FR 2634204 A2 19900119 FR 8809447 A 19880712 La présente demande de quatrième certificat d'addition à la demande de brevet principale N0 8711288 du 7 Août 1988 a pour objet des dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application - en thérapeutique. Les composés de la demande de brevet principale répondent à la formule générale suivante dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe méthyle, soit un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome de chlore ou un groupe méthyle ou méthoxy, soit encore un groupe phénéthyle. Les composés de la présente demande répondent à la formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, Y représente un groupe méthyle ou méthoxy, et R représente un groupe de formule générale -Z-R' dans laquelle Z représente un groupe -CH2- ou un groupe -CO- et R' représente un groupe phényle portant éventuellement de un à trois substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes trifluorométhyle, (C1-C3)alkyle linéaires ou ramifiés et (C1-C3)alcoxy linéaires ou ramifiés. Ils peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma 1 donné ci-après. On prépare d'abord un composé de formule générale (I) où Z représente un groupe -CO- en faisant réagir une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale (II) (dans laquelle X et Y sont tels que définis ci-dessus), avec un tosylate de formule générale (III) (dans laquelle Tos représente un groupe tosyle et R' est tel que défini cidessus), soit en l'absence, soit en présence d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le toluène ou le xylène, à une température de 20 à 1500C, et éventuellement en présence d'une base organique, telle qu'une amine tertiaire, ou minérale, telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate alcalin. On obtient ainsi un composé de formule générale (Ia) qui correspond à la formule générale (I)- lorsque Z représente un groupe -CO-. Si l'on désire préparer un composé de formule générale (I) ou Z représente un groupe -CH2-, on réduit ensuite le composé de formule générale (Ia) au moyen d'un hydrure simple ou complexe de bore ou d'aluminium, par exemple l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure d'aluminium, le complexe diborane/tétrahydrofuranne ou le complexe diborane/sulfure de méthyle, ou tout moyen équivalent, dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, à une température de 20 à 1000C. On obtient ainsi un composé de formule générale (Ib) qui correspond à la formule générale (I) lorsque Z représente un groupe -CH2-. Schéma 1 Schéma 2 Les tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléines de formule générale (Il) peuvent être obtenues par un procédé tel que celui décrit par D. J. Sall et G. L. Grunewald dans J. Med. Chem., 1987, 30, 2208-2216, ou par toute méthode analogue. Les tosylates de formule générale (III) peuvent être préparés selon une méthode illustrée par le schéma 2 qui précède. On fait réagir le pipéridine-4-méthanol de formule (IV) avec un chlorure d'acide de formule générale R'COC1 (dans laquelle R' est tel que défini ci-dessus), dans un solvant inerte tel qu'un solvant-chloré, à une température de 20 à 800C. On obtient ainsi un ester--amide de formule générale (V), qu'on saponifie , par exemple au moyen d'hydroxyde de sodium ou de potassium, dans un solvant alcoolique-aliphatique inférieur, de préférence l'éthanol, pour obtenir l'alcool de formule générale (VI), dont on prépare finalement le tosylate au moyen de chlorure de tosyle, dans un milieu basique tel que la pyridine. Le pipéridine-4-méthanol de formule (IV) peut être obtenu-par exemple par réduction de pipéridine-4-carboxylate d'éthyle au moyen d'hydrure de.lithium et aluminium, ou encore par une telle réduction de benzyl-l ppéridine-4-carboxylate d'éthyle suivie d'une hydrogénolyse catalytique sous pression. Par ailleurs, la demande de brevet principale et les demandes de premier et deuxième certificats d'addition N"8718342 et 8805129 décrivent divers procédés de préparation de composés de formule générale (I) où X et Y représenteraient chacun un atome d'hydrogène ; il va de soi que ces procédés, dans leurs principes, sont également applicables pour la préparation des composés substitués de la présente invention. Les exemples suivants illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composé N016) Diméthoxy-5,8 [ (méthyl-3 phényl)carbonyl]-l pipéridinyl-4]méthylj-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, fumarate. 1.1. Pipéridine-4-méthanol. Dans un ballon tricol de 4 1 muni d'un système d'agitation mécanique et d'un réfrigérant on introduit 28,5 g (0,75 mole) d'hydrure de lithium et aluminium et 1,2 1 de tétrahydro furanne..On ajoute à la suspension obtenue 117,9 g (0,75 mole) de pipéridine-4-carboxylate d'éthyle en solution dans 1,2 1 de tétrahydrofuranne, et on agite le mélange pendant 6h à 20"C. On le refroidit à 0 C, puis on l'hydrolyse en ajoutant successivement 22 ml d'eau, 22 ml d'hydroxyde de sodium 1N et 46 ml d'eau. On agite le mélange 3Omn à 200C, on le filtre, on lave le précipité au tétrahydrofuranne puis à l'éther. On évapore les solvants sous pression réduite, et on obtient 84,4 g d'une huile'qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. 1.2. Méthyl-3 benzoate de [(méthyl-3 benzoyl)-l pipéridi nyl-4lméthyle. Dans un ballon tricol de 3 1 on introduit, sous atmosphère d'argon, 42,25 g (0,367 mole) de pipéridine-4-méthanol, 430 ml de dichloro-1,2 éthane, et on ajoute 82 g (0,81 mole) de triéthylamine puis 125,2 g (0,81 mole) de chlorure de méthyl-3 benzoyle. On chauffe le mélange au reflux pendant 4h30, on ajoute encore 8,2 g (0,08 mole) de triéthylamine et 12,5 g (0,08 mole) de chlorure de méthyl-3 benzoyle, et on chauffe le mélange pendant encore 3h. On le filtre, on lave-les sels au dichloro-1,2 éthane, on évapore le filtrat sous pression réduite, on dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on lave la solution avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on évapore le solvant sous pression réduite, et on recristallise le résidu dans un mélange 1/1 d'alcool isopropylique/acétate d'éthyle. On obtient 80 g d'un solide blanc. Point de fusion : 80-830C. 1.3. (Méthyl-3 benzoyl) -1 pipéridine-4-méthanol. A une solution de 80 g (0,23 mole) de méthyl-3 benzoate de r(méthyl-3 benzoyl)-l pipéridinyl-4]méthyle dans 400 ml d'ethanol, on ajoute une solution de 12,76 g (0,23 mole) d'hydroxyde de potassium dans 75 ml d'éthanol et 75 ml d'eau. On agite le mélange à 200C pendant 3h, on évapore le solvant sous pression réduite et on extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on la sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant sous pression réduite et on obtient 53 g d'alcool qu'on utilise tel quel dans l'étape suivante. 1.4. Méthyl-4 benzènesulfonate de [(méthyl-3 benzoyl)-1 pipéridinyl-4 )méthyle. A une solution de 52 g (0,22 mole) de (méthyl-3 benzoyl)-1 pipéridine-4-méthanol dans 100 ml de pyridine on ajoute 53,3 g (0,28 mole) de chlorure de méthyl-4 benzènesulfonyle dans 60 ml de pyridine. On agite le mélange à 200C pendant 4h, puis on le verse dans de la glace. On extrait la phase au dichlorométhane, on lave la phase organique avec une solution aqueuse 10N d'acide chlorhydrique et on la sèche sur sulfate de magnésium. On évapore les solvants sous pression réduite et on obtient 70 g de solide blanc. Point de fusion 68-700C. 1.5. Diméthoxy-5,8 [[(méthyl-3 phényl)carbonyl]-1 pipéridinyl-4)méthyl)-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, fumarate. Sous atmosphère d'argon on chauffe pendant 20h un mélange de 3,86 g (0,02 mole)-de diméthoxy-5,8 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine et 8,5 g de méthyl-4 benzènesulfonate de ((méthyl-3 benzoyl)-1 pipéridinyl-4]méthyle. On ajoute au mélange du dichlorométhane puis de l'ammoniaque concentrée, on sépare la phase organique, on la lave deux fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient un résidu huileux qu'on reprend avec,de l'éther, on sépare une fraction insoluble par filtration, on évapore l'éther et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/méthanol. On isole ainsi 3,3 g de base pure. On en dissout 1,6 g dans le minimum d'éthanol, on ajoute 0,45 g d'acide fumarique dissous dans 60 ml d'éthanol, on évapore 1'éthanol et on recristallise le résidu dans l'alcool isopropylique. On isole finalement 1,3 g de fumarate. Point de fusion : 156-1580C. Exemple 2 (Composé N017) Diméthoxy-5,8 tt[(méthY1-3 phénylXméthyl]-1 pipéridinyl-4]méthyl1-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, difumarate. A une solution de 1,6 g (0,0038 mole) de diméthoxy-5,8 [[[(méthyl-3 phényl)carbonyl] -1 pipéridinyl-4]méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine dans 30 ml d'éther on ajoute 0,29 g (0,0078 mole) d'hydrure de lithium et aluminium, on agite le mélange pendant 3h à température ambiante, on la refroidit avec un bain de glace et on l'hydrolyse avec 2,4 ml de soude 1N. On filtre le mélange et on évapore le filtrat, ce qui fournit 1,4 g de base. On dissout cette dernière dans le minimum d'éthanol, on ajoute 0,82 g d'acide fumarique en solution dans 100 ml d'éthanol, on évapore l'éthanol et on recristallise le résidu dans l'alcool isopropylique. On isole finalement 1,5 g de difumarate. Point de fusion : 198-2010C. Le tableau ci-après illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Dans la sixième colonne de ce tableau les sels sont désignés comme suit : "HCl" pour chlorhydrate,."diHCl" pour dichlorhydrate, "fum." pour fumarate, "difum." pour difumarate, 13fum. pour hémifumarate. Dans la dernière colonne "(d)" indique la décomposition du composé au point de fusion. Tableau N X Y Z R1 Sel F( C) 1 H CH3-5 CO C6Hs- HCl 211-212 2 H CH3-5 CH2 C6H5- difum. 194-196 3 H CH3-5 CO C1-3-C6H4- HCl 214-216 4 H CH3-5 CH2 Cl-3-C6H4- difum. 206-208 5 H CH3-5 CO C2H5O-3-C6H4- HCl 179-182 6 H CH30-5 CO C6Hs- HCl 230(d) 7 H CH30-5 CH2 C6H5- difum. 188-190 8 H CH30-5 CO C1-3-C6H4 fum. 168-170 9 H CH30-6 CO C6H5- HCl 183-185 10 H CH30-8 CO C6H5- HCl 217-220(d) 11 H CH30-8 CH2 C6H5- diHCl 235-240(d) 12 CH30-5 CH30-8 CO C6H5- HCl 240-246 13 CH30-5 CH30-8 CH2 C6Hs- difum. 193-197 14 CH30-5 CH30-8 CO Cl-3-C6H4- fum. 151-152 15 CH3Q-5 CH30-8 CH2 Cl-3-C6H4- difum. 200-202 16 CH30-5 CH30-8 CO CH3-3-C6H4 fum. 156-158 17 CH30-5 CH30-8 CH2 CH3-3-C6H4 difum. 198-201 18 CH30-5 CH30-8 CO C2H5O-3-C6H4- fum. 134-135 19 CH30-5 CH30-8 CH2 C2H5O-3-C6H4- difum. 178-180 20 CH30-5 CH30-8 CH2 CF3-3-C6H4- difum. 193-203(d) 21 CH30-6 CH30-7 CO C6H5- fum. 138-139 Les composés de l'invention ont été soumis a une série d essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Ainsi ils ont fait l'objet d'une étude quant à leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT1A. Les composés déplacent dans l'hippocampe du rat un ligand spécifique marqué, la E3H]-hydroxy-8 dipropylamino-2 tétraline (désignée ci-après par "3H]-8-OH-DPAT) décrite par Gozlan et coll., Nature, (1983), 305, 140-142. Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de 160 à 200 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise l'hippocampe. On broie le tissu dans un appareil Ultra-Turrax Polytron pendant 30 s à la moitié de'la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50 mM d'un pH ajusté à 7,4 avez de l'acide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml). On lave les tissus homogénéisés trois fois à 4"C, en les centrifugeant à chaque fois à 48000xg et en remettant le culot en suspension pendant 10 mn dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspension dans le tampon pour arriver à une concentration de 100 mg de tissu de départ par ml de tampon à 50 mM. On laisse ensuite incuber à370C pendant 10 mn. La liaison avec la E3H)-8-OH-DPAT est déterminée par incubation de 10 ul ae suspension de membranes dans un volume final de 1 ml de tampon contenant 10 AM de pargylline. Après l'incubation on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/B qu'on lave trois fois avec des quantités aliquotes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scintigraphie liquide. La liaison spécifique de la E3H]-8-OH-DPAT est définie comme la quantité radioactive retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation dans la hydroxy-5 tryptamine à 10 UN. A une concentration de 1 nM de [3H]-8-OH-DPAT la liaison spécifique représente de 70 à 80% de la radioactivité totale recupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composés étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la t3H]-8-oH- DPAT, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison. Pour les composés de l'invention les CI50 se situent entre 0,001 et 0,3 UN. L'activité centrale des composés de l'invention a été évaluée par leurs effets sur les "pointes PGO" (ponto-géniculo-occipitales) induites par la réserpine (test PGO-R) chez le chat, selon la méthode décrite par H. Depoortere, Sleep 1976, 3rd Europ. Congr. Sleep Res., Montpellier 1976, 358-361 (Karger, Basel 1977). On administre des doses cumulatives de composés à étudier (de 0,003 à 3 mg/kg par voie intraveineuse) à des intervalles de temps de 30 mn, 4h après injection intrapéritonéale d'une dose de 0,75 mg/kg de réserpine, à des chats curarisés, sous ventilation artificielle. On recueille îes.activités électroencéphalographique et phasique (pointes PGO-R) à l'aide d'électrodes corticales et profondes (genouillé latéral). Pour chaque dose de composé étudié on détermine le pourcentage de diminution du nombre de pointes PGO, puis la DA50, dose active qui diminue de 50% ce nombre de pointes. Pour les composés de l'invention les DE50 se situent entre 0,003 et 3 mg/kg par la voie intraveineuse. Les résultats des essais montrent que les composés de formule générale (I) possèdent, in vitro, une grande affinité et une sélectivité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A. In vivo ils montrent une activité agoniste, agoniste partielle, ou antagoniste au niveau de ces récepteurs. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des maladies et affections impliquant les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A de façon directe ou indirecte, notamment pour le traitement des états dépressifs, des états d'anxiété, des troubles du sommeil, pour la régulation de la prise de nourriture,et pour le traitement vasculaires, cardiovasculaires ou cérébrovasculaires tels que l'hypertension ou la migraine. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes aFpropriées à leur administration par voie orale ou parentérale, associés à tous excipients convenables, et dosés pour permettre une posologie journalière de 1 à 1000 mg. Revendications 1. Composés de formule générale (I) dans laquelle X représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou méthoxy, Y représente un groupe méthyle ou méthoxy, et R représente un groupe de formule générale -Z-R' dans laquelle Z représente un groupe -CH2- ou un groupe -CO- et R' représente un groupe phényle portant éventuellement de un à trois substituants choisis parmi les atomes d'halogènes et les groupes trifluorométhyle, (C1-C3)alkyle linéaires ou ramifiés et-(C1-C3)alcoxy linéaires ou ramifiés, ainsi que leurs sels d'addition à des acides. 2. Procédé de préparation de composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule générale (II) (dans laquelle X et Y sont tels que définis dans la revendication 1), avec un tosylate de formule générale (III) (dans laquelle Tos représente un groupe tosyle et R' est tel que défini dans la revendication 1), soit en l'absence, soit en présence d'un solvant inerte tel que le diméthylformamide, le toluène ou le xylène, à une température de 20 à 1500C, et éventuellement en présence d'une base organique, telle qu'une amine tertiaire, ou minérale, telle qu'un carbonate ou hydrogénocarbonate alcalin, obtenant ainsi un composé de formule générale (Ta) puis, si l'on désire préparer un composé de formule générale (I) où Z représente un groupe -CH2-, on réduit ensuite le composé de formule générale (Ia) au moyen d'un hydrure simple ou complexe de bore ou d'aluminium, tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure d'aluminium, le complexe diborane/tétrahydrofuranne ou le complexe diborane/sulfure de méthyle, dans un solvant éthéré tel que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, à une température de 20 à 1000C. 3. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1 associé à un excipient pharmaceutique.