FR 2630328 A1 19891027 FR 8805399 A 19880422 La présente invention a pour objet un nou- veau dérivé de l'histamine, un procédé pour-le pré- parer et son application en thérapeutique. EP-A-0 214 058 décrit une composition phar- maceutique contenant comme principe actif un dérivé de l'histamine répondant à la formule R R 14 13 ET| - C -NH, I 1 0 2 -HN R2 R1 dans laquelle R1, R2 et R4 désignent chacun un atome- d'hydrogène ou un groupe méthyle, ou bien R et R2, pris ensemble, forment un groupe méthylène, et R3 re- présente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou carboxy, sous réserve que, R1, R2, R3 et R ne dési- gnent pas simultanément l'hydrogène, et un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Ce document concerne plus particulièrement des composés déjà connus en tant que tels, mais dont on a découvert les propriétés agonistes sur les récep- teurs H3 régissant la libération et la synthèse de l'histamine. On a maintenant trouvé de manière inat- tendue que 1' ',-diméthylhistamine, composé compris dans la formule générale I mais non décrit jusqu'à présent, possède une activité agoniste sur les récep- teurs H3 plus sélective et supérieure à celle des autres composés de structure voisine. L invention a donc pour objet l'c(,-dimé- thylhistamine, de formule CH i 3 MCH - CH - NH I H CH3 sous forme racémique, d'isomère optique ou de mélange diastéréoisomérique, ainsi que ses sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. Le composé ayant deux atomes de carbone asymétriques dans sa chaîne latérale, existe sous forme de quatre isomères optiques. L'invention concerne aussi un procédé de préparation du composé de l'invention, caractérisé en ce que l'on réduit un 2-amino 3-(1H-imidazol-4-yl)- butyrate d'alkyle (en C -C6) à l'aide d'un hydrure 1 6 métallique en 2amino 3-(1H-imidazol-4-yl)-butanol, on transforme ce dérivé de butanol en 2-amino 1-chloro. 3-(1H-imidazol-4-yl)butane à l'aide d'un agent de chloration, et on réduit catalytiquement ce dérivé chloré. Le 2-amino 3-(1H-imidazol-4-yi)-butyrate d'alkyle (notamment de méthyle) de départ dans ce procédé peut être préparé par exemple à partir de (1triphénylméthyl-1H-imidazol-4-yl)carbaldéhyde selon J.L. Kelley., C.A. Miiler et Ed. W. McLean, 3. Med. Chem. 20, 721 (1977), et ce dernier composé est acces- sible à partir de (1H-imidazol-4-yl)méthanol selon P. Dziuron et W. Schunack, Archi Pharm. (Weinheim, D.) 306, 347 (1973) et M. Barnabé et A. Burger, 3. Med. Chem. 14, 883 (1971). L'exemple suivant illustre la synthèse du composé selon l'invention, notamment à partir de l'étape i). EXEMPLE. a) (1H-imidazol-4-yl)méthanol. On ajoute progressivement 52,06 g (0,-5 mole) d'acétate de formamidine et 45,04 g (0,5 mole) de 1,3- dihydroxy propan-2-one à 250 ml d'ammoniac liquide. On introduit le mélange dans un autoclave en acier et le laisse réagir pendant 12 h à 40C, 10 bar (1MPa). En- suite le mélange réactionnel est séparé de l'ammoniac par évaporation. On dissout le sirop jaune résultant dans 500 ml de 2-propanol et on le porte à pH2 avec du gaz HCl sec. On filtre le précipité volumineux formé et on l extrait avec 500 ml de 2-propanol très chaud en 3 portions. L'addition de 200 ml d'éther diéthyli- que aux filtrats rassemblés et conservation à -25'C fournit 57,1 g (Rt: 84,9 Z), de chlorhydrate de (1H- imidazol-4-yl)méthanol sous forme de cristaux brun- clair; P.F.: 102'C. Spectométrie de masse (SM): m/z (int. rel. úZ.7) = 98 (M-,47),97 (53),70 (15), 69 (44), 17 (100). H-RMN: c = 4.51 (s) 2H, (o067DMSO, TMS) 7.47 (d) 1H, 9.02 (d) 1H, ppm. * Deuterodiméthylsulfoxyde, tétraméthylsilane. b) (1-triphénylméthyl-1H-imidazol-4-yl)mé- thanol A une solution agitée de 18,8 g (140 mmole) de (1H-imidazol-yl)méthanol dans 140 ml de diméthyl- formamide et 50 ml de triéthylamine, on ajoute goutte à goutte 40,5 g (145 mmole) de chlorure de triphé- nylméthyle dans 300 ml de diméthylformamide. Après 2 h d'agitation à température ambiante, on verse le mé- lange -réactionnel sur 2 kg de glace pilée. On lave le précipité avec de l'eau et on enlève les impuretés par digestion avec 400 ml de dioxanne chaud. Aprés récupé- ration, lavage avec de l'éther diéthylique et séchage sous vide on obtient 41 g (Rt: 86Z) de (1-triphényl- méthyl-1H-imidazol-4-yl)-méthanol sous forme d'une poudre blanche; P.F.: 224 - 227'C SM: m/z (int. rel. ú17) = 340 (MH, c) (1-triphénylméthyl-1H-imidazol-4-yl)car- baldéhyde On chauffe au reflux, 68,1 g (0,2 mol) de (1-triphénylméthyl-1Himidazol-4-yl)-méthanol et 177,9 g (2 mole) de dioxyde de manganèse pendant 3 h dans 1,3 1 de dioxanne. On filtre la suspension chaude sur ml de Célite sur un Buchner et la lave avec 0,5 1 de dioxanne chaud en trois portions. On évapore la solution sous vide et on sèche le résidu solide blanc sous vide. On obtient 49,1 g (72,5Z) de produit; P.F.: 188 - 193'C. SM: m/z (int. rel. [X7) = 338 (MI, (56). 1H-RMN J= 7.01 - 7.43 (m) 15H, (úD6 7DMSO,TMS) 7.53 (d) 1H, 7.61 (d) 1H, 9.87 (s) 1H, ppm. d) 1-(1-triphénylméthyl-1H-imidazol-4-yl) éthanol A une solution fraîchement préparée de 290 mmole de iodure de méthyl-magnésium dans 700 ml d'éther diéthylique on ajoute 49,1 g (145 mmole) de (1-triphénylméthyllH-imidazol-4-yl)-carbaldéhyde dans ml de tétrahydrofuranne. On laisse le mélange réagir pendant 2 h à température ambiante, puis on ajoute une solution de 19,4 g (0,36 mole) de chlorure d'ammonium dans 70 ml d'eau. Après agitation une nuit, on sépare le précipité par filtration et on lave avec 300 ml de tétrahydrofuranne. Les filtrats combinés sont dilués avec 300 ml d'éther diéthylique et lavés avec de l'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium. Après évaporation, on obtient 46,5 g (Rt: ,4Z) de 1-(1-triphénylméthyl-1H-imidazol-4-yl)-étha- nol sous forme d'une poudre blanche. P.F.: 156 - 157'C. SM: m/z (int. rel. ú'Z) = 354 (MH, On dissout 46,1 g (130 mmole) de 1-(1-tri- phénylméthyl-1H-imidazol-4-yl)éthanol dans 500 ml d'acide chlorhydrique 2N à 70'C pendant 1 h. On sépare le précipité par filtration. On lave la solution avec 300 ml d'éther diéthylique en deux portions et on éva- pore sous vide pour obtenir le chlorhydrate de 1-(1H- imidazol-4-yl)éthanol sous forme d'une huile légère- ment jaune. On ajoute goutte à goutte 100 ml de chlo- rure de thionyle à cette huile à O'C et laisse réagir la solution à température ambiante une nuit. L'évapo- ration et la cristallisation dans l'éther diéthyli- que/éther diméthylique de l'éthylèneglycol fournit 19,1 g (88Z) de chlorhydrate de 1-chloro 1-(1H-imi- dazol-4-yl)éthane. Cristaux jaunes, P.F.: 101-104 'C. SM: m/z (int. rel. úZ] = 130 (M,1), 95 (72), 94 (74), 38 (100). 1H-RMN J= 1.88 (d) 3H, (úD6_DMSO, TMS) 5.51 (q) 1H, 7.77 (d) 1H, 9.19. (d) 1H, ppm. f) Diéthyl 2-acétamido 2-[1-(1H-imidazol-4- yl)éthyl7propane-1,3-dicarboxylate On ajoute 11,9 g (55 mmole) d'acétamidoma- lonate de diéthyle à une solution de 105 mmole d'éthy- late de sodium à 100 ml d'éthanol. Après 2h d'agita- tion on refroidit la solution à 0'C et on ajoute 8,4 g (50 mmole) de chlorhydrate de 1-chloro 1-(1H-imidazol- 4-yl)-éthane. Le mélange est agité pendant 2 h. con- centré sous vide et dissous dans 100 ml d'acide chlo- rhydrique à 2Z. On extrait cette solution avec 50 ml d'éther diéthylique, on porte à pH8 par addition de carbonate de sodium et on extrait avec 200 ml de chlo- rure de méthylène en quatre portions; On rassemble les couches de chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium et évapore sous vide, pour obtenir 13,8 g (88,7Z) de 2-acétamido-2-C1-H-imidazol-yl)éthyl-pro- pane-1,3-dicarboxylate de diéthyle sous forme d'une- huile brun-clair. SM: m/z (int. rel. úX]) = 311 (Me, 48), 252 (60), 238 (43), 196 (54), 174 (42), 160 (56), 148 (61), 96 (79), (90), 29 (100). 1H-RMN = 0.99 - 1.44 (m) 9H, (ED67DMSO, TMS) 1.95 (s) 3H, 3.62 - 4.14 (m) 5H, 6.84 - 6.96 (m) 1H, 7.69 (d) 1H, 7.98 (br) 1H, remplaçable par 020, ppm. g) Acide 2-amino 3-(1H-imidazol-4-yl)buty- rique On chauffe 13,1 g (42 mmole) de 2-acétamido- 2-/1-(1H-imidazol-4-yl)éthyl/propane-1,3-dicarboxylate de diéthyle sous reflux pendant 12 h dans 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après refroidissement et évaporation sous vide, on obtient 9,8 g (986%) de dichlorhydrate de l'acide 2-amino 3-(1H-imidazol-4- yl)butyrique sous forme de mousse. 1H-RMN Cf= 1.32 - 1.42 (m) 3H, ((-D 6]DMSO, TMS) 3.61 - 3.69 (m) 1H, 4.36 - 4.46 Cm) 1H, 7.54 (d) 1H, 8.5 - 9.1 (br) 3H, remplaçable par 20, 9.16 (d) 1H, 14.75 (br) 2H, remplaçable par D20, ppm. h) 2-amino 3-(1H-imidazol-4-yl)butyrate de méthyle On dissout 9,40 g (38,9 mmole) de dichlorhy- drate d'acide 2-amino 3-(1H-imidazol-4-yl)butyrique dans 100 ml d'éthanol. On fait barboter du gaz HCl à_ travers la solution chauffée au reflux pendant 4 h.. Après refroidissement, l'acide chlorhydrique en excès est chassé sous vide. On obtient 9,8 g (98Z) de dichlorhydrate de 2-amino 3-(1H-imidazol4-yl)butyrate de méthyle sous forme d'un solide amorphe. SM: m/z (int. rel. úX]) = 183 (Mt, (6), 96 (94), 95 (100). - H-RMN (base): = 109 - 1.27 (m) 3H, ('D67DMSO, TMS) 2.89 - 3.72 (m) 5H, 5. 84 (br) 2H, remplaçable par D2 0 6.76 (d) 1H, 7.49 (d) 1H, ppm. i) 2-amino 3-(1H-imidazol-4-yl)-butanol On ajoute 7,7 g (30 mmole) de dichlorhydrate de 2-amino 3-(1H-imidazol-4-yl)butyrate de méthyle à O C, à une suspension agitée de 3,4 g (90 mmole) d'hydrure de lithium aluminium dans 125 ml de tétra- hydrofuranne. Ensuite on chauffe le mélange sous re- flux pendant 3h, refroidit à 0OC et on hydrolyse par addition de 6,5 ml d'eau dans 15 ml de tètrahydro- furanne. On agite avec 20 ml d'une solution d'hydro- xyde de sodium 5N pour obtenir un précipité à gros grains que l'on filtre et extrait par 100 ml d'éthanol en trois portions. La concentration des fractions fournit une huile que l'on traite avec de l'éthanol anhydre pour séparer la matière minérale. Après fil- tration et évaporation on obtient 4g (Rt: 85,9X) de 2-amino 3-(1H-imidazol-4-yl)butanol qui est transformé en son dichlorhydrate huileux. On prélève un.chantil- lon pour analyse, on le transforme en dipicrate que l'on recristallise dans un mélange éthanol/eau. Cris- taux jaunes, P.F.: 168'C. C7H 3N30.2 C6H3N307 (613,4) masse molaire: 155 (SM) r I'.3 3N307' Calc.: C 37,20 H 3,12 N 20,55 Trouvé: C 37,23 H 3,08 N 20,40 H-RMN: = 1.32 (m) 3H, (úD67DMSO, THS) & 3.26 - 3.79 (m) 5H, 1H remplaca- ble par D2O 0, 2' 7.49 - 7,56 (m) 1H, 7.87 (br) 3H, remplaçable par D20, 8,63 (s) 4H, 9,12 (d) 1H, ppm. j) 2-amino 1-chloro-3-(1H-imidazol-4-yl)bu-' tane On dissout 3'9 (13,2 mmole) 2-amino-3-(1H- imidazol-4-yl)butanol, dichlorhydrate dans un mélange de 25 ml de tétraméthylènesulfone et 10 ml de chlorure de thionyle et on agite 12 h à température ambiante. L'addition goutte à goutte de 200 ml de chloroforme fournit du dichlorhydrate de 2-amino 1-chloro-3-(1H- imidazol-4-yl)butane. On obtient 2,87 g. (Rt: 88,2Z) d'un précipité hygroscopique. C7H12C1N3.2HCl (246,6) SM: m/z (int. rel.t Z 2) = 173 (M (98, 95 (100). H-RHN: = 1.37 (d) 3H, (úDC DMSO, TMS) 3.42 - 3.55 (m) 1H, 3.77 - 3.86 (m) 1H, 4.03 (d) 2H, 7.49 - 7.56 (m) 1H, 8.75 (br) 3H, remplaçable par O O, 2 9,15 (d) 1H, 14.7 (br) 2H. remplaçable par D20 ppm. Un échantillon pour analyse est transformé en dipicrate, cristaux jaunes, P.F.: 196 -198-C (éthanol/eau). C 7H12ClN3 2 C6H3N307 (631,9) - 7 12 3 ' G 3 3 7 Calc.: C 36,12 H 2,87 N 19,95 Trouvé: C 36,25 H 2,76 N 19,86 k) ú3-(1Himidazol-4-yl)but-2-yljamine (RR, SS,RS,SR) ou c, P-diméthylhistamine On hydrogène un mélange de 2 g (8,1 mmole) de dichlorhydrate de 2-amino 1-chloro-3-(1H-imidagol- 4-yl)butane, 1,3 g (16,2 mmole) d'acétate de sodium et ml d'acide acétique à 10ZX sur 0,5 g de palladium à Z sur charbon activé pendant 10 jours sous 10 bars (1MPa), à température ambiante. On sépare le catalyseur par filtration et porte le filtrat de pH1 par addition d'acide chlorhydrique concentré. Après évaporation, on dissout -le résidu huileux dans de l'éthanol sec et on sépare la matière minérale par filtration. Par addition d'éther de pétrole, le com- posé du titre cristallise sous forme de dichlorhy- drate. Une recristallisation du méthanol/,cétonitrile fournit 0,72 g P.F.: 249 - 254'C (décomp.). C7H13N3.2HCl.0,25 CH O (220,1) Calc.: C 39,56 H 7,33 N 19,09 Trouvé: C 39, 50 H 7,40 N 19,15 SM: m/z (int.rel.úZl) = 140 (11), 139 (MH,1), 124 (14), 96 (95), 81 (35), 44 (100). H-RMN JE 1.10 - 1.36 (m) 6H, (COD6IDMSO, TMS) 3,28 (m) 1H, 3.40 (m) 1H, 7. 51 - 7.58 (m) 1H, 8.36 (br) 3H, remplaçable par Do0 2' 9,12 (d) 1H, 14,76 (br) 2H, emplaçable par D20 ppm. Le composé de l'invention a fait l'objet d'une étude pharmacologique. Le compose a été étudié sous forme d'un mélange de 4 stéréoisomères. On peut cependant sup- poser que l'activité sur les récepteurs H réside sélectivement dans l'un des quatre stéréoisomères., compte tenu des études effectuées sur l'c-méthyl- histamine (cf. EP-A-0 214 058). Les tests effectués sont les suivants: a) inhibition de la libération d'histamine induite par dépolarisation de coupes de cortex céré- bral de rat selon la technique décrite par Arrang et al. (Nature, 1983, 302, 832). L'inhibition maximale induite par ce composé est identique à celle qu'induit l'histamine (c'est donc un agoniste complet) et sa -a -9 CI 50 est inférieure à 10 M, c est-à-dire 7-2 x 10 M. b) Contraction de l'iléon isolé de cobaye: le composé est un agoniste complet mais présente moins de 1 p. mille de l'activité de l'histamine. c) Contraction de l'oreillette isolée de cobaye: le composé est un agoniste partiel (effet maximum: 607. de celui de l'histamine) environ mille fois moins actif que l'histamine. Les résultats sont rassemblés dans le ta- bleau suivant. TABLEAU: Activité du composé comparée à celle de l'histamine sur les trois classes de récepteurs histaminergiques. a> b) c> 11H3) H1 H histamine 100 100 100 0,P-diméthylhistamine 880 0,06 0.1 En outre, le composé s'est révélé actif in vivo puisqu'à la dose de 20 mg/kg par voie orale il inhibe de manière maximale la synthèse d'histamine dans le cerveau de rat (mesurée selon la technique décrite par Arrang et al., Nature 1987, 327, 117). Cette étude montre que le composé selon l'invention présente une activité H3 très importante et surtout très sélective. En effet, son activité sur les récepteurs H et H est négligeable, de dix à cent i 2 fois plus faible que celle des meilleurs parmi les composés connus selon EP-A-0 214 058, tandis que son activité H et sa sélectivité sont supérieures. Il 3peut donc constituer un agoniste H3 trs puissant et peut donc constituer'un agoniste H3 très puissant et très sélectif utilisable en thérapeutique dans des conditions de sécurité accrues. A ce titre il est susceptible de diminuer les transmissions histaminergiques dans le tube diges- tif, les systèmes nerveux, cardiovasculaire et immu- nitaire. Il est donc utilisable en thérapeutique comme médicament à effets sédatif, régulateur du sommeil, anticonvulsivant, régulateur des sécrétions hypotha- lamo-hypophysaires, antidépresseur, modulateur de la circulation cérébrale, etc... Par ailleurs une inhibition de la libération des messagers de l'inflammation dans diverses affec-- tions allergiques (ex.: asthme) est attendue de la- stimulation des récepteurs H3 du poumon, par exemple. En gastro entérologie, l'inhibition de libé- ration d'histamine gastrique est susceptible 'd'exercer des effets anti-secrétoire et anti-ulcéreux. Une modi- fication de libération des messagers des réponses im-' munitaires est susceptible de moduler ces dernières. En raison de ces propriétés, le composé de l'invention, sous forme racémique ou de son stéréoiso- mère le plus actif peut constituer le principe actif de compositions pharmaceutiques comportant également un véhicule ou excipient pharmaceutiquement compati- ble. Son mode d'action, ses divers effets pharmacolo- giques et sa faible toxicité chez l'animal laissent prévoir des applications en médecine humaine et vété- rinaire à des doses de l'ordre de 0,1 à 10 mg/kg, notamment par voie orale et parentérale, I1 peut être représenté notamment sous forme de comprimés, dragées, gélules, aérosols, solutés injectables, ou suppositoires. REVENDICATIONS 1. L'",-diméthylhistamine, sous forme racé- mique, d'isomère optique ou de mélange diastéréoisomé- rique, ainsi que ses sels d'addition à des acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Composition pharmaceutique contenant le composé selon la revendication 1 et un véhicule ou excipient pharmaceutiquement compatible. 3. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on réduit un 2-amino 3-(1H-imidazol-4-yl)- butyrate d'alkyle (en C1-C6) à l'aide d'un hydrure métallique en 2-amino- 3-(1H-imidazol-4-yJ)-butanol, on transforme ce dérivé- de butanol en 2-amino 1-chloro-3-(1H-imidazol-4-yl) butane à l'.aide d'un agent de chloration, et on réduit catalytiquement ce dérivé chloré. 4. Procédé selon la revendication 3, carac- térisé en ce que l'agent de chloration est le chlorure de thionyle.