FR 2612516 A1 19880923 FR 8803570 A 19880318 Dérivés de benzoxazole et préDaration les contenant L'invention est relative à un nouveau dérivé de benzoxazole et à des procédés pour le préparer. Plus particulièrement, elle concerne un dérivé de benzoxazole représenté par la formule: (I) Il o dans laquelle R est un groupe phényle substitué ou non substitué, un groupe naphtyle substitué ou non substi- tué, un groupe cycloalkyle substitué ou non substitué ou un groupe hétérocyclique substitué ou non substitué; Alk est une liaison simple, un groupe alkylène inférieur substitué ou non substitué, un groupe alcénylène infé- rieur ou un groupe alkynylène inférieur; et le groupe v est un groupe de formule: -CH- ou -CH=, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. Une variété de dérivés de biguanide et de déri- vés de sulfonylurée a été utilisée jusqu'à maintenant pour le traitement du diabète. Cependant, ces agents anti-diabétiques ne sont pas encore satisfaisants en ce que les dérivés de biguanide et les dérivés de sulfo- nylurée provoquent des effets secondaires, comme une acidose lactique et une hypoglycémie sérieuse, respec- tivement. Le nouveau dérivé de benzoxazole (I) de la présente invention et un sel de celui-ci sont utiles pour le traitement thérapeutique du diabète parce qu'ils élèvent la sensibilité à l'insuline et présentent une puissante activité hypoglycémiante. Des exemples de dérivé de benzoxazole de la présente invention sont des dérivés représentés par la formule (I) dans laquelle R est le groupe phényle, le groupe naphtyle, le groupe cyclohexyle, le groupe 1,3-thiazol4-yle, le groupe 1,3-oxazol-4-yle, le groupe pyridyle, le groupe benzoxazolyle, le groupe thiényle, le groupe quinoléyle ou le groupe benzofuranyle (ces groupes peuvent éventuellement avoir un ou plusieurs substituants choisis parmi un groupe (alkoxy inférieur)- carbonyle, un groupe alkoxy inférieur, un groupe alkyle inférieur, un groupe trihalo-alkyle inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un groupe alkylsulfinyle inférieur, un groupe alkylsulfonyle inférieur, le groupe phényle, le groupe phénoxy, un groupe phényl-alcoxy inférieur, le groupe hydroxy, un atome d'halogène, le groupe nitro, le groupe amino, un groupe alkanoylamino inférieur, un groupe di(alkyle inférieur)amino, un groupe cycloalkyle, le groupe pyrrolidino, le groupe pipéridino, le groupe morpholino et le groupe pyrrolyle); et Alk est une liaison simple, un groupe alkylène inférieur à chaine droite ou ramifiée, un groupe alcénylène inférieur ou un groupe alkynylène inférieur (ce groupe alkylène infé- rieur peut éventuellement être substitué avec le groupe hydroxy, l'atome d'oxygène, le groupe phényle ou un groupe cycloalkyle). Parmi ceux-ci, des exemples préférés du dérivé de benzoxazole de l'invention sont les composés de formule (I) dans laquelle R est 1) un groupe phényle qui peut éventuellement avoir 1 à 3 substituants choisis parmi les groupes mentionnés plus haut; 2) un groupe naphtyle qui peut éventuellement être substitué avec un groupe alcoxyle inférieur, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène ou le groupe nitro; 3) un groupe Lo 6a 6 cyclohexyle ou pyridyle qui peut éventuellement être substitué avec un groupe alkyle inférieur; 4) un groupe 1,3-thiazol-4-yle ou 1,3-oxazol-4-yle qui peut avoir éventuellement 1 à 2 substituants choisis parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un groupe cycloalkyle et le groupe phényle; 5) un groupe 1,3- benzoxazolyle qui peut éventuellement être substitué avec le groupe phényle; 6) le groupe thié- nyle; 7) le groupe quinoléyle; ou 8) le groupe benzo- furanyle. Des exemples plus avantageux du composé de l'invention sont ceux de formule (I) dans laquelle R est 1) un groupe phényle qui peut éventuellement avoir 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alkoxy inférieur, un groupe alkyle inférieur, un groupe trihalo-alkyle inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un groupe alkylsulfinyl inférieur, un groupe alkylsulfonyle infé- rieur, le groupe phényle, un atome d'halogène, le groupe nitro, le groupe pyrrolidino, le groupe pipéridino, le groupe morpholino, le groupe pyrrolyle et un groupe di(alkyle inférieur)amino; 2) un groupe naphtyle qui peut éventuellement être substitué avec un groupe alkoxy inférieur, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halo- gène ou le groupe nitro; 3) un groupe pyridyle qui peut éventuellement être substitué avec un groupe alkyle inférieur; ou 4) un groupe 1,3-thiazol-4-yle ou 1,3- oxazol-4-yle qui peut éventuellement porter 1 à 2 subs- tituants choisis parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un groupe cycloalkyle et le groupe phényle. D'autres exemples préférés du dérivé de benzo- xazole de l'invention sont ceux de formule (I) dans laquelle Alk est un groupe alkylène inférieur à chaine droite ou ramifiée et/ou le groupe 2,4-dioxothiazolidin- 5-yl(ou ylidène)-méthyle est fixé au benzoxazole en position 5 ou 6 de celui-ci, en particulier en position 5. Dans les exemples mentionnés cidessus du dérivé de benzoxazole (I), le groupe alkoxy inférieur, le groupe alkyle inférieur, le groupe alkanoyle inférieur, le groupe cycloalkyle, le groupe alkylène inférieur, le groupe alcénylène inférieur et le groupe alkynylène inférieur comprennent un groupe alkoxy de un à six atomes de carbone, un groupe alkyle de un à six atomes de carbone, un groupe alkanoyle de deux à six atomes de carbone, un groupe cycloalkyle de trois à neuf atomes de carbone, un groupe alkylène de un à quatre atomes de carbone, un groupe alcénylène de deux à quatre atomes de carbone et un groupe alkynylène de deux à quatre atomes de carbone, respectivement. Des exemples préférés de ces groupes comprennent un groupe alkyle de un à quatre atomes de carbone, un groupe alkènyle, un groupe alky- nyle ou un groupe alkanoyle de deux à cinq atomes de carbone, et un groupe cycloalkyle de quatre à sept atomes de carbone. D'un autre côté, le dérivé de benzoxazole (I) de la présente invention dans lequel le groupe 2,4-dioxo- thiazolidine est relié au cycle benzoxazole par l'inter- médiaire du groupe méthylène (c'est-à-dire le composé dans lequel le groupe, forme de deux isomères géométriques. La présente inven- tion englobe chacun de ces isomères optiques ou géomé- triques et un mélange de ceux-ci. Conformément à la présente invention, le composé (I) peut être préparé par l'étape de: (1) condensation d'un composé de formule: R-Alk-C-R4 (II) y dans laquelle R1 est un groupe hydroxy, un groupe alkoxy- inférieur ou un résidu réactif, Y est l'atome d'oxygène ou le groupe imino, et R et Alk sont tels que définis plus haut, ou d'un sel de celui-ci avec une dioxothia- zolidine de formule: h]I'-Hz >-,=0 ji dans laquelle le symbole est tel que défini plus hautr ou un sel de celle-ci, (2) déshydratation d'un amide de formule: R-A1k-CONIH-r ? , Nil (IV) dans laquelle les symboles sont tels que définis plus haut, ou d'un sel de celui-ci, (3) déshydrogénation d'une azométhine de formule: R-Alk--CH=N-N =0 HO- iS Nl(V) dans laquelle les symboles sont tels que définis plus haut, ou d'un sel de celle-ci. Parmi les composés (I) de la présente invention, on peut également préparer un composé oléfinique de formule: N CH I 0= R- A NH ( I - b) o dans laquelle les symboles sont tels que définis plus haut, en faisant réagir un aldéhyde de formule: R-Alk-0 VI) dans laquelle les symboles sont tels que définis plus haut, ou un sel de celui-ci, avec la 2,4-dioxothiazo- lidine ou un sel de celle-ci. D'un autre côté, le composé de formule: RA ( I- a on 0)N H dans laquelle les symboles sont tels que définis plus haut, peut être préparé par hydrolyse d'un composé imino de formule: R - A l k - ( dans laquelle les symboles sont tels que définis plus haut, ou un sel de celui-ci ou par réduction du com- posé (I-b) ou d'un sel de celui-ci. Le composé de départ (II) dans lequel Y est un 2 6 1 2 5 1 6 atome d'oxygène, et les composés de départ (III) à (V) et (VII), le composé (I-b) et la 2,4-dioxothiazolidine, peuvent, si besoin est, être utilisés pour les réactions ci-dessus sous la forme d'un sel d'acide minéral (par exemple un chlorhydrate), d'un sel de métal alcalin, d'un sel de métal alcalino-terreux. Le composé de départ (II) dans lequel Y est un groupe imino et le composé de départ (VI) peuvent, si cela est requis, être utilisés pour la réaction ci-dessus sous la forme d'un sel avec un acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique). Lorsque le groupe Y est un atome d'oxygène, la condensation du composé de départ (II) ou d'un sel de celui-ci et de la dioxothiazolidine (III) ou d'un sel de celle-ci peut être effectuée en présence ou en l'absence d'un agent de condensation. Des exemples préférés de résidu réactif (R1) comprennent des atomes d'halogène comme des atomes de chlore ou de brome. Un polyphosphate de triméthylsilyle, un poly- phosphate d'éthyle et similaires sont de préférence utilisés comme agent de condensation. Si besoin est, la réaction peut être effectuée dans un solvant inerte comme le dichlorobenzène, le dichlorométhane, le tétra- hydrofuranne, le benzène ou le toluène. D'un autre côté, lorsque le groupe Y est un groupe imino, la condensation du composé de départ (II) ou d'un sel de celui-ci et du composé (III) peut être conduite dans un solvant. Le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'éthanol ou le méthanol sont convenables comme solvant. L'une ou l'autre de ces réactions peut être effectuée entre 40 et 260C. La déshydratation de l'amide (IV) ou d'un sel de celui-ci peut être conduite en présence ou en l'absence d'un acide ou d'un agent de déshydratation. Il est préférable d'effectuer la réaction dans un solvant inerte tel que ceux qui sont mentionnés plus haut; mais, si la réaction est réalisée en l'absence de 2 6 1 25 16 l'acide ou de l'agent de déshydratation, il n'est pas toujours nécessaire d'utiliser un solvant. Les exemples préférés d'agent et d'acide de déshydratation com- prennent le chlorure de phosphoryle, le chlorure de thionyle, un polyphosphate de triméthylsilyle, un polyphosphate d'éthyle, l'acide ptoluènesulfonique et similaires. Il est préférable d'effectuer la réaction entre 50 et 250'C. La déshydrogénation de l'azométhine (V) ou d'un sel de celle-ci peut être effectuée en présence d'un agent de déshydrogénation. Des exemples d'un tel agent de déshydrogénation comprennent le tétraacétate de plomb, le peroxyde de nickel et similaires. Il est préférable d'effectuer la réaction entre 0 et 100'C dans un solvant comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le benzène, le toluène, l'eau, l'acétate d'éthyle, l'acide acétique, la pyridine et leurs mélanges. La réaction de l'aldéhyde (VI) ou d'un sel de celui-ci avec la 2,4dioxothiazolidine ou un sel de celle-ci peut être effectuée en présence ou en l'absence d'une base. La Pipéridine, la pyridine, une tri(alkyle inférieur)amine, l'hydrure de sodium, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le lithium diisopropyl- amide, etc, peuvent être utilisés comme base. Le solvant qui est utilisé dans la condensation du composé (II) dans lequel Y est un groupe imino peut être utilisé dans cette réaction. Il est préférable de travailler entre 0 et 150'C. L'hydrolyse du composé imino (VII) ou d'un sel de celui-ci peut être effectuée dans un solvant inerte de façon classique. Par exemple, cette hydrolyse est de préférence effectuée par traitement du composé (VII) avec un acide comme l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide iodhydrique, l'acide p-toluène- sulfonique, l'acide trifluoroacétique, l'acide méthanesulfonique et similaires. On préfère également travailler entre 50 et 150C. D'un autre côté, la réduction d'un composé oléfinique (I-b) ou d'un sel de celui-ci peut être effectuée en présence d'un catalyseur dans une atmosphère d'hydrogène. On peut utiliser comme catalyseur du palladium sur carbone, du palladium, de l'oxyde de platine ou du nickel Raney. Il est préférable de travailler entre 10 et 80'C. Dans ces réactions d'hydrolyse et de réduction, on peut utiliser comme solvant du dioxanne, du tétra- hydrofuranne, de l'éthanol, du méthanol, de l'éther monométhylique d'éthylèneglycol, de l'acide acétique et leurs mélanges. Concomitament, le dérivé de benzoxazole (I) de l'invention dans lequel Alk est un groupe alkylène in- férieur substitué avec un groupe oxo peut être converti en dérivé de benzoxazole (I) correspondant dans lequel Alk est un groupe hydroxyalkylène inférieur. Cette conversion est effectuée par réduction du premier dérivé avec un agent réducteur comme le borohydrure de sodium entre O et 100'C dans un solvant inerte, comme le mé- thanol, l'éthanol, le tétrahydrofuranne et un mélange de ceux-ci. D'un autre côté, le dérivé de benzoxazole (I) dans lequel R est un groupe alkyl(inférieur)sulfinyl- ou alkyl(inférieur)sulfonylphényle peut être obtenu par oxydation du dérivé de benzoxazole (I) dans lequel R est un groupe alkyl(inférieur)thiophényle. Cette oxydation est de préférence effectuée par traitement avec un agent oxydant comme l'acide m-chloroperbenzoique, l'acide per- benzoique ou l'acide peracétique entre -70 et 100'C dans un solvant inerte, comme un alkanol inférieur, le chlo- rure de méthylène, le chloroforme, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'eau et leurs mélanges. Dans une variante, le dérivé de benzoxazole (I) dans lequel R est un groupe hydroxyphényle peut être obtenu par débenzylation du 2 6 1 2 5 1 6 dérivé de benzoxazole (I) dans lequel R est le groupe benzyloxyphényle. Cette débenzylation est de préférence effectuée par traitement avec un acide comme l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique entre 0 et 100'C dans un solvant inerte comme l'acide acétique. Le dérivé de benzoxazole (I) de la présente invention et un sel de celui-ci manifestent une puis- sante activité hypoglycémique et ils sont utiles pour le traitement et/ou la prophylaxie du diabète, en particu- lier pour le traitement de malades souffrant de diabète non-insulinodépendant. Cet effet thérapeutique du composé (I) repose sur l'élévation de la sensibilité à l'insuline dans les cellules et, à la différence des agents anti-diabétiques connus, le composé de l'inven- tion est avantageux en ce qu'il peut être utilisé en tant qu'agent antidiabétique sans affecter des malades ayant un taux de glucose sanguin normal. De plus, la toxicité du dérivé de benzoxazole (I) de la présente invention est faible. Par exemple, lorsque l'on a administré oralement à des souris du 5-[(2,4-dioxo- thiazolidin-5-yl)méthyl]-2-[(2-phénylthiazol-4-yl)mé- thyl]benzoxazole à une dose de 100 mg/kg (suspension dans du CMC), on n'a observé aucune mort de souris pendant une période de 72 heures. Le dérivé de benzoxazole (I) peut être utilisé pour un usage pharmaceutique soit sous la forme libre, soit sous la forme d'un sel. Des sels convenables du composé (I) à usage pharmaceutique comprennent par exemple des sels acceptables du point de vue pharma- ceutique comme un sel de métal alcalin (par exemple le sel de sodium, le sel de potassium), un sel de métal alcalino-terreux (par exemple le sel de calcium, le sel de magnésium), et des sels d'addition acides (chlorhy- drate ou sulfate). Ce sel peut être obtenu par traite- ment du composé (I) avec une quantité stoechiométrique- ment équimolaire de l'acide ou de la base de façon classique. Le composé (I) et un sel de celui-ci peuvent être administrés par voie orale ou parentérale et ils peuvent être aussi utilisés sous la forme d'une préparation pharmaceutique contenant le composé en mélange avec des excipients pharmaceutiques convenables pour l'administration orale ou parentérale. Les préparations pharmaceutiques peuvent être sous forme solide, comme des comprimés, des capsules ou des suppositoires, ou sous forme liquide comme des solutions, des suspensions ou des émulsions. De plus, lorsqu'elle est administrée par voie parentérale, la préparation pharmaceutique peut être utilisée sous forme d'injection. La dose du composé (I) ou d'un sel de celui-ci peut varier en fonction de l'âge, de l'état et du poids corporel des malades, de la nature et de la gravité des maladies à traiter et du mode d'administration, etc, mais elle peut généralement être d'environ 0,005 à environ 100 mg/kg, de préférence d'environ 0,01 à en- viron 10 mg/kg et par jour. Tous les composés de départ (III) à (VII) de l'invention sont nouveaux. Parmi ceux-ci, la dioxothia- zolidine (III) dans laquelle le groupe -' Y =_= HO il et ensuite nitration du produit avec de l'acide nitrique concentré, puis réduction avec un agent réducteur comme l'hypophosphite de sodium en présence d'un catalyseur comme le palladium sur carbone entre 0 et 100'C. D'un autre côté, la dioxothiazolidine (III) dans laquelle le groupe est un groupe de formule: -CH= peut être préparée par condensation du 4-hydroxy-3-nitrobenzal- déhyde ou du 3-hydroxy-4-nitrobenzaldéhyde avec de la 2,4dioxothiazolidine en présence d'une base (par exem- ple la pipéridine), et ensuite traitement du produit avec un agent réducteur (par exemple hypophosphite de sodium) en présence d'un catalyseur (par exemple du palladium sur carbone). L'amide (IV) peut être préparé par condensation de la dioxothiazolidine (III) et du composé (II) dans des conditions douces, par exemple en présence d'un agent de condensation tel que le dicyclo- hexylcarbodiimide. L'azométhine (V) peut être préparée par condensation du composé depormule: R-Alk-CHO dans laquelle les symboles sont tels que définis plus haut, ou d'un sel de celui-ci avec la dioxothiazolidine (III) en présence ou en l'absence d'un catalyseur (par exemple l'acide chlorhydrique). L'aldéhyde (VI) peut être préparé par déshydratation du composé de formule: R-AI k-CONH- - CIIO dans laquelle les symboles sont tels que définis plus haut, ou d'un sel de celui-ci, dans les conditions de déshydratation décrites pour le composé (IV). De plus, le composé imino (VII) ou un sel de celui-ci peut être préparé par diazotation de l'aniline de formule: R-Alk ( N) dans laquelle les symboles sont tels que définis plus haut, ou d'un sel de celle-ci en présence d'un halogénure d'hydrogène, réaction du produit avec de l'acrylate de méthyle en présence d'un catalyseur de cuivre (par exemple oxyde de cuivre(I)), puis réaction du produit avec de la thiourée en présence d'une base comme l'acétate de sodium. Expérience On a utilisé des souris génétiquement obèses et diabétiques, KK-Ay (Tokyo Laboratory Animals Science Corp., Tokyo, Japon; de 1,5 à 11 mois). Les souris ont été réparties en groupes de 4 souris ayant un taux de glucose sanguin et un poids corporel pratiquement égal en moyenne après avoir été nourries avec un aliment en poudre (CE-2, Clea Japan Inc., Tokyo, Japon). Les souris ont reçu ad libitum pendant 5 jours l'aliment en poudre contenant 0,5 mg % du composé d'essai. Du sang a été prélevé au bout de la queue 5 jours plus tard. Le glu- cose sanguin a été déterminé de façon enzymatique. L'activité hypoglycémique du composé d'essai a été calculée de la façon suivante: taux de glucose sanguin du groupe traité (1) x100 taux de glucose sanguin du groupe non traité Les résultats sont indiqués dans le tableau 1. TABLEAU 1 Composés d'essai Activité hypogly- cémique -[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)méthyl]-2- [(2-phénylthiazol-4-yl) méthyl)benzoxazole 63 % 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)méthyl]-2- [(2-phényloxazol-4-yl)méthyl)benzoxazole 52 % -[(2,4-dioxothiazolidin-5yl)méthyl]-2- [(5-méthyl-2-cyclohexyloxazol-4-yl)méthyl] 49 %. benzoxazole -[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)méthyl]-2- [(5-méthyl-2phényloxazol-4-yl)méthyl] 58 % benzoxazole _ f Exemple 1 (1) Un mélange de 1,76 g de nitrite de sodium dans 5 ml d'eau est ajouté goutte à goutte tout en étant refroidi par de la glace à un mélange de 4, 87 g de -amino-2-phénylbenzoxazole, 6 ml d'acide chlorhydrique concentré et 50 ml d'acétone. Le mélange est agité à la même température pendant 10 minutes, puis additionné de 12,1 g d'acrylate de méthyle. 150 mg d'oxyde de cui- vre(I) sont ajoutés peu à peu au mélange à 40C. Après arrêt du dégagement de l'azote gazeux, le mélange est conservé à 35'C pendant 20 minutes. De l'eau est ajoutée et le mélange aqueux est extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé à l'eau, séché et évaporé pour chasser le solvant. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant i chloroforme), et fournit 5,13 g de 3-(2-phénylbenzo- xazol-5-yl)-2-chloropropionate de méthyle, sous forme d'une huile brun pâle. pur IR vmax (cm 1):1740 (2) Un mélange de 5,13 g du produit obtenu plus haut, 2,30 g de thiourée, 1,50 g d'acétate de sodium et 35 ml d'éther monométhylique d'éthylèneglycol est chauffé à 100'C pendant 8 heures. Le solvant est chassé par distillation et de l'eau et du n-hexane sont ajoutés au résidu. Les cristaux précipités sont collectés par filtration, lavés et séchés, fournissant 4,35 g de 5-[(2-imino-4-oxothiazolidin-5-yl)méthyl3-2-phénylbenzo- xazole sous forme de poudre incolore. P.f. 281 à 283'C (décomp.) (3) 3,18 g du produit obtenu ci-dessus sont dissous dans 50 ml d'éther monométhylique d'éthylène- glycol, puis 2,05 g d'acide toluènesulfonique mono- hydraté et 6 ml d'eau sont ajoutés. Après chauffage du mélange à reflux pendant 1 heure et 45 minutes, le solvant est chassé par distillation. De l'eau est ajoutée au résidu et la solution est extraite avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé, séché et évaporé pour éliminer le solvant. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant; chloroforme: méthanol = 20: 1), donnant 1,83 g de 5- [(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)méthyl]-2-phénylbenzoxazole. P.f. 192 à 194'C Masse (m/e): 324(M+) Nujol -1 IR vmax (cm): 3180, 1745, 1680 Exemples 2 à 4 Les composés de départ correspondants sont traités selon la procédure décrite dans l'exemple 1 pour donner les composés indiqués dans le tableau 2. TABLEAU 2 N NH" R-Alk H R- Alk > 0S t N' R-Alk- P.f. 107 à 110'C 2 /CHs Masse (m/e): 344(M+) IR*: 1770, 1685 i ' P.f. 209 à 212'C 3 i C.l- -Masse (m/e): 358, 360(M+) -- IR*: 1760, 1740, 1700, 1685 1 P.f. 219 à 222'C 4! /-CH=CH Masse (m/e): 350(M+) i IR*: 1740, 1680 * Nujol IR vmax (cm 1)(identique dans les exemples suivants). Max Exemple 5 (1) Une solution contenant 2,38 g de chlorure de 2-phényl-4-thiazoleacétyle dans 10 ml de tétrahydrofu- ranne est ajoutée goutte à goutte à OC à un mélange de 3,10 g de 5-(3-amino-4-hydroxybenzyl)-2,4-dioxothiazoli- dine, 3,63 g de N,N-diméthylaniline, 25 ml de tétrahy- drofuranne et 5 ml de diméthylformamide, et le mélange est agité à la température ambiante pendant 20 minutes. Après la réaction, le mélange est versé dans de l'eau et extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé, séché et évaporé pour enlever le solvant. Le résidu est cristallisé avec de l'acétate d'éthyle, et fournit 3,35 g de N-[5-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)méthyl-2)-hy- droxyphényl]-2-phénylthiazole-4-acétamide. Rendement: 76 % P.f. 227 à 229'C (décomp.) Masse (m/e): 439(M +), 202 Nujol IR vmx (cm-1): 1740, 1690, 1670 Max (2) On ajoute 1,5 g du produit obtenu plus haut à une solution de polyphosphate de triméthylsilyle préparée à partir de 3,2 g de pentoxyde de phosphore, 6,6 ml d'hexaméthyldisoloxane, et 12,5 ml de 1,2-di- chloroéthane. Le mélange est chauffé à 100'C pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est séché et évaporé pour éliminer le solvant. Le résidu est recristallisé à partir du méthanol, donnant 880 mg de 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)méthyl]-2-[(2-phényl- 1,3-thiazol-4-yl)méthyl]benzoxazole. Rendement: 61 % P.f. 86 à 89'C Masse (m/e): 421(M+),305 Nujol -1 IR Vmax (cm): 1750, 1690 Exemple 6 (1) Un mélange de 2,03 g d'acide 2-phényl-4-oxa- zoleacétique, 2,38 g de 5-(3-amino-4-hydroxybenzyl)-2,4- dioxothiazolidine, 2,06 g de dicyclohexylcarbodiimide, 2 ml de diméthylformamide et 20 ml de tétrahydrofuranne est agité à la température ambiante pendant 18 heures. Après la réaction, les matières insolubles sont élimi- nées par filtration. Le filtrat est versé dans de l'eau glacée et la solution est extraite avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé à l'eau, séché et évaporé pour éliminer le solvant. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant; chloroforme: méthanol = 10: 1), donnant 2,83 g de N-[5-(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)méthyl-2-hydroxyphényl]- 2-phényloxazole-4-acétamide. Rendement: 67 % P.f. 197,5 à 199,5'C Masse (m/e): 423(M +), 186 Nujol -1 IR vma (cm): 1740, 1690, 1670 max (2) 635 mg du produit obtenu plus haut sont chauffés à 230'C pendant 40 minutes. Après refroidisse- ment, le produit de réaction est purifié par chromato- graphie sur colonne de gel de silice (solvant; chloro- forme: méthanol = 10: 1), et recristallisé à partir d'acétonitrile, donnant 383 mg de 5-[(2,4-dioxothiazo- lidin-5-yl-méthyl]-2-[(2-phényl-1,3-oxazol-4-yl)méthyl]- benzoxazole. Rendement: 63 % P.f. 174 à 177,5C Masse (m/e): 405(M+), 289 Nujol -1 IR vmax (cm): 1730, 1710 max Exemples 7 à 30 Les composés de départ correspondants sont traités selon la procédure qui est décrite dans l'exem- pie 5-(1) et (2) ou 6-(1) et (2) pour donner les com- posés indiqués dans le tableau 3. TABLEAU 3 R-Alk-CR' + NH'2 - =0 IliH ii-- NH y (0) (N') R-Alk-CONH-r--1 --. =0 HO- NH (IV') 0 R-AIk- / =0 L' ^, h'' {I" (I') o (o Y est l'atome d'oxygène, R1 est l'atome d'hydrogène et le groupe,est le groupe méthylène). Ex. [Composé (I') Propriétés ----- --------------- N' R-Alk- I.N P.f. 167,5 à 168'C 7 J I Masse (m/e): 359(M+) Cl[: S IR*: 1740, 1700 P.f. 239 à 242'C 8 hl 1l | Masse (m/e): 407(M+), 291 3S/ gIR*: 1740, 1690P.f. 158 à 159'C 9 -lzMasse (m/e): 338(M+), 222 cOil z- IR*: 1750, 1690 P.f. 177 à 180'C Masse (m/e): 339(M+), 223 NN Ci[Z- IR*: 1730, 1700 P.f. 86 à 89'C il L __IR*: 1750, 1690 P.f. 79,5 à 81,0OC 12 OCH3 Masse (m/e): 368(M+) IRt: 1760, 1745, 1700 /C]{z- P.f. 217 à 218'C 13 (C3)zN- -CII2- Masse (m/e): 381(M+) (C[Il) z N - \-C[[. IR*: 1745, 1680 P.f. 162 à 163C (14(- CH Masse (m/e): 409(M+) (C H'),- -CH,- IR*: 1760, 1700 P.f. 229 à 232'C [CHZ Masse (m/e): 407(M+) IR*: 1750, 1690 P.f. 205 à 208'C 16 C N - CH2 Masse (m/e): 421 (M+) NP C Hz - C IR*: 1750, 1690 P.f. 213 à 215'C 17 0 N- T Masse (m/e): 324(M+) ;/ - -_/____jIR*: 1760, 1740, 1700 ! f P.f. 161 à 171'C 18 (CH3)zN- Masse (m/e): 381(M+) 18-CHz- m l IR*: 1745, 1705 Poudre jaune pâle 19 CN S Masse (m/e): 421(M+) c-CHz- i IR*: 1750,1700 P.f. 183 à 186C 20 Masse (m/e): 418(M+) OCH3 IR*: 1750, 1700 * P.f. 201 à 202C t 21 Masse (m/e): 402(M+ CH3 IR*: 1735, 1700 tP.f. 153 à 155'C 22 CH30CO- CH Masse (m/e): 396(M+) C0C_\_H iIR*: 1740, 1725, 1705 _! I _ P.f. 165 à 167'C 23 CzH Masse (m/e): 367(M+) Na H z- IR*: 1770, 1740, 1700 P.f. 180 à 183'C 24 c3 -C - GMasse (m/e): 348(M+) IR*: 2220, 1750, 1690 P.f. 129 à 132C C- -(H2) Masse (m/e): 402, 400(M+) el (CH,), IR*: 1755, 1730, 1690 CH3 P.f. 154 à 156'C 26 Masse (m/e): 402, 400(M) C]1- -C- Cl- IR*: 1755, 1730, 1690, 1670 CH3 IP.f. 183 à 184'C 27 NOz Masse (m/e): 433(M+) f CHz- IR*: 1745, 1705 P.f. 158 à 160'C 28 Masse (m/e): 378(M+) CHz- IR*: 1750, 1730, 1690 P.f. 251,5 à 254'C 29 CHz- Masse (m/e): 389(M+) H-N IR*: 1740, 1695 P.f. 208 à 210'C 30 O N 0 IR*: 1740, 1700 II __ _ _.__ _ _ _.__ _ --- Exemple 31 Un mélange de 4,0 g de pentoxyde de phosphore, ml d'hexaméthyldisiloxane et de 20 ml de 1,2-dichlo- robenzène est chauffé à reflux pendant 5 minutes pour donner une solution de polyphosphate de triméthylsilyle. Ensuite, on y ajoute 1,52 g d'acide 2-phényl-5-méthyl-4- oxazoléacétique et 2,17 g de 5-(3-amino-4-hydroxybenzyl) -2,4dioxothiazolidine et chauffe le mélange à 150C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée et extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé à l'eau, séché et évaporé pour éli- miner le solvant. Le résidu est purifié par chromato- graphie sur colonne de gel de silice (solvant; chloro- forme: méthanol = 100: 1), et recristallisé à partir- d'un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane, four- nissant 1,99 g de 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)méthyl]- 2-[(2-phényl-5-méthyl-1,3-oxazol-4-yl)méthyl]benzoxazole Rendement: 68 % P.f. 175 à 178'C Masse (m/e): 419(M +), 348, 303 Nujol IR Vmax (cm1): 1745, 1700, 1640 Exemples 32 à 72 Les composés de départ correspondants sont traités selon la procédure décrite dans l'exemple 31 pour donner les composés indiqués dans le tableau 4. TABLEAU 4 R-Alk-CR' + NHz- 0= Il y Il (51) R-Alk NH (I') O (Partie 1)(o Y est l'atome d'oxygène, R est l'atome d'hydrogène et le groupe est le groupe méthylène). EXi. Composé (I') Propriétés - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - N' R-Alk- N P.f. 86 à 89C 32 I Masse (m/e):427(M),372,359 I IR*: 1770, 1690 N P.f. 146 à 148'C 33 0 CH Masse (m/e): 425(M+) HW IR*: 1760, 1680 N4 *)P.f. 288 à 289'C 34 1 j _Masse (m/e): 480(M+), 458 t CH3 S/ IR*: 1740, 1700 P.f. 177 à 179'C 36 N Masse (m/e): 357(M) CH3 0 H3 IR*: 1770, 1740, 1700 P.f. 183 à 186'C 37 F__- CHz- Masse (m/e): 356(M) IR*: 1740, 1690 |W)OLL; 'O/LL: *SH 3 N)bLD8ú 'l'Ll (+W)9(ú ZLEú: (a/l) assieú D.9L úL ''ad OOLL 'O*LL: *HI/ (+N)OL) '8 0E'90Z:(./\)).ssON D.LS'. e ú19 'd a W)ú9ú O 069L 'OSL[: *I (+W)8+ú 9oú: (a/u)Z -H3H D.8L B SL a j ci 069L'OELL'OL:HI (+W)9ú8: (a/m) assew- C1-\_ 1Ot D.úBL '0L'J'd O OLLL '09LL '09LL: HII (+)89ú: (a/m)assz z 6 ú D.E9L e 0ú 'a'd r OLLL 'OúLL OS9LI: UIZ +W)8ú(a/m) assewH"CH 3 8E D.9L. e- Et; a 2 9 P.f. 170,5 à 172'C 46-CHMasse (m/e): 372, 374(M+) -CH- Cr IR*: 1745, 1700 C P.f. 194 à 197C 47 j.- %CH:. Masse (m/e): 414(M) IR*: 1745, 1680 C ll2 P.f. 150 à 152,5C 48 Masse (m/e): 388(M+) j - - IR': 1745, 1690 P.f. 208,5 à 210,5'C 49 CHz Masse (m/e): 388(M+) IR*: 1745, 1680 Cj Poudre incolore 50 c _/\_CI (C j3) Masse (m/e): 388, 386(M+ IR*: 1750, 1690 Poudre incolore 51 |Masse (m/e): 420(M+) IR*: 1750, 1695 Poudre incolore 52 Masse (m/e): 414(M+) IR*: 1750, 1690 P.f. 175 à 178-C 53 Masse (m/e): 428(M+) IR*: 1740, 1690 Poudre incolore 54 r- Masse (m/e): 416, 414(M) C -\-C-Cli2- IR*: 1750, 1695 P.f. 137 à 140'C C\b-C1Masse (m/e): 368(M) --0 Cl3IR*: 1745, 1705 CH130 IP.f. 165 à 168'C 56 CzllsO_/ _ -Clz_ Masse (m/e): 382(M) IR*: 1745, 1705 i P.f. 155 à 157'C 57 i C 9 i Masse (m/e): 410(M+) |-! IR*: 1750, 1690 P.f. 122 à 123'C C58-0- j>CH2 Masse (m/e): 430(M+) jIR*: 1745, 1690 P.f. 138 à 141'C 59 - CH _ CHz Masse (m/e): 444(M+ IR*: 1745, 1685 P.f. 163 à 166'C CH30- / -CH2- Masse (m/e): 398(M+) CH30 IR*: 1745, 1700 CH30 P.f. 190 à 193'C 61, \ Masse (m/e): 428(M+) CH30 __y-CHZ- IR*: 1750, 1700 CH30 P.f. 183 à 185'C 62 E-/ O -CH,2- Masse (m/e): 403(M+) IR*: 1750, 1700 N(C2H)2 mousse 63 - Masse (m/e): 409(M+) _-CHz- IR*: 1750, 1700 CH 2- P.f. 203 à 205,5'C 64 -Masse (m/e): 418(M) CH30 fIR*: 1750, 1690 --- CH- P.f. 225,5 à 227,5C Masse (m/e): 402(M) 2CH3 IIR*: 1745, 1685 / "CIl P.f. 214 à 216'C 66 -s- H Masse (m/e): 424, 422(M) Ci IR*: 1750, 1680 P.f. 144 à 147C 67 CH3S- ci Masse (m/e): 384(M+) IR*: 1740, 1700 P.f. 159 à 162'C 68 (CH)C- \\CH Masse (m/e): 394(M+) IR*: 1760, 1740, 1700 P.f. 188 à 189'C 69 - Masse (m/e): 352(M) IR*: 1740, 1710, 1680 (Partie 2)(o Y est l'atome d'oxygène, R est l'atome d'hydrogène et le groupe%,. est le groupe méthine). Ex. Composé (I') Propriétés - - - - - - - - - N' R-Alk- N WI P.f. 261,5 à 263-C 70 Masse (m/e): 417(M+) tl UCH3 IR*: 1740, 1720, 1700 N P.f. 221 à 222,5'C 71 S!Masse (m/e): 419(M+) IU IR*: 1740, 1705 P.f. 218 à 219,5-C 72 Cl CH Masse (m/e): 372, 370(M+) \__ z IR*: 1735, 1705 Note): *) sel de sodium. Exemple 73 Un mélange de 500 mg de 5-(3-amino-4-hydroxy- benzyl)-2,4-dioxothiazolidine, 405 mg de 2-phényl-4- formylthiazole et 30 ml d'éthanol est chauffé à reflux pendant 20 minutes, puis le solvant est chassé par dis- tillation. On dissout 840 mg de 4-(2,4-dioxothiazolidin- -yl)méthyl-2-[(phénylthiazol-4-yl)méthylidène]aminophé- nol obtenu comme produit brut dans 40 ml de benzène et on ajoute 1,26 g de tétraacétate de plomb. Après 15 mi- nutes d'agitation du mélange à la température ambiante, le solvant est chassé par distillation. De l'acétate d'éthyle et de l'eau sont ajoutés au résidu, et la couche d'acétate d'éthyle est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour chasser le solvant. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (sol- vant; chloroforme: méthanol = 100: 1), donnant 400 mg de 5-[(2,4dioxothiazolidin-5-yl)méthyl]-2-(2-phényl-1,3 -thiazol-4-yl)benzoxazole. Les données de masse et IR de ce produit sont identiques à celles du produit obtenu dans l'exemple 8. Exemple 74 (1) 9,47 g de N-(5-amino-2-hydroxyphényl)-2-(4- chlorophényl)acétamide sont traités selon la procédure dans l'exemple 1-(1) à (3) pour donner 5,64 g de N-[5- (2,4-dioxothiazolidin-5-yl)méthyl-2-hydroxyphényl]-2-(4- chlorophényl)acétamide sous forme de poudre jaune pâle. P.f. 207 à 209'C Masse (m/e): 392, 390(M) Nujol IR v (cm1) 1750, 1720 max (2) 5,64 g du produit obtenu plus haut sont chauffés à 220C pendant 50 minutes. Après refroidisse- ment, les produits sont purifiés par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant; chloroforme: mé- thanol = 50: 1), et recristallisés dans l'éther, don- nant 4,0 g de 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)méthyl]-2- (4-chlorobenzyl)benzoxazole. P.f. 169,5 à 170,5'C Masse (m/e): 374, 372(M) Nujol IR vmax (cm): 1750, 1690 Exemple 75 Du N-(5-amino-2-hydroxyphényl)-4-hydroxy-3,5-di- (ter.-butyl)benzamide est traité selon la procédure décrite dans l'exemple 74 pour donner du 5-[(2,4-dioxo- thiazolidin-5-yl)méthyl]-2-[4-hydroxy-3,5-di(ter.-butyl) phényl] benzoxazole. P.f. 213 à 216'C Masse (m/e): 452(M+) Nujol -1 IR Vmax (cm): 1750, 1700 Exemple 76 Du N-(4-amino-2-hydroxyphényl)-2-(4-chlorophé- nyl)acétamide est traité selon la procédure décrite dans l'exemple 74 pour donner du 6-[(2,4-dioxothiazolidin-5- yl)méthyl]-2-[4-chlorobenzyl)benzoxazole. P.f. 219,5 à 220,5'C Masse (m/e) : 374, 372(M+) Nujol -1 IR v (cm): 1745, 1695 max Exemple 77 3,48 g de 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)méthyl]- 2-(4-nitrobenzyl)benzoxazole sont dissous dans un mé- lange de 70 ml de tétrahydrofuranne et de 70 ml de mé- thanol, et additionnés de 2,5 g de palladium à 10 % sur du carbone. Le mélange est soumis à une hydrogénation catalytique dans une atmosphère d'hydrogène gazeux à la pression atmosphérique. Les matières insolubles sont éliminées par filtration et le filtrat est condensé. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (solvant; chloroforme: méthanol =20: 1) et recristallisé dans de l'acétate d'éthyle donnant 1,86 g de 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)méthyl]-2-(4- aminobenzyl)benzoxazole. P.f. 180 à 183'C Masse (m/e): 353(M+) Nujol -1 IR v (cm): 1735, 1700 max Exemple 78 Un mélange de 0,99 g de 5-[(2,4-dioxothiazolidin -5-yl)méthyl]-2-(4-aminobenzyl)benzoxazole, 2 ml d'anhy- dride acétique et 10 ml de pyridine est agité à la température ambiante pendant une nuit. On ajoute de on l'acide chlorhydriqueà 10 % et/extrait la solution avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est lavé à l'eau, séché et évaporé pour éliminer le solvant.' Le résidu est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle, fournissant 0,56 g de 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl) méthyl]-2-(4-acé tamidobenzyl)benzoxazole. P.f. 233 à 236'C Masse (m/e): 395(M) Nujol -i IR vmax (cm): 1745, 1690 max Exemple 79 Un mélange de 1,0 g de 5-[(2,4-dioxothiazolidin- -yl)méthyl]-2-(4-méthylthiobenzyl)benzoxazole, 0,58 g d'acide mchloroperbenzoique à 80 % et 25 ml de chlorure de méthylène est agité à la température ambiante pendant minutes. Le solvant est chassé par distillation et de l'acétate d'éthyle est ajouté au résidu. La solution d'acétate d'éthyle est lavée, séchée et évaporée pour chasser le solvant. Le résidu est purifié par chromato- graphie sur colonne de gel de silice (solvant; chloro- forme: méthanol = 20: 1), donnant 0,67 g de 5-[(2,4- dioxothiazolidin-5-yl)méthyl]-2-(4-méthylsulfinylbenzyl) benzoxazole sous forme de mousse incolore. Rendement: 64 % Masse (m/e): 400(M) Nujol IR v (cm1) 1750, 1690 Max Exemple 80 Un mélange de 1,2 g de 5-[(2,4-dioxothiazolidin- -yl)méthyl]-2-(4-méthylthiobenzyl)benzoxazole, 2,1 g d'acide mchloroperbenzoique à 80 % et 30 ml de chlorure de méthylène est agité à la température ambiante pendant 20 minutes. Le mélange réactionnel est traité selon la procédure décrite dans l'exemple 79 et recristallisé à partir d'un mélange de tétrahydrofuranne et de n-hexane, donnant 1,2 g de 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)méthyl]- 2-(4-méthylsulfonylbenzyl)benzoxazole sous forme de poudre incolore. Rendement: 69 % P.f. 168 à 169'C Exemple 81 On dissout 1,3 g de 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5- yl)méthyl]-2-(benzoyl)benzoxazole dans un mélange de ml de méthanol et de 6 ml de tétrahydrofuranne et on y ajoute 0,14 g de borohydrure de sodium. De l'eau est ajoutée après 5 minutes d'agitation du mélange à la température ambiante. La solution est extraite avec de l'acétate d'éthyle et l'extrait est évaporé pour éli- miner le solvant. Le résidu est recristallisé dans de l'éther, donnant 0,64 g de 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5- yl)méthyl]-2-(=-hydroxybenzyl)benzoxazole sous forme de cristaux incolores. P.f. 210 à 212'C (décomp.) Exemple 82 Un mélange de 0,95 g de 5-[(2,4-dioxothiazoli- din-5-yl)méthyl]-2-(4-benzyloxybenzyl)benzoxazole, 10 ml d'une solution d'acide bromhydrique à 25 % dans l'acide acétique et 10 ml d'acide acétique est agité à la température ambiante pendant une nuit. Le mélange réac- tionnel est additionné d'acétate d'éthyle et d'eau. La couche d'acétate d'éthyle est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour éliminer le solvant. Le résidu est cris- tallisé avec du n-hexane et recristallisé.à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane, fournissant 0,42 g de 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5-yl)méthyl]-2-(4-hy- droxybenzyl)benzoxazole sous forme d'aiguilles inco- lores. Rendement: 55 % P.f. 201 à 204'C Masse (m/e): 354(M+) Nujol IR vmax (cm): 3340, 1730, 1690 max Exemple 83 (1) De la 5-(3-aminino-4-hydroxybenzyl)-2,4-dioxo- thiazolidine et du chlorure de 4-(N,N-diméthylamino)phé- nylacétyle, préparé à partir d'acide 4-(N,N-diméthylami- no)phénylacétique et de chlorure d'oxalyle sont traités selon la procédure décrite dans l'exemple 5-(1) pour donner du N-[5-(2,4dioxothiazolidin-5-yl)méthyl-2-hydro xyphényl]-2-(4-diméthylaminophényl) acétamide. P.f. 215,5 à 217,5'C (2) Un mélange de 6,0 g du produit obtenu plus haut, 0,3 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté et ml de diméthylaniline est chauffé à reflux pendant 1,5 heure. Après refroidissement, les cristaux préci- pités sont collectés par filtration. Les cristaux sont lavés et recristallisés à partir d'un mélange de tétra- hydrofuranne et de méthanol, donnant 4,9 g de 5-[(2,4- dioxothiazolidin-5-yl)méthyl]-2-(4-diméthylaminobenzyl)- benzoxazole. Rendement: 78 % P.f. 217 à 218C [Préparation des composés de départ] Préparation 1 (1) Une solution de 6,16 g de 2-amino-4-nitro- phénol et de 4,77 g de benzaldéhyde dans l'éthanol est chauffée à reflux. La solution de réaction est condensée et refroidie. Les précipités cristallins sont collectés par filtration pour donner le 2-benzylidèneamino-4-ni- trophénol. 15,5 g de tétraacétate de plomb sont ajoutés à une suspension benzénique du produit obtenu plus haut et le mélange est agité. Les matières insolubles sont éliminées par filtration après la réaction. Le filtrat est lavé et condensé. Le résidu est purifié par chroma- tographie sur colonne de gel de silice et recristallisé à partir de l'éthanol, fournissant 5,08 g de 5-nitro-2- phénylbenzoxazole. P.f. 169 à 171,5-C (2) 3 g de palladium à 10 % sur du carbone sont ajoutés à une solution dans l'acide acétique de 8,85 g du produit obtenu plus haut, et le mélange est soumis à une hydrogénation catalytique dans une atmos.phère d'hydrogène. Les matières insolubles sont éliminées par filtration et le filtrat est condensé. Le résidu est recristallisé à partir d'un mélange de chloroforme et de n-hexane, donnant 7,02 g de 5-amino-2-phénylbenzoxazole. P.f. 150,5 à 153-C Préparation 2 (1) 16,0 g de chlorure de (1-méthylcyclohexyl)- carbonyle sont ajoutés goutte à goutte à une solution tétrahydrofurannique de 14,7 g de 2-amino-4-nitrophénol et 12,1 g de N,N- diméthylaniline refroidie par de la glace et le mélange est agité à la température ambiante. De l'acide chlorhydrique à 10 % est ajouté au mélange réactionnel et les cristaux sont collectés par filtra- tion. Les cristaux sont ajoutés à 260 ml de chlorure de thionyle, puis le mélange est chauffé à reflux. Le 2 6 1 2 5 1 6 chlorure de thionyle restant qui n'a pas réagi est chassé par distillation et le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, donnant 21,7 g de 2-(1-méthylcyclohexyl)-5-nitrobenzoxazole. P.f. 57 à 59'C (2) Le produit obtenu ci-dessus est traité selon la procédure décrite dans la préparation 1-(2) pour donner le 5-amino-2-(1méthylcyclohexyl)benzoxazole sous forme d'huile incolore. Masse (m/e): 230(M+) préparations 3 et 4 Les composés de départ correspondants sont traités selon la procédure décrite dans la préparation 1 ou 2 pour donner les composés indiqués dans le tableau 5 ci-après. TABLEAU 5 R-Alk (') Ex. Composé (VIII') Propriétés _____________________ 2N' R-Alk- 3 C-ci P.f. 177 à 180'C 34 -CH=C-P.f. 148 à 150,5'C -CH=CI{-'' Préparation 5 On chauffe un mélange de 8,55 g d'acide de 4-chlorophénylacétique et de 35 ml de chlorure de thio- nyle. Après la réaction, le chlorure de thionyle est chassé par distillation. Le résidu est ajouté à une solution tétrahydrofurannique de 7,70 g de 2-amino-4- nitrophénol et de 6,65 g de N,N-diméthylaniline, et le mélange est agité à la température ambiante. Le solvant est chassé par distillation et de l'acide chlorhydrique dilué est ajouté au résidu. Ensuite, les cristaux sont collectés par filtration, donnant 14,2 g de N-(5-nitro- 2-hydroxyphényl)-2-(4-chlorophényl)acétamide. P.f. 250 à 252'C (décomp.) (2) 13,93 g du produit obtenu ci-dessus sont ajoutés à une suspension de chlorure d'étain(II) dans de l'éthanol-acétate d'éthyle et le mélange est chauffé. Après la réaction, le solvant est chassé par distilla- tion et le résidu est neutralisé avec de l'hydroxyde de sodium. Le mélange est extrait avec de l'acétate d'é- thyle. L'extrait est évaporé pour enlever le solvant et le résidu est recristallisé dans de l'acétate d'éthyle, donnant 9,86 g de N-(5-amino-2-hydroxyphényl)-2-(4-chlo- rophényl)acétamide. P.f. 164 à 167'C Préparation 6 De l'acide 4-hydroxy-3, 5-di(ter.-butyl)benzoique et du 2-amino-4-nitrophénol sont traités selon la pro- cédure décrite dans la préparation 5-(1) et la prépa- ration 1-(2) pour donner le N-(5-amino-2-hydroxyphényl)- 4-hydroxy-3,5-di(ter.-butyl)benzamide. P.f. 222 à 225'C (décomp.) Préparation 7 * (1) Du 4-aminophénol est traité selon la procé- dure décrite dans l'exemple 1-(1) à (3) pour donner la -(4-hydroxybenzyl)2,4-dioxothiazolidine. P.f. 157 à 158,5-C (2) 5,19 g du produit obtenu cidessus sont ajoutés à 50 ml d'acide nitrique à 70 % tout en étant refroidis par de la glace et le mélange est agité pendant 5 minutes. Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau glacée, puis extrait avec de l'acétate d'é- thyle. L'extrait est lavé à l'eau, séché et évaporé pour éliminer le solvant. Le résidu est recristallisé à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane, donnant 4,85 g de 5-(4-hydroxy-3-nitrobenzyl)-2,4-dioxo- thiazolidine. Rendement: 78 % P.f. 141 à 143,5C (3) Du palladium à 10 % sur du carbone, une so- lution aqueuse d'hypophosphite de sodium 4M et de l'eau sont ajoutés à une solution dans le diméthylformamide de 1,0 g du produit obtenu plus haut et le mélange est agité à la température ambiante. Les matières insolubles sont éliminées par filtration après la réaction. De l'eau est ajoutée au filtrat et la solution est extraite avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait est évaporé pour éliminer le solvant et le résidu est recristallisé dans de l'alcool isopropylique, donnant 755 mg de 5-(3-amino- 4-hydroxybenzyl)-2,4-dioxothiazolidine. P.f. 215 à 217,5'C (décomp.) Préparation 8 (1) Un mélange de 18,0 g de 4-hydroxy-3-nitro- benzaldéhyde, 12,74 g de 2,4-dioxothiazolidine, 2,2 ml de pipéridine et 180 ml de dioxanne est chauffé à reflux pendant 13 heures. Après refroidissement, le mélange est additionné de 100 ml d'eau et de 10 ml d'acide chlorhy- drique à 10 %. Les précipités cristallins sont collectés par filtration, séchés et recristallisés à partir d'un mélange de tétrahydrofuranne et de n-hexane, donnant 14,8 g de -(4-hydroxy-3-nitrobenzylidène)-2,4dioxothiazolidine. Rendement: 52 % P.f. 256,5 à 258C (2) 12,85 g du produit obtenu ci-dessus sont traités selon la procédure décrite dans la préparation 7-(3) et le filtrat est versé dans de l'eau. Les pré- cipités cristallins sont collectés par filtration, donnant 10,86 g de 5-(3-amino-4-hydroxybenzylidène)-2,4- dioxothiazolidine. Rendement: 95 % P.f. 260,5 à 261,5-C Préiparation 9 (1) Une solution de 13,3 g de L-4-hydroxy-3-ni- trophénylalanine et de 35 g de bromure de potassium dans ml d'acide sulfurique 3N aqueux est refroidie dans un bain de glace. Ensuite, une solution de 4,95 g de nitrite de sodium dans 10 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte au mélange en 30 minutes. Après 10 minutes de réaction à la même température, le mélange est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour éliminer le solvant, donnant 15,2 g d'acide 2-bromo-3-(4-hydroxy-3- nitrophényl)propionique sous forme de solide brun. (2) Un mélange de 15,1 g du produit obtenu ci-dessus, 6,14 g de thiourée, 5,51 g d'acétate de sodium et 150 ml d'éthanol est chauffé à reflux pendant 3 heures. Le solvant est chassé par distillation et de l'eau est ajoutée au résidu. Les précipités sont col- lectés par filtration, lavés, et séchés, donnant 12,2 g de 5-(4-hydroxy-3nitrobenzyl)-2-imino-4-oxothiazolidine sous forme de poudre jaune. P.f. 221 à 223-C (décomp.) (3) Un mélange de 12,1 g du produit obtenu cidessus, 15,6 ml d'acide chlorhydrique concentré, ml d'éther monométhylique d'éthylèneglycol et 12,5 ml d'eau est chauffé à reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel est condensé et le résidu est extrait avec de l'acétate d'éthyle. La couche d'acétate d'éthyle est lavée à l'eau, séchée et évaporée pour éliminer le solvant. Le résidu est recristallisé à partir d'un mélange d'acétate d'éthyle et de n-hexane, donnant 10,4 g de 5-(4-hydroxy-3-nitrobenzyl)-2,4- dioxothiazolidine sous forme de poudre jaune. P.f. 141 à 143,5'C (4) 10,3 g du produit obtenu ci-dessus sont dissous dans 170 ml d'un mélange de tétrahydrofuranne et de méthanol, puis additionnés de 2,5 g de palladium à % sur du carbone. Le mélange est soumis à une hydro- génation catalytique à la pression atmosphérique. Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est condensé. De l'alcool isopropylique est ajouté au ré- sidu, si bien que l'on obtient 8,77 g de 5-(3-amino-4- hydroxybenzyl)-2,4-dioxothiazolidine sous forme de poudre jaune pâle. P.f. 215 à 217,5'C REVENDICATIONS 1. Dérivé de benzoxazole caractérisé par la formule: R-Alk 0 0 Nil o dans laquelle R est un groupe phényle substitué ou non substitué, un groupe naphtyle substitué ou non substi- tué, un groupe cycloalkyle substitué ou non substitué ou un groupe hétérocyclique substitué ou non substitué; Alk est une liaison simple, un groupe alkylène inférieur substitué ou non substitué, un groupe alcénylène infé- rieur ou un groupe alkynylène inférieur; et le groupe -"est un groupe de formule: -CH2- ou -CH=-, ou bien un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceu- tique. 2. Composé s elo- la revendication 1, caracté- risé en ce que R est le groupe phényle, le groupe naph- tyle, le groupe cyclohexyle,le groupe 1,3-thiazol-4-yle, le groupe 1,3oxazol-4-yle, le groupe pyridyle, le groupe benzoxazolyle, le groupe thiényle, le groupe quinoléyle ou le groupe benzofuranyle (ces groupes pcuvant éventuellement avoir un ou plusieurs substi- tuants choisis parmi un groupe (alkoxy inférieur)car- bonyle, un groupe alkoxy inférieur, un groupe alkyle inférieur, un groupe trihalo-alkyle inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un groupe alkylsulfinyle inférieur, un groupe alkylsulfonyle inférieur, le groupe phényle, le groupe phénoxy, un groupe phényl-alkoxy inférieur, le groupe hydroxy, un atome d'halogène, le groupe nitro, le groupe amino, un groupe alkanoylamino inférieur, un groupe di(alkyle inférieur)amino, un groupe cycloalkyle, le groupe pyrrolidino, le groupe pipéridino, le groupe morpholino et le groupe pyrrolyle); et Alk est une liaison simple, un groupe alkylène inférieur à chaîne droite ou ramifiée, un groupe alcénylène inférieur ou un groupe alkynylène inférieur. (ce groupe alkylène infé- rieur puvant éventuellement être substitué avec le groupe hydroxy, l'atome d'oxygène, le groupe phényle ou un groupe cycloalkyle), ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. 3. Composé selon la revendication 2, caractérisé en ce que R est (1) un groupe phényle qui peut éven- tuellement avoir 1 à 3 substituants choisis parmi un groupe alkoxy inférieur, un groupe alkyle inférieur, un groupe trihalo-alkyle inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un groupe alkylsulfinyle inférieur, un groupe alkylsulfonyle inférieur, le groupe phényle, un atome d'halogène, le groupe nitro, le groupe pyrrolidino, le groupe pipéridino, le groupe morpholino, le groupe pyrrolyle et un groupe di(alkyle inférieur)amino; (2) un groupe naphtyle qui peut éventuellement être substi- tué avec un groupe alkoxy inférieur, un groupe alkyle inférieur, un atome d'halogène ou le groupe nitro; (3) un groupe pyridyle qui peut éventuellement être substi- tué avec un groupe alkyle inférieur; ou (4) un groupe 1,3-thiazol-4-yle ou 1,3-oxazol-4-yle qui peut éven- tuellement avoir 1 à 2 substituants choisis parmi un groupe alkyle inférieur, un groupe alkylthio inférieur, un groupe cycloalkyle et le groupe phényle, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. 4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce que R est (1) un groupe phénylequi peut éventuellement avoir 1 à 2 substituants choisis parmi un groupe alkoxy en C1_4 un groupe trihalo-alkyle en C1_4, un atome d'halogène, le groupe nitro et un groupe di(alkyle en C1_4)amino; (2) le groupe naphtyle ou (3) un groupe 1,3-thiazol-4-yle ou 1,3-oxazol-4-yle qui peut éventuellement avoir 1 à 2 substituants, choisi parmi un groupe alkyle en C1_4 et le groupe phényle, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharma- ceutique. 5. Composé selon la revendication 2, 3 ou 4, caractérisé en ce que Alk est un groupe alkylène en C1_4 à chaine droite ou ramifiée ou un sel de celui-ci accep- table du point de vue pharmaceutique. 6. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le groupe 2,4-dioxothiazolidin-5-yl(ou ylidè- ne)-méthyle est fixé au noyau benzoxazole en position 5 ou 6 de celui-ci, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. 7. Composé selon la revendication 5, caractérisé en ce que le groupe 2,4-dioxothiazolidin-5-yl(ou ylidè- ne)-méthyle est fixé au noyau benzoxazole en position 5 de celui-ci, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. 8. Composé selon la revendication 7, caractérisé en ce que R est un groupe phényle substitué avec un groupe alkoxy en C1_4 ou un groupe di(alkyle en C1_4)a- mino, ou le groupe naphtyle, Alk est un groupe alkylène en C1_4 à chaîne droite, et le groupe v.- est un groupe méthylène, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. 9. Composé selon la revendication 8, caractérisé en ce que R est le groupe méthoxyphényle, le groupe diméthylaminophényle ou le groupe naphtyle, et Alk est le groupe méthylène, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. 10. 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5- yl)méthyl]-2-(4-méthoxybenzyl)benzoxazole ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. Il. 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5- yl)méthyl]-2-(4-diméthylaminobenzyl)benzoxazole ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceu- tique. 12. 5-[(2,4-dioxothiazolidin-5- yl)méthyl]-2-[(2-naphtyl)méthyl]benzoxazole ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. 13. Procédé pour préparer un dérivé de benzo- xazole de formule: R - A 1,k =O R-Alk --0 0Ni - { dans laquelle R est un groupe phényle substitué ou non substitué, un groupe naphtyle substitué ou non substi- tué, un groupe cycloalkyle substitué ou non substitué ou un groupe hétérocyclique substitué ou non substitué; Alk est une liaison simple, un groupe alkylène inférieur substitué ou non substitué, un groupe alcénylène infé- rieur ou un groupe alkynylène inférieur; le groupe.A, est un groupe de formule: -CH- ou -CH=, ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape ou les étapes de: (1) condensation d'un composé de formule: R-Alk-C-R1 y Y dans laquelle R est le groupe hydroxy, un groupe alkoxy inférieur ou un résidu réactif, Y est l'atome d'oxygène ou le groupe imino, et R et Alk sont tels que définis plus haut, ou d'un sel de celui-ci avec une dioxothia- zolidine de formule:- NH 2-N =0 dans laquelle le symbole est tel que défini plus haut, ou un sel de celleci, (2) déshydratation d'un amide de formule: R-Alk-CONH-i RAkCI=- --- dans laquelle les symboles sont tels que définis ci-dessus, ou d'un sel de celle-ci, et (4) si cela est nécessaire, conversion du produit en un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceu- tique. 14. Procédé pour préparer un dérivé de benzo- xazole de formule: R-Ak-i = 0 dans laquelle R est un groupe phényle substitué ou non substitué, un groupe naphtyle substitué ou non substi- tué, un groupe cycloalkyle substitué ou non substitué ou un groupe hétérocyclique substitué ou non substitué; Alk est une liaison simple, un groupe alkylène inférieur substitué ou non substitué, un groupe alcénylène infé- rieur ou un groupe alkynylène inférieur, ou un sel de. celui-ci, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape de: réaction de l'aldéhyde de formule: N Clio R-Alk-- dans laquelle les symboles sont tels que définis ci- dessus, ou d'un sel de celui-ci avec la 2,4-dioxothia- zolidine ou un sel de celle-ci. 15. Procédé pour préparer un dérivé de benzo- xazole de formule: R- A k !RAlk_,/ dans laquelle R est un groupe phényle substitué ou non substitué, un groupe naphtyle substitué ou non substi- tué, un groupe cycloalkyle substitué ou non substitué ou un groupe hétérocyclique substitué ou non substitué; Alk est une liaison simple, un groupe alkylène inférieur substitué ou non substitué, un groupe alcénylène infé- rieur ou un groupe alkynylène inférieur, ou un sel de celui-ci, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape: d'hydrolyse d'un composé imino de formule: R A 1k 0 il11 dans laquelle les symboles sont tels que définis plus haut, ou d'un sel de celui-ci, ou de réduction du composé de formule: N =0 R-Alk o dans laquelle les symboles sont tels que définis plus haut, ou d'un sel de celui-ci. 16. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace du point de vue pharmaceutique du composé selon la revendication 1 et un véhicule pour celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. 17. Composé caractérisé par la formule: N ii2 -o IJ 0 Il 0 0 dans laquelle le groupe --. est un groupe de formule: -CH2- ou -CH= ou un sel de celui-ci.