FR 2623714 A1 19890602 FR 8716425 A 19871126 La présente Invention a pour objet une nouvelle forme galénique du Diltiazem chlorhydrate (désigné ci-après plus simplement Diltiazem), et son procédé de préparation. Ce corps a pour formule OCH3 H HCI S H [ I| /CH3 CH2-CH2 N :CH3 Il se présente sous la forme d'une poudre ou de cristaux blancs, inodores, ayant un point de fusion compris entre 208 et 212C. Le Diltiazem est connu comme inhibiteur de l'influx calcique à travers les canaux spécifiques membranaires d'une variété de cellules. Par ce mécanisme, il exerce un effet dépresseur sur l'activité pacemaker cardiaque et sur la conduction nodale auriculo-ventriculaire résultant en un effet chronotrope négatif. Le Diltiazem semble avoir un faible effet inotrope négatif sur le muscle cardiaque et entraîne une vasodilatation des muscles lisses. Le Diltiazem réduit le sodium intracellulaire par stimulation de la pompe sodium-potassium des 26'23714 muscles lisses et d'autres types de cellules. Cet effet est responsable des effets stabilisateurs de membrane et de l'action diurétique (non vasculaire) sur les tubules rénaux. Cliniquement, le Diltiazem est surtout utilisé comme antl-angineux, ausl bien dans l'angor chronique stable que dans l'angor instable. Il possède également une activité dans les arythmies et peut être utilisé dans d'autres affections cardiovasculalres telles que l'ilnsufflsance cardiaque congestive et le syndrome de Raynaud, ainsi que dans l'lnsuffisance circulatoire cérébrale et périphérique. Cependant, le Diltiazem est actuellement très étudié dans l'hypertension, indication déjà reconnue par les autorités de nombreux pays. C'est un produit qui possède peu d'effets secondaires, surtout si on le compare à d'autres antagonistes du calcium comma la Nifédipine ou le Vérapamlil, et est donc envisageable dans des traitements à long terme. Le Diltlazem est utilisé actuellement sous forme de comprimés à libération immédiate, dosés à 30, 60 et 90 mg. La posologie est de 180 mg répartis en deux ou trois. prises et, dans les cas sévères 240 mg, voire 360 mg, par jour. L'étude bibliographique montre que le Diltiazem a une absorption très rapide et que le pic de concentration est atteint entre trois heures un quart et quatre heures. La demi-vie est de quatre à sept heures. On n'observe pas de phénomène de saturation aux doses thérapeutiques et, après administrations répétées, par conséquent, il n'y a pas accumulation du médicament. La tolérance du Diltiazem est très bonne. Une variabilité importante a été observée entre les paramètres pharmacocinétiques des sujets, ce qui rend difficile le maintien des concentrations plasmatiques dans la fenêtre thérapeutique. Ces différentes données et l'expérience acquise lors de la mise au point de nombreux produits ont incité la demanderesse à tenter d'optimiser la forme galénique de Diltlazem déjà existante en choisissant une forme à 2623 7 1 4 libération prolongée présentée en gélules en comprimés ou en sachets contenant des microgranules. La forme à libération prolongée doit apporter une réduction du nombre de prises journalières en prolongeant la libération du produit selon une prise si possible, deux au maximum. Ainsi, pour améliorer le confort du patient et éviter d'une part un trop grand nombre de prises dans la journée (risque de non respect de la posologie) et d'autre part, réduire le risque d'effects indésirables liés à des pics sanguins très élevés, on a cherché, conformément à la présente invention, à maintenir le taux sanguin à l'état d'équilibre au minimum à ng/ml, et avec un maximum ne dépassant pas 300 ng/ml. Un tel résultat n'est pas possible avec les formes usuelles ou du type comprimés à action immédiate ou comprimés à action retard tels que commercialisés en Europe, en une ou deux prises par jour, car elles ne permettent pas de rester dans les limites de taux sanguins ci-dessus. De plus, la forme microgranules choisie permet une meilleure dispersion du principe actif. Après l'ouverture de la gélule, les microgranules se répandent largement dans le tractus digestif entraînant une augmentation de la surface de contact principe actif liquides digestifs, et permettent ainsi une bonne distribution de l'effet médicamenteux par une meilleure absorption. D'autre part, le fractionnement de l'unité de dosage rend impossible toute création d'une haute concentration de substances actives en un point du tractus digestif, diminuant ainsi les intolérances locales et les variations Intra et inter patients. On connaît des tentatives de réalisation de microgranules dans l'art antérieur contenant du Diltiazem. Ainsi, la demande de brevet européen n' 0 149 920, déposée au nom de ELAN CORPORATION plc, décrit des microgranules contenant du Diltlazem en association avec un acide organique et un lubrifiant dans la membrane extérieure (selon la pharmacopée américaine n' 21 - "United States Pharmacopea No. 21") qui ne permettent pas d'obtenir des taux sanguins circulants suffisants 26 2 3 7 1 4 et au minimum de 40 ng/ml en une ou deux prises par jour pour des doses journalières comprises entre 100 et 500 mg, de préférence 150 à 400 mg sans apparition d'effets secondaires néfastes. En outre, la stabilité de tels microgranules peut être affectée par la présence des acides organiques qui peuvent Influer sur les caractéristiques physico- chimiques des membranes d'enrobage extérieures ou intérieures des microgranules. La forme galénique selon l'invention est remarquable en ce sens qu'elle est constituée de microgranules comportant du Diltiazem en son centre et une membrane externe qui permet une libération prolongée du Diltiazem dans un milieu aqueux mesurée conformément à la pharmacopée américaine USP n' 21 selon la séquence cl-après a) entre 5 et 35 % après une heure b) entre 15 et 40 % après deux heures c) entre 20 et 50 % après trois heures d) entre 30 et 75 % après quatre heures e) entre 40 et 80 % après six heures d) entre 55 et 95 % après huit heures. Le noyau aura de 0,2 à 0,5 mm de diamètre et sera constitué d'excipients neutres, par exemple d'environ 75 % de saccharose ou de fructose et de 25 % d'amidon. Conformément à l'une des variantes du procédé selon l'invention, on introduit les microgranules neutres dans une turbine de dragéification et dont la taille est comprise de préférece entre 0,2 et 2 mm. On prépare une solution de PVP (polyvinylpyrrolidone) dans l'eau ou un solvant organique solubilisant (par exemple alcool éthylique, acétone), et on mouille les microgranules avec la solution de PVP et on projette une quantité de principe actif jusqu'à séchage des granules. On renouvelle l'opération Jusqu'à épuisement, de la quantité de principe actif correspondant au dosage. Ensuite, on sèche les microgranules à l'air chaud et/ou par passage dans une enceinte de dessiccation. On tamise et on contrôle l'humidité et la granulométrie. Conformément à l'lnvention, plusieurs types d'enrobage permettent de réaliser la membrane externe. Selon l'invention, ces enrobages seront considérés comme équivalents si ils permettent d'obtenir des produits bloéquivalents à ceux décrits cl-après à titre d'exemple non limitatifs, les résultats de blo-disponibilité étant indiqués cl-après pour les produits correspondant à ces exemples afin i o10 de permettre à l'homme de l'art d'apprécier ladite bio-équivalence. Dans une première série d'exemples, on a utilisé comme constituant principal de la membrane externe de la forme galénique, un mélange de gomme laque et d'éthylcellulose. Dans ce cas, on prépare pour l'enrobage une solution alcoolique de gomme laque, et d'éthylcellulose ainsi que la quantité appropriée de talc. On applique la solution alcoolique de gomme laque décirée et d'éthylcellulose et on projette simultanément le talc. On sèche à l'air chaud et on tamise, on contrôle l'humidité et la granulométrie. Après acceptation du produit, suivant les contrôles prévus en cours de fabrication, on procède à la mise en gélules des microgranules ou à la fabrication de comprimés contenant ces microgranules. Les caractéristiques de la membrane externe des microgranules ainsi obtenues doivent permettre de libérer le Diltiazem en milieu aqueux selon la méthode américaine USP n' 21 dans les intervalles suivants: à 20 % au bout d'une heure à 45 % au bout de quatre heures à 75 % au bout de huit heures. Pour cela, on a utilisé une solution alcoolique de gomme laque décirée et d'éthylcellulose dont les proportions respectives exprimées en poids sec sont de 70 parties en poids de gomme laque pour 30 parties en poids d'éthylcellulose. Selon les formes de réalisation des microgranules dont la couche externe contient la gomme laque, les limites de chaque composant utilisé figurent dans le tableau 1, exprimées en proportion en poids par rapport au poids total de produit fini (microgranules en vrac). TABLEAU 1 COMPOSANTS PROPORTION % Granule neutre 8-15 Diltiazem 60-85 Polyvinylpyrrolidone 4-6 Gomme laque 2- 5 Ethylcellulose 1- 3 Talc 0-10 Pour mieux faire comprendre l'invention, on a indiqué sur la figure 1 et les courbes de délitement in vitro (méthode américaine USP ne 21) limites correspondant au cas de la couche externe comprenant la gomme laque (courbes n' 1 et ne 2) ainsi que deux exemples de formulation, la première (courbe ns 3) qui comporte 3,50 % en poids sec de gomme laque et d'éthylcellulose et 6,95 % en poids de talc et qui est une formulation dont les normes ne correspondent pas à des microgranules conformes à l'invention, et la seconde (courbe nô 4) qui comprend 4,75 % de gomme laque et d'éthylcellulose et 9,90 % en poids de talc, dont les caractéristiques correspondent à une formulation conforme à la présente invention. On a par ailleurs fait figurer les résultats obtenus en biodisponibilité en utilisant la formulation correspondant à la courbe né 4 de la figure 1. Ces résultats sont reportés dans le tableau II ci- après pour trois dosages, par prise (180, 240, et 300 mg de Diltiazem par gélule) qui sont les trois dosages retenus comme intéressants après réalisation d'une étude d'intervalle de dose efficace réalisée par la demanderesse. Ces études de biodisponibilité du tableau II ont été réalisées sur vingt-quatre volontaires en étude croisée, et en prises répétées en comparant le produit selon l'invention (référence SR) par rapport au produit du commerce commercialisé sous la marque TILDIEM de la société SYNTHELABO (comprimé dosé à 60-mg de Diltiazem). Excepté aux jours 1 et 7 de l'étude, les patients ont reçu l'équivalent de mg à 240 mg par jour pour les études testant ces dosages. Dans l'étude testant le 300 mg SR, le dosage du produit immédiat de référence a été de 360 mg par jour. Voir tableau 2 Légende du tableau: Cmax observé: Concentration maximale Tmax observé: Temps au bout duquel on observe le Cmax T 1/2: Temps de demi-vie d'élimination 1 5 AUC cumulée Aire sous la courbe figurant la quantité de Diltiazem absorbée en 24 heures l'AUC cumulée est calculée par la méthode des trapèzes AUC extrapo1ée: Aire sous la courbe extrapolée à l'infini 6su Oz l ap ano]Un aslaa sJoa l'úE6l 'gvg1 9'9 L'ú S 9:k (a-qlljnbg) ú jnor 6 CZ Wap a&D-Un aDua43!jqe 9'vSZ E'úg9 C'- Z'v ú'Lú asIde sace L rnor lu 05 anDITin as[Ja SJOR L19ú1 Z'fJDú ' 9.'59 (e-qTIIno;) a.nor anbT _n aslT o s,Jde l'iOi g'úú8[ 0'OL *'ú v'Zvl à nor bS rau OO0 6j 3Zl ap Z17ZL O epo enD! *n as$TJo $s,aJ S4ZSSt 5'ú051 ú'ú t'Z Z'IIL (eJqltInDj} úJnof OZ ap sas! Eo z saae aouaiJa$g g'S66L ú'L9ú. v'9t v; ú v'ú0 L jnoú Em 09 anu!un astra seido 8#6ZSZ S6'VZVZ S45 SD'Y LL9i (aiql[lnDb) Z anOr anbTun aslid s@Jze Z'4 16zz ó' [ 6'S 6'5 Z' IYL L nor as aw DvZ anblun asTlo sQJde 0'998 '058 S'9 ú'Z 0'001 (ajq;jInbq) _ Jnor $ssTJd 51 OJ saJcl aouaJ gd -zúLtZ ç'úú6 L'LC S'91 f'L9 I Jnor 6b09 enbtin as$Jd s2de Z'9VIL O'S69L ',, S;SZ (aJqTTilnb) ú dnor anolun asTJo sg5de S 9g'úSI S'6Z t 5' Z' SV66 Jnor lns &k osr ólua/,^'S- la/4 ' 6u uaaJnay ua aJna4 ua la/SU ua E*] oloaeuxa DiVaainwnD Dnv Z//L e^jasqo Xeu g^aesqo xem3D 0lOOO Od;Inpoud Par ailleurs, la figure 3 montre la concentration plasmatique du Diltiazem [C] exprimée en nanogrammes par millilitre en fonction du temps [T] en heures le premier jour (courbe ne 1 pour le TILDIEM et courbe ne 2 pour le produit selon l'invention), et la figure 4 la même courbe le septième jour d'administration pour un dosage à 300 mg selon l'invention en comparaison avec trois fois 120 mg en trois prises de TILDIEM pendant six jours et une fois 120 mg le septième jour. Les figures 5 et 6 montrent la comparaison d'un dosage à 180 mg selon l'invention en comparaison avec le TILDIEM 60 mg (administré trois fois du jour 1 au jour 6, puis une fois au jour 7), respectivement le premier jour et le septième jour, tandis que les figures 7 et 8 comparent un dosage à 240 mg selon l'invention en comparaison à 240 mg de TILDIEM en deux prises pendant six jours, puis 120 mg le septième jour. L'ensemble de ces résultats montre bien qu'avec les formes galéniques selon l'invention, on obtient toujours un taux circulant de Diltiazem dans le sang supérieur à 40 nanogrammes par millilitre et, par conséquent, on peut utiliser ces formes en une seule prise par jour. Dans une seconde série d'exemples, on a utilisé comme constituant principal de la membrane externe un mélange d'Aquacoat ECD 30 et de Dibutylsébaçate. L'Aquacoat est une dispersion polymérique aqueuse d'éthylcellulose, commercialisée par la société américaine FMC, qui contient 30 % de composants solides. L'éthylcellulose représente 85 % des composants solides, le reste étant constitué de deux stabilisants le lauryl sulfate de sodium et l'alcool cétylique. Dans les formulations ci-après, le plastifiant (par exemple le dibutylsébaçate) est utilisé à raison d'une quantité égale à 15 à 25 % de la masse d'Aquacoat exprimée en poids sec. Les caractéristiques de la membrane externe des microgranules ainsi obtenues doivent permettre de libérer le Diltiazem en milieu aqueux selon la méthode américaine USP ne 21 selon les intervalles suivants: 26 2 3 7 1 4 à 35 % au bout d'une heure à 75 % au bout de quatre heures à 95 % au bout de huit heures. En utilisant une suspension aqueuse à 30 % d'éthylcellulose selon des proportions exprimées en poids sec de 100 parties en poids et de 25 parties en poids de dibutylsébaçate, les limites souhaitables de chaque composant utilisé figurent dans le tableau 3, ci-après exprimés en proportion de poids sec par rapport au poids total de produit fini (microgranules vrac). TABLEAU 3 COMPOSANTS PROPORTION % Granules neutres 8-15 Diltiazem 60-85 Polyvinylpyrrolidone 4- 6 Aquacoat ECD 30 1-15 Dibutylsébaçate 0,4- 4 Talc 0-10 De la même façon qu'avec la couche externe à base de gomme laque, on a indiqué sur la figure 2 les courbes de délitement in vitro (méthode américaine USP n' 21) les limites correspondant aux intervalles cités plus haut (courbes n' 1 et ne 2), ainsi que trois exemples de formulation sans talc, le premier (courbe ne 3) comportant 8 % en poids sec de mélange Aquacoat ECD 30 et Dibutylsébacate (DBS), le second (courbe n 4) comportant 8,8 % de ECD 30 et DBS, et le troisième (courbe ne 5) comportant 9,8 % de ECD 30 et DBS. Chacune de ces courbes étant un peu plus lente à chaque ajout d'excipient Une formulation comportant 15 % d'Aquacoat et de DBS est trop lente (courbe n 6). Afin de bien montrer la blo-équivalence des formulations comportant le mélange Aquacoat et DBS par rapport à celles 1 1 comportant le mélange gomme laque et éthylcellulose dans leurs membranes externes, on a fait apparaître sur la figure 9 les courbes exrpimant la concentration plasmatique du Diltiazem [C] en nanogrammes par millilitre en fonction du temps [T] en heures lors de l'administration de 300 mg de Diltiazem en microgranules selon l'invention en prise unique sur vingt-et-un volontaires, la courbe I se rapportant à une formule comportant de la gomme laque et de l'éthylcellulose conforme à la courbe 4 de la figure 1, la courbe 2 se rapportant à la formulation conforme à la courbe 5 de la figure 2 et la courbe 3 se rapportant à la formulation conforme à la courbe 3 de la figure 2. Sur la figure 10, sont reproduites les courbes moyennes d'une étude ayant démontré l'inéquivalence entre une formule comportant de la gomme laque (courbe ne 1) conforme à la courbe 4 de la figure 1 et une formule à l'Aquacoat (courbe né 2) conforme à la courbe 6 de la figure 2. Enfin, on a fait apparaître à la figure 1 1 les résultats obtenus lors d'une étude en prise unique sur dix-huit volontaires comparant mg de la formulation ci-après (courbe ne 1) en comparaison avec trois fois 60 mg de TILDIEM E (courbe n' 2). L'ensemble des résultats de ces formulations est résumé dans le tableau IV ci-après. Cmax observé Tmax observé T 1/2 AUC cumulée AUC extrapole > en ng/ml en heure en heure en ng.n/ml ng.n/Mm 300 mng SR 218,5 4,2 5,5 2636,1 3154,3 f ornu 151,3 formulation gomme laqe 300 mg SR 275,5 3,0 7,2 2792,8 3161,1 formulation aquacoat (courbe 3 de la figure 9) 300 mg SR 201,5 5,6 7,4 2484,5 2878,7 formulation aquacoat (Courbe 2 de la figure 9) mg SR 102,15 5,5 6,4 1160,1 1193,3 formule aquacoat mg 176,95 3,75 5,? 1381,9 1397,7 référence Légende Cmax observé: Concentration maximale Tmax observé: Temps au bout duquel on observe le Cmax T 1/2: Temps de demi-vie d'élimination AUC cumulée: Aire sous la courbe figurant la quantité de Diltiazem absorbée en 24 heures l'AUC cumulée est calculée par la méthode des trapèzes AUC extrapolée: Aire sous la courbe extrapolée à l'infini 2623 7 1 4 La membrane externe des produits se rapportant au tableau 4 présente l'avantage d'obtenir des formulations dont la liération du Diltiazem est insensible au pH. Bien entendu, des résultats équivalents peuvent être obtenus en utilisant d'autres excipients tels que la suspension d'ETHOCEL AQ commercialisée par la société COLORCON, les EUDRAGIT RL et RS ou leurs équivalents commercialisés par la société ROHM et HAAS, les formules équivalentes selon l'invention à celles décrites ci-dessus étant aisément réalisées par l'homme de l'art, ces formules devant l o permettre d'obtenir des résultats bio-équivalents à l'une ou l'autre des formulations ci-dessus. Toutes les formes galéniques selon l'invention permettent de conserver une concentration maximale sanguine efficace suffisante sans pic de concentration excessif de façon à permettre une prise par jour quelle que soit l'indication traitée (soit entre 40 et 300 nanogrammes de Diltiazem par millilitre de sang prélevé), c'est-à-dire en faisant varier la dose journalière unique à faire absorber au patient. Elles permettent donc d'obtenir un avantage décisif dans l'administration du Diltlazem ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Les dosages habituels pourront varier sans inconvénient entre 50 et 500 mg par jour, en une ou deux prises. Pour deux prises, on préférera une dose de à 200 mg et pour une prise de 120 à 400 mg suivant que l'on traite l'angine de poitrine, l'hypertension ou l'insuffisance circulatoire cérébrale ou périphérique. La toxicité des formulations comparée à celle du chlorhydrate de Diltiazem sous forme de poudre n'a pas montré d'accroissement quelconque et au contraire une diminution par rapport au produit pur Diltlazem. Par ailleurs, la stabilité des formulations s'est révélée excellente, notamment pour les formulations du second groupe comportant l'Aquacoat . Pour celles comportant de là gomme laque, on a constaté qu'il était essentiel d'éliminer toutes traces de solvant à l'issue de la fabrication. Dans tous les cas, on a intérêt à effectuer un chauffage à environ 50'C de la masse finale des microgranules avant leur mise en gélule, que ceux- ci aient été préparés selon le procédé classique en turbine ou par extrusion puis sphéronisation et enrobés en turbine ou à l'aide de variantes à lits d'air fluidisés par exemple du type GLATT, WURSTER, bien connus de l'homme de l'art, et qui peuvent permettre d'utiliser directement le principe actif granulé comme élément du centre des microgranules. 2623 7 1 4 REVENDICATIONS 1. Forme galénique à libération prolongée de Diltiazem pharmaceutiquement acceptable comportant des microgranules, du type constitué en son centre un noyau garni de couches comportant le principe actif, chaque microgranule comportant une membrane externe, caractérisée en ce que celle-cl est adaptée pour libérer le Diltiazem appliqué sur le noyau neutre dans un milieu aqueux selon des proportions suivantes, mesurées selon la méthode de la pharmacopée américaine USP n' 21. a) entre 5 et 35 % après une heure b) entre 15 et 40 % après deux heures c) entre 20 et 50 % après trois heures d) entre 30 et 75 % après quatre heures e) entre 40 et 80 % après six heures d) entre 55 et 95 % après huit heures. 2. Forme galénique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la membrane externe est constituée à l'aide d'une solution organique du type alcool éthylique ou acétone, de gomme laque et d'éthylcellulose selon des proportions respectives de 70 parties en poids de gomme laque et 30 parties en poids d'éthylcellulose exprimées en poids sec. 3. Forme galénique selon la revendication 2, caractérisée en ce que les proportions de Diltlazem libérées en milieu aqueux mesurées selon la méthode américaine USP nô 21 sont sensiblement comprises entre: 10 à 20 % au bout d'une heure à 45 % au bout de quatre heures à 75 % au bout de huit heures. 2623 7 14 4. Forme galénique selon la revendication 3, caractérisée en ce que la membrane externe est constituée d'un plastifiant du type dibutylsébaçate introduit dans une suspension aqueuse à 30 % d'éthylcellulose selon des proportions respectives de 100 parties et poids d'éthylcellulose et de 15 à 25 parties en poids de plastifiant exprimées en poids sec. 5. Forme galénique selon la revendication 4, caractérisée en ce que les proportions de Diltlazem libérées en milieu aqueux mesurées selon la méthode américaine USP n 21 sont sensiblement comprises 1 oentre: à 35 % au bout d'une heure à 75 % au bout de quatre heures à 95 % au bout de huit heures. 6. Forme galénique selon l'une quelconque des revendications 1 1 5 à 5, caractérisée en ce que la membrane externe de chaque microgranule comporte une proportion de talc inférieure à 10 % en poids total de microgranules. 7. Forme galénique selon lune quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce qu'elle comporte, exprimé en poids total de microgranules, 8 à 15 % en poids de noyau neutre, des couches de Diltlazem, à raison de 60 à 85 % en poids mélangées à de la polyvinylpyrrolidone à raison de 8 à 15 % en poids, 0,1 à 10 % en poids de talc et de 1 à 20 % en poids de membrane extérieure. 8. Forme galénique selon la revendication 7, caractérisée en ce que la membrane extérieure comporte, exprimée en poids total de microgranules, de 2 à 5 % de gomme laque et de 1 à 3 % d'éthylcellulose. 9. Forme galénique selon la revendication 7, caractérisée en ce que la membrane extérieure comporte, exprimée en poids total de microgranules, de 1 à 15 % en poids d'éthylcellulose et de 0,1 à 4 % en poids de plastifiant. I 0. Procédé d'obtention de la forme galénique conforme à l'une quelconque des revendications 1 à 9 selon lequel on utilise un noyau neutre classique dont la taille est comprise entre 0,2 et 2 mm, on applique des couches de Diltiazem et/ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce que cette application est réalisée à l'aide d'une solution de polyvinylpyrrolidone dans l'eau ou un solvant avec laquelle on mouille préalablement des microgranules, puis on projette le pincipe actif et on mélange avec ladite solution jusqu'à épuisement total de la quantité corespondant au titre recherché, lesdits microgranules étant séchés jusqu'à évaporation totale du solvant. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que, pour former une couche externe d'enrobage, on prépare une solution organique de gomme laque et d'éthylcellulose et une quantité appropriée de talc, puis on applique la solution organique de gomme laque et d'éthylcellulose et on projette simultanément le talc et on sèche à l'air chaud jusqu'à évaporation du solvant. 12. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que, pour former la couche extérieure d'enrobage, on prépare une suspension d'Aquacoat et de plastifiant et une quantité appropriée de talc, puis on applique la suspension d'Aquacoat et de plastifiant et on projette simultanément le talc et on sèche à l'air chaud jusqu'à évaporation totale des solvants. 13. Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il comporte les microgranules inclus dans une 2 6 2 3 7 1 4 présentation unitaire du type gélule -sachet ou comprimé- dosée entre et 250 mg de Diltiazem et destinée à être absorbée deux fois par jour pour le traitement de l'angor, de l'hypertension ou de l'insuffisance circulatoire cérébrale et périphérique. 14. Médicament selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisé en ce qu'il comporte les microgranules inclus dans une présentation unitaire du type gélule -sachet ou comprimé- dosée entre et 500 mg de Diltiazem et destinée à être absorbée une fois par jour pour le traitement de l'angor, de l'hypertension ou de l'insuffisance circulatoire cérébrale et périphérique. 15. Médicament selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'il comporte les microgranules inclus dans une présentation unitaire du type gélule -sachet ou comprimé- dosée à 300 mg de Diltiazem et destinée à être absorbée une fois par jour pour le traitement de l'hypertension. 16. Médicament selon les revendications 13 et 14, caractérisé en ce que les taux sanguins circulants obtenus à l'équilibre pendant une journée sont compris entre sensiblement 40 et 300 nanogrammes par millilitre de sang prélevé.