FR 2615101 A1 19881118 FR 8806473 A 19880513 L'invention concerne des compositions pharma- ceutiques qui contiennent de l'ester 1-acétoxy-éthyli- que de la céfuroxime, encore connu sous l'appellation reconnue de ''Cefuroxime Axetil''. La céfuroxime, décrite dans le brevet britanni- que ns 1 453 049, est un antibiotique de valeur à lar- ge spec-re, caractérisé par une activité prononcée vis-à-vis d'un grand nombre de micro-organismes gram- positifs et gram-négatifs, combinée avec une très grande stabilité du composé vis-à-vis des P-lactamases produites par une série de micro-organismes gram- négatifs. La céfuroxime et les sels de celles-ci con- viennent plus particulièrement pour l'usage comme anti- biotiques à injecter, parce qu'ils ne sont que peu absorbés dans l'appareil gastro-intestinal. Il a été trouvé à présent que l'estérification du groupe carboxyle de la céfuroxime pour obtenir 1' ester 1-acétoxy-éthylique et partant le "'cefuroxime axetil'" augmente l'efficacité de l'administration par voie buccale, décrite dans le brevet britannique n 1 571 683. La présence du groupe estérifiant 1-acétoxy- éthyle améliore notablement l'absorption du composé dans l'appareil gastro-intestinal par suite de la transformation de l'ester en l'acide actif comme anti- biotique par l'hydrolyse du groupe estérifiant par certaines enzymes présentes entre autres dans le sérum sanguin et des tissus corporels. Le '' cefuroxime axetil'' est le plus avanta- geusement employé dans sa forme amorphe, décrite dans le brevet britannique né 2 127 401. Le ''cefuroxime axetil'' élargitpar conséquent le potentiel thérapeutique déjà considérable de la céfuroxime en mettant cet antibiotique à la disposi- tion sous une forme pouvant être administrée par la voie buccale plutôt que par injection seulement. Une façon appropriée de présenter les anti- biotiques destinés à être administrés par la voie buc- caleest leur formulation en granules, à prendre sous forme d'une solution ou d'une suspension ou tels quels avec une gorgée d'eau. Les solutions ou suspensions de granules, par exemple sous forme d'un sirop, con- viennent plus particulièrement pour l'administration d'un antibiotique à des enfants. Malheureusement, le cefuroxime axetil possède un goût extrêmement amer, qui persiste longtemps et qui ne peut être masqué de façon efficace par l'addition d'un édulcorant ou aro- matisant à des formulations en granules usuelles. Un autre problème rencontré avec le cefuroxime axetil est la tendance de celui-ci, aussi bien dans sa forme cristallisée que dans sa forme amorphe, de donner lieu à la formation d'une masse gélatineuse au contact avec un milieu aqueux. Cette tendance à la gélatinisation est fonction de la température, mais elle se manifeste au voisinage de 37C, c'est-à-dire aux températures physiologiques, auxquelles a lieu la désintégration d'un granule administré oralement. Si donc le cefuroxime axetil administré se disperse rela- tivement lentement dans le milieu aqueux environnant, il y a un risque qu'il se gélifie, ce qui freinerait la vitesse de dissolution et limiterait par conséquent son absorption par l'appareil gastro-intestinal et partant sa bio-disponibilité. Pour les formulations en granules, il est par conséquent indiqué d'utiliser des particules d'une dimension réduite et avec une surface active élevée pour contrecarrer cette tendance à la gélification. Pour les formulations du cefuroxime axetil en granules, il est important d'empêcher tout contact du médicament avec un milieu liquide tel qu'entre autres la salive. A cette fin, le cefuroxime axetil est de préférence inclus dans des particules pourvues d'un enrobage lipidique, peu perméable à l'eau, cet enro- bage ne pouvant présenter aucune solution de conti- nuité, si l'on veut éviter que ne se manifeste le goût amer, dont il a été question plus haut. Il a été trouvé que le goat extrêmement amer du cefuroxime axetil peut être masqué en appliquant sur les particules de ce composé un enduit lipidique sensiblement insoluble dans l'eau, mais qui se dis- perse ou se dissout aisément dans le suc gastro- intestinal. Les particules ainsi protégées résistent au milieu humide de la bouche et ne manifestent donc pas ce goût amer du cefuroxime axetil, mais se désin- tègrent dès qu'elles viennent en contact avec le suc gastrique, permettant ainsi une dispersion et une dissolution rapide dans l'appareil gastro-intestinal. Le brevet britannique ne 2 081 092 préconise l'utilisation d'enrobages cireux (lipidiques) pour masquer l'amertume de substances médicinales. Il y est cependant expliqué (cf. page 1, ligne 4, à page 2, ligne 5) que l'utilisation d'enduits cireux réduit la vitesse de dissolution desdites substances dans l'ap- pareil de digestion; à titre d'exemple, on cite les compositions décrites dans le brevet britannique ne 1 525 161, à savoir des compositions contenant de la pénamecilline enrobée de lipides, dont de l'huile de ricin hydrogénée; le brevet britannique n 2 081 092 suggère d'éliminer ce problème par le mélange aux cires de produits qui gonflent au contact de l'eau. Cependant, une telle solution ne convient manifeste- ment pas dans le cas des granules de cefuroxime axetil, pour lesquels l'absence de goût amer doit perdurer Jusqu'à quinze Jours après la préparation de leurs suspensions aqueuses, ce qui n'est pas concevable, si leur enduit contient des produits qui gonflent dans un milieu aqueux. Des enduits lipidiques ont aussi déjà été uti- lisés pour l'obtention de produits pulvérulents s'écou- lant librement (voir, par exemple, le brevet des Etats- Unis d'Amérique n 3 247 0O5) et pour la préparation de médicaments à libération progressive du principe actif sous forme de comprimés ou de capsules (cf. le brevet U.S. n 3 146 167). Ces produits se présentent cependant en règle générale en particules aux dimen- sions largement supérieures à celles acceptables pour la préparation d'une suspension aqueuse destinée à être administrée par la voie buccale. Par conséquent, en considérant: (i) l'utilisation connue d'enduits lipidiques dans des médicaments à libération progressive du principe actif; (ii) le problème de la bio-disponibilité réduite des substances médicinales avec un enrobage cireux, décrit dans le brevet britannique n 2 081 092 et (iii) la tendance connue du cefuroxime axetil à se gélifier, conduisant à une absorption subsé- quente réduite dans l'appareil gastro-intes- tinal, il est tout à fait surprenant que les particules de cefuroxime axetil pourvues d'un enrobage lipidique ne présentant pas de solution de continuité donnent lieu à une dispersion et une dissolution rapides du prin- cipe actif dans l'appareil gastro-intestinal et per- mettent de réaliser des degrés de bio-disponibilité satisfaisants. Un des objets de l'invention est donc une com- position contenant du cefuroxime axetil sous une forme particulaire, les particules étant pourvues d'un enro- bage sans solution de continuité d'un lipide ou d'un mélange de lipides insoluble(s) dans l'eau et desti- né(s) à masquer le goût amer du cefuroxime axetil à l'administration par voie buccale, ce(s) lipide(s) se dispersant ou se dissolvant cependant au contact du suc gastrique. Les lipides destinés à produire sur les parti- cules de cefuroxime axetil devant être administrées par la voie buccale un enrobage capable de masquer le goût de ce composé doivent posséder un point de fusion suffisamment éleyé pour empêcher la fusion de l'enduit dans la bouche et la libération du principe actif au goût amer, mais pas assez élevé pour provoquer la fu- sion et(ou) la dégradation chimique du principe actif lui-même lors de l'opération d'enrobage des parti- cules. Les lipides convenant pour la présente inven- tion seront par conséquent des substances avec un point de fusion compris entre 30 et 800 et.plus parti- culièrement entre 40 et 70 C; lorsque la composition selon l'invention contient du cefuroxime axetil amor- phe, les lipides sont de préférence choisis parmi les substances d'un point de fusion compris entre 45 et oC. Conviennent par conséquent comme liPides les acides gras et les alcools monohydriques de ceux-ci, les huiles-et graisses fixées, les cires, stérols, phospholipides et glucolipides, par exemple les aci- des aliphatiques saturés ou non à chaine droite, d'un poids moléculaire élevé (en C10 à C30), tels que l' acide stéarique et l'acide palmitique;les triglycé- rides comme les esters glycéryliques d'acides alipha- tiques à poids moléculaire élevé ( en C10 à C30) tels que le trilaurate de glycéryle et le trimyristate de glycéryle; les huiles végétales partiellement hydro- génées comme l'huile de graines de coton et l'huile de soja; les cires comme la cire d'abeille et la cire de carnauba; les alcools aliphatiques à chaine droite, d'un poids moléculaire élevé ( en C10 à C30), tels que l'alcool stéarylique et l'alcool cétylique, ainsi que des mélanges de ces substances, comme entre autres des mélanges d'acides gras à poids moléculaire élevé tels que ceux de l'acide stéarique et de l'acide pal- mitique, des mélanges d'alcools aliphatiques à chaine droite et à poids moléculaire élevé comme l'alcool céto-stéarylique, des mélanges d'huiles végétales par- tiellement hydrogénées telles que celles énumérées plus haut, des mélanges d'acides gras à poids molécu- laire élevé et d'esters de glycéryle tels qu'un mé- lange d'acide stéarique et de trilaurate de glycéryle. Un mélange lipidique particulièrement avantageux parce que possédant des propriétés physiques bien compati- bles avec celles du cefuroxime axetil et assurant une excellente biodisponibilité du principe actif est un mélange d'acide stéarique et d'acide palmitique, dont les proportions pondérales respectives sont comprises dans un rapport de 3:7 à 7:3 et mieux encore égal à environ 1:1. Dans une composition conforme à l'invention, le cefuroxime axetil peut être présent dans sa forme cristallisée ou de préférence dans sa forme amorphe, décrite entre autres dans le brevet britannique nÀ 2 127 401. Le cas échéant, les particules de cefuroxime axetil peuvent être pourvues d'un sous-enduit destiné à protéger le principe actif éventuellement sensible à l'action chimique du lipide destiné à l'enrobage. Ce sous-enduit est de préférence réalisé avec une substance filmogène hydrosoluble, choisie entre autres parmi les polysaccharides tels que la malto- dextrine, les alkyl-celluloses telles que la méthyl- et l'éthyl-cellulose, les hydroxyalkyl-celluloses comme l'hydroxypropyl-cellulose et les hydroxypropyl- méthyl-celluloses, la polyvinyl-pyrrolidone et les polymères dérivés de l'acide méthacrylique, ces subs- tances pouvant, suivant le cas, être déposées à partir d'un système aqueux ou anhydre. Parmi celles-ci, la malto-dextrine est parti- culièrement avantageuse. L'enrobage à l'aide d'un lipide peut être réa- lisé sur des particules sous-enduites, dont la teneur en cefuroxime axetil se situe entre 10 et 30 % et est par exemple voisine de 20 % en poids. Les particules à enrobage lipidique suivant l'invention contiennent le cefuroxime axetil à raison de 5 à 90 %, de préférence de 5 à 50 % et plus parti- culièrement de 5 à 30 % ou encore de 10 à 30 % en poids. La teneur en cefuroxime axetil des particules avec un enrobage lipidique se situe de préférence entre et 30 % en poids, alors que celle des particules portant un sous-enduit est avantageusement de l'ordre de 5 à 15 % en poids. Les particules pourvues d'un enrobage lipidique intégral, destiné à masquer le goût amer du cefuroxime axetil, possèdent en règle générale un diamètre infé- rieur à 250 microns et de préférence compris entre 1 et 250 microns. La granulométrie des particules enrobées consti- tue un paramètre important en ce qui concerne la bio- disponibilité du principe actif et la possibilité d' une administration de ces produits par la voie bucca- le, parce que les particules avec une dimension moyenne supérieure à environ 250 microns en volume produisent dans la bouche un effet désagréable. Les produits pharmaceutiques selon l'invention se présentent par conséquent, en règle générale, sous la forme de particules enrobées d'une granulométrie moyenne inférieure à 100 microns, c'est-à-dire com- prise entre 20 et 100 et en particulier entre 30 et microns. En principe, l'enrobage lipidique intégral sera réalisé sur des particules qui, au départ, possèdent un diamètre moyen en volume inférieur à 80 microns et compris, par exemple, entre 5 et 50 microns. C'est ainsi que des microsphères creuses, con- tenant du cefuroxime axetil amorphe, d'un diamètre en volume moyen entre 5 et 50 microns, peuvent être pré- parés par le procédé de séchage par pulvérisation dé- crit dans le brevet britannique no 2 127.401. Les particules enrobées selon l'invention peu- vent être produites par la pulvérisation d'une disper- sion du cefuroxime axetil dans un lipide fondu, suivie du refroidissement des particules enduites ainsi obte- nues. Ce procédé constitue un autre obJectif de l'invention. La dispersion ci-dessus peut être préparée par l'addition de cefuroxime axetil en particules à un lipide fondu ou à un mélange de lipides fondus, ou encore par le mélange des constituants de la disper- sion à l'état solide, suivi de la fusion du ou des lipides. La dispersion du cefuroxime axetil dans le lipide fondu peut être réalisée par l'une des techni- ques classiques connues telles qu'un malaxage dans un mélangeur à cisaillement élevé. La température du lipide fondu est générale- ment supérieure de 10 à 20 C au point de fusion de celui-ci. Une dispersion particulièrement avantageuse pour l'obtention de particules de cefuroxime axetil à enrobage lipidique est celle du principe actif dans un mélange d'acide stéarique et d'acide palmitique dans un rapport pondéral compris entre 3:7 et 7:3 et plus particulièrement égal à environ 1:1, dans la- quelle la proportion du principe actif est calculée pour produire des particules enrobées avec une teneur en cefuroxime axetil telle qu'indiquée plus haut. La pulvérisation d'une telle dispersion fondue produit par refroidissement des particules de cefur- oxime axetil pourvues d'un enrobage lipidique. Les techniques utilisables pour cette pulvé- risation sont celles employant les appareils d'ato- misation classiques tels que les atomiseurs rotatifs, les tuyères sous pression, les tuyères pneumatiques et les tuyères soniques. L'utilisation d'une tuyère pneumatique et en particulier d'un pulvérisateur à tuyère pneumatique avec mélange interne ou externe, monté dans une ins- tallation classique de séchage par pulvérisation et de refroidissement, est particulièrement adéquate. Une- tuyère double-fluide avec mélange interne appropriée est entre autres décrite dans le brevet britannique ne I 412 133. Dans le procédé de pulvérisation, utilisant une tuyère d'atQmisation à deux fluides avec mélange interne, qui est un mode de réalisation préféré de l'invention, la dispersion lipidique fondue du cefur- oxime axetil est normalement amenée dans la tête de la tuyère à une température comprise entre 60 et 80 , de préférence entre 65 et 75 C, le choix précis de la température dépendant de la matière lipidique em- ployée. Il a été constaté que pour l'opération d'en- robage, la dispersion fondue est avantageusement main- tenue à une température entre 10 et 200C supérieure au point de fusion du ou des lipide(s) utilisé(s) pour que sa viscosité soit adéquate pour la pulvérisation, et cette dernière est réalisée sous une pression ap- propriée pour l'obtention de particules enduites des dimensions préférées, indiquées plus haut. Les particules enrobées peuvent être solidi- fiées et récoltées par des techniques classiques. La solidification peut être réalisée à l'aide d'un cou- rant d'air froid ou de préférence d'azote sec, tra- versant la chambre de pulvérisation à une température comprise, par exemple, entre 0 et 30 et de préférence entre 5 et 20 C. Après la solidification complète, le produit peut être séparé entre autres dans un cy- clone, sur un filtre à poussière ou par sédimentation ou gravité. Lorsque les particules de cefuroxime axetil destinées à être mises en dispersion dans la matière lipidique doivent être pourvues d'un sousenduit, la substance d'enduction peut être appliquée par une technique d'enrobage classique connue, par exemple la pulvérisation dans un granulateur à lit fluidisé, un appareil d'enduction à centrifuge et lit fluidisé, un séchoir par pulvérisation ou un appareil de granu- lation rotatif. Pour la préparation, par le procédé décrit plus haut, de particules à enrobage lipidique, on emploie des dispersions fondues, dans lesquelles la concentra- tion en cefuroxime axetil pourvu d'un sous-enduit se oTq.zos ael aemmoo sanbT%.qp;uLs no sle.zanre.u suezoo gú -inp seap.a "eatuam ap Oo nu sq.npoad sael anb sas. seuegT1mows sep ' 'oqa ',ze; ap apAxot q 'eauu;%T ap ap&xoTq nB suam2Td sal anb sIa e s.uexooo sap: anb -Tqzos apToatl oa aeldod'd op no aeTlpm ap sal.ozuaq -XxoapXq sal aremoo uoTB.EAJsuoo ap s8ua9a sep ' sanb 02 - TuoT uou auqTldo-d&UxoX-tod ap a. auaqTq%6Xxotod ap easzm.Todoo set;a anbTpos a Tns-6r ae enb sea. sou-oTsu2 s euae3 sap: mnTUTmntLBip saUJi.reas sa e aeufqToT 9 T ar emmoo tuessiTssTUedg.a s umeuuoTslnmW so.uage sep: 0OTS al q.a mnTUTFmnlTip apXxoil 'oual. et ammoo luamalnoopp s4uvAn pp sap iea sPueqTospe srueSa sap: aUTTesT.Jo-oao m asolnllao el ap ea asoIoei al tuopTmatl 'Sasoeqooes al ammoo a-e-qo ap saJçTq.em sap : *UOpTtoLx&d:ZUTAIo0d el ap.a sTuTq.eT[. zd cium ap uopTmosl ap 'sesolnlleo szo ep sahUeLtm stl Ia anbTp oz -os aSOTnlleolqex uoqBo0 'mlasolnlaeo-IXq1pmtdozd -XxoJp&XlCT-;e -TXdoadAxo. pr,&tlT anb sneltq sesotn-Teo -7i[leaxoapXq sap 'asoanlSo-t q.am et anb sal.a. sas -olnlleo-ItXXe sap ammoo su9eT seap (no).a uoTsuadsns ep suua2e sap anb sae. salqeqdazooe uemanbT9otoTsXqd ç e1ueAn pB qa.e sST.. 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Si les additifs choisis sont solides, ils peu- vent être mélangés aux particules selon l'invention par la technique des mélanges secs ou être formulés en des granules à mélanger aux particules actifs suivant l'invention ou, de préférence, être granulés avec les particules selon l'invention par une techni- que usuelle. Comme techniques de granulation conviennent entre autres celles utilisant des appareils de gra- nulation classiques tels que les granulateurs par pulvérisation, rotatifs, centrifuges à lit fluidisé et mélangeurs à haute vitesse, ainsi que les techni- ques d'extrusion et de pulvérisation. Le séchage peut être réalisé par une technique classique, soit dans l'appareil de granulation, soit dans un four de séchage ou un séchoir à air chaud. L'obtention de granules aux dimensions vou- lues peut être assurée, soit par le choix de condi- tions adéquates pour l'opération de granulation, soit par un tamisage subséquent des particules produites. Si la composition pharmaceutique destinée à l'administration par vole buccale se présente sous forme d'une suspension, celle-ci peut être une suspen- sion aqueuse ou dans un véhicule non aqueux, à condi- tion que celui-ci soit compatible avec la matière d' enduction lipidique, comme c'est le cas entre autres pour l'huile d'amandes, l'huile de noix de coco frac- tionnée et les huiles estéririées. Un autr e objet de l'invention est par consé- quent une composition pharmaceutique pour l'adminis- tration par voie orale, à savoir une composition selon l'invention, combinée avec un ou plusieurs véhicules ou excipients pharmaceutiquement acceptables. - 2615101 La composition comprend plus particulièrement des granules à prendre per os, qui sont composés des particules de cefuroxime axetil enrobées selon l'in- vention en combinaison avec un ou plusieurs exci- pients physiologiquement acceptables tels que ceux dont il a été question plus haut, en particulier un édulcorant tel que le saccharose. Les granules sont préparés par l'une des métho- des classiques énumérées ci-dessus, par exemple le mélange des ingrédients et la granulation du mélange avec de l'eau. Les granules obtenus sont ensuite ta- misés et l'on n'en garde que ceux d'un diamètre infé- rieur à 1000 et de préférence inférieur à 800O microns. Lorsque les particules selon l'invention sont contenues dans un milieu aqueux, celui-ci comprend avantageusement un soluté acceptable pour la bouche à une concentration élevée, qui augmente le pouvoir de masquage du goût de l'enduit lipidique. C'est ainsi que l'on peut incorporer avantageu- * sement au milieu aqueux un sucre tel que du saccharose, dont la concentration peut varier entre 50 et 85 et en particulier entre 60 et 80 % en poids, et qui agit simultanément comme édulcorant et comme agent de con- servation. Un tel soluté peut aussi être incorporé aux granules renfermant le principe actif de l'invention en particules. Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention, destinées à l'administration par voie buccale du cefuroxime axetil sous forme d'une suspen- sion de particules,seront normalement formulées pour correspondre à un produit contenant l'équivalent de 500 mg à 10 g de céfuroxime, à dispenser en plusieurs doses, ou à un produit contenant I'équivalent de 100 à 1000 mg de céfuroxime, correspondant à une seule dose ou administration. - La dose d'administration quotidienne de la céfuroxime est normalement comprise entre 100 et 3000 mg et sera par exemple de 250 à 2000 mg pour un adul- te et de 125 à 1000 mg pour un enfant, la posologie précise étant entre autres fonction du nombre des doses Journalières. L'invention est.illustrée par les exemples ci- après. Le cefuroxime axetil employé dans ces exemples était un produit amorphe très pur, préparé comme dé- crit dans le brevet britannique nÀ 2 127 401 et séché par pulvérisation, le diamètre moyen en volume des particules étant compris entre 5 et 50 microns ("m). Les produits du commerce ( = nom déposé) utilisés sont: Revel A = de l'acide stéarique de qualité comestible; Hyfac = de l'acide stéarique de qualité commerciale; -0 Dynasan 112 = du trilaurate de glycéryle et Dynasan 114 = du trimyristate de glycéryle. L'acide stéarique BPC est un mélange d'acides gras, principalement d'acides stéarique et palmitique, conforme au ' 'British Pharmaceutical Codex' ' (Codex pharmaceutique britannique) de 1973, et l'acide stéa- rique USNF (' 'United States National Formulary'" ou Formulaire pharmaceutique des Etats-Unis d'Amérique XV, 1980) doit être composé d'au moins 40 % d'acide stéarique et d'au moins 40 % d'acide palmitique et contenir au moins 90 % d'acides stéarique et palmiti- que. Dans les exemples 1 à 3, la détermination de la granulométrie a été réalisée par mesure des parti- cules au microscope, à l'aide d'un compteur Coulter et par la méthode de diffraction d'un rayon laser, les modes opératoires suivis étant détaillés ci-après. 1. Microscopie optique Un échantillon réduit du produit particulaire à enduit lipidique est mis en suspension, sur une lamelle pour examen microscopique, dans du fluide si- liconé, puis le nombre des particules, agrandies 100 fois, est déterminé sur un microscope Imanco FMS. Pour chaque lot, on a examiné deux suspensions sur lamelle et déterminé pour chaque lamelle le nom- bre de particules dans neuf champs visuels, ainsi que la répartition de celles-ci dans six bandes, allant de plus de 60 im à moins de 7,5 Pm, les dimensions étant établies par comparaison avec la grille "Bri- tish Standard 3406 '' (1961). Le nombre des particules dans chaque bande est noté et utilisé pour calculer un diamètre moyen en volume (DMV) à l'aide de la formule cidessous: m N(Xi)X i i=1 o N (X) =nombre dans la bande considérée m = point central de s N(Xr.)xî3 la bande i=1 2. Compteur Coulter Un échantillon limité du produit particulaire à enduit lipidique est mis en suspension, sur une lamelle pour examen microscopique, dans du disper- sant de Coulter. Cette dispersion est ensuite aJou- tée dans la cuve de mesure d'un compteur Coulter, con- tenant une solution à 1 % de chlorure de sodium dans de l'eau distillée, filtrée à travers un filtre Milli- pore 0,45 gm, Jusqu'au moment o l'indice de concen- tration du compteur Coulter (un modèle TAII) se si- tue entre 5 et 10 %. Les contenus des cuves sont ensuite soumis pendant 30 secondes à des ultra-sons, puis les cures sont replacées dans le compteur et agitées pendant secondes avant d'effectuer le comptage. Le nombre des particules est déterminé pour une série de bandes s'échelonnant de 8,0 gm à 128,0 m et ce comptage est répété après un total de quatre minutes d'agitation. Pour chaque comptage après une et après quatre minutes, on a établi une moyenne, qui a été utilisée pour calculer, à l'aide de la formule donnée pour l'examen au microscope (essai 1), le diamètre moyen en volume (DMV). Pour chaque stade de l'essai, cette détermina- tion a été répétée sur au moins cinq échantillons de chaque lot et les cinq valeurs trouvées pour les DMV ont été transformées par calcul en une seule valeur moyenne. 3. Diffraction d'un rayon laser Un échantillon de 5 mg du produit particulaire à enduit lipidique est ajouté à 5 ml de Tween 80à 0,25 % dans de l'eau distillée, le mélange étant sou- mis pendant 60 secondes à l'action d'ultra-sons. Le mélange est ensuite renversé deux fois pour assurer l'homogénéisation des ingrédients, puis l'échantillon est ajouté goutte à goutte dans la cuve d'un appareil de détermination des dimensions de particules Malvern 3600, modèle E, Jusqu'A l'obtention d'une diminution de l'intensité du rayon de 0,2. Les déterminations ont été réalisées après une et quatre minutes d'agitation de la cuve contenant les échantillons. Pour chaque lot, on a effectué au moins cinq déterminations, puis on a calculé la valeur moyenne des diamètres moyens en volume (DMV). Exemple 1 Une dispersion de 150 g de cefuroxime axetil dans 850 g d'acide stéarique BPC en poudre a été pré- parée par fusion du lipide par chauffage de celui-ci à une température supérieure d'environ 15eC à son point de fusion, puis addition du cefuroxime axetil par agitation. La dispersion du cefuroxime axetil dans le lipide fondu est introduite à l'aide d'une pompe péri- staltique dans une installation de séchage par pulvé- risation et de refroidissement et y est pulvérisée par une tuyère à deux fluides à mélange externe (dia- mètre de sortie du liquide de la tuyère: 2,54 mm; diamètre de la sortie annulaire du fluide de pulvéri- sation entre 3,81 et 4,57 mm) par de l'air chauffé en- tre 65 et 70 C et sous une pression d'environ 345 kPa. Le produit formé est refroidi dans la chambre de pulvérisation par un courant d'air se trouvant à la température ambiante et le produit solide est séparé dans un cyclone. Exemple 2 A l'aide d'un mélange sec de 150 g de cefur- oxime axetil amorphe et de 850 g d'acide stéarique en poudre BPC, on prépare une dispersion par fusion du lipide à une température d'environ 15oC au-dessus de son point de fusion. La dispersion de cefuroxime axetil dans le li- pide fondu est pompée à raison de 300 à 500 ml par minute dans un appareil de séchage par pulvérisation et de refroidissement et ce à l'aide d'une tuyère pour deux fluides avec mélange externe (décrite dans le brevet britannique ne 1 412 133; numéro du cata- logue 32163-1 de la firme productrice Delavan Limi- ted, Widnes, Grande-Bretagne) avec de l'air chauffé entre 65 et 70 C, la pression de pulvérisation étant comprise entre 276 et 345 kPa. Le produit formé est refroidi par un courant d'air circulant dans la cham- bre de pulvérisation à la température ordinaire et le produit solidifié est récolté par gravité. Exemple 3 On a répété le mode opératoire de l'exemple 2 pour la préparation d'une dispersion de cefuroxime axetil amorphe dans de l'acide stéarique en poudre BPC. La dispersion de cefuroxime axetil dans le li- pide fondu est introduite à l'aide d'une pompe à.en- grenage dans un appareil de séchage par pulvérisation et de refroidissement et ce à l'aide d'une tuyère pour deux fluides (d'une ouverture, de 2,0 mm) à mé- lange externe, avec de l'air se trouvant à 75?C et avec une pression de pulvérisation de 310 kPa. Le produit formé est refroidi par un courant d'air se trouvant à la température normale et le produit solidifié est récolté dans un séparateur à cyclone. Pour les différents lots de produits préparés par les modes opératoires décrits dans les exemples 1 à 3, on a trouvé les résultats ci-dessous en ce qui concerne les dimensions des particules obtenues. Les valeurs indiquées sont des diamètres moyens en volume (flMV) et n indique le nombre d'échantillons examinés. Exem- Détermination Compteur Microscope ple par l'appareil Coulter optique Malvern 3600, IMANCO n e modèle E TAII FMS 5.,__ _ _,__ _ _ _ _ _ _ _ L__ _ _ _ _ __ _ _ _ _ '_ _ _ _ ' _ 1 44,91.m 48,73 gm 42,07 pm n= 10 n= 5 n - 2 2 43,93 m 38,80 pm 40,10!m lot A n = 20 n = 5 n = 2 j2. 55,56 tam 4,49 m 43,86 gmX lot B n= 10 n = 5 n - 2 a 29,46 gm 37,21 gm 35,18 "m n=10 n = 10 n=2 Exemple 4 Un mélange sec de cefuroxime axetil (124 g) et d'acide stéarique pulvérulent BPC (676 g) est chauffé sous agitation à 685C pour provoquer la fusion du li- pide et la formation d'une suspension. La dispersion de cefuroxime axetil dans le li- pide fondu est transférée à raison d'environ 400 ml par minute dans une chambre de pulvérisation et de refroidissement par l'application d'une pression à la cuve de fusion, puis pulvérisée à l'aide d'air à 78C et sous une pression de 380 kPa à travers la tuyère pour deux fluides avec mélange interne, décrite dans l'exemple 2. Le produit formé est refroidi dans la chambre de pulvérisation par un courant d'air et le produit solidifié est recueilli par gravité. Les particules possèdent une teneur en cefur- ÀssmeJ.S ua segnbTpuT.uos s9,Tuilenb sal 9.0 sPTod /spTod 99uSlueoznod sap;uos suoTlodoJd sal' 0ú *.. 0L6.mTouenD i sag emTp JnBasX'eu un smmp enbTdo eTdoosoJoTm asd sTaqI.9 9%.9.uo 'snossap -To s9nbTpuT ' aEno'lq.Jd sap saj.qm'eTp sa' Àanbsem qs jzame %.oS el %uop 'anbTPTdTl 92eqomua jTOxa am'Txoanoo p' 5z S'noT.Jed sep.uaesTnpoad quam'esTpTosa;z el q.a UOTI. -e9sTATndc el.uop "sapTdt sluUSaTg p op a.Q 1T-axe :mTxoanIBo ap sa9oueu:m s.aBp amc8dcad a UO -ouoToxo q inal.eazeds un suep 9 loo0aJ e oz 9T;TPTTOg. 1.TFnpocJd al.a DoeL - L / quesAnoai. as JTeap :ueenoo un Jucd T'PToZ;aJ T sea pm-o;.T:npozdc ael 1.,1.a L8Z a8que eSTadmoO.uel.9 uoTI.sTgA!Tnd Bp uoTs -sa-d T 'L aldmeaxael suep a.TDo9p 'eau.aexa auelm 51 oaew SaPTnT'E xnap anod aaXn. aunp apTel agsPTa --nd 0a''aentrm zed lm 002 uoajpuaep uosTeJ B 'm Z8'L ap ane.neq eun apassod uoTesTJ&ind ap aqmeqto el uop '.uamassTpToJaJ ap 1.a uoTIes9-agAInd.ed a2eqo -99s p TBeaeddu un Suep admod e;Tnsue %se npuo; epTd OL -FT eT.stuip ETa.xe emTxo.ngeo ap uoTsaedsTp BI * lTTqexe mTxoJtLTeo ep eg.zadoJdde uoTq. aodoJd el '9l,ae9 umaBTuTTSTO q anoxelem un sUep '9,JocLdzoouT e X uo sTnd UoTsn9 ap q.UTOd uo0 'q aJnaTXadns DoI op ejn!4e-ad -ma; aun i q.u;e. od al ua aPTdFT un npuo; e uoC g a-auiiexg Àmil Lg op '.ao:noD.na.dmoo ne auTmza:;gp amntoA ua uae.úom alameTp un qa % 7'51, ap lT.axs amTxo 0Z a) acide stéarique pulvérulent BPC 85 %6 850 g cefuroxime axetil 15 96 150 g diamètre moyen en nombre des particules: 7,18 lm (95 % des particules formées possèdent un dia- -5 mètre inférieur à 22 gm) diamètre moyen en volume: 41,9 gm. b) Hyfac 85 % 850 g cefuroxime axetil 15 %6 150 g diamètre moyen en nombre des particules: 7,93 pm (95 %6 des particules formées possèdent un diamètre inférieur à 25 pm) diamètre moyen en volume: 47,5 hm. c) acide stéarique pulvérulent BPC 42,5 % 212,5 g Dynasan 112 42,5 % 212, 5 g cefuroxime axetil 15 % 75,0 g diamètre moyen en nombre des particules:8,38 lm (95 56 des particules formées possèdent un diamètre inférieur à 32 lm) diamètre moyen en volume: 51,0 Ilm. d) Dynasan 114 85 % 425 g cefuroxime axetil 15 % 75 g diamètre moyen en nombre des particules: 7,32 M (95 %6 des particules formées possèdent un - diamètre inférieur à 21 pom) diamètre moyen en volume: 47,1.m. Exemple 6 Par un malaxage à cisaillement élevé, on pré- pare une dispersion de maltodextrine (400 g)', d'ami- don 1500 (25 g) et d'arôme de tutti frutti (1 g) dans de l'eau distillée, que l'on porte à 1 litre, puis on y incorpore par malaxage à cisaillement élevé 100 g de cefuroxime axetil et on sèche cette suspension par pulvérisation par une technique classique. La sépa- ration dans un cyclone donne des particules de cefur- oxime axetil enrobé de maltodextrine, qui sont en- suite sur-enrobées par le mode opératoire de l'exem- ple 5 d'une couche d'acide stéarique BPC. acide stéarique pulvérulent BPC 60 % 600 g cefuroxime axetil enrobé de maltodextrine 40 % 400 g diamètre moyen en nombre des particules: 7,51 N ( 95 % des particules formées possèdent un diamètre inférieur à 23 igm) diamètre moyen en volume: 46,0 im. Exemple 7 Par les modes opératoires décrits dans les exemples 5 et 6, on a préparé avec différents lipides, par pulvérisation et refroidissement, des particules de cefuroxime axetil enrobé d'un lipide, dont le goQt est masqué. Quan- % tité (poids/poids) Ca) a) acide stéarique pulvérulent BPC 55 611 cefuroxime axetil enrobé de maltodextrine 45 500 b) acide stéarique pulvérulent BPC o80 800 cefuroxime axetil 20 200 c) Revel A 80 800 cefuroxime axetil 20 200 d) alcool cétostéarylique 85 850 cefuroxime axetil 15 150 % Quantité (poids/poidsl og) e) alcool cétostéarylique 60 600 cefuroxime axetil enrobé de maltodextrine 40 400 f) -Hyfac 60 600 cefuroxime axetil enrobé de maltodextrine 40 400 g) acide stéarique pulvérulent USNF 90 900 cefuroxime axetil 10 100 h) acide stéarique pulvérulent USNF 40 200 Dynasan 112 40 200 cefuroxime axetil 20 100 i) acide stéarique pulvérulent BPC 42,5 212,5 Dynasan 114 42,5 212,5 cefuroxime axetil 14 75 J) acide stéarique 42,5 212,5 acide palmitique 42,5 212,5 cefuroxime axetil 15 75 k) acide stéarique 40 200 acide palmitique 40 200 cefuroxime axetil 20 100. E0 xcemple pharmaceutique Des particules de cefuroxime axetil à enrobage d'acide stéarique BPC, du saccharose et un arôme (fruits des bois) sont mélangés dans les proportions suivantes: cefuroxime axetil enrobé d'acide stéarique BPC *24,92 % poids/poids saccharose 74,75 % arôme 0,33 % puis granulés par une technique classique, le fluide de granulation étant de l'eau. Après leur séchage, les granules peuvent être tamisés pour en éliminer d'éventuels agglomérats, puis ils sont distribués dans des flacons. Pour l'administration par voie buccale, on prépare une suspension aqueuse, qui contient par 5 ml mg de céfuroxime. REVENDICATIONS 1. C o mp o s i t i o n c o n t e nant du cefuroxime axetil " sous une forme particulaire, les particules étant pourvues d'un enrobage sans so- lution de continuité ou intégral par un lipide ou un mélange de lipides insolubles dans l'eau, destiné à masquer le goût amer du cefuroxime axetil à 1l'admi- nistration par voie buccale, mais se dissolvant ou se dispersant dans le fluide gastro-intestinal. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le lipide ou le mélange de lipides possède un point de fusion compris entre 30 et 80eC. 3. Composition suivant la revendication 2, caractérisée en ce que le lipide ou le mélange de lipides possède un point de fusion compris entre 40 et 70 C. 4. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le lipide ou le mélange de lipides comprend un ou plusieurs acides carboxyliques aliphatiques à chalne droite en C10 à C30. 5. Composition suivant la revendication 4, caractérisée en ce que le mélange de lipides est un mélange d'acide stéarique et d'acide palmitique dans un rapport pondéral compris entre 3:7 et 7:3. 6. Composition suivant la revendication 5, caractérisée en ce que le rapport pondéral de l'acide stéarique à l'acide palmitique est voisin de 1:1. 7. Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que la teneur en cefuroxime axetil est comprise entre 5 et % en poids. 8. Composition suivant la revendication 7, caractérisée en ce que la teneur en cefuroxime axetil est comprise entre 10 et 30 % en poids. 9. Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que le cefuroxime axetil est contenu dans sa forme amorphe. 10. Composition suivant la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle contient du cefuroxime axetil séché par pulvérisation sous la forme de micro- sphères creuses. 11. Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les particules enrobées possèdent des dimensions com- prises entre 1 et 250 microns. 12. Composition suivant l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée en ce que les particules enrobées possèdent un diamètre moyen en volume inférieur à 100 microns. 13. Procédé de préparation d'une composition suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'on disperse le cefuroxime axetil en particules dans un lipide fondu ou dans un mélange fondu de lipides, la dispersion étant ensuite vaporisée pour produire des particules pourvues d'un enrobage intégral du ou des lipides, les particules enduites étant refroi- dies et séparées. 14. Procédé suivant la revendication 13, carac- térisé en ce que le lipide ou le mélange de lipides est tel que défini dans l'une quelconque des revendi- cations 2 à 6. 15. Procédé suivant la revendication 13 ou la revendication 14, caractérisé en ce que la dispersion est pulvérisée dans un atomiseur à buse pneumatique. 16. Procédé suivant la revendication 15, carac- térisé en ce que l'appareil de pulvérisation est un atomiseur à buse pour deux produits à mélange interne. 17. Procédé suivant la revendication 15 ou la revendication 16, caractérisé en ce que la dispersion fondue est pulvérisée à une température d'environ 10 à 20 C supérieure au point de fusion du lipide ou du mélange de lipides utilisé. 18. Procédé suivant l'une quelconque des re- vendications 15 à 17, caractérisé en ce que, avant leur enrobage, les particules de cefuroxime axetil possèdent un diamètre moyen en volume compris entre et 50 microns. 19. Procédé suivant l'une quelconque des re- vendications 15 à 19, caractérisé en ce que les pro- portions respectives du cefuroxime axetil et du li- pide, ou du mélange de lipides, sont telles que les particules enrobées produites contiennent entre 5 et % en poids de cefuroxime axetil. 20. Procédé suivant la revendication 19, caractérisé en ce que les proportions respectives du cefuroxime axetil et du lipide, ou du mélange de li- pides, sont telles que les particules enrobées pro- duites contiennent entre 5 et 30 % en poids de cefuroxime axetil. 21. Procédé suivant l'une quelconque des re- vendications 15 à 20, caractérisé en ce que la disper- sion est pulvérisée dans des conditions permettant de produire des particules enrobées avec des diamètres compris entre 1 et 250 microns. - 22. Procédé suivant l'une quelconque des re- vendications 15 à 21, caractérisé en ce que la disper- sion est pulvérisée dans des conditions permettant de produire des particules, dont le diamètre moyen en volume est inférieur à 100 microns. 23. Procédé suivant la revendication 22, carac- térisé en ce que la dispersion est pulvérisée dans des conditions permettant de produire des particules d'une dimension moyenne en volume comprise entre 20 et 100 microns. 24. Procédé suivant la revendication 23, carac- térisé en ce que la dispersion est pulvérisée dans des conditions permettant de produire des particules d'une dimension moyenne en volume comprise entre 30 et 60 microns. 25. Composition pharmaceutique destinée à l'ad- ministration par voie buccale, comprenant une compo- sition suivant la revendication 1 ou préparée par un procédé suivant la revendication 13, ainsi qu'un ou plusieurs excipients et(ou) véhicules pharmaceutiques. 26. Composition pharmaceutique suivant la re- vendication 25 sous forme de granules. 27. Composition pharmaceutique suivant la re- vendication 25 sous forme d'une suspension aqueuse. 28. Composition pharmaceutique suivant la re- vendication 27, contenant un soluté oralement accepta- ble, destiné à renforcer l'action de l'enduit ou en- robage lipidique pour masquer le goût amer du princi- pe actif. 29. Composition pharmaceutique suivant la re- vendication 28, caractérisée en ce que le soluté est un soluté sucré d'une concentration comprise entre et 85 % en poids.