FR 2618435 A1 19890127 FR 8710409 A 19870723 La présente invention a pour objet des dérivés de benzimida- zole, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule (I) donnée en annexe dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène, le radical méthyle ou le radical acétyle, R3 représente un atome d'hydrogène, le radical méthyle, le radical cyano ou le radical acétyle, R4 est un atome d'hydrogène ou d'halogène. Les sels d'addition que peuvent former les composés (I) avec des acides pharmaceutiquement acceptables font partie de l'invention. Les composés (I) peuvent être préparés selon le schéma réac- tionnel donné en annexe: on fait réagir un composé (II) - soit avec le cyanamide, ce qui conduit au composé (I)a dans lequel R1, R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène, - soit avec le N'-cyano N-méthyl-carbamimidothioate de mé- thyle, ce qui conduit aux composés (I)a dans lesquels R1 est H, R2 est CH3 et R3 est CN, puis si on le désire, on fait réagir l'un de ces composés (I)a, avec de l'anhydride acétique pour obtenir les composés (I) b dans lesquels R1 est H ou CH3, R2 est COCH3 et R3 est CH3 ou COCH3. Une variante du procédé consiste à partir du composé (II), à le faire réagir d'abord avec de l'isothiocyanate de méthyle, puis avec de l'iodure de méthyle pour obtenir le composé (III) que l'on fait réagir soit avec de l'ammoniac soit avec la méthylamine, pour obtenir les composés (I)a dans lesquels R1 est H. R2 est H ou CH3 et R3 est CH3. La préparation des composés (II) est décrite dans la demande de brevet français n 85.13453 de la Demanderesse. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les spectres IR et RMN confirment la structure des composés. Exemple 1. N-[[[(fluoro-4 phényl)méthyl]-1 1H-benzimidazolyl- 2]-1 pipéridinyl-4] N-méthyl-guanidine. On chauffe à 135 C pendant 1,5 heure un mélange de 10,1 g (0,03 mole) de [[(fluoro-4 phényl)méthyl]-1 1H-benzimidazo- lyl-2]-1 N-méthyl-pipéridinamine-4 avec 1,4 g (0,032 mole) de cyanamide et 1,8 g (0,03 mole) d'acide acétique. On refroidit le mélange puis le reprend avec du chlorure de méthylène au reflux, on filtre le précipité puis le sèche. On obtient ainsi l'acétate de N-[[[(fluoro-4 phényl)méthyl]-1 1H-benz-i- midazolyl-2]-i pipéridinyl-4] N-méthyl-guanidine. F = 2330C (propanol). Exemple 2. N-[[[(fluoro-4 phényl)méthyl]-1 lH-benzimidazolyl- 2]-1 pipéridinyl-4] N-méthyl, N'-acétyl guanidine. A une suspension de 2 g (0,004 mole) du produit obtenu précé- demment dans 30 ml de chlorure de méthylène on ajoute 0,85 ml de méthylate de sodium 5,3 N puis on évapore à sec, on re- prend le résidu exempt de méthanol, avec 30 ml de chlorure de - méthylène et refroidit le mélange à 5 C environ. On ajoute à cette tempérautre 0,43 ml d'anhydride acétique en solution dans 5 ml de chlorure de méthylène puis agite pendant 2 h en maintenant la température à 50C. On neutralise avec du méthylate de sodium et purifie le produit par chromatographie sur une colonne de silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol 9/1). On obtient ainsi la N-[[[(fluoro-4 phényl)méthyl]-1 lH-benzi- midazolyl-2]-1 pipéridinyl-4] N-méthyl N'-acétyl-guanidine. F = 192"C. Exemple 3. N-[[[(fluoro-4 phényl)méthyl]-1 1H-benzimidazolyl- 2]-1 pipéridinyl-4] N,N'-diméthyl N"-cyano-guanidine. On chauffe à la température du reflux pendant une semaine ,1 g (0,03 mole) de [[(fluoro-4 phényl)méthyl]-l 1H-benzi- midazolyl-2] N-méthyl-pipéridinamine-4 avec 3,9 g (0,03 mole) de N'-cyano N-méthylcarbamimidothioate de méthyle dans 150 ml de toluène. On refroidit le mélange, évapore à sec le toluène. On purifie l'huile résiduelle sur une colonne de silice (éluant chlorure de méthylène, méthanol 97/3). On obtient la N-[[[ E(fluoro-4 phényl)méthyl]-1 1H-benzimidazolyl- 2]-1 pipéridinyl-4] N,N'-diméthyl N"-cyano-guanidine. F = 184 C (MIBC). Exemple 4. N-[[[(fluoro-4 phényl)méthyl]-1 1H-benzimidazolyl- 2]-1 pipéridinyl-4] N,N'diméthyl-guanidine. 4.1. N-[[[(fluoro-4 phényl)méthyl]-1 1H-benzimidazolyl-2]-1 pipéridinyl-4] N,N'-diméthyl-thiourée. On chauffe au reflux, pendant 3 h, 6,8 g (0,02 mole) de [[(fluoro-4 phényl)méthyl]-1 1H-benzimidazolyl-2] N-méthyl pipéridinamine-4 avec 1,6 g (0,022 mole) d'isothiocyanate de méthyle dans 60 ml d'éthanol. On évapore à-sec et reprend le résidu avec 50 ml de toluène bouillant. Par refroidissement on obtient la N-[[[(fluoro-4 phényl)méthyl]-1 1H benzimidazolyl-2]-1 pipéridinyl-4] N,N'- diméthyl-thiourée. F = 1760C. 4.2. N-[[[(fluoro-4 phényl)méthyl]-l 1H-benzimidazolyl-2]-1 pipéridinyl-4] N,N'-diméthyl-guanidine. On dissout le produit précédent dans 15 ml d'acétonitrile et ml de chlorure de méthylène. On ajoute 0,6 ml d'iodure de méthyle et laisse au repos la nuit. On évapore la solution à sec et obtient une huile que l'on dissout dans 50 ml d'une solution saturée d'éthanol ammoniacal. On chauffe la solution à 110 C pendant 5 heures dans un autoclave. On évapore à sec, reprend le résidu avec du chlorure de méthylène, séche avec MgSO4, filtre, évapore. On prépare le fumarate du composé dans un mélange éthanol/é- ther. F = 188 C (propanol). Exemple 5. N-[[[(fluoro-4 phényl)méthyl]-l lH-benzimidazolyl- 21-1 pipéridinyl-4] N,N'-diméthyl N"-acétyl-guanidine. A une solution de 2 g (0,005 mole) de N-[[[(fluoro-4 phényl)- méthyl]-i 1H-benzimidazolyl-2]-i pipéridinyl-4] N,N'-dimé- thyl-guanidine dans 20 ml de chlorure de méthylène, refroidie à 5 C, on ajoute 0,48 ml d'anhydride acétique en solution dans 5 ml de chlorure de méthylène. On maintient l'agitation pendant 2 h, puis verse le mélange dans de la soude concen- trée. On décante, sèche la phase organique avec MgSO4, fil- tre, évapore. Par addition d'acétone le produit cristallise. On purifie celui-ci par chromatographie sur colonne de sil-ice (éluant chlorure de méthylène méthanol 9/1). On obtient la N- [[[(fluoro-4 phényl)méthyl]-i 1H-benzimidazolyl-2]-i pipéri- dinyl-4] N,N'-diméthyl N"-acétyl-guanidine. F = 203 C. Exemple 6. N-[[[E(fluoro-4 phényl)méthyl]-i lH-benzimidazolyl- 2]-i pipéridinyl-4] N,N'-diméthyl N',N"-diacétyl-guanidine. Le filtrat de cristallisation précédent est évaporé à sec, et le résidu obtenu est purifié sur une colonne chromatographi- que. On obtient la N-[[[(fluoro-4 phényl)méthyl]-i iH-benzimidazo- lyl-2]-1 pipéridinyl-4] N,N'-diméthyl N',N"-diacétyl-guani- dine. F = 1760C. Les composés de l'invention préparés à titre d'exemples sont représentés dans le tableau suivant: - s 81 ND EHD H L a$w$n oúEEEZa H H H 9 - Z61 a H H oD-EHD S - ú.O0. oD- úHDEHD H t - 94.LI. OD-EHDúHO ODEHDú awxum;aúE H EH úH H z awwurn8 81S H EHD H les E - - - Sdo I)t neasTquú IH, sodloD I I's l(3o)& H EHO tT (I)qw Nú98 JA9E S 78U 9H Les composés de l'invention sont à la fois des intermédiaires de synthèse et possèdent aussi une activité antagoniste de l'histamine. Les composés de l'invention permettent de préparer les déri- vés de benzimidazole décrits par la Demanderesse dans sa demainde de.... fançais 85.13.53. Les composés ont été soumis à divers essais pharmacologiques montrant principalement leur activité antagoniste de l'hista- mine. 1. Activité in vitro: iléon isolé de cobaye Le test a été effectué selon la méthode de Magnus modifiée- par Savini (Arch. Int. Pharmacodyn., 1957, 113, 157), sur des cobayes tricolores mâles pesant environ 300 g, à jeun depuis 18 heures. Un fragment d'iléon est prélevé, placé à 39 C dans un bain de tyrode traversé par un courant de carbogène (02 95 %, C02 %) et relié à un capteur isotonique avec une tension maxi- male de 2,5 g. Les contractions sont enregistrées à l'aide d'un microdynamomètre Ugo Basile. Les contractions sont induites par les divers agents spasmo- gènes dont la concentration provoquant une réponse submaxi- male est déterminée (histamine: 1 à 8.10-8 g/ml). Les composés de l'invention dissous dans de l'eau distillée ou une solution 0,1 N d'acide méthanesulfonique sont mis en contact avec l'iléon pendant 1 mn avant l'introduction de la substance spasmogène. Les CA50 (concentration diminuant de 50 % les contractions induites par l'histamine) des composés de l'invention vont de -7 à 10-8 molaire. 2. Activité in vivo: inflammation induite par l'histamine L'injection intraplantaire dans une des pattes postérieures du rat d'histamine (2 mg) provoque un oedème mesuré, 1 heure après l'injection, à l'aide d'un pléthysmomètre à mercure Ugo Basile. Les composés de l'invention, mis en suspension dans du tween en solution à 1 % dans de l'eau distillée sont administrés p.o; (0,5 ml/100 g) 1 heure avant l'injection de l'agent inflammatoire. Les DA40 (dose qui diminue de 40 % le volume de l'oedème) des composés de l'invention varient de 0,2 à 10 mg/kg. Les composés de l'invention sont peu toxiques. Leur DL 50 par voie orale est supérieure à 1000 mg/kg. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des allergies telles que allergies respira- toires, allergies cutanées, allergies oculaires et manifesta- tions allergiques diverses. Certains composés de l'invention sont très sélectifs pour les récepteurs de l'histamine de type Hl et sont dénués d'acti- vité anticholinergique et antisérotoninergique aux doses thérapeutiques. Ils possèdent une longue durée d'action et leur disponibilité par voie orale est très élevée. L'invention comprend, par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration par voie orale ou parenté- rale. La posologie quotidienne peut aller de 1 à 100 mg par voie orale. an o Co cm úHD-NC úHO-S ON 0N A\ 1 x q(c Io ( II H H(A 4N 1oN{ "-lo NJNNO H-HN-\y ú110 N ú11úH-H Revendications 1. Dérivés de benzimidazole répondant à la formule (I), CH3 R2 I N R dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou le radical méthyle, R2 représente un atome d'hydrogène, le radical méthyle ou le radical acétyle, R3 représente un atome d'hydrogène, le radical méthyle, le radical cyano ou le radical acétyle, R4 est un atome d'hydrogène ou d'halogène, ainsi que leurs sels d'addition aux acides pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé (II) C \ " Ner NH-CH3- R4 - soit avec le cyanamide, ce qui conduit au composé (I)a \ H3. 2 (I)a R3 R4 dans lequel R1, R2 et R3 sont chacun un atome d'hydrogène, soit avec le N'-cyano N-méthyl-carbamimidothioate de méthyle ce qui conduit aux composés (I)a dans lesquels R1 est H, R2 est CH3 et R3 est CN, puis si on le désire, on fait réagir l'un de ces composés (I)a, avec de l'anhyUdide acétique pour obLti= l'e compos6s (I)b CH3 R2 X%..NJ9 R N O4 X (I)b 'R3 R4 dans lesquels R1 est H ou CH3, R2 est COCH3 et R3 est CH3 bu COCH3. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, dans lesquels R1 est H, R2 est H ou CH3 et R3 est CH3, procédé caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé (II) C \. ND - NH-CH3 X (II) R4 d'abord avec de l'isothiocyanate de méthyle, puis avec de l'iodure de méthyle pour obtenir le composé (III) H3 [y_>N 3 N sv S-CH3 Ni N-CH3 R4tIII) R4 ll que l'on fait réagir soit avec de l'ammoniac soit avec la méthylamine. 4. Médicament caractérisé en ce qu'il contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qv'elJe contient un composé tel que spécifié dans la revendication 1 en association avec tout excipient approprié. 6. Application des composés spécifiés dans la revendication 1 comme intermédiaires de synthèse.