FR 2622191 A1 19890428 FR 8714643 A 19871022 i La présente invention concerne un procédé de préparation de la N- (chloro-2 benzyl) (thiényl)-2)-2 éthylamine à partir d'une imine. Cette amine secondaire a été décrite pour la première fois dans le brevet FR-A-2 300 090 comme intermédiaire de synthèse du composé de formule: cXi antiagrégant plaquettaire, dont la dénomination com- mune internationale est ticlopidine. Le procédé de préparation de la N-(chloro-2 benzyl)(thiényl-2)-2 éthylamine de formule: (3 CH2- CH2 -NH- CH2 décrit dans le brevet FR-A-2 300 090, comprend la réaction de la chloro-2 benzylamine sur le benzène- sulfonate de (thiényl-2)-2 éthyle selon le schéma réactionnel: ci --CH2- NH2'+ S -CH 2 C L'amine est disponible en quantités iIdus- trielles, mais le sulfonate de formule II doit être préparé à partir du (thiényl-2)-2 éthanol, obtenu par action de l'oxyde d'éthylène sur l'organolithien: / \ Bien que les rendements des réactions suc- cessives soient satisfaisants, l'ensemble du procédé est coûteux, d'autant plus qu'il implique de travail- ler, pour la première étape, en milieu rigoureusement anhydre. On a maintenant trouvé que le composé de formule I pouvait être préparé avec d'excellents ren- dements, par réduction d'une base-de Schiff. - Un objet de l'invention est donc le procédé de préparation de la N(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine par réduction par voie chimique, électro- chimique ou par hydrogénation catalytique d'une imine de formule Ar -CH2N=CH-Ar I 2 0 dans laquelle Ar et Ar sont différents et représen- tent chacun un groupe thényle-2 (c'est-à-dire thié- nyl-2 méthyle) ou chloro-2 phényle, c'est-à-dire des composés de formule CH-CH2- N =C IIA et CH2- CH N-CH cib CH- CH= N-CH2-II s Les composés (II) sont des produits nouveaux et un autre objet de l'invention; ils peuvent être préparés avec d'excellents rendements par condensation d'un aldéhyde de formule Ar CHO avec une amine primai- re de formule Ar2CH2NH2, dans lesquelles Ar et Ar2 2 H2- tA ont les mêmes significations que dans la formule II. La base de Schiff de formule IIA est obtenue par condensation de la chloro-2 benzaldéhyde sur la (thiényl-2)-2 éthylamine. Lorsqu'on opère à des tempé- ratures comprises entre 20 et 80'C les rendements sont pratiquement quantitatifs. La formation de la base de Schiff IIB est aussi rapide et pratiquement qoantitative. Il s-uffit de mélanger les réactifs, le thiophène-2 acétaldéhyde devant être de préférence-ajouté à la chloro-2 ben- zylamine, pure ou en solution. Un des deux réactifs peut être en léger excès. On utilisera de préférence un excès exprimé en moles de 0 à 10. de chloro-2 benzylamine. La réaction est conduite de préférence entre 2 0 0 et 40'C, de préférence entre 0 et + 5'C. Les réactions de formation des bases de Schiff IIA et IIB peuvent être réalisées dans un solvant inerte, comme les alcools méthylique, éthy- lique, propylique ou butylique, les étheroxydes comme l'éther éthylique, isopropylique, le tétrahydrofuran- ne, le dioxanne, les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène. Il n'est pas nécessaire d'ajouter un agent déshydratant au milieu réactionnel. Les bases de Schiff de formule IIA et IIB peuvent être réduites de façon classique par hydro- génation catalytique ou par réduction chimique, - soit par l'hydrogène, en présence d'un 2-622191 catalyseur, comme le nickel ou le cobalt à l' état finement divisé, le platine, le palladium, le rhodium, le ruthénium; - soit par un hydrure métallique, comme l'hydrure double d'aluminium et de lithium ou le borohydrure de sodium; - soit par un métal suffisamment électro- positif comme le sodium, le magnésium, le zinc, ou par tout autre agent réducteur comme le dithionite de sodium. Les bases de Schiff peuvent également être réduites par voie électrochimique. La réduction peut être effectuée après- isolement dû L- us.chiff de leur-milieu de fo-r- mation, ou simultanément à sa préparation, par ex- emple, en additionnant l'aldéhyde au milieu réaction- nel contenant l'amine et l'agent réducteur. Le produit de formule I est isolé par dis- tillation ou par cristallisation de l'un de ses sels, notamment de son chlorhydrate. Les exemples suivant illustrent l'invention. EXEMPLE N': N-(o-chlorobenzylidène) (thiényl-2)-2 éthylamine (composé de formule IIA) 127,5 g (1 mole) de (thiényl-2)-2 éthylamine sont dissous dans 200 ml d'éther isopropylique. On ajoute en une fois 148 g (1,05 mole) de chloro-2 ben- zaldéhyde dissous dans 200 ml d'éther isopropylique. Apres 30 mn, l'eau de réaction est décantée et la solution encore agitée 30 mn en présence de 20 g de sulfate de magnésium. Le sulfate de magnésium est filtré, l'éther est évaporé et le résidu est distillé sous pression réduite. 5. On obtient 234,7 g de N-(o-chlorobenzyli- dène) (thiényl-2)-2 éthylamine distillant entre 140' et 150'C sous 0,4-0,5 mm de mercure (53 à 66 Pa). Rendement: 94%. Le produit est caractérisé par spectroscopie infra-rouge en film-(C=N à 1640 cm 1) et RHN du pro- ton: 1 triplet (2H) à 3,25 ppm, 1 triplet (2H) à 3,95 ppm, protons aromatiques (7H) entre 6,8 et 8,2 ppm, 1 singulet à 8,65 ppm (1H) (solvant: CDCl3; référence interne: tétraméthylsilane). EXEMPLE 2: Chlorhydrate de N-(chloro-2 benzyl) (thié- nyl-2)-2 éthylamine A une solution de 28,1 g (0,20 mole) de chloro-2 benzaldéhyde dans 140 ml d'éthanol, on ajoute 26,0 g (0,20 ml) de (thiényl-2)-2 éthylamine et chauf- fe 40 mn à 55'C. On ajoute ensuite, à 55'C, en 10 mn, ,1 g (0,40 mole) de borohydrure de sodium et agite encore 5 mn. La solution est ramenée à la température ambiante. Elle est additionnée de 200 g de glace et de 2 0 ml d'acide chlorhydrique (d:1,18). Le produit qui a cristallisé est filtré, lavé à l'eau et à l'alcool et séché à 60'C à poids constant. On obtient ainsi 52,2 g de chlorhydrate de N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine. P.F = t48'C. RMN conforme. Rendement: 90,6% EXEMPLE 3: Chlorhydrate de N-(chloro-2 benzyl) (thié- nyl-2)-2 éthylamine A une solution de 26,0 g (0,20 mole) de (thiényl-2)-2 éthylamine dans 150 ml de méthanol, on ajoute 30,9 g (0,22 mole) de chloro-2 benzaldéhyde. On agite 30 mn à 25'C, puis 30 mn à reflux. A la solution ramemnée à 10'C, on ajoute 8,3 g (0,22 mole) de NaBH4 2 6 2 2 1 9 1 et agite 30 mn à température ambiante. Après évaporation du méthanol, le résidu est repris par 100 g de glace et 60 ml d'acide chlorhydri- que concentré. Le produit aui a cristallisé est fil- tré, lavé à l'eau, à l'éther et à l'acétone et séché à 'C à poids constant. On obtient ainsi 54,75 g de chlorhydrate de N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine. PF = 148'C. Rendement: 95,0 % EXEMPLE 4: Chlorhydrate de N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine En opérant comme dans l'exemple 3, mais avec ,9 g (0,15 mole) de borohydrure de sodium, on obtient 54,5 g de chlorhydrate de N-(chloro-2 benzyl) (thié- nyl-2)-2 éthylamine. Rendement: 94,6% EXEMPLE 5: Chlorhydrate de N-(chloro-2 benzyl) (thiényl2)-2 éthylamine A une solution de 26,0 g (0,20 mole de (thiényl-2)-2 éthylamine dans 50 ml d'éther isopropy- lique on ajoute 28,1 g (0,20 mole) de chloro-2 ben- zaldéhyde en solution dans 50 ml d'éther isoprpylique. Après 10 mn de chauffe à reflux, l'eau de réaction est décantée, la phase éthérée est séchée sur Mg S04 et filtrée. On ajoute ensuite en 30 mn une solution de 7,6 g (0,2 mole) de LialH4 dans 100 ml d'éther anhydre et chauffe encore 1 h à reflux. On ajoute ensuite 50 ml d'acétate d'éthyle, 13 ml d'eau, 3 ml de NaOH 15X 3 0 et encore 40 ml d'eau. Les produits minéraux sont filtrés et rincés par 200 ml d'éther isopropylique. Le filtrat est addi- tionné de 100 ml d'acide chlorhydrique 4N. Après 1/2 h d agitation, le produit qui a cristallisé est filtré, rincé à l'eau et à l'éther, et séché à 60'C à poids constant. On obtient 50,7 g de chlorhydrate de N- (chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine. PF = 147'C. Rendement: 88X EXEMPLE 6: Chlorhydrate de N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine 25 g (0,196 mole) de (thiényl-2)-2 éthy- lamine sont mélangés à 30,3 g (0,215 mole) de chloro-2 benzaldéhyde dans 100 ml de toluène. Après 15 mn, l'eau de réaction est décantée et le toluène est chas- sé sous pression réduite. Le résidu (constitué essen- 1 tiellement par la base de Shiff (IIA) est repris par i5 ml d'éthanol et est hydrogéné en présence de 5 g de nickel de Raney, à 50'C, sous une pression de 20 bars (20 kPa). Dès que la quantité stoéchiométrique en hydrogène est absorbée, l'hydrogène est purgé, le nickel de Raney est filtré et l'alcool évaporé. Le concentrat est. agité avec 200 ml d'éther isopropy- lique, 100 g de glace et 60 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le produit qui a cristallisé est filtré, lavé à l'eau, à l'éther et à l'acétone, puis séché à 60'C à poids constant. On obtient 52,3 g de chlorhydrate de N- (chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine. P.F. = 148'C. Rendement: 92,9 Z EXEMPLE 7: Chlorhydrate de N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine 12,7 g (0,10 mole) de (thiényl-2)-2 éthylamine sont mélangés à 14,0 g (0,10 mole) de chloro-2 benzaldéhyde, dans 100 ml de toluene. Après 2 6 2 21 9 1 décantation de l'eau de réaction et évaporation du toluène, la base de Schiff obtenue ci-dessus est hydrogénée -dans 200 ml d'éthanol, en présence de 5 g de charbon palladié, à 40'C sous une pression de 10 bars (10 kPa). Dés que la quantié stoéchiométrique en hydrogène est absorbée, l'hydrogène est immédiatement purgé, le catalyseur filtré. Après le traitement final comme dans l'exemple 6, on obtient 24,5 g de chlorhy- drate de N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine. PF = 146'C. Rendement: 85Z EXEMPLE 8: Chlorhydrate de N-(chloro-2 benzyl) (thié- nyl-2)-2 éthylamine 0,1 mole de base de Schiff brute (IIA) pré- parée comme dans l'exemple 6 sont chauffés à reflux dans 100 ml de méthanol anhydre en présence de 5 g de magnésium sec; après 1 h, on dilue par 50 ml de métha- nol supplémentaire, ajoute 3 g de magnésium et chauffe encore 2 h à reflux. Le méthanol est alors évaporé, le résidu repris dans 50 ml d'acide chlorhydrique concentré et g de glace. Après une demi-heure d'agitation, le produit est filtré, lavé à l'eau, à l'éther isopropy- lique et à l'acétone, séché à 60'C à poids constant. On obtient 27,7 g de chlorhydrate de N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine. PF = 147'C. Rendement: 96,2Z EXEMPLE 9: A 0,1 mole de base de Schiff (IIA) préparée selon l'exemple 6, dissous dans une solution de 25 ml de lessive de soude (400 g/l) dans 100 ml d'éthanol, on ajoute par petites fractions 13 g de poudre de zinc et agite pendant 18 h. Le mélange réactionnel est en- 262 2 1 9 1 suite filtré, l'alcool évaporé. Le résidu d'évapora- tion est repris par 100 g de glace et 50 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le produit qui a précipité est filtré, lavé à l'eau, à l'éther isopropylique et à l'acétone et est séché à 60'C à poids constant. On obtient 22,7 g de chlorhydrate de N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine. P.F. = 147'C. Rendement: 78,8 % EXEMPLE 1Q 34,8 g de dithionite de sodium (0,20 mole) sont suspendus sous azote dans un mélange de 150 ml d éthanol et de 50 ml d'eau, pu-is on ajoute 0,1-mole de base de Schiff (IIA) obtenue selon l'exemple 6. Après 18 h d'agitation à température ambiante et 1 h de chauffage à reflux, la suspension est filtrée, l'insoluble lavé par 100 ml d'éthanol et le filtrat évaporé à sec. Le résidu est repris par 100 g de glace, 60 ml d'acide chlorhydrique concentré et 200 ml d'éther isopropylique. Le produit qui a cristallisé est filtré, lavé à l'eau, à l'éther, à l'acétone et séché à 60'C à poids constant. On obtient 24,8 g de chlorhydrate de N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine. P.F. = 148'C. Rendement: 86,0%. EXEMPLE 11: 14,5 9 (0,058 mole) de base Schiff (IIA) préparé dans le toluène comme dans l'exemple 6 sont dissous dans une solution d'acétate de potassium (30 g) dans 160 ml d'éthanol et 40 ml-d'eau. La solution est placée dans le compartiment cathodique d'un élec- trolyseur, tandis que le compartiment anodique con- tient une solution de 100 g d'acétate de potassium 2 6 2 2 1 9 1 dans 160 ml d'éthanol à 20Z d'eau. La cathode est une nappe de mercure, l'anode est en graphite. L'électro-lyse est effectuée à 20'C, avec un courant de 2 ampères pendant 3 h. Le catholyte est ensuite dilué par 100 ml d'eau, extrait par deux fois 200 ml d'éther isoporpylique puis la phase éthérée est agitée avec 100 ml d'acide chlorhydrique SN. Le produit qui a précipité est filtré, lavé à l'eau, à l'éther et à l'acétone et est séché à 60'C à poids constant. On obtient 14,35 g de chlorhydrate de N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 éthylamine. P.F. = 147'C. Rendemeot: 85,6X EXEMPLE 12: 17,0 g (0,10 mole) de chlorhydra-te de chlo- ro-2 benzylamine et 28,2, g (0,2 mole) de chloro-2 benzylamine sont dissous dans 150 ml de méthanol. On ajoute 4,4 g (0,07 mole) de cyanoborohydrure de so- dium, puis en 30 mn, 12,6 g (0,10 mole) de thiophène-2 acétaldéhyde entre 10'C et 20'C et agite pendant 30 heures à 25'C. Le mélange réactionnel est alors coulé sur 200 g de glace et 200 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après 15 mn d'agitation, on ajoute 200 ml d'éther isopropylique et agite encore 15 mn. Le chlorhydrate de N-(chloro-2 benzyl) (thiényl-2)-2 2 5 éthylamine qui a cristallisé est filtré, lavé à l'eau, à l'éther et à l'acétone et est séché à poids constant. On obtient 21,9 9 de produit attendu. Rendement: 76X (par rapport au thiophène acétaldéhyde). 3 0 EXEMPLE 13: A 28,2 g (0,2 mole) de chloro-2 benzylamine refroidi à 0'C, on ajoute en 30 mn 22,7 g (0,18 mole) 2622191- il de thiophène-2 acétaldéhyde, à température comprise entre 0 et 10'C. On obtient ainsi la N-(thiényl-2)-2 éthylidène chloro-2 benzylamine (formule IIB) qui est caractérisée par spectroscopie infrarouge ( CN à -1 C= 1640 cm) et spectroscopie RMN du proton: 1 méthy- lène singulet à 3,8 ppm, 1 méthylène doublet à 3,75 ppm, protons aromatiques entre 6,7 et 7,4 ppm et mé- thine à 7,75 ppm (solvant: CDCl3; référence interne: tétraméthylsilane). La base de Schiff (IIB) est dissoute dans ml de méthanol puis est. hydrogénée en p.résence de g de nickel de Raney à 20'C, sous une pression d'hydrogène de 5 bars (5 kPa). Le nickel de Raney est filtré, le méthanol évaporé, le résidu repris par 200 ml d'éther isopro- pylique et agité 30 mn en présence de 200 ml d'acide chlorhydrique 6N. Le chlorhydrate de N-(chloro-2--benzyl) -(thiényl-2)-2 éthylamine qui a cristallisé est filtré, lavé à l'eau, à l'éther et à l'acétone et est séché à 2 0 poids constant. On obtient 45,6 g de produit attendu. Rendement: 88X. 26 2 2 1 9 i REVENDICATIONS 1.. Procédé de préparation du produit de formule CH-CH -NH-CH I s 2 2- 2 _ Ct caractérisé en ce que l'on réduit par voie chimique, électrochimique ou par hydrogénation catalytique une imine de formule 1 2 Ar -CH2-N=CH-Ar II dans laquelle Ar1 et Ar2 sont différents et repré- sentent chacun un groupe thényle-2 ou chloro-2 phé- nyle. 2. Procédé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que l'imine (II) est réduite par l'hydro- gène en présence d'un catalyseur. 3. Procédé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que l'imine (II) est réduite par action d'un hydrure métallique. 4. Procédé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que l'imine (II) est réduite par le dithionite de sodium. 5. Procédé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que l'imine (II) est réduite par un métal électropositif. 6. Procédé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que la réduction de l'imine (II) est effectuée simultanément lors de sa préparation à par- tir d'un aldéhyde Ar 1CHO sur une amine Ar2CH2NH2, dans i 22 2 lesquelles Ar et Ar ont la même signfication que dans la formule I. 2 6 2 2 1 9 1 *. 13 7. Procédé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que l'imine (II) est réduite par voie électrochimique. 8. Produit de formule Ar -CH2-N=CH-Ar II i 2 dans laquelle Ar et Ar, différents, représentent chacun un groupe thényle-2 ou chloro-2 phényle. 9. Procédé de préparation du produit de formule II selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'on condense un aldéhyde Ar CHO avec une amine Ar CH2NH2, dans lesquelles Ar et Ar ont la même signification que dans la formule II.2 signification que dans la formule II.