FR 2628975 A1 19890929 FR 8903697 A 19890321 (Q) RÉPUBLIQUE FRAN CAISE ND de publication: 2 628 975 (à n'utiliser que pour les INSTITUT NATIONAL commandes de reproduction) INSTITUT NATIONAL DE LA PROPRIÉTE INDUSTRIELLE DE LA PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE NI d'enregistrement national 89 03697 PARIS ( Int CI: A61 M 11/02;A 61 K 31/12,311/04. @ DEMANDE DE BREVET D'INVENTION A1 ( Date de dépôt: 21 mars 1989. (j Demandeur(s): Société dite FISONS pic GB. ( Priorité: GB. 22 mars 1988, n 88/06818 et 16 août 1988. n 88/19490. () Inventeur(s): Brindra Paul Singh Chawla: Andrew Regi- nald Clark: Desmond Alfred Dean. 4 Date de la mise à disposition du public de la demande: BOPI " Brevets " n 39 du 29 septembre 1989. ) Références à d'autres documents nationaux appa- rentés: (a) Titulaire(s): ( Mandataire(s): Cabinet Simonnot. Distributeur pour une solution d'un médicament pour inhalation, procédé de préparation d'une telle solution et son application au traitement d'une affection obstructive réversible des voies respiratoires. ( L'invention concerne l'industrie pharmaceutique. lle a pour objet une solution d'un médicament pour inhala- tion conditionné dans un distributeur scellé qui contient un gaz sous pression et qui est muni d'une valve de sortie unidirec- tionnelle. De préférence. la valve est une valve doseuse qui permet de distribuer une aliquote d'une solution de cromoglycate de sodium et de chlorbutol s'administrant par nébulisation contre les obstructions réversibles des voies respiratoires Ln> l co N N oe M. o Vente des fascicules à I'IMPRIMERIE NATIONALE. 27. rue de la Convention -- 75732 PARIS CEDEX 15 Compositions pharmaceutiques La présente invention concerne des composi- tions pharmaceutiques, en particulier des compositions pour l'administration par inhalation, le conditionne- ment pour celles-ci et l'utilisation de ces composi- tions dans le traitement de l'affection obstructive réversible des voies respiratoires. L'administration de médicaments par inhala- tion est bien connue. Les médicaments pour l'adminis- tration par voie d'inhalation sont généralement mis en composition sous la forme de poudres, pour l'adminis- tration par insufflation, ou bien sous la forme d'aé- rosols sous pression ou sous la forme de solutions, par exemple de solutions aqueuses, pour l'administra- tion par nébulisation. Les solutions pour l'inhalation peuvent être présentées en compositions mono-doses oumulti-doses. Les deux présentations exposent à certains inconvé- nients. Le conditionnement mono-dose est moins com- mode à utiliser et entraîne davantage de dépenses et de gaspillage à la fabrication. Ce conditionnement prend fréquemment la forme d'ampoules de verre dont chacune contient une dose unitaire. Normalement, l'ampoule est ouverte par rupture immédiatement avant l'utilisation et son contenu est transféré dans un nébuliseur en vue de l'administration. L'ouverture de l'ampoule par rupture peut donner lieu à la forma- tion d'éclats de verre qui sont susceptibles d'être inhalés par le patient. Ceci est évidemment indésira- ble. Le conditionnement multi-dose, dans lequel la solution est conditionnée à l'état de réserve dont des doses unitaires peuvent être distribuées immédia- tement avant l'usage est à première vue beaucoup plus intéressant. Néanmoins, il a été observé jusqu'à présent que pour conserver la stérilité de la solution, 26289?5 la composition doit contenir un conservateur. Ceci constitue un sérieux inconvénient parce que tout con- servateur utilisé peut, entre autres, avoir un effet défavorable sur la stabilité de la solution ou, chose plus grave, peut exercer des effets secondaires non désirés. En particulier, le conservateur d'usage général, le chlorure de benzalkonium, s'est révélé avoir des effets sensibilisateurs, c'est-à-dire aller- gisants,inacceptables ou avoir des propriétés de bron- choconstriction lorsqu'il est administré directement dans les poumons. La présente invention évite ou atténue sen- siblement les inconvénients ci-dessus. L'invention a pour objet un distributeur scellé muni d'une valve de sortie unidirectionnelle et contenant un gaz sous pression et une solution stérile d'un médicament pour inhalation. Le distributeur conforme à l'invention offre l'avantage qu'il constitue une forme de conditionne- ment relativement peu onéreuse et commode pour des doses multiples de solutions pharmaceutiques. En outre, le distributeur permet la conservation et la distribu- tion de doses multiples de solutions de médicaments exemptes de conservateur tout en maintenant une steri- lité adéquate. Par "stérilité adéquate", on entend moins de 50 micro-organismes par gramme de solution. Suivant un aspect préféré, l'invention a donc pour objet un distributeur scellé muni d'une valve de sortie unidirectionnelle et contenant un gaz sous pression et une solution exempte de conservateur et stérile d'un médicament pour inhalation. Des aliquotes de la solution contenue dans le distributeur peuvent être distribuées, par exemple dans un nébuliseur en vue de l'administration à un patient. Le distributeur peut être fabriqué au moyen de l'whe quelconque de nombreuses matières. Des ma- tières appropriées sont notamment, par exemple, le verre et les matières plastiques, comme le polytétra- fluoroéthylène. La Demanderesse préfère toutefois que lé distributeur soit fait d'un métal, spéciale- ment l'aluminium. Lorsque le distributeur est fait de métal, la surface intérieure du distributeur est de préférence vernie ou autrement revêtue pour empêcher ou inhiber la contamination de la solution par les métaux lourds. Le gaz sous pression peut être, par exemple, tout gaz sous pression convenant comme propulseur d'aérosol. Des exemples de gaz appropriés sont les hydrocarbures, par exemple les butanes et pentanes, l'oxyde nitreux, le dioxyde de carbone et l'éther diméthylique. La Demanderesse préfère toutefois que le gaz sous pression soit l'azote. Le distributeur peut être mis sous toute pression qui est suffisante pour provoquer une distri- bution précise d'aliquotes de la solution. La pression peut, par exemple, être d'environ 30 à 100 kPa et est typiquement de 50 à 80 kPa. La valve de sortie unidirectionnelle est ty- piquement de conception classique et comprend de pré- férence une chambre de dosage. La valve est de pré- férence sertie sur le distributeur et est scellée au moyen d'un joint, par exemple un joint en caoutchouc butyle. Lorsque, comme il est préféré, la valve est une valve doseuse, le volume dosé peut être typique- ment de 0,5 à 5 ml. Pour de nombreuses applications, un volume dosé de 2 ml convient. La chambre de dosage de la valve communique de préférence avec l'intérieur du distributeur par un long tube s'étendant jusqu'à une région voisine du fond du distributeur. Ceci offre l'avantage que le distributeur peut être utilisé en position dressée. En variante, lorsqu'il n'y a pas de long tube, le distributeur peut être actionné en position inversée. La valve est de préférence munie d'un tube de sortie ou bec pour faciliter le transfert de la solution distribuée dans, par exemple, un nébuliseur. Le médicament pour inhalation peut appartenir à l'une quelconque des classes de médicaments tradi- tionnellement administrés par voie d'inhalation, par exemple les bronchodilatateurs, les stéroides et les médicaments anti-allergiques, par exemple les médica- ments dont l'action est de prévenir ou d'inhiber le dégagement des facteurs qui sont les médiateurs de la réaction allergique. Des médicaments spécifiques de cette dernière catégorie qui peuvent être cités sont notamment ceux portant les noms génériques de nédocromil sodique et cromoglycate de sodium. De façon générale, la solution peut être préparée suivant des procédés connus comme convenant pour la préparation de solutions du médicament pour inhalation concerné en particulier. De même, le distributeur peut être rempli suivant des procédés traditionnels, par exemple par introduction aseptique de la solution dans le distributeur et ensuite par mise sous pression dans des conditions de stérilité. En variante, la solution stérile peut être introduite dans le distributeur après la mise sous pression. En variante aussi, la solution et le distributeur peuvent être stérilisés, par exemple par irradiation gamma,après l'introduction de la solution dans le distributeur et la mise sous pression. Bien que, comme il est indiqué ci-dessus, le distributeur conforme à l'invention puisse suppri- mer la nécessité que la solution contienne un conser- vateur, un conservateur peut néanmoins être ajouté à la solution, si la chose est souhaitée. Une solution particulièrement préférée à utiliser conjointement avec le distributeur de l'in- vention contient du cromoglycate de sodium et du chlorbutol. Cette solution est particulièrement avantageuse du fait que, bien qu'elle contienne un conservateur, elle peut être administrée directement dans les poumons d'un patient sans effet significatif de sensibilisation ou de bronchodilatation. La concentration du chlorbutol dans la so- lution doit être telle que la croissance bactérienne soit inhibée dans la composition. La Demanderesse a trouvé que des concentrations acceptables de chlorbutol sont supérieures à 0,2 % p/v, mais que la limite supérieure pour la concentration du chlor- butol est d'environ 0,6% p/v. La concentration du cromoglycate de sodium dans la solution peut se situer dans l'intervalle de 0,1 à 10%, de préférence de 0,5 à 5% et plus avanta- geusement à environ 1 ou 2% p/v. Par conséquent, suivant un aspect préféré, l'invention a pour objet un distributeur scellé muni d'une valve de sortie unidirectionnelle et contenant un gaz sous pression et une solution aqueuse stérile comprenant 0,1 à 10% p/v de cromoglycate de sodium et 0,25 à 0,6% p/v de chlorbutol. La solution peut aussi contenir une propor- tion efficace d'un agent chélatant ou séquestrant pharmaceutiquement acceptable, tel que l'acide éthylènediamine tétra-acétique ou un de ses sels, par exemple son sel disodique (édétate disodique). La concentration de l'agent chélatant ou séquestrant doit être de nature à assurer qu'il ne se forme pas de précipité de sels métalliques de l'acide cromoglycique. Une concentration appropriée peut être de 0,01 à 1, 0% p/v et de préférence de 0,04 à 0,06% p/v, par exemple de 0,05% p/v. La composition peut aussi contenir des tampons, par exemple du dihydrogéno-orthophosphate de sodium (phosphate acide de sodium, pharmacopée britan- nique), de l'hydrogénophosphate de disodium (phosphate de sodium, pharmacopée britannique), du citrate de so- dium/acide citrique et de l'acide borique/borate de sodium. La composition a de préférence un pH de l'in- tervalle de 3,0 à 6,0 et plus avantageusement de 4,0 à 5,0. La composition peut être rendue isotonique à l'égard des liquides physiologiques par incorporation d'un agent de tonicité approprié, par exemple du chlo- rure de sodium. Les compositions stériles classiques de cromoglycate de sodium sont préparées en formant une 2I solution de concentration double du conservateur, par exemple le chlorure de benzalkonium, et une solution de concentration double de cromoglycate de sodium et en mélangeant les deux ensemble. Toutefois, la Deman- deresse a découvert à présent que ce procédé tradi- tionnel de préparation ne convient pas pour les solu- tions aqueuses de cromoglycate de sodium et de chlor- butol. Au contraire, elle a découvert que des résul- tats satisfaisants peuvent être obtenus en dissolvant le chlorbutol dans de l'eau distillée à une tempéra- ture de l'intervalle de 20 à 60'C dans un récipient scellé ou couvert et en mélangeant la solution résul- tante avec du cron;oglycate de sodium solide. La Demanderesse préfère que le chlorbutol soit dissous à une température de l'intervalle de 45 à 55 C et plus avantageusement à une température d'en- viron 50'C. La solution de cromoglycate de sodium et de chlorbutol est utile, entre autres, pour le trai- tement de l'affection obstructive réversible des voies respiratoires, notamment l'asthme allergique "extrinsèque" etl'asthme "intrinsèque" {pour lequel aucune sensibilité à un antigène extrinsèque ne peut être démontrée). Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet l'utilisation du cromoglycate de sodium et du chlorbutol pour la fabrication d'un médicament destiné au traitement de l'affection obstructive réversible des voies respiratoires. Suivant un autre aspect, l'invention a pour objet un procédé de traitement de l'affection obstruc- tive réversible des voies respiratoires, lequel pro- cédé comprend l'administration, à un patient souffrant de cette affection ou sensible à celle-ci, d'une quan- tité thérapeutiquement efficace d'une solution de cromoglycate de sodium et de chlorbutol. Une aliquote de solution distribuée à partir du distributeur peut être administrée sous la forme d'un nuage nébulisé qui peut être produit suivant des techniques connues, par exemple au moyen d'un nébuli- seur classique. La dose à administrer varie avec le médica- ment pour inhalation utilisé en particulier, de même qu'avec l'affection à traiter et sa gravité. Néanmoins, en règle générale pour le cromoglycate de sodium, une dose quotidienne totale de constituant actif de l'in- tervalle de 15 à 30 mg, par exemple de 20 mg,donne satisfaction. La dose quotidienne totale peut être administrée en 1 à 4 doses subdivisées. Les volumes unitaires appropriés à adminis- trer se situent dans l'intervalle de 1 à 4 ml, par exem- ple àenviron 2 ml. Le volume unitaire est de préfé- rence administré 4 fois par jour ou suivant les be- soins par le patient. Les compositions sont de préférence condi- tionnées dans un distributeur multidose contenant à 300 ml de solution. La Demanderesse préfère que les compositions soient conditionnées en volumes de 60 ml, 120 ml ou 240 ml. L'invention est illustrée, mais nullement limitée, par les exemples suivants. EXEMPLE 1 Composition 1 Cromoglycate de sodium 1,00 % p/v Chlorbutol 0,50 Edétate disodique 0,05 On ajoute 80 ml d'eau distillée à 0,5 g de chlorbutol dans un ballon volumétrique. On obture le ballon et on le dépose dans un bain-marie ultraso- nique pour 1 jour à une température de 25-40 C. On ajoute 1 g de cromoglycate de sodium et 0,05 g d'édé- tate disodique à cette solution et on porte le volume à 100 ml avec de l'eau distillée. Composition 2 Cromoglycate de sodium 1,00 % p/v Chlorbutol 0,50 On prépare cette composition suivant le pro- cédé appliqué pour la composition 1 ci-dessus. Stabilité On conserve les compositions 1 et 2 à 4 C, 25 C et 37'C et on les analyse à intervalles de 1 se- maine, 2 semaines, 4 semaines, 2 mois et 3 mois par chromatographie liquide à haute performance (HPLC). Les compositions se révèlent stables à toutes les températures et durées. EXEMPLE 2 On introduit stérilement des aliquotes d'une-.réserve de la composition 1, préparée comme décrit dans l'exemple 1, dans des bidons en aluminium vernis.à l'époxyde munis d'une valvedoseuse (Lablabo, Montrouge, France) ayant un volume de dosage de 2 ml. On utilise des bidons de trois dimensions ayant des capacités d'environ 60, 120 et 240 ml. On met les bidons sous pression au moyen d'azote jusqu'à une pression d'environ 70 kPa. On soumet ensuite les bidons remplis à un programme d'essai de stabilité à 4 C/humidité relative ambiante et à 25 C/humidité relative ambiante et on stocke aussi des bidons de 120 ml à 40 C/75% d'humidité relative. On fait parcourir aussi à certains bidons des cycles entre 4 C et 40'C pour simuler les varia- tions qui peuvent être rencontrées pendant l'expédi- tion et la manipulation. Avant le stockage, on fait des tests sur divers paramètres, notamment: 1. Aspect/odeur 2. pH 3. Nombre de microbes et absence d'agents pathogènes 4. Concentration en cromoglycate de sodium 5. Concentration en substances apparentées au cromo- glycate de sodium 6. Concentration en chlorbutol 7. Concentration en édétate disodique 8. Pression On teste aussi les échantillons qui ont parcouru les cycles, des échantillons stockés à 40'C/75% HR pen- dant 1, 2 et 3 mois et des échantillons stockés à C/HR ambiante jusqu'à 6 mois. Tous les résultats des tests initiaux et ultérieurs sont tombés entre leurs limites spécifiées respectives, sauf pour ce qui est de la présence d'une petite quantité inattendue de précipité dans les échantillons stockés à 40 C/75% HR pendant 3 mois. Ce précipité est probablement de l'acide cromoglycique formé en conséquence de la température et d'une baisse du pH résultant de la décomposition d'une faible quan- tité de chlorbutol à la température élevée après 3 mois de stockage. EXEMPLE 3 On introduit une solution aqueuse stérile de cromoglycate de sodium à 1, 0% p/v dans un bidon d'aérosol muni d'une valve doseuse qu'on met sous pression au moyen d'azote. On stocke le bidon d'aérosol à l'air libre au laboratoire pendant 23 jours. Chaque jour, on introduit par pesée un échantillon de 1 g de la solu- tion provenant du bidon dans une aliquote de 10 ml d'eau peptonée stérile, on filtre à travers une mem- brane filtrante stérile, on lave avec 100 ml de tampon au phosphate de pH 7,2 pharmacopée EUA et on transfère sur de la gélose au tryptone soya (pour les bactéries) ou de la gélose à l'extrait de malt (pour les levures et moisissures). On incube les plaques pour bactéries à 30'C pendant 3 jours et les plaques pour champignons à 250C pendant 7 jours. Après l'incubation, on dénombre les micro-organismes éventuels croissant sur les filtres. Les résultats ont été les suivants: a) Contamination bactérienne On a dénombré 2 bactéries dans l'échantillon prélevé au jour 21 et 1 dans l'échantillon prélevé au jour 9. Aucun micro-organisme n'a par ailleurs été observé. b) Contamination par les levures et moisissures On a dénombré 1 micro-organisme dans les échantillons du jour 8, du jour 21 et du jour 22. Aucun micro-organisme n'a par ailleurs été observe. Ces résultats indiquent que sur les trois semaines du test, il n'y a pas eu de prolifération de micro-organismes quelconques qui peuvent avoir contaminé la solution de cromoglycate de sodium. R E V E N D I C AT I ON S 1 - Distributeur scellé, caractérisé en ce qu'il est muni d'une valve de sortie unidirectionnelle et contient un gaz sous pression et une solution stérile d'un médicament pour inhalation. 2 - Distributeur suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est fait d'aluminium verni ou autrement revêtu pour prévenir ou inhiber la con- tamination de la solution. * 3 - Distributeur suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le gaz sous pression est l'azote. 4 - Distributeur suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est mis sous une pression de 30 à 100 kPa. - Distributeur suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la valve de sortie unidirectionnelle est une valve doseuse ayant un volume de dosage de 0,5 à 5 ml. 6 - Distributeur suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que le médicament pour inhalation est un médicament antl- allergique qui agit en empêchant ou inhibant le dé- gagement de facteurs qui sont les médiateurs de la réaction allergique. 7 - Distributeur suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la solution est exempte de conservateur. 8 - Distributeur suivant l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que la solution comprend 0,1 à 10% p/v de cromoglycate de sodium et 0,25 à 0,6% p/v de chlorbutol. 9 - Procédé de préparation d'une solution aqueuse de cromoglycate de sodium et de chlorbutol, caractérisé en ce qu'on dissout du chlorbutol dans de l'eau distillée à une température de l'intervalle de à 60 C dans un récipient scellé ou couvert et on mélange la solution résultante avec du cromoglycate de sodium solide. - Utilisation du cromoglycate de sodium et du chlorbutol pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de l'affection obstructive réversible des voies respiratoires.