FR 2630114 A2 19891020 FR 8805130 A 19880419 La présente demande de troisième certificat d'addition se rattache à la demande de brevet principale n" 87.11288 du 7 Août 1987. Elle a pour objet des dérivés de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, leur préparation et leur application en thérapeutique. La demande de brevet principal a pour objet des composés répondant à la formule générale dans laquelle R représente soit un atome d'hydrogène, soit un groupe méthyle, soit un groupe benzyle éventuellement substitué par un atome de chlore ou un groupe méthyle ou méthoxy, soit encore un groupe phénéthyle. La demande de premier certificat d'addition n" 87.18342 du 30 Décembre 1987 a pour objet des composés de formule générale dans laquelle Ar représente soit un groupe phényle portant éventuellement de 1 à 3 subs tituants choisis parmi les atomes d'halogènes, les groupes trifluorométhyle, nitro, alkyles en C1-C3, alcoxy en C1-C3 et alkylthio en C1-C3, soit un groupe naphtyle. Les composés de la présente demande répondent à la formule générale (I) dans laquelle R représente soit un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, soit un groupe cycloalkyle en C3-C6, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe phényl-2 éthényle, soit un groupe pyridinyle-2, -3 ou -4, soit un groupe thiényle-2 ou -3, soit un groupe furannyle -2 ou -3, soit un groupe indolyle-2 ou -5, Ils peuvent se présenter à l'état de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Conformément à l'invention on peut préparer les composés de formule générale (I) par un procédé illustré par le schéma ci-après. Il consiste à faire réagir la [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule (II) avec un dérivé de formule générale RCOX, dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et X représente un groupe labile'tel qu'un atome d'halogène, par exemple le chlore, ou tel qu'un groupe imidazolyle-l, ou tel qu'un groupe alcoxy inférieur, ou tel qu'un groupe acyloxy de formule RCO2 (où R est tel que défini ci-dessus}. Lorsque X représente un atome d'halogène, on fait réagir l'amine de formule (II) avec l'halogénure d'acide de formule RCOX, en présence d'une base organique, par exemple la triéthylamine, dans un solvant tel que le dichlorométhane ou l'acétate d'éthyle. Lorsque X représente un groupe imidazolyle-l, on fait réagir l'amine de formule (II) avec l'imidazolide de formule RCOX (préparé in situ au moyen de N,N'-carbonyldiimidazole et de l'acide correspondant de formule RCO2H), dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne. Lorsque X représente un groupe alcoxy, on fait réagir l'amine de formule (II) avec le triméthylaluminium (en solution dans l'hexane) dans un solvant aromatique tel que le toluène, puis on fait réagir le complexe amine-Al(CH3)2 avec ltester de formule RCOX, dans un solvant aromatique tel que le toluène, à une température de 60 à 110 C. Lorsque X représente un groupe acyloxy, on fait réagir l'amine de formule (II) avec l'anhydride de formule RCOX, soit avec ledit anhydride comme solvant, soit en présence d'un solvant inerte, à une température de 0 à 60"C. L'amine de formule (II), avec ses procédés de préparation, est décrite dans la demande de brevet principale ; elle peut aussi être préparée à partir detla [(benzyl-l pipéridinyl-4) carbonyl) -2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, également décrite dans la demande de brevet principale, par débenzy- lation au moyen d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le charbon palladié, suivie d'une réduction au moyen d'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant du type éther. Les exemples qui vont suivre illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses élémentaires et les spectres IR et RMN confirment les structures des produits obtenus. Les numéros indiqués entre parenthèses dans les titres des exemples correspondent à ceux du tableau donné plus loin. Exemple 1 (Composé n01 > . [[[(Pyridinyl-2)carbonyl]-1 pipéridinyl-4]méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, fumarate. Sous atmosphère d'argon on ajoute 10,05 ml (24 mmoles) de triméthylaluminium (à 25 % dans l'hexane) à 20 ml de toluène. On refroidit le mélange par un bain de glace et on ajoute 4,6 g (20 mmoles) de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine dilués dans 25 ml de toluène. On chauffe le mélange à environ 500C et on ajoute 3,02 g (20 mmoles) de pyridine-2-carboxylate d'éthyle en solution dans 15 ml de toluène, on élimine environ 10 ml de solvants à l'aide d'un appareil de Dean-Stark, et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 h. Ensuite on le refroidit par un bain de glace, on l'hydrolyse avec 10 ml d'eau, on le filtre en rinçant le solide avec de l'acétate d'éthyle, on lave le filtrat trois fois à l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 6,7 g (20 mmoles) de base libre, qu'on dissout dans le minimum d'éthanol, on ajoute une solution de 2,3 g (20 mmoles) d'acide fumarique dans 300 ml d'éthanol. On évapore l'éthanol et on recristallise le résidu dans l'éthanol. On isole finalement 5 g de fumarate. Point de fusion : 115-1180C Exemple 2 (Composé n"8). [i[(Indolyl-2)carbonyl]-l pipéridinyl-4]méthyl]-2 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine, fumarate. Sous atmosphère d'argon on ajoute, par petites portions, 4,05 g (25 mmoles) de N,N'-carbonyldiimidazole à une solution de 3,7 g (23 mmoles) d'acide indole-2-carboxylique dans 37 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange pendant 3 h à température ambiante, puis on évapore le solvant. On reprend le résidu avec 46 ml de dichlorométhane et on ajoute cette solution à une solution de 4,6 g (20 mmoles) de t(pipéridinyl-4)méthyl)-2 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine dans 40 ml de dichlorométhane. On agite le mélange pendant 12 h, puis on le verse dans de l'eau. On ltextrait avec du dichlorométhane, on lave la phase organique quatre fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre, on évapore le solvant sous pression réduiteet on recristallise le résidu dans du tétrahydrofuranne. On obtient 5 g (13,3 mmoles) de base libre qu'on introduit dans un mélange de dichlorométhane et de méthanol, et on ajoute une solution de 1,55 g (13,3 mmoles) d'acide fumarique dans 200 ml d'éthanol. On chauffe le mélange au reflux, on ajoute de l'éthanol jusqu a dissolution complète, puis on évapore les solvants sous pression réduite et on recristallise le résidu dans l'éthanol. On isole finalement 5,5 g de fumarate. Point de fusion : 203-2060C Exemple 3 (Composé n05). [[[(Thiényl-3)carbonylï-l pipéridinyl-4 )méthyl) -2 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine, fumarate. a) Chlorure d'acide thiophène-3-carboxylique. On ajoute 5,12 g (44 mmoles) d'acide thiophène-3-carboxylique à 50 ml de chlorure de thionyle, on chauffe le mélange à l'ébullition pendant 2 h, puis on l'évapore, on reprend le résidu avec du toluène, et on évapore ce dernier. On obtient 5 g de résidu quton utilise tel quel dans l'étape suivante. b) [[[(Thiényl-3)carbonyl]-1 pipéridinyl-4]méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine. A une solution de 4,6 g (20 mmoles) de [(pipéridinyl-4)méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine et 3,06 ml (22 mmoles) de triéthylamine dans 46 ml de dichlorométhane on ajoute, à température ambiante, 2,5 g (17 mmoles) de chlorure d'acide thiophène-3-carboxylique -en solution dans 20 ml de dichlorométhane, et on agite le mélange pendant 48 h. La réaction n'étant pas terminée, on ajoute encore 2,5 g (17 mmoles) de chlorure d'acide et 3 ml (22 mmoles) de triéthylamine en solution dans 20 ml de dichlorométhane. On agite le mélange encore pendant 1 h, on le verse dans l'eau, on l'extrait avec du dichlorométhane, on lave la phase organique deux fois à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium, on la filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 98/2 de dichlorométhane/ méthanol. On obtient 3 g (8,8 mmoles) de base, que l'on dissout dans un mélange de dichlorométhane et d'éthanol, on ajoute une solution de 1 g (8,8 mmoles) d'acide fumarique dans 100 ml d'éthanol. On évapore les solvants et on recristallise le résidu dans l'éthanol. On isole finalement 3,3 g de fumarate. Point de fusion : 174-1770C Exemple 4 (Composé n014). t t (Trifluoroacétyl)-l pipéridinyl-4]méthyl]-2 tétrahydro1,2,3,4 isoquinoléine, chlorhydrate. A un mélange de 2,3 g (10 mmoles) de [(pipéridinyl-4)- méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine, 1,4 ml (10 mmoles) de triéthylamine et 100 ml de tétrahydrofuranne, refroidi à 0 C, on ajoute goutte à goutte 2,3 g (11 mmoles) d'anhydride trifluoroacétique en solution dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On laisse revenir la température à 200C et on maintient l'agitation pendant 20 h. On filtre le mélange, on lave le filtrat avec une solution aqueuse de soude à 10 %, puis avec de l'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium, on le filtre et on évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 1,7 g de résidu huileux qui cristallise. On en prépare la chlorhydrate par addition d'alcool isopropylique chlorhydrique 0,1N et on le recristallise dans l'éthanol. Point de fusion : 195-196 C. Le tableau ci-après illustre les structures et les propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau N" R Sel ou base F( C) 1 W fumarate 115-118 2 fumarate 180-182 N 3À$ fuma;aate 179-180 3 5 fumarate 174-177 6 W fumarate 151-152 O 7 fumarate 171-174 Tableau (suite) NO R Sel ou base F(OC) 8 X f w 2D] 236 H 9/ fumarate 110-125 NE hémihydraté 10 CH3- fumarate 139-141 li nC3H7- fumarate 168-170 12 cC6H11- fumarate 202-204 13 C6Hs-CH2- fumarate 132-136 14 CF3- chlorhydrate 195-196 15 C6H5-CH=CH- chlorhydrate 214-215 Les composés de l'invention ont été soumis a une série d'essais pharmacologiques qui ont mis en évidence leur intérêt comme substances à activités thérapeutiques. Ainsi ils ont fait l'objet d'une étude quant à leur affinité pour les récepteurs sérotoninergiques du type 5-HT1A présents dans l'hippocampe du rat. Les composés déplacent la liaison d'un ligand spécifique marqué, la [3H]-hydroxy-8 di-n-propylamino-2 tetraline (désignée ci-après par "t3H]-8-OH-DPAT" et décrite par Gozlan et coll., Nature, (1983), 305, 140-142) sur les récepteurs 5-HTlA. Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague-Dawley de 160 à 200 g. Après décapitation on en prélève le cerveau et on excise l'hippocampe. On broie le tissu dans un appareil Ultra-Turrax Polytron pendant 30 s à la moitié de la vitesse maximale dans 10 volumes de tampon Tris 50 mM d'un pH ajusté a 7,4 avec de l'acide chlorhydrique (soit 100 mg de tissu frais par ml). On lave les tissus homogénéisés trois fois à 4"C, en les centrifugeant à chaque fois pendant 10 mn 48000xg et en remettant le culot en suspension dans du tampon frais refroidi. Finalement on met le dernier culot en suspension dans le tampon pour arriver à une concentration de 100 mg de tissu de départ par ml de tampon à 50 mM. On laisse ensuite incuber à 37"C pendant 10 mn. La liaison avec la [3H]-8-OH-DPAT (1 nM) est déterminée par incubation de 100 ul de suspension de membranes dans un volume final de 1 ml de tampon contenant 10 AM de pargyline et 3 AM de paroxétine. Après une incubation de 15 mn à 370C on récupère les membranes par filtration sur filtres Whatman GF/B qu'on lave trois fois avec des quantités aliquotes de 5 ml de tampon glacé. On extrait les filtres dans le liquide de scintillation et on en mesure la radioactivité par scintgraphie liquide. La liaison spécifique de la [3H)-8-OH-DPAT est définie comme la quantité radioactive retenue sur les filtres et pouvant être inhibée par co-incubation dans la hydroxy-5 tryptamine à 10 AM. A une concentration de 1 nM de [3H]-8-OH- DPAT la liaison spécifique représente 90% de la radioactivité totale recupérée sur le filtre. Pour chaque concentration de composés étudié on détermine le pourcentage d'inhibition de la liaison avec la [3H]-8-OH- DPAT, puis la concentration Cil0, concentration qui inhibe 50% de la liaison. Pour les composés de l'invention les CI50 se situent entre 0,001 et 0,2 gM. L'activité centrale des composés de l'invention a été évaluée par leurs effets sur les "pointes PGO" (ponto-géniculo-occi pibales) induites par la réserpine (test PGO-R) chez le chat, selon la méthode décrite par H. Depoortere, Sleep 1976, 3rd Europ. Congr. Sleep Res., Montpellier 1976, 358-361 (Karger, Basel 1977). On administre des doses cumulatives de composés à étudier (de 0-,001 à 3 mg/kg par voie intraveineuse) à des intervalles de temps de 30 mn, 4h après injection intrapéritonéale d'une dose de 0,75 mg/kg de réserpine, à des chats curarisés, sous ventilation artificielle. On recueille les activités électroencéphalographique et phasique (pointes PGO-R) à l'aide d'électrodes corticales et profondes (genouillé latéral). Pour chaque dose de composé étudié on détermine le pourcentage de diminution du nombre de pointes PGO, puis la DA50, dose active qui diminue de 50% ce nombre de pointes. Pour les composés de l'invention les DE50 se situent entre 0,001 et 3 mg/kg par la voie intraveineuse. Les résultats des essais montrent que les composés de formule (I) possèdent, in vitro, une grande affinité et une sélectivité pour les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A. In vivo ils montrent une activité agoniste ou agoniste partielle, au niveau de ces récepteurs. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des maladies et affections impliquant les récepteurs sérotoninergiques de type 5-HT1A de façon directe ou indirecte, notamment pour le traitement des états dépressifs, des états d'anxiété, des troubles du sommeil, et pour la régulation de la prise de nourriture, et également pour le -traitement de désordres vasculaires ou cardiovasculaires tels que la migraine et l'hypertension. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes appropriées à leur administration par voie orale ou parentérale, associés à tous excipients convenables, et dosés pour permettre une posologie journalière de 1 à 1000 mg. Revendications 1. Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle R représente soit un groupe alkyle en C1-C6 linéaire ou ramifié, soit un groupe cycloalkyle en C3-C6, soit un groupe trifluorométhyle, soit un groupe phényl-2 éthényle, soit un groupe pyridinyle-2, -3 ou -4, soit un groupe thiényle-2 ou -3, soit un groupe furannyle -2 ou -3, soit un groupe indolyle-2 ou -5, ainsi que leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir la [(pipéridinyl-4)- méthyl]-2 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine de formule (II) avec un dérivé de formule générale RCOX, dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1 et X représente un groupe labile tel qu'un atome d'halogène, par exemple le chlore, ou tel qu'un groupe imidazolyle-l, ou tel qu'un groupe alcoxy inférieur, ou tel qu'un groupe acyloxy de formule RCO2 (où R est tel que défini dans la revendication 1). 3. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon la revendication 1, associé à un excipient pharmaceutique.