FR 2623401 A1 19890526 FR 8815094 A 19881121 La présente invention concerne l'apport par voie transdermique de médicaments ou autres substances (agents) ayant une action biologique, plus spécialement de nouvelles méthodes et compositions pour accroître l'ab- sorption percutanée de médicaments placés dans des dispo- sitifs d'apport transdermique de médicaments. Cette invention s'apparente à celles qui sont décrites dans les demandes de brevets de Gale et al pour Transdermal Administration of Progesterone, Estradiol Esters and Mixtures Thereof, Serial n 07/019,162; Cheng et al pour Skin Permeation Enhancer Compositions Using Glycerol, Monolaurate, Serial n -07/019,470; et Nedberge et al pour Transdermal Contraceptive Formulations, Serial no 07/019,163; toutes demandes qui ont été déposées le 26 février 1987. La voie transdermique pour l'apport paren- téral de médicaments a de nombreux avantages -et des dis- positifs transdermiques pour l'apport d'une grande variété de médicaments ou autres agents sont décrits par exemple dans les brevets US n 3 598 122, 3 598 123, 4 379 454, 4 286 592, 4 314 557 et 4 568 343, qui sont cités ici à titre de référence. Mais on observe très souvent que les médicaments qui semblent être très appropriés pour un apport transdermique traversent si peu la peau intacte qu'ils ne peuvent être donnés à des taux ou débits théra- peutiquement efficaces par des dispositifs ou systèmes de dimensions acceptables. En vue d'accroître leur perméabilité à travers la peau de manière à pouvoir donner des médicaments à des débits efficaces, il a été proposé de traiter au pré- alable la peau avec divers produits chimiques, ou encore d'apporter le médicament avec un agent qui accroît sa pénétration, et différentes matières ont été suggérées à cette fin, qui sont décrites dans les brevets US no 4 299 826, 4 343 798, 4 046 886, 4 130 643, 4 405 616, 4 335 115, 4 130 667, 3 903 256, 4 379 454, 3 527 864, 3 952 099, 3 896 238 et 3 472 931, ainsi que dans le brevet britanni- que n 1 001 949 et par Idson, Percutaneous Absorption, J. Phar. Sci., Vol. 64, n b6, juin 1975, pp. 901-924 ( en particulier 919-921). Mais pour être jugée intéressante, une matière qui accroit la pénétration devrait pouvoir accroî- tre la perméabilité de la peau à l'égard d'un grand nombre de médicaments, et ce qui est plus important encore, elle devrait pouvoir accroître la perméabilité de la peau au point que l'apport puisse se faire à des débits thérapeu- tiques avec des systèmes d'apport de dimensions raisonnables, de préférence de 5 à 50 cm2. De plus, l'activant de péné- tration, appliqué à la surface de la peau par un système d'apport réglé de médicaments, ne doit pas être toxique, il ne doit pas irriter en exposition prolongée et sous recouvrement, et ne pas être sensibilisant à la suite d'ex- positions répétées. Il est préférable aussi qu'il n'ait pas d'odeur et qu'il puisse favoriser l'apport de médicaments sans donner de sensations de brûlures ou de fourmillement. Or, il est souvent difficile de prévoir avec quels médicaments agira un activant de pénétration. Dans l'administration de médicaments par la voie systémique (générale), un composé qui accroît la perméabilité pour un médicament ou une famille de médicaments peut ne pas nécessairement accroître la perméabilité pour un autre médicament, et ainsi l'utilité d'un composé particulier donné doit être examinée médicament par médicament. Au cours des études qui ont abouti à la présente invention, il a été trouvé que le monooléate de glycérol (GM0) se montre efficace pour accroître la péné- tration de stéroides, nitrates et bipériden à travers les surfaces du corps et membranesen général, et notamment à travers la peau, et que dans compositions pharmaceutiques avec d'autres matières, il satisfait les critères qu ont été indiqués ci-dessus. Plus important encore est le fait que le monooléate de glycérol a la capacité d'accroître la perméabilité à ces médicaments au point que l'on peut atteindre des débits d'apport thérapeutiques avec des dispositifs ou systèmes de dimensions acceptables. Cette invention a ainsi pour objet d'accroî- tre la perméabilité de surfaces du corps de l'homme et autres animaux, y compris des muqueuses et autres membranes et plus spécialement de la peau humaine, pour l'adminis- tration systémique de médicaments particuliers par appli- cation à la surface de l'ornanisme à la fois du médicament et de GMO. Elle a également pour objet d'apporter des exemples de compositions destinées à être appliquées à la peau, qui comprennent du GM0 et un ou plusieurs médicaments, spécialement des stéroides, individuellement ou associés, nitrates ou bipériden. Ces objets et autres avantages apparaîtront mieux à la lecture de la description qui suit, donnée avec référence aux dessins annexés, dans laquelle on applique une composition à une surface du corps ou membrane pour apporter par pénétration à travers celle-ci un ou plusieurs médicaments à desdébits thérapeutiquement efficaces, composi- tion qui comprend un ou plusieurs médicaments choisis parmi des stéroides, nitrates et bipériden, avec une porportion de monooléate de glycérol propre à accroître la pénétration des médicaments. La figure 1 est une vue en coupe transversale d'un mode de réalisation du système thérapeutique transder- mique de cette invention. La figure 2 est une vue en coupe transver- sale d'un autre mode de réalisation du système thérapeuti- que transdermique de l'invention. Par les recherches qui ont conduit à la présente invention nous avons trouvé que l'on peut employer du GMO pour favoriser la perméabilité de surfacesde l'organisme à certains médicaments déterminés, et plus spécialement il a été montré que le GMO accroît cette perméabilité au point que l'on peut atteindre des taux ou débits d'apport théra- peutiques avec des systèmes de dimensions acceptables pour des stéroides tels que la progestérone, l'oestradiol, l'éthinyl-oestradiol, le lévonorgestrel, des nitrates comme la nitroglycérine et le dinitrate d'isosorbide, et le bipériden. Certains médicaments peuvent certes traverser la peau à des débits thérapeutiquement efficaces sans au- cune aide, et c'est le cas par exemple de la nitroglycérine, mais certains systèmes d'apport nécessitent que la nitro- glycérine soit donnée à des flux élevés, qui sont plus fa- cilement atteints en présence de GMO. On pense que le mono- oléate de glycérol agit aussi comme adjuvant de pénétration pour d'autres stéroides des catégories suivantes: oestro- gènes et esters d'oestrogènes, progestogènes et esters de progestogènes, androgènes comme la testostérone, cordicoi- des de surrénales et leurs esters comme l'hydrocortisone. Suivant cette invention le GMO et le médi- cament sont mis en position de transfert à la surface du corps appropriée, de préférence dans un véhicule, et ils sont maintenus enplace pendant le temps voulu. Plus spécialement, les deux substances sont dispersées dans une matrice ou véhicule physiologiquement compatible telle que décrite plus en détail ci-après et que l'on peut appliquer directement au corps en une pommade, un gel, une crème,ou donner en suppositoires ou en comprimés par la voie sublinguale ou buccale, par exemple, mais elles seront de préférence administrées par un système thérapeutique transdermique tel que décrit plus en détail ci-après. L'expression apport "transdermique" concerne ici l'apport d'un médicament par passage à travers la peau intacte dans le système vasculaire audessous de l'épiderme pour qu'il soit transmis par- le courant sanguin.. L'apport transdermique se distingue de l'application locale (topique) à la surface de la peau intacte pour un traitement local, et de l'application à des blessures ou plaies ouvertes ou à la couche cornée sans peau, par exemple à une peau brûlée ou abrasée. On a également observé que le GMO, en plus de sa faible toxicité connue et de son absence de couleur et d'odeur, ne sensibilise pas la peau à la suite d'exposi- tions répétées, et en outre on peut l'appliquer à la peau dans des compositions non-irritantes, même avec un recou- vrement et en applications répétées au même endroit, o il peut accroître le flux du médicament sans donner de sensations cutanées désagréables. Le GMO convient particuliè- rement bien pour être incorporé dans des monolithes ou des bistratifiés en contenant de 1 à 20 D environ,avec environ 2 à 20 % de médicament. Le GMO exerce un effet d'accroissement de la pénétration sur la transmission de stéroides, nitrates et bipériden à travers les tissus de surface de l'organisme en général, en plus de la peau, néanmoins, comme la peau constitue l'une des barrières du corps les plus efficaces à la pénétration de substances étrangères, l'effet du GMO sur la pénétration à travers la peau le rend extrêmement intéressant pour des apports transdermiques, et en consé- quence la description qui suit de modes d'exécution préfé- rés de l'invention concernera principalement l'amélioration de l'apport systémique (général) de ces médicaments. La figure 1 annexée montre un système théra- peutique transdermique 10 de cette invention qui comprend un réservoir 12 de médicament et de l'activant de pénétra- tion sous la forme d'une matrice contenant un ou plusieurs médicaments et du GMO. Ce réservoir 12 est recouvert d'une couche imperméable 14 qui de préférence dépasse un peu le réservoir. Le moyen 16, qui est destiné à maintenir le système en place sur la peau, peut être fabriqué avec les autres éléments du système ou bien fourni séparément, moyen qui, dans le mode de réalisation de la figure 1, a la forme d'une couche adhésive. Une telle couche adhésive supérieure est préférable à un adhésif appliqué sur la surface du- réservoir qui est en contact avec la peau car le GM0 peut nuire aux propriétés d'adhérence de certains adhésifs de contact à usages pharmaceutiques, et pour cette raison aussi, la couche imperméable 14 dépassera de préférence un peu le réservoir 12 afin d'empêcher l'action sur l'adhésif de la couche 16 du GMO qui pourrait suinter du réservoir au cours de l'emploi. Le produit emballé comprendra ordinairement aussi une bande détachable 18 que l'on ietire avant l'appli- cation. Différentes matières pouvant servir à formerles diverses couches sont indiquées dans les brevets ci-dessus mentionnés. La composition formant la matrice peut être aqueuse ou anhydre et des matrices ou véhicules appropriés sont décrits dans les brevets ci-dessus, par exemple une huile minérale gélifiée ou épaissie, de la vaseline ainsi que divers gels aqueux et des matières polymères hydrophiles. Des matières de matrice appropriées comprennent aussi, sans limitation, des caoutchoucs naturels ou synthétiques, tels que polybutylène, polyisobutylène, polybutadiène, polyéthy- lène, copolymères styrène/butadiène, polyisoprène, polyuré- thanes, copolymères éthylène/propylène, polyacrylates d'al- kyles, copolyesters, copolymères éthylène/acrylique, sili- cones et copolymères butadiène/acrylonitrile, par exemple, ainsi que d'autres polymères comme ceux d'éthylène et d'a- cétate de vinyle (EVA) indiqués dans le brevet US 4 144 317. D'une manière caractéristique on disperse le médicament dans - la matrice ou le véhicule dans une proportionsupérieure à la satu- ration, l'excès dépendant de la durée de service envisagée pour le système, mais le médicament peut être au début à un taux inférieur à la sa- turation, et de préférence on dispersera le GMO dans la matrice à une concentration suffisante pour accroître la pénétration à partir du réservoir pendant toute la durée de l'administration prévue. En plus du médicament et du GMO, la matrice pourra également contenir d'autres matières telles que colorants, pigments, charges inertes ou autres activants de pénétration, excipients, et constituants courants de produits pharmaceutiques ou de systèmes thérapeutiques transdermiques connus. Si l'on se reporte maintenant à la figure 2, qui représente un autre mode de réalisation de cette inven- tion, on y voit le système 20 qui est mis en place sur la peau 22 d'un patient, et il s'agit ici d'tun système théra- peutique transdermique polystratifié. Ce système 20 comprend un réservoir de médicament 24 et un réservoir de GMO 26 de préférence fait de la même matrice que le réservoir 24 et qui est pratiquement sans médicament non dissous, et si l'on veut on peut aussi intercaler entre ces deux réservoirs une membrane 28 destinée à régler le débit de libération du GMO du réservoir 26 vers la peau. On peut fabriquer des membranes appropriées de ce genre avec des matières perméa- bles, imperméables ou microporeuses telles qu'on les connaît pour régler le débit d'agents ou fluides dans des dispositifs d'apport ou hors de ces dispositifs, des matières qui con- viennent comprenant, sans limitation, l'acétate de polyvi- nyle et un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle. La membrane de contrôle du débit 28 peut laisser passer le médicament et dans cecas le système sera en équilibre avec la partie de médicament qui se trouve dans le réservoir de GMO 26 et la partie du GMO qui se trouve dans le réservoir de médicament 24, ou bien cette membrane peut être pratiquement imperméable au médicament et dans ce cas, alors que le GMO peut être en équilibre dans les deux réservoirs, le réservoir de GMO ne contiendra pratiquement pas de médicament. Un avantage de ce système de la figure 2 est que le médicament du réservoir 24 est concentré à la surface de la peau au lieu d'être réparti dans la totalité d'un seul réservoir, ce qui diminue la quantité de médi- cament dans le système tout en maintenant l'apport voulu de GMO. Par-dessus le réservoir de GMO 26 il y a une couche imperméable 30 puis une couche supérieure adhé- sive 32, comme dans le cas du système de la figure 1, et il peut aussi y avoir une bande détachable (non représentée) que l'on retire avant d'appliquer le système à la peau, comme sur la figure 1. Dans les modes de réalisation des figures 1 et 2, la matière constituant le véhicule ou matrice a une viscosité suffisante pour conserver sa forme, sans suinter ou couler, mais si la matrice est en une matière à faible viscosité, pouvant couler, on peut enfermer totalement la composition dans une poche entre la couche imperméable et une membrane perméable ou microporeuse en contact avec la peau, comme cela est indiqué par exemple dans le brevet US n 4 379 454 précité. Si cette invention a un intérêt tout spécial pour des médicaments pour lesquels la perméabilité à travers la peau est trop faible pour donner des effets thérapeutiques sans activant de pénétration, elle comprend également des systèmes avec des membranes du réglage du débit des médicaments, tels que décrits dans les brevets US n 3 598 122 et 3 598 123 précités, et pour obtenir de hauts flux de médicaments. Exemple 1 On prépare un système thérapeutique trans- dermique tel que représenté sur la figure 1 pour l'adminis- tration de progestérone avec 5,0 % de progestérone., 20,0 % de GMO, 40,5 % d'EVA 46 et 34,5 de Staybelite Ester n 5 (Hercules, Inc.). Le tableau suivant donne pour différentes formules les flux de progestérone à travers la peau, dans des essais in vitro, avec comparaisons avec deux autres activants de pénétration, à savoir le ricinoléate de saccha- rose (SR) et le monolaurate de saccharose (SML). Tableau I Formules en % pondéraux Flux de progestérone à travers la peau uq/cm2h ,0 % de GMO, 10 % de proqestérone, 36,0 % d'EVA 40, 29,0 % de staybelite ester n 5 2,38 2,5 %' de progestérone, 97,5 % d'EVA 51 0,14 ,5 % de SR, 8,0 % de progestérone, 39,1% d'EVA 40, 27,4 % de Staybelite Ester n 5 1, 01 ,5 % de SML, 10,0 % de progestérone, ,8 %O d'EVA 40, 28,7 % de Staybelite Ester n 5 2,33 ,4 % d'huile de ricin polyéthoxylée à 40, 8,0 % de progestérone, 39,1 % d'EVA 40, 27,5 % de Staybelite Ester n 5 0,75 Le tableau 2 ci-après donne des comparaisons de flux à'travers la peau in vitro (4g/cm2h) d'oestradiol et de progestérone sur une peau de cadavre humain, avec et sans monooléate de glycérol. Tableau II Concentrations Solubilité Véhicule Température Flux mg/qq mq/q % P. oC ag/cm2/h Oestradiol 0,45 10% de GMO 32 0,30 0,003 dans MO 32 0,07 MO (témoin) Tableau II (suite) Concentrations Solubilité Véhicule Température Flux mq/q mq/q % p. C qg/cm'/h Progestérone 14,0 8,62 10% de GMO 32 0,83 ,8 4,65 dans MO 32 0,26 MO (témoin) 14,0 11,18 10% de GMO 37 1,65 ,8 5,79 dans MO 37 0,44 MO (témoin) % p. 5-% de GMO 32 1,6 % p. dans PIB/MO 32 0,8 PIB/MO MO: huile minérale PIB: polyisobutylène. Exemple II On a obtenu des données comparatives sur deux systèmes transdermiques prototypes de la présente invention en déterminant les taux maximals d'oestradiol après 24 heures d'application sur des sujets mâles d'un système contenant de l'éthinyl-oestradiol. Les systèmes comprennent de 1'EVA à 40 %' ou 46 % d'acétate de vinyle (EVA 40 ou EVA 46), du monooléate de glycérol (GMO) ou du monolaurate de polyéthylène glycol (PEGML), le Stay- belite Ester n 5 et de l'éthinyl-oestradiol. Le proto- type de l'invention comprend, en pourcentages pondéraux, ,5 % d'EVA 46, 20 % de GMO, 34,5 % de Staybelite Ester n 5 et 5 % d'éthinyl-oestradiol. La teneur en oestradiol, mesurée après 24 heures, est de 42 pg/ml. On a formé à titre comparatif un prototype comprenant, en pourcentages pondéraux, 40,6 % d'EVA 40, 25 % de PEGML, 28,4 % de Stay- belite Ester n 5 et 6 % d'éthinyl-oestradiol. La teneur en oestradiol, mesurée de la même manière que pour le prototype à GMO, est de 16 pg/ml. ll Cette invention comprend également l'apport d'un mélange de stéroides, ce que montre l'exemple suivant. Exemple III On forme un système thérapeutique transder- mique tel que décrit par la figure 1 pour l'administration d'éthinyloestradiol et de lévonorgestrel avec 5 % en poids de lévonorgestrel, 0,5 % en poids d'éthinyl-oestradiol, 37,8 % en poids d'EVA 40, 26,6 % en poids de Staybelite E.ster n 5 et 30,1 % en poids de GMO. On a mesuré les flux à travers la peauin vitro au cours d'une période de 7 jours à la tem- pérature de 37 C, le tableau suivant donnant les résultats obtenus, qui sont des moyennes sur 13 échantillons des deux médicaments et de GMO. Tableau III Flux, ig/cm2/h Jours 1 2 3 4 5 6 7 Ethinyl-oestra- diol 0,137 0,181 0,194 0,204 0,160 0,174 0,165 Lévonorgestrel 0,125 0,166 0,170 0,190 0,191 0,211 0,211 GMO 101,9 5,4 4,6 4,0 4,6 6,9 9,5 Le tableau IV ci-aprs donne les comparaisons de flux à travers la peau in vitro (ig/cm2/h) de nitrogly- cérine, de dinitrate d'isosorbide et de bipériden à travers une peau de cadavre humain, avec et sans monooléate de gly- cérol, les véhicules employés étant une silicone, un mélange de polyisobutylène et d'huile minérale (PIB/MO) et le lauolate d'isopropyle. Tableau IV Concentration Véhicule Température Flux % en poids % p. C q/cm2/h Nitroglycérine 4 p. % 7% de GMO dans 32 21 4 p. % la silicone 32 12 Silicone (témoin) 4 p. % 3% de GMO+9 % IPL 32 28,2 4 p. % dans PIB/MO 32 22,2 12% IPL dans PIB/MO (témoin) 4 p. % 6% GMO dans PIB/MO 32 21,0 4 p. % PIB/MO (témoin) 32 11,3 Dinitrate d'isosorbide 4 p. %o 5%, GMO dans PIB/MO 32 16,6 4 p. % PIB/MO (témoin) 32 10,5 O' p.,% 3,75% GMO dans PIB/MO 32 11,1 p. % PIB/MO (témoin) 32 8,2 Bipériden 2 p. % 10% GMO dans MO 32 40,5 2 p. % MO (témoin) 32 14,5 REVENDICATION5 1. Une composition destinée à être appliquée sur une surface ou membrane du corps d'un homme ou autre animal pour apporter par pénétration à travers celle-ci un ou plusieurs médicaments à desdébitsthérapeutiquement efficaces, composition qui comprend un ou plusieurs médi- caments choisis parmi des stéroides, nitrates et bipériden, avec une proportion de monooléate de glycérol propre à accroître la pénétration des médicaments. 2. La composition selon la revendication 1 dans laquelle le médicament et le monooléate de glycérol sont dispersés dans un véhicule. 3. La composition selon la revendication 2 dans laquelle la proportion du médicament est supérieure à sa concentration de saturation dans le véhicule. 4. La composition selon la revendication 1, la surface ou membrane étant la peau intacte. 5. La composition selon la revendication 1 dans laquelle le stéroide est choisi parmi des oestrogènes, des esters d'toestrogènes, des progestogànes et esters de progestogènes, des androgènes, des corticoides de surrénales et leurs esters. 6. La composition selon la revendication 1 dans laquelle le nitrate est choisi parmi la nitroglycérine et le dinitrate d'isosorbide. 7. La composition selon la revendication 1 qui comprend en outre un dos de recouvrement après la surfa- ce de la composition la plus éloignée de la peau, et un moyen pour maintenir la composition enposition de transfert du médicament et du monooléate de glycérol à la peau intacte. 8. Le système selon la revendication 7 dans lequel le médicament et le monooléate de glycérol sont pla- ces dans un seul réservoir. 9. Le système selon la revendication 7 dans lequel le médicament et le monooléate de glycérol sont pla- cés dans des réservoirs séparés. 10. Le système selon la revendication 1 dans lequel la concentration du médicament est suffisante pour être maintenue au-dessus de la saturation pendant une pé- riode prolongée, et la concentration du monooléate de gly- cérol est suffisante pour accroître la pénétration du mé- dicament pendant une période prolongée.