FR 2635265 A1 19900216 FR 8909767 A 19890720 ! COMPOSITION PHAWRACEUTIQUE INTRAVEINEUSE ET PROCEDE POUR SA PREP ARATION La présente invention concerne une composition pharma- ceutique intraveineuse contenant la cyclosporine en tant qu'ingrédient C5 actif. Er outres l'invention concerne un procédé pour la préparation de ladite composition. Les cyclosporines sont des oligopeptides cycliques pro- duits par des micro-organismes. Les cyclosporine As C et G exercent une action imamnosuppressive notable. La cyclosporine A est largement utilisée dans la transplantation d'organes (reins coeur, poumons, foies pancréas) en vue d'inhiber le rejet provoqué par l'organe transplantés la cyclosporine A étant encore administrée lorsqu'on transplante la moelle osseusespour éviter la maladie liée au rapport du greffon au receveur. La cyclosporine A est également utilisée avec succès pour le traitement ees raladies auto-immunes (par exemple le diabète juvéniles le rhumatisme articulaire chroniques l'uvéités le psoriasis). Les cyclosporines sont formées i partir d'amino-acides de nature hydrophobe et sont insolubles dans l'eauo Leur médiocre solu- bilité dans l'eau a pour conséquence qu'elles ne sont pas absorbées ou qu'elles sont seulement absorbées en partie dans l'organisme lors- qu'on les administre conjointement avec des excipients pharmaceutiques courantss de sorte que ces coepositions ne conviennent pas pour une utilisation thérapeutique. Les cyclosporines doivent ttre dissoutes ou dispersées dans un système colloldal lorsqu'elles sont destinées à Ptre utilisées en pratique thérapeutique. Les solutions suivantes ont été développées en vue de rendre les cyclosporines utilisables en thérapie: 1. On prépare des "solutions solides", ainsi dites, en utilisant des polyéthylène glycols de masse molaire élevée (Chionswo Le Riegelman, S.: Jo Pharm. Scie 69 1281 /19711). , 2o On dissout la cyclosporine dans des huiles naturelles et on ercapsule la solution ainsi obtenue (van Hoff, JoP. et colle 1987, Il. 1456)o 3. On dissout la cyclosporine dans le mélange d'un pro- duit de transestèrificztion d'ut. triglycéride dthuile végétale naturelles d'un polyalccylène glycol, dtéthanol et d'une luile végétale (Descriptif du Brevet Autrichien N 375o828, descriptif du Brevet des U.S. A, N 'T 4.388*307)o 40 On dissout la cyclosporine dans un mélange d'éthanol et de Cremophor EL (huile de ricin polyoxyéthylée, fabriquée par BASF, Ludwigshafen, R.Fo.A) (Sandi=mn Product Informations Chapitre XII, Sandoz-Pharma$ Bles 1984). Les produits préparés selon la méthode 1 ne ccnviennent pas pour l'utilisation parentérale, et sont des particules sous forme de boulettes qui peuvent etre administées par voie orale. Les produits péparés selon la méthode 2 conviennent aussi seulement pour l'administration orale. Les produits préparés selon la méthode 3 ne conviennent pas pour une administration intraveineuse en raison de leur teneur en huile, qui a pour effet de les rendre utilisables par voie sous-cutanée ou intramusculaireo L'administration intraveir.neuse de compositions préparées selon la méthode 4 est tien connue dans l'art médicalo Ces compositions ont toutefois l'inconvénient de ne pas ttre bien tolérées par les pa- tientss à savoir qu'après l'administrations elles provoquent souvent des réactions anaphylactiques qui sont dangereuses à l'égard du patient (Kahan et collo: Larcet, 1984, I:52; Leunissens Ko Mo Io et colle: Ian- cet$ 1985, I:636; Ho;rie# D. L. et colle: Drug Intell. Clin, Pharm. 19, 625 /19851)o La réaction anaphylactique n'a pas lieu lorsque la cyclo- sporine est administrée dans des compositions différentes si bien qu'il a été mentionné que l'huile de ricin polyétloxylée est exclusivement responsable du déclenchement de la réaction anaphylactique (Cremophor O, ELs, Brochure Technique MEF 074e, BASF, Ludwigshafer.n 1984). Bien que l'activité du Cremophor ait été étudiée de manière approfondies on ne trouve dans la littérature aucune référence quant à la portion de la molécule qui est responsable de l'effet secondaire dangereux. Le but de l'invention ests par suites de nettre au point une composition pharmaceutique contenant la cyclosporine er. tant qu'in- grédient actifs qui soit moins toxique et mieux tolérée que les copo- sitions intraveineuses connues, c'est-à-dire que son effet d'hypersensibi- lisation anaphylactique soit plus faible que celui des formulations connues. On a maintenant trouve selon linventior cue si la cyclo- sporine est dissoute dans le mélange d'un alcool convenable pour l'ad- ministration intraveineuse et d'un.onoester d'acide gras 'hydroxylé saturé formé avec un polyéthylène glycols la manifestation et le degré d'importance des effets secondaires toxiques peuvent ttre r.etteaent abaissés ou totalement éliminés. Cou e les monoesters d'acides gras hydroxylés saturés formés avec un polyéthylène glycol sont structuraleent similaires au Cremophor,lthcme de l'art ne pouvait pas s'attendre à ce que l'on parvienne à vaincre les effets secondaires toxiques par l'utilisation de ces composés. Un objet de l'invention est ume composition Fplarraceuti- que intraveineuse contenant la cyclosporine en tant qu'ingrédiert actifs et comprenant a) 1 partie en masse d'une ou plusieurs cyclosporiness b) 8 à 13 parties en masse dtur monoester d'un acide gras hydroxylé saturé formé avec un polyét.ylène glycol ou d'un mélange desdits monoesterss c) 4 k 10 parties en masse d'un ou plusieurs mono- ou polyalcools ab-m nistrables par voie intraveineuse. Un autre objet de l'invention est un procédé pour la préparation de ladite composition consistant à mélanger a) 1 partie en masse d'une ou plusieurs cyclosporines, b) 8 à 13 parties en masse d'un monoester d'un acide gras hydroxylé saturé formé avec un polyéthylène glycol ou d'un mélange desdits monoestersq avec c) 4 à 10 parties en masse d'un ou plusieurs mono- ou polyalcools admie. nistrables.par voie intraveineuse. Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont convenables pour l'tadministration intraveineuse des cyclosporines A, G, G hydrophobes ou de leurs mélanges cui sont insolubles ou partiel- lement solubles dans les excipients pharmaceutiques courants, et auto- risent l'administration desdites cyclosporine en une solution aqueuse. On peut utiliser les cyclosporines en une proportion en masse quelcon- que les unes par rapport aux autres dans la composition de l'invention. Comme composants b) de la coeposition pharmaceutique de l'invention, on peut utiliser les omoesters d'acides gras hydroxylés saturés en C1022 s de préférence en C14.22 t de manière davantage préférée en C16 20 formés avec un polyéthylène glycol (PEG) d'un poids molaire de 600 Z 1300, de préférence 750 à 1100 ou le mélange de ces monoesters en toute proportion en masse. On préfère en parti- culier comme monoesters, un PEG-9-hydroxymyristates un PEGM9-h.ydroxy- palmitate et un PEG-12-hydroxystéarates dans lequel la portion PEG a un poids molaire de 750 à 1150, ou le mélange de ceux-ci an une propor- tion en masse quelconque. Lesdits composés peuvent préparés# par exemple, par la méthode de Chandrasekhara Rao, T. et coll. (J Am. O1i Chem,. Soco, 54" 18E /1977/)o le polyéthylène glycol.12-hydroxystéarate est accessible sur le marché. Ces cmposants b) peuvent dissoudre les cyclosporines hydrophobes en présence de co-solvantsq mie à température ambiante. Come composant co-solvant c), on peut utiliser des mono- ou des polyalcools, convenables pour une administration intra- veineuses ou un mélange de tcls alcools en toute proportion en masse. Des exemples de ces alcools comprennent, par exemples l'alcool éthyli- que, le propylène glycols un polyéthylène glycol ou les mélanges de ceuxci. On peut préparer la composition pharmaceutique de 1' invention en mélangeant la cyclosporine avec le composant c)" puis en dissolvant le composant b) dans la solution ainsi obtenue. Conformément à un autre mode de mise en oeuvres on peut mélanger le composant b) avec le composant c), et on peut dissoudre l'ingrédient actif dans la solution ainsi obtenue. On effectue le mélangeage de préférence à une température de 100C à 50eCe Les compositions pharmaceutiques ainsi préparées peuvent _tre formulées avec ou sans autres excipients pharmaceutiques convena- bles pour une utilisation parentérale, mais elles doivent ttre diluées à la teneur en ingrédient actif désirée avant ltutilisation en thérapies car les compositions pharmaceutiques ainsi préparées sont des concen- trats qui r.e peuvent pas ltre utilisés directement pour l'administra- tion intraveineuse. Comme excipients administrables par voie parentérale convenabless on peut mentionner leau distillée ou des solutions aqueu- ses, par exemple des solutions pour injection intraveineuse lentes tel- les que des solutions physiologiquess des solutions de glucoses dextrane, fructose et mannitol. La dilution dépend de la teneur en ingrédient actif désirée de 1 injections et on dilue ainsi généralement les compo- sitions de l'invention dans un rapport en masse de 1:20 à 1: 100 avec de lPeau ou une solution convenable. La quantité de cyclosporine à administrer se trouvant dans la composition pharmaceutique de l'invention, dépend naturelle- ment de la maladie à traiter# de l'âge et de l'état du malades de la gravité du mal, entre autres facteurs C5 La quantité thérapeutiquement efficace de cyclosporine est bien connue. Lorsqu'on utilise les compositions de l'invention, on peut préconiser une dose journalière d'environ 3 mg/kg à environ mg/kg de poids du corps en vue de traiter des inflammations chroniques ou pour provoquer un effet immuno-suppresseur. Jo UOn peut directement remplir des ampoules avec la solu- tion comprenant les composants précités ou encore on peut ajouter une quantité appropriée d'eau distillée à ladite solution et remplir des ampoules avec la solution aqueuse obtenue. Avant leur remplissage en ampouless les solutions doi- :5 vent être filtrées pour les rendre exemptes de germes0 Ceci peut être effectué en utilisant, par exemple, une membrane en cellulose régénérée ayant une dimension de pore de 02,/um. On effectue généralement le ret- plissage de la solution en ampoules en présence d'air ou d'un gaz inertes par exemple de l'azote et en scellant ensuite les ampoules. Les compositions de l'invention sont stables pendant de longs intervalles de temps aux températures inférieuress par exem- ple à 5oCs telles que couramment employées pour le magasinage des pro- duits pharmaceutiques dans les hepitaux, ainsi qu'aux températures élevées j par exemple à 75OCo Par conséquents les compositions de l'in- vention ont une bonne durée de conservation au magasinages leur teneur en ingrédient actif re précipite pas, même après un stockage prolongé, et elles ont également une moindre vulnérabilité critique à la températu- r-e. La composition pharmaceutique de l'invention comprend des excipients connus et aisément accessibles, et elle peut être faci- le=ent Fr6parée. En mime temps, l'inconvénient des compositions connues contenant la cyclosporine en tant qu'ingrédient actif est essentielle- ment éliminé lorsque la composition de l'invention est utilisée en pra- tique thérapeutique. Ltinvention est illustrée plus en détails par les exem- ples non limitatifs suivants. Exemple 1 Composition parentérale contenant la cyclosporine A en tant qutingrédient actif. On mélange 65 g d'un polyéthylène glycol-12-hydroxy- stéarate, le Solutol HG 15 (nom chimique: polyéthylène glycol-660- 12-hydroxystéarate, fabriqué par BASF, Ludwigshafer. R.F.A.) avec 30 ml d'éthanol à 96 T. (qualité USP XXI), puis on dissout 5 g de cyclospo- rine A à la température ambiante dans le mélange ainsi obtenu. Or. amène la solution ainsi obtenue à 100 ml avec de lI éthanol à 96 %. (qualité USP XXI) Or. homogénéise le liquide en l'agi- tant et on le filtre pour l'exempter de germes à travers un filtre à membrane en cellulose d'une dimension de pore de Os2/,um du type Sartorius SM 11607. On effectue le remplissage de la solution filtrée en ampoules sous atmosphère d'azote, et on scelle les ampoules remplise avec 5,3 ml de la solution. Orn peut utiliser la composition ainsi obtenue pour l'administration ir.ntraveineuse après dilution avecs par exemples une solution saline isotoniques une solution de glucoses de dextranes de fructose ou de mannitol. Exemple 2 Composition parentérale contenant la cyclosporine A en tant qu'ingrédient actif. On mélange 35 g de polyéthylène glycol-8C0-9-hydroxy myristate et 30 g de polyéthylène glycol-850-9-hydroxy palmitate avec 20 ml de 1l2propanediol (de qualité USP XXI)s puis or dissout 5 g de cyclosporine A sous agitation dans le mélange ainsi obtenus tandis que l'on maintient la température à 50 C. On amène la solution ainsi obtenue à 100 ml avec de leau distillée convenant pour l'injection. On filtre le liquide pour le ren- dre exempt de germes comme décrit dans l'Exemple 1 et cn procède à son remplissage en ampoules (5,3 ml de liquide dans chaque ampoule) sous atmnosphère d'argon. La composition peut 9tre utilisée pour l'admintistration intraveineuse après dilution comme décrit dans l'Exemple 1I Exemple 3 Composition parentérale contenant la cyclosporine C en tant qu'ingrédient actif. On mélange 55 g de polyéthylène glycol-850.9-eLydro>.ypalmi- tate avec 20 =1 de polyéthylène glycol 300 (de qualité USP XXI), puis on dissout 5 g de cyclosporine C dans le mélange ainsi obtenu$ tandis que l'on chauffe la solution à une température de 50 C. On traite consécutivement la solution cae décrit dans l'Exemple 2. On peut utiliser la composition pour ltadministration intraveineuse après dilution selon l'Exemple lo xemple 4 Composition parentérale contenant la cyclosporine G en tant qu'ingrédient actif. On dissout 5 g de cyclosporine G dans 20 ml d'éthanol à 96 % (qualité US- XYI) et on les mélange avec 65 g de polyéthylène glycol950-12-hydroxystéarates de préférence le Solutol HS 15. On mène la solution ainsi obtenue à 100 ml avec de l'éthanol i 96 7. (qualité USP XXI). On homogénéise le lic.pide en l'agitant et on le filtre pour le rendre exempt de germes comme décrit dans l'Exemple 1l puis on ef- fectue son remplissage en ampoules (5s3 ml de liquide dans chaque anm- poule sous atmosphère a'azote. On peut utiliser la composition pour l'administration intraveineuse après dilution come décrit dans l'Exemple 1. Exemple 5 O5 Composition parentérale contenant la cyclosporine A en tant qu'ingrédient actit. On dissout 60 g de polyéthylène glycol-950-12-hydroxy- stearates de préférence le Solutol HS 15 tbAbFs R.FeA.) dans 10 ml d' éthanol à 96 % (de qualité USP XXI), puis on dissout 5 g de cyclosporine A dans le melange ainsi obtenu. Consécutivement or. suit le mode opératoire selon l'Exems pie 1. On peut utiliser la composition pour l'administration intraveineuse après dilution comme décrit dans l'Exemple lo Test de stabilité On e:amine la stabilité des compositions selon les Exem- pies 1 a 5. On procède au magasinages à une température de 0 Cs 5uCs uC, 600C et 75OCs de 10 ampoules contenant, chacunes l'une des soluti- ons préparées selon les Exemples 1 à 5 et on détermine les variations de composition de la formulation par chromatocraphie en phase liquide sous haute pression (HPLC). Après un stockage de 9 mois, on n'observe aucun précipité dans chacun des échantillons. En procédant à l'examen de la teneur des ampoules par HPLC" on ne trouve aucune trace de décomposition de it'un quelconque des composants. EXEMPLE 6 Les effets potentiels d'hypersensibilisation anaphylacti- que ainsi que les dommages éventuels causés aux veines par la composi- tion selon l'exemple 1 (C+S) ont été comparés avec ceux de la prépara- fion du commerce SandimmunR (SANDOZ) (C+C) (Cyclosporine + Cremophor + éthanol) dans le but de démontrer les avantages de la composition selon l'invention sur les compositions connues. 1. Etude de l'effet d'hypersensibilisation Cette étude a été réalisée selon la méthode de W.Lorenz et A.Schmal /Agents and Actions 12, 1/2(198217, permettant de déterminer l'effet anaphylactique d'agents de solubilisation. Les essais ont été effectués sur des chiens Beagle, anesthé- siés au NembutalR. La respiration spontanée des animaux était conservée. Deux canules de polyéthylène ont été introduites dans les vaisseaux sanguins des chiens: l'une dans l'aorte abdominale, via l'artère fémorale droite, pour mesurer la pression sanguine systémique (systolique et diastolique), l'autre dans la veine cave inférieure, pour administrer la composition et pour prélever des échantillons de sang afin de doser l'histamine. les fréquences cardiaque et respiratoire étaient mesurées, - en parallèle avec la pression sanguine. L'apparition d'autres symptômes cliniques ( érythème, oedème, réactions allergiques cutanées) semblant dues à l'administration des compositions était également étudiée. Après une période d'équilibration de 20 minutes suivant l'opération, les valeurs de base ont été déterminées, et les essais répétés 2, 5,10 et 20 minutes après l'administration des compositions (par injection intraveineuse, sans dilution). Les compositions ont été administrées aux doses de 3 et mg/kg. L'effet des compositions sur la pression sanguine et le rythme cardiaque a été évalué par analyse de variance. Ltoedème et les variations de coloration ont été classés en quatre catégories. L'effet des compositions sur la pression sanguine systolique et diastolique (Fig.1 et 4), sur le rythme cardiaque (Fig.2 et 5), sur la fréquence respiratoire (Fig.3 et 6) et sur les symptômes cutanés est résumé dans les figures 1 à 6 et le Tableau I. Sur la base des résultats du test, il peut être établi que la composition selon la présente invention (C+S) administrée à faible dose, (3 mg/kg de poids corporel) n'a aucun effet cardiovasculaire significatif (ne cause ni hypotension ni bradycardie signitifcative), alors que la composition de comparaison (C+C) , même à faible dose, diminue de façon significative le rythme cardiaque et la pression sanguine. Quand les compositions sont administrées à doses plus élevées (10 mg/kg de poids corporel) la composition conforme à la présente inven- tion (C+S) possède un effet cardiovasculaire beaucoup plus modéré que la composition (C+C). Il n'y a aucune différence significative quant à l'effet d'augmentation de la fréquence respiratoire, entre les compositions étudiées. A la dose de 3 mg/kg, les deux compositions ont provoqué de l'érythème et de l'oedème; cependant lorsque la composition conforme à la présente invention (C+S) a été administrée à la dose de 10 mg/kg, les réactions cutanées ont pratiquement disparu. Ainsi - en ce qui concerne l'effet d'hypersensibilisation - la composition selon la pré- sente invention est bien préférable à la composition de comparaison (C+C) connue. 2.Etude des dommages causés localement aux veines L'effet local sur les veines a été étudié sur des lapins néo-zélandais. Les deux compositions ont été diluées jusqu'à 20 fois leur volume, avec du sérum physiologique et 0,2 ml de la dilution a été injecté dans la veine d'une oreille, tandis que 0,2 ml de sérum physio- logique a été injecté dans la veine de l'autre oreille. Dans les troisième et quatrième groupes d'animaux, l'effet des agents de solubilisation (Solutol et Cremophor) et de transport (éthanol) a été étudié. Les compositions, comprenant Solutol plus éthanol et Cremophor plus éthanol, onf été diluées jusqu'à 20 fois leur volume, dans une solution de sérum physiologique, et ensuite adminis- trées à la même dose (0,2 ml) dans la veine d'une des oreilles des ani- maux, tandis que, dans la veine de l'autre oreille, était injectée seulement la solution de sérum physiologique. Les réactions locales ont été observées 24,48 et 72 heures après le traitement. A ce dernier temps, les animaux ont été saignés et les tissus examinés. La composition selon la présente invention (C+S) a été aussi bien tolérée que la composition de comparaison (C+C). En résumé, il peut être conclu que la composition conforme à l'invention provoque un effet d'hypersensibilisation plus faible que la composition de comparaison. Cette différence est particulièrement significative en ce qui concerne l'effet de diminution de la pression sanguine. En ce qui concerne la tolérance locale, la composition selon la présente invention est équivalente à la composition de comparaison, alors qu'en ce qui concerne la tolérance systémique, elle est bien préfé- rable à la composition de comparaison. TABLEAU I Effet des compositions C+S (Cyclosporine + Solutol) et C+C (Cyclosporine + Cremophor) sur les symptSmes cutanés Composition N du chien Beagle Mesure de Mesure de l'oedème l'érythème I. 3 3 IV. 1 1 C+S 3mg/+kg IX. 1 1 3mg/kg i.v. XV. 1 1 n6 XVI. 1 1 XVII. 0 0 ______________________________________________________________ II. 1 2 C+C III. 1 1 3 mg/kg XIV. 1 1 i.v. n-5 XVIII. 1 1 n=5 XIX. 1 1 XXV. 0 0 XXVI. 0 0 C+S C+S XXVII. 1 0 mg/kg i.v. XXVIII. 0 0 n-5 XXIX. o 0 ______________________________________________________________ XX. 1 1 C+C XXI. 1 1 mg/kg XXII. 2 1 i.v. XXIII. 1 2 n-5 n-5 XXIV. O 1 Liquide: O - pas d'effet 1 - effet faible 2 - effet moyen 3 - effet fort LEGENDE DES FIGURES Les figures 1 et 4 représentent l'effet des compositions C+S (-) et C+C (; ) sur la pression sanguine aux doses de 3 mg/kg (fig.l) et 10 mg/kg (fig.4). Les figures 2 et 5 représentent l'effet des compositions C+S (a) et C+C (O) sur le rythme cardiaque aux doses de 3 mg/kg (fig.2) et 10 mg/kg (fig.5). Les figures 3 et 6 représentent l'effet des compositions C+S (à) et C+C (C) sur la fréquence respiratoire, aux doses de 3 mg/kg (fig.3) et 10 mg/kg (fig.6). REVEINICATIONS 1. Composition pharmaceutique intraveineuse contenant la cyclosporine en tant qu'ingrédient actif, caractérisée en ce qu'elle comprend: a) 1 partie en masse d'une ou plusieurs cyclosporiness b) 8 à 13 parties en masse d'un monoester d'un acide gras hydroxylé saturé formé avec un polyéthylène glycol ou d'un mélange desdits monoesters, c) 4 à 10 parties en masse d'un ou plusieurs mono- ou polyalcools admi- nistrables par voie intraveineuse. Composition selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle comprends en tant que cyclosporines un ou plusieurs mn- bres du groupe constitué par la cyclosporine As la cyclosporine C et la cyclosporine G. 3. Composition selon la revendication 19 caractérisée en ce qu'elle comprend un ou plusieurs membres choisis dans le groupe des monoesters d'acides gras hydroxylés saturés en C10.22 formés avec un polyéthylène glycol (PEG) d'un poids molaire de 600 à 1300. 4. Composition selon la revendication is caractérisée en ce qu'elle comprends en tant que composant b)s un ou plusieurs membres du groupe constitué par des monoesters d'acides gras hydroxylés saturés en C14022 formés avec un polyéthylène glycol (PEG) d'un poids molatire de 750 à 1100. 5. Composition selon la revendication 1s caractérisée en ce qu'elle comprends en tant que composant b), un ou plusieurs membres du groupe constitué par un polyéthylène glycol-9-hydrox-ymyristates un polyéthylène glycol-9-hydroxypalmitate ou un polyéthylène glycol- 12-hydroxystéarateo 6. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comprends en tant que composant b), le polyéthylène gly- col-660-12-hydroxystéarate. 7e Cocposition selon la revendication 1 caractérisée en ce qu'elle comprend# en tant que composant c) un ou plusieurs mem- bras du groupe constitué par l'alcool éthyliques le propylène glycol et/ou un polyéthylène glycol. 8. Procédé pour la preparation d'une composition phar- maceutique contenant la cyclosporine en tant qu'ungrédient actifs carac- térisé en ce qu'on mélange a) 1 partie en masse d'une ou plusieurs cyclosporinest b) 8 à 13 parties en masse d'un monOester d'un acide gras hydroxylé saturé formé avec un polyéthylène glycol ou d'un mélange desdits monoestersp avec c) 4 à 10 parties en masse d'un ou plusieurs mono- ou polyalcools admi- nistrables par voie intraveineuse. 9o Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise en tant que cyclosporires, un ou plusieurs membres du groupe constitué par la cyclosporine As la cyclosporine C et la cyclospo- *rine C-. 10. Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on utilise un ou plusieurs membres choisis dans le groupe des monoesters d'acides gras hydroxylés saturés en C10,22 formés avec un polyéthylène glycol (PEG) d'un poids molaire de 600 à 1300e