FR 2619281 A2 19890217 FR 8711468 A 19870812 FORME GALENIQUE COMPRENANT DES NICROPRATICULES ET SOR PROCEDE DE PREPARATION DOXAINE DE L'INVENTION La pressente invention, qui est un premier certificat d'addition rattaché au brevet principal No 87 09 696 du 8 juillet l98?, a trait a une nouvelle forie galénique comprenant des microparticules notamment de taille @ubmicronique. Elle concerne également le procédé de préparation de cette nouvelle forte galénique et son utilisation notamment en thérapeutique et cors étique LE BREVET PRI@CIPAL On a décrit dans le brevet principal auquel est rattachee la présente addition, une nouvelle solution technique pour résoudre le problème de la filtration de fluides gazeux en vue de retenir, a des fins séparatives, analytiques etiou préparatives, des produits gazeux ou de fines particules contenus dans lesdits fluides gazeux. Cette solution technique nettait en oeuvre l'utilisation d'un uitériau cryodesséché ou lyophilisé puis comprimt en tant qu'élément poreux de filtration. Elle s'appuyait sur le fait que la cryodessication ou lyophilisation (i.e. congélation d'une préparation contenant un liquide de solvatation, dilution ou dispersion, notassent a une température de - 40' C et/ou - 80 C, puis évaporation dudit liquide congelé par sublimation sous vide), conduit å des produits poreux ayant une surface spécifique (exprimée notamment en c*F/cn3) relativerent importante et pouvant conserver leur texture poreuse jusqu'a ce qu'ils aient été lis en contact avec un de leurs solvants. Cette solution permettait donc d'obtenir un filtre colportant un élément filtrant lyophilisé et comprimé sous forse de couche poreuse. De façon avantageuse le matériau cryodesséché ou lyophilisé était broyé avant d'être comprimé pour forser ladite couche poreuse filtrante. ART ANTERIEUR La plupart des agents chimiques absorbés par voie orale, nasale ou respiratoire ou déposés en application topique, ont une action qui est fonction de leur solubilité au niveau des surfaces de contact ou de leur taille s'il s'agit de produits insolubles se présentant sous forte particulaire. A cet égard, il est apparu å de nombreux chercheurs qu'il serait avantageux d'utiliser des licroparticules de taille voisine ou sensiblenênt inférieure a 1 m Il a été, en effet, établi que les mécanismes de transport de ces licroparticules vers et å l'intérieur des fluides organiques sont différents de ceux lis on oeuvre pour des particules plus grosses.On pense que, avec des particules subaicroniques, la dégradation enzylatique pourrait, en particulier, être évitée et que certains composés ne possédant pas de transpoteurs au niveau des menbranes cellulaires pourraient néanmoins être incorporés par des processus purement physiques assililables a la pynocytose. La fabrication pilote et a fortiori industriel le de particules sublicroniques est une opération délicate si l'on tient copte du fait qu'en suspension gazeuse elles ne suivent que les mouvements d'agitation moléculaire ou browniens et sont, de ce fait, très difficiles a recueillir et å concentrer. En outre , il convient d'ajouter qu'en aérosol, la plupart d'entre elles présentent une très grande agressivité a l'égard de }'organisne, leur entrée dans le tractus respiratoire pouvant entraîner dans certains cas des réactions physiologiques catastrophiques et même présenter une toxicité très élevée, d'autant plus aiguë que la taille particulaire est plus petite. Il existe donc un besoin en particules submicroniques pour une utilisation thérapeutique ou cosiètique, d'une part, et un besoin d'une nouvelle solution technique appropriée, parfaiterent fiable et reproductible, pour la fabrication desdites particules submicroniques et des cospositions galéniques les renfersant, d'autre part. OBJET DE L'INVENTION Suivant l'invention on propose une nouvelle solution technique perrettant de pallier les difficultés précitées relatives a l'obtention et au conditionnennt de licroparticules telles que notassent les particules de taille sublicronique. Plus précisément, on préconise en tant -que produit industriel nouveau, une forte ou coooosition galénique co pr nant en association (i) une atrice physiologiquenent acceptable et A) la matrice physiologiquement acceptable est un matériau solide et poreux qui a été obtenu å l'état sec par cryodessication et coipression pour conférer audit matériau une résistance acanique suffisante pour éviter essentielleant qu'il se fissure lors du passage d'un fluide gazeux å travers son épaisseur ; et, B) l'ingrédient actif associe a ladite matrice est insoluble dans l'eau et est constitué essentielleant par des ricroparticules ayant une granulonètrie doyenne comprise entre 5 m et 0,01 s Suivant un autre aspect de l'invention on préconise un procédé de préparation de ladite fora ou conposition galénique contenant un ingrédient actif insoluble dans l'eau et se présentant sous fora de sicroparticules, ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes 1 ) obtention d'une solution dans un solvant organique dudit ingrédient actif insoluble dans l'eau, de façon que la concentration dudit ingrédient actif dans ladite solution soit inférieure ou égale à 10 % (poids / volute) 2 ) nébulisation de ladite solution ainsi obtenue, sous fora d'aérosol liquide entraîné dans un courant de fluide gazeur porteur 3 ) évaporation du solvant de l'ingrédient actif dans ledit courant de fluide gazeux porteur, de façon que les nicroparticules solides résultant de la desslcatlon des nicroparticules liquides de l'aérosol soient véhiculées par ledit fluide gazeux porteur 4 ) filtration dudit fluide gazeux porteur contenant l'ingrédient actif essentiellenent sous forte de microparticules ayant une granulométrie royenne coMprise entre 5 m et 0,01 pr, d'une part, et le solvant dudit ingrédient actif sous forme de vapeur, d'autre part. au rouan d'un filtre comprenant, cosse Clerent filtrant, un matériau solide, poreux et hydrosoluble qui a été obtenu å l'état sec par cryodessication et cospression pour conférer audit matériau une résistance mécanique suffisante pour éviter essentielleient qu'il se fissure lors du passage d'un fluide gazeux å travers son épaisseur. Selon encore un autre aspect de l'invention on propose une utilisation de ce procédé de préparation pour recueillir les xicroparticules de l'ingrédient actif insoluble dans l'eau, suivant laquelle on dissout dans l'eau, la matrice qui lui est associée et qui a été utilisée cosse élément filtrant au cours de la filtration de l'étape 4 ). DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION L'invention permet donc d'obtenir une cowposition galénique, qui est utile en thérapeutique et en cosmétique, renfermant des ricroparticules insolubles dans l'eau et ayant une granulométrie moyenne comprise entre 5 m et 0,01 m. Parmi ces particules on préfère celles qui ont une granulomatrie moyenne inférieure ou égale & 2,5 m et lieux inférieure ou gale & a 1 m. La matrice hydrosoluble suivant la présente addition est préparée cosse indiquée dans le brevet principal a partir d'un matériau approprié soluble ou à la rigueur microdispensable dans l'eau, notassent les matériaux polysaccharidiques tels que le dextrane, la carbaxynéthylce Ilulose, 1' hydroxypropylcellulose, les matériaux ono- ou disaccharidiques tels que le glucose, le lactose, le maltose, le saccharose, les matériaux polyvinyliques tels que l'alcool polyvinylique, les matériaux polyacryliques tels que les sels et esters polyacrylates et polyséthacrylates, et, leurs mélanges, notant la poudre de lait (qui est un produit renfermant notamment du lactose, de la caséine et d'autres substances protéiniques et polypeptidiques) et les extraits de lait. La matrice de la foras galénique est obtenue å partir de l'élément filtrant du filtre suivant le brevet principal. Cet élément filtrant qui se présente sous foras de couche poreuse qui est constitue d'un matériau solide obtenu a l'état sec (i) par cryodessication, puis (ii) par conpression de façon a lui conférer une résistance Mécanique suffisante pour éviter essentlellenent qu'il se fissure lors du passage du fluide gazeux å travers son épaisseur. La compresslon qui est effectuée pour aMéliorer la résistance Mécanique du matériau solide filtrant au passage du fluide gazeux à travers son épaisseur. constitue une sorte de frittage présentant une structure poreuse résultant de la structure poreuse obtenue par expansion lors de la cryodessication. La taux de cospression est compris entre environ 1,1 et environ 5. De façon avantageuse ledit taux de compression sera compris entre 1,2 et 4, et lieux entre 1,25 et 3,50. Pour avoir une meilleure porosité après compression, on peut avoir intérêt å désagréger voire broyer (au mc yen d'un broyeur å marteaux notamment) le matériau qui a été obtenu par cryodessication ou lyophilisation, avant d'entreprendre ladite coxpression En d'autres terses, selon une variante de réalisation, l'élément filtrant qui se présente sous la foras d'une couche poreuse est constitué d'un matériau solide obtenu å l'état sec (a > par cryodessication, (b) par broyage, puis (c) par compression. Pour éviter pratiqueasnt toute fissuration de l'élément filtrant lors du passage du fluide gazeux que l'on veut filtrer, on reconande d'incorporer dans la masse du matériau solide constituant ledit élément filtrant un agent de cohésion approprié, cosse indiqué dans le brevet principal. Pour la lise en oeuvre du procédé de préparation de la foras galénique suivant l'invention, on préfère que la teneur en ingrédient actif de la solution dans le solvant organique de l'étape 1 ) soit inférieure ou égale a 5 Z (p/v). La nébulisation, mise en oeuvre å l'étape 2 ), est effectuée de façon å obtenir des icroparticules liquides d'aérosol ayant un diamètre Doyen approprié pour donner apyres évaporation du solvant des licroparticules solides ayant une granulométrie Doyenne coMprise entre 5 m et 0,01 pu, de préférence une granulométrie @o senne inférieure ou égale a 2,5 m, et lieux une granulométrie moyenne inférieure ou égale a 1 PI. Le fluide gazeux porteur qui convient suivant l'invention est un gaz inerte vis-à-vis de l'ingrédient actif et de la matrice hydrosoluble constituée par l'élément filtrant, par exeMple l'azote, l'argon et, le cas échéant, l'air desséché L'évaporation de l'étape 3 ) est effectuée å une température appropriée de façon à ne pas détériorer l'ingrédient actif, notaroent å une température coMprise entre 25 et 90 C. De façon avantageuse, on opérera å une température entre 30 et 65 C. Le cas échéant, on pourra utiliser un gradient de température croissant ou décroissant. La filtration de l'étape 4 ) est effectuée avec une perte de charge comprise entre environ 80 et environ 10 000 Pa. La perte de charge, qui est notamment fonction de l'épaisseur de l'éléasnt filtrant, de son taux de compression (rapport de l'épaisseur du matériau avant coMpression à l'épaisseur dudit matériau après compression) et de la porosité résultante, ainsi que de la pression du fluide gazeux å filtrer, est généralelent coMprise entre 1 ci H2O (environ 98,06 Pa) et 100 ci H2O Âpres la filtration de l'étape 4'), le procédé de l'invention comprend en outre pour l'obtention d'une foras galénique sensiblevent homogène une étape 5') dite de malaxage. suivant laquelle on Mélange initmement l'élément filtrant et les licroparticules qui ont été retenues par ledit élément filtrant à l'etape 4 ). En effet, en raison du rode de filtration, la plus grande partie des licroparticules retenues se trouve rassemblée dans l'épaisseur de l'élément filtrant au voisinage de la face d'entrée dudit élément filtrant recevant le fluide gazeux contenant les licroparticules solides que l'on veut recueillir. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront lieux coMpris å la lecture qui va suivre d'exeMples de préparation nullement limitatifs mais donnes à titre d'illustration EXEMPLE 1 Une solution à 2,5 X En fin d'opération, l'ingrédient actif utilisé, dans le cas d'espèce la Jifédipine, se trouve tout entier sous forme de particules submicroniques "piégées" dans la partie supérieure du filtre lyophilisé et comprimé, On retire ensuite le filtre et on l'homogénéise pour disposer d'une matière première industrielle élaborée, riche en produit actif hautement divisé, qui peut être utilisée telle quelle, en tant que forma galenique , ou bien servir d'intermédiaire dans une succession d'autres opérations galéniques. KIKMPLE 2 On procède à la nébulisation de 700 g de solution chioroforaique de Jifédipine à 2,5 X (p/v) dans un gaz porteur, l'azote sec. On chauffe le gaz porteur à une température de 30- 35 C pendant environ 50 à 70 minutes de façon que les licroparticules liquides donnent des microparticules solides par évaporation du chloroforme. On recueille les microparticules de @ifédipine sur 60 g de filtre, sous forme de disque, préparé comme indiqué à l'exemple 1 ci-dessus. Par analyse, le dosage de la Jifédipine montre que l'on a a) au voisinage de la surface dite d'entrée du filtre 2,4 X en poids de Mifédipine; b) au voisinage du fond (i.e. la face de sortie) du filtre 0,09 X en poids de Mifédipine; et c) après homogénéisation la teneur moyenne en Mifédipine dans la matrice est de 0,58 % en poids. Par ailleurs, la teneur en solvant résiduel est inférieure à 900 ppm environ 800 - 900 ppm) avant homogénéisation, et inférieure à 400 ppm après homogénéisation. Les photographies au microscope électronique à balayage montrent que les licroparticules ont une granulométrie Doyenne comprise entre 0,2 m et m. EXEMPLE 3 Un filtre lyophilisé compacté est réalisé comme décrit precedessent å l'exeMple 1 à partir d'une solution aqueuse contenant Dextran 70 (4 %), Pharmacoat 603 (4 %), Saccharose Dans ces conditions, la perte de charge au niveau du filtre est insignifiante (environ 196,1 Pa) et l'on constate que l'intégralité des particules se trouve piégée dans les trois premiers rillirétrcs du filtre, qui devient jaune, et où l'on peut accumuler, en 10 minutes, 4,5 grasses de produit actif pour un poids total de matériel filtrant de 115 grasses. Il suffit alors de retirer le filtre et de l'honogënéi6er pour disposer d'une foras galénique intermédiaire ayant une teneur de 3,9 X en Jifèdipine sous foras sublicronique. REVEIDICATIONS 1 Utilisation d'un filtre suivant la revendication 1 du brevet principal pour la réalisation d'une forme galénique comprenant en association (i) une patrice physiologiquement acceptable et (il) au moins un ingrédient actif sous forme particulaire et choisi parmi les principes actifs thérapeutiques et cosmétiones. ladite forme galé nique étant caractérisée en ce que A) la patrice physiologiquement acceptable est un materiau solide et poreux qui a ete obtenu a l'état sec par cryodessication et compression pour conférer audit matériau une resistance mécanique suffisante pour éviter essentiellement qu'il se fissure lors du passage d'un fluide gazeux à travers son épaisseur. et, B) l'ingrédient actif associé à ladite matrice est insoluble dans l'eau, et est constitué essentiellement par des licroparticules ayant une granulométrie moyenne comprise entre 5 m et 0.01 i. 2 Utilisation suivant la revendication 1, pour la réalisation dune forme galénique qui est caractérisée en ce que la patrice physiologiqueient acceptable est un matériau solide, poreux et hydrosoluble qui a été obtenu par cryodessication d'une préparation aqueuse puis compression à un taux compris entre environ 1,1 et environ 5. 3. Utilisation suivant la revendication 1 pour la réalisation d'une forme galénique qui est caractérisée en ce que la matrice physiologiquement acceptable a été obtenue par cryodes libation d'une s o 1 u t t o n aqueuse - contenant 4 Z (p/v) de Dextrane, 4 X (p/v) d'hydroxypropylcellulose et 0,0125 X (p/v) de Saccharose, puis coMpression du lyophilisat résultant a un taux coMpris entre environ 1,1 et environ 5, de préférence entre 1,2 et 4 et lieux entre 1,25 et 3,60; 4.Procédé de préparation d'une foras galénique suivant l'une quelconque des revendications l à 3, caractérisé en ce qu'il coMprend les étapes suivantes 1') obtention d'une solution dans un solvant organique dudit ingrédient actif insoluble dans l'eau, de façon que la concentration dudit ingrédient actif dans ladite solution soit inférieure ou égale å 10 Z (p/v) 2') nébulisation de ladite solution, ainsi obtenue, sous forma d'aérosol liquide entrains dans un courant de fluide gazeux porteur 3' > évaporation du solvant de l'ingrédient actif dans ledit courant de fluide gazeux porteur, de façon que les licroparticules solides résultant de la dessication des licroparticules liquides de l'aérosol soient véhiculées par ledit fluide gazeux porteur filtration dudit fluide gazeux porteur contenant l'ingrédient actif essentiellemant sous forma de microparticules ayant une granulométrie Doyenne coMprise entre 5 m et 0,01 ysX d'une part, et le solvant dudit ingrédient actif sous forma de vapeur, d'autre part, au Doyen d'un filtre comprenant. cosse élément filtrant, un matériau solide, poreux et hydrosoluble qui a été obtenu à l'état sec par cryodessication et compression pour conférer audit matériau une résistance Mécanique suffisante pour éviter essentiellenent qu'il se fissure lors du passage d'un fluide gazeux a travers son épaisseur. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que l'on. prépare å l'étape 1 ) une solution organique ayant une teneur en ingrédient actif inférieure ou égale CI 5 X 6. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que la nébulisation de l'étape 2 ) est effectuée de façon obtenir des microparticules liquides d'aérosol ayant un diamètre oyen approprié pour donner après évaporation du solvant des sicroparticules solides ayant une granuloMétrie Doyenne coaprise entre 5 m et 0,01 . 7. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que l'évaporation de l'étape 3 ) est effectuée a une teipêrature appropriée de façon a ne pas détériorer l'ingrédient actif, notamment à une température compise entre 25 et 90 C 8. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que la filtration de l'étape 4 > est effectuée avec une perte de charge coMprise entre environ 80 et environ 10 000 Pa. 9. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce qu'il coMprend on outre 1 t étape de malaxage de l'ensemble comprenant l'elément filtrant et les mieropartioules d'ingrédient actif, qui résulte de la filtration de l'étape 4 ). 10. Utilieation du procédé suivant la revendication 4, caractérisée en ce que l'on recueille les mieropartioules de l'ingrédient actif insoluble dans l'eau par dissolution dans l'eau de la matrice qui lui est associée et qui a été utilisée cosse élément filtrant au coure de la filtration de l'étape 4 ).