FR 2633292 A1 19891229 FR 8808648 A 19880628 L'invention concerne de nouveaux dérivés de la 20,21- dinoreburnaménine substitués en 15 par un groupement aminé, leur procéde de préparation et les intermédiaires ainsi obtenus, leur application comme médicaments et les composi- tions pharmaceutiques les renfermant. L'invention concerne de nouveaux composés de formule (I): H N R1 R2 - - dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical -(CH2)n-OH, dans lequel n est compris entre 2 et 5, un radical aryle ou arylalkyle renfer- mant de 7 à 12 atomes de carbone, ces deux radicaux étant éventuellement substitués, un radical -C-R3 dans lequel R3 est un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical aryle ou arylalkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, ces deux radicaux étant éventuellement substitués, R1 et R2 ne pouvant toutefois pas représenter tous deux un radi- cal aryle, ou R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique saturé ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxy- gène, de soufre et d'azote, ce dernier étant éventuellement substitué par un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical aryle, un radical arylalkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes énantiomères et diastéréoisomères possibles et sous forme de sels d'addition avec les acides. Le terme radical alkyle, représente de préférence, les radicaux méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle, mais aussi radical n-butyle, isobutyle, n-pentyle. Le terme radical aryle désigne de préférence, un radical phényle ou naphtyle et le terme radical arylalkyle renfermant de 7 à 12 atomes de car- bone désigne de préférence, un radical benzyle ou phénéthyle. Les radicaux aryle et arylalkyle sont éventuellement substi- tués par 1, 2 ou 3 radicaux choisis parmi le groupe formé par des halogènes, les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, amino et nitro. Lorsque R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote, un hétérocycle, il s'agit, par exemple, d'un cycle pyrrolidino, pipéridino, morpholino, pipérazinyle, méthylpipérazinyle, éthylpipérazinyle, propylpipérazinyle, phénylpipérazinyle, benzylpipérazinyle, lorsque R1 et R2 représentent ces deux derniers radicaux, les radicaux phényle et benzyle peuvent être éventuellement substitués par les substituants déjà mentionnés précédemment. L'invention concerne notamment les composés de formule (I) caractérisés en ce que RI et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, un radical -C-R3 dans lequel R3 est un radical méthyle ou éthyle, phényle, benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de chlore, un radical -CH2-CH2-OH ou R1 et R2 forment avec l'atome d'azote un radical pyrrolidinyle, ou morpholinyle ou pipérazinyle dont l'atome d'azote est substitué par un radical méthyle ou phényle et leurs sels d'addition avec les acides et tout particulièrement la [(t) (15alpha, 16alpha)] 14,15-dihydro N-méthyl 20,21- dinoréburnaménin-15-amine et ses sels d'addition avec les acides. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I), telle que définie précédemment, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): o - soit à l'action d'une amine aliphatique de formule (IIIA): H2NR'l (IIIA) dans laquelle R'1 a la signification précédente de R1, sauf hydrogène, pour obtenir un composé de formule (IV): (IV) N-R' 1 que l'on réduit pour obtenir un composé de formule (IA): N N (IA) _Hl N iA. R' 1 dans laquelle R'1 a la signification déjà indiquée. - soit à l'action d'une amine hétérocyclique de formule ( ITIs): R"1 - HN (IIIB) R"2 dans laquelle R'"1 et R"2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés les mêmes amines hétérocycliques que celles données précédemment pour R1 et R2, pour obtenir un composé de formule (V): (V) N \! que l'on réduit pour obtenir un composé de formule (IA): _=2 H 2. N R"'1 R','2 dans laquelle R'"1 et R"2 ont les valeurs données précédemment. - soit a l'action d'un agent réducteur pour obtenir un composé de formule (VI): - sE (VI) H OH dont on active la fonction hydroxyle et que l'on soumet: soit à l'action d'une amine aliphatique (IIIA): H2NR' 1 (IIIA) R'1 ayant la signification précédente, pour obtenir un com- posé de formule (IB): l/15la6N (IB) H1 N H R'1 R'1 ayant la signification précédente. soit à l'action d'une amine hétérocyclique de formule (111B): /R"- HN "2- R"1 et R"2 ayant les significations précédentes, pour obtenir un composé de formule (IB): (1B) & H 2 N (IB) R'1 R / et que, si désiré, on soumet les composés de formules (IA) et (IB) à l'action d'un réactif permettant de greffer sur l'amine en 15, un radical R'2 ayant les mêmes valeurs données précédemment pour R2, sauf hydrogène, pour obtenir les com- posés de formules (IA) et (IB): 3 3 m H A N CN N N R'R' / t' (IA) (IB) 3 3 dans lesquelles R'1 et R'2 ont les significations précédentes et que, si désiré, dans le cas o le radical R'2 à introduire est un radical méthyle, on soumet les composés de formules (IA) et (IB) à l'action d'un formiate de formule: ! 1 HCO2R dans laquelle R est un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone pour -obtenir un composé de formule (VII): N H N /\ H-C R'1 Il 0 que l'on réduit pour obtenir des composés de formules (IA) et (IB) dans lesquelles le radical R'2 est un radical méthyle, 1.5 et que, si désiré, on réduit les composés de formules (IA) et i (IB-) pour lesquels R'1 est un radical arylalkyle éventuellement substitué, pour obtenir les composés de for- mules (IA) et (IB): 4 4 _ H N N H H H H (IA) (IB) 4 4 et que, si désiré, l'on soumet les composés de formules (IA) et (IB) soit à l'action d'un réactif permettant de greffer les radicaux R'1 et R'2, pour obtenir les composés de formules (IA) (IB), (IA) ou (IB) 1 1 3 3 soit à 'action d'un formiate HC02R pour obtenir un composé de formule (VIII): J H N N H (VIII) N / H H/c0 que l'on réduit pour obtenir un composé de formules (IA) et 1 (IB) dans lesquelles le radical R'1 est un radical méthyle, ! et traite, si désiré, tous les produits de formule (I) ainsi obtenus par un acide minéral ou organique. Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé de l'invention: - La réaction du composé de formule (II) avec les amines de formule (IIIA) ou (IIIB) s'effectue en présence d'un acide de lien qui est de préférence le tétrachlorure de titane. - La réduction de l'imine de formule (IV) en composé de for- mule (IA) et du composé de formule (V) en composé de formule (IA) est réalisée par le borohydrure de sodium ou par le cyanoborohydrure de sodium. La réduction de l'imine de formule (IV) est réalisée à tempé- rature ambiante et celle du composé de formule (V) au reflux d'un solvant tel que l'éthanol ou l'acide acétique. - la réduction du composé de formule (II) en composé de for- mule (VI) s'effectue par le borohydrure de sodium en présence d'un alcool tel que le méthanol. - l'activation de la fonction hydroxyle du composé de for- mule (VI) est réalisée par le chlorure de m éthanesulfonyle. - l'introduction d'un radical R'2 sur l'amine en position 15 dans les composés de formules (IA) et (IB) pour obtenir les 1 1 26332?2 composés de formules (IA) et (IB) s'effectue grâce à un 3 3 réactif halogene du type X-R'2 dans lequel X est un atome d'halogène. Lorsque R'2 est un radical alkyle, X est un atome d'iode. Lorsque R'2 est un radical -C-R3, X est un atome de chlore. *O Pour obtenir un composé de formule (IA) ou (IB), dans 3 3 laquelle R'2 est un radical méthyle, on fait réagir sur un composé de formules (IA) et (IB) le formiate d'éthyle pour 1 1 obtenir un composé de formule (VII) que l'on réduit ensuite par un hydrure. On utilise pour cette réduction, notamment un hydrure mixte, tel que par exemple, l'hydrure mixte de lithium et d'aluminium, le diéthylhydrure de sodium et d'aluminium. On peut aussi utiliser le boranediméthylamine. Comme réactif permettant d'introduire un radical méthyle sur les composés de formule (IA) ou (IB), ou deux radicaux 1 1 méthyle sur les composés de formule (IA) ou (IB), on peut 4 4 aussi utiliser le mélange acide formique/aldéhyde formique. - La méthode de réduction utilisée pour obtenir les composés de formules (IA) et (IB), à partir des composés de formules 4 4 (IA) et (IB), est une hydrogénation catalytique, le 1 1 catalyseur étant le platine ou le palladium. - la formylation des composés de formules (IA) et (IB) en 4 4 composés de formule (VIII) et la réduction des composés de formule (VIII) s'effectue dans les mêmes conditions que celles données ci-dessus pour les composés de formules (IA) et (IB). 1 - On peut transformer de façon usuelle dans le procédé de l'invention un radical -C-CH3 en radical éthyle par réduction OI par un hydrure et notamment par action de l'hydrure mixte de lthium et d'aluminium, ou par action du borane complexe diméthylsulfure. - Les formes optiguement actives des produits de formule (I) peuvent être préparées par dédoublement des racémiques, selon les méthodes usuelles. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi aue leurs sels d'addition avec les acides présentent d'inté- ressantes propriétés pharmacologiques. Ils présentent en particulier une très bonne activité analgésique. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, les- dits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles racémique ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicament: La [( ) (15alpha, 16alpha)] 14,15-dihydro N-méthyl 20,21-dino- reburnaménin-15-amine et ses sels d'addition avec les acides. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulaires ou nerveuses, les douleurs dentaires, les migraines, le zona et également à titre de traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfer- mant comme principe actif, les médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale Du par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se pré- senter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que talc, la gamme arabique, le lactose, ll l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conser- vateurs. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 20 mg à 2 g par jour chez l'adulte, par voie orale. Le composé de formule (II) utilisé comme produit de départ dans le procédé de l'invention est décrit dans le brevet européen n 0013315. La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, notamment à titre de produits inter- médiaires nécessaires à la préparation des produits de formule (I), les produits de formules (IV), (V), (VI), (VII) et (VIII). Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: Maléate de [(15béta, 16alpha) ( )] 14,15-dihydro N-(phényl méthyl) 20,21-dinoréburnaménin-15-amine. Stade A: méthanesulfonate de [(15alpha, 16alpha) ( )] 14, -dihydro 20,21-dinoréburnaménin-15-ol. A une suspension de 3,15 g de [( ) (15alpha, 16alpha)] 14,15-dihydro 20, 21-dinoréburnaménin-15-ol dans 20 cm3 de pyridine on ajoute, à 200C, 0,95 cm3 de chlorure de mésyle. On agite 15 heures à température ambiante. On ajoute ensuite 200 cm3 d'eau glacée, essore, lave à l'eau. On obtient 4 g de produit attendu PF = 222 C. Stade B: [(15béta, 16alpha) ( )] 14,15-dihydro N-(phényl méthyl) 20,21-dinoréburnaménin-15-amine. On agite pendant 8 heures à 130'C un mélange de 6,8 g de produit obtenu comme au stade A de l'exemple 1 et 100 cm3 de benzylamine. La solution obtenue est amenée à sec. On reprend le résidu à l'éther isopropylique. On filtre l'insoluble et concentre les eaux liées à sec. On chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène méthanol (88-2), on recueille ainsi 4,36 g de produit attendu. Stade C: Maléate de [(15béta, 16alpha) ( )] 14,15-dihydro N- (phényl méthyl) 20,21-dinoréburnaménin-15-amine. 0,71 g de produit obtenu au stade B de l'exemple 1 sont mis en solution dans 40 cm3 d'éthanol, on ajoute une solution de 461 mg d'acide maleique dans 20 cm3 d'éthanol. On agite 3 heures à température ambiante. On essore, lave à l'éthanol puis à l'acétate d'éthyle. On obtient 720 mg de produit attendu F = 257 C. Analyse: pour C28H31N304 % calculés C 71.01 H 6.6 N 8.87 % trouvés 70.8 6.5 8.8 Exemple 2: [(l5béta, 16alpha) (+)] 14,15-dihydro 20,21-dino- reburnaménin-15-amine. On dissout 3 g de produit obtenu au stade B de l'exemple 1 dans 150 cm3 d'éthanol, on ajoute 600 mg de palladium à 10 % sur charbon actif. On chauffe à 50 C sous 200 g de pression d'hydrogène et agite pendant 8 heures en maintenant ces condi- tions. On filtre le catalyseur et on amène la solution à sec. On reprend le résidu avec du chlorure de méthylène, on sèche la solution organique avec du sulfate de sodium, filtre et amène à sec. Le résidu est chromatographié sur silice (éluant: acétate d'éthyle-méthanol-triéthylamine (8-1-1)). On obtient 1,5 g de produit attendu F = 140'C. Exemple 3: Fumarate de [(15béta, 16alpha) ( )] 14,15-dihydro N-méthyl 20,21-dinoréburnaménin-15-amine. Stade A: [( ) (15béta, 16alpha)] N-(14,15-dihydro 20,21-dino- réburnaménin-15-yl) formamide. On agite au reflux pendant 5 heures un mélange de 1,37 g de produit obtenu à l'exemple 2 et 50 cm3 de formiate d'éthyle. On amène à sec la solution obtenue. On obtient 1,5 g de produit attendu F = 125'C. Stade B: [(15béta, 16alpha) ( )] 14,15-dihydro N-méthyl 20,21-dinoréburnaménin-15-amine. A une suspension de 600 mg d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute, sous agitation, à température ambiante, une solution de 1,5 g de produit obtenu au stade A de l'exemple 3 dans 10 cm3 de tétra- hydrofuranne. Après 2 heures à température ambiante, on chauffe jusqu'au reflux que l'on maintient pendant 5 heures. On laisse revenir à température ambiante, ajoute une solution de tétrahydrofuranne à 10 % d'eau, puis extrait avec de l'acé- tate d'éthyle. On amène à sec et chromatographie le résidu sur silice, on obtient 720 mg de produit attendu F = 146'C. Stade C: Fumarate de [(15béta, 16alpha) ( )] 14,15-dihydro N-méthyl 20,21-dinoréburnaménin-15-amine. 680 mg de produit obtenu au stade B sont dissous dans cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute sous agitation une solu- tion de 561 mg d'acide fumarique dans 20 cm3 d'éthanol. On agite pendant 5 heures à température ambiante, essore, lave à l'acétate d'éthyle. On obtient 1,1 g de produit attendu F = 222 C. Analyse: pour C26H31N308 % calculés C 60.81 H 6.08 N 8.18 % trouvés 60.7 6.1 8.0 Exemple 4: Fumarate de [(15béta, 16alpha) ( )] 14,15-dihydro N,N-diméthyl 20,21-dinoréburnaménin-15-amine. Stade A: [(15béta, 16alpha) ( )] 14,15-dihydro N,N-diméthyl 20,21-dinoréburnaménin-15-amine. On agite à 40 C pendant 2 heures 30 minutes une solution de 1,17 g de produit obtenu au stade A de l'exemple 3 dans cm3 d'aldéhyde formique (à 40 % dans l'eau) et 5 cm3 d'acide formique. On ajoute ensuite 100 cm3 d'eau et de l'ammoniaque concentré jusqu'à pH alcalin. On extrait avec du chlorure de méthylène, lave à l'eau, concentre à sec. On chromatographie le résidu sur silice (éluant: acétate d'éthyletriéthylamine (95-5)); on obtient 1,12 g de produit attendu F = 138 C. Stade B: Fumarate de [(15béta, 16alpha) ( )] 14,15-dihydro N,N-diméthyl 20,21-dinoréburnaménin-15-amine. A une solution de 1,1 g du produit obtenu au stade A dans cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute une solution de 864 mg d'acide fumarique dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et 10 cm3 d'éthanol. On agite pendant 2 heures à température ambiante, essore, lave à l'acétate d'éthyle. On obtient 1,25 g de pro- duit attendu F = 215 C. Analyse: pour C23H9N304 % calculés C 67.13 H 7.1 N 10.21 % trouvés 67.3 7. 0 10.2 Exemple 5: Maléate acide de [(15alpha, 16alpha) ( )] 14,15- dihydro N-méthyl 20,21-dinoréburnaménin-15-amine. Stade A: [(15alpha, 16alpha) ( )] 14,15-dihydro N-méthyl ,21dinoréburnaménin-15-amine. A une solution de 7 g de [( ) (16alpha)] 20,21 dinorébur- -naménin-15(14H)-one dans 140 cm3 d'éther éthylique et 70 cm3 de toluène on ajoute à -10 C par barbotage et jusqu'à satura- tion de la monométhylamine puis à -5 C du tétrachlorure de titane en solution dans un mélange 10 cm3 d'éther et 10 cm3 de toluène. On agite 30 minutes à 0C puis 1 heure à température ambiante. On filtre l'insoluble, le lave à l'éther et amène à sec la solution organique. On dissout le résidu dans 150 cm3 d'éthanol et ajoute par fractions 1,5 g de borohydrure de sodium. On agite pendant i heure à température ambiante puis ajoute 200 cm3 d'eau. On essore et lave à l'eau. On obtient 6,08 g de produit attendu F = 170'C. Stade B: Maléate acide de [(15alpha, 16alpha) ( )] 14,15- dihydro N-méthyl 20,21-dinoréburnaménin-15-amine. 6,08 g du produit obtenu au stade A sont dissous dans 200 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute à 20'C, 5,01 g d'acide maléique en solution dans 100 cm3 d'éthanol. Après 1 heure à C, on essore et lave à l'acétate d'éthyle. On recristallise dans 200 cm3 de méthanol. On obtient 5,05 g de produit attendu F = 220'C. Analyse: pour C26H31N308 % calculés C 60.81 H 6.08 N 8.18 % trouvés 60.6 6.0 8.1 Exemple 6: Maléate de [(15alpha, I6alpha) ( )] N-(14,15- dihydro 20,21-dinoréburnaménin-15-yl) N-méthyl formamide. On agite au reflux pendant 15 heures une suspension de 1,8 g de produit obtenu au stade A de l'exemple 5 et 36 cm3 de formiate d'éthyle. On amène à sec la solution obtenue. On obtient 1,95 g de produit attendu F = 216'C. Stade B: [(15alpha, 16alpha) ( )] 14,15-dihydro N,N-diméthyl 20,21-dinoréburnaménin-15-amine. A une suspension de 360 mg d'hydrure d'aluminium et de lithium dans 10 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute à 0'C une solution de 1,95 g de produit obtenu au stade A dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 1 heure d'agitation à 20'C on ajoute du tétrahydrofuranne à 10 % d'eau. On filtre l'insoluble et concentre à sec. On reprend le résidu avec de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et concentre à sec. On chromato- graphie le résidu obtenu en éluant avec: acétate d'éthyle- triéthylamine (95-5). On obtient 1,31 g de produit attendu *F = 134-35 C. - Stade C: Maléate de [(15alpha, 16alpha) ( )] N-(14,15-dihydro ,21-dinoréburnaménin-15-yl) N-méthyl formamide. A une solution de 1,31 g de produit du stade B dans cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute 1,03 g d'acide maléique dissous dans 50 cm3 d'éthanol. Après 2 heures a température ambiante, on essore et lave à l'acétate d'éthyle. On obtient 2,3 g de produit attendu F = 172'C, par recristallisation dans l'éthanol on obtient 1,68 g de produit purifié F = 175-8'C. Analyse: pour C27H33N308 % calculés C 61.47 H 6.3 N 7.96 % trouvés 61.2 6. 5 7.8 Exemple 7: Fumarate de [(15alpha, 16alpha) ( )] N-(14,15- dihydro 20,21-dinoréburnaménin-15-yl) N-méthyl acétamide. Stade A: [(15alpha, 16alpha) ( )] N-(14,15-dihydro 20,21- dinoréburnaménin-15-yl) N-méthyl acétamide. A une solution de 0,8 g de produit obtenu au stade A de l'exemple 5 dans 0,8 cm3 de triéthylamine et 15 cm3 de tétra- hydrofuranne refroidie à 0*C, on ajoute 0,2 cm3 de chlorure d'acétyle en solution dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 30 minutes à température ambiante, filtre l'insoluble et amène à sec. On obtient 750 mg de produit attendu F = 196'C. Stade B: Fumarate de [(15alpha, 16alpha) ( )] N-(14,15- dihydro 20,21-dinorébdrnaménin-15-yl) N-méthyl acétamide. A une solution de 750 mg de produit obtenu au stade A dans l'acétate d'éthyle on ajoute une solution de 400 mg d'acide fumarique dans l'acétate d'éthyle. Après 5 heures à 20C on essore et obtient: 920 mg de produit attendu F > 260'C. Analyse: pour C24H29N305 % calculés C 65.59 H 6.65 N 9.56 % trouvés 65.5 6.8 9.4 Exemple 8: Maléate de [(15alpha, 16alpha) ( )] 14,15-dihydro N-méthyl 20,21-dinoréburnaménin-15-amine. Stade A: [(15alpha, 16alpha) ( )] 14,15-dihydro N-éthyl N-méthyl 20,21-dinoréburnaménin-15-amine. A une solution de 810 mg de produit obtenu comme au stade A de l'exemple 7 dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute 1 cm3 du complexe boranediméthyl sulfure (BH3, Me2S). On agite pendant 2 heures au reflux. On refroidit à + 10'C et ajoute 5 cm3 d'acide chlorydrique 2N puis on porte 30 minutes au reflux. On ramène à température ambiante, ajoute 50 cm3 d'eau et alca- linise avec de l'ammoniaque concentré. On extrait a l'acétate d'éthyle, amène à sec et chromatographie le résidu obtenu, sur silice (éluant: chlorure de méthylène-méthanol (97-3)). Cn obtient 690 mg de produit attendu F = 100'C. Stade B: Maléate de [(15alpha, 16alpha) ( )] 14,15-dihydro N-méthyl 20,21-dinoréburnaménin-15-amine. A une solution de 690 mg de produit obtenu au stade A, on ajoute à 20 C une solution de 518 mg d'acide maléique dans 30 cm3 d'éthanol. Après 2 heures d'agitation à 20 C on essore, lave à l'éthanol et obtient 1,03 g de produit attendu F = 192 C. Analyse: pour C28H35N308 % calculés C 62.09 H 6.51 N 7.76 % trouvés 62.0 6.7 7.7 Exemple 9: Fumarate de [(15alpha, 16alpha) ( )] 3,4-dichloro N(14,15-dihydro 20,21-dinoréburnaménin-15-yl) N-méthyl benzèneacétamide. Stade A: [(15alpha, t6alpha) ( )] 3,4-dichloro N-(14,15- dihydro 20,21-dinoréburnaménin-15-yl) N-méthyl benzène- acétamide. A une solution de 800 mg de produit obtenu comme au stade A de l'exemple 5 dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne et 0,8 cm3 de triéthylamine, on ajoute 1 g de chlorure de l'acide 3,4-dichloro phénylacétique en solution dans 2 cm3 de tétrahy- drofuranne. On agite 1 heure, filtre l'insoluble, amène à sec la solution organique. On chromatographie le résidu sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol (95-5)); après avoir amené à sec, le résidu est empâté dans 50 cm3 d'éther isopro- pylique, on obtient 1 g de produit attendu F = 166'C. Stade B: Fumarate de [(15alpha, 16alpha) ( )] 3,4-dichloro N-(14,15dihydro 20,21-dinoréburnaménin-15-yl) N-méthyl benzèneacétamide. 1 g de produit obtenu au stade A est dissout dans un mélange de 10 cm3 d'éthanol et 50 cm3 d'acétate d'éthyle, on ajoute à cette solution 248 mg d'acide fumarique dissous dans cm3 d'éthanol. On agite 4 heures à température ambiante, essore, lave à l'éthanol puis à l'acétate d'éthyle. On obtient 970 mg de produit attendu F = 257'C. Analyse: pour C30H31N305C12 % calculés C 61.65 H 5.34 N 7.19 C1 12.13 % trouvés 61.7 5.5 6.9 11.8 Exemple 10: Maléate de [(15alpha, 16alpha) ( )] 14,15-dihydro '5-(1-pyrrolidinyl) 20,21-dinoréburnaménine. Stade A: [(16alpha) ( )] 15-(1-pyrrolidinyl) 20,21-dinorébur- naménine. A une solution de 3 g de [(16alpha) ( )] 20,21-dinorébur- naménin-15(14H)-one dans un mélange de 150 cm3 d'éther éthy- lique et 150 cm3 de toluène on ajoute à 0'C, 0,72 cm3 de tétrachlorure de titane en solution, dans un mélange de 20 cm3 d'éther éthylique et 20 cm3 de toluène. On agite à sec pendant minutes puis 15 heures à température ambiante. On filtre l'insoluble et amène à sec. On obtient 3,5 g de produit attendu F = 180 C. Stade B: [(15alpha, 16alpha) ( )] 14,15-dihydro 15-(1- pyrrolidinyl) 20,21-dinoréburnaménine. A une solution de 3,5 g de produit obtenu au stade A dans cm3 d'éthanol, on ajoute par fraction 2,08 g de borohy- drure de sodium puis on chauffe au reflux que l'on maintient pendant 4 heures. On laisse revenir à température ambiante et ajoute 200 cm3 d'eau glacée, essore le précépité, lave à l'eau. On chromato- graphie, le produit brut obtenu, sur silice (éluant: chlorure de méthylène-méthanol (95-5)); puis recristallise l'extrait sec dans 180 cm3 d'éther isopropylique. On obtient 1,7 g de produit attendu F = 156 C. Stade C: Maléate de [(15alpha, 16alpha) ( )] 14,15-dihydro -(1-pyrrolidinyl) 20,21-dinoréburnaménine. A une solution de 1,7 g de produit obtenu au stade B dans un mélange de 50 cm3 d'acétate d'éthyle et 50 cm3 d'éthanol, on ajoute une solution de 1,23 g d'acide maléique dans 50 cm3 d'éthanol. On agite pendant 15 heures à température ambiante, essore, lave à l'acétate d'éthyle. On obtient 2,6 g de produit attendu F = 232'C. Analyse: pour C29H35N308 % calculés C 62.92 H 6.37 N 7.59 % trouvés 63.2 6.5 7.4 Exemple 11: Maléate de [(15alpha, 16alpha) ( )] 14,15-dihydro 15-(4-morpholinyl) 20,21-dinoreburnaménine. -Stade A: [(16alpha) ( )] 15-(4-morpholinyl) 20,21-dinorébur- namenine. A une solution de 2,13 g de [(16alpha) ( )] 20,21-dinoré- burnamenin-15(14H)-one dans un mélange de 40 cm3 d'éther et 40 cm3 de toluène'on ajoute 3,6 cm3 de morpholine. On refroi- dit à - 5eC, puis on ajoute dans dépasser 0'C, 0,5 cm3 de chlorure de titane en solution dansun mélange de 10 cm3 d'éther éthylique et 10 cm3 de toluène. On agite pendant i heure à o 0C, puis 15 heures à température ambiante. On }0 filtre l'insoluble et concentre à sec la solution organique. On obtient 1,6 g de produit attendu F - 176C. Stade B: [(15alpha, 16alpha) ( )] 14,15-dihydro 15-(4- morpholinyl) 20,21-dinoréburnaménine. A une solution chauffée à 60 C de 1,6 g de produit obtenu au stade A dans 50 cm3 d'acide acétique on ajoute 2 g de borohydrure de sodium, on agite pendant 20 minutes à 60'C puis laisse revenir à température ambiante. On ajoute 200 cm3 d'eau et alcalinise le milieu avec de l'ammoniaque concentré. On essore le précipité formé et le lave à l'eau. On purifie le produit brut par chromatographie sur silice (éluant: acétate d'éthyle à 1 % de triéthylamine). On obtient 1,25 g de produit attendu F = 222 C. Stade C: Maléate de [(15alpha, 16alpha) ( )] 14,15-dihydro -(4-morpholinyl) 20,21-dinoréburnaménine. On dissout 1 g de la base obtenue au stade B dans un mélange de 100 cc d'acétate d'éthyle et 50 cc d'éthanol, on ajoute à 20 C une solution de 692 mg d'acide maléique dans cm3 d'éthanol. On agite 2 heures 30 à 20'C puis 30 minutes à 0 C. On essore et lave à l'acétate d'éthyle. On obtient 1 07 g de produit attendu F = 250'C. Analyse: pour C25H31N305 % calculés C 66.21 H 6.89 N 9.26 % trouvés 66.5 6.9 9.2 Exemple 12: Maléate de [(15alpha, 16alpha) ( +] 14,15-dihydro N-(2-phényl éthyl) 20,21-dinoréburnaménin-15-amine. Stade A: [(15alpha, 16alpha)- ( )] 14,15-dihydro N-(2-phényl éthyl) 20,21-dinoréburnaménin-15-amine. A une solution de 1,6 g de [(16alpha) ( )] 20,21-dinoré- burnaménin-15(14H)-one dans un mélange éther 60 cm3, toluène 60 cm3, on ajoute 3,8 cm3 de phénéthylamine. On refroidit à 0"C + 5'C et on ajoute 0, 4 cm3 de tétrachlorure de titane en solution dans un mélange d'éther 10 cm3 et toluène 10 cm3. On agite pendant 30 minutes à 0'C puis 2 heures à température ambiante. On filtre l'insoluble et concentre à sec. On dissout le résidu dans 75 cm3 d'éthanol et ajoute à température ambiante 912 mg de borohydrure de sodium. On ajoute ensuite cm3 d'eau glacée puis extrait avec de l'acétate d'éthyle et concentre à sec. On chromatographie le résidu sur silice (éluant: chlorure de méthylène-méthanol (95-5)). on obtient 1,2 g de produit attendu F = 127C. Stade B: Maléate de [(15alpha, 16alpha) ( )] 14,15-dihydro N- (2-phényl éthyl) 20,21-dinoréburnaménin-15-amine. On dissout 1,07 g du produit obtenu au stade A dans cm3 d'acétate d'éthyle et ajoute à cette solution 668 mg d'acide maléique en solution dans 50 cm3 d'éthanol. Après heures de contact on essore et lave à l'acétate d'éthyle, on obtient 1,3 g de produit attendu F = 235'C. Analyse: pour C33H37N308 % calculés C 65.66 H 6.18 N 6.96 % trOuvés 65.6 6.3 6.8 On a préparé de manière similaire à celle décrite dans les exemples précédents, les deux produits suivants: - l'oxalate acide du [(15alpha, 16alpha) ( )] 14,15-dihydro -(4-méthyl 1-pipérazinyl) 20,21-dinoréburnaménine. F > 2600C Analyse: pour C26H34N408 % calculés C 58.86 H 6.46 N 10.56 % trouvés 59.1 6.5 10.5 - l'oxalate acide du [(15alpha, 16alpha) ( )] 14,15-dihydro 15-(4-phényl 1-pipérazinyl) 20,21-dinoréburnaménine. F > 260 C Analyse: pour C29H34N404 %calculés C 69.3 H 6.82 N 11.15 % trouvés 69.4 6. 8 11.0 Exemple 13: On a préparé des comprimés répondant à la formule sui- vante: - produit de l'exemple 5......................... 50 mg - excipient qsp.................................. 350 mg (détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). Activité analaésiaue: 1) Test de la plaque chaude. Des souris femelles pesant 22 à 24 g sont placées une par une sur une plaque de cuivre maintenue à 56"C: la réaction à la douleur se manifeste par le léchage des pattes avant de-l'ani- mal; le temps de cette réaction est noté et l'on ne retient que les souris réagissant en moins de 8 secondes. Les animaux sont répartis-par groupes homogènes et traités par le produit à étudier administré par voie orale, un groupe ne recevant que le véhicule. Le temps de réaction à la douleur est de nouveau mesuré 30 minutes après le traitement. La dose active ou DA100 est la dose qui augmente le temps de réaction de 100 %, 30 minutes après le traitement, compte tenu des variations du temps de réaction des animaux témoins. Pour le produit de l'exemple 5 la DA100 est de 100 mg/kg. 2) Test des étirements à l'acide acétique. Le test employé est basé sur le fait signalé par R. KOSTER et Coll., (Fed, Proc., 1959, 1B, 412) selon lequel l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés d'étirement et de torsion pouvant persister pendant plus de six heures. Les analgésiques pré- viennent ou diminuent ce syndrome qui peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. On utilise une solution d'acide acétique à 1 % dans l'eau. La dose déclenchant le syndrome est dans ces conditions de 0,01 cm3/g, soit 100 mg/kg d'acide acétique. Le produit étudié est administré par voie buccale une demi- heure avant l'injection d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis la veille de l'expérience. Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris, pendant une période d'observation de quinze minutes commençant minutes après l'injection d'acide acétique. Les résultats sont exprimés au moyen de la DA50, c'est-à-dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50 % du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins. La DA50 du produit de l'exemple 5 est de 70 mg/kg. REVENDICATIONS 1) Nouveaux composés de formule (I): (I) H N / - Rl R2 dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical -(CH2)n-OH, dans lequel n est compris entre 2 et 5, un radical aryle ou arylalkyle renfer- mant de 7 à 12 atomes de carbone, ces deux radicaux étant éventuellement substitués, un radical -C-R3 dans lequel R3 O est un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical aryle ou arylalkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, ces deux radicaux étant éventuellement substitués, Rî et R2 ne pouvant toutefois pas représenter tous deux un radi- cal aryle, ou R1 et R2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical hétérocyclique saturé ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxy- gène, de soufre et d'azote, ce dernier étant éventuellement substitué par un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical aryle, un radical arylalkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, ces radicaux étant éventuellement substitués, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes énantiomères et diastéréoisomères possibles et sous forme de sels d'addition avec les acides. 2) Composés de formule (I), tels que définis à la revendica- tion 1, caractérisés en ce que R1 et R2, identiques ou diffé- rents, représentent un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, un radical -C-R3 dans lequel R3 est un radical mthyle ou thyle, phnyle, benzyle ventuellement substitu méthyle ou éthyle, phényle, benzyle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes de chlore, un radical -CH2-CH2-OH ou R1 et R2 forment avec l'atome d'azote un radi- cal pyrro!idinyle, ou morpholinyle ou pipérazinyle dont l'atome d'azote est substitué par un radical méthyle ou phényle et leurs sels d'addition avec les acides. 3) La [( ) (l5alpha, 16alpha)] 14,15-dihydro N-méthyl 20,21- dinoreburnaménin-15-amine et ses sels d'addition avec les acides. 4) Procédé de préparation des composés de formule (I), telle que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (II): 1H N N l) (II) i H o - soit à l'action d'une amine aliphatique de formule (IIIA) : H2NR'1 (II1A) dans laquelle R'1 a la signification précédente de R1, sauf hydrogène, pour obtenir un composé de formule (IV): N (IV) N-R'1 que l'on réduit pour obtenir un composé de formule (IA): té, -= _ (IA1) N H R'1 dans laquelle R'1 a la signification déjà indiquée. - soit à l'action d'une amine hétérocyclique de formule (IIIB): R"it HN (IIIB) I 2-,/ dans laquelle R'"1 et R"2 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés les mêmes amines hétérocycliques que celles données précédemment pour R1 et R2, pour obtenir un composé de formule (V): N H) (V) N R"1 R".2 I que l'on réduit pour obtenir un composé de formule (IA): 2 S a)5 (IA) N 2 / \ R"1 R';2 dans laquelle R'"1 et R"2 ont les valeurs données précédemment. - soit à l'action d'un agent réducteur pour obtenir un composé de formule (VI): ce (VI) H OH dont on active la fonction hydroxyle et que l'on soumet: soit à l'action d'une amine aliphatique (IIIA): H2NR'1 (IIIA) R'1 ayant la signification précédente, pour obtenir un com- posé de formule (IB) Ni (IB N H R'1 4C R'1 ayant la signification précédente. soit à l'action d'une amine hétérocyclique de formule (IIIB) R1 HN /--- 2\' R I R"1 et R"2 ayant les significations précédentes, pour obtenir un composé de formule (IB): (IB H 2 AN R12 2o % I et que, si désiré, on soumet les composés de formules (IA) et (IB) à l'action d'un réactif permettant de greffer sur l'amine en 15, un radical R'2 ayant les mêmes valeurs données précédemment pour R2, sauf hydrogène, pour obtenir les compo- sés de formules (IA) et (IB): 3 3 0 3 H N /\ \ ' R'2 1 R'2 R (IA (IB) 3 3 dans lesquelles R'1 et R'2 ont les significations précédentes et que, si désiré, dans le cas o le radical R'2 à introduire est un radical méthyle, on soumet les composés de formules (:A) et (IB) à l'action d'un formiate de formule: 1 1 HCO2R dans laquelle R est un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir un composé de formule (VII): (VII) H N H-C R' H que l'on réduit pour obtenir des composés de formules (IA) et (IB) dans lesquelles le radical R'2 est un radical méthyle, et que, si désiré, on réduit les composés de formules (IA) et (IB) pour lesquels R'1 est un radical arylalkyle éventuellement substitué, pour obtenir les composés de for- mules (IA) et (IB.) 4 4 Xi N N H HH (IA) (IB) 4 4 et que, si désiré, l'on soumet les composés de formules (IA) et (IB) soit à l'action d'un réactif permettant de greffer les radi- caux R'1 et R'2, pour obtenir les composés de formules (IA), (IB), (IA) ou (IB) 1 1 3 3 soit à l'action d'un formiate HCO2R pour obtenir un composé de formule (VIII): IN H (VIII) N / XH c o H que l'on réduit pour obtenir un composé de formules (IA) et (IB) dans lesquelles le radical R'1 est un radical méthyle, et traite, si désiré, tous les produits de formule I ainsi obtenus par un acide minéral ou organique. ) A titre de médicaments, les composés tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes les formes isomères possibles 0 racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addi- tion avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 6) A titre de médicaments, les composés tels que définis à la revendication 2. 7) A titre de médicaments, le composé de la revendication 3. 8) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 5 à 7. 9) A titre de produits industriels nouveaux, les composés de formules (IV), (V), (VI), (VII) et (VIII).