FR 2625505 A2 19890707 FR 8718376 A 19871230 Dans sa demande de brevet déposée Le 9 Janvier 1981 sous le nn 81.00272 et publiée sous la nn 2.497.807, la demanderesse a décrit de nouveaux produits 19-nor steroides ou 19-nor D-homostéroïdes substitués en position 11béta de formule (I) : dans laquelle R1 représente un radical organique renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, contenant au moins un atome d'azote, de phosphore ou de silicium, L'atonie immédiatement adjacent au carbone en 11 étant un atome de carbone, R2 représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 8 atones de carbone, X représente le reste d'un cycle pentagonal ou hexagonal éventuellement substitue et éventuellement porteur d'insaturation, le groupement C=A en position 3 représente un groupement oxo, libre ou bloqué sous forme de cétal, un groupement un groupement C=NOH, un groupement C=NOalc3, ou un groupement CH2, alc1, alc2 et atc3 représentant un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un groupement aralkyle renfermant de 7 à 15 atomes de carbone, ainsi que Les sels d'addition avec tes acides des composés de formule (I). La demanderesse a également décrit un procédé de préparation de ces produits ainsi que leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiquès renfermant ces médicaments. Parmi les produits de formule (I), la demanderesse a décrit, à l'exemple 4 de La demande principale nn 81.00272, le produit 11béta-[(4-diméthylamino phényl)3 17beta-hydroxy 17a(pha-(1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one de formule : Dans un premier certificat d'addition à la demande principale citée au-dessus, premier certificat d'addition déposé le 29 Juin 1984 sous le nn 84.10304 et publié sous le nn 2.566.779, la demanderesse a illustré, par de nouveaux exemples, la formule générale (I) telle que figurant à la revendication 1 du brevet principal. Dans le premier certificat d'addition, la demanderesse a notamment décrit un produit de formule : La présente demande de deuxième certificat d'addition a pour objet d'illustrer, par de nouveaux exemples, la formule générale (I), telle que figurant à la revendication 1 dù brevet principal. Elle concerne les produits suivants : - La 17alpha-(3-chloro 1-propynyl) Ilbéta-E4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one. - La îîbéta-E4-(diméthylamino) phényle 17alpha-(3-fluoro 1-propynyl) 17 béta-hydroxy est ra-4,9-di èn-3-one. - La 11béta-[4-(diméthylamino) phényl3 17béta-hydroxy 21-;odo 19-nor 17 alpha-pregna-4,9-dièn-20-yn-3-one. - La (E) 11béta-[4-(diméthylamino) phényle 17béta-hydroxy 21-iodo 19-nor 17alpha-pregna-4,9,20-trièn-3-one. - La (Z) Iîbéta-E4-(diméthylamino) phényle 17béta-hydroxy 21-iodo 19-nor 17alpha-pregna-4,9,20-trièn-3-one. - La 11béta-C4-(diméthylamzno) phényle 17béta-hydroxy 17alpha-C(Z) 1propenyl) estra-4,9-dièn-3-one. - La 11béta-[4-(diméthlamino) phényl)] 17béta-hydroxy 17alpha-propyl est ra-4,9-dièn-3-one et, - la 17alpha-(3-bromo 1-propynyl) 11béta-[4-(diméthylamino) phényle 17 béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one et plus particulièrement les produits suivants : -La 11béta-[4-(diméthylamino) phényl)] 17alpha-(3-fluoro 1-propynyl) 17 béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one. - La 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy 17alpha-[(z) 1propényl] estra-4,9-dièn-3-one). - La (Z) 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy Z1-;odo 19-nor 17alpha-pregna-4,9,20-trièn-3-one. Les produits objets de la présente demande de deuxième certificat d'addition ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables sont des produits particulièrement intéressants du point de vue pharmacologique ; ils possèdent en particulier une remarquable activité antiglucocorticoïde. Comme les produits du brevet principal, les produits de la présente demande de deuxième certificat d'addition présentent également des propriétés androgènes ou anti-androgènes. L'étude des produits a également permis de mettre en évidence une remarquable activité anti-progestomimétique. Les produits objets de la présente demande de deuxième certificat d'addition, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent donc être utilisés comne médicaments pour lutter principalèment contre les effets secondaires des glucocorticoTdes ; ils permettent de lutter également contre les troubles dus a une hypersécrétion de glucocorticoides et notamment contre le vieillissement en général et plus particulièrement contre l'hypertension, l'athérosclérose, l'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que la dépression de l'immunité et l'insomnie. Les produits de formule (I) objets de la présente demande de deuxième certificat d'addition, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, qui possèdent des propriétés antiprogestomimétiques peuvent être utilisés pour préparer des contraceptifs originaux ; ils peuvent également etre utilisés contre les dérèglements hormonaux et, par ailleurs, ils peuvent présenter un intérêt dans le traitement des cancers hormonodépendants. Les composés de formule (I) objets de la présente demande de deuxième certificat d'addition, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent également présenter des propriétés progestoinimétiques et peuvent ainsi être utilisés dans le traitement des aménorrhées, des dysménorrhées et des insuffisances lutéales. L'invention a donc pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) objets de la présente demande de deuxième certificat d'addition pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses utilisées ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration ; elle peut varier par exemple de 10 mg à 1 g et préférentiellement de 100 mg à 1 g par jour chez l'adulte par voie orale. Les nouveaux composés de formule (I) objets de la présente demande de deuxième certificat d'addition et leurs sels, tels que définis ci-dessus peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins des dits composés. Les composes de formule (I) objets de la présente demande de deuxième certificat d'addition et leurs sels sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés, simples ou dragéifiés, de gélules, de granules, de suppositoires, de preparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, lesquels sont prépares selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorpores à des excipients habituellement employés dans les compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les vehicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'inventipn a donc pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I) objet de la presente demande de deuxièm & certificat d'addition et ses sels d'addition avec les acides. Comme sels d'addition des produits de formule (I) avec les acides, on peut citer notamment les chlorhydrates et les méthanesulfonates. Les produits objets de la presente demande de deuxième certificat d'addition peuvent être préparés selon le procédé decrit dans le brevet principal. Le procédé utilisé pour preparer les différents produits, objet de la présente demande de deuxième certificat d'addition peut être représente comme suit : a) Pour préparer les produits de formule (I) dans laquelle Hal1 représente un atome de brome de chlore ou de fluor, on fait agir un réactif de bromuration ou de chloruration tel que la triphenyl phosphine avec du tétrabromure ou du tetrachlorure de carbone en présence d'un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le chlorure de méthylène sur le Droduit de formule (P) pour obtenir Le produit de formule (I2A) dans laquelle Hal1 represente un atome de brome de chlore puis fait agir sur ce dernier produit un réactif d'echange du brome ou du chlore par le fluor tel que le fluorure de caesium ou Le fluorure de potassium en présence d'éther 18-couronne 6 dans l'acétonitrile. b) Pour préparer Les produits de formule (I2B) dans laquelle La double liaison est de configuration E ou Z, on fait agir sur un Produit de formule (P@) dans Laquelle K représente un groupe cétonique protégé, par exemple un groupe éthylènedioxy, un agent réducteur tel que l'hydrure de tributylétain soit dans des conditions radicalaires en présence par exemple d'azoisobutyronitrile pour obtenir une double liaison E, soit dans un solvant polaire aprotique tel que l'HMPT pour obtenir une double liaison Z, puis un agent d'ioduration tel que la N-iodo succinimide pour obtenir apres éLimination du groupe protecteur, les produits de formule (I2B) dans lesquels le trait pointillé indique la présence d'une double liaison E ou Z entre les carbones qui le portent. c) Pour préparer Le produit de formule (I2C) on fait agir, sur un produit de formule (P@) un réactif d'ioduration tel que la N-iodo succinimide en présence d'un sel d'argent tel que le carbonate ou le nitrate d'argent pour obtenir le produit cherche. d) Pour preparer les produits de formule (I20) dans laquelle le trait pointillé indique la présence entre les carbones qui le portent d'une simple ou d'une double liaison (Z), on fait réagir sur le produit de formule (P4) avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur sulfate de baryum partiellement empoisonné par une amine telle que la pyridine ou la triéthylamine pour obtenir comme produit principal le produit de formule I2C dans lequel le trait pointillé indique la présence d'une seconde liaison (Z) et comme produit secondaire le produit dans lequel le trait pointille indique la présence d'une simple liaison. Comme indiqué ci-dessus, le produit P1 est décrit dans la demande de premier certificat d'addition Nn 84.10.304 et le produit P3 est décrit dans le brevet principal Nn 81.00.272. Le produit de formule P2 est décrit dans le brevet européen Nn 0.057.115. Exemple 1 : 17alpha-(3-chloro 1-propynyl) îîbéta-E4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one. 800 mg de 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy 17alpha-(3hydroxy 1-propynyl) estra-4,9-dien-3-one decrite dans le brevet français BF 2.566.779 sont dissous dans 8 ml de tétrahydrofuranne et 8 ml de té+rachlorure de carbone. On ajoute 950 mg de triphénylphosphine et agite à 90@C durant 3 heures. Un léger insoluble est filtré et le filtrat est évaporé à sec. On récupère 1,40 g de produit brut. Le produit est purifie par chromatographie sur colonne de silice en gluant par le mélange éther de pétrole (Eb : 40 - 70nC)-Acétate d'éthyle (50/50). On recueille : 420 mg de produit chloré pur, sous forme de solide cristallin F = 238#C. Spectre IR (CHCl3) : OH:3600 cm-1 C=0 conjuguée : 1655 cm-1 C=C conjuguée et aromatique : 1612/1562/1518 cm1 Exempte 2 : 11béta-[4(diméthylamino) phényl] 17 alpha-(3-fluoro 1propynyl) 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one. 313 mg de 17alpha-(3-chloro 1-propynyl) 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy estra-4,9-dien-3-one sont agités dans 10 ml d'acétonitrile sec avec 600 mg de fluorure de potassium et 600 mg d'éther couronne 18-6, on chauffe à 90@C, sous atmosphere inerte. Apres 23 heures de reflux, on évapore te solvant, reprend le résidu à l'eau et extrait à l'acétate d'éthyle. Après lavage à l'eau salee et séchage sur sulfate de magnésium, la phase organique est évaporée. On récupère 322 mg de produit fluoré brut. Le produit brut est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant par te mélange chlorure de methylène/acétate d'éthyle 90/10. On recueille 79 mg de produit pur que l'on recristallise dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther isopropylique pour obtenir 55 mg de produit attendu F=234.235#C. Spectre IR (CHCl3) OH 3600 cm-1 C=0 conjuguée : 1655 cml C=C conjuguée + aromatiques 1612/1562/1568 cm-1 Exemple 3 : 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy 21-iodo 19-nor 17alpha-pregna-4,9-dièn-20-yn-3-one. On dissout 975 mg de 11béta-[4-(diméthylamino) phényle 17beta- hydroxy 19-nor 17alpha-pregna-4,9-dién-20-yn-3-one dans 20 ml d'acétone, ajoute 640 mg de carbonate d'argent puis 450 mg de N-iodosuccinimide. On agite pendant 4 heures, verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse à 10 Z de thiosulfate de sodium et extrait au chlorure de méthylène. On lave à L'eau la phase organique, la sèche et évapore à sec. On obtient 1,2 g de produit brut. On chromatographie ce dernier sur silice en éluant d'abord par un mélange cyclohexane-acetate d'éthyle (6-4) et obtient 390 mg de produit attendu et 760 mg de mélange que l'on chromatographie sur silice, élue par un mélange hexane-éther (3-7) pour obtenir 530 mg de produit attendu. On cristallise les 920 mg de produit obtenu dans l'éther et obtient 730 mg de produit F 210#C. On en récupère encore 79 mg des Liqueurs mères Spectre IR (CHCl3) OH:3598 cm-1 C#C:2174 cm-1 Diénone:1654 cm-1 Aromatique:1612/1562/1518 cm-1 Exemple 4 : (E) 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] l7béta-hydroxy 21-iodo 19-nor 17alpha-pregna-4,9,20-trien-3-one. Stade A : (E) (1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5alpha, 17béta- dihydroxy 11béta-[4-(diméthylamino) phenyl] 21-iodo 19-nor 17alphapregna-9,2C-dièn-3-one. 1) On dissout 1,5 g de (1,2-éthanediyl) actétal cyclique de 5a Ipha,l7bét a-dihydroxy 11beta-C4-(dimethylamino) phényl] 19-nor 17alphapregna-9-èn-20-yn-3-one dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre, ajoute 8 ml d'hydrure de tributylétain et 300 mg d'azoisobutyronitrile et chauffe au reflux pendant 50 minutes. On concentre sous pression réduite et chromatographie sur silice L'huile résiduaire diluée dans du chlorure de méthylène. On élue par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3) et recueille 2,96 g de dérive tributylstannylvinyle intermédiaire. 2) On le dissout dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhydre, ajoute 900 mg de N-iodosuccinimide. Après 25 minutes de réaction, on verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse à 10 X de thiosulfate de sodium et extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau, sèche et évapore à sec. On empâte le résidu dans l'éther isopropylique au reflux puis glace et essore. On obtient 1,660 g de produit attendu F=246nC. Spectre IR (CHCl3) OH libre : 3600 cm-1 OH en 5 : 3500 cm-1 Aromatiques : 1613/1517 cm-1. Stade B : (E) 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy 21-;odo 19-nor 17alpha-pregna-4,9,20-trièn-3-one. On dissout 1,660 g du produit obtenu en A dans 16 ml de méthanol et 16 ml d'acide chlorhydrique 2N. On laisse la solution 1 heure à température ambiante verse le mélange reactionnel dans une solution aqueuse de bicarbonate de soude, filtre et redissout le précipité dans du chlorure de méthylène. On seche la phase organique et evapore sous pression réduite. On chromatographie le residu sur silice élue avec un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle (7-3) et recueille 1,28 g de produit attendu brut. Après dissolution dans du chlorure de méthylène, concentration puis cristallisation par addition d'éther on obtient 1,125 g de produit attendu F=236#C après cristallisation dans L'éthanol. Spectre IR (CHCL3) Diénone C=O : 1654 cm1 C=C ) : 1612 cm-1 Aromatique( 1518 cm-1 OH : 3600 cm-1 Exemple 5: (Z) 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy 21iodo 19-nor 17alpha-pregna-4,9,20-trièn-3-one. Stade A : (Z) (1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5alpha,17beta- dihydroxy 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 21-tributylstannyl 19-nor 17 alpha-pregna-9, 20-dièn-e-one. On dissout 477 mg de (1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5alpha,17 béta-dihydroxy 11 béta-4-(diméthylamino) phényl3 19-nor 17alpha-pregn-9en-20-yn-3-one dans 5 ml d'hexaméthylphosphorotriamide, ajoute 2,6 ml d'hydrure de tributyl étain sous atmosphère inerte et chauffe à 70#C pendant 25 heures. On refroidit, dilue à l'eau et extrait à l'acétate d'ethyle. On lave à l'eau la phase organique la sèche et concentre à sec. On chromatographie le residu sur silice, élue avec un mélange éther de pétrole (eb : 40-70#C) éther (6-4) et recueille 214 mg d'isomère E, 135 mg de mélange des isomères E et Z et 346 mg de l'isomère (Z) attendu. Stade B :(Z) 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy 21-iodo 19-nor 17alpha-pregna-4,9,20-trièn-3-one. On dissout 1,47 g de l'isomère (Z) obtenu comme en A dans 30 ml de tétrahydrofuranne, ajoute en agitant 520 g de N-iodosuccinimide. Après 30 minutes à température ambiante on verse le melange reactionnel dans une solution aqueuse de thiosulfate de sodium et extrait à l'acétate d'éthyle. On lave à L'eau la phase organique, sèche et concentre à sec. On ajoute au résidu obtenu 10 ml de méthanol avec 10 ml d'acide chlorhydrique 2N et laisse réagir pendant 1 heure. On alcalinise avec une solution de bicarbonate de sodium et extrait au chlorure de méthylène. On lave à l'eau la phase organique, la sèche puis concentre à sec pour obtenir 1,36 g de produit brut. On chromatographie le residu sur silice, élue par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle et sépare 600 mg de produit attendu. F=t78nC après cristallisation dans l'éther. Spectre IR (CHCl3) Région C=O : 1650 cm1 C=C : 1612 cm1 Aromatique : 1518 cm-1 OH : 3590 cm-1 et 3540 cm-1 Exemple 6 : (Z) 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy 17alpha[(z) 1-propényl] estra-4,9-dièn-3-one (produit A) et 11béta-[4 (diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy 17alpha-propyl estra-4,9-dièn-3one (produit B). 1 g de 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy 17alpha-(1propynyl) estra-4,9-dièn-3-one est dissous dans 50 cm3 d'éthénol et 1 cm3 de triéthylamine et on ajoute 75 mg d'hydroxyde de palladium à 10 X sur sulfate de baryum. On hydrogène le mélange à température ordinaire et arrête après absorbtion de 55 cm3 d'hydrogène. On filtre le catalyseur rince à l'éthanol puis evapore les solvants. On recueille 1,076 g.de produit brut que l'on chromatographie sur colonne de silice (eluant cyclohexane-acétate d'ethyle : 70 - 30). On obtient successivement : - 92 mg de (Z) 11 béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy 17 alpha-[(Z) 1-propényl] estra-5(10)-en-3-one (Rf : 0,40). - 568 mg de (Z) 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17beta-hydroxy 17 alpha-[(Z) 1-propényl] estra-4,9-dien-3-one (Rf : 0,27) (produit A). - 59 mg de 11béta-[4-(diméthylamino) phényle 17béta-hydroxy 17 alpha-propyl estr-4,9-dièn-3-one (Rf : 0,24) (produit B). Constantes physico-chimiques du produit A. Analyse C29 H37 NO2 = 431,63 Calculé CX =80,70 H X= 8,64 N X = 3,25 Trouve 80,34 8,7 3,2 Spectre I.R (CHCl3) OH à 3608 cm1 C=0 et C=C conjugués 1654/1612 cm-1 Aromatique : 1580/1518 cm-1 Spectre U.V (EtOH) Max 258 nm = 17900 Max 303 nm = 22700 + HCl 0,1N max = 301 nm 21300 Constantes physico-chimiques du produit B Spectre I.R (CHCl3) OH à 3615 cm-1 C=O/C=C conjugués 1654/1612 cm-1 Aromatique 1560/1518 cm-1 Exemple 7 : 17alpha-(3-bromo 1-propynyl) 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one. 600 mg de 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy 17alpha-(3 hydroxy 1-propynyl) estra-4,9-dièn-3-one sont dissous dans 6 ml de chlorure de méthylène avec 491 mg de tétrabromure de carbone. La solution est refroidie à -10nC. On y ajoute alors goutte à goutte une solution de 531 mg de triphénylphosphine dans 3 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est agité durant 20 minutes à -10nC. On le dispose alors tel quel sur une colonne de 15 g de silice et L'on élue avec le mélange Ether de pétrole (Eb 40 - 70nC)/Acetate d'éthyle 50/50. On recueille 384 mg de produit brome pur sous forme de solide cristallisé. ETUDE PHARMACOLOSIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION I/ Etude de L'activité des produits de l'invention sur les récepteurs hormonaux : Récepteur Progestogène de l'utérus de Lapine Des Lapines impubères d'environ 1 kg reçoivent une application cutanee de 25 g d'estradiol. 5 jours après ce traitement, les animaux sont sacrifiés, les utérus sont prélevés, pesees et homogénéises à OnC, à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une solution tamponnee TS (Tris 10mM, saccharose 0,25 M, HCL pH 7,4) (1 g de tissu pour 50 ml de TS). L'homogénat est ensuite utitracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à OnC. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à OnC.Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à OnC pendant un temps t, avec une concentration constante (T) de Produit R tritié (17,21-diméthyl 19-nor 4,9 pregnadien 3,20-dione) en présence de concentrations croissantes (0 2 500. 10-9M) soit de R froid, soit de progestérone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de R tritié lie (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon dextran. Récepteur glucocorticoide du thymus de rat : Des rats mâles Sprague-Dawley EOPS, pesant 160 à 200 g sont surrénatectomisés. 4 à 8 jours apres cette ablation, les animaux sont sacrifiés, et tes thymus sont prélevés et homogénéisés à OnC dans un tampon Tris 10mM, saccharose 0.25M, dithiothreitol 2mM, Hcl pH 7, 4, à L'aide d'un Potter polytétrafluoroéthylène-verre (1 g de tissu pour 10 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à O#C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à OnC. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu, sont incubées à OnC pendant un temps (t) avec une concentration constante (T) de dexaméthasone tritiee en présence de concentrations croissantes (O - 2 500.109M) soit de dexaméthasone froide, soit du produit froid à tester. La concentration de la dexaméthasone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon-dextran. Calcul de l'affinité relative de liaison Le calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) est identique pour tous les récepteurs. On trace les 2 courbes suivantes : le pourcentage de l'hormone tritiée liée B en fonction du logarithme de la concentration de l'hormone de référence T froide et B en fonction du logarithme de la concentration du produit froid T testé. On détermine la droite d'équation I50 = (B max + B min)/2 T T B max = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incubation de cette T hormone tritiée à la concentration (T). B min = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incubation de cette T hormone tritiée a la concentration (T) en présence d'un grand excès d'hormone froide (2500.10-9M). Les intersections de la droite I50 et des courbes permettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50 % la liaison de l'hormone tritiée sur le récepteur. L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminée par l'équation (CH) ARL = 100 ~~~~ (CX) Les résultats obtenus sont les suivants I Produits Temps d'incubation Progestogènel Glucocortîcoide I des exemples à OC I 2H 24 H | 4H 24 H i ~~~~~~~~~~~~~~~~~~~~ i I I I 1 | 72 : 286 1 139 : 159 | | : | : | 5 5 | 41 : 184 1 145 : 113 | | : | : | 6 6 | 96 : 491 1 147 : 115 | | (produit A) | : | : | Conclusion : Les produits étudiés, particulièrement le produit de l'exemple 6 (produit A) présentent une affinité très marquée pour les récepteurs glucocorticoTde et progestogène. II/. Activité abortive chez la rate On determine le jour J1 de la gestation par la présence de spermatozoides dans le frottis vaginal. Au jour J9 de la gestation, on administre le produit en suspension dans la carboxyméthyl cellulose contenant 0,5 X de tween. Les animaux sont sacrifiés 72 h après le traitement et l'utérus est examiné pour déterminer l'état de la gestation. On constate un avortement complet sur tous les animaux du groupe avec les produits des exemples 5 et 6 (produit A) administrés à la dose de 3 mg/kg. On constate un avortement dans 75 % des cas avec les produits des exemples 5 et 6 (produit A) à la dose de 1 mg/kg. REVENDICATIONS 1.- Les produits répondant à la formule I du brevet principal dont les noms suivent : - La 17alpha-(3-chloro 1-propynyl) llbéta-E4-(diméthytamino) phényl] 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one. - La 11béta-[4-(diméthylamino) phényle l7alpha-(3-fluoro 1-propynyl) 17 béta-hydroxy estra-4,9-dièn 3-one. - La 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy 21-iodo 19-nor 17 aipha-pregna-4,9-dièn-20-yn-3-one. - La (E) 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy 21-iodo 19-nor 17alpha-pregna-4,9,20-trièn-3-one. - La (Z) 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy 21-iodo 19-nor 17alpha-pregna-4,9,20-trièn-3-one. - La 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 16béta-hydroxy 17alpha-[(Z) 1propényl] estra-4,9-dièn-3-one. - La 11béta-[4-(diméthylamino) phényl)] 17béta-hydroxy 17alpha-propyl est ra-4,9-dièn-3-one et, - La 17a(pha-(3-bromo 1-propynyl) 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17 beta-hydroxy estra-4,9-dién-3-one. 2.- La 11béta-C4-(dimXthylamino) phényl)] 17alpha-(3-fluoro 1-propynyl) 17béta-hydroxy estra-4,9-dièn-3-one. 3. - La 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy 17alpha-[(Z) 1propényl] estra-4,9-dièn-3-one. 4.- La (Z) 11béta-[4-(diméthylamino) phényl] 17béta-hydroxy 21-iodo 19-nor 17alpha-pregna-4,9,20-trièn-3-one. 5.- A titre de médicaments, les produits définis à L'une quelconque des revendications 1 à 4, pharmaceutiquement acceptables. 6.- Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un médicament défini à la revendication 5.