FR 2633288 A1 19891229 FR 8808582 A 19880627 PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES ORTHOSUBSTITUES DU FLUORO- OU DES ALKYLBENZENES La présente invention concerne un nouveau procédé de substitution en ortho de dérivés benzéniques monosubstitués par un groupe ortho- et paradirecteur. Elle concerne plus particulièrement la préparation de fluoro et d'alkylbenzénes monosubstitués en ortho par un groupe acyle, halogéno, sulfonyle. Il est connu depuis longtemps que les dérivés du type fluorobenzene ou alkylbenzénes, lorsqu'ils sont soumis à une reaction de substitution zlectrophile, donnent presque exclusivement des dérivés para-substitués. Ori certaines synthèses chimiques exigent la présence de dérivés orthosubstitués par exemple le fluorobenzene ortho-substitue. Les voies classiques de la chimie ne permettent pas d'arriver a de tels dérivés de manière directe. La :i.miit est donc toujours à la recherche d'une méthode simple de synthese de dérivés mono-substitués en ortho du fluorobenzène ou des alkylbenzènes, a parti.r de ces substrats eux-mémes. Il a éte découvert de façon tout à fait surprenante que le fluorobenzene pouvait être fonctionnalisé en position ortho, par voie orqanosilicique, selon le processus réactionnel suivant: F F F' 4 RSiCl/m R',Si 3R'Si aromatisation# SiR'3 SiR', r F E E 3E monodésilylation SiR' Le procéde de la présente invention consiste à partir de fluoro- ou d'alkylbenzenes à mettre en contact dans une première etape cette matière première avec un halogénure de trialkylsilane en presence de magnesium ou d'un métal alcalin (M); dans une deuxième etape a aromatiser le derivé obtenu a la première étape darns une troisieme etape, on substitue en ortho le dérivé obtenu à la deuxième étape; dans une quatrième étape, on effectue la desilylation du composé obtenu à la troisième étape. La première étape du procédé est réalisée de manière connue par conden. ation sur le fluoro- ou un alkylbenzene d'un halogénure de trlalkylsilyle, de préférence un chlorotrialkylsilane, dans un 10._;olvat aprotique polaire tel que notamment le tétrahydrofuranne, en presence de magnésium ou d'un métal alcalin, par exemple le lithium ou le sodium à basse température. On obtient l'alkyl- ou le fluoro bis (trialkylsilyl-)-3,6 cyclohexadiène -1,4 selon la réaction: R THF - 2RsiX/: R'> S + 2MX SiR'3 avec R = alkyle ou fluor, R' = méthyle ou éthyle, X = chlore, M = Mg, Na ou Li On utilise de préférence au cours de cette étape le lithium finenent granulé dans du tétrahydrofuranne anhydre maintenu à une température de préférence comprise entre 0 et 5 C. La deuxième étape du procédé qui consiste à aromatiser le cyclohexadiéne obtenu à la première étape est réalisée au moyen d'un agent oxydant qui peut être le soufre ou l'air, ceci n'étant pas limitatif. La troisième étape du procédé consiste à fonctionnaliser le produit disilyle obtenu à la deuxième étape. Cette fonctionnali- zation se fait par échange entre un agent électrophile et le groupe -SiR' situé en ortk. Cet échange peut se faire avec l'ensemble des agents électrophiles tels que par exemple: - les halogénures d'acides carboxyliques ou sulfoniques - les anhydrides d'acides carboxyliques ou sulfoniques ou d'autres agents tels que - le brome, - ICi, l'hypochlorite de calcium, - le chlorosulfonate de triméthylsilyle, - les tétrafluoroborates de nitronium, - le chlorure de t=rtiobutyle. La fonctionnalisation par les agents d'acylation est effectuée d preférence en présence d'un acide de Lewis. L'acide de Lewis est choisi notamment parmi le chlorure d'aluminium, le trifluorure de bore, le tétrachlorure de titane et le tetrachlorure d'étain. La fonctionnalisation du dérivé disilicié est réalisée dans de nombreux solvants organiques à l'exclusion des solvants basiques. on peut citer a titre d'exemples: les alcanes, le disulfure de carbone, les nitroalcanes, les nitriles, les solvants haloaroma- tiques, nitroaromatiques, ainsi que tous les solvants chloroali- phatiques. La quatrième étape du procédé objet de la protection demandée consiste a réaliser la désilylation du dérive obtenu à la troisième etape. La stratégie s'applique a la fois aux dérivés du fluoro- ou des alkylbenzènes. R E E SiR', 1. Selon un premier procédé cette étape de désilylation est realisee de préference en présence d'une base. Cette base est choisie notamment parmi les fluorures alcalins ou alcalino- teriEu::, les alcoolates, les hydroxydes alcalins ou d'ammonium, les ammonium quaternaires. on peut citer parmi les fluorures alcalins: le iluorure de sodium, - le fúluorure de potassium, - le fluorure de cesium. On peut aussi citer: - le difluorure de calcium, - les fluorures d'ammonium quaternaire, e-- s bifluorures alcalins, - les fluorures de phosphonium... On peut citer parmi les alcoolates: - i'ethylate de sodium, - le tertiobutylate de potassium. e. eion un deuxième procédé, on préfère utiliser comme agent de i úilylation un acide fort tel que l'acide trifluoroacetique ou acide trifluoroiethane sulfonique. Le solvant de la quatrième étape de desilylation est choisi notamment lors de l'utilisation de bases comme agent de désilylation cpoint 1, cidessus) parmi les solvants aprotiques polaires. On peut cite:r parmi ceuxc: - le diméthylacétamide (DMA), - le dimethylformamide (DMF), - la Nméthylpyrl.ldone-2 (NN1F,, - le diméthylsulúc::yde (DMSO). Du point de vue conditions réactionnelles, il est particulierement avantageux de réaliser cette réaction à une tLmni.elture ccmprise entre la température ambiante et le reflux du solvant. Lors d'une désilylation dans les conditions indiquées au point 2a l'aide' d'acide trifluoroacétique, le solvant est choisi de preference parmi les solvants aromatiques et aliphatiques eventuellement halogèens. - Le produit obtenu est extrait du milieu réactionnel par toute t.Lhnique connu. dE l'homme de l'art et notamment par extraction à l'aide de solvants. Parmi les produits obtenus dans le cadre de la présente invention, on peut citez nutamment: - l'iodo-2 éthylbenzene, - l'éthyl-2 benzenesulfonate de sodium, - l'acétyl-2 éthylbenzene, - l'acetyl-2 fluorobenzene, - le sénecioyl-2 fluorobenzene, - le benzoyl-2 fluorobenzène, - l'iodo-2 fluorobenzène, - le bromo-2 fluorobenzène. La présente invention va être plus précisément décrite à l'aide des exemples suivants qui ne doivent en aucun cas être considérés comme limitatifs de l'invention. =EMPLE 1 - FONCTIONNALISATION EN ORTHO DU FLUOROBENZENE F F MeàSiCl1'Li Me, Si THF; 0-5 C Rdt: 64% SiMe. Appareillage: Il est constitue d'un ballon de Grignard de 500 ml à 3 tubulures, muni d'une agitation magnétique, d'une gaine thermométrique, d'une ampoule à brome isobare et d'un réfrigérant ascendant relié à une colonne à chlorure de calcium. Le réacteur est tquipe de façon a travailler sous balayage d'argon. Mode upurdtOire: A une suspension de 3,81 g (0,55 mol) de lithium, finement a.16l, 'ans 22E il. dL T.i-, déperoxyde anhydre, et 60 g de MejSiCl, fraichement distille, on ajoute, goutte à goutte, avec agitation, 14,4 g (0,15 mol) de fluorobenzene en refroidissant de telle manière que le milieu réactionnel soit maintenu entre 0 et 5 OC. L'addition termirnée, l'agitation est poursuivie 24 heures en maintenant la tempvlature vers 510 C. La réaction terminée, le Li restant et LiCl sont filtrés et le filtrat évaporé sous le vide de la trompe à eau à 0 C. Dans le cas (le plus fréquent) o LiCl précipite à nouveau, on ajoute 150 ml de pentane sec qui achève la précipitation de LiCl. Apres filtration et évaporation du filtrat, on rpcueille par distillation le produit attendu (Eb.s., = 76-78 C; F = 42-44 C), avec un rendement de 64 %. 1.2. - AROMATISATION DU DERIVE CYCLOHEXADIENIQUE F F MeSi oxydation Me3Si + SiMe. SiMe3 Lime 1.2.1 - Aromatisation au soufre Appareillage: Ballon de 100 ml muni d'un réfrigérant à reflux et d'une agitation magn&tique. Mode opératoire: On mélange 15,Og (62 mmole) de diène avec 7,0 g (220 mmole) de 30.,ufre dans 45 ml de toluène. On chauffe au reflux du toluène pendant 18 heures. On évapore le toluène, puis on reprend avec 100 il; d& pentane et on filtre afin d'éliminer le s>ife en excès. Apres =vaporation du solvant, le résidu est recristallise dans l'ethanol. Or obtleit 7,9 g de crlstau.. (rendement 53 %). TF = 91 C (EtOH). 1.2.2 - Aromatisation a l'air Appareillage: - Erlenmeyer de 1 1 irradié par une lampe visible de 150 W, refrcidi par un ventilateur. Mode opératoire: Dans un Erlenmeyer de 1 1, on introduit 20, 0 g (82 mmole) de dèrne; apres il'avoir bouche, on l'irradie pendant 11 jours en eliminant régulierement l'eau oxygénée formée. On recristallise le bis(trimniethylsilyl)-Z,5 iluorobenzein dàis l'éthanoi; 14,2 g (72%). 1.3 - FONCTIONNALISATION DU BIS(TRIMETHYLSILYL)-2,5 FLUSROBENZEIE 1.3.1 - Réactions d'acy ation F F MeSi AlCl, RCO |Q O |RCOC1 O SiMe, CHCl SiMe. appareillage: Ballon de 100 ol, à tubulure latérale, sous balayage d'argon, muni d'une ampoule isobaie et d'une agitation magnétique. Mode opératoire: A 1,22 g (9,2 mmol) de chlorure d'aluminium (préalablement degaze sous vide) en solution dans 10 ml de chlorure de méthylène sec, sont ajoutés, à 0 C, 9,2 mmol de chlorure d'acide fraîchement ].it1lé. L'agitation est ensuite poursuivie à 0 C pendant 15 mn. L. complexe étant a la température convenable, 2 g (8,3 mmol) de dérives disilicies en solution dans 5 ml de chlorure de méthylene sec, sont ajoutés. Le milieu reactionnel est ensuite abandonné sous agitation à la température et pendant le temps indiqués. Le mélange est ensuite hydrolyse en le versant dans 50 ml d'une solution saturée glacée de chlorure d'ammonium à 10 %. La phase organique est separee par décantation et la phase aqueuse lavée avec 30 ml de pentane. Les phases organiques sont rassemblées et lavées jusqu'à neutralité avec une solution de bicarbonate de sodium, puis séchées sur sulfate de sodium. Apres évaporation des solvants, les produits de la réaction sont sépares par chromatographie sur colonne de silice (70-22-30 Mesh; 20 2 de silice pour 1 g-de produit) en éluant avec un mélange chlorure de méthylène/pentane (1/1 dans le cas de i'dcétylation et 3/1 dans celui de la benzoylation). ! Chlorure d'acide: T (C): Durée : Rendement !: Addition : Réaction: (h) :! -------------------- ___--__---_-- ----------:-------:-----------! ! MeCOCl: -80: - 40: 3: 80 PhCOCl: 20: reflux: 18: 52! 1.3.2 - Réaction de bromation Appareillage: Ballon de 50 ml muni d'une agitation magnétique et d'un reéfrigérant ascendant. Mode opératoire: 0,16 g (0,001 mol) de brome sont additionnés a 0,17 g (0, 001 mol) de fluorobenzène (disilicié) en solution dans 5 ml de dibromométhane à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite chauffé à 80 C pendant 3 heures; puis il est hydrolysé avec ml d'eau et extrait avec 3x5 ml d'éther di isopropylique. On obtient 51 % de orthobromofluDrobenzene et 4 % de méta trimethylsilyl fluorobenzene par analyse par chromatographie en pl.s, g.Luu.s et par resonance magnétique nucleaire. 1.3.3 - Ioduration Appareillage: Tube SCHOTT. Mode opératoire: 0,001 mol de monochlorure d'iode sont ajoutés a 0,001 mol d'aromatique disilicié en solution dalns 2 ml de CHBr, à température ambiante. Le melange est ensuite chauffé dans le cas du fior-obenzène disilicié a 80 C pendant 10 heures puis hydrolysé et e.itrait avec CHBr,. On obtient après analyse par chromatographie en phase gazeuse ct résonance magnetique nuclealre 32 % d'orthzo iodofluorobenzene et % de métatriméthyl silylfluorobenzene. 1.3.4 - Nitrosation Mode opératoire: A 0,2405 g (0,001 moi) de fluorobenzène disilicié sont ajoutés 0,15 g (0,001 mnol) de AlC!, en solution dans 10 ml CHICl; et NOC1 gazeux a température ambiante. Le mélange est ensuite chauffé à 40 C pendant 3 heures; puis hydrolysé et tztrait au CH, Cl. Apres analyse par chromatographie en phase gazeuse, on obtient % de nitrosc- 2 trir.thysiyl-3 fluorobenzene. 1.4 - DESILYLATION DU FLUORO-3, ACYL-4, TRIMETHYLSILYLBENZENE F R KF / DMF R H.O, 100 C SiMe, Rdt: 100 % Appareillage: Ballon de 50 ml muni d'un réfrigérant ascendant. Mocde opeératoire: A 0,5 g (2,4 mmol) de fluoro-3, acétyl-4, triméthylsilylbenzène en solution dans 15 mi de DMF sont ajoutes 0,21 g (3,5 mmol) de fluorure de potassium et 0,04 g (2,4 mmol) d'eau. Le mélange est chauffé à 100 C pendat 18 heures; apres retour à température ambiante, il est versé dans 20 ml d'eau. La phase aqueuse est zxtraite avec 50 IL de per.tane et Les phases organiques sont rassemblées et lavées avec 50 ml d'eau, puis séchées sur NaS04. Apres evaporation du solvant, l'acétyl-2 fluorobenzene est obtenu avec un rendement quantitatif. La désilylation du fluoro-3, benzoyl-4, triméthylsilylbenzène est realisce selon le même protocole opératoiire. EXEMPLE 2 On reproduit l'exemple 1 en remplaçant le fliuorobenzene par thylbenzène. 2.1. - La double silylation en ortho et en méta donne un rendement en bis(trimethylsilyl 3,6 ethylcyclohexadiène-1,4 de 75 %. 2.2.1 L'aromatisation est effectuée à l'air comme dans la partie 1.2.2 de l'exemple 1 pendant 36 heures et fournit un ren- dement en bis(triméthylsilyl)-2,5 éthylbenzene de 64 %. 2.2.2 L'aromatisation effectuée dans le tetrachlorure de carbone en présence de rayonnements UV pendant 40 heures donne un rlendement en LiLtrúmethylsilyl)-2,5 ethylbenzene de 63 %. 2.2.3 Par action de p-chioranile: une solution de 5 g (20 mmol) de derivé cyclohexadienique et de 10,3 g de p-chloranile dans mi de toluène est chauffée au reflux pendant 40 heures. Après évaporation du toluène, le résidu est filtré sur un verre fritte rempli de silice et élue avec 150 ml de pentane. Apres élimination du solvant et distillation, nous avons obtenu le produit avec 33 % de rendement. 2.3. - FONCTIONNALISATION DU BIS(TRIMETHYLSILYL)-2,5 ZTHYLBENZENE 2.3.1 - eaction d'acy1ation Et Et AlCl, MeSi > X RCOCI - RCO O CH, Cl SiMe, SiMe3 En opérant dans le mnéme appareillage qu'à l'exemple 1.3.1, on met en oeuvre 0,001 mol d'AlCli dans 2 ml de CHBBr- 0,001 mol de chlorure de benzoyle puis on ajoute 0,001 mol d'éthylbenzène disilicié. Le mélange est chauffe a 50 C pendant 5 heures. Il est ensuite hydrolysé (10 ml d'eau) et extrait avec CHBr,(15 ml). Apres.analyse par chromatographie en phase gazeuse, on obtient 36 % de benzoyl-6, trimnéthylsilyl-3, ethylbenzene et 4 % de benzoyl-2, triméthyisilyl-3, ethylbenzéne. 2.3.2 - Ioduration On utilise le même appareillage que dans l'exemple 1.3. 3 en mettant en oeuvre les ni;tt-S quantités de produit. Le mélange est chauffé à 50 C pendant 5 heures puis traite comme dans l'exemple 1.3.3. On obtient 45 % d'iodo-6, trimethylsilyl-3, éthylbenzene. 2.3.3 - Nitration AppDDareillage: Ballon de 50 ml muni d'une agitation magnétique et d'une ampoule à solide, l'ensemble étant sous atmosphère inerte. I Mode opératoire: 0,1704 (0,001 mol) de NO2BF, sont ajoutés à 0,2550 g (0,001 mol; d'éthylbenzène disilicié en solution dans 5 ml de CH2C12 " 0 C. Le mélange est ljite a température ambiante durant 2 heures; on hydrolyse (10 mi d'eau) puis on extraIlt a CHCli. Apres analyse par chromatographie en phase gazeuse, on détecte la presence de nitro-6, triméthylsilyl-3 éthylbenzene. 2.3.4 - Cyanuration Appareillage: Tube SCHCTT Mode opératoire: A 0,2511 g (0,001 mol) d'éthylbenzene disilicié en solution dans 2 gil d= CHBr12 sont dj3utés 0,1512 g (0,001 mol) d'isoczyanate de chlorosulfonyle. Le mLélange est chauffé pendant 5 heures à 80 C. Après retour & température ambiante 0,1 ml de DMF sont additionnés, l'agitation est maintenue à température ambiante pendant 2 heures. Le milieu réactionnel est ensuite hydrolyse et extrait à l'éther di isopropylique. Apres analyse par chromatographie en phase gazeuse, on obtient 14 % de cyano-6, triméthyz''yl-3, éthylbenizene. REVENDICATIONS Procédé de substitution en position ortho de fluoro- o. d'alkyl- benzènes caractérisé en ce qu'on met en contact dins une première étape un alkyl ou du fluorobenzène avec un halogénotrialkylsilane en présence d'un métal alcalin ou de magnésium; dans une deuxième étape, on aromatise le dérivé obtenu à la première étape dans une troisième étape on condense sur le dérivé disilylé un agent 'lec':rophile dans une quatrième étape on réalise une désilylation. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que, l'agent électrophile est choisi parmi les acides, les halogénures d'acides, le_ anhydrides d'acides, le chlorosulfonate de trimnéthylsilyle, les tetrafluoroborates de nitronium ou de nitrosonium, le chlorure de tertioLutylt. 3. Procédé selon la revendication 2 caractérisé en ce que les acides et leurs deiivés sont choisis parmi les acides carboxyliques et les acides sulfoniques. 4. P-roféde selon la revendication 3 caractérisé en ce que la condensation est effectuée en p;esence d'un acide de Lewis. 5. Procédé selon la tevendicaticn 4 caractérisé en ce que l'acide de Lewis est choisi parmi le chlorure d'aluminium, le trifluoluie de bore, le teLrachlorure de titane, le tetrachlorure d'etain. 6. Procede selon la revendication i caractérise en ce que la desllylation des fluoro- ou des alkylbenzenes obtenus- à la troisième étape est effectuée par un fluorure alcalin ou alcalitoterreux, un hydroxyde alcalin, d'ammonium, un alcoolate, unammonium quaternaire, l'acide trifluoroacétique, l'acide trifluoromethane sulfonique. 7. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la lère Étape uzt uúú-c:tu& daris un -lvalt aprotique polaire tel que le tétrahydrofuranne. 8. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que dans la lre étape le metal àicaLin choisi est le lithium. 9. Procédé selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que la 4ème étape e.t effectuée dans un solvant choisi parmi le diméthylacétamide, le diméthylformamide, la N-méthylpyrro- lidone-2, le diLw[thylsulfoxyde,les solvants aliphatiques ou aromatJques évenrtuelle-aent halzgénés.