FR 2629091 A1 19890929 FR 8903687 A 19890321 La présente invention concerne un procédé de production de membranes poreuses et, notamment, de membranes macroporeuses. Les membranes produites par le procédé sont très absorbantes et c'est pourquoi on peut les utiliser en particulier comme matrices de support pour bandelettes réactives. Ces bandelettes réactives peuvent être utilisées pour détecter des substances à analyser dans un liquide, notamment dans l'urine. L'identification d'un composant d'un liquide à l'aide d'éléments de détection chimiques secs, également appelés bandelettes réactives, fait partie des méthodes établies en vue du diagnostic clinique. Ainsi, la détection de certains composants de l'urine ou du sang tels que le glucose, l'albumine, la bilirubine, une cétone, le cholestérol ou des enzymes, est de plus en plus effectuée à l'aide de bandelettes réactives. Des bandelettes réactives d'identification sont également utilisées dans une mesure croissante par des non-spécialistes, en sorte qu'une manipulation aussi sûre et aussi simple que possible revêt une grande importance. Le mouillage non uniforme par le liquide à analyser après immersion dans l'échantillon est une cause fréquente d'erreurs lors de la manipulation de bandelettes réactives d'identification. Des gouttes de liquide restant sur la partie réactive entraînent un changement de couleur non uniforme ("problème de gouttes"). Comme expliqué en détail dans le document EP-A 64 710, des concentrations élevées ou réduites de substances peuvent, de ce fait, être mal interprétées. En outre, dans le cas de bandelettes réactives & réactivité multiple, un transfert de réactifs de zones voisines peut avoir lieu entre différentes zones d'analyse par formation de ponts de liquide ("problème de run-over"). Dans le cas de l'utilisation de papiers absorbants comme matière constituant la matrice, il est vrai que le problème de l'échantillon liquide surnageant est en grande partie résolu grâce au grand pouvoir absorbant des papiers utilisés. Mais les papiers ont d'autres inconvénients majeurs, tels que le manque d'homogénéité de surface, les fluctuations de composition et l'instabilité mécanique. Des tentatives qui ont été faites en vue de résoudre ce problème sont décrites dans le document DE- OS 2 118 455 et dans le document DE-OS 2 854 342. D'après ces documents sont utilisés des papiers rendus hydrophobes qui peuvent absorber des résidus de liquide par le bord de découpage hydrophile. Les papiers rendus hydrophobes sont disposés au-dessous de la matrice portant le réactif, et il s'agit donc de systèmes à deux couches. En raison des problèmes concernant la stabilité mécanique de même qu'a cause du manque d'homogénéité de la surface du papier, on a tout récemment donné de plus en plus la préférence à des supports de réactifs formés de minces films de polymère, qui ne présentent pas ces inconvénients. Des bandelettes réactives de surface uniforme sont très importantes en particulier pour des évaluations réflectométriques. De telles bandelettes réactives sont décrites, par exemple, dans le brevet de la République Fédérale d'Allemagne N' 1 598 153 et dans la demande de brevet de la République Fédérale d'Allemagne DE- OS 2 332 760. Les bandelettes réactives décrites dans le brevet mentionné en premier lieu sont conçues de façon telle que l'on applique un excès d'échantillon qu'on élimine par essuyage après une durée déterminée. Dans le second brevet, le dépôt d'échantillon est effectué au moyen d'une couche de polymère hydrophile à pores ricroscopiques, depuis laquelle il se propage dans la couche de réactif sous-jacente. Toutefois, comme expliqué en détail dans le document EP-A 64 710, les deux systèmes ne conviennent pas pour des analyses selon la méthode par immersion ("méthode dip and read"). Le document DE-OS 3 407 359 décrit d'autres systèmes de bandelettes réactives dont les matrices de polymère sont constituées de membranes en polymère & pores microscopiques, édifiées selon une structure asymétrique. Les pores & la surface de la matrice sont de nature telle que lorsque du sang entier est déposé, le sérum sanguin pénètre dans la matrice de polymère et déclenche la réaction de détection. Les hématies restent en revanche & la surface de la membrane et sont éliminées par essuyage. Lorsque des bandelettes réactives produites à base d'un polymère, telles qu'elles sont décrites dans le brevet de la République Fédérale d'Allemagne N 1 598 153 et dans le document DE-OS 3 407 359, sont plongées dans des liquides a analyser, par exemple dans de l'urine, un changement de couleur irrégulier de la surface des bandelettes s'effectue après leur retrait du liquide à analyser, contrairement à des bandelettes réactives en papier. On ne parvient pas à éviter cet inconvénient même lorsqu'on applique et frotte la bandelette réactive contre la paroi du récipient contenant l'échantillon. La cause du manque d'homogénéité de la réaction colorée réside dans un mouillage irrégulier de la surface de la matière plastique ainsi que dans la très faible capacité d'absorption de ces matrices. Ce n'est que par essuyage de l'excès d'échantil- lon, tel qu'il a déjà été décrit, par exemple, dans le cas de l'utilisation de ces bandelettes réactives pour l'analyse de sang entier, que des réactions colorées homogènes ont lieu. Une telle manipulation est toutefois désavantageuse et inhabituelle pour des raisons évidentes dans le cas de bandelettes réactives pour l'analyse d'urine. Z629091 Le but de la présente invention était donc de réaliser une bandelette réactive & base de matière plastique, qui puisse être manipulée avec autant de simplicité que des bandelettes réactives en papier, tout en offrant cependant les avantages de bandelettes formées d'un film de matière plastique synthétique, c'est-à-dire qu'elle présente de faibles fluctuations en ce qui concerne la nature de surface, la structure chimique, l'épaisseur de couche, et une meilleure stabilité mécanique. Des perfectionnements répondant à un but similaire sont décrits dans le document EP-A 64 710. Pour résoudre les problèmes, il y est proposé des moyens analytiques à plusieurs couches constitués d'un support, d'une couche fixée sur ce support et absorbant avec retard l'échantillon liquide, d'une couche réactive polymérique fixée sur la précédente et d'une couche réticulaire en tissu polymérique recouvrant les deux précédentes. Des quantités en excès d'échantillon liquide sont transportées de la couche réticulaire externe (tissu polymérique. à mailles fines) dans la couche absorbante (papier rendu hydrophobe) se trouvant sous la couche réactive et elles y sont absorbées par les bords de coupe. Une autre fonction remplie par la couche réticulaire polymérique est de compenser les propriétés désavantageuses, mentionnées ci-dessus, de la couche réactive polymérique ou un mouillage et un pouvoir absorbant irréguliers en maintenant au travers des mailles du tissu polymérique un mince film de liquide à la surface de la couche réactive, qui pénètre lentement par diffusion ou par évaporation. Les éléments analytiques décrits dans le document EP-A 64 710 représentent bien un progrès du point de vue de la nature de surface par rapport aux bandelettes réactives classiques en papier, mais il se produit cependant dans la réaction analytique des effets désavan- tageux qui doivent être attribués notamment & la structure multicouche compliquée. Ainsi, selon l'essai, la couleur de réaction varie en fonction du temps par le fait qu'il reste initialement dans les mailles du tissu polymérique un film de liquide qui se dessèche lentement. On observe ainsi, juste après la réaction analytique, des couleurs plus intenses qui s'éclaircissent & mesure que le dessèchement croit et qui sont ensuite influencées par les propriétés réflectrices du polymère réticulé. Il peut aussi apparaître des zones irrégulière- ment colorées du fait de la structure réticulée du tissu de polymère, notamment dans le cas de faibles concentrations analytiques. Cela tient au fait que des endroits de la zone de réaction qui sont en contact direct avec le tissu de polymère montrent des changements de couleur plus intenses, attendu qu'il s'y produit une pénétration ou une évapora- tion du liquide à analyser avec un comportement différent de ce qui se passe aux endroits de la surface réactive sans contact direct avec le tissu en polymère. Dans les systèmes décrits dans le document EP- A 64 710, des complications peuvent aussi se manifester lorsque deux zones réactives contiguës, par exemple pour de faibles teneurs et de fortes teneurs en glucose (par exemple diabur Test 5000R) sont fixées par un même tissu réticulaire en polymère sur une bandelette réactive. Ainsi, en particulier dans le cas d'échantillons contenant de faibles concentrations de glucose qui ne devraient déclencher une réaction colorée qu'avec la plage analytique "low range", on peut parfois observer également des changements de couleur, notamment dans la zone marginale de la plage "high range". Cela est dû à la formation de ponts de liquide entre des tissus polymériques et la partie marginale de la zone de réaction. Au cours de l'évaporation du liquide & analyser se trouvant au- dessus, il se produit dans cette région une concentration de l'analyte & doser et il apparaît donc des intensités élevées de couleurs. La présente invention propose donc un procédé nouveau de production de membranes polymériques poreuses, et en particulier de membranes polymériques '& pores macroscopiques. Ces membranes sont principalement constituées d'au moins deux polymères qui sont incompatibles en solution, c'est-à-dire qu'ils mènent à une séparation en phases dans une solution commune. De plus amples détails sur des systèmes de polymères incompatibles susceptibles de démixtion sont donnés dans la littérature (voir Paul J. Flory, Principles of Polymer Chemistry, Ithaca, N.Y. 1953). En incorporant des charges insolubles dans cette solution instable, on transforme cette dernière en une dispersion homogène stable. Cette dispersion est ensuite appliquée comme solution coulée sur un substrat. La membrane est produite par une coagulation par précipitation, également appelée inversion de phase, à partir de cette solution coulée. Des renseignements sont donnés sur les bases de cette technologie, par exemple par H. Strathmann, "Tren- nungen von molekularen Mischungen mit Hilfe synthetischer Membranen", Steinkopfverlag, Darmstadt (1979) et D.R. Lloyd, "Materials Science of Synthetic Membranes", ACS Symp. Ser. 269, Washington, D.C. (1985). Ces publications décrivent également des structures caractéristiques de membranes qui sont obtenues par coagulation par précipitation. Il s'agit constamment de membranes à structure asymétrique portant une pellicule dense de polymère à leur surface et présentant des porosités élevées dans leur partie centrale. La structure des pores peut être digitée ou cellulaire selon la formulation de la solution coulée. Les diamètres des pores des membranes classiques sont limités par la formation de la pellicule polymérique dense & leur surface et ils ne dépassent généralement pas des valeurs d'environ 8 à 10 Nm. De telles membranes ne montrent pas le pouvoir absorbant comparable à celui du papier que possèdent des membranes de la présente invention. Il est en outre connu que des solutions & couler de polymère qui sont utilisées pour produire des membranes par coagulation par précipitation doivent être homogènes, car on obtient dans le cas contraire des membranes qui sont instables. Pour cette raison, des solutions à couler caractéristiques pour la formation de membranes sont réalisées en un polymère et en un solvant ou en un mélange de solvants (par exemple polyamide dans du diméthylacétamide ou acétate de cellulose dans un mélange acétone/formamide). Des tentatives ont déjà été faites en vue d'obtenir, par des formulations spéciales des solutions de polymère à couler, des membranes de perméabilité élevée. C'est ainsi qu'il a été décrit dans Chem. Pro. Res. Dev. 22 (1983), pages 320-326 ou dans le document DOS 3 149 976 des membranes pour la production desquelles ont été utilisées des solutions polymériques a couler qui contiennent des polymères hydrosolubles, par exemple de la polyvinyl- pyrrolidone, qui sont extraits par dissolution lors de la coagulation dans l'eau et qui mènent ainsi a la formation de pores de diamètres agrandis. Des membranes formées de mélanges de polymères ont également été décrites. Les formulations des solutions à couler correspondantes sont toutefois réalisées de manière à obtenir des solutions de polymères qui sont homogènes sur la base des paramètres de solubilité. Par exemple, il est décrit dans le document EP-A 66 408 des membranes en un mélange d'acétate de cellulose et de polyméthacrylate de méthyle qui présentent des valeurs élevées de perméabilité, comparativement aux membranes classiques formées d'un seul polymère. Toutefois, on est alors contraint d'effectuer des associations de polymères ayant des paramètres de solubilité similaires ainsi que d'utiliser des rapports de mélange déterminés, très étroits. De telles membranes présentent bien une porosité élevée, mais elles ne montrent toujours pas le pouvoir absorbant prononcé, propre aux membranes conformes à l'invention, de même qu'un mouillage uniforme par le liquide à analyser. On vient de faire l'observation tout à fait surprenante que l'on peut produire des matrices de membranes en polymères synthétiques de grand pouvoir absorbant et de mouillabilité uniforme par des liquides, en utilisant pour la production des membranes des solutions à couler formées de mélanges de polymères en association avec certaines charges. On a effectivement observé le fait surprenant que des polymères incompatibles en eux-mêmes et non miscibles pouvaient être transformés dans un rapport de mélange quelconque en solutions homogènes à couler, par l'incorporation par dispersion de charges insolubles déterminées. Si l'on mélange, par exemple, sous agitation une solution à 20 % en poids de polyuréthanne dans du diméthylformamide (solution PU/DMF) et une solution à 20 % en poids de polyacrylonitrile dans du diméthylformamide (solution PAN/DMF), on parvient à une séparation en phases après une courte période de repos. De tels mélanges sont instables et impropres à être utilisés comme solutions à couler pour la production de membranes. Si l'on réunit par contre ces mêmes solutions polymère/DMF en y incorporant simultanément ou ultérieure- ment par dispersion des charges, par exemple du talc, on obtient des solutions à couler stables homogènes qui conviennent pour la production de membranes par le procédé de coagulation par précipitation. Les membranes réalisées à partir de ces solutions à couler montrent de façon surprenante, compara- tivement aux membranes connues, des pores nettement plus grands à leurs surfaces, une porosité totale beaucoup plus élevée et une bien meilleure capacité d'absorption qui est comparable & celle des papiers chromatographiques. Comme le montrent des photographies, prises au microscope électronique, de la section transversale de ces membranes polymériques conformes à l'invention, il s'agit de structures d'un type nouveau constituées & la manière d'un feutre, tandis que l'édifice structural asymétrique présentant la pellicule dense de polymère à la surface de la membrane a presque entièrement rétrogradé. On reconnaît a la surface de la membrane des diamètres de pores allant jusqu'à 30 Nm dans le cas d'une membrane de la formulation ci-dessus. Les solutions de polymère à couler qui sont nécessaires pour produire de telles matrices de membranes à- pores macroscopiques doivent satisfaire aux conditions suivantes: - les solutions des composants polymériques individuels ne doivent pas être miscibles les unes aux autres. Dans le cas de systèmes miscibles, on obtient, par analogie avec des solutions classiques à couler, des structures de membranes à pores microscopiques présentant une asymétrie structurale prononcée. - Les solvants des composants polymériques individuels doivent être miscibles les uns aux autres. - Pour transformer les composants polymériques non miscibles en solutions homogènes à couler, on doit incorporer par dispersion des charges insolubles appropriées, par exemple des charges inorganiques. La nature de la charge peut dans quelques cas être importante pour la stabilité et l'homogénéité de la solution à couler. Tandis que, par exemple, des solutions à couler formées de mélanges polyuréthanne/polyacrylonitrile avec du dioxyde de titane (TiO2 RKB2R, Bayer AG) ou du sulfate de baryum (blanc fixe micronR, Sachtleben) ayant des surfaces spécifiques d'environ 3 m2/g (diamètres des particules d'environ 0,5 à 1,0 pm) sont instabLes et manquent d'homogénéité, des solutions du même mélange de polymères avec du talc (talc AT 1, talc norvégien) montrent une bonne homogénéité et une bonne stabilité en dispersion. On a pu obtenir également d'aussi bons résultats avec des charges très finement granuleuses de grande surface spécifique, par exemple du dioxyde de titane Degussa P25 (environ 40 m2/g) ou du dioxyde de silicium Aerosil 200 Degussa (200 m2/g). Des mélanges de talc avec du sulfate de baryum ou de talc avec du TiO2 RKB2 ou de dioxyde de titane P25 Degussa avec du sulfate de baryum mènent également à de bonnes solutions à couler. On a pu également préparer des solutions à couler avantageuses en incorporant par dispersion de la cellulose microcris- talline (par exemple Arbocel BE 600/30 J. Rettenmaier & Sohne). D'autres charges appropriées sont CaC03, MgCO3, ZnO ainsi que les oxydes de fer. On peut aussi faire varier la couleur par la nature de la charge utilisée, par exemple avec des pigments de couleur aux oxydes de fer et influencer la propriété de réflexion de la matrice réactive. La charge a pour fonction et pour effet de transformer la solution de polymère instable et non homogène en solution stable et homogène à couler. Le mécanisme de cette "dissolution assistée" n'est pas connu. Le diamètre des pores peut être réglé par le choix des polymères et de leurs quantités correspondantes. Les charges n'exercent pratiquement aucune influence sur le diamètre des pores. Les diamètres des particules des charges se situent dans un ordre de grandeur beaucoup plus petit que les diamètres des pores de la membrane de polymère. Le processus de coagulation par précipitation en association avec le type, décrit dans le présent mémoire, de solutions & couler est responsable de la formation des pores des membranes conformes & l'invention. Pour l'obtention de matrices de membranes & pores macroscopiques conformes à l'invention, on a préparé par exemple des "mélanges binaires de polymères" choisis dans les classes suivantes de polymères, avec du talc comme charge: - ester de cellulose/polyester de vinyle polyuréthanne/dérivés polyacryliques ou copolymères acryliques copolymères de polycarbonate/polyuréthanne - dérivés polyvinyliques/polysulfones - polyamides ou polyimides/polystyrène ou copolymères de styrène - polyparadimëthylphénylène-oxyde/polyfluorure de vinylidène. On a aussi utilisé pour la préparation des membranes conformes à l'invention d'autres associations choisies parmi ces systèmes binaires de polymères ainsi que des mélanges ternaires de polymères. Des associations de polymères que l'on apprécie -sont décrites dans les exemples suivants (également avec le talc comme charge): - acétate de cellulose (Cellidor CPR)/poly- acétate de vinyle (MowilithR) - polyuréthanne (Desmoderm KBHR)/polyacrylo- nitrile (Dralon TR) - Desmoderm KBHR/Dralon modifié par une amine (Dralon AR) - Desmoderm KBHR/Dralon & modification anionique (Dralon UR) polysulfone (Udel P 1700R)/polyfluorure de vinylidène polyétherpolycarbonate/Desmodern KBHR - Dralon uR/MowilithR - Cellidor CP/Dralon UR - Cellidor CPR/Dralon UR/polystyrène - MowilithR/Desmoderm KBHR/polychlorure de vinyle. Le rapport des quantités de polymères néces- saires pour la séparation en phases dans chacune des associations peut être déterminé par des essais correspon- dants. Pour la préparation des matrices de membranes à pores macroscopiques conformes à l'invention, on apprécie tout particulièrement le système polymérique ternaire suivant: Desmoderm KBHR/MowilithR/Dralon TR, o le Dralon TR peut aussi être remplacé par du Dralon AR ou du Dralon UR. Les structures chimiques des polymères utilisés de préférence seront décrites plus loin. Pour la préparation des solutions de polymères à couler que l'on apprécie particulièrement, le diméthyl- formamide (DMF) convient bien comme solvant. Comme autres solvants appropriés, on peut mentionner en fonction des polymères utilisés la Néthylpyrrolidone (NMP), le diméthylsulfoxyde (DMSO), le diméthylacétamide, le dioxolanne, le dioxanne, l'acétone, la méthyléthylcétone ou le CellosolveR. Le processus d'ensemble pour la préparation de membranes est décrit ci-après à l'aide d'exemples par- ticulièrement appréciés: les solutions de polymères dans le DMF, chacune à environ 20 % en poids, obtenues à partir de Desmoderm KBHR, de MowilithR et de DralonR, ont été agitées avec incorporation par dispersion de talc & l'aide d'un agitateur & grande vitesse de rotation (dissolveur) jusqu'à l'obtention d'une solution homogène de polymère a couler. Après dégazage sous vide, la solution & couler a été appliquée & l'aide d'une racle en une épaisseur de couche de 150 Mm sur un substrat de support et plongée dans le bain de coagulation, de préférence de l'eau pure. Après une durée de séjour d'environ 2 minutes, la membrane de polymère ainsi produite a été retirée du bain de coagula- tion et séchée à l'air chaud. A côté de talc (talc norvégien AT 1), les charges suivantes ont donné de bons résultats dans le mélange ternaire de polymères particulièrement apprécié mentionné ci-dessus: cellulose microcristalline (Arobocel BE 600/30 J. Rettenmaier & Sohne), zéolites, bentonites ainsi que charges ayant des surfaces spécifiques supé- rieures à 10 m'/g (par exemple dioxyde de titane Degussa P 25 ou oxyde de silicium Aerosil 200 Degussa) de même que des mélanges de charges tels que, par exemple, le dioxyde de titane (Degussa P 25) avec du sulfate de baryum (blanc fixe micron, Sachtleben), des mélanges de talc avec du dioxyde de titane (RKB2, Bayer AG), un mélange de dioxydes de titane à forte et faible surfaces spécifiques (par exemple TiO2, RKB2 Bayer AG/TiO2 P25 Degussa) ou un mélange de talc avec du sulfate de baryum (blanc fixe micron), qui s'est montré tout particulièrement avantageux. Comme autres composants pour la préparation des membranes à pores macroscopiques, on peut aussi incorporer dans la solution à couler des agents tensio-actifs, par exemple le dioctylsulfosuccinate de sodium ou des dodécyl- benzènesulfonates. De tels agents tensio-actifs servent principalement à stabiliser les couleurs de réaction développées pendant la réaction de détection. Des polymères hydrosolubles tels que des éthers de cellulose, des polyéthylène-glycols, un polyalcool vinylique ou la polyvinylpyrrolidone peuvent aussi être un constituant de la solution de polymère à couler. On considère comme autres additifs des substances appelées adjuvants de coagulation telles que, par exemple, des dispersions cationiques de polyuréthanne (coagulant Desmoderm KPKR). Les substrats de support utilisés pour l'enduction peuvent se différencier selon le but d'utilisa- tion recherché. Pour la préparation de membranes sans support, on peut utiliser, par exemple, du verre ou des matières de support siliconées. Si le but recherché est l'utilisation comme membrane plane, on utilise alors des matières de support perméables aux liquides telles que des tissus ou des voiles de polymère auxquels la membrane en polymère adhère correctement. Si l'on désire produire des matrices poreuses de polymères (membranes) à porosités exactement définies (épaisseurs exactes de couche avec absorption constante de liquide), comme l'exigent les matrices de polymères conformes à l'invention pour bandelettes réactives destinées au diagnostic, on utilise de préférence comme substrat de support des feuilles lisses imperméables aux liquides. On apprécie des feuilles en polymère, par exemple en polytéréphtalate d'éthylène, en polycarbonate, en ester de cellulose, en polyéthylène, en polyamide ou en d'autres polymères ou mélanges de polymères thermo- plastiques. Des feuilles de polymère particulièrement appréciées sonten polytéréphtalate d'éthylène, par exemple des feuilles en HostaphanR de la firme Hoechst. Les feuilles en polymère peuvent être pourvues, le cas échéant, de couches adhésives ou d'agents antistatiques. Avec le procédé conforme à l'invention, on peut réaliser des membranes douées d'une très bonne porosité qui peut être adaptée à chaque but d'utilisation. Le procédé de production de membranes à pores macroscopiques est particulièrement bien approprié. Le terme macroscopique qualifiant les pores signifie, en l'occurrence, que les pores ont des diamètres moyens de plus de 10 Mm à la surface de la membrane. On donne la préférence & -des diamètres moyens de pores de 10 à 50 mm et on apprécie tout particulièrement des diamètres de pores de 10 à 30 Mm. L'un des principaux domaines d'utilisation des membranes de la présente invention est leur utilisation, en raison de leurs bonnes propriétés absorbantes, dans la production de bandelettes réactives à usage diagnostique. Les bonnes propriétés absorbantes se manifestent de façon particulièrement avantageuse dans le cas de bandelettes réactives pour l'analyse d'urine. Apres que ces bandelettes réactives ont été plongées dans le liquide à analyser et qu'elles ont été égouttées sur la paroi du récipient contenant l'échantil- lon, on obtient une réaction colorée uniforme, de même que la surface de la bandelette réactive prend un aspect sec à brève échéance (habituellement en moins de 10 à 20 secon- des). On obtient en outre des colorations beaucoup plus intenses et une meilleure capacité de différenciation dans un plus large intervalle de concentration, & savoir comparativement aux bandelettes réactives déjà connues. L'incorporation des réactifs nécessaires pour la réaction de détection peut être effectuée de diverses façons, par exemple par agitation dans la solution à couler, par imprégnation ultérieure des films poreux ou par l'action combinée de ces deux procédés. Dans des variantes appréciées de l'incorpora- tion des réactifs, on introduit des réactifs solubles en milieu organique et insolubles dans l'eau dans la solution à couler de polymère, tandis qu'on introduit des réactifs hydrosolubles dans une étape séparée d'imprégnation dans la matrice poreuse séchée contenant les réactifs. On effectue, par exemple, l'incorporation des réactifs préférés de détection du glucose en dissolvant des chromogènes du type benzidine tels que, par exemple, la 3,3',5,5'-tétraméthylbenzidine (TMB) dans la solution de polymère à couler. La solution à couler est appliquée à l'aide d'une racle, d'un dispositif de coulée-extrusion ou par un autre procédé approprié de revêtement sur une matière de support (épaisseur de couche environ. 100 à 500 pm) et on la fait coaguler dans l'eau. Après la coagulation, on obtient des matrices de polymère poreuses, contenant un chromogène, adhérant & la matière de support, qui sont imprégnées, après séchage, du système enzymatique aqueux tamponné (glucose-oxydase, peroxydase). L'imprégna- tion est effectuée de préférence d'après la méthode d'extrusion décrite dans le document EP-A 246 505. Le cas échéant, on peut également incorporer dans la solution à couler de polymère des colorants inertes organiques ou inorganiques, insolubles dans l'eau, qui donnent après coagulation des membranes colorées, en sorte que les couleurs mixtes correspondantes sont produites dans la réaction avec le glucose. On a par exemple obtenu, par l'incorporation du colorant jaune Telon Echt Gelb (Bayer AG), une matrice de membrane colorée en jaune qui a conduit à des couleurs vertes de réaction dans la réaction du glucose avec le TMB comme chromogène. Les matrices réactives à pores macroscopiques conformes à l'invention peuvent être associées, le cas échéant, avec d'autres matières absorbantes qui absorbent des restes de liquide subsistant au bord inférieur de bandelettes réactives après le processus d'immersion, si bien que l'on peut également renoncer à l'opération consistant à toucher légèrement le récipient qui contient l'échantillon après l'immersion. De telles matières doivent être de nature telle que leur capacité d'absorption ne soit pas épuisée ou ne le soit pas encore entièrement pendant le processus d'immersion (environ 1 seconde). Apres que la bandelette réactive a été retirée de l'échantillon de liquide, les restes de liquide en excès doivent toutefois être totalement absorbés en une courte période (environ 5 & secondes) par la zone portant les réactifs. Des matières appropriées sont par exemple des papiers absorbants dont la surface est modifiée par des couches perméables à l'eau, par exemple en polyéthylène ou en silicone. Comme décrit dans les documents DE-AS 2 1-18 455 et DE-OS 2 854 342, de telles matières peuvent absorber des restes de liquide par les bords de coupe qui sont hydrophiles. Ces "absorbeurs de liquide" sont fixés, dans les brevets mentionnés, au- dessous de la matrice portant les réactifs, et forment donc un élément d'un système de bandelette réactive à plusieurs couches. On a par ailleurs observé de façon surprenante que pour résoudre le problème des gouttes dans les bandelettes réactives à pores macroscopiques conformes à l'invention, on peut fixer les absorbeurs de gouttes de préférence directement a côté de la zone réactive, en sorte que contrairement aux systèmes antérieurement connus, une structure monocouche des bandelettes réactives est possible. Conformément à la figure unique, il est également possible de combiner sur un support (1) plusieurs zones d'analyse (2) avec, le cas échéant, plusieurs absorbeurs de gouttes (3). Etant donné que dans la structure monocouche préférée, la surface de l'absorbeur de gouttes est également disponible contrairement à la structure à deux couches, on a en outre trouvé que l'on pouvait obtenir des avantages supplémentaires lorsque la surface de l'absorbeur de gouttes était elle aussi perméable aux liquides. Comme on l'a déjà décrit, l'absorption de liquide doit alors s'effectuer de façon telle que la capacité d'absorption ne soit pas encore épuisée pendant le processus d'immersion, mais que l'action absorbante ne soit exercée qu'après que la bandelette réactive a été retirée du liquide constituant l'échantillon. Or, on vient d'observer le fait surprenant que certains voiles de polymère, comme on en utilise, par exemple, pour la filtration dans l'industrie laitière, possèdent de telles propriétés. Des "absorbeurs de gouttes" appropriés sont, par exemple, 'des voiles de cellulose pour la filtration du lait, par exemple du type FFM 2687 de la firme Freudenberg. Le comportement d'absorption retardée peut s'observer dans le cas de tels voiles au contact d'eau, de solutions aqueuses ou d'urine. Comme on l'a en outre constaté, il est également possible d'établir un comportement d'absorption retardée dans le cas de matières fortement et rapidement absorbantes en enduisant la surface de ces matières de certaines solutions de polymères ou de préférence de dispersions aqueuses de polymères. Par exemple, en utilisant des papiers, des voiles ou des tissus de polymères fortement absorbants qui ne conviennent pas directement comme absorbeurs de gouttes, on peut produire par revêtement avec des dispersions aqueuses de polymères, de préférence des dispersions ioniques de polyuréthanne, des matières douées des propriétés nécessaires d'absorption retardée par l'intermédiaire de la surface revêtue. Des effets similaires peuvent être obtenus lorsque des matières fortement absorbantes portent a leur surface des tissus en polymère a mailles fines (par exemple des tissus de polyamide Nybolt PA 15/10R, Schweizer Seidengazefabrik AG, Zurich). - Lorsque les matières réactives poreuses selon la figure unique sont fixées avec les absorbeurs de gouttes décrits sur un support de bandelette réactive et sont plongées dans des solutions aqueuses à analyser, on obtient, quelques secondes après le retrait, des bande- lettes réactives dont l'aire réactive ne montre plus de couche pelliculaire de liquide à la surface et dans lesquelles même l'absorbeur de gouttes parait sec en surface quelques secondes plus tard (environ 10 secondes). Comme on l'a déjà mentionné, la propriété absorbante des absorbeurs de gouttes peut être établie par revêtement avec des dispersions de préférence aqueuses de polymères. On peut ajouter éventuellement aux dispersions de polymères des charges telles que Sio2 (Aerosil 200, Degussa), du dioxyde de titane (P 25 Degussa ou RKB2, Bayer AG), le rapport du poids de dispersions aqueuses au poids de charge se situant dans l'intervalle de 0,01 à 0,5. Une autre possibilité appropriée de disposition d'un absorbeur de gouttes et d'une aire réactive s'obtient par combinaison des techniques décrites dans les deux demandes de brevets de la République Fédérale d'Allemagne DE-OS 35 20 847 et DE-OS 2 854 342. Pour produire des bandelettes réactives, on a découpé les matrices réactives à pores macroscopiques conformes à l'invention ou les "absorbeurs de gouttes a absorption retardée de liquide" en morceaux mesurant environ 5 x 5 mm et on les a collés conformément a la figure unique à l'aide de rubans adhésifs double face sur des supports pour bandelettes réactives en polystyrène (TricyteR 5 mm x 80 mm). Il est également possible d'appliquer les matrices réactives à pores macroscopiques conformes à l'invention quasiment en "zones" sur un support adhésif directement lors du processus de coagula- tion et de fixer ensuite les absorbeurs de gouttes dans les intervalles entre ces "zones". Mais on peut concevoir encore d'autres dispositions de la matrice réactive et de l'absorbeur de gouttes. Dans les exemples qui suivent, on a décrit la préparation des matrices réactives à pores macroscopiques, diverses réactions de détection à l'aide de ces matrices, la production d'absorbeurs de gouttes ainsi que leur association avec les bandelettes réactives conformes à l'invention. Exemple 1 Réalisation d'une bandelette réactive pour détecter le glucose dans l'urine a) Production de la membrane-matrice à pores macroscopiques 21,6 g d'une solution à 17 % de Dralon U dans le DMF ,5 g d'une solution à 20 % de poly- uréthanne (KBH) dans le DMF 86,6 g d'une solution à 25 % de Mowilith 50 dans le DMF 22,5 g de dioctylsulfosuccinate de sodium 14,8 g de talc AT 1 59,4 g de sulfate de baryum (blanc fixe micron) 17,3 g de dispersion cationique de polyuréthanne (KPK, Bayer AG) et ,0 g de diméthylformamide sont transformés a l'aide d'un agitateur à grande vitesse de rotation (dissolveur) en une dispersion homogène. Après dégazage sous vide, la solution à couler a été appliquée à l'aide d'une racle en une couche de 150 pm d'épaisseur sur une feuille de polyéthylènetéréphtalate de 200 jm d'épais- seur (PET, HostaphanR) et coagulée pendant 3 minutes dans l'eau à 45'C. La matrice adhérente de polymère ainsi formée sur la feuille de support a été séchée à l'air chaud. b) Imprégnation avec la solution de réactif Solution d'imprégnation 4amino-antipyrine i mmole/l Sel de sodium d'acide 3,5- dichloro-2-hydroxybenzène- sulfonique 10 mmoles/l Triton X 100 100 mg/1 Glucose-oxydase 40 KU/1 Peroxydase 5 KU/1 dans un tampon au phosphate (0,2 mM, pH 5,5). L'imprégnation de la membrane de support produite en a) a été effectuée dans des essais prélimi- naires par immersion de courte durée, suivie d'un séchage à l'aide d'un séchoir. L'imprégnation dans les conditions de produc- tion a été effectuée & l'aide d'un appareil de coulée- extrusion. Pour effectuer des essais, on a préparé des bandelettes réactives que l'on a plongées dans une solution aqueuse de glucose renfermant des concentrations-croissan- tes en glucose (0, 100, 250, 500, 1000, 2000 et 3000 mg/dl), puis on les a brièvement appliquées contre la paroi du récipient contenant l'échantillon. Pour un essai élargi, on a remplacé les solutions aqueuses par de l'urine. Résultats: La surface des bandelettes réactives était encore dépourvue de restes de liquide en excès au bout d'environ 5 secondes. On a vu apparaître des colorations rouges homogènes qui ont montré, conformément aux concen- trations croissantes en glucose, une intensité de plus en plus forte, et on a pu observer une gradation de la couleur jusqu'à 1000 mg/dl de glucose. Exemple 2 Réalisation d'une bandelette réactive Dour la recherche du glucose dans l'urine (chromogène dans la solution à couler) a) Préparation de la membrane-matrice & pores macroscopi- ques contenant une substance chromogène On a encore ajouté à la formulation indiquée dans l'exemple la 12,0 g de 3,3',5,5'-tétraméthylène- benzidine (TMB). La solution à couler contenant le chromogène a ensuite été traitée comme dans l'exemple 1, et on a alors obtenu une membrane incolore contenant du TMB, adhérant à une feuille en PET. L'imprégnation de cette membrane a été effectuée comme dans l'exemple lb, et on a alors utilisé la formulation d'imprégnation suivante: b) Imprégnation avec la solution d'enzyme 43 KU de glucose-oxydase KU de peroxydase 0,2 g de Triton X 100 dans 100 ml de tampon au citrate (0,2 mM, pH 5,5). Résultats des essais: Après immersion des bandelettes réactives dans les solutions à analyser et après un bref contact avec le récipient contenant l'échantillon, on a obtenu au bout d'environ 5 secondes des zones réactives dépourvues de liquide qui ont montré des colorations bleues de plus en plus intenses conformément aux concentrations croissantes en glucose. On a alors pu observer une nette gradation de la couleur jusqu'à 2000 mg/dl de glucose. Exemple 3 Réalisation d'une bandelette réactive Pour la recherche du glucose dans l'urine, avec un colorant jaune d'arrière-plan On a encore ajouté à la solution à couler décrite dans l'exemple 1 12,0 g de TMB ainsi que 0,2 g de colorant jaune insoluble dans l'eau (Telon Echt GelbR, Bayer AG). La suite du traitement et l'imprégnation ont été effectuées comme dans l'exemple 2. On a obtenu des matrices réactives jaunes qui ont conduit & des couleurs de réaction vertes dans la recherche du glucose. Comme dans l'exemple 2, on a pu différencier des gradations de couleur allant jusqu'à 2000 mg/dl de glucose. ExemDle 4 Réalisation d'une bandelette réactive de recherche du glucose dans l'urine. avec absorbeur de aoutte On a utilisé comme matière pour l'"absorbeur de goutte" une substance sous forme de voile de la firme Freudenberg, avec la désignation FFM 2687. Il s'agit en l'occurrence d'un voile de cellulose dont le liant est un polymère du type d'une résine synthétique. Lorsqu'une goutte d'eau est déposée, ce voile montre un comportement d'absorption retardée. La goutte reste pendant 5 secondes à la surface, puis pénètre dans la matière constituant le voile. On a réalisé une bandelette réactive analytique correspondant & la figure unique, dans laquelle l'absorbeur de goutte a été fixé au bord inférieur du support de bandelettes à l'aide d'un ruban adhésif double face. Les bandelettes réactives ont été plongées dans des solutions d'urine de référence contenant du glucose et sans leur faire toucher la paroi du récipient contenant l'échantillon, elles ont été posées horizontalement sur la paillasse. Quelques secondes plus tard, la surface de la matrice et, encore quelques secondes plus tard, la surface de l'absorbeur de goutte étaient dépourvues de liquide. Une coloration homogène était apparue dans l'aire réactive. ExemDle 5 Réalisation d'absorbeurs de gouttes Un voile très fortement et très rapidement absorbant, de la firme Freudenberg (FFM 2695) a été utilisé comme absorbeur de gouttes par analogie avec l'exemple 4. Apres l'essai dans l'urine, on a constaté, tant sur lr'aire réactive que sur l'absorbeur de goutte, la présence d'une couche de liquide à analyser qui a pu être éliminée par simple contact avec le récipient contenant l'échantillon. Le voile mentionné ci-dessus ne convenait donc pas comme absorbeur de goutte. En revêtant ce voile rapidement absorbant d'une dispersion aqueuse de polymère et en le séchant ensuite, on a pu toutefois établir les propriétés nécessaires d'absorp- tion retardée. En ce qui concerne la dispersion aqueuse, il s'agit d'une dispersion anionique de polyuréthanne (DLNR, Bayer AG). La couche humide avait une épaisseur de 50 Mm, et le séchage a ensuite été effectué à 70'C dans une étuve à circulation d'air. Les bandelettes réactives analytiques réalisées conformément à la figure unique n'étaient pas recouvertes d'une couche de liquide à analyser environ 10 à 15 secondes après avoir été plongées dans l'urine. ExemDle 6 Réalisation de bandelettes réactives pour la détection de Drotéine a) Préparation de la membrane-matrice & pores macrosco- piques La solution à couler de formulation suivante: 21,6 g d'u n e solution à 17 % de Dralon U/DMF ,2 g d'une solution à 20 % de poly- uréthanne (KBH)/DMF 86,6 g d'une solution & 25 % de Mowilith /DMF 22,5 g de dioctylsulfosuccinate de sodium ,0 g de diméthylformamide 14,8 g de dioxyde de titane (Degussa P25) 59,4 g de dioxyde de titane (RKB2 Bayer AG) 12,0 g de 3,3',5,5'-tétraméthylbenzidine 17,3 g de dispersion cationique de polyuréthanne (KPK Bayer AG) a été transformée par analogie avec l'exemple 1 en une membrane de polymère & pores macroscopiques portée par un support. b) Préparation de la solution d'imprégnation 0,24 g de bleu de tétrabromophénol sont dissous dans ml d'éthanol et * ml de tampon au citrate (0,5 mM, pH 3,3). On complète à 100 ml avec de l'eau distillée. Apres imprégnation et séchage de la membrane- matrice, on a préparé des bandelettes réactives que l'on a testées avec de l'urine contenant de l'albumine. Les concentrations en albumine s'élevaient & O, , 50, 100 et 300 mg/dl. On a pu constater des intensités croissantes de couleur vert-bleu correspondant à l'augmen- tation des concentrations en albumine. Exemple 7 Réalisation de bandelettes réactives pour la recherche de cétone La membrane-matrice décrite dans l'exemple 1 a été imprégnée de la solution suivante: 1,7 g de nitroprussiate de sodium et 16,4 g de sulfate de magnésium sont dissous dans 20 ml d'eau distillée. Le pH est ajusté à 9,4 avec de la lessive de soude. On a effectué des tests dans des solutions contenant 0, 15, 40, 80 et 120 mg/dl d'acide acétyl- acétique. En présence de cétone, on a pu observer une coloration violette, dont l'intensité s'accentuait à mesure que s'élevait la teneur en acide acétylacétique. Exemple 8 Réalisation de bandelettes réactives pour la détection de alucose-oxvdase La membrane-matrice contenant du TMB décrite dans l'exemple 2 a été imprégnée de la solution suivante: KU de peroxydase 1,0 g de D(+)-glucose dans ml de tampon au citrate (pH 5,5). Après séchage, on a effectué des tests avec les solutions d'essai suivantes: 2, 10, 20, 40, 80 U de glucose-oxydase/ml dans un tampon au citrate (pH 5,5). On a immédiatement observé des colorations vert-bleu qui ont montré des intensités de couleur dont l'accentuation correspondait à la croissance des concentra- tions en enzyme. Structures chimiques des polymères préféren- tiellement utilisés Polyuréthanne (KBHR, Bayer AG) Produit thermoplastique de polyaddition qui a été obtenu par réaction de 75 parties d'un polyester dérivé d'acide adipique et de 70 moles % d'éthylène-glycol et moles % de 1,4-butanediol (PM = 2000), 25 parties d'un polyester dérivé d'acide adipique et de 1,4-butanediol (PM = 2250), parties de 1,4-butanediol et parties de diisocyanatodiphénylméthane. Dralon TR (Bayer AG) (-CH2-CH)n- Mn: 75 000 CN Dralon UR (Bayer AG) CH3 (CH2-CH) (CH2-CH) (CH2-C)- Mn 48 000 CN C=O CH I I OCH3 S03Na 91,5 % en 5,0 % en 3,5 % en poids poids poids Dralon AR (Bayer AG) CH3 -(CH2-CH)-(CH2-CH)-(CH2-I- Mn: 48 000 CN C=O C=O ! I OCH3 O-C[2-CH2-N(CH3)2 91,3 % en 4,9 % en 3,7 % en poids poids poids Mowilith 50R (polyacétate de vinyle, Hoechst AG) -CH2-CH)n- Mn: 73 000 O-C-CH3 lé o Dispersion cationigue de polyuréthanne (KPKR, Bayer AG) La dispersion de polyuréthanne sert d'adjuvant de coagulation et il s'agit d'une dispersion cationique sans émulsionnant d'un produit de réaction de parties d'un polyester d'acide adipique, d'acide phtalique et d'éthylène- glycol (PM = 1700), parties de diisocyanato-toluène parties de.Nméthyldiéthanolamine et 6 parties de dichloro-p-xylène. Dispersion anioniaue de Dolyuréthanne (DLNR, Bayer AG) En ce qui concerne la dispersion de poly- uréthanne, il s'agit d'une dispersion aqueuse à 40 % d'un produit de réaction de 82 parties d'un polyester d'acide adipique, d'hexanediol et de néopentyl-glycol (PM = 1700), parties d'hexaméthylènediisocyanate, 2 parties d'éthylènediaminoéthanolsulfonate de sodium et 1 partie d'éthylènediamine. REVENDICATIONS 1. Procédé de production de membranes poreuses en polymère, caractérisé en ce que: (a) on incorpore par dispersion une charge insoluble dans une solution contenant au moins deux polymères incompatibles en quantités qui mènent à une séparation en phases dans la solution, ce qui produit une solution homogène à couler et (b) on applique cette solution sur un support (1) et on effectue une coagulation par précipitation. 2. Procédé de production de membranes poreuses suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les charges sont choisies dans le groupe comprenant le talc, le dioxyde de titane, le sulfate de baryum, le dioxyde de silicium, la cellulose microcristalline, les zéolites et la bentonite. 3. Procédé de production de membranes poreuses suivant la revendication 1, caractérisé en ce que les polymères incompatibles sont choisis dans le groupe comprenant a) ester de cellulose/polyester de vinyle b) polyuréthanne/polyacrylates ou copoly- mères acryliques c) copolymères de polycarbonate/poly- uréthanne d) dérivés polyvinyliques/polysulfones e) polyamides ou polyimides/polystyrène ou copolymères de styrène f) poly-oxyde de paradiméthyl- phénylène/polyfluorure de vinylidène ainsi que d'autres associations parmi ces paires de polymères, et on peut alors préparer également des mélanges ternaires de - polymères tels que, par exemple, poly- uréthanne/polyacrylonitrile/polyacétate de vinyle. 4. Membranes poreuses, caractérisées en ce qu'elles sont obtenues par le procédé suivant les reven- dications 1 & 3. 5. Utilisation des membranes poreuses suivant la revendication 4 comme matrices de support pour bande- lettes réactives. 6. Utilisation des membranes poreuses suivant la revendication 4 comme matrices de support pour bande- lettes réactives destinées à l'analyse d'urine.