FR 2631827 A1 19891201 FR 8807114 A 19880527 -1- Nouveaux dérivés d'(hétéro&aryl-5 tetrazole. leur procede de préparation et leur application en thérapeutique La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés d'(hétero)aryl-5 tétrazole, leur procédé de préparation et leur application.en thérapeutique. Les dérivés selon l'invention-répondent plus précisément à la formule: N-N-(CH) -Z Ar (I) dans laquelle: - n est un nombre entier de 2 à 6, et - Z représente: a soit un radical cyano auquel cas Ar représente: un noyau phényle, un noyau phényle substitue par un ou deux atomes d'halogene, un groupe nitro, un groupe alkyle en C--C4, un groupe alcoxy en CI-C4, un noyau phényle ou un groupe benzyloxy de formule -0-CH2 t o Ri représente un atome d'hydrogène, un ou deux atomes d'halogène ou un groupe cyano, nitro, trifluorométhyle, alkyle en CI-C4, alcoxy en Ci-C4 ou acylamino tel qu'acétylamino ou propionylamino, ou -* un noyau hétérocyclique tel qu'un noyau pyridyle, * soit un radical hydroxyle auquel cas Ar représente: un noyau phényle substitué par un groupe alcoxy en C1-C4, un noyau phényle ou un groupe benzyloxy de formule _OCHo_2 263 1827 2- o R2 représente un atome d'hydrogène, un ou deux atomes d'halogène ou un groupe cyano, nitro, amino, trifluorométhyle, alkyle en Cl-C4, alcoxy en C.-C4 ou acylamino tel qu'acétylamino ou propionylamino, ou S. un noyau hétérocyclique tel qu'un noyau pyridyle. Il est à noter que dans ce qui précède et ce qui suit, l'expression "groupe alkyle en C1-C#" comprend les groupes hydrocarbonés, linéaires ou ramifiés, possédant I à 4 atomes de carbone, à savoir les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec-butyle et tert-butyle. Par ailleurs, l'expression "alcoxy en Cl- C4" est équivalente à l'expression "0-alkyle en C1-C-". Quant au terme "halogène", il vise le chlore, le brome et l'iode, Parmi les dérivés de formule (I) ci-dessus, on préfère notamment ceux pour lesquels n=2 et Ar représente un noyau phényle substitué en para par un groupe benzyloxy substitué par un ou deux atomes d'halogène, en particulier un ou deux atomes de chlore. La présente invention s'étend en outre au procédé de préparation des derivés de formule (I). Ce procédé comprend la condensation des composés de formule X- (CHx-,-Z (II) o Zet n ont la même signification que dans la formule (I) et X représente un groupe bon partant tel qu'un atome d'halogène (chlore, brome ou iode) ou un groupe mésyloxy ou tosyloxy, respectivement avec les composes de formule: Ar ' (III) N o Ar a la même signification que dans la formule (I), cette condensation étant effectuée en présence d'une base forte, notamment une base minérale telle que la potasse ou la soude, et dans un solvant organique, notamment un solvant alcoolique tel que le propanol. Les composés de formule (III) peuvent être préparés par mise en oeuvre du procédé décrit par R.X. Herbst et al. dans J. Org. Chem., 2, Z142 (1957), selon le schéma réactionnel suivant: 263 1 8 2 7 3 - 2 H Ar-C=N + NaN-: Ar N (IV) (III) Quant aux composés de formule (IV) non connus à ce jour, à savoir ceux pour lesquels Ar représente un noyau phényle substitue par groupe benzyloxy dont le reste phényle porte un substituant Ri ou Rs, ils sont obtenus en traitant le composé de formule: " CN M (V) HO par l'hydrure de sodium, dans un solvant organique tel que le dimethylformamide, puis en faisant réagir le composé ainsi obtenu, respectivement avec les composés de formule: R1 ou R2 X CH2y (VI) dans laquelle R- et RZ ont la même signification que dans la formule (I) et Y représente un groupe bon partant tel qu'un atome d'halogène (chlore, brome ou iode) ou un groupe mésyloxy ou tosyloxy. Les préparations suivantes sont données à titre d'exemples pour illustrer l'invention. Préparation du [ (chloro-3 benzyloxy)-4-phényl]-5 tetrazole2 propanenitrile Numéro de code: 1 lère Etape: Synthèse du (chloro-3 benzyloxy)-4 benzonitrile (IV) A une solution de 5.10-- mole d'hydroxy-4 benzonitrile (V) dans 100 ml de diméthylformamide on ajoute petit à petit 5.10-- mole d'hydrure de sodium de façon à maintenir la température à 25' C. Puis la solution est chauffée à 50 C jusqu'à cessation du dégagement d'hydrogène. Après refroidissement à 0' C, on ajoute petit à petit 5,10-2 mole du chlorure de chloro-3-benzyle (VI). Le 3 mélange réactionnel est chauffé à 40 C pendant 1 heure puis verse dans 300 ml d'eau glacée. Le solide résultant est sépare par filtration puis recristallisé dans un mélange éthanol-eau, ce qui conduit au composé attendu, le rendement 2 6 3 1827 4- avec lequel ce composé est obtenu et le point de fusion de ce dernier étant indiqués dans le Tableau I ci-après. En suivant ce mode opératoire mais en mettant en oeuvre les produits de départ appropriés, on obtient les autres composés de formule (IV) et notamment ceux répertoriés dans ledit Tableau I. 2ème Eta: Synthèse du [(chloro-3 benzyloxy)-4 phényl]-5 tétrazole (III) A une solution de 5.102 mole de (chloro-3 benzyloxy)-4 benzonitrile (IV) dans 20 ml de butanol, on ajoute 6,6.10-2 mole d'azoture de sodium et 6,6.10-' mole d'acide acétique. Puis le milieu réactionnel est chauffé au reflux pendant 4 jours. On rajoute 1 g d'azoture de sodium, 2 g d'acide acétique et 10 ml de butanol et le milieu est à nouveau chauffé 2 jours au reflux. Après concentration du mélange réactionnel par évaporation du solvant, le résidu est repris dans 20 ml de soude aqueuse à 10 %. Après filtration, la phase aqueuse est extraite à l'éther. Par acidification de la solution alcaline par l'acide chlorhydrique 2 N, le composé attendu précipite et est recristallisé dans le méthanol. Le rendement avec lequel ce composé est obtenu et son point de fusion sont donnés dans le Tableau II ci-apres. Par mise en oeuvre du même mode opératoire mais à partir des composés de départ appropriés (IV), on obtient les autres tétrazoles de formule (III) et notamment celles répertoriées dans ledit Tableau II. 3:Etage: [(chloro-3 benzyloxy)-4 phényl]-5 tétrazole-2 propanenitrile (I) Numéro de code:1 A une solution tiédie de 10- mole de [(chloro-3 benzyloxy)-4 phényl]-5 tétrazole (III) dans 60 ml de n-propanol contenant 10-x mole de KOH, on ajoute 1,2.10-2 mole de bromure de propionitrile (II) et le mélange réactionnel est chauffé au reflux pendant 25 heures. Après concentration par évaporation du solvant, le résidu obtenu est repris dans l'éther, la solution éthérée est lavée 2 fois par 20 ml de soude aqueuse 0,5 N, puis à l'eau, séchée et concentrée. Apres recristallisation dans le méthanol, on obtient le composé attendu avec un rendement de 41 %, son point de fusion étant de 93' C, Par mise en oeuvre du même mode opératoire mais à partir des composés de départ appropriés (II) et (III), on obtient les autres composés de formule (I) et notamment ceux répertoriées dans les Tableaux III et IV ci-après. -5- TABLEAU I Ar- C - N (IV) Ar- | Rendement Point de fusion (%) (oc) (Cl - 2 0 CH20)-40- 69 88 (Cl - 3 4 CH20)-4-$- 76 91 (diCl-2,4 p CHç0)-4-- 80 106 (diCl-2, 6 c CH o20)-4-4- 77 132 TABLEAU II Ar- N ai (III) N 1" |Ar- Rendement Point de fusion Ar- (%) (OC) 2O (CH2o)-4-_- 55 228 O-4-1 52 ']88 (C1-3 ' CH20)-4-- 60 200 (ClL-4 CH20)-4-q- I 61 240 (diCl-2,4 CH 0)-4-e-' 75 187 (diCl-2,6CH20)-40-I 67 224 2 0 (diCl-3,4CCH20)-4-ç-! 69 200 $4-4-d- 72 242 = Z63 1827 -6- TABLEAU III /rC- (CH2)n -CN (I) Ar'" N'" e RR- n P n P cf1;t de. IR V c-1 H1 RMN p.p. m. (D#SO d6) (ed) (%) r Ldt.aisn (KBr) 1 (C1-3 C i 0)-44- 2 93 41 èial C N: 3,35 (t, 2Ht), 5,05 (t, 23), 5,3 (s, ZH), 1 (C1-3GO)-t 1600O-10 St 7, 2- 8,2 (m, 8H) C 0 N:2240- 2 (pyrldyl-4) 2 166 50 Ac OEt 3,3 (t, 2H), 5,1 (t, 2H), 8 et 8,85 (2d, 4H) 3 o- 2 52 48 Ac OEt/ " 3,3 (t, 2H), 5 (t, 24), 7,35 - 8,15 éther de (m, 5H) pétrole 4 CH30-4 4- 2 84 40 Me OH " 3,3 (t, 2H), 3,85 (s, 3H)), 5,05 (,t 2H) 7,15 et 8,1 (2d. 4H) N02-4 O- 2 162 52 Me OH 3',35 (t, 2H), 5,2 (t, 2H), 8,4 - 8,6 (m, 4H) 6 C1-4 4 - 2 100 55 Me OH " 3,3 (t, 2H), 5,05 (t, 2H), 7,65 et 8,1 (2d, 4H) 7 (C CH20)-4-4- 2 128 61 Me OH " 3,3 (t, 2H) , 5 (t, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,15 - 8,2 (m, 9H) 8 (Cl-2 e CH20)-4-4- 2 100 45 Me OH ' 3,2 (t, 2H), 5,15 (t, 2H), 5,25 (s, 2H), 7,15 - 8,2 (m, 8H) 9 (C1-4 $ CH20)-4-e- 2 154 46 Me OH " 3,35 (t, 2H),5,1 (t, 2H), 5,2 (s, 2H), 7,15 - 8,2 (m, 8H) 23 10 (dl Cl-2,44CH2) 2 144 52 Me OH 3,35 (t, 2H),505 (t, 2H), 5,25 (s, 2H) 1-4-4- 3 8 38 MOH. 7,2 - 8,25 (e, 7,H) 11 (dl Cl-2, 64CH20) 2 124 60 Me OH " 3,3 (t, 2H), 5,05 (t, 2H), 5,25 (s, 2H), -4-4C2H. 7,2 - 8,25 (m, 7H) 12 dl C-3,44CH2) 2 136 57 Me OH " 3,3 (t, 2H),5,05 ( t, 2H), 5,25 (s, 2H), -4- - 7,15 - 8,2 (m, 7H) 13 -4-4- 2 134 56 Re OH " 3,3 (t, 2H), 5 (t, 2H), 7,25,- 8,15 (m, 9H) 14 $-4-4- 3 86 38 Me OH " 2, 1-2,75 (m. 4H), 4,8 (t, 2H) 7,35-8,35 (m, 9H) #-4-4- 4 132 43 Me OH " 1,41,8 (m, 2H), 1,85-2,25 (m, 2H) 2,5 (t, 2H), 4,8 (t, 2H), 7,05 - 8,05 (m, 9H) 16 4-4-.- 6 100 40 Me OH " 1,1 -1,75 (m, 6H), 1,8 - 2,15 (m, 2H), 2,4 (t 2H), 4,7 (t, 2H), 7,3-8,3 (m, 9H) 7-- TABLEAU' IV (CH n-OH Ar Nà NO Point Slvant de R- n de Rdt ris- IR V cm-1 H1 RMN 6 p.p. M. (DMSO d6 de f( C)t (}!)]itim OH code_ ___(OC) (KBr) 17 ( O CH20)'4-( i 5 22 (di C1-2,6 2 171 56 Me OH 3320 4 (q, 2H), 4,75 (t, 2H), 5,1 (t, 1H) , eO CH2O)-4-- 5,3 (s, 2H), 7,2 - 8,2 (m, 7H) CH20)-4-d)- 23 (di C1-3,4 2 126 21 Me OH 3280 4 (q, 2H), 4,75 (t, 2H), 5,1 (t, 1H), 0 CH20)-4-e- 5,2 (s, 2H), 7,1 - 8,2 (m, 7H) d) CH20)-4-b- 24 0-4-- - 2 148 52 Ac OEt 3460 3,95 (q. 2H), 4,75 (t, 2H), 5,05 (t, 1H), 7,2- 8,1 (m, 9H) o-4-0- 3 102 45 Me OH 3300 1,8 - 2,1 (m, 2H), 3,8 (q, 2H) , 4,6 - 4,E (a, 1+2H), 7,3 - 8,2 (m, 9H) 26 0-4-0- 4 105 48 Me OH 3300 1, 3 - 1,6 (m, 2H), 1,7 - 2,1 (m, 2H) 3,45 (q. 2H), 4,5 (t, 1H), 4,75 (t, 2H) , 7,4 - 8,3 (m, 9H) 27 0-4-0- 6 102 40 Me OH 3280 1,15 - 1,5 (m, 6H), 1,8 - 2,1 (m, 2H), 3,35 (q, 2H), 4,25 (t, 1H), 4,65 (t,.(), 7,2 - 8,1 (, 9H) 28 pyr1dyl-4 2 123 63 Me OH 3190 3,95 (q, 2H), 4,8 (t, 2H), 5,1 (t, 1H), 8,05 et 8,8 (2d, 4H) Les dérivés de formule (I) selon l'invention ont été étudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré une activité pharmacoloqique e.t notamment une activité sélective inhibitrice de la monoamine oxydase de type B (NAO-B). L'activité inhibitrice de la monoamine oxydase des composés selon l'invention a été mise en évidence par des mesures in vitro de la XAO. Le dosage de l'activité de la MAO a été effectué en utilisant comme source d'enzymes, une suspension mitochondriale du cerveau de rat. Le dosage standard consiste à préincuber l'enzyme pendant 20 mn en absence puis en présence des inhibiteurs. Les activités sont déterminées en utilisant respectivement la sérotonine (5-HT) et la phényléthylamine (PEA) comme substrats de la MAO-A et de la MAO-B, les temps de réaction étant de 40 mn avec la 5-HT et de 10 mn avec la PEA. Le mode opératoire mis en oeuvre a été réalisé selon le protocole de P.C. Baker: Dev. Biol. 4A, 267 (1966). Les valeurs des Ki (MAO-A) et Ki (MAO-B) ont été déterminées graphiquement à partir des représentations de Dixon en utilisant 4 concentrations d'inhibiteurs proches des CI,., correspondant à 3 concentrations du substrat, à savoir 5 pm, 0lpm et 20 pm pour la 5-HT et 2,5 ym, 5 Mm et 10 pm pour la PEA. Les résultats obtenus avec un certain nombre de composés (I) selon l'invention sont rassemblés dans le Tableau IV ci-après. Tableau IV Inhibition in vitro de la monoamine oxydase N' de KiA (10-C') KiB (10-eX) Coefficient de sélectivité KiA/KiB code 1 75 0,73.10--' 103000 7 43 0,77.10-- 56000 13 7,8 - 0,42 18,6 14 4,8 0,6 8 16 23 2,7 8,5 18 44 1,85.10-- 24000 30 2,65.10-- 11300 23 70 8,0.10- 8750 27 40 8,2 4,9 En ce qui concerne la toxicité des composés (I) selon l'invention, on notera à titre d'exemples, qu'après administration à la souris par voie orale des composés de numéros de code 1, 7, 17 ou 19 jusqu'à une dose de 1500 mg/kg, il n'a pas été observé de toxicité pendant 24 heures. Les composés (I) peuvent donc être utilisés pour la préparation de médicaments inhibiteurs de la moncamine oxydase de type B, ces médicaments trouvant leur emploi en thérapeutique notamment pour le traitement des troubles neurologiques liés au vieillissement pathologique, des troubles mnésiques, de l'humeur, de la schizophrénie, de la psychiasténie ou ralentissement psychique - lié au vieillissement, de certaines formes de dépression et de la maladie de Parkinson. Ces médicaments peuvent être administrés à l'homme ou à tout animal à sang chaud, sous diverses formes pharmaceutiques bien connues dans la technique considérée, et notamment sous la forme de compositions formulées en vue de l'administration par voie orale, parentérale ou rectale. Pour l'administration par voie orale, lesdites compositions peuvent prendre la forme de comprimés, dragées ou gélules, préparés par les techniques habituelles utilisant des supports et excipients connus tels que des agents liants, des charges, des lubrifiants et des agents de désintégration; elles peuvent également prendre la forme de solutions, de sirops ou de suspensions. Pour l'administration par voie parentérale, les compositions selon l'invention peuvent prendre la forme de solutions, suspensions ou émulsions injectables comprenant un véhicule liquide, huileux ou aqueux, parentéralement acceptable. Pour l'administration par voie rectale, les compositions peuvent prendre la forme de suppositoires comprenant les bases habituelles pour suppositoires. La dose & laquelle les principes actifs, c'est-à-dire les composés (I) peuvent être administrés dépendra notamment de la voie d'administration, du poids corporel du patient et de la puissance thérapeutique des composés mis en oeuvre. Généralement, par voie orale, les doses pourront atteindre 600 mg de principe actif par jour (en une seule ou plusieurs prises); par voie parentérale, les doses pourront atteindre 100 mg de principe actif par jour (en une ou plusieurs injections journalières); et par voie rectale, les doses pourront atteindre 300 mg de principe actif par jour (en un ou deux suppositoires). 263 127 -10 - REVENDICATIONS 1. Dérivés d'(hétéro)aryl-5 tétrazole répondant à la formule N -N -(CH2)n -Z 2 n (1) Ar / dans laquelle: - n est un nombre entier de 2 à 6, et - Z représente: * soit un radical cyano auquel cas Ar représente: un noyau phényle, un noyau phényle substitué par un ou deux atomes d'halogène, un groupe nitro, un groupe alkyle en C1-C4, un groupe alcoxy en CI-C4, un noyau phényle ou un groupe benzyloxy de formule R -0-CH2 -- R1 o R1 représente un atome d'hydrogène, un ou deux atomes d'halogène ou un groupe cyano, nitro, trifluorométhyle, alkyle en C.-C4, alcoxy en Ci-C4 ou acylamino, ou un noyau hétérocyclique, * soit un radical hydroxyle auquel cas Ar représente: un noyau phényle substitué par un groupe alcoxy en Ci-C4, un noyau phényle ou un groupe benzyloxy de formule R -O-CH2 X H2 o R2 représente un atome d'hydrogène, un ou deux atomes d'halogène ou un groupe cyano, nitro, amino, trifluorométhyle, alkyle en Ca-C4, alcoxy en Ci-Cd ou acylamino, ou un noyau hétérocyclique. - 1i1 - 2. Dérivés selon la revendication 1, pour lesquels Ri ou Rz représente un groupe acétylamino ou propionylamino. 3. Dérivés selon la revendication 1 ou 2, pour lesquels Ar représente un noyau hétérocyclique constitué par un noyau pyridyle-4. 4. Dérivés selon la revendication 1, pour lesquels n=2 et A représente un noyau phényle substitué en para par un groupe benzyloxy dont le reste phényle porte un ou deux atomes d'halogène. 5. Procédé de préparation des dérivés de formule (I) selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il comprend la condensation des- composés de formule: X-(CH2),-Z (II) o Z et n ont la même signification que dans la formule (I) définie 'à la revendication 1 et X représente un groupe bon partant, respectivement avec les composés de formule: N - NH o Ar a la même signification que dans la formule (I). 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que dans la formule (II), X représente un atome d'halogène ou un groupe mésyloxy ou tosyloxy. 7. Procédé selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que la condensation du composé de formule (II) avec les composés de formule (III) est effectuée en présence d'une base forte et dans un solvant alcoolique. 8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un dérivé de formule (I) définie à la revendication 1, et un support ou excipient pharmaceutiquement acceptable. 9. Utilisation des dérivés de formule (I) définie à la revendication 1, pour la préparation d'un médicament inhibiteur de la monoamine oxydase de type B. 10. Composés de formule: MN--NH Z63 1827 - 12- dans laquelle Ar représente un noyau phényle substitué en para par un noyau phényle, par un groupe benzyloxy ou par un groupe benzyloxy dont le reste phényle porte l'un des substituants suivants: chloro-2; chloro-3; ohloro-4; dichloro-2,4; dichloro-2,6;'dichloro-3,4. 11. Composés de formule: Ar-C-N (IV) dans laquelle Ar représente un noyau phényle substitué en para par un groupe benzyloxy dont le reste phényle porte l'un des substituants suivants: chloro-2; chloro-3; dichloro-2,4; dichloro-2,6.