FR 2635524 A1 19900223 FR 8811057 A 19880819 La présente invention a pour objet les nouveaux dérivés de benzopyrrolidinone, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Elle concerne particulièrement les dérivés de benzopyrrolidinone de formule générale I: R1 R2 $NA-ND3 X-CH - Y(I) R4 dans laquelle: - R1, R2, R3, R4 ont les significations suivantes: a). R1 et R2 représentent ensemble, avec la liaison carbone-carbone de l'hétérocycle auquel ils sont attachés, un noyau benzénique éventuellement substi- tué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que fluor ou chlore, ou par un ou plusieurs radicaux tri- fluorométhyle, alcoyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou méthylène dioxy; et simultanément, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou un radical cycloalcoyle ayant 5 ou 6 atomes de carbone; ou b).R1 représente un atome d'hydrogène, R4 une liaison simple, et simultanément, R2 et R3 représentent ensemble avec 25. la liaison carbone-carbone de l'hétérocycle auquel ils sont attachés un noyau benzénique éventuellement subs- titué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que - 2 - fluor ou chlore, ou par un ou plusieurs radicaux trifluorométhyle, alcoyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou méthylène dioxy; de façon à former des structures appartenant à la famille de l'indole et de l'isoindole du type: N et R3 N- N o R4 o -A est une chaîne hydrocarbonée droite ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone éventuellement substituée par un radical hydroxy; -X représente une liaison simple, ou un atome d'oxygène ou de soufre; et -Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène tel que fluor ou chlore ou un radical alcoyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone. L'état antérieur de la technique dans ce domaine est illustré notamment par le brevet français 2.346.350 qui concerne des composés de formule: A,-,,Ar 1 B-C H2n-N A-(0 m-CH 2 nH2nj(O>m Ar2 dans laquelle: - Ar et Ar2 représentent, entre autres, un groupe phényle éventuellement substitué; A représente: N- et simultanément m est zéro ou, : II aleziug alnm.o; ap 9ATzgp un asuapuoD uo,l - : anb aD ua qsTi -gieaeo I alevuu alnmao0 ap sgATap sap uoTie1edgid ap Oz gpgDoad al ae qo inod luamale2 B uOTiUaAUT ajuasgid el anbTRolozmaeqd luamalziodmoD ana aed za anbTmTp asinz3nzs anal a.d sTo; el ? anbTuqoal el ap inaTigiue aevTl ap siTnpoid sap lualouagjtTp as Tnb uo!quaAuT azuasgid el ap sî*Tzgp xne iTnpuoD gI alopuTosT oxo no TopuT oxo oxo zuamadnoig un aed q ad-noig np zay,I ap zeal ap sgTagp saIl suep luamaDeldmaz al QQ g Ho -ii CHD-ZHD-ZHO-H--: alnmHo-ap Ho-zHD-R aînmioj ap apTmozexo, isa zappaI iTnpoid al zuop sanbTuTmeisTq-Taue 0T sap quamallaTluassa quos lzvl ap lea,l ap sgAT1p sado -gnTlisqns aioze no azlnos 'auggXxo isa À za 'alqlmozoni;;ma no inaTaguT al&oDle 'augoTeq 'augoipúq quos Zm aa 1 _ : alanbel suep o : alnmo; ap leitpe.x un 'saijne aezua 'azuasgidaz g- za '9, Z ap zaoTua azqmou un isa u I sa m luamqueilnmTs la -Ho -4 - R1 R2 R2 N-A-Hal (I) R4 dans laquelle Ri, R2, R3, R4 et A ont les significations précédemment définies, et HRal représente un atome d'halogène tel que chlore ou brome, avec un dérivé de formule générale III: HNDXCH t)(III) \ / 2 dans iaquelle X et Y ont les significations précédemment définies. La condensation des dérivés II et III est effectuée avantageusement dans un solvant polaire comme les alcools ayant de 2 à 4 atomes de carbone, ou dans un solvant aprotique comme l'acétonitrile ou le méthyléthylcétone, à une température comprise entre 80 et 100 C en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réac- tion. Comme accepteur, on peut employer un excès du dérivé III, un carbonate alcalin comme K2C03 ou Na2C03 ou une amine tertiaire comme par exemple la triéthylamine. Les produits de formule générale I sont des bases qui peuvent à ce titre former des sels avec des acides minéraux ou organiques biologiquement compatibles. Ces sels sont également inclus dans la présente invention. Les produits de formule générale I peuvent être purifiés par chromatographie flash sur colonne de silice (35-70p) sous pression de 0,5 à 1 bar, ou par cristallisation sous forme de sels dans des solvants appropriés. Les matières premières utilisées pour préparer les dérivés de formule générale I sont regroupées dans les tableaux ci-après. Tableau 1:-5- Z- X-CH Y) N 4 2 Préparation Z X y Eb. P.F.(C)Prp ato ZX Y Eb. P.F.( eC)Crendement méthode (C) (cap) en % H O H 156-167/ 0,2 45 H O F(4) 155-158/ 46,2 CH3 S H 171-174/ 78 H S H 74-76 73 * méthodes de préparation: H 3 OH+(CH3 CO- 0 C H 1) H Na/DHF (3h 80 C) Iiî \ 2) Br CH(/\......W H3C-CO-N OH + 2) BrC CH 2 3 2 N_-J 3) Na OH/ETOH (20h à chaud) concentrée F H3C CO-N3 OH + 1) H Na/DMF (3h 80 C) 2) Br CH( F)2 HO-CH 3) Na OH/ETOH (20h à chaud) concentrée F 1) Et O Na/Et OH * H3CN D S-CH(-Q) H-3, + 2, Br cCH),lh à H3C-N j3 SH + 2 Brchaud) cf H. BARBERA, R.E. LYLE - J. Org. Chem., 27, 641 (1962) /-.. 1) 3ClCOOEt/benzène - HS-C( H3C-N CH-/ 2)- -C ) 1,5 ISi (CH3)3/CH C13 3) CH3 OH/HCl selon la méthode de M.E. YUNG, M.A. LYSTER, J.C.S. Chem. Comm., 315 (1978) 6- Tableau 2 0 Z' N-(CH2)n-X RAI5 ze. R' n Eb P.F.(Cap) Rendement (en %) Zx XR n (bC) C de préparation O=C. OH H 2 148 90 CH2 0 CO CH3 H 2 huile 86 CH2 Br H 2 71 65 )C=O O CH3 H 3 huile 30 CH2 Br H 3 90 76 C=O OH (5) F 2 118-121 96 CH2 0 CO CH3 (5) F 2 huile 19 CH2 Br (5) F 2 98-100 33 C=O OH (7) F 2 121-122 84 CH2 0 CO CH3 (7) F 2 69 95 CH2 Br (7) F 2 78 75 _C=O OH (7) CF3 2 huile 64 c=o OH (5) CF3 2 (CH3)2-C o CH3 H 3 huile 71 (CH3)2-C Br H 3 huile 75 (CH3-)2-C O CH3 H 2 huile 50 (CH3-)2C Br H 2 huile 83 -z 0O CH3 H 2 33-38 93 (C3-2- 0 CH3 H 2 huile 70 (C --2 Br H 2 huile 84 0OCH3 H 3 huile 41 O CH3 H 3 huile 95 Br H 3 huile 90 0 CH3 H 2 huile 39 0 CH3 H 2 huile 96 Br H 2 huile 69 9 O CH3 H 2 huile 60 0O CH3 H 2 huile 94 >9 Br H 2 huile 91 -7- méthodes de préparation des matières premières de formule: o /; 2-(CH2) n - Br 4/ 7 R' 6 1) n = 2 R' = H 0 0 o H Na cat. O 4H + / \ DMF 2h 65 C O / \OH + H2 Pd/C Ac20OHC104 /AcOH k/%ZOCO CH3 C, 7kg,7h O O /.O CO CH3 + HBr 48% Br OC A3/4h 4 D.0001 'lE awa y_ + () = =E zu ( Y ' T %g O O H =,XIC = u (z 28SSú9z o o 0 /-lOH + H2 Pd/C Ac20.HC1O4/AcOH N/vO COCH3 kg 60 C 8h F F O O :/ /0 CO CH3 + HBr 48% '/Br 3/4h F F/ 4) n = 2 R' =(7)F O O 0oJiH B HNa cat 0H DMF 3h, 65'C Aie F / - 10 - o 00 '"/CO CHi OH. 0:= NOH + H2 Pd/C Ac20,HCIO4 /Ac0HF 6kg,60 C,7h O 0,O. /,/O COCH3 +HBr 48%lh' Br 1h F F QF QF - 1I - Z N-(CH2)n-X / \ n =2, X = 0 CH3: XO +Nbenzène R 0 CH3 + /NOCH- CH3 R _= CH-R' tamis moléculaire RC RC O R CH3 + H2Pd/C R j, Et OHR +OH3Na H ICH3 CH3 / /OHDMF E - 12- o s É N\-(CH2)-Br R 4 R'=H n=2 cO2CH3 C H3 Il 3 + N BS ne pas distiller CH3 v4 CH2Br O C02 CH3 N(2S3//CH3 CH2Br + H2N/OCH3 CH3 OH 'A16h a; + H2NA/OCH3 N(C)B2rH R=50% P.E: 140144 yo 0, O [N^/xOCH3 + HBr 48% -% JBr R=27%,P.E:89 0 R'=(5,6) diOCH3 n=3 O H H3COR5 E,H3CO ' R=57%,P.E: lllc - 13 - Les dérivés de formule générale I et leurs sels physiolo- giquement tolérables possèdent des propriétés pharmacolo- giques et thérapeutiques intéressantes, notamment des propriétés antibronchoconstrictrice, anti-allergique et anti-inflammatoire, qui de ce fait permettent leur utili- sation comme médicament notamment dans le traitement des maladies bronchospastiques, des maladies inflammatoires aigles ou chroniques du tractus respiratoire associées ou non à des manifestations asthmatiformes d'origine allergi- que ou autres, des rhinites d'origines diverses et plus généralement des inflammations de la sphère ORL. La présente invention a pour objet les compositions pharma- ceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale I ou un de ses sels physiologiquement tolérables mélangé ou associé à un excipient pharmaceuti- que approprié comme par exemple, l'eau distillée, le glucose, le lactose, l'amidon, le talc, l'éthyl cellulose, le stéarate de magnésium ou le beurre de cacao. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présen- tent généralement sous forme dosée et peuvent contenir de à 250mg de principe actif. Elles peuvent revêtir, par exemple, la forme de comprimés, dragées, gélules, supposi- toires, solutions injectables ou buvables, et 6tre selon les cas administrés par voie orale, rectale, parentérale ou locale à la dose de 10 à 250mg 1 à 3 fois par jour. Les exemples suivants illustrent l'invention, les points de fusion étant, sauf mention contraire, déterminés au tube capillaire. Exemple 1: (Benzhydryloxy-4 pipéridinoéthyl)-1 oxindole: o0 -CHC2-NZH-CH(.tG)2 - 14 - 16g de benzhydryloxy-4 pipéridine (0,06 mole) et 7,2g de Nbromoéthyloxindole (0,03 mole) sont chauffés à reflux dans 230ml d'éthanol absolu pendant 16 heures. Le mélange est concentré à sec, repris dans 300ml d'éther, lavé avec une solution aqueuse à 10% de Na2C03, puis à l'eau. La solution organique est séchée sur MgS04 et con- centrée. L'huile résiduelle est purifiée sur 450g de silice avec un mélange CH2C12/CH3COOC2H5 (7/3) comme éluant. Le produit est cristallisé dans une solution éthanolique à 4% d'acide fumarique. On obtient le fumarate de benzhy- dryloxy-4 pipéridinoéthyl)-l oxindole, P.F.: 153-154'C, (Rendement: 46%). Exemple 2: (Benzhydryloxy-4 pipéridinoéthyl)-2 iso oxindole. o0 tjN-CH2-CH2-N3o-CH (.D)2 ,3g de benzhydryloxy-4 pipéridine (0,02 mole) ' et 2,4g de N-bromoéthyliso oxindole (0,01 mole) sont chauffés à reflux dans 80ml d'éthanol absolu pendant 16 heures. Le mélange est concentré à sec, repris dans 100ml d'éther, lavé avec une solution aqueuse à 10% de Na2Co03, puis à l'eau. La solution organique est séchée sur MgSO4 et con- centrée. L'huile résiduelle est purifiée sur 250g de silice avec de l'acétate d'éthyle comme éluant. Le produit est cristallisé dans un mélange de CH2C12, (C2H5)20. On obtient ainsi le (benzhydryloxy-4 pipéridinoéthyl)-2 iso oxindole, P.F. 128-129 C, (Rendement: 70%) Exemples 3 à 15 Les produits ci-après exemplifiés ont été préparés selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1: - 15 - 3) (bis para-fluorobenzhydryloxy-4 pipéridinoéthyl)-l oxindole, P.F. du fumarate acide correspondant: 164-167 C (éthanol/éther). 4) (bis para-fluorobenzhydryl-4 pipéridinopropyl)-l oxindole, P.F. du malëate correspondant: 113 C (éthanol/éther). ) (benzhydryloxy-4 pipéridinopropyl)-l oxindole, P.F. du fumarate correspondant: 160-161 C (éthanol). 6) (benzhydryloxy-4 pipéridinoéthyl)-l fluoro-7 oxindole, P.F. du fumarate correspondant: 134-137 C (éthanol). 7) (bis para-fluorobenzhydryloxy-4 pipéridinoéthyl)-l oxindole, P.F. du fumarate correspondant: 172-173 C (éthanol). 8) (benzhydryloxy-4 pipéridinoéthyl)-l fluoro-5 oxindole, P.F. du fumarate correspondant: 172-173 C (éthanol/éther). 9) (benzhydrylthio-4 pipéridinoéthyl)-l oxindole, P.F. du fumarate correspondant: 177-179 C (éthanol). ) (bis para-fluorobenzhydryl-4 pipéridinoéthyl)- 1 oxindole, P.F. du maléate correspondant: 162 C (éthanol/ éther). 11) (benzhydrylthio-4 pipéridinoéthyl)-2 iso oxindole. 12) (benzhydryloxy-4 pipéridinopropyl)-2 diméthoxy-5,6 iso oxindole. 13) (benzhydryloxy-4 pipéridinoéthyl)-2 méthylènedioxy- ,6 iso oxindole. 14) (benzhydryloxy-4 pipéridinoéthyl)-l diméthyl-3,3 oxindole. ) (benzhydryloxy-4 pipéridinoéthyl)-l isopropyl-3 oxindole. - 16 - Exemple 16: Etude pharmacologique des dérivés de formule générale I: Les dérivés de l'invention et le fenspiride produit du Prior Art pris comme substance de référence, ont été soumis à divers tests décrits dans ARZNEIMITTEL FORSCHUNG/DRUG RESEARCH 37 (II), 12, 1354-1355 (1987), notamment; - au test de bronchoconstriction induite par l'histamine chez le cobaye, - à la détermination du choc passif résultant de l'étude sur l'asthme expérimental induit chez le cobaye par des aérosols d'antigènes et - à des essais in vitro sur l'inhibition de phosphodi- estérase purifiée. Les résultats obtenus sont répertoriés dans le tableau suivant. L'examen de ce tableau montre l'intérêt des présents déri- vés dont la faible toxicité et l'activité importante permet- tent leur utilisation en thérapeutique, notamment dans les domaines respiratoire et O R L. - 17 - Composés Toxicité test d'Armitage choc Inbihition es exemples DL50 mg/kg cobaye P 0 passif Phosphodiestérase souris Dose Zde pro cobaye IC mg/kg ection DE50 mg/kg basale 9Calmoduline 1 =200 (IP) 1 + 66 2,5 IP inactif 1, 8.10- 5M PO 2 > 800 (PO) 1 + 36 2,5-5(P0) > 10-4M 3,4.10 5M 3 4 = 200 (IP) 20 + 59,4 40 (IP) 1 + 72,1 >10-4M 10-4M 6 1 + 36,6 inactif 2,5.10 5M -6 7 8 1 + 72 2,5-5(P0) > 10-5M 6,8.10 6M 9 5 +60 > 800 (P0) 5 + 78 > 10-4 10-4H Fenspiride P0=400 2,5 69 5 IP >5.10 3M 2,4.103M PO >'03 ''03 - 18 - REVENDICATIONS R E V E N D I C A T I 0 N S 1. Les dérivés de benzopyrrolidinone de formule générale I: R1 R4 > dans laquelle: - R1, R2, R3 et R4 ont les significations suivantes: a).R1 et R2 représentent ensemble, avec la liaison carbone-carbone de l'hétérocycle auquel ils sont attachés, un noyau benzénique éventuellement substi- tué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que fluor ou chlore, ou par un ou plusieurs radicaux tri- fluorométhyle, alcoyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, ou méthylène dioxy; et simultanément, R3 et R4, identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée, ou un radical cycloalcoyle ayant ou 6 atomes de carbone; ou b).R1 représente un atome d'hydrogène, R4 une liaison simple, et simultanément, R2 et R3 représentent ensemble avec la liaison carbone-carbone de l'hétérocycle auquel ils sont attachés un noyau benzénique éventuellement subs- titué par un ou plusieurs atomes d'halogène tel que - 19 - fluor ou chlore, ou par un ou plusieurs radicaux trifluorométhyle, alcoyle ou alcoxy ayant chacun de I à 4 atomes de carbone, ou méthylène dioxy; de façon à former des structures appartenant à la famille de l'indole et de l'isoindole du type: N - t 4. tR3 o -A est une chaîne hydrocarbonée droite ou ramifiée ayant de 2 à 6 atomes de carbone éventuellement substituée par un radical hydroxy; - X représente une liaison simple ou un atome d'oxygène ou de soufre; et - Y représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un radical alcoyle ou alcoxy ayant chacun de 1 à 5 atomes de carbone. 2. Les sels des dérivés de la revendication 1 avec des acides biologiquement compatibles. 3. le (benzhydryloxy-4 pipéridinoéthyl)-l oxindole. 4. Le(benzhydryloxy-4 pipéridinoéthyl)-2 iso oxindole. 5. Le procédé de préparation des dérivés de la revendica- tion 1 caractérisé en ce que l'cn condense - un dérivé de formule générale II: RI R2 R2 N-A-Hal (II) R3 R4 0 - 20 - dans laquelle: - R1, R2, R3, R4 et A ont les significations définies dans la revendication 1, et - Hal représente un atome de chlore ou de brome, avec un dérivé de formule générale III HNDr x-CH( t- Y)2 (III) dans laquelle X et Y ont les significations définies dans la revendication 1. 6. Le procédé de préparation selon la revendication 5 caractérisé en ce que la condensation des dérivés II et III est effectuée dans un solvant polaire ou dans un sol- vant aprotique, à une température comprise entre 80 et C, en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction. 7. Les compositions pharmaceutiques contenant comme prin- cipe actif un dérivé selon les revendications 1 à 4, avec des excipients pharmaceutiques appropriés. 8. Les compositions pharmaceutiques selon la revendica- tion 7 présentées sous une forme convenant notamment pour le traitement des maladies bronchospastiques et des inflam- mations de la sphère O R L.