FR 2631235 A1 19891117 FR 8906463 A 19890512 COMPOSITIONS DE CYCLOSPORINE POUR APPLICATION TOPIQUE La présente invention concerne de nouvelles formula- tions galéniques comprenant une cyclosporine comme ingré- dient actif, en particulier de nouvelles formulations galé- niques pour application topique, plus particulièrement pour application dermique, en particulier pour le traitement des maladies dermatologiques, en particulier des maladies derma- tologiques faisant intervenir la prolifération morbide et/ou la kératinisation des cellules épidermiques. Les cyclosporines constituent une classe reconnue d'un- décapeptides cycliques pharmaceutiquement actifs. La mo- lécule mère de cette classe est la cyclosporine A ou Ciclo- sporine, agent pharmaceutique connu disponible sous la marque déposée SANDIMMUN ou SANDIMMUNE. D'autres cyclospo- rines englobent par exemple, la (Dihydro-MeBmt)1-(Val)2-Ci- closporine (connue également sous le nom de dihydro-cyclo- sporine D) et la (Nva)2-Ciclosporine (connue également sous le nom de cyclosporine G). Parmi les nombreux autres membres appartenant au groupe des cyclosporines figurent, par exemple, celles décrites dans: Traber et coll., Helv. Chim. Acta, 60, 1247-1255 (1977) et Helv. Chim. Acta, 65, 1655- 1667 (1982); Kobel et coll., Europ. J. Applied Microbiology and Biotechnology 14, 273-240 (1982); von Wartburg et coll., Progress in Allergy, 38, 28-45 (1986); Wenger, Transpl. Proc., 15, Supp. 1, 2230 (1983), Angew. Chem. Int. Ed., 24, 77 (1985) et Progress in the Chemistry of Organic Natural Products 50, 123 (1986); ainsi que, par exemple, les brevets US n 4108 985, 4 210 581, 4 220 641, 4 288 431, 4 554 351, 4 396 542 et 4 798 823; les publications de brevets euro- péens n 0 034 567, 0 056 782, 0 300 784 et 0 300 785, 0 296 122; le brevet britannique n 2 206 119 et la publica- tion de brevet international n0 WO 86/02080. A titre de molécule mère de la classe, la Ciclosporine a fait l'objet jusqu'à présent de la plus grande attention. Le domaine principal d'investigation clinique pour la Ciclosporine a été en tant qu'agent immunosuppresseur, en particulier en rapport avec son utilisation chez les rece- veurs de greffes d'organes, par exemple les greffes du coeur, du poumon, du coeur-poumon, du foie, des reins, du pancréas, de la moelle osseuse, de la peau et de la cornée et, en'particulier, des greffes d'organes allogènes. Dans ce secteur, la Ciclosporine a remporté un succès remarquable et a acquis une excellente réputation; elle est maintenant lar- gement utilisée en milieu hospitalier. Dans le même temps, on a recherché de façon intensive des possibilités d'application de la Ciclosporine à diverses maladies auto-immunes et aux états inflammatoires, en parti- culier aux états inflammatoires ayant une étiologie compre- nant une composante auto-immune, comme l'arthrite (par exemple la polyarthrite rhumatoïde, la polyarthrite chro- nique évolutive et l'arthrite déformante) et les maladies rhumatismales, et des rapports relatifs aux résultats de ces essais effectués in vitro, sur des modèles animaux et dans des essais cliniques sont largement répandus dans la litté- rature. Comme maladies auto-immunes spécifiques pour les- quelles on a proposé ou utilisé la Ciclosporine, on peut ci- ter les troubles hématologiques auto-immuns (comprenant par exemple l'anémie hémolytique, l'anémie aplastique, l'anémie purement érythrocytaire et la thrombocytopénie idiopathi- que), le lupus érythémateux systémique, la polychondrite, la sclérodermie, la granulomatose de Wegener, la dermatomyo- site, l'hépatite active chronique, la myasthénie grave, le psoriasis, la maladie de Steven-Johnson, la sprue idiopa- thique, l'inflammation intestinale auto-immune (comprenant par exemple la colite ulcérative et la maladie de Crohn), l'ophtalmopathie endocrine, la maladie de Basedow, la sarcoï- dose, la sclérose en plaques, la cirrhose du foie primaire, le diabète juvénile primaire (diabète sucré de type I), l'uvéite (antérieure et postérieure), la conjonctivite auto- 3,5 immune (y compris la kératoconjonctivite sèche et la kérato- conjonctivite vernale), la fibrose pulmonaire intersti- tielle, l'arthrite psoriasique et la glomérulonéphrite (avec ou sans syndrome néphrotique, par exemple comprenant le syn- drome néphrotique idiopathique ou la néphropathie à faibles changements). Comme autres secteurs de recherche on peut citer les possibilités d'utilisation comme agent anti-parasitaire, en particulier comme agent anti-protozoaire, notamment pour l'utilisation éventuelle dans le traitement de la malaria, de la coccidiomycose et de la schistosomiase, pour favoriser la pousse des cheveux, par exemple pour le traitement de l'alopécie ainsi que dans le traitement des tumeurs ré- sistant aux agents chimiothérapeutiques et autres. D'autres cyclosporines présentent une utilité pharmaco- logique comparable à celle de la Ciclosporine et la littéra- ture présente diverses propositions pour leur application, en particulier dans l'une ou l'autre des indications citées ci-dessus. Malgré la très importante contribution qu'a faite la Ciclosporine, en particulier en rapport avec les domaines des greffes d'organes et le traitement des maladies auto-im- munes, une limitation évidente à une application plus large a été ses effets secondaires signalés, par exemple les réac- tions néphrotoxiques, lorsqu'elle est administrée par voie entérale. Ainsi, bien que l'on ait déjà montré que la Ciclo- sporine avait une valeur potentielle considérable dans le traitement de diverses maladies affectant, par exemple, la peau, le risque d'effet secondaire par suite d'un traitement oral constitue une barrière majeure au traitement employant des formes posologiques orales. Pour surmonter ces difficultés, on a proposé d'appli- quer la Ciclosporine par voie topique plutôt qu'entérale. Cependant, les tentatives d'obtention de formulations to- piques de Ciclosporine offrant un traitement efficace ont jusqu'à présent échoué ou se sont révélées insatisfaisantes pour un usage général dans la pratique ou pour un usage dans des conditions particulières. La présente invention fournit de nouveaux produits galéniques pour administration topique, en particulier dermique, comprenant une cyclosporine, par exemple la Ciclosporine, comme ingrédient actif, qui sur- monte les difficultés rencontrées jusqu'à présent. En parti- culier, l'invention fournit de nouveaux produits galéniques, en particulier pour administration dermique, comprenant une cyclosporine, par exemple la Ciclosporine, comme ingrédient actif et permettant de traiter des maladies affectant la peau, par exemple les maladies indiquées dans "Dermatologi- cal Applications of Cyclosporin", Brien et coll., Arch. Der- matol. 122, 1028-1032 (1986), en particulier les maladies auto-immunes de la peau ou les maladies de la peau ayant une étiologie auto-immune ou une étiologie comprenant une compo- sante auto-immune. Les produits galéniques de l'invention sont particulièrement applicables au traitement des maladies dermatologiques, par exemple, comme on l'a indiqué ci-des- sus, mettant en jeu une prolifération morbide et/ou une ké- ratinisation de l'épiderme, en particulier au traitement du psoriasis, ainsi que des dermatites, y compris de l'eczéma atopique, de l'eczéma de contact ou de l'eczéma de contact allergique. Les produits de 1 'invention sont également utiles pour favoriser la pousse des cheveux, par exemple pour traiter l'alopécie, y compris la pelade, l'alopécie universelle, la calvitie hippocratique ou l'alopécie asso- ciée à une autre maladie auto-immune ou apparentée, comme l'alopécie psoriasique. D'autres utilisations pour les- quelles la composition de l'invention est indiquée englobent l'entretien des greffes de peau ainsi que, par exemple, le traitement du pemphigus (notamment le pemphigus vulgaire et la pemphigoïde bulleuse), l'ichtyose, le lichen plan, le vi- tiligo et la sclérodermie. Sous son aspect le plus large, la présente invention a pour objet: a) une composition pharmaceutique comprenant: i) une cyclosporine, par exemple la Ciclosporine, et ii) un acide ou alcool gras en C12-C24 mono- ou poly-insa- turé. Les constituants (i) préférés, dans la composition de l'invention, sont les (Nva)2-Ciclosporines, et en particu- lier la Ciclosporine. Les constituants (ii) préférés sont les acides et les alcools en C12-C24 mono- ou poly-énoïques, en particulier les acides et les alcools en C12-C24 mono-, di- ou tri- énoïques, notamment les acides et alcools à chaîne droite. La configuration de la ou des doubles liaisons dans ces acides et alcools peut être cis ou trans. Dans le cas des acides et des alcools polyénoïques, toutes les doubles liai- sons présentes ont avantageusement ou bien la configuration cis ou bien la configuration trans. Les acides et les al- cools dans lesquels la configuration'de chaque double liai- son est cis présentent un intérêt particulier. Les compositions de l'invention sont principalement 20. destinées à l'application topique, par exemple dermique, par exemple pour traiter des maladies ou des états ou pour être utilisées comme on l'a indiqué ci-dessus. Les acides et les alcools (ii) peuvent comprendre de 12 à 24 atomes de carbone. De préférence, ils comprennent de 16 à 20 atomes de carbone, mieux encore ils comprennent 18 atomes de carbone. Des exemples de ces acides et alcools utilisables selon la présente invention sont: a) l'acide vaccénique et l'alcool vaccénylique de formule CH3-(CH2)5-CH=CH-(CH2)9-X TRANS b) l'acide cis-vaccénique et l'alcool cis-vaccenylique de formule CH3-(CH2) 5 -CH=CH-(CH2) 9 -X CIS c) l'acide linoléique ou l'alcool linoléylique de formule CH3-(CH2)4-CH=CH-CH2-CH=CH-(CH2)7-X CIS CIS d) l'acide linolénique ou l'alcool linolénylique de formule CH3-(CH2-CH=CH)3-(CH2)7-X CIS e) l'acide élaïdique ou l'alcool élaïdylique de formule CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-X TRANS f) l'acide oléique et l'alcool oléylique de formule CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)7-X CIS g) l'acide pétrosélinique et l'alcool pétrosélinylique de formule -CH3-(CH2)10-CH=CH-(CH2)4-X CIS h) l'acide érucique ou l'alcool érucylique de formule CH3-(CH2)7-CH=CH-(CH2)11-X CIS i) l'acide nervonique et l'alcool nervonylique de formule CH3-(CH2),-CH=CH-(CH2)13-X CIS formules dans lesquelles X = -CO-OH ou -CH2-OH. Les alcools tels que définis ci-dessus présentent un intérêt particulier. On préfère en particulier utiliser l'acide oléique et l'alcool oléylique, en particulier l'al- cool oléylique. Les constituants (i) et (ii) seront avantageusement présents dans les compositions de l'invention dans un rap- port de 1:0,05 à 1:30 parties en poids, de préférence de 1:0,1 à 1:30 parties en poids. Plus avantageusement, ils se- ront présents dans un rapport de 1:0,5 à 1:25, de préférence de 1:1 à 1:20, par exemple d'environ 1:1, 1:5, 1:10 ou 1:20 parties en poids [(i): (ii)]. Le constituant (i) sera avantageusement présent dans les compositions de l'invention en une quantité de 0,1 à %, par exemple d'environ 1,0 à 50%, en poids par rapport au poids total de la composition. Plus avantageusement, le constituant (i) sera présent en une quantité de 0,5 à 25%, par exemple d'environ 1,0 à 20%, en poids par rapport au poids total de la composition. Il est préférable que le constituant (i) soit présent en une quantité de 0,5 à 10%, par exemple d'environ 1,0, 2,0, 2,5, 5,0 ou 10%, en poids par rapport au poids total de la composition. Le constituant (ii) sera avantageusement présent dans les compositions de l'invention en une quantité de 1 à 90%, de-préférence de 2 à 30%, mieux encore de 3 à 15%, en poids par rapport au poids total de la composition. Avantageuse- ment, le constituant (ii) sera présent en une quantité de 3 à 12%, par exemple d'environ 10%, en poids par rapport au poids total de la composition. Les compositions de l'invention comprendront avantageu- sement un ou plusieurs véhicules ou diluants et/ou d'autres ingrédients constituant un système véhicule pour les consti- tuants (i) et (ii), par exemple des agents épaississants, des agents émulsifiants, des agents conservateurs, des agenfts hydratants, des colorants et autres. Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous n'importe quelle forme convenant pour une application topique, par exemple une application sur la surface de la peau, par exemple sous forme coulable, par exemple liquide ou semi-liquide, sous forme d'une poudre ou sous forme d'une pulvérisation pour application topique. Des exemples de formes coulables-englobent les gels, notamment les émulsions huile dans l'eau et eau dans l'huile, les crèmes, les pâtes et les pommades, etc., ainsi que les lotions et les tein- tures, etc. Le choix des excipients servant à la préparation de ces formulations sera, bien entendu, déterminé par la pathologie particulière à traiter, l'état de la pathologie, la zone à traiter, l'état de la peau et l'effet souhaité. Ainsi, on traitera plus avantageusement les plaques psoriasiques chro- niques avec des compositions hydrophobes, par exemple à base de graisse, par exemple des compositions selon l'invention comprenant une pommade ou une crème à base de vaseline comme milieu véhicule. En revanche, les compositions utilisables dans le traitement de pathologies faisant intervenir des processus inflammatoires à phase aiguë seront plus avanta- geusement traitées par des compositions plus hydrophiles, par exemple des compositions selon l'invention sous forme d'une émulsion huile dans l'eau ou d'un gel. Bien que, comme on l'explique plus en détail ci-dessous, les compositions selon l'invention puissent contenir, par exemple, des alca- nols inférieurs, à titre de diluant ou de constituant di- luant, par exemple l'éthanol, on préférera éviter de les utiliser dans le cas o l'on doit traiter, par exemple, une peau lésée, comme dans le cas du psoriasis. D'autres constituants convenables pour être utilisés dans la préparation des compositions selon la présente in- vention sont indiqués en (iii) à (ix) ci-dessous. Les qu&n- tités appropriées des constituants énumérés sont indiquées entre parenthèses, toutes les quantités indiquées étant ex- primées en pourcentage pondéral, par rapport au poids total de la composition (représentée par "% e.p.c.") (iii) comme constituants de véhicule: (iii)1 hydrocarbures, par exemple vaseline, cérésine et pa- raffine solide, et cires, notamment cires animales, végé- tales et synthétiques, comme, par exemple, le blanc de ba- leine, le carnauba et la cire d'abeille (5-70% e.p.c.); (iii)2 agents épaissaissants hydrocolloïdes capables de don- ner des émulsions aqueuses sous forme de gel, de pâte, de crème ou autre, par combinaison avec de l'eau, par exemple: gomme arabique et adragante, acides alginiques, attapulgite, silice colloïdale, celluloses et dérivés de cellulose, comme les hydroxypropylméthylcelluloses, les méthylcelluloses et les carboxyméthylcelluloses sodiques, ainsi que d'autres ma- tières polymères hydrocolloïdes, par exemple les résines po- lyvinyliques, comme les poly(acétates de vinyle) et les poly(alcools vinyliques) et les résines de polyacrylate ou de polyméthacrylate (0,530% e.p.c.); (iii)3 eau de qualité pharmaceutique, par exemple en conjonction avec (iii)2 (5-80% e.p.c.); (iii)4 polyéthylèneglycols, par exemple PEG 400 ou PEG 4000 (5-70% e.p.c.); (iv) constituants gras servant d'émollients ou de promoteurs de consistance, par exemple: hydrocarbures liquides, par exemple paraffines liquides, esters d'acides gras et cires comme le myristate d'isopropyle et le palmitate de cétyle, huiles végétales comme huiles d'olive, huiles de blé et huiles d'amandes et dérivés d'huiles végétales, notamment huiles végétales hydrogénées et glycérides partiels d'huile végétale, par exemple monoglycérides et diglycérides (1-70% e.p.c.); (v) tensioactifs comme agents émulsifiants ou mouillants, par exemple: produits de réaction d'huiles végétales naturelles ou hydrogénées, par exemple d'huile de ricin, et d'oxyde d'éthylène, tels qu'ils existent sur le marché sous la marque Cremophor, par exemple les produits Cremophor RH 40, Cremophore RH 60 et Cremophore EL. Conviennent également pour être utilisés dans cette catégorie les divers agents de surface disponibles sous la marque Nikkol, par exemple Nik- kol HCO-60; esters d'acides gras de sorbitanne polyéthoxylés, par exemple du type connu et disponible sur le marché sous la marque Tween, notamment les produits Tween [monolaurate de sorbitanne polyéthoxylé (20)], [monopalmitate de sorbitanne polyéthoxylé (20)], [monostéarate de sorbitanne polyéthoxylé (20)], 65 [tristéarate de sorbitanne polyéthoxylé (20)], [trioléate de sorbitanne polyéthoxylé (20)], 21 [monolaurate de sorbitanne polyéthoxylé (4)], 61 [monostéarate de sorbitanne polyéthoxylé (4)], et 81 [monooléate de sorbitanne polyéthoxylé (5)]; esters et éthers d'acides gras polyéthoxylés, par exemple esters d'acide stéarique polyéthoxylés du type connu et disponible sur le marché sous la marque Myrij, esters d'acides gras polyéthoxylés connus et disponibles sur le marché sous la marque Cetiol HE et éthers d'acides gras po- lyéthoxylés connus sous la marque Brij; et copolymères polyoxyéthylènepolyoxypropylène, par exemple du type connu et disponible sur le marché sous les marques Pluronic et Emkalyx; (2-50% e.p.c.); (vi) agents antimicrobiens tels que: para-hydroxybenzoate de méthyle et parahydroxybenzoate de propyle (0,1-0,2% e.p.c.); alcool benzylique (1,0-2,0% e.p.c.); chlorure de benzalkonium (0,002-0,02% e.p.c.); acide benzoïque (0,1- 0,15% e.p.c.); ou acide sorbique (0,1-0,15% e.p.c.); (vii) antioxydants tels que: t-butylhydroxytoluène (0,001- 0,02% e.p.c.), a-tocophérol (0,001-5% e.p.c.), palmitate d'ascorbyle (0, 001-1,0% e.p.c.) ou gallate de propyle (0,001-0,02% e.p.c.); (viii) alcanols [autres que ceux définis en (ii) ci-dessus], notamment: alcanols inférieurs, notamment alcanols en C1- C8, de préférence en Cl-C5, y compris les monoalcools et les polyols, par exemple comme constituants de phase aqueuse des crèmes; et alcanols supérieurs, par exemple comprenant au moins 8 atomes de carbone, par exemple monoalcools ou poly- ols saturés en C8-C22, en particulier monoalcools ou polyols saturés en C16-C18, par exemple comme agents épaississants ou émulsifiants. Des exemples des constituants (viii) convenables englo- bent, par exemple, l'éthanol, le n- et l'i-propanol (10-70% e.p.c.); le 1,2-propylèneglycol, l'éthylèneglycol et le gly- cérol (2-30% e.p.c.); et le tétradécanol, l'alcool octy- lique, l'alcool décylique, l'alcool laurylique, l'alcool my- ristylique, l'alcool cétylique ou l'alcool stéarylique, le 2octyldodécanol et le cholestérol (2-25% e.p.c.); (x) stabilisants, comme amidon microcristallin, EDTA sodique et sulfate de magnésium (0,1-10% e.p.c.). Les compositions selon l'invention, par exemple telles que décrites cidessus, seront avantageusement appliquées sur le site du traitement, par exemple d'une réaction d'eczéma atopique ou de contact, ou d'une lésion psoriasique ou d'une perte de cheveux, à intervalles réguliers, par exemple une fois, deux fois ou trois fois par jour. Le terme "composition pharmaceutique", tel qu'il est utilisé ici, est compris comme englobant les systèmes ou les dispositifs comprenant les constituants (i) et (ii) et, avantageusement, un ou plusieurs des constituants (iii) à (ix) et permettant ou adapté pour permettre l'application topique de (i) en présence de (ii). Ces systèmes peuvent in- clure, par exemple, les compresses, les pansements, les ca- taplasmes dermiques, ou analogues, dans lesquels les consti- tuants définis sont présents en association physique ou fonctionnelle. Ces systèmes ou dispositifs englobent ainsi, par exemple, les systèmes de compresses ou de pansements à deux ou plusieurs couches ou à deux ou plusieurs phases, dans lesquels les constituants (i) et (ii) sont par exemple présents initialement séparément ou pratiquement séparément, par exemple dans une première et une seconde couches ou phases, et qui permettent le passage des deux constituants ensemble ou en association vers la surface de la peau lors- qu'ils sont appliqués sur le derme. Ces systèmes peuvent englober n'importe quel système connu ou décrit dans la technique, par exemple pour l'application dermique d'agents pharmaceutiques. On comprendra, bien entendu, que les constituants choi- sis pour être utilisés dans les compositions (ou dans les systèmes ou dispositifs) de l'invention seront des consti- tuants acceptables pour une application topique, par exemple dermique. Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Compositions selon l'invention convenant pour une ap- plication dermique, par exemple dans le traitement des der- matites ou pour la stimulation de la pousse des cheveux. 1.1. INGREDIENTS % EN POIDS (i) CICLOSPORINE 20 (ii) ALCOOL VACCENYLIQUE 20 (viii) ISOPROPANOL 40 (v) TWEEN 80 20 1.2. INGREDIENTS % EN POIDS (i) CICLOSPORINE 20 (ii) ALCOOL VACCENYLIQUE 16 (viii) 1,2PROPYLENEGLYCOL 64 Les constituants sont mélangés intimement d'une manière classique et éventuellement combinés avec un agent épaissis- sant, par exemple de la SiO2 colloïdale, pour donner un gel convenant pour une application topique. La quantité de SiO2 employée est avantageusement de l'ordre de 5 à 10%, par exemple d'environ 7%, en poids par rapport au poids total de la composition finale. EXEMPLE 2 On prépare des compositions liquides selon la présente invention, convenant au traitement des dermatites ou pour stimuler la pousse des cheveux, en mélangeant 20% en poids de CICLOSPORINE à titre de constituant (i), 64% en poids d'isopropanol à titre de constituant (viii) et 16% en poids de chacun des constituants acides/alcools suivants (ii): EXEMPLE ACIDE/ALCOOL 2.1 Alcool vaccénylique 2.2 Acide oléique 2.3 Alcool érucylique 2.4 Acide érucique 2.5 Alcool pétrosélinylique 2.6 Acide-nervonique 2.7 Acide linolénique 2.8 Alcool linolénylique 2.9 Alcool linoléylique 2.10 Acide cis-vaccénique 2.11 Acide vaccénique 2.12 Alcool oléylique 2.13 Acide élaidique 2.14 Acide pétrosélinique Pour l'application, les compositions ci-dessus sont avantageusement combinées en outre avec un épaississant, par exemple tel que décrit en (iii) ci-dessus, pour donner une pommade, une crème ou un gel, améliorant ainsi les caracté- ristiques de rétention sur le site du traitement. EXEMPLE 3 Composition selon l'invention-sous forme d'une émulsion huile dans l'eau (émulsion-gel avec phase aqueuse épaissie) convenant au traitement des lésions psoriasiques ou des der- matites par exemple ou à l'utilisation dans la stimulation de la pousse des cheveux. INGREDIENTS % EN POIDS (i) Ciclosporine 1,0 (ii) Alcool oléylique 20,0 Carbopol 934 0,5 (iii) Hydroxyde de sodium (neutralisant pour Carbopol) 0,025 Eau de qualité pharmaceutique 52,455 (iv) Palmitate de cétyle 15,0 (v) Tween 80 10,0 (vi) Alcool benzylique 1,0 (vii) Butylhydroxytoluène 0,02 (i) est dissous dans (ii) et (iv). (v) et (vii) sont ajoutés et le mélange est réchauffé pour donner une solution limpide. (vi) est dissous dans environ la moitié du consti- tuant eau de (iii) et réchauffé à environ 70 C, combiné avec les ingrédients cités ci-dessus au moyen d'un homogénéiseur et refroidi à environ 40 C. Le constituant Carbopol de (iii) est dispersé dans environ 20% de l'eau (iii), la dispersion homogène est ajoutée à l'émulsion obtenue précédemment puis de nouveau homogénéisée. Enfin, l'hydroxyde de sodium est dissous dans l'eau restante et ajouté sous agitation soi- gneuse à l'émulsion épaissie, donnant ainsi un gel en émul- sion. EXEMPLE 4 Composition selon l'invention sous forme d'une crème, convenant au traitement des lésions psoriasiques, des derma- tites, ou pour la stimulation de la pousse des cheveux: INGREDIENTS % EN POIDS (i) Ciclosporine 1,0 (ii) Alcool oléylique 10,0 (iii) Eau de qualité pharmaceutique 57,9 (iv) Miglyol 812 10,0 (v) Tween 60 8,0 UArlacel 60 2, 0 (vi) Alcool benzylique 1,0 (vii) Butylhydroxytoluène 0,02 (viii) Alcool cétylique 5,0 fAlcool stéarylique 5,0 (vi) et (iii) sont mélangés et réchauffés à 70 C. Les ingrédients restants sont combinés séparément et réchauffés à 70 C, puis combinés avec (vi) + (iii) et homogénéisés pour donner une émulsion. L'émulsion obtenue est refroidie sous agitation pour donner un produit en crème. *EXEMPLE 5 Composition selon l'invention sous forme d'une pommade grasse, convenant au traitement des lésions psoriasiques ou des dermatites ou pour la stimulation de la pousse des che- veux: (i) Ciclosporine 1,0 (ii) Alcool oléylique 10,0 (iii) Vaseline blanche 42,0 (iv) Paraffine liquide 35,0 (v) Monostéarate de glycérol 12, 0 (i) est dissous dans (ii). Les ingrédients restants sont combinés et réchauffés pour donner une solution limpide à laquelle on ajoute (i) + (ii) sous agitation. Le mélange combiné est refroidi pour donner une pommade. EXEMPLE 6 On reprend l'exemple 3 en remplaçant chacun des alcools 2.1 à 2.14 de l'exemple 2 et on reprend les exemples 4 et 5 en remplaçant chacun des acides/alcools 2.1 à 2.14 de l'exemple 2 par de l'alcool oléylique comme constituant (ii) en quantité identique ou équivalente. EXEMPLE 7 On reprend les exemples 1 à 6 en remplaçant la [Nva]2- Ciclosporine par la Ciclosporine comme constituant (i) en quantité égale. EXEMPLE 8 Le dispositif expérimental est indiqué sur la figure 1 annexée. La peau utilisée est une peau de rat sans pelage. L'échantillon de peau (1) est monté entre le corps de la cellule (2), qui sert de compartiment récepteur, et le cou- vercle de la cellule (3) qui sert de compartiment donneur. Le corps de la cellule/compartiment récepteur (2) est chargé de solution saline/20% de méthanol comme milieu récepteur. Il est maintenu à 37 C à l'aide d'une chemise d'eau (4), alimentée par des entrées et des sorties d'eau (5) et (6) respectivement, et est agité au moyen d'un agitateur magné- tique en étoile (7). Le couvercle (3) permet le passage de l'air comme l'indiquent les flèches (8a) et (8b), ce qui permet à la composition d'essai comprenant de la Ciclospo- rine tritiée ("H3-SIM") d'arriver à la surface de la peau en (9). Les échantillons du fluide récepteur peuvent être pré- levés par l'orifice d'échantillonage (10). Le système fonctionne pour chaque composition d'essai pendant 48 heures. Au bout de cette période, le système est débranché, les formulations sont essuyées et la peau traitée (2 cm2) est retirée à l'emporte-pièce de la peau fixée par serrage. La couche cornée est dépouillée avec du film Tesa. Ce dépouillement se fait grâce à une méthode validée, 15 fois, pour recueillir 5 lambeaux dans un flacon marqué "dé- pouillement 1,2,3" respectivement. Les lambeaux et le tissu cutané constitués par l'épiderme et le derme sont extraits avec de l'isopropanol et on détermine la quantité de H3-SIM dans les fluides d'extraction. La quantité de H3-SIM dans le fluide récepteur des cellules de diffusion est déterminée après 24 heures et après 48 heures. On emploie les compositions d'essai suivantes (le constituant Ciclosporine dans tous les cas comprend H3-SIM). A. Compositions comparatives (pourcentages en poids) A.1. 20% de Ciclosporine + 80% d'éthanol. A.2. 20% de Ciclosporine + 80% d'éthanol/AZONE! (95:5 parties en poids) A. 3. 20% de Ciclosporine + 80% d'éthanol/DMSO (70:30 parties en poids) A.4. "Solution buvable" classique de Ciclosporine, dis- ponible sur le marché sous la marque déposée SANDIMMUN et comprenant 10% de Ciclosporine. B. Compositions selon la présente invention B.1. Composition de l'exemple 1.1 B.2. Composition de l'exemple 1.2 [REMARQUE: les compositions A.2 et A.3 comprennent les agents classiques améliorant la pénétration de la peau que sont l'azone et le DMSO (diméthylsulfoxyde). La solution bu- vable de SANDIMMUN a été appliquée topiquement par divers investigateurs pour essayer de traiter le psoriasis. Les compositions B.1 et B.2 sont employées sans épaississant.] Les quantités suivantes de H3-SIM sont enregistrées 263 1235 dans l'appareil d'essai décrit. l t t |IjEpiderme I Milieu t Milieu I ICOMPO- Lambeau.lLambeau.2 Lambeau. 31 /Derme Irécepteur Irécepteur I |SITION| (g) I (ug) (ug) I (pg) I (1g) 24Hl (Pg) 48H I I i t II I | Ai | 1349 | 20 25 113.0 I 32.0 I 60.6 t I I t II I I I I I i I I I A2 408 15 4 38.8 2.3 | 3.1 .,0I t I I tII tI I t I II A3 1064 27 8 37.9 | 14.0 | 14.2 I II I I t I t I. A4 67 0 O o10.0 o - I 51.0 i I. t t I I S I I I 1- 1.I I I B1 353 44 43 440.6 I 40.9 t 106.3 I I I I I I 1 1 I I | B2 | 2237 '459 57 942.6 I 47.3 45.1 I I II i t I Si on les exprime en pourcentage du total de la cyclo- sporine appliquée pour chaque composition, ces résultats peuvent être présentés de la manière suivante: 263 1235 _ 1.Eiem 1 l l I0 1. |Epiderme I Milieu Milieu ICOMPO- |Lambeau.llLambeau. 21Lambeau.3 /Derme IRécepteur JRécepteur -ISITION I I I I 24 H I 48H I I I 1 1. I I 1 A 1 1.7% 1 0.03% 1 0.03% I 0.14% I 0.04% I 0.07% II i I I I II I I I I I I A2 I 0.5% 0.02% I 0.006% 0.05% | 0.003% I 0.003% I I I I I _ I I- I I I I I I I I I A3 1.3% 0.03% 0.01% I 0.05% 0.02% 0.02% I i I I I I I II I I I I I A4 0.08% I I001% 0.06% 11II I I I B1 0.4% 0.06% I 0.05% 0.55% I 0.05% 0.13% I I. I I II I I I I I I I I B2 2.8% 0.6% 0.07% 1.2% I0.06 0.06% 2I I I I. I II Les compositions B.1 et B.2 selon l'invention présen- tent ainsi une libération remarquablement et étonnament amé- liorée à travers la cornée et, spécifiquement, vers la peau, par rapport à n'importe laquelle des compositions A.1 à A.4. Dans le cas de la composition A.4, la pénétration à travers la cornée est réalisée, mais la plus grande partie de la Ci- closporine libérée est ensuite perdue depuis la peau vers le milieu du compartiment récepteur. On obtient des résultats comparables en employant d'au- tres cyclosporines, par exemple la [Nva]2-Ciclosporine. EXEMPLE 9 On reprend les modes opératoires de l'exemple 8, sauf que l'on secoue les lambeaux et le tissu cutané restants avec un cocktail de scintillation (Quickszint 454) pendant 16 heures. On détermine ensuite la quantité de H3-SIM dans les fluides d'extraction. On détermine de nouveau au bout de 24 heures et de 48 heures les quantités de H3-SIM dans le fluide récepteur et dans les cellules de diffusion. Les compositions employées sont celles des exemples 2.1 à 2.14 (sans épaississant) et des compositions comparatives A.1 et A.4 de l'exemple 7. Chaque composition est appliquée à 3 cellules de péné- tration. On obtient les résultats suivants, qui sont la moyenne sur trois déterminations. COMPOSI- Qté de LaEpiderme Milieu Milieu Lambeau. 1 Lafbau. 2 Lamnbeu. 3 TION Ciclospo- (/.g) Les résultats obtenus indiquent une libération amélio- rée de la Ciclosporine, en particulier de la libération à long terme, dans et à travers la peau, par exemple dans le derme/épiderme, par rapport à l'une ou l'autre des composi- tions comparatives A.1 et A.4. On peut obtenir des résultats comparables en employant d'autres cyclosporines, par exemple la [Nva]2-Ciclosporine. EXEMPLE 10 Pénétration cutanée in vivo chez le rat sans pelage Les essais sont réalisés sur des rats sans pelage comme animal d'essai. On applique 40 1il de la composition d'essai sur des sites individuels ayant une surface de 6,15 cm2 et définis dans des anneaux en matière plastique maintenus en place avec du Leukoplast+, puis enveloppés dans une bande de Hustelast . L'application se fait sur deux sites par animal et on emploie 3 animaux par composition d'essai. Des prises de sang sont faites 24 heures après le début de l'essai et les animaux d'essai sont ensuite sacrifiés et les biopsies cutanées sont isolées à l'emporte-pièce. Dans ce but, on excise une grande surface de peau englobant le site d'application, on l'épingle sur une plaque de liège et on la recouvre d'une feuille d'aluminium. On effectue une première biopsie de 7,5 mm (biopsie avec graisse). Dans une seconde étape, on transfère l'échantillon de peau, le côté application en bas, sur une feuille d'alumi- nium fraîche et on retire le tissu gras à l'aide d'un scal- pel. Après avoir transféré la peau avec le côté derme sur une autre feuille d'aluminium, on effectue des biopsies non dépouillées et dépouillées. Pour calculer la quantité totale d'agent actif ayant pénétré et n'ayant pas pénétré, on ex- - trait aussi les feuilles d'aluminium en utilisant un système acétate d'éthyle/méthanol (9:1). Les échantillons recueillis sont prépurifiés sur des cartouches LC-CN de 3 ml de Superclean&, les fractions contenant la cyclosporine sont soumises à une CLHP et la cy- closporine est dosée par détection aux UV (limite de détec- tion dans des biopsies à l'emporte-pièce d'environ 30-60 mg = environ 50 ng/biopsie). Les fonctions de régression dans l'intervalle requis sont linéaires (0,1-30 mg/échantillon). On emploie les compositions d'essai suivantes: Composition I (témoin) % en poids de Ciclosporine % en poids d'isopropanol Composition II % en poids de Ciclosporine 72% en poids d'isopropanol 18% en poids d'acide oléique Composition III 10% en poids de Ciclosporine % en poids de Miglyol % en poids d'alcool oléylique Composition IV % en poids de Ciclosporine 74% en poids de Miglyol 21% en poids d'alcool oléylique On obtient les résultats suivants: CONCENTRATION DE LA CICLOSPORINE Composition ng/ml Peau mg/g dans sang dépouillée %* non graisse au bout de dépouil- _____24 heures lée I, N 0.065 1.5 4.47 N l____ _-( 0.045) ( 0.71)> 1* '. I _ II 0.041 0.27 9.7 2.78 N ( 0.0163) ( 0.063792) I. 0.0.3) III 0.067 0.178 46.0 0.39 N ( 0.009) ( 0.031) ( 0.092) IV 0.041 0.123 63.0 0.196 0.007 ( 0.003) ( 0.029) ( 0.0032) ( 0.009) * = % de Ciclosporine dans peau dépouillée sans graisse. N = non déterminé. Les résultats montrent un accroissement de pénétration pour les compositions comprenant un constituant (ii) selon l'invention, en particulier lorsqu'on utilise de l'alcool oléylique comme constituant (ii) ., EXEMPLE 11 ESSAI CLINIQUE On met en oeuvre l'essai en employant un groupe de vo- lontaires (mélange d'hommes et de femmes de poids corporel moyen) identifiés comme présentant un psoriasis. Les sujets choisis sont principalement choisis parmi des patients souf- frant de psoriasis depuis longtemps et des patients ne ré- agissant pas au traitement classique du psoriasis. Chaque sujet reçoit une composition selon l'invention, par exemple une composition selon l'exemple 3, 4 ou 5. Les compositions sont appliquées topiquement à un site de lésion psoriasique, en une quantité d'environ 0, 005 à environ 0,05 g/cm2. L'application s'effectue 1, 2 ou 3 fois par jour, suivant l'étendue des lésions. Le traitement est poursuivi pour chaque sujet pendant une période totale d'au moins deux semaines. L'autre traitement contre le psoriasis est sup- primé avant et pendant le traitement topique à la Ciclospo- rine. Chaque sujet est soumis à un examen dermatologique com- plet avant le début du traitement à la Ciclosporine afin que soient déterminés l'étendue, le lieu et la gravité des lé- sions psoriasiques. Chaque sujet est également questionné sur son expérience subjective de la maladie. L'examen est répété à intervalles hebdomadaires et une fois encore à la fin du traitement et tous les changements d'état sont notés. A la fin du traitement, chaque sujet est questionné de nou- veau sur son expérience subjective de la maladie. On note 20. tous les changements de l'état des sujets, en particulier de l'étendue, de l'intensité des lésions (érythème, infiltra- tion, desquamation), ainsi que les effets secondaires éven- tuels. On compare les résultats obtenus par administration de la composition selon l'invention avec ceux obtenus pour un groupe témoin ayant reçu une composition placebo ne com- prenant pas de Ciclosporine. Les résultats obtenus montrent une réduction marquée du psoriasis et, en particulier, une amélioration des lésions épidermiques chez les sujets rece- vant la composition selon l'invention, administrée telle qu'il est décrit, en comparaison des groupes témoins rece- vant le placebo. On constate que les compositions d'essai selon l'invention sont bien tolérées. On peut également mettre en évidence l'efficacité des compositions de l'invention dans des essais employant des sujets présentant des dermatites:atopiques ou nécessitant un traitement contre l'alopécie, par exemple au moyen de l'une quelconque des compositions des exemples 1 à 5. On peut obtenir des résultats équivalents en employant des compositions selon les exemples 6 et 7. Les quantités de composition selon l'invention, ainsi que la fréquence d'application nécessaire pour un traitement efficace, varieront, bien entendu, suivant, par exemple, la pathologie à traiter, l'étendue et la gravité du trouble, l'effet souhaité et la concentration des constituants dans la composition employée, en particulier du constituant (i). En général, cependant, on obtiendra des résultats satisfai- sants, par exemple dans le traitement des dermatites, de l'alopécie ou du psoriasis, en administrant, par exemple, des crèmes, des gels, des lotions, des teintures ou ana- logues, appliqués localement, comprenant environ 1 à 10% de constituant (i), à raison d'environ 0,005 à environ 0,05 g/cm2, une fois, deux fois ou trois fois par jour. Dans une autre série de modes de réalisation, la présente invention a également pour objet b) une composition pharmaceutique comprenant un constituant (i) et un constituant (ii) tels que définis ci-dessus, le constituant (ii) étant présent dans cette composition en concentration suffisante pour améliorer ou permettre la pé- nétration dermique du constituant (i); c) une composition pharmaceutique comprenant un constituant (i) et un constituant (ii) tels que définis cidessus, les - concentrations et les proportions relatives des constituants (i) et (ii) fournissant une libération dermique du consti- tuant (i) en quantité efficace pour une action immunosup- pressive ou en quantité efficace pour la stimulation de la pousse' des cheveux par administration topique de la composi- tion définie; d) un procédé de traitement d'une maladie, par exemple une maladie auto-immune, de la peau, par exemple le psoriasis ou les dermatites, par exemple n'importe quel type indiqué ci- dessus, ou de stimulation de la pousse des cheveux, par exemple pour le traitement de l'alopécie, par exemple de tout type tel qu'indiqué ci-dessus, chez un sujet nécessi- tant un tel traitement, ce procédé comprenant l'application topique, par exemple l'application sur la peau, d'une quan- tité efficace d'une composition telle que définie ci-dessus, par exemple telle que définie en (a) à (d) quelconque ci- dessus; et e) une composition pharmaceutique telle que définie ci-des- sus, par exemple telle que définie en (a) à (c) quelconque ci-dessus, utilisable dans un procédé tel que défini en (d) ci-dessus. R E V E N D I CATIONS 1.- Composition pharmaceutique comprenant (i) une cyclosporine et (ii) un acide ou alcool gras en C12-C24 mono- ou poly-insa- turé, éventuellement avec un ou plusieurs véhicules ou diluants de ceuxci. 2.- Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que (i) est la Ciclosporine. 3.- Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que (ii) est choisi dans le groupe constitué par l'acide vaccénique, l'alcool vaccénylique, l'acide lino- léique, l'alcool linoléylique, l'acide linolénique, l'alcool linolénylique, l'acide élaïdique, l'alcool élaïdylique, l'acide érucique et l'alcool érucylique. 4.- Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que (ii) est choisi dans le groupe constitué par l'acide cis-vaccénique, l'alcool cis-vaccénylique, l'acide pétrosélinique, l'alcool pétrosélinylique, l'acide nervo- nique et l'alcool nervonylique. 5.- Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que (ii) est l'acide oléique ou l'alcool oléylique. 6.- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce que le rapport des constituants (i):(ii) est de 1:0,05 à 1:30 parties en poids. 7.- Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que (i) est présent à raison de 0,1 à 50% en poids, par rapport au poids total de la composi- tion. 8.- Composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que (i) est présent à raison de 1,0 à 20% en poids, par rapport au poids total de la composition. 9.- Procédé de traitement d'une maladie de peau ou favori- sant la pousse des cheveux, ce procédé comprenant l'applica- tion topique d'une composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 8. 10.- Une composition pharmaceutique telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 8, carac- térisée en ce que le constituant (ii) est présent dans la composition en concentration suffisante pour améliorer ou permettre la pénétration dermique du constituant (i). Il.- Une composition pharmaceutique telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que les concentrations et les proportions 10. relatives des constituants (i) et (ii) fournissent une libération dermique du constituant (i) en quantité efficace pour une action immunosuppressive ou en quantité efficace pour la stimulation de la pousse des cheveux par adminis- tration topique de ladite composition. 12.- Une composition pharmaceutique telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 8, utilisable pour le traitement d'une maladie auto-immune de la peau ou pour la stimulation de la pousse des cheveux.