FR 2631339 A1 19891117 FR 8806313 A 19880510 l Nouveaux eicosanoides sulfurés et leur application en phaonacie et en cosmétique. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'acides eicosatriynoïque-5,8,11 et eicosatétra- ynoïque-5,8,11,14 et à leur application, d'une part, comme agents thérapeutiques dans le traitement ou la prophylaxie des maladies allergiques, dans le traitement' des dermatoses et des maladies inflammatoires, et d'autre part, dans des compositions cosmétiques. Il est connu qu'un certain nombre de substances jouent un rôle important dans le processus inElammatoire de la peau telles que l'acné, les dermatoses, comme par exemple le psoriasis, l'eczéma, etc... Ces substaaces, parmi lesquelles les prostaglandines, les acides hydroxyeicosatétraénoïques, les thromboxanes et les leucotriènes, ont t:. ltes une origine commune qui est l'acide arachidonique (voir en particulier "-VOREE$-Leukotrienes and Other Lipoxygenase Products in the Pathogenesis and Therapy cf Psoriasis and Other Dermatcses" Arch. Dermatol., Vcl. 119, Juillet 1983, 541-547). La formation de ces substanrces résulte essentiellement de la transformation après libération de l'acide arachidonique lié par une liaison ester aux lipides présents dans l'épiderme (par exemple les phosph.olipides). On a déjà préconisé antérieurement, pour le traitement des maladies de la peau, soit des inhibiteurs de la cyclooxygénase empêchant la formation des prostaglandines tels que l'indométhacine, la vitamine E, -etc...; ou alors des substances susceptibles d'inhiber les lipoxygénases tels que l'acide eicosatétraynoïque. On a également proposé pour le traitement du psoriasis l'acide eicosatétraynoique-5,8,11,14 ainsi que l'acide eicosatriynoïque-5,8,.11 et leurs esters d'alk1le inférieurs, notamment dans le brevet US-A-4 190 669. La demanderesse a découvert que, de façon surprenante, en remplaçant le groupement méthylène en position-3 dans la structure de l'acide eicosatri- ynoïque-5,8,11 ou de l'acide eicosatétraynoïque-5,8,11, 14, par un hétéroatcme tel que le soufre ou par un groupement sulfoxyde ou sulfone, on obtenait des produits qui inhibaient le métabolisme enzymatique de l'acide arachidonique provoqué par la cyclcoxygénase et les lipoxygénases. Ces acides ayant une fonction thioéther en position 3 présentent en outre l'avantage d'être d'un prix de revient beaucoup plus intéressant puisque les deux dernières étapes de synthèse font intervenir l'alcool propargylique et l'acide thicglycolique qui sont deux matières premières très accessibles. Ces composés thioéther, sulfoxyde ou sulfone présentent, de façon surprenante, une biodispcnibilité différente de celle des acides correspondants eiccsatriynoique-5,8,11 ou eicosatétrayncïque-5,8,11,14. En effet, avec cette nouvelle fonction sulfcxyde et surtout sulfone, on peut obtenir des produits de polarité très différente. Par exemple, lorsque c'est une fonction sulfone, les acides correspondants dioxo-3,3 thia-3 eicosatriynoXque-5,8,11 et dioxo-3,3 thia-3 eicosatétiaynoïque-5,8, 11,14 salifiés par une amine tertiaire, telle que la triéthanolamine, sont solubles dans l'eau à plus de 10%, alors que la solubilité des sels des acides dont la chaîne est entièrement carbonée, est inférieure à 1%. On sait, par ailleurs, que les esters d'alkyle inférieur de ces deux acides carbonés sont instables et se dégradent au cours leur purification, alors que, par exemple, le dioxa-3,3 thia-3 eicosatriynoate-5,8,11 de méthyle est isolé sans problème. L'invention a donc pour objet ces nouveaux acides ainsi que leurs dérivés tels que les esters et amides. Un objet de l'invention est également constitué par le procédé de préparation de ces dérivés. Un autre objet de l'inverntion est constitué par les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de substance active, de tels composés. L'invention a enfin pour objet l'utilisation, dans le domaine de la cosmétique, de ces composés et les compositions cosmétiques correspondantes, notamment dans des compositions antiacrnéiques, solaires ou post-solaires ou dans le traitement des dermatites sébcrrhéiques. D'autres objets de l'invention apparaîtront à la lecture de la description et des exemples qui suivent. Les composés conformes; l'invention sont essentiellement caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale (I): C5H1 1-A-CH2-C-C-CH2-C-C-CH2-C-CH2- -CH2-COR (I) (O)n dans laquelle: A correspond aux radicaux suivants: -CH2tT ou Cot, n est égal à 0,1 ou 2; R représente un radical hydroxyle, alcoxy de formule -OR1, ou un radical amino de formule: R2 R3 dans lesquelles: R1 représente un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone,. monohydroxyalkyle, polyhydroxy- alkyle, aryle ou aralkyle éventuellement substitué(s) ou un reste de sucre; R2 et R3 representenr iid4pe3.a:nneat l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome, un radical polyhydroxy- alkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué(s), un reste d'amino acide ou de sucre aminé; R2 et R3 peuvent également former avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle comportant éventuellement un hétéroatome supplémentaire et/ou étant éventuellement substitué par un groupement alkyle ou hydroxyalkyle, ainsi que leurs sels et les isomères optiques et géométriqiies. On entend par raditcal alkyle inférieur, un radical ayant 1 à 6 atomes de carbone. Parmi les radicaux alkyle ayant jusqu'à 20 atomes de carbone, on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle, tertioboutyle, éthyl-2 hexyle, isooctyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle. On entend par radical monohydrcxyalkyle, éventuellement interrompu par un hétéroatome, un radical ayant 2 à 6 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un atome d'oxygène et plus particulièrement un radical hydroxy-2 éthyle, hydroxy-2 prcpyle ou hydroxy-2 éthoxyéthyle. Par radical polyhydroxyalkyle, on entend de préférence un radical contenant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyle, tels que les radicaux dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-l,3 propyl-2 ou le reste du pentaérythritol. Par radical aryle, on entend un radical phényle éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un groupement -OH ou -N02, un radical alkyle inférieur, un radical triflucrométhyle ou une fonction acide carboxylique. Les radicaux aralkyle préférés sont les radicaux benzyle ou phénétyle. Par reste d'un sucre, on entend de préférence un radical dérivant du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose. Des restes de sucres aminés sont er. particulier ceux dérivant de la glucosamine, de la galactesamine, de la mannosamine ou de la méglumine. Lorsque les radicaux R2 et R3, pris ensemble, forment avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle, celui-ci est de préférence un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino. Les sels des composés conformes à l'invention sont en particulier choisis parmi les sels de métal alcalin ou alcalino-terreux, ou encore Parmi les sels de zinc, d'une amine organique ou les sels d'ammcnium quaternaires, lorsqu'ils comportent au moins une fonrction acide libre; soit parmi les sels d'un acide minéral ou organique, notamment les chlorhydrate, bromhydrate ou citrate, lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine. S Les acides particulièrement préférés, conformes à l'invention, sont les acides: - thia-3 eicosatriynoXque-5,8,11; - thia-3 eicosatétraynoXque-5,8, 11,14; - dioxo-3,3 thia-3 eicosatriynoXque-5,8,11; - dioxo-3,3 thia-3 eicosatétrayno.que-5,8, 11,14; et les amides de ceux-ci. Les composés conformes à l'invention peuvent être préparés par mise en oeuvre des procédés suivants: L'acide thia-3 eicosatriynolque-5,8,11 est préparé suivant le schéma réactionnel A à partir du décyne-l (1). L'ar. ion de ce dernier, formé par réaction avec une base forte tel qu'un halogénc magnésien d'alkyle, est mis en réaction avec un excès de dihalcgénc-l,4 butyne-2 et conduit à l'halcgéno-l tétradécadiyne-2,5 (2) dont la préparation est décrite dans le brevet français 2 584 400. Cet halogénure (2) est mis en réaction avec le dianion de l'alcool propargylique formé au préalable.en traitant cet alcool avec 2 équivalents basiques. Les bases utilisées sont des bases fortes telles que les organclithiens comme par exemple le butyl-lithium ou des organcmagnésiens tels que l'halogéno magnésien d'éthyle ou de propyle dans un solvant anhydre, de préférence un éther comme le tétrahydrofuranne ou le diéthyléther. On obtient après acidification du milieu réactionnel, l'heptadécatriyne-2, 5,8 ol-1 (3) que l'on purifie par recristallisaticn. Dans une troisième étape, cet alcool (3) est traité dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane ou le dichloro-l,2 éthane ou ur. éther par un trihalogénure de phosphore. L'halogéno-l heptadécatriyne-2,5,8 (4) est alors mis en réaction directement avec le dianicn de l'acide thioglycolique: HS-CH2-CO2H formé en traitant ce dernier avec 2 équivalents de base. Dans ce dernier cas, les bases employées sont minérales ou organiques, les bases préférées étant cependant la soude, la potasse ou le m. éthanclate de sodium. L'acide thia-3 eicosatriynoïque -5,8,11, (5) est purifié par cristallisation dans un sclvar.t approprié. SCHEMA REACTIONNEL A C8H17-C C-H l) B- 2) X-CH2-r-- -C-CH2X 7 2) C8H1 7-C.C-CH2-C-CH2X (2) 1) H-C -C-CH2-OH, 2B- 2) H+ C8H17-C C-CH2-CC-=-CH2-C-C-CH2.OH (3) l PX3 C8H1 7-C-C-CH2-C'--C-CH 2-C C-CH2X (4) 1) HSCH2CO2H, 2B- 2) H+ C8H17-CmC-CH2-CC-CH2-C-C-C H2SCH2C02H (5) BComposé de formule gén4rale (I) dans laquelle A = (CH2)2J Les acides tétraynoiques sont synthétisés suLvant le même principe, en mettant en oeuvre le schéma réactionnel B et en partant de l'heptyne-1 (6). L'anion de ce dernier - traité par le dihalogéno-1,4 butyne conduit à l'halogéno-1 undéca- diyne-2,5 (7). Cette synthèse est décrite plus particulièrement dans la demande de brevet français n' 86 18 419. Le passage de l'halogénure ayant 11 atomes de carbone de formule (7) à l'hydroxy-I tétradécatriyne-2,5,8 (8) est réalisé par action du dianion de l'alcool propargylique. Cet alcool de formule (8) est à son tour transformé en halogéno-1 tétradécatriyne-2,5,8 de formule (9) par action d'un trihalogénure de phosphore. Suivant les conditions exp.inn:.:les identiques aux deux étapes précédentes, l'nalogénure (9) est transformé par action du dianion de l'alcool propargylique en heptadécatétrayne-2,5,8,11 ol-1 (10). Ce dernier est transformé en halogéno-1 heptadéca- tétrayne-2,5,8,11 (11) par action du trihalogénure de phosphore. La synthèse du bromo-1 heptadécatétrayne-2,5, 8,11 est décrite dans le brevet US-A-3 033 884. Comme dans le cas du schéma réactionnel A, l'halogéno-1 heptadécatétrayne2,5,8,11 (11) est alors mis en réaction directement avec le dianion de l'acide H-S-CH2CO2H formé en traitant ce dernier avec 2 équivalents de base. SCHEMA REACTIONNEL B C5H 11-C C-H (6) 1) B- 2) XCH2-C= C-CH2X C5H1 1-C C-CH2-C8C-CH2X (7) 1) HC.C-CH2OH, 2B- 2) H+ C5Hll-C C-CH2-Ci C-CH2-C;="C-CH20H (8) ! PX3 C5H11-(C=C-CH2tJ' X (9) 1) HC_- C-CH20H, 2B- 2)- H+ C5H 1--tC-C-CH2J-T OH (10) l PX3 C5H11--tCC-CH2i-r X 1) HSCH2CO2H, 2B- 2) H+ C5H11- *C-CCH2'i SCH2CO2H (12) il Les acides de fcrmule générale (I') peuvent être transformés en esters (II) correspondants suivant les méthodes habituelles de transformation d'un acide en ester, c'est-a-cire par action d'un alcool en milieu acide ou Far réacticn de déplacement de l'halogène d'un halogénure d'alkyle par la fonction carboxylate de sodium cu de potassium de l'acide (I'). (y)n C5Hll-A-CHcCz--C-CH2--S-CH2CO2H (1') [formule (I) dans laquelle R=OH 4n=O, ou 2 HOR H ()n C5Hll-A-CH2iCtC-CH2t7-èCH2CO2R1 (i) d'halogène tel que chlcre ou brome. Les amides de formule générale (III) rentrant dans la définition de la fcrmule générale (I) dans laquelle R désigne le groupement 3 conforme â l'invention, sont obtenus en faisant réagir une forme activée des acides de formule (I') sur une amine dans un solvant organique. Cette forme activée de l'acide peut être, soit un chlorure d'acide, soit un anhydride ou encore l'intermédiaire formé par addition, une solution d'acide, de carbonyl diimidazole (C.D.I.). Cette dernière réaction est ccnduite de préférence en milieu solvant tel que le diméthyl- iormamide ou encore un solvant chlcré comme le dichlorométhane ou le dichloro-1,2 éthane. Cette réaction se déroule en particulier selon le schéma réactionnel suivant: (O)n I C5H1 l-A-CHetC--C-CH2J3S-CH2CO2H (I') C.D.I. R2 H- o^)n I/R C5H1-A-CHMtC-C-CH2 JS-CF2 CO-N -R3 (III)- Lorsque les thioglycolamides sont facilement accessibles, les amides de structure (III) peuvent être obtenus directement sans passer par l'intermédiaire de l'acide de formule (I') (Schéma réactionnr.el C), en traitant l'halogénure (4) ou (11) par le thiclate foLmé au préalable à partir du thioglycclamide (13). Ce dernier est préparé par action d'une amine R2 H- 3 sur le thioglycolate d'éthyle (14). Cette méthode est er, effet plus simple. On prépare les halcgér.uzes (4) ou (11), d'une part, et le sel de sodium cu de potassium du thioglycolamnide, d'autre part, dans le méthancl ou l'4tianol. Les halogénures (4) ou (11) ne sont pas purifiés et leur mélange réactionnel est directement ajouté à une solution alcoolique -du thioglycolamide salifié par un équivalent de base. SCHEMA REACTIONNEL C R3 R2 H-S-CH2CO2C2H5 - H-S-CH2CO- B R3 (14) (13) k-CH2-co- X (4) ou (11) R2 C5H11-A-CHt(1-CCH2tT S-CH2CO- / -R3 (I) fo A=*CH2i2 ou -C--C- Les sulfoxydes ou les sulfones de formule générale (I) (n=1 ou 2) sont préparés à partir des thioéthers correspondants par action d'un équivalent ou de deux équivalents d'un peracide organique (15) dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène ou le dichloro-1,2 éthane. (Schéma réactionnel D) SCHEMA REACTIONNEL D C5H1 l-A-CH2t'C--C-CH213S-CH2COR Nf, R'-CO3H (15) C5H11-A-CH2tCeC-CH2i1CH2COR (O)n 1 équivalent de (15). n=1 2 équivalents de (15) n=2 Les sulfoxydes entrant dans la définition de la formule générale (I) peuvent également être synthétisés par oxydation du thioéther correspondant, au bromite de sodium. Les composés de formule (I), conformes à l'invention, ont une activité particulièrement remarquable vis-à-vis de l'inhibition du métabolisrne de l'acide arachidonique et notamment ao niveau: des lipoxygénases à l'origine de la formation des leucotriènes et des acides hydroxylés qui jouent un rôle important dans le processus inflammatoire. Ils peuvent être administrés à l'homme ou à l'animal à l'aide de compositions contenant en plus un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Ces composés peuvent également être associés, si on le souhaite, à d'autres substances actives n'ayant pas d'effet antagoniste. Les compositions pharmaceitiques ou vétérinaires conformes à l'invention peuvent être administrées par voie systémique ou locale. Pour la voie entérale, elles peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de suppositoires, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions, etc. Pour la voie topique, les comcpositions pharmaceutiques se présentent, entre autres, sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels, de sprays, de shampooings ou encore de suspensions. Les compositions utilisées par voie topique peuvent se présenter, soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse, selon l'indication clinique. Pour la voie ophtalmique, on peut utiliser un collyre aqueux stérile sous la forme d'une suspension ayant une taille de Particules inférieure à 25, um selon les indications pharmacopée. On peut également proposer une pommade ophtalmique o la substance active serait solubilisée. Cette pommade serait constituée d'un mélange approprié de polyéthylèneglycol. Pour les voies aériennes, on utilise des pulvérisations buccopharjngées de solutions hydroéthanoliques, ou de suspensions dans une phase dispersive avec une taille de particules appropriée. Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention peuvent également être administrées Far voie parentérale et notamment par voie intraveineuse, intramusculaire, intrapéritonéale, sous-cutanée ou intradermique. Pour les voies parentérales, et plus particulièrement les injections, on utilise la substance active dans un véhicule stérile tel que l'eau. La substance active est soit mise en suspension ou dissoute dans ce véhicule. Pcur la voie intramusculaire ou sous-cutanée, les compositicns peuvent se présenter sous la forme: - d'une suspension dans un soluté aqueux dispersif, par exemple un mélange d'alcool benzylique, de carbcxyméthylcellulose sodique, de chlorure de sodium, du produit de condensation de 20 moles d'oxyde d'éthylène sur un mélange d'esters oléiques du sorbitol et d'anhydrides du sorbitcl dénommé"Polysorbate 80", d'eau pour préparation injectable; - d'une solution dans un solvant non aqueux constitué d'une huile végétale pour préparations injectables (ex. huile de ricin) additionnée ou non d'un faible pourcentage d'alcool éthylique. La stérilisation du soluté non aqueux sera faite par filtration. Les composés, conformes à l'invention, peuvent également être utilisés en cosmétique, notammnent dans les crèmes, les lotions pour la peau telles que dans les produits solaires, pcst-sclaires, apaisants, anti- séborrhéiques, antiacnéiques ou encore les shampooings. Les compositions pharmaceutiques et/ou cosmétiques, conformes l'invention, peuvent contenir des additifs inertes ou pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs, et notamment: - des agents hydratants comme la thiamorpho- linone et ses dérivés ou l'urée; des agents anti- séborrhéiques tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine et leurs dérivés, la tioxolone; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, la clindamycine et ses dérivés, ou les tétracyclines; des agents qui interfèrent avec la kératinisation tels que l'acide salicylique et les acides C ou les tlhiocarbamates. Les compositions conformes à l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des antioxydants tels que 1' C>-tocophérol, le butylhydroxyanisole ou le butyl- hydroxytoluène, les anesthésiques locaux, des tampons, etc... Les compositions conformes à l'invention peuvent être conditionnées sous des formes retard ou à libération progressive, connues en elles-mêmes. Elles peuvent enfin être introduites dans des phases aqueuses de liposomes ou de niosomes. La substance active, répondant à la formule générale (I), conforme à l'invention, est présente dans les compositions pharmaceutiques ou cosmétiques, dans des proportions comprises entre 0,01 et 10% en poids par rapport au poids total de la composition et de préférence entre 0,1 et 5% en poids. Dans l'application thérapeutique, le traitement est déterminé par le médecin et peut varier suivant l'âge, le poids et la réponse du patient ainsi que la gravité des symptômes. Le dosage est généralement compris entre 0,05 et 500 mg/kg/jour et de préEérence entre 0,5 et 100 mg/kg/jour. La durée du traitement est variable suivant la gravité des sympt6mes et peut s'étaler entre 1 et 12 semaines de façon continue ou discontinue. L'invention a également pour objet l'utilisation des composés de formule (I) dans la préparation de compositions pharmaceutiques ou vétérinaires destinées au traitement ou à la prophylaxie des maladies allergiques et dans le traitement des dermatoses et des maladies inflammatoires. Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif. EXEMPLE DE REFERENCE A Préparation de l'heptadécatriyne-2,5,8 ol-1 (3) Dans un premier stade, on prépare le chlorure de propyl magnésium en ajoutant goutte à goutte une solution de 53 g de chlorure de propyle dilué dans cm3 de THF (tétrahydrofuranne) anhydre, à une suspension agitée, à la température ordinaire sous atmosphère inerte, de 16,43 g de magnésium dans 300 cm3 de THF anhydre. La réaction est terminée en portant le mélange réactionnel au reflux du THF pendant trois heures, après la fin de l'introduction du chlorure de propyle. Dans un deuxième stade, on forme le dianion de l'alcool propargylique en ajoutant sous agitation, au mélange réactionnel précédent refroidi à 0 C, 19 g d'alcool propargylique. A la fin de l'introduction, le mélange est encore agité pendant 1 h 30 à la température ordinaire. Puis on ajoute 0,5 g de cyanure de cuivre et toujours à la température ordinaire, on agite encore pendant 1 h 30. Puis au mélange ainsi obtenu, refroidi à O C, on introduit goutte à goutte 40, 54 g de chloro-1 tétradécadiyne-2,5. On abandonne le mélange une nuit à la température ordinaire et ensuite il est porté sous reflux pendant 9 heures. Le solvant est alors éliminé par évaporation sous vide et le résidu obtenu extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est ensuite lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le solide obtenu est solubilisé dans 350 cm3 d'hexane bouillant. Par refroidissement, l'alcool attend: cristallise. Il est essoré et séché. On obtient 25 g d'heptadécatriyne-2,5,8 ol-1 sous forme de cristaux blancs dont le point de fusion est de 48 C. Son spectre de 1H RMN est conforme à la structure attenduie. 26313-39 EXEMPLE DE REFERENCE B Préparation de l'heptadécatétrayne-2,5,8,11 ol-1 Comme dans l'exemple A, on prépare le dianion de l'alcool propargylique par échange avec le chlorure de propylmagnésium. Dans un premier temps, on traite 18 g de magnésium, dans 600 cm3 de THF anhydre, par 72 cm3 de chloropropane. Ensuite, lorsque le magnésium est totalement transformé, on ajoute alors, à la température ordinaire, 21,8 cm3 d'alcool propargylique. Après 2 heures d'agitation à la température ordinaire, on introduit 3,5 g de cyanure cuivreux. Le mélange est encore agité 2 heures à température ordinaire, puis refroidi à 0OC, température à laquelle est ajouté un équivalent de bromo-1 têtra- décatriyne-2,5,8, préparé comme suit. A une solution de 50 g de tétradécatriyne- 2,5,8 ol-1 dans 300 cm3 d'éther anhydre, on ajoute 12,5 cm3 de tribromure de phosphore, puis 0,1 cm3 de pyridine. Le mélange ainsi obtenu est porté au reflux pendant 3 heures. Ensuite, à la température ordinaire, il est versé sur une solution de bicarbonate de sodium. La phase-éthérée est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, puis évaporée sous pression réduite. Le bromo-1 tétradécatriyne-2,5,8 est solubilisé dans 30 cm3 de THF anhydre et introduit dans le mélange réactionnel contenant le dianion de l'alcool propargylique. A la fin de l'introduction, le mélange est agité 2 heures puis abandonné une nuit. Il est alors versé sur une solution glacée de chlorure d'amnmonium, puis extrait deux fois à l'acétate d'éthyle. Les phases d'acétate d'éthyle rassemblées sont lavées à l'eau, séchées sur sulEate de magnésium. Le solvant est alors éliminé par évaporation sous vide. Le produit noirâtre obtenu est extrait cinq fois à l'aide de 150 cm3 S d'heptane bouillant. Par refroidissement, l'hepta- décatétrayne-2,5,8,11 ol-1 cristallise. On obtient 25 g de cristaux blanccrème dont le point de fusion est de 54-56 C. EXEMPLE DE PREPARATION I Préparation de l'acide thia-3 eicosatriynoïque-5,8,11 On prépare séparément le bromo-1 heptadéca- triyne-2,5,8. Un mélange agité de 15 g d'heptadécatriyne- 2,5,8 ol-1 (3), de 2,2 cm3 de tribromure de phosphore, de 3 gouttes de pyridine dans 150 cm3 d'éther anhydre est porté sous atmosphère inerte à ébullition pendant 2 heures. Puis, à température ordinaire, le mélange est lavé au bicarbonate de sodium puis à l'eau et séché sur sulfate de magnésium. Cette solution filtrée est ajoutée directement à une solution de thioglycolate de potassium préparée comme suit. A la température ordinaire, sous atmosphère inerte, on ajoute 8,9 g de potasse à 4,7 cm3 d'acide thioglycolique solubilisé dans 150 cm3 de méthanol. L'agitation est maintenue pendant 2 heures à la température ordinaire. Au dianion de l'acide thioglycolique ainsi formé, on ajoute alors la solution éthérée de bromure préparée précédemment. La réaction de déplacement du bromure est très rapide. Lorsque ce dernier est totalement transformé, le mélange réactionnel est versé dans l'eau acidulée. La phase éthérée est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et le solvant évaporé. L'acide brut obtenu est recristallisé deux fois dans l'heptane bouillant. On obtient 9 g d'acide thia-3 eicosatriynoique-5,8,11 sous forme de cristaux beiges fondant à 63 C. Les spectres 1H et 13C RMN sont conformes à la structure attendue. Le produit attendu est analysé sous forme de demi-hydrate. Analyse élémentaire: C19H2602S, 1/2 H20 C H O0 S Calculé 69,68 8,31 12,21 9,79 Trouvé 69,75 7,52 12,77 9,93 EXEMPLE DE PREPARATION 2 Préparation du N-(éthyl)thia-3 eicosatriynamide-5,8,11 a) Préparation du N-éthylthioglycolamide Un mélange de 60 g de thioglycolate d'éthyle et de 150 cm3 d'une solution aqueuse à 33% d'éthylamine est agité pendant 48 heures sous atmosphère inerte. Le N-éthylthioglycolamide est purifié par distillation sous vide. On obtient 47 g d'un liquide incolore de point d'ébullition 95-98 C/1,3 x 102 Pa. b) Préparation du thiolate de sodium du - N-éthylthioglycolamide On agite, pendant une heure, 2,43 g de Néthylthiogrycolamide en solution dans 30 cm3 de méthanol avec 1,2 g de méthanolate de sodium à 0 C sous atmosphère inerte. c) Préparation du bromo-1 heptadécatriyne- 2,5,8 Un mélange de 5 g d'heptadécatriyne-2,5, 8 ol-1, d'une goutte de pyridine et de 2 g de tribromure de phosphore dans 20 cm3 d'éther éthylique est portée sous reflux pendant 3 heures. La phase éthérée est ensuite lavée au bicarbonate de sodium, puis à l'eau et séchée sur sulfate de magnésium. d) Condensation du N-éthylthioglycolamide sur le bromo-1 heptadécatriyne2,5,8 La solution éthérée de bromo-1 heptadéca- triyne -2,5,8 préparée suivant le mode opératoire ci-dessus est ajoutée goutte à goutte à une solution agitée à 0 C sous atmosphère inerte, de thiolate de sodium du Néthylthioglycolamide préparée suivant le mode opératoire b) ci-dessus. Le mélange obtenu est agité pendant 1 heure après la fin de l'addition. Les solvants sont ensuite éliminés par évaporation sous vide. Le produit obtenu est dissous dans 100 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, concentrée, puis déposée sur une colonne de gel de silice. L'amide attendu est élué au mélange chlorure de méthylène- acétate d'éthyle (97-3). Après évaporation de l'éluant, on isole 6 g de produit qui sont recristallisés dans l'éther isopropylique. On obtient 4 g de N-(éthyl) thia-3 eicosatriynamide-5,8,11. Ce sont des cristaux beiges de point de fusion de 59 C. Analyse élémentaire: C21H31N OS C H N O S Calculé 72,99 9,04 4,05 4,63 9,29 Trouvé 73,18 9,08 3,85 4,83 9,32 EXEMPLE DE PREPARATION 3 Préparation du N-(hydroxy-2 éthyl)thia-3 eicosatriyna- mide-5,8,11 a) Préparation du N-(hydroxy-2 éthyl)thio- glycolamide Un mélange agité sous atmosphère inerte de 13 g de thioglycolate d'éthyle et de 17 g d'éthanolamine est porté pendant 1 heure à une température de 7080 C, puis une demi-heure à 130*C. Le N-(hydroxy-2 éthyl)thioglycolamnide est purifié par distillation Teb = 152 C/5,3 Pa. b) Préparation du thiolate de sodium d'(hydroxy-2 éthyl)thioglycolamide A une solution agitée à 0 C sous atmosphère inerte, de 1,35 g de N-(hydroxy2 éthyl)thioglvcolamnide dans 15 cm3 de méthanol, on ajoute 0,54 g de méthaaolate de sodium solubilisé dans 15 cm3 de méthanol. L'agitation est maintenue 1 heure avant l'introduction du dérivé bromé. c) Préparation du bromo-1 heptadécatriyne- 2,5,8 Ce bromure est préparé comme dans l'exemple 2c) à partir de 2,44 g d'heptadécatriyne- 2,5,8 ol-1 que l'on traite par 1 g de tribromure de phosphore dans 15 cm3 d'éther éthylique. d) La solution éthérée de bromo-1 heptadéca- * triyne-2,5,8 est ajoutée à la solution néthanolique de thiolate de sodium du N-(hydroxy-2 éthyl)thioglyco- lamide. A la fin de la réaction, le mélange de solvants est éliminé par évaporation sous vide. Le produit est solubilisé dans 50 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau, décantée, séchée sur sulfage de magnésium, concentrée et déposée sur une colonne de chromatographie de gel de silice. En utilisant comme éluant le chlorure de méthylène r on élimine les impuretés et ensuite à l'acétate d'éthyle, l'amide est entraîné. Après évaporation de l'éluant, les cristaux obtenus sont lavés au pentane. On isole ainsi 1,5 g de N-(hydroxy-2 éthyl) thia-3 eicosatriynamide-5,8,11 dont le point de fusion est de 77 C. Les spectres IR et 1H RMN sont conformes à la structure attendue. J'analyse élémentaire correspond à un produit partiellement hydraté: C21. H31N02S, 1/4 H20 C H N O S Calculé 68,90 8,67 3,82 9,83 8,75 Trouvé 68,78 8,75 3,85 10,25 8,75 EXEMPLE DE PREPARATION 4 Préparation du N-(éthyl)oxo-3 thia-3 eicosatriynamide- ,8,11 A une solution agitée à 0 C, de 1 g de N-(éthyl)thia-3 eicosatriynamide-5,8,11 dans 15 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte une solution-de 0,53 g d'acide métachloroperbenzoïque à 90%, dans 10 cm3 de chlorure de méthylène. Une heure après, le milieu réactionnel est lavé au bicarbonate de sodium, puis à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et déposée sur une cclonne de gel de silice. Le sulfoxYde attendu est élue au mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (80-20). Après évaporation de l'éluant, on isole 0,8 g de produit que l'on recristallise dans 100 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 0,5 g de N-(éthyl)oxo-3 thia-3 eicosatriynamide-5,8,11. Ce sont des cristaux blancs de Fcint de fusion 77 C. EXEMPLE DE PREPARATION 5 Préparation du N-(éthyl)dioxo-3,3 thia-3 eicosatriyna- mide-5,8,11 A une solution agitée à 0OC, de 1 g de N-(éthyl)thia-3 eicosatriynamide-5,8,11, dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte une solution de 20 cm3 de chlorure de méthylène contenant 2,1 équivalents d'acide métachloroperbenzoïque. Après cette introduction, le mélange réactionnel est agité 2 heures à température ambiante, puis lavé à l'aide d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et enfin à l'eau. Après élimination du chlorure de méthylène par évaporation sous vide, la sulfone attendue est recristallisée dans l'éther isopropylique en présence d'une trace d'acétate d'éthyle. Or, obtient 0,75 g de N(éthyl)dioxo-3,3 thia-3 eicosatriynamide-5,8,11 sous forme de cristaux beiges dont le point de fusion est de 83 C. Les spectres infrarouges et 1H RMN sont conforcmes la structure attendue. Le produit est analysé sous forme de demi- hydrate. Analyse élémentaire: C21H31N 03 S, 1/2 H20 C H N O S Calculé 65,25 8,34 3,62 14,48 8,29 Trouvé 65,00 7,95 3,60 14,45 8,23 EXEMPLE DE PREPARATION 6 Préparation de l'acide dioxo-3,3 thia-3 eicosatri- ynoïque-5,8,11 A une solution agitée, à 0 C de 6 g d'acide thia-3 eicosatriynoïque-5,8,11 dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et 5 cm3 d'acide formique, on ajoute 6 cm3 d'eau oxygénée 110 volumes. Le mélange est ensuite abandonné pendant 48 heures à la température ordinaire puis concentré à environ 25 cm3 et refroidi à 0 C. Le produit attendu cristallise. Il est essoré, lavé au dichlorométhane, séché puis recristallisé dans l'acide formique. On obtient 4,5 g d'acide dioxo-3,3 thia-3 eicosatriynoïque-5,8,11 sous formne de cristaux blancs dont le point de fusion est de 132 C. Analyse élémentaire: C19H2604 S C H O S Calculé 65,11 7,47 18,.25 9,'14 Trouvé 64,82 7,10 17,93 8,86 EXEMPLE DE PREPARATION 7 Préparation du dioxo-3,3 thia-3 eicosatriynoate-5,8,11 de méthyle Une solution de 1 g d'acide dioxo-3,3 thia-3 eicosatriynoique-5,8,11 dans 50 cm3 de méthanol est portée sous reflux en présence d'une catalyse acide sulfurique pendant 48 heures. Le mélange est ensuite filtré à température ordinaire. Le méthanol est évaporé sous pression réduite. Le produit attendu recristallise dans l'éther isopropylique. On obtient 0,75 g de dioxo-3,3 thia-3 eicosa- triynoate-5,8,11 de méthyle, sous forme de paillettes nacrées dont le point de fusion est de 69 C. EXEMPLE DE PREPARATION 8 Préparation du N-,hydroxy-2 éthyl)oxyéthyl)]thia-3 eicosatriynamide-5,8, 11 A une solution agitée à la température ordinaire sous atmosphère inerte, de 3,18 g d'acide thia-3 eicosatriynoïque-5,8,11 dans 50 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on ajoute 3 g de carbonyl diimi- dazole. Le mélange ainsi obtenu est porté 3 heures à une température comprise entre 40 et 50 C. Puis la solution est refroidie vers 10 C et on ajoute 2,10 g de diglycolamine. 2 heures après la fin de l'introduction, le mélange réactionnel est versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, puis séchée sur sulfate de 263 1339 macrgnésium et enfin traitée au noir animal. Le solvant est éliminé par évacporationr. sous vide. Le produit obtenu cristallise par refroidissement. Il est recristallisé dans l'éther isopropylique. On isole ainsi 3 9 de Nehydrcxy-2 éthyl)oxyéthyl)J thia-3 eicosatri- ynamide5,8,11 sous ferme de cristaux blanc-crème de point de fusion 56 C. Analyse élémentaire: C23H35N03S C H N O S Calculé 68,11 8,70 3,45 11,83 7,91 Trouvé 68,06 8,68 3,46 12,01 7,88 EXEMPLE DE PREPARATION 9 Préparation de l'acide thia-3 eicosatétraynoXgue-5,8, 11,14 On prépare séparément le bromo-l heptadéca- tétrayne-2,5,8,11 et le dianion de l'acide thioglycolique. - Bromo-l heptadécatétrayne-2,5,8,11. Un mélange, agité à l'abri de la lumière, de g d'heptadécatétrayne-2,5,8, 11 o1-1, de 1,25 cm3 de tribromure de phosphore et une goutte de pyridine dans cm3 d'éther anhydre est porté sous reflux pendant 2 heures. La solution est ensuite versée dans 100 cm3 d'eau glacée et extraite deux fois à l'éther éthylique. Les phases éthérées sont lavées avec une solution de bicarbonate de sodium puis à l'eau, et enfin séchées sur sulfate de sodium. - Dianion de l'acide thioglycolique. A urne solution agitée sous atmosphère inerte de 1,6 cm3 d'acide thicglycolique dans 50 cm3 de méthanol, refroidie à O'C, on ajoute 2,6 g de méthylate de sodium. L'agitation est ensuite maintenue 2 heures à température ambiante. A cette solution à nouveau refroidie à 0 C, on ajoute la solution éthérée contenant le bromo-1 hepta- décatétrayne-2,5,S,11. Une demi-heure après, la réaction est terminée. Le mélange réactionnel est versé sur 200 cm3 d'une solution d'acide sulfurique 1N, la phase éthérée est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite. Le produit obtenu est agité dans l'heptane. Les cristaux sont essorés et séchés. Les 4,2 g d'acide thia-3 eicosa- tétraynoïque-5,8,11,14 sont recristallisés dans l'éther isopropylique. On obtient 3 g de cristaux blanc-crème dont le point de fusion est de 70 C. Analyse élémentaire: C19H2202S C H O S Calculé 72,57 7,05 10,18 10,20 Trouvé 72,50 6,97 10,26 10,12 EXEMPLE DE PREPARATION 10 Préparation du N-L(hydroxy-2 éthyl)oxyéthyDthia-3 eicosatétraynamide-5,8, 11,14 A l'abri de la lumière et sous atmosphère inerte, on ajoute 0,53 g de carbonyl diimidazole à une solution de 0,5 g d'acide thia-3 eicosatétraynoïque- ,8,11,14 dans 20 cm3 de diméthylformamide anhydre. Le mélange est porté à une température de 50"C pendant '2 heures. Ensuite, à la température ordinaire, on ajoute 0,33 g de diglycolamine et le mélange réactionnel est abar.3onné une nuit. Le lendemain, il est versé dans cm3 d'eau glacée acidulée (HCl, 1N), extrait trois fois par 50 cm3 de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium et le solvant éliminé sous pression réduite. L'amide attendu est recristallisé dans 60 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 0,5 g de N- L(hydroxy-2 éthyl)oxy- lc éthyljthia-3 eicosatétraynamide-5,8,11,14 sous forme de cristaux blancs de point de fusion: 57-58 C. Cet amide est analysé sous forme hydraté. Analyse élémentaire: C23H31N03S, 1/4 H20 C H N O S Calculé 68,04 7,8Q0 3,45 12,80 7,90 Trouvé 68,02 7,85 3,47 12,60 7,84 EXEMPLE DE PREPARATION 11 Préparation de l'acide oxo-3 thia-3 eicosatétraynoïque- ,8,11,14 A une solution de 0,5 g d'acide thia-3 eicosa- tétraynoïque-5,8,11,14 dans 10 cm3 de dioxane agitée à C, à l'abri de la lumière et sous atmosphère inerte, on ajoute, sous agitation, 10 cm3 d'eau contenant 1 équivalent de bromite de sodium. Au bout de 2 heures, le sulfoxyde précipite. Il est essore et séché sous pression réduite, puis recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient 300 mg d'acide oxo-3 thia-3 eicosa- tétraynoique-5,8,11,14 sous forme de cristaux blanc-beige de point de fusion 92 C, analysé sous forme hydraté. Analyse élémentaire: C19a2203S, 1/4 H20 C H O S Calculé 68,12 6,78 15,52 9,57 Trouvé 68,18 6,69 - 15,55 9,65 s EXEMPLE DE PREPARATION 12 Préparation de l'acide dioxo-3,3 thia-3 eicosatétra- ynoïque-5,8,11,14 A une solution agitée à l'abri de la lumière et sous atmosphère inerte, de 1 g d'acide thia-3 eicosa- tétraynoïque-5,8,11,14 dans un mélange de 10 cm3 de chlorure de méthylène et 1 cm3 d'acide formique, on ajoute goutte à goutte 1,05 cm3 d'eau oxygénée 9,8 N. L'agitation est maintenue pendant 2 heures puis le mélange est abandonné une nuit à température ordinaire. Le lendemain, le précipité formé est essoré, séché sous pression réduite. On obtient 0,7 g d'acide dioxo-3,3 thia-3 eicosatétraynoïque-5,8,11,14 sous forme de cristaux blancs, de point de fusion 142 C. Ce produit est analysé sous forme hydratése. Analyse élémentaire: C19H2204S, 1/2 H20 C H S Calculé 65,20 6,52 9,02 Trouvé 64,44 6,42 8,96 Les exemples suivants sont destinés a illustrer des compositions pharmaceutiques et/cu cosmétiques conformes à l'invention. EXEMPLE 1 On prépare la composition suivante: - N-E(hydroxy-2 éthyl)oxyéthylj thia3 eicosatriynamide-5,8,11 0,50 g - Propanol-l 50,00 g - Propylèneglycol 10,00 g - Hydroxypropylcellulose 2,00 g -Eau qsp 1OO,00 g Cette compcsition se présente sous forme d'un gel pouvant être appliqué par voie topique. EXEMPLE 2 On prépare la composition suivante: - (N-hydroxy-2 éthyl) thia-3 eicosa- triynamide-5,8,11 5,00 S - Polyéthylène micronisé 10,00 g - Myristate d'isopopyle qsP 1OO,00 g Cette composition se- présente sous forme d'un cnguent hydrophobe destiné à une aprlication topique. On obtient également -de bons résultats en remplaçant le (N-hydroxy-2 éthyl)thia-3 eicosatriynamide-5,8,11 par le N-(éthyl)dioxo-3,3 thia-3 eicosatriynamide-5,8,11. EXE:PLE 3 On prépare la composition-suivante: - N-(éthyl)dioxo-3,3 thia-3 eicosa- triynamide-5,8,11 1,00 g S - Triglycérides des acides caprique, caprylique et stéarique 40,00 g - Triglycérides des acides caprique et caprylique 30,00 g - Vaseline 20,00 g - Huile de vaseline qsp 100,00 9 Cette composition se présente sous forme d'un onguent hydrophobe destiné à une application topique. EXEMPLE 4 On prépare la composition suivante: -Acide dicxo-3,3 thia-3 eicosa- triyncïque-5,8,11 0,50 g - Alcool cétylique 6,40 g - Alcool cétylique oxyéthyléné à moles d'oxyde d'éthylène 2,10 g - Monostéarate de glycérol 2,00 g - Triglycérides des acides caprique et caprylique 15,00 g Propylèr.eglycol 10,00 9 - Eau qsp 100,00 g Cette composition se présente sous forme d'une crème destinée à une application topique. 263 1339 EXEMPLE 5 On prépare la lotion suivante: - Acide dioxo-3,3 thia-3 eicosa- triynoXque-5,8,11 O,10 g - Ethanol 50,00 g - Propylèr.eglycol qsF 100,00 9g Les compositions des exemples 1 à 5 qui précèdent sont toutes fabriquées et stockées en atmosphère inerte et à l'abri de la lumière. EXEMPLE 6 On prépare la composition suivante: - N-(hydroxy-2 éthyl)thia-3 eiccsa- triynamide-5,8,11 O,10 g - Ethanol absolu 1,OO cm3 - Aromatisant qs, conservateur qs, glycérol qsp 5,00 cm3 qui est introduite dans une ampoule en verre brun de cm3 destinée à être utilisée par voie orale sous forme d'un soluté buvable. EXEMPLE 7 On prépare une gélule de 350 mg contenant une poudre ayant la composition suivante: - N(hydroxy-2 éthyl)oxyéthyI thia-3 eicosatétraynamide-5,8,11, 14 0,025 g - Cellulose microcristalline 0,020 g - Amidon de maïs 0,100 9 Silice colloïdale 0,020 g - Stéarate de magnésium 0,185 g REVENDICATIONS 1. Composé caractérisé par le fait qu'il répond à la formule générale (I) : C5Hll-A-CH2-C -CH2-C-C-CH2-C-C-CH2--CH2-COR (0)-n dans laquelle: A correspond aux radicaux suivants: -+CH2ti ou -C-- C-==; n est égal à 0,1 ou 2; 1O R représente un radical hydroxyle, alcoxy de l0 formule -OR1, ou un radical amino de formule: /R -N/ R3 R1 représente un radical alkyle ayant de 1 à atomes de carbone, monohydroxyalkyle, polyhydroxy- alkyle, aryle ou aralkyle, éventuellement substitué(s) ou un reste de sucre; R2 et R3 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome, un radical polyhydroxy- alkyle, un radical aryle ou benzyle, éventuellement substitué(s), un reste d'amino acide ou de sucre aminé; R2 et R3 pris ensemble forment également avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, un hétérocycle comportant éventuellement un hétéroatome supplémentaire et/ou étant éventuellement substitué par un groupement alkyle ou hydroxyalkyle, et les sels desdits composés ainsi que leurs isomères optiques et géométriques. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que dans la formule générale (I) le groupeinment alkyle désigne un radical choisi parmi les radicaux méthyle, éthyle, iscpropyle, butyle, tertiobutyle, éthyl-2 hexyle, isocctyle, dcdécyle, hexadécyle et -octadécyle; que le radical mcnohydroxy- alkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome désigne un radical ayant 2 à 6 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un atome d'cxygènr.e; que le radical polyhydroxyalkyle désigne un radical ayant 3 à 6 atomes de carbone et 2 à 5 groupes hydroxyle; que le radical aryle est un radical phényle, éventuellement substitué par au moins un atome d'halogène, un groupement -OH, -NO2, un radical alkyle inférieur, un radical trifluorométhyle ou une fonction acide carboxylique; que le radical aralkyle est choisi parmi le radical benzyle ou phénétyle; qu'un reste de sucre est un reste choisi parmi les restes dérivant du glucose, du mannese, de l'érythrcse ou du galactose; que les restes de sucres aminés sont choisis parmi les restes de glucosamine, de galactosamine, de mannosamine ou de méglumine; que les hétérocycles formés par R2 et R3 avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés, sont choisis parmi les radicaux pipéridinc, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino. 3. Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisés par le fait que les sels sont choisis parmi les sels de métaux alcalins, alcalino-terreux, de zinc, d'une amine organique, lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, ou parmi les sels d'un acide minéral ou organique choisis parmi les chlorhydrates, les bromhydrates ou les citrates, lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine. 4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés par le fait qu'il s'agit de l'acide thia-3 eicosatriyncïque-5,8,11, l'acide thia-3 eiccsatétraynoïque-5,8,11,14, l'acide oxc-3 thia-3 eicosatriyncïque-5,8, 11, l'acide oxo-3 thia-3 eicosatétrayrocque-5,8,11,14, l'acide dioxo-3,3. thia-3 eicosatriynoXque-5,8,11, l'acide dioxo-3,3 thia-3 eicosatétraynoïque-5,8,11,14, ainsi que les amides de ceux-ci. 5. Procédé de préparation de l'acide thia-3 eicosatriynoXque-5,8,11, caractérisé par le fait que dans une première étape on fait réagir l'halogéno-1 tétradécadiyne-2,5 répondant à la formule: C8H17-C---C-CH2-C C-CH2X (2) avec un dianion de l'alcool rropargylique pour préparer l'heptadécatridiynie-2,5,8 cl-l, répondant à la formule: CsH17-C---C2-C CH2-C----C-CH2--CH2OH (3) que dans une deuxième étape, cn traite le composé (3) par un trihalogénure de phosphore dans un solvant chloré pour préparer l'halogéno-l heptadécatriyne-2,5,8 de formule (4): C8H17-C C-CH2-C C-CH2-C==C-CH2X (4) et que dans une troisième étape, on fait réagir le composé de formule (4) avec le dianion de l'acide thioglycolique pour préparer l'acide thia-3 eicosa- triynoïque-5,8,11. 6. Procédé de préparation de l'acide thia-3 eiccsatétzaynoïque-5,8,11,14, caractérisé par le fait que l'on fait réagir dans une première étape l'halogéno-l undécadiyn(-2,5 de formule (7) : C5Hll-C C-CH2-C.-C-CH2X (7) avec le dianion de l'alcool propargylique pour préparer l'hydrcxy-l tétradécatriyne-2,5,8 de formule (8): CSHll-C. EC-CH2-C C-CH2-C- C-CH2OH (8) que l'on transforme, dans une deuxième étape, l'alcool de formule (8) en halogérLo-l tétradécatriyne-2,5,8 de formule (9): C5H1rf C-CH2 - x (9) par action d'un trihalogénure de phosphore en milieu solvant chloré; que l'on fait agir dans une troisième étape un dianion de l'alcool propargylique sur l'halogénure de formule (9) Four préparer l'heptadécatétrayne-2,5,8,11 o1-1 de formule (10): C5HlrtCC-CH2 4- OH (10) que dans une quatrième étape on transforme ce dernier en halogéno-l heptadécatétrayne-2,5,8,11 (de formule 11): C5Hll-tC--C- CEH2X (11) par action du trihalcgénure de phosphore et que dans une cinquième étape on amène à faire réagir l'halogéno-l heptadécatétrayne-2, 5,8,11 de formule (11) avec le dianion de l'acide thioglycolique pour former l'acide thia-3 eiccsatétraynoïque-5,8,11,14. 7. Procédé de préparation d'esters de formule (II): ()n C5Hll-A-CH2-C- CCH2i3t-CH2COR (II) dans laquelle PR=OR1 et A,R1 et n sont tels que définis dar.s la revendication 1, caractérisé par le fait que l'cn fait agir sur le composé de formule (I'): CSEHll-A-CH2Cr----CH2-tS-CH2CO2H (I') () n un alcool de formule HOR1 en milieu acide ou qu'on :rocède à une réaction de déplacement de l'halogène par réaction d'un carboxylate de sodium ou de potassium. 8. Procédé de préparation des amides de formule (III): ( )n C5Hll-A-CH2tC =C-CH2t-S CH2CO-N/ (III) R3 dans laquelle A,n,R2,R3 ont les significations indiquées dans la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on fait réagir, en milieu solvant, une forme activée du composé de formule (I'): C5Hll-A-CH-C-C-CH23--S-CH2CO2H (I') J, (O)n sur une amine de formule: XR3 dans laquelle R2 et R3 ont la signification indiquée ci-dessus. 9. Procédé de préparation des amides répohdant à la formule (III): (O)n tR2 C5Hll-A-CH2tC-CH237-S-CH2CO-N(III) dans laquelle A,n,R2 et R3 ont les significations indiquées dans revendication 1, caractérisé par le fait que l'on traite l'halogéno-1 helptadécatriyne-2,5,8 de formule (4): C8H17-C'C-CH2-C C-CH2-CC-CH2X (4) ou bien l'halogéno-1 heptadécatétrayne-2,5,8,11 de formule (11): CSHC1 M- -CH2-Y X (11) par le thiolate préparé par action d'une amine de formule: -R3 dans laquelle R2 et R3 ont les significations indiquées dans la revendication I sur le thioglycolate d'éthyle. 10. Procédé de préparation des sulfoxydes et des sulfones répondant à la formule générale (I), dans laquelle n est égal à 1 ou 2, caractérisé par le 'fait que l'on fait réagir sur les thioéthers préparés selon l'un quelconque des procédés définis dans l'une quelconque des revendications 5 à 9, avec 1 ou 2 équivalents d'un peracide organique dans un solvant organique. 11. Médicament caractérisé par le fait qu'il contient un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications I à 4. 12. Composition pharmaceutique destinée à être administrée par voie systémique ou par voie locale, caractérisée par le fait qu'elle contient en présence d'un support ou d'un diluant pharmaceutiquement acceptable au moins un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 4. 13. Composition pharmaceutique destinée à être administrée par voie topique, se présentant sous forme de crème, de teinture, d'onguent, de pommade, de poudre, de timbre, de tampon imbibé, de solution, de 263 133 9 gel, de lotion, de spray, de shampooing, de suspension, caractérisée par le fait qu'elle contient au moirns un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 4. 14. Composition pharmaceutique destinée à être administrée par voie ccculaire se présentant sous forme de collyre ou de pommade, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 4. 15. Composition pharmaceutique destinée à être administrée par voie aérienne se présentant sous forme de pulvérisations, de solutions ou de suspensions, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un composé tel que défini dans l'une des revendications 1 à 4. 16. Composition pharmaceutique se présentant sous forme de composition destinée à être administrée de façon parentérale par voie intraveineuse, intrapéritonéale, intramusculaire,. sous-cutanée ou intradermique, caractérisée par le fait qu'elle contient un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans un diluant pharmaceutiquement acceptable. 17. Composition pharmaceutique destinée à être administrée par voie entérale, se présentant sous forme de comprimé, de gélule, de dragée, de suppositoire, de sirop, de suspension, de solution, de poudre, de granulé, d'émulsion, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 4. 18. Composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 12 à 17, caractérisée par le fait que le composé actif de formule (I) est présent dans des proportions comprises entre 0,01 et 10% en poids par rapport au pcids total de la composition, et de préférence entre 0,1 et 5% en poids. 19. Composition pharmaceutique selon la revendication 12 ou 13, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est associé à un agent hydratant, 5. antiséborrhéique, antibiotique, anti-inflammatoire, antipsoriasique, un agent favorisant la repousse des cheveux, un caroténoide, un inhibiteur de phcspholipase A2 ou un antifongique. 20. Utilisation d'un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prophylaxie des maladies allergiques et dans le traitement des dermatoses et des maladies inflammatoires tels que le psoriasis, l'eczéma, l'acné. 21. Utilisation selon la revendication 20 d'un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 4, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement et à la prophylaxie des maladies allergiques, au traitement des dermatoses et des maladies inflammatoires tels que le pscriasis, l'eczéma, l'acné, à des doses de 0,05 à 500 mg/kg/jour et de préférence 0,5 à 100 mg/kg/jour. 22. Composition cosmétique caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans des proportions comprises entre 0,01 et 10% en poids, et de préférence comprises entre 0,1 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition, en présence d'un support cosmétiquement acceptable. 23. Application d'un composé tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 à 4, comme produit cosmétique.