FR 2628971 A1 19890929 FR 8903820 A 19890323 ( RÉPUBLIQUE FRAN AISE N de publication 2 628 971 (à n'utiliser que pour les INSTITUT NATIONAL commandes de reproductions DE LA PROPRIÉ'TE INDUSTRIELLE DE LA PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE N d'enregistrement national: 89 03820 PARIS Int CI': A 61 K 9/46. DEMANDE DE BREVET D'INVENTION A1 ( Date de dépôt: 23 mars 1989. Q Demandeur(s): CIBA-GEIGYAG. - CH. ) Priorité: CH, 25 mars 1988, n 1138/88-7. Inventeur(s): Ruth Hagemann; Dagmar Wirth: Henri- Julien Bronner. Date de la mise à disposition du public de la demande: BOPI " Brevets " n 39 du 29 septembre 1989. 0 Références à d'autres documents nationaux appa- rentés () Titulaire(s): ( Mandataire(s): Cabinet Regimbeau, Martin, Schrimpf, Warcoin et Ahner. Forme d'administration solide, à désagrégation rapide, du diclofenac. ( Forme d'administration solide à désagrégation rapide du médicament anti-inflammatoire connu Diclofenac. Il s'agit de comprimés effervescents servant eux-mêmes à la préparation d'une suspension aqueuse pour l'administration perorale. Les comprimés effervescents contiennent le Diclofenac à l'état finement broyé et portant un revêtement perméable et gonflable à l'eau, avec des produits auxiliaires pharmaceutiques usuels. cc I o0 N tO oe D Vente des fascicules à l'IMPRIMERIE NATIONALE, 27. rue de la Convention - 75732 PARIS CEDEX 15 -1 - L'invention concerne des comprimés efferves- cents conçus pour la préparation d'une suspension aqueuse pour l'administration perorale du Diclofenac ou de sels de ce médicament et permettant une libération immédiate ou retardée de la substance active; la suspen- sion obtenue par désagrégation de cette forme d'adminis- tration en phase aqueuse; le Diclofenac ou l'un de ses sels à l'état finement broyé et portant un revêtement perméable et gonflable, qui est contenu dans le comprimé effervescent ou dans la suspension aqueuse préparée à partir de ce comprimé; des procédés de préparation des comprimés effervescents et leur utilisation. Pour le traitement des maladies inflammatoires douloureuses, par exemple des rhumatismes, on dispose à présent de divers médicaments de natures variées, et en particulier d'anti-inflammatoires non-stéroidiques (NSAID). Dans ce groupe de substances actives, on trouve le Diclofenac, peu soluble dans l'eau, et son sel de so- dium, également peu soluble, sous la marque commerciale VOLTAREN (de la firme Ciba-Geigy). Les formes d'administration perorales des anti- inflammatoires non-stéroidiques, telles que les compri- més qui se désagrègent dans l'estomac, posent des pro- blèmes car, lors de la désagrégation, il peut se pro- duire une surconcentration locale résultant d'une diffu- -2 - sion lente et d'une dispersion incomplète de la subs- tance active dans le suc gastrique, avec des risques d'irritation de la muqueuse gastrique et d'ulcères lors d'une administration prolongée. Les comprimés contenant ces médicaments doivent donc être absorbés aux repas afin que la répartition de la substance active, qui autrement ne relève que de la diffusion, se produise plus rapidement et plus régulièrement par convection. Il existe un besoin en nouvelles formes d'admi- nistration orales des médicaments anti-inflammatoires non-stéroidiques assurant, indépendamment du moment de l'absorption, même dans le cas d'absorption en dehors des repas, une répartition régulière de la substance ac- tive dans le suc gastrique, et amoindrissent donc les risques d'attaque de la muqueuse gastrique résultant d'une concentration trop forte. Ces formes d'administra- tion devraient permettre en outre une utilisation plus avantageuse du Diclofenac en tant qu'analgésique, en ce qu'elles permettraient l'absorption exactement au moment o les états douloureux apparaissent, sans attendre un repas. Dans le cas de l'acide acétylsalicylique, qui est un anti-inflammatoire non-stéroidique peu soluble à activité analgésique marquée, on dispose depuis long- temps de compositions effervescentes, par exemple les comprimés effervescents Alka-Seltzer (de la firme Bayer AG) contenant du carbonate de calcium en tant que pro- duit auxiliaire. A la dissolution de ces comprimés ef- fervescents, il se forme le sel de calcium soluble dans l'eau et à goût neutre. La répartition parfaite de ce sel soluble dans l'eau provoque, après dispersion de la solution dans le suc gastrique, un effet analgésique rapide avec peu de risque d'attaque de la muqueuse gas- trique en raison de la faible concentration du médica- ment dans un grand volume de liquide. Dans le cas du médicament anti-inflammatoire non-stéroidique Diclofenac et également de ses sels, on ne disposait pas jusqu'à maintenant d'une composition effervescente analogue appropriée ni d'ailleurs d'une autre composition à désagrégation rapide, par exemple de poudre ou de granulés, car à la désagrégation de ces formes d'administration, la substance active ne peut pas être convertie en la forme thérapeutique appropriée de sel soluble dans l'eau à goût neutre. D'une manière gé- nérale, le goût amer de la substance active contenue dans ces compositions est mal accepté par le patient. La présente invention vise à la mise au point d'une nouvelle composition, plus avantageuse du point de vue thérapeutique, pour la substance active peu soluble dans l'eau Diclofenac, composition qui se désagrégerait rapidement et aurait des propriétés gustatives amélio- rées. A la désagrégation, cette composition devrait as- surer une répartition uniforme de la substance active en phase aqueuse, sans que son goût amer soit perçu. Ce but a été atteint conformément à l'invention dans une forme d'administration solide, se désagrégeant rapidement, consistant en comprimés effervescents per- mettant de préparer une suspension aqueuse pour l'admi- nistration perorale, ces comprimés contenant du Diclofe- nac finement broyé et portant un revêtement gonflable, perméable à l'eau, ou un sel correspondant acceptable pour l'usage pharmaceutique également revêtu, ainsi que des produits auxiliaires acceptables pour l'usage phar- maceutique. L'invention concerne de préférence des compri- més effervescents contenant du Diclofenac à une dimen- sion de particule moyenne inférieure à 200 im, plus spécialement inférieure à 100 pm, des produits auxiliai- res convenant pour des compositions effervescentes, des produits auxiliaires de suspension et le cas échéant -4- d'autres produits auxiliaires pharmaceutiques. Lorsqu'on ajoute de l'eau aux comprimés effer- vescents, on obtient, avec dégagement de C02 gazeux, une suspension stable sans sédimentation de la matière solide dans la durée d'environ 5 à 10 minutes nécessaire pour l'absorption de la suspension, et qui a un goût neutre ou agréable. Un revêtement à haute perméabilité, par exemple de polyvinylpyrrolidone ou d'un copolymère méthacrylate de diméthylaminoéthyle/ester méthacrylique soluble dans le suc gastrique, du type du produit du commerce EUDRAGIT E (de la firme Rbhm Pharma) à une épaisseur de couche appropriée, fait que le Diclofenac, après désagrégation de la forme d'administration, passe en suspension dans l'eau et est libéré dans l'estomac. La libération rapide de la substance active présente de l'importance lorsqu'on doit traiter des états douloureux dans un court délai après leur apparition et qu'on sou- haite le déclenchement rapide de l'activité à forte dose en évitant autant que possible les risques d'attaque de la muqueuse gastrique. En choisissant un revêtement à faible perméabilité, par exemple d'un copolymère ester acrylique/ester méthacrylique du type du produit du commerce EUDRAGIT NE, avec le cas échéant une plus forte épaisseur de couche, on peut retarder la libéra- tion de la substance active dans l'estomac et prolonger en conséquence la durée d'action. La libération retardée de la substance active présente de l'intérêt lorsque le Diclofenac est utilisé en tant qu'agent antirhumatismal dans une thérapie de longue durée. Les suspensions aqueuses administrables par voie orale, à libération re- tardée du Diclofeilac, offrent, en raison d'une absorp- tion plus facile et plus commode, une alternative avan- tageuse aux comprimés usuels à couche de vernis résis- tante. Les expressions utilisées ci-dessus et ci-après -5- doivent être comprises, dans le cadre de la description de l'invention, de la manière suivante: Les comprimés effervescents selon l'invention se désagrègent avec dégagement de C02 gazeux dans l'eau en une durée de 3 minutes et de préférence d'1 minute. Il se forme alors une suspension aqueuse légèrement trouble, buvable, de la substance active, à goût neutre ou même agréable. La suspension doit être absorbée immé- diatement après la désagrégation complète des comprimés effervescents. Le Diclofenac, acide o-(2,6-dichloranilino)- phénylacétique est contenu dans les comprimés efferves- cents à l'état d'acide libre ou de sel acceptables pour l'usage pharmaceutique. Un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique du Diclofenac consiste en particulier en un sel de métal alcalin, par exemple le sel de sodium: cf. Merck Index, ème édition, n0 3066, ou le sel de potassium. Le Diclofenac finement broyé a de préférence une dimension de particule moyenne inférieure à 200/um; en fait, il est plus spécialement micronisé à une di- mension de particule inférieure à 100 ym. Pour obtenir des particules à cette dimension, on exploite les tech- niques de broyage usuelles, par exemple le broyage dans un broyeur à jet d'air, un broyeur à billes ou un bro- yeur à vibrations, ou bien on exploite le procédé connu en soi du désintégrateur à ultra-sons, par exemple du type Branson Sonifier, tel que décrit par exemple dans J. Pharm. Sci. 53, (9)1040-45 (1965), ou bien on agite une suspension à l'aide d'un agitateur à grande vitesse, par exemple d'un agitateur du type Homorex de la firme Brogli et Compagnie, Bâle, Suisse. Sur le Diclofenac ou l'un de ses sels accep- tables pour l'usage pharmaceutique, à l'état finement broyé, on applique un revêtement perméable et gonflable -6- qui consiste en une matière filmogène élastique permé- able à l'eau ou aux liquides corporels aqueux tels que le suc gastrique ou le suc intestinal, et qui est gon- flable et/ou soluble dans ces liquides. Les matières filmogènes élastiques perméables à l'eau consistent par exemple en mélanges hydrophiles de polyvinylpyrrolidone ou d'un copolymère de la vinyl- pyrrolidone et de l'acétate de vinyle avec de l'hydroxy- propylméthylcellulose, en mélanges de polyvinylpyrroli- done et d'un polysorbate, par exemple le produit du com- merce Polysorbat 60, en mélanges de gomme laque et d'hy- droxypropylméthylcellulose, d'acétate de polyvinyle ou de copolymères de l'acétate de vinyle avec de la poly- vinylpyrrolidone, ou en mélanges de dérivés cellulosi- ques solubles dans l'eau tels que l'hydroxypropylméthyl- cellulose, et d'éthylcellulose insoluble dans l'eau. Ces produits de revêtement peuvent si on le désire être uti- lisés en mélange avec d'autres produits auxiliaires tels que du talc, des agents mouillants, par exemple des sor- bates (servant par exemple à faciliter l'application). Les matières filmogènes élastiques peuvent con- sister en particulier en une polyvinylpyrrolidone hydro- phile (PVP-Povidons, au poids moléculaire moyen d'envi- ron 10 000 à 700 000), en dérivés cellulosiques partiel- lement éthérifiés et hydrophiles et en polyacrylates hy- drophiles, par exemple des polymères de l'acide acryli- que ou des copolymères acide acrylique/ester méthacry- lique. Les dérivés cellulosiques partiellement éthéri- fiés et hydrophiles consistent par exemple en éthers al- kyliques inférieurs de la cellulose à un degré de substi- tution molaire moyen (MS) supérieur à 1 et inférieur à 3, et à un degré de polymérisation moyen d'environ 100 à 5000. Le degré de substitution constitue une mesure -7- du nQmbre des groupes hydroxy par motif de glucose qui sont. emplacés par des groupes alcoxy inférieur. Le de- gré de substitution molaire moyen (MS) est une valeur moyenne et donne donc le nombre des groupes alcoxy infé- rieur par motif de glucose du polymère. Le degré de polymérisation moyen (DP) est égale- ment une valeur moyenne et indique le nombre moyen de motifs de glucose dans le polymère cellulosique. Les éthers alkyliques inférieurs de la cellu- lose sont par exemple des dérivés de la cellulose qui sont substitués sur le groupe hydroxyméthyle (groupe hy- droxy primaire) du motif de glucose formant les chaînes de cellulose et le cas échéant sur le deuxième et le troisième groupe hydroxy secondaire par des groupes al- kyle en C1-C4, en particulier méthyle ou éthyle, ou par des groupes alkyle en C1-C4 substitués, par exemple des groupes 2-hydroxyéthyle, 3-hydroxy-n-propyle, carboxy- méthyle ou 2-carboxyéthyle. Les éthers alkyliques inférieurs de la cellu- lose qui conviennent sont avantageusement des dérivés de la cellulose qui sont substitués sur le groupe hydro- xyméthyle (groupe hydroxy primaire) du motif de glucose par les groupes alkyle en C1-C4 ou alkyle en C1-C4 subs- titués en question et sur le deuxième groupe hydroxy se- condaire et éventuellement le troisième par des groupes méthyle ou éthyle. Parmi les éthers alkyliques inférieurs de la cellulose qui conviennent, on citera en particulier la méthylcellulose, l'éthylcellulose, la méthylhydroxyéthyl- cellulose, la méthylhydroxypropylcellulose, l'éthyl- hydroxyéthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, 1 'hydro- xypropylcellulose, la carboxyméthylcellulose (à l'état de sel, par exemple de sel de sodium) ou la méthylcarbo- xyméthylcellulose (également à l'état de sel, par exemple à l'état de sel de sodium). -8- Les éthers alkyliques inférieurs de la cellu- lose qui sont préférés sont la méthylcellulose (DP: environ 200 à 1000, S: environ 1,4 à 2,0), l'éthyl- cellulose (DP: environ 150 à 1000, MS: environ 1,2 à 1,8), par exemple le produit du commerce Aquacoat (de la firme FMC Corp.), l'hydroxyéthylcellulose (DP: envi- ron 120 à 1200, IIS: environ 1,2 à 2,5), l'hydroxypropyl- cellulose (DP: environ 200 à 3000, MS: environ 1,0 à 3,0) et la méthylhydroxypropylcellulose (DP:environ 200 à 1000, MS: environ 1,4 à 2, 0), par exemple le produit du commerce Pharmacoat (de la firme Shin Etsu Corp.). Les polyacrylates hydrophiles ont un poids molé- culaire moyen d'environ 1,0 x 105 à 1,0 x 10O6 et con- sistent en polymères de l'acide acrylique ou en copoly- mères acide acrylique/acide méthacrylique. Les groupes acides de l'acide acrylique et/ou méthacrylique mono- mères sont estérifiés en totalité ou en partie par des groupes alkyle en CI-C4, en particulier des groupes mé- thyle et/ou éthyle, et ces groupes ester peuvent égale- ment être rempla-cés par des groupes hydrophiles, en particulier des groupes triméthylammonium-éthyle. Les polyacrylates préférés sont les produits du commerce vendus sous la marque générique EUDRLGI2 de la firme Rbhm Pharma Weiterstadt, RFA. On apprécie tout spécialement les formes commerciales d'EUDRAGIT prévues pour pellicules de revêtement à désagrégation rapide, par exemple les types perméables et gonflables à base de copolymères ester acrylique/ester méthacrylique, en particulier un copolymère acrylate d'éthyle/méthacrylate de méthyle, de préférence au poids moléculaire moyen de 800 000, comme le produit de marque EUDRAGIT NE 30 D, ou les types solubles dans le suc gastrique comme le produit de marque EUDRAGIT E. Lorsqu'on utilise des types résistants au suc gastrique comme l'EUDRAGIT L ou S, on provoque un retard à la libération. -5-- Les produits auxiliaires acceptables pour l'u- sage pharmaceutique sont en particulier des substances accroissant la viscosité et qui conviennent pour la sta- bilisation des suspensions aqueuses en empêchant la sé- dimentation de la substance active revêtue, le Diclofe- nac, par exemple des macromolécules naturelles qu'on dé- signe sous le nom de gommes karaya, par exemple du type gomme carragheen, ou le produit du commerce Viscarin de la firme Marine Colloid, des gommes guar, par exemple des galactomannanes du type du produit du commerce Meyprogat de la firme Meyhall Chemical, en particulier les "Meyprogat" des types standards 30,60, 90, 120 et , la gomme arabique, l'alginate de sodium ou la gomme adragante, des macromolécules semi-synthétiques, par exemple de la cellulose microcristalline du type du pro- duit du commerce Avicel de la firme FMC Corp., les éthers cellulosiques mentionnés ci-dessus tels que la méthyl-, l'éthyl- ou la propyl-cellulose, portant éventuellement des groupes fonctionnels tels que des groupes hydroxy ou carboxy, ou encore l'alginate du propylène-glycol, des macromolécules synthétiques des groupes des polyoxyéthy- lènes, par exemple les produits du commerce Polyox de la firme Union Carbide, Carbowax de la firme Goodrich ou Polyglycol de la firme Dow Chemical, des carboxypoly- méthylènes, par exemple le produit du commerce Carbopol de la firme Goodrich, de l'alcool polyvinylique (PVA) par exemple le produit du commerce Polyviol de la firme Wacker ou Mowiol de la firme Hoechst, ou de la polyvinyl- pyrrolidone (PVP) par exemple le produit du commerce Kollidon de la firme BASF ou Plasdone de la firme GAF, ou des silicates colloidaux, par exemple une silice col- loidale telle que le produit du commerce Aerosil de la firme Degussa ou Cab-o-sil de la firme Cabot. Outre les produits auxiliaires utilisés habi- tuellement pour la préparation des comprimés, les com- -10- primés effervescents contiennent un agent capable de libérer du C02 ainsi qu'un produit provoquant le dégage- ment du CO2. Les produits capables de libérer du CO2 sont des sels monoet di-basiques de l'acide carbonique acceptables pour l'usage pharmaceutique, par exemple des bicarbonates ou des carbonates de métaux alcalins comme le carbonate de sodium ou de potassium ou le bicarbonate de sodium, ou encore des carbonates de métaux alcalino- terreux, par exemple du carbonate de calcium ou de magné- sium, ou du glycine-carbonate de sodium. On préfère le bicarbonate de sodium. Les produits provoquant le dégagement de C02 sont de préférence des acides organiques acceptables pour l'usage pharmaceutique, leurs anhydrides ou leurs sels acides, qui sont à l'état solide et peuvent être intro- duits avec/la substance active revêtue et les autres pro- duits auxiliaires mentionnés dans des granulés ou des comprimés sans provoquer de dégagement prématuré de C02. Les acides acceptables pour l'usage pharmaceu- tique sont par exemple des acides organiques tels que les acides tartrique, malique, fumarique, adipique, suc- cinique, ascorbique ou maléique. On préfère l'acide ci- trique. Les anhydrides acceptables pour l'usage pharma- ceutique sont les anhydrides correspondant aux acides organiques qu'on vient de mentionner, par exemple l'an- hydride citrique ou l'anhydride succinique. Les sels acides acceptables pour l'usage phar- maceutique consistent par exemple en sels solides d'a- cides polybasiques dans lesquels il y a au moins encore une fonction acide, par exemple le phosphate monosodique ou le phosphate disodique. On peut encore ajouter à la préparation des comprimés effervescents d'autres substances tensio- actives ou agents mouillants, c'est-à-dire des agents tensio-actifs, par exemple des agents tensio-actifs anioniques du type des alkylsulfates, par exemple le n-dodécylsulfate de sodium, de potassium ou de magnésium, ou des agents tensio-actifs non ioniques du type des es- ters d'acides gras et de polyalcools comme le monostéa- rate ou le monopalmitate de sorbitanne ou le tristéarate de sorbitanne. Parmi les autres produits auxiliaires, on cite- ra par exemple les matières de charge pulvérulentes telles que le lactose, le saccharose, le sorbitol, le mannitol, l'amidon, par exemple la fécule de pommes de terre, l'amidon de riz, l'amidon de mais, l'amidon de blé ou l'amylopectine ou la cellulose, en particulier la cellulose microcristalline. D'autres produits auxiliaires permettent d'amé- * liorer l'aspect et les propriétés gustatives de la sus- pension aqueuse obtenue à la désagrégation des comprimés effervescents, par exemple des colorants, des sucres ou des agents édulcorants. Les colorants peuvent servir à la fois à amélio- rer l'aspect et à caractériser une composition. Parmi les colorants qui conviennent et qui sont autorisés pour l'utilisation en pharmacie, on citera par exemple les caroténoides, les oxydes de fer et la chlorophylle. Les sucres et agents édulcorants consistent par exemple en saccharose, xylitol, D-xylose, D-glucose, sorbitol, mannitol ou lactose, et respectivement sel de sodium de la saccharine, dulcine, glycyrrhizinate d'ammo- nium ou cyclamate de sodium. Pour la préparation des comprimés effervescents, on broie finement les particules solides de Diclofenac, on applique un revêtement perméable et gonflable et on met à l'état de comprimés, éventuellement en ajoutant des produits auxiliaires pharmaceutiques. Le revêtement du Diclofenac micronisé par les -12- produits de revêtement mentionnés ci-dessus peut être réalisé par des techniques de revêtement usuelles pour les matières en particules fines: ainsi par exemple, on dissout ou on met en suspension le produit de revêtement, à la proportion voulue, dans l'eau ou un solvant orga- nique ou un mélange d'eau et d'un solvant organique, par exemple dans l'éthanol, l'isopropanol, l'acétone ou le chlorure de méthylène et on ajoute le cas échéant des produits auxiliaires. Cette solution ou dispersion, de préférence à une concentration de 4 à 6 %, est appliquée par pulvérisation sur la poudre de Diclofenac ou sur des mélanges pulvérulents contenant aussi des produits auxi- liaires, par exemple selon des procédés connus tels que l'enrobage par atomisation en couche fluidisée selon Wurster, par exemple selon les systèmes Aeromatic, Glatt ou HUttlin (revêtement de billes). Par élimination lente et complète du solvant et tamisage du résidu à une dimension de particule moyenne préférée d'environ 50 à 200I/um, on obtient des granulés qui s'écoulent bien, qu'on peut mélanger avec les pro- duits auxiliaires capables de libérer du CO2, comme le bicarbonate de sodium, et avec les produits correspon- dants provoquant la libération du C02, par exemple l'a- cide citrique. Les granulés consistant en la substance active revêtue peuvent être mélangés comme décrit ci-dessus avec les produits auxiliaires nécessaires pour leur prépara- tion et d'autres produits auxiliaires tels que mention- nés ci-dessus ainsi que des matières de charge telles que le lactose et la cellulose, des agents lubrifiants tels que le polyéthylène-glycol, et le mélange peut être mis à la presse sous la forme de comprimés effervescents. En raison de la forte teneur en produits auxiliaires, on utilise des machines à comprimés convenant à la fabrica- tion de gros comprimés, d'un diamètre allant jusqu'à en- -13- viron.3,5 cm et d'une épaisseur allant jusqu'à environ I cm. Le cas échéant, on comprime à l'abri de l'humidité ou en atmosphère de gaz inerte. Les comprimés peuvent être emballés individuellement dans des feuilles. ; L'invention concerne de préférence des compri- més effervescents contenant du Diclofenac à une dimen- sion de particule moyenne inférieure à 200 um, portant un revêtement perméable et gonflable, en particulier à une dimension de particule inférieure à 100lm, des pro- duits auxiliaires convenant pour les compositions effer- vescentes, des produits auxiliaires de suspension et le cas échéant d'autres produits auxiliaires pharmaceut - ques. Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois limiter son cadre. Exemole 1 Comprimé effervescent contenant 50 mg de Diclofenac Diclofenac 50 mg galactomannane (Meyprogat 150) 32 mg silice colloïdale (Aerosil 200) 1mg Eudragit LIE 30 D solide 7 mg polyéthylène-glycol 8 000 50 mg bicarbonate de sodium 825 mg acide citrique anhydre 1160 mg galactomannane (Meyprogat 150) 75 mg cellulose microcristalline (Avicel PH 102) 200 mg 2400 mg On pulvérise en couche fluidisée un mélange du Diclofenac, de la première portion de Meyprogat 150 et de l'Aerosil 200 par une dispersion aqueuse de l'Eudra- git NE 30 D puis on sèche. On mélange avec la substance active enrobée la phase extérieure consistant en poly- éthylène-glycol 8000, bicarbonate de sodium, acide ci- trique, la deuxième portion de Meyprogat 150 et la -14- cellulose microcristalline et on met le mélange homo- gène à l'état de comprimés effervescents (diamètre 19 mm, épaisseur 6 mm) sur une machine à comprimés usuelle du commerce. Exemple 2 Comprimé effervescent contenant 50 mg de Diclofenac Diclofenac 50 mg galactomannane (Meyprogat 150) 33 mg Eudragit NE 30 D solide 7 mg lactose broyé 400 mg polyvinylpyrrolidone (PVP K 30) 10 mg polyéthylèneglycol 8000 50 mg bicarbonate de sodium 700 mg acide citrique anhydre 975 mg galactomannane (Heyprogat 150) 75 mg cellulose microcristalline (Avicel PH 102) 100 mg 2400 mg On pulvérise en couche fluidisée un mélange du Diclofenac et de la première portion de Meyprogat 150 par une dispersion aqueuse de l'Eudragit NE 30 D puis on sèche. On mélange la substance active enrobée avec le lactose broyé et le PVP K 30 et on met à l'état de granulés par addition d'eau. Les granulés de malaxage séchés sont mélangés avec la phase extérieure consistant en le polyéthylène-glycol 8 000, le bicarbonate de so- dium, l'acide citrique, la deuxième portion de Ileyprogat et la cellulose microcristalline et mis à la presse à l'état de comprimés effervescents. Exemple 3 Comprimé effervescent contenant 50 mg de Diclofenac Diclofenac 50 mg galactomannane (Meyprogat 150) 3355 mg Eudragit NE 30 D solide 7 mg lactose broyé 400 mg -15- polyvinylpyrrolidone (PVP K 30) 10 mg polyéthylène-glycol 8000 50 mg bicarbonate de sodium 700 mg acide citrique anhydre 900 mg cellulose microcristalline (Avicel PH 102) 200 mg 2400 mg On pulvérise en couche fluidisée un mélange du Diclofenac et du Meyprogat 150 par une dispersion aqueu- se de l'Eudragit NE 30 D puis on sèche. On mélange la substance active enrobée avec le lactose broyé et le PVP K 30 et on met à l'état de granulés avec addition d'eau. On mélange les granulés de malaxage séchés avec la phase extérieure consistant en le polyéthylène-glycol 8000, le bicarbonate de sodium, l'acide citrique et la cellulose microcristalline et on met à la presse à l'é- tat de comprimés effervescents. Exemple 4 Comprimé effervescent contenant 50 mg de Diclofenac- sodium Diclofenac-sodium 50 mg -galactomannane (Meyprogat 150) 32 mg silice colloïdale (Aerosil 200) I mg Eudragit NE 30 D solide 7 mg polyéthylène-glycol 8000 50 mg bicarbonate de sodium 855 mg acide citrique anhydre 1205 mg cellulose microcristalline (Avicel PH 102) 200- mg 2400 mg On pulvérise en couche fluidisée un mélange du Diclofenac- sodium, du IMeyprogat 150 et de l'Aerosil 200 par une dispersion aqueuse de l'Eudragit NE 30 D puis on sèche. On mélange la substance active enrobée avec la phase extérieure consistant en le polyéthylène-glycol -16- 8000, le bicarbonate de sodium, l'acide citrique et la cellulose microcristalline et on met le mélange homo- gène à l'état de comprimé effervescent à la machine à comprimés. Exemple 5 Comprimé revêtu contenant 50 mg de Diclofenac Diclofenac 50 mg galactomannane (Meyprogat 150) 32 mg silice colloïdale (Aerosil 200) I mg Eudragit NE 30 D solide 25 mg polyéthylène-glycol 8000 50 mg bicarbonate de sodium 825 mg acide citrique anhydre 1142 mg galactomannane (Meyprogat 150) 75 mg cellulose microcristalline (Avicel PH 102) 200 mg 2400 mg Les comprimés revêtus sont préparés comme dé- criz dans l'exemple 1. Exemple 6 Comprimé effervescent contenant 50 mg de Diclofenac Diclofenac 50 mg galactomannane (Meyprogat 150) 33 mg silice colloïdale (Aerosil 200) 1 mg Aquacoat ECD solide 20 mg polyéthylène-glycol 8000 50 mg bicarbonate de sodium 850 mg acide citrique anhydre 1196 mg cellulose microcristalline (Avicel PH 102) 200 mg 2400 mg On pulvérise en couche fluidisée un mélange du Diclofenac, du Meyprogat 150 et de l'Aerosil 200 par une dispersion aqueuse de l'Aquacoat ECD 30 puis on sèche. On mélange avec la substance active enrobée la phase -17- extérieure consistant en le polyéthylène-glycol 8000, le bicarbonate de sodium, l'acide citrique et la cellu- lose microcristalline et on met le mélange homogène à l'état de comprimés effervescents sur une machine à comprimés. Exemple 7 Comprimé effervescent contenant 50 mg de Diclofenac Diclofenac 50 mg galactomannane (Meyprogat 150) 36,7 mg silice colloïdale (Aerosil 200) 1, 1 mg cellulose-HPH-603 (Pharmacoat) 5,5 mg polyéthylène-glycol 8000 50 mg bicarbonate de sodium 850 mg acide citrique anhydre 1206,7 mg cellulose microcristalline Avicel PH 102) 200 mg 2400 mg On pulvérise en couche fluidisée un mélange du Diclofenac, du Meyprogat 150 et de l'Aerosil 200 par une solution aqueuse du Pharmacoat puis on sèche. On mélange avec la substance active enrobée-la phase exté- rieure consistant en le polyéthylène-glycol 8000, le bi- carbonate de sodium, l'acide citrique et la cellulose microcristalline et on met le mélange homogène à l'état de comprimés effervescents à la machine à comprimés. Exemple 8 Comprimé effervescent contenant 50 mg de Diclofenac Diclofenac 50 mg galactomannane (Meyprogat 150) 35 mg silice colloïdale (Aerosil 200) I mg Eudragit NE 30 D 50 mg polyéthylène-glycol 8000 50 mg bicarbonate de sodium 830 mg acide citrique anhydre 1184 mg -18- cellulose microcristalline (Avicel PH 102) 200 mg 2400 mg Les comprimés effervescents sont préparés comme décrit dans l'exemple 4. Mesure de la vitesse de dissolution Méthode USP à la pale, 50 tours/minute Milieu - t 60 minutes, HCl 0,1 N, pH 1,0 - t 60 minutes, tampon phosphaté pH 6,8 Résultats: % du Diclofenac au bout de 60 minutes 4 au bout de 120 minutes 50 au bout de 240 minutes 77 au bout de 420 minutes 93 Exemple 9 Comprimé effervescent contenant 46,5 mg de Diclofenac Diclofenac 46,5 mg galactomannane (Meyprogat 160) 37 mg silice colloïdale (Aerosil 200) I mg polyvinylpyrrolidone K 30 10 mg zolysorbat 80 0,8 mg polyéthylène-glycol 8000 en poudre 60 mg bicarbonate de sodium 700 mg acide citrique anhydre 1344,7 mg HIalbit 200 mg 2400 mg On pulvérise en couche fluidisée un mélange du Diclofenac, du Meyprogat 150 et de l'Aerosil 200 par une solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone K 30 et du Polysorbat 80, puis on sèche. Avec la substance active enrobée, on mélange la phase extérieure consistant en le polyéthylène-glycol 8000, le bicarbonate de sodium, l'a- cide citrique et le Malbit et on met le mélange homogène à l'état de comprimés effervescents sur une machine à comprimés. -19- - iEVENDIC.TIONS - I - Forme d'administration solide à désagréga- tion' rapide, consistant en comprimés effervescents pour préparation d'une suspension aqueuse à administrer par voie-orale, de Diclofenac, caractérisée en ce qu'elle contient du Diclofenac finement broyé portant un revête- ment perméable et gonflable à l'eau, ou un sel correspon- dant acceptable pout l'usage pharmaceutique et portant un tel revêtement, et des produits auxiliaires accepta- bles pour l'usage pharmaceutique. 2 - Forme d'administration selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce qu'elle contient du Diclofe- nac micronisé à une dimension de particule moyenne infé- rieure à 200,,m, portant un revêtement de polyvinylpyr- rolidone, d'un éther alkylique inférieur de la cellulose ou d'un copolymère ester acrylique/ester méthacrylique perméable et gonflable, des produits auxiliaires conve- nant pour les compositions effervescentes solides, des produits auxiliaires de suspension et le cas échéant d'autres produits auxiliaires pharmaceutiques. 3 - Forme d'administration selon la revendica- tion 2, caractérisée en ce qu'elle contient du Diclofenac micronisé à une dimension de particule moyenne inférieure à 100/um. 4 - Forme d'administration selon la revendica- tion 2 ou 3, caractérisé en ce qu'elle contient du Diclo- fenac micronisé portant un revêtement perméable d'éthyl- cellulose ou de méthylhydroxypropylcellulose, d'un co- polymère acrylate d'éthyle/méthacrylate de méthyle per- méable et gonflable, des produits auxiliaires convenant pour les compositions effervescentes solides, des pro- duits auxiliaires de suspension et le cas échéant d'au- tres produits auxiliaires. - Forme d'administration selon la revendica- tion 4, caractérisée en ce qu'elle contient du Diclofenac -20- finement broyé à une dimension de particule moyenne in- férieure à 200/um, portant un revêtement d'un copolymère acrylate d'éthyle/méthacrylate de méthyle perméable et gonflable à un poids moléculaire moyen d'environ 800 000, un sel de l'acide carbonique acceptable pour l'usage pharmaceutique et un acide organique, un hydro- collo5de soluble dans l'eau froide en tant que produit auxiliaire de suspension et le cas échéant d'autres pro- duits auxiliaires. 6 - Suspension aqueuse pour l'administration perorale du Diclofenac, caractérisée en ce qu'elle a été obtenue par désagrégation en phase aqueuse d'une forme d'administration solide à désagrégation rapide selon la revendication 1. 7 - Diclofenac micronisé, caractérisé en ce qu'il porte un revêtement d'un copolymère acrylate d'é- thyle/méthacrylate de méthyle perméable et gonflable, ou de polyvinylpyrrolidone perméable et gonflable. 8 - Procédé de préparation de la forme d'admi- nistration solide à désagrégation rapide selon la reven- dication 1, caractérisé en ce que l'on broie finement les particules solides de Diclofenac, on leur applique un revêtement perméable et gonflable et on met à l'état de comprimés avec adjonction de produits auxiliaires pharmaceutiques. 9 - Utilisation d'une forme d'administration solide à désagrégation rapide selon la revendication I pour la préparation d'une suspension aqueuse pour l'ad- ministration perorale du Diclofenac. 10 - L'utilisation thérapeutique de la forme d'ad- ministration solide à désagrégation rapide selon la re- vendication I en médecine humaine et vétérinaire. 11 - L'utilisation selon la revendication 10 pour le traitement des états douloureux.