FR 2626279 A1 19890728 FR 8800840 A 19880126 L'invention concerne de nouveaux dérivés de l'indoLo C3,2,1-de]E1,4]- oxazinoE2,3,4-ij]E1,5]naphthyridine, Leur procédé de préparation et les nouveaux intermédiaires ainsi obtenus, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant. L'invention concerne de nouveaux composés de formule (I): RI R1m i133) ( 1 0 Rz B /) '0" H dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène un atome d'halogène, un radical alkyLe ou aLcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxy, trifluorométhyle ou nitro et dans laquelle le groupement: A représente soit, soit stit soit- H HO soit, soit H H lesdits produits de formule (I) étant sous toutes Les formes isom&res possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule (I). Dans les produits de formule (I), l'atome d'hydrogène en position 13b et l'atome d'hydrogène en position 13a, peuvent chacun occuper l'une ou l'autre des orientations alpha et bêta, ce qui détermine l'existence de diastéréoisomères cis et trans. De même, le radical hydroxy en position 12 peut être sous La forme alpha ou bêta. Lorsque R1 et R2 représentent un radical alkyle, il s'agit de préférence des radicaux méthyle, éthyle, n-propyLe ou isopropyte mais ces substituants peuvent aussi représenter un radical n-butyle, isobutyle, n-pentyle. Lorsque R1 et R2 représentent un radical aLcoxy, il s'agit de préférence d'un radical méthoxy ou éthoxy, mais ils peuvent aussi représenter un radical propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire. Lorsque R1 et R2 représentent un atome d'halogène, il s'agit de préférence de l'atome de chlore, mais ils peuvent aussi représenter un atome de fluor, de brome ou d'iode. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule (I) peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcanemonosulfoniques, tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcanedisulfoniques tels que l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha,béta- éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques, tel que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. L'invention concerne notamment les composés de formule (I) caractérisés en ce que R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy, un atome de chlore, un radical hydroxy, trifluorométhyle ou nitro, sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) caractérisés en ce que le groupement: A représente: soit \ B /0, soit, soit H H HO H sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention concerne tout particulièrement: - le E12RS (12alpha,13a alpha,13b béta)](+) 2,3,5,6,12,- 13,13a,13b-octahydro indoloE3,2,1-de]E1l,4]oxazinoC2,3,4- ij]C1,5]naphthyridin-12-ol, - C12RS (12alpha,13a béta,13b alpha)](+) 2,3,5,6,12,13,13a,- 13b-octahydro indoloE3,2,1-de]E1,4]oxazinoE2,3,4-ij]El1,5] naphthyridin12-ol, - le C13aRS-trans)( ) 2626279 - le (13aRS-trans)(+) 2,3,5,6,12,13, 13a,13b-octahydro indolo E3,2,1-deJE1,4]oxazinoE2,3,4-ij]-1,5] naphthyridine, - Le (13aRS-cis)(+) 2,3,5,6,13a,13b-hexahydro indoloC3,2,1de] E1,4Joxazinol2,3,4-ij]11,5]naphthyridin-12(13H)-one. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II): R 1 0 l /> NH2 R2 H dans Laquelle R1 et R2 ont les significations données ci- dessus que l'on soumet à l'action du composé de formule: X-CHI2-COOR dans laquelle X est un atome d'halogène et R un radical alkyle renfermant de 1 à 2 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule (III): R1 Ia O H (III) N CH2COOR 2o I R2 H que l'on réduit pour obtenir un composé de formule (IV): R1 -N N H1/ que L'on condense R2 CH2CH20H - toit avec l'anhydrique maléique pour obtenir un produit de formule (V): Rij 0 i...N- C-CH = CH-C02H) N CH2CH2OH R2 H que L'on estérifie en produit de formule (VA): R1 jjt N-C-CH=CH-C02R3 -A! -RHCzA -R2 H CH2CH20. R dans laquelle R3 est un radical alkyle renfermant de 1 à 2. atomes de carbone, - soit avec un chlorure d'acide de formule (VI): CH2-COOR3 CHBr-COCI (VI) dans laquelle R3 est un radical alkyle renfermant de 1 à 2 atomes de carbone, pour obtenir un mélange du produit de formule (VA) et du produit de formule (VII) R1 0 -C0-cHBrCH COzR3 (VII) I CHzCH2OH - R2 H produits de formules (VA) et (VII) que l'on cyclise, pour obtenir un produit de formule (VIII): RI _N (VIII) 2 0- 2 0 R2 ( VIII)H CH2COOR3 que l'on transforme en perchlorate de formule (IX): ci lof c4 (Ix) R H R2 CH2 O COOR3 et que, soit l'on réduit le composé de formule (IX) en composé de formule (X) dans laquelle les deux atomes d'hydrogène en positions 13b et 13a sont en position cis: Ri - > XNH (X) 3 5 N Nt R2 H H R302CCH que l'on cyclise en milieu acide, pour obtenir un composé de formule (IA1) correspondant à un produit de formule (I) dans LaqueLLe: 1 A représente et L'atome d'hydrogène en position 13b et l'atome d'hydrogène en position 13a sont en jonction cis, soit l.'on cyclise en milieu acide le composé de formule (IX) en composé de formule (XI): R1 I I xO N N (XI) R o X- étant L'anion provenant de l'acide utilisé et que l'on réduit pour obtenir un composé de formulel(IA2) correspondant & un produit de formule (I) dans laquelle A - représente / et l'atome d'hydrogène en position 13b et l'atome d'hydrogène en position 13a sont en jonction trans, lesdits composés de formules (IA1) et (IA2) étant, si désiré, réduits en composés correspondants de formules (IB1) et (IB2) représentant les Composés de formule CI) dans laquelle A représente H HO- H Lesdits composés de formules (IB1) et (IB2) étant, si désiré, déshydratés, pour obtenir des composés correspondants de formules (IC1) et (IC2) représentant les composés de formule (I) dans laquelle A représente B lesdits composés de formules (IC1) et (IC2) étant, si désiré, réduits en composés correspondants de formule (ID1) et (ID2), représentant les composés de formule (I) dans laquelle A HI représente 3 5 H et traite, si désiré, tous les produits de formule (I) obtenus par un acide minéral ou organique. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de L'invention, le procédé ci-dessus est réalisé de la manière 4o suivante: - le composé réagissant-avec le composé de formule (II) est le bromo acétate d'éthyle, la réaction est réalisée en présence d'une base comme la triéthylamine ou le carbonate de potassium, - la réduction du composé de formule (III) en composé de formule (IV) est réalisée avec un hydrure mixte, tel que par exemple l'hydrure mixte de lithium et d'aluminium, le diéthylhydrure de sodium et d'aluminium. La réaction du composé de formule (IV) avec l'anhydride maléique ou avec le composé de formule (VI) est une réaction de transfert de phase. On utilise comme phase organique, un solvant tel que le chloroforme ou le mélange benzène-acétonitrile. On opère en présence d'une base comme le carbonate de potassium et d'un agent de transfert de phase, notamment le bromure ou l'hydrogénosulfate de tétrabutyl ammonium. R3 est de préférence un radical méthyle dans le composé de formule (VA) et dans le composé de formule (VI), L'estérification du composé de formule (V) en composé de formule (VA) est réalisée avec une résine échangeuse d'ions dans le méthanol au reflux. - La cyclisation des composés de formules (VA) et (VII) en composé de formule (VIII) s'effectue en présence de carbonate de potassium. - Le perchlorate de formule (IX) est obtenu par action de l'oxychlorure de phosphore. - La réduction du composé de formule (IX) en composé de formule (X) s'effectue avec du borohydrure de sodium. - La cyclisation du composé de formule (X) en composé de formule (IA1) est réalisée en présence d'acide chlorhydrique. - La cyclisation du composé de formule (IX) en sel d'immonium de formule (XI) est réalisée par l'acide chlorhydrique ou iodhydrique. - La réduction du composé de formule (XI) en composé de 3 5 formule (IA2) s'effectue par du borohydrure de sodium en présence d'acide acétique. - La réduction des composés de formule (IA) dans laquelle A représente 'Bj o0 en composés de formule (IB) dans laquelle A représente H- X Bs HO est réalisée avec un hydrure, notamment un hydrure mixte, tel que par exemple, l'hydrure mixte de lithium et d'aluminium, le diéthyithydrure de sodium et d'aluminium. - L'agent de déshydratation utilisé pour obtenir à partir des composés de formule (IB) dans laquelle A représente H B/ HO des composés de formule (Ic) dans laquelle A représente B est un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide acétique, l'acide paratoluènesulfonique, l'acide méthanesulfonique en quantité catalytique. L'agent de réduction auxquels sont soumis les composés de formule (IC) dans laquelle A représente pour obtenir les compos-és de formule (ID) dans laquelle A / représente C H est l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le platine, Le palladium. - Les formes optiquement actives des produits de formule (I) peuvent être préparées par dédoublement des racémiques, selon Les méthodes usuelles. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent dtintéressantes propriétés pharmacologiques. Ils présentent en particulier une très bonne activité analgésique. Ils présentent également des propriétés protectrices neuronales anti-anoxiques et anti-ischémiques intéressantes. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes Les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formole (I). L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments: - le E12RS (12alpha,13a alpha,13b béta)J(+) 2,3,5,6,12,13,- 13a,13b-octahydro indoloE3,2,1-de]CE1,4]oxazinoC2,3,4-ijJ E1,5] naphthyridin-12-ol, - le E12RS (12alpha,13a béta,13b alpha)](+) 2,3,5,6,12413,- 13a,13b-octahydro indoloE3,2,1-de]E1,4]oxazinoE2,3,4-ij] C1,5] naphthyridin-12-ol, - le (13aRS-trans) (+) 2,3,5,6,12,13,13a,13boctahydro indolo CE3,2,1-de]E1l,4Joxazino[2,3,4-ij]CE1,5]naphthyridine, - le (13aRS-cis)(+) 2,3,5,6,13a,13b-hexahydro indoloE3,2,1- de]C1,4]oxazinoE2,3,4-ij]E1,5]naphthyridin-12(13H)-one et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, des douleurs dentaires, des migraines, du zona et également à titre de traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles. Ils peuvent être aussi utilisés dans le traitement des insuffisances cérébrales d'origine anoxique ou ischémique. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments définis ci- dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, Les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, Lte sujet traité et l'affection.en cause, peut être, par exemplte de 10 mg à Z g par jour chez l'adulte, par voie orale. - La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule (I), les produits de formules (III), (IV), (V), (VA), (VII), (VIII), (IX) et (X). L'invention concerne aussi à titre de produits industriels nouveaux les chlorures d'acides de formule (VI). Ils sont préparés de facon usuelle par chloruration des acides correspondants. Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. Exemple I: ChLorhydrate de (13aRS cis)(+) 2,3,5,6,13a,13b hexahydro indoloE3,2,1-de][1,4Joxazino[2,3,4-ij]ú1,52 naphthyridin-12(13H)-one (cis dl). Stade A: EC[2-(1H-indol-3-yl) éthylJ amino] acétate d'éthyle. On agite une heure 500 g de tryptamine dans 11 litres de chlorure de méthylène, ajoute en une seule fois 512 g de carbonate de potassium dans 1540 cm3 d'eau puis en une seule fois 350 cm3 de bromoacétate d'éthyle. On agite vigoureusement Le mélange réactionnel pendant 20 heures. On décante, extrait La phase aqueuse au chlorure de méthylène, lave l'ensemble des phases organiques avec de l'eau, réextrait les lavages aqueux par du chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques réunies et amène à sec à 40 C sous 20 mm de pression. On chromatographie le résidu sur silice, élue d'abord par un mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle (8-2) pour obtenir 155,3 g de diester puis par de l'acétate d'éthyle pur pou' obtenir 398,5 g de produit attendu utilisé tel que dans la suite de la synthèse. Stade B: 2-CCE2-(1H-indol-3-yl) éthyl] amino] éthanol. On dissout 398 g de produit obtenu ci-dessus dans 4 litres de tétrahydrofuranne, refroidit à +10 C et introduit, en maintenant cette température, 400 g de diéthyl dihydro- aluminate de sodium à 25% dans le toluène. On agite une heure minutes en laissant remonter la température à 17 C. On refroidit le milieu à -10'C et introduit en une heure 20 minutes, 400 cm3 de lessive de soude dans 1200 cm3 d'eau en limitant la température jusqu'à O'C pendant l'introducti-on. On agite deux heures à +10 C puis laisse remonter à température ambiante pendant 16 heures en maintenant une agitation plus faible. On décante, lave la phase organique à l'eau, extrait les lavages à l'acétate d'éthyle et au chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques, dilue au chlorure de méthylène, sèche, chasse les solvants à 40 C sous pression réduite. On empâte le résidu dans 1300 cm3 d'acétate d'éthyle pendant une heure, essore, lave à l'acétate d'éthyle, sèche et obtient 240,8 g de produit attendu. F = 92'C. 1 0 Stade C:E4-E2-(1H-indol-3-yl) éthyl] 3-oxo 2-morpholinyl] acétate de méthyle. On met en suspension 4,08 g de produit obtenu ci-dessus dans 90 cm3 de mélange benzène-acétonitrile (2-1), ajoute 5,5 g de carbonate de potassium dans 30 cm3 d'eau puis 0,4 g de bromure de tétrabutylammonium. On agite fortement le milieu pour ajouter 1,930 g d'anhydride maléique et chauffe 24 heures au reflux sous forte agitation. Après refroidissement on acidifie par une solution d'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 3-4 et décante les 2 phases. La solution aqueuse est réextraite par un mélange: chloroforme - méthanol (8-2). On rassemble les solutions organiques, sèche et concentre à sec. On récupère 6,1 g de produit. On dissout 4,5 g de ce dernier dans 90 cm3 de méthanol, ajoute 4,5 g de résine échangeuse d'ions et chauffe 20 heures au reflux. Après refroidissement, on essore la résine, la lave au méthanol, concentre sous pression réduite et obtient 3,4 g de produit huileux. On dissout 1,7 g de ce dernier dans 34 cm3 de tétrahydro- furanne, ajoute 1,7 g de carbonate de potassium, chauffe au reflux, sous atmosphère inerte pendant 16 heures. On filtre, lave à l'acétate d'éthyle et concentre à sec le filtrat. On récupère 0,900 g de produit attendu. F = 144 C. Stade D: Perchlorate de 1-E2-méthoxy 2-oxoéthyl]1,3,4,6,7,12- 3 5 hexahydro C1,4-] oxazinoC4',3'-1,2]pyridoC3,4-b]indol-5-ium. On met en suspension 5 g de produit obtenu au stade C dans cm3 d'oxychlorure de phosphore et chauffe 3 heures au reflux. On concentre jusqu'à 25 cm3 environ puis coule lentement en 15 minutes dans 250 cm3 de glace et eau contenant cm3. d'acide perchlorique à 65%. - -On agite une heure à OC, essore, lave à l'eau, sèche sous -- t pression réduite à 30C et obtient 5,5 g de produit attendu -; -utitisé tel quel pour la suite des opérations. Stade E: (1Rcis) t+) 3,4,5,6,11,11b-hexahydro 1H-[1,4] oxazinoE4',3',1,2]pyridoE3,4-b]indole-1-acétate de méthyle. On dissout le perchlorate encore humide dans 300 cm3 de mélange méthanol tétrahydrofuranne (1-1) refroidit à 5-10"C, ajoute en 15 minutes 3,6 g d'hydroborure de sodium, agite pendant une heure puis concentre à sec sous pression réduite. On:empâte le résidu dans 150 cm3 d'eau pendant 30 minutes, essore, Lave à l'eau et reprend dans 300 cm3 de mélange chloroforme - méthanol (2-1). On essore l'insoluble et coneentre à sec le-filtrat. On cristallise le résidu dans le - 15 Àét'hanol, chromatographie 2,7Q g de produit sur silice, élue - par un mélange chlorure de méthylène - méthanol (9-1) et isole g 2,35 g de produit attendu. Après cristallisation dans Le méthanol, le produit fond à 207 C. Stade F: ChLorhydrate de (13aRS cis)(+) 2,3,5,6,13a,13b hexa- 2 hydro fndotoE3,2,1-de2E1,42oxazinoE2,3,4-ij]E1,5]naphthyridin- 12(13H)-one (cis dl). : - On met en suspension 8,9 g de produit obtenu ci-dessus dans 89 cm3 d'acide chlorhydrique 5N et chauffe au reflux t; ' ' pendant 3 heures. On refroidit à 0"-5"C et amène à pH alcalin z5 par addition d'ammoniaque concentrée, agite une heure à 0 - $5C, On essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à C et obtient 7,5 g de produit. F = 205"C. i.* - On dissout partiellem-ent 5 g de ce dernier au reflux dans cm3 d'éthanol, ajoute à chaud 1,7 cm3 d'acide * - 30 chlorhydrique concentré. On traite la solution au charbon actif, filtre, refroidit à 0OC et essore le chlorhydrate que L'on recristallise sous séchage dans 200 cm3 de méthanol. On obtient 3,94 g de produit attendu. Soectre RMN 250 MHz pom 3,66 - 3,78: Hen 2 4,08 - 4,16: H en 13a - 13b 2, 43 -2,70: H en 5 . 2,54 - 2,90: H en 6 2,96: H en 13 7,44 - 8,38 H en 7 et 10 7,30 H en 8-9 Exemple 2: Chlorhydrate de (13aRS trans)( ) 2,3,5,6, 13a,-T3b hexahydro indoloE3,2,1-de][1,4]oxazino[2,3,4-ij][1,5] naphthyridin-12(13H)-one (trans dl). Stade A: Chlorure de 3,5,6,12,13,13a-hexahydro 12-oxo 2H- indoloCE3,2,1-de]Cl,4]oxazinoCE2,3,4-ij][1,5]naphthyridin-4-ium. On met en suspension 4,4 g de perchlorate de 1-(2-méthoxy 2-oxo éthyl) 1,3,4,6,7, 12-hexahydro C1,4]oxazinoC4',3'-1,2] pyridoC3,4-b]indol-5-ium dans 38 cm3 d'acide chlorhydrique 5N et chauffe à 100 C pendant 16 heures. On refroidit le méLange réactionnel à 0 C pendant 30 minutes, essore le sel, le lave avec de l'eau, le sèche et l'utilise aussitôt au stade suivant. Stade B: Chlorhydrate de (13aRS trans) (+) 2,3,5,6,13a,13b hexahydro indoloC3,2,1-de]CE1,4]oxazinoC2,3,4-ij]EC1,5] naphthyridin-12(13H)-one (trans dl). On dissout partiellement le sel encore humide obtenu au stade A dans 100 cm3 d'acide acétique, refroidit à 10 C, ajoute en 25 minutes 3 g de borohydrure de sodium en mainte- nant la température inférieure à 20 C. On agite une heure puis distille l'acide acétique. On reprend le résidu par 150 cm3 d'eau, refroidit à 0 /5 C, alcalinise en 30 minutes avec de l'ammoniaque concentrée, agite une heure à 00/5 C, essore, lave à l'eau, sèche sous pression réduite à 70 C. On chromatographie le produit sur silice, élue par un mélange chlorure de méthylène - méthanol (9-1) et isole 7 g de produit sous forme de base. On recristallise 2 g de ce dernier dans du méthanol. On dissout le produit obtenu dans 70 cm3 de méthanol au reflux et ajoute 1 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On agite 30 minutes à 0 /5 C, essore, lave et sèche sous pression réduite à 50 C. On obtient 1,90 g de produit attendu. F 230 C. Spectre RMN CDCl3 (pom) 250 MHz 3,73 (d,d,d J = 5,9,11,5): CH-O jonction trans 3,92 à 4,10: CH20 7,25 à 7,35: (2H) aromatiques 7,42 (m): (1H) 8,32 (m): (1H) 2,63 à 3,22: (9H) autres protons. Exempte 3:[12RS(12aLpha,13a aLpha,13b alpha)N( ) 2,3,5,6,12, 13,13a13boctahydro indolo[3,2,1-de]E1,4]oxazino[2,3,4-ij] [1,53naphthyridin-12-oL (cis dl). On dissout 8 g de chlorhydrate de (13aRS cis) (+) 2,3,5,6,13a,13bhexahydro indoloC3,2,1-de]C1,4]-oxazino C2,3,4-ij]Cl,5]naphtyrldin-12(13H) -one dans 400 cm3 de têtrahydrofurane, refroidit à 0 /5 C sous atmosphère inerte, ajoute 25,5 cm3 d'une solution toluénique de dihydrure de diêthylaluminium-sodium titrée à 0,236 m% cm3) et agite pendant une heure sous les conditions ci-dessus. En maintenant à O'/5SC, on hydrolyse le milieu par 200 cm3 de tétra- hydrofurane à 25% d'eau puis ajoute 100 cm3 d'eau et 100 cm3 d'acétate d'éthyle. On décante, extrait la phase aqueuse par 100 cm3 d'éthyle, lave avec de l'eau. On extrait les eaux de Lavage avec de l'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques réunies, concentre à sec. On chromatographie sur siLice Le résidu, élue par un méLange chlorure de méthyLène- méthanot (9-1) et isole 2,2 g de produit avec OH axial et 4,1 g de produit avec OH équatorial. On recristallise ce dernier dans L'isopropanoL. F = 206'C. Spectre RMN (CDCI3) 250 MHz pom ,58: H en 12 3,84 - 3,95: H en 13a et 13b cis 3,51 & 3,68: H en 2 2,30: Hen 3 3,25.: H en 6 1,73: H en 13 7,17 --7, 48 - 7,74: aromatiques 2,5 à 3,1: autres protons. ExempLe 4.,: E12RS (12aLpha,13a béta,13b béta)2( ) 2,3,5,6,12, 13,13a,13boctahydro indoLoú3,2,1-de]E1,4Joxazino[2,3,4-ij] [1,53naphthyridin-12-oL (cis dl) On opère comme à l'exemple 3 et obtient les 2 épimères 2,2 g avec OH axial et 4,1 g avec OH équatorial. Obn recristallise l'épimère à OH axial dans l'isopropanol au refLux et obtient 1,5 g de produit attendu. F = 180 C. Soectre RMN (CDCL3) 250 MHz Oom 4,09 - 4,25: Hen 13a et 13b cis ,92: H en 12 équatorial 40. 3,97: OH axial -2626279 3,67 - 3,83: H en 2 2,46 - 2,80: H en 3 3,35: H en 6 7,51: (2H) 7,1 à 7,25 2H aromatiques 3,00: (1H) 2,65: (2H) autres protons. Exemple 5: [12RS (12aLpha,13a béta,13b alpha)]( ) 2,3,5,6,12, 13,13a,13boctahydro indolo[3,2,1-de]E1,4]oxazinoE2,3,4-ij] E1,5]naphthyridin-12-oL (trans dl). On dissout 0,8 g de (13aRS-trans)(+) 2,3,5,6,13a,13b- hexahydroindoloE3,2,1-de]C1,4]-oxazinoC2,3,4-ij]C1,5] naphthyridin-12(13H) -one dans 20 cm3 de tétrahydrofurane anhydre. On refroidit sous atmosphère inerte à -70 C, introduit en 15 minutes, 2,55 cm3 d'une solution toluénique de dihydrure de diéthylaluminium-sodium titré à 23,6%, agite une heure dans ces conditions. A -20 C, on hydrolyse le milieu réactionnel par 10 cm3 de tétrahydrofurane à 25% d'eau. On décante, réextrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques réunies à L'eau jusqu'à pH neutre, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On recristallise le résidu dans 60 cm3 d'isopropanol au reflux et recupère 0,600 g d'un mélange à 95% de produit à OH équatorial et 5% d'épimère à OH axial. Après une 2ème cristallisation, on obtient le produit OH équatorial attendu pur. F = 225 C. Rf. = 0,47 (système acétone - CH2Cl2 1-1 Rf. = 0,35 pour produit à OH axial). Spectre RMN (DMSO) 250 MHz Ppm ,63 (dt, J=5,5 et 9): H en 12 6,68 (d, J=9) : OH 7,0 à 7,15: H5 et H6 indole 7,39 à 7,65: H4 et H7 indole 1,9 à 4,0: autres protons. Exemple 6: C12RS (12alpha,13a alpha,13b béta)](+) 2,3,5,6,12, 13,13a,13boctahydro indoloE3,2,1-de][1,4JoxazinoE2,3,4-ij] [1,5]naphthyridin-12-ol (trans dl). On opère comme à l'exemple 4 et obtient 9 g d'un mélange d'épimères (OH axial et aquatorial), 3 g du mélange sont mis en suspension dans 30 cm3 d'acide chlorhydrique 2N, chauffés 48 heures à 40 C. On refroidit et neutralise par 6 cm3 262627?9 - d'ammoniaque concentrée. On essore puis recristallise dans cm3 de méthanol et obtient 1,5 g d'épimère OH axial. F = 250'C. Des eaux-mères, on récupère 1 g de produit attendu. Rf. = 0,35 (système CH2Cl2 - acetone 1-1). Spectre RMN (DMSO) 250 MHz pom 6,05 (m): H en 12 6,40 (d,J=6,5): OH axial 7,01 (dt) 7,08 (dt): H5-H6 indole 7,38 (dd) 7,45 (dd): H4-H7 indole 3,95 (dd): H en 2 (équatorial) 3,77 (m): H en 2 (axial) et H de jonction en 13a 2,65 à 3,1: autres protons. Exemple 7: Hémifumarate de (13aRS cis)( ) 2,3,5,6,13a,13b- hexahydro indoloE3,2,1-de]E1,4]oxazinoE2,3,4-ij]E1,5] naphthyridine. On met en suspension dans 40 cm3 de toluène 4,1 g du mélange des 2 épimères hydroxylés obtenu à l'exemple 3, chauffe jusqu'à 80'C pour dissoudre le produit et introduit 0,2 g d'acide paratoluéne sulfonique. On chauffe au reflux pendant 16 heures, refroidit et filtre. On lave la phase organique avec 20 cm3 d'ammoniaque concentrée diluée au demi puis avec 20 cm3 d'eau. On extrait les eaux de lavage au toluene. On réunit les phases organiques, sèche et concentre à sec. On empâte le résidu dans 20 cm3 d'éther isopropylique, essore et sèche sous pression réduite à 50 C. On obtient 3 g de produit. F = 148 C. On dissout 2 g de ce dernier dans cm3 d'acétate d'éthyle au reflux, ajoute en une seule fois une solution bouillante de 0,465 g d'acide fumarique dans 15 cm3 d'isopropanol, agite 30 minutes à O'C, essore, sèche à 'C sous pression réduite et obtient 2, 12 g de produit attendu. F = 245 C. Exemple 8: Fumarate de (13aRS trans)( ) 2,3,5,6,13a,13b- hexahydro indoloC3,2,1-de]E1,4joxazinoE2,3,4-ij][1,5] naphthyridine. On opère comme à l'exemple 7 à partir de 4,3 g du mélange des 2 épimères hydroxylés obtenu à l'exemple 5 et obtient 3,4 g de produit sous forme de base. F = 1581-160eC. On dissout 1,3 g de ce dernier dans 50 cm3 d'acétate d'thyle, ajoute en une fois 0,600 g d'acide fumarique dissout dans cm3d'acétate d'éthyle bouillant. On refroidit à -50 C et laisse une heure à cette température. On essore, lave à l'acétate d'éthyle glacé, sèche et obtient 1,2 g de fumarate *acide attendu. F = 1830-186"C. Exempte 9: Fumarate de (13aRS trans)(+) 2,3,5,6,12,13,13a, 13b-octahydro indoLo[3,2,1-de]E1,4Joxazino[2,3,4-ij]E1,51 naphthyridine. On dissout 3,8 g de produit obtenu à l'exemple 8 dans cm3 d'éthanol, ajoute 0,380 g de dioxyde de platine à 82% et effectue l'hydrogénation pendant une heure 30 minutes. On filtre, évapore le filtrat et obtient 3,9 g de produit saturé. F = 125 C. On dissout 2 g de ce dernier dans 60 cm3 d'un mélange d'acétate d'éthyle - éther isopropylique 1-1. On filtre, ajoute au filtrat 0,460 g d'acide fumarique, dissout dans 20 cm3 d'éthanol bouillant. On refroidit à -15'/-10 C pendant une heure. On essore, lave par un mélange acétate d'éthyle - éther isopropylique glacé, sèche et obtient 1,37 g de fumarate acide attendu. F 210 C. Spectre RMN de la base (CDCl3) 400 MHz ionction trans. 3,50 (ddd J=4,5-9 - 11,5): CH-O axial 3,08 (m): CH-N axial 4,34 (m) 3,80 (m): CH2-N indole 3,98 (dt) 4,06 (m): CH2-O morpholine. Exemple 10: Hémifumarate de (13aRS cis)(+) 2,3,5,6,12,13, 13a,13boctahydro indolot3,2,1-d]E1,4]oxazinoE2,3,4-ij][E1,5] naphthyridine (cis dl). On dissout 3,30 g de produit obtenu à l'exemple 7 dans cm3 d'éthanol, ajoute 0,33 g d'oxyde de platine à 82% et effectue l'hydrogénation pendant une heure 15 minutes. On filtre, concentre le filtrat jusqu'à 100 cm3 et ajoute 0,755 g d'acide fumarique dissous dans 25 cm3 d'éthanol bouillant. On agite une heure à température ambiante, essore et obtient 3,30 g d'hémifumarate attendu. F = 240 C. Soectre RMN (CDCl3) sur base. CH-N et CH-O: 4,08 jonction cis CH2-N indole: 4,12 (m) H5 et H6 indole: 7, 12 (dt) 7,19 (dt) H4 et H7 indole: 7,32 (d) 7,50 (d) autres protons aromatiques: 2,1 à 3,9. Exempte 11 de composition pharmaceutique. On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: Produit de l'exemple 1..................... 50 mg Excipient pour un comprimé terminé à....... 350 mg. (Détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stearate de magnésium). RESULTATS PHARMACOLOGIQUES 1) Activité anal$ésiaue: test de la plaque chaude. Des souris femelles pesant 22 à 24 g sont placées une par une sur une plaque de cuivre maintenue à 56'C: la réaction à la douleur se manifeste par le léchage des pattes avant de l'animal; le temps de cette réaction est noté et l'on ne retient que les souris réagissant en moins de 8 secondes. Les animaux sont répartis par groupes homogènes et traités par le produit à étudier administré par voie orale, un groupe ne recevant que le véhicule. Le temps de réaction à la douleur est de nouveau mesuré 30 à 60 minutes après le traitement. On mesure le pourcentage d'augmentation du temps de réaction à 30 minutes. Témoins + 21 Produit de l'exemple I 50 mg/kg + 80 mg/kg + 107 Témoins + 24 Produit de l'exemple 9 50 mg/kg + 17 100 mg/kg + 86 2) Anoxie asphyxique L'épreuve est réaLisée chez le rat mâle Sprague Dawley (Charles River) anesthésié à l'éther éthylique, immobilisé (d. tubécurarine 1 mg/kg I.V.) et ventilés artificiellement à l'air. On enregistre l'électrocorticogramme (EcOG) et la pression artérielle. La température rectale est maintenue autour de 36'C et la capnée entre 35 et 40 torr. Les produits sont administrés par voie I.V. sous un volume de 1 ml/kg 3 minutes avant l'asphyxie obtenue par arrêt de la respiration artificielle. On mesure le temps de latence de disparition de L'ECoG. A 10 mg/kg, les produits des exemples 1 et 6 ont augmenté respectivement de 23 % et de 34 % le temps de latence de disparition de L'ECoG. REVENDICATIONS 1) Composés de formule (I): é I I)13b R2 A12 13a,, H dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxy, trifluorométhyle ou nitro et dans laquelle le groupement: I A B représente: soit, soit O H HO soit, soit H H lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule (I). 2) Composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1, caractérisés en ce que R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy, un atome de chlore, un radical hydroxy, trifluorométhyle ou nitro, sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 3) Composés de formule (I) tels que définis aux revendications 1 et 2, caractérisés en ce que le groupement: A représente soit i) soit ii) H 9 0 HO soit iii) H H sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 4) - le E12RS (12alpha,13a alpha,13b béta)](+) 2,3,5,6,12, 13,13a,13boctahydro indolo[3,2,1-de]Cl,4]oxazinoE2,3,4-ij] C1,5]naphthyridin-12-ol, - le ú12RS (12alpha,13a béta,13b aLpha)](+) 2,3,5,6,12,13,- 13a,13b,-octahydro indoloE3,2,l-de][1,42oxazinoE2,3,4-ij] C1,5] naphthyridin-12-ol, - Le (13aRS-trans)(+) 2,3,5,6,12,13,13a,13b-octahydro indolo C3,2,1-de]C1,4]oxazinoC2,3,4-ij]C1,5]naphthyridine, - le (13a-RS-cis)(+) 2,3,5,6,13a,13b-hexahydro indoloC3,2,1- de][l,4Joxazino[2,3,4-ij]ECl,5]naphthyridin-12(13H)-one ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. ) Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II): Rl N; '-H2 R2 H dans laquelle R1 et R2 ont les significations données à la revendication 1, que l'on soumet à l'action du composé de formule: X-CH2-COOR dans laquelle X est un atome d'halogène et R un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule (II): R1 R2 H que l'on réduit pour obtenir un composé de formule (IV): R1 3 5J ' H CH2CH2OH R2 que l'on condense - soit avec l'anhydrique maléique pour obtenir un produit de formule (V): RN-- C-CH = CH-CO2H V) et CH2CH9-CH R2 H que L'on estérifie en produit de formule (VA): RI 0 NX 1 5 R2 dans laquelle R3 est un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, - soit avec un chlorure d'acide de formule (VI): CH2-COOR3 CHBr-COCI (VI) dans Laquelle R3 est un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un mélange du produit de formule (VA) et du produit de formule (VII): R1 N N-'N-C-CHBrCH2CO2R3 (v R2 I CH2CH20H R2 H produits de formules (VA) et (VII) que l'on cyclise, pour obtenir un produit de formule (VIII): OH l CH2CCOR3 que l'on transforme en perchlorate de formule (IX): R20 R1 CH R COO3 et que, soit L'on réduit le composé de formule (IX) en composé que l'on cyclise en milieu acide, pour obtenir un composé de formule(IA1) correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle A représente 2 0 et l'atome d'hydrogène en position 13b et L'atome d'hydrogène en position 13a sont en jonction c cs, soit l'on cycLise en milieu acide Le composé de formule (IXJ en compose de formuLe (XI): R0 a A Xc' étant l'anion provenant de l'acide utilisé et que L'on réduit, pour obtenir un composé de formule (IA2) correspondant R 1 à un produit de formule (1) dans laquelle A représente ' 0 et l'atome d'hydrogène en position 13b et l'atome d'hydrogène en position 13a sont en jonction trans, lesdits composés de formules (IA1) et (IA2) étant, si désiré, réduits en composés correspondants de formules (-B1) et (I12) I représentant les composés de formule (I) dans laquelle A représente H, B HO lesdits composés de formules (IB1) et (IB2) étant, si désiré, déshydratés,- pour obtenir des composés correspondants de formules (IC1) et (IC2) représentent les composés de formule (I) dans laquelle A représente, B lesdits composés de formule (IC1) et (IC2) étant, si désiré, réduits en composés correspondants de formule (ID1) et (ID2) représentent les composés de formule (I) dans laquelle A représente H- B H et traite, si désiré, tous les produits de formule (I) obtenus par un acide minéral ou organique. 6) A titre de médicaments, les composés tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceuti- quement acceptables. 7) A titre de médicaments, les composés tels que définis par les revendications 2 à 3. 8) A titre de médicaments, les composés de la revendication 4. 9) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 6 à 8. ) A titre de produits industriels nouveaux les composés de formule III, IV, V, VA, VII, VIII, IX, X et XI.