FR 2626175 A1 19890728 FR 8900705 A 19890120 La présente invention concerne des composés de 1,2-éthylènediamine et des sels de ces composés, des procédés permettant de les obtenir et des compositions pharmaceutiques qui contiennent lesdits composés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Les composés et leurs sels pharmaceutiquement acceptables produisent un effet sélectif sur les récepteurs périphériques kappa des alcaloides de l'opium. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4 145 435 fait connaître des dérivés cis- et trans- de 2-arylacétamides N-(2-aminocycloaliphatiques) doués d'une puissante activité analgésique. Le brevet européen publié sous le N 110 869 fait connaître des dérivés de trans-N- (2-aminocyclohexyl)-2-thiénylacétamide et le brevet européen publié sous le N 126 612 fait connaître des dérivés cis- et trans-N-[2-(2,5-dihydro-lH-pyrroi-1- yl)cycloaliphatiques] de 2-benzène-acétamide possédant tous une activité analgésique. La Demanderesse décrit dans la demande de brevet européen simultanément pendante N 87 306 463.8 certains composés d'éthylènediamine à chaîne ouverte qui possèdent un pouvoir analgésique bien meilleur que celui de composés connus correspondants. L'invention révélée dans la demande de brevet européen simultanément pendante précitée est basée sur l'observation selon laquelle le noyau cycloaliphatique présent dans les composés mentionnés ci- dessus.n'est pas essentiel pour l'activité, et en outre sur l'observation selon laquelle, pourvu que le centre stéréochimique soit maintenu au niveau de l'atome de carbone adjacent à l'atome amidique d'azote, la structure d'éthylenediamine à chaîne ouverte permet l'introduction d'une large gamme de substituants qui n'aurait pas été possible autrement, en sorte que l'on peut obtenir des composés doués d'un bien meilleur pouvoir analgésique comparativement à des composés connus correspondants. La présente invention est basée sur l'observa- tion selon laquelle des composés produisant un effet sélectif sur des récepteurs périphériques kappa sont obtenus si un groupe phényle substitué en position méta par un radical comprenant une base organique, un acide organique ou un sel d'ammonium quaternaire (et davantage substitué le cas échéant) est présent sur l'atome de carbone adjacent à l'atome amidique d'azote des composés d'éthylènediamine à chaîne ouverte mentionnés ci-dessus, le substituant méta étant choisi de manière que les composés de l'invention aient une valeur de log D in- férieure à 0,5 à un pH de 7,4 (log D désignant le logarith- me du coefficient de partage entre l'octane-l-ol et le tampon aqueux). Les effets secondaires liés aux agonistes kappa à action centrale, tels que la dysphorie et d'autres problèmes intéressant le système nerveux central, sont donc notablement atténués dans le cas des composés de la présente invention. Conformément à une particularité de la présente invention, il est proposé des composés de formule I (comme défini ci-après) [o R1 représente un groupe halogénophény- le, dihalogénophényle, nitrophényle, cyanophényle ou trifluorométhylphényle; X représente une liaison simple, un groupe -CH2-, OCH2-, -SCH2-, -S(O)-CH2-, -S(O)2-CH2- ou -CH2-CH2-; R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C3; R3 représente un groupe phényle substitué en position méta par un radical contenant une base organique, un acide organique ou un sel d'ammonium quaternaire et facultativement substitué en outre par un halogène, un radical alkyle en C1 à C3, alkoxy en C1 à C3, cyano, nitro, hydroxy, amino, mono- ou di(alkyle en C1 ou C2)amino, carboxamido, mono- ou di-(alkyle en C1 ou C2) carboxamido, uréido ou acylamino en C1 à C3; R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcényle en C3 à C5, alcynyle en C3 à C5, alkyle en C1 à C6 ou cycloalkylal- kyle en C4 à C7; ou bien R4 et R5 forment, conjointement avec l'atome d'azote qui les sépare, un noyau hétérocyclique comprenant 4 à 7 chainons qui comporte à titre facultatif un autre hétéroatome choisi entre l'oxygène et le soufre] ou leurs racémates, et les sels desdits composés ou de leurs racémates; le groupe -R3 étant choisi de manière que le composé de formule I ou son racémate ou que le sel dudit composé de formule I ou de son racémate ait une valeur log D inférieure à 0,5 à un pH de 7,4 (o log D est le logarithme du coefficient de partage entre l'octane-l-ol et le tampon aqueux). Sauf spécification contraire, les allusions faites à des groupes alkyle, alcényle et alcynyle concer- nent des groupes sous la forme à chaîne droite et sous la forme à chaîne ramifiée. Les composés de formule I possèdent un atome asymétrique de carbone, à savoir l'atome de carbone portant le substituant R3 dans la formule I. Il y a lieu de remarquer que la présente invention comprend les racemates des composés de formule I de même que l'énantiomère optiquement actif ayant la configuration absolue au niveau de l'atome asymétrique de carbone mentionné ci-dessus, que l'on obtiendrait par synthèse à partir d'un (L)-alpha- amino-acide naturel correspondant comme indiqué dans la formule I, ces composés possédant les propriétés physiolo- giques utiles des composés de l'invention décrits dans le présent mémoire. En outre, le substituant R3 peut contenir au moins un atome asymétrique de carbone et il y a lieu de remarquer que la présente invention couvre la forme racémique de ces composés ainsi que tous leurs isomères optiques individuels qui possèdent les propriétés physiolo- giques utiles des composés de la présente invention telles que définies dans le présent mémoire, le moyen de séparer ces isomères et la façon de déterminer leurs propriétés physiologiques étant bien connus de l'homme de l'art. La présente invention couvre les sels des composés de formule I ou de leur racémate. Toutefois, il y a lieu de remarquer que pour un usage pharmaceutique, les sels auxquels il est fait allusion sont des sels phar- maceutiquement acceptables, mais que d'autres sels peuvent être utilisés, par exemple dans la préparation de composés de formule I et de leurs sels pharmaceutiquement accep- tables. Les sels de la présente invention comprennent des sels d'addition d'acides avec, par exemple, des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique et des acides organiques tels que l'acide maléique et l'acide fumarique. Les composés de la présente invention ont un log D inférieur à 0,5 à un pH de 7,4. Le coefficient de partage (D) entre l'octane-l-ol et le tampon aqueux à pH 7,4 d'un composé de la présente invention peut être déterminé de la manière décrite ci-après. Lorsque R4 et R5 représentent, conjointement avec l'atome d'azote situé entre eux, un noyau de 4 à 7 chaînons contenant facultativement un autre hétéroatome, des valeurs particulières pour ledit noyau sont les groupes pyrrolidinyle, pyrrolinyle, morpholinyle ou pipéridinyle. Des valeurs particulières pour R1 sont un radical chlorophényle tel que 3-chlorophényle ou 4- chlorophényle; un radical dichlorophényle tel que 3,4- dichlorophényle; un radical bromophényle tel que 4- bromophenyle; ou un radical fluorophényle tel que 3- fluorophényle ou 4-fluorophényle; un radical difluorophé- nyle tel que 3,4-difluorophényle; un radical trifluoromé- thylphényle tel que 4-(trifluorométhyl)phényle; un radical nitrophényle tel que 4-nitrophényle; et un radical cyanophényle tel que 4-cyanophényle. Des valeurs particulières pour X sont les groupes -CH2-, -OCH2, -SCH2- ou -CH2-CH2-, notamment -CH2-. Des valeurs particulières pour R2 sont l'hydrogène, les groupes méthyle, éthyle ou isopropyle, notamment le groupe méthyle. Des valeurs particulières pour R3 comprennent le groupe phényle substitué en position méta par: (i) un groupe de formule: -Y-W-M II dans laquelle Y représente une liaison simple, -S-, -O- ou -NR- (o R représente l'hydrogène, un groupe méthyle, formyle ou acétyle), W représente une chaine alkylénique en C2 à C4 qui peut éventuellement être ramifiée et M représente le groupe -NR7R8R9 (dans lequel R7, R8 et R9, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe aralkyle ou alkyle en C1 à C7; (ii) un groupe de formule III dans laquelle y1 représente -O- ou -S-; W représente une chaîne alkylénique en C2 à C4 qui peut éventuellement être ramifiée; et R10, R11 et R12, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène ou un groupe méthyle ou bien R10 et R11 représentent conjointement une chaîne alkylénique en C2 ou C3 de sorte que R10 et R11 forment conjointement avec le radical intermédiaire de formule IV un noyau 4,5-dihydroimidazole-2-yle ou 3,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine-2-yle, R12 représentant l'hydrogène ou le groupe méthyle; ou bien R11 et R12 représentent conjointement une chaîne alkylénique en C4 ou C5 de sorte que R11 et R12 forment conjointement avec l'atome intermédiaire d'azote un noyau de pyrrolidine ou de pipéridine et R10 représente l'hydrogène ou le groupe méthyle; (iii) un groupe de formule V dans laquelle W1 représente une chaîne alkylénique en C2 à C4 qui peut éventuellement être ramifiée et R10, R11 et R12 sont tels que définis cidessus; (iv) un groupe de formule VI dans laquelle W2 représente un chaîne alkylénique en C1 à C4 qui peut éventuellement être ramifiée et RIO, R11 et R12 sont tels que définis ci-dessus; (v) un groupe de formule VII dans laquelle Y est tel que défini ci-dessus, W3 représente une chaîne alkylénique en C2 à C4 qui peut éventuellement être ramifiée ou bien lorsque Y représente une liaison simple, W3 peut représenter une liaison simple ou une chaine alkylenique en C1 à C4 qui peut éventuellement être ramifiée et R10,i R11, R12 et R13, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène ou un groupe méthyle, ou bien R10 et R12 représentent conjointement une chaine alkylénique en C2 ou C3 de sorte que R10 et R12 forment conjointement avec le radical intermédiaire de formule IVa un noyau 4,5-dihydroimidazole-2-yle ou 3,4,5,6- tétrahydropyrimidine-2-yle ou son tautomère, R11 et R12 étant choisis indépendamment entre l'hydrogène et un radical méthyle, ou bien R10 et R11 conjointement, ou R12 et R13 conjointement, représentent une chaîne alkylénique en C4 ou C5 de sorte que R10 et R11 forment conjointement avec l'atome intermédiaire d'azote un noyau de pyrrolidine ou de pipéridine ou son tautomère et R12 et R13 sont choisis indépendamment entre l'hydrogène et le groupe méthyle, ou bien R12 et R13 forment conjointement avec l'atome intermédiaire d'azote un noyau de pyrrolidine ou de pipéridine ou son tautomère et R10 et R11 sont choisis indépendamment entre l'hydrogène et le groupe méthyle; ou bien (vi) un groupe de formule VIII dans laquelle Y et W2 sont tels que définis ci- dessus et A représente un acide carboxylique ou sulfonique. Lorsque R3 représente un groupe phényle portant d'autres substituants en plus du substituant en position méta, ces autres substituants sont choisis en particulier entre le chlore, le fluor, les groupes méthyle, méthoxy, cyano, nitro, hydroxy, amino, monométhylamino, diméthylamino, carboxamido, monométhylcarboxamido, diméthylcarboxamido, uréido et acétylamino. Toutefois, R3 représente particulièrement un groupe phényle qui n'est pas substitué, excepté qu'il porte un substituant en position méta comme défini ci-dessus. R3 est choisi de préférence de manière que la base organique, l'acide organique ou le sel d'ammonium quaternaire soit attaché au groupe phényle en position méta par l'intermédiaire d'oxygène ou d'un groupe -NH-. Des valeurs particulières pour R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent pour chacun d'eux un groupe alkyle en C1 à C6 ou un groupe alcényle en C3 à C5. Des valeurs particulières pour R4 et R5 conjointement avec l'atome intermédiaire d'azote sont des noyaux hétérocycliques pentagonaux ou hexagonaux, notamment lorsque l'atome d'azote est le seul hétéroatome. Des valeurs plus particulières pour R1 sont les groupes 3,4dichlorophényle et 4-trifluorométhylphényle, notamment 3,4-dichlorophényle. Une valeur plus particulière pour R2 est le groupe methyle. Des valeurs plus particulières pour R3 sont des groupes phényle substitués en position méta par: i) un groupe de formule II dans laquelle W est un radical alkylène en C2 ou C3; ii) un groupe de formule III dans laquelle W est un radical CH2CH2; iii) un groupe de formule V dans laquelle W est une liaison simple ou un radical -CH2CH2-; iv) un groupe de formule VI dans laquelle W est un radical -CH2- ou -CH2CH2-; v) un groupe de formule VII dans laquelle Y représente -O-, -S- ou -NR- (o R est tel que défini ci-dessus) et W est un radical -CH2CH2-; ou un groupe de formule VII dans laquelle Y représente une liaison simple et W est une liaison simple, un groupe -CH2- ou -CH2CH2-; vi) un groupe de formule VIII dans laquelle W est un radical -CH2-. Lorsque le groupement >N-R est présent, comme dans les formules II, VII ou VIII dans lesquelles Y peut représenter >N-R ou dans les formules V ou VIII, R est en particulier l'hydrogène. Lorsque des groupements R7, R8 ou R9 sont présents, ces groupements, qui peuvent être identiques ou différents, sont choisis en particulier entre les groupes méthyle et benzyle. En conséquence, R3 peut représenter en particulier un groupe 3-(3diméthylaminopropoxy)phényle sous la forme d'un sel d'ammonium quaternaire et les groupes 3-(3-carboxyméthoxy)phényle et 3-guanidinophényle. R3 peut donc représenter en particulier les groupes 3- triméthylammoniumpropoxy et 3-benzyldiméthylammoniumpropoxy stabilisés par un anion approprié tel qu'un anion iodure ou chlorure. Des valeurs plus particulières pour R4 et R5 conjointement avec l'atome intermédiaire d'azote sont les groupes pyrrolidino, diméthylamino, diéthylamino, N-allyl- N-méthylamino, N-isopropyl-N-méthylamino, L3-pyrrolino ou pipéridino, notamment pyrrolidino. Des composés de la présente invention appréciés en raison de leur effet sélectif sur les récepteurs kappa périphériques comprennent les suivants: 2(R,S)-N-[2-(N-méthyl-3,4-dichlorophénylacétamido)-2-(3- carboxymethoxyphényl)éthyl]pyrrolidine, iodure de (R,S)-N- [2-(N-méthyl-3,4-dichlorophénylacétamido)-2-(3-triméthylam- moniumpropoxyphényl)éthyl]pyrrolidine, chlorure de (R,S)-N- [2-(N-méthyl-3,4-dichlorophénylacétamido)-2-(3-benzyl- diméthylammoniumpropoxyphényl)éthyl]pyrrolidine; (R,S)-N-[2-(N-méthyl-3,4-dichlorophénylacétamido)-2-(3- guanidinophényl)éthyl]pyrrolidine et leurs sels, notamment leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Des sous-groupes d'intérêt particulier des composés de la présente invention peuvent être obtenus en prenant l'une quelconque des définitions générales particulières mentionnées ci-dessus pour R, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12, M, W, W1, W2, W3, X, Y ou y1, individuellement ou en association avec une ou plusieurs autres définitions générales particulières quelconques pour R, R1, R2, R3, R4, R5, R7, R8, R9, R10, R11, R12, M, W, W1, W2, W3, X, Y ou y1. Conformément à une autre de ses particularités, la présente invention propose un procédé de préparation d'un composé de l'invention dans lequel R3 est tel que défini ci-dessus, sous réserve que le radical comprenant une base organique, un acide organique ou un sel d'ammonium quaternaire soit lié au groupe phényle par de l'oxygène ou du soufre, procédé qui consiste à faire réagir un composé correspondant a un composé de formule I mais dans lequel R3 représente un groupe hydroxyphényle ou mercaptophényle en position méta facultativement substitué en outre de la manière définie ci-dessus ou un racémate de ce composé, avec un composé de formule R6Z dans lequel Z représente un atome ou un groupe partant et R6 représente un groupement contenant une base organique, un acide organique ou un sel d'ammonium quaternaire, R6 étant facultativement sous une forme protégée; après quoi (i) tout groupe protecteur présent est éliminé pour former un composé de l'invention; et/ou (ii) lorsqu'un composé de formule I ou un racémate de ce composé est obtenu sous la forme d'une base ou d'un acide et qu'un sel est désiré, à faire réagir ledit composé de formule I ou son racémate avec, respectivement, un acide ou une base pour former un sel. La réaction peut par exemple être conduite en présence d'un solvant polaire, par exemple un solvant aprotique polaire tel que le diméthylformamide. La réaction est avantageusement conduite en présence d'un accepteur d'acide tel qu'un carbonate ou bicarbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux comme le carbonate de potassium, sodium ou magnésium. La réaction peut par exemple être conduite à une température allant de 10 C à la température d'ébullition du mélange réactionnel, par exemple à la température ambiante. Selon une autre de ses particularités, la présente invention propose un procédé de préparation d'un composé de l'invention dans lequel R3 est tel que défini ci-dessus, sous réserve que le substituant en position méta comprenne un sel d'ammonium quaternaire et soit lié au groupe phényle par l'intermédiaire d'oxygène, d'un groupe -NH- ou de soufre, procédé qui consiste à quaterniser un composé qui correspond à un composé de formule I mais dans lequel R3 représente un groupe contenant une amine tertiaire. La quaternisation peut avantageusement être effectuée en présence d'un halogénure d'alkyle ou d'aralky- le tel que le chlorure, le bromure ou l'iodure, par exemple l'iodométhane ou le chlorure de benzyle, et avantageusement en présence d'un solvant inerte dans les conditions de la réaction. La quaternisation est aussi effectuée avantageu- sement à une température allant de 10 C à la température de reflux du mélange réactionnel, de préférence approximative- ment à la température ambiante. La quaternisation peut par exemple être effectuée en présence d'un solvant aprotique polaire tel que l'acétone. Conformément à une autre particularité de la présente invention, il est proposé un procédé de prépara- tion d'un composé de l'invention dans lequel R3 est tel que défini cidessus, sous réserve que le substituant en position méta soit lié au groupe phényle par l'inter- médiaire d'un groupe -NH-, procédé qui consiste à faire réagir un composé correspondant à un composé de formule I mais dans lequel R3 représente un groupe méta-aminophényle (encore substitué le cas échéant comme décrit cidessus) ou son racémate avec un composé de formule R6Z (dans laquelle R6 est tel que défini ci-dessus et Z représente un atome ou un groupe partant ou un groupe cyano), R6 étant faculta- tivement sous la forme protégée; après quoi (i) tout groupe protecteur présent est éliminé pour former un composé de l'invention; et/ou (ii) lorsqu'un composé de formule I ou un racémate de ce composé est obtenu sous la forme d'une base ou d'un acide et que l'on désire un sel, à faire réagir ledit composé de formule I ou son racémate avec, respec- 2626 175 tivement, un acide ou une base, pour former un sel. La réaction est avantageusement conduite à une température allant de 0'C à la température d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence à une température allant de 0OC à 25 C. La réaction peut par exemple être conduite en présence d'un solvant polaire tel qu'un alcanol en C1 à C4, par exemple l'éthanol. Conformément à une autre particularité de la présente invention, il est proposé un procédé de prépara- tion d'un composé de l'invention, qui consiste à faire réagir un composé de formule IX (telle que définie ci- après, dans laquelle R1 et X sont tels que définis ci- dessus et y2 représente un acide ou un dérivé activé d'un acide) avec un composé de formule X (comme indiqué ci- après, dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus) ou un racémate de ce composé, facultativement sous une forme protégée, et si nécessaire, à éliminer la protection du composé ainsi obtenu pour former un composé de formule I ou un racémate de ce composé et, le cas échéant, à faire réagir ledit composé ou son racémate avec un acide pour former un sel. Un tel procédé peut être utilisé pour préparer les composés correspondant aux composés de formule I mais dans lesquels R3 représente un groupe métahydroxyphényle ou méta-aminophényle, ce groupe phényle étant encore facultativement substitué de la manière décrite ci-dessus. On peut par exemple utiliser un composé de formule IX dans laquelle y2 représente un ester ou un halogénure d'acide tel qu'un chlorure d'acide, un anhydride d'acide ou un acyl-imidazole. Lorsque le composé de formule IX utilisé est un ester, la réaction peut avantageusement être conduite en présence d'un solvant aprotique ou en l'absence d'un solvant. Une telle réaction est avantageusement effectuée à une température allant de la température ambiante à la température de reflux du mélange réactionnel, mais lorsqu'aucun solvant n'est utilisé, la réaction est avantageusement conduite à une température ne dépassant pas C. Lorsque le composé de formule IX utilisé est un chlorure d'acide, un anhydride d'acide ou un acylimi- dazole, la réaction est avantageusement conduite en présence d'un solvant aprotique, de préférence à une température de 0 à 60 C. Le composé de formule X peut par exemple être préparé par réaction d'un composé de formule XI (dans laquelle P représente un atome d'hydrogène ou un groupe protégeant la fonction amino et R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus) pour convertir ledit composé en un composé de formule X. Cette transformation peut être effectuée de plusieurs façons différentes. Ainsi, par exemple, un composé de formule X dans laquelle R2 est l'hydrogène peut être préparé par réduction d'un composé de formule XI et lorsque P dans le composé de formule XI représente un groupe protégeant la fonction amino, en soumettant si nécessaire le composé réduit obtenu à une élimination du groupe protecteur. A titre de variante, lorsqu'on utilise un composé de formule XI dans lequel P représente un groupe protégeant la fonction amino, le composé de formule XI peut être soumis à une élimination de la protection avant la réduction. Lorsqu'on désire préparer un composé de formule X dans laquelle R2 représente un groupe alkyle, ledit composé peut par exemple être préparé par réduction avant ou après alkylation, ou en même temps que la réduction lorsque l'alkylation est effectuée par alcanoylation par voie de réduction. A titre de variante, lorsqu'on utilise un composé de formule XI dans lequel P représente un groupe approprié protégeant la fonction amino, ledit composé peut être amené à réagir-afin de transformer le groupe protec- teur en le groupe alkyle désiré. Lorsqu'on désire préparer un composé de formule X dans laquelle R2 est un groupe méthyle, on peut donc soumettre un composé de formule X dans laquelle R2 est l'hydrogène à une méthylation afin d'obtenir le composé désiré. Un tel composé de formule X dans laquelle R2 est un groupe méthyle peut aussi être préparé par réaction d'un composé de formule XI dans laquelle P représente un groupe approprie protégeant la fonction amine de manière à convertir ledit groupe protégeant la fonction amine en un groupe méthyle. Une telle réaction peut par exemple être effectuée en utilisant un composé de formule XI dans laquelle P représente un groupe benzyloxycarbonyle, la réaction étant conduite en utilisant comme agent réducteur un hydrure complexe d'aluminium tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium. Lorsqu'on désire préparer un composé de formule X dans laquelle R2 est un radical éthyle, n-propyle ou isopropyle, on peut faire réagir un composé de formule X dans laquelle R2 est l'hydrogène avec l'acide acétique ou propionique ou avec un dérivé réactif de cet acide ou avec l'acétone, la réduction étant conduite de manière à obtenir le composé désiré de formule X dans laquelle R2 est un groupe éthyle, n-propyle ou isopropyle. On peut préparer le composé de formule XI par exemple en faisant réagir un composé de formule XII (telle que définie ci-après, dans laquelle P et y2 sont tels que définis ci-dessus) avec un composé de formule XIII (telle que définie ci-après, dans laquelle R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus). Un composé de formule X peut aussi être préparé par réduction d'un composé de formule XIV dans laquelle R2, R4 et R5 sont tels que définis ci-dessus en utilisant de préférence comme agent réducteur un hydrure d'aluminium complexe tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium. Le composé de formule XIV est avantageusement préparé par élimination du groupe protecteur d'un composé de formule XV (dans laquelle p1 représente un groupe protégeant la fonction amino et R2, R4 et R5 sont tels que définis ci- dessus), par des procédés connus en eux-mêmes. Le composé de formule XV peut être préparé par réaction d'un composé de formule XVI (dans laquelle Rl, R2 et Y sont tels que définis ci-dessus) avec un composé de formule XIII. Le composé de formule XVI peut être préparé par protection du groupe amino d'un composé de formule XVII. Les composés correspondant aux composés de l'invention, mais dans lesquels R3 représente un groupe phényle substitué en méta par un radical hydroxy ou amino et facultativement substitué en outre comme décrit ci- dessus, peuvent aussi être préparés par l'hydrolyse d'un composé correspondant dans lequel ledit groupe phényle est substitué en méta par un groupe acyloxy ou acylamino, ou par l'élimination de la protection d'un composé correspon- dant dans lequel ledit groupe phenyle est substitué en position méta par un groupe alkoxy ou benzyle en utilisant par exemple un acide fort ou le tribromure de bore. Le cas échéant, un composé de la présente invention peut être converti en un autre composé de la présente invention par des procédés connus. Des composés de l'invention et des composes correspondant aux composés de l'invention mais dans lesquels R3 représente un groupe phényle substitué en position méta par un radical hydroxy ou amino et encore substitué le cas échéant de la manière définie ci-dessus, dans lesquels X représente un groupement -SOCH2-, peuvent être préparés par oxydation d'un composé correspondant de formules II ou III dans lesquelles X représente un groupement -SCH2- ou -SOCH2-. Des composés de l'invention et des composés correspondant aux composés de l'invention mais dans lesquels R3 représente un groupe phényle substitué en position méta par un radical hydroxy ou amino et encore substitué facultativement de la manière définie ci-dessus, dans lesquels X représente un groupement -SOCH2-, peuvent être préparés par oxydation d'uncomposé correspondant de formule II ou III dans laquelle X représente un groupement -SCH2-. L'oxydation de -S- ou -SO- en -SO2 et l'oxyda- tion de -S- en -SO- sont avantageusement effectuées par des procédes connus, par exemple par l'utilisation de peroxyde d'hydrogène, avantageusement en présence d'acide acétique ou d'un acide halogénacétique tel que l'acide trifluoracé- tique ou d'un peroxyacide, par exemple l'acide 3-chloroper- benzoique, avantageusement en présence d'un solvant chloré approprié tel que le dichlorométhane. Lorsqu'on utilise une 3-nitrophénylglycine comme matière de départ, le groupement nitrophényle peut éventuellement être réduit en le groupement 3-aminophényle correspondant à un stade quelconque au cours de la préparation des composés de l'invention. Les composés utilisés comme matières de départ dans les procédés mentionnés ci-dessus peuvent contenir des radicaux qui ne sont pas compatibles avec au moins certains des procédés décrits, comme cela est évident pour l'homme de l'art, et dans de tels cas, il est désirable de protéger la ou les matières de départ par l'utilisation d'un groupe protecteur approprié avant la réaction correspondante. Lorsque la réaction est accomplie, le groupe protecteur peut éventuellement être éliminé ou bien, le cas échéant, il peut être laissé intact en vue de son élimination après la formation du composé de formule I ou de son racémate sous la forme protégée. La matière de départ correspondante peut être sous la forme racémique ou sous la forme optiquement active 262 '175 désirée. Lorsqu'on obtient un racémate du composé de formule I, l'énantiomère optiquement actif désiré peut être obtenu par résolution conformément à des techniques classiques. Lorsqu'on obtient un énantiomère optiquement actif des composés de formule I, on peut éventuellement obtenir un racémate par racémisation conformément à des techniques classiques. Des sels des composés de formule I ou de leurs racémates peuvent éventuellement être préparés par réaction du composé de formule I ou de son racémate avec un acide approprié, de préférence un acide qui apporte un cation pharmaceutiquement acceptable, par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou un acide organique tel que l'acide fumarique ou maléique. Des sels du composé de formule I ou de son racémate peuvent être convertis en composés de formule I ou en leur racémate par des techniques classiques, par exemple par échange d'ions. Les composés de la présente invention présen- tent un intérêt dans le traitement d'états médicaux dans lesquels une stimulation des récepteurs kappa est ap- propriée, mais lorsqu'on désire éviter des effets secon- daires sur le SNC (système nerveux central). En par- ticulier, les composés de la présente invention possèdent une activité en tant qu'hypotenseurs et certains composés de l'invention peuvent posséder une activité anti-inflam- matoire. L'activité en tant qu'hypotenseurs des composés de l'invention a été mise en évidence dans le test cardio- vasculaire sur le chien non anesthésié, qui a été conduit comme suit: Des mâles de chiens de race Beagle (14-18 kg) non anesthésiés, portant des cathéters artériels et veineux préalablement implantés à demeure, sont utilisés dans cet essai. Les animaux sont entraînés à se coucher tranquille- ment dans une caisse capitonnée. Au début de chaque essai, on effectue des mesures témoins de pression sanguine, de rythme cardiaque, d'électrocardiogramme et de force cardiaque. On enregistre la pression sanguine aortique au moyen d'un transducteur de pression dont le résultat est affiché sur un oscillographe à lecture directe (MX4 ou M19). Le rythme cardiaque est dérivé par des moyens électroniques de la pression des pulsations et il est affiché en continu. L'électrocardiogramme est mesuré par dérivations des membres (dérivation II). Les mesures de la force cardiaque sont effectuées en utilisant la technique non invasive de détermination de l'intervalle Q-A. Après avoir effectué des mesures témoins, on administre la substance d'essai par voie sous-cutanée en une dose unique. On l'administre ensuite après 2, 3 et 5 heures. En outre, on note tous effets secondaires observables. La substance d'essai a été administrée à une dose de 1,0 mg/kg en solution dans un faible volume de bicarbonate de sodium à 1 % et diluée avec de la solution physiologique de sel, le véhicule contenant la dose consistant en un mélange de 40 % de polyethylène-glycol, % d'éthanol et 40 % de solution physiologique de sel et le volume de la dose étant de 5 à 10 ml. On a noté des variations importantes de pression sanguine comparativement aux témoins. Les témoins de référence utilisés consistaient en clonidine à 250 4g/kg par voie orale et en hydrallazine à 10 mg/kg par voie orale. Les composés de la présente invention peuvent aussi être utilisés comme outil de recherche et ils peuvent donc être utiles pour délimiter le rôle des récepteurs kappa périphériques, par opposition au système nerveux central. Selon une autre de ses particularités, la présente invention propose donc des compositions phar- maceutiques comprenant comme ingrédient actif au moins un compose de formule I ou un racémate de ce composé ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé ou de son racémate en association avec un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être sous une forme qui convient pour l'administra- tion orale, parentérale, topique ou rectale. Ainsi, par exemple, elles peuvent être sous une forme dosée unitaire administrable par voie orale, par exemple sous la forme de comprimés ou de capsules que l'on peut facultativement adapter à une libération entretenue, ou sous une forme injectable, par exemple une solution ou suspension injectable stérile, ou sous la forme d'un suppositoire pour l'administration rectale ou sous une forme pouvant être administrée localement pour des indications anti-inflam- matoires, par exemple une pommade ou une pulvérisation nasale. Lesdites compositions pharmaceutiques peuvent être produites par des procédés classiques en utilisant des diluants ou des véhicules classiques. Les compositions de la présente invention peuvent avoir des applications en médecine vétérinaire de même qu'en médecine humaine, mais lorsque l'un des composés de l'invention est utilisé cliniquement chez l'homme, il est recommandé de se servir de doses allant de 10 gg à 300 mg, par exemple de 0,1 à 50 mg, une à quatre fois par jour, une telle posologie couvrant toutes les voies d'administration. Aucune toxicité manifeste n'a été observée aux doses physiologiquement actives. Selon une autre de ses particularités, la présente invention propose un procédé pour atténuer une hypertension et/ou une inflammation chez des animaux à sang chaud, qui consiste à administrer à ces animaux une quantité efficace d'un composé de formule I ou d'un racémate ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé ou dudit racémate. L'invention est illustrée A titre non limitatif par les Exemples suivants, dans lesquels les températures sont exprimées en degrés Celsius. EXEMPLE 1 Chlorhydrate de 2-(R.S)-N-r 2-(N-méthyl-3,4-dichlorophényl- acétamido>-2-(3-carboxvméthoxvDhénvl)éthvllpyrrolidine De la 2-(R,S)-N-[2-(N-méthyl-3,4-dichlorophé- nylacétamido)-2-(3-hydroxyphényl)éthyl]pyrrolidine (29,56 g), du carbonate de potassium anhydre (32,28 g) et du DMF anhydre (400 ml) ont été agités sous argon et traités au bromacétate de tertio-butyle (9,2 ml). Le mélange a été agité pendant 18 heures à la température ambiante puis dilué avec de l'eau (2,5 1) et le produit a été extrait à l'acétate d'éthyle (500 ml). La phase organique a été lavée avec 3 x 100 ml de solution de sel, déshydratée sur du sulfate de magnésium et évaporée en donnant une huile jaune qui a été purifiée par chromatogra- phie flash sur silice en utilisant du tertio-butanol à 2 % dans le dichlorométhane, ce qui a donné 17,1 g d'une huile jaune pâle qui était l'ester de tertio-butyle du produit désire. ,22 g de l'ester ci-dessus ont été chauffés et agités avec 100 ml de HC1 6N au bain de vapeur pendant 1,75 heure. Le mélange a ensuite été refroidi et le produit blanc a été séparé par filtration et séché pendant 18 heures sous vide sur du pentoxyde de phosphore. Ce produit a été recristallisé dans de l'acetonitrile (3700 ml) et séché à 60 sous vide pendant 18 heures en donnant le produit sous la forme de fins cristaux blancs. Point de fusion 207-8 , rendement 7,7 g. La 2-(R,S)-N-[2-(N-méthyl-3,4-dichlorophényl- acétamido)-2-(3-hydroxyphényl)éthyl]pyrrolidine utilisée comme matière de départ a été obtenue comme suit: a) R,S-N-Benzyloxycarbonyl-2-(3-némethoxvphénvl)qlv- 2626 175 cine De la R,S-2-(3-méthoxyphényl)glycine (21,72 g) a été agitée dans 120 ml d'hydroxyde de sodium 2N à 10 C et 23,0 ml de chloroformiate de benzyle ont été ajoutés en une demi-heure. Après agitation pendant encore 1 heure, le mélange a été lavé à l'éther, acidifié, et l'huile résultante a été extraite à l'éther. Cette solution dans l'éther a été lavée à l'eau, déshydratée (MgSO4) et évaporée en donnant 38,7 g d'une huile jaune pâle qui a cristallisé lorsqu'elle a été agitée avec de l'hexane. Les cristaux de couleur crème pâle ont été recueillis, lavés et séchés en donnant 32,0 g (85 %) de produit fondant à 97,0 C. b) Pyrrolidide de RS-N-benzyloxvcarbonvl-2-(3- méthoxvyphényl)qalycine 31,5 g de R,S-2-(3-méthoxyphényl)glycine dans 300 ml d'acétate d'éthyle ont été refroidis dans un bain de glace et d'eau et traités avec 17,8 g de carbonyldiimidazo- le. Après agitation pendant 2 heures à 10-15 C, on a ajouté 92 ml de pyrrolidine (réaction légèrement exothermique). Le mélange a été agité pendant 1 heure, lavé trois fois avec du HCl 2N, une fois avec une solution aqueuse saturée de NaHCO3 et de l'eau, déshydraté sur du MgSO4 (additionné de charbon décolorant), et évaporé en donnant 36,1 g (98 %) d'une huile d'un vert très pâle. * Spectre de masse M/e 369 (M + H)+, RMN (deutérochloroforme): 6 1,8 (4H, m) , 6 3,4 (4H, m), 6 3,8 (3H, s), 6 4,8 (2H, d), 6 5,3 (1H, s), & 6,3 (1H, d) 6 6,9 et 7,3 (9H, m). c) R.S-1-(3-méthoxyphényl)-l-méthylamino-2-(1- pyrrolidino)éthane On a agité 11,4 g de tétrahydroaluminate de lithium dans 500 ml de THF anhydre sous argon et on a ajouté en une demi-heure à 10-15 C du pyrrolidide de R,S-N- benzyloxycarbonyl-2-(3-méthoxyphényl)glycine. Le mélange a été agité pendant une demi-heure puis chauffé pendant 2 heures à 55 C. Après refroidissement dans de la glace, le mélange a été soigneusement désactivé avec un excès de solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, filtré et évaporé en donnant 36 g d'huile incolore qui a été utilisée sans autre purification. d) RS-l-(3.4-Dichloro-N-méthylacétamido)-l-(3- méthoxvphénvl)-2-(1-pvrrolidino)éthane L'huile ci-dessus a été dissoute dans 250 ml de dichlorométhane et additionnée de 26,8 g de chlorure de 3, 4-dichlorophénylacétyle. Au bout de 10 minutes, on a ajouté 600 ml d'éther et on a laissé reposer le mélange pendant 18 heures à la température ambiante. Le produit (cristaux blancs) a été recueilli, lavé à l'éther et séché; son poids était de 3,5 g (rendement 73 %). 1,1 g de ce produit recristallisé dans de l'acétate d'éthyle contenant des traces de méthanol a donné 850 mg de produit pur fondant à 221-2 C. e) RS-1-(3.4-Dichloro-N-méthvlacétamido)-l-(3- hydroxvyphényl)-2-(1-pyrrolidino)éthane Une solution de 44,0 g de l'éther de méthyle ci-dessus dans 290 ml de dichlorométhane a été agitée à -72 C et additionnée de 290 ml de tribromure de bore 1 M dans du dichlorométhane. Le mélange a été agité pendant 1 heure à -70 C, réchauffé à la température ambiante et agité pendant 6 heures. Le mélange a été soigneusement désactivé à 0 C avec 500 ml de méthanol et la solution a été évaporée sous pression réduite. La substance solide résultante a été agitée pendant une nuit avec un mélange de méthanol et d'eau (200 ml et 300 ml) et elle a été filtrée en donnant le produit sous la forme d'une substance solide blanche (30,6 g) qui consistait en un mélange du chlorhydrate et du bromhydrate des produits (ce mélange étant confirmé par filtration acide/base). RMN (deutéro DMSO + acide deutéroacétique) 6 2,1 (4H, m), 2,7 (3H, s), 6 3,1-4,2 (8H, m), 6 6,1 (1H, 9), 6 6,7-7,5 (7H, m). Spectre de masse (M + H)+ 407 dans des conditions FAB +ve. Chlorure de 3.4-dichlorophénvlacétvle De l'acide 3,4dichlorophénylacétique (76,8 g) a été dissous dans du dichlorométhane (300 ml) anhydre, et du chlorure d'oxalyle (52 g, 36 ml) a été ajouté à la solution obtenue, en une seule portion. Le mélange réactionnel a été protégé de l'humidité atmosphérique avec un tube de garde contenant du chlorure de calcium et il a été agité mécaniquement tout en étant additionné de diméthylformamide (3 gouttes). La solution a été agitée à la température ambiante pendant 18 heures puis évaporée sous pression réduite en donnant une huile jaune. Par distillation sous vide, on a obtenu 80,0 g de chlorure de 3,4-dichlorophénylacétyle, point d'ébullition 97- /80 Pa, sous la forme d'une huile jaune pâle visqueuse. EXEMPLE 2 Chlorhydrate de l'iodure de (RS)-N-F2-(N-méthyl-3,4- dichlorophénvlacétamido) -2- (3-triméthylammoniumpropoxvyphé- nyl)éthyli]pvrrolidine 1,0 g de (R,S)-N-[2-(N-méthyl-3,4-dichlorophé- nylacétamido)-2-(3-diméthylaminopropoxyphenyl)éthyl]pyr- rolidine dans 5 ml d'acétone (de qualité analytique) a été traité avec 0, 29 g d'iodométhane. Au bout de 72 heures à la température ambiante, des cristaux blancs ont été séparés et le mélange a été filtré, la matière solide a été jetée et le filtrat a été évaporé en donnant une huile qui a cristallisé lorsqu'elle a été agitée avec de l'Téther. Cette matière solide (hygroscopique) a été séchée et recristallisée dans un mélange acétone/éther (cristaux encore assez hygroscopiques), agitée avec de l'éther et séchée en donnant le produit (500 mg) fondant à 50-53 . La (R,S)-N-[2-(N-méthyl-3,4-dichlorophénylacé- tamido)-2-[3-diméthylaminopropoxy)phényl]éthyl]pyrrolidine utilisée comme matière de départ a été obtenue comme suit: 3,46 g de (R,S)-N-[2-(N-méthyl-3,4-dichlorophé- nylacétamido)-2-(3-hydroxyphényl)éthyl]pyrrolidine dans 20 ml de toluène ont été traités avec 0,375 g d'hydrure de sodium à 55 % dans l'huile minérale (sous atmosphère d'argon) et le mélange a été agité à 80 . 8,0 g de chlorhydrate de chlorure de diméthylaminopropyle ont été dissous dans 2 ml d'eau et un excès de solution d'hydroxyde de sodium (10 M) a été ajouté. La solution a été extraite avec 3 x 12 ml de toluène et les extraits (non lavés) ont été déshydratés sur des pastilles d'hydroxyde de potassium et dilués à 50 ml avec du toluène. On a ajouté 25 ml de cette solution en 1 heure à la solution de phénate et on a ajouté 10 mg d'iodure de sodium. La réaction a été lente et on a donc encore ajouté 25 ml de la solution d'halogénure, et on a chauffé le mélange réactionnel pendant 16 heures à . Après dilution avec de l'acétate d'éthyle, le mélange a été lavé avec de l'eau, déshydraté sur du sulfate de magnésium et évaporé en donnant 5,0 g d'huile de couleur jaune pâle. Cette huile a été dissoute dans l'éther, traitée avec du charbon pendant quelques minutes, filtrée et traitée avec une solution de chlorure d'hydrogène dans l'acétate d'éthyle. La substance solide produite, qui était sous la forme d'une gomme, a été lavée à l'éther et recristallisée dans l'isopropanol en donnant 3,2 g d'une substance solide cristalline blanche. 700 mg de cette substance solide ont été recristallisés dans de l'acétate d'éthyle contenant quelques gouttes de méthanol, en donnant à l'état pur le dichlorhydrate monohydraté de (R,S)-N-[2- (N-méthyl-3,4-dichlorophénylacetamido)-2-(3-diméthylamino- propoxyphényl)éthyl]pyrrolidine fondant à 174-5 . La (R,S)-N-[2-(N-méthyl-3,4-dichlorophénylacé- tamido)-2-(3-hydroxyphényl)éthyl]pyrrolidine utilisée ici comme matière de départ a été obtenue comme décrit dans l'Exemple 1. EXEMPLE 3 Chlorhydrate dihvdraté de chlorure de 1R,S-N-f2-(N-mnéthyl- 3, 4-dichlorophénvlacétamido) -2-(3-benzvldiméthylammonium- propoxvohénvl)éthvllvpyrrolidine Ce composé a été préparé selon un mode opératoire analogue à l'Exemple 2 en utilisant du chlorure de benzyle au lieu d'iodométhane. Le produit n'a pas eté cristallin, l'évaporation de la solution acétonique donnant lO une mousse stable. Analyse C H N Cl- Eau Trouvé 61,2 6,8 6,3 5,1 5,1 Théorie 60,7 6,8 6,4 5, 4 5,5 RMN (deutérochloroforme) & 1,75 (4H, large s), & 2,2-2,6 (6H, m), 6 2,7 (5H, t), S 2,9-3,4 (1H, m), 6 3,35 (6H, s), 6 3,75 (4H, m), 6 4,0 (2H, m), 6 5,0 (2H, s), 6 6,00 (1H, q), 6 6,7-7,7 (12H, m). Spectre de masse m/e 582 (conditions FAB + me). EXEMPLE 4 Dihydrate de (RS)-N-[2-(N-méthyl-3,.4-dichlorophénylacéta- mido)-2-(3-quanidinophényl)éthyllpyrrolidine Du dichlorhydrate hémihydraté de (R,S)-N-[2-(N- méthyl-3,4-dichlorophénylacétamido)-2-(3-aminophényl)- éthyl]pyrrolidine (400 mg) et du cyanamide (100 mg) ont été chauffés ensemble dans de l'éthanol (10 ml) au reflux pendant 48 heures. Pendant cette période, on a laissé l'éthanol s'évaporer lentement. Le résidu a été chromato- graphié sur de la silice 7734 (E. Merck) en utilisant un mélange CHCl3:MeOH:NH3 (60:40:5) en parties en volume, ce qui a donné une mousse blanche. Cette mousse a été purifiée par chromatographie sur couche préparative sur des plaques préparatives d'alumine de 1,5 mm d'épaisseur en utilisant un mélange à % de méthanol et de chlorure de méthylène. La tache du produit sur l'alumine a été détachée par grattage et extraite au méthanol. La solution méthanolique a été évaporée et réextraite dans du chlorure de méthylène. Par filtration et évaporation, on a obtenu le produit sous la forme d'une mousse blanche pesant 86 mg (rendement 18 %). Analyse C H N Eau Trouvé 54,6 6,1 15,2 7,3 Théorie 54,5 6,4 14,5 7,4 pour C22H27N5C120.2H20 (484) Spectre de masse, ion moléculaire 448 (M + H)+. Résonance magnétique des protons (DMSO-d6) 2,0 ppm (CH2 x 2 4H, large) 2,88 (NCH3 3H singulet) 3,0- 3,22 (CH2N 2H large) 3,45-4,1 (CH2N x 2 4H large) 3,75-4,2 (ArCH2CO, 4H doublet de doublets) 6,12 CHAr (1H doublet de doublets) 7,1-7,7 (ArH, large multiplet). La (R,S)-N-[2-(N-méthyl-3,4-dichlorophénylacé- tamido)-2-(3-aminophényl)éthyl]pyrrolidine utilisée comme matière de départ a été obtenue comme suit: (a) (R,S)-N-[2-méthoxycarbonvlamino-2-(3-aminoDhé- nvl)acétyllipyrrolidine Du pyrrolidide de N-méthoxycarbonyl-(R,S)-3- nitrophénylglycine (15,0 g) [préparé par protection de 3- nitrophénylglycine de manière classique suivie de la réaction du composé protégé avec de la pyrrolidine de la même manière que dans l'Exemple la] a été dissous dans de l'acide acétique cristallisable (200 ml). On a préparé de la 3-nitrophénylglycine par le procédé de Sriid et Kjaer, Acta. Chim. Scand. 1963, 17, page 2394. Le catalyseur (palladium à 10 % sur du carbone) (2,0 g) a été ajouté et le mélange a été agité à la température ambiante sous une atmosphère d'hydrogène jusqu'à ce que l'absorption de gaz soit terminée. L'atmos- phère d'hydrogène a été purgée à l'argon et le mélange a été filtré sur "Celite" en donnant une solution claire. Cette solution a été évaporée puis soumise à plusieurs distillations azéotropes avec du toluène pour éliminer les dernières traces d'acide acétique en donnant une huile qui a cristallisé lentement (14,5 g), point de fusion 147-149: (isopropanol). (b) (R,S)-N-r2-Méthvlamino-2-(3-amriinoDhénvl)- éthyllpyrrolidine La (R,S)-N-[2-méthoxycarbonylamino-2-(3- aminophényl)acétyl]pyrrolidine (5,0 g) a eté dissoute dans du tétrahydrofuranne (100 ml) anhydre et la solution a été ajoutée à une suspension d'hydrure de lithium et d'alumi- nium (2,0 g) dans du tétrahydrofuranne (50 ml) sous agitation et en refroidissant dans la glace, et sous atmosphère d'argon. Lorsque l'addition a été terminée, le mélange a été agité au reflux pendant 16 heures. Apres refroidissement à la température ambiante, l'hydrure de lithium et d'aluminium en excès a été détruit au moyen d'une solution saturée de carbonate de sodium et le mélange a été filtré et évaporé en laissant 3,5 g d'une huile. Cette huile a été chromatographiée sur une colonne en utilisant un mélange de 30 % de méthanol et de 70 % de chlorure de méthylène et une solution aqueuse à 0,1 % d'ammoniac (densité 0,88) sur silice Merck 7734 en donnant 2,7 g d'une huile comme produit (rendement 68 %). Spectre de masse, ion moléculaire à 220 (M + H)+; RMN: résonance magnétique des protons (CD3CO2D) 2,0 ppm (CH2 x 2 4H large) 2,55 (NCH3 3H singulet) 3,35- 4,4 (un CH2 masqué par de l'eau provenant de CD3CO2D) (CH2N x 3 6H multiplet) 4,75 (CH 1H triplet) 6,85-7,5 (CH aromatique x 4 4H multiplet). (c) (R.S)-N-r2-(N-méthvl-3,4-dichloroDhénylacétami- do)-2-(3,.4-dichlorophénylacétamido)phénvléthvllpyrrolidine On a dissous de la (R,S)-N-[2-méthylamino-2-(3- aminophényl)éthyl]pyrrolidine (14,3 g) dans du dichloromé- thane (1200 ml) et on a ajouté lentement du chlorure de 3,4dichlorophénylacétyle (29,2 g) à la solution sous agitation, en refroidissant à la glace. Lorsque l'addition a été terminée, le mélange a été agité pendant 3 heures à la température ambiante. Le solvant a été évaporé et le résidu a été trituré avec de l'éther et filtré en donnant une substance solide d'un blanc légèrement sale, 34,0 g, point de fusion 249-251' (méthanol/acétate d'éthyle). (d) Chlorhvdrate de (R.S)-N-r2-(N-méthyl-3,4- dichlorophénylacétamido)-2-(3-aminophényl)ethyl]pyrrolidine On a fait refluer pendant une nuit de la (R,S)- N-[2-(N-méthyl-3,4-dichlorophénylacétamido)-2-(3,4- dichlorophénylacêtamidophényl)éthyl]pyrrolidine (34 g) dans un mélange à 20:80 d'eau et d'éthanol (en volume) (200 ml) contenant des pastilles d'hydroxyde de sodium (20 g). Le mélange a été évaporé sous pression réduite pour chasser la majeure partie de l'éthanol puis il a été extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée à l'eau puis avec une solution de sel et finalement déshydratée (MgSO4) et évaporée en donnant une huile, rendement: 21,0 g. Un échantillon a donné avec une solution de chlorure d'hydrogène dans l'éther une substance solide blanche (dichlorhydrate) fondant à 248-9 (méthanol/acetate d'éthyle). Le coefficient de partage octane-l-ol-eau auquel il est fait allusion ci-dessus peut être déterminé comme suit: Le composé destiné à l'essai est dissous (1 mg/50 ml) dans un tampon (phosphate 0,01 M, pH 7,4) préalablement saturé du solvant organique. On enregistre le spectre ultraviolet afin de s'assurer que l'absorption ultraviolette se situe entre 0,3 et 1,5 unité pour au moins l'une des bandes du spectre, de préférence à k > 250 nm. La solution est filtrée pour éliminer la matière solide en excès et elle est transférée (5 ml) à l'aide d'une pipette dans un tube à essai muni d'un bouchon. Le volume désiré droctane-1-ol, préalablement saturé d'eau au pH approprié, est ensuite transféré dans le tube & essai, là encore à l'aide d'une pipette. Théoriquement, le rapport de la phase aqueuse à la phase organique doit être tel qu'une variation d'absorption de cinquante pour-cent soit obtenue, bien qu'un volume minimal de phase aqueuse de 3 ml soit nécessaire. Le tube à essai bouché est ensuite agité énergiquement par secousses pendant plusieurs minutes et laissé au repos pendant 15 minutes. Le mélange est transféré à la pipette dans un tube de centrifugeuse qui est mis en place dans la centrifugeuse en vis-a-vis d'un second tube contenant un volume égal d'eau et il est centrifugé à 3600 tours par minute pendant dix minutes. Le tube de centrifugeuse est retiré et la phase supérieure est soigneusement prélevée avec une pipette Pasteur. Une seconde centrifugation peut être nécessaire après cette opération pour reséparer les phases. En utilisant une seconde pipette Pasteur propre placée au fond du tube de centrifugeuse avec application d'une pression positive, on transfère la phase aqueuse (2-3 ml) dans la cuve en prenant soin de ne pas entrainer de gouttelettes de la phase organique. On enregistre le spectre ultraviolet de cette solution superposé au spectre ultraviolet de la solution- mère aqueuse de départ, dans les deux cas par rapport au tampon aqueux utilisé comme référence. On doit comparer le spectre de la solution-mère avec le spectre initial afin de s'assurer qu'aucune dégradation du composé n'a eu lieu pendant l'essai. Le coefficient de partage D est calculé au moyen de l'équation: A -AA V AB, A, w w D AV A,w ABw Absorption dans la phase aqueuse avant l'addition de phase organique AAw = Absorption dans la phase aqueuse après l'addition de la phase organique Vw = Volume de la phase aqueuse Vo = Volume de la phase organique. Le résultat doit être le même quelle que soit la longueur d'onde choisie. Dans tous les cas, la mesure est confirmée par une répétition de l'essai par partage dans l'eau à partir du solvant organique. Le résultat de l'essai inverse peut être calculé par l'expression suivante: AA V A - A.X v B,o 0tAo AA,o = Absorption dans la phase organique avant l'addition de tampon ABo = Absorption dans la phase organique après l'addition de tampon. Exemples de compositions pharmaceutiques Exemple A Comprimés: Chaque comprimé contient: Chlorhydrate de 2-(RS)-N-[2-(N-méthyl-3,4- dichlorophénylacétamido)-2-(3-carboxyméthoxy- phényléthyl]pyrrolidine 0,1 mg Phosphate dicalcique 42 mg Méthylcellulose, U.S.P. (15 MPa.s) 1,6 mg Lactose 6 mg Stearate de calcium 0,5 mg L'ingrédient actif et le phosphate dicalcique sont correctement mélanges, granulés avec une solution aqueuse à 7,5 % de méthylcellulose, les granules sont tamisés à travers un tamis de 2,38 mm d'ouverture et ils sont séchés. Les granules obtenus sont ensuite tamisés à travers un tamis de 1,41 mm d'ouverture, mélangés avec les ingrédients restants (lactose et stéarate de calcium) et pressés en comprimés pesant chacun environ 50 mg. Exemple B Capsules: Chaque capsule contient: Composé de la présente invention 0,2 mg Lactose U.S.P. 47 mg Amidon U.S.P. 2,5 mg Stéarate de calcium 0,35 mg Les ingrédients mentionnés ci-dessus, initiale- ment en poudre fine, sont mélangés intimement puis le mélange est chargé dans des capsules en gélatine dure dedimensions appropriées. Ilia Y - _M - X - Ce d' liA EL = N - M -; - L'd d d TA L LL O H Z - n. úAL L' LNN OLtl[. - 1, -, ELdc I;L - I I IITI = AT - d - N OLL II I M - M - I - -N - - D-D -N - E H 0 SL99Z OA D - HN d g H g2 fD - NE Ld o Jl c' - \ - D - N- N d d H H- cD H d 17 H o Tl - ' - D - D - HNl 1E CE H H - HN - H u_: - O - HNd [H H o E N, O1 - D - HNd ú H N- HO -,HZ p d úd H XI REVENDICATIONS 1. Composé de formule I: H R3 i 1P,4 R - X - C - N - C - CH - R2 2 NR5 [dans laquelle R1 représente un groupe halogénophényle, dihalogénophényle, nitrophényle, cyanophényle ou tri- fluorométhylphényle; X représente une liaison simple, un groupe -CH2-, OCH2-, -SCH2-, -S(O)-CH2-, -S(O)2-CH2- ou -CH2-CH2-; R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C3; R3 représente un groupe phényle substitué en position méta par un radical contenant une base organique, un acide organique ou un sel d'ammonium quaternaire et facultativement substitué en outre par un halogène, un radical alkyle en C1 à C3, alkoxy en C1 à C3, cyano, nitro, hydroxy, amino, mono- ou di(alkyle en C1 ou C2)amino, carboxamido, mono- ou di-(alkyle en C1 ou C2) carboxamido, uréido ou acylamino en C1 à C3; R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alcényle en C3 à C5, alcynyle en C3 à C5, alkyle en C1 à C6 ou cycloalkylal- kyle en C4 à C7; ou bien R4 et R5 forment, conjointement avec l'atome d'azote qui les sépare, un noyau hétérocyclique comprenant 4 à 7 chaînons qui comporte à titre facultatif un autre hétéroatome choisi entre l'oxygène et le soufre] ou son racémate, et les sels dudit composé ou de son racemate; le groupe -R3 étant choisi de manière que le composé de formule I ou son racémate ou que le sel dudit composé de formule I ou de son racémate ait une valeur log D inférieure à 0,5 à un pH de 7,4 (o log D est le logarithme du coefficient de partage entre l'octane-l-ol et le tampon aqueux). 2. Composé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que R3 représente un groupe phényle substitué en position méta par: (i) un groupe de formule: -Y-W-M II dans laquelle Y représente une liaison simple, -S-, -O- ou -NR- (o R représente l'hydrogène, un groupe méthyle, formyle ou acétyle), w représente une chaîne alkylénique en C2 à C4 qui peut éventuellement être ramifiée et M représente le groupe -NR7R8R9 (dans lequel R7, R8 et R9, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe aralkyle ou alkyle en Cl à C7; (ii) un groupe de formule III yc - Y - W - C dans laquelle Y1 représente -O- ou -S-; W représente une chaîne alkylénique en C2 à C4 qui peut éventuellement être ramifiée; et R10, Rll et R12, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène ou un groupe méthyle ou bien R10 et Rll représentent conjointement une chaîne alkylénique en C2 ou C3 de sorte que R10 et RI1 forment conjointement avec le radical intermédiaire de formule IV un noyau 4,5-dihydroimidazole-2-yle ou 3,4,5,6- tétrahydropyrimidine-2-yle, R12 représentant l'hydrogène ou le groupe méthyle; ou bien Rll et R12 représentent conjointement une chaîne alkylénique en C4 ou C5 de sorte que Rll et R12 forment conjointement avec l'atome inter- médiaire d'azote un noyau de pyrrolidine ou de pipéridine et R10 représente l'hydrogène ou le groupe méthyle; (iii) un groupe de formule V NI -WN - W 1 *fNR11 R12 dans laquelle W1 représente une chaîne alkylénique en C2 à C4 qui peut éventuellement être ramifiée et R10, R11 et R12 sont tels que définis ci-dessus; (iv) un groupe de formule VI - -c N - R10 X NR11 R12 I dans laquelle W2 représente un chaîne alkylénique en C1 à C4 qui peut éventuellement être ramifiée et R10, R11 et R12 sont tels que définis cidessus; (v) un groupe de formule VII -- 3 "NR0 R11 -Y - W3 _ N = CN1 1 VII 11NR*12 R13 dans laquelle Y est tel que défini ci-dessus, W3 représente une chaîne alkylénique en C2 à C4 qui peut éventuellement être ramifiée ou bien lorsque Y représente une liaison simple, W3 peut représenter une liaison simple ou une chaîne alkylénique en C1 à C4 qui peut éventuellement être ramifiée et R10, R11, R12 et R13, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun l'hydrogène ou un groupe méthyle, ou bien R10 et R12 représentent conjointement une chaîne alkylénique en C2 ou C3 de sorte que R10 et R12 forment conjointement avec le radical intermédiaire de formule IVa R X - R13 un noyau 4,5-dihydroimidazole-2-yle ou 3,4,5,6-tétrahydro- pyrimidine-2-yle ou son tautomère, R1l et R12 étant choisis indépendamment entre l'hydrogène et un radical méthyle, ou bien R10 et R11 conjointement, ou R12 et R13 conjointement, représentent une chaîne alkylenique en C4 ou C5 de sorte que R10 et R11 forment conjointement avec l'atome intermédiaire d'azote un noyau de pyrrolidine ou de pipéridine ou son tautomère et R12 et R13 sont choisis indépendamment entre l'hydrogène et le groupe méthyle, ou bien R12 et R13 forment conjointement avec l'atome intermédiaire d'azote un noyau de pyrrolidine ou de pipéridine ou son tautomère et R10 et R11 sont choisis indépendamment entre l'hydrogène et le groupe méthyle; ou bien (vi) un groupe de formule VIII - y - rw2 - A III dans laquelle Y et W2 sont tels que définis ci-dessus et A représente un acide carboxylique ou sulfonique. 3. Composé suivant la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que R3 représente un groupe phényle qui porte d'autres substituants, en plus du substituant en position méta, choisis entre le chlore, le fluor, les groupes méthyle, méthoxy, cyano, nitro, hydroxy, amino, monométhylamino, diméthylamino, carboxamido, monométhylcar- boxamido, diméthylcarboxamido, uréido et acétylamino. 4. Composé suivant la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que la base organique, l'acide organique ou le sel d'ammonium quaternaire est lié au groupe phényle en position méta par de l'oxygène ou un groupe -NH. 5. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un groupe alkyle en C1 à C6 ou un groupe alcényle en C3 à C5, ou bien R4 et R5 forment conjointement avec l'atome intermédiaire d'azote un noyau de 4 à 7 chaînons contenant facultativement un autre hétéro-atome. 6. Composé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que le noyau est un groupe pyrrolidinyle, pyrrolinyle, morpholinyle ou pipéridinyle. 7. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R1 représente un groupe chlorophényle, dichlorophényle, bromophényle, fluorophényle, difluorophényle, trifluoromé- thylphényle, nitrophényle ou cyanophényle. 8. Composé suivant la revendication 7, caractérisé en ce que R1 représente un groupe 3-chlorophé- nyle, 3,4-dichlorophényle, 4-bromophényle, 3-fluorophényle, 4-fluorophényle, 3,4-difluorophényle, 4-(trifluorométhyl)- phényle, 4-nitrophényle ou 4-cyanophényle. 9. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que X représente un groupe -CH2-, -OCH2-, -SCH2- ou -CH2CH2-. 10. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R2 représente l'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle. 11. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R3 représente un groupe phényle substitué en position méta par: i) un groupe de formule II dans laquelle W est un groupe alkylène en C2 ou C3; ii) un groupe de formule III N -R10 - Y - W - C III N Ril R12 dans laquelle W est un groupe CH2CH2; iii) un groupe de formule V: -N W - W l 12 V R 1 1'-NR1 R2 dans laquelle W est une liaison simple ou un groupe -CH2CH2-; iv) un groupe de formule VI: 2 -N - R10 - 2 _ C V - - "NN 1R1 VI \ NR 1 V12 dans laquelle W est un groupe -CH2- ou -CH2 CH2- v) un groupe de formule VII: i Ril 3 -NR1 R - y - W - N = C KNR12 R13 VII dans laquelle Y représente -O-, -S- ou -NR(o R est tel que défini ci-dessus) et W est un groupe -CH2CH2-; ou un groupe de formule III dans laquelle Y représente une liaison simple et W est une liaison simple, un groupe -CH2- ou -CH2CH2-; vi) un groupe de formule VIII: -Y-102-A VIII dans laquelle W est un groupe -CH2-. 12. Composé suivant la revendication 11, caractérisé en ce que, lorsque le groupement >N-R est présent, comme dans les formules II, VII ou VIII dans lesquelles Y représente >N-R ou dans les formules V ou VIII, R est l'hydrogène. 13. Compose suivant la revendication 11 ou 12, caractérisé en ce que, lorsque les groupements R7, R8 ou R9 sont présents, ces groupements, qui peuvent être identiques ou différents, sont choisis entre les groupements méthyle et benzyle. 14. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, dans lequel R3 représente un groupe 3-(3-diméthylaminopropoxy)phényle sous la forme d'un sel d'ammonium quaternaire, 3-(3-carboxyméthoxy)phényle, 3- guanidinophényle ou un groupe 3-triméthylammoniumpropoxy ou 3benzyldiméthylammoniumpropoxy stabilisé par un anion approprié. 15. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que R4 et R5 forment conjointement avec l'atome intermédiaire d'azote un groupe pyrrolidino, diméthylamino, diéthylamino, N-allyl-N- méthylamino, N-isopropyl-N-méthylamino, L 3-pyrrolino ou pipéridino. - 16. La 2-(R,S)-N-[2-(N-méthyl-3,4-dichlorophé- nylacétamido)-2-(3-carboxyméthoxyphényl)éthyl]pyrrolidine, l'iodure de (R,S)-N-[2-(N-méthyl-3,4-dichlorophénylacetami- do)-2- (3-triméthylammoniumpropoxyphényl) éthyl]pyrrolidine, le chlorure de (R,S)-N-[2-(N-méthyl-3,4-dichlorophénylacé- tamido)-2-(3-benzyldiméthylammoniumpropoxyphényl)éthyl]pyr- rolidine, la (R,S)-N-[2-(N-méthyl-3,4-dichlorophénylacéta- mido)-2-(3-guanidinophényl)éthylpyrrolidine et leurs sels suivant la revendication 1. 17. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce qu'il est sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. 18. Composé suivant l'une quelconque des revendications précédentes, destiné à être utilisé comme agent pour atténuer une hypertension et/ou une inflammation chez des animaux à sang chaud. 19. Utilisation d'un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 17 pour la préparation d'un médicament destiné au traitement d'une hypertension et/ou d'une inflammation chez des animaux à sang chaud. 20. Procédé de préparation d'un composé de formule I ou d'un sel de ce composé, caractérisé en ce qu'il consiste: - (a) pour la préparation d'un composé de formule I, à faire réagir un composé de formule IX: R'-X-Y2 IX dans laquelle R1 et X sont tels que définis ci-dessus et y2 représente un acide ou un dérivé activé d'un acide, avec un composé de formule X: H R R4 _ 5 RPlNH -%C - CH2 N - X dans laquelle R2, R3, R4 et R5 sont tels que définis ci- dessus ou un racémate de ce composé, facultativement sous une forme protégée, et si nécessaire, à éliminer la protection du composé ainsi obtenu pour former un composé de formule I ou un racOmate de ce composé et, le cas échéant, à faire réagir ledit composé ou son racémate avec un acide pour former un sel; (b) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle R3 représente un groupe phényle substitué en position méta par un groupe hydroxy ou amino et, le cas échéant, encore substitué comme indiqué ci-dessus, a hydrolyser un composé correspondant dans lequel ledit groupe phényle est substitué en position méta par un groupe acyloxy ou acylamino, ou par élimination de la protection d'un composé correspondant dans lequel ledit groupe phényle est substitué en méta par un groupe alkoxy ou phényle; (c) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle R3 représente un groupe phényle substitué en méta par un radical hydroxy ou amino et encore substitué facultativement comme indiqué ci-dessus, dans lequel X représente un groupement -SOCH2-, à oxyder un compose correspondant de formule II ou III dans laquelle X représente un groupement -SCH2- ou -SOCH2-; (d) pour la préparation de composés de formule I dans laquelle R3 représente un groupe phényle substitué en position méta par un radical hydroxy ou amino et, le cas échéant, encore substitué comme défini ci-dessus, dans lequel X représente un groupement -SOCH2-, à oxyder un composé correspondant de formule II ou III dans laquelle X représente un groupement -SCH2-; (e) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus, sous réserve que le radical comprenant une base organique, un acide organique ou un sel d'ammonium quaternaire soit lié au groupe phényle par l'intermédiaire d'oxygène ou de soufre, à faire réagir un composé correspondant au composé de formule I mais dans lequel R3 représente un groupe méta- hydroxyphényle ou mercaptophényle encore substitué le cas échéant comme défini ci-dessus ou un racémate de ce composé, avec un composé de formule R6Z dans laquelle Z représente un atome ou un groupe partant et R6 représente un groupement contenant une base organique, un acide organique ou un sel d'ammonium quaternaire, R6 étant facultativement sous une forme protégée; après quoi (i) tout groupe protecteur présent est éliminé pour former un composé de l'invention; et/ou (ii) lorsqu'un composé de formule I ou un racémate de ce composé est obtenu sous la forme d'une base ou d'un acide et que l'on désire un sel, on fait réagir ledit composé de formule I ou son racémate avec, respec- tivement, un acide ou une base pour former un sel; (f) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus, sous réserve que le substituant en position méta comprenne un sel d'ammonium quaternaire et soit lié au groupe phényle par l'intermédiaire d'oxygène, d'un groupe -NH- ou de soufre, à quaterniser un composé qui correspond à un composé de formule I mais dans lequel R3 représente un groupe contenant une amine tertiaire; (g) pour la préparation d'un composé de formule I dans laquelle R3 est tel que défini ci-dessus, sous réserve que le substituant en position méta soit lié au groupe phényle par l'intermédiaire d'un groupe -NH-, à faire réagir un composé correspondant à un composé de formule I mais dans lequel R3 représente un groupe méta-aminophényle (encore substitué le cas échéant de la manière définie ci- dessus) ou son racémate avec un composé de formule R6Z (dans lequel R6 est tel que défini ci-dessus et Z repré- sente un atome ou un groupe partant ou un groupe cyano), R6 étant facultativement sous une forme protégée; après quoi (i) tout groupe protecteur présent est éliminé pour former un composé de l'invention; et/ou (ii) lorsqu'un composé de formule I ou un racemate de ce composé est obtenu sous la forme d'une base ou d'un acide et que l'on désire un sel, on fait réagir ledit composé de formule I ou son racémate avec respective- ment un acide ou une base pour former un sel. 21. Composition pharmaceutique comprenant comme ingrédient actif au moins un composé de formule I ou un racémate de ce composé ou un sel pharmaceutiquement acceptable dudit composé ou dudit racémate en association avec un support ou diluant pharmaceutiquement acceptable.