FR 2629344 A1 19891006 FR 8904288 A 19890331 x2629344 PREPARATION PHARMACEUTIOUE A LIBERATION CONTROLEE ET PROCEDE POUR SA PRODUCTION L'invention concerne une nouvelle préparation pharmaceutique & libération contrôlée et un procédé pour sa production. Jusqu'à présent, on connaissait des prépara- tions dans lesquelles des noyaux contenant des médica- ments sont enrobés de pellicules ou films compacts de substances polymères hydrophobes. De telles préparations présentent les avantages d'avoir une résistance à l'eau, une résistance à la lu- mière, une résistance à l'humidité, une résistance à l'abrasion, une stabilité à l'entreposage, etc. excel- lentes. Toutefois, une préparation présentant une couche compacte d'une substance hydrophobe présente le désavan- tage que la vitesse de libération du médicament interne est faible et également que le médicament ne peut pas être libéré complètement. En d'autres termes, la libération d'un médica- ment est due à la différence de concentration ou de pression osmotique entre l'intérieur et l'extérieur de la préparation qui est créée par la dissolution du médi- cament à une concentration de saturation par les sucs digestifs qui ont pénétré à l'intérieur, à travers la pellicule. Toutefois, étant donné que la pellicule com- pacte d'une substance hydrophobe n'a que très peu d'es- pace ouvert, la perméation du liquide ou suc dans la pellicule est faible, et même, lorsqu'une différence de pression osmotique suffisante pour libérer le médicament vers l'extérieur peut être créée, la vitesse de dissolu- tion n'est pas suffisante en raison de la faible surface totale de l'espace ouvert contribuant à la libération. En tant que méthode pour résoudre ce problème, on connaît une méthode selon laquelle des particules d'une substance hydrosoluble sont insérées dans la pel- licule d'une substance polymère hydrophobe de sorte que la pellicule puisse devenir poreuse dans les organes di- gestifs par dissolution et élimination de ladite sub- stance hydrosoluble. Toutefois, cette méthode est encore désavanta- geuse dans la mesure o un artifice particulier est né- cessaire pour insérer une substance hydrosoluble dans la pellicule, et dans la mesure o il est nécessaire d'uti- liser différents additifs tels que des agents disper- sants, des plastifiants, des agents anti-aggrégants, etc. qui rendent la formule compliquée. De plus, même si la pellicule peut devenir poreuse dans les organes digestifs, sa porosité sera affectée par la taille des particules de la substance hydrosoluble ou le degré de dispersion de cette substance dans la pellicule, et par conséquent la porosité ne peut pas nécfessairement être maîtrisée avec précision. La demanderesse a effectué des études poussées afin de permettre un contrôle ou une maîtrise de la li- bération tout en maintenant les avantages d'une prépara- tion présentant une pellicule compacte d'une substance polymère hydrophobe, tels qu'une grande résistance phy- sique, une bonne stabilité à l'entreposage, etc. A la suite de ces recherches, la demanderesse a réussi à for- mer une pellicule poreuse d'une substance polymère hy- drophobe sur la surface d'un noyau, et a également trou- vé qu'une préparation pharmaceutique à libération con- trôlée présentant une vitesse de dissolution désirée peut être obtenue en réglant la porosité de la pellicu- le. Plus précisément, selon la présente invention, il est fourni une préparation pharmaceutique à libéra- tion contrôlée, comprenant un noyau contenant un ingré- dient actif pharmaceutique, et une pellicule poreuse d'une substance polymère hydrophobe, ledit noyau étant revêtu de ladite pellicule poreuse. L'invention fournit en outre un procédé pour produire cette préparation. Dans la présente invention, le noyau à enrober avec la pellicule poreuse n'est pas particulièrement li- mité à une forme particulière, mais n'importe quelles formes telles que des comprimés plats, des pillules, des granulés, des grains, etc, peuvent être convenablement utilisés. Toutefois, il est préférable d'utiliser une forme granulée en granules, grains, etc., de préférence une forme granulée en granules ayant une taille de par- ticules moyenne d'environ 300 pm à environ 2000 pm, en particulier d'environ 500 mm à environ 850 pm. Il n'est pas nécessaire que le noyau de la présente invention soit hydrophobe mais on peut convenablement utiliser tant des noyaux hydrosolubles que des noyaux insolubles dans l'eau. Le noyau peut contenir une grande variété d'ex- cipients comprenant des diluants, des liants, des lubri- fiants, des agents anti-aggrégants, des tampons, qui sont classiquement utilisés dans ce domaine technique. Par exemple, en tant que diluants, on peut inclure des sucres tels que le sucrose, le lactose, le mannitol, le glucose, etc., de l'amidon, de la cellulose cristalline, du phosphate de calcium, du sulfate de calcium, du lac- tate de calcium, etc.; en tant que liants on peut in- clure de l'alcool polyvinylique, de l'acide polyacryli- que, de l'acide polyméthacrylique, de la polyvinylpyr- rolidone, du glucose, du sucrose, du lactose, du malto- se, du sorbitol, du mannitol, de l'hydroxyéthylcellulo- se, de l'hydroxypropylméthylcellulose, et l'hydroxypro- pylcellulose, des polyéthylèneglycols, de la gomme ara- bique, de la gélatine, de l'agar, de l'amidon, etc. En tant que lubrifiants et agents anti-aggrégants, on peut inclure du talc, du stéarate de magnésium, du stéarate de calcium, de la silice colloïdale, de l'acide stéari- que, des cires, des huiles solidifiées, des polyéthylè- neglycols, du benzoate de sodium, du laurylsulfate de sodium, du laurylsulfate de magnésium, etc. De plus, en tant que tampons, on peut inclure des acides organiques tels que l'acide fumarique, l'acide succinique, l'acide citrique, l'acide malique et leurs sels. La substance polymère hydrophobe constituant la pellicule poreuse n'est pas particulièrement limitée, à condition qu'elle ait une aptitude à former des pelli- cules, et soit insoluble dans l'eau, mais soluble dans un solvant organique miscible à l'eau. Des exemples d'une telle substance polymère hydrophobe peuvent com- prendre un éther de cellulose, un ester de cellulose, un ester de polyvinyle, un polymère de type acide acrylique présentant un groupe alcoylammonium quaternaire etc. Plus précisément, on peut inclure, par exemple de l'é- thylcellulose, de la butylcellulose, de l'acétate de cellulose, du propionate de cellulose; de l'acétate de polyvinyle, du butyrate de polyvinyle; de l'Eudragit RS (dénomination commerciale de Ràhm Pharma, nom chimi- que: copolymère d'acrylate d'éthyle-méthacrylate de méthyle-méthacrylate de chlorure d'éthyltriméthylammo- nium), etc., et parmi ces composés, des substances poly- mères hydrophobes qui peuvent être inclues sont par exemple l'éthylcellulose, la butylcellulose, l'acétate de cellulose, le propionate de cellulose ou l'Eudragite RS, etc. Parmi ceux-ci, l'éthylcellulose et l'acétate de cellulose sont particulièrement préférés et plus parti- culièrement encore l'éthylcellulose. L'éthylcellulose peut être de façon tout particulièrement préférée, une éthylcellulose insoluble dans l'eau présentant, par exemple, une teneur en éthoxy d'environ 40 à environ , en particulier d'environ 43 à environ 51 %, avec une viscosité [viscosité mesurée à une concentration de % en éthylcellulose dans un mélange toluène-éthanol (4:1) & 25'C] d'environ 0,004 à environ 0,35 Pa.s (d'en- viron 4 & environ 350 cP). La pellicule poreuse dans la présente invention peut être, outre une pellicule poreuse ne comprenant qu'une substance polymère hydrophobe, une pellicule po- reuse comprenant une substance polymère hydrophobe et une substance polymère hydrophile. Dans ce cas, on peut utiliser de façon convenable, en tant que substance po- lymère hydrophile, une substance polymère hydrosoluble, une substance polymère entérique, une substance polymère soluble dans l'estomac, et une substance polymère solu- ble tant dans l'estomac qu'entériquement. Des exemples de substances polymères hydrosolu- bles peuvent comprendre des polysaccharides présentant éventuellement des groupes acide sulfurique tels qu'une pullulane, de la dextrine, un alginate de métal alcalin, etc.; des polysaccharides présentant un groupe hydroxy- alcoyle ou un groupe carboxyalcoyle tels que l'hydroxy- propylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, la car- boxyméthylcellulose sodée, etc.; la'méthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, l'alcool polyvinylique ou le poly- éthylèneglycol etc. peuvent être inclus. Parmi ces sub- stances, des substances polymères hydrosolubles plus préférables peuvent comprendre l'hydroxypropylcellulose ou le polyéthylèneglycol. En tant que substance polymère entérique, on peut utiliser une substance polymère ayant une aptitude à la formation de pellicules et étant soluble dans l'eau à pH 5 ou plus, comprenant par exemple (1) une carboxy- alcoylcellulose, (2) un dérivé.de cellulose présentant une liaison monoester avec un diacide, (3) un dérivé de polyvinyle présentant une liaison monoester avec un dia- cide, (4) un copolymère acide maléique-vinyle ou (5) un polymère de type acide acrylique, etc. Des exemples spécifiques de (1) peuvent comprendre la carboxyméthyl- cellulose; des exemples spécifiques de (2) peuvent comprendre l'acétophtalate de cellulose, l'acétossucina- te de cellulose, le phtalate de méthylcellulose, le phtalate d'hydroxyméthyléthylcellulose, le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose, l'acétosuccinate d'hy- droxypropylméthylcellulose et similaires; des exemples spécifiques de (3) peuvent comprendre des monoesters de diacides et de polymères vinyliques tels que le phtalatà d'alcool polyvinylique, le butyrophtalate de polyvinyle, l'acétoacétal phtalate de polyvinyle, et similaires; des exemples spécifiques de (4) peuvent comprendre un copolymère acétate de vinyle-anhydride maléique, un co- polymère éther de vinyle-butyle-anhydride maléique, un copolymère styrènemonoester d'acide maléique; et des exemples spécifiques de (5) peuvent comprendre un copo- lymère acrylate de méthyle-acide méthacrylique, un copo- lymère styrène-acide acrylique, un copolymère acrylate de méthyle-acide méthacrylique-acrylate d'octyle, de l'Eudragit L et S (noms commerciaux' de Rohm-Pharma, copolymèZe acide méthacrylique-méthacrylate de méthyle), etc. Parmi ceux-ci, des substances polymères entériques particulièrement préférées sont la carboxyméthylcellu- lose, l'acétosuccinate d'hydroxypropylméthylcellulose ou l'Eudragit L. De plus, en tant que substance polymère soluble dans l'estomac, on peut utiliser toute substance poly- mère soluble dans l'eau & pH 6 ou moins, et présentant une aptitude à former des pellicules, comprenant par exemple, (a) un dérivé de cellulose présentant un groupe amino mono- ou di-substitué, (b) un dérivé de polyvinyle présentant un groupe amino mono- ou di-substitué, (c) un polymère d'acide acrylique présentant un groupe amino mono-substitué, etc. Des exemples spécifiques de (a) peuvent comprendre la benzylaminométhylcellulose, la diéthylaminométhylcellulose, la pipéridyléthylhydroxy- éthylcellulose, le diéthylaminoacétate d'acétate de cellulose, etc. Des exemples spéciques de (b) peuvent comprendre un copolymère vinyldiéthylamine-acétate de vinyle, un copolymère vinylbenzylamine-acétate de viny- le, de l'acétaldiéthylaminoacétate de polyvinyle, un copolymère vinylpipéridyle-acétate d'acétoacétalvinyle, du polydiéthylaminométhylstyrène, etc., et des exemples spécifiques de (c) peuvent comprendre de l'Eudragit E (dénomination commerciale de Rohm-Pharma, copolymère mé- thacrylate de méthyle-méthacrylate de butyle-méthacry- late de diméthylaminoéthyle), du méthacrylate de poly- diméthylaminoéthyle, etc. Parmi ceux-ci, des substances polymères solubles dans l'estomac, plus particulièrement préférées, sont l'acétal-diéthylaminoacétate de polyvi- nyle, ou l'Eudragit E. En tant que substance polymère, à la fois solu- ble dans l'estomac et entérique, on peut utiliser une substance polymère présentant une aptitude à la forma- tion de pellicules, et soluble dans l'eau à pH 4,5 ou moins et dans l'eau à pH 6 ou plus, comprenant un copo- lymère de type vinylpyridine-acide acrylique, un car- boxyméthylpolysaccharide présentant un groupe mono- ou di-substitué ou un dérivé de type aminoacide polyviny- lique. Des exemples spécifiques de copolymères de type vinylpyridine-acide acrylique peuvent comprendre le co- polymère 2-méthyl-5-vinylpyridine/méthacrylate de mé- thyle/acide méthacrylique, le copolymère 2-méthyl-5-vi- nylpyridine-acrylate de méthyle/acide méthacrylique, le copolymère 2vinyl-5-éthylpyridine/acide méthacrylique/ styrène, le copolymère 2-vinyl5-éthylpyridine/acide méthacrylique/acrylate de méthyle, le copolymère 2-vi- nylpyridine/acide méthacrylique/acrylate de méthyle, le copolymère 2-vinylpyridine/acide méthacrylique/acryloni- trile, etc. Des exemples spécifiques de polysaccharides carboxyméthylés présentant un groupe amino mono- ou di- substitué peuvent comprendre l'amidon carboxyméthylpi- péridylé, la carboxyméthylbenzylaminocellulose, etc, et des exemples spécifiques de dérivés de type aminoacide polyvinylé peuvent comprendre un copolymère poly-2-(vi- nylphényl)glycine, N-vinylglycine-styrène, etc. La combinaison de la substance polymère hydro- phobe et de la substance polymère hydrophile n'est pas particulièrement limitée, mais on peut inclure, en tant que combinaison préférable, une combinaison d'une sub- stance polymère hydrophobe avec une substance polymère hydrosoluble ou une substance polymère entérique. En tant que combinaison particulièrement préférable, on peut employer une combinaison d'éthylcellulose avec l'hydroxypropylcellulose, la carboxyméthyléthylcellulose ou l'acétosuccinate d'hydroxypropylméthylcellulose. Le rapport de la substance polymère hydrophobe à la sub- stance polymère hydrophile doit être, de façon souhai- table, d'environ 0,05 à 0,5 partie en poids de substance polymère hydrophile pour 1 partie en poids de substance polymère hydrophobe. La pellicule poreuse comprenant la substance polymère hydrophobe ou une combinaison de la substance polymère hydrophobe et de la substance polymère hydro- phile a généralement l'apparence d'une éponge et pré- sente des pores réguliers ou irréguliers de tailles microscopiques qui communiquent entre eux mutuellement. La porosité de la pellicule poreuse est repré- sentée par la formule (I): (poids total de la pellicule/volume total de la pellicule) (poids volumique réel de la pellicule) En général, la porosité doit, de façon appro- priée, avoir une valeur d'environ 0,4 à 0,9, en particu- lier de 0,5 à 0,85. L'épaisseur de la pellicule peut être contrôlée par la quantité de substance polymère hydrophobe par rapport au noyau, et il est souhaitable que la substance polymère hydrophobe soit utilisée en une quantité dans la gamme d'environ 3 & 100 % en poids/poids, en particu- lie'r d'environ 5 & 50 % en poids/poids par rapport au noyau. Lorsque'là substance polymère hydrophobe est uti- lisée en combinaison avec la substance polymère hydro- phile, la quantité totale des deux substances polymères doit, de façon souhaitable, se trouver dans la gamme mentionnée ci-dessus. Dans la préparation selon la présente invention, en contrôlant convenablement l'épaisseur et la porosité, il est possible de réaliser une préparation présentant une vitesse de dissolution désirée. Par exemple, lorsque l'ingrédient pharmaceutiquement actif contenu dans le noyau est un médicament dont on souhaite qu'il présente un effet pharmaceutique à l'intérieur d'une courte pé- riode de temps après l'administration, il est préféré de réaliser une pellicule plus mince et de'rendre sa poro- sité plus grande, alors que dans le cas d'un médicament pour lequel on souhaite une libération persistant sur une période de temps prolongée, il est préférable de rendre la pellicule plus épaisse et sa porosité plus faible. En tant qu'ingrédient pharmaceutiquement actif, qui doit être contenu dans le noyau, on peut utiliser, sans aucune limitation, tout médicament convenant à l'administration orale. Des exemples de tels ingrédients pharmaceutiquement actifs peuvent comprendre des vita- mines, des aminoacides, des peptides, des agents chimio- thérapeutiques, des antibiotiques, des agents agissant sur les organes respiratoires, des agent expectorants anti-tussifs, des agents antitumeurs, des médicaments autonomes, des agents neuropsychotropiques, des myore- laxants, des médicaments agissant sur les organes di- gestifs, des agents antihistaminiques, des antidotes, des sédatifs hypnotiques, des anti-épileptiques, des antiphlogistiques analgésiques, antipyrétiques, des car- diotoniques, des anti-arythmiques, des diurétiques hypotenseurs, des vasodilatateurs, des agents hypolipi- démiques, des analeptiques alimentaires, des anticoa- gulants, des agents agissant sur le foie, des agents hypoglycémiants, des agents hypotenseurs, etc. La préparation selon la présente invention peut être produite par revêtement par projection d'un noyau contenant un ingrédient pharmaceutiquement actif, au moyen d'un mélange eau-solvant organique contenant une substance polymère hydrophobe ou un mélange d'une sub- stance polymère hydrophobe et d'une substance polymère hydrophile, pour former une pellicule poreuse de ladite substance polymère ou desdites substances polymères sur la surface du noyau. La préparation d'un noyau peut être mise en oeuvre selon des procédés classiques, tels que décrits par exemple dans Remington's Pharmaceutical Science, 17e édition, pages 1603 à 1632, pages 1633 à 1643 (Mark Pu- blishing Company, publié en 1985). Par exemple, le noyau peut être préparé par mélange d'un composé pharmaceuti- que avec un excipient ou des excipients convenables (c'est-à-dire des diluants, des liants, des lubrifiants, etc.) puis granulation du mélange selon le procédé de granulation par extrusion humide, le procédé de granu- lation rotatif, le procédé de granulation en lit flui- disé, etc. En variante, le noyau peut être préparé selon le procédé de granulation rotatif, le procédé de revê- tement au mortier, le procédé de revêtement en lit flui- disé, etc., dans lesquels un composé pharmaceutique ou un mélange du composé avec un excipient ou des exci- pients est ajouté petit à petit à des particules de sup- port inerte, tout en pulvérisant une solution d'un liant dissous dans un solvant approprié tel que l'eau, un al- cool inférieur (méthanol, éthanol, propanol, isopropa- nol, butanol, etc.), une alcanone inférieure (acétone, méthyléthylcétone, etc.), le chloroforme, le dichloromé- thane, le dichloroéthane ou un mélange de ceux-ci, sur Il la surface des particules de support inerte. Dans ce cas, on peut, de façon appropriée, employer en tant que particules de support inerte, par exemple celles prépa- rées à partir de sucrose, de lactose, d'amidon, de cel- lulose cristalline, etc. De telles particules de support doivent avoir de préférence une taille moyenne de par- ticules d'environ 300 pu à environ 1500 pm. Dans l'enrobage du noyau par une pellicule po- reuse, on peut utiliser sans limitation particulière, en tant que solvant organique qui forme un mélange de sol- vants ensemble avec l'eau, tout solvant qui peut dissou- dre la substance polymère hydrophobe, y compris, par exemple, des alcanols inférieurs tels que l'alcool mé- thylique, l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique, l'alcool npropylique, l'alcool n-butylique, etc., des alcanones inférieures telles que l'acétone, la méthyl- éthylcétone, etc., l'acétonitrile, et ainsi de suite. Parmi ceux-ci, les solvants préférés sont des alcanols inférieurs, et des solvants particulièrement préférés sont l'alcool éthylique et l'alcool isopropylique. Le rapport de mélange de l'eau et du solvant organique va- rie de façon convenable dans la gamme de 9 à 0,5 volumes de solvant organique pour un volume d'eau, et la porosi- té de la pellicule poreuse comprenant la substance poly- mère hydrophobe ou la combinaison de la substance poly- mère hydrophobe et de la substance polymère hydrophile peut être facilement contrôlée ou maîtrisée en modifiant * ce rapport. La porosité de la pellicule poreuse, en rè- gle générale, augmente à mesure que la proportion d'eau dans le mélange eau-solvant organique augmente, et dimi- nue lorsque la proportion de solvant organique augmente. La concentration de substance polymère hydropho- be dans le mélange eau-solvant organique doit être de préférence d'environ 2 à 30 % en poids/poids. De même, lorsqu'une substance polymère hydrophobe est utilisée en combinaison avec une substance polymère hydrophile, la concentration totale des deux substances polymères doit être de préférence dans la gamme ci-dessus. Le revêtement par projection peut être mis en oeuvre selon un procédé de revêtement classique. Par exemple, il peut être mis en oeuvre facilement en dis- solvant une substance polymère hydrophobe ou une combi- naison d'une substance polymère hydrophobe et d'une sub- stance polymère hydrophile dans un mélange eau-solvant organique, et en pulvérisant la solution de revêtement résultante sur la surface d'un noyau selon le procédé de revêtement en lit fluidisé, le procédé de revêtement en creuset, etc. Par exemple, selon le procédé de revête- ment en creuset, il est possible de mettre en oeuvre le procédé en plaçant des noyaux dans un creuset pour re- vêtement, en pulvérisant un mélange eau-solvant organi- que contenant une substance polymère hydrophobe ou un combinaison d'une substance polymère hydrophobe et d'une substance polymère hydrophile à travers une buse d'un pistolet de pulvérisation tout en faisant tourner ledit creuset de revêtement, puis en séchant le revêtement. A ce moment là, si on le souhaite, on peut éga- lement ajouter du talc, du dioxyde de titane, etc. en tant qu'agent anti-aggrégant. La préparation pharmaceutique de la présente in- vention ainsi obtenue peut être administrée telle quelle ou cette préparation peut également être administrée sous forme de capsules remplies de celle-ci, lorsque la préparation est sous forme de granules. La préparation pharmaceutique à libération con- tr1lée de la présente invention est caractérisée en ce qu'elle présente une mise en oeuvre rapide de la libé- ration. Ceci est dû au fait que la pellicule étant po- reuse, les fluides ou sucs digestifs pénètrent à l'in- térieur de la préparation et dissolvent l'ingrédient pharmaceutiquement actif à partir du moment qui suit im- médiatement l'administration. De plus, la préparation de la présente invention est caractérisée en ce que la vi- tesse de libération peut être contrôlée facilement en changeant la porosité de la pellicule. Par exemple, dans le cas o il est nécessaire de réduire la variation de la concentration sanguine de l'ingrédient pharmaceuti- quement actif parce que la concentration sanguine théra- peutiquement efficace minimale de cet ingrédient actif est proche de sa concentration sanguine toxique, il est possible de minimiser la variation entre la concentra- tion sanguine la plus élevée et la concentration sangui- ne la plus faible de celui-ci en rendant la porosité de la pellicule plus faible afin de produire l'effet théra- peutique de l'ingrédient actif, tout en maintenant la concentration sanguine de celui-ci inférieure à la con- centration toxique. De plus, dans le cas o l'on souhai- te que l'ingrédient pharmaceutiquement actif présente une action de longue durée, il est possible de libérer l'ingrédient actif à une vitesse constante, pendant une. période prolongée de temps, en rendant la porosité de la pellicule plus. faible. Par ailleurs, dans le-cas o on souhaite que l'ingrédient actif présente une action rapide, il est possible de libérer l'ingrédient actif à partir du moment suivant immédiatement l'administration, en rendant la porosité de la pellicule plus grande. De plus, la préparation pharmaceutique présen- tant une pellicule poreuse comprenant une substance po- lymère hydrophobe et une substance polymère hydrophile est efficace pour dissoudre et libérer l'ingrédient pharmaceutique plus rapidement et dans une période de temps plus courte, après l'administration, parce que la porosité de la pellicule elle-même devient encore plus grande par dissolution de la substance hydrophile cons-. tituant une partie de la pellicule poreuse. Par ailleurs, la préparation de la présente in- vention ne présente pas du tout de performances infé- rieures en ce qui concerne la résistance à l'humidité, la propriété de faire écran à la lumière, la résistance à l'eau, la résistance à l'abrasion, par rapport à la préparation connue présentant une pellicule compacte d'une substance polymère hydrophobe. Comme décrit ci-dessus, la préparation de la présente invention est excellente en ce qui concerne la maîtrise ou le contrôle de la libération et en même temps conserve les avantages possédés par la préparation de l'art antérieur en tant que telle. Les exemples non limitatifs suivants sont des- tinés à mieux expliquer l'invention et à l'illustrer. EXEMPLE EXPERIMENTAUX (1) Production de la préparation: Un kilo de Nonpareil (nom commercial de granules sphé- riques de sucrose, fabriqués par Freund)'ayant une tail- le de particules de 710 à 840 pm est placé et agité ou secoué dans un granulateur fluidisant centrifuge (modèle. CF-360 EX, fabriqué par Freund), et on y ajoute progres- sivement 1 kg de chlorhydrate de dilthiazem en poudre tout en pulvérisant une solution d'eau-éthanol (rapport en poids = 3:1) contenant 400 g de sucrose pour en re- couvrir ou enrober le Nonpareil . Ensuite, les granules de chlorhydrate dedilthiazem obtenus sont pulvérisés Qavec une solution de revêtement constituée de 300 g d'éthylcellulose (teneur en éthoxy: 49,6 %) dissous dans 2,7 kg d'un mélange eau-éthanol {rapport en poids = 3:7, 2:8 ou 1,5:8,5) tout en insufflant de l'air chaud. Par séchage après la pulvérisation, on obtient des pré- parations contenant du chlorhydrate de dilthiazem pré- sentant des pellicules poreuses d'éthylcellulose avec différentes porosités respectives. (2) Comparaison des vitesses de libération: Pour les différentes préparations obtenues comme décrit ci-dessus, les tests de dissolution sont mis en oeuvre selon le test de dissolution standard de la méthode Paddle décrite dans la 11e pharmacopée japonaise révi- sée. (3) Résultats: Le pourcentage de dissolution de l'ingrédient actif (chlorhydrate de dilthiazem) est comme montré dans le tableau I. TABLEAU I Préparation Porosité Pourcentaae de dissolution (%) (*1) (*2) 4 heures 10 heures 24 heures A 0,83 34 77 100 B 0,54 20 53 86 C 0,42 17 34 52 (note): *1; A - C montrent les préparation suivantes: A: préparation obtenue en utilisant un mélange eau-éthanol (3:7) comme solvant de la solu- tion de revêtement; B: préparation obtenue en utilisant un mélange eau-éthanol (2:8) comme solvant de la solu- tion de revêtement C: préparation obtenue en utilisant un mélange eauéthanol (1,5:8,5) comme solvant de la solution de revêtement; *2: la porosité est calculée selon la formule I ci-des- sus. Comme il résulte du tableau I ci-dessus, on peut voir qu'à mesure de la proportion d'eau dans le mélange eau-éthanol diminue, la porosité de la pellicule diminue et la période de temps nécessaire pour une dissolution de 100 % de l'ingrédient actif augmente. EXEMPLE 1 500 g de NonpareilS ayant des tailles de parti- cules de 710 à 840 pm sont placés et secoués dans un granulateur fluidisant centrifuge, et on y ajoute pro- gressivement I kg de fine poudre de théophylline (nom chimique: 3,7-dihydro-1,3-diméthyl-1H-purine-2,6-dio- ne) tout en pulvérisant une solution de 270 g de sucro- se dissous dans 145 ml d'eau pour en recouvrir ou enro- e ber le Nonpareil. Ensuite, 1 kg des granules de théo- phylline obtenus est placé et secoué dans un granulateur fluidisant centrifuge, et on pulvérise dessus une solu- tion de 90 g d'éthylcellulose et 10 g d'hydroxypropyl- cellulose dissous dans 1,9 kg d'un mélange eau-éthanol (3:7) tout en insufflant de l'air chaud. Ensuite, après séchage, on obtient 1,1 kg de granules de théophylline enrobés d'une pellicule poreuse d'éthylcellulose-hydro- xypropylcellulose. La préparation obtenue présente une pellicule poreuse de porosité 0,81. EXEMPLE 2 Un kilo de NonpareilS ayant une taille des par- ticules de 710 à 840 pm est placé et secoué dans un gra- nulateur fluidisant centrifuge et on y ajoute progres- sivement 1 kg de poudre de salicylate de sodium tout en pulvérisant 800 g d'un mélange eau-éthanol contenant 400 g de sucrose pour le fixer autour du NonpareilS. En- suite, 500 g des granules de salicylate de sodium obte- nus sont placés dans un appareil d'enrobage à lit flui- disé et, sous rotation par soufflage en insufflant de l'air, on pulvérise dessus un mélange de 100 g d'éthyl- cellulose dissous dans 900 g d'un mélange eau-éthanol (2:8) additionnés de 50 g de talc, tout en insufflant de l'air chaud. Lors du séchage après pulvérisation, on ob- tient 600 g de granules de salicylate de sodium enrobés d'une pellicule poreuse d'éthylcellulose. La préparation obtenue présente une pellicule poreuse ayant une porosi- té de 0,68. EXEMPLE 3 1,33 kg de NonpareilS ayant des tailles de par- ticule de 500 à 710 pm est placé et secoué dans un gra- nulateur fluidisant centrifuge, et on y ajoute progres- sivement un mélange de fine poudre de maléate de (+)- (2S,3S)-3-acétoxy-8-chloro-5-[2-(diméthylamino)éthyl]- 2,3-dihydro-2-(4-méthoxyphényl)-1,5-benzodiazépine- 4(5H)-one et de 1,67 g d'acide succinique tout en pulvé- risant une soluiton de 652 g de sucrose dissous dans 1,957 g d'un mélange eau-éthanol (3:1) pour en recou- vrir entièrement le NonpareilS. Ensuite, 2 kg des graniu- les obtenus sont placés et secoués dans un granulateur fluidisant centrifuge et on pulvérise dessus une solu- tion de 190 g d'éthylcellulose et de 10 g d'hydroxypro- pylcellulose dissous dans 1,8 kg d'un mélange eau-étha- nol (3:7), tout en insufflant de l'air chaud. Puis, après séchage, on obtient 2,2 kg de granules enrobés d'une pellicule poreuse d'éthylcellulose-hydroxypropyl- cellulose. La préparation obtenue présente une pellicule poreuse ayant une porosité de 0,85.. EXEMPLE 4 Un mélange de 300 g de chlorhydrate de dilthia- zem, 611 g de lactose et 150 g d'amidon de mals est ma- laxé avec 30 g de polyvinylpyrrolidone et 100 ml d'eau, et les particules obtenues sont classées pour obtenir des granules pour la fabrication de comprimés. Puis on ajoute 8 g de stéarate de magnésium aux granules et le mélange est transformé en comprimés au moyen d'une ma- chine de fabrication de comprimés à système rotatif (mo- dèle RT F-9-2, fabriqué par Kikusui Seisakusho) pour ob- tenir des comprimés de 8 mm de diamètre. Les comprimés contenant du chlorhydrate de dilthiazem obtenus (500 gl. sont placés dans un creuset de revêtement, et on pulvé- rise dessus, à la température ambiante, un mélange eau- éthanol (3:7) contenant 5 % en poids/poids d'éthylcellu- lose. Ensuite, après séchage, on obtient des comprimés enrobés d'une pellicule poreuse d'éthylcellulose. La préparation obtenue présente une pellicule poreuse ayant une porosité de 0,67. EXEMPLE 5. 500 g de granules de théophylline (noyaux) ob- tenus de la même manière que dans l'exemple 1 sont pla- cés dans un granulateur fluidisant centrifuge, et on pulvérise dessus une solution de 50 g d'éthylcellulose dissous dans un mélange eau-isopropanol (4:6) tout en insufflant de l'air chaud. Ensuite, après séchage, on obtient environ 500 g de granules enrobés d'une pelli- cule poreuse d'éthylcellulose. La préparation obtenue présente une pellicule poreuse ayant une porosité de 0,78. EXEMPLE 6 500 g de granules de salicylate de sodium (no- yaux) obtenus de la même manière que dans l'exemple 2, sont placés dans un dispositif d'enrobage à lit flui- disé. 50 g de talc sont ajoutés à une solution de 100 g d'acétate de cellulose dans 900 g d'un mélange eau-acé- tone (2:8), et le mélange est pulvérisé à la surface des granules tout en insufflant de l'air chaud. Par sé- chage après pulvérisation, on obtient 600 g de granules enrobés d'une pellicule poreuse d'acétate de cellulose. Les granules obtenus présentent une pellicule poreuse ayant une porosité de 0,74. EXEMPLE 7 On répète l'exemple 1, si ce n'est que l'on uti- lise 100 g d'acétobutyrate de cellulose au lieu de l'acétate de cellulose pour obtenir 600 g de granules enrobés d'une pellicule poreuse d'acétobutyrate de cel- lulose. La préparation obtenue présente une pellicule poreuse ayant une porosité de 0,78. EXEMPLE 8 Un kilo des granules (noyaux) obtenus de la même manière que dans l'exemple 3 est placé et secoué dans un granulateur fluidisant centrifuge, et on pulvérise des- sus une solution de 95 g d'éthylcellulose et de 5 g de polyvinylpyrrolidone dissous dans 900 g d'un mélange eau-éthanol (3:7) tout en insufflant de l'air chaud. Par séchage après pulvérisation, on obtient 1,1 kg de gra- nules enrobés d'une pellicule poreuse d'éthylcellulose- polyvinylpyrrolidone. La préparation obtenue présente une pellicule poreuse ayant une porosité de 0,81. EXEMPLE 9 On répète l'exemple 8, si ce n'est que l'on uti- lise 95 g d'éthylcellulose et 5 g de polyéthylèneglycol pour donner 1,1 kg de granules enrobés d'une pellicule poreuse d'éthylcellulose-polyéthylèneglycol.. La préparation obtenue présente une pellicule. poreuse ayant une porosité de 0,79. EXEMPLE 10 L'exemple 8 est répété, si ce n'est que l'on utilise 95 g d'éthylcellulose et 5 g de méthylcellulose pour donner 1,1 kg de granules enrobés d'une pellicule poreuse d'éthylcellulose-méthylcellulose. La préparation obtenue présente une pellicule poreuse ayant une porosité de 0,82. EXEMPLE 11 L'exemple 8 est répété, Si ce n'est que l'on utilise 95 g d'éthylcellulose et 5 g d'hydroxypropylmé- thylcellulose pour donner 1,1 kg de granules enrobés d'une pellicule poreuse d'éthylcellulose-hydroxypropyl- méthylcellulose. La préparation obtenue présente une pellicule poreuse ayant une porosité de 0,76. EXEMPLE 12 L'exemple 8 est répété, si ce n'est que l'on utilise 95 g d'éthylcellulose et 5 g d'acétosuccinate d'hydroxypropylcellulos.e pour donner 1,1 kg de granules enrobés d'une pellicule poreuse d'éthylcellulose-acéto- succinate d'hydroxypropylcellulose.- La préparation obtenue présente une pellicule poreuse ayant une porosité de 0,84. EXEMPLE 13 L'exemple 8 est répété, si ce n'est que l'on utilise 95 g d'éthylcellulose et 5 g d'EudragitO L pour donner 1,1 kg de granules enrobés d'une pellicule poreu- se d'éthylcellulose-EudragitO L. La préparation obtenue présente une pellicule poreuse ayant une porosité de 0,79.- REVENDICATIONS 1. Préparation pharmaceutique & libération con- trôlée, comprenant un noyau contenant un ingrédient pharmaceutiquement actif et une pellicule poreuse d'une substance polymère hydrophobe ou d'une substance poly- mère hydrophobe et d'une substance polymère hydrophile, ledit noyau étant enrobé de ladite pellicule poreuse. 2. Préparation selon la revendication 1, carac- térisée en ce que la pellicule poreuse présente une po- rosité d'environ 0,4 à 0,9. 3. Préparation selon la revendication 2, carac- térisée en ce que la pellicule poreuse présente une po- rosité d'environ 0,5 à 0,85. 4. Préparation selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la pellicule poreuse com- prend une substance polymère hydrophobe. 5. Préparation selon l'une des revendications 1 & 3, caractérisée en ce que la pellicule poreuse com- prend une substance polymère hydrophobe et une substance polymère hydrophile. 6. Préparation selon la revendication 5, carac- térisée en ce que la pellicule poreuse comprend 0,05 à 0,5 partie en poids de la substance polymère hydrophile pour 1 partie en poids de la substance polymère hydrophobe. 7. Préparation selon la revendication 5, carac- térisée en ce que la substance polymère hydrophobe est au moins une substance choisie dans le groupe constitué par un éther de cellulose, un ester de cellulose, un ester de polyvinyle et un polymère d'acide acrylique présentant un groupe alcoylammonium quaternaire. 8. Préparation selon la revendication 6, carac- térisée en ce que la substance hydrophobe est au moins une substance choisie dans le groupe constitué par un éther de cellulose, un ester de cellulose, un ester de polyvinyle et un polymère de type acide acrylique pré- sentant un groupe alcoylammonium quaternaire, et en ce que la substance hydrophobe est au moins une substance choisie dans le groupe constitué d'une substance poly- mère hydrosoluble, d'une substance polymère entérique, d'une substance polymère soluble dans l'estomac et d'une substance polymère à la fois soluble dans l'estomac et entérique. 9. Préparation selon la revendication 8, carac- térisée en ce que la substance polymère hydrosoluble est au moins une substance choisie dans le groupe constitué par les polysaccharides qui présentent éventuellement un groupe acide sulfurique, les polysaccharides qui présen- tent un groupe hydroxyalcoyle, les polysaccharides qui présentent un groupe carboxyalcoyle, la méthylcellulose, la polyvinylpyrrolidone, l'alcool polyvinylique et le polyéthylèneglycol; la substance polymère entérique est au moins une substance choisie dans le groupe constitué par une carboxyalcoylcellulose, un dérivé de cellulose présentant une liaison monoester avec un diacide, un dé- rivé de polyvinyle présentant une liaison monoester avec un diacide, un copolymère acide maléique-vinyle et un polymère de type acide acrylique; la substance polymère soluble dans l'estomac est au moins une substance choi- sie dans le groupe constitué par un dérivé de cellulose présentant un groupe amino mono- ou di-substitué, un dé- rivé de polyvinyle présentant un groupe amino mono- ou di-substitué et un polymère d'acide acrylique présentant un groupe amino mono-substitué; et la substance polymè- re à la fois soluble dans l'estomac et entérique est au moins une substance choisie dans le groupe constitué par un copolymère de type vinylpyridine-acide acrylique, les carboxyméthylpolysaccharides présentant un groupe amino mono- ou di-substitué et un dérivé de type aminoacide polyvinylé. 10. Préparation selon la revendication 9, carac- térisée en ce que la pellicule poreuse comprend la sub- stance polymère hydrophobe et la substance polymère hy- drosoluble, ou la substance polymère hydrophobe et la substance polymère entérique. 11. Préparation selon la revendication 10, ca- ractérisée en ce que la pellicule poreuse comprend de l'éthylcellulose et de l'hydroxypropylcellulose. 12. Préparation selon la revendication 11, ca- ractérisée en ce que la pellicule poreuse comprend de l'éthylcellulose et de l'hydroxypropylcellulose, et en ce qu'un acide organique est contenu, ensemble avec l'ingrédient pharmaceutiquement actif, dans le noyau. 13. Préparation selon la revendication 12, carac- térisée en ce que l'acide organique est l'acide succini- que. 14. Procédé pour produire une préparation phar- maceutique & libération contrôlée qui comprend le revé- tement par projection d'un noyau contenant un ingrédient pharmaceutiquement actif, au moyen d'un mélange eau-sol- vant organique contenant une substance polymère hydro- phobe ou une substance polymère hydrophobe et une sub- stance polymère hydrophile, pour former une pellicule poreuse comprenant ladite substance polymère ou lesdites substances polymères & la surface du noyau.