FR 2623811 A1 19890602 FR 8812769 A 19880929 I 2623 11 PROCEDE DE PREPARATION D'ACIDES PHOSPHINIQUES UTILISES POUR PREPARER DES INHIBITEURS DE L'ENZYME. DE CONVERSION DE L'ANGIOTENSINE, ET INTERMEDIAIRES AINSI OBTENUS La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés de l'acide phosphinique qui ont pour formule O R O Il 12 I I R1-P-(C2)n-C-C-H O O I.1 X-C-O-C-Y ! dans laquelle R1 est un radical alkyle inférieur, aryle, arylalkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle; R2 est l'hydrogène, ou un radical alkv,'e inférieur ou arylalkyle; X est l'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur ou phényle; Y est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, phényle ou alcoxy, ou bien X et Y forment ensem- ble un groupement de formule -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH=CH-, ou; et n est égal à 0 ou 1,- y compris leurs sels et leurs stéréo-isomères, qui sont utilisables pour préparer certains inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, tels que ceux qui sont décrits dans le brevet U.S. N 4 337 201. La présente inven- tion concerne en outre de nouveaux intermédiaires qui seront décrits ci-après. -- Conformément à la présente invention, il est fourni un procédé de préparation d'un composé de formule IA IA O R O Il 12 il R --(CH2) n-CH-C-OH O O Il I Y-C-O-Cn"'H X y compris ses sels et tous ses stéréo-isomères, formule dans laquelle R1 est un radical alkyle inférieur, aryle, arylalkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle; R2 est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou arylaikyle; X est l'hydrogène ou un radical alkyle infé- rieur cu phényle; Y est l'hydrogène ou un radical alkyle infé- rieur, phényle ou alcoxy, ou bien X et Y forment ensemble un groupement de formule -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH=CH ou {je; nest égal à 0 ou 1, procédé qui consiste à faire réagir un ester d'acide phos- phinique de formule II O II 2 iI RI-P-(cH2)n-CH-C-OR3 OH dans laquelle R3 est un groupement éliminable par hydrogéno- lyse et est un radical benzyle ou benzyle substitué tel que -CH2O alkyle R'3 o R'3 est un radical alkyle, alcoxy, alcanoyle, phényle ou dialkylamine qui peut être substitué en position o, m ou y, avec un haloester de formule III Hal O I il III X-C-O-C-Y dans laquelle Hal est Cl ou Br et X et Y sont tels que définis ci-dessus, en présence d'une base organique, pour former un ester d'acide phosphinique de formule IV o R O IV Il 12 0l R1-P-(CH2)n-CH-C-OR3 O O I Il X-C-O-C-Y I H à hydrogéner l'ester d'acide phosphinique IV en le traitant par de l'hydrogène en présence d,'un catalyseur d'hydrogéna- tion, tel que le palladium sur charbon, ou un autre cataly- seur au palladiu-. classique, pour former une paire de mélan- ges racémiques de composés (ou un mélange de deux dia- stéréo-isomères) de formule O R. O IA' 12 l - P (C-2)n-CH-C-OE 0 0 ! Il X-C-O-C-y ! c'est-à-dire un mélange de O R o I 12 i î' R. -P-(CX)-CH-C-OH I-AP-(CH22 u. isomère B 1 (IA) I1 Y-C-O-CH X O R O Il 2 2 R1-P- ( C-2)r-C-C-C- isomère A (IB) Y-C-O-C:- X O RO It R2 0 isomère C R-- (CI:- -CE COH (IC) O O Y-C-O-CH O RO il 12ji R -P-(CH) -CH-C-OH isomère D M 2 II! (ID) Y-C-O-CH X à séparer,par recristallisation par exemple, en utilisant par exemple de l'acétate d'isobutyle ou de la méthyl isobutyl cétone, le mélange racémique de O R O il,2 Il R1 -P- ( CH2)n-CH-C-OH O IA O 0 Y-C-O-CH à X et R I2! R R. -mC) -CH-C-OH IB O O Y-C-O-CH X et à dédoubler le mélange racémique en le traitant par un agent de dédoublement, tel que la L-cinchonidine ou un autre agent de dédoublement classique (amine optiquement active) pour former le sel dédoublé de formule O R O Il 12 Il Ri-î-(CH2)n-CH-C-OH V O O. agent de dédoublement il I Y-C-O-CH X x On peut traiter le sel dédoublé de formule II, tel que O R. O It 12 is - VA R -P-(CH2) -CH-C-OH cinchonidine 1 2 n.cinchonidine O O II I Y-C-O-C CH x par urn acide fort ou un sel d'acide fort, tel que le bisulfate de potassium, l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, pour former l'acide IA. On peut mener la réaction de l'ester d'acide phosphinique II avec l'haloester III en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, la pyridine, la tri- propylamine, le diazabicyclo-undécène (DBU) ou une autre base organique courante quelconque, la triéthylamine ayant la préférence, et d'un solvant organique tel que le toluène, le chloroforme, l'acétonitrile, le dichlorométhane, l'éther éthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxane, le toluène ayant la préférence, et facultativement en présence d'un catalyseur tel que le sulfate de têtrabutylammonium et l'iodure de sodium. On utilisera l'ester d'acide phosphinique II dans un rapport molaire à l'halo-ester III situé dans l'intervalle d'environ 0,1:1 à environ 1:1, et de préférence d'environ 0,2:1 à environ 0,3:1, et on mènera la réaction entre II et III à une température située dans l'intervalle d'environ 50 à environ 130 C pendant un laps de temps d'environ 2 à environ 12 heures. On dédouble le mélange racémique (IA-IB), préparé par hydrogénolyse de l'ester IV suivie d'une cris- tallisation fractionnée, en traitant le mélange racémique L de IA et IB par un agent de dédoublement tel que la L-cin- chonidine ou une autre amine optiquement active, la L-cin- chonidine ayant la préférence, en présence d'un solvant organique inerte tel que l'acétate d'éthyle, l'alcool éthy- lique ou le tétrahydrofuranne, l'acétate d'éthyle ayant la préférence. On mènera la réaction précédente à une tempéra- ture située dans l'intervalle d'environ 25 à environ 80?C pendant un laps de temps d'environ 2 à environ 12 heures, l'agent de dédoublement étant utilisé dans un rapport molaire au mélange racémique de IA et IB situé dans l'inter- valle d'environ 2:1 à environO,2:l, et de préférence d'environ 1:1 à environ 0,5:1. Les intermédiaires de formule V C V \ ( C-2 12 I o o I IVA R Ri-p.(CE2)n _CECC3 2 2 n O O lI ( Y-c-O-C-- A par exemple O O Il Il --(CH2)4-P-CH 2-C-O-CR23 IVA' 1SJ j O O il I CE CY -C-O-CC O;. CE-3 CE.3- 2623-8 11 l 'intermédiaire IOI R2 0 il 12 Il IA' R1-- ( CH2) n-CE-C-OH È O I Il X-C-O-C-Y H y compris tous ses steréo-isomèr.es, tels que o R 0 IA RI il R1-P-(CH2) n-CH-C-OH O O Il I Y-C-O-CH à x par exemple, IA, 0 0 CE H3-CH2-C-O-Ch C- CH-. et les intermédiaires 0 P Iv iR2 0l V R--( C2)-C.-C-OH agent de dédoublement O o it I Y-C-O-CH à X tels que O R2 0 il12i VA ' -Cw - VA R!-- (CH2 n-C-C-OH. cinchonidine 0O 0 Y- C-O-CH X par exemple O o II iI il II-OH cinchonde - (CH 2)4-P-CH2-COH.cinchonidine VA, N O O CH -CH - É-0- & 3 2 cH3-C C CH3 \CH3 sont tous des composés nouveaux. L'ester d'acide phosphinique de départ, de formule II 0R O Il i2 Il II R1-P-(CH2)n-CH-C-OR3 - l est un composé connu et peut être préparé comme décrit dans le brevet US N 4 602 092; l'ester phénylméthylique peut être préparé comme décrit dans l'exemple 1 du brevet US N 4 602 092. Ou bien, on peut préparer l'ester d'acide phosphinique Il en estérifiant un dérivé d'acide phosphini- que de formule o R2 lIA2 OH (a) en traitant le dérivé d'acide phosphinique IIA par un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol, ou l'alcool benzy- lique, ce dernier ayant la préférence, en présence d'un catalyseur acide, à une. température située dans l'intervalle d'environ 25 à environ 130 C, pendant un laps detemps d'environ 2 à environ 10 heures, ou (b) en traitant le dérivé d'acide phosphinique IIA par un chloroformiate d'alkyle, tel que le chloroformiate d'éthyle ou de méthyle, ou par un chloroformiate d'arylalkyle, tel que le chloroformiate de benzyle, ce dernier ayant la pré- férence, en présence d'une base, telle que la triéthylamine, la pyridine ou la N,N-diméthylamine, d'un solvant organique tel que le toluene, le tétrahydrofuranne ou le dioxane, la 2623S11 réaction précédente (b) étant menée à une température située dans l'intervalle d'environ -30 C à environ +30 C pendant un laps de temps d'environ 1 à environ 4 heures. Dans la mise en oeuvre des réactions précéden- tes (a) ou (b), on utilisera le dérivé d'acide phosphinique IIA dans un rapport molaire à l'alcool ou au chloroformiate situé dans l'intervalle d'environ 0,2:1 à environ 1:1, et de préférence d'environ 0,5:1 à environ 1:1. Le terme "aryle", tel qu'il est utilisé dans l'ensemble de la description, soit en tant que tel, soit en tant que partie d'un groupement plus important, désigne le radical phényle ou naphtyle éventuellement substitué par halogène, alkyle, alcoxy, alkylthio, hydroxy, alcanoyle, nitro, amine, dialkylamine, ou trifluorométhyle. On préfère les radicaux phényle et phényle monosubstitué, tout parti- culièrement le premier. Le terme "alkyle" ou "alkyle inférieur", tel qu'il est utilisé dans l'ensemble de la description, soit en tant que tel, soit eh tant que partie d'un groupement plus important, désigne des radicaux ayant de 1 à 10 atomes de carbone et pouvant contenir un ou deux substituants halogènes (Cl, I, Br ou Cl3),alcoxy inférieur, aryle ou cycloalkyle. On préfère les radicaux alkyle ayant de 1 à 4 atomes de car- bone. Le terme "cycloalkyle", tel qu'il est utilisé dans l'ensemble de la description, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un groupement plus important, désigne des radicaux ayant de 3 à 7 atomes de carbone, tels que les radicaux. cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclo- hexyle ou cycloheptyle. Les termes "alcoxy" et "alkylthio" tels qu'ils sont utilisés dans l'ensemble de la description, soit en tant que tels soit en tant que parties de groupements plus impor- tants, désignent des radicaux ayant de 1 à 8 atomes de carbone. On préfère les radicaux alcoxy et alkylthio ayant de 1 à 3 atomes de carbone. Les termes "arylalkyle" et "cycloalkylalkyle", tels qu'ils sont utilisés dans l'ensemble de la description, 26238 11 soit en tant que tels soit en tant que parties de groupe- ments plus importants, désignent des radicaux "alkyle" els que définis cidessus, contenant un substituant "aryle" ou "cycloalkyle". On peut préparer le dérivé d'acide phosphinique IA pour préparer des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) tels que ceux qui sont décrits dans le brevet US N 4 337 201, tels que VII o !s O (C 2O O VilIl C__ -C24-p-OCE CN I Co 2H i " o C-CE-O-CH C3 -CE en faisant réagir un dérivé d'acide phosphinique IA, tel que o C3 -CH2 C CH CE3 C 0 C-3 avec un composé de formule VIII. EC CO2H 2623V011 il ou avec l'amino-acide libre, en présence d'un agent de combinaison tel que le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, d'un réactif anhydride mixte tel que le chlorure de piva- loyle, le carbonyldiimidazole ou un mercaptobenzotriazole ou un autre agent de combinaison classique, et d'un agent activateur tel que le N-hydroxysuccinimide ou l'hydroxy- benzotriazole, et facultativement en présence d'une base telle que la diisopropyléthylamine ou la triéthylamine, et en récupérant le composé voulu à partir du mélange réaction- nel. On mène la réaction précédente en utilisant un rapport molaire de IA, à VIII situé dans l'intervalle d'environ 0,5:1 à environ 2:1, à une température située dans l'intervalle d'environ -20 à environ +30 C, pendant un laps de temps d'environ 2 à environ 12 heures. Des exemples d'esters d'acide phosphinique II utilisables comme produits de départ dans la mise en oeuvre de la présente invention, comprennent, mais sans s'y limi- ter: 2623S 11 O R 0 R1-P- (CH2)-CH-C -OR3 OH S R1 n R2 R3 C2I 0H -CH2-C6H4 --C2H5 C3H7 1 CH3 ' -CH2-C6H5 C6H5 0 C6H5sCH2- -CH2-C6H4-p-CH3 CH-cHi- 1 C HC -CH -CH C6HsCH - 2 5 2 6 5 C6Xi5(CH2)4- 0 H -CH2-C6 5 G 1 CH3 -CH2-C6H4-o-CH3 O0 H -CH2-C6H4-pN(CH3)2 CH2- 1 C H -CH2-C6H4-Z-oCH3 O'V (CH2)2 H -CH-C H CH3 o I C2H5 - 1 C6H5CH- -CH -C H-m-C-CH 2 5_ 65 2- 2 6 4-5!CC3 Des exemples d'halo-esters III pouvant être utilisés ici comprennent, mais sans s'y limiter: _ v c c_ y -H=D SH9 - (E HD)-Z I 59s9D 0' -a ERsHD Q I il 0 H Les exemples d'application suivants représen- tent des formes de réalisation préférées de la présente invention. Sauf indication contraire, toutes les températu- res sont exprimées en degrés Celsius. Exemple 1 Sel de cinchonidine (1:1) de l'acide [C2-méthyl-l-(1-oxopropo- xy)propoxy](4-phénylbutyl) phosphinyl] acétique (isomère B) A. Ester phénylméthylique de l'acide [hydroxy (4-phénylbutyl)phosphinyli-acétique. A une solution de 2,0 g (0,01 mole) d'acide 4-phénylbutyl phosphinique dans 40 ml de chloroforme, on a ajouté 3,2 ml (0,022 mole) de triéthylamine et on a refroidi le mélange à 0 C dans un bain de glace. On a ajouté goutte à goutte à la solution précédente 2,8 ml (0,022 mole) de chlo- rure de trimethylsilyle puis 1,6 ml (0,011 mole) de bromacé- tate de benzyle. On a retiré le bain de glace et on a agité le mélançe à la température ambiante pendant 5 heures, puis on l'a versé dans 30 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 10 % et 20 g de glace pilée. Après avoir secoué le mélange dans une ampoule à décanter, on a séparé la couche chloroformique et on a extrait la couche aqueuse avec deux fois 50 ml de dichloiométhane. On a lavé l'ensemble de la phzse organique avec de la saumure, on l'a séchée sur du sulfate de sodium anhydre et on a éliminé les solvants à l'évaporateur rotatif. On a dissous l'huile brute épaisse résultante (3,5 g) dans ml d'éther, on a ajouté goutte à goutte de l'hexane pour obtenir une solution trouble et on a laissé reposer le mélange à la température ambiante jusqu'au lendemain pour comp:léter la cristallisation. On a ensuite refrcidi au congé- lateur pendant 2 heures, on a filtré et on a lavé très soi- * gneusement le solide avec 50 ml d'hexane, 50 ml d'éther, et à nouveau 50 ml d'hexane et 50 ml d'éther, dans cet ordre. On a séché le solide sous vide pour obtenir 2,48 g (71 %) du composé du titre, p.f. 68-70 C. La CCM sur gel de silice, en éluant avec un mélange 20:1:1 de chlorure de méthylène,de méthanol et d'acide acétique, fait apparaître une tache uni- que à R = 0,25. Analyse - calculé pour C 19H2304P: C, 65,88; H, 6,69;P,8,94; trouvé:C,65,88;H,6,77; P, 8,5. B. Ester phénylméthylique de l'acide [[2-méthyl- -1-(l1-oxopropoxy)propoxy](4-phénylbutyl) phosphinyl acétique. On a traité une solution de 50 g (0,14 mole) de l'ester de la paErtie A, dans 300 ml de chloroforme sec,par 28,6.g (0,28 mole) de Et3N, 35,6 g (0, 21 mole) de propionate de 1-chloro-isobutyle, 12 g (0,035 mole) de (n-Bu) 4 NHSO4 et ,3 g (0,035 mole) d'iodure de sodium. On a-agité le mélange précédent et on l'a chauffé à dcux reflux pendant 20 heures, puis on l'a refroidi et on a fait évaporer le solvant sous vide. On a dissous le résidu huileux dans 150 ml d'éther et on l'a lavé avec 150 ml d'eau. On a extrait les eaux de lavage avec quatre fois 150 ml d'éther. On a lavé l'ensemble des solutions éthérées avec trois fois 150 ml de bicarbonate de sodium à 5 %, puis avec du bisulfate de sodium à 10 % et de la saumure. Après avoir séché sur sulfate de magnésium, on a fait évaporer l'éther sous vide pour obtenir 57,0 g (83 %) de produit huileux brut. Analyse - calculé pour C26H3506P:C, 65,80 - 26 35 6.680 H, 7,43; trouvé: C, 64,56; H, 7,40. C. Acide [E2-méthyl-l-(1-oxopropoxy)propoxy] (4-phénylbutyl)phosphinyl] acétique ' (Paire de mélanges racémiques ou mélange de diastéréo-isomères) . __ On a traité une solution de 57,0 g (0,12 mole) du composé de la partie B dans 300 ml d'acétate d'éthyle, par 3,0 g de palladium à 10 % sur charbon, et on a'hydrogér.é dans l'appareil de Parr (3,15 kg/cm2) pendant 4 heures. On a filtré le mélange sur Hyflo et on a extrait la solution avec trois fois 150 ml de bicarbonate de sodium à 5 %. On a lavé à l'éther les extraits aqueux, on les a refroidis à 5 et on les a traités par 36 ml d'acide acétique. On a extrait le prcduit dans deux fois 200 ml d'acétate d'éthyle, on a séché sur sulfate de magnésium et on a fait évaporer le solvant sous vide. On a dissous le résidu dans 300 ml de toluène et on a fait évaporer le solvant sous vide pour chasser les dernières traces de l'acide acétique. Le résidu huileux est devenu semi- solide au repos à la température ambiante. Le 2623S 11 rendement était de 39,8 g (72 % par rapport à l'ester de la pa.rtie A). Analyse - calculé pour C H2906 P: C, 59,36; 19 29 6 H, 7,60; trouvé: C, 59,30; H, 7,62. D. Acide [[2-méthyl-l-(1-oxopropoxy)propoxy](4- phénylbutyl)phosphinyl] acétique (mélange racémique d'isomères A et B) On a agité énergiquement pendant 15 minutes une suspension de 10,0 g (0,026 mole) du mélange de composés de la pa.rtie C dans 50 ml d'éther isopropylique, puis on l'a maintenue à 5 pendant 20 heures. On a filtré le produit incolore, on l'a lavé avec une petite quantité d'éther isopropylique froid pour obtenir 5,0 g des isomères A et B, p.f. 87-89 . On a fait évaporer le filtrat sous vide et on l'a conservé pour en isoler les isomères C et D. On a filtré une solution du pzoduit précédent dans 110 ml d'éther isopropylique chaud sur un entonnoir en verre chaud (laine de verre). La solution refroidie a donné 4,6 g (92 %) du produit recherché, p.f. 90-92 . E. Sel de cinchonidine (1:1) de l'acide [[2- méthyl-l-(1-oxopropoxy)propoxy](4-phényl- butyl)phosphinyl]acétique (Dédoublement; isomère B). A une suspension agitée énergiquement de 980 g (3,33 moles) de Icinchonidine dans 6 litres d'acétate d'éthyle maintenus à 45 C, on a ajouté progressivement 1275,5 g (3,33 moles) du mélange d'isomères A et B de la partie D, puis on a continué l'agitation pendant encore 2,5 heures, tout en chauffant progressivement la suspension de sel résultante à 70 C, température à laquelle on a obtenu une dissolution complète. Après filtration (Hyflo) d'une petite quantité de matière insoluble, on a ensemencé la solution et on l'a refroidie. On a ensuite filtré le produit cristallin qui s'était séparé, on l'a lavé avec 1200 ml d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther isopropylique, et on l'a séché sous vide pour obtenir 1897,2 g de sel de cinchonidine enrichi en isomère B, p.f. 106-109 C, [ç]D = 2623P 1 -59,3 (c=l, méthanol), []365 = -237,6 (c=l,métharol). On a réuni ce produit à 136,8 g de produit préparé de la même manière (à partir de 0,412 mole des isomères A et B de la partie-D), et on a recristallisé la quantité totale (2014 g) dans 10,18 litres d'acétate d'éthyle bouillant, pour obtenir, après filtration, lavage avec 1500 ml du même mélange de solvants que celui utilisé pr-écédemment, et sé- chage sous vide, 1162 g (92 %) du sel de cinchonidine de l'isomère B du titre, p.f. 120-122 (décomposition), []D = -45,2 (c=l, méthanol), [0]365 = -185,5 (c=l,métha- D36 nol). On a recristallisé un échantillon de 10 g à deux reprises dans de l'acétonitrile et à trois reprises dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir une nouvelle quan- tité de sel, p.f. 125-126 (décomposition), [ ["]360 = -178,8 , Rf = 0,38 (SiO - mélange 1:9 de chloro- 360 = 2 ne19d hoo forme et de méthanol). Analyse - calculé pour C H29 6P.C H N2: 19 29 6 19 22 2 C, 67,23; H, 7,57; N, 4,13; trouvé: C, 67,17; H, 7,62; N, 4,14. Exemple 2 Acide [[2-méthyl-l-(1-oxopropoxy)propoxy](4-phénylbutyl)- phosphinyl]acétique.. A. Ester phénylméthylique de l'acide [hydroxy(4-phé- nvlbutyl)phosphinyl]acétique. A une solution bien agitée d'acide [hydrcxy-4- phénvlbutyl)-phosphinyl]acétique (préparé comme décrit dans l'exemple 23 du brevet US N 4 602 092) (422,5 g, 1,65 mole) dans 4700 ml de tétrahydrofuranne (purifié sur alumine), maintenue entre -5 C et -10 C, on a ajouté progressivement 290 ml (2,08 moles) de triéthylamine. On a ensuite ajouté goutte à goutte 275 ml (1,93 mole) d'une solution de chloro- formiate de benzyle dans 1320 ml de tétrahydrofuranne puri- fié. -Après avoir retiré le bain de refroidissement, on a continué l'agitation pendant 3 heures. Au bout de ce temps, on a filtré le mélançe réactionnel. On a lavé les solides avec deux fois 1000 ml d'acétate d'éthyle. On a concentré sous vide l'ensemble des filtrats. On a dissc. ous le résidu 2623 1l1 résultant dans 4000 ml d'acétate d'éthyle et on l'a lavé avec deux fois 1000 ml d'eau, deux fois 600 ml d'acide chlorhydrique à 2,5 % et deux fois 1000 ml de saumure. On a séché la phase organique sur, sulfate de magnésium, on l'a filtrée et on l'a concentrée. On a trituré le résidu avec deux fois 500 ml d'un mélange 1:1 d'éther et d'hexane et on l'a recueilli par filtration. On a lavé le solide sur le filtre avec un mélange 1:1 d'éther et d'hexane, puis on l'a séché sous vide à 30 C jusqu'au lendemain pour obtenir 509 g d'un produit cristallin incolore, p.f. 68-70 C. Analyse - calculé pour C H23 0 P: C, 65,89; H,6,69; 19 23 4 P,8,94; trouvé: C, 65,80; H, 6,80; P. 9,10. B. Propionate de 1-chloro-isobutyle. A une solution refrcidie dans la glace et énergique- ment agitée de 1407 g (14,8 moles) de chlorure de propionyle dans 3000 ml de chlorofcrme séché sur tamris 3 A, on a ajouté 7,4 g de chlorure de zinc, puis goutte à goutte (réaction exothermique) 1132 g (14,8 moles) d'isobutyraldéhyde à une cadence telle que la température était mainter. ue à 25 C (3 heures). On a agité le mélange réactionnel pendant encore minutes, en continuant à refroidir dans la glace. On a ensuite retiré le bair, de glace et on a continué l'agitation pendant 1 heure. On a ensuite lavé le mélange réactionnel avec trois fois 1500 ml d'eau et une fcis 1500 ml de saumure. Après avoir séché sur sulfate de magnésium, on a filtré ia couche organique et on l'a concentrée sous vide. On a dis- tillé l'huile résiduelle pour obtenir 2269 g d'un liquide incolore, p.e. 46-48 C (4,5 mm de mercure). C. Acide [t2-méthyl-l-(1-oxopropoxy)propoxy)(4- phénylbtyl)phosphinyl]acétique. A une suspension agitée de 406,8 g (0,6 mole) du sel de la partie E de l'exemple 1 dans un mélange de 4800 ml d'acétate d'éthyle et de 2700 ml d'eau, on a ajouté goutte à goutte une solution de 180 g de bisulfate de potassium dans' 700 ml d'eau, jusqu'à un pH égal à 2,3. On a séparé la couche organique, on l'a lavée avec une fois 1000 ml de saumure et on l'a séchée pendant deux heures sur du sulfate de magnésium. On a réextrait l'ensemble des phases aqueuses avec trois fois 2623P 1l1 1500 ml d'acétate d'éthyle et on les a traitées comme ci- dessus. On a filtré l'ensemble des eaux de lavage à l'acé- tate d'éthyle et on les a concentrées sous vide. On a fait subir au résidu une distillation azéotropique avec trois fois 1300 ml de toluène, puis on a séché sous vide pendant trois jours pour obtenir 230,4 g de l'acide libre du titre. - Exemple 3 Sel monosodique de la [1(+)4S]-4-cyclohexyl-l-[[[2-méthyl-1- (l-oxopropoxy)propoxy](4-phénylbutyl)phosphinyl]acétyl]-L- proline (isomère B). On a refrcidi dans un bain de glace et d'acé- tcnr.e une bouillie de l'acide de l'exemple 2, séché sous vide à la température ambiante pendant 72 heures (230,4 g, 0,6 mole) et d'hydrate d'hydroxybenzotriazole, séché sous vide à 80 C pendant 24 heures (101,1 g, 0,66 mole) dans du dichlorométhane de Burdick & Jackson (séché au tamis) (6 litres), et on i!a traitée par 136 g (0,66 mole) de N,Ndicyclohexylcarbodiimide (DCC). On. a réchauffé le mélange à la température ambiante et on l'a agité perndant trois heures. On a ensuite refrcidi le melange dans un bain de glace et d'acétone et'on l'a traité par 154,2 g (0,66 mole) de chlorbydrate de (transi-4-cyclohexyl-L-prcline puis par 170;7 g (1,32 mole) de diisopropyléthylamine. On a agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 18 heures. On a ensuite refroidi le mélange, on l'a traité pa.r un litre d'eau et on l'a concer.tré sous vide pour éliminer le dichlorométhEne. On a dilué le résidu avec 3600 ml d'éther et 3600 ml d'eau et on a filtré. On a porté le pH du filtrat à 1,8 avec de l'acide chlorhydrique à 10%. On a séparé la couche éthérée et on a lavé la couche aqueuse avec trcis fois 2 litres d'acétate d'éthyle. On a lavé l'en- semb]e des couches organiques avec trcis fois un litre de bisulfate de potassium à 5%, trcis fois un litre d'eau et un litre de saumure, on a séché sur du-sulfate de magrnésium et on a concentré sous vide pour obtenir 398;9 g de prcduit brut. On a dissous ce produit brut dans 4393 ml d'acétone, on a traité par une so.lution de 117,3 g de sel de sc.dium d'acide 2-éthyl hexanoique dans 1468 ml d'acétone, puis on a agité à la température ambiante jusqu'au lende- main. On a recueilli par filtration le précipité résultant, on l'a lavé avec trcis fois 400 ml d'acétone et un litre d'hexane, puis on l'a séché sous vide. Rerndement: 277 g, p.f. 195-1960C. ["]D= -5,1 (méthanol, c=2) HI = 99,8%. L'isomère "A" n'était pa.s détectable. On a obtenu la quantité totale du pro6uit du titre en rassemblant les produits obtenus dans quatre réactions de combinaison séparées et deE récoltes ulté- rieures de sel de sodium en utilisant l'acide de l'exemple 2 (essais de 38,4 g, 115 g, 230 g, et 230 g). On a redélayé l'er.semble des solides des quatre essais dans 4000 ml d'alcool isopropylique (préchauffé à 400C), puis on a agité énergiquement à 40"C pendant 15 minutes. On a refroidi la suspension à la température ambiante et on l'a filtrée, une filtration extrêmement lente prenant près de six heures. On a lavé le gâteau avec un supplément d'alcool isopropy- lique, puis avec de l'éther. On a séché le solide sous vide à la température ambiante pour obtenir 710 g du produit du titre. P.f. 195196 C. ["]D = -5,1 (méthanol, c=2), HI = À *99,9.. L'isomère "A" n'était pa.s détectable. Exemple 4 Ester phénylméthylique de l'acide [hydroxy(4-phénylbutyl) phosphinyl] acétique. On ccmbine, dans 18,75 ml de toluène, 5 g d'acide [hydroxy(4-phénylbutyl) phosphinyi]acétique, 2,21 g d'alcool benzylique et une quantité catalytique (44 mg) d'acide p-toluènesulfonique. On chauffe le mélange au reflux (+ 108"C) et on le maintient au reflux jusqu'à ce que l'analyse de chromatographie liquide à hautes perfor- mances indique qu'il n'y a plus consommation de l'acide de départ (7 heures envircn). On laisse l'eau qui est pro- duite dans le courant de la réaction décanter du reflux dans une branche du système de retour. Après la fin de la réaction, on peut ajouter au mélange, à 80 C-95"C, du DARCO G-60 (2,2 g, 4,5 % er. poids par rapport à l'acide de départ) si l'acide de départ a une couleur suspecte (beige). 6238 11 On filtre le DARCO du mélange réactionnel avant la cristal- lisation. On refroidit à 60"C la solution de réaction limpide et on ajoute 19,53 ml d'heptane au mélange pour permettre la cristallisation. On refroidit le mélange à la température de cristallisation (25 à 29 C) et on le maintient à cette température pendant au moins 90 minutes. On refroidit la bouillie résultante à 0-5sC et on la main- tient à cette température perndant-au moins deux heures avant de la filtrer. On lave le gâteau de filtration avec trois fois 0,5 volume de gâteau d'un mélange heptane- toluène (2:1 en volume). On sèche le produit cristallin sous vide à 40 C jusqu'à ce que le solvant résiduel repré- sente moins de 0,5 % er. poids. Le rendement de ce procédé est de 88 moles % environ. Si le composé du titre a besoin d'être recris- tallisé, on le dissout dans 10 ml de méthylisobutylcétone à 55-60 C. On filtre la solution et on la refroidit à 25- C pour provoquer la cristallisation de l'acide du titre. On refroidit ensuite la bouillie à 0-5 C et on fil- tre. On lave le gâteau de filtration avec deux fois 0,5 volume de gâteau de méthylisobutylcétone refroidie (0 'à 5 C). On sèche le produit à 35 C sous vide jusqu'à ce qu'il n'y ait plus de trace de solvant résiduel. Exemple 5 Acide [[2-méthyl-l-(1-oxopropoxy)propoxy](4-phénylbutyl)- phosphinyl]acétique. On met au reflux (112 C) 4 g du composé de l'exemple 4 avec 2,34 g de triéthylamine et 3,80 g de l'ester de la partie B de l'exemple 2 dans 12 ml de toluène, pendant 8 heures environ, pour former l'ester benzylique de l'acide du titre. Après avoir refroidi, on sépare par filtration le chlorhydrate de triéthylamine et on traite le filtrat toluénique riche par de l'hydrogène et 0,2 g de palladium à 5 % sur charbon (mouillé par 50 % d'eau) pour supprimer la protection de l'ester benzylique. 26234 11 Après avoir séparé le catalyseur par filtra- tion, on extrait le produit dans 16 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %. On acidifie l'extrait aqueux riche à pH = 3,0 avec environ 1,32 ml d'acide chlorhydri- que concentré, puis on extrait le produit dans 16 ml d'acétate d'isobutyle. On isole l'acide du titre (la paire d'isomères IA et IB) sous la forme d'un solide cristallin humide, en ccncentrant et refroidissant la ccuche d'acé- tate d'isobutyle. On recristallise le gâteau humide dans de la méthylisobutylcétone pour obtenir 1,3 g d'un produit qui contient 0,1% ou moins de la paire d'isomères IC et ID. REVENDICATIONS 1. Composé de formule 0 R O il 12 0l R P (CH2)n -CH-C-OH O O Y-C-O-CH X y compris ses sels et tous ses stéréo-isomères, formule dans laquelle R1 est un radical alkvle inférieur, aryle, aryl- alkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle; R2 est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou arylalkyle; X est l'hydrogêne, ou un radical alkyle infé- rieur ou phényle; Y est l'hydrogène, ou un radical alkyle infé- rieur, phényle ou alcoxy, ou bien X et Y forment ensemble un groupement de formule -(CH2)2, -(CH2)3-, CH=CH ou ; et - * n est égal à 0 ou 1. 2. Composé selon la revendication 1, sous la forme de son sel de L-cinchonidine. 3. Composé selon la revendication 1, ayant pour formule - O O *cinchonidinie (CH2)4-P-CH2-C-OH cinchonidine 0 O CH3-CH2-C-O-CH C3 CH3 CH3 CH3 26231I1 ou 0 0 11 II (CH2)4-P-CH2-C-OH O O Il CH3-CH2-C-0-CH 32/ \ CH3 CH3 4.- Composé ayant pour formule O R O Il 12il o R1-P- (CH2)n-CH-C-OR3 O 0 I!1 X-C-O-C-Y I H y compris tous ses stéréo-isomères, formule dans laquelle R1 est un radical alkyle inférieur, aryle, arylalkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle; R2 est l'hydrogène ou un radical alkyle infé- rieur ou arylalkyle; R3 est un radical benzyle, CHou 3 benzyle, ou -CE 7r_> alkyle ! R'3 o R'3 est un radical alkyle, alcoxy, alcanoyle, phényle ou dialkylamine; X est l'hydrogène, ou un radical alkyle'infé- rieur ou phényle; Y est l'hydrogène ou un radical alkyle infé- rieur, phényle ou alcoxy, ou bien X et Y forment ensemble un groupement de formule -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH=CH ou ;et n est égal à 0 ou 1. 5. Composé selon la revendication 1, ayant pour formule O O il i I S I(CH2)4-P-CH2-C-OH CH O L It CHCH- CHO-C-CE2_CH3 CH3 ou 0 O It Il 7 7 (CH2)4-P-CH2-C-OCH2/ CH O O 3\ X II CH- CH-O-C-CH2-CH3 CH3 6. Procédé de préparation d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1, sous la forme de sels de-formule 0 11 12 0il R1-P-(CH2) n-CH-C-OH. agent de ddou- - O Èblement Il I Y-C-O-CH X x dans laquelle R1, R2, n, X et Y sont tels que définis dans la revendication 1, qui consiste à faire réagir un ester d'acide phosphinique de formule O É2 Il 12 i R -P-(CH) -CH-C-OR3 2 O 35. OH 2623C11 dans laquelle R3 est un groupement éliminable par hydro- génolyse et est un radical benzyle, ou 2 alkyle o R' R3 R'3 est un radical alkyle, alcoxy, alcanoyle, phényle ou dialkylamine, avec un haloester de formule Hal O X-C-O-C-Y H dans laquelle Hal est Cl ou Br et X et Y sont tels que définis cidessus, en présence d'une base organique, pour former un ester d'acide phosphinique de formule 0 R - 12 0 R15 P(CH2)J-CH-C-OR3 w 0 0 X-C-O-C-Y H à hydrogéner cet ester d'acide phosphinique en le traitant par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur d'hydrogé- hation pour former une paire de mélanges racémiques (mélange de diastéréoisomères) de composés de formule O R O le,2 ,f R1-P- (CH2)n-CH-C-OH O O0 25. X-C-O-C-Y H à séparer le mélange de diastéréo-isomères sous la forme d'une paire de racémates de formules R20 il {R2 l R1-- (CH2)n-CH-C-OH O O il I Y-C-O-CHE X et 0 R O l, 2"I R1-P- ( CH2) n-CH-C-0H 0 O IO È Y-C-O-CE et o R R R il 1O2 il P (CE2)n -CE-C-O O O Il. I Y-C-O-CH X x et O R O il 12 li R1-P- (CH2) n-CH-C-OE 0 0 Il I Y-C-O-CH à X, et à dédoubler le mélange racémique en le traitant par un agent de dédoublement pour former le sel dédoublé de formule O R 0 ,'2 ?, R1-P- (CH2)n-CH-C-oH O. agent de dédoublement Y-C-O-CH X x 7. Procédé selon la revendication 6, dans lequel l'agent de dédoublement est la L-cinchonidine. 8. Procédé de préparation d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1, ayant pour formule O R 0 Il 12 R1-- ( CH2)n-CH-C-OH O O ii I y-C-O-CH à X dans laquelle R1,R2,X,Y et n sont tels que définis dans la revendication 1, qui consiste à traiter un sel de formule O R O Il i2oI Ri-i-(CH2)n-CH-C-OH. cinchonidine O O Y-C-O-CE X par un acide fort ou un sel d'acide fort. 9. Procédé de préparation d'un composé de formule O R 0 Il î2 li R -P- (CH2)- -CH-C-OR OH dans laquelle R1 est un radical alkyle inférieur, aryle, arylalkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle; R2 est l'hydrogène ou un radical alkyle infé- rieur ou arylalkyle; R3 est un radical benzyle, -CH R' RI3 ou R'3 est un radical alkyle, alcoxy, alcanoyle, phényle ou dialkylamine; et nest égal à 0 ou 1, qui consiste à estérifier un dérivé d'acide phosphinique de formule O R " 12 R1-P- (CH2) -CH-CO2H Ri t (2)n 2 OH (a) en traitant ce dérivé d'acide phosphinique par un alcool en présence d'un catalyseur acide, ou (b) en traitant ce dérivé d'acide phosphinique par un chloroformiate d'alkyle ou un chloroformiate d'arylalkyle en présence d'une base. 10. Procédé selon la revendication 9, dans lequel ledit alcool est l'alcool benzylique ou ledit chloroformiate d'arylalkyle est le chloroformiate de benzyle.