FR 2616663 A1 19881223 FR 8708350 A 19870616 La présente invention concerne de nouveaux tripeptides, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. On connaît de nombreux peptides naturels ou synthétiques, modificateurs de la réponse biologique et, notamment la tuftsine, tétrapeptide naturel de formule Thr - Lys - Pro - Arg. Un analogue de la tuftsine dans lequel la thréonine est remplacée par un radical oxazolidinone carboxy a été décrit par Y. STABINSKY et al (Int. J. Peptide, Protein Research, 1978; 12; 130-138). Toutefois, ce dérivé ne retient environ que la moitié de l'activité de la tuftsine. La demande de brevet européen n O 190 058 décrit des analogues de la tuftsine dans lesquels la proline est remplacée par une structure polycyclique azotée. Toutefois, tous ces composés, selon des travaux récents (V.A NAJJAR; Annals of the New York Academy of Science; Volume 419 - Antineoplastic, immunogenic and other effects of the tetrapeptide tuftsine, New York Academy of Sciences, New York - 1983) possèdent l'inconvénient de subir l'action d'une aminopeptidase spécifique qui scinde la tuftsine ou ses homologues: - d'une part en un radical thréonyle, - d'autre part en un tripeptide (Lys - Pro - Arg, dans le cas de la tuftsine) qui est un inhibiteur de l'activité du tétrapeptide de départ. Cette aminopeptidase rend donc assez rapidement inactifs la tuftsine et ses dérivés. Toutefois, cette aminopeptidase ne peut agir que sur des composés présentant simultanément un groupement aminé en a du groupement carbonyle 2 2616663 de.a liaison peptidique impliquant le groupement aminé de la lysine, c'est-à-dire la structure suivante: -C - C - NH - (a) I II NH O La demanderesse a maintenant découvert de nouveaux composés dont le niveau d'activité est supérieur à celui de la tuftsine mais qui ne possèdent plus la structure tétrapeptidique, donc dépourvus de la structure (a); en effet la thréonine a été remplacée par une structure qui n'est pas un aamino acide, laquelle est greffée sur le reste lysyle. Ces nouveaux tripeptides offrent donc la caractéristique particulièrement avantageuse de posséder un haut niveau d'activité tout en étant insensibles à l'action de l'aminopeptidase et, partant, de posséder une activité moins fugace et donc plus compatible avec une utilisation thérapeutique; ceci se traduit, en outre, par des possibilités d'utilisation en 'thérapeutique à une posologie plus faible, avec des administrations successives plus espacées. Plus spécifiquement, l'invention concerne des dérivés de formule générale: R - CH - C - Lys- N - CH - CO - Arg - OH (I) I i t) Y X A dans laquelle: X représente soit -un atome d'oxygène, soit deux atomes d'hydrogène. Y représente' soit un atome d'hydrogène, soit un groupement hydroxyle. ou Y représente un groupement amino à la condition que X représente deux atomes d'hydrogène. 3 2616663 R représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy, amino, mercapto, méthylthio, carboxy ou aryle tel que phényle, pyridyle ou thiényle. Lys et Arg représentent respectivement les restes lysyle et arginyle engagés dans des liaisons peptidiques, N - CH représente A * une structure bicyclique de formule _ CH- Ra C (CH2)p-ó C Rb o - m est égal à 1 ou zéro, - n et p représentent zéro, 1 ou 2, - Ra et Rb représentent un atome d'hydrogène ou peuvent former ensemble une liaison directe quand p = 0, B représente: * une chaîne alkylène (CH2)q o q est égal à 2, 3 ou 4, ou * une structure insaturée ( - CH = CH -)2 quand p = 0 et Ra et Rb forment ensemble une liaison, avec la réserve que la somme m, n, p et q est un nombre entier compris entre 3 et 6, ou * la tétrahydro - 1, 2, 3, 4 - bétacarboline. leurs énantiomères, épimères et diastéréoisomères, ainsi que ieurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acaeDpaoie. Actuellement, parmi les composés de formule (I), on préfère ceux dans lesquels la structure cyclique N - CH représente A) l'iholine, l'isoindoline, la tétrahydroquinoléine, la tétrahydroisoquinoléine, le perhydroindole, le perhydroisoindole, la pernycroquinoléine, la perhydroisoquinoléine, le perhydrocyclopenta [b] pyrrole, l'aza - 2 bicyclo [2.2.2] octane, l'aza - 2 bicyclo [2.2.1] rneptare, la tétrahydro - 1, 2, 3, 4 bétacarboline. Parmi les acides que l'on peut ajouter aux composés de formule (I) pour former un sel d'addition, on peut citer, à titre d'exemple, les acides cnlornyarique, sulfurique, phosphorique, tartrique, malique, maléique, fumarique, oxalique, méthane-sulfonique, éthane-sulfonique, camphorique, oiîrlque, etc... Ccmme tases pouvant salifier les composés de fôrmule (I) on pourra utiliser des hydroxydes de sodium, potassium, calcium ou d'aluminium, des carbonates de métaux alcalins ou alcalinoterreux ou des bases organiques comme ia triéthylamine, la benzylamine,- la diéthanolamine, la tert.butylamine, la dicyclohexylamine, l'arginine, etc.. L'invention s'étend aussi au procédé d'obtention des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on condense un dérivé de formule (II>: (Z)R - C - C - R' (II) % Il J K X dans laquelle: R et X ont la même signification que dans la formule (I), 2 6 1 6 6 6 3 * R' représente - soit un atome d'hydrogène, soit un groupement hydroxyle, lorsque X représente un atome d'oxygène, - soit un atome d'halogène, préférentiellement un atome de brome, à la condition que dans ce cas X représente deux atomes d'hydrogène, * J représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle à la condition que K représente un atome d'hydrogène, ou bien J représente un groupement benzyloxycarbonylamino à la double condition que K et R' représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien J et K représentent ensemble un atome d'oxygène à la condition que X représente deux atomes d'hydrogène, * (Z1) représente un groupement protecteur des éventuels substituants aminés du radical R et en particulier le groupe benzyloxycarbonyle, avec un dérivé de formule (III) Lys (Z) - OtBu (III) dans laquelle: (Z) représente un groupement protecteur du substituant caminé de la lysine, et en particulier le groupe benzyloxy carbonyle et tBu représente un groupement protecteur du groupement carboxyle, et en particulier le radical tertiobutyle, en présence: - d'un agent réducteur comme par exemple un hydrure mixte de métal alcalin, comme par exemple un borohydrure de métal alcalin ou bien un cyanoborohydure de métal alcalin lorsque R' représente. un atome d'hydrogène, - d'un agent de couplage peptidique usuel, tel que la dicyclonexylcarbodiimide en présence d'hydroxybenzotriazole, lorsque R' représente un groupement hydroxyle, - d'un agent basique comme'par exemple un sel de métal alcalin, comme par exemple un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium lorsque R' représente un atome d'halogène, pour obtenir un dérivé de formule (IV): (Z1)R - C - C - Lys (Z) OtBu (IV) JK X oars laquelle R et X ont la même signification que dans la formule (I), J, iO K et (Zl) la même signification que dans la formule (II) et (Z) et tBu la même signification que dans la formule (III), que l'on déprotège en milieu acide au niveau de la fonction acide carboxylique de la lysine en un dérivé de formule (V): (Zl)R - C - C - Lys (Z) - OH (V) /4% Il J K X dans laquelle R et X ont la même signification que dans la formule (I), J, K et (Zl) la même signification que dans la formule (II) et (Z) la même signification Que dans la formule (III), qui est ensuite condensé avec un dérivé de formule (VI): HN - CH - CO - Arg (N02) OCH2C6H5 (VI) A sans laquelle A représente avec les atomes de carbone et d'azote auxquels il est attaché la même signification que dans la formule (I) lui-même obtenu par condensation d'un dérivé de formule (VII): tBoc - N - CH - COOH (VII) A 7 2 2616663 dans laquelle A représente avec les atomes de carbone et d'azote auxquels il esz attaché la même signification que dans la formule (I) et tBoc représente le radical tertiobutoxycarbonyle, obtenu comme décrit dans la demande de brevet européen n 0 190 058, avec le No) - nitroarginate de benzyle (H - Arg (N02) - OCH2C6H5) pour obtenir un dérivé de formule (VIII): tBoc - N - CH - CO - Arg (N02) OCH2C6H5 (VIII) (A) dans laquelle A, avec les atomes de carbone et d'azote auxquels il est attacné, a la même signification que dans la formule (I), que l'on déprotège ensuite par l'acide trifluoroacétique selon la méthode décrite par B. GUTTE et K. B. MERRIFIELD (J. Am. Chem. Soc. 1969, 91, 501), en dérivé de formule (VI) , la condensation du dérivé de formule (V) avec le dérivé de formule (VI) permettant l'obtention d'un dérivé de formule (IX): (Z1) - R - C - C - Lys (Z) - N - CH - CO - Arg (N02) OCH2C6H5 (IX) ^ Il J K X A dans laquelle A avec les atomes de carbone et d'azote auxquels il est attacné, R et X ont la même signification que dans la formule (I), J, K et (Zl) la même signification que dans la formule (II) et (Z) la même signification que dans la formule (III), qui est, lorsque J et K représentent ensemble un atome d'oxygène, soumis à l'action d'un hydrure mixte de métal alcalin tel que le borohydrure de sodium, le composé ainsi obtenu pouvant être, si on le désire, séparés en ses isomères par une technique classique de séparation comme la cnromatographie sur colonne de silice, pour obtenir un composé de formule 8 2 6 1 2616663 générale (IXa), cas particulier des dérivés de formule (IX), dans laquelle A avec les atomes de carbone et d'azote auxquels il est attaché, R, X, (Z1), (Z) ont la même signification que dans la formule (IX), J représente un groupement hydroxyle et K représente un atome d'hydrogène, dérivé de formule (IX) ou (IXa) que l'on déprotège par hydrogénolyse dans un solvant polaire acide en présence d'un catalyseur d'hydrogénation pour conduire à.un dérivé de formule (I), que l'on peut si on le désire: - soit salifier par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, - soit séparer en ses isomères, puis, si nécessaire, salifier par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Les dérivés de formule (IX) et (IXa) sont nouveaux et font partie de l'invention au même titre que les dérivés de formule (I), dont ils constituent les intermédiaires de synthèse. Les composés de formule (I) sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes. Er. particulier, on retrouve, chez ces dérivés, à un niveau supérieur ou, au moins comparable, les principales propriétés des composés de la demande de brevet européen n 0 190 058. Notamment, ces dérivés augmentent l'activité des cellules N.K. "Tueuses spontanées". Administrés à la souris porteuse d'un mélanome, ils inhibent de façon importante la croissance de ce mélanome. Ils assurent une promotion des défenses immunitaires chez des animaux infectés par des souches bactériennes pathogènes. Ces activités sont liées aux propriétés immunomodulatrices des composés ce l'invention qui trouvent leur application, en thérapeutique animale ou humaine, dans le traitement des cancers, des affections d'origine virale, bactérienne ou fongique, des maladies auto-immunes comme le lupus érythémateux ou l'arthrite rhumatoïde et plus généralement dans les maladies résultant d'une diminution ou d'une perturbation des réponses immunitaires naturelles de l'organisme animal ou humain. En outre, la structure originale que possèdent les dérivés de la présente invention les rend insensibles à l'action d'une aminopeptidase spécifique, comme indiqué plus haut. Ceci rend leur activité moins fugace que celle des dérivés de l'art antérieur et donc nettement plus compatible avec une utilisation thérapeutique, permettant en particulier une posologie plus faible ainsi que des administrations successives plus espacées dans le temps. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule générale (I), ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration parentérale, per ou transcutanée, nasale, rectale, perlinguale, oculaire ou respiratoire, et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les comprimés, les comprimés sublinguaux, les glossettes, les gélules, les capsules, les tablettes, les suppositoires, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 1 microgramme et 1 gramme par prise ou par application. Les exemples suivants illustrent l'invention, et ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ sont connus de la littérature. 1 0 2 261666.3 Les points de fusion indiqués sont mesurés selon la technique micro- Kôfler. EXEMPLE 1: (2S, 3R) AHPA - (S) Lys - (S) PHI - (S) Arg OH AHPA OH: Acide hydroxy - 2 amino - 3 phényl - 4 butanoïque (S)PHI - OH: Acide perhydroindole carboxylique - 2 (2S, 3aS, 7aS) STADE A: tBoc (S) PHI - (S) Arg (N02)OCH2 C6H5 En utilisant la méthode de W. KONIG et R. GEIGER, (Ber., 1970, 103, 788) coupler 0,004 mole de tBoc (S) PHI - OH, décrit dans la demande de brevet européen n O 190 058, avec 0,004 mole de (S) N benzyle en utilisant le diméthylformamide anhydre comme solvant. On obtient le tBoc (S) PHI - (S) Arg (N02) OCH2C6H5 utilisé tel quel dans le stade suivant. STADE B: (S) PHI - (S) Arg (N02) OCH2 C6H5 En utilisant la méthode de déprotection par l'acide trifluoroacétique dans le chlorure de méthylène anhydre décrite par B. GUTTE et R.B MERRIFIELD (J. Am. Chem. Soc., 1969, 91, 501), on obtient quantitativement, à partir du tBoc (S) PHI - (S) Arg (N02) OCH2C6H5 préparé au stade précédent, le (S) PHI - (S) Arg (N02) OCH2C6H5 sous forme de trifluoroacétate. STADE C: (Z) - (2S, 3R) AHPA - (S) Lys (Z) OtBu Condenser le (Z) (2S, 3R) AHPA, décrit par R. NISHIZAWA et al (J. Med. Chem, 1977, 20, 4, 510-515) avec le dérivé (S) Lys (Z) - OtBu selon la méthode de W. KONIG et GEIGER (Chem. Ber., 1970, 103, 788) pour obtenir le (Z) (2S, 3R) AHPA - (S) Lys (Z) OtBu qui est utilisé tel quel au stade suivant. 26.16663 STADE D: (Z) - (2S, 3R) AHPA - (S) Lys (Z) - OH Le groupement carboxyle terminal du (Z) - (2S, 3R) - AHPA - (S) Lys (Z) OtBu est déprotégé'par l'acide trifluoroacétique. Après mise à sec et concrétisation dans l'éther éthylique on obtient le (Z) - (2S, 3R) AHPA - (S) Lys (Z) - OH. STADE E: (Z) - (2S, 3R) AHPA - (S) Lys (Z) - (S) PHI (S) Arg (NO2) OCH2 C6H5 Le (Z) - (2S, 3R) AHPA - (S) Lys (Z) - OH obtenu au stade précédent est couplé selon la méthode utilisée au stade A avec le (S) PHI - (S) Arg (N02) OCH2 C6H5 lui-même obtenu au stade B. Le (Z) - (2S, 3R) AHPA - (S) Lys (Z) '- (S) PHI - (S) Arg (NO2) OCH2 C6H5 ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant chlorure de méthylène 95, méthanol: 5, Rf: 0,15). STADE F: (2S, 3R) AHPA - (S) Lys - (S) PHI - (S) Arg OH Dissoudre 650 mg de (Z) (2S, 3R) AHPA - (S) Lys (Z) - (S) PHI - (S) Arg (NO2) OCH2 C6H5 obtenu au stade précédent dans 100 cm3 d'acide acétique, ajouter 200 mg de charbon palladié à 10 % et hydrogéner pendant 20 heures sous une pression de 3 Kg/cm2. Après filtration du catalyseur et évaporation de l'acide acétique, dissoudre le résidu dans 50 cm3 d'eau, * filtrer puis lyophiliser. Le (2S, 3R) AHPA - (S) Lys - (S) PHI - (S) Arg OH (360 mg) est obtenu sous forme de diacétate. Spectrométrie de masse: (Spectre DCI (NH3)) M/Z: 571: [M + H -H20 - HN =. = NH]+ 124: H 122: C6H5 - CH2 - CH2 - NH3+ : [Arg + H- H20 -HN. NH]+ 12 26 16 6 6 3 EXEMPLE 2: (2R, 3R) AHPA - (S) Lys - (S) PHI - (S) Arg OH En opérant comme dans l'exemple 1 à partir du (Z) (2R, 3R) AHPA (J. Med. Chem. 1977, 20, 510-515), on obtient successivement: (Z) (2R, 3R) AHPA - (S) Lys (Z) - OtBu (Z) (2R, 3R) AHPA - (S) Lys (Z) - OH (Z) (2R, 3R) AHPA - (S) Lys (Z) - (S) PHI - (S) Arg (N02) OCH2C6H5 (2R, 3R) AHPA (S) Lys - (S) PHI - (S)Arg OH sous forme de diacétate. Spectrométrie de masse: (spectre DCI (NH3)) M/Z: 571: [M + H - H20 - HN =. NH]+ 124: H : [Arg + H - H20 - HN NH]+ EXEMPLE 3: (2S, 3S) AHPA - (S) Lys - (S) PHI - (S) Arg OH En opérant comme dans l'exemple 1 à partir du (Z) - (25, 3S) AHPA (J. Med. Chem. 1977, 20, 510-515), on obtient successivement: (Z) (2S, 3S) AHPA - (S) Lys (Z) - OtBu (Z) (2S, 3S) AHPA - (S) Lys (Z) - OH (Z) (2S, 3S) AHPA - (S) Lys (Z) - (S) PHI - (S) Arg (N02) OCH2C6H5 (2S, 3S) AHPA (S) Lys - (S) PHI - (S) Arg OH sous forme de diacétate. 13 2616663 Spectrométrie de masse (spectre DCI (NH3)) M/Z: 613: [M + H - H20]+ 589:[M + H - HN -. - NH]+ 571: [M + H - H20 - HN =. = NH]+ 124: H EXEMPLE 4: (2R, 3S) AHPA - (S) Lys - (S) PHI - (S) Arg OH En opérant comme dans l'exemple 1 à partir du (Z) - (2R, 3S) AHPA (J. Med. Chem. 1977, 20, 4, 510-515) on obtient successivement: (Z) (2R, 3S) AHPA - (S) Lys (Z) - tBU (Z) (2R, 3S) AHPA - (S) Lys (Z) - OH (Z) (2R, 3S) AHPA - (S) Lys (Z) - (S) PHI - (S) Arg (NO2) - OCH2C6H5 (2R, 3S) AHPA - (S) Lys - (S) PHI - (S) Arg OH sous forme de diacétate. Spectrométrie de masse: (spectre DCI (NH3)) M/Z: 571:[M + H - H20 - HN =. = NH]+ 124: :[Arg H - H20 - HN =. = NH]+ :[Arg +H -H20O-HN: NH 14 2 6 1 2616663 EXEMPLE 5: (2S, 3R) AHPA - (S) Lys - (S) ABO - (S) Arg OH ABO - OH: acide aza - 2 bicyclo [2.2.2] octane carboxylique - 3. En opérant comme dans l'exemple 1 et en remplaçant au stade A le tBoc (S) PHI - OH par le tBoc (S) ABO - OH décrit dans la demande de brevet européen n O 190 058 on obtient successivement: STADE A: tBoc (S) ABO (S) Arg (N02) - OCH2C6H5 STADE B: (S) ABO - (S) Arg (N02) - OCH2C6H5 que l'on condense avec le (Z) - (2S, 3R) AHPA - (S) Lys (Z) - OH obtenu dans l'exemple 1 pour obtenir successivement: O10 (Z) (2S, 3R) AHPA - (S) Lys (Z) - (S) ABO - (S) Arg (NO2) - OCH2 C6H5 (2S, 3R) AHPA - (S) Lys - (S) ABO - (S) Arg OH sous forme de diacétate. Spectrométrie de masse: (spectre DCI: (NH3)} M/Z: 575: [M + H -HN = = NH]+ 557: [M + H -H20 - HN =. = NH] 120: [C6H5 - CH2 - CH = NH2]+ EXEMPLES 6 ET 7: N [Hydroxy - 2(S) amino - 3(R) butyryl] - (S) Lys - (S) ABO - (S) Arg - OH (isomère a) et N [Hydroxy - 2(R) amino - 3(R) butyryl] - (S)Lys - (S) ABO - (S) Arg - OH (isomère P) 2616663 STADE A: En remplaçant dans l'exemple 1 stades A et B le (Z) - (2S, 3R) AHPA par l'acide hydroxy - 2(R, S) (Z) - amino - 3(R) butyrique décrit par R. NISHIZAWA, T. SAINO (J. Med. Chem. 1977, 20, 4, 510-515) on obtient successivement: N [Hydroxy - 2(R,S) (Z) - amino - 3(R) butyryl] - (S) Lys (Z) - OtBu puis N [Hydroxy - 2(R,S) (Z) - amino - 3(R) butyryl] - (S) Lys (Z) - OH - STADE B: N [Hydroxy - 2(S) (Z) - amino - 3(R) butyryl] - (S) Lys (Z) - (S) ABO - (S) Arg (N02) - OCH2C6H5 et N [Hydroxy - 2(R) (Z) amino - 3(R) butyryl] (S) Lys (Z) - (S) ABO - (S) Arg (N02) - OCH2C6H5 Le N [Hydroxy - 2(R, S) (Z) - amino - 3(R) butyryl] - (S) Lys (Z) - OH obtenu au stade précédent est couplé selon la technique utilisée dans l'exemple 1 stade E avec le (S) ABO -(S) Arg (N02) - OCH2C6H5 (voir exemple 5) pour donner le N [Hydroxy - 2(R,S) (Z) - amino - 3(R) butyryl] - (S) Lys (Z) - (S) ABO (S) Arg (N02) - OCH2C6H5. Les deux isomères sont séparés par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange chlorure de méthylène / méthanol (96/4). Chromatographie couche mince: support: silice Si 60 F 254. solvant:-acétate d'éthyle. Isomère a Rf.: 0,19 Isomère f Rf.: 0,12 STADE C: N [Hydroxy - 2(S) amino - 3(R) butyryl] - (S) Lys - (S) ABO - (S) Arg - OH et N [Hydroxy - 2(R) amino - 3(R) butyryl] - (S) Lys - (S) ABO - (S) Arg OH Cnacun des isomères obtenu au stade précédent est traité selon la technique utilisée dans l'exemple 1 stade F pour obtenir: EXEMPLE 6: N [Hyaroxy - 2(S) amino - 3(R) butyryl] - (S) Lys - (S) ABO - (S) Arg - OH lyophilisé sous forme de diacétate. EXEMPLE 7: N [Hydroxy - 2(R) amino - 3(R) butyryl] - (S) Lys - (S) ABO - (S) Arg - OH lyophilisé sous forme de diacétate. Pour les deux isomères: Chromatographie couche mince: support: silice Si 60 F254 solvant: acétate d'éthyle: 20 pyridine: 20 eau 15 acide acétique: 5 Rf.: 0,17 Spectrométrie de masse: [FAB]+ M/Z: 563: [ M + Na]+ 541: M + H]+ 110:[NH (Les spectres de masse FAB+ des 2 isomères sont identiques) 17 2616663 EXEMPLE 8: (3S, 4S) Sta -.(S) Lys - (S) ABO - (S) Arg OH Sta = statine = acide hydroxy - 3 amino - 4 méthyl - 6 heptanoïque STADE A: (Z) - (35, 4S) Sta La (3S, 4S) statine préparée selon la méthode de D.H. RICH, E.T. SUN, A.S BOPARAI (J.O.C, 1978, 43, 18, 3624-3626) est transformée en (Z) - (3S, 4S) statine en utilisant la technique de M. BERGMANN et L. ZERVAS ( Ber. 1932, , 1192) STADE B: En remplaçant dans les exemples 6 et T l'acide hydroxy - 2(R, S) (Z) - amino - (3R) butyrique par le (Z) - (3S, 4S) Sta, on obtient successivement: - (Z) - (3S, 4S) Sta - (S) Lys (Z) OtBu - (Z) - (3S, 4S) Sta - (S) Lys (Z) OH - (Z) - (3S, 4S) Sta - (S) Lys (Z) - (S) ABO - (S) Arg (N02) OCH2C6H5 - (3S, 4S) Sta - (S) Lys - (S) ABO - (S) Arg OH sous forme de diacétate Spectrométrie de masse: (spectre DCI (NH3)) M/Z: 537: [M + H -H20 - HN=. =NH]I : N EXEMPLE 9: (R,S) GABOB - (S) Lys - (S) ABO - (S) Arg OH GABOB: Acide hydroxy - 3 amino - 4 butyrique En remplaçant dans l'exemple 8 la (3S, 4S) statine par le GABOB on obtient successivement: (Z) - (R, S) GABOB (Z) - (R, S) GABOB - QS) Lys (Z) OtBu (Z) - (R, S) GABOB - (S) Lys (Z) OH (Z) - (R, S) GABOB - (S) Lys (Z) - (S) ABO -(S) Arg (N02) - OCH2C6H5 (R, S) GABOB - (S) Lys - (S) ABO - (S) Arg OH lyophilisé sous forme de diacétate Spectrométrie de masse: Spectre FAB+ M/Z: 563: [M + Na]+ O10 541: [M + H]+ HN2 + 0 NH, NH EXEMPLE 10: (Phényl - 3 amino - 2(S) propyl) - (S) Lys - (S) ABO - (S) Arg - OH STADE A: (Phényl - 3 (Z) - amino - 2(S) propyl) - (S) Lys (Z) - OtBu Le (Z)(S) Phénylalaninal obtenu selon la méthode de R. NISHIZAWA, T. SAINO (J. Med. Chem. 1977, 20, 510-515) est soumis à amination réductrice en présence de cyanoborohydrure de sodium avec le (S) Lys (Z) OtBu selon la technique de J. Martinez (J. Med. Chem. 1985, 28, 18741879). Le (phényl - 3 (Z) - amino - 2(S) propyl) - (S)Lys(Z) - OtBu, purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant chlorure de méthylène, éthanol /5) est obtenu avec un rendement de 74 %. Caractéristiques spectrales: Infra-rouge: vs NH: 3320 cm-1 vs CO: 1720 cm1 STADE B: (Phényl - 3 (Z) - amino - 2(S) propyl) - (S) Lys (Z) - OH g de (Phényl - 3 (Z) - amino - 2(S) propyl) - (S)Lys(Z) - OtBu obtenu au stade précédent sont soumis pendant 18 heures à température ambiante à l'action d'une solution 2N d'acide chlorhydrique dans l.'acétate d'éthyle. Après mise à sec, reprise à l'éther, filtration et lavage à l'acétate d'éthyle on recupère avec un rendement de 66 % le (Phényl - 3 (Z) amino - 2(S) propyl) - (S) Lys (Z) - OH, sous forme de chlorhydrate. Caractéristiques spectrales: Infra-rouge: v(C = O): 1730 et 1680 cm-1 STADE C: (Phényl - 3 (Z) amino - 2(S) propyl) - (S) Lys - (S) ABO - (S)Arg OH En remplaçant dans l'exemple 5 le (2S, 3R)AHPA - (S) Lys (Z) OH par le (Phényl - 3 (Z) - amino -' 2(S) propyl) - (S) Lys (Z) - OH obtenu au stade précédent on obtient successivement: * (Phényl - 3 (Z) amino - 2(S) propyl) - (S) Lys (Z) - (S) ABO - (S) Arg (NO2) OCH2 - C6H5 * (Phényl - 3 amino - 2(S) propyl) - (S) Lys - (S) Arg OH lyophilisé sous forme de triacétate Caractéristiques spectrales: Spectrométrie de masse: Spectre FAB+ [M * H]+ M/Z: 573 Spectre FAB- [M - H]- M/Z: 571 EXEMPLE 11: (Hydroxy - 2(S) amino - 3(S) phényl - 4 butyl) - (S) Lys - (S) ABO - (S) Arg - OH (isomère a) et EXEMPLE 12: (Hydroxy - 2(R) amino - 3(S) phényl - 4 butyl) - (S) Lys - (S) ABO - (S) Arg - OH (isomère À) STADE A: (S) Benzyloxycarbonylamino - 3 phényl 4 oxo - 2 bromo - 1 butane L'annydride mixte entre la (Z) - (S) Phénylalanine et le chloroformiate d'isobutyle est préparé selon la technique décrite par H. BODANSZKY, A. BODANSZKY - ("The practice of peptide synthesis", p 109 Springer Verlag (1984)), on obtient ainsi une solution de 25 mmole de cet anhydride mixte dans 50 cm3 de THF. A cette solution refroidie à 0 C, ajouter, en 1 heure, une solution éthérée de diazométhane (1,8 g dans 250 cm3), agiter 3h30 à 20 C puis chasser l'excès de diazométhane par un courant d'azote. La diazocétone obtenue (chromatographie couche mince: support silice Si 60F254, solvant toluène, acétate d'éthyle 75/25, Rf.: 0,25) est transformée en (S) Benzyloxycarbonylamino - 3 phényl - 4 oxo - 2 bromo - 1 butane selon la technique de IH. HALL, L.J. LOEFFLER (J. Med. Chem. 1980, 23, 275-278) avec un rendement de 68 %. Chromatographie couche mince: support silice Si 60F254, solvant toluène, acétate d'éthyle 75/25, Rf.: 0,45. Caractéristiques spectrales: vs NH: 3320 cm-1 vs CO (carbamate): 1740 cm1 vs CO (cétone): 1690 cm-1 2616 6 6 3 STADE B: N [(S) Benzyloxycarbonylamino - 3 phényl - 4 oxo - 2 butyl] - (S) Lys (Z) OH mmoles de (S) Benzyloxycarbonylamino - 3 phényl - 4 oxo - 2 bromo - 1 butane obtenues au stade précédent sont mises en solution dans un mélange de 90 cm3 de tétrahydrofuranne et 10 cm3 de diméthylformamide. Ajouter 2 mmoles de trifluoroacétate de (S) Lys (Z) OtBu (commercial) et 4 mmoles de carbonate de sodium puis porter 3 heures au reflux. Evaporer à sec et redissoudre dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle; laver par une solution saturée de chlorure de sodium, sécher sur sulfate de magnésium et -10 évaporer. Le N [(S) Benzyloxycarbonylamino - 3 phényl - 4 oxo - 2 butyl] - (S) Lys (Z) - OtBu est purifié par chromatographie sur gel de silice (solvant CH2Cl2 95 MeOH 5) et dissous dans 50 cm3 d'une solution 2N d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle. Après 18 heures à 20 C, évaporer à sec et concrétiser dans l'éther sous forme de chlorhydrate le N [(S) Benzyloxycarbonylamino - 3 phényl - 4 oxo - 2 butyl] - (S) Lys (Z) - OH qui est utilisé tel quel au stade suivant. STADE C: N [(S) Benzyloxycarbonylamino - 3 phényl - 4 oxo - 2 butyl] - (S) Lys (Z) - (S) ABO - (S) Arg (N02) - OCH2C6H5 En remplaçant dans l'exemple 5 le (2S, 3R)AHPA - (S) Lys (Z) - OH par le N [(S) Benzyloxycarbonylamino - 3 phényl - 4 oxo - 2 butyl] - (S) Lys (Z) - OH obtenu au stade précédent on obtient le - N [(S) Benzyloxycarbonylamino - 3 phényl - 4 oxo - 2 butyl] - (S) Lys (Z) - (S) ABO - (S) Arg (N02) - OCH2C6Hs, purifié par chromatographie sur gel de silice. (solvant CH2Cl2, MeOH 90/10, Rf. 0,65). STADE D: (Hydroxy - 2(S)(Z) - amino - 3 (S) phényl - 4 butyl) - (S) Lys (Z)- (S) ABO - (S) Arg (N02)- OCH2C6H5 (isomère a) et (Hydroxy- 2(R)(Z) amino - 3 (S) phényl - 4 butyl) - (S) Lys (Z)- (S) ABO - (S) Arg (N02) -OCH2C6H5 (isomère) La fonction cétone du N [(S) Benzyloxycarbonylamino - 3 phényl - 4 oxo - 2 butyl] - (S) Lys (Z) - (S) ABO - (S) Arg (N02) OCH2C6H5 obtenu au stade précédent est réduite en alcool par action du borohydrure de sodium 22 2616663 dans le méthanol. Les deux diastéréoisomères sont séparés par chromatograpnie sur gel de silice. (solvant: CH2Cl2 90, Ethanol: 10). STADE E (Hydroxy - 2(S) amino - 3(S) phényl - 4 butyl) - (S)Lys - (S)ABO - (S)Arg - OH (isomère a) et (Hydroxy - 2(R) amine - 3(S) phényl - 4 butyl) - (S)Lys - (S)ABO - (S)Arg - OH (isomère f) Chacun des isomères obtenus au stade précédent est traité selon la technique utilisée dans l'exemple 1 au stade F pour donner: EXEMPLE 11: (Hydroxy - 2(S) amino - 3(S) phényl - 4 butyl) - (S)Lys - (S)ABO - (S)Arg - OH (isomère a) lyophilisé sous forme de triacétate. EXEMPLE 12: (Hydroxy - 2(R) amino - 3(S) phényl - 4 butyl) - (S)Lys - (S) ABO - (S)Arg - OH (isomère à) lyophilisé sous forme de triacétate. Spectrométrie de masse: (spectre DCI (NH3)) Pour les deux isomères: MZ: 585. [M + H - H201 543: [M + H - H20 - HN =. = NH]+ EXEMPLE 13 ET 14: (Hydroxy - 2(S) amino - 3(R) phényl - 4 butyl) - (S)Lys - (S)ABO - (S)Arg - OH (isomère a) et (Hydroxy - 2(R) amino - 3(R) phényl - 4 butyl) - (S) Lys - (S)ABO - (S)Arg - OH (isomère f) 23 2616663 En remplaçant dans le mode opératoire des exemples 11 et 12 la Z(S) Phénylalanine par la Z(R) Phénylalanine, on obtient successivement: (R) Benzyloxycarbonylamino - 3 phényl - 4 oxo - 2 bromo - 1 butane N [(R) Benzyloxycarbonylamino - 3 phényl - 4 oxo - 2 butyli] - (S)Lys(Z) - OH N [(R) Benzyloxycarbonylamino - 3 phényl - 4 oxo - 2 butyl] - (S)Lys(Z) (S)ABO - (S) Arg(N02) OCH2 C6H5 puis (Hydroxy - 2(S) (Z) - amino - 3(R) phényl - 4 butyl) - (S)Lys(Z)- (S)ABO - (S)Arg(N02) OCH2 C6H5 (isomère a) et (Hydroxy - 2(R) (Z) amino - 3(R) phényl - 4 butyl) - (S)Lys - (S)ABO - (S)Arg(N02) OCH2C6H5 (isomère P) puis EXEMPLE 13 (Hydroxy - 2(S) amino - 3(R) phényl - 4 butyl) - (S)Lys - (S)ABO - (S)Arg OH (isomère a) lyophilisé sous forme de triacétate. EXEMPLE 14: (Hydroxy - 2(R) amino - 3(R) phényl - 4 butyl) - (S)Lys - (S)ABO - (S)Arg OH (isomère P) lyophilisé sous forme de triacétate 24 2616663 EXEMPLES 15 à 24: En opérant comme dans l'exemple 1 mais en remplaçant au stade A le tBoc(S) PHI OH par: - la t butoxycarbonyl - 1 carboxy - 2 indoline ou tBoc(S)IND OH (exemple 15) - la t butoxycarbonyl - 2 carboxy - 1 isoindoline ou tBoc(S)ISI - OH (exemple 16) - le t butoxycarbonyl - 2 aza - 2 carboxy - 3 bicyclo [2.2.1] heptane ou tBoc (S)ABH - OH (exemple 17) O10 - la t butoxycarbonyl - 2 carboxy - 3 tétrahydro - 1,2,3,4 bétacarboline ou tBoc - (S) THC - OH (exemple 18) - le t butoxycarbonyl - 2 carboxy - 1 perhydroiisoindole ou tBoc - PHII - OH (exemple 19) - la t butoxycarbonyl - 1 carboxy 2 perhydroquinoléine ou tBoc - PHQ - OH (exemple 20) - la t butoxycarbonyl - 2 carboxy - 3 perhydroisoquinoléine ou tBoc - -PHIQ - OH (exemple 21) - le t butoxycarbonyl - 1 carboxy - 2 perhydrocyclopenta [b] pyrrole ou tBoc-- PCP - OH (exemple 22) - la t butoxycarbonyl - 1 carboxy - 2 tétrahydro - 1,2,3,4 quinoléine ou tBoc THQ - OH (exemple 23) - la t butoxycarbonyl - 2 carboxy - 3 tétrahydro 1,2,3,4 isoquinoléine ou tBoc (S)THIQ - OH (exemple 24), on obtient respectivement: 2616663 EXEMPLE 15: (2S, 3R)AHPA - (S)Lys - (S)IND - (S)Arg - OH lyophilisé sous forme de diacétate. *EXEMPLE 16: (2S, 3R)AHPA - (S)Lys - (S)ISI - (S)Arg - OH Lyophilisé sous forme de diacétate EXEMPLE 17: (2S, 3R)AHPA - (S)Lys - (S)ABH - (S)Arg - OH Lyopnilisé sous forme de diacétate EXEMPLE 18: (2S, 3R)AHPA - (S)Lys - (S)THC - (S)Arg - OH Lyophilisé sous forme de diacétate EXEMPLE 19: (2S, 3R)AHPA - (S)Lys - PHII - (S)Arg - OH Lyophilisé sous forme de diacétate EXEMPLE 20: (2S, 3R)AHPA - (S)Lys - PHQ - (S)Arg - OH Lyophilisé sous forme de diacétate EXEMPLE 21: (2S, 3R)AHPA - (S)Lys - PHIQ - (S)Arg - OH Lyophilisé sous forme de diacétate 26 26663 EXEMPLE 22: (2S, 3R)AHPA - (S)Lys - PCP - (S)Arg - OH Lyophilisé sous forme de diacétate EXEMPLE 23: (2S, 3R)AHPA - (S)Lys - THQ - (S)Arg - OH Lyophilisé sous forme de diacétate EXEMPLE 24: (2S, 3R)AHPA - (S)Lys - (S)THIQ - (S)Arg - OH Lyophilisé sous forme de diacétate ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION La capacité des composés de l'invention de stimuler l'activité des cellules immuno-compétentes a été vérifiée in vitro et in vivo. EXEMPLE 25: Stimulation de la phagocytose in vitro In vitro, la technique décrite par DESCAMPS B., 1980 (Ann. Immunol. Inst. Past., 131 C, N 2, p. 10) a été utilisée pour mesurer la stimulation des capacités phagocytaires de macrophages par les composés de l'invention: des macrophages péritonéaux de souris (souche B6D2F1) sont ensemencés sur des boîtes de Pétri à raison de 104 cellules par boite. Après attachement de la culture au milieu, les composés de l'invention sont ajoutés en solution aqueuse à une concentration 25 micromolaire par boite, puis des globules rouges de mouton opsonisés par des immunoglobulines spécifiques sont introduits. Après 1 heure de contact, les cultures sont lavées et l'on dénombre les macrophages ayant ingéré plus de 2 globules rouges. Les composés de l'invention augmentent d'environ 25 % le pouvoir phagocytaire des macrophages par rapport à des cultures témoins. Dans les mêmes conditions, le pouvoir d'activation de la tuftsine est de 15 %. -27 26 616663 EXEMPLE 26: Promotion de l'activité N.K. Les composés selon l'invention ont également été testés pour leur pouvoir promoteur de l'activité "Tueuse spontanée" ("Natural killer"). Les cellules dotées de- ce pouvoir forment la première ligne de défense de l'organisme vis-à-vis de l'envahissement septique, viral ou tumoral. Pour apprécier leur pouvoir stimulant, des composés selon l'invention ont été étudiés selon la technique de REYNOLDS, et coll. 1981, (J. Immunol. 127, 282). Les composés sont injectés par voie intraveineuse à la dose de 20 à 50 pg'kg à des souris de souche B6D2F1. Trois jours après le traitement, les animaux sont sacrifiés, leur rate prélevée et dissociée en ses cellules constituantes qui sont ensemencées en culture en présence de cellules tumorales YAC-1 préalablement marquées au chrome radioactif. A l'issue de l'incubation, le pouvoir destructeur des composés de l'invention est mesuré par la quantité de chrome libérée. Les composés de l'invention à une dose de 25 ig/kg, induisent une augmentation, par rapport au témoin, de la libération de chrome de l'ordre de 15 %, alors que la tuftsine à la dose de 40 pg/kg ne provoque qu'une libération de 10 % EXEMPLE 27: Inhibition de croissance du mélanome B 16 Les mélanomes sont des tumeurs cancéreuses sensibles à la réaction du système immunitaire du malade. Ils constituent donc un modèle de choix pour apprécier toute stimulation de défense antitumorale. Les composés de l'invention se sont montrés capables de ralentir de 40 % la croissance du mélanome B 16 de la souris, lorsque les produits sont administrés à raison.de 20 pg/kg, 3 fois par semaine par voie intrapéritonéale. Dans les mêmes conditions, la tuftsine s'est montrée incapable de favoriser le ralentissement de croissance de la tumeur greffée. EXEMPLE 28: Augmentation de la résistance des animaux à l'infection Certaines souches bactériennes pathogènes sont capables de tuer l'hôte sain chez qui elles sont inoculées. C'est le cas, par exemple, de Klebsiella Dneumoniae, agent responsable de la pneumonie (Parant, M.; et coll. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 1978, 75, n 7, 3395). Les composés de l'invention sont capables à la dose de 60.g par animal de protéger de la mort par infection toutes les souris Swiss, femelles, de à 25 g., auxquelles la souche Klebsiella pneumoniae 7823 est inoculée par voie IP, lorsqu'ils sont administrés 48 heures avant l'infection. Dans les mêmes conditions, la tufstine n'a été capable de sauver que 20 % des animaux. EXEMPLE 29: Augmentation de la réponse lymphocytaire aux mitogènes Des lectines extraites de plantes sont capables de se substituer in vitro à la stimulation de la prolifération des lymphocytes normalement assurée par des antigènes spécifiques. Ces agents sont des mitogènes lymphocytaires. Après la mise en contact des lymphocytes avec un tel mitogène, on peut mesurer l'intensité de la prolifération et ainsi mesurer la réactivité immunoprotectrice des animaux traités par un composé (Daguillar, F. Med. Clin. North. Am., 56, 293). Ainsi, des lymphocytes spléniques de souris traitées par 0,5 mg par kg des composés selon l'invention exposés à la Concanavaline A à une concentration de 0,5 mg/ml répondent par une prolifération environ égale à 1,8 fois celle de lymphocytes d'animaux non traités. 29 2616663 EXEMPLE 30: Compositions pharmaceutiques Soluté injectable (2S, 3R)AHPA (S)Lys - (S)PHI - (S)Arg OH 0,020 g Eau pour préparation injectable q.s.p. 1,5 cm3 Comprimé Formule de préparation pour 1000 comprimés: (2S, 3R) AHPA - (S)Lys - (S)PHI - (S)Arg OH 25 g Hydroxy propylcellulose 1 g Amidon de blé ' 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 2 g Talc 2 g 2616663 REVENDICATIONS 1/ Composés de formule générale: R - CH- C -Lys- N -CH - CO - Arg - OH (I) Y X dans laquelle: X représente: - soit un atome d'oxygène, - soit deux atomes d'hydrogène, Y représente: - soit un atome d'hydrogène, - soit un groupement hydroxyle, ou Y représente un groupement amino à la condition que X représente deux atomes d'hydrogène; R représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements hydroxy, amino, mercapto, méthylthio, carboxy ou aryle tel que phényle, pyridyle ou thiényle; Lys et Arg représentent respectivement les restes lysyle et arginyle engagés dans des liaisons peptidiques, N - CH représente tA * une structure bicyclique de formule: _CH - ( i2)m ( jH2== Ra - C - (CH2)p C Rb ou - m est égal à 1 ou zéro, - n et p représentent zéro, 1 ou 2, - Ra et Rb représentent un atome d'hydrogène ou peuvent former ensemble une liaison directe quand p = 0, - B représente: * une chaîne alkylène (CH2)q o q est égal à 2, 3 ou 4, * ou une structure insaturée ( - CH = CH -)2 quand p = 0 et Ra et Rb forment ensemble une liaison, avec la réserve que la somme m, n, p et q est un nombre entier compris entre 3 et 6, ou * la tétrahydro - 1, 2, 3, 4 - bétacarboline. leurs énantiomères, épimères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addtion à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 2/ Composés selon la revendication 1 dans lesquels la structure cyclique N - CH tA 2 6 1 6 6 6 3 représente l'indoline,!'isoindoline, la tétrahydroquinoléine, la tétrar. ydroisoquinoléine, le perhydroindole, le perhydroisoindole, la per. yiroquinoléine, la perhydroisoquinoléine, le perhydrocyclopenta [b] pyrrole, l'aza - 2 bicyclo [2.2.2] octane, l'aza - 2 bicyclo [2.2,.1] neptane, la tétrahydro - 1, 2, 3, 4 bétacarboline, leurs isomères, épimères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 3/ Composés selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2 dans lesquels la structure cyclique - N - CH représente le perhydroindole ou -A l'azabicyclo [2.2.2] octane, leurs énantiomères, épimères et diasteréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 4,' L'AHPA - (S)Lys - (S)PHI - (S)Arg - OH ses isomères et ses sels d'adaition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 5' Le (2S, 3R)AHPA - (S)Lys - (S)PHI - (S)Arg - OH et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 6 L'AHPA - (S)Lys - (S)ABO - (S)Arg - OH, ses isomères et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 7' Le N [hydroxy - 2 amino - 3(R) butyryl] - (S)Lys - (S)ABO - (S)Arg - OH, ses isomères et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceUtiquement acceptable. 8.' Le (phényl - 3 amino - 2(S) propyl) - (S)Lys - (S)ABO - (S)Arg - OH, ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 9. L'(hydroxy - 2 amino - 3(S) phényl - 4 butyl) - (S)Lys - (S)ABO - (S)Arg - OH, ses isomères et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 1o 6o 6 3 0l/ L'(hydroxy - 2 amino - 3(R) phényl - 4 butyl) - (S)Lys - (S)ABO - (S)Arg - OH, ses isomères et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. li/ Procédé de préparation des dérivés de formule (I) caractérisé en ce que l'on condense. un dérivé de formule (II): (Z)R - C - C - R' (II) ^% Il JK X dans laquelle: * R et X ont la même signification que dans la formule (I), * R' représente: - soit un atome d'hydrogène, soit un groupement hydroxyle lorsque X représente un atome d'oxygène, - soit un atome d'halogène et préférentiellement un atome de brome à la condition que dans ce cas X représente deux atomes d'hydrogène, * J représente un atome d'hydrogène ou un groupement hydroxyle à la condition que K représente un atome d'hydrogène, ou bien J représente un groupement benzyloxycarbonylamino à la double condition que K et R' représentent chacun un atome d'hydrogène, ou bien J et K représentent ensemble un atome d'oxygène à la condition que X représente deux atomes d'hydrogène, * (Z1) représente un groupement protecteur des éventuels substituants aminés du radical R et en particulier le groupe benzyloxycarbonyle, 34 2616663 avec un dérivé de formule (III) Lys (Z) - OtBu (III) sans laquelle: (Z) représente un groupement protecteur du substituant X aminé et en particulier le groupe benzyloxycarbonyle, et tBu représente un groupement protecteur du substituant carboxyle et en particulier le radical tertiobutyle en presence: - d'un agent réducteur comme par exemple un hydrure mixte de métal alcalin, comme par exemple un borohydrure de métal alcalin ou bien un cyanoborohydrure de métal alcalin lorsque R' représente un atome d'hydrogène, - d'un agent de couplage peptidique usuel, tel que la dicyclohexylcarbodiimide en présence d'hydroxybenzotriazole, lorsque R' représente un groupement hydroxyle, - d'un agent basique comme par exemple un sel de métal alcalin, comme par exemple un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium lorsque R' représente un atome d'halogène, pour obtenir un dérivé de formule (IV): (Z1)R - C - C - Lys(Z) OtBu (IV) A II JK X dans laquelle R et X ont la même signification que dans la formule (I), J, K et (Zl) la même signification que dans la formule (II) et (Z) et tBu la même signification que dans la formule (III), que l'on déprotège en milieu acide au niveau de la fonction acide carboxylique de la lysine en un dérivé de formule (V): 2 6 1 2616663 (Zl)R - C - C - Lys(Z) (V) JK X dans laquelle R et X ont la même signification que dans la formule (I), J, K et (Z1) la même signification que dans la formule (II) et (Z) la même signification que dans la formule (III), qui est ensuite condensé avec un dérivé de formule (VI): HN - CH - CO - Arg(N02) OCH2C6H5 (VI) A dans laquelle A représente avec les atomes de carbone et d'azote auxquels il est attaché la même signification que dans la formule (I), lui même obtenu par condensation d'un dérivé de formule (VII): tBoc - N - CH - COOH (VII) A dans laquelle A représente avec les atomes de carbone et d'azote auxquels il est attaché la même signification que dans la formule (I) et tBoc représente le radical tertiobutoxycarbonyle, avec Le Ns nitroarginate de benzyle (H - Arg(N02) OCH2C6H5) pour obtenir un dérivé de formule (VIII): tBoc - N - CH - CO - Arg(N02) OCH2 C6H5 (VIII) kA dans lequel A, avec les atomes de carbone et d'azote auxquels il est attaché, a la même signification que dans la formule (I), que l'on déprotège ensuite par l'acide trifluoroacétique en un dérivé de formule (VI), 36 Z 2616663 la condensation du dérivé de formule (V) avec le dérivé de formule (VI)- permettant l'obtention d'un dérivé de formule (IX): (Z1)R - C - C - Lys(Z) - N - CH - CO Arg(N02) - OCH2 C6H5 (IX) JK X kA) dans lequel A avec les atomes de carbone et d'azote auqxuels il est attaché, R et X ont la même signification que dans la formule (I) J, K et (Z1) la même signification que dans la formule (II) et (Z) la même signification que dans la formule (III), qui est, lorsque J et K représentent ensemble un atome d'oxygène, soumis à l'action d'un hydrure mixte de métal alcalin tel que le borohydrure de sodium, le composé ainsi obtenu pouvant être, si on le désire, séparé en ses isomères par une technique classique de séparation comme la chromatographie sur colonne de silice, pour obtenir un composé de formule générale (IXa) cas particulier des dérivés de formule (IX) dans laquelle A avec les atomes de carbone et d'azote auxquels il est attaché, R, X, (Zl), et (Z) -ont la même signification que dans la formule (IX), J représente un groupement hydroxyle et K représente un atome d'hydrogène, dérivé de formule (IX) ou (IXa) que l'on déprotège par hydrogénolyse dans un solvant polaire acide en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, pour conduire à un dérivé de formule (I) que l'on peut, si on le désire: - soit salifier par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, - soit séparer en ses isomères, puis,. si nécessaire, salifier par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 37 2616663 12, Composés de structure générale (IX) et (IXa) selon la revendication 11 utiles pour la préparation des composés selon la revendication 1. 131 Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une des revendications 1 à 10 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non-toxiques, pharmaceutiquement acceptables.