FR 2633517 A1 19900105 FR 8908680 A 19890629 26335 1 7 P1rOCEDE POUI L'ENDUCTION PEL LICULAir-E DE CCMPCITICOt3 PH;APMACELTQIUES AVEC DES DtSPEPSIOhtE DE PCLYMEIES La présente invention est relative a un procédé pour l'enduction pellicula:re de cormpositions pharaceut!ques avec des dispersions aqueuses de polymères utilisar.t 'a dispersion aqueuse d'un latex de copolymères d'acrylate d'éthyle et d'acide méthacrylique ou d'acrylate d'éthyle et de mét!hacrylate de métnyle en tart que matériau filmogère. Depuis ces dix dernières arniées, l'enductior. pelliculaire est de plus en plus largement utiisée à ia place de l'enrobage classique à base de sucre pour!e revétement des com.pnimms phrrmaceut'ques. On peut considérer actuel!ement que!l2 pr.c!ds tecnnologiques utilisant un flide d'enductor, aqueux sont les procedes. les plus modernhes pour i'enduction Deiliculaire, lesqueis sont plus avantageux que les procédés ''e-duction pem!'_"ai-e antr. ie'rs class;e s à base de so!vant tou. base de sucre. du point de vue de la productiv.té, de i'utQisaticr 4e;'Zne-ge. _,,.e de la protection de la sante et de l'environnement. Dans Cappication du mat.riau fiimogène. - un système d'enduction contenant des matériaux fi!rogènes dissous sous forme collcîdaie dans leau, comprenant principalement divers éthers cellulosiques ipar, exemple une hydrox.dpropyiceaiulose ou une hgdroxyjproDpylméthylcellulose), des alcools polyvinyliques, de la po!yvinylpyr-olidone et leurs copoltmbres ainsi qu'un polyoxyjéthlylne et similaires; ou - un système d'endu:tionr conterant des pol,'rà.ères 3A insolubies dans l'eau, cans lequei li pcim,- e est employé sous la forme d'une dispersion aqueuse de iatex. Les dispernsions aqueuses de latex de polyreres sont des liquides laiteux conte..nant le matériau pogrere filmogène sous forme de partcules de tatex sp.ércTdes s. rc--scopiqueS agant une Oîimension de quelques dizaines de mm. Pendant l'enouction pe1iculaire. lorsque!'eau est évaporte, ces partictles entrent er coalescence is unes avec IQes autres en formant un film contin,. Les aispersions aqueuses de latex sont préparées par polymérisation en émulsion, utilisant par exemDle, racetate de vir!yle, des monomères acr. Iiques et mrétha:r".iques. En p!us de se= discersiorns de latex dites vrales, les dites pseudo-dispersiorns, de latey ont aussi fait leur apparition ces dernières annéres, lesqueiles sont préparées par la dispersion ultérieure de substances ha' poids moléculaires tcomme une ét_:ylceIlulose, un acétate phtalat_ de czilulose ou un phtalate d'hyaroxgpropylmétnyicelluiose). Dans te cas de materiaux filmogenes dissous de fafre clloidale dans l'eau, la reéaisatifn technique de l'end,,t on pelicula[re est plus fac-i!e que ce'e des.spsi-s aqueuses e atea de pciymrnres, puique les particles d' ateax de poi4mrr,-&res dC oes oerniëres sont tes sujettes ia coau,.ation et ie fluice d'erduction peut donc te -oumrr;s a uIne 3ftération irversiblIe -et le pcl.>rr.e peut pre;ipiter d:s. E syst.e sau- 'effet d'e pu:ssante aitat, c.;'.-;.u char,"a.nt dc p,. a..,sa que dunc adciticr. de oigments ou d'un changemert de tempé-ature. Du point de vue F pratique. !a crO.uilt:-O du Tfî'de d'erduction sous!'e.et de l ait-t=Jn p:se urn prblce esse-,te! p-;5, da-s 'e ca5 des tecnnoI.o.,s d'enductio,. utiiisaes jusqu'à maintenant, i'agi;aton Ci filuide d'enduc.tion ne pouvait pas être suporimée parce que cela Fouvait ans' induire '!A sdimentat!on des l r aux de trpe pige- an suspensicr. dans le fluide d'enduLction. Le velppement des procédés d'enduction pei.icuaire mettant en oeuvre des;atex de polymères aqueux est dans une grande mesure, rendu difficiie pa- ces problèmes, quoique la denande concernant leur utilisation- aum.ente de a;orn, C.ntnu -;-. sav:. ors;uon, util;se des ma:&;iaux filmocir,îs so;uoies -a-ns 'ead - fa;on co;io;air. or. r,; peut bien sr.', préparer que des ernduits Peiicuiaires soiublés dans re3u. alors que dans la preparaton des composit'ons résistart à acide gastrique ou à t ntinue, cor. '.e nomr.-e aume.te reu.iérement'utiui;sat:on de procédés oenouctonr pei,,cuar,. %,5 imro.quant un solvant organique est actueilement prédomnante 26335 1 7 L'Jtilisation des procédés technologiques d'enduction pelliculaire nécessitant des soivanrts organiques est actueiemrert,ndésirée parce que ceux-ci présentent des risques connus 0'explosion et d'inflammation, un danger pour la santé et un effet de pollution sur 'environnement En conséquence de ces problèmes, il est apparu un besoin en augmentation continue, de disposer de procédés aqueux denduction pelliculaire permettant de préparer de manière snte également des enduits pelliculeares insolubles dans l'eau et dcnt i'utilisation permet d'éviter toute altération de la ccmposîon; fluide d'enduction résultant de la sédimentation des' pigments pendant l'enduction et aussi de réduire les opérations de nettoyage de l'équipement et d'é!irminer l'obstruction des buses. Parmi les t!mulsions aqueuses de,atex de po;ymeres ut;I es pour 'er. ductor Dellicuiaire, les produits oréparés à Dartir des monomeres acryliques et méthacryliques par polymérisation en émulsion tdisponibles indust.ie!lement sous la dénominatJn Cmmrnca!e Eudragit i sont- les plus largement répandus. En fonction des monomères qui les composent. les propriétés de solubilité de ces polymères sont les suivantes: Monomère Abréviation Acide mét-hacryj!ique MAS Métiacrqlate ce rràI"nQtiIe MiM* Acryjlate d'éthyle EA Chlorure triméthylammonium- métharylate d'éthyle TAM Les dénomination commerciale. composition et solubilité des dispersions de latex de copolymeres sont!es suivantes. 26335 1 7 Eudrarit L 30 D PolyfM-lA-EA.) Soluble a pH > 5,5 Eudragit EN 30 D IPoly(EA-1]MMAI Insoluble, hydrophobe Eudragit PS 30 D Poty(EA-MMA-TAMi insoiuDle, difficilement perméaDie Eudragit PL 30 D Poly(EA-MM5-TAMJ insoturie, facilemernt permtable Un certain nombre de descriptions techniques concernant l'enduction pelliculaire a été publié par la sociéte PRohm Pharma GmbH, mais les inconvénients mrentionrnés plus haut des dispersions de!atex de polymères ne peuvent pa êtr-e complétement éIiminés par l'un quelconque ce ses produits. Ges procedés technologiques utilisent un polyoxyéthylérine, une polyvinyglpyrrolidone ou une hydroxypropyirnthq!celluiose pour inhiber la sédirmentatorn des pigments 'Acta PÀ.arm. echnol. 32, 14e i@a86; "Pratce af lacquer-panning". -.hm Pnarma Zrmbi, Wisterstaat. oages 64 a 74 {l983i. Les fiuiaes d'enduction conternart les pgrments se!on les descMpt:on_ des publicationr c- u.. d-e-nt ête agits en ccntiriu pendant le procédé C d'enductior., mais aucune agitation intense ne peut âtre ermptoge. L'agitation Inhii-e *a sédimentation des oigrments en suspension dars_ !a bouteille conten.at le fluide d'enduct!on, mais ta stabiiite de la sue'.s -:- du fluidde nducti-n a'est as ar-=.u-ée dans!a tuyauterie du syst'me die pulvérisat1on fqui a une longueur de piusieurs metres, en oarticulier dans le cas des eQuiDements d'urne usine]. Les pigments se déposent donc dans ta tuyautere ou la buse, si bien que i'orifice de pulvérsat:o-. peut êtne obstrueé u l'équipemrent peut devenir très difficile à nettoyer. Simultanément, les pigments deposes obiigent a procéde- e un nettoyage soigneux du systmrne de pu'verisation pour chaque!Cot de poc!uct!on, puisque !es particules décantées dans!a pompe d'alimentat;on qui parvienner t à i'orifice de la use, incuisent une o.str--on au moment du commencement de t'ernduction utterieure. Les obse-v.ations ci-dessus ort été soutenues éa!e-e.,rent par '!es e>p-érierces de dh rr.harma PmbH' Fus';e. 26335 1 7 dans l'une de leurs plus récentes instructions intitulées "Practical Course in Lacquer Coating", page 1440 [1986J, les observations suivantes sont fournies a propos de l'enduction petîculaire effectuée avec des dispersions aqueuses: lorsque des pigments ou 5.d'autres matières solides sont mis en suspension dans la dispersion de laque pour inhiber la sédimentaiton, la suspension d'enduction doit être agitée en continu pendant toute la période d'enduction, Pour' ta même raison, la tuyauterie conduisant a la buse doit être construite aussi courte que possible. Ainsi, selon i'art antérieur, les problèmes précédents d'enduction avec des dispersions aqueuses de pigments ne sort pas résolus jusqu'à maintenant. Le but de la présente inver;tjon est de mettre au point un procédé d'enduction pelliculaire, plus part:c"iérement un f;uide d'enouction, dans lequei la sédimentation des Digments oispersés dans le fluide d'enduction peut être inhibée en utilisant également des dispersions aqueuses de latex de poignimères pour. la fcrmatior. du film, au moyen duquel la permanence de la composition cu f-lute o'enduction peut être assurée pendant le procédé d'enduction, l'obstruction du système de pulvérisation peut être évité et la purification de l'équipement devient plus facile. Au cours de ses études menées pour augmenter ia staoilité des suspensions de pigments preparées avec des dispensions aqueuses de polymères, la Demanderesse a tro.uvé avec surprise que la stabilité des suspensions de pigments contenant un copolymère d'acrylate c'éthyle et d'acide méthacrylique ou d'acrylate c'éthyle et du méthacrylate de methyle {disponible commercialement sous la dénomination corrnmeciale Eudragit) peut être complètement assurée si la susper;sion de pigments contient 0, 05 à 0,5%, de préférence de 0, 1 à 0,2% de gomme xanthaae. A partir de ces faits,!'inve-tionr concerne ur pnocedé pour l'enduction pelliculaire de comrost:ons pharmaceutiques avec des suspensions aqueuses de polyrr,e-es utilisant a dispers'or 3 aqueuse de latex de coDolymères d'acryiate d'étnile et d'acide 26335 17 e méthacry!ique ou d'acrylate d'éthyle et de rrnthaacrylate de m,éthyle en tant que materiau filmogene, qui comprend la mise en suspension des pigments, de preférence le taic, le dioxyde de titarine. en particulier de preférence des pigments colorants, dans le fluide d'enduction contenant la d.spersion aqueuse de polymeres et la dissolution dans celui- ci de gomme xanthanre en une quantité de 0,05 à 0,5% calculée par rapport au poids total au fluide d'enduction. La gomme xanthane est un polysaccharide naturel produit par la bactérie Xanthoiomonas campestris. De même que la cellulose. le squelette de la gomme xanthane consiste en unités bétâ-1,4-gtucane tandis que ses chaines secondaires cnrtiennent de l'acétate de mannose, du mannose et de l'acide gucurorque. Le polds moiéculair. moyen de ia gomme xanthane s'élève à 9_e.ques millions de Daltons. La -omme xanthane est utilisee dars i,-dustrie pharm.a.:eutique cor-mre support des comprimés a!à - _ation contir,.e, ainsi que pour aa. nmenter ia stab.ite Ge scusesons pharmaceutiques. It est donc tout-à-fait inattendu que I'lurisation de la gomme xanthane pu!sse assurer une stabilité compete des susper.sions contenant des dispersons aqueuses de atx de polymères, ce qui ne pouvait pas être obtenu avec c'aute es staoilisants de suspension employes dans l'industrie pha-.maceutique {corme u-e polyvinryiyrofidore ure Dydmodxyprop!..mée _l.e1u!.se u un 'oyoxyéth'.ène]. Le spcia:iste sait que ja stabilité des dispersior s est infruencée par des interactions compliquees ttension suoerficieile. adsorption. charge électrique de l'interface et similaire] entre les particules dispensées et le milieu de dispersion. La stabilité des dispersions ne pe _,t dor.c pas ê.re prédite. Ceci Qst particulirerrmnt vrai dans des cas o la susDension contient à la fois des particules solides et des particules de latex de polymneres qui sont fortement sensi!!es., une coagulation,. L'apent stabilsait optimum doit donc être tro é dans chaque cas pour îa prépara..on de suspensions stables. 3E5 - Les faits ci-dessus sont soutenus oar les exze-,ences 263351? de la Demanderesse selon lesquelles la gomme xeanthane re. peut pas non plus etre utiliséQ pour la stabilisation de la suspension de toutes ies dispersions aqueuses d'Eudragit Selon les observeations de la Oemanderesse, elle peut être de préference utitisée daens le cas des dispersions aqueuses d'Eudraegit L 30 D contenant l'acrylate d'éthyle et l'acide méthacrylique comme monomères, ainsi que daps le cas des dispersions aqueuses d'Eudragit NE 30 D contenant l'acrylate d'etnyle'et le méthacrylate de méthy!e comme monomères; cependant, la gomme xanthiar.e ind-ut une coaguIat':. du copoiym=re et e;;e ne peut donc cas être utilisée pour améliorer la stabilité de la suspension dans le cas des dispersions aqueuses d'Eudragit PS 30 O et d'Eudragit RL 30 contenant 2,5% en poids ou %* en poids respectivemer;t. de chtorure de t?îméthylarmonir.- me-tacryiate d'é!nyle monomére en plus de.'acrulate d'étryie et cu méthacrjylate de méthyle utilisés comme monomres, Selon un mode de réalisation préir'é d_ porocédé de I'invention, un copoymrnérisat contenant u. r.,;ange l,: d'eat=-_ d'éthyiIe et d'acide m6étnacry-iique av'ec un poios,mosAcuiaire treiatvfl d'environ 250.000 est utilisé en tant oue disoersion aoueuse de polymere et de la gomme xanthane est ajoutée enr. une quantité de 3,,. à 0,2Y. calculée pour le poids total du fluide d'enduction. Selon un autre mode de réalisation préféré du procédé de linvention, une dispersion aqueuse de latex d'un copolyménsat contenant un mélange 1,5:1 à 1:1,5 d'acry'ate d;éthy!e et de méthacrylate de méthyle monomères avec un poids moléculaire (reiatif) d'environ 800.000 est utilisée en tant que dispersion aqueuse de polymère et de la gomme xanthane est ajoutée en une quantité de 0,1 à 0,2% calculée pour le pods total du fluide d'enduction. 33 La gomme xanthane est ajoutée de te.;e sorte qu'aprés sa dissolution dans l'eau, les pigments sont mis en susoension dans la solution colloïdale obtenue et finalement. la suspension de pigments est mélangée avec la dispersion de latex du copolymère. La stabilité des suspensions d'enduction préparées ce la façon decrite plus haut est extraordinairement bonne, a sedimentation du pigment est tres faible rré.me aprs un r. epos de 24 heures. Ainsi, l'agitation de la suspension c enductLon obtenue pendant (enduciton n'est pas necessatre et la précipitation des pigments n'apparaît pas dans la tuyauterie du système d'enduction. La suspension stab'e d'enduct:on préparée selon!'invention ne provoque donc pas de problèmes pendant l'enduction pelliculaire par des dispersions de latex de copoiymères aqueux d'acrytlate/métacrylate. La buse n'est dornc pas obstruee et la périb!e opération de nettoyage du systerr.e de pulvérisation dans 0 les lots de product.on successifs peit âtre évitée lorsque le meme produit est préparé. L'élimination de l'agitation de la suspension d'erduction améliore la stabilité de. la dispersion de latex de copclyf=m6r=_ vis-a-vis de la coaulationr et i! est Jonc nuti!e de réajuster les conduits du systè.rme de pulvérisation rar des opérations techniques distinctes pour obtenir la iongueur minimale orsque l'erductior est effectuee avec des disper-sions de opolymères d'acryIate.:'m-etha3ry'ate. Ern r:rhib;nt:a précipitation- des pigments, on peut amtiorer 'identité e la nuance de la couleur des divers lots de production. La quantité de gomme xanthane 2Ci requise:our assurer la stabitté de 'a sus:e-sio est tre_ faib!e per rapport à la quantité des matr-iaux pefymmre_ firlmogr:s et:as propriétés de perméabilité et de soiubiiité du fiim obtenu ne sont donc pas aitérees; en cons5Quence, il n'est pas necessaire d'utiliser un enduit peliicuiaire plus epais poun la préparation des , r.pcs.it;ns résistant à:'ac-e gastrique ou à libération continue, ce qui peut etre requis orsque des quantités supérieures de matieres adjuvantes ae suspension soiubies dans l'eau (comme une polyvinyjlpyrrolidone ou une hydoxypropy!methylce'!utcse?' sort mTises en oeuvre. L'invention est illustrée en détai: par les exempies non limitatifs suivants. g - Exemple 1 Gomparaison de ia stabilité de la suspension des fluides d'enduction g de talc mrcronisé par un broyeur a jet d'air de type Fryma 1=8F0 à une dimensonr, particulaire inférieure à 20 pim (mesurée au microscope) sont mis en suspension dans ies Iiqu1des suivants dans un équipement d'homogénéisation de type Ultra Turax MG45:' 1. 90 ml d'eau traitée par &change d'ior:s 2. une solution de 0,2 g de gomme xar.thane dans 9'0 'rr deau traitée per échange d'ions 3. une solution de 1,0 g de polyoxyéthy1ine 6000 dans 90 mi d eau traitée par échange d'ions 4. une solution de 1,0 g de polyvinyiprroiidcorne.mE5 dans M0 mI deau traitee par écnange d'ions 5. une solution de!, 0 g d'Avicel PC 981 dans 90 m-l d'eau traitee par échar.ge d'ions ml d'une dispersicn aqueuse d'Eudragit L 30 D sont ajoutes à 50 ml de chacune des dispensions ci-dessus. la suspension est agitée par un agitateur de laboratoire à une vitesse de 60 tpm pendant 10 minutes, puis eile est introduite dans un ccylir.dre gradué et ïa hauteur de la couche de talc décantée sur le fond du cylindre est obsenvee au repos. Les résultats sont réumèes daqs le Tableau suivan-t Durée de repos Numéro de l'échantiilon heures 2. 3. 4 5 I 35 mm 0 mm 30 mm 30 mm 20 mm 2 34mm 0 mmm m 2mm 28 mm 20 mrm 3 30 mrn 0 rnm 25 rrrr 25 mr 20 mmr 24 30 mm 2 mm 25 mm 25 mm 20 mm est évident d'après les données me, Jrées,;ue contrairerrent à la corrmposition 2 contenant 0,; % de gomme xanthane, la stabilite de la suspension de talc ne peut pas être assurée par les stabilisants de suspension [polyoxyéthylene, polyvinyIpyrrclidone, Av-ce! RC 581 [carboxLjméthylceP!ulose de sodum appliquée sur une ceiluiose microcristaliine}] utilisés jusqu'à présent dans l'enduction pelliculaire avec des dispersions aqueuses d'Eudra-rt ou pour stabi!lser des supeesions pharrnaceutiques. Les valeurs inférieures mesurées après un repos d'une heure 0 correspondent à un retrait de la suspension qui rer, difficile en pratique, l'élimination par lavage de la suspension précipitée de la tuyauterte du syJsteme de pulvemsation. Exempie 2 ^ Enductiron peillculaire avec br, fuide d'er-duct,on contenant de la gornmme xanthare ou de!a p. cI iytrpo!i d n... respec'Jivemient Arès avoir. équip& un czipement Ge fàuidisatJor, 3;att WSG 5 d'un dispositif d'enduction pelliculaire de t52 mm to6" de Wurster, on int- oduit 1 kg de comprirmés biconvexes de 6 mm de diamètre dans!e rservo. de!'_quipement Chaque c=mpri,.é pèse mg et contient 3 mr. de setastrne comma composant actif. Le liquide d'enduction est préoare de la façon AJ Fluide d'enduction cortenant de la g.mme xantbane 2 '! I 1 e de gomme xar.thane est mélangé avec 175 ml d'eau tra;tée par é-change d'ions et,e méiange est laissé gonfler ou se dissoudre respectivement, pendant 24 heures. I. La _2!ution obterue dans I. est int'oduite dans la -outei!!e d'uri d!sposit.-d'homionsatio- de laboratoii-r (Type 302,) 3C 2 i g de ta1c micronise.i ia fa.on decrite darns, exer.in,, _t g d'une dispersion aoueuse à 35.% de dimétnyiooysîioxane sont _%outer, pus le méZarge est h rg-irne!fe pr agitatiop 8 700.0 tpm. Il..A:rPès addition d; 231 C d'une dCspeslon aqueuise d'Eudragit L 3C. D à a susDeisàor obtene dans l1., îe mé;ange est 3 5 compiéte à 450 g avec de l'eau traitee oar éecnange d'ions. La 2 6 3 3 5 1 7 il suspension est mélangée à 60 tpm avec un agitateur-de laboratoire et ensulte utilisée pour l'enduction sans agitation. BJ Fluide d enducteon contenant une prq: oik: Le fluide d'enduction est préparé se!on la procedure de A) sauf que la gomme xanthane est rerrpIacée par 5 g de polyvincjipyrrohlidone (Kollindon K25) en tant qu'agent stabilisant la suspension. L'erduction pelliculaire est effectuée dans les conditions suivantes: Température de l'air a'entrée: 80C Débit d'alimentation du fluide d'endutîon: 15 mt/minute,. Pre.s.on de 'ain de pu.v'risaton; 1,5 ba:-. Duree de l'enduction: 30 mi- ute. Observations expè?mentales A1 Dans le caz du u.de d'endudct.cn ccntenarnt de 'a gomma xantlhane IDroced& selon l'invertion) - Pas de précipitation de talc à partir du fluide d'enduction lorsque le fluide était maintenu 5ans agitation pendant le p-ocèede d'er.duction. - Aucune matière solide précipitée dans a tuanentrie pendaent e procedé d'enduction; la tuyautere Douvait tre netrtouee oar r'nçage a l'eau. - Aucune matié.e solide précipitée dans la buse; la buse pcuva;t êtrnettoyée par rinçagG à 'ea., - En étudiant la résistance des particules enduites à i'acide gastrique sQelon les presc.iptions de USID XXI (mesure de 'a dissolution dans un tampon de pH 1,2 à 37C pendant 2 heues_), on n'a observé aucune dissolution du composant actif. Bi Dans le cas ou fluide d'enduction contenant oe ia pgyvinylpy__lidone (exemple de réféence) - Ma!gré une agita+ion continue (par un ag:tateun de laborato're a tpm), une couche de talc de 2 à 3 mm o'pa.szeur s'était dépose à partir ou fluide d'enduction sur ie fono ciu reservoir oe fluide 26335 1 7 pendant le procédé d' enductio,. - Pendant le procédé d'enduction, un sédiment s,ide représentant environ le quart de la section droite du tuyau a été formé dans celui-ci et qui n'a pu être enlevé que par le nettoy=age mécanique du tuya'i. - En raison de la période d'enduction relativement courte ce 30 mriutes, la buse n'etait pas oostruée, mais ie sédiment de talc forrmé dans la buse n'e pu être enlevé que par le démontage total de!e buse. - En étudiant la résistance des particules enduites à l'acide gastrique selon les prescriptions de USP XXI, on a déterrrwné une quantité de composant actif dissous dans le suc gastrique artifcie' s3o!utin tampon de pH,2 d'envirn 5 à 5% enr 2 heures, ce qui peut être exp:qué par i'îlmperr,éabiité réduite à l'eau de,'endui: resultant de l'utilisation d'une quantité reiativement supéreure de p ci yvW! py4.-ridor e. Exemple 3 Enduction peiliculaire avec un fluide d'enduction contenant ou non de la vmme xeanthane 6,0 kg de comprimés biconvexes de 8 im de diamètre szn.ntr.oduits dans un équipement de type 6latt 30 avec une cve à env.eoopoe perforée. Chaque comprimé pese 200 mg et contient de la pancreatine comme composant actif. Le liquide d'enductEcn ist p.éparé de!a tafon suL:ante. Ai Fluide d'enduction contenant de la gomme xanth.ane 1. 4,2 g de gomme xanthane sont mélangés avec 1 1 00 mil d'eau traitée par ëchange d'ions, laissés gonfler pendant 2 heures,. puis aJditonnés de 108 g de talc et de 22 g de diox;cd de titanei. L suspension est agitée avec un agitate:r de laDoratoire pencant 1G minutes, puis nornogenesee a deux reprises deans un brueur oe co!1lodes de ty.es F=?ne M--7 e8 Muri d'up dSIque à enrenages. 1!, Après ad._t n de 65,0 rg de Citrofex 2 [citrate de diéthyle) comme agent de ramoilissement à une:spersion aqu'ause d'Eudragt L 3,- D, le meange est agité à 60 tpm avec un agitate.jr 2 6 3 3 5 1 7 1,3 de laboratoire pendant 2 heures. 111. 26,0 g d'une émulsion aqueuse de silicone antimousse à 23% de type 5E2 sont dilués avec 50,0 mi d'eau. Les trois mélanges ci-dessus sont versés dans un rcip'.ent d'un volume de 4 litres et agités avec un agitateur de laboratoire pendant 15 minutes. B) Fluide d'enduction ne contenant pas de gomme xanthane Le fluide d'enduction est préparé salon!a pfFcédM de A], sauf que de la gomme xanthane n'est pas ajoutée à ia suspension selon I., mais que le talc et le dioxude de titane sont mis en suspension uniquement dans de l'eau traitée par échange d'ioc L 'enduction pelliculaire est effectuée daps les conditions suivantes: Qotat!or de la cuve: 1 5 a 8/fm!nute Débit d'alimentation: 14 -,i/mirute Pression de pulvérisation: 2,8 bars Température de l'air d'entrée: 80"C Température du lit de particules: 42'C Durée de l'enduction: 2,5 heures Observations expérimentaies A] Dans te cas du fluide d'enduction contenant de la gomme xanthane [procédé selon l'invention' - Pas de matière solide décantée dans le récipient de fluide pendant la durée d'enduction de 2,5 heures, iorsque ie fluide d'enduction était maintenu sans agitation pendant!e procédé d'enduction. - Aucune matière solide précipitée dans la tuyauterie pendant le procédé d'enduction;.: la tuyauterie pouvait étre nettouee par rinçage à l'eau. - Aucune matière solide précipitée dans!a buse;!a buse pouvait 6tre netto e par rinçage à l'eau. - La résistance des Darticules enduites à acide gastr'que satisfait aux prescriptions de USP XXI. Bi Dans le cas du fluide d'enduction nrie conternant pas de gomme xanthane lexempie de reférencei - Malgré une agitation continue (par un agitateur de laboratoire a 100 tpr,), une couche de rrmatière solide de 3 à 4 mm d'épaisseur s'était déposée à partir du fluide d'enduction sur ie bord du fond du réservoir de fluride. - Pendant le procédé d'enduction, un sédimert solide eprésentant envircn 5e t eps de fa sectior, drot du tuau était formé dars ce;- 0 ci, qui n'a pu être ernlevé que par ie nettoylage mécanique d- tugau. - Apres 1 00 minutes environ de fonctionnement la buse était obstrJee et n'a pu être rettCeee que per depncnteae total de, buse. Orn a à nouveau observ Uq-, dépôt r.otabe de matq-e soli._ dans ia buse à,a fin zu proc&da d'enructior, V'es.-a-dh, e apr-s- une pulvérisation suppiémentaire Dendant 50 minutes). - La résistance des part cules -dui'es à l'.cide tastrpque s5tisfeit auxpr,_o, rns de UP.XX,. - Le pouvoir couvrant de 'enrduit éta;t r-éc!t par. a qua..t. de dioxyae de titane et de talc decantée dans la tuyauterfe du systeme 24 d'enductio. n; ainsi, la cculeur de cet enduit n'etait pas aussi blanche q.e ce!ie des comprimes.ev.ts d'une eflliu e pré?ar-és avec;, fIu;e: d'enducton contenant de ia gomme xa.nt.anre. Evaluation La gomme xanthane, utilisée da.s le fluide d'enduction, assure la stabilité de la suspernsion des pigments en suspensonr. dans i2 fluice denducton;;a nréaisation technique de l'enducton est donc notablement facilitée, la permanence de la composition du fluide d'enduction est assurée auoure matreèe solide ne précipite et sirrultaner&lnt, la res:star.ce de l'erduit.- l'acide gastrique n'est , as déetriorae. 26335 1 7 PEVE-4DICAT ION'S 1. Procédé pour l'enduction peticulaire de compositions pharrmaceutiques avec. des suspensions aqueuses de polymeres utilisant la dispersion aqueuse de latex de cpolym-e'es d'acrylate d'éthyle et d'acide méthacrylique au d'acrUlate d'éthy!e et te méthacrylate de méthyle en tent que matériau filmoegne, car. actérisé en ce qu'il comprend la mise en suspension oes pigments dars le fluide d'enduction contenant la dispersion aqueuse de polymr.-.s et la dissolution dans celui-ci de go.; me xanthane en une quantité de 0,05 à C,. calcul4e par rapport au poids tctai du fluide d'enduction. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérsé en ce que le pigment est le talc ou le dioxyde de titane. 3. Procéd2 suivant la revendicaticn 7, caractérisé en ce que le pigment est un pigment coiorant. 4. Procedé suivant la revendicat;on 1. ca-actéis_ 'en e qu'il comprend l'utilisatior. d'ur ccpo:ymrérisat conteant un mélange 1:1 d'acry.lat d'éthyle et d'acide mt;-,acrglique ayant un poids moléculaire (reiatif)d'enviren 250.000C en tant que dispersor, arueuse de dolur -e e et f'addtio.n de 0,1 à 0,2% de gomme xart.e-e celculé pour;e poids total du fluide d'enducticn. 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé er. ce qu'il compren l'utiisation d'une dispersion aqueuse de latex d'un copolymérisat contenant un méa!enge 1.,5:1 à 1:.5 d'acrlate d'éthyle et de méthacrylate de méthyle monr.mères avec un po!ds moléculaire (relatif) d'environ 805.000 en tent cQue d;spe.rs.o1 aqueuse de polymére et l'addition de 0, 1 à 0,2% de gomme xantna-ne calculé pour le poids total du fluide d'enduction,