FR 2625504 A2 19890707 FR 8718342 A 19871230 La présente demande de certificat d'addition se rattache à la demande de brevet principale N08711288 du 7 Aout 1987. Cette demande principale a pour objet des composés de formule générale dans laquelle R représente, entre autres, un atome d'hydrogene ou un groupe benzyle. La présente invention a pour objet des dérivés de [(benzoyl-l pipéridinyl-4Zméthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) dans laquelle Ar représente soit un groupe phényle portant éventuellement de 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogènes, les groupes trifluorométhyle, nitro, alkyles en C1-C3, alcoxy en C1-C3 et alkylthio en C1-C3, soit un groupe naphtyle. Ils peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma ci-après. Il consiste à faire réagir la [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule (II) avec un dérivé de formule générale ArCOX, dans laquelle Ar est tel que défini ci-dessus et X représente un groupe labile tel qu'un atome d'halogène, par exemple le chlore, ou tel qu'un groupe imidazolyle-l. Lorsque X représente un atome d'halogène, on fait réagir l'amine de formule (II) avec l'halogénure d'acide de formule ArCOX, en présence d'une base organique, par exemple la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou l'acétate d'éthyle. Lorsque X représente un groupe imidazolyle-l, on fait réagir l'amine de formule (II) avec l'imidazolide de formule ArCOX (préparé in situ au moyen de N,N'-carbonyldiimidazole et de l'acide correspondant de formule ArCOOH), dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne. L'amine de formule (II), avec ses procédés de préparation, est décrite dans la demande de brevet principale ; elle peut aussi être préparée à partir de la [(benzyl-1 pipéridinyl-4) carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, également décrite dans la demande de brevet principale, par débenzy lation au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le charbon palladié, suivie d'une réduction au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant du type éther. Les exemples qui vont suivre illustrent en détail la prépara tison de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Les étapes a) et b) de l'exemple 1 illustrent la préparation de la [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine à partir de la [(benzyl-l pipéridinyl-4)carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. Exemple 1 (Composé N01) [(Benzoyl-l pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. a) ((Pipéridinyl-4)carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. On dissout 115 g (0,34 mole) de [(benzyl-l pipéridinyl-4) carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine dans 1 1 d'acide acétique, on ajoute 4 g de charbon palladié à 10% et on soumet le mélange à une hydrogénation à 750C sous 0,35 MPa. Lorsque l'absorption d'hydrogène est terminée, on laisse revenir le mélange à température ambiante, on filtre le catalyseur et on concentre le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu avec de l'eau, on le refroidit avec un bain de glace, on y ajoute de l'hydroxyde de sodium jusqu'à pH = 10 et on l'extrait avec du dichlorométhane. On lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium, on évapore le solvant et on fait cristalliser le résidu dans de l'éther sec On filtre les cristaux, on les lave avec du pentane et on les sèche sous vide. On obtient 73,5 g de produit. Point de fusion : 201-2050C (décomposition lente). b) [(Pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. Sous atmosphère d'argon on ajoute 5,8 g (23,7 mmoles) de [(pipéridinyl-4)carbonyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine à une solution de 0,9 g (23,7 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150 ml d'éther. On chauffe le mélange au reflux pendant 7 h. On le refroidit, on l'hydrolyse avec 2 ml d'eau, on filtre l'insoluble, on sépare la phase organique, on la sèche, on évapore le solvant, on reprend le résidu dans un mélange d'alcool isopropylique et de méthanol et on y fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux. On obtient ainsi 3,7 g de dichlorhydrate. Point de fusion : 252-255"C. c) [(Benzoyl-1 pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. A une solution de 2,68 g (0,022 mole) d'acide benzoïque dans 75 ml de tétrahydrofuranne, placée sous atmosphère d'argon, on ajoute, par petites portions, 3,9 g (0,024 mole) de N,N'-carbonyldiimidazole. On plonge le réacteur dans un bain d'eau tiède et on agite le mélange pendant 1 h. Ensuite on ajoute 4,6 g (0,02 mole) de [(pipéridinyl-4) méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine en solution dans 75 ml de tétrahydrofuranne, on agite le mélange pendant 6 h à température ambiante puis pendant 9 h au reflux. On verse le mélange sur de l'eau glacée, on l'extrait avec du dichlorométhane, on sépare la phase organique et on la lave à l'ammoniaque puis à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium et on évapore le'solvant sous pression réduite. On obtient 6,2 g de produit huileux qu'on dissout dans un peu d'alcool isopropylique, on y fait.passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux, on filtre le chlorhydrate gui précipite, et on le recristallise trois fois dans de l'éthanol. On le reprend avec un mélange d'eau et d'éther, on en libère la base avec de l'hydroxyde de sodium concentré, on la purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/méthanol et on repasse au chlorhydrate de la manière décrite précédemment. On isole finalement 3,0 g de chlorhydrate. Point de fusion : 228-235"C (décomposition). Exemple 2 (Composé N03) [[(Chloro-3 benzoyl)-1 pipéridinyl-4)méthyl)-2 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine. On introduit dans un ballon 4,6 g (0,02 mole) de [(pipéri dinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, 2 g, soit 2,8 ml (0,02 mole) de triéthylamine et 100 ml d'acétate d'éthyle. En maintenant la température à environ 200C à l'aide d'un bain froid, on ajoute alors, goutte à goutte, 3,5 g, soit 2,6 ml (0,02 mole) de chlorure de chloro-3 benzoyle en solution dans 50 ml d'acétate d'éthyle. On agite le mélange pendant 2 h, on filtre le précipité, on le lave à l'acétate d'éthyle, on lave le filtrat à l'eau, on le sèche et on évapore le solvant. On obtient 6,8 g de résidu huileux qu'on redissout dans l'acétate d'éthyle, on ajoute de l'éther chlorhydrique, on agite le mélange pendant 20 mu, on essore le chlorhydrate, on le lave à l'éther et on le recristallise dans un mélange 50/50 d'alcool isopropylique/acétate d'éthyle. On isole finalement 6,5 g de cristaux blancs. Point de fusion : 1621630C. Exemple 3 (Composé N06) [[Méthyl-3 benzoyl) -1 pipéridinyl-4 )méthyl-2 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine. On dissout 4,6 g (0,02 mole) de [(pipéridinyl-4)méthyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine dans 50 ml de dichlorométhane et on ajoute 2,23 g, soit 3,1 ml ((0,022 mole) de triéthylamine puis, en 20 mn et au goutte à goutte,on ajoute une solution de 3,4 g (0,022 mole de chlorure de méthyl-3 benzoyle en solution dans 10 ml de dichlorométhane. La température du mélange monte jusqu'à 380C.On l'agite à température ambiante pendant une nuit, puis on le verse dans de l'eau, on l'extrait avec du dichlorométhane, on lave la phase organique quatre fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 7,8 g de résidu huileux brun qu'on purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 90/10 de dichlorométhane/ méthanol, ce qui fournit 6,9 g de produit purifié. On en dissout 3,45 g dans 50 ml d'éthanol et on y ajoute une solution de 1,05 g d'acide fumarique dans 100 ml d'éthanol. On agite le mélange pendant 30 mn puis on évapore le solvant sous pression réduite au bain-marie, on reprend le résidu avec 250 ml d'acétone, on laisse cristalliser au froid, on filtre les cristaux et on les sèche sous vide à 90"C. On isole finalement 2,7 g de fumarate. Point de fusion : 149 151 C. Exemple 4 (Composé N014) [[Trifluorométhyl-3 benzoyl) -1 pipéridinyl-4)méthyl-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. A une solution de 4,7 g (0,0226 mole) de chlorure de trifluorométhyl-3 benzoyle dans 20 ml de dichlorométhane, refroidie par un bain de glace, on ajoute, goutte à goutte, un mélange de 5,2 g (0,026 mole) de [(pipéridinyl-4]méthyl-2 tétra hydro-1,2,3,4 isoquinoléine et 3,8 ml (0,027 mole) de triéthylamine dissoute dans 20 ml de dichlorométhane. On agite le mélange pendant 20 h à température ambiante puis on le filtre, on lave le filtrat à l'eau, on le sèche et on l'évapore sous pression réduite. On purifie l'huile résiduelle par chromatographie sur colonne de silice et on obtient 7 g d'une huile qu'on dissout dans 20 ml de méthanol, on ajoute cette solution à 2,02 g d'acide fumarique en solution dans 20 ml de méthanol, on évapore le mélange, on fait cristalliser le résidu dans de l'éther puis on recristallise le solide dans l'alcool isopropylique. On isole finalement 7,4 g de fumarate. Point de fusion : 162-1640C. Le tableau suivant illustre les structures chimiques et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau N Ar Sel ou base F( C) 1 C6H5- chlorhydrate 228-235 2 2-Cl-C6H4 fumarate 95-98 3 3-cl-c6H4- chlorhydrate 162-163 4 4-Cl-C-6H4- fumarate 168-170 5 2-CH3-C6H4 fumarate(1) 115-120 6 3-CH3-C6H4 fumarate 149-151 7 4-CH3-C6H4- fumarate 134-136 8 2-OCH3-C6H4- fumarate 110-111 9 3-OCH3-C6H4- fumarate 127-128 10 4-OCH3-C6H4- fumarate 132-133 11 2-F-C6H4- fumarate 131-133 12 3-F-C6H4- fumarate 166-167 13 4-F-C6H4- fumarate 172-174 14 3-CF3-C6H4- fumarate 162-164 15 4-CF3-C6H4- fumarate 194-195 16 4-NO2-C6H4 fumarate 181-190 17 4-F-C6H4- fumarate 172-174 18 4-SCH3-C6H4 fumarate 164-166 19 3,5-Cl2-C6H3- chlorhydrate 183-184 20 2,3-(OCH3)2-C6H3- fumarate 185-186 Tableau (suite et fin) N Ar Sel ou base F( C) 21 3,5-(OCH3)2-C6H3- fumarate(2) 83-86 22 3,5-(CH3)2-C6H3- fumarate 90-95 23 3,5-(CF3)2-C6H3- fumarate(3) 105-108 24 a-ClOH7 fumarate 103-107 25 ss-C10H7* fumarate(4) 113478t113569(5 Notes : 1) le fumarate du composé N05 contient un équivalent d'alcool isopropylique 2) le fumarate du composé N021 est hémihydraté 3) le fumarate du composé N023 est monohydraté 4) le fumarate du composé N025 est monohydraté 5) le fumarate du composé N025 est polymorphe et présente deux points de fusion distincts * a-C10H7 et ss-C10H7 représentent les groupes a- et ss-naphtyle, respectivement. Les composés de l'invention ont été soumis a une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Ainsi ils ont fait l'objet d'une étude quant à leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT1A présents dans l'hippocampe du rat. Les composés déplacent la liaison d'un ligand spécifique marqué, la [3H1-hydroxy-8 di-n-propylamino-2 tétraline (désignée ci-après par "[3H)-8-OH-DPAT" et décrite par Gozlan et coll., Nature, (1983), 305, 140-142) sur les récepteurs 5-HT1A. Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de 16Q à 200 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise l'hippocampe. On broie le tissu dans un appareil Ultra-Turrax Polytron pendant 30 s à la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50 mM d'un pH ajusté à 7,4 avec de l'acide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml). On lave les tissus homogénéisés trois fois à 40C, en les centrifugeant à chaque fois pendant 10 mn à 48000xg et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspension dans le tampon pour arriver à une concentration de 100 mg de tissu de départ par ml de tampon à 50 mM. On laisse ensuite incuber à 370C pendant 10 mn. La liaison avec la [3H]-8-OH-DPAT (1 nM) est déterminée par incubation de 100 ul de suspension de membranes dans un volume final de 1 ml de tampon contenant 10 gM de pargyline et 3 uN de paroxétine. Après une incubation de 15 mn à 370C on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/B qu'on lave trois fois avec des quantités aliquotes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scintigraphie liquide. La liaison spécifique de la [3H]-8-OH-DPAT est définie comme la quantité radioactive retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation dans la hydroxy-5 tryptamine à 10 UN. A une concentration de 1 nM de [3H]-8-OH DPAT la liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale recupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composés étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H]-8-OH- DPAT, puis la concentration CI50, concentration qui inhibe 50% de la liaison. Pour les composés de l'invention les CI50 se situent entre 0,001 et 0,2 UN. L'activité centrale des composés de l'invention a été évaluée par leurs effets sur les "pointes PGO" (pontogéniculo-occi- pitales) induites par la réserpine (test PGO-R) chez le chat, selon la méthode décrite par H. Depoortere, Sleep 1976, 3rd Europ. Congr. Sleep Res., Montpellier 1976, 358-361 (Karger, Basel 1977). On administre des doses cumulatives de composés à étudier (de 0,001 à 3 mg/kg par voie intraveineuse) à des intervalles de temps de 30 mn, 4h après injection intrapéritonéale d'une dose de 0,75 mg/kg de réserpine, à des chats curarisés, sous ventilation artificielle. On recueille les activités électroencéphalographique et phasique (pointes PGO-R) à l'aide d'électrodes corticales et profondes (genouillé latéral). Pour chaque dose de composé étudié on détermine le pourcentage de diminution du nombre de pointes PGO, puis la DA50, dose active qui diminue de 50% ce nombre de pointes. Pour les composés de l'invention les DE50 se situent entre 0,001 et 1 mg/kg par la voie intraveineuse. Les résultats des essais montrent que les composés de formule (I) possèdent, in vitro, une grande affinité et une sélectivité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A, In vivo ils montrent une activité agoniste ou agoniste partielle, au niveau de ces récepteurs. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des maladies et affections impliquant les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A de façon directe ou indirecte, notamment pour le traitement des états dépressifs, des états d'anxiété, des troubles du sommeil, et pour la régulation de la prise de nourriture, et également pour le traitement de désordres vasculaires ou cardiovasculaires tels que la migraine et l'hypertension. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à leur administration par voie orale ou parenté rale, associés à tous excipients convenables, et dosés pour permettre une posologie journalière de 1 à 1000 mg. Revendications 1. Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle Ar représente soit un groupe phényle portant éventuellement de 1 à 3 substituants choisis parmi les atomes d'halogènes, les groupes trifluorométhyle, nitro, alkyles en C1-C3, alcoxy en C1-C3 et alkylthio en C1-C3, soit un groupe naphtyle, ainsi que leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir le composé la [(pipé- ridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule (II) avec un dérivé de formule générale ArCOX, dans laquelle Ar est tel que défini dans la revendication 1 et X représente un groupe labile tel qu'un atome d'halogène, par exemple le chlore, ou tel qu'un groupe imidazolyle-1. 3. Médicament caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon la revendication 1. 4. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient pharmaceutique.