FR 2630912 A1 19891110 FR 8806173 A 19880506 La présente invention concerne une nouvelle compo- sition grace à laquelle on peut administrer desmédicaments sous la forme d'une poudre, en capsules ou gélules, ou, plus particulièrement, sous la forme d'un liquide.La forme citée en dernier lieu pour administrer des médicaments est connue sous l'appellation de mélange, ce qui signifie que le médicament a été mélangé à un véhicule liquide. Le pro- blème se pose plus particulièrement dans le cas des médi- caments médiocrement solubles. Un objectif que l'on recherchait au-cours de la préparation de médicaments résidait dans la production d'une composition pharmaceutique dépourvue d'effets secon- daires et à partir de laquelle le médicament était absorbé aussi complètement que possible à l'endroit voulu du tube digestif, par exemple, au début de l'intestin grêle. Dans de nombreux cas, il est important qu'un médicament soit transporté -jusqu'au-delà de l'estomac, pour-la bonne rai- son que le suc gastrique peut convertir le médicament en une forme moins active ou même inactive. Par conséquent, l'absorption ne doit pas avoir lieu avant l'intestin grêle. Les cas dans lesquels on administre un médicament sous la forme d'un mélange constituent tout un domaine en eux-mêmes. Outre les facteurs susmentionnés, il est égale- ment nécessaire, dans ce cas, de prendre en considération les effets exercés sur le médicament par le liquide véhi- culeur du mélange. Le mélange est virtuellement la seule forme d'administration de médicaments dans certains cas spéciaux, comme de petits enfants et des individus vieux, ainsi que les personnes dont l'aptitude à avaler estgênée pour l'une ou l'autre raison. Dans ces cas, il n'est possible d'administrer ni comprimés, ni gélules ou capsules. La rupture d'un comprimé ou d'une capsule signifie fréquemment, pour sa part, que ses proprié- tés souhaitées ont disparu. Dans le cas plus particu- lier o des enfants sont concernés, la forme sous laquelle on administre un médicament doit être insi- pide, ou, de préférence, posséder une bonne saveur. Avec certains médicaments, on a tenté d'éviter plus spécifiquement le mauvais got en préparant un ester ou un sel du médicament qui n'avait plus de mauvais goût. Cependant, cette façon de procéder com- porte deux désavantages. L'un de ces désavantages réside dans le fait qu'il n'est néanmoins pas possi- ble d'éliminer totalement le mauvais goût, étant donné que la forme de dosage contenant le produit de la réaction contient également toujours encore une cer- taine quantité du composant initial à mauvais goût et l'autre désavantage réside dans le fait que l'absorba- bilité s'en trouve ainsi gravement diminuée. Dans un mélange connu de ce type, on a utilisé l'éthyl- succinate d'érythromycine à titre de composé actif. On a fait des tentatives pour satisfaire de manières fortement différentes les besoins existant dans ce domaine et il est ainsi connu d'enrober un comprimé d'une ou plusieurs couches d'une substance dont on espère qu'elle possède les propriétés souhai- B e9uTrsep %uemenbT;Tods sncd;se uoTI.:sodmoo UE ú SUBp eeT'I[Tn UoTsnLJTP ap au'.Jqmam el enb jeuuoT;uem a.ilno ue lne; -I *eguBeIm unip amao; UT snos aes9T - %n e.a.%5p aj.amjied TnI inod eulgEm ue sdmeIuo: luemmesr;;ns sud u.zesTsqns au uoT;Tsodmoo el enb sepsTIT4n seqonoo sep JT^.Bd B puTm.zaq9p;uemaeTuIo 02 ae. Ind IT sTem isSuel9m sep sump uoTITsodmoo el.Tpl op elletn.ueA uo lsTITnalI B UOTsnIlu auno -na aAnoJ. au uo 'auuo'l:l.uemsns eaeaTq el su5a sannlts sep suBp aTnp -oi.zUT aê; nsue %sa enueqqo TSUTe enbrTnaoumreqd uoT çz -Tsodmoo a" 'esolnllao op. ATap up unp r.4Tsuoo %Jd us xnod Ise auJ.exe aetqoaue[ Ie 'I ae;T2.TzpTni enbT. -su'd a.%eTIeum eunip.e esolnlleo IXtlpq p eSuuiTm unp apuemep eaeo suBp s9Luesgd soaldmexe xn" luamSmaoj -uoo 4 9n%4Tsuoo tXu9% au. zeuT aseqoauel s uemo oo -Tpg9 np elnuuJa un ans eouqoiuap aqonoo alqnop aun esTIT;n uo 'uoTl.Tsodmoo eao suesa.eunresuS uo%'[no --To ul.ad 9qqosqe %sa If nro '[ia, uTse;uT1 suzp s OmOamo%&l Sp Wlep-ne 'oumoqseal StBp aldmexe azud sSepToB suoI.puoo sep suup alqnlos luemae.o; Iuemeo;L -TPgm un jejjodsuexj; op eIqrssod;sa IF *,nb;pueaeJ se eaTo emmoo sallenbel ep apTBa, q uoT'.Tsodmoo sun;%:zoap I.g gl, cg %eAaJzq Sp epuumep qI uuszodmT luszoaqaTTnol.qaed moqm0ouX no aTej;-ZToAus un eTsseogu;nb I.a un.se aeueîgm unp uop.uzudd oL el enb enbTpuF Tnb ao* sma.zdmoo xns %ueauoddci.z as TnTeo enb 91.TmTI sn'd dnooneaq Ise anbTuqoae UT ap a.9' - '2e9ue'gm unip uo'l:senb %se 'lnbsjo'I sassTBJ sap %a asolnlleo op s*AT- gp suTUr.Jeo pSTIT.n uemeltug9 u uo 'sesX%. saa.nep senbTIsuId se-eT;Iem sep oeau alqmuesua sanBgp 'sslnes saute% -aeo 'seBqoiueT p eal% B senbT; Seid sezaTm sesaeATP 9sTiT.hn uo 'suoTTsodmoo sesna.zqmou ap suea '.aue2 ao Sp suoTTsodmoo op sauTUIugo sap %VuUOo uO 's9%. ZL60ú9 production d'un effet retardateur et que le médica- ment conférerait un goût au mélange. La libération du médicament serait retardée en continu et ne viserait pas seulement un point déterminé d'absorption, ainsi que cela est nécessaire, lorsque l'on a recours à l'emploi d'érythromycines. Une autre possibilité selon l'état de la techni- que est décrite dans la demande de brevet EP 169236 qui décrit une composition plus spécifiquement desti- née à être utilisée dans un mélange et dont on reven- dique qu'elle subsiste en mélange pendant au moins jours. Dans cette dernière possibilité, on a éga- lement recours à deux couches, parmi lesquelles la couche interne est faite de graisse, de cire, d'un acide gras, d'un ester ou d'un alcool gras ou alipha- tique, possédant un point de fusion d'au maximum 49 C, et dont la couche externe est faite, pour sa part, de prolamine, d'un dérivé de cellulose, d'un éther de cellulose ou d'amidon. La composition susmentionnée contient, à ti- tre de première couche d'enrobage, une substance qui se décompose sous une forme perméable dans le tube digestif et qui constitue un principe étranger à la composition maintenant inventée. En outre, la demande de brevet EP publiée précitée vise ce que l'on appelle une composition à libération réglée de la substance médicamenteuse, tandis que, dans la composition con- forme à l'invention, le but est de transporter le mé- dicament en un certain point du tube digestif, sans exercer un quelconque effet retardateur de libération du principe actif. La présente invention a pour objet une compo- sition grâce à laquelle on peut éliminer les désavan- tages des compositions de la technique antérieure et l'invention a plus particulièrement pour objet une composition que l'on peut utiliser pour l'administra- tion par la voie orale, sous la forme de poudre, tassée dans des gélules ou, plus spécifiquement, sous la forme d'un mélange, par exemple, d'un mélange avec des sirops de sucres apprêtés de pharmacopées, la- quelle composition selon l'invention transporte le médicament au-delà de l'estomac sans que le suc gas- trique soit capable d'affecter le médicament en question. En outre, la composition suivant l'inven- tion provoque une absorption pratiquement complète du médicament, de manière spécifique, au début de l'intestin grêle. Le but est également d'éviter sensi- blement complètement les désavantages d'administra- tion de médicaments à mauvais goût, particulière- ment à des enfants. Les avantages de la composition selon l'inven- tion ont été obtenus en utilisant, par-dessus le noyau de médicament, trois couches dont la première est constituée d'une graisse qui sera décrite plus loin avec de plus amples détails. La seconde couche est réalisée d'un mélange de la graisse précitée et d'un polymère qui sera décrit plus loin avec de plus am- ples détails, et la couche externe est, pour sa part, constituée de la graisse sensiblement pure qui a été utilisée pour la confection de la première couche. Aux interfaces, la graisse et le polymère peuvent être quelque peu mélangés l'un à l'autre. La graisse sus- mentionnée a déjà été utilisée en vue de combiner de petites particules du médicament en plus grands gra- nules ou grains. La moyenne de la répartition granu- lométrique des grains gras produits conformément à la présente invention et contenant le médicament à l'intérieur d'eux, est habituellement d'environ 30 à gm, de manière appropriée d'environ 50 à 150 gm et, de préférence, de 80 à 140 Rm. On a ainsi produit une composition qui est insipide, qui demeure en mélange à l'état inchangé pendant de longues périodes, qui se décompose et se rompt au début de l'intestin grêle et qui, en plus de n'importe quelle autre chose, donne lieu à une libération complète et à une absorption totale même de médicaments médiocrement absorbables. Suivant l'invention, des graisses qui con- viennent à l'emploi à titre desgraisses précitées, comprennent plus spécifiquement les triglycérides d'acides gras saturés à grandes molécules, compor- tant de 11 à 23, plus spécifiquement 12 à 18, atomes de carbone. Conviennent également aux fins précitées, des mélanges des triglycérides des acides gras susmen- tionnés. Le triglycéride de l'acide myristique, A savoir le trimyristate de glycéryle, convient parti- culièrement bien à l'emploi conforme à l'invention. Les points de fusion des triglycérides présentés sont supérieurs à 47eC, particulièrement supérieurs à 50eC. Un ester de l'acide phtalique et d'un dérivé de cellulose, comme le phtalate d'hydroxypropylméthyl cellulose, soluble dans l'eau à un pH supérieur à 4,5, convient à l'emploi à titre de polymère selon l'invention. A l'aide de la composition conforme à l'inven- tion, il est possible de produire un mélange qui se conserve bien, étant donné que la couche protectrice utilisée est totalement insoluble dans l'eau. D'au- tre part, la composition selon l'invention voyage à travers l'estomac sous une forme sensiblement inchan- gée, étant donné que les acides et les enzymes que l'on trouve dans l'estomac ne décomposent pas le re- vêtement selon l'invention et que le pH en tant que tel n'a pas d'effet sur la dissolution du revêtement. Par conséquent, la décomposition ne s'amorce pas avant le début de l'intestin grole dans lequel le médica- ment est rapidement libéré et rapidement absorbé dans la circulation. Un produit enrobé de l'enrobage selon l'invention peut par conséquent être utilisé également pour le traitement local dans le tractus intestinal. La quantité totale des matières d'enrobage employées varie de 50 à 95 % en poids du poids du produit complet. Dans la couche dans laquelle on uti- lise à la rois du polymère et de la graisse, la pro- portion de polymère atteint 15 à 99 % en poids dans cette couche. Dans des compositions conformes à la présente invention, il est possible de doser n'importe quel médicament médiocrement soluble, mais les substances possédant des propriétés pour lesquelles la forme de dosage susmentionnée est particulièrement souhaitable, comprennent divers antibiotiques, comme 1' éry-thromy- cine et ses dérivés, des pénicillines et des dérivés de la pénicilline, et également d'autres antibioti- - ques. Certains exemples d'antibiotiques pour l'admi- nistration desquels la composition en question con- vient tout particulièrement bien, sont l'asistrate d'érythromycine, d'autres érythromycines, comme 1' érythromycine base et le stéarate d'érythromycine, la phénoxyméthyl pénicilline, l'ampicilline et cer- taines céphalosporines, des substances chimio- thérapeutiques, comme des sulfamides, des tétracycli- nes, le triméthoprim, la nitrofurantoIne, etc. On prépare la composition conforme à l'inven- tion en ayant recours à la technique dite à lit flui- disé, conformément à laquelle la graisse, dissoute dans un solvant, est déposée à la surface d'un gra- nule de médicament qui a été préalablement pilulisé en utilisant une graisse du même groupe et sur la pi- lule ou grain ainsi obtenu, on dépose ensuite, éga- lement à partir d'un solvant, une couche d'un mélange de graisse et de polymère et on dépose finalement de nouveau de la graisse pure sur la surface externe du produit. On emballe la substance pulvérulente ainsi obtenue en vue de son administration par la voie ora- le, comme sous la forme d'une poudre ou on l'intro- duit dans des gélules, ou bien on utilise la poudre pour la préparation d'un mélange. De manière classi- que, on prépare un mélange en mélangeant une quantité appropriée de la poudre selon l'invention avec des solutions de sirops aromatisées. Des solvants qui conviennent à la mise en oeu- vre du procédé comprennent, de manière spécifique, des hydrocarbures halogénés, comme le chlorure de méthyl- ene, l'acétone, un alcool inférieur, ou un mélange de ces solvants. On produit industriellement l'enrobage en mettant les particules à enrober,à un certain mo- ment, dans un appareil approprié et en pulvérisant la matière constitutive de l'enrobage, dissoute dans des solvants, sur la poudre. Le solvant s'évapore et la matière constitutive de l'enrobage demeure sur le granule. On répète ce procédé avec les matières sou- haitées pendant le nombre souhaité de fois afin de produire les diverses couches. Les propriétés de la composition selon l'in- vention ont été testées en se servant des expériences qui suivent. On a examiné les propriétés des produits con- formes à l'invention en réalisant des expériences d' absorption aux fins desquelles des patients volon- taires ont ingéré des produits se présentant sous forme de mélanges, réalisés avec l'enrobage selon l'invention. Chacun des sujets soumis à l'essai a trouvé que les mélanges avaient une bonne saveur, et on n'a pas signalé de perception du mauvais goût du médicament. Au cours du test d'absorption, le mélange à base d'asistrate d'érythromycine, pourvu d'un enro- bage conforme à la présente invention, a été comparé au mélange à base d'éthyl-succinate d'érythromycine qui se trouve sur le marché et que l'on utilise cou- ramment dans le monde entier, en pédiatrie, lors- qu'il faut procéder à un traitement par l'érythromyci- ne. Les résultats des essais d'absorption sont illus- très sur les figures 1-2 annexées, qui montrent clai- rement que la proportion effective ou efficace de la préparation de mélange conforme à l'invention est nettement meilleure que celle de la préparation de référence, en ce qui concerne tant les esters non hydrolysés que l'érythromycine libre. Sur les figu- res, la valeur AUC (AUC = surface sous courbe) de 1' ester non hydrolysé, est de 23,01 pour la composi- tion suivant l'invention et de 2,04 pour la prépara- tion de référence, et les valeurs respectives de l'érythromycine libre sont de 5,95 pour la préparation selon l'invention et de 1,48 (gg/ml) x h pour la préparation de référence. Dans le cas d'une grande proportion d'antibio- tiques, la durée d'un traitement est d'approximative- ment dix Jours. Pour cette raison, il est nécessaire que les mélanges demeurent sensiblement inchangés pendant au moins 14 Jours. On a noté que le mélange à base d'asistrate d'érythromycine, pourvu de l'en- robage selon l'invention, demeura sensiblement in- changé pendant la période susmentionnée. Ainsi que cela ressort également, de manière non ambiguë, des expériences susmentionnées, la com- position selon l'invention a rempli avec un succès extrême toutes les conditions relatives aux propriétés souhaitées. C'est ainsi qu'elle se conserve parfaite- ment, qu'elle est insipide et qu'elle est parfaitement absorbée. Les exemples qui suivent illustrent la pré- paration de compositions pourvues de l'enrobage selon l'invention. Exemple 1 Poudre enrobée d'asistrate d'érythromycine Asistrate d'érythromycine 65 mg I Trimyrlstate de glycéryle 60 mg Chlorure de méthylène * 180 mg II Trimyristate de glycéryle 20 mg HPMCP - - 20 mg- Alcool concentré * 60 mg Chlorure de méthylène * 230 mg III Trimyristate de glycéryle 60 mg Chlorure de méthylène * 180 mg * est évaporé au cours du procédé On a préparé de petits grains gras (moyenne de distribution granulométrique 100 tm) par la technique à lit fluidisé en granulant et en enrobant partiel- lement le médicament en premier lieu par la solution I. Ensuite, on a déposé une couche de graisse - polymère à partir de la solution II sur les surfaces des parti- cules et on a finalement déposé de la graisse pure à partir de la solution III. Par mise en oeuvre du procédé décrit à l'exem- ple 1, on a également préparé des enrobages pour divers médicaments. 2m 08.. eutl.iq;qm ep a n.oLTO Sm Oi. 9m os7 stL"6Zao6Ci2 ap 0m 2m OiZ * aeuqlXl.m op ainaoM Sm 06. olúa04lap o epXun.o- I 5 Sm G9 auToXmoTlr,-ap.,s:Vo auTo-mozt"J.,zasp as;,.sTSe:p eaqo-ue aezpno epeooad np smznoo nu e.odsea %sa s 2m 0ú aualxtnm ap ainzolm 9m o; alXJ9oAlSi ap assd 9m GL L euaoç2m ap ean.zmo-i Sm 0ú * queouoo IOOOIV 2m o0 dOl- 9m OL eIaLgo&9Iap e;a sT mT;.z01 II 9m 09L * eue Iqipm ap aJTnolqD Sm oei eiapo6L9 ap e;sT.L4CmTJ I S 2m çW auTromoatr4ÀJp e8J;gss eUTOXmoqZXa t p eleB9ssT SU p agqoaue eapnoj ZL609Z zalamx gl, 60ú9Z. III Trimyristate de glycéryle 100 mg Chlorure de méthylène 300 mg * est évaporé au cours du procédé Exemple 4 Poudre enrobée d'asistrate dtérythromycine Asistrate d'érythromycine 65 mg I Trimyristate de glycéryle 60 mg Chlorure de méthylène * 180 mg II Trimyristate de glycéryle 10 mg HPMCP 50 mg Chlorure de méthylène * 250 mg III Trimyristate de glycéryle 60 mg Chlorure de méthylène * - 180 mg * est évaporé au cours du procédé Exemple 5 Poudre enrobée à base d'érythromycine Erythromycine 45 mg I Trimyristate de glycéryle 60 mg Chlorure de méthylène * 180 mg II Trimyristate de glycéryle 20 mg HPMCP 20 mg Alcool concentré * 60 mg Chlorure de méthylène * 230 mg III Trimyristate de glycéryle 60 mg Chlorure de méthylène * 180 mg * est évaporé au cours du procédé Exemple 6 Poudre enrobée de stéarate d'érythromycine Stéarate d-'érythromycine 65 mg I Trimyristate de glycéryle 60 mg Chlorure de méthylène * 180 mg II Trimyristate de glycéryle 20 mg HPMCP 20 mg Alcool concentré * 60 mg Chlorure de méthylène * 230 mg III Trimyristate de glycéryle 60 mg Chlorure-de méthylène * 180 mg * est évaporé au cours du procédé Exemple 7 Poudre enrobée d'asistrate d'érythromycine Asistrate d'térythromycine 65 mg I Trilaurate de glycéryle 60 mg Chlorure de méthylène * 180 mg II Trilaurate de glycéryle 20 mg HPMCP 20 mg Alcool concentré * 60 mg Chlorure de méthylène * 230 mg III Trilaurate de glycéryle 60 mg Chlorure de méthylène * 180 mg * est évaporé au cours du procédé ExemPle 8 Poudre enrobée d'asistrate d'érythromycine Asistrate d'érythromycine 65 mg Triglycéride d'acide caprique 60 mg Chlorure de méthylène * 180 mg II Triglycéride d'acide caprique 20 mg HPMCP 20 mg Alcool concentré * 60 mg Chlorure de méthylène 230 mg III Triglycéride d'acide caprique 60 mg Chlorure de méthylène * 180 mg * est évaporé au cours du procédé 15. Exemple 9 Poudre enrobée d'asistrate d'érythromycine Asistrate d'érythromycine 65 mg I Triglycéride d'acide stéarique 60 mg Chlorure de méthylène * 180 mg II Triglycéride d'acide stéarique 20 mg HPMCP 20 mg Chlorure de méthylène * 250 mg III Triglycéride d'acide stéarique 60 mg Chlorure de méthylène * 180 mg * est évaporé au cours du procédé Exemple 10 Poudre enrobée d'asistrate d'érythromycine Asistrate d'érythromycine 65 mg I Triglycéride d'acide lignocérique 60 mg Chlorure de méthylène * 180 mg II Triglycéride d'acide lignocérique. 20 mg HPMCP 20 mg Chlorure de méthylène * 250 mg III Triglycéride d'acide lignocérique 60 mg Chlorure de méthylène * 180 mg * est évaporé au cours du procédé Exemple 11 Poudre enrobée de phénoxymdthyl pénicilline Phénoxyméthyl pénicilline 100 000 IU I Trimyristate de glycéryle 60 mg Chlorure de méthylène 180 mg II Trimyristate de glycéryle 20 mg HPMCP 20 mg Chlorure de méthylène * - 250 mg III Trimyristate de glycéryle 60 mg Chlorure de méthylène * 180 mg * est évaporé au cours du procédé Exemple 12 Poudre enrobée de sulfasalazine Sulfasalazine 60 mg I Trimyristate de glycéryle 60 mg Chlorure de méthylène * 180 mg II Trimyristate de glycéryle 20 mg HPMCP 20 mg Chlorure de méthylène * 250 mg III Trimyristate de glycéryle 60 mg Chlorure de méthylène * 180 mg * est évaporé au cours du procédé Exemple 13 Poudre enrobée de sulfasalazine Sulfasalazine 60 mg I Tristéarate de glycéryle 60 mg Chlorure de méthylène * 180 mg II Tristéarate de glycéryle 20 mg Acétate-phtalate de cellulose 20 mg Acétone * 60 mg Chlorure de méthylène * 230 mg III Tristéarate de glycéryle 60 mg Chlorure de méthylène * 180 mg * est évaporé au cours du procédé ExemDle 14 Poudre enrobée d'asistrate d'érythromycine Asistrate d'érythromycine 65 mg I Trimyristate -de glycéryle - 60 mg Chlorure de méthylène * 180 mg II Trimyristate de glycéryle 3 mg HPMCP 37 mg Alcool concentré * 60 mg Chlorure de méthylène 230 mg III Trimyristate de glycéryle 60 mg Chlorure de méthylène * 180 mg * est évaporé au cours du procédé REVENDICATIONS 1. Composition qui convient à l'utilisation sur la surface d'un granule de médicament lorsque le médicament est administré sous forme dosée, plus par- ticulièrement, sous la forme d'une poudre, intro- duit dans des gélules ou capsules, ou sous la forme d'un mélange, caractérisée en ce qu'elle est consti- tuée d'au moins trois couches, la couche la plus à l'intérieur de la composition se composant d'une graisse sensiblement pure, la couche médiane se composant de graisse et d'un polymère, et la couche la plus à l'extérieur se composant à nouveau d'une graisse sensiblement pure. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la graisse utilisée est un triglycéride d'acide gras. - - 3. Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que la graisse utilisée est le triglycéride d'un acide gras saturé qui contient de 11 à 23 atomes de carbone. 4. Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que la graisse utilisée est le triglycéride d'un acide gras saturé qui contient de 12 A 18 atomes de carbone. 5. Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que la graisse utilisée est le trimyristate de glycéryle. 6. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le polymère employé est un ester de l'acide phtalique et d'un dérivé de cellu- lose. 7. Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce que l'ester utilisé n'est seulement soluble dans l'eau qu'à un pH supérieur à 4,5. 8. Composition suivant la revendication 6, caractérisée en ce que l'ester utilisé est le phtalate d'hydroxypropyl-méthyl-cellulose. 9. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la proportion de la couche qui contient à la fois de la graisse et du polymère représente de 50 à 95 % en poids du poids du produit achevé. 10. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la couche qui contient à la fois de la graisse et du polymère contient le poly- mère à raison de 15 à 99 % en poids de la couche en- tière. 11. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que la moyenne de la distribution granulométrique du produit achevé est de 30200 Rm, de préférence 50-150 Fz, et, mieux encore, 80-140 pm. 12. Utilisatibn de la composition suivant la revendication 1 sur la surface d'un médicament médio- crement soluble pilulisé par utilisation de la graisse suivant la revendication 3. 13. Procédé de préparation de la composition suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on dépose la graisse/le mélange de graisse et de polymère/ la graisse, dissous dans un solvant orga- nique, sur le granule de médicament selon les.prin- cipes de la technique à lit fluidisé. 14. Procédé suivant la revendication 13, carac- térisé en ce que le solvant employé est un hydro- carbure halogéné, plus particulièrement le chlorure de méthylène, l'acétone ou un alcool inférieur, ou un mélange de ces produits.