FR 2628108 A1 19890908 FR 8902800 A 19890303 () RÉPUBLIQUE FRAN CAISE N de publication 2 628 108 (à n'utiliser que pour les INSTITUT NATIONAL commandes de reproduction) DE LA PROPRIÉ:TE INDUSTRIELLE DE LA PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE NI d'enregistrement national 89 02800 PARIS Int Cl4: C 07 D 401/04, 407/14, 409/04; A 61 K 31/495 / C 07D 401/04, 295:02, 221:00) (C07D 409/04, 295:02, 335:04) (C07 D 407/14, 295:02, 221:00, 307:00). @ DEMANDE DE BREVET D'INVENTION A1 Date de dépôt: 3 mars 1989. ( Demandeur(s): TOYAMA CHEMICAL CO., LTD., Société de droit japonais. - JP. ) Priorité: JP, 3 mars 1988, n 63-48741 et 3 février 1989, no 1-25555. ( Inventeur(s): Toru Hiraiwa; Kenji Takeda; Joji Nakano Mineichi Sudani-; Kunikazu Furuhata: Makoto Takata Date de la mise à disposition du public de la Hiroyo Kawafuchi, IsaoWatanabe. demande: BOPI " Brevets " n 36 du 8 septembre 1989. ( Références à d'autres documents nationaux appa- rentés: (r) Titulaire(s): G Mandataire(s): Cabinet Malemont. Dérivés de pipérazine et leurs sels, leurs procédés de fabrication et compositions pharmaceutiques les comprenant comme ingrédients actifs. (ô Ce composé I et ses sels sont utiles pour traiter les maladies cérébro-vasculaires et les maladies post-cérébro-vas- culaires: Ri QTMR Aet les deux atomes de C auxquels A se rattache forment un 1 ou non, ou nitro; B = -CH2CH2-, -CH=CH-, -CH2O- ou -CH2S--: RI = H. Hal, nitro ou alkyle; R2 = H. Hal ou alkyle: R2 = aryle ou hétérocyclique, qui peut être substitué O par au moins l'un parmi Hal, OH protégé ou non, nitro, amino * protégé ou non. dialkylamino, carboxyle protégé ou non, cyano, O alcényle, acyle, aryle, alcényloxy, aryloxy, hétérocyclique, hétéro- cyclicoxy, alcoxy, alkylthio, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, alkylsul- fonylamino. alkylènedioxy, carbamoyle, sulfamoyle et alkyle sub- stitué ou non. 2628 108 DERIVES DE PIPERAZINE ET LEURS SELS. LEURS PROCEDES DE FABRICATION ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES LES COMPRENANT COMME INGREDIENTS ACTIFS La présente invention concerne de nouveaux dérivés de pipérazine et leurs sels, des procédés pour les fabriquer, des compositions pharmaceutiques les comprenant comme ingrédients actifs, et un procédé de traitement consistant à mettre en oeuvre lesdites compositions. Jusqu'ici, des cérébro-vasodilatateurs, tels que la cinnarizine, la flunarizine, le maléate de cinépazide, le tartrate d'ifenprodil, la vinpocétine et similaires, ont été utilisés cliniquement dans le but de soigner les maladies cérébro-vasculaires et les maladies post-cérébrovasculaires. Cependant, on ne peut pas dire qu'ils présentent une sélectivité suffisante pour les vaisseaux sanguins cérébraux, bien qu'ils présentent une activité vasodilatatrice. En conséquence, il est souhaité de développer des composés chimiquement stables qui puissent dilater de façon sélective les vaisseaux sanguins cérébraux et présenter une activité de protection des cellules cérébrales de l'invasion ischémique. Dans ces conditions, les présents inventeurs ont conduit des recherches approfondies sur de tels composés, pour découvrir que des dérivés de pipérazine présentant des groupes représentés par les formules suivantes respectivement en position 1 et en position 4 du cycle pipérazinique: A 2 B9= X o A, B, R, R, R et X sont tels qu'ils seront définis ci-après, autrement dit, de nouveaux dérivés de pipérazine et leurs sels, présentent, non seulement une activité vasodilatatrice remarquablement sélective pour les vaisseaux sanguins cérébraux, mais également une activité de protection des cellules cérébrales, et également qu'ils sont chimiquement stables et très utiles comme médicaments pour le traitement des maladies cérébro-vasculaires et post-cérébro-vasculaires. La présente invention a pour but de proposer de nouveaux dérivés de pipérazine et leurs sels. Un autre but de la présente invention est de proposer un procédé de fabrication de ces nouveaux dérivés de pipérazine et de leurs sels. Un autre but de la présente invention est de proposer des compositions pharmaceutiques comprenant les dérivés de pipérazine ci-dessus, ou leurs sels, comme ingrédients actifs. La présente invention a encore pour but de proposer un procédé de traitement des maladies cérébro- vasculaires et des maladies post-cérébro-vasculaires par mise en oeuvre des dérivés de pipérazine ci-dessus et de leurs sels. D'autres buts et avantages de la présente invention ressortiront de la description suivante. Conformément à la présente invention, il est proposé un dérivé de pipérazine représenté par la formule [I], ou un sel de ce dernier: A) '/ P :, /,,' o: - A et les deux atomes de carbone auxquels A se rattache forment un cycle pyridinique ou forment un cycle benzénique substitué par un groupe nitro; - X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino protégé ou non-protégé ou un groupe nitro; - B représente un groupe de formule -CH2CH2- ou -CH=CH- ou un groupe de formule -CH20- ou -CH2S-, chacun d'eux pouvant être dans n'importe quelle orientation; - R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe alkyle inférieur; - R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur; - R représente un groupe aryle ou hétérocyclique, qui peut être substitué par au moins un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, un groupe nitro, un groupe amino protégé ou non-protégé, un groupe di-(alkyl inférieur) amino, un groupe carboxyle protégé ou non-protégé, un groupe cyano, un groupe alcényle inférieur, un groupe acyle inférieur, un groupe aryle, un groupe alcényloxy inférieur, un groupe aryloxy, un groupe hétérocyclique, un.groupe hétérocyclicoxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un groupe alkylsulfinyle inférieur, un groupe alkylsulfonyle inférieur, un groupe alkylsulfonylamino inférieur, un groupe alkylenedioxy inférieur, un groupe carbamoyle ou sulfamoyle, substitué ou non-substitué, et un groupe alkyle inférieur, substitué ou non- substitué. La présente invention propose également un procédé de fabrication du composé ci-dessus, une composition pharmaceutique comprenant ce composé en tant qu'ingrédient actif, et un procédé de traitement des maladies cérébro-vasculaires et des maladies post- cérébro-vasculaires par mise en oeuvre de la composition. Dans la présente description, sauf indication contraire, - l'expression "atome d'halogène" comprend l'atome de fluor, l'atome de chlore, l'atome de brome, l'atome d'iode et similaire; l'expression "groupe alkyle inférieur" signifie un groupe alkyle en C1_6, tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle,, isobutyle, tbutyle, pentyle, hexyle et similaires; - l'expression "groupe alcoxy inférieur" signifie un groupe alkyl en C1_6-0-; - l'expression "groupe alcényle inférieur" signifie un groupe alcényle en C2_6, tel que vinyle, propényle et similaires; - l'expression "groupe alcényloxy inférieur" signifie un groupe alcényl en C2_6-O-; - l'expression "groupe alkylthio inférieur" signifie un groupe alkyl en C1_6-S- l'expression "groupe alkylsulfinyle inférieur" signifie un groupe alkyl en C1_6-SO-; l'expression "groupe alkylsulfonyle inférieur" signifie un groupe alkyl en C 16-SO2-; - l'expression "groupe alkylsulfonylamino inférieur" signifie un groupe alkyl en C 1_6-S02NH-; - l'expression "groupe alcoxycarbonyle inférieur" signifie un groupe alkyl en C1 6-0-CO-; - l'expression "groupe alcoxycarbonyloxy inférieur" signifie un groupe alkyl en C1 6-0-CO-0-; - l'expression "groupe di-(alkyl inférieur)amino" signifie un groupe di-(alkyl en C_16)amino; - l'expression "groupe aryle" comprend phényle, naphtyle et similaires; - l'expression "groupe aryloxy" comprend phényloxy, naphtyloxy et similaires; - l'expression "groupe hétérocyclique" signifie un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, présentant au moins un hétéro atome choisi parmi les atomes d'azote, d'oxygène et de soufre, tels qu'un groupe pyrrolidinyle ou morpholinyle, non-substitué ou substitué par oxo, thiényle, furyle, pyrrolyle, thiazolyle, oxazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, imidazolyle, pyridyle ou similaires, ou un groupe hétérocyclique condensé, tel que benzothiényle, benzofuranyle, indolyle, benzimidazolyle, benzo- triazolyle, benzothiazolyle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, benzoxadiazolyle, quinolyle, phtalazyle, benzdioxanyle ou similaires; l'expression "groupe hétérocyclicoxy" signifie un groupe hétérocyclique-O; - l'expression "groupe acyle inférieur" signifie un groupe acyle en C1_6, tel que formyle, acétyle, butyryle ou similaires; et - l'expression "groupe alkylènedioxy inférieur" signifie un groupe alkylènedioxy en C1_4, tel que méthylènedioxy, éthylènedioxy ou similaires. 2628 108 Dans la définition de R, le substituant pour le groupe carbamoyle ou sulfamoyle, substitué ou non- substitué, comprend des groupes alkyle inférieurs. En outre, le substituant pour le groupe alkyle inférieur, substitué ou non-substitué, comprend des atomes d'halogène, des groupes hydroxyle protégés ou non- protégés, un groupe cyano, des groupes amino protégés ou non-protégés, un groupe carbamoyle, des groupes carboxyle protégés ou non-protégés, des groupes alcoxy inférieurs, des groupes alcoxycarbonyle inférieurs, des groupes aryle et des groupes hétérocycliques. Le groupe alkyle inférieur substitué peut présenter au moins l'un de ces substituants. Le groupe protecteur pour les groupes hydroxyle, amino et carboxyle, comprend, par exemple, des groupes protecteurs classiques pour les groupes hydroxyle, amino et carboxyle, tels que mentionnés, par exemple, dans "Theodra W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (1981)", publié par John Wiley & Sons, Inc. et similaires. Le Sel du dérivé de pipérazine de formule [I] peut être n'importe quel sel pharmaceutiquement acceptable, et il comprend des sels avec des acides organiques et minéraux, par exemple, des sels avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique et similaires; des sels avec des acides carboxyliques, tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide asparagique et similaires; des sels avec des acides sulfoniques, tels que l'acide méthane- sulfonique, l'acide benzènesulfonique, l'acide toluène- sulfonique, l'acide hydroxybenzènesulfonique, l'acide naphtalènesulfonique et similaires; etc. Lorsque le dérivé de pipérazine de formule [I] présente des isomères, par exemple, des isomères optiques, des isomères géométriques, des isomères par tautomérie et similaires, cette invention couvre ces isomères et également les hydrates, les solvates et toutes les formes cristallines. On va maintenant expliciter les procédés de fabrication de dérivés de pipérazine de formule [I] et de leurs sels. Le dérivé de pipérazine de formule [I], ou un sel de ce dernier, peut être obtenu d'une manière connue en soi, par exemple, par les procédés de fabrication suivants: Procédé de Fabrication 1 R ' - X [I3 I]::;r Procédé de Fabrication 2 B N NH + Y R [i] 1 x [ I:] [l] -Procédé de Fabrication 3 A. O R2 / ô; N i ci-dessus, et Y représente un groupe éliminable. Le groupe éliminable que Y représente comprend, par exemple, des groupes alkylsulfonyloxy en C1_6, tels que méthylsulfonyloxy, éthylsulfonyloxy et similaires; des groupes arylsulfonyloxy, tels que phénylsulfonyloxy, tolylsulfonyloxy et similaires, et des atomes d'halogène. Les procédés de fabrication indiqués par les schémas réactionnels cidessus sont expliqués plus en détail ci-après. Procédé de Fabrication 1 On peut obtenir le dérivé de pipérazine de formule [I], ou un sel de ce dernier, en faisant réagir un composé de formule [II] avec un composé de formule [III], en présence ou en l'absence d'un solvant et d'une base. Le solvant utilisé dans la réaction ci-dessus peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'ait pas d'influence défavorable sur la réaction, et il comprend, par exemple, des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, le butanol, l'éthylène glycol, le monométhyl éther de l'éthylène glycol et similaires; des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène et similaires; des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloro- l,2 éthane et similaires; des éthers, tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthoxy-l,2 éthane et similaires; des esters, tels que l'acétate d'éthyle, l'acétate de butyle et similaires; des nitriles, tels que l'acétonitrile et similaires; des amides, tels que le N,N-diméthyl- formamide, le N,N-diméthylacétamide, la N-méthyl- pyrrolidone et similaires; l'eau; etc. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre eux ou davantage. La base utilisée dans la réaction ci-dessus comprend, par exemple, des amines tertiaires, telles que la triéthylamine, la N-méthylmorpholine, la N,N-diméthylaniline, la (N,N-diméthylamino)-4 pyridine et similaires; des bases minérales, telles que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, et similaires; etc. Dans la réaction ci-dessus, les quantités des composés de formule [II] et de la base utilisés sont chacune de 0,5 a 3,0 moles par mole du composé de formule [III]. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée & une température de 0 C à 100 C, pendant une période de temps de 10 minutes à 24 heures. Procédé de Fabrication 2 On peut également fabriquer le dérivé de pipérazine de formule [I], ou un sel de ce dernier, en faisant réagir un composé de formule [IV] avec un composé de formule [V], en présence ou en l'absence d'un solvant et d'une base. Le solvant et la base utilisés dans la réaction ci-dessus comprennent ceux mentionnés pour le Procédé de Fabrication 1. Dans la réaction ci-dessus, les quantités du composé de formule [IV] et de la base utilisés sont chacune de 0,5 à 3,0 moles par mole du composé de formule [V]. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température de 0 C à 100 C, pendant une période de temps de 10 minutes à 24 heures. Procédé de Fabrication 3 On peut également fabriquer le dérivé de pipérazine de formule [I], ou un sel de ce dernier, en réduisant un composé de formule [VI]. Cette réaction est habituellement effectuée dans un solvant organique, et le solvant organique comprend, par exemple, des hydrocarbures aliphatiques, tels que l'éther de pétrole, l'hexane et similaires; des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène et similaires; des éthers, tels que l'éther diméthylique, l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, le diméthoxy-l,2 éthane et similaires; des acides organiques, tels que l'acide acétique, l'acide trifluoracétique et similaires; et des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol et similaires. Les solvants ci-dessus peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre eux ou davantage. L'agent réducteur utilisé dans la réaction ci-dessus comprend, par exemple, l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure de sodium et de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium, le borohydrure de sodium, l'hydrure d'aluminium, le diborane, etc. Dans la réaction ci-dessus, la quantité de l'agent réducteurest de 0,5 à 10,.0 moles par mole du composé de formule [VI]. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température de -20 C à 100 C, pendant une période de temps de 10 minutes à 12 heures. Les composés de formules [II], [III], [IV] et [V] peuvent être utilisés sous la forme de sels. Ces sels comprennent les mêmes sels-que ceux mentionnés en ce qui concerne les sels des dérivés de pipérazine de formule [I]. Lorsque les composés de formules [II], [III], [IV], [V] et [VI] présentent un groupe amino, hydroxyle ou carboxyle, le groupe en question peut être préalable- ment protégé par un groupe protecteur classique, et, après la réaction, le groupe protecteur classique peut être éliminé d'une manière connue en soi. Lorsque les composés de formules [II], [III], [IV], [V] et [VI] possèdent des isomères, tels que des isomères optiques, des isomères géométriques, des isomères par tautomérie et similaires, ces isomères peuvent être utilisés à la place des différents composés. Egalement, les composés peuvent être utilisés sous la forme d'hydrates, de solvates ou sous des formes critallines. Les composés des formules [II], [III], [IV], [V] et [VI], qui sont les matières de départ pour la fabrication du composé de cette invention, peuvent être fabriqués, par exemple, par les méthodes suivantes ou par une combinaison de méthodes connues en soi. (1) Méthode de fabrication du composé de formule [II] ou [IV] \%. / j " ----' "- \., i X X \J - x " \?... X X II o A, B, X et Y ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus. Le composé de formule [VII] peut être préparé, par exemple, par la méthode décrite dans la demande de brevet japonais Kokoku (publication) n 14 788/70, la demande de brevet japonais Kokai (mise à la disposition du public) n 41/86 ou similaires, ou une autre méthode connue en soi. On peut préparer le composé de formule [VIII] en soumettant le composé de formule [VII] à une réduc- tion par un agent réducteur, tel que le borohydrure de sodium, l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure d'aluminium, le diborane ou similaires. On peut préparer le composé de formule [II] en soumettant, par exemple, un composé de formule [VIII] à une halogénation classique avec un agent halogénant, tel que le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle, le tribromure de phosphore ou similaires; un halogénure d'hydrogène, tel que le chlorure d'hydrogène, le bromure d'hydrogène ou similaires; ou un combinaison de tétrabromure de carbone avec la triphénylphosphine ou, en variante, à une sulfonylation avec le chlorure de méthanesulfonyle ou le chlorure de toluènesulfonyle. Le composé de formule [II] ainsi obtenu peut être utilisé sans isolement dans la réaction ultérieure. On peut préparer le composé de formule [IV] en faisant réagir le composé de formule [II] avec la pipérazine, de la même manière que dans le Procédé de Fabrication 1 ou 2 décrit ci-dessus. Les composés de formules [II], [IV], [VIII et [VIII] peuvent également être utilisés sous la forme de sels. Les sels comprennent les mêmes sels que ceux mentionnés en ce qui concerne les sels des dérivés de pipépazine de formule [I]. Les composés de formules [VII], [VIII] et [II], dans lesquels X est un groupe hydroxyle ou amino, peuvent être préalablement soumis à une protection du groupe hydroxyle ou amino par un groupe protecteur classique, et, après la réaction, le groupe protecteur peut être éliminé d'une manière connue en soi. (2) Méthode de fabrication du composé de formule [II], [V] ou [VI] H- R \ /1 / / / ': [v l; / [IX] R R12 R _ _ -- H.2 - /.... R2 1 2 o A, B, R, R R, X et Y ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus et R6 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur ou un groupe alcoxy- carbonyloxy inférieur. * Le composé de formule [IX] peut être préparé, par exemple, par la méthode décrite dans "Journal of Chemical Society of Japan, vol. 86, n0 8, pages 860-063 (1965)" ou par une autre méthode connue en soi. On peut préparer le composé de formule [X], dans lequel R6 est un atome d'hydrogène, en scumettant un composé de formule [IX] et de l'acétaldéhyde à la condensation de Claisen-Schmitt. On peut préparer le composé de formule [X], dans lequel R6 est un groupe hydroxyle, en soumettant un composé de formule [IX] et de l'acide malonique à la condensation de Knoevenagel. On peut préparer le composé de formule [X], dans lequel R6 est un atome d'halogène, en faisant réagir le composé de formule [X], dans lequel R6 est un groupe hydroxyle, avec un agent halogénant, tel que le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle, le chlorure d'oxalyle, l'oxychlorure de phosphore ou similaires. On peut préparer le composé de formule [X], dans lequel R6 est un groupe alcoxy inférieur, en soumettant, par exemple, le composé de formule [IX] à une réaction de Wittig classique. Le réactif de Wittig à utiliser dans la réaction de Wittig comprend un dérivé de sodium ou de lithium d'un phosphonate de dialkyle représenté par la formule [XII] : (R'C) cPCHCOCRO [XI2] _ -' o pR dans laquelle: - R a la même signification que celle définie cidessus; et - R7 et R8, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des groupes alkyle inférieurs, (préparé par réaction d'un phosphonate de dialkyle avec de l'hydrure de sodium ou du bromure de lithium et de la triéthylamine), et un composé de type phosphorane 2628 108 représenté par la formule [XIII]: ('CH-) P=2CCO RS XZ dans laquelle R1 et R8 ont les mêmes sigifications que celles définies ci-dessus. On peut préparer le composé de formule [X], dans lequel R6 est un groupe alcoxycarbonyloxy inférieur, en faisant réagir le composé de formule [X], dans lequel R6 est un groupe hydroxyle, avec un chlorure d'alcoxycarbonyle inférieur. Le composé de formule [X] obtenu peut être utilisé sans isolement dans l'étape ultérieure. On peut préparer le composé de formule [XI] en soumettant le composé de formule [X] à une réduction classique à l'aide d'un agent réducteur, tel que le borohydrure de sodium, l'hydrure de lithium et d'aluminium, l'hydrure de diisobutylaluminium ou similaires. On peut préparer le composé de formule [V] en soumettant le composé de formule [XI] à une halogénation classique à l'aide d'un agent halogénant, tel que le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle, le tribromure de phosphore ou similaires ou une combinaison de triphénylphosphine et de tétrabromure de carbone, ou à une halogénation ou sulfonylation avec le chlorure de méthanesulfonyle ou le chlorure de toluènesulfonyle. Le composé de formule [V] obtenu peut être utilisé sans isolement dans la réaction ultérieure. On peut préparer le composé de formule [III] en faisant réagir le composé de formule [V] avec la pipérazine de la même manière que dans le Procédé de Fabrication 1 ou 2. On peut préparer le composé de formule [VI] en faisant réagir le composé de formule [X] avec le composé de formule [IV] en présence ou en l'absence d'un agent déshydratant, tel que le N,N'- dicyclohexylcarbodiimide, le cyanure de l'acide diéthylphosphorylique ou similaires, ou de la même manière que dans le Procédé de Fabrication 1 ou 2. Les composés de formules [IX], EX], [XI], [V], [VI] et [III], dans lesquels R est un groupe phényle substitué par un groupe hydroxyle, amino ou carboxyle, peuvent être préalablement soumis à une protection du groupe hydroxyle, amino ou carboxyle, avec un groupe protecteur classique, et, après la réaction, le groupe protecteur classique peut être éliminé d'une manière connue en soi. Le dérivé de pipérazine de formule [I], ou un sel de ce dernier, qui est ainsi obtenu, peut être isolé et purifié par une méthode classique, telle que l'extraction, la cristallisation, la chromatographie sur colonne ou similaires. Le dérivé de pipérazine de formule [I], ou un sel de ce dernier, peut être converti en un autre dérivé de pipérazine de formule [I], ou en un sel de ce dernier, par une combinaison de moyens connus en soi, tels que l'oxydation, la réduction, la condensation, la substitution, la déshydratation, l'hydrolyse et similaires. Lorsque le composé de la présente invention est utilisé comme médicament, le composé peut être administré par voie orale ou par voie parentérale, tel quel, ou en mélange avec un additif, tel qu'un excipient, support ou diluant pharmaceutiquement acceptable, sous la forme de comprimés, capsules, granulés, granulés fins, poudre ou injection. Le dosage du composé, lorsqu'il est administré par la voie orale, est habituellement d'environ 10 à 600 mg par adulte et par jour, et cette quantité est administrée en une seule fois ou en plusieurs fractions, et elle peut varier en fonction de l'âge, du poids et des symptômes présentés par le patient. On va maintenant expliquer en détail l'activité pharmacologique de composés typiques de la présente invention. Les composés de cette invention présentés dans le Tableau 1 ont été soumis au test suivant sous la forme de chlorhydrates pour obtenir les résultats présentés dans chaque partie du test. 2628 1 08 Corposés d'Essai 1__' It >' Tableau 1 / A, B. R i:;--=^H-CH=CH-, -A x -úH=N-3E=C.' R-'.,h B. C _ = _ __ " '-:.=_: C-H ^=CHx.... CH.O II' !\ /'_ 6 t" " { | ' NO2 2628 108 2O Tableau 1 (Suite) A, _ . ',,-'=C:"-H=C-,. I I.' 8,I c. -,. NO 14. -r ", LJ- "x' Cl 12';. Ad F 1, -'r, F ! j_. 2_ L I.1__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 14 " "| - NC ON4--O \ A, I \'9 :; ' 1 '"I I- H-:=:'I 0 -: *H30 T _ I _! 0 HDO9! :. -s i, _o " - 1 ....T L, 9 2. Effet protecteur à l'encontre de l'hypoxie hypobarique Conformément à la méthode décrite par Nakanischi et al. [Life Sci. Vol. 13, 467-474 (1973)], des rats mâles ICR, pesant de 20 à 25 g, ont été placés à l'intérieur d'une chambre fermée et la pression interne a été rapidement réduite à 2,8 x 104Pa (210 mmHg). Chaque souris avait reçu 80 mg/kg de composé d'essai par voie orale, une ou deux heures avant que les souris aient été placées sous les conditions hypobariques, et le temps de survie a été mesuré. Les composés d'essai ont été dissous dans une solution de sérum physiologique. Cependant, les composés d'essai no 7 et 23 ont été dissous dans une solution aqueuse contenant 5% de diméthylsulfoxyde et 5% de Crémophor EL, et le composé A témoin (flunarizine) a été dissous dans une solution aqueuse d'acide tartrique à 1,5%, puis ils ont été administrés. Chaque étude a été effectuée avec 20 souris par groupe. L'effet protecteur à l'encontre de l'hypoxie hypobarique a été déterminé comme étant le rapport du temps de survie du groupe auquel le composé d'essai a été administré à celui du groupe auquel une solution aqueusecontenant 5% de diméthylsulfoxyde et 5% de Crémophor EL a été administré, dernier étant indiqué comme étant de 100. Les résultats obtenus sont présentés dans le Tableau 3. 2628 108 2A Tablea2 2 * i Comoose lDSV D-- ectiit our c 'essai n^ ',") les vaisseaux cArAbraux 2 0,34 E88 3 0 30 5,0 i4 0,2 2 C -7 Ol013C 88 7 O} 116j7e cG 0,i4 4,5 9 0745 6;9 -; Ctr -,_ * c t ZJ 2_ 5 - 4)6 l 0s15:,3" 22. J -,3 4, i5 0t3,)i 1 0 219 0, 32 413i 2_ 0,s26: 4ji 22 0;i5 5,4 23' 0,32 5C0 2 C 2 A 26 0,25 4,A Co-r.os)sé, 2 C tlAmoi.n A 1. Activité d'Augmentation du Débit Sanguin Vertébral Des chiens bâtards des deux sexes, pesant de 12 à 20 kg, ont été anesthésiés avec du pentobarbital sodique. Le débit sanguin vertébral (DSV) et le débit sanguin fémoral (DSF) ont été mesurés par un débitmètre électromagnétique (MFV-2100 et MFV-3100, Nihon Kohden). Les solutions des composés d'essai ont été injectées par voie intraveineuse sous un volume de 0,2 ml/kg. L'augmentation du taux du DSV par 1 mg/kg de chlorhydrate de papavérine a été considérée comme représentant une efficacité de 100%, et des doses efficaces à 50% (DE50) de composés d'essai ont été déterminées. Egalement, le rapport du pourcentage d'augmen- tation du DSV au DSF suscité par les composés d'essai a été indiqué comme indice de la sélectivité pour les vaisseaux cérébraux. Les composés d'essai ont été dissous dans une solution de sérum physiologique. Cependant, chacun des composés d'essai n 7, 23, 24, 25 et 26 a été dissous dans une solution aqueuse contenant 10% de diméthylsulfoxyde et 10% de Crémophor EL (Sigma), à une concentration de 15 mg/ml, et le composé A témoin (flunarizine) a été dissous dans une solution aqueuse contenant 20% de diméthylsulfoxyde et % de Crémophor EL, à une concentration de 15 mg/ml. Ensuite, la solution résultante a été diluée avec une solution de sérum physiologique jusqu'à la concentration désirée. Chaque étude a été effectuée avec 2-5 chiens par groupe. Les résultats obtenus sont présentés dans le Tableau 2. 2 6 2 8 1 0 8 Tableau 1 {Suite) _. ^^N^^.^^ i >"À_ È A. 1 23. ,X, 2 -i CH=CH-C=Ct OCH / / i/ 2- " CmoI. téonA Dclrya - ",'i -z.- /, Comnosé témoin A.: Dichlorhydrate de flunarizine i F--xÀ,, _ __ __ _._ __ - _. . __.._...:()zoidda ) [9 L0VL 6P Eú1 8'[ 61l81 ()I9 tcic 8S 5ú1 i9ú1 081 Am ap sdiuaj, ou (UIOtUW:) 6 1'L.[ lI E l [ I [ l 6 L 9 i Tssaip _.._.._ ...._._.. _. _ ..tsocdwtoD nealqel 3. Toxicité Aiguë Des composés d'essai ont été administrés par voie intraveineuse à un groupe de trois souris mâles ICR, pesant de 20 à 26 g. La mortalité a été déterminée. Les composés d'essai ont été dissous dans une solution de sérum physiologique. Cependant, les composés d'essai ne 7, 23 et 24 ont été dissous dans une solution aqueuse contenant 10% de diméthylsulfoxyde et % de Crémophor EL, et la flunarizine a été dissoute dans une solution aqueuse d'acide lactique 0,lM. Comme résultat, il a été confirmé que, concernant les composés d'essai n2 1, 3, 6, 7, 8, 10, 11, 12, 13, 14, 17, 18, 19, 20, 21, 23 et 24 et la flunarizine, aucun cas de décès n'a été trouvé à mg/kg. A partir des résultats ci-dessus, on peut voir que le composé de la présente invention possède, non seulement un excellente sélectivité pour les vaisseaux cérébraux et un effet protecteur à l'encontre de l'hypoxie cérébrale, mais également une faible toxicité. Comme mentionné ci-dessus, le composé de cette invention est un composé très utile comme médicament pour le traitement des maladies cérébrovasculaires et des maladies post-cérébro-vasculaires. La présente invention est expliquée plus en détail avec référence aux Exemples de Référence, aux Exemples et aux Exemples de Préparation. Cependant, la présente invention n'est pas limitée à ces Exemples. Dans les Exemples, le rapport de mélange des solvants mixtes est donné en volume dans tous les cas. Comme support en chromatographie sur colonne, on a utilisé un gel de silice (Kieselgel 60, Art. 7734, fabriqué par Merck Co). Les abréviations suivantes sont utilisées dans les Exemples: Me: Méthyle Et: Ethyle i-Pr: Isopropyle Ac: Acétyle IPA: Alcool isopropylique IPE: Ether diisopropylique t-Bu: Tert.-butyle EtOH: Ethanol AcOEt: Acétate d'éthyle THF: Tétrahydrofuranne Ph: Phényle Tri: Triphénylméthyle SA-±: Tert.-butyldiméthylsilyle Dans les Tableaux et les phrases de description, les substance indiquées entre parenthèses () désignent les solvants utilisés pour la recristallisation. Exemple de Référence 1 (1) Un mélange constitué par 15,1 g de méthyl-2 nicotinate de méthyle, 36,0 g de méthyl-4 benzaldéhyde et 15,0 g de chlorure de zinc anhydre a été agité pendant 30 minutes à 180 C. Le mélange réactionnel résultant a été refroidi à la température ambiante. On y a ajouté 151 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10% et 100 ml de toluène. Le mélange résultant a été agité. Les insolubles ont été éliminés par filtration. Une couche aqueuse a été séparée, lavée avec du toluène, puis ajustée à pH 5,0 par de l'acide acétique. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés pour obtenir 13,2 g d'acide (p-méthylstyryl)-2 nicotinique. Ce dernier a été recristallisé dans l'éthanol pour obtenir 10,6 g de cristaux incolores présentant un point de fusion de 208- 209 C. IR (KBr) cm1: 2380, 1625, 1560, 1420, 1260, 1140, 965, 800 (2) 9,56 g d'acide (p-méthylstyryl)-2 nicotinique ont été dissous dans 190 ml d'éthanol et 3,3 ml d'acide chlorhydrique concentré. A la solution, on a ajouté 1,00 g de palladium sur carbone à5%(catalyseur), et le mélange a été soumis à une hydrogénation à 40 C à la pression atmosphérique. Le mélange réactionnel a été filtré pour éliminer le catalyseur, et le filtrat a été soumis à une distillation sous pression réduite pour éliminer le solvant. Au résidu résultant, on a ajouté 100 ml d'eau, et le mélange a été ajusté à pH 5,0 par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10%. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés pour obtenir 8,58 g d'acide (p-méthylphénéthyl)- 2 nicotinique. Ce dernier a été recristaliisé dans l'éthanol pour obtenir 7,72 g de cristaux incolores présentant un point de fusion de 172-173 C. IR (KBr) cm 1: 2350, 1580, 1250, 1140, 1080, 770. (3) Un mélange constitué par 7,23 g d'acide (p-méthylphénéthyl)-2 nicotinique et 94,00 g d'acide polyphosphorique a été agité pendant 1 heure à 140 C. Le mélange réactionnel a été versé dans 94 ml d'eau ammoniacale concentrée avec refroidissement par de la glace. Au mélange résultant, on a ajouté du tétra- chlorure de carbone, et la couche organique a été séparée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite pour obtenir 5,95 g de méthyl-7 dihydro-10,11 5Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridinone-5 huileuse de couleur brune. IR (non diluée) cm-: 3020, 2910, 1640, 1600, 1575, 1435, 1290. Le composé suivant a été obtenu d'une manière analogue. a Chloro-7 5Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] pyridinone-5 Point de fusion: 140-142 C (AcOEt) IR (KBr) cm1: 1620, 1570, 1310, 1285, 840, 800 Exemple de Référence 2 (1) 6,06 g de thiophénol.ont été dissous dans ml de N,Ndiméthylformamide. A la solution, on a ajouté 3,09 g d'hydroxyde de potassium. Le mélange résultant a été agité pendant 1 heure à la température ambiante. Au mélange réactionnel, on a ajouté 8,96 g de nitro6 phtalide. Le mélange a été agité pendant 2 heures à 50 C. Le mélange réactionnel résultant a été mélangé avec 100 ml d'eau, et le mélange a été ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué, puis extrait par l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, puis il a été séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/méthanol = 30/1), pour obtenir 7,20 g de cristaux jaunes d'acide nitro-5 phénylthiométhyl-2 benzoique présentant un point de fusionde 132-136 C. IR (KBr) cm1: 2800, 1680, 1600, 1520, 1340 (2) 7,0 g d'acide nitro-5 phénylthiométhyl-2 benzoïque ont été dissous dans 70 ml de chlorobenzène. 70 g d'acide polyphosphorique ont été ajoutés à la solution. Le mélange résultant a été agité pendant 2 heures à 125 C. Le mélange réactionnel a été versé dans 200 ml d'un mélange eau-glace, et le mélange résultant a été extrait par l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5%, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, puis il a été séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme) , pour obtenir 2,5 g de cristaux jaunes de nitro-9 dihydro-6,11 dibenzo[b, e]thiépinone-11, présentant un point de fusion de 154-157 C. IR (KBr) cm-1: 1630, 1580, 1510, 1340, 1260. Exemple de Référence 3 4,14 g de 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]- pyridinone-5 ont été ajoutés à 20,7ml d'acide nitrique fumant, avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité pendant 1 heure à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été versé dans ml d'un mélange eau-glace. Le mélange résultant a été neutralisé par du carbonate de potassium, puis extrait par du chloroforme. L'extrait a été lavé avec de l'eau et séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans le chloroforme, pour obtenir 1,90 g de cristaux jaunes de nitro-7 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridinone-5 présentant un point de fusion de 218-219 C. -1 IR (KBr) cm-: 1610, 1590, 1505, 1340. Le composé suivant a été obtenu d'une manière analogue. a Nitro-2 dihydro6,11 dibenz[b,e]oxépinone-ll - IR (KBr) cm-1: 1660, 1600, 1510, 1350, 1330, 1290, 1270, 990. Exemple de Référence 4 4,46 g de méthyl-7 dihydro-10,11 5H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridinone-5 ont été dissous dans 22 ml d'éthanol. A la solution, on a ajouté 0,39 g deborohydrure de sodium avec refroidissement par de l'eau. Le mélange résultant a été agité pendant 1 heure à la température ambiante. Au mélange réactionnel, on a ajouté 44 ml d'eau. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés pour obtenir 4,19 g d'hydroxy-5 méthyl-7 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]pyridine. Ils ont été recristallisés dans l'éthanol pour obtenir 3,90 g de cristaux incolores présentant un point de fusion de 202-203 C. -1 IR (KBr) cm1: 3120, 1565, 1430, 1040, 810 RN( PRMN (d6-DMSO) valeur de o: 2,24 (3H,s), 3,20 (4H, s large), 6,02 (2H, s large), 6,86 - 7,30 (4H,m), 7,90 (lH,dd,J=8Hz,J=2Hz), 8,30 (lH,dd,J=5Hz, J=2Hz) Exemple de Référence 5 D'une manière analogue à celle de l'Exemple de Référence 4, on a obtenu l'hydroxy-5 nitro-7 dihydro-10,11 5H-benzo[4, 5]cyclohepta[1,2-b]pyridine présentant un point de fusion de 222-223 C (éthanol). IR (KBr) cm1: 3050, 1580, 1520, 1430, 1340, 1040 RMN (d6-DMSO) valeur de: 3,20 (4H, s large), 6,20 (2H, s large), 6,90-7,40 (2H,m), 7,75-8,10 (2H,m) , 8,10-8,60 (2H,m) Les composés présentés dans le Tableau 4 ont été obtenus d'une manière analogue. Tablau 4 A t J X1 B- X7 _ Point d= fusion (C) I (KBIr) cmI_ *1,228 - 22() 3400,() 3230, 1 (,70, 1]8h5, 155 / NCI!11=C > - - Nl(I.()1I l) 14')0, 14. 30, 1400, 1 30'., 810, n=cîucn\i2-_ - SX 1 n- 17 17 - 3 100()l4(0, 1 280, 8G0 - *[TC!C( -NO2 (-247 o2n)3poition) O 2800, 70, 1520, 1340, 2avcC - (1: (. 050, 860, 811) (_l__l.:) ___ N"11C1I''1245 - 2'M 31.20, 1240, 2fl0f, 1050, 850, - (CLIIC]-Et{>)11) C' co Tableau 4 (,uif-e) AI\ B_ X Point de fusion ("() IR (Br): cm-1 NO NO2 S -l 182 - 18 3,120, 1 520,1340,1180, 1030), (AcOEt) 750 ( CH=CH-C=CIIN, NO2 ô lO 181- 183 3,170, lo600, 1.560, 14180, 1300, __,.... -,_ I ( thO1!-TlI[")1220 /'CH=CII-C=C,, NO2 152 - 1.5 ( 3250, 1-15, 1335, 1180, 1035, K (FtOII-1ll) 7'50 /CII=Ctt-C=CI{F, 1 Comme matière de départ, on a utilisé l'acétylamino-7 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b] pyridinone-5 ayant un point de fusion de 131-133 C, obtenue par réaction de l'amino-7 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridinone-5 avec l'anhydride acétique. *2 Comme matière de départ, on a utilisé la tert.-butyl-7 diméthyl- silyloxy dihydro-0lo,ll 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridinone-5 sous forme huileuse, obtenue par réaction de l'hydroxy-7 dihydro-10,11 5Hbenzo[4,5]cyclohepta[l,2-bjpyridinone-5 avec le oe chlorure de tert.butyldiméthylsilyle en présence de > Co triéthylamine. Exemple de Référence 6 (1) 21,1 g d'hydroxy-5 dihydro-10,11 5H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine ont été mis en suspension dans 100 ml de chlorure de méthylène. A la suspension, on a ajouté 35,7 g de chlorure de thionyle avec refroidissement par de l'eau. Le mélange résultant a été agité pendant 1 heure à la température ambiante. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir des cristaux de chlorhydrate de chloro-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4, 5]cyclohepta[1,2-b] pyridine. Les cristaux ont été mis en suspension dans ml de chlorure de méthylène. (2) La suspension obtenue au point (1) ci-dessus a été ajoutée à une solution de 43,1 g de pipérazine anhydre dissoute dans 430 ml de chlorure de méthylène, à -20 C. Le mélange a été agité pendant 2 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été lavé avec de l'eau. 250 ml d'eau y ont été ajoutés et le mélange a été ajusté à pH 3,0 par de l'acide chlorhydrique concentré. La couche aqueuse a été séparée, lavée avec du chlorure de méthylène et ajustée à pH 10,0, par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10%. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés pour obtenir 23,7 g de cristaux incolores de dihydrate de (pipérazinyl-1)-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b]pyridine présentant un point de fusion de 93-94 C. IR (KBr) cm-1: 3400, 3230, 1440, 1315, 1135, 765 RMN (CDCl1) valeur de &: 2>14 - 2,30 (4H,m), 2,65 - 3;33 (6H,m), 3,54 - 4,52 (m) 3H, 3,90 (s) J 6, 82 - 7/23 (5H,m), 7,41 (1H,dd,J=7Hz,J=2Hz), 8,36 {lH,dd,J=5Hz,J=2Hz) Teneur en eau (méthode de Karl Fischer): 11,19% (calculée: 11,42%) Le composé suivant a été obtenu d'une manière analogue. O Nitro-3 (pipérazinyl-1)-5 dihydro-10,11-5H- dibenzo[a,d]cycloheptène. Point de fusion: 227-229 C (avec décomposition) (benzène) - IR (KBr) cm-1: 2920, 2780, 1515, 1440, 1340, 1130, 1090, 1000, 830, 800, 775 Exemple de Référence 7 (1) 16,6 g d'o-anisate de méthyle ont été dissous dans 100 ml d'acide trifluoroacétique. On y a ajouté 14,0 g d'hexaméthylènetétramine avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été porté au reflux pendant 2 heures. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été versé dans 120 ml d'eau. Le mélange a été neutralisé par de l'hydrogénocarbonate de sodium, puis extrait par de l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, puis il a été séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: n-hexane/acétate d'éthyle = 2/1), pour obtenir 16,1 g de formyl-5 méthoxy-2 benzoate de méthyle. Ce dernier a - été recristallisé dans l'éther diisopropylique pour obtenir 14,0 g de cristaux incolores présentant un point de fusion de 85-86 C. IR (KBr) cm 1: 1700, 1680, 1435, 1265, 1210, 1010, 820 (2) 13,6 g de formyl-5 méthoxy-2 benzoate de méthyle ont été dissous dans 68 ml d'éthanol. On y a ajouté 24 ml d'une solution aqueuse contenant 4,0 g d'hydroxyde de potassium. Le mélange a été agité pendant i heure à la température ambiante. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite pour obtenir du formyl-5 méthoxy-2 benzoate de potassium. (3) Le formyl-5 méthoxy-2 benzoate de potassium obtenu au point (2) cidessus a été mis en suspension dans 68 ml de N,N-diméthylformamide. A la suspension, on a ajouté 9,1 g de chlorocarbonate d'éthyle à -15 C. Le mélange a été agité pendant 1 heure à la même température. Le mélange réactionnel a été ajouté à 68 ml d'eau ammoniacale concentrée avec refroidissement par de la glace. Le mélange résultant a été agité pendant 1 heure à la même température. 136 ml d'eau ont été ajoutés au mélange réactionnel. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés pour obtenir 6,3 g de formyl-5 méthoxy-2 benzamide. Ce dernier a été recristallisé dans un solvant mixte de chloroforme et d'acétate d'éthyle pour obtenir 4,7 g de cristaux incolores présentant un point de fusion de 150- 153 C. - IR (KBr) cm-1: 3400, 1700, 1660, 1580, 1435, 1260, 1205, 1020, 820 Exemple de Référence 8 (1) 3,92 g d'acide diméthoxyméthyl-3 benzoique et 2,22 g de triéthylamine ont été dissous dans 40 ml de chlorure de méthylène. A la solution, on a ajouté goutte à goutte 2,28 g de chlorocarbonate d'éthyle à -30 C à -20 C. Le mélange a été agité pendant minutes à la même température. Le mélange a ensuite été refroidi à -55 C, et 5,00 g d'hydrate d'hydrazine y ont été ajoutés. La température du mélange a été élevée 26Z8108 jusqu'à la température ambiante. La couche de chlorure de méthylène a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/méthanol = 30/1), pour obtenir 4,13 g de diméthoxyméthyl-3 benzhydrazide huileux incolore. IR (non dilué) cm-1: 3300, 2925, 1630, 1330, 1100, 1050, 750 (2) On a fait réagir 2,1 g de diméthoxyméthyl-3 benzhydrazide et 12,7 g d'orthoformiate de méthyle, à la pression atmosphérique, pendant 24 heures, tout en éliminant par distillation le méthanol formé. L'orthoformiate de méthyle en excès a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: n-hexane/acétate d'éthyle = 3/1), pour obtenir 1,35 g de (diméthoxyméthyl-3 phényl)-2 oxadiazole-1,3,4 huileux incolore. IR (non dilué) cm-1: 2925, 1360, 1200, 1100, 1050, (3) 1,10 g de (diméthoxyméthyl3 phényl)-2 oxadiazole-1,3,4 a été dissous dans 8,8 ml d'acétate d'éthyle. A la solution, on a ajouté 8 ml d'eau. Le mélange a été ajusté à pH 1,5 par de l'acide chlorhydrique dilué, et il a été agité pendant 4 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été neutralisé par de l'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans - cet ordre, et elle a été séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans l'éther diisopropylique pour obtenir 740 mg de cristaux incolores de (formyl-3 phényl)-2 oxadiazole-l,3,4 présentant un point de fusion de 124-125 C. IR (KBr) cm-1: 3150, 1690, 1190, 1100, 730. Exemple de Référence 9 ,00 g de bromo-6 indole ont été ajoutés à ml de N,N-diméthylformamide. Au mélange, on a ajouté 4,37 g d'iodométhane en présence de 1,12 g d'hydrure de sodium (pureté: 60%). Le mélange résultant a été agité pendant 1 heure à la température ambiante, pour obtenir ,67 g de bromo-6 méthyl-l indole. 2,10 g de ce composé ont été dissous dans 21 ml d'éther diéthylique. Dans la solution, on a ajouté goutte à goutte 7,0 ml d'une solution dans le nhexane 1,5M de n-butyllithium à -45 à -40 C, dans une atmosphère d'azote. Le mélange résultant a été agité pendant 1 heure à la température ambiante. Au mélange réactionnel, on a ajouté 1,46 g de N,Ndiméthylformamide à -30 à -20 C. Le mélange a été agité pendant 30 minutes à -la même température. La température du mélange réactionnel a été élevée à la température ambiante. 30 ml d'eau et 10 ml d'acétate d'éthyle y ont été ajoutés. Le mélange a été ajusté à pH 8,0 par de l'acide chlorhydrique dilué. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: n-hexane/acétate d'éthyle: 10/1), pour obtenir 1,09 g de formyl-6 méthyl-l indole solide brun clair. IR (KBr) cm-1: 1670, 1600, 1300, 1180, 830, 740 Le composé suivant a été obtenu d'une manière analogue. a Formyl-7 méthyl-1 indole Point de fusion: 79-80 C IR (KBr) cm-1: 1655, 1290, 1245, 1090, 995, 795, 775, 730 Exemple de Référence 10 8,16 g de diméthyl-2,5 benzothiazole ont été dissous dans 50 ml de tétrachlorure de carbone. A la solution, on a ajouté 8,9 g de N-bromosuccinimide et 82 mg de peroxyde de benzoyle. Le mélange a été porté au reflux pendant 3 heures. Les insolubles résultants ont été éliminés par filtration. Le solvant du filtrat a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir du bromométhyl-5 méthyl-2 benzothiazole. Ce dernier a été mis en suspension dans 100 ml d'acide acétique à 50%. A la suspension, on a ajouté 14,00 g d'hexaméthylènetétramine, et le mélange a été porté au reflux pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été mélangé avec 200 ml d'eau. Le mélange résultant a été extrait par l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et il a été séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: n-hexane/acétate d'éthyle: 3/1), pour obtenir 3,54 g de cristaux incolores de méthyl-2 formyl-5 benzothiazole présentant un point de fusion de 92-94 C. IR (KBr) cm-1: 1680, 1595, 1280, 1170. Les composés présentés dans le Tableau 5 ont été obtenus d'une manière analogue. été obtenus d'une maniere analogue. 11C-R Il o R Point de fusion c-] Point dé fusionIR (_]) R (0C) IR (Kl13r) : mR (oC) jIR (KBr):cm 139-142) 1.670 10, 99-101 1675, 1520, (Ac1O1t) 12790,].050, (IPE) 1410, 1240, 8(0, 800 800, 755 \N--N N N -].01 1670, 1560, /Y220-223 3260, 1660, (EtOll) 1520,]1380, (AcOEt) 1605, 1245, fi _l.1270,]1.230, 1025, 755 S\ N 1180, 790 fIN N Me r-3 o c> oe Exemple de Référence 11 (1) 2,40 g d'hydrure de sodium (pureté: 60%) ont été mis en suspension dans 60 ml de tétrahydrofuranne. A la suspension, on a ajouté goutte a goutte 13,5 g de diéthylphosphonoacétate d'éthyle avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité pendant minutes à la température ambiante. Au mélange réactionnel résultant, on a ajouté goutte à goutte une solution de 9,06 g de méthoxy-4 nitro-3 benzaldéhyde dissous dans 30 ml de tétrahydrofuranne, avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité pendant 30 minutes à la même température. Au mélange réactionnel, on a ajouté 100 ml d'acétate d'éthyle et ml d'eau, et la couche organique a été séparée. La couche organique a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et elle a été séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir le (E)-(méthoxy-4 nitro-3 phényl)-3 acrylate d'éthyle. (2) Le (E)-(méthoxy-4 nitro-3 phényl)-3 acrylate d'éthyle obtenu au point (1) ci-dessus a été dissous dans 150 ml de tétrahydrofuranne. A la solution, on a ajouté goutte à goutte 91,5 ml d'une solution dans le toluène 1M d'hydrure de diisobutylaluminium, à -70 à -65 C, dans une atmosphère d'azote. Le mélange a été agité pendant 1 heure à la même température. Au mélange réactionnel, on a ajouté 100 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle. Les insolubles résultants ont été éliminés par filtration. Une couche organique a été séparée du filtrat, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et elle a été séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 9,01 g d'alcool '(E)-(méthoxy-4 2628 108 nitro-3 phényl)-3 allylique. Ce dernier a été recristallisé dans le benzene, pour obtenir 8,02 g de cristaux incolores présentant un point de fusion de 78- 79 C. IR (KBr) cm-1: 3300, 1610, 1520, 1350, 1265, 1000, RMN (CDC13) valeur de 5: 1,62 (lH,s large), 3,95 (3H,s), 4,31 (2H,d,J=4Hz), 6,25 (lH, dt,J=16Hz,J=4Hz), 6,62 (lH,d,J=16Hz), 7,02 (lH,d,J=9Hz), 7,53 (lH,dd, J=9Hz,J=2Hz), 7,83 (lH,d,J=2Hz) Exemple de Référence 12 9,86 g de diéthylphosphonoacétate d'éthyle et 4,86 g de triéthylamine ont été ajoutés à une solution de 3,89 g de bromure de lithium dissous dans 80 ml de tétrahydrofuranne, dans une atmosphère d'azote. Le mélange a été agité pendant 10 minutes à la température ambiante. Au mélange réactionnel, on a ajouté 6,09 g de méthylthio-4 benzaldéhyde, et le mélange a été agité pendant 5 heures à la même température. Le précipité résultant a été éliminé par filtration. Le filtrat a été mélangé avec 60 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange a été lavé avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et il a été séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 7,67 g de (E)-(méthylthio-4 phényl)-3 acrylate d'éthyle. Ce dernier a été recristallisé dans l'éthanol pour obtenir 7,17 g de cristaux incolores présentant un point de fusion de 45-46 C. IR (KBr) cm-1: 1700, 1620, 1580, 1485, 1305, 1205, 1170, 1090, 1030, 1000, 805. Les composés présentés dans le Tableau 6 ont été obtenus d'une manière analogue. N-NIl 00ZET J0891N 0ZúI '0E9T(3cI)N 0L91 '00EúTIV-LEI NNil J 8'I''0ZT 008 NNil '01[1 '0úIT -.60I '0911' ' L9T 'OOLI O ' 0ú9I 0g9T(SdI) _________ 0LI '0 Ifg91-09T c86 '0611 008 '0EO1 ' c9úI '0EcI idT 0zz[ j09E'[(N-dI '0P9'[ '0ILT 0.91 '0ZLTLút-súT '096Z 1090EL0--9ON (o) uot sn. (;Do)p u Tsn o:(z4u) dlapuTo EtI -' DOiI 9 nqe Exemple deRéférence 13 (1) 13,2 g de (E)-(isopropyl-4 nitro-3 phényl)-3 acrylate d'éthyle ont été dissous dans 330 ml d'éthanol à 80%. On y a ajouté 27,9 g d'une poudre de fer et 4,17 ml d'acide chlorhydrique concentré, à la tempéra- ture ambiante. Le mélange a été porté au reflux pendant 1,5 heure. Le mélange réactionnel a été neutralisé par de l'hydrogénocarbonate de sodium. Les insolubles résultants ont été éliminés par filtration, et le filtrat a été soumis à une distillation sous pression réduite pour éliminer le solvant. Au résidu, on a ajouté 100 ml d'eau et 200 ml d'éther diéthylique. Le mélange a été ajusté à pH 1,0 par de l'acide chlorhydrique concentré. Les cristaux résultants ont été filtrés. Les cristaux obtenus et la couche aqueuse séparée obtenue à partir du filtrat ont été combinés et neutralisés par de l'hydrogénocarbonate de sodium. Ensuite, le mélange a été extrait par de l'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et il a été séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 10,0 g de (E)-(amino-3 isopropyl-4 phényl)-3 acrylate d'éthyle huileux brun. IR (non dilué) cm 1: 3400, 2960, 1710, 1630, (2) 4,67 g de (E)-(amino-3 isopropyl-4 phényl)-3 acrylate d'éthyle ont été dissous dans 46,7 ml d'acide acétique. A la solution, on a ajouté 46,7 ml d'acide chlorhydrique 2N avec refroidissement par de la glace. Au mélange, on a ajouté goutte à goutte 10 ml d'une solution aqueuse contenant 1,52 g de nitrite de sodium. Le mélange a été agité pendant 30 minutes à la même température. Le mélange réactionnel a été ajouté à ml d'une solution d'acide chlorhydrique 6N contenant 2,18 g de chlorure cuivreux, avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité pendant 1 heure à la même température, puis pendant 2 heures à la température ambiante. Au mélange réactionnel, on a ajouté 100 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique a été séparée et lavée avec de l'eau. On y a ajouté 50 ml d'eau. Le mélange a été ajusté à environ pH 7 par de l'hydrogéno- carbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et elle a été séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: n-hexane/acétate d'éthyle = 20/1), pour obtenir 3,57 g de (E)-(chloro-3 isopropyl-4 phényl) -3 acrylate d'éthyle huileux incolore. IR (non dilué) cm1: 1715, 1635, 1310, 1175 Exemple de Référence 14 (1) 10, 9 g de (E)-(acétyl-3 phényl)-3 acrylate d'éthyle ont été dissous dans 50 ml d'éthanol et 5 ml de dioxanne. A la solution, on a ajouté goutte à goutte 8,8 g de brome en l'espace de 2 heures, à 15 à 20 C. Le mélange a été agité pendant 1 heure à la même température. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite pour obtenir du (E)[(bromo-2 acétyl)-3 phényl]-3 acrylate d'éthyle. (2) Le (E)-[(bromo-2 acétyl)-3 phényl]-3 acrylate d'éthyle obtenu au point (1) ci-dessus a été dissous dans 50 ml de formamide. La solution a été portée au reflux pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été mélangé avec 100 ml d'eau. Le mélange a été extrait par du chloroforme. L'extrait a été lavé avec de l'eau et séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/éthanol = 20/1), pour obtenir 6,05 g de (E)-[(imidazolyl-4)-3 phényl]-3 acrylate d'éthyle huileux jaune pâle. IR (non dilué) cm-1: 2970, 1700, 1635, 1305, 1190 Exemple de Référence 15 (1) 1,91 g de (E)-(amino-3 phényl)-3 acrylate d'éthyle et 1,11 g de triéthylamine ont été dissous dans 28 ml de chlorure de méthylène. A la solution, on a ajouté 1,48 g de chlorure de chloro-4 butyryle à -60 C. Le mélange a été agité pendant 30 minutes à la tempéra- ture ambiante. Au mélange réactionnel, on a ajouté ml d'eau. La couche organique a été séparée, lavée avec 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans l'éther diisopropylique pour obtenir 2,64 g de cristaux incolores de (E)-[(chloro-4 butyrylamino)-3 phényl]-3 acrylate d'éthyle présentant un point de fusion de 99- C. IR (KBr) cm-1: 3350, 1680, 1475, 1270, 1220, 800 (2) 1,48 g de (E)[(chloro-4 butyrylamino)-3 phényl]-3 acrylate d'éthyle a été dissous dans 15 ml de N,N-diméthylformamide. A la solution, on a ajouté 0,23 g d'hydrure de sodium (pureté: 60%) avec refroi- dissement par de la glace. Le mélange a été agité pendant 2 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été mélangé avec 50 ml d'un mélange eau- glace et 50 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. La solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans un solvant mixte d'alcool isopropylique et d'éther diisopropylique, pour obtenir 1,04 g de cristaux incolores de (E)-[(oxo-2 pyrrolidinyl-1)-3 phényl]-3 acrylate d'éthyle présentant un point de fusion de 88-89 C. IR (KBr) cm-1:1680, 1635, 1450, 1300, 1190, 790 Exemple de Référence 16 1,73 g d'acide (E)-(cyano-3 phényl)-3 acrylique a été mis en suspension dans 8,7 ml de tétrahydrofuranne. A la suspension, on a ajouté 1,11 g de triéthylamine. Au mélange, on a ajouté goutte à goutte une solution de 1,14 g de chlorocarbonate d'éthyle dissous dans 3,0 ml de tétrahydrofuranne, à -20 à -10 C. Le mélange a été agité pendant 30 minutes à 0 C. Le mélange réactionnel a été mélangé avec 2 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La couche organique a été séparée et lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, pour obtenir une solution contenant un anhydride mixte d'acide (E)-(cyano- 3 phényl)-3 acrylique. A cette solution, on a ajouté 380 mg de borohydrure de sodium avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité pendant 1 heure à la même température. Au mélange réactionnel, on a ajouté 20 ml d'eau et 10 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé- par distillation sous pression réduite. Le résidu a.été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: n-hexane/acétone: 5/1), pour obtenir 1,37 g d'alcool (E)-(cyano-3 phényl)-3 allylique huileux incolore. IR (non dilué) cm-1: 3375, 2225, 1080, 1015, 965 RMN (CDCl3) valeur de c: 2,19 (lH,s large), 4,35 (2H,d,J=4Hz), 6,35 (lH,dt,J=16Hz,J=4Hz), 6,68 (lH, d,J=16Hz), 7,20-7,72 (4H,m) Exemple de Référence 17 (1) 10,9 g de (E)(acétyl-3 phényl)-3 acrylate d'éthyle ont été dissous dans 100 ml de benzène. A la solution, on a ajouté 4,66 g d'éthylène glycol et 480 mg de monohydrate de l'acide p-toluène- sulfonique. Le mélange a été soumis à une élimination azéotropique de l'eau formée pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été lavé avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et il a été séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 10,5 g de (E)-[(éthylène- dioxy-l,l)éthyl-3 phényl]-3 acrylate d'éthyle huileux incolore. IR (non dilué) cm-1: 2970, 1710, 1630, 1310, 1180 (2) On a fait réagir 5,25 g de (E)-[(éthylène- * dioxy-l,l)éthyl-3 phényl]-3 acrylate d'éthyle, de la même manière qu'à l'Exemple de Référence 11-(2), pour obtenir 3,17 g d'alcool (E)-(acétyl-3 phényl)-3 allylique huileux incolore. IR (non dilué) cm1: 3400, 2850, 1670, 1590, 1420, 1360, 1280 - Exemple de Référence 18 (1) 6,67 g de (E)-(hydroxy-4 méthoxy-3 phényl)-3 acrylate d'éthyle et 5,69 g de bromo-3 pyridine ont été dissous dans 13,3 ml de triamide de l'acide hexaméthyl- phosphorique. A la solution, on a ajouté 4,15 g de carbonate de potassium et 0,57 g d'une poudre de cuivre. Le mélange a été agité pendant 3 heures & 160 C dans une atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel a été mélangé avec 100 ml d'un mélange eau-glace et 100 ml d'acétate d'éthyle. Les insolubles résultants ont été éliminés par filtration. Une couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et elle a été séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: benzène/acétate d'éthyle = 10/1), pour obtenir 1,93 g de (E)-[méthoxy-3 (pyridyl-3 oxy)-4 phényl]-3 acrylate d'éthyle huileux jaune pâle. IR (non dilué) cm: 2960, 1700, 1500, 1470, 1420, 1270, 1180, 1160, 1030, 860, (2) 2,99 g de (E)-[méthoxy-3 (pyridyl-3 oxy)-4 phényl]-3 acrylate d'éthyle ont été dissous dans 30 ml de toluène anhydre. A la solution; on a ajouté goutte à goutte 22,0 ml d'une solution dans le toluène 1M d'hydrure de diisobutylaluminium, à -50 C, dans une atmosphère d'azote. Le mélange a été agité pendant minutes à la même température. Au mélange réactionnel, on a ajouté goutte à goutte 1,6 ml d'eau. Le mélange a été agité pendant i heure à la température ambiante. Les insolubles résultants ont été éliminés par filtration. Le filtrat a été séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 2,57 g d'alcool (E)[méthoxy-3 (pyridyl-3 oxy)-4 phényl]-3 allylique huileux incolore. IR (non dilué) cm-1: 3300, 1500, 1470, 1420, 1270, 1230, 1030 RMN (CDC13) valeur de: 2,87 (1H,s), 3,79 (3H,s), 4.32 (2H,-,J=Hz) 6,27 (1H,dt,J=16Hz,J=4Hz), 6,65 (1H,d,J=16Hz), 6)80-7,3C (5H,m), 8,10-8,40 (2H, m) Exemple de Référence 19 La réaction a été effectuée de la même manière qu'aux Exemples de Référence 11, 12, 16 ou 18, pour obtenir des composés présentés dans les Tableaux 7, 8 et 9. TaLb lrau 7 R4 3 R5? "'-. - -OH 3 4 5 Point de Tv R R R fusion ( R: RMN (C)C13) valeur de: (\on diluA) l r73 (]HrslarCr),386 (911,s), 3380, 2925, 4,30 (211,d,J=511z), -OMe -OMe OMe Huileux 159(0), 1485, 6,25 (lll,dt,J=16[1z,J=511z), 1455, 1410, 6,64 (d,J=9Ilz) 1211 1290,]090, 6,83 (d,J=]611z),o (70,795 7,15 ( 11,d,J--911z) * (Non dilu4) 1 93 (111,3 lar-_),3,t78 (311,s), J3.350; 1510, 4119 (211, d,,J=511z) -11 - O1 -OMe lluileux 1490, 1270, 6,07 (11,dt,J=1IIz,J=51z) 1220, 11.30, 6,49 (Ill,d,J=16Hz), 1020, 970, 6,70-7,60 (811,m) ru o o -11 -CON12 -OMe _ __ _ _ _._ ___ (CDC] 3-CD3OD) -CONII 2-OMe 1 {9 3KB3 S2 3300, 1645, 21F34 (311,lm]r],3,98 (311,s) 142 1.610, 1590, 4,27 (211,d, J=511z), 1430, i250, 6,27 (11,dt,J=161Iz,J=511z) 970 6,64 (111,d,,T=16I1z) , 6,96 (ll,d,J=911z), 7151 (lIl,dd,J=911z,J=21lz), 8,1.8 (1li,d,J=211z) *l -F -F iluileux (Non diluA) 1,53 (IllI,s) 332(0, 1595, 4,31 (211,d, J=5H11z), 1505, 1290, 6,22 (lIl,dt,J=1611z,J=511z), u ]270, 9)5 6 60 (] llI,dJ=1611z), 6,80-7t48 (311,m) *1542 (d 6-DMSO) -H! ] 54 ( K r O) t 3228),]480, 41.7 (211,d,J--411z), 158 1400, 1080, 4,70 (]11I,s larme) 1. 000, '70, 0"37 (1.11,ct,J=1611z,,J=41Iz), 760 616}] (lII,(l,J=]611z), 7, T25-7,73 (911,m) *1 Recristallis' dans un mAlanqe clioroforme-m-thanol *2 Recrista]liqé dans l]''rAtate dflthv]e oD oC o0 R'1'i " l R R4 R5 Point de R5 fusPointe TR: cm 1 RMN (C1 C13) valeur de o fusion ( C) (Non di1u-) 2r76 (WIf,s), 3,78 (311,s) -OMe Htuileux 3300,]1500, 4,26 (211,d,J=411z)', -0 1420, 1270, 6114 (Ill,dt,J=1611z,J=411z), 1230, 1120, 6,56 (Ii,d, J=1611z), 1020 6,70-7,40 (511,m), 8,08-8,44 (211,m) -H -SMe 92 (K92r) 1. 76 (111,s), 2,46 (311,s) .* 3250, 1585, 4,28 (211,d,J=511z), 1]48-5, 1395, 6,24 (1II,dt,J=I611z,J=51Ilz), 1080, 1015, '6,60 (.11,d,tJ=1611z), 99'5, 960, 7104-7,44 (411,m) 840, 785 -11 -SOMc _(KlBl') 2171 (311,s), 2,93 (ll, s 10rg1e 3 320, 1400, 4,32 (211,d,J=411z) "5, 1025, 6 36 (111!,dt,J=16I1z,J=411z) 1010, 965, 6169 (I] ,d,J=161z) 1)..8,50 7,32-7168 (411,m) o Tab'eadu l (Suite) *2 (KBr) 1,97 (111,elacrj,3,04 (311,s), -. H3 353510, 3330, 4,36 (211,d,J=411z), -H S02Me 125 12f85, 1.145, 642 (li1,dt,J=161z,J=411z), 1080, 965, 6,75 (lAl,d,J=16Hz). 2) 765 7 49 (211,d,J=811z) 7,87 (211,d,J=811z) (KBr) 0,09 (611,s), 0,94 (9H,s) 3350, 2925, 2,34 (111,s), -HC __s 2850, 1460, 4,23 (211,d,J=41Ilz) -H -CI2OS_ 1250, 1080, 4 1 70 (211,s), 970), R40, 6,23 (11I,dt,J=16Hz,J=41Iz), 3) 780 6,60 (lli,d,J=161z), 7,28 (411, s larrge) (Jonc dilu) 01 19 (611,s), 0,98 (911,s) 3300, 2930, 1l57 (111,s large), s il:t4-Huileux 2850, 1600, 4,27 (211,d,J=511z) 51)55, 1260, 6;17 (IH,dtJ=16lzJ=5Hz) 970, 915, (,58 (11i,d,J=1611z), 840, 8{0, 6,77 (211,d,J=9Hz), 4) 785 7 25 (211, (d,J=9H11z) o ro C> Co Tableau 8 (Suite) Note: 2 Recristallisé dans l'acétate d'éthyle. *3 Recristallisé dans le benzene. 1) Comme matière de départ, on a utilisé le (E)-(méthylsulfinyl-4 phényl)3 acrylate d'éthyle [IR (KBr)cm1: 1710, 1635, 1310, 1270, 1175, 1085, 1045, 825], obtenu par réaction du (E)-(méthylthio-4 phényl)-3 acrylate d'éthyle avec un équivalent d'acide m-chloroperbenzoïque. 2) Comme matière de départ, on a utilisé le (E)-(méthylsulfonyl-4 phényl)3 acrylate d'éthyle ayant un point de fusion de 92-94 C, obtenu par réaction du (E)-(méthylthio-4 phényl)-3 acrylate d'éthyle avec deux équivalents d'acide m-chloroperbenzoique. 3), 4) Comme matière de départ, on a utilisé un composé silylé obtenu par réaction du composé hydroxylé correspondant avec le chlorure de tert.-butyl- diméthylsilyle en présence de triéthylamine. Tableau 9 ll -.,..../ HO R -l R Point de 1R: cm- Point de IR: cm cion (C) fusion ( C) R: cm F [on diluA4) O-i-Pt _(Non dilu4) 3350, 2850, 1570, 3350, 2960, 1600, Huileux 1440, 1260, 1140, Huile1250,.11]0, 970, 970, 780 780 NO2 (Non dilu-) NO (Ion diluA) NO_2 3350, 1615,]520, 2 ilx 3375,].525, 1350, - -O RHuileux 1350,]270, 990, O-i-Pr Hui eux 1270, 1105 1) 2) NO2 (Kr) NO(Kr) 2 58-59 3250,].620, 1%25, - 95-96 3200, 1520, 1360, --OEt (AcOEt- 1340,]260, 960 C1 (95-) 1090, 960, 840 n-hexane) [ _________________exallc _____.._. _ _. _ _.__ _ _ _ ro o Tableau 9 (Suite) O-t-Bu ( Non dilug) ?' Mme (Non dilu-) uileu 3400, 2970, 1590, 2 2 3440, 1460,]330, Quileux 1]480, 1360, 1150, 1 luileux1160,960, 755 NMe 2 Oon rilIuA))/%(ion. ciluA) 3310, 2840, 1.590, 3325,]1420, 1125, Huileux.1.490, 1350, 995, Iui1oux 970, 740 965', 770 (Kl3r) R.61-62 (KB3r) 3300,]1430,950, (TPE) 3330, 1465, 1445, *1 Jld - 750, 730]280, 1255, 1075, lusoS 0OO 970, 7(,),715 (Oon di lu-.) - . (Non di]uA) -o- IuiJpux 3350, 1.575, 1495, 3330, 1445 1250, \Oj 'lui ux 1305, 1285, 1255,) lui]eux 1065, 970, 935, 1065, 965, R5 o O 769, 725 \ (Kl31-) i' \N (Non diluA) 63-65 3250, 1000, 970, -; _ 3350, 285(0, 1420, 880, 750 l u.hl ux 1180, 10(90, 1 (10, //N N\\ uN \Mo 970, 790 o M ON tu. \0 Co Oo __ _________________ _ _ ________________________ _ ________ -à- - - - - - - - - - - - - - - - ----I co Tableau 9 ( 1090, 970, 810 1410, 1090, 970, (KBr) (Non dilué) 99-100 3375, 970, 690 Huileux 3325, 1380, 1080, (AcOEt) 965, 785, 735 \SJ S/695 (Non dilué) 72-74 (KBr) Huileux 3350, 2850, 1420, 1080, 810 " - NO2 uileux (Non diluA) (KBr) Huileux 3350, 1510, 1350, 64-66 3250, 2820, 1460, 1090, 970, 820 (IPE) 1120, 1080, 1030, 02N- a1010, 970, 770 N 2 Co C> Tableau 9 (Suite) 97-98 (KBr) NO2 89-91 (KBr) 4 >(IPE) 330030140, 1330 (AcOEt-IPE) 3200, 2820, 1570' (. E 1085, 9700 1490, 1350, 1250, OMe Cl Ci 57-58 (KBr) 108-109 (KBr) (n-Hexane)3200, 1440, 1400, (AcOEtIPE) 3250, 1330, 1180, 1180, 1080, 960,. 1110, 960, 810, 760 S N 760 63-65 (KBr) Me 3430, 1380, 1270, 72-73 (KBr) 1100, 960, 770 1100,960,770 n(IPE) 3300, 1525, 1080, S N 905, 755 N N \S/ NO2 OMe 84-86 (KBr) 3225, 1520, 1370, Non dilu-) 4 1090OSi t Huileux 3300, 2925, 2850, qu le.1590, 1480, 1280, . -?9 850, 780 (Non diluA)7 Huileux 3300, 1590, 1490, 3) 1090, 970, 800. . r ND c> Co o> Co Tableau 9 (Suite) (KBr) N 164-166 (KBr) 4 0 r- N_3200, 1450, 1340, (AcOEt) 3250, 1600, 1480, Tri 1290, 1090, 970, N Tri 1440, 1150, 960, Me 750, 700 _ Tri 4) N Me 750, 700 750, 700 4) N Me = NHTri (Non HiluA)5) Huileux 3400, 3050, 1600, 50-51 (KBr) _-- 1480, 1320,970 (IPE) 3350, 1470, 1010, 6) c CHO 67-60 (KBr) HO (Ether 3180, 1685, 1005, Ci ion diluA) -c\ diAthylique 975, 790 i Huileux 3310, 2950, 965 \==J -g \>-iPr 7). (Non dil.ua) NO on diluA) [Fi Hulà x 3350, 2850, 1600, Huileux 3325, 2960, 1520, SN Huileux 1580, 1500, 1340,.Pi-Pr 1355, 970 1070, 970, 730 c )g COOMe (Non diluO 8) / MHuileux3400, 1720, 1430, _114-115_. X&1290, 1200, 1100, 114-115 (KBr) ?0 5 (IPE) 3350, 1660, 1600, 960, 750 O-,N 1460, 1300, 1110, 970, 770 o Co 62 2628108 Tableau 9 (Suite) _ N 222-223 (KBr) Tri r<>l-Tri (EtOH) 3230, 1485, 1440, 1240 1020, 970, 745, 695 FN (KBr) O 0 3300, 1550, 1080, N 9960, 730 1) Comme matière de départ, on a utilisé l'allyloxy-4 nitro-3 benzaldéhyde huileux obtenu par réaction de l'hydroxy-4 nitro-3 benzaldéhyde avec le bromure d'allyle en présence de carbonate de potassium. 2) Comme matière de départ, on a utilisé l'isopropyloxy-4 nitro-3 benzaldéhyde huileux obtenu par réaction de l'hydroxy-4 nitro-3 benzaldéhyde avec le bromure d'isopropyle en présence de triéthylamine. 3) Comme matière de départ, on a utilisé un composé silylé obtenu par réaction d'un composé hydroxylé correspondant avec le chlorure de tert.butyldiméthylsilyle en présence de triéthylamine. 4), 5), 9) Etant donné qu'on ne connait pas avec certitude quel atome d'azote d'un cycle est lié à un groupe triphénylméthyle, l'expression décrite dans le Tableau a été adoptée. 4), 5), 6), 9), Comme matière de départ, on a utilisé un composé tritylé obtenu par réaction d'un groupe imino ou d'un groupe amino avec le chlorure de trityle en présence de triéthylamine. 7) Le (E)-(cyano-3 phényl)-3 acrylate d'éthyle a été utilisé comme matière de départ. 8) Comme matière de départ, on a utilisé le (E)-[(pyrro- lyl-1)-3 phénylj-3 acrylate d'éthyle ayant un point de fusion de 61-62 C, obtenu par réaction du (E)-(amino-3 phényl)-3 acrylate d'éthyle avec le diméthoxy-2,5 tétrahydrofuranne. Exemple de Référence 20 3,28 g de formyl3 benzoate de méthyle, 4,16 g d'acide malonique et 260 mg de pipéridine ont été dissous dans 7,9 ml de pyridine. La solution a été agitée pendant 2 heures à 80 à 85 C, puis pendant 2,5 heures a 110 à 115 C. Au mélange réactionnel, on a ajouté 50 ml d'un mélange eau-giace. Le mélange a été ajusté à pH 2,0 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés pour obtenir 3,70 g de cristaux incolores d'acide (E)-(méthoxycarbonyl-3 phényl)-3 acrylique présentant un point de fusion de 180-183 C. IR (KBr) cm-1: 1725, 1420, 1290, 1240, 760 Les composés suivants ont été obtenus d'une manière analogue. * Acide (E)-(méthyl-l indolyl-6)-3 acrylique Point de fusion: 173-178 C (acétonitrile) - IR (KBr) cm1: 2800, 2500, 1670, 1600, 1310, 980; 800, 710 O acide (E)-[(oxadiazol-l,3,4 yl-2)-3 phényl]-3 acrylique Point de fusion: 220 C (avec décomposition) (IPE) IR (KBr) cm-1: 2925, 1710, 1640, 1300, 1210, 970 * Acide (E)-(méthyl-l indolyl-7)-3 acrylique Point de fusion: 219-2206C (avec décomposition) (acétonitrile-eau) IR (KBr) cm-1: 1660, 1605, 1525, 795, 735 Exemple de Référence 21 2,59 g de (E)-r(oxo-2 pyrroli- dinyl-1)-3 phényl]-3 acrylate d'éthyle ont été dissous dans 30 ml d'éthanol. A la solution, on a ajouté.520 mg d'hydroxyde de sodium. Le mélange a été porté au reflux pendant 1 heure. le solvant a été éliminé par distilla- tion sous pression réduite. Au résidu, on a ajouté ml d'eau et 20 ml d'éther diéthylique. La couche aqueuse a été séparée et ajustée à pH 2,0 avec de l'acide chlorhydrique dilué. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés pour obtenir 1,62 g de criEXaux incolores d'acide (E)-[(oxo-2 pyrrolidinyl-1)-3 phényl]-3 acrylique présentant un point de fusion de 177-178 C. - IR (KBr) cm-1: 2900, 2580, 1680, 1620, 1380, 1290, 980, 785. Les composés suivants ont été obtenus d'une manière analogue. a Acide (E)-(benzotriazolyl-5)-3 acrylique Point de fusion: au-dessus de 240 C IR (KBr) cm-1: 2800, 1660, 1600, 1310, 1290, 1000, 970, 810. * Acide (E)-(benzotriazolyl-4)-3 acrylique Point de fusion: 267-270 C (eau) IR (KBr) cm-1: 3400, 3000, 1680, 1285, 1270, 760 Exemple de Référence 22 On a fait réagir de l'acide (E)-(imida- zolyl-4)-3 acrylique avec du chlorotriphénylméthane dans du N,Ndiméthylformamide pour obtenir de l'acide (E)-(N-triphénylméthylimidazolyl-4)-3 acrylique. Point de fusion: 219-220 C (avec décomposition) (éthanol) IR (KBr) cm-1: 3480, 1680, 1635, 1300, 1270, 1180, 745, 690 Exemple de Référence 23 L'alcool (E)-(carbamoyl-3 phényl)-3 allylique a été obtenu à partir de l'alcool (E)-(méthoxycarbonyl-3 phényl)-3 allylique d'une manière analogue à celle de l'Exemple de Référence 7-(2) et (3). IR (KBr) cm-1: 3340, 3150, 1660, 1625, 1400, 970 Exemple 1 (1) 2,11 g d'hydroxy-5 dihydro-10,11 5H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine ont été mis en suspension dans 10 ml de chlorure de méthylène. A la suspension, on a ajouté 3,57 g de chlorure de thionyle avec refroidissement par de l'eau. Le mélange a été agité pendant 1 heure à la température ambiante. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite pour obtenir des cristaux de chlorhydrate de chloro-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] pyridine. Les cristaux ont été mis en suspension dans ml de chlorure de méthylène. (2) La suspension obtenue au point (1) ci-dessus a été ajoutée à un mélange de 2,02 g de [(E)-phényl-3 allyl]-l pipérazine et 2,22 g de triéthylamine avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité pendant 30 minutes à la même température, puis pendant 1 heure à la température ambiante. Ensuite, le mélange réactionnel a été lavé avec de l'eau et 25 ml d'eau y ont été ajoutés. Le mélange a été ajusté à pH 1,0 avec de l'acide chlorhydrique dilué. La couche aqueuse a été séparée et lavée avec du chlorure de méthylène. De l'acétate d'éthyle y a été ajouté. Le mélange a été ajusté à pH 7,0 avec de l'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau 2628 1 O 8 et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et elle a été séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: benzène/acetate d'éthyle = 19/1), pour obtenir 1,98 g de [{(E)-phényl-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro10,11 H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine. Cette dernière a été recristallisée dans de l'éthanol à 70%, pour obtenir 1,68 g de cristaux incolores présentant un point de fusion de 130-131 C. -1 IR (KBr) cm-1: 2930, 2780, 1440, 1133, 995, 965, r RMN (CDC13) valeur de o: 2,36 (8H,s larce), 2,64-3,35 (m) 4H, 3 07 (d,J=5Hz) 3,65-4,53 (m) 4 3H, 3 92 (s) J 6;14 (1H,dt,J=16Hz,J=5Hz), 6,51 (lH,d,J=16Hz), 6,80-7,48 (tlH,m), 8,38 (l1H,dd,J=5Hz,J=2Hz) (3) 1,58 g de la [{(E)-phényl-3 allyl}4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]pyridine ont été dissous dans 24 ml d'alcool isopropylique. A la solution, on a ajouté goutte à goutte 8 ml d'une solution dans le dioxanne 2N de chlorure d'hydrogène, à la température ambiante. Après l'achèvement de l'addition, le mélange résultant a été agité pendant 1 heure à la même température. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, pour obtenir 1,90 g de trichlorhydrate de [{(E)-phényl-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo-[4,5] cyclohepta[1,2-b] pyridine présentant un point de fusion de 174-176 C. IR (KBr) cm-1: 2370, 1610, 1440, 1110, 770, 750 Exemple 2 3,67 g de triphénylphosphine ont été ajoutés à une solution de 1,94 g d'alcool (E)-(diméthoxy-3,4 phényl)-3 allylique et 3,98 g de tétrabromure de carbone dissous dans 20 ml de benzène, avec refroidissement par de la glace dans une atmosphère d'azote. Le mélange a été agité pendant 1 heure à la même température, pour obtenir une solution dans le benzène de bromure de (E)-(diméthoxy-3,4 phényl)-3 allyle. A cette solution, on a ajouté 1,11 g de triéthylamine et une solution de 3,15 g de dihydrate de (pipérazinyl-1)-5 dihydro-10,11 H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine, dissous dans 12 ml de benzène, avec refroidissemnt par de la glace. Le mélange a été agité pendant 2 heures à la température ambiante. Au mélange réactionnel, on a ajouté 30 ml d'eau. Les insolubles résultants ont été éliminés par filtration. Une couche organique a été séparée et à la couche séparée, on a ajouté 30 ml d'eau. Le mélange a été ajusté à pH 1,0 par de l'acide chlorhydrique dilué. La couche aqueuse a été séparée et 30 ml d'acétate d'éthyle y ont été ajoutés. Le mélange a été ajusté à pH 8,0 par une solution aqueuse à 10% d'hydroxyde de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et elle a été séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: n-hexane/acétone = 2/1), pour obtenir 2,52 g de [((E)- (diméthoxy-3,4 phényl)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine. Cette dernière a été recristallisée dans un solvant mixte d'acétate d'éthyle et de n-hexane, pour obtenir 2,13 g de cristaux incolores présentant un point de fusion de 135-136 C. IR (KBr) cm-1: 2910, 2785, 1440, 1265, 1135, 1020, 995, 965, 765 RMN (CDCl3) valeur de 6: 2,38 (8H, s large) 2,62-3,37 (m) 4H, 3,09 (d, J=6Hz) 3,62-4,56 (m) 3,85 (s) 9H, 3 94 (s) 6105 (lH,dt,J=16Hz,J=6Hz), 6, 46 (lH,d, 6T78-7,57 (9Hm), 8,40 (lH,dd,J=5Hz,J=2Hz) Exemple 3 (1 (1) 2,09 g d'alcool (E)-(méthoxy-4 nitro-3 phényl)-3 allylique ont étédissous dans 21 ml de chlorure de méthylène. A la solution, on a ajouté 1, 79 g de chlorure de thionyle avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité pendant 1 heure à la température ambiante. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir des cristaux de chlorure de (E)-(méthoxy-4 nitro-3 phényl)-3 allyle. Les cristaux ont été dissous dans 10 ml de chlorure de méthylène. (2) Dans 30 ml de chlorure de méthylène, on a dissous 2,02 g de triéthylamine et 3,47 g de dihydrate de (pipérazinyl-1)-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]pyridine. A la solution, on a ajouté goutte à goutte la solution obtenue au point (1) ci-dessus, avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été- agité pendant 3 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été lavé avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et il a été séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/ méthanol = 30/1), pour obtenir 4,09 g de [{(E)-(méthoxy-4 nitro-3 phényl)-3 allyl}-4 pipéra- zinyl-l]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] pyridine. Point de fusion: 159-161 C (IPA) IR (KBr) cm-1: 2930, 2800, 1520, 1440, 1355, 1270, 1140, 1000, 970, 760 RMN (CDC13) valeur de: 2,38 (8H,s large), 2,62-3,33 (m) 4 4H, 3,11 (d, J=5Hz) 3,65-4153 (m) 6H, 3,93 (s) J 6,11 (1H,dt,J=16Hz,J=5Hz) 6r47 (lH,d, J=16Hz), 6,87-7,53 (8H,m), 7,80 (lH,d,J=2Hz), 8,40 (lH,dd,J=5Hz,J=2Hz) Exemple 4 1,96 g d'alcool (E)-(méthylsulfinyl-4 phényl)-3 allylique a été dissous dans 40 ml de chlorure de méthylène. A la solution, on a ajouté 1,34 g de (N,N-diméthylamino)-4 pyridine et 2,19 g de chlorure de p-toluenesulfonyle avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité pendant 4 heures à la température ambiante. Au mélange réactionnel, on a ajouté 1,32 g de triéthylamine et 3,15 g de dihydrate de (pipéra- zinyl-1)-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta El1,2-b] pyridine. Le mélange a été agité pendant 5 heures & la température ambiante. Le mélange réactionnel a été lavé avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et il a été séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/méthanol: 35/1), pour obtenir 2,31 g de [((E) -(méthylsulfinyl-4 phényl)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclo- hepta[l,2-b]pyridine. Cette dernière a été recristal- lisée dans l'alcool isopropylique, pour obtenir 1,85 g de cristaux incolores présentant un point de fusion de 166- 168 C. IR (KBr) cm'1: 2920, 2790, 1435, 1135, 1080, 1045, 995, 965, 775 RMN (CDC13) valeur de: 2,37 (8H,s larae), 2f60-3,42 (m) 2,67 (s)} 7H, 3, 11 (d,J=5Hz) 3t56-4,56 (m) 3H, 3t93 (s) J 6 26 (lH,dt,J=16Hz,J=5Hz), 6f57 (lH,d,J=16Hz), 6;80-7;70 (lOH,m), 8139 (lH,dd,J=5Hz,J=2Hz) Exemple 5 1,13 g de triphénylphosphine a été ajouté à une solution de 870 mg d'alcool (E)-[(tert.-butyl- diméthylsilyloxyméthyl)-4 phényl]-3 allylique et 1,31 g de tétrabromure de carbone dissous dans 9 ml de tétrahydrofuranne, avec refroidissement par de la glace, dans une atmosphère d'azote. Le mélange a été agité pendant 1 heure à la température ambiante, pour obtenir une solution contenant du bromure de (E)-[(tert.-butyl- diméthylsilyloxyméthyl)-4 phényl]-3 allyle. A cette solution, on a ajouté une solution de 430 mg de triéthylamine et de 950 mg de dihydrate de (pipéra- zinyl-1)-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] pyridine dissous dans 10 ml de chlorure de méthylène, avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité pendant 1 heure à la température ambiante. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 20 ml d'eau et ml d'acétate d'éthyle. La couche organique a été séparée et 20 ml d'eau y ont été ajoutés. Le mélange a été ajusté à pH 1,0 avec de l'acide chlorhydrique dilué. La couche aqueuse a été séparée et 30 ml d'acétate d'éthyle y ont été ajoutés. Le mélange a été ajusté à pH 9,0 par du carbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et elle a été séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: n-hexane/acétone: 2/1), pour obtenir 390 mg de [{(E)- (hydroxyméthyl-4 phényl)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]pyridine. IR (KBr) cm-1: 3400, 2800, 1440, 1140, 1000, 760 PMN (CDC13) valeur de J: 2,36 (8H,s large), 2150-3150 (m) H, 3108 (d, J=5Hz) 355-450 (m) 3H 3,92 (s) 4,64 (2H,s), 6,13 (lH,dt,J=16Hz,J=5Hz), 6, 51 (lH,d,J=16Hz), 6,76-7,64 (10H,m), 8,36 (lH,dd,J=5Hz,J=2Hz) Le composé suivant a été obtenu d'une manière analogue. a [{(E)-(hydroxy-4 phényl)-3 allyl}-4 pipéra- zinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]pyridine. Point de fusion: 202-205 C IR (KBr) cm1: 3330, 2990, 2920, 2780, 1595, 1500, 1435, 1265, 1125, 985, 815, 775 RMN (CDC13) valeur de: 2t41 (8H,S large), 2,62-3,40 (m) 4H, 3,10 (d,J=6Hz) 3,45-4 55 (m) I 3H, 3,96 (s) ,94 (lH,dt,J=16Hz,J=6Hz)2 6,36 (lH,d,J=16Hz) , 6 40-7;65 (11H,m), 8,39 (lH,dd,J=5Hz,J=2Hz) Exemple 6 (1) 11,54 g de triphénylphosphine ont été ajoutés à une solution de 7,83 g d'alcool (E)-(triphénylméthyl- amino-3 phényl)-3 allylique et 14,59 g de tétrabromure de carbone dissous dans 60 ml de tétrahydrofuranne, avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité pendant 1 heure à la même température, pour obtenir une solution, dans le tétrahydrofuranne, de bromure de (E)(triphénylméthylamino-3phényl)-3 allyle. A cette solution,on a ajouté 4, 45 g de triéthylamine et 6,47 g de nitro-3 (pipérazinyl-1)-5 dihydro-10,11 5H- dibenzo[a,d]cycloheptène, avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité pendant 5 heures à la température ambiante. Au mélange réactionnel, on a ajouté 200 ml d'eau et le mélange a été extrait par du chloroforme. L'extrait été lavé avec de l'eau et séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: n-hexane/acétone = 3/1), pour obtenir 7,8 g de nitro-3 [(E)-(triphénylméthylamino-3 phényl)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-dibenzo[a,d]cyclo- heptène. IR (non dilué) cm-1: 3000, 2800, 1590, 1510, 1340, 1210 (2) 7,0 g de nitro-3 [{(E)-(triphénylméthylamino-3 phényl)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H- dibenzo[a,d]cycloheptène ont été dissous dans 20 ml d'acide acétique et dans 20 ml de méthanol. La solution a été agitée pendant 2 heures à 40 C. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 100 ml d'acétate d'éthyle. La solution a été lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et elle a été séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par une chromato- graphie sur colonne (éluant: chloroforme/éthanol = 50/1), pour obtenir 3, 77 g de nitro-3 [{(E)-(amino-3 phényl)-3 allyl)-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H- dibenzo[a,d]cycloheptène. IR (KBr) cm-1: 3350, 2800, 1600, 1510, 1340 Exemple 7 (1) 1,01 g d'acide (E)-(méthyl-1 indolyl-6)-3 acrylique a été mis en suspension dans 20 ml de chlorure de méthylène. 560 mg de triéthylamine y ont été ajoutés. Au mélange, on a ajouté goutte à goutte 570 mg de chlorocarbonate d'éthyle à -30 à -20 C. Le mélange a été agité pendant 1 heure à la même température. Au mélange réactionnel, on a ajouté 1,73 g de dihydrate de (pipérazinyl-1)-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]pyridine. Le mélange a été agité pendant 1 heure à la température ambiante... Au mélange réactionnel, on a ajouté 20 ml d'eau. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: n- hexane/acétone = 5/1), pour obtenir 1,73 g de [{(E)-(méthyl-1 indolyl-6)-3 acryloyl}-4 pipéra- zinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] pyridine. IR (KBr) cm-1: 1635, 1590, 1430, 1200, 980, 800, 760. (2) 1,73 g du composé obtenu au point (1) ci- dessus a été mis en suspension dans 7,3 ml de toluène. A la suspension, on a ajouté goutte à goutte 2,24 g d'une solution dans le toluène à 70% d'hydrure de bis(méthoxy-2 éthoxy)aluminium et de sodium, à la température ambiante. Le mélange a été agité pendant 1 heure à la même température. Au mélange réactionnel, on a ajouté goutte à goutte 15 ml d'eau. Le mélange a été ajusté à pH 1,5 avec de l'acide chlorhydrique dilué. * La couche aqueuse a été séparée et 20 ml d'acétate d'éthyle y ont été ajoutés. Le mélange a été ajusté à pH 9 par du carbonate de potassium. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et elle a été séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par une chromato- graphie sur colonne (éluant: n-hexane/acétone = 5/1), pour obtenir 1,17 g de [Q(E)-(N-méthyl indolyl-6)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine. Point de fusion: 168-170 C (acétonitrile) IR (KBr) cm1: 2940,-2800, 1440, 1340, 1315, 1140, 1000, 970, 770 Exemple 8 Les composés présentés dans les Tableaux 10, 11, 12, 13, 14, 15 et 16 ont été obtenus d'une manière analogue à celle de l'Exemple 1, 2, 3, 4, 5, 6 ou 7. Tabl 'au LO A $ N Ni :: X1 Point de 1d -,1 A, X1 fusion IR: cm R-N (CDC13) valeur de (C)3 (KBr) 2, 39(8H, s large), 1212 2930, 2785, 2152-3,00(2H, m), :1440, 1135,3,10(2H, d, J=5Hz), CH=CH-CH=H%\-H 122 995, 965,3,58-4 32(2H, m), 4,41(1H, s), 745 6,18(1H, dt, J=16Hz, J=5Hz), 6,52(1H, d, J=16Hz), 6,90-7,47(llH, m), 8, 28(1H, dd, J=5Hz, J=2Hz) o (KBr) 2,37(8H,s large), *4 129*4 2930, 2780, 2, 63-3,15(m) H, 2,63315 m)}4H, S 1440, 1140, 3;10(d, J=6Hz) CH=N-CH=CH, -H 130 1130, 1000, 3,52-4,36(m) 3H 970, 750 3,92(s) 6,16(1H, dt, J=16Hz, J=6Hz), 6,53(1H, d, J=16Hz), 7,01-7,38(10H, m), 8,24-8,32(2H, m) (Non diluA) 2,20-4;68(m) 2920, 2800, 2;40(s larqe) 15H, 1445, 1245, 3;12(d, J=5Hz) 1140, 1000, 4,04(s) (CH=CH-N=CH -H Huileux 970, 765 6717(1H, dt, J=16Hz, J=5Hz), 6p54(1H, d, J=16Hz), 6,84-7,68(1OH, m), 8r33(1H, d, J=5Hz) , 8r38(1H, s) Tableau 10 (Suite) (KBr) 2,25(3H, s), 2,45(8H,s large), 2910, 2780, 2,70-3,31(m) 4H 27-31 ( m 4H, 1440, 1135, 3,19(d, J=6Hz). M995, 965, 3,60-4.42(m)) 3H, fN=CH-CH=CH -Me _ 740 3 92 *2 RecristallA dans 'aciaie d'Aihy!V N) CX *4 Recrista] lis' darns J 'tlrr r iisonmopyllil ul c> e N O09L '0001 '0T11 'OZZI (IaODV) H- OHD=HD-HD=- 9 'S17I '01 08 '008'0ú6Z 6ZI-LZI OSL '0001 0111 '011 '08L '06Z Z-9zi H- \HD=HD-HD=N' SúL '596 '0001 SEll '0t1 'ú61I1 SES1 (1a0ODV) DVHN-]HD=HD-HD=N-' 06SI '0991 '06LZ '08Eú OZ-661 08L '098 '096 '09ZI CID E'0771 '061I '0091 '006Z -HD=H-HD=N WD:(1em) HI uos X v_ I I- UTOu!od IX OlN N IL neal qL, Tableau l1 (Suite) 143-144 2790, 1440, 1140, 1000, N=CH-CH=CH--. -H (CH3CN) 960, 810, 740 146-150 2940, 2790, 1440, 1135, 124-128 2800, 1510, 1440, 1340, -N=CH-CH=CHN ó -NO2 1140 NO2 -:_2920, 2790, 1510, 1340, 1 -H - 1140 -CH=CH-C=CH NO2 184-186 2930, 2800, 1510, 1340, 1 g i -H (AcOEt) 1250, 1240, 1000, 740 NO 132-133 2790, 1520, 1340, 1130, 2 ( -Hi (AcOEt- 995, 960, 740 (ZHE=- 'ZH =' 'PP 'HI)0' 8 (ZH9I=P 'P)ú8'9 jHII (W)PL iL-Z9 9 (ZH9=p 'ZH9I=p 'CP 'HI)0OZ 9 H9 (s)O8L 0 SL '0001 (ut) 9 (9-19 ú'07i11 '0ltI tLI H- H- aewo- (ZH9=P 'P)zIú'E '0'I '081i H17 (UI)ú'E-8es z '008Z 'OZ6Z SúLT {(aSe 6s 'H8)6ú'Z (1) (Do)_ :ap anrllA (IDeD) NkI E i_ D:hi uoTs[ 1 t EI op 4UTOd X N N N c nelqe A.neolqej, on ou (ZHZ=ú 'ZHS=P 'PP 'HI)6C'8 (t 'HOI)PL'L-PL 9 (ZH91=P 'P 'HI)92 9 (ZH9=r 'ZH9I=P ' P 'HI)ú0*9 (S)ú6Lú 096 'OL6 H9 (S)LL'E '0001 '0VI. 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(ZHZ=p 'ZHS=P 'PP 'HI)0P8 (w 'H6)95'L-ú9 9 ('JN '(ZH91=r 'P 'HI)ZEi9 (ZH9=P 'ZH91=P ' P 'HI)Ti049 (s 'HZ)06' 09L (S)E6 C '08L '596 Hút (W)9Sp-zgi9 E'0001 '01'I611 O O H- J (ZH9=r 'P)LO E'SSzI '0lI1 S HP (U)9úú-Z_9'z 06LZ '0ú6Z 811 (afxel s 'H8) LI'Z (RA6) S (ZHZ=ú 'ZHS=rP 'PP 'HI)O0'8 (u 'H6)9G'SL-0S'9 (ZH9=p 'ZH9I=P 'qP 'HI)11 9 iI' (s)p6'ú (S)S8 ú HZI! (s)ú8ú ( E)Z8; G9L GwO- awo- awo- -(W)9 ; -V9Eú'566 '5601 81 (ZH9=r 1P)ZIJú'06ZI '0I'1 j l (W)Lú-S9'Z 1'008Z '06Z E 9piL (abL S'H8)6úZ (ZSX) C> o c" (ZHZ=P 'ZHS=P 'PP 'HT)02'8 (Ut 'HZI)99'L-L8 9 (S)S6Lú 069 Hú E (sú-_99 ú '09L '0001 H-H- H- (ZHI=P 'P)Zeúú 'O0II 'SPPI Ht (w)úEIE-99 Z '008Z 'SZ6Z (abaeL s 'H8)0IV (Z) Co (ZHZ=P 'ZHS=P 'PP 'HI)6ú 8 (w 'HTI)09 L-OL 9 (sa6eI s 'Hi)Lúú{ 9 HE (m)9S)ú6_ú HE i (U)09 j -09{ - H- H-- H- r(e6)e- s)H6'Z S69 '01L Ht (t)9SCO9'E '0001 '5úi1 (abfel S'H8)E4 z '0JOT '008Z (ZHI=Q 'P 'HE)98L1 (8aM) (ZHZ=P 'ZHS=P 'PP 'HI)0OP8 NOw I'(ZH8=P 'P 'HZ)98 L CU(ZH8=ú 'P)8WL H8 {(W)P9 úL-08L9 (ZH9I=ú 'P 'HI)Z9 9 (ZHS=p 'ZH91=P '1P 'HI)TE 9 Z (S)G6{ú S9L aW OS- H- H- H- Hú { (W)9_v-8gúE '096 'S66 (ZH5=P 'P)VITE'S801 'Sbll 6s1 HL. (S)rO'E'soú1 'scJ i J (W)8úE'C-OLZ'06LZ '0ú6Z LSI 9 ú (bae s 'H8)6CE (I) (ZHZ=ú 'ZHS=f 'PP 'HI)09P8 (w 'HOI)85úL-;ú09 (ZH91=P 'P 'HI)LP 9 (ZH =r 'ZH91=P ''P 'HI)ZI[9 (s)ú6ú 59L Hú t (w)9gs v-ZGLú'lS8L 'OL6 aWS- H- H- H- (ZH=P ' 'P)60 ú '0001 '0J1I 9TI H (w)O0;ú-Z9'Z 'O09I '06SIL SI (vvZ'06LZ 'OZ6Z EST 9* ú (obaL E (lem) Tabl?>alj 12 (Suit-r) (KBr) 2,38(8H, s large), 136*5 2925, 2780, 2,60340(m) t4H 2030m t 4H, f 1440, 1320, 3,10(d, J=5Hz) 137 1140, 1000, 3 60460(m) 3H 3y040m y 3H, 970, 910, 3 93(s) -H -H -H -CH=CH2 850, 760 5719(1H,'dd, J=llHz, J=lHz), ,67(1H, dd, J=18Hz, J=lHz), 6r16(1H, dt, J=16Hz, J=5Hz), 6,51(1H, d, J=16Hz), 6,69(1H, dd, J=18Hz, J=llHz), Co 6180-7,60(10H, m), 8,40(1H, dd, J=5Hz, J=2Hz) 2 Recristallisé dans l'acétate d'éthyle *5 Recristallisé dans l'alcool isopropylique 6 Recristallisé dans l'éthanol 7 Recristallisé dans un mélange acétone-éther diisopropy- lique 8 Recristallisé dans l'éther diéthylique uco Co Co (ZHZ=ú 'ZHS=P 'pp 'HI)6ú'8 (u 'HII)P9'L-P9 9 G L (ZH9=ú 'ZH9I=P ''P 'HI)81 9 'S9L 'S96 (S)V6 c '0001 '0T11 Hú {(w)9s'-_9úE'09zI 'túIE OEI H- H- m(ZH9=QP)SI4ú l0111 '0951 f a JHP (t)8úúE-OL'z'08LZ '0E6Z 98zi 9,8* (duel S'HS)6î z (gg) (Do) : y tP anle1A(tIDQD) Ni_ D:hi uosn __ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _p 4UTC d SH u NN N Tableau 13 (Suite) (non qiluA) 2 42(8H,s]arqe), 2920, 2790, 2,64-3X48(m) y 4H, 1585, 1560, 3r15(d, J=5Hz)i -H -Cl -H H:J(. ]ux 1440, 1140, 3,52-4,64(m) 3H 1000, 965, 3,96(s) 760 6118(1H, dt, J=16Hz, J=5Hz), 6,50(1H, d, J=16Hz), 6784-7,60(10H, m), 8,40(1H, dd, J=5Hz, J=2Hz) (non dilue) 2,45(8H,s large), 2925, 2800, 2,6.6-3,48(m) 4H, 1485, 1420, 3 17(d, J=5Hz) 1140, 1090, 350-444(m) 3H, 304;4m}p 3H, H -H H -C1 Huil Co Tableau 13 (Suite) (KBr) 2,38(8H,s large) 2920, 2750, 2,63-3, 36(m) t 4H, 2225, 1440, 3,12(d, J=5Hz) 1135, 995, 3,61-4,54(m)I 3H, -H CN -H - 960, 760 3594(s) 6,22(1H, dt, J=16Hz, J=5Hz), 6153(1H, d, J=16Hz), 6,85-7;64(1OH, m), 8 40(1H, dd, J=5Hz, J=2Hz) * (KBr) 2 30(s) J. *2 2930, 2780, 2y39 (s large) lH, 151 1480, 1440, 2,65-3,34(m)} 4H, 1135, 1000 3, 13(d, J=6Hz) -Me -H -H 965, 740 3,66-4,55(m) 3H, 3,94(s) 6r06(1H, dt, J=16Hz, J=6Hz), 6770(1H, d, J=16Hz), 6,86-7,56(1OH,m), 8,40(1H, dd, J=5Hz, J=2Hz) o Co Co tu (ZHZ=p 'ZH =P 'PP 'HI)Ot 8 No'( 'HOi)S L-ú8 9 ('a.u (ZH9T=P 'P 'HI)6P 9 (ZHS=P 'ZH9T=P '1P 'HI)ZI 9 (S)E6' "HE t()úLS -Z9 C. 09L '08L aw - H - {(ZHS=P 'P)60'E '996 '566 HbPt (W)Lú'ú-19 Z '5úTT 'lop 6ZI s L ú'Z '06LZ '086Z:ZLZI (ZHZ=P 'ZHS=P 'PP 'HT)O0I8 (I 'HOI)9S'L-ú8'9 (ZH91=P 'P 'HT)OS 9 (ZHS=P 'ZH91=P 'qP 'HI) I 9 (s)ú6'ú OLL HúS)sç55-Z9 '08L '0L6 H- 3 - (ZHS=I 'P)60 ú '566 '0ú11 H (W)9úc_ú9-E Z Sbll '0PPI PTT s Hll '(aeS) LE z'06LZ '0E6Z Zl. (f{ (S)OQZ (s2;) Tabhleau 11 1 Suiee) (KBr) 1 22(6H, d, J=7Hz), *8 129 2945, 2800, 2,37(8H,s large) 1445, 1140, 2,61-3,36(m) 5H, 995, 965, 3109(d, J=6Hz) -H -H i-Pr 765 3,61-4,56(m) 3H, 3,93(s) 6,12(1H, dt, J=16Hz, J=6Hz), 6150(1H, d, J=16Hz), 683-7,56(10H, m), 8740(1H, dd, J=5Hz, J=2Hz) (non 6i]uA) 240(8H,S large) 2930, 2800, 2,66-3,36(m)] 4H, 1520, 1440, 3T15(d, J=5Hz) 1350, 1135, 3166-4754(m)} 3H, -H -NO2 -H Hflui lux 995-, 735 3,95(s) 6,34(1H, dt, J=16Hz, J=5Hz), 6t66(1H, d, J=16Hz), 6t847,64(8H, m), 7,96-8,28(2H, m), 8140(1H, dd, J=5Hz, J=2Hz) o Tableau 1 (Suite) (KBr) 2739(8H, s large) * 2930, 2800, 2,66-3,34(m) 4H, 156 1480, 1440, 3,12(d, J=6Hz)J 1140, 1000, 3,65-4,52(m)} 3H., -H -H Q 970, 760 3194(s) J 6121(1H, dt, J=16Hz, J=6Hz), 6157(1H, d, J=16Hz), 6186-7,67(15H, m), 8 40(1H, dd, J=5Hz, J=2Hz) (non diluA) 2Z37(8H, - large), 2920, 2780, 263-3,36(m) 4H, 263336m) t4H, 1480, 1440, 3 08(d, J=6Hz) - 1240, 1135, 363-455(m) 33455m 3H, -H 0 -H Huilc'ux 995, 965, 3693(s) 3 -H -H 3,93(s) 755 6713(1H, dt, J=16Hz, J=6Hz), 6,49(1H, d, J=16Hz), 6f72-7,55(15H, m), 8740(1H, dd, J=5Hz, J=2Hz) o CO Co ( 'HII)Z9'L-0849 l(ZH91=r 'P 'HI)09'9 09L '096 (ZH9=r 'ZH91=P 'IP 'HI)PZ'9 '0OOI '0oIi N (S)VOI0 'OZZI 'OLZI - ao- H- H9 À S)08ú '0ZI '0bbl (W)9 P-09'E '06b1 'OLSI { (ZH9=P 'P)Lú'ú '08LZ 'OZ6Z i 'HZl { (t) 0S-0IZ ( úO) (ZHZ=úr ZHG=ú 'pp 'HI)8ú 8 (ZHZ=P 'P 'HU)SI 8 (u 'HOI)Zg'L-ú8'9 (ZH I=r 'P 'HI)ZS'9 09L 'OL6 (ZH9=r 'ZHSI=r 'qP 'Hl) "1'9 '0001 '0oil (s) 6C '0OgI '0l I awo- z HNOD- H- H9 { (W)O0'-_ú9g[ '06VI '0851 (ZH9=r 'P)SI'ú '0991 '008Z Ht{(Z 'OZ6Z 9=P0p) (ob'[ s'H8)Eúz (V) Tableau 13 (Suite) (non di.liA) 2,36(8H,s large) 2920, 2800, 2,60-3740(m)} 4H, 1440, 1420, 3)07(d, J=6Hz) 1270, 1240, 3, 60-4760(m) -HO -OMe Huileux 1130, 1050, 3 79 ( s) 6H, N 1000, 970, 3,93(s) 760 6102(1H, dt, J=16Hz,. J=6Hz), 6140(1H, d, J=16Hz), 6,70-7,60(11H, m), . 8720r8 50(3H, m) 2 Recristallisé dans l'acétate d'éthyle *5 Recristallisé dans l'alcool isopropylique *6 Recristallisé dans l'éthanol *8 Recristallisé dans l'éther diéthylique..DTD: 9 Recristallisé dans un mélange éther diisopropylique- acétate d'éthyle ré Co co Point de I: m fusion( C) IR: cm-1 RMN (CDC13) valeur de S: (KBr) 2 02(3H, s), 2y39(8H,s large) 122*10 2920, 2775, 2 663,34(m M123 1560, 1485, 3 13(d, J=6Hz)J Nw /- A1440, 1315, 3,64-4.52(m) 3H 364-4,52(m) 3H, " N N 1260, 1140, 3,94(s) 1000, 840, 5 84(1H, t, J=6Hz) , 765, 755 6,86-7,54(11H, m), 8,38(1H, dd, J=5Hz, J=2Hz) (KBr) 2,16-2, 64(8H, m), 148*2 2900, 2800, 2,66-337(m)} 4H, i.C1f 1440, 1140, 3119(d, J=5Hz) 995, 970, 3,64-4,56(m) 3H N N 7653,95(s) 6,16(1H, dt, J=16Hz, J=5Hz), C1 6.54(1H, d, J=16Hz), 6T84-7,56(9H, m), 8,41(1H, dd, J=5Hz, J=2Hz) N *2 Recristallisé dans l'acétate d'éthyle Recristallisé dans un mélange alcool isopropylique-éther o diisopropylique N --xs#R Point éh Point de R fusion IR (KBr): cm-1 R fusion IR (KBr): cm (oc) (oc) 156-159 2925, 2780, 1440, 198-200 2930, 2780, 1465, o( IIPA) 1130, 995, 970, (EtOH) 1445, 1280, 1255, 780, 740 _/O 1140, 1000, 975 o 177-179 2930, 2790, 1440, 163-165 2920, 2800, 1440, (EtOH) 1245, 1140, 1130, (EtOH) 1140, 990, 970 OvO 1050, 995, 970, 935, 770, 730 rg co Co Tahleau 15 (Suiit) (non dillw4)r M 2920, 2800, 1440, Huileux 2920, 2800, 1440, - Me - 1140, 1000, 810 1140, 1000, 970 N _ O-i-Pr 2920, 2800, 1440, O-t-Bu 2925, 2800, 1590, _ 4_- 1260, 1135, 1110, - 1560, 1440, 1140, 1000, 760 1000, 760 Cl 2950, 2790, 1440, 183-185 2930, 2780, 1440, (avec i-Pr -1135, 995, 965, ,é,omo- 1140, 1000, q7n, 760 sition 760 (AcOEt) 172-173 2920, 2780, 1440, 3340, 2920, 2800, SYN N. N 760 Me 157-159 2910, 2790, 1440, (AcOEt) 1135, 995, 965, MeNu. 735. o 137-138 2925, 2790, 1440, F 109-112 2925, 2800, 1580, (Aceto- 1140, 990, 955, (n- 1440, 1260, 1140, TDO S nAitrile) qro, 75l - = Hexane) 990, 970, 775 3340, 2920, 2800 2925, 2800, 1440, - 1445, 1135, 995,- 1140, 1000, 960, Q 760 760 HNNN CHO 2925, 2800, 1690, (non dilue) + _1440, 1140, 1000, D Huileux 2920, 2800, 1440, 760 1135, 995, 960, -O 750 -141 2780, 1440i 1145, 184-187 2930, 2780, 1440, (AcOEt) 1125, 1000, 970 (avec 1120, 1000, 965, déccpo- sition) 780, 765 (EtOH- CHCl3) (non di l uA) 3400, 2900, 2800, J.HSuileux 2925, 2800, 1440, 1440, 1140, 1000, c>q N 1215, 71q.,N-N 760 965, HN-N760 vO -abl]au 15 (Suite) R-% 114-115 2930, 2790, 1440, 156-160 2770, 1440, 1135, (AcOEt) 1145, 1130, 995, (AcOEt) 995, 965 970, 820, 785, S 2925, 2790, 1580, NO2 2920, 2790, 1610, OMe - 1440, 1265, 1135, - 1520, 1440, 1350, 1090, 995, 965, Or% 1260, 1135, 995, NO2 2925, 2790, 1520, NO2 2920, 2790, 1610, 0-i-Pr - 1440, 1350, 1270, OEt 1525, 1440, 1350, 1135, 1105, 1000 1260, 1135, 995, 965, 755 Og 2920, 2800, 1580, 2920, 2800, 1520, -_ 1440, 1250, 1140, - 1440, 1330, 1140, C-b __780, 760 NO2 1000, 780 _N 2920, 2790, 1520, COOMe 120-122 2925, 2800, 1720, 02N1 8 1440, 1360, 1140, (Acéto- 1440, 1280, 1200, 02 1000, 760 nitrile) 1000, 970, 760 c> Co Tableau 1.5 NO2 2900, 2780, 1510, 2900, 2800, 1490, - _1440, 1340, 1140, - N 1440, 1330, 1140, N ul u 1000, 960, 860, 1000, 730 740. Ac (non diluA) C1C 154-155 2945, 2790, 1440, Huileux 2930, 2800, 1680, (IPA) 1135, 995, 970, 1440, 1350, 1280, 760 1140, 1000 NO2. 145-146 2900, 2800, 1520, 2910, 2780, 1570, 1440, 1345, 1130, - 1495, 1435, 1280, o 1000, 970 O__ 1060, 995, 965;.. /.NO2 0 2 (non diluA) 119-121 2920, 2780, 1440, 1440, 1350, 1135, IPE) 970, 760 995, 965, 755 157-159 2920, 2800, 1440, (non diluA) -S (AcOEt) 1330, 1140, 1000, Huileux 2920, 2900, 1440, 970 1140, 1000, 965, o> 09L SLL '596 'S66 'OL6 '0001 '0I11 SPOT '0801 '5ú1T (YdI) aV 'OLZI '55ú1 '0PtI aHO I úEI '06LZ 'OZ6Z 891991 O 'OZI '008Z '0lú6Z 191-651 0 (auexe u -u SVL (O H 9L '596 'S'.66 wu f==E 1 HOIS) OZOI 'Sú11'S9ZI -12ODO) aH O S96 '566 'úú11 -HOGS) 0fI 'S8LZ '016Z 9ú1-SúE awO '0fI '08LZ '0ú6Z I1I-0ú1 09L '0S8 OS6 N '596 'S66 '5úI1 __ 066 '0úII '06ZI (OOV) 0úOLZI '09Eú '0VPI a O0PI '08LZ 'OZ6Z SLI-VLI 'OZSI '06LZ '0OZ6Z O ZON 0OiI '09ZI OEL '09L 0úI '0IPT'OISI (HOGS) 'S96 '0001J0II (augazuas) I'008Z '0ú6Z ú81-Z81 @WO 02PP '08LZ 'SZ6Z psS-Z81 Tableau 15 (Suite) 3400, 2800, 1440, 202-205 3330, 2990, 2920, OH 1140, 1000, 760 OH 2780, 1595, 1500, 1435 265, 1265, 1125, 985, 815, 775 168-170 3400, 2800, 1440, 2925, 2800, 1690, (Acéto- 1340, 1315, 1140, O N - 1440, 1320, 1140, Me nitrile) 1000, 970, 770 1000 o c> Co Tbhlpau 16 NO2 N NI R Point( de Poil t d- R fuision IR (KBr): cm1 R fus IR (KBr): cm (OC) (OC) 2925, 2800, 1510, NO22900, 2780, 1510, 1340, 1140, 1000, 1340, 730 o N N 750 %0 172-173 2925, 2790, 1510, OMe OMe ( non diluM) (Dioxane) 1340 OMe Huileux 2925, 1515, 1485, 1450, 1340, 1290, 1090, 780, 760 o> o co Tableau 16 (Suite) 147-151 2910, 2775, 1600, OMe 129-130 2920, 2780, 1580, -î OMe (AcOEt) 1505, 1340, 1240, (AcOEt) 1515, 1340 OMe 180181 2925, 2790, 1510, ==N 2925, 2800, 1515, (Dioxane) 1440, 1335, 1235, O _ 1340, 1140, 1000 N - 1130, 995, 970, 730 2940, 2800, 1690, SO2NMe2 171-173 2930, 2800, 1515, 1515, 1340, 1140, (AcOEt) 1450, 1340, 1160, 1000, 780 1000, 955, 750 - NMe2(non iu) 2925, 2790, 1515, Huileux 2925, 2790, 1590, - 1440, 1130, 1000, 1515, 1340, 1140, N 800 1000, 970, 785, CONH2 3300, 2780, 1650, 2925, 2800, 1510', 1500,1440, 1130, 1440, 1130, 750 *995, 960, 740.N " O Go N OL6000[ ObII' '0EI 'OZS1 _ - 0EI '0151 - " 008Z 'SZ6Z 'OSú_ '009''U08Z 'O5IN 596 1 09L 0001'OE1I[ '0E1 (' OVE1 'OIS) HN 511i'008Z '0ú6Z9ú1-Sú1 N '008Z 'OZ6Z 'OOE LN sOL OL6 '0úII '0PCI OLZI 'Sbú1 - 0IS1'008Z '0O0E601-80lllO 'OZSI '06LZ 'OZ6Z ON s di Ob11 OZ1i'0úú1 -;,OoDV) I [D, 9 'Obe'108,i - 0II'08LZ '6Z ú-8106LZ 'OZ6Z S9L'SS8'OL6 09L'OL6 N 566'Obll 'Obú1(.qODV) 'S66'0'II 'O0ú1(qSODOV) SI1I'08LZ 'SZ6Z6ú1-8C'sW '5IG1'06LZ 'OE6Z6ú1-SúI -'8 " ' 2628108 Exemple 9 3,29 g de [{(E)-(méthoxy-4 nitro-3 phényl)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b]pyridine ont été dissous dans 40 ml d'éthanol à 80%. 3,91 g d'une poudre de fer et 0,7 ml d'acide chlorhydrique 1N y ont été ajoutés. Le mélange. a été agité pendant 3 heures à 50 C. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante et neutralisé par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10%. Au mélange résultant, on a ajouté 65 ml de chloroforme et 20 ml d'eau. Les insolubles résultants ont été éliminés par filtration. Une couche organique a été séparée du filtrat, lavée avec de l'eau, et séchée sur sulfate de magnésium. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/méthanol = 30/1), pour obtenir 2,47 g de [{(E)-(amino-3 méthoxy-4 phényl)-3 allyl)-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]pyridine. IR (KBr) cm-1: 3450, 3350, 2920, 2780, 1500, 1435, 1230, 1130, 995, 960, 780, 760 RMN (CDC13) valeur de: 2r37(8H,s large) 2,66-3234(m) i 4 3 07(d, J=6Hz) 3, 62-4)52(m) 8.H, 3;70t's large> H 3182(s) 3,93(s) 5797(1H, dt, J=16Hz, J=6Hz), 6,37(1H, d, J=16Hz), 6,69-7;25(8H, m), 7,45(1H, dd, J=7Hz, J=2Hz), 8,38(1H, dd, J=5Hz, J=2Hz) Exemple 10 Dans 22 ml de pyridine, on a dissous 2,20 g de [{(E)-(amino-3 méthoxy-4 phényl)-3 allyl}-4 pipéra- zinyl-l]-5 dihydro-10,ll 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] pyridine. A la solution, on a ajouté 690 mg de chlorure de méthanesulfonyle avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité-pendant 30 minutes à la même température. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/méthanol = 50/1), pour obtenir 920 mg de [{(E)-(méthylsulfonylamino-3 méthoxy-4 phényl)-3 allyl)-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]- cyclohepta[l,2-b]pyridine. IR (KBr) cm-1: 3350, 2910, 2800, 1500, 1440, 1260, 1150, 1120, 995, 965, 780, 760. RMN (CDC13) valeur de C: 2,39($H,s lar. 2,66-3,34(m) 2;93(s) 7H, 3 10(d, J=5Hz) 3?65-41 51(m) 3,87(s) 6H, 3r95(s) 6;09(1H, dt, J=16Hz, J=5Hz), 6,47(1H, d, J=16Hz), 6/75-7,54(1H, m), 8t40(1H, dd, J=5Hz, J=2Hz) Le composé suivant a été obtenu d'une manière analogue. * Nitro-3 [{(E)-(méthylsulfonylamino-3 phényl)-3 allyl)-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H- dibenzo[a,d]cycloheptène IR (KBr) cm-1: 2800, 1600, 1580, 1510, 1340, 1150, Exemple 11l Dans 20 ml d'éthanol, on a dissous 1,05 g de [{(E)-phényl-3 allyl)-4 pipérazinyl-1]-5 tert.-butyl- diméthylsilyloxy-7 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclo- hepta[l,2-b]pyridine. La solution a été ajustée à pH 0,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N, puis elle a été agitée pendant 12 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été ajusté à pH 8,0 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10%. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu, on a ajouté 20 ml d'eau et 20 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et elle a été séchée sur sulfate de magnésium anhydre.. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: n- hexane/acétone = 2/1), pour obtenir 600 mg de [{(E)-phényl-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 hydroxy-7 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine. Cette dernière a été recristallisée dans l'éthanol, pour obtenir 510 mg de cristaux incolores présentant un point de fusion de 136-140 C. IR (KBr) cm-1: 3000, 2900, 2800, 1440, 1270, 1130, 990, 960, 860, 740 - Exemple 12 Dans 20 ml d'éthanol, on a dissous 2,27 g de [((E)-(méthoxycarbonyl-3 phényl)-3 allyl}-4 pipéra- zinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] pyridine. On y a ajouté 320 mg d'hydroxyde de sodium. Le mélange a été porté au reflux pendant i heure. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu, on a ajouté 15 ml d'eau et 10 ml d'éther diéthylique. Le mélange a été ajusté à pH 7,0 par de l'acide chlorhydrique dilué. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et séchés pour obtenir 1,62 g de cristaux incolores de [{(E)-(carboxy-3 phényl)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro- 10,11 5H-benzo[4,5]cycloheptal[1,2-b]pyridine, présentant un point de fusion de 144 C (avec décomposition). IR (KBr) cm-1: 3400, 2900, 2800, 1700, 1560, 1440, 1380, 970, 760 Exemple 13 - Dans 12 ml d'éthanol, on a dissous 2,26 g d'acétylamino-7 [{(E)-phényl-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine. 12 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium à 50% y ont été ajoutés. Le mélange a été porté au reflux pendant 12 heures. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu, on a ajouté 30 ml d'eau. Le mélange a été extrait par du chloroforme. L'extrait a été lavé avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, puis il a été séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme/ méthanol= 40/1), pour obtenir 1,64 g d'amino-7 [{(E)-phényl-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine. -1 IR (KBr) cm-1: 2920, 2790, 1610, 1440, 1135, 1000, 965, 745 Exemple de Préparation 1 Des comprimés contenant 10 mg par comprimé de [{(E)-(dichloro-3,4 phényl)-3 allyl)-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5Hbenzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine ont été obtenus d'une manière connue en soi,en utilisant les additifs suivants (solvant de liaison: H20): Pour 10 000 comprimés Le composé ci-dessus............... 1i00 g Cellulose..... ................. 250 g Lactose........................... 300 g Amidon de mais.................... 300 g Hydroxypropylcellulose............ 40 g Stéarate de magnésium............. 10 g..DTD: - - - 1000 g Exemple de Préparation 2 Des comprimés contenant 10 mg par comprimé de [((E)-(dichloro-2,3 phényl)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine ont été obtenus d'une manière connue en soi,en utilisant les additifs suivants (solvant de liaison: H2 0): Pour 10 000 comprimés Le composé ci-dessus............. . 100 g Cellulose........................ 250 g Lactose................... ...... 300 g Amidon de mais.................... 300 g Hydroxypropylcellulose............ 40 g Stéarate de magnésium............. 10 g 1000 g Exemple de Préparation 3 Des comprimés contenant 10 mg par comprimé-de..DTD: [{(E)-(méthoxy-3 nitro-4 phényl)-3 allyl)-4 pipéra- zinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] pyridine ont été obtenus d'une manière connue en soi,en utilisant les additifs suivants (solvant de liaison: H20): Pour 10 000 comprimés Le composé ci-dessus..... ....... 100 g Cellulose......................... 250 g Lactose............DTD: ............... 300 g Amidon de mais...........;........ 300 g Hydroxypropylcellulose............ 40 g Stéarate de magnesium............. 10 g 1000 g Exemple de Préparation 4 Des comprimés contenant 10 mg par comprimé de [{(E)-(nitro-3 phényl)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10, 11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine ont été obtenus d'une manière connue en soi, en utilisant les additifs suivants (solvant de liaison: H20): Pour 10 000 comprimés Le composé ci-dessus.............. 100 g Cellulose......................... 250 g Lactose.......................... . 300 g Amidon de mais.................... 300 g Hydroxypropylcellulose.....DTD: ....... 40 g Stéarate de magnésium............. 10 g 1000 g Exemple de Préparation 5 Des comprimés contenant 10 mg par comprimé de [((E)- (diméthoxy-3,4 phényl)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H- benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine ont été obtenus d'une manière connue en soi, en utilisant les..DTD: 268 108 additifs suivants (solvant de liaison: H20): Pour 10 000 comprimés Le composé ci-dessus.............. 100 g Cellulose......................... 250 g Lactose........................... 300 g Amidon de maïs............. ..... 300 g Hydroxypropylcellulose............ 40 g Stéarate de magnésium............. 10 g 1000 g Exemple de Préparation 6 Des comprimés contenant 10 mg par comprimé de [{(E)-(nitro-5 naphtyl-1)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine ont été obtenus d'une manière connue en soi,en utilisant les additifs suivants (solvant de liaison: H20): Pour 10 000 comprimés Le composé cidessus.............. 100 g Cellulose......................... 250 g Lactose........................... 300 g Amidon de maïs................... . 300 g Hydroxypropylcellulose............ 40 g Stéarate de magnesium.......DTD: ...... 10 g 1000 g Exemple de Préparation 7 Des comprimés contenant 10 mg par comprimé de [((E)-(benzothiényl-5)-3''allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine ont été obtenus d'une manière connue en soi, en utilisant les additifs suivants (solvant de liaison: H20): Pour 10 000 comprimés Le composé ci-dessus.............. 100 g Cellulose......................... 250 g Lactose.....................DTD: ..... 300 g Amidon de mais...................... 300 g Hydroxypropylcellulose............ 40 g Stéarate de magnésium............. 10 g 1000 g Exemple de Préparation 8 Des comprimés contenant 10 mg par comprimé de [{(E)-(benzothiényl-7)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10, 11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine ont été obtenus d'une manière connue en soi, er. utilisant les additifs suivants (solvant de liaison: H20): Pour 10 000 comprimés Le composé ci-dessus.............. 100 g Cellulose......................... 250 g Lactose.......................... . 300 g Amidon de mais.................... 300 g Hydroxypropylcellulose.....DTD: ....... 40 g Stéarate de magnésium............. 10 g 1000 g Exemple de Préparation 9 Des comprimés contenant 10 mg par comprimé de [{(E)-(nitro- 8 naphtyl-1)-3 allyl)-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b]pyridine ont été obtenus d'une manière connue en soi, en utilisant les additifs suivants (solvant de liaison: H20): Pour 10 000 comprimés Le composé ci-dessus.............. 100 g Cellulose................DTD: ......... 250 g Lactose........................... 300 g Amidon de mais...DTD: ................. 300 g Hydroxypropylcellulose............ 40 g Stéarate de magnésium............. 10 g 1000 g Exemple de Préparation 10 De fins granulés contenant 1% de [{(E)-(dichloro-3,4 phényl)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclol4pta[1,2-b]pyridine ont été obtenus d'une manière connue en soi, en utilisant les additifs suivants (solvant de liaison: HO): Pour 10 000 comprimés Le composé cidessus............... 10 g Amidon-alpha.................... 240 g Sucrose purifié.................. 250 g Lactose........................... 470 g Polyvinylpyrroldione K-90......... 30 g 1000 g..DTD: 26281' 08 REVENDICATIONS 1 - Dérivé de pipérazine représenté par la formule suivante, ou sel de ce dernier: A 2 R R1 X o - A et les deux atomes de carbone auxquels A se rattache forment un cycle pyridinique ou forment un cycle benzénique substitué par un groupe nitro; - X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino protégé ou non-protégé, ou un groupe nitro; - B représente un groupe de formule -CH2CH2- ou -CH=CH- ou un groupe de formule -CHO20- ou -CH2S-, chacun d'eux pouvant être dans n'importe quelle orientation; - R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe alkyle inférieur; - R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur; - R représente un groupe aryle ou hétérocyclique, qui peut être substitué par au moins un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, un groupe nitro, un groupe amino protégé ou non-protégé, un groupe di-(alkyl inférieur) amino, un groupe carboxyle protégé ou non-protégé, un groupe cyano, un groupe alcényle inférieur, un groupe acyle inférieur, un groupe aryle, un groupe alcényloxy inférieur, un groupe aryloxy, un groupe hétérocyclique, un groupe hétérocyclicoxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un groupe alkylsulfinyle inférieur, un groupe alkylsulfonyle inférieur, un groupe alkylsulfonylamino inférieur, un groupe alkylènedioxy inférieur, un groupe carbamoyle, sulfamoyle ou alkyle inférieur, substitué ou non- substitué. 2 - Dérivé de pipérazine ou sel de ce dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que A et les deux atomes de carbone auxquels A se rattache forment un cycle pyridinique. 3 - Dérivé de pipérazine ou sel de ce dérivé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que X représente un atome d'hydrogène. 4 - Dérivé de pipérazine ou sel de ce dérivé selon l'une des revendications 1 a 3, caractérisé par le fait que B représente un groupe de formule -CH2CH2-. - Dérivé de pipérazine ou sel de ce dérivé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que R1 représente un atome d'hydrogène. 6 - Dérivé de pipérazine ou sel de ce dérivé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que R représente un atome d'hydrogène. 7 - Dérivé de pipérazine ou sel de ce dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que; - A et les deux atomes de carbone auxquels A se rattache forment un cycle pyridinique; - X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino, ou un groupe nitro; -.B représente un groupe de formule -CH CH - 2C2 - R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe alkyle inférieur; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; - R représente un groupe phényle, qui peut être substitué par au moins un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe carboxyle, un groupe cyano, un groupe alcényle inférieur, un groupe acyle inférieur, un groupe aryle, un groupe aryloxy, un groupe hétérocyclique, un groupe hétérocyclicoxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alcoxycarbonyle inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un groupe alkylsulfinyle inférieur, un groupe alkylsulfonyle inférieur, un groupe alkylsulfonylamino inférieur, un groupe alkylènedioxy inférieur, un groupe carbamoyle, et un groupe alkyle inférieur substitué ou non- substitué. 8 - Dérivé de pipérazine ou sel de ce dérivé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que X représente un atome d'hydrogène. 9 - Dérivé de pipérazine ou sel de ce dérivé selon l'une des revendications 7 et 8, caractérisé par le fait que R représente un atome d'hydrogène. - Dérivé de pipérazine ou sel de ce dérivé selon l'une des revendications 7 à 9, caractérisé par le fait que R2 représente un atome d'hydrogène. 11 - Dérivé de pipérazine ou sel de ce dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est la [((E)-(dichloro-3,4 phényl)-3 allyl}4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclo- hepta[l,2-b]pyridine. 12 - Dérivé de pipérazine ou sel de ce dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est la [{(E)-(dichloro2,3 phényl)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]pyridine. 13 - Dérivé de pipérazine ou sel de ce dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est la [{(E)-(méthoxy-4 nitro-3 phényl)-3 allyl)-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5] cyclohepta[1,2-b]pyridine. 14 - Dérivé de pipérazine ou sel de ce dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait - qu'il est la [{(E)-(nitro-3 phényl)-3 allyl}-4 pipéra- zinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] pyridine. - Dérivé de pipérazine ou sel de ce dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est la [{(E)-(diméthoxy-3,4 phényl)-3 allyl} -4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]pyridine. 16 - Dérivé de pipérazine ou sel de ce dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est la [{(E)-(nitro-5 naphtyl-1)-3 allyl)-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]pyridine. 17 - Dérivé de pipérazine ou sel de ce dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est la [{(E)(benzothiényl-5)-3 allyl)-4 pipérazinyl-l]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]pyridine. 18 - Dérivé de pipérazine ou sel de ce dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est la [((E)(benzothiényl-7)-3 allyl}-4 pipérazinyl-l]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]pyridine. 19 - Dérivé de pipérazine ou sel de ce dérivé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il est la [((E)-(nitro-8 naphtyl-1)-3 allyl)-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclo- hepta[1,2-b]pyridine. - Procédé de fabrication d'un dérivé de pipérazine représenté par la formule suivante, ou d'un sel de ce dérivé: AR B R R2 X o: - A et les deux atomes de carbone auxquels A se rattache forment un cycle pyridinique ou forment un cycle benzénique substitué par un groupe nitro; - X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyle protégé ou. non-protégé, un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino protégé ou non-protégé, ou un groupe nitro; - B représente un groupe de formule -CH2CH2- ou -CH=CH- ou un groupe de formule -CH20- ou -CH2S-, chacun d'eux pouvant être dans n'importe quelle orientation; - R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe alkyle inférieur; - R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur; - R représente un groupe aryle ou hétérocyclique, qui peut être substitué par au moins un substituant - choisi parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle protégé ou nonprotégé, un groupe nitro, un groupe amino, protégé ou non-protégé, un groupe di-(alkyl inférieur)amino, un groupe carboxyle protégé ou nonprotégé, un groupe cyano, un groupe alcényle inférieur, un groupe acyle inférieur, un groupe aryle, un groupe alcényloxy inférieur, un groupe aryloxy, un groupe hétérocyclique, un groupe hétérocyclicoxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un groupe alkylsulfinyle inférieur, un groupe alkylsulfonyle inférieur, un groupe alkylsulfonylamino inférieur, un groupe alkylenedioxy inférieur, un groupe carbamoyle, sulfamoyle ou alkyle inférieur, substitué ou non- substitué, caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction d'un composé représenté par la formule,: A B >__y X dans laquelle: - Y représente un groupe éliminable; et - A, B et X ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, avec un composé représenté par la formule: R2 EN N À R1 R i 2 formule dans laquelle R1, R et R ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus. 21 - Procédé selon la revendication 20, caractérisé par le fait que A et les deux atomes de carbone auxquels A se rattache forment un cycle pyridinique. 22 - Procédé selon l'une des revendications 20 et 21, caractérisé par le fait que X représente un atome d'hydrogène. 23 - Procédé selon l'une des revendications 20 à 22, caractérisé par le fait que B représente un groupe de formule -CH CH2-. 24 - Procédé selon l'une des revendications 20 à 23, caractérisé par le fait que R1 représente un atome d'hydrogène. - Procédé selon l'une des revendications 20 à 24, caractérisé par le fait que R représente un atome d'hydrogène. 26 Procédé selon la revendication 20, caractérisé par le fait que: - A et les deux atomes de carbone auxquels A se rattache forment un cycle pyridinique; - X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino, ou un groupe nitro; - B représente un groupe de formule CH2CH2-; 2 2 - R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe alkyle inférieur; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; - R représente un groupe phényle, qui peut être substitué par au moins un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe carboxyle, un groupe cyano, un groupe alcényle inférieur, un groupe acyle inférieur, un groupe aryle, un groupe aryloxy, un groupe hétérocyclique, un groupe hétérocyclicoxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alcoxycarbonyle inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un groupe alkylsulfinyle inférieur, un groupe alkylsulfonyle inférieur, un groupe alkylsulfonylamino inférieur, un groupe alkylènedioxy inférieur, un groupe carbamoyle, et un groupe alkyle inférieur substitué ou non- substitué. 27 - Procédé selon la revendication 26, caractérisé par le fait que X représente un atome d'hydrogène. 28 - Procédé selon lJune des revendication 26 et 27, caractérisé par le fait que R1 represente un atome d'hydrogène. 29 - Procédé selon l'une des revendications 26 à 28, caractérise par le fait que R2 représente un atome d'hydrogène. Procédé selon la revendication 20, caractérisé par le fait que le dérivé est la [{(E)-(dichloro-3,4 phényl)-3 ally.l}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine. 31 - Procédé selon la revendication 20, caractérisé par le fait que le dérivé est la [{(E)-(dichloro-2,3 phényl)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine. 32 - Procédé selon la revendication 20, caractérisé par le fait que le dérivé est la [{(E)-(méthoxy-4 nitro-3 phényl)-3 allyl)-4 pipéra- zinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] pyridine. 33 Procédé selon la revendication 20, caractérisé par le fait que le dérivé est la [{(E)-(nitro-3 phényl)-3 allyl)-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine. 34 - Procédé selon la revendication 20, caractérisé par le fait que le dérivé est la [{(E)-(diméthoxy-3,4 phényl)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine. 35 - Procédé selon la revendication 20, caractérisé par le fait que le dérivé est la. [{(E)-(nitro-5 naphtyl-1)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine. 36 - Procédé selon la revendication 20, caractérisé par le fait que le dérivé est la [{(E)-(benzothiényl-5)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine. 37 - Procédé selon la revendication 20, caractérisé par le fait que le dérivé est la [{(E)-(benzothiényl-7)-3 allyl)-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine. 38 - Procédé selon la revendication 20, caractérisé par le fait que le dérivé est la [{(E)-(nitro-8 naphtyl-1)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine. 39 - Procédé de fabrication d'un dérivé de pipérazine représenté par la formule suivante, ou d'un sel de ce dérivé: A R2 B N N R R X o - A et les deux atomes de carbone auxquels A se rattache forment un cycle pyridinique ou forment un cycle benzénique substitué par un groupe nitro; -. " '- 2628108 - X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino protégé ou non-protégé ou un groupe nitro; - B représente un groupe de formule -CH2CH2- ou -CH=CH- ou un groupe de formule -CH20- ou -CH2S-, 2 2 chacun d'eux pouvant être dans n'importe quelle orientation; - - R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe alkyle inférieur; - R2 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène ou un groupe alkyle inférieur; - R représente un groupe aryle ou hétérocyclique, qui peut être substitué par au moins un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, un groupe nitro, un groupe amino protégé ou non-protégé, un groupe di-(alkyl inférieur)amino, un.groupe carboxyle protégé ou nonprotégé, un groupe cyano, un groupe alcényle inférieur, un groupe acyle inférieur, un groupe aryle, un groupe alcényloxy inférieur, un groupe aryloxy, un groupe hétérocyclique, un groupe hétérocyclicoxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un groupe alkylsulfinyle inférieur, un groupe alkylsulfonyle inférieur, un groupe alkylsulfonylamino inférieur, un groupe alkylènedioxy inférieur, un groupe carbamoyle, sulfamoyle ou alkyle inférieur, substitué ou non- substitué, caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction d'un 2628 08 composé représenté par la formule: gA B N N X dans-laquelle A, B et X ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, avec un composé représenté par la formule: R2 R R1 dans laquelle: - Y représente un groupe éliminable; et 1 2 - R1, R et R ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus. 40 - Procédé selon la revendication 39, caractérisé par le fait que A et les deux atomes de carbone auxquels A se rattache forment un cycle pyridinique. 41 - Procédé selon l'une des revendications 39 et 40, caractérisé par le fait que X représente un atome d'hydrogène. 42 - Procédé selon l'une des revendications 39 à 41, caractérisé par le fait que B représente un groupe de formule -CH CH -. 2 2 43 - Procédé selon l'une des revendications 39 & 42, caractérisé par le fait que R1 représente un atome d'hydrogène. 26Z8108 44 - Procédé selon l'une des revendications 39 à 43, caractérisé par le fait que R2 représente un atome d'hydrogène. - Procédé selon la revendication 39,.. caractérisé par le fait que: - A et les deux atomes de carbone auxquels A se rattache forment un cycle pyridinique; - X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino, ou un groupe nitro; - B représente un groupe de formule -CH2CH2-; - R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe alkyle inférieur; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; - R représente un groupe phényle, qui peut être substitué par au moins un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe carboxyle, un groupe cyano, un groupe alcényle inférieur, un groupe acyle inférieur, un groupe aryle, un groupe aryloxy, un groupe hétérocyclique, un groupe hétérocyclicoxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alcoxycarbonyle inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un groupe alkylsulfinyle inférieur, un groupe alkylsulfonyle inférieur, un groupe alkylsulfonylamino inférieur, un groupe alkylènedioxy inférieur, un groupe carbamoyle, et un groupe alkyle inférieur substitué ou non- substitué. 46 - Procédé selon la revendication 45, caractérisé par le fait que X représente un atome d'hydrogène. 47 - Procédé selon l'une des revendications 45 et 46, caractérisé par le fait que R1 représente un atome d'hydrogène. 48 - Procédé selon l'une des revendications 45 à 47, caractérisé par le fait que R2 représente un atome d'hydrogène. 49 Procédé selon la revendication 39, caractérisé par le fait que le dérivé est la [{(E)-(dichloro-3,4 phényl)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine. - Procédé selon la revendication 39, caractérisé par le fait que le dérivé est la [{(E)-(dichloro-2,3 phényl)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine. 51 - Procédé selon la revendication 39, caractérisé par le fait que le dérivé est la [{(E)-(méthoxy-4 nitro-3 phényl)-3 allyl}-4 pipéra- zinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] pyridine. 52 Procédé selon la revendication 39, caractérisé par le fait que le dérivé est la [{(E)-(nitro-3 phényl)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine. 53 - Procédé selon la revendication 39, caractérisé par le fait que le dérivé est la [{(E)-(diméthoxy-3,4 phényl)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine. 54 - Procédé selon la revendication 39, caractérisé par le fait que le dérivé est la [{(E)-(nitro-5 naphtyl-1)-3 allyl)-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-0lo,ll 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine. - Procédé selon la revendication 39, caractérisé par le fait que le dérivé est la [{(E)-(benzothiényl-5)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-o10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine. 56 - Procédé selon la revendication 39, caractérisé par le fait que le dérivé est la [{(E)-(benzothiényl-7)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine. 57 - Procédé selon la revendication 39, caractérisé par le fait que le dérivé est la- [{(E)-(nitro-8 naphtyl-1)-3 allyl)-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine. 58 - Procédé de fabrication d'un dérivé de pipérazine représenté par la formule suivante, ou d'un sel de ce dérivé: A) R2 B N R R1 x X o: - A et les deux atomes de carbone auxquels A se rattache forment un cycle pyridinique ou forment un cycle benzénique substitué par un groupe nitro; - X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino protégé ou non-protégé, ou un groupe nitro; - B représente un groupe de formule -CH2CH2- ou. -CH=CH- ou un groupe de formule -CH2 O- ou -CH2S-, 2 2. chacun d'eux pouvant être dans n'importe quelle orientation; - R représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe alkyle inférieur; - R représente un atome d'hydrogène, un atome. d'halogène ou un groupe alkyle inférieur; - R représente un groupe aryle ou hétérocyclique, qui peut être substitué par au moins un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle protégé ou nonprotégé, un groupe nitro, un groupe amino protégé ou non-protégé, un groupe di-(alkyl inférieur)amino,-.un groupe carboxyle -. protégé ou non-protégé, un groupe cyano, un groupe alcényle inférieur, un groupe acyle inférieur, un groupe aryle, un groupe alcényloxy inférieur, un groupe aryloxy, un groupe hétérocyclique, un groupe hétérocyclicoxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un groupe alkylsulfinyle inférieur, un groupe alkylsulfonyle inférieur, un groupe alkylsulfonylamino inférieur, un groupe alkylènedioxy inférieur, un groupe carbamoyle, sulfamoyle ou alkyle inférieur, substitué ou non- substitué, caractérisé par le fait qu'il comprend la réduction d'un composé représenté par la formule: AA 0 R2 N N R R X 1 2 dans laquelle A, B, X, R1, R et R ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus. 59 - Procédé selon la revendication 58, caractérisé par le fait que A et les deux atomes de carbone auxquels A se rattache forment un cycle pyridinique. 262 8108 - Procédé selon l'une des revendications 58 et 59, caractérisé par le fait que X représente un atome d'hydrogène. 61 - Procédé selon l'une des revendications 58 à 60, caractérisé par le fait que B représente un groupe de formule -CH2H2-. 62 - Procédé selon les revendications 58 à 61, caractérisé par le fait que R1 représente un atome d'hydrogène. 63 - Procédé selon les revendications 58 à 62, caractérisé par le fait que R2 représente un atome d'hydrogène. 64 Procédé selon la revendication 58, caractérisé par le fait que le dérivé est la [{(E)-(dichloro-3,4 phényl)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-bJpyridine. - Procédé selon la revendication 58, caractérisé par le fait que le dérivé est la [{(E)-(dichloro-2,3 phényl)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine. 66 - Procédé selon la revendication 58, caractérisé par le fait que le dérivé est la [{(E)-(méthoxy-4 nitro-3 phényl)-3 allyl)-4 pipéra- zinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b] pyridine. 67 - Procédé selon la revendication 58, caractérisé par le fait que le dérivé est la [(E)-(nitro-3 phényl)-3 allyl)-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine. 68 - Procédé selon la revendication 58, caractérisé par le fait que le dérivé est la [{(E)-(diméthoxy-3,4 phényl)-3 allyl)-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-0lo,ll 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine. 69 - Procédé selon la revendication 58, caractérisé par le fait que le dérivé est la [{(E)-(nitro-5 naphtyl-1)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-0lo,ll 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine. - Procédé selon la revendication 58, caractérisé par le fait que le dérivé est la [{(E)-(benzothiényl-5)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[l,2-b]pyridine. 71 - Procédé selon la revendication 58, caractérisé par le fait que le dérivé est la [{(E)-(benzothiényl-7)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-0l,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine. 72 - Procédé selon la revendication 58, caractérisé par le fait que le dérivé est la [((E)-(nitro-8 naphtyl-1)-3 allyl}-4 pipérazinyl-1]-5 dihydro-10,11 5H-benzo[4,5]cyclohepta[1,2-b]pyridine. 73 - Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un dérivé de pipérazine représenté par la formule suivante, ou d'un sel de ce dérivé: A B R1 X ou: - A et les deux atomes de carbone auxquels A se rattache forment un cycle pyridinique ou forment un cycle benzénique substitué par un groupe nitro; X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyle protégé ou non-protégé, un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino protégé ou non-protégé ou un groupe nitro; B représente un groupe de formule -CH2CH2- ou -CH=CH- ou un groupe de formule -CH20- ou -CH2S-, chacun d'eux pouvant être dans n'importe quelle orientation; - R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe alkyle inférieur; - R2 représente un atome d'hydrogène, un atome- d'halogène ou un groupe alkyle inférieur; - R représente un groupe aryle ou hétérocyclique, qui peut être substitué par au moins un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle protégé ou nonprotégé, un groupe nitro, un groupe amino protégé ou non-protégé, un groupe di-(alkyl inférieur)amino, un groupe carboxyle protégé ou nonprotégé, un groupe cyano, un groupe alcényle inférieur, un groupe acyle inférieur, un groupe aryle, un groupe alcényloxy inférieur, un groupe aryloxy, un groupe hétérocyclique, un groupe hétérocyclicoxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un groupe alkylsulfinyle inférieur, un groupe alkylsulfonyle inférieur, un groupe alkylsulfonylamino inférieur, un groupe alkylènedioxy inférieur, un groupe carbamoyle, sulfamoyle ou alkyle inférieur, substitué ou non- substitué. 74 - Composition pharmaceutique selon la revendication 73, caractérisée par le fait que A et les deux atomes de carbone auxquels A se rattache forment un cycle pyridinique. - Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 73 et 74, caractérisée par le fait que X représente un atome d'hydrogène. 76 - Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 73 à 75, caractérisée par le fait que B représente un groupe de formule -CH2CH2-. 77 - Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 73 à 76, caractérisée par le fait que R1 représente un atome d'hydrogène. 78 - Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 73 à 77, caractérisée par le fait que R2 représente un atome d'hydrogène. 79 Composition pharmaceutique selon la revendication 73, caractérisée par le fait que - A et les deux atomes de carbone auxquels A se rattache forment un cycle pyridinique; - X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe hydroxyle, un groupe alcoxy inférieur, un groupe amino ou un groupe nitro; - B représente un groupe de formule -CH2CH2-; - R1 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe nitro ou un groupe alkyle inférieur; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur; - R représente un groupe phényle, qui peut être substitué par au moins un substituant choisi parmi un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe nitro, un groupe amino, un groupe carboxyle, un groupe cyano, un groupe alcényle inférieur, un groupe acyle inférieur, un groupe aryle, un groupe aryloxy, un groupe hétérocyclique, un groupe hétérocyclicoxy, un groupe alcoxy inférieur, un groupe alcoxycarbonyle inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un groupe alkylsulfinyle inférieur, un groupe alkylsulfonyle inférieur, un groupe alkylsulfonylamino inférieur, un groupe alkylenedioxy inférieur, un groupe carbamoyle, et un groupe alkyle inférieur substitué ou non- substitué. - Composition pharmaceutique selon la revendication 79, caractérisée par le fait que Xreprésente un atome d'hydrogène. 81 - Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 79 et 80, caractérisée par le fait que R représente un atome d'hydrogène. 82 - Composition pharmaceutique selon l'une des revendications 79 a 81, caractérisée par le fait que R2 représente un atome d'hydrogène. 83 - Utilisation d'un dérivé de pipérazine ou d'un sel de ce dérivé tel que défini à la revendi- cation 1 pour la fabrication d'un agent thérapeutique pour le traitement des maladies cérébro-vasculaires ou post-cérébro-vasculaires.