FR 2629820 A1 19891013 FR 8904539 A 19890406 La présente invention concerne des médicaments à base d'énantiomères de la furo[3,4-c]pyridine substituée en position 3, répondant à la formule générale I: O HO N R6 R4 dans laquelle R3 représente un radical hydrocarboné, saturé ou non saturé, en chaine droite ou ramifiée, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes de carbone dans le cycle, un groupement phényle ou cyclohexyle, un groupement alcoylphényle ou alcénylphényle, chacun de ces groupements étant éventuelle- ment substitué par un ou plusieurs atomes de chlore, de brome ou de fluor, un ou plusieurs groupements trifluorométhyle, alcoyle ayant de i à 5 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, alcoylthio ayant de 1 à 5. atomes de carbone, dialcoylamino dans lequel chacun des groupements alcoyle comprend de 1 à 5 atomes de carbone, dialcoylaminoalcoxy dans lesquels chacun des deux groupements alcoyle et le groupement alcoxy contient de 1 à atomes de carbone ou un groupement aou 6-alcoxy-N- pyrrolidinyle dans lequel l'alcoxy contient de 1 à 5 atomes de carbone; R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène et R6 représente un groupement alcoyle ou alcényle en chaine droite ou ramifiée ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical hydroxy, cyano, amino ou un radical amino substitué ou par un radical alcoyle ou alcényle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone. Des familles de ces dérivés ainsi que les procédés pour leur obtention ont déjà été décrits dans les précédents brevets français Nos. 2 499 406, 2 543 829, 2 553 286, 2 555 049, 2 554 719, 2 559 062, 2 569 562, 2 572 285. Toutefois, ces procédés ont abouti généralement à des mélanges racémiques desdits composés. On a découvert que, dans la plupart des cas, l'un des isomères optiques d'un composé spécifique possède une activité thérapeutique plus importante que celle de l'autre isomère. Il est intéressant, pour cette raison, de trouver des procédés pour l'obtention sélective, ou au moins prédominante, d'un isomère spécifique de chacun de ces composés. On peut citer un procédé stéréospécifique pour la préparation du dérivé de la furo[3,4-c]pyridine répondant à la formule générale I, comme défini cidessus, le procédé comprenant les étapes suivantes: a) Oxydation d'un dérivé racémique de la pyridine répondant à la formule générale II O OH H R3 R6 R4 -3- dans laquelle R3, R4 et R6 sont tels que définis ci-dessus par un agent oxydant quelconque, tel que, par exemple, du chlorochromate de bipyridinium ou de l'hypochlorite de sodium, dans un solvant organique, (b) Réduction de la cétone obtenue répondant à la formule générale III o R3 " sN& III R6 R4 dans laquelle R3, R4 et R6 sont tels que définis ci-dessus avec un agent réducteur chiral tel que: B-Ipc-9-BBN (Alpine - borane, Aldrich), N,B Enantrane (Aldrich), Ipc2BCl (Aldrich), BH3-AMDPB (2:1) (voir S.Itsuno, J.Chem.Soc., Chem.Comm. 1981, 315), (R,R)-2,5-dimethyl- borolane (voir S.Masamune, J.Am Chem.Soc. 1986, 108, 7402), N,B Enantride (Aldrich), LiBH4-DBC-t-BuOH (voir K.Soal, J.Chem. Soc., Chem. Comm. 1984, 413), NaBH4-IBA-DIPGF (voir S.Itsuno, J.Chem.Soc., Perkin Trans.l, 1981, 900), K-Glucoride (voir H.C.Brown, J.Org.Chem. 1986, 51, 1934), LiAlH4-Darvon Alc (voir H.Mosher, J.Am.Chem.Soc., 1972, 94, 9254), LiA1H4-MEP-ArOH (voir J.P.Vigneron, Tetrahedron 1976, 32, 939), LiAlH4Diamine (voir M.Asami, Heterocycles, 1979, 12, 499), LiAlH4-Aminobutanol (voir T.Sato, Tet.Letters 1982, 23, 4111), Binal H (voir R.Noyori, J.Am. Chem.Soc. 1979, 101, 3129), LiAlH4-DBP-EtOH (voir K.Yamamoto, J.Chem.Soc., Chem. Comm. 1984, 1490), LiAlH4- MEP-NEA (voir K.J. Koga, J.Chem. Soc., Chem.Comm. 1980, 1026), LiAlH4-MEPEAP (voir S.Terashima, Chem.Letters 1984, 239), TBADH (thermoanaérobium brockii alcohol dehydrogenase, 4- Sigma Chem.Co.), CBS reagent (see E.J. Corey et all. J.Am. Chem.Soc., 1987, 109, 5551), MDBH2 et MDBCl2 (M.Bonato et all. in press) ou un catalyseur approprié pour une hydrogénation asymétrique. La matière première II est un intermédiaire dans le procédé habituel de préparation des dérivés de la furo[3,4-c] pyridine répondant à la formule générale I. La réduction de la cétone III par l'agent réducteur choisi peut être conduite, par exemple, dans le tétrahydro- furane ou un mélange approprié d'éthers et d'hydrocarbones, et s'effectue selon le schéma de réaction I suivant, pour donner les alcools énantiomères correspondants, dans lesquels R3, R4 et R6 sont tels que précédemment définis. O H OH R3 R6 R4 (+) IV III + agent réducteur stéréospécifique O > HO H R6 R4 SCHEMA 1 V (_ -5- (c) Verrouillage ou blocage stéréospécifiques du groupe OH de l'alcool énantiomère choisi; l'agent de verrouillage peut être un halogène, par exemple, un atome de chlore substitué au groupe OH; l'agent de blocage peut être constitué par les groupements éther ou ester habituellement utilisés. (d) Ouverture du cycle acétonide par des acides protiques avec une libération concommitante des groupes CH2OH et OH sur le cycle pyridine; dans certains cas, la reprotection des groupes CH2OH et OH en question peut être nécessaire, soit par acétylation, soit par tosylation ou par toute méthode équivalente. (e) Cyclisation du composé obtenu et, si nécessaire, déprotection du groupement phenoxy. Dans une première voie (schéma 2), la réduction de la cétone III par l'agent réducteur choisi, conduit aux composés IV ou V, dont le traitement par un agent de chloration dans un solvant approprié donne des composés de formules générales VI ou VII dans lesquelles R3, R4 et R6 sont tels que définis ci-dessus. je jF R3 p R 3 R6 R4 R6 R4 VI VII L'agent de chloration peut être, par exemple, de la triphénylphosphine avec du tétrachlorure de carbone comme 6- solvant ou du S02C12 avec du chlorure de méhylène comme solvant; dans ce dernier cas, une addition de pyridine provoque une inversion de la configuration stéréochimique du dérivé chloro au début de la séquence de réactions. On peut utiliser les dérivés du brome au lieu des dérivés du chlore avec des résultats équivalents. La conversion des composés VI et VII en dérivés correspondants de la furo[3,4-c] pyridine est réalisée par clivage du cycle acétonide en milieu acide, suivi d'une cyclisation dans des solvants protiques ou des mélanges de ces derniers à température ambiante ou sous chauffage doux. La séquence correspondante de réactions est illustrée comme suit. O HO H ci ]] /NL Etape 1 R3 N N R6 R4 R6 R4 Etape 2 OH '-'" H Cl HO HO 3 Etape 3 R3 N R6 R4 R6 R4 SCHEMA 2 dérivés (-) de la furoF3,4-clpyridine -7- Les étapes de la synthèse doivent être conduites avec le plus grand soin, afin d'éviter d'utiliser une méthode qui serait susceptible de racémiser le centre carbinol. Os l'acétate, le benzoate et autres esters équivalents. L'ouverture du cycle isopropylidène ou acétonide est réalisée à l'aide des acides protiques; l'acide trifluoro- acétique a été choisi pour cette synthèse. Les protections de l'alcool en positions 3 et 4' du cycle pyridine sont obtenues respectivement par acétylation et tosylation, dans le cas de la protection à l'éther (schéma 3), ou par tosylation seule (position 4') dans le cas de la protection à l'ester (schéma 4), selon les méthodes traditionnelles généralement utilisées en chimie organique. Lors de l'utilisation d'éthers, une déprotection ultérieure peut être effectuée par divers acides de Lewis du type TiCl4 ou ZnBr2 dans le chlorure de méthylène, comme -8- décrit par E.J. COREY, J.L. GRAS et P.ULRICH, Tetrahedron Letters, 1976, (11), 809 ou du chlorure de triméthyle silyle, de l'iodure de sodium comme décrit par J.H. RIGBY et J.Z. WILSON, Tetrahedron Letters, 1984, (14), 1429. Lorsque des esters sont utilisés, des réactifs basiques de type, par exemple, MeOH/NH3, MeOH/NaOMe, NaOH, K2CO3 interviennent dans la déprotection ultérieure. Enfin, la cyclisation et la déprotection du groupement acétyle conduisant au produit final sont obtenues par une attaque de l'alcoolate correspondant sur le carbone 4' portant le groupement de départ (tosyloxy). Les composés IV et V peuvent être convertis en dérivés correspondants (+) et (-) de la furo[3,4-c]pyridine ou en mélanges des deux énantiomères, soit à large prédominance (+), soit à large prédominance (-). -9 - yO \ OH y O-CH2-O-CH2CH -O-CH3 C Etape 1 R3 R3 R6 R4 R6 R4 Etape 2 HO O-CH2-O-CH2CH2-OCH -O-CH CH -O-CH H H H3CC O Etape 3 HO C 0j6' 0 R3 R3 R6 R4 R6 R4 IEtape 4 Tos-O O--CH -O-CH CH -OCH Tos-O OH drHv2 22 3H H3CC 0 Etape 5 H3CCO 0 R3) R3 R6 R4 R6 R4 Etape 6 O *-H HO protection par l'éther R6 R4 SCHEMA 3 dérivés (-) de la furor3,4-clpyridine - 10 - H)YOH H OAc R3 Etape R3 N R6 R4 R6 R4 Etape 2 TSO HO H OAc H OAc HO "HO R3 Etape 3 R3 R6 R4 R6 R4 Etape 4 TSO H %OH HO HO ' R3 Etape 5 R6 R3 = OR3 N R6 R4 R6 protection par l'ester SCHEMA 4 dérives (+) de la furor3,4-clpyridine - 11 - La méthode s'applique aisément aux différents substituants en position R et l'invention sera mieux comprise grace à la description de la synthèse de la forme (+) du dérivé de la furopyridine dans laquelle R4 représente H, R6 représente CH3 et R3 représente le p-chlorophényle. La description est donnée par les deux voies. L'alcool secondaire de départ peut être obtenu comme décrit dans le précédent brevet français No. 2 499 406. Lorsqu'une forme (-) du dérivé furo[3,4-c] pyridine est préparée, l'alcool secondaire de départ de l'étape suivante devra être la forme (-) correspondante au lieu de la forme (+). PREPARATION DE: (+) ou (-) (chlorophényl-4)-3 dihydro-l,3 hydroxy-7 méthyl-6 furo[3,4-c]pyridine. EXEMPLE SELON LA VOIE 1 Etape 1 triméthyl-2,2,8 (chloro-4-a-chlorobenzyl)-5 pyrido- [4,3-e]-dioxane-l,3. Dans une fiole de 5 ml, on verse 88 mg (0,275 mmole) de (+)triméthyl-2,2,8 (chloro-4-a-hydroxybenzyl)-5 pyrido- [4,3-e]-dioxane-1,3, dissous dans 1 ml de chlorure de méthylène et la fiole est fermée hermétiquement sous atmosphère d'azote. 22 pl (0,27 mmole) de pyridine anhydre sont injectés via une seringue en verre. 36 pl (0,54 mmole) de chlorure de thiényle sont ensuite ajoutés goutte à goutte. Après disparition (2 heures plus tard) de la matière première (contrôlée par TLC), le solvant est éliminé par évaporation sous pression réduite. Le résidu est ensuite dissout dans du chlorure de méthylène (50 ml), le chlorhydrate de pyridinium est filtré - 12 - et la solution est transférée dans un entonoir séparateur. La fraction de chlorure de méthylène est lavée deux fois avec 10 ml de HCl 2N, la couche organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée à sec sur roto vac (90 mg). Rendement: 96,5 %. Etape 2 (+)(chlorophényl-4)-3 dihydro-l,3 hydroxy-7 méthyl-6 furo [3,4-c]pyridine mg de (-)triméthyl-2,2,8 (chloro-4-achlorobenzyl) -5 pyrido-[4,3-e] dioxane-l,3 sont dissous dans 1 ml de TFA/H20 (9:1) et le taux de clivage de l'acétal est contrôlé par HPLC. Apres 18 heures, le solvant est extrait sous circulation d'azote et concentré sous pression réduite. Le résidu est dissout dans l'ammoniaque méthanolique et séché sous circulation d'azote. Le résidu brut est ensuite dissout dans le méthanol (1 ml) et chauffé pendant 30 minutes. Après refroidissement et filtration, un solide cristallise, dont l'analyse élémentaire montre qu'il correspond parfaitement à la formule du composé recherché. Rendement: 66 %, m = 52 mg. Si on utilise au départ (-)triméthyl-2,2,8 (chloro-4- a-hydroxybenzyl)-5 pyrido-[4,3-e]-dioxane-l,3, le dérivé (-) correspondant est obtenu avec un rendement similaire. EXEMPLE SELON LA VOIE 2 (Schéma 3) Etape 1 (+)triméthyl-2,2,8 [chloro-4-a(méthoxy éthoxy-2 méthoxy) benzyl]-5 pyrido [4,3-e]-dioxane-1,3 Dans un réacteur d'un litre, on prépare une solution de 3,8 g (11,8 mmoles) de (+)triméthyl-2,2,8 (chloro-4-a- hydroxybenzyl)-5 pyrido-[4,3-e]-dioxane-l,3 (90 % (+), 10 % (-)) dans 24 ml de tétrahydrofurane anhydre. - 13 - 0,44 g (14,8 mmoles) d'hydrure de sodium à 80 % en dispersion dans l'huile sont ensuite ajoutés à une température de 0OC. Le mélange réactionnel est agité à 20 C pendant 4 heures puis refroidi à 0 C. 2,2 g (17,8 mmoles) de chlorure de méthoxy éthoxy-2 méthyle sont ajoutés en 10 minutes. L'agitation est maintenue pendant 17 heures à 'C. Une solution saturée de bicarbonate de sodium est ajoutée et la phase organique obtenue après décantation est séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et élimination du solvant, on obtient une huile orange qui, après purification par HPLC préparatoire, donne 2,4 g d'une huile limpide de couleur jaune avec un rendement de 49,5 %. L'identité et la structure de ce composé sont confirmées par RMN1H et microanalyse. La composition énantiomérique donnée par HPLC est de % (+), 10% (-). Etape 2 (+)méthyl-2 hydroxy-3 hydroxyméthyl-4 [chloro-4-a-méthoxy éthoxy2 méthoxy)-benzyl]-5 pyridine 2,4 g (5,8 mmoles) de (+)triméthyl-2,2,8 [chloro-4-a- (méthoxy éthoxy-2 méthoxy)-benzyl]-5 pyrido-[4,3-e]- dioxane-l,3 sont versés dans un réacteur de 50 ml et traités par 20 ml d'une solution acide trifluoroacétique/ eau 1:1 à température ambiante. Le mélange réactionnel est chauffé à 40 C pendant 4 heures. Le solvant est évaporé sous vide. L'huile obtenue est reprise avec 25 ml d'ammoniaque méthanolique. Le solvant - 14 - est à nouveau éliminé par évaporation sous vide et le résidu est traité par 100 ml de dichlorométhane. L'insoluble est éliminé par filtration. Le filtrat est concentré sous vide pour obtenir 1,75 g d'une huile marron. Rendement: 81%. Le produit est purifié par HPLC; on obtient 1,12 g d'une poudre blanche (rendement global 52 %). L'identité et la structure de ce composé sont confirmées par RMN 1Het microanalyse. La composition énantiomérique ne peut pas être obtenue par HPLC. Etape 3 (+)méthyl-2 acétyloxy-3 hydroxyméthyl-4 [chloro-4-a- méthoxy éthoxy-2 méthoxy)-benzyl]-5 pyridine Dans un réacteur de 50 ml, on dissout 0,7 g (1,9 mmoles) de (+)méthyl-2 hydroxy-3 hydroxyméthyl-4 [chloro-4-a-méthoxy éthoxy-2 méthoxy)-benzyl]-5 pyridine dans 15 ml de toluene anhydre. On ajoute, sous agitation, 0,3 ml (2,46 mmoles) de N,Ndiméthylaniline, suivi par 0,5 ml (2,46 mmoles) d'anhydride acétique. Le mélange réactionnel est maintenu à 40 C pendant 6 heures, puis refroidi et lavé trois fois avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et le solvant est éliminé sous vide. On obtient 0,8 g d'une huile marron qui, purifiée par HPLC, donne 0,39 g d'une huile jaune; rendement 50 %. - 15 - L'identité et la structure de ce composé sont confirmées par RMN 1H et microanalyse. La composition énantiomérique ne peut pas être obtenue par HPLC. Etape 4 (+)méthyl-2 acétyloxy-3 tosyloxy méthyl-4 [(chloro-4-a- uéthoxy éthoxy-2 uéthoxy)-benzyl]-5 pyridine Dans un réacteur de 50 ml on verse 0,3 g (1,5 mmole) de chlorure de tosyle dans 10 ml d'acétone. On ajoute, à température ambiante, dans 10 ml d'acétone, 0,3 g (0,7 mmoles) d'une solution de (+)méthyl-2 acétyloxy-3 hydroxyméthyl-4 [(chloro-4-a-méthoxy éthoxy-2 méthoxy)- benzyl]-5 pyridine. On ajoute ensuite 0,14 g (1 mmole) de carbonate de potassium. Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 4 heures et filtré. Le filtrat est concentré sous vide. 0,76 g d'une huile marron sont purifiés par HPLC. On obtient 0,3 g d'une huile épaisse de couleur jaune avec un rendement de 75 %. L'identité et la structure de ce composé sont confirmés par RMN1H et microanalyse. La composition énantiomérique obtenue par HPLC est de % (+), 10 % (-). Etape 5 (+)méthyl-2 acétyloxy-3 tosyloxy méthyl-4 [chloro-4-a- hydroxy benzyl]-5 pyridine Dans un réacteur de 0,1 litre, sous circulation d'azote, on prépare, à température ambiante, une solution - 16 - de 0,3 g (0,53 mmoles) de (+)méthyl-2 acétyloxy-3 méthyl tosyloxy-4 [(chloro-4-a-méthoxy éthoxy-2 méthoxy)-benzyl]-5 pyridine dans 20 ml de CH3CN. On ajoute ensuite 0,8 g (5,3 mmoles) d'iodure de sodium et 0,7 ml (5,3 mmoles) de chlorotriméthylsilane. La suspension orange résultante est agitée à température ambiante pendant 1 heure. L'hydrolyse du mélange réactionnel est réalisée à température ambiante, par 20 ml de méthanol. Les solvants sont éliminés par évaporation et l'huile restante est reprise par 50 ml d'éther éthylique, lavée deux fois avec 50 ml d'une solution de thiosulfate de sodium et deux fois avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium. Après filtration et élimination du solvant, on obtient une huile épaisse de couleur marron qui, après purification par HPLC donne 0,157 g d'une poudre blanche, avec un rendement de 63 %. L'identité et la structure de ce composé sont confirmées par RMN1H et microanalyse. La composition énantiomérique donnée par HPLC est de % (+), 10 % (-). Etape 6 (+)(chlorophényl-4)-3 dihydro-1,3 hydroxy-7 méthyl-6 furo [3,4-c] pyridine Dans une fiole de 10 ml, sous atmosphère d'azote, on prépare la solution de 100 mg (0,2 mmole) de (+)méthyl-2 acétyloxy-3 tosyloxy méthyl4 [chloro-4-a-hydroxybenzyl] -5 pyridine dans 1 ml de DMF. - 17 - On ajoute 12 mg (0,4 mmole) d'hydrure de sodium (80 % en dispersion dans l'huile) sous agitation à 20 C. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 1 heure, puis dilué avec 5 ml d'eau et acidifié par 1 ml de HCl 6N. Le produit est récupéré par filtration et purifié par HPLC. On obtient 44 mg d'une poudre blanche avec un rendement de 50 %. L'identité et la structure de ce composé ont été confirmées par RMN1H et microanalyse. La composition énantiomérique donnée par HPLC est de % (+), 20 % (-). Cette valeur représente une racémisation globale d'approximativement 10 %, basée sur le (+)triméthyl-2,2,8 (chloro-4-a-hydroxybenzyl)-5 pyrido-[4,3e]-dioxane-l,3 de départ. En partant du dérivé (-) correspondant, dans l'étape 1, on obtient le dérivé final (-) correspondant, avec un rendement légèrement inférieur. EXEMPLE SELON LA VOIE 2 (Schéma 4) Etape 1 triméthyl-2,2,8 (chloro-4-a-acetoxybenzyl)-5 pyrido- [4,3-e]-dioxane-1,3 210 mg (0,66 mmoles) de (+)triméthyl-2,2,8 (chloro-4-a- hydroxybenzyl)-5 pyrido-[4,3-e]-dioxane-l,3 sont versés dans une fiole de 2 ml et dissous dans 500 pl de pyridine et 110 pl d'anhydre acétique (1, 16 mmole). Le mélange réactionnel est agité pendant 18 heures, puis versé dans - 18 - ml d'une solution saturée de NaHCO3. Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 1 heure, puis repris par 3 x 30 ml de CH2Cl2. Les fractions de CH2Cl2 rassemblées sont lavées avec 3 x 20 ml de HC1 2N. La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et le filtrat est évaporé à sec. On obtient 24 g d'un solide blanc, avec un rendement de %. Il a été démontré que ce composé était conforme par TLC (silice) et chimiquement pur (99,1 %) par HPLC. La pureté optique, confirmée par HPLC, est de 6,2 % (-) et 93,8 % (+). Etape 2 (+)méthyl-2 hydroxy-3 hydroxyméthyl-4 [chloro-4-a-acetoxy- benzyl]-5 pyridine 0,24 g (0,66 mmoles) de (+)triméthyl-2,2,8 (chloro-4-a- acétoxybenzyl)-5 pyrido-[4,3-e]-dioxane-1,3 sont versés dans un récipient de 10 ml à fond rond et dissous dans 3,3 ml de TFA/H20 (10:1). Le mélange réactionnel est maintenu sous agitation à température ambiante pendant 1, 5 heure. Le solvant est ensuite evacué au rotavator. On ajoute 1 ml d'ammoniac en solution méthanolique au produit brut (l'excédent de TFA est.neutralisé), qui est ensuite évaporé à sec sous vide. Par HPLC on a montré que le produit brut contenait 90 % de l'acétate-diol recherché ainsi que 4,4 % de la matière de départ n'ayant pas réagi. Etapes 3 et 4 (+)méthyl-2 hydroxy-3 tosyloxyméthyl-4 [chloro-4-a-hydroxy- benzyl]-5 pyridine 0,24 g (0,66 mmoles) de (+)méthyl-2 hydroxy-3 hydroxy- - 19 - méthyle-4 [chloro-4-a-acétoxybenzyl]-5 pyridine sont versés dans un récipient de 25 ml à fond rond et dissous dans ml de chlorure de méthylène. On ajoute alors 190 mg (1 mmole) de chlorure p-toluène sulphonyl et 75 mg (1 mmole) de pyridine. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 18 heures; le solvant est ensuite évacué sous pression réduite. On ajoute 5 ml d'ammoniac en solution méthanolique et le mélange est agité à température ambiante pendant 2 heures. Le solvant est évacué sous vide, le produit obtenu dissout à nouveau dans 1 ml de méthanol et purifié par TLC (silice). On obtient 170 mg du composé recherché sous la forme d'un solide blanc légèrement teinté. Etape 5 (+)(chlorophényl-4)-3 dihydro-1,3 hydroxy-7 méthyl-6-furo- [3,4-c]pyridine 62 mg (0,144 mmoles) de (+)méthyl-2 hydroxy-3 tosyloxy- méthyl-4 [chloro-4-a-hydroxybenzyl]-5 pyridine sont versés dans une fiole de 2 ml et dissous dans 500 p1 de HMPT. On ajoute alors 14 mg (0,3 mmoles) de NaH (50 % en dispersion dans l'huile) et le mélange est agité à température ambiante pendant 1 heure. Le mélange réactionnel est ensuite dilué avec 2,5 ml de H20 et acidifié par 2 gouttes de HCl 6N. Le précipité solide du composé recherché qui se *forme est séparé par filtration. Le solide brut est dissout dans du méthanol, placé sur une plaque de silice TLC de 1000 p et élué par CH2C12/MeOH (7:1). La bande UV principale, éluée en même temps qu'une tache authentique de (+) (chlorophényl-4)-3 dihydro-1,3 hydroxy-7 méthyl-6-furo[3,4-c]pyridine, est coupée et le composé est récupéré par lavage de la silice au méthanol. - 20 - Le filtrat de méthanol est évaporé, ce qui donne 27 mg d'un solide blanc. Ce composé s'est avéré être le composé recherché en le co-éluant avec (+) (chlorophényl-4)-3 dihydro-l,3 hydroxy-7 méthyl-6-furo-[3,4-c]pyridine authentique sur TLC et HPLC. La pureté optique de l'échantillon, donnée par HPLC, est de 14,6 % (-) et 85,4 % (+). Cette valeur représente une racémisation globale de 7,5 %, basée sur le (+)triméthyl-2,2,8 (chloro-4-a-hydroxy- benzyl)-5 pyrido-[4,3-e]-dioxane-l,3 de départ. On a préparé la (+)(chlorophényl-4)-3 dihydro-l,3 hydroxy-7 méthyl-6-furo[3,4-c]pyridine à partir du (+)triméthyl-2,2,8 (chloro-4-a-hydroxybenzyl)-5 pyrido- [3,4-e]-dioxane-1,3 avec un rendement global d'approximati- vement 45 % pour la séquence de 5 étapes. La préparation de la (-)(chlorophényl-4)-3 dihydro-l,3 hydroxy-7 méthyl-6furo-[3,4-c]pyridine à partir du (-)triméthyl-2,2,8 (chloro-4-a-hydroxybenzyl)-5 pyrido- [3,4-e]-dioxane-1,3 selon la même voie a été obtenue avec un rendement global légèrement supérieur (48 %). Les composés obtenus selon la présente invention présentent un intérêt dans les divers domaines pharmaceuti- ques décrits dans les brevets précédemment mentionnés en page 2. En conséquence, cette invention concerne également des compositions pharmaceutiques, dont l'ingrédient actif est un énantiomère ou des mélanges d'énantiomères dans lesquels l'un des énantiomères est largement prédominant. - 21 - Les types d'administration appropriés sont décrits dans les brevets mentionnés précédemment en page 2, mais le dosage est plus faible que dans lesdits brevets, ce qui s'explique par l'activité renforcée de l'énantiomère choisi ou des mélanges d'énantiomères dans lesquels l'énantiomère en question est largement prédominant. Ceci est démontré, par exemple, par l'action diurétique comparée sur le rat normal WKY des deux formes énantiomères dont la préparation a été décrite plus haut avec le racémique correspondant. L'expérimentation a été conduite sur des lots de 10 rats aux doses de 10 ou de 20 mg/kg, per os, chaque animal recevant 2,5 ml, par 100 g de poids, de sérum physiologique, soit pur, pour le lot de témoins, soit additionné de la quantité appropriée du produit à tester, pour les animaux traités par le racémique ou chacun des énantiomères. Les résultats ont été reportés dans le tableau ci-après. On peut noter que l'isomère (+) à 10 mg/kg est au moins aussi actif que le racémique à 20 mg/kg et qu'à ces doses, il est 58 % meilleur pour le taux d'élimination Na /K+. De plus, il y a un plafonnement de la relation dose/effet et chez le rat normotendu, la dose optimale se situe vers 6 mg/kg per os. Une expérimentation comparable effectuée sur le rat génétiquement hypertendu SHR-SP à la dose de 3 mg/kg, per os, tant pour les énantiomères que pour le racémique, donne des volumes urines à 6 heures, supérieurs de 10 % pour le dérivé (+) par rapport au racémique. - 22 - Pacémique Isomère (+) Isomère (+) Isomère (-) Isomère(-) Produits Témoins 20 mg/Kg 10 mg/Kg 20 mg/Kg 10 mg/Kg 20 mg/Kg PO PO PO PO PO 0 1,71 4,71 4,76 4,44 2,48 2,72 1 ml/6 h t 0,180 + 0,314 + 0,338 + 0,467 + 0,245 + 0,174 e - *** *** *** NS * u i % Var. 175 178 160 45 59 e a 10 o1 3,15 2,35 2,29 1,94 2,49 2,5 -3111/111,6 d 6h + 0,269 t 142 + 0,103 + 0,138 + 0,101 + 0,188 d..... e -- *** *** *** ** ** u q q % Var. - 25 - 27 - 38 -21 21 e 0-3m 356,6 896,5 869,2 879,9 467,5 517 6h mE-/ + 31,56 + 32,67 + 33,91 + 41,70 + 26,26 + 20,96 C1 - _*** *** *** * *** % Var. 151 144 147 31 45 o-3 mEq 124,2 195,6 169,4 180,6 156,7 159,4 6h + 12 + 11,56 + 15,65 + 13,58 + 11,6 + 12,42 K *** ** ** NS NS % Var. 57 36 45 26 28 î0-3 Eq/ 282,1 780,5 767,7 749,1 387 422,5 6 h + 24, 57 + 33,01 + 31,22 + 42,73 + 27,37 + 20,56 Na+ - *** *** *** ** % Var. 177 172 166 37 50 2,25 4,08 5,12 4,34 2,55 2,83 N+Rapport t0,222 t0,147 t 0,525 0 t,268 t 0,163 t 0,200 Na + - **** ** *** NS NS K+ Var. 81 128 93 13 26 %Var. si 128 93 13 26 - 23 - PRESENTATION Le mode préféré d'administration comprend des comprimés et des gélules.Pour les comprimés, chaque unité de dosage renferme de 5 & 100 mg ou, de préférence, 10 ou 25 mg de principe actif associé avec un excipient approprié comme, par exemple, l'amidon. POSOLOGIE En thérapeutique humaine, les doses à utiliser sont de à 150 mg/jour pour au moins une semaine et, de préference, pour des durées plus longues. REVENDICATIONS R E V E N D I C A T I O N S 1.- Médicaments à base d'énantiomères de la furo[3,4-c]pyridine substituée en position 3, répondant à la formule générale I: o HO I O --N I R6 R4 dans laquelle R3 représente un radical hydrocarboné, saturé ou non saturé, en chaîne droite ou ramifiée, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, un groupement hétérocyclique ayant jusqu'à 6 atomes de carbone dans le cycle, un- groupement phényle ou cyclohexyle, un groupement alcoylphényle ou alcénylphényle, chacun de ces groupements étant éventuelle- ment substitué par un ou plusieurs atomes de chlore, de brome ou de fluor, un ou plusieurs groupements trifluoro- méthyle, alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, alcoylthio ayant de 1 à 5 atomes de carbone, dialcoylamino dans lequel chacun des groupements alcoyle comprend de 1 à 5 atomes de carbone, dialcoylaminoalcoxy dans lesquels chacun 'des deux groupements alcoyle et le groupement alcoxy contient de 1 à atomes de carbone ou un groupement a- ou 6-alcoxy-N- pyrrolidinyle dans lequel l'alcoxy contient de 1 à 5 atomes de carbone; R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène et R6 représente un groupement alcoyle ou alcényle en chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 6 atomes de carbone, - ou de mélanges d'énantiomères (+) ou (-) dans lesquels l'un des deux est largement prédominant. 2.- Médicaments à base d'énantiomères (+) ou (-) de la furo[3,4-c] pyridine substituée en position 3, selon la revendication 1, dans lesquels R3 représente p-chlorophényle, R4 représente H et R6 représente CH3 ou de mélanges de ces énantiomères dans lesquels l'un des deux est largement prédominant. 3.- Médicaments dont l'ingrédient actif est une quantité suffisante d'un composé selon la revendication 1, associé à tout diluant ou excipient approprié. 4.- Médicaments dont, par unité de dosage, l'ingrédient actif est constitué par 5 à 100 mg de (+)(chlorophényl-4)-3 dihydro-l,3 hydroxy-7 méthyl-6 furo[3,4-c]pyridine ou d'un mélange dans lequel cet énantiomère est prédominant.