FR 2627985 A1 19890908 FR 8902778 A 19890303 (6 RÉPUBLIQUE FRAN AISE N de publication 2 627 985 (à n'utiliser que pour les INSTITUT NATIONAL.commandes de reproduction) DE LA PROPRIÉ'TÉ INDUSTRIELLE z t DE LA PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE N d'enregistrement national: 89 02778 PARIS () Int Cl": A61 K 31/445, 31/54//C07 D 401/12; A61 K 31/445, 31:19, 31/54, 31:445 (A61 K 31/445, 31:405). @ DEMANDE DE BREVET D'INVENTION 'A1 Date de dépôt: 3 mars 1989. Q Demandeur(s): GLAXO GROUP LIMITED. - GB. Q Priorité: GB. 4 mars 1988, n 88 05268. ( Inventeur(s): Roger Stables et Keith Thomas Bunce, Glaxo Group Research Limited t Date de la mise à disposition du public de la demande: BOPI " Brevets " n 36 du 8 septembre 1989. O) Références à d'autres documents nationaux appa- rentés: () Titulaire(s): Mandataire(s): Cabinet Regimbeau, Martin, Schrimpf, Warcoin et Ahner. Coadministration d'un médicament anti-inflammatoire non stérolidique et de la sufotidine ou un de ses sels physiologiquement acceptables. Q L'invention concerne la coadministration en médecine hu- maine ou vétérinaire d'un médicament anti-inflammatoire non stéroTdique général et de sufotidine ou de l'un de ses sels physiologiquement acceptables. Les deux ingrédients actifs, qui peuvent être administrés séparément ou peuvent être combinés en une seule prépara- tion, sont utiles dans le traitement des états infiammatoires. I LE oe ILL DVente des fascicules àt IIMPRIMERIE NATIONALE, 27, rue de la Convention -- 75732 PARIS CEDEX 15 l La présente invention concerne des améliora- tions dans le traitement des états inflammatoires. Plus particulièrement, elle concerne l'utilisation d'un mé- dicament anti-inflammatoire non-stéroidique conjointe- ment à la sufotidine dans le traitement de tels états, et le traitement pharmaceutique contenant les deux ingrédients actifs. On sait que les médicaments anti-inflammatoires non-stéroidiques administrés par voie générale, comme l'aspirine, l'indométhacine, l'ibuprofène et les piro- xicames, donnent naissance a des effets secondaires indésirables. En particulier, on sait qu'ils sont ul- cérogènes et peuvent par exemple donner naissance à une ulcération gastrique lorsqu'on les administre par vole orale. Cet effet secondaire peut être encore accru en combinaison avec d'autres facteurs comme le stress. Etant donné que dans certains traitements, ces composés peuvent devoir être utilisés pendant une durée prolon- gée, ces effets secondaires peuvent se révéler un incon- vénient grave. La sufotldine est le nom homologué de la l-méthyl-3-méthylsulfonylméthyl-N-[3-[-(1-pipéridinyl- méthyl)-phénoxylpropyll-lH-l,2,4-triazole-5-amine qui est décrite et revendiquée dans le brevet britan- nique N 2075007B. Le composé est lnhibiteur des ré- cepteurs H2 à l'histamine puissant et de longue durée qui peut être utilisé dans le traitement des états o il y a avantage à abaisser l'acidité gastrique. Ces états comprennent l'ulcération gastro-duodénale et gas- trique, l'oesophagite à reflux et de syndrome de Zollinger-Ellison. La sufotidine peut également être utilisée de façon prophylactique dans les opérations chirurgicales et dans le traitement des états allergi- ques et inflammatoires dans lesquels l'histamine est un médiateur connu. On a maintenant découvert que les lésions de la muqueuse de l'appareil gastro-intestinal provoquées par les médicaments anti-inflammatoires nonstéroidiques peuvent être significativement réduites par co-adminis- tration de sufotidine avec le médicament anti-inflam- matoire. Ce traitement combiné peut être utilisé pour traiter les états inflammatoires, en particulier les états inflammatoires musculosquelettiques aigus et chroniques comme les états rhumatoides et l'ostéoar- thrite ainsi que la spondylite ankylosante et pour l'analgésie dans des états comme la dysménorrhée, en particulier lorsque l'utilisation du médicament anti- inflammatoire est limitée par les effets secondaires gastro-intestinaux. L'invention fournit ainsi un procédé de traite- ment des états inflammatoires dans lesquels on adminis- tre à un sujet humain ou à un animal un médicament ant:i- inflammatoire non stéroldique par voie générale et la sufotidine ou un de ses sels physiologiquement accep- tables. Selon un autre aspect, l'invention assure l'uti- sation d'un médicament anti-lnflammatoire non-stérol- dique par voie générale pour la préparation d'un médi- cament en vue d'une administration conjointe avec la sufotidine ou un de ses sels physiologiquement accep- tables, pour le traitement des états inflammatoires. Le médicament anti-inflammatoire non-stéroidi- que par voie générale, et un de ses sels physiologi- quement acceptables, peuvent être administrés sous la forme d'une composition pharmaceutique unique compre- nant des quantités efficaces des deux ingrédients ac- tifs. Les deux ingrédients actifs peuvent également être co-administrés sous la forme de deux compositions pharmaceutiques séparées en vue d'une utilisation si- multanée ou séquentielle. Les médicaments anti-inflammatoires non-stérol- diques généraux qui peuvent être employés dans l'ln- vention présentent également habituellement une acti- vité analgésique et comprennent, par exemple, l'as- pirine, l'indométhacine, l'ibuprofène, le piroxicame, le fénoprofène, le kétoprofène, le naxoprofène,l'aci- de méfénamique, le diflunisal, le bénorylate, l'aza- propazone, le diclofénac, le fenbufène, la féprozone, le fenclofénac, l'acide flufénamique, le flurbiprofè- ne l'oxyphenbutazone, la phénylbutazone, le sulindac et la tolmétine. On peut les utiliser selon l'inven- tion dans leurs quantités posologiques habituelles, p. ex. 50 mg - lg d'aspirine, 10 - 100 mg d'indométhaci- ne, 5 - 50 mg de piroxicam et 100 - 500 mg d'ibupro- fène par unité posologique prise une ou plusieurs fois par jour selon le régime posologique normal pour le médicament en question. Les agents antiinflammatoires non stéroidiques particuliers pour utilisation selon l'invention comprennent l'indométhacine et, de préfé- rence, le piroxicam. La sufotidine peut être administrée selon l'in- vention sous la forme de sa base libre ou d'un de ses sels physiologiquement acceptables. Ces sels compren- nent les sels d'acides inorganiques ou organiques com- me les chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, méthanesul- fonate, acétate maléate, succinate, citrate, tartrate, benzoate et fumatate. On préfère en particulier la su- fotidine sous la forme de sa base libre. La quantité de sufotidine employée dans l'invention sera une quanti- té suffisante pour réduire la souffrance gastro-intes- tinale provoquée par le médicament anti-inflammatoire et sera de préférence dans un intervalle de 50 à 600 mg par unité posologique, exprimée en poids de la base libre. La sufotidine est de préférence administrée une ou deux fois par jour. La dose exacte des deux ingrédients actis dépend du mode d'administration et de l'état traité, et on ap- préciera qu'il peut être nécessaire de faire des varia- tions de routine à la dose selon l'âge et le poids du malade ainsi que la gravité de l'état à traiter. Une for- me d'administration particulièrement utile est la voie orale. Selon un autre aspect, l'invention fournit une composition pharmaceutique, pour utilisation en médeci- 2U27985 ne humaine et vétérinaire, comprenant un médicament an- ti-inflammatoire non-stéroidique général et la sufotidi- ne ou un de ses sels physiologiquement acceptables. Les compositions pharmaceutiques selon l'inven- tion peuvent être présentées de façon classique à l'ai- de d'au moins un support ou excipient pharmaceutique. La composition peut prendre la forme, par exemple, de comprimés, de capsules, de poudres, de granules, de so- lutions, de sirops, de suspensions ou de suppositoires préparés par des moyens classiques avec des excipients acceptables. Les compositions peuvent ainsi contenir com- me excipients, par exemple, des agents liants, des agents facilitant la compression, des charges, des lu- brifiants, des agents désintégrants et des agents mouil- lants. Si-on le désire, d'autres ingrédients actifs peu- vent également être présents dans ces compositions. Les comprimés peuvent être enrobés de façon classique, par exemple avec une matière formant pellicule appropriée, comme la méthylcellulose, l'éthylcellulose et/ou l'hy- droxypropylméthylcellulose ou le sucre. Les préparations liquides peuvent également contenir, par exemple, des huiles comestibles comme l'huile d'arachide. Les suppo- sitoires peuvent contenir, par exemple, des bases solu- bles dans les matières grasses ou miscibles à l'eau. On peut préparer les compositions pharmaceutiques de l'invention selon des techniques classiques bien con- nues dans l'industrie pharmaceutique. Ainsi, par exem- ple, le médicament anti-inflammatoire et la sufotidine ou son sel peuvent être administrés ensemble, si on le désire, avec des excipients appropriés. On peut prépa- rer des comprimés, par exemple, par compression directe d'un tel mélange. On peut préparer des capsules en ver- sant le mélange avec des excipients appropriés dans des capsules de gélatine, en utilisant une machine de rem- plissage convenable. Autre solution, les compositions pharmaceuti- ques de l'invention peuvent être présentées sous une for- me à libération contrôlée appropriée de manière que la sufotidine ou son sel soient rendus rapidement dispo- nibles pour d'absorption et que le médicament anti- 1C inflammatoire non stéroidique soit libéré plus lentement. Ainsi, par exemple, les compositions pharmaceutiques peu- vent être présentées pour l'administration orale de fa- çon classique, associées à des formes à libération con- trôlée. Afin de faire mieux comprendre l'invention, on donne les exemples suivants à titre d'illustration seu- lement. Exemple 1 - comprimés (a) mg/comprimé sufotidine 300,00 ibuprofène 400,00 lactose.245,00 hydroxypropyl méthylcellulose 5,00 glycolate d'amidon sodique 40,00 stéarate de magnésium 10,00 poids à la compression 1000,00 On tamise la sufotidine et l'ibuprofène à travers un ta- mis de 250 pm et on mélange avec le lactose. On granule ce-mélange avec une solution d'hydroxypropyl méthylcel- lulose. On sèche les granules, on les tamise et on mélange avec le glycolate d'amidon sodique et le stéara- te de magnésium. On comprime les granules lubrifiées pour donner des comprimés en utilisant des poinçons ap- propriés (b) mg/comprimé sufotidine 300,00 indométhacine 50,00 cellulose microcristalline 46,00 stéarate de magnésium 4,00 lu Poids à la compression 400,00 On tamise la sufotidine et l'indométhacine à tra- vers un tamis de 250 pm et on mélange avec la cellulo- se microcristalline et le stéarate de magnésium puis on comprime en utilisant des poinçons de 10,0 mm (c) mg/comprimé sufotidine 300,00 piroxicam, 20,00 cellulose microcristalline 76,00 2u stéarate de magnésium 4,00 Poids à la compression 400,00 On tamise la sufotidine et le piroxicam à travers un tamis de 250 pm et on mélange avec la cellulose mi- crocristalline et le stéarate de magnésium et on com- prime en utilisant des poinçons de 10,0 mm. Exemple 2 - capsules (a) mg/capsule sufotidine 300,00 ibuprofène 400,00 q amidon 1500** 96,0 stéarate de magnésium 4,00 Poids d' une capsule remplie 800,00 1C ** forme d'amidon directement compressible, four- nie par Colorcon Ltd., Orpington, Kent. On tamise la sufotidine et l'ibuprofène à tra- vers un tamis de 250 pm et on mélange avec l'amidon 1500 et le stéarate de magnésium. On verse le mélange résul- tant dans des capsules de gélatine dure de taille 0 en utilisant une machine de remplissage appropriée. (b) mq/capsule sufotidine 300,00 indométhacine 50,00 amidon 1500 147,50 stéarate de magnésium 2,5 Poids d'une capsule remplie 500,00 On tamise la sufotidine et l'indométhacine à travers un tamis de 250 pm et on mélange avec l'ami- don 1500 et le stearate de magnésium. On verse le mélan- ge résultant dans des capsules de gélatine dure de tail- le 1 en utilisant une machine de remplissage appropriée. (C) mg/capsule sufotidine 300,00 piroxicam 20,00 amidon 1500 177,50 stéarate de magnésium 2,50 Poids d'une capsule remplie 500,00 On tamise la sufotidine et le piroxicam à tra- vers un tamis de 250.m et on mélange avec l'amidon 1500 lU et le stéarate de magnésium. On verse le mélange résul- tant dans des capsules de gélatine dure taille I en uti- lisant une machine de remplissage appropriée. Exemple 3 - suppositoires (a) mg/suppositoire sufotidine 300,0 piroxicam 10,0 Adeps solidus 670,0 silice colloïdale 20,0 ou Poids d'un suppositoire rempli 1000,0 On tamise la sufotidine et le piroxicam à tra- vers un tamis de 100 pm et on mélange avec l'Adeps solidus fondu contenant la silice colloïdale. On verse le mélange résultant dans des cavités de suppositoires en utilisant une machine de remplissage appropriée. (b) mg/suppositoire sufotidine 300,0 indométhacine 100,0 polyéthylene glycol 400 80,0 3U polyéthylène glycol 4000 520,0 Poids d'un suppositoire rempli 1000,0 On tamise la sufotidine et l'lndométhacine à tra- vers un tamis de 100 pm et on mélange avec le mélange de polyéthylène fondu. On verse le mélange résultant dans des cavités de suppositoires en utilisant une machine de remplissage appropriée. l1 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique pour application en médecine humaine ou vétérinaire comprenant un médi- cament anti-inflammatoire non-stéroidique général et la sufotidine ou un de ses sels physiologiquement ac- ceptables. 2. Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 1, dans laquelle la sufotidine est utilisée sous la forme de la base libre ou sous la forme de son sel de chlorhydrate, bromhydrate, sulfate, méthanesulfonate, acétate, maléate, succinate, tartrate, benzoate ou fu- marate. 3. Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 2, dans laquelle la sufotidine est utilisée sous la forme de la base libre. 4. Composition pharmaceutique selon l'une des re- vendications 1 à 3 sous forme posologique unitaire et contenant de 50 à 600 mg-de sufotidine par dose unitaire exprimée sous la forme du poids de la base libre. 5. Composition pharmaceutique selon l'une des re- vendications 1 à 4 dans laquelle le médicament anti-in- flammatoire non-stéroidique est choisi entre l'aspirine, l'indométhacine, l'ibuprofène, le piroxicam, le fénopro- fène, le kétoprofène, le naproxène, l'acide méfénamique, le diflunisal, le bénorylate, l'azapropazone, le diclo- fénac, le fenbufène, la féprazone, le fenclofénac, l'aci- de flufénamique, le flurbiprofène, l'oxyphenbutazone, la phénylbutazone, le sulindac et la tolmétine. 6. Composition pharmaceutique selon la revendi- cation 5, dans laquelle le médicament anti-inflammatoire non-stéroidique est le piroxicam. 7. Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 6, sous forme posologique unitaire et contenant - 50 mg de piroxicam par dose unitaire. 8. Composition pharmaceutique selon l'une quel- conque des revendications 1 à 7 sous une forme adaptée à l'administration orale. 9. Composition pharmaceutique selon l'une quèl- conque des revendications 1 à 8 contenant au moins un support ou excipient pharmaceutique. 10. Procédé de préparation d'une composition phar- maceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, dans lequel on traite les composants par une tech- nique classique pour former une composition pharma- ceutique. 11. Application de sufotidine ou d'un de ses sels physiologiquemet acceptables à la préparation d'un médi- cament aux fins d'administration conjointement à un mé- dicament anti-inflammatoire non-stéroidique général dans le traitement d'un état inflammatoire. 12..-Application, selon la revendication 11, dans laquelle la sufotidine est utilisée sous la forme de la base libre ou sous la forme de son sel de chlorhydrate, bromhydratei sulfate, méthanesulfonate, acétate, maléate, succinate, tartrate, benzoate ou fumarate. 13. Application selon la revendication 12 dans laquelle la sufotidine est utilisée sous la forme de la base libre. 14. Application selon l'une quelconque des reven- dications 11 à 13, dans laquelle le médicament est sous une forme posologique unitaire contenant de 50 à 600 mg de sufotidine par dose unitaire exprimée sous la forme du poids de la base libre. 15. Application selon l'une quelconque des reven- dications 11 à 14 selon laquelle le médicament anti- inflammatoire non-stéroidique est choisi.entre l'aspi- rine, l'indométhacine, l'ibuprofène, le piroxicam, le fénoprofène, le kétoprofène, lenaproxène, l'acide méfé- namique, le diflunisal, le bénorylate, l'azapropazone, le diclofénac, le fenbufène, la féprazone, le fenclofénac, l'acide flufénamique, le flurbiprofène, l'oxyphenbutazo- ne, la phénylbutazone, le sulindac et la tolmétine. I1C 16. Application selon la revendication 15, dans laquelle le médicament anti-inflammatoire non-stéroidi- que est le piroxicam. 17. Application selon la revendication 16, dans laquelle le piroxicam est utilisé sous une forme poso- logique unitaire contenant 5 - 50 mg de piroxicam par dose unitaire. 18. Application selon l'une quelconque des reven-. dications 11 à 17, dans laquelle le médicament est sous une forme adaptée à l'application orale. 19. Application selon l'une quelconque des re- vendications 11 à 18 dans laquelle le médicament est con- çu pour l'administration conjointement à l'agent anti- inflammatoire non-stéroidique mais séparément d'avec lui.