FR 2633933 A1 19900112 FR 8909180 A 19890707 i COMPOSITION POUR AEROSOLS CONTENANT LA NITROGLYCERINE COMME INGREDIENT ACTIF La présente invention concerne des compositions pharma- ceutiques ccntenant la nitroglycérine come ingrédient actif. Les compositions pharmaceutiques contenant la nitrogly- cérine comme ingrédirnt actif ont été utilisées en tant qu'agents anti- angineux dans la pratique thérapeutique depuis près d'un siècle. Dans le mémoire descriptif du brevet anglais NO 970.027, on décrit des compositions pour aérosols contenant la nitroglycérine conmme substance active. Selon ce descriptifs on ne peut obtenir un effet rapide (en 30 secondes) que par injection intraveineuse ou par inhalation dans les poumonss c'est-a-dire par absorption pulmonaire. ledit descriptif conseille expressément & l'homme de l'art de ne pas utiliser la composition par voie sublinguales car ce type d'utilisa- tion est considéré comme obscure incontrôlable et invérifiables et en outre plus lent pour l'obtention de l'effet désiré. Dans ce descrip- tif de brevet anglaise on considère l'application d'un gaz propulseur nécessaire d'une manière indispensable en vue de délivrer la nitrogly- cérine aux parties de l'organisme désirées, à savoir aux alvéoles, et on prescrit par conséquent les limites convenables de la pression du gaz propulseur. De pluss la composition comprend des glycols (par exem- ple du propylène glycol" du diéthylène glycol et autres) en tant qu' agents désensibilisants. En outres on ajoute à la composition 5 à 50% en poids d'alcools inférieurs afin d'assurer l'homogénéité du systèmes du fait que les glycols utilisés comne agents désensibilisants ne se dissolvent pas dans les gaz propulseurs se trouvant sous forme liquides et que par conséquent l'alcool assure la phase liquide homogène. Selon la demande de brevet de la R.FA. publiée (DOS) N 3.246.081, la teneur en gaz propulseur du liquide à pulvériser ou spray & base de nitroglycérine est augmentée jusqu'& 60 à 95 % en poidss en accroissant ainsi la biodisponibilité de la nitroglycérine. Selon les tableaux et les courbes divulgués dans ce documents l'augmentation de la teneur en gaz propulseur à la valeur élevée précitée accrott la concentration plasmatique et facilite ltétablissement du niveau plasma- tique correspondant ' l'effet thérapeutique approprié dans un inter- valle de temps plus court. Toutefois, les compositions à pulvériser à base de nitro- glycérine comprenant un gaz propulseur présentent divers inconvénients. Il est bien connu que les alcanes inférieurs halogénés utilisés comme gaz propulseurs sont nocifs pour lternvironnement. On admet qu'il existe une relation entre la diminution dangereuse de la teneur en ozone de la couche supérieure de l'air et l'utilisation de grandes quantités d'hydrocarbures fluoro-chloréss, et en conséquence l'application des gaz propulseurs à base d'hydrocarbures aliphatiques fluoro-ctlorés est limitée dans de plus en plus de pays. Urn autre inconvénient des gaz propulseurs est que les gaz sous forme liquide présentent un effet réfrigérant. Un effet réfri- gérant particulièrement intense est présenté par le "FREON 12" (nom de marqué du dichloro-difluorométhane) qui est l'un des constituants du mélange de gaz propulseurs le plus largement utilisé, du fait que ce constituant a le point d'ébullition le plus bas parmi les gaz propul- seurs courants. Une propriété désavantageuse supplémentaire des gaz pro- pulseurs sous forme liquide, dans le domaine thérapeutique, est l'effet desséchant. Le dessèchement de la membrane muqueuse est en toutes cir- constances défavorables mais il est particulièrement défavorable lors- qu'on utilise des compositions de nitroglycérines car la bouche devient sèche en cas d'attaques angineuses, à savoir qu'il ne se forme qu'une petite quantité de salive. O Dans la "Rote Liste" publiée en 1967, on décrit des ccm. positions de nitroglycérine comprenant des véhicules huileux gras. Selon les compositions de cette listes on utilise à cet effet des trigly- cérides d'acides gras, de préférence saturéss en C812 (Mygliol)s mais l'huile de pazaffine et des huiles naturelles de basse viscosité sont également appliquées. D'après la technique /demarnde de brevet de la R. FeA. publiée (DOS) N 3o246.0817 ces compositions n'assurent pas d'une manière convenable la libération rapide de l'ingrédient actif: dfure parts le niveau plasmatiqud est bass d'autre part, la valeur de pointe est atteinte 'en une période assez longue (environ 4 à 5 minutes). Un autre désavantage consiste en ce qu'il faut introduire un cornserva- teur dans la composition afin d'inhiber la décomposition et l'oxydation des ingrédients et d'Éviter que la composition ne rancisses à savoir que l'on est tenu d'utiliser dars la composition, un excipient supplé- mentaire qui ne contribue pas à l'effet thérapeutique désirée Le but de linvention est d'éliminer les inconvénients des compositions connues et de petr.ettre de disposer de compositions pharmaceutiques contenant la nitroglycérine comne ingrédient actif sans l'utilisation de gaz propulseurs et d'autoriser l'obtention du niveau sanguin et de l'effet pharmacodynamique appropriés dans un temps court. Ltinvention est basée sur la reconnaissance que si l'on mélange la nitroglycérine avec un alcool aliphatique en C2.4 (composant A) et avec un polyalcoylèneglycol comportant 2 ou 3 atomes de carbone dans la portion alcoylène (composant B1) et/ou un alcool en C2.8 compor- tant deux ou trois groupes hydroxyle (composant B2) dans les proportions indiquées ci-après, on peut préparer une composition exempte de gaz propulseur quis lorsqu'elle est administrée principalement par voie translinguales sublinguale ou buccale (c'est-à-dire à travers la mem- brane =uqueuse de la bouche) dans l'organisme, produit un niveau san- guin de nitroglycérine élevé en un. temps court en raison de ses propri- étés biochimiques et biologiquess en étant par conséquent particulière- ment convenable pour ltélimination de la douleur angineuse survenant lors des attaques d'angine de poitrine. Ainsis l'objet de l'invention est une composition pour aérosols contenant la nitroglycérine comme ingrédient actif et ne rer. fermant pas de gaz propulseurs ladite compositior. comprerant 0,1 à.4 % en poids de r.itroglycérines 51 à 90 % en. poids dfun alcool aliphatique en C24 (composant A), à 49 % en poids d'un polyalcoylèneglycol comportant 2 ou 3 atomes dans la portion alcoylène (composant B1) et/ou 0 dtunr. alcool en C2.8 comportant deux ou trois groupes hydroxym le (composant B2) éventuellnerment ccnjointement avec un ou plusieurs véhicules et/ou dilu- ants pharmaceutiquement acceptables On prépare la composition de l'invention en mélangeant les constituants dans un ordre quelconque et en remplissant des flacons avec le mélange obtenu. On peut admnistrer de préférence les co.positions de nitroglycérine de l'invention par voie sublinguale' mais elles sont également convenable pour une utilisation translinguale ou buccales et er. outre pour une application par voie externe (transcutanée). Les compositions de l'invention comprennent de préférenr ce 0,5 à 20 %. en poidss encore davantage préférablement 0,8 à 1,/. en poidss de nitroglycérine. La teneur des compositions en composant A s'élève de préférence à 55 - 85 % en poids. Les compositions compren- nent de préférence 15 à 45 % en poids de composants B1 et/ou B2. Les compositions selon l1invention comprennent l'alcool éthyliques l'alcool n-propyliques l'alcool i-propylique ou l'alcool butyrique linéaire ou ramifiés de préférence l'alcool éthylique, en tant que composant A. Les compositions comprennent un polyéthylène glycol et/cu un polypropylène glycol d'un poids moléculaire moyen de 200 à 400s ou le mélange de ceux-cit, en tant que composant B1, Onr. peut utiliser de préférence des polyéthylène glycols disponibles sur le marché sous R le rom de Carbowax t en particulier le Carbowax 300 dCun poids molécu- laire de 300. Les compositions de l'invention peuvent comprendre des alcools en C2.8 ayant deux ou trois groupes hydroxyles de préférence le glycérol, du propylène glycol ou du bttylène glycols coee composant B2. En plus de la nitroglycérine et du composant As les c- positions de l'invention comprer.nnent le composant B1 ou le composant B2 ou les composants B1 et B2a La composition préférée selon l'invention comprend 098 1,0 % en poids de nitroglycérines 55 à 85 % en poids d'alcool éthyli- que et 15 à 45 % ea. poids de polyéthylène glycols de propylène glycol et/ou de butylène glycol. On peut ajouter aux compositions de l'invention d'lautres additifs courants. On peut ainsi utilisers, par exemples des agents par- fumants ou agents de sapidité (par exemples des agents sucrants tels que le sorbitols la saccharines le saccharinate de sodium et autres) et/cu des substances aromatisantes (par exemple le menthols l'essence de menthe poivrées la vanillines l'essence d'aniss, l'essence de citrons, et autres) et/ou des antioxydants ou des agents protecteurs contre la lumière (par exemple dans le cas de flacons aérosols transparents) et/ou des polymères filmogènes. Les polymères filmogènes servent à fixer la composition sur la peaus à inhiber ou diminuer la liquéfaction de la composition sur la peau si l'or utilise la composition par voie trans- cutanées tandis que dans le cas de compositions administrées par la bouches ils diminuent la finesse de la pulvérisations l'angle de pulvé- risation et par suite l'étalement par augmentation de la viscosité de la composition, lesdits polymères filmogènes emptchant ainsi que l'on n'avale la composition. Comme polymère fil"ogènes on peut utiliser la polyvinyl pyrrolidone, la carboxyméthylcellulose, lthydroxypropyl méthyl celluloses la méthyl celluloses l'éthyl celluloses l'acide alginiques un ester de propylèneglycol, l'alcool polyvinylique" un polymère car- box-vinylique et autres. On peut préparer la composition d'une manière connue en soi dans l'industrie pharmaceutique. Selon un mode de mise en oeuvre préférés or. dissout la nitroglycérine dans le composant A. On peut effec- tuer l'opération à une température de 200C ou à des températures quel- que peu inférieures. Puis, on ajoute le composant B1 et/ou le composant B, et ensuite on adjoint au mélange les autres additifs. On filtre la solution ainsi obtenue (par exemples à travers un sac filtrants une feuille filtrante, un filtre en verre ou une tougie filtrante)s puis t5 on en remplit des flacons aérosols Les flacons peuvent 8tre consti- tués en métals verres verre revêtu ou en matière plastique convenable. Or. peut également procéder en dissolvant la nitroglycé- rine dans le composant B1 et/ou le composant B2 et en mélangeant avec le composant alcools la solution ainsi obtenue. Selon un autre mode de mise en oeuvre du procédé de 1' inventions on mélange le composant A avec le composant B1 et/cu le composant B2 et on dissout la nitroglycérine dans le mélange ainsi obtenu. La filtration et le remplissage à l'aide de la solution peuvent etre effectués come décrit ci-dessus. Selon encore ur. autre mode de nise en oeuvre du procédé de l'inventions on peut faire adsorber la nitroglycérine sur une subs- tance pharmaceutiquement acceptable ayant une surface spécifique con- venable (par exemples le lactose) et on peut l'utiliser sous cette for- me. Dans ce cass en fait passer en solution la nitroglycérine avec le ou les composants utilisés pour préparer la solution à partir du véhi. cule et on élimine de la solution par filtrations les parties insolubles du véhicule (par exemple, le lactose). Cn remplit avec les compositions de linvention des fla- cors munis d'un équipement doseur approprié (par exemple une valve ou une pompe ou insufflateur)e Une dose pèse 20 à 300 mg" de préférence à 100 mg. Ure dose comprend généralement 0,1 à 12 mg, de préférence 0,3 à 0,6 mgs de nitroglycérine. Les avantages de la composition pharmaceutique de lin- vention0 convenable pour l'administration par voie transcutanée ou par voie buccale et étant exempte de gaz propulseurs, sont les suivants: elle est dépourvue d'un gaz propulseurs et par conséquent elle n'est pas nuisible pour l1environnement; - la solution alcoolique ayant une concentration en alcool élevée - par opposition avec les véhicules huileux gras - est directement miscible avec la salives ce qui a pour résultat une adsorption meilleure et plus rapide de l'ingrédient actif; - la concentration en alcool élevée entratne une hyperérie locale qui conduit également à une résorption meilleure et plus rapide; - elle peut tre aisément parfumée et dosée de manière précise. Les propriétés favorables des compositions de l'invention sont vérifiées par des tests cliniques et des tests de niveau sanguin qui concordent d'une manière satisfaisante avec les tests cliniques. 1. Tests de niveau sanRuin On détermine la concentration plasmatique d'échantillons sanguins prélevés chez des patients, 1, 2, 5, 10 et 15 minutes après ltadministration d'une dose. On déternine la teneur en nitroglycérine du plasma par chromatographie liquide i haute pression (HPLC), en utilisant le dinim- trate d'isosorbide comme étalon interne. On Ltilise dans le test les compositions suivantes: A: le solution selon l'Exemple 1 de la présente inverntion, B: un atomisat de nitroglycérine préparé selon l'Exemple 1 de la deman- de brevet de la R.F.A. publiée sous le N 3.246.841, précitée, C: une compositior de nitroglycérine, disponible sur le marché, compre- rant 0,9 %/. en poids de nitroglycérine, 27 % en poids dthuile r.neutre# 12j4 % en poids de paraffine liquide, 2,2 % en poids d'éthers 0,5% en poids dtun additif parfumant et 57 %. en poids d'un gaz propulseur. Les résultats sont rassemblés dans le Tableau I. Tableau I Temps (en minutes) Niveau plasmatique (ng/ml) A B C 1 3,4 0,39 O 2 3,9 0,66 O 5 4,4 1,88 0,4 3,2 1,99 0,37 Les résultats sont représentés dans un graphique dur la Figure 1, dans laquelle est tracée la courbe de la concentration plasmatique (ng/ml) en fonction du temps (en minutes). Les résultats précités permettent de vérifier que la composition de l invention assure le niveau de 1 ng/ml nécessaire pour l'élimination efficace des spasmes angineux en 20 à 30 secondes. Ce niveau serait atteint en 2,5 à 3 minutes par l'utilisation de la com- position B coemprenant un gaz propulseur. Non seulement la concentration plasmatique désirée peut ttre atteinte en un temps nettement moindre, mais le niveau plasmatique est mome nettement plus élevée 2L Tests cliniques Les tests cliniques ont été effectués dars 8 h8pitaux et institu-s hongrois et l'évaluatior des tests a été réalisée à l'aide de mesures cardiologiques (évaluation objective) ainsi que d'après les observations des patients (évaluation subjective)e Sous l'effet de l'atomisat de nitroglycérine exempt de gaz propulseurs préparé suivant ltExemple 1 de la présente inventions le taux a/H (à savoir la pression diastolique finale estimée dans le ventricule gauche) s'abaisse en 30 secondes à la valeur normales mime en-dessous de 10 %s à partir de la valeur initiale de 17s83 %e La diminution du taux a/Ds qui est dangereusement élevé au début du test, est déjà nette après 30 secondese Une nette augmentation de l'indice d'amplitude diasto- lique (DATI) peut déJà etre observée après 30 secondes. Une minute après l'administration de l'atomisat de 1t inventions le temps d'éJection du ventricule gauche (LVEI) commence à diminuer significativemento Pendant les tests spécifiques de la fonction ventricu- laire, une nette diminution du LDT et de la pression de remplissage du ventricule gauches calculéss peut 8tre observée en 1 minute. Sur la base des examens cardiologiquess on peut conclure en résumé que l'atonisat de nitroglycérine selon l'invention diminue très rapidement la pression de remplissage du ventricule gauche et la pression systolique finales dans la plupart des cas en 1 minute. La composition exerce me son activité en 30 secondes et l'effet hémodyna- mnique favorable est maintenu pendant au moins 10 minutese Des tests cliniques comparatifs ont ité effectués chez 173 malades souffrant d'angine de poitrine. On a administré aux malades l'atom/sat exempt de gaz propulseur selon l'Exemple 1 et des comprimés sublinguaux de nitroglycérine. La composition de l'invention a exercé son activité er. un temps nettement plus courts l'effet a été maintenu perndant environ le màme temps que dans le cas du comprime et la fré. quence des effets secondaires correspondait à celle du comprimés Selon les expérimentations de la Demanderesses l'effet de l1atomisat apparatt après 1 minute 24 secondes (valeur moyenne). (La période la plus courte était de 36 secondess et la période la plus longue était de 3 minutes 2 secondes). Par contres le co=primé de nitro-. glycérine a exercé son activité après 4 minutes 2 secondes (valeur moyen- ne). (La période la plus courte était de 1 minute 32 secondess tandis que la période la plus longue était de 7 minutes 57 secondes). La plu- part des malades ont considéré la composition de nitroglycérine exempte de gaz propulseur selon l'invention meilleure que le comprimés et ont préféré son utilisation à l'utilisation du co primé. Ltinvention est illustrée avec plus de détails par les exemples non limitatifs suivants. Exemple 1 On prépare une solution de remplissage ayant la composi- tion suivante: Constituant Poids (g) % en poids Nitroglycérine 0s08 0,80 Alcool éthylique (à 98%) 7,92 79920 Propylène glycol 2s00 20s00 Poids total 10s00 100,00 On dissout la nitroglycérine de qualité pharmaceutique dans l'alcool éthylique à une température de 20oC, puis on mélange la solution avec le propylène glycol. On filtre la solution prtête sur un filtre millipore en métal en utilisant un feuillet filtrant de 0,22/ UM sous vides puis on en remplit des flacons. Exemple 2 On prépare une solution de remplissage ayant la composi- tion suivante: Constituant Poids (g) % en pcids Nitroglycérine 0,08 0,80 Alcool éthylique (à 98%) 5,50 55,00 Carbowax 300 (polyoxy. ét.ylène 300) 4s37 43970 Polyvinyl pyrrolidone 0,05 0,50 Poids total 10s00 100,00 On dissout la nitroglycérine de qualité pharmaceutique dans le Carbowax 300 à une température de 20 C, puis on nélange la solution avec la solution de la polyvinylpyrrolidone et de l'alcool éthylique. Orn filtre la solution ainsi obtenue sur une feuillet de filtre à membrane (millipote) de 0s22/ umsn puis on en remplit des flacons pour aérosols. Exemple 3 On prépare une solution de remplissage ayant la composi- tion suivante: Constituant Poids (g) % en poids Nitroglycérine 0s20 2,00 Butylène glycol 1,50 15,00 Substance aromatisante 0,02 0,20 Fydroxypropyl méthyl cellulose 0,02 0,20 Alcool éthylique.8,16 82960 Poids total 10,OO 100s00 On prépare la composition comme suit: On dissout la nitroglycérine dans l'alcool éthylique et on mélange la solution avec le butylène glycol, puis on dissout lI Lydroxypropyl méthyl cellulose dans cette solution. On filtre la solution ainsi obtenue come décrit dans l'Exemple 1 ou 2e Dans un stade séparés on dissout la substance aromatisante dans une faible quan- tité d'alcool éthyliques puis or. ajoute cette solution à la solution filtrée. Le remplissage en flacons et la fermeture des flacons sont effectués car-e décrit dans les Exemples 1 ou 20 C5 Exemple 4 On prépare une solution de remplissage ayant la composi- tion suivante: Constituant Poids (g) % en poids Nitroglycérine 0O10 1,00 Alcool éthylique (à 98%) 6,50 65,00 Glycérol 0,50 5,00 Carbowax 300 (polyoxy- éthylène 300) 2,70 27s00 Substance rom atisante 0,20 2,00 _______ Poids total 10,00 100,00 On rélange la solution de nitroglycérine en alcool éthy- l!que avcc le 'glycérol et le Cartowax 400,. On dissout la substance aromatisante dans une faible quantité d'alcool ét.ylique et on 1' ajoute à la solution filtrée. On effectue la filtrations le renplis- sage et la fermeture coame décrits ci-dessus. Exemple 5 On prépares conforrément à l'Exemple 1p tie solution de remplissage ayant la composition suivante: Constituant Poids (g) % en poids Nitroglycérine 0,01 0,10 Alcool éthylique (à 98%7.) 95 89,50 Polyéthylène glycol 400 0s60 6,00 Propylène glycol 0,40 4,00 Substance aromatisante 0s04 0,40 Poids total '0,00 10CO00 00 REVEND ICATIONS 1. Composition pour aérosols exempte de gaz propulseurs contenant la nitroglycérine co;me ingrédient actifs caractérisée en ce qu' elle comprend 0s1 à 4 % en poids de nitroglycérines 51 à 90. en poids d'un alcool aliphatique en C (composant A), 2-4 à 49 7. en poids d'un polyalcoylèneglycol comportant 2 ou 3 atomes dans la portion alcoylène (composant B) et/ou ! d'un alcool en C comportant deux ou trois groupes hydroxy- 2-8 le (composant B) éventuellement conjointement avec un ou plusieurs véhicules et/ou dilu- ants pharmaceutiquement acceptables. 2e Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qutelle comprend l'alcool éthylique en tant que composant A. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprend du polyéthylène glycol ou du polypropylène gly- col en tant que composant B. 4. Composition selon la revendication 1, caractérisée er. ce qu'elle comprend du glycérol, du propylène glycol ou du butylène glycol en tant que composant B. e Composition selon la revendication 1i caractérisée en ce qu'elle comprend 0,8 à 1O0 % en poids de nitroglycérines à 85 7. en poids d'alcool éthylique et 15 à 45 % en poids de polyéthylène glycol" de propylène glycol et/ou de butylène glycol. 6. Procédé pour la préparation d'une composition pour aérosolsexempte de gaz propulseur, contenant la nitroglycérine comme ingrédient actifs caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger 0O1 à 4 % en poids de nitroglycérines 51 à 90 % en poids d'un alcool aliphatique en C2.4 (composant A), à 49 % en poids d'un polyalcoylèneglycol comportant 2 ou 3 atomes dans la portion alcoylène (cecrposant B1) et/ou dtun alcool en C2.8 comiportant deux ou trois groupes hydroxy- le (composant B2) éventuellement conjointement avec un ou plusieurs véhicules et/ou dilu- ants pharmaceutiquement acceptables, dans urn ordre quelconque et à rem- plir des flacons avec la solution ainsi obtenue. 7. Procédé selon la revendication 69 caractérisé en ce qu'il comprend l'utilisation de l'alcool éthylique come composant A. 8. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il comprend l'utilisation d'un polyéthylène glycol ou d'un polypro- pylène glyccl ccmme composant B1. 9. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il comprend l'utilisation du glycérol1 d'utn propylène glycol ou di un bttylène glycol comme composant B2. 10. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'il comprend l'utilisation de 0s8 à 1s0 % en poids de nitroglycérines à 85 % en poids d'alcool éthylique et à 45 '. en poids de polyéthylène glycol, de propylène glycol et/cu de butyl&ne glycol.