FR 2624510 A1 19890616 FR 8717379 A 19871210 Procédé d'obtention d'acide D(-)-3-hydroxybutanoique de grande pureté La présente invention concerne un procéd& d'obtention d'acide D(-)-3-hydroxybutanolque de grande pureté qui fait inter- venir une opération de distillation suivant la technique de l'évaporation à film mince d'un hydrolysat obtenu à partir de - poly-bêta-hydroxybutyrates extraits d'une biomasse. L'acide D(-)-3hydroxybutanotque peut être obtenu selon plusieurs types de procédés comprenant notamment des procédés de synthèse purement chimiques à partir de composés simples et des procédés faisant intervenir des cellules vivantes. Parmi ces derniers procédés, un type particulier consiste à mettre en oeuvre des microorganismes qui synthétisent des polymères tels que les poly-bêta-hydroxybutyrates. Dans ce cas, les poly-bêta- hydroxybutyrates peuvent être dégradés par des procédés d'hydro- lyse, comme notamment celui décrit dans le brevet européen 0043620 au nom de SOLVAY & Cie, après extraction éventuelle des poly-bêtahydroxybutyrates de la biomasse tel que décrit dans le brevet européen 0014490 également au nom de SOLVAY & Cie. Selon les conditions particulières d'hydrolyse choisies, l'hydrolysat obtenu contient une concentration plus ou moins grande d'acide D(-)-3hydroxybutanolque, qui peut atteindre, voire dépasser, 500 g/kg de l'hydrolysat total, lorsque les conditions d'hydrolyse sont ajustées pour optimaliser l'obtention de cet acide sous forme monomère. A partir de cet hydrolysat, l'acide D(-)-3-hydroxybutanolque peut en. principe être isolé et purifié selon des techniques telles que celles notamment décrites dans le brevet européen 0043620 précité. Il existe toutefois un problème pratique si l'on désire obtenir à partir d'un hydrolysat de poly-bêta-hydroxy- butyrates de l'acide D(-)-3- hydroxybutano!que de grande pureté avec un rendement industriellement acceptable. -2- En effet, aucune méthode physique industrielle de séparation connue n'a donné jusqu'à présent un résultat acceptable et, plus particulièrement, les opérations de distillation réalisées jusqu'à présent mènent à une oligomirisation et/ou dégradation de l'acide D(-)-3hydroxybutanolque en acide crotonique. On a maintenant trouvé un procédé de séparation de type physique qui permet d'éviter ces inconvénients et qui permet d'obtenir l'acide D(-)-3-hydroxybutanotque avec une grande pureté. La présente invention concerne à cet effet un procédé pour l'obtention d'acide D(-)-3-hydroxybutanotque de grande pureté à partir d'un hydrolysat de poly-bêta-hydroxybutyrates, provenant d'une biomasse, dans lequel cet hydrolysat, contenant au moins 500 g/kg d'acide D(-)-3hydroxybutanoique monomère, est soumis à une opération de distillation suivant la technique de l'évapora- tion à film mince à une température de l'évaporateur comprise entre 70 et 140 0C et à une pression absolue comprise entre 0,2 et mbars. Par technique de l'évaporation à film mince, on entend toute technique visant à réduire à un minimum la durée d'échauffement, tout en criant le moins possible d'hétérogénéités thermiques, et réalisant des transferts thermiques rapides. La technique de l'évaporation à film mince inclut la technique de la distillation moléculaire. Le temps de séjour des produits dans l'appareil d'évapora- tion dépend directement du rapport entre le débit d'alimentation de l'appareil et l'aire de la surface la plus chaude (surface d'évaporation) de l'appareil. Généralement, ce rapport est inférieur à 7.000 g/m2.h; habituellement, il est compris entre 200.et 5.000, de manière préférée, entre 250 et 4.000 et, de manière particulièrement préférée, entre 300 et 3.500 g/m2.h. De préférence, l'hydrolysat mis en oeuvre dans le procédé de l'invention contient entre 700 et 900 g/kg d'acide D(-)-3-hydro- xybutanolque. L'évaporation à film mince peut être réalisée dans tout appareil permettant d'effectuer une telle opération. -3 - Habituellement, on opère dans des évaporateurs à film utilisés dans le domaine d'application de la technique de l'évaporation à film mince ou dans des appareils utilisés dans le domaine de la distillation moléculaire. Préférentiellement, l'opération de distillation est effectuée avec des appareils à film ruisselant ou à film agité tels que les appareils à pales fixes, à pales mobiles et à frotteurs mobiles y compris les appareils opérant par centrifugation équipés d'un évaporateur et d'un condenseur. Le schéma de l'évaporateur à film agité au moyen de cylindres racleurs ayant été utilisé avec de bons résultats dans les exemples est illustré par la figure 1 dans laquelle les éléments constitutifs sont donnés par les repères suivants: 1: vanne d'alimentation en hydrolysat 2:sortie fraction légère 3:sortie fraction lourde 4:sortie vapeur :chauffage extérieur (surface la plus chaude ou surface d'évaporation) 6:chauffage intérieur (condenseur) 7:manomètre 8:vanne permettant de régler le vide 9:piège froid à - 80 C :pompe à vide 11:moteur pour l'entraînement des cylindres 12:cylindres racleurs (évaporateur). La température de l'évaporateur, à laquelle la distillation est effectuée, se situe entre 85 et 125 C. La température du condenseur est habituellement comprise entre 30 et 60 C. La distillation est réalisée à une pression de préférence comprise entre 0,4 et 5 mbars. Le débit d'alimentation de l'appareil de distillation peut varier selon le type et les dimensions de l'appareil utilisé. Pour l'appareil schématisé et utilisé dans les exemples, des débits d'alimentation compris entre 200 et 800 g/h ont donné de bons résultats. -4- Outre l'acide D(-)-3-hydroxybutanolque, l'hydrolysat mis en oeuvre peut contenir notamment des oligomères de cet acide, de l'eau et des traces d'acide crotonique. Généralement, les oligomères sont des di-, tri, titra- et pentamères de l'acide monomère. Les hydrolysats, ayant donné de bons résultats lorsqu'ils sont mis en oeuvre selon le procédé de l'invention, contiennent outre l'acide D(-)-3-hydroxybutanoTque, de 100 à 200 g/kg de dimères, de 10 à 50 g/kg de trimères, des traces de titramères et d'acide crotonique, ainsi que de O à 50 g/kg d'eau. L'hydrolysat de poly-bêta-hydroxybutyrates mis en oeuvre dans le procédé de l'invention peut provenir de toute biomasse produisant le polymère en question et l'extraction et/ou la solubilisation du polymère peuvent être effectuées par n'importe quel moyen, tel que notamment par un solvant organique ou inorganique connu à cet effet ou par de l'hypochlorite de sodium. De bons résultats ont été obtenus avec des hydrolysats obtenus selon le procédé qui fait l'objet du brevet européen 0043620. Habituellement, l'hydrolysat de poly-bêta-hydroxybutyrates mis en oeuvre dans le procédé selon l'invention est soluble dans l'eau. Par acide D(-)3-hydroxybutanotque de grande pureté, on entend désigner l'acide D(-)-3hydroxybutanoIque monomère contenant moins de 2 % en poids d'impuretés. De préférence, un tel acide D(-)-3-hydroxybutanoIque contient en outre moins de 3 g/kg d'acide crotonique. Enfin, de façon tout particulièrement préférée, on vise par le procédé de l'invention l'obtention d'acide D(-)3-hydroxybutanotque contenant au total moins de 1 Z en poids d'impuretés et en particulier moins de 2,5 g/kg d'acide crotonique. L'acide D(-)-3-hydroxybutanoique de très grande pureté obtenu selon le procédé de l'invention peut être mis en oeuvre dans toute utilisation chimique et/ou pharmaceutique requérant des produits de grande pureté et notamment pour la fabrication de sels de cet acide destinés à être administrés à des patients par 2 6 2 4 5 1 0 -5- voie intraveineuse comme décrit dans le brevet européen 0087192 au nom de SOLVAY & Cie. L'invention est illustrée par les exemples quisuivent. Exemple 1 La distillation a lieu dans un évaporateur à film raclé, équipé de rouleaux en teflon tel qu'illustre à la figure 1, avec une surface chauffante d'environ 0,16 m2 et avec une surface du condenseur-interne concentrique d'environ 0,07 m2. La distance entre l'évaporateur et le condenseur est comprise entre 2,5 et 3,0 cm. La température de l'évaporateur est réglée à 107 C, la température du condenseur à 50 C. La pression absolue est de 3,3 mbars. Le débit d'alimentation s'élève à 530 g.h-1. Le rapport entre le débit d'alimentation et l'aire de la surface la plus chaude est donc de 3313 g/m2.h. L'hydrolysat de poly-bêta-hydroxybutyrates mis en oeuvre provient de l'extraction d'une biomasse issue d'Alcaligenes eutrophus. La composition de l'hydrolysat mis en oeuvre et du produit obtenu après la distillation est décrite dans le tableau 1. Tableau 1 Composition en g/kg Hydrolysat Fraction Fraction mis en oeuvre légère lourde acide D(-)-3-hydroxy- butanolque 721 985 375 dimère de cet acide 195 13 477 trimère de cet acide 46 eau 10 | N.D. N.D. N.D.: non déterminé. 26245 1 0 -6 - Le débit de "légers" s'élève à 278 g.h-1, le débit de "lourds" à 226 g.h-1. Exemple 2 La distillation a lieu dans l'évaporateur tel que décrit à l'exemple 1. La température de l'évaporateur est réglée à 97 C, la température du condenseur à 50 C. La pression absolue est de 2,5 mbars. Le débit d'alimentation s'élève à 280 g.h-1. Le rapport entre le débit d'alimentation et l'aire de la surface la plus chaude est donc de 1750 g/m2.h. La composition de l'hydrolysat mis en oeuvre et du produit obtenu après distillation est décrite dans le tableau 2. Tableau 2 Composition en g/kg Hydrolysat Fraction Fraction mis en oeuvre légère lourde acide D(-)-3-hydroxy- butanolque 721 994 375 dimère 195 6 475 trimère 46 eau 10 N.D. N.D. N.D.: non déterminé. Le débit de "légers" s'élève à 157 g.h-1l, le débit de "lourds" à 120 g.h-1. Exemple 3 La distillation a lieu dans l'évaporateur tel que décrit à l'exemple 1. La température de l'évaporateur est réglée à 107 C, la température du condenseur à 50 C. La pression absolue est de ,1 mbars. -7- Le débit d'alimentation s'élève à 274 g.h-1. Le rapport entre le débit d'alimentation et l'aire de la surface la plus chaude est donc de 1713 g/m2.h. La composition de l'hydrolysat mis en oeuvre et du produit obtenu après la distillation est décrite dans le tableau 3. Tableau 3 Composition en g/kg Hydrolysat Fraction Fraction mis en oeuvre légère lourde acide D(-)-3-hydroxy- butanolque 732 991 490 dimère 162 5 385 trimère 31 eau 44 N.D. N.D. N.D.: non déterminé. Le débit de "légers" s'élève à 137 g.h-1, le débit de "lourds" à 114 g.h-l. Exemple 4R de comparaison 258 g d'un hydrolysat de poly-batahydroxybutyrates contenant 883 g.kg-1 d'acide D(-)-3-hydroxybutanolque, 148 g.kg-l de dimère de cet acide et 1,9 g.kg-1 d'acide crotonique, est soumis à une distillation en batch, c'est-à-dire sans addition d'hydrolysat dans le bouilleur, en effet tout l'hydrolysat est introduit dans le bouilleur au début de l'opération. Les conditions opératoires et les résultats sont rassemblés dans le.tableau 4. Ln tXa (\à s'O 09 OL g'96 npTs I'Et9 g, 'E88 'g99 001 ZZI zo'O E UOTú Vz' I > 866 IV'1 T6-ú6 cOl l'O Z uoVIteIJ a'OI I > 066 O'g E6-06 zo0 l'0 1 Uofiaij 2j/2 2j/S anbtoueinqXxoapXqg a3 op inuallnoq np jeqm anbTuoloiD apTuV oaj;mT -E-(-)u opîv sPIOd ainieuadmao ainruidmuj UOTssa2d 9 neaTqej 9- Les quantités retrouvées par rapport aux quantités mises en oeuvresont donc de 66 % pour l'acide D(-)-3-hydroxybutanoîque, 147 % pour le dimère de cet acide et 795 % pour l'acide crotonique. On observe une importante oligomérisation et une dégradation en acide crotonique. Exemple 5R de comparaison Cet exemple est réalisé dans un appareil de distillation par entraînement à la vapeur, appareil schématisé à la figure 2 dans laquelle les éléments constitutifs sont donnés par les repères suivants: 13: ballon de 2 1 à source de vapeur et muni d'un manteau chauffant (chauffage électrique) 14: purge de sécurité 15: purge de réglage 16: vanne de réglage vapeur 17: bouilleur de 250 ml muni d'un agitateur magnétique 18: thermomètre 19: condenseur 20: réception du distillat 21: manomètre 9: piège froid à -80 C 22: vanne de réglage (mise à l'air) : pompe à vide. On introduit 1,7 1 d'eau dans le ballon (13) que l'on chauffe à ébullition. Entre-temps, on introduit dans le bouilleur (17) 124,4 g d'un hydrolysat de poly-bêta-hydroxybutyrates dont la composition est donnée dans le tableau 5. La température du condenseur (19) est réglée à 50 C. Quand l'eau est à ébullition dans le ballon (13), la température du bouilleur (17) est amenée à 120 C et la pompe à vide (10) est mise en fonctionnement. Une pression absolue de 10 mbars est obtenue. La distillation a lieu, la température du bouilleur (17) est 2 6 2 4 5 1 0 - 10 - réglée entre 120 et 135 C, la pression absolue maintenue à mbars et la température du condenseur (19) maintenue à 50 C. Les résultats sont rassemblés dans le tableau 5. On observe une dégradation en acide crotonique ainsi qu'une concentration élevée de dimère dans le distillat. ÀuUTmuaalgp uou - OH = TedTauTid 3uenlTsuo * '1 89'0 0'9 - 1 > 8ú'0 6'5 8WO 9'ú enbluoloiz appe Zl' I_ _ Zl 'I úZ_ _ _ a 9aiemeuad 8L'c - - 98L'ú 8L - L8'O L úae; mlgl t'6 - - Z0'6 981 6ú'0 9 ç' Sú aaTal - -g qúg.g eaQMTp 98'VZ - - ZZ'IZ 8ú' Z9'ú '9S 09'OZ 899IaqT enblouelnqCxoapCq W'L9 Ll'0 S'l 9'6 961 88'L 9689ú'Z6 úML -ú-(-)a apTo 2 _ (D)+)+D S 8'Z1I T S L'g91 2 9'99) AflAfO N3 SIWNOI&ISOadWOD NVWIB * M9Ia unalfi'fll iViiI1l SIU LVSI0lqOMÀAH nealqsl - 12 - R E V E N D I C A T I 0 N S 1 - Procédé d'obtention d'acide D(-)-3-hydroxybutanolque de grande pureté à partir d'un hydrolysat de poly-bêta-hydroxy- butyrates, caractérisé en ce que l'hydrolysat, contenant au moins 500 g/kg d'acide D(-)-3-hydroxybutanoîque monomère, est soumis à une opération de distillation suivant la technique de l'évapora- tion à film mince à une température comprise entre 70 et 140 C et à une pression absolue comprise entre 0,2 et 15 mbars. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le rapport entre le débit d'alimentation et l'aire de la surface la plus chaude de l'appareil de distillation est inférieur à 7000 g/m2.h. 3 - Procédé selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que l'hydrolysat contient entre 700 et 900 g/kg d'acide D(-)-3hydroxybutanolque et en ce que la distillation est réalisée à une température comprise entre 85 et 125 C et à une pression absolue comprise entre 0,4 et 5 mbars. 4 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'hydrolysat contient, outre l'acide D(-)-3-hydroxybuta- noique, de 100 à 200 g/kg de dimère de cet acide, de 10 à 50 g/kg de trimère de cet acide. - Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'hydrolysat est soluble dans l'eau.