FR 2630638 A1 19891103 FR 8805856 A 19880502 - La présente invention est relative a un implant oculaire et à son procédé de préparation. La correction des ametroples par modification de la puissance optique de la cornée est une méthode sedui- sante qui pourrait dans l'avenir remplacer l'implantation lntraoculalre de cristallin artificiel chez les sujets atteints de cataracte. Cette dernière consiste en la modi- fication de la face antérieure de la cornée par un implant intrastromal appelé "lentlcule". Jusqu'à présent, ce lentl- cule pouvait principalement être taillé par cryo-tournage à partir de la cornee d'un donneur. Les difficultes de se procurer la cornée humaine (nécessité d'un prélèvement ra- pide après le décès, congélation et usinage sur un appareil complexe appelé cryotour, conservation du lenticule lyophi- 1. lise) ont amené la Demanderesse à étudier la possibilité d'utiliser un lenticule artificiel. De plus, l'implantation d'une cornée ne permet pas une correction totale de l'amétrople et nécessite donc * une correction supplémentaire. 209 Il est également difficile de trouver un don- neur, il faut prélever dans les deux heures apres le décès et cette méthode est de plus coûteuse à mettre en oeuvre. Un tel implant doit être transparent pour pou- volr jouer son rôle optique, être parfaitement toléré par 2 la cornée et en particulier, ne pas entraîner la formation de depôts sur l'lmplant, entraînant alnsi une perte de la transparence et ne pas perturber le métabolisme corneen, c'est-a-dire, être perméable aux gaz et aux molécules mi- grant dans le stroma cornéen. De telles propriétés sont les mêmes que celles que l'on exige des lentilles et on a déjà proposé, dans ce but, de mettre en oeuvre des polymères sous forme d'hydro- gels présentant un contenu en eau relativement élevé tout en ayant des propriétés mécaniques et optiques améliorées (Brevet européen n- 188 110 et Brevets américains 4 379 864 et 4 543 371). Cependant, les produits décrits dans les Bre- vets américains n 4 379 864 et n 4 543 371 ne sont pas destinés & la fabrication d' mplants lntraoculalres d'une part, ne présentent pas les caracterlstiques très précises et très pointues nécessaires pour de tels implants en ce qui concerne la blocompatibilité d'autre part, notamment parce que pour assurer une telle blocompatibillte, il est également souhaitable que la teneur en eau soit élevée; or, lorsque la teneur en eau est élevee,ces polymères per- 1o dent les propriétés mécaniques requises pour leur utilisa- tion comme implant. Il existe également des implants ri- gides, dont la teneur en eau est faible, mais de tels lm- plants rigides diminuent le champ visuel. En ce qui concerne les hydrogels décrits dans - la demande de Brevet européen ne 188 110, ils ne présentent pas les qualités de bonne tolérance requises pour un im- plant, dans la mesure o les caractéristiques ioniques et en 'particulier l'électronégativlté du polymère ne permet pas d'envisager une bonne tolérance de celui-ci. 2S C'est pourquoi la Demanderesse a cherché dans une autre vole une solution au problème posé, qui est celui de fournir des implants oculaires en matériau blocompatible et permettant d'obtenir une perméabilité appropriée à dif- férentes molécules biologiques, qui par conséquent ne pré- ZU sentent pas les inconvénients des implants connus. Le Brevet FR 2 529 464 décrit des matériaux blocompatibles sous forme de fibres creuses ou de mem- branes. D'une part, ces biomatériaux sont traités par une pluralité d'étirages pour obtenir une perméabilité appro- priée et d'autre part, ils sont utilisés dans une applica- tion totalement différente de celle de la Demanderesse, à savoir de membranes ou fibres creuses pour hémodialyse et/ou hémofiltration. La Demanderesse a de manière inatten- due, trouvé que certains biomatériaux dans des conditions :- particulières, présentent des avantages importants, notam- ment dans le domaine des implants oculaires. C'est, à cet égard, un but de l'invention de fournir un tel lmplant ainsi que son procédé de préparation qui répondent mieux aux nécessités de la pratique que les implants oculaires précédemment proposés, notamment en ce qu'ils ont l'avantage de conférer auxdits implants un ca- ractère d'inertie vis-à-vis des cellules biologiques. Ils présentent de plus: - les propriétés optiques suivantes: transparence parfaite à la lumière visible, ID. absorption des rayons ultra-violets à 280 nm, indice de réfraction voisin de celui de la cornée. - des propriétés physicochimiques, telles que: g. haute perméabilité à l'eau, au sérum physlo- loglque, aux petites et moyennes molécules, assurant la migration des substances nutrl- tives pour la cornée ainsi que l'ensemble des métabolltes, permeabillté aux gaz dissous (02, C02), haute hydrophllie, nature chimique dépourvue de groupements toxiques, de métaux lourds, de catalyseurs restants et de monomères libres et de solvant mise en oeuvre facile, stabilité dlmensionnelle, notamment dans une solution de chlorure de Na à 0,9 %. - des propriétés blologlques particulières, telles que: ê tre non-biorésorbable dans le milieu physio- loglque, avoir une bonne résistance au vleillissement dans ce milieu, c'est-à-dire ne pas présenter d'opacification, de coloration ou de dégrada- tion des propriétés physiques. présenter une bonne tolérance tissulaire des sites d'implantations dans le stroma cornéen, sans provoquer d'altération de l'épithélium et de l'endothélium cornéens, avoir si possible une faible affinité aux protéines, ê tre stérilisable et/ou re-stérilisable. La présente invention a pour objet un implant oculaire à base d'un copolymère sous forme d'hydrogel à propriétés mécaniques améliorées et à teneur en eau relati- vement élevée, caractérisé en ce qu'il est conformé par moulage de l'hydrogel dont la composition liquide de départ (D) comprend de 5.à 19 % d'un copolymère d'acrylonitrile et d'un comonomère oléfiniquement insaturé porteur de groupe- ments anioniques, éventuellement salifiés, un solvant approprié et un nonsolvant approprié dudit copolymère, le rapport solvant/non-solvant étant compris entre 12:1 et 5:1 en poids, ledit hydrogel ayant une structure vacuolaire, une capacité ionique comprise entre 5 et 500 mEq/kg et une teneur hydrique comprise entre 60 et 95 %. On entend par implant oculaire, aussi bien un implant épicornéen, cornéen qu'intraoculaire. Selon un mode de réalisation avantageux dudit procédé, ledit non-solvant est de l'eau. Selon un autre mode de réalisation avantageux, ledit non-solvant est une solution aqueuse d'un sel ap-- proprié à une concentration comprise entre 0,5 et 5 %, de manière à obtenir, dans ladite composition (D), une concen- tration en sel comprise entre 0,05 et 1 %. Selon une disposition préférée de ce mode de réalisation, la solution aqueuse de sel est choisie dans le groupe qui comprend les sels minéraux et les sels orga- - niques. Les sels minéraux et organiques préférés sont le chlorure de sodium ou de potassium, l'iodate de sodium ou de potassium, le bicarbonate de sodium ou de potassium, l'iodure de sodium ou de potassium, le chlorate de sodium ou de potassium, le periodate de sodium ou de potassium, le nitrate de sodium ou de potassium, le chlorure de lithium, le citrate de sodium ou de potassium, le tartrate de sodium ou de potassium, l'ascorbate de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium ou de potassium, le lactate de sodium ou de potassium. Selon une modalité avantageuse de cette dispo- sition, la solution aqueuse de sel est une solution de chlorure de sodium. L'introduction d'un non-solvant et notamment de la solution aqueuse de sel approprié, dans la composition liquide de départ permet d'obtenir un hydrogel perméable dont les propriétés sont tout à fait adaptées à l'ophtalmologie, sans avoir à effectuer un étirage. Selon un autre mode de réalisation préféré, les groupes anioniques sont notamment des groupes sulfonate, carboxyle, phosphate, phosphonate, sulfate et maléate. Le comonomère est avantageusement du méthallyl- sulfonate de sodium. Comme solvant, on utilise un solvant minéral ou organique polaire aprotique susceptible de permettre d'obtenir des hydrogels dont la structure est appropriée à l'application ophtalmologique et notamment à la kératopha- kie et à l'épikératophakie. Les solvants préférés sont les solvants connus desdits copolymères, de préférence mis- cibles à l'eau; plus spécifiquement, on peut citer notam- ment le N,N-diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), le chlorure de zinc, le chlorure de calcium, le mé- thyl 4-dioxolane. De tels implants, composés d'un copolymère à caractère anionique, présentent une charge électronégative telle que lesdits copolymères ne présentent pas d'interaction avec les cellules et donc présentent une tolérance nettement améliorée. La présente invention a également pour objet, un procédé de préparation de l'implant oculaire, ca- ractérisé en ce que, dans un premier temps, on prépare dans un moule approprié, un hydrogel par: - abaissement de la température d'une composition de départ (D) comprenant de 5 à 19 % d'un copolymère d'acrylonitrile et d'un comonomère oléfiniquement insaturé porteur de groupements anioniques, éventuellement salifiés, un solvant approprié et un non- solvant dudit copolymère (ci-après désigné en tant que pre- mière solution aqueuse), le rapport solvant/non-solvant étant compris entre 12:1 et 5:1 en poids; - immersion de l'hydrogel en cours de gélification dans un bain appro- prié; et en ce que dans un deuxième temps: - le produit conformé obtenu est immergé dans une deuxième solution aqueuse appropriée, pendant une durée suffisante pour per- mettre la stabilisation de l'implazt. Selon une dispostion avantageuse de ce mode de mise en oeuvre, ladite première solution est de l'eau. Selon une autre disposition avantageuse de ce mode de mise en oeuvre, ladite première solution est une solution aqueuse d'un sel approprié à une concentration comprise entre 0,5 et 5 %, de manière à avoir dans ladite composition (D) une concentration en sel comprise entre 0,05 et 1 %. Selon un mode de mise en oeuvre de ce procédé, ladite deuxième solution est une solution aqueuse de' sel à une concentration comprise entre.0,5 et 5 %, identique ou différente de la première solution susdite lorsque celle-ci est elle-même une solution aqueuse de sel et l'immersion dans ladite deuxième solution est d'au moins une heure. Selon un autre mode de mise en oeuvre de ce procédé, la deuxième solution susdite est avantageusement de l'eau à une température comprise entre la température ambiante et 70'C. Le deuxième temps du procédé de préparation de l'implant, à savoir la stabilisation par immersion dans une solution appropriée (sel ou eau), permet une stabilisation dimensionnelle dudit implant (processus de retrait). Selon un mode de mise en oeuvre avantageux, préalablement à l'étape de gélification, la composition (D) est préparée par dissolution dudit copolymère dans le sol- vant et la solution aqueuse de sel approprié, à une tempé- rature de dissolution comprise entre 40'C et 70'C. Selon un autre mode de mise en oeuvre avanta- geux de l'invention, la température de refroidissement dépend du solvant et est avantageusement comprise entre - 'C et +20 C. Selon un autre mode de mise en oeuvre avanta- geux du procédé, l'immersion au cours de l'étape de gélifi- cation est réalisée en deux étapes, la première étape étant une immersion dans un bain d'eau froide d'une durée appro- priée, la deuxième étape étant une immersion dans un bain d'eau à température ambiante pendant une durée appropriée. Cette immersion dans un bain d'eau froide, au cours de la gélification, a l'avantage de prévenir le froissement de surface de l'hydrogel, qui rendrait celui-ci inutilisable en ophtalmologie; de plus, l'immersion du gel dans un bain d'eau à température ambiante, permet le relargage complet du solvant. Ledit objet conformé peut, alors, être stéri- lisé par tout moyen approprié tel que les rayons ultra-vio- lets ou l'oxyde d'éthylène. Selon encore un autre mode de mise en-oeuvre dudit procédé, le moule est composé de deux parties défi- nissant les surfaces concave et convexe de l'implant, caractérisé en ce que lesdites parties sont en matière plastique compatible avec le solvant. On peut citer notamment parmi les matières plastiques utilisées le poly-oxyméthylène, les poly-olé- fines, les polyamides, les silicones et le poly-tétrafluor- éthylène (PTFE). Les implants oculaires selon l'invention trouvent application en tant qu'implant intraoculaire, épicornéen, cornéen ainsi que dans les plasties orbito- palpébrales et lacrymales. Outre les dispositions qui précèdent, l'inven- tion comprend encore d'autres dispositions, qui ressorti- ront de la description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé et de réalisation d'implants; ainsi qu'un compte rendu d'expérimentations tant in vitro qu'in vivo. Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mises en oeuvre, de réalisation et de compte- rendu sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. Exemple 1: Implant intraoculaire contenant, en présence d'une solution de chlorure de sodium & 0,9 %, % d'eau: 1. Composition de départ: 20. 9 % de copolymère d'acrylonitrile et de méthallylsulfonate de sodium (extrait sec) 81 % de diméthylformamide (DMF), % de NaCl à 0,9 %. 2. Préparation de la solution de départ: On dissout le copolymère sous forme d'extrait sec, dans le DMF à une température de 40'C, à l'aide d'un miniagitateur, pendant quelques minutes (5 minutes pour 2 grammes de solution, par exemple) puis-.on introduit le NaCl à 0,9 %. On homogénéise à l'aide d'un sonotrode ultraso- nique, pendant quelques secondes. 3. Coulage et moulage: a) qualités du moule utilisé: Le moule utilisé dans la présente mise en oeuvre est une combinaison de polyamide - silicone. Le moule est composé d'un support en polyamide 6,6 contenant la partie concave en élastomère silicone sans charge. La deuxième partie du moule, convexe, est une bille réalisée en élastomère-silicone de dureté Shore A 80, traitée en surface par un silicone sans charge, pour améliorer les qualités de surface de ladite bille. La concavité de la première partie du moule a été réalisée par le procédé de "spin-casting" à l'aide d'un plateau tournant, spécialement conçu et réalisé. La vitesse de rotation du plateau, variable et affichée, permet d'obtenir une hauteur désirée d'un ménisque liquide à l'in- térieur d'un cylindre posé sur ce plateau. b) moulage proprement dit: On coule ladite solution de départ formée comme précisé en 2. et à une température de 40'C dans la première partie du moule, immédiatement recouverte par la deuxième partie du moule. 4. Gélification: a) On refroidit l'ensemble à une température inférieure ou égale à 4'C pendant 20 minutes. b) Immersion: - Première étape: on immerge l'ensemble dans de l'eau à environ 0'C - 4 C, pendant 5 minutes. - Deuxième étape: puis l'objet conformé est immergé quelques minutes dans l'eau à température ambiante, démoulé puis immergé quelques heures dans la même eau. 5. Stabilisation: L'objet conformé est immergé trois heures dans une solution de NaCl à 0,9 %. 6. Stérilisation: Sept minutes à l'aide de rayons ultra-violets. Exemple 2: Implant intraoculaire contenant, en présence d'une solution de chlorure de sodium à 0,9 %, % d'eau: 1. Composition de départ: % de copolymère d'acrylonitrile et de méthallylsulfonate de sodium (extrait sec), 35. 80 % de diméthylformamide (DMF), % de NaCl à 0,9 %; 2. Préparation de la solution de départ: Le protocole est le même que celui de l'exemple 1, à l'exception de la température de dissolution qui est en ce cas de 70'C. Les étapes 3. 4. 5. et 6.: le protocole est identique à celui de l'exemple 1. Les implants doivent être contrôlés tant du point de vue de leurs qualités optiques et de leur dimen- sion que de leur tolérance tant in vitro qu'in vivo. Exemple A: Contrôle macroscopique de l'implant intra- oculaire: Après avoir été immergé dans le sérum physiolo- gique, l'implant est contrôlé sous une loupe binoculaire (dimensions, relief, homogénéité optique) sur fond noir, en lumière incidante. L'épaisseur de l'implant a été mesurée par un micropalpeur. Les rayons de courbure ont été mesurés à l'aide d'un lecteur de microfiches, modifié, de façon à permettre de placer sous l'objectif une cuvette contenant le liquide d'immersion et le lenticule.- La projection de profil du lenticule, mise au point sur la coupe médiane, a été décalquée et les rayons mesurés avec un compas. Les implants réalisés et testés ont les carac- téristiques suivantes: - - diamètre: 6 mm, - épaisseur centrale de l'ordre de 0,2 mm. Exemple B: Propriétés physicochimiques de l'implant: a) Retrait linéaire: Les mesures ont été effectuées sur des échan- tillons ayant pour dimensions initiales: 75 x 25 x 0,8 mm. Le retrait de l'hydrogel conforme & l'inven- tion, est nettement plus important en présence d'une solu- tion saline (NaCl 0,9 %), comme le montre le tableau I ci- après: TABLEAU I Composition initiale Retrait L/L 100 (%) du mélange: P/S/NS dans H20 dans Sérum % % H20 % H20 ,3/83,5/11,2 3,9 94 27,6 86 7,0/82,5/10,5 5,2 91 27,6 82 9,0/81,0/10,0 6,6 88 24,3 81 11,0/80,0/9,0 7,9 86 21,7 80 13,0/79,0/8,0 9,2 85 18,4 79 19,0/75,0/6,0 15,7 78 17,0 72 gélification rapide 5,1/80,0/14,8 4,8 95 19,7 90 P: Polymère; S: solvant; NS: non solvant. Ce phénomène a ses limites et le retrait ne se manifeste que jusqu'à une certaine concentration en solu- tés. Par exemple, le gel immergé dans la solution de NaCl à 0,9 % (sérum physiologique) présente un retrait de 21,7 %. Le même gel immergé dans une solution de NaCl à 5 % pré- sente à peu près le même retrait d'environ 23 %. b) perméabilité à l'eau, au sérum physiolo- gique, aux petites et moyennes molécules: Il s'agit d'une des propriétés fondamentales des matériaux applicables à la chirurgie réfractive cor- néenne et notamment aux implants intracornéens. Cette per- méabilité est une conséquence essentielle au maintien de la O30 physiologie cornéenne dont dépend notamment la transparence de la cornée. Les flux nutritifs et métaboliques, le trans- port des gaz dissous (oxygène et gaz carbonique), les mou- vements d'eau, ne doivent pas être entravés par la présence du lenticule. Les implants conformes à la présente invention présentent de par leur structure particulière une très bonne perméabilité. La perméabilité à l'eau, au sérum physiologique et à diverses substances dissoutes, a été mesurée grâce à un banc d'essai constitué d'un réservoir muni d'un agita- teur. La membrane testée a été placée de façon étanche au contact d'un support de polyamide 6,6. Elle sépare donc le réservoir en deux compartiments: celui du soluté - celui du filtrat. Toutes les mesures ont été effectuées sur des échantillons d'hydrogel en copolymère, selon l'invention, contenant 80 % d'H20, sous forme de membranes d'une épais- seur de 0,35 - 0,40 mm et d'une surface de 18 cm2. Ils ont 1'5 été conditionnés dans le sérum physiologique. Le gradient de pression a été maintenu à 20 cm d'H20. * La perméabilité aux petites et moyennes molé- cules est évaluée par le coefficient de transmittance K exprimant le rapport des concentrations de la substance dans le filtrat et dans le soluté pour un débit stable et à température ambiante. C filtrat K = --______ C soluté 25....... Subs. Conc. Débit Coeff. de g/1 10-5 ml/mn.cm2.mmHg transmittance eau 4,5 NaCl (sérum') 0,09 3,5 urée 0,7 4,0 1 créatinine 0,05 2,7 0,98 glucose 1, 1 2,7 1 vitamine Bi2 2.10-2 3,2 1 albumine H 40,0 1,9-1,6 0,4 c) perméabilité à l'oxygène: Les tests ont été effectués sur des échantil- lons de membrane en hydrogel: - contenant 80 % d'eau (hydrogel conforme à l'invention), - et 70 % d'eau, - ayant une épaisseur de 0,15 - 0,25 et 0,37 mm. La perméabilité à l'oxygène est de: - 36.10-11 ml/cm2/cm.s.mm Hg, pour un hydrogel à 80 % d'eau, alors qu'elle n'est que de 29.10-11ml/ cm2/cm.s.mm Hg, pour un hydrogel à 70 % d'eau. d) indice de réfraction: Il a été mesuré à l'aide du réfractomètre d'ABBE (société CARL ZEISS, W-GERMANY). Les résultats sont consignés dans le tableau II ci-après et concerne des mem- branes en hydrogel. TABLEAU II - ECHANTILLON INDICE DE REFRACTION Hydrogel à 85 % H20 1,347 Hydrogel à 83 % H20 1,350 Hydrogel à 78 % H20 1, 368 e) absorption de la lumière (lumière visible et ultra-violets): Cette mesure a été réalisée sur des échantil- lons de l'hydrogel conforme à l'invention, contenant 80 % d'eau, par une méthode spectrophotométrique. La figure 1 représente l'absorption de la lumière par l'implant. L'axe des ordonnées représente l'absorbance: A = - log (If/Ii), If étant l'intensité de la lumière franchie et Ii, l'intensité de la lumière initiale. L'axe des abscisses représente la longueur d'onde en nm. On voit qu'il y a absorption totale à 280 nm alors qu'il n'y a pas d'absorption pour la lumière visible (400 - 700 nm). f) tests mécaniques: La figure 2 montre que malgré une forte teneur hydrique, la résistance à la traction est assez élevée. L'axe des abscisses représente l'allongement en lo % et l'axe des ordonnées la charge en kg/cm2. La courbe A correspond à un hydrogel à 80 % d'eau. La courbe B correspond à un hydrogel à 85 % d'eau. Exemple C: Evaluation "in vitro" d'un hydrogel susceptible d'être utilisé comme implant intra-cornéen: - Tissu utilisé: Endothélium de cornée d'embryon de Poulet de 14 jours d'incubation. - Matériaux: Témoin positif (toxique): un disque filtrant (Millipore AP25 1300) imprégné d'une solution de phénol à 64 mg/i dans le milieu de culture (ph 1/100); Témoin négatif (non toxique): Thermanose (Lux Corpo.) plastique traité pour les cultures de cellules (THX). Un hydrogel conforme à l'invention (80 % à % H20) stérilisé aux UV et tyndalisé au moment de l'emploi (AN 69ex). 30. Une membrane AN 69 polyacrylonitrile 22 im ép. pour hémofiltration (Hospal) (AN 69t). - Technique de culture: Le milieu de culture est le DMEM mélangé V/V à la gélose et supplémenté avec 10 % de sérum de veau foetal. Les fragments de cornée entière sont cultivés face endothé- liale au contact des différents matériaux et témoins. - Critères d'évaluation: Toutes les mesures sont effectuées sur un même lot de 24 explants pour chaque type de tissu et chaque matériau, après 7 jours de culture. On mesure quantitative- ment les trois propriétés suivantes: multiplication, migration et adhésion cellulaire par une mesure de la sur- face de migration des cellules et un comptage de cellules de ce voile de migration. Multiplication et migration cellulaires: Les résultats sont exprimés par la densité cel- lulaire en fonction de la surface de migration. L'adhésion cellulaire: On utilise une technique de- sensibilité des cellules à la trypsine, ce qui permet de calculer le pour- centage de cellules décrochées en fonction du temps et d'établir la courbe correspondante. A partir de cette courbe, on définit mathématiquement un indice statique d'adhésion (ISA) qui est le produit de l'aire (A) comprise entre la courbe et l'axe des x et le nombre total de cel- lules. Les résultats sont exprimés par l'aire de la courbe en fonction de V'ISA. - Résultats et interprétation: Les résultats sont résumés dans le tableau III ci-après: TABLEAU III Nbre de cellules 1 dC A ISA x 106 THX 8150 3000 4,9 1,8 1800 1000 4600 600 0,36 0,1 PH1/100 8100 3500 2,6 0,8 3000 350 4900 100 0,4 0,1 AN 69ex 16603 245 6,6 0,4 2500 118 2500 315 O,42 0,06 AN 69t 39700 7000i 23 9 1730 100 5170 300 205 0,9 Le témoin toxique (ph 1/100) se trouve dans la zone limite du diagramme de multiplication et de migration. Il présente une légère toxicité vis-à-vis de l'endothélium de cornée et permet un attachement cellulaire très moyen. Le témoin non toxique permet une très légère mutiplication des cellules endothéliales de la cornée qui adhèrent très moyennement à sa surface. AN 69t favorise une forte migration de l'endo- thélium et par conséquent une faible adhésion. AN 69ex permet une multiplication des cellules endothéliales supérieures à celle du témoin négatif et' montre un attachement cellulaire nettement supérieur à celui de tous les autres matériaux qui est très bien mis en évidence par la figure 3 (% de cellules décrochées en fonc- tion du temps), dans laquelle l'axe des abscisses repré- sente le temps en mn et l'axe des ordonnées représente le pourcentage de cellules décrochées. Dans cette figure, la courbe (1) correspond à l'AN 69t, la courbe (2) au témoin toxique, la courbe (3) au produit conforme à l'invention, la courbe (4) au témoin non toxique et la courbe (5) à du- PVC. Exemple D: Test de tolérance cornéenne in vivo: Des implants en copolymères conformes à l'in- vention, ont été implantés unilatéralement dans les cornées de six chats et neuf singes. Ces implantations ont permis d'évaluer la bio- compatibilité des implants et leur transparence. La technique opératoire fait appel soit à une dissection lamellaire intrastromale, soit, quant cela est possible, à une dissection lamellaire au micro-kératome de BARRAQUER. Le micro-kératome de BARRAQUER nécessite pour être réalisable la fixation du globe oculaire par un anneau pneumatique. Cette dissection a l'avantage de sectionner en totalité la membrane de Bowman et de permettre la déforma- tion des couches antérieurs de la cornée sur l'implant. 1. Implantation chez le chat: Les dissections lamellaire ont été effectuées au disciseur manuel. Protocole opératoire: L'anesthésie générale est effectuée par injec- tion sous cutanée de kétamine (environ 30 mg/kg de poids) et de l'oxybuprocaine est systématiquement instillée dans l'oeil. Une incision légèrement arciforme à concavité interne a été réalisée à 0,25 mm de profondeur et à 2 mm en dedans du limbe, sur environ 8 mm de longueur. Cette inci- sion nécessite l'utilisation d'un couteau micrométrique à lame de diamant. La dissection lamellaire est continuée au discecteur Beaver et au discecteur de Paufique sur environ 9 à 10 mm. Les implants intraoculaires sont mis en place grace à une spatule métallique. Les sutures sont réalisées au monofilament 10/0 en polyamide et laissées en place 10 jours. Après la mise en place des implants, un collyre contenant de la dexaméthasone et de la néomycine est ins- tillé quotidiennement dans l'oeil opéré pendant un mois. Les chats sont examinés quotidiennement pendant toute la durée de l'expérimentation. Caractéristiques techniques des implants: - la contenance hydrique des implants est de % d'eau; - les implants ont un diamètre de 5,5 à 6,3 mm, leur épaisseur s'échelonnant de 0,20 à 0,26 mm. Les résultats observés chez le chat sont une bonne tolérance de la kératoprothèse, sans nécrose de la cornée réceptrice. 2. Implantation chez le primate: Protocole opératoire: Neufs singes papio cynocephalus femelles (babouins) ont été opérées. Dans trois cas, une dissection lamellaire a été effectuée selon une technique identique à celle utilisée chez le chat; il s'agissait en effet, de singes de petite taille, ne permettant pas la fixation du globe par un anneau pneumatique. Dans les six autres cas, la dissection lamellaire au micro-kératome a été possible. Caractéristiques techniques des implants: - la contenance hydrique des implants est de , 70 et 80 % d'eau; - le diamètre des implants s'échelonne de 4,8 à 7 mm; - l'épaisseur des implant s'échelonne de 0,16 à 0,27 mm. Résultats: La transparence de la cornée et. la transparence de l'implant ont été remarquables. Ainsi que cela ressort de ce qui précède, l'invention ne se limite nullement à ceux de ses modes de réalisation, de mise en oeuvre et d'application qui viennent d'être décrits de façon plus explicite: elle en embrasse au contraire toutes les variantes qui peuvent venir à l'esprit du tech- nicien en la matière, sans s'écarter du cadre, ni de la portée de la présente invention. REVENDICATIONS 1') Implant oculaire à base d'un copolymère sous forme d'hydrogel à propriétés mécaniques améliorées et à teneur en eau relativement élevée, caractérisé en ce qu'il est conformé par moulage de l'hydrogel dont lacomposition liquide de départ (D) comprend de 5 à 19 % d'un copolymère d'acrylonitrile et d'un comonomère oléfiniquement insaturé porteur de groupements anioniques, éventuellement salifiés, un solvant approprié et un non- solvant approprié dudit copolymère, le rapport solvant/non- solvant étant comprise entre 12:1 et 5:1 en poids, ledit hydrogel ayant une structure vacuolaire, une capacité ionique comprise entre 5 et 500 mEq/kg et une teneur hydrique comprise entre 60 et 95 %. 2 ) Implant selon la revendication 1, caracté- risé en ce que ledit non-solvant est de l'eau. 3) Implant selon la revendication 1, caracté- risé en ce que ledit non-solvant est une solution aqueuse d'un sel approprié à une concentration comprise entre 0,5 et 5 %, de manière à obtenir, dans ladite composition (D), une concentration en sel comprise entre 0,05 et 1 %. 4') Implant selon la revendication 3, caracté- risé en ce que la solution aqueuse de sel est choisie dans le groupe qui comprend les sels minéraux et les sels orga- niques. ') Implant selon la revendication 3 ou la revendication 4, caractérisé en ce que la solution aqueuse de sel est une solution de chlorure de sodium. 6 ) Implant selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 5, caractérisé en ce que les groupes anioniques sont, notamment, des groupes sulfonate, carboxyle, phosphate, phosphonate, sulfate et maléate. 7) Procédé de préparation de l'implant ocu- laire selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, ca- ractérisé en ce que, dans un premier temps, on prépare dans un moule approprié un hydrogel par: - abaissement de la température d'une composi- tion de départ (D) comprenant de 5 à 19 % d'un copolymère d'acrylonitrile et d'un comonomère oléfiniquement insaturé porteur de groupements anioniques, éventuellement salifiés, un solvant approprié et un nonsolvant dudit copolymère (ci-après désigné en tant que première solution aqueuse), le rapport solvant/non-solvant étant compris entre 12:1 et :1 en poids; - immersion de l'hydrogel en cours de gélification dans un bain approprié; et en ce que, dans un deuxième temps: - le produit conformé obtenu est immergé dans une deuxième solution aqueuse appropriée, pendant une durée suffisante pour la stabilisation de l'implant. 8 ) Procédé selon la revendication 7, caracté- risé en ce que ladite première solution est de l'eau. 9 ) Procédé selon la revendication 7, caracté- risé en ce que ladite première solution est une solution aqueuse d'un sel approprié à une concentration comprise entre 0,5 et 5 %, de manière à avoir dans ladite composi- tion (D) une concentration en sel comprise entre 0,05 et 1%. ) Procédé selon l'une quelconque des reven- dications 7 à 9, caractérisé en ce que ladite deuxième so- lution est une solution aqueuse de sel 'à une concentration comprise entre 0,5 et 5 %, identique ou différente de la première solution susdite lorsque celle-ci est elle-même une solution aqueuse de sel et en ce que l'immersion dans ladite deuxième solution est d'au moins une heure. 11') Procédé selon l'une quelconque des reven- dications 7 à 9, caractérisé en ce que la deuxième solution susdite est avantageusement de l'eau à une température com- prise entre la température ambiante et 70'C. 12') Procédé selon l'une quelconque des reven- dications 7 à 11, caractérisé en ce que, préalablement à l'étape de gélification, la composition (D) est prépar4e par dissolution dudit copolymère dans le solvant et la so- lution aqueuse de sel approprié, à une température de dis- solution comprise entre 40'C et 70'C. 13 ) Procédé selon l'une quelconque des reven- S dications 7 à 12, caractérisé en ce que la température de refroidissement dépend du solvant et est avantageusement comprise entre -20'C et +20 C. 14 ) Procédé selon l'une quelconque des reven- dications 7 à 13, caractérisé en ce que l'immersion au 0lo cours de l'étape de gélification est réalisée en deux étapes, la première étape étant une immersion dans un bain d'eau froide d'une durée appropriée, la deuxième étape étant une immersion dans un bain d'eau à température am- biante pendant une durée appropriée. 15') Procédé selon l'une quelconque des reven- dications 7 à 14, caractérisé en ce que le moule est com- posé de deux parties définissant les surfaces concave et convexe de l'implant, caractérisé en ce que lesdites par- ties sont en matière plastique compatible avec le solvant.