FR 2627491 A1 19890825 FR 8801928 A 19880218 L'invention concerne de nouveaux dérivés du benzocycLo- hexane et du benzocycLoheptane ainsi que Leurs sels, leur procédé de préparation et Les nouveaux intermédiaires ainsi obtenus, Leur application comme médicaments -et Les composi- tions les renfermant. L'invention a pour objet les composés de formule (I) : A (1) R H2) nl dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyle ou alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, nitro, amino, monoalkyte ou diaLkylamino, n1 représente 1 ou 2, et A et B sont en configuration trans et sont tels que L'un des substituants A ou B est choisi dans: - Le groupe de formule: - N - C - Z - Y i It R2 0 R2 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de I à 5 atomes de carbone, Z une chaîne alkyLène linéaire -(CH2)n2 -, n2 étant un nombre entier pouvant varier entre O et 5 ou une chaîne alkylène ramifiée renfermant de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement -CH2-0-, Y représente un radical phényle, un radical naphtyLe, un radical indényLe, un radical hétéromonocyclique renfermant 5 ou 6 chaînons ou un radical hétérobicyclique, tous ces radicaux étant éventuelle- ment substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents, et l'autre des substituants A ou B est choisi dans le groupe de formuLe: - No R4, R 5 R4 et R5, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyLe renfermant de I à 5 atomes de carbone ou R4 et R5 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaînons compor- tant éventuellement un autre hétéroatome tel que l'oxygène ou l'azote ou le soufre, lesdits composés de formule (I) pouvant être dans toutes les formes énantiomères et diastéréoisomères possibles et sous forme de sels d'addition avec les acides. Lorsque Y représente un radical phényle substitué, par un ou plusieurs substituants identiques ou différents, les subs-' tituants sont un ou plusieurs radicaux alkyle ou alcoxy ren- fermant de 1 à 5 atomes de carbone, atomes d'halogène, radi- caux trifluorométhyle, nitro, amino, monoalkyle ou dialkyl- amino. Lorsque R1 est un radical alkyle et lorsque Y est un radical phényle susbtitué par un ou plusieurs radicaux alkyle, celui-ci est de préférence un radical méthyle ou éthyle, n-propyle ou isopropyle, mais ce substituant peut également représenter un radical n-butyle, isobutyle, n-pentyle. Lorsque R1 est un radical alkoxy et lorsque Y est un radical phényle substitué par un ou plusieurs radicaux alkoxy, celui-ci est de préférence un radical méthoxy ou éthoxy, mais ce substituant peut aussi représenter un radical propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire,. secondaire ou tertiaire. Lorsque R1 est un atome d'halogène et lorsque Y est un radical phényle substitué par un ou plusieurs atomes d'halo- gène, celui-ci est de préférence un atome de chlore mais il peut aussi représenter un atome de fluor, de brome ou d'iode. Lorsque les substituants sont des radicaux monoalkyle ou dialkylamino, il s'agit de préférence des radicaux monoalkyle ou dialkylamino dans lesquels les radicaux alkyle sont les radicaux méthyle ou éthyle. Lorsque Y représente un radical hétérobicyclique, il s'agit par exemple d'un radical indolyle, quinolyle, benzofu- rannyle, benzoEb]thiényle, benzimidazolyle, benzoxazolyle ou benzothiazolyle. Lorsque Y représente un radical hétéromonocyclique à 5 ou 6 chaînons, il s'agit de préférence du radical thiazolyle, pyridinyle, oxazolyle, isoxazolyle, imidazolyle ou thiényle. Lorsque Y représente un radical naphtyle, indényle, hétéromonocyclique ou hétérobicyclique substitué, il s'agit de préférence d'un tel radical substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux méthyle ou éthyle, méthoxy ou éthoxy, un atome de chlore, brome ou fluor, trifluorométhyle, nitro ou phényle. - Lorsque Z représente un groupe -(CH2)n, n est de préfé- rence égaL à 0 ou à 1. Lorsque Z est une chaine aLkylène ramifiée, il s'agit de préférence d'une chaîne substituée par un ou plusieurs radi- caux méthyle ou éthyle. Il s'agit par exemple de la chaîne - 1,1-éthanediyl; méthyl-1 éthanediyl-1,2; méthyl 1 ou 2 - propanediyl-1,2; éthyl-1 éthanediyl-1,2. R4 et R5 forment de préférence avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, piperazinyle, piperidiny- le, morpholinyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphori- que, acétique, propionique, formique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxy- lique, aspartique, alcanesulfoniques tels que l'acide méthane sulfonique et arylsulfoniques, tels que l'acide benzène sulfonique. L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) caractérisés en'ce que dans le groupe - N - C - Z - Y, 1 11 R2 R2 est un radical méthyle ou éthyle, Z un groupe (CH2)n2 - dans lequel n2 est 0 ou 1, -CH- ou -CH2-O-, et en ce que dans f CH3 Le groupe - N R4- R5s R4 et R5 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés l'hétérocycle pyrrolidine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Elle a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) caractérisés en ce que dans le groupe - N - C - Z - Y, Y représente un radical phényle substitué R2 0 éventuellement par un ou deux radicaux identiques choisis parmi les radicaux méthyle ou éthyle, méthoxy ou éthoxy, les atomes de chlore ou de brome, les radicaux trifluorométhyle ou nitro, ou Y représente un radical naphtyle ou benzo[b] thio- phène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et 4 2627491 tout particulièrement: - Le (+ trans) 3,4-dichloro N-méthyl N-E2-(1pyrrolidinyl) 1,2,3,4-tétrahydro 1-naphtyl] benzèneacétamide. - Le ( trans) 3,4-dichloro N-E6-méthoxy 2-(1-pyrrolidinyl) 1,2,3,4tétrahydro 1-naphtaLènyl] N-méthyl benzèneacétamide. - Le trans (+) N-méthyl NE2-(1-pyrrolidinyl) 1,2,3,4-tétra- hydro 1-naphtaLènyL] 4-benzoEb]thiophèneacétamide ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) caractérisé en ce que L'on conden- se le produit de formule (II): R1 (II) (CH2) 2 ni R1 et n1 ayant les significations données précédemment, - soit avec une amine de formule (III): HN - R3 (III) R2 R2 ayant la signification donnée précédemment et R3 étant un groupement protecteur de la fonction amine et notamment un groupe benzyle, pour obtenir un produit de formule (IV): R2 N - R3 * R R 1 R2 dont on élimine le groupement protecteur R3 de la fonction amine pour obtenir un produit de formule (VI): --.\ _ 5 R CV) C(CH 2)nl 2 1 R2 que L'on traite avec un acide de formule (,VII) ou un dérivé donction éimine Le groupement protecteur R3 de LaY-Z-COOH (VII)on dans laqueLle Y et Z ont Les significations précdentes pour amine pour obtenir un produit de formule VI)(I) dans aqueLLe A reprsente R4 R SJo/ 1 R - so it avec u ne amin ed e formul e CVN o R4i Rs-) pour o bteni r un produi t de formuLe (VIII): R2 O | OH (VIII) R1 CH2) nl dont on active la fonction hydroxyle et que l'on traite avec une amine de formule (IX): NH2R2 (IX) dans laquelle R2a 1a signification précédente pour obtenir un produit de formule (X): R H R2N1 (CH2)nl1 que L'on condense avec un acide de formule (VII) ou un dérivé fonctionnel de cet acide: Y-Z-COOH (VII) dans laquelle Z et Y ont les significations précédentes pour obtenir un produit de formule CI) dans laquelle A représente le groupe - N - C - Z Y et B N =R4, ! I I N4 R2 0 RR57 lesdits composés de formule (I) pouvant être dédoublés pour obtenir les formes optiquement actives et que l'on traite, si désiré, avec un acide minéral ou organique, pour obtenir le sel. Dans les conditions préférentielles du procédé de l'inven- tion: - le chlorure de méthane sulfonyle est utilisé pour activer la fonction hydroxyle des produits de formule (IV) et des pro- duits de formule (VIII). - Dans les produits de formule (V), Le groupement de protec- tion R3 est un radical benzyle qui peut être éliminé par hydrogénation catalytique. Le catalyseur que l'on utilise est de préférence le palladium. - L'activation de la fonction hydroxyle des composés de formule (VII) pour réaliser. la condensation avec Le composé de formule (VI) ou (X), s'effectue en présence de carbonyldiimi- dazole. On peut également activer les acides de formule (VII) sous la forme d'un chlorure d'acide ou d'anhydride mixte. - Les produits de formule (I) peuvent être dédoublés par les méthodes usuelles. Les composés de formule '(I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils présentent en particulier une forte affinité pour les récepteurs opiacés et notamment pour les récepteurs Kappa et sont doués de pro- priétés analgésiques centrales. Ils sont doués également de propriétés diurétiques, de propriétés antiarythmiques, anti-ischémiques cérébrales et hypotensives. Ces propriétés justifient leur application en thérapeu- tique et l'invention a également pour objet à titre de médica- ments, les produits tels que définis par la formule CI), ci-- dessus ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. La présente invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicament: - Le (± trans) 3,4-dichloro N-méthyl N-C[2-(1-pyrrolidinyl) 1,2,3,4-tétrahydro 1-naphtyl] benzèneacétamide. - Le (+ trans) 3,4-dichloro N-[6-méthoxy 2-C1-pyrrolidinyl) 1,2,3,4-tétrahydro 1-naphtalènyl] N-méthyl benzèneacétamide. - Le trans (+) N-méthyl N[2-(1-pyrrolidinyl) 1,2,3,4- tétra- hydro 1-naphtalènyl] 4-benzo[b]thiophèneacétamide ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments, objet de l'invention, permettent notam- ment de soulager une douleur quelle qu'en soit l'origine, par exemple une douleur de nature musculaire, articulaire ou nerveuse. Ils peuvent être aussi utilisés dans le traitement des douleurs dentaires, des migraines, du zona, dans le traitement des douleurs intenses, en particulier rebelles aux antalgiques périphériques, par exemple au cours du processus néoplasique, dans le traitement des pancréatites, coliques néphrétiques ou biliaires, dans le traitement des douleurs post-opératoires et posttraumatiques. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut- varier entre 20 et 400 mg de principe actif par jour, par voie orale et entre 5 et 100 mg par jour, par voièe parentérale. Les médicaments, objet de l'invention, trouvent aussi Leur emploi dans le traitement des arythmies. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause, peut être par exemple de 50 mg à g par jour. Par voie orale, le principe actif peut être administré à la dose quotidienne de 200 mg à 800 mg, par exemple pour le traitement des arythmies ventriculaires, supraventriculaires et jonctionnelles, soit environ de 3 mg à 12 mg par kilogramme de poids corporel. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent aussi être utilisés dans le traitement des syndromes oedémateux, de l'insuffisance cardiaque, de certaines obésités, des cirrho- ses, dans le traitement des oedèmes sévères et réfractaires, en particulier ceux de l'insuffisance cardiaque congestive et dans le traitement au long cours de l'hypertention artérielle. La dose quotidienne de principe actif est variable. Elle peut être par exemple de 60 à 100 mg/jour par voie orale. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif les médicaments définis ci- dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients ha.bituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, La gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, Le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsi- fiants, les conservateurs. Par ailleurs, l'invention concerne à titre de produits industriels nouveaux, notamment à titre de produits intermé- diaires pour la mise en oeuvre du procédé de l'invention, les produits de formule (IV), (V), (VI), (VIII) et CX). Le produit de formule (II) dans laquelle n1 = 1 et R1 est un atome d'hydrogène, est décrit dans J. Am. Chem. Soc. 101 (19) 5679-87 (1979). Celui pour lequel n1 = 2 et R1 est un atome d'hydrogène est décrit dans J. Org. Chem. Vol. 44 n' 8 1342, (1979). Lorsque R1 est différent de H, l'époxyde de départ de formule II est obtenu non isolé à partir d'un produit bromé sur lequel on fait réagir un hydroxyde de métal alcalin ou d'hydrure de sodium suivant le schéma suivant: OH Br - R. R4 NaH (III CH2) ni. (CH2) nl R5_ II) R4)R N OH / R 1 I (VIII) Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: (E) butènedioate de (+ trans) 3,4-dichloro N- méthyl N-E2-(1-pyrrolidinyl) 1,2,3,4-tétrahydro 1-naphtyl] benzeneacétamide. io 0 2627491 Stade A: Trans ( ) 1-(1-pyrrolidinyL) 1,2,3,4-tétrahydro 2- naphtoL. On chauffe à 70' C, une solution renfermant 8,8 g de la,2,3,7btétrahydro naphto[1,2-b]oxirène (J.Am. Chem. Soc. 101(19), 5679-87 (1979)) , 18 cm3 d'eau et 18 cm3 de pyrroli- dine, pendant 30 minutes, concentre sous pression réduite dans un bain à 50' C, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche, filtre, concentre à 100 cm3, traite au charbon actif, filtre, concentre à sec sous pression réduite dans un bain à 50' C et obtient 10,8 g d'une huile brune. Stade B: Trans (+) N-méthyl 2-(1-pyrrolidinyl) 1,2,3,4- tétrahydro 1-naphtalènamine. On refroidit à -20' C, une solution renfermant 10,8 g de produit obtenu au stade A, 100 cm3 de tétrahydrofuranne et 9,7 cm3 de triéthylamine, puis ajoute en 10 minutes 5,5 cm3 de chlorure de méthanesulfonyle. On laisse revenir le précipité obtenu à température ambiante et ajoute ensuite 38 cm3 de méthylamine à 33 % dans l'éthanol. On agite 20 heures, élimine le tétrahydrofuranne et l'éthanol sous pression réduite à 50 C, ajoute 100 cm3 d'eau, 10 cm3 de Lessive de soude, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, filtre, concentre à sec. On obtient 11,5 g d'une huile brune. Stade C: (E) butènedioate de (+ trans) 3,4-dichloro N-méthyl N-E2-(1-pyrrolidinyl) 1,2,3,4-tétrahydro 1-naphtyl) benzène- acétamide. On ajoute en une seule fois 3 g de carbonyldiimidazole dans une solution renfermant 3,8 g d'acide 3,4-dichlorophényl acétique dans 26 cm3 de tétrahydrofuranne, agite 1 heure à température ambiante, et ajoute rapidement 2,7 g de produit obtenu au stade B dans 27 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite 2 heures à température ambiante, élimine le tétrahydrofuranne sous pression réduite dans un bain à 50' C, reprend avec cm3 d'une solution saturé de carbonate acide de sodium, extrait au chlorure de méthylène, lave à L'eau, sèche, filtre, concentre à sec sous pression réduite à 50' C. On obtient 6 g de produit attendu sous forme de base que l'on dissout dans 20 cm3 d'éthanol. On ajoute 1,36 g d'acide fumarique en solution dans 30 cm3 de méthanol, laisse cristalliser à température ambiante, Il 2627491 essore, Lave au méthanol et sèche sous pression réduite à ' C. On obtient 3,25 g de produit brut auquel on ajoute 1,26 g de produit obtenu par concentration des liqueurs mères. On réunit Les 2 jets et les purifie par deux recristalli- sations successives dans le méthanol et obtient 2,53 g de produit attendu sous forme de sel F = 224 C. Analyse C % H % Cl % N % Théorie 60,79 5,67 13,29 5,25 Trouvé 61,1 5,7 13,3 5,3 Exempte Z: (E) butènedioate de ( trans) 3,4-diméthoxy N- méthyl N-t2-(1-pyrroLidinyl) 1,2,3,4-tétrahydro 1-naphtyL] benzèneacétamide. On opère comme indiqué au stade C de l'exempLe 1 à partir de 4,1 g d'acide 3,4-diméthoxyphénylacétique et 3 g de produit obtenu au stade B de l'exemple 1 et obtient 6,5 g de produit obtenu sous forme de base, que L'on dissout dans 60 cm3 d'isopropanol. On ajoute 1,51 g d'acide fumarique en solution dans 40 cm3 de méthanol, concentre à 70 cm3, amorce La cristallisation, Laisse 1 heure à température ambiante, essore, lave à l'iso- propanot, sèche sous pression réduite à 90' C. On obtient 4,44 g de produit brut sous forme de sel que l'on purifie par deux recristallisations successives dans l'éthanol. On obtient 3,13 g de produit attendu sous forme de sel F = ' C. AnaLyse C % H % N% Théorie 66,39 6,92 5,34 Trouvé 66,5 6,9 5,3 Exemple 3: Trans () N-méthyl [2-(1-pyrrolidinyL) 1,2,3,4- tétrahydro 1-naphtyt] 4(trifluorométhyL) benzèneacétamide. On opère comme indiqué au stade C de L'exemple I à partir de 820 mg d'acide 8-trifluorométhylphényLacétique et de 700 mg de produit obtenu au stade B de L'exemple 1. On obtient 1,6 g de produit brut que l'on purifie par chroma- tographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène 95 - méthanol 05 - triéthytamine 02) et obtient 1 g de produit que L'on purifie à nouveau par chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène 95 - méthanol 05) pour obtenir 670 mg de produit. On fait cristalliser le produit obtenu dans de l'éther éthylique, essore et obtient 300 mg de produit que l'on recristallise de nouveau 2 fois dans le n-hexane à chaud pour obtenir 173 mg de produit attendu F = 94' C. Analyse C % H % N % F Y. Théorie 69,21 6,53 6,73 13,63 Trouvé 69,5 6,6 6, 7 13,4 ExemDle 4: Trans (+) N-méthyl 4-nitro N-[2-(1-pyrrolidinyl) 1,2,3,4-tétrahydro 1-naphtyl] benzèneacétamide. On opère comme indiqué au stade C de l'exemple 1 à partir de 770 mg d'acide (p-nitrophényl)ac-étique et 700 mg de produit obtenu au stade B de l'exemple 1. On obtient 1,4 g de produit brut que l'on purifie par chroma- tographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène 90- méthanol 10) pour obtenir 1,1 g de produit que l'on cristal- lise dans l'éther éthylique pour obtenir 480 mg de produit. Deux cristallisations dans l'isopropanol sont effectuées pour obtenir 300 mg de produit attendu F = 135' C. Analyse C % H % N % Théorie 70,21 6,92 10,68 Trouvé 70,3 7,0 10,6 Exemple 5: Trans (+) N-méthyl N-E2-(1-pyrrolidinyl) 1,2,3,4- tétrahydro 1-naphtyl] 1-naphtaLèneacétamide. On opère comme indiqué au stade C de l'exemple 1 à partir de 2,3 g d'acide 1-naphtylacétique et de 2 g de produit obtenu au stade B de l'exemple 1. On obtient 5,3 g de produit brut que l'on purifie par chroma- tographie sur silice (chlorure de méthylène 9-méthanol 1). Après cristallisation dans l'éther éthylique, on obtient 1,9 g de produit F = 117' C que l'on recristallise dans l'éther iso- propylique pour obtenir 1,1 g de produit attendu F = 125' C. Analyse C % H % N % Théorie 81,37 7,59 7,03 Trouvé 81,7 7,6. 7,0 Exemple 6: Trans (+) 3,4-dichloro N-méthyl N-[2-(1-pyrroli- dinyl) 1,2,3,4-tétrahydro 1-naphtylJ benzamide. On dissout à température ambiante 478 mg de produit obtenu au stade B de l'exemple 1 dans 15 cm3 d'éther éthylique anhydre, ajoute en 4 fois 870 mg de chlorure de dichloro-3,4 benzoyle, agite 1 heure, essore, lave à l'éther éthylique et obtient 520 mg de produit attendu sous forme de chlorhydrate. Le retour à La base s'effectue en ajoutant 40 cm3 d'eau puis cm3 de soude 2N, en agitant, en extrayant au chlorure de méthylène, en Lavant avec de la soude 2N, en séchant et en concentrant à sec sous pression réduite. On obtient 500 mg de produit que l'on dissout dans 5 cm3 d'acétate d'éthyLe. On filtre, concentre, ajoute 2,5 cm3 d'éther isopropylique, amorce la cristallisation et Laisse 1 heure à température ambiante. On essore. On obtient 215 mg de produit attendu F = 138' C. Analyse C % H % CL % N % Théorie 65,51 6,0 17,58 6,94 Trouvé 65,5 5,9 17,9 6,9 Exemptes 7 et 8: ChLorhydrate de [(5aLpha, 6béta)(+)] 3,4- dichtoro.N-alpha-diméthyL N-[6-(1-pyrrolidinyl) 6,7,8,9- tétrahydro 5H-benzocyclohephen-5-yl] benzeneacétamide. Exempte 7: Diastéréoisomère A - ExempLe 8: Diastéréoisomère B Stade A: Trans ( ) 5-(1-pyrrolidinyt) 6,7,8,9-tétrahydro-5H- benzocyclohepten-6-ot. On mélange 6 g de la,3,4,8b-tétrahydro 2H-benzo[3, 41 cyclohept[1,2,b] oxirène (J. Org. Chem. Vol. 44, N 8, 1979, 1342) dans 12 cm3 d'eau et ajoute 12 cm3 de pyrrolidine, agite minutes dans un bain à 70' C, concentre à sec sous pression réduite, reprend par 200 cm3 d'éther éthylique, sèche, traite au charbon actif, filtre, concentre à sec sous pression réduite et obtient 8,2 g d'huile orange. Stade B: Trans (+) N-méthyl 6-(1-pyrrolidinyL) 6,7,8,9- tétrahydro-5H-benzocyclohepten-5-amine. On dissout 8,2 g de produit obtenu au stade A dans 82 cm3 de tétrahydrofuranne et 7 cm3 de triethylamine. On refroidit par un bain à -20' C et ajoute 3,9 cm3 de chlorure de méthane sulfonyle en solution dans 8 cm3 de tétrahydrofuranne. On Laisse revenir à température ambiante, ajoute 35 cm3 de méthylamine à 33 % dans L'éthanot, agite 23 heures, élimine Les solvants sous pression réduite, ajoute 150 cm3 d'eau, cm3 de lessive de soude, extrait au chlorure de méthylène, Lave à l'eau salée, sèche, filtre, concentre à sec sous pression réduite et obtient 8,7 g d'huiLe orange. 14 Ä 2627491 Stade C: Chlorhydrate de ECSalpha, 6béta)(+)] 3,4-dichloro N- alpha-diméthyl N-E6-(1-pyrrolidinyl) 6,7,8,9-tétrahydro 5H- benzocyclohephen-5-yl] benzeneacétamide. On dissout 1,6 g d'acide 3,4-dichloro alpha-méthyl benzè- neacétique et 1,2 g de 1,1'carbonyldiimidazole dans 16 cm3 de tétrahydrofuranne, agite 30 minutes, et ajoute en une seule fois, I g de produit obtenu au stade B en solution dans 16 cm3 de tétrahydrofuranne, agite sous courant d'azote et porte la solution à reflux durant 13 heures 30 minutes. On élimine le tétrahydrofuranne sous pression réduite, ajoute 50 cm3 de solution saturée de bicarbonate de sodium et cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre sous pression réduite et obtient 2,45 g de produit brut. On purifie par chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène -méthanol 10). On sépare 580 mg de produit présentant un Rf de 0,6 et correspondant au diastéréoisomère A sous forme de base (exemple 7) et 920 mg de produit présentant un Rf de 0,35 correspondant au diastéréoisomère B sous forme de base (exemple 8). Obtention des chlorhydrates. On dissout le diastéréoisomère A dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute 2 cm3 d'une solution acide chlorhydrique- * acétate d'éthyle, laisse 48 heures au repos, essore et lave à l'éther éthylique. On dissout 730 mg de produit ainsi obtenu dans 20 cm3 de chlorure de méthylène, traite au charbon actif, filtre, concentre, ajoute 30 cm3 d'éther éthylique, laisse cristalli- ser 18 heures, essore, lave à l'éther éthylique et obtient 578 mg de produit attendu. On dissout dans 100 cm3 d'isopropanol, concentre, laisse au repos 18 heures, essore, lave à l'isopropanol, à l'éther éthylique et sèche sous pression réduite à 80' C. On obtient 458 mg de produit attendu F = 230' C puis 252' C. Analyse C % H % N % Cl % Calculé 62,31 6,48 5,81 22,07 Trouvé 62,2 6,5 5,6 22,0 On obtient le chlorhydrate du diastéréoisomère B de facon analogue à celle décrite ci-dessus pour le chlorydrate du 2627491 diastéréoisomère A. On obtient 785 mg de produit sous forme de chlorhydrate F = 240' C. Analyse C X H X N X Cl % Calcuté 62,31 6,48 5,81 22,07 Trouvé 62,4 6,5 5, 8 21,9 Exempte 9: (E) butènedioate de (+ trans) 3,4-diméthoxy N- méthyl N-E6-C1-pyrrolidinyl) 6,7,8,9-tétrahydro 5H-benzocyclo- hepten-5-ylJ benzèneacétamide. On opère comme au stade C des exemptes 7 et 8 à partir de 3,92 g d'acide 3,4-diméthoxy phénylacétique et de 3 g de produit obtenu au stade B des exemples 7 et 8. On obtient 5 g de produit sous forme de base. On y ajoute 75 cm3 d'isopropanoL et 1,37 g d'acide fumarique dans 20 cm3 de méthanol. On amorce la cristallisation, laisse une nuit au repos, essore, lave à l'isopropanol et sèche à ' C sous pression réduite. On obtient 4,3 g de produit attendu sous forme de sel F = 190' C. Analyse C % H % N % Calculé 66,89 7,12 5,20 Trouvé 66,6 7,0. 5,1 Exemple 10: (E) 2-butènedioate de trans (+) 3,4-dichloro N- méthyl N-E6-(1-pyrrolidinyl) 6,7,8,9-tétrahydro 5H-benzocyclo- hepten-5-yl] benzèneacétamide. On opère comme au stade C des exemples 7 et 8 à partir de ,5 g d'acide 3, 4-dichlorophénylacétique et-de 8,7 g de produit obtenu au stade B des exemples 7 et 8. On obtient 16,7 g de produit sous forme de base. On y ajoute 150 cm3 de méthanol, traite au charbon actif, filtre, ajoute 4,18 g d'acide fumarique dans 100 cm3 de méthanol, amorce la cristallisation, laisse une nuit au repos, essore, lave et sèche sous pression réduite à 90' C. On obtient 15,1 g de produit attendu sous forme de sel F = 170' C puis 210' C. Analyse C % H % Cl % N X Calculé 61,43 5, 89 12,95 5,12 Trouvé 61,7 5,9 13,2 5,3 Exempte 11: Trans (f) N-méthyl NE6-(1-pyrrolidinyl) 6,7,8,9-tétrahydro 5H-benzocyclohepten-5-yl] 1-naphtalènecéta- mide. 16 - 2627491 On opère comme au stade C des exemples 7 et 8 à partir de 530 mg d'acide 1-naphtylacétique et de 500 mg de produit obtenu au stade B des exemples 7 et 8. On obtient 1 g d'huile jaune que l'on purifie par chromatogra- phie sur silice (éluant: chlorure de méthylène 90-méthanol ). On obtient après cristallisation dans l'éther éthylique 613 mg de produit attendu F =174* C. Analyse C % H % N % Calculé 81,51 7,82 6,79 Trouvé 81,2 7,9 6,7 ExemDle 12: Chlorhydrate de trans (+) 3,4-dichloro N-méthyl N-[6-(1-pyrrolidinyl) 6,7,8,9-tétrahydro 5H-benzocyclohepten- -yl] benzamide. On dissout 244 mg de produit obtenu au stade B des exemples 7 et 8 dans 8 cm3 d'éther éthylique anhydre et ajoute en 4 fois 420 mg de chlorure de dichloro-3,4 benzoyle fraiche- ment préparé, agite une demi-heure, essore, lave à l'éther éthylique, sèche sous pression réduite à 40 C et obtient 408 mg de produit brut sous forme de chlorhydrate. On les dissout dans 2,5 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 15 cm3 d'éther éthylique, laisse 16 heures au repos, essore et sèche ous pression réduite à 80' C. On obtient 276 mg de produit que l'on recristallise dans cm3 de méthyléthylcétone et 15 cm3 d'éther éthylique. On laisse 4 heures au repos, essore, sèche sous pression réduite et obtient 185 mg de produit attendu sous forme de chlorhydrate F = 240 C. Analyse C % H % N % Cl % Calculé 60,87 6,0 6,17 23,43 Trouvé 60,8 6,1 6,2 23,5 Exemple 13: Chlorhydrate'de trans () N-méthyl N-E6-(1- pyrrolidinyl) 6,7,8,9-tétrahydro 5H-benzocyclohepten-5-yl] 4- (trifluorométhyl)benzèneacétamide. On opère comme au stade C des exemples 7 et 8 à partir de 580 mg d'acide para-trifluorométhyl phényl acétique et de 492 mg de produit obtenu au stade B des exemples 7 et 8. On obtient 1,09 g de produit brut que l'on purifie par chroma- tographie sur silice (chlorure de méthylène 9-méthanol 1) et obtient 750 mg de produit sous forme de base. On dissout dans 3 cm3 d'acétate d'éthyle, ajoute 2 cm3 17 2627491 d'une solution acide chlorhydrique - acétate d'éthyle (3,5N) et 1,5 cm3 d'éther éthylique, amorce la cristallisation, laisse 48 heures au repos, essore, lave et sèche sous pression réduite à 80' C. On obtient 659 mg de produit que l'on recristallise 2 fois dans L'éther éthylique. On obtient 405 mg de produit attendu sous forme de chlorhy- drate F = 197' C. Analyse C % H % F % N % Cl % Calculé 64,3 6,47 12,2 6,0 7,59 Trouvé 64,5 6,5 12,4 5,9 8,0-7,9 Exemple 14: ChLorhydrate de trans C) N-méthyl N-E6-(1- pyrrolidinyl) 6,7,8,9-tétrahydro 5H-benzocyclohepten-5-yL] 4- nitro benzèneacétamide. On opère comme au stade C des exemples 7 et 8 à partir de 520 mg d'acide paranitrophénylacétique et de 497 mg de produit obtenu au stade B des exemples 7 et 8. On obtient 1,08 g d'huile orange que l'on purifie par chroma- tographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène 90- méthanol 10) et obtient 930 mg de produit sous forme de base que l'on transforme en chlorhydrate comme-à l'exemple 13. On obtient 765 mg de produit attendu sous forme de chlorhy- drate F = 260' C. Analyse C % H % N % CL Y. Calculé 64,93 6,81 9,46 7,98 Trouvé 64,9 6,9 9,5 8,0 Exempte 15:(5aLpha, 6béta) (+) N-méthyl N-ú6-(1-pyrroli- dinyL) 6,7,8,9-tétrahydro 5H-benzocyclohepten-5-yl] benzoEb] thiophène 4-acétamide. On opère comme au stade C des exemples 7 et 8 à partir de 550 mg d'acide4-thionaphtène acétique et de 500 mg de produit obtenu au stade B des exemples 7 et 8. On obtient 1,13 g de produit brut que l'on purifie par chroma- tographie sur silice (étuant: chlorure de méthylène 90- méthanol 10) pour obtenir 750 mg de produit que l'on cristal- Lise dans de l'éther.éthytique pour obtenir 613 mg de produit que l'on recristallise dans le méthanol. On obtient 400 mg de produit attendu F = 172' C. Analyse C X H X N X S x Calculé 74,6 7,22 6,69 7,66 18 2627491 Trouvé 74,6 7,3 6,7 7,7 ExemDle 16: (E) 2-butènedioate de (+trans) 3,4-diméthoxy N- méthyl N-[5-(1-pyrrolidinyl) 6,7,8,9-tétrahydro 5H-benzocycLo- hepten-6-yL] benzèneacétamide. Stade A: Trans (+) 5-[méthyl(phénylméthyl)aminol 6,7,8,9- tétrahydro-SHbenzocyclo-hepten-6-ol. On chauffe à 100' C pendant I heure 30 minutes, une solution renfermant 6,8 g de la,3,4,8b-tétrahydro 2H- benzol3,4] cyclohept[1,2,b]oxirène dans 13,6 cm3 d'eau et 13,6 cm3 de benzylméthylamine, concentre presqu'à sec sous pression réduite, extrait le résidu au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, filtre, concentre à sec sous pression réduite à 50' C et obtient 13 g d'huile brune que l'on purifie par chromatographie sur silice dans chlorure de méthylène/éther 9/1. On obtient 11 g d'une huile que l'on cristallise dans l'éther isopropylique à - 4' C, essore, lave à l'éther isopropylique, sèche sous pression réduite à 40 C et obtient 4,8 g de produit attendu F = 70' C. Une chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène 9-éther 1) permet de récupérer à partir des liqueurs mères 3,6 g de produit que l'on fait cristalliser également à + 4' C dans l'éther isopropylique. On obtient après essorage 2 g de produit attendu F = 70' C. Stade B: Trans (t) N-méthyl N-(phénylméthyl) 5-(1- pyrrolidinyl) 6,7,8,9-tétrahydro-5H-benzocyclohepten-6-amine. On refroidit à - 20' C, une solution contenant 4,2 g de produit préparé au stade A dans 42 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 2,9 cm3 de triethylamine et ajoute 1,63 cm3 de chlorure de méthane sulfonyle dans 3,25 cm3 de tétrahydrofu- ranne, laisse revenir à température ambiante et ajoute 7,5 cm3 de pyrrolidine. On agite 24 heures, concentre sous pression réduite à 50' C. On ajoute 90 cm3 d'eau et 10 cm3 de lessive de soude, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, filtre, concentre à sec sous pression réduite et obtient 6,38 g d'huile jaune. On obtient après chromatographie sur silice S g de produit (éluant: chlorure de méthylène 95 - méthanol 5) présentant un Rf de 0,3. - Stade C: Trans (_) N-méthyl 5-(1-pyrrolidinyl) 6,7,8,9- tétrahydro-SH-benzocyclohepten-6-amine. On hydrogène avec 1,25 g de palladium sous 1800 mmbars 19 2627491 durant 45 minutes, une solution renfermant 2 g de produit du stade B dans 40 cm3 de méthanoL et 2,6 cm3 d'acide chlorydri- que 22' Be, filtre, rince au méthanol et concentre sous pression réduite à 50' C. On reprend avec 10-cm3 d'eau, aLcalinise avec 2,6 cm3 de lessive de soude, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, filtre et concentre sous pression réduite. - On obtient 1,45 g d'huile jaune que l'on reprend par de l'éther isopropylique, filtre l'insoluble, traite au charbon actif, filtre, concentre à sec sous pression réduite à 50 C et obtient 1,24 g de produit attendu. Stade D:(E) 2-butènedioate de 3,4-diméthoxy N-méthyl N-[5-(1- pyrroLidinyl) 6,7,8,9-tétrahydro 5H-benzocyclohepten-6-ylJ benzèneacétamide. On opère comme au stade C des exemples 7 et 8 à partir de 2,4 g d'acide 3,4-diméthoxyphénylacétique et de 1,9 g de produit obtenu au stade C précédent. On obtient 2,7 g de produit sous forme de base puis 1,9 g de produit sous forme de sel avec 0,74 g d'acide fumarique après deux recristallisations dans l'éthanol. On obtient 1,44 g de sel attendu F = 158' C. Analyse C X H % N X Calculé 65,73 7,58 4,79 Trouvé 65,4 7,2 4,8 Exemtle 17: (E) 2-butènedioate de (+) trans 3,4-dichloro N- méthyl N-E5-(1-pyrrolidinyl) 6,7,8,9-tétrahydro 5H-benzocyclo- hepten-6-yl] benzèneacétamide. On opère comme à l'exemple précédent à partir de 2 g d'acide 3,4dichlorophénylacétique et de 1,5 g de produit obtenu au stade C de l'exemple précédent. On obtient 3,27 g de produit sous forme de base puis 2,9 g de sel avec 0, 72 g d'acide fumarique, que l'on recristallise deux fois dans l'éthanol pour obtenir 2,6 g de sel attendu F = 292 C. Analyse C X H X Cl % N X Calculé 61,43 5,89 12,95 5,12 Trouvé 61,2 5,9 13, 0 5,0 ExemDLe 18: Chlorhydrate de trans (+) 2-(3,4-di.chlorophénoxy) N-méthyl N-E6-(1-pyrrolidinyl) 6,7,8,9-tétrahydro 5H-benzo- cyclohepten-5-yL] acétamide. 2627491 On opère comme au stade.C des exemples 7 et 8 à partir de 620 mg d'acide 3,4-dichlorophénoxyacétique et de 492 mg de produit obtenu au stade B des exemples 7 et 8. On obtient 1,1 g de produit brut que l'on cristallise dans L'éther éthylique et obtient 432 mg de produit sous forme de base transformé en 398 mg de produit sous forme de chlorhy- drate recristallisé une première fois dans l'acétate d'éthyle et le méthanol et une seconde fois dans l'isopropanol et le méthanol. On obtient 243 mg de produit attendu sous forme de chlorhy- drate F = 190' C. Analyse C % H % Cl % N % Calculé 59,58 6,04 21,98 5,79 Trouvé 59,7 6,0 21,9 5,7 Exemple 19: Trans (+) 2-(3,4-dichlorophénoxy) N-méthyl N-[2- (1-pyrrolidinyl) 1,2,3,4-tétrahydro 1-naphtyl] acétamide et son chlorhydrate. On opère comme indiqué au stade C de l'exemple 1 à partir de 1,4 g d'acide 3,4-dichlorophénoxyacétique et de 1,2 g'de produit obtenu au stade B de l'exemple 1. On obtient 2,8 g de produit brut que l'on purifie par chroma- tographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène 95 - méthanol 05) pour obtenir 1,4 g de produit attendu sous forme de base. On transforme le produit en chlorhydrate par addition d'une solution acide chlorhydrique/acétate d'éthyle. Apres essorage, on obtient 1,1 g de produit sous forme de chlorhy- drate que l'on recristallise dans le méthanol/éthylique. On obtient 850 mg de chlorhydrate F = 185 C. Analyse C % H % N % Cl % Calculé 58,8 5,79 5,96 22,04 Trouvé 58,8 5,9 5,9 22,4 Exemples 20 et 21: Chlorhydrate de (l-alpha, 2-béta) ( ) 3,4- dichloro N,alpha-diméthyl N-[2-(1-pyrrolidinyl) 1,2,3,4- tétrahydro 1-naphtyl) benzèneacétamide. Exemple 20: Diastéréoisomère A. Exemple 21: Diastéréoisomère B. On agite durant 30 minutes à température ambiante 1,7 g d'acide 3,4-dichloro alphaméthyl benzène acétique et 1,3 g de 1,1' carbonyl diimidazole dans 17 cm3 de tétrahydrofuranne, 21 2627491 ajoute I g de produit obtenu au stade B de l'exemple 1, agite 6 heures à reflux, élimine Le tétrahydrofuranne sous pression réduite, ajoute 50 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate de sodium dans 30 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave par une solution saturée de chlorure de sodium, sèche et concentre sous pression réduite. On purifie le produit brut obtenu par chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène 95 - méthanol 05) et sépare I g de produit correspondant au diastéréoisomère A sous forme de base (exemple 20) et I g au diastéréoisomère B sous forme de base (exemple 21). Obtention des chlorhydrates. On dissout 1 g de diastéréoisomère A dans 8 cm3 d'isopro- panot acidifié par de L'acide chlorhydrique dans de l'acétate d'éthyLe, concentre, amorce la cristallisation, ajoute 10 cm3 d'acétate d'éthyle et essore. On obtient 560 mg de produit sous forme de chlorhydrate que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyLe. On obtient 450 mg de produit attendu F = 200' C. Analyse C % H % N % Cl % Calculé 61,61 6,25. 5,99 22,73 Trouvé 61,8 6,4 5,8 22,8 Chlorhydrate du diastéréoisomère B. On opère comme précédemment. On obtient 630 mg de produit sous forme de chlorhydrate que L'on recristatlise dans l'iso- propanol pour obtenir 450 mg de produit attendu F = 255' C. Analyse C % H % N % CL % Calcuté 61,61 6,25 5,99 22,73 Trouvé 61,96 6,5 5,9 22,9 Exempte 22: Trans (+) N-méthyl N-t2-(1-pyrrolidinyl) 1,2,3,4- tétrahydro 1-naphtyl] 4-benzoúb] thiophène acétamide. On opère comme indiqué au stade C de L'exemple 1 à partir de 700 mg d'acide 4-thionaphtène acétique et de 700 mg de produit obtenu au stade B de l'exemple 1. On obtient 1,8 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthylène 9-méthanol 1) et récupère 1,2 g de produit correspondant à la fraction ayant un Rf de 0,45. 400 mg de ce produit sont repris à plusieurs reprises par 8 cm3 d'éther éthylique et évaporés à sec, à chaque fois, sous 22 2627491 pression réduite, de facon à obtenir 350 mg de mousse incolore pulvérulente. Analyse C % H % N % S % Calculé 74,22 6,98 6,93 7,91 Trouvé 74,3 7,2 6,5 7,5 ExemDle 23: Trans (t) 3,4-dichloro N-[6-méthoxy 2(1-pyrroli- dinyl) 1,2,3,4-tétrahydro 1-naphtyl] N-méthyl benzene acéta- mide et son chlorhydrate. Stade A: Trans (+) 6-méthoxy 1(1-pyrrolidinyl) 1,2,3,4- tétrahydro 2-naphtol. On agite 45 minutes le mélange renfermant 4 g de trans (+) 6-méthoxy-2bromo 1,2,3,4 tétrahydro 1-naphtol, (Tétrahedron, 1977, vol 33, 85 à 94), 20 cm3 de tétrahydrofuranne et 824 mg d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile, refroidit à 8-10' C et ajoute en 15 minutes 23 cm3 de pyrrolidine dans 23 cm3 - d'eau, agite 1 heure à 25' C, élimine le tétrahydrofuranne et la pyrrolidine restante sous pression réduite, ajoute de l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, filtre et concentre à sec sous pression réduite. On cristallise dans un minimum d'essence G, le produit amorphe obtenu, essore, lave, sèche sous pression réduite à ' C et obtient 3,55 g de produit dont on recristallise deu-x fois 590 mg dans l'éther isopropylique pour obtenir 140 mg de produit attendu F = 85' C. Analyse C % H % N % Calculé 72,84 8,56 5,66 Trouvé 72,7 8,5 5,6 Stade B: Trans ( ) 6-méthoxy N-méthyl 2(1-pyrrolidinyl) 1,2,3,4-tétrahydro 1-naphtalénamine. On opère comme indiqué au stade B de l'exemple I à partir de I g de produit obtenu au stade A précédent, de 7,5 cm3 de tétrahydrofuranne, de 0,73 cm3 de triéthylamine, de 0,43 cm3 de chlorure de méthane sulfonyle dans 1 cm3 de tétrahydrofu- ranne et de 5 cm3 de méthylamine en solution à 33 % dans l'éthanol. On obtient après chromatographie sur silice (éluant: acétate d'éthyle 85 méthanol 10 - triéthylamine 5) 1,07 g d'une huile marron clair. 23 2627491 Stade C: Trans ( ) 3,4-dichloro N-[6-méthoxy 2(1-pyrroli- dinyl) 1,2,3,4-têtrahydro 1-naphtyl] N-méthyl benzèneacéta- mide et son chtorhydrate. On opère comm.e indiqué au stade C de L'exemple 1 à partir de 1,33 g d'acide 3,4-dichlorophénylacétique et de 1,04 g de produit obtenu au stade B précédent. On obtient 2,10 g de produit sous forme de base que l'on transforme en 1, 4 g de produit sous forme de chlorhydrate F = 250 - 260' C. Analyse C % H % N % Cl % Calculé 59,58 6,04 5,79 21,98 Trouvé 59,9 6,1 5, 6 21,9 Exemtoles de comoosition pharmaceutique. Exemple 24 On a préparé des comprimés répondant à la formule sui- vante: - produit de l'exemple 1........................ 200 mg - excipient q.s.p............................... 800 mg (détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). Exemple 25: On a préparé un soluté injectable (voie intra-musculaire) répondant à la formule suivante: - produit de l'exemple 23....................... 50 mg solvant stérile q.s.p......................... 5 cm3 ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1) Liaison au récepteur opiacé K in vitro. On utilise des culots membranaires conservés à -30' C (éventuellement pendant environ 30 Jours) et préparés à partir de cervelets de cobayes. Ces culots sont remis en suspension dans le tampon Tris pH 7,7. On répartit les fractions de 2 cm3 dans les tubes à hémolyse et ajoute de la 3H éthylkétocyclazocine 1nM et le produit à étudier. On détermine: - la quantité maximale de radioactivité fixée en présence de 3H éthylkétocyclazocine seule, - la quantité de radioactivité liée de facon non spécifique, en présence du ligand tritié et d'un excès (10-5M) de produit de référence connu sous le nom U-50488 H, - le déplacement de liaison spécifique produit par une dose de x 10-6M de produit à tester. Ces mesures sont effectuées en triplicate. Pour cela on incube à 25' C pendant 40 minutes les aliquotes de 2 cm3. Après retour à O' C, 5 minutes, à la fin de l'incubation, on- filtr.e sous vide sur filtres Whatman GF/C, rince au tampon tris pH 7,7 et compte la radioactivité en présence de scintillant Triton. Lorsque le produit testé déplace de plus de 50 % La radio- activité fixée spécifiquement, on détermine à l'aide d'une gamme de 7 doses sa concentration inhibitrice 50 % (CI50). On exprime alors le résultat de La concentration inhibi- trice 50 % en nM. La CI50 est donc la concentration de produit étudié, exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 % de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié (LAHTI et al. 1982, Life Sci. 31, 2257). Résultats CI50 en nM Produit de l'exemple 1 3,5 Produit de l'exemple 3 12 Produit de l'exemple 4 12 Produit de l'exemple 5 11 Produit de l'exemple 22 3,3 Produit de l'exemple 23 2,4 2) Mesure de l'activité diurétique. Des rats mâles, de souche Sprague Dawley et de poids 180- g, sont mis à jeun 17 heures avant l'essai, tout en recevant de l'eau ad libitum. Des Lots de 8 animaux sont constitués par dose testée. Les rats recoivent le produit à tester ou son véhicule par voie sous cutanée. Le volume urinaire est mesuré chaque heure pendant Les 2 heures qui suivent l'administration du produit. A la fin de cette période, les urines sont recueillies et l'activité du produit est exprimée en pourcentage de variation calculé sur le volume urinaire correspondant à la période tlh-t2h. Le produit de l'exemple I à la dose de I mg/kg augmente de 87 % Le volume urinaire. REVENDICATIONS 1) Composés de formule (I): A B (1 R (CH2) 2 nl dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'haLogène, un radical aLkyLe ou aLcoxy renfermant de 1.à 5 atomes de carbone, nitro, amino, monoaLkyle ou diaLkyLamino, nI représente 1 ou 2, et A et B sont en configuration trans et sont tels que l'un des substituants A ou-B est choisi dans: - Le groupe de formule: - N - C - Z - Y I I R2 - R2 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyLe renfermant de I à 5 atomes de carbone, Z une chaine alkyLène-linéaire -(CH2)n2 -, n2 étant un nombre entier pouvant varier entre 0 et 5 ou une chaîne alkylène ramifiée renfermant de 2 à 8 atomes de carbone ou un groupement -CH2-0-, Y représente un radical phényLe, un radical naphtyle, un radical indényle, un radical hétéromonocyclique renfermant 5 ou 6 chaTnons ou un radical hétérobicycLique, tous ces radicaux étant éventuelLe- ment substitués par un ou plusieurs radicaux identiques ou différents, et L'autre des substituants A ou B est choisi dans Le groupe de formule: - N R4'% R5,' R4 et R5, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou R4 et R5 forment ensemble avec L'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle à 5 ou 6 chaÂnons compor- tant éventuellement un autre hétéroatome tel que L'oxygène ou l'azote ou Le soufre, lesdits composés de formule (I) pouvant être dans toutes les formes énantiomères et diastéréoisomères possibles et sous forme de sels d'addition avec les acides. 26 2627491 2.) Composés de formule (I), tels que définis à la revendica- tion 1, caractérisés en ce que dans le groupe - N - C - Z - Y, R2 R2 est un radical méthyle ou éthyle, Z un groupe (CH2)n2 - dans lequel n2 est 0 ou 1, -CH- ou -CH2-O-, et en ce que dans CH3 le groupe - N- R44 R5' R4 et R5 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés l'hétérocycle pyrrolidine, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 3) Composés de formule (I), tels que définis aux revendica- tions 1 et 2, caractérisés en ce que dans le groupe - N - C -. Z - Y, Y représente un radical phényle substitué I Il R2 0 éventuellement par un ou deux radicaux identiques choisis parmi les radicaux méthyle ou éthyle, méthoxy ou éthoxy, les atomes de chlore ou de brome, les radicaux trifluorométhyle ou nitro, ou Y représente un radical naphtyle ou benzotb] thio- phène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 4) - Le (+ trans) 3,4-dichloro N-méthyl N-t2-(1-pyrrolidinyl) 1,2,3,4-tétrahydro 1-naphtyl] benzèneacétamide. - Le (+ trans) 3,4-dichloro N-[6-méthoxy 2-(1-pyrrolidinyl) 1,2,3,4-tétrahydro 1-naphtalènyl] N-méthyl benzèneacétamide.. - Le trans ( ) N-méthyl N-t2-(1-pyrrolidinyl) 1,2,3,4- tétrahydro 1-naphtalènyl] 4-benzo[b]thiophèneacétamide ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. ) Procédé de préparation des produits de formule (I) caracté- risé en ce que l'on condense le produit de formule (II): o R5 C (II) R1 (CH2 nl R1 et n1 ayant les significations données à la revendi- cation 1, 27 2627491 - soit avec une amine de formule (III) HN - R3 (III) I R2 R2 ayant la signification donnée précédemment et R3 étant un groupement protecteur de la fonction amine et notamment un groupe benzyLe, pour obtenir un produit de formule (IV): R2 I N - R3 OH (IV) (CH 2 nl dont on active la fonction hydroxyle et que l'on condense avec une amine de formule - N, R4 dans laquelle R4 et R5 ont les n- R5"' significations indiquées à la revendication 1, pour obtenir un produit de formule (V): R 1 N; (V)R1 N-R (CH) N R3 2 nl i R2 dont on élimine te groupement protecteur R3 de La fonction amine pour obtenir un produit de formule (VI) _ > N R5 N -- 5 R 3 NHR2 (VI) (CH2)n 2 ni que l'on traite avec un acide de formule (VII) ou un dérivé 28 2627491 fonctionnel de cet acide Y-Z-COOH (VII) dans laquelle Y et Z ont Les significations données à la revendication 1, pour obtenir un produit de formule CI) dans Laquelle A représente - N R4I et B Le groupe - N - C - Z - Y R2 O - soit avec une amine de formule - N R4, R5,/ pour obtenir un produit de formule (VIII): J R R 4/ 5 N OH CR1XCH2 1 (VIII) O R CH) 2 nl dont on active La fonction hydroxyle et que l'on traite avec une amine de formule (IX): NH2R2 (IX). dans laquelle R2,a La signification précédente pour obtenir.un produit de formule (X): R2 H \N / R N 4 N N 1x.. R5 R iI (CH)nl 2 ni que l'on condense avec un acide de formule (VII) ou un dérivé fonctionnel de cet acide: Y-Z-COOH (VII) dans laquelle Z et Y ont les significations précédentes pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle A représente le groupe - N - C - Z Y et B _R4, ) Il -N R2 0 R 5 lesdits composés de formule (I) pouvant être dédoublés pour 29 2627491 obtenir les formes optiquement actives et que l'on traite, si désiré, avec un acide mineral ou organique, pour obtenir Le sel. 6) A titre de médicaments, les produits de formule CI), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 7) A titre de médicaments, les produits de la revendication 4. 8) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis par les revendications 6 ou 7. 9) A titre de produits intermédiaires, les produits de formule (IV), (V), (VI), (VIII) et (X).