FR 2634483 A2 19900126 FR 8809816 A 19880720 -1 - Le présent certificat d'addition concerne cer- tains composés particuliers compris dans le brevet principal n 8 718 289. Ce brevet principal se rapporte à de nouveaux dérivés des acides 1-4-dihY-dro-4-oxoqui- noléirne-5-carboxyliques substitués en position 7 par le radical 1azétidinyle substitué en position 2 et/ou en position 3, utiles notamment en tant que médicaments. Le présent certificat d'addition vise plus par- ticulièrement les composés de formule générale Ia. R6 F, COOR R4 I R F (la) dans laquelle: R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. R4, R et R représentent indépendamment les uns des R6 autres, un atome d'hydrogène, un radical alkyle infé- rieur, un radical hydroxyle, un radical amino, un ra- dical aminoalkyle, un radical alkylaminoalkyle, un radical méslox, un radical cyano, un radical car- boxli"ue, un radical alk"yicarbox-lic-ue, par exemile acétGo;, un radical carboxamido, un radical acêtani- do ou un radical acétamidoalkyle,le groupe alkyle ,libre terminal pouvant être fluoré dans ces deux der- niers radicaux et l'atome d'azote dans le radical acétamidoalkyle pouvant être substitué par un groupe alkyle. La présente addition concerne également un pro- cédé pour préparer les composés de la présente addition. Ce procédé consiste à faire réagir un composé hétéroc-Tr- cliaue de formule (IIa) o F/ FH CC F / XC+ Iva) o. R3 représente un atome d-'hydrogèrne ou un groupement alky1e inférieur; avec un composé représenté par la for- mule (iIa) R4 4iiX délla) R5 o R4 et R5 ont la même signification que précédemment. Les réactions peuvent être effectuées dans di- verses conditions décrites dans le brevet principal. Dans les exemples suivants on présentera la préparation de nouveaux dérivés selon l'invention. Exemr!e 1 - rreparation de l'acide 1-c clorropy!-6.c- difluoro-7- i -azétidin!-5-carb:-.-liiue) 4-dihydro-4-oxo-5-quinOo i _.oa_ ox!icue. d i On chauffe à 1000C pendant 24 heures un nmélange de 0,3 g (1 mmol) d'acide -cyclopropyl-6,7.8-trifluoro- l,4-dihydro-4-oxo-5-cuinoléincarbox-lique, 0,2 g (2 mmo- les) d'acide azétidin-5-carboxylique, 0,5 g (5 mroles) de triéthylamine et 5 ml de DiO. On laisse refroidir, on additionne sur un mé- lange eau/glace et on filtre et recristallise du DEiF/HiO (15:2) et on obtient C,11 g (28 %) de l'aci:e 1-cyclopropyl-6,8-di fluoro-7-(1-azét idinyl-3-carboxy- lique)l,4-aihydro-4-oxo-3-quinoli--ncarboxylicue de pcint de fusion 251-5%. Données sDectroscopiques: n.1;, 6, [oSO-db]: ',a (m, 4); 3,55 (m, w); ,95 (m, 1H); 4,52 (m, 5H); 7,65 (d, 1r, J, = '42 Hiz); 8,55 (s, 1H). IR(I:Br): 2920, I725, 163G, 1460 cm. Exemple 2 - Préparation de l'acide l-cyclopro-pl-6,8- diifluoro-7-('i-az6étidinyl-3-carboxam-ide)- i,4-dihydro-4-oxo-3-ui noiéincarboxylicue. On chauffe à 10C'C pendant 2 heures un m2!ange de 0,57 g (2 mroles) d'acide 1-cycloproryl-6,7,8- trifluoro-1,4-dihydro-4-oxo-3-qu inoléincarboxl icue, 0,35 g (2,6 mmoles) de l'hydrochlorure d'azétidine-3- carboxamide, et 0,6 g (6 mmoles) de triéthylamine dans ml de DidEO. On laisse refroidir, on additionne sur un mé- j0 lange eau/acide acéticue et on filtre et lave à l'eau, et on obtient 0,62 g (66 %) de l'acide 1-cyclorropyl- 6,8-difluoro-7-(1-azétidinyl-5-carboxaride)-1,4-dihydro- 4-oxo-3-quinoléincarbox-ylique de point de fusion 295-8 C. Données spectroscopicues: H R:R;, b6, DlibC-6d, F2P; 1,15 (m, 4H); 5,55 (m, 1H); -4- 4,C5 (m, 1iH); 4,45 (r, 4H); 7,1 (s, iH); 7,55 (m, 2H); &,6 (s, iH). - -1 IR(Br): 5390, 190, 1740j 1665,164C, 1450 cm. Exemple 3 - Préparation de l'acide l-cyclopropyl-6,8- difluoro-7-(1-azétidinyl-3-cyano)-l1,4-dihy- dro-4-oxo-5quinoléincarboxylique. On chauffe à reflux pendant 24 heures une solu- tion de 0,57 g (1,5 mmoles) de l'acide 1-cyclopropyl- 6,8-difluoro-7-(1-azétidinyl-3-carboxamide)-',4-dihydro- 4-oxo-3-quinoléincarboxy-lique (exemple 2) dans 12 rl d'anhydride acétique. Cn refroidit, on filtre et on lave à l'eau et à l'éthanol. On obtient ainsi 0,15 g (27 %) de l'acide 1-cyclcpropyl-6,8-difluoro-7-(1-azétidinyl-3- cya.o -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinol) inca-:l îue de point de fusion > 5C. Données spectrcscopiques: XH., LD [ O-6d, FA]:1,20 (m, 4H); 3,95 (m, 1H); 4,6 (m, 5H); 7,75 (d, J = 12 Hz, I H); 8,6 (s, 1H). -1 IR(K3r): 225C, 17355, 1635, 1650 cm. Exemple 4 - Préparation de l'acide 1-cyclopropyl-6,8- difluoro-7-1 -azétidinyl-3-méthyl-3-hydroxY)- 1 4-dih.droo-4-oxo-3-quinol- incarboxvlique. On chauffe à reflux pendant 10 heures un mélange de C,9 g (2,9 mmoles) de 1'i-cyclopropyl-6,7,8-trifluoro- 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylate d'éthyle, 0,54 g (4,3 mmoles) de l'hydrochlorure de 5-hydroxy-3-méthylazé- tidine, 1 g (10,8 mmoles) de triéthylamine et 10 ml de pyridine. On refroidit et on dilue avec de l'eau, on filtre et lave. On obtient ainsi 0,95 g (89,o) de 1- 0 cyclopropyl-6,8-difluoro-7-(1-azétidinyl-3-5éthyl-5- hydroxy) -1,4-dihydro-4-oxo-5-quinoléincarboxylate d ' éthyle qui est ensuite hydrolysé en chauffanr un mélange de 0,58g (1 mz:ol) de cet ester avec 1,5 ml d'éthanol, et 8 ml de soude G,5N à reflux pendant 5 heures. On refroi- dit, on filtre et on acidifie avec de l'aclde acétique. -2- On filtre et lave à l'eau, et on obtient 0,34 g ?7;) de l'acide 1-cyclcproryl-6,8-difluoro-7- -azéti c i l- 3-mé thyl-4-hydrox-)- 1*dihydrc-4-oxo -3-quio l.' m-' aDo- xylique avec un point de fusion 290-4 C. Données spectroscopiques: 1iH PM, b, [DB0-6d, TFA]: 1,16 (d, J = 7Hz, 4H); 1,48 (s, 3H); 4,05 (m, 1H); 4,26 (m, 5H); 7,66 (dd = Hz, J = 2 Hz, 1H); 8,56 (s, 1H). IR(KBr): 5450, 1725, 1630, 1530, 1460 cm 1. Exermprle 5: Préparation de l'acide 7-(3-trifluoroacêta- mid o-m8 thNxl-, -a z& idinyl)-J -czc iopropyi- 6,6-difluoro-,4-dihydro-4-oxo-5-quinol1in- carbcx-,-iiue. On chauffe à reflux pendant 3 heures urne sclu- tion de C,8 E (2,8 =;:oles' de 'acide l-cyclcprcr.vl- 6,7,8-trif luoro-,,4-dihyaro -4-oxo-3-cuinol incarbox-- lique, C,92 g (4,2 rmmoles) du chlorhydrate de 3-tri- fluoroacétamidométhylazétidine, 8 ml de pyraine et 1,7 g de triéthylamine. On évapore sous vide, on dilue avec de l'eau et on filtre. On obtient ainsi 1,12 g (88,9 %) de l'acide 7-(3-trifluoroacétamidométhy-.-'- azét-idinyl)-i-cycloprc yl-6,8-difluoro-1,--dihycarco-4- oxo-5-auinoléincarboxylicue, de point de fusion 'i45-50CC. Données spectroscopicues: H RIN, b. LDSC-6d, FL]:1,10 (m, 4H); 5,0 (m, 1H) ; ,50 (m, 2H); 4,20 (m,.3 5H); 4,50 (m, 2H); 7,65 (d = 13HzlIH); 8,45 (s, 1H). IR(KBr): 3530C, 1725, 1650, 1460 cm-. Exemple 6: Préparation de l'acide 7-(5-anîométhyl-1- azé&tidinyl)-l-cyclopropyl-6,8-difluoro-1,4- dihydro-4-oxo-5-quinoleincarboxy:licue. On maintient à 80WC pendant 5 heures une solu- tion de 0,8 g (1,6 m=oles) d'acide 7-(3-trifluoroacAta- midométh yl--azétidinyl)- -c yclopropyl-6,8-adiflfoc-',4- P5 dih.drc-4-oxo-3-quinol incarboxvliuce (exermple 5, E634483 -b- dans 30 rzl de soude 1, on refroidit et onr acidifie avec de l'acide acétique et on filtre et lave et on obtient 0,41 g (65) de l'acide 7-(-am.ométhyl-1- azétidcinyl)-I -cyclopropy-l-6,8-difluoro-l,4-dih.ydro-4- oxo--quirnoléincarbox--lique avec point de fusion 190- , C. Données spectroscopiques: 1 Bm;, b, FLASO-6d, m.]: 1,16 (m, 4H); 3,0 (m, 2H); 4,25 (m, 5H); 7,71 (m, 5H); 8,55 (s, IH). IR(KB3): 5500, 1750, 1680, 1630 cm-. Exemrle 7: Préaration de l'acide 1-cyclopropy -6,8- difluoro-7- C5-né svloxy-l-a zétidinyl)-1I 4- dihydro-4-oxo-5-cuinolê incarboxylicue. On maintient à reflux pendant I heure une so- luvion de 0,2 g (0,4 rmole) du 1-cyclopropyl-6,8-difluo- ro 5-m-ésyiloxy--I -a zéeidi mnl -1, 4-d ihy-rc -L-oixo-5- cfainoléincarboxvlate d'éthvle (exeamle 3 du brevet principal n 8 718 2891, dans 6 ml de soude 0,5 N et 1 ml d'éthanol. On évapore sous vide et on add itionne de 'acide acéticue, on filtre, onr. lave et on 2G obtient 0,18 g (96 %i) de l'acide 1-cvyclopropvyl-6,8-di- fluoro -7- ( 5-né s;loxy-l -a zét idinyl' -1,4-dihvdro -4-oxo-5- quinoléincarbox--li-cue de roint de fusion 240-4 C. Données srectroscopicues: -'-H ', LDESC-6d, F -]: 1,19 ', 4H);,3 (s. 3H); 4,06 (m, 2H); 4,54 (m, 2.H); 4,77 (m, 2H); 5,44 (n, 1H); 7,68 (d, J = 14Hz 1H); 8,57,s, 1.H). Exemple 8: Préparation de l'acide 7-[3-(NT'-éthyl-K'- trifluoroacétamidométhyl)-1-azétidinyl] - 6,8-difluoro-1,4-dihydro-1-cyclopropyl-4 - 3 0 oxo-5-quinolé incarboxr!iaue. On chauffe à reflux pendant 2 heures une solu- tion de 1,0 g (3,5 mmoles) de l'acide 1-cyclopropyl- 6,7,8-trifl'u.ro-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxxv- li-cue, 1,4 g (5,7 moles) du chlorhydrate de 3-(;'-- ethym-. '-trifluoroacétamidomeéhyl-azétidine, 9 ml de _ _- pyridine et,; g (26,5 rmoles) de vrithylaiir.e. r. évaPore sous vide et on -ilue avec une solution d'tha- nol dans l'eau (1:,), on filtre e on lave. Cr. obtient 1,3 g (78 ') de l'acide 7-[3-(i'-hl-'-ri'uoro- acétamidométhyl)- -azé idin-l: -6,8-dif luoro-1,-dihydro- 1-cycloprop 1-4oxo-3-cuirnoiéincarboxlicue de point de fusion 208-'2 C. Données spectroscopiques: RISl%, b, EDEYiG-6d_, E2F] 1,'5 'm, 7H); 3,0 (m, > 3,35 (mn, 2.I); 5,72 (m, 2H);; 4,1 (m,; 4,45, 2) 7,6 (C, J = 3,.i)z 1); 6,55 (s, al). IR(KBr): 1i72, 168&, 1466, 1326 cm. Exemrle G: Préoaratin de l'acide 7- ' -é'vn-a::.no- i5 d i: o-1.. ro---c-a.zlcri-yl)-4-o-6o,--u _nol ao- xylicue. On maintien - reflux pendant 5 heures une solu- tion de 0,7 g (1,5 rmmoles)de l'acide 7-L-('-êt -'- trifluoroncéamidomêr:.-'i-azidinvl -6 '- '-dilucro- I,4_-d.r..o-..-c:,cloproryl-4-oxo-5-quirnolé_,car.box:...iaue (exemple 8, dans 9 mi de soude 1ei et ml cd'-thanol. Cn reûfrcI-:, on addidione de l'acide acéticue, on fil- tre et on lave a l'é;anol froid. Gn obtient 6,7 (66,) de l' acide 7-(-i'-ét'hylainomth-."-azé:i-_iyl)- 6,6-difluoro-1,4-dihy-cro-1-cycloprop-l-4-oxo -5-qui-nolé r.- carbox.lique avec poinv de fusion 257-42 C. Données spectroscopiques: 1H PRI, 6, LDDlO-6d, TFA]: 1,2 (m, 7H); 2,6 (m, 1H); 3,0 (m, 2H); 5,25 (m, 2H); 4,05 (m, 1H); 4,25 (m,2H); 4,5 (m, 2H); 7,6 (d, j = 13'-z, 1iH); 8,5 (s, 1h). IR(KBr): 335500, 1624, 1474, 1325 cm-. Exemple 10: Prrparation de l'acide 1-cyclopropyl-6,8- difluoro-',4-dihydro-7-(1 -azétidindyl) -4-oxo- -cuinoléincarb'ooxylique. On maintien: -. 11C-120 C pendant 2 heures un mélarnge de C.6 g (2,1 mmoles) de l'acide 1-cyclopropyl- I, -a4 ihdcro -6,7,8-trifluoro-4-oxo-5-cuinolé ir.carboxy- liue avec 0,25 g (4,4 mmoles% d'azétidine. 8 ri de pyridine et 1 mi de triéthylamine, dans un récipient - clos. On refroidit, on évapore sous vide et on filtre et lave et on obtient 0,6 g (88 %^) de l'acide 1-cyclo- propyl-6,8-dieluoro-,4-dihydro-7-(1-azétidir.inyl)-4-oxo- 3-quinoléincarbox-lique avec point de fusion 289-935 C. Données spectroscopiques: H RgT, b D lDZO -6d]: 1,15 (m, 4H); 2,50 (m, 2H) ; 4,C7 (m, 1r,; 4,45 (m, 4H); 7,70 (d, - = 13z, 1.); 8,58 s,!:%. IR'L:r):1724, 1629, 1460 cr-1 Exezrle 11: réparation de l'acide 1-cycloprop-l-6,8- 1'i5 di fluoro-7- 5-mé th 1 -5-rifluoroac étamido- 1 -azét8idinyl) -4-oxo-3-cuinolé incarboxyliQue. On rainienrt a reflux pendant 5 heures une so- lution de 1 g (5,5 mzoles) de l'acide 1-cyclopropyl- 6,7,8-trifluorc-4-oxo-5-quinoléincarboxylique, 1,15 g (5,3 mmoles) de l'hydrochlcorure de 3-méthyi-3-trifluoro- acétamido azétidine, 2 ml de triéthylamine dans O10 ml de pyr_:ine. On évapore sous vide, on additione de l'eau et on acidifie avec de L'acide acéSicue et on filtre et lave à i'eau et à l'éthanol froid. On obtient 1, 15 g (75 3) de l'acide I-cyclopropjl-6,8-difluoro-1,4-dih.ydro-7-(5- méthyl-3-trifluoroacétamido-1-azétidinyl) -4-oxo-5-quino- léincarboxylique avec point de fusion 208-213 C. Données spectroscopicues: ; RilT b DI:M-d6-FAJ: 1,1 (élargie, 4-1); 1,5 (s, H - (=, [ ô I (m s 6-F. H); 4,0 (m, 1H); 4,2 (m, 2H.); 4,5 (m, 2H); 7,5 (m,IH); 8,5 (s, 1H); 9,8 (s, 1;). IR(Br): 53320, 1725, 1628, 1465 cm. xemrle 12: Préparatior. de l'acide 1-c7cloprop-l-6,E- difluorc-1,4-dihydro-7-(5-é:l--am-no-l - azét id i) -4-oxo -3-quinolé ncarbcxl cue. Crn,.aintient à reflux une solutiorn de 0C,8 g (1,8 nmroes)Je l'acide 1cyclopropyl-6,8-di-fluoro-i,4- dihydro-7-- ( 5-éthyl-3-trifluoroacétamido- -azétidinyl)- 4-oxo-5-cuinoléincarboxylique (exemple 1i dans un mé- lange de 10 mrl de soude IN et 2 ml d'- zanol, pendant heures. On évapore sous vide et on additionne de l'a- cide acétique. On filtre et on lave à l'eau et à l'é- thanol. On obtient 0,55 g (55,) de l'acide -c,-yclopro- pyl-6,E8-di uoro-1'.4-dihycro-7- tid inyl)-4-oxo-5-quinoléincarbox-'iique de point de fu- sion 275-285 C. Dornnées spectrosccrpicues: Z,, [LDi;O-d]: 1,2 (m, 4-H); 1,4 (s, 5H);,G m, 1H); 4,2 (m, 4H); 7,7 (d, J = 13 Hz, 1H). IR(HBr): 3100, 1627, 1466, 1519 cm1. Exeinrle 13: Préparation de l'acide 1-cyclopropl-6,8- kO d if iuoro-7- ( -a c éto xy>-q-a zét idinyl-,4- dihydro-4-oxo-3-quinAoléincarboxylique. Or. dissout C,7 g (2 mnoles) de l'acide 1-cyclc- propyl-6,8-difluoro-7- ( 5-hydroxy-' -a zétidinyl)-1z-- dihvdro-4-oxo-3-cuinoléincarboxyvique (exemoie 2 du brevet PrinciDal n 8 718 289), dans 20 ml de pyridine et on additionne lentement 0,64 a (6,2 m=oles) d'anhydride acétique et on laisse à tempé- rature ambiante pendant 24 heures. On dilue avec de l'eau et on filtre et lave le pricipité. On obtient ain- si 0,54 g (68 5') de l'acide 1-cyclopropy!l-6,8-difluoro-7- 0 (3-acétoxv-1-azétidirnyl)-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinolé in- carboxylicue de point de fusion 259-262 C. Données srectroscoriques: 1H R/I, 6 [DYlbO-6d-2FA]: 1,2 (d, =6Hz, 4H); 2, 1 (s, H); 4,05 (q, J=6Hz, 1H); 4,4 (m., 2,; 4,8 (m. 2H); 5.5 (m, 1H), 7,7 (dd, =13Hz, 3'=2Hz, 1H); 8,60 (s, '1i). - T.R.KBr'): 1742, /71626, 8481 cm- activité pharmacologique antimicrobienne de ces composés a été étudiée selon le protocole décrit dans le brevet principal Xi 8 718 289. Seule, la prépa- ration du milieu de culture a été modifiée, selon les indications exposées ci-dessous. Préceration du milieu contenant les dérivés de formule eénérale '-a A partir d'une solution de 10C0Cg/ml dans ;a0H 0,1, chaque produit est dilué dans kgar i;ueller- :Hiirn.ton (préalablemer.n fondu e: maintenu à 50 C) par di- luions successives de faccn à cbtenir les concentra- tions suivanres: 64 - 52 - 16 - 8 - 4 - 2 - I - C,5 - C,25 - 0,125 - C,06 - C,05./ug de dérivé,ml du milieu. Postérieurement, chaque concentration de chaque Drcduit est réartie dans des bo^tes de Petri de 10 cm de diamètre, a raison de 20 ml de milieu par boîte et autant de botes cue de microorganismes à tester. L'inoculation des bo^tes s'effectue au moyen 0 d'un multiinoculateur type Steers. l'inocule étant ap- crcx-mat4vener. de 1,2 x 105 ufc/microorganisme. Fosté- * rieurement on incube à,5 C - 2 C rendant 20 heures. Reé sul tats. Les résultats obtenus sont décrits dans le ta- bleau suivant. ClI "in vitro" comparées à l'acide pipémidique (h.P.). Les concentrations sont données en/ug/ml. Bac.llus subtil. s E; X L li P L E S IlICt 12 3 4 5! 77 1 ú3 9 10 11il 1 A.P. _AC.6 ... {. _ AUCu 6633l 8 0,06 0,06 0,05 0,06 0,06(0,05 0,1 0,06,40,0 8 i- C --s. i' i_ _______ 66_ __ __3 03;12l., 5 ",0 Bacillus cereus 64 0,25 0,50,251 1,5 0,2 025 0,12 16 !ATOC 117'78 Strep. faecalis I Staphj 6 epdnii o0, O,50 0,25 1, 0o,12 00 0,5 2 2 01; 0, 2 0,12>64 ATCC 10541! 2, staph. aureus a_ _.__ C644,1 7 4 4 1 ' 0,26 0,5 1025 0,25 0,12 64 {ATCc;'51 78 4'O; C t r. f reund i i64 o,0, 'io,1o,' 1;)O0,056 0, 5'1;, c5o,12O,0 4 I I _Staph. epidermidis. _ 64 25 0,1206 ATC 15-1, 1lrgC ra 1551i64 0,0i0,50 0,25 0,25 0,06 0,50,5 0,12 0,25:0,164 _ _-.-j- -- _ - Ps. aeruginosa I 5 ATCC 10145- Citr. freundii A'I'CC 11606 64 0,50 I 0,5 I1 02 50,5 10,5 I10,25 0,-12 0, 0r 4 64 OL,5 1(1 5 0,5 0,2 ATCC 83019 Jc) _TC( 1..___ 10, CO A E X L i Pl L E S | HI _ 2 | 3 45 L7 8 9 10 il12 A.P. Trtu vulgaris AProCe 8427ari64 O, 2510,5110, 51I 0,25 0,I5 0,25 16 :ATCC 8427 l'eb. pneumoniae I 6 ' ATCC 10031 64 0,06 0,50 0,5 10,'5io,o3 0,5,10,25, 506 J L;al. tihinurium Lal. tyhinurium 1 64 0,501 0,5 I 0,25 4 i1 1 0,5 0, 25 0,06 8 tATGC 14028 { j. ,. - 1, -' Lal. typhi I I nt aerogenes 64 O, jO'1,0,5 1Il 0,25 5'5 1|.50.25t0,06 42 iATCC 6559 0, 2510,5 I0,2 0, [,2,3 4 04,501i0, O(0, _Ent. aerogenes _6.,, AT___1_038_64___501:0,5 0,25 015 j:(5 j1j0,25I0,25i0,06 32 nT. 23355e 64 10,25 10,5 1 i0,25 0,5 0,5,25 0,25zu,03 8 ÀTCC 2l5 ___,__0-1___- I2À71 3err. marcescens64 1I0,5 | 15 2 0LK I5 1(05C 0,12 16 _ _ __ _r _^__. 06 Shigella flexnerii I oe00,525 T2 05,03 4 - W....;.....,' ATO0 12022 64 o,25 0,5o.,5 0,25 o0,25 1o102 0,, 4 Co i I ' 'e Comp-e tenu de leurs bornes protrr-iétés -rharma- coiogiques, les dérivés de formule générale (a) sont donc suscentibles d'Stre utilisés en zédecine humaine et/ou vétérinaire, pour le traitementv des infectiorns aigus, chroniques et récidivantes systémicues ou 'localisées, causées par des micrcorganismes Gram--osi:--s et Gram-négaifs sensibles aux produits objet de ia pré- sente invention, dans le tractus gastro-intestinal ou génito-urinaire, l'apDrareil respiratoire, la peau et les tissus mous, ainsi cue les infections neurologicues et odontostcmazoloCicues. n thérapeu-ique humaine, la dose prorosée des dérivés de la rrèsente inrvention est environ comrrise entre 40C et 20CC mg/jour pour un adulte, par exempie adrinistree scus la forme de corrrim.s ou de Félules. Cetve posologie peut t outeois varier en fonc:on de la gravité de l'affection. On indiquera ci-après, à titre d'exemries, deux formes Calénicues rarticulières 'des dérvés, objet de la présence invention. Exemrle de formule par comprimé ComDosé de i'exemple 12 C,4-C g Carboxy. méh;hylamridon 0.C18 E Poclyornylpyrrolidone}29-52 C0,30 g Cellulose microcristalline 0,146 g Silice colloîdale 0,003 g Stéarate de magnésium 0,0053 g 0,600 g Exemple de formule car gélule C Composé de l'exer.ple '2 0,400 z cellule microcristalline 0,0556 g silice colloïdale 0,O022 g stéarate de magnésium 0,00GC22 C -4C g - 4- _î|_ 'i S_[0 I -;ouveaux composés hétércc,-cliques, selon l'une des revendications du brevet principal n &7 1828G9, caractérisés en ce qu'ils répondent à la for- - mule générale (Ia) 6 COO FR I 1 H R4 F A (la) dans laquelle R3 rePrsenre un atome d'hydroEène ou un radical alkyle inférieur. R4, R5 et R6 représentent indèpendamnent les uns des autres, un atome d 'hfdrozène, un radical alk;le cO0 inférieur, un radical hydroxyle, un radical amino, un radical aminoalkyle, un radical alkéjlam-inoalkyle, un radical rnsyloxr, un radical cyano, un radical carbox-l!ique, un radical alk-icarboxUlicue par exemple acétox--, un radical carboxamideo, un radical acétarido c5 ou un radical acéta:idoalkyle, le groupe alkyle libre terminal pouvant être fluoré dans ces deux derniers radicaux et l'atone-d'azote dans le radical acétanido- alkyle pouvant être substitué par un groupe alkyle. 2 - Les dérivés d'acide 'i-cyclopropyl-6,8- difluoro-1,4-dihvdro-4-oxo-3 quinoléincarboxylique,. selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils ré- pondent à la formule générale (ia) avec R3 et R6 rerré- sentés respectiverment par un atome d'hydrogêne et R4 et R5 avant la mêrme sim-.ificavion cue pr&c6dernent. -15- 3 -Les composés répondant à la formule Céné- rale Ia, selcn a revendication 2 sélectionnés dans Le groupe suivant: - acide 1-c-ycloprop-l-6,8-difluoro-7-(q-azétidinyl-5- carboxylique)-i,4-dihydro-4-oxo-5-ouinol!6incarbox.- lique, - acide 1-cycloprol-6,8-difluoro-7-(iaztidiyl-3- carboxamide)-1,4-dihydro-4-oxo-5-quinolé incarboxy- lique, - acide i-cycloprcpyrl-6,8-difluoro-7-(i-azétidiryl-5- cyano)-1 4-dihydrc-4-oxo-5-quirol incarboxylicue, - acide I-c:clorrcpyi-6,8-difluoro-7-I1-azétidinyl-5- méth:l -3-hydc:) -'., -dihyaro-4-oxo-5-cuinol incarba- xylique, - acide 7- '-t'fl"uoroa c a'io -m.... --azé. jii.,-1- cyclop ropyl-6,-difluoro-',4-dihydro-4-oxo -5-quinol in- ca-rbcx-lique, - acide 7-(3-aioth- -aztii)--cycoro - 6,8-difrluoro-1,4-d ihdro-4-oxo-5-qm-4inol in-ca rboxyi- lique, - acide q-c-.cloproryl-$,8-dif!uoro-1t-diy.re-7sxy1-- - acide 1-cy-clorrop-jl-6,E-difluoro-7-(3--ésylh5-,-3-vi azé tid inyl -q, 4-d ihydro-4-oxo-3-ouinoi&incarboxy _ique, - ac:de 7-[ -- i' -êthyi-ll '-trif!uoroac&amidolétkr!)-i- azét idiny'] -6,8-diflucro-1. 4-dih;yro-1 -cycioroi- 4-oxo-3-quino! éincarboxylique, - acide ?(3-( '-éthyl aminomeéthyi-1-azétidinyl)- -,8- difluoro-1,4--d ihyd ro-1 -c;yc lopropyi-4-oxo-3-quinol in - carboxylique, - acide 1-cyclopropyl-6,S-difluoro-1,4-dihycdro-7-(I- a5 m zé tidiny) -4-oxo-5-quin cl iricarboxy-lique, - acide 1-cyclopropyl-6,E-difluoro-7-(3-éthy!l-5-tri- fluoroacétazido-l -azétidinyl)-4-oxo-5-quinoli ncarbo- xylique, - acide 1-ci.clorouyl-o,8-diluoro-,,4-dihydro--( 3- méthyl-5-anino-î-azétidinyl)-4-oxo-3-cuino!'incarboxy- -16- licue, - acide i-cyciorroyl-6,8-diflubro-7- 5-acétox?-i-azéti- dirn-y' -1 4-ih o-4-oxo-5-uino éincarbcx-licue 4 - Procédé de préparation des dérivés de for- mule la selon les revendications 1, o et 3, caractérisés en ce cu'il consiste à faire réagir un comoosé hétéro- cyclique de formule (Ia) F e 0 I- F lia C oi 3 a la même sienification que précédemment avec un composé représenté par la formule (iiIa) H IH R4 I- IIIa 5- titre de médicament, les composés de for- mule générale (ia) et leurs sels thérapeutiquement ac- ceptables selon l'une des revendications 1, 2 et 3, spé- cialement comme antibactérien. 6 - Gompositions pharmaceutiques, caractérisées 0 par le fait:u'elles contiennent, outre un support phar- maceuticuement acceptable, au moins un composé de for- mule géenrale 'Ia) ou l'un de leurs sels physiologique- ment acce.tables, selon l'une des revendications 1, 2 et 3.