FR 2619808 A1 19890303 FR 8711849 A 19870824 La présente invention a pour objet un nouveau procédé énantiosélectif pour préparer des dérivés de L'aLdéhyde hémicaronique de structure trans ou cis. L'invention a ainsi pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I): H C CH, 03 H/H3 H-C,. C-OR Il Il O O de structure cis ou trans, racémiques ou optiquement actifs, dans Laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical aLcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone caractérisé en ce que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction ménagée un diester de formule (II) C OR1 H3C /O- CH H Cx O -CH C - OR1 (II) il O sous l'une quelconque de ses formes isomères dédoublées ou racémiques, dans laquelle R1 représente un radical aLcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical aryle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un radical aralcoyle renfermant jusqu'à 8 atomes de carbone, pour obtenir un précurseur d'un dialdéhyde de formule (III) C H HsC O-CH C / (III) / HOc' O-CH H H 2 2 6619808 que L'on soumet à L'action d'un réactif de Wittig-Emmons-Horner de formuLe: A-CH2-C-OR dans laquelle R est défini comme précédemment et A représente le reste organique phosphoré dudit réactif, pour obtenir le composé de formuLe (IV) : 'H CH- C-OR HC d H3C /0 0 CH H3C O CH HC -CHAHC-OR II dans Laquelle R est défini comme précédemment et les traits onduLés schématisant une configuration cis ou trans, que l'on soumet à L'action d'un agent de gem-diméthyL cyclopropanation pour obtenir soit Le composé de formule (V): H3 C - CH3 3 \ / 3 C HC _. CH- C-OR I 'o' '-4-c 0-CH - c Cl H -1,c 0 HC - H --CHR I' HC. - CHC-OR HC \CH3 3 3 dans laquelle R et les traits onduLés sont définis comme précédemment, soit le composé de formule (Va): HOC CH 3 \ /1 3 C Hc CH'- C-OR I II 'o' Es l O \ c/ IX / -CH H3C i (Va) HO I0 dans Laquelle R et les traits ondulés sont définis comme précédemment, composé de formule Va que, Le cas échéant, l'on soumet à un agent de gemdiméthyL cyclopropanation, pour obtenir Le composé de formule (V) définie précédemment, produit de formule (V) ou (Va) dont soit l'on hydrolyse le reste dioxolanne, pour obtenir respectivement ou bien le composé de formule (VI): HC CH3 C 3 s C 3 (VI) HC /.C -OR / H Il HO- CH H O T- -'CH \ I HC- C, C -OR H C- s H i H3c CH3 0 dans laquelle R et Les traits ondulés sont définis, comme précédemment, ou bien le composé de formule (VIa): 26 1 9808 H3C CH3 3 C HC / C ' i OR VIa I d HO HO- CH _Z HO - CH I HC CH ',HC -OR Il dans laquelle R et les traits ondulés sont définis comme précédemment, composé de formule (VI) ou (VIa), dont on clive la liaison 4, 5 pour obtenir le composé de formule (I) attendu, soit l'on hydrolyse le reste dioxolanne et clive simultanément la liaison 4,5, pour obtenir le composé de formule (I) attendu. R peut représenter un radical méthyle, éthyle, propyle, linéaire ou ramifié ou butyle linéaire ou ramifié. Lorsque R1 représente un radical alcoyle, il peut prendre les valeurs de R définies ci-dessus. Lorsque R1 représente un radical aryle, il peut s'agir par exemple d'un radical phényle, tolyle ou naphtyle. Lorsque R1 représente un radical aralcoyle, il peut s'agir par exemple d'un radical benzyle ou phénéthyle. A représente le reste organique phosphoré d'un réactif de Wittig- Emmons-Horner, à savoir le reste d'un phosphonate, d'un sel de : triarylphosphonium ou d'un oxyde diarylphosphine. Dans des conditions préférentielles d'exécution du procédé selon l'invention: - l'agent de réduction ménagée est l'hydrure de diisobutylaluminium; - le réactif de Wittig, Emmons ou Horner est un réactif de formule + (alc20)2 -CH2- -O0R, '2-CH2-CO2R ou X3P-CH2-C02R, dans laquelle R est céfini comme précédemment, alc2 représente un radical méthyLe, éthyle, propyle linéaire ou ramifié ou butyle linéaire ou ramifié etX représente un radical phényle; - l'agent de gem-diméthyl cyclopropanation est un réactif de formule: CH3 C= X C3 R2 dans laquelle X représente un reste P (Ar)3, S (Ar)2 ou -Ar, dans laquelle Ar représente un radical aryle et notamment phényle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone; - l'agent d'hydrolyse du reste dioxolanne est un agent acide minéral ou organique, tel que l'acide chlorhydrique, sulfurique, acétique, perchlorique, paratoluène sulfonique; - l'agent de clivage de la liaison 4, 5 est un agent oxydant tel qu'un périodate, le tétracétate de plomb ou le permanganate de potassium; - l'agent susceptible d'hydrolyser le reste dioxolanne et de cliver la liaison, 4, 5 est un agent oxydant tel que l'acide périodique ou un périodate en présence d'acide sulfurique. Le réactif de formule A-CH2-I-OR peut engendrer soit un diester de géométrie E-E, soit un mélange séparable par les moyens classiques de diesters de géométrie, (Z-Z) et (Z-E). Le réactif de gem-diméthyl cyclopropanation réagit sur le composé de formule (IV) pour conduire selon la quantité de réactif utilisée, soit à un composé dicyclopropanique de formule (V), soit à un composé monocyclopropanique de formule (Va), lequel est à son tour transformable en composé de formule (V). L'invention a notamment pour objet un procédé de préparation des composés de formule (IA): H3 C I CH 3 3 A,1qq H-C /H3 C-OR II Il O O de structure trans, racémiques ou optiquement actifs, dans laquelle R est défini comme précédemment, caractérisé en ce que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction ménagée, un diester de formule (II), telle que définie précédemment, sous l'une quelconque de ses formes 6 2 6 1 9 8 0 8 isomères dédoublées ou racémiques, pour obtenir un précurseur d'un diaLdéhyde de formuLe (III) teLLe que définie précédemment, de structure isomérique corrrespondante, que L'on soumet à L'action d'un réactif de formuLe: A-CH2-C-OR dans LaqueLLe A et R sont définis comme précédemment, pour obtenir Le composé de formuLe (IV'): 0 ID OI C -OR ! CH -z HC HOC O-CH (IV') 3C 4 HTC O /CH IC. 3 D-C HC CH Il C - OR O dans LaqueLLe R est défini comme précédemment et La géométrie des doubles Liaisons est trans, que l'on soumet à L'action d'un agent de gem-diméthyl cycLopropanation pour obtenir Le composé de formule (V'): CH 3C CcH/ H C 0 ÉC J H3 c 4 / ( H C/ \O C HC H3C Cxo H3C \ C--OR CH3 " 7 -2619808 dans Laquelle R est défini comme précédemment et La configuration des cycle cyclopropaniques est trans, dont soit l'on hydroLyse Le reste dioxoLanne pour obtenir Le composé de formule (VI'): II H3C CH C-OR 3 sc-' 3/ HC,-CH 4 (VI ') HO --iCH V) HO CH HC HC _ CH H C-c -C 3 C OR CH3 1 À dans LaqueLLe R et La configuration des cycles cycLopropaniques sont définies comme précédemment, et clive la liaison 4, 5, pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant, soit l'on hydrolyse le reste dioxolanne et clive simultanément la liaison 4, 5, pour obtenir le composé de formule (IA) attendu. L'invention a plus particulièrement pour objet un procédé de préparation des composés de formule (IA) de configuration 1R trans, caractérisé en ce que l'on soumet à l'action de l'hydrure de diisobutylaluminium un diester de formule (II1): 0 I C/0 --R (1) HO3C O-CH H C/ bO 3 CH lII> 31 C - OR1 Il de configuration (4R, 5R), dans laquelle R1 est défini comme précédemment, pour obtenir le précurseur correspondant du dialdéhyde de 8 2 6 2619808 formule (III1): O II C - H (III1) I H3C C O-CH 3-- C-H Il de configuration (4R, 5R), que l'on soumet à l'action d'un réactif de formule: A-CH2-C-OR dans laquelle A et R sont définis comme précédemment, pour obtenir le composé de formule (IV'1): O Il C - OR I CH HC H- C O àCH (IV'1) H3C "0 CH C - OR il de configuration (4S, 5S), dans laquelle R est défini comme précédemment et la géométrie des doubles liaisons est trans, que l'on soumet à l'action d'un isopropylidène triphénylphosphorane pour obtenir le composé de formule (V'1): O II C-- 0- I CH HC - C - CH3 3 / 13 H3C Co CH3 H3C O -- CE I CH 3 HC - \C CH3 CH C-OH ti de configuration (4S, 5S) et (1R trans) au niveau des cycles cylopropanes, dans laquelle R est défini comme précédemment, dont soit l'on hydrolyse le reste dioxolanne, pour obtenir le composé de formule (VI'1) O0 Il C - OR CH HC -C CH 1 1I - -CH CH / 3 0O -CH I CH HC HC - CH I C-OH Il O de configuration (4S, 5S) et (1R trans) au niveau des cycles cyclopropanes, dans laquelle R est défini comme précédemment et clive la liaison 4, 5 par action d'un agent oxydant, pour obtenir le composé de formule (IA) de configuration (1R trans), soit l'on hydrolyse le reste dioxolanne et clive simultanément la liaison 4, 5 pour obtenir le composé de formule (IA) de configuration (1R trans). Outre les composés de formule I de structure 1R, trans, selon La configuration en position 4, 5 du composé de départ de formule (Il) et selon la configuration des doubles liaisons des composés de formule (IV) issues de l'action du réactif A-CH2-C-OR, le procédé de l'invention 0 permet l'accès énantiosélectif à toutes les structures isomériques possibles de formule (I). Dans le tableau ci-dessous, ont été représentées les configurations des composés de formule (I) obtenus de géométrie trans J ainsi que des intermédiaires isolés, au départ de composés chiraux de formule (II) :Isomère: Composé(II): Composé(IV): Composé (Va): Composé(V): Composé (I): : 4 5:2 4 5 6:2 3 4 5 6:2 3 4 5 6 7: ::: :: :: : 1: R R:E S S E:R R S S E:R R S S R R: 1R trans: ::::: À: : 2: R R:Z S S Z:S S S S E:S S S S R R: dl trans : 3:: :S S S S Z:S S S S S S: 1S trans: : 4: R R:E S S Z:S S S S E:S S S S R R: dl trans: :: -: À:: :: : 5: S S:E R R E:S S R R E:S S R R S S: 1S trans : 6: S S:Z R R Z:R R R R E:R R R R S S: dl trans ::: : 7:: :R R R R Z:R R R R R R: 1R trans: : À. ::: : 8 S S:E R R Z:R R R R E:R R R R S S: dl trans: L'invention a également pour objet les composés de formule (IV), (V), (Va), (VI) et (VIa) obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé de préparation des composés de formule (I). Les composés de formule (I) connus sous l'appellation d'aldéhyde hémicaronique sont des intermédaires utiles dans la synthèse de l'aciae il1 chrysanthémique ou de ses anaLogues notamment halogénés. L'invention a enfin pour objet, à titre de composé nouveaui le composé tel qu'obtenu par la réduction du diester de formule (II1), telle que définie précédemment, par l'hydrure de diisobutylaluminium. Les diesters de formule (II) sont des composés connus, pouvant être obtenus, par exemple, à partir d'un acide tartrique comme décrit ci-après dans la partie expérimentale. L'exemple suivant illustre l'invention, sans toutefois la limiter. Exemple: (1R,3R) 3-formyL 2,2-diméthyl cyclopropane carboxylate de méthyle. Stade A: (4S,5S) 2,2-diméthyl 1,3-dioxolanne 4,5-diyl 3,3'-dipropénate de méthyle. On refroidit à -78mC sous atmosphère inerte 4,36 g de produit obtenu selon la préparation ci-après en solution dans 50 cm3 de toluène, ajoute lentement 26,6 cm3 d'une solution 1,5 M d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène et maintient sous agitation à -78nC pendant deux heures. On ajoute goutte à goutte à la solution obtenue, une solution diéthylphosphonate de sodium dans le diméthoxyéthane dont la préparation est donnée ci-dessous et laisse le mélange réactionnel revenir à température ambiante. On agite 4 heures à 20mC, ajoute 20 cm3 d'eau, extrait à l'éther, sèche et élimine les solvants sous pression réduite. On recueille 4,7 g de produit brut que l'on chromatographie sur silice (éluant hexane-acétate d'éthyle 9/1). On obtient 2,3 g de produit attendu que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. La solution de diéthylphosphonate de sodium utilisée plus haut a été préparée comme suit: - On met en suspension, sous atmosphère inerte, à OuC, 1,4 g d'hydrure de sodium dans 20 cm3 de diméthoxyéthane, ajoute 9, 45 g de diéthylphosphonoacétate de méthyle en solution dans 50 cm3 de diméthoxyéthane et agite 30 minutes' à 20óC. Préparation: (4R,SR) 2,2-diméthyl 1,3-dioxolanne 4,5-dicarboxylate de méthyle. On dissout 50,5 g d'acide tartrique (2R, 3R) dans 80 g de 2,2diméthoxy propane, ajoute une solution comprenant 0,2 g d'acide paratoluène sulfonique dans 20 cm3 de méthanol et chauffe au reflux pendant heures. On ajoute 40 g de 2,2-diméthoxypropane dilué dans 225 cm3 de cylohexane et distille lentement le milieu réactionnel pendant 24 heures à 79=C. On ajoute 0,5 g de carbonate de potassium, évapore le reste du cyclohexane, et purifie par distillation fractionnée souspression réduite. 12 2 6 92619808 On obtient 67 g de produit attendu Eb = 86n-91=C (0,4 mm Hg). Spectre IR (cm-1): 3 480 - 2 980 - 2 950 - 1 750 - 1 440 - 1 350 - 1 210 - 1 160 - 1 100 - 1 010 - 860 - 840 - 810 - 780 - 750 - 700 Spectre de RMN (CCl,4): H des méthyles: 1,46 ppm (s) H des C02CH3: 3,79 ppm (s) H de -CH-O: 4,66 ppm (s) Stade B: C(4S,5S) 2,2-diméthyl 1,3dioxolanne 4,5-diyl/ 3,3'-di-/2,2-dimêthyl 1R,3R cyclopropane carboxylate de méthyle/. On prépare une solution (12,5 x 10-3m) de triphénylipropylidène phosphorane dans le tétrahydrofuranne par addition d'une solution hexanique de n-butyllithium à une suspension d'iodure d'isopropyltriphénylphosphonium dans le tétrahydrofuranne. On introduit à ODC 20 cm3 de cette solution dans 1,35 g du produit préparé au stade A, dissout dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne et maintient sous agitation I heure à 0 C puis I heure, après retour à température ambiante. On dilue le milieu réactionnel avec 10 cm3 d'eau, extrait à l'éther, sèche et élimine les solvants sous pression réduite. Après purification par chromatographie, on obtient le produit attendu avec un rendement de 50 à 60 % que l'on recristallise dans le cyclohexane: alpha 20 = -55,5= (c: 20-25 CHCI3) D Stade C: E(1S,2S) 1,2dihydroxy-éthylène] 3,3'-di-/2,2-diméthyl 1R,3R-cyclopropane carboxylate de méthyle/. On dissout 180 mg du produit obtenu au stade B dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute 5 cm3 d'une solution aqueuse 2 N d'acide perchlorique et agite 8 heures à 20=C. On neutralise le milieu réactionnel avec une solution aqueuse saturée en bicarbonate de sodium, extrait à l'éther, sèche la phase organique et élimine les solvants sous pression réduite. On récupère 160 mg de produit brut que l'on utilise tel quel pour le stade suivant. alpha 20 = -67,5n (13,96 CHCl3) D Stade D: (1R,3R) 3-formyl 2,2-diméthyl cyclopropane carboxylate de méthyle. 13 2619808 On dissout 105 mg du diol obtenu au stade C dansk4 cm3 de méthanol, ajuste Le pH à 7 avec 2 cm3 de tampon phosphate, puis ajoute en une seuLe fois 107 mg de périodate de sodium. On agite 30 minutes à température ambiante, filtre le résidu, le lave à l'éther, puis élimine les solvants sous pression réduite. On reprend le résidu dans l'éther, lave à l'eau, sèche, évapore les solvants sous pression réduite et recueille 82 mg de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice (éLuant pentane-éther éthylique 7-3). On obtient 72 mg de produit attendu. alpha 20 +18,85= (18,25 acétone). D REVENDICATIONS 1/. Procédé de préparation des composés de formuLe (1): H 3C CH3 53/ 3 (I) H-C / \ C-OR Il II O O de structure cis ou trans, racémiques ou optiquement actifs, dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical aryle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone caractérisé en ce que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction ménagée un diester de formule (II) O I C - OR I H3C O CH H C \O -CH C ---OR1 sous l'une quelconque de ses formes isomères dédoublées ou racémiques, dans laquelle R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical aryle renfermant jusqu'à 12 atomes de carbone ou un radical aralcoyle renfermant jusqu'à 18 atomes de carbone, pour obtenir un précurseur d'un dialdéhyde de formule (III) H C C= O H3C O-CH c H3CO O-CH C o I H 2 6 12619808 que l'on soumet à l'action d'un réactif de Wittig-Emmons-Horner de formule: A-CH2- H-OR dans laquelle R est défini comme précédemment et A représente le reste organique phosphoré dudit réactif, pour obtenir le composé de formule (IV) : CH -g - OR HC CH-,CC OR HOC O- CH i! H3C \O-5CH- (IV) HC = CH- CC -OR 0 dans laquelle R est défini comme précédemment et les traits ondulés schématisant une configuration cis ou trans, que l'on soumet à l'action d'un agent de gem-diméthyl cyclopropanation pour obtenir soit le composé de formule (V): HC HOC / C-OR HC CH'v-C-OR HO - CH ' dans laquelle R et les traits ondulés sont définis comme précédemment, soit le composé de formule (Va): / o.5. HC---'--.CH'vC-OR Hc C \-CH3 dans laquelle R et Les traits ondulés sont définis comme précédemment, soit Le composé de formule (Va): 16 2 6 1 9 8 08 HO\ CH H3C - CH-OR l È (Va) / " 0 C i 103c HC Il o dans LaqueLLe R et Les traits onduLés sont définis comme précédemment, composé de formule Va que, le cas échéant, L'on soumet à un agent de gem-diméthyl cyclopropanation, pour obtenir le composé de formule (V) définie précédemment, produit de formule (V) ou (Va) dont soit l'on hydrolyse le reste dioxolanne, pour obtenir respectivement ou bien le composé de formule (VI): H3C CH3 C ItC / "C -C - OR IH II (VI) HO- CH HO -CH i H HC. C C -OR H CH3 H3C" c CH3 0 dans laquelle R et les traits ondulés sont définis, comme précédemment, ou bien le composé de formule (VIa): 17 2619808 H3C -CH3 C HC XC,C - OR VIa HO --CH HO --CH I HC cH.,,C-OR C -OR dans Laquelle R et les traits onduLés sont définis comme précédemment, composé de formule (VI) ou (VIa), dont on clive la liaison 4, 5 pour obtenir le composé de formule (I) attendu, soit l'on hydrolyse le reste dioxolanne et clive simultanément la liaison 4,5, pour obtenir le composé de formule (I) attendu. 2/. Procédé selon la revendication 1, pour la prépration des composés de formule (IA) H C / CH3 3\/3 H-C 3 4 C-OR Il Il O O de structure trans, racémiques ou optiquement actifs, dans laquelle R est défini comme précédemment, caractérisé en ce que l'on soumet à l'action d'un agent de réduction ménagée, un diester de formule (II), telle que définie précédemment, sous l'une quelconque de ses formes isomères dédoublées ou racémiques, pour obtenir un précurseur d'un dialdéhyde de formule (III) telle que définie précédemment, de structure isomérique corrrespondante, que l'on soumet à l'action d'un réactif de formule: A-CH2-C-OR dans laquelle A et R sont définis comme précédemment, pour obtenir le composé de formule (IV'): O o C -OR I CH HC *HC O-CH (IV') H3C 0 -CH HC CH C - OR Il dans laquelle R est défini comme précédemment et la géométrie des doubles liaisons est trans, que l'on soumet à l'action d'un agent de gemdiméthyl cyclopropanation pour obtenir Le composé de formule (V'): O CH3 3i HO / C OR HC- (VY') H C 0 -CH HC \HC CH H3C - C- OR CH3 o dans laquelle R est défini comme précédemment et la configuration des cycle cyclopropaniques est trans, dont soit l'on hydrolyse le reste jioxolanne pour obtenir le composé de formule (VI'): Il H3C CH C -OR HC C CH HO-CH -(V I ') HO- CH I HC CH H C-" CH -3 C C-OR CH3 1 o dans laquelle R et la configuration des cycles cyclopropaniques sont définies comme précédemment, et clive la liaison 4,5 pour obtenir le composé de formule (IA) correspondant, soit l'on hydrolyse le reste dioxolanne et clive simultanément la liaison 4,5 pour obtenir le composé de formule (IA) attendu. 2 6619808 3/. Procédé selon La revendication 2, pour La préparation des composés de formuLe (IA) de configuration 1R trans, caractérisé en ce que l'on soumet à L'action de L'hydrure de diisobutyLaluminium un diester de formule (II1) : II 1 0 C -OR Il H-C O-CH H3C c- OR de configuration (4R, 5R), dans laquelle R1 est défini comme précédemment, pour obtenir le précurseur correspondant du dialdéhyde de formule (III,) HOC cO---cH Corul (III1) I C 1 3 I It3Cc, o--4iH H3C/ \O- 5CH C H il de configuration (4R, 5R), que l'on soumet à l'action d'un réactif de formule: A-CA2-C-OR o dans laquelle A et R sont définis comme précédemment, pour obtenir le composé de formule (IV'1): 21 2619808 Il 3 C -ORP I CH HC I H3CO ' -- CH V'1) 3C'.- 'CH 3C1 HC CH C - OR il de configuration (4S, 5S), dans Laquelle R est défini comme précédemment et la géométrie des doubles liaisons est trans, que l'on soumet à l'action d'un isopropylidène triphénylphosphorane pour obtenir le composé de formule (V'1): Il C - OR I CH HCO CH HrC 0 -%CH CH H3C O 5CH I CH HC C -CH CH I C-OH Il O de configuration (4S, 5S) et (1R trans) au niveau des cycles cylopropanes, dans laquelle R est défini comme précédemment, dont soit L'on hydrolyse le reste dioxolanne, pour obtenir le composé de formule (VI'1) 22 2619808 Il C - OR I CH I 1, ci lIC C -CH53 0 - CH CH3 51/ -,O -JCH I CH HC C CH 3 CH C- OH I O, de configuration (4S, 5S) et (1R trans) au niveau des cycles cyclopropanes, dans laquelle R est défini comme précédemment et clive la liaison 4, 5 par action d'un agent oxydant, pour obtenir le composé de formule (IA) de configuration (1R trans), soit l'on hydrolyse le reste dioxolanne et clive simultanément la liaison 4, 5 pour obtenir le composé de formule (IA) de configuration (1R trans). 4/. Les composés de formules (IV), (V), (Va), (VI) et (VIa) telles que définies à la revendication 1. /. Le composé tel qu'obtenu par la réduction du diester de formule (II1), telle que définie à la revendication 3, par l'hydrure de diisobutylaluminium.