FR 2630110 A1 19891020 FR 8804870 A 19880413 1 2630110 La présente invention concerne de nouveaux dérivés doués de propriétés anticancéreuses appartenant à la famille des rétinoïdes, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. On connaît de nombreuses substances de la famille des rétinoîdes réputées pour leurs propriétés anticancéreuses. Les brevets US 4,054,589; US 4,106,681; US 4,137,246; US 4,165,103; US 4,169,100; US 4,171,318; US4,224,244; BE 861982; FR 2 556 348; EP 111124 décrivent des dérivés de la famille des rétinoides dont la chaîne tétraénique est portée par une structure monocyclique cyclohexénique ou benzénique. Plus particulièrement, le brevet US 4,105,681 décrit l'étrétinate utilisé en. thérapeutique et dont les propriétés anticancéreuses sont aujourd'hui connues. Par ailleurs, les brevets US 4,588,750 et 4,326,055 décrivent des molécules dérivées des rétinoîdes, dans lesquelles la chaîne tétraénique est remplacée par un groupement pméthyl styryl, ce dernier étant fixé sur une structure bicyclique dérivée du tétrahydronaphtalène. Les besoins de la thérapeutique exigent le développement constant de nouveaux anticancéreux dans le double but d'obtenir des molécules à la fois plus actives mais également moins toxiques. Les dérivés de la présente invention possèdent une structure originale constituée d'un ensemble P méthyl styrène fixé sur une structure bicyclique de type chromène, que l'on rencontre dans de nombreuses substances naturelles, éventuellement substitués sur l'un ou l'autre noyau. 2 2630 1 10 L'originalité de la structure des composés de la présente invention permet l'obtention de propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes puisque, dans les tests étudiés supérieures à celles de l'étrétinate pour de nombreux dérivés: en outre, les composés de l'invention sont d'une toxicité nettement inférieure à celle des dérivés d'activité comparable connus jusqu'à ce jour. Plus particulièrement la présente invention a pour objet des produits de formule générale (): Ri R (1I R4 dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un groupement hydroxy, alcoyle inférieur, alcoyloxy inférieur, carboxyle, alcoyloxy inférieur carbonyl, arylalcoyloxy inférieur carbonyle, aminocarbonyle, mono ou dialcoyle inférieur amino carbonyle, aryl alcoyle inférieur amino carbonyle, N hétérocycylaminocarbonyl, thio, alcoyle inférieur thio, sulfonyle, alcoyle inférieur sulfonyl, R1, R2, R3, R4 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement alcoyle inférieur, alkényl inférieur, alcoyloxy inférieur ou alkényloxy inférieur, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ainsi que lorsque R représente un carboxyle, leurs sels d'addition à une base 3 26 30 1 1 0 pharmaceutiquement acceptable, et lorsque R contient un groupement basique, leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. Parmi les bases susceptibles de salifier les composés de formule (1) dans lesquels R représente un groupement carboxyle, on peut citer à titre d'exemple, les hydroxydes de sodium, potassium, calcium, ou d'aluminium, les carbonates de métaux alcalins, ou alcalino terreux, ou des bases organiques comme la triéthylamine, la benzylamine, la diéthanolamine, la tert.butylamine, la dicyclohexylamine, l'arginine etc... -* - Parmi les acide susceptibles de salifier les composés de formule (1), on peut citer à titre d'exemple non limitatif, les acides chlorhydrique, sulfurique, tartrique, maléique, fumarique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique etc... Par radicaux alcoyle inférieur, alcoyloxy inférieur, alkényl, -alkényloxy inférieur, on entend des groupements linéaires ou ramifiés comprenant entre 1 et 6 atomes de carbone. Par hétérocyclyl, on entend un système mono ou bicyclique saturé ou non, incluant dans un squelette carboné un ou plusieurs hétéroatomes tels que le soufre, l'oxygène ou l'azote. Citons à titre d'exemple non limitatif, la pyridine, le thiophène, le pyrrole, le benzothiophène, le benzopyrrole, la pyridine, la pyrimidine, la pipéridine, la morpholine, la thiomorpholine, la pyrrolidine etc... La présente invention s'étend également à un procédé de préparation des dérivés de formule (I) caractérisé en ce que l'on condense par chauffage à reflux du solvant un dérivé de formule (II): Ri H R2 R o R4 H 4 2630 1 10 dans lequel R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), avec l'oxo - 3 butène - 1 de formule (III): CH3 CH2 en présence d'un agent alcalin préférentiellement choisi parmi les carbonates alcalins et alcalino. terreux, ou les bases organiques, comme par exemple, la triéthylamine, ou la pyridine, ou un mélange constitué d'un carbonate alcalin ou alcalino terreux et d'une base organique, dans un solvant polaire, préférentiellement choisi parmi la butanone - 2 le diméthylformamide, l'acétone, le diméthylsulfoxide, pour conduire après refroidissement et éventuelle évaporation du milieu réactionnel, reprise par l'eau éventuellement additionnée d'un agent alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, extraction par un soivant organique approprié tel que l'éther diéthylique, le dichlorométhane, le chloroforme, lavage de la phase organique, évaporation du solvant et purification du résidu par cristallisation, ou distillation, ou chromatographie sur colonne de silice ou d'alumine, à un dérivé de formule (IV): R, CH3 O0 (IV) R4 2630110 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), lequel, après dissolution dans un solvant organique convenable préférentiellement choisi parmi les alcools aliphatiques inférieurs est soumis, préférentiellement en présence d'un agent alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, à hydrogénation catalytique préférentiellement par un hydrure mixte de métal alcalin tel que le borohydrure de sodium pour conduire, après une éventuelle évaporation du milieu réactionnel, extraction par un solvant organique convenable tel que l'éther diéthylique, le chlorure de méthylène, le chloroforme, lavage puis évaporation de la phase organique et purification à un dérivé de formule (V): Ris CH3 R4 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que précédemment, lequel est soumis à l'action d'un sel de triphényl phosphonium dans un solvant préférentiellement choisi parmi les aleools aliphatiques inférieurs, à température ambiante et sous agitation pour conduire, après évaporation du solvant et purification par chromatographie sur gel de silice ou par cristallisation dans un solvant ou un mélange de solvants appropriés, à un dérivé de formule (VI): 6 2 6 3 0 1 1 0 Ri CH3 N% P -(Ce H5)3 (I) R A (vI) R, dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la même définition que dans la formule (1), et A- représente l'anion d'un hydracide, qui, après mise en suspension dans un solvant organique, est traité par une solution de n butyllithium dans l'hexane préférentiellement à température ambiante puis traité par un dérivé de formule (VII): OCH R(VII) dans laquelle R a la même signification que dans la formule (I), préférentiellement à température ambiante, pour conduire, après dilution dans l'eau ou élimination du solvant, extraction par un solvant organique choisi parmi éther diéthylique, éther diisopropylique, chloroforme, chlorure de méthylène et purification par chromatographie sur colonne de silice à un dérivé de formule (I), que l'on peut, si on le désire: - soit, lorsque R représente un groupement carboxylique, salifier par une base pharmaceutiquement acceptable, ou lorsque R comporte un groupement basique, salifier par un acide pharmaceutiquement. acceptable, - soit séparer en ses isomères, diastéréoisomères, énantiomères par une technique de cristallisation ou de chromatographie puis, si on le désire, lorsque R représente un groupement carboxyle, salifier par une base pharmaceutiquement acceptable, ou lorsque R -7 2630110 comporte un groupement basique, salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable. Les composés de formule (I) possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. Ils inhibent de façon plus importante que l'étrétinate la croissance de la lignée L 1210 chez la souris, et, fait particulièrement intéressant pour leur utilisation en thérapeutique, ne semblent pas entraîner de toxicité hypervitaminique A, induite par l'étrétinate, et dont les symptômes sont la perte de poids rapide, l'alopécie et la fragilisation des os. Les composés selon la présente invention trouvent donc une utilisation en thérapeutique en tant qu'agents antitumoraux, pour le traitement ou la prophylaxie des néoplasmes bénins ou malins, ainsi que dans les indications classiques des rétinoides, tels que les désordres cutanés (acné, psoriasis), ainsi que les troubles dégénératifs et/ou inflammation des muqueuses. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule (I), ou un de leurs sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable lorsque R représente un groupement salifiable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire et notamment les comprimés, simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les paquets, les gélules, les glossettes, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, -les préparations injectables ou buvables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales...etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 0,1 et 200 mg par jour. 8 2630 1 10 Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon. Les spectres de résonance magnétique nucléaire, sauf indication contraire, sont réalisés dans le chloroforme avec un appareil à 60 MHz, en utilisant le TMS comme référence interne. Les déplacements sont exprimés en ppm. Les préparations figurant ci-dessous concernent des dérivés qui ne font pas partie de la présente invention, mais qui sont utiles en tant qu'intermédiaires au cour de la synthèse des dérivés de l'invention. PREPARATION 1: FORMYL - 4 BENZOATE D'ETHYLE STADE A: ACIDE HYDROXYMETHYL - 4 BENZOIQUE A une solution de 13,86 g (92,3 mmole) d'acide formyl - 4 benzoïque dans 200 ml d'éthanol absolu, est ajoutée sous agitation goutte à goutte une solution de 3,68 g (92,3 mmole) de borohydrure de sodium, dissous dans ml d'eau additionnés de 5 ml de NaOH 5N. Le milieu réactionnel est laissé ainsi 5 heures sous agitation à température ambiante. L'éthanol est alors éliminé par évaporation sous vide et le résidu est repris par de l'eau, puis acidifié par de l'acide chlorhydrique 5N: le précipité obtenu est séparé par filtration sur fritté. D'une part, le filtrat est extrait par de l'éther éthylique (3 x 150 ml), d'autre part, le précipité est épuisé par de l'éther éthylique à chaud. L'évaporation des phases organiques livre 10,5 g du produit attendu Rendement global: 75 % Point de fusion: 178 C. STADE B: HYDROXYMETHYL - 4 BENZOATE D'ETHYLE 4 g (26,3 mmole) d'acide hydroxyméthyl - 4 benzoïque dans 1000 ml d'éthanol absolu sont chauffés au reflux du solvant pendant 15 heures en 9 2630 1 10 présence d'environ 1 g d'acide sulfurique concentré. L'alcool éthylique est alors évaporé et le résidu repris à l'eau. Après extraction de la phase aqueuse par 3 x 100 ml d'éther éthylique, les phases organiques sont lavées Jusqu'à neutralité par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Après élimination du solvant, il reste 4, 56 g d'une huile jaune qui ne tarde pas à cristalliser. Rendement global: 96 % STADE C FORKYL - 4 BENZOATE D'ETHYLE A une solution de 2,5 g (13,9 mmole) d'hydroxyméthyl - 4 benzoate d'éthyle dans un mélange n - hexane - tétrachlorure de carbone (50 ml - 30 ml), on ajoute sous agitation et à température ambiante, 24,1 g (0,277 mmole) de dioxyde de manganèse. Après une demi-heure d'agitation, la réaction est complète. Après filtration du milieu réactionnel et élimination des solvants sous vide, sont obtenus 1,76 g d'une huile Jaune, monotâche en CCM. Une cristallisation dans l'éther isopropylique livre un solide blanc. Rendement global: 71% Point de fusion: 157 C. PREPARATION 2: FORMYL - 4 BENZOATE DE METHYLE En remplaçant dans la préparation 1, stade B l'éthanol par le méthanol, on obtient le produit attendu. PREPARATION 3: N - ETHYL FORKYL - 4 BENZAMIDE Ce composé est obtenu en 3 stades à partir de l'acide formyl - 4 benzoïque lequel est soumis à l'action du chlorure de thionyle pour conduire au chlorure d'acide correspondant, lequel est traité par 26 30 1 10 l'éthylamine dans un solvant organique approprié, comme le benzène par exemple, pour conduire au produit attendu. Rendement global: 25 % Point de fusion: 100 C ) PREPARATION 4: ETHYL FORMYL - 4 PHENYL SULFONE Ce composé est obtenu en 4 étapes à partir du para bromothiophénol lequel est soumis à l'action d'un agent d'éthylation comme l'iodure d'éthyle en présence d'éthylate de sodium pour conduire au bromo - 4S éthylthiophénol, lequel est traité par le magnésium dans un solvant comme le tétrahydrofuranne, l'éther éthylique ou diisopropylique et soumis à l'action d'un acide pour conduire à la para éthylthio benzaldéhyde qui sous l'action d'oxydants permet l'obtention du produit attendu. Point de fusion: 114 C PREPARATION 5: DIMETHYL - 5,6 HYDROXY - 2 METHOXY - 4 BENZALDEHYDE STADE A: DIACETATE DE (DIMETHYL - 2,3 PHENYL) - 1,5 Dans un ballon équipé d'un réfrigérant et d'une arrivée d'azote, sont introduits 27 g (0,192 mmole) de dimédone, 300 ml d'anhydride acétique, puis goutte à goutte et sous agitation 12 ml d'acide sulfurique concentré, un net échauffement du milieu réactionnel est observé. La réaction est ensuite chauffée au reflux pendant une heure sous azote. Après refroidissement, le milieu réactionnel est jeté sur un mélange glace-eau et agité ainsi 40 minutes. La phase aqueuse est alors extraite par 4 x 250 ml d'éther. Après neutralisation par une solution saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et lavage par solution saturée de saumure, la phase éthérée est séchée sur sulfate de sodium. L'élimination du solvant livre un résidu huileux (21 g) qui est distillé sous vide. 11 2630110 Rendement: 49 1. STADE B: DIKETHYL - 2,3 HYDROXY - 5 PHENOL (M.S. KABLAOUI, J. ORG. CHEM. 1974, 39 (25) 3696) 13,30 g (60 mmole) de diacétate de (diméthyl - 2,3 phényl) - 1,5 sont saponifiés après 2 heures de chauffage au reflux par une solution d'hydroxyde de sodium 6 g ((0,15 mole) de NaOH dans 50 ml d'eau). Après refroidissement et acidification de la solution par de l'acide chlorhydrique 2,5 N, le milieu réactionnel est extrait par 3 x 250 ml d'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, puis l'éther 1G éthylique éliminé. Le résidu huileux cristallise. Apres reprise des cristaux par le benzène et séparation par filtration sur fritté, sont obtenus 4,45 g d'un solide blanc. Rendement: 53 % Point de fusion:135 - 136 C. STADE C: DIHYDROXY - 2,4 DINETHYL - 5,6 BENZALDEHYDE (A. ROBERTSON, W.B. WHALLEY, J. CHEN. SOC., 1949, 3033) Dans un ballon équipé d'une entrée de gaz, d'un thermomètre et d'un réfrigérant (les gaz sortants étant piégés par 3 barboteurs successifs: H2S04, solution de KMnO4 saturée, NaOH 3N), 4,450 g (32 mmole) de diméthyl - 2,3 hydroxy - 5 phénol sont dissous dans 100 ml d'éther éthylique anhydre. Après avoir additionné 5,635 g (48 mole) de cyanure de zinc, on fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux pendant 2 heures sous agitation et à température ambiante. Un précipité abondant apparaît au fur et à mesure du temps. En fin d'opération, le milieu réactionnel est traversé par un fort courant d'azote. L'insoluble est séparé par filtration et dissous dans de l'eau bouillante. Après refroidissement l'aldéhyde précipite. Après filtration, les cristaux sont lavés à l'eau et séchés. Rendement: 71% Point de fusion: 196 C. 12 2630 1 10 STADE D: DIMETHYL - 5,6 HYDROXY - 2 METHOXY - 4 BENZALDEHYDE Dans un ballon, 23 g (0,138 mmole) de la dihydroxy - 2,4 diméthyl - ,6 benzaldéhyde sont dissous dans 200 ml d'acétone anhydre. A la solution sont ajoutés successivement 38 g (0,276 mmole) de carbonate de potassium sec et 9,50 ml (0,152 mmole) d'iodure de méthyle. Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 20 heures. Après refroidissement et filtration de l'insoluble, l'acétone est éliminée par évaporation sous vide. Le résidu est repris à l'eau et extrait par 3 x 150 ml d'éther éthylique puis par 2 x 100 ml de dichlorométhane. Après évaporation des solvants organiques. La diméthyl - 5,6 hydroxy - 2 méthoxy - 4 benzaldéhyde cristallise. La purification après chromatographie sur colonne de gel silice, livre 24,8 g. Rendement: 83 % Point de fusion: 121 C. EXEMPLE 1: (PHENYL - 1 PROPENYL - 2) - 3 2H - CHROMENE STADE A: ACETYL - 3 2H - CHRO A une suspension de 0,14 g (1 mmole) de carbonate de potassium dans ml de butanone - 2, additionner, à température ambiante 1,22 g (10 mmole) d'aldéhyde salicylique ainsi que 0,66 g (10 mmole) d'oxo - 3 butène - 1. Porter à reflux sous agitation et maintenir cette température pendant 4 heures. Evaporer le milieu réactionnel au bain-marie sous vide et reprendre le résidu par 100 ml d'eau et extraire à trois reprises par 75 ml d'éther diéthylique. Réunir les phases organiques, laver Jusqu'à neutralité par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sécher sur sulfate de sodium, filtrer et évaporer au bain-marie sous vide, et recristalliser dans l'hexane. Rendement: 57 %. STADE B: (HYDROXY - 1 ETHYL) - 3 2H - CHROMENE Dissoudre 1,75 g (10 mmole) d'acétyl - 3 2H chromène obtenu au stade précédent, dans 50 ml d'éthanol. Additionner,- en une fois, sous agitation magnétique, une solution de 0,38 g (10 mmole) de borohydrure de sodium 13 2630 1 1 0 dans 5 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium. Maintenir l'agitation pendant 2 heures puis évaporer le mélange solvant. Reprendre le résidu par 50 ml d'eau et extraire à trois reprises par 50 ml d'éther diéthylique. Laver la solution éthérée par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium Jusqu'à neutralité des eaux de lavage, sécher et évaporer la phase organique., et utiliser le produit ainsi obtenu dans la phase suivante. Rendement: 95 %. STADE C: BROMURE DE [(2H - CHROMENYL - 3) - 1 METHYL] TRIPHENYL PHOSPHONIUM Placer sous atmosphère d'azote à température ambiante 1,77 g (10 m-ole) d'(hydroxy - 1 éthyl) - 3 2H - chromène obtenu au stade précédent, et 3, 43 g (10 mmole) de bromhydrate de triphénylphosphonium dans 80 ml de méthanol. Agiter 96 heures. Eliminer le méthanol par évaporation et chromatographier le résidu obtenu sur colonne de gel de silice (70 - 230 Mesh) en utilisant comme solvant d'élution le mélange chlorure de méthylène éthanol (95/5/v/v), et cristalliser dans le mélange solvant benzène acétone. Rendement: 85 % Point de fusion: 1980C. STADE D: (Phényl - 1 propényl - 2) - 3 2H - chromène Placer 5 g (10 mmole) de bromure de [(2H - chroményl - 3) -1 méthyl] triphényl phosphonium obtenu au stade précédent, en suspension dans 30 ml de tétrahydrofuranne. Ajouter à température ambiante sous atmosphère d'azote et sous agitation magnétique 6,9 ml d'une solution 1, 6M de n butyllithium dans l'hexane. Laisser en contact dix minutes puis additionner en 20 minutes une solution de 1,06 g d'aldéhyde benzoïque (10 mmole) dans 50 ml de TMF. Poursuivre l'agitation pendant 4 heures. Diluer le milieu réactionnel avec 75 ml d'eau et extraire à 3 reprises par 75 ml d'éther diéthylique. Réunir les phases organiques, laver Jusqu'à neutralité par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Sécher 14 2630 1 1 0 et évaporer la phase organique, purifier le résidu par deux chromatographies préparatives sur colonne de gel de silice. 1/ SiO2 70 - 230 Mesh 2/ SiO2 200 - 400 Mesh On obtient ainsi une huile, mélange d'isomères Z et E purifiés par cirstallisation fractionnée. Rendement: 70 % Point de fusion: huile Analyse élémentaire: Calculée: C: 87,06 H: 6,49 Trouvée: C: 86,84 H: 6,36 Caractéristiques sDectrales: Infrarouge (cm'1): 1600, 1580, 1480, 1460, 1220, 750, 700 Résonance magnétique nucléaire (60 MHz): ô = 2,05 et 2,15 3H singulet CH3 = 4,85 et 5,20 2H singulet CH2 chromène = 6,45 - 7,60 massif 11H éthyléniques et aromatiques. EXEMPLE 2: (PHENYL - 1 PROPENYL - 2) - 3 2H - CHROMENE ISOMERE E,E,E Procéder comme dans l'exemple 1, et séparer l'isomère E du mélange d'isomères obtenus dans l'exemple 1, Stade D. Rendement: 10 % 2 2630110 Analyse élémentaire: Calculée: C: 87,06 H: 6,49 trouvée: C: 86,30 H: 6,50 Caractéristiques spectrales: Infrarouge: 1600, 1580, 1480, 1460, 1220, 750, 700 Résonance magnétique nucléaire Solvant CDCl3: 6 = 2,15 ppm 3H singulet CH3 6 = 5,20 ppm 2H singulet CH2 chromène 6 = 6,45 à 7,60 ppm 11H éthylénique et aromatique. EXEMPLES 3 A 19 En procédant comme dans les exemples 1 ou 2, selon que l'on désire ou non séparer l'isomère (E,E,E) du mélange on obtient: en remplaçant au stade D l'aldéhyde benzoïque par l'ester méthylique de l'acide formyl - 4 benzoXque (obtenu dans la préparation 2), on obtient des [(2H - chroményl - 3) - 2 propényl] - 4 benzoates de méthyle. en remplaçant au stade D, l'aldéhyde benzoïque par l'ester éthylique de l'acide formyl - 4 benzoïque (obtenu dans la préparation 1), on obtient des [(2H - chroményl - 3) - 2 propényl] - 4 benzoates d'éthyle. en remplaçant au stade D, l'aldéhyde benzoïque par le N - éthyl formyl - 4 benzamide (obtenu dans la préparation 3), on obtient des N - éthyl [(2H - chroményl - 3) - 2 propényl] - 4 benzamides. en remplaçant au stade D, -l'aldéhyde benzoïque par l'éthyl formyl - 4 phényl sulfone (obtenu dans la préparation 4), on obtient des éthyl [(2H - chroményl - 3) - 2 propényl] - 4 phényl sulfones. 26 30 1 10 Il est également possible de procéder comme dans les exemples 1 et 2 en remplaçant: * au stade A de l'exemple 1 l'aldéhyde salicylique par un aldéhyde salicylique substitué de formule générale (II/1) R1 H R2 C R5 o0 (II/1) R3 O R4 H cas particulier des dérivés de formule (II) dans laquelle R1, R2, R3, R4 ont la même signification que dans la formule (I) à l'exclusion du cas o R1, R2, R3, R4 simultanément représentent un atome d'hydrogène. * au stade A, de l'exemple 1, l'aldéhyde salicylique par un dérivé de formule (II/1) et au stade D l'aldéhyde benzoïque par: - soit l'ester méthylique de l'acide formyl - 4 benzoïque, - soit l'ester éthylique de l'acide formyl - 4 benzoïque, - soit le N éthyl formyl - 4 benzamide, - soit l'éthyl formyl - 4 phényl sulfone. Les tableaux A visualisent les données relatives à la synthèse des exemples 3 à 19. Le tableau A1 indique plus particulièrement les caractéristiques des acétyl - 3 chromène (dérivés de formule (IV)). Le tableau B visualise les caractéristiques physicochimiques des exemples 3 à 19. * uoiloeu ap sdwaq = el xnlJai ap sduaq:= L -tz 3 apels np anssT, V nuaqqo wntJoqdsoqd ap las np uoTsnJ ap qu=Od ft tî2 ú61 94 ú6 OC 3 SH3ZOS la H 13 H 61 9ú f 491 99 98 18 S'I Z+ 3 SH3ZDOS úH1 H úH3 H 91 I1 9 ZLI 85 ú6 L5 b Z + 3 WH3DZOS úHD H T3 H LI f I Q8 961t 8 596 L5 f 3 5HZ3ZOS H H H H 91 9S 81t 91 9 99 98 t8 ' t 3 gHz3HNOD úH, H úH3 H Sl h 91 ZLL 985 ú6 OS f 3 H23HN03 úH3 H T3 H L1 8Z 91 861 59 56 LS f 3 GH23HN03 H H H H tú1 OL 91t 491 99 98 98 'I Z + 3 GHz3003 úH3 H EH3 H et 91 hf ZLt 85 ú6 OS f 3 SHz3003 úH3 H la H tt tz hfZ 961 S8 56 LS a 3 SfHZ3003 H H H H O0 0ú 9t1 EL LS SZ S'I 3 EH3003 H úH30 úH1 úHa 6 8t1 z ú61 94 L8 OZ f 3 úH3003 13 H 13 H 8 OZ hz ZLI 85 ú6 OS f 3 úH3003 úHa H 13 H L Z 2 9B61 59 56 L5 f' 3 úEH3003 H H H H 9 Zt 9 fEL LS SZ 5'L 3 H H úH30 úH úEHD S 91 9 491 89 99 1t8 Si' t Z + 3 H úH3 H úH3 H f SL 9 ZLI O5 ú6 OS Z + 3 H úHD H H3 H ú () (u) *(3-) () (t) (M) iP L uA _ PU IPU 11 E I N YwiX3 a 3aVJS 3 3aVMS a 3"VIS V 3CIVS, V 130. 18 2630 11 0 TABLEAU A1 PURIFICATION DES ACETYL - 3 2H - CHROMENE R 1 CH3 R4 Rl R2 R3 R4 FOC MODE DE PURIFICATION H H H H 58-60 recrist. (hexane) H OCH3 H H 59 recrist. (éther isopropylique) H H OCH3 H 72 chrom. sur colonne de gel de (jaune) silice (200-400 mesh); _À éluant: CH2Cl2 H CH3 H CH3 41-42 chrom. sur colonne de gel de (Jaune) silice (70-230 mesh); éluant: CH2C12 H Cl H CH3 78-79 chrom. sur colonne de gel de (jaune) silice (70-230 mesh); éluant: CH2Cl2 puis recrist. (éther isopropylique- éther de pétrole) H Cl H Cl 108 chrom. sur colonne de gel de (jaune) silice (70-230 mesh); éluant: CH2Cl2 CH3 CH3 OCH3 H 110 chrcm. sur colonne d'alumine et _Jaune) recrist. dans l'éthanol TABLEAU B - CARACTERISTIQUES PHYSICOCHIHIQUES DES EXEMPLES 3 A 18 ANALYSE ELEMENTAIRE SPECTRONETRIE Ex NI F ( 97 C 6 115 C C 78,43 C 78,33 1720, 1610, 1120 2,25: _: 3H: CH3 (éthylène).4,00 s; 3H; ester H 5,88 H 6,01 760 5,20; s.e. 2H chromène; 6,60:s.e.; 1H éthylène 6,65-7,35;m;5H; ar et chromène 7,85-8,30; 4H; ar (AA'BB') 7 135 C C 69,32 C 69,28 1725, 1610, 1155 2,15: s: 3H: CH3 (éthylène) H 5,54 H 5,50 760 2,20 s; 3H: CH3:chromène 3,90: s 3H: CH3 (ester) ,10 s.e; 2H; CH2 chromène 6,45; s.e: 1H; H éthylénique; o 6,55; s.e.; 1H; H4 chromène 7,20-8,10; 4H: AA'BB' ar et 2H ar s singulet; s.e.: signal élargi TABLEAU B - (suite I) ANALYSE ELEMENTAIRE SPECTROMETRIE Ex N F ( C) CALCULEE TROUVEE INFRA-ROUGE (cm-l) RESONANCE MAGNETIQUE NUCLEAIRE '(5) Rpm 8 172 C C 64,01 C 63,46 1730, 1610, 1120 2,15; s: 3H; CH3 (éthylène)-3,95;s:3H (ester) H 4,30 H 4,49 5,25:s.e.; 2H; CH2 (chromène); 6,65-7,05 (3H, m H4, H5 et H éthylène) 7,40-8,10; 5H: AA'BB' et H7 9 166 C C 75,80 C 75,36 1710, 1590, 1280 2,15 s: 3H; CH3 (éthylène); H 6,64 H 6,68 2,20 et 2,35; 2s; 2 x CH3 (chromène) 3,85 s; 3H; OCH03; 3, 95; s;3H; CH3 ester ,05; s.e.; 2H; H2; chromène o 6,35-8,25 (7H, massif, 4H arom, 2H chromêre 1H éthylénique 120 C C 78,73 C 78,68 1730, 1620 1,41; t; 3H; CH2-CH3; 2,15. s.e. 3H; CH3 éthylène H 6,29 H 6,18 4,35;q; 2H; OC_2-CH3; 5,1.s.e.; 2H; CH2; chromène 6,45; 1H; s.e.; 2H; H éthylène; 6,6-8,10 m; 9H; aromatiques t 1H chromène 11 127 C C 70,49 C 70,42 1,40; t; 3H-CH2-CH!;. 2,10; s; 3H; CH3 chromène o H 5,63 H 5,10 2,20; s.e.; 3H; CH3 éthylène 4,40; q; 2H; COOCH2CH3 - s singulet o TABLEAU B - (suite II) ANALYSE ELEMENTAIRE SPECTROMETRIE Ex NI F ( C) CALCULEE TROUVEE RESONANCE MAGNETIQUE NUCLEAIRE *(8) Rpm i 11 5,15; s.e.; 2H; H2 chromène, 6,50:s.e.; 1H éthylène suite 6,60-8,20; massif: 7H; H aromatiques + chromène 12 C 79,28 C 79,01 1,50 et 1,70; 3H; 2t; COOCH2CH3 H 6,94 H 6,83 2,15 et 2,45; 9H multiplet CH3 éthyl et 2CH3 chromène 4,50; 2H; q; COOCH2-CH3 4,90 et 5,20; 2H; 2 s.e.; H2 6,60 et 6, 75; 1H; 2 s.e.; H éthyl 6,85-8,30; 7H; multiplet H4, H5, H7 ET 4H ar 13 187 C C 78,97 C 78,82 1,25; (t); 3H; NH-CH2-CHI; J=7Hz; 2,15 s.e.; 3H; CH3 H 6,63 H 6,60 3,50; q 2H; NH-CH2-CH1; J=7Hz; 5,15 s.e.; 2H H2 N 4,38 N 4,26 6,10-7,95 massif;11H;H éthylène, H4, H5, H6, H7, H8, A ar AA'BB', NH lt4 166 C C 71,83 C 71,75 1,25; t 3H; NH-CH2-CH H 6,03 H 6,11 2,15 s.e; 3H CH3; éthylène N 3,81 N 3,85 2,25; s; 3H; CH3 (8) chromène; 3,55; q; 2H; NH-CH2-CH3 ,15; s.e.; 2H; H-2 chromène, 6,20 mult.; 1H; NH e c' 6,458,00; 8H; m; H éthylène + H chromène + H aromatique s singulet O> TABLEAU B - (suite III) ANALYSE ELEMENTAIRE SPECTROMETRIE Ex N F ( C) CALCULEE TROUVEE RESONANCE MAGNETIQUE NUCLEAIRE m(8) Rpm 152 C C 79,51 C 79,47 1,30; t; 3H; NH-CH2-CH3; 2,15 s.e. 3H; CH3 éthylène N 7,29 H 7,37 2,25, 2,30:2s 2 x 3H (CH3 et CH3 chromène) H 4,03 N 4,06 6, 25 m; 1H; NH,6,50-8,15 (m, 8H; H éthylène + H chromène + H arom) 16 149 C C 70,56 C 70,64 Solvant DMSO d6 H 5,92 H 5,96 1,10; t; 3H; CH3 (C2H5) J = 7H2-2,20 s; 3H; CH3; éthyl 3,30; q; 2H; CH2 (C2H5); J 7H2-5,15 s.e.; 2H; H2 chromène 6,50-8,10 m; 10 H; éthyl et aromatique 17 C 64,85 C 64,12 1, 25 et 1,75; t; 3H; SO2CH2CH3 H 5,44 H 5,80 2,10; s.e.; 3H; CH3 (éthylénique) 2,25; s; 3H; CH3 (chroményl) 3,15; q; 2H; S02CH2CH3; 4,90 et 5,15; 2 s.e.; 2H; H2 6,40-8,20; multiplet; 8H; H éthyl et aromatiques 18 C 70,00 C 70,28 1,25 et 1,85; 2t; 3H S02CH2CH3 H 6,67 H 6,23 2,15: s.e. ; 3H CH3 (éthylénique) 2,20: s; 6H; 2CH3 (chroménique) r 3,10: q; 2H; S02CH2-CH3; 4,80-5,10: 2H, 2s.e.; H2 6,40-8,10: 8H, m, H éthylène et 4H ar et H4, H5, H7 - s singulet O 23 2630110 EXEMPLE 20: (PHENYL - 1 PROPENYL - 2) - 3 METHOXY - 6 2H CHROMENE STADE A: METHOXY - 6 ACETYL - 3 2H - CHROENE A température ambiante et sous agitation magnétique ajouter 1,52 g (10 mmole) d'aldéhyde hydroxy - 2 méthoxy - 5 benzoïque, 0,66 g d'oxo - 3 butène - 1 et 1,4 g (10 mmole) de carbonate de potassium à 40 ml de butanone - 2. Porter à reéflux sous agitation et maintenir à cette température pendant 2 heures. Après refroidissement verser le milieu réactionnel sur 100 ml d'eau et extraire à 3 reprises par 100 ml d'éther diéthylique. Réunir les phases organiques, laver jusqu'à neutralité par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sécher sur sulfate de sodium, évaporer la phase organique au bain-marie sous vide, et recristalliser. Rendement: 77 % STADES B A D: Procéder comme dans l'exemple 1, en remplaçant l'acétyl - 3 2H - chromène par le méthoxy - 6 acétyl - 3 2H chromène. EXEMPLES 21 A 24: Rn procédant comme dans l'exemple 20, en remplaçant au stade D l'adéhyde benzoïque par: - l'ester méthylique de l'acide formyl - 4 benzoYque, on obtient le [(méthoxy - 6 2H - chroményl - 3) - 2 propyl] - 4 benzoate de méthyle. (EXEMPLE 21) - l'ester éthylique de l'acide formyl - 4 benzoïque, on obtient le [(méthoxy - 6 2H - chroményl - 3) - 2 propyl] - 4 benzoate d'éthyle. (EXEMPLE 22) 24 2630 1 10 - le N - éthyl formyl - 4 benzamide, on obtient le N - éthyl [(méthoxy - 6 2H - chroményl - 3) - 2 propényl] - 4 benzamide. (EXEMPLE 23) - l'éthyl formyl - 4 phényl sulfone, on obtient l'éthyl [(méthoxy - 6 2H - chroményl - 3) - 2 propényl] - 4 phényl sulfone. (EXEMPLE 24) Le tableau C visualise les données relatives à la synthèse des 4 exemples. Le tableau D visualise les caractéristiques physico-chimiques des produits. TABLEAU C SYNTHESE DES EXEMPLES 21 A 24 STADE C STADE D STEREO- STADE B EX NO R CHIMIE Rdt CHIIE Rdt Rdt (%) F (OC) TR (H) RdT (S) 21 COOCH3 E 95 77 110 24 27 22 COOC2HS E 95 77 110 14 42 23 CONHC2H5 E 95 77 110 18 38 24 SO2C2Hs E 95 77 110 24 15 TR Temps de réaction o. jlssew: w f 3aldnapenb: b ' aidIal:''anSuTs: s sanb]qewoae qa anbTuFCT41q9 H 'H6 'W:OZ'8 - 0h'9 2 ua ZH 'HZ 's '99'h úHDO 'Hú '9:58'ú 91'9 H 96'S H o oa> úH-HEReDZOs 'HZ 'b 5I'E'UH3ZH3DZOS 'l 'Hú:Oú'{ z6'L9 3 80'89 3 3ozI h2 aa, VV sanbtqewoje Hb 'W: 6'L - SZ'L 9H 'LH 'sH 4H 'H N 'anbTutglql 'H9 'W:O8'9 - Oh'9 z ua ZHD 'HZ 's:SO'S 'EHDO 'HE 's 8'ú ZHL = P úH32HDHN HZ:S'ú OO't N 0O'4 N úH3 'Hú '6:01Z S9'9 H ú9'9 H HL = P rH3zH3HN 'HEú:S2'I65'SL 3 29'SL 3 300LI ú2 anbluTKiqqg 8H 'SH '#H la sanblewoie 'H6 'W 51[' - 5t'9 rYN z ua 2H 'He 'i 59"1 úH3 430 'HZ 'b:o0'h 9 ua rHo 'HE 's5l'fú LE'9 H ú'9 H anbluglXq lúEH3 'HZ 'G:t'Z rH5 ZH30O Hú 'l 'O0'16L'L 3 'i'SL 3 alITnH 22 8H 'LH '5H '1H qa sanbîtqeuwoaje 'H8 'W Z0'8 - 09'9 anbTuglXqqg H s Oh'9 (Z) ZH3 'HE ' 56's JBasa UH3 Hú 's 58'ú o0'9 H 66'5 H 9 ua úH30 'Hú 'S 59'ú (anbTuqi4qlq 'úH3) Hú 's: O'Z h'414L 3 86'4L 3 30L IZ Mdd dU (9)ea 3IV313fDIN 3IbI3NVH 33NVNOS3U 33AiI O 1u 3lmi31Vt )() oN x3 3 I UZ3lOdN 3dS 3U V.LNH313 3Sa1NV bE V IZ S31dH3X3 s3a S3EibIHIH3-OaISIHd S3iiOILSIUB10VHVa: O nVaIaV. 26 2630 1 10 EXEMPLE 25: (PHENYL -1 PROPENYL - 2)- 3 METHOXY - 7 2H- CHROMENE STADE A: METHOXY - 7 ACETYL- 3 2H - CHROMENE A température ambiante et sous agitation magnétique, ajouter 1,52 g (10 mmole) d'aldéhyde hydroxy - 2 méthoxy - 4 benzoïque, 0,66 g (10 mmole) d'oxo - 3 butène - 1 et 0,79 g (10 mmole) de pyridine dans une suspension de 0,14 g (1 mmole) de carbonate de potassium dans 100 ml de diméthyl formamide. Porter à reflux en maintenant l'agitation magnétique pendant 6 heures. Verser ensuite le milieu réactionnel dans 200 ml d'une solution 1c aqueuse d'hydroxyde de sodium 0,5 N puis extraire à trois reprises par 100 ml d'éther diéthylique. Réunir les phases organiques, laver à 2 reprises par 100 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et sécher. * Evaporer les solvants et purifier par chromatographie (voir tableau A1) Rendement: 42 % STADES B A D: Procéder comme dans l'exemple 1 en remplacant l'acétyl - 3 2H - chromène par le méthoxy - 7 acétyl - 3 2H chromène. On obtient le produit attendu. EXEMPLES 26 A 28: En procédant comme dans l'exemple 25, en remplaçant au stade D l'aldéhyde benzoïque par: - l'ester méthylique de l'acide formyl - 4 benzoïque, on obtient la [(méthoxy - 7 2H - chroményl - 3) - 2 propényl] - 4 benzoate de méthyle. (EXEMPLE 26) - l'ester éthylique de l'acide formyl - 4 benzoïque, on obtient la [(méthoxy - 7 2H - chroményl - 3) - 2 propényl] - 4 benzoate d'éthyle. (EXEMPLE 27) 27 2630110 l'éthyle formyl - 4 phényl sulfone, on obtient la [(méthoxy - 7 2H - chroményl - 3) - 2 propényl] - 4 phényl sulfone. (EXEMPLE 28) Le tableau E visualise les synthèses relatives à la synthèse de ces exemples. Le tableau F visualise les caractéristiques physico-chimiques de ces produits. TABLEAU E SYNTHESE DES EXEMPLES 26 A 28 STADE B STADE C STADE D STEREO- EX M R -- CHIMIE Rdt (%) Rdt (%) F C (H) Rdt (S) 26 COOCH3 E 92 95 70 18 48 27 COOC2Hs E 92 95 70 45 108 28 S02C2H5 E 92 95 70 04 35 En procédant comme dans les exemples 1 ou 2, mais en remplaçant au stade D l'aldéhyde benzoïque par: - l'aldéhyde chloro - 4 benzoïque, on obtient le [(chloro - 4 phényl) - propényl - 2] - 3 2H - chromène de stéréochimie. E + Z (EXEMPLE 29) ou E (EXEMPLE 30) - la para tolualdéhyde, on obtient le (p.toluyl - 1 propenyl - 2) - 3 2H - chromène de stéréochimie (E + Z) (EXEMPLE 31) ou E (EXEMPLE 32) - la para anisaldéhyde, on obtient le [(méthoxy - 4 phényl) - 1 propényl 2] - 3 2H - chromène de stéréochimie.E + Z (EXEMPLE 33) ou E (EXEMPLE 34) o jTssem:m qaIdnapenb: b! 3aTdia: 3! alqnop: p aTniUSs: s %O,a,.VV JeH la iH 'HS 'w 0'8 - 06'9 CM anbTuglTql H + 8H '9H 'OH 'Hl m 08'9 - O0'9 ZH 'HZ 'a'O '005!H30 'HE 's 08'ú ZHL = r Z3 - ZOS 'HZ 'b 5L'ú auTXIqq4 EH3 'Hú 'U:iL'Z 90'9 H 66'5 H ZHL = H3-H3HOZOS 'HE '4 Of'L L2'89 3 5f'89 3 3o95L 8Z sanblugzuaq a auemoao H8 JTsseu:=Sfú4'8 - 09'9 aUTILq3 HL 'a's 05'9(Z) H 'HZ '"a's:O'S 00 úH3àH-30 'HZ 'b:i4'4 auaiu441EHO 'Hf m:I'1Z OL'9 H úú'9 H H3 - ZHO30 'Hf '0 Ok'L 5iZ'SL 3 Ii'SL 3 300o8L LZ sanbllemoje la sanbluT4 q19 H6:OL'8 - OZ'9 (Z) ZH 'HZ *a's:SO' fJaIsa úH3O 'HE 'S:06'ú (L) EHD0 'Hú 's:SL'E 60'9 H 66'5 H anbiuffq319 EH3 'HE 's:OL'z OeL 'OZ9L 'OzLL 98'tL D 86'L 3 30útr 9Z udd (g)u 3HIV33aDfN 3 III3NgVH 33NVNOS3a (-_ma) 3D9fOH-VHANI 33AMOUHL 331f'I31V3 (3) a oN x3 3IUJ3HlOH33dS 3UIVN31H3 3s[IVNV 8Z V 9Z S31dW3Y3 S'Q SMlINIH303ISXIHd S31fOILSI3J.3VUV3: d fiV318Vî 29 2630 1 10 ETUDE PHARMACOLOGIQUE: EXEMPLE 35: INHIBITION DE CROISSANCE DE LA LIGNEE L1210 La croissance de cette lignée leucémique de souris est appréciée par la capacité des cellules à incorporer la thymidine tritiée. Le taux d'incorporation est mesuré 48 heures après l'introduction des composés à tester dans le milieu de culture. Le tableau F réunit les valeurs d'inhibition de croissance 50 % (IC50) pour chaque produit. EX NR IC50 (PH) 48 Heures 1. ................ 3................ 20 6................ 25 8................ 25 10. ..... .......... 18 13............... 3,8 16................ 3,8 17................ 7,5 18................ 6 24. ................ 8 Etrétinate. ............ 80 Cette étude montre que les exemples étudiés ont une activité nettement supérieure à celle de l'étrétinate. 2630 1 10 EXEMPLE 36: ETUDE DE LA TOXICITE SUR LES HUMERI DE FOETUS DE RATS DE 21 JOURS DE GESTATION La toxicité des rétinoïdes peut être évaluée sur les humeri de foetus de rats de 21 jours de gestation. La toxicité des rétinoïdes peut être évaluée sur les huméri de foetus de rats explantés in vitro d'après KISTLER (19875). L'activité des rétinoïdes se traduit par une libération des protéoglycanes de la matière osseuse. Cette libération est appréciée après 7 jours de culture in vitro par le dosage de la concentration de protéoglycanes dans le milieu, par la méthode de WITHEMAN (1973). Les composés de la présente invention s'avèrent en général 3 à 8 fois moins toxiques que l'étrétinate. Le composé de l'exemple 8 a montré une absence totale de toxicité dans ce test. EXEMPLE 37: DETECTION D'UNE TOXICITE DE TYPE HYPERVITAMINIQUE A IN VIVO Les effets secondaires limitant l'utilisation des agents rétinoïdes en clinique humaine sont l'apparition d'un syndrome d'hypervitaminose A. Celui-ci peut-être reproduit expérimentalement chez l'animal. Le protocole de traitement choisi est une synthèse quotidienne pendant cinq Jours, reproduit à deux reprises espacées de deux Jours. Il est identique à celui utilisé par BOLLAG et Coll (1981). Alors que l'acide rétinoïque et l'étrétinate entraînent une perte de poids rapide, l'apparition d'une alopécie et la fragilisation des os, manifestations de leur toxicité, les composés de la présente invention se sont avérés dépourvus de toxicité de type hypervitaminique A: aucun signe pondéral statistiquement significatif, aucune fracture détectable-par radiogrpahie, aucun début d'alopécie n'ont été signalés suite au traitement par les composés de l'invention. 31 2630110 EXEMPLE 38: EXEMPLE DE COMPOSITION PHARMACEUTIQUE Comprimé dosé à 5 mg de (Phényl - 1 propényl - 2) - 3 2H chromène Formule de préparation pour 1000 comprimés (Phényl - 1 propényl - 2) - 3 2H chromène. ........ 5 g Amidon de blé. ...................... 20g Amidon de maïs...................... 20 g Lactose. ......... .... ........... 75 g Stéarate de magnésium. .................. 2 g Silice. ........ . ....... ....... 1 g Hydroxy propyl cellulose. ........... 2 g..DTD: 32 2630 1 10 REVENDICATIONS 1/ Composés de formule générale (I): RR RR R. R (I) dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, ou un groupement hydroxy, aleoyle inférieur, alcoyloxy inférieur, carboxyle, alcoyloxy inférieur carbonyl, arylalcoyloxy inférieur carbonyle, aminocarbonyle, mono ou dialcoyle inférieur. amino carbonyle, aryl alcoyle inférieur amino carbonyle, N hétérocycylaminocarbonyl, thio, alcoyle inférieur thio, sulfonyle, alcoyle inférieur sulfonyl, R1, R2, R3, R4 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupement aleoyle inférieur, alkényl inférieur, alcoyloxy inférieur ou alkényloxy inférieur, éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, leurs isomères, énantiomères, diastéréoisomères ainsi que lorsque R représente un carboxyle, leurs sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable, et lorsque R contient un groupement basique, leurs sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 2/ Composés selon la revendication 1, dans laquelle R représente un groupement éthoxy carbonyle. 3/ Composés selon la revendication 1, dans laquelle R représente un groupement méthoxy carbonyle. 4/ Composés selon la revendication 1, dans laquelle R représente un groupement alkyle inférieur sulfonyle. / Composés selon la revendication 1, dans laquelle R représente un groupement alkyle inférieur amino carbonyle. 6/ Composés selon la revendication 1, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. 7/ Composés selon la revendication 1, dans laquelle la configuration est E,E,E. 8/ Composé selon l'une des revendications 1, 6, 7 qui est le (Phényl 1 propényl - 2) - 3 2H chromène (E,E,E). 9/ Composé selon l'une des revendications 1, 5 et 7 qui est 1' [(Ethylaminocarbonyl - 4 phényl) - 1 propényl - 2] - 3 2H chromène (E,E,E). / Composé selon l'une des revendications 1, 4 et 7 qui est l'[(éthyl sulfonyl - 4 phényl) - 1 propényl - 2] - 3 2H chromène (E,E,E). 11/ Composé selon l'une des revendications 1, 4 et 7 qui est l'[(éthyl sulfonyl - 4 phényl) - 1 propényl - 2] - 3 diméthyl 6,8 2H chromène. 12/ Composé selon l'une des revendications 1, 4 et 7 qui est l'[(éthyl sulfonyl - 4 phényl) - 1 propényl - 2] - 3 chloro - 6 méthyl - 8 2H chromène. 13/ Procédé de préparation de dérivés de formule (I) caractérisé en ce que l'on condense par chauffage à reflux un dérivé de formule (II): 34 2630 1 1 0 Ri / H R2 R H R3 R4 H dans lequel R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), avec l'oxo - 3 butène - 1 de formule (III) CH3 lO (III) CH2 en présence d'un agent alcalin préférentiellement choisi parmi les carbonates alcalins et alcaline terreux, ou les bases organiques, comme par exemple, la triéthylamine, ou la pyridine, ou un mélange constitué d'un carbonate alcalin ou alcaline terreux et d'une base organique, dans un solvant polaire, préférentiellement choisi parmi la butanone - 2 le diméthylformamide, l'acétone, le diméthylsulfoxide, pour conduire après refroidissement et éventuelle évaporation du milieu réactionnel, reprise par l'eau éventuellement additionnée d'un agent alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, extraction par un solvant organique approprié tel que l'éther diéthylique, le dichlorométhane, le chloroforme, lavage de la phase organique, évaporation du solvant et purification du résidu par cristallisation, ou distillation, ou chromatographie sur colonne de silice ou d'alumine, 2630 110 à un dérivé de formule (IV): R. CH3 O (IV) R4 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I), lequel, après dissolution dans un solvant organique convenable préférentiellement choisi parmi les alcools aliphatiques inférieurs est soumis, préférentiellement en présence d'un agent alcalin tel que l'hydroxyde de sodium, à hydrogénation catalytique préférentiellement par un hydrure mixte de métal alcalin tel que le borohydrure de sodium pour conduire, après une éventuelle évaporation du milieu réactionnel, extraction par un solvant organique convenable tel que l'éther diéthylique, le chlorure de méthylène, le chloroforme, lavage puis évaporation de la phase organique et purification à un dérivé de formule (V): R, CH3 (y) ROH()H R. dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont la même signification que précédemment, lequel est soumis à l'action d'un sel de triphényl phosphonium dans un solvant préférentiellement choisi parmi les alcools aliphatiques 2630 1 1 0 inférieurs, à température ambiante et sous agitation pour conduire, après évaporation du solvant et purification par chromatographie sur gel de silice ou par cristallisation dans un solvant ou un mélange de solvants appropriés, à un dérivé de formule (VI): RI CH3 Q N- '(CH6)3 (VI) R OAe R4 dans laquelle R1, R2, R3 et R4*ont la même définition que dans la formule (I), et A- représente l'anion d'un hydracide, qui, après mise en suspension dans un solvant organique, est traité par' une solution de n butyllithium dans l'hexane préférentiellement à température ambiante puis traité par un dérivé de formule (VII): OCH R(VII) dans laquelle R a la même signification que dans la formule CI), préférentiellement à température ambiante, pour conduire, après dilution dans l'eau ou élimination du solvant, extraction par un solvant organique choisi parmi éther diéthylique, éther diisopropylique, chloroforme, chlorure de méthylène et purification par chromatographie sur colonne de silice à un dérivé de formule (I), que l'on peut, si on le désire: - soit, lorsque R représente un groupement carboxylique, salifier par une base pharmaceutiquement acceptable, ou lorsque R comporte 37 2630110 un groupement basique, salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable, - soit séparer en ses isomères, diastéréoisomères, énantiomères par une technique de cristallisation ou de chromatographie puis, si on le désire, lorsque R représente un groupement carboxyle, salifier par une base pharmaceutiquement acceptable, ou lorsque R comporte un groupement basique, salifier par un acide pharmaceutiquement acceptable. 14/ Composition pharmaceutique contenant commne principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 12 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non-toxiques, pharmaceutiquement acceptables. / Composition pharmaceutique selon la revendication 14 contenant au moins un principe actif selon l'une des revendications 1 à 12 utilisables dans le traitements des tumeurs des néoplasmes ainsi que dans les troubles cutanés divers.