FR 2631031 A1 19891110 FR 8905819 A 19890502 263103 1 La présente invention concerne des améliorations relatives aux céphalosporines. Plus particulièrement, elle concerne des procédés pour la préparation de l'antibiotique oral c6furoxime axétil. Le céfuroxime axétil, ou ester 1-acétoxybthylique de l'acide (6R,7R)-3-carbamoyloxyméthyl-7-C[(Z)-2-(fur-2- yl)-2-méthoxyiminoacetamido]ceph-3-im-4-carboxylique (céfuroxime), est décrit dans le brevet GB 1.571.683. Le céfuroxime axétil est une céphalosporine particuliérement précieuse puisqu'elle peut être administrée par voie orale. Qn a montré que le composé possédait une bonne activité antibiotique, après administration orale, contre un large spectre de bactéries gram-positives et gramn6gatives et qu'il a unegrande stabilité aux beta-lactamases. Les esters de céphalosporines peuvent être habituellement prépares par acylation d'une 7- aminocéphalosporine appropriée avec un composé servant à introduire un substituant en 7 préformé, ou par estèrification du carboxyle en 4 de l'acide céphalosporine-4-carboxylique correspondant, par exemple par réaction avec un haloester pour introduire le groupe estérifiant désiré. Ces procédbs généraux sont décrits dans le brevet GB 1.571.683 pour la préparation du c6furoxime axétil. Nous avons mis au point un procédé de préparation de céfuroxime axétil et de ses dérivés protégés dans lequel le groupe carbamoyle sur le substituant en 3 du noyau céphalospSrine est introduit lors du- dernier C stade chimique important de la synthèse, par carbamoylation. Par conséquent, selon un aspect de la présente invention, nous présentons un procédé de préparation de composés de formule générale (I) __-* H HZ * ' C CONH **. \ I, I I 0 N --N.- CH20CONHR / \'/ OCH3 3 COOHOCOCH3 CH3 ( oi R représente un atome d'hydrogène ou un groupe labile, Z est S ou SO et la ligne en pointillé indique que le composé est un composé ceph-2-éme ou ceph-3- éme), qui consiste à faire réagir un composé de formule (II) H H/Z\ (II) , C CONH -- * \ N. _. - CH20H o N OCH3 0 COOHOCOCH3 CH3 (ou Z et la ligne pointillée ont les significations ci- dessus), avec un agent carbamoylant servant & introduire en une ou plusieurs étapes un groupe carbamoyloxyméthyle N-substitué ou non en position 3. La carbamoylaticn des composés 3-hydroxyméthylbs de formule (I) peut être effectuée par des procédébs conventionnels A l'aide d'agents acylants appropriés (p.ex. agents carbamoylants). Des agents carbamoylants appropriés sont des isocyanates de formule RaNCO Cod Ra est un groupe labile) qui donnent un composé ayant en position 3 un substituant de formule -CH20.CONHRa (od Ra a la définition ci-dessus). Un groupe de substitution labile R ou Ra présent dans les composés de formule (I) ou leurs intermédiaires est avantageusement un groupe qui peut aisément être éliminé & un stade approprié de la séquence réactionnelle, par exemple un groupe acyle (spécialement un groupe alcanoyle inférieur tel qu'acétyle, un groupe alcanoyle inférieur halogénb tel que mono-, diou trichloroacétyle, un groupe chlorosulfonyle ou bromosulfonyle, un groupe dihalogénophosphonyle tel que dichlorophosphonyle, ou un groupe alcoxycarbonyle halogené tel que 2,2,2- trichloroéthoxycarbonyle). La réaction de carbamoylation peut être avantageusement effectuée en présence d'un solvant ou d'un mélange de ' solvants choisis parmi les hydrocarbures (p.ex. hydrocarbures aromatiques tels que benzène et toluène), les hydrocarbures halogénbs (ex. dichlorométhane), les amides (ex. formamide ou diméthylformamide), les esters (ex. acétate d'àthyle>, les éthers (ex. éthers cycliques tels que tétrahydrofuranne et dioxanne), les cétones (ex. acétone), les sulfoxydes (ex. dimethylsulfoxyde) et des mélanges de deux ou plusieurs de ces solvants. On peut commodément effectuer la réaction & une température se situant entre -80eC et la température d'ébullition du mélange réactionnel, p.ex. jusqu'a 100eC, de préférence entre -20eC et +30 C. L'agent carbamoylant est avantageusement utilisé en excès (p.ex. au moins 1,1 moles par rapport au composé de formule CII)).' La présence d'une base peut aider à la carbamoylation, p.ex. une base organique tertiaire telle qu'une tri(alcoyl inférieur)amine comme la triéthylamine, bien que cette aide ne soit pas nécessaire dans le cas d'isocyanates plus actifs, p.ex. des composés od R est un groupe fortement électro- répulsif comme chlorosulfonyle ou trichloroacétyle. Un autre agent carbamoylant utile est l'acide cyanique qui est commodément généré in situ, p.ex. à partir d'un cyanate de métal alcalin tel que le cyanate de sodium, la réaction étant facilitée par la présence d'un acide tel qu'un acide organique fort comme l'acide trifluoroac&tique. L'acide cyanique correspond effectivement aux isocyanates mentionnés ci- dessus od R a est hydrogène et transforme par conséquent les composés de formule 3-carbamoyloxyméthylbs. Selon une variante, la carbamoylation peut s'effectuer par réaction du composé de formule (II) avec le phosgène ou le carbonyldiimidazole puis l'ammoniac ou une de ses formes activées appropriées, éventuellement dans un milieu réactionnel aqueux ou non-aqueux. L'agent carbamoylant peut ainsi être le phosgène, ou le carbonyldiimidazole, et l'ammoniac que l'on fait réagir sucessivement. La réaction de carbamoylation peut être suivie éventuellement par la transformation du composé de formule (I) initialement obtenu en un composé différent de formule (I), par exemple à l'aide d'une ou plusieurs ràcations suivantes: Ci) réduction d'un composé o Z est SO en un composé o Z est S; Cii) conversion d'unf-isomdre enje-isomére; (iii) élimination de tout substituant carbamoyle. Les réactions peuvent être effectuées A l'aide de procédés conventionnels, et selon un ordre quelconque. Ainsi, si on le désire, une4 2-céphalosporine obtenue conformément au procédé selon la présente invention peut être transformée en le dériv m correspondant par exemple par traitement de l'esterb= avec une base telle que pyridine ou triéthylamine. On peut aussi oxyder un produit de réaction de ceph-2-éme pour obtenir le 1- oxyde de ceph-3-ême correspondant, par exemple par action d'un peracide tel que l'acide peracétique ou l'acide m- S chloroperbenzofque; le sulfoxyde résultant peut ensuite être réduit comme il est décrit ci-dessous pour donner le sulfure de ceph-3-ême correspondant. Lorsqu'un composé de formule (I) est obtenu dans lequel Z est SO, celuici peut, si on le désire, être ) transformé en le sulfure correspondant par exemple par réduction du sel d'acyloxysulfonium ou d'alcoxysulfonium correspondant préparé in situ par. réaction avec p.ex. le chlorure d'acétyle dans le cas du sel d'acétoxysulfonium, la réduction étant effectuée p.ex. par le dithionite de sodium ou par un ion iodure comme dans une solution d'iodure de potassium dans un solvant tel que p.ex. acide acétique, acétone, tétrahydrofuranne, dioxanne, diméthylformamide ou diméthylacétamide. La réaction peut être effectuée à une température allant de -20C à +50 C. Tout substituant labile R présent dans le composé de formule CI) peut être éliminé, si on le souhaite, par des procédés adéquats connus de l'art antérieur. On peut généralement couper des groupes labiles tels que chlorosulfonyle, dichlorophosphonyle et trichloroacétyle par hydrolyse catalysée par un acide ou une base, tandis que des groupes halogénés tels que 2,2,2- trichloroéthoxycarbonyle peuvent également être coupés par réduction alors que des groupes comme chloroacétyle peuvent encore être coupes par traitement avec des thioamides tels que la thiourée. Par exemple, un groupe trichloroacétyle peut être coup& par traitement avec du formiate de sodium dans de l'eau contenant éventuellement un solvant miscible & l'eau comme le méthanol, ou bien, selon une variante, le groupe peut Otre éliminé par traitement a la silice dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. Il faut noter qu'il peut être commode de garder le substituant labile voire même d'introduire un tel groupe durant les transformations des composés 3- carbamoyloxyméthylés intermédiaires de manière a minimiser les réactions secondaires indésirables mettant en jeu le groupe carbamoyloxyméthyle. Il en découle que, comme autre caractéristique de la présente invention, nous présentons un procédé de préparation d'un composé de formule (I) od R est un hydrogène par élimination du substituant labile d'un composé équivalent de formule (I) od R est un substituant labile. Le groupe labile peut Otre éliminé à l'aide d'un des procédés décrits ci-dessus. Le produit de la réaction peut être séparé du mélange réactionnel pouvant renfermer p.ex. de la céphalosporine de départ inchangée et d'autres substances, au moyen d'un certain nombre de procédés tels que extraction, recristallisation, ionophorèse, chromatographie sur colonne, chromatographie liquide haute pression, chromatographie d'échange ionique ou chromatographie sur résines macroréticulaires; Lorsqu'un composé de fromule (I) est obtenu sous forme de mélanges d'isomères, l'isomère syn peut être obtenu par des procédés conventionnels tels que cristallisation ou chromatographie. Egalement, le produit peut être récupéré dans un mélange contenant un rapport molaire d'environ 1:1 d'isomères R et S du groupe estérifiant, comme il est décrit par exemple dans le brevet GB 2.145.409. On peut préparer un composé de formule (II) par exemple par estérification d'un composé de formule (III) H HZ (III) ; *-- C _ CONH- -'I CH- I I,1 O N e-- /,e- CH20H OCH3 0 COOH (oi Z et la ligne pointillée ont les significations ci- dessus) ou un de ses sels. p.ex. un sel de métal alcalin (comme le sel de sodium ou de potassium) ou un sel d'onium, comme un sel d'ammonium (p.ex: un sel d'ammonium quaternaire) avec un ester halogéné approprié, p.ex. le bromure de 1-acétoxyéthyle. La réaction est commodément effectuée dans un solvant inerte, par exemple un amide N,N-disubstitué tel que N,N-diméthylformamide, N,Ndiméthylacètamide; une cétone telle que l'acétone; un sulfoxyde tel que le diméthylsulfoxyde; un hydrocarbure halogéné tel que le dichlorométhane; ou un nitrile tel que l'acétonitrile. La réaction peut avoir lieu à une température de l'ordre de -50 C à +150 C, p.ex. -10 C a +500C, avantageusement entre -100C et la température ambiante. L'estérification est généralement ràalisée en présence d'un agent servant a générer un anion à partir de la fonction carboxyle en 4, par exemple une base telle qu'un carbonate de métal alcalin (carbonate de sodium ou de potassium). Uin composé de formule (III) peut être préparé par exemple par les procédés d'acylation conventionnels décrits dans GB 1.474.520. Un composé de formule I od R est un groupe labile peut être préparé par carbamoylation telle que décrite ci-dessus ou bien on peut mettre en oeuvre un procédé d'acylation conventionnel comme décrit par exemple dans le brevet GB 1.571.683. Les exemples suivants illustrent l'invention. Toutes les températures sont en degrés Celsius. Le séchage est effectué sur sulfate de sodium ou sulfate de magnésium. L'éther de pétrole utilisé bout entre 40 et 60 C. Intermédiaire 1. (6R.7R)-7-[(Z)-2-(fur-2-yl)-2-mhthoxviminoacêtamido]-3- hvdroxymÉthylceph-3-éme-4-carboxvlate de potassium On c&arifie a 40 C environ par filtration sur Kieselguhr une solution d'acide (6R,7R)-7-[E(Z)-2-(fur- 2-yl)-2-mèthoxyiminoacÉtamido]-3-hydroxymbthylceph-3- ème-4-carboxylique (10,04 g) dans l'.thanol (150 ml). On traite le filtrat goutte-à-goutte avec une solution 0,5M d'acÉtate de potassium (52,6 ml) pendant 20 minutes. On refroidit le mélange de cristallisation à 4oC pendant 1,5 heures et le filtre. On lave le solide t) avec de l'Éthanol (3 x 40 ml), de l'éther (2 x 40 ml) et on le séche sous environ 1 mm Hg et à 20 C sur du pentoxyde de phosphore pendant 20 heures pour obtenir le compose du titre (11,11 g); Xi_. (Éthanol) 275 nm (Et1 446) Intermédiaire 2 Acide (6R,.7R)-7-(2-thiénylacÉtamido)-3- trichloroacbtylcarbamovyloxvmythvl)ceDh-3-ême-4- carboxyl ique. On ajoute rapidement 4,3 ml d'isocyanate de trichloroacÉtyle A une suspension agitée d'acide (6R,7R)-3-hydroxymÉthyl-7-(2-thiénylacétamido)ceph-3- éme-4-carboxylique (10,62 g) à 60C dans l'acétate d'Éthyle (70 ml). On agite le mélange réactionnel A 5 C pendant 40 minutes. On ajoute de l'éther de pétrole goutte-à-goutte pendant 15 minutes. On agite le mélange pendant 30 minutes, filtre et lave le solide avec de l'éther de pétrole puis le sèche pour donner le composé du titre sous forme de solide (16,48 g); c[]o=e + 730 (c 1,2 dans Me2SO). Intermédiaire 3 (6R.,7R)-7-(2-thi nvylac tamido)-3- trichloroac tyl carbamovloxvméthvl)ceph-3-dme-4- carboxylate de (R et S)-1-acétoxyvthyle. On agite 218 g d'une solution de l'intermédiaire 2 dans le dimèthylformamide (1.500 ml) sous azote avec du carbonate de potassium (27,6 g) à une température inférieure -200C pendant 1 heure. On refroidit la solution à 3 C et l'agite avec du bromure de (R,S)-1- acétoxybthyle (80 ml ajoutés en 3 portions à intervalle d'une heure) pendant un total de 3 heures à 3eC. On verse le iélange dans 5 1 d'acide chlorhydrique 2M a la température de la glace et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 2,5 1). On combine les couches organiques et on lave avec de l'acide chlorhydrique 2M froid (2 x 2,5 1), de l'eau froide (2,5 1), une solution de carbonate de sodium 3%. (2 x 2,5 1) et de l'eau (2,5 1). On sèche la couche organique et l'évapore en une gomme que l'on reprend sous agitation avec de l'éther de pétrole (Eb. 60 - 80 C, 1 1) contenant un peu d'acétate d'éthyle pour donner le composé du titre sosu forme de solide (175 g); $ (CDCI3) 9,1 (1H, large s), 7,9 A 6,6 (5H, m), 5,9 (1H, m), 5,4 a 4,8 (3H, m), 3,8 (2H, s), 3,6 (2H, m), 2,02 (3H, s) et 1,5 (3H, d). Intermédiaire 4 (6R. 7R) -7-ami no-3- (trichloroacttvlcarbamovloxymythyl)ceph-3-ime-4- carboxylate de (R et S)-l-acétoxvythvyle. chlorhydrate. 26 3 1 0 3 1 On agite 41,73 g de pentachlofure de phosphore dans du dichloromnthane (400 mi) jusqu'& se que la solution soit presque claire. On refroidit au bain de glace et traite goutte-à-goutte avec de la pyridine (16,1 ml). Quand la température du mélange a atteint C, on ajoute l'intermédiaire 3 (2,85 g) et agite le mélange A moins de 10 C pendant 2 heures. Cette solution est ajoutée à une solution de méthanol (70 ml) dans le dichloromèthane (170 ml) sous agitation pendant 30 minutes A -40 à -30 C. Au bout de 10 minutes, on réchauffe la solution à -10C et agite avec de l'eau (200 ml). On agite le mélange sans refroidir pendant 30 minutes et sépare. On extrait la couche aqueuse avec du dichlorométhane (2 x 100 ml) et on combine les couches organiques et évapore en une gomme que l'on triture avec de l'èther pour donner le compose du titre sous forme solide (40,3 g); S (DMSO-d&) 6,9 (1H, m), 5,3 (2H, m), 5,1 (2H, m), 3,8 (2H, m), 2,04 (3H, s) et 1,5 (3H, d). Intermédiaire 5 (6R.7R)-7-amino-3- (trichloroacétvlcarbamoyloxvm&thvl)ceph-3-ême-4- carboxylate de (R et S)-l-acétoxvyéthyle. On agite une solution de l'Intermédiaire 4 (40 g) dans le dichlorométhane (250 ml) avec une solution de bicarbonate de sodium (6,82 g) dans l'eau (100 ml). On sépare la phase organique et lave avec une solution diluée de carbonate de sodium, de l'eau, et on sèche. Apres traitement au charbon de bois, on élimine le solvant pour obtenir le composé du titre sous forme de mousse (31,3 g); & 6,9 et 6,7 (1H, m), 4,92 (2H, large s) 5,0 et 4,6 (2H), 3,9 A 3,4 (2H), 2,00 (3H, s) et 1,42 (3H, d) Exemple 1 (SRt7R)-3-carbamo loxyméthvl-7-ú(Z)-2-(fur-2-yl)-2- mrthoxviminoacétamido]ceph-3-éme-4-carboxviylate de (R et S)-l-acétoxthyl e. On agite une suspension d'Intermédiaire 1 (2,15 g) dans le diméthylformamide (100 ml) avec 1,16 g de bromure de (R,S)-lacétoxybthyle sous azote A -10OC puis entre -10 et 0 C pendant 45 minutes. On refroidit la solution A - C et agite avec de l'isocyanate de chlorosulfonyle (1,0 ml) pendant 5 minutes à -10C,.puis à 0 C pendant minutes. On verse la solution dans un mélange de glace (200 g), acide chlorhydrique 2M (200 ml) et acétate d'éthyle, mélange que l'on agite pendant 90 minutes. On sépare le mélange et extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On combine les couches organiques, lave avec acide chlorhydrique 2M, eau (2x), solution de bicarbonate de sodium saturée (2x), et eau, et on agite avec une solution de thiosulfate de sodium. On sépare la couche organique et lave à l'eau (2x) et à la saumure (2x) puis sAche et évapore. On ajoute une solution de cette gomme dans l'acétate d'éthyle (30 ml) à de l'éther de pétrole (500 mi) pour obtenir un solide blanc (869 mg). On chromatographie une partie de ce solide (797 mg) sur silice (40 g) en éluant initialement avec dichlorométhane/acbtate d'éthyle (4/1) puis avec dichlorométhane/acétate d'éthyle (3/1). On combine les fractions appropriées et les évapore pour donner une gomme que l'on dissout dans l'acétate d'èthyle, puis ajoute de l'éther de pétrole pour donner le composé du titre sous forme d'un solide (93 mg) identique par CLHP à un échantillon témoin de céfuroxime axétil. L'élution de la colonne avec le mélange dichloromâthane/acêtate d'éthyle (3/2) donne plus de composé du titre (146 mg) sous forme de solide blanc. Exemple 2 (6R.7R)-7-C(Z)-2-(fur-2-vl)-2-méthoxviminoacêtamido]-3- trichloroacètylcarbamoloxvmbthvlceph-3-ime-4- carboxylate de (R et S)-l-acétoxvyéthyle. Procédè a On agite une suspension de l'Intermédiaire 1 (2,23-9) : dans le diméthylformamide (100 mi) à -10eC sous azote avec du bromure de (R,S)-lacétoxy&thyle (1,201 g) pendant I heure pour donner une solution de (6R,7R)-7- [(Z)-2-(fur-2-yl)-2-méthoxyiminoacêtamido]-3- hydroxyméthylceph-3-éme-4-carboxylate de (R et S)-1- acétoxy thyle. On ajoute de l'isocyanate de trichloroacétyle (1,8 ml) a cette solution sous azote & -100C. On agite cette solution à -10eC pendant 5 minutes puis a environ 0 C pendant 25 minutes. On la verse dans un mélange de glace (200 g), d'acide chlorhydrique 2M (200 ml), et d'acétate d'éthyle (100 ml). On agite ce mélange pendant 30 minutes et sépare. On extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml), et on combine les couches organiques et les lave avec de l'acide chlorhydrique 2M (2 x 100 ml), de l'eau (lx), une solution saturée de carbonate de sodium (dilution 1:1, 2x), une solution de thiosulfate de sodium (1 lavage, 1 lavage sous agitation), de l'eau, et de la saumure (2x). On sache la couche organique et évapore jusqu'à obtenir une mousse que l'on dissout dans l'acétate d'éthyle (20 ml) et ajoute A l'éther de pétrole (500 ml) pour donner le composé du titre sous forme de-solide (1, 898 g); X.tm (éthanol) 275,5 nm( Et' 333). (CDClm) 7,1 (1H,s), 7,28 (1H, d J 8Hz), 7,13 et 6,98 (1H, q J 6Hz), 6,89 (1H,m), 6,48 (1H,m), 5,98 (1H,m), ,4-4,8 (3H,m), 4,02 (3H,s), 3,80 et 3, 60 (2H,m), 2,04 (3H,s) et 1,56 (3H, d J 6Hz) Méthode b On agite une solution de l'Intermédiaire 5 (1,01 g) et d'acide (Z)-2-(fur-2-yl)-2méthoxyiminoacétique (0,34 g) dans le dichlorométhane (20 ml) A 20eC avec du dicyclohexylcarbodiimide (0,45 g) pendant 45 minutes. On ajoute de l'eau (20 ml) et agite le mélange pendant minutes à 20 C et sépare. On chromatographie la couche organique sur colonne %de Sorbsil (10 g) préparée dans le dichlorométhane. On combine les fractions luées avec de l'acétate d'éthyle à 10%. et les évapore jusqu'à obtenir un solide. On le triture avec de l'éther de pétrole (Eb. 60 - 80aC) renfermant de l'acétate d'éthyle pour obtenir le composé du titre sous forme de solide (1,2 g). Exemple 3 Méthode a (6R.7R)-3-carbamovyloxyméthyl-7- (Z)-2-(fur-2-'y)-2- méthoxviminoacétamido]ceph-3-éme-4-carboxylate de (R et S)-1acétoxvythyle. On agite une solution du produit de l'Exemple 2a (911 mg) dans le méthanol (15 ml) avec une solution de formiate de sodium (280 mg) dans l'eau (1 ml) & 20 C pendant 2,25 heures. On verse la solution dans un mélange d'acétate d'éthyle et une solution diluée de bicarbonate de sodium, et on extrait encore deux fois la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle. On combine les couches organiques, les lave à l'eau (2x), à la saumure (2x) et les sèche puis évapore pour obtenir une mousse. On ajoute une solution de cette mousse dans l'acétate d'éthyle (10 ml) A de l'éther de pétrole (400 ml) pour obtenir un produit solide (520 mg). On chromatographie une partie de ce solide (462 mg) sur silice (27 g) en éluant initialement avec dichloromèthane/acétate d'éthyle (4/1) (fractions éliminées) puis avec dichlorométhane/acLbtate d'éthyle (3/1). On combine les fractions appropriées et les évapore puis reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle. On ajoute de l'éther de pétrole à la solution pour donner le composé du titre sous forme d'un solide blanc (162 mg) identique par CLHP a un échantillon témoin de céfuroxime axétil. Méthode b On agite une solution du produit de l'Exemple 2 (785 mg) dans le dichlorométhane avec de la silice (10 g) pendant environ 15 minutes. On évapore le solvant et on charge la silice enduite en une colonne de silice (40 g) dans dichlorométhane/acétate d'êthyle 4/1. On élue la colonne avec dichlorométhane/acétate d'éthyle (4/1 et 3/1) pour obtenir des fractions que l'on 4limine. On combinne ensuite les fractions Pluées avec dichlorométhane/acétate d'éthyle (3/2 puis 1/1) pour obtenir le composé du titre sous forme d'une mousse (0,28 g) identique à un échantillon de référence par CLHP. REVENDICATIONS: 1. Procédé de préparation de composes de formule génbrale CI) H HZ - C CONH - t-E- Il. :. ON si---N >- CH20CONCR OCH3 0 CO0YHOCOCH3 CH C od R représente un atome d'hydrogène ou un groupe labile, Z est S ou SO et la ligne en pointillé indique que le composé est un composé ceph-2-éme ou ceph-3- éme), caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II) H HZ Zl II - / \ (Il) , C CONH; e o N oN N__ CH20H OCH3 0 COOIjHOCOCH3 CH3 (od Z et la ligne pointill&e ont les significations ci- dessus), avec un agent carbamoylant servant à introduire en une ou plusieurs étapes un groupe carbamoyloxymèthyle N-substitu& ou non en position 3, et éventuellement transformer le composé de formule CI) initialement obtenu en un compose diffèrent de formule (I), & l'aide d'une ou plusieurs des réactions suivantes: (i) réduction d'un compos odil Zest -SO- en' un composé o Z est S; Cii) conversion d'un t-isomère ene-isomére; (iii) élimination de tout substituant carbamoyle. 26 3 1031 2. Procédè tel que revendique dans -la revendication 1, caractérise en ce que l'agent carbamoylant comprend un- isocyanate de formule RaNCO o Ra représente un groupe de substitution labile; ou bien l'acide cyanique. 3. Procédé tel que revendiqu& dans la revendication 2, caractérise en ce que l'agent carbamoylant comprend un isocyanate de formule RaNCO ou Ra représente un groupe acyle. O 4. Procédé tel que revendiqué dans la revendication 3, caractérisé en ce que l'agent carbamoylant comprend de l'isocyanete de chlorosulfonyle ou de l'isocyanate de trichloroacétyle. 5. Procédé tel que revendiqué dans la revendication 1, caractérisé en ce que l'agent carbamoylant comprend phosgène ou carbonyldiimidazole et de l'ammoniac que l'on fait réagir succesivement. 6. Procédé de préparation de composés de formule générale (I) H HZ () - e- C - CONH - \O N b j- CH2 OCONHR OCH3 0 CO0YHOCOCH3 CH3 ( od R représente un atome d'hydrogène, Z est S ou -SO- et la ligne en pointillé indique que le composé est un composé ceph-2-éme ou ceph-3-éme), caractérise en ce que l'on élimine le substituant labile d'un composé correspondant de formule (I) dans lequel R est un substituant labile. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que le substituant labile est élimin& par hydrolyse catalytique acide ou basique, coupure réductrice ou traitement par un thioamide. 8. Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérise en ce que le composé de formule (I) est d'abord préparè par un procédé tel que revendiqu& dans une quelconque des revendications 1 à 5. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'un composé de formule (II) (od Z et S et la ligne en pointillé indiquent un composé ceph-3-ème), est mis à-réagir avec ledit agent carbamoy- ant. 10. Composés de formule générale (I) tels que définis dans la revendication 1, caractèris&s en ce qu'ils sont prépares par un procédé tel que revendiqué dans l'une quelconque des revendications précédentes. 11. Céfuroxime ax&til, caractérisé en ce qu'il est prépara par un procédé revendique dans la revendication 9-