FR 2635327 A1 19900216 FR 8810794 A 19880810 La présente invention concerne des polymères iodés utilisables en radiographie comme produits de contraste et notamment comme produits de contraste in- jectables. Les composés utilisés comme produits de con- traste injectables doivent non seulement absorber les rayons X mais également posséder diverses propriétés et notamment - une hydrosolubilité suffisante aux pH physiologiques, - une faible toxicité, - une osmolarité convenable, - une stabilité chimique dans l'organisme et à la stérilisation. Jusqu'à présent il était nécessaire d'injec- ter aux patients des quantités importantes de produits de contraste pour obtenir un diagnostic correct à par- tir de l'image radiographique. Aussi, les recherches se sont elles orientes vers des dérivés à osmolarité plus appropriée et à toxicité réduite. Deux nouvelles catégories de produits ont ainsi fait leur apparition : les produits ioniques à faible osmolarité et les produits non ioniques. Plus récemment on a cherché à développer une autre approche consistant à freiner la diffusion des produits opacifiants dans l'espace extra-vasculaire. A cet effet on a proposé différents poly- mères iodés. C'est ainsi que US-A-3 852 341 décrit des polymères iodés obtenus par copolymérisation d'un acide 3,5-diacylamino-2,4,6triiodobenzénique avec des composés bifonctionnels tels qu'un diépoxyde. Ces po- lymères sont solubles dans l'eau. FR-A-2 200 018 dé- crit des copolymères voisins qui sont réticulés et insolubles dans l'eau. US-A-4 406 878 décrit un polymère iodé qui est obtenu par réaction d'anhydride tétraiodophtalique sur l'alcool polyvinylique et réticulation. La Demanderesse a déjà mis au point des polymères iodés qui comprennent un squelette constitué par un dextrane sur lequel sont greffés des groupes présentant un motif triiodobenzénique.- Ces polymères sont obtenus notamment par conversion des groupes hydroxy du dextrane en des groupes de greffage de type carboxymethyloxy et réaction des groupes de greffage de type carboxyme- thyloxy ainsi obtenus avec des amines comprenant un motif triiodobenzénique. La Demanderesse a constaté que le greffage des amines sur les groupes de greffage de type carboxy méthyloxy n'est pas complet et que de 20 à 70% de groupe de greffage de type carboxymethyloxy ne réagis- sent pas. La Demanderesse a maintenant découvert qu'en faisant réagir sur les groupes de greffage de type carboxy methyloxy ou des groupes de greffage analo- gues, qui subsistent après réaction avec une amine à motif triiodobenénique, une amine aliphatique, il était possible d'obtenir un polymère iodé qui présente une meilleure tolérance. La présente invention a en conséquence pour objet des polymères iodés comprenant un squelette constitué par un dextrane sur lequel sont greffés des groupes de formule générale 30. 0 - X - (CH2)n - C -R (I) dans laquelle X est choisi parmi les groupes - NH-, -0- et -0-C- o n est égal à O à 4 et les groupes R sont simultanément a) des groupes iodés de formule I R1 -NH-(CH2)m-CO-NH O I (lI) 1Q0 I R2 dans laquelle m est un entier de 1 à 5 R1 est un groupe choisi parmi le groupe COOH, le groupe COOH salifié par une base pharmaceutiquement acceptable et les groupes de formule -CO-N-R R4 et R2 est un groupe choisi parmi les groupes de-formule -CO-N-R j3 R4 et -N-CO-R I 5 R6 formules dans lesquelles R3 et R5 sont choisis parmi les groupes alkyle en C1 à C6, hydroxyalkyle en C1 à C6, polyhydroxyalkyle en C1 à C6, alkoxy (C1-C6) alkyle (C1-C6) et alkoxy (C1C6) hydroxyalkyle (C1-C6), R4 et R6 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et les groupes alkyle en C1 à C6, hydroxyalkyle en C1 à C6, polyhydroxyalkyle en C1 à C6, alkoxy (C1-C6) alkyle (C1-C6) et alkoxy (C1C6) hydroxyalkyle (C1-C6), R3 pouvant être en outre un groupe de formule *- -(CH2 -CONH --. (III) I R2 m' étant un entier de 1 à 5 et R1 et R2 ayant la signification donnée précédemment. b) des groupes non iodés de formule -NH--R' RS R' étant un groupe choisi parmi les-groupes alkyle en- C1-C4, hydroxyalkyle en C 1-C4 et polyhydroxyalkyle (C l-C4). et c) moins de 20% de groupes hydroxy. Le dextrane qui sert de support aux groupes triiodobenzéniques est un polymère obtenu généralemeht à partir de saccharose par action de Leuconostoc mesenteroides. Les dextranes sont des polymères constitués par des unités d' c-D-glucose. Les unites glycosyle de chaines sont liées par des enchaînements essentiel- lement 1 6 selon le schéma suivant C Oci2 CH, OH OH OH Les dextranes du commerce ont généralement subi une hydrolyse partielle suivie d'un fractionne- ment pour obtenir des polymères plus homogènes du point de vue de la masse moléculaire. Les dextranes utilisés dans la présente invention peuvent avoir notamment des masses de 3.000 à 150.000 et ont de préférence des masses de 10.000 à 100.000 pour fournir des polymères iodés suffisamment hydrosolubles. Les polymères selon l'invention peuvent être obtenus par un procédé dans lequel a) on fait réagir sur un dextrane un réactif de greffage de façon à convertir des groupes hydroxy du dextrane en groupes de greffage de formule o I -X-(CH2) -C-Z (IV) 2 n dans laquelle X et n ont la signification donnée précédemment et Z représente un groupe d'activation. b) on fait réagir sur le dextrane présentant des groupes de greffage ainsi obtenu une amine de formule I R1 H2N-(CH2)n-CO-NH- I (V) I R2 dans laquelle n, R1 et R2 ont la signification donnée précédemment et c) on fait réagir sur le polymère iodé ainsi obtenu une amine de formule H2N-R' (VI) R' ayant la signification donnée précédemment. Pour la fixation de groupes de greffage on peut utiliser notamment la méthode à l'acide monochlo- roacétique. Cette méthode consiste à faire réagir l'acide monochloroacétique en milieu alcalin selon le schéma réactionnel suivant OH fOH + ClCH2COONa - OCH2COONa + Cl + H20 D'une manière générale la réaction du carbo- xyméthyl dextrane obtenu avec une amine RNH2 conduit à un dextrane sur lequel sont greffés des groupes -OCH2-CO-NHR selon le schéma suivant LOCH2COONa + RNH2': jOCH2-CO-NH-R Z5 Selon la présente on utilise successivement comme amines une amine à groupe triiodobenzénique de formule V puis une amine alJphatique de formule VI. En pratique les réactions avec les amines- nécessitent un agent de couplage. A cet effet on peut utiliser des agents de couplage classiquement utilisés pour la synthèse des peptides tels que les carbodiimi- des et la N-éthoxy carbonyl-2-éthoxy-1, 2-dihydroqui- noléine (EEDQ). On peut également utiliser comme agent de couplage l'hexaméthyldisilazane de formule (CH3)3SiNHSi(CH3)3. Pour la fixation des groupes de greffage on peut également utiliser la méthode à l'anhydride succinique. Cette méthode consiste à faire réagir l'anhydride succinique dans un solvant polaire sur le dextrane en utilisant la 4diméthylaminopyridine comme catalyseur d'acylation, selon le schéma réactionnel 1"suivant VOH.OCOCHCH,COOH * A A * 5 co.4f > VOCOCH:cH:CO.rrj * CO, 2 B Le polymère B activé peut réagir ensuite avec des amines RNH selon le schéma réactionnel suivant 2 ' I- OCOCH2CH2CONHR + H-N Des amines iodées de formule V sont décrites notamment dans FR-A-227 640. Comme exemple de telles amines on peut citer les amines de formules suivantes 0 HC H HC H:.,H C O NCCH ! COOH CeNHCO 1NHCO(tH INH OIC>ICIINHCO NKCOCHNHCO HCONHCH I.I mes us par OH(CH2)NIICO NIICO(CII,)NH, I (}OH CHNHCO $ NFICOLCH,)1NHI Les exemples 1 à 9 suivants illustrent les deux premiers stades de la préparation des polymères iodés. L'exemple 10 illustre le dernier stade. Dans ces exemples les taux d'iode ont été mesurés par * analyse élémentaire * argentimétrie * spectroscopie UV De plus, la plupart des produits ont été caractérisés par dosage acide-base dans différents solvants (eau/eau-acétone/DMSO). Toutes les masses moléculaires ont été me- surées par chromatographie d'exclusion stérique sous haute pression, désignée également chromatographie par perméation de gel (GPC) en comparaison avec les dex- tranes de départ. Les masses ainsi déterminées sont désignées MGpC dans ce qui suit. Exemple 1 20 g de dextrane (Dextran T40, de Pharmacia Fine Chemicals, masse moléculaire moyenne en poids in- diquée Mw = 40 000, MGpC = 27 000) sont dissous dans ml d'une solution aqueuse de soude 6M à O'C. La solution est agitée à cette température pendant 20 minutes. 41 g d'acide monochloroacétique sont ajoutés dans le milieu réactionnel. La température est alors portée à 60'C et la solution est maintenue 20 minutes à cette température sous agitation. Le mélange est ensuite refroidi puis neutralisé à pH 7,00 par addi- tion de HCl concentré. Le produit est alors précipité dans 1 litre de méthanol, filtré, lavé et séché à 50C sous vide. 24 g de carboxyméthyldextrane, sel de sodium sont obtenus, avec un degré de substitution de 50% (déterminé par dosage acide-base). Cette même opération est répétée une seconde fois; 26 g de carboxyméthyldextrane, sel de sodium sont obtenus avec un degré de substitution de 80%. La masse moléculaire du polymère obtenu, dé- terminé par chromatographie d'exclusion stérique est de 47 000. 2 g de carboxyméthyldextrane à 3,50 meq/g de fonctions -COONa (80% de substitution) sont dissous dans 10 ml d'eau et le pH du milieu est porté à 2,50 par addition de HCl concentré. Par ailleurs, 2,6 g de Néthoxycarbonyl-2 éthoxy-1,2 dihydroquinoléine (EEDQ) sont dissous dans 21 ml d'éthanol et ajoutés progres- sivement au milieu réactionnel, sous agitation de ma- nière homogène. Après 30 minutes, 4,6 g d'amine iodée de formule COOH I I (VII) HO(CH2)2- NH-C NH-CO-CH -NH2 2 2 (acide 2,4,6 triiodo-3-N-hydroxyéthylcarbamoyl-5-dmino- acétamido benzoique) dissoute dans 3,5 ml de soude 2M sont ajoutés au milieu réactionnel, le pH étant fixé à 8,50. La réaction est laissée sous agitation à température ambiante pendant 4 heures. Puis le milieu réactionnel est évaporé sous vide pour éliminer l'é- thanol avant d'être précipité dans 200 ml de méthanol. Le produit est séché sous vide à 50'C. Le taux d'iode sur le polymère a été estimé à 6,2%. Une seconde fixation est conduite avec les mêmes quantités de réactif pour aboutir à un taux d'iode de 16%. Une troisième fonction avec 1 eq de EEDQ et 0,9 eq d'amine par rapport au carboxyméthyldextrane de départ permet d'amener le taux d'iode à 24%. Après avoir été séché sous vide, le polymère est redissous dans l'eau, ultrafiltré et lyophilisé. 1,5 g de carboxyméthyldextrane iodé sous forme de sel de sodium sont obtenus avec une masse moléculaire de 48000 (déterminé par GPC). Le polymère obtenu présente des groupes greffés de formule I COO -O-CH2CONH-o - CO- N H I CO-NH-CH 2- CH 2-OH Exemple 2 1,5 g de carboxyméthyldextrane (précédemment obtenu dans l'exemple 1) à 3, 50 meq/g de fonctions -COOH sous la forme acide sont dissous dans un mélange DMAC (20ml)/H20 (10 ml); 3,4 g de dicyclohexycarbodi- imide dissous dans 10 ml de DMAC sont ajoutés à la so- lution précédente. Quand le mélange est homogène, 3,6 g d'amine iodée de formule VII et 0,55 ml de triéthylamine dis- sous dans 10 ml d'eau sont ajoutés progressivement. La solution est laisée sous agitation à température am- biante pendant 24 heures, puis filtrée pour éliminer l'amine et la dicyclohéxylurée précipitées. Le filtrat est évaporé à sec sous vide, re- pris à l'eau puis ultrafiltré et lyophilisé, (le sel de triéthylamine étant déplacé par de la soude). On obtient 1,2 g de polymère, contenant 8% d'iode, avec une masse moléculaire de 48000 (détermi- née par GPC). Exemple 3 2 g de carboxyméthyldextrane (obtenu dans l'exemple 1) à 3,50 meq/g de fonctions -COONa dissous dans 5 ml d'eau et 1,5 g d'amine iodée de formule VII dissous dans 20 ml de soude IN sont mélangés. Le pH du milieu est porté à 3,00 par addition de HC1. Après 10 minutes, 1,6 g de chlorure de 1- éthyl-3(3-diméthylaminopropyl)-carbodiimide sont ajou- tés. Le pH est maintenu constant entre 4,5 et 5,0 pen- dant la première heure de réaction. La solution est laissée sous agitation à température ambiante pendant 24 heures, puis elle est filtrée. Le filtrat est ultrafiltré et lyophilisé. On obtient 1,9 g de polymère contenant 15% 0 d'iode, avec une masse moléculaire de 54 000 (détermi- née par GPC). Exemple 4 Le mode opératoire est identique à l'exemple 3 mais l'amine utilisée est la suivante fOOH NHCOCH,NHTL OHCtCHNHCO NmCOC,,NHCO (CONHCH3 I I (2,9 g sont mis en réaction). On obtient 2,3 g de polymère iodé contenant 24,6% d'iode, avec une masse moléculaire de 62 000 (déterminée par GPC). Exemple 5 On prépare un carboxyméthyldextrane comme à l'exemple 1 mais en utilisant comme polymère de départ du Dextran T18 (Pharmacia Fine Chemicals, Mw = 18 000, MGpC = 14 000). Le carboxyméthyldextrane est obtenu avec un degré de substitution de 70% et avec une masse molé- culaire de 29 00O (déterminée par GPC). 2 g de carboxyméthyldextrane à 3,20 meq/g de fonctions -COONa sont dissous dans 10 ml d'eau et le pH du milieu est porté à 2,50 par addition de HCl con- centré. Par ailleurs, 2,4 g de N-éthoxycarbonyl-2 éthoxy-1,2dihydroquinoléine sont dissous dans 20 ml d'éthanol et ajoutés progressivement au milieu réac- tionnel, sous agitation de manière homogène. Après 30 minutes, 5,9 g d'amine iodée de formule VII dissous dans 4,5 ml de soude 2M sont ajoutés au milieu réactionnel, le pH étant fixé à 8,50. Le mode opératoire est ensuite identique à l'ex- emple 1. Le taux d'iode sur le polymère a été estimé à 6,2%. Une seconde fixation (1,4 eq de EEDQ et 1,1. eq d'amine par rapport au carboxyméthyldextrane) per-met d'obtenir un taux d'iode de 16%, une troisième fixation (1,3 eq de EEDQ et 1,0 eq d'amine par rapport au CMD) conduit à un taux d'iode de 24% sur le poly- mère. Après avoi:'été séché sous vide, le polymère O20 est redissous dans l'eau, ultrafiltré et lyophilisé. 1,9 g de carboxyméthyldextrane iodé sous forme de sel de sodium sont obtenus, avec une masse moléculaire de 32 000 (déterminée par GPC). Exemple 6 On prépare un carboxyméthyldextrane comme à l'exemple 1 mais on utilise du Dextran T10 (Pharmacia Fine Chemicals, Mw = 10 000, MGpC = 7 400). Le carboxyméthyldextrane est obtenu avec un degré de substitution de 75% (3,5 meq/g) et avec une masse moléculaire de 15 000 (déterminée par GPC) alors que celle du dextrane de départ est de 7 400. 2 g de carboxyméthyldextrane à 3,35 meq/g de fonctions -COONa sont dissous dans 10 ml d'eau et le pH du milieu est porté à 2,50 par addition de HCl co- centré. Par ailleurs, 2,5 g de N-éthoxycarbonyl-2 éthoxy-1,2dihydroquinoléine sont dissous dans 20 ml d'éthanol et ajoutés progressivement-au milieu réac- tionnel, sous agitation de manière homogène. Après 30 minutes, 4,6 g d'amine iodée de formule VII dissous dans 3,5 ml de soude 2M sont ajoutés au milieu réactionnel, le pH étant fixé à 8,50. Le mode opératoire est ensuite identique à l'exemple 1. Le taux d'iode sur le polymère est estimé à 13%. Une seconde fixation (1, 4 eq de EEDQ et 0,.9 eq d'amine par rapport au carboxyméthyldextrane) per- met d'obtenir un taux d'iode de 22%; une troisième fixation (1,0 eq de EEDQ et 1,0 eq d'amine par rapport au carboxyméthyldextrane) conduit à un taux d'iode de 26% sur le polymère. Après avoir été séché sous vide, le polymère est redissous dans l'eau, ultrafiltré et lyophilisé. 1,8 g de carboxyméthyldextrane iodé sous forme de sel de sodium sont obtenus, avec une masse moléculaire de 15 000 (déterminée par GPC). ExemDle 7 0,25 g de carboxyméthyldextrane (obtenu dans l'exemple 1) à 3, 50 meq/g de fonctions -COOH mises sous la forme acide sont dissous dans 10 ml de dimé- thylformamide, puis sont ajoutés 3 ml d'hexaméthyl- disilazane. Le milieu réactionnel est porté à 100'C pendant 16 heures, puis celui-ci est évaporé et repris deux fois dans le DMF. 1,4 g d'amine iodée de formule VII sont alors ajoutés, le chauffage est porté à 50C pendant 6 heures. Après refroidissement, le milieu réactionnel est dilué dans 100 ml d'eau. Après 1 heure, celui-ci est concentré puis précipité dans le méthanol. Après avoir été séché sous vide, le polymère est redissous dans l'eau, ultrafiltré et lyophilisé. On obtient 0,2 g de carboxyméthyldextrane iodé sous forme de sel de sodium avec un taux d'iode de 19,8 % et une masse moléculaire de 48 000 (déter- minée par GPC). Exemple 8 2 g de carboxyméthyldextrane à 3,20 meq/g de fonctions -COONa (obtenu à partir de dextrane de Mw 000) sont dissous dans 10 ml d'eau, le pH du milieu est porté à 2,50 par addition de HCl concentré. Par ailleurs, 2 équivalents de N-éthoxycarbonyl-2 éthoxy 1-2-dihydroquinoléine et 1,5 eq d'amine iodée de for- mule VII sont ajoutés selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1. Une deuxième fixation est conduite avec 1,5 eq d'EEDQ et 1,5 eq d'amine par rapport au.carboxymé- thyldextrane de départ. On obtient 1,5 g de polymère iodé contenant % d'iode, avec une masse moléculaire de 50 000. Ex,2emple 9 3 g de dextrane (Mw = 40 000, MGPC = 27 000) sont dissous dans 30 ml de DMSO, 7,2 g d'anhydride succinique dans 35 ml de DMSO sont ajoutés à la solu- tion précédente ainsi que 1,8 g de 4-diméthylamino- * pyridine sous forme solide. La solution est agitée pendant 4 heures à 45'C. Le milieu réactionnel est précipité dans du méthanol. Après séchage, il est redissous dans de l'eau puis ultrafiltré et lyophi- lisé. 3 g de polymère sont obtenus avec un taux de substitution de 131%. 1 g du polymère précédemment obtenu à 4,87 meq/g de fonctions acides est dissous dans 20 ml de DMSO avec 1,6 g de carbonyldiimidazole. La solution est agitée à température am- biante pendant 30'minutes. Puis 6 g d'amine iodée de formule VII dissous dans 4,5 ml de soude 2M sont ajou- tés; l'agitation est laissée pendant 24 heures. Le mi- lieu réactionnel est précipité dans du méthanol. Après séchage, le produit est redissous dans de l'eau, ul- trafiltré et lyophilisé. Le polymère obtenu possède un taux d'iode de %. Le polymère obtenu présente des groupes greffés de formule I COOH -OCOCH 2CH2-CO-NH-CH2-CO-NH Q I ONH-CH2_CH2_OH Exemple 10 g de carboxymethyldextrane iodé préparé comme décrit à l'Exemple 1, (ayant un taux d'iode de ,5%, MW = 65400, Mn = 33000; indice de polydis- persité = 2,0) sont dissous dans 30 ml d'eau. Le pH du milieu est porté à 3,50 par addition de HCl concentré. Par ailleurs, 5,2 g (0,019 mole) de N-éthoxycarbonyl-2 éthoxy-1,2 dihydroquinoléine sont dissous dans 30 ml d'éthanol et ajoutés progressivement au milieu réac- tionnel, sous agitation de manière homogène. Après 30 minutes, 1,2 g d'éthanolamine (0,020 mole) sont ajoutés au milieu réactionnel. La réaction est laissée sous agitation à température ambiante pendant 24 heures. Puis, le mi- lieu réactionnel est évaporé sous vide pour éliminer l'éthanol avant d'être précipité dans 500 ml de méthanol. Le produit est séché sous vide à 50'C. Une seconde fixation d'éthanolamine est conduite dans les mêmes conditions, avec les mêmes quantités de réactifs. Après avoir été séché sous vide, le polymère est redissous dans l'eau, ultrafiltré; la solution est évaporée. Le produit obtenu est repris à l'éther puis séché sous vide à 50'C. 7,5 g de carboxyméthyldextrane iodé modifié éthanolamine sont obtenus avec w = 47500 Mn = 25300 Indice de polydispersité = 1,9 Le polymère obtenu présente 20. 54% de groupes greffés de formule -OCH2CONHCH2CH2OH % de groupes greffés de formule Z5 I C Na -OCH2CONHCH2CON I 2 2 I CONHCH2CH2OH (% iode = 26,6) 16 % de groupes carboxymeth yliques non modifiés. solubilité: 33,7 soit 8,96% iode % m/v Osmolarité: 440 (cryoscopie) mOsm/Kg (20'C): 875 (tonométrie) Viscosité: 26 mPa/s (37'C) On donnera ciaprès des résultats comparés relatifs à la toxicité des polymères avant réaction et après réaction avec une amine aliphatique. Polymère Exemple 1 Exemple 10 type avant réaction après réaction DL50,IV souris 12,9 > 50 2 ml/min (ml/Kg) (mEq motif glucose/Kg) 9 > 39,1 Ces résultats mettent en évidence une toxicité plus de 3 lois plus faible pour le polymère de l'exemple 10 obtenu après réaction d'un polymère iodé avec une amine aliphatique. La présente invention a également pour objet des produits de contraste qui comprennent au moins un polymère iodé tel que défini précédemment. Ces produits de contraste sont utilisables chez l'homme et les animaux à des fins radiologiques. La forme pharmaceutique préférée des pro- duits de contraste selon l'invention est constituée par des solutions aqueuses des polymères. On donnera ci-après un exemple de produit de contraste selon la présente invention Produit de contraste Polymère de l'exemple 10 20 g Eau pour préparation injectable Q.S.P. 100 ml D'une manière générale les produits de con- traste selon l'invention peuvent être administré par toutes les voies classiquement utilisées pour les produits de contraste et en particulier par voie pa- rentérale (voie intraveineuse, intra-artérielle, intra ou péri-lymphatique, voie sous-arachnoidienne (myélo- graphie)) et par voie orale. Les produits de contraste selon la présente invention peuvent être utilisés en particulier en angiographie. On peut généralement les injecter chez l'homme à des doses d'iodes de 30 à 500 mgI/kg. REVENDICATIONS 1. Polymères iodés comprenant un squelette constitué par un dextrane sur lequel sont greffés des groupes de formule générale O - X -(CH2)n - C - R (I) dans laquelle X est choisi parmi les groupes - NH-, -O- et -O-C- I 0 nest égal à O à 4 et les groupes R sont simultanément !5 a) des groupes iodés de formule I R2 I R2 dans laquelle m est un entier de 1 à 5 R1 est un groupe choisi parmi le groupe COOH, le groupe COOH salifié par une base pharmaceutiquement acceptable et les groupes de formule -CO-N-R3 R4 et R2 est un groupe choisi parmi les groupes de formule -CO-I-R3 R4 et -N-CO-R 1 5 R6 formules dans lesquelles R3 et R5 sont choisis parmi les groupes alkyle en C1 à C6, hydroxyalkyle en C1 à C6, polyhydroxyalkyle en C1 à C6, alkoxy (C1-C6) alkyle (C1-C6) et alkoxy (C1-C6) hydroxyalkyle (C1-C6), R4 et R6 sont choisis parmi un atome d'hydrogène et les groupes alkyle en C1 à C6, hydroxyalkyle en C1 à C6, polyhydroxyalkyle en C1 à C6, alkoxy (C1-C6) alkyle (C1-C6) et alkoxy (C1-C6) hydroxyalkyle (C1-C6), R3 pouvant être en outre un groupe de formule I R 1i5 - J I R2 m' étant un entier de 1 à 5 et R1 et R2 ayant la signification donnée précédemment. b) des groupes non iodés de formule -NH-R' R' étant un groupe choisi parmi les groupes alkyle en C1-C4, hydroxyalkyle en C1-C4 et polyhydroxyalkyle (C1-C4). et c) moins de 20% de groupes hydroxy. 2. Polymères selon la revendication 1, dans lesquels les groupes greffés sont du type o I -O-CH2-C-R- 3. Procédé de préparation d'un polymère selon la revendication 1, caractérisé en ce que a) on fait réagir sur un dextrane un réactif de greffage de façon à convertir des groupes hydroxy du dextrane en groupes de greffage de formule o -X-(CH2) -C-Z (IV) ( 2)n (IV) dans laquelle X et n ont la signification donnée précédemment et Z représente un groupe d'activation. b) on fait réagir sur le dextrane présentant. des groupes de greffage ainsi obtenu une amine de formule I R H2N-(CH2)n-CO-NH- I (V) I R2 dans laquelle n, R1 et R2 ont la signification donnée précédemment et c) on fait réagir sur le polymère iodé ainsi obtenu une amine de formule H2N-R' (VI) R' ayant la signification donnée précédemment. 4. Produit de contraste pour la radio- graphie, caractérisé en ce qu'il contient un polymère selon l'une quelconque des revendications 1 et 2. 5. Produit de contraste selon la revendi- cation 4, caractérisé en ce qu'il est constitué par une solution aqueuse du polymère.