FR 2621589 A1 19890414 FR 8713925 A 19871008 La présente invention a pour objet des dérivés des céphalosporines à pharmacocinétique améliorée, un procédé pour Leur préparation et des compositions pharmaceutiques Les contenant. Dans La demande de brevet français n 84 14878 publiée Le 28/03/86 sous Le numéro 2570702 La demanderesse a décrit une famiLLe de dérivés de céphaLosporines possédant une activité large aussi bien sur Les germes Gram négatif que Les germes Gram positif. Parmi ces dérivés figurent notamment des composés substitués en position 3 par un groupe: -CH2OCO NH-CO-Alk-NH2 o Alk représente un groupe alkyleinférieur éventuellement substitué et o le substituant NH-CO-Alk-NH2 est situé en position 3 ou 4. Selon la présente invention, on a trouvé que de façon surprenante en modifiant légèrement la nature du substituant en position 3, on obtenait des composés qui conservaient la bonne activité des composés antérieurement décrits mais présentaient en plus des propriétés pharmacocinétiques très améliorées et notamment des concentrations plasmatiques très élevées persistant pendant un temps très important. Une telle modification des paramètres pharmacocinétiques est im- portante dans la mesure o elle permet d'envisager la réduction de la posologie et du nombre de prises du produit pour obtenir un même ef- fet thérapeutique. Les composés selon l'invention, répondent à la formule générale: H.N S O S -_ \ C - - NH _ / \ A C^R N&- CH COCO_ F (I) R3 R3 COGH dans lacuele: -0 - R1,R. et R3 désignent chacun un atome d'hydrogène ou encore R, et R, désignent chacun un atome d'h-drogène ou un groupe.et. hyIe e R3 désigne un groupe carboxyle, ou encore R et R, pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont iiés forment un noyau cyclobutyle et R désigne un groupe carbc.xye - A e B sont différent:s et occupent les positions méta et para du noyau ben:zenique; l '-un représente un groupe OH et l'autre désigne un groupe -NHS02-ALk-NH2 dans Lequel ALk désigne un proupe alkyt inférieur nJ en C2-C4. Par suite de la présence dans leur formule d'un groupe oxime, les composés (I) peuvent exister sous 2 formes isomères syn et anti. Les soo:res vyn, dont l'activité thérapeutique est supérieure, sont les composés préférés. Il est entendu que les composés (I) indiqués ci-dessous peuvent exister 262 1 589 - soit sous]a forme indiquée dans la formule (I) - soit sous la forme tautcmcre (I'): S HN '.. 0 S c-c-Nuf A yRI 1 C}l2CO I') 0-C-R, O COOH dans laquelle R1, R2, R3, A et B sont tels que définis précédemment. Les sels des composés de formule I (ou I') font partie intégrante de l'invention. Il s'agit aussi bien des sels avec les acides pharmaceutiquement acceptables qui peuvent se former avec les fonctions aminées de la molécule que des sels alcalins, alcalinoterreux ou des sels d'aminoacides ou d'amines telles que la triéthylamine ou les éthanolamines qui sont susceptibles de se former avec le groupe carboxyle en position 4 du composé (I) ou lorsqu'il existe avec le groupe carboxyle présent dans le substituant de l'oxime ou encore avec les 2 groupes carboxyliques. Il en est de même pour les esters facilement hydrolysables ou métaboliquement labiles dérivant de l'un ou de l'autre ou des 2 grou- pes carboxyliques éventuellement présents dans la molécule. Parmi ces esters on peut notamment mentionner les esters de phtalidyle 262 1589 Cl d'acéruoxy-1 éthyle -CH-O-CGCH3 CH d'éthoxycórboi:yloxy-l ethyle -CH-OC-OCC}L de (mêthvl-4 ox:o-2 dioxolon-4 yl-3) méthyle -CHI-C = C-CH3 \ O C L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formnule I (ou I') représenté par le sthéma réactionnel suivant: H S Tr N 0N S C-C - NH T N R tN H2I1 \0-C-R' OC O t I 2COtBu A' B' - i cool' H Tr-N S S. \ N 0 S - - XH- A O-C-oe13'à-- I3 22 C0OtBu Ht 3 lit) -, (I) Dans ces formules, Tr représente un groupe protecteur de la fonc- tion amine, de préférence le groupe trityle. tBu représente le groupe tertiobutyle et R'3 désigne l'hydrogéne ou un groupe ester faci- lement labile et de préférence un groupe COOtBu. A'et B' qui occupent les positions méta et para du noyau benzénique sont différents et représentent l'un un groupe OH et l'au- tre un groupe dérivant du groupe -NHSO2-ALk-NHa par blocage par un groupe labile du groupe aminé qui y est présent. Enfin R1, R2, R3, A et B ont les significations précédemment-définies. Sur le composé iodé 1, on fait agir l'acide 2 (ou l'un de ses dérivés réactifs)dans lequeL La fonction amine a été préalablement protégée, selon une méthode conhue, par un groupement tl quu tertiobutoxycarbonyle ou trichloroétho:-carboiinyle. D'une faon g.nérac]e la réaction a lieu en soluzion dans un sol- vant convenable aprotique polaire de préférence Le diméthylformamide en présence de bicarbonate de potassium ou d'une amine tertiaire peu nucléophile comme la diisopropyléthyLamine. La réaction est effectuée à température peu élevée 0 à 20 C. A partir du composé protégé 3 ainsi obtenu, on prépare les composés (1) par élimination des groupes protecteurs portés par les amines et le ou les esters selon un procédé connu, en particulier par hydrolyse en milieu acide en utilisant par exemple l'acide trifluoracétique ou un mélange acide formique-acide chlorhydrique. Dans ces conditions, le composé (I) est isolé directement sous forme de sel du groupement aminé avec l'acide fort utilisé pour la déprotection, c'est à dire sous forme de trifluoracétate ou de chlorhvdrate. Eventuellemnenc, on peut transformer ces sels en d'autres sels d'acide fort, par passage d'une solution de chlorhydrate ou de trifluoracétate sur une résine échangeuse d'ions basique sous forme de sel d'acide faible (formiate ou acétate par exemple). A la solution a.insi obtenue on ajoute l'acide fort dont on veut obtenir le sel et oit isole le sel ainsi obtenu par exemple par lyophilisation. Les dérivés iodés 1 utilisés comme produits de départ sont connus ou peuvent être préparés selon un procédé connu et notamment comme indiqué dans la demande de brevet allemand n 3 311 300. Les amino acides protégés 2 sont préparés à partir des hydroxyamino acides correspondants selon le schéma: 26-21589 HO HO H COOH + R4NH-Alk-SO2Cl -> OOH H2N - R4 NH-AlkSO2NH 5 4 2 o R4 représente un groupe protecteur de la fonction amine et no- tamment le groupe tertiobutoxycarbonyl (Boc) et o Alk a la signi- fication précédemment indiquée. La réaction est effectuée en solution par exemple dans le chlorure de méthylène an présence d'un accepteur d'acide et d'un réactif qui active la fonction amine et en même temps protège la fonction acide carboxylique. Pour ce faire on utilise de préférence le triméthyl chlorosilane. Les sels et esters d'acide carboxylique des composés (I) de l'in- vention s'obtiennent à partir des composés (I) par des réactions connues en elles-mêmes. Ainsi, les sels minéraux sont obtenus par action sur les composés (I) d'une base minérale telle que la soude ou la potasse ou le bicarbonate de sodium en quantité équimoléculaire; la réaction de salification est réalisée dans un solvant tel que l'eau ou l'éthanol et le sel obtenu est isolé par évaporation de la solution. Les sels de bases organiques sont obtenus par action, sur une so- lution de l'acide I, dans un solvant ou un mélange de solvants conve- nables, d'une quantité équimoléculaire de la base organique. Le sel est isolé par précipitation avec l'éther. Les esters sont obtenus par les procédés connus d'estérification; par exemple, on utilisera avantageusement l'action d'un dérivé halogéné sur un sel tel que le sel de sodium de l'acide; on réalisera de préférence la réaction dans un solvant capable de dissoudre le dérivé acide de départ, par exemple, dans le diméthylformamide. Les isomères de forme syn et anti s'obtiennent par un choix convenable des réactifs. Les exemples suivants permettront de mieux comprendre la portée de l'invention sans toutefois la limiter. Ainsi qu'il est habituel dans cette famille de composés, les pro- duits selon]'invention ne présentent pas de point de fusion net, mais seulement des points de décomposition ne permettant pas de les caractériser. Les produits seront donc caractérisés par leur spectre de résonance magnétique nucléaire. Sauf indication contraire, ils sont enregistrés à 250 MlHz, l'étalon interne étant l'hexaméthyldisiloxane. Les spectres sont enregistrés dans le diméthylsulfoxyde deutérié : 10 mg dans 0,5 ml. Les déplacements chimiques sont mesurés à + 0,01 ppm et les contantes de couplage à + 0,5 Hz. Les abréviations suivantes seront utilisées: - S: singulet - D: doublet D de D: doublet de doublet - S. e.: singulet élargi - M multiplet - Q: quadruplet - T: triplet - AB: système AB - J: représente la constante de couplage. De plus, les microanalyses élémentaires ont été effectuées dans chaque cas et sont en accord avec les formules indiquées. 1.1 EXEMPLE 1 Bis trifluoracétate de l'acide L (amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido_7-7 [- (amino-2 éthyl suifonamido)-4 hydroxy-3 benzoyl 7 oxyméthyl_7-3 céphème-3 carboxylique-4 isomère Syn (SR 44337). (I) R1 =R2 = R H A = -OH (3) 2 2 3 B =-NHSO1CH CH, {.NH2 (4). l.A.Acide hydroxy-3 f-E(tcrtiobiltoxycarbonylamino-2 éthyl) sulfonamido 5. -4 benzoïque. 1 - Acide hydroxy-3 C-(benzyloxycarbonylamino-2 éthyl) sulfonamido 7-4 benzoïque. On met en suspension 84 g d'acide amino-4 hydroxy-3 benzoïque dans 1,8 litres de chlorure de méthylène puis sous atmosphère d'azote, on ajoute 228,5 ml de triéthylamine et refroidit le mélange à 10 C. On ajoute en 1 heure, sous agitation, 228,5 ml de triméthylchlorosilane. On laisse remonter la température à 20 C et agite pendant 2 heu- res 30 à cette température. On ajoute ensuite à l'abri de la lumière, 168 g de benzyloxycarbonylamnino-2 éthane sulfochlorure et agite à température ambiante pendant 6 jours. On verse le mélange réactionnel dans 2 li- vres de amponr sulfate pHl = 2 et 2 litres d'acétate d'éthyle. On séDare la phase organique lave avec de l'eau et sèche sur sulfate de magnAsulm. On w]-pnore le solvant à siccité et reprend le résidu dans ml d'éther. On essore le solide et rince avec de l'éther isopropylique puis sèche. Poids: 64,35 g. Par concentration de la solution mère à siccité et traitement du résidu par l'éthier isopropylique additionnée d'un peu d'éther on isole un second jet du même produit (54 g). On réunit les 2 jets et on dissout dans 470 ml d'éthanol. On ajoute lentement 1,5 litres d'eau et agite à température ambiante pendant 30 minutes puis refroi- dit la solution dans la glace. On essore, rince avec de l'eau et sèche sous vide sur anhydride phosphorique. Poids: 102,2 g F: 1940C. - Trifluorométhylsulfonate de l'acide hydroxy-3 (amino-2 éthylsu]fonaamido)-4 benzoïque. Au mélange refroidi à 1.0 C de 1 litre d'acide trifluoracétique, ml d'acide trifluoromnthane sulfonique et 150 ml de thioanisole, on ajoute sous agitation 102 g du produit obtenu en A). La température s'élève à 20 C et on agite pendant 1 heure à cette température. Le produit cristallise et on doit diluer le mélange par 4 litres de chlorure de méthylène. On poursuit l'agitation pendant 15 minutes puis on essore le solide, rince avec du chlorure de méthylène puis sèche sous vide. Poids: 103,8 g. 3 - Acide hydroxy-3 C-(tertiobutoxycarbonylamino-2 éthyl) sulfonamido 7-4 benzoïque. On dissout 100 g du trifluorométhanesulfonate obtenu ci-dessus dans 1 litre d'eau et on ajuste le pH à 7,5 par addition d'une solu- tion concentrée de soude puis on ajoute 500 ml de dioxanne. On ajoute en 15 minutes, la solution de 65 g de dicarbonate de ditertiobutyle dans 300 mi de dioxanne tout en maintenant le pH à 7,5 par addition de soude. Après 30 minutes, le pH reste stable. On lave le mélange réactionnel avec 2,5 litres d'éther puis on verse la phase aqueuse dans 2,5 litres de tampon sulfate pH 2. On ajuste le pH à 2 par addition de solution de sulfate acide de potassium puis cs extrait avec 2 litres d'acétate d'éthyle. On ex- trait une seconde fois avec 1 litre d'acétate d'éthyle et réunit les extraits organiques. On lave avec 1 litre de solution saturée de chlorure de sodium et sèche la solution sur sulfate de magnésium. On évapore à siccité et reprend le résidu solide dans 1 litre d'acétonitrile. On agite pendant 15 heures à température ambiante puis on refroidit dans la glace et essore le solide. On lave avec de l'éther isopropylique et séché. Poids: 78 g F: 228 - 230 C (décomposition). il 1.8. (Tritzvlamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamido, -7 [L (tertiobutoxycarbonylamino2 éthylsulfonamido)-4 hydroxy-3 benzovly oxyméthyl 7-3 céphème-3 carboxylate de tertiobutyle isomère syn. On dissout 37,5 g de l'acide protégé préparé en A) et 15 ml de diisoprovpyléthylamine dans 200 ml de dimézhylformamide. On refroidit le mélange à une température comprise entre O et + 5CO, et ajoute 60 g de C-(tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoj-7 iodométhyl-3 céphème-3 carboxylate de tertiobutyle-4 isomère syn. - On laisse sous agitation à O-5 C pendant 5 heures puis en verse le mélange réactionnel dans 2 litres d'enu glacée. On essore le précipité et rince avec de l'eau. On dissout le solide dans le chlorure de méthylène, sèche la solution sur sulfate de magnésium et évapore le solvant à siccité. On chromatographie sur une colonne de silice H (likg). En éluant avec le mélange chlorure de méthylène- méthanol 99,1-0,9 vol/vol, on élimine des impuretés puis avec le mélange des mêmes solvants 98-2 vol/vol, on obtient le produits at- tendu. Après évaporation des solvants et lavage à l'éther isopropylique, on obtient 30,7 g. 1.C.SR 44337 Au mélange de 330 ml d'acide trifluoroacétique et 33 ml d'anisole refroidi dans un bain de glace, on ajoute sous agitation 35 g du pro- duit protégé préparé ci-dessus en B). On laisse remonter la température jusqu'à 20 C et agite pendant 1 heure à cette température. On verse le mélange dans 1,5 litres d'éther isopropylique re- froidi à 0 C. On essore, lave avec de l'éther puis sèche sous vide sur anhydride phosphorique. On obtient 26,8 g du produit attendu. On le dissout dans 100 ml de èéthanol et verse la solution dans 1,25 1 d'ézher. On essore, rince avec de l'éther et sèche sous vide pour cbtenir finalement 22 g du produit du titre. SPECTRE DE RMN 1H à 10,7 ppr (s.e., NH-S0,) - lh à 9,6 ppm (D,J = 8 Hz, -X.CO-) - 1H à 9, 5 ppm (s.e., -OH) - 9H entre 7 et 8,2 ppm (M, 3H aromatiques et N H.) - 1H à 6,7 ppm (s, H thiazole) - 1H à 5,75 ppm (D de D, J1 = 8 Hz, J2 = 4 Hz H) - 1H à 5,15 ppm (D, :0 J = 4 Hz, H6) - 2 H à 4,9 et 5,2 ppm (AB, JAB = 14 Hz, CHOCO) - 3H à 3,8 ppm (s, NOC.H) 3 6 H entre 3,1 et 3,75 ppm ___3 (M, CHXNH,, CH502, CHS). iL...L. _v"1- Bis trifluoracétate de l'acide C-(amino-2 thiazoiyl-4)-2 (carboxy-2 propyl-2 oxyimino)-2 acétan.ido-7, C-(amino-2 éthylsulfonamido)-4 hydrcxy3 benzoyl 7 oxyméthyl j-3 céphème-3 carboxyvqcue-4 iscmêre syn (SR 44358). (I) R, = R2 = CHi R = COGE A = OH (3) B = NHSODCHo CHNXH2 (4) Ce produit est préparé de la meme façon que le produit de l'exemrple 1, en remplacant à l'étape B le F -(tritylamino-2 t.iazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acètamido J-7 iodométhyl-3 céphème-3 carboxylate de tertiobutyle-4 isomère syn par une quantité équivaiente de _/(tritylamino-2 thiazolyl-4)- 2 (tertiobutoxycarbonyl-2 propyl-2 oxyimino)-2 acétamido 7-7 iodométhyl-3 céphème-3 carboxylate de tertiobutyle-4 isomère syn. Après déprotection comme indiqué dans l'exemple 1C, on obtient le produit SR 4433S. SPECTRE DE RMN 1H à 9,4 ppm (D, J = 8 Hz, CON.) - 11H entre 7 et 11 ppm (M, 3H aromatiques, NHSO2, OH, 2NH3) - 1H à 6,7 ppm (s, H thiazole) - 1H, ppm (D de D, J1 = 8 Hz J2 = 4 Hz, H) - 1H I H à -5,8 pprn CD de D, Ji = 8 Hz J, = 4 Hz, H7 I H à ,2 ppm (D, J =, H) - 2H à 4,9 et 5,25 ppm (AB, JAB = 14 Hz, C{,,OCO) - oH enLrc 3,1 et 3.75 p-n, (M, CH Nil2, 2 2' CH, CHSO.2, CH S) 6H à 1,4 et 1,42 ppm (2s, O-C-. CH3 Les produits selon l'invention ont été étudiés en ce qui concerne leurs propriétés pharmacologiques. L'action bactériostatique a été déterminée in vitro par la méthode des dilutions. L'Ètuda a porté à la fois sur des souches à Gram positif et sur des souches à Gram négatif. Les résultats, sont exprimés en concentrations minim.ales inhibitrices (C1I - C g/m1). A titre d exepole les résultats obtenus avec SR 44337 (exemple 1) sont réunis dans ie tableau 1. TABLEAU I SOUCHIES: SR 44337: : S:ah. aureus : 0,25: : Smith:: :: : : Escherichia: coli Cl/Col: 0,06: :E1:: Tn3 :: :: : : Escherichia: 0,5: coli SOL RL 90: : Kiebsiella : 4: : pneumoniae R30: : Prote us:: : vu ilgaris: 1: 76/C-1 : Providencia: 1 : 5: : SUO,......G,15...:: Pseudomonas : aeruginosa : 2: : NCTC 823:: Ces résultats:nontrent que les produits selon l'invention présentent un spectre d'activité large et sont dotés d'une très bonne activité intrinsèque. Par ailleurs le comportement pharmacocinétique des produits selon l'invention a été &tudié chez le babouin après administration à la dose de 20 mg/kg par injection intraveineuse. A partir de prlèveomer.ts sanguins effectués à divers temps après l'administration, on d2termine la concentration plasmatique du pro- duit étudiée par dosage microbiologique. On peut ainsi construire la courbe donnant la concentration piasmatique en fonction du temps et déterminer différents paramètres 23 pharmacocinétiques du composé étudié: - la demi-vie d''élimination (tl/2 B) est calculée par la formule ln 2 o B représente la pente d'élimination - l'aire sous la courbe (AUC) est déterminée par la méthode des trapèzes. Par ailleurs la liaison protéique est obtenue par comparaison de deux gammes étalon, l'une réalisée dans le plasma de babouin et l'au- tre dans le tampon phosphate (pH7, 0,03M). 26-21589 Les concentrations piasmatiques obtenues avec le produit de l'exemple 1 sont reunies dans le tableau 2. Elles sont.exprimées en ig/ml. A titre de comparaison, on a fait figurer dans ce tableau, les résultats obtenus avec un produit voisin répondant à la formule: S / À, N 2/S C/Co-'U C - CO - NH N ybzll3 u - L N CCOH -/ 2CF3COOH Composé A TABLEAU 2 :: tg/ml: : TEMPS ------------------------ : (heures) : SR 44337: Composé A: :: (Exemple 1):: : 0,08: 265,5: 232,8: : 0,16: 250,9: 212,6: : 0,25 : 237,5: 189,7: : 0,33: 206,1: 170,4: : 0,5: 194,3: 124,2: 0,75: 190,0: 120,7: : 1: 182,5: 119,8: : 1,5 : 163,8: 112,4: 262 1589 2:152,7: 98 ,4: :3: 151,: , 2,9: : ': 1,7: 68,7: : 5: 1i1,1: 62,1: 6: 120,1: 54,4: : 24: 39,0: 7 7: : 8: 14,4: 0,6: ---------------------------------------- Dans le tableau 3 cJ-3pr6s, on a rassemblé pour le produit de l'exemple 1 et le produit de cormparaison les paramètres pharmacocinétiques déterminés d'après les mêmes expériences. TA.\LEAU 3 *!5:: Produit : Para-.è re - - - - - - - - - - - : SR 44337: Composé A: : (exemple 1):: : Concentration plasmatinue: 265, 5: 232,8 maximal( "g/':: : _: :: : Concentration plasma:ique (ig/ml):: : : à 24 h:39,0: 7,7: : à 48 h: 14, 4: 0,6: :: : : : tl/2 5 (h) 13,9: 6,3 :: : : : AUC 0- (pg/ml x h): 3316 : 1210 :: : : Excrétion urinaire (% dose) à 6 h: 14: 18 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - -_ _ -_ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ - _ _ _ _ _ - -_ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ]7 Les résultats figurant dans les tableaux 2 et 3 u;ontrent que les concentrations plasmatiques du produit aie l'invention sont extrémemeent é61eves et prlonges. Si l'con Lompare avec le produit de référence A, les concen- trations plasmatiques à 24 et 48 heures obtenues pour le composé de l'exemple] sont respectivemcnt 5 et 24 fois plus élevées. De même si l'on considI-re l'aire sous la courbe l'augmentation est de 2,7 fois par rapport au produit de référence. Les conmposés selon l'invention présentent donc des paramètres pharmacocinétiques très intéressants qui peuvent permettre de dimi- nuer de façon sensible la quantité de principe actif à utiliser et le nombre d'administrations journalières nécessaires pour obtenir un ef- fet thérapeutique dc-nné. Enfin la toxicité des produits selon l'invention est suffisamment faible pour permettre leur utilisation en thérapeutique. Les produits de l'invention peuvent donc être emplc-yés comme an- tibiotiques en médecine!hmira.:e ou vétérinaire. Ils présentent un large spectre et peuvent etre utilisés dans toutes les infections bactériennes à germes sensibles. Les produits peuvent etre administrés par voie générale (parentérale, orale, rectale) ou par voie topique. Les comnositions pharmaceutiques sont réalisées à partir des composés (I) sous une forme soluble obtenue par salification d'au moins une des fonctions acides ou des fonctions amines qui y sont présentes. Les compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif l'antibiotique selon l'invention en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable peuvent être solides ou li- quides et se présenter, par exemple, sous forme de préparations in- jectables, de comprimés, gélules, granulés, pommades, crèmes, gels ou suppositoires. La posologie peut varier dans de larges proportions, en particulier suivant le type et la gravité de l'infection à traiter et suivant le mode d'administration. 26 21589 Le plus souvent, clhez l'adulte, par voie injectable, elle est comprise entre 0,250 get 4g par jour. A titre d'exemple de prLparation galenique, on peut préparer une solution injectable contenant, pour chaque ampoule: SR 4337 1 g Eau pour préparaticon injectable 5 ml Carbonate dp sodium q.s. pour pH = 6,3 REVENDICATIONS 1. Dérivés des céphalosporines répondant à la formule générale: S H2NN O S C- C - NH A \ j1 CH2OCO O-C-R R3 COOJ{ dans Iaquelle: - Ri, R2 et R3 désignent chacun un atome d'hydrogène, ou R1 et R2 désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R3 désigne un groupe carboxyle, ou encore R1 et R2 pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés forment un noyau cyclobutyle et R désigne un groupe carboxyle A et B sont différents et occupent les positions méta et para du noyau benzénique; l'un représente un groupe hydroxyle et l'autre désigne un groupe -NHSO2-ALk-NH2 dans lequel Alk désigne un groupe alkyL inférieur en C2-C4, ainsi que les sels et les esters pharmaceutiquement acceptables desdits dérivés. 2. Dérivés des céphalosporines, selon la revendication 1, répondant à la formule générale (I), dans laquelle L'oxime est sous la forme syn. 3. Dérivés des céphalosporines selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il consiste en L'acide (amino-2 thiazolyl-4)-2 méthoxyimino-2 acétamidoj-7 [ E(amino-2 éthyl sulfonamido)-4 hydroxy-3 benzoyl] oxyméthyll-3 céphème-3 carboxylique-4 ou l'un de ses sels ou esters pharmaceutiquement acceptable. 4. Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, carac- térisé en ce qu'il consiste: - à faire réagir en solution dans un solvant aprotique polaire sur un composé de formule H Tr-N S N 0 S C C NH IlI N R N CH2I 0-C-R'2 I 3 R2 R2 COOtBu dans lequel R1 et R2 sont tels que définis à la reven- dication 1, R' désigne l'hydrogène ou un groupe ester faci- lement labile et Tr représente un groupe protecteur de la fonction amine, un acide de formule A' -CCOH (ou l'un de ses dérivés réactifs) B'- dans laquelle A' et B' qui occupent les positions méta et para du cycle benzénique sont différents et représentent l'un un groupe hydroxyle l'autre un groupe correspondant au groupe -NH-S0-Alk-NH. o Alk est tel que défini dans la re- vendication 1 et dont le groupe aminé a été protégé par un groupe labile} - à éliminer les groupes protecteurs présents sur les fonc- tions amines et carboxyliques par hydrolyse en milieu acide fort - à isoler le composé (I) ainsi obtenu sous la forme d'un sel des groupements aminés présents dans la molécule, - à transformer éventuellement le dit sel en un autre sel des groupements aminés, - à isoler, éventuellement, à partir d'un sel d'amine le composé I correspondant sous forme de base et à transformer éventueiiement celle-ci selon des procédés connus en un sel ou un escer ddrivant d'un ou des deux groupes carboxyliques présents dans la molécule. 5. Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles contiennent en tant que principe actif au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 3.