FR 2628420 A1 19890915 FR 8902977 A 19890307 i 2628420 PROCEDE POUR LA PREPARATION DU METHOCARBAMOL L'invention concerne un procédé amélioré pour la préparation de la substance médicamenteuse méthocarbamol (1-carbamate de 3-(o-méthoxyphénoxy)-1,2-propanediol. Il est connu de préparer le méthocarbamol en faisant réagir du gualacol avec du 3-chloro-1,2-propane- diol, d'échanger, dans le produit de la réaction, le Orgroupe OH en position terminale contre du chlore, par action du phosgène et de faire réagir le dérivé chloré avec de l'ammoniac [A. Kleemann, Pharmaz. Wirkstoffe, 2ème édition (1982), p. 578; brevet US-2 770 649]. Le rendement n'est pas totalement satisfaisant. On a maintenant trouvé que la synthèse du métho- carbamol peut être effectuée avantageusement selon le schéma réactionnel suivant: OCH3 OCH3 l. XN OH OCH-CH - CH X) + ClCH 2-CH - CH2 (I) (II) (III) OCH3 2. III C2 OCH2-CH H2 Dabco - (IV) OCH3 *5 3. IV NH3 OCH 2-CH-CH2-O-CONH2 OH (méthocarbamol) L'invention fournit un procédé pour la prépara- tion du méthocarbamol, caractérisé en ce qu'on fait réa- gir de l'éther de 2,3-époxypropyl-2-méthoxyphényle dans un solvant inerte à 4000 - 10000 hPa de pression de C02 et à une température comprise entre 110 et 160'C, avec du dioxyde de carbone pour donner de la 4-[(o-méthoxy- phénoxy)-méthyl]-2-oxo-dioxolone ét en ce qu'on fait réagir celle-ci avec de l'ammoniac gazeux, liquide ou aqueux pour donner le produit final. La réaction selon l'étape 1 se fait avec de bons rendements lorsque I et II réagissent dans une solution aqueuse d'hydroxyde alcalin (rapport molaire hydroxyde alcalin/guaiacol environ 1:1, épichlorhydrine en excès) en présence d'une faible quantité de chlorure de benzyl- triéthylammonium. Par distillation fractionnée sous pression réduite, l'éther de 2,3-époxypropyl-2-méthoxy- phényle résultant, pF 31-33'C, peut être obtenu avec un bon rendement. Le composé ainsi obtenu réagit dans la deuxième étape sous pression augmentée et à température augmentée en présence d'une quantité catalytique de Dabco (1,4-. diazabicyclo-[2.2.2]-octane) avec du C02. On ajoute de préférence une faible quantité d'un solvant inerte, par exemple le toluène et on utilise une pression de C02 de 4000 - 10000 hPa, une température de 110 à 160'C, de préférence de 120 à 140C. La réaction se déroule de façon relativement lente. Après réaction d'une quantité à peu près théorique de C02, la réaction est terminée et le mélange est traité. On obtient la 4-[(o-méthoxyphéno- xy)-méthyl]-2-oxodioxolone avec un bon rendement. La réaction pour donner le produit final a lieu à 30'C, de préférence à 26'C, avantageusement avec de l'ammoniac gazeux ou liquide ou également avec de l'am- moniaque aqueuse à environ 29 %,'-de manière connue en sol. E X E M P L E a) Ether de 2,3-époxypropyl-2-méthoxyphényle Une solution de 200 g (5 moles) d'hydroxyde de so- dium dans 200 ml d'eau est refroidie à 10C. En l'espace de 10 minutes, on ajoute un mélange de 1300 g (14 moles) d'épichlorhydrine, 620,7 g (5 mo- les) de guaiacol et 6,3 g (0,028 mole) de chlorure de benzyltriéthylammonium. La température s'élève à C et est ensuite maintenue pendant une heure à 65'C. Après refroidissement à la température ambian- te, on ajoute 100 ml'de dichlorométhane et essore le chlorure de sodium précipité. On lave deux fois avec à chaque fois 100 ml de dichlorométhane et concentre la phase organique sous pression réduite (25 hPa) et à une température de bain de 70'C. L'huile colorée en orange restante est fractionnée sous trois hPa et à 110'C, et on obtient alors 633,6 g (70,3 %) du composé du titre, pF 31-33'C. b) 4-[(o-méthoxyphénoxy)méthyl]-2-oxo-dioxolone 540,7 g (3 moles) du composé obtenu selon a) et 3,4 g (0,03 mole) de Dabco sont dissous dans 125 ml de xylène. La solution est agitée 4 heures à 130'C sous 6500 hPa de pression de C02 Après fixation d'environ 120 g de C02 (2,7 moles), (quantité théorique: 132 g), la solution foncée est 4 2628420 concentrée à 70'C sous pression réduite. On obtient 684 g d'un résidu brun visqueux. Par cristallisation à partir de 3,5 litres d'alcool isopropylique et sé- chage à 30'C sous vide, on obtient 589,7 g (87,7 % de la théorie) du composé du titre sous forme de cristaux faiblement bruns. c) 1-carbamate de 3-(o-méthoxyph1noxy)-1,2-propanediol ,1 g (0,4 mole) du composé obtenu selon b) sont dissous dans 273 ml de toluène et additionnés, en refroidissant, de 125 ml d'ammoniaque aqueuse (te- neur 28,3 %). La température de réaction ne doit alors pas dépasser 24'C. Après inoculation avec le composé du titre, le mélange réactionnel cristallise au bout de 2 heures. Après addition de 150 ml de to- luène, on chasse l'ammoniac en excès sous vide (en- viron 400 hPa) et à 20'C et on déshydrate ensuite de manière azéotropique sous 50 hPa et à 35'C. Le mé- lange est additionné de 0,8 ml d'acide acétique gla- cial et 30 ml d'alcool isopropylique et chauffé jus- qu'à dissolution. Après refroidissement, les cris- taux précipités sont essorés, lavés avec 100 ml de toluène et séchés. Rendement: 107,5 g (89,1 % de la théorie) Teneur (HPLC): 99,1 % de composé c) 0,9 % de 3-(o-méthoxyphénoxy)-1,2- propanediol d) 1-carbamate de 3-(o-méthoxyphénoxy)-1,2-propanediol 540,7 g (3 moles) du composé obtenu selon a) et 3,4 g (0,03 mole) de Dabco sont dissous dans 125 ml de xylène. La solution est agitée 4 heures à 130'C' sous 6500 hPa de pression de C02 puis refroidie à * 24C. Après addition de 2012 ml de toluène, le mé- lange est additionné d'ammoniac liquide, le composé du titre commence alors à se séparer par cristalli- sation. Après une heure, on ajoute 200 ml d'alcobl isopropylique, dissout la bouillie de cristaux à 'C et refroidit ensuite. Le composé du titre est essoré, lavé avec 300 ml de toluène et séché. Rendement: 674,8 g (93 % de la théorie). REVENDICATIONS 1. Procédé pour la préparation du méthocarbamol, caractérisé en ce qu'on fait réagir de l'éther de 2,3- époxypropyl-2-méthoxyphényle dans un solvant inerte à 4000 - 10000 hPa de pression de C02 et à une température comprise entre 110 et 160'C, avec du dioxyde de carbone pour donner de la 4-[(o-méthoxyphénoxy)-méthyl]-2-oxo- dioxolone et en ce qu'on fait réagir celle-ci avec de l'ammoniac gazeux, liquide ou aqueux pour donner le pro- duit final. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction avec l'ammoniac gazeux ou liquide a lieu à des températures inférieures à 30'C, de préfé- -rence inférieures à 26'C.