FR 2624699 A1 19890623 FR 8718114 A 19871218 DERIVES HETEROCYCLIOUES DE N-CARBAMOYL-, N-THIOCARBAMOYL- OU N-AMIDINO-GLYCINE OU BETA-ALANINE UTILES COMME AGENTS EDULCORANTS. La présente invention concerne de nouveaux agents édulcorants utiles, notamment, pour édulcorer les aliments, les boissons, les confiseries, les pâtisseries, le chewing gum, les produits d'hygiène, les cosmétiques, les articles de toilette, les produits pharmaceutiques et vétérinaires, et leurs équivalents. Elle concerne aussi des préparations et des compositions contenant de tels agents édulcorants. Dans la demande de brevet Européen EP-A-O 195 730 du Demandeur, on a proposé comme nouveaux agents édulcorants des composés de formule générale: A(B)m X NH- - NH -(CH2)n C00M dans laquelle: - A est un groupe imino (=N-), iminium (=N>), méthylène (=C>), le groupe iminium pouvant être salifié par un anion organique ou inorganique physiologiquement acceptable; - m et n sont des nombres égaux à 1 ou 2; -B: quand n = 1, représente H, CN, OCH3 NO2, SO2R, SOR, SO2NHR, SO2NR2, o R est un groupe alkyle, cycloalkyle ou aryle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, 1 ou 2 atomes de carbone pouvant être substitués par 1 ou 2 atomes de soufre ou d'oxygène; quand n = 2, représente H, CN, OCH3; -2 - -X représente CN, NO2, quand B est H, CN, OCH3; représente CN, NO2, COCH3, CHO, Cl, CF3, F, H, quand B est NO2, SO2R, SOR, SO2NHR, SO2NR2; - M est un atome d'hydrogène ou un cation organique ou inorganique physiologiquement acceptable. Les agents édulcorants de la présente invention répondent à la formule générale: A: Il R-NH-C-NH- (CH) - B - dans laquelle A est O, S, NH ou N-CN; - dans laquelle n est 1 ou 2; dans laquelle B est un groupe COOH ou un groupe tétrazole, ou un de leurs sels physiologiquement acceptables; et caractérisés en ce que R est un groupe hétérocyclique monocyclique ou bicyclique, 25. le groupe monocyclique étant choisi dans le groupe constitué par les radicaux: - 3 - Xv X x N/ XN dans lesquels X et X' sont choisis dans le groupe comprenant: H, Br, CF3, CF2CF3, CH2CF3, C1-C4 alkyl, CH=NOCH3, CH=NOH, CHO, CH20CH3, CH2OH, Ci, CN, COCF3, COC1-C3 alkyl, CONH2, - 4 - CONHC1-C3 alkyl, CON(C1-C3 alkyl) 2' COOC1-C3 alkyl, COOH, F, I, NH2, NHC1-C3 alkyl, N(C1-C3 alkyl) 2, NHCHO, NHCOCH3, NHCONH2, NHS02CH3, N2 ' NO2, OC1-C3 alkyl, OCOCH3, OH, SC1-C3 alkyl, SOC1-C3 alkyl, S02C1-C3 alkyl, SO 2NH2, SO2NHC1-C3 alkyl, SO2N(C1-C3 alkyl)2 et SO03H, 25. le groupe bicyclique étant choisi dans le groupe constitué par les radicaux: -5 - /G2 \ dans lesquels: G1 est CH, CCH3, CCl ou N, ! 2! G2, G2 et G2 sont CH2, CO, NH, NCH3, 0, S ou SO2,t G3 et G4 sont CH, CCH3, N ou NO, G3 et G4 Gi les atomes ou groupes G1, G2, G2, G2 t,3etG pouvant être identiques ou différents. 3O- 1 0 G G / G1 /G2 \ 2 0 dans lesquels G1 est CH, CCH 3, CC1 ou N, G2, G2' et G2t' sont CH2, 'CO, NH, NCH3., O, S ou Sa2, G3 et G4 sont CH, CCH, N ou NO, les atomes ou groupes G1, G2, G2 G2, G - et G pouvant être identiques ou différents. -6 - Avantageusement en pratique: - X et X' sont choisis dans le groupe constitué par: H, Br, CF3, CH3, Ci, CN, COCH3, COOCH3, F, NO2, OCH 3, SCH3, SOCH3 et SO 2CH3; - R est un groupe hétérocyclique: 20. monocyclique choisi dans le groupe constitué par 3-pyridyl, 4-pyridyl, -pyrimidinyl, 2-cyanopyrid-5-yl, 2- ou 3-chloropyrid-5-yl, 2- ou 3-méthylpyrid-5-yl, 2,6-dichloropyrid-4-yl, 2,6-diméthylpyrid-4-yl et 2-cyanopyrimidin-5-yl; -7- bicyclique choisi dans le groupe constitué par: - ou 6-indolyl, -isoindolyl, - ou 6indazolyl, 5- ou 6-benzimidazolyl, - ou 6-benzotriazolyl, - ou 6benzofuranyl, -isobenzofuranyl, 2,3-dihydro-5- ou 6-benzofuranyl, 1,3dihydro-5-isobenzofuranyl, - ou 6-phthalidyl, 3,4-méthylènedioxyphényl, ou 6-benzisoxazolyl, - ou 6-benzoxazolyl, 5-benzofurazanyl, - ou 6benzothiophényl, 2,3-dihydro-5- ou 6-benzothiophényl, - ou 6benzothiazolyl et - ou 6-saccharinyl. Les agents édulcorants préférés selon l'invention sont essentiellement les dérivés de formule générale suivante: N A y Il NC / -NH - C - NH-(CH2)-COOH N Les composés de l'invention peuvent être préparés par condensation entre un composé de formule générale: H2N- (CH2)W-B -8 avec un composé de formule générale: R-N=C=A R -- N-=-C----A dans laquelle A est égal à O ou S, ou avec un composé de formule générale: A IlI R-NH-C- SCH3 dans laquelle A est égal à NH ou NCN. Dans le premier cas, lorsque A est O ou S, la réaction peut commodément être réalisée dans l'eau à température ambiante. Le dérivé R-N=C=A peut éventuellement être préalablement dissous dans un solvant non polaire tel que le benzène, ou le chlorobenzène, ce qui permet d'améliorer notablement le rendement de la réaction. Dans le second cas, lorsque A est NH ou NCN, la réaction entre les deux composés est de préférence effectuée à ébullition dans un mélange éthanol-eau. Dans les deux cas la condensation est réalisée en présence d'une base, la base étant choisie dans le groupe comprenant l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium ou la triéthylamine. L'invention concerne également le procédé qui consiste à édulcorer les aliments, boissons, confiseries, pâtisseries, chewing gum, produits d'hygiène, cosmétiques, articles de toilette, produits pharmaceutiques et vétérinaires, et leurs équivalents, en leur ajoutant une quantité adéquate d'un ou plusieurs agents édulcorants selon la présente invention. Par "quantité adéquate", on désigne une quantité d'agent édulcorant suffisante pour produire la perception d'une saveur sucrée. 9 - L'invention concerne aussi les préparations édulcorées suivant le procédé de la présente invention. L'invention concerne également les compositions édulcorantes caractérisées en ce qu'elles comprennent une quantité adéquate d'au moins un agent édulcorant selon la présente invention, et un support ou agent de charge approprié. L'invention concerne aussi les compositions édulcorantes caractérisées en ce qu'elles comprennent une quantité adéquate d'un ou plusieurs agents édulcorants selon la présente invention, et un ou plusieurs autres agents édulcorants. Les composés de la présente invention se distinguent des composés décrits par une meilleure solubilité, surtout pour les dérivés hétérocycliques azotés, et par une plus grande rapidité de dissolution dans les milieux usuels (boissons gazeuses,...). En effet, dans les conditions spécifiques correspondant à celles de certaines boissons gazeuses, à savoir une acidité notable (pH compris entre 2,5 et 3) et des conditions de stockage à basse température (température comprise entre + 2 et + 5 'C), on a observé que les composés de l'invention possèdent l'avantage de présenter une solubilité plus élevée. Cette amélioration de la solubilité permet de supprimer les risques de précipitation de l'agent édulcorant durant le stockage de ces boissons, et par conséquent d'éviter toute perte du caractère sucré de ces préparations. 30. Les composés de l'invention peuvent exister, sous forme de sel ou sous forme acide. Ils peuvent donc être salifiés par des bases inorganiques ou organiques physiologiquement acceptables. L'une des méthodes de choix pour préparer ces sels consiste à concentrer à sec - 10 - sous vide un mélange, en solution aqueuse, d'un composé de l'invention et d'un équivalent d'une base inorganique ou organique. Les sels préférés de l'invention sont les sels de sodium, potassium, ammonium, calcium et magnésium. La purification des composés de l'invention a été réalisée selon les techniques stantards telles que la recristallisation ou la chromatographie. Leur structure et leur pureté a -été contrôlée par les techniques classiques (chromatographie sur couche mince, chromatographie liquide haute performance, spectrométrie infra-rouge, résonance magnétique nucléaire, analyse élémentaire). Les agents édulcorants de la présente invention ont pour utilité de pouvoir être ajoutés à tout produit comestible dans lequel on désire apporter un goût sucré, à condition qu'on les ajoute en proportions suffisantes pour atteindre le niveau d'édulcoration désiré. La concentration optimale d'utilisation de l'agent édulcorant dépendra de facteurs divers tels que, par exemple, le pouvoir sucrant de l'agent édulcorant, les conditions de stockage et d'utilisation des produits, les constituants particuliers des produits, le profil gustatif des produits comestibles et le niveau d'édulcoration désiré. Toute personne du métier peut facilement déterminer la proportion optimale d'agent édulcorant qui doit être employée pour l'obtention d'un produit comestible en réalisant des analyses sensorielles de routine. Les agents édulcorants de la présente invention sont, en général, ajoutés aux produits comestibles dans des proportions d'environ 0,001 à environ 2 pour cent en poids du produit comestible, avantageusement d'environ 0,005 à environ 1,5 pour cent en poids, et préférentiellement d'environ 0,01 à environ 1 pour cent en poids. Les produits concentrés contiendront évidemment des pourcentages plus élevés - 11 - d'agent(s) édulcorant(s), et seront ensuite dilués suivant les intentions finales d'utilisation. Les produits susceptibles d'être édulcorés par les agents édulcorants de la présente invention comprennent tous les produits pour lesquels on désire un composant de goût sucré, notamment, et ce de manière non limitative, les produits alimentaires (pour la consommation humaine ou animale), les boissons (boissons alcooliques, boissons non alcooliques, jus, boissons gazeuses), les confiseries, les -pâtisseries, le chewing gum, les produits d'hygiène, les cosmétiques, les produits pharmaceutiques et vétérinaires, et leurs équivalents. Les agents édulcorants de la présente invention peuvent être ajoutés sous forme pure aux produits comestibles pour leur communiquer un goût sucré. Toutefois, par suite du pouvoir sucrant élevé des présents agents édulcorants, ils sont généralement mélangés à un support ("carrier") ou à un agent de charge approprié ("bulking agent"). Avantageusement, les supports ou agents de charge appropriés sont choisis dans le groupe constitué par le polydextrose, l'amidon, les maltodextrines, la cellulose, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose et autres dérivés de la cellulose, l'alginate de sodium, les pectines, les gommes, le lactose, le maltose, le glucose, la leucine, le glycérol, le mannitol, le sorbitol, le bicarbonate de sodium, les acides phosphorique, citrique, tartrique, fumarique, benzoïque, sorbique, propionique, et leurs sels de sodium, potassium et calcium, et leurs mélanges. Les présents agents édulcorants peuvent, dans un produit comestible, être employés seuls, comme unique agent édulcorant, ou sous forme de mélanges de deux ou plusieurs agents édulcorants de la présente invention. - 12 - Les présents agents édulcorants peuvent, en outre, être utilisés en combinaison avec d'autres agents édulcorants tels que les sucres (saccharose), le sirop de maïs, le fructose, les dérivés dipeptidiques sucrés (aspartame, alitame), la glycyrrhizine, le xylitol, le sorbitol, le mannitol, l'acésulfame-Ki la saccharine et ses sels de sodium, potassium, ammonium et calcium, l'acide cyclamique et ses sels de sodium, potassium et calcium, le trichlorogalactosucrose, la monelline, la thaumatine, et leurs mélanges. Le pouvoir édulcorant des composés préparés dans les exemples suivants a été évalué par un groupe de huit goûteurs expérimentés. Pour cela, les composés, en solution aqueuse à des concentrations variables, sont comparés, sur le plan gustatif, à une solution témoin de saccharose à 2 % et dans certains cas à 5 % et 10 %, c'est-à-dire à des concentrations correspondant à celles utilisées lors d'un usage courant. Le pouvoir sucrant des édulcorants de synthèse varie en effet suivant la concentration de la solution de saccharose utilisée comme référence. Le pouvoir édulcorant du composé testé par rapport au saccharose correspond alors au rapport pondéral qui existe entre le composé et le saccharose à égale intensité édulcorante, c'est-à-dire quand les saveurs sucrées de la solution du composé testé et de la solution témoin de saccharose sont considérées, par une majorité de goûteurs, avoir la même intensité édulcorante. La manière dont l'invention peut-être réalisée et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation qui suivent, donnés à titre indicatif et non limitatif. - 13 - EXEMPLE 1: Synthèse de la 2-chloro-5-pyridylcarbamoyl-bêta- alanine: N il C1 i NH-C-NH-CH- CH-COOH A une solution de 25 cm3 d'eau contenant 1,26 g (14,2 mmol) de bêta-alanine et 0,75 g (7 mmol) de carbonate de sodium, est ajoutée une solution de 2 g (12,9 mmol) de 2chloro-5-pyridyl isocyanate dissous dans 25 cm3 de benzène. Une agitation vigoureuse est maintenue durant 1 heure à température ambiante avant de procéder à l'extraction du mélange par 3 x 50 cm3 d'éther éthylique. La phase aqueuse est refroidie puis acidifiée par une solution d'acide chlorhydrique 3 N jusqu'à l'obtention d'un pH d'environ 3. Le précipité formé est filtré, lavé par 10 cm3 d'eau froide puis séché. On obtient 1,5 g (rendement 45 %) d'un solide dont le point de fusion est de 200 'C. Le pouvoir édulcorant de ce composé correspond approximativement, sur une base pondérale, à 50 (cinquante) fois celui du saccharose (par comparaison avec une solution de saccharose à 2 %). EXEMPLE2: Synthèse de la 2-cyano-5-pyrimidinylthio- carbamoyl-bêta-alanine: - 14 - N S NC --t NH-C-NH-CH 2 CH - COOH N- Ce composé est obtenu à partir de la bêta-alanine et du 2-cyano-5-pyrimidinyl isothiocyanate, en suivant le protocole expérimental décrit dans l'exemple 1 (rendement 13 %, point de fusion 135 C). Le pouvoir édulcorant de ce composé correspond approximativement, sur une base pondérale, à 1 000 (mille) fois celui du saccharose (par comparaison avec une solution de saccharose à 2 %). EXElv2LE 3: Synthèse de la 5-benzofurazanylcarbamoyl-bêta- alanine: 0 N NH NH-C-NH-CH - CH - COOH EN Ce composé est obtenu à partir de la bêta-alanine et du 5benzofurazanyl isocyanate, en suivant le protocole expérimental décrit dans l'exemple 1 (rendement 47 %, point de fusion 208 C). Le pouvoir édulcorant de ce composé correspond approximativement, sur une base pondérale, à 800 (huit cents) fois celui du saccharose (par comparaison avec une solution de saccharose à 2 %). - 15 - REVENDICATIONS 1. Agents édulcorants de formule générale: A II R-NH- C -NH- (CH2)FB - dans laquelle A est O, S, NH ou N-CN; - dans laquelle n est 1 ou 2; dans laquelle B est un groupe COOH ou un groupe tétrazole, ou un de leurs sels physiologiquement acceptables; caractérisés en ce que R est un groupe hétérocyclique monocyclique ou bicyclique, le groupe monocyclique étant choisi dans le groupe constitué par les radicaux: N X X' Nô X X 3 N - 16 - dans lesquels X et X' sont choisis dans le groupe comprenant: H, Br, CF3, CF2CF3, CH2CF3, C1-C4 alkyl, CH=NOCH3, CH=NOH, CHO, CH2OCH3, CH20H, C1, CN, COCF3, COC1-C3 alkyl, CONH2, CONHC1-C3 alkyl, CON(C1-C3 alkyl)2, COOC1-C3 alkyl, COOH, F, I, NH2, NHC1-C3 alkyl, N(Cl-C3 alkyl)2' NHCHO, NHCOCH3, NHCONH2, NHSO2CH3, NO2, OC1-C3 alkyl, OCOCH3, - 17 - OH, SC1-C3 alkyl, SOC1-C3 alkyl, S02C1-C3 alkyl, SO2NH2, SO2NHC1-C3 alkyl, S02N (C1-C3 alkyl)2 et SO3H, le groupe bicyclique étant choisi dans le groupe constitué par les radicaux: G1 G G G4 G1-- G /G G G / G/ G G2 \ GJ - 18 - dans lesquels: G1 est CH, CCH3, CC1 ou N, G2, G2 et G2 sont CH2, CO, NH, NCH3, O, S ou SO2, G3 et G4 sont CH, CCH3, N ou NO, les atomes ou groupes G1, G2, G2, G2 G3 et G4 pouvant être identiques ou différents. 2. Agents édulcorants selon la revendication 1 caractérisés en ce que X et X' sont choisis dans le groupe constitué par: H, Br, CF3, CH3, C1, CN, COCH3, COOCH3, F, NO2, OCH3, SCH3, SOCH3 et S 02CH3. - 19 - 3. Agents édulcorants selon la revendication 1 caractérisés en ce que R est un groupe hétérocyclique monocyclique choisi dans le groupe constitué par: 3-pyridyl, 4-pyridyl, -pyrimidinyl, 2-cyanopyrid-5-yl, 2- ou 3chloropyrid-5-yl, 2- ou 3-méthylpyrid-5-yl, 2,6-dichloropyrid-4-yl, 2,6diméthylpyrid-4-yl et 2-cyanopyrimidin-5-yl. 4. Agents édulcorants selon la revendication 1 caractérisés en ce que R est un groupe hétérocyclique bicyclique choisi dans le groupe constitué par: - ou 6-indolyl, isoindolyl, 5- ou 6-indazolyl, - ou 6-benzimidazolyl, - ou 6benzotriazolyl, - ou 6-benzofuranyl, -isobenzofuranyl, 2,3-dihydro-5- ou 6-benzofuranyl, 1,3-dihydro-5-isobenzofuranyl,. - ou 6-phthalidyl, 3,4méthylènedioxyphényl, - ou 6-benzisoxazolyl, - 5- ou 6-benzoxazolyl, benzofurazanyl, - ou 6-benzothiophényl, 2,3-dihydro-5- ou 6benzothiophényl, - ou 6-benzothiazolyl et 5- ou 6-saccharinyl. - 20 - 5. Agents édulcorants selon les revendications 1 et 4 caractérisés en ce qu'ils consistent en des composés de formule: A Y Il NC/ NH - C - NH - (CH2)- COOH N -- 6. Agents édulcorants selon la revendication 1 caractérisés en ce que ces composés sont salifiés par des bases inorganiques ou organiques physiologiquement acceptables. 157. Agents édulcorants selon la revendication 6 caractérisés en ce que ces composés sont salifiés sous forme de sels de sodium, potassium, ammonium, calcium ou magnésium.