FR 2626470 A1 19890804 FR 8816071 A 19881207 La présente invention concerne une composition thrombolytigue comprenant comme ingrédient principal un composé représenté par la formule générale (I)I} ci-dessous ou un de ses sels d'addition aux acides ou d'ammonium quaternaire physiologiquement acceptables: OH H CHOH N CHINOIN dans laquelle R est un atome dfhydrogene ou un groupe OH et R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, carboxyalkyIe, alkyloxycarbonylalkyle, hydroxyalkyle, cycloalkylalkyle, arylalkyle substitue ou non substitué, aryloxyalkyle substitué ou non substitué, alcènyle, hydroxyalcényle,- arylalc&nyle substitué ou non substitue, aryloxyalcenyle ou alkylcarbamoylalkyle, le groupe R2 pouvant, lorsqu'il est le groupe éthyle, tre combine avec le groupe CH20 adjacent, de façon a former un heterocycle pentagonal, et pouvant inclure un deuxième groupe moranoline de façon a former une structure du type bis(moranolino}. Plus particulièrement, l'invention concerne une composition thrombolytique ayant un effet dépresseur de l'inhibiteur de 1'o(2- plasmine, comprenant comme ingr6dient principal un composé représenté par la formule générale (I), ci-dessous, ou un de ses sels d'addition aux acides ou d'ammonium quaternaire physiologiquement acceptables: OH i *HO E-O (I v N _ _CH2-OH il - 2 -.26247 -2- dans.laquelle R3 est un atomne d'hydrogène ou un groupe OH et R représente un atome d'-hydrogene, un groupe alkyle, carboxyalkyle, alkyloxycarbonylalkyle, hydroxyalkyle, cycloalkylalkyle, arylalkyle, aryloxyalkyle, alcényle ou arylalc6nylé substitut ou non substitue, le groupe R1 pouvant, lorsqu'il est le groupe éthyle, être combiné avec le groupe CH2OH adjacent, de façon à former un h6térocycle pentagonal, *et pouvant inclure un deuxième groupe moranoline de façon. former une structure du type bis(moranolino), ainsi qu'une composition thrombolytique ayant un effet accélérateur de la sécrétion d'urokinase, comprenant comme ingrédient principal un compose représente par. la formule générale (II) ci-dessous ou un de ses sels d'addition aux.acides ou d'ammonium quaternaire physiologiquement acceptables: OH OHHOH CHALON 12- - dans laquelle R3 est un atome d'hydrogene ou un groupe OH et dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, carboxyalkyle, alkyloxycarbonylalkyle, hydroxyalkyle, cycloalkylalkyle, arylalkyle substitue ou non substitué, aryloxyalkyle substitué ou non substitué, alcênyle, hydroxyaleényle, arylalcenyle substitue ou non substitué, aryloxyalcênyle ou alkylcarbamoylalkyle, le groupe R pouvant, lorsqu'il est le groupe éthyle, etre.combiné avec le groupe CH2OH adjacent, de façon a former un hét9rocycle pentagonal, et pouvant, notamment lorsqu'il est un groupe arylalc9nyle, inclure un deuxième groupe moranoline de façon-a former une structure du type bis(moranolino). {Art antérieur) À- Pour la formation du thrombus hémostatique appa- raissant dans le cas d'un domnage physique à un vaisseau sanguin, l'agrégation plaquettaire et la précipitation ultérieure de fibrine sont absolument nécessaires. D'autre part, le thrombus inhibe le courant sanguin dans le vais- seau sanguin, provoquant l'ischémie ou la nécrose des tis- sus, conduisant à l'infarctus du myocarde ou à un infarc- tus cérébral. Par conséquent, l'organisme vivant est doté 1') d'un mécanisme pour éliminer un excès de thrombus dans le vaisseau sanguin, dans lequel la fibrinolyse par le système plasminogène-plasmine joue un grand rale. Le plasminogUne est activé par 1'activateur du plasmino- -gène pour le transformer en plasmine et la plasmine décom- pose la fibrine (fibrinolyse). Une anomalie de ce mécanis- me provoque des maladies telles qu'infarctus du myocarde, infarctus cérébral, etc. Pour ces maladies modernes, diverses causes sont envisagées, mais lors du traitement.de ces maladies, un traitement fibrinolytique dans lequel le thrombus formé est lyse pour améliorer l'état ischémique du tissu est efficace. A cet effet, on a administré des activateurs du plasminogène tels que l'urokinase, la streptokinase, etc. Par conséquent, il existe une possibilité qu'une substance destinée à accélérer la sécrétion d'urokinase soit un bon médicament dans letraitement de la thrombolyse décrit ci-dessus. L'organisme vivant est également doté d'un mé- canisme pour le protéger d'une fibrinolyse excessive. Il est connu par exemple que l'inhibiteur de l'a2-plasmine (désigné ci-après par "a2-PI") qui est un inhibiteur de la plasmine, inhibe instantanément l'activité de la plas- mine pour inhiber la fibrinolyse. Par conséquent, l'a2-PI agit comme un inhibiteur du traitement dans le traitement de la fibrinolyse et il revêt également la forme d'une sorte de protéine dans la phase aiguë en devenant une des causes du thrombus post-opératoire. (Problèmes à-résoudre par la présente invention) Compte-tenu de ce qui précède, on suggère qu'un médicament pour abaisser l'activité de l'a2-PI améliore- - rait.l'effet dans le traitement de la fibrinolyse et ser- virait à éviter le thrombus ou la thrombose post-opéra- toires. Un des buts de la présente invention est de four- nir un excellent inhibiteur de l'a2-PI pour fabriquer des médicaments efficaces pour les traitements de l'infarctus du myocarde et de l'infarctus cérébral. Un but important de la présente invention est également de fournir une substance pour accélérer la sé- crétion de l'urokinase, car l'urokinase est un activateur du plasminogène. (Moyens pour résoudre les problèmes) Pour atteindre les buts ci-dessus, la demanderes- se a sélectionné de nombreux groupes de composés et, à la suite de hasards extrêmement heureux, elle a établi que les composés conformes à l'invention possèdent une excellente activité dépressive de l'a2-PI et une excellen- te activité d'acceleration de la sécrétion d'urokinase, et elle a trouvé en même temps que les composés ont aussi un effet d'accélération de la fibrinolyse en présentant l'effet fibrinolytique, et elle a pu aboutir à la présente invention. Comme il sera indiqué plus loin, les composés de la présente invention présentent une excellente activité dépressive de i'o2-PI et une excellente activité d'accélé- ration de la sécrétion d'urokinase et ils peuvent être utilisés comme médicaments pour traiter l'infarctus du myocarde ou l'infarctus cérébral en tant qu'agents fibri- nolytiques, de telle sorte que les composés sont extrême- ment utiles. Comme R et R2 dans les formules générales (I) et (Ii), on peut citer les constituants décrits ci-dessus, etc. Le terme alkyle désigne ici un groupe alkyle en C1 à C1O; on préfèere un groupe alkyle inférieur, par exem- ple un groupe méthyle, éthyle, etc. Comme groupe carboxyalkyle, on peut citer par exemple un groupe carboxyméthyle, carboxyéthyle, carboxy- propyle, etc. Les groupes alkyle ayant un nombre plus éle- vé d'atomes de carbone sont également inclus dans les composés de la présente invention. Come groupe alkyloxycarbonylalkyle, on peut ci- ter par exemple les groupes méthoxycarbonylméthyle, méthxycarbonyléthyle, méthoxycrbonrylpropyle, méthoxycarbonyl- butyle, éthoxycarbonylméthyle, éthoxycarbonyléthyle, éthoxy- carbonylpropyle, éthoxycarbonylbutyle, etc.'Les groupes alkyloxycarbonylalkyle ayant un nombre d'atomes de carbone supérieur dansle groupe alkyle sont également inclus dans les composés de la présente invention. Comme groupe hydroxyal3kyle, on peut citer par exemple les groupes hydroxyméthyle, hydroxyéthyle, hydroxypro- pyle, hydroxybutyle, -etc. Les groupes. hydrdxyalkyle ayant un nombre d'atomes de carbone plus élevA dans le groupe alky- le sont également inclus dans la présente invention. Comme groupe cycloalkylalkyle, on peut citer par exemple les groupes cyclopropylméthyle, cyclobutylméthy- le, cyclopentylméthyle, etc. Les groupes cycloalkylalkyle ayant un nombre d'atomes de carbone plus élevé dans le groupe alkyle sont également inclus dans la présente in- vention. Comme groupe arylalkyle on peut citer par exem- ple les groupes benzyle, phénéthyle, phénylpropyle, phé- nylbutyle, phénylpentyle, naphtylméthyle, naphtyléthyle, naphtylpropyle, naphtylbutyle, etc. Les groupes aryl- alkyle ayant un nombre d'atomes de carbone plus élevé dans le groupe alkyle sont également inclus dans la présente invention. Comme groupe aryloxyalkyle, on peut citer par exemple les groupes phénoxyméthyle, phénoxyéthyle, phé- noxypropyle, phénoxybutyle, naphtyloxyméthyie, naphtyl- - oxyéthyle, naphtyloxypropyle, naphtyloxybutyle, etc. Les groupes aryloxyalkyle ayant un nombre d'atomes de carbone plus élevé dans la partie alkyle sont également inclus dans la présente invention. Comme groupe alcényle, on peut citer par exem- pie les groupes vinyle, propényle, butényle, etc. Les groupes alcényle ayant un nombre d'atomes de carbone plus élevé sont également inclus dans la présente invention. Comme groupe hydroxyalcényle, on peut citer par exemple les groupes hydroxyvinyle, hydroxypropényle, hydro- xybutényle, etc. Les groupes hydroxyalcényle ayant un nom- bre d'atomes de carbone plus élevé sont également inclus. dans la présente invention. Comme groupe arylalcényle, on peut citer par exemple les groupes phénylvinyle, phénylpropényle, phényl- butényle, naphtylvinyle, naphtylpropényle, naphtylbutény- le, etc. Les groupes arylalcényle ayant un nombre d'atomes de carbone plus élevé sont également inclus dans la pre- sente invention. Comme composés de la présente invention, on peut citer,en plus de ceux décrits ci-dessus,la nojirimy- cine, obtenue en remplaçant l'hydroxyle à la position 1 de la structure de base de la moranoline et de ses déri- vés (par exemple des dérivés N-substitués). Un groupe de ces composés présente également des activités similaires à celles des dérivés de la moranoline (dérivés N-substitués} et sont inclus dans les composés de la pré'sente invention. Les composés ayant la structure de-base de la moranoline sous forme bis sont également inclus dans la présente invention. Ces composés présentent eux aussi un effet pharmacologique similaire à celui des autres composés de la présente invention. Des exemples représentatifs de ces composés conformes à la présente inventioncomprennent la ncji- rimycine et ses sels pharmacologiquement acceptables, le 1,4-bis-(3moranolino-1-propényl)benzène et ses sels pharmacologiquement acceptables. Ces composés présen- tent eux aussi une excellente activité d'abaissement de 1' 2-PI et une excellente activité d'accélération de la sécrétion d'urokinase, comme pour les autres composés de la présente invention. Les composés de la présente invention peuvent etre prépares d'une manière classique. On donnera ci- dessous à titre- d'exemple un procédé de preparation de la N-butylmoranoline. (EXEMPLE DE PREPARATION 1) On ajoute de la moranoline, 50 g, 126 g de bromure de- n-butyle et 170 g de carbonate de potassium à 1300 ml de diméthylformamide. On agite le mélange à la température ambiante pendant 7 jours pour achever la réaction. Apres avoir éliminé les impuretés par fil- tration, on élimine le solvant par distillation sous pression.réduite et on fait passer à travers 1000 ml une résine échangeuse d'ions fortement acide Dowex W x 2 (+).' Après avoir lavé soigneusement.à l'eau, on effectue 1' élution avec de 1 'ammoniaque iN. On concentre !5 l'éluat sous pression réduite.On ajoute ensuite au con- centré 50 ml de méthanol-. On laisse reposer le mélange- à la temperature ambiante et on recueille les cristaux formés (47 g). Après avoir dissous les cristaux dans 500 ml de méthanol en chauffant, on refroidit la solution à la température ambiante, puis on la traite par du charbon activé. Après avoir concentré à environ 100 ml, on laisse reposer le concentré à la température ambiante et l'on recueille 40 g de cristaux qui ont précipité. Après avoir dissous les cristaux dans 200 ml de méthanol en chauffant, on concentre doucement la solution. On laisse reposer le concentré à la température ambiante et on recueille les cristaux qui précipitent. On sèche à fond les cristaux à 70 C sous pression réduite,ce qui donne 34 g de la N-(n-butyl)moranoline recherchée. Rendement 50,6-%, point de fusion, 128-129oC. Composition élémentaire: Calculé (%): C: 54,78 H: 9,65 N: 6,39 Trouvé (%) : C: 54,57 He: 9,65 N: 6,60 La324-1459 ( eau) D -=_14,59:'1 a) RMN 1H: 0, 88 (3H, t, J=7,2Hz, CgH3CHi22CH2-), 1,16-1,56 (4H, m, J=7, 2Hz, CH3CH2CH2CH2-), 2,17-2,36 (2H, m, J-7,2Hz, CH3CE CH292z), 2,48-2,82 (2H, m, H=la, H-5), 3,02 (1H, dd, J=5,1, 11,4Hz, H-4), 3,22 (1H, t, J=9,0Hz, H4), 3,66 (1H, t, J=9,4Hz, H-4), 3,44-3,6 (1H, m, H-2}, 3,74-3,96 (H x 2, dd, X 2, ÀH6, H6-). (EXEMPLE DE PREPARATION 2) On ajoute de la moranoline, 5 g, 13 g de bromu- re de n-butyle et 17 g de carbonate de potassium à 130 ml de diméthylformamide. On fait réagir le mélange à 100 C pendant 5 heures. Puis, on traite le mélange réactionnel d'une manière similaire à l'Exemple de Préparation 1, ce qui donne 5,1 g de N-(n-butyl)moranoline. Rendement ,8 %. (EXEMPLE DE PREPARATION 3) A 100 ml de méthanol, on ajoute 5 g de moranoline. Tout en agitant à la température ambiante, on ajoute au mélange une solution de 20 ml de n-butylaldéhyde dans 50 ml -de méthanol contenant en dissolution 0,7 g d'acide chlo- rhydrique et 3 g de NaCNCH3. On effectue la réaction pendant une nuit. Lorsque celle-ci est terminée, on éliiai- ne le solvant sous pression réduite. On dissout le résidu, après quoi on le partage avec du chloroforme. on fait pas- ser la phase aqueuse à travers une colonne de 200 ml de résine Diaion SAl1A du type (OH-) après quoi on lave soigneusement à l'eau. On réunit le liquide ayant traver- sé avec le liquide de lavage. on fait passer le mélang'e à travers une colonne de 200 ml de résine Dowex 50W x 28 type (H). Après lavage soigné, on effectue l'élution avec de l'ammoniaque 1N. Apres avoir éliminé le solvant par distillation sous pression réduite,on fait cristalli- sé l'éluat dans de 1'éthanol.La.recristallisation dans de 1'éthanol donne 5,1 g de N-(n-butyl)moranoline. Rendement: 75,8 %. Des exemples typiques des composés conformes à la présente invention comprennent les composés suivants. Composé n 1 Moranoline Composé n 2 N-méthylmoranoline Composé n 2a N(n-butyl)moranoline Composé n 3 Tosylate de N-5-méthoxycarbonyl- pentylmoranoline Composé n 4.N-hydroxyéthylmoranoline Composé n 5 (N-méthoxycarbonylbutyl)morano- Uline Composé n 6 Bisulfite de nojirimycine Composé no 7 Dicbhlorhydrate de 1,4-bis-(3- moranolino-l-propényl)benzène Composé no 8 Tosylate de n-hexylmoranoline Composé n 9 N-isoprénylmoranoline Composé no 10 Tosylate de N-(2hydroxydécyl) moranoline Composé no Il Sel de sodium de la N-1O-carboxy- décylmoranoline -Composé n 12 Tosylate de N-(3-phénylpropyl) moranoline Composé n 13 Tosylate de N-benzylmoranoline Composé n 14 Chlorhydrate de N-cinnamylmora- noline Compose-n 15 Tosylate de N-4-phénylbutylmo- ranoline Composé. n 16 N-(2-phénoxyéthyl)moranoline Composé n0 17 Tosylatde N-(3-phénoxypropyl) moranoline Compose n 18 Tosylate de N-(5(phénylpentyl) moranoline Composé n 19 Tosylate de N-(2-cyclopentyléthyl) moranoline Composé n 20 N-[3-(3-méthoxyéthoxyphényl)-2- butényl moranoli ne Composé n 21 Iodure de N,N-diméthylmoranoline ammonium Composé no 22 N-éthylmoranoline Composé n 23 Ncinnamylmoranoline Composé no 24 Tosylate de N-géranylmoranoline Composé ns 25 Tosylate de N-(2-hydroxy-3-phéno- xypropyl) moranoline Composé no 26 Tosylate de N-farnésylmoranoline Composé no 27 N-10-(N-méthylcarbamoyl)décyl- moranoline Composé n 28 Tosylate de N-(4-phény1-3-butényl) moranoline Composé n 29 -N-(3-phény1-2-méthyl-2-propényl) moranoline Composé n 30 N-(3-o-chlorophénoxypropyl)mraora- noline Composé no 31 N- (y-méthyl-4-bromoclnnamyl) moranoline Composé n 32 N- f4-(3-fluoro-4-méthylphényl) butyl -moranoline Composé n 33 N-(péthoxycinnamyl)morancline Composé n. 34 N-(p-isopropoxycinnamyl)moranoline- Composé no 35 N-(y-méthyl-m-méthyicinnamyl) moranoline Composé n 36 N- (4-m-méthoxyphényl-3-pentényl)- moranoline Composé n 37 N- (p-éthoxycarbonylphénoxyéthyl)- moranoline [émiglitate] Composé no 38 Castanospermine En plus de ceux décrits, ci-dessus, les compo- sés conformes à la présente invention contiennent en outre les suivants. Tosylate de N-isobutylmoranoline Tosylate de N-hydroxyéthylmoranoline - 262647O Bromhydrate de N-aminomoranoline Tosylate de N-méthoxy6thylmoranoline Tosylate de N-méthoxyéthoxyéthylmoranoline Tosylate de N-d4cylmoranoline Tosylate de N-(2-hydroxyhexadécyl) moranoline Tosylate de N-(2-hydroxy-3p-tolyloxypropyl) moranoline Tosylate de N- (2-hydroxy-$-p-méthoxyphenyloxy- propyl) moranoline Tosylate de N-(2-hydroxy-3-p-chloroph6nyloxypropyl) moranoline- N-3-carbamoylpropylmoranoline Tosylate de N-nonylmoranoline Tosylate de Nundécylmoranoline Tosylate de N- (2-hydroxytétradécl)moranoline N-(4,4diphinyl-3-butényl)moranoline N-5-carboxypentylmoranoline Nfarnésylmoranoline N-(y-méthyl-4-chlorocinnamyl)moranoline N-(y-méthyl-4méthyleinnamyl) moranoline N-(4-p-chlorophnyl-3-pentényl) moranoline N-(4m-chlorophényl-3-pentényl) morânoline N-(4-o-chlorophényl-3-pentényl) moranoline N- (4-p-phnoxyphenyl-3-pentenyl) moranoline N-(4-péthoxyph4nyl-3-pèntényl)moranoline N- (m-methoxycinnamyl) moranoline N[3-(3-chlorophznyl)-2-butényl]moranoline N-[4-(4-chlorophényl)-3-but ényl xmoranoline N-(4-carboxy1cinnamyl) moranoline chlorhydrate N-(3-carboxy-2prop6nyl) moranoline Dipicrate de N-(m-triêthylammonioéthoxycinna- myl)moranoline N-isopropylmoranoline Chlorhydrate du chlorure de N-(p-triméthylammo- nîoéthoxycinnamyl)moranoline Dans le cas o les composés de la présente invention sont administrés comme médicaments, ils sont administrés aux animaux et à l'homme tels quels ou sous forme de compositions médicales contenant par exemple 0,1 à 99,5 %, de préférence s0,5 à90 de composé actif dans un support pharmaceutiquement acceptable, non to- xique et inerte. Comme support, on utilise au moins un diluant solide, semi-solide ou liquide, une charge et d'autbes adjuvants de formulation. La composition pharmaceutique est avantageusement administrée sous forme de dose uni- taire. La composition pharmaceutique peut être adminis- trée par voie orale, ou dans les tissus,par exemple par voie intraveineuse, etc., localement (par voie sous- cutanée, etc.) ou par voie intra-rectale, etc. Il va sans dire que la composition pharmaceutique est administréee sous une forme appropriée à ces modes d'administration. L'administration orale est particulièrement préférée. La posologie comme agent fibrinolytique est réglée avantageusement en fonction de l'age, du poids corporel, etc. du malade, de la voie d'administration, des caractéristiques et du degré de la maladie, etc., mais la composition est généralement administrée aux adultes en tant qu'ingrédient actif de la présente in- vention à une dose quotidienne allant de 50 à 3000 mg/ personne, de préference de 500 à 1000 mg/personne. Sui- vant le cas, une dose inférieure est également efficace et inversement, une dose supérieure peut ôtre nécessai- re. On souhaite également administrer par portions deux à trois fois par jour. (EXEMPLES) Ci-après l'activité d'abaissement de l'a2-Pt l'activité d'accélération de la sécrétion d'urokinase ainsi que la toxicité des composés de la présente inven- tion sont décrites en détail et la présente invention est 262647) i décrite ci-dessous de manière plus détaillée. EXEMPLE D'ESSAI 1 Activité in vitro Il est connu que les cellules HepG2 provenant du cancer hépatique humain synthétisent et secrètent l'inhibiteur de 1'l2-plamire (c2-PI). Des cellules hepG2, 2 x 10, ont été inoculées sur une boilte de cultu- re plastique (diamètre-100 mm) fabriquée par la socié- té Falcon.1nc. et cultivées dans du milieu minimum d'Eagle contenant 10 $ de sérum de foetus de bovin. Trois jours après, les cellules adhérant au fond de la boite sont lavées deux fois avec du tampon phosphate de Dulbecco puis cultivées dans 8 ml de milieu d'Eagle exempt de sérum (ne contenant pas de Rouge de Phénol), contenant 200 pg/ml d'un échantillon du composé de la présente invention pendant 3 à 4 jours supplémentai- ras. Après culture, on recueille 7 ml du milieu et on les concentre à environ 1 ml en utilisant un Centriflow (CF25) fabriqué par Falcon Inc. On lyophilise ensuite le con- centré. A l'échantillon lyophilisé, on ajoute 0,7 ml de tampon Tris 50 mM contenant 8,1 mg/ml de chlorhydra- te de monométhylamine pour le dissoudre, de sorte que la solution est concentrée à 10 fois. 24 A 10 gl de l'échantillon concentré, on ajoute il de la solution de plasmine à 15 mCU et on y ajou- te encore 50 1 d'une solution de 0,25 mole de solution de subs- trat chromogène synthétique S-2251, après quoi on fait réagir à 370C pendant 10 minutes. En ajoutant 1 ml de solution de;citrate à 2 %, on arrête la réaction. Le p-nitranilide libéré par le substrat S-2251 est dosé à une longueur d'onde de 405 nm. Un échantillon dans lequel la décomposition du substrat S-2251 a été mesurée en utilisant le tampon Tris ci-dessus à la place de l'échantillon concentré a joué le rôle d'un témoin présentant une activité de plasmine de 100 % et l'échantillon concentré cultivé sans ajouter de composé d'essai a joué le rôle de téimoin présentant * une activité d'a2-PI de 100 X. Les résultats ont été cal- -- culés par l'éequation suivante A, - A2 Activité de l'a2-Pi (%) = A xl 00 dans laquelle A!, A2 et A3 représentent l'absorbance dans le témoin à 100 %, l'absorbance lorsqu'on a utilisé l'échan- tillon concentré et l'absorbance dans le témoin ayant une activité d.'a2PI de 100 %,respectivement. Le nombre des échantillons était de 3 dans chaque casaLes résultats sont donnés dans le Tableau 1.11 est évident que les compo- ses de la présente invention peuvent abaisser l'activité de 1'a2-PI. TABLEAU 1 Echantillon Activité de iEchantillon Activité de Composé no l'a2-Pl Composé n l'a2 PI 2O-. 2- i (%] (') Témoin 100 { 11 88 1 63 12- 50 2 62 13 80 2a 59 3 70 14 51 4 70 15 - 39 79 16 74 6 67 17 65 7 86 1E 20 8 56 19 63 9 55 20 37 EXEMPLE D'ESSAI 2 Activité in vivo Comme animaux auxquels ont été administrés les composés de l'invention, on a utilisé trois chiens Beagle mâles pour le groupe témoin et pour le groupe ayant reçu l'administrationrespectivement. Un échantillon d'essai (Composé n 2) a été dissous à une concentration de 10 mg/o,l ml, en utili- saut un tampon phosphate 0,1 M (pH 7,2)..Après dissolution la solution a été stérilisée par filtration à travers un filtre-stérile (taille de pores,0,2 Pm) puis on a adminis- tré 0,3 ml de la solution par kg de poids corporel (30 mg/ kg) L'administration a été effectuée par la veine de la patte de devant pendant 7 jours consécutifs. Le sang recueilli a été mélangé avec du citrate-de sodium à 3,8 % dans un rapport de 1: 9 en volume. Par centrifugation à 300 tours/minute.pendant 15 minutes, on a isolé le plas- ma. L'activité de l'a2-PI a été mesurée en tant qu'activité d'inhibition contre la décomposition de la plasmine par le substrat chomogène synthétique S-2251. Les résultats de la mesure sont exprimés en modification de l'activité d'inhibition après administration sur la base de 100 % d'activité d'inhibition de la plasmine avant l'administration de -l'échantillon d'essai (Tableau 2). Le nombre d'échantillons dans chaque groupe était de 3 échantillons. L'activité de l'a2-PI a été manifestement dépri- mée par administration ultérieure du composé d'essai à une dose de 30 mg/kg. TABLEAU 2 (Activité de l'a2-PI) Jàur O 1 2 3 4 5 7 3 0 Cour t 0 6 7 34,7-6 C 100 98 92 94 96 98 100 106 Echantillon 100 95 83 84 76 75 86 89 C: temoin Echantillon: échantillon d'essai 262647? EXEMPLE D'ESSAI 3 Essai sur une fibrinolyse ii-vitro Un échantillon d'essai (Composé no 2) a été ad- ministré à des chiens Beagle à la dose de 30 mg/kg une fois par jour. Le plasma a été isolé avant l'administra- tion et 4 jours apres. L'activité de l'a2-PI dans le plasma a été mesurée et en même temps, on a formé un caillot de fibrine in vitro en utilisant le plasma. En faisant agir i'urokinase comme agent thrombolytique sur le caillot de fibrine, on a comparé le degré de ly- se entre le plasma avant l'administration et le plasma 4 jours après l'administration. A 300 ul du plasma isolé, on a ajouté 40 Il d'un fibrinogène 125 I (0,1 mlCi/ml) et on a introduit 50 ul de mélange dans un tube à essai. 5 il d'un mélan- ge en solution de 25 U/ml de thrombine et de'chloru- re de calcium 0,5 M ont été ajoutés dans chaque tube à essai, que l'on a fait incuber à 370C pendant 30 mi- nutes pour préparer des caillots de fibrine. Des solu- tios à 15 et 30 U/ml d'uroklmnase dans unesolution d'albumine à 2 s et la solution obtenue ont été introduites dans - chaque tube à essai à raison d'l ml chacune. Après avoir fait incuber à 370C pendant 12 heu- res, on a recueilli 25-ul du liquide surnageant dans un tube d'iode radio-actif et les produits de décomposi- tionda la fibrine-125I isolés dans le liquide surna- geant ont été mesurés avec un compteur de rayons y. Le nombre d'échantillons était de 3 dans chaque grou- pe. Comme le montre le Tableau 3, il est clair qua 1orsqu'on utilisait le plasma ayant une activité d'a 2-Pt abaissée, la lyse des caillots de fibrine était accélérée par administration du composé d'es- sai, par comparaison avec le plasma avant l'adminis- tration. TABLEAU 3 Vitesse de lyse du caillot fibrineux (%) Activité de Avant i'adminis- 4 jours après 1'urokinase tration l'administration O U 18,1 21,5 U 37,4 63,8 U 70,0 93,7 * vEXEMPLE D'ESSAI 4 Essai thrombolytigue in vitro La capacité.d'induire l'activité thrombolytique dans un système de culture de-cellulEs endothélialesvasculai- resa été examinée en utilisant des endothéliumsd'artèrepulmonaire de veau (GPAE). Les cellules CPAE ont été achetées à la société Dainippon Pharmaceutical Ltd., Department of Laboratory Products. Les cellules CPAE ont été sous-culti- vées dans un milieu EM. sérum de foetus de veau-Eagle à $ introduit dans un flacon de culture de 25 cm2 De la suspension cellulaire fractionnée après sous-culture, on a fait passer 0,1 ml dans un tube à essai avec une pipettre stérilisée. Puis on a dilué la suspension cellulaire à 10 fois avec 0,9 ml de solution de Bleu Trypan et on a compté les cellules avec un compteur à cellule. Après di- lutiïn avec du milieu MEM sérum de foetus de veau-Eagle à % de manière à avoir un nombre de cellules de 2 x 105 cellules/ml, on a dispensé avec une micropipettre dans une plaque de microtitrage à 96 puits (fabriquée par la société Corning) 100 1ul de chaque/puits, c'est-a-dire 2 x 10 cellules/puits, de la dilution. La plaque a été mise à incuber à 37qC dans du C02 à 5 %.' Le composé de la présente invention a été dis- sous dans le milieu à raison de 0,2 mg/ml. Le composé qui était insoluble dans le milieu était dissous dans du sulfoxyde de diméthyle à moins de 1 % et la solution obtenue était filtrée aseptiquement à travers un filtre. 5- il de la solution ont été ajoutés-dans le puits avec un mi- cropipette stérilisée 24 heures apres le début de l'incu- bation. Après avoir cultivé à 37oc pendant 72 heures dans du CO2 à 5 %,. le liquide surnageant de la culture recuil- lie a été soumis à la mesure. - La mesure a été effectuée comme suit. Du plasmino- gène, 5 al, a été introduit dans un puits d'une plaque de fibrine (fabriquée par l'Ins.titut Kitazato) que l'on lo a laissée reposer jusqu'à ce que la diffusion soit termi- née. Après diffusion, on a introduit 5 P1 du liquide sur- nageant,puis on l'a placé dans un incubateur à gaz carboni- que à 37 C. Quatre heures apres, on a effectué une évalua- tion par formation d'un cercle de lyse transparent dû à-la fibrinolyse. Dans ce cas, il a été confirmé qu'un cercle transparent se formait simultanément par fibrinolyse dans un puits dans lequel on avait introduit du t-PA comme témoin positif. Le diamètre du cercle transparent était de 9 à mm. Dans le cas du liquide surnageant additionne du composé de la présente invention, on a noté également un cercle transparent du à la fibrinolyse presentant un diamètre de 4,5 à 8,5 mm. Cependant, dans le cas du liqui- de surnageant non additionné de composé de la présente invention (témoin) n n'a observé aucune modification. Dans le cas de la formation d'un cercle de 4 mm ou davantage dû à la fibrinolyse, une capacité thrombolytique des cel- lules CPAE a été considérée comme induite. Après avoir vérifié l'activité fibrinolytique, le puits a été fixé avec 2, 5 % de glutaraldéhyde dans une concentration finale. Puis, la solution a été jetée -et le système a été lavé avec tune solution saline tam- ponnée au phosphate (PBS). Après lavage, on a éliminé l'humidité. Après coloration avec 100 ial de violet cris- tal à 0,1 L et après avoir laissé reposer 2 à 3 minutes, on a lavé le système.à l'eau courante. Après avoir élimine l'excès de solution de coloration, on a éliminé l'humidité et le colorant lié aux cellules a été élué avec. 100 1 de méthanol. En utilisant un balayage multiple (Titertech), on a effectué des mesures &'une longueur d'onde de 580 nm conformément à la méthode ABS et à la méthode de la matri- ce pour confirmer que les cellules n'é etaient pas lésées. Le diamètre en mm du cercle dû à la fibrinolyse est indiqué dans le tableau 4. On voit clairement que les I0 composés de la présente invention présentent une activité thrombolytique. À TABLEAU 4 Coxâpose' n i Diamtre (m5) 1 Composé no Diamètre (mm)l 2- '7,9 25 4,1 158 6,3 26 5,7 9 8,2 27 8,5 4,5 28 8,3 12 5,9 29 7,1 14 5,9 30 7,6 15 6,3 31 7,9 17 7,5 32 7,5 18 6,8 33 7,8 19 5,8 34 7,6 8,0 35 7,8 21 5,6 36 7,6 22 6,5 37 6,9 23 8,4 38 6,9 24 7,6 2a 7,5 EXEMPLE D'ESSAI 5 Activité thrombolytiqcue in vitro I1 a été établi que les composés de la présente invention sont capables d'induire une activité fibrinolyti- que dans les cellules CPAE. Pour vérifier par quelle subs- tance cette activité fibrinolytique est induite en plus de l'activité d'abaissement de lla2-PI, on a effectué une o.22647 analyse sur la solution de culture additionnée du composé n 2, parmi les composés de la présente invention,par auto- graphie de la fibrine. Cette solution de culture et du t-PA (activateur du 5. plasminogène des tissus) et de l'urokinase ont été soumis à une électrophorèse sur gel de SDS-polyacrylamide en utilisant 10 % de gel. Apres l'électrophorèse, le gel a été traité par du Triton X-lO0 a 2,5 %,on l'a inoculé sur une boite de gélose.- additionnée de fibrinogène, de thrombine et de plasminogène. Dans un incubateur à 37oC dans du CO2 à 5 %, on a confirmé l'existence d'un emplacement de la fibrine qui provoquait la lyse. Comme résultat, on a observé une -fibrinolyse importante dans le liquide surnageant de la culture addition- né du composé de la présente invention, à l'emplacement de masse moléculaire de l'activateur du plasminaogène du type urokinase. I1 a été établi que le composé de la présente invmtin induisait fortement la production d'acti- vateur de plasminogène du type urokinase dans les CPAE. Essai de toxicité aiguë: On a utilisé pour chaque groupe d'échantillons d'essai quatre souris mâles de souche ddY agées de 6 semai- nes. Méthode: Pour l'administration intraveineuse, chacun des échantillons a été dissous dans du sérum physiologique à 0,9 X et la solution a été administrée par la veine-de la queue. Pour l'administration intrapéritonéale, chaque échantillon'a été mis en suspension dans du sérum physiolo- gique contenant 0,5 %.de CMC et on a administré par voie intrapéritonéale 0,1 ml de la suspension pour 10 mg de poids corporel des souris. Pour l'administration orale, chacun des échantillons a été mis en suspension dans une solution de CMC à 0,5 X dans du sérum physiologique et on a administré par voie orale 0,2 ml de la suspension pour 4%27 mg.de poids corporel des souris. On a effectué 1' observation immédiatement après 1 administration. Après observation pendant 1 semaine après l'administration, on a sacrifié les souris avec du chloroforme et on.les a autopsiées. La DL50 de chaque échantillon est résumée dans le tableau suivant. La sécurité des composés de la présen- te invention est clairement établie. administration intraveineuse: (CompoSé n) DL50 (mg/kg) 1 3235 2 5091 administration intrapéritonéale: (Composé no) DL50 (mg/kg) iS 1. 5000 2 10 00 administration orale: (Composé no) DL50 (mg/kg) 1 7500 2 10 000 EXEMPLE 1 Pour un comprimé, on a ajouté les composés sui- vants au composé (Composé n 2) de la présente invention, et on a préparé des comprimés de la manière classique. Par comprimé (dans 300 mg) Composé de la présente invention (Composé n0 2) . 200 mg Lactose 50 mg Amidon de ma6s 20 mg Hydroxypropylcellulose à bas degré de s=bstitution 15 mg Hydroxypropylcellulose 5 mg Stéarate de magnésium 10 mg 300 mg EXEMPLE 2 Pour 1 ampoule, on a ajouté les composés suivants au composé (Composé no 2) de la présente invention et on a obtenu des ampoules pour injection d'une manière classi- que. Par ampoule (dans-l o' ml) Composé de la présente invention (Composé no 2) 200 mg Chlorure- de sodium 90 mg Eau distillée Dour injection q.s. mi La présente invention n t'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de va- riantes qui apparaltront à l'homede l'art. 6 46470 -REVENDICATIONS 1. Composition thrombolytique comprenant comme ingrédient principal un'compose représente par la formule gen4rale (II) ci-dessous ou un de ses sels d'addition aux acides ou d'ammonium quaternaire physiologiquement acceptables: OH H OH J:2 H & N CHINON1î R2 dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe OH et R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, carboxyalkyle, alkyloxycarbonylalkyle, hydroxyalkyle, cycloalkylalkyle, arylalkyle substitué ou non substitue, aryloxyalkyle substitué ou non substitue, alcenyle, hydroxyalc6nyle, arylalcênyle substitué ou non substitue, aryloxyalcényle ou alkylcarbamoylalkyle, le groupe R pouvant, lorgqu'il est le groupe éthyle, Atre combiné avec le groupe CH2OH adjacent, de fagon à former un hetêrocycle pentagonal, et pouvant inclure un deuxième groupe moranoline de fagon a former une structure du type bis(moranolino). 2. Composition thrombolytique ayant un effet dépresseur de l'inhibiteur de l' 2-plàsmine, comprenant comme ingrédient principal un compose représente par la formule génerale (I), ci-dessous, ou un- de ses sels d'addition aux acides ou d'ammonium quaternaire physiologiquement acceptables: OH - 1HO H - - R é N 0 dûCH2-OH ' Dé dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe 011H et R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, carboxyalkyle, alkyloxycarbonylalkyle., hydroxyalkyle, cycloalkylalkyle, arylalkyle, aryloxyalkyle, alcényle ou arylalc4nyle substitue ou non substitué, le groupe.R pouvant, lorsqu'il est le groupe éthyle, être combiné avec le groupe CH2OH adjacent, de façon à former un héterocycle pentagonal et pouvant inclure un deuxième groupe moranoline de façon à former une structure du type bis(moranolino). 3. Composition thrombolytique ayant un effet accélérateur de la s6crétion d'urokinase, comprenant comme ingrédient principal un composé représenté par la formule générale (II) ci-dessous ou un de ses sels d'addition aux acides ou d'ammonium quaternaire physiologiquemnient acceptables: OH i H OH (II) 3 CH-oH I2 R' dans laquelle R est un atome d'hydrogene ou un groupe OH et R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle, carboxyalkyle, alkyloxycarbonylalkyle,.hydroxyalkyle, cycloalkylalkyle, arylalkyle substitué ou non substituét aryloxyalkyle substitué ou non s bstitué, alcenyle, hydroxyalcényle, arylalc6nyle substitué ou non substitué, aryloxyalcényle ou alkylcarbamoylalkyle, le groupe R2 pouvant, lorsqu'il est le groupe éthyle, etre combiné avec le groupe CH20H adjacent, de façon a former un heterocycle pentagonal, et pouvant, notamment lorsqu'il est un groupe arylalcényle, inclure un deuxième groupe moranoline de façon à former une structure du type bis(moranolino). 4. Composition thrombolytique selon l'une des revendications 1 a 3, caractérise en ce que ledit composé est chpisi parmi la nojirimycine, la castanospermine et le 1,4-bis(3-moranolino- 1-propenyl}benzene. 5. Utilisation de la composition selon l'une des revendications 1 à 4 pour la pr6paration d'un médicament ayant un effet dépresseur de l'inhibiteur de l'o(2-plasmine. 6. Utilisation de la composition selon l'une des revendications 1 a 4 pour la preparation d'un medicament ayant un effet accélérateur de la sécrétion d'urokinase. 7. Utilisation de la composition selon l'une des revendications 1 à 4 pour la préparation d'un médicament efficace pour le traitement préventif et curatif de l'infractus du myocarde. 8. Utilisation de la composition selon l'une des revendications 1 a 4 pour la préparation d'un médicament efficace pour le traitement préventif et curatif de l'infractus cérébral.