FR 2628321 A1 19890915 FR 8903248 A 19890313 Médica-ent rur ie:raitEent de l'ostéoporose Cette invention concerne un mÈdicament ponr le traitement de l'ostéoporose. L'ostéoporose est une affection caractérisée par des quantités réduites de teneur des os en substances minérales (TOM ou masse osseuse) par unité de volume d'os. Elle est due à une perte de teneur des os en substances minérales, principalement de phosphate de calcium ou d'autres sels de calcium, qui sont responsables de la densité et de la dureté de l'os. Cette perte se produit du fait d'interactions pharmacologiques complexes, inexpliquées à ce jour, dont l'une est un déséquilibre entre la vitesse de formation de l'os et la vitesse de résorption de l'os (perte osseuse).- La perte osseuse affecte toutes les parties du sque- lette, notamment l'os cortical qui forme la masse du sque- lette osseux et prédomine dans les os longs, y compris les doigts, et l'os trabéculaire qui prédomine dans l'os au voi- sinage des articulations, par exemple dans les vertèbres rachidiennes et dans l'avant-bras distal. L'ostéoporose conduit à un accroissement de la suscep- tibilité aux fractures des os, en particulier aux fractures de la hanche, aux fractures de l'os radius distal (fracture de Pouteau) et, en particulier, aux fractures vertébrales. C'est ainsi que les manifestations cliniques de l'ostéopo- rose englobent les fractures et leurs complications. Le traitement des fractures, en particulier de la fracture de la hanche, nécessite une hospitalisation importante. Ces ' fractures sont associées à un risque de mortalité élevé. Les fractures vertébrales peuvent toutefois ne pas être immédia- tement reconnues. Elles conduisent, avec le temps, à des dé- formations du rachis, par exemple déformations du plateau vertébral, déformations en coin et déformations de compres- sion, conduisant à des dos gibbeux douloureux et à une perte de taille irréversible. L'ostéoporose est un problème de santé publique majeur, affectant jusqu'à 1 femme sur 2 chez une population de plus de 70 ans. Notre compréhension du domaine de l'ostéoporose est li- mitée par le manque d'essais cliniques fiables. On peut suivre la vitesse de formation osseuse par des essais bio- chimiques, par exemple la protéine Gla osseuse plasmatique (pBGP également connue sous le nom d'ostéocalcine) et l'al- caline-phosphatase sérique; la vitesse de reconstitution de l'os peut être suivie par la rétention du diphosphonate de technétium 99m; la résorption osseuse peut être suivie par les taux urinaires de calcium/créatinine à jeûn, l'hydroxy- proline urinaire à jeûn et le phosphate sérique. Les variations de la teneur des os en substances miné- rales proprement dite sont assez faibles et ne peuvent être suivies de façon fiable que sur de longues périodes, par exemple un an, et dans des essais o les groupes de sujets traités et non traités (placébo) se correspondent bien. Il faut utiliser des techniques de mesure des os sophistiquées, par exemple comme celles.décrites par L. Nilas, J. Nucl. Med., 1987, 28, 960, avec des témoins adéquats tout au long de la période d'essai. Les chiffres doivent être analysés avec soin, en tenant compte de la précision de la méthode employée, afin de donner des résultats quantitatifs signifi- catifs. Les techniques de mesure utilisées englobent l'absorp- tiométrie d'un seul photon (au moyen d'une source de 125I avec photopic à 27 keV pour l'os proche de l'articulation des os cubitus et radius de l'avant-bras distal (TOMprox et TOMdist) et l'absorptiométrie de deux photons (au moyen d'une source de galodinium-153 avec des photopics à 44 et keV pour les vertèbres (TOMrachis) et pour la teneur totale en minéraux des os (TTOM)). La TOM commence soudainement à diminuer dans l'année qui suit la ménopause, une ovariectomie (ablation des ovaires) ou tout autre dysfonctionnement des ovaires. La perte est initialement rapide. La perte dans l'avant-bras est de l'ordre de 3 à 4% par an et la perte rachidienne est encore supérieure. Sur une période de dix ans, il y aura une perte de 20 à 30% de la TOM. Plus de dix ans après l'âge de la ménopause, la diminu- tion de la TOM, au moins dans les avants-bras, ralentit. A ce moment, cependant, la TOM est passée par ce que l'on ap- pelle un seuil de fracture (correspondant à environ 20% de perte de TOM). Les os se sont suffisamment atrophiés pour devenir sujets à des fractures, par exemple des vertèbres. Une proportion considérable de la recherche en ostéopo- rose s'est concentrée sur la prévention de l'ostéoporose postménopausique, c'est-à-dire avant ou pendant la période o la TOM diminue rapidement. Un tel traitement a pour but d'empêcher ou de ralentir encore davantage toute perte sup- plémentaire de masse osseuse, plutôt que de remplacer les os déjà perdus. On peut employer un traitement aux oestrogènes. Celui- ci peut être donné non seulement pour empêcher l'ostéopo- rose, mais également pour traiter les symptômes I 'at'ricues associés à la ménopause. Jusqu'à maintenant, malgré le grand besoin, il n'existe pas de traitement efficace, sans danger, bien toléré, admi- nistrable oralement, contre l'ostéoporose établie, par exem- ple l'ostéoporose sénile ou post-ménopausique manifeste. L'idéal est qu'un tel traitement augmente de façon signifi- cative la masse osseuse jusqu'au dessus du seuil de fracture chez une classe de patients entièrement différente, à savoir des sujets postménopausiques beaucoup plus âgés ayant déjà subi une perte conséquente de TOM et ayant donc une masse osseuse trop faible. Cela peut être aussi mis en évidence par au moins une fracture. On a maintenant découvert que l'administration d'un progestatif non substitué en position 19, et en particulier du NETA (acétate de noréthistérone), sur une base continue, c'est-à-dire pendant plus de 10 jours par mois, et éventuel- lement en présence d'un oestrogène, conduit à une augmenta- tion nette et inattendue de la TOM trabéculaire et corti- cale. En outre, on a découvert qu'un tel traitement est par- ticulièrement et étonnament bien toléré, ce que l'on consta- te par exemple par absence de saignements et par des examens gynécologiques satisfaisants. On comprend qu'il y ait eu des réticences à administrer des progestatifs et des oestrogènes à des femmes séniles sur une base continue à long terme. Ainsi, le traitement par progestatif/oestrogène des symptômes climatériques est-il habi- tuellement stoppé après quelques années. La raison en est principalement que le large spectre d'actions pharmacolo- giques des progestatifs et des oestrogènes peut causer des saignements vaginaux indésirables ou d'autres effets secon- daires. Contrairement à certains essais antérieurs employant des femmes âgées post-ménopausiques ayant des fractures tas- sements du rachis et donc une ostéoporose grave, dans l'essai formant la base de la présente invention, les parti- cipantes choisies avaient une ostéoporose modérée avec une teneur des os en substances minérales de 25% en moyenne au dessous de celle des femmes ménopausiques. Cela a permis de définir deux groupes bien assortis. L'utilisation d'un progestatif non substitué en posi- tion 19, comme le NETA, dans le procédé de l'invention, est indiquée par une augmentation significative de la teneur des os en substances minérales et la diminution de la résorption et de la formation osseuse, que l'on mesure dans l'essai clinique suivant. Dans cet essai, on examine le métabolisme du calcium et des os chez un groupe de femmes ayant une ostéoporose modé- rée et qui ont reçu, sur une base continue, ou bien une com- binaison de. 2 mg de 17-3-oestradiol et de 1 mg d'acétate de 2628321 noréthistérone (dans la suite, on désigne ces patientes par groupe traité aux hormones) ou bien un placébo (groupe dé- signé dans la suite par groupe placébo). Patientes et méthodes Sujets Cette étude est un essai clinique contrôlé en double insu. Toutes les participantes ont été informées oralement et par écrit de l'étude et toutes ont donné leur consente- ment, selon la Déclaration II d'Helsinki.Les participantes ont été choisies en vertu des procédures suivantes: 1. On a étudié 4900 radiographies du rachis de femmes âgées de 55 à 75 ans, prises au cours d'une période de 5 ans en hôpital. On a trouvé que 219 femmes avaient au moins une fracture vertébrale (coin ou compression). Parmi celles-ci, 81 ont été exclues à cause d'une maladie maligne, gastro-in- testinale, métabolique ou rhumatismale, ou de l'absorption de médicaments connus pour affecter le métabolisme du cal- cium. Une utilisation transitoire antérieure d'hormones de substitution n'a pas constitué un critère d'exclusion des 138 patientes restantes. 44 ont accepté de participer à l'étude et de recevoir un traitement expérimental contre l'ostéoporose. Après l'enquête préliminaire, 5 patientes ont abandonné. 2. 316 patientes dirigées vers l'hôpital à cause d'une fracture de l'avant-bras distal au cours des 5 années précé- dentes ont été approchées et les mêmes critères ont été ap- pliqués. Parmi les 316 femmes, 133 ont été exclues. 80 des 183 restantes ont été d'accord pour participer. Dans ces deux populations, 20 femmes avec des fractures vertébrales et 20 femmes avec des fractures de l'avantbras distal ont été choisies au hasard pour la présente étude. Les femmes ont été réparties, par numéros au hasard, dans deux groupes de traitement, recevant en aveugle ou bien un traitement continu aux hormones de 2 mg de 17-p-oestra- diol + 1 mg d'acétate de noréthistérone dans un comprimé, plus un supplément de calcium de 500 mg de calcium (Calcium SandozR) sous forme d'un comprimé effervescent contenant 0,3 g de carbonate de calcium et 2, 94 g de lactate-gluconate de calcium (n=20; 10 avec fractures du rachis, 10 avec frac- tures de Pouteau), ou bien un comprimé placébo combiné avec le même supplément de calcium (n=20; 10 avec fractures du rachis, 10 avec fractures de Pouteau). Le traitement a duré un an, au cours duquel toutes les patientes ont été exami- nées tous les trois mois (cinq examens en tout). Sept pa- tientes dans le groupe traité aux hormones ont poursuivi le traitement pendant une année supplémentaire et ont été étu- diées à la fin de la deuxième année. Adhésion à l'essai Parmi les 40 femmes participant à l'essai, 31 (78%) ont terminé leur année de traitement. Dans le groupe aux hor- mones, 4 femmes ont abandonné (2 avec fracture de Pouteau, 2 avec fracture du rachis). Une femme a été tuée dans un acci- dent de la circulation, une femme a abandonné car elle a commencé un traitement à la digitaline dû à une maladie car- diaque incompensée, une femme a abandonné à cause d'une sen- sibilité mammaire inacceptable et une à cause d'une tumeur découverte dans le sein (bénigne). Dans le groupe placébo, 5 femmes ont abandonné (2 avec des fractures de Pouteau, 3 avec des fractures du rachis). Une femme est décédée pour des raisons non enregistrées, une femme a abandonné à cause d'une aggravation d'une maladie cardiaque, une à cause d'une indisposition générale de raison non enregistrée, une à cause d'une aggravation de son eczéma et une pour des rai- sons personnelles. Cela a laissé 16 femmes dans le groupe traité aux hormones et 15 femmes dans le groupe placébo. METHODE Mesure de la masse osseuse Les principes de mesure ont été consignés dans J. Nucl. Med., 1987, 28, 960.- La teneur des os en'substances minérales (TOM) des 2628321' avants-bras a été mesurée par absorptiométrie d'un seul pho- ton, au moyen de 125I. La méthode estime la TOM dans une ré- gion proximale (TOMprox) et distale (TOMdist) de l'avant- bras avec une teneur osseuse trabéculaire respective de 13% et de 55% (Eggstein M, Kreutz FH, Eine neue Bestimmung der Neutralfette im Blutserum und Gewebe; Klin. Wochenschrift 1966; 44; 262-273). Les valeurs sont exprimées en unités correspondant à des grammes de substance minérale par cm de longueur d'os. La précision in vivo à long terme de la TOM proximale et distale est de 1% et 1,5% (Nilas L., Borg J., Gotfredsen A., Christiansen C. - Comparison of single- and dual-photon absorptiometry in postmenopausal bone mineral loss; J. Nucl. Med. 1985, 26, 1257-1262). Dans le cas d'une fracture de l'avant-bras, on a mesuré l'avant-bras non frac- turé. Dans le cas de fractures bilatérales s'étant produites à différents moments, on a mesuré le bras ayant la fracture la plus "ancienne". Dans le cas de fractures bilatérales s'étant produites en ràême temps, on a mesuré les deux avants-bras. On a mesuré la teneur des os en substances minérales du rachis lombaire (TOMrachis) par absorptiométrie de deux pho- tons sur un scanner Lunar Radiation Corporation DP3. On a calculé la TOMrachis comme étant les valeurs obtenues pour les vertèbres L2, L3 et L4. La précision in vivo à long terme est de 4%, après correction des valeurs en fonction des erreurs dues aux aléats de la source (Nilas L., Borg J., Gotfredsen A., Christiansen C. - Comparison of single- and -dualphoton absorptiometry in postmenopausal bone mineraA loss; J. Nucl. Med. 1985, 26, 1257-1262). On a de même mesuré la teneur des os en substances mi- nérales du squelette total (TTOM) par absorptiométrie de deux protons sur un scanner du corps entier mis au point dans notre laboratoire. La précision in vivo à long terme de la TTOM est d'environ 2,5% (Gotfredsen A., Borg J., Chris- tiansen C., Mazess RB., Total body bone mineral in vivo by dual photon absorptiometry, I. Measurement procedures, Clin. Physiol. 1984, 4, 343355), après correction en fonction des aléats de la source. Les prélèvements de sang et d'urine ont été faits le matin après une nuit de jeûne et d'abstinence de tabac. Estimations biochimiques du métabolisme du calcium L'alcaline-phosphatase sérique (sAP) a été mesurée par voie enzymatique selon la recommandation scandinave (Comité sur les Enzymes de la Scandinavian Society for Clinical Che- 10.mistry and Clinical Physiology. Méthodes recommandées de do- sage de quatre enzymes dans le sang. Scand. J. Cli. Lab. In- vest. 1974, 33, 291-306). Le calcium sérique a été dosé par absorptiométrie atomique et corrigé jusqu'à une concentra- tion de protéine piasmatique de 70 - /1. Le phosphate sérique (s-phosphate) a été mesuré par spectrophotométrie. La pro- téine Gla osseuse plasmatique (pBGP) a été mesurée par des dosages radioimmunologiques (Johansen JS, Hansen JEM, Chris- tiansen C, A radioimmunoassay for bone Gla protein (pBGP) in human plasma, Acta Endocrinol. 1987, 114, 410-416). Le cal- cium et la créatinine urinaires à jeûn ont été mesurés sur un autoanalyseur SMA 6/6 et l'excrétion calcique a été cor- rigée en fonction de l'excrétion de créatinine (FU Ca/Cr). L'hydroxyproline urinaire à jeûn a été mesurée par une mé- thode spectrophotométrique (Podenphant J., Larsen N-E, Christiansen C., An easy and reliable method for determina- tion of urinary hydroxyproline, Clin. Chim. Acta 1984, 142, -i48) et corrigée en fonction de l'excrétion de créati- nine (FU Hpr/Cr). Mesure radiopharmaceutique de la reconstitution osseuse On a mesuré la rétention totale du corps (RTC) du di- phosphonate de 99m-technétium (99mTc-DP) en utilisant une caméra gamma à champ large avec un colimateur parallèle di- vergeant (éventail). On a injecté 2 mCi de 99mTc-DP par voie intraveineuse et on a commencé la mesure sur l'ensemble du corps au bout de 5 minutes. On a répété l'analyse au scanner au bout de 24 heures et on a calculé la RTC après avoir soustrait le rayonnement de fond et corrigé en fonction de la décroissance radioactive en utilisant le comptage moyen au bout de 24 heures. La RTC est exprimée en pourcentage de la radioactivité conservée. La méthode a une précision de 4,8% (Thomsen K., Nilas L., Mogensen T., Christiansen C., Determination of bone tur- nover by urinary excretion of 99mTc-MDP, Eur. J. Nucl. Med., 1986, 12, 342-345). Lipides et lipoprotéines sériques On a séparé la fraction de lipoprotéine HDL d'avec les chylomicrons, les LDL et les lipoprotéines très basse den- sité (VLDL), par la technique de précipitation au sulfate de Mg2+ /dextrane (Finley RP, Schifman RB, Williams RJ, Lichti DA, Cholesterol in high-density lipoprotein: Use of Mg2+/dextran sulfate in its enzymatic measurement, Clin. Chem. 1978, 24, 931-933).On a dosé le cholestérol sérique total et le cholestérol HDL par une technique enzymatique en utilisant un système LKB Ultrolab. Les variations intra-do- sage et inter-dosage étaient respectivement de 1% et 2% (cholestérol total) et de 2% et 5% (cholestérol HDL) (Allain CC, Poon LS, Chan SCG, Richmond W, Fu PC, Enzymatic determi- nation of total serum cholesterol, Clin. Chem. 1974, 20, 470-475). On a dosé les triglycérides sériques par une tech- nique enzymatique en utilisant un analyseur de vitesse de réaction LKB 8600. Les variations intra-dosage et inter-do- sage de cette méthode sont de 5% et 8%. On a estimé le cho- lestérol LDL sérique selon la méthode de Friedewald et al. (Friedewald WT, Levy RI, Frederickson DS, Estimation of the concentration of low-density lipoprotein cholesterol in plasma, without use of the preparative ultracentrifuge, Clin. Chem. 1972, 18, 499-502). Les variations intradosage et inter-dosage de cette estimation sont de 5% et 10%. Saignements utérins On a enregistré les saignements utérins par un ques- tionnaire au jour le jour délivré à chaque examen. Paramètres de sécurité On a mesuré l'aspartate-aminotransférase sérique (s- ASAT), la créatinine sérique (s-Crea), l'hémoglobine (hgb) et la pression sanguine (PS) par des techniques de routine. Analyse statistique On a comparé les résultats cliniques et les valeurs initiales des variables mesurées par le test de t de.Student pour des résultats non appariés (tableau I). Toutes les va- leurs initiales ont été ramenées à 100% et les valeurs sui- vantes exprimées en pourcentage des valeurs initiales. Les différences au sein des groupes ont été évaluées par le test de t de Student pour les résultats appariés et les diffé- rences entre les groupes par le test de t de Student pour les résultats non appariés. * correspond à p p RESULTATS Puisque la réponse au traitement n'était pas significa- tivement différente entre le groupe avec les fractures de Pouteau et le groupe avec les fractures des vertèbres, on a regroupé les groupes. Le tableau I indique les résultats cliniques et les va- leurs initiales des mesures de la teneur des os en subs- tances minérales. Par hasard, les groupes traités aux hor- mones avaient environ 5 kg de moins que le groupe placébo, toutefois la différence n'était pas statistiquement signifi- cative. A part cela, les deux groupes correspondent bien. Tableau I RESULTATS CLINIQUES (moyenne écart-type) GROUPE SIGNIFICATION DE GROUPE HORMONES LA DIFFERENCE PLACEBO Age (ans) 63,6 + 5.0 NS 64t8 + 5e7 Age ménopausique (ans) 16 6 NS 18 + 7 Taille (cm) 159,7 + 9.4 NS 159,3 + 6,1 Poids (kg) 59;9 + 8.3 NS 65/2 + 919 27,4 + 5,1 NS 27,4 6,2 TOMprox (unités) 24,7 + 4,3 NS 26,6 + 5,6 TOMdist (unités) 35,4 + 8,4 NS 33,4 + 6,4 TOMr acis (unités) T Mrachis (unités) 2534 + 558 NS 2586 + 493 TTOM (g) La figure 1 annexée montre les variations individuelles (en pourcentage de variation) positives ou négatives de la teneur des os en matières minérales au cours de l'année de traitement. Les chiffres du groupes hormones sont représen- tés par des cercles non remplis, ceux du groupe placébo par des cercles remplis. TOM dist et TOM rachis concernent prin- cipalement l'os trabéculaire, TOM prox et TTOM concernent principalement l'os cortical. Sur les quatre sites de mesure, la teneur des os en ma- tières minérales était plus élevée dans le groupe aux hor- mones que dans le groupe placébo (p d'environ 3% et 5%. En comparaison avec les valeurs de la ligne de base, le groupe placébo n'a pas présenté de variation significative de TOMdist, de TOMprox ou de TTOM. De plus, la diminution de 3,2% de TOMrachis n'était pas statistiquement significative- ment différente des valeurs de la ligne de base. La figure 2 annexée montre les variations individuelles (cercles remplis) des mesures de la masse osseuse au cours de la deuxième année de traitement (c'est-à-dire à partir d'une année de traitement) pour les femmes traitées aux hor- mones. On y voit la TOMprox, la TOMdist, la TOMrachis et la TTOM. Les femmes présentaient en moyenne une augmentation de la masse osseuse de 1, 5 à 5,5% et, sur 28 variations, seules 5 étaient inférieures à zéro. Ces résultats indiquent que l'on n'a pas atteint d'état stationnaire, même en 2 ans. La figure 3 annexée montre les variations des estima- tions biochimiques après 3, 6, 9 et 12 mois de traitement, indiquant que des diminutions de la formation osseuse et de la résorption osseuse se sont produites dans le groupe traité aux hormones (cercles non remplis), en comparaison avec le groupe placébo (cercles remplis). Les valeurs sont indiquées en pourcentage des valeurs initiales. Dans le groupe traité aux hormones, on a constaté des diminutions significatives de pBGP, de sAP, de FU Hpr/Cr, de FU Ca/Cr et de s-phosphate, en comparaison du groupe placébo. La RTC (prise seulement à la fin de la première année) a également diminué dans le groupe traité aux hormones, en comparaison du groupe placébo, mais la diminution était à la limite de la signification (t = 1,9). Au cours de la deuxième année, les valeurs moyennes sont restées pratiquement inchangées. A partir d'une compa- raison de résultats biochimiques sur le groupe aux hormones dans cet essai avec ceux d'un groupe de femmes en début de période postménopausique recevant un traitement aux oestro- gènes dans un autre essai, il semble que les femmes âgées aient des paramètres de résorption osseuse qui diminuent da- vantage et que les femmes en début de période postménopau- sique aient des paramètres de formation osseuse qui dimi- nuent davantage. Le tableau II ci-dessous présente les valeurs initiales au début de la première année et les valeurs finales à la fin des essais, exprimées en pourcentage des valeurs ini- * tiales, des lipides et des lipoprotéines sériques. Les va- leurs initiales sont analogues dans les deux groupes. On n'a 2628321. observé aucune variation significative dans le groupe pla- cébo. Les variations du groupe aux hormones ont présenté une diminution significative des triglycérides sériques (p de cholestérol LDL ont diminué. Toutes les valeurs sont res- tées pratiquement stables au cours de la deuxième année du traitement. TABLEAU II LIPIDES ET LIPOPROTEINES SERIQUES AVANT ET AU BOUT D'UN AN DE TRAITEMENT AVEC LES HORMONES OU LE PLACEBO (MOYENNE ± 1 ECART-TYPE) n = 16 n = 15 HORMONES PLACEBO Initial % VARIATION Initial % VARIATION ** S-Triglycerides mrMoie/1 1;16! 0,38 &880! 14'7 1>36 0t75 103,7 27,1 S-cholestàl Tbtal nmle/1 6r82 1,30 88,0! 9J0 7;86 2'16 99,3! 9;6 *** S-LDL 4;87! 1,25 88;9! 1113 5, 70! 2,12 96t7 11,3 S-HBDL 1/45! 0,27 92;2 14/3 1,55! 0,47 110,7! 13/0 * = p fin de la première année (exprimées en pourcentage des va- leurs initiales) des paramètres de sécurité mesurés. Le groupe aux hormones avait une pression sanguine systolique moyenne significativement plus faible que celle du groupe placébo (p tive dans les deux groupes pour aucune des variables, sauf pour le calcium sérique (p diastolique (p tive dans le groupe aux hormones. Six femmes du groupe aux hormones ont été sujettes à des saignements utérins au cours du traitement. Dans tous les cas, les saignements étaient peu importants et pourraient être définis plus précisément par le terme de vai.t_ rneue. Chez 4 femmes, cet événement ne s'est produit qu'au cours des trois pre- miers mois de traitement, une femme a eu un saignement au cours du quatrième et une femme a eu de petits saignements au cours du troisième, du quatrième et du sixième mois de traitement. Tous les examens gynécologiques et tous les frottis étaient normaux. Dans le groupe placébo, une femme a eu 3 petits saigne- ments au cours des six derniers mois du traitement à cause d'une vaginite sénile. OC) co C (9-e ato2 qs)O100>d =: sO'O>d = 6CE + 6186 60'0 f Eú'z L'E + 196 90 EVALUATION - L'augmentation de la masse osseuse induite par le pro- cédé de l'invention a été plus prononcée dans les parties mesurées du squelette ayant une teneur plutôt élevée en os trabéculaire (avant-bras, rachis) que dans les parties du squelette ayant une teneur élevée en os cortical (avant-bras proximal, squelette total) (8% contre 3-5%), c'est-àdire que le procédé de l'invention semble plus actif sur l'os trabéculaire. Ainsi, si des femmes avaient une mesure de masse os- seuse à un moment o la perte d'os n'était pas trop impor- tante, par exemple au moment d'une fracture de l'avant-bras, 2, 3 ans ouplus, l'utilisation du procédé de l'invention est indiquée pour induire une augmentation importante de la TOM, même si l'augmentation se stabilise après deux ou trois ans. L'os neuf résultant a une structure normale et une histologie indiquant une diminution importante du risque de fracture. Le traitement aux hormones a réduit de façon significa- tive les estimations biochimiques de la reconstitution os- seuse à un niveau préménopausique, tandis que ces variables ont été pratiquement inchangées dans le groupe placébo. La réponse quelque peu fluctuante de FU Ca/Cr est probablement une combinaison du supplément de calcium et de quelques dif- ficultés pour quelques femmes séniles de subir un jeûne strict. Le schéma de traitement du procédé de l'invention n'a pas produit d'effets secondaires significatifs et a été gé- néralement bien accepté. L'invention a donc d'abord pour objet: a) l'utilisation d'un progestatif non substitué en posi- tion 19 dans le traitement de l'ostéoporose établie, sur une base non cyclique, b) l'utilisation d'un progestatif non substitué en posi- tion 19 dans la fabrication d'un médicament pour le traite- ment de l'ostéoporose établie, sur une base non cyclique, ou c) un procédé de traitement de l'ostéoporose établie chez un sujet, qui comprend l'administration d'un progestatif non substitué en position 19 à une sujet nécessitant un tel traitement, sur une base non cyclique. L'invention a, en outre, pour objet: a) l'utilisation d'un progestatif non substitué en posi- tion 19 pour augmenter la masse osseuse chez un sujet souf- frant d'ostéoporose établie, sur une base non cyclique, b) l'utilisation d'un progestatif non substitué en posi- tion 19 dans la fabrication d'un médicament pour augmenter la masse osseuse dans le traitement de l'ostéoporose éta- blie, sur une base non cyclique, ou c) un procédé pour augmenter la masse osseuse chez un su- jet souffrant d'ostéoporose établie, qui comprend l'admi- nistration d'un progestatif non substitué en position 19 à un sujet nécessitant un tel traitement, sur une base non cyclique. La présente invention a ainsi pour objet un schéma po- sologique qui comprend l'administration d'un progestatif non substitué en position 19 (appelé dans la suite progestatif de l'invention) sur une période supérieure à 10 jours, par opposition à un schéma posologique cyclique dans lequel le progestatif n'est donné qu'une partie du mois et l'oestro- gène seul est donné pendant une autre partie du mois. Le progestatif est administré de préférence pendant plus de 15, 20, en particulier plus de 25 jours par mois. Il est particulièrement commode d'administrer le progestatif sur une base continue, c'est-à-dire pratiquement chaque jour ou, s'il se présente sous forme retard, une fois tous les quelques jours. Les progestatifs de l'invention ne comportent pas de substituant (par exemple pas de groupe méthyle) en position 19 autre qu'un atome d'hydrogène. Ils peuvent n'avoir aucun substituant du tout si une double liaison est présente sur le noyau A ou B et est liée à la position 19. Les progestatifs représentatifs de l'invention englo- bent l'allylestrénol, la démégestone, le diacétate d'éthynodiol, le caproate de gestonorone, le dl- et le no- restérel lévogyre, le lynestrénol, la méthylestrénolone (norméthandrone), le noréthynodrel, la norgestriénone et le quinestradiol ou son acétate, et de préférence le norges- trel. Les exemples particulièrement préférés du progestatif de l'invention sont la noréthistérone et ses dérivés comme les esters d'acides carboxyliques de noréthistérone, par exemple l'énanthate de noréthistérone, et en particulier l'acétate de noréthistérone (NETA). L'invention est de préférence applicable aux femmes de plus de 50 ans, en particulier aux femmes de plus de 60 ans, plus particulièrement aux femmes de plus de 70 ans. Avanta- geusement, les femmes ont moins de 85 ans, par exemple moins de 80 ans. Il est avantageux que les sujets aient subi une perte de masse osseuse (ou TOM ou densité osseuse) de plus de 15%, en particulier une perte de masse osseuse (ou TOM ou densité osseuse) de plus de 20 ou 25%, par exemple une perte de masse osseuse (ou TOM ou densité osseuse) inférieure ou égale à 40%. On préfère co-administrer un oestrogène. Celui-ci est avantageusement administré en même temps que le progestatif et, si on le souhaite, également sur une -base non cyclique. Les oestrogènes représentatifs de l'invention englobent les oestrogènes conjugués, par exemple les oestrogènes équins conjugués, l'oestriol et ses esters, par exemple le 16,17-bis-hémi-succinate d'oestriol, l'éthinyloestradiol et ses dérivés, par exemple le quinestrol, le mestranol et le moxestrol. On préfère l'oestriol. Les oèstrogènes'particulièrement préférés englobent l'oestradiol, de préférence le 17-p-oestradiol et ses déri- vés. comme ses éthers, par exemple le promestriène, et ses esters, par exemple l'hémi-succinate d'oestradiol, et plus avantageusement les esters d'acides gras comme le benzoate d'oestradiol, le 17-3-cypionate d'oestradiol, le 3,17-3-cy- pionate d'oestradiol et le 17-3-undécylate d'oestradiol, le 17-p-valérate d'oestradiol, le 17-g-propionate d'oestradiol, le 3,17-3-dipropionate d'oestradiol et le 17-heptonate d'oestradiol. L'oestrogène particulièrement préféré est le 17-3-oes- tradiol. Les progestatifs et les oestrogènes peuvent être admi- nistrés par toute voie classique, par exemple nasale, paren- térale, en particuiier sous forme d'implants, ou en particu- lier entérale, de préférence orale, en particulier sous forme de comprimés ou de capsules, ou transdermique ou per- cutanée, par exemple sous forme de pansement épidermique ou de gels. Ces compositions peuvent être formulées d'une manière classique pour se trouver sous des formes classiques, par exemple de capsules, de comprimés, d'implants, de supposi- toires, de poudres dispersables, de sirops, d'élixirs, de suspensions ou de solutions, appropriées pour le mode d'administration choisi. Par exemple, on peut fabriquer des pansements transdermiques contenant les stéroïdes d'une ma- nière analogue à celle décrite dans les brevets US 4 291 014, 4 397 459, 4 321 252 ou 4 438 139. Ces compositions contiennent avantageusement plus de 1% en poids du progestatif et/ou de l'oestrogène. Les diluents ou véhicules pharmaceutiques convenables englobent, par exemple, l'eau, les alcools, les huiles et les cires na- turelles ou'durcies, les carbonates de calcium et de sodium, le phosphate de calcium, le kaolin, le talc et le lactose, ainsi que les agents conservateurs convenables, comme le p- hydroxybenzoate d'éthyle, les agents de mise en suspension comme la méthylcellulose, l'adragante et l'alginate de so- dium, les agents mouillants comme la lécithine, le stéarate de polyoxyéthylène et le mono-oléate de sorbitanne poly- éthoxylé, les agents de granulation et de désintégration, comme l'amidon et l'acide alginique, les agents liants comme l'amidon, la gélatine et la gomme arabique, et les agents lubrifiants comme le stéarate de magnésium, l'acide stéa- rique et le talc, afin de donner une préparation pharmaceu- tique élégante et ayant un goût agréable. Les compositions sous forme de comprimés peuvent être enrobés par des techniques classiques pour retarder la dés- intégration du comprimé et l'absorption de la substance ac- tive dans le tractus gastro-intestinal et fournir ainsi une action entretenue sur une longue période. Les doses quotidiennes convenables de progestatifs et d'oestrogène (éventuel) à donner dans le traitement continu du procédé de l'invention seront évidents car les doses uti- lisées peuvent être les doses quotidiennes envisagées en combinaisons fixées sur une base continue ou cyclique pour la prévention de l'ostéoporose chez les femmes ménopau- siques. La dose exacte variera, bien entendu, suivant, par exemple, le progestatif et/ou l'oestrogène choisi, le mode d'administration et la nature et la gravité de l'affection à traiter. Cependant, en général, pour l'administration orale, des doses quotidiennes d'environ 10 gg à environ 10 mg du pro- gestatif ou de l'oestrogène conviennent. En variante, des pansements transdermiques peuvent contenir des doses de progestatif et/ou d'oestrogène conve- nant pour un à sept jours d'administration. Les implants peuvent contenir des doses de progestatif et/ou d'oestrogène convenant pour plusieurs mois d'administration. Une composition orale particulièrement préférée contient a) du NETA et b) du 17-0-oestradiol et, éventuelle- ment c) de l'oestriol, en particulier 1 mg de NETA et 2 mg de 17-3-oestradiol, et éventuellement 1 mg d'oestriol. Les agents actifs sont de préférence tous micronisés. Une telle composition est disponible dans le commerce sous la marque KLIOGEST (marque déposée de Novo, Danemark). L'invention fournit en outre un paquet contenant un progestatif tel que défini ci-dessus, avec un mode d'emploi selon le procédé de l'invention. Ces paquets peuvent se pré- senter sous forme d'un paquet-calendrier comprenant, par exemple, un certain nombre de compositions de l'invention placées dans un ordre particulier. On préfère également co-administrer une préparation de calcium, par exemple du gluconolactate de calcium. Les préparations de calcium convenables sont en général connues, par exemple comme le décrit GB-A-2 191 131. On administre quotidiennement typiquement d'environ 300 mg à 1000 mg, par exemple 300 à 800 mg, d'ions calcium. REVENDICATIONS 1. Utilisation d'un progestatif non substitué en position 19 dans la fabrication d'un médicament pour le traitement sur une base non cyclique, de l'ostéoporose éta- blie. 2. Utilisation selon la revendication 1, caracté- risée en ce que le médicament est destiné à augmenter la masse osseuse. 3. Utilisation selon l'une quelconque des revendi- cations 1 et 2, caractérisée en ce que le progestatif est destiné à être administré pendant plus de-25 jours par mois. 4. Utilisation'selon l'une quelconque des revendi- cations I et 2, caractérisée en ce que le progestatif est choisi parmi les suivants: l'allylestrénol, la démégestone, le diacétate d'éthynodiol, le caproate de gestonorone, le dl- et le norestérel lévogyre, le lynestrénol, la méthyles- trénolone, le noréthynodrel, la norgestriénone et le quines- tradiol ou son acétate. 5. Utilisation selon l'une quelconque des revendi- cations I et 3, caractérisée en ce que le progestatif est choisi parmi la noréthistérone et ses dérivés. 6. Utilisation selon la revendication 5, caracté- risée en ce que le progestatif est l'acétate de noréthisté- rone. 7. Utilisation selon la revendication 6, caracté- risée en ce que le progestatif est administré à raison de I mg par jour. 8. Utilisation selon l'une quelconque des revendi- cations précédentes, caractérisée en ce que le progestatif est destiné à être administré à des femmrrrnes de plus de 60 ans. 9. Utilisation selon l'une quelconque des revendi- cations précédentes, caractérisée en ce que le progestatif est destiné à être administré oralement. 10. Utilisation selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 8, caractérisée en ce que le progestatif est destiné à être administré par voie transdermique. 11. Utilisation selon l'une quelconque des reven- dications précédentes, caractérisée en ce que le progestatif est destiné à être administré en même temps qu'un oestrogène. 12. Utilisation selon la revendication 11, carac- térisée en ce que le progestatif est destiné à être admi- nistré en même temps qu'un oestrogène administré sur une base non-cyclique. 13. Utilisation selon l'une quelconque des reven- dications ll et 12, caractérisée en ce que le médicament comprend l'oestrogène. 14. Utilisation selon l'une quelconque des reven- dications 11 à 13, caractérisée en ce que l'oestrogène est un oestrogène conjugué. 15. Utilisation selon l'une quelconque des reven- dications 11 à 13, caractérisée en ce que l'oestrogène est choisi parmi l'oestriol et ses esters. 16. Utilisation selon l'une quelconque des reven- dications l! à 13, caractérisée en ce que l'oestrogène est le 17- J-oestradiol. 17. Utilisation selon la revendication 7, caracté- risée en ce que le médicament contient I mg d'acétate de no- réthistérone et 2 mg de 17-/ -oestradiol. 18. Utilisation selon la revendication 17, carac- térisée en ce que le médicament contient, au moins pendant quelques jours du mois, 1 mg supplémentaire d'oestriol. 19. Paquet contenant un progestatif tel que défini dans l'une quelconque des revendications précédentes, avec un mode d'emploi pour son administration nécessitant un traitement, sur une base non cyclique, de l'ostéoporose éta- blie.