FR 2618778 A1 19890203 FR 8810201 A 19880728 i La présente invention concerne un procédé de pré- paration de composés pharmaceutiquement actifs. On sait que l'on peut utiliser les dérivés de benzimidazole-2-carbamate 5(6)-substitués de formule générale (I) 2 N NHCOOR( R -A F en thérapeutique étant donné leur effet anti-helmin- thique. Dans les formules générales ci-dessous, la défini- tion des substituants est la suivante: A représente S, SO ou S02, R1 représente un groupe alcoyle en Ci_4, 2 14 R représente un groupe alcoyle en Ci 4, cycloalcoy- le en C3_7 ou aryle en C6_10 ou aralcoyle, n vaut 1,2 ou 3. Afin d'indiquer la position du substituant 5(6), on utilise ci-dessous le substituant 5, mais on désire ne pas fixer la position. L'exposé et la synthèse des produits sont décrits dans les brevets cidessous: brevets britanniques Nos 1 123 317, 1 464 326, 1 455 728, brevet allemand 2 438 120, brevet belge 817 364 et bre- vets américains Nos 3 738 993 et 4 076 827. Pour la préparation des dérivés 5(6)-alcoyl-sul- fényle de formule générale (IV) R2_S NHCOOR (IV) H un procédé est en outre décrit dans les brevets hongrois Nos 182 763 et 182 782 et dans la demande de brevet hongrois N 4725/84. Le trait commun des procédés visant à la prépara- tion des composés ci-dessus est que l'on obtient le groupe sulfinyle en utilisant divers agents oxydants comme le peroxyde d'hydrogène, l'acide peracétique, l'acide m-chloroperbenzoique à partir d'un sulfényle approprié et la différence réside seulement dans le fait de savoir si l'alcoyle,sulfényl-benzimidazole dé- jà préparé est oxydé ou si le 1,2-N-alcoyle substitué- sulfényl-benzène de départ est oxydé, ce corps étant approprié pour la préparation du dernier composé. Selon les descriptions de brevets mentionnées ci-dessus, on peut réaliser la formation du groupe -alcoyl-sulfényle essentiellement par les 3 procé- dés suivants: 1) On fait réagir du 1,2-N-substitué-4-halogèn-ben- zène ou 5-halogèn-benzimidazole-2-carbamate avec un mercapture alcalin ou du sulfhydrate de sodium puis on fait réagir avec un halogénure d'alcoyle ou d'aryle. 2) On obtient l'ester de l'acide thio-cyanique à partir du 1, 2-N-substitué-4-halogèn-benzène ou (6)-halogèn-benzimidazole-2-carbamate avec un rhodanure alcalin et on fait réagir ensuite l'ester d'acide thio-cyanique avec un halogénure d'al- coyle ou d'aryle pour produire un thio-éther (brevet hongrois N 182 763). 3) On sulfochlore le benzène 1,2-N-substitué ou le benzimidazole-2carbamate en position 5(6) et on réduit le sulfochlorure obtenu en mercaptan ou disulfure et on prépare le thio-éther à partir du mercaptan ou du disulfure obtenu par réaction avec un halogénure d'alcoyle ou d'aryle (brevet hongrois N 182 782 ou respectivement demande de brevet hongrois N 4725/84). Le trait commun des procédés réactionnels mention- nés est la formation de la molécule en plusieurs éta- pes et le rendement de chacune des étapes est très in- férieur à ce qui est requis par un procédé économique; en outre, étant donné les diverses possibilités de réactions secondaires, on n'obtient pas de produit ho- mogène. On peut préparer les dérivés sulfinyle de formule générale (V) (y) R'SO f (v) H NHCOOR1 par l'oxydation connue du dérivé 5-alcoyl-sulfényle (brevet hongrois N 169 272). Selon l'invention, on peut former la molécule désirée par une nouvelle possibilité fondée sur une idée nouvelle selon laquelle on peut réaliser la réduc- tion de l'atome de soufre et l'alcoylation en une éta- pe en utilisant un réactif. L'invention vise la préparation de dérivés de benzimidazole de formule générale (I) par réaction d'un sulfo-chlorure de formule générale (II) CO avec un composé d'alcoyl-aluminium de formule généra- le (III). R 2AlCl(3_n) (III) n (3-n) Le procédé de l'invention peut être-utilisé pour la préparation des dérivés substitués par des groupes R2-sulfényle, R2-sulfinyle, et R2-sulfonyle. Selon les conditions de la réaction, on obtient tel ou tel produit à partir des dérivés désirés et la détermination des produits est également fournie par l'invention. Afin de préparer un groupe de composés de for- mule générale (I) à savoir les dérivés 5-R -sulfényle de formule générale (IV), on fait réagir un sulfochlo- rure de formule générale (II) avec au moins 3, de pré- férence.3 à 3,5 moles d'alcoyl-aluminium de formule générale (III) pendant heure à 3 heures à 20-1000C. Afin de préparer un autre groupe de composés de formule générale (I), à savoir les dérivés sulfinyle de formule générale (V) (V) 2N R SO H NHCOOR H on fait réagir un composé de formule générale (II) avec un alcoylaluminium de formule générale (III) à un rapport molaire de 1:2 à la pression atmosphérique à une température allant de 20 à 100 C. Afin de préparer un autre groupe de composés de formule générale (I), à savoir les dérivés sulfonyle de formule générale (VI) 2 J,', (VI) R S02 H NHCOOR on fait réagir 1 mole du sulfochlorure de formule géné- rale (II) avec un alcoyl-aluminium de formule généra- le (III) à 2-2,5 bars et 20-100 C. Pour cette réaction, on utilise de préférence un alcoyl-aluminium de formu- -le R2AlCl2 comme alcoyl-aluminium de formule généra- le (III). On fait réagir les composés de formules généra- les (II) et (III) de préférence en présence d'un sol- vant dans une atmosphère d'azote. Comme solvant, on utilise de préférence le dichlorométhane, le chloro- forme, tétrachlorure de carbone, l'hexane ou l'acide acétique glacial et/ou des fractions d'éther de pétro- le légères. Les produits de départ sont connus. On peut pré- parer les composés de formule générale (II) p. ex. se- lon le brevet hongrois N 182 782, et les divers alcoyl-aluminiums sont des prcduits du commerce. Les détails du procédé de l'invention sont préci- sés dans les exemples non-limitatifs ci-dessous. EXEMPLE 1 - On met en suspension 2,9 g de 5-chlorosulfonyl-2- carbométhoxy-amino-benzimidazole dans 10 ml de dichlo- rométhane, on ajoute 1,4 g de dichlorure de propyl- aluminium, on verse le mélange dans un tube scellable balayé avec de l'azote, on scelle et on le met dans un bain d'eau à une température de 70 C. On le maintient dans ce bain pendant heure. On ouvre l'ampoule et on verse son contenu dans un ballon de distillation et on enlève le solvant par distillation. On ajoute au résidu 20 ml d'eau et on ajuste le pH à une valeur aci- de en ajoutant de l'acide sulfurique dilué, on filtre la suspension obtenue, on lave le résidu et on sèche. On recristallise le produit brut obtenu à partir de l'acide acétique glacial. On obtient 2,67 g de 5-m- propyl-sulfonyl-2-carbomréthoxy-amino-benzimidazole. Pf: 280 C. EXEMPLE 2 On met en suspension 2,9 g de 5-chlorosulfonyl- 2-carbométhoxy-amino-benzimidazole dans 10 ml de dichlo- rométhane et on ajoute 3,2 g de tri-n-propyl-aluminium. On fait bouillir le mélange réactionnel en refroidis- sant dans une atmosphère d'azote pendant 30 minutes, après quoi on ajoute 20 ml d'eau et on acidifie à pH 1 en ajoutant de l'acide sulfurique dilué. On sépare la couche aqueuse et on la neutralise en ajoutant une solution d'hydroxyde de sodium à 30%. On filtre la suspension obtenue et on lave la substance résiduelle avec de l'eau et on la recouvre avec de l'acétone et on sèche. On recristallise le produit brut à partir de l'acide acétique glacial. On obtient 2,3 g de 5(6)- n-propyl-sulfinyl-2-carbométhoxy-benzimidazole. Pf 191 C. EXEMPLE 3 On met en suspension 2,9 g de 5-chlorosulfonyl-2- carbométhoxy-amino-benzimidazole dans 10 ml de n-hexane et on ajoute 4,5 g de dichlorure de n-propyl-aluminium. On chauffe aureflux le mélange réactionnel pendant 3 heures dans une atmosphère d'azote. On ajoute 30 ml d'eau et on ajuste le pH à 1 en ajoutant de l'acide sulfurique dilué, on sépare la couche aqueuse. On ajus- te le pH de la solution à neutralité en ajoutant une solution d'hydroxyde de sodium à 30%, on filtre la sus- pension obtenue et on lave le résidu avec de l'eau, on le recouvre avec de l'acétone et on sèche. On re- cristallise le produit brut à partir de l'acide acéti- que glacial. On obtient 2,15 g de 5(6)-n-propyl-sulfé- nyl-2-carbométhoxy-amino-benzimidazole. Pf: 213 C. EXEMPLE 4 On peut procéder selon l'exemple 2'mais on met en suspension 2,9 g de 5-chlorosulfonyl-2-carbométhoxyimino- benzimidazole dans 10mld'éther de pétroleeton ajoute goutte à goutte 3,5 g de dichlorure de phényl-aluminium, mé- langés avec 10 ml d'essence. La réaction se déroule à 1000C pendant 1 heure dans une atmosphère d'azote et l'on traite le mélange réactionnel afin d'obtenir 1,6 g de 5(6)-phényl-sulfinyl-2-carbométhoxy-amino-benzi- midazole. Pf: 254 C. (déc.). EXEMPLE 5 On procède selon l'exemple 2 mais à la solution de 2,9 g de 5-chlorosulfonyl-2-carbométhoxy-amino-benzi- midazole dans 20 ml de chloroforme, on ajoute 1,3 g de dichlorure d'éthylaluminium, après quoi on chauffe le mélange réactionnel dans une atmosphère d'azote pendant 30 minutes et on ajoute goutte à goutte une so- lution de 2,35 g de chlorure de dicyclohexyl-aluminium et 10 ml de nhexane puis on fait bouillir le mélange au reflux pendant 1 heure. Après traitement du mélange réactionnel, on obtient 1,98 g de 5(6)-cyclohexyl-sulfi- nyl-carbométhoxy-amino-benzimidazole. Pf: 191 C. PREPARATION DU PRODUIT DE DEPART A 200g d'acide chlorosulfonique, on ajoute 25 g de méthyl-benzimidazolyl2-carbamate. On maintient le mélange réactionnel à cette température pendant 3 heu- res, on le verse sur 500 g de glace et on agite pen- dant 5 minutes la suspension, on filtre et on lave avec de l'eau glacée. On sèche le produit à l'air. On obtient 27 g de 5-chlorosulfonyl-2-carbométhoxy-ami- no-benzimidazole. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés de benzimida- zole de formule générale (I) p2 N.'0C.Rl (I) o A représente S, SO ou SO2, R représente un groupe alcoyle en Cl_4, 2 14 R représente un groupe alcoyle en Cl 4, cycloalcoyle en C3_7 ou aryle ou aralcoyle en C6_10 dans lequel on fait réagir un sulfochlorure de formule générale (II) C1O o R est tel que donné ci-dessus avec un alcoyl-alu- minium de formule générale (III) R2nA1Ci(3-n) (III) ou R2 est tel que défini ci-dessus et n vaut 1, 2 ou 3. 2. Procédé selon la revendication 1 de prépara- tion de dérivés de benzimidazole de formule générale (IV) R2-S WHCOOR (IV) H o R2 et R1 sont tels que donnés ci-dessus dans lequel on fait réagir 1 mole d'un sulfochlorure de formule générale (II) H ou R1 est tel que donné ci-dessus, pendant heure à 3 heures, à 20-100 C avec 3 à 3,5 moles d'alcoyl-alumi- nium de formule générale (III) R2 AlCli( III) n (3-n) ou R2 et n sont tels que donnés ci-dessus, à la pres- sion atmosphérique. 3. Procédé selon la revendication 1 de préparation de dérivés de benzimidazole de formule générale (V) R 2SON SH NHCOOR1 o Ri et R2 sont tels que donnés ci-dessus, dans le- quel on fait réagir une mole d'un sulfochlorure de formule générale (II) ClO2S H N HCOOR H o Ri est tel que donné ci-dessus à la pression atmos- phérique à 20-100 C à un rapport molaire de 1:2 avec un alcoyl-aluminium de formule générale (III) R nAiCl (3_n) (III) ou R2 et n sont tels que donnés ci-dessus. 4. Procédé selon la revendication 1 de prépara- tion de dérivés de benzimidazole de formule généra- le (VI) R SO2 NHCOOR1 (VI) ou R1et R2 sont tels que donnés ci-dessus, dans lequel on fait réagir 1 mole d'un sulfochlorure de formule générale (II) CII S c: c, CR COCUSX H o Ri est tel que donné ci-dessus, à 0,2 à 2,5 bars à 20-100 C, à un rapport molaire de 1:1, avec un alcoyl-aluminium de formule générale (III) , R2AlCl(3_n) (III) de préférence R2AlCl2- o R et n sont tels que donnés ci-dessus. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 4, dans lequel on conduit la réaction en présence d'un solvant, de préférence dans une atmosphè- re d'azote. 6. Procédé selon la revendication 5 dans lequel on utilise comme solvant le dichlorométhane, le chloro- forme, le tétrachlorure de carbone, l'hexane, l'acide acétique glacial et/ou les fractions d'éther de pétrole légères.