FR 2624861 A1 19890623 FR 8717842 A 19871221 Carbamates tricycliques. leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique La présente invention a pour objet de nouveaux carbamates tricycliques, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique, notamment en tant qu'agents antidépresseurs. Les carbamates tricycliques selon l'invention répondent plus précisément à la formule R 2 N (D R0 dans laquelle - n = 0, 1 ou 2, - p O ou 1, - R1 représente un atome d'hydrogène; un groupe alkyle en C1-C. un groupe alkényle en C2-C.; ou un groupe méthyle substitué par un groupe hydroxy, un groupe alkoxy en C1-C., un groupe amine ou un groupe N-alkylamino ou N, N- dialkylamino o le reste alkyle est en C1-C4, et - R2 représente un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; un groupe alkyle en C-Ct; un groupe alkyle en Ci-C4 substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; ou un groupe alkoxy en C,-C4. Les composés préférés selon l'invention sont ceux de formule (I) pour lesquels n = 1 et p = 0 et, parmi ceux-ci, les composés pour lesquels Ri représente CH=CH., CH20H ou CH20CH3 et R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthoxy en position 7. Il est à noter que dans ce qui précède et dans ce qui suit, l'expression "alkyle en C1-C4" comprend les groupes à chaîne droite ou ramifiée possédant jusqu'à 4 atomes de carbone, à savoir méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, nbutyle, i- butyle et tert.-butyle; l'expression "alkényle en C2-C2" englobe les groupes 2 - vinyle, propényle, i-propényle et allyle; et l'expression Malkoxy en C.-C^" répond à la formule -O-alkyle en Ci-C4. On remarquera également que les composés de formule (I) possèdent un ou deux atomes de carbone asymétriques selon que Ri représente ou non un atome d'hydrogène. Ces composés peuvent donc exister sous un certain nombre de formes stéréoisomères, incluant les énantiomères. La présente invention s'étend donc à chacune de ces formes stéréoisomères, y compris les énantiomères, ainsi qu'à leurs mélanges, y compris les racémates. Le procédé de préparation des carbamates tricycliques de formule (I) est caractérisé en ce qu'il comprend (i) la cyclisation, par le carbonate d'éthyle et en présence d'une base (par exemple un alcoolate de métal alcalin) ou par le phosgène, et de préférence dans un solvant organique comme le toluène, des composés de formule OH R 3 II) I 3 H dans laquelle n, p et R2 ont la même signification que dans la formule (I> définie ci-dessus et Ra représente un atome d'hydrogène,un groupe alkyle en Ci- C^, un groupe alkényle en C2-Ca ou un groupe alkyloxycarbonyle dont le groupe alkyle est en C1-C4, ce qui conduit aux composés de formule p (Pa) O R R3 dans laquelle n, p, R2 et R=. ont la même signification que dans la formule (II), (ii) éventuellement soit l'ozonolyse des composés de formule (Ia) pour lesquels Ra -3 - représente un groupe CH=CH2, cette ozonolyse étant suivie d'une réduction de préférence par un hydrure métallique, soit une réduction sélective, par exemple par un borohydrure métallique tel que le borohydrure de-lithium, des composés de formule (Ia) pour lesquels R3 représente un groupe alkyloxycarbonyle, ce qui conduit aux composés de formule R2 (Ib) R2 N (lb) CH-OH o n, p et Rz ont la même signification que dans la formule (Ia), (iii) éventuellement l'action d'un agent d'alkylation, de préférence un sulfate de dialkyle en Ci-C4 en présence d'un catalyseur de transfert de phase tel que le bromure de tétrabutylammonium, sur le reste CH20H en position 3 ou 4 des composés de formule (lb) pour obtenir les composés de formule R2 N0 2 (Ic) CH2 R4 o n, p et R2 ont la même signification que dans la formule (Ib) et R. représente un groupe alkoxy en C1-C4, et (iv) éventuellement l'action d'un halogénure de mésyle sur les composés de formule (Ib), suivie de l'action de NHa ou d'une mono- ou dialkylamine dont le ou les restes alkyle sont en Ci-C4, sur les mésylates résultants, ce qui conduit aux composés de formule R (Id) À)P CH25 C2R5 -4- o n, p et Ri ont la même signification que dans la formule (Ib) et Rs représente un groupe alkylamino ou dialkylamino o le reste alkyle est en C1-C4. Les composés de formule (II) sont obtenus (a) par action du tert.butyllithium, de préférence dans un solvant aprotique (THF par exemple), sur les composés de formule (III) R2 I P dans laquelle n et R- ont la même signification que la formule (I) et P représente un groupe protecteur de l'atome d'azote et apte à activer la position en a de cet atome d'azote, (b) l'action sur le carbanion ainsi formé soit d'un aldéhyde de formule R.CHO (IV) o R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en CI-C4 ou un groupe alkényle en C2-Ca, soit d'un époxyde de formule R. (V) o o R7 représente un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alkényle en C2-Cs ou un groupe COOR o R est un alkyle en C1-C4, ce qui conduit aux alcools de formule H R2 N(I JP" ?353 - o n, p et R; ont la même signification que dans la formule (I) et R3 a la môme signification que dans la formule (Ia) ci-dessus, puis la déprotection de ces alcools (VI). Avantageusement, le groupe protecteur P est de formule et dans ce cas la déprotection est obtenue par un traitement alcalin en milieu alcoolique, par un traitement à l'hydrure double de lithium et d'aluminium dans l'éther ou par un tra4.ement à l'hydrazine en milieu alcoolique, ce qui génère les composés de formule (II). Quant aux composés de formule (III), ils sont préparés de manière connue à partir des indolines, des tétrahydro-1,2,3,4 quinoléines et des tétrahydro-2,3,4,5 benzazépines correspondantes. Ainsi, quand P possède la formule particulière sus-mentionnée, on peut mettre en oeuvre le protocole décrit par A.I. MEYERS, S. HEURING dans Tetrahedron Lett., (1981), 22, 5119. Les carbamates tricycliques de formule (I) et de structure particulière R2 R *2I1NCHO (VII) Et-O 0O o R2 a la même signification que dans la formule (Ie), suivie d'une hydrolyse ce qui conduit aux alcools correspondants qui se cyclisent in situ ou que l'on cyclise en présence d'une base, par exemple un méthylate de métal alcalin. Les composés de formule 'VII) sont obtenus par conversion par le nickel de Raney en présence d'hypophosphite de sodium (O.G. BACKEBERG, B. STASKUN, J. Chem. Soc. I, (1962), 3961) des tétrahydroquinoléines de formule R2 N CN (VIII) Et- 0O o R2 a la même signification que dans la formule (VII). Les tétrahydroquinoléines de formule (VIII) résultent de l'hydrogénation en présence de catalyseurs d'hydrogénation tels que le palladium sur sulfate de baryum ou carbonate de calcium, des composés de formule CN (IX) Et-0OO o R2 a la même signification que dans la formule (VII), ces composés de formule (IX) étant, quant 'à eux, obtenus par des méthodes connues telles que -7 - celle décrite par T. KOIZUXI, K. YOSHIDA et E. YOSHII dans Synthesis, (1977), 497 ou celle décrite par S. RUCHIRAWAT, N. PHADUNGKHUL, K. CHUANKAMNERDKARN et C. THEBTARANONTH dans Heterocycles, (1977), 65, 43. Il faut noter enfin que les différentes formes stéréoisomères peuvent être séparées les unes des autres par les méthodes usuelles et notamment par chromatographie liquide en particulier sur colonne de silice. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples poue illustrer l'invention. Exemple 1: (tert-butyliminomét.Irl)-l méthoxy-6 (hydroxy-3 propen-1 yl-3)2 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine La (tert-butyliminométhyl)-l méthoxy-6 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine (50,5 g, 0,205 mole) est dissoute dans 300 ml de tétrahydrofuranne. La solution est refroidie à - 78 C et le tertbutyllithium 1,7 N dans le pentane (300 ml, 0,51 mole) est ajouté goutte à goutte. Le milieu réactionnel est agité 1 h à une température comprise entre - 15' C et - 20' C avant d'être à nouveau refroidie à - 78' C. L'acroléïne (18 ml, 0,27 mole) en solution dans 30 ml de tétrahydrofuranne est ajoutée à cette température. Après 1 h d'agitation, le milieu est hydrolysé par addition de 300 ml d'eau. Apres retour à la température ambiante le milieu est extrait avec trois fois 300 ml de chlorure de méthylène. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium et évaporées. Le produit est utilisé brut sans autre purification dans l'étape suivante. mple- 2: méthoxy-6 (hydroxy-3 propen-1 yl-3)-2 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine [(II); code: XD 280402] Le produit brut de l'exemple 1 est dissous dans 500 ml de méthanol et une solution d'hydroxyde de potassium 2 K (1160 ml, 10 équivalents) est ajoutée. Après 2 h d'agitation au reflux du solvant, le milieu est extrait par deux fois 500 ml de chlorure de méthylène. Le produit est extrait des phases organiques par deux fois 500 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 3N, les phases aqueuses obtenues sont alcalinisées par une solution concentrée d'hydroxyde de sodium et le produit extrait par trois fois 500 ml de chlorure de méthylène. Après séchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, on obtient 37 g d'une huile qui est purifiée sur colonne d'alumine en éluant à l'éther isopropylique puis à l'acétate d'éthyle. H RUN (CDC13) 6 en ppm: 6,5 (3H, singulet large); 5,8 (1H, multiplet; 5,3 (2H, multiplet); 4,0 (1H, multiplet); 3,6 (3H, singulet); 3,4-3,0' (2H + 1H échangeable, massif); 2,9-2,6 (2H, massif); 2,0-1,6 Exempl: éthényl-3 méthoxy-7 tétrahydro-3,3a,4,5 1H-oxazolo [3,4-a] quinoléine-one-1 (Ia), cis [code: ND 280403] et trans [code: YK 280404] Le produit de l'exemple 2 (10,5 g, 48 mmoles) est dissous dans 100 ml de i5toluène en présence de carbonate de diéthyle (6,5 g, 55 mmoles). Le milieu est rendu anhydre par distillation azéotropique d'une partie du toluène, La source de chaleur est temporairement retirée et, à 100 C, une solution de méthylate de sodium 4N dans le méthanol (1,2 ml, 4,8 mmoles) est ajoutée. L'éthanol formé par la réaction de cyclisation est distillé sous forme d'azéotrope avec le toluène vers 75-78' C. Lorsque la température du distillat atteint 110' C, la réaction est terminée. Le solvant est évaporé sous vide. Le mélange de diastéréoisomères obtenu est alors soumis à une chromatographie sur silice en employant un système éluant n-heptane/acétate d'éthyle 70/30. Le produit le moins polaire (ND 280404) constitué du couple racémique de diastéréoisomères de configuration relative trans est élué en premier: après évaporation des solvants d'élution et recristallisation dans l'éther isopropylique on obtient 2,9 g de ce racémique. Le produit le plus polaire (MD 280403) constitué du couple racémique de diastéréoismères de configuration relative cis est élué en second: après évaporation des solvants on obtient 3,8 g (solide blanc) de ce racémique. emple 4: cyano-2 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléinecarboxylate-1 d'éthyle [VIII); code D 280442 [ (VIII); code: ND 280442] -9- Le cyano-2 dihydro-l, 2 quinoléinecarboxylate-1 d'éthyle (56,3 g, 0,24 mole) dissous dans 500 ml de méthanol est soumis à une hydrogénolyse sous une pression de 5 kg/cm2 (environ 5.10- Pa) d'hydrogène en présence de palladium à % sur sulfate de barium (5,6 g) à 40 C pendant 2 h. Le catalyseur est éliminé par filtration, le solvant évaporé sous vide et le résidu cristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient 48 g d'un solide blanc correspondant au composé attendu et possédant un point de fusion de 84' C. Fmpl5: aldéhydo-2 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléinecarboxylate-1 d'éthyle ((VII); code: MD 280443) Le composé de l'exemple 4 (46 -.. 0,2 mole) est dissous dans un milieu contenant de l'acide acétique (330 ml), de l'eau (330 ml), de la pyridine (660 ml) et de l'hypophosphite de sodium hydraté (92 g), La solution est chauffée à 40 C et du nickel de Raney (37 g) est aJouté par petites quantités, en 5 à 6 h. Le catalyseur est éliminé par filtration, le filtrat concentré sous vide. Le résidu est repris par de l'eau, le produit extrait par de l'éther. La phase organique est lavée par une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium puis séchée sur sulfate de sodium. Après évaporation du solvant, une distillation fournit 36,4 g du composé pur attendu (point d'ébullition sous 0,05 mm de Hg: 150' C). Rirempe 6: éthényl-3 tétrahydro-3,3a,4,5 lH-oxazolo [3,4-a] quinoléineone-1 (Ie), cis [code: ND 200502) et trans [code: XD 200503i Le bromure de vinyl magnésien (0,165 mole) préparé à partir de bromure de vinyle (11, 6 ml, 0,165 mole) et de magnésium (3,86 g, 0,165 mole) dans 80 ml de tétrahydrofuranne est ajouté goutte à goutte à une solution du composé de code XD 280443 préparé à l'exemple précédent dans 350 ml de tétrahydrofuranne, maintenue à une température comprise entre - 20' C et 40' C. L'agitation est maintenue k h après la fin d'addition, puis une solution aqueuse saturée en chlorure d'ammonium est introduite. Le milieu réactionnel est extrait à l'éther éthylique, la phase organique lavée par une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium, puis évaporée sous vide. Le résidu est repris par 500 ml de toluène et traité comme dans l'exemple 3 par du méthylate de sodium pour achever la cyclisation. Le toluène est ensuite évaporé, le milieu repris par le chlorure de méthylène, lavé à l'eau, séché sur sulfate de sodium 10- puis évaporé. Le mélange des deux couples de diastéréoisomères obtenu (32,6 g) est alors séparé par chromatographie liquide sur silice. Le produit le moins polaire racémique de diastéréoisomères de configuration relative cis. 0 Exemple 7: trans hydroxyméthyl-3 tétrahydro-3,3a,4,5 1H-oxazolo [3,4-a] quinoléine-one-1 (lb) [code: XD 200505] Le produit trans de code MD 200503 (2,5 g, 11,6 mmoles) est dissous dans un mélange de méthanol (45 ml) et de chlorure de méthylène (35 ml). On fait passer à travers la solution refroidie à -60' C un courant d'ozone pendant 1 h (débit gazeux de 0,8 1/mn contenant 0,6 % d'ozone). On laisse ensuite remonter la température du milieu réactionnel entre - 20' C et - 30' C avant d'aJouter le borohydrure de sodium (7,4 g, 19,7 mmoles). Après 30 mn d'agitation à cette température, on ajoute du diméthylsulfure (11 ml, 15 mmoles). L'agitation est maintenue 3 h supplémentaires en laissant le milieu revenir à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé dans une solution d'acide chlorhydrique 1N, le produit est extrait par le chlorure de méthylène, la phase organique séchée sur sulfate de sodium et évaporée sous vide. Après purification sur une colonne de silice (système éluant n-heptane/acétate d'éthyle 20/80) on obtient 2,3 g du produit pur attendu. mple S: cis méthoxyméthyl-3 tétrahydro-3,3a,4,5 1H-oxazolo [3,4-a] quinoléine-one-1 (Ic) [code: XD 200682] Le composé cis hydroxyméthyl-3 tétrahydro-3,3a,4,5 1H-oxazolo [3,4-a] quinoléine-one-1 [(Ib); code: MD 200504] (5,6 g, 25,5 mmoles) est mis en suspension dans 100 ml de toluène. A cette suspension sont aJoutés du bromure de tétrabutylammonium (820 mg, 2,5 rmmoles), du diméthylsulfate (7,2 ml, 76 mmoles), puis une solution d'hydroxyde de sodium à 50 % (127 mmoles). Le milieu réactionnel est agité pendant une nuit à température ambiante, puis additionné d'eau (100 ml). La phase aqueuse est décantée puis extraite au toluène. Les -11- phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium, puis évaporées sous vide. Le résidu est cristallisé dans un mélange éther éthylique - éther de pétrole. Une flash chromatographie sur silice (éluant: nheptane/ acétate d'éthyle 50/50) fournit 4,3 g du produit pur attendu. En utilisant les modes opératoires ci-dessus, mais à partir des réactifs appropriés, on obtient les autres composés selon l'invention. Les caractéristiques physiques d'un certain nombre des composés selon l'invention sont rassemblées dans le Tableau I ci-après. o onOJ o l o N (I N p TABLEAU I 0 Numéro Point ANALYSE ELEMENTAIRE Nrden p R R figurationFormule de Code 2 1 relative moléculaire fusion (oC) % C H N Cal.64,385,40 6,83 200602O O H CH2OH cis C11H lNO3 1-8 Tr. 64,395,41 6,77 Cal.64,385,40 '6,83 2007180 0 H CH20H trans C11 11 3 113 2 11 313 - Tr. 64,385,53 6,56 Cal.70,916,45 6,89 2804291 0 H CH3 cis C12H13NO2 114 Tr.70,62 6,60 6,67 Cal. 70,916,45 6,89 Mo 2804301 O H CH trans C H NO 128o 3 12 132 22 Tr.70,69 6,58 6,79 on _,....( TABLEAU I (suite) Numéro rPoint ANALYSE ELEMENTAIRE Numéro de n p R R ConfigurationFormule. de PCode. 2 1 relative moléculaire fusion Cod e 0c C H _ (oC) % C H N Cal.71,86 6,96 6,45 280460 1 O H C2H5 cis C 13l 15NO 114 13H15NO2 Tr. 71,47 7,15 6,68 _I _ Cal.71,86 6,96 6,45 l 280459 1 0 H CH5 trans C 13H15 NO2 96 C2H5 C1315NO2 9 _ Tr. 72,00 7,07 6,56 Cal. 72,546,09 6,51 200502 1 0 H CH = CH2 cis C13 13 NO2 91 2 13132 91C13-13NO Tr. 72,27 6,23 6,49 Cal. 72,546,09 6,51 200503 1 O H CH =CH trans CH213 121 -2 2rn 131 2 ___________lt.__ Tr. 72,74 6,21 6,58 _ _ _'_ _ _ _(Dos on o u-l o tui o TABLEAU I (suite) Numéro __. . PointANALYSE ELEMENTAIRE de n pr R Configuration Formu] e de Code P R2 R1 relative moléculaire fusion Code (oC) % C H N Cal. 65,74 5,98 6,39 200504 1 0 H CHH cis C H NO 131 2 12H13N3 Tr. 65,87 5,96 6,44 Cal. 65,74 5,98 6,39 200505 1 0 H CHOH trans C H NO 138 2 12H13 3 Tr. 65,89 6,06 6,49 Cal. 66,93 6,48 6,01 200682 1 O H CH20CH3 cis C1 H NO 112-113 2 3 13 15 3 Tr. 66,63 6,55 6,06 Cal. 66,93 6,48 6,01 200683 1 0 H CH CH trans C H NO 69 2 3 13H15 3 Tr. 66,73 6,48 6,05 *' os O' W- o,J o U10o TABLEAU I (suite) Numéro Point ANALYSE ELEMENTAIRE de n P R R Configuration Formule de PCode 2 1 relative moléculaire fusion (oC) % C H N Cal. 68,55 6,16 5,71 280404 1 0 OCH3 CH = CH2 trans C 14H 15NO3 134 Tr. 68,58 6,45 5,52 Cal. 62,64 6,07 5, 62 280386 1 0 OCH3 CH OH cis C13H15NO4 159-160. 3 2131 4 Tr. 62,49 6,09 5,74 Cal. 62,64 6,07 5,62 280387 1 0 OCH3 CH2OH trans 1315N4 14 Tr. 62,45 6,13 5,62 280403 1 O OCH3 CH= CH cis C H NO 100 Cal. - 3 2 14H15N3 _ _ _ Tr..-. Les composés répertoriés dans ce tableau se présentent sous la forme du couple racémique de diastéréoisomères de configuration relative cis ou trans. -16- Les composés de formule (I) et leurs sels physiologiquement acceptables ont été testés in vitro et in vivo et se sont montrés doués d'une activité thérapeutique intéressante. Ces composés et sels se sont en particulier révélés actifs en tant qu'inhibiteurs de la monoamine oxydase et capables de potentialiser les effets de la sérotonine lorsqu'elle est administrée chez l'animal sous forme du précurseur hydroxy-5 tryptophane Cette activité a été mise en évidence: - in vitro sur des homogénats de cerveau de rat, en mesurant la concentration de produit inhibant de 50 % (CIsó,) l'activité de la monoamine oxydase en utilisant la sérotonine comme substrat à 480 HX, d'après la méthode décrite par M. STROLIN BENEDETTI, T. BOUCHER et C.J. FOWLER dans Naunyn - Schmiedebergs Archiv. of Pharm.. A partir de la CIso, on calcule la constante d'inhibition (K.) du produit considéré, d'après la formule de CHENG et PRUSOFF CI5o2 KI: 1 + IS) / Km - in vive, en déterminant chez le rat la dose de produit qui, administrée par voie orale, provoque chez 50 % des animaux (DEsc,) l'apparition de tremblements généralisés ou de stéréotypies (pianotage, mouvements de tête) consécutive à l'administration par voie intrapéritonéale i h après le premier traitement, d'une dose de 120 mg/kg d'hydroxy-5 tryptophane (5-HTP) [M. JALFRE, B. BUCHER, A. COSTON, G. MOCQUET, R.D. PORSOLT, Arch. Int. Pharmacodyn., (1982), 259, 194-221]. A titre d'exemple, l'activité de quelques composés selon l'invention est rassemblée dans le tableau II suivant: TABLEAU II test in vitro test in vivo Composé testé CI K DE Numéro de code (ni 9(n^) (mgg) 280430 1450 250 105 200682 98 17 2,3 280404 29 5 11 -17- Par ailleurs, il n'a pas été constaté de signes toxiques particuliers chez le rongeur par administration des composés selon l'invention à des doses de 500mg/kg/p.o. et observation pendant 24 heures. Les données ci-dessus montrent l'intérêt thérapeutique des composés de formule (I) et de leurs sels physiologiquement acceptables selon l'invention. Ces composés et sels trouvent donc leur application en tant que médicaments pour l'homme et l'animal,.en particulier pour le traitement des états dépressifs. La présente invention s'étend par ailleurs à des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant au moins l'un desdits composés et sels, ainsi qu'un ou plusieurs véhicules physiologiquement acceptables. Ces compositions peuvent être formulées notamment en vue de leur administration orale et se présenter alors par exemple sous forme de dragées, gélules, comprimés ou solutions buvables, ou en vue de leur administration parentérale et se présenter alors sous la forme de solutions injectables. Enfin, ces médicaments et compositions pharmaceutiques ou vétérinaires pourront être administrés à des doses de 1 à 50 mg/kg/Jour, en une ou plusieurs prises. -18- REVENDICATIONS 1. Carbamate tricyclique répondant à la formule 2 N un groupe alkoxy en Ci-C4, un groupe amino ou un groupe N-alkylamino ou N, N- dialkylamino o le reste alkyle est en C,-C4, et - R2 représente un atome d'hydrogène; un atome d'halogène; un groupe alkyle en C1-C; un groupe alkyle en C1-Ce substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; ou un groupe alkoxy en C1-C. 2. Carbamate tricyclique selon la revendication 1, pour lequel n = 1 et p = O. 3. Carbamate tricyclique selon la revendication 2, pour lequel R1 représente CH.,, C2H5, CH=CH2, CH2-OH ou CH20CH. et R2 représente H ou CH3. 4. Carbamate tricyclique selon la revendication 1, pour lequel n = p= O. 5. Carbamate tricyclique selon la revendication 4, pour lequel R1 représente CH20H et R2 = H. 6. Utilisation du carbamate tricyclique selon l'une des revendications précédentes, en tant que médicament à usage humain ou vétérinaire. 7. Composition pharmaceutique ou vétérinaire comprenant (a) en tant que principe actif un carbamate tricyclique selon l'une des revendications 1 à 5 et (b) un véhicule, physiologiquement acceptable, pour ce carbamate. 8. Utilisation d'un carbamate tricyclique selon l'une des revendications 1 à , pour la préparation d'un agent antidépresseur. 9. Procédé de préparation du carbamate tricyclique selon la revendication 1', caractérisé en ce qu'il comprend -19- (i) la cyclisation, par le carbonate d'éthyle et en présence d'une base ou par le phosgène, du composé de formule OH 2 (II) H dans laquelle n, p et R. a la même signification que dans la formule (I) définie dans la revendication 1 et Ra représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en Ci-CA, un groupe alkényle en Cz-C3 ou un groupe alkyloxycarbonyle dont le groupe alkyle est en C1-C., ce qui conduit au composé de formule n R2/)p óIa) 0 R, dans laquelle n, p. Rz et R ont la même signification que dans la formule (II), (ii) éventuellement soit l'ozonolyse du composé de formule (Ia) pour lequel R3 représente un groupe CH=CH2, cette ozonolyse étant suivie d'une réduction, 25.soit une réduction sélective du composé de formule (Ia) pour lequel Rs représente un groupe alkyloxycarbonyle, ce qui conduit au composé de formule R2 R2 N a (Id) CH2R5 o n, p et R2 ont la même signification que dans la formule (Ib) et Rs représente un groupe alkylamino ou dialkylamino o le reste alkyle est en C1-C4. 10. Procédé de préparation du carbamate tricyclique selon la revendication 1 et de structure particulière R R (Ie) 0 0 dans laquelle R2 a la même signification que dans la revendication 1 et Re représente un groupe alkyle en C--C4 OU un groupe alkényle en C2-C3, caractérisé en ce qu'il comprend l'action d'un composé organomagnésien ou -21- organolithien dans lequel le métal est lié à un groupe alkyle en C C4 ou à un groupe alkènyle en C--C>, sur le composé de formule R ^L HoN (VII) Et-_ff o R2 a la même signification que dans la formule (Ie), suivie d'une hydrolyse ce qui conduit à l'alcool correspondant qui se cyclise in situ ou que l'on cyclise en présence d'une base. O