FR 2614022 A1 19881021 FR 8705361 A 19870415 1 26 42614022 La présente invention concerne de nouveaux dérivés 17-aza de ,21dinoréburnaménine, Leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, les compositions les renfermant, et les nouveaux intermédiaires obtenus Lors de leur préparation. L'invention a pour objet de nouveaux composés de formule (I): kRi dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle ou alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxy, trifluorométhyle ou nitro, R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de I à 5 atomes de carbone, un radical arylalcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, un radical benzoyle ou alcoylcarbonyle dans lequel le radical alcoyle renferme de 1 à 5 atomes de carbone, et dans laquelle le groupement: ! A Bj représente soit i) soit ii) /, soit iii soit iiii) H Lesdits produits de formuLe CI) étant sous toutes Les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec Les acides minéraux ou organiques desdits produits de formule (I). Dans les produits de formule (I), l'atome d'hydrogène en position 3 et L'atome d'hydrogène en position 16, peuvent chacun occuper L'une ou L'autre des orientations alpha et bêta, ce qui détermine L'existence de diastéréoisomères cis et trans. De même, le radical hydroxy en position 14 peut être sous La forme alpha ou béta. Lorsque R1, R2 et R représentent un radical alcoyle, iL s'agit 2 26 42614022 de préférence des radicaux méthyle, éthyle, n-propyle ou isopropyle mais ces substituants peuvent également repésenter un radical n-butyle, isobutyle, n-pentyle. Lorsque R1 et R2 représentent un radical alkoxy, il s'agit de préférence d'un radical méthoxy ou éthoxy, mais ils peuvent aussi représenter un radical propoxy, isopropoxy, butoxy linéaire, secondaire ou tertiaire. Lorsque R1 et R2 représentent un atome d'halogène, il s'agit de préférence de l'atome de chlore, mais ils peuvent aussi représenter un atome de fluor, de brome ou d'iode. Lorsque R représente un radical arylalcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, il s'agit de préférence d'un radical benzyle ou phénéthyle. Lorsque R représente un radical alcoylcarbonyle, il s'agit de préférence d'un radical acétyle. La présente invention a en particulier pour objet les composés de formule (I), caractérisés en ce que que R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy, un atome de chlore, un radical hydroxy, trifluorométhyle ou nitro, et R représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, benzyle, phénéthyle, ou benzoyle, sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention concerne aussi plus particulièrement les composés de formule (I) caractérisés en ce que le groupement: | représente soit i),soit ii) Ho sous toutes Les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques et ceux caractérisés en ce que l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont trans sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a tout particulièrement pour objet les produits décrits ciaprès dans les exemples et spécialement: - le (16 alpha) (+) 17-méthyl 17aza 20,21-dinoréburnaménine 14 (15 H)-one et ses sels d'addition avec les acides. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques des produits de formule I peuvent être, par exemple, les sels formés avec les 26 1 4022 acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, suLfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzoÂque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, gLyoxylique, aspartique, ascorbique, Les acides alcoytmonosuLfoniques, tel que L'acide méthanesulfonique, l'acide éthane suLfonique, L'acide propane sulfonique, les acides alcoyLdisulfoniques teLs que L'acide méthanedisulfonique, L'acide alpha, béta-éthanedisuLfonique, Les acides arylmonosulfoniques, tel que L'acide benzènesulfonique et Les acides aryLdisulfoniques. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des composés de formule CI) caractérisée en ce que l'on fait réagir un composé de formule (II): - I. dans Laquelle R1 et R2 ont les significations données cidessus avec le chloroacétonitrile de manière à obtenir un composé de formule (III) RI; l H III i I H C9 que l'on réduit en un composé de formule (IV): R ué IV R2.l-!.. que L'on condense avec un maléate ou fumarate d'alcoyte de formule R402C- = -C02R4 dans laqueltte R4 est un radical alcoyLe de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir un composé de formule (V): 4 262614 0 2 2 zP I L2./ R 4 V sur Lequet on fait réagir Le chlorure de benzoyLe pour obtenir un composé de formule (VI): RP- VI Ra 'o qua l'on transforme en iodate de formula (VII): et que, soit l'on réduit le composé de formule (VII) en composé de formule (VIII) dans laquelle les deux atomes d'hydrogène en position 3 et 16 sont en position cis C=o dont on élimine Le groupement benzoyle et que L'on cyclise en miLieu acide pour obtenir un composé de formule IA1b correspondant à un produit de formule I dans laqueLLe: k13/ représente et L'atome d'hydrogène en position 3 et L'atome d'hydrogène en position 16 sont en position cis et R représente un atome d'hydrogène, et que l'on soumet, si désiré, ce composé IAlb' soit à l'action du mélange formol/acide acétique pour obtenir un composé de formuLe IA1 dans laquelle R est un radical méthyle soit à l'action d'un composé de formule X-R', dans laquelle X est un atome d'halogène et R' un radical alcoyLe renfermant de I à 4 atomes ou un radical aryLalcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone ou un radical benzoyte, ou un radical aLcoyle carbonyle dans lequel le radical aLcoyLe renferme de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule IA1d dans taqueLLe R a toutes Les significations données ci- dessus pour R', soit l'on cycLise le composé de formule (VII) en composé de formule (IX) - I R2 O O que l'on réduit pour obtenir un composé de formule IA2 correspondant à un produit de formule I dans laquelle: À-e. représente 0 _1, et l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont en position trans et R représente un groupement benzoyle dont on élimine, si désiré, le groupement benzoyLe pour obtenir un composé de formule IA2b, dans laquelle R est un atome d'hydrogène et que l'on soumet si désiré, ce composé IA2b soit à l'action du mélange aldéhyde formique/acide formique pour obtenir un composé IA2 dans lequel R est un radical méthyle, soit à l'action d'un composé de formule X-R' dans laquelle X est un atome d'halogène et R' un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou arylalcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, ou alcoylcarbonyle dans lequel le radical alcoyle renferme de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule IA2d dans LaqueLle R a toutes les significations données ci-dessus pour R', lesdits composés de formules IAlb IAlct IA1d' IA2a' IA2bt IA2c, etIA2d étant, si désiré, réduits en composés correspondants de formules IB1b, IBlc, IBld IB2a, IB2bt IB2c et IB2d 6 2614 0 2 2 représentant les composés de formule I dans laquelle: L., représente |L. H 0 lesdits composés de formules IBSb' IBic, iBld' IB2a' IB2b' IB2c' etIB2d étant, si désiré, déshydratés pour obtenir des composés correspondants de formules IClb' IClc' ICld' ICza, IC2b IC2c et IC2d représentant les composés de formule I dans laquelle I // représente lesdits composés de formules ICb, ICcÀ ICld' IC2a' IC2 C2' 2c' IC2d étant, si désiré, réduits en compos s correspondants de formules IDlb' IDlc Dld 2a, IDb; 'D2c' ID2d, représentant les composés de formule (I) dans laquelle 6 représente -c. et traite si désiré tous les produits de formule (I) obtenus parun acide minéral ou organique pour en former le sel. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé ci-dessus est réalisé de la manière suivante: - La transformation du composé de formule II en composé de formule III est effectuée par la condensation du chloroacétonitrile en milieu basique. La base utilisée est de préférence le carbonate de potassium, soit en présence d'hydrogéno sulfate de tétrabutyl ammonium, soit dans un solvant aprotique tel que le diméthylformamide. On peut aussi utiliser la triéthylamine dans le tétrahydrofuranne. - La méthode de réduction utilisée pour obtenir le composé de formule IV est l'hydrogénation catalytique en présence de nickel de Raney. - On condense le composé de formule IV avec Le diéthylmaLéate dans l'éthanol au reflux. - La réaction du composé de formule V avec le chlorure de benzoyle s'effectue en présence d'une base telle que la triéthylamine dans le tétrahydrofuranne. On peut aussi utiliser le carbonate de potassium dans le diméthylformamide. - L'iodate de formule VII est obtenu par action de l'oxychlorure de phosphore et de l'acide iodhydrique. - La réduction du composé de formule VII en composé de formule VIII 7 2614022 s'effectue avec du borohydrure.de sodium. - L'élimination du groupement benzoyle du composé de formule VIII et sa cyclisation s'effectuent simultanément en milieu acide et de préférence en présence d'acide chlorhydrique. - La cyclisation du composé de formule VII en composé de formule IX est réalisée en milieu basique et de préférence en milieu ammoniacal. - La réduction du composé de formule IX en composé de formule!A2 s'effectue avec du borohydrure de sodium, en présence d'acide acétique. - On élimine le grouoement benzoyLe des composés de formule IA2a avec de L'acide chlorhydrique. - X est un atome d'iode dans le composé de formule X-R', lorsque R' est un radical alcoyLe. La méthyLation du composé de formule IA2b s'effectue avec de l'iodure de méthyle en présence de carbonate de potassium et d'hydrogèno sulfate de tétrabutyl ammonium ou avec le mélange acide formique/aldéhyde formique, alors que la méthylation du composé de formule Alb est réalisée, de préférence, avec le mélange acide formique/aldéhyde formique. - X est un atome de chlore dans le composé de formule X-R', lorsque R' est un radical benzoyle, alcoylcarbonyle, X est un atome de brome, lorsque R' est un radical arylalcoyle. Le chlorure de benzoyle est condensé avec le composé de formule IAlb en présence de la triéthylamine dans le tétrahydrofuranne. Lorsque R est un radical phénéthyle, la condensation du bromure de 2phényléthyle sur le composé de formule IA1b ou sur le composé de formule IA2b est réalisée en présence d'iodure de sodium. - La réduction des composés de formule IA dans Laquelle 9/ représente o I en composés de formule IB dans Laquelle A représente est réalisée avec un hydrure, notamment un hydrure mixte, tel que par exempte, l'hydrure mixte de lithium et d'aluminium, le diéthylhydrure de sodium et d'aluminium. - L'agent de déshydratation utilisé pour obtenir à partir des composés de formule IB dans A - représente J,des composés de formule IC dans laquelle A représente, est un acide 8 26140 2 2 tel que L'acide chlorhydrique,.. L'acide bromhydrique, L'acide sulfurique, l'acide acétique, l'acide paratoluène sulfonique, L'acide méthane sulfonique. - L'agent de réduction auxquels sont soumis les composés de formule IC dans laquelle / représente t pour obtenir les composés de B formule ID dans laquelle) représente_ C est l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le platine, le palladium. - Les formes optiquement actives des produits de formule I peuvent être préparés par dédoublement des racémiques, selon les méthodes usuelles. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils présentent en particulier une très bonne activité analgésique. Ils sont aussi des oxygénateurs et vasorégulateurs cérébraux intéressants. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et L'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule I ci-dessus, lesdits produits de formule I étant sous toutes Les formes isomères possibles racémique ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule I. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicament: le (16 alpha) (+.) 17-méthyl 17-aza 20,21- dinoréburnaménine14 (15 H)-one et ses sels d'addition avec Les acides pharmaceutiquement acceptables. Les.médicaments, objet de L'invention, peuvent être utiLisés dans le traitement des algles musculaires, articulaires ou nerveuses, Les douleurs dentaires, les migraines, le zona et également à titre de traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles. ILs peuvent être aussi utiLisés dans Le traitement des vasculopathies' cérébraLes et de tous les syndromes provoqués par une altération de la circulation cérébrale. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie Locale en application topique sur la peau et les muqueuses-. Ces compositions peuvent être solides ou Liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, Les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement empLoyés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que talc, La gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, Les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, Les conservateurs. La posologie usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 20 mg & 2g par jour chez L'adulte, par voie orale. La présente invention a enfin pour objet à titre de produits industriels nouveaux, notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à la préparation des produits de formule I, les produits de formule III, IV, V, VI, VII, VIII, et IX. Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention, sans toutefois la limiter. / Exemple 1: dichLorhydrate de la (>) 20,21-dinor 17-aza-éburnaménin 14(15H)-one Stade A: [[2-(1H-indol 3-yL) éthyl] amino] acetonitrile. A une suspension de 1 g de tryptamine dans 10 cm3 de dichloromêthane, on ajoute 5 cm3 d'eau, 0,856 g de carbonate de potassium, 0,210 g de sulfate de n-tétrabutylammonium et 0,44 cm3 de chlorure d'acétonitrile et laisse sous agitation pendant 48 heures et sous atmosphère inerte à température ambiante. Ensuite on décante, lave la phase organique à l'eau, sèche, évapore le solvant et chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène - acetate d'éthyle (7-3). On obtient 0,861 g de produit attendu. Spectre IR (CHCI3>: NH indole 3 480 cm-1 l'autre NH- 3 327 cm-1 CN., 2 240 cm-1 2 225 cm-1 système conjugué 1 618 cm-1 aromatique I 596 cm-1 J 1 552 cm-1 Stade B: 2-(1H-indol 3-yl) éthyléthane diamine. On hydrogène une solution de 5 g du produit obtenu ci-dessus dans 100 cm3 de méthanol en présence de 15 g de nickel de Raney, pendant 1 heure 30 minutes à température ambiante. On filtre et concentre à sec le filtrat. On reprend le résidu par du chlorure de méthylène, sèche et amène à sec. On empâte avec du pentane la résine obtenue, plusieurs fois,et obtient 4,95 g de produit attendu sous forme de base. Stade C: 4-[2-(1H-indol 3-yl) éthyl] 3-oxo 2-pipérazine acetate d'éthyle. On porte au reflux 36 g de produit obtenu comme ci-dessus dans 250 cm3 d'éthanol et on introduit à chaud pendant 5 heures 30 minutes, 47 cm3 de maléate de diéthyle dans 50 cm3 d'éthanol. On maintient le reflux encore 1 heure, puis amène à sec et chromatographie sous pression sur silice le résidu huileux obtenu, en éluant par le mélange acetate d'éthyle-éthanol (9-1). On récupère 23,1 g de produit attendu F = 80OC. Stade D: 1-benzoyl 4-E2-(IH-indol 3-yl) éthyl] 3-oxo 2-pipérazine acétate d'éthyle. On dissout 22,4 g du produit obtenu en C dans 225 cm3 de tétrahydrofuranne et 14,3 cm3 de triéthylamine. On refroidit à 5=C, afin d'y ajouter lentement 7,9 cm3 de chLorure de benzoyLe, puis maintient l 2614 0 2 2 l'agitation pendant 1 heure à température ambiante. On essore L'insoluble, amène à sec Le fiLtrat et obtient 28,4 g de produit attendu F = 1440C. Stade E: ChLorhydrate de cis (+) 2-benzoyL 1, 2, 3, 4, 6, 7, 12, 12 b octahydro pyrazono/1',2'-1,2/pyrido ú3,4-b] indoLe 1-acétate d'éthyLe. On chauffe à 90nC pendant 2 heures 11,4 g du produit précédent dans cm3 d'oxychLorure de phosphore. On amène à sec, reprend Le résidu par cm3 d'acétone, verse La soLution Lentement sur un mélange de 30 cm3 d'acide iodhydrique à 56 X et 300 cm3 d'eau gLacée, puis Laisse sous agitation & OnC pendant 1 heure. On essore Le précipité, sèche et ajoute cm3 de méthanoL en agitant, puis on introduit par petites fractions 2,5 g de borhydrure de sodium et maintient L'agitation pendant 30 minutes. On ajoute 10 cm3 d'acide acétique, agite 1/4 d'heure, ajoute 20 cm3 d'ammoniaque et finalement 200 cm3 d'eau glacée. On essore Le précipité formé, lave à L'eau, sèche à 80=C sous pression réduite, puis chromatographie sur silice Le produit obtenu (éluant: chlorure de méthylène - acétate d'éthyle 5-5) pour isoler 7,25 g de produit attendu sous forme de base -F = 260=C. A partir de 3,4 g de base dans 100 cm3 d'éthanoL et 100 cm3 d'acétate d'éthyle avec 0,69 cm3 d'acide chlorhydrique 11,8 N, on prépare 3 g du chlorhydrate attendu. Spectre IR de la base (CHCl3) = C - NH - à 3 459cm-1 NH et/ou OH associé 3 223 et 3 204cm-1 (doublet) C = O ester: 1 722cm-l aromatique (I 602cm1 amide: 1 624cm-1. 577cm-1 1 495cm-1 Stade F: DichLorhydrate de la (+) 20, 21-dinor 17-aza éburnaménin 14 (15 H)-one. On porte au reflux pendant 21 heures 19,6.g de produit obtenu au stade E sous forme de base dans 250 cm3 d'acide chlorhydrique 5 N, traite au charbon actif, filtre et alcaLinise par addition d'ammoniaque concentrée. On extrait au chlorure de méthylène, Lave à l'eau, sèche, concentre à sec et chromatographie sur silice (éLuant: chlorure de méthylène-méthanol 9-1) . On isole 7 g de produit sous forme de base F = 200=C. On dissout 3 g de base dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et 100 cm3 d'isopropanol, ajoute 1,9 cm3 d'acide chLorhydrique 11,8 N, essore, lave à l'acétate d'éthyle et à L'éthanol et obtient 3,52 g de produit brut que l'on purifie par emp tage à chaud dans L'éthanol chaud. On obtient 3,2 g de dichlorhydrate attendu. 12 2614022 Spectre IR (base) (CHCLS): C = 0 1 704cm-1- c = c 1 632cm-1 + aromatique 1 602cm-1 1 473cm-1 type NH 3 340cm-1 ExempLe 2: DichLorhydrate de La ( ) 17-(2-phényLéthyl) 17-aza ,21-dinoréburnaménin 14 (15 H)-one On dissout à 60nC 4,37 g d'iodure de sodium dans 50 cm3 de diméthylformamide, ajoute sous agitation dans ces conditions, 3,9 cm3 de bromure de 2-phényLéthyle. Apres une demi-heure, on introduit 2,6 g de (+ 17-aza 20,21-dinor-éburnaménin 14 (15 H)-one, puis 4,03 g de carbonate de potassium. On agite à 60C pendant 72 heures et Laisse revenir à température ambiante, ajoute 100 cm3 d'eau et extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau jusqu'à neutralité, sèche, amène à sec, chromatographie Le résidu sur silice (éluant: chlorure de méthylène- méthanol 95-5) et obtient 900 mg de produit attendu sous forme de base F = 200=C. On dissout 1,55 g de base obtenue comme ci-dessus dans 100 cm3 d'un mélange acétate d'éthyle-éthanol (1-1), ajoute 0,71 cm3 d'acide chlorhydrique 11,8 N et agite pendant 4 heures. On essore le précipité, lave à l'éthanol, puis à l'acétate d'éthyle et obtient 1,65 g de produit attendu F = 220=C. ExempLe 3: MaLéate neutre de tla C) 17?-mmthyL 17-aza 20,21-dinor- éburnaménin 14 (15H)-one. On mélange 4,26 g de (+) 20,21-dinor 17-aza éburnaménin 14 (15 H)-one, 17 cm3 d'aldéhyde formique à 40 X et 11 cm3 d'acide formique, chauffe à 70nC pendant 3 heures 30 minutes. On verse le mélange réactionnel sur de l'eau et de La glace, aLcalinise par addition d'ammoniaque et extrait au chlorure de méthylène. On lave la phase organique à l'eau, sèche, amène à sec et chromatographie Le résidu sur silice (éluant: chlorure de méthylène-méthanol 93-7). On obtient 2,55 g de produit sous forme de base. On dissout 2,1 g de ce dernier dans 100 cm3 d'acétate d'éthyle et cm3 d'éthanol et ajoute 867 mg d'acide maléique, puis agite 2 heures 30 minutes. On essore, lave le précipité avec de l'acétate d'éthyle, puis de l'éthanol et obtient 2,6 g de produit attendu F = 255"C. Exemple 4: C) 17-benzoyXL 14, 15-dihydro 14-oxo 17-aza 20,21-dinor- éburnaménine (chlorhydrate) 13 2614022 On dissout Z,5 g de (+) 20,.21-dinor 17-aza éburnaménin 14 (15H)-one dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne et 2 cm3 de triéthylamine, refroidit à :C, afin d'ajouter Lentement 1,1 cm3 de chlorure de benzoyle en maintenant la température à 10-15nC, puis on agite encore une heure à température ambiante. On essore Le précipité, amène à sec Le filtrat, empâte Le résidu à L'éther isopropylique, essore, lave à L'eau, sèche et obtient 2,62 g de produit attendu sous forme de base F = 210C. On dissout ce dernier dans un méLange (1-1) de tétrahydrofuranne et d'éthanoL, ajoute 0,6 cm3 d'acide chlorhydrique 11,8 N et agite 1 heure à température ambiante. On essore Le précipité, lave à L'éthanol, puis à L'éther isopropyLique et obtient 2,61 g de produit attendu. Spectre IR NujoL: C 0 1 711cm-1 région C=0 = 1 641cm-1 -C = C- aromatique 1 602cm-1 1 582cm-l 1 494cm-1 Exemple 5: ChLorhydrate de ta (16 alpha) CT) 17-benzoyl 14, -dihydro 14-oxo 17-aza 20,21-dinor- ébunaménine Stade A: 17-benzoyl 3-16-didehydro 14-15-dihydro 14-oxo 17- aza ,21-dinor-éburnaménine. On chauffe à 90uC pendant 3 heures 35 g de 1benzoyl 4-tZ-(1H-indol 3-yl) éthyl] 3-oxo 2-pipérazine acétate d'éthyle dans 60 cm3 d'oxychlorure de phosphore. On amène à sec, reprend le résidu à l'acétone et verse Lentement cette solution sur 70 cm3 d'acide iodhydrique à 56 X dans 500 cm3 d'eau à OmC et agite pendant 1 heure, puis essore le précipité. On le dissout à 50nC dans 250 cm3 d'acétone, ajoute à 50=C de l'ammoniaque concentrée en 30 minutes et agite pendant 30 minutes à 50uC. A cette suspension, on ajoute 250 cm3 d'eau et de gLace, essore le précipité, lave à l'eau, sèche et obtient 24,7 g de produit attendu F = 236"C. Stade B: Chlorhydrate de la (16 alpha) Ct) 17-benzoyl 14, 15-dihydro 14oxo 17-aza 20,21-dinor-ébunaménine On agite 8,3 g de produit obtenu cidessus dans 40 cm3 d'acide acétique et ajoute ensuite par petites fractions 4,27 g de borohydrure de sodium en maintenant La température à 25=C, puis on agite à température ambiante pendant 30 minutes. Après addition de 100 cm3 d'eau glacée, on aLcalinise avec de l'ammoniaque concentrée. 2614 0 2 2 On essore Le précipité, L-ave à l'eau, sèche et récupère 5,2 g de produit brut. On recristallise 3,5 g de celui-ci dans le diméthylformamide et obtient 2, 87 g de produit sous forme de base que l'on dissout dans un mélange (1-1) d'éthanol et de chlorure de méthylène. On ajoute 0,66 cm3 d'acide chlorhydrique 11,8 N et agite pendant 4 heures. On concentre par élimination du chlorure de méthylène, essore le précipité, lave à l'éthanol, sèche et obtient 2,88 g de produit attendu. Spectre IR (CHCL3): c = o 1 708cm-1 C O 1 654cm-1 et C= C aromatiques 1 602cm-1 1 580cm-1 1 492cm-1 Exemple 6: Dichlorhydrate de La (16 alpha) C ) 20, 21-dinor 17-aza éburnaménin 14 (15 H)-one On porte au reflux 5,2 g de (16 alpha) (+) 17-benzoyl 14,15-dihydro 14-oxo 17-aza 20,21-dinoréburnaménine dans 80 cm3 d'acide chlorhydrique N pendant 4 heures et demie. On essore le précipité, alcalinise le filtrat par addition d'ammoniaque concentrée et extrait au chlorure de méthylène. On lave à l'eau la phase organique jusqu'à pH neutre, sèche, amène à sec et chromatographie le résidu sur silice (éluant chlorure de méthylèneméthanol 92-8). On isoLe 2,4 g de produit sous forme de base F = 190UC. On dissout 1,7 g de base dans 100 cm3 d'un mélange 1/1 acétate d'éthyleéthanol, ajoute 1,08 cm3 d'acide chlorhydrique 11,8 N et essore le précipité. On obtient 1,86 g de produit attendu. Spectre IR (CHCL3): C = 0 I 704cm-1 CC = C ' 1 657cm1 bande de Bohlmann 28 13cm 1 NH: 3 330cm-1 ExempLe 7 s Platte neutre de (16 elphe) C 17-méthyL 17-aza 20,21- dinor-éburnaménin 14 (15 H) one On dissout 2,85 g de (16 alpha) (+) 20, 21-dinor 17-aza éburnaménin 14 (15H)-one dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 2,95 g de carbonate de potassium dissous dans 30 cm3 d'eau, puis 300 mg d'hydrogéno sulfate de tétrabutyl ammonium et agite fortement pendant 10 minutes, 2614 0 2 2 introduit ensuite 1,3 cm3 d'iodure de méthyle. Après huit heures de forte agitation, on décante la phase organique, lave à l'eau jusqu'à pH neutre, sèche, amène à sec et chromatographie le résidu sur silice (Muant chlorure de méthylène-méthanol (92-8)). On recueille 2,24 g de produit sous forme de base F = 148uC. On dissout 2,2 g de ce dernier dans un mélange (1/1) acétate d'éthyle-éthanol, ajoute 907 mg d'acide maléique et agite 3 heures. On essore, Lave, sèche et obtient 2,5 g de produit attendu F = 240=C. Exemple 8: Raléate neutre de (16 alpha) forme de base F = 141uC. On dissout 2,19 g de base dans 100 cm3 d'un mélange (1/1) d'acétated'éthyle et d'éthanoL, ajoute 684 mg d'acide malélque dissous dans 10 cm3 d'éthanol. Après 15 heures d'agitation, on essore le précipité et obtient 2,55 g de produit attendu F = 220nC. Exempte 9: On a préparé des comprimés répondant à la formuLe suivant: produit de l'exemple 7........................... 50 mg, - excipient qsp.. .................................. 350 mg..DTD: (détail de L'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). Activité anaLgésique: - Test de La plaque chaude: Des souris femeLLes pesant 22 à 24 g sont pLacées une par une sur une plaque de cuivre maintenue à 56uC: la réaction à la douLeur se manifeste par Le Léchage des pattes avant de L'animaL; le temps de cette réaction est noté et l'on ne retient que les souris réagissant en moins de 8 secondes. Les animaux sont répartis par groupes homogènes et traités par Le produit à étudier administré par voie sous cutanée, un groupe ne recevant que Le véhicule. Le temps de réaction à La douleur est de nouveau mesuré 30 à 60 minutes après le traitement. La dose active ou DA100 est La dose 16 2614 0 2 2 qui.augmente Le temps de réaction de 100 X, 30 minutes après Le traitement, compte tenu des variations du-temps de réaction des animaux témoins. Pour le produit de L'exemple 6 ainsi que pour le produit de L'exemple 7, la DA100 est de 20 mg/kg. 2614 0 2 2 REVENDICATIONS 1/. Composés de formule (I): R dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle ou alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxy, trifLuorométhyle ou nitro, R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical arylalcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, un radical benzoyle ou alcoylcarbonyle dans lequel Le radical alcoyte renferme de 1 à 5 atomes de - carbone, et dans laquelle le groupement: I A représente soit i) soit ii) / soit iii 4.40 HO soit iiii) Lesdits produits de formule CI) étant sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques desdits produits de.formule (I). 2/. Composés de formule CI), tels que définis à ta revendication 1, caractérisés en ce que que R1 ou R2 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy, un atome de chlore, un radical hydroxy, trifluorométhyle ou nitro, et R représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, benzyle, phénéthyle, ou benzoyle, sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sets d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 3/. Composés de formule (I), tels que définis aux revendications 1 et 18 2614 0 2 2 2, caractérisés en ce que Le groupement: .,/ représente soit i), soit ii) Ho sous toutes les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 4/. Composés de formule (I) tels que définis aux revendications 1 à 3, caractérisés en ce que L'atome d'hydrogène en position 3 et L'atome d'hydrogène en position 16 sont trans sous toutes Les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. /. - le (16 alpha) (+) 17-méthyl 17-aza 20,21-dinoréburnaménin 14 (15H)-one et ses sels d'addition avec les acides. 6/. Procédé de préparation des composés de formule (I) telle que définie à la revendication 1, caractérisée en ce que L'on fait réagir un composé de formule (II): II I. dans Laquelle R1 et R2 ont Les significations données à la revendication 1 avec le chloroacétonitrile de manière à obtenir un composé de formule (III): R H III l CF.;Cd1 que L'on réduit en un composé de formule (IV): Rz1 IV 26 1 4022 que L'on condense avec un matLéte ou fumarate d'alcoyLe de formule R402Cv = --C02R4 dans laquelle R4 est un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir un composé de formule (V): Ra i" Li"oaRV R-I é2 ô coLR 4 sur LequeL on fait réagir Le chLorure ce benzoyLe pour obtenir un composé de formule (VI): P- VI H Y.H.,CCaezR L4 que l'on transforme en iodate de formule (VII) _ l jî- VII X o et que, soit L'on réduit Le composé de formule (VII) en composé de formule (VIII) dans LaqueLLe Les deux atomes d'hydrogène en position 3 et 16 sont en position cis: t X 4 VIII 2614 0 2 2 dont on élimine le groupement benzoyle et que L'on cyclise en milieu acide pour obtenir un composé de formule IA1b correspondant à un produit de formule I dans Laquelle: I4 représente J et l'atome d'hydrogène en position 3 et L'atome d'hydrogène en position 16 sont en position cis et R représente un atome d'hydrogène, et que L'on soumet, si désiré, ce composé IAlb, soit à L'action du mélarge formol/acide acétique pour obtenir un composé de formule IA1 dans laquelle R est un radical méthyle soit à l'action d'un composé de formule X-R', dans laquelle X est un atome d'halogène et R' un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes ou un radical aryLalcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone ou un radical benzoyle, ou un radical aLcoyle carbonyLe dans lequel le radical alcoyle renferme de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un composé de formule IA1d dans laquelle R a toutes les significations données ci- dessus pour R', soit L'on cyclise le composé de formule (VII) en composé de formule (lx) (IX) R c:C que L'on réduit pour obtenir un composé de formule IA2a correspondant à un produit de formule I dans Laquelle représente o -- V, et l'atome d'hydrogène en position 3 et l'atome d'hydrogène en position 16 sont en position trans et R représente un groupement benzoyle dont on élimine, si désiré, Le groupement benzoyle pour obtenir un composé de formule IA2b, dans laquelle R est un atome d'hydrogène et que l'on soumet si désiré, ce composé IA2b soit à l'action du mélange aldéhyde formique/acide formique pour obtenir un composé IA2c dans lequel R est un radical méthyle, soit à l'action d'un composé de formule X-R' dans laquelle X est un atome d'halogène et R' un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou arylalcoyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, ou aLcoylcarbonyle dans lequel le radical alcoyle renferme de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir un composé de ---21 2614022 -21 formule IA2d dans Laquelle R a-toutes Les significations données cidessus pour R', lesdits composés de formules IAlb, IAlct Ald' A2a' 'AZbW IA2Ct etIA2d étant, si désiré, réduits en composés correspondants de formules IBlbt B5 lc' IBld' IB2a' IB2b' IB2c et IB2d représentant les composés de formule I dans laquelle: frs,, représente lesdits composés de formules IBib' IBic, IB1d' IB2a 'IB2b, IB2c, etIB2d étant, si désiré, déshydratés pour obtenir des composés correspondants de formules IClb' 'Clc' IC1d' IC2a' IC2b 'C2c, et IC2d, représentant les composés de formule I dans laquelle représente lesdits composés de formules IClb, IClc, ICld,' C2a IC2b' IC2ct IC2d étant, si désiré, réduits en composés correspondants de formules IDlb' IDlcb IDd, IDZa' ID2b' ID2c' ID2d, représentant les composés de formule I) dans laquelle Et représente --L et traite si désiré tous les produits de formule (I) obtenus par un acide minéral ou organique pour en former le sel. 7/. A titre de médicaments, les composés tels que définis par La formule (I) de la revendication 1, lesdits produits de formule (I) étant sous toutes Les formes isomères possibles racémiques ou optiquement actives, ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 8/. A titre de médicaments, les composés tels que définis aux revendications 2 à 4. 9/. A titre de médicaments, Le composé de La revendication 5. 26 14 0 2 2 /. Les compositions pharmaceutiques contenant & titre de principe actif, L'un au moins des médicaments tels que définis à L'une queLconque des revendications 7 à 9. 11/. A titre de produits industrieLs nouveaux, les composés de formuLes III, IV, V, VI, VII, VIII et IX.