FR 2628425 A1 19890915 FR 8802918 A 19880308 La présente invention concerne des dérivés d'isoindolinone de formule o EN-N"RR1 (I) R3 R2 leurs procédés de préparation et les médicaments les contenant. Dans la formule (I): - soit R1 représente un radical phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyri- dyl-1 ou (fluoro-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone, hydroxy, alkyle, alkylthio, alkylcarbonyl- oxy, phénylalkylcarbonyloxy, phényalakyle ou -NR4R5 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R5 repré- sente un radical alkyle, phényle,- phényle substitué par un atome d'halogène ou pyridyle et R3 représente un atome d'hydrogène ou bien R2 représente un radical phényle et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical' hydroxy; - soit R1 représente un radical phényl-4 pipérazinyl-1 dont le noyau phényle est substitué en position-4 par un atome d'halogène ou un radical hydroxy, R2 représente un radical alcoxy et R3 représente un atome d'hydrogène; étant entendu que lorsque R1 représente le radical phényl-4 tétra- hydro-1,2,3,6 pyridyl-1, R2 n'est pas le radical hydroxy, et leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique. Sauf mention contraire dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 & 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et les atomes d'halogène sont, de préférence, les atomes de chlore et de fluor. -2 Les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un radical alcoxy et. R1, R3 sont définis comme précédemment peuvent être préparés par alkylation d'un dérivé de formule: O X NxN RX (II) H OH dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (I). Cette alkylation s'effectue généralement au moyen d'un alcool aliphatique comportant 1 à 4 atomes de carbone, en présence d'un acide minéral tel que l'acide sulfurique à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition de l'alcool. Le composé de formule (I) pour lequel R2 représente un radical hydroxy et R1, R3 sont définis comme précédemment et les dérivés de formule (II) non compris dans la formule (I) peuvent être préparés par réduction d'un dérivé de formule: O O dans laquelle R représente un radical phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1, (fluoro-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 ou phényl-4 pipérazinyl-1 dont le noyau phényle est substitué en posi- tion -4 par un atome d'halogène ou un radical hydroxy. Cette réduction s'effectue, de préférence, au moyen d'un borohydrure de métal alcalin tel que le borohydrure de sodium ou le borohydrure de potassium, au sein d'un solvant organique inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol), le tétrahydrofuranne ou un mélange d'un tel solvant avec l'e&u à une température voisine de 20 C. - 3 - Les dérivés de formule (III) peuvent être obtenus par réaction d'une amine de formules (IV) (y) dans lesquelles R6 représente un atome d'hydrogène ou de fluor et R7 représente un atome d'halogène ou un radical hydroxy avec le dérivé de formule o0 Ié E Br (VI) o Cette réaction s'effectue généralement dans un solvant aromatique inerte tel que le benzène ou le toluène, en présence d'un accepteur d'acide telle qu'une trialkylamine comme la triéthylamine, à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant. Le dérivé de formule (VI) peut être préparé par le procédé décrit par T.O. SOINE et BUCHDAHL, Organic Synthesis, 32, 18 (1952). Le composé de formule (I) pour lequel R2 est un radical hydroxy et R1, R3 sont définis comme précédemment peut aussi être préparé par réaction de (bromo-3 propy )-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 avec une amine de formule (IV) dans laquelle R6 représente un atome de fluor. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un sol- vant aromatique inerte tel que le toluène, en présence d'un accep- teur d'acide telle qu'une trialkylamine comme la triéthylamine & une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant. - 4 - La (bromo-3 propyl)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 peut être préparée par réduction du (brono-3 propyl)-2 phtalimide de formule (VI). Cette réduction s'effectue généralement comme décrit pré- cédemment pour la réduction des dérivés de formule (III). Les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un atome d'hydrogène et R1, R3 sont définis comme précédemment peuvent être obtenus par réduction des dérivés de formule (II) correspon- dants. Cette réduction s'effectue, de préférence, au moyen de zinc en présence d'un acide tel que l'acide acétique à une tempéra- ture voisine de 120 C. Les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un radical alkyle et R1, R3 sont définis comme précédemment peuvent être préparés par réaction d'un dérivé de formule: Q - COOH (VII) COR dans laquelle R8 représente un radical alkyle avec une amine de formule: H2N-(CH2)3- R dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène ou de fluor. Cette réaction s'effectue généralement en présence de cyanoborohydrure de sodium, dans un solvant organique inerte tel que l'acétonitrile à une température voisine de 20eC. Les amines de formule (VIII) peuvent être obtenues par action d'hydrazine sur un dérivé de formule: -- 5 -- o N -N. on dans laquelle R a les mêmes significations que dans la formule (VIII). Cette réaction s'effectue, de préférence, dans un solvant organique tel qu'un alcool (méthanol, éthanol) à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant. Les composés de formule (VII) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par E.L. ELIEL et al, J. Am. Chem. Soc., 71, 2251 (1949). Les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un radical alkylthio et R1, R3 sont définis comme précédemment peuvent être préparés par réaction de formyl-2 benzoate de méthyle avec une amine de formule (VIII) en présence d'un alkylmercaptan. Cette réaction s'effectue généralement dans un autoclave, au sein d'un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne & une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant. Les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un radical alcoxy; alkylcarbonyloxy ou phénylalkylcarbonyloxy et R1, R3 sont définis comme précédemment peuvent être préparés par réaction des dérivés de formule (II) dans laquelle R1 a les mêmes significa- tions que dans la formule (I) avec un dérivé de formule Hal - R10 (X) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène (chlore, brome, iode) et R10 représente un radical alkyle, alkylcarbonyle ou phényl- alkylcarbonyle. Cette réaction s'effectue généralement en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide à une tempéra- ture voisine de 20 C. -6 Les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un radical phényle, R3 représente un radical hydroxy et R1 est défini comme précédemment peuvent être obtenus par action d'un halogénure de phénylmagnésium tel que le bromure de phénylmagnésium sur un dérivé de formule (III) dans laquelle R1 représente un radical phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 ou (fluoro-4 phényl)-4 tétra- hydro-1,2,3,6 pyridyl-1. Cette réaction s'effectue généralement dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique à& une température voisine de 200C. Les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un radical phényle ou phénylalkyle, R3 représente un atome d'hydrogène et R1 est défini comme précédemment peuvent être préparés par réduction d'un dérivé de formule: O I N R(XI) R2 OH dans laquelle R2 représente un radical phényle ou phénylalkyle et R1 est défini comme dans la formule (I). Cette réduction s'effectue, de préférence, au moyen de cyanoborohydrure de sodium et d'acide trifluoroacêtique à une tempé- rature voisine de 20 C. Les dérivés de formule (XI) pour lesquels R2 représente un radical phénylalkyle peuvent être obtenus par action d'un halogénure de phénylalkylmagnésium tel qu'un bromure de phénylalkylmagnésium sur un dérivé de formule (III) dans laquelle R1 représente un radical phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 ou (fluoro-4 phonyl)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1. Cette réaction s'effectue généralement dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique & une température voisine de 20 C. Les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un radical -NR4R5 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R5 représente un radical alkyle, phényle, phényle substitué par un atome d'halogène ou pyridyle et R1, R3 sont définis comme précédemment peuvent être préparés par réaction d'une amine de formule: HNR4R5 (XII) HN4 5 dans laquelle R4 et R ont les significations mentionnées précédem- 4 5 ment sur un dérivé de formule (II) dans laquelle R1 représente un radical phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 ou (fluoro-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1. Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant aromatique inerte tel que le xylène, en présence d'acide p.toluènesulfonique à la température d'ébullition du solvant. Les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un radical -NR4R5 dans lequel Ri et R5 ont les significations mention- nées précédemment peuvent également être préparés par réaction d'un dérivé de formule: o j NH (XIII) H NR4R 4 5 dans laquelle R4 et R5 ont les mêmes significations que dans la formule (I) sur un dérivé de formule: Br - (CH2)3 - P1 (XIV) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I). 8- Cette réaction s'effectue généralement en présence d'un hydrure alcalin tel que l'hydrure de sodium au sein d'un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide à une température voisine de 20 C. Les dérivés de formule (XIII) peuvent être obtenus. par action du cyano-2 benzaldéhyde sur une amine HNR4R5 dans laquelle R 4 5 4 et R ont les mêmes significations que dans la formule (I). Cette réaction s'effectue généralement au sein d'un solvant organique inerte tel qu'un alcool (méthanol, éthanol) à la une température variant de 20eC à la température d'ébullition du solvant. Les dérivés de formule (XIV) peuvent être obtenus par bromuration des alcools de formule: HOCH2 - (CH2)2 R1 (XV) dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (XIV). Cette bromuration s'effectue généralement au moyen d'un agent de bromuration tel que le tribromure de phosphore dans un solvant organique inerte tel que le toluène à une température variant de 20 C à la température d'ébullition du solvant. Les dérivés de formule (XV) peuvent être obtenus par action du bromo-3 propanol sur une amine de formules (IV) ou (V). Cette réaction s'effectue généralement dans un solvant organique inerte tel que le toluène en présence d'un accepteur d'acide tel qu'une trialkylamine comme le triéthylamine à une tem- pérature variant de 20 C à la température d'ébullition du solvant. Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, cristallisation, chromatographie) ou chimiques le cas échéant (formation de sel et régénération de la base ou de l'acide) afin d'isoler les composés de formule (I) à l'état pur. Les composés de formule (I), sous forme de base libre, peuvent être éventuellement transformés en sels d'addition avec un acide minéral ou organique par action d'un tel acide au sein d'un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Les composés de formule (I) et leurs sels présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés possèdent des propriétés antagonistes de la sérotonine (récepteurs 5HT2) et sont donc utiles pour le traitement des affections o la sérotonine est impliquée et notamment les affections du système nerveux cen- tral, du système cardiovasculaire et les troubles gastrointestinaux. Ces composés sont, en particulier, utiles pour le traitement de l'anxiété, des troubles du sommeil, de la dépression, des psychoses et notamment de la schizophrénie, de la migraine, de l'asthme, de l'hypertension et de l'urticaire, comme analgésiques et comme inhibiteurs de l'aggrégation plaquettaire. L'affinité des composés de formule (I) pour les sites récepteurs centraux à sérotonine (type S2) a été déterminée selon une technique inspirée de celle de J.E.!$iSEN et al, Mol. Pharmacol., 21, 301 (1982) qui consiste à mesurer l'affinité des produits pour les sites de liaison de la kétansérine tritiée. Dans ce test, la CI50 des composés de formule (I) est inférieure à 10 nM. Les composés de formule (I) se sont également montrés antagonistes des secousses de la tête (head-twitches) à la mescaline chez la souris selon une technique inspirée de celle de S.J. CORNE et R.W. PICKERING, Psychopharmacologia, il, 65-78 (1967). Dans ce test, la DA50 des composés de formule (I) administrés par voie orale est inférieure à 5 mg/kg. En outre, les composés de formule (I) présentent une toxi- cité faible. Leur DL50 est généralement supérieure à 100 mg/kg par voie orale chez la souris en administration unique. - 10 - D'un intérêt particulier sont les composés de formule (I) pour lesquels - soit R1 représente un radical phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyri- dyl-1 ou (fluoro-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1, R2 représente un radical alcoxy, hydroxy, alkyle, alkylthio ou alkylcarbonyloxy et R3 représente un atome d'hydrogène - soit R1 représente un radical (fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1, R2 représente un radical alcoxy et R3 représente un atome d'hydro- gène; étant entendu que lorsque R1 représente le radical phényl-4 tétra- hydro-1,2,3,6 pyridyl-1, R2 n'est pas le radical hydroxy. Parmi ces composés, plus spécialement actifs, sont les composés de formule (I) pour lesquels R2 représente un radical alcoxy. Sont notamment remarquables les composés-suivants: - méthoxy-3 [((fluoro-4 phényl)-4. tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 isoindolinone-1 - méthoxy-3 [((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 iso- indolinone-1 - méthoxy-3 [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 isoindolinone-1 - éthoxy-3 [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 isoindolinone-1 - méthylthio-3 [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 isoindolinone-1 - méthyl-3 [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 isoindolinone-1 acétoxy-3 [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 isoindolinone-1 - hydroxy-3 [((fluoro-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 isoindolinone-1 - 11 - Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des com- posés de formule (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutique- ment acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrate, sulfate, nitrate phosphate ou organiques tels que acétate, propionate, oxalate, succinate, benzoate, fumarate, maléate, méthanesulfonate, iséthionate, théophyllineacétate, salicy- late, phénolphtalinate, méthylène-bis-g-oxynaphtoate ou des dérivés de substitution de ces composés. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 A une solution de 18,9 g de (bromo-3 propyl)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 dans 200 cm3 de toluène, on ajoute, à une tempéra- ture voisine de 20 C et en 10 minutes, une solution de 12,3 g de (fluoro4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine en solution dans cm3 de toluène, puis une solution de 9,8 cm3 de triéthylamine dans 20 cm3 de toluène. On agite à une température voisine de 111 C pendant 3 heures. Après refroidissement à une température voisine de C, le précipité formé est séparé par filtration et lavé avec 3 fois 50 cm3 de toluène. Les phases organiques sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 ma de mercure; 2,7 kPa) à 60 C. Le résidu obtenu est dissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est versée sur 1 kg de silice contenue dans une colonne de 8 cm de diamètre. On élue avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (98-2 en volumes). Les premiers 4 000 cm3 sont éliminés et les 4 000 cm3 suivants sont concentrés à sec sous pression réduite (20 me de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. L'huile obtenue est dissoute dans 70 cm3 de méthyléthylcétone. On ajoute une solution de 1,6 g d'acide oxalique dans 20 cm3 de méthyléthylcétone et maintient l'agitation pendant environ 1 heure. Le précipité formé est séparé par filtration, lavé avec 20 c&3 de méthyléthylcétone puis recristallisé dans 150 cm3 d'un mélange d'isopropanol et d'oxyde isopropylique (75-25 en volumes) bouillant. - 12 - on obtient ainsi 4,8 g d'oxalate d'hydroxy-3 [((fluoro-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 isoindolinone-1 fondant à 93 C. La (bromo-3 propyl)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 peut être préparée de la façon suivante: à une solution de 53,6 g de (bromo-3 propyl)-2 phtalimide dans 450 cm3 de méthanol, on ajoute 21,6 g de borohydrure de potassium, à une température voisine de 20 C et pour- suit l'agitation pendant 24 heures. La solution obtenue est versée sur 1 000 cm3 d'eau distillée et extraite avec 4 fois 150 cm3 d'acétate d'éthyle. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu obtenu est dissous dans 100 cm3 de.chlorure de méthylène et la solution est versée sur 750 g de silice contenue dans une colonne de 8 cm de diamètre. On élue avec 2 litres de chlorure de méthylène puis avec 1 litre d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (99-1 en volumes), 1 litre d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (98-2 en volumes) puis I litre d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (97-3 en volumes). Les éluats correspondants sont éliminés.On élue ensuite avec 3 litres d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (97-3 en volumes) et l'éluat correspondant est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. On obtient 18,9 g d'une huile blanche dont le Rf sur plaque de silice et dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95-5 en volumes) est de 0,39. Le (bromo-3 propyl)-2 phtalimide peut être préparé selon la méthode décrite par T.O. SOINE et BUCHDAHL, Organic Synthesis, 32, 18 (1952). - 13 - EXEMPLE 2 A une solution agitée de 5,7 g de [((fluoro-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3, 6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 dans 145 cm3 de méthanol, on ajoute, à une température voisine de 20 C et en 10 minutes, 28,5 cm3 d'acide sulfurique concentré. On poursuit l'agitation pendant 5 heures à une température voisine de C. Après refroidissement de la solution à une température voisine de 0 C, on ajoute, en 1 heure, 70 cm3 d'une solution d'ammoniaque aqueux à 33 %. Le précipité formé est filtré et lavé avec 50 cm3 de méthanol. On dilue le filtrat avec 200 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 d'une solution d'ammoniaque aqueux à 33 % et extrait avec 3 fois cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concen- trés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 401C. Le résidu obtenu est dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est versée sur 550 g de silice contenue dans une colonne de 8 cm de diamètre. On élue avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (90-10 en volumes). Les 900 premiers cm3 sont éliminés et les 200 cm3 suivants sont évaporés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. Le résidu obtenu est dissous dans 10 cm3 de méthyléthylcétone. On ajoute une solution de 0,6 g d'acide oxalique dans 5 cm3 de méthyl- éthylcétone et poursuit l'agitation pendant 1 heure à une tempéra- ture voisine de 200C. Le précipité formé est séparé par filtration. On obtient ainsi 2,4 g d'oxalate de méthoxy-3 [((fluoro-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyll]-2 isoindolinone-1 fondant à 139 C. - 14 - EXEMPLE 3 A une suspension de 0,8 g d'hydrure de sodium (à 50 % en suspension dans l'huile) dans 10 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute, à une température voisine de 20 C et en 15 minutes, une solution de 5,2 g de [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 dans 50 cm3 de diméthylformamide anhydre et poursuit l'agitation pendant 2 heures. On ajoute ensuite, en 5 minutes, 1 cm3 d'iodure de méthyle et continue l'agitation pendant encore 20 heures. La suspension obtenue est versée sur 1 000 cm3 d'eau distillée et extraite avec 3 fois 1 000 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu obtenu est dissous dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est versée sur 300 g de silice contenue dans une colonne de 7 cm de diamètre. On élue avec 1 litre d'un mélange de chlorure de de méthylène et de méthanol (98-2 en volumes) et l'éluat corres- pondant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. Le résidu obtenu est dissous dans 30 cm3 de méthyl- éthylcétone. On ajoute une solution de 0,7 g d'acide oxalique dans cm3 de méthyléthylcétone et poursuit l'agitation pendant 1 heure à une température voisine de 20 C. Le précipité formé est séparé par filtration. On obtient ainsi 2,6 g d'oxalate de méthoxy-3 [(phényl-4 tétrahydro-1,2, 3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 isoindolinone-1 fondant à 160oC. La [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 peut être obtenue de la manière suivante: à une solution de 21 g de [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyll-2 phtalimide dans 210 cm3 de méthanol, on ajoute 3,24 g de borohydrure de potassium, à une température voisine de 200C et pour- suit l'agitation pendant 24 heures. On ajoute à nouveau 1,62 g de borohydrure de potassium et continue l'agitation pendant encore 6 heures. La solution obtenue est ensuite versée sur 1 000 cm3 d'eau distillée et extraite avec 4 fois 150 cm3 d'acétate d'éthyle. - 15 - Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés & sec sous pression réduite (20 umm de mercure; 2,7 kPa) à 400C. Le résidu obtenu est dissous dans 150 cm3 d'acétonitrile. On ajoute une solution de 5,4 g d'acide oxalique dans 200 cm3 d'acétonitrile et poursuit l'agitation pendant 1 heure & une température voisine de 20 C. Le précipité formé est séparé par filtration, puis recristallisé dans 700 cm3 d'acétonitrile bouil- lant. on obtient ainsi 10,2 g d'oxalate de [(phényl-4 tétrahy- dro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 fondant à 130-135 C. Le [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 phtalimide peut être préparé de la manière suivante: & une solution agitée de 16,1 g de (bromo-3 propyl)-2 phtalimide et de 10,4 g de phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridine dans 160 ml de toluène, on ajoute, en 10 minutes et à une température voisine de 20 C, 7,4 cm3 de triéthylamine. On poursuit l'agitation pendant 6 heures à une température voisine de 111 C. Après refroidissement à une tempéra- ture voisine de 200c, le précipité formé est séparé par filtration et lavé avec 30 cm3 de toluène. Les phases organiques sont réunies et concentrées à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 600C. Le précipité obtenu est recristallisé dans 65 cm3 d'isopropanol bouillant. On obtient ainsi 21 g de [(phényl-4 tétra- hydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 phtalimide fondant à 900C. Le (bromo-3 propyl)-2 phtalimide peut être préparé suivant la méthode décrite par T.O. SOINE et BUCHDAHL, Organic Synthesis, 32,18 (1952). EXEMPLE 4 On opère comme à l'exemple 2, à partir d'une solution agitée de 6,8 g de [((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 pro- pyl]-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 dans 170 cm3 de méthanol à laquelle on ajoute, à une température voisine de 20 C et en 15 minutes, 33,5 cm3 d'acide sulfurique concentré. On poursuit l'agitation pendant 5 heures à une température voisine de 65 0C. - 16 - Après refroidissement de la solution à une température voisine de 0 C, on ajoute, en I heure, 83 cm3 d'une solution d'ammoniaque aqueux à 33 %. Le précipité formé est filtré et lavé avec 50 cm3 de méthanol. On dilue le filtrat avec 200 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 d'une solution d'ammoniaque aqueux & 33 % et extrait avec 3 fois cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium anhydre, filtrés et ccn- centrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à C. Le résidu obtenu est dissous dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est versée sur 500 g de silice contenue dans une colonne de 8 cm de diamètre. On élue avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (99-1 en volumes). Les 300 premiers cm3 sont éliminés et les 3 500 cm3 suivants sont évaporés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. Le résidu obtenu est dissous dans 50 cm3 d'acétonitrile. On ajoute une solution de 1,1 g d'acide oxalique dans 25 cm3 d'acétonitrile et poursuit l'agitation pendant 1 heure à une température voisine de C. Le précipité formé est séparé par filtration. On obtient ainsi 4,1 g d'oxalate de méthoxy-3 [((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 isoindolinone-1 fondant à 177 C. La [((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 peut être préparée comme à l'exemple 3 pour la préparation de la [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 hydroxy-3 isoindolinone-1, mais à partir d'une solution agitée de 10,3 g de [((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 phtalimide dans 200 cm3 de méthanol et 10 cm3 d'eau distillée dans laquelle on ajoute, à une température voisine de 20 C, 1,51 g de borohydrure de potassium. On poursuit l'agitation pendant 24 heures. La solution obtenue est versée sur 130 cm3 d'eau distillée et extraite avec 4 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits prganiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mer- cure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu obtenu est dissous dans 125 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, le précipité formé est séparé par filtration. - 17 - On obtient ainsi 6,9 g de [((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 fondant a 155 C. Le [((fluoro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 phta- limide peut être préparé comme à l'exemple 3 pour la préparation de la [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 phtalimide, mais a partir d'une solution agitée de 15 g de (bromo-3 propyl)-2 phtalimide et de 10,1 g de (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine dans 500 cm3 de toluène à laquelle on ajoute, en 10 minutes et & une température voisine de 20 C, 7, 8 cm3 de triéthylamine. Le précipité obtenu est dissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et versé sur 1 250 g de silice contenue dans une colonne de 8 cm de diamètre. On élue avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (98-2 en volumes). Les 750 premiers cm3 sont éliminés et les éluats correspondants aux 2 250 cm3 suivants sont concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. On obtient 13,3 g d'une huile orangée dont le Rf sur plaque de silice et dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95-5 en volumes) est de 0,5. EXEMPLE 5 On opère comme à l'exemple 2, mais à partir d'une solution agitée de 4,8 g de [((chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 dans 115 cm3 de méthanol à laquelle on ajoute, à une température voisine de 200C et en 10 minutes, 22,6 cm3 d'acide sulfurique concentré. On poursuit l'agitation pendant 5 heures à une température voisine de 65 C. Après refroidissement de la solution à une température voisine de 0 C, on ajoute, en 1 heure, cm3 d'une solution d'ammoniaque aqueux à 33 %. Le précipité formé est filtré et lavé avec 50 cm3 de méthanol. On dilue le filtrat avec cm3 d'eau distillée et 50 cm3 d'une solution d'ammoniaque aqueux - à 33 % et extrait avec 3 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène. - 18 - Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu obtenu est dissous dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est versée sur 500 g de silice contenue dans une colonne de 8 cm de diamètre; On élue avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (98,5-1,5 en volumes). Les 100 premiers cm3 sont éliminés et les 630 cm3 suivants sont évaporés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. Le résidu obtenu est dissous dans 30 cm3 d'acéto- nitrile. On ajoute une solution de 0,63 g d'acide oxalique dans cm3 d'acétonitrile et poursuit l'agitation pendant 1 heure à une température voisine de 20 C. Le précipité formé est séparé par filtration. On obtient ainsi 2,9. g d'oxalate de méthoxy-3 [((chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)3 propyl]-2 isoindolinone-1 fondant à 200 c. La [((chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 peut être préparée comme à l'exemple 3 pour la préparation de la [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 hydroxy-3 isoindolinone-1, mais à partir d'une solution agitée de 4 g de [((chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 phtalimide dans 120 cm3 de méthanol et 10 cm3 d'eau distillée à laquelle on ajoute, à une température voisine de 20 C, 0,56 g de borohydrure de potassium. On poursuit l'agitation pendant 24 heures. La solution obtenue est versée sur 50 cm3 d'eau distillée et extraite avec 4 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mer- cure; 2,7 kPa) à 400C. Le résidu obtenu est dissous dans 30 cm3 d'acétonitrile bouillant. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, le précipité formé est séparé par filtration. On obtient ainsi 2, 4 g de [((chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 fondant & 173 C. - 19 - Le [(chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyll-2 phtalimide peut être préparé comme à l'exemple 3 pour la préparation de la [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 hydroxy-3 isoindolinone-1, mais à partir d'une solution agitée de 5,3 g de (bromo-3 propyl)-2 phtalimide et de 5,4 g de (chloro-4 phényl)-4 pipérazine dans 100 cm3 de toluène à laquelle on ajoute, en 5 minu- tes et à une température voisine de 20 C, 2,8 cm3 de triéthylamine. Le précipité obtenu est dissous dans 20 cm3 de chlorure de méthylène puis versé sur 200 g de silice contenue dans une colonne de 4 cm de diamètre. On élue avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (98-2 en volumes). Les 300 premiers cm3 sont éliminés et les éluats correspondants aux 400 cm3 suivants sont concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 500C. On obtient ainsi 4 g de [((chloro-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 pro- *pyl]-2 phtalimide fondant à 120 C. EXEMPLE 6 On opère comme à l'exemple 2, mais à partir d'une solution agitée de 7 g de [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 pro- pyll]-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 dans 265 cm3 d'éthanol & laquelle on ajoute, à une température voisine de 20 C et en 15 minutes, 37 cm3 d'acide sulfurique concentré. On poursuit l'agitation pendant 4 heures à une température voisine de 65 C. Après refroidissement de la solution à une température voisine de 0 C, on ajoute, en 1 heure, cm3 d'une solution d'ammoniaque aqueux à 33 %. Le précipité formé est filtré, lavé avec 50 cm3 de méthanol. On dilue le filtrat avec cm3 d'eau distillée et 70 cm3 d'une solution d'ammoniaque aqueux à 33 % et extrait avec 3 fois 250 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu obtenu est dissous dans 30 cm3 de chlorure de *&thylène et la solution est versée sur 500 g de si- lice contenue dans une colonne de 8 cm de diamètre. On élue avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95-5 en volumes). - 20 - Les 1 000 premiers cm3 sont éliminés, les 900 cm3 suivants sont évaporés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à C. Le résidu obtenu est dissous dans 50 cm3 de méthyléthylcétone. On ajoute une solution de 1,2 g d'acide oxalique dans 20 cm3 de méthyléthylcétone et poursuit l'agitation pendant 1 heure & une température voisine de 20 C. Le précipité formé est séparé par filtration. On obtient ainsi 4,9 g d'oxalate d'éthoxy-3 [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3, 6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 isoindolinone-1 fondant à 1500C. EXEMPLE 7 A une solution agitée, dans un appareil de Dean Stark, de 5 g de [(phényl4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 et de 1,7 g d'aniline dans 100 cm3 de xylène, on ajoute, à une température voisine de 20 C, 50 mg d'acide para-toluènesulfonique. On poursuit l'agitation pendant 9 heures à une température voisine de 1350C. Après refroidissement à une tempé- rature voisine de 20 C, la solution est lavée avec 2 fois 50 cm3 d'une solution de bicarbonate de sodium aqueux puis avec 2 fois cm3 d'eau distillée. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 80 C. Le résidu obtenu est dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et versé sur g de silice contenue dans une colonne de 2 cm de diamètre. On élue avec 1 300 cm3 d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95-5 en volumes) et l'éluat correspondant est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). le précipité formé est recristallisé dans 30 cm3 d'acétonitrile bouillant. On obtient 5,7 9 de phénylamino-3 [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyri- dyl-1)-3 propyl]-2 isoindolinone-1 fondant à 119 C. - 21 - EXEMPLE 8 A une solution agitée, dans un appareil de Dean Stark, de 10 g de [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 et de 4,6 g de chloro-4 phénylamine dans 230 cn3 de xylène, on ajoute, à une température voisine de 20 C, mg d'acide paratoluènesulfonique. On poursuit l'agitation pendant 6 heures & une température voisine de 1350C. Après refroi- dissement & une température voisine de 20 C, le précipité formé est filtré, lavé avec 2 fois 50 cm3 de xylène, séché sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) et recristallisé dans 360 cm3 d'acétonitrile bouillant. On obtient 7,1 g de (chloro-4 phényl- amino)-3 [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyll]-2 isoindolinone-1 fondant & 188 C. EXEMPLE 9 A une solution agitée, dans un appareil de Dean Stark, de 6 g de [(phényl4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 et de 2 g d'amino-2 pyridine dans 150 cm3 de xylène, on ajoute, & une température voisine de 20 C, 50 mg d'acide para-toluènesulfonique. On poursuit l'agitation pendant 5 heures à une température voisine de 135 C. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, la solution est lavée avec 2 fois cm3 d'une solution de bicarbonate de sodium aqueux puis avec 2 fois 50 cm3 d'eau distillée. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés & sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 80 C. Le précipité est recristallisé dans 45 cm3 d'acétonitrile bouillant. On obtient 3,7 g de (pyridyl-2 anino)-3 [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 isoindolinone-1 fondant à 153 C. - 22 - EXEMPLE 10 A une suspension de 2,2 g d'hydrure de sodium (à 50 % en suspension dans l'huile) dans 100 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute, à une température voisine de 20 C et en 30 minutes une solution de 10 g de Nméthyl N-phénylamino-3 isoindolinone-1 dans cm3 de diméthylformamide anhydre et poursuit l'agitation pendant 1 heure. On ajoute ensuite, en 15 minutes, 13 g de (phényl-4 tétra- hydro-1,2,3,6, pyridyl-1)-3 bromo-1 propane en solution dans 100 cm3 de diméthylformamide et continue l'agitation pendant encore 20 heu- res. La solution obtenue est évaporée à sec sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,1 kPa). Le résidu obtenu est dissous dans cm3 de chlorure de méthylène et lavé avec 3 fois 50 cm3 d'eau distillée. Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu obtenu est dissous dans 40 cm3 de chlorure de méthylène puis versé sur 800 g de silice contenue dans une colonne de 8 cm de diamètre. On élue avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95-5 en volumes). Les 2 300 premiers cm3 sont éliminés et les 1 100 cm3 suivants sont concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le résidu obtenu est dissous dans 50 cm3 de méthyléthylcétone. On ajoute une solution de 1,1 g d'acide oxalique dans 15 cm3 de méthyl- éthylcétone et poursuit l'agitation pendant 1 heure à une tempéra- ture voisine de 20 C. Le précipité formé est séparé par filtration. On obtient ainsi 5,4 g d'oxalate de N-méthyl N-phénylamino-3 [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6, pyridyl-1)-3 propyl]-2 isoindoli- none-1 fondant à 159 C. La N-méthyl N-phénylamino-3 isoindolinone-1 peut étre préparée de la manière suivante: à une solution de 26 g de cyano-2 benzaldéhyde dans 280 cm3 de méthanol, on ajoute, en 10 minutes et à une température voisine de 200C, 65 g de N-méthyl N-phénylamine. On porte le mélange réactionnel à une température voisine de 40 C pendant 24 heures. - 23 - Apres refroidissement & une température voisine de 20 C, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. Le résidu obtenu est dissous dans 50 cm3 de chlo- rure de méthylène et versé sur 600 cm3 de silice contenue dans une colonne de 8 cm de diamètre. On élue avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (98-2 en volumes). Les 2 000 premiers cm3 sont éliminés et l'éluat correspondant auçx 2 000 cm3 suivants est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient une huile brune dont le Rf sur plaque de silice et dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (97-3 en volumes) est de 0,4. Le (phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 bromo-1 pro- pane peut être préparé de la manière suivante: à une solution for- tement agitée de 8,7 g de (phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-l)-3 propanol-1 dans 100 cm3 de toluène, on ajoute, en 5 minutes et à une température voisine de 20 C, 2,7 cm3 de tribromure de phosphore. On porte la suspension à une température voisine de 111 C pendant 2 heures. Après refroidissement & une température voisine de 20 C, la suspension est filtrée, le précipité obtenu est dissous dans 250 cm3 de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec cn3 d'eau distillée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre puis concentrée a sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 14 g de bromhydrate de (phényl-4 tétra- hydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 brono-i propane fondant & 185 C. Le (phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propanol-1 peut être préparé de la manière suivante: à une solution de 25 cm3 de brono-3 propanol-1 et de 42 g de phényl-4 tétrahydro-1,2,3,5 pyridine dans 500 cm3 de toluène, on ajoute, en 10 minutes et & une température voisine de 20 C, 36,7 cn3 de triéthylamine. On porte la solution & une température voisine de 111 C pendant 16 heures. - 24 - Après refroidissement & une température voisine de 20 C, la suspen- sion est filtrée, le précipité est lavé avec 2 fois 50 cm3 de toluène. Les extraits organiques réunis sont traités au noir animal et évaporés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 60 C. On obtient ainsi 42 g d'une huile jaune dont le Rf sur plaque de silice et dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (90-10 en volumes) est de 0,25. EXEMPLE 11 A une suspension de 3,5 g d'hydrure de sodium (à 50 % en suspension dans l'huile) dans 150 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute, à une température voisine de 20 C et en 30 minutes, une solution de 11,7 g de diméthylamino-3 isoindolinone-1 dans 300 cm3 de diméthylformamide anhydre et poursuit l'agitation pendant 1 heure. On ajoute ensuite, en 15 minutes, 20,5 g de (phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 bromo-1 propane en solution dans cm3 de diméthylformamide et continue l'agitation pendant encore heures. La solution obtenue est évaporée à sec sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,1 kPa). Le résidu obtenu est dissous dans 350 cm3 de chlorure de méthylène et lavé avec 3 fois 150 cm3 d'eau distillée. L'extrait organique est séché sur sulfate de magnésium anhydre, filtré et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu obtenu est dissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et versé sur 1 000 g de silice contenue dans une colonne de 8 cm de diamètre. On élue avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95-5 en volumes). Les 2 300 premiers cm3 sont éliminés et l'éluat correspondant aux 1 500 cm3 suivants est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le résidu obtenu est dissous dans 80 cm3 de méthyléthylcétone. On ajoute une solution de 1,9 g d'acide oxalique dans 20 cm3 de méthyléthylcétone et poursuit l'agitation pendant 1 heure à une température voisine de 20 C. Le précipité formé est séparé par filtration. On obtient ainsi 7,6 g d'oxalate de diméthyl- amino-3 [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 isoin- dolinone-1 fondant à 159 C. - 25 - La diméthylamino-3 isoindolinone-1 peut être préparée de la manière suivante: à une solution de 40 g de cyano-2 benzaldéhyde dans 450 cm3 de méthanol, on ajoute, en 10 minutes et & une tempéra- ture voisine de 20"C, 60 cm3 de diméthylamine. On porte le mélange réactionnel à une température voisine de 40 C pendant 24 heures. Apres refroidissement à une température voisine de 20 C, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. Le résidu obtenu est dissous dans 300 cm3 d'acéto- nitrile bouillant, traité au noir animal et filtré à chaud. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, le précipité formé est filtré. On obtient ainsi 10,1 g de diméthylamino-3 isoin- dolinone-1 dont le Rf sur plaque de silice et dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (90-10 en volumes) est de 0,35. EXEMPLE 12 A une suspension de 2,2 g d'hydrure de sodium (à 50 % en suspension dans l'huile) dans 100 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute, à une température voisine de 200C et en 15 minutes, une solution de 6,8 g de méthylamino-3 isoindolinone-1 dans 200 cm3 de diméthylformamide anhydre et poursuit l'agitation pendant 1 heure. On ajoute ensuite, en 10 minutes, 13 g de (phényl-4 tétrahy- dro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 bromo-1 propane en solution dans 100 cm3 de diméthylformamide et continue l'agitation pendant encore 20 heures. La solution obtenue est évaporée à sec sous pression réduite (1 mm de mercure; 0,1 kPa). Le résidu obtenu est dissous dans 500 cm3 de chlorure de méthylène et lavé avec 3 fois 500 cm3 d'eau distillée. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mer- cure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu obtenu est dissous dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et versé sur 750 g de silice contenue dans une colonne de 8 cm de diamètre. On élue avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (92-8 en volumes). Les 3 750 premiers cm3 sont éliminés et l'éluat correspondant aux 600 cm3 suivants est concentré a sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). - 26 - Le résidu obtenu est dissous dans 50 cm3 de méthyléthylcétone. On ajoute une solution' de 1,2 g'd'acide oxalique dans 20 cm3 de méthyl- éthylcétone et poursuit l'agitation pendant 1 heure à une tempéra- ture voisine de 20 C. Le précipité formé est séparé par filtration. On obtient ainsi 5 g d'oxalate de méthylamino-3 [(phényl-4 tétra- hydro-1, 2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 isoindolinone-1 fondant à 122 C. La méthylamino-3 isoindolinone-1 peut être préparée de la manière suivante: dans un autoclave, on ajoute à une solution de 26 g de cyano-2 benzaldéhyde dans 300 cm3 de méthanol, en 10 minutes et à une température voisine de -70 C, 18,6 g de diméthylamine. On porte ensuite le milieu réactionnel & une température voisine de C pendant 24 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, la solution est concentrée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. Le précipité obtenu est recristallisé dans 150 cm3 d'acétonitrile bouillant. On obtient ainsi 20,9 g de méthylamino-3 isoindolinone-1 fondant à 152 C. EXEMPLE 13 A une suspension de 1,2 g d'hydrure de sodium (à 50 % en suspension dans l'huile) dans 15 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute, à une température voisine de 20 C et en 15 minutes, une solution de 8 g de [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 dans 75 cm3 de diméthylformamide anhydre et poursuit l'agitation pendant 3 heures. On ajoute ensuite, en 10 minutes, 2,6 g de chlorure de butyryle et continue l'agitation pendant encore 20 heures. La suspension obtenue est versée sur 400 cm3 d'eau distillée et extraite avec 4 fois 200 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pres- sion réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu obtenu est dissous dans 120 cm3 d'acétonitrile. On ajoute une solution de 2,3 g d'acide oxalique dans 60 ca3 d'acétonitrile et poursuit l'agitation pendant 1 heure à une températuré voisine de 20 C. - 27 - Le précipité formé est séparé par filtration. On obtient ainsi 8,1 g d'oxalate de butyryloxy-3 [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyll-2 isoindolinone-1 fondant à 160 C. EXEMPLE 14 A une suspension de 0,8 g d'hydrure de sodium (à 50 % en suspension dans l'huile) dans 20 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute, à une température voisine de 20 C et en 10 minutes, une solution de 6 g de [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 dans 70 cm3 de diméthylformamide anhydre et poursuit l'agitation pendant 1 heure et demie. On ajoute ensuite, en 10 minutes, 1, 4 g de chlorure d'acétyle et continue l'agitation pendant encore 20 heures. La suspension obtenue est versée sur 70 cm3 d'eau distillée et extraite avec 4 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu obtenu est dissous dans 55 cm3 de méthyléthylcétone. On ajoute une solution de 1,3 g d'acide oxalique dans 20 cm3 de méthyléthylcétone et poursuit l'agitation pendant 1 heure à une température voisine de 20 C. Le précipité formé est séparé par filtration. On obtient ainsi 1,8 g d'oxalate d'acétoxy-3 [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyri- dyl-1)-3 propyl]-2 isoindolinone-1 fondant à 166 C. EXEMPLE 15 A une suspension de 1 g d'hydrure de sodium (à 50 % en suspension dans l'huile) dans 25 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute, à une température voisine de 200C et en 10 minutes, une solution de 7 g de [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 dans 75 cm3 de diméthylfor- mamide anhydre et poursuit l'agitation pendant 2 heures. - 28 - On ajoute ensuite, en 5 minutes, 2,3 g de chlorure d'isobutyryle et continue l'agitation pendant encore 20 heures. La suspension obtenue est versée sur 100 cm3 d'eau distillée et extraite avec 4 fois cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concen- trés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 400C. Le résidu obtenu est dissous dans 45 cm3 de méthyléthylcétone. On ajoute une solution de 1,5 g d'acide oxalique dans 35 cm3 de méthyléthylcétone et poursuit l'agitation pendant 1 heure à une tem- pérature voisine de 200C. Le précipité formé est séparé par filtra- tion et recristallisé dans 200 cm3 de méthanol bouillant. On obtient ainsi 3 g d'oxalate d'isobutyryloxy-3 [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyll]-2 isoindolinone-1 fondant à 164 0C. EXEMPLE 16 A une suspension de 1 g d'hydrure de sodium (à 50 % en suspension dans l'huile) dans 25 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute, à une température voisine de 200C et en 10 minutes, une solution de 7 g de [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 dans 75 cm3 de diméthylformamide anhydre et poursuit l'agitation pendant 2 heures. On ajoute ensuite, en S minutes, 3,5 g de chlorure de phénylacétyle et continue l'agi- tation pendant encore 20 heures. La suspension obtenue est versée sur 100 cm3 d'eau distillée et extraite avec 4 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 400C. Le résidu obtenu est dissous dans 30 cm3 de méthyléthylcétone. On ajoute une solution de 1,1 g d'acide oxalique dans 15 cm3 de méthyléthylcétone et poursuit l'agitation pendant 1 heure & une température voisine de 20 C. Le précipité formé est séparé par filtration. On obtient ainsi 4,2 g d'oxalate de phénylacétoxy-3 r(phényl4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 isoindolinone-1 fondant à 1340C. - 29 - EXEMPLE 17 On porte & une température voisine de 60 C une solution agitée de 11 g de [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 pro- pyl]-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 dans 80 cm3 d'acide acétique et on ajoute 11,3 g de zinc en poudre par petites portions en 10 minutes. La suspension obtenue est ensuite- portée & une température voisine de 120 C pendant 5 heures. La suspension est évaporée à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 80 C. Le résidu est dissous dans 250 cm3 d'eau distillée et la solution est extraite avec 4 fois 50 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) & 40 C. Le précipité formé est recristallisé dans 25 cm3 d'acéto- nitrile bouillant. On obtient ainsi 6,1 g de [(phényl-4 tétra- hydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 isoindolinone-1 fondant & 104 C. EXEMPLE 18 A une solution, dans un autoclave, de 3,6 g de formyl-2 benzoate de méthyle et de 9,6 g de (phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 amino-1 propane dans 255 cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute, à une température voisine de -20 C et en 5 minutes, 5 cm3 de méthylmercaptan. On porte la solution à une température voisine de C pendant 4 heures. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, la solution est versée sur 300 cm3 de soude 1 fois normale et lavée avec 3 fois 500 cm3 d'eau distillée. L'extrait organique est séché sur sulfate de magnésium anhydre, filtré et concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à C. Le résidu obtenu est dissous dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle et versé sur 750 g de silice contenue dans une colonne de 8 cm de diamètre. On élue avec de l'acétate d'éthyle. Les 3 400 premiers cm3 sont éliminés et les 3 100 cm3 suivants sont évaporés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. - 30 - Le résidu obtenu est dissous dans 70 cm3 de méthyléthylcétone. On ajoute une solution de 1,7 g d'acide oxalique dans 20 cm3 de méthyl- éthylcétone et poursuit l'agitation pendant 1 heure à une tempéra- ture voisine de 20 C. Le précipité formé est séparé par filtration. On obtient ainsi 5,9 g d'oxalate de méthylthio-3 [(phényl-4 tétra- hydro1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 isoindolinone-1 fondant à 169 C. Le (phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 amino-1 propane peut être préparé de la manière suivante: à une solution agitée de 41 g de [(phényl4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 phtalimide dans 355 cm3 d'éthanol, on ajoute, en minutes et à une température voisine de 20 C, 17,2 cm3 d'hydra- zine monohydratée. La solution obtenue est portée, pendant 4 heures et demie, à une température voisine de 78 C. Après refroidissement à une température voisine de 0 C, on ajoute, en 30 minutes, à la - suspension formée, 82 cm3 d'acide chlorhydrique concentré et poursuit l'agitation à une température voisine de 20 C pendant 16 heures. Le précipité formé est séparé par filtration et lavé avec 3 fois 50 cm3 d'eau distillée. Aux phases aqueuses et éthanoliques réunies, on ajoute 350 cm3 de soude 1 fois normale puis extrait la solution avec 3 fois 500 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium anhydre,. filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mer- cure; 2,7 kPa) à 40 C. Le précipité obtenu est recristallisé dans 65 cm3 d'isopropanol bouillant. On obtient ainsi 16 g de (phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 amino-1 propane fondant à 190 C. - Le formyl-2 benzoate de méthyle peut être préparé suivant la méthode décrite par E.L. ELIEL et A.W. BURGSTAHLER, J. Am. Chem. Soc., 71, 2251 (1949). - 31 - EXEMPLE 19 A une solution de 7,8 g de (phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 amino-1 propane dans 90 cm3 d'acétonitrile, on ajoute, & une température voisine de 20 C et en 10 minutes, 2,5 g d'acide acétyl-2 benzoïque. On poursuit l'agitation pendant 4 heures puis on ajoute, en 30 minutes, 7,6 g de chlorhydrate de (phényl-4 tétra- hydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 amino-1 propane. A la suspension obtenue, on ajoute ensuite, en 5 minutes, 1,2 g de cyanoborohydrure de sodium. On poursuit l'agitation pendant 16 heures. La suspension est filtrée et le précipité est lavé avec 20 cm3 d'acétonitrile. Les extraits organiques sont réunis, dilués avec 200 cm3 de chlorure de méthylène puis lavés avec 120 cm3 d'eau distillée, séchés sur sulfate de magnésium anhydre, traités au noir animal, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) A 40 C. Le résidu obtenu est versé sur 750 g d'alumine contenue dans une colonne de 6 cm de diamètre. On élue avec 1 000 cm3 d'acétate d'éthyle et les éluats correspondants sont éliminés. On élue ensuite avec i 000 cm3 d'un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (98-2 en volumes) et les éluats correspondants sont évaporés & sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. Le résidu obtenu est dissous dans 20 cm3 de méthyléthylcétone. On ajoute une solution de 0,3 g d'acide oxalique dans 10 cm3 de méthyléthylcétone et poursuit l'agitation pendant 1 heure à une température voisine de C. Le précipité formé est séparé par filtration et recristallisé dans 80 cm3 d'acétonitrile bouillant. On obtient ainsi 0,9 g d'oxa- late de méthyl-3 [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 pro- pyl]-2 isoindolinone-1 fondant à 147 C. EXEMPLE 20 A une solution agitée, sous atmosphère inerte, de 8,6 g de [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 phtali- mide dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, en minutes et à une température voisine de 20 C, 16,5 cm3 d'une solution éthérée 3 fois normale de bromure de phénylmagnésium. - 32 - On poursuit l'agitation pendant 3 heures puis ajoute, en 15 minutes, cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium en maintenant la température aux environs de 20 C. La phase aqueuse est extraite avec 4 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium anhydre, filtrés et évaporés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu est dissous dans 10 cm3 de chlorure de méthylène et versé sur 100 g de silice contenue dans une colonne de 4 cm de diamètre. On élue avec 700 cm3 d'un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (98,5-1,5 en volumes) et l'éluat correspon- dant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le précipité obtenu est recristallisé dans 10 cm3 d'acétonitrile bouillant. On obtient ainsi 2,6 g de [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 phényl-3 hydroxy-3 isoin- dolinone-1 fondant à 123 C. EXEMPLE 21 A 12,4 g de [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 phényl-3 hydroxy-3 isoindolinone-1 et 3,8 g de cyanoboro- hydrure de sodium refroidis à une température voisine de -25 C, on ajoute, en 45 minutes, 60 cm3 d'acide trifluoroacétique. On poursuit l'agitation pendant 2 heures & une température voisine de 20 C. La solution est diluée avec 150 cm3 de chlorure de méthylène puis lavée avec 130 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate aqueux. La phase organique est extraite avec 4 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 3 fois 50 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 1 fois normale, séchés sur sulfate de magnésium anhydre, traités au noir animal, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu obtenu est dissous dans 150 cm3 de tétrahydro- furanne. On ajoute 4,5 cm3 de tétraméthyléthylènediamine et porte la solution à une température voisine de 650 C pendant 1 heure. - 33 - Après refroidissement à une température voisine de 20 C, la solution est diluée dans 300 cm3 de chlorure de méthylène, lavée avec 5 fois cm3 d'eau distillée. L'extrait organique est séché sur sulfate de magnésium anhydre, filtré et évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. Le résidu obtenu est versé sur 750 g d'alumine neutre contenue dans une colonne de 6 cm de diamè- tre. on élue avec 2 000 cm3 d'un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (40-60 en volumes) et les éluats correspondants sont éliminés. On élue ensuite avec 3 000 cm3 d'acétate d'éthyle et les éluats correspondants sont évaporés & sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. Le résidu obtenu est dissous dans 30 cm3 de méthyléthylcétone. On ajoute une solution de 0,7 g d'acide oxalique dans 10 cm3 de méthyléthylcétone et poursuit l'agitation pendant 1 heure à une température voisine de 20 C. Le précipité formé est séparé par filtration et recristallisé dans 240 cm3 d'acétonitrile bouillant. On obtient ainsi 1,6 g d'oxalate de phényl-3 [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 isoindolinone-1 fondant à 198 C. EXEMPLE 22 A 15,2 g de [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 hydroxy-3 benzyl-3 isoindolinone-1 et 4,6 g de cyanoboro- hydrure de sodium refroidis à une température voisine de -25 C, on ajoute, en 45 minutes, 75 cm3 d'acide trifluoroacétique. On poursuit l'agitation pendant 4 heures à une température voisine de 20 C. La solution est diluée avec 150 cm3 de chlorure de méthylèene puis lavée avec 200 cm3 d'une solution saturée de bicarbonate aqueux. La phase aqueuse est extraite avec 4 fois 150 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, lavés avec 3 fois 50 cm3 d'une solution d'acide chlorhydrique 1 fois normale, séchés sur sulfate de magnésium anhydre, traités au noir animal, filtrés et concentres & sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) & 40 C. Le résidu obtenu est dissous dans 150 cm3 de tétrahydrofuranne. - 34 - On ajoute 3,1 cm3 de tétraméthyléthylènediamine et porte la solution à une température voisine de 65 C pendant 1 heure. Après refroidis- sement à une température voisine de 20 C, la solution est diluée dans 300 cm3 de chlorure de méthylène et lavée avec 5 fois 50 cm3 d'eau distillée. L'extrait organique est séché sur sulfate de magné- sium anhydre, filtré et évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. Le résidu obtenu est dissous dans cm3 d'acétonitrile. On ajoute une solution de 0,7 g d'acide oxalique dans 20 cm3 d'acétronitrile et poursuit l'agitation pendant 1 heure à une température voisine de 20 C. Le précipité formé est séparé par filtration et recristallisé dans 280 cm3 de méthanol bouillant. On obtient ainsi 4,6 g d'oxalate de benzyl-3 [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl] -2 isoindolinone-1 fondant à 219 C. La [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 benzyl-3 hydroxy3 isoindolinone-1 peut être préparée de la manière suivante: à une solution agitée, sous atmosphère inerte, de 17,3 g de [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 phtalimide dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute, en 30 minutes et à une température voisine de 20 C, 75 cm3 d'une solution de bromure de benzylmagnésium préparée à partir de 3,6 g de magnésium en tournures et de 19 g de bromure de benzyle dans 75 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On poursuit l'agitation pendant 3 heu- res, puis ajoute, en 15 minutes, 200 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium en maintenant la température aux environs de 20 C. La phase aqueuse est extraite avec 5 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium anhydre, filtrés et évaporés sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu est dissous dans 50 cm3 d'acétate d'éthyle et versé sur 400 g de silice contenue dans une colonne de 8 cm de diamètre. On élue avec 800 cm3 d'acétate d'éthyle et l'éluat correspondant est évaporé à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. - 35 - On obtient ainsi 17,8 g de [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyri- dyl-1)-3 propyl]-2 benzyl-3 hydroxy-3 isoindolinone-I dont le Rf sur plaque de silice et dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95-5 en volumes) est de 0,13. EXEMPLE 23 On opère comme & l'exemple 2, mais a partir d'une solution agitée de 4,6 g d'hydroxy-3 [((hydroxy-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyll-2 isoindolinone-1 dans 115 cm3 de méthanol & laquelle on ajoute, à une température voisine de 20 C et en 15 minutes, 22,7 cm3 d'acide sulfurique concentré. On poursuit l'agitation pendant 5 heu- res à une température voisine de 65 C. Après refroidissement de la solution à une température voisine de 0 C, on ajoute, en 1 heure, 57 cm3 d'une solution d'ammoniaque aqueux à 33 %. Le précipité formé est filtré et lavé avec 50 cm3 de méthanol. On dilue le filtrat avec 200 cm3 d'eau distillée et 50 cm3 d'une solution d'ammoniaque aqueux à 33 % et extrait avec 4 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu obtenu est dissous dans 20 cm3 de chlorure de méthylène et la solution est versée sur 500 g de si- lice contenue dans une colonne de 6 cm de diamétre. On élue avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (97-3 en volumes). Les 800 premiers cm3 sont éliminés et les 3 000 cm3 suivants sont évaporés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) & 50 C. Le résidu obtenu est dissous dans 35 cm3 de méthyléthylcétone. On ajoute une solution de 0,8 g d'acide oxalique dans 20 cm3 de méthyléthylcétone et poursuit l'agitation pendant 1 heure à une température voisine de 20 C. Le précipité formé est séparé par filtration et recristallisé dans 200 cm3 d'acétonitrile bouillant. on obtient ainsi 1,4 g d'oxalate de méthoxy-3 [((hydroxy-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyll-2 isoindolinone-1 fondant à 147 C. - 36 - L'hydroxy-3 [((hydroxy-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 isoindolinone-1 peut être préparé comme à l'exemple 3 pour la préparation de la [(phényl-4 tôtrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 hydroxy-3 isoindolinone-1, mais à partir d'une solution agitée de 12,3 g d'[((hydroxy-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 phtalimide dans 350 cm3 de méthanol et 35 cm3 d'eau distillée dans laquelle on ajoute, à une température voisine de 20 C, 1,8 g de borohydrure de potassium. On poursuit l'agitation pendant 24 heures. La solution obtenue est versée sur 200 cm3 d'eau distillée et extraite avec 4 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène. Les extraits organiques sont réunis, séchés sur sulfate de magnésium anhydre, filtrés et concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mer- cure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu obténu est dissous dans 30 cm3 de méthyléthylcétone bouillant. Après refroidissement à une température voisine de 20 C, le précipité formé est séparé par filtration. On obtient ainsi 4,9 g d'hydroxy-3 [((hydroxy-4 phényl)-4 pipérazi- nyl-1)-3 propyl]-2 isoindolinone-1 fondant à 190 C. L'[((hydroxy-4 phényl)-4 pipérazinyl-1)-3 propyl]-2 phtalimide peut être préparé comme à l'exemple 3 pour la préparation de la [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 phtali- mide, mais à partir d'une solution agitée de 18 g de (bromo-3 propyl)-2 phtalimide et de 17,4 g d'(hydroxy-4 phényl)-4 pipérazine dans 300 cm3 de toluène à laquelle on ajoute, en 10 minutes et à une température voisine de 20 C, 19 cm3 de triéthylamine. Le précipité obtenu est dissous dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et versé sur 2 000 g de silice contenue dans une colonne de 8 cm de diamètre. On élue avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (98-2 en volumes). Les 3 000 premiers cm3 sont éliminés et les éluats correspondants aux 1 500 cm3 suivants sont concentrés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à 50 C. On obtient 12,3 g d'une huile orangée dont le Rf sur plaque de silice et dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95-5 en %olumes) est de 0,3. - 37 - La présente invention concerne également les médicaments constitués par un composé de formule (I), sous forme libre ou sous forme de sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, & l'état pur ou uius forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Les médicaments selon l'invention peuvent être utilisés par voie orale, parentéraie, *rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, pilules, poudres (capsules de gélatine, cachets) ou granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent compren- dre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabili- sants. Les compositions stériles pour administration parentérale peuvent être des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneglycol, un polyéthyléneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. - 38 - Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en parti- culier des agents mbuillants; isotonisants, émulsifiants, disper- sants et stabilisahts. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauf- fage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compo- sitions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutique humaine, les composés selon l'invention sont utiles pour le traitement des affections o la sérotonine est impliquée et notamment les affections du système nerveux central, du système cardiovasculaire et les troubles gastrointestinaux. Ils sont, en particulier, utiles pour le traitement de l'anxiété, des troubles du sommeil, de la dépression, des psychoses et notamment de schizophrénie, de la migraine, de l'asthme, de l'hypertension et de l'urticaire, comme analgésiques et comme inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'administration utilisée; elles sont généralement comprises entre 10 et 300 mg par jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 2 & 100 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. - 39 - Les exemples suivants, donnés & titre non limitatif, illustrent une composition selon l'invention: Exemple A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Méthoxy-3 [((fluoro-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 isoindolinone-1....... .. 50 mg - Cellulose........................................ 18 mg Lactose.......................................... 55 mg - Silice colloïdale... .............................1 mg - Carboxymethylamidon sodique...................... 10 mg -Talc.. .. .............................DTD: ............10 mg - Stéarate de magnésium............................ 1 mg..DTD: Exemple B On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à mg de produit actif ayant la composition suivante: -Méthoxy-3 [((fluoro-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1)-3 propyl]-2 isoindolinone-1....... .. 50 mg - Lactose......................................... 104 mg Cellulose........................................ 40 mg Polyvidone........DTD: ............................... 10 mg Carboxyméthylamidon sodique.......DTD: ............... 22 mg -Talc............................................. 10 mg - Stéarate de magnésium............................ 2 mg - Silice colloïdale................................ 2 mg - Kélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5)..........DTD: . q.s.p. 1 comprimé pellicule terminé & 245 mg..DTD: - 40 - Exemple C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - Méthyl-3 [(phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl1)-3 propyll]-2 isoindolinone-1........... 10 mg - Acide benzoïque........ ........................ 80 mg - Alcool benzylique........................DTD: ........ 0,06 cm3 - Benzoate de sodium............................... 80 mg - Ethanol à 95 %................................... 0,4 cm3 - Hydroxyde de sodium.............................. 24 mg - Propylène glycol................................. 1,6 cm3 Eau.......................DTD: ............... q.s.p. 4 cm3..DTD: - 41 - REVENDICATIONS 1 - Composés de formule: - soit R1 représente un radical phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyri- dyl-1 ou (fluoro-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy contenant 1 ou 2 atomes de carbone, hydroxy, alkyle, alkylthio, alkylcarbonyl- oxy, phénylalkylcarbonyloxy, phény1alkyle ou -NR4R5 dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R5 repré- sente un radical alkyle, phényle, phényle substitué par un atome d'halogène ou pyridyle et R3 représente un atome d'hydrogène ou bien R2 représente un radical phényle et R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxy; - soit R1 représente un radical phényl-4 pipérazinyl-1 dont le noyau phényle est substitué en position-4 par un atome d'halogène ou un radical hydroxy, R2 représente un radical alcoxy et R3 représente un atome d'hydrogène; étant entendu que lorsque R1 représente le radical phényl-4 tétra- hydro-1,2,3,6 pyridyl-1, R2 n'est pas le radical hydroxy et que, sauf mention contraire, les radicaux alkyle et alcoxy et les por- tions alkyle et alcoxy contiennent 1 & 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et leurs sels d'addition avec un acide minéral ou organique. 2 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un radical alcoxy et R1, R3 sont définis comme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on alkyle un dérivé de formule: - 42 - O I N "R1 (II) N H OH puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 3 - Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel R2 représente un radical hydroxy et R1, R3 sont définis comme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé de formule: O z j t'N.' R1 (III) O dans laquelle R1 représente un radical (fluoro-4 phényl)-4 tétra- hydro-1,2,3,6 pyridyl-1, isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 4 - Procédé de préparation de composé de formule (I) selon la revendication 1 pour lequel R2 représente un radical hydroxy et R1, R3 sont définis comme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir la (bromo-3 propyl)-2 hydroxy-3 isoindolinone-1 avec une amine de formule: v R--R 6 (IV) - 43 - dans laquelle R6 représente un atome de fluor, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R et R représentent chacun *2 t 3rersnetcau un atome d'hydrogène et R est défini comme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on réduit les composés de formule: O j H OH dans laquelle R1 représente un radical phényl-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1 ou (fluoro-4 phényl)-4 tétrahydro-1,2,3,6 pyridyl-1, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 6 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un radical alkyle et R1, R3 sont définis comme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule: COOH (VII) COR8 dans laquelle R8 représente un radical alkyle avec une amine de formule: (VIII) H2N-(CH2)3- Ni R (VIII) dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène ou de fluor, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. - 44 - 7 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un radical alkylthio et R1, R3 sont définis comme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir le formyl-2 benzoate de méthyle avec une amine de formule: H2N-(CH2)3- N R (VIII) dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène ou de fluor en présence d'un alkylmercaptan, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 8 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un radical alcoxy, alkylcarbonyloxy ou phénylalkylcarbonyloxy et R1, R3 sont définis comme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule: on S Nz Rj (II) A H OH dans laquelle R1 est défini comme dans la formule (I) avec un dérivé de formule: Hal - RO (X) dans laquelle Hal représente un atome d'halogène et R10 représente un radical alkyle, alkylcarbonyle ou phénylalkylcarbonyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. - 45 - 9 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un radical phénylalkyle ou phényle, R3 représente un atome d'hydrogène et R1 est défini comme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé de formule: o t N RI(XI) R OH dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I) et R2 représente un radical phényle ou phényalakyle, isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un radical phényle, R3 représente un radical hydroxy et R1 est défini comme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un halogénure de phénylalkylmagnésium sur un dérivé de formule: o acide minéral ou organique. - 46 - 11-- Procédé de préparation des composés de formule (1) selon la revendication 1 pour lesquels R2 représente un radical -NR4R5 et R1, R3, R4 et R5 sont définis comme dans la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir une amine de formule: HNR4R5 (XII) dans laquelle R4 et R5 sont définis comme précédemment sur un dérivé de formule: o - 4 N R 1 (III) N o dans laquelle R1 a les mêmes significations que dans la formule (I), isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 12 - Procédé de préparation des composés de formule (I) selon la revendication 1 pour lesquels R représente. le radical -NR4R5 et R1, R3, R4 et R5 sont définis comme dans la revendication 1 caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule: o O NH (XIII) NN H NR4R5 dans laquelle R4 et -R5 sont définis comme précédemment avec un dérivé de formule: Br - (CH2)3 R1 (XIV) - 47 - dans laquelle R1 est défini comme précédemment; isole le produit et le transforme éventuellement en sel d'addition avec un acide minéral ou organique. 13 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent, comme principe actif, au moins un produit selon la revendication 1 ou un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable d'un tel produit.