FR 2623718 A1 19890602 FR 8716491 A 19871127 _ 21 _ La présente invention concerne un dispositif thé- rapeutique multilamellaire pour l'administration transdermique d'un principe actif. Il existe de nombreux brevets relatifs à des ban- dages, pièces ou compresses àappliquer sur la peau, pour l'administration de médicaments par voie transdermique vers la circulation générale. Mais parmi les systèmes transdermiques connus, rares sont ceux qui permettent une cinétique de libération 0 contrôlée en évitant, par exemple un pic de libération im- portant en début de cinétique (phénomène flash). La présente invention concerne un dispositif thé- rapeutique multilamellaire pour l'administration transder- mique d'un principe actif, caractérisé en ce qu'il comporte successivement: a) un support réalisé en un matériau souple et occlusif, b) un réservoir adhésif actif à base de polymères réticulés incorporant le principe actif, c) une membraneperméable au principe actif, d) une interface adhésive hypoallergenique se saturant pro- gressivement en principe actif au cours du stockage, e) un protecteur réalisé en un film rigide ou semi-rigide, revêtu d'un anti- adhésif. Chacune de ces strates possède une structure et des propriétés telles que leur combinaison, dans l'ordre indiqué ci-dessus, permet d'aboutir à un dispositif transdermique à libération contrôlée du principe actif. Ce principe actif peut être quelconque. Il s'agit de préférence de nitroglycérine,et le dispositif de la pré- sente invention est alors tout particulièrement destiné au traitement de fond de l'angine de poitrine. -2- Les différentes strates composant le dispositif de la présente invention possèdent de préférence les struc- tures suivantes. Le support, souple et occlusif, peut être un film adéquat quelconque tel qu'un complexe aluminium /polyester/ polyéthylène mais on choisit de préférence un film thermo- plastique coextrudé du type EVA/PVDC/ EVA (éthylène vinyla- cétate/chlorure de polyvinylidène/éthylène vinylacétate). Dans tous les cas, il est préférable de traiter préalablement la face intérieure de ce support, à savoir la face destinée à adhérer au réservoir adhésif actif. Ce traitement est destiné à favoriser cette adhésion. Il peut s'agir notamment du traitement CORONA. Ce support peut être teinté dans la masse ou sur sa face extérieure, à savoir la face visible du dispositif de l'invention lorsqu'il est appliqué sur la peau. On choi- sit de préférence la couleur chair pour que, une fois mis - en place, le dispositif selon l'invention soit le plus dis- cret possible. L'épaisseur du support est, de préférence, compri- se entre 50 et 200 4m. Le réservoir adhésif actif est à base de polymères auxquels on a mélangé intimement le principe actif de préfé- rence sous forme pure, puis que l'on a réticulés. Dans le cas o le principe actif est la nitroglycérine on obtient ainsi un film adhésif nitré. Les polymères utilisés sont, de préférence, des dérivés acryliques ou silicones, notamment utilisables sous forme de solutionsou de dispersions. Le grammage du principe actif par rapport aux poly- mères adhésifs réticulés et séchés formant le réservoir adhé- sif actif est compris entre 0,5 et 10 mg/cm2, et est de pré- férence égal à environ 2,5 mg/cm2. Le rapport principe actif/polymères adhésifs est compris entre 0,1 et 0,6, de préférence entre 0,2 et 0,3. L'épaisseur du réservoir adhésif actif est, de préférence, comprise entre 50 et 150 gm. Divers adjuvants peuvent être incorporés à ce ré- servoir et notamment des adjuvants de perméation qui favo- risent l'absorption du principe actif. On peut aussi incorporer des agents antiseptiques afin d'éviter toute irritation cutanée due à une prolifé- ration de la flore bactérienne sous de tels dispositifs occlusifs maintenus en place pendant plusieurs jours. La membrane constitue un élément fondamental du dispositif de la présente invention dans la mesure o elle permet de contrôler la libération du principe actif à partir du réservoir adhésif actif vers l'interface adhésive. Cette membrane peut avoir une structure microporeuse t5 ou continue; elle est dans ce dernier cas hautement per- méable aux gaz et à la vapeur d'eau et permet la diffusion moléculaire du principe actif vers l'interface adhésive. La membrane est, de préférence, choisie parmi ies films de polyuréthane ou de polyéthylène. L'épaisseur de la membrane est, de préférence, comprise entre 10 et 50 gm. Le transfert progressif de principe actif au tra- vers de cette membrane permet de charger indirectement l'interface adhésive en principe actif. L'interface sera alors "activée". L'interface adhésive hypoallergènique est de pré- férence à base de dérivés acryliques ou silicones. Sa formulation permet d'optimiser les paramètres d'adhésivité tels que pelabilité ou résistance au fluage. Ainsi, par exemple, le grammage des dérivés cons- titutifs de l'interface est de préférence compris entre 20 et 60 g/m2, de préférence entre 30 et 40 g/m2 (exprimé en produit sec). L'épaisseur de l'interface adhésive est comprise entre 20 et 60 Nm, de préférence entre 30 et 40 Nm. La saturation progressive en principe actif de cette interface adhésive va permettre, lors de son appli- cation sur la peau, une absorption prolongée du principe actif au travers du stratum cornéeum via le derme et la circulation systémique. Cette interface adhésive peut, en outre, être chargée d'un agent antiseptique. Enfin, le protecteur du dispositif transdermique de la présente invention, destiné à être enlevé lors de l'utilisation, est de préférence réalisé en un film choi- si parmi les papiers simples ou aluminisés, les polyesters ou les PVC, ou divers complexes stratifiés. L'épaisseur du protecteur est, de préférence, comprise entre 50 et 500 4m. Ce protecteur est revêtu d'un anti-adhésif choisi parmi les dérivés de silicone, les dérivés fluorés ou de tout autre agent anti-adhésif. La présente invention concerne aussi le procédé de préparation du dispositif multilamellaire décrit ci- dessus, comportant les étapes consistant à: a) préparer un premier module comportant successivement: le support, 25. le réservoir adhésif actif, un papier de transfert, b) préparer un second module comportant successivement: la membrane perméable au principe actif, l'interface adhésive, 30. le protecteur anti-adhésif, c) retirer le papier de transfert du premier module puis contre-coller les premier et second modules Par DressaGe du réservoir adhésif actif du premier module contre la membrane perméable au principe actif du second module. d) laisser reposer les modules contre-collés pour permettre à l'interface adhésive de se saturer progressivement en principe actif. De préférence, l'étape d) est réalisée 3e la façon suivante: on bobine les modules contre-coll éssous forme de 0 rouleaux en vue du stockage. La présente invention sera mieux comprise à la lecture des exemples et des résultats suivants qui décrivent la préparation d'un dispositif multilamellaire pour la déli- vrance de nitroglycérine. Ces exemples et résultats sont illus- trés par les figures suivantes: La figure 1 représente le premier module. Sur cette figure: itii représente le support -m représente le réservoir adhésif actif représente le papier de transfert. - La figure 2 représente le second module. Sur cette figure: 3 Mu représente la membrane de polyuréthane M représente l'interface adhésive représente le protecteur anti-adhésif. La figure 3 reDrésente le dispositif de la présente invention: 3 a - avant stockage, 3 b - après stockage. Sur cette figure: représente le support représente le réservoir adhésif actif 17 7 représente la membrane de polyuréthane mE représente l'interface adhésive représente le protecteur anti-adhésif représente la membrane de polvuréthane chargée en nitroglycérine après le stockage mreprésente l'interface adhésive activée après le stockage. La figure 4 représente la quantité de nitroglycérine libérée (mg/8 cm2) en fonction du temps (heures). ±--±- concerne le dispositif au temps zéro, soit après 24 heures de stockage (To) 0 ---4--4 concerne le dispositif à To + 5 mois Cet essai a été réalisé dans les conditions suivantes - dissolutest, - palettes 100 RPM - eau distillée 900 ml - 2,5 mg/cm2 de nitroglycérine dans le réservoir adhésif - DB5/LOT P1lO/FOl. La figure 5 représente la ouantité de nitroglycérine libérée en fonction du temps (mg/8 c-r) dans les mêmes con- conditions que pour la figure 4. Sur cette figure: - représente l'essai réalisé sans membrane (premier module) _. _-*- représente l'essai réalisé avec membrane (dispositif de la présente invention). G La figure 6 représente la quantité de nitroglycérine libérée en fonction du temps (mg/8 cm2). Cet essai a été réalisé pendant 15 minutes dans les mêmes conditions que pour les figures 4 et 5. La figure 7 représente les taux plasmatiques moyens en nitroglycérine obtenus après traitement de trois sujets (concentration en pg/ml en fonction du temps en heures). - 8 - EXEMPLE 1: Incorporation de la nitroglycérine au mélange adhésif On prend comme exemple d'adhésif un polymère du type HG 35 ou HG 37, c'est-à-dire un copolymère acrylique en solution dans un cosolvant à base d'acétate d'éthyle et d'essence A5N. Partant d'un extrait solide de 40 g/100 g, on charge le produit de base respectivement à 12,5 et 16,7 g/ g de mélange final, soit la composition suivante: ex 1: 12,5 % (g) extrait solide adhésif: 35 cosolvant: 52,5 nitroglycérine: 12,5 100 g soit 47,5 d'extrait solide total ex 2: 16X7 (g) extrait solide adhésif 333 20. cosolvant 50 nitroglycérine: 16,7 g soit 50 % d'extrait solide total L'incorporation de la nitroglycérine se fait soit directement à l'état pur soit, pour un problème de sécurité et de manutention, sous forme d'une solution forte- ment concentrée dans l'acétate d'éthyle (afin de limiter le coefficient de dilution et donc la quantité de solvant à évaporer lors du séchage). -9- EXEMPLE 2: Enduction du mélange adhésif actif L'enduction se fait par exemple sous forme d'un rouleau "lécheur" selon la technique du reverse roll. La masse adhésive enduite est exprimée en g/m2 en entrée machine (grammage exprimé en résine liquide) et en sortie du tunnel de séchage (grammage exprimé en sec). Ainsi un grammage de 200 g/m2 de résine liquide chargée à 12,5 % en nitroglycérine conduira à un résidu sec en sortie machine, après évaporation du solvant de 95 g/m2 soit 25 g/m de nitroglycérine équivalent à 2,5 mg de nitro- glycérine/cm2. Un granmage de 200 g/m de résine liquide char- gée à 16,7 % de nitroglycérine conduira à un résidu sec en sortie machine de 100 girm2 soit 33,4 g/m2 de nitroglycérine équivalent à 3,34 mg de nitroglycérine/cm2. L'enduction du mélange adhésif actif est effec- tuée sur un papier intermédiaire anti-adhésif dit papier de transfert. EXEMPLE 3: Séchage et laminage du support En sortie de la tête d'enduction, le protecteur enduit d'adhésif actif passe dans le tunnel de séchage dont les paramètres (gradient de température, temps de séchage) ont été programmés de façon adéquate afin d'éviter un départ trop important de nitroglycérine tout en limitant le résidu de solvant dans l'adhésif. L'opération de laminaqe consiste à contrecoller le film adhésif actif au support traité ou non CORONA (facilite l'accrochage de l'adhésif) par laminage entre des cylindres presseurs. A ce stade, on obtient le premier module représenté par un schéma sur la figure 1. Dans ce premier module, l'épaisseur du support est comprise entre 70 et 80 hm et le réservoir adhésif actif mesure environ 100 hm d'épaisseur. Ce premier module est enroulé en bobines qui seront reprises dans l'exemple 5. EXEMPLE 4: Fabricaticn du second module Le second module se présente sous la forme d'une membrane, par exemple de polyuréthane, de perméabilité donnée (voir ci-après) à laquelle est fixé un copolymère hypoaller- gènique par exemple de type acrylique. '.Les propriétés de ce copolymère et le grammage uti- lisé permettent d'optimiser ses propriétés d'adhésion à la peau. Le second module est représenté par un schéma sur la figure 2. Dans ce second module, l'épaisseur de la membrane de polyuréthane est d'environ 20 gm et celle de l'interface adhésive est comprise entre 30 et 40 Nm. Le procédé de fabrication de ce second module est globalement proche de celui du premier module. Néanmoins, 2' certains paramètres: grammage, gradient de température sont différents. Le film de polyuréthane utilisé dans ce second module joue un rôle capital dans le fonctionnement du système. Sa perméabilité aux gaz et à la vapeur d'eau, donc sa composition et son épaisseur sont choisies afin d'opti- miser le transfert de nitroglycérine du réservoir vers l'inter- face adhésive après contre-collage des deux modules. 1 1 De préférence, la perméabilité à la vapeur d'eau de la membrane est comprise entre 800 et 1 000 g/m2/24 h dans les conditions suivantes: C + 5 C, 82 + 3 % HR. Dans les mêmes conditions, la perméabilité à la vapeur d'eau de l'ensemble: membrane + interface adhésive est de préférence voisine de 400 g/m /24 h. Le protecteur anti-adhésif peut être constitué de tout complexe rigide ou semi-rigide anti-adhésif tels que PVC siliconé, polyester siliconé, polyester fluoré, polyester aluminisé siliconé, papier/aluminium/polyéthylène siliconé, ou tout autre composant adéquat. Ce protecteur peut être directement enduit mais est, de préférence, collé après enduction d'un papier de transfert. EXEMPLE 5: Contrecollage des premier et second modules 2f' Le papier de transfert du premier module est retiré de manière à ce que le réservoir adhésif actif soit pressé par l'intermédiaire d'un cylindre presseur sur le film polyuréthane du second module. Ce contre-collaae donne alors la structure représentée sur la figure 3a. Ce dispositif est alors bobiné sous forme de rouleaux qui sont stockés pour maturation. Lors de la maturation, la configuration du dispositif se modifie par transfert de nitroglycérine réservoir adhésif actif vers l'interface adhésive. En fin de maturation, le dispositif présente la configuration schématisée sur la figure 3b. 12. EXEMPLE 6: Fendage des bobines et découpage L'opération de fendage est destinée à faciliter l'opération de découpe en 7. Elle consiste à réduire la laize des bobines du troisième module. Le découpage est réalisé à l'aide d'un outil de découpe adéquat (emporte pièce ou découpe rotative avec échenillage). La surface découpée par exemple 5,10,20 ou cm2 permet de caractériser chaque dosage. EXEMPLE 7 Composition du dispositif multilamellaire A titre d'exemple, on décrit la composition qualitative et quantitative d'un dispositif.transdermique multilamellaire de surface unitaire de 20 cm2 à base de résine acrylique. - Support thermoplastique EVA/PVDC/EVA type CRYOVAC MF 200 20 cm Copolymère acrylique (réservoir adhésif) 140 mg comportant de la nitroglycérine 50 mg Soit, copolymère acrylique actif (réservoir adhésif actif) 190 mg - Membrane polyuréthane 20 cm - Copolymère acrylique (interface adhésive) 60 mg - Protecteur polyester aluminisé siliconé* 20 cm * Le protecteur peut dans le cas d'une découpe en rotative avec échenillage, déborder largement la surface du dispo- sitif multilamellaire. Le protecteur sera lui-même prédé- coupe afin de permettre une application aisée du dispositif. EXEMPLE 8 Fonctionnement du dispositif transdermiaue multilamellaire et résultats obtenus Fonctionnement La nitroglycérine qui a migré du réservoir adhésif actif vers l'interface adhésive au travers de la membrane de polyuréthane a créé une interface activée en nitroglycérine. La saturation de cette interface est rapide puisqu'un temps de stockage de 24 heures suffit à l'établissement des condi- tions stationnaires de libération in vitro. Validation du Drofil in vitro Ce profil in vitro (figure 4) réalisé 5 mois après la fabri- cation ne diffère pas significativement du profil réalisé à To soit 24 h après le contre - collage. Ceci confirme l'aptitude remarquable de la nitroglycérine à migrer au travers de cette membrane de polyuréthane et la stabilité du dispositif de la présente invention. Par ailleurs, cette membrane joue un rôle dans le contrôle de la libération de la nitroglycérine à partir du réservoir adhésif actif comme le montre les profils in vitro (figure 2_ 5) réalisés sans membrane (à partir du premier module) et avec membrane (à partir du dispositif multilamellaire). Au surplus, le suivi de la libération de la nitroglycérine sur les 15 premières minutes à partir du dispositif de la présente invention montre bien l'absence d'un phénomène flash (figure 6). Validation in vivo: évaluation du profil plasmatique La saturation en nitroglycérine de l'interface adhésive doit permettre d'obtenir une montée progressive des taux plasmatiques en deux heures environ et l'obtention d'un taux stable de nitroglycérine à l'état d'équilibre dès que le gradient de concentrations est établi au niveau des structures cutanées. Le préessai pharmacocinétique réalisé sur trois sujets con- firme cette hypothèse comme le montre la figure 7. L'état d'équilibre est atteint environ deux heures après l'application du dispositif et les taux plasmatiques se maintiennent jusqu'à la 24ème heure; le retrait du dis- positif se traduit par une chute des taux plasmatiques. REVENDICATIONS 1. Dispositif thérapeutique multilamellaire pour l'administration transdermique d'un principe actif, caractérisé en ce qu'il comporte successivement: a) un support réalisé en un matériau souple et occlusif, b) un réservoir adhésif actif à base de polymères réti- culés incorporant le principe actif, c) une membrane perméable au principe actif, d) une interface adhésive hypaollergènique se saturant progressivement en principe actif au cours du stockage, e) un protecteur réalisé en un film rigide ou semi-rigide, revêtu d'un anti-adhésif. 2. Dispositif selon la revendication 1, carac- térisé en ce que le principe actif est la nitroglycéri- ne. 3. Dispositif selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que la membrane contrôle la libération du principe actif du réservoir adhésif actif vers l'inter- face adhésive. 4. Dispositif selon la revendication 3, carac- térisé en ce que la membrane a une structure microporeu- se ou continue et hautement perméable aux gaz. 5. Dispositif selon la revendication 4, carac- térisé en ce que la membrane est un film choisi parmi les polyuréthanes ou les polyéthylènes. 6. Dispositif selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 5, caractérisé en ce que le support est réalisé en un film thermoplastique coextrudé type EVA/ PVDC/EVA. 7. Dispositif selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 6, caractérisé en ce que le support est préalablement traité pour favoriser la fixation du ré- servoir adhésif actif. 8; Dispositif selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 7, caractérisé en ce que le réservoir adhésif actif est à base de polymères acryliques. 9. Dispositif selon la revendication 8, carac- térisé en ce que le grammage du principe actif dans le réservoir adhésif actif est compris entre 0,5 et 10 mg/ cm. 10. Dispositif selon la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que le rapport principe actif/polymères adhésifs est compris entre 0,1 et 0,6. 11. Dispositif selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 10, caractérisé en ce que l'interface adhésive est à base de dérivés acryliques ou silicones. 12. Dispositif selon la revendication 11, ca- ractérisé en ce que le grammage des dérivés constitutifs de l'interface adhésive est compris entre 20 et 60 g/m2. 13. Dispositif selon la revendication 12, ca- ractérisé en ce que le grammage est compris entre 30 et g/m2. 14. Dispositif selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 13, caractérisé en ce qu'un antisepti- que est incorporé dans le réservoir adhésif actif et/ou dans l'interface adhésive. 15. Dispositif selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 14, caractérisé en ce que le film pro- tecteur est réalisé en un film choisi parmi les papiers, simples ou aluminisés, les polyesters ou les PVC. 16. Dispositif selon la revendication 15, ca- ractérisé en ce que le film est revêtu d'un anti-adhésif choisi parmi les dérivés silicones ou les dérivés fluorés. 17. Dispositif selon l'une quelconque des re- vendications 1 à 16, caractérisé en ce que l'épaisseur du support est comprise entre 50 et 200 Nm, l'épaisseur du réservoir adhésif actif est compris entre 50 et 150 Nm, l'épaisseur de la membrane est comprise entre 10 et 50 Nm, l'épaisseur de l'interface adhésive est comprise entre 20 et 60 Nm et l'épaisseur du protecteur est comprise entre et 500 nm. ; 18. Dispositif selon la revendication 17, ca- ractérisé en'ce que l'épaisseur de l'interface adhésive est comprise entre 30 et 40 gm. 19. Procédé de préparation du dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisé en ce qu'il comporte les étapes consistant à: a) préparer un premier module comportant successivement: le support, le réservoir adhésif actif, un papier de transfert, b) préparer un second module comportant succesivement: la membrane perméable au principe actif, l'interface adhésive, le protecteur anti-adhésif, c) retirer le papier de transfert du premier module puis contre-coller les premier et second modules par pressage du réservoir adhésif actif du premier module contre la membrane perméable au principe actif du second module, d) laisser reposer les modules contre-collés pour per- mettre à l'interface adhésive de se saturer progressive- ment en principe actif. 20. Procédé selon la revendication 19, carac- térisé en ce que l'étape d) est réalisée après avoir bo- biné les modules contre collés sous forme de rouleaux en vue du stockage.