FR 2623807 A1 19890602 FR 8815505 A 19881128 La présente invention concerne des clathrates formés par une cyclodextrine et des analogues de la cyano-5 prostacycline. Elle concerne également des produits conte- nant de tels clathrates. Les analogues de la cyano-5 prostacycline sont des substances actives qui ont un grand intérêt en pharma- cologie et en médecine; leur préparation et leur appli- cation sont décrites par exemple dans le DE A 2 753 244. Ces substances, tout en ayant un champ d'activité analogue à celui de la prostacycline naturelle,ont une spécificité bien meilleure et, surtout, une durée d'action beaucoup plus longue. Les analogues de la cyano-5 prostacycline qui sont décrits dans le document publié mentionné ci-dessus sont souvent à l'état non cristallisé, ce qui impose des limites à leur application pharmaceutique. De plus leur solubilité dans l'eau et leur vitesse de passage en solution sont limitées. Cela étant, les présents inventeurs ont trouvé que des composé d'inclusion formés par ces analogues de la cyano-5 prostacycline avec des cyclodextrines n'ont pas les inconvénients mentionnés, autrement dit que leur solu- bilité dans l'eau est améliorée, que leur vitesse de passage en solution est augmentée et que les composés d'inclusion sont à l'état cristallisé. De plus leur stabilité, par exemple à l'égard de la chaleur, dela lumière et de l'oxygène, est accrue, et il est plus facile de les mettre sous la forme de compositions galéniques (solutions ou comprimés). L'invention a pour objet des clathrates dérivant d'une cyclodextrine et d'analogues de la cyano-5 prosta- cycline répondant à la formule générale I: COR1 B C= N ON A-W-D-E-R2 dans laquelle- R1 représente un radical OR3 dont le symbole R3 désigne l'hydrogène, un alkyle, un cycloalkyle, un aryle ou un radical hétérocyclique, ou représente un radical NHR4 dont le symbole R4 désigne un radical d'acide, B représente un radical alkylène, linéaire ou ramifié, qui contient de 2 à 10 atomes de carbone, A représente un radical -CH2-CH2-, un radical CH=CH- cis, un radical -CH=CH- trans ou un radical -C-C-, W représente un radical hydroxy-méthylène libre.ou sous la forme d'un dérivé fonctionnel, ou un radical CH3 - libre o.u sous la forme d'un dérivé fonctionnel, H Le radical -OH pouvant avoir la configuration & ou le configuration s, O et E fcrment ensemble une liaison directe, ou D représente un radical alkylène en C1-C5, linéaire ou ramifié, et E un atome d'oxygène ou de soufre Ou une liaison directe, R2 représente un alkyle, un cycloalkyle, un aryle éven- tuellement substitué ou un radical hétérocyclique, et P.- represente un radical hydroxy libre ou sous la forme d'un dérivé fonctionnel, et, lcrsque R3 représente l'hydrogène, leurs sels formés avec des bases acceptables du point de vue physiologique. En tant qu'alkyle R3 peut être un alkyle linéaire ou ramifié qui contient de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple le radical méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle, tert-butyle, pentyle, néopentyle, heptyle, hexyle ou décyle. Le radical alkyle R3 peut éventuellement porter un ou plusieurs substituants pris dans l'ensemble constitué par les atomes d'halogènes, les radicaux alcoxy, les radicaux aryles éventuellement susbtitués, les radicaux dialkyl- amino et les radicaux trialkylammoniums. On préfère les alkyles qui ne contiennent qu'un substituant. Comme substituants on mentionnera par exemple les atomes de fluor, de chlore et de brome et les radicaux phényle, diméthylamino, diéthylamino, méthoxy et éthoxy. Les radicaux alkyles R3 que l'on préfère sont ceux qui contiennent oe 1 à 4 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, diméthylamino- propyle, isobutyle et butyle. Les radicaux aryles R3 portent ou non des substi- tuants et sont par exemple des radicaux phényles,naphtyles-1 et naphtyles2 éventuellement substitués, plus précisément qui peuvent porter chacun de 1 à 3 atomes d'halogènes,un phényle, de 1 à 3 alkyles contenant chacun de 1 à 4 atomes de carbone, un chlorométhyle, un fluorométhyle, un trifluoro- méthyle, un carboxy, un hydroxy ou un alcoxy'contenant de 1 à 4 atomes de carbone. Les substituants se trouveront de préférence en position 3 ou 4 sur le noyau phényle, par exemple lorsqu'il s'agit d'atomes de fluor ou de chlore ou de radicaux alkyl esou trifluorométhyle, ou en position 4 lorsqu'il s'aoit du radical hydroxy. Le radical cycloalkyle R3 peut contenir de 4 atomes de carbone dans son cycle, de préférence 5 ou 6. Les cycles peuvent porter des radicaux alkyles en C 1-C. On citera par exemple les radicaux cyclopentyle, cyclo- hexyle, méthyl-cyclohexyles et adamantyles. Comme radicaux hétérocycliques R3 on peut envisaoer des radicaux hétérocycliques à 5 ou 6 maillons ccn:enant au moins un hétéro-atome, qui est de pré- férence l'azote, l'oxygène ou le soufre. On citera par 2623'O7 exemple les radicaux furyl-2, thiényle-2Z pyridyle-2, pyri- dyle-3et pyrioy2-'. Le radical d'acide R4 peut provenir d'un acide acceptable du point de vue physiologique. Les acides que l'on préfère sont des acides-carboxyliques organiques et des acides sulfoniques qui contiennent de 1 à 15 atomes de carbone et qui appartiennent aux séries aliphatique, cyclo-aliphatique, aromatique, aromatique-aliphatique et hétérocyclique. Ces acides peuvent être saturés ou insaturés, et/ou renfermer plu- sieurs radicaux d'acides (acides "polybasiques") et/ou être substitués ce la manière habituelle. Les substituants poorront être des racicaux alkyles, hydroxy, alcoxy, oxo ou amino ou des atomes d'halogènes. Comme acides carboxyliques on citera par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acioe butyrique, l'acide isobutyrioue, l'acide valérique, l'acide lsovalérique, l'acide hexanoique (caproique), l'acice heptanoïque (oenanthique),l'acide octanoique (caprylique), l'acide octanoique, l'acide décanoique (caprique), l'acide undécancisue, l'acide laurique, l'acide tridécanoique, l'acice myristique, l'acide pentadécanoique, l'acide tri- mméthylacétique, l'acide cyclopentylacétique, l'acide. cyclo- hexylEcétique, l'acioe cyclopropane-carboxylique, l'acide cyclohexanecarboxylique, l'acide phénylacétique, l'acide phénoxy-acétique, l'acide méthoxy-acétique, l'acide.éthoxy- acétique, les acices mono-, di- et tri-chlc:acétiques, l'acide aminoacéique, l'acide diéthylamino-acétique, l'acide pipéricino-acézique, l'acide morpholino-acétique, l'acide lactique, l'acide succinique, l'acide adipique, l'acide benzcique, des acides benzoiques porteurs d'un halo2ène ou c'un radical trifluorométhyle, hydroxy, alcoxy ou carboxy, les acides nicotiniques, l'acide isonicotinique, l'acide furanne-carboxylique-2 et l'acide cyclopentyl- propionique. On apprécie tout particulièrement, comme radicaux acyles, ceux qui contiennent au plus 10 atomes de. carbone. 2623M07 Comme acides sulfoniques on citera par exemple l'acide méthane-sulfonique, l'acide éthane- sulfonique, l'acide isopropane-sulfonique, l'acide (chloro-2 éthane)sulfonique, l'acide butane-sulfonique, l'acide cyclo-pentane-sulfonique, l'acide cyclohexane- sulfonique, l'acide benzène-sulfonique, l'acide p-toluène- sulfonique, l'acide chloro-4 benzène-sulfonique, l'acide N,N-diméthylamino-sulfonique, l'acide N,N-diéthylamino- sulfonique, l'acide N,N-bis-(chloro-2 éthyl)-amino- sulfonique, et les acides pyrrolidino-, pipéridino, pipérazino-, N-méthylpipérazino--et morpholino- sulfoniques. Le radical hydroxy R5 et le radical hydroxy contenu dans W peuvent être sous la forme de dérivés fonctionnels, par exemple être éthérifiés ou estérifiés; le radical hydroxy, libre ou modifié, qui se trouve dans W peut avoir la configuration ou la configurationl. Il est préférable que les ra- dicaux hycroxy scient libres. 2623o07 Comme radicaux éthérifiants et comme radicaux acy- les on peut envisager les radicaux qui sont bien connus de l'homme du métier. On donne la préférence aux radicaux éthé- rifiants qui sont faciles à éliminer, tels que les radicaux tétrahydropyrannyle, tétrahydrofurannyle, éthoxy-1 éthyle, triméthylsilyle, diméthyl-tert-butyl-silyle et tribenzyl- silyle. Comme radicaux acyles on peut envisager les mêmes que ceux Qui ont été mentionnés pour R4, notamment les- radicaux acétyle, propionyle, butyryle et benzoyle. Le radical aikyle R2 peut être un alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, de préférence saturé, qui contient de 1 à 10 atomes de carbone, plus particulièrement de 1 à 6, et qui peut éventuellement porter un aryle, lui m-ême éventuellement substitué. On citera par exemple les radicaux méthyle, éthyle, propyle, butyle, isobutyle, tert- butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, butényle, isobuté- nyle, propényle, pentényle, benzyle et chloro-4 benzyle. Le radical cycloalkyle R2 peut contenir, dans son cycle, de 4 à 10 atomes de carbone, de préférence 5 ou 6. Les cycles peuvent porter des alkyles en C1-C 4. On mentionnera par exemple les radicaux cyclopentyle, cyclo- hexyle, méthyl-cyclohexyles et adamantyles. En tant qu'aryle substitué ou non, R2 peut représen- e_: Par exemple un phényle, un naphtyl-1 ou un naphtye-2, les- quels peuvent porter chacun de 1 à 3 atomes d' halogènes, un phényle, de 1 à 3 alkyles en C2-C4, unchlorométhyle, un flucronmhyle, un trifluorométhyle, un carboxy, un alcoxy ou un hydroxy. On préfère que le ou les substituants soient en oos icn 3 etou en position 4 sur le noyau phényle, les substi:uanzs étant alors par exemple des atomes de fluor ou de chlore ou des radicaux alcoxy ou trifluorométhyle, ou que le substituant soit un radical hydroxy en position 4. Comme radicaux hétérocycliquesR2 on peut envi- sager des radicaux hétérocycliques à 5 ou 6 maillons qui contiennent au moins un hétéroatome, lequel est Ce préférence l'azote, l'oxygène ou le soufre. On citera par exemple les radicaux furyle-2, thiényle-2, pyridyle2, pyridyle-3 et pyridyle-4. Le radical alkylène B peut être un radical al- kylène linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé, de préférence saturé, qui contient de 2 à 10 atomes de carbone, plus par- ticulièrement de 2 à 5. On citera par exemple les radicaux éthylène, propylène-1,2, éthyl-éthylène, triméthylène, tétra- méthylène et pentaméthylèhe. Le radical alkylène D peut être un radical alkylène linéaire contenant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radi- cal alkylène saturé ramifié contenant de 2 à 5 atomes de carbone. Il s'agira par exemple des radicaux qui ont été mentionnés pour B. Pour préparer les clathrates conformes à l'invention on dissout les composés de formule générale I dans un solvant inoffensif du point de vue pharmacologique, qui peut être par exemple un alcool, de préférence l'éthanol, une cétone, telle que l'acétone, ou un éther, tel que l'oxyde de diéthyle, et, à une température de 20 à 80 C, on mélange la solution obtenue avec des solutions aqueuses d'" -, de - ou de L- cyclodestrine, de préférence de P -cyclodextrine, ou on ajoute la cyclodextrine aux acides sous la forme de solutions aqueu- ses de leurs sels, par exemple de leurs sels sodiques ou potassiques, et, aDrès dissolution, on ajoute la cuantité équivalente d'un acide, par exemple d'acide chlorhydrique ou d'acide sulfurique. Les clathrazes correspondant cristailisenz au cours de cette opération ou après le refroidissement. Mais on peut aussi transformer oes cyano-5 prostacyclines de formule I qui sont à l'état huileux ou à l'état dristallisé, en les agitant assez longtemps à la température ambiante avec une solution aqueuse de cyclodextrines, en produits cristallisés correspondants. Les clathrates peuvent-être isolés, par essorage et séchage, sous la forme de cristaux solides et fluents. En choisissant judicieusement la quantité de cyclodextrine et la quantité d'eau, on peut obtenir les clathrates de composition stoechiométrique avec une teneur reproductible en substance active. Les clathrates préparés selon l'invention sont de précieux produits pharmaceutiques. Les clathrates peuvent être utilisés sous leur forme hygroscopique anhydre ou sous une forme peu hygros- copique contenant de l'eau. Dans les nouveaux clathrates des cyano-5 pros- tacyclines de formule I le rapport entre la carbacycline et la cyclodextrineest le rapport stoechiométrique ou encore la proportion de cyclodextrin'e est plus élevée. C'est ainsi que la cyano-5 méthyl-16 prostacycline forme avec la P-cyclodextrine un complexe ayant la composi- tion 1:2,5 (12,12 5C de la prostacycline) ou des valeurs quelconques plus basses. Les clathrates conformes à l'invention ont un effet hypotenseur et n effet bronchodilatateur. Ils convien- nô- en outre pour l'inhibition de l'agrégation des throm- bocytes. Ils exercent une action cytoprotectrice sur l'estomac, l'intestin, le coeur, le foie,les reins et le pancréas. Par conséquent les nouveaux clathrates formés par unecyclodextrine et un composé de formule (1) ont de pré- cieuses propriétés pharmaceuticues. En outre, tout en ayant un champ d'activité analogue à celui des prostaglandines correspondantes, ils ont, par rapport È celles-ci, une plus grande spécificité et, surtout, une durée d'action beaucoup plus lonoue. En comparaison de Ela PEGi2 isse signalen par une meilleure stabilité. La grande spécificité tissulaire des nouveaux produits peut être mise en évidence dans des essais sur des orcEnes à musculature l msse, tels que l'iLéon du cobaye ou la trachée isolée du lapin: on observe alors e62e3O7 une stimulation beaucoup plus faible que dans le cas o l'on applique des prostaglandines naturelles du type E, A ou F. Les nouveaux clathrates de cyano-5 prostacyclines ont les propriétés typiques des prostacyclines: par exemple ils abaissent la résistance à la circulation dans les artères périphériques et dans les coronaires, ils inhibent l'agrégation des thrombocytes et désagrègent les thrombus plaquettaires, ils ont un effet cytoprotecteur sur le myocarde et, ainsi, ils abaissent la pression sanguine systémique sans abaisser en même temps le volume systolique ni l'irrigation sanguine coronarienne; ils peuvent servir pôur le traitement l'aplo- plexie, pour la prévention et le traitement curatif de cardio- pathies coronariennes, de la thrombose coronarienne, de l'infar- tus du myocarde, d'affections des artères périphériques,-de l'artériosclérose et de thromboses, pour la prévention et le traitement d'attaques ischémiques du SNC, pour le traitement du.choc, pour l'inhibition de la bronchoconstriction, pour l'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique, pour la cyto- protection de la muqueuse gastro-intestinale et pour la cyto- protection du foie, des reins, du coeur et du pancréas; ils peuvent être utilisés aussi dans les transplantations d'organes; ils ont des propriétés anti-allergiques, ils abaissent la ré- sistance vasculaire dans les poumons et la pression sanguine pulmonaire, ils stimulent l'irriostion sanguine des reins, ils peuvent être utilisés à la place de l'héparine ou comme adju- vants dans la dialyse de l'hémofiltration, comme stabilisants de conserves de plasma sanguin, en particulier de conservesde plaquettes sanguines, pour l'inhibition des douleurs puerpé- rales, pour le traitement de l'auto-intoxication gravidique et pour augmenter l'irrigation sanguine du cerveau. Les nouveaux ciEthra-es de carbocvclines ont en outre des propriétés articcncepDionnelles et antidiarrhéiques. Ils peuvent aussi éêre utilisés en association avec, par exem- ple, des P-bloquan;sou des diurétiques. Les clathrates de cyano-5 prostacyclines de cette invention peuvent aussi être utilisés en association avec, par exemple, des -bloouants, des diurétiques, des inhibiteurs de phosphcdiestérEses, des anagoonistes du calcium, des Enzt- inflammesoires non stéroïdiques, des'ïnhibiteurs de la synthèse 2623O07 de leucotriènes,des antagonistes de leucotriènes, des inhibiteurs de la sysnthèse du thromboxane ou des antagonistes du thromboxane. Les clathrates conformes à l'invention peu- vent être utilisés sous la forme de compositions galéniques liquides ou solides, qui peuvent être administrées par la voie entérale, parentérale, vaginale ou rectale, mais ils peuvent aussi être incorporés dans la r. matière oe suture chirurgicale ou dans des matières plastiques. Pour fabriquer des comprimés on mélange le clathrate formé par la cyclodextrine et la prostaglandine avec des supports et des adjuvants, tels que le lactose, l'amidon de mais, la poly-(vinylpyrrolidone) et le stéarate de magnésium. Pour fabriquer des solutions destinées à l'application entérale ou parentérale on lyophilise d'abord une solution aqueuse d'un clathrate de cyclodextrine avec du lactose, puis on amène le lyophilisat,avec une solution physiologique de chlorure de sodium, à la concentration souhaitée. L'invention comprend donc des compositions et formulations pharmaceutiques qui contiennent, comme substance active, un clathrate formé par un cyclodextrine et un analogue de carbacycline. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1: On agite à 24 C pendant 5 jours 490 mg de cyano-5 méthyl-16 prostacycline (Nileprost) avec 14,16 g de P-cyclodextrine dans 100 ml d'eau. On sépare Ela matière solide par essorage et on la sèche pendent 8 heures à 24 C sous 0,13 mbar. On obtient 10,7 g de cristaux fluents du clathrate formé per la P-cyclodextrine et la cyanc-5 méthyl-16 prostacycline. La:eneur cu clathrate en l'analogue de pros- tacycline, determinée par chromratocraphie en phase liquide avec maintien en pression, est de 4 %. 2623nO7 il EXEMPLE 2: On dissout 1,038 g de cyano-5 méthyl-16 prostacycline dans 34,5 ml d'une solution O, 1 N-d'hydroxyde de sodium et on dilue avec 319 ml d'eau. On ajoute ensuite 12,49 g de P-cyclodextrine et on chauffe à 35 C jusqu'à ce que tout soit passé en solution. On refroidit à 30 C et on ajoute alors lentement 34,5 ml d'acide chlorhydrique 0,1 N. On agite pendant 18 heures à 22 C et pendant 7 heures tout en refroidissant par de la glace, on sépare la -matière solide par essorage et on la lave avec de l'eau jusqu'à ce qu'il n'y ait plus d'ions chlorures. On sèche sous pression ré- duite jusqu'à ce que le produit cristallisé absorbe à nouveau de l'eau à la température et au dégré hygrométrique ambiants, et on laisse le poids devenir constant. On recueille 8,5 g du complexe formé par la P-cyclodextrine et la cyano-5 méthyl-16 prostacycline dont la composition correspond au rapport stoechiométrique 1:2,5, à l'état d'hydrate. Ce complexe se présente sous la forme d'une poudre fluente. La teneur du complexe en sub- stance active, déterminée par titrage,est de 12,2 % (rela- tivement à la matière sèche),et sa teneur en eau est de 7,1 %. EXEMPLE 3: On dissout 943 mg de P-cyclodextrine,? à 22cC, dans 65 ml d'eau et on ajoute lentement goutte à goutte une solution de 78,3 mg de cyano-5 méthyl-16 pros- tacycline dans 0,4 ml d'éthanol. On agite pendant 18 heures à 22 C et pendant 5 heures sur le bain de glace. On séparele produit cristallisé par essorage et on le lave avec de l'eau placée, avec de l'adtone et à nouveau avec de l'eau. On sèche sous pression réduite en présence d'anhydride phosphorique et on obtient 535 mil d'un produit cristallisé hyeroscopique, fluent, dont la teneur en substance active, déterminée par titrge/est de 12,2 %. 2623O07 REVENDICATIONS 1.- Clathrates formés par des cyclodextrines et des analogues de la cyano5 prostacycline répondant à la formule générale I: COR B C N O A-W-D-E-R2 5 P.5 dans laquelle R représente un radical OR dont le symbole R désione l'hydrogène, un alkyle, un' cycloalkyle, un aryle ou un radical hétérocyclique, ou représente un radical NHR4 dont le symbole R4 désigne un radical d'acide., B représente un radical alkylène, linéEaire ou ramifié-, qui contient de 2 à 10 atomes oe carbone, A. représente un radical -CH2-CH2-, un radicEl -CH=CH- cis, uLin radical -CH=-CH- trans ou un radical -CC-, w -représenze un radical hydroxy-méthylène libre ou sous la forme d'un dérivé fonctionnel, cu un radical CH.. -Clibre -ou sous la forme d'un dérivé fonctionnel, H. le raicl -OH pouvant avocr la conficuraEion c ou le cor.fiouraEion, D Et E formaen ensemble une!aEison direce, cu D représente un r.dicaEl alkyène an C -C:,.ia-i:er ou ramiffé, et E un E_.ce ' cxyvcne:u ce sbuf e ou une - iE son c-recCe, "2 représente un alkyle, un cyc:o5kyle, un aryle éven- tue='2.ee substitué ou un _ E- CE hÉ-.-_rcli: ue, Et R5 représente un radical hydroxy libre ou sous la forme d'un dérivé fonctionnel, et, lorsque R3 représente l'hydrogène, leurs sels formés avec des bases acceptables du point de vue physiologique. 2.- Médicament qui contient un composé selon la revendication 1 et des adjuvants et excipients usuels.