FR 2629457 A1 19891006 FR 8904089 A 19890329 IMIDAZOLES SLBSTITUES EN POSITIONS 2. 3. 4 ET 1.2.4- TRIAZOLES SUSTITLES EN POSITIONS 3. 4. 5. LELR PREPARATION ET LEUR UTILISATION L'invention concerne de nouveaux imidazoles 2,3,4-substitués et 1,2,4triazoles 3,4,5-trisubstitués, leur préparation selon des procédés connus en soi et leur utilisation en tant que substances actives dans des médicaments. Les nouveaux composés correspondent à la formule Q-R B _____ N-Q' $ - "-X-Y-Q"'-R3 (Ia) R2 ou respectivement Q-R B (R17)12 i N-Q'-T's--- Q"-X..Y.-Q"'-R (lb) N L-ilI 2O dans lesquelles A remplace N ou CH B remplace une portion de cycle à un ou deux membres d'un système cyclique aromatique ou hétéroaromatique à un ou plusieurs noyaux, en particulier d'un systè- me cyclique dans lequel B représente CH=CH, S, 0, NR16; Q. Q', Q, Q"' remplacent une liaison simple ou alcoylè- ne en C1-C3, Q remplace en outre 0 ou NR16 R1 remplace RD R L \EnUR N-E R / R5 f7 -E 9R R6 8 10 o (II I) (IV); R4, R5: remplacent H, halogène, R11, ORl, aryle, O-aryle, aralcoyle, O-aralcoyle, N(R11)2, R4 et R5 remplacent également ensemble un cycle cycloalcène en C5-C7 condensé, ou un cycle benzène condensé éventuellement sub- stitués ou l'un des groupes -N=CH-NH-, -N=CH-CH=CH-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2-, -O-(CH2)1_3-O-, -NH-CO-NH-, -N=CH-CH=N-, -HN-CO-C(R16)2-O-, -HN-CO-O-, -NH-CO-CH2, -HN-CO-CH=CH-, -HN-CO-CH2-CH2 liés & des atomes de C voisins du cycle-benzène; R6 remplace H halogène, R, OR, ou aryle R7 remplace H, halogène, R11, OR11, ou aryle ou R7: remplace H, halogène, RlOlaryle ou aralcoyle; R8 remplace H, halogène, Rll, OR,,, aryle, aralcoyle, N(R)2, R7 et R8 remplacent également ensemble un cycle cycloalcène en C5-C7 ou benzène con- densé, éventuellement substitué; R9, R10: remplacent H, halogène, R11, OR11, N(R11)2, aryle, O-aryle, aralcoyle, O-aralcoyle, R9 et R10 ensemble remplacent également un cycle cycloalcène en C5-C7 ou benzène, con- densé, éventuellement substitué; D: remplace S, O, NR16; E,E',E",E"'' remplacent CH, N, dans le cas du groupe III pas plus de deux, dans le cas du groupe IV pas plus de trois parmi les symboles E- En' remplaçant N; R11 remplace H, alcoyle en C1-C12, qui peut être interrompu par de l'oxygène ou substitué par jusqu'à 5 atomes d'halogène, N(R16)2, aryle, O-aryle, un cycle cycloaliphatique en C3-C7 ou un cycle Nhétérocycle, qui est lié par l'intermédiaire de l'atome d'azote du cycle à l'alcoyle et qui peut contenir, en tant qu'autre membre de l'hétérocyclique, O, S ou NR16; ou représente alcényle ou alcynyle avec en tout jusqu'à 6 atomes de C; R2 remplace H, OH, O-acyle (avec jusqu'à 7 atomes de C), un radical aliphatique, saturé ou insaturé, avec jusqu'à 8 atomes de C, qui peut être interrompu par O, S ou NR16 et qui peut être substitué par jusqu'à atomes d'halogène, OH, O-acyle, oxo, aryle ou O-aryle et qui peut aussi être lié au cycle imidazo- le ou respectivement triazole, par l'intermédiaire de l'oxygène; ou remplace un cycle cycloaliphatique en C3-C7, éventuellement substitué par R16, OH, oxo, N(R16)2, saturé ou insaturé, éventuellement lié par l'intermédiaire de l'oxygène ou d'alcoylène en C1-C4 au cycle imidazole ou respectivement triazole; ou remplace un groupe (CH2)n-NRaRb (n = O, 1,- 2 ou 3), dans lequel Ra et Rb remplacent H ou un radical ali- phatique, éventuellement interrompu par l'oxygène, saturé ou insaturé, avec jusqu'à 6 atomes de C, qui peut également être substitué par OH ou N(R16)2; Ra remplace de plus un radical cycloaliphatique en C3- C7; l'ensemble du groupe NRaRb remplace également un cycle à 5-7 membres qui peut contenir comme mem- bre de cycle supplémentaire O, S ou NR16; R remplace un radical à un ou plusieurs noyaux, de préférence carbocyclique aromatique ou hétérocycli- que contenant de l'azote, éventuellement substitué, ce dernier pouvant être lié, par l'intermédiaire d'un atome d'azote ou d'un atome de carbone à -Q"'-Y-, R3 remplace en particulier (R16) 0-1 1i vgG1R6/ N> R12 / C12 t5 R 13 -R13 + ôR13 R16-N N (V) (V') (V-) R1 L yR 12N R14 R1 6-NL N a +13 R12 1 5 R12 R4 (V' ') ' (VI) (VII) R12 R16 R12 Ns 7+ +/ 4-3 K\N-L N-L N-LAN R13 (VIII) (IX) (X) O R16 R12 R16uN N N +R.R13 -o 6 R16 o G remplace S, O, CH, CH=CH, N=CH, CH=N, N=N, NR16; L,L': remplacent N, CR16; R12 remplace H, (0)0_1-(alcoyle en C1-C4), ary- le, O- aryle, aralcoyle, halogène, OH, R13 remplace H, (O)0 1-(alcoyle en C1-C4), . les chaines alcoyle pouvant dans chaque cas être substituées par OH ou jusqu'à cinq fois par des halogènes, ou remplace alcényle ou alcy- nyle avec jusqu'à 6 atomes de C ou remplace halogène, R12 et R13 ensemble rem- placent également un cycle benzène condensé, éventuellement substitué; R14 remplace H, halogène, CN, OH, (O)o 1-(alcoy- le en C1-C4) (l'alcoyle pouvant être substi- tué par jusqu'à 5 atomes d'halogène), N(R16)2, des radicaux alcényle ou alcynyle avec jusqu'à 6 atomes de C, CO-(alcoyle en C1-C4), CO-aryle, aralcoyle, aryle, 0-aryle, un radical de formule III ou IV; R15 remplace H, halogène, OH, (O)0_1-(alcoyle en C1-C4), éventuellement substitué par OH ou par jusqu'à 5 atomes d'halogène, R14 et R15 ensemble remplacent également un cycle & 5 à 7 chainons, homocyclique ou hétérocyclique, condensé, éventuellement substitué, jusqu'à deux membres du cycle pouvant être des hétéroatomes choisis dans le groupe N, NR16, 0 et S; R16 remplace H, alcoyle en C-C4; R17 remplace H. (0)0o1-(alcoyle en C1-C4), halogène; X-Y remplace une liaison simple, un groupe faisant pont à deux liaisons, de formule CONR16, CSNR16, C(NH)NR16, NR16CO, 502NR16NR16S02, CONR16NR16, NR16CONR16, NR16C(NR16)NR16, NR16CONR16NR16, CO(CH2)1_3NH, NH(CH2)1_3Co, S02(CH2)1_3NH, NH(CH2)1I3-S02, et lorsque le radical R3 est lié avec Q"' par l'intermédiaire d'un atome de carbone, et au moins l'un des groupes Q" et Q"' remplace une liaison simple, également CO ou 0. Les composés peuvent éventuellement se présenter sous forme d'isomères uniques dans l'espace ou de leurs mélanges et/ou de sels d'addition d'acides. Les symboles, dans le cadre des définitions ci- dessus, ont de préférence la signification suivante: B: CH=CH, S, NR16 ou O; R un groupe de formule II dans laquelle R4, R5, R6 i R4, R5, R6 représentent H, alcoyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 ou halogène, R4 en outre aryle, aralcoyle, aryloxy ou N(R16)2 ainsi qu'alcoyle ou alcoxy en C5-C12, lors- que R5 et R6 sont H, de plus R4 et R5 ensemble cy- cloalcène en C5-C7, O-(CH2)1 3-0O ou N=CH-NH (lié aux atomes de C voisins) , condensé, et, lorsque R6 est l'hydrogène, également un cycle benzène condensé; un groupe de formule III dans laquelle D a la signification cidessus, au plus l'un des symboles E,E',E",E"' représente N, tan- dis que les autres symboles sont CH; R7, R8 représentent H, alcoyle en C1C4, alcoxy en C1-C4, halogène, de plus, lorsque R8 est H, R7 représente également alcoyle en C5-C12 ou aryle, R7 et R8 représentent également en- semble un cycle cycloalcène en C5-C7 ou ben- zène condensé; un groupe de formule IV dans laquelle, parmi les sym- boles E,E',E",E"' pas plus de deux ne représentent N; Rg, R10 représentent halogène, R16, OR16, N(R16)2, R9 repésente également aryle, 0-aryle, aralcoyle et R et R10 ensemble représentent également un cycle cycloalcène en C5-C7 ou un cycle benzène condensé; R2: H, OH, un radical aliphatique, saturé ou insaturé, avec jusqu'à 8 atomes de C, cycloalcoyle en C3-C6, alcoyle en C1-C3 halogéno-substitué jusqu'à 5 fois ou CH3OCH2CH2, - R3: un groupe de formule V, V', V", V"', VII ou IX, o G, L, L', R16 et R17 ont la signification ci-dessus; Rl: est R16; R12: R16, aryle ou halogène, R13: R16, alcényle avec jusqu'à 4 atomes de C, R12 et R13 ensemble représentent également un cycle benzène condensé; R14 R16, halogène, CN, CF3, CO-(alcoyle en C1- C4), OR16; 15. 15. R15: R16, halogène ou OR16; R4: a la signification mentionnée plus haut com- me étant préférée; A, Q, Q', Q" Q"' ainsi que XY sont définis comme plus haut. Dans la mesure o les composés selon l'invention comprennent un cycle pyridine, en particulier dans R3, son atome d'azote peut se trouver sous forme quaterni- sée. En tant que groupe supplémentaire, l'atome de N porte un radical alcoyle inférieur ou aralcoyle. Il con- vient tout particulièrement de mentionner alcoyle en C1- C4 et benzyle, de sorte gue l'on peut avoir par exemple des composés tels que N -A R ICH3 R CH 3 CON - F % COAlk A/ k Cliex CONH - -C \,/" dans lesquelles A a la signification ci-dessus, Alk a par exemple la signification CH3, n-C3H7 et R2 la signi- fication donnée plus haut, par exemple est 5-bromo- ou -méthylthiényl- ou 3-chloro-, 3,5-dichloro- ou 3,5-di- méthoxyphényl-. Il convient tout particulièrement de mentionner, dans le cadre des définitions ci-dessus, les composés dans lesquels: A et D ont la signification ci-dessus; B remplace CH=CH ou S; Q et Q' représentent une liaison simple ou CH2; Q" est alcoylène en C1-C3, de préférence toutefois une liaison simple; Q"' est une liaison simple ou, si XY est CO, égale- ment CH2; R1 remplace les groupes II et III, R4, R5 et R6 ayant les significations mention- nées plus haut comme préférées, de même que D, E, E', E", G, L, L", R3 R11, R14, R15, R16; R7, R8 représentent H, alcoyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, R8 également aryle, R7 et R8 ensemble également un cycle benzène ou un cycle cycloal- cényle en C5-C7 condensé; R2 remplace H, alcoyle en C1-C3, cyclopropyle, phé- nyle, CF3 ou allyle; R3 remplace l'un des groupes V, V', V", V"', VII ou IX, V étant de préférence NR16CONR16, CO(CH2)1_3NH, COCH2 ou 0. Les nouveaux composés peuvent se présenter sous forme de bases libres ou sous forme de sels d'addition d'acides. Il convient en outre de tout particulièrement mentionner les composés de formules N -A A- N R1iI IL.R2 eLR2 N et lo Q' ' Q" -XY-R3 Q"XY-R3 (Il'a) (I'b) A: CH, N; B: CH=CH, S; Q,Q',Q": liaison simple, CH2; R1: S- S R1 R [ i kl ? i f T R1 G Rm x Ro Ri: alcoyle en C1-C4, Cl, Br, cycloalcoyle en C3-C7; Rk: cycle cycloalcène en C5-C6 ou benzène condensé; Rmi Rnt RO H, Cl, CH3, alcoxy en C1-C4, CF3, N(R16)2, dans le cas o Ro est H, Rm et Rn sont ensemble en outre un cycle ben- zène condensé ou OCH20, lié aux atomes de C voisins; R16: H, alcoyle en C1-C4, N(R16)2, essentiel- lement N(CH3)2 et N(C2H5)2; R2: CH3, C2H5; XY: CONH, NHCO, SO2NH, NHCONH, COCH2, CH20; R3: - N RpN S/ L Rp L l'un des symboles L, L', L" remplaçant N, les autres remplaçant CH et Rp étant H ou CH3. Il convient en outre de mentionner plus particu- lièrement les composés suivants: NRI A-A N \1--/ H3 Rl,LCH3 N N CONH CONH "a. (I"b) o R1: naphtyle ainsi que iR'!k R'0: H, CH30, CH3. Ce qui suit est valable pour les définitions ci- dessus: Dans la mesure o les symboles se présentent plusieurs fois dans une formule, ils peuvent avoir des significations identiques ou différentes. Les chaines hydrocarbonées peuvent --sauf indi- cation contraire-- être rectilignes ou ramifiées. "Ha- logène" signifie fluor, chlore, brome et également io- de; en tant qu'atomes d'halogène dans des radicaux ali- phatiques, il convient de mentionner tout particulière- ment fluor et chlore. Des radicaux convenables sont par exemple CF3, OCF3, CF2CF3, CClF2. "Aryle" est de préfé- rence phényle ou naphtyle. En tant que "hétéroaryles", *25 il convient également de prendre en considération les radicaux qui sont constitués de cycles aromatiques et hétéroaromatiques, par exemple quinoléine, quinazoline. En tant que "aralcoyles" sont désignés les aryles, ou respectivement hétéroaryles, qui sont liés par l'inter- médiaire d'un pont alcoylène rectiligne ou ramifié. Les groupes aromatiques ou respectivement hété- roaromatiques peuvent être substitués une ou plusieurs fois et peuvent dans chaque cas présenter des substi- tuants identiques ou différents. Des substituants sont halogène, alcoyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 (qui peuvent également être halogénosubstitués), N(R16)2, NO2, des radicaux alcényle ou alcynyle, CN, aryle, cycloalcoyle en C3-C7 COOR16 CON(R16)2, so2N(R16)2, -aryle, O-aralcoyle, NHSO2(alcoyle en C1-C4), OH, NR16COR18 (R18 représentant un radical aliphatique ou cycloaliphatique avec jusqu'à 7 atomes de C, N(R16)2 ou H. En tant que radicaux "inférieurs", sont désignés des radicaux avec jusqu'à 6, de préférence jusqu'à 4 atomes de C. Alors que halogène, alcoyle ou alcoxy peuvent être présents jusqu'à trois fois'en tant que substi- tuants pour un cycle (il est exceptionnellement possible qu'il y ait aussi quatre ou cinq substituants sur le phényle), les autres substituants ne sont en général présents qu'une à deux fois. Le nombre total des substi- tuants n'est en général pas supérieur à trois sur un cycle. Dans le cas des atomes d'halogène, éventuelle- ment en mélange avec des radicaux alcoyle ou alcoxy, il peut éventuellement y avoir aussi jusqu'à 5 substituants présents sur un cycle. Il va de soi que les possibilités de substitution peuvent être diminuées dans le cycle par des hétéroatomes. Lorsque par exemple le groupe IV re- présente le radical il ne peut y avoir qu'un substituant (c'est-à-dire R9). En tant que substituants dans l'esprit des in- dications qui précèdent, il convient tout particuliè- rement de mentionner: F, Cl, Br, CH3, C2H5, t-C4H9, n-C3-H7, i-C3H7, OCH3, OC2H5, CF3, OCF3, benzyle, cyclo- propyle, phényle, allyle, propargyle, COOCH3, COOC2H5, CON(C2H5)2, SO2N(CH3)2, NHSO2CH3, NHCOCH3, NHCONH2, phé- noxy. Les radicaux alcényle et alcynyle sont en règle générale liés par l'intermédiaire d'un atome de C satu- ré. Dans la mesure o, dans les groupes indiqués -pour X-Y, R16 est contenu, sa signification est de pré- férence H. Dans la mesure o Rl est présent en tant que substituant dans les groupes II, III et IV, conjointe- ment à d'autres substituants, la longueur de chaine se limite de préférence à une longueur allant jusqu'à 4 membres. Dans la mesure o Ril comprend un hétérocycle, celui-ci est un cycle à cinq jusqu'à sept membres, de préférence un cycle non aromatique, par exemple pyrroli- dine, pipéridine, pipérazine, morpholine, ces cycles pouvant être par exemple susbtitués par alcoyle infé- rieur. En tant que représentants typiques des groupes II à IV, il convient de mentionner: phényle, benzyle, 3-méthoxy-, diméthylamino-ou 3-chloro- phényle, 3,5-diméthoxy-, 3,5-diméthyl-, 3-méthoxy-5-tri- fluorométhyl-, triméthoxy- ou 3,5-dichlorophényle; thiényl-2-yle et 5-(alcoyle inférieur)-, 5-phényl-, 4- cyclopentyl-, 5-cyclohexyl-, 5-chloro- ou 5-bromothién- 2-yle, 5-allylthién-2-yle; s, s S /'5 I CH3 ô A 35....N ces systèmes cycliques pouvant éventuellement contenir aussi des substituants supplémentaires, en particulier des atomes d'halogène, des groupes alcoyle et alcoxy inférieurs, ainsi que N(R16)2. Des groupes représenta- tifs pour R2 sont des radicaux alcoyle et alcoxy infé- rieurs, cycloalcoyle en C3-C6, alcoyle et alcoxy halo- géno-substitués tels que CF3, OCF3, C2F5, OC2F5, de plus CH2N(E16)2 ainsi que par exemple méthoxyéthyle, éthoxy- éthoxy, allyle et propargyle. Le groupe R3 peut tout particulièrement être mo- difié de différentes façons. Il convient de mentionner un certain nombre de systèmes cycliques simples, dont dérive le groupe R3: pyrrole, pyrazole, N-méthylpyrro- le, imidazole, thiazole, triazole, tétrazole, 1,2,4- et 1,3,4-thiadiazole, pyrridine, pyridazine, pyrimidine, pyrazole, ces systèmes pouvant également être substi- tués, par exemple par des groupes alcoyle inférieur ou des atomes d'halogène. I1 convient en outre de mentionner: phényle, phénylphényle, phénoxyphényle, ces ra- dicaux pouvant être substitués par exemple aussi par al- coyle inférieur, alcoxy inférieur, N(R16)2, CF3, halogè- ne; des radicaux dérivés de systèmes condensés tels que théophylline, benzimidazole, > N A / CH3 ' O' 10 11 0 t Il IlI MN9 N H 0, HN o Ces systèmes condensés peuvent également conte- nir des substituants supplémentaires, par exemple OH, CH3, OCH3, Cl. Si les groupes II à X' représentent des systèmes cycliques condensés, ils peuvent également être liés par l'intermédiaire du cycle condensé. Les nouveaux composés sont préparés selon des procédés connus en soi. De tels procédés sont décrits par exemple pour les 1,2,4-triazoles dans Chemistry of Heterocyclic Compounds, Vol. 37, p. 34 et suivantes et 66 et suivantes, (J.A. Montgomery (ED), "1,2,4-Triazo- les", New York, Willey (1981) et pour les imidazoles dans Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, 2e édition, Vol. IV, partie C, 119 et suivantes, (M.F. Ansell, New York, Elsevier (1986)). Les procédés seront décrits plus en détail ci- dessous: 1. Les composés de formule R B/ N,, \(Ia/b) ! -- -- h Q'-t t Q"-XY-Q"'-R3(la/lb) Q-R2 sont obtenus par chauffage d'acylamidrazones de for- mule N NH XQR(R2Q)// QR2(R1) NH 0 Q, (XI), Q--XY-Q-'-R3 dans laquelle R1, R2, R3, B, Q, Q', Q", Q"', X et Y ont la signification ci-dessus et, comme supposé, R1 et R2Q peuvent ici, comme dans les autres formules, échanger leurs positions, sans solvant ou dans un solvant inerte. La température de réaction est de préférence de 150-200'C. Comme solvants, on utilise avantageusement des solvants dont la température d'ébullition se situe dans le domaine mentionné pour que la réaction puisse avoir lieu sous reflux. Les composés de formule XI peuvent être par exem- ple obtenus comme suit: (a) des esters d'acides imidiques (XII) sont mis à réagir avec des hydrazides d'acides carboxyliques (XIII) pour donner les esters d'hydrazonides d'acides carboxyliques (XIV) qui, avec les compo- sés amino (XV), fournissent des acylamidrazones. /NH H2N-NH *(R2Q)R_ + _ QR2(R1 OR O (XII) (XIII) N - NH (R2Q) 0 >/ QR2(Rl) OR O - (XIV) NH N N. _ XIV (ou R -O QR O R 2 Q--XY-Q"-'-R3 (XV) Dans les formules ci-dessus, R remplace un radi- cal alcoyle inférieur, les autres symboles ont les significations indiquées plus haut. R1 et R2Q peuvent, tant dans ce qui précède que dans dans ce qui suit, être à chaque fois interchangés, c'est-à-dire que R2Q peut se trouver dans les formules à la place de R1, alors que de façon correspondante R1 se trouve à la place de R2Q. (b) Les amidrazines correspondantes sont mises à réa- gir avec des halogénures d'acides carboxyliques, des anhydrides d'acides carboxyliques ou respec- tivement des orthoesters: (R Q)R1---//NH-NH2 Q (R2Q)R1-\ 2 a QR2(Rl..4 XI NH O (XVII) I B / Qa = a halogène ou Q"-XY-Q'R3 -O-COQR2 au lieu de XVII on peut aussi utiliser (RO)3CQR2. (XVI) (c) On fait réagir les thioamides ou respectivement S-méthylisothioamides ou respectivement chlorimi- de avec des hyrazines: (R2Q)R1 (R2Q)R1 H2NNH H2Ni CS (Qb OC XI ' 1 1 NH bzw. N + QR2(R> i QR2 R1) QI Qg i I (XX) i ' /,!B Q = SCH3 Cl * I Q"-XY-Q"'R3 Q"-XY-Q"'R3 (XVIII) (XIX) 2. Les composés de formule Ia ou respectivement Ib, dans lesquels A remplace CH, sont obtenus par réaction de N-chloramidines de formule XXI avec des énamines ou respectivement des éthers de silylénols de formule XXII: N-C1 QC (R2Q)R 1-NH H + NH + I | _> Ia/Ib QI QR2(R1) I B Q"-XY-Q" R3 c Q= N-(alcoyle (XXI) inférieur)2, OSi(alcoyle inférieur)3 La réaction a lieu dans des solvants organiques iner- tes, par exemple des hydrocarbures chlorés, tels que le chloroforme, en présence d'une base tertiaire, par exemple la pyridine, à des températures de 30-60C. Les N-chloramidines XXI sont obtenues à partir des amidines correspondantes et du N-chlorosuccinimide. Les énamines ou respectivement les éthers de silylé- nols XXI sont accessibles à partir des aldéhydes cor- respondants avec des amines ou respectivement des chlorures de silyle. 3. Les composés de formule la ou respectivement Ib dans lesquels H remplace CH, sont obtenus par réaction d'amides XXIII substitués avec des amines de formule XXIV en présence de PCl3, & chaud. NH2 NH. Q' (R2Q)R /-QR2(R!) 2 O 4- B -Ia/Ib / Q"-XY-Q"'R3 (XXIII) (XXIV) La réaction a lieu dans des solvants inertes tels que le chlorobenzène à environ 100 jusqu'à 150'C. Les amides (XXIII) peuvent par exemple être obtenus à partir de chlorures d'acides correspondants et d'c- aminocétones. 4. Les composés de formule Ia/Ib, dans lesquels -X-Y- représente CONH, CSNH,. CO(CH2)1_3NH, SO2NH ou SO2(CH2)1_3NH, peuvent être obtenus à partir des composés XXV et des amines XXVI: N-A (R2Q) R1 i QR2(R1) N Q. -B + H2N-Q"R3 -Ia/Ib B 3 If,/ (XXVI) Q"-X' -Z (XXV) Dans ces formules A, B, R1, R2 et R3 ont la signifi- cation ci-dessus, X' remplace CO, CO(CH2)1_3, S02 ou SO2(CH2)1_3, SO2 et Z remplacent OH, halogène, alcoxy inférieur, acyloxy inférieur. La réaction a lieu dans des conditions usuelles, par exemple comme décrit dans Houben-Wayl VIII, pages 653 et suivantes et E 5, pages 941 et suivantes. 5. Pour la préparation des composés de formule I dans lesquels X-Yreprésente NH-CO ou NH-CO-NH, on peut faire réagir des amines XXVII avec des acides carbo- xyliques ou respectivement des dérivés d'acides car- boxyliques XXVIII ou respectivement des isocyanates XXIX selon des méthodes usuelles, en correspondance avec le procédé 4: 0\\ / -Q' R3 (XXVII) Z (R2Q)R1 IL QR2 + Ia/Ib N"11) N (R) QI OCN-Q"'R3 /(XXIX) B Q"-NH2 (XXVII) A, B, Q, Q', Q", Q", R1, R2, R3 et Z ont alors la signification ci-dessus. Les substances de départ pour les procédés 4 et 5 sont préparées selon des méthodes usuelles, les com- posés XXV et XXVII peuvent être obtenus par exemple par analogie avec les procédés 1 à 3. Si on le désire, les bases tout d'abord obte- nues selon les procédés 1 à 5 sont transformées de ma- nière usuelle en sels d'addition d'acides, les sels tout 0 d'abord obtenus en bases libres. Les composés selon l'invention possèdent une activité antagoniste vis-àvis du facteur d'activation des plaquettes (PAF). Il est connu que le PAF est le phospholipide acétyl-glycéryl-éther-phoshoryl-choline (AGEPC), qui est connu comme médiateur puissant des li- pides et qui est libéré par les cellules animales et humaines proinflammatoires. Parmi de telles cellules, se trouvent essentiellement les granulocytes basophiles et neutrophiles, les macrophages (provenant du sang et des tissus) ainsi que les thrombocytes, qui participent aux réactions inflammatoires. Le PAF produit, dans l'expérimentation pharma- cologique, une bronchoconstriction, un abaissement de la pression sanguine, un déclenchement d'aggrégation des thrombocytes ainsi qu'une activité pro-inflammatoire. Ces activités du PAF qui peuvent être mises en évidence expérimentalement donnent, de façon directe ou indirec- te, une indication en ce qui concerne les fonctions pos- sibles de ce médiateur dans l'anaphylaxie, dans la pa- thophysiologie de l'asthme bronchique et en général dans l'inflammation. On a besoin des antagonistes du PAF pour d'une part, élucider d'autres fonctions pathophyslologiques de ce médiateur chez l'animal et l'être humain et d'autre part, traiter des états pathologiques et des maladies auxquels le PAF prend part, en particulier des processus inflammatoires et allergiques. Des exemples d'indica- tions possibles d'un antagoniste du PAF sont les proces- sus inflammatoires de l'arbre trachéobronchique (bron- chites aiguë et chronique, asthme bronchique) ou des reins (glomérulonéphrites), des articulations (maladies rhumastimales), les états anaphylactiques, les allergies et inflammations dans le domaine des muqueuses (rhinite, conjonctivite) et de la peau (par exemple psoriasis), ainsi que les états de choc provoqués par des septicé- mies, des endotoxines ou des brûlures. D'autres indica- tions importantes pour un antagoniste du PAF sont des lésions et des inflammations dans le domaine de la mu- queuse gastrique et intestinale, comme par exemple l'ul- cère de choc, la colite ulcéreuse, la maladie de Crohn, l'ulcère de stress, de façon générale l'Ulcus pepticum, toutefois en particulier l'Ulcus ventriculi et l'Ulcus duodeni; les maladies obstructives des poumons, comme par exemple l'hyperactivité bronchique, les maladies in- flammatoires des voies pulmonaires, comme par exemple la bronchite chronique; les maladies cardiaques et du sys- tème circulatoire comme par les exemples les polytrau- matismes, l'anaphylaxie, l'artériosclérose, les maladies inflammatoires des intestins, l'EPH-gestose (hyperten- sion d'éderma-protéinurie, les maladies du système cir- culatoire extra-corporel, par exemple l'insuffisance cardiaque, l'infarctus cardiaque, les lésions des orga- nes dans les cas d'hypertension sanguine, les maladies ischémiques, les maladies inflammatoires et immunologi- ques, l'immunomodulation lors des transplantations de tissus étrangers comme par exemple le rejet des trans- plantations de reins, du foie et d'autres transplanta- tions, l'immunomodulation dans le cas de la leucémie. La propagation des métastases (par exemple dans le cas de néoplasie bronchique), les maladies du système nerveux central comme par exemple les migraines, la sclérose en plaques, la dépression endogène, l'agarophobie (désordre de panique), de plus les composés selon l'invention se révèlent être des agents cyto- et organo-protecteurs, par exemple pour la neuroprotection comme par exemple dans le cas de la cirrhose du foie, la coagulation in- travasculaire disséminée (DIC); les effets secondaires d'une thérapie médicamenteuse, par exemple les réactions circulatoires anaphylactoides, les incidents dus aux agents de contraste, les effets secondaires dans le cas de la thérapiedes tumeurs; les incompatibilités dans les cas de transfusions sanguines; la défaillance ful- minante du foie (intoxication par CC14), l'intoxication par l'amanite phalloide (empoisonnement par l'oronge vi- neuse); les symptômes de maladies parasitaires (par exemple les maladies provoquées par les vers); les ma- ladies autoimmunes (par exemple la maladie de Werlhof); les anémies autoimmunohémolytiques, les glomérulonéphri- tes provoquées auto-immunologiquement, le Thyreoidis Hashimoto, le myxoedène primaire, l'anémie pernicieuse, la gastrite atrophique auto-immune, la maladie d'Addi- son, le diabète juvénile, le syndrome de Goodpasture, la leucopénie idiopathique, la cirrhose biliaire primaire, l'hépatite active ou chroniquement agressive (HBsAg- nég.), le Colitis ulcerosas et le Lupus erythémateux systémique (SLE), le Purpura thrombocytopénique idiopa- thique (ITP). La fonction immunitaire dans le cas du SIDA, du diabète, du diabète juvénile, de la rétinopathie diabé- tique, du choc polytraumatique, du choc hémorragique; l'interaction associée au PAF avec les-hormones tissu- laires (hormones autocoides), les lymphokines et d'au- tres médiateurs. Les composés selon l'invention peuvent également être utilisés en combinaison avec des composés qui con- viennent pour les antagonistes du PAF, par exemple avec des 0-adrénergiques, des parasympatholytiques, des cor- ticostéroides, des anti-allergiques, des agents sécréto- lytiques. Dans le cas de la combinaison avec le TNF (Facteur de Nécrose Tumorale) on obtient une compatibi- lité améliorée (élimination des effets secondaires per- turbants du TNF); on peut donc, si on le désire, utili- ser le TNF également à des doses plus élevées que lorsqu'il est utilisé seul. (Par "combinaison", il convient ici de comprendre également l'utilisation des deux substances actives dans des préparations séparées et dans un intervalle de temps donné). Dans le cas de l'utilisation des composés selon l'invention ensemble avec des composés 0-adrénergiques, on peut obtenir un effet synergique, par exemple dans la broncholyse. Il convient d'indiquer, comme mesure de l'acti- vité antagoniste vis-à-vis du PAF les concentrations in- hibitrices (CI50) dans le cas de l'aggrégation des thrombocytes induite par le PAF: Composés de formule N N i Co NH N R1 CI50 X 10-6M /s'\ 1r 0,99 ' a S 2 C H 0, 61 2 5 CH3 3 _ 0,13 OCH3 Les nouveaux composés peuvent être administrés par voies topique, orale, transdermique, parentérale ou par inhalation.. Les composés sont alors sous forme de constituants actifs dans des formes d'administration usuelles, par exemple dans des compositions qui sont constituées essentiellement d'un support pharmaceutique inerte et d'une dose efficace de la substance active, comme par exemple des comprimés, des dragées, des capsu- les, des "oblats", des poudres, des solutions, des sus- pensions, des aérosols pour inhalation, des onguents, des émulsions, des sirops, des suppositoires. La dose thérapeutique et prophylactique dépend de la condition et de la gravité de l'état maladif. Une dose efficace des composés selon l'invention est, dans le cas de l'utilisation orale, comprise entre 1 et 100, de préférence entre 10 et 80 mg/dose, dans le cas de l'utilisation intraveineuse ou intramusculaire entre 0,001 et 50, de préférence entre 0,1 et 30 mg/do- se. Pour l'inhalation, il convient d'utiliser des solu- tions qui contiennent 0,01 à 1,0, de préférence 0,1 à 0,5 % de substance active, de plus les poudres et les suspensions sont utilisées dans des gaz propulseurs li- quéfiés. Exemples de formulations 1 - Comprimés Composition: Substance active selon l'invention 30 parties en poids Acide stéarique 6 parties en poids Glucose 564 parties en poids Les constituants sont transformés de manière usuelle en comprimés pesant 600 mg. Si on le désire, la teneur en substance active peut être augmentée ou diminuée et la quantité de glucose être augmentée ou diminuée de façon correspondante. 2 - Suppositoires Composition: Substance active selon l'invention 80 parties en poids Lactose, pulvérisé 45 parties en poids Beurre de cacao 1575 parties en poids Les constituants sont transformés de manière usuelle en suppositoires pesant 1,7 g. 3 - Poudre Pour inhalation La poudre de substance active micronisée (composé de formule I; taille des particules environ 0,5 & 7 mm) est introduite dans des capsules en gélatine dure (gelu- les) en une quantité de 0,02 mg avec 10 mg de lactose micronisé et éventuellement des quantités appropriées d'autres substances actives. La poudre est inhalée & partir d'appareils pour inhalation usuels, par exemple selon la demande de brevet DE-A-33 45 722. 4 - Aérosol délivrable Par doses Substance active selon l'invention 0,5 % en poids Trioléate de sorbitanne 0,5 % en poids Monofluorotrichlorométhane et difluorodichlorométhane (2:3) 99,0 % en poids Le mélange est introduit de manière usuelle dans des ap- pareils pour aérosols délivrés par doses. Le dispositif de dosage est constitué par exemple de telle sorte que, par impulsion, 0,05 ml de la préparation soit délivré. Les exemples décrits ci-dessous sont destines à mieux expliquer le procédé. EMLE 3-méthyl-5-(5-méthyl-2-thiényl)-4-[4-[N-(3-pyridyl)-car- bamoyll-hénvll-4H-1.2.4-triazole 2,9 g d'acétate de [2-(5-méthyl-2-thénoyl)-hy- drazonide]-éthyle, pF 110-113'C, (préparé à partir d'hy- drazide d'acide 5-méthylthiophènecarboxylique, pF 102- 104'C, par réaction avec le chlorhydrate de l'ester éthylique de l'acide acétamidique et 2,1 g de N-(3-pyri- dyl)-amide de l'acide p-aminobenzoique, pF 200-202C (préparé à partir de chlorure de p-nitrobenzoyle par réaction avec la 3-aminopyridine et réduction catalyti- que du composé nitro (pF 182-184'C), avec du nickel de Raney) sont chauffés 2 heures à 170-190'C. Le résidu huileux est dissous par chauffage dans 150 ml de chloro- forme, les constituants insolubles sont séparés par fil- tration, la phase chloroformique est lavée avec de l'acide acétique dilué et une solution d'ammoniaque di- luée, séchée et soumise à distillation. Le résidu est dissous dans 20 ml d'acétate d'éthyle, refroidi, le com- posé du titre précipité (1,2 g; 32 % de la théorie) est essoré et recristallisé à partir de l'éthanol; pF 206-208C. EXFXPLE 2 3-méthyl-5-méthyl-4-[4-[N-(3-pyridyl)-carbamoyl]-phé- nvyll-4H-1.2.4-triazole 1,7 g de 4-(4-carboxyphényl)-3-méthyl-5-phényl- 4H-1,2,4-triazole, pF > 270'C (préparé à partir d'acé- tate de (2phénylhydrazonide)-éthyle par réaction avec le p-aminobenzoate d'éthyle et saponification de l'ester (pF 140-142'C), sont mis en suspension dans 6,3 ml de diméthylformamide et 25 ml de tétrahydrofuranne et addi- tionnés de 0,91 ml de triéthylamine. La solution est re- froidie à 10'C et on y ajoute goutte à goutte, sous agitation, un mélange de 2,5 ml de tétrahydrofuranne/10, 59 ml de chloroformiate d'éthyle. Après 30 minutes, le chlorhydrate de triéthylamine précipité est essoré, lavé avec 5 ml de tétrahydrofuranne et la solution est addi- tionnée de 0,58 g de 3-aminopyridine est dissoute dans ml de tétrahydrofuranne. Le tétrahydrofuranne est en- suite chassé par distillation, le résidu est chauffé une heure à 80-90'C, le diméthylformamide est chassé par distillation, le résidu est dissous dans 100 ml de chlo- roforme, lavé une fois à l'eau, séché et soumis à dis- tillation. Le résidu est dissous dans 6 ml d'acétate d'éthyle, le composé du titre précipité (1 g; 46 % de la théorie) est essoré et recristallisé à partir de l'acétonitrile (pF 194-19.6C). EXEKPLE 3 3-méthyl-4-[4-(1-imidazolyl)acétamidophényl]-5-(2-thié- nyl)-4H-1.2.4-triazole 6,4 g de 4-(4-aminophényl)-3-méthyl-5-(2-thié- nyl)-4H-1,2,4-triazole (pF 226-228C), [préparé à partir d'acétate de [2-(3-thénoyl)-hydrazonide]éthyle par réac- tion avec le 4-aminoacétanilide et saponification de l'amide (pF 210212'C)], sont soumis à réaction avec 2,1 ml de chlorure de chloroacéthyle dans 100 ml de chlorure d'éthylène, en présence de 2,2 ml de pyridine. 3,6 g de composé chloroacétylé (pF > 280'C) sont introduits par portions dans un mélange de 25 ml de di- méthylformamide, 0,75 g d'imidazole, 0,55 g de disper- sion d'hydrure de sodium (environ à 55 %) et agités 2 heures à 80-100'C. La solution est ensuite diluée par l'eau, agitée 30 minutes en présence de 20 ml d'acétate * d'éthyle. Les cristaux précipités sont essorés et re- cristallisés à partir du méthanol. Rendement: 2,5 g (61 % de la théorie); pF 190-193'C (hydrate). EXEMPLE 4 1-[4-(N-pyridyl)carbamoyll-2-méthyl-5-(3,5-diméthoxy- phényl)-imidazole 2 g de 1-(4-carbéthoxyphényl)-2-méthyl-5-(3,5- diméthoxyphényl)-imidazole [préparé à partir de 3,5-di- méthoxy-a-acétaminoacétophénone par réaction avec du 4- amino-benzoate d'éthyle] sont saponifiés en acide dans ml d'éthanol et 20 ml de lessive de soude à 10 %. L'acide est ensuite bouilli sous reflux dans 500 ml de chloroforme et 2 ml de chlorure de thionyle pendant 2 heures, le chloroforme est chassé par distillation et le chlorure d'acide dans 50 ml de dioxane est additionné d'une solution de 2,5 g de 3-aminopyridine dans 50 ml de dioxane. La solution est chauffée 30 minutes à 80'C puis diluée par 200 ml d'eau glacée. Le produit est extrait au chloroforme et purifié sur une colonne de gel de si- lice (éluant chloroforme/éthanol 8:2). On obtient le composé du titre avec un rendement de 0,6 g (26,5 % de la théorie); - pF 179-181'C (à partir de chloroforme/éther de pétrole. E-XEMPLE 15 4-[3-(3,5-diméthoxyphényl)-5-méthyl-4H-1,2,4-triazol-4- vll-N-(3-DYridvl)-benzamide De l'acide 3,5-diméthoxybenzoique est transformé en chlorure d'acide, au moyen de chlorure de thionyle, dans du chloroforme à la température du reflux et le chlorure d'acide est transformé en amide, au moyen de 4-amino-benzoate d'éthyle en présence de triéthylamine, à chaud, pF 133-135C. On fait réagir l'amide avec du pentachlorure de phosphore dans du toluène sous reflux. Le produit de la réaction est bouilli sous reflux dans du toluène avec de l'hydrazide acétique et de la trié- thylamine. On isole le produit de la réaction, le dis- sout dans du méthanol, l'additionne de lessive de soude aqueuse diluée et le chauffe 30 minutes sous reflux. La solution est acidifiée, le produit de la réaction isolé et recristallisé à partir de diméthylformamide; pF > 250'C. Un mélange de 4,25 g de l'acide obtenu dans ml de diméthylformamide'et de tétrahydrofuranne (1:1) et de 2 g de triéthylamine est préparé, on ajoute goutte à goutte du chloroformiate d'éthyle en excès dans du té- trahydrofuranne à la solution refroidie et agite encore environ 1 heure. On essore le chlorhydrate de triéthyl- amine précipité, additionne la solution de 1,5 g de 3- aminopyridine et chauffe environ 1 heure au reflux. Après élimination du solvant, on obtient un résidu hui- leux qui est repris dans du chloroforme. On lave la pha- se chloroformique avec de la lessive de soude diluée et de l'acide acétique dilué, le sèche avec du sulfate de sodium et chasse le solvant de façon poussée, par dis- tillation. Au refroidissement, on obtient des cristaux qui, après nouvelle purification, présentent le pF de 245'C; rendement environ 50 % de la théorie. En correspondance avec les exemples précédents, on peut également obtenir les composés des tableaux sui- vants: TABLEAU I Composés de formule N N R 1CH3 N N - NH- Na R1 pF. [ C] Base Sel 1 2 \ OCH3 OCH3 3 / Y OCH3 236-8 --OCH3 2629457. N R DF. [1 C] Base Sel OCH3 4 241-3 OCH3 0 OCH3 o 0CH3 6 " CH3 OCH3 0C3 Cl Cl 8 183-6 26Z9457 No R pF. [ C] Base Sel /-CH3 CH 11 / CH 209-11 13 / N(CH3)2 275-8 Y// 9 130 14 t (y CH3OH) S ^ 173-5 S 16 H3 CH3 17 3 217 ( H20) N0 R pF. [ C] Base Sel o 18 Wl0 19 E r 178-80 > 280 s -21 > S 22 >260 S 23 267 s 24 220 ] t'25 N R1 pF. [ C] Base Sel S \. 179-81 26 Ci It\c 27 Br ! 1Br 28i OCH 29 200-3 (x 1/2 CF3 CH30H) Cl ' 230-2 C1 ci CH3 31 203-5 _C _ No R1 pF. [ C] Base Sel O-n-C4H9 32 106-10 "'. '/4 (x H20) O-n-C4H9 1-C2H5 33 225-7 O-C2H5 CH3 34 220-3 -C CH3 OCH3 125-30 OCH3 0C3 C1 238-8 36 C1 (x 1/2 CH30H) OCH3 37 174-5 No0 R1 - pF. [ C Base Sel CH3 38 250-2 OCH3 C1 t])>260 39 X.OH (x CH30H) C1 x = 109-10 --\=--4 (x C2H50H) CH3 TABLEAU II Composés de formule N N R11 LCH3 R 3 CO - NH - R3 No Ri R3 pF. [ C] Base Sel o CH 0C3 OCH3 OCH3 C1 ci No R1 R pF. [ C] Base Sel C1 Cl Cl 7 45 H3 257-9CH iCH S N-N 8 _ \-CH3 4 9 CH CH3 of \B/\,ci a \CH c 9 CH3 221-4 No R1 R3 pF. [ C] Base Sel s il 12. OCH !r N-N 13 - tO CH3 _/È 14 CH 222-4 CH / 245-7 --L 'i.CH3 16 CHS\\C2H5 17 \...3H 261-3 H3 C No R1 R3 pF.[ C] Base Sel 1 9 H 3 \ CH3 232-4 OCH3 2 O OCH3 c,c C1 21 nfr?ï rC / ci C1 22 JI H3 23 1jH3 24 -c No R1 R3 pF.[ C] Base Sel CH3 s Ci, N 27 Cl4@ N 29 " in\L s 7)/ô 31.fjJy.CH3 m /222-4 2 6 Br - -- N I' 2 9 No R1 R3 pF. [ C] Base Sel /%,\ 32 H3 245-7 S 33 L.C -CH2 100-3 34 CH3 -CH2. i 2\ / S Br -CH2 OCH3 >260 36 --N (x 1/2 OC,, H20) OCH3 37 39 OCH 3 232-4 OCH3 (amorphe) OCH3 C TABLEAU III Composés de formule R - CH3 De,N\ lY 3 CO -NH N R1 pF. [ C] Base Sel 1 OCH3 2 / OCH3 C1 3 4X No R1 pF. [ C] Base Sel S 4 CH3 55 s - CH3 Br s 6 I s 7 x 8 /iL-J OCH3 110 OCH3 No R pF. [ C] Base Sel C1 i 94-8 11 i (x C2H50H) Ci C1 TABLEAU IV Composés de formule N R1 CH3 CO - NH No R1 pF. [ C] Base Sel C1 2 1 s 3 Br 4 / \/\I No R1 pF. [ C] Base Sel À i! _s CH(CH3 OCH3 8- 179-81 CH3 9 I n 18 187-90 C1 :gi ÈL ú ID r o * \ à-HN - OD /X1 S' envi N alnuzo; ap sesoduwoD A ElVS'ISVI 6t ZS6Z9Z EHDO \s/ HDO id N l i s 0 _ \s6 Ies Oe [Ds ou *id *o0 TABLEAU VI Composés de formule N R1! UCH3 NX NH - CO/ N R1 pF. [ C] Base Sel Cl ciF, 3 \CH 4 Br S -y TABLEAU VII Composés de formule N N Ri 2 -N CO -NH N R1 R2 pF [ C] s -4.C1 CF3 L3 1 H CHH 3C i-C H7 4v\t:H3 4|3 No R1 R2 pF. [ C] OCH3 _ 250-4 OCH3 Cl 6 m/ s" -i-C3H7 194-6 Ci OCH3 cH3 4 K-C-CH3 210 CH3 (x H20) OCH3 OCH3 OC3 8 / YC2H5 200-2 (X 1/2 1CH3 CH30H) OCH3 9 i-C3H7 119-21 Oc/> ( x TABLEAU VIII Composés de formule N N R1 m L R2 N NS I LCO-NH-R3 NU R1 R2 R3 pF [ C] i-N S -N C1 S r iC3H7 4 r i-C3H7/ Y CHDO EHD o' HDO 1-il HD x ID D.],,-' _Li LH -T} N 1? t'-T ID [ Do],c E Eo LS69S TABLEAU IX Composés de formule N N R I R2 R1R2 N CO-NH-R No R1 R2 R3 pFE C] S N i-C3H i-C3H7 S OCH3 2J OCH3 CH3 i-C3H7 3 I_- HD J / AN _ //È U/ [Do] d EU ZE Te oN rI úIDL LSt'69ú TABLEAU X Composés de formule N N R1- $ R2 i B N I / SQ2-NH-R3 *N R1 R R pF [ C] 1 2 R3 i-CH. 7,/ s 2 L Br CH3 CH3 N4 4 CH3IL N N R1 R2 R3 pF L C] s CHN s5 3 C1 6 CH3 C1 OCH3 --N. 7 e t CH3 // \\ 195-7 OCH3 TABLEAU XI Composés de formule N N Ri IJbi.LR x1 2 N LLO 2-NHX No R1 R2 pF [oC] 1 Xn 1/ 1i-C3H7 :; s 3 Cl -'"I s 4CH3 CH3 OCH3 CH3 CH3 TABLEAU XIII Composés de formule N lif I NH NH- $02 N0 R12 pF [ C] 1i_ Y/. i-CH7 2 CH3 i__/ 3 Br CH3 S 4 X.i-C H7 TABLEAU XIII Composés de formule N R 1CN R2 B L NH - SO2 R3 N B Ri R2 pF[ C] s 1 CH=CH " i-C3H7 -3 7 s 2 S S -N 3 CH-CH CH3 CH3 s 4 =CH -Br n-C4H9 S A C- &N S Br C H5 N B R1 R2 pF [L C] -CH2 6 CH=CH ' CH3 3/ -CH2 7 S _i-CH7 $ TABLEAU XIV Composés de formule N 1/ CO-NH-R3 N R1 R2 R3 pF[ C] S N _. -. CHi CH3 -CH2 178-80 2 -Br CH3 -CH2 I13 ia CH3 i-C3H7 -CH2 4 $ai-CH7 CH À No R1 R2 R3 No R R2 R3 pF[0"CI - a) 91 -CH2/Y fi S \/>g -CH2-/ s2.... . TABLEAU XV Composés de formule N N R II R I 2 N Q-XY-Q"'-R3 N R1 R2 Q"-XY-Q"'-R3 pF[ C] Base Sel S 100-3 1 H3C CH3 CONH-CH2 (x 1/2 3... . H20) S 2 H3C-../ CH3 CONH-(CH2)3-NN - 110-2 3 H3C CH3 CONH-CH2 178-80 4 H3C / r CH3 N 146-8 3 I3 No R1 R2 Q"-XY-Q"'-R3 pF [C] Base Sel S, C3 NHiVk-N, 190-3 'I Il ^Ni (xH20) OCH3 6 -Pi CH3 C CON CH3 166-8 OCH3 TABLEAU XVI Composés de formule N Ri--iNR2 N Q"-XY-Q"'-R3 No R1 R2 Q"-XY-Q"'-R3 pF [0C] Base Sel OCH -,-N CH3 CONH-CH2-- OCH3 OCH3 2 OCH3 CONH-CH2-N OCH3 3 i-C3 1;7 \ HNODHN úHD - t - 1} \/\HNODzHD- HD -ZHz ú '_H \N- ( HDHNODHDO a \ XrHNOD ( H:)) >7 HDO td é-,. E- X-OH II1 oN alnuxmoj ap sgsoduloD I IAX nIlqII N R1 R Q"-XY-Q" '-R3pF [ C] Base/Sel CH 1 3N----N / \ CH2=CH-CH2CONHNH-/',| 3H TABLEAU XVIII N Formule pF.[0C] Base Sel s N N } Ci N3 i CH2 i 2 CO N ûC2 H5 L! OCF3 2 a is CH2N(C2H5)2 C t CH2-CH2-CONH / HN Cl o 3 O1H C \ N CH2 t3 N Formule pF.[ C] Base Sel CF3 3. N 4 x \.,LOCF3 4C 3 I Ci NH I C=NH N AH " t. \=/ _ N - N e 2 _.'-CH2-CH=CH2 N/H CH L,/ NH I_ CO NH. N-S N N OCH 6 IL CH 1.1ICH - CH3 |" %N-CH3 N H. /O N-. H -73 No Formule pF ["C] Base Seil 7 Il)- iL CH2-N 0 N N 2 H r- NH C=NH N NH // \ REVENDICATIONS 1. Composés de formule Q-R1 / (R17)1-2 N-Q' -jI-Q"-X-Y-Q"'-R3 (Ia) A-. R2 ou respectivement Q-R / B (Rl7)j_2 A,_____________ IN-Q'-,' Q--X-Y-Q*'-R (Ib) N R2 dans lesquelles A remplace N ou CH; B remplace une portion de cycle à un ou deux membres d'un système cyclique aromatique ou hétéroaromati- que, à un ou plusieurs noyaux, en particulier d'un système cyclique dans lequel B représente CH=CH, S, O, NR16; Q, Q', Q", Q"' remplacent une liaison simple ou alcoylè- ne en C1-C3, Q remplace en outre O ou NR16; R1 remplace R4 D oR7 R E -E R E E R 10 (IV%; o (II) (III) (IV; R4, R5: remplacent H, halogène, R11, OR11, aryle, O-aryle, araleoyle, O-aralcoyle, N(R11)2, R4 et R5 remplacent également ensemble un cycle cycloalcène en C5-C7, condensé ou un cycle benzène condensé, éventuellement sub- stitutés ou l'un des groupes -N=CH-NH-, -N=CH-CH=CH-, -O-CH2-CH2-, -O-CH2-CH2-CH2-, -0-(CH2)1_3-0-, -NH-CO-NH-, -N=CH-CH=N-, -HN-CO-C(R16)2-0-, -HN-CO-O-, -NH-CO-CH2, -HN-CO-CH=CH-, -HN-CO-CH2-CH2-, liés à des atomes de C voisins du cycle benzène; R6 remplace H, halogène, R11, OR11, ou aryle; R7: remplace H, halogène, R11, OR11, aryle ou aralcoyle; R8: remplace H, halogène, R11, OR11, aryle, aralcoyle, N(R11)2, R et R remplacent également ensemble un 7 8 15.cycle cycloalcène en C5-C7 ou benzène, éventuellement substitué, condensé; R9, R10: remplacent H, halogène, R11, OR11, N(R11)2, aryle, Oaryle, aralcoyle, O-aralcoyle, R9 et R10 ensemble remplacent également un 2 0 cycle cycloalcène en C5-C7 ou benzène, con- densé, éventuellement substitué; D: remplace S, O, NR16; E,E',E",E"' remplacent CH, N, dans le cas du groupe III pas plus de deux des symboles E-E'' rem- plaçant N, dans le cas du groupe IV pas plus de trois des symboles E-E"' remplaçant N; Rl: remplace H, alcoyle en C1-C12, qui peut être interrompu par de l'oxygène ou substitué par jusqu'à 5 atomes d'halogène, N(R16)2, aryle, 0O-aryle, un cycle cycloaliphatique en C3-C7 ou N-hétérocycle, qui est lié à l'alcoyle par l'intermédiaire de l'atome d'azote du cycle et qui peut contenir, en tant qu'autre membre de l'hétérocycle, O, S ou NR16; ou remplace alcényle ou alcynyle avec en tout jusqu'à 6 atomes de C; R2 remplace H, OH, O-acyle (avec jusqu'à 7 atomes de C), un radical aliphatique, saturé ou insaturé, avec jusqu'à 8 atomes de C, qui peut être interrompu par O, S ou NR16 et qui peut être substitué par jusqu'à 5 atomes d'halogène, OH, O-acyle, oxo, aryle ou O-aryle et qui peut également être lié au cycle imi- dazole ou respectivement triazole, par l'intermé- diaire de l'oxygène; ou remplace un cycle cycloali- phatique en C3-C7, éventuellement substitué par R16, OH, oxo, N(R16)2, saturé ou insaturé, éventuellement lié au cycle imidazole ou respectivement triazole par l'intermédiaire de l'oxygène ou d'alcoylène en C1-C4; ou remplace un groupe (CH2)n-NRaRb (n = O, 1, 2 ou 3), dans lequel Ra et Rb sont H ou un ra- dical aliphatique, éventuellement interrompu par de l'oxygène, saturé ou insaturé, avec jusqu'à 6 atomes de C, qui peut également être substitué par OH ou N(R16)2; Ra remplace de plus un radical cycloali- phatique en C3-C7; l'ensemble du groupe NRaRb rem- place également un cycle à 5-7 membres qui peut con- tenir, en tant que membre additionnel de cycle, O, S ou NR16; R31 R3 remplace un radical à un ou plusieurs noyaux, de préférence carbocyclique aromatique ou hétérocycli- que contenant de l'azote, éventuellement substitué, ce dernier pouvant être lié, par l'intermédiaire d'un atome d'azote ou de carbone à -Q"'-Y-, et rem- place en particulier (Rl.6)0-1 L R I > R12 N _ R 12 _I 1 N, 'G R16-N !I R - --Ri3 -- +R1313 -wj3R 13 13 R16-N - N (V) (v') (V-) L' R 1 N R 4 R12 R4 (V" ') (VI) (VII) R12 R16 R12 12o1 i._..N / L '. N i' \ -R16 j i // y N - L N -L N-L R13 (vII I) (Ix) (x) 0 R16 R12 R -N N\ N 'N 1; R134 O-- R N R R161 (x') (X-) ou o G: remplace S, O, CH, CH=CH, N=CH, CH=N, N=N, NR16; L,L': remplacent N, CR16; R12 remplace H, (O)o_01-(alcoyle en C1-C4), ary- le, O-aryle, aralcoyle, halogène, OH, R13 remplace H, (0)0_1-(alcoyle en C1-C4), les chaines alcoyle pouvant dans chaque cas être substituées par OH ou jusqu'à cinq fois par des halogènes, ou remplace alcényle ou alcy- nyle avec jusqu'à 6 atomes de C ou remplace halogène, R12 et R13 ensemble rem- placent également un cycle benzène condensé, éventuellement substitué, 14 remplace H, halogène, CN, OH, (O)o 1-(alcoy- le en C1-C4) (1-'alcoyle pouvant être substi- tué par jusqu'à 5 atomes d'halogène), N(R16)2, des radicaux alcényle ou alcynyle avec jusqu'à 6 atomes de C, CO-(alcoyle en C1-C4), CO-aryle, aralcoyle, aryle, O-aryle, un radical de formule III ou IV; R15 remplace H, halogène, OH, (0)0_ 1-(alcoyle en C1-C4), éventuellement substitué par OH ou par jusqu'à 5 atomes d'halogène, R14 et R15 ensemble remplacent également un cycle à 5 à 7 chainons, homocyclique ou hétérocyclique, condensé, éventuellement substitué, jusqu'à deux membres du cycle pouvant être des hété- roatomes choisis dans le groupe N, NR16, 0 et S; R16 remplace H, alcoyle en C1-C4; R17 remplace H, (0)0 1-(alcoyle en C1-C4), halogène; X-Y remplace une liaison simple, un groupe faisant pont à deux liaisons, de formule CONR16, CSNR16, C(NH)-NR16, NR16CO, SO2NR16NR16SO2, CONR16NR16, NR16CONR16, NR16C(NR16)NR16, NR16CONR16NR16, CO(CH2)1_3NH, NH(CH2)1-3CO, SO02(CH2)1_3NH, NH(CH2)1_3-S02, et lorsque le radical R3 est lié avec Q"' par l'intermédiaire d'un atome de carbone, et au moins l'un des groupes Q" et Q"' remplace une liaison simple, également CO ou 0, éventuellement sous furme d'isomères individuels dans l'espace et de leurs mélanges et/ou de sels d'addition d'acides et/ou lorsque R3 comprend un cycle pyridine, sous forme de composés quaternaires, dans lesquels les groupes additionnels dans la structure pyridinium sont alcoyle inférieur ou aralcoyle. 2. Composés selon la revendication 1, o B: CH=CH, S, NR16 ou O; R1 un groupe de formule II dans laquelle R4, R5, R6 représente H, alcoyle en C1C4, alcoxy en C1-C4 ou halogène, R4 en outre aryle, aralcoyle, aryloxy ou N(R16)2 ainsi qu'alcoyle ou alcoxy en C5-C12, lors- que R5 et R6 sont H, de plus R4 et R5 ensemble cy- cloalcène en C5-C7, 0-(CH2)1 3-0 ou N=CH-NH (lié aux atomes de C voisins), condensé, et, lorsque R6 est l'hydrogène, également un cycle benzène condensé; un groupe de formule III dans laquelle D a la signification cidessus, au plus l'un des symboles E,E',E",E"' représente N, tan- dis que les autres symboles sont CH; R7, R8 représentent H, alcoyle en C1C4, alcoxy en C1-C4, halogène, de plus, lorsque R8 est H, R7 représente également alcoyle en C5-C12 ou aryle, R7 et R8 représentent également en- semble un cycle cycloalcène en C5-C7 ou ben- - zène condensé; un groupe de formule IV dans laquelle, parmi les sym- boles E,E',E",E"' pas plus de deux ne représentent N; R9, R10 représentent halogène, R16, OR16, N(R16)2, R9 repésente également aryle, O-aryle, aral- coyle et R et R10 ensemble représentent également un cycle cycloalcène en C5-C7 ou un cycle benzène condensé; R2: H, OH, un radical aliphatique, saturé ou insaturé, avec jusqu'à 8 atomes de C, cycloalcoyle en C3-C6, alcoyle en C1-C3 halogéno-substitué jusqu'à 5 fois ou CH3OCH2CH2, R3: un groupe de formule V, V', V", V"', VII ou IX, o G, L, L', R16 et R17 ont la signification ci-dessus; Rl est R16 R2: représente R16, aryle ou halogène, R13 représente R16, alcényle avec jusqu'à 4 ato- mes de C, R12 et R13 ensemble représentent également un cycle benzène condensé; R14: R16, halogène, CN, CF3, CO-(alcoyle en C1- C4), OR16; R15: R16, halogène ou OR16; R4: a la signification mentionnée plus haut com- me étant préféé; A, Q, Q, Q", Q.' ainsi que XY sont définis comme plus haut. 3. Composés selon la revendication 1 o A et D ont la signification ci-dessus; B remplace CH=CH ou S; Q et Q' représentent une liaison simple ou CH2; Q' est alcoylène en C1-C3, de préférence toutefois une liaison simple; Q"' est une liaison simple ou, si XY est CO, égale- ment CH2; R1 remplace les groupes II et III, R4, R5 et R6 ont les significations mentionnées plus haut comme préférées, de même que D, E, E', E", G, L, L",, R3R11, R14, R15 R16; R7, R8 représentent H, alcoyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, R8 également aryle, R7 et R8 ensemble également un cycle benzène ou un cycle cycloal- cényle en C5-C7 condensé; R2 remplace H, alcoyle en C1-C3, cyclopropyle, phé- nyle, CF3 ou allyle; R3 remplace l'un des groupes V, V', V", V"', VII ou IX, V étant de préférence __N 12; R12 remplace R16, phényle, halogène R13 remplace R16 ou ensemble avec R12, remplace aussi un cycle benzène condensé; R17 est H, CH3, OCH3 ou Cl, XYQ"' remplace CONR16, NR16COl SO2NR16, NR16SQ2, NR16CONR16, CO(CH2)1_3NH, COCH2 ou 0. 4. Composés selon la revendication 1 de formule N- A A- N R QA- R1 Q NI R. e R2 N et N Q' QI B B i /: / Q"-XY-R3 Q"XY-R3 (I'a) (I'b) A: CH, N B: CH=CH, S; Q,Q',Q": liaison simple, CH2; : R1 S S R16 I1S / N N R Rk - 41V R. &,1 R m 4 R o Ri: alcoyle en C1-C4, Cl, Br, cycloalcoyle en C3-C7; Rk: cycle cycloalcène en C5-C6 ou benzène condensé; Rm, Rn, RO H, Cl, CH3, alcoxy en C1-C4, CF3, N(R16)2, dans le cas o Ro est H, Rm et Rn sont ensemble en outre un cycle benzè- ne condensé ou OCH20, lié à des atomes de C voisins; R16: H, *alcoyle en C1-C4, N(R16)2, essentiel- lement N(CH3)2 et N(C2H5)2; R2: CH3, C2H5 XY: CONH, NHCO, SO2NH, NHCONH, COCH2, CH20; R3: R3 Rp N S N N 15. P l'un des symboles L, L', L" remplaçant N, les autres remplaçant CH et Rp étant H ou CH3. 5. Composés selon la revendication 1 de formule N -A A- N i il R CH R 1ICH3 N. N,/ * N -N CONH / \ CONH \\ (I'a) (I'b) o R1: naphtyle ainsi que S S. R' m R' n R R'k k 5. '- R o A: N ou CH R'i: alcoyle en C1-C4, Cl, Br; Rk: cycle cyclopentène ou cyclohexène condensé; k Rm: H, Cl, CH30, Cl, CF3, CH3; R'n: H, CH30, Cl, CH3; les deux ensemble OCH20 liés aux atomes de C voisins; R'O: H, CH30, CH3. 6. Composés selon la revendication 1, de formule R N l N CONH-R3 A - CH3 ou respectivement R1 A _ N.-."r *- CONH-R3 N CH3 o A représente CH ou N, R1 représente S S S a - '_ -- I a R j- R" R" 6 R3 R"12 S -15 4-/-X1 R"2 \;===_ N I... o R" représente alcoyle en C1-C4 Cl ou Br; a R"4 représente H, CH3, OCH3, C1, CF3; R"5 représente H, CH3, OCH3, C1; R"6 représente H, OCH3; R"12 représente H, CH3, C1, dans le cas du thiazole, également un cycle benzène condense. 7. En tant que substances à activité antagoniste vis-à-vis du facteur d'activation des plaquettes (PAF), les composés selon les revendications 1 à 5. 8. Préparations pharmaceutiques, caractérisées par une teneur en un composé selon l'une des revendica- tions 1 à 7. 9. Utilisation des composés selon l'une des re- vendications 1 à 7, dans le traitement des maladies aux- quelles prend part le facteur d'activation des plaquet- tes, en particulier les processus inflammatoires et al- lergiques ainsi que les maladies auto-immunes. 10. Procédé pour la préparation des composés se- lon l'une des revendications 1 à 7, selon des procédés connus en soi, caractérisé en ce que a) on chauffe des acylamidrazones de formule N NH (R2Q)R1/NH QR2(R1) Q' (XI), B f Q"-XY-Q" '-R3 dans laquelle R1, R2, R3, B, Q, Q', Q", Q"', X et Y ont la signification ci-dessus, sans solvant ou dans un solvant inerte, ou en ce que b) on fait réagir des N-chloramidines de formule XXI avec des énamines ou respectivement des éthers de silylénols de formule XXII N-Cl QC (R Q)Ri\ NH + i Ia/Ib Q' B - Q"-XY-Q"'R3 Q = N-(alcoyle (XXI) -inférieur)2, OSi(alcoyle inférieur)3 ou en ce que c) on fait réagir des amides substitués XXIII avec des amines de formule XXIV en présence de PCl3 en chauffant: NH2 NH Q (R2Q)R 1 QRO( ' I/i > + la/Ib 0 + Q"-XY-Q,R3 (XXIII) - (XXIV) ou en ce que d) on fait réagir des composés de formule XXV avec des amines de formule XXVI: N A (R2Q)R1 - -Q R2(R1) Q' = H2N-Q"R3 Ia/Ib /(XXVI) Q"-X' -Z (XXV) ou en ce que e) on fait réagir des amines de formule XXVII avec des acides carboxyliques ou respectivement des dérivés d'acides carboxyliques de formule XXVIII ou respecti- vement avec des isocyanates de formule XXIX selon des méthodes usuelles correspondant au procédé d): o / -Q" R3 (XXVII) Z N A (R2Q)R1 j LLQR2 + la/Ib I"__ (R1) Q'X V8 OCN-Q"' R3 / (XXIX) ==/ Q"-NH2 (XXVII) (A, B, Q, Q', Q", Q"', R1, R2, R3 et Z ont ici la si- gnification ci-dessus), et en ce que, si on le désire, on transforme les bases d'abord obtenues selon les procédés a) à e), de manière usuelle, en sels d'addition d'acides, les sels d'abord obtenus en bases libres et/ou en ce qu'éventuellement, dans des composés dans lesquels R3 comprend un cycle py- ridine, on prépare de manière usuelle des composés qua- ternisés par alcoyle inférieur ou aralcoyle sur l'atome d'azote de la pyridine.