FR 2628105 A1 19890908 FR 8902697 A 19890302 (i RÉPUBLIQUE FRAN AISE N de publication: 2 628 105 (Aà n'utiliser que pour les INSTITUT NATIONAL commandes de reproduction) DE LA PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE D N d'enregistrement national: 89 02697 PARIS ( Int CI': C 07C 97/10; C 07 D 333/22; A61 K 31/38, 31/135. @ DEMANDE DE BREVET D'INVENTION A1 Date de dépôt: 2 mars 1989. Q Demandeur(s): NIPPON SHINYAKU CO., LTD. JP. ) Priorité: JP, 4 mars 1988, n 63-051977. ) Inventeur(s): Masahiro Kise: Yoshihiko Yoshimoto; Hi- roshi Fujisawa; Yasuo Sasaki; Shoji Yasufuku. Date de la mise à disposition du public de la demande: BOPI " Brevets " n0 36 du 8 septembre 1989. ( Références à d'autres documents nationaux appa- rentés: rt Titulaire(s): ( Mandataire(s): Novapat-Cabinet Chereau. () Dérivés d'acylphénols. 57 Dérivés d'acylphénols représentés par la formule générale I et leurs sels physiologiquement acceptables R, 0 R' &U.N |-RI dans laquelle R' est un groupe cycloalkyle, aryle substitué ou " non substitué ou I I I O dans laquelle A est l'oxygène, le soufre ou NR5 (R5 est un = atome d'hydrogène ou un groupe alkyle) et RI est un atome 0 d'hydrogène, un groupe alkyle ou un atome d'halogène; R2 est un groupe alkyle ou cycloalkyle; et R3 et R4. qui sont identi- ques ou différents, sont un atome d'hydrogène, un groupe alkyle substitué ou non substitué, alcényle, alcynyle ou cycloal- kyle, ou bien R3 et R4 se lient en formant un groupe amino cyclique avec l'atome d'azote adjacent. R5 vu A__ ls___..-- ---X,;-.] Jn tqkAfmlk Am se A'.=,1 1 ti. In Pntinn 7H7M4 PARIS rEnFX 1l 1. La présente invention concerne des dérivés d'acylphénols représentés par la formule générale (I) suiv nte: R 0 H R CH 2zN-R O R' 2. dans laquelle R est un groupe cycloalkyle, aryle substi- tué ou non substitué ou 5 o A est un atome d'oxygène, de soufre ou NR (R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle) et R est un ato- me d'hydrogène, un groupe alkyle ou un atome d'halogène; R est un groupe alkyle ou cycloalkyle; et R3 et R4 (qui sont identiques ou différents) sont des atomes d'hydro- gène, des groupes alkyle substitués ou non substitués, alcényle, alcynyle ou cycloalkyle,ou bien ils se lient pour former un groupe amino cyclique avec l'atome d'azote adjacent. Comme il est montré complètement ci-après, les composés de la présente invention présentent une action analgésique, anti-inflammatoire et antipyrétique et sont utilisables comme médicaments. (Art antérieur) Divers types de produits pharmaceutiques sté- roidiens et non stéroidiens ont été utilisés comme agents antiinflammatoires/analgésiques. Bien que les médicaments stéroidiens présentent une excellente action anti-inflammatoire et exercent un effet remarquable sur l'arthrite, le rhumatisme, etc., leur utilisation continue provoque des effets secondaires graves tels qu'une action hormonale et elle constitue une importan- te perturbation du traitement. Au contraire, les médicaments non stéroidiens présentent eux-aussi une excellente action anti-inflam- matoire, mais leur utilisation continue provoque des troubles gastrointestinaux, et ils sont indésirables d'un point de vue différent de celui des médicaments stéroidiens. 3. Par ailleurs, on sait déjà que certains déri- vés de 4-acyl-2,6-di-tert-butylphénols présentent une action inhibitrice pour la cyclooxygénase et inhibent l'oedème provoqué par la carragénine. Par exemple, la 3,5-di-tert-butyl-4-hydroxyphényl 2-thiényl cétone,qui est semblable aux composés de la présente invention (elle est connue sous le nom de R-830; voir Agents and Actions, vol. 12, page 5, 1982) a été indiquée comme présentant une action inhibitrice sur l'oedème provoqué par la carragénine. La demanderesse a effectué des études pour trouver des substances qui satisfont à la fois aux deux exigences suivantes. (1) Les inconvénients indiqués ci- dessus peuvent être complètement surmontés; et (2) elles présentent une action anti-inflammatoire suffisante.En conséquence, les objecifs de la présente invention sont les deux points ci-dessus. (Moyens pour résoudre les problèmes) La caractéristique de la présente invention réside dans la structure intrinsèque du composé repré- senté par la formule (I). Les composés de la présente invention sont nouveaux, car ils n'ont pas été décrits jusqu'à présent dans la littérature et, comme il sera indiqué plus loin, ils présentent une excellente acti- vité pharmaceutique avec une faible toxicité. Les composés de la présente invention seront illustrés à présent plus en détail ci-dessous. Le groupe cycloalkyle représenté par R dans. la formule générale (I) est de préférence un groupe en C5 à C7, tel que par exemple les groupes cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, etc. Le groupe aryle préféré est un groupe en C6 à C10 tel que par exemple les grou- pes phényle, alpha-naphtyle, béta-naphtyle, etc. Le groupe aryle peut avoir un ou plusieurs substituants dans des positions qui ne sont pas limitées. Des exemples 4. de ces substituants sont les groupes alkyle, les atomes d'halogène, le groupe trifluorométhyle, etc. Comme grou- pe alkyle, on préfère ici un groupe alkyle linéaire ou ramifié en C1 à C4 tels que les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, etc. Des exemples de l'halogène sont le chlore, le fluor, le brome, l'iode, etc. Des exemples du groupe sont les groupes 2-thiényle, 3- thiényle, 2-furyle, 3-furyle, 2-pyrrolyle, 3-pyrrolyle, qui peuvent être substitués. Les nombres et les positions de ces substituants ne sont pas particulièrement limités. Des exemples de ces substituants sont les groupes alky- le, les atomes d'halogène, etc. Les exemples de ces groupes alkyle et de ces atomes d'halogène sont les mê- mes que ceux qui ont déjà donnés à titred'exemples ci- dessus. Des exemples du groupe-.alkyle représentés par R2 peuvent être les mêmes que ceux déjà donnés à titre d'exemple. Des exemples du groupe cycloalkyle peu- vent être les mêmes que ceux également donnés à titre d'exemple. Le groupe alkyle représenté par R3 et R est de préférence un groupe alkyle en C1 à C8, et il est à chaîne linéaire ou ramifiée comme par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n- butyle, isobutyle, sec-butyle, tert-butyle, n-pentyle, isopentyle, nhexyle, isohexyle, n-heptyle, isoheptyle, n-octyle, isooctyle, etc. Des exemples de substituants pour ce groupe alkyle sont les groupes hydroxy, acyloxy en C2 à C5 (tels que les groupes acétyloxy, propionylo- xy, butyryloxy, etc.), carboxyle et carbamoyle. Un grou- pe alcény!e préféré est un groupe à chaîne linéaire ou ramifiee en C2 à C6 tel que par exemple les groupes 5. vinyle, allyle, isopropènyle, 2méthallyle, 2-butènyle, etc. Un groupe alcynyle préféré est un groupe à chaîne linéaire ou r.amifiée en C2 C6 tel que par 2 6 l que par exemple les groupes éthynyle, 1-propynyle, 2-propynyle, etc. Des exemples du groupe cycloalkyle sont ceux don- nés dans la description de R ci-dessus. Un groupe amino cyclique préféré formé par R3 et R4 conjointement avec l'atome d'azote adja- cent est un groupe en C5 à C7. Des hétéroatomes tels que des atomes d'oxygène, de soufre, d'azote, etc. peu- vent y être contenus comme éléments du cycle. Des exemples de ces groupes amino cycliques sont les grou- pes pyrrolidino, pipéridino, pipérazino, morpholino, thiomorpholino, homopipérazino, etc. Ces groupes amino cycliques peuvent être subs- titués et il n'y a pas de limitation particulière en ce qui concerne les nombres et les positions des subs- tituants. Des exemples de ces substituants sont les groupes alkyle en C1 à C4, hydroxyalkyle, hydroxy, etc. Des exemples des sels des composés de la pré- sente invention sont ceux avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique etc., et avec des acides tels que l'acide oxalique, l'acide tartrique, l'acide maléique, l'acide benzènesulfonique, etc. Les composés de la présente invention peu- vent par exemple être fabriqués par l'étape suivante: RX H N-R' 0 H R'. (IV) R'y RCHO o [i)' 6. dans laquelle les significations de R, R, R3 et R sont les mêmes que celles précédemment indiquées. Ainsi, le dérivé (III) du p-acylphénol est mis à réagir avec une amine secondaire (IV) pour donner le composé (I) de la présente invention. Cette réaction est une "réaction de Mannich" et elle est effectuée en présence d'un aldéhyde,en l'absence de solvant ou en présence d'un solvant qui est inerte dans la réaction. Comme solvants pour la réaction, on peut utiliser ceux qui sont communément utilisés dans des réactions de ce type,tels que par exemple des alcools (comme le métha- nol, l'éthanol, le propanol, le butanol, etc.), des éthers (par exemple le tétrahydrofurane, le dioxane, etc.), des solvants aprotiques (par exemple l'acétoni- trile, le N,N-diméthylformamide, le sulfoxyde de dimé- thyle, le sulfolane, etc. l'eau ou un mélange de ceux- ci. Comme aldéhydes, on peut utiliser ceux remplissant la fonction du formaldéhyde au cours de la réaction de Mannich. Ce sont par exemple le paraformaldéhyde, le formol, le méthylal, l'éthylal, le pipéridinométhyl- phtalimide, l'hexaméthylènetétramine, etc. La quantité molaire de l'aldéhyde et de l'amine secondaire est suffisante si elle 1 à 10 fois plus élevée que celle de (III). L'amine secondaire peut être utilisée sous la forme d'un sel. La température de réaction peut habituellement être de 0 à 100 C. Le temps de réaction peut varier en fonction du type de la matière et de l'aldéhyde utilisés, de la température de réaction etc. et il suffit habituellement d'l à 40 heures. Les matières de départ (III) peuvent compren- dre de nouveaux composés et peuvent par exemple être préparées par les moyens suivants tels que décrits dans les exemples de référence qui seront donnés plus loin. 7. (1) RZ t OH R 'COX dans laquelle les significations de R1 et R2 sont les memes que celles précédemment indiquées et X désigne un atome d'halogène. Ainsi, le dérivé du phénol (II) est mis à réagir avec un halogénure d'acide pour donner (III). Cette réaction est une réaction de Friedel-Crafts ou une réaction analogue et elle peut être effectuée dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction en présence si nécessaire d'un acide de Lewis. Comme solvants pour la réaction, on utilise ceux qui sont communément utilisés dans des réactions de ce type. On peut utiliser par exemple le sulfure de carbone, le nitrobenzène, des hydrocarbures halogé- nés (par exemple le chlorobenzène, le dichlorométhane, le dichloréthane, le trichloréthane, le tétrachlorétha- ne, etc.), des hydrocarbures aromatiques (par exemple le benzène, le toluène, le xylène, etc.), etc. Des exemples d'acides de Lewis utilisables sont le chlorure d'étain, le chlorure de titane, le chlorure de zinc, le chlorure de fer, le tribromure de bore, le trifluorure de bore, l'acide sulfurique concentré, etc. Parmi ceux-ci,on préfère 8. particulièrement le tétrachlorure de titane et le chloru- re stannique. La quantité molaire de l'acide de Lewis et du chlorure d'acide est de 1 à 6 fois celle de la substance (II), elle va de préférence d'une quantité équimolaire à un léger excès. La température de réaction préférée est habituellement de -20 à +140 C. Le temps de réaction peut varier en fonction des matières, du catalyseur, de la températu- re de réaction, etc. mais il suffit habituellement de 4 à 12 heures. RZ R R 0 R' V V X.OC R'H R' tuI) O (V) - 2O dans laquelle les significations de R2 et de X sont les mêmes que précédemment; R est un groupe protecteur du groupe hydroxyle; R7 est un groupe aryle ou un hétéro- cycle aromatique représenté par! R6 et A et R6 sont tels que définis précédemment. On fait réagir un halogénure d'acide (VI) et 7 un composé répondant à la formule R7H pour donner (V). L'élimination du groupe protecteur de (V) donne aisé- ment (III). Cette réaction peut être effectuée dans des conditions pratiquement identiques à celles de la réaction (I) ci-dessus. Des exemples du groupe protecteur représentés 9. par R sont ceux qui sont connus comme des groupes pro- tecteurs pour le groupe hydroxyle, tels que par exem- ples les groupes alkyle, aralkyle, acyle, etc. Dans l'élimination du groupe protecteur, on peut utiliser des moyens classiques suivant le groupe protecteur particulier. Par exemple, lorsque Ré est un groupe alkyle, on peut effectuer une désalkylation par un acide. Lorsque R est un groupe aralkyle, on peut utiliser une désaralkylation réductrice ou une O10 hydrolyse par un acide. Lorsque R8 est un groupe acyle, on peut utiliser une hydrolyse par un alcali. Le composé (I) obtenu tel qu'il est préparé peut être isolé/purifié, soit sous la forme de la base libre soit sous la forme d'un sel d'addition aux acides, par concentration,ziodification du pH du liquide, dissolution dans un autre solvant, extraction par un solvant, cristallisation, recristallisation, distil- lation fractionnée, chromatographie, etc. Lorsque le composé de la présente invention est administré comme médicament, le composé de la présente invention tel quel ou sous la forme d'une com- position pharmaceutique contenant le composé à une con- centration qui est par exemple de 0,1-99,5 % (de préfé- rence de 0,5 à 90 %) dans un support pharmaceutique- ment acceptable et non toxique/inerte est administré à l'homme ou aux animaux. Comme support, on peut utiliser un ou plu- sieurs agents auxiliaires pour prescriptions pharma- ceutiques tels que diluant, charge, etc. sous la for- me d'un solide, d'un semi-solide ou d'un liquide. On préfère que la composition pharmaceutique soit adminis- trée sous la forme d'une dose unitaire. La composition pharmaceutique de la présente invention peut être ad- ministrée par voie orale, dans les tissus, localement (par ex. par la peau) ou par le rectum.Il va sans dire qu'on 262810'5 10. applique une préparation pharmaceutique adaptée à chaque voie d'administration. Par exemple, on préfère l'admi- nistration orale. Il est recommandé d'ajuster la dose comme agent analgésique, antipyrétique ou anti-inflammatoire en tenant compte de l'âge, du poids corporel et d'au- tres paramètres du patient, de la voie d'administra- tion, du type et de la gravité de la maladie, etc., mais pour l'homme on préfère habituellement adminis- trer 0,1-1 000 mg/jour, mieux encore 30-600 mg/jour. Dans certains cas, une dose inférieure sera suffisan- te, dans d'autres cas, une dose supérieure sera né- cessaire. Il est également possible de diviser la dose et de l'administrer en plusieurs fois dans la journée. (EXEMPLES) La présente invention sera illustrée plus en détail par les exemples de référence suivants ainsi que par des exemples de la présente' invention. EXEMPLE DE REFERENCE 1 3(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxybenzophénone Du chlorure de titane (20,86 g) est dissous dans 80 ml de 1,2-dichloréthane, on y fait couler gout- te à goutte 14,7 g de chlorure de benzoyle en refroidis- sant à la glace et en agitant,puis on y fait couler gout- te à goutte 15,0 g de 2-tert-butylphénol à la même tem- pérature et on agite le mélange pendant 5 heures à la température ambiante. On verse la solution réaction- nelle sur un mélange glace-eau, on l'extrait à l'éther, on lave l'extrait avec de l'eau, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau, successi- vement, on la sèche sur sulfate de magnésium, on en fait évaporer l'éther eton ajoute du n-hexane au résidu, après quoi on fait cristalliser le composé dé- siré. On le recueille par filtration et on le sèche, 11. ce qui donne 11,2 g de cristaux. EXEMPLE DE REFERENCE 2 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl 2-thiénylcétone On dissout du tétrachlorure de titane (865,5 g) dans 2,3 litres de 1,2-dichloréthane et on y fait cou- ler goutte à goutte 502,2 g de chlorure de 2-thénoyle, sur une durée de 20 minutes,en refroidissant à la glace. Puis on fait couler goutte à goutte 517,4 g de 2-tert- butylphénol sur une durée de 30 minutes et on agite le mélange pendant 1,5 heure à la température ambiante. On verse la solution réactionnelle sur 2 kg de alace et on l'extrait avec 6,0 litres d'éther. On lave l'éther avec de l'eau, puis avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et avec une solution aqueuse satuée de chlorure de sodium, on le sèche et on le con- centre sous vide. On ajoute au concentré du n-hexane, on laisse reposer le mélange pendant une nuit, on filtre les cristaux qui s'en séparent et on les lave avec du n-hexane,ce qui donne 576,2 g du composé désiré sous la forme de cristaux jaunes pales. F = 180-181 C (benzène). On a prépare d'une manière similaire les com- posés suivants. 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-4'-méthylben- zophénone, F = 209-210 C (acétate d'éthyle); 4'-chloro-3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy- benzophénone, F = 205-206 C (acétate d'éthyle); 3'-chloro-3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy- benzophénone, F = 173-174 C (ligroine/acétate d'éthyle); 3-(1méthylpropyl)-4-hydroxybenzophénone, F = 95-96 C (ligroine/acétate d'éthyle); 3-(1,1-diméthyléthyl)-4'-fluoro-4-hydroxyben- zophénone, F = 203-204 C {acétate d'éthyle); l-naphtyl 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphé- nyl cétone, F = 177-178 C (acétate d'éthyle); 12. cyclohexyl 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy- phényl cétone, F = 142-143 C (acétate d'éthyle/n-hexane); 3-cyclohexyl-4-hydroxybenzophénone, F = 199- C (acétate d'éthyle); 3-(1,1-diméthyléthyl)-2'-fluoro-4-hydroxyben- zophénone, F = 152-153 C (n-hexane/acétate d'éthyle); - 2-naphtyl 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphé- nyl cétone, F = 189-190 C (acétate d'éthyle); 3-(1,1-diméthyléthyl)-4hydroxyphényl 2-furyl cétone, F = 146-148 C; 3-cyclohexyl-4-hydroxyphényl 2-thiényl cétone, F = 203-204 C (éther/n-hexane); 3-(1-méthyléthyl)-4hydroxyphény! 2-thiényl cétone, F = 132-133 C (n-hexane; 3-(1-méthylprpyl) -4-hydroxyphényl 2-thiényl cétone, F = 90-92 C (n-hexane); 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-2'-trifluoro- méthylbenzophénone, F = 160-161 C (n-hexane); et 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-2',6'-dichloro- benzophénone, F = 229-230 C, (n-hexane). EXEMPLE DE REFERENCE 3 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényi 5-bromo-2-thiényl cétone On dissout du chlorure de 3-(1,1-diméthyléthyl)- * 4-acétoxybenzoyle (5,4 g) et 4,5 g de 2-bromothiophène dans 60 ml de 1,2dichloréthane et, en refroidissant à la glace et en agitant, on y fait couler goutte à gout- te 5,8 g de chlorure stannique. On agite la solution réactionnelle pendant une nuit à la température ambian- te, on la verse sur un mélange glace-eau et on l'ex- trait à l'éther. On lave l'extrait avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de so- dium, on en fait évaporer l'éther et on chauffe le résidu sous reflux pendant 3 heures avec 100 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium et 50 ml 2628 1 05 13. d'éthanol. Apres la réaction, on ajoute à la solution réactionnelle de l'acide chlorhydrique concentré et on extrait la solution acidifiée avec de l'éther. On-lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de chloru- re de sodium, et on le sèche avec du sulfate de magné- sium. On en fait évaporer l'éther et on soumet le ré- sidu à une chromatographie sur colonne de gel de sili- ce suivie d'une élution avec du chloroforme. On concen- tre la fraction contenant le produit désiré et on fait cristalliser l'huile obtenue dans du chloroforme/n- hexane, ce qui donne 4 g de cristaux, F = 197-199 C. On a préparé de la même manière les composés suivants: 3-(1,1-diméthyléthyl)-4,hydroxyphényl 5-méthyl- 2-thiényl cétone, F = 198-200 C (chloroforme/n-hexane); 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl 4-méthyl- 2-thiényl cétone, F = 165-166 C (n-hexane); et 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl 3-méthyl- 2-thiényl cétone, F = 153-155 C (éthanol/eau). EXEMPLE DE REFERENCE 4 3-(1,1-diméthyléthvl)-4-hydroxyphényl-5-chloro-2-thiényl cétone On dissout du chlorure de 3-(1,1-diméthyléthyl)- 4-méthoxybenzoyle (6,3 g) dans 55 ml de 1,2-dichlorétha- né et, en refroidissant à la glace et en agitant,on y ajoute goutte à goutte 6,0 g de tétrachlorure de tita- ne, puis 3,7 g de 2-chlorothiophène. On agite le mélan- ge pendant une nuit à la température ambiante, on le ver- se sur un mélange glace-eau et on l'extrait avec de l'éther. On lave l'extrait avec de l'eau, une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, successivement, et on le sèche sur sulfate de magnésium. On en fait évaporer l'éther et on chauffe le résidu obtenu, en agitant, pendant 2 heures à 220-230 C avec 24 g de chlorhydrate 14. de pyridine. Après la réaction, on y ajoute de l'acide chlorhydrique dilué, on extrait à l'éther, on lave l'extrait à l'eau, on le sèche sur sulfate de magné- sium, on le fait évaporer et on fait cristalliser l'huile obtenue dans du chloroforme et du n-hexane, puis on la fait recristalliser dans de l'éthanol/eau pour donner 5,1 g du produit désiré, F = 200-201 C. On a préparé de la même manière la 3-(1,1- diméthyléthyl)-4-hydroxyphényl 3-chloro-2-thiénvl cétone, F = 158-1590-C. EXEMPLE DE REFERENCE 5 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxyphényi l-méthyl-2-pyrrolyl cétone On dissout du chlorure de 3-(1,1-diméthyl- éthyl)-4-acétoxybenzoyle (5,1 g) et 4,9 g de 1-méthyl- pyrrole dans 150 ml de xylène et on chauffe le mélan- ge à 140 C pendant une journée,en agitant. On ajoute à la solution réactionnelle du 1-méthylpyrrole (4,0 a) et on chauffe le mélange pendant deux jours en agitant à la même température que ci-dessus. On en fait évapo- rer le xylène, on soumet le résidu à une chromatogra- phie sur colonne de gel de silice et on l'élue avec du chloroforme pour obtenir l'acétate désiré sous la for- me d'une huile. On ajoute à celle-ci 30 ml d'éthanol et 15 ml d'une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium, on chauffe le mélange sous reflux pendant 1 heure, on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique, on l'ex- trait à l'éther, on lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, on le sèche sur sulfate de magnésium, on en fait évaporer l'éther et on fait cristalliser l'huile obtenue dans du chlo- roforme et du n-hexane, ce qui donne 3,2 g du produit désiré, F = 182-183 C. 26 28 1 0 5 15. EXEMPLE 1 3-(N,N-diméthylaminométhyl)-5-(1,1-diméthyléthyl)-4- hydroxybenzophénone On dissout de la 3-(1,1-diméthyléthyl)-4- hydroxybenzophénone (2,5 g), 1,71 g de chlorhydrate de diméthylamine, 0, 78 g d'hydroxyde de sodium et 0,68 g de paraformaldéhyde dans 30 ml d'éthanol et on chauffe le mélange au reflux pendant 16 heures. On en fait éva- porer l'éthanol. On ajoute de l'eau au résidu, on fil- tre les cristaux qui se séparent et on les fait recris- talliser dans de l'éthanol à 90 % pour obtenir 2,1 g du produit désiré, F = 129 C. Composition élémentaire (C20H25N2): calculé (%) C: 77,14 H: 8,09 N: 4,50 trouvé (%) C: 77,27 H: 8,44 N: 4,53 EXEMPLE 2 Chlorhydrate de 3-(N,N-diéthylaminométhyl)-5-(1,1-dimé- thyléthyl)-4-hydroxybenzophénone. On dissout de la 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hy- droxybenzophénone (1,27 g), 0,65 g de diéthylamine et une solution aqueuse à 35 % de formaldéhyde dans 30 ml d'éthanol et on chauffe la solution au reflux en agitant pendant 8 heures. On en fait évaporer l'éthanol, on ajoute de l'acide chlorhydrique au résidu, on lave le mélange à l'éther, on alcalinise la couche d'acide chlorhydrique avec une solution aqueuse de bicarbona- te de sodium et on extrait & l'éther l'huile qui s'en sépare. On lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium et en fait évaporer l'éther, ce qui donne 0,86 g d'une huile. On dissout cette hui- le dans 20 ml d'éther, on laisse reposer la solution pendant 1 heure avec de l'acide chlorhydrique éthéré, on filtre les cristaux qui s'en séparent et on les fait recristalliser dans de l'éthanol,ce qui donne 0,5 g de cristaux fondant à 143-145 C. 16. Composition élémentaire (C22H29 NO2. HC1) calculé (%) C: 70,29 H: 8, 04 N: 3,72 trouvé(%) C: 70,28 H: 8,05 N: 3,77 EXEMPLE 3 3-(N,N-diméthylaminoéthyl)-5-(1,1-diméthyléthyl)-4-hy- droxy-4'méthylbenzophénone On met en suspension de la 3-(1,1-diméthyl- éthyl)-4-hydroxy-4'-méthylbenzophénone (2,68 g) dans ml d'éthanol et on chauffe en agitant au reflux pen- o10 dant 8 heures avec 1,80 g d'une solution aqueuse à 50 % de diméthylamine et 1,7 g d'une solution aqueuse à 35 % de formaldéhyde. On sépare par filtration les matières insolubles, on fait évaporer le filtrat à sec sous vide et on fait cristalliser le résidu dans de l'éthanol, ce qui donne 2,36 de cristaux blancs F = 123-124,5 C. Composition élémentaire (C21H27N02) calculé (%) C: 77,50 H: 8,36 N: 4,30 trouvé (%) C: 77,40 H: 8,68 N: 4,18 EXEMPLE 4 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-/N-(2-hydroxyéthyl)-N- méthylaminométhy_/phényl 2-thiényl cétone. On dissout de la 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hy- droxyphényl 2-thiényl cétone (22,0 g) dans 440 ml d'éthanol et on chauffe au reflux pendant 6 heures avec 12,7 g de N-méthyléthanolamine, 14,5 g d'une solu- tion aqueuse à 35 % de formaldéhyde et 50,8 g d'acide acétique. Après la réaction, on en fait évaporer le solvant. On ajoute au résidu une solution aqueuse satu- rée de bicarbonate'de sodium, on extrait le mélange trois fois avec du chloroforme, on sèche l'extrait au sulfate de magnésium, on en fait évaporer le solvant, on soumet l'huile jaune obtenue à une chromatographie sur colonne (en utilisant 500 g de gel de silice; les éluants sont (1) l'acétate d'éthyle/n-hexane dans le rapport 3: 1 et (2) les mêmes solvants dans le rapport 17. 1: 1) et on fait recristalliser le produit isolé/puri- fié dans du méthanol/eau,ce qui donne 23,33 g de cris- taux jaune pale F = 98-100 C (méthanol/eau). Composition élémentaire (C19H25NO3 S) Calculé (%) C: 65,68 H: 7,25 N: 4, 03 trouvé (%) C: 65,64 H: 7,26 N: 4,00 On a préparé de la même manière les composés des exemples suivants. EXEMPLE 5 Chlorhydrate de 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydrox:y-5-mor- pholinométhylbenzophénone. F = 237-239 C (éthanol) Composition élémntaire (C22H27N03. HC1) calculé (%) C: 67,66 H: 7,24 N: 3,59 trouvé (%) C: 67,70 H: 7,37 N: 3,58 EXEMPLE 6 Chlorhydrate de 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-(N- méthylDiDérazinométhyl)benzophénone F: 228-230 C (éthanol) Composition élémentaire (C23H3oN202 2HCl. 1/2 H20) calculé (%) C: 61,94 H: 7,86 N: 6,24 trouvé (%) C: 61,60 H: 7,42 N: 6,25 EXEMPLE 7 3-(N,N-diméthylaminométhyl)-5-(1,1-diméthyléthyl)-4- hydroxy-4'-méthylbenzophénone F = 97-99 C (éthanol). Composition élémentaire (C23H31NO2) calculé (%)C: 78,15 H: 8,84 N: 3,96 trouvé (%) C: 78,21 H: 8,53 N: 4,14 EXEMPLE 8 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-morpholinométhyl-4'- méthylbenzophénone F = 131-133 C (éthanol) Composition élémentaire (C23H29N03) 26Z8105 18. calculé (%) C: 75,17 H: 7,95 N: 3,81 trouvé (%) C: 75,00 H: 8,19 N: 3, 94 EXEMPLE 9 Chlorhydrate de 4'-chloro-3-(N,N-diméthylaminométhyl)- 5-(1,1l-diméthyléthyl)-4-hydroxybenzophénone F = 226-228 C (décomposition) (éthanol) Composition élémentaire (C20H24C1N02. HCl) calculé (%) C: 62, 83 H: 6,59 N: 3,66 trouvé (%) C-: 62,77 H: 6,81 N: 3,76 EXEMPLE 10 4'-chloro-3-(N,N-diéthylaminométhvl)-5-(1,1-diméthyl- éthyl)-4-hydroxybenzophénone F = 95-96,5 C (éthanol) Composition élémentaire (C22H28C1N02) calculé (%) C: 70,67 H: 7,55 N: 3,75 trouvé (%) C: 70,63 H: 7,63 N: 3,87 EXEMPLE 11 4'-chloro-3-(i,l-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-morpholino- méthylbenzophénone. F = 165-166 C (éthanol) Composition élémentaire (C22H28ClN03) calculé (%) C: 68,12 H: 6,76 N: 3,61 trouvé (%) C: 68,17 H: 6,94 N: 3,71 EXEMPLE 12 4'-chloro-3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-(N-méthyl- pipérazinométhyl)benzophénone F = 131-132 C (éthanol) Composition élémentaire (C23H29C1N2 02) calculé (%) C: 68,90 H: 7,29 N': 6,99 trouvé (%) C: 68,92 H: 7,43 N: 7,08 EXEMPLE 13 3'-chloro-3-(N,N-diméthylaminomethyl)-5-(1,1-diméthyl- éthyl)-4-hydroxybenzophénone F = 143-145 C (éthanol) Composition élémentaire (C2 H24ClN02) 26Z8105 19. calculé (%): C: 69,45 H: 6,99 N: 4,05 trouvé (%): C: 69,44 H: 7,22 N: 4,14 EXEMPLE 14 3-(N,N-diméthylaminométhyl)-5-(1,1-diméthyléthyl)-4- hydroxyphényl 2-thiényl cétone F = 132-134 C (éthanol) Composition élémentaire (ClH23NO S) calculé (%) C: 68,11 H: 7,30 N: 4,41 trouvé (%) C: 68,04 H: 7,34 N: 4,41 EXEMPLE 15 Chlorhydrate de 3-(N,N-diméthylaminométhvl)-5-(1,1-dimé- thyléthyl)-5-hydroxyphényl 2-thiényl cétone F = 211-212 C- Composition élémentaire. (C H23NO 2S HC1) calculé (%) C: 61,09 H: 6,84 N: 3,96 trouvé (%) C: 61,07 H: 6,89 N: 4,25 EXEMPLE 16 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-pyrrolidinométhvl- phényi 2-thiényl cétone F = 96-97 C (éthanol/eau) Composition élémentaire (C20H25N02 S) calculé (%) C: 69,64 H: 7,34 N: 4,08 trouvé (%) C: 69,98 H: 7,52 N: 4,07 EXEMPLE 17 3-(1,1-diméthyléthyl-4-hydroxy-5-pipéridinométhylphényl 2-thiényl cétone F = 132-133 C (éthanol) Composition élémentaire (C21H27NO2S) calculé (%) C: 70,55 H: 7,61 N-: 3,92 trouvé (%) C: 70,48 H: 7,69 N: 3,88 EXEMPLE 18 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-morpholinométhylphényl 2-thiényl cétone F = 147,5-148,5 C (éthanol/eau) Composition élémentaire (C20H25N03 S) 20. calculé (%) C: 66,82 H: 7,01 N: 3,90 trouvé (%) C: 66,83 H: 6,94 N: 3,93 EXEMPLE 19 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-(4-méthylpipérazino- méthyl)phényl 2-thiényl cétone F = 118-119 C (éthanol/eau) Composition élémentaire (C21H28N2 02 S) calculé (%) C: 67,71 H: 7,58 N: 7,52 trouvé (%) C: 67,78 H: 7,56 N: 7,54 EXEMPLE 20 Chlorhydrate de 3-(N,N-diéthylaminométhyl)-5-(1,1-dimé- thyléthyl)-4-hydroxyphényl 2-thiényl cétone F = 144-145 C Composition élémentaire (C20H27NO S HC1) C20H27 2 calculé (%) C: 62,89 H: 7,39 N: 3,67 trouvé (%) C: 62,76 H: 7,29 N: 3,64 EXEMPLE 21 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-thiomorpholinométhyl- phényl 2-thiényl cétone F = 165-166 C (éthanol) Composition élémentaire (C20H25N02 S2) calculé (%) C: 63,93 H: 6,71 N: 3,73 trouvé (%) C: 64,17 H: 6,55 N: 3,69 EXEMPLE 22 3-(N,N-diméthvlaminométhyl)-5-(1,1-diméthyléthyl)-4- hydroxyphénvl 5-méthyl-2-thiényl cétone F = 119-120 C (éthanol/eau) Composition élémentaire (C19H25NO2 S) calculé (%) C: 68,85 H: 7,60 N: 4, 23 trouvé (%) C: 68,84 H: 7,72 N: 4,21 EXEMPLE 23 3-(N,N-diméthylaminométhyl)-5-(1,1-diméthyléthyl)-4- hydroxyphényl 5-chloro-2-thiényl cétone F = 137-138 C (éthanol) Composition élémentaire (C18H22ClNO2 S) 21. calculé (%) C: 61,44 H: 6,30 N: 3,98 trouvé (%) C: 61,42 H: 6,34 N: 3,22 EXEMPLE 24 3-(N,N-diméthylaminométhyl)-5-(1,1-diméthyléthyl)-4- hydroxyphényl 5-bromo-2-thiényl.cétone F = 150-152 C (éthanol) Composition élémentaire (C18H22BrN02 S) calculé (%): C: 54,55 H: 5,59 N: 3,53. trouvé (%):C : 54,93 H: 5,59 N: 3,55 EXEMPLE 25 3-(1,1-diméthvléthyl)-4-hydroxy-5-bis(2-hydroxvéthyl) aminométhylphényl. 2-thiényl cétone F = 108-110 C (éthanol/eau) Composition élémentaire (C20H27NO S) 27 4 calculé (%) C: 63,63 H: 7,21 N: 3,71 trouvé (%) C: 63, 47 H: 7,74 N: 4,15 EXEMPLE 26 3-(N,N-diméthylaminométhyl)-5-(1,1-diméthyléthyl)-4- hydroxyphényl l-méthyl-2-pyrrolvl cétone F = 173,5-174,5 C (éthanol) Composition élémentaire (C19H26N2 02) calculé (%) C: 72,58 H: 8,33 N: 8, 91 trouvé (%) C: 72,55 H: 8,39 N: 8,94 EXEMPLE 27 Chlorhydrate de 3-(N,N-diéthylaminométhyl)-4-hydroxy-5- (1,1-diméthyléthyl)phényl 2-furyl cétone F = 133-135 C (isopropanol/éther) Composition élémentaire (C2H27NO3 HC1) 2027 3 calculé (%) C: 65,65 H: 7,71 N: 3,83 trouvé (%) C: 65,30 H: 8,03 N: 4,05 EXEMPLE 28 Chlorhydrate de 3-(N,N-diéthylaminométhyl)-5-(1,1-dimé- thyléthyl)-4-hydroxyphényl 1-méthyl-2-pyrrolyl cétone F = 170-172 C (isopropanol/éther) Composition élémentaire (C21H30N2 02 HC1) 22. calculé (%). C: 66,56 H: 8,25 N: 7,39 trouvé (%) C: 66,55 H: 8,36 N: 7,49 EXEMPLE 29 3-(N,N-diméthvlaminométhyl)-5-(1,1-diméthyléthyl)-4- hvdroxvyphnvl 3-chloro-2-thiénvl cétone F = 131-132 C (éthanol) Composition élémentaire (C18H22NO' C!S) 18 22 2 CS calculé (%) C: 61,44 H: 6,30 N: 3,98 trouvé (%) C: 61,38 H: 6,03 N: 4,08 EXEMPLE 30 3-(N,N-diméthylanlinométhyl)-5-(1,1-diméthyléthyl)-4- hydroxvphényl 3-méthyl-2-thiényl cétone F = 149-150 C (éthanol) Composition élémentaire (C19H25NO2 S) calculé (%) C: 68,85 H: 7,60 N: 4, 23 trouvé (%) C: 68,86 H: 7,47 N: 4,41 EXEMPLE 31 3-(N,N-diméthylaminométhyl)-5-(1,1-diméthvléthyl)-4- hydroxyphényl cyclohexyl cétone F = 149-150 C (éthanol) Composition élémentaire (C20H31NO2) calculé (%) C: 75,66 H: 9,84 N: 4,41 trouvé (%) C: 75,81 H: 9,84 N: 4,63 EXEMPLE 32 3-(N,N-diméthylaminométhyl)-5-(1,1-diméthyléthyl)-4- hydroxyphényl 2-naphtyl cétone F = 162,5-163,5 C (éthanol) Compositon élémentaire (C24H27N02) calculé (%) C: 79,74 H: 7,53 N: 3,87 trouvé (%) C: 79,66 H: 7,23 N: 4,00 EXEMPLE 33 Chlorhydrate de 3-(N,N-diméthylaminométhyl)-5-(1,1-di- méthyléthyl)-4-hydroxyphényl 4-méthyl-2-thiényl cétone F = 187-189 C (isopropanol) Composition élémentaire (C 19H25NO2 S HC1) 23. calculé (%) C: 62,02 H: 7,12 N: 3,81 trouvé (%) C: 61,95 H: 7,37 N: 3,94 EXEMPLE 34 Chlorhydrate de 3-(N,N-diéthylaminométhyl)-5-(1,1-dimé- thyléthyl)-2'-fluoro-4-hydroxybenzophénone F = 162 C (éthanol) - Composiion élémentaire (C22H28FNO2. HC1) calculé (%) C: 67,08 H: 7,42 N: 3,56 trouvé (%) C: 67,34 H: 7,46 N: 3,62 EXEMPLE 35 Chlorhydrate de 3-(N,N-diéthylaminométhyl)-5-(1,1-dimé- thyléthyl)-4-hydroxyphényl 2-naphtyl cétone F = 175-176 C (isopropanol/éther) Composition élémentaire (C26H31N02. HC1) calculé (%) C: 73,31 H: 7,57 N: 4,03 trouvé (%) C: 73,22 H: 7,70 N: 4,15 EXEMPLE 36 3-(N,N-diméthylaminométhl)-5-(1,1-diméthyléthyl)-4'-fluo- ro-4-hydroxybenzophénone F = 112-113 C (éthanol) Composition élémentaire (C20H24FNO2) calculé (%) C: 72,92 H: 7,34 N: 4,25 trouvé (%) C: 72,93 H: 7,20 N: 4,42 EXEMPLE 37 Chlorhydrate de 3-(N,N-diéthylaminométh rl)-5-(1,1-dimé- thyléthyl)-4'-fluoro-4-hydroxybenzophénone F = 177-178 C (isopropanol) Composition élémentaire (C2H28FNO2. HC1) calculé (%) C: 67,08 H: 7,42 N: 3,56 trouvé (%) C: 67,14 H-: 7,46 N: 3,75 EXEMPLE 38 Chlorhydrate de 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-7N-(2- hydroxyéthyl)-N-méthylaminométhyl7-4'-fluorobenzophénone F = 133-134 C (isopropanol/éther) Composition élémentaire (C21H26FNO3. HCl) 24. calculé (%) C: 63,71 H: 6,87 N: 3,54 trouvé (%) C: 63,77 H: 6,94 N: 3,63 EXEMPLE 39 Chlorhydrate de 3-(N,N-diméthylaminométhyl)-5-(1,1-di- méthyléthyl)-4-hydroxyphényl l-naphtyl cétone F: 210-211 C (isopropanol) Composition élémentaire (C24H27NO2. HCl) 2427 2 calculé (%) C: 72,44 H: 7,09 N: 3,52 trouvé (%) C: 72,57 H: 6,93 N: 3,55 EXEMPLE 40 Chlorhydrate de 3-(N,N-diéthylaminométhyl)-5-(1,1-di- méthyléthyl)-4-hydroxyphényl l-naphtyl cétone F = 173-174 C (isopropanol/éther) Composition élémentaire (C26H31N02 HC1) calculé (%) C: 73,31 H: 7,57 N: 3,29 trouvé (%) C: 73,21 H: 7,39 N: 3,54 EXEMPLE 41 3-(1,1-diméthyléthl)-4-hydroxy-5-morpholinométhylphényl l-naphtyl cétone F = 14(-146 C (éthanol) Composition élémentaire (C26H29N03) calculé (%) C: 77,39 H: 7,24 N: 3,47 trouvé (%) C: 77,05 H: 7,22 N: 3,66 EXEMPLE 42 Chlorhydrate de 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-pipé- ridinométhylphényl 1-naphtyl cétone F = 218-219 C (éthanol) Composition élémntaire (C27H31NO2 HC1) calculé (%) C: 74,04 H: 7,38 N 3,20 trouvé (%) C: 74,20 H:-7,18 N: 3,30 EXEMPLE 43 Dichlorhydrate de 3-(1,1-diméthyléthvli)-4-hydroxy-5- /N-2-hydroxyéthyl)pipérazinométhyl/ benzophénone F - 181-182 C (isopropanol/éther) Composition élémentaire (C24H32N2 03* 2HCi. 25. 1/2 H20) calculé (%) C: 60,24 H: 7,37 N: 5,85 trouvé (%) C: 60,28 H: 7,49 N: 5,88 EXEMPLE 44 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-(4-hydroxypipéridino- méthyl) benzophénone F = 156-157 C (éthanol) Composition élémentaire (C23H28N03) calculé (%) C: 75,38 H: 7,70 N: 3,82 trouvé (%) C: 75,04 H: 7,97 N: 4,05 *EXEMPLE 45 3-cyclohexyl-5-(N,N-diéthylaminométhyl)-4-hydro:yben- zophénone F = 106-107 C (éthanol) Composition élémentaire (C24H31NO2) calculé (%) C: 78,86 H: 8,55 N: 3,85 trouvé (%) C: 78,54 H: 8,72 N: 4,28 EXEMPLE 46 Chlorhydrate de 3-(N,N-diméthylaminométhyl)-4-hydroxy-5- (l-méthyléthyl)phényl 2-thiényl cétone F = 170-171 C (isopropanol) Composition élémentaire (C17H21NO2S HC1) calculé (%) C: 60,08 H: 6,52 N: 4,12 trouvé (%) C: 60,06 H: 6,24 N: 4,22 EXEMPLE 47 Chlorhydrate de 3-(N,N-diéthylaminométhyl)-4-hydroxy-5- (1-méthyléthyl)phényl 2-thiényl cétone F = 168,5-169,5 C Composition élémentaire (C19H25NO2 S; HC1) calculé (%) C: 62,02 H: 7,12 N: 3,81 trouvé (%) C: 62,02 H: 7,04 N: 3,99 EXEMPLE 48 3-cyclohexyl-5-(N,N- diméthylaminométhyl)-4-hydroxyphényl 2-thiényl cétone F = 105-106 C (éthanol/eau) 26. Composition élémentaire (C20H25N02 S) calculé (%) C: 69,94 H: 7,34 N: 4,08 trouvé (%) C: 69,95.H: 7,52 N: 4, 34 EXEMPLE 49 Chlorhydrate de 3-cyclohexyl-5-(N,N-diéthylaminométhyl)- 4-hydroxyphényl 2-thiényl cétone F = 204-206 C (éthanol) Composition élémentaire (C22H29N02 S. HC1) calculé (%) C: 64,77 H: 7,41 N: 3,43 trouvé (%) C: 64, 67 H: 7,51 N: 3,68 EXEMPLE 50 Chlorhydrate de 3-cyclohexyl-5-(N,N-diméthylaminométhyl)- 4-hydroxybenzophénone F: 223-225 C (éthanol) Composition élémentaire (C22H27 NO2 HCl) calculé (%) C: 70,67 H: 7,55 N: 3,75 trouvé (%) C: 70,56 H: 7,49 N: 3,81 EXEMPLE 51 Chlorhydrate de 3-(N,N-diméthylaminométhyl)4-hydroxy-5- (l-méthylpropyl)benzophénone F = 135-136 C (éthanol) Composition élémentaire (C20H25N02. HC1) calculé (%) C: 69,05 H: 7,53 N: 4,03 trouvé (%) C: 68,98 H: 7,70 N: 4,15 EXEMPLE 52 Chlorhydrate de 3-(N,N-diméthylaminométhyl)-4-hvdroxy-5- (1-méthylpropyl)phényl 2-thiényl cétone F = 168-169 C (isopropanol) Composition élémentaire (C18H23N02 S. HCl) calculé (%) C: 61,09 H: 6,84 N:.3,96 trouvé (%) C: 61,06 H: 6,69 N: 4,08 EXEMPLE 53 Chlorhydrate de 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-(N- éthyl-N-méthylaminométhyl)phényl 2-thiényl cétone F = 202-204 C (éther/méthanol) 27. Composition élémentaire (C19H25N02 S HC1) calculé (%) C: 62,02 H: 7,12 N: 3,81 trouvé (%) C: 61,97 H: 7,02 N: 3,79 EXEMPLE 54 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-(N-méthylaminométhyl)- phényl 2-thiényl cétone F = 128-129 C (éthanol/eau) Composition élémentaire (C17H2 NO S) 17 21 2 calculé (%) C: 67,30 H: 6,98 N: 4,62 trouvé (%) C: 67,22 H: 7,00 N: 4,68 EXEMPLE 55 Chlorhydrate de 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxv-5-amino- méthylphényl 2-thiényl cétone F = 187-188 C (isopropanol/éther) Composition élémentaire (C16H19NO2 S HCl) calculé (%) C: 58,98 H: 6,19 N: 4,30 trouvé (%) C: 59,06 H: 6,09 N: 4,30 EXEMPLE 56 Chlorhydrate de 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-/N- (2-hydroxyéthyl)-N-méthylaminométhy!/phényl 2-thiényl cétone F = 176-177, 5 C (éthanol) Composition élémentaire (C,9H25N03 S.HC1) calculé (%) C: 59, 44 H: 6,83 N: 3,65 trouvé (%) C: 59,27 H: 6,78 N: 3,76 EXEMPLE 57 3-(1,!-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-/N-méthyl-N-propar- gyl)aminométhyl/phényl 2-thiényl cétone F = 121-123 C (éthanol) Composition élémentaire (C20H23N02 S) calculé (%) C: 70,35 H: 6,79 N: 4, 10 trouvé (%) C: 70,31 H: 6,78 N: 4,06 EXEMPLE 58 Chlorhydrate de 3-(1,1-diméthvléthyl)-4-hvdroxy-5-/N- (2-hydroxyéthyl)-N-éthylaminométhyl/phényl 2-thiényl 28. cétone F = 155156 C (éthanol) Composition élémentaire (C20H27 NO3 S. HCl) calculé (%) C: 60,36 H: 7,09 N:.3,52 trouvé (%) C: 60,18 H: 7,21 N: 3,47 EXEMPLE 59 Chlorhydrate de 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5- (N,N-di-n-butylaminométhyl)phényl 2-thiénvl cétone F = 107-108 C (éthanol/éther) Composition élémentaire (C24H35N02 S. HCl) calculé (%) C: 65,80 H: 8,28 N: 3,20 trouvé (%) C: 65,63 H: 8,48 N: 3,09 EXEMPLE 60 Chlorhydrate de 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroy-5- (N,N-diisopropylaminométhyl)phényl 2-thiénvl cétone F = 155-156 C (éthanol/éther) Composition élémentaire (C22H31NO2 S. HC1) calculé (%) C: 64,45 H: 7,87 N: 3,42 trouvé (%) C: 64,32 H.: 7,90 N: 3,27 EXEMPLE 61 Benzènesulfonate de 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5- /N-(2-hydroxyéthyl)-N-méthylaminométhyl7phényl 2-thiényl cétone F = 162163 C (méthanol/éther isopropylique) Composition élémentaire (C19H25NO3 S. C6H603S) calculé (%) C: 59,38 H: 6,18 N: 2,77 trouvé (%) C: 59,32 H: 6, 21 N: 3,04 EXEMPLE 62 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-/N-(2-acétyloxyéthyl)- N-méthylaminométhyl7phényl 2-thiényl cétone F = 124-126 C (éthanol/eau) Composition élémentaire (C21H27NO4 S) calculé (%) C: 64,76 H: 6,99 N: 3, 60 trouvé (%) C: 64,72 H: 7,04 N: 3,67 29. EXEMPLE 63 3-(1,l-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-/N-(2-hydroxyéthyl)- N-méthylaminométhyl/-4'-méthylbenzophénone F = 131-132 C (éthanol/eau) Composition élémentaire (C22H29N03) calculé (%) C: 74,33 H: 8,22 N: 3,94 trouvé (%) C: 74,25 H: 8,36 N: 4,17 EXEMPLE 64 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-/N-2-hydroxyéthyl)-N- méthylaminométhyl7-4'-chlorobenzophénone F = 126-127 C (éthanol/eau) Composition élémentaire (C21H26C1NO3) calculé (%) C: 67,10 H: 6,97 N: 3, 73 trouvé (%) C: 67,03 H: 6,97 N: 3,84 EXEMPLE 65 Chlorhydrate de 3-(1,i-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-(N,n- butyl-N-éthylaminométhyl)phényl 2-thiényl cétone F = 140-142 C (acétone/nhexane) Composition élémentaire-(C22H31NO2 S HCl) calculé (%) C: 64,45 H: 7,87 N: 3,42 trouvé (%) C: 64,29 H: 8,00 N: 3,40 EXEMPLE 66 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-(N,N-dicyclohexyl- aminométhyl)phényl 2-thiényl cétone F = 161-162 C (éthanol) Composition élémentaire (C28H39N02S) calculé (%) C: 74,13 H: 8,66 N: 3,09 trouvé (%) C: 74,00 H: 8,76 N: 2,96 EXEMPLE 67 Chlorhydrate de 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-/N-n- butyl-N-(2-hydroxyéthyl)aminométhyl/7phényl 2-thiényl cétone F = 125128 C (éthanol/éther) Composition élémentaire (C22H31NO3 S. HC1) calculé (%) C: 62,03 H: 7,58 N: 3,29 30. trouvé (%) C: 61,83 H: 7,57 N: 3,47 EXEMPLE 68 Chlorhydrate de 3-(1,1l-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-(N,N- di-n-hexylaminométhyl)phényl 2-thiényl cétone F = 106-108 C (éthanol/éther) Composition élémentaire (C28H43N02 S HC1) calculé (%) C: 68,05 H: 8,97 N 2,83 trouvé (%) C: 67,70 H: 8,99 N: 2,94 EXEMPLE 69 Chlorhydrate de 3-(1,1-dimréthyléthyl)-4-hydroxy-5-(N- allyl-N-cvclohexylaminométhyl)phényl 2-thiényl cétone F = 154-156 C (éthanol/éther) Composition élémentaire (C25H33N02 S HCIl) calculé (%): C: 67,02'H: 7,65 N: 3,13 trouvé (%): C: 66,95 H: 7,62 N: 3,07 EXEMPLE 70 Chlorhydrate de 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-(N,N- di-n-octylaminométhyl)phényl 2-thiényl cétone F = 90-91 C (éther/n-hexane) Composition élémentaire (C32H51NO2 S. HC1) calculé (%) C: 69,85 H: 9,52 N: 2,55 trouvé (%) C: 69,75 H: 9,39 N: 2,51 EXEMPLE 71 Chlorhydrate de 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-/N- cyclohexyl-N-(2-hydroxyéthvl)aminométhyl/phényl 2-thiényl cétone F = 156157 C (isopropanol) Composition élémentaire (C24H33N03 S. HC1) calculé (%) C: 63,77 H: 7,58 N: 3,10 trouvé (%) C: 63,50 H: 7,55 N: 3,03 EXEMPLE 72 3-(1,1-diméthyiéthyl)-4-hydroxy-5-/N-(2-hydroxyéthyl)-N- méthylaminométhyl7-2'-fluorobenzophénone F = 87-89 C (éthanol/eau) Composition élémentaire (C21H26FNO3) 31. calculé (%) C: 70,17 H: 7,29 N: 3,90 trouvé (%) C: 69,99 H: 7,27 N: 4,04 EXEMPLE 73 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-/N-(2-hydroxyéthyl)-N- méthylaminométhyl7benzophénone F = 118-119 C (éthanol/eau) Composition élémentaire (C21H27NO3) calculé (%) C: 73,87 H: 7,97 N: 4,10 - trouvé (%) C: 73,80 H: 8,06 N: 3,98 EXEMPLE 74 Chlorhydrate de 3-(1-méthylpropyl)-4-hydroxy-5-/N-(2- hydroxyéthyl)-N-méthylaminométhyl/7benzophénone F = 67,70 C (éthanol/éther isopropylique) Composition élémentaire (C21H27NO3 HCi. H20) calculé (%) C: 63,71 H: 7,64 N: 3,54 trouvé (%) C: 63,31 H: 7,61 N: 3,51 EXEMPLE 75 Phosphate de 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-/N-(2- hvdroxyéthyl)-N-méthylaminométhyl/phénvl 2-thiényl cétone F = 137-140 C (acétate d'éthyle) Composition élémentaire (C19H25NO3 S. H304P) calculé (%) C: 51,23 H: 6,34 N: 3,14 trouvé (%) C: 51,09 H: 6,44 N: 2,68 EXEMPLE 76 3-cyclohexyl-4-hydroxy-5-/N-(2-hydroxyéthyl)-N-méthylami- nométhyl7benzophénone F = 92-93 C (éther isopropylique/n-hexane) Composition élémentaire (C23H29N03) calculé %) C: 75,17 H: 7,95 N: 3,81 trouvé (%) C: 75,18 H: 8,24 N: 3,67 EXEMPLE 77 Chlorhydrate de 3-(1-méthyléthyl)-4-hydroxy-5-/N-méthyl- N-(2-hydroxyéthyl) aminométhyl7phényl 2-thiényl cétone F = 125-128 C (isopropanol/éther) Composition élémentaire. (C18H23NO3 S. HC1l 32. 1/4 H20) calculé (%) C: 57,74 H: 6,60 N: 3,74 trouvé (%) C: 57,76 H: 6,61 N: 3,81 EXEMPLE 78 Chlorhydrate de 3-(1-méthylpropyl)-4-hydroxy-5-/N-méthyl- N-(2hydroxyéthyl)aminométhyl/phényl 2-thiényl cétone F = 114-117 C (isopropanol/acétate d'éthyle) Composition élémentaire (C19H25NO3 S HCl) calculé (%) C: 59,44 H: 6,83 N: 3,65 trouvé (%) C: 59,30 H: 7,13 N: 3,73 EXEMPLE 79 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-/N-n-butyl-N-(carba- moylméthyl)aminométhyl/phényl 2-thiényl cétone F = 146-147 C (éther) Composition élémentaire (C22H30N2 03 S. 1/3 H20) calculé (%) C: 64,68 H: 7,68 N: 6,86 trouvé (%) C: 64,59 H:'7,52 N: 6,75 EXEMPLE 80 Chlorhydrate de 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-/N-(2- hydroxyéthyl)-N-méthylaminométhyl/-2'-trifluorométhyl- benzophénone F = 175-176 C (acétate d'éthyle/éther) Composition élémentaire (C22H26F3N03 S. HC1) calculé (%) C: 59,26 H: 6,10 N: 3,14 trouvé (%) C: 59,37 H: 6,29 N: 3,13 EXEMPLE 81 Chlorhydrate de 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-/N-(2- hydroxyéthyl)-N-méthylaminométhyl/-2',6'-dichlorobenzo- phénone F = 122-124 C (acétate d'éthyle) Composition élémentaire (C21H25NO3 S HC1) calculé (%) C: 56,46 H: 5,87 N: 3,13 trouvé (%) C: 56, 16 H: 6,06 N 3,10 33. EXEMPLE 82 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-/N-2-hydroxyéthyl)- aminométhyl/Dhényl 2-thiényl cétone F = 145-146 C (acétate d'éthyle) Composition élémentaire (C18H23N03 S) calculé (%) C: 64,84 H: 6,95 N: 4, 20 trouvé (%) C: 64,81 H: 7,14 N: 3,81 EXEMPLE 83 -(N-carboxyméthyl-N-méthvlaminométhyl)-3-(1,l-diméthyl)- 4-hydroxyphényl 2-thiényl cétone F = 180-182 C (éthanol/eau) Composition élémentaire (C 19H23NO4 S) calculé (%) C: 63,14 H: 6,41 N: 3,88 trouvé (%) C: 62,86 H: 6, 57 N: 3,73 EXEMPLE 84 - Chlorhydrate de 3-(1,1-diméthyléthyl)-4-hydroxy-5-/N-(3- hydroxypropyl)-N-méthylaminométhyl/phényi 2-thiényl cé- tone F = 146-148 C (éthanol/éther isopropylique) Composition élémentaire(C20H27NO3S. HC1) Calculé (%) C: 60,36 H: 7,09 N: 3,52 trouvé (%) C: 60, 19 H: 7,17 N: 3,68 EXEMPLE D'ESSAI On a vérifié l'utilité d'exemples représenta- tifs des composés de la présente invention. Les résul- tats des expériences pharmacologiques sont donnés dans le Tableau 1. Le médicament essayé a été dissous ou mis en suspension dans de la méthylcellulose (MC) à 0,5 % et soumis aux essais. (1) Action inhibitrice sur l'oedème à la carragénine. Sept rats males (souche SD; âgés de 6 semai- nes) ont été utilisés par groupe.Le médicament a été ad- ministré par voie orale et,au bout d'une heure, on a injecté par voie sous-cutanée,dans la patte arrière 34. droite, 0,1 ml de solution de Xcarragénine à 0,5 %. Au bout de trois heures, on a mesuré le volume de la patte arrière droite avec un pléthysmomètre (UGO-BASILE). De la valeur obtenue, on a déduit celle avant l'injec- tion de carragénine et on a calculé le degré de gonflement. A partir du degré de gonflement du groupe traité par le médicament par rapport à celui du groupe témoin, on a obtenu un taux d'inhibition et calculé la DE30. (2) Action inhibitrice sur la crispation à l'acide acétique. On a utilisé par groupe six souris mâles (souche ddY; âgées de cinq semaines). Le médicament a été administré par voie orale, et, au bout d'une heure, de l'acide acétique à 0,6 % a été injecté par voie in- trapéritonéale à la dose de 0,1 ml/O10 g et l'on a comp- té des crispations totales dans les 20 minutes suivan- tes. A partir des nombres de crispations du groupe traité par le médicament par rapport à celui du groupe témoin, on a obtenu le taux d'inhibition et on a calcu- lé la DE50. (3) Action inhibitrice sur la douleur par stimulation thermique On a utilisé dix souris mâles (souche ddY; âgées de cinq semaines) dans chaque groupe. De la cha- leur radiante (250 watts, distance de la source de chaleur 4 cm) a été appliquée à l'extrémité de la queue des souris, et les animaux qui ont présenté un coup de queue dans les 4 A 7 secondes suivantes ont été choisis et soumis à l'expérience. Le médicament a été administré par voie orale et le temps d'apparition du coup de queue au bout de 5, 15, 30, 45 et 60 minutes a été mesuré. Les souris qui nécessitaient un temps plus long que la somme de 3a et du temps moyen (néces- saire pour présenter le coup de queue avant 35. l'administration du médicament) ont été jugées anal- gésiquement positives. Le taux positif maximum parmi les taux analgésiquement positifs à chaque temps de mesure a été défini comme le taux analgésiquement positif à cette dose et la DE50 a été calculée à par- tir de celui-ci. (4) Troubles gastriques Dix rats mâles (souche SD; âgés de cinq semaines) ont été utilisés dans chaque groupe. Le médi- cament dissous ou mis en suspension dans une solution saline physiologique a été administré à ceux-ci par voie orale. Puis les animaux ont été mis à jeûner pendant 17 heures, après quoi on leur a injecté par voie intraveineuse 0,5 ml de solution bleu- ciel de pontamine à 5 %,etau bout de 10 minutes, ils ont été sacrifiés à l'éther. L'estomac a été prélevé sur les animaux, environ 8 ml d'une solution de formol à 5 % ont été injectés dans l'estomac pour le soumettre à un semi-fixage et la présence d'oedème a été contrôlée au microscope stéréoscopique. Les rats dans lesquels on observait même un seul ulcère ont été jugés posi- tifs à la production d'ulcère, et la DU50 a été calcu- lée par une méthode "provit". (5) Toxicité aiguë Quatre rats mâles (souche SD; âgés de six semaines) ont été utilisés dans chaque groupe. Le médi- cament a été administré par voie orale, et au bout de 7 jours, on a vérifié s'ils étaient morts ou vivants et on a calculé la DL50 par une méthode "provit". 36. TABLEAU 1 Composé de R-830 Indomé- Thiar- Essais l'exemple 4 thacineamiide Essais. |(1) DE30 (mg/kg) 9,8. 5,6 0,8 112,2 (2) DE50 (mg/kg) 16,4 22,4 2,1 27,3 (3) DE50 (mg/kg) 47,0 *(1) *(2) 108,5 (5) DU50 (mg/kg) 146,4 11,8 2,4 277,6 (4) DL50 (mg/kg) >1000 1625* 29* 4700* Région de sécuri- té (DU50/DE50) 14,9 2,1 3,0 2,5 *: valeurs données dans la littérature *(1): pas d'action à 500 mg/kg *(2): pas d'action a 20 mg/kg Il ressort du tableau ci-dessus que les compo- sés de la présente invention présentent deux caractéris- tiques d'agents anti-inflammatoires basiques et acides, et possèdent de fortes activités analgésiques et anti- inflammatoires. Ainsi, ils ont présenté une activité analgé- sique (qui est aussi forte que celle de la codéine) non seulement pour la douleur inflammatoire (telle que la crispation sous l'effet de l'acide acétique) mais également pour la douleur non-inflammatoire par stimula- tion thermique et en même temps, ils ont présenté une action inhibitrice pour l'oedème à la carragénine. Les composés de la présente invention présen- tent d'excellentes actions analgésiques et anti-inflamma- toires qui ne sont pas réalisées dans les médicaments classiques et en outre, leur action de production d'ul- cère et leur toxicité sont très faibles. En conséquen- ce, leur domaine de sécurité est très large et par con- séquent, ils peuvent être utilisés comme des remèdes sûrs pour diverses douleurs, pour l'arthrite, le rhumatisme, l'inflammation dés voiesrespiratoires 37. supérieures de l'homme et des mammifères. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaîtront à l'homme de l'art. 38. REVENDICATION 1 - Dérivés d'acylphénols représentés par la formule générale (I) et leurs sels physiologiquement acceptables R' OH R 'Q,.R ' R' CH a*N-R3 O R' dans laquelle R1 est un groupe cycloalkyle, aryle subs- titué ou non substitué ou dans laquelle A est l'oxygène, le soufre ou NR5 (R5 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle) et R est un atome d'hydrogène, un groupe alkyle ou un atome d'halogène; R2 est un groupe alkyle ou cycloalkyle; 3 4 et R et R, qui sont identiques ou différents,sont un atome d'hydrogène, un groupe alkyle substitué ou non substitué, alcényle, alcynyle ou cycloalkyle, ou bien R3 et R4 se lient en formant'un groupe amino cyclique avec l'atome d'azote adjacent.