FR 2623809 A1 19890602 FR 8715391 A 19871106 2623ú09 La présente invention se rapporte à des composi- tions pharmaceutiques constituant de puissants agents anal- gésiques, antiémétiques et anti-glaucome, pratiquement exempts d'effets cannabimimétiques. Les constituants actifs de ces nouvelles compositions sont des homologues et des dérivés de (3S,4S)-hydroxy-7 à6-tétrahydrocannabinol, pra- tiquement exempts de la forme (3R,3S). Ces composés sont nouveaux en soi, et font partie de l'invention. Les composés cannabinoides sont connus pour avoir une grande variété d'effets biologiques sur les mammifères, dont plusieurs ont une valeur thérapeutique potentielle (voir R. Mechoulam Ed., "Cannabinoids as Therapeutic Agents" CRS Press, Boca Baton, Floride 1986). L'inconvénient de plu- sieurs de ces composés, qui présentent de telles propriétés, sont leurs effets secondaires, en particulier les effets can- nabimimétiques, fort indésirables. R. Mechoulam et coll. dans "The Cannabinoids": Chemical, Pharmacologic and Therapeutic Aspects, Academic Press, Ed. S. Agurell, W.L. Dewey et R.S. Wilette, Orlando, Floride 1984, pp. 777-795, ont publié des données sur des composés qui ont une chirali- té 6pposée à celle des composés naturels, c'est-à-dire qu'ils sont 3S,4S plutôt que 3R,4R comme les composés natu- rels. Un exemple de ces composés est l'homologue diméthyl- 1,2 heptyle du (3S,4S)-(+)- \6-THC. Ce produit est un puis- sant analgésique, toutefois il provoque encore quelques ef- fets secondaires cannabimimétiques, qui peuvent être dûs au fait que le produit peut renfermer une quantité mineure de l'énantiomère (3R,4R), qui est fortement cannabimimétique. La présente invention permet d'éviter ces incon- vénients de l'art antérieur et d'obtenir, par une voie synthétique,les énantiomères (3S,4S) des dérivés voulus, sous forme pratiquement pure,exempts de mélanges indésira- bles avec les énantiomères (3R,4R). Les composés de configuration (3S,4S) qui sont pratiquement exempts, selon l'invention, des énantiomères 2623ú09 (3R,4R) sont représentés par la formule CH20H OH O R dans laquelle R est: a) un alkyle linéaire ou ramifié ayant 6 à 12 atomes de carbone; b) un groupement OR',dans lequel R' est un alkyle linéaire ou ramifié ayant 5 à 9 atomes de carbone, ou un alkyle linéaire ou ramifié, substitué sur son atome de carbone terminal par un groupe phényle; c) un groupement -(CH2)n-O-alkyle, o n est un nombre entier de 1 à 7 et legroupe alkyle ren- ferme 1 à 5 atomes de carbone; ainsi que leurs dérivés et les mono-, diet tri-esters, en particulier d'acides gras en C1 à C5, de ces composées. La présente invention concerne également de nou- velles compositions pharmaceutiques qui renferment comme constituant actif une quantité efficace du composé ci-dessus, ou de ses dérivés fonctionnels,de configuration (3S,4S),pratique- ment non contaminés par l'énantiomère (3R,4R). Les compositions selon l'invention sont intéres- santes comme analgésiques, notamment dans les cas de dou- leur aiguë ou chronique, comme antiémétiques et comme agents antiglaucome. Elles sont pratiquement dénuées des effets secondaires indésirables de type cannabimimétique. Les com- posés préférés de la formule ci-dessus, pour les utilisa- tions recherchées, sont ceux dans lesquels le substituant en 5' est comme suit: - alkyle ayant 6 à 12 atomes de carbone; - O-R', dans lequel R' est un groupe alkyle, li- 2623Eo.9 néaire ou ramifié, avec 5 à 9 atomes de carbone, ou un groupe alkyl-phényle, avec 3 à 6 atomes de carbone dans le groupe alkyle, linéaire ou ramifié, portant le phényle sur le carbone ter- minai; - (CH2)n-O-alkyle, o n est 4 à 7, et le groupe alkyle renferme 1 à 5 atomes de carbone. Ce type de composés peut être représenté de la façon suivante 6 2 OH L'invention concerne également une séquence de réactions, qui est illustrée pour le composé IIa par le schéma réactionnel I ci-après. Elle se rapporte aussi au composé V sous forme cristallisé, qui, en raison de sa cristallinité, permet la purification énantiomère, aboutis- sant aux composés de type II, X et XI, qui sont les composés les plus puissants à utiliser conformément à I'invention, sous forme énantiomère pure. Selon une forme de réalisation préférée de l'in- vention, les composés sont administrés sous forme de compo- sitions pharmaceutiques renfermant certains sels cupriques, ou bien ceux-ci sont administrés séparément. Les dosages efficaces pour les humains sont com- pris dans l'intervalle de 0,1 à environ 100 mg par unité de forme de dosage. Ils peuvent être administrés par injec- tion, par voie orale ou par application topique intra- oculai-re, ou encore sous forme de suppositoires, Schéma réactionnel I Composé IIa CH2 Ci20CCoc ( CH) 3CH2OCOC ( CI) 3 t^ S b t V V CH2lCO(CH3) Ci2COC(CH)3 2 HO 6 C6H13 HO Vii VI C1i HO Ie 2d CH2OCOC(CH3)3 -- gLil tI1 C611 nIXO (C13) YSIII {f CH2 I14 2623E09 La matière première dans la synthèse ci-dessus, composé III (forme +), est une huile qu'il est difficile d'obtenir avec une pureté énantiomère absolue. Cependant, le produit intermédiaire V est purifiable par cristallisa- tion avec une grande pureté énantiomère, conduisant ainsi finalement à IIa (3S, 4S, forme +), avec une pureté énantiomère absolue. Une autre caractéristique frappante de la syn- thèse ci-dessus réside en la protection de l'alcool ally- lique en III par un radical ester encombré. Lorsqu'on uti- lise un ester non encombré,soit un acétate, la cyclisation en produit IIa (réaction f)ne se produit pas comme décrit. A la place on obtient uniquement, ou de façon prédominante, le composé IX (réaction g). Le composé IIa (forme +) ne présente pas d'activité cannabimimétique lorsqu'on l'essaye par le test de l'anneau (ref.3), le test "rotarod" (ref.4) et par les tests de discrimination de médicament chez les rats et les pigeons (ref.5). Par contre, le composé IIa pos- sède une puissante activité analgésique dans l'essai de la plaque chauffée pour les souris et les rats, l'essai de crispation à l'acide acétique chez les souris,l'essai de l'immersion de la queue du rat (voir tableaux 1 à 3), dans la réduction de la pression intraoculaire chez les lapins (tableau 4) et dans la prévention du vomissement chez les pigeons (tableau 5). Plusieurs nouvelles caractéristiques attirent l'attention. a) L'activité dans quelques essais, en particulier pour l'analgésie, dure pendant plusieurs jours. Cela a une importance considérable, en particulier lors de l'utilisation contre des douleurs chroniques. b) La meilleure activité dans tous les essais est obte- nue, lorsque la solution administrée renferme des sels cupriques en concentrations molaires égales, ou jusqu'à 5 fois supérieures, à la concentration molai- re du cannabinoide actif. 2623E09 EXEMPLES SYNTHETIQUES Pivalate de myrtenyle (IV) g de (+) myrtenol, [7D +47,5 (sans solvant), sont dissous dans 100 ml de pyridine. On ajoute à 0 C sur 30 minutes, 32 g de chlorure de pivaloyle, et on agite ce mélange à la température ambiante, pendant 12 heures. 100 ml d'éther et de l'eau glacée sont ajoutés. La couche orga- nique est rincée avec HCl à 10%, puis avec une solution de bicarbonate de sodium et ensuite avec de la saumure. La couche organique, séchée, est évaporée. Lors de la chromato- graphie en couche mince (10% d'éther dans de l'éther de pé- trole) on observe une tache unique. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice,pour donner le pivalate de myrtényle IV (11 g, Y max 1730 cm), qui est utilisé dans la réaction suivante sans autre purifica- tion. Oxydation du pivalate de myrtényle IV avec du chromate de sodium 54 g (0,33 mole) de chromate de sodium anhydre sont ajou- tés à 0 C à une solution de 34 g (0,144 mole) de pivalate de myrtényle (+) IV dans 190 ml d'acide acétique et 85 ml d'anhydride acétique. Ce mélange est agité sous azote à C pendant 72 heures., on y ajoute de l'eau froide et l'on extrait le mélange à l'éther. La couche organique est rincée avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium, est séchée et évaporée. Le résidu est chromatographié sur gel de silice (pour colonne sèche). L'élution avec 10% d'éther dans du pétrole léger donne 14 g (39%) de pivalate d'oxo-4 myrtényle V, point de fusion 42 -43 C (à partir du pentane); M+, 250; [-7D + 156 ; >max 250 (&6000) nm; imax (CHCl3) 1730 et 1670 cm 1; (CDCl3) 1,03, 1,25 et 1,52 (groupes me), 4,72 (CH2-O), 5,84 (H oléfinique). Analyse.calculé pour C15H2203 C: 71,97 % H: 8,86 % trouvé C: 72,3 % H: 8, 26 % Pivalate d'hydroxy-4 myrtényle VI 0,75 g du composé V (3 mmoles)sont dissous dans 130 ml de tétrahydrofuranne sec. On y ajoute sur 20 minutes une sus- pension de 8,4 g (33 mmoles) de lithium hydrido-tri-tert- butoxyaluminate dans 50 ml de tétrahydrofuranne sec, et on agite ce mélange à 0 C sous azote pendant 3 heures. 3 ml d'acide acétique et 50 ml d'eau sont ajoutés et on poursuit l'agitation à température ambiante pendanK une demi-heure supplémentaire. Le mélange est séparé par filtration et leprécipité est rincé avec du chloroforme. La solution chlo- roformique est rincée avec de l'eau, est séchée et évaporée. Le pivalate d'hydroxy-4 myrtényle VI (0,736 g, 97%) ainsi obtenu présente une tche surla chromatographie en couche mince: M+, 352; [/7 D+11,9; Y max (CHCl3) 3600 et 1730 cm 1; c(CDCl3) 1,00, 1,13 et 1,29 (groupes Me), 4,42 (4-H, 7-H), 5,58 (3-H) Condensation du pivalate d'hydroxy-4 myrtényle VI avec le (diméthyl-l,1 heptyl)-5' résorcinol 1,32 g (5,24 mmoles) de pivalate d'hydroxy-4 myrtényle (+) dans 50 ml de chlorure de méthylène sec, fraîchement dis- till.é, sont ajoutés sur une durée de 30 minutes à une solution de 1,24 g (5,27 mmoles) de (diméthyl-1,1 heptyl)- ' résorcinol et 270 mg d'acide p-toluène sulfonique anhy- dre sec, dans 200 ml de chlorure de méthylène sec. La solu- tion est abandonnée à température ambiante, sous azote, pendant 60 minutes, est lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, est séchée et évaporée. L'huile obte- nue est chromatographiée sur gel de silice, avec 5% d'éther dans de l'éther de pétrole comme solvant d'élution. Le pre- mier composé à être élué est le composé IX (30mg), point de fusion 154 155 C, [/7 D-169 (éthanol); S(CDCl3) 6,40 et 6,27 (H aromatique), 5,16 (m, C=CH2), 3,79 (d, C-2 H), 1,34, 1,21, 0,83 (groupes méthyle). Analyse C25H3602 calculé C: 81,47 H: 9,85 trouvé: C: 81,85 H: 8,62 Le second composé élué est le composé VII, produit semi- solide avec un rendement de 60%. [àJ D + 75 ; ymax 1620 -1 cm1; C(CDC13) 6,21, 6,0, 4,61, 4,09, 1,39, 1,20, 1,18, 1,10, 0,82. Synthèse du composé VIII 2,7 g du composé VII sont dissous dans 250 ml de chlorure de méthylène sec (distillé sur de l'hydrure de calcium) avec une solution d'éthérate de trifluorure de bore et agitation pendant 30 minutes sous azote. La solution est di- luée avec de l'éther et est rincée avec du bicarbonate de sodium aqueux. La phase organique est rincée avec de l'eau, est séchée sur du sulfate de magnésium et le solvant est évaporé. L'huile obtenue (2,5 g) est chromatographiée sur gel de silice. L'élution avec 5% d'éther dans de l'éther de pétrole donne 300 mg du composé IX. L'élution avec 12% d'éther dans du pétrole donne 1,2 g de composé VIII sous forme d'huile, [a] D + 131 (dans éthanol); t(CDCl3) 6,39, 6,28, 5,78, 4,50, 1,40; 1,23, 1,20, 1,12, 0,84. Dans la pratique actuelle, le mélange obtenu dans cette réaction est au mieux soumis directement à la réaction sui- vante sans purification. La raison en est que IX et VIII sont difficiles à séparer par chromatographie, tandis que les produits de la réaction suivante, savoir les composés IIa et IX,se séparent facilement. Synthèse del'homologue diméthyl-1,1 heptyle de l'hydroxy-7 L6tétrahydrocannabinol IIa 0,132 g du composé VIII, L0] D + 131 , dans 5 ml d'éther sont ajoutés à une suspension de 50 mg d'hydrure de lithium aluminium dans 30 ml d'éther. Ce mélange est porté à ébul- lition sous reflux pendant 2 heures. L'excès de réactif est détruit avec une solution saturée de sulfate de sodium et d'HCl(1N), et le mélange est extrait à l'éther et est rin- cé avec une solution de bicarbonate de sodium.L'extrait est séché et évaporé pour donner 0,112 g du composé Iia. Après plusieurs cristallisations à partir de pentane on obtient des cristaux fondant à 141 -142 C, [of D + 240 (dans l'é- thanol), t(CDC13) 6,40, 6,24, 5,76, 4,09, 1,36, 1,16, 1,05, 0,85. Analyse calculée pour C25H3803: C: 77,68 % H: 9,91 % trouvé: C : 78,01 % H:10,07 % EXEMPLES SUPPLEMENTAIRES En suivant la voie ci-dessus, on a utilisé de nombreux ré- sorcinols substitués en -5 dans la réaction (d) pour obte- nir, après des stades identiques à ceux qui sont décrits plus haut, les analogues respectifs de (3S,4S) (+) hydroxy- 7 6_ tétrahydrocannabinol (de types II, X et XI). On a utilisé par exemple comme matière première.descomposés de type XII: (diméthyl-1,2 heptyl)-5' résorcinol (diméthyl-1,2 octyl)-5' résorcinol (diméthyl-1,2 hexyl)-5' résorcinol (diméthyl-1,1 heptyl)-5' résorcinol (éthyl-1 méthyl- 2 propyl)-5' résorcinol méthylnonyl-5'résorcinol (méthyl-1 nonyl-)-5' résorcinol (méthyl-1 octy!)-5' résorcinol (triméthyl-1,2,4 hexyl)-5' résorcinol (éthyl-1 heptyl)-5' résorcinol qui conduisent à des cannabinoides de type II. On a également utilisé des résorcinols substitués en -5, dans lesquels la chaîne latérale renferme un éther (composés de type XIII) conduisant à des cannabinoides de type X. Dans (CH2)n n peut être 1 à 7. Le groupement alkoxy dans ce cas est OCH3, OC2H5, OC3H7(n), OC4H9(n), OCH(CH3)2, OCH(CH3)C2H5, OCH2CH(CH3)2, et similaires. Un autre groupe utilisé est basé sur des résor- cinols substitués en -5 (type XIV) conduisant à des canna- binoides de type XI. Dans ce cas les groupes en -5 sont: O-CH(CH3) (CH2)4CH 3, O-CH(CH3)CH2CH2C6H5 et O-CH(CH3)CH2CH2- CH2C6Hs. 2623S09 STRUCTURES 7 C12011 Cl20 - 2 ON1- c ilCH - HO - Oil 0 ' al] yl 1 5 Muorcin]$,ypeX r \anrCiriolStype Xll Cannfabinoid, .type il 1-0 cannabijjojde-e _ X(Ci resorcinols,type XII óannabinoidótype X HNO resorcino1stype XIII cannabinoidçstype Xl il TABLEAU 1 Effet de (+) OH-7,6-THC-DMH (IIa) (avec 5x10-4 M de CuCl2) dans l'essai de la plaque chauffée chez des souris mâles.* Dose Période latente mg/kg. (s.c.) en s. 2,5 30,0 1,0 24,8 0,5 25,2 0,25 23,8 0,05 11,0 0,0 7,3 *Composé dissous dans 0,5% EtOH et 0,5% d'Emulfor complé- tés au volume d'injection (1 mg/kg de poids du corps) avec de l'eau. TABLEAU 2 6_ -4 Effet de (+) OH-7 46-THC-DMH (IIa) (avec 5x10 M de CuCl2) dans l'essai de crispation induite par l'acide acétique (0,6%) chez les souris mâles* Dose Crispations mg/kg.(s.c.) (par 20 mn) ,0 23,1 ,0 17,7 2,5 7,7 0,5 12,2 0,25 14,1 0,05 19,3 0,025 32,5 0,0 33,2 * Identique au tableau 1. 2623r09 TABLEAU 3 Effet de (+) OH-7 A 6-THC-DMH (IIa) (avec 5x10- M de CuCl2) dans l'essai d'immersion de la queue de rat* Dose Période de latence _____de la réponse mg/kg (s.c.) (s) 2,5 24,7 1,0 20,2 0,25 16,8 0,05 4,0 0,0 3,7 *identique au tableau 1. TABLEAU 4 Effet anti-émétique de (+) OH-7 A -THC-DMH (IIa) - (avec 5x10- 4 M de CuCl2) contre les vomissements induits chez le pigeon par du cis-platine (7,5 mg.kg i.v.) * Dose de IIa Quantité relative Quantité réelle Fréquence mg/kg s.c. du vomissement du vomissement de la réponse 0 - 9,8 g 100% (6/6) 0,5 100% du témoin 9,8 100% (6/6). 1,5 25% " 2,4 80% (5/6, 3,0 10% " 1,0 17% (1/6) * Identique au tableau 1. TABLEAU 5 Effet de (+) OH-7 A -THC-DMH (IIa) (avec 5x10 M de CuCl2) sur la réduction de la pression oculaire * chez les lapins souffrant de glaucome** Durée du traitement Pression intraoculaire mn À (mm Hg) 0 29 30 20 22 21 360 22 1320 24 *Pression intraoculaire induite par administration du corti- costéroide Betsovet, comme décrit dans la littératureminérale **Dose:0,2 ml d'une solution à 0,6% dans de l'essence/légè- re, administré topiquement sur l'oeil. Revendications 1. Composé ayant la configuration (3S,4S), qui est pratiquement exempt de l'énantiomère (3R,4R), caracté- risé par la formule: CH 20H H 0 O R dans laquelle R est: a) un alkyle linéaire ou ramifié de 6 3 12 atomes de carbone; b) un groupement -O-R', dans lequel R' est un alkyle linéaire ou ramifié de 5 à 9 atomes de carbone, ou un alkyle linéaire ou ramifié substitué sur son atome de carbone terminal par un groupement phényle;ou c) un groupe -(CH2)n-O-alkyle, dans lequel n est un nombre entier de 1 à 7 et le groupe alkyle renferme de 1 à 5atomes de carbone; ainsi que ses dérivés, et les mono-, di- et tri-esters d'a- cides gras en C1 à C5 de ce composé. 2. Composition pharmaceutique caractériséeen ce qu'elle renferme comme constituant actif une quantité théra- peutiquement efficace d'un composé selon la revendication 1. 3. Composition pharmaceutique selon la revendica- tion 2, caractérisée en ce qu'elle possède une activité analgésique, anti-émétique ou anti-glaucome. - 4. Composition selon la revendication 2 ou 3, ca- ractérisée en ce qu'elle peut être administrée par voie orale, par injection ou infusion, sous forme de suppositoi- - res, ou en utilisation topique intra-oculaire. 5. Composition selon la revendication 4, caracté- risée en ce que la quantité de constituant actif varie entre 0,1 et environ 100 mg par unité de forme de dosage. 6. Composition selon une des revendications 2 à , caractérisée en ce qu'elle renferme en outre une certai- ne quantité de sel de cuivre physiologiquement acceptable. 7. Procédé pour la production d'un composé selon la revendication 1, caractérisé par les stades de: - préparation d'un composé nouveau de formule IV CH2OCOC(CH3)3 IV ou à sa place d'un autre ester volumineux. - conversion de ce composé par oxydation en un composé de formule V CH2OCOC(CH3)3 en utilisant l'énantiomère cristallisé (+), et - conversion du composé V par réduction en un composé de formule VI CH2OCOC(CH3) VI OH - réàaction du composé VI avec un composé de formule HO \/ R HO 2623O09 pour donner un produit de formule VII CH20COC(CH3)3 gH VII HO R - conversion du composé VII par réaction avec BF 3-éthérate en un composé de formule VIII CH20COC(CH3)3 OH "'v X VIII i5 - et conversion du composé VIII par réaction avec de l'hydrure de lithium aluminium en produit cherché de formule IIa: CHO0H 0 XIIa 0 R