FR 2612926 A1 19880930 FR 8704047 A 19870324 - 1- 2612926 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la morpholine, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques les renfermant. Elle concerne particulièrement les dérivés de la morpholine de formule générale I: I t C H2- O (I) N 2 A1 R dans laquelle R1 représente D) un atome d'hydrogène; un radical alkyle, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, en chaine droite ou ramifiée, comportant éventuellement une double liaison; un radical aralkyle de formule générale: Ar-(CH2)m- dans laquelle Ar représente un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène ou radicaux alkyle ou alkoxy contenant contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, ou radicaux de formule -O-(CH2)n -O- dans laquelle n prend les valeurs 1 ou 2; et m représente un nombre entier de 1 a 3; un radical cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone; ou i5 un radical acyle de formule: R'-CO- dans laquelle R' représente un radical alkyle renfermant 1 ou 2 atomes de carbone; et R2 représente: -2- un atome d'hydrogène; un radical alkyle, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, comportant éventuellement une double liaison; un radical aralkyle de formule générale: Ar-(CH2)m- dans laquelle Ar et m sont tels que précédemment définis;ou un radical acyle de formule R'-C0dans laquelle R' prend la signification énoncée précédemment; et leurs énantioméres. Les, composés de l'état antérieur de la technique les plus proches des dérivés (I) répondent à la formule générale L N CH2-0-A N: I R dans laquelle A représente: un radical éthoxy-2 phényle, (cf. brevet belge n 708557, dont le produit leader est la viloxazine); un radical(thiényl-2 méthyl)-2 phényle, (cf. brevet britannique n 1.466.820, dont le produit leader est la sufoxazine); un radical indényle (cf. brevet ouest-allemand n 2.601.703, dont le produit leader est l'indéloxazine); un radical benzofurannyle, benzothiényle ou indolyle, (cf. brevet ouest-allemand n 2.056.592, et Kokai japonais né 75-129575); un radical quinolone-4-yle (cf. Kokai japonais n 77-116482). - 3 - 2612926 Les dérivés de la présente invention se différencient de ceux de l'Art antérieur, non seulement par leur structure chimique maig aussi par leur comportement pharmacologique. Ils présentent en effet une activité anti-ischémique et anti-hypoxie supérieure à celle des dérivés de l'art anté- rieur précédemment cités sans en manifester les effets secondaires. En particulier, contrairement aux dérivés proches de l'Art antérieur, ils n'inhibent pas la recapture de la sérotonine. Ils sont psycho éveillants, O ce que ne sont pas les produits les plus proches de l'Art antérieur, comme le prouvent les tests sur les narcoses. C'est ainsi que l'on a pu observer, avec les dérivés de la présente invention, une diminution de la narcose au barbital alors que la viloxazine par exemple reste sans effet sur cette narcose. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des dérivés de formule générale I, caracté- risé en ce que: - l'on fait réagir une morpholine substituée de formule O générale II: J 0CH2-X IN) (II) R1 dans laquelle R1 prend la signification énoncée précedemment, et X représente un atome d'halogène ou un radical tosylo:y, avec 1' hydroxyquinoléine de formule III - 4 - HO -- (III) \ I préalablement transformée en sel alcalin, pour obtenir un composé de formule générale IV: I: C2 t(IV) R1 dans laquelle Rt a la signification énoncée précédemment, que l'on hydrogène ensuite pour obtenir un dérivé de formule Ia: 0 CH- 0H2 N 2 (la) R1 dans laquelle R est tel que précédemment défini, lequel est alors condensé avec un dérivé de formule générale V: R'2-X' (V) dans laquelle: R'2 représente un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, comportant vér.tuellement une double liaison; un radical aralkyle de formule générale: Ar-(CE2), dans lequel Ar et m sont tels que précédemment définis et simultanément X' représente un atome de brome ou d'iode ou un radical tosyloxy; ou R' représente un radical acyle de formule R'-CO- dans laquelle R' a la signification énoncée précédemment, et simultanément X' représente un atome de chlore; pour obtenir un dérivé de formule générale Ib: t0 CH20 (Ib) R'i - R1 dans laquelle R1 et R' ont les significations énoncées i2 précédemment. L'ensemble des dérivés (Ia) et (Ib) forme l'ensemble des dérivés (I). À J La réaction des dérivés (II) et (III) est réalisée de façon particulièrement adéquate en opérant dans un solvant choisi parmi les amides tertiaires tel que par exemple le diméthyl- formamide ou lediméthylacétamide, à une température comprise entre 90 et 110 C en présence d'un accepteur du dérivé HX formé; cet accepteur étant un agent alcalin dont le plus communément employé est l'hydrure de sodium en suspension dans l'huile à 50%. L'hydrogénation du composé (IV) s'effectue à basse pression en présence d'un catalyseur appartenant aux métaux du VIIIème groupe tels que rhodium ou palladium (ce dernier étant préférentiellement sous forme d'hydroxyde) dans un solvant tels que les aicools de bas poids moléculaire, miscibles à l'eau comme le méthanol ou l'étharnl. Il est particulièrement recommandé d'opérer à une température -6- comprise entre 20 et 60 C, sous une pression d'hydrogène de 1.105 à 6.105 Pa en présence d'un catalyseur tel que Rh/C ou Pd(OH)2/C. La condensation des dérivés (Ia) et (V) pour préparer les dérivés (Ib) est effectuée de manière particulièrement adéquate dans un solvant qui selon la valeur de R'2 peut être un carbure aromatique, le tétra- hydrofuranne ou un solvant polaire tels que les alcools à bas poids moléculaire, l'acétonitrile ou le diméthyl- formamide. Il est recommandé d'opérer à une température comprise entre 20 et 80 C en présence d'un accepteur du composé HX' formé. Cet accepteur peut être une base tertiaire telle que par exemple, la triéthylamine, la pyridine ou la diméthylaminopyridine. Ce schéma de synthèse s'applique particulièrement bien pour la préparation des énantiomères des composés (I) à partir d'une morpholine de formule IIdans laquelle X est un radical tosyloxy.dont les formes R et S peuvent être préparées selon la méthode de R. HOWE et coll. J. Med. Chem. (1976), 19, 1674 -.1676. Les dérivés de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, donc répondant plus précisément à la formule générale I': N W CH2-0 (I') 1 R2- H dans laquelle R2 a la même signification que dans la Formule I sont préférentiellement préparés à partir d'une morpholine de formule générale II' jo h__cH -_>: 2> t J (Ii') Hc I \ ! F--=, -7- qui, condensée avec une hydroxyquinoléine (III) donne un dérivé de formule IV': N H2C-Kj lequel est soumis à une hydrogénation catalytique sous basse pression 5. (en opérant de préférence sous une pression de 2. 105 à 5.105Pa, avec un catalyseur au rhodium) pour obtenir un dérivé de formule IV" (IV") HN H2C-_ lequel est: soit débenzylé directement au moyen d'une hydrogénolyse à des pressions comprises entre 2.105 et 5. 105Pa. pour donner le dérivé de formule I'a 0 H -O" ' 2 - (I'a) H HEH H soit d'abord alkylé ou acylé au moyen de R'2X' tel que précédemment défini, puis débenzylé par hydrogénation catalytique sous basse pression (en opérant de préférence entre 2.105 et 5.105Pa, en présence d'un catalyseur au palladium) pour obtenir le dérivé de formule I'b -O / \ "r-CH2- _ (I'b) iN R2-N/ H - 8 - L'ensemble des dérivés (I'a) et I'b) représente l'ensemble des dérivés (I'). Cette deuxième méthode est également intéressante pour la préparation des dérivés de formule générale I dans laquelle R1 et R2 sont différents et en particulier lorsque R1 est un radical comportant une double liaison, sensible aux conditions d'hydrogénation. Enfin cette deuxième méthode permet également de préparer les dérivés de formule générale I dans laquelle R1 et R2 sont identiques et autres qu'hydrogène, par alkylation ou acylation du dérivé de formule 'a: C CH N (I'a) N HN H selon le procédé décrit précédemment. Toutes ces variantes de préparation sont incluses dans la présente invention. Les dérivés de la présente invention peuvent être purifiés par chromatoflash sur support SiO2 (35-704) et sépares dans des systèmes tels que CH2C12-CH30H, benzène-CH30H sous des pressions d'azotQe allant de 0,5.10 à 1.10 Pa. Ces dérivés donnent des sels avec les acides physiologi- quement tolérables et se présentent le plus souvent, tant sous forme de base que de sel, à l'état amorphe. Ces sels sont également inclus dans la présente invention. Les dérivés de la présente invention possèdent des proprié- tés pharmacologiques et thérapeutiques intéressantes. Ils s'opposent aux désordres de la fonction cérébrale générés -- 9 26 -9- par un déficit circulatoire ou par une baisse d'oxygénation, qui sont deux des composantes pathologiques étroitement associées à l'accident vasculaire cérébral et au vieillis- sement. Ces propriétés se manifestent grâce à un mécanisme d'action visant au maintien de la neurotransmission catécholaminergique dont le dysfonctionnement a également été largement démontré et impliqué dans les phénomènes dépressifs et amnésiques associés à ces pathologies céré- brales. Ces propriétés s'exercent de manière plus intense, plus spécifique et avec moins d'effets secondaires que le plus récent composé de référence anti-ischémique et anti- gériatrique agissant par amélioration de la biodisponibi- lité intrasynaptique en catécholamines: le bifemelane. Les composés de la présente invention sont testés par leur capacité à prolonger la survie cérébrale de souris soumises à un arrêt circulatoire aigu par injection intraveineuse de chlorure de magnésium. Administrés par voie intrapéri- tonéale, les composés de l'invention augmentent très signi- ficativement le temps de survie dès la dose de 3mg/kg, alors que dans les mêmes conditions le bifemelane exerce un effet 3 à 5 fois moindre. De la même façon, les composés de l'invention exercent leurs effets protecteurs cérébraux chez la souris soumise à une hypoxie globale aiguë (dépression barométrique à frac- tion inspirée en oxygène=3,3). Cette protection est objec- tivée par l'augmentation du temps de survie du cerveau. L'effet antihypoxique est très significatif dès la dose de 3mg/kg aussi bien par voie IP (o l'on note une augmenta- tion du temps de survie jusqu'à 30%) que par voie PO (o cet accroissement atteint 20%); ce qui indique la très bonne biodisponibilité digestive des dérivés testés (notam- - 10 - ment des produits objet des exemples 2 et 7a). Le bifemelane, administré dans les mêmes conditions n'exerce un faible effet protecteur (20%) qu'à la dose de 10mg/kg par voie IP et mg/kg par voie orale. A la dose de 30mg/kg per os, on a observé une augmentation du temps de survie respectivement de 62 et 52% pour les produits des exemples 2 et 7a, une augmentation du temps de survie de 20% pour le bifemelane et de 32% pour la viloxazine. L'examen des relations doses-effets vis-à-vis de cette même épreuve d'hypoxie cérébrale permet de constater, avec des doses croissantes de composés de l'invention, une parfaite progression de l'intensité de la protection sans aucune manifestation neurologique des animaux après l'administration du composé à tester. Par exemple, aux doses orales de 10, 30, 50 et 100mg/kg le produit de l'exemple 7a exerce un effet protecteur de 29, 52, 73 et 118% respectivement. Dans le cas du bifemelane administré par voie orale, cette linéarité n'est pas observée et l'effet protecteur (20% à 30mg/kg; 68% à 10Omg/kg; 179% à 300mg/kg) est dû à l'apparition d'effets secondaires (apathie, somno- lence) puis d'effets toxiques propres. Sur ce test, l'index thérapeutique (DL/50/DE50) est très en faveur des composés de l'invention puisqu'à une activité protectrice 3 à 5 fois plus importante, s'associe, notamment pour la voie IP, une toxicité 2,5 fois plus faible (La DL/50 étant de 270mg/kg pour les composés des exemples 2 et 7a par exemple, alors qu'elle est de 110mg/kg pour le bifemelane). D'autre part, les composés de la présente invention ont étd testés pour leurs capacités à faciliter la neuro- transmission noradrénergique. Ainsi, chez la souris, il a été montré que ces composés induisent une mortalité 26 1 2926 - 11 - chez des animaux recevant par voie IP une dose non léthale de yohimbine (30mg/kg). Par exemple, à la dose orale de Omg/kg, la mortalité, nulle chez les animaux témoins recevant le solvant, est de 50% pour le composé de l'exem- ple 6, 90% pour les composés des exemples 7a et 3, et de 100% pour le composé de l'exemple 2; alors qu'elle est de 20% pour le bifemelane. Cette potentialisation de toxicité s'exerce à plus faible dose avec les composés de l'invention. Ainsi, elle varie de 20 à 60% à la dose de 10mg/kg; alors qu'aucun effet n'apparaît à cette dose pour le bifemelane. Enfin les dérivés de l'invention ont été étudiés vis-à-vis de narcoses expérimentales. Le temps du sommeil induit par l'hexobarbital à la dose de 75mg/kg IP chez la souris est potentialisé de 62% par le bifemelane administré au préa- lable à la dose de 30mg/kg par voie orale, et de 86%o par la viloxazine administrée au préalable à la dose de 30mg/kg par voie intrapéritonéale. Cette potentialisation est res- pectivement de 18 et 41% pour les composés des exemples 7a et 2 administrés préalablement à la dose de 30mg/kg per os. Malgré une activité de facilitation noradrénergique plus intense, les composés de la présente invention sont moins actifs donc moins sédatifs que les produits de référence. Cette différence essentielle apparait davantage lors du sommeil induit chez la souris par le barbital sodique (à 270mg/kg IP). En effet, les composés de l'invention diminuent significativement le temps de sommeil de 10 à % à la dose de 30mg/kg par voie IP ou P0, tandis que le bifemelane à la même dose augmente systématiquement de 30% la narcose barbiturique, et que la viloxazine, administrée à la dose de 30mg/kg par voie IP augmente de 6% cette narcose barbiturique. Ainsi, les composés de la présente invention sont utiles dans Les cas de - 12 -96 syndrome ischémique ou lors du vieillissement cérébral puisqu'ils s'opposent aux conséquences d'une baisse de débit sanguin ou d'oxygénation, deux des composantes patho- logiques fragilisant le cerveau. Leur effet protecteur, étant dû entre autre à une amélioration de la neurotrans- mission noradrénergique, leur permet d'améliorer les phé- nomènes de baisse d'attention, d'éveil et de vigilance, ainsi que les états dépressifs et amnésiques qui accompa- gnent toujours l'accident vasculaire cérébral et le vieil- lissement. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif un composé de formule générale I, ou un de ses sels physiologiquement tolérable, mélangé ou associé à un excipient pharmaceutique approprié, comme par exemple, le glucose, le lactose, l'amidon, le talc, l'éthyl cellulose, le stéarate de magnésium ou le beurre de cacao. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présen- tent généralement sous forme dosée et peuvent contenir de 1 à lOO1mg de principe actif. Elles peuvent revêtir, par exemple, la forme de comprimés, dragées, gélules, supposi- toires, solutions injectables ou buvables et être, selon les cas, administrées par voie orale, rectale ou parenté- rale, à la dose de 1 à lOO1mg/kg, 1 à 3 fois par jour. Les exemples suivants illustrent la présente invention; les constantes RMN des produits obtenus étant regroupées dans le tableau 1. EXEMPLE 1: R,S [(benzyl-4 morpholinyl-2) méthoxy}-8 tétrahydro-1,2, 3,4 quinoléine. C CH0 C: 2O \ N RE\H H2C/ - 13 - 2612926 A une solution de 7,25g d'hydroxy-8 quinoléine dans 200ml de diméthyl formamide anhydre on ajoute 2,75g d'hydrure de sodium à 50% dans l'huile, préalablement lavé au benzène, puis on chauffe le mélange pendant 2 heures à 60 C. On ajoute ensuite 13g de chlorométhyl-2 benzyl-4 morpholine (Eb/ 5=120-124 C; nD= 1,5355) et continue le chauffage 0,0.5 20 pendant 16 heures à 110 C. Ensuite, on refroidit et con- centre à sec. On reprend avec 50ml de chlorure de méthylène et 20ml d'eau, décante et évapore la couche organique. On obtient 6,9g de produit huileux que l'on purifie par chro- matoflash sur 1250g de SiO2 avec le système CH2CL2-CH30H (95-5). On obtient finalement 4,9g de [(benzyl-4 morpho- linyl-2) méthoxy]-8 quinoléine sous forme amorphe (dont les constantes RMN sont indiquées dans le tableau 2). On hydrogène pendant 24 heures sous une pression d'hydro- gène d'environ 5.105Pa, une solution de 16,2g du produit précédemment obtenu en solution dans 486ml d'éthanol en présence de 97,2ml d'HCl N et de 1,7g de Rh/C à 5% comme catalyseur. A la fin de la réduction, on filtre le cata- lyseur et évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu huileux est traité avec 50ml de CH2C12 et 50ml de 2 2 e 01d Na2C0O3 à 10%. Après décantation et évaporation de la portion organique le résidu huileux est purifié par chro- matoflash sur 550g de SiO2 avec le- système CH2C1 2-CH3CO- OC2H5 (90-10). On récupère 9,9g de [(benzyl-4 morpholinyl- 2) méthoxy]-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine pure, dont une partie a été transformée en dichlorhydrate par HC1,N. De la même façon, ont été préparés les produits suivants: a) R,S-[(isopropyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétrahydro- 1,2,3,4 quinoléine et son dichlorhydrate. b) R,S-[(méthyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétrahydro- 1,2,3,4 quinoléine. c) R,S-[(éthyl-4 morpholinyl-2) méthoxy'-8 tétrahydro- 1,2,3,4 quinoléine. d) R,S-[(propyi-4 morpholinyl-2) méthoxyl-8 tétrahydro- 1,2,3,4, quinoléine. - 14 - 2612926 -14- e) R,S [(cyclopentyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétrahy- dro-1,2,3,4 quinoléine. f) R,S [(p.chlorobenzyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétra- hydro-1,2,3,4 quinoléine. EXEMPLE 2: R,S-[(morpholinyl-2-) méthoxy]-8 tétrahydro-1,2,3,4 quino- léine ft WjCH2O 0 HN 0 H H Une solution de 5g de R,S-[(benzyl-4 morpholinyl-2) méthoxy] -8 tétrahydro 1,2,3,4 quinoléine (préparée selon l'exemple 1) dans lOOml d'éthanol est soumise à hydrogénolyse sous une pression d'hydrogène d'environ 4.105Pa, en présence de 0,4g de Pd(OH)2 à 20% sur.Cpendant 20 heures à 50 C. Au bout de ce temps, on filtre le catalyseur et évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu huileux est chro- matographié sur 150g de SiO2 avec le système CH2C12-CH30H (70-30). On recueille finalement sous forme amorphe 3,9g de [(morpholinyl-2) méthoxy]8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine pure, que l'on transforme en dichlorhydrate par HC1,N; P.F. (capillaire): 223-226 C. De la même façon ont été préparés les produits suivants: a) S(+)[(morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine, et son dichlorhydrate, sous forme amorphe, 2aD2 =+8,4 (C=2 pyridine à partir de S(+)-[(benzyl-4 D 2 2 morpholinyl-2) méthoxy]-8 quinoléine, aD =+6,1' (C=2 méthanol). - 15 - b) R(-)(morpholinyl-2)méthoxy]-8) tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine et son dichlorhydrate, sous forme amorphe, aD =-8,85 (C=2 pyridine), à partir de R()-[(benzyl-4 D 22 morpholinyl-2) méthoxy]-8 quinoléine, a22=-6,25 (C=2 méthanol). EXEMPLE 3: R,S méthyl-l[(benzyl-4 morpholinyl-2) méthoxyl-8 tétrahy- dro-1,2,3,4 quinoléine. H0 CH20 2 t-- o A une solution de 9,6g de R,S [(benzyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]8 tètrahydro-1,2,3,4 quinoléine (préparée selon l'exemple 1) dans 10Oml d'acétone, on ajoute 4,5g d'iodure de méthyle et 4,3g de K2C0O3 et chauffe le mélange pendant 3 heures à reflux. Ensuite, on filtre le sel et évapore le solvant sous pression réduite. Le résidu est repris par 50ml de CH2C12 et 50ml d'eau. Après décantation, la portion organique est évaporée et le résidu huileux est chromatographié sur 850g de SiO2 avec le système CH2C12- CH30H (97-3). On isole 4g de R,S méthyl-1 [(benzyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétrahydro-1,2,3,4, quinoléine, sous forme amorphe; qui a été transformée en dichlor- hydrate au sein d'HCl,N. - 16 - De la même façon ont été préparés les produits suivants: a) R,S isopropyl1 [(isopropyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine, et son dichlorhydrate b) R,S isopropyl-1 [(benzyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine. c) R,S isobutyl-1 [(benzyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine. d) R,S-méthyl-1 [(isopropyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétrahydro-1,2,3, 4 quinoléine, et son dichlorhydrate (amorphe). EXEMPLE 4: R,S-isopropyl-1 [Cisopropyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétrahydro-1,2,3, 4 quinoléine Co)_ CH209 N H3C>N /HC > H3C \--- H3C CH 3C 3 3 On chauffe pendant 20 heures à reflux une solution de 8,lg de R,S [(morpholinyl-2- méthoxy]-8 tétrahydro-1,2,3,4 quino- léine (préparée selon l'exemple 2) dans 170ml d'éthanol avec 19,5g d'iodure d'isoproyle et lOml de triéthylamine. -17- Au bout de ce temps, on chasse le solvant sous pression réduite et reprend le résidu par 50ml de CH2C12 et 50ml d'eau, puis on décante et évapore le solvant. Le résidu huileux est chromatographié sur 600g de SiO2 avec le sys- tème CH2C12-CH30H (96-4). On isole 7,5g d'isopropyl-1 [(isopropyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine, sous forme amorphe qui sont transformés en di- chlorhydrate (également amorphe) au sein d'HCl,N. De la même façon ont été préparés les produits suivants: a) R,S-méthyl-1 [(méthyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétra- hydro-1,2,3,4 quinoléine. b) R,S-éthyl-1 [(éthyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétra- hydro-1,2,3,4 quinoléine. c) R,S-isobutyl-l[(isobutyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine. d) R,S-benzyl-1 [(benzyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétra- hydro-1,2,3,4 quinoléine. e) R,S-allyl-1 [(allyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétra- hydro-1,2,3,4 quinoléine. EXEMPLE 5: R,S-acétyl-1 [(benzyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétra- hydro-1,2,3,4 quinoléine. to CH2 N H C-C-N 1 3 l A une solution de 12,5g de R,S,(benzyl-4 morpholir.yl-2) - 18 - * méthoxy]-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine (préparée selon l'exemple 1) dans lOOml de tétrahydrofuranne anhydre conte- nant 5,5ml de triéthylamine, on ajoute, à la température de 5 C, 2,86g de chlorure d'acétyle. On agite pendant 1 heure à cette température, puis on chauffe pendant 1 heure et demie à 45 C. On évapore ensuite le solvant et reprend le résidu par 50ml de CH2Cl2 et 50ml de carbonate de sodium à 10%. On décante et évapore la portion organique. Le résidu pesant 14,3g est purifié par chromatoflash sur 2,50g de SiO2 avec le système CH2C12-CH30H (95-5). On isole fina- lement 13,3g de R,S acétyl-1 [(benzyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine, sous forme de résine, qui sont transformés en chlorhydrate amorphe. De la même façon, ont été préparés les produits suivants: a) R,S acétyl-1 [(acétyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétra- hydro-1,2,3,4-quinoléine. b) R,S acétyl-1 [(isopropyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine, et son chlorhydrate. c) R,S [(acétyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétrahydro- 1,2,3,4 quinoléine, et son chlorhydrate. EXEMPLE 6: R,S acétyl-1 [(morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétrahydro-1,2,- 3,4 quinoléine. O CH2O.- N H3C-C-N H O On soumet à hydrogénation à température ambiante, en pré- - sence de 0,86g de Pd(OH)2 20%/C, une solution de 8,6g de R,S-acétyl-l [(benzyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétra- hydro-1,2,3,4 quinoléine, (préparée selon l'exemple 5) - 19 - dans 170ml d'éthanol, sous une pression d'hydrogène d'envi- ron 6.105Pa. Au bout de 20 heures, la quantité théorique d'hydrogène est absorbée. On filtre le catalyseur et con- centre la solution sous pression réduite. Onchromatographie lerésidusur235g de SiO2 avec le système CH2C12-CH30H (85-15). On recueille 5,7g de R,S-acétyl-1 [(morpholinyl- 2) méthoxy]-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine sous forme de résine que l'on transforme en chlorhydrate amorphe. EXEMPLE 7: R,S [(allyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine. GO cH20o NCHO H2C=HC-CH2 En opérant comme dans l'exemple 4 à partir d'acétyl-1 [(morpho- linyl-2) méthoxy]-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine (selon l'exemple 6) et du bromure d'allyle on obtient l'acétyl-1 [(allyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine, laquelle hydrolysée par Na OH en solution étha- nolique donne le R,S[(allyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine. De la même façon ont été préparés les produits suivants: a) R,S-[(isopropyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétrahydro- 1,2,3,4 quinoléine, et son dichlorhydrate. b) R,S-[(isobutyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétrahydro- 1,2,3,4 quinoléine. c) R,S-[(p.chlorobenzyl-4 morpholinyl-2) méthoxyl-8 tétra- hydro-1,2,3,4 quinoléine. Les constantes RMN des produits précédemment exemplifiés sont regroupés dans le tableau ci-après. - 20 - 2612926 TABLEAU i RMN des produits objet des exemples précédents HA HE HA HK F HA N HG O R. CH2/ HD HI' HJ N HJ Ri R1 R2=H;R=CH2C6H5 (Exemple 1) (CDCI3) S = 7,3 (s, 5H, CH2 C6H5); 6,3 à 6,8 (m, 3H, HA); 3,6 à 4,3 (m, 5H, HB, HC, HD) 3,5 (s, 2H, CH2, C6H5) 3, 25 (t, 2H, HF, HG); 1,7 a 3,1 (m, 8H, HE, HI, HiJ, HK); 1 proton NH échangeable par D20 vers 3,4 ppm.. R2=R1-=H (Exemple 2) (CDCI3) S = 6,4 à 6,8 (m, 3H, HA); 3,6 à 4,2 (m, SH, HB, HC, HD); 2,4 à 3,6 (m, 10 H dont deux échangeables par D20: Ret R1; HE, HF, HG, HI, HiJ); 1,9 (m, 2H, HK) 2= CH3;R1=CH2C6H5 (Exemple 3) (CDCI3) S = 7,3 (s, 5H, CH2C6Hs) 6,5 à 7,1 (m, 3H, HA) 3,5 à 4,4 (m, 5H, HB, HC, HD) 3,5 (s, 2H, CH2C6Hs) 2,5 à 3,4 (m, 6H, HE, HF, HG, HI) 2,7 (s, 3H, N-CH3) 1,4 à 2,5 (m, 4H, HK, HiJ) R2=Ri=(CH(CH3)2 (Exemple 3a) (CDCI3) S = 6,6 à 7,1 (m, 3H, HA) 3,6 à 4,5 (m, 5H, HB, HC, HD); 2,1 à 3, 6 (m, 10H, HE, HF, HG, Hi, HJ; 2CH (CH3)2) 1,9 (m, 2H, HK) 1,15 - 1,05 (deux doublets, 12H, 2CH(CH3)2) R2 =COCH3;Ri=CE2C6H5 (Exemple 5) (CDCI3) S = 7,4 (s, 5H, CH2C6Hs) 6,6 à 7,3 (m, 3H, HA) 4,6 (m, 1 H, HG) 3,6 a 4,2 (m, 5H,HB, HC, HD) 3,6 (s, 2H, CH2C6Hs) 1,4 à 3,2 (m, 9H, HE, HF, HI, HJ, HK) 2,0 (s, 3H, COCH3) - 21 - 2612926 R1=R2=COCH3 (Exemple 5a) CDCI3) S = 6,6 à 7,6 (m, 3H, HA); 4,5 (m, 3H, HG, HJ) 3,35 à 4,2 (m, (H, H8, HC, HD) 2,2 à 3,35 H, HE, HF, HI) 2,0 et 2,1 (deux singulets 6H; 2COCH3) 1,8 (m, 2H, HK) R2=COCH3;R1=CH(CH3)2 (Exemple 5b) CDCI3) S = 6,3 à 7,4 (m, 3H, HA) 4,5 (m, 1 H, HG) 3,3 à 4,1 (m, 5H, HB, HC, HD) 2,0 à 3,3 (m, 8H, HE, HF, Hi, HJ; CH(CH3)2) 2,0 (s, 3H, COCH3) 1,9 (m, 2H, HK); 1,1 (d, 6H, CH(CH3)2) R2=H;R1=COCH3 (Exemple 5c) :DCI3) S = 6,4 à 6,9 (m, 3H, HA); 4,5 (m, 2H, HJ) 2,9 à 4,1 (m, 9H, HB, HC, HD, HI, HF, HG) 2,8 (t, 2H, HE) 2,1 (s, 3H, COCH3) 1,9 (m, 2H, HK) 1 proton NH, non mis en évidence R2=COCH3;R1=H (Exemple 6) CDCI3) S 6,3 à 7,5(m, 3H, HA);4,5 (m, 1H, HG);3,5 à 4,1 (m, 5H, HB, HC, HD);2,2 à 3,5(m, dont un échangeable par D20: R1l; HE, HF, HG, HI, HJ); 2,0 (s, 3H, COCH3) 1,9 (m, 2H, HK) R2=H;Ri=CH(CH3)2 (Exemple 7a) :DCI3) S = 6,5 à 7,1 (m, 3H, HA) ; 4,6 (m, 1H échangeable par D2O R"= H); 3,6 à 4,4 (m, 5H, H HC, HD); 3,4 (t, 2H, HF, HG) 1,6 à 3,1'(m, 9H, HI, HJ, HE, HK; CH(CH3)2) 1,1 (d, 6H, CH(CH3)2) - 22 - TABLEAU 2 RMN de la [(benzyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 quinoléine. (Produit intermédiaire dans l'exemple 1) HB N HA CH2 (0\ CH2- C6H5 (CDCI3) S = 8,9 (d, dédoublé 1H, HA) 8,1 (d, dédoublé, 1 H, HB) 7,3 (s, 5H, CH2C6H5) 6,9 à 7,3( 4H aromatiques) 3,6 à 4,5 (m, 5H, 2CH2-O et CH -O) 3,5 (s, 2H, CH2C6Hs) 1, 9 à 3,2 (m,. 2N-C HZ) - 23 - 2612926 REVENDICATIONS 1) Les dérivés de la morpholine de formule générale I: R1 R2 dans laquelle: R1 représente: un atome d'hydrogène; un radical alkyle, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, -en chaîne droite ou ramifiée comportant éventuellement une double liaison; un radical aralkyle de formule générale: Ar-(CH2)m- dans laquelle: Ar représente un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, radicaux alkyle ou alkoxy contenant chacun de 1 à 5 atomes de carbone, ou radicaux de formule -0- (CH2)n-Odans laquelle n prend les valeurs 1 ou 2; et m représente un nombre entier de 1 à 3; un radical cycloalkyle contenant 5 ou 6 atomes de carbone; ou un radical acyle de formule: R'-CO- dans laquelle R' représente un radical alkyle renfermant 1 ou 2 atomes de carbone; et R2 représente: un atome d'hydrogène; un radical alkyle, contenant de 1 à 6 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, comportant éventuellement une double liaison; - 24 - 2612926 un radical aralkyle de formule générale: Ar-(CH2)m- dans laquelle Ar et m sont tels que précédemment définis; ou un radical acyle de formule R'-C0- dans laquelle R' prend la signification énoncée précédemment; et leurs énantiomères. 2) Les sels physiologiquement tolérables des composés de la revendication 1 avec des acides appropriés. 3) La R,S-[(benzyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétrahydro- 1,2,3,4 quinoléine. 4) La R,S-[(cyclopentyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétra- hydro-1,2,3,4 quinoléine. ) La R,S-[(p.chlorobenzyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine. 6) La R,S-[(morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine, son dichlorhydrate et ses énantiomères. 7) La R,S-méthyl-1 [(benzyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine. 8) La R,S-isopropyl-1 [(isopropyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine. 9) La R,S-acétyl-1 [(isopropyl-4 morpholinyl-2) méthoxy] -8 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine. ) La R,S-acétyl-1 [(morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétrahydro- 1,2,3,4 quinoléine. - 25 - 11) La R,S-[(allyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétrahydro- 1,2,3,4 quinoléine. 12) La R,S-[(isopropyl-4 morpholinyl-2) méthoxy]-8 tétra- hydro-1,2,3,4 quinoléine, son dichlorhydrate et ses énantiomères. 13) Le procédé de préparation des composés de la revendi- cation 1, caractérisé en ce que: l'on fait réagir une morpholine substituée de formule générale II. O CH2-X [) (II) N R1 dans laquelle: R1 prend la signification définie dans la revendica- tion 1, et X représente un atome d'halogène ou un radical tosyloxy, avec 1' hydroxyquinoléine de formule III HO " N N / préalablement transformée en sel alcalin, pour obtenir un composé de formule générale IV 0 X CH20 NO.I (I)0 N. - 26 - dans laquelle R1 a la signification énoncée dans la reven- dication 1; que l'on hydrogène ensuite pour obtenir un dérivé de formule Ia N t 'CH2 t (Ia) R1 dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 1, lequel est alors condensé avec un dérivé de formule générale V R'2-X' (V) dans laquelle: R' représente un radical alkyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, comportant éventuellement une double liaison, un radical aralkyle de formule générale: Ar-(CH2)m-, dans lequel Ar et m sont tels que définis dans la revendication 1, et simultanément X' représente un atome de brome ou d'iode ou un radical tosyloxy; ou R' représente un radical acyle de formule R'-CO- dans laquelle R' a la signification énoncée dans la revendi- cation 1, et simultanément X' représente un atome de chlore; pour obtenir un dérivé de formule générale Ib: 1 H;\>(Ib) I\ 251 R' -N R1 - 27 - dans laquelle R1 et R'2 ont les significations énoncées précédemment. 14) Le procédé de préparation selon la revendication 13 caractérisé en ce que la réaction des dérivés II et III est effectuée dans un solvant choisi parmi les amides ter- tiaires, à une température comprise entre 90 et 110 C en présence d'un accepteur de l'hydracide formé au cours de la réaction. ) Un procédé selon la revendication 14 caractérisé en ce que l'accepteur est l'hydrure de sodium. 16) Un procédé selon la revendication 13 caractérisé en ce que l'hydrogénation du composé IV s'effectue à basse pres- sion en présence d'un catalyseur appartenant aux métaux du VIIIème groupe, dans un solvant tel que les alcools à bas poids moléculaire, à une température comprise entre et 60 C. 17) Le procédé selon la revendication 16 caractérisé en ce que l'hydrogénation est réalisée, sous une pression d'hydrogène de 1.105 à 6. 10 5Pa, en présence de Rh/C ou Pd(OH)2/C comme catalyseur. 18) Le procédé selon la revendication 13 caractérisé en ce que la condensation des composés (Ia) et V est réalisée dans un solvant choisi parmi les hydrocarbures aromatiques ou les solvants polaires, à une température comprise entre 20 et 80 C en présence d'un accepteur de l'hydracide formé. 19) Le procédé selon la revendication 18 caractérisé en ce que l'accepteur est une amine tertiaire. - 28 - 2612926 ) Le procédé de préparation des composés de la revendi- cation 1 répondant à la formule générale I': C CH 04 - | R2 NO" (I') H dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1 caractérisé en ce que l'on condense une morpholine de formule générale II': 0 W CH2X (II') 0CH2X N H2C dans laquelle X est tel que défini dans la revendica- tion 13, avec l' hydroxyquinoléine de formule III: H (III) N pour obtenir un dérivé de formule IV': KN W CH2 t(IV') H2- HN / H2 e lequel est soumis à une hydrogénation catalytique sous basse pression pour obtenir un dérivé de formule IV": 0 )-CH20) N HN H2 Cd lequel est - 29 - 2612926 soit débenzylé directement par hydrogénolyse, pour donner le dérivé de formule I'a 0 CH20 (l'a) HN H soit d'abord alkylé ou acylé au moyen de R'2X' tel que défini dans la revendication 13 puis débenzylé par hydrogénation catalytique sous basse pression pour obtenir le dérivé de formule générale I'b _(I'b) N' H dans laquelle R'2 a la signification définie dans la reven- 1.0 dication 13. 21) Les compositions pharmaceutiques contenant comme prin- cipe actif un composé selon les revendications 1 à 12, avec des excipients pharmaceutiques appropriés. 22) Les compositions pharmaceutiques selon la revendica- tion 21, présentées sous une forme convenant notamment pour le traitement des syndromes ischémiques et du vieil- lissement cérébral.