FR 2619816 A1 19890303 FR 8811289 A 19880826 DERIVESD'AMINE ET LEURSSELS, LEURS PROCEDES DE FABRICATION, ET AGENT ANTI-ULCERE LES CONTENANT. La présente invention porte sur de nouveaux dérivés d'amine et sur leurs sels, sur des procédés de fabrication de ces composés, ainsi que sur un agent anti- ulcère les contenant. Comme résultat d'une étude effectuée sur la base du fait que des composés présentant une activité antihistaminique de type H2 sont utiles pour le traitement de l'ulcère peptique, les présents inventeurs avaient préalablement découvert de nouveaux dérivés d'amine qui sont antagonistes, en compétition avec l'histamine, au niveau des récepteurs H2 de l'histamine, et ils avalent déposé des demandes de brevets pour protéger ces nouveaux dérivés [demandes de brevets Japonais KOKAI (publiées) n' 88 458/84 et 97 958/85]. Cependant, les composés spécifiquement décrits dans les demandes de brevets ci-dessus ne sont pas totalement satisfaisants en ce qui concerne leur effet anti- ulcère et leur stabilité. Par conséquent, on souhaite pouvoir disposer de composés présentant un meilleur effet anti-ulcère et une bonne stabilité. Les présents inventeurs ont poursuivi leurs études pour résoudre le problème ci-dessus, et ils ont, comme résultat, découvert que les nouveaux composés représentés par la formule [I] et leurs sels, qui sont-décrits ci- dessous, présentent un remarquable effet anti-ulcère, une faible toxicité et une bonne stabilité, par comparaison avec les composés spécifiquement décrits dans les demandes de brevets ci-dessus. La présente invention a été accomplie sur la base de cette découverte. Un but de la présente invention est donc de proposer de nouveaux dérivés d'amine et leurs sels. Un autre but de la présente invention est de proposer de nouveaux dérives d'amine et leurs sels qui présentent une activité anti-ulcère. Encore un autre but de la présente invention est de proposer un procédé de fabrication de nouveaux dérivés d'amine et de leurs sels. La présente invention a aussi pour but de proposer une composition pharmaceutique contenant un nouveau dérivé d'amine ou un sel de ce dérivé, en tant qu'ingrédient actif. La présente invention a encore pour but de proposer un procédé de traitement de l'ulcère peptique. D'autres buts et avantages de la présente invention ressortiront de la description suivante. Conformément &'la présente invention, on propose un dérivé d'amine représenté par la formule [I]: NSO CH NCH 2 CH2SCH2CH2NCNCH2.CH [I] CH3/ NH2 dans laquelle R est un groupe hydroxy-4 phényle, un groupe carbamoyl-4 phényle ou un groupe méthanesulfonylamino-3 phényle, ou un sel de. ce dérivé. La présente invention propose également un procédé de fabrication du dérivé d'amine ci-dessus ou de son sel, de même qu'un agent anti-ulcère contenant ledit dérivé d'amine ou son sel. Comme sels du dérivé d'amine représenté par la formule [I], on peut mentionner, par exemple, des sels avec des acides inorganiques, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique et similaires; des sels avec des acides organiques, tels que l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide oxalique, l'acide citrique, l'acide lactique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide tartrique, l'acide mandélique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide sulfamique et similaires; et des sels avec des métaux alcalins, tels que le sodium, le potassium et similaires. Les dérivés d'amine de formule [I] et leurs sels conformes à la présente invention comprennent leurs isomères, tels que les isomères géométriques, les tautomères, les isomères optiques, les mélanges racémiques et similaires, et ils comprennent également l'ensemble de leurs formes cristallines et de leurs hydrates. Le composé que l'on préfère parmi les dérivés d'amine mentionnés cidessus de formule [I] et leurs sels conformes à la présente invention, est, par exemple, le composé dans lequel R est un groupe hydroxy-4 phényle. Le procédé de fabrication d'un composé faisant l'objet de la présente invention est décrit ci-dessous. Les composés selon la présente invention peuvent être obtenus par exemple, par les procédés de fabrication suivants: Procédés de fabrication A. NSO 2CH3 NSO 2CH3 RNH il n 2 3OH Eliminatiôn duH SCH2 OH H NCH2 2 S 2 > NCH2HO 2H2 2 N H3C ' 'H H R groupe protecteurH3C H H H3C3 [II] du croupe amino 1 ou son sel ou son sel ou son sel B. CH3NH2ou son sel NSO CH et formaldéhydeou NSO2CH I2 3.OHparaformaldéhyde CHH 1OH O kCHCH2NCH CH NNCCHCH O CHS CHCH2NCNCH CH CH2S 2H Hou HC HH trimSthy]-l, -,5 [III] triméthylenetriamine [I] en prAsence d'acide ou son sel ou son sel o %o co Dans les formules ci-dessus, R est un groupe protecteur du groupe amino; et R a la même signification que celle indiquée ci-dessus. Comme sels des composés des formules [II] et [III], on peut mentionner des sels analogues à ceux mentionnés en ce qui concerne le composé de formule [I]. En tant que RI, qui est un groupe protecteur du groupe amino, on peut mentionner, par exemple, ceux décrits par T. W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis", publié par John Wiley & Sons, Inc. en 1981. Les procédés ci-dessus pour la fabrication du composé de la présente invention sont décrits en détail ci-dessous. (1) Procédé de fabrication A Le composé de formule [II], ou son sel, est soumis à une élimination du groupe protecteur du groupe amino, ce qui permet d'obtenir le composé de formule [I], ou son sel. Cette réaction peut être effectuée de façon spécifique, par exemple, conformément à la méthode décrite par T. W. Green, "Protective Groups in Organic Synthesis" publié par John Wiley & Sons, Inc., en 1981, ou à cette méthode modifiée. (2) Procédé de fabrication B (i) On fait réagir le composé de formule [III], ou son sel, avec la méthylamine, ou son sel, et le formaldehyde ou le paraformaldéhyde, ce qui permet d'obtenir le composé de formule [I], ou son sel. Le solvant utilisé dans cette réaction peut être tout solvant pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction. Comme solvant de ce type, on peut mentionner, par exemple, des hydrocarbures, tels que le nhexane, le benzène, le toluène, le xylène et similaires; des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et similaires; des nitriles, tels que l'acétonitrile et similaires; des esters, tels que l'acétate d'éthyle et similaire; des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol-2 et similaires; des éthers, tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, l'anisole et similaires; des acides carboxyliques, tels que l'acide acétique et similaires etc. Ce solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélanges de deux d'entre eux, ou davantage. Comme sel de méthylamine, on peut mentionner, par exemple, des sels avec un acide minéral, tel que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique ou similaires. La quantité de méthylamine, ou de son sel, qui est utilisée, et la quantité de formald.ehYde ou de paraformaldhéyde, qui est utilisée, sont chacune au moins équimolaires à la quantité du composé de formule [III], ou de son sel. Bien que la température de réaction et le temps de réaction ne soient pas critiques et que l'on puisse les faire varier convenablement en fonction des réactifs et similaires, la réaction ci-dessus peut être effectuée & une température allant de 10 à 150'C, pendant 10 minutes à 48 heures. (ii) On peut également obtenir le composé de formule [I], ou son sel, en faisant réagir le composé de formule [III], ou son sel, evec la trilméthyl-l,3,5 triméthylènetriemine, en présence d'un acide. Le solvant utilisé dans cette réaction peut être tout solvant pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction. Comme solvant de ce type, on peut utiliser, par exemple, des hydrocarbures, tels que le nhexane, le benzene, le toluène et similaires; des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et similaires; des nitriles, tels que l'acétonitrile et similaires; des esters, tels que l'acetate d'éthyle et similaires; des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol-2 et similaires; des éthers,' tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et similaires; etc. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélanges de deux d'entre eux, ou davantage. Comme acide utilisé dans la réaction ci-dessus, on peut mentionner un acide minéral, tel que le chlorure d'hydrogène, le bromure d'hydrogène, ou similaires, ou un acide organique, tel qu'un acide sulfonique, par exemple, l'acide méthanesulfonique, l'acide benzènesulfonique ou l'acide p-toluènesulfonique, ou similaires. La quantité de triméthyl-1,3,5 triméthylène- triamine, qui est utilisée, et la quantité de l'acide qui est utilisée, sont respectivement au moins équimolaire et au moins trois fois molaire, par rapport à la quantité du composé de formule [III], ou de son sel. Bien que la température de réaction et le temps de réaction ne soient pas critiques et que l'on puisse les faire varier convenablement en fonction des réactifs et similaires, la réaction ci-dessus peut être effectuée à une température allant de 10 à 150'C, pendant 10 minutes 49 heures. Le dérivé d'amine de formule [I], ou son sel, que l'on obtient ainsi, peut être facilement isolé et recueilli conformément à un mode opératoire classique, tel qu'une recristallisation, une concentration, une extraction, une résolution optique, une chromatographie sur colonne ou similaire. Le sel du dérivé d'amine de formule [I] peut être facilement obtenu & partir du dérivé d'amine, à l'état libre, conformément à un mode opératoire classique. Le procédé de fabrication d'un composé de formule [II], ou de son sel, et d'un composé de formule [III], ou de son sel, en tant que matières de départ pour la fabrication du composé de la présente invention, est décrit ci-après. Le composé de formule [II], ou son sel, et un composé de formule [III], ou son sel, peuvent être obtenus, par exemple, conformément aux procédés de fabrication suivants. Procédés de fabrication H\ NCH2 eOCHO20H [IV]ou son sel Acylation CH3 Protection du groupe amino R1 Vl Acylation cHNCH2OCH2OH IV] ou son sel R1 la CH3 NCH OR lla \- - - a H3| CH3 CH 2, H2 [ Halogénation I [VIbl] - R1 / ou son sel O NHE-0 ' 2CH2X [VIal ou son sel 3 H { HSCH 2CH2NH 2 H2 22 = -HSCH2CH 2NH2 22 2 ou so,- sel- _- ou son sel/base ou son sel NCH-."FOCH SCH CH NH CH 2 2 2 2 2 2 CH O3kCH-SCH2C2H CH SH2HNH 3 [VII] ou son sel | lI 2n YîR3a - [XII ou son sel y1R3a ' /] CH3SO2N=C 2 3. N 3 2 2 3,b I Co * 1 1 VIII]--- *2 - suite - os o [as UOs tO [III] Ias uos no[III H z H H H'H E H HD HDNDNOHD HDS HD HD HODNDN HDHDSOHNO H.HDN: HN H. Jjl HO -',Il HO DzOSN 'HD zOSN T-S uos no [X] C..... HD HONZH ce HO/ izs uos no [IIX] las uos no[XI] H H D I z -O zHH;D IL Hz z z H;) -DN HD HDS HD0 U-DN HD HDS HD O HDN\ úHDOOSN F I Dans les formules ci-dessus: la - R est un groupe acyle - R est un groupe éliminable; 3e 3b - R3 et R3b, qui peuvent être identiques ou différents, sont des groupes elkyle ou aryle, substitués ou non- substitués; et R3a et R3b peuvent être combinés l'un à l'autre pour former un groupe ophényléne ou o-naphtylène; - X est un atome d'halogène; _ y et y2 qui peuvent être identiques ou différents, 0o sont -0-, -S- ou ?; et -S- - R et R1 ont les mêmes définitions que celles indiquées ci-dessus. Comme sel du composé de formule [IV], [V], [VIe], [VIb], [VII],.[IX], EX[, [ [XI] ou [XII], on peut mentionner des sels analogues b ceux mentionnés en ce qui concerne le composé de formule [I]. la En tant que R, qui est un groupe acyle, on peut mentionner, par exemple, des groupes alcenoyle en C!4, pouvant être substitués par des atomes d'halogène, tels que formyle, acétyle, chlorecétyle, dichloracétyle, trichloracétyle et similaires, de même que des groupes aroyle, tels que benzoyle et similaires. En tant que R2 qui est un groupe éliminable, on peut mentionner des groupes alcoxy en C1 4, tels que méthoxy, éthoxy et similaires; des groupes alkylthio en C1_4, tels que méthylthio, éthylthio et similaires; des groupes aryloxy, tels que phénoxy, naphtoxy, o-hydroxy- phénoxy, o-hydroxynaphtoxy et similaires; des groupes arylthio, tels que phénylthio, naphtylthio, o-mercapto- phénylthio, o-mercaptonaphtylthio et similaires; des groupes alkylsulfinyle en C1_4, tels que méthanesulflnyle, éthanesulfinyle et similaires; des groupes arylsulfinyle, tels que benzènesulfinyle, naphtalènesulfinyle et similaires; etc. R2 peut avoir au moins un substituent choisi parmi des atomes d'halogène, tels que fluor, chlore, brome et iode; un groupe nitro; un groupe cyano; des groupes alkyle en C1_4, tels que méthyle, éthyle et similaires; des groupes alcoxy en C1_4, tels que méthoxy, éthoxy et similaires; etc. 3a 3b En tant que groupes alkyle pour R ou R, on peut mentionner, par exemple, des groupes alkyle en C1_4, tels que méthyle, éthyle et similaires; et comme groupes aryle, on peut mentionner, par exemple, phényle et naphtyle. En outre, R3a et R3b et les groupes o-phénylène ou o-naphtylène que forment R3a et R3b lorsqu'ils sont pris ensemble peuvent avoir au moins un substituant identique à celui mentionné en ce qui concerne R2. Conformément aux procédés de fabrication ci-dessus, le procédé de fabrication d'un composé de formule [II], ou de son sel, et d'un composé de formule [III], ou de son sel, pour constituer des matières de départ pour la préparation du composé de la présente invention, est décrit en détail ci-après. (1) Le composé de formule [IV], ou son sel, est soumis & une protection du groupe amino par un groupe protecteur de groupe amino conformément à un procédé couramment employé, ce qui permet d'obtenir le composé de formule [V], ou son sel. (2) Le composé de formule [V], ou son sel, est halogéné, ce qui permet d'obtenir le composé de formule [Via], ou son sel. Cette halogénation peut être effectuée, par exemple, conformément aux méthodes décrites dans Acta. Chimi. Acad. Sci. Hung., 29 (1). 91-98 (1961), Tetrahedron Lett., L 339 (1979>, J. Org. Chem. L, 3044 (1971>, ou conformément & ces méthodes modifiées. (3) Le composé de formule [V], ou son sel, est soumis à une réaction d'acylation classique, utilisant une quantité environ équimolaire d'un agent acylant, ce qui permet d'obtenir le composé de formule [VIb], ou son sel. (4) Le composé de formule [IV], ou son sel, est soumis à une réaction d'acylation classique, utilisant au moins deux équivalents d'un agent acylant, ce qui permet d'obtenir le composé de formule [VIc]. Les composés ainsi obtenus des formules [VIa) et [VIb], et leurs sels, et les composés de formule [VIc] (ces composés sont désignés ci-après de façon générique comme étant le composé de formule [VI]), peuvent être utilisés dans les réactions ultérieures sans être isolés. (5) On fait réagir le composé de formule [VI] avec l'amino-2 éthanethiol, ou son sel, en présence ou en l'absence d'une base, ce qui permet d'obtenir le composé de formule [VII], ou son sel. Le solvant utilisé dans cette réaction peut être tout solvant pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction. Comme solvant de ce type, on peut mentionner, par exemple, des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et similaires; des nitriles, tels que l'acétonitrile et similaires; des éthers, tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne et similaires; des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol et similaires; des amides, tels que le N,Ndiméthylformamide et similaires; des acides carboxyliques, tels que l'acide acétique et similaires; l'eau; etc. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélanges de deux d'entre eux, ou davantage. Comme base, en présence de laquelle la réaction est conduite, on peut mentionner, par exemple, le méthylate de sodium, le t-butylate de potassium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine et le diaza-1,8 bicyclo[5.,4.0]-undécène-7 (DBU). La quantité d'amino-2 éthanethiol, ou de son sel, qui est utilisée, et la quantité de la base, qui est utilisée, peuvent être chacune au moins équimolaires à la quantité du composé de formule [VI]. Bien que la température de réaction et le temps de réaction ne soient pas critiques et que l'on puisse les faire varier convenablement en fonction des réactifs et similaires, la réaction ci-dessus peut être effectuée à une température de -20 & 100'C, pendant 1 minute & 12 heures. (6) On fait réagir le composé de formule [VII], ou son sel, ou le composé de formule [XI], ou son sel, avec le composé de formule [VIII], ce qui permet d'obtenir respectivement le composé de formule [IX], ou son sel, ou le composé de formule [XII], ou son sel. Le solvant utilisé dans cette réaction peut être tout solvant pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction. Comme solvant de ce type, on peut mentionner, par exemple, des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène, le xylène et similiaires; des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et similaires; des nitriles, tels que l'acétonitrile et similaires; des éthers, tels que l'anisole et similaires; des esters, tels que l'acétate d'éthyle; des amides, tels que le N,N- diméthylformamide et similaires; des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol-2 et similaires; etc. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélanges de deux d'entre eux, ou davantage. La quantité du composé de formule [VIII], qui est utilisée, est au moins équimolaire à la quantité du composé de formule [VII], ou de son sel, ou du composé de formule [XI], ou de son sel. Comme composé de formule [VIII] que l'on préfère, on peut mentionner, par exemple, le méthanesulfonylimido- dithiocarbonate de diméthyle, le méthanesulfonylimido- carbonate de diphényle, le méthanesulfonylimino-2 benzodioxole-1,3 et similaires. Blen que la température de réaction et le temps de reéaction ne soient pas critiques et que l'on puisse les faire varier convenablement en fonction des réactifs et similaires, la réaction ci-dessus peut être effectuée à une température de -10 à 150'C, pendant l minute & 24 heures. Le composé de formule [IX], ou son sel, ou le composé de formule [XII], ou son sel, peuvent être utilisés dans la réaction ultérieure sans être isolés. (7) On fait réagir le composé de formule [IX], ou son sel, ou le composé de formule [XII], ou son sel, avec le composé de formule [X], ou son sel, en présence ou en l'absence d'une base, ce qui permet d'obtenir respectivement le composé de formule [III, ou son sel, ou le composé de formule [III], ou son sel. Le solvant utilisé dans cette réaction peut être tout solvant pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction. Comme solvant de ce type, on peut mentionner, par exemple, des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluene, le xylène et similaires; des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et similaires; des nitriles, tels que l'acétonitrîle et similaires; des éthers, tels que l'anisole et similaires; des esters, tels que l'acétate d'éthyle et similaires; des amides, tels que le N,N- diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide et similaires; des sulfoxydes, tels que le diméthyl..sulfoxyde et similaires; des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol-2 et similaires; etc. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélanges de deux d'entre eux, ou davantage. Comme base utilisée dans la réaction ci-dessus, on peut mentionner, par exemple, des bases minérales, telles que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et similaires, de même que des bases organiques, telles que l'acétate de potassium, la triéthylamine, la tétraméthylguanidine et similaires. La quantité du composé de formule [X], ou de son sel, qui est utilisée, et la quantité de la base, qui est utilisée, sont chacune au moins équimolaires à la quantité du composé de formule [IX], ou de son sel, ou la quantité du composé de formule [XII],ou de son sel. Bien que la température de réaction et le temps de réaction ne soient pas critiques et que l'on puisse les faire varier convenablement en fonction des réactifs et similaires, la réaction ci-dessus peut être effectuée à une température de 20 à 150'C, pendant 30 minutes à 24 heures. Le composé de formule [II], ou son sel, ou le composé de formule [III], ou son sel, que l'on obtient ainsi, peuvent être facilement isolés et recueillis conformément à un mode opératoire classique, tel qu'une recristallisation, une concentration, une extraction, une résolution optique, une chromatographie sur colonne ou similaires. Le sel du composé de formule [II], ou le sel du composé de formule [III], peuvent être obtenus aisément à partir du composé à l'état libre conformément à un procédé classique. Les activités pharmacologiques du dérivé d'amine de formule [I] et de son sel sont décrites ci-après. 0 2619816 Composés d'essai Ra _C NSO2CH NC H 2Ok' CH2SCH2CH2NCNCH2CH CH3 HH R No. Ra R. i H Présents composés 2 H NHSO2CH3 _ 3 H e -CONH2 4 CH3 Composés t émoins. CH3 OH [I] Activité inhibitrice sur la sécrétion d'acide gastrique (méthode de ligature du pylore) Cette activité a été mesurée conformément & la méthode de H. Shay et al., décrite dans Gastroenterology, 43 (1945). Des groupes de six ou sept rats Wistar (male, -230 g) ont Jeûné pendant 24 heures, après quoi le pylore de chaque rat a été ligaturé sous anesthésie & l'éther. Les composés d'essai ont été administrés par voie intraduodénale après ligature. Ensuite, les rats ont été soumis & une coeliôi'aphieet, immédiatement après, 25 mg/kg d'histamine leur ont été administrés par voie sous-cutanée dorsale. Au bout de 3 heures, le cardia de l'estomac a été ligaturé, puis l'estomac a été enlevé. Le suc gastrique a été recueilli par centrifugation, et la quantité totale a été mesurée. I ml du suc gastrique a été prélevé et titré avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium O,1N Jusqu'à un point final de pH 7,0. Pour administrer le composé d'essai, le composé a été dissous dans du diméthylsulfoxyde (DMSO), puis dilué avec de l'eau distillée pour obtenir une solution aqueuse de DMSO à 0,25 % contenant le composé d'essai. Une solution aqueuse de DMSO & 0,25% ne contenant pas de composé d'essai a été administrée au groupe témoin. Le taux d'inhibition de la sécrétion d'acide gastrique a été calculé à partir de l'équation suivante: Production Production d'acide du d'acide du groupe groupe - traité par Taux d'inhibition témoin le médicament de sécrétion d'acide = ------------x 100 gastrique (%) Production d'acide du groupe témoin Les résultats d'essais obtenus sont présentés dans le Tableau 1. Tableau 1 N' du composé d'essai Dose Taux d'inhibition (mg/kg) (%) 1 0,625 6716** 1,25 82;2** 2 1,25 51,3* 3 1,25 54;2* 4 1,25 30,6 5 0 32,7 Note: ** 5 successives. Les résultats obtenus sont présentés dans le Tableau 2. Tableau 2 N du composé d'essai DL50 L50 ___ __ _ __(_ 1 100,0 2 12918 3 151,0 4 85,4 90,7 Comme il ressort du Tableau 1 et du Tableau 2, les dérivés d'amine de formule [I], et leurs sels, présentent une excellente activité inhibitrice sur la sécrétion d'acide gastrique, et, en conséquence, une excellente acitivité anti-ulcère, ils présentent une faible toxicité, et par conséquent, ils offrent une plus grande marge de sécurité. En outre, ils présentent une excellente stabilité. L'agent anti-ulcère contenant le dérivé d'amine de formule [I], ou son sel, peut être préparé suivant diverses formes, telles que comprimés, capsules dures, capsules molles, granulés, poudres, granulés fins, pilules, pastilles, pommades, suppositoires, injections, suspensions, émulsions, gouttes, sirops et similaires, conformément aux méthodes habituelles. Ils peuvent etre administrés, soit par la vole orale, soit par la vole parentérale, et, en particulier, l'administration par la vole orale est préférée. Pour les amener sous diverses formes appropriées pour l'administration par la voie orale ou par la voie parentérale, la préparation peut être effectuée par utilisation d'additifs non-toxiques, pharmaceutiquement aceptables, qui sont utilisés de façon habituelle, tels que des excipients, des liants, des lubrifiants, des agents de désintégration, des bases pour suppositoires et similaires. Si nécessaire, d'autres additifs peuvent également être utilisés, tels qu'agents d'isotonicité, des stabilisants, des dispersants, des antioxydants, des colorants, des arômes, des tampons et similaires. Les formes ci-dessus peuvent comprendre d'autres médicaments utiles du point de vue des obJectifs du traitement. En ce qui concerne la posologie pour l'administration du dérivé d'amine de formule [I], ou de son sel, ceux-ci peuvent être administrés par la voie orale ou par la voie parentérale, généralement & une dose de 1 ig/kg à 10 mg/kg par Jour et par adulte, en 1 à 4 prises Naturellement, on peut faire varier convenablement la dose posologie d'administration en fonction de la voie d'administration et des symptômes présentés par les patients. Cette invention est expliquée ci-après en référence aux Exemples de Référence, aux Exemples et aux Exemples de Préparation, qui ne sont en aucune manière destinés à limiter la portée de la présente invention, mais simplement & l'illustrer. Le rapport de mélange des solvants dans les Exemples est en volumes, sauf indication contraire. Comme support de chromatographie sur colonne, on a utilisé un gel de silice (Kieselgel 60, Art. 7734; fabriqué par Merck Co.). Exemple de Référence 1 On a fait réagir, à 160'C, pendant 15 heures, 267 g de carbonate de diphényle et 298 g de pentachlorure de phosphore, en éliminant par distillation l'oxychlorure de phosphore produit par la réaction. Après l'achèvement de la réaction, l'oxychlorure de phosphore et le pentachlorure de phosphore résiduels ont été éliminés par distillation sous pression réduite, pour obtenir du dichloro-diphénoxyméthane. On y a aJouté 600 ml d'acétate d'éthyle anhydre et 148 g de méthanesulfonamide, et le mélange a été porté au reflux pendant 8 heures. Après refroidissement, 1 litre de n-hexane a été ajouté au mélange, et les cristaux déposés ont été recueillis par filtration. Les cristaux ont étélavés avec de l'eau et séchés, pour obtenir 179 g (rendement: 49%) de méthanesulfonylimidocarbonate de diphényle, présentant un point de fusion de 124-125,5'C. Exemple de Référence 2 53,4 g de méthanesulfonamide et 89,4 g de dichloro2,2 benzodioxole-1,3 ont été chauffés au reflux avec 400 ml d'acétate d'éthyle anhydre, pendant 7 heures. Apres refroidissement, le solvant a été éliminé palr ditillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 200 ml de benzène, et le mélange a été porté au reflux pendant 10 minutes, puis refroidi lentement & la température ambiante sous agitation. Les cristaux déposés ont été recueillis par filtration et lavés avec du benzène, de l'eau et du propanol-2, dans cet ordre, pour obtenir 83 g (rendement: 83%) de méthanesulfonylimino-2 benzo- dioxole-1,3. Point de fusion: 161-163'C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle). 2 6 1 9 8 1 6 Exemple de Référence 3 (1) 23,5 g de chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle ont été ajoutés, goutte & goutte, à 140 ml d'une solution de chlorure de méthylène contenant 14,1 g de N-méthylamino- méthyl-5 furanne-2 méthanol et 8,9 ml de pyridine, à une température de 4 à 5'C, sur une période de temps de minutes, et le mélange a été agité d la même température pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été introduit dans 100 ml d'eau. La couche organique a été séparée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, et le résidu ainsi obtenu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: benzène: acétate d'éthyle = 2: 1), pour obtenir 16,4 g (rendement: 50%) de [N-méthyl-N-(tri- chloro-2,2,2 éthoxycarbonyl)aminométhyl]-5 furanne-2 méthanol huileux. RMN (CDC13) valeur de 8: 2,15 (1H, s large), 3,00 (3H, s), 4,47 (2H, s) 4, 55 (2H, s), 4,76 , 6,21 (2H,s) (2) 7,26 g de N-chlorosuccinimide ont été dissous dans ml de chlorure de méthylène. On y a aJouté, goutte à goutte, 4,18 ml de sulfure de diméthyle à une température de à 10'C. Le mélange a été agité à la même température pendant 30 minutes. On y a ajouté, goutte à goutte, 30 ml d'une solution de chlorure de méthylène contenant 16,4 g de [N-méthyl-N-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl) aminométhyl]-5 furanne-2 méthanol, à une température de 5 à 10'C, en l'espace de 20 minutes, et une agitation a été effectuée à la même température pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été introduit dans 100 ml d'un mélange eau-glace., La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. De façon séparée, 20,0 g d'une solution de méth ylate de sodium à 28% en poids dans le méthanol ont été ajoutés goutte & goutte à 15 ml d'une solution de méthanol contenant 5,88 E de chlorhydrate d'amino-2 éthanethiol, avec refroidissement par de la glace, dans une atmosphère d'azote. Ensuite, la couche organique séchée que l'on a obtenue ci-dessus y a été ajoutée goutte à goutte, à une température de 5 à 10'C, sur une période de temps de minutes. La température du mélange a été élevée lentement Jusqu'à la température ambiante sous agitation pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été introduit dans 100 ml d'un mélange eau-glace, et la couche organique a été séparée. Ensuite, 70 ml d'eau ont été ajoutés à la couche organique, et le mélange a été aJusté à pH 1,5 par de l'acide chlorhydrique 6N. La couche organique a été séparée, et le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été dissous dans mi d'eau. La solution aqueuse résultante a été levée avec de l'acétate d'éthyle, et la couche aqueuse a été ajustée b pH 11, avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N, puis extraite par 150 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séché sur sulfate de magnésium anhydre, et le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, pour obtenir 15,6 g (rendement: 80%) de [[[N-méthyl-N-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl>) aminométhyl]-5 furyl-2]méthylthio]-2 éthylamine huileuse. RMN (CDC13) valeur de 6: 1,45 (2H, s), 2,45 - 2,95 , 3,01 (3H, s), 3,68 (2H, s), 4,47 (2H, s), 4,77 (2H, s), 6,16 (2H, m) (3) 13,8 g de méthanesulfonylimidocarbonate de dlphényle ont été dissous dans 50 ml d'acétonitrile. Sous refroidissement par de la glace, on y a ajouté 17,7 g de [[[N-méthyl-N-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl)aminométhyl]-5 furyl-2] méthylthio]-2 éthylamine, et le mélange a été agité pendant 10 minutes. Ensuite, on y aajouté 10,9 g de DL-octopamine, 2,3 g d'acétate de potassium, 10 ml de propanol-2 et 16,5 ml de triéthylamine, et le mélange a été porté au reflux pendant 2 heures. Apres refroidissement, ml d'eau et 180 ml d'acétate d'éthyle y ont été ajoutés, et la couche organique a été séparée. La couche organique a été lavée avec de l'acide chlorhydrique 1N, et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre. Ensuite, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: benzene: acétate d'éthyle = 1:3), pour obtenir 26,9 g (rendement: 90%) de N-[hydroxy-2 (hydroxy-4 phényl)-2 éthyl]-N'-méthanesulfonyl- N"-[[[[N-méthyl-N-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl)amino- méthyl]-5 furyl-2]méthylthio]-2 éthyl]guanidine huileuse. RMN (CDC13) valeur de 6: 2,45 - 2,85 (2H, m), 2,84 (3H, s), 2,98 (3H, s), 3,10 - 3,60 (4H, m), 3,67 (2H, s), 4,43 6,77, 7,13 (4H, ABq, J = 8,2 Hz). Les composés suivants ont été obtenus d'une *manière analogue. o N-[(carbamoyl-4 phényl)-2 hydroxy-2 éthyl]- - N' _méthanesulfonyl-N"- [[[N-méthyl-N-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl) aminométhyl]-5 furyl-2]méthylthio]-2 éthyl]guanidine o N-[hydroxy-2 [(méthanesulfonylamino)-3 phénylt-2 éthyl]-N' -méthanesulfonyl-N"- [ [[[N-méthyl-N-(tri- chloro-2,2,2 éthoxycarbonyl)aminométhyl]-5 furyl-2]méthylthio]-2 éthyl] guanidine 2'619816 Exemple de Référence 4 (1) 42,6 g de méthanesulfonylimino-2 benzodioxole1,3 ont été mis en suspension dans 126 ml de chlorure de méthylène. On y a ajouté goutte & goutte 31,4 g de [(furyl-2)méthylthio]-2 éthylamine, a une température de 10 à 15'C. L'agitation a été effectuée & la même température pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été mélangé avec 250 ml de benzène, et le mélange résultant a été agité à la même température pendant 30 minutes. Les cristaux déposés ont été recueillis par filtration, pour obtenir ,5 g éthyl]-O-(hydroxy-2 phényl)-N'-méthanesulfonylisourée. Point de fusion: 110-111,5'C (recristallisée dans l'acétate d'éthyle) RMN (CDC13) valeur de 5: 2,76 (2H, s), 2, 88 (3H, s), 3,35-3,85 (2H, m), 3,75 (2H, s), 6,24 (2H, m), 6,75-7,25 (4H, m), 7,31 (1H, m) (2) A 50 ml d'acétonitrile, on a ajouté 5,0 g de N-[[(furyl-2) méthylthio]-2 éthyl]-O-(hydroxy-2 phényl)- N'-méthanesulfonylisourée, 2,9 g de DL-octopamine et 660 mg d'acétate de potassium. Le mélange a été porté au reflux pendant 50 minutes. Ensuite, le mélange a été refroidi, puis le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 50 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'eau. Le mélange a été aJusté & pH 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 2N. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium anhydre, et le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant benzène: acétate d'éthyle = 2: 3), pour obtenir 2,8 g (rendement: 51%) de N-[[(furyl-2)méthylthio]-2 éthyl]- N'-[hydroxy-2 (hydroxy-4 phényl)-2 éthyl]-N"-méthane- sulfonylguanidine, ayant un point de fusion de 109 à 11lú, 5-C. RMN (d -DMS0) valeur de S: 2,57 (2H, m), 2,75 (3H, s), 3, 10-3,50 (4H, m), 3,80 (2H, s), 4,50-4,90 (1H, m), 6,34 (2H, s), 6,74, 7,20 (4H, ABq, J = 8,3 Hz), 7,55 (1H, s). Les composés suivants ont été obtenus d' une manière analogue. À N-[[(furyl-2)méthylthio]-2 éthyl]-N'-[hydroxy-2 [(méthanesulfonylamino>-3 phényl]-2 éthyl]-N"-méthane- sulfonylguanidine RMN (CDCl3) valeur de 8: 2,45-2,80 (2H, m), 2,83 (3H, s) , 2,93 (3H, s), 3,05-3, 65 (4H, m), 3, 68 (2H, s), 4,65-5,05 (1H, m), 6, 21 (2H, m), 7,00-7, 50 (5H, m). e N-[(carbamoyl-4 phényl)-2 hydroxy-2 éthyl]-N'-[[(furyl-2) méthylthio]-2 éthyl]-N"-méthanesulfonylguanidine RMN (d6-DMSO) valeur de 8: 2,44-2,56 (2H, m), 2,74 (3H, s), 3,10-3,50 (4H, m), 3,79 (2H, s), 4,70-4,94 (1H, m), 6,26-6,41 (2H, m), 7,55 (1H, m), 7,44, 7,87 (4H, ABq, J = 8,3 Hz>. Exemple de Référence 5 C1) 45,2 g de chlorure de trichloracétyle ont été aJoutés goutte à goutte à 150 ml d'une solution de chlorure de méthylène contenant 15,3 g de N-méthylaminométhyl-5 furanne-2 méthanol et 36,1 ml de triéthylamine, & une température de -30 A -20'C, sur une période de temps d' 1 heure. Le mélange a été agité à la meme température pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été introduit dans 100 ml d'un mélange eau-glace. La couche organique a été séparée et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. La solution ainsi obtenue a été ajoutée à 28 ml d'une solution d'acide acétique contenant 18,4 g de chlorhydrate d'amino-2 éthanethiol, à la température ambiante. Le mélange a été porté au reflux pendant heures. Le mélange réactionnel a été introduit dans ml d'un mélange eau-glace. Le mélange résultant a été ajusté & pH 9,5 par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N, & une température de 5 & 10'C. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre A la solution résultante, on a ajouté goutte à goutte 200 ml d'une solution d'éthanol contenant 9,72 g d'acide oxalique anhydre. Le chlorure de méthylène a été éliminé par distillation sous pression atmosphérique. Les cristaux déposés ont été recueillis par filtration, pour obtenir 30,1 g (rendement ' 64%) d'oxalate (1:1) de [[[N-méthyl-N-(trlchloracétyl) aminométhyl]-5 furyl-2] méthylthio]-2 éthylamine. Point de fusion: 138-139,5'C (recristallise dans l'éthanol) RMN (d -DMSO) valeur de 5 2,40-3,30 (4H, m), 3,23 (3H, s), 3,81 (2H, s>, 4,68 (2H, s), 6,32 (2H, s). (2) 43,6 d'oxalate (1:1) de [[[N-méthyl-N-(trichlo- racétyl) aminométhyl]-5 furyl-2] méthylthio]-2 éthylamine ont été ajoutés à 180 ml de chlorure de méthylène et à 250 ml d'eau. 38 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de potassium 5N y ont été ajoutés goutte & goutte, ô une température de 10 & 15C, et dissous. La couche organique a été séparée, lavéee avec une solution aqueuse de chlorure de sodium & 10%, et séchée sur sulfate de sodium anhydre. A la solution ainsi préparée, on a aJouté 29, 1 g de méthanesulfonylimidocarbonate de diphényle sous refroidissement par de la glace, et le mélange a été agité pendant 30 minutes. L.e chlorure de méthylène a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 200 ml de propanol-2. Les cristaux déposés ont été recueillis par filtration, pour obtenir 48,9 g (rendement: 90%) de N-méthanesulfonyl- N'-[[[[N-méthyl-N-(trichloracétyl)aminométhyl]-5 furyl-2] méthylthio]-2 éthyl]-0-phénylisourée. Point de fusion: 85-87 'C (recristallisée dans le propanol-2) RMN (CDC13) valeur de 6: 2,76 (2H, t, J = 6,3 Hz), 2, 85 (3H, s), 3,27 (3H, s), 3,403,75 (2H, m), 3,73 (2H, s), 4,64 (2H, s), 6, 12-6,25 (2H, m), 7,00-7, 41 (5H, m). (3) A 160 ml d'acétonitrile, on a ajouté 32,6 g de N-méthanesulfonyl-N' - [[[N-méthyl-N-(trichloracétyl >amino- méthyl]-5 furyl-2] méthylthio]-2 éthyl]-0O-phénylisourée, 13,8 g de DLoctopamine, 21 ml de triéthylamine et 2,94 g d'acétate de potassium. Le mélange a été porté au reflux pendant 1 heure dans une atmosphère d'azote. Après refroidissement, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 250 ml d'acétate d'éthyle et 150 ml d'eau. Le mélange a été aJusté a pH 2,0 par de l'acide chlorhydrique 2N. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: benzene: acétate d'éthyle = 1:2), pour obtenir 29,9 g (rendement: 83%) de N-[hydroxy-2 (hydroxy-4 phényl)-2 éthyl]-N' -méthanesulfonyl-N"- [ [ [ [N-méthyl-N-(trichlor- acétyl)aminométhyl]-5 furyl-2]méthylthio]-2 éthyl]guanidine. RMN (CDC1.3 > valeur de: 2,40-2,95 (2H, m), 2,81 (3H, s), 3,05-3,80 (4H, m), 3,26 (3H, s), 3,66 (2H, s), 4,40-4,95 (1H, m), 4,60 (2H, s), 6,10-6, 30 (2H, m), 6,75, 7,11 Exemple de Référence 6 (1) 11,6 g de méthanesulfonylimldocarbonate de diphényle ont été dissous dans 40 ml de chlorure de méthylène. Sous refroidissement par de la glace, on y a aJouté 15 g de [[[N-méthyl-N-(trichloro-2,2,2 éthoxy- carbonyl)aminométhyl]-5 furyl-2] méthylthio]-2 éthylamine. Le mélange a été agité pendant 10 minutes. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: benzèhe: acétate d'éthyle = 2:1), pour obtenir 17,8 g (rendement: 78%) de N-méthanesulfonyl- N'-[[[[N-méthyl-N-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl)amino- méthyl]-5 furyl-2] méthylthio]-2 éthyl]-0-phénylisourée huileuse. RMN (CDC13) valeur de 8: 2,77 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,86 (3H, s), 3,00 (3H, s), 3,40-3,75 (2H, m), 3,73 (2H, s), 4,45 (2H, s), 4,77 (2H, s), 6,16 (2H, s) , 7,00-7,45 (5H, m). (2) Dans 11 ml de diméthylsulfoxyde, on a dissous ,4 g de Nméthanesulfonyl-N'-[[[[N-méthyl- N-(trichloro-2,2,2 êthoxycarbonyl) aminométhyl]-5 furyl-2] méthylthio]-2 éthyl]-O-phénylisourée. On y a aJouté 2,9 g de S(+)-octopamine (["]25 +57, 4' (c = 1, HCl 0, 1N)). Le de S()-octpamin ([aD" mélange a été agité dans une atmosphère d'azote, à la température ambiante, pendant 10 heures. 50 ml d'acétate d'éthyle ont été ajoutés, et le mélange résultant a été lavé avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: benzène:acétate d'éthyle = 1:3), pour obtenir 5,2 g (rendement: 86'%) de S(+)-N-[hydroxy2 (hydroxy-4 phényl)-2 éthyl]-N' -méthanesulfonyl-N"-[[[[N-méthyl-N(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl)aminométhyl]-5 furyl-2] méthylthio]-2 éthyl]- guanidine. [o25 = +6,5 (c = 1, méthanol) D'une manière analogue et en utilisant la -5 '(,H1O N)l R (-)-octopamine ([a]D = -55, c = 1, HCl 0,MN) à la place de la S(+)-octopamine, on a obtenu la R(-)-N-[hydroxy-2 (hydroxy-4 phényl)-2 éthyl]-N'-méthane- sulfonyl-N"-[[[[N-méthyl-N-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl)- aminométhyl]-5 furyl-2] méthylthio]-2 éthyl]guanidine. Exemple 1 (1) Dans 370 ml de tétrahydrofuranne, on a dissous 26,9 g de N-[hydroxy-2 (hydroxy-4 phényl)-2 éthyl]- N' -méthanesulfonyl-N"-[[[[N-méthyl-N-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl) aminométhyl]-5 furyl-2] méthylthio]-2 éthyl]guanidine. On y a aJouté 320 ml d'une solution aqueuse de phosphate diacide de potassium 0, 5M et 42 g d'une poudre de zinc actif, et le mélange a été agité & la température ambiante pendant 3 heures. Le mélange réactionnel a été aJusté à pH 9,8 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N et extrait par 370 ml d'acétate d'éthyle. Le solvant de l'extrait a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme: méthanol: solution d'ammoniaque aqueuse = :15:1>,) puis rescristalltsé dans une solution aqueuse d'éthanol à 95%, pour obtenir 12,6 g (rendement: 65%) de N-[hydroxy-2 (hydroxy-4 phényl)-2 éthyl]-N'-méthanesulfonyl- N"-[[[(méthylamino)méthyl -5 furyl-2] méthylthio]-2 éthyl]- guanidine, présentant un point de fusion de 146,5 à 147'C. IR (KBr) cm: 1580, 1255, 1105 RMN (d6-DMSO) valeur de 6: 2,24 (3H, s), 2, 35-2,65 (2H, m), 2,74 (3H, s), 3,00-3,50 (4H, m), 3,56 (2H, s), 3,74 (2H, s), 4,50-4,80 (1H, m), 6,15 (2H, m), 6,71, 7,18 (4H, ABq, J = 8,5 Hz) Les composés suivants ont été obtenus d'une manière analogue. o N-[ sulfonyl-N"-[[[( thio]-2 éthyl]guanidine RMN (d6-DMSO) valeur de: 2,25 (3H, s), 2,35-2,65 (2H, m), 2,74 , 3,75 (2H, s) 4, 65-5,00 (1H, m), 6,18 (2H, m), 7,45, 7,86 (4H, ABq, J = 8,2 Hz) e N[hydroxy-2-[ (méthanesulfonylamino)-3 phényl]-2 éthyl]-N' méthanesulfonyl-N"-[[[(méthylamino)méthyl-5 furyl-2] méthylthio]-2 éthyl] guanidine RMN (CDC13) valeur de 5: 2,25 (3H, s), 2,55-2,85 (2H, m), 2,86 (3H, s), 2,97 C3H, s), 3,10-3,70 (4H, m), 3,61 (2H, s), 3,69 (2H, s), 4, 70-5,00 O(1H, m), 6,10 (2H, s), 7,00-7,40 (4H, m) (2) Dans 1430 ml d'une solution aqueuse d'éthanol & %, on a dissous 239 g de N-[(carbamoyl-4 phényl)-2 hydroxy-2 éthyl]-N'-méthanesulfonyl-N"-[[[(méthylamino) méthyl 5 furyl-2] méthylthio]-2 éthyl]guanidine. On y a aJouté une solution formée par dissolution de 46,8 g d'acide oxalique dans 240 ml d'une solution aqueuse d'éthanol à 95%. En outre, 2,5 g de cristaux germes y ont été aJoutés. Le mélange a été agité à 40'C pendant 3 heures et à la température ambiante pendant 3 heures, puis on l'a laissé reposer pendant toute une nuit. Les cristaux déposés ont été recueillis par filtration pour obtenir 257 g phényl)-2 hydroxy-2 éthyl]-N'-méthanesulfonyl-N"-[[[( aminom)métbhyl-5 furyl-2]méthylthio]-2 éthyl]guanidine. Point de fusion: 142,5-145,5'C (recristallisé dans une solution aqueuse d'éthanol à 95%) RMN (D20) valeur de: 2,62 (2H, t, J = 6,4 Hz), 2,73 (3H, s), 2,85 (3H, s), 3,34 (2H, t, J = 6,4 Hz), 3,61 (2H, d, J = 5,8 Hz), 3, 77 (2H, s), 4,26 (2H, s), 5, 05 (1H, t, J = 5,8 Hz), 6,34, 6,60 (2H, ABq, J = 3,4 Hz>, 7,54, 7,87 (4H, ABq, J = 8,3 Hz). D'une manière analogue et en utilisant, comme solvant, un mélange de méthanol et d'éthanol (1:2,5), et, comme acide, de l'acide orthophosphorique & 98%, on a obtenu du phosphate (1:1) de N-[(carbamoyl4 phényl)-2 hydroxy-2 éthyl]-N' -méthanesulfonyl-N"-[ [[(méthylam no) méthyl -5 furyl-2] méthylthio]-2 éthyl]guanidine, avec un rendement de %. Point de fusion: 140-142'C [recristallisé dans un mélange d'éthanol et d'acide acétique (4:1)] RMN (D20) valeur de 6: 2,63 (2H, t), 2,71 (3H, s), 2,81 7,16-7,68 (4H, m). D'une manière analogue, on a obtenu le chlorhydrate de N-[hydroxy-2 [(méthanesulfonylamino)-3 phényl]-2 éthyl]-N'-méthanesulfonyl-N"[[[(méthylamino) méthyl -5 furyl-2] méthylthio]-2 éthyl]guanidine. RMN (D 0) valeur de: 2,63 (2H, t), 2,71 (3H, s), 2,81 (3H, s), !5 3,11 (3H, s>, 3,36 (2H, t), 3,58 (2H, d), 3,79 (2H, s), 4,25 (2H, s), 4,97 (1H, t), 6,35, 6,59 (2H, ABq, J = 3, 1 Hz), 7,16-7,68 (4H, m). Exemple 2 240 mg de chlorhydrate de méthylamine ont été dissous dans 0,27 ml d'une solution aqueuse de formaldéhyde à 37% (p/p). On y a aJouté, à la température ambiante, 2,5 ml d'une solution de tétrahydrofuranne contenant 500 mg de N-[[(furyl-2) méthylthlo]-2 éthyl]-N'-[hydroxy-2 mélange a été agité à la même température pendant 5 heures. Le mélange réactionnel a été introduit dans 30 ml d'eau. Le mélange résultant a été aJusté & pH 9,5 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN, et extrait par deux fractions de 50 ml d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofuranne. Les extraits ont été combinés et séchés sur sulfate de magnésium anhydre, et le solvent a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme: méthanol: solution d'amoniaque aqueuse = 85:15:1), pour obtenir 220 mg (rendement: 40%) de N-[hydroxy-2 (hydroxy-4 phényl)-2 éthyl]-N'méthanesulfonyl-N"-[[[(méthylamino)méthyl -5 furyl-2]-méthylthio]-2 éthyl]guanidine. Ce composé a présenté le même point de fusion, le même spectre IR et le même spectre RMN que ceux du composé obtenu à l'Exemple 1. Exemple 3 A 10 ml d'une solution de tétrahydrofuranne contenant 310 mg de triméthyl1,3,5 triméthylènetriamine, on a ajouté 1,3 g d'acide p-toluènesulfonique monohydraté et 1,0 g de N-[[(furyl-2) méthylthio]-2 éthyl]-N'-[hydroxy-2 (hydroxy-4 phényl)-2 éthyl]-N"-méthanesulfonylguanidine. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 3 heures. Le mélange réactionnel a été introduit dans 30 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 9,5 par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N et extrait par deux fractions de 50 ml d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofuranne. Les extraits ont été combinés et séchés sur sulfate de magnésium anhydre, et le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme: méthanol: solution aqueuse d'ammoniaque = 85:15:1), pour donner 440 mg %) de N-[hydroxy-2 (hydroxy-4 phényl)-2 éthyl]-N'-méthane- sulfonyl-N"-[[[(méthylamino)méthyl -5 furyl-2]méthylthio]-2 éthyl] guanidine. Ce composé a présenté le même point de fusion, le même spectre IR et le même spectre RMN que ceux du composé obtenu & l'Exemple 1 (1>. Exemple 4 9,4 g de N-[hydroxy-2 (hydroxy-4 phényl>-2 éthyl]- N'-méthanesulfonyl-N"- [ [ [[N-méthyl-N-(trichloracétyl>amino- méthyl]-5 furyl-2]méthylthio]-2 éthyl]guanidine ont été dissous dans un mélange de 8 ml d'éthanol et de 47 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N, dans une atmosphère d'azote. Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 2 heures. Ensuite, le mélange e été aJusté à pH 9,7 par de l'acide chlorhydrique 6N sous refroidisse- ment par de la glace, un cristal germe y a été aJouté, et le mélange a été agité pendant 4 heures à la température ambiante. Les cristaux déposés ont été reueillis par filtration pour obtenir 6,0 g N-[hydroxy-2 (hydroxy-4 phényl)-2 éthyl]-N'-méthanesulfonyl- N"-[[[(méthylamino) méthyl-5 furyl-2] méthylthio]-2 éthyl]- guanidine. Ce composé a présenté le meme point de fusion, le même spectre IR et le meme spectre RMN que ceux du composé obtenu à l'Exemple 1 (1). Exemple 5 La S(+)-N-[hydroxy-2 (hydroxy-4 phényl)-2 éthyl]- N' -méthanesulfonyl-N"- [[[[N-méthyl-N-(trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyl)aminométhyl]-5 furyl-2]méthylthio]-2 éthyl]- guanidine a été traitée de la même menlère qu'& l'Exemple 1 (1) pour obtenir la S(-)-N-[hydroxy-2 (hydroxy-4 phényl)-2 éthyl]-N'méthanesulfonyl-N"-[[[(méthylamino) méthyl -5 furyl-2] méthylthio]-2 éthyl]guanidine. [a]D5 = - 6,6' (c=1, HC1 0, 1N> Le composé suivant a eté obtenu de la meme manière: e R(+)-N-[hydroxy-2 (hydroxy-4 phényl>-2 6thyl]- N' -méthanesulfonyl-N"- [ [ [ (méthylem[no)méthyl -5 furyl-2]-méthylthio]2 éthyl]guanidine [a]5 = + 6,3- (C=1, HCl 0, 1 N) Exemple 6 250 mg de chlorhydrate de méthylamino et 170 ng de paraformaldéhyde à 95% ont été ajoutés à 1,5 ml de méthanol. Le mélange a été porté au reflux pendant 90 minutes. On y a ajouté 1,5 ml d'une solution de méthanol contenant 500 mg de N-[[(furyl-2) méthylthio]2 éthyl]-N'-[[hydroxy-2 (hydroxy-4 phényl)-2] éthyl]-N"méthanesulfonylguanidine, à la température ambiante. Le mélange a été soumis à la réaction à la même température, pendant 2 Jours. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Au résidu ainsi obtenu, on a ajouté 20 ml d'eau. Le mélange a été aJusté à pH 9,6 par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N, et extrait par deux fractions de 30 ml d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de tétrahydrofuranne. Les extraits ont été combinés et séchés sur sulfate de magnésium anhydre, et le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme: méthanol:solution d'ammoniaque aqueuse = 85: 15: 1), pour obtenir 220 mg (rendement: 40%) de N-[hydroxy-2 (hydroxy-4 phényl>- 2 éthyl]-N'-méthanesulfonyl-N"-[[[(méthylamino) méthyl -5 furyl-2] méthylthio]-2 éthyl] guanidine. Ce composé a présenté le même point de fusion, le même spectre IR et le même spectre RMN que ceux du composé obtenu à l'Exemple 1 (1). Exemple 7 (1) 5,61 g de N-[[(furyl-2) méthylthio]-2 éthyl]- N'-[hydroxy-2 (hydroxy-4 phényl)-2 éthyl]-N"-méthane- sulfonylguanidine et 1,75 g de (N,N-diméthylamino)-4 pyridine ont été dissous dans un mélange de 20 ml de chlorure de méthylène et de 5,6 ml de N,N-diméthylformamide. A cette solution, on a aJouté goutte à goutte 8 ml d'une solution de chlorure de méthylène contenant 2,00 g de chlorure de benzoyle à une température de -35 à -25'C, sur une période de temps de 30 minutes. Le mélange a été agité à la même température pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été lavé avec 30 ml d'eau et 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et séché sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé per distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: benzène: acétate d'éthyle = 1:1), pour obtenir 5,40 g (rendement: 77%) de N-[(benzoyloxy-4 phényl)-2 hydroxy-2 éthyi}N'-[[(furyl-2) méthylthio]-2 éthyl]-N"-méthanesulfonylguanidine. RMN (CDC13) valeur de 5 2,69 (2H, t), 2,88 (3H, s), 3,10-3,55 (4H, m), 3, 73 (2H, s), 4,90 (1H, m), 6,15-6,35 (2H, m), 7,10-7, 70 (8H, m), 8,05-8, 30 (2H, m) (2) 2,11 g de chlorhydrate de méthylamine et 1,48 g de paraformaldéhyde 'à 95% ont été aJoutés à 10 ml de méthanol. Le mélange a été porté au reflux pendant 1,5 heure. Apres refroidissement, on y a ajouté 15 ml d'une solution de méthanol contenant 5,40 g de N[(benzoyloxy-4 phényl>-2 hydroxy-2 éthyl]-N'-[[( N"-méthanesulfonylguanidine. Le mélange résultent a été agité la température ambiante pendant 24 heures. 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 mld'eau y ont été ajoutés. Le mélange résultant a été ajusté à pH 9,6 par une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N sous refroidissement par de la glace. La couche organique a été séparée et 30 m d'eau y ont été aJoutés et le mélange a été ajusté & pH 1,5 par de l'acide chlorhydrique 2N sous refroidissement par de la glace. La couche aqueuse a été séparée et 50 ml de chloroforme ont été ajoutés. Le mélange a été ajusté & pH 9,6 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 5N sous refroidissement par de la glace. La couche organique a été séparée et levée avec 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu huileux ainsi obtenu a été dissous dans 50 ml de méthanol. On y a aJouté 2,0 g d'une solution de méthylate de sodium à 28% en poids dans le méthanol. Le mélange a été agité dans une atmosphère d'azote, à la température ambiante, pendant 1 heure. 2,6 ml d'une solution acide chlorhydrique éthanol 4N a été ajoutée sous refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité à la même température pendant minutes. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu ainsi obtenu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: chloroforme: méthanol: solution aqueuse d'ammoniaque = 85:15: 1), pour obtenir 3,57 g (rendement: 75%) de N-[hydroxy-2 (hydroxy-4 phényl)-2 éthyl]-N'-méthanesulfonyl-N"-[[[(méthylamino) méthyl -5 furyl-2] méthylthio]-2 éthyl] guanidine. Ce composé a présenté le même point de fusion, le même spectre IR et le même spectre RMN que ceux du composé obtenu & l'Exemple 1 (1>. Exemple de Préparation 1 On a mélangé de façon homogène 75 g de N-[hydroxy-2 (hydroxy-4 phényl)-2 éthyl]-N'-méthanesulfonyl- N"-[[[(méthylamino)méthyl -5 furyl-2] méthylthio]-2 éthyl] guanidine, 15 g d'Avicel PH 102 (cellulose microcristalline fabriquée par ASAHI CHEMICAL INDUSTRY, CO., LTD.), 29 g de Kollidon CL (polyvinyl pyrrolidone réticulée fabriquée par BASF), 29 g d'Adsolider 101 IND. CO., LTD.), 4,9 g d'Avicel PH 302 (cellulose micro- cristalline fabriquée par ASAHI CHEMICAL INDUSTRY, CO., LTD.) et 2,36 g de stearate de magnésium. Le mélange a été transformé en comprimés pesant chacun 170 mg. Exemple de Préparation 2 10 g de N-[hydroxy-2 (hydroxy-4 phényl)-2 éthyl]N'-méthanesulfonyl-N"-[[[(méthylamino)méthyl -5 furyl-2] méthylthio]-2 éthyl]guanidine et 5 g d'acide L-aspartique ont été mis en suspension dans 200 ml d'eau distillée pour injection. La suspension a été ajustée a pH 5,5 0,5 avec de l'acide chlorhydrique 1N, sous agitation,,pour former une solution. 25 g de D-mannitol y ont été dissous, et la solution résultante a été soumise & une filtration stérile à l'aide d'un filtre de 0,22 gm. Le filtrat a été introduit dans des fioles en une quantité de 2 ml par fiole. Les fioles ont été soumises à une lyophllisation selon un procédé classique pour obtenir une fiole pour injection. REVENDICATIONS 1 - Dérivé d'amine représenté par la formule NSO CH H. Nw---I 2 3 OH NCH.2'O 'CH.2SCH CH 2NCNCH2CH CH3 HH dans laquelle R est un groupe hydroxy-4 phényle, un groupe carbamoyl-4 phényle ou un groupe méthanesulfonylamino-3 phényle, ou un sel de ce dérivé. 2 - Dérivé d'amine, ou son sel, selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un groupe hydroxy-4 phényle. 3 - Dérivé d'amine, ou son sel, selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un groupe carbamoyl-4 phényle. 4 - Dérivé d'amine, ou son sel, selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R est un groupe méthanesulfonylamino-3 phényle. - Procédé de fabrication d'un dérivé d'amine représenté par la formule: NC.H NSO2CH3 k il -----OH N C CH2SCH2CH2NCNCH2CH HNC 2 2 2 2H H 2R dans laquelle R est un groupe hydroxy-4 phényle, un groupe carbamoyl-4 phényle ou un groupe méthanesulfonylamino-3 phényle, ou d'un sel de ce dérivé, caractérisé par le fait qu'il consiste & éliminer le groupe protecteur du groupe amino, d'un composé représenté par la formule: R1 -- ' $ NSO2CH NCH v O'" CH2SCH2CH2NCNCH2CH H3 Ce 2 2H H 2R H3 dans laquelle: i - R est un groupe protecteur du groupe amino; et - R a la même signification que celle définie ci-dessus, ou d'un sel de ce composé. 6 - Procédé de fabrication d'un dérivé d'amine représenté par la formule: NSO CH H, il;_- OH X 'NCH I CH SCH CH2NCNCH CH H 2 2 2 HH 2 dans laquelle R est un groupe hydroxy-4 phényle, un groupe carbamoyl-4 phényle ou un groupe méthanesulfonylamino-3 phényle, ou d'un sel de ce dérivé, caractérisé par le fait qu'il consiste & faire réagir un composé représenté par la formule: N9O.CH. 2N02H 0 CH SCH CH NCNCH CH 2 2 2 H H 2 '- R dans laquelle R a la même signification que celle indiquée ci-dessus, ou un sel de ce composé, avec de la méthylamine, ou un sel de cette dernière, et du formaldéhyde ou du paraformaldéhyde, ou avec de la triméthyl-1,3,5 triméthylènetriamine, en présence d'un acide. 7 - Agent anti-ulcère contenant un dérivé d'amine représenté par la formule NSO2CH3 HI / OH NCH CH SCH CH NCNCH CH CH31 2 2 2H H 2 R dans laquelle R est un groupe hydroxy-4 phényle, un groupe carbamoyl-4 phényle ou un groupe méthanesulfonylamino-3 phényle, ou un sel de ce dérivé. 8 - Agent anti-ulcère contenant un dérivé d'amine, ou son sel, selon la revendication 7, caractérisé par le fait que R est un groupe hydroxy-4 phényle. 9 - Agent anti-ulcère contenant un dérivé d'amine, ou son sel, selon la revendication 7, caractérisé par le fait que R est un groupe carbamoyl-4 phényle. - Agent anti-ulcère contenant un dérivé d'amine, ou son sel, selon la revendication 7, caractérisé par le fait que R est un groupe méthanesulfonylamino-3 phényle. 11 - Utilisation d'un dérivé d'amine, ou d'un sel de ce dérivé, tel que défini à la revendication 1, dans la fabrication d'un agent thérapeutique pour l'ulcère peptique.