FR 2627986 A1 19890908 FR 8902779 A 19890303 RÉPUBLIQUE FRAN AISE NI de publication: 2 627 986 (à n'utilhser que pour les INSTITUT NATIONAL commandes de reproduction) DE LA PROPRIÉ=TÉ INDUSTRIELLE ^ DE LA PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE N d'enregistrement national 89 02779 PARIS ( IntCI4:A61K 31/57//C07D 403/06; C07J 5/00; (A 61 K 31/57, 31:415). DEMANDE DE BREVET D'INVENTION A1 Date de dépôt: 3 mars 1989 Q Demandeur(s): GLAXO GROUP LIMITED. - GB. ( Priorité: GB, 4 mars 1988, n 88 05269. ( Inventeur(s): Michael Brian Tyers, Glaxo Group Re- search Limited; Teresa Elizabeth Challoner. Date de la mise à disposition du public de la demande: BOPI " Brevets " n 36 du 8 septembre 1989. _ Références à d'autres documents nationaux appa- rentés: Q Titulaire(s): ( Mandataire(s}: Cabinet Regimbeau, Martin, Schrimpf. Warcoin et Ahner. [ Composition pharmaceutique à base de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2méthyl-lH-imidazol-1-yl)méthyl]-4H- carbazol-4-one ou d'un de ses sels et de dexaméthasone, son procédé de préparation et ses utilisations. L'invention concerne la coadministration en médeçine hu- maine ou vétérinaire de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-mé- thyl-1H-imidazol-1-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one ou d'un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables et de dexaméthasone ou d'un de ses sels ou esters physiologi- quement acceptables. Les deux ingrédients actifs, qui peuvent être administrés séparément simultanément ou de façon séquentielle, ou peu- vent être combinés en une seule préparation pharmaceutique, - sont utiles pour soulager et/ou prévenir la nausée et le vomissement. I o0. !% N N LE oVente des fascicules à l'IMPRIMERIE NATIONALE. 27, rue de la Convention 75732 PARIS CEDEX 15 La présente invention concerne des améliora- tions dans le traitement des maladies gastro-intesti- nales. Plus particulièrement, elle concerne l'appli- cation d'un composé ayant une activité antagoniste aux récepteurs 5HT3 et de la déxaméthasone dans le traite- ment du vomissement, et les compositions pharmaceutiques contenant les deux composés. Dans le brevet britannique N 2153821A de la de- manderesse, on a décrit entre autres, la 1,2,3,9-tétra- hydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyll- 4H-carbazol-4-one qui peut être représentée par la for- mule (I) a /;\ /\ /\1-1 I i iD i N N N * Me Me et ses sels physiologiquement acceptables, produits de solvatation et équivalents physiologiquement acceptables. Dans la description mentionnée ci-dessus, les com- posés sont décrits corme des antagonistes puissants et sélectifs de la 5hydroxytryptamine (5HT) aux récepteurs HT "neuronaux" du type situé sur les extrémités des nerfs afférents primaires, et qui sont également présents dans le système nerveux central. Les récepteurs de ce type sont maintenant appelés récepteurs 5HT3. Les com- posés sont décrits comme étant utilisés dans le traite- ment d'un sujet humain ou animal souffrant d'un état provoqué par un désordre de la fonction 5HT neuronale, par exemple dans le traitement des douleurs de la mi- graine ou d'un désordre psychotique comme la schizophré- nie. Les composés peuvent également être utiles dans le traitement des états comme l'anxiété, l'obésité et la manie. On a trouvé, comme il est dit dans la description de brevet européen publié par la demanderesse sous le N 226266, que les composés décrits dans le brevet bri- tannique N 2153821A favorisent en outre l'évacuation gastrique, et sont ainsi utiles dans le traitement des états qui peuvent être soulagés par la favorisation de l'évacuation gastrique. Ces états comprennent la stase gastrique et les symptômes de dysfonction gastro-in- testinale comme la dyspepsie, l'oesophagite à reflux, l'ulcère gastro-duodénal et la flatulence. Selon la description de brevet européen publiée sous le N 226266, on a également trouvé que les compo- sés sont des anti-émétiques, et peuvent être utilisés dans le traitement ou la prévention des nausées et du vomissement. L'utilisation de ces composés pour le trai- tement du vomissement est également décrite dans la des- cription de brevet européen publié sous le N 201165, laquelle description se réfère en uatre à l'utilisation des composés pour le traitement du syndrome d'irritation intestinale. Des études ont montré que les propriétés anti- émétiques du composé de formule (I) sont améliorées par l'administration du composé conjointement à de la dexa- méthasone. La déxaméthasone est un cortico-stéroide anti- inflammatoire général, qui-est connue pour avoir des pro- priétés anti-émétiques et être utile dans le traitement du vomissement résultant de la chimiothérapie, en parti- culier de la chimiothérapie du cancer faisant intervenir l'utilisation, par exemple, de cisplatine. L'invention fournit donc un procédé de traitement et/ou de prévention de la nausée et du vomissement, dans lequel on administre à un sujet humain ou animal le com- posé de formule (I) ou un de ses sels ou produits de sol- vatation physiologiquement acceptables et la dexaméthaso- ne ou un de ses sels ou esters physiologiquement accepta- bles. Selon un autre aspect, l'invention se rapporte à l'uti- lisation du composé de formule (I) ou d'un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables pour la préparation d'un médicament en vue d'une admi- nistration conjointement à la dexaméthasone ou un de ses sels ou esters physiologiquement acceptables, pour le traitement et/ou la prévention de la nausée et du vomis- semrent. La co-administration du composé de formule (I; avec la dexaméthasone est particulièrement utile pour le traitement et/ou la prévention de la nausée et du 26Z7986 vomissement associés à une chimiothérapie, en parti- culier la chimiothérapie du cancer faisant intervenir, par exemple, l'utilisation de cisplatine. Une telle co- administration peut également réduire la nausée et le vomissement différés associés à ce type de chimiothéra- pie. Le composé de formule (I) ou un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables, et la dexaméthasone ou un de ses sels ou esters physio- logiquement acceptables,?euvent être adminiszés sous la forme d'une composition pnarrmaceutique unique compre- nant des quantités efficaces des deux ingrédients ac- tifs. Autre solution, les deux ingrédients actifs peu- vent être co-administrés sous la forme de deux composi- tions pharmaceutiques séparées en vue d'une utilisation simultanée ou séquentielle. Les sels physiologiquement acceptables appropriés de la carbazolone de formule (I) pour utilisation selon l'invention, comprennent les sels d'addition d'acides formés avec les acides inorganiques ou organiques, par exemple les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, phos- phates, citrates, fumarates et maléates. Les produits de solvatation peuvent, par exemple, être des hydrates. Une forme préférée du composé de formule (I) pour uti- lisation selon l'invention, est le chlorhydrate, en par- ticulier sous forme hydratée, p. ex. le dihydrate. La dexaméthasone peut être administrée selon l'invention sous forme d'alcool de dexaméthasone ou sous forme d'un sel ou ester physiologiquement accepta- ble. Les sels ou esters appropriés comprennent l'acétate, l'isonicotinoate, le phénylpropionate, le pivalate, le t-butylacétate, le trioxaundécanoate, le métasulfoben- zoate disodique et le phosphate disodique. Une posologie proposée du composé de formule (I) pour utilisation selon l'invention en vue d'une adminis- tration à l'homme (pesant environ 70 kg) est de 0,05 à mg, de préférence 0,05 à 20 mg, ou mieux, 0,1 à 10mg par dose unitaire, exprimée en poids de base libre. Une dose préférée de dexaméthasone pour utilisation selon l'invention est située dans un intervalle de 0,5 à 20 mg par dose unitaire, exprimée en poids de l'alcool. Les doses unitaires peuvent être administrées, par exemple, 1 à 4 fois par jour. La dose exacte dépend du mode d'administration et de l'état traité, et l'on appréciera qu'il peut être nécessaire de faire des varia- tions de routine de la dose selon l'âge et le poids du malade ainsi que la gravité de l'état à traiter. Lorsque les deux ingrédients actifs sont admi- nistrés sous forme de préparations séparées, ils sont de préférence donnés par voie orale ou parentérale (p. ex. par voie intramusculaire ou plus particulièrement intraveineuse). Selon un autre aspect, l'invention fournit une composition pharmaceutique, pour utilisation en médeci- ne humaine ou vétérinaire, comprenant le composé de for- mule (I) ou un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables, et la dexaméthasone et un de ses sels ou esters physiologiquement acceptables. Les compositions selon l'invention peuvent être formulées de façon classique en utilisant un ou plusieurs supports ou excipients physiologiquement acceptables. Ainsi les compositions peuvent, par exemple, être formu- lées pour l'administration orale, buccale, parentérale ou rectale. On préfère les compositions pour administra- tion par voie orale, sous la forme, par exemple, de com- primés et de capsules. On peut préparer les compositions pour l'utilisa- tion orale, comme les comprimés et capsules par des moyens classiques avec des excipients pharmaceutiquement accep- tables comme des agents liants (p. ex. amidon de mais pré-gélatinisé, polyvinylpyrrolidone.ou hydroxypropyl- méthylcellulose); des charges (p. ex. lactose, cellulose microcristalline ou phosphate acide de calcium); des lubrifiants (p. ex. stéarate de magnésium, talc ou silice) des désintégrants (p. ex. amidon de pomme de terre ou glycolate d'amidon sodique); ou des agents mouillants (p. ex. le lauryl-sulfate de sodium). Les comprimés peu- vent être enrobés par des procédés bien connus des spé- cialistes. Les préparations liquides pour l'administra- tion orale peuvent prendre la forme, par exemple, de solutions, sirops ou suspensions, ou peuvent être présen- -20 tées sous la forme d'un produit sec aux fins de consti- tution avec de l'eau ou un autre véhicule approprié avant utilisation. On peut préparer ces préparations liquides avec des moyens classiques avec des additifs pharmaceu- tiquement acceptables comme des agents de suspension (p. ex. sirop de sorbitol, dérivés de cellulose ou grais- ses comestibles hydrogénées); des agents émulsifiants (p. ex. lécithine ou acacia); des véhicules non-aqueux (p. ex. huile d'amande, esters huileux, alcool éthylique ou huiles végétales fractionnées); et des agents de con- servation (p. ex. méthyl- ou propyl-p-hydroxybenzoates ou acide sorbique). Les préparations peuvent également contenir des sels tampons, des agents de sapidité, colorants et adoucissants, selon les besoins. Les préparations pour l'administration orale peu- vent être formulées de façon appropriée pour donner une libération contrôlée d'un ingrédient actif ou des deux. Pour l'administration parentérale, les composi- tions peuvent être présentées sous une forme appropriée à l'injection en bol ou à la perfusion continue. Les formulations injectables peuvent être présentées sous formes posologiques unitaires, p. ex. en ampoules ou en récipients multi-doses, avec addition d'un agent de con- servation. Les compositions peuvent prendre des formes telles de suspensions, solutions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents de formulation, comme des agents de suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. Autre solution, les ingrédients actifs peuvent être sous forme de pou- dre aux fins de constitution avec un véhicule approprié p. ex. l'eau à pyrogène stérile, avant l'emploi. Pour l'administration rectale, les compositions peuvent être formulées sous forme de suppositoires ou de lavements à garder, p. ex. contenant des bases de suppositoires classiques, comme le beurre de cacao ou d'autres glycérides. On peut préparer les compositions pharmaceutiques de l'invention selon des techniques classiques bien con- nues de l'industrie pharmaceutique. Ainsi, par exemple, on peut mélanger le composé de formule (I) ou un de ses sels ou produits de solvatation et la dexaméthasone ou le sel ou ester de dexaméthasone avec, si on le désire, des excipients appropriés. On peut préparer des compri- més, par exemple, par compression directe d'un tel mé- lange. On peut préparer des capsules en versant le mé- lange avec des excipients appropriés dans des capsules de gélatine, en utilisant une machine de remplissage ap- propriée. On peut formuler des formes à libération con- trôlée pour l'administration orale ou rectale de façon classique associées à des formes à libération contrôlée. Les compositions pour utilisation selon l'inven- tion peuvent, si on le désire, être présentées sous forme de conditionnement ou de dispositif de versement qui peut contenir une ou plusieurs formes d'unités posolo- giques contenant les ingrédients actifs. Le condition- nement peut, par exemple, comprendre une feuille de mé- tal ou de plastique, comme un "blister pack". Le dispo- sitif de conditionnement et de versement peut être ac- compagné d'instructions pour l'administration. Lors- que le composé de formule (I) et la dexaméthasone sont conçus pour une administration en deux compositions sé- parées, celles-ci peuvent être présentées sous la forme, par exemple, d'un conditionnement jumelé. Les exemples suivants précisent la préparation du composé de formule (I). Les températures sont en de- grés Celsius. Exemple 1 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-l- yl)méthyll-4H-carbazol-4-one On traite une solution de chlorhydrate de 3-[-diméthylamino)méthyll-1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl- 4H-carbazol-4-one (1,7 g) dans l'eau (17 ml) avec du 2- méthylimidazole (1,4 g) puis on chauffe au reflux pen- dant 20 heures. On filtre le mélange refroidi et on la- ve le résidu avec de l'eau (3 x 15 ml) pour donner un produit (1,7 g), Pf 221-221,5 . On recristallise cette matière à partir du méthanol pour donner le composé du titre (1,4 g), Pf. 231-232 . Exemple 2 Chlorhydrate de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[1(2-méthyl- lH-imidazol-l-yl)méthyll-4H-carbazol-4-one dihydraté. On traite de la 1;2;3;9-tétrahydro-9-méthyl-3- [(2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyll-4H-carbazol-4-one (18,3 g) dans un mélange chaud d'isopropanol (90 ml) et d'eau (18,3 ml) avec de l'acide chlorhydrique con- centré (6,25 ml). On filtre le mélange chaud et on di- lue le filtrat avec de l'isopropanol (90 ml) et on agi- te à la température ambiante pendant 17 heures, on re- froidit à'2 et on sépare le solide par filtration (21,6 g). On recristallise un échantillon (6 g) à par- tir d'un mélange d'eau (6 ml) et d'isopropanol (10 ml) pour donner le composé du titre sous la forme d'un so- lide cristallin blanc (6 g), Pf. 178,5-179,5 . Analyse trouvé: C, 59,45; H, 6,45; N, 11,5. C18H19N30.HCl.2H20 nécessite C, 59,1; H, 6,6; N, 11,5%. Dosage de l'eau trouvé 10,23% C18H19N30.HCl.2H20 nécessite 9,85% Les exemples suivants précisent les compositions pharmaceutiques selon l'invention, contenant du chlorhy- drate de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH- imidazol-l-yl)méthyll-4H-carbazol-4-one dihydraté (com- posé A) et de la dexaméthasone comme ingrédients actifs. D'autres sels et/ou produits de solvatation physiologi- quement acceptables des composés de formule (I), et sels ou esters physiologiquement acceptables de la dexamétha- sone, peuvent être formulés de manière analogue. COMPRIMES POUR ADMINISTRATION ORALE On peut préparer des comprimés par des procédés normaux comme la compression directe ou la granulation humide. Les comprimés peuvent être recouverts d'une pel- licule avec des matiè::es formant pellicules appropriées, comme l'hydroxypropyleméthylcellulose, en utilisant des techniques standara. Comprimés à compression directe mg/comprimé composé A 5,0* l0,0** dexaméthasone BP 4,0 4,0 lactose anhydre USNF 76,05 71,05 amidon prégélatinisé USNF 4,5 4,50 stéarate.de magnésium BP 0,45 0,45 Poids d'un comprimé 90,00 90,00 * équivalent à 4,0 mg de base libre ** équivalent à 8,0 mg de base libre On tamise le composé A et la dexaméthasone à tra- vers un tamis approprié et on mélange avec le lactose, l'amidon prégélatinisé et le stéarate de magnésium. On comprime le mélange résultant pour donner des comprimés en utilisant une presse à comprimer appropriée équipée de poinçons concaves normaux de 6,5 mm. On peut préparer des comprimés d'autres concentra- tions et/ou combinaisons de doses en modifiant de façon appropriée les quantités d'ingrédients actifs et des-exci- pients et en utilisant des poinçons appropriés. il CAPSULES mg/capsule composé A 10,00 dexaméthasone BP 4,00 amidon prégélatinisé USNF 70,625 stéarate de magnésium BP 0,375 Poids d'une capsule remplie 85, 00 On tamise le composé A et la dexaméthasone à tra- vers un tamis de 250 pm et on mélange avec l'amidon pré- gélatinisé et le stéarate de magnésium. On verse le mé- lange résultant dans des capsules de gélatine dure de taille 3 en utilisant une machine de remplissage appro- priée. REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique pour application en médecine humaine ou vétérinaire comprenant la 1,2,3,9- tétrahydro-9-méthyl-3-l(2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyll- 4H-carbazol-4-one ou un de ses sels ou produits de sol- vatation physiologiquement acceptables etla dexaméthaso- ne ou un de ses sels ou esters physiologiquement accepta- bles. 2. Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 1, dans laquelle on utilise la 1,2,3,9-tétrahydro- 9-méthyl-3-[(2--méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl]-4H-carba- zol-4-one sous la forme d'un sel de chlorhydrate. 3. Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 2, dans laquelle on utilise la 1,2,3,9-tétrahydro- - 9-méthy]-3[t-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyll-4H-carbazol- 4-one sous la forme du chlorhydrate dihydraté. 4. Composition pharmaceutique selon l'une quelcon- que des revendications 1 à 3 sous forme posologique unitai- re comprenant de 0,05 à 25 mg par dose unitaire de 1,2, 3,9-tétrahydro-9méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-l-yl) méthyl]-4H-carbazol-4-one exprimée sous la forme du poids de base libre et de 0,5 à 20mg par dose unitaire de de- xaméthasone exprimée sous la forme du poids de l'alcool. 5. Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 4, dans la laquelle la dose unitaire de 1,2,3,9- tétrahydro-9-méthyl-3-1(2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyll- 4H-carbazol-4-one est de 0,1 à 10 mg. 6. Composition pharmaceutique selon l'une quelcon- que des revendications 1 à 5 sous une forme adaptée à l'administration orale, buccale, parentérale ou rectale. 7. Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 6, pour l'administration orale sous forme de compri- més. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quelcon- que des revendications 1 à 7 comprenant au moins un sup- port ou excipient physiologiquement acceptable. 9. Procédé de préparation d'une composition phar- maceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 dans lequel on traite les composants par une techni- que classique pour former une composition pharmaceuti- que. 10. Utilisation de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl- 3-[(2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyll-4H-carbazol-4-one ou d'un de ses sels ou produits de solvatation physiolo- i5 giquement acceptables pour lapréparation d'un médicament pour l'administration conjointement à la dexaméthasone ou un de ses sels ou esters physiologiquement acceptables dans le traitement et/ou la prévention de la nausée et du vomissement. 11. Utilisation selon la revendication 10 dans laquelle on utilise la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2- méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyll-4H-carbazol-4-one sous la forme d'un sel de chlorhydrate. 12. Utilisation selon la revendication 11, dans laquelle on utilise la 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-[(2- méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyll-4H-carbazol-4-one sous la forme du chlorhydrate dihydraté. 13. Utilisation selon l'une quelconque des reven- dications 10 à 12, dans laquelle le médicament est sous une forme posologique unitaire contenant de 0,05 à 25mg par dose unitaire de 1,2,3,9-tétrahydro-9-méthyl-3-I(2- méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl]-4H-carbazol-4-one expri- mée en poids de base libre pour l'administration conjoin- tement à la dexaméthasone dans une dose unitaire de 0,5 à 20 mg exprimée sous la forme du poids de l'alcool. 14. Utilisation selon la revendication 13, dans laquelle la dose unitaire de 1,2,3,9-tétrahydro-9-mé- thyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyl]l-4H-carbazol- 4-one est de 0,1 à 10 mg. 15. Utilisation selon l'une quelconque des reven- dications 10 à 15, dans laquelle le médicament est sous une forme adaptée à l'administration orale, buccale, paren- térale ou rectale. 16. Utilisation selon la revendication 15, dans laquelle le médicament est conçu pour l'administration orale sous forme de comprimés. 17. Utilisation selon la revendication 15: dans laquelle le médicament est conçu pour une administration conjointe. à la dexaméthasone mais séparée d'avec elle, le médicament et la dexaméthasone étant conçus pour l'ad- ministration parentérale sous la forme d'une préparation adaptée pour être donnée par voie intraveineuse. 18. Utilisation selon l'une quelconque des reven- dications 10 à 17, dans laquelle le médicament contient au moins un support ou excipient physiologiquement accep- table. 19. Conditionnement jumelé comprenant des formes posologiques unitaires séparées de 1,2,3,9-tétrahydro- 9-méthyl-3-[(2-méthyl-lH-imidazol-l-yl)méthyll-4H-carba- -30 zol-4-one ou d'un de ses sels ou produits de solvatation physiologiquement acceptables et de dexaméthasone ou d'un de ses sels ou esters physiologiquement acceptables en association en vue d'une administration séparée.