FR 2625502 A1 19890707 FR 8817394 A 19881229 i 2625502 L'invention concerne de nouveaux dérivés du 3-pipéridine carbaldéhyde oxime, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. L'invention a pour objet les composés de formule (I): NOR2 Il R1 A dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle Linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical COalc1 ou un radical (CH2)2 N(alc2)2, alcI et alc2 représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, et A représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, libre ou estérifié, un raaical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical carboxy libre ou estérifié ou A représente un radical aralkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ou A représente un radical - -OR3, dans lequel R3 représente un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, un radical aralkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, un radical alkylsulfonylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux, tels que les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique ou avec les acides organiques comme l'acide formique, acétique, propionique, benzolque, malélque, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane ou éthanesulfonique, arènesulfoniques tels que les acides benzène ou paratoluènesulfonique. Lorsque R1, R2, R3 ou A représente un radical alkyle saturé, linéaire ou ramifié, il s'agit de préférence d'un radical méthyle, éthyle, rrnpropyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle, isobutyle, n-pentyle, n-hexyle, tert-butyle, tert-pentyle, néopentyle ou n-hexyle. Lorsque R1, R2, R3 ou A représente un radical alkyle insaturé, il s'agit de préférence d'un radical éthylénique comme, par exemple, d'un radical vinyle, allyle, 1,1-diméthylallyle, 2-butényle,ou d'un radical acétylénique comme, par exemple, le radical éthynyle ou propynyle. 2 2625502 Lorsque R1, R2, R3 ou A représente un radical alkyle cyclique, il s'agit de préférence d'un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclopropylméthyle, cyclobutylméthyle, cyclopentylméthyle ou cyclohexylméthyle. Lorsque A ou R3 représente un radical aralkyle, il s'agit de préférence d'un radical benzyle ou phénéthyle. Lorsque A représente un radical hydroxyle estérifié, il s'agit de préférence d'un radical acétoxy ou benzoyloxy. Lorsque A représente un radical alkyle substitué par un radical carboxy estérifié, il s'agit de préférence d'un radical substitué par un groupement alcoxycarbonyle dans lequel le radical alcoxy comporte jusqu'à 8 atomes de carbone comme par exemple le radical méthoxy, éthoxy, propoxy linéaire ou ramifié, ou butoxy linéaire ou ramifié. AlcI et alc2 représentent de préférence un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, sec-butyle ou isobutyle. Lorsque R3 représente un radical aryle, il s'agit de préférence du radical phényle. Lorsque R3 représente un radical alkylsulfonylalkyle, il s'agit de préférence du radical CH2SO2CH3, CH2CH2SO2CH3, ou CH2CH2CH2SO2CH3. Parmi les composés préférés de l'invention, on peut citer les composés dans lesquels A représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ramifié ou cyclique saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical hydroxy libre ou estérifié, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux et notamment ceux dans lesquels A représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux, ceux dans lesquels A représente un radical hydroxy ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux et ceux dans lesquels A représente un radical benzoyloxy ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. On peut également citer comme composés préférés de l'invention, les composés dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. On peut encore citer comme composés préférés de l'invention les composés dans lesquels R2 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, et notamment ceux dans lesquels R2 représente un radical méthyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux et ceux dans lesquels R2 représente un radical propynyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Parmi les composés de l'invention, on peut citer tout particulièrement les produits dont la préparation est donnée ci-après dans la partie expérimentale. Les composés de l'invention présentent de très intéressantes propriétés pharmacologiques et notamment une activité cholinomimétique par voie orale importante de longue durée d'action. IL est bien connu que les troubles de l'apprentissage et de la mémoire chez les personnes âgées sont surtout reliés à un déficit du système cholinergique central, en particulier dans la démence sénile et la maladie d'ALzheimer. Il est donc évident que les produits ayant une action cholinergique centrale puissent être employés dans le traitement thérapeutique de ces maladies (Bartus, R.I. Science 217, 408, (1982)). Il a été démontré que L'arécoline injectée par voie intraveineuse a un effet positif sur des patients ayant un déficit de la mémoire (Sitaram N. et aL. Science 201, 274, (1978)) (Christie J.E. et al Brit. J. Psychiatry 138, 46, (1981)). Une limitation à l'emploi thérapeutique de l'arécoline est reliée au fait que ce produit a une très faible activité par voie orale et une courte durée d'action. Les produits, objet de l'invention, ont démontré, apres administration par voie orale, une activité cholinomimétique centrale supérieure à celle de l'arécoline et une plus longue durée d'action. L'invention a donc pour objet les produits de l'invention en tant que médicaments, utiles notamment dans le traitement de la maladie d'Alzheimer ou de la démence sénile et également dans lé traitement des troubles de la mémoire. L'invention a plus particulièrement pour objet en tant que médicaments, le composé des exemples 2, 6, 7 et 8 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. La posologie usuelle est variable selon l'affection en cause, le sujet traité et la voie d'administration; elle peut être comprise entre I mg et mg/jour, par exemple, entre 50 et 75 mg/jour en une ou plusieurs prises pour le produit de l'exemple 2 administré par voie orale. La présente invention a également pour objet les compositions phrarmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un produit de formule (I) pharmaceutiquement acceptables. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les 4 2625502 suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction le composé de formule (II): --NOR2 (II) R1 A dans laquelle R1, R2 et A conservent la même signification que précédemment pour obtenir le composé de formule I correspondant que l'on soumet si désiré à l'action d'un acide pour en former le sel. Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention, l'agent de réduction que l'on utilisè est l'hydrogène en présence de palladium. Certains composés de formule II sont des produits connus et décrits dans la demande de brevet européen 239 445, intitulée: "Nouveaux dérivés du 1, 2,5,6 tétrahydropyridin-3-carboxaldehyde oxime, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant", déposé le 24 Février 1987. Les produits de formule II dans laquelle A représente un radical C02R3 peuvent être préparés, en soumettant un composé de formule (A): CH=NOR2 N (A) H dans laquelle R2 conserve la même signification que précédemment, à l'action d'un agent d'alcoxycarbonylation capable d'introduire le radical C02R3, R3 étant défini comme précédemment, pour obtenir le composé de formule (II) correspondant, que l'on soumet si désiré à l'action d'un acide pour former le sel. Dans un mode de réalisation préférée du procédé ci-dessus, l'agent d'alcoxycarbonyLation est le produit de formule: o XC-OR3I XC-0R3 dans Laquelle X représente un atome d'halogène. Les composés de formule (II) dans laquelle A représente un radical C02R3 peuvent également être préparés selon un procédé caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (B): CH=NOR2 r R" dans Laquelle R" représente un radical alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, à l'action d'un agent capable de cliver le groupement R" et d'introduire le groupement -COR3 pour obtenir le composé de formule (II) correspondant: 0 CH=NOR ' N (II) C\ 0 OR3 que l'on soumet si désiré à l'action d'un acide pour en former le sel. Dans un mode de réalisation préféré, on utilise un composé de formule: II XC-OR3 X représentant un atome d'halogene, en opérant à chaud. Les composés de formule A et B sont décrits dans la demande de brevet européen 239445 citée ci-dessus. L'invention a également pour objet une variante du procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule (III) (JC=O R1 (III) A dans laquelle A et R1 conservent la même signification que précédemment à L'action d'un composé de formule (IV): NH2OR2 (IV) 6 2625502 ou l'un de ses sels, dans laquelle R2 conserve la même signification que précédemment, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, que l'on soumet si désiré à l'action d'un acide pour en former le sel. Les produits de formule (III) peuvent être préparés par exemple selon le procédé décrit dans J. Hétérocycl. Chem. 24, 623 (1987). Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention, les produits de formule (III) et de formule (IV) sont utilisés sous forme de chlorhydrate. L'invention a également pour objet un procédé de préparation, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (I) dans le cas o A représente un radical R", R" représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, à l'action d'un agent capable de cliver le groupement R" pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène que l'on salifie si désiré ou que l'on soumet si désiré soit à l'action d'un agent d'alcoxy- carbonylation capable d'introduire le radical C02R3, R3 étant défini comme précédemment, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, que l'on salifie si désiré, soit à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A représente le groupement OR'3 lequel R'3 représente un groupement protecteur du radical hydroxy que si désiré l'on salifie ou si désiré, élimine le groupement protecteur pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A représente un radical hydroxy libre, que si désiré, l'on salifie. Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention, - l'agent de clivage du groupement R" et l'agent d'alcoxycarbonylation sont identiques à ceux indiqués ci-dessus pour la préparation des produits de formule (II), - l'agent d'oxydation est par exemple un peroxyde comme le peroxyde de benzoyle ou le péroxyde de bis (diphényl phosphinyl), l'élimination du groupement protecteur du radical hydroxy se fait de manière usuelle. On utilise par exemple un métal alcalin tel que le sodium au sein d'un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol, ou l'acide sulfurique 1N dans les mêmes solvants. Les exemples suivants illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. Exemple 1: 1-méthyt 3-pipéridine carbaldéhyde (O-méthyLoxime) et son chlorhydrate. On hydrogène pendant 4 heures une solution comprenant 4 g de 1-méthyl 1,2,5,6-tétrahydropyridin-3-carbaldéhyde O-méthyloxime, 60 cm3 d'acétate d'éthyle et 0,4 g de charbon actif à 10% de palladium (volume d'hydrogène absorbé 480 c3). On filtre le catalyseur, ajoute de nouveau 0,2 g de charbon actif à 10% de palladium, et poursuit l'hydrogénation (volume d'hydrogène absorbé 90 cm3). On filtre, concentre sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant: chloroforme-méthanol 8-2). On évapore le solvant et obtient par distillation à 110=C sous 5 mbars, 2 g de produit sous forme de base. On dissout le produit dans l'éther, introduit de l'acide chlorhydrique gazeux et obtient après cristallisation dans un mélange acéto- nitrile/éther éthylique, 1,95 g du chlorhydrate attendu. F = 123,5-124UC. Analyse: C8H16N20, HCl: 192,690 Calculé: CX 49,87 H% 8,89 N% 14,54 Trouvé: 49,84 8,95 14,50 Exempte 2: 3-pipéridine carbaldéhyde O-méthyloxime et son chlorhydrate. On hydrogène pendant 6 heures 4,9 g de (1,2,5,6-tétrahydropyridin-3- carbaldéhyde O-méthyloxime) en solution dans 80 cm3 d'acétate d'éthyle en présence de 0,5 g de charbon actif à 10% de palladium (volume d'hydrogène absorbé 800 ca3). On filtre le catalyseur, élimine le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant: chloroforme-méthanol 7-3) et obtient 3 g de produit sous forme de base que l'on salifie à l'aide d'acide chlorhydrique dans l'éther éthylique. Après cristallisation dans l'alcool isopropylique, on obtient 1,25 g du chlorhydrate attendu. F = 158-160C. Analyse: C7H14N20, HCl: 178,663 Calculé: CX 47,06 H% 8,46 N% 15,68 Trouvé: 46,96 8,39 15,54 Exemple 3: 1-éthoxycarbonyl-3-pipéridine carbaldéhyde (O-méthytoxime). On introduit à lOmC 1,5 g de chloroformiate d'éthyle dans un mélange comprenant 2 g de 3-pipéridine carbaldéhyde O-méthyloxime, 40 cm3 de benzène et 1,42 g de triéthylamine. On maintient l'agitation 2 heures à température ambiante, lave la phase benzénique à l'acide chlorhydrique dilué, sèche et concentre sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice (éluant: toluène-acétate d'éthyle 8-2) et recueille par distillation à 200=C sous 1 mmHg 0,5 g de produit attendu. Analyse: C10H18N203 Calculé: CX 56,06 H% 8,47 N% 13,08 Trouvé: 56,23 8,39 12,98 Exempte 4: 1-phénoxycarbonyl-3-pipéridine carbaldéhyde (0-méthyLoxime). On opère comme à l'exemple 3 en utilisant 2,2 g de chloroformiate de phényle. Après chromatographie'sur silice (éluant: toluène-acétate d'éthyle 9-1) et distillation à 250=C sous 0,08 mmHg, on recueille 1,7 g de produit attendu. F = 40-410C. Analyse: C14H18N203:.262,31 Calculé: C% 64,10 H% 6,92 N% 10,68 Trouvé: 63, 96 6,84 10,47 Exemple 5: 1-mthyL-3-pipéridin-3-carbaldêhyde (O-2propynyLoxime) et son chlorhydrate. On mélange 2 heures à température ambiante 5 g de El-méthyl-3-pipéridine carbaldéhydel préparé comme indiqué dans J. Heterocyclic. Chem. 24 623 (1987), 4,3 g de chlorhydrate de [0-(2-propynyl) hydroxylamine] préparé selon le brevet US P Nr. 3,398, 180 (1968) et 3,6 g de bicarbonate de soude dans 30 cm3 d'eau. On extrait à l'acétate d'éthyle et concentre à sec. On chromatographie le résidu sur silice (éluant: chloroforme-méthanol 5-1) et obtient 5,57 g de produit sous forme de base. On reprend 1,5 g de base dans le méthanol et salifie à l'aide d'acide chlorhydrique gazeux. On concentre à sec, cristallise dans un mélange isopropanol-éther éthylique et obtient 1,67 g de chlorhydrate attendu, F = 143-145uC. Analyse: C10H16N20, HCI: 216,712 Calculé: CX 55,42 H% 7,91 N% 12,93 Trouvé: 55,31 8,02 13,08 Exemple 6: 3-pipéridine carbaldéhyde O-(2propynyl) oxime et son chlorhydrate. A une solution de 4 g de E1-méthyl-3-pipéridine carbaldéhyde 0-2-propynyl oxime] préparé comme à l'exemple 5 dans 50 cm3 de dichloroéthane, on ajoute à -5SC sous atmosphère inerte, 4,2 g de chloroformiate d'alpha-chloroéthyle. On porte au reflux pendant 5 heures, élimine le solvant, reprend le résidu dans l'éther éthylique et filtre l'insoluble. On concentre à sec le filtrat, reprend le résidu dans le méthanol et chauffe 30 minutes au reflux. On concentre à sec, chromatographie le résidu sur silice (éluant: chloroforme- méthanol 5-1), traite au charbon actif, filtre et élimine les solvants. Apres cristallisation dans l'isopropanol et l'éther éthylique, on obtient 1,1 g d'un solide fondant à 139-141mC (décomp.) et 1,5 g de produit huileux. Analyse: C9H14N20, HCl: 202,685 Calculé: CX 53,33 H% 7,46 NX 13,82 Trouvé: 53,80 7,36 13,61 ExempLe 7: 1-benzoytoxy-3-pipéridine carbaldéhyde (O-mêthyLoxime). A 6,8 g de peroxyde de benzoyle à 80% en solution dans 50 cm3 de chloroforme, on ajoute 4 g de chlorhydrate de 3-pipéridine carbaldéhyde O- méthyloxime préparé comme à l'exemple 2 et 5,35 g de carbonate de potassium. On agite 16 heures à température ambiante,.filtre, évapore le solvant et purifie par chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 8-2). On obtient 4,3 g de produit huileux qui se solidifie au cours du 9 2625502 refroidissement. F = 38-40cC. Analyse: C14H18N203: 262,31 Calculé: CX 64,10 HX 6,92 N% 10,68 Trouvé: 63, 94 7,03 10,75 Exemptle 8: 1-hydroxy-3-pipéridine carbaldéhyde (0méthyloxime) et son oxalate acide. A 0,305 g de sodium en solution dans 66 cm3 de méthanol, on ajoute 2,5 g de 1-benzoyloxy-3-pipéridine carbaldéhyde CO-méthyloxime) préparé comme à L'exemple 7 dans 95 cm3 d'éther éthylique. On agite 1 heure à température ambiante, évapore les solvants, reprend le résidu dans l'acide chlorhydrique dilué, extrait à L'éther, alcalinise la phase acide par addition de bicarbonate de soude, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche et évapore le soLvant. On purifie par chromatographie sur silice (éluant: acétate d'éthyle). On obtient 1,35 g de produit sous forme de base. A 1, 45 g de base obtenue comme ci-dessus, on ajoute une solution alcoolique comprenant 1,163 g d'acide oxalique dihydraté. On évapore le solvant, cristallise dans l'isopropanol et obtient 2,15 g d'oxalate acide attendu. F = 130-132nC. Analyse: C7H13N202 (COOH)2 Calculé:-CX 43,72 HX 6,12 NX 11,33 Trouvé: 43, 79 6,28 11,37 Exemples de compositions pharmaceutiques: a) On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: Produit de l'exemple 1..... ................. 50 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à..... 300 mg (détail de l'excipient: lactose, amidon de blé, amidon traité,..DTD: amidon de riz, stéarate de magnésium, talc). b) On a préparé des gélules répondant à la formule suivante: - Produit de l'exemple I........................ 60 mg - Excipient q.s. pour une gélule terminé à...... 300 mg (détail de l'excipient: talc, stéarate de magnésium, aérosil). ETUDE PHARMACOLOGIQUE -Toxicité aigne. L'essai est réalisé sur des souris mâles (CD1 Charles Rivers) de 22 à 24 g, à jeun depuis 16 heures. On administre les produits par voie orale à la dose de 1000, 500, 250, 125 et 62 mg/kg. On note la mortalité pendant les 7 jours suivant le traitement. 2625502 j Exemple! DL50 mg/kg l! l I | 2! 125 6 100 7 i 500 8! 200 Arécoline! 600 Test de L'iLion isolé de cobaye. On prélève des fragments d'iLéon de cobayes tués par décapitation. L'iléon isolé est placé dans 10 cm3 de solution de Tyrode à 37uC et aéré par un mélange d'oxygène (95%) et de gaz carbonique (5%). Les contractions dues aux produits sont enregistrées à l'aide d'un capteur relié à un polygraphe. Les produits à tester sont ajoutés aux concentrations comprises entre 1.10-4M et 1.10-8M/l. Les produits présentant un effet contracturant sont testés vis à vis de l'atropine et de l'hexaméthonium pour établir si l'activité est de type "muscarinique" ou "nicotinique". L'activité antagoniste éventuelle des produits est testés vis à vis de l'acétylcholine. L'activité agoniste est exprimée en pD2 (logarithme négatif de la dose qui produit 50% de l'effet maximum). Exemple! pD2 I! I! 2! 6,05 6! 5,35 7! 4 8! 4,95 Arécoline! 6,90 Activité dlarrhéique. Le test est réalisé sur des souris mâles (CD1 Charles Rivers) pesant à 30 g, à jeun depuis 6 heures. Le produit dissous à 5% dans du méthocel est administré par voie orale, au moyen d'une sonde oesophagienne. Des animaux témoins ne reçoivent que l'excipient. Apres traitement, Les animaux sont mis séparément dans des cages dont Le fond est recouvert de papier buvard et sont mis en observation pendant , 60, 120 et 180 minutes. Les feuilles de papier absorbant sont changées après chaque observation. La consistance des fèces est évaluée selon la méthode de Randall et Baruth (Arch. Int. Pharmacodyn. 220, 94, 1976) en suivant l'échelle des valeurs suivantes. O: consistance ferme, 1: fèces Légèrement molles avec ou sans auréole humide, 2: fèces Légèrement molles avec présence d'un cercle humide bien défini, 3: fèces molles avec présence d'un grand cercle humide, 4: fèces sans consistance avec présence d'un très grand cercle humide. Pour chaque produit, on a noté la dose qui provoque une diarrhée chez 50% des animaux selon la méthode de Miller et Tainter (Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 57, 261, 1944). | Exemple! DE50 mg/kg i! t i 2 3,0 6! 12 7! 10 i 8! 4 Arécoline! 35 I! Activité hypothermique. Le test est réalisé sur des souris mâles (CD1 Charles Rivers) pesant à 30 g, à jeun depuis 6 heures. La température du corps est notée au moyen d'un thermocouple placé dans Le rectum à environ 1,5 cm, et relié à un enregistreur de température électrique. Les produits sont administrés par voie orale ou sous-cutanée et les températures sont notées à l'instant O et 30 minutes, 1 heure, 2 heures et 2 heures et demie après traitement. On évalue le degré d'hypothermie comme la différence entre les animaux traités et les témoins et on détermine la dose nécessaire pour réduire de lnC la température du corps. 3L g =L ap eJneJddwae; el aJLnpqJ ap selqedeD Sesop sap 3uesL.jLn ue s'LnpoJd sep uoLioep eOJnp el auLwJa;ep uo -allaodJoo ain4eJid 4 el Op UOLDeLJeA i i I OL Oú i 6L; auLlod JV 9'L i OZ i I 8 i 4 i Z I X t i;Z i 9 I Z" ' i Z'L i Z ' I S I i i I 3S*A i OA i I 6/6w ue (3uL-) aDeoLe a eso i aldwax3 Variations dle la températire d.lu corpls ('C) dose temps en minitescde traitemenit Exemple mg/kg administration 1 120 1 180 2 2 os + 0, 171 14*tw + o,1 j' +,1 m sc/kg + 0 I 30 I 601,71 25 j+ 0 180, ! I!! 6 12 5 os+ 0, 1 j,0j-,|",l j + 0,1 12,5 se - 0,1 1- 1,60"1 - 1,5'"j 0, 2 + 0,1 7 5 os + 0, 1 1; S,2*wI,0""; + 0,1 il + 0,1w se + 0,1, - 1,2",J-- T, 1i+ O T +;,1 i i i 8 2, 5 os + 0,1 j - 1,2"X! - l'O"* O j + 0,2. 2 se + 0,1 j - 1,2w - 1,0 + 0 O I I t Arécoline, HBr 3, 5 sc 0,1 - 0,1 0,1;+ 0 j + 0,2 I g i i i s 0, - 1, - 1,p 0, + 001,1 gII I 7 I?5 os + 0,1 - l,2x'J- 1,/!i + 0,1 + 0,1 sc + 0,1 I- 1,2at - 1,1lv*+ 0 + 0,1 8 2,5 os + 0,1 - 1,2aI - 1,0waI + O + 0,2 2 se + 0,1 I- 1,2w - 1,0 + O g + 0 Ar6coline, HBr 3,5 sc - 0,1 I- 1,5WI - 0,1 + 0,2 I + 0,2 II q h p REVENDICATIONS 1/. Les composés de formule (I): C.C=NOR2 (I) r R1 A dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone un radical COalc1 ou un radical (CH2)2 N(alc2)2, alc1 et alc2 représentant un radical alkyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, et A représente un atome d'hydfogène, un radical hydroxyle, libre ou estérifié, un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé, renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical carboxy libre ou estérifié ou A représente un radical aralkyte renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ou A représente un radical -C-OR3 0 dans lequel R3 représente un radical alkyle linéaire, ramifié ou cyclique saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical aryle renfermant jusqu'à 14 atomes de carbone, un radical aralkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, un radical alkylsulfonylalkyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 2/. Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 dans lesquels A représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ramifié ou cyclique saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, un radical hydroxy libre ou estérifié, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 3/. Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 2 dans lesquels A représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 4/. Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 2 dans lesquels A représente un radical hydroxy, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. /. Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 2 dans lesquels A représente un radical benzoyloxy, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 6/. Les composés de formule óI) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 5 dans lesquels R1 représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec Les acides organiques ou minéraux. 7/. Les composés de formule (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 6 caractérisés en ce que R2 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 8/. Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 7 dans lesquels R2 représente un radical méthyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 9/. Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 7 dans lesquels R2 représente un radical propynyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques ou minéraux. 10/. Les composés définis à la revendication 1, dont les noms suivent: La 3-pipéridine carbaldéhyde (0-méthyloxime), - la 3-pipéridine carbaldéhyde 0-(2-propynyl) oxime, - la 1-benzoyloxy 3-pipéridine carbaldéhyde (0-méthyloxime), - la 1-hydroxy 3-pipéridine carbaldéhyde (Ométhyloxime), ainsi que leurs sels d'addition avec les acides organiques et minéraux. 11/. A titre de médicaments, les composés de formule (I), tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 9, ainsi que leurs sels d'addition avec Les acides pharmaceutiquement acceptables. 12/. A titre de médicaments, les composés de formule (I), tels que définis à la revendication 10, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 13/. Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principes actifs, au moins un médicament selon la revendication 11 ou 12. 14/. Procédé de préparation des composés de formule I tels que définis à l'une quelconque des revendications I à 10 caractérisé en ce que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction le composé de formule (II): C =óNOR2 (II) 1 R1 A dans laqueLle R1, R2 et A conservent la même signification que dans la revendication 1 pour obtenir le composé de formule (I) correspondant que l'on soumet si désiré à l'action d'un acide pour en former le sel. /. Variante du procédé selon la revendication 14 caractérisée en ce que l'on soumet un composé de formule (III): 16 2625502 (C =O (III) A dans laqueLLe A et R1 conservent la même signification que dans La revendication 1 à L'action d'un composé de formule (IV): NH2OR2 (IV) ou l'un de ses sels, dans laquelle R2 conserve la même signification que dans la revendication 1, pour obtenir le composé de formule (I) corres- pondant, que l'on soumet si désiré à l'action d'un acide pour en former le sel. 16/. Procédé selon la revendication 14 ou 15, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (I) dans laquelle A représente un radical R", R" représentant un radical alkyle linéaire ou ramifié ou cyclique, saturé ou insaturé renfermant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un radical aralkyle renfermant jusqu'à 14 atomes de.carbone, à l'action d'un agent capable de cliver le groupement R" pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A représente un atome d'hydrogène que l'on salifie si désiré ou que l'on soumet si désiré soit à l'action d'un agent d'alcoxycarbonylation capable d'introduire le radical C02R3, R3 étant défini comme précédemment, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant, que l'on salifie, si désiré, soit à l'action d'un agent d'oxydation pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A représente le groupement OR'3 dans lequel R'3 représente un groupement protecteur du radical hydroxy que si désiré l'on salifie ou si désiré, élimine le groupement protecteur pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle A représente un radical hydroxy libre, que si désiré l'on salifie.