FR 2611201 A1 19880826 FR 8802212 A 19880224 1 2 6 1 611201 INTERMEDIAIRES DE TETRAZOLE ET PROCEDE DE PREPARATION DE DERIVES ANTIHYPERCHOLESTEROLEMIQUES DU TETRAZOLE La présente demande représente une continuation par- tielle de la demande antérieure en cours de traitement, numéro de série 018 558, déposée le 25 février 1987. La présente invention a pour objet des nouveaux intermé- diaires de tétrazole 'utiles à la préparation de nouveaux inhibiteurs d'une enzyme, la 3-hydroxy-3-méthylglutaryle coenzyme A (HMG-CoA) réductase, utiles dans le traitement de l'hypercholestérolémie, l'hyperlipoprotéinémie et l'athéro- sclérose. La présente invention a également pour objet des pro- cédés de préparation et d'utilisation de ces intermédiaires de tétrazole. Des produits de fermentation naturels, la compactine (R=H) décrite par A. Endo et coll. dans Journal of Antibiotics, 29, 1346-1348 (1976) et la mévinoline (R=CH3) décrite par A.W. Alberts et coll. dans J. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 77, 3957 (1980) sont des agents antihypercholestérolémiques très actifs qui limitent la biosynthèse du cholestérol par inhibition d'une enzyme, la HMG-CoA réductase, enzyme qui limite la vitesse et représente un point naturel de régulation de cholestérogénèse chez les mammifères y compris l'homme. La compactine (R=H) et la mévinoline (R=CH3, également connue sous le nom de lovastatine) présentent les structures indiquées ci-dessous. 2 2611201 HO S Ch13CH Q & CH3 compactine, R=H mévinoline, R=CH3 Un certain nombre de dérivés synthétiques apparentés par leur structure et utiles dans le traitement d'hypercholesté- rolémie ont également été décrits dans des brevets et dans d'autres publications. L'art antérieur de synthèse le plus étroitement apparenté est le suivant: Le brevet U.S. n 4 198 425 accordé le 15 avril 1980 à S. Mistui et coll. décrit des nouveaux dérivés de mévalono- lactone utiles au traitement de l'hyperlipidémie et présentant la formule générale: CE 0 !A R5 R4 dans laquelle: A représente une liaison directe, un groupe méthylène, éthylène, triméthylène ou vinylène; et R3, R4 et R5 représentent des substituants divers. La demande de brevet européen EP-24 348 publiée le 4 mars 1981 décrit de nouveaux dérivés hypocholestérolémiques et hypolipémiques de structure: A dans laquelle: A représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; E représente une liaison directe, un groupe -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3- ou CH=CH-; R1, R2 et R3 représentent chacun divers substituants et les dihydroxy-acides correspondants provenant de l'ouverture hydrolytique du cycle lactone. Le brevet U.S. n 4 375 475 accordé le ler mars 1983 à A.K. Willard et coll. décrit essentiellement les mêmes struc- tures et il concorde avec la demande de brevet européen EP-24 348 mentionnée ci-dessus. La demande de brevet européen EP-68 038 publiée le janvier 1983 décrit et revendique le trans-énantiomère résolu, son procédé de préparation et une composition pharma- ceutique à base de celui-ci, ce corps présentant la structure: CEH et le dihydroxy-acide correspondant ou un de ses sels pharma- ceutiquement acceptables. 4 2 6 1 611201 La demande de brevet international WO 84/02131 publiée le 7 juin 1984 décrit des analogues de mévalonolactone de structure: X+R dans laquelle: l'un d'entre R et R0 représente R5a R4 R5 et l'autre représente un radical alkyle primaire ou secondaire en C1 à C6, cycloalkyleen C3 à C6 ou phényl-(CH2)n-; X X représente -(CH2)n- ou CH=CH-; n = 0, 1, 2 ou 3; R6 Z représente -CH-CH2-C-CH2-COOH; et OH OH R4 R5 R5a et R6 représentent divers substituants. La demande de brevet international WO 84/02903 publiée le 2 août 1984 décrit des analogues de mévalonolactone de structures: R6a R3 X-Z X-Z et IA IB dans lesquelles: H (CH2)q X représente -(CH2)n- n> C=C 2611201 n = O,,1, 2 ou 3; et les q sont tous les deux égaux à O ou l'un d'entre eux est égal à O et l'autre est égal à 1; et R6 ' 2 Z = -CH-CH2-C-CH2-COOH OH OH La demande de brevet européen EP-142 146 publiée le 22 mai 1985 décrit des oxo- analogues d'agents antihyper- cholestérolémiques analogues à la mévinoline de structure: HO O O0 O z dans laquelle: E représente -CH2-CH2-, -CH=CH- ou -(CH2)3-; et Z représente O J -x CH3 P10 R!! O R12 ?0 (prv dans lesquelles les lignes en pointillés représentent d'éven- tuelles doubles liaisons, le nombre de ces doubles liaisons étant égal à 0, 1 ou 2. Dans J. Med. Chem., 28, 347-358 (1985), G.E. Stokker et coll. indiquent la préparation et les essais de toute une série d'acides 3,5-dihydroxypentanoïques substitués en posi- tion 5 et de leurs dérivés. 6 2611201 Dans J. Med. Chem., 29, 159-169 (1986), W.F. Hoffman et coll. décrivent la préparation et les essais de toute une série d'acides 3,5-dihydroxy-6hepténoïques(aryle substitué en position 7) (heptanoïques) et leurs dérivés lactone. L'un des dérivés préférés dans les séries indiquées présentent la structure: F.0 0 T CH20C Dans J. Med. Chem., 29, 170-181 (1986), G.E. Stokker et coll. décrivent la synthèse de toute une série d'acides 7-[3,5-disubstitué(1,l'-biphényl)-2-yl]-3,5-dihydroxy-6-hepté- noïques et leurs lactones. Deux des dérivés préférés indiqués dans cet article présentent les structures: ,0 F et F ie i I C13 Le brevet U.S. n 4 613 610 accordé le 23 septembre 1986 à J.R. Wareing décrit des analogues de pyrazole de mévalono- lactone et ses dérivés utiles pour le traitement de l'hyper- lipoprotéinémie et l'athérosclérose et présentant la formule générale: 7 2611201 [6 R5 > R7 X Z R R 1 dans laquelle: X représente un groupe -(CH2)n-, -CH=CH-, -CH=CH-CH2- ou -CH2-CH=CH-; n =0, 1, 2 ou 3; et R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 R et Z représentent divers substi- tuants. Aucun des brevets et articles cités ne décrit ni ne suggère la possibilité. de préparer les dérivés selon la pré- sente invention. La caractéristique structurelle unique qui incorpore un radical tétrazole dans les dérivés selon la présente invention diffère sensiblement de l'art antérieur cité. La présente invention a pour objet des nouveaux intermé- diaires de tétrazole de formule: R5 2 4 4^ + 6 R R R dans laquelle: 1 2 3 4 5 6 R1, R2, R3, R4, R, R et B sont tels que définis ci- dessous; utiles à la préparation d'inhibiteurs d'une enzyme, la 3- hydroxy-3-méthylglutaryl-coenzyme A (HMG-CoA) réductase, et 8 2611201 utiles au traitement de l'hypercholestérolémie, de l'hyper- lipoprotéinémie et de l'athérosclérose. La présente invention a également pour objet des procédés de préparation des dérivés de formule I. La présente invention a pour objet de nouveaux intermé- diaires de tétrazole utiles à la préparation d'agents.anti- hypercholestérolémiques de formule: R5 R4 R6 R3 R2 R1 3 _5 N dans laquelle: 1 4 R1 et R représentent chacun indépendamment un atome d'hy- drogène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4 ou trifluorométhyle; R2, R3 R5 et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydro- gène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4 ou alkoxy en C1 à C4; B représente un atome d'hydrogène, un radical alkoxy- carbonyle en C1 à C6, un groupe CH2Y ou CH2Z; Y représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou X; O R11 Z représente un groupe - P - (OR10)2 ou - P radical alkyle en C1 à C4 ou un atome de chlore. 9 2 6 'u611 201 La présente invention a également pour objet des procé- dés de préparation des dérivés de formule I et des procédés de préparation d'agents antihypercholestérolémiques de formules: R5 R5 R4.-R6 ' R4 R6, OH R3 R OR7À R2 HR R R. lia IIb dans lesquelles: R1 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hy- drogène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4, un alkoxy en C1 à C4 ou trifluorométhyle; R, R, R et R représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4 ou alkoxy en Cl à C4; n est égal à 0, 1 ou 2; et R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe ester hydro- lysable ou un cation pour former un sel pharmaceutique- ment acceptable non toxique. Les termes "alkyle en C1 à C4", "alkoxycarbonyle en C1 à 1 41 C6" et "alkoxy en C1 à C4" tels qu'utilisés ici et dans les revendications (à moins que le contexte ne donne des indica- tions différentes) signifient des groupes alkyle ou alkoxy à chaîne non ramifiée ou ramifiée, tels que par exemple: méthy- le, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tertiobu- tyle, amyle, hexyle, etc. De préférence, ces groupes contien- nent de 1 à 4 atomes de carbone et, de préférence particuliè- rement, il contiennent 1 ou 2 atomes de carbone. A moins que cela ne soit spécifié autrement dans un cas particulier, le terme "halogène" tel qu'utilisé dans la présente invention et dans les revendications entend comprendre le chlore, le brome et l'iode, le terme "halogénure" tel qu'utilisé ici et dans les revendications entendant comprendre les anions: chlorure, bromure et iodure. Le terme "un cation destiné à former un sel 2 2611201 pharmaceutiquement acceptable non toxique" tel qu'utilisé ici et dans les revendications entend comprendre les sels de métaux alcalins non toxiques, tels que par exemple de sodium, potassium, calcium et magnésium, le sel d'ammonium et les sels formés d'amines non toxiques tels que par exemple trialkyl- amines, dibenzylamine, pyridine, N-méthylmorpholine, N-méthyl- pipéridine et d'autres amines utilisées pour former des sels d'acides carboxyliques. A moins que cela ne soit spécifié autrement, le terme "un groupe ester hydrolysable" tel qu'uti- lisé ici et dans les revendications entend comprendre un groupe ester qui soit physiologiquement acceptable et hydroly- sable dans des conditions physiologiques tel que par exemple un radical alkyle en C1 à C6, phénylméthyle et pivaloyloxy- méthyle. Dans les dérivés de formules IIa et IIb, il est entendu que toutes les doubles liaisons présentent la configuration trans, c'est-àdire (E), comme indiqué dans les formules structurelles utilisées ici. Dans les dérivés de formule I, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent indépendamment de préférence un atome d'hydro- gène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4 ou alkoxy en C1 à C4 à4' 1 4 De préférence particulièrement, R et R représentent un atome d'hydrogène et R2, R3, R5 et R6 représentent indépendamment un atome d'hydrogène, de fluor, de chlore, le radical méthyle ou méthoxy et, de préférence particulièrement, R1 et R4 représen- 2 3 5 6 tent un atome d'hydrogène et R2, R3, R et R représentent indépendamment un atome d'hydrogène, de fluor, le radical méthyle ou méthoxy. On préfère que B représente un atome d'hydrogène, un radical éthoxycarbonyle, un groupe CH2Y dans lequel Y représente de préférence un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, un atome de chlore ou de brome ou CH2Z dans lequel Z représente de préférence le bromure de triphényl- phosphonium ou un phosphonate d'alkyle en C1 à C2. Les dérivés antihypercholestérolémiques de formules IIa et IIb peuvent se préparer par divers modes opératoires et de préférence en employant les intermédiaires de formule: Ji1 R5 R4 b R6 R3 CHO R X e o 'III N-CH R 3 dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus. Ainsi, la présente invention procure de nouveaux intermé- diaires de formule I et des procédés améliorés de préparation des dérivés de formule III. On peut préparer les dérivés de formule III par divers modes opératoires en partant de préférence d'un dérivé de formule IV: R5 R4 R6 R3 8 IV R2 * -CE3 R 3 dans laquelle: 1.,2R3R4, R5 e 6-dsu;e R, R , R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus; et R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkoxy- carbonyle en C1 à C6 ou le méthyle. Les dérivés de formule IV peuvent se préparer à partir des benzophénones éventuellement substituées de formule V par alkylation à l'aide des 1méthyl-tétrazoles convenablement substitués en position 5 de formule VI, ce que l'on fait suivre d'une déshydratation de l'alcool tertiaire de for- mule VII obtenu, comme indiqué dans le schéma de réaction 1. 12 2611201 Schéma de réaction i R3 R4R8 R2 I 4R5 N N-CH3 1v Io v 1' VI VI IV R5 R3 OH R2 ViI R1 N N-CH3 Ri 3 l R5 R R R4RR6 3 -E R3, j R8 -_.CH3 1 2 3 4 5 6 8 dans le schéma de réaction 1, R1, R2, R3, R4, R5, R et R sont tels que définis ci-dessus. Les benzophénones éventuelle- ment substitués de formule V peuvent se préparer par la réac- tion générale et bien connue de Friedel Crafts d'un phényle 13 2611201 substitué catalysé par des acides de Lewis, par exemple par du chlorure d'aluminium dans du tétrachlorure de carbone à envi- ron 0 C. On connaît un grand nombre de benzophénones substi- tuées et leurs préparations sont décrites dans l'état de la technique tandis que de nombreuses autres sont disponibles industriellement. Par exemple, de nombreuses matières pre- mières de formule V sont décrites par G. Olah dans Friedel- Crafts and Related Reactions, volume 3, parties 1 et 2, Inter- science Publishers, New York, 1964 et les références qui s'y trouvent. La réaction de Friedel-Crafts peut conduire à un mélange de benzophénones et, si on les obtient ainsi, on peut séparer le mélange par des techniques classiques connues des spécialistes. Les matières premières de formule VI, dans lesquelles R8 représente un atome d'hydrogène, sont disponibles industriel- lement tandis que les matières premières dans lesquelles R8 représentent un radical alkoxycarbonyle en C1 à C6 ou le radical méthyle peuvent se préparer en faisant réagir du 1,5-diméthyltétrazole avec une base forte telle que par exem- ple le butyl-lithium à une température d'environ -70 C à environ 0 C et son anion ainsi obtenu est ajouté à ou traité avec, de préférence, du chloroformiate d'éthyle ou de l'iodure de méthyle respectivement, comme décrit ici. Le 1-méthyltétrazole substitué de façon appropriée en position 5 de formule VI peut être traité à l'aide d'une base forte telle que par exemple le n-butyl-lithium à de faibles températures d'environ -20 C à environ -78 C, et de préférence d'environ -40 C à -78 C, dans un solvant organique inerte, par exemple tétrahydrofuranne, diéthyléther, 1,2diméthoxyéthane, etc. L'anion de formule VI obtenu peut alors être traité à l'aide de la benzophénone convenable de formule V, ceci condui- sant aux alcools tertiaires correspondant de formule VII. Les dérivés de formule IV peuvent se préparer à partir des dérivés de formule VII par des modes opératoires de déshy- dratation classiques. On peut mettre la déshydratation en oeuvre par chauffage de l'alcool de formule VII dans un sol- vant organique inerte convenable, par exemple toluène, benzène ou xylène, en présence d'une petite quantité d'acide organique 14 2611201 ou minéral tel que l'acide p-toluènesulfonique ou l'acide sulfurique en présence d'un agent de séchage, par exemple Na2SO4, MgSO4, des tamis moléculaires, etc., ou, de préfé- rence, l'eau qui se dégage est éliminée par azéotrope à l'aide d'un piège de Dean-Stark ou d'un dispositif semblable. Ou encore, on peut tout simplement chauffer l'alcool.de formu- le VII en présence de sulfate acide de potassium à des tempé- ratures d'environ 190 C. Dans l'exemple spécifiaue o R8 représente le radical éthoxycarbonyle, on peut conduire la réaction de l'éthyl-l- méthyl-5-tétrazolylacétate avec une benzophénone de formule V en présence de tétrachlorure de titane et de tétrachlorure de * carbone pour obtenir directement, en une seule étape, l'olé- fine correspondante de formule IV. On peut préparer les aldéhydes préférés de formule III par divers modes opératoires à partir des dérivés de for- mule IV selon le substituant R8 que l'on emploie dans ce mode opératoire. C'est ainsi, et les hommes de l'art l'apprécie- ront, que les dérivés de formule IV dans lesquels R8 repré- sente un radical éthoxycarbonyle (Ia), un atome d'hydro- gène (Ic) ou un méthyle (Id) peuvent être convertis en aldé- hydes de formule III comme le montre le schéma de réaction 2 suivant. Dans le schéma de réaction 2, R1, R2, R3, R4, R et R sont tels que définis ci-dessus. Les alcools de formule Ib peuvent se préparer de préférence en une seule étape par réduction de l'ester de tétrazole de formule Ia à l'aide d'agents réducteurs, tels que par exemple l'hydrure de diiso- butylaluminium dans un solvant inerte non réductible, tel que par exemple le chlorure de méthylène et le tétrahydrofuranne à de basses températures, et de préférence environ à -78 C. Les alcools allyliques de formule Ib obtenus peuvent alors être facilement oxydés par des agents d'oxydation classiques tels que par exemple chlorochromate de pyridinium dans un solvant non réactif, de préférence du chlorure de méthylène, à la température ambiante pour obtenir l'aldéhyde recherché de formule III. 2611201 Schéma de réaction 2 R5 R5 R4'" R6 R4 R6 RI R3 _ I 3 R4 R6 R4 > I2;R32 R R 2 CH NI-CH 'a le R Id Les dérivés de formule Ic peuvent être convertis direc- tement en aldéhydes de formule III par traitement de lFanion de formule Ic obtenu in situ dans un solvant organique inerte, R4 R6 R4 R6 R3 H3 R3 CE2B R2 N-2 M3-CH3 id Lesdéivs d frmleIc euen êr ecn rtsd e - temet e aléhyes d fomulRII paRritmn 6e 'no def ru ec ot nii ud ns uo vat ognRu n r e 16 2611201 par exemple le tétrahydrofuranne ou le 1,2-diméthoxyéthane à l'aide d'une base forte telle que par exemple le n-butyl- lithium en présence de formiate d'éthyle. On peut également préparer les dérivés de formule III à partir des dérivés de formule Id tout d'abord en traitant les dérivés de formule Id à l'aide de N-bromosuccinimide en pré- sence d'un catalyseur tel que par exemple l'azobis-isobutyro- nitrile ou le peroxyde de benzoyle dans du tétrachlorure de carbone et en faisant ensuite réagir le bromure allylique obtenu de formule Ie par du 2nitropropane en appliquant le mode opératoire général ici décrit et dans Org. Syn. Coll., volume IV, 932. Ou encore, on peut préparer le bromure ally- lique de formule Ie à partir de l'alcool de formule Ib par traitement avec du tétrabromure de carbone et de la triphényl- phosphine. Les dérivés préférés de formule III peuvent être conver- tis en dérivés préférés de formule IIa et IIb par les modes opératoires généralement décrits ici et dans la demande de brevet U.S., n de série 018 542, déposée le 25 février 1987 et dans la demande de brevet U.S. en continuation partielle, n de série CT-1888A, déposée en même temps par John J. Wright et Sing-Yuen Sit. L'utilisation des aldéhydes de formule III est illustrée par le schéma de réaction 3. Dans le schéma de réaction 3, R1, R2, R3, R4, R et R6 sont tels que définis ci-dessus et R9 représente un groupe ester hydrolysable. En général, on peut convertir les aldé- hydes de formule III en diène-aldéhydes de formule VIII dans lesquels n = 1 par réaction avec environ un équivalent d'acé- taldéhyde de triphénylphosphoranylidène dans un solvant orga- nique inerte, tel que par exemple benzène, toluène, tétra- hydrofuranne, 1,2-diméthoxyéthane, etc. Pour des raisons de commodité, on préfère conduire la réaction à la température de reflux. Si on le souhaite, on peut faire réagir le diène- aldéhyde de formule VIII dans lequel n = 1 avec un autre équivalent d'acétaldéhyde de triphénylphosphoranylidène pour obtenir le triène-aldéhyde de formule VIII dans lequel n = 2. 17 2611201 Schéma de réaction 3 R5 R5 R4- 3-R6R 6R6 R33 R2 _t R2 INCO III R5 É4n*Ii W OR9IX R b ci OR9 R5 R3 OH OH 0X Dérivés de formules IIa et IIb. 18 2611201 Le pénultième intermédaire de formule IX dans lequel R9 représente un groupe ester hydrolysable peut se préparer à partir de l'aldéhyde correspondant de formule VIII par réac- tion avec le dianion de l'ester d'acétoacétate produit in situ, comme décrit ici. On peut conduire la réaction dans un solvant inerte organique, tel que par exemple le tétrahydro- furanne, à des basses températures de -78 C à environ 0 C, et de préférence d'environ -78 C à -40 C, jusqu'à ce que la réaction soit sensiblement complète. Le cétoester de formule IX peut être réduit en dihy- droxyester de formule IIa par réduction du radical cétone à l'aide d'agents réducteurs bien connus dans l'état de la technique, par exemple, borohydrure de sodium, cyanoboro- hydrure de sodium, borohydrure de zinc, disiamylborane, dibo- rane, borane ammoniac, tertiobutylamine borane, pyridine borane, tri-sbutylborohydrure de lithium ou d'autres agents réducteurs semblables qui ne peuvent réduire, ni hydrolyser le radical ester carboxylique. De préférence, on met la réduction en oeuvre de façon stéréospécifique à l'aide d'une réaction stéréospécifique en deux étapes en vue de maximiser la produc- tion de l'érythro-isomère préféré du dérivé de formule IIa. La réduction stéréospécifique d'un dérivé de formule IX se met en oeuvre à l'aide d'alkylboranes trisubstitués, de préférence le triéthylborane, ou d'alkoxydialkylboranes, de préférence le méthoxydiéthylborane ou l'éthoxydiéthylborane [Tetrahedron Letters, 28, 155 (1987)], à une température d'environ -70 C à environ la température ambiante. Le complexe obtenu est alors réduit à l'aide de borohydrure de sodium à une température d'environ -50 C à environ -78 C, dans un solvant organique inerte tel que par exemple le tétrahydrofuranne, le diéthyl- éther et le l,2-diméthoxyethane, de préférence le tétrahydro- furanne. On achève ensuite la réduction par addition de métha- nol. On peut alors convertir le dérivé obtenu de formule X en dérivés de formules générales IIa et IIb de façon classique bien connue des spécialistes. Dans une variante de modes opératoires de préparation des dérivés de formules IIa et IIb, on obtient également des 19 2611201 intermédiaires de formules If et Ig comme le montre le schéma de réaction 4. Schéma de réaction 4 R5 S R4 R6 R3 R1 R5aRe R -0 R4 R4 NR6 le R3 CH28r R3 _k.', CH2--P--(ORl ) R232 J Dans le schéma de réaction 4, R1, R2, R3, R4, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus. On peut faire réagir le bromure allylique de formule Ie de façon classique avec des phosphines telles que par exemple la triphénylphosphine dans un solvant organique inerte, par exemple le cyclohexane, pour obtenir le sel de phosphonium de formule If dans laquelle R1l représente le radical phényle non substitué ou substitué par un ou deux d'entre les substituants suivants: un radical alkyle en C1 à C4 ou un atome de chlore, et X représente un atome de brome, de chlore ou d'iode. Ou encore, on peut faire réagir le bromure allylique de formule Ie de façon classique avec des phosphites tels que par exemple le triméthylphosphite et le triéthylphosphite, soit à l'état pur, soit dans un solvant organique inerte et de préférence à l'état pur, pour obtenir un phosphonate de formule Ig dans laquelle R10 repre- sente un radical alkyle en C1 à C4. 2611201 Les intermédiaires de formule If ou Ig peuvent alors être convertis en dérivés antihypercholestérolémiques de formules IIa et IIb par une série de réactions représentée dans le schéma de réaction 5, Schéma de réaction 5 R5 R4 R6 R3 CHn-z R2 If ou Ig 12 12 OROR O 1 R9 R4 R6 OR9 1o J2 o * 2 et OR9 XII t R5 R4m R6 R- v OH OH 0 R209OR9 _1 _cu-'1 21 2611201 Dans le schéma de réaction 5, R1, R2 R3 R4 R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus, R9 représente un groupe ester hydrolysable, R12 représente le t-butyldiphénylsilyle et Z représente le groupe O Rll - - (OR1 )2 ou P _ R x Rl dans lequel R10 représente un radical alkyle en C1 à C4, R11 représente le radical phényle non substitué ou substitué par un ou deux d'entre les substituants suivants: un radical alkyle en C1 à C4 ou un atome de chlore, et X représente un atome de brome, de chlore ou d'iode. Le sel de phosphonium de formule If ou le phosphonate de formule Ig peuvent être portés en réaction avec l'aldéhyde protégé par un groupe silyle de formule XI lui-même préparé par les modes opératoires décrits dans Tetrahedron Letters, 25, 2435 (1984) et également dans le brevet U.S. 4 571 428 pour obtenir le composé protégé par un groupe silyle de formule XII. On peut conduire la réaction dans un solvant inerte tel que par exemple le tétrahydrofuranne ou le N,N-diméthylformamide en présence d'une base forte, par exemple le diisopropylamide de lithium, le t-butoxyde de potassium et le N-butyl-lithium à une température d'environ -78 C à environ 0 C. On peut ensuite débarrasser le dérivé de formule XII de son groupe silyle par des modes opératoires bien connus, par exemple à l'aide d'a- cide fluorhydrique à 48% et de préférence à l'aide de fluorure de tétrabutylammonium dans un solvant organique inerte, par exemple le tétrahydrofuranne et l'acétonitrile, en présence d'une petite quantité d'acide organique pour obtenir les dérivés érythro de formule X. On peut alors convertir le dérivé de formule X obtenu en dérivés de formules généra- les IIa et IIb de façon classique bien connue des spécia- listes. Dans un mode de réalisation préféré de la présente invention, les dérivés de formule I présentent la structure: 22 2611201 R R4 t R6 [2C\ ' R2O dans laquelle: R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, de fluor, le radical méthyle ou méthoxy; et B représente un atome d'hydrogène ou un radical alkoxy- carbonyle en Ci à C6. Dans un autre mode de réalisation préféré de la présente invention, les dérivés de formule I présentent la structure: R5 R4--_}--R6 R3 R i CE3 N Nô dans laquelle: R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, de fluor, le radical méthyle ou méthoxy; Y représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou X; et X représente un atome de brome, de chlore ou d'iode. Dans encore un autre mode de réalisation préféré de la présente invention, les dérivés de formule I présentent la structure: 23 2611201 Ra R4.R& Rd Ri R3 H- R CH3-Z H3 R21 dans laquelle: J1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, de fluor, le radical méthyle ou méthoxy; et Z représente i 0 R 11e O ll p - (OR10)2 ou - P,7Rll x R11 dans lesquels R10 représente le radical méthyle ou éthyle; R11 représente le radical phényle et X repré- sente un atome de brome. Les dérivés de formules IIa et IIb sont des inhibiteurs concurrentiels d'une enzyme, la 3-hydroxy-3-méthylglutaryl coenzyme A (HMG-CoA) réductase, enzyme limitant la vitesse de biosynthèse du cholestérol et, de ce fait, ils représentent des suppresseurs sélectifs de la biosynthèse du cholestérol chez les animaux, y compris l'homme. Par conséquent, ils sont utiles dans le traitement de l'hypercholestérolémie, de l'hy- perlipoprotéinémie et de l'athérosclérose. On peut démontrer l'activité biologique des dérivés de formules IIa et IIb par l'inhibition de la biosynthèse du cholestérol chez les rats. Inhibition de la biosynthèse du cholestérol aiguë in vivo chez les rats Des rats Wistar males (160 à 200 g, logés à 2 par cage) sont maintenus sur un régime normal (Chow purina pour rat et eau, à volonté) pendant au moins 7 jours sur un programme d'éclairage inversé (obscurité de 7 h du matin à 5 h du soir). On supprime l'alimentation 15 heures avant l'administration des doses. Les dérivés sont administrés à 8 h du matin par intubation intragastrique en utilisant de 0,5 à 1,0 ml de 24 2611201 solutions d'eau ou de propylène glycol de sels de sodium, lactone ou esters des dérivés à tester. Les animaux de contrô- le reçoivent des volumes égaux du véhicule. Trente minutes après réception des substances à tester, on injecte les rats par voie intrapéritonéale à l'aide de 0,9 ml de NaCl à 0,9% contenant approximativement 120 Ci par kg de poids du corps d'acétate de sodium [1-14C] (1 à 3 mCi/mmole). Après une période d'incorporation de 60 minutes, on sacrifie les rats et l'on en prélève le foie et des échan- tillons de sang. Des quantités aliquotes de plasma (1,0 ml) obtenues par centrifugation de sang traité à l'héparine + EDTA et des parties aliquotes d'homogénéisat de foie (équivalent à 0,50 g de poids de foie humide) sont prélevées pour la déter- mination des 3-hydroxy stérols radiomarqués. La séparation du stérol dans les échantillons de foie suit la méthode de Kates dans Techniques in Lipidology (M. Kates, ed), pp. 349, 360- 363, North Holland Publ. Co., Amsterdam, 1972, mais les échan- tillons de plasma sont saponifiés directement, ce que l'on fait suivre d'une séparation des stérols susceptibles de précipiter par la digitonine. Les stérols marqués au 14C sont dosés quantitativement par comptage à scintillation liquide (avec correction de l'efficacité). L'inhibition moyenne pour cent du 14C incorporé dans le foie et dans le cholestérol du plasma est calculée pour des groupes d'animaux traités et comparée aux valeurs moyennes pour des groupes de contrôle testés simultanément. De ce fait, les tests ci-dessus procurent une informa- tion sur l'aptitude des substances testées à supprimer la biosynthèse de novo du cholestérol in vivo chez les rats par administration par voie orale. Par exemple, en appliquant le test ci-dessus, le dérivé de l'exemple 9 indique une dose inhibitrice de 50% (ED50) à la fois pour le cholestérol du plasma et du foie comparable à des valeurs obtenues pour la mévinoline (lovastatine) en utilisant un mode opératoire semblable [Alberts et coll., Proc. Natl. Acad. Sci., 77, 3957-3961 (1980)]. Dans les exemples qui suivent, toutes les températures sont indiquées en degrés Centigrade. On enregistre les points 2611201 de fusion sur un dispositif de détermination de point de fusion à capillaire de Thomas-Hoover et les points d'ébulli- tion sont mesurés à des pressions spécifiques (mm Hg) et à la fois les températures ne sont pas corrigées. On enregistre les spectres (1H RMN) de résonance magnétique protonique sur un spectromètre Bruker AM 300, Bruker WM 360 ou Varian T-60 CW. Tous les spectres sont déterminés dans CDCl3, DMSO-d6 ou D20 à moins que cela ne soit indiqué autrement, et les dérives chimiques sont indiquées en unités 6 en aval du tétraméthyl- silane (TMS) standard interne et les constantes de couplage interprotoniques sont indiquées en Hertz (Hz). Les schémas de séparation sont indiqués comme suit: s, singulet; d, doublet; t, triplet; q, quartet; m, multiplet; br, pic large et dd, doublet de doublet. Les spectres (13C RMN) de résonance magné- tique nucléaire au carbone-13 sont enregistrés sur un spectro- mètre de Bruker AM 300 ou Bruker WM 360 et ils sont découplés par proton à large bande. Tous les spectres sont déterminés dans CDCl3, DMSO-d6 ou D20 à moins que cela ne soit indiqué autrement avec verrouillage interne du deutérium et les dé- rives chimiques sont indiquées en unités 6 en aval du tétra- méthylsilane. Les spectres infrarouges (IR) sont déterminés sur un spectromètre Nicolet MX-l FT entre 4 000 cm 1 et 400 cm1, calibré sur une absorption à 1 601 cm1 d'un film de polystyrène, et ils sont indiqués en centimètres réciproques (cm-l). Les intensités relatives sont indiquées de la façon suivante: s (fort), m (moyen) et w (faible). Les spectres de chromatographie de masse en phase ga- zeuse (GC-MS) sont déterminés sur un chromatographe en phase gazeuse 4 500 de Finnigan- spectromètre de masse quadruple à potentiel d'ionisation de 70 eV. Les spectres de masse sont également enregistrés sur un instrument Kratos MS-50 en uti- lisant une technique de bombardement par atome rapide (FAB). Les données de masse sont exprimées dans le format: ion parent (M+) ou ion protoné (M+H)+. On effectue une chromatographie en couche mince analy- tique (TLC) sur des plaques de gel de silice prérevêtues (60F-254) et on visualise en utilisant une lumière UV, des vapeurs d'iode et/ou des tâches à l'aide de l'un des réactifs 26 2611201 suivants: (a) acide phosphomolybdique méthanolique (à 2%) et chauffage; (b) réactif (a) suivi de sulfate de cobalt à 2% dans H2S04 5M et chauffage. Une chromatographie sur colonne, également désignée sous le nom de chromatographie flash sur colonne, est mise en oeuvre dans une colonne de verre en utilisant du gel de silice finement divisé (32 à 63 pm sur gel de silice-H) et en utilisant des pressions quelque peu supé- rieures à la pression atmosphérique en présence des solvants indiqués. Toutes les évaporations de solvant sont mises en oeuvre sous pression réduite. Tel qu'utilisé ici, le terme "hexanes" représente un mélange d'hydrocarbures isomères en C6 tel que spécifié par l'American Chemical Society, et le terme "atmosphère inerte" représente une atmosphère d'argon ou d'azote à moins que cela ne soit indiqué autrement. EXEMPLE 1 2-cyano-3,3-bis(4-fluorophényl)-2-propénoate d'éthyle Un mélange de 20,0 g (92 mmoles) de 4,4'-difluoro-ben- zophénone, 11,0 g (97 mmoles) de cyanoacétate d'éthyle dans un solvant mixte de 100 ml de benzène sec et 20 ml d'acide acé- tique glacial contenant une quantité catalytique de B-alanine (0,9 g) et traité à reflux avec séparation d'eau en utilisant un piège à eau de DeanStark. La séparation d'eau est rapide pendant les deux premières heures (on recueille une couche aqueuse de 0,4 ml) mais plus lente après cela. On poursuit la distillation azéotropique pendant une durée de 14 jours. Une chromatographie en couche mince par voie analytique éluée à l'aide de EtOAc à 10% dans des hexanes (v/v) (plaque de Merck, 0,25 mm de gel de silice-F) montre deux tâches à Rf = 0,2 (produit recherché) et à Rf = 0, 45 (matière première, la 4,4'-difluorobenzophénone). On lave le mélange réactionnel brut avec de l'eau (40 ml x 2) et les eaux de lavage aqueuses réunies sont extraites à l'aide de EtOAc (150 ml x 2). On rassemble les couches organiques, on sèche sur MgSO4 et on concentre sous pression réduite pour cristalliser le produit sous la forme de cristaux cubiques pâles. On recueille le produit brut, on lave à l'aide de EtOAc dans des hexanes 1/1 (v/v), ensuite on recristallise dans un mélange hexanes/acé- tate d'éthyle 8/1 (v/v), ce qui donne 16,2 g (56,3%) du dérivé 27 261120. en rubrique analytiquement pur; point de fusion = 114-116 C. IR (KBr) max: 3000 (s), 2225 (s), 1931 (vs), 1605 (s), 1513 (s), 1250 (s), 844 (s) cm-; 1H RMN (CDC13) 6: 1,19 (3H, t, I = 7,1 Hz); 4,18 (2H, q, I = 7,1 Hz); 7,08-7,15 (6H, m); 7,40-7,42 (2H, m); 3C RMN (CDC13) 6: 13,75; 62,27; 104,05; 116,69; ,53 (d, 2ICF = 22,7 Hz); 2 C-F 115,88 (d, IC-F = 22,7 Hz); 131,64 (d, 3IcF = 9,1 Hz); 132,66 (d, IC-F = 9,1 Hz); 132,66 (d, 'C- 9,1 Hz); 134,25; 134,32; 134,36; 164,01 (d, lICF = 252,9 Hz); C-F 164,52 (d, lICF = 254,0 Hz); 166,65 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C18H13N02F2 et on obtient Ies valeurs suivantes: C H N - calculées........ 69,01 4,15 4,47 - trouvées......... 68,91 4,15 4,62 EXEMPLE 2 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle Dans un ballon à fond rond de 50 ml, on introduit 5,0 g (16,0 mmoles) de 2cyano-3,3-bis(4-fluorophényl)-2-propénoate d'éthyle et ensuite 8,0 g (24,1 mmoles) d'azidotributylstan- nane [préparé par le mode opératoire décrit dans Rev. Trav. Chim. 81, 202-5 (1962)] et 2,0 ml de toluène grade réactif. On agite le mélange hétérogène et on chauffe à reflux (110 C) dans un bain d'huile derrière un écran de sécurité. La matière première solide se dissout progressivement en donnant lieu à la formation d'un sirop épais jaunâtre pâle et l'on agite le mélange homogène et on traite à reflux pendant 20 heures. Une chromatographie en couche mince par voie analytique éluée à l'aide de MeOH à 20% dans CHC13 (v/v) donne le produit à Rf = 0,26 (traînées). On dilue le mélange réactionnel brut à 28 2611201 l'aide d'un égal volume de diéthyléther et on le verse dans une solution aqueuse saturée, vigoureusement agitée, de KF (200 ml contenant 2 ml de HBF4 à 48%). On observe un précipité volumineux (Bu3SnF) peu après le mélange et on laisse l'hydro- lyse se poursuivre pendant 16 heures. On filtre la suspension et l'on extrait le filtrat à l'aide de EtOAc (100 ml x 2). On rassemble les couches organiques, on sèche sur MgSO4 et on concentre sous pression réduite. Le dérivé en rubrique se cristallise à partir du concentrat, ce qui donne 4,54 g (77%) du produit blanc analytiquement pur; point de fusion = 159- 161 C. IR (KBr) vmax:3438 (br), 1713 (vs), 1600 (s), 1510 (s), 1238 (s), 841 (s) cm-1; 1H RMN (CDC13) a: 0,92 (3H, t, I = 7,6 Hz); 3,98 (2H, q, I = 7,6 Hz) ; 7,3-6,7 (8H, m); 10 (1H, v.br.); 13C RMN (CDC13) 6: 166,52; 163,54 (d, lICF = 250,7 Hz); 163,46 (d, lI F =.262,7 Hz); C-F 157,14; 136,40; 134,74; 131,71 (d, 2I =62,2 Hz); 131,59 (d, IC-F =66,4 Hz); ,75 (d, 3ICF = 18,9 Hz); 3CF ,45 (d, IC F = 18,1 Hz); 62,11; 13,47 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C18 H14F2N402 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 60,27 4,06 15,50 - trouvées......... 60,67 3,96 15,72 EXEMPLE 3 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propé- noate d'éthyle A une solution de 0,5 g (1,40 mmoles) de 3,3-bis(4- fluorophényl)-2-(1H-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle dans * ml de benzène sec à 45 C sous argon, on ajoute de l'hy- drure de sodium 100 mg (60% dans l'huile minérale, 2,5 mmoles) 29 2-11201 en une seule portion. On agite la suspension grisAtre à 45 pendant 30 minutes, puis on ajoute 1 ml (16,1 mmoles) d'iodure de méthyle et l'on scelle le flacon à l'aide d'un bouchon de caoutchouc. On laisse l'alkylation se produire à 40 à 45 C pendant un total de 4 jours. Une chromatographie en couche mince par voie analytique éluée deux fois à l'aide de EtOAc à % dans des hexanes ne donne que deux produits isomères à Rf = 0,16 (isomère majeur) et Rf = 0,22 (isomère mineur). On lave le mélange réactionnel brut à l'aide d'un égal volume d'eau et l'on réextrait la phase aqueuse une fois à l'aide de ml de diéthyléther. On rassemble les couches organiques, on sèche sur MgSO4 et l'on concentre sous pression réduite pour obtenir le produit brut. Le mélange de produit brut préparé tel que décrit ci- dessus (5,0 g) est repris dans 20 ml d'acétate d'éthyle chaud auquel on a ajouté 40 ml d'hexanes chauds. On laisse la solu- tion claire se refroidir lentement à la température ambiante, ce qui donne 2,16 g (52%) du dérivé en rubrique sous la forme de grandes aiguilles incolores; point de fusion = 144-145 C. IR (KBr) vmax: 1713 (vs),- 1600 (s), 1513 (s), 1325 (s), 1163 (s), 838 (s) cm1 H RMN (CDC13) 6: 7,4-6,8 (8H, m); 4,06 (2H, q, I = 7,1 Hz); 3,68 (3H, s); 1,00 (3H, t, I = 7,1 Hz); 13C RMN (CDC13) 6: 165,44, 163,6 (d, ICF = 250,7 Hz); 163,4 (d, I = 252,9 Hz); 156,85; C-F 152,37; 135,88; 131,32 (d, 3ICF = 8,3 Hz); C-F ,94 (d, 9J C-F = 21,9 Hz); ,64 (d, 2ICF = 22,7 Hz); 61,84; 33,76; 13,59 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C19H16F2N402 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 61,62 4,36 15,13 - trouvées......... 61,63 3,45 15,21 2611201 EXEMPLE 4 Acide 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- 2-propénoïque A une solution de 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl- lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle, 4,0 g (10,8 mmoles), dans un mélange contenant 20 ml de méthanol et 20 ml de tétra- hydrofuranne à 0 C (bain d'eau glacée), on ajoute une solution d'hydroxyde de lithium 3M dans H20 (9 ml). On laisse la réac- tion de saponification se produire pendant la durée d'une nuit (environ 16 heures) et former une solution claire et homogène. Une chromatographie en couche mince par voie analytique éluée deux fois à l'aide d'acétate d'éthyle à 30% dans des hexa- nes (v/v) donne le produit recherché à l'origine. On rend le mélange réactionnel brut acide par addition de 10 ml d'une solution de HC1 3M et l'on extrait la matière organique deux fois à l'aide d'acétate d'éthyle (20 ml x 2). On rassembles les couches organiques, on sèche sur MgSO4 et on concentre sous pression réduite, ce qui donne le produit sous la forme d'un solide jaune pàle. Une cristallisation dans un mélange EtOAc/hexanes (1/9, v/v) donne 3,8 g (100%) du dérivé en rubrique; point de fusion = 205-206 C. IR (KBr) vmax: 3438 (br), 2900 (br), 1725 (s), 1713 (s), 1600 (s), 1501 (s), 1231 (vs), 1156 (s), 850 (s) cm 1; H RMN (CDC13) 6: 7,9-6,4 (8H, m); 3,68 (3H, s); 133 1 C RMN (CDC13) 6: 166,57; 163,3 (d, IICF = 249,9 Hz); 163,03 (d, Ic-F = 250 Hz); ,68; 152,61; 135,58; 134,74; 131,75 (d, ICF = 8,3 Hz); 131,28 (d, IC_ = 9,1 Hz); 117, 115,7 (d, IC-F = 22,6 Hz); ,4 (d, 2ICF = 22,6 Hz); 33,6 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C17H12F2N402 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 59,05 3,53 16,37 - trouvées......... 59,54 3,58 16,27 31 26112 01 EXEMPLE 5 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-pro- pénal A. Chlorure de 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)-2-propénoyle A une solution d'acide 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoïque sec (0,1 mm Hg à C) 3,8 g (11,0 mmoles), dans 20 ml de chlorure de méthylène sec, on ajoute 4 ml (46,0 mmoles) de chlorure d'oxalyle purifié (redistillé sur CaH2) en une seule portion. On réchauffe progressivement le mélange réac- tionnel à la température de reflux pendant 2 heures. On évapore le mélange sous pression réduite pour éliminer le solvant volatil, on élimine ensuite le chlorure d'oxalyle en excès sous vide (20 mm Hg) à la température ambiante pendant 2 heures et sous vide poussé (0,1 mm Hg) à 50 C pendant 16 heures, ce qui donne le dérivé en rubrique. B. 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- 2-propénol On dissout le chlorure-d'acyle préparé dans l'étape A dans 150 ml de tétrahydrofuranne et on refroidit ensuite à -78 C sous argon. A cette solution pâle, à -78 C, on ajoute 8,0 ml d'hydrure de lithiumaluminium dans des solutions de THF (1,OM). Une chromatographie en couche mince par voie analytique après 15 minutes ne donne qu'une seule tâche mobile à Rf = 0,23 (EtOAc à 50% dans des hexanes v/v). On dilue le mélange réactionnel brut à l'aide de H2SO4 2M (20 ml). On extrait la couche aqueuse à l'aide d'acétate d'éthyle (40 ml x 2). On rassemble les couches organiques, on sèche sur MgSO4 et on concen- tre sous pression réduite, ce qui donne 3,64 g (100%) du dérivé en rubrique. On utilise l'alcool allylique brut immédiatement dans la prochaine étape, sans autre puri- fication. MS(CI): m/e = 328 pour (M+H). IR (KBr) Vmax: 3388 (v.br); 1600 (s); 1501 (s); 1225 (s); 1156 (s); 838 (s); 750 (s) cm-1 32 2611Z01 H RMN (CDC13) 6: 7,5-6,9 (8H, m); 4,52 (2H, br); 3,42 (3H, s); 3,75 (1H, br, D20 échangeable); 1H RMN (DMSO-d6) 6: 7,5-6,9 (8H, m); 5,23 (1H, t, I = 5,5 Hz); 4,27 (2H, d, I = 5,5 Hz); 354 (3H, s) ppm. C. 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- 2-propénal A une solution vigoureusement agitée de l'alcool ally- lique brut, 3,64 g [préparé dans l'étape B] dans 40 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante, on ajoute 2,6 g (12,0 mmoles) de chlorochromate de pyri- dinium en une seule portion. Une chromatographie en couche mince par voie analytique effectuée immédiatement après cela donne environ 50% de produit à Rf = 0,34 en même temps que la matière première à Rf = à,14 (élution avec EtOAC à 50%/hexanes v/v). On laisse l'oxydation se produire à la température ambiante pendant un total de 16 heures pendant lesquelles toute la matière première est consumée et une chromatographie en couche mince par voie analytique ne montre qu'un seul produit. La suspen- sion réactionnelle brute est filtrée sur un lit de gel de silice, on lave avec un litre d'acétate d'éthyle à 10% (v/v) dans des hexanes et un litre d'acétate d'é- thyle à 20% (v/v) dans des hexanes. Le produit recherché cristallise par concentration sous pression réduite, ce qui donne 2,7 g (74%) du dérivé en rubrique; point de fusion = 141-142 C. MS(CI): m/e = 326 pour (M+H)+. IR (KBr) vmax: 3075 (m); 2875 (m); 1675 (s); 1600 (s); 1501 (s); 1238 (s); 1156 (s); 850 (s); 750 (s) cm-1; 1H RMN (CDC13) 6: 9,63 (1H,s); 9,5-6,9 (8H, m); 3,74 (3H, s); 33 2611201 3C RMN (CDC13) d: 188,92; 165,44; 164,68 (d, IC-F 254,4 Hz); C-F 164,10 (d, Ic-F = 255,9 Hz); 151,34; 134,31; 133,77 (d, 3IC-F = 8,3 Hz); 132,69; 133,23 (d, IC- = 7,5 Hz); 2 C-F 123,70, 116,26 (d, IC-F = 21,9 Hz); 116,18 (d, 2ICF = 22,7 Hz); 34,10 ppm; A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C17H12F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 62,58 3,71 17,17 - trouvées......... 62,41 3,85 16,98 EXEMPLE 6 ,5-bis(4-fluorophényl)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4- pentadiénal Une solution de 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)propénal (1,0 g, 3,07 mmoles) et d'acétaldéhyde de triphénylphosphoranylidène (0,93 g, 3,07 mmoles) dans du benzène est chauffée à reflux pendant 1 heure. On élimine le benzène sous vide et l'on purifie le résidu par chromatogra- phie sur colonne de gel de silice en éluant à l'aide d'acétate d'éthyle à 15% (v/v) dans de l'hexane, ce qui donne 0,7 g du dérivé en rubrique; point de fusion = 156-157,5 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C19H14F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées......... 64,77 4,01 15,91 - trouvées......... 65,13 4,05 15, 71 EXEMPLE 7 9,9-bis(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol- -yl)-3-oxo-6,8-nonadiènoate d'éthyle A une suspension refroidie (0 C, bain d'eau glacée) de NaH (0,64 g, 16,0 mmoles) (à 60% dans de l'huile minérale) 34 2611201 dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec sous argon, on ajoute de l'acétoacétate d'éthyle 2,04 ml (16,0 mmoles) en quatre por- tions égales. La solution claire et homogène est agitée à 0?C pendant 30 minutes, ce que l'on fait suivre de l'addition goutte à goutte de 6,4 ml de n-BuLi 2,5M (16,0 mmoles) sur une durée de 15 minutes. La solution de dianion orangée est agitée à 0 C pendant encore une heure. On remplace le bain d'eau glacée par un bain acétone-neige carbonique à -78 C et l'on transfert le dianion par une canule dans une solution de 20 ml de tétrahydrofuranne contenant du 5,5-bis(4-fluorophényl)-4- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadiénal (2,82 g, 8,01 mmo- les). Une chromatographie en couche mince par voie analytique donne le produit majeur recherché à Rf = 0,15 (EtOAc à 50% dans des hexanes) et un produit mineur à Rf = 0,2. On dilue le mélange réactionnel brut à l'aide de 40 ml de HC1 iN et l'on extrait la couche aqueuse à l'aide d'acétate d'éthyle (50 ml x 2). On rassemble les couches organiques, on sèche sur MgSO4 et on concentre sous pression réduite. Le produit recherché est purifié par passage en chromatographie flash sur colonne de gel de silice avec élution à l'aide de EtOAc à 20% dans des hexanes (v/v), ce qui donne 2,26 g (58,5%) du dérivé en rubri- que. MS(CI): m/e = 483 pour (M+H). IR (KBr) Vmax: 3450 (v.br.), 1738 (s), 1725 (s), 1606 (s), 1513 (vs), 1225 (s), 1163 (s), 844 (s) cm 1; H RMN (CDC13) 6: 7,4-6,8 (8H, m); 6,72 (1H, d, I = 15,6 Hz); 4,63 (1H, m); 4,17 (2H, q, I = 7,1 Hz); 4,13 (1H, m) ; 3,60 (3H, s); 3,52 (1H, d, I = 3,9 Hz, D20 échangeable); 3,47 (2H, s); 3,74 (2H, d, I = 6,0 Hz); 1,26 (3H, t, I = 7,1 Hz) ppm; 13C RMN (CDC13) 6: 164,21; 135,98; 3 3 132,34 (d, 3CF = 8,3 Hz); 3C- 131,45 (d, IC-F = 9,1 Hz); ,74 (d, 2ICF = 21,9 Hz); ,74 (d, 2ICF = 21,1 Hz); ,86; 67,61; 61,58; 49,85; 49,07; 33,56; 14,10 ppm. 2611 01 EXEMPLE 8 - ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophénvl)-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate d'éthyle A une solution de 9,9-bis(4-fluorophényl-5-hydroxy-8- (l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiènoate d'éthyle (2,19 g, 4,53 mmoles) (séchée sous vide poussé à 30 C pendant 48 heures) dans 40 ml de tétrahydrofuranne anhydre à 0 C (bain d'eau glacée) sous argon, on ajoute une solution de triéthyl- borane dans du tétrahydrofuranne (4,8 il, 4,8 mmoles) en une seule portion. On agite le mélange sous argon pendant un total d'une heure. On remplace le bain de refroidissement à l'eau glacée par un bain acétoneneige carbonique et l'on ajoute au mélange réactionnel du NaBH4 (0,20 g, 5,3 mmoles) en une seule portion. On agite la suspension réactionnelle à 78 C pendant 2 heures et il se forme une solution jaune pâle, claire et homogène. On dilue le mélange réactionnel brut à l'aide de ml de HC1 1N et ensuite on extrait à l'aide de EtOAc (40 ml x 2). On rassemble les couches organiques, on sèche sur MgSO4 et on concentre sous pression réduite, ce qui donne le produit sous la forme d'un sirop épais que l'on dilue ensuite à l'aide de 300 ml de méthanol et on laisse la solution repo- ser à la température ambiante pendant 16 heures avant évapora- tion sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromotographie flash sur colonne de gel de silice en utili- sant 2 litres de EtOAc à 30% dans des hexanes comme solvant d'élution. On recueille les fractions appropriées et on éva- pore, ce qui donne 1,48 g (68%) du dérivé en rubrique. MS(CI): m/e = 485 pour (M+H)+. IR (KBr) Vmax: 3438 (s), 1734 (s), 1600 (s), 1513 (s), -1. 1225 (s), 1163 (s), 844 (s), cm; H RMN (DMSO-d6) 6: 7,4-7,3 (4H, m); 7,04 (2H, t, I = 8, 9 Hz); 6,9-6,7 (2H, m); 6,52 (1H, dd, I = 1, 15,2 Hz); ,16 (1H, dd, I = 5, 6, 15,7 Hz); 4,89 (1H, d, I = 4,8 Hz); 4,72 (1H, d, I = 5,5 Hz); 4,13 (1H, m); 4,04-(2H, q, I =.7,2 Hz); 3,85 (1H, m); 3,75 (3H, s); 36 2611201 2,42 (1H, dd, I = 4,6, 15 Hz); 2,28 (1H, dd, I = 8,3, 15 Hz); ,5 (1H, m); 4,2 (1H, m); 1,17 (3H, t, I = 7,2 Hz); 513C RMN (DMSO-d6) 6: 171,02; 163, 51; 163,05; 153,03; 145,34; 139,46; 136,34; 132,2 (d, 3ICF = 8,3 Hz); 13 C-F83H) 131,0 (d, 13IcF = 9,1 Hz); ,14; 121,64; ,41 (d, 2I = 20,4 Hz); 2 C-F 20,4 Hz); 115,13 (d, ICF = 21,1 Hz); 67,79; 64,76; 59,50; 44,10; 42,34; 33,44, 14,01 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C25H26F2N404 et on obtient les valeurs suivantes: C I N - calculées........ 61,98 5,41 11,56 - trouvées......... 61,51 5,67 11,12 EXEMPLE 9 ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihlydroxy-8-(1-méthyl- lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de sodium A une solution de 9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy- 8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate d'éthyle (1,231 g, 2,54 mmoles) dans 35 ml de tétrahydrofuranne à 0 C, on ajoute 2,54 ml goutte à goutte d'une solution de NaOH 1N (1,0 équivalent). La vitesse d'addition doit être assez lente pour empêcher le mélange réactionnel de changer de couleur et de passer à l'ambre foncé ou au rougeâtre. On agite le mélange réactionnel pendant 30 minutes à 0 C et il se forme une solu- tion claire et homogène. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on laisse la saponifi- cation se produire pendant encore 1 heure. Une chromatographie en couche mince par voie analytique éluée à l'aide de MeOH à 20% dans CHCl3 (v/v) donne le produit recherché à Rf = 0,2. On évapore la majeure partie du solvant organique approximative- ment à 10 C sous pression réduite (20 mm Hg). On dilue le 37 2611201 sirop épais obtenu à l'aide de 4 ml d'eau et ensuite on lyo- philise la solution à 0,01 mm Hg, ce qui donne 1,126 g (100%) du dérivé en rubrique sous la forme d'un sel de sodium dont on constate qu'il contient environ 1 mole d'eau; point de fusion >100 C décomposé. IR (KBr) Vmax: 3400 (v.br.), 1600 (s), 1575 (s), 1513 (s), 1438 (s), 1404 (s), 1225 (s), 1156 (s), 838 (s) cm 1; 1H RMN (DMSO-d6) 6: 7,3-7,4 (4H, m); 7, 06 (1H, br, D20 échangeable); 7,00-7,06 (2H, m); 6,87-6,91 (2H, m); 6,49 (1H, d, I= 15,7 Hz); ,13 (1H, dd, I = 5,4, 15,7 Hz); ,05 (1H, br, D20 échangeable); 4,14 (1H, m); 3,74 (3H, s); 3,62 (1H, m); 1,99 (1H, dd, I = 3,7, 13,5 Hz); 1,80 (1H, dd, I = 8,5, 13,5 Hz); 1,42 (1H, m); 1,30 (1H, m) ; 13C RMN (DMSO-d6) 6: 175,87, 161,85 (d, 'lIC-F = 246,1 Hz); 161,37 (d, IcF = 246,9 Hz); 153,08; C-F 144,97; 139,88; 136,40; 135,51; 132,22 (d, 3IF = 8,3 Hz); 3 - ,97 (d, 3ICF = 8,3 Hz); 124,66; 121,74; 115, 42 (d, 2ICF = 21,9 Hz); 2 5 115,12 (d, 2ICF = 23,4 Hz); 68,23; ,71; 44,50; 43,55; 33,45 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C23H21F2N404Na.H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 55,64 4,67 11,28 - trouvées......... 55,24 4,65 10,85 EXEMPLE 10 Trans-6-[4,4-bis(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)-1,3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy-2H-pyran-2-one A. Acide ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy- 8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoïque Une solution de ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)- 38 2611201 3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nona- diènoate d'éthyle (0,64 g, 1,32 mmoles) dans 25 ml de tétrahydrofuranne est traitée à l'aide de 1,32 ml d'une solution de NaOH 1,0M. La suspension jaune pâle est agitée à 0 C pendant 2 heures et il se forme une solu- tion jaune pâle et claire. On dilue le mélange réac- tionnel brut à l'aide de 5 ml de HC1 2N aqueuse et l'on extrait la matière organique à l'aide d'acétate d'éthyle (40 ml x 2). On rassemble les extraits organiques, on sèche sur MgSO4 et on concentre sous pression réduite, ce qui donne une gomme jaune pâle. Le dihydroxy acide brut est séché rigoureusement sous vide poussé (0,01 mm Hg à température ambiante pendant 24 heures) avant qu'on ne le soumette à la prochaine étape. B. Trans-6-[4,4-bis(4-fluorophényl)-3-(1-méthyl-lH-tétra- zol-5-yl)-l.3-butadiényl]-tétrahydro-4-hydroxy-2H- pyran-2-one L'acide sec de l'étape A. ci-dessus est dissous dans ml de chlorure de méthylène sec sous argon à tempé- rature ambiante, ce que l'on faire suivre de l'addition de 1,7 g (4,0 mmoles) de 1-cyclohexyl-3-(2-morpholino- éthyl)carbodiimide métho-p-toluènesulfonate. La trans- formation en lactone est complète en moins de 15 minu- tes, comme l'indique une chromatographie en couche mince par voie analytique (Rf = 0,12) éluée trois fois à l'aide d'acétate d'éthyle à 50% dans des hexanes. On évapore la majeure partie du solvant sous pression réduite et on lave le résidu à l'aide d'eau (40 ml) et on procède ensuite à des extractions à l'aide d'acétate d'éthyle (40 ml x 2). On rassemble les couches organi- ques, on sèche sur MgSO4 et on concentre sous pression réduite, ce qui donne 0,54 g (89,7%) de produit. On obtient un échantillon pur du produit en le faisant passer à travers un lit court de gel de silice élué à l'aide d'acétate d'éthyle à 40% dans des hexanes (v/v), ce qui donne le dérivé en rubrique dont on constate qu'il contient environ 2 moles d'eau. MS(CI): m/e = 438 pour (M+H)+. 39 2 6 1120 1 IR (KBr) vmax: 3425 (br), 1738 (v.s.), 1600 (s), 1513 (s), 1225 (vs), 1156 (s), 1038 (s), 838 (s) cm-1; 1H RMN (CDC13) 6: 7,26-7,21 (2H, m); 7, 14 (2H, d, I = 8,7 Hz); 6,86 (4H, d, I = 6,8 Hz); 6,72 (1H, dd, I = 0,8, 15,6 Hz); ,34 (1H, dd, I = 7,1, 15,6 Hz); ,18 (1H, m); 4,37 (1H, m); 3,57 (3H, s); 2,68 (1H, dd, I = 4,5, 18 Hz); 2,60 (1H, ddd, I = 3,63, 2,5, 18 Hz); 2,44 (1H, d, I = 2,6 H2, D20 échan- geable); 2,00 (1H, dt, I = 18, 1,7 Hz); 1,79 (1H, td, I = 2,7, 18 Hz) ppm; 13C RMN (CDC13) 6: 169,20; 163; 162,5; 153,20; 148,81; ,61; 134,95; 132,45 (d, 3ICF = 8 Hz); C F 3 132,52; 131,.41 (d, ICF = 8 Hz); ,04; 120,44; ,95 (d, 2IC-F = 21,9 Hz); 2C-F ,83 (d, IC-F = 21,9 Hz); 75,67; 62,54; 38,59; 35,58; 33,64 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C23H20F2N403.2H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 58,22 5,10 11,81 - trouvées.......... 59,06 4,45 11, 25 On cristallise un échantillon de la lactone ci-dessus dans un mélange cyclohexane/benzène, ce qui donne le dérivé en rubrique sous la forme d'un solide cristallin contenant environ 1 mole de benzène; point de fusion = -106 C. 2 1 1 20 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C23H20F2N403. C6H6 et on obtient les valeurs suivantes:' C H N - calculées........ 67,48 5,07 10,85 - trouvées......... 67,44 5,23 10,59 EXEMPLE 11 4,4-difluoro-3,3'-diméthylbenzophénone On ajoute du 2-fluorotoluène (8 ml, 73 mmoles) à un mélange vigoureusement agité de chlorure d'aluminium (61, 43 g, 460 mmoles) et de tétrachlorure de carbone (135 ml) à 0 C. Après 10 minutes, on ajoute goutte à goutte pendant 4 heures du 2fluorotoluène (92 ml, 837 mmoles) dans du tétrachlorure de carbone (75 ml) et l'on agite le mélange pendant 2 heures à 0 C. AVERTISSEMENT: Une réaction spontanée vigoureuse s'est produit après l'addition du 2fluorotoluène. On refroidit le mélange à -20 C et on trempe à l'aide de HC1 2N (250 ml). On sépare la couche organique, on lave à l'aide de saumure et on sèche (MgS04). On élimine le solvant par évaporation et on dissout le résidu dans du benzène (200 ml) et on traite à l'eau (200 ml) et à l'acide acétique (50 ml). Après 15 heures d'agitation, on sépare la couche organique, on sèche (MgS04) et on évapore. Une cristallisation dans l'éthanol donne 50 g (49%) du dérivé en rubrique; point de fusion = 128-130 C. IR (KBr) vmax: 1650 cm 1 max H RMN (CDC13) a: 7,66 (d, I = 7,3 Hz, 2H); 7, 59 (m, 2H); 7,09 (t, I = 8,8 Hz, 2H); 3,32 (s, 6H). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C15H12F20 et on obtient les valeurs suivantes: C H - calculées........ 73,16 4,91 - trouvées......... 72,96 4,80 41 o uI2611201 EXEMPLE 12 1,1-bis(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)éthanol On traite une solution de 1,5-diméthyltétrazole (2,55 g, 526 mmoles) dans du tétrahydrofuranne sec (15 ml) à -78 C par du n-butyllithium (12,5 ml d'une solution 2,5 M dans de l'hexane, 31,2 mmoles) et l'on agite le mélange pendant 15 mi- nutes. On ajoute de la 4,4'-difluoro-3,3'-diméthylbenzophénone (5 g, 20,3 mmoles) dans du tétrahydrofuranne sec (20 ml), on agite le mélange pendant 1 heure et on trempe ensuite à l'aide de HC1 2N (250 ml). On extrait la phase aqueuse à l'aide d'acétate d'éthyle (3 x 50 ml) et les couches organiques rassemblées sont séchées (MgSO4) et évaporées. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant un mélange EtOAc à 20%/hexane (v/v) comme éluant, ce qui donne 3,7 g (52%) de produit. Une cristallisation dans un mélange EtOAc/hexanes donne le dérivé en rubrique; point de fusion 41-42aC. IR (KBr) vmax: 3400 (br) cm- 1; 1H RMN (CDC13) 6: 7,20 (d, I = 7,1 Hz, 2M) ; 7,10 (m, 2H); 6,88 (t, I = 8,6 Hz, 2H); 4,84 (s, 1H); 3,77 (s, 3H); 3,71 (s, 2H); 2,20 (s, 6H). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C18H18F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 62,79 5,27 16,27 - trouvées......... 62,73 5,32 16,16 EXEMPLE 13 1.1-bis(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- *yl)éthène Un mélange de 1,1-bis(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthanol (3,58 g, 10,9 mmoles) et de sulfate acide de potassium (530 mg) est chauffé à 195 C pen- dant 1,5 heures. On refroidit le mélange à 70 C et l'on ajoute ml de chloroforme. On élimine le matériau insoluble par 42 2611201 filtration et l'on évapore le filtrat. Le résidu est cristal- lisé dans un mélange EtOAc/hexane, ce qui donne 3,38 g (100%) du dérivé en rubrique, point de fusion = 138-139 C. 1H RMN (CDC13) 6: 7,20-6,80 (m, 6H); 6,65 (s, 1H); 3,56 (s, 3H); 2,28 (s, 3H); 2,18 (s, 3H). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C18H16 F2N4 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 66,25 4,95 17,17 - trouvées......... 66,15 5,05 17,24 EXEMPLE 14 3,3-bis(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)-2-propénal Une solution de 1,1-bis(4-fluoro-3-méthylphényl)-2-(l- méthyltétrazol-5-yl)éthène (3,58 g, 11,0 mmoles) dans du tétrahydrofuranne sec (20 ml) à -78 C est traitée à l'aide de n-butyl- lithium (5,3 ml d'une solution 2,5M dans de l'hexane, 13,25 mmoles) et on agite le mélange à -78 C pendant 0,5 heu- re. On ajoute du formiate d'éthyle (1,33 ml, 1,22 g, 16,5 mmo- les) et on laisse le mélange se réchauffer à 23 C en une heure, puis on trempe a l'aide de HCl 2N (250 ml). On extrait la phase aqueuse à l'aide d'acétate d'éthyle (3 x 50 ml) et les couches organiques rassemblées sont séchées (MgSO4) et évaporées. On purifie le résidu par chromatographie en utili- sant comme éluant un mélange EtOAc à 20%/hexane, ce qui donne 2,2 g (57%) du dérivé en rubrique sous la forme de mousse. MS(CI): m/e = 355 pour (M+H)+. IR (KBr) Vmax: 1660 cm H RMN (CDC13) 6: 9,62 (s, 1H); 7,25-7,05 (m, 3H); 6,85-6,65 (m, 3H); 3,73 (s, 3H); 2,34 (s, 3H); 2,13 (s, 3H). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C19H16F2N40 43 26120 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 64,41 4,56 15,82 - trouvées......... 64,60 4,70 i5,62 EXEMPLE 15 l.1-bis(2,4-diméthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- éthanol On traite une solution de 1,5-diméthyltétrazole (8,9 g, 91,0 mmoles) dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec à -60 C par du n-butyl-lithium (48 ml d'une solution 1,89M, 5l,0 mmoles). Après 20 minutes d'agitation, on ajoute de la 2,2',4,4'-tétra- méthylbenzophénone (18 g, 76 mmoles) [préparée par le mode opératoire décrit dans J. Am. Chem. Soc. 81, 4858 (1959)] dans ml de tétrahydrofuranne sec et l'on agite la solution pendant 1 heure, durée pendant laquelle on la laisse se ré- chauffer à -20 C. On trempe la solution à l'aide de HCl 1N, puis on l'extrait au chloroforme. Les extraits organiques rassemblés sont séchés (MgS04) et évaporés, ce qui donne 22 g du dérivé en rubrique; point de fusion = 175-177 C. IR (KBr) Umax: 3390 (br), 1620 (s), 1460 (s), 1200 (s), 820 (s) cm- H RMN (CDC13) 6: 7,26 (2H,-d); 6,95-6,83 (4H, m); 4,00 (1H, s); 3,82 (2H, s); 3,41 (3H, s); 2,23 (6H, s); 1,83 (6H, s) ppm; 13C RMN (CDC13) 6: 152,34; 139,28; 137,32; 135,79; 133,24; 126,26; 125,92; 77,47; 35,04; 32,99; 21,28; ,76 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C20H24N40 et on obtient les valeurs suivantes: - C H N - calculées........ 71,41 7,20 16,67 - trouvées......... 70,82 7,26 16,45 EXEMPLE 16 1,1-bis(2,4-diméthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl- éthène Un mélange de 1,1-bis(2,4-diméthylphényl)-2-(1-méthyl- lH-tétrazol-5-yl)éthanol (1,8 g, 5,4 mmoles) et de sulfate 44 2611201 acide de potassium (100 mg) dans un ballon de 50 ml est placé dans un bain d'huile préchauffé à 190 C. Après 15 minutes, on refroidit le produit fondu et l'on ajoute du chlorure de méthylène au résidu. Les matières insolubles sont éliminées et on évapore la solution. On cristallise le résidu dans l'iso- propyléther, ce qui donne 1,2 g du dérivé en rubrique; point de fusion = 143-143,5 C. IR (KBr) Vmax: 2930 (s); 1635 (s); 1620 (s); 1510 (s), 1450 (s); 820 (s); 740 (s) cm-1; 1H RMN (CDC13) 6: 7,15-6,80 (6H, m); 6,60 (1H, s); 3,40 (3H, s); 2,36 (3H, s); 2,30 (3H, s); 2,18 (3H, s); 1,85 (3H, s) ppm; C RMN (CDC13) 6: 154,18; 152,21; 138,54; 138,38; 138,06, ,67; 135,40; 135,18; 131,78; 131,72; 129,90; 129,66; 126,77; 126,55; 111,99; 33,65; 21,02; 20,69; 19,95 ppm; A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C20H22N4 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 75,45 6,97 17,60 - trouvées......... 75,04 7,03 17,63 EXEMPLE 17 3,3-bis(2,4-diméthylphényl)-2-(l-méthyl-1H-tétrazol-5-yl)- 2-propénal On traite une solution de 1,1-bis(2,4-diméthylphényl)- 2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène (1,0 g, 3,1 mmoles) dans ml de tétrahydrofuranne sec par du n-butyl-lithium (1,64 ml de solution 1,89M, 3,1 mmoles) à -78 C. Après agitation tout en refroidissant pendant 30 minutes, on ajoute du formiate d'éthyle (0,3 g, 4,0 mmoles) et on agite le mélange tout en refroidissant pendant 2 heures. On trempe le produit de la réaction à l'aide de HC1 1N et on extrait à l'aide de chloro- forme. On sèche les fractions organiques rassemblées (MgSO4) et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie en colonne sur gel de silice en éluant à l'aide d'acétate d'é- thyle à 10% (v/v) dans de l'hexane, ce qui donne 0,9 g de 2 6 1120 produit sous la forme d'une huile. Une trituration de cette huile en présence d'isopropyléther donne le dérivé en rubrique sous une forme solide; point de fusion = 117 à 120 C. MS(CI): m/e = 347 pour (M+H). 1H RMN (CDC13) 6: 9,58 (1H, s); 7,25-6,78 (7H, m); 3,70 (3H, s); 2,40 (3H, s); 2,25 (3H, s); 2,20 (3H, s); 1,90 (3H, s) ppm; 3C RMN (CDC13) 6: 189,49; 168,80; 151,05; 140,87; 140,26, 137,06; 135,86; 134,87; 133,28; 132,04; 129,60;, 126,62; 125,28; 34,17; 21,21; 21,06; 20,37; 20,07 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C21H22N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 72,81 6,41 16,18 - trouvees......... 72,99 6,43 16,09 EXEMPLE 18 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)propénal A. 1.l-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- éthanol A une solution de 1,5-diméthyltétrazole (0,98 g, ,0 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (20 ml), on ajoute à -30 C du n-butyl-lithium (4,7 ml d'une solution 2,14M, 10,0 mmoles). Après 0,25 heure d'agitation, on refroidit la solution à -50 C et on ajoute de la 4,4'- difluorobenzophénone (1,74 g, 8,0 mmoles). Après agita- tion pendant 1 heure à -50 C et 1 heure à -10 C, on trempe le mélange réactionnel à l'aide d'acide chlorhy- drique 1N. On extrait le mélange à l'aide de chlorure de méthylène, on sèche et on évapore sous vide. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne sur gel de silice en éluant à l'aide d'acétate d'éthyle à 40% (v/v) dans de l'hexane, ce qui donne 2,0 g du dérivé en rubri- que; point de fusion = 116-118 C. 46 2611201 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C16H14F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 60,76 4,47 17,72 - trouvées......... 60,62 4,52 17,63 B. l,l-bis(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- éthène Un mélange de 1,1-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)éthanQl (4,2 g, 12,7 mmoles) [préparé dans l'étape A] et de sulfate acide de potassium est chauffé à 195 C pendant 0,5 heure. Après refroidissement, on dissout le mélange dans du chloroforme et on lave à l'eau. On sèche la couche organique et on évapore sous vide. On triture le résidu en présence de diéthyléther, ce qui donne 3,9 g du dérivé en rubrique; point de fusion = 169-171 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C16H12F2N4 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 64,43 4,06 18,88 - trouvées......... 63,93 4,00 19,25 C. 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- propénal A une suspension finement divisée de 1,1-bis(4-fluoro- phényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène (1,0 g, 3,3 mmoles) [préparé dans l'étape B] dans du tétrahydro- furanne (10 ml), on ajoute à -80 C du N-butyl-lithium (1,54 ml d'une solution 2,14M, 3,3 mmoles) avec appari- tion d'une couleur violet sombre. Après agitation pen- dant 40 minutes à -80 C, on ajoute du formiate d'éthyle (0,32 g, 4,3 mmoles) et l'on agite le mélange pendant 2,5 heures à -80 C. On hydrolyse le mélange à l'aide d'acide chlorhydrique lN et on extrait au chlorure de méthylène. On sèche les extraits (MgS04) et on évapore sous vide. On triture le résidu en présence de diéthyl- éther, ce qui donne 0,77 g d'un solide jaune; point de fusion 128-131 C. On cristallise ce solide dans un mélange acétate d'isopropyle/hexane, ce qui donne 0,55 g du dérivé en rubrique; point de fusion = 130-132 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C17H12F2N40 et on obtient les valeus st vant.4; C H N - calculées........ 62,58 3,71 17,18 - trouvées......... 62,15 3,82 16,75 EXEMPLE 19 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-pro- pénal A. 5-éthyl-l-méthyl-lH-tétrazole A une suspension de 1,5diméthyltétrazole (4,9 g, 0,05 mole) dans du tétrahydrofuranne sec (50 ml) , on ajoute du n-butyl-lithium 2,5M dans des hexanes (20 ml, 0,05 mole) sur une durée de 15 minutes à -78 C en atmos- phère inerte. On agite ce mélange pendant 30 minutes et il se forme pendant ce temps un précipité jaunâtre. On ajoute alors de l'iodure de méthyle (3,7 ml, 0,06 mole) sur une durée de 15 minutes. Après agitation pendant encore 30 minutes, on dilue le mélange réactionnel clair avec de l'eau et on extrait à l'aide d'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). On lave la couche aqueuse à l'aide de chloroforme (2 x 25 ml) et les couches organiques ras- semblées sont séchées sur sulfate de sodium et concen- trées sous pression réduite, ce qui donne une huile que l'on purifie par distillation, ce qui donne alors 5,2 g (92%) du dérivé en rubrique; point d'ébullition = 89- -90 C à 0,05 mm Hg. H RMN (CDC13) 6: 4,05 (s, 3H); 2,86 (q, 2H); 1,41 (t, 3H); 13C RMN (CDC13) 6: 156,0; 33,24; 16,75; 11,20. 2611Z01 B. 1,1-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- propanol A une solution de 5-éthyl-1-méthyl-lH-tétrazole (5,6 g, 0,05 mole [préparé dans l'étape A] dans 60 ml de tétra- hydrofuranne sec, on ajoute du n-butyl-lithium 2,5M (20 ml, 0,05 mole) dans de l'hexane en 5 minutes à -78 C (température du bain) en atmosphère inerte. On agite le mélange pendant 30 minutes et l'on ajoute en 5 minutes une solution de 4,4'-difluorobenzophénone (10,8 g, 0,5 mole) dans 25 ml de tétrahydrofuranne sec. On agite encore ce mélange pendant 2 heures de plus tout en laissant la température du bain remontée lentement à -20 C. On trempe le mélange réactionnel à l'aide de HCl 1N et on extrait à l'aide d'acétate d'éthyle (3 x 50 ml) et de chloroforme (3 x 50 ml). Les couches orga- niques rassemblées sont séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite, ce qui donne un solide blanc. On purifie ce solide par cristallisation dans un mélange éthanol/hexane, ce qui donne 10,8 g (65%) du dérivé en rubrique; point de fusion = 160- 161 C. IR (KBr) vmax: 3400 cm-1; 1 max H RMN (CDC13) 6: 7,8-7,02 (m, 8H); 5,95 (s, 1H); 4,65 (q, 1H); 3,98 (s, 3H); 1,29 (d, 2H); 3C RMN (CDC13) 6: 162,57; 162,37; 159,14; 156,71; 142,48; 140,54; 128,25; 128,13; 127,52; 127,42; 114,67; 114,41; 114,38; 78,56; 36,99; 33,43; 14,52. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C17H16F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 61,81 4,88 16,96 - trouvées......... 61,79 4,90 17,09 C. 1,1-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- 1-propène Une suspension de 1,1-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl- lH-tétrazol-5-yl)propanol (8,25 g, 0,025 mole) [préparé dans l'étape B] et 100 mg d'acide p-toluènesulfonique monohydraté dans du xylène (60 ml) est chauffée à reflux à l'aide d'un dispositif de piège à eau de Dean- Stark pendant une durée de 12 heures. On lave le mélange réactionnel à l'aide f aCH!1 GA0 ml) pendant qu'il est chaud et ensuite avec de l'eau (100 ml). Une concen- tration de la couche organique donne des cristaux blan- châtres de produit. On le purifie par cristallisation dans un mélange éthanol/hexane, ce qui donne 7,1 g (91%) du dérivé en rubrique sous la forme de cristaux blancs; point de fusion = 146-147 C. IR (KBr) Vmax: 1575, 1500 cm 1; 1ma H RMN (CDC13) 6: 7,42-6,85 (m, 8H); 3, 53 (s, 3H); 2,14 (s, 3H); 13C RMN (CDC13) 6: 163,37; 163,08; 160,13; 155,61, 144,60; 145,34; 136,47; 136,42; 136,24; 136,19; 131,65; 131,54; 131,11; 131,01; 119,53; 115,51; ,27; 115,22; 33,50; 21,20. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C17H14F2N4 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 65,37 4,51 17,94 - trouvées......... 65,64 4,61 18,09 D. 3,3-bis(4-fluorophényl)-l-bromo-2-(1-méthyl-lH-tétrazol- -yl)-2-propène Une suspension de 1,1-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl- lH-tétrazol-5-yl)-1-propène (61,46 g, 0,197 mole) [pré- paré dans l'étape Cl de N-bromosuccinimide (35,06 g, 0,197 mole) et d'une quantité catalytique d'azobis isobutyronitrile ou de peroxyde de benzoyle dans du tétrachlorure de carbone (1,2 litres), est chauffée à 2611201 reflux dans une atmosphère inerte pendant une période de 2 heures. On refroidit le mélange à la température ambiante et on filtre le solide provenant de la réac- tion. On concentre le filtrat sous pression réduite et on recristallise le solide obtenu dans un mélange toluè- ne/hexane, ce qui donne 72 g (93%) du dérivé en rubrique sous la forme de cristaux blancs; point de fusion: 159- C. IR (KBr) vmax: 1600 cm 1 1H RMN (CDC13) 6: 7,5-7,1 (m, 8H); 4,44 (s, 2H); 3,53 (s, 3H) 3C RMN (CDC13) 6: 163,94; 163,74; 160,60; 160,45; 143,42; 149,68; 135,20; 135,15; 134,69; 131,43; 131,31; 130,90; 130,80; 119,57; 115,94; 115,77; ,65; 115,50. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C17H13F2BrN4 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 52,19 3,34 14,32 - trouvées......... 52,58 3,47 14,49 E. 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- 2-propénal A une solution d'éthoxyde de sodium (3,93 g de sodium métallique, 0,17 mole) dans 500 ml d'éthanol absolu, on ajoute lentement en 5 minutes du 2-nitropropane (16,66 g, 0,187 mole). Le dérivé bromé préparé dans l'étape D ci-dessus (67,1 g, 0,17 mole) est ajouté par portion en minutes. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures et on élimine l'éthanol sous vide. On dissout le résidu dans CH2Cl2 (500 ml), on lave à l'eau (250 ml) et on sèche sur sulfate de sodium. On concentre la couche organique sous pression réduite et on obtient une huile. On dissout cette huile dans du toluène chaud (350 ml) et une trituration en présence d'hexane (350 ml) donne 50,6 g (91%) du dérivé en rubrique sous la forme 2 6 l 12 0v de cristaux blancs; point de fusion = 135-137 C. EXEMPLE 20 Bromure de [1,1-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-1H-tétrazol- -yl)l-propèn-3-yl]triphénylphosphonium Une suspension de 3,3-bis(4fluorophényl)-1-bromo-2- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propène (1,95 g, 0, 005 mole) [préparé dans l'exemple 19, étape D] et de triphénylphosphine (1,3 g, 0,005 mole) dans du cyclohexane (25 ml) est chauffée à reflux. Le mélange r-ctiorwl donne une solution claire après 1030 minutes et il apparaît un précipité blanc après 1 heure. On chauffe le mélange pendant encore 8 heures, on refroidit à température ambiante et l'on recueille le solide par filtra- tion et on lave à l'aide de diéthyléther. On sèche cette poudre blanche sous vide à 50 C, ce qui donne 3,0 g (92%) du dérivé en rubrique; point de fusion = 254-255 C. IR (KBr) vmax:3450, 1600, 1500, 1425 cm 1 H RMN (DMSO-d6) 6:7,92-6,80 (m, 23H); 4,94 (6d, 2H); 3,83 (s, 3H); 13C RMN (DMSO-d6) 6: 163,53; 163,36; 160,28; 160,87; 154,04; 153,89; 152,76; i35,11; 134,79; 134,16; 133,68; 133,54; 130,53; 130,45; 130,35; ,21; 130,07; 118,02; 116,89; 116,18; ,89; 115,62; 115,32; 111,43; 111,39; 34,22; 28,88; 28,22. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C35H28BrF2N4P et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 64,31 4,32 8,57 - trouvées......... 64,02 4,37 8,89 EXEMPLE 21 ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl- 1H-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de méthyle A une suspension de bromure de phosphonium (0,326 g, 0,5 mmole) [préparé dans l'exemple 20] et d'érythro-3,5-bis- (diphényl-t-butylsilyloxy)-6-oxo-hexanoate de méthyle [préparé conformément aux modes opératoires généraux décrits par P. Kapa 52 l u 52 2611201 et coll. dans Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) et dans le brevet U.S. n 4 571 428 accordé le 18 février 1986 à P.K. Kapa] (0,26 g, 0,4 mmole) dans du diméthylformamide sec (1 ml), on ajoute du t-butoxyde de potassium (0,067 g, 0,6 mmole) à -20 C (température du bain) sous une atmosphère inerte. La suspension devient une solution rouge et on agite pendant 18 heures à -10 C. On élabore le mélange réactionnel par addition d'une solution de chlorure d'ammonium (10 ml) et extraction à l'aide de chlorure de méthylène i2 x 30 ml). On sèche la couche organique sur sulfate de sodium et on concen- tre pour obtenir une huile que l'on purifie à travers un lit de gel de silice et l'on isole la fraction majeure sous la forme d'une huile (160 mg). Cette huile (160 mg) est agitée en présence d'une solution 1M de fluorure de tétra-n-butyl-ammo- nium dans du tétrahydrofuranne (2 ml) et quelques gouttes d'acide acétique glacial pendant une durée de 18 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau (10 ml) et l'on extrait à l'aide d'acétate d'éthyle (3 x 20 ml). On sèche la couche organique sur sulfate de sodium, on concentre et on obtient une huile que l'on purifie par chromatographie flash sur colonne de gel de silice en éluant à l'aide d'un mélange acétate d'éthyle/hexane (2/1) et l'on obtient 0,08 g (75%) du dérivé en rubrique sous la forme d'une huile. MS(CI): m/e = 471 pour (M+H). 1H RMN (CDC13) 6: 7,26-6,6 (m, 9H); 5,37 (dd, 1H); 4,44 (m, 1H); 4,24 (m, 1H); 3,71 (s, 3H); 3,56 (s, 3H); 2,47 (d, 2H); 1,58 (m, 2H). Une fraction plus polaire est également séparée (20 mg) et identifiée comme étant la trans-lactone correspondante. EXEMPLE 22 4,4'-difluoro-2,2'-diméthylbenzophénone A un mélange bien agité de chlorure d'aluminium (6,1 g, 46,0 mmoles) dans du tétrachlorure de carbone (14 ml) à 0 C, on ajoute du 3-fluorotoluène (1 g à partir d'un total de 10 g, 90,0 mmoles) et on agite le mélange pendant 10 minutes. Le reste du 3-fluorotoluène dans 9 ml de tétrachlorure de carbone est alors ajouté et l'on agite le mélange à 0 C pendant 4 heu- res. On refroidit le mélange à -20 C et on hydrolyse par 53 2611 01 addition de 25 ml d'acide chlorhydrique 1N. On sépare la couche organiqueet on concentre sous vide. On agite le résidu pendant 16 heures, en présence d'un mélange de benzène (20 ml), d'eau (20 ml) et d'acide acétique (5 ml). On sépare la couche aqueuse et on extrait à l'aide de diéthyléther. Les fractions organiques recueillies sont séchées (MgSO4) et concentrées sous vide. Une chromatographie en couche mince par voie ana- * lytique du résidu donne trois tâches: Rf = 0,67, 0,59 et 0,56 [acétate d'éthfile à 5% (v/v) dans de l'hexane sur gel de silicel. Une chromatographie en colonne sur gel de silice en présence d'acétate d'éthyle à 0,5% (v/v) dans de l'hexane et rassemblement des fractions appropriées contenant le matériau de Rf = 0,67 [acétate d'éthyle à 5% (v/v) dans de l'hexane] donnent 1,3 g du dérivé en rubrique; point de fusion = 50- 52 C. MS(CI): m/e = 247 pour (M+H)+. 1H RMN (CDC13) 6: 7,26 (2H, dd); 6,96 (2H, dd); 6,87 (2H, dt); 2,42 (6H, s). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C15H12F20 et on obtient les valeurs suivantes: C H - calculées........ 73,17 4,92 - trouvées......... 73,34 5,02 EXEMPLE 23 1l1-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)éthanol A une suspension de 1,5-diméthyltétrazole (3,8 g, 3039,0 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (40 ml), on ajoute à -40 C du butyl-lithium (17,7 ml d'une solution 2,2M, 39,0 mmo- les). Après 10 minutes d'agitation, on ajoute de la 4,4'- difluoro-2,2'-diméthylbenzophénone (8 g, 32,5 mmoles) et on agite la solution pendant 3 heures. On trempe la solution à l'aide d'acide chlorhydrique IN. On sépare la couche aqueuse et l'on extrait à l'aide d'acétate d'éthyle. On sèche les phases organiques rassemblées (MgS04) et on concentre sous vide,- ce qui donne 7,5 g du dérivé en rubrique; point de 54 2611201 fusion = 186-188 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C18H18F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées......... 62,99 5,27 16,27 - trouvées......... 63,01 5,34 16, 18 EXEMPLE 24 1,1-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)éthène Un mélange de 1,1-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthanol (0,5 g, 1,5 mmoles) et d'acide ptoluènesulfonique (0,2 g) est chauffé à reflux dans du toluène (30 ml) pendant 16 heures. On refroidit le mélange, on dilue à l'aide de diéthyléther (50 ml) et on extrait à l'aide d'une solution de bicarbonate de sodium saturée et d'eau. La couche organique est séchée (MgSO4) et concentrée sous vide. On triture le résidu en présence de diéthyléther, ce qui donne ,3 g du dérivé en rubrique; point de fusion = 120-125 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C18H16F2N4 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 66,25 4,95 17,17 - trouvées......... 66,55 4,92 16,84 EXEMPLE 25 3,3-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-(1-méth l-lH-tétrazol-5- Yl)-2-propénal - A une solution de 1,1-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-2- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène (1,6 g, 5,0 mmoles) dans du tétrahydrofuranne, on ajoute à -70 C du butyl-lithium (2,3 ml d'une solution 2,2M, 5,0 mmoles). Après 0,25 heure d'agita- tion, on ajoute du formiate d'éthyle (0,44 g, 6,0 mmoles) et on agite le mélange pendant 2 heures. On trempe le mélange réactionnel à l'aide d'acide chlorhydrique IN et on extrait le 2o 6 é611 01 mélange à l'aide de chlorure de méthylène. On sèche les ex- traits et on concentre sous vide, ce qui donne 1,0 g du dérivé en rubrique; point de fusion = 135-136:C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C19H16F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 64,41 4,56 15,82 - trouvées......... 64,22 4,59 15,50 EXEMPLE 26 ,5-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)-2,4pentadiénal Une solution de 3,3-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-2-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénal (0,88 g, 2,5 mmoles) et d'acétaldéhyde de triphénylphosphoranylidène (0,75 g, 2,5 mmo- les) dans du benzène (50 ml) est chauffée à reflux pendant 3 heures. On élimine le solvant par évaporation et on purifie le résidu brut par chromatographie en colonne sur gel de silice en éluant, à l'aide de méthanol à 1% (v/v) dans du chlorure de méthylène. On rassemble les fractions contenant un produit dont le Rf = 0,9 [1/20 (v/v) méthanol/chlorure de méthylène] et on concentre, ce qui donne 0,8 g du dérivé en rubrique; point de fusion = 75-95 C. MS:M = 380. 1H RMN (CDC13) 6: 9,52 (1H, d); 7,30-6,67 (7H, m); ,82 (1H, dd); 3,62 (3H, s); 2,23 (3H, s); 2,00 (3H, s). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente 301a formule: C21H18F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 66,31 4,78 14,73 - trouvées......... 65,76 4,85 14,52 56 2611201 EXEMPLE 27 9,9-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH- tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiènoate de tertiobutyle A une solution de 5,5-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-4- (l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2,4-pentadiénal (1,0 g, 2,5 mmo- les) dans du tétrahydrofuranne, on ajoute, à -50 C, le dianion d'acétoacétate de tertiobutyle (2,5 ml d'une solution 1M, 2,5 mmoles) préparé en ajoutant de l'acétoacétate de tertio- butyle (4,0 g, 25,0 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (4 ml) à une suspension d'hydrure de sodium (1,0 g de dispersion à 60%, ,0 mmoles) dans du tétrahydrofuranne à -5 C, ce que l'on fait suivre d'un refroidissement à -30 C et de l'addition du butyl-lithium (11,4 ml d'une solution 2,2M, 25 mmoles). Après 1,5 heures d'agitation, une chromatographie en couche mince par voie analytique indique l'aldéhyde de départ et l'on ajoute une autre portion de 0,5 ml de solution de dianion. On agite la solution pendant encore 0,5 heure et on trempe à l'aide d'acide chlorhydrique MN. On extrait le mélange à l'aide de chlorure de méthylène. On sèche les extrait et on concentre sous vide. On purifie le résidu par chromatographie en colonne sur gel de silice en éluant à l'aide de méthanol dans du chlorure de méthylène, ce qui donne 0,6 g du dérivé en rubrique; point de fusion = 65-72 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente 251a formule: C29H32F2N404 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 64,68 5,99 10,41 - trouvées......... 64,50 5,98 10,16 EXEMPLE 28 ( )-érythro-9.9-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-3,5-dihydroxy-8- (l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de terbiobutyle A une solution de 9,9-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-5- hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-oxo-6,8-nonadiènoate de tertiobutyle (2,5 g, 4,6 mmoles) dans du tétrahydrofuranne (30 ml), on ajoute, à -5 C, du triéthylborane (6,0 ml d'une solution 1M, 6,0 mmoles) et on agite la solution pendant 57 CO 6 6112 01 1 heure. Après refroidissement à -78 C, on ajoute du boro- hydrure de sodium (0,36 g, 9,0 mmoles) et du méthanol (2 ml). On agite le mélange à -78 C pendant 2 heures et on dilue avec de l'hexane (15 ml). On hydrolyse le mélange à l'aide d'acide chlorhydrique 1N. On sépare la couche aqueuse et on extrait à l'aide de chlorure de méthylène. Les solutions organiques rassemblées sont séchées et concentrées sous vide. On dissout le résidu dans du méthanol et on agite la solution pendant 3 heures. On concentre la solution sous vide et on purifie le résidu par chromatographie en colonne sur gel de silice en éluant à l'aide de méthanol à 1% (v/v) dans du chlorure de méthylène, ce qui donne 1,7 g du dérivé en rubrique sous la forme d'une poudre blanche; point de fusion = 75-80 C. 1H RMN (CDC13) 6: 7,15-6,60 (7H, m); 6,43 (1H, d); 5,26 (1H, dd); 4,42 (1H, m); 4,18 (1H, m); 3,92 (1H, s); 3,64 (3H, s); 2,39 (2H, d); 2,26 (3H, bs); 2,04 (3H, s); 1,57 (2H, m); 1,43 (9H, s). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C29H34F2N404 et on obtient les valeurs suivantes: C - H N - calculées........ 64,44 6,34 10,37 - trouvées......... 64,14 6,41 10,16 (corrigées pour 0,28% de H20) EXEMPLE 29 ( )-érythro-9,9-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)-3,5-dihydroxy-8- (l-méthyl-lH-tétrazol-5-yI)-6,8-nonadiènoate de sodium A une solution de 9,9-bis(4-fluoro-2-méthylphényl)- 3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiènoate de tertiobutyle (1,65 g, 3,05 mmoles) dans de l'éthanol (50 ml), on ajoute de l'hydroxyde de sodium (3,05 ml de solution lN, 3,05 mmoles) et on agite la solution à la température ambiante pendant 3 heures et à 50 C pendant 1 heure. On concentre la solution sous vide, ce qui donne 1,3 g du dérivé en rubrique dont on constate qu'il contient environ 1 mole d'eau; point de fusion = 215-225 C (déc.). 58 2611201 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C25H25F2N404.Na. 20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 57,26 5,19 10,69 - trouvées......... 57,30 5,20 10,00 EXEMPLE 30 2,2'-difluoro-4,4'-diméthylbenzophénone Une concentration des fractions appropriées provenant de la chromatographie en colonne sur gel de silice de l'exem- ple 22 dont le produit a une valeur de Rf = 0,56 et une.tri- turation du résidu en présence d'hexane donne 1,2 g du dérivé en rubrique; point de fusion: 84-85,5 C. 151H RMN (CDC1 3) 6: 7,57 (2H, t, IH-H = 8 Hz, IFH = 8 Hz); 7,02 (2H, d, IHH = 8 Hz); 6,89 (2H, d, IFH = 8 Hz); 2,39 (6H, s). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C15H12F20 et on obtient les valeurs suivantes: C H - calculées........ 73,17 4,92 - trouvées......... 73,19 4,88 EXEMPLE 31 1,1-bis(2-fluoro-4-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)éthanol A une solution de 1,5-diméthyltétrazole (4,6 g, 4,7 mmo- les) dans du tétrahydrofuranne (40 ml), on ajoute, à -50 C, une solution de butyl-lithium (21,4 ml d'une solution 2,2M, 4,7 mmoles). Après 10 minutes d'agitation, on ajoute une solution de 2,2-difluoro-4,4'diméthylbenzophénone dans du tétrahydrofuranne (15 ml). On agite la solution pendant 2,5 heures, temps pendant lequel on la laisse se réchauffer à -10 C. On trempe le mélange réactionnel par addition d'acide chlorhydrique 1N. On sépare les couches et on extrait la 59 2611201 couche aqueuse à l'aide de chlorure de méthylène. Les frac- tions organiques rassemblées sont séchées (MgS04) et évapo- rées. On triture le résidu en présence de diéthyléther et on cristallise dans l'acétate d'isopropyle, ce qui donne 8,0 g du dérivé en rubrique; point de fusion = 150-151 C. MS:M = 344. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C18H18F2N40 îoet on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 62,79 5,27 16,27 - trouvées......... 62,84 5,23 16,28 EXEMPLE 32 151l,1-bis(2-fluoro-4-méthylphényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)éthène Une suspension de 1,1-bis(2-fluoro-4-méthylphényl)-2- (l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthanol (7,3 g, 212,0 mmoles) dans du toluène (200 ml) est traitée à l'aide d'acide p-toluène- sulfonique (3 g) et on chauffe le mélange à reflux pendant 14 heures. Après refroidissement, on dilue le mélange à l'aide de diéthyléther et on extrait à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau. On sèche la couche organique (MgSO4) et on évapore. On triture le résidu en présence d'isopropyléther, ce qui donne le dérivé en rubrique; point de fusion = 58-600C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C18H16F2N4 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 66,25 4,95 17,17 - trouvées......... 66,27 4,94 16,93 EXEMPLE 33 353,3-bis(2-fluoro-4-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)-2-propénal A une solution de 1,1-bis(2-fluoro-4-méthylphényl)-2- (l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène (1,6 g, 5,0 mmoles) dans du 2611201 tétrahydrofuranne (20 ml), on ajoute, à -78 C, du butyl- lithium (2,3 ml d'une solution 2,2M, 5 mmoles). Après 15 mi- nutes d'agitation, on ajoute du formiate d'éthyle (0,44 g, 6,0 mmoles) et l'on agite la solution tout en refroidissant pendant 2 heures. On trempe le mélange réactionnel à l'aide d'acide chlorhydrique 1N et on l'extrait à l'aide de diéthyl- éther. On sèche les extraits (MgS04) et on évapore. On cris- tallise le résidu dans l'acétate d'isopropyle, ce qui donne 0,66 g du dérivé en rubrique; point de fusion = 154-155 C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C19H16F2N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 64,41 4,56 15,82 - trouvées......... 64,44 4,63 15,58 EXEMPLE 34 1-méthyl-5-tétrazolylacétate d'éthyle A une solution de 1,5diméthyltétrazole (10 g) dans 100 ml de tétrahydrofuranne sec et 20 ml d'hexaméthylphospho- ramide, on ajoute goutte à goutte, à -78 C (acétone/neige carbonique) et sous une atmosphère d'argon, 50 ml (1,2 équiva- lents) de n-butyl-lithium (2,5M dans de l'hexane). On laisse la déprotonation du 1,5-diméthyltétrazole se produire à -78 C pendant 40 minutes, puis à -20 C pendant 30 minutes. La solu- tion anionique est refroidie à nouveau à -78 C et on la trans- fère par une canule en 45 minutes dans une solution froide (-78 C) contenant 12 ml de chloroformiate d'éthyle dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On dilue le mélange réactionnel à l'aide d'HC1 2N aqueux et d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on extrait ensuite à l'aide d'acétate d'éthyle. Le résidu de l'extrait organique est purifié par chromatogra- phie flash sur gel de silice. On rassemble les fractions appropriées et on évapore, ce qui donne 4 g de produit. On poursuit la purification du produit par cristallisation dans un mélange acétate d'éthyle/hexanes, ce qui donne 3,52 g (21%) du dérivé en rubrique; point de fusion = 64-66 C. 61 2611201 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C6H10 N402 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 42,35 5,92 32,92 - trouvées......... 42,40 5,98 33,15 EXEMPLE 35 3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-pro- pénoate d'éthyle On ajoute un mélange de tétrachlorure de titane (2 ml) et de tétrachlorure de carbone (2 ml) à 15 ml de tétrahydro- furanne à -78 C sous atmosphère d'argon. On agite la suspen- sion à -78 C pendant 30 minutes avant d'y ajouter 0,2 g de 154,4'difluorobenzophénone. Après agitation pendant encore minutes, on ajoute goutte à goutte une solution de 0,15 g de l-méthyl-5-tétrazolylacétate d'éthyle dans 1 ml de pyridine sèche. On agite la suspension brunâtre foncée à -78 C pendant minutes et on la laisse ensuite se réchauffer à 0 C et il se forme une pate épaisse. On laisse reposer le mélange pen- dant 24 heures à la température ambiante avant de le verser dans de l'eau. On extrait le mélange aqueux à l'aide d'acétate d'éthyle, ce qui donne le produit brut. Une chromatographie en couche mince par voie analytique éluée cinq fois à l'aide d'acétate d'éthyle à 20% (v/v) dans des hexanes donne le produit désiré à Rf = 0,3. Une purification par chromatogra- phie préparative sur deux fois 20 x 20 cm2 de plaques de chromatographie en couche mince par voie analytique de 0,25 mm, éluées deux fois à l'aide d'acétate d'éthyle à 20% (v/v) dans des hexanes, donne le dérivé en rubrique identique au dérivé de l'exemple 3. EXEMPLE 36 [3,3-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2- propèn-l-yl]phosphonate de diméthyle Une suspension de 3,3-bis(4-fluorophényl)-1-bromo-2- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propène (1,17 g, 3,0 mmoles) et de triméthylphosphite (0,41 g, 3,3 mmoles) est chauffée à 62 2611201 C pendant 5 minutes. Après refroidissement à la tempéra- ture ambiante, on élimine l'excès de triméthylphosphite sous vide, ce qui donne un solide jaune clair. On recristallise ce solide dans un mélange acétate d'éthyle/hexane, ce qui donne le dérivé en rubrique sous la forme d'un solide blanc pur; point de fusion = 140-141 C. IR (KBr) vmax: 1604, 1511 cm- 1; H RMN (CDC13) 6: 7,7-6,8 (8H, m); 3,6 (3H, s); 3,5 (3H, s); 3,42 (3H, s); 3,2 (2H, d). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C19H19F203N4P et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 54,29 4,56 13,33 - trouvées......... 53,83 4,48 13,50 EXEMPLE 37 ( )-érythro-9,9-bis(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1-mé- thyl-lH-tétrazol-5-yl)-6,8-nonadiénoate de méthyle A une solution du phosphonate (0,84 g, 2,0 mmoles) [préparé dans l'exemple 36], on ajoute un équivalent de n-BuLi (2,0 mmoles) à -78 C (neige carbonique/acétone) et l'on agite la solution colorée en rouge foncé obtenue à -78 C pendant minutes. Du érythro-3,5-bis(diphényl-t-butylsilyloxy)-6- oxo-hexanoate de méthyle [préparé selon les modes opératoires généraux décrits par P. Kapa et coll. dans Tetrahedron Letters, 2435-2438 (1984) et dans le brevet U.S. n 4 571 428 accordée le 18 février 1986 à P. Kappa] (1,30 g, 2,0 mmoles) dans du THF (2 ml) est ajouté et l'on agite le mélange pendant 24 heu- res. On laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante au cours de ce temps. On trempe le mé- lange réactionnel par addition de 5 ml de NH4Cl et on extrait ensuite à l'aide d'acétate d'éthyle (2 x 20 ml). On sèche la couche organique (Na2S04) et on évapore sous pression réduite, ce qui donne une huile jaune. On agite cette huile jaune en présence d'une solution de fluorure de tétra-n-butylammonium 1M dans du tétrahydrofuranne (4 ml) contenant quelques gouttes d'acide acétique glacial pendant une durée de 24 heures. On 63 2611201 verse le mélange réactionnel dans de l'eau (20 ml) et on l'extrait à l'aide de chlorure de méthylène (3 x 20 ml). On sèche la couche organique (Na2SO4), on concentre et on purifie l'huile obtenue par chromatographie flash en colonne sur gel de silice, en éluant à l'aide d'acétate d'éthyle/hexane (2/1), ce qui donne 0,284 g (41%) du dérivé en rubrique sous une forme d'huile. MS(CI): m/e = 471 pour (M+H)+. 1H RMN (CDC13) 6: 7,26-6,6 (9H, m); 5,29 (1H, dd); 4,42 (1H, m); 4,28 (1H, m); 3,69 (3H, s); 3,54 (3H, s); 2,42 (2H, d); 1.5 (2H, m). EXEMPLE 38 1-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-l-phényl- éthanol Une solution de 1,5-diméthyltétrazole (29,25 g, 0,298 mo- le) dans du THF sec (400 ml) est refroidie à -78 C et on la traite à l'aide de n-butyl-lithium (133 ml d'une solution 2,5M dans de l'hexane; 0, 3325 mole) en 30 minutes. On agite le mélange à -78 C pendant 30 minutes et on le traite à l'aide de 204-fluorobenzophénone (50 g, 0,25 mole). On agite le mélange à -78 C pendant 30 minutes et on le laisse refroidir à 23 C en 2 heures. On trempe la réaction à l'aide de HC1 2N (100 ml) et l'on élimine le solvant organique par. évaporation. On extrait le résidu à l'aide de CHCl3 (2 x 100 ml) et les couches orga- niques rassemblées sont séchées (Na2SO4) et évaporées, ce qui donne une huile brune. Une purification par chromatographie en utilisant un mélange EtOAc/hexane comme éluant, donne le dérivé en rubrique sous la forme d'un solide blanc (46,3 g, 62%); point de fusion = 113-114 C (après cristallisation dans un mélange EtOAc/hexane). MS(CI): m/e = 299 pour (M+H)+. IR (KBr) Vmax: 3300 (br), 1605, 1510 cm-1 H RMN 6:7,34-7,15 (m, 7H); 6,93 (m, 2H); 4,93 (s, 1H); 3,73 (s, 2H); 351 3,67 (s, 3H) ppm; - C13 RMN 6: 163,57; 160,29; 152,28; 144,94; 141,12; 141,08; 128,43; 127,87; 127,75; 127,67; ,76; 115,25; 114,96; 77,03; 35,82; 33,45 ppm. 64 2611201 A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C16H15FN40 * et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 64,42 5,07 18,79 - trouvées......... 64,32 5,05 18,84 EXEMPLE 39 (E)-l-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-vl)-1-phényl- éthène et (Z)-1-(4-fluorophényl)-2-(l-méthyl-lH-tétrazol-5- y1)-l-phényléthène On chauffe à 195 C pendant 30 minutes un mélange du tétrazolyléthanol (3,2 g, 10,74 mmoles) (préparé dans l'exem- ple 38) et de 800 mg de sulfate acide de potassium. Après refroidissement à 100 C, on ajoute du chloroforme (30 ml) et l'on triture le mélange jusqu'à ce que la majeure partie du solide se soit dissoute. On élimine la matière organique insoluble par filtration et on élimine le solvant par évapora- tion, ce qui donne un mélange des dérivés en rubrique sous la forme d'un solide brun clair (2,8 g, 93%). On cristallise dans un mélange EtOAc/hexane. MS(CI): m/e = 281 pour (M+H). IR (KBr) Vmax: 1640; 1600; 1510; 1445; 1220 cm-1; H RMN 6: 7,50-6,90 (m, 9H); 6,75 (s, 1H); 3,60 (s, 1,7H); 3,43 (s, 1,3H) ppm; 13C RMN 6: 165,19; 164,58; 161,26; 153,14; 152,97; 152,22; 152,13; 140,53; 137,81; 136,71; 133,99; 133,94; 131,74; 131,62; 130,38; 129,67; 129,29; 128,85; 128,65; 128,38; 115,97; 115,74; 115,66; 115,45; 108,29; 108,15; 33,70 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C16H13FN4 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 68,56 4,68 19,99 - trouvées......... 68,63 4,77 20,37 2611201 EXEMPLE 40 (E)-3-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-3-phényl- propénal et (Z)-3-(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)-3-phénylpropénal On refroidit une suspension de l'oléfine (20 g, 71, 43 mmo- les) (préparée dans l'exemple 39) dans du THF sec (200 ml) à 78 C et on la traite à l'aide de n-butyl-lithium (31,5 ml de solution 2, 5M dans de l'hexane, 78,75 mmoles) et l'on agite le mélange obtenu à -78 C pendant 30 minutes. On ajoute du for- miate d'éthyle (6,9 g, 93 mmoles) et on agite le mélange à -78 C pendant 2 heures et on le laisse se réchauffer à 23 C en une heure. On trempe la réaction à l'aide de HC1 2N (100 ml), on élimine le solvant organique par évaporation et on extrait le résidu à l'aide de EtOAc (3 x 75 ml). On sèche les couches organiques rassemblées (MgSO4), on évapore et on purifie le résidu par chromatographie en utilisant un mélange EtOAc à %/hexane comme éluant, ce qui donne le dérivé en rubrique sous la forme d'un mélange d'aldéhydes (7,75 g, 35%). MS(CI): m/e = 309 pour (M+H)+. 1H RMN 6: 9,67 (s, 0,66H); 9,64 (s, 0,33H); 7,70-6,90 (m, 9H); 3,74 (s, 1H); 3,68 (s, 2H) ppm. EXEMPLE 41 (E),(E)-5-(4-fluorophényl)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-5- phényl-2,4-pentadiénal On chauffe un mélange des aldéhydes mixtes (5,1 g, 16,56 mmoles) (préparés dans l'exemple 40) et de formylméthy- lènetriphénylphosphorane (5,05 g, 16,56 mmoles) et de benzène (200 ml) ensemble à reflux, sous une atmosphère d'azote, pendant 2 heures. On élimine le solvant par évaporation et on purifie le résidu par chromatographie en utilisant un mélange EtOAc à 30%/hexane comme éluant, ce qui donne le produit sous la forme d'une mousse orange (4,56 g). Une cristallisation fractionnée dans un mélange EtOAc/hexane donne le dérivé en rubrique sous la forme de cristaux oranges (0,93 g, 17%); point de fusion = 137-138 C (après cristallisation dans un mélange EtOAc/hexane). MS(CI): m/e = 335 pour (M+H)+ 66 2611201 H RMN 6: 9,54 (d, I = 7,5 Hz, 1H); 7,47 (d, I = 15,6 Hz, 1H); 7,35-6,80 (m, 9H); ,84 (dd, I = 7,4 Hz, I' = 15,7 Hz, 1H); 3,50 (s, 3H) ppm; 3C RMN 6: 192,54; 147,86; 132,09; 131,97; 130,64; ,41; 128,96; 116,17; 115,87; 33,62 ppm. EXEMPLE 42 (E),(E)-9-(4-fluorophényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol- 5-yl)-9-phényl-3-oxonona-6,8-diénoate d'éthyle On refroidit à 0 C une suspension d'hydrure de sodium (175 mg, dispersion à 80%, 5,83 mmoles) dans du THF sec (10 ml) et on la traite à l'aide d'acétoacétate d'éthyle (725 pl, 740 mg, 5,69 mmoles) et on agite à 0 C pendant 10 mi- nutes. On ajoute du butyl-lithium (2,3 ml d'une solution 2,5M; ,75 mmoles) et on agite le mélange à 0 C pendant 15 minutes. On ajoute une solution de l'aldéhyde (860 mg, 2,57 mmoles) (préparé dans l'exemple 41) dans du THF sec (10 ml) et on agite le mélange à 0 C pendant 15 minutes. On trempe la réac- tion par addition de HC1 2N (30 ml) et on élimine le solvant organique par évaporation. On extrait le résidu à l'aide de EtOAc et les extraits organiques rassemblés sont séchés (MgSO4) et évaporés. On purifie le résidu par chromatographie en utilisant un mélange EtOAc à 40%/hexane comme éluant, ce qui donne le dérivé en rubrique sous la forme d'une gomme jaune (954 mg, 80%). MS (CI): m/e = 465 pour (M+H). IR (KBr) Vmax: 3400 (br), 1730, 1600, 1510 cm-1 H RMN ô: 7,20-6,60 (m, 9H) ; 6,54 (d, I = 15,6 Hz, 1H); 5,16 (dd, 1H); 4,40 (br, 1H); 4,00 (q et br, 3H); 3,31 (s, 3H); 3,25 (s, 2H); 2,52 (m, 2H); 1,08 (t, 3H) ppm. EXEMPLE 43 ( )-(E),(E)-érythro-9-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-9-phénylnona-6,8-diénoate d'éthyle Une solution de e-cétoester (950 mg, 2,045 mmoles) (préparé dans l'exemple 42) dans du THF sec (20 mI) à l'aide 67 2611201 d'une solution de triéthylborane (2,25 ml d'une solution 1M dans du THF; 2,25 mmoles) et on agite à 23 C pendant 1 heure. On ajoute du méthanol (400 pl) et on refroidit le mélange à -78 C et on traite à l'aide de NaBH4 (200 mg, 5,26 mmoles). Une heure après, on trempe la réaction par addition de HCl 2N et on élimine le solvant organique par évaporation.. On extrait le résidu à l'aide de EtOAc et l'on sèche les extraits organi- ques rassemblés (MgS04) et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie en utilisant comme éluant un mélange EtOAc à 60%/hexane, ce qui donne le dérivé en rubrique sous la forme d'une gomme jaune (330 mg, 35%). MS(CI): m/e = 467 pour (M+H)+. IR (KBr) vmax: 3400 (br), 1725, 1600, 1500 cm1; 1H RMN 6: 7,30-6,80. (m, 9H); - 6,70 (dd, I = 1,0 Hz, I' = 15,6 Hz, 1H); ,35 (dd, I = 5,9 Hz, I' = 15,7 Hz, 1H); 4,41 (m, 1H); 4,25 (br.s, 1H); 4,15 (q, I = 7,1 Hz, 2H); 3,83 (br.m, 2H); 3,52 (s, 3H); 2,45 (d, I = 6,1 Hz, 2H); 1,60 (m, 2H); 1,26 (t, I= 6,1 Hz, 3H) ppm; 3C RMN 6: 172,40; 164,47; 161,17; 153,66; 148,07; 139,94; 138,21; 137,75; 135,55; 132,40; 132,30; 130,36; 129,82; 129,46; 128,67; 128,47; 127,29; 121,05; 115,74; 115,45; 71,89; 69,35; 68,34; 60,83; 60,34; 42,34; 41,53; 41,22; 33,56; 14,13 ppm. EXEMPLE 44 ( )-(E),(E)-érythro-9-(4-fluorophényl)-3,5-dihydroxy-8-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-9-phénylnona-6,8-diénoate de sodium hydraté On traite une solution du dihydroxyester (160 mg; 0,343 mmole) (préparé dans l'exemple 43) dans EtOH (5 ml) à l'aide de NaOH 1N (343 p1, 0,343 mmole) et on agite la solu- tion obtenue à 23 C pendant 1 heure. On élimine le solvant par évaporation et on dissout le résidu dans de l'eau (2 ml) et on lyophilise, ce qui donne le dérivé en rubrique sous la forme d'un solide brun clair (155 mg); point de fusion = 130-137 C. IR (KBr) Vmax: 3400 (br), 1560, 1510 cm 1 H RMN (DMSO-d6) 6: 7,50-6,80 (m, 9H); 6,51 (d, I = 15,7 Hz, 1H); ,15 (dd, I = 5,4 Hz, I' = 15,7 Hz, 1H); 4,15 (m, 1H); 3,70 (s, 3H); 3,65 (br, 1H); 3,35 (br, 2H); 1,95 (m, 2H); 1, 40 (m, 2H) ppm; 13C RMN (DMSO-d6) 6: 176,42; 163,42; 153,17; 146,07; 140, 03; 139,73; 135,70; 135,64; 132,20; 132,09; 128,72; 128,42; 128,07; 127,98; 124,83; 121,51; 115,51; 115,22; 66,22; 65,69; 44,46; 43,59; 33,42 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C23H22FN404Na.H 20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 57,74 5,06 11,72 - trouvées......... 58,70 5,10 11,16 EXEMPLE 45 2-(1-méthyltétrazol-5-yl)-1,1-diphényléthanol On refroidit une solution de 1,5-diméthyltétrazole (20 g, 0,204 mole) dans du THF sec (200 ml) à - 78 C et on traite à l'aide de n-butyl-lithium (91 ml d'une solution 2,5 molaires dans de l'hexane; 0,227 mole) et on agite le mélange à -78 C pendant 30 minutes. On ajoute de la benzo- phénone (31,1 g, 0,171 mole) et on agite le mélange à -78 C pendant 30 minutes et on le laisse se réchauffer à 23 C et on agite pendant 15 heures. On trempe le mélange à l'aide de HC1 2N (100 ml) et on l'extrait à l'aide de EtOAc (3 x 150 ml). On sèche les couches organiques rassemblées (MgSO4) et on éva- pore. On cristallise le résidu dans un mélange EtOAc/hexane, ce qui donne le dérivé en rubrique sous la forme d'un solide blanc (10,5 g, 22%); point de fusion = 175-176 C (après cris- tallisation dans un mélange EtOAc/hexane). MS(CI): m/e = 281 pour (M+H)+. IR (KBr) vmax: 3300 (br), 1530, 1500 cm1; H RMN 6: 7,50-7,20 (m, 10H); 5, 45 (s, 1H); 3,82 (s, 2H); 3,80 (s, 3H) ppm; 3C RMN 6: 152,36; 145,63; 128,16; 127,28; 126,05; ,94; 77,70; 35,90; 33,76 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C16H16N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 68,56 5,76 20,00 - trouvées......... 68,62 5,81 20,10 EXEMPLE 46 2,2-diphényl-l-(l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène On chauffe à 200 C pendant 20 minutes un mélange de 152-(1-méthyltétrazol-5-yl)-l,ldiphényléthanol (2,15 g, 7,68 mmoles) et de KHSO4 (300 mg). On triture le mélange refroidi à 50 C en présence de CHC13 (50 ml) et l'on décante le solvant organique du résidu minéral. Une évaporation donne le dérivé en rubrique sous la forme d'un solide crémeux (1,7 g, 85%); point de fusion = 147-148 C (après cristalli- sation dans un mélange EtOAc/hexane). MS(CI): m/e = 263 pour (M+H). IR (KBr) vma: 1640, 1500, 1445 cm; 1 max H RMN 6: 7,50-7,00 (m, 10H); 6, 78 (s, 1H); 3,43 (s, 3H) ppm; 13C RMN 6: 153,94; 152,18; 140,40; 137,83; 129,54; 129,37; 128,94; 128,59; 128,38; 128,28; - 108,22; 33,56 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C16H14N4 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 73,27 5,38 21,36 - trouvées......... 73,25 5,43 21,43 EXEMPLE 47 3,3-diphényl-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)propénal On refroidit à -78 C une solution de 2,2-diphényl-1- (l-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène (3,75 g, 14,29 mmoles) dans 7O 2611201 du THF sec (40 ml) et on la traite à l'aide de n-butyl-lithium (6,3 ml d'une solution 2,5M dans de l'hexane, 15,75 mmoles) et on agite le mélange obtenu à -78 C pendant 30 minutes. On ajoute du formiate d'éthyle (1,5 ml, 18,58 mmoles) et l'on agite le mélange à -78 C pendant 2 heures. On trempe la réac- tion à l'aide de HC1 2N et on élimine le solvant par évapora- tion. On extrait le résidu à l'aide de EtOAc (3 x 30 ml) et les couches organiques rassemblées sont séchées (MgS04) et évaporées. On purifie le résidu par chromatographie en utili- sant un mélange EtOAc à 35%/hexane comme éluant, ce qui donne la matière de départ (1,35 g, 36%) et le dérivé en rubrique recherché (1,65 g, 39%); point de fusion = 185-186 C (après cristallisation dans un mélange EtOAc/hexane). + MS(EI): m/e = 290 pour M. IR (KBr) Vmax: 1675, 1600, 1445 cm 1; H RMN 6:9,66 (s, 1H); 7,70-6,90 (m, 10H); 3,66 (s, 3H) ppm; 3C RMN 6:189,45; 167,79; 151,44; 138,35; 136,65; 131,54; 131,34; 130,96; 129,63; 128,71; 123,55; 33,91 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C17H14N40 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 70,34 4,87 19,30 - trouvées......... 70,63 4,99 19,33 EXEMPLE 48 (E)-4-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-5,5-bis(phényl)-2,4-penta- diénal On chauffe une solution de l'aldéhyde (1,33 g, 4,57 mmo- les) (préparé dans l'exemple 47) et d'acétaldéhyde de triphé- nylphosphoranylidène (1,5 g, 4,87 mmoles) à reflux dans du benzène (50 ml) pendant 24 heures. On évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie en utilisant comme éluant un mélange EtOAc à 30%/hexane, ce qui donne le dérivé en rubrique sous la forme d'une mousse jaune (1 g, 71%). MS(CI): m/e = 317 (M+H)+. H RMN 6: 9,53 (d, I = 7,5 Hz, 1H); 7,55-7,10 (m, 10H); 6,69 (d, I = 16 Hz, 1H); 5,84 (dd, I = 16 Hz, I' = 7,5 Hz, 1H); 3,50 (s, 3H) ppm. EXEMPLE 49 (E)-9.9-diphényl-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)- nona-6,8-diénoate de méthyle On ajoute de l'acétoacétate de méthyle (0, 525 ml, 4,87 mmoles) à une suspension d'hydrure de sodium (0,160 g, dispersion à 80% dans de l'huile minérale) dans du THF à 0 C et on agite pendant 10 minutes. On ajoute du n-butyl-lithium (2,14 ml, solution 2,5M dans des hexanes) et l'on agite le mélange réactionnel pendant 15 minutes. Cette solution est ajoutée à la solution d'aldéhyde (1,0 g, 3,2 mmoles) (préparé dans l'exemple 48) dans du THF à 0 C et on agite pendant minutes. On traite la réaction à l'aide de HC1 2N (30 ml) et on extrait à l'aide de EtOAc (3 x 15 ml). On sèche la couche organique en présence de MgSO4 et on évapore. On tri- ture le résidu brut en présence d'hexane (3 x 25 ml) et on le dissout ensuite dans un mélange THF/CH30H (4/1, 20 ml) et on traite à l'aide de triéthylborane (3,2 ml, solution 1M dans du THF). On fait passer des bulles d'air à travers la solution pendant 10 minutes et on agite la réaction pendant encore minutes. On refroidit ensuite la solution à -78 C et on traite à l'aide de borohydrure de sodium (120 mg, 3,2 mmoles) et on agite pendant 1 heure. On trempe la réaction à l'aide de HC1 2N (100 ml) et on extrait à l'aide de EtOAc (3 x 20 ml). Les couches organiques sont séchées sur MgSO4 et évaporées. On dissout le résidu dans CH30H (30 ml) et on agite pendant heures. On évapore le solvant et on purifie le résidu par chromatographie en utilisant un mélange EtOAc à 50%/hexane comme éluant, ce qui donne le dérivé en rubrique sous la forme d'une huile jaune (470 mg, 33%). MS (CI): m/e = 435 (M+H)+. 22 2611201 H RMN 6: 7,80-6,80 (m, 10H); 6,71 (d, I = 16 Hz, 1H); ,34 (dd, I = 16 Hz, I' = 6 Hz, 1H); 4,60-4,10 (m, 2H); 3,70 (s, 3H); 3,52 (s, 3H); 2,45 (d, I = 6 Hz, 2H); 1,70-1,50 (m, 2H) ppm. EXEMPLE 50 ( )-(3)-érythro-9,9-diphényl-3,5-dihydroxy-8-(1-méthyl-lH- :étrazol-5-yl)-nona-6,8-diènoate de sodium hydraté L'ester de méthyle (470 mg, 1,08 mmoles) (préparé dans l'exemple 49) est dissous dans de l'éthanol (10 ml) et traité à l'aide de NaOH 1N (1,08 ml). On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure. On évapore le solvant et on lyophilise le résidu, ce qui donne une poudre jaune claire (500 mg, 100%); point de fusion = 145-150 C. IR (KBr) 'max: 3400 (br), 1610, 1425, 1360 cm1; H RMN (DMSO-d6) 6: 7,60-6, 60 (m, 10H); 6,52 (d, I = 16 Hz, 1H); ,12 (dd, I = 16 Hz, I' = 5,5 Hz, 1H) ; 4,20-4,05 (m, 1H); 3,80-3,55 (m, 1H); 3,70 (s, 3H); 3,10 (br.s, 2H); 2,10-1,10 (m, 5H) ppm. A l1analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C23H23N404Na.H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 59,99 5,47 12,17 - trouvées......... 59,18 5,46 10,96 EXEMPLE 51 2,2-bis(4-méthoxyphényl)-l-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène On refroidit une solution de 1,5-diméthyltétrazole (20 g, 0,204 mole) dans du THF sec (200 ml) à -78 C et on traite à l'aide de n-butyl-lithium (91 ml d'une solution 2,5M dans de l'hexane, 0,227 mole) et on agite le mélange à 78 C pendant 30 minutes. On ajoute de la 4,4'-diméthoxybenzophénone (41,3 g, 0,171 mole) et on agite le mélange à -78 C pendant minutes et le laisse se réchauffer à 23 C en 2 heures. On 261 1201 acidifie le mélange à l'aide de HC1 2N (100 ml) et on élimine le solvant organique par évaporation. On extrait le résidu à l'aide de EtOAc (3 x 300 ml) et les couches organiques rassem- blées sont séchées sur MgSO4 et évaporées. On cristallise le résidu dans un mélange EtOAc/hexane, ce qui donne un solide brun clair (48 g) dont on constate qu'il représente un mélange du produit recherché et de l'aldol, le produit d'addition initial (1,1-bis(4-méthoxyphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5- yl)éthanol). On dissout ce mélange dans du xylène (180 ml) et on chauffe à reflux pendant 1 heure en présence d'acide p-toluènesulfonique dans un appareil de Dean-Stark. On dilue le mélange refroidi à l'aide d'éther (100 ml) et l'on élimine le solide obtenu par filtration, ce qui donne le dérivé du titre sous la forme d'un solide crémeux (40 g); point de fusion = 146-147 C (après cristallisation dans un mélange EtOAc/hexane). MS(CI): m/e = 323 pour (M+H). IR (KBr) vmax: 1605, 1520, 1250 cm -1; H RMN 6: 7,31 (d, I = 7,8 Hz, 1H); 6,98 (d, I = 7,8 Hz, 1H); 6,90 (d, I = 7,8 Hz, 1H); 6,81 (d, I = 8,6 Hz, 1H); 6,62 (s, 1H); 3,84 (s, 3H); 3,79 (s, 3H); 3,42 (s, 3H) ppm; 13C RMN 6: 160,79; 160,16; 153,29; 133,33; 131,25; ,32; 129,95; 127,36; 114,14; 113,69; ,57; 55,40; 55,28; 33,71 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C C18H18N402 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 67,07 5,63 17,38 - trouvées......... 66,93 5,63 17,05 EXEMPLE 52 3,3-bis(4-méthoxyphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)propénal On refroidit une solution de l'oléfine (4,6 g, 14,29 mmo- les) (préparée dans l'exemple 51) dans du THF sec (50 ml) à -78 C et on la traite à l'aide de n-butyl-lithium (6,3 ml d'une solution 2,5M dans de l'hexane, 15,75 mmoles) et on agite la solution obtenue à -78 C pendant 30 minutes. On ajoute du formiate d'éthyle (1,5 ml) et on agite le mélange à -78 C pendant 2 heures. On trempe le mélange à l'aide de HC1 2N et on élimine le solvant organique par évaporation. On extrait le résidu à l'aide de EtOAc (3 x 30 ml) et on sèche les couches organiques rassemblées sur MgSO4 et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne en utilisant comme éluant un mélange EtOAc à 25 à 35%/hexane, ce qui donne la matière de départ (0,84 g, 18%). Une élution ultérieure donne le dérivé en rubrique recherché (1,78 g, 36%); point de fusion = 130-131 C (après cristallisation dans un mélange EtOAc/hexane). MS (CI): m/e = 351 pour (M+H)+. IR (KBr) vmax: 1675, 1605, 1515, 1260 cm 1 1 max H RMN 6: 9,59 (s, 1H); 7, 30 (d, I = 8,6 Hz, 1H); 7,00 (d, I = 8,7 Hz, 1H); 6,90 (d, I = 8,9 Hz, 1H) ; 6,74 (d, I = 8,7 Hz, 1H); 3,90 (s, 3H); 3,77 (s, 3H); 3,67 (s, 3H) ppm; 3C RMN 6: 189,51; 167,47; 162,59; 161,98; 152,30; 133,91; 132,29; 130,79; 129,35; 121,05; 114,20; 114,15; 55,80; 55,40; 33,94 ppm. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C19H19N403 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 65,14 5,18 15,99 - trouvées......... 64,96 5,22 15,75 EXEMPLE 53 ,5-bis(4-méthoxyphényl)-2-(1-méthvl-lH-tétrazol-5-yl5penta- 2.4-diénal On traite une solution de 3,3-bis(4-méthoxyphényl)-2- (1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)propénal (1,7 g, 4,86 mmoles) dans du benzène (100 ml) à l'aide d'acétaldéhyde de triphénylphos- phoranylidène (1,55 g, 5,1 mmoles) et on chauffe à reflux 2611201 2 6 1 12C I pendant 3 heures. On élimine le solvant par évaporation et on purifie le résidu par chromatographie en utilisant comme éluant un mélange EtOAc à 30%/hexane, ce qui donne le dérivé en rubrique sous la forme d'une mousse jaune (1,35 g, 75%). MS (CI): m/e = 377 pour (M+H)+. IR (KBr) vmax: 1675, 1590, 1510 cm 1; H RMN 6: 9,52 (d, I = 7,6 Hz, 1H); 7,53 (d, I = 14,2 Hz, 1H); 7,23 (d, I = 8,5 Hz, 1H); 7,00 (d, I = 9,3 Hz, 1H); 6,86 (d, I = 9,2 Hz, 1H); 6,70 (d, I = 8,9 Hz, 1H); ,83 (dd, I = 7,6 Hz, I' = 15,7 Hz, 1H); 3,91 (s, 3H); 3,75 (s, 3H); 3,50 (s, 3H) ppm. 3C RMN 6: 192,89; 161,40; 160,97; 157,91; 153,29; 149,41; 133,90; 132,77; 132,29; 132,00; 131,71; 131,65; 131,25; 130,81; 117,21; 114,18; 114,12; 55,49; 55,32; 33,61 ppm. EXEMPLE 54 (E)-9,9-bis(4-méthoxyphényl)-5-hydroxy-8-(1-méthyl-lH-tétra- zol-5-yl)-3-oxonona-6,8-diènoate d'éthyle On ajoute de l'acétoacétate d'éthyle (825 npl, 842 mg, 6,48 mmoles) à une suspension de NaH (206 mg; dispersion à 2580%; 6,86 mmoles) dans du THF sec (20 ml) à 0 C et on agite le mélange obtenu à 0 C pendant 10 minutes. On ajoute une solu- tion de n-butyl-lithium (2,7 ml d'une solution 2,5M dans de l'hexane, 6,75 mmoles) et on agite le mélange à 0 C pendant minutes. On ajoute une solution de l'aldéhyde (1,3 g, 303,46 mmoles) (préparé dans l'exemple 53) dans du THF sec (20 ml) et on agite le mélange à O C pendant 15 minutes. Après cela, on ajoute du HC1 2N pour tremper la réaction, et on élimine le solvant par évaporation. On dilue le résidu à l'eau (30 ml), on extrait à l'aide de EtOAc (2 x 20 ml) et l'on sèche les couches organiques rassemblées sur MgS04 et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie en utilisant comme éluant un mélange EtOAc à 40%/hexane, ce qui donne le 76 2611201 dérivé en rubrique sous la forme d'une mousse jaune (1,165 g, 66%). IR (KBr) Vmax: 3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510 cm-1; H RMN 6: 7,30-6,60 (m, 9H); 5,27 (dd, I = 6,1 Hz, I' = 15,9 Hz, 1H); 4,68 (brs, 1H); 4,14 (q, I = 7,1 Hz, 2H); 3,83 (s, 3H); 3,69 (s, 3H); 3,47 (s, 3H); 3,43 (s, 2H); 3, 17 (brs, 1H); 2,70 (d, I = 6,0 Hz, 2H); 1,23 (t, I = 6,0 Hz, 3H) ppm; 3C RMN 6: 202,48; 160,09; 159,70; 154,16; 149,40; 134,16; 132,57; 132,14; 131,99; 131,22; 129,08; 118,34; 113,79; 68,17; 61,47; 55,34; 55,17; 49,94; 49,33; 33,56; 14,09 ppm. EXEMPLE 55 ( )-(E)-érythro-9,9-bis(4-méthoxyphényl)-3,5-dihydroxy-8-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)nona-6,8-diènoate d'éthyle On traite une solution du 5-cétoester (1 g, 1,97 mmoles) (préparé dans l'exemple 54) dans du THF sec (50 ml) et du méthanol (300 pl) à l'aide d'une solution de triéthylborane (2,15 ml, 1M, dans du THF) et on agite le mélange à 23 C pendant 1 heure. On refroidit la solution à -78 C et on la traite à l'aide de NaBH4 (110 mg, 2,92 mmoles). Après 1 heure à -78 C, on trempe la réaction à l'aide de HC1 2N et on éli- mine le solvant par évaporation. On dilue le résidu à l'eau et on extrait à l'aide de EtOAc (3 x 30 ml). On sèche les ex- traits organiques rassemblées sur MgSO4 et on évapore. On purifie le résidu par chromatographie, ce qui donne le dérivé en rubrique sous la forme d'une huile légère (136 mg). IR (KBr) vmax: 3450 (br), 1750, 1710, 1610, 1510 cm 1; H RMN 6: 7,70-6,50 (m, 9H); 5,80 (dd, 1H); 4,45 (br, 1H); 4,15 (q, 2H); 3,85 (s, 3H); 3,72 (s, 3H); 3,50 (s, 3H); 2,45 (m, 2H); 1,55 (m, 2H); 1,26 (t, 3H) ppm; C RMN 6,: 172,38; 160,18; 159,29; 154,32; 148,92; 138,54; 136,19; 132,81; 132,29; 132,20; 132,11; 131,90; 131,51; 131,22; 128,59; 128,41; 128,36; 118,97; 113,90; 113,34; 72,15; 66,31; 60,75; 55,35; 55,20; 42,74; *42,14; 41,73; 41,48; 33,50; 14,18. EXEMPLE 56 ( )-(E)-érythro-9,9-bis(4-méthoxyphényl)-3,5-dihydroxy-8-(1- méthyl-lH-tétrazol-5-yl)nona-6,3-diènoate de s lium dihydraté On traite une solution de l'ester (95 mg, 0,196 mmole) (préparé dans l'exemple 55) dans de l'éthanol (15 ml) à l'aide d'une solution de NaOH 1N (196 pi) et on agite le mélange à 23 C pendant 1 heure. On élimine le solvant par évaporation et on dissout le résidu dans de l'eau (2 ml) et on lyophilise, ce qui donne le dérivé en rubrique sous la forme d'une poudre brune (95 mg, 100%); point de fusion = 175-180 C. IR (KBr) vmax: 3400 (br), 1600, 1575, 1510 cm 1; 1ma H RMN (DMSO-d6) 6: 7, 70-6,65 (m, 9H); 6,55 (d, I = 15,5 Hz, 1H); 5,08 (dd, I = 5,6 Hz, I' = 15, 7 Hz, 1H); 4,14 (br, 1H); 3,75 (s, 3H); 3,67 (s, 3H); 3,66 (s, 3H); 2,101,80 (br, 2H); 1,50-1,20 (br, 2H) ppm. 2513C RMN (DMSO-d6) 6: 159,25; 158,80; 153-,78; 138,13; 132,75; 131,88; 131,60; 131,42; 131,30; 130,41; 128,68; 128,53; 125,72; 113,74; 113,48; 68,56; 65,89; 55,14; 54,99; 44,68; 43,68; 33,34. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C25H27NaN406 2H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées........ 55,76 5,81 10,41 - trouvées......... 54,43 5,04 8,15 REVENDICATIONS 1.- Un dérivé de formule: R5 R4 R6 R' 3 lO I.C13R2 R* t -CH dans laquelle: Ri et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hy- drogène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4 ou trifluorométhyle; 2 3 5 R2, R, R et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydro- gène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4 ou alkoxy en C1 à C4; B représente un atome d'hydrogène, un radical alkoxycarbo- nyle en C1 à C6, un groupe CH2Y ou CH2Z; Y représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou X; 0 $ Rl1 - il o Z représente un groupe - P - (OR10)2 ou - P 'R1 X; R11 X représente un atome de brome, de chlore ou d'iode; RIo0 représente un radical alkyle en C1 à C4; et R" représente un radical phényle non substitué ou substitué par un ou deux d'entre les substituants suivants: un radical alkyle en C1 à C4 ou-un atome de chlore. 2.- Un dérivé selon la revendication 1 dans lequel B représente un atome d'hydrogène. 3.- Un dérivé selon la revendication 2, dans lequel R, R2, R3, R4, R5 et R sont chacun choisis dans le groupe cons- titué par un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un radical méthyle et méthoxy. 4.- Un dérivé selon la revendication 1, dans lequel B représente un radical alkoxycarbonyle en C1 à C6. 5.- Un dérivé selon la revendication 4, dans lequel R, 2 3 4 5 6 R2, R, R, R et R sont chacun choisis dans le groupe cons- titué par un atome d'hydrogène, un atome de fluor, un radical méthyle et méthoxy. 6.- Un dérivé selon la revendication 1, de formule: R5 R4 R6 R3 R2.. 'CH dans laquelle: R1 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hy- drogène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4 ou le radical trifluorométhyle; 2 3 5 R2 R3 R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4 ou alkoxy en C1 à C4; et Y représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle ou X; et X représente un atome de brome, de chlore ou d'iode. 7.- Un dérivé selon la revendication 6, dans lequel Y représente un atome d'hydrogène. 8.- Un dérivé selon la revendication 6, dans lequel Y représente un groupe hydroxyle. 9.- Un dérivé selon une quelconque des revendications 1 i 2 3 4 5 6 à 8, dans lequel R, R, R3, R, R et R sont choisis chacun dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, de fluor, un radical méthyle et méthoxy. 10.- Un dérivé selon la revendication 6, dans lequel Y représente X dans lequel X représente un atome de brome. 11.- Un dérivé selon la revendication 10, dans lequel R1, 2 3 4 5 6 R2, R, R, R et R sont choisis chacun dans le groupe cons- titué par un atome d'hydrogène, de fluor, un radical méthyle et méthoxy. 12.- Un dérivé selon la revendication 1, de formule: Rs R4 ' R6 R3 R3 * C dans laquelle: R1 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hy- drogène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4 ou trifluorométhyle; R2 R3 R5 et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydro- gène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C ou alkoxy 1 4 en C à C4; 0 R11 il e z représente un groupe - P - (OR 0)2 ou - P radical alkyle en C1 à C4 ou un atome de chlore. 13.- Un dérivé selon la revendication 12, dans lequel Z représente le bromure de triméthylphosphonium. 1. 14.- Un dérivé selon la revendication 13, dans lequel R, R2, R3, R4, R5 et R6 sont chacun choisis dans le groupe cons- titué par un atome d'hydrogène, de fluor, le radical méthyle et méthoxy. 15.- Un dérivé selon la revendication 12, dans lequel Z représente le phosphonate de diméthyle. - 81 16.- Un dérivé selon la revendication 15, dans lequel R, 2 3 4 5 6 R2, R3, R4, R5 et R sont chacun choisis dans le groupe cons- titué par un atome d'hydrogène, de fluor, le radical méthyle et méthoxy. 17.- Le dérivé de la revendication 1 qui est le 1,1-bis- (4-fluorophényl)2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1-propène. 18.- Le dérivé de la revendication 1 qui est le 3,3-bis- (4-fluorophényl)-1-bromo-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2- propène. 19.- Le dérivé de la revendication 1 qui est le 3,3-bis- (4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénol. 20.- Le composé de la revendication 1 qui est le bromure de [1,1-bis(4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1- propèn-3-yl]triphénylphosphonium. 21.- Le composé de la revendication 1 qui est le 1,1-bis- (4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène. 22.- Le dérivé de la revendication 1 qui est le 1,1-bis- (2,4-diphénylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène. 23.- Le dérivé de la revendication 1 qui est le 1,1-bis- (4-fluoro-3-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène. 24.- Le dérivé de la revendication 1 qui est le 1,1-bis- (4-fluoro-2-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène. 25.- Le dérivé de la revendication 1 qui est le 1,1-bis- (2-fluoro-4-méthylphényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène. 26.- Le dérivé de la revendication 1 qui est le 3,3-bis- (4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propénoate d'éthyle. 27.- Le dérivé de la revendication 1 qui est le 1-(4- fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-1-phényléthène. 28.- Le dérivé de la revendication 1 qui est le 2,2- diphényl-1-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène. 29.- Le dérivé de la revendication 1 qui est le 2,2-bis- (4-méthoxyphényl)-1-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)éthène. 30.- Le dérivé de la revendication 1 qui est le [3,3-bis- (4-fluorophényl)-2-(1-méthyl-lH-tétrazol-5-yl)-2-propèn-1-yl]- phosphonate de diméthyle. 31.- Un procédé de préparation d'un dérivé de formule: R5 R4 R6 R3 N-N dans laquelle: Ri et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hy- drogène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4 ou le radical trifluorométhyle; R2 R3 R et R6 représentent chacun.indépend-amment un atome d'hydro- gène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4 ou alkoxy en C1 à C4; et 1 O R1 0 R1il 2i0 R 1 1 l Z représente un groupe - P - (OR10)2 ou - P R3 R4 Re R15 R V dans laquelle R1, R2, R3, R4, R et R6 sont tels que définis ci-dessus, avec du 5-éthyl-1-méthyl-lH-tétrazole pour obtenir un dérivé de formule: R5 R4- R6 R3 CH3 VIIa R2 dans laquelle R1, R2, R, R, R et R sont tels que définis ci-dessus, (b) on déshydrate un alcool de formule VIIa pour obtenir un dérivé de formule: R5 R' R 6 R4 R6 R3_ CH3 R2 NCH3 Id N4 R1 2 3 4 5 6 dans laquelle R1, R2, R3, R et R sont tels que définis ci-dessus, (c) on halogène une oléfine de formule Id pour obtenir un dérivé de formule: R5 R4 R6 R3 R CH2X Ie R2 "CH3 R1 N-N 1 2 3 4 5 6 dans laquelle R1, R2, R3, RR4, R5, R et X sont tels que définis ci-dessus, et (d) on fait réagir un dérivé de formule Ie avec P(OR) ou P(R il) 3 >3 dans lesquels RO représente un radical alkyle en C1 à C4 et R11 représente le radical phényle non substitué ou substitué par l'un ou deux d'entre les substituants suivants: un radical alkyle en C à C4 ou un atome de 1 4 chlore, pour obtenir un dérivé de formule: R5 R4 R6 R2 CH R1 R1 2 3 4 5 E dans laquelle R, R, R, R, R, R et Z sont tels que définis ci-dessus. 32.- Un procédé selon la revendication 31, dans lequel i 2 3 4 5 6 R, R, R, R, R et R sont choisis dans le groupe constitué par un atome d'hydrogène, de fluor, un radical méthyle et méthoxy. 33.- Un procédé selon la revendication 32, dans lequel Z représente le bromure de triphénylphosphonium. 34.- Un procédé selon la revendication 32, dans lequel Z représente le phosphonate de diméthyle. 35.- Un procédé de préparation d'un dérivé de formule: R5 R4 R6 R3 3 1' (Ia, b, b, d a2 et e) R dans laquelle: R1 et R4 représentent chacun indépendamment.un atome d'hy- drogène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4 ou trifluorométhyle; 2 3 5 4 R, R, R et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydro- gène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4, B représente un atome d'hydrogène, un radical alkoxy- carbonyle en C1 à C6 ou le groupe CH2Y; Y représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle ou X; X représente un atome de brome, de chlore ou d'iode, qui consiste: (a) à faire réagir une benzophénone substituée ou non subs- tituée de formule: R3 4 RP2 R5 o 1 2 3 4 5 6 dans laquelle R, R, R, R, R et R sont tels que ci-dessus, avec un dérivé de formule: R8 f N N-CH h-N/ VI dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkoxycarbonyle en C1 à C6 ou méthyle, pour préparer un dérivé de formule VII; (b) à déshydrater le produit de l'étape (a) pour préparer un dérivé de formule I' dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkoxycarbonyle en C1 à C6 ou le radical méthyle; (c) à faire réagir le produit de (b) o R8 représente le radical méthyle avec un Nhalosuccinimide en présence d'un catalyseur pour préparer un dérivé de formule I' dans laquelle R8 représente un halogénure de méthyle; et (d) à faire réagir le produit de (b) o R8 représente un alkoxycarbonyle en C2 en présence d'un agent de réduc- tion dans un solvant inerte non réductible, pour pré- parer un dérivé de formule I' dans laquelle R8 repré- sente le groupe CH20H. 36.- Un procédé de préparation de dérivés de formules: R5 R5 R4 R H H R4 R6 A OH OH 0 OR7 R2 R2 dans lesquelles: R1 et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hy- drogène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4 ou trifluorométhyle; 2 3 5 R2 R3 R et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydro- gène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4 ou alkoxy en C1 à C4; n est égal à 1; et R7 représente un atome d'hydrogène, un groupe ester hydro- lysable ou un cation pour former un sel non toxique pharmaceutiquement acceptable, qui consiste: (a) à faire réagir un dérivé de formule: R4 R6 R3 le R2 I N -CH3 1 2 3 4 5 6 dans laquelle R, R2, R3, R4, R et R sont tels que décrits ci-dessus, soit avec une triphénylphosphine pour produire un sel de phosphonium de formule: R5 R4 R6 R:3 CH? 9R" R P R R2 I R1 \ I N= N. If dans laquelle Rl représente un radical phényle substi- tué ou non substitué, soit avec un phosphite pour préparer un phosphonate de formule: R5 R4'X R6 o R2 CH2-P-(OR10) R2 R1 - Ig dans laquelle R10 représente un radical alkyle en C à C4;- Z6112Z01 (b) à faire réagir l'un ou l'autre des produits de l'éta- pe (a) avec un aldéhyde de formule: 12 12 OR ORi O xiR9 XI dans laquelle: R9 représente un groupe ester hydrolysable; et R12 représente le radical t-butyldiphénylsilyle. dans un solvant organique inerte en présence d'une base forte; (c) à débarrasser le produit de (b) de son groupe silyle par réaction avec un agent d'élimination du groupe silyle dans un solvant organique inerte et en présence d'une petite quantité d'acide organique pour préparer un dérivé de formule IIa dans laquelle R7 représente un groupe ester facilement hydrolysable; (d) à couper la fonction ester R7 par une hydrolyse par une base, dans un solvant organique, pour préparer un dérivé de formule IIa dans laquelle R7 représente o M dans lequel M+ représente un cation; (e) à acidifier le produit de (d) pour préparer un dérivé de formule IIa dans laquelle R7 représente un atome d'hy- drogène; et (f) à cycliser le produit de (e) pour préparer un dérivé de formule IIb par activation du radical carboxyle à l'aide d'un carbodiimide dans un solvant organique inerte. 37.- Un procédé de préparation d'un dérivé de formule: R5 R4 R6 3 RCHO R3 co III R2 R dans laquelle: Ri et R4 représentent chacun indépendamment un atome d'hy- drogène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4 ou trifluorométhyle; R2, R, R et R6 représentent chacun indépendamment un atome d'hydro- gène, d'halogène, un radical alkyle en C1 à C4, alkoxy en C1 à C4; qui consiste: (a) à faire réagir un dérivé de formule: R3 R4 RR R2 R 0 i 2 3 4 5 6 dans laquelle R, R2, R, R R et R sont tels que décrits cidessus, avec un anion d'un dérivé de formule: R8 N N-CE VI pour préparer un dérivé de formule VII dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkoxy- carbonyle en C1 à C6 ou le radical méthyle; (b) à déshydrater le produit de l'étape (a) pour préparer un dérivé de formule IV, et soit (c) à traiter l'anion des dérivés de formule IV dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène apparaissant in situ dans un solvant organique inerte à l'aide d'une base forte, ou (c') à traiter les dérivés de formules IV dans laquelle R8 représente un radical méthyle à l'aide d'un N-halo- succinimide en présence d'un catalyseur et ensuite à faire réagir ce produit avec du 2-nitropropane pour préparer un dérivé de formule III.