FR 2617046 A1 19881230 FR 8808593 A 19880627 Système à plusieurs couches pour l'apport de substances à un milieu environnant La présente invention concerne l'apport programmé, ou modélisé, de médicaments, notamment par plusieurs couches d'apport, et plus spécialement encore, mais sans limita- tion, elle concerne l'apport de polyagents par la voie ora- le ou dans d'autres milieux suivant un programme déterminé. Cette demande se rattache à la demande de brevet co-assignée en cours né 07/066,905 de la même date, de Wong et al., pour un système d'apport pluriunitaire. Les termes agent, substance et médicament sont employés ici d'une manière interchangeable et ils compren- nent très largement tout composé, composition ou mélange pouvant être libéré et apporté par le système pour donner un résultat recherché. Ces termes comprennent pesticides, herbicides, germicides, biocides, algicides, rodenticides, fongicides, insecticides, anti-oxydants, activants et inhi- biteurs de la croissance des végétaux, agents de conserva- tion ou contre la conservation, désinfectants, stérilisants, catalyseurs, réactifs chimiques, agents de fermentation, aliments et suppléments pour aliments, nutriments, cosméti- ques, médicaments, vitamines,stérilisants sexuels, inhibiteurs et activants de fertilité, purificateurs d'air, produits atté- nuant l'action de mico-organismes et autres. Ces trois termes englobent également toute subs- tance ayant une action physiologique ou pharmacologique qui produit un ou plusieurs effets locaux ou généraux (systémi- gues) chez l'animal, comprenant mammifères homéothermes, hommes et primates, aviens, animaux de compagnie, de sport ou de ferme, tels que moutons, chèvres, bovins, chevaux et porcs, ou qui est administrée à des animaux de laboratoires tels que souris, rats et cobayes, & des poissons, reptiles, animaux de parcs zoologiques et animaux sauvages. Les médi- caments qui peuvent être apportés comprennent des compo- sés minéraux ou organiques englobant, sans aucune limitation, - 2- les substances qui agissent sur le système nerveux central tels qu'hypnotiques et sédatifs, psychostimulants, tran- quillisants, anticonvulsivants, myorelaxants agents anti- parkinsoniens, analgésiques, anti-inflammatoires, anesthé- siques locaux, myocontractants, agents antimicrobiens, antipaludéens et hormonaux comprenant contraceptifs, sympa- thomimétiques, diurétiques, antiparasitaires, néoplasti- ques, hypoglycémiants, nutritionnels, matières grasses, produits ophtalmiques, électrolytes et agents de diagnos- tic. On entend ici par couche de médicament une formu- le de cire, coeur ou noyau plein ou comprimé, avec ou sans excipients pour en régler leur érosion, et par liquide extérieur, ou externe, on entend l'eau et autres liquides biologiques. La notion d'apport programmé de médicaments cou- vre un large domaine de systèmes allant de capsules de li- bération dans le temps dont les composants ont des revête- ments qui s'érodent à des vitesses différentes, jusqu'aux comprimés à vitesse de libération réglée qui fonctionnent par osmose. Néanmoins, malgré le développement de la techni- que dans ce domaine, il subsiste un besoin constant de disposer de méthodes et de systèmes meilleurs pour la libé- ration réglée de médicaments en grandes quantités. Cette invention a pour objet le réglage continu dans le temps et l'apport de couches de libéra- tion contenant le même agent ou des agents différents, et un nouveau système d'apport de formules d'agents qui est autonome et complet et autopulvérisable, et qui constitue également un perfectionnement apporté à cette technique d'apport. Ces objectifs, et d'autres, sont réalisés par la présente invention dans laquelle un système d'apport de médicaments destiné à être employé dans.un milieu envi- ronnant contenant un liquide comprend un logement -3- rigide dont une partie est garnie de plusieurs couches de médicament mobiles, et l'autre partie d'un élément de commande ac- tivé par le liquide pour déplacer ces couches, avec un moyen de sortie du médicament. On-décrira plus en détail cette invention en se référant aux dessins annexes dans lesquels: - la figure 1 est une vue partielle en section droite du système d'apport de l'invention, qui montre un mode de réalisation de la configuration ou disposition d'apport; la figure 2 est une vue partielle en section droite d'un mode de réalisation de l'élément de commande du présent système d'apport, pour lequel on utilise un élément hydrophile dilatable; la figure 3 est une vue partielle en section droite d'un second mode de réalisation de l'élément de com- mande pour lequel on utilise un soluté pouvant produire une pression osmotique; la figure 4 est une vue partielle en section droite d'un autre mode de réalisation encore de l'élément de commande pour lequel on utilise une pompe osmotique élé- mentaire; la figure 5 est une vue partielle en section droite d'encore un autre mode de réalisation de l'élément de commande pour lequel on utilise une composition produi- sant un gaz; la figure 6 est une vue en section droite d'un mode de réalisation d'un système d'apport de l'invention pouvant apporter plusieurs couches séparées de médicaments qui alternent avec des formules de médicament et de cire, et comportant un élément de commande par un hydrogel; la figure 7 est une vue partielle en section droite du présent système d'apport qui montre un autre mode de réalisation de la configuration ou disposition d'apport; la figure 8 est un graphique représentant la -4- dilatation de l'élément de commande en fonction de la teneur en NaCl; la figure 9 est un graphique du débit de libéra- tion du médicament du système de la figure 7; et la figure 10 est une vue en section droite d'un autre mode de réalisation du système d'apport de cette invention pouvant donner le médicament par des impulsions ou poussées successives. La présente invention peut fournir divers profils ou conceptions d'apport de médicaments qui comprennent, mais sans limitation, l'apport pulsé, c'est-à-dire par impulsions, d'un seul médicament ou d'une formule de médicament, l'ap- port pulsé d'une suite de médicaments différents ou de for- mules de médicaments différentes, l'apport pulsé d'un médicament ou d'une formule de médicament associé à un apport continu d'un médicament différent ou d'une formule différente, et enfin l'apport continu et simultané de plusieurs médicaments ou de plusieurs formules de médica- ments. Le système de cette invention est conçu pour ap- porter un médicament ou une formule de médicament par dé- placement de plusieurs couches individuelles séparées de médicaments qui sont alignées longitudinalement, par la di- latation linéaire d'un élément de commande activé par un liquide, et il est formé d'un composant d'apport et d'un composant de commande dont des modes de réalisation repré- sentatifs sont décrits ici. Les figures 1, 6, 7 et 10 mon- trent divers modes de réalisation du composant d'apport utilisable dans le présent système, et ces configurations ou dispositions peuvent être associées avec divers modes de réalisation du composant de commande, dont des modes de réalisation représentatifs sont illustrés par les figures 2 à 5. Les composants d'apport et de commande sont conçus pour un emploi dans un milieu environnant liquide et ils ne constituent que des exemples des nombreux modes de -5- réalisation qui conviennent dans cette invention. La partie du logement qui est contiguë au composant d'apport est en une matière pouvant être semi-perméable ou imperméable au passage d'un liquide externe, des matières imperméables ap- propriées représentatives comprenant sans limitation le polyéthylène, le téréphtalate de polyéthylène (Mylar), le chlorure de polyvinyle plastifié, des stratifiés de polyé- thylène avec une feuille de métal, le caoutchouc de néo- prène, le caoutchouc naturel et le produit Pliofilm ou caoutchouc chloré. Ces matières sont de plus souples, insolubles et chimiquement compatibles avec l'agent que contient les couches qui y sont placées, et, dans le cas de l'apport d'un médicament retard ou d'une autre substance retard à un organisme vivant, elles sont biologi- quement inertes, elles n'irritent pas les tissus de l'orga- nisme et elles ne produisent pas d'allergies. D'autres matières qui conviennent sont par exem- ple le polystyrène, le polypropylène, le chlorure de poly- vinyle, une résine époxy renforcée, le polyméthacrylate de méthyle etc., ainsi que des métaux en feuilles, par exemple aluminium, cuivre, acier et autres, tuyaux galvanisés ou un copolymère de styrène et d'acrylonitrile, et là encore, pour un médicament retard, ces matières seront avantageuse- ment inertes du point de vue biologique, elles n'irrite- ront pas les tissus de l'organisme et ne donneront pas d'allergies. Des matières semi-perméables qui conviennent sont sans limitation tous polymères cellulosiques tels qu'acétate de cellulose, éthylcellulose, méthylcellulose, acétate-butyrate de cellulose, acétate-propionate de cellu- lose etc., ou encore une matière imperméable mélangée avec un polymère hydrophile ou avec une matière de renforcement hydrosoluble à faible masse moléculaire pour la rendre semi-perméable. De nombreuses autres matières, comprenant celles - 6- qui sont biologiquement acceptables, conviennent pour fa- briquer la partie imperméable du logement, mais si la partie imperméable du logement a été indiquée comme étant insoluble dans les conditions et le milieu environnant d'emploi, il est également du domaine de l'invention que de telles matières ne soient insolubles qu'au cours de la période de l'emploi envisage, et qu'en- suite elles se dissolvent dans le milieu environnant la système. On considère donc ici un système qui reste inaltéré par son environne- ment en ce qui concerne sa solubilité, au lieu d'emploi, ou bien qui n'est que légèrement soluble au cours de la pé- riode d'emploi, de sorte qu'après que son agent en a été éliminé il se dissolve ou s'érode en ne laissant aucun résidu préjudiciable ou réservoir vide dans le lieu d'utilisation. La partie du logement qui est contiguë au compo- sant de commande peut être faite de la même matière, mais néanmoins plusieurs conceptions du composant de commande donnent un fonctionnement par imprégnation d'un liquide ex- térieur, et pour ces modes de réalisation particuliers la partie du logement qui leur est contiguë doit être semi- perméable et laisser passer le liquide extérieur. Des ma- tières appropriées pour cela seront décrites à propos des modes de réalisation particuliers de l'élément de commande. Le composant d'apport que montre la figure 1 est formé d'un logement rigide 20, également muni d'un ori- fice de sortie 22 et dans lequel sont alignées plusieurs couches séparées mobiles 24, 26, 28, 30 et 32, mais cette représentation est purement illustrative et le système d'apport peut comprendre de plus nombreuses couches de mé- dicaments que l'indique la figure 1. Les couches de médicaments peuvent s'éroder ou se désagréger et elles peuvent avoir la forme d'une formule de cire ou de noyaux ou coeurs ou comprimés pleins. Ces - 7- couches peuvent aussitôt se dissoudre dans le liquide ou elles peuvent s'éroder lentement, avec ou sans excipients pour régler leur érosion, et elles peuvent être conçues d'un grand nombre de manières pour donner un programme d'apport parti- culier. Les couches qui se dissolvent aussitôt donnent un apport de médicament pulsé, alors que les couches qui s'érodent donnent un apport continu pendant le temps que dure la couche. Comme on l'a dit ci-dessus, un mode de réalisa- tion consiste en couches qui de désagrègent lentement par contact avec le liquide extérieur, couches qui peuvent contenir un surfactif solide pour usages biologiques pou- vant se disperser lentement dans le liquide environnant. Dans un autre mode de réalisation, les couches peuvent être sujettes à s'éroder par contact avec le liquide extérieur et elles contiennent une cire insoluble dans ce liquide, par exemple de l'acide stéarique, une cire de paraffine ou de la cire d'abeille, ainsi qu'un surfactif non- ionique tel qu'un alcool éthoxylé ou un poly-éther, les deux pour usa- ges biologiques. Dans un autre mode de réalisation encore, les couches peuvent ttre effervescentes et donner un apport de médicaments à l'état finement dispersé, ce que l'on réa- lise en ajoutant un composé basique solide pouvant dégager du gaz carbonique en présence d'un acide dans le milieu en- vironnant d'emploi, des composés basiques appropriés à cet- te fin étant décrits dans le brevet US N' 4 265 874. L'élément de commande 34 déplace les couches vers l'orifice de sortie 22, et à mesure que les couches arri- vent à cet orifice elles sont exposées au liquide extérieur et commencent à s'éroder d'une façon réglée ou semi-réglée. L'orifice de sortie 22 comporte un rebord 18 qui maintient les couches intactes dans le logement 20 à mesure qu'il s'érode, ce gui donne un apport continu du médicament jus- qu'à ce que la couche 24 soit totalement érodée, après quoi le déplacement linéaire pousse la couche 30 à travers le logement 20 en la faisant arriver à la sortie 22. - 8 - Dans un mode de réalisation, les couches 24, 26, 28, 30 et 32 contiennent des médicaments différents ou dif- férentes formules de médicaments, ou dans un autre mode de réalisation les couches 24, 26 et 28 peuvent contenir le même médicament ou des médicaments différents ou la même formule ou des formules différentes, et les couches 30 et 32 he peuvent être-formées que d'un gel hydrophobe inerte tel qu'un gel de vaseline, ce qui donne une période d'interrup- tion au cours de laquelle aucun médicament n'est libéré. De plus, les couches peuvent être effervescentes pour raccour- cir le temps des impulsions. Pour des systèmes d'apport dans le rumen de ru- minants, un important critère est que le système demeure dans le rumen pendant une longue période, ce que l'on peut obtenir en y plagant un élément lourd, c'est-à-dire dense. Le logement 20 lui-même peut constituer cet élément dense, ou encore la couche 28 placée de manière à rester dans le logement 20 après que toutes les autres couches se sont érodées. L'élément lourd doit avoir une densité suffisante pour maintenir le système dans le sac réticulaire de rumi- nants, sa présence permettant au système de demeurer dans le rumen pendant une longue période au lieu de passer dans le tube digestif et d'en être éliminé, et si le système reste dans le rumen, un agent peut être apporté au ruminant à une vitesse réglée pendant une période de temps prolongée. En général, l'élément lourd aura une densité d'environ 0,8 à 8 ou même plus, de préférence d'environ 2,2 à 7,6, et pour les ruminants que sont bovins et ovins il est actuel- lement préférable que sa densité soit telle que celle du système soit d'environ 3. Des matières pouvant servir à former l'élément lourd comprennent le fer, de la grenaille de fer ou de la grenaille enrobée d'oxyde de fer, un alliage de fer et de magnésium, l'acier, aciers spéciaux, l'oxyde de cuivre, un mélange d'oxyde de cobalt et de fer en poudre et autres. -9- Des exemples de médicaments solubles ou très solubles dans l'eau et qui peuvent être apportés par les systèmes de cette invention comprennent l'édisylate de pro- chlorpérazine, le sulfate ferreux, l'acide aminocaproique, le chlorure de potassium, le chlorhydrate de mécamyla- mine, le chlorhydrate de procainamide, le sulfate d'amphétamine, le chlorhydrate de benzphétamine, le sulfate d'isoprotérénol, le chlorhydrate de méthamphétamine, le chlorhydrate de phenmétrazine, le chlorure de béthanechol, le chlorure de métacholine, le chlorhydrate de pilocarpine, le sulfate d'atropine, le bromure de methscopolamine, l'iodure d'isopropamide, le chlorure de tridihexéthyle, le chlorhydrate de phenformine, le chlorhydrate de méthyl- phénidate et leurs mélanges. Des exemples d'agents n'ayant qu'une solubilité limitée ou gui sont très légèrement solubles ou même inso- lubles dans l'eau ainsi que dans les liquides biologiques et qui peuvent être apportés par les systèmes de cette invention, comprennent le diphénidol, le chlorhydrate de meclizine, le maléate de prochlorpérazine, le maléate de thiéthylpérazine, l'anisindione, la diphénadione, le tétranitrate d'érythrityle, la digoxine, l'isoflurophate, la réserpine, l'azétazolamide, le métazolamide, le bendro- fluméthiazide, le chloropropamide, le tolazamide, l'acé- tate de chlormadinone, le phénaglycodol, l'allopurinol, l'aspirine, le méthotrxate, l'acétylsulfisoxazole, l'érythromycine, et leurs mélanges, des stéroides compre- nant corticostéroldes tels qu'hydrocortisone, acétate d'hydrocorticostérone, acétate de cortisone et triamcinolo- ne, des androgènes comme la méthyltestérone, des stéroides oestrogéniques tels que le 17 B-oestradiol, l'éthynyl- oestradiol, ainsi que son éther méthylique à la.position 3 et l'oestradiol lui-même, des stéroldes progestatifs comme la prednisolone, l'acétate de 17c(-hydroxyprogestérone, la 19-nor-progestérone, la noréthindrone, la progestérone, le noréthynodrel et autres. - 10 - Le médicament peut encore être sous diverses for- mes chimiques et physiques telles que molécules non char- gées, complexes moléculaires, sels d'addition à usages pharmaceutiques d'acides ou de bases tels que chlorhydra- tes, bromhydrates, sulfates, laurylates, palmitates, phos- phates, nitrates, borates, acétates, maléates, tartrates, oléates et salicylates. Pour des médicaments acides on peut employer des sels de métaux, d'amines ou de cations organi- ques, par exemple des sels d'ammoniums quaternaires. Des dérivés de médicaments tels qu'esters, éthers et amides peuvent être utilisés seuls ou en mélanges avec d'autres médicaments, et aussi un médicament qui est insoluble dans l'eau peut être employé sous une forme qui, après sa libération du système d'apport, est transformée par des en- zymes, hydrolysée au pH de l'organisme ou par d'autres processus métaboliques en sa forme initiale ou en une forme douée d'activité biologique. La configuration ou disposition d'apport des figures 1, 6, 7 et 10 peut être associée avec l'un quelconque des éléments de commande qui sont représentés sur les figures 2 à 5 pour obtenir un système bien adapté d'apport de médicaments. La figure 2 montre un système 36 à élément de com- mande 38 qui utilise un élément de commande dilatable 38 formé d'une composition qui est insoluble dans le liquide extérieur mais qui peut être gonflée par ce liquide. L'élément 38 est placé dans le logement 40 qui est une mem- brane semi-perméable laissant passer le liquide extérieur mais qui ne laisse pratiquement pas passer tous les ingré- dients que peut contenir cet élément. L'élément de commande 38 est placé contigu & l'une des couchesdu médicament, à l'interface 42. En passant dans le logement 40 le liquide exté- rieur imprègne l'élément hydrophile dilatable 38 avec ten- dance vers l'équilibre osmotique, en gonflant de manière - 11 - continue cet élément qui se dilate tout en maintenant une séparation nonmiscible intacte à l'interface 42, laquelle est définie par la surface de la couche du médicament 44 et de l'élément dilatable. La forme de l'élément dilatable 38 correspond à la forme intérieure du logement 40 et cet élément est de préférence fait d'une composition d'hydrogel non-réticulée ou éventuellement réticulée et qui a des propriétés osmoti- ques telles que l'aptitude à l'imprégnation par un liquide extérieur traversant le logement semi-perméable 40, et don- ne un gradient de pression osmotique à.travers ce logement vis à vis d'un liquide extérieur au système d'apport. Les matières qui servent à former l'élément dilatable gonflable 38 sont des matières polymères, éventuellement mélangéesavec des agents osmotiques qui exercent une interaction avec l'eau ou un liquidebiologique,et elles absorbent ce liquide et gonflent ou se dilatent en tendant vers un état d'équilibre. Le polymère peut retenir dans sa structure moléculaire une partie notable du liquide qui a imprégné l'élément. Dans un mode de réalisation préféré les polymères sont à l'état de gels qui peuvent gonfler ou se dilater à un très haut de- gré, ordinairement avec uneaugmentation de volume de 2 à 50 fois. Les polymères hydrophiles gonflables, qui sont égale- ment appelés osmopolymères, peuvent être non-réticulés ou légèrement réticulés, les liaisons transversales de la ré- ticulation pouvant être des liaisons covalentes, des liai- sons ioniques ou des liaisons hydrogène, et ces polymères peuvent gonfler en présence d'un liquide mais s'ils sont réticulés,ils ne se dissolvent pas dans celui-ci. Ces poly- mères peuvent avoir une provenance végétale, animale ou synthétique, et des matières utilisables à cette fin com- prennent des poly - 12 - polyélectrolytes; de l'alcool polyvinylique à faible te- neur résiduelle en acétate; un mélange gonflable de gélose et de carboxyméthylcellulose; une composition gonflable de méthylcellulose mélangée avec une gélose faiblement réticulée; un copolymère gonfable à l'eau formé par une dispersion d'un copolymère finement divisé d'anhydride maléique avec le styrène, l'éthylène, le propylène ou l'isobutylène; un polymère gonflable à l'eau d'un N-vinyl-lactame; des sels sodiques gonflables de carboxy- méthylcellulose; ainsi que d'autres matières encore. D'autres polymères gélifiables qui s'imprègnent du liquide et le retiennent, pouvant servir à former l'élé- ment de commande hydrophile dilatable, comprennent de la pectine ayant une masse moléculaire comprise entre 30 000 et 300 000; des polysaccharides tels que gélose, gommes arabique, de karaya et adraganthe, algines et gomme guar; le carboxy-polymère acide Carbopol et ses sels; des poly- acrylamides; des polymères indène-anhydride maléique gonflables à l'eau; l'acide polyacrylique Good-rite à masse moléculaire 80 000 à 200 000; des polymères d'oxyde d'éthylène Polyox à masse moléculaire 100 000 à 000 000; des polymères de greffage à de l'amidon; des polyacrylates AquaKeep* pouvant absorber environ 400 fois leur poids initial d'eau; des diesters de polyglucan; un mélange d'alcool polyvinylique réticulé et de poly(N- vinyl-2-pyrrolidone); un poly(éthylène glycol) ayant une masse moléculaire de 4 000 à 100 000; et autres. Mais dans un mode de réalisation préféré l'élément dilatable 38 sera formé de matières polymères ou de compositions de polymères pouvant tre formées à chaud. Des matières polymères représentatives de nature hydrophile sont connues par les brevets US 3 865 108, 4 002 173, 4 207 893, 4 220 152, 4 327 725 et 4 350 271 ainsi que par Scott et al, "Handbook of Common-Polymers", CRC Press, Cleveland, Ohio (1971). - 13 - Les matières osmotiques que l'on peut mélanger d'une manière homogène ou hétérogène avec le polymère gon- flable pour former un élément de commande sont des solutés osmotiques solubles dans le liquide qui imprègne le poly- mère gonflable et qui donnent un gradient de pression osmotique à travers le logement semi-perméable 40 vis à vis d'un liquide extérieur. Les composés qui exercent une action osmotique sont également appelés osmagents, et de tels osmagents utilisables ici comprennent le sulfate et le chlorure de magnésium, les chlorures de sodium et lithium, les sulfates de potassium et sodium, le mannitol, l'urée, le sorbitol, l'inositol, le saccharose, le glucose et autres. La pression osmotique exercée par ces osmagents, est positive et en général comprise entre 8 et 500 atmosphères (atm) ou même encore plus élevée. Des matières représentatives pour former le loge- ment semi-perméable comprennent, sans limitation, des homo- polymères et copolymères semi-perméables et autres, et notamment des esters, monoesters, diesters et triesters de la cellulose, des esters cellulosiques et des esters-éthers cellulosiques ou leurs mélanges. Ces polymères cellulosi- ques ont un degré de substitution, D.S.,sur leur motif d'anhydroglucose, supérieur à 0 et pouvant s'élever jusqu'à 3 inclus, en entendant par degré de substitution le nombre moyen de groupes hydroxyliques initialement présents sur le motif d'anhydroglucose et qui sont remplacés par un groupe de substitution ou transformés en un autre groupe. * Le motif d'anhydroglucose peut &tre partiellement ou tota- lement substitué par des groupes tels que acyles, alcanoy- les, aroyles, alkyles, alcényles, alcoxy, des atomes d'halogènes et groupes carboxyalkyles, alkylcarbamates, alkylcarbonates, alkylsulfonates, alkylsulfamates et autres groupes pouvant former des polymères semi-perméables. Les matières semi-perméables représentatives com- prennent des acylates, diacylates et triacylates de cellu- - 14 - lose, à savoir acétate, diacétate et triacétate, mono- di- et tri-alcanylates, -alcénylates et -aroylates de cellulose etc. Des exemples de ces polymères sont l'acétate de cel- lulose ayant un D.S. de 1,8 à 2,3 et une teneur en groupe acétyle de 32 à 39,9%; le diacétate de cellulose ayant un D.S. de 1 & 2 et une teneur en acétyle de 21 à 35%, le triacétate de cellulose ayant un D.S. de 2 à 3 et une te- neur en acétyle de 34 à 44,8% et autres, et des polymères cellulosiques plus particuliers sont le propionate de cel- lulose ayant un D.S. de 1,8 et une teneur en groupes pro- pionyles de 38,5%; un acétate-propionate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 1,5 à 7% et en propionyle de 39 à 42%; un acétate-propionate de cellulose ayant une te- neur en acétyle de 2,5 à 3%, une teneur moyenne en propio- nyle de 39,2 à 45% et une teneur en groupes hydroxyliques de 2,8 à 5,4%; un acétate-butyrate de cellulose ayant un D.S. de 1,8 et une teneur en acétyle de 13 à 15% et en bu- tyryle de 34 à 39%; l'acétate-butyrate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 2 à 29,5%, en butyryle de 17 à 53% et en hydroxyle de 0,5 à 4,7%; des triacylates de cellulo- se ayant un D.S. de 2,9 à 3 tels que le trivalérate, le trilaurate, le tripalmitate, le trioctanoate et le tripro- pionate de cellulose, des diesters cellulosiques ayant un D.S. de 2,2 à 2, 6 tels que le disuccinate, le dipalmitate, le dioctanoate et le dicaprylate de cellulose; le propionate-morpholinobutyrate de cellulose; l'acétate- butyrate de cellulose; l'acétate-phtalate de cellulose etc.; des esters cellulosiques mixtes comme l'acétate- valérate de cellulose, l'acétate-succinate de cellulose, le propionatesuccinate de cellulose; l'acétate-octanoate de cellulose, le valérate-palmitate de cellulose, l'acétate- octanoate de cellulose etc. On connalt des polymères semi- perméables par le brevet US 4 077 407 et on peut les obtenir par des procédés qui sont décrits dans "Encyclopedia of Polymer Science and Technology", Vol. 3, pages 325-354, Interscience Publishers, Inc., New York, (1964). - 15 - D'autres polymères semi-perméables comprennent l'acétaldéhyde - cellulose, l'acétate*de diméthyl-cellulose, l'acétate-éthylcarbonate de cellulose; l'acétate-méthyl- carbamate de cellulose; le diméthylaminoacétate de cellu- lose; une composition cellulosique comprenant de l'acétate de cellulose avec de l'hydroxypropyl-méthylcellulose; une composition comprenant de l'acétate de cellulose avec de l'acétate-butyrate de cellulose; une composition cellulo- sique comprenant de l'acétate-butyrate de cellulose avec de l'hydroxypropyl-méthylcellulose; des polyamides semi- perméables; des polyuréthanes semi-perméables; des poly- sulfanes semi-perméables; des polystyrènes sulfonés semi-perméables; des polymères réticulés sélectivement semi-perméables formés par coprécipitation d'un polyanion et d'un polycation, tels que décrits dans les brevets US 3 173 876, 3 276 586, 3 541 005, 3 541 006 et 3 546 142; des caoutchoucs de silicones sélectivement semi-perméables; des polymères semi-perméables tels que décrits par Loeb et Sourirajan dans le brevet US 3 133 132; des dérivés semi- perméables de polystyrène;un polystyrène-sulfonate sodique semi-perméable; du chlorure de poly(vinylbenzyltriméthyl)- ammonium semi-perméable; ainsi que des polymères semi- perméables ayant une perméabilité aux liquides de 10-1 à -7 (ml. 0, 025mm/cm2h-atm) par atmosphère de différence de pression hydrostatique ou osmotique à travers une paroi semi-perméable. Ces polymères sont connus par les brevets US 3 845 770, 3 916 899 et 4 160 020 ainsi que par J.R. Scott and W.J. Roff, "Handbook of CXommon Polymers", CRC Press, Cleveland, Ohio (1971). D'autres matières pouvant servir à former le lo- gement semi-perméable en conférant à sa paroi de la sou- plesse et des propriétés d'allongement, en le rendant moins fragile ou sans fragilité et en améliorant sa résistance au déchirement,comprennent des plastifiants de phtalates tels que ceux de dibenzyle, dihexyle, butyle et octyle, des - 16 - phtalates à chaine linéaire ayant de 6 à 11 atomes de car- bone, les phtalates de di-isononyle et de di-isododécyle; etc, ainsi que des plastifiants à base par exemple d'esters de l'acide citrique, triacétine, azélate de dioctyle, tal- late époxydé, trimellitate de tri-isooctyle ou de tri- isononyle, acétateisobutyrate de saccharose, huile de soja époxydée, etc., et si l'on incorpore un plastifiant à la matière formant le logement sa proportion sera de l'ordre de 0,01 à 20% en poids ou plus. La figure 3 montre un élément de commande 46 pour lequel oni utilise un soluté osmotique qui est dans la so- lution 48 retenue dans un logement rigide 50 formé d'une membrane semi-perméable laissant passer un liquide exté- rieur mais qui est pratiquement imperméable au soluté osmo- tique que contient cette solution, solution qui est séparée des couches du médicamentla 52 parexemple, par une membrane souple 54. Le pouvoir qu'a l'élément de commande46 de dé- placer les couches du médicament, par exemplela 52,qui sont contenues dans un système d'apport, dépend de la pression osmotique qui est produite par la solution 48 du soluté osmotique se trouvant dans le logement 50, solution qui donne un gradient de pression osmotique vis à vis du liquide du milieu environnant dans lequel est placé le système et gui sera de préférence une solution aqueuse saturée de sel. Afin de maintenir cette solution saturée et de pouvoir ain- si avoir une pression osmotique constante pendant tout le fonctionnement du système, le logement contenant la solu- tion contient également un excès du soluté à l'état solide. On peut prendre divers solutés osmotiques, comprenant le sulfate et le chlorure de magnésium, le chlorure de sodium et de sulfate de potassium, le carbonate, le sulfite, le sulfate ou le bicarbonate de sodium, le phtalate acide de potassium, le bicarbonate de calcium, le phosphate acide de potassium, la raffinose, l'acide tartrique, l'acide succi- nique, le succinate de calcium, le lactate de calcium et le - 17 - succinate de magnésium. L'excès du soluté solide peut être en particules dispersées ou de préférence une pastille, et la solution peut &tre à l'origine une solution du même so- luté osmotique ou d'un soluté différent du soluté solide en excès. La figure 4 montre un élément de commande 56 dont le fonctionnement est semblable à celui de l'élément de la figure 3. Une pompe osmotique élémentaire 58, telle que décrite dans le brevet US 3 845 770, est maintenue rigide- ment en place dans le logement imperméable 60 en exposi- tion au milieu environnant à la surface 62. En traversant la paroi semiperméable 64, le liquide extérieur imprègne le soluté osmotique 66 que contient la pompe, et à mesure que la pression osmotique dans la pompe s'élève elle fait passer la solution (c'est-a-dire le liquide extérieur et le soluté osmotique) par l'orifice 68 dans la chambre 70, ce qui exerce une pression sur le piston 72 qui se déplace alors dans le logement en faisant arriver les couches des médicaments 74 que contient celui-ci. Pour que cet élément de commande puisse fonctionner, la paroi du logement qui entoure immédiatement la pompe doit être imperméable aux liquides de manière que le liquide extérieur ne puisse pas pénétrer dans la chambre 70. L'emploi de cet élément de commande rend donc obligatoire que le logement soit au moins partiellement fait d'une composition imperméable. La figure 5 illustre un élément de commande 76 qui fonctionne au moyen d'une composition 78 produisant un gaz. Le logement 80 est en une matière semi-perméable qui est pratiquement imperméable h cette composition et n'a qu'une faible perméabilité au passage d'un gaz qui se forme à l'intérieur, mais qui est perméable à un liquide externe. La membrane 82 est en une matière semi-perméable, imper- méable à la composition produisant le gaz mais perméable au 261T046 - 18 - passage du gaz formé, et-son rble principal est de mainte- nir la composition séparée des couches du médicament que contient le système d'apport. En traversant le logement le liquide extérieur imprègne de manière continue, en la mouil- lant et en la dissolvant, la composition qui produit le gaz, ce qui fait réagir celle-ci et donne un grand volume de gaz qui se détend et traverse la membrane en remplissant l'espace 84. Cela exerce une pression sur la couche de médi- cament 86 en la poussant, ainsi que les autres couches contenues,& travers le logement. La composition qui produit le gaz est essentiel- lement formée d'un composé sec ou d'un mélange anhydre de plusieurs composés qui, quand ils viennent en contact inti- me avec un fluide extérieur pénétrant dans le logement, donnent un gaz qui exerce une pression commandant le systè- me d'apport.Cette composition comprendra une matière acide de préférence solide et une matière basique de préférence solide également, qui se dissolvent et réagissent en présen- ce du liquide qui pénètre dans le logement, et ce peut être une poudre, des cristaux, des grains ou une couche. Cette composition peut aussi être dispersée de façon homogène ou non dans une matrice qui sera en une matière polymère per- méable au liquide extérieur, ainsi qu'au gaz formé. Dans ce mode de réalisation, le débit du gaz formé est commandé par les vitesses de passage du liquide à travers le polymère et à travers le logement. Des matières appropriées à cet égard sont décrites par Theeuwes dans le brevet US 4 203 441. La figure 6 montre un mode de réalisation qui as- socie les méthodes d'apport par érosion et jaillissement ou éclatement osmotique,et qui est expliquée en détail par l'exemple sui- vant. Exemple 1 Le système d'apport 88 de la figure 6 convient particulièrement bien comme bol ruminal pour le traitement de douves du foie, d'endoparasites et d'ectoparasites. - 19 - Différents médicaments sont plus nécessaires pour traiter des endoparasites et ectoparasites que pour traiter les douves du foie, et de plus le traitement de parasites doit être continu alors que pour les douves du foie il peut être pulsé, c'est-à-dire établi dans le temps au stade approprié du cycle de vie, et ainsi des traitements et formes de do- sage séparés sont nécessaires pour traiter de tels états. Le logement 90 est moulé par injection et il com- porte un orifice de sortie 92 b une extrémité et un élément de commande 94 à l'extrémité opposée. Ce logement est garni de plusieurs couches séparées de médicament 96, 98 et 100, qui sont séparées par des couches d'une formule de médicament et de cire 102, 104 et 106, et il contient aussi un élé- ment lourd 108 pour accroître la densité, qui peut être monolithique, & plusieurs couches ou en particules. L'élé- ment de commande 94 peut être de l'un quelconque des modes de réalisation qui sont décrits ici, mais le système osmo- tique de la figure 3 avec une suspension de chlorure de so- dium convient particulièrement bien. Les couches de médicament 96, 98 et 100 sont destinées au traitement de douves du foie, des médicaments utilisables pour cela comprenant, sans limitation, le sul- foxyde de bithionol, l'oxyclozanide, le clioxanide, le ni- clofolan, le nitroxinil, le rafoxanide, le benzimidazole et le diamfénétide. Sous la pression osmotique ces couches éclatent en sortant par l'orifice 92, ce qui libère aussi- tôt le médicament dont l'apport se poursuit pendant environ 24 heures. Les couches 102, 104 et 106 de la formule demédica- rment et de cire sont destinées à traiter endoparasites et ectoparasites, une formule appropriée comprenant environ 12 à 18% en poids d'ivermectine en suspension dans la cire. L'élément de commande 94 est conçu pour que le système 88 puisse fonctionner d'une manière linéaire. Cet élément de commande 94 s'imprègne du liquide extérieur à travers la partie semi-perméable du logement 90 et la - 20 - suspension de NaCl 94 se dilate en exerçant une pression sur la membrane souple 110 qui à son tour commence à exer- cer une pression sur l'élément 108, et le mouvement d'apport commence alors. Au début la couche de médicament 96, qui est contiguë à l'orifice de sortie 92, est poussée hors du sys- tème 88 et elle éclate, ce qui produit dans le milieu envi- ronnant une pulsion du médicament destiné à traiter les douves du foie. L'éclatement de la couche 96 et le fonc- tionnement continu de l'élément de commande 94 déplacent linéairement la formule 102 de cire et d'ivermectine, len- tement, à travers l'orifice de sortie 92, ce qui donne dans le plasma des taux constants d'ivermectine. Cela est suivi de l'éclatement de la couche de médicament 98 et ainsi de suite jusqu'à ce que le système 88 soit totalement vidé de ses couches du médicament ainsi que des couches de la formule de cire. Les poussées de médicament pour le traitement des douves du foie ne s'op- posent pas au maintient constant des teneurs en ivermectine du plasma du fait que l'ivermectine a une demi-vie, ou pé- riode,de 3 à 3,5 jours. Mais un important paramètre est la durée des couches d'ivermectine car il faut que chaque cou- che dure de 21 à 30 jours pour un traitement efficace d'en- doparasites et d'ectoparasites, et ces couches doivent donc être déterminées en conséquence. La configuration d'apport que montre la figure 7 illustre encore un autre mode de réalisation de cette in- vention. Cette configuration comprend un logement rigide 112 avec un orifice de sortie 114, logement dans lequel sont alignées plusieurs couches séparées mobiles 116, 118, , 122, 124 et 126, mais ce nombre de six couches n'est qu'un exemple et il peut y en avoir davantage. La composition des couches de médicament 116, 118 et 120 est différente de celle des couches 122, 124 et 126. Les couches 116, 118 et 120 sont hydrophiles et elles sont - 21 - à l'état solide dans les conditions de Leur conservation. On peut mélanger les médicaments avec un agent osmotique ou soluté tel que l'un de ceux qui ont été indiqués plus haut & propos de la figure 3. Quand la couche de médicament 116 arrive en contact avec le liquide extérieur elle se dissout aussitôt, ce qui libère le médicament qu'elle contient, et ceci par pulsions. La couche 116 de médicament et de l'agent osmotique est séparée de la couche 118 de médicament et de l'agent osmotique par une couche 122 hydrophobe solide ou semi-solide qui n'est pas miscible avec les couches de mé- dicament et d'agent osmotique et qui s'érode lentement au contact du milieu environnant. Les couches 122, 124 et 126 peuvent contenir le même médicament ou un médicament différent de celui des couches 116, 118 et 120 du médicament et de l'agent osmoti- que. La lente érosion donne une libération continv du médi- cament pendant un temps fixé. Les couches 122, 124 et 126 peuvent être également des couches sans médicament, ce qui donne une période d'interruption o il n'y a pas d'apport du médicament. Au lieu de contenir un agent osmotique, les cou- ches 116, 118 et 120 peuvent être formées d'un médicament et d'une composition sensible à la chaleur, c'est-à-dire qui répond et réagit à l'action de la chaleur, et dans ce cas ces couches auront les propriétés d'une matière solide à la température ambiante d'environ 20 C. Ces couches au- ront de même un point de fusion voisin de 37 C, température du corps des mammifères à quelques degrés près. Le terme thermosensible (sensible à la chaleur) désigne ici la pro- priété physicochimique d'un véhicule de composition d'avoir des caractéristiques solides ou semblables jusqu'à 30 C et de devenir fluide, semi-fluide ou visqueux à partir de 310C, en général entre 31 et 45 C, et des matières appropriées à cet égard sont décrites dans le brevet US 4 595 583. Dans ce mode de réalisation les couches 166, 168 et 170 seront - 22 - encore d'une composition solide ou semi-solide et non mis- cible avec les couches du médicament et de la composition thermosensible. Le système d'apport de la figure 7 peut donner des impulsions de médicament alternant avec un apport continu ou avec des périodes d'interruption au cours des- quelles il n'y a pas d'apport de médicament, suivant que les couches érodables 122, 124 et 126 contiennent ou non le médicament. L'élément de commande 128 déplace linéairement les couches vers l'orifice de sortie 114. Lorsque la couche 116 arrive à la sortie 114 elle est fluide, soit parce qu'elle contient un agent osmotique qui a formé une solu- tion avec le liquide extérieur, soit parce qu'elle contient un agent thermosensible qui est fluide à la température du milieu environnant d'emploi. La couche de médicament 116 se désagrège rapidement quand elle atteint la sortie 114, la couche suivante 122 restant intacte dans le logement 112 au cours de 1' érosion lentede celui-ci. Suivant que la couche 112 contient ou non le médicament, l'érosion donne une libéra- tion continue de celui-ci ou bien il y a une période d'in- terruption. Quand la couche 122 s'est totalement érodée, la couche 118 devient exposée et ainsi de suite, jusqu'à ce que le système soit totalement vidé de ses couches. L'intérêt du système de la figure 7 comme système d'apport multi-couches par impulsions sera mieux illustré par l'exemple qui suit. Exemple 2 - Le système de la figure 7 convient particulière- ment bien pour combattre des infections helminthiques chez les ruminants, et notamment chez les bovins. Un premier en- semble de couches de médicament 116, 118 et 120, est formé de 85% en poids du produit Hapadex* (Schering-Plough Corpo- ration), qui est un anthelminthique pour bovins,avec 15% en poids de Ac-Di-Sol (nom de marque de la croscarmellose so- dique, FMC Corporation), qui est un agent de désagrégation. - 23 - Les couches du second ensemble, 122, 124 et 126, sont formées de 80% en poids du produit Fischer Wax, qui est une cire dure microfine, de 15% d'hydroxypropyl-méthyl- cellulose à masse moléculaire d'environ 300 000, et environ 5% d'une hydroxypropyl-méthylcellylose à masse moléculaire d'environ 7000. L'élément de commande 128 est semblable à celui de la figure 2 et il s'agit d'une couche osmotique formée d'un mélange de chlorure de sodium et de carboxyméthyl- cellulose sodique à haute masse moléculaire. En réglant convenablement la teneur en chlorure de sodium on peut ré- gler la dilatation de cette couche osmotique constituant l'élément de commande 128. La figure 8 donne le degré de dilatation en fonction du temps pour diverses teneurs en chlorure de sodium, à savoir 10, 20 et 30% en poids. On peut obtenir une dilatation linéaire avec 10% de chlorure de sodium, mais la figure 8 montre que l'on augmente la di- latation en élevant la teneur en chlorure de sodium jusqu'à %. La figure 9 montre le débit de libération qui peut être atteint avec le système d'apport de la figure 7. Quand la couche de médicament 116 est apportée, il y a au début une poussée de médicament au temps t = 0 heure, qui est suivie de la lente érosion, d'une durée d'environ 2 jours, de la couche 122 sans médicament, à la suite de quoi la couche 118 devient exposée et donne une seconde poussée de médicament au temps t = 48 heures, poussée qui est de nouveau suivie d'une période d'interruption au cours de l'érosion lente de la couche 124 sans médicament, l1 couche 120 se trouvant alors elle-même exposée et donnant une autre poussée au temps t = 96 heures, et ainsi de suite jusqu'à ce que le système ait éliminé les couches avec et sans médicament. La figure 10 illustre un autre mode de réalisa- tion du système d'apport qui donne des périodes d'interrup- - 24 - tion sans apport de médicament et dont les programmes d'apport à cycle interrompu nécessitent normalement un système de grand volume. La réalisation de la figure 10 permet précisément de diminuer ce volume grace à l'incorporation d'un généra- teur de gaz, seul ou associé avec un agent osmotique, dans les couches de médicament 130, 132, 134 et 136. Les couches sont contenues dans un logement en deux parties o elles sont séparées les unes des autres par des couches sans action osmotique ou couches de placebo 138, 140 et 142, logement qui comprend également un espace ou compartiment de dilatation 144 et un élément de commande 146. Ce logement comporte une première partie 148 rigide ou semi-rigide à faible perméabilité (kll) et une seconde partie ou fermeture 150 à haute perméabilité (k2T2), la lettre k désignant le coefficient de perméabilité en ml de liquide par heure-cm2, etiT la pression osmotique. Le générateur de gaz dans les couches de médica- ment, avec ou sans agent osmotique, dégage le gaz en don- nant une impulsion de médicament quand la couche arrive au contact de la fermeture 150-de la membrane à haute perméa- bilité sur le trajet de la couche dans le compartiment de dilatation 144. Des générateurs de gaz utilisables ont été indiqués plus haut à propos de la figure 5. L'élément de commande 146 est le même que celui de la figure 3, c'est-àdire un agent osmotique, élément qui produit unflux faible. Quand la couche 130 par exemple arrive au compartiment de dilatation 144 le générateur de gaz, avec tout agent osmotique qu'il peut contenir, donne la couche à k2TZ2 " klrl, ce qui expulse la couche de médicament, et celui-ci arrive au milieu environnant par la sortie 152. Dans un autre mode de réalisation les couches de séparation 138, 140 et 142 ont une action osmotique, et aussi bien ces couches que l'élément de commande 146 sont formés d'un sel ou d'un sucre à faible action osmotique et 2-617046 - 25 - ils opèrent ensemble pour produire une action à faible flux. Comme il a été dit ci-dessus, quand la couche de médicament arrive au contact de la fermeture 150 à haute permeabi- lité, le médicament est expulsé. * Le programme d'apport du système de la figure 10 comprend une série d'impulsions séparées par un retard ou une période d'interruption, impulsions qui dépendent de la couche médicament/générateur de gaz/agent osmotique arri- vant au compartiment de dilatation à haute perméabilité. Par ailleurs, le retard dépend de l'action à faible flux produite par l'élément 146. Les quantités de médicaments que l'on incorpore dans les couches des systèmes d'apport de la présente in- vention peuvent varier beaucoup avec le médicament parti- culier employé, l'effet thérapeutique recherché et le temps de libération du médicament, mais comme on envisage des di- mensions et des compositions très diverses pour donner des régimes de dosage complets en vue du traitement de maladies diverses, aucune limite supérieure n'est imposée à la quan- tité du médicament que contiennent les couches, et la limite inférieure dépend aussi de l'activité du médicament et de son temps de libération des couches. Il n'y a donc pas lieu de définir des limites d'efficacité thérapeutique en ce qui concerne les quantités de médicaments & faire libérer par les couches individuelles ou par le système d'apport dans son ensemble. - 26 - REVENDICATIONS 1. Un système d'apport de médicaments destiné à être employé dans un milieu environnant liquide, qui com- prend associés: un logement rigide; un élément de commande activé par le liquide,garnissant une partie de l'espace du logement et en contact avec celui-ci; un premier ensemble de couches de médicaments; un second ensemble de couches qui alternent avec les premières, ces deux ensembles étant alignés longitudinale- ment dans le logement; et un moyen de sortie pratiqué dans le logement, qui com- munique avec les couches. 2. Le système de la revendication 1 dans lequel le premier ensemble de couches apporte le médicament au mi- lieu environnant par éclatement au contact du moyen de sor- tie. 3. Le système de la revendication 2 dans lequel le premier ensemble de couches contient un médicament choi- sit parmi les suivants: sulfoxyde de bithionol, oxycloza- nide, clioxanide, niclofolan, nitroxinil, rafoxanide, benzimidazole et diamfénétide. 4. Le système de la revendication 2 dans lequel le second ensemble de couches apporte le médicament au mi- lieu environnant en s'érodant. 5. Le système de la revendication 4 dans lequel le second ensemble de couches contient de l'ivermectine en suspension dans une cire. 6. Le système de la revendication 5 qui comprend en outre un élément lourd pour accroltre sa densité. 7. Le système de la revendication 1 dans lequel les couches du premier ensemble sont formées d'une composi- tion de médicament hydrophile. 8. Le système de la revendication 7 dans lequel - 27 - les couches du second ensemble sont formées d'une composi- tion hydrophobe. 9. Le système de la revendication 7 dans lequel la composition de médicament hydrophile est formée d'un mé- dicament et d'un agent osmotique. 10. Le système de la revendication 7 dans lequel la composition de médicament hydrophile est formée d'un mé- dicament et d'un agent thermosensible. 11. Le système de la revendication 8 dans lequel la composition hydrophobe comprend également un médicament. 12. Le système de la revendication 1 qui comprend en outre un compartiment de dilatation. 13. Le système de la revendication 12 dans lequel les couches du premier ensemble sont formées d'un médica- ment et d'un générateur de gaz. 14. Le système de la revendication 13 dans lequel les couches comprennent également un agent osmotique. 15. Le système de la revendication 13 dont les couches du second ensemble n'exercent pas d'action osmotique. 16. Le système de la revendication 13 dont les couchesdu second ensemble exercent une action osmotique.