FR 2628432 A1 19890915 FR 8802956 A 19880308 La présente invention concerne des polymères hydrophiles constitués par des polyamides résultant de la condensation de l'acide citrique, par l'intermé- diaire des groupes carboxyliques portés par les carbo- nes en position 1 et 3, c'est-à-dire en position béta par rapport au groupe hyaroxy, avec des diamines, ainsi que leur procédé de préparation et i'application de ces polymères biodégradables comme vecteurs ou comme réservoirs de médicaments permettant la libéra- tion progressive contrôlée de ceux-ci-dans l'organis- me, comme sutures ou ligatures ou comme prothèses chirurgicales pour la reconstitution et le soutien des tissus vasculaires, des ligaments ou des os lésés et comme adhésifs chirurgicaux. Des polyamides porteurs de fonctions hydro- philes, ont déjà été décrits. On peut citer ceux pré- parés par condensation de l'acide L-tartrique avec l'hexaméthylène diamine décrits par Minoura et coll. dans 3. Polym. Sc. Part A-1 a p. 2441 (1967) ou par N. Ogata et coll. dans '3. Polym. Sc. 13 p. 1793 (1975); les premiers sont solubles dans l'eau mais de faible. masse moléculaire tandis que les seconds sont inso- lubles dans l'eau. Des polyamides hydrosolubles déri- vés de L-lysine et de diacides aliphatiques et aro- matiques ont aussi été préparés par polycondensation interfaciale, comme mentionné dans Makromol. Chem. 109 p. 239 (1967) et J. Polym. Sc. Part A1 9 p. 2413 (1971) ou par polycondensation en solution comme men- tionné dans Makromol. Chem. 186 p. 939 (1985), Il n'a cependant jamais été décrit de poly- amide dérivé de l'acide citrique; pourtant, la pré- sence dans ce monomère de trois groupes carboxyliques et d'un groupe hydroxyle permet d'obtenir un polymère porteur d'au moins deux fonctions hydrophiles, ce qui lui confère une certaine solubilité dans l'eau, quel que soit le pH du milieu, et dans les solvants po- laires, tandis que la présence d'un groupe carboxy- ]ique libre ou engagé dans une liaison intramolécu- laire labile confère au polymère une bonne réactivité, qui peut être mise à profit pour fixer.sur le squelet- te du polymère linéaire, par liaison covalente ou ionique, diverses molécules, et par exemple des médi- caments, ou pour le réticuler si l'on veut diminuer sa solubilité intrinsèque et augmenter sa résistance mécanique. Les polymères de l'invention répondent en particulier à la formule OH ! tC-CH 2-C-CHz-C NHZ-NHI I o Co2H 0 2 n dans laquelle n représente un nombre entier inférieur à 1000, et de préférence compris entre 20 et 300, et Z représente une chaine aliphatique linéaire et rami- fiée, ayant de 2 à 10 atomes de carbone, et de préfé-. ence de 2 à 8 atomes de carbone, pouvant comporter des substituants hydrophiles, tels que OH, SH et COOH, ou dans laquelle peuvent être intercalés des atomes d'o- xygène ou de soufre, ou Z représente une chaine aryle, telle que -C6H4-, ou alkylaryle telle que -CH2-C6H4- CH2- ou -CH2-C6 H4 -. et.'/ représente les deux types d'enchainement lorsque Z est dissymétrique. En effet, dans ce cas, le polymère est constituée de 2 types d'unités résultant de la conden- sation de l'une ou l'autre fonction amine de la diami- ne avec la fonction carboxylique libre du polymère en croissance. Pour être utilisés en thérapeutique, notam- ment dans des formes à libération contrôlée de médi- caments, les polymères doivent de préférence être bio-dégradables et se dégrader en donnant des molécules non toxiques pour l'organisme et facilement éliminées; on sait que les polyamides iinéaires et R aliphatiques, comme le nylon, sont peu sensibles à l'hydrolyse in vivo; par contre, les polycitramides de J'invention sont, du fait de leur hydrophilie et de Jeur hydrosolubilité, hydrolysés sans difficulté in vivo, même en l'absence de protéases, en libérant de l'acide citrique, métabolite du cycle de Krebs, qui sera dégradé et éliminé par les voies métaboliques naturelles, sans risque d'accumulation ou de formation de produits toxiques. Dans le cas o la diamine monomère est une molécule présente naturellement dans l'organisme, la totalité des produits de biodégradation est éliminée de l'organisme par les voies métaboliques naturelles et l'on dit que le polymère est biorésorbable. Les diamines utilisées dans la préparation des polymères de l'invention, peuvent être des dia- mines aliphatiques ou aromatiques de préférence symé- triques, telles que l'éthylènediamine, l'hexaméthylè- ne-diamine, la dioxa-3,6 octyl- diamine-1,8 ou les phénylénediamines. Les diamines peuvent aussi comporter d'au- tres groupes hydrophiles libres, par exemple des groupes hydroxyle ou carboxyle, comme dans l'acide diaminopimélique; dans ce cas, les groupements suscep- tibles de réagir au cours de la-polycondensation doi- vent btre protégés, préalablement à la polymérisation. Lorsque les polymères de-l'invention sont destinés à des applications en thérapeutique, on pré- fère les diamines naturellement présentes dans l'orga- nisme telles que la L-ornithine, la L-cystine, et tout particulièrement la L-lysine; on peut aussi utiliser les stéréoisomères dextrogyre de ces amines, ou leur mélange racémique. Les copolymères résultant de la polyconden- sation de l'acide citrique avec au moins deux diamines différentes sont aussi compris dans l'invention. Uin objet préféré de l'invention est le poly- mère résultant de la condensation de l'acide citrique, dont les fonctions hydroxyle et acide carboxylique portées par le carbone central ont été correctement protégées pour la polymérisaiton par condensation, avec la Llysine dont la fonction acide carboxylique a été correctement protégée pour la polymérisation. Les polymères ainsi, obtenus; lorsque les groupes protecteurs ont été éliminés, sont hydrophi- les, et plus ou moins solubles selon leur masse molé- culaire, dans l'eau et les solvants miscibles à l'eau comme les solvants organiques aprotiques polaires et les solvant hydroxylés; la solubilité dans les alcools est particulièrement utile lors de la préparation des formes pharmaceutiques et il faut noter que la plupart des polyalphaaminoacides, dont l'utilisation comme polymères biodégradables est actuellement très étu- diée, ne sont eux, en général solubles que dans des solvants peu employés en pharmacie industrielle. Les polymères préférés de l'invention ne sont pas toxiques et sont dégradés in vivo par hydro- lyse simple ou éventuellement enzymatique, en libérant des composés atoxiques, naturellement présents dans l'organisme, l'acide citrique et la L-lysine. Un autre objet de l'invention est le procédé de préparation de ces polycitramides. Il consiste es- sentiellement à effectuer la polycondensation avec une diamine de l'acide citrique, dont les groupes OH et C02H portés par le carbone en position 2 sont protégés et à libérer les groupes protégés. La protection des groupes OH et C02H portés par le carbone en position 2 doit être sélective, c'est-à-dire que les autres groupes C02H de l'acide citrique doivent rester libres; en outre les groupes protégés doivent être stables, ou sensiblement sta- bles, dans les conditions de la réaction de polycon- densation, mais doivent pouvoir être libérés après la polymérisation sans décomposition du squelette du polyamide. On préfère protéger simultanément les fonc- tions OH et C02H en préparant un dérivé de type dio- xolanne-1,3 one-4 de formule d par action d'un aldéhy- de sur l'acide citrique selon le schéma réactionnel: O o HO2C CH2 CO H O CHCO2H C ---> R 1 d c OH CH2COH HH C O \CH COH Les produits de condensation de l'acide ci- trique avec le formaldéhyde (R=H), avec un aldéhyde aliphatique (R=alkyle en C1 à C4), avec l'aldéhyde trichloracétique (R=CCl3) et avec le benzaldéhyde (R=C6H5) sont des composés connus, et l'on sait qu'ils sont hydrolysables soit en milieu acide soit en milieu basique, en régénérant l'acide citrique de départ. On a maintenant trouvé que l'acide citrique pouvait aussi être régénéré par hydrogénation cataly- tique des dioxolannes-de formule d, ce qui permet la déprotection simultanée des unités citriques et diami- nées portant certaines fonctions réactives. Il est nécessaire pour effectuer la conden- sation, d'activer les fonctions acides et/ou les fonc- tions amines. On peut introduire dans une solution organique du diacide et de la diamine, un réactif de couplage, tel que le dicyclohexylcarbodiimide, ou le N,N'-carbonyl-diimidazole; mais on préfère activer préalablement, de façon classique, les acides sous forme de chlorures d'acides. Pour cela, on peut sou- mettre l'acide citrique protégé, à l'action du chlo- rure de thionyle, en excès, en présence ou non'd'un tiers solvant. On peut aussi activer préalablement les fonctions amines par substitution de celles-ci par le groupe triméthylsilyle ou par tout autre agent clas- sique; d'autres réactifs de couplage, tels que teux mis en oeuvre en synthèse peptidique, peuvent aussi être avantageusement utilisés pour la réaction de polycondensation. La polymérisation peut être effectuée de façon classique en solution ou par polycondensation interfaciale, cette dernière méthode étant applicable avec des composés très réactifs, comme les chlorures d'acide, de préférence à une température voisine de la température ambiante ou même inférieure. Le spécialiste sera à même de choisir les conditions de polymérisation les mieux adaptées pour obtenir des polymères ayant des caractéristiques spécifiques de masse moléculaire, en se référant no- tamment aux procédés préconisés pour la préparation des polyamides, et en tenant compte de l'instabilité du groupe dioxolanne protecteur de l'acide citrique en milieu basique aqueux. La polycondensation du dichlo- - rure d'acide avec une diamine sera effectuée de façon connue en présence d'une base soluble qui captera l'acide chlorhydrique libéré; dans les polymérisations en solution, on introduira.en général une amine ter- tiaire, comme la triéthylamine ou la pyridine, tandis qu'en polymérisation interfaciale on pourra introduire un carbonate alcalin, hydrosoluble. Le procédé de libération des groupes ayant été protégés avant la polycondensation sera fonction de la méthode de protection choisie. Si l'acide ci- trique a été protégé sous forme de dioxolanne de for- mule d. les groupes OH et CO2H peuvent être régénérés par action en milieu aqueux ou hydroalcoolique d'un acide ou d'une base, à température ambiante, sans dé- gradation du squelette polyamide. Dans le cas o la diamine porte des fonc- tions réactives, autres que les deux groupes NH2 condensables, le procédé de l'invention comportera en outre une étape de protection de ces fonctions avant la polycondensation, ainsi qu'une étape de libération de ces groupes protégés présents dans le polymère; cette dernière pourra être simultanée à celle de libé- ration des OH et C02H de l'acide citrique condensé. Il est évidemment nécessaire que ces groupes protecteurs puissent être éliminés sans dégradation du squelette du polymère et on pourra par exemple bloquer les fonc- tions hydroxyles de la diamine sous forme d'esters ou de carbonates et les fonctions carboxyliques sous for- me d'esters benzyliques; ce dernier groupe protecteur est préféré car il permet de régénérer l'acide par hydrogénation catalytique ou par hydrolyse, dans des conditions douces, alors que les esters d'alcools alphatiques linéaires ne sont hydrolysés qu'en milieu acide ou basique forts, dans des conditions o la chaine polyamide serait aussi dégradée, au moins par- tiellement. On a constaté que le produit obtenu par po- lycondensation interfaciale- du dichlorure de l'acide citrique, protégé sous forme d'un dioxolanne de for- mule d, ayec la lysine, dont la fonction acide était protégée sous forme d'ester benzylique, n'était pas constitué des seules séquences attendues, c'est-à-dire ne répondant pas uniquement aux formules IIetIIl a b f C-CH2C-CH2 -C-NH-(CH2) -CH-NH} 0 0 C=O 0C CH C H ia C02 2'6 5 a Ré C È I H et iC-CH -C-CH -C-NH-CH-(CH)NH 4/,2 2 4-r 0 C=O 0O C02CH2C6H5 IIb R + H correspondant aux deux possibilités d'enchaînement de cette diamine dissymétrique, formules que l'on peut aussi noter sous forme condensée: CCH 2-C-CH2-Cr-' NH-(CH2)4-CH-NH 3 OC' C=C C CCU CH C H O O ó=0 O02 ó2 6 5 R 0 H mais comportait aussi des séquences ayant des groupes imides cycliques résultant d'une réaction secondaire intramoléculaire du groupe-dioxolanne. de tellesorte que le polycondensat brut répond à la formule III condensée: H C.c -c0 {C-CH2 CCH -Ce-44H-(CH4. H-]- C1-CH 2 - (CH) -CH-- Nti LIl 2/\ Z. y 24 I 2_aL2 /%j/2b/ O 0 C=O.0 C02oCH2C6H 2H2C H R0^.ic. 0 0. ii -O0: O I I 2265 OH11 650 R-----O dans laquelle a et b sont des nombres entiers, et le signe r/ traduit les diverses possibilités d'enchai- nement dues à la dissymétrie de l'amine de départ. Le proportion de séquences à groupe imide est fonction de la nature du substituant R du dioxo- lanne et des conditions de la-polycondensation, notam- ment du solvant. Les copolymères de formule III sont un objet de l'invention; ils peuvent être utilisés comme poly- mères biodégradables, ou comme intermédiaire de syn- thèse des polymères de formule IV et V. L'hydrogénation catalytique du polymère de formule III libère les fonctions acides carboxyliques des esters benzyliques et les fonctions hydroxyle et carboxyle engagées dans le cycle dioxolanne, et l'on obtient alors un polymère de formule IV, condensée OH H C-C=O CO2H O C 02HOOH H (CH2)iH.JCH2 1I (CH2 CO2H 2e 2 22 dans laquelle a et b sont des nombres entiers. L'hydrogénolyse des fonctions esters est difficile à rendre complète et on peut aussi hydro- lyser les fonctions esters restant en fin d'hydrogé- nation par action d'une solution acide, comme une solution d'acide chlorhydrique dans un mélange de diméthylformamide et d'eau. Le copolymère de formule IV est un autre objet de l'invention. Par action d'une base en milieu aqueux, le cycle imide du polymère s'ouvre par coupure de l'une ou l'autre des liaisons carbonyle-azote pour donner après acidiCcation, des copolymères linéaires, compor- tant deux types de séquences distinctes non cycliques à répartition statistique, répondant à la formule V: A - B P P dans laquelle A représente: OH t-CH 2- --CH2-C,Ci'H-(CH2)4-CH-NH CO2H 2H B représente: OH 0 C-CH2-F- NH-(CH,)-CH-NH - 24 O 1 2 4-2 Un2CO2H o02H p et q représentent des nombres, entiers, et sont tels que p+ q = a+b et p>a et à la même signification que précédemment. Les composés de formule V sont un autre objet de l'invention. Dans le cas o les polymères de l'invention sont préparés à partir.d'une diamine symétrique, on obtient des produits de structure plus régulière, ré- pondant à la formule I dans laquelle r est -, puis- qu'il n'y a plus d'isomères dus aux enchaînements tête à tête et tête à queue. Enfin,un autre objet de l'invention est l'application des polycitramides biodégradables et dans certains cas biorésorbables de formule I, III, IV et V, ainsi que de leurs sels avec des bases pharma- ceutiquement acceptables, comme réservoirs op vecteurs de médicaments dans des formes pharmaceutiques à libé- ration contrôlée, comme sutures ou ligatures chirurgi- cales, comme prothèses chirurgicales, ou comme adhé- sifs. Les principes actifs pourront être fixés par liaison covalente ou ionique aux polymères de l'inven- tion pour donner des prodrogues macromoléculaires ou ll être intimement mélangés au polymère par des procédés classiques ou absorbés sur le polymère sous forme de billes, de feuilles, de batonnets ou d'éléments micro- poreux, ou encore incorporés dans des systèmes agrégés du polymère, tels que des microémulsions macromolécu- laires; ils pourront aussi être enveloppés par le polymère notamment pour former des capsules ou des microcapsules, préparées selon des techniques classi- ques. Des médicaments à effet curatif ou préventif des maladies, ou modifiant certaines fonctions biolo- giques pourront être formulés de façon classique avec les polymères de l'invention. Les formes pharmaceutiques seront adaptées au mode d'administration du médicament, par voie orale ou nasale, par injection intraveineuse ou intramuscu- laire ou par implantation sous-cutanée. Dans ce qui suit, on décrit des exemples de mise en oeuvre de l'invention. Exemple 1: Polycondensation interfaciale du dichlo- rure de citrobenzal et de l'ester benzylique de la L- lysine. a) disel d'acide p-toluène sulfonique du L-lysinate de benzyle -2 30 g de L-lysine (20,5.102 mole) et 70 mi d'alcool benzylique distillé (67,6.10-2 mole) sont introduits dans un extracteur type Dean-Stark; on y ajoute 88,5 g d'acide paratoluène sulfonique monohy- -2 draté (46,5.10 mole) et 300 ml de benzène. Le mélange est amené à ébullition puis à reflux jusqu'&à élimination totale de l'eau formée par la réaction. La solution est transvasée dans un bécher dans lequel on ajoute 100 ml de méthanol. La précipitation du sel se fait par addition de 500 ml d'éther éthylique à tempé- rature ambiante. Le précipité est repris par dissolu- tion à chaud dans 300 ml de méthanol et reprécipité par l'éther éthylique. On récupère 100 9 du N,N' ditosylate du L-lysinate de benzyle; Rdt = 84Z F -152'C. b) Citrobenzal. (composé de formule d,R C6 H5) 78 g d'acide citrique (0,41 mole) et 90 g de benzaldéhyde sont introduits dans un ballon tricol muni d'une agitation mécanique. Le milieu est porté à 50'C environ et on ajoute 42,5 g deP205 en petites quantités de façon à maintenir la température entre 75 et 80'C. L'anhydride phosphorique rougit et noircit au contact du mélange. En fin d'addition, le mélange prend une coloration noirâtre. L'agitation est prolon- gée pendant 90 minutes à une température voisine de C. En fin de réaction, on verse l'huile noirâtre encore chaude dans un mortier contenant de la glace pilée; elle se solidifie au contact de la glace. Le mélange est neutralisé par addition KOH 4N jusqu'à pH 8, tout en le pilant. Le benzaldéhyde en excès est extrait par l'acétate d'éthyle. La solution aqueuse noirâtre est refroidie à O'C et acidifiée par HCl con- centré. Le citrobenzal se sépare au fond sous forme d'huile. Il est extrait à l'éther éthylique. La solu- tion éthérée est lavée à l'eau jusqu'à pH neutre, séchée sur Mg SO4 anhydre et évaporée. On obtient environ 70 g de solide blanc, lequel est dissous i chaud dans 300 ml d'acétate d'éthyle. Après refroi- dissement de la solution jaune, on ajoute 150 ml d'éther de pétrole, qui provoque la précipitation du citrobenzal en cristaux blancs. On récupère 51,5 g de cristaux; Rdt = 45Z. F = 185'C (CH3CO.OC2H5/éther pé- trole). Spectres IR et RMN conformes. 2628432t c) Dichlorure de citrobenzal 14 g du diacide obtenu selon b) et 40 ml de S02C 2 (préalablement distillé en présence de triphé- nylphosphite) sont chauffés dans un ballon muni d'un réfrigérant et d'une garde au chlorure de calcium. Sous agitation, le milieu'réactionnel est chauffé à reflux jusqu'à dissolution complète du diacide (2 heures environ). Le reflux est ensuite maintenu pen- dant 15 minutes. En fin de réaction, le chlorure de thionyle en excès est éliminé sous pression réduite. On ajoute 30 ml de benzène ou de toluène au résidu d'évaporation; le mélange es't filtré. La solution est chauffée en présence de charbon végétal, puis filtrée et évaporée à sec. Le résidu est dissous dans 20 ml de benzène et reprécipité par l'éther de pétrole. On obtient 9,4 g de dichlorure de citrobenzal sous forme d'aiguilles *blanches, Rdt de l'ordre de 60%. F = 82-C (toluène/n-hexane). Ce produit est facilement hydrolysé par l'eau et se transforme spontanément en anhydride cy- clique; il doit donc être utilisé extemporanément. d) Polycondensation 7,6 g de N,N ditosylate de l'ester benzy- lique de la L-lysine (13,02.10 3 mole), 7,45 g de carbonate de sodium (26, 04.10 3 mole) nécessaires pour neutraliser les fonctions tosylate libérées et 0,5 g de dodécylsulfate de sodium (MERCK) (10Z en poids par rapport au dichlorure d'acide) sont dissous dans un mélange eau-benzène (60 cm3 V/V. 66/33) sous forte agitation dans un mixeur de laboratoire. Sous agitation vigoureuse (12 à 15000 tours par minute), on introduit simultanément 4,54 g de dichlorure de citrobenzal -(14,3210 3 mole dissous dichiorure de citrobenzal ( 14,32.10 mole> dissous dans 40 cm de benzène et 8,2 g de carbonate de sodium 3'3 (28,64.103 mole) dissous dans 20 cm d'eau, de telle façon que 901. en volume de chaque solution soient ajoutés en 6 minutes. On laisse sous agitation pendant 1 à 2 minutes, puis on additionne les 10Z des solu- tions restantes en 1 minute et on maintient l'agita- tion pendant 2 minutes. La réaction démarre à tempé- rature ambiante pour se terminer vers 45-50'C. Le polymère précipite dans le milieu après une minute d'addition. Le mélange réactionnel vire au jaune à mi-temps de réaction. A la fin de la réaction, le mi- lieu est acidifié par de l'acide chlorhydrique dilué jusqu'à pH voisin de 2. Le polycondensat est lavé à 3'eau jusqu'à pH neutre, séché sous vide à une tempé- rature voisine de 50'C et pesé. On récupère 5,1 g de polymère de formule III (Rdt = 83Z). (R = C6H5. Ce polymère est un solide jaune, soluble dans l'acétone, les solvants chlorés tels que CHCl3,- CH Cl2, le dioxanne et le tétrahydrofuranne. Il est 2 2 par contre insoluble dans le benzène, le toluène, le méthanol, l'éthanol et l'eau. La masse moléculaire moyenne est 24000 (mesure effectuée par chromatographie de perméation de gel, en solution dans le dioxanne, avec des étalons de polystyrène). Exemple 2: polycondensation interfaciale du dichlo- rure de citrochloral et de l'ester benzylique de la L-lysine. a) citrochloral.(composé de formule d R = CCl 77 g d'acide citrique (0,4 mole) et 99,3 g de chloral anhydre (0,6 mole) sont introduits sous azote dans un ballon tricol muni d'une agitation mé- canique, d'un réfrigérant, et d'une ampoule à brome. L'ensemble est refroidi à 0*C par un bain de glace. Sous agitation, on ajoute en 90 minutes environ, 120 ml d'acide sulfurique concentré en maintenant la tem- pérature entre 0 et 5 C par ajout de glace. L'agita- tion est poursuivie pendant 2 heures i 0*C puis le mélange réactionnel est ramené à température ambiante et laissé sous agitation pendant 10 heures environ. En fin de réaction, le mélange prend l'aspect d'une pâte blanche que l'on verse dans un bécher contenant de la glace pilée. Le solide blanc est extrait par l'acétate d'éthyle et l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau jusqu'à pH neutre, séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée à sec jusqu'à obtention d'une huile visqueuse rosâtre. Cette huile est dis- soute à chaud dans 300 ml de chloroforme. Le citro- chloral précipite à froid sous la forme de poudre blanche. Le précipité est repris par 350 ml d'acétate d'éthyle 'bouillant. L'addition progressive d'éther de pétrole à la solution jaune refroidie à température ambiante, provoque la précipitation de cristaux blancs. On récupère 96,5 g de citrochloral; Rdt = 75Z. F - 163'C (CH3COOC2H /éther de pétrole). b) Dichlorure de citrochloral Il est préparé en appliquant le mode opéra- toire décrit à l'exemple 1-c. Toutefois, le résidu d'évaporation est dissous dans 20 ml de dichloroétha- ne-1,2, au lieu de benzène. On obtient 9,5 g de dichlorure, à partir de 14 g de diacide. sous forme d'aiguilles blanches. F = 79-80'C (CC14/éther de pétrole).- c) Polycondensation interfaciale avec l'es- ter benzylique de la L-lysine 8,9 g de NN-ditosylate de i'ester benzyli- que de la L-lysine (5210 mole) 71 de car- que de la L-lysine [15.2.10 mole), 8,71 g de car- bonate de sodium décahydraté (30,4.10 3 mole) et 0,7 g de dodécylsulfate de sodium sont dissous sous forte agitation dans un mélange contenant 20'cm d'eau, 10 3 3 cm de dichlorométhane, 10 cm de dichloro-1,2 éthane et 30 g de glace. On introduit simultanément 6 g de dichlorure -3 3 de citrochloral (16,7.10-3 mole) dissous dans 500 cm du mélange de solvants chlorés choisis (V/V-50/50) et -3 9,58 g de carbonate de sodium (33,4.10 mole) dissous dans 20 cm d'eau. Le mode opératoire est semblable au p écédent. En fin de réaction, on recueille la phase organique contenant le polycondensat brut. La phase aqueuse est acidifiée et extraite par 50 ml de di- chlorométhane (2 fois). Les solutions organiques sont rassemblées, lavées à l'eau et séchées sur sulfate de magnésium. Le polycondensat, récupéré après évapora- tion des solvants organiques, est séché sous vide à 'C. On récupère 7 g de polymère brut de formule III (R = CCl3) (.Rdt = 87Y). Le polymère brut de formule III (R = CCl3) a des solubilités comparables à celles du polymère obte- nu à l'exemple 1;- sa masse moléculaire moyenne est 20000. Les masses moléculaires des polymères sont fonction des conditions de polycondensation, de la température finale et des solvants utilisés: dans un mélange benzène/eau (50/50 - v/v), la polycondensation donne un polymère de masse moléculaire 20000, tandis qu'elle n'est que 10000 dans un mélange benzène/gla- ce/eau (50/20/30) et 14000 dans un mélange chlorure de méthylène/dichloréthane/glace/eau (25/25/20/30). Exemple 3: Préparation du polymère de formule IV 1) Hydrogénation catalytique du polyconden- sant obtenu aux exemples I et 2 A 5 g de copolycondensat brut dissous dans cm3 de diméthylformamide (DMF), on ajoute.1 g de charbon palladié (10Z de palladium activé sur char- bon). Le milieu est maintenu à 60'C pendant 24 heures, c'est-à-dire jusqu'à ce qu'il nty ait plus de consom- mation d'hydrogène. Après filtration de la solution, le DMF est évaporé sous pression réduite à 50-C. Le copolymère est solubilisé dans 10 cm3 de méthanol puis précipité par environ 100 cm d'éther diéthylique. Le polymère est récupérésous la forme d'une pate qui est séchée à J'étuve sous vide à 50'C pendant une nuit. On obtient 4,12 g de copolymère brunâtre de, formule IV sous forme acide (Rdt = 84Z). Dans le cas du polycondensat de l'exemple 2, l'hydrogénolyse n'est pas totale après 24 heures de réaction. Il reste environ 6 à 10Z de groupes ester benzylique fixés sur la lysine (déterminé par RMN du proton); ils peuvent être éliminés en reprenant l'hy- drogénation après avoir introduit dans le milieu de nouveau 0,5 g de charbon palladié ou par hydrolyse, 2 heures à température ambiante dans un mélange DMF/HCl 4N (60/40 - v/v). A la fin de l'hydrolyse, la solution est neutralisé par addition d'une solution aqueuse de NaOH 4N et dialysée contre de l'eau à travers un boyau de seuil de coupure 6000 à 8000, tel que celui com- mercialisé par Visking USA sous la référence 24012. Le rétentat débarrassé des solvants organiques, des sels et des oligomères est lyophilisé pour donner le sel de sodium du composé de fôrmule IV sous forme d'une pou- dre brune, soluble dans l'eau. Le spectre IR (pastil- ]es de KBr) de ce sel présente entre 1800 et 1500 cm cinq bandes, correspondant aux vibrations caractéris- -1 tiques des carbonyles d'un imide (1780 cm et 1710 -1i -1 -1. cm) d'amide (1650 cm 1 et 1550 cm) et d'un groupe carboxylique salifié (1600 cm 1). Le spectre RMN13C dans D20 (référence externe pyridine) présente un pic dédoublé, pour le carbone quaternaire de l'unité citrique, dont l'un à 73,1 ppm, correspond à un car- bone inclu dans un cycle imide et l'autre à 75,2 ppm, porte les groupes OH et C02H libérés. La proportion des groupes imides, estimée d'après les surfaces relatives des deux pics, est de 90X environ. Le copolymère acide est libéré de son sel par percolation d'une solution aqueuse du sel sur une résine échangeuse de cations sous forme H, telle qu'une Duolite C20MB, et isolé par lyophilisation. C'est un solide blanc, insoluble dans l'eau, les solvants chlorés, aromatiques, le tétrahydrofuranne et le dioxanne mais soluble dans le méthanol, le dimé- thylformamide et le diméthylsulfoxyde. Exemole 4: Préparation du copolymère de formule V par hydrolyse en milieu basique 4 g du produit obtenu à l'exemple 3 sont dissous sous agitation dans 180 cm3 de NaOH aqueux 0,7N. Le mileu réactionnel se colore en rose orangé au moment de l'addition. La coloration disparaît après 5 minutes de réaction. Le mélange est agité pendant 45 minutes. A la fin de la réaction, la solution basique est ajustée à 2 g pour 100 ml et dialysée contre de l'eau distillée dans un boyau (type WISKASE USA - seuil de coupure 6000 à 8000) jusqu'à PH neutre (2 jours environ). Le rétentat est ensuite concentré à 50 cm3 par évaporation sous pression réduite, filtré sur membrane Millipore de 0,45 em puis lyophilisé. On ré- cupère 3,1 g du sel de sodium du copolymère de formule V sous la forme d'une *poudre brunâtre soluble dans 1 9 l'eau, insoluble dans les solvants organiques. Sa mas- se moléculaire moyenne est 35000 (mesurée par chroma- tographie de perméation de gel, solvant: solution aqueuse de KBr 0,15M; étalons de polystyrènesulfona- te). Le copolymère V sous forme acide est obtenu par percolation d'une solution aqueuse de son sel sur une résine Duolite C20MB sous forme H et lyophilisa- tion de l'éluat. On obtient le copolymère sous forme d'une poudre blanche, soluble dans l'eau à tout pH, soluble dans le diméthylformamide,Ie diméthylsulfoxyde et le méthanol, mais insoluble dans les solvants chlorés, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et l'acétone. Le dosage des fonctions acides carboxyliques par NaOH 1M confirme la présence de deux fonctions acide par unité de répétition (masse d'un motif = 315). Le spectre IR (pastille de KBr) présente -1 trois bandes entre 1800 et 1500.cm caractéristiques d'un groupe acide carboxylique (1740 cm 1) et d'un. groupe amide (1650 et 1550 cm). REVENDICATIONS 1. Polyamides résultant de la condensation de l'acide citrique, par l'intermédiaire des groupes carboxyliques portés par des carbones en position 1 et 3, avec des diamines. 2. Polyamides selon la revendication 1 de formule lO O -C..CH2-t-CH î 6On; LO2H 0 n dans laquelle n représente un nombre entier inférieur à 1000, et Z représente une chaine aliphatique linéai- re ou ramifiée en C2 à C10, substituée ou non par les - groupes hydrophiles -OH et -COOH, et dans laquelle peuvent être intercalés des atomes d'oxygène ou des atomes de soufre, ou Z représente une chaîne aryle ou alkylaryle. et f-l représente les deux types d'enchainement lorsque Z est dissymétrique. 3. Polyamides selon la revendication 2 dans laquelle Z représente une chaine aliphatique en C2 à C8' 4. Polyamides de formule 2 2 CC -CH2-CrC. J"H-(CH2)4-CH-. M H2-5\ Ti-(CH2)4-3CH--Mi o o C=O O Co2cH2C OH 2CHC6H 5 R-I I-O 0 o dans laquelle R représente C6H5, CCl3, H ou un groupe alkyle en C à C et ru représente les deux types i 4 d'encha nement dus à la diamine dissymétrique. 5. Polyamides de formule: r OH '2 Ca tC-CH Ci.-CH2-C -v NH- OH H.C CO - Hic 2 4 CO H '"O/ II/ 'H i 2 O- dans laquelle a et b sont des nombres entiers, et représente les deux types d'enchainement dus à la dissymétrie de la diamine. 6. Polyamides de formule A - B P q dans laquelle A représente: [C -2CH2DH-(CH) -CH- fil z io 0 Co2H 02Oz B représente: OH C-CH2-- -C -.NH-(CH2) 4-H-NH L Ili 24 H2C02H et p et q représentent des nombres entiers et représente les deux types d'enchainement dus à la dissymétrie de la diamine. 7. Procédé de préparation d'un polyamide selon la revendication 1. caractérisé en ce que l on effectue une polycondensation de l'acide citrique dont les groupes CO2H et OH portés par le carbone en posi- tion 2 ont été protégés avec une diamine et en-ce qu'on libère les groupes protégés. 8. Procédé selon la revendication 7 caracté- risé en ce que l'acide citrique-protégé mis en oeuvre répond à la formule o " CH2CO2H R c _ _ >C O-0-CH2CO2 H "! 0/ó H dans laquelle R représente H. un groupe alkyle en C1 i C4' -CC13 ou -C6H5. 9. Procédé selon l'une des revendications 7 et 8 caractérisé en ce que les groupes protégés sont libérés par hydrogénation catalytique. 10. Procédé selon l'une des revendications 7 à 9 caractérisé en ce que les groupes protégés sont libérés par l'action d'une base ou d'un acide en milieu aqueux. 11. Procédé de préparation selon l'une quelconque des revendications 7 à 10 d'un polyamide, dans lequel le groupe Z porte des groupes OH ou COOH, caractérisé en ce que ces groupes sont protégés avant la polycondensation. 12. Procédé selon la revendication 11 carac- térisé en ce que le groupe COOHest protégé sous forme d'ester benzylique. 13. Application des polyamides selon les revendications 1 à 5 à la préparation de formes à libération contrô6lée de médicaments. 14. Application des polyamides selon les revendications 1 à 5 i la préparation de prothèses chirurgicales ou de sutures de ligatures biodégra- dables. 15. Application des polyamides selon les revendications 1 à 5 à la préparation d'adhésifs biodégradables.