FR 2634205 A2 19900119 FR 8809448 A 19880712 La présente demande de cinquième certificat d'addition à la demande de brevet.principale N08711288 du 7 Août 1988 a pour objet des dérivés de méthyl-4 [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-l,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de la demande de brevet principale répondent à la formule générale suivante dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe méthyle, soit un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome de chlore ou un groupe méthyle ou méthoxy, soit encore un groupe phénéthyle. Les composés de la présente demande répondent à la formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe de formule générale -Z-R' dans laquelle Z représente un groupe -CH2- ou un groupe -CO- et R' représente un groupe phényle portant éventuellement de un à trois substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C3)alkyle linéaires ou ramifiés et (C1-C3)alcoxy linéaires ou ramifiés. Ils peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma 1 donné ci-après. On prépare d'abord un composé de formule générale (I) où Z représente un groupe -CO- en faisant réagir la méthyl-4 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule (II) avec un tosylate de formule générale (III) (dans laquelle Tos représente un groupe tosyle et R' est tel que défini ci-dessus), soit en l'absenze, soit en présence d'un solvant inerte tel que le diméthylforma-ide, le toluène ou le xylène, à une température de 20 à 1500C, et éventuellement en présence d'une base organique, telle qu'une amine tertiaire, ou minérale, telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate alcalin. On obtient ainsi un composé de formule générale (Ia) qui correspond à la formule générale (I) lorsque Z représente un groupe -CO-. Si l'on désire préparer un composé de formule générale (I) où Z représente un groupe -CH2-, on réduit ensuite le composé de formule générale (Ia) au moyen d'un hydrure simple ou complexe de bore ou d'aluminium, par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure d'aluminium, le complexe diborane/tétrahydrofuranne ou le complexe diborane/sulfure de méthyle, ou tout moyen équivalent, dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, à une température de 20 à 1000C. On obtient ainsi un composé de formule générale (Ib) qui correspond à la formule générale (I) lorsque Z représente un groupe -CH2-. La méthyl-4 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule (II) peut être obtenues par un procédé tel que celui décrit par G. L-. Grunewald et coll. dans J. Med. Chem., 1988, 31, 433. Schéma 1 Schéma 2 Les tosylates de formule générale (III) peuvent être préparés sclon une méthode illustrée par le schéma 2 qui précède. On fait réagir le pipéridine-4-méthanol de formule (IV) avec un chlorure d'acide de formule générale R'COC1 (dans laquelle R' est tel que défini ci-dessus), dans un solvant inerte tel qu'un solvant chloré, à une température de 20 à 800c. On obtient ainsi un ester-amide de formule générale (V), qu'on saponifie , par exemple au moyen d'hydroxyde de sodium ou de potassium, dans un solvant alcoolique aliphatique inférieur, de préférence l'éthanol, pour obtenir l'alcool de formule générale (VI), dont on prépare finalement le tosylate au moyen de chlorure de tosyle, dans un milieu basique tel que la pyridine. Le pipéridine-4-méthanol de formule (Iy) peut être obtenu par exemple par réduction de pipéridine-4-carboxylate d'éthyle au moyen d'hydrure de lithium et aluminium, ou encore par une telle réduction de benzyl-l pipéridine-4-carboxylate d'éthyle suivie d'une hydrogénolyse catalytique sous pression. Par ailleurs, la demande de brevet principale et les demandes de premier et deuxième certificats d'addition N"8718342 et 8805129 décrivent divers procédés de préparation de composés de formule générale (I) qui ne porteraient pas de groupe méthyle en 4 ; il va de soi que ces procédés, dans leurs principes, sont également applicables pour la préparation des composés de la présente invention. Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composé N05) Méthyl-4 [[(méthyl-3 phényl)carbonyl-l pipérîdinyl-4)- méthyl]-2 tétrahydro-1,2 ,3 ;4 isoquinoléine, fumarate. 1.1. Pipérldine-4-méthanol. Dans un ballon tricol de 4 1 muni d'un système d'agitation mécanique et d'un réfrigérant on introduit 28,5 g (0,75 mole) d'hydrure de lithium et aluminium et 1,2 1 de tétrahydrofuranne. On ajoute à la suspension obtenue 117,9 g (0,75 mole) de pipéridine-4-carboxylate d'éthyle en solution dans 1,2 1 de tétrahydrofuranne, et on agite le mélange pendant 6h à 20"C. On le refroidit à OOC, puis on l'hydrolyse en ajoutant successivement 22 ml d'eau, 22 ml d'hydroxyde de sodium 1N et 46 ml d'eau. On agite le mélange 30mn à 200C, on le filtre, on lave le précipité au tétrahydrofuranne puis à l'éther. On évapore les solvants sous pression réduite, et on obtient 84,4 g d'une huile qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 1.2. Méthyl-3 benzoate de [(méthyl-3 benzoyl)-l pipéridinyl-4]méthyle. Dans un ballon tricol de 3 l on introduit, sous atmosphère d'argon, 42,25 g (0,367 mole) de pipéridine-4-méthanol, 430 ml de dizhloro-1,2 éthane, et on ajoute 82 g (0,81 mole) de triéthylamine puis 125,2 g (0,81 mole) de chlorure de méthyl-3 benzoyle. Cn chauffe le mélange au reflux pendant 4h30, on ajoute encore 8,2 g (0,08 mole) de triéthylamine et 12,5 g (0,08 mole) de chlorure de méthyl-3 benzoyle, et on chauffe le mélange pendant encore 3h. On le filtre, on lave les sels au dichloro-1,2 éthane, on évapore le filtrat sous pression réduite, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on lave la solution avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, et on recristallise le résidu dans un mélange 1/1 d'alcool isopropylique/acétate d'éthyle. On obtient 80 g d'un solide blanc-. Point de fusion : 80-830C. 1.3. (Méthyl-3 benzoyl)-l pipéridine-4-méthanol. A une solution de 80 g (0,23 mole) de méthyl-3 benzoate de [(méthyl-3 benzoyl)-l pipéridinyl-4]méthyle dans 400 ml d'éthanol, on ajoute une solution de 12;76 g (0,23 mole) d'hydroxyde de potassium dans 75 ml d'éthanol et 75 ml d'eau. On agite le mélange à 20"C pendant 3h, on évapore le solvant sous pression réduite et on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on la sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant sous pression réduite et on obtient 53 g d'alcool qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.4. Méthyl-4 benzènesulfonate de t(méthyl-3 benzoyl)-l pipéridinyl-4]méthyle. A une solution le 52 g (0,22 mole) de (méthyl-3 benzoyl)-l pipéridine-4-méthanol dans 100 ml de pyridine on ajoute 53,3 g (0,28 mole) de chlorure de méthyl-4 benzènesulfonyle dans 60 ml-de pyridine. On agite le mélange à 20"C pendant 4h, puis on le verse dans de la glace. On extrait la phase au dichlorométhane, on lave la phase organique avec une solution aqueuse ION d'acide chlorhydrique et on la sèche sur sulfate de magnésium. On évapore les solvants sous pression réduite et on obtient 70 g de solide blanc. Point de fusion 68-700C. 1.5. Méthyl-4 [[(méthyl-3 phényl)carbonyl-l pipéridinyl-4]- méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, fumarate. Sous atmosphère d'argon on introduit dans un ballon 3 g (0,02 mole) de méthyl-4 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, 7,6 g de méthyl-4 benzènesulfonate de [(méthyl-3 benzoyl)-l pipéri dinyl-4]méthyle, 2,8 g (0,02 mole) de carbonate de potassium et 20 ml de diméthylformamide. On agite le mélange pendant 9h à 900C, on le refroidit et on le verse dans de l'eau. On extrait le mélange avec du dichlorométhane, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore les solvants sous pression réduite. On obtient 6,5 g de résidu qu'on purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec de l'éther, ce qui fournit 2,5 g de base pure.On en dissout 1 g dans le minimum d'éthanol, on ajoute 0,35 g d'acide fumarique, on agite le mélange pendant 20mn à température ambiante, on évapore le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans l'alcool isopropylique. On isole finalement 0,7 g de fumarate. Point de fusion : 126-1270C. Exemple 2 (Composé N06) Méthyl-4 [[(méthyl-3 phényl)méthyl-l pipéridinyl-4]méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, difumarate. A une solution de 1,38 g (0,038 mole) de méthyl-4 [[(méthyl-3 phényl)carbonyl-l pipéridinyl-4jméthyl)-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine dans 50 ml ae tétrahydrofuranne on ajoute, sous atmosphère d'argon, 12 ml (0,0114 mole) de complexe de borane/tétrahydrofuranne, et on agite le mélange au reflux pendant 6h. On décompose l'excès de complexe par addition de 20 ml de méthanol, 5 ml d'acide chlorhydrique et chauffage au reflux pendant lh, puis on évapore les solvants sous pression réduite. On neutralise la phase aqueuse avec de l'ammoniaque, on l'extrait avec du dichloromthane, on lave la phase organique avec de l'eau puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate-de magnésium, et on évapore le solvant sous pression réduite.On obtient 1 g de base qu'on dissout dans ltéthanol, on ajoute 0,76 g d'acide fumarique en solution dans l'éthanol, on agite le mélange pendant 15mn, on évapore le solvant sous pression réduite et on recristallise le résidu dans l'alcool isopropylique. On obtient finalement 1 g de difumarate. Point de fusion : 147-1480C. Le tableau ci-après illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau N Z R' Sel F( C) 1 CO C6H5- fum. 156-157 2 CH2 C6H5- difum. 163-164 3 CO Cl-3-C6H4- fum. 147-149 4 CH2 C1-3-C6H4 difum. 174-176 5 CO CH3-3-C6H4- fum. 126-127 6 CH2 CH3-3-C6H4 difum. 147-148 7 CO C2H50-3-C6H4- fum. 97-99 8 CH2 C2H5O-3-C6H4- difum. 145-150 Note Dans la colonne "Sel" "fum." désigne le fumarate et "difum. désigne le difumarate. Les composés de l'invention ont été soumis a une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Ainsi ils ont fait l'objet d'une étude quant à leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HTlA. Les composés déplacent dans l'hippocampe du rat un ligand spécifique marqué, la [3H)-hydroxy-8 dipropylamino-2 tétraline (désignée ci-après par "3H)-8-OH-DPAT") décrite par Gozlan et coll., Nature, (1983), 305, 140-142. Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley -de 160 à 200 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise l'hippocampe. On broie le tissu dans un appareil Ultra-Turrax Polytron pendant 30 s à la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50 mM d'un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml). On lave les tissus homogénéisés trois fois à 40C, en les centrifugeant à chaque fois à 48000xg et en remettant le culot en suspension pendant 10 mn dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspension dans le tampon pour arriver à une concentration de 100 mg de tissu de départ par ml de tampon à 50 mM. On laisse ensuite incuber à 37"C pendant 10 mn. La liaison avez la [3H]-8-OH-DPAT est déterminée par incubation de 10 ul de suspension de membranes dans un volume final de 1 ml de tampon contenant 10 gM de pargylline. Après l'incubation on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/B qu'on lave trois fois avec des quantités aliquotes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scintigraphie liquide. La liaison spécifique de la E3h]-8-OH-DPAT est définie comme la quantité radioactive retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation dans la hydroxy-5 tryptamine à 10 uN. A une concentration de 1 nM de [3H]-8-OH-DPAT la liaison spécifique représente de 7a à 80% ae la radioactivité totale recupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composés étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H)-8-OH- DPAT, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison. Pour les composés de l'invention les CI50 se situent entre 0,001 et 0,3 uM. L'activité centrale des composés de l'invention a été évaluée par leurs effets sur les "pointes PGO" (ponto-géniculo-occipitales) induites par la réserpine (test PGO-R) chez le chat, selon la méthode décrite par H. Depoortere, Sleep 1976, 3rd Europ. Congr. Sleep Res., Montpellier 1976, 358-361 (marger, Basel 1977). On administre des doses cumulatives de composés à étudier (de 0,003 à 3 mg/kg par voie intraveineuse) à des intervalles de temps de 39 mn, 4h après injection intrapéritonéale d'une dose de 0,75 mg/kg de réserpine, à des chats curarisés, sous ventilation artificielle. On recueille les activités électroencéphalographique et phasique (pointes PGO-R) à l'aide d'électrodes corticales et profondes (genouillé latéral). Pour chaque dose de composé étudié on détermine le pourcentage de diminution du nombre de pointes PGO, puis la DA50, dose active qui diminue de 50% ce nombre de pointes. Pour les composés de l'invention les DE50 se situent entre 0,003 et 3 mg/kg par la voie intraveineuse. Les résultats des essais montrent que les composés de formule générale (I) possèdent, in vitro, une grande affinité et une sélectivité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A. In vivo ils montrent une activité agoniste, agoniste partielle, ou antagoniste au niveau de ces récepteurs. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des maladies et affections impliquant les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A de façon directe ou indirecte, notamment pour le traitement des états dépressifs, des états d'anxiété, des troubles du sommeil, pour la régulation de la prise de nourriture, et pour le traitement vasculaires, cardiovasculaires ou cérébrovasculaires tels que l'hypertension ou la migraine. A cet effet ils peuvent être présentés'sous toutes formes appropriées à leur administration par voie orale ou parentérale, associés à tous excipients convenables, et dosés pour permettre une posologie journalière de 1 à 1000 mg. Revendications 1. Composés de formule générale (I) dans laquelle R représente un groupe de formule générale -Z-R' dans laquelle Z représente un groupe -CO- ou-un groupe -CH2- et R' représente un groupe phényle portant éventuellement de un à trois substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes (C1-C3)alkyle linéaires ou ramifiés et (C1-C3)alcoxy linéaires ou ramifiés, ainsi que leurs sels d'addition à des acides. 2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la méthyl-4 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine avec un tosylate de formule générale (III) (dans laquelle Tos représente un groupe tosyle et R' est tel que défini dans la revendication'l), soit en l'absence, soit en présence d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le toluène ou le xylène, à une température de 20 à 1500C, et éventuellement en présence d'une base organique, telle qu'une amine tertiaire, ou minérale, telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate alcalin, obtenant ainsi un composé de formule générale (Ia) puis, si l'on désire préparer un composé de formule générale (I) où Z représente un groupe -CH2- on réduit ensuite le composé de formule générale (Ia) au moyen d'un hydrure simple ou complexe de bore ou d'aluminium, tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure d'aluminium, le complexe diborane/tétrahydrofuranne ou le complexe diborane/sulfure de méthyle, dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dloxanne, à une température de 20 à 1000C. 3. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle convient un composé selon la revendication 1 associé à un excipient pharmaceutique.