FR 2623501 A1 19890526 FR 8715980 A 19871119 L'invention concerne de nouveaux dérivés substitués de ,21- dinoréburnaménine, leur procédé de préparation et les nouveaux intermédiaires ainsi obtenus, leur application comme médicaments et Les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet de nouveaux composés de formule (I): Rl' R-3.4A A'1 dans laquelle R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical aLcoyle ou alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxy, trifluorométhyle ou nitro, R1, R2 et R3 ne pouvant pas représenter simultanément un atome d'hydrogène et dans laquelle le groupement: I k A représente soit:,soit :,ou soit: H H 4O lesdits produits de formule (I) étant sous toutes Les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives ainsi que les seLs d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule (I). Dans Les produits de formule (I), l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16, peuvent chacun occuper l'une ou l'autre des orientations alpha et bêta, ce qui détermine l'existence de diastéréoisomères cis et trans. De mime, Le radical hydroxy en position 14 peut être sous la forme alpha ou bêta, Lorsque le groupement: A représente H dans les produits de formule CI). - Lorsque R1, R2 et R3 représentent un radical alcoyle, il s'agit de préférence des radicaux méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle, mais ces substituants peuvent également représenter un radical Z 2623501 n-butyle, isobutyle, n-pentyle. Lorsque R1, R2 et R3 représentent un radical alkoxy, il s'agit de préférence d'un radical méthoxy ou éthoxy, mais ils peuvent aussi représenter un radical propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire. Lorsque R1, R2 et R3 représentent un atome d'halogène, il s'agit de préférence de l'atome de chlore, mais ils peuvent aussi représenter un atome de fluor, de brome ou d'iode. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule I peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, ascorbique, les acides alcoylmonosulfoniques, tel que l'acide méthanesulfonique, l'acide éthanesulfonique, l'acide propanesulfonique, les acides alcoyldisulfoniques tels que l'acide méthanedisulfonique, l'acide alpha, béta-éthanedisulfonique, les acides arylmonosulfoniques, tel que l'acide benzènesulfonique et les acides aryldisulfoniques. L'invention a notamment pour objet les composés de formule (I) caractérisés en ce que R1, R2 et R3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy, un atome de chlore, un radical hydroxy, trifluorométhyle ou nitro, sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a aussi notamment pour objet les composés de formule (I) caractérisés en ce que l'un des trois substituants R1 ou R2 ou R3 représente en position 10 ou 11 un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy, un atome de chlore, un radical hydroxy, trifluorométhyle ou nitro, les deux autres substituants représentant un atome d'hydrogène, sous toutes les formes isomères possibles, racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention concerne aussi particulièrement les composés de formule (I) caractérisés en ce que deux des trois substituants R1, R2 ou R3 représentent en position 9, 10 ou 11 un atome de chlore, un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy, le troisième substituant représentant un atome d'hydrogène ou en ce que R1, R2 et R3 représentent tous trois dans ces positions un atome de chLore ou un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy sous toutes les formes isomères 3 2623501 possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a tout particulièrement pour objet Les composés de formule (I) caractérisés en ce que l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans, sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques et ceux I caractérisés en ce que le groupement A \B représente soit, soit sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Les composés de formule CI) préférés de l'invention sont ceux dont les noms suivent: EC() (14alpha, 16alpha)] 14, 15-dihydro 10-méthoxy 20,21-dinoréburnaménin-14-ol, [(+) (14alpha, 16alpha)] (14,15-dihydro 11-méthyl 20,21-dinoréburnaménin- 14-oL, C(+) (16alpha)] 11-chloro 20,21-dinoréburnaménine, C(+) (16alpha)] 11-méthoxy 20,21-dinoréburnaménine, E(+) (16alpha)] 11-méthyl 20,21dinoréburnaménine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention concerne aussi un procédé de préparation des composés de formule CI) caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule (II): R3 a -35 dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations déjà indiquées pour obtenir un composé de formule (IA) correspondant à un produit de formule CI) dans laquelle: 4 2623501 A représente H J A'B HO B /H ledit composé de formule (IA) étant, si désiré, déshydraté pour obtenir un composé correspondant de formule (IB), représentant un composé de formule (I) dans laquelle: A représente, ledit composé AB de formule (IB) étant, si désiré, réduit en composé correspondant de formule (IC), représentant un composé de formule (I) dans laquelle: A représente H--C et traite si désiré tous les produits de formule H (I) obtenus par un acide minéral ou organique pour en former le sel. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus est réalisé de la manière suivante: - la réduction des composés de formule (II) en composé de formule (IA) dans laquelle: A représente H- est réalisée avec un hydrure, notamment un hydrure mixte, tel que par exemple, l'hydrure mixte de lithium et d'aluminium, le diéthylhydrure de sodium et d'aluminium. - L'agent de déshydratation utilisé pour obtenir à partir des composés I de formule (IA) les composés de formule (IB) dans laquelle: A représente, est un acide tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide acétique, l'acide paratoluène sulfonique, l'acide méthanesulfonique, il est utilisé en quantité catalytique. - L'agent de réduction auxquels sont soumis les composés de formule (IB) pour obtenir les composés de formule (Ic) dans laquelle A représente H, H est l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le platine ou le palladium. 2623501 - Les produits de formule (I) pour lesquels L'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont en position cis ou trans, sont obtenus à partir des produits de formule (II) ayant la forme stéréochimie correspondante. I - On obtient le produit de formule CI) dans laquelle A B' représente H 4-, OH étant en position axiale par épimérisation en HO0 milieu acide du produit de formule (I) dans laquelle: A B représente H, OH étant en position équatoriale. HO - Les formes optiquement actives des produits de formule (I) peuvent être préparées par dédoublement des racémiques selon les méthodes usuelles. Les composés de formule CI) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Certains produits présentent notamment une affinité pour Les récepteurs alpha 2 adrénergique. Certains produits peuvent aussi présenter d'intéressantes propriétés antiamnésiantes, anti-dépressives protectrices neuronales, anti-anoxiques, anti-ischémiques. Les propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicament, Les produits (I) suivants: C(+) (14alpha, 16alpha)] 14,15- dihydro 10-méthoxy ,21-dinoréburnaménin-14-ol, C+) (14alpha, 16alpha)] (14,15-dihydro 11-méthyl 20,21-dinoréburnaménin- 14-ol, CC+) 16alphal 11-chloro 20,21-dinoréburnaménine, [C+) 16alpha) 11méthoxy 20,21-dinoréburnaménine, C(+) 16alpha] 11-méthyl 20,21dinoréburnaménine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le 6 2623501 traitement des insuffisances cérébrales d'origine anoxique ou ischémique dans les troubles de La mémoire et de l'attention. ILs peuvent égaLement être utilisés comme anti-dépresseurs. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 10 à ZOO mg par jour chez l'adulte, par voie orale. L'invention a également pour objet à titre de produits chimiques nouveaux, nécessaires à la préparation des produits de formule (I), les produits de formule (II) à l'exception des produits de formule (IIA): R R de (I IA) o H pour lesquels R et R' identiques ou différents représentent un radical hydroxy ou méthoxy. Les produits de formule (IIA) correspondent à certains produits de formule (I) du brevet beLge nu 764166. Les produits de formule (II) peuvent présenter certaines des propriétés pharmacologiques indiquées précédemment pour les produits de formule (I). Les produits de formule (II) sont préparés suivant le procédé donné 7 2623501 dans le brevet français nu 2168853 pour La déséthyléburnamonine à partir du 2,3,4,6,7,12-hexahydro indolo(2,3-a)quinolizine de formule: S Nn les dérivés substitués de la 20,21-dinoréburnaménine de la présente invention sont donc préparés à partir des dérivés substitués correspondant du 2,3,4,6,7,12-hexahydro indolo(2,3-a) quinolizine. Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. Exempte I: C(+) (14aLpha, 16alpha)] 11-chloro 14,15-dihydro O20,21-dinoriburnaménin-14-ol (trans, dl). On refroidit à -10=C une solution de 4,6 g de (+) (16alpha) 11-chloro 20, 21-dinoréburnaménin-14(15H)-one dans 50 cm3 de toluène, ajoute lentement 12 cm3 d'une solution 2,36 M de dihydrure de diéthyl- aluminium-sodium dans le toluène en maintenant la température du milieu aux environs de -5uC. On agite à OmC pendant 30 minutes, ajoute de l'eau pour détruire l'excès de réducteur, puis 100 cm3 d'eau et agite la suspension obtenue pendant 16 heures. On essore, lave abondamment à l'eau jusqu'à obtention d'un pH neutre des eaux de lavage, sèche à.100C sous pression réduite, dissout dans un mélange chlorure de méthylène-méthanol (2-1) filtre et amène à sec. On empâte le résidu avec un mélange méthanol-soude SN (100 cm3-30 cm3) et porte au reflux pendant 15 heures. On essore le précipité, lave à l'eau, empâte au méthanol au reflux plusieurs fois, sèche et obtient 2,5 g de produit attendu F = 257UC. Spectre RMN (DMSO 250 MHz ppm): isomère avec OH axial 5,90:)C OH trace d'isomère avec OH équatorial ( 2%) ,53 C: _C()OH ExempLe 2: C(>) (16alpha)] 11-chtoro 20,21-dinoréburnaménine (trans dL) et son fumarate neutre On porte au reflux pendant 15 heures 1,9 g de C(+) (14alpha, 16béta) 11-chloro 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin-14-ol, mg d'acide paratoluène sulfonique dans 40 cm3 de toluène. On filtre, lave l'insoluble au chlorure de méthylène et concentre à sec le filtrat. On chromatographie le résidu sur silice, élue par un mélange acétate d'éthyle-chlorure de méthylène (1-1) et obtient 1,2 g de produit 8 2623501 attendu F = 118=C. On dissout 1,16 g de ce dernier dans 50 cm3 d'éthanol anhydre, ajoute 472 mg d'acide fumarique et maintient sous agitation pendant 3 heures. On essore, recristallise dans l'éthanol et obtient 1,06 g de fumarate neutre F = 215uC. Spectre RMN (CDCl3 250 MHz ppm): (base) ,11 (dd) J = 2 et 7,5: H éthylénique en bêta de l'indole 6,88 (dd) J = 3 et 7,5: H éthyLénique en alpha de l'indole 7,05 (ddc) J = 2 et 8,5): H5 l 7,30 (d,J=2): H7 indole 7,34 (d,J=8,5): H4 1,3 à 3,2 les autres protons Exemple 3: ECt) (14béta)] 10-chloro 14,15-dihydro 20,21- dinoriburnaminin 14-oL (cis, dl). On refroidit à ODC 5,5 g de (+) 10-chloro 20-21-dinoréburnaménin- 14(15H)-one dans 50 cm3 de toluène et ajoute goutte à goutte 14 cm3 d'une solution de dihydrure de diéthyl-aluminium-sodium et agite 1 heure à OUC. On ajoute alors très lentement à OnC 50 cm3 d'eau et poursuit l'agitation pendant 1 heure de la suspension obtenue. On essore, lave abondamment à l'eau et obtient 4,73 g de produit brut F = 244mC. On recristallise 2,4 g de ce dernier dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidit à -20=C, essore et sèche sous pression réduite et obtient 1,7 g de produit F = 251mC. On reprend ce produit par un mélange chlorure de méthylène-méthanol, filtre, amène à sec, lave le solide obtenu par 50 cm3 de méthanol. Après séchage à 70nC sous pression réduite, on obtient 1,42 g de produit (OH équatorial) F = 252uC. Spectre RMN (DMSO 250 MHz ppm): Produit brut = mélange contenant 10 à 15 % d'OH axial pour 85 à 90 % d'OH équatorial 5,54 (dct):--CH -OH-axial 0, 63 (m): 1H ,90 (m): 4 e -OH équatorial 1,3 à 3,2: les autres protons 4,17 et 4,11: (e -N jonction cis 6,48 (d): OH 7,06 (dd): H6 indole 7,41 (d): H4 " 7,66 (d): - 7,50 (d) H7 ExempLe 4: ú( 9 2623501 ,21-dinoréburnaménin-14-oL (transr dl). On dissout 7,5 g de [(+) (16alpha)] 10-chloro ,21-dinoréburnaménin-14(15H) -one dans 100 cm3 de toluène et ajoute goutte à goutte à OnC 19,5 cm3 d'une solution (1,8 M) de dihydrure de diéthyl-aluminium-sodium dans le toluène,,puis maintient sous agitation à OOC pendant 1 heure. On ajoute alors de L'eau, très lentement sans dépasser 5cC et maintient l'agitation pendant 1/4 heure. On essore le précipité, le lave abondamment à l'eau, sèche sous pression réduite à 70nC et obtient 7,46 g de produit brut correspondant à l'isomère avec OH équatorial. On met en suspension 3 g de ce dernier dans 30 cm3 d'acide chlorhydrique N et agite pendant 15 heures à température ambiante. On amène le pH à 10 par addition de soude, essore, lave à l'eau et obtient 2,8 g de produit. Après deux recristallisations dans le tétrahydrofuranne, on obtient 760 mg de produit attendu. On concentre à sec les eaux-mères, traite le résidu par l'acide chlorhydrique N, alcalinise et recristallise comme précédemment et récupère 1,03 g du produit attendu. Spectre RMN (DMSO, 250 MHz, ppm): OH équatorial 5,89 (m): _C OH équatorial 6,27 (d, J=7): OH-axial 7,05 (d, d, J=2 et 8,5): H6-indole 7, 39 (d, J=2): H4-indole 7,44 (d, J=8,5): H7-indole 1,1 à 3,1: les autres protons Exemple 5: Hémifumarate de [(O) 16alphal 10-chloro 20,21-dinor éburnaménine (trans dl) On prépare une suspension avec 6 g de E[(+) (14alpha, 16alpha)] -chloro 14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin-14-ol dans 100 cm3 de toluène, ajoute en une fois 300 mg d'acide paratoluènesulfonique et porte au reflux pendant 10 heures. Après refroidissement à température ambiante, on essore l'insoluble, le Lave à l'acétate d'éthyLe et amène à sec le filtrat. On empâte le résidu dans 50 cm3 d'une solution de bicarbonate de sodium, essore, Lave abondamment à l'eau, sèche sous pression réduite, chromatographie sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-méthanol (97-3) et isole 3,9 g de produit sous forme de base F = 151uC. On dissout 1,5 g de ce dernier dans un mélange acétate d'éthyle- isopropanol (8-2), ajoute 305 mg d'acide fumarique et maintient l'agitation pendant 1 heure 30 minutes h température ambiante. On 2623501 essore, lave successivement par 50 cm3 d'acétate d'éthyle et 25 cm3 dmisopropanol, sèche sous pression réduite à 70nC et obtient 1,57 g F = 241uC. Spectre RMN (CDC13250 MHz ppm): 5,10 (d,d) J = 2 et 7,5: H éthyléniques en béta de N 6,89 (d,d) J = 3 et 7,5: H éthyléniques en alpha de N 7,09 (d,d) J = 2 et 8,5: H6 indole 7,2 (d, J= 8,5): H7 indole 7,41 (d, J= 2): H4 indole 1,3 à 3,2 les autres protons. Exemple 6: hémifumarate de (t) 10-chloro 20,21-dinoriburnaménine (cis dl) On dissout 1,6 g de E( ) (14béta)] 10-chloro 14,15-dihydro ,21dinoréburnaménin 14-ol dans 20 cm3 d'acide acétique et porte au reflux pendant 2 heures. On concentre la solution, ajoute de l'eau et alcalinise à pH 10 avec de la soude concentrée. On extrait au chlorure de méthylène le précipité obtenu, lave la phase organique à l'eau, sèche, élimine les solvants, empâte le résidu plusieurs fois dans 50 cm3 de xylène, puis concentre sous pression réduite à 80uC. On chromatographie sur silice le résidu en éluant par un mélange chlorure de méthylène- méthanol 95-5 et isole 1,01 g de produit sous forme de base. On dissout I g de ce dernier dans un mélange acétate d'éthyle-isopropanol (20-10), ajoute 204 mg d'acide fumarique, agite pendant 48 heures à température ambiante. On essore, lave par 10 cm3 d'isopropanol, puis 20 cm3 d'acétate d'éthyle. Après séchage sous pression réduite à 70uC, on obtient 750 mg de produit attendu. F = 188mC. Spectre RMN (DMSO 250 MHz ppm): 4,53 (m): - N jonction cis 305,41 (d,d, Jr 6 et 8): = CH-N 7,31 (d Jr8): N - = CH 7,14 (d,d, J = 2,5 et 9): H6 indole 7,48 (d, J = 2,5): H4 indole 7,61 (d, J v9): H7 indole 0,6 à 3,3: les autres protons 6,6 (s): H éthyléniques de l'acide fumarique Exemple 7: C( ) (14bêta, 16alpha)] 14,15-dihydro 11-méthyl ,21-dinor êburnaménin14-ol (trans dl) On opère comme à l'exemple 1 à partir de 2,1 g de C(+) 16alpha)] 11-méthyl 20,21-dinoréburnaménin-14(15H)-one. 11 2623501 Après introduction du réactif, on maintient l'agitation à ODC pendant 1 heure, puis on ajoute 50 cm3 d'eau très lentement et agite encore 1 heure à 0DC. On essore le précipité, lave abondamment à l'eau, sèche à 80UC sous pression réduite et obtient 1,7 g de produit que l'on dissout dans un mélange chlorure de méthylène-méthanol (2-1), filtre, amène à sec le filtrat. On empâte le résidu dans 200 cm3 de méthanol, sèche et obtient 1,1 g de produit F _- 255mC. Spectre RMN (DMSO 250 MHz ppm): OH équatorial possible 2,38 (s): CH3-0 , 46 (dt) (J = 9 et 5,5): -C (-OH axial 6,37 (d) (J = 9): OH équatorial 6, 84 (d,d) (J = 8 et 1): H5 indole 7,24 (d, J = 8): H4 indole 7,46 (S large) : H7 indole 1,1 à 3,0: les autres protons Exemple 8: C( ) (14aLpha, 16alpha)] 14,15-dihydro 11-mêthyL ,21-dinoriburnaménin-14-oL trans, dl On met en suspension 3,8 g de E(+) (14béta, 16alpha)] 14,15-dihydro 11méthyl 20,21-dinoréburnaménin 14-ol dans 100 cm3 d'acide chlorhydrique 0, 5 N, sous agitation, sous atmosphère inerte pendant 24 heures. On ajoute 800 cm3 d'eau à 40cC pour solubiliser le chlorhydrate, alcalinise par addition d'ammoniaque à 20%.. Après 1/4 d'heure d'agitation, on essore le précipité, lave abondamment à l'eau jusqu'h pH neutre des eaux de lavage, sèche.sous pression réduite à 70C et obtient 3,3 g de produit attendu F = 232C. Spectre RMN (DMSO 250 MHz ppm): 2,39 (s): CH30' 5,85: -'C OH équatorial 6,83: H5 indole 7,23: H4 et H7 indole 6,08: OH axial Exempte 9: C( ) (14bêta)] 14, 15-dihydro 11_-mthyL 20,21- dinorêburminin-14-oL (cis, dL) On opère comme à L'exempLe 1 à partir de 9, 7 g de C+) 11-méthyl , 21-dinoréburnaménin-14C15H)-one, agite encore 1 heure après l'introduction du réactif et ajoute à OnC très lentement de l'eau pour détruire L'excès de réducteur, puis 100 cm3 d'eau et agite pendant 3 heures h température ambiante. On essore, lave abondamment Le précipité 12 2623501 jusqu'à pH neutre des eaux de lavage et obtient 8,11 g de produit brut. On dissout 3 g de ce dernier dans 100 cm3 d'un mélange chlorure de méthyLène-méthanol (2-1), filtre et amène à sec le filtrat. On recristallise le résidu dans 60 cm3 d'acétate d'éthyle, essore, sèche sous pression réduite à 70mC et obtient 1,63 g de produit attendu F = 200mC. Spectre RMN (DMSO 250 MHz ppm): OH équatorial 4,15 (d): -CH-N ,49 (m): CI -OH axial 6,29 (d): OH équatorial 6,84 (d): H5 7,25 (d): H4 indole 7,48: H7 2,39 (s): = CMe 1,16 à 3,14 (m): autres protons Exemple 10: Fumarate de C( ) 16aLpha)] 11-mithyt 20,21- dinoréburnaménine (trans d,l) On opère comme à l'exemple 2 à partir de 6, 8 g de C(+) (14béta, 16alpha)] (+) 14,15-dihydro 11-méthyl 20,21dinoréburnaménin-14-ol en portant au reflux 8 heures et en éluant par un mélange chlorure de méthylène-méthanol (95-5). On isole 4,8 g de produit sous forme de base F = 130mC. On dissout 1,2 g de ce dernier dans un mélange isopropanol-acétate d'éthyle (50 cm3-50 cm3), ajoute 527 mg d'acide fumarique et agite 16 heures à température ambiante. On essore le précipité, lave avec 40 cm3 d'isopropanol, sèche à 80mC sous pression réduite et obtient 1,38 g de produit attendu F > 260cC. Spectre RMN (CDCl 250 MHz ppm): (base) structure possible avec jonction trans 1,41 à 3,17: les CH2 et CH ,05 (d,d J = 2 et 7): C( = CH-N 6,91 à 6, 96: H5 et l'autre=CH 13 2623501 7,13: H7 indoLe 7,34: H5 indole Exemple 11: Fumarate neutre de (t) 11mêthyL 20,21-dinoréburnaménine (cis, dl). On opère comme à l'exemple 2 à partir de 5,33 g de E(+) (14béta)] 14,15dihydro 11-méthyl 20,21-dinoréburnamémin-14-ol en éluant par un méLange: chlorure de méthylène-méthanol (93-7), on isole 5 g de produit sous forme de base F = 66uC. On dissout 2 g de ce dernier dans 100 cm3 d'un mélange isopropanolacétate d'éthyle (6-4), on ajoute 439 mg d'acide fumarique, agite 16 heures, essore, lave avec 40 cm3 d'éthanol et obtient 1,89 g de produit attendu F = 250uC. Spectre RMN (CDCl3 250 MHz ppm): (base) jonction cis 2,47 (s): CH3- 4,53 (m): _ -N jonction cis ,29 (dd J = 6 et 8): (= CH-N 6,92 (d J = 8): N- = C 6,94 (dd) J = 8 et 1: H5 7,13 (s): H7 indole 7,35 (d J = 8): H4 0, 8 à 3,4 les autre protons Exemple 12: Fumarate neutre de C base F = 143mC. On opère comme à l'exemple 2 à partir de 2,87 g de ce dernier pour obtenir 2,83 g de fumarate attendu F = 235=C. Spectre RMN (CDCl3 250 MHz ppm): (base) 2,46: CH3- 3,65 (J = 11, 11 et 5) 4,18 (J = 11-5.1):CH2 sur N indole 6,91: 1H 7,03: 1H) aromatiques 7>34: 1H ExemDLe 13! Có+) (14bita, 16alpha)] 14,15-dihydro 10-mithyl 14 2623501 ,21-dinoréburnaménin-14-oL (trans, dl) On opère comme à l'exemple 3 à partir de 2,6 g de C(+) (16alpha)] -méthyl 20-21-dinoréburnaménin 14(15H)one et obtient 2,7 g de produit brut. On reprend celui-ci par un mélange chlorure de méthylène méthanol (2-1), filtre, concentre à sec le filtrat, lave le résidu au méthanol et obtient 2 g de produit attendu F > 260nC. Spectre RMN (DMSO 250 MHz ppm) jonction trans avec OH équatorial 2,36 (s) : CH3 ,45 (dt, J = 5,5-9,9): OH axial 6,4 (d J = 9): OH équatorial 7,15 (s): H4 6,88 (d): H6) indole 7,52 (d, J 8): H7 1,1 à 3,0 les autres protons. Exemple 14: C(+) (14bbta)] 14,15-dihydro 10-méthyl 20,21-dinoréburnam.nin14-ol (cis dl) On opère comme à l'exemple 3 à partir de 7,9 g (+) 10méthyl ,21-dinoréburnaménin 14(15H)-one et obtient 6,73 g de produit brut. On dissout 3 g de ce dernier dans du chlorure de méthylène, filtre, amène à sec le filtrat et recristallise le résidu dans 65 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient 2,13 g de produit attendu F = 187mC. Spectre RMN (DMSO 250 MHz ppm) jonction cis, OH équatorial 2,36: CH3 4,15: CH-N 5,47: - Cî5- OH axial Exemple 15: [( -) C14alpha 16alpha)] 14,15-dihydro 10-méthyl ,21-dinoréburnamnin-14-ol (trans# dl) On opère comme à l'exemple 8 à partir de 2,2 de C[(+) (14béta, 16alpha)] 14,15-dihydro 10- méthyl 20,21-dinoréburnaménin-14-ol, obtient 2 g de produit brut que l'on recristallise dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne pour isoler 850 mg de produit avec OH axial. Des eaux mères retraités, on recueille encore 455 mg de produit. Spectre RMN DMSO 250 MHz ppm: 2,36 (s): CH3- 5,86 (m): -'C - OH équatorial 2623501 6,10 (d, J = 6,5): OH axial 6,88 Cd): H6 7,13 (s): H4 indole 57,31 (d, J = 8): H7 J 1,1 à 3,05 les autres protons ExempLe 16: Hrifumarate de [(+) (16alpha)] 10-mêthyL ,21-dinor6burnamunine (trans. dL) On opère comme à l'exemple 2 à partir de 4,4 g de E(+) (14béta, 16alpha)] 14,15-dihydro 10mithyl 20,21-dinoréburnamênin-14-ol, on chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène-méthanol (97-3) et obtient 3 g de produit sous forme de base F = 154mC. On dissout 1,4 g de celui-ci dans 80 cm3 d'un mélange isopropanol-acétate d'éthyle (1-1), on ajoute 307 mg d'acide fumarique et agite pendant 4 heures à température ambiante. On essore, lave h l'acétate d'éthyle, puis à l'isopropanol, sèche sous pression réduite à 80nC et obtient 1,3 g de produit attendu F = 210mC. Spectre RMN (CDCl3 250 MHz ppm): jonction trans 1,42 à 3,18: les C2 et CH 2,44: = C-Me ,05 (d,d J = 2 et 7): CH = CH-N 6,94 et 6,98 7,19 7,26 J: aromatiques et l'autre CH Exemple 17: Fumarate de (t) 10-mkthyL 20,21-dinoréburnamknine (cis, dl) On opère comme à l'exemple 16 à partir de 4,1 g de (+) 14alpha 14,15-dihydro 10-mêthyl 20,21-dinoréburnaménin-14-ol et obtient 3,6 de produit huileux. On dissout 1,508 g de ce dernier dans 50 cm3 d'isopropanol, ajoute 331 mg d'acide fumarique et agite 5 heures à température ambiante. On essore, lave à l'isopropanol puis à l'éther isopropylique. On obtient 1,16 g de produit attendu F = 180aC. Spectre RMN (CDCl3 250 MHz ppm): base 2,44 (s): CH3- 4,53 (m): C G - N jonction cis 16 2623501. ,28 (dd J = 6,5 et 7,5): - = CH-Nl 6,91 (d, J = 7,5): N -- CH 7,00 Cd J = 8): H6 57,21 C(d J 8): H7 * indole 7,26 (s): H4 0,9 (m): 1H 1,44 à 3,4: les autres protons Exemple 18: Hénifumarate de ú(+) (16alpha)] 14,15dihydro 10_-mthyl ,21-dinorêburnamônine (trans, dl) On opère comme à l'exemple 12 à partir de 1,6 g de [(+) (16alpha)] -mithyl 20-21dinoréburnaminine et obtient 1,4 g de produit attendu F = 146mC sous forme de base. A partir de 1,369 g de celui-ci et 298 mg d'acide fumarique, on obtient après recristallisation dans l'éthanol 0,84 g de fumarate attendu F = 254uC. Spectre RMN (CDCl3 250 MHz ppm): jonction trans 2,43: C IH - 3,65 (dt) 4,18 Cm). C - 2N-indole 6,95 (d,d): H6 7,13 C(d): H7 indole 7,25: H4 1,22 (m): 1H 1,5 à 3,2: 13H les autres protons Exemple 19: Hémifumarate de (Ct-) 14.15-dihydro, 10-mkthyl 20,21-dinor&burnaménine (cis, dL) On opère comme à l'exempLe 12 à partir de 2 g de (+) 10-méthyl ,21dinoreburnaménine et obtient 1,8 g de produit sous forme de base F = 138uC. On salifie 1,6 g de ce dernier dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 50 cm3 d'isopranol avec 697 mg d'acide fumarique pour obtenir, après 17 2623501 cristallisation dans l'isopropanol 1,55 g de produit attendu F = 210cC. Spectre RMN (CDCL3 250 MHz) ppm fonction cis 2,46 (s) C 3,73 (dt J 5-11,512): C 4,08 (d,d J = 6-11,5 CH2-N-indle 4,33 (m):-C )- N jonction cis 7, 0 (d): H6 7,17 (d): H7 indole 7,28 Cs): H4 Exemple 20: C(+) 14bita 14,15-dihydro 11-mêthoxy 20,21- dinorôburnaminin-14-ol (cis, dl) On opère comme à l'exemple 3 à partir de 3,5 g de (+) 11-méthoxy ,21-dinoréburnaménin-14(15H)-one et obtient 8 g d'isomère avec OH équatorial -F = 230nC. On recristallise 3,5 g du produit brut dans un méLange acétate d'éthyteisopropanoL (1-1) et recueille 2 g de produit 'attendu F = 230=C. Spectre RMN (DMSO 250 MHz ppm): OH équatorial 3,76 (s): OCH3 4,13 -: C(B N équatorial ,49 (dt J 5-9 et 9): _-C - OH axial 6,67 (ddJ = 2 et 8,5): H5)dl 7,25 (m) H4 et H? indole 0,63: 1H 1,2 à 3,2 Les autres protons Exempte 21: CC+) (14bbta 16aLpha)] 14,15dihydro 11-m&thoxy 20,21-dinoriburnam&nin-14-oL (trans, dL) On opère comme à L'exemple 3 à partir de 8 g de E[(+) 16alpha], 11-méthoxy 20,21dinorêburnamènin-14(15H)-one et obtient 7,91 g de produit brut F = 250mC. On empâte 1,5 g de ceLui-ci dans 15 cm3 de soude 5N et 15 cm3 de méthanol, porte au reflux pendant 3 heures. Après 18 2623501 refroidissement, on essore le précipité, lave au méthanol puis abondamment à l'eau. On obtient 11 g de produit attendu. Spectre RMN (DMSO 250 MHz ppm): OH équatoral 3,75 (s): OCH3 ,46 (dt, J = 5,5 et 9): -C( - OH axial 6,47 (d, J = 9): OH équatorial 6,66 (dd, J = 2 et 8,5): H5 7,21 (d, J = 2): H7 indole 7,23 (d, J = 8,5): H4 1,05 à 3,02 les autres protons Exemple 22: C(t) (14alpha, 16alpha)] 14,15-dihydro 11méthoxy -21-dinoréburnammnin-14-ol (trans, dl) On agite pendant 72 heures 5 g de [(+) 14béta, 16alpha] 14,15- dihydro 11-méthoxy 20,21-dinoreburnaménin-14-ol dans 100 cm3 d'acide chlorhydrique N, on amène le pH de la suspension à 7 par addition de soude 2N. On essore le précipité, lave abondamment à l'eau, sèche et sous pression réduite à 70uC obtient 4,4 g de produit brut. On recristallise dans le tétrahydrofuranne et obtient 2,16 g de produit attendu F = 245mC. Spectre RMN (DMSO 250 MHz ppm) OH axial 3,77 (s): OCH3 ,85 (m): -'t 3- OH équatorial 6,18 (d, J = 6,5): OH axial 6,64 (d, d, J = 2 et 8,5): H5 7, 01 (d,J = 2): H7) indole 7,21 (d,J = 8,5): H4 1,05 à 3,05 les autres protons. Exemple 23: Hemifumarate de (t) 11-mêthoxy 20-21-dinorêburnamênine (cis, dl). On opère comme à l'exemple 2 à partir de 1,15 g de EC(+) (14-bêta)] 14,15dihydro 11-môthoxy 20,21-dinoréburnaménin-14-ol. On am à sec la solution, reprend le résidu par le chlorure de méthylène, lave avec de la soude 0,1 N, puis à l'eau, sèche puis amène à sec la phase organique. Après chromatographie du résidu sur silice, en éluant par un 19 2623501 mélange acétate d'éthyle-triéthylamine (95-5), on obtient 750 mg de produit sous forme de base F = 105nC. On dissout 1,208 g de base dans 40 cm3 d'un mélange isopropanoL- * acétate d'éthyle (1-1) ajoute 250 mg d'acide fumarique, agite 16 heures à température ambiante, essore, lave à l'isopropanol et à l'acétate d'éthyle et obtient 1,107 g F = 225mC. Spectre RMN (CDCL3 250 MHz ppm): jonction cis 3,86 (s): OCH3 4,51 (m): CHN fonction cis ,29 (d,d J = 6 et 7,5 é 6,89 (d, J = 75): éthyléniques 6, 76 (d,d J =2 et 8,5) H5 6,84 (d, J = 2) H7 indole 7,34 (d, J =8,5) H4 0, 90 (m): 1H 1,45 à 3,40: les autres protons Exemple 24: Hemifumarate de C( ) 16alpha] 11-méthoxy 20,21- dinoréburnaménine (trans, dL). On opère comme à L'exemple 23 à partir de 2,2 de C(+) (14béta 16alpha)] 14,15-dihydro 11-méthoxy 20,21-dinoréburnaménin 14-ol et obtient après chromatographie 1,27 g de produit sous forme de base F = 128uC sur silice, éluant chlorure de méthylène, acétate d'éthyle (1-1). On prépare le fumarate à partir de 1,27 g de base et obtient 1,23 g de produit attendu F = 193uC. Spectre RMN (DMSO 250 MHz ppm): 3,78 (s): OCH3 ,09 (dd, J = 2 et 8): H éthylénique en béta de N 6,68 (dd, J = 2 et 8): H éthylénique en alpha de N 7,19 (d,J = 2) ' H7 indole 7,25 à 7,35. H5 et H4 i 6,61 H éthylénique de l'acide fumarique 1,2 à 3,15 les autres protons Exemple 25: Fumarate neutre de t&)> (16alpha)114,15-dihydro 2623501 11-mêthoxy 20;21-dinoréburnam&nine (trans, dl) On opère comme à L'exemple 12 à partir de 2,23 g de E(+) (16alpha)] 11-méthoxy 20,21dinoréburnaménine et 220 mg de palladium sur charbon à 10% et obtient 2,2 g de produit huileux. On empâte à l'éther isopropylique, essore, sèche sous pression réduite à 50C et obtient 1,17 g de produit sous forme de base F = 126mC. Des liqueurs mères, on récupère 740 mg de produit. On prépare le fumarate neutre à partir de 1,17 g de base dissous dans 20 cm3 d'isopropanol et 30 cm3 d'acétate d'éthyle. On obtient 1 g de produit attendu F = 216oC. Spectre RMN (CDCl3 90 MHz) base 3,88 ppm: OCH3 6,72 à 6,83: H5 et H7 indole 7,31 " 7,42: H4 1,24 à 4,28: autres protons Exemple 26: C(+) 14béta] 14,15-dihydro 10-méthoxy 20,21- dinoriburnamênin 14-ot (cis, dl) On opère comme à L'exemple 3 à partir de 8,7 g de (+) 10-méthoxy ,21-dinorêburnaménin-14(15H)-one et obtient 5,73 g de produit brut. On le recristallise dans le tétrahydrofuranne et isole 3,64 g de produit attendu F = 225nC. Spectre RMN: OH équatorial 3,75 (s): OCH3 4,15 (m): _: ( - N jonction cis ,47 (dt J = 9 - 5,5 - 5,5): ZC ( OH axial 6,32 (d, J = 9): OH Équatorial 6,68 (dd J =2,5 et 9): H6 6,88 (d J =2,5) H4 indole 7,54 (d J = 9): H7 Exempte 27:C(+) (14bêta 16atpha)] 14,15-dihydro 10-méthoxy ,21dinorêburnamnin 14-ot (dl trans) On opère comme à l'exemple 3 à partir de 3,67 g de E(+) (16alpha)] 10-mêthoxy 20,21-dinoréburnamênin 14-(15H)-one et obtient 3,7 g de produit brut. On reprend celui-ci par un mélange chloroforme-méthanol (2-1), 21 2623501 fiLtre, puis concentre. On prépare une solution du produit obtenu dans cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute lentement 50 cm3 d'éther isopropylique. On essore 2,41 g de produit attendu. Spectre RMN (DMSO 250 MHz ppm): 3,74 (s): OCH3 ,43 (dt, J = 5,5 et 9): 'C OH axial 6,68 (dd, J = 2 et 9): H6 6,87 (d J = 2): H4 indole 7,53 (d J = 9: H7 1,1 à 3,05: les autres protons Exemple 28: C(t) (14alpha, 16alpha)] 14,15-dihydro 10-mêthoxy ,21-dinoréburnaênin 14-ol (dl. trans) On met en suspension 4,8 g de C(+)(14béta, 16alpha)] 14,15- dihydro 10-méthoxy 20,21-dinoréburnaménin-14-ol dans 50 cm3 de soude N et 50 cm3 de méthanol et porte au reflux pendant 2 heures 30 minutes. A température ambiante, on essore, lave abondamment à l'eau jusqu'à pH neutre des eaux de lavage puis par 100 cm3 de méthanol. On obtient 4,12 g de produit brut que l'on porte au reflux pendant 15 heures dans les mémes conditions que précédemment. On reprend le produit récupéré par un mélange chloroforme-méthanol (2-1), filtre, concentre, sèche et obtient 3,85 g de produit attendu. Spectre RMN (DMSO 250 MHz ppm): OH axial 3,74 (s): OCH3 6,11 (d J = 7): OH ,83: -C(D - OH équatorial 7,31: (d, J = 8,5) H7 6,84: (d, J = 2,5) H4) indole 6,68: (dd, J = 2,5 et 8,5) H6 1,05 à 3,05 les autres protons Exemple 29: HI&ifuaarate de [( ) (16aLpha)] 10-mêthoxy 20,21- dinoriburnaminine (trans. dL) On opère comme à l'exemple 2 à partir de 1 g de [C+) (14béta, 16alpha)] 14,15-dihydro 10-méthoxy 20-21dinoréburnaménin 14-oL. On filtre La solution obtenue, amène à sec sous pression réduite, empâte le 22 2623501 résidu avec une solution de bicarbonate de soude, essore, Lave abondamment à l'eau jusqu'à pH neutre des eaux de lavage, sèche sous pression réduite à 70mC et reprend le résidu par 20 cm3 d'éther de pétrole (eb 40-70C). On obtient 820 mg de produit sous forme de base F = 145aC. A partir de 1,7 g de base dissoute dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle, on prépare le fumarate. On obtient 1,55 g de produit attendu F = 212UC. Spectre RMN CDCLI 250 MHz (ppm): 3,85 (s): OCH3 ,04 (dd J = 2 et 7,5): H éthylénique en bêta de N 6,90 (dd J = 3 et 7,5): H éthylénique en alpha de N 6,81 (dd J = 2,5 et 8,5): H6 6,94 (d J= 2,5): H4 indole 7,21 (d J 8, 5): H7 1,3 à 3,2: les autres protons Exemple 30: Hémifumarate de la ( ) 10-méthoxy 20,21-dinoréburnaménine (cis, dl) On opère comme à l'exemple 6 à partir de 2,02 g deC(+) (14béta) 14,15-dihydro 10-méthoxy 20,21dinoréburnaménin 14-ol et obtient 1,4 g de produit sous forme de base F = 134nC. On prépare le fumarate à partir de 1,32 g de ce dernier et isole 1,14 g de produit attendu F = 190C. Spectre RMN (CDCl3 250 MHz (ppm)): 3,86 (s): OCH3 4,54 (m): C - N jonction cis 6,89 (d, J = 8): N-C0 -C ,27 (dd J = 6 et 8): -C H -CH 6,83 (dd J = 2,5 et 8,5): H6 6,95 (d J = 2,5): H4 indole 7,21 Cd J = 8,5): H7 0,90 c(m): 1H' 1,45 à 3,40) autres protons En utilisant les procédés décrits ci-dessus, on a préparé les exemples suivants: Exemple 31:[(C) (14alpha, 16aLpha)19,11-dichloro 14,15-dihydro , 21-dinor&burnam&nin-14-ol (trans, dl). F = > 260C Rf 0,5 sur alumine 23 2623501 (chlorure de méthylène acétone (8-2). Exemple 32: [( ) (14béta, 16alpha)] 10, 11-méthoxy 14,15-dihydro ,21-dinorêburnaménin-14-ol (trans, dl). F = 252uC Exemple 33: C(+) (14bêta, 16alpha)] 9, 10, 11-triméthoxy 14,15dihydro ,21-dinoriburnaminin-14-ol (trans, dl). F = 240mC Exemple 34: C() (14béta, 16alpha)] 9-mithoxy 14,15-dihydro ,21-dinoréburnaménin-14-ol (trans, dl). F = 233nC En effectuant une déshydratation, comme décrite ci-dessus, sur les alcools obtenus aux exemples 32, 33 et 34, on a préparé les produits suivants sous forme de sels. Exemple 35: Maléate acide de ú( ) (16alpha)] 10,11-diméthoxy 20,21-dinoréburnamênine (trans, dl). F = 216mC (sel) F = 208=C (base). Exemple 36: Fumarate neutre de E(I) (16alpha)] 9,10,11-triméthoxy ,21-dinoréburnaménine (trans, dL). F = 211uC (sel) F = 130UC (base). Exemple 37: MaLéate acide-de E(t) (16alpha)] 9-méthoxy ,21-dinoréburnaménine (trans, dl). F = 205nC (sel) F = 146nC (base). Préparation I de la C(+)-16alpha3 11-chLoro ,21-dinoréburnaminin-14(15H)one (trans dL) utilisée au départ de l'exempLe 1. Stade A: 1-[2-(6-chloro) 1H-indol-3-yl) éthyl) 2-pipéridinone. On porte au reflux 22,37 g de 6-chloro tryptamine, 9,21 g de carbonate de potassium dans 200 cm3 d'éthoxy éthanol et introduit en 3 heures 30 minutes 21 cm3 de bromovalérate d'éthyle dans 42 cm3 d'éthoxy éthanoL et maintient le reflux encore 1 heure. Après refroidissement, on essore le précipité, lave par du méthanol et concentre à sec le filtrat. On empâte le résidu dans 50 cim3 d'acide chlorhydrique 2N, puis dans cm3 d'eau. On lave abondamment à l'eau le produit solide obtenu jusqu'à pH neutre des eaux de lavage. On le reprend par du chlorure de méthylène, sèche la solution organique, amène à sec et empâte le résidu dans 200 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 25,5 g de produit attendu F = 191mC. Stade B: 2,3,4,6,7,12-hexahydro 10-chloro indolot2,3-a)quinolizine. On porte à 60mC 2 g de produit obtenu ci-dessus dans 10 cm3 de 24 2623501 dioxanne et ajoute lentement 2 cm3 d'oxychlorure de phosphore, puis maintient L'agitation dans ces conditions pendant encore 1 heure. On verse la suspension, lentement dans une solution à OmC constituée par 4 cm3 d'acide perchlorique concentré dans 50 cm3 d'eau et maintient sous agitation à OcC encore 1 heure. On dissout le perchlorate obtenu encore humide dans 10 cm3 d'acétone à 40C sous atmosphère inerte et à l'abri de la lumière. On introduit en 10 minutes à 40uC 20 cm3 d'ammoniaque concentre, puis agite pendant 15 minutes à 40C. On ajoute 10 cm3 d'eau, refroidit à OOC pendant 30 minutes, essore le précipité, le lave abondamment à l'eau, sèche sous pression réduite à 50nC et obtient 1,54 g de produit attendu F = 165mC. Stade C:E( 16alpha] 11-chloro 20,21-dinoréburnaménin-14(15H)-one (trans dl) utilisée au départ de L'exemple 1. On dissout 1,38 g de 2,3,4,6,7,12-hexahydro 10-chloro indolo[2,3alquinolizine dans 5 cm3 de diméthylformamide, ajoute 0,8 cm3 d'iodoacétate d'éthyle et agite 6 heures à température ambiante. On ajoute avec précaution 5 cm3 d'acide iodhydrique dans 5 cm3 d'eau et porte au reflux pendant 10-heures. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute, à la suspension obtenue, 20 cm3 d'eau et de glace et agite 1 heure à OnC. On essore, lave à l'eau, met le produit dans 25 cm3 d'un méLange tétrahydrofuranne-méthanol (6-4), refroidit à OuC et ajoute par petites fractions du borhydrure de sodium en agitant à OnC encore I heure. On ajoute lentement 1,5 cm3 d'acide acétique, agite 10 minutes, alcalinise par addition de 3 cm3 d'ammoniaque concentré, ajoute 50 cm3 d'eau et extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase-organique à l'eau, sèche, concentre à sec et chromatographie le résidu sur silice (éLuant chlorure de méthylène-mithanol-95-5). On isole 500 mg de produit attendu F = 205mC. En utilisant le même procédé, au départ de tryptamines substituées correspondantes, on a préparé les produits suivants. E(+) (16alpha)] 11-méthyl 20, 21-dinoréburnaménin-14(15H)-one (trans, dl) utilisée au départ de l'exemple 7. C(+) (16alpha)] 10-méthyl 20, 21-dinoréburnaménin-14(15H)-one (trans, dl) utilisée à l'exemple 13. C(+) (16alpha)] 11-méthoxy 20, 21-dinoréburnaménin-14(15H)-one (trans, dl) utilisée au départ de l'exemple 21. C(+) (16alpha)] 10-méthoxy 20, 21-dinoréburnaménin-14(15H)-one (trans, dl) utilisée au départ de l'exemple 27. E(+) (16alpha)] 10-chloro 20, 21-dinoréburnaménin-14(15H)-one (trans, dl) utilisée au départ de l'exemple 4. 2623501 Préparation 2 de la C+) 10-chLoro 20,21-dinoréburnaminin-14(15H)-one (cis, dL) utilisée au départ de l'exemple 3. Stade A: 1-[2-(5-chloro 1H-indol 3-yl) éthyl] 2-pipéridinone. On opère comme au stade A de la préparation 1 à partir de 57,6 g de 5chloro tryptamine et obtient 31,5 g de produit attendu F = 152mC. Stade B: 9-chLoro 2,3,4,6,7,12-hexahydro indoloE2,3 a] quinolizine. On dissout 26,7g de produit obtenu précédemment dans 30 cm3 de diméthylaniline et 150 cm3 de dioxane et opère comme au stade B de la préparation 1. On obtient 22,2 g de produit attendu F = 150uC utilisé rapidement pour l'étape suivante. Stade C: 9-chloro 1,2,3,4,6,7,12,12 b octahydro indolo E2,3 a] quinol-izine 2-acétate d'éthyle (cis dL). Sous atmosphère inerte et à l'abri de La Lumière, on chauffe à =C 100 cm3 de diméthylformamide, ajoute 15,64 g d'iodure de sodium, laisse revenir lentement à 55nC 11,6 cm3 de bromo acétate d'éthyle et maintient sous agitation à 60UC pendant 1 heure 30 minutes et laisse revenir lentement à température ambiante. On ajoute l'hydroquinone, puis 18-g du produit obtenu en béta et Laisse sous agitation pendant 72 heures. On verse sur 55 cm3 d'acide perchlorique dans un Litre d'eau glacée, agite 1 heure à OUC, essore, lave à l'eau glacé, sèche sous pression réduite et dissout le perchlorate obtenu dans 300 cm3 d'un mélange tétrahydrofuranne méthanol (1-1)à moins de 20cC, ajoute par petites fractions 4 g d'hydroborure de sodium, puis agite 2 heures. On ajoute 2Q cm3 d'acide acétique, agite 1/4 d'heure, introduit 40 cm3 d'ammoniaque, puis 500 cm3 d'eau. On extrait cette suspension par de L'acétate d'éthyLe, sèche la phase organique, concentre à sec et chromatographie Le résidu sur silice (éluant acétate d'éthyle chlorure de méthylène (1-1). On recueille 9,95 g de produit attendu F = 165mC. Stade D: de La (+) 10-chloro 20,21-dinoréburnaménin-14(15H)-one (cis dL) utilisée au départ de l'exemple 3. Dans une solution de 7,65 g de produit obtenu en C dans 50 cm3 de méthanol, on ajoute par petites fractions 1,8 g de méthylate de sodium et prote au reflux 45 minutes. A température ambiante, on verse la suspension obtenue sur 50 cm3 d'eau. On essore Le précipité, lave à l'eau jusqu'à pH7 des eaux de lavage, sèche sous pression réduite à 100mc et obtient 5,87 g de produit attendu F = 214mC. En procédant d'une manière analogue au départ de tryptamines substituées correspondantes, les produits suivants ont été préparés: 26 2623501 (+) 11-méthyl 20,21-dinoréburnaménin-14(15H)-one (cis, dl) utilisée à l'exemple 9. (+) 10-méthyl 20,21-dinoréburnaménin-14(15H)-one (cis, dL) utilisée à l'exemple 14. (+) 11-méthyl 20,21-dinoréburnaménin-14(15H)-one (cis, dl) utilisée à l'exemple 20. (+) 10-méthoxy 20,21-dinoréburnaménin-14(15H)-one (cis, dl) utilisée à l'exemple 26. Exemple 38: composition pharmaceutique. - On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: produit de l'exemple 2...................... 300 mg excipient qs pour un comprimé.... ........ 350 mg..DTD: (détail de l'excipient: talc, stéarate de magnésium, aérosil). Exemple 39: composition pharmaceutique. - On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: produit de l'exemple 10...................... 300 mg excipient qs pour un comprimé... ......... 350 mg..DTD: (détail de l'excipient: talc, stéarate de magnésium, aérosil). - idem avec produit de l'exemple 10. ETUDE PHARMACOLOGIQUE: 1/. Affinité pour les récepteurs alpha2 adrénergiques: On homogénéise dans 90 ml de sucrose 0,32M, 10 cortex prélevés sur des cerveaux de rats mâles pesant 150 g en moyenne. Après centrifugation i 000 g du mélange homogénéisé pendant 10 minutes à ODC, le surnageant est centrifugé à 30 000 g pendant 10 minutes à O0 +4UC. Le culot est mis en suspension dans 240 ml de tampon TrisHCl 50mM pH 7,7 et centrifugé à 30 000 g pendant 15 minutes à On +4DC. Le nouveau culot obtenu est mis en suspension dans 480 ml de tampon NaKPO4 pH 7,4 50mM. On fait ensuite incuber pendant 45 minutes à 25nC, 2 ml de suspension en présence de 3H rauwolscine à la concentration 0,15 nM: i) seule, ii) avec des concentrations croissantes du produit à tester ou, iii) pour déterminer la fixation non spécifique, avec de la phentolamine non radioactive à la concentration 10-5M. Les suspensions incubées sont filtrées sur Whatman GF/C et les filtres sont lavés par trois fois 5 ml de tampon NaKPO4 pH 7,4 à OUC. La radioactivité des filtres est mesurée par scintillation liquide. L'affinité du produit testé pour les récepteurs alpha2 adrénergiques est donnée relativement à la phentolamine comme produit de référence. 27 2623501 CD = concentration de phentolamine inhibant 50 % de La fixation spécifique de la 3H rauwolscine; CX = concentration du produit à tester inhibant 50 % de la fixation spécifique de la 3H rauwolscine. L'affinité relative est donnée par la relation: ARL = 100 CD CX Résultats produits des exemples ARL 2 110 4 35 55 160 12 39 16 136 18 39 2/. Anoxie asphyxique: L'épreuve est réalisée chez le rat mâle Spragne Dawley (Charles River) anesthésié à l'éther éthylique, immobilisé (tubécurarine 1 mg/Kg I.V.) et ventilés artificiellement à l'air. On enregistre l'électrocroticogramme (ECoG) et la pression artérielle. La température rectale est maintenue autour de 36mC et la capunie entre 35 et 40 torr. Les produits sont administrés par voie I.V. sous un volume de 1 ml/Kg 3 mn avant l'ashyxie obtenue par arrêt de la respiration artificielle. On mesure le temps de latence de disparition de l'ECoG. 28 2623501 Résultats % de variation produit de l'exemple du temps de latence de disparition de I'ECoG après asphyxie 2 +43 +26 8 +37 10 +47 12 +18 16 +22 21 +30 22 +18 24 +35 +20 28 +35 29 +25 29 2623501 REVENDICATIONS 1/. Composés de formule (I): dans laquelle R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'haLogène, un radical aLcoyle ou aLcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxy, trifluorométhyle ou nitro, R1, R2 et R3 ne pouvant pas représenter simultanément un atome d'hydrogène et dans laquelle le groupement: A représente soit: >, soit, ou soit H Ho lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule CI). 2/. Composés de formule (I), tels que définis à la revendication 1, caractérisés en ce que R1, R2 et R3 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy, un atome de chlore, un radical hydroxy, trifluorométhyle ou nitro, sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 3/. Composés de formule (I), tels que définis aux revendications 1 à 2, caractérisés en ce que l'un des trois substituants R1 ou R2 ou R3 représente en position 10 ou 11 un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy, un atome de chlore, un radical hydroxy, trifluorométhyle ou nitro, les deux autres substituants représentant un atome d'hydrogène, sous toutes les formes isomères possibles, racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides 2623501 minéraux ou organiques. 4/. Composés de formule (I), tels que définis aux revendications 1 à 3, caractérisés en ce que deux des trois substituants R1, R2 ou R3 représentent en position 9, 10 ou 11 un atome de chlore, un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy, le troisième substituant représentant un atome d'hydrogène ou en ce que R1, R2 et R3 représentent tous trois dans ces positions un atome de chlore ou un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy sous toutes les formes isomères racémiques ou optiquement actives, ainsi que Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. /. Composés de formule (I), tels que définis aux revendications 1 à 4, caractérisés en ce que l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans, sous toutes les formes isomères posssibles racémiques ou optiquement actives ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 6/. Composés de formule (I), tels que définis aux revendications 1 à 5, caractérisés en ce que le grotipement représente soit, soit . oH. sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 7/. Composés de formule (I), dont les noms suivent: C(+) (14alpha, 16alpha)] 14,15-dihydro 10-méthoxy ,21-dinoréburnaménin-14-ol, C(+) (14alpha, 16alpha)] (14,15-dihydro 11-méthyl 20,21-dinoréburnaménin- 14-ol, C(+) (16alpha)] 11-chloro 20,21-dinoréburnaménine, C(+) (16alpha)] 11-méthoxy 20,21-dinoréburnaménine, C(+) (16alpha)] 11-méthyl 20,21dinoréburnaménine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 8/. Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule (II): 31 2623501 RI. 39 (II) H dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations déjà indiquées pour obtenir un composé de formule (IA) correspondant à un produit de formule (I) dans laquelle: 1 A représente H KB/" HO Ledit composé de formule (IA) étant, si désiré, déshydraté pour obtenir un composé correspondant de formule (IB), représentant un composé de formule (I) dans laquelle: A représente, ledit composé B de formule (IB) étant, si désiré, réduit en composé correspondant de I formule (Ic), représentant un composé de formule (I) dans laquelle: A \B représente H et traite si désiré tous les produits de formule H (I) obtenus par un acide minéral ou organique pour en former le sel. 9/. A titre de médicaments, les composés tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. /. A titre de médicaments, les composés tels que définis par les revendications 2 à 6, sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'additon avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 11/. A titre de médicaments, les composés tels que définis par la revendication 7, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 12/. Les compostions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 9 à 11. 32 2623501 1 3l' Les produits de formule (II) à l'exception des produits de formule (IIA) " R O H pour lesquels R et R' identiques ou différents représentent un radical hydroxy ou mêthoxy.