FR 2616660 A1 19881223 FR 8808233 A 19880620 1. La présente invention concerne un agent anti- épileptique comprenant un dérivé de l'histidylprolineamide comm..e ingrédient principal. Ce dérivé de l'histidylpro- lineamide est représenté par la formule générale (I) sui- vante N- R S (N) C H2 0 N CO-NH-CH-CO - CONH2 H 2. L'épilepsie réfractaire présente plusieurs symptômes graves et soudains et des efforts ont été con- sacrés pendant de nombreuses années à la mise au point de médicaments pour son traitement. Ces dernières années, certains traitements médicamentaux ont été appliqués, par exemple des antiépileptiques (phénytoine, etc.) ont été administrés pour la crise d'épilepsie généralisée ou bien la crise a été inhibée par administration continue d'hypnotiques tels que le phénobarbital. Cependant, en rai- son du fait que la cause de l'épilepsie n'est pas simple, on n'a pas encore trouvé de médicaments efficaces pour une guérison complète. Entre temps, il est paru un article (Inanaga, et coll: The Kurume Medical J., 28,201, 1981) signalant l'ef- ficacité de la TRII (hormone libérant la thyrotropine) sur l'épilepsie réfractaire et aujourd'hui les études sur l'ef- fet des TRH sur cette maladie sont la vedette. Primitive- ment, la TRH a été considérée coime étant une hormone qui commande la libération de la thyrotropine (TSH) dans l'hypo- physe des mammifères. Cependant, d'après des études récen- tes, il a été établi (Ann. Rev. Pharmacol. Toxicol. 26, 311-322, 1986) que la TRH régule non seulement la libé- ration de la TSH mais agit également sur divers neurones en raison de sa large répartition dans le système nerveux central. Bien qu'il soit connu que la TRH présente diverses actions utiles et puisse être efficace comme agent anti- épileptique, il est également connu que la TRH est décompo- sée relativement in vivo et que sa pénétration dans le cer- veau n'est pas très régulière. De plus, l'action de la TRH n'est pas aussi puissante que l'on s'y attendait., En con- séquence, il existe une demande pour de nouveaux dérivés ayant une.activité plus élevée. En outre, en raison de ses propriétés,on ne peut pas s'attendre à ce que la TRH par administration orale 3. présente l'effet désiré et ceci est un inconvénient rédhibitoire pour un médicament. Lorsque la TRH ou des composés apparentés à la TRH connus sont soumis à l'administration systémique, la durée de leur effet est courte et la dose efficace est limitée. Des expériences ont révélé qu'il n'y a pas de dépendance de la dose (c'est-à-dire que l'effet n'augmen- te par proportionnellement à la dose) et par conséquent, leur mise au point comme médicaments est difficile (voir Kiyoshi Morimoto, et coll.: Noo to Shinkei, 35, 501-504, 1983). Entre temps, on a étudié des dérivés de l'histi- dylprolineamide parmi lesquels les composés de la présente invention qui sont connus en soi en raison de leur action pharmacologique efficace, et on a essayé par exemple de les administrer pour le traitement des lésions neuronales après les traumatismes (voir brevet japonais mis à la dis- position du public n 61/172828). Cependant, on n'a pas essayé jusqu'à présent d'étudier les composés de la pré- sente invention doués d'une action pharmacologique détermi- née de telle sorte qu'ils puissent être effectivement utili- sés comme médicaments. Dans ces conditions, la demanderesse a effectué des études poussées uniquement sur les composés de la pré- sente invention, elle a confirmé que les composés répondant à la formule générale (I) ci-dessus présentent une excel- lente action antiépileptique pour les mammifères par compa- raison avec la TRH, et elle a réalisé la présente inven- tion. Comme il a été indiqué précédenmment, on sait déjà que les composés de la présente invention qui sont con- nus présentent des actions pharmacologiques autres que l'ac- tion antiépileptique. Cependant, comme on le montrera plus loin, il a été tout d'abord trouvé par la demanderesse que, même par administration orale, les composés 4. de la présente invention présentent une action anti- épileptique marquée. Ceci est une caractéristique impor- tante de la présente invention. Le composé de la présente invention peut être représenté par la formule générale (I) donnée ci-dessus. Le composé de la présente invention possède quatre atomes de carbone asymétriques et tous les isomères optiques qui en résultent sont inclus dans la présente invention. Dans la formule générale (I), R est un groupe méthyle, éthyle, pro- pyle et autres groupes alkyle inférieur. Des exemples des composés de la présente inven- tion sont les suivants: 6-méthyl-5-oxo-3-thiomorpholinylcarbonylhistidyl- prolineamide; 6-éthyl-5-oxo-3-thiomorpholinylcarbonylhistidyl- prolineamride; et 6-propyl-5-oxo-3-thiomorpholinylcarbonylhistidyl- prolineamide. L'action pharmacologique et la toxicité des compo- sés de la présente invention sont illustrées endétail ci- après. Dans les essais suivants, le (3R,6R)-6-méthyl-5- oxo-3-thiomorpholinylcarbonyl-L-histidyl-L-prolineamide a été utilisé comme composé de la présente invention. Les animaux utilisés ont été des rats mâles de souche Wistar (poids corporel: 240-280 g). Ils ont été anesthésis par injection intrapéritonéale de 40-50 mg/kg de pentobarbital sodique, puis la tête a été fixée sur un appareil stéréotaxique, et des électrodes à bille d'argent ont été placées sur le cortex moteur, puis des électrodes bipolaires d'acier ont été insérées dans le noyau amygdaloide homolatéral conformément à l'atlas du cerveau de Kdnig et Klippel (Robert E. Krieger Publishing Co., Inc., Huntington, N. Y., 11743, 1970). Des fils d'amenée prove- nant des électrodes ont été reliés à chaque broche du petit manchon et ils ont été fixés sur le crane en utilisant du 5. ciment dentaire. Après l'opération suivie d'une guérison complète de la plaie, on a fait démarrer une stimulation électrique. La stimulation électrique- du noyau amygdalolde a été délivrée toutes les 24 heures en envoyant des impul- sions rectangulaires d'une durée de 1 ms à 60 Hz pen- dant 1 seconde chaque jour. Le courant de stimulation initiale étant de 200 lA, et suivant le degré de formation d'inflammations (kindling), il était élevé de 50 UA. Le degré de convulsion a été évalué à partir du système d'éva- luation indiqué ci-dessous (Tableau 1) suivant le comporte- ment épileptique. (voir classification selon Racine; Racine et coll.: Clin. Neurophysiol., 32, 281, 1972). Les durées des post-décharges Dnt été déterminées à partir de l'électro- encéphalograamae. Des rats dans lesquels des symt6mes du cinquième degré ont été observés pendant trois jours en con- tinu et la durée de la post-décharge restait constante ont été utilisés pour les expériences. Le composé de la présente invention et la T-RH ont été administrés par voie intrapéritonéale 15 et 20 minu- tes, respectivement, avant la stimulation électrique. Lors- que les médicaments étaient administrés de manière répétée aux mêmes rats, ils l'étaient à des intervalles d'au moins cinq jours. TABLEAU 1 Système de cotation pour l'évaluation du comportement épileptique Evaluation Comportement épileptique 1 Contractions de la bouche et de la face 2 Dodelinement de la tête 3 Spasme clonique de la patte de devant 4 Redressement sur la patte arrière accom- pagné d'un spasme clonique I Spasme systémique avec chute en arrière Les résultats sont donnés dans le tableau 2. 6. (Résultat des expériences) TABLEAU 2 i Agent utilisé Dose Nombre Durée de la Degré moyen 1(mg/kg) d'ani- 1post-décharge ide l'épi- maux (% de varia- Ilepsie ... tion)...! Solution sa- line physio-+ logique - 6 106,7 - 3,8 5,0 Composé de 0,01 5 94,1 + 14,7 5, 0 1 la présente 0,03 4 82,6 + 7,8* 4,0+ invention 0,1 6 78,7 - 16,8 3,3++ 1 4 104,4 + 3,7 5,0 TRH 3 4 112,7 + 14,0 5,0 4 100,6 - 10,0 5,0 * p supérieures à 0,03 mg/kg, il réduit le comportement épilep- tique d'une manièr dépendant de la dose. Au contraire, dans le cas de la TRH, aucune action inhibitrice sur la post- décharge et le comportement épileptique n'était obser- vée aux doses administrées. Il ressort clairement de ces résultats que le composé de la présente invention est efficace pour traiter l'épilepsie réfractaire, y compris l'épilepsie de Lennox- Gastaut, sur laquelle la TRH passe pour être assez effi- cace. (Toxicité aiguë) Le composé de la présente invention a été admi- nistré par voie intraveineuse et par voie orale à des souris mâles et les symptômes toxiques ont été examinés pendant sept jours. Par administration intraveineuse de 1000 mg/kg, il ne s'est produit aucune mort avec le composé de la 2 6 1 6 6 6 0 7. présente invention et en outre aucun symt6me toxique n'a été observé. Dans le cas de l'administration orale, il n'y a eu ni mort ni syraptdme toxique à la dose de 5000 mg/kg. Par conséquent, il est clair que le composé de la présen- te invention présente une sécurité élevée. Lorsque le composé de la présente invention est administré comme médicament, il peut être administré tel quel ou en même temps que des excipients non toxiques et inertes pharmaceutiquement acceptables. Ainsi, le composé de la présente invention est contenu à des concentrations de 0,0001 à 1,2 % et de 0,0001 à 2 % dans des injections et des comprimés respectivement. On préfère des concentra- tions de 0,01 à 1 % et de 0,001 à 1 % dans des injections et des comprimés, respectivement. Ces préparations pharmaceu- tiques sont administrées aux animaux, y-compris l'homme. Co-m-e excipients, on peut utiliser un ou plu- sieurs agents auxiliaires pour préparations pharmaceuti- ques parmi lesquels des diluants, charges etc. solides, semi-solides et liquides. Il est désirable que la composi- tion pharmaceutique soit administrée sous forme de dose uni- taire. La composition pharmaceutique de la présente invention peut être administrée par la bouche, les tissus et locale- ment (par exemple par la peau) ou dans le rectum. Il va sans dire qu'on administre une forme d'administration appro- priée à chaque voie d'administration. Parmi celles-ci, on préfère 1' administration orale. Il est souhaitable que la dose coimme anti- épileptique soit ajustée en tenant compte de l'état du malade (par exemple de son âge et de son poids corporel), de la voie d'administration et du type et du degré de la maladie. Habituellement, la dose pour adulte est dans l'intervalle de'O 0,01 à 50 mg/jour, de préférence de 0,1 à 10 mg/jour, d'ingrédient actif. Dans certains cas, la dose peut être inférieure à celle-ci et dans d'autres cas, une dose supérieure peut être nécessaire. Il est 8. souhaitable que le médicament soit administré plusieurs fois par jour. L'administration orale peut être effectuée avec une forme d'administration solide ou liquide telle que poudre, poudre diluée, comprimé, comprimé enrobé de sucre, capsule, granulé, suspension, liquide, sirop, gouttes, comprimés sublingaux etc. La poudre peut être préparée en conférant à la substance active une finesse appropriée. Une poudre diluée peut être fabriquée en amenant la substance active à une finesse appropriée,puis en la mélangeant avec d'autres supports pharmaceutiques pulvéri- sés de la même manière tels qu'amidon, mannitol et d'autres hydrates de carbone comestibles. Si nécessaire, on peut leur ajouter des condiments, des conservateurs, des dispersants, des colorants, des parfums, etc. Les capsules se préparent comme suit: la poudre ou la poudre diluée préparée comme ci-dessus est transfor- mée en granulés (qui seront expliqués à l'article des com- primés), puis introduite dans des capsules telles que des capsules de gélatine. Il est possible d'ajouter des lubri- fiants et des agents fluidisants tels que de la silice colloidale, du talc, du stéarate de magnésium, du stéarate de calcium, du polyéthylèneglycol solide, etc. à la poudre, après quoi on l'introduit dans les capsules. L'addition d'agents intégrants et d'agents solubilisants tels que la carboxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose calcique, l'hydroxypropylcellulose à faible degré de substi- tution, le carbonate de calcium, le carbonate de sodium, etc. améliorent l'efficacité du médicament lors de la prise de la capsule. L'agent finement pulvérisé peut être mis en suspen- sion/dispQrsion dans l'huile végétale, du polyéthylèneglycol, du glycérol, un agent tensio-actif etc. et emballé avec des feuilles de gélatine pour préparer des capsules molles. 9. Les comprimés sont fabriqués en préparant un mélange pulvérisé, en le transformant en granulés ou en bri- quettes, en lui ajoutant des lubrifiants ou des agents ag- glomérants et en le transformant en comprimés par compres- sion. Le mélange pulvérisé est préparé en mélangeant la substance convenablement pulvérisée aux diluants ou bases indiqués ci-dessus, puis en ajoutant si nécessaire des agents de combinaison (tels que la carboxyméthylcellulose sodique, les alginates, la gélatine, la polyvinylpyrroli- done, l'alcool polyvinylique, etc.), des agents retardant la solubilisation (tels que la paraffine), des agents de réabsorption (tels que des sels quaternaires) et des adsor- bants (tels que la bentonite, le kaolin, le phosphate di- calcique, etc.). Le mélange pulvérisé peut être mouillé avec un agent de combinaison (tel qu'un sirop, une pâte d'amidon, de la gormme arabique, une solution de cellulose ou une solution de polymère), après quoi on le fait passer de for- ce à travers des tamis et l'on obtient des granulés. Au lieu de fabriquer des granulés à partir de la poudre telle quelle il est également possible de faire d'abord passer la poudre dans une machine à comprimer et de pulvériser en granulés la briquette de forme incomplète obtenue. Les granulés obtenus peuvent être mélangés avec des lubrifiants tels que l'acide stéarique, des stéarates, du talc, une huile minérale, etc. de manière à éviter l'adhé- rence ou le collage des granulés. Le mélange lubrifié tel quel est alors transformé en comprimés. La substance peut cependant être transformée en comprimes après mélange avec un support de fluidisation inerte sans passer par les sta- des de préparation de granulés et de briquettes. Il est éga- lement possible d'utiliser un enrobage protecteur transpa- rent ou semi-transparent comprenant un film de gomme laque hermétiquement fermé, un enrobage comprenant du sucre ou un polymère, ou un enrobage applicable à la brosse compre- nant une cire. 10. D'autres formes d'administration orale telles que solutions, sirops, élixirs, etc. peuvent être transformées en une forme d'administration unitaire dans laquelle une certaine quantité de la forme contient une certaine quan- tité du médicament. Le sirop est préparé en dissolvant le composé dans une solution parfumée appropriée et l'élixir est préparé en utilisant un excipient alcoolique non toxique. Une suspension est préparée en dispersant le composé dans un excipient non toxique. Si nécessaire, on peut y ajouter un agent solubilisant et des émulsionnants (par exemple des alcools isostéaryliques éthoxylés, des esters du polyoxy- éthylènesorbitol, etc.), des conservateurs, des condiments (par exemple de la menthe poivrée, de la saccharine, etc.) etc. Si nécessaire, a forme d'administration unitaire pour l'administration orale peut être transformée en micro- capsules. Cette prescription peut conduire à une prolonga- tion de la durée d'action ou à une libération retardée du composé, par exemple en enrobant ou en incluant dans un polymère une cire, etc. L'administration parentérale peut être effectuée en utilisant une forme d'administration unitaire liquide pour l'injection sous-coutanée, intramusculaire ou intra- veineuse, par exemple en solution ou en suspension. On peut préparer par mise en suspension, ou dissolution d'une certaine quantité du composé dans un excipient liquide non toxique approprié à l'injection (tel qu'un milieu aqueux ou huileux), après quoi on stérilise la suspension ou la solution.On peut aussi introduire une certaine quantité du composé dans des flacons et stériliser les flacons avec leur contenu,puis les sceller hermétiquement. Pour dissou- dre ou mélanger avant l'administration effectivedes flacons ou des excipients de réserve peuvent être préparés en plus des ingrédients actifs pulvérisés ou lyophilisés. Pour rendre la solution pour injection isotonique, on peut 11. lui ajouter un sel non toxique ou une solution de sel. On peut en outre utiliser conjointement des stabilisants, des conservateurs, des émulsionnants, etc. L'administration rectale est effectuée en utili- sant des suppositoires dans lesquels le composé est mélangé avec des substances solides à bas point de fusion et solu- bles (ou insolubles) dans l'eau tels que des polyéthylène- glycols, du beurre de cacao, des esters supérieurs (par exemple le palmitate de myristyle) ou un mélange de ceux- ci. Les préparations du composé de la présente inven- tion peuvent être utilisées en même temps que d'autres médi- caments tels que des antacides, des agents anticholinergi- ques sans action sur le système nerveux central, des inhibi- teurs des récepteurs H2 de l'histamine, etc. EXEMPLES La présente invention sera encore illustrée par des exemples montrant les prescriptions de la présente invention. EXEMPLE DE PRESCRIPTION 1 On prend de la (3R,6R)-6-méthyl-5-oxo-3-thiomor- pholinylcarbonyl-L-histidyl-L-prolineamide (4 mg), 50 mg de lactose, 22 mg d'amidon de mais, 5,1 mg de cellulose cris- talline, 3,4 mg d'hydroxypropylcellulose et 0,5 mg de stéarate de magnésium pour un comprimé et on prépare des comprimés de la manière classique. EXEMPLE DE PRESCRIPTION 2 On prend de la (3R,6R)-6-mnéthyl-5-oxo-3-thiomor- pholinylcarbonyl-L-histidyl-L-prolineamide (4 mg),335 mg de lac- tose, 144,5 mg d'amidon de mais, 1,5 mg de bioxyde de sili- cium aqueux et 15 mg d'hydroxypropylcellulose pour un comprimé et on prépare des granuls fins de la manière classique. 12. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de variantes qui apparaftront à l'homme de l'art. 13. REVENDICATIONS 1 - Agent antiépileptique comprenant comme ingré- dient principal un dérivé de l'histidylprolineamide répon- dant à la formule générale (I) suivante comme ingrédient principal: N R S NH) C H2 O XN CO-NH-CH-CO - N -CONH2 I H dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur.