FR 2633287 A1 19891229 FR 8808581 A 19880627 PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES METASUBSTITUES DU FLUORO- OU DES ALKYLBENZENES La présente invention concerne un nouveau procédé de substitution en méta de dérivés benzéniques monosubstitués par un groupe ortho-/para-directeur. Elle concerne plus particulièrement la préparation de fluoro- et d'alkylbenzènes substitués en méta par un groupe acyle, halogéno-, sulfonyle. Il est connu depuis longtemps que les dérivés du type fluorobenzene ou alkylbenzenes, lorsqu'ils sont soumis a une -eaction de substitution électrophile, donnent exclusivement des derivés ortho- ou para-substitués. Or certaines synthèses chimiques exigent la présence de dérives par exemple du fluorobenzène méta-substitué. Les voies classiques de la chimie ne permettent pas d'arriver à de tels dérivés de manière simple. La chimie est donc toujours à la recherche d'une méthode facile de synthèse de dérivés substitués ern méta du fluori-obenzene ou d'alkylbenzénes. Il était décrit d'apres l'article publié par Eaborn dans Orgynome tallics in Chemicals Synthesis, 1, (1970), 151 que la substitution en ipta d'un méthoxybenzene était facilitée par l'usage intermediaired d derives trialkylsilicies selon la réaction O HJ O H3 RCOCl/acide CH3 + MeSiCl/Mg de Lewis O Br SiMeo COR Il est apparu, 'ors de la reproduction de ce type de réaction, que l'on n'obtenait pas de dérivé méta-substitué, mais en majorité un dérivé paiasubstitué, substitutioci classique sur des dérivés activés par un groupe alcoxyle. Il a même été isolé des dérivés porteurs à la fois du motif triméthylsilyle et du groupement acyle, ce qui prouve l'absence, dans ce cas, de l'effet d'orientation du groupe trimethyloilyle sur l'acylation, appelée de mani.re plus commune "l'effet ipso". Par ailleurs, il avait été montre, dans le cas du toluène, que l'effet ipso pouvait s'exercer sur la position meta. Mais pour acceder au métatriméethylsilyltoluene il fallait silyler le laeta-bilomotoluéèe et cette observation suppose donc que, pour fonctionnariser en méta le toluène, il fallait donc partir d'un dérive préalablement úornctionnalisé en méta, ce qui, bien évidemment diminue considérablement l'intérêt d'une telle démarche au point de vue synthétique. Il a été découvert, et cela pour la première fois, que l'on pouvait fonctionnaliser directement en méta des alkylbenzenes ou le fluorobenzene en mettant en jeu le processus réactionnel suivant: R a5 R'3SiCl/M R'zSi o R'3Si Y aromatisation SiR'3 SiR'3 R monodesilylation E SiR', E avec R = alhyle ou fluor E = agent électrophile X = halogène R'= méthyle ou éthyle M = Na, Li ou Mg Le pr. cci.= _c la présente invention consiste à partir de fluoro- ou d'alkylbenzenes: - dans une première étape a mettre en contact, cette matière premiére avec urn halogénure de trialkylsilane en présence d'un métal alzalin ou de magnésium (M), dans une deuxième étape, & aromatiser le dérivé obtenu à la première étape, - dans une troisième étape, on effectue une monodésilylation sélective en ortho du groupe alkyle ou fluoro-, - dans une quatrième etape, on substitue le groupement silyl du dérivé obtenu a la troisième étape par un agent électrophile. La première étape du procédé est réalisée par condensation sur un fluor-o- ou un alkylbenzene d'un halogénotrialkylsilane, de préfé- rence un chlorotrialkylsilane, dans un solvant éthéré, tel que notamment le tétrahydrofuranne, en présence de magnésium ou d'un métal alcalin, par exemple le lithium ou le sodium à basse tempéra- ture. On obtient l'alkyl-1 ou le fluoro-1 bis(trialkylsilyl)-3,6 cyclohexadiéne -I,4 selon la réaction: THF R 8O + 2R',SiX/M R'3Si +2MX SiR' avec R = alkyle ou fluor, R' = méthyle ou éthyle, X = chlorA, M = Na, Li ou Mg On utilise de préférence, au cours de cette étape, le lithium úinemernt granulé dans du tétrahydrofuranne anhydre, maintenu a une température de préféerence comprise entre 0 et 5 C. La deuxième étape du procédé, qui consiste à aromatiser le cyclohexadiène obtenu à la première étape, est réalisée au moyen d'un agent oxydant qui peut étre le soufre ou l'air, ceci n'étant pas limitatif. La troisieme étape du procédé, objet de la protection demandée, ccnsiste a realiser u:, mor.odésilylation sélective en ortho- du dérive obtenu a la deuxieme étape. R'3Si realisée eni piesence d'une base. Cette base est choisie notam- ment parmi les fluorures alcalins ou alcalinoterreux, les alcoolates, les hydroxydes alcalins ou d'ammonium, les ammo- niums quaternaires. On peut citer parmi les fluorures alcalins: - le fluorure de sodium, - le fluorure de potassium, - le fluorure de césium. On peut aussi citer: - le difluorure de calcium, - les fluorulc.s " ammonium quaternaire - les bifluorures alcalins, - les fluorures de phosphonium... On peut citer parmi les alcoolates: - l'éthylate de sodium, - le tertiobutylate de potassium. 2) Selon un deu:xieme procéde de désilylation, on peut utiliser comme agent les acides forts tels que l'acide trifluoro- acetique, l'acide florosulfonique, l'acide triflucr-ométhane sulfonique. On préfère, lorsque R représente le fluor, utiliser le premier cas de désilylation et lorsque R représente un groupe alkyle, le deuxiere przcéde de desilylation. Le solvant de l'étape de désilylation est choisi lors de l'utilisation de bases comme agent de désilylation (point 1, ci-dessus) parmi les solvants aprotiques polaires, On peut citer parmi ceux-ci: - le diméthylacétamide (DMA), - le dimethylformamide (DMF), - la N- methylpyrrolidone-2 (NMP), le diméthylsulúcxyde (DMSO). Du point de vue conditions réactionnelles, il est -t.rticuli'rement avantageux de réaliser cette réaction à une température comprise entre la température ambiante et le reflux du solvant. Lors d'une désilylation dans les conditions indiquées au point 2, le solvant est choisi de préférence parmi les solvants aroma- tiques et aliphatiques éventuellement halogénés. La quatrième étape du procédé consiste à fonctionnaliser le produit monosilicié obtenu a la troisième étape. Cette fonctionnal- isation se fait par échange entre un agent électrophile et le groupe -SiR',. Cet échange peut se faire avec l'ensemble des agents électro- ptiles tels que pal exemple: les agents d'acylatlon et notamment: - les halogenures d'acides carboxyliques ou sulfoniques, - les anhydrides d'acides carboxyliques ou sulfoniques, ou d'autres agents tels que - le brome, - ci, - l'hypochlorite de sodium, - le chlorosulfonate de triméthylsilyle, - le chlorure de zulfuryle, - le chlorure de sulfamoyle, - les tetrafluoroborates de nitrcnium et de nitrosonium, - le chlorure de t=rtiobutyle, - les sels d'iminium. En ce qui concerne la fonctionnalisation par acylation, il est parfois preéférable d'opérer en présence d'un acide de Lewis. L'acide de Lewis est choisi notamment parmi le chlorure d'aluminium, le trifluo:ure de bore, le tétrachlorure de titane et le tetrachlorure d'étain. La fonctionnalisation du dérivé monosilicié est réalisée dans la r. ajorite des solvants organiques - l'exclusion des solvants LasiqueS. Cn peut czter a titre d'exemples les alcanes, le disulfure de carbone, les nltroalcanes, les nit:-iles, les solvants haloaroma- tiques, nitroaromatiquez, ainsi que tous les solvants chloroalipha- tiques. Le produit obtenu est extrait du milieu réactionnel par toute technique connue de l'h;.ae de l'art et notamment par extraction à l'aide de solvants. Parmi les produits obtenus dans le cadre de la présente invention, on peut citer notamment: - l'iodo-3 éthylbenzène, - l'fthyl-3 benzeesulfonate de sodium, - l'azétyl-3 éthylbenzene, - le benzoyl-3 éthylbenzene, - le sénezizyl-2 thylbenzéne, - l'azctyl-3 úflucrober.zne, - le sénecioyl-3 fluorcbenzène, le be.nD-1-2 flucrebenzène, - l'iodo-3 fluorobenzène, - le fluoro-3 benzenc sulfonate de sodium. La présente invention va être plus précisément décrite à l'aide des exemples suivants qui ne doivent en aucun cas être considérés comme limitatifs de l'invention. EXEMPLE 1 - FONCTIONNALISATION EN META DU FLUOROBENZENE f F Me.SiCl/Li Me3Si THF; 0-5'C Rdt: 64% SiMe3 Appareillage: Il est constitue d'un ballon de Grignard de 500 ml à 3 tubulures, muni d'une agitation magnétique, d'une gaine thermométrique, d'une ampoule à brome isobare et d'un réfrigérant ascendant relié à une colonne à chlorure de calcium. Le réacteur est equipe de façon a travailler sous balayage d'argon. Mode opératoire: A une suspension de 3,81 g (0,55 mol) de lithium, finement granulé, dans 225 ml de THF, depercoxy' anhydre, et 60 g de Me3SiCl, fraichement distille, on ajoute, goutte à goutte, avec agitation, 14,4 g (0,15 mol) de fluorobenzène en refroidissant de telle manière que le milieu réactionnel soit maintenu entre 0 et 5 C. L'addition terminée, l'agitation est poursuivie 24 heures en maintenant la temperature vers 510 Z. La réaction terminée, le Li restant et LiCl sont úl1trés et le filtrat évaporé sous le vide de la trompe à eau à C. Dans le cas (le plus fréquent) o LiCl précipite & nouveau, on ajoute 150 ml de pentane sec qui achève la précipitation de LiCl. Après filtration et évaporation du filtrat, on recueille par distillation le produit attendu (Eb... 76-78 C; F = 42-44 C), avec un rendement de 64 %. 1.2. - AROMATISATION DU DERIVE CYCLOHEXADIENIQUE F F Me3Si oxydation tle3Si i SiMe3 SiMe3 SiMe 1.2.1 - Aromatisation au soufre Appareillage: Ballon de 100 ml muni d'un réfrigérant à reflux et d'une agitation magnétique. Mode opératoire: On mélange 15,0 g (62 mmol) de diene avec 7,0 g (220 mmol) de scufre dans 45 ml de toluène. On zhauffe au reflux du toluène pendant 18 heures. On evapore le toluene, puis on reprend avec 100 ml de pentane et on filtre afin d'éliminer le soufre en excès. Après évaporation du solvant, le résidu est recristallisé dans l'ethanol. On obtient 7,9 g de cristaux (rendement 53 %). TF = 91 C (EtOH). 1.2.2 - Aromatisation à l'air Appareillage: Erlenmeyer de 1 1 irradié par une lampe visible de 150 W, refroidi par un ventilateur. Mode opératoire: Dans un Erlenmeyer de 1 1, on introduit 20,0 g (82 mmol) de diene; après l'avoir bouche, on l'irradie pendant Il jours en éliminant régulierement l'eau oxygénée formée. On recristallise le bis(trimethylsilyl)-2,5 fluorobenzene dans l'ethanol; 14,2 g (72%). 1.3 - MONODESILYLATION DU FLUOROBENZENE DISILYLE F F MeSi KF/DMF i - o0. o H20, 100 C SiMe3 SiMea Appareillage: Ballon de 500 r.l muni d'un réfrigérant à reflux. ode operatoire: A 20,0 g (83 mmol) de m-triméthylsilylfluorobenzène en solution dans 250 ml de DMF sont ajoutes 7,2 g (125 mmol) de fluorure de potassium et 1,5 g (83 mmol) d'eau. Le mélange est chauffé & 100 C ptdant 17 heures; apres refroidissement, il est versé dans 300 ml d'eau. La p'ase aqueuse est extraite avec I00 ml de pentane. Les as=s L:rnique.:_,ú u-ssemblées et lavees avec 150 nml d'eau puis séechées ur:;a,ZSO4. Apres vaporation des solvants, on recueille 12,6 g (rendement 91 -.) du pioduit attendu. 1.4 - FONCTIONNALISATION DU BIS(TRIMETHYLSILYL)-2,5 FLUGZZZ:,E: 4.1 - Réactions d'acylation F -, "COCl, ZiMe. CHC!l COR Appareillau: Ballon de 100 ml, a tubulure latérale, sous balayage d'argon, muni d'une ampoule isobare et d'une agitation magnétique. Mode opératoire: A 1,6 g (12 mmol) de chlorure d'aluminium en solution dans 10 ml de CH2Cl2 on ajoute, a 0 C, 1,2 mnol de chlorure d'acide. On poursuit l'agitation à 0 C pendant 15 mn. Le milieu étant a la température convenable, 2 9 (12 mznul) de triméthylsilyl-3 fluorobenzene en solution dans 10 ml de CH2C12 sont ajoutes. On laisse sous agitation a la température et pendant la duree indiquée. Le mélange est hydrolyse en le versant dans 50 ml d'une solution glacée de NH4Cl à 10 %. La phase organique est séparée et la phase aqueuse lavée avec 30 ml de pentane. Les phases organiques sont rassemblées et lavées jusqu'à neutralité avec une solution de NaHCO,, puis séchées sur NaZSO,. Les solvants sont évaporés. : Chlorure d'acide: To(C ): Duree (h): : Chlorure d'acetyle: O: 5: : Chlorure de senecloyle: reflux: 16: :: : : Chlorure de benzoyle: reflux: 48: :: :: Les produits formes lors de la benzoylation ont été séparés par chromatographie sur colonne de silice (70-230 Mesh), (30 g de silice pozur I g de produit) en eluant avec un mélange toluéne/pentane (1/4) R-C- CI = CH C-Cl Rdt = 80 % = CH, CC = CH-j-Cl Rdt = b4 % = CH = C, Hs-COCt Rdt = 41 % 1.4.2 - Ioduration F F SiMe, + ICl I ADppareillage: Ballon de 100 ml a tubulure latérale sous balayage d'argon muni d'une ampoule isobare. Mode opératoire: On ajoute 1,5 g (9 mmole) de monochlorure d'iode en solution dans 10 ml de CCl4 à 1,5 g (9 mmole) de triméthylsilyl-3 fluorobenzene en solution dans 40 ml de CCl4, a température ambiante. Le mélange est porté au reflux pendant 48 heures, puis refroidi et versé dans 100 cm' d'eau, extraction à l'éther; la phase organique est lavee avec une solution de Na2SzO3. On séche sur NaSO4, puis on évapore les solvants. On recueille 1,1 g de produit (rendement 83 %). 1.4.3 - Bromation Appareillage: Un ballon de 50 ml muni d'une agitation magnétique et d'un réfrigérant ascendant. Mode opératoire: 0,16 g (0,001 mol) de brome sont additionnés à 0,17 g (0, 001 mol) de trimethylsilyle-3 fluorobenzene en solution dans 5 ml de dibromométhane a temperature ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite chauffe a 80 C pendant 3 heures; puis il est hydrolysé avec ml d'eau et extrait avec 3 z 5 ml d'éther di isopropylique. Le taux de transformation du triméthylsilyle-3 fluorobenzène est de 34 %. Le rendement sur produit transformé en méta bromofluorobenzene est de 47 %. 1.4.4 - Sulfonation F F t 1) ClSO.SiMej/CCl4 reflux t SiM, 2) NaHCO/H2O S03Na Appareillaqe Un ballon de 100 ml de tubulure latérale muni d'une ampoule isobare et d'une agitation magnétique. Mode opératoire: Une solution de 1,7 g (9 mmol) de chlorosulfonate de triméthylsilyle dans 40 ml de CC14 est ajoutée à une solution de 1,5 g (9 mmol) de triméthylsilyl-3 fluorobenzene dans 140 ml de CCl4 a température ambiante. Le mélange est chauffé au reflux du CCl4 pendant 16 heures, purs hydrolyse avec 50 ml d'une solution de NaHCO,. La solution aqueuse est lavée à l'éther puis évaporée. Le sel de sodium de l'acide sulfonique est recristallisé dans l'éthanol après filtration à chaud pour él-4iner les sels minéraux. On recueille 1,3 g de produit (rendement 76 %). 1.4.5. - Sulfamoylation Dans le même appareillage que precédemment 1,2 g (10 mmol) de chlorure de sulfamoyle en solution dans 5 ml de CH;Cl sont ajoutés à une solution de 1,3 g (10 mmol) de chlorure d'aluminium dans 5 ml de chlorure de méthylene & 0 C. L'agitation est poursuivie pendant mn. 1,7 g (10 mmol) de trimétylsilyl-3 fluorobenzene dans 10 ml de chlorure de méthylène sont ajoutés à -40 C. Apres addition, le milieu est progressivtieLnt ramené à temperature ambiante et maintenu heures. Apres hydlcyse, extraction et évaporation des solvants, le produit attendu zst recristallise dans le toluène avec un rendement de 57 %. 1.4.6. Tertiobutylation Appareillage: Tube SCHOTT Mode opératoire: A température ambiante sont mélanges 0,0990 g (0,001 mol) de t-BuCl à 0,1349 g (0,001 mol) de AlCl, en solution dans 2 El de nitrobenzène, puis 0,1726 g (0,001 mol) de triméthylsilyl-3 fluorobenzène. Le tube est ensuite cLauff. à 50 C pendant 5 heures. Apres hydrolyse (10 ml d'eau) et extraction avec l'éther diisopropylique (3 x 5 n., le mîlange est ramené à un volume connu (25 ml). On obtient 29 % de méta tertiobutylfluorobenzène et différents composés provenant de la deméthylation du dérivé précédent. EXEMPLE 2 On reproduit l'exemple 1 en remplaçant le fú1uorobenzene par l'éthylbenzé.;e. 2.1 - La double silylation en ortho et en méta donne un rendement en bis(trimétLylsilyl)-3,6 &thylcyclohexadiène-1,4 de 75 %. 2.2.1 - L'aiomatisation est effectuée à l'air comme dans la partie 1.2.2. de l'exemple 1 pendant 96 heures et fournit un rendement en bis(triméthylsilyl)-2,5 éthylbenzène de 64 %. 2.2.2 - L'aromatisation effectuée dans le tétrachlorure de carbone en présence de rayonnements UV pendant 40 heures donne un rendement en bis(trimûthylilyl) 2,D éthylbenzène de 63 %. 2.2.3 - Par action du p-chloranile: une solution de 5 g (20 mmol) de dérivé cyclohexadiéniquu et de 10,3 g de p-chloranile dans 200 ml Je toluene est chauffée au reflux pendant 40 heures. Apris evaporation du toiluere, le résidu est filtré sur un verre fritté rempli de silice et élué avec 150 ml de pentane. Ap:ès élimination du solvant et distillationr, nous avons obtenu le produit avec 33 % de rendement. 2.3 - La monodésilylation de l'&thylbenzene disilicié est effectuée dans un mélange d'acide trifluoracétique et de tétrachlorure de carbone au reflux. Appareillage: Ballon de 50 ml équipé d'un réfrigérant ascendant. Mode opératoire: A une solution de 2,0 g (8 mmol) de derivé disilicié dans 15 ml de CCl4- sont ajoutés, a teinmpeérature ambiante, 0,9 g (8 mmol) d'acide trifluoroacétique. Le mélange est chauffé au reflux pendant 15 heures. Après extraction au pentane, lavage de la phase o9gai.que jusqu'à neutralisation, puis séchage et évaporation du solvant, l'éthylbenzene métasilicie est obtenu avec un rendement quantitatif. 2.4 - La fonctionnalisation du triméthylsilyl-3 éthylbenzene est effectuée conformrnl.ent au tablea,, suivant dans lequel on met en oeuvre I mole de moncsz'ily-I-thylber.zéne pour x mole d'agent de fonctor.nalisatio:. L'appareillage et les quantités de produits mis en oeuvre (x) sont identiques à ceux décrits dans le cas du fluoroben- zene. Les conditions operatcires (température, durée et rendement) sont indiquées dans le tableau ci-après. Et FONCTIONNALISATION DE SiMe3 :: :: : :Agent de fonctionnalisation: Solvant: Produit obtenu: Rendement: ::: :: :- - - - - - - - -------------------------------:: :- - ICi: CCL4 (reflux): Et:: : 48 heures:: 94 : : ': tJ: ': ::: I :: :1) ClSO3SiMe,): CCl4 (reflux): Et:: :): 16 heures:: 76 2) HzO/NaHCO,: SO3Na: ::: :: MeCOCi/AiCI3: CH2Cl2 -20 C: Et :;:. ^2 heures:: 69 :::COMe:: :: ::: CHsCOCl/A1Cl: CH2Cl2 (reflux): Et:: : 12 heures:: 60 : :: : o :: COCHs: :: ::: 1A Cl/AlCl3 CH2C12 (20 C): Et: 12 heures 80 Y__ c______________ :- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - REVENDICATIONS 1. Procedjé de substitution en position méta de fluoro- ou d'a. kylbenzenes caractérisé en ce que dans une premiere etape, on met en contact dans un solvant un fluoro- ou un alkylLenzène avec un halogenure de trialkyl- silane en présence d'un métal alcalin ou de magnésium dans une deuxième étape on aromatise le dérivé obtenu à la première étape dans une troisième étape on effectue une monodésilylation en ortho du groupe flucro- ou alkyl dans une quatrièm.e étapu on substitue le groupement silyle du dérivé monosi!icié par un agent électrophile. 2. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que la monodésilylation des fluoro ou des alkyl benzenes-2,5-disiliciés est effectuée par un fluorure alcalin ou alcalinoterreux, un hydroxyde alcalin, d'ammonium, un alcoolate, un ammonium quaternaire, l'acide trifluoroacetique, l'acide úflu_.lúique ou l'aci'e trifluorométhane sulfonique. 3. Procédé selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'agent électrophile est choisi parmi les acides, les halogénures d'acides, les anhydrides d'acides, IC1, le brome, l'hypochlo- rite de sodium, le thlorure de sulfuryle, le chlorosulfonate de triméthylsilyle, le chlorure de sulfamoyle, les tétrafluoro- borates d. nitr-onium, le chlore. 4. Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que les ideset leurs d=,ivés sont choisis parmi les acidd eboxyli.ques, les acides sulfoniques... r. Procede selon ia revendication 4 caractérisé en ce que la condensaticn tt úffectuée en presence d'un acide de Lewis. 6. Procédé selon la revendication 5 caractérisé en ce que l'acide de Lewis est choisi parmi le chlorure d'aluminium, le trifluorure de bore, le tétrachlorure de titane, le tétrachlorur-e d'etairn. 7. Procéde selon la revendication 1 caractérisé en ce que la lere étape est effectuee dans un solvant aprotique polaire. 8. Procédé selon la revendication i caractérisé en ce que le métal - alcalin choisi est le lithium. 9. Procédé selon les revendications 1 et 2 caractérisé en ce que la 3ème étdpe est effectuée ddns un solvant choisi par'ii le diméthylacétamide, le diméthylformamide, la N-méthylpyrro- lidone-2, le dil ynsulfoxyde; un sulvant aliphatique ou aromatique éventuellement hologéné ou nitré.