FR 2621590 A1 19890414 FR 8714157 A 19871008 NOUVEAUX DERIVES DU MERCUROBUTOL La présente invention concerne de nouveaux dérivés du mercurobutol, qui possèdent, comme le mercurobutol, des caractéristiques antiseptiques. Le mercurobutol est un produit bioactif bien connu, qui est communément utilisé par exemple dans le mercryl o il est en solution aqueuse à cinq pour mille. On a déjà décrit, notamment dans le brevet français N 83 OO 442, des dérivés du mercurobutol utilisés pour la protection de supports notamment textiles. Ces dérivés comportaient un groupement fonctionnel lié au noyau phénolique du mercurobutol, ledit groupement étant capa- O10 ble d'intervenir dans une réaction de polymérisation ou de polyaddition; ils avaient les propriétés bioactives du mercurobutol. Parmi les grou- pements fonctionnels, on citait les groupements allyliques, vinyliques ou acryliques. Mais on a constaté que la présence du noyau phénol présentait des limites dans la conduite de la réaction de polymérisation. La fonction phénol a une action inhibitrice qui limite le développement de la réaction, et qui en réduit le rendement. Ainsi malgré l'intérêt que présentent les dérivés du mercurobutol décrits dans le brevet préci- té, leur utilisation industrielle est limitée par cette caractéristi- que propre à la fonction phénol. Or on a trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de l'invention, des dérivés du mercurobutol, qui conservent les caractéristiques antisep- tiques du mercurobutol, et qui ne présentent pas la limitation consta- tée. Les dérivés du mercurobutol de l'invention sont de formule géné- rale: O - R _HgCl 3O IC CH3 ICH3 CH3 dans laquelle R est un groupement fonctionnel capable d'intervenir dans une réaction de polymérisation ou de polyaddition. En particulier R est un groupement allylique, vinylique ou acrylique. Ainsi dans le produit de l'invention, la fonction phénol est hlo- quée par le groupement fonctionnel R et n'a plus d'action inhibitrice au cours de la réaction de polymérisation ou de polyaddition. Les dé- rivés du mercurobutol possèdent les caractéristiques antiseptiques du mercurobutol, même après qu'ils aient été mis en oeuvre dans une réac- tion de polymérisation ou de polyaddition. C'est un autre objet de l'invention que de protéger l'utilisation des dérivés de l'invention à la protection d'un support sur lequel on a fixé par greffage au moins un desdits dérivés. Le support, par exem- ple un matériau polymérique textile, présente de manière permanente les caractéristiques antiseptiques du dérivé qui est fixé sur sa structure polymérique. C'est un autre objet de l'invention que de protéger des copolymè- res, obtenus par polymérisation d'un monomère et d'un dérivé du mercu- robutol précité. En particulier, on retiendra le copolymère acrylique, obtenu à partir de l'acide acrylique et par polymérisation de ce mono- mère avec le chloromercuri-2 tertiobutyl -4 phénol allyl-éther. Le co- polymère acrylique ainsi obtenu peut être mis en oeuvre dans toutes les utilisations habituelles des polymères acryliques. Il confère au pro- duit résultant des propriétés antiseptiques. L'invention sera mieux comprise à la lecture de la description qui va être faite du dérivé préféré de l'invention et de différents exemples d'applications. Le dérivé du mercurobutol préféré de l'invention est le chloro- mercuri-2 tertiobutyl-4 phénol allyl-éther. Il a comme formule: o _C CH CtH2 HgCl CH CH3 3. 3 R étant, dans ce cas particulier, le groupement allyle. Pour obtenir ce dérivé, on part du mercurobutol qui est un produit standard sur lequel on fait réagir le bromure d'allyle selon le schéma suivant: OH O CH o CH HgCl il + CH2=CH-CH Br > HgClCH2 C2 2 CH2 CH 3-C H3CH C - CH3 ' 1 CH3 CH3 (mercurobutol) (bromure d'allyle) (chloromercuri-2-tertiobutyl-4 phénol allyl-éther) Plus précisément, on est parti de 9,3 g de mercurobutol que l'on dis- sout dans 50 ml d'alcool dénaturé à chaud. On ajoute doucement 2 g de potasse. Il se forme un précipité blanc épais. On ajoute 4,4 ml de bro- mure d'allyle dans 21 ml d'alcool dénaturé. On mélange avec le préci- pité qui devient plus fluide. On laisse chauffer deux heures à la tem- pérature d'ébullition de l'alcool, puis on filtre à chaud. On obtient 9, 43 g de chloromercuri-2 tertiobutyl-4 phénol allyl-éther, avec un rendement de 92 %. Ce produit est pur, comme on a pu le vérifier par chromatographie couche mince. Sa température de fusion est de 110 C. Il se présente sous la forme d'une poudre blanche, insoluble dans l'eau. Le chloromercuri-2 tertiobutyl-4 phénol allyl-éther est capable, d'intervenir dans une réaction de polymérisation du type radicalaire, par ouverture de sa double liaison. Dans une première application de protection antiseptique d'un tissu de coton, on a greffé ledit tissu par un mélange d'acide acry- lique et du dérivé du mercurobutol, dans les conditions suivantes. Un échantillon de coton blanchi, pesant 6,5 g est placé en atmosphère d'ozone pendant 45 minutes à la température ordinaire. On plonge le tissu dans un tube à essai contenant 200 ml d'une solution aqueuse contenant 10 % d'acide acrylique et 0,01 % de chloromercuri-2 tertio- butyl-4 phénol allyl-éther. On dégaze à l'azote pour chasser l'ozone en excès puis on chauffe à 100 C pendant 1 heure sous agitation. On lave ensuite à l'eau et on extrait au méthanol pendant 1 heure. Le tissu greffé obtenu a un taux de greffage de 2,5 %. Le taux de mercure est obtenu par colorimétrie à 505 nm à l'aide de la dithi- zone, après minéralisation de l'échantillon. Le taux de mercure est de 0,15 mg/g de tissu sec. Pour vérifier la protection antiseptique apportée par le greffa- ge mettant en oeuvre le dérivé du mercurobutol selon l'invention, on a utilisé la norme suisse SN 195-924 qui consiste à mettre en contact pendant un temps déterminé le tissu et une suspension bactérienne de Staphylococcus Auréus et d'apprécier le nombre de micro-organismes survivants après ce temps de contact (Staphylococcus Aureus référence 7625 IP, 25923 ATCC). Le tissu de coton greffé est découpé en carrés de 1,5 cm de côté, trois carrés étant placés dans trois tubes stériles. Dans chaque tube, on verse 0,2 ml de suspension bactérienne, en milieu nutritif (à 106 par ml) de Staphylococcus Aureus. On dépose la goutte sur le tissu et non sur les parois du tube. Dans le premier tube, on verse ml de liquide nutritif, on place à l'étuve à 35,5 C pendant 24 heures et on observe la turbidité du liquide nutritif: le liquide est très trouble, il a la même turbidité que celle obtenue avec un échantillon témoin non greffé. On place les deuxième et troisième tubes,après les avoir fermés stérilement, à l'étuve à 35,5 C pendant respectivement 4 et 7 jours. Puis on verse 10 ml de liquide nutritif et on replace les tubes à l'étuve 24 heures, et on observe la turbidité du liquide nutritif. Dans les deux cas, le liquide nutritif est parfaitement clair. Compa- rativement, le liquide nutritif avec l'échantillon témoin non traité est très trouble_ De ces expériences, on peut faire les constatations suivantes: dans le premier tube, le tissu greffé à l'aide de chloromercuri-2 tertiobutyl-4 phénol allyl-éther n'a pas eu le temps de jouer son rS- le antiseptique. Dans les deux autres tubes, après 4 et 7 jours de contact, le tissu a inhibé la croissance bactérienne. Le coton non greffé n'a pas de propriété antiseptique. Dans une seconde application de protection antiseptique d'un tis- su en fibres de polychlorure de vinyle, on a greffé ledit tissu par un mélange d'acide acrylique et du dérivé du mercurobutol dans les conditions suivantes. Les essais ont été réalisés en tubes Pyrex bou- chés, agités en étuve régulée. Les échantillons sont désensimés par un lavage en milieu alcalin. Après séchage, les échantillons sont 2 6 2'I Y 5 u traités à l'ozone I heure à 25 C puis plongés dans les tubes à essais contenant la solution de greffage (15 % en acide acrylique; de 0,015 à 0,050 % en chloromercuri-2 tertiobutyl-4 phénol allyl-éther. Le greffage s'effectue à la température de 80-90 C pendant une heure (rapport de bain: 1/20). Le taux de greffage et le taux de mercure sont mesurés après lavage à l'eau douce et séchage: taux de greffage à 10 Z; taux de mercure de 1,5 à 4 mg/g par rapport au poids sec du tissu). Les échantillons ainsi greffés ont subi 5 cycles de lavage de 30 minutes à 50 C,avec une concentration de 2,4 g de lessive par li- tre d'eau adoucie. Le rapport de bain était de 1/40. Le bain était renouvelé à chaque cycle. Il n'est pas constaté de diminution du taux de greffage ni du taux de mercure. Des essais microbiologiques en boîte de Pétri sont réalisés sur trois tissus de polychlorure de vinyle. Le premier non greffé qui sert de témoin, le deuxième greffé à l'aide du dérivé de l'invention comme il est dit ci-dessus, le troisième greffé après 5 lavages à C pendant 30 minutes (2,4 g/l de lessive). La souche mise en oeu- vre est Escherichia Coli (références 7624 IP, 25922 ATC). Le milieu gélosé se compose en g/l d'eau distillée à pH 7,4 de 300 g d'infu- sion de viande de boeuf, de 17,5 g de Biocase, de 1,5 g d'amidon, de 17 g de gélose. La gélose est déposée dans une boîte de Pétri standard x 15 mm sur une épaisseur uniforme de 4 mm. La gélose ainsi déposée est ensemencée à l'aide d'une suspension de germes (106germes/ml; volume de suspension utilisé = 0,5 ml). On dépose stérilement un carré de tissu soigneusement extrait au méthanol. Chaque germe déposé sur la gélose se développe pour donner naissance, lors de l'étuvage à 35,5 C à une colonie circulaire de couleur blanchâ- tre. Après étuvage, on observe la préparation à la loupe binoculaire. A la périphérie du tissu, les colonies se sont développées normalement. Sous le tissu, les résultats diffèrent selon les trois tissus: le tissu témoin, non greffé, mais lavé à la lessive pour éliminer une grande partie des microorganismes présents, ne représente pas d'activité antimicrobienne (développement normal sous le tissu et ab- sence de zone d'inhibition autour du tissu), le tissu greffé extrait au méthanol, présente une activité antimi- crobienne très nette: absence totale de colonies sous le tissu, avec une très faible zone d'inhibition à la périphérie du tissu (0,1 à 0,5 mm), les tissus greffés, extraits au méthanol, puis lavés 5 fois présen- tent les mêmes propriétés antimicrobiennes que le deuxième tissu. A partir des essais décrits ci-dessus, on peut faire l'interpré- tation suivante des résultats obtenus. La présence de colonies à l'extérieur du tissu signifie que l'anti- septique ne diffuse pas dans la gélose. Sous le tissu et dans une zone de 0,1 à 0,5 mm (dite zone d'inhibition) autour du tissu, il n'y a pas de développement de colonies. Cela signifierait que les bactéries sont inhibées par contact avec les principes actifs présents sur les tissus. La fixation par greffage du dérivé du mercurobutol sur un support n'est pas limitée à la mise en oeuvre de l'acide acrylique. On donne ci-après deux autres exemples de greffage d'une pièce de coton blanchi. Une première pièce de coton blanchi est irradiée à 2 Mrad par bom- bardement électronique puis immergée dans une solution de 28,5 g de méthacrylate de morpholinoéthyl, 375 ml d'alcool, 350 mg de chloromercuri-2 tertiobutyl-4 phénol allyl-éther et 40 ml d'eau. Après 15 mn d'agitation à froid, la pièce est lavée et extraite à l'alcool. Le gain de poids est de 5,3 %, le taux de mercure de 0,20 mg/g. Une seconde pièce de coton blanchi est irradiée à 2 Mrad par bom- bardement électronique puis immergée dans une solution de 25 g de méthacrylate de diméthyl-amino éthyl, 350 mg de chloromercuri-2 tertio- butyl-4 phénol allyl-éther et 100 ml d'eau. Apres 15 mn d'agitation à froid, la pièce est lavée et extraite à l'alcool. Le gain de peids est de 4 %, le taux de mercure de 0,17 mg/g. Les dérivés du mercurobutol selon l'invention peuvent grâce au groupement R intervenir comme réactifs dans des polymérisations ou po- lyadditions. Ils peuvent donc être agents de synthèse de copolymère ayant des propriétés antiseptiques. On a ainsi préparé un copolymère acrylique par polymérisation de l'acide acrylique et du chloromercuri-2 tertiobutyl-4 phénol allyl-éther. 262 1 590 La polymérisation est effectuée dans un réacteur de! 1 équipé d'un réfrigérant ascendant, d'un agitateur à ailettes de 210 W et d'un bainmarie à huile. On introduit d'abord 900 mg de chloromercuri-2 tertiobutyl-4 phénol allyl-éther dissous dans 10 ml d'acide acétique. Puis, dans le mélange chauffé I10 C, on ajoute lentement une solu- tion d'acide acrylique à 90 Z (49,5 ml) (fraîchement distillé) avec 750 mg de Peroxyde de Benzoyle et 30 ml d'acide acétique. L'addition dure 70 minutes. Au cours de cette addition, on ajoute dans le réac- teur 10 ml d'acide acétique. Apres l'addition, on chauffe encore 10 minutes sous agitation énergique. Puis, après refroidissement, on place le copolymère dans un ballon de 1 litre équipé d'un rodage et on évapore sous vide l'aci- de acétique, l'acide acrylique non polymérisé et l'eau. On ajoute de l'eau distillée dans le ballon pour obtenir un copolymère liquide de masse totale 365,1 g dont 45 g de matière sèche; ceci correspond à 0,12 % en mercure dans le copolymère liquide. On imprègne de façon homogène un tissu de polyamide à l'aide du copolymère obtenu. Après séchage, pesée et dosage de l'antiseptique (1,1 mg de mercure/g de polyamide), on découpe des morceaux de tissus que l'on immerge dans des tubes de suspensions bactériennes d' Escherichia Coli: 7624 IP, 25922 ATCC dans du liquide nutritif viande- foie-glucose. On agite les tubes dans une étuve à 35,5 C. On prélève un aliquot de la suspension dès l'immersion des morceaux de tissu (temps = O) puis après 24 heures d'agitation (temps = 24 h). Sur les prélèvements on fait un dénombrement des bactéries. 8 2 621590 TABLEAU 1 :::: Concentration bactérienne: :::: (nb de bactéries / ml): : Essai N :Poids de:Quantité de: --------:-----:----------: ::tissu (mg):mercure: t =0: t = 24h : t - 24h: ::: g / ml): avec tissu :sans tissu: --. ------- -.-------.:-.......- _ _: ------- - --: ----:----- : I: 162: 17,8: 50: 0:5 à 6-108: : 2: 195: 21,4: 300: 0:trop con-: ::: :: centré: 3 134: 14,7:1.080: 0: ": : 4: 129: 14,2:9.700: 0: ": : 5: 149: 16,4: 10: 0: ": : 6: 135: 14,8: 106: 0: ": Le tableau I ci-dessus donne, pour 6 essais différents, les concen- trations de la suspension bactérienne, au temps zéro et après 24 heures d'agitation, en présence de tissu imprégné du copolymère selon l'inven- tion et sans tissu. Quelle que soit la concentration initiale de la sus- pension bactérienne, l'activité antiseptique du copolymère est suffisan- te pour qu'il n'y ait plus de bactéries dans la solution après 24 heures d'agitation. 9 2 6 259 REVENDICATIONS 1. Dérivés du mercurobutol caractérisés par la formule générale O - R 0fR b _ HgCl ' CH3 Cl CH3 CH3 dans laquelle R est un groupement fonctionnel capable d'intervenir dans une réaction de polymérisation ou de polyaddition. 2. Dérivés selon la revendication I caractérisés en ce que R est un groupement allylique, vinylique ou acrylique. 3. Dérivé selon la revendication 2 caractérisé en ce que R est le grou- pement allyle. 4. Application d'un dérivé du mercurobutol selon l'une des revendica- tions 1 à 3 à la protection d'un support polymérique caractérisé en ce que ledit dérivé est fixé par greffage sur ledit support. 5. Copolymère, ayant des propriétés antiseptiques, caractérisé en ce qu'il est obtenu par copolymérisation d'un monomère et d'un dérivé du mercurobutol selon l'une des revendications I à 3. 6. Copolymère selon la revendication 5 caractérisé en ce qu'il est ob- tenu par copolymérisation de l'acide acrylique et du chloromercuri-2 tertiobutyl-4 phénol allyl-éther.