FR 2633926 A1 19900112 FR 8809172 A 19880706 NOUVEAUX ESTERS D'ACIDE GRAS, LEURS PROCEDES D'OBTENTION ET LEURS EMPLOIS INDUSTRIELS La présente invention se rapporte à de nouveaux esters o'acide gras et, plus particulièrement, à des esters d'acioe -linolénique. Elle a plus précised;int pour objet des esters d'alcoyle substitués ou non substitués de l'acide T-linolénique. Elle a spécifiquement pour objet des esters aromatiques ou aliphatiques, éventuellement substitués par un reste azoté, de l'acide /-linolénique répondant à la formule générale I R -G (Ch2)n' - (CH2)nZ () dans laquelle R est le reste acyle de l'acide y -linolénique ou (cis 6,9,12- octadecatrienoique) n est un nombre entier variant ce G à 5 n2 est un nombre entier variant de G à 2 Z est de l'hydrogène, un reste aminé de formule générale 25. R1.. N R " dans laquelle R1 et R2 identiques ou différents, représentent de l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, alcenyle inférieur, aralcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur, ou bien, forment avec l'atome d'azote adjacent un hctérocycle azoté ayant de' 4 à 7 maillons pouvant inclure un autre héteroatome choisi dans le groupe constitué par de l'oxygène, ou soufre ou un radical imino - 2- > N - R3 dans lequel R est un radical alcoyle, inferieur non substitue ou substitue par un hydroxyle libre ou bloqué par alcoylation ou estérifi- cation, le reste pyridoxyle R -CH OH CH3 dans lequel R est un racical formyle, hycroxy méthyle, amino méthyle ou un carboxyle et le reste tocophéryle (CH3) CHH2C2 CH3 H3 H dans laquelle n est un nombre entier variant de 1 à 3 avec la restriction que lorsque n1 est égal à un et n2 est égal à zéro, Z est différent de l'hydrogène. -3 - Parmi les composés de fornmule gÉnerale 1, on distinguera quatre sous-groupes actuellement preférés: - les esters d'alcoyle de l'acide 3'linolenique tels que l'ester S de butyle, de pentyle, de terbutyle ou o'éthyle (ni = 1 - 5 Z = h n2 = L) - les esters d'amino alcools et notamment les esters de diméthyl amino éthyle, de Uiethylamino éthyle, ce aipropylamino propyle, de oibutylamino éthyle, de morpholino ethyle, de Nméthyl piperazinyl éthyle, de N-(méthoxyethyl piperazinyl) ethyl et les esters semblables. (n1 = zéro n2 = 2) L'invention comprend aussi les sels des esters d'amino alcools avec 'un acide minéral ou organique physiologiquement compatible. Ces sels constituent des formes d'utilisation préferés car ce sont des solides cristallisables ce qui permet ou facilite leur purification. - les esters de pyridoxyle et notamment l'ester de pyridoxal, l'ester de pyridoxol ou l'ester de pyridoxamine. (n1 = O n2 = zero) - les esters de tocophéryle et notamment l'ester d', -tocophérol, l'ester de -tocophérol et l'ester de e-tocophérol. (ni et n2= zero) Les composés de formule générale 1 selon l'invention peuvent être obtenus par différents procédés: 3o par transestérification en milieu acide entre le e- linolénate de méthyle et un acétate du composé hydroxylé de formule - 4 - Ch3 COu (CH2)n - (CH2)n - Z dans laquelle nl, n2 et Z ont les définitions antérieures. - par action de l'acide /-linolénique sur un oxyde d'alcoylène en milieu acide pour former un ester d'hydroxy alcoyle, que l'on chlore pour former l'ester de. chloroalcoyle puis le condense avec une amine primaire ou secondaire de formule / R3 H -N 4R pour obtenir un ester d'amino alcool - par action d'un phénol ou d'un alcanol sur le -linolénate de méthyle, comme le pyridoxol ou le tocophérol, en milieu acice ou en milieu alcalin. Selon la nature de l'alcool ou du phénol, l'une de ces voies de synthèse sera choisie car le per chlorique. L'action du ï-linolénate de méthyle ou de l'acide Y-linolénique sur un oxyde d'alcoylène comme l'oxyde d'éthylène, l'oxyde de propylène ou l'oxyde de butylène conduit aux esters d'hydroxy alcoyle correspondants. La réaction s'effectue en présence d'un acide comme l'acide acétique ou l'acide méthane sulfonique. -5 Les esters de chloroalcoyle formés par action de l'acide chlorhydrique sont des solides qui 'cristallisent aisément. Ils permettent l'isolement d'un intermédiaire de synthèse pur. Ils sont convertis en dérivés aminés soit par addition d'un excès d'amine qui sert de solvant, soit par addition de la quantité théorique d'amine préalablement dissoute dans un solvant inerte comme le diméthyl sulfoxyde, l'scétonitrile, le dioxane, le tétrahydrofuran ou le chlorure de méthylène. Les esters ainsi obtenus constituent des matières premières précieuses soit pour la purification de l'acide &-linolénique lui-même soit comme substrat biologique pour la conversion par la voie enzymatique en dérivés homo- et dihomolinoléniques, soit encore par eux-même comme produits de cosmétologie. Ils peuvent, selon leur degré de solubilité dans les milieux aqueux, trouver un emploi en thérapeutique comme précurseurs naturels des prostaglandines et des prostacyclines. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE I -Linolénate de morpholinoéthyle STADE A: dans un becher de lEC ml on introduit 6.55 g (O.E5 mol) de P-morpholinoéthanol dans 20 ml environ de toluène. On place sous agitation et on ajoute peu à peu 4.2 g (soit 3.6 ml) de chlorure d'acétyle (0.05 mol + lE d'excès) préalablement dilué dans 2G ml de toluène. Le mélange se prend en masse. On constate une légère montée en température. Ensuite, on laisse refroidir à température ordinaire et on sépare le précipité puis on essore sur verre fritté, on lave avec iL ml de toluène puis on sèche le précipité ce chlorhydrate d'acÉtyl morpholinoéthanol au dessicateur. SIADE B: Dans un ballon tricol de 1LG ml, on prépare du méthylate de sodium au départ de 0.5C g de sodium et de méthanol. On évapore l'excès de méthanol. On ajoute 5.85 9g de e-linolénate de méthyle préalablement dissout dans 15ml d'acétone anhydre, puis 4.19 9 du chlorhydrate de hacétyl -morpholinoéthanol. On porte le mélange au reflux pendant 1 h 3C sous azote. On filtre ensuite, puis on essore pour séparer les sels minéraux. Le solvant est évaporé sous pression réduite et on récupère le P-linolénate de morpholino éthyle qui s'est formé. EXEMPLE II -Linolénate de Butyle Dans un ballon de 1LL ml, on introduit 1C.b g de nbutanol, 1 goutte d'acide sulfurique et 4g de linolénate de méthyle pur. On "O porte au reflux pendant 1 h 3L. On laisse refroidir puis on purifie le produit réactionnel par distillation fractionnée sous vide. On élimine ainsi le butanol en excès puis le e-linolénate de méthyle qui n'a pas réagi. Le résidu est repris dans l'acétonitrile, neutralisé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis extrait à trois reprises au chlorure de méthylène. Les phases chlorométhyléniques sont réunies, lavées à l'eau puis séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec sous vide. Le 1-linolénate de butyle est un liquide huileux, monotache en chromatographie en couche mince. -7- EXEMPLE III -Linolénate de pyridoxol Au départ de 5.&5 g de t-linolénate de méthyle et ce 3.7C g S d'acétate de pyridoxole dans l'acétone, on ajoute quelques mg de méthylate de sodium sec préparé par action du sodium sur le méthanol. On dilue le mélange avec 25 ml d'acétone et porte le tout au reflux du solvant pendant 4 heures. Apres refroidissement, on filtre, évapore le solvant sous vide et récupère le t-linolénate de pyridoxol. EXEMPLE IV -Linolénate de (N-méthyl pipérazinyl-l éthyle) Stade A: -linolénate de chloroéthyle On introduit dpns un erlenmeyer de 1Cg ml, 12 9 de linolénate de méthyle, 25 ml de chlorhydrine du glycol et 1 ml d'acide perchlorique. On porte le mélange au reflux pendant 3 heures (13C0C environ), qui prend une forte coloration. On laisse ensuite refroidir et on chasse par distillation l'excès de chlorhydrine. On lave le résidu à trois reprises avec 2L ml d'eau après l'avoir dilué avec 5U ml d'éther. On lave encore avec deux portions de 2G ml d'eau jusqu'à pH 6. On sèche alors l'éther sur sulfate de sodium, décolore au noir, filtre et évapore à sec l'éther. Lin obtient un résidu solide pesant environ 10 g. Par chromatographie sur plaque, on détecte la présence de 36 % environ de X-linolénate de méthyle qui n'a pas réagi (1f. 0,42) et de 60 ? de l'ester de e-chloroéthyle (Rf. 0,55). STADE B: 5 g du mélange obtenu au stade A correspondant à 0,LL6 mol d'ester de P-chloroéthyle sont additionnés de 1 9 _8 de N-niéthyl piperazine et de 20 ml d'isopropanol. Gn porte le mélange au reflux pendant 2 heures puis on évapore l'isopropanol. Le résidu qui ne cristallise pas est alors repris par 50 ml d'éther anhydre. I1 apparait un précipité quion laisse reposer une nuite en glacière. On le sépare par filtration, l'essore et le recristallise immédiatement du mélange cyclohexane (1)-éther isopropylique (2) après traitement au noir active. On obtient ainsi le -linolenate de (N-méthyl piperazinyl-l) éthyle sous forme de cristaux gras fondant à 1350C environ. EXEMPLE V -linolénate d' "-tocophéryle Dans un ballon tricoLde 25C ml, on prépare du méthylate de sodium par réaction de 0,25 g environ de sodium sur 5 ml de méthanol. Après achèvement de la réaction, on évapore le méthanol en évitant toute entrée d'humidité. On ajoute au méthylate une solution préalablement préparée de 2,92 g de P-linolénate de méthyle dans 1C ml d'acétone sec, puis une solution de 4,73 g d'acétate d' o"-tocophérol dans 10 ml d'acétone sec ajoutée très progressivement. On installe une amenée d'azote puis porte le mélange au reflux du solvant (soit environ 65 C) pendant une heure. On filtre ensuite sur verre fritté et essore le précipité minéral. La solution acétonique est évaporée à sec. Le résidu est repris par 10 mi de chlorure de méthylène et additionné de 15 ml de méthanol. Par repos en glacière, le -linolénate d' "-tocophéryle se sépare sous forme de pàte. On le filtre, l'essore à fond et le cristallise du méthanol par chaud et froid. Le produit est caractérisé par son Rf en chromatographie en couche mince. -9 R E VEND I C A T IO NS L'invention a pour objet: 1. Ce nouveaux esters aromatiques ou aliphatiques de l'acide ï-linolénique répondant à la formule générale 1 R -C (CH2)n - (CH2)n Z (1) dans laquelle R est le reste acyle de l'acide rlinolénique ou(cis >cis,cis octadeca 6, 9, 12 - trienoîque) n1 est un nombre entier variant de L à 5 n2 est un nombre entier variant de 0 à 2 a15 Z est de l'hydrogène, un reste aminé ce formule générale R1i R2 dans laquelle R et R identiques ou différents, représentent de 1 2 l'hydrogène, un radical alcoyle inférieur, alcenyle inférieur, aralcoyle inférieur, cycloalcoyle inférieur ou bien, forment avec l'atome d'azote adjacent un hétérocycle azoté ayant de 4 à 7 maillons pouvant inclure un autre hétéroatome choisi dans le groupe constitué par de l'oxygène, du soufre ou un radical imino > N - R3 dans lequel R3 est un radical alcoyle inférieur non substitué ou substitué par un hydroxyle libre ou bloqué par alcoylation ou esterification le reste pyridoxyle _10 R H2C OH * 11 -C H3 dans lequel R est un radical' formyle, hydroxy méthyle,. amino méthyle ou un carboxyle et le reste tocophéryle (CH) l;. (CH3)n CH 3 [H2CH2 - CH3 *E dans laquelle n est un nombre entier variant de 1 à 3 n2 est égal à 0 ou 1 avec la restriction que lorsque nI est égal à un et que n2 est égal à zéro Z est différent de l'hydrogène. 2. Les esters C'alcoyle de l'acide '-linolénique selon la revendication 1 pour lesquels Z est ce l'hydrogène, n1 est un nombre entier variant de L à 5 et n2 est égal à zéro ou un avec la restriction que la somme ni plus n2 est plus grande que un. -11 - 3. Les esters d'anmino alcoyle de l'acide K-linolénique selon la revenoication 1 pour lesquels Z est un radical amine oe fornul e R1" dans laquelle R1 et R2 ont les significations fournies antérieurement et la sonne ni plus n2 est plus grande que zéro 4. Les esters de tocophéryle de l'acide Y-linolénique selon la revendication 1 répondant à la formule générale (CH) nCH2CH2-C 13CH3 E0 H L CE] C "'..CH CH 3 3 oans laquelle n est égal à 1,2 ou 3. R est défini comme précédemment 5. Les esters de pyridoxyle ce l'acide /linolénique selon la revendication 1 répondant à la formule génerale CHX R-COo-H2C& OH CH3 -12 - dans laquelle X représente un-oxygène, un hyCroxyle libre ou estérifie ou un reste amine. 6. Les sels ces esters d'anino alcools selon la revendication 3 avec un acide minéral ou organique physiologiquement compatible. 7. Un composé selon l'une des revendications 1 à 6 à savoir le (-linolenate d' -tocophérol. 1i 8. Un composé selon l'une des revendications 1 à 6, à savoir le e-linolénate de diethylamino éthyle et son chlorhydrate. 9. Un composé selon l'une des revendications 1 à 6, à savoir le (-linolénate de (N-méthylpiperazinyl) éthyle et son chlorhydrate. 1. Un com.posé selon l'une oes revencications 1 à 6, à savoir le -linolénate ce morpholirio éthyle. 11. Un composé selon l'une des revendications 1 à 6, à savoir le - linolénate de pyricoxol. 12. Un procécé pour obtenir les esters aromatiques ou aliphatiques de l'acide Y-linolénique répondant à la formule génarale I R - G(Ch2) ni (CH2)njj Z (1) dans laquelle R est le reste acyle de l'acioe 'linolenique et les substituants nl, n2 et Z sont définis comme précédemment _13 _ qui consiste en ce que l'on soumet le K-linolénate de méthyle à l'action a'un acétate d'aryle ou d'alcoyle de formule gdnerale Ch3 COD (Ch2)n (CH2)n Z dans laquelle nl, n2 et Z sont définis comme précécemment en présence d'un acice minéral, pour obtenir l'ester désiré 1L 2G