FR 2634376 A1 19900126 FR 8809864 A 19880721 La présente invention concerne une nouvelle forme uni- taire, solide et poreuse, comprenant des microparticules ou des nanoparticules ainsi que son procédé de préparation. La préparation de microparticules et de nanoparticules est principalement utilisée de manière à retarder la dissolution des principes actifs et trouve, de ce fait, de nombreuses applications dans le domaine des médicaments à libération contrôlée ainsi que dans le domaine du masquage du goût des médicaments destinés à l'administration orale. Il a néanmoins toujours été difficile de mettre au point une formulation contenant des microparticules ou des nanoparticules sous forme de doses unitaires et notamment une formu- lation convenable à une administration orale. En effet, la préparation industrielle de comprimés et de gélules nécessite des qualités d'écoulement et/ou de cohésion du granulé à diviser que ne possèdent pas nécessairement les micropar- ticules et/ou les nanoparticules. Le comprimé pose des problèmes d'intégrité des micropar- ticules et/ou des nanoparticules sous l'effet de la compression; sa vitesse de désagrégation lente ne permet pas toujours de l'adminis- trer après désagrégation et mise en suspension dans un verre d'eau. La gélule ne permet pas toujours la dispersion des parti- cules dans le tractus gastrointestinal. De plus, la gélule ainsi que le comprimé posent des problèmes de déglutition particulièrement marqués chez l'enfant et chez le vieillard. Enfin, le sachet est une forme pharmaceutique coûteuse, d'utilisation non ambulatoire et la forme sirop sec n'est pas souvent réalisable pour des raisons de libération précoce du prin- cipe actif hors des microparticules et/ou nanoparticules ou de stabilité physique et/ou chimique de la préparation. Les brevets français 2 036 890 et 2 366 835 décrivent des formes pharmaceutiques ayant pour caractéristique de se dissoudre ou de se désintégrer rapidement en milieu aqueux ou dans la salive. Il a été maintenant trouvé que des techniques ayant des objectifs totalement opposés, comme le retard de la dissolution d'un principe actif d'une part et le fait que la forme pharmaceutique se désagrège ou se dissolve rapidement, d'autre part, pouvaient être associées de manière à obtenir une forme unitaire lyophilisée, facilement et rapidement désintégrable dans l'eau et contenant des microparticules et/ou des nanoparticules, et dans laquelle la décan- tation et/ou la remontée en surface des particules au cours de la lyophilisation a été évitée. Selon l'invention, le procédé de préparation de la nou- velle forme unitaire, solide consiste à 1) préparer un mélange de micro (et/ou nano) particules contenant une quantité prédéterminée d'un ou plusieurs principes actifs, 2) incorporer le mélange obtenu dans une pâte destinée à être lyophilisée et contenant a) au moins une substance choisie parmi - des matières épaississantes servant de support et - des ballasts solubles, b) un ou plusieurs agents stabilisants empêchant la décan- tation et/ou la remontée en surface des micro (et/ou nano) parti- cules dans le mélange, c) éventuellement un ou plusieurs autres principes actifs ou mélanges de micro (et/ou nano) particules contenant un principe actif, d) une quantité d'eau convenable de manière à ajuster la viscosité de la composition, 3) lyophiliser la péte obtenue. Le produit lyophilisé obtenu peut être divisé mécanique- ment en doses unitaires présentant une forme et un volume bien défi- nis, mais il est préférable de répartir la pâte dans des alvéoles de forme et de dimension prédéterminées, préalablement à l'opération de lyophilisation. Le dosage du/des principe(s) actif(s) dans la pâte et la forme et les dimensions des alvéoles étant calculés de telle manière à obtenir une quantité précisément définie du/des prin- cipe(s) actif(s) dans chaque dose unitaire. Dans la description ci-dessus, ainsi que dans ce qui suivra, on entend par "principe actif" toute substance contenant au moins un produit thérapeutiquement actif, un agent de nutrition, un agent de diagnostic ou un agent cosmétique, celui-ci pouvant être en association avec une ou plusieurs autres substances du même type ou en association avec d'autres micro (ou nano) particules contenant elles-mêmes d'autres substances citées ci-dessus. Selon l'invention, on appelle microparticule toute parti- cule de diamètre compris entre lp et 2 mm. Ces microparticules peuvent être des microsphères, des extrudats, des microcapsules ou des microgranules permettant la rétention d'un principe actif et évitant ainsi sa mise à disponibilité complète et immédiate par simple mise en contact avec les milieux liquides aqueux. On appelle nanoparticule toute particule de diamètre inférieur à lp. Ces nano- particules peuvent être des nanosphéres ou des nanocapsules et présentent des caractéristiques de rétention du principe actif de même nature que les microparticules, étant entendu que, compte tenu de leur faible dimension, elles sont succeptibles de permettre le passage transépithélial de la muqueuse intestinale et devront, de ce fait, être constituées de préférence de polymères biorésorbables. Le mélange de micro (ou nano) particules est préparé par toute méthode connue et faisant intervenir l'usage d'un polymère ou d'une substance macromoléculaire. Plus particulièrement, peuvent être utilisées les techniques de microencapsulation par évaporation de solvant, microencapsulation par coacervation, microencapsulation par pelliculage en turbine ou par montage et pelliculage en turbine, extrusion simple, extrusion-sphéronisation, extrusion-sphéronisation et enrobage ou enrobage en lit d'air fluidisé. La réalisation de ces méthodes est mentionnée plus en détail dans les références données ci-dessous à titre d'exemple: - demande de brevet français 2 484 281 - T.M. SERAJUDDIN et coll., J. Pharm. Sci., 73 (9), 1203 (1984) - L. LUZZI et coll., Biochemical Applications of Microencapsulation, CRC Press, Franklin Lim Editor (1984), chap. 1, pages 1 à 19 - A.-C. VIAL-BERNASCONI et coll., S.T.P. Pharma, 4 (5), 397 (1988) - demande de brevet européen EP 204 596 - F. BRIQUET et coll., S.T.P. Pharma, 2 (22), 986 (1986) - N. SARISUTA et coll., Drug development and industrial pharmacy, 14 (5), 683 (1988) - demande de brevet européen EP 193 208 - demande de brevet frangais FR 2 608 988 - Encyclopedia of polymer science and engineering, vol. 9, 2nd ed. , John WILEY and sons inc. (1987), pages 724 à 745 - Theory and Practice of Industrial Pharmacy, 2nd ed., L. LACHMAN, H.A. LIEBERMAN and J.L. KANIG, Ed. Lea et Febiger, Philadelphie (1976), pages 420 à 465 - Formes Pharmaceutiques Nouvelles - Aspects Technologique, Biopharmaceutique et Médical, LAVOISIER Tech. et Doc., P. BURI, F. PUISIEUX, E. DOELKER et J.P. BENOIT, Chap. XV, page 613 (1985). Il est entendu que les polymères ou les substances macro- moléculaires pouvant être employés ne sont pas limités à ceux qui sont cités dans les méthodes ci-dessus. D'autres polymères ou substances macromoléculaires pharmaceutiquement acceptables peuvent également être utilisés. On entend par matière épaississante servant de support, toute matière soluble ou dispersible dans l'eau, acceptable du point de vue pharmaceutique et inerte vis-à-vis du principe actif. Ces matières sont notamment choisies parmi les polypeptides comme la gélatine ou la gélatine partiellement hydrolysée, des colloides, des polysaccharides à poids moléculaire élevé, des hauts polymères pouvant donner des solutions colloïdales, par exemple des gommes naturelles (gomme arabique, gomme adragante...), des gommes synthé- tiques ou hémisynthétiques (glycosylglucanes, gomme xanthane...), le dextrane, la dextrine, les alginates (alginate de sodium), les pectinates, les dérivés de la cellulose (cellulose microcristalline, carboxyméthylcellulose...), les silices colloïdales, les bentoni- tes, ou _ncore d'autres matières support telles que l'alcool poly- vinylique, la polyvinylpyrrolidone, les polyéthylèneglycols (PEG 000, PEG 6 000 notamment), des polymères acryliques ou des copolymères, ou encore des mélanges de matières telles que citées ci-dessus. De préférence, on utilise une matière hydrosoluble. On désigne par "ballasts solubles" des matières solubles! cristallisables et pharmaceutiquement acceptables qui améliorent les propriétés physiques de la nouvelle forme pharmaceutique. Ces subs- tances peuvent être notamment choisies parmi le lactose, le glyco- colle, le sorbitol, le mannitol, le glucose, les maltodextrines ou leurs mélanges. Il est entendu que la pâte destinée à la lyophilisation doit nécessairement contenir au moins une substance choisie parmi les matières épaississantes et les ballasts solubles cités ci-des- sus, mais il est également avantageux de faire intervenir à la fois une ou plusieurs matières épaississantes et un ou plusieurs ballasts solubles. La pâte destinée à la lyophilisation doit, en outre, contenir un ou plusieurs agents de suspension destinés à empêcher la sédimentation des micro (ou nana) particules pendant la lyophili- sation. Ces agents stabilisants sont des substances particulaires solides de taille micronique, inertes vis-à-vis du mélange. Elles peuvent être soit insolubles, soit solubles et en excès par rapport au pouvoir solubilisant de la pâte à lyophiliser. Elles sont choi- sies de telle manière que leur vitesse de sédimentation soit du même ordre de grandeur que celles des micro (ou nano) particules. Le choix de l'agent stabilisant est de ce fait adapté en fonction de la densité et de la dimension des micro (ou nano) particules ainsi que des conditions de pH de la solution dans laquelle il est introduit. Parmi les agents stabilisants convenables peuvent être cités des oxydes (oxyde de titane, oxyde de magnésium, oxydes de fer, silice par exemple), des sels comme des carbonates (carbonate de calcium, carbonate de magnésium par exemple), des silicates (kaolin par exemple), des phosphates (phosphate tricalcique par exemple), des sucres (lactose, mannitol, lévulose, maltodextrine par exemple). Dans le cas de nanoparticules de densité proche de celle de la phase aqueuse de la pâte à lyophiliser, cet additif peut s'avérer non indispensable. Dans le procédé selon l'invention, il est entendu que l'ordre d'introduction des différentes substances dépend de ces substances elles-mêmes, certaines d'entre elles pouvant être mélan- gées préalablement. D'une manière générale, les matières épaississantes cons- tituent de 0,01 à 10 % en poids par rapport à la masse sèche du lyophilisat. Il est également possible de n'introduire que des bal- lasts solubles et de ne pas employer de matière épaississante. Les ballasts solubles sont généralement en excès par rapport au pouvoir solubilisant de la pâte à lyophiliser. Ils constituent 10 à 99 % en poids par rapport à la masse sèche totale du lyophilisat. Il est cependant possible de n'introduire que la matière épaississante, sans employer de ballast soluble. L'agent stabilisant est fonction des particules qui constitueront la pâte à lyophiliser et représente de 1 à 70 % en poids par rapport à la masse sèche lyophilisée. La quantité d'eau introduite est déterminée de telle manière que la pâte à lyophiliser ait une certaine viscosité. Il est souhaitable d'ajuster la viscosité de la pâte à lyophiliser de telle sorte qu'elle soit suffisamment fluide pour permettre une division régulière, et suffisamment visqueuse pour éviter la sédimentation des micro (et/ou nano) particules. La quantité d'eau introduite dans la constitution du mélange pourra représenter 20 à 90 % en poids par rapport à la masse sèche lyophilisée en fonction de la nature des substances choisies pour constituer le mélange. Enfin, le mélange de particules contenant le/les prin- cipe(s) actif(s) est préparée de telle manière que le polymère ou la substance macromoléculaire introduite représente 0,1 à 80 % en poids par rapport à la masse sèche du lyophilisat. En outre, la préparation destinée à être lyophilisée peut contenir éventuellement d'autres additifs comme par exemple des agents de surface, ou d'autres substances compatibles et pharmaceu- tiquement acceptables telles que des colorants, des substances modi- fiant le goût, des agents conservateurs, ou toute autre substance compatible avec le reste du mélange. A titre d'exemple, les agents de surface peuvent être choisis parmi les agents non-ioniques [polysorbates polyoxyéthylé- niques (Tween), esters de sorbitane (Span), copolymères d'oxyde d'éthylène et de propylène, éthers de polyoxyéthylèneglycols et d'alcool gras...], les agents anioniques [esters de l'acide sulfo- succinique: sulfosuccinates de dialkyle, par exemple le dioctyl- sulifosuccinate de sodium], les agents cationiques (sels d'ammoniums quaternaires). Les substances modifiant le goût peuvent être notamment le saccharose, le glucose, le xylose, le sorbitol, la saccharine, les saccharinates, les cyclamates, l'aspartame, ou encore les acides citrique, ascorbique ou tartrique, ou tout autre substance habituel- lement utilisée pour la modification du goût dans l'industrie alimentaire ou pharmaceutique et qui soit compatible avec les produits mis en présence. Toutes ces substances peuvent être additionnées indiffé- remment au début, au cours ou à la fin de la constitution de la pâte à lyophiliser. Il est entendu que cette nouvelle forme unitaire, solide peut s'appliquer à l'administration de toutes sortes de substances et plus spécialement aux principes actifs pharmaceutiques utilisa- bles par voie orale et destinés aussi bien à la médecine humaine qu'à la médecine vétérinaire, ainsi qu'aux agents de nutrition, aux agents de diagnostic et aux agents cosmétiques. A titre d'exemple, parmi les substances pharmaceutiquement actives administrables sous cette forme peuvent être cités les anti- -infectieux (spiramycine, pristinamycines, tétracyclines, métroni- dazole, péfloxacine et dérivés de la famille des quinolones...), les antiinflammatoires et anti-rhumatismaux (kétoprofène...), les analgésiques (aspirine, paracétamol, clométacine...), les tranquil- lisants (lorazépam, oxazépam, zopiclone et autres dérivés de la famille de cyclopyrrolones, dérivés de la famill' des phénothia- zines...), les cardiovasculaires et les vasodilatateurs cérébraux (isosorbidedinitrate, trinitrine, dihydroergotoxine, diogoxine, quinacainol, propanolol, oxprénolol, vincamine, nicergoline...), les antispasmodiques et antisécrétoires, les antiasthmatiques, les agents thérapeutiques des maladies du tractus gastro-intestinal, les protecteurs hépatiques, les hormones, les contraceptifs, les médica- ments destinés au traitement des allergies, les vaccins, les vita- mines ou encore des peptides, des polypeptides ou des protéines. Parmi les agents de nutrition peuvent être cités notamment des acides aminés, par exemple la méthionine et la lysine. La nouvelle forme unitaire, solide s'applique également aux agents de diagnostic in vitro, par exemple l'acridine orange (marqueur de phagocytose), ou aux agents de diagnostic in vivo. Lorsque la nouvelle forme unitaire, solide s'applique aux agents cosmétiques, le principe actif est notamment choisi parmi les substances modifiant l'haleine comme par exemple le menthol et les essences de menthe ou d'eucalyptus. La quantité du principe actif introduit est variable en fonction de sa nature mais il est bien entendu que cette nouvelle forme solide peut permettre de préparer des doses unitaires & forte teneur en principe actif, permettant ainsi de diminuer la multi- plicité des prises compte tenu de la libération contrôlée de ce dernier. D'une manière générale, la quantité de principe actif peut aller jusqu'à 95 % en poids par rapport à la matière sèche. La nouvelle forme solide selon l'invention présente ainsi l'avantage d'allier une forme primaire unitaire à désagrégation instantanée en milieu aqueux, à une forme secondaire à dissolution contrôlée constituée d'un système micro (et/ou nano) particulaire. La forme primaire permet un emploi plus facile, évite notamment l'agglomération des particules et présente surtout l'avan- tage de contenir une quantité prédéterminée de principe actif. La forme secondaire évite la libération du principe actif au contact des milieux aqueux. Elle s'adresse tout particulièrement aux substances instables dans le milieu biologique, en solution. Sous forme de micro (et/ou nanc) particules qui permet de contrôler la mise à disposition du principe actif, la substance se trouve protégée jusqu'à la zone souhaitée ou jusqu'au moment voulu. g La libération de la matière active est alors liée à des facteurs comme le pH, la force ionique, la présence d'une enzyme, la présence d'une flore bactérienne spécifique ou non. Le choix de la dimension des micro (et/ou nano) particules permet de prédéterminer la vitesse de libération du principe actif en milieu gastrointestinal. Cette forme secondaire peut, bien entendu, contenir plusieurs séries de micro (ou nano) particules soit mélangées les unes aux autres et dans lesquelles les matières actives seront libérées simultanément ou successivement, soit contenues les unes dans les autres et dans lesquelles les matières actives seront libérées successivement. La forme secondaire permet également le masquage du goût de matières actives, par exemple de produits amères. La nouvelle forme unitaire, solide selon l'invention est de ce fait tout spécialement indiquée pour l'administration orale, mais elle peut être également utilisée pour l'administration par voie rectale ou vaginale. Compte tenu des avantages qu'elle présente, la nouvelle forme unitaire, solide selon l'invention est tout spécialement indi- quée pour les formulations pharmaceutiques orales destinées à la pédiatrie ou à gériatrie, pour les formulations à bioadhésion buccale comme par exemple les bains de bouche... pour les formu- lations à vectorisation colonique... ou encore en médecine vétéri- naire, dans le cas des adjuvants d'alimentation ou dans le cas des diagnostics médicaux. Les exemples suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Préparation d'un lyophilisat contenant des microsphères de spiramycine de 50 à 400 i de diamètre: a) 33 g de spiramycine base et 27 g d'Eudragit E 100 sont dissous dans 100 cm3 de dichlorométhane. La solution obtenue est appelée solution A. b) 14 g d'alcool polyvinylique (Mowiol 8.88 de Hoechst), 3 g de spiramycine base et de 70 g de chlorure de sodium sont dis- sous dans 700 cm3 d'eau. La solution obtenue est appelée solution B. c) La solution A est dispersée dans la solution B sous agitation mécanique. L'agitation est maintenue jusqu'à élimination du solvant organique, soit 10 heures à température ambiante. d) Les microsphères obtenues sont filtrées, lavées et séchées (50 g de matière sèche). On obtient ainsi une poudre jaune pâle dont la saveur est insipide. L'examen au microscope révèle des microparticules individualisées et sphériques de 50 à 400 y de diamètre. Leur teneur en spiramycine est d'environ 55 %. e) les microsphères de spiramycine préalablement obtenues sont mélangées à sec avec 46 g de mannitol et 17 g d'oxyde de titane. f) Un gel fluide est préparé par dissolution de 85 mg de gomme xanthane, 5 g de dextrane 70 et 250 mg de dioctylsulfosucci- nate de sodium dans 76 cm3 d'eau. g) Ce gel fluide est ajouté au mélange des poudres préparé en e) et le mélange est agité sous pression réduite (environ 0,1 bar). On obtient une pâte d'environ 685 mPa.s de viscosité rela- -1 tive au gradient de cisaillement 44 s h) La pâte est répartie dans des alvéoles de chlorure de polyvinyle transparent de 1,2 cm3 à raison de 1150 + 57,5 mg. i) Dans un lyophilisateur, la pâte est congelée à -25 C puis lyophilisée pendant 5 heures; la température du produit passe de -25 à +40 C. Les alvéoles sont thermoscellées avec une feuille de complexe aluminum-polyéthylène. Le lyophilisat obtenu contient 750 000 UI de spira- mycine. Sa saveur est insipide. Sa résistance mécanique permet l'extrusion hors de la plaquette thermoformée et la manipulation jusqu'au moment de l'administration. Le temps de désagrégation du lyophilisat dans l'eau varie de 1 à 3 minutes. Les microsphères ne libèrent pas la spira- mycine dans un verre d'eau après 15 minutes; elles libèrent la spiramycine dans des milieux de pH inférieurs à 5 comme le suc gastrique par exemple. EXEMPLE 2 On opère comme & l'exemple 1 de a) à d) pour la prépara- tion de microsphères de spiramycine. e) Les microsphères de spiramycine-préalablement obtenues sont mélangées à sec avec 46 g de mannitol, 8,5 g d'oxyde de titane et 8,5 g de carbonate de calcium. Un gel fluide est préparé comme décrit à l'exemple 1,f) et ajouté au mélange des poudres préparé en e). La pâte obtenue est répartie dans des alvéoles et lyophilisée comme décrit précédemment à l'exemple 1. EXEMPLE 3 On opère comme à l'exemple 1 de a) à d) pour la prépara- tion de microsphères de spiramycine. e) Les microsphères de spiramycine préalablement obtenues sont mélangées à sec avec 46 g de mannitol, 8,5 g d'oxyde de titane et 8,5 g de phosphate tricalcique. Un gel fluide est préparé comme décrit à l'exemple 1,f) et ajouté au mélange des poudres préparé en e). La pâte obtenue est répartie dans des alvéoles et lyophilisée comme décrit précédemment à l'exemple 1. EXEMPLE 4 On opère comme à l'exemple 1 de a) à d) pour la prépara- tion de microsphéres de spiramycine. e) Les microsphères de spiramycine préalablement obtenues sont mélangées à sec avec 46 g de mannitol, 8,5 g d'oxyde de titane et 8,5 g de kaolin. Un gel fluide est préparé comme décrit à l'exemple 1,f) et ajouté au mélange des poudres préparé en e). La pâte obtenue est répartie dans des alvéoles et lyophilisée comme décrit précédemment à l'exemple 1. EXEMPLE 5 On opère comme à l'exemple 1 de a) à d) pour la prépara- tion de microsphères de spiramycine. e) Les microsphéres de spiramycine préalablement obtenues sont mélangées à sec avec 46 g de mannitol, 17 g de phosphate tricalcique. Un gel fluide est préparé comme décrit à l'exemple 1,f) et ajouté au mélange des poudres préparé en e). La pâte obtenue est répartie dans des alvéoles et lyophilisée comme décrit précédemment à l'exemple 1. EXEMPLE 6 On opère comme à l'exemple 1 de a) à d) pour la prépara- tion de microsphères de spiramycine. e) Les microsphères de spiramycine préalablement obtenues sont mélangées à sec avec 46 g de mannitol, 17 g de kaolin. Un gel fluide est préparé comme décrit à l'exemple 1,f) et ajouté au mélange des poudres préparé en e). La pâte obtenue est répartie dans des alvéoles et lyophilisée comme décrit précédemment à l'exemple 1. EXEMPLE 7 Préparation d'un lyophilisat contenant des microsphères de spiramycine de 50 à 150 H de diamètre. a) 66,6 g de spiramycine base et 33,4 g d'éthylcellulose (qualité N 100 de Herculès) sont dissous dans 700 cm3 de dichloro- méthane. La solution obtenue est appelée solution A. b) 45 g d'alcool polyvinylique (Mowiol 8.88 de Hoechst), 9,5 g de spiramycine base et de 225 g de chlorure de sodium sont dissous dans 2100 cm3 d'eau. La solution obtenue est appelée solution B. c) La solution A est dispersée dans la solution B sous agitation mécanique constante (350 tours/minute) et l'agitation est maintenue jusqu'à élimination du solvant organique, soit 18 heures à température ambiante. d) Les fractions supérieures & 150 l et inférieures & 50 p sont éliminées par tamisage humide. La fraction 50-150 p est lavée et séchée. On obtient 72,5 g d'une poudre jaune pale constitués de microsphères individualisées et sphériques de 50 à 150 p de dia- mètre. Leur saveur est insipide. Leur teneur en spiramycine est d'environ 66,7 %. e) les microsphéres de spiramycine préalablement obtenues sont mélangées à sec avec 130 g de mannitol et 15 g d'oxyde de titane. f) Un gel fluide est préparé par dissolution de 40 mg de gomme xanthane, 2,9 g de dextrane 70 et 73 mg de dioctylsulfosucci- nate de sodium dans 135 cm3 d'eau. g) Ce gel fluide est ajouté au mélange des poudres préparé en e) et le mélange est agité sous pression réduite (environ 0,1 bar). h) La pâte est répartie dans les alvéoles de chlorure de polyvinyle transparent de 1,2 cm3 à raison de 1200 mg. i) Dans un lyophilisateur, la pâte est congelée à -25 C puis lyophilisée pendant 5 heures; la température du produit passe de -250C à +40 C. Les alvéoles sont thermoscellées avec une feuille de complexe aluminum-polyéthylène. Le lyophilisat obtenu contient 750 000 UI de spira- mycine. Sa saveur est insipide. Sa résistance mécanique permet l'extrusion hors des alvéoles de la plaquette thermoformée et la manipulation jusqu'au moment de l'administration. Le temps de désagrégation du lyophilisat dans l'eau varie de 15 à 30 secondes. Les microsphères ne libèrent pas la spiramycine dans un verre d'eau après 15 minutes; elles libèrent la spiramycine dans des milieux de pH inférieurs à 5 comme le suc gastrique par exemple. EXEMPLE 8 Préparation d'un lyophilisat contenant des nanosphères d'acridine orange de 100 à 200 nm de diamètre. L'acridine orange est utilisée dans cet exemple à des fins de diagnostic in vitro de phagocytose des nanoparticules par les macrophages. a) 0,001 g d'acridine orange et 0,5 g de poly (acide D.L lactique) (PLA 50 de masse moléculaire 49 000 de RhônePoulenc) sont dissous dans 100 cm3 d'acétone. La solution obtenue est appelée solution A. b) 0,5 g de polymère mixte d'oxyde d'éthylène et de propy- R R lèneglycol (Pluronic F 68 R ou Poloxamer 188 R) sont dissous dans cm3 d'eau distillée. La solution obtenue est appelée solution B. c) La solution A est émulsionnée dans la solution B par agitation d'un barreau aimanté à la vitesse de 100 tours par minute. d) L'agitation est maintenue 24 heures à température ambiante et pression atmosphérique afin d'éliminer l'acétone par évaporation. e) La suspension obtenue est filtrée sur filtre de 0,8 l de porosité. f) On centrifuge à 10 000 tours/minute pendant 1 heure puis on élimine 155 cm3 de surnageant. On obtient ainsi un sédiment de nanosphères de spiramycine (environ 0,5 g) redispersible dans les cm3 de phase aqueuse restante. L'examen au microscope révèle des nanoparticules individualisées et sphériques de 100 à 300 nm de diamètre. Leur teneur en acridine orange est d'environ 0,2 %. * g) Le sédiment de nanosphères précédemment obtenu est à nouveau dispersé dans les 45 cm3 de phase aqueuse restante. On ajoute 12,5 mg de gomme xanthane (Rhodigel 23 de Rhône-Poulenc) et 1 g de dextrane 70 et on agite jusqu'à obtention d'un gel fluide. h) 10 g d'oxyde de titane sont mélangés à sec avec 62 g de mannitol. i) Le gel fluide préparé en g) est ajouté au mélange des poudres préparé en h) et le mélange est agité sous pression réduite (environ 0,1 bar). j) La pâte est répartie dans des alvéoles de chlorure de polyvinyle transparent de 1,2 cm3 à raison de 1200 mg. k) La pâte est congelée à -250C dans un lyophilisateur puis lyophilisée pendant 5 heures; la température du produit passe de -25 à +40 C. Les alvéoles sont thermoscellées avec une feuille de complexe aluminium-polyéthylène. Le lyophilisat obtenu contient environ 0,01 mg d'acri- dine orange. Sa résistance mécanique permet l'extrusion hors des alvéoles de la plaquette thermoformée et la manipulation jusqu'au moment de l'administration. Le temps de désagrégation du lyophilisat dans l'eau est inférieur à 1 minute. EXEMPLE 9 Préparation d'un lyophilisat contenant des microgranules de paracétamol de 0,8 à 1,6 mm de diamètre. a) 182 g de paracétamol (qualité pulvérisée Rhône-Poulenc) sont mélangés à sec avec 728 g de cellulose microcristalline (qualité Avicel PH 101 de FMC corp.]. b) Le mélange précédent est mouillé avec 6 litres de solution aqueuse à 1,5 % de carboxyméthylcellulose sodique. c) La masse humide est étrudée sur grille de 1 mm puis sphéronisée pendant 5 minutes environ. d) On sèche en étuve à 35 C. e) La fraction de diamètre compris entre 1 et 1,5 mm est sélectionnée par tamisage. On obtient environ 900 g de microgranules sphériques non enrobés de paracétamol de taille comprise entre 1 et 1,5 mm (rendement 90 % environ). f) Dans un appareil à lit d'air fluidisé, les 1 800 g de la solution ci-dessous sont pulvérisés sur les 900 g de microgra- nules obtenus en e): Ethylcellulose dispersion aqueuse & 30 %............. . 50,0 g (Aquacoat EDC 30 de FMC corp.) Phtalate de diéthyle..............DTD: ...................... 3,0 g Oxyde de fer jaune...........................DTD: ........... 0,4 g Eau distillée...........................................DTD: 46,6 g On obtient environ 1 kg de microgranules à libération prolongée de paracétamol de diamètre compris entre 0,8 et 1,6 mm et..DTD: de couleur marron. Leur teneur en paracétamol est d'environ 15,2 %. g) 110 g des microgranules enrobés de paracétamol précé- demment obtenus en f) sont mélangés à sec avec 96 g de mannitol et 33 g d'oxyde de titane. h) Un gel fluide est préparé par dissolution de 167 mg de gomme xanthane (Rhodigel 23 de Rhône-Poulenc), 500 mg de dioctylsul- fosuccinate de sodium et 10 g de dextrane 70 dans 150 cm3 d'eau. i) Ce gel fluide est ajouté au mélange des poudres préparé en g) et le mélange est agité sous pression réduite (environ 0,1 bar). j) La pâte est répartie dans des alvéoles de chlorure de polyvinyle transparent de 1,2 cm3, à raison de 1200 mg. k) La pâte est congelée à -25 C dans un lyophilisateur, puis lyophilisée pendant 5 heures; la température du produit passe de -25 à +40 C. Les alvéoles sont thermoscellées avec une feuille de complexe aluminium-polyéthylène. Le lyophilisat obtenu contient 50 mg de paracétamol. Sa résistance mécanique permet l'extrusion hors de la plaquette thermo- formée et la manipulation jusqu'au moment de l'administration. Le temps de désagrégation du lyophilisat dans l'eau varie de 1 à 3 minutes. Les microgranules à libération prolongée ne libèrent pratiquement pas de paracétamol au cours de la désagréga- tion du lyophilisat dans les milieux aqueux. La libération du paracétamol, à partir des microgranu- les, est contrôlée par la membrane polymérique. La cinétique de dissolution in vitro du paracétamol, contrôlée par la méthode n 2 à la palette décrite à l'USP XXI, est représentée par les résultats regroupés dans le tableau ci-joint. CINETIQUE DE DISSOLUTION IN VITRO DU PARACETAMOL A PARTIR DE MICROGRANULES ENROBES A LIBERATION PROLONGEE (Méthode USP XXI à la palette n 2 - 37 C - 120 tours/minute - milieu pH 1 = HCl 0,1 N - milieu pH 7,4 = solution tampon phosphate disodique/acide citrique - Lecture spectrophotomètre UV à 242 nm). MILIEU DE DISSOLUTION TEMPS POURCENTAGE DISSOUS : HC1 0,1N pH 1: 30 minutes: 3,5 % :: 1 heure : 5,0% : 2 heures: 8,5% : tampon pH 7,4: 3 heures: 13,5 %: *:: 4 heures: 17,5 %: :: 5 heures : 32,0 %: *:: 6 heures: 50,5 %: *:: 7 heures: 65,0 %: :: 8 heures : 77,5 %: :: 24 heures : 100,0 %: REVENDICATIONS 1 - Une nouvelle forme unitaire, solide et poreuse obtenue par 1) préparation d'un mélange de micro (et/ou nano) particules conte- nant une quantité prédéterminée d'un ou plusieurs principes actifs, 2) incorporation du mélange obtenu dans une pâte destinée à être lyophilisée et contenant a) au moins une substance choisie parmi - des matières épaississantes servant de support et - des ballasts solubles, b) un ou plusieurs agents stabilisants empêchant la décantation et/ou la remontée en surface des micro (et/ou nano) particules dans le mélange, c) éventuellement un ou plusieurs autres principes actifs ou mélanges de micro (et/ou nano) particules contenant un principe actif, d) une quantité d'eau convenable de manière à ajuster la viscosité de la composition, 3) lyophilisation de la pâte obtenue, éventuellement après réparti- tion dans des alvéoles de forme et de dimension prédéterminées, 4) éventuellement division du lyophilisat en doses unitaires de forme et de volume prédéterminés. 2 - Une nouvelle forme unitaire, solide et poreuse selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle s'applique à une administration par voie orale. 3 - Une nouvelle forme unitaire, solide et poreuse selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle s'applique à une administration par voie rectale ou vaginale. 4 - Une nouvelle forme unitaire, solide et poreuse selon la revendication 1, caractérisée en ce que le principe actif est une substance thérapeutiquement active. - Une nouvelle forme unitaire, solide et poreuse selon la revendication 1, caractérisée en ce que le principe actif est un agent de nutrition, un agent de diagnostic ou un agent cosmétique. 6 - Une nouvelle forme unitaire, solide et poreuse selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle s'applique au domaine vétérinaire. 7 - Un procédé de préparation d'une nouvelle forme uni- taire, solide et poreuse caractérisé en ce que l'on 1) prépare un mélange de micro (et/ou nano) particules contenant une quantité prédéterminée d'un ou plusieurs principes actifs, 2) incorpore le mélange obtenue dans une pâte destinée à être lyo- philisée et contenant a) au moins une substance choisie parmi - des matières épaississantes servant de support et - des ballasts solubles, b) un ou plusieurs agents stabilisants empêchant la décantation et/ou la remontée en surface des micro (et/ou nano) particules dans le mélange, c) éventuellement un ou plusieurs autres principes actifs ou mélanges de micro (et/ou nano) particules contenant un principe actif, d) une quantité d'eau convenable de manière à ajuster la viscosité de la composition, 3) lyophilise la pâte obtenue, éventuellement après l'avoir répartie dans des alvéoles de forme et de dimension prédéterminées, 4) éventuellement divise le lyophilisat en doses unitaires de forme et de volume prédéterminés.