FR 2612785 A1 19880930 FR 8704133 A 19870325 DISPOSITIF AUTO-ADHESIF D'ADMINISTRATION D'UN PRINCIPE ACTIF PAR VOIE PERCIJT^NEE La présente invention concerne une nouvelle matrice pour l'administration d'un principe actifr par vole percutanée. Par matrice, on entend ici la composition chimique des Ingrédients permettant l'administration percutanée d'un principe actif, et par dispositif, on entend l'ensemble constitué par la matrice et son support. Il a déjà été proposé de nombreux systèmes pour l'administration d'un principe actif par vole percutanée. On connaît en particulier des systèmes destinés à administrer de la trinitroglycérine par vole percutanée pour le traitement de l'angine de poitrine. Ces systèmes. qui sont constitués d'un support sur lequel est déposé un réservoir ou une matrice contenant le principe actif, présentent l'inconvénient d'une adhésivlté à la peau qui décroît rapidement au cours du temps: En effet, dans le cas d'un réservoir, le principe actif est dissous dans un solvant servant de vecteur de transport du principe actif à travers une membrane microporeuse vers la peau. Dans le cas d'une matrice, le principe actif contenu dans un réseau polymérlque est également dissous dans un solvant servant de vecteur de transport. Le réservoir ou la matrice étant maintenus sur le peau par un adhésif classique, du type masse acrylique, le solvant dissout partiellement certains composants de l'adhésif qui perd ainsi rapidement son efficacité. Pour remédier à cet inconvénient, il a déja été proposé, dans EP-A- 0159168, une solution telle que la matrice contenant le principe actif a des propriétés d'auto-adhérence à la peau. Cette matrice, contenant un principe actif, est constituée d'une protéine soluble dans l'eau, d'un alcool polyhydrique, d'un agent d'adhésion poisseux et d'une substance oléagineuse. Plus particulièrement, la protéine soluble dans l'eau peut être naturelle ou synthétique, animale ou végétale, comme par exemple la gélatine, le collagène, la caséine ou la glu, dans des proportions de 5 à 60 %; l'alcool polyhydrique peut être un glycol, comme par exemple l'éthylène glycol, le propylène glycol, le butylène glycol ou le polyéthylène glycol, un trlol ou un polyol, dans des proportions de 5 à 50/o; l'agent d'adhésion poisseux peut être de la cellulose ou un dérivé, comme par exemple la méthylcellulose, I'éthylcellulose, la propylcellulose, la méthylpropylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, I'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et la carboxyméthylcellulose, un polysaccharlde, I'alcool polyvlnyllque ou la polyvinylpyrrolidone, dans des proportions de 0,1 à 15 %; et la substance oléagineuse peut être un ester d'acide gras, la pararffine, la lanoline, un alcool allphatlque supérieur, comme par exemple les alcools octyldodécyllque, palmltlque, stéarique et myrlstique, ou l'huile de silicone, dans des proportions de 0,1 à 25 %. On propose à présent une nouvelle solution technique falsant appel à une matrice auto-adhésive différente de l'art antérieur rappelé cl-dessus par la nature du constituant principal, par les proportions des autres constituants, ainsi que par la facllité de mise en oeuvre industrielle. La matrice auto-adhésive pour l'admlnistration d'un principe actif par vole percutanée selon l'invention est caractérisée en ce qu'elle comprend: a) 40 à 60 parties en poids de copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle, b) 40 à 60 parties en poids d'alcool allphatique supérieur, c) I à 20 parties en poids de dérivé de cellulose, d) 0,1 à 8 parties en poids d'alcool polyhydrlque, et e) 0,01 à 10 parties en poids de principe actif admlnistrable par vole percutanée, le rapport en poids a + c / b + d étant compris entre 0,7 et 1,3. De façon avantageuse, on utilisera un copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle (EVA) ayant une teneur en motifs acétate de vinyle comprise entre 35 et 55 % en poids, de préférence de l'ordre de 45 % en poids, par rapport au poids du copolymère d'éthylène/acétate de vinyle. Par alcool allphatlque supérieur, on entend ici les mono-alcools saturés ou lnsaturés ayant 12 à 20 atomes de carbone comme par exemple le 2-octyl1-dodécanol, l'alcool palmltlque, l'alcool stéarique ou l'alcool myrlstlque. Par dérivé de cellulose, on entend ici les alkylcelluloses, comme par exemple la méthylcellulose, l'éthylcellulose, la propylcellulose ou la méthylpropylcellulose et les hydroxyalkylcelluloses, comme par exemple l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose ou i'hydroxypropylcellulose. Par alcool polyhydrlque, on entend Ilci les glycols, comme par exemple l'éthylène glycol, le propylène glycol, le butylène glycol, le triéthylène glycol, le diéthylène glycol ou le polyéthylène glycol et le polypropylène glycol. Par principe actif, on entend ici tout produit percutanéable solide ou liquide qui est soluble, au moins partiellement, dans la phase alcool polyhydrlque- alcool allphatlque supérieur. On préférera les stéroides et plus particulièrement l'oestradlol, notamment le [- oestradiol, les dérivés de l'oestradlol, notamment les acétates comme par exemple le 17-acétate oestradlol ou le 3,17-dlacétate oestradlol, la progestérone, la testotérone et les corticostéroïdes. Pratiquement, on préférera une teneur en principe actif telle que tout ledit principe actif soit dissous dans la phase alcool 2 6 1 2 7 8 261278. polyhydrlque - alcool allphatlque supérieur et on préférera les formulations telles que le rapport de la phase solvant ( alcool aliphatlque supérieur - alcool polyhydrlque) à la phase polymère (EVA - dérivé de cellulose) soit voisin de l'unité. Selon un mode préféré de réalisation de l'lnventlon, le dispositif autoadhésif d'admlnlstratlon d'un principe actif par vole percutanée est caractérlsé en ce qu'il comprend un support enduit d'une matrice constituée de a) 40 à 60 parties en poids de copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle, b) 40 à 60 parties en poids de 2-octyl-1-dodécanol, c) 1 à 20 parties en poids d'éthylcellulose, et, d) 0,01 à 10 parties en poids d'oestradlol, le rapport en poids a + c / b + d étant compris entre 0,7 et 1,3. Plus précisément selon ce mode préféré de réalisation de l'lnventlon, on utilisera de façon avantageuse environ 45 parties en poids d'EVA ayant une teneur en motifs acétate de vinyle de l'ordre de 45 %, environ 40 à 45 parties en poids de 2-octyl-1-dodécanol, environ 5 à 10 parties en poids d'éthylcellulose de viscosité comprise entre 2x10-2 et 2x10-1 Pa.s, et environ 3 à 5 parties en poids de 5- oestradlol. Le support recevant la matrice pourra être tout support souple, Imperméable aux constituants de la matrice et d'épaisseur comprise entre 50 et 500 micromètres. On préférera un support polymérlque tel que par exemple le polyéthylène, le polypropylène, les polyesters, les mousses, notamment microcellulalres, de polyéthylène connues notamment dans le domaine des pansements. 2 6 1 2 7 85 De façon pratique, la matrice pourra être recouverte d'une pellicule de protection, pelable avant utilisation du dlsposltif, lequel pourra être lui-même emballé dans une protection étanche comme par exemple les complexes polyéthylène-alumlnlum. Le dlsposltif auto-adhésif d'admlnlstratlon d'un principe actif par vole percutanée selon l'lnvention, non collant immédiatement au contact de la peau, est doué d'un pouvoir adhésif progressif se renforçant dès quelques minutes après mise en place sur la peau d'un sujet. Le dlspositif ou la matrice peut être facilement enlevé sans desquamation de la peau puis reposé en gardant un pouvoir adhésif identique. Ceci est particulièrement avantageux pour un tel dispositif devant être gardé plusieurs Jours par un sujet qui peut ainsi enlever momentanément ledit dlspositif, par exemple lors de la prise d'un bain. Le dispositif selon l'invention présente encore l'avantage d'être réduit à une surface et une épaisseur minimales. De par son propre pouvoir adhésif, il n'est pas nécessaire de border la partie active du dlspositif par une masse adhésive. Toute la surface du dlsposltif est à la fois active et adhésive. Des épaisseurs de quelques centaines de micromètres de matrice (150 à 250 micromètres) suffiront pour délivrer à travers la peau pendant plusieurs jours la quantité nécessaire de principe actif. Suivant l'inventlon, on préconise un procédé pour la préparation d'une matrice auto-adhésive pour administration percutanée qui comprend les étapes suivantes 1) on mélange sous agitation le moyen a) et une fraction du moyen b) à une température supérieure ou égale à 110'C, 2) on incorpore, sous agitation, à une température supérieure ou égale à 1 10C le moyen c) dans le mélange résultant du stade 1 puis homogénéise, 26 12785 3) on incorpore le reste du moyen b) sous agitation à une température supérieure ou égale à 110'C au mélange résultant du stade 2. 4) on homogénéise le mélange résultant ainsi obtenu à une température supérieure ou égale à 110'C puis le laisse reposer pendant au moins 8 heures, ) on chauffe le mélange résultant ainsi obtenu à une température de 50-70'C, de préférence à 60'C, pendant au moins 0,25 h. puis incorpore à cette température le moyen d) et le principe actif dans un solvant dudit principe actif, 6) on homogénéise le mélange résultant pendant au moins 0,5 h sans chauffage. 7) on dépose le mélange résultant ainsi homogénéisé sur un support temporaire, notamment du papier siliconé à une température de l'ordre de 50-70C à raison de 100 à 300 g/m,2. 8) on chauffe l'ensemble comprenant ledit support temporaire et la matrice à une température de l'ordre de 70-90C pour évaporer le solvant du principe actif, 9) on transfère la matrice sèche résultante sur un support approprié. La production Industrlelle du dispositif selon l'invention est facilitée par le fait que la matrice chargée en principe actif est malléable et enductlble sur un support par la technique dite "hot- melt", c'est-à-dire par fusion en l'absence de solvant. On peut ainsi enduire de grandes surfaces puis découper le disposltif à la dimension voulue, calculée en fonction- de la quantité de principe actif présent par unité de surface et de la quantité de principe actif à délivrer au sujet pendant un temps déterminé. Cette technique simple de fabrication par découpage à une surface variable est particulièrement intéressante pour commerclallser des dlspositlfs de différentes dimensions, donc permettant des apports différents en prlnclpe actif. On sait en effet que pour certalns prlncipes actifs, notamment les hormones stéroldlennes, les variations lndlviduelles chez les suJets traltés sont très grandes et la posologle dolt être adaptée à chaque sujet. L'lnventlon sera mleux comprise à la lecture des exemples de préparation, des tests de perméatlon et des résultats clinlques qul suivent. PREPARATION I Exemple 1 On lntrodult dans un malaxeur de 5 litres 1575 g de LEVAPREN 450P' (EVA ayant une teneur en motifs acétate de vlnyle de 45 % commercialisé par la Société BAYER) et 980 g d'EUTANOL G' (2- octyl-dodécanol commerclallsé par la Société HENKEL). On chauffe à 'C et on addltlonne au mélange, par petites fractions, 350 g d'ETHOCEL 20t (éthylcellulose de vlscoslté égale à 2xlO-2 Pa.s). Après homogénéilsation du mllieu, on aJoute 490 g d'EUTANOL Gt. On homogénéise l'ensemble pendant 0,5 heure et on lalsse reposer pendant 24 heures. On porte ensuite la masse à 60-C pendant 0,5 heure et on additlonne une solution de 105 g de dipropylène glycol (DPG) et 175 g de 17-[-oestradlol dans 875 g d'éthanol anhydre. On homogénéise l'ensemble pendant 1 heure sans chauffage. On endult cette masse sur un papler slllconé de 105 mmn de large à une température de B60C à raison de (190 5) g/m2. Après passage du papier siliconé enduit à 80'C pour évaporer l'éthanol, on transfère la matrice sur un support polyéthylène. On découpe alors des formes rectangulalres aux coins arrondls de 20 cm2 que l'on condltlonne en sachets alumlnlum/polyéthylène thermosoudés. 26 1 2785 PREPARATION Il Exemple 2 De façon analogue à la préparatlon I, on mélange 1575 g de LEVAPREN 460Pm, 1050 g d'EUTANOL GR et 175 g d'ETHOCEL 20t à 'C, puis on ajoute 525 g d'EUTANOL Gt. On addltlonne ensuite, à 60*C, 175 g de dlpropylène glycol et 175 g de 17-g-oestradlol dans 875 g d'éthanol anhydre. On procède ensulte de manière Identlque à la préparation I. PREPARATION III Exemple 3 De façon analogue à la préparatlon I, on mélange 1575 g de LEVAPREN 450PR, 990 g d'EUTANOL GR et 175 g d'ETHOCEL 20z à 'C puis on aJoute 497,5 g d'EUTANOL G'. On additlonne ensulte, à 60C, 262,5 g de dlpropylène glycol et 175 g de 17-g-oestradlol dans 875 g d'éthanol anhydre. On procède ensuite de manière ldentlque à la préparation I en enduisant un papler siliconé à raison de (200 5) g/m2. 2 6 12 7 8 5 PREPARATION IV Exemple 4 De façon analogue à la préparation I, on mélange 1610 g de LEVAPREN 450PR, 1070 g d'EUTANOL GR et 262,5 g d'ETHOCEL 20' à 140'C. puis on ajoute 540 g d'EUTANOL GR. On additionne ensuite, à C, 17,6 g de dlpropylène glycol et 175 g de 17-[-oestradlol dans 875 g d'éthanol anhydre. On procède ensuite de manière identique à la préparation I en enduisant un papier slllconé à raison de (200 + ) g/m2. On a réalisé des cinétiques de perméation sur peau de souris "halrless" en cellule statique type "Franz" en éluant avec un mélange sérum physiologlque/éthanol/PEG 400 (60/20/20, v/v/v) à 37C en comparaison avec le produit vendu par la Société CIBA GEIGY sous la marque ESTRADERMz (courbe 3). Les résultats moyens obtenus à partir de 15 échantillons préparés selon les préparations III et IV sont regroupés à la figure 1 o on a représenté le pourcentage d'oestradiol libéré en pg/cm2 en fonction du temps en heures (courbe 1 avec DPG 7,6 % et courbe 2 avec DPG 0,5 %). Des cinétiques de perméatlon sur stratum corneum humain ont également été réalisées de manière identique en comparaison avec ESTRADERMt (courbe 6). On a représenté en figure 2 les résultats moyens obtenus à partir de 15 échantillons préparés selon les préparations III et IV (courbe 4 avec DPG 7,5 % et courbe 5 avec DPG 0,6 %). Il ressort de ces résultats que le flux d'oestradiol obtenu avec les dispositifs selon l'invention est slgnificatlvement plus important sur peau de souris et comparable sur stratum corneum humain par rapport au flux obtenu avec ESTRADERMR. 26 1 2785 On a représenté sur la figure 3 le taux moyen d'oestradiol plasmatlque obtenu chez 6 femmes ménopausées ayant porté pendant trois Jours un disposltif de 20 cm2 préparé selon la préparation I. On observe que la cinétique moyenne obtenue est comparable à celle obtenue avec le disposltif commercialisé par la Société CIBA GEIGY sous la marque ESTRADERMm, décrite à la figure 5 page 95 dans Journal of Controlled Release, 2 (1985) 89-97. Il apparaît toutefois que le dispositif selon l'invention n'entraîne pas de pic plasmatlque en début de traitement. Lors de cette étude, il n'a été_ noté aucune manifestation d'allergies. REVENDICATIONS 1. Matrice auto-adhésive pour l'administration d'un principe actif par vole percutanée, caractérisée en ce qu'elle comprend: a) 40 à 60 parties en poids de copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle, b) 40 à 60 parties en poids d'alcool aliphatlque supérieur, c) 1 à 20 parties en poids de dérivé de cellulose, d) 0,1 à 8 parties en poids d'alcool polyhydrique, et e) 0,01 à 10 parties en poids de principe actif adminlstrable par voie percutanée, le rapport en poids a + c / b + d étant compris entre 0,7 et 1,3 2. Matrice suivant la revendication 1, caractérisée en ce que le copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle a une teneur en motifs acétate de vinyle comprise entre 35 et 55 % en poids par rapport au poids dudit copolymère. 3. Matrice suivant la revendication 2, caractérisée en ce que le copolymère d'éthylène et d'acétate de vinyle a une teneur en motifs acétate de vinyle de l'ordre de 45 % en poids par rapport au poids dudit copolymère. 4. Matrice suivant la revendication 1, caractérlsée en ce que l'alcool allphatique supérieur est choisi parmi l'ensemble comprenant les monoalcools saturés ou insaturés ayant de 12 à 20 atomes de carbone. 6. Matrice suivant la revendicatlon 1, caractérlsée en ce que le dérivé de cellulose est cholsl parmil l'ensemble comprenant les alkylcelluloses et hydroxyalkylcelluloses, notamment les méthylcellulose, éthylcellulose, propylcellulose, méthylpropylcellulose, hydroxyméthylcellulose, hydroxyéthylcellulose et hydroxypropylcellulose. 6. Matrice sulvant la revendlcation 1, caractérlsée en ce que l'alcool polyhydrlque est un glycol. 7. Matrice sulvant la revendlcatlon 6, caractérlsée en ce que le glycol est cholsl parml l'ensemble comprenant les alkylène glycols, notamment les éthylène glycol, propylène glycol, butylène glycol, triéthylène glycol, diéthylène glycol, polyéthylène glycol, polypropylène glycol. 8. Matrice suivant la revendicatlon 1, caractérisée en ce qu'elle comprend: a) 40 à 60 parties en poids de copolymère d'éthylène et d'acétate de vlnyle, b) 40 à 60 parties en polds de 2-octyl-l-dodécanol, c) 1 à 20 parties en polds d'éthylcellulose, et, d) 0,01 à 10 parties en polds d'oestradiol, le rapport en polds a + c / b + d étant comprls entre 0,7 et 1,3. 9. Matrice sulvant la revendlcatlbn 1, caractérlsée en ce qu'elle comprend: a) 45 parties en poids d'un copolymère éthylène-acétate de vlnyle comportant environ 45 % en polds de motifs acétate de vinyle par rapport au polds dudit copolymère, 26 1 2785 b) 40 à 46 parties en poids de 2-octyl-l-dodécanol, c) 6 à 10 parties en poids d'éthylcellulose de viscosité comprise entre 2x10-2 et 2xlO-1 Pa.s, et d) 3 à 5 parties en poids de 0-oestradiol. 10. Procédé de préparation d'une matrice suivant la revendication 1. caractérisé en ce que 1) on mélange sous agitation le moyen a) et une fraction du moyen b) à une température supérieure ou égale à 110C, 2) on incorpore, sous agitation. à une température supérieure 1.5 ou égale à 1 10C le moyen c) dans le mélange résultant du stade 1 puis homogénéise, 3) on incorpore le reste du moyen b) sous agitation à une température supérieure ou égale à 110 C au mélange résultant du stade 2, 4) on homogénéise le mélange résultant ainsi obtenu à une température supérieure ou égale à llOC puis le laisse reposer pendant au moins 8 heures. ) on chauffe le mélange résultant ainsi obtenu à une température de 5070'C, de préférence à 60C, pendant au moins 0,25 h. puis incorpore à cette température le moyen d) et le principe actif dans un solvant dudit principe actif, 6) on homogénéise 1le mélange résultant pendant au moins 0,5 h sans chauffage, 7) on dépose le mélange résultant ainsi homogénéisé sur un support temporaire, notamment du papier siliconé à une température de l'ordre de 50-70C à raison de 100 à 300 g/m2. 8) on chauffe l'ensemble comprenant ledit support temporaire et la matrice à une température de l'ordre de 70-90C pour évaporer le solvant du principe actif. 9) on transfère la matrice sèche résultante sur un support approprié.