FR 2614304 A1 19881028 FR 8800285 A 19880112 DERIVES DE NITROSOUREES. LEUR NOUVEAU FROCEDE DE PREPARATION ET LEURS APPLICATIONS THERAPEUTIQUES Cette demande est une demande divisionnaire de la demande de brevet France n 87 05709 du 22/04/87 Là présente invention est relative à de nou- veaux dérivés de nitrosourées, et plus particulièrement a de nouvelles désoxy-4 sucres nltrosourées, à leur nou- veau procédé de préparation e' à leurs applications en tant que substances thérapeutiqiement actives. On a déjà décrit de.; dérivés de désoxy-2 su- cres nitrosourées et de désoxy-4 sucres nitrosourées dans la demande de brevet français n' 83 13878 du 30 aolit 1983 (publié sous le n' 2 551 068) , ces composés présentant d'intéressantes propriétés thérapeutiques, notamment antitumorales. Or, il s'avère que le procédé de préparation des composés qui font l'objet de la demande de brevet français mentionnée ci-dessus est inapplicable à la pré- paration d'un groupe particulier de dérivés de désoxy-4 sucres nitrosourées, et qu'à ce jour on ne dispose d'au- cun procédé pour préparer cl groupe particulier.de produits. L'un des aspects - l'invention est donc de proposer un nouveau procédé réparation spécialement adapté à l'obtention d'un gI particulier de dérivés de désoxy-4 sucres nitrosour - On a de plus cor. t; é que les nouveaux pro- duits ainsi préparés prése t at un meilleur indice thérapeutique que celui de de l'ensemble des composés connus de façon générale >-t ilobale, ce qui rend ces produits non équivalents à ceux de la famille à laquelle ils appartiennent. L'invention a également pour but de proposer de nouveaux composés de désoxy-4 sucres nitrosourées, présentant des propriétés physicochimiques facilitant leur utilisation thérapeutique. L'invention a.plus spécialement pour but de prpc-Zer De nouveaux composés de désoxy-4 sucres nltrcscurées, se présentant sous une forme solide et stable. L'un des aspects de l'invention est de proposer de nouveaux dérivés de désoxy-4 sucres nitrosourées remarquablement actifs vis-à-vis de tumeurs généralement très difficiles à combattre, et en parti- culier permettant la régression de certains types de tumeurs. Un autre aspect de l'invention est de proposer de nouveaux composés thérapeutiquement actifs, et dont l'activité se révèle être aussi efficace lorsque ces nouveaux composés sont administrés par voie intrapéri- tonéale chez l'animal que lorsqu'ils sont administrés par voie intraveineuse, ce qui n'est pas habituellement le cas pour ce type de substances et est prédictif d'une i5 activité chez l'homme. Ces différents aspects de l'invention ont été obtenus en mettant au point un nouveau procédé de préparation, qui se distingue des procédés connus pour la préparation des désoxy-4 sucres nitrosourées connus, par le fait qu'il permet d'obtenir un nouveau groupe particulier de composés désoxy-4 sucres nitrosourées, présentant un indice thérapeutique particulièrement satisfaisant, ce qui fait de ce groupe de nouveaux composés une sélection intéressante. L'invention a pour objet de nouveaux dérivés de nitrosourées caractérisés en ce qu'ils répondent & la formule I suivante: CH2R6 R o H, OR O I OH sus fzrme de ilun des deux anomeres a ou È, dans laquelle - R1 represente un groupe alcoyle Je 1 à 12 atomes de carbone, ou un groupe aralcoyle de 7 à 12, de préférence de 7 à 9 atomes de carbone, éventuellement substitué sur le noyau aromatique par un ou plusieurs, notamment jusqu'à 3, atomes d'halogène, par un à trois groupes NO2, CF3 ou groupes alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, - R4 représente H ou Hal, Hal étant un atome de Cl'ou Br, notamment Cl, - R représente OH ou O-C-R, 6 1 R représentant un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle non substitué ou substitué sur le noyau aromatique par un ou plusieurs atomes, notamment jusqu'à 3 atomes d'halogène, par un à trois groupes NO2, CF3 ou groupes alcoxy de 1 à 4 atomes de car bone, - Nu représente le groupe NH-C-N-CH2-CH2-Hal', Hal' NO représentant un halogène, choisi parmi F, Cl, Br et I, identique ou différent de Hal et notamment le chlore. Dans la formule I et certaines des formules représentées ci-après, on a représenté la liaison entre l'atome d'hydrogène et le groupe OR1, en position 1 sur le carbone du cycle, par le symbole IH,OR1. Cette représentation signifie que le groupe OR1 peut être soit en position ", soit en position 9, selon la représentation de HAYWORTH. Dans la suite de la description, le terme alcoyle inclut les alcoyles linéaires, ramifiés ou cycliques (cycloalcoyle). es composés selon l'invention de formule I Les composés se!on l'invention de formule I sont des didésoxy-3,4 a-D-xylohexoFyrannosldes, des dl- désoxy-3,4 e-D-xylohexopyrannosldes, des didesoxy-3,4 - D-galactohexopyrannosldes et des d:désoxy-3,4 e-D- galactohexopyrannosides. Une classe avantageuse de composés selon l'in- vention est constituée par les dérivés de nitrosourées répondant à la formule I ci-dessus et dans laquelle - R1 représente un groupe alcoyle de 1 à 12 atomes de carbone, - R4 représente un atome d'halogène, - R6 représente OH ou O-C-R, R ayant les significations indiquées ci-dessus. Dans cette classe de dérivés de nitrosourées selon l'invention, sont particulièrement avantageux les composés de formule I indiquée ci-dessus dans laquelle - RI représente un groupe CH3, - R4 représente un atome d'halogène, - R6 représente OH ou O-C-R, P[ R ayant les significations indiquées ci-dessus. Dans cette même classe de dérivés de nitrosou- rées selon l'invention sont particulièrement avantageux les composés de formule I indiquée ci-dessus dans laquelle d'une part - R1 représente un groupe CH3, - R4 représente Cl, - R6 représente OH ou O-C-R, R ayant les significations et d'autre part - R1 représente un groupe CH3, - R4 représente un halogène, - R6 représente O-C-R, R ayant les significations indiquées ci-dessus. Une autre classe avantageuse de dérivés de nitrosourées selon l'invention est constituée par ceux de formule I indiquée ci-dessus dans laquelle - R1 représente un groupe CH3, - R4 représente l'hydrogène, - R6 représente OH. Une autre classe avantageuse de dérivés de' nitrosourées selon l'invention est constituée par ceux de formule I ci-dessus indiquée dans laquelle - R1 représente un groupe CH, - R4 représente l'hydrogène, - - R6 représente O-f-R, R ayant les significations O indiquées ci-dessus. Parmi les produits cités ci-dessus, les plus intéressants sont ceux ayant les formules suivantes: / CH20H CH2OH 0 OH3 1C31676 Nu 00 83N H3 OH H CH 0 2 ô O/ OCH03 Nu OH H2OH H OH ON 1675 167 OH OH La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des nouveaux dérivés de f(rmule, CH R 2 6 RA O I OH sous forme de l'un des deux anomères a ou, dans laquelle - R représente un groupe alcoyle de 1 à 12'atomes, ou un groupe aralcoyle de 7 à 12, de préférence de 7 à 9 atomes de carbone, éventuellement substitué par un ou plusieurs, notamment jusqu'à 3, atomes d'halogène, par un à trois groupes NO2, CF3 ou groupes alcoxy de I à 4 atomes de carbone, - R4 représente Hal, Hal ét nt un atome d'halogène, notamment Cl, - R représente OH ou O-C-R, ant les significations 6 li O indiquées ci-dessus. - Nu représente le groupe N;-CH2-CH2-Hal', Hal' étant identique ou différent de ? 1 et représentant un halogène, notamment le chlore caractérisé en ce que a) dans une première série de réactions, on fait réagir le composé de formule II CH OH o 2 N3 OH OH OH sous forme de mélange des anomères a et 9 avec un agent de glycosylation, constitué par un alcool R1OH, R1 ayant la signification indiquée ci-dessus, pour transformer le groupe OH en position 1, en groupe OR1, on traite le produit ainsi obtenu avec un dérivé fonctionnel de l'acide R-COOH pour transformer le groupe OH en position 6, en groupe O-C-R, * on sépare les anomères a et 9 par une méthode appropriée, et * on fait réagir chacun des anomères a ou î avec un agent d'halogénation pour introduire un halogène en position 4, le composé obtenu étant sous forme de l'un des anomères î ou et répondant à la formule III CH 20--R I o 3 H, OR III 1 OH dans laquelle - R et R4 ont les significations indiquées dans la formule I, - Hal représente un halogène, b) ensuite, dans une deuxième étape, on effectue la réduction du composé de formule III, pour réduire N3 en NH2, cette réduction étant en outre effectuée dans des conditions telles que l'halogène en position 4 soit ou non hydrogénolysé, cette réduction étant éventuellement suivie de l'hydro- lyse du groupe O-C-R en position 6 pour donner un reste Il OH, le composé obtenu à l'issue de cette deuxième étape étant sous forme de l'un des anomères a ou E, et répondant à la formule IV suivante: CHR R// o0 IV it2 H. OR OH dans laquelle R1, R4, R6 ont les significations indiquées dans la formule 1, c) dans une troisième série de réactions, on effectue la réaction des anomères a ou î de formule IV sur un iso- cyanate d'halogéno éthyle pour transformer NH2 en NHCNHCH2CH2Hal' et on traite le produit ainsi obtenu par O un nitrite de métal alcalin, notamment le nitrite de so- dium pour transformer NH NHCH2CH2Hal' en NHCNCH2CH2Hal', fi 2 Ill4 e O ONO 3 afin d'obtenir le composé de formule I, sous forme de l'un des anomères a ou R. Darns la formule II et certaines des formules cl-après, on a représenté la liaison entre OH d'une part et le carbone en position 2 de la structure cyclique , d'autre part, par le symbole. Cette représentation signifie que le groupe OH peut être en position a, ou en position 0. Comme dérivé fonctionnel de l'acide R-COOH, on utilise les dérivés d'acide habituellement utilisés pour l'estérification d'hydroxyles primaires, tel qu'un halo- génure, de préférence le chlorure, ou un anhydride. Comme agent d'halogénation, on utilise de préfé- rence le chlorure ou le bromure de sulfuryle. Le composé de départ de formule II H OH O OH | OH OO sous forme du mélange des anomères a et 9 est décrit dans la littérature (notamment par Redlich dans Liebigs Ann. Chem. 1981, p. 1215 à 1222). Un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention pour la préparation des dérivés de nitrosourées de formule I comprend - la réaction du composé de formule II ci-dessus sous forme de mélange des anomères a et 0 avec un agent de glycosylation constitué par R1OH, R1 ayant la significa- tion indiquée ci-dessus, pour donner le composé de formule V 1 1 CH2OH O v ' t* % OR OH OH - l'introduction d'un groupe acyloxy en position 6, de formule O-C-R, R ayant la il O signification indiquée ci-dessus, pour donner le composé de formule CH20R O 9 ORS OR VI OH OH - la séparation du composé VI en deux anomères a et a de formule VII CH2 OR I 'O H, OR1 VII OH - la réaction des anomères î ou, de formule VII, avec un agent d'halogénation, pour donner les anomères a ou a de formule III H2OCR o tO III Hal N3 H. OR OH puis * soit la réduction des anomè- res a ou d de formule III ainsi obtenus, dans des con- ditions telles que N3 soit réduit en NH2 sans hydrogéno- lyse de l'halogène en position 4, pour donner les anomères a ou de formule IX CE 2O R HaO N H, OR lx NH2 OH cette réduction étant ** ou bien suivie de la réaction des 25. anomères a ou p de formule IX sur un isocyanate d'halogéno éthyle pour transformer NH2 en NHCNHCH2CH2Hal' et de O l'action d'un nitrite de métal alcalin, notamment le nitrite de sodium pour transformer NHCNHCH2CH2Hal' en O il NHFNCH2CH2Hal', afin d'obtenir les ONO composés de formule I, dans lesquels R4 représente un halogène et R6 représente O-C-R, Il O **'ou bien suivie ce l'hydrolyse à partir des anomère î ou p de formule IX, du groupe O-C-!, en position 6, et la O formation d'un reste OH, puis la réaction des anomères a ou p de formule IX sur un isocyanate d'halogéno éthyle pour' transformer NH2 en NHCNHCH2CH2Hal' et de O l'action d'un nitrite de métal alcalin, notamment le nitri e de sodium pour transformer NHCNHCH2CH2Hal' en NHCNCH2CH2Hal' pour donner les composés de formule I, dans.; lesquels R4 représente un halogène et R6 représente OH, ou * soit la réduci respectivement des anomères III d. les conditions telles que l'halogène, :)sition 4 soit remplacé par H t- e groupe N3 soit réduit en NH2, X u donner les anomères a ou 9 de formule X CH20R O /o -,H H, OR1 x OH cette réduction étant suivie * ou bien de la réaction des anomères a ou 9 de formule X sur un isocyanate d'halogéno éthyle pour transformer NH2 en NHCNHCH2CH2Hal' et de l'action d'un O nitrite de métal alcalin, notamment le nitrite de sodium pour transformer NHCNHCH2CH2Hal' en NHCNCH2CH2Hal', 1 0 1l O bONO respectivement pour obtenir les composés de formule I dans lesquels R4 représente H, R représente O-C-R 6 L4 O Q ** ou bien de l'hydrolyse & partir des anomères a ou l de formule X du groupe O-C-R en position 6 et pour donner un reste OH pour donner des anomères a ou de formule XI CH2OH N5 H, OR1 I X OH suivi de la réaction des anomères a ou a de formule XI sur un isocyanate d'halogéno éthyle pour transformer N2 en NHCNHCH2CH2Hal' et de l'action d'un nitrite de métal alcalin, notamment le nitrite de sodium pour transformer NHCNHCH2CH2Hal' en NHCNCH2CH2 Hal', O ONO pour obtenir des anomères a ou P de formule I dans lesquels R4 représente H. et R6 représente OH. P4 R Selon un mode de réalisation avantageux du procédé de l'invention d'obtention des dérives de formule 1I, la réduction des composés de formule III telle que N3 soit réduit en N2 et Hal soit remplacé par l'hydrogène, est effectuée à l'aide d'hydrure de tribu- tylétain, en présence d'azo 2-2' bis isobutyronitrile. De façon avantageuse, après la glycosylation du composé de formule II, le dérivé fonctionnel de l'acide RCOOH mis en réaction avec le composé de formule II pour introduire en position 6 un groupement benzoyle, est le chlorure de benzoyle en présence de l'oxyde de bis tributylétain. Un autre mode de réalisation préféré du procédé de l'invention pour la préparation de dérivés de nitrosourées de formule I dans laquelle R1, R4, R6 et Nu ont les significations indiquées ci-dessus, comprend - la glycosylation du composé de formule II sous forme du mélange d'anomères a et î à l'aide de CH3OH, pour obtenir le composé de formule XII CH2OII OH O 3C XII No OC3 OH - la réaction du composé de formule XII précédemment obtenu avec du chlorure de benzoyle et de l'oxyde de tributylétain pour obtenir le composé de formule XIII CH 2i 5. /.0 XIII N3 OCH3 OH - la séparation des deux anomères a et 9 partir du composé de formule XIII - la réaction de l'un ou l'autre des anomères a ou 9 avec SO2C12, pour obtenir les anomères a ou p de formule XIV CH2 Cl J--O ) H, OCH3 XIV OH et. soit l'hydrogénation catalytique des anomères a ou p de formule XIV précédemment obtenus pour donner les anomêres î ou î de formule XV c o XV 1/ - xv NH2 H, OCH3 OH suivi.. soit de la réaction des anomères a ou de formule XV sur un isocyanate d'halogéno éthyle pour transformer NH en NHCNHCH2CH2Hal' 2 I o0 et de l'action d'un nitrite de métal alcalin, notamment le nitrite de sodium pour transformer NH NHCH2CH2Hal' en NHCNCH2CH2Hal', ONO et pour donner les anomères î ou î de formule CH 2OC Ci F V u H, OCH3 I OH soit de la réaction sur les anomères a ou p de formule XV avec une base, notamment un alcoolate alcalin, pour hydrolyser le groupe benzoyle et donner les anomères a ou de formule XVII -CH2OH Cl ci 0 XVII H, OCH3 H2 3 OH suivi de la réaction des anomères " ou P de formule XVII sur un isocyanate d'halogéno éthyle pour transformer NH2 en NHCNHCH2CH2Hal' o et de l'action d'un nitrite de métal alcalin, notamment le nitrite de sodium pour transformer NHCNHCH2CH2Hal' en NHCNCH2CH2Hal', O ONO et pour donner les anomères a ou de formule XVIII CH20H XVIII H, OCH3 OH soit la réduction des anomères a ou d de formule XIV, & l'aide d'hydrure de tributylétain, en présence d'azo 2-2' bis isobutyronitrile, pour donner les anomères a ou t de formule CH 2OC / O XIX H, OCH3 OH suivi.. soit de la réaction des anomères a ou p de formule XIX sur un isocyanate d'halogéno éthyle pour transformer NH2 en NHCNHCHCH2Hal' Oi et de l'action d'un nitrite de métal alcalin, notam^ment le nitrite de sodium, pour transformer NHCNHCH2CH2Hal' en NHNCH2CH2Hal', 98 ONO et pour donner les anomères î ou î de formile XX CH 2 0 /O XX -uOH, OCH3 OH soit de la réaction des anomères î ou 9 de formule XIX avec une base, notamment un alcoolate alcalin, pour hydrolyser le groupe benzoyle et donner les an mères a ou 9 de formule XX CH OH óH20H O., 2H524, OCH3 XXI OH suivi de la réaction des anomères a ou p de formule XXI sur un isocyanate d'halogéno éthyle pour transformer NH en NHCNHCH2CH2Hal' o et de l'action d'un'nitrite de métal alcalin, notamment 'Le nitrite de sodium pour transformer NHCNHCH2CH2Hal en NHCNCH2CH2Hal' il22 Ilil 0 ONO et pour donner les anoméres a ou de formule XXII H OH o H, OCH3 xxii OH Dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention, les composés de formule III CH2O- -R o Hale o IIX N H, OR1 OH dans laquelle - R1 représente un groupe alcoyle,de 1 à 12 atomes, ou un groupe aralcoyle de 7 à 12, de préférence de 7 à 9 atomes de carbone, éventuellement substitué sur le noyau aromatique par un ou plusieurs, notamment jusqu'à 3, atomes d'halogène, par un à trois groupes N02, CF3 ou groupes alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, - R représente un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle non substitué ou substitué sur le noyau aromatique par un ou plusieurs atomes, notamment jusqu'à 3 atomes d'halogène, groupes NO2, CF3 ou groupes alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, - Hal représente un halogène., notamment le chlore, sont nouveaux, sous forme d'un de leurs anomères a ou 0. Parmi les composés de formule III, un groupe de composés préférés est constitué par ceux de formule III dans laquelle R1 représente un groupe alcoyle de 1 à 12 atomes de carbone, - R représente Un nouveau composé particulièrement avantageux répond à la formule suivante 2 O Cl- O H. OCR3 IIIa OH sous forme de l'anomère a ou. Les composés de formule III, notamment les deux composés de formule IIIa (anomère a ou anomère ), sont les intermédiaires-clé du procédé et représen- tent un autre aspect de la présente invention. Outre les dispositions qui précèdent, l'invention comprend encore d'autres dispositions, qui ressortiront de la description qui va suivre. L'invention vise non seulement les nouveaux dérivés de nitrosourées conformes aux dispo- sitions qui précèdent et leur procédé de préparation, mais aussi les nouveaux dérivés de nitrosourées en tant que substance thérapeutiquement active, ainsi que les compositions, en particulier des compositions thérapeutiques dans lesquelles entrent lesdits dérivés. L'invention sera mieux comprise à l'aide du complément de description qui va suivre, qui se réfère à des exemples de mise en oeuvre du procédé objet de la présente invention.' Il doit être bien entendu, toutefois, que ces exemples de mise en oeuvre sont donnés uniquement à titre d'illustration de l'objet de l'invention, dont ils ne constituent en aucune manière une limitation. EXEMPLE 1: Préparation du [(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 ureido]-3 didésoxy-3,4 p-D-xylo-hexopyrannoside de méthyle (IC. 1675) 1) Préparation de l'azido-3 benzovl-6 désoxv-3 S-D- aluco-hexoDvrannoside de méthvle 29 g d'azido-3 désoxy-3 D gluco-hexopyranno- side sont mis en solution dans 600 ml de méthanol chlo- rhydrique N puis portés au reflux 2 heures puis évaporés à& sec sous vide. Le produit est repris par du chlorure de méthylène puis lavé à l'eau jusqu'à absence d'ion chlorure. La phase organique séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec sous vide donne un résidu de 31 g de produit glycosyle utilisé tel quel dans l'étape suivante. Le produit est dissout dans 1 250 ml de toluène anhydre. On ajoute alors 90 ml d'oxyde de bis tributylétain et on porte 3 heures au reflux. On ramène le milieu réactionnel & - 15' et on additionne goutte à goutte 40 ml de chlorure de benzoyle dilué dans 200 ml de chlorure de méthylène. Après 24 heures d'agitation, le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide puis chromatographie sur silice (éluant CH2Cl2CH3OH 98:2). On obtient ainsi sous forme de laque: - 7,5 g d'azido-3 benzoyl-6 désoxy-30-D gluco- hexopyranncside de méthyle. [i]D = - 3,5 (c 0,83 CHCl3) - 7,0 g d'azido-3 benzoyl-6 déoxy-3 a-D gluco- ' hexopyrannoside de méthyle. [a3D = + 102,0 (c 1,14 CH2Cl2). 2) PrépDaration de l'azido-3 benzovl-6 chloro-4 didésoxv-3.4 8-D-aalactohexovDYrannoside de méthvle A 4,8 g (0,015 mole) de l'azido-3 benzoyl-6 déoxy-3 0-D-gluco-hexopyrannoside de méthyle dans 250 ml de pyridine anhydre, on ajoute à O'C et goutte à goutte, 12,5 ml (0,15 mole) de chlorure de sulfuryle. La so- lution est agitée pendant 18 heures à O'C puis ramenée à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur 500 g de glace, extrait par du dichlorométha- ne. La phase organique, lavée à l'acide sulfurique N, puis à l'eau est séchée sur sulfate de sodium, fil- trée et évaporée. Le résidu huileux, purifié par chro- matographie sur silice éluant hexane-acétate d'éthyle 4:1, donne 4,05 g (80) de cristaux blancs. C14H16C1N3305 341,7 F: 84-86 (hexane-acétate d'éthyle) [îED: + 2,3' (c 0,88 CHC13) * 3) Préparation de l'amino-3 benzovl-6 didésoxv-3.4 0-D- xYlo-hexopvrannoside de méthyle A 4,05 g (0,012 mole) du composé précédent dans 200 ml de toluène anhydre, est ajouté de l'azo- bisisobutyronitrile (700 mg, 4,27 mmoles), puis sous azote, goutte à goutte, de l'hydrure de tributylétain (12,6 ml, 47 mmoles). Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 2 heures puis évaporé sous pression réduite. Par chromatographie sur silice éluant dichlorométhaneméthanol ammoniacal 19:1, on isole 3 g 66143O4 (90 %) de cristaux blancs. C14H19NO5: 281,3 F: 112'-117' []D: - 13,6 (c 0,3 % CH3 OH) 4) Préparation de l'amino-3 didésoxv-3.4 8-D-xY10- hexopvrannoside de méthvle A 3 g (0,0107 mole) du composé précédent dans du méthanol (45 ml) est ajoutée une solution molaire de méthylate de sodium (5 ml). Après deux heures d'agita- tion à température ambiante, le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice -éluant dichlorométhane- méthanol ammoniacal 17:3. On isole 1,5 g du produit cristallisé. C7H15 NO4: 177,2 F: 155'-158' (acétonitrile). []D: - 43,5 (c 0,74 CH3OH). ) Préparation du r(chloro-2 éth l)-3 nitroso-3 ureidol-3 didésoxv-3.4 a-Dxvlo-hexopvrannoside de méthle 10-3 mole d'amino-3 didésoxy-3,4 P-D xylohexopyrannoside de méthyle sont mis en solution dans 2 ml de DMF anhydre, puis sont ajoutés, goutte à goutte, & O'C et sous agitation 5.103 mole d'isocyanate de chloro-2 éthyle. Après 5 heures d'agitation, le mélange réactionnel est évaporé à sec sous vide. Le résidu est dissous dans 8 ml d'acide formique. A la solution main- tenue & O'C sont ajoutés par petites portions et sous agitation 0,036 mole de nitrite de sodium. Après 30 minutes, sont ajoutés 10 ml d'eau, l'agitation est alors maintenue 1 heure. Le mélange réactionnel est versé sur ml d'acétate éthyle pur séché sur sulfate de sodium et évaporé à sec, puis purifié par cristallisation dans l'éther isopropylique. Analyse: C10H18ClN306: 311,7 Rdt.: 49 % F: 111V-112' [Ci]: + 5,7' (c 1,4 % CH3OH). EXEMPLE 2 Préparation du [(chloro-2 éthy)-3 nitroso-3 ureido]-3 benzoyl-6 didésoxy3,4 0-D-x 'lo-hexopyrannoside de méthyle (IC. 1674) On prépare de l'amino 3 benzoyl-6 didésoxy-3,4 0-D-xylo-hexopyrannoside de méthyle, comme il a été décrit à l'exemple 1, étape 3, puis l'amine obtenue est traitée comme décrit dans l'exemple 1, étape 5. Analyse: C17H22C1N307:415,83 Rdt. 60 % F: 108' [a]D: + 7,3 (c 0,28 CH3OH) EXEMPLE 3 Préparation du chloro-4 [(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 ureido]-3 didésoxy3,4 O-D-;alacto-hexopyrannoside de méthyle (IC. 1803) 1) Préparation de l'amino-3 benzoyl-6 chloro-4 didésoxv-3.4 8-D-aalacto-hexopvinnoside de méthvle A 3 g de l'azidc-3 benzoyl-6 chloro-4 didésoxy-3,4 0-D-galactohexopy7nnoside de méthyle dans ml d'éthanol absolu et m l de triéthylamine, on ajoute sous azote 500 mg de = zbon palladié à 10 % et on agite sous atmosphère d'hy'. 'ne pendant 24 heures. Après élimination Ju catalyseur, le filtrat est évaporé; le résidu est Fdi fié par chromatographie sur silice. Le produit est rezristallisé dans l'éther éthylique. Analyse: 14H18C1N05: 315,5 Rdt. 82 % F: 160'-162 [aID = - 11,0' (c 0,85 CHCl3) 2) Préparation de l'amino-3 chloro-4 didésoxv-3,4 0-B- qalacto-hexoDyrannoside de methyle On procède à la debenzoylation selon le On procède & la debenzoyîation selon le procédé classique, à l'aide de méthylate de sodium. Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes: Analyse: 7 H14ClNO4 211,5 1 F: 158'-162' []CxD: - 4,0 (c 0,84 CHCl3) 3) Préparation du chloro-4 r(chloro-2 éthvl)3 nitroso-3 ureidol-3 didésoxv-3.4 S-D-aalacto-hexopvrannoside de méthvle On procède comme décrit à l'exemple 1, à l'étape 5, à partir du composé obtenu à l'issue de l'étape 2 ci-dessus. Analyse: C10H17ci 2N306 346,17 F: 145'-148 []D:x + 30 (c 0,65 MeOH). EXEMPLE 4: Préparation du [(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 ureido]-3 didésoxy-3,4 a-D-xylo-hexopyrannoside de méthyle (IC. 1677) 1) Préparation de l'azido-3 benzovl-6 desoxv-3 a-D glu- co-hexopyrannoside de méthvle 29 g d'azido-3 désoxy-3 D gluco-hexopyranno- side sont mis en solution dans 600 ml de méthanol chlo- rhydrique N puis portés au reflux 2 heures puis évaporés à sec sous vide. Le produit est repris par du chlorure de méthylène puis lavé à l'eau jusqu'à absence d'ion chlorure. La phase organique séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec sous vide donne un résidu de 31 g de produit, glycosyle utilisé tel quel dans l'étape suivante. Le produit est dissout dans 1 250 ml de toluène anhydre. On ajoute alors 90 ml d'oxyde de bis tributylétain et on porte 3 heures au reflux. On ramène le milieu réactionnel à - 15' et on additionne goutte à goutte 40 ml de chlorure de benzoyle dilué dans 200 ml de chlorure de méthylène. Après 24 heuresd'agitation, le milieu réactionnel est évaporé à sec sous vide puis chromatographié sur silice (éluant CH2Cl2CH3OH 98:2). On obtient ainsi sous forme de laque: - 7,5 g d'azido-3 benzoyl-6 désoxy-30-D gluco- hexopyrannoside de méthyle. - 7,0 g d'azido-3 benzoyl-6 déoxy-3 a-D gluco- hexopyrannoside de méthyle. 2) Préparation de l'azido-3 benzovl-6 chloro-4 didésoxv-3,4. a-D-qalactohexopyrannoside.de méthyle A 4,8 g (0,015 mole) de l'azido-3 benzoyl-6 déoxy-3 a-D-gluco-hexopyrannoside de méthyle dans 250 ml de pyridine anhydre, on ajoute à O'C et goutte à goutte, 12,5 ml (0,15 mole) de chlorure de sulfuryle. La so- lution est agitée pendant 18 heures à O'C puis ramenée à température ambiante. Le milieu réactionnel est ensuite versé sur 500 g de glace, extrait par du dichlorométha- ne. La phase organique, lavée à l'acide sulfurique N, puis à l'eau est séchée sur sulfate de sodium, fil- trée et évaporée. Le résidu huileux, purifié par chro- matographie sur silice éluant hexane-acétate d'éthyle 4:1, donne 4,05 g (80 %) de cristaux blancs. C14H16C1N305: 341,7 F: 104-106' (hexane-acétate d'éthyle) [l]D: + 140,5' (c 1,3 CHCl3) 3) Préparation de l'amino-3 benzovl-6 didésoxv-3.4 "-.D- xvlo-hexopvrannoside de méthvle A 4,05 g (0,012 mole) du composé précédent dans 200 ml de toluène anhydre, est ajouté de l'azo- bisisobutyronitrile (700 mg, 4,27 mmoles), puis sous azote, goutte à goutte, de l'hydrure de tributylétain (12,6 ml, 47 mmoles). Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 2 heures puis évapcré sous pression reduite. Par chromatographie sur silice éluant dlchlorométhaneméthanol ammoniacal 19:1, on isole 3 g (90 %) de cristaux blancs. ' 4) Préparation de l'amino-3 dldésoxv-3,4 g-D-xvlo- hexopvrannoside de méthvle A 3 g (0,0107 mole) du composé précédent dans du méthanol (45 ml) est ajoutée une solution molaire de méthylate de sodium (5 ml). Après deux heures d'agita- tion & température ambiante, le milieu réactionnel est évaporé sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie sur silice -éluant dichlorométhane- méthanol ammoniacal 17:3. On isole 1,5 g du produit cristallisé. F = 130-134'C []D: + 163 (c 0,9 CHCl3) ) Préparation du r(chloro-2 éthvl)-3 nitroso-3 ureidol-3 didésoxv-3.4 a-D-xvlo-hexopvrannoside de méthvle -3 5.103 mole d'amino-3 didésoxy-3,4 a-D xylohexopyrannoside de méthyle sont mis en solution dans 2 ml de DMF anhydre, puis sont ajoutés, goutte à goutte, à O'C et sous agitation 5.10'3 mole d'isocyanate de chloro-2 éthyle. Après 5 heures d'agitation, le mélange réactionnel est évaporé à sec sous vide. Le résidu est dissous dans 8 ml d'acide formique. A.la solution main- tenue à OC sont ajoutés par petites portions et sous agitation 0,036 mole de nitrite de sodium. Après 30 minutes, sont ajoutés 10 ml d'eau, l'agitation est alors 3 maintenue 1 heure. Le mélange réactionnel est versé sur ml d'acétate éthyle pur séché sur sulfate de sodium et évaporé à sec, puis purifié par cristallisation dans l'éther isopropylique. Analyse: C10HM18ClN306: 311,7 F: 109'-110' []D: + 120,8 (c 0,48 % MeOH). EXEMPLE 5: Préparation du chloro-4 [(chloro-2 éthyl)-3 nitroso-3 ureido]-3 didésoxy3,4 i-D-galacto-hexopyrannoside de méthyle (IC. 1676) 1) PréDaration de l'amino-3 benzovl-6 chloro-4 didésoxv- 3.4 -D-ialacto-hexoDvrannoside de méthyle A 3 g de l'azido-3 benzoyl-6 chloro-4 didésoxy-3,4 a-D-galacto-hexopyrannoside de méthyle, obtenu tel que décrit plus haut, dans 100 ml d'éthanol absolu et 2 ml de triéthylamine, on ajoute sous azote 500 mg de charbon palladié à 10 % et on agite sous atmosphère d'hydrogène pendant 24 heures. Après élimination du catalyseur, le filtrat est évaporé; le résidu est purifié par chromatographie sur silice. Le produit est recristallisé dans l'éther éthylique. Analyse: C14H18ClNO5: 315,5 F: 161'-164' [C]D: + 118,5- (c 1,25 CHCl3) 2) PréParation de l'amino-3 chloro-4 didésoxv-3.4 a-D- aalacto-hexoDvrannoside de méthyle On procède à la debenzoylation selon le procédé classique, à l'aide de méthylate de sodium. Le produit obtenu a les caractéristiques suivantes: Analyse: C7H14C1N04: 211,5 F: 135'-138' [C]D: + 184' (c 0,92 MeOH) 3) Préparation du chloro-4 r(chloro-2 éthvl)-3 nitroso-3 ureidol-3 didésoxv-3.4 a-D-aalacto-hexoYnvrannoside de méthyle On procède comme décrit à l'exemple 1, à l'étape 5, à. partir du composé obtenu à l'issue de l'étape 2 ci-dessus. Analyse: C10H17C1 2N30 6 346,17 F: 129-130' [a]D: + 139,3' (c 0,5 CH3OH). D3 ETUDE PHARMACOLOGIQUE: Afin de tester l'activité antitumorale des composés de l'invention décrits plus haut, on a utilisé en premier lieu la leucémie murine L1210. On a également utilisé comme tumeur le mélanome B16. En particulier, on a testé les produits de l'invention vis-à-vis du mélanome B16, en les admi- nistrant par voie I.P. et par voie I.V. On a également testé les produits de. l'inven- tion vis-à-vis du carcinome C38 du colon en les adminis- trant par voie I.P. et par voie I.V. En pratique, les effets biologiques des nouveaux dérivés de nitrosourées conformes à la présente invention ont été testés comme suit: PROTOCOLE DE TRAITEMENT DES PRODUITS DE L'INVENTION I- MATERIEL ET METHODES A- Tumeurs utilisées Deux tumeurs murines ont été utilisées pour les études min vivo: la leucémie L1210 et le mélanome B16. 1) LEUCEMIE L1210 Animaux Les expérimentations ont toujours été effectuées sur des souris femelles Indemnes d'organismes Pathogènes Spécifiques (I.O.P.S.), - soit de lignée DBA/2JIco - soit B6 D2 F1/JIco (hybrides de première génération entre les lignées C57BL/6 et DBA/2). Pour chaque expérimentation, la lignée est précisée. Greffe tumorale Le jour de la greffe (par convention Jour O = Jo) chaque souris reçoit par voie intrapéritonéale (I.P.) un ir,,culum de 1x105 cellules tumorales sous un volume de 0,2 mil. Cet inocu]um est préparé par dilu- tion du liquide ascitique prélevé dans le péritoine d'une souris donneuse dans du milieu NCTC 109 (Laboratoire Eurobio Paris, France), numération au mi- croscope dans une cellule de MALASSEZ et ajustement, à l'aide du même milieu, à la concentration de 5x105 cellules par ml. 15. Répartition en séries expérimen- tales Après la greffe tumorale, les souris sont réparties au hasard en cages de 5 animaux. Ensuite, ces cages de 5 souris sont elles-mêmes répar- 2O ties par tirage au sort, en série témoin (contrble) et en série(s) traitée(s) par le:;..oduits de l'invention. 2) MELANOME B16 Animau Les ex r t entations ont toujours été effectuées sur des soui.5... O.P.S. femelles, B6 D2 Fl/JIco (hybrides de premier: génération entre les lignées C57BL/6 et DBA/2). Greffe tunorale Le jour de la greffe (Jour O) chaque souris reçoit par voie intrapéritonéale (I.P.) un inoculum de 2x106 cellules tumorales sous un volume de 0,5 ml. Cet inoculum est préparé à partir d'une tumeur souscutanée prélevée sur une souris donneuse. La tumeur prélevée est dilacérée à l'aide de ciseaux dans du milieu NCTC 109. Après filtration sur gaze stérile pour éliminer les fragments mal dilacérés, la suspension cel- lulaire homogène obtenue est numérée & l'aide d'une cellule de MALASSEZ, et ramenée à la concentration.vou- lue (4x106 cellules tumorales par ml) par dilution dans du milieu NCTC 109. Répartition en séries expérimen- tales Cette répartition s'effectue comme décrit précédemment pour la leucémie L1210. B- Protocole de traitement Les doses des produits de l'invention, utilisées lors des différentes expérimentations sont exprimées en milligrammes par kilogramme de poids corporel. Les produits sont mis en solution dans le soluté injectable de chlorure de sodium isotonique. Deux protocoles de traitement ont été utilisés lors des différentes expérimentations: - soit une injection unique & Ji, par voie intrapéritonéale (I.P.), ou intraveineuse (I.V.), - soit trois injections I.P. & J1, J5, J9. Dans chaque expérimentation, les animaux de la série témoin reçoivent suivant le protocole expé- rimental, une ou plusieurs injections, par la même voie (I.P. ou I.V.) d'un méme volume (0,2 ml/20 g) du véhicu- le sans principe actif (soluté isotonique de chlorure de sodium). II- EXPRESSION DES RESULTATS Pour chaque expérimentation un tableau précise: - le nombre de souris survivantes & J60 avec le pourcentage correspondant, - pour les séries traitées le T/C x 100 T représentant le temps médian de survie des souris de la série traitée survie des souris de la série traitée, C représentant le temps médian de survie des souris de la série contrôle (témoin). III- REMAROUE Les lignées de souris utilisées, les protocoles expérimentaux et le mode d'expression des résultats sont en conformité avec l'instruction 271 F de la "N.C.I. Division of Cancer Treatment" (novembre 1983). IV- RESULTATS PHARMACOLOGIOUES: 1') Etude toxicologique: Les résultats relatifs & la toxicologie sont rassemblés dans le tableau I ci-après: TABLEAU I IC DL DL50 DL90 mg/kg mg/kg mg/kg 1674)40 - - s ensiblement 1675)20 égal à 40 - 1676)20 - - 1677 - (20 2') Activité des produits IC. 1674, 1675, 1677 par voie i.p. sur la leucémie L1210 souche USA et le mélanome B16 ComDosé de l'invention IC. 1674: L1210 souche USA - B6D2F1 - Traitement I.P. à J1, J5, J9 3 x 1,25 mg/kg, 3 x 5 mg/kg T/C Nombre de survivants à J60 3x!,25 111 0/10 3 x 5 130 0/10 26 1 4304 Composé de l'invention IC. 1675: L1210 souche USA - B6D2F1 - Traitement I. P. à J1, J5, J9 3 x 1,25 mg/kg, 3 x 5 mg/kg T/C Nombre de survivants à J60 3x1,25 164 0/10 3 x 5 >600 5/10 Mélanome B16 - B6D2F1 - Traitement à Ji, J5, J9 3 x 10 mg/kg T/C Nombre de survivants à J60 258 8/10 ComPosé de l'invention IC. 1676: L1210 souche USA - B6D2FI - Traitement I. P. & J1, J5, J9 3 x 125 mg/kg, 3 x 5 mg/kg T/C Nombre de survivants à J60 3x1,25 136 0/10 3 x 5 188 0/10 Mélanome B16 - B6D2F1 - Traitement I.P. & J1, J5, J9 3 x 10 mg/kg T/C Nombre de survivants,à J60 202 3/10 Composé de l'invention IC. 1677: L1210 souche USA - B6D2F1 - Traitement I. P. & J1, JS, J9 3 x 1,25 mg/kg, 3 x 5 mg/kg T/C Nombre de survivants à J60 3x1,25 157 0/10 3 x 5 >600 6/10 Mélanome B16 - B6D2F1 - Traitement I. P. à J1, J5, J9 3 x 10 mg/kg T/C Nombre de survivants à J60 257 7/10 3') Activité des composés de l'invention après adminis- tration par voie intra veineuse sur le mélanome B16: L'activité des composés de l'invention a égale- ment été testée, en administrant lesdits composés de l'invention par voie I.V. Des souris B6C3F1 femelles reçoivent, par voie S.C. (sous cutanée), 0,5 ml d'un homogénat de tumeur (lg/10 ml) au jour 0. Les produits de l'invention et les composés de comparaison sont administrés aux jours 3, 7 et 11 en solution isotonique. On donne ci-après, dans le tableau II, les résultats concernant l'action du composé IC. 1675 administré par voie I.V. sur la croissance tumorale du mélanome B16 implantée par voie sous cutanée, en compa- raison avec la carmustine BCNU commercialisée sous le nom de BICNUR. Dans le tableau II ci-dessous et dans les tableaux ci-après, T représente le poids moyen (ou médian) des tumeurs chez les souris traitées, C représente le poids moyen (ou médian) des tumeurs chez les souris témoins non traitées et le rapport T/C t correspond & T/C x 100. TABLEAU II Produit Dose Poids Médian Poids Médian T/C mg/kg/inj. de la tumeur de la tumeur au-jour 30 au jour 3(mg au jour 30(mg IC1675 20 36,0 688 8,8 23,0 I 044 13,4 32,0 2 025 25,9 BCNU 20 40 2 581 33,0 TEMOINS O 40 7 812 100 Dans ce cas, il faut noter que le chiffre est d'autant plus petit que l'activité est meilleure, dans le cas idéal, le poids de la tumeur chez la souris traitée est de O mg, et donc le rapport T/C % est égal à 0. Les résultats obtenus montrent que les composé de l'invention sont actifs lorsqu'ils sont administrés par voie I.V., ce qui les rend tout à fait appropriés à une utilisation en thérapeutique humaine. 4') Activité du composé de l'invention IC 1675 adminis- tré par voie I.P. & des souris porteuses du carcinome C38 du colon, implanté par voie S.C. Un fragment de tumeur est implanté au jour O chez des souris B6D2F1 femelles (19-22g). Le traitement est administré par voie I.P., pour tous les produits, aux jours 2 et 9. Le poids des tumeurs est calculé au jour 20. Les résultats figurent dans le tableau III ci-après. ci-apres. TABLEAU III Produit Dose Poids Médian T/C mg/kg/ini. de la tumeur % au joui 20 IC 1675 30 O 0O 0 0 10 272.67 TEMOINS O 405 100 Le tableau III ci-dessus fait apparaître l'effi- cacité importante du composé de l'invention IC 1675 quand il est administré par voie I.P., vis-à-vis du carcinome C38 du colon, ce qui laisse prévoir une activité chez l'homme pour le traitement de diverses tumeurs. 5') Activité antitumorale du composé IC 1675 sur le carcinome C38 du colon: Comparaison des voies intraveineuses et intrapérito - es Dans le but de vérif: 'activité antitumorale du produit de l'inventio' 1675 quand il est administré par voie I.V., tne autre expérience a été réalisée dans laquelle ce pr duit est administré par voie I.P. et voie I.V. comparati ement. Cette expérience est;éalisée dans des condi- tions particulièrement difficiles, le premier jour du traitement correspondant au 8e jour après l'implantation du carcinome C38, tandis que de façon classique, le traitement débute le jour d'implantation de la tumeur (JO) ou 1 jour après (J1) l'implantation de la tumeur. LT e poids médian des tumeurs au premier jour de -5 tra:tenent (]cur 8) est de 12 rz (umeurs de 8 à 40 mg). znoC aLz ne znaann; sues sTynos ap azqmou al zed gz-.uomep i4sa FzaD znoC aLz nu aApTPTaxa ssd B,u TT IF a uauTiée-; np;nqqp nw alqvansau znaun; aun inoC gOZ ne ax;jevmdsTp SToA uo '#gaa ug 'aIe4o az:$ qnad Tnb 'ai _ownltI. uoTssaag69 aun eAzasqo uo '(- uF/BX/6m GL) ?Fa -Txoa aunane; uesTfnpod au sasop sap,'nbs9nd ''a'I uoT O -49TsTuImpV,l e 4xoddew awd 'A'*I aoA xed ue*T:zrsTUTOupV aun sazdu ainaOTadns axozua 4sa tall,nb;s 'alqenbzemai %sa 8ED aUouTDZav np STA-1-STA UOTtUaaUT,I ap S9SoduoD Sap 9%aT:;e,t quamalnas uou anb a4e;suoD uo SZ =l............................. .. O9i::* NO 91 i /i E/0Z 7 ZSEZ: 0 0 ?8 LC 6601 IZ: 01 * LII 9/t 0 00: 0 O 5 l 9ZL s, . I: : i :60 if: i9/99/9 O QG:9I/Z pi;rIZZLt El oz LL91 Di --r-r-; -; V&rauLn2 sues ',/_ a? Ur-.IU:/5Ua fl2 sues ',D/ ue' ' 9:/ o[: 0:;919 i*M-I *TO/.: *d;30.;..DTD: * ..... =......... .. L..DTD: .:: ':; xns-- -a --assxss=sasx ataxsaa = xss xn-==-=sxxxxsx= 55===s = ====== ==5=55==== a=ss: AI vl3ieYL ssade-TD AI nealqe; ai suep sglquiassvx quos uoioo np se aUIOUTFDeDOUaPV, p sasnaoiod sTInoS sap s ns:L9' Di UOT4UaAUTt ap qsoduroz np uoT-;De,I e? S;-rVlal s;e;lnsG sal sGanbTpuT saTOA sGUGI;; TP sal uolas 91;sa Z' '8 sanoC sOI SaqTLD quos xnuUTUe saI CONCLUSION GENERALE L'expérimentation animale effectuée avec les produits selon l'invention. donne de très intéressants résultats dans les modèles utilisés: tumeur L1210 USA et mélanome B16, et d'excellents résultats dans le modèle du carcinome du colon C38. L'ensemble des résultats obtenus sur ces modèles montre que les composés de l'invention ont un spectre d'action plus large que les autres composés antitumoraux connus a ce jour. Les composés de.l'invention présentent en outre le remarquable avantage de permettre la régression de tumeurs animales très difficiles à combattre avec.les antitumoraux connus à ce jour. Les composés de formule I ci-dessus sont donc des substances thérapeutiquement actives et, sous cet aspect, ils représentent un autre objet de la présente invention. Les composés selon l'invention sont particuliè- rement appropriés pour le traitement de divers cancers humains, notamment sont sensibles à la chimiothérapie. Ils sont particulièrement appropriés au traitement des tumeurs bronchopulmonaires, des tumeurs de la sphère ORL, des tumeurs digestives (gastrique, pancréatique, colique et rectale), des tumeurs du sein, des tumeurs génitales, des tumeurs osseuses (ostéosarcomes, réticulo-sarcomes) , des mélanomes, des hémato-sarcomes (lymphomes hodgkiniens et non hodgkiniens), des myélomes multiples. 0 L'invention concerne aussi les compositions pharmaceutiques comprenant les composés nouveaux susdits en association avec un véhicule pharmaceutique approprié au mode d'administration choisi. L'invention concerne particulièrement des solutions stériles injectables propres à être adminis- trées par injections ou perfusions intraveineuses. Elle concerne, en particulier, des solutions hydroalcooliques physiologiquement acceptables. ' Les produits selon l'invention, peuvent par exemple être présentés sous forme de poudre lyophilisée, laquelle, pour être administrée, est préparée extempo- ranément par solubilisation à l'aide d'un solvant alcoolique stérile. La solution ainsi obtenue est ensuite diluée avec de l'eau stérile apyrogène, puis avant d'être administrée par perfusion intraveineuse, la solution est à nouveau rediluée dans du soluté isotonique chloruré ou glucose. Les doses administrées doivent être suffisantes pour qu'une action puisse se manifester au moins dans une proportion relativement importante de patients atteints de l'une ou l'autre des diverses formes de cancer qui sont ou seront accessibles A la chimiothérapie, cependant sans pour autant excéder celles pour lesquelles les composés deviendraient trop toxiques. A titre d'exemple, les doses administrées par voie générale, notamment par perfusion, et exprimées en mg/kg pourront varier d'environ 0,1 à environ 5 mg/kg, par exemple d'environ 1 mg/kg. L'invention concerne également les autres formes d'administration, notamment, par voie orale (composi- tions solides ou liquides). Ces intervalles de doses n'ont évidemment qu'une valeur d'indication. Il est naturellement entendu que, dans ce type de thérapie, les doses administrées doivent, dans chaque cas, être évaluées par le clinicien, compte tenu de l'état du malade et de sa réactivité personnelle à l'égard des médicaments. Un exemple de préparation pharmaceutique des produits selon l'invention comprend de 10 à 250 mg, notamment 50 mg, de l'un au moins des produits selon l'invention, présenté sous forme de poudre lyophilisée , stérile, en association avec une ampoule de solvant physiologiquement acceptable, notamment du sérum physiologique, à raison de 5 ml par ampoule. Du fait de leur activité particulièrement importante, les composés de l'invention sont également utiles comme produits de référence dans des études pharmacologiques, notamment, aux fins de comparaison de propriétés antitumorales de produits étudiés par rapport à un produit de référence. REVENDICATIONS 1. Composés de formule III tH2OâR Hal O III \ H H, OR1 0E OB dans laquelle - R représente un groupe alcoyle de 1 à 12 atomes, ou un groupe aralcoyle de 7 à 12, de préférence de 7 à 9 atomes de carbone, éventuellement substitué sur le noyau aromatique par un ou plusieurs, notamment jusqu'à 3, atomes d'halogène, par un à trois groupes NO2, CF3 ou groupes alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, - R représente un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle non substitué ou substitué sur le noyau aromatique par un ou plusieurs, notamment jusqu'à 3, atomes d'halogène, par un à trois groupes NO2, CF3 ou groupes alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, - Hal représente un halogène, notamment le chlore, sous forme de l'un de ses anomères a ou R. 2. Composés selon la revendication 1 de formule III dans laquelle - R1 représente un groupe alcoyle de 1 à 12 atomes de carbone, - R représente 3. Composé de formule CH OC-/- 2 - Cl O H, OCH3 OH sous forme de l'anomère a ou R. ii 4. Procédé de préparation de composés de formule III: 0- _1 CR2O-C-i o Hal; 1N3 H, OR1 9/ I OR sous forme de l'un des deux anomè:?s a ou, dans laquelle - R représente un groupe alc-_.. de 1 à 12 atomes, ou un groupe aralcoyle de 7 à 1, de préférence de 7 à 9 atomes de carbone, éventuelleme -ubstitué sur le noyau aromatique par un ou plusiE notamment jusqu'à 3, atomes d'halogène, par un à.s groupes NO2, CF3 ou groupes alcoxy de 1 à 4 atomes de:arbone, - R représente un groupe alc jle de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle non sibstitué ou substitué sur le noyau aromatique par un ou plusieurs, notoamment jusqu'à 3, atomes d'halogène, par un à trois groupes NO2, CF3 ou groupes alcoxy de 1 a 4 atomes de-carbone, - Hal représente un halogène, notamment le chlore, caractériF en ce eau'il comprend: = a) a-ns. J: e premiè. rde zerin de l action., on t r!r 1' Cos2:Fú d- départ de forru'e 'MI CH2 OH ox o / O OI OH 1. OS sous forme de mélange des anomères a et a avec un agent de glycosylation, constitué par un alcool R1OH, R1 ayant la signification indiquée-ci-dessus, pour transformer le groupe OH en position 1, en groupe OR1, * on traite le produit ainsi obtenu avec un dérivé fonc- tionnel de l'acide R-COOH pour transformer le groupé OH en position 6, en groupe O-C-R, * on sépare les anomères a et P par une méthode classi- que, * on fait réagir chacun des anomères a ou p avec un agent d'halogénation pour introduire un halogène en po- sition 4, le composé obtenu étant sous forme de l'un des anomères a ou p et répondant à la formule III indiquée ci-dessus. 5. Procédé de préparation selon la revendication 4, de composés de formule III caractérisé en ce qu'il comprend - la réaction du composé de formule II sous forme de mélange des anomères a.et 9 |H 20 Ou 3 II oo 0E avec un agent de glycosylation constitué par R1OH, R1 ayant la signification indiquée à la revendication 4, pour donner le composé de formule V CH OH 1v OR1 V On OH - l'introduction d'un groupe acyloxy en position 6, de formule O-C-R, R ayant la signification indiquée à la revendication 4, pour donner le composé de formule CRH2R OR N OI R1 VI OH OR - la séparation du composé VI en deux anomères a et, CH 2R 0o VII n H. OR1 OR H, OR on On - la réaction des anomères a ou ', de formule VII., avec un agent d'halogénation, pour donner les anomères a ou e de formule III indiquée ci-dessus 6. Procédé de préparation selon les revendica- tions 4 et 5 de composés de formule III, caractérisé en ce que le composé de formule II est soumis, après la glycosylation, à la réaction de l'oxyde de bis tribulétain et du chlorure de benzoyle, pour introduire le groupe benzoyle en position 6 et obtenir le composé de formule III, dans lequel R représente sous forme de mélanges d'anomères a et 9, ceux-ci pouvant être ensuite séparés. 7. Procédé selon la revendication 4 de prépa- ration de composés de formule XIV: -0 XIV| O H. OCH3 OR- caractérisé en ce qu'il comprend - la glycosylation du composé de formule II sous forme du mélange d'anomères a et CEOE c0I C2 X OR II on on à l'aide de CH3OH, pour obtenir le composé de formule XII CE o OH O N " CE 3 XII OR - la réaction du composé de formule XII précédemment obtenu avec du chlorure de benzoyle et de l'oxyde de tributylétain pour obtenir le composé de formule CH2Oç-. Ad2O :0 N OCH3 XIII OR OH - la séparation des deux anomères a et à partir du composé de formule XIII - la réaction de l'un ou l'autre des anomères a ou l avec S02Cl2, pour obtenir les anomères a ou p de formule C/ 0 C12 O Ci O N3 R,0M XIV \NC H. OCH3 OH 8. Utilisation des composés de formule III, selon les revendications 1 à 3, à la préparation de dérivés de nitrosourées de formule I CH2 6 X4O OR Ou sous forme de l'un des deux anomères a ou 9, dans laquelle - R1 représente un groupe alcoyle de I à 12 atomes, ou un groupe aralcoyle de 7 à 12, de préférence de 7 à 9 atomes de carbone, éventuellement substitué sur le noyau aromatique par un ou plusieurs, notamment jusqu'à 3, atomes d'halogène, par un à trois groupes NO2, CF3 ou groupes alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, - R4 représente H ou Hal, Hal étant un atome d'halogène, notamment Cl, - R6 représente OH ou O-C-R, 6 Il R représentant un groupe alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe aryle non substitué ou substitué sur le noyau aromatique par un cu plusieurs atomes, notamment jusqu'à 3 atomes d'haogène, groupes NOz, CF3 ou groupes alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, - Nu représente le groupe - C-N-CHCH2Hal', Hal' NO représentant un halogène identique ou différent de Hal et notamment le chlore. 9. Utilisation des coiposés de formule III, selon les revendications 1 à 3, à la préparation de dérivés de nitrosourées selon la revendication 8, de formule I, dans laquelle - R1 représente un groupe alcoyle de 1 à 12 atomes de carbone, R4 représente un atome d'halogène, - R6 représente les significations indiquées à la revendication 8. 10. Utilisation des composés de formule III, selon les revendications 1 à 3, à la préparation de dérivés de nitrosourées selon la revendication 8, de formule I, dans laquelle - R1 représente un groupe CH3, - R représente un atome d'hal: e, - R6 représente les signif - ions indiquées à la revendication 8. 11. Utilisation des c-mposés de formule III, selon les revendications 1 à 3, à la préparation de dérivés de nitrosourées sel)n la revendication 8, de formule I, dans laquelle - R1 représente un groupe CH3, - R4 représente Cl, - R6 représente les significations indiquées à la 3, revendication 8. 12. Utilisation des c'ompo-s. de formule III, 26143v4 selcn les revendications 1 à 3, à la préparation de drivés de nitrosourées selon la revendication 8, de forzmule I, dans laquelle - R1 représente un groupe CH3, - R4 représente un halogène, - R représente OCR, R ayant la signification indiquée O E à la revendication 8. 13. Utilisation des composés de formule III, selon les revendications 1 à 3, à la préparation de dérivés de nitrosourées,- selon la revendication 8, de formule I, dans laquelle - R1 représente un groupe CH3, - R4 représente l'hydrogène, - R représente OH. 14. Utilisation des composés de formule III, selon les revendications 1 à 3, à la préparation de dérivés de nitrosourées, selon la revendication 8, de formule I, dans laquelle - R1 représente un groupe CH3, - R4 représente l'hydrogène, - R6 représente O--R, R ayant la signification 0 indiquée à la revendication 8. 15. Utilisation des composés de formule III, selon les revendications 1 à 3, à la préparation de dérivé de nitrosourées choisi parmi ceux ayant des formules suivantes CH2OH CH2OR 2 2 C 0 OCH3 t OH O CH2O 0 O 0CR3 OH/O3 Nu OH H2OH H 2OR 0O0CR3 O Nu :3 OH OB