FR 2626177 A1 19890728 FR 8900872 A 19890123 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'ergoline, leur préparation et leur utilisation comme médicaments. L'invention concerne en particulier les dérivés de l'ergoline non substitués en position 8 et substitués en position 9, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. Ces dérivés de l'ergoline, désignés ci-après les nouveaux composés, comprennent les dérivés non substitués en position 8 et substitués en position 9 de tous les alcaloïdes naturels et leurs dérivés obtenus par synthèse contenant le système tétracyclique de l'ergoline. Ils peuvent porter à l'une ou à plusieurs des positions 1, 2, 4, 5, 6, 7, 10, 12, 13 et 14 l'un quelconque des groupes que l'on trouve habituellement à ces positions dans les alcaloïdes de l'ergot de seigle et leurs dérivés, par exemple ceux décrits dans Ergot Alkaloids and Related Compounds, Handbook of Experimental Pharmacology, Vol. 49, Ed. B. Berde et H.O. Schild, Berlin Heidelberg New York 1978. Ils peuvent se présenter sous forme de racémiques ou sous une forme optiquement active, par exemple sous forme d'isomères 9R ou 9S. L'invention concerne aussi bien les racémiques que les formes optiquement actives. Les nouveaux composés peuvent se présenter sous forme de bases libres ou sous forme de sels d'addition d'acides. L'invention concerne les bases libres ainsi que les sels d'addition d'acides. Le substituant en position 9 est de préfé- rence un groupe aryle. Le groupe aryle peut signifier par exemple un reste homo- ou hétéroaromatique, monocyclique ou polycyclique portant éventuellement un ou plusieurs substituants. Comme substituants on peut citer par exemple les halogènes et les groupes alkyle, hydroxy, acyloxy, trifluorométhyle, alcoxy, aryle, nitro, alcoxy-carbonyle, acylamino et alkylamino. Le groupe aryle signifie de préférence un groupe phényle éventuellement substitué, spécialement un groupe phényle non substitué. L'invention concerne en particulier les composés de formule I H R2- g 2'.N-R1I H dans laquelle Rl signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 et R2 signifie un groupe furannyle, phényle ou phényle portant un ou deux substituants choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et les groupes alkyle en C1-C4, trifluorométhyle et alcoxy en C1-C4, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide. Selon la pratique habituelle dans la litérature, la représentation ci-dessus de la formule I comprend les isomères ayant la configuration indiquée, ainsi que leurs antipodes. L'invention concerne les antipodes et les racémiques correspondants de formule I. Les groupes alkyle ou alcoxy contiennent de préférence un ou deux atomes de carbone, spécialement un atome de carbone. Un groupe de composés de formule I comprend les composés dans lesquels R1 est tel que défini plus haut et R2 signifie un groupe furannyle, phényle ou phényle portant un ou deux substituants choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et les groupes alkyle en C1-C4 et alcoxy en C1-C4. L'invention concerne également un procédé de préparation des nouveaux composés, procédé selon lequel on oxyde une 2,3-dihydro-ergoline correspondante et on récupère le composé résultant sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. L'invention concerne en particulier un procédé de préparation des composés de formule I et de leurs sels d'addition d'acides, procédé selon lequel on oxyde un composé de formule IIl H R2-- m-R1 I dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis plus haut et on récupère le composé résultant de formule I sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. L'oxydation des composés de formule II peut être effectuée selon les méthodes connues dans la chimie des alcaloïdes de l'ergot de seigle, par exemple en utilisant un agent d'oxydation doux tel que le bioxyde de manganèse ou l'anhydride de l'acide benzène- séléninique. Le traitement ultérieur du mélange réaction- nel obtenu selon le procédé ci-dessus et la purifica- tion des composés de formule I ainsi obtenus, peuvent être effectués selon les méthodes connues. Les racémiques peuvent être séparés selon les méthodes connues en leurs composants individuels optiquement actifs, par exemple par formation de sels d'addition d'acides avec des acides optiquement actifs, et cristallisation fractionnée des sels diastéréoiso- mères. Les composés optiquement purs de formule I peuvent également être obtenus à partir de produits de départ optiquement purs. Les sels d'addition d'acides peuvent être préparés selon des méthodes connues à partir des bases libres et vice versa. Les composés de formule II peuvent être préparés selon le schéma suivant, à l'aide des méthodes connues, par exemple comme décrit à l'exemple 1 ciaprès: " / / / -t 2626 1 77 H R2'-.0 1) H2N-R1 Nr H H N,, 2) il ciil 0 VII C 0 VI Red. l H H R2--H R2-- N-R.1- N g HRéduction R1 NTH H IV V Ep imeri sation H R2-- N -R1 H2/Pd N H N III Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés selon des procédés connus ou de manière analogue à des procédés connus. L'invention comprend également les produits de départ de formule II, III, IV, V et VI tels que définis plus haut et leur utilisation comme médica- ments. Les nouveaux composés sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, désignés ci-après les composés de l'inven- tion, présentent d'intéressantes propriétés pharmacolo- giques et peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments. Les composés de l'invention exercent en particulier une activité dopaminergique comme il ressort des essais classiques. Cette activité a été mise en évidence par exemple dans l'essai effectué selon la méthode décrite par U. Ungerstedt et coll., dans Brain Res. 24, 485 (1970) modifiée par J.M. Vigouret et coll., Pharmacology 16 (Suppl. 1) 156-193 (1978) sur des rats chez lesquels on a provoqué une dégénérescence unilaté- rale des voies nigro-striées par injection de 6-hydro- xy-dopamine dans la substance noire. Dans cet essai, on observe un comportement de rotation controlatérale à la lésion, après administration des composés par voie orale à des doses comprises entre environ 1 et environ mg/kg ou par voie sous-cutanée ou par voie intra- péritonéale à des doses comprises entre environ 0,3 et environ 3 mg/kg. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme agents anti- parkinsoniens. Les composés de formule I et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, désignés ci-après les composés préférés, sont particulièrement actifs comme agents anti-parkinso- niens. Les composés préférés sont en outre actifs dans les essais suivants: Dans l'essai d'observation chez la souris, les composés provoquent une prolongation de l'état de veille et une augmentation de la réactivité aux stimuli extérieurs après administration par voie orale à des doses comprises entre 1 et 300 mg/kg. Dans l'essai portant sur le cycle sommeil/- veille effectué chez des rats implantés chroniquement, les composés augmentent la phase de sommeil AMOR, après administration par voie orale à des doses comprises entre environ 1 et environ 100 mg/kg. Dans l'essai au]4C-dé- soxyglucose effectué chez le rat (selon la méthode décrite par L. Solokoff dans Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism, 1981, 1, 7- 36, par H.E. Savaki et coll., dans Brain Research 1982, 233, 347 et par J. Mc Culloch et coll., dans Journal of Cerebral Blood Flow and Metabolism 1981, 1, 133-136), les composés modi- fient la fixation du 14C-désoxyglucose dans des zones particulières du cerveau, en particulier dans les zones dopaminergiques, après administration par voie orale à des doses comprises entre environ 1 et 300 mg/kg. Les composés préférés de l'invention sont donc indiqués pour l'utilisation en thérapeutique pour le traitement de la démence dégénérative primaire, en particulier de la démence sénile du type Alzheimer. Les composés préférés sont également indi- qués pour l'utilisation en thérapeutique comme anti- dépresseurs, comme il ressort des essais sur les ani- maux, par exemple de l'inhibition de la catalepsie et de la ptôse provoquée par la tétrabénazine chez le rat. A des groupes de 6 rats de souche Sprague- Dawley on administre la substance à essayer 30 minutes avant la tétrabénazine (10 mg/kg par voie intra-périto- néale). 40 minutes après l'administration de la tétra- benazine, on évalue la catalepsie de chaque rat en plaçant les pattes antérieures sur un bloc en bois de 7 cm de hauteur. On mesure le temps pendant lequel l'animal reste dans cette position non naturelle, jusqu'à un maximum de 45 secondes. Immédiatement après avoir déterminé la catalepsie, on enregistre le degré de ptôse en fonction d'une échelle à 4 points. 1 signifie l'absence de ptôse, alors que 4 indique la fermeture complète des yeux. Les valeurs otenues pour chaque oeil séparément sont additionnées de sorte que le total maximum possible est de 8. On considère que la catalepsie provoquée par la tétrabénazine est inhibée lorsqu'on observe une catalepsie égale ou inférieure à 29 secondes. Les rats ayant un degré de ptôse de 3 sont considérés comme protégés contre la ptôse provoquée par la tétrabénazine. On répète ce procédé 60 minutes après administration de la tétrabénazine. Les effets antago- nistes sont exprimés en pourcentages. Dans l'essai ci-dessus, les composés préfé- rés inhibent la catalepsie et la ptôse provoquées par la tétrabénazine après administration par voie intra- péritonéale à des doses comprises entre 5 et mg/kg. Les composés préférés sont donc indiqués pour une utilisation en thérapeutique comme anti- dépresseurs. Les composés préférés exercent également une activité anxiolytique comme il ressort des essais pratiqués sur les animaux, par exemple dans l'essai des 4 plaques décrit par C. Aron et coll., Neuropharmaco- logy 10, 459-469 (1971). Dans cet essai, les composés préférés se sont révélés actifs après administration par voie orale à des doses comprises entre 10 et mg/kg. Les composés préférés sont donc indiqués pour une utilisation en thérapeutique comme anxioly- tiques. Les composés préférés sont également actifs comme agents antiobésité, comme il ressort des essais pratiqués sur les animaux, par exemple par leur aptitu- de à réduire le poids et la consommation de nourriture chez le chien après administration de doses comprises entre 7 et 28 mg/kg/jour, ou par l'activité qu'ils exercent chez la souris dans l'essai de compétition pour l'accès à la nourriture. Dans ce dernier essai, on force des groupes de 2 souris mâles de souche OF-1 à rivaliser pendant 10 minutes pour une seule boulette de nourriture en les privant de nourriture 6 heures avant de les placer dans une cage neutre. En raison de cette promiscuité, la tendance à manger des animaux est compensée par le comportement social. Une des 2 souris reçoit la sub- stance d'essai et l'autre reçoit le placebo par voie orale, 1 heure avant l'essai. Les fréquences et les durées des activités sociales et des périodes de nutri- tion sont enregistrées pour les deux animaux. Les effets de la substance d'essai sont déterminés en calculant les différences moyennes entre les réponses de comportement des animaux traités avec la substance et de ceux traités avec le placebo (dans les groupes). Dans tous les cas, on utilise 8 paires de souris par traitement; on utilise le test de Wilcoxon pour juger les significations des effets à l'intérieur des groupes (p indépendant. On juge les différences entre les résul- tats de ces souris et ceux des groupes soumis à l'essai, à l'aide du test U de Mann-Whitney. Dans l'essai ci-dessus, les composés préfé- rés provoquent une réduction de l'alimentation dépen- dante de la dose après administration par voie orale à des doses comprises entre 3 et 30 mg/kg, alors qu'aux mêmes doses le nombre des interactions sociales n'a pas changé de façon significative. Les composés préférés peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme agents anti-obésité. Les composés préférés exercent en outre une activité cardio-vasculaire comme il ressort des essais pratiqués sur les animaux, par exemple dans l'essai effectué chez le chien anesthésié selon le protocole décrit par B. J. Clark, Postgrad. Med. J. 57 (suppl. 1), p. 45-54 (1981). Dans cet essai, les composés provo- quent une diminution de la pression sanguine, une augmentation du flux sanguin de l'artère mésentérique et une diminution de la résistance vasculaire de l'artère mésentérique, après administration par voie intra-veineuse à une dose de 0,3 mg/kg. Les composés préférés peuvent dont être utilisés en thérapeutique pour le traitement de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque congestive et de l'insuffisance rénale chronique. Les diverses indications mentionnées ci- dessus suggèrent que les composés préférés sont égale- ment utiles pour le traitement de la schizophrénie (symptômes négatifs). Pour toutes les indications ci-dessus, la dose quotidienne appropriée est comprise entre environ mg et 200 mg de composé selon l'invention, en association avec des véhicules ou diluants solides ou liquides. il La présente invention concerne également un composé selon l'invention, pour l'utilisation comme médicament, par exemple pour le traitement de la maladie de Parkinson, de la démence primaire dégénéra- tive, de la dépression, de l'anxiété, de l'obésité, de l'hypertension, de l'insuffisance cardiaque congestive, de l'insuffisance rénale chronique et de la schizo- phrénie. La présente invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un composé de l'invention en association avec au moins un véhicule ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique. De telles compositions peuvent être préparées selon les méthodes habituelles. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples les températures sont non corrigées et sont indiquées en degrés Celsius. EXEMPLE 1: (+)-[5R(50,9=,10=]-6-méthyl-9-phényl- ergoline ou (+)-[5R,9R,lOR]-6-méthyl-9-phényl-ergoline a) (-)-(2aS)-1-benzoyl-4-méthylamino-l,2,2a,3- tétrahydrobenzo[c,dl]indole A une température comprise entre 0 et 5 on introduit 12 g de méthylamine dans une solution de g (73 mMole) de (+)-l-benzoyl-1l,2,2a,3,4,5- hexahydro-4-oxobenzo[c,d]indole et 2 g de montmo- rillonite (K10) dans 200 ml de tétrahydrofuranne. Après agitation pendant 5 heures à 0 , on filtre la solution, on évapore le solvant et on recristal- lise le résidu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther. Le composé du titre ainsi obtenu fond à 163 (décomp). [a]20D = - 154 (c = 1 dans du chlorure de méthylène). b) (-)-[3S,(9g)]-1-benzoyl-2,3-dihydro-5,10-didéhydro- 7-oxo-6-méthyl-9-phényl-ergoline A une solution de 20,9 g (72 mMole) du composé obtenu sous a) et 11 ml (130 mMole) de pyridine dans 400 ml de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte à -20 12,5 g (75 mMole) de chlorure de cinnamyle, dissous dans 60 ml de chlorure de méthylène. Après agitation pendant 3 heures et demie, on lave la solution réactionnelle avec de l'eau, de l'acide chlorhydrique 2N et une solution saturée de KHCO3. Après séchage sur sulfate de magnésium, on cristallise l'huile jaune-brun avec un mélange d'acétone et de pentane. F - 248-250 . [a]20D - 149,3 (c - 1 dans du chlorure de méthylène). c) (+)-[3S(9a)]-1-benzoyl-2,3-dihydro-5,10-didéhydro- 6-méthyl-9-phényl-ergoline On prépare de l'hydrure d'aluminium par addition goutte à goutte de 10,1 g (100 mMole) d'acide sulfurique à une suspension de 7,8 g (200 mMole) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans ml de tétrahydrofuranne à -30 . A cette suspen- sion, on ajoute goutte à goutte à une température comprise entre 15 et 20 et pendant minutes, 17 g (41 mMole) du composé obtenu sous b). Après agitation pendant 2 heures, on ajoute goutte à goutte à 0 25 ml d'une solution saturée de Na2SO4 puis 10 ml de NaOH concentré. Après filtration et évaporation du solvant, on cristal- lise le résidu dans un mélange d'éther et de pentane. F - 144-146 . [a] 20D = 111,50 (c = 1 dans du chlorure de méthylène). d) (-)-[3S(50,9c,10)]-1-benzoyl-2,3-dihydro-6-méthyl- 9-phényl-ergoline A 0 on ajoute 3,4 g de NaCNBH3 à une solution de 14 g (35,6 mMole) du composé obtenu sous c) et 50 mg de vert de bromocrésol dans 450 ml d'un mélange de tétrahydrofuranne et de méthanol (2:1). On maintient le pH à 5 par addition de 14 ml d'acide chlorhydrique éthanolique 4,3N. Au bout de 2 heures et demie, on évapore la solution, on l'alcalinise avec une solution saturée de K2CO3 et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Après séchage et évaporation, on obtient des cristaux jaunes. F - 89-92 . [a]20D - -39,9 (c - 1 dans du chlorure de méthylène). e) (-)-[3S(50,9a,10O)]-l-benzoyl-2,3-dihydro-6- méthyl-9-phényl-ergoline Pendant 18 heures on agite à la température ambiante une solution de 12 g (32 mMole) du composé obtenu sous d), 8,5 g (32 mMole) de 18-Crown-6 et 3,6 g (32 mMole) de tert.-butylate de potassium dans 250 ml de diméthylsulfoxyde anhydre. Après dilution avec 500 ml d'eau glacée, on extrait la solution 3 fois avec de l'acétate d'éthyle, on lave les phases organiques une fois avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium et on les évapore. L'huile brun foncé est recristallisée dans un mélange d'acétone et de pentane. F = 125-127 . [a]2o0D - -107,4 (c - 1 dans du chlorure de méthylène). f) (-)-[3S(50,9m,10a)]-2,3-dihydro-6-méthyl-9-phényl- ergoline A la température ambiante, on hydrogène 6,0 g (15 mMole) du composé obtenu sous e) dans 30 ml d'acide chlorhydrique 1N et 100 ml de méthanol en présence de 500 mg de catalyseur au palladium (10%). Après filtration du catalyseur, on mélange la solution avec 100 ml d'hydroxyde de sodium 2N et on l'extrait avec du chlorure de méthylène. Après séchage sur sulfate de magnésium, on évapore les phases organiques. Le résidu cristallin fond à 158-160 . [C]20D - -86,6 (c = 1 dans du chlorure de méthylène). g) (+)-[SR(5,9a,10oa)]-6-méthyl-9-phényl-ergoline Pendant 4 heures on agite à la température ambiante une solution de 4,5 g (14,8 mMole) du composé obtenu sous f), 5,2 g (44,3 mMole) d'indole et 2,8 g d'anhydride de l'acide benzène-séléninique dans 90 ml de tétrahydrofuranne. Après évaporation, on cristallise le résidu dans un mélange d'acétone et d'éther. F - > 290 . [c]20D = 31,0 (c = 0,5 dans de la pyridine). Les racémiques suivants sont préparés de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais en utilisant le (+)-l-benzoyl-l,2,2a,3,4,5-héxahydro-4- oxobenzo[c,d]-indole: Exemple RIz F (base) 2 CH3 Phényle 266 - 267 3 CH3 p-Cl-phényle 263 - 265 (décomp.) 4 CH2-CH2-CH3Phényle 227 - 228 o CH3 Furannyle 250 - 252 6 CH3 3,4-diOMe-Phényle 241 - 243 7 H Phényle 237 - 238 O 8 CH3 p-F-phényle 277 - 282 O (décomp.) 9 CH3 p-CF3-phényle 240 243 (décomp.) Les énantiomères suivants sont préparés de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais en utilisant l'énantiomère approprié du 1-benzoyl- 1,2,2a,3,4,5-hexahydro-4-oxobenzo[c,d]-indole: Exemple R1 R | F (jase Rotation CH3 Phényle > 300 o 11 CH3 p-F-phényle décomp.à prtirde260 + 12 CH3 p-F-phènyle dCcomp. à partir i É7[ - REVENDICATIONS 1. Un dérivé de l'ergoline, caractérisé en ce qu'il est non substitué en position 8 et substitué en position 9, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 2. Un composé de formule I H R2-- N-RI HN-- dans laquelle R1 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 et R2 signifie un groupe furannyle, phényle ou phényle portant un ou deux substituants choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et les groupes alkyle en C1-C4, et alcoxy en C1-C4, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide. 3. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R1 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4 et R2 signifie un groupe furannyle, phényle ou phényle portant un ou deux substituants choisis parmi le fluor, le chlore, le brome et les groupes alkyle en C1-C4 et alcoxy en C1-C4, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide. 4. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que RI signifie un groupe méthyle et R2 signifie un groupe phényle. 5. La (+)-[5R,9R,lOR]-6-méthyl-9-phényl- ergoline, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 6. Un procédé de préparation des dérivés de l'ergoline non substitués en position 8 et substitués en position 9 et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce qu'on oxyde une 2,3-dihydro-ergoline correspondante et on récupère le composé résultant sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 7. Un procédé de préparation d'un composé de formule I tel que défini à la revendication 2, et de ses sels d'addition d'acides,caractérisé en ce qu'on oxyde un composé de formule II H R2-- X2N-RI II H dans laquelle R1 et R2 sont tels que spécifiés à la revendication 2, et on récupère le composé résultant de formule I sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 8. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament. 9. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. 10. Un composé de formule II, III, IV, V et VI H H H R R22 - H 2-R,-R R -R1 IIH Iz II H N IV V H R2-- H N-R N- C'-j II 0 VI formules dans lesquelles R, et R2 ont les significations données à la revendication 2. 11. Un composé selon la revendication 10, pour l'utilisation comme médicament.