FR 2623502 A1 19890526 FR 8815359 A 19881124 ESTERS D'ACIDE 3-OXO-1,2,4-TRIAZOLO[4,3-a]PYRIMIDINE-6- CARBOXYLIQUE A ACTION THERAPEUTIQUE Les composés de formule I R4 I o N RN\ I N N R2 H ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont des agents cardiovasculaires. Dans la formule I et dans l'ensemble de la description, les symboles ont les défini- tions ci-dessous. R est l'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, aryle, R R C-(CH2)n -Y2, C-(CH2)p-Y3 ou alkyle halo-substitué; R6 R6 R2 est l'hydrogène ou un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, aryle, 2t(CH2)n-Y1, ou alkyle halo-substitué; R est l'hydrogène ou un radical alkyle, R15 R5 cycloalkyle, aryle, -C-(CH2)nY2, -,C(CH2)p-y ou i 2n-Y2 -C-(C2)p-Y3 R6 R6 alkyle halo-substitué; R4 est un radical aryle; R5 et R6 sont chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un radical alkyle, -(CH2)q-aryle ou -(CH2)q- cycloalkyle; Y1 est un radical cycloalkyle, aryle, hydroxy, alcoxy, aryl-(CH2)m-O-, mercapto, alkylthio, aryl- (CH2)m-S-, amine, amine substitué, carbamoyle, (amino sub- O 0 Il Il stitué)-C-, carboxyle, alcoxycarbonyle, alkyl-C-, O 0 O II II Il aryl-(CH2)m-C-, alkyl-C-O- ou aryl-(CH2)m-C-O-; Y2 est un radical cycloalkyle, aryle, carbamoyle, (amino substitué)-C-, carboxyle, alcoxycarbo- oo il i 1 0 nyle, alkyl-C-, ou aryl-(CH2)m-C-; Y3 est un groupement hydroxyle, alcoxy, aryl-(CH2)m-O-, mercapto, alkylthio, aryl-(CH2)m-S-, O 0 ul II alkyl-C-O, aryl-(CH2)m-C-O-, amine ou amine substitué; q est égal à 0, 1, 2 ou 3; m est égal à 0 ou est un nombre entier de 1 à 6; n est égal à 0 ou est un nombre entier de 1 à 5; et p est un nombre entier de 1 à 5. - Les composés de formule I, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont des agents cardio- vasculaires. Ils jouent le rôle de vasodilatateurs bloquant l'entrée du calcium, et ils sont tout particulièrement uti- les comme anti-hypertenseurs. Ainsi, en administrant une com- position qui contient un ou plusieurs des composés de cette invention, on réduit la pression sanguine d'un mammifère hôte (l'homme par exemple) hypertendu. Une dose unique, ou deux à quatre doses quotidiennes fractionnées, administrées à raison d'environ 0,1 à 100 milligrammes par kilogramme de poids corporel et par jour, de préférence d'environ 1 à environ 50 milligrammes par kilogramme et par jour, convient pour réduire la pression sanguine. La substance est de pré- férence administrée par la voie orale, mais on peut également utiliser des voies parentérales telles que les voies sous- cutanée, intra-musculaire ou intra-veineuse. On pense que les composés de cette inven- tion, outre qu'ils sont utiles comme anti-hypertenseurs, peuvent également être utiles comme anti-arythmisants, anti- angineux, anti-ischémiques, anti-fibrillatoires, anti- asthmatiques, et pour limiter l'infarctus du myocarde. Les composés de cette invention peuvent également être présentés en vue de leur utilisation cofme anti- hypertenseurs en association avec un diurétique, avec un agent bêtaadrénergique ou avec un inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Des diurétiques convenables comprennent les thiazides tels que l'hydrochlorothiazide et le bendrofluméthiazide, des agents bêta-adrénergiques con- venables comprennent le nadolol, et des inhibiteurs convena- bles de l'enzyme de conversion de l'angiotensine comprennent le captopril Les composés de formule I peuvent être présentés, en vue de leur utilisation pour la réduction de la pression sanguine, sous forme de compositions telles que comprimés, capsules ou élixirs pour l'administration orale, ou bien sous forme de solutions ou de suspensions stériles pour l'administration parentérale. On formule d'environ 10 à 500 milligrammes d'un composé de formule I avec un véhi- cule, un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur etc.., physiologique- ment acceptables, sous une forme posologique unitaire telle que l'exige la pratique pharmaceutique admise. La quantité de principe actif contenue dans ces compositions ou prépara- tions est telle que l'on obtient une posologie convenable dans l'intervalle sus-indiqué. On trouvera ci-dessous les définitions des différents termes utilisés pour décrire les composés de cette invention. Ces définitions s'appliquent aux termes tels qu'ils sont utilisés dans l'ensemble de la description (à moins qu'ils soient plus limités dans des cas spécifiques), soit isolément soit en tant que partie d'un groupement plus important. Les termes "alkyle" et "alcoxy" désignent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée. On préfère les radicaux ayant de 1 à 8 atomes de carbone. Le terme "alkyle halo-substitué" désigne des radicaux alkyle (tels que décrits ci-dessus) dans les- quels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de chlore, de brome ou de fluor. Des exemples de ces radicaux sont le radical trifluorométhyle, qui a la préférence, les radicaux pentafluoréthyle, 2,2,2-trichlor- éthyle, chlorométhyle, bromométhyle, etc. Le terme "aryle" désigne un radical phé- nyle éventuellement substitué. Des exemples de radicaux phényle substitués sont les radicaux phényle substitués par un, deux ou trois atomes ou groupements alkyle, alcoxy, alkylthio, halogène, nitro, cyano, hydroxy, amine, alkyl- amine, dialkylamine, trifluorométhyle, isothiocyanato, iso- cyanato, ou difluorométhoxy. Les termes "alcényle" et "alcynyle" désignent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée. On pré- fère les radicaux ayant de 2 à 8 atomes de carbone. Le terme "cycloalkyle" désigne des radi- caux ayant 3, 4, 5, 6 ou 7 atomes de carbone. Le terme "halo" ou "halogène" désigne le chlore, le brome, le fluor ou l'iode. Le terme "amine substitué" désigne un groupement de formule -NZ2Z2 dans laquelle Z1 est l'hydrogène ou un radical alkyle ou aryl-(CH2)m- et Z2 est un radical alkyle ou aryl-(CH2)m, ou bien Z1 et Z2 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un radical 1-pyrrolidinyle, 1-pipéridinyle, 1-azépinyle, 4-morpholinyle, 4-thiamorpho- linyle, 1-pipérazinyle, 4-alkyl-1-pipérazinyle, 4-arylalkyl - 1-pipérazinyle, 4-diarylalkyl -1-pipérazinyle, ou 1-pyrroli- dinyle, 1-pipéridinyle, ou 1-azépinyle substitué par alkyle, alcoxy, alkylthio, halo, trifluorométhyle ou hydroxy. On peut préparer les composés de formule I en faisant réagir un cétoester de formule O0 i C-OR3 II R4-CH=C C-R2 Il O avec un composé de formule NH2 III CH3-O-C H2SO4, NH c'est-à-dire le bisulfate de O-méthyliso-urée, en présence d'acétate de sodium ou de bicarbonate de sodium, pour obte- nir un mélange tautomère de composés ayant pour formule R4 IVa RaN C-OR3 I H3C) N 2 H et IVb R4 I o EN /> C-OR3 H3CO N R2 On traite le mélange tautomère des composés IVa et IVb, dans des solvants-, par exemple le dichloro- méthane et une base organique, la pyridine par exemple, par du chloroformiate de 4-nitrophényle pour obtenir un composé de formule R4 o J 52-\- - R O l O 0 VO2N- '_ O-C-N- S C-OR3 CH3O N R2 On fait ensuite réagir le composé V, dans un solvant, l'acétonitrile par exemple, avec un composé de formule R il VI HN-NH2, ou avec des sels de celui-ci, sous une atmosphère inerte, telle que l'argon, pour obtenir les composés de formule I. Dans les cas o les produits réagissants qui sont décrits ci-dessus contiennent des substituants réactifs qui ne sont pas censés participer à la réaction,il peut être nécessaire de protéger d'abord ces groupements fonctionnels, avant de procéder à la réaction, puis d'élimi- ner le groupement protecteur. Les composés de formule I contiennent un centre d'asymétrie à l'intérieur du noyau pyrimidine, repré- senté par l'astérisque *. Ainsi, les composés de formule I peuvent exister sous des formes stéréo-isomères ou en mélan- ges de celles-ci. Les procédés qui sont décrits ci-dessus peuvent faire appel à des racémates, à des énantiomères ou à des diastréréo-isomères comme produits de départ. Quand on prépare des produits diastéréoisomères, on peut les séparer par des méthodes classiques de chromatographie ou de cris- tallisation fractionnée. Les composés de formule I qui contiennent un groupement basique ou acide forment des sels d'addition d'acide et des sels basiques avec des acides et des bases minéraux et organiques très divers. On préfère les sels pharmaceutiquement acceptables mais d'autres sels peuvent également être utilisables pour isoler ou purifier le produit. Ces sels d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptables comprennent ceux qui sont formés avec l'acide chlorhydrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide toluènesulfonique,l'acide sulfurique, l'acide acétique, l'acide maléique, etc. Des sels basiques pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels de métaux alcalins (sodium, potassium et lithium par exemple) et les sels de métaux alcalino-terreux (calcium et magnésium par exemple). On peut obtenir les sels en faisant réagir le produit avec une quantité équivalente de l'acide dans un milieu dans lequel le sel précipite. Les composés préférés de cette invention sont ceux dans la formule desquels: R1 est l'hydrogène ou un radical alkyle; R2 et R3 sont des radicaux alkyle; et, R4 est le radical 3-nitrophényle. Les exemples suivants sont des formes de réalisation spécifiques de cette invention. Exemple 1 Ester 1-méthyléthylique de l'acide 2,3,5,8-tétrahydro-7-méthyl-5-(3-nitro- phényl)-3-oxo-1,2,4-triazolo[4,3-a]- pyrimidine-6-carboxylique A. Ester 1-méthyléthylique de l'acide 1,4- dihydro-2-méthoxy-6-méthyl-4-(3-nitro- phényl)-5-pyrimidinecarboxylique. On a chauffé à 60 C sous argon pendant deux jours et demi environ un mélange réactionnel contenant ,0 g (36,0 mmoles) d'ester 1-méthyléthylique d'acide 2-[(3- nitrophényl)méthylène]-3-oxobutanoique, 8,40 g (108 mmoles) de bicarbonate de sodium et 8,06 g (46,8 mmoles) de bisulfate de O- méthylpseudo-urée dans 54 ml de diméthylformamide. On a dilué le mélange réactionnel avec de l'eau et on l'a extrait à l'acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique avec de l'eau (à 6 reprises) et avec une solution saturée de chlorure de sodium, on l'a séchée sur du carbonate de potassium et on l'a fait évaporer. On a fait passer le résidu à travers un court tampon de gel de silice et on l'a fait cristalliser dans un mélange d'éther isopropylique et d'hexanes pour obtenir le composé du titre sous la forme de cristaux jaunes (8,04 g), p.f. 130-132 C. Analyse - calculé pour C16H19N305: C, 57,65; H, 5,74; N, 12,61; trouvé: C, 57,72; H, 5,93; N, 12,66. B. Ester 5-(1-méthyléthyl)1-(4nitrophénylique) de l'acide 2-méthoxy-4-méthyl-6-(3-nitro- phényl)-1,5(6H)-pyrimidinedicarboxylique. On a refroidi à 0 C sous argon 15,5 g (46,5 mmoles) du composé du titre A dans 100 ml de dichloro- méthane et 20 ml de pyridine, et on a traité goutte à goutte par une solution de 14,9 g (52,0 mmoles) de chloroformiate de 4-nitrophényle dans 40 ml de dichlorométhane. Une fois l'addition terminée, on a retiré le bain de refroidissement et on a laissé agiter le mélange réactionnel à la tempéra- ture ambiante pendant 2 heures. On a chassé le solvant sous pression réduite; on a mis le solide résultant en suspension dans 75 ml de tétrahydrofuranne et 75 ml de méthanol et on a traité par de l'acide chlorhydrique 2,5N jusqu'à pHrv 2,0. On a laissé agiter le mélange réactionnel à la température ambiante jusqu'au lendemain (il s'est transformé en une solu- tion jaune clair homogène), et on a ensuite fait évaporer la plus grande partie du solvant. On a dilué le résidu avec de l'eau et on l'a extrait à l'acétate d'éthyle. On a lavé l'en- semble des extraits avec de l'eau, avec du carbonate de sodium à 5 % et avec de la saumure. Après avoir séché sur du sulfate de magnésium anhydre, on a fait évaporer le solvant et on a fait passer le résidu dans une courte colonne de gel de silice (10 % d'acétate d'éthyle dans du dichlorométhane). On a fait cristalliser le produit dans un mélange de dichlo- rométhane et d'éther isopropylique pour obtenir le composé du titre B sous la forme d'un solide incolore (15,6 g). On a concentré la liqueur mère et on l'a fait cristalliser dans le même solvant composite pour obtenir une seconde récolte (1,01 g), soit un total de 16,61 g, p.f. 118-120 C. Microanalyse: calculé pour C23H22N409: C, 55,42; H, 4,45; N, 11,24; Trouvé: C, 55,74; H, 4,55; N, 11,06. C. Ester 1-méthyléthylique de l'acide 2,3,5,8- tétrahydro-7-méthyl-5-(3-nitrophényl)-3- oxo-1,2,4-triazolo[4,3-a]-pyrimidine-6- carboxylique. On a refroidi à 0 C sous argon 2 g (4,01 mmoles) de la solution du composé du titre B dans 10 ml d'acétonitrile, et on l'a traitée par 0,15 ml (4,8 mmoles) d'hydrazine anhydre. Le mélange réactionnel a viré instanta- nément à la couleur jaune et un solide incolore a précipité. On a laissé agiter le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 45 minutes, puis on a séparé le solide par filtration et on l'a lavé avec de l'acétonitrile pour obtenir le composé du titre (1,01 g) sous la forme d'un solide inco- lore, p.f. 225-227 C. Microanalyse - calculé pour C16H17N505: C, 53,48; H, 4,77; N, 19,49; Trouvé: C, 53,81; H, 4,90; N, 19,29. Exemple 2 Ester 1-méthyléthylique de l'acide 2,3,4,7-tétrahydro-2,7-diméthyl-5-(3-nitro- phényl)-3-oxo-1,2,4-triazolo[4,3-a] pyrimi- dine-6-carboxylique. On a refroidi à 0 C sous argon 1 g (2,0 mmoles) du composé du titre B de l'Exemple 1 dans 7 ml d'acétonitrile et on l'a traité par 0,125 ml (3,2 mmoles) de méthylhydrazine. Le mélange réactionnel a viré instantané- ment au jaune et un solide jaune clair a précipité. On a laissé agiter le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 45 minutes, puis on a séparé le solide par filtration et on l'a lavé avec de l'acétonitrile pour obtenir le composé du titre (620 mg) sous la forme d'un solide jaune clair, p.f. 255-256 C. Microanalyse - Calculé pour C17H1N505 Micranayse- Clcu pur 17H19N505: C, 54,68; H, 5,13; N, 18,76; Trouvé: C, 54,47; H, 5,29; N, 18,76. Exemples 3 à 19 En suivant les procédés indiqués ci-dessus et les modes opératoires qui sont décrits dans les exemples 1 et 2, on peut préparer les composés suivants de formule I qui entrent dans le champ d'application de la présente invention. R4 o I- N * C-OR3 RlN\ - N N R2 H W w t. t- h- C o o i Oi Ex. No. RI R2 R3 R4 3 H- -CH3 -CH2CH3 CF3 Cl 4 CH2- -CH3 -CH-CH3 Ij, CH3 Cl CH2NCH2CH2- -CH3 -CH3 Ha Cl 6 CH3- -CH3 -CH2CH2NCH2-.t CH3 NO2 o 7 CH3CH2- -CH:I -C1 2CHa i C1 uLn o uLn o Ln o u Ex. No. R1 R2 R3 R4 NO2 8 -CH-CH3 -CH3 -CH2CH20CH3 CH3 9 -CH2- -CH3 -CH-CH3 CH3- -CH2CH20CH3 -CH3 CF3 cl Z r>) 11 CH3-CH-CH2-CH2- -CH3 -CH2CH3 C) CH3 Cn ru w w H H lJ O Ln O Ln C) ui EX. No. Rl R2 R3 R4 NO2 12 CH3CH- CH2CH2lCH -CH2CH3 CH3 CH3 13 - CH2CH2ND -CH2CH2CH3 -CH-CH3 j "' CH3 14 -CH2CH2 - -CH3 -CH2CH20CH2-0 Q t-CH3 -CH2CH3 Q CF3 C> W W Ni M il Ln0 U Li O Ln C O n Ex. No. R1 R2 R3 R4 16 -CH2(CH2)2CH3 -CH2CH3 -CH3 [cl 17 --CH--CH3 -CH2CH3 18 CHS- CH3- -CH4 9, NO CH3 19 -CH2CH2CH2 - -CH3 -CH-CH3 t% oH3> -c" REVENDICATIONS 1. Composés de formule R4 o o N\ /91OC-OR3 R1N N R2 I H ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, dans la formule desquels: R1 est l'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, aryle, R R 15 -C- (C H) -u- tCH) -Y ou alkyle halo-substitué; I n-Y2' C pY3 R6 R6 R est l'hydrogène ou un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, aryle, R -C- (CH))-ilou alkyle halo-substitué; I n2)-Y1,' R6 R3 est l'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, aryle, R R R5 IR5 -C-(CH2) -Y2, -C- (CH2)-Y3, ou alkyle halo-substitué; I n-2 n ' 2p-Y3' R625 6 R4 est un radical aryle; R5 et R6 sont chacun, indépendamment, l'hydrogène ou un radical alkyle, -(CH2)q-aryle ou -(CH2)q- cycloalkyle; Y1 est un radical cycloalkyle, aryle, hydroxyle, alcoxy, aryl-(CH2)m-O-, mercapto, alkylthio,aryl- (CH2)m-S-, amine, amine substitué, carbamoyle, (amino sub- O o Il 'I stitué)-C-, carboxyle, alcoxycarbonyle, alkyl-C-, aryl- " OH - O 0 0 M il il (CH2)m-C-, alkyl-C-O- ou aryl-(CH2)m-C-O-; Y2 est un radical cycloalkyle, aryle, o0 carbamoyle, (amino substitué)-C-, carboxyle, alcoxycarbonyle, 0 O il 11I alkyl-C-, ou aryl-(CH2)m-C-; Y3 est un groupement hydroxyle, alcoxy, aryl-(CH2)m-O-, mercapto, alkylthio, aryl-(CH2)m-S-, 0 0 Il II alkyl-C-O-, aryl-(CH2)m-C-O-, amine, ou amine substitué; q est égal à 0,1,2 ou 3; m est égal à O ou est un nombre entier de 1 à 6; n est égal à O ou est un nombre entier de 1 à 5; et p est un nombre entier de 1 à 5. 2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R1 est l'hydrogène ou un radical alkyle; R2 et R3 sont des radicaux alkyle; et, R4 est le radical 3-nitrophényle. 3. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R1 est l'hydrogène; R2 est le radical méthyle; R3 est le radical isopropyle; et, R4 est le radical 3-nitrophényle. 4. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R1 est le radical méthyle; R2 est le radical méthyle; R3 est le radical isopropyle; et R4 est le radical 3-nitrophényle. 5. Composé selon la revendication 1, qui est l'ester 1-méthyléthylique de l'acide 2,3,5,8-tétrahydro- 7-méthyl-5-(3-nitrophényl)-3-oxo-1,2,4-triazolo[4,3-a]- pyrimidine-6-carboxylique. 6. Composé selon la revendication 1, qui est l'ester 1-méthyléthylique de l'acide 2,3,4,7-tétra- hydro-2,7-diméthyl-5-(3-nitrophényl)-3-oxo-1,2,4-triazolo- f4,3-a -pyrimidine-6-carboxylique. 7. Composition à action thérapeutique, en particulier à action cardiovasculaire, caractérisée en ce que son principe actif est un composé selon la revendication 1.