FR 2631233 A1 19891117 FR 8906277 A 19890512 La présente invention concerne un comprimé de chlorhydrate de ranitidine enrobé amélioré et sa préparation. En particulier, l'invention concerne l'incorporation d'un certain plastifiant dans une composition d'enrobage par film qui augmente la sta- bilité du comprimé de chlorhydrate de ranitidine et empêche aussi le film d'enrobage de cacher par la suite des gravures distinctives en creux et en relief qui peuvent être présentes sur la surface du comprimé. La ranitidine, identifiée chimiquement comme étant la N-(2-(((5-(diméthylamino)méthyl)-2-furanyl)méthyl)- thio)éthyl)-N'-méthyl-2-nitro-l,l-éthènediamine (voir le brevet des E.U.A. 4 128 658) est un antagoniste connu des récepteurs H2 à l'histamine. Ce médicament est largement utilisé dans le traitement des ulcères duodénaux, spécialement à l'état du sel chlorhydrate et sous la forme de comprimés. L'enrobage par film de produits médicamenteux en comprimés est un procédé largement utilisé dans le domaine pharmaceutique. Typiquement, ce-procédé com- porte la pulvérisation d'une solution ou suspension d'une matière polymère utilisée de manière classique à des fins d'enrobage par film sur un comprimé qui est agité par culbutes dans un courant d'air chaud. Quand le 'solvant s'évapore, le revêtement de film polymère est déposé uniformément sur la surface du comprimé. L'enro- bage par film peut être effectué dans des systèmes aqueux ou à solvant organique, mais des systèmes aqueux sont souvent préférés parce qu'ils évitent les problèmes de sécurité et d'environnement souvent associés à de nombreux solvants organiques. L'enrobage par film de comprimés de chlorhydrate de Lanitidine est utilisé pour masquer le goût amer du médicament, pour fournir une protection contre les éléments ambiants destructeurs et à des fins esthétiques. Il est connu que le chlorhydrate 2- de ranitidine a tendance à se dégrader lors du vieil- lissement et que cette dégradation est accélérée par la chaleur, l'humidité et la lumière; voir, par exemple, Physicians' Desk Reference, 41ème édition, page 993 (1987). De plus, le médicament n'est pas seulement extrêmement soluble dans l'eau (plus de 900 mg/ml à 25 C), mais est aussi très soluble dans de nombreux solvants organiques couramment utilisés. Cette grande solubilité et cette tendance à la dégradation en présence de chaleur, d'humidité et de lumière ont donc rendu difficile de maintenir l'intégrité pharmaceutique de comprimés de chlorhydrate de ranitidine enrobés par un film polymère. Dans la technique d'enrobage par film de comprimés, des agents plastifiants classiques sont fréquemment ajoutés à la solution ou suspension de matière polymère pour améliorer la flexibilité du film d'enrobage et réduire ainsi au minimum le comblement ou la dissimu- lation de signes et de dessins gravés en creux (dans la surface du comprimé) ou en relief (au-dessus de la sur- face) dans la face du comprimé. Pour retarder nota- blement la dégradation du chlorhydrate de ranitidine causée par les facteurs naturels de chaleur, d'humidité ou de lumière de l'environnement et pour masquer effi- cacement son goût, le film d'enrobage doit dépasser une épaisseur minimale. Sans un plastifiant, cette épaisseur ne peut pas être obtenue pour un comprimé contenant du chlorhydrate de ranitidine sans une perte considérable de la définition des signes et dessins dans ou sur les comprimés. La préservation de ces signes et dessins en creux ou en relief est importante non seulement pour des raisons d'aspect général et d'habillage commercial, mais aussi, ce qui est plus important, pour satisfaire aux exigences des gouvernements concernant l'identifi- cation des produits pharmaceutiques. -3- Beaucoup des plastifiants couramment utilisés dans l'enrobage par film polymère de produits pharmaceu- tiques, par exemple le polyéthylène glycol, le propylène glycol, le sébacate de dibutyle, l'huile minérale, l'huile de sésame et le phtalate de diéthyle, sont inacceptables pour utilisation avec des comprimés de chlorhydrate de ranitidine. Ces plastifiants cou- ramment utilisés ont tendance soit à réagir avec le chlorhydrate de ranitidine soit à causer une dégra- dation aux surfaces des comprimés, avec pour résultat une altération prononcée de la couleur qui rend les comprimés invendables. De plus, certains polymères classiques d'enrobage par film sont aussi incompatibles avec le chlorhydrate de ranitidine et ainsi accélèrent sa dégradation. Le brevet des E.U.A. N 4 302 440 présente un examen de la technique d'enrobage par film des comprimés et décrit un procédé et des compositions pour l'enrobage par film de l'aspirine en utilisant un milieu aqueux *d'hydroxypropyl méthylcellulose (HPMC). Plus particu- lièrement, le brevet décrit un enrobage par film de HPMC pour l'aspirine qui incorpore comme plastifiant de choix la triacétine, mais il ne décrit pas d'enrobage par film de HPMC qui serait acceptable pour un comprimé de chlorhydrate de ranitidine. Les problèmes inhérents associés au chlorhydrate de ranitidine, en raison par exemple de sa forte solubilité dans de nombreux plas- tifiants d'emploi courant, sont très différents de ceux décrits. pour l'aspirine. On a maintenant trouvé que l'altération de la couleur de comprimés de chlorhydrate de ranitidine enrobés par film de HPMC peut être réduite au minimum en incluant de la triacétine (appelée aussi triacétyl glycérol, triacé- tate de glycéryle et triacétate de 1,2,3-propanetriol) dans le film. D'une manière surprenante, un comprimé de -4- chlorhydrate de ranitidine revêtu d'un film protecteur de HPMC contenant de la triacétine présente une amélio- ration importante de la protection contre une migration du médicament dans le film par rapport à un comprimé identique revêtu de films de HPMC similaires, mais non plastifiés, et par rapport à un comprimé revêtu de films de HPMC contenant d'autres plastifiants couramment utilisés. En conséquence, la présente invention fournit un comprimé de chlorhydrate de ranitidine revêtu d'un film polymère comprenant HPMC et de la triacétine. La présente invention permet aussi qu'un noyau de comprimé de chlorhydrate de ranitidine gravé en creux ou en relief soit revêtu à une épaisseur acceptable pour protection contre les éléments nuisibles de l'environ- nement et pour masquage du goût tout en préservant les gravures en creux ou en relief. De plus, le film d'enro- bage contenant de la triacétine selon la présente invention est essentiellement non-réactif avec le médi- cament actif, à savoir le chlorhydrate de ranitidine. L'enrobage par film plastifié de la présente invention réduit au minimum la migration du chlorhydrate de ranitidine dans le revêtement et l'altération de la couleur du comprimé. Les avantages inhérents de l'enro- bage par film polymère comprenant l'amélioration de l'aspect des comprimés et l'amélioration de la facilité d'ingestion des comprimés ne sont nullement diminués par la présente invention. Le profil de dissolution, et donc aussi la biodisponibilité, des comprimés de chlorhydrate de ranitidine portant le revêtement de HPMC contenant de la triacétine selon la présente invention reste sensi- blement inaltéré et est comparable de ce point de vue à des comprimés similaires revêtus d'un film de HPMC sans plastifiant. Le plastifiant de la présente invention, c'est-à-dire - -5- la triacétine, a les daractéristiques suivantes: 1. Il a un degré élevé de compatibilité avec le polymère d'enrobage HMPC;- 2. Il abaisse notablement la température de tran- sition vitreuse du polymère, améliorant ainsi la flexibilité du film et la définition des gravures en creux ou en relief sur le comprimé; 3. C'est un solvant médiocre pour le chlorhydrate de ranitidine (à savoir une solubilité de moins de 0,05 mg/ml), réduisant ainsi au minimum la dissolution du médicament et sa migration ultérieure dans le film d'enrobage durant l'opération d'enrobage et ensuite, et réduisant aussi au minimum la diffusion du médicament entraîné par gradient de concentration durant le vieillissement; 4. Il a un point d'ébullition relativement élevé (c'est-à-dire une faible pression de vapeur) pour assurer la permanence du plastifiant lors de l'appli- cation de chaleur durant l'opération d'enrobage; 5. Il est essentiellement non-réactif avec le chlorhydrate de ranitidine. Un mode de réalisation important de la présente invention est un noyau de comprimé de chlorhydrate de ranitidine gravé en creux ou en relief revêtu unifor- mément d'environ 2,0 à 4,5 parties en poids d'hydroxy- propyl méthylcellulose (HPMC) pour 100 parties en poids du noyau de comprimé de chlorhydrate de ranitidine, d'environ 5 à 25 % en poids (de préférence 10 à 15 % en poids) de triac4tine comme plastifiant par rapport au poids à sec de la HPMC, et éventuellement d'environ 5 à % en poids (de préférence 25 à 50 % en poids) d'un ou plusieurs agents colorants ou opacifiants, par rapport au poids à sec de la HPMC. Des agents classiques pour la fabrication de comprimés tels que, par exemple, des agents aromatisants, stabilisant, anti-oxydants, de -6- conservation, etc., peuvent être inclus selon la pra- tique normale de fabrication de comprimés. De plus, l'application totale de matières solides d'enrobage par film au noyau de comprimé de chlorhydrate de ranitidine doit être comprise entre 2,1 et 5,0 (de préférence entre 3,0 et 4,0) parties en poids de matières solides d'enrobage par film pour 100 parties en poids du comprimé de ranitidine. La HPMC préférée utilisée dans la composition d'enrobage de l'invention produit une viscosité comprise entre 4,0 et 7,2 millipascals-secondes (mPa.s) quand elle est mesurée sous la forme d'une solution aqueuse à 2 % en poids à 20 C. D'autres HPMC qui donnent des vis- cosités aussi basses que de 2,4 et aussi élevées que de 18,0 mPa.s quand la mesure est effectuée d'une manière similaire peuvent être utilisées de manière satisfaisante. La composition de HPMC particulièrement préférée est l'hydroxypropyl méthylcellulose 2910, qui est un polypropylène glycol éther de méthylcellulose ne con- tenant pas moins de 7,0 % et pas plus de 12,0 % de groupes hydroxypropoxy et pas moins de 28,0 % et pas plus de 30,0 % de groupes méthoxy, en calculant sur la base d'une matière sèche. Des solutions d'enrobage accep- tables contiennent de 1 % à 20 % en poids de HPMC dans un système de solvant, de préférence entre 5 % et 10 % en poids. On applique l'ensemble des matières solides d'enro- bage par film au noyau de comprimé à raison de 2,1 à 5 parties en poids de film d'enrobage sec pour 100 parties en poids de noyau de comprimé de chlorhydrate de rani- tidine, de préférence à raison de 3,0 à 4,0 parties en poids de film d'enrobage sec pour 100 parties en poids du noyau de comprimé de ranitidine. Divers colorants ou opacifiants peuvent être uti- lisés dans la composition d'enrobage, comprenant des -7- colorants solubles dans l'eau, des laques à l'aluminium de colorants solubles dans l'eau et des pigments inor- ganiques comme le bioxyde de titane et l'oxyde de fer. L'intervalle recommandé d'application pour les colorants ou opacifiants utilisables est de 5 % à 65 % en poids par rapport au poids à sec de l'hydroxypropyl méthyl- cellulose, l'intervalle préféré étant compris entre % et 50 % en poids. Le solvant préféré pour les matières d'enrobage par film est l'eau purifiée, mais on peut aussi utiliser diverses classes de solvants organiques d'emploi courant dans cette technique comme des alcools, des cétones, des éthers et des hydrocarbures chlorés, par exemple l'éthanol, l'acétone, le tétrahydrofuranne, le chlorure de méthylène, etc. L'enrobage par film de EPMC peut être effectué de manière appropriée par des méthodes classiques d'enro- bage par film de comprimés pharmaceutiques. En général, la HPMC est dispersée dans de l'eau purifiée ou un autre solvant approprié jusqu'à dissolution, cela étant suivi de l'addition et de la dispersion de la quantité désirée de triacétine. Le colorant ou opacifiant peut être ensuite ajouté et mélangé intimement dans la dispersion. Des constituants supplémentaires tels que des aroma- tisants, des stabilisateurs, des anti-oxydants et des conservateurs peuvent aussi être ajoutés à la dispersion d'enrobage. On applique la dispersion d'enrobage aux noyaux de comprimés de chlorhydrate de ranitidine en utilisant des techniques normales d'enrobage de comprimés pharmaceutiques. Des méthodes utilisables pour appliquer la dispersion d'enrobage comprennent l'utilisation d'un équipement de pulvérisation par atomisation à l'air et d'une cuvette à enrobage perforée. Exemples Les exemples suivants sont présentés pour illustrer 263123e -8- encore l'invention et ne doivent pas être considérés comme la limitant. Exemple 1 A. Etude comparative de plastifiants pour films coulés On a effectué des études concernant des films coulés en utilisant une composition aqueuse typique d'enrobage par film contenant, par gramme de HPMC en poids à sec, 0,2 g de plastifiant et 0,5 g (en matières solides) de colorant Opaspray (Colorcon, Inc., West Point, PA, E.U.A.). On a préparé des films coulés en ajoutant 1,5 g d'une solution à 15 % de matières solides à une plaque uniforme de 42 mm de diamètre et en séchant à la température ambiante pendant au moins 24 heures. Du chlorhydrate de ranitidine (1,5 g), d'une grosseur de particules de 50 à 200 Nm, a été ensui: répandu uniformément sur le film séché et l'ensemble a été conservé à 60 C et 78,9 % d'humidité relative pendant environ deux semaines. On réglait l'humidité relative en utilisant un dessicateur et une solution saturée de KBr, que l'on maintenait à 60 C dans une étuve. On a utilisé ce mode opératoire pour préparer des films contenant de la triacétine, du citrate de triéthyle, du polyéthylène glycol (PEG) 400 et du propylène glycol comme plastifiant. Après deux semaines, les films coulés ont été enlevés et examinés visuel- lement en ce qui concerne l'altération de la couleur. Les résultats de cette étude sont présentés dans le tableau 1. Tableau 1 - Résumé de l'étude chlorhydrate de ranitidine/plastifiant Plastifiant Poids molé- Point Solubilité Altération culaire d'ébullition du chlorhydrate de couleur (g/mole) (OC) de ranitidine du film mg/ml coulé Triacétine 218,20 258 0,042 b Citrate de triéthyle 276,28 294 0,183 3 PEG 400 380-420 238 5,17 4 Propylène glycol 76,09 188 196,5 2 a Point d'éclair b 1 = plus faible altération de la couleur 4 = plus forte altération de la couleur B. Ralentissement de l'altération de la couleur de comprimes de chlorhydrate de ranitidine par la triacétine Quatre lots de noyaux de comprimés de chlorhydrate de ranitidine ont été enrobés en utilisant un mode opé- ratoire tel que-décrit dans l'exemple 2 ci-après. La composition d'enrobage de chaque lot contenait Opaspray Pink M-1-1457 comme colorant, et on a fait varier la quantité de triacétine de 0 % à 15 % (par accroissements de 5 %). Tous les noyaux de comprimés ont été enrobés à raison d'un total de 2,5 parties de matières solides de film pour 100 parties en poids du noyau de comprimé de ranitidine. Les comprimés ont été conservés pendant un mois dans des flacons de poly- éthylène haute densité à 60 C/78,9 % d'humidité rela- tive et examinés visuellement en ce qui concerne les changements d'aspect, c'est-à-dire que plus l'aspect est foncé, plus la décomposition est importante. Les - résultats de cette étude sont présentés dans le tableau 2. -10- Tableau 2 - Résumé des effets de la quantité de tri- acétine sur l'aspect de comprimés revêtus de HPMC après stockaae dans des flacons de polyéthylène haute densité à 60 C/78.9 % d'humidité relative Pendant 30 jours Quantité de triacétine Aspecta 0% 4 % 3 % 2 % -1 a 1 = décomposition la plus faible 4 = décomposition la plus forte Exemple 2 De l'hydroxypropyl méthylcellulose, 6 mPa.s, 24,24 g, a été agitée dans environ 150 g d'eau purifiée chaude. On a ajouté de l'eau purifiée froide, 124,43 g, en agitant pour dissoudre le polymère. Après dissolution complète de l'hydroxypropyl méthylcellulose, on a laissé refroidir la solution aux conditions ambiantes. De la triacétine, 3,65 g, a été ajoutée à la solution de polymère et dispersée. Une suspension de colorant, 31,01 g, sous la forme d'une suspension de colorant Opaspray White M-l-1720 (Colorcon Inc., West Point, PA, E.U.A.) contenant 39,1 % en poids de matières solides, a été ensuite ajoutée et dispersée dans la solution de HMPC/triacétine. La solution d'enrobage résultante avait la composition suivante: Ingrédients % en poids Hydroxypropyl méthylcellulose 6 mPa.s 7,3 Triacétine 1,1 Suspension de colorant 9,3 Eau purifiée 82,3 ,0 -11Des noyaux de comprimés de chlorhydrate de ranitidine non-enrobés, portant des signes en relief, contenant l'équivalent de 150 mg de la base libre, ont été préparés en mélangeant l'ingrédient actif avec un liant et un lubrifiant pharmaceutiquement appropriés et en comprimant le mélange en noyaux de comprimés d'une manière similaire à celle enseignée dans le brevet des E.U.A. 4 128 658. On a placé 1 kg des noyaux de comprimés non enrobés dans une cuvette d'enrobage perforée HCT 30 HI COATER (Vector C:rp., Marion, IA, E.U.A.). On a appliqué la solution d'enrobage en utilisant une buse d'atomisation par air. On a appliqué 12 milligrammes de matières solides de film d'enrobage par comprimé. Les signes en relief étaient essentiel- lement aussi distincts et faciles à lire que ceux se trouvant sur le noyau de comprimé non enrobé. On a trouvé que les comprimés étaient substantiellement exempts d'altération de couleur après des périodes prolongées de stockage dans des conditions normales. Exemple 3 De l'hydroxypropyl méthylcellulose, 27,6 g, 6 mPa.s a été agitée dans une combinaison de 136,9 g d'alcool isopropylique et de 319,9 g de dichlorométhane jusqu'à dissolution. De la triacétine, 4,1 g, a été ajoutée à la solution de polymère et dispersée. Une suspension de colorant (Opaspray Apricot K-1-1173), 22,5 g, contenant 37 % en poids de matières solides, a été ensuite ajoutée et dispersée dans la solution. La solution d'enrobage résultante avait la composition suivante: -12- Ingrédients % en poids Hydroxypropyl méthylcellulose 5,4 Triacétine 0,8 Suspension de colorant 4,4 Alcool isopropylique 26,8 Dichlorométhane 62,6 ,0 Des noyaux de comprimés à 300 mg de chlorhydrate de ranitidine contenant l'équivalent de 150 mg de base libre, ayant des signes gravés à une profondeur de 0,254 mm dans la surface, ont été préparés par la méthode décrite dans l'exemple 2. On a placé 1 kg des comprimés non enrobés dans une cuvette d'enrobage per- forée HCT 30 HI COATER. On a appliqué la solution d'enrobage en utilisant une buse d'atomisation par air. On a appliqué 12 milligrammes de matières solides de film d'enrobage par comprimé. Les signes gravés étaient substantiellement exempts d'érosion des bords et de comblement et on a trouvé que les comprimés enrobés étaient substantiellement exempts d'altération de la couleur après une période prolongée de stockage normal. -13- REVENDICATIOi S 1. Un comprimé de chlorhydrate de ranitidine revêtu d'un film polymère comprenant de l'hvdroxypropyl méthylcellulose (HPMC) et de la triacétine. 2. Un comprimé selon la revendication 1, caracté- risé en ce que la teneur en triacétine du revêtement de film polymère est de 5 % à 25 % par rapport au poids de la HPMC. 3. Un comprimé selon la revendication 2, caracté- risé en ce que la teneur en triacétine du revêtement de film polymère est de 10 % à 15 %. 4. Un comprimé selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 3, caractérisé en ce que le revêtement de film polymère contient aussi un ou plusieurs colorants ou agents opacifiants. 5. Un comprimé selon la revendication 4, caracté- risé en ce que la quantité de colorant ou d'agent opacifiant dans le revêtement de film polymère est de % à 65 % par rapport au poids de HPMC. 6. Un comprimé selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 5, caractérisé en ce que le revêtement poly- mère constitue 2,1 à 5,0 parties en poids pour 100 parties en poids du comprimé. 7. Un comprimé selon la revendication 6, caracté- risé en ce que le revêtement polymère constitue 3,0 à 4,0 parties en poids pour 100 parties en poids du comprimé. 8. Un procédé pour la préparation de comprimés tels que définis dans l'une quelconque des revendications 1 à 7, qui comprend l'application d'un revêtement de film polymère comprenant HMPC et de la triacétine sur des noyaux de comprimés de chlorhydrate de ranitidine par une technique d'enrobage par film. -14- 9. Un procédé selon la revendication 8, caracté- risé en ce que le revêtement de film polymère est préparé et appliqué dans des conditions aqueuses. 10. Un procédé selon la revendication 8, caracté- risé en ce que le revêtement de film polymère est préparé et appliqué en utilisant un solvant organique (non-aqueux).