FR 2613720 A1 19881014 FR 8705118 A 19870410 -1 - La présente invention se rapporte à des nou- veaux dérivés d'aryl-hétéroaryl carbinols, leur procé- dé de préparation, ainsi que leur application en tant que médicaments. Les composés objet de la présente invention peuvent également être utilisés dans l'industrie pharma- ceutique comme intermédiaires et pour la préparation de médicaments. Ce type de carbinols a été très peu étudié et il n'existe qu'un petit nombre d'exemples dans la lit- térature scientifique: Tertov, B.A. Ehim.-Farm. Zh. 10, 34-6 (1976) Ashton, M. et al. J. Med. Chem. 27, 1245-53 (1984) Ohta. S. et al. Tetrah. Lett. 25, 3251-4 (1978) Bastiaansen L.A.M. et al. Snthesis, 9, 675-6 (1978) Effenberger, F., J. Org. Chem. 49, 4687-95 (1984) Katritzky, A. Tetrahedron. 39, 2023-9 (19853) Okamoto, M. Heterocycles 23, (7) 1759 (1985) Les nouveaux dérivés d'aryl-hétéroaryl carbi- 2( nols objet de la présente invention répondent à la for- mule générale (I) -2- R R4 -C Het (I) I dans laquelle R1, R2, R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur, un groupe trifluorométhyle (CF3), ou un radical alcoxy inférieur, R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur de C1 à C4, un cycloalkyle, un radical alkényle inférieur ou cycloalkylamino substitué sur l'atome d'azote. R5 représente un atome d'hydrogène ou un aminoalkyle de formule R6. N - CH2 - (CH2)n - R7 dans laquelle R6 et R7, identiques ou différents, représentent un alkyle inférieur ou un cycloalkyle ou un cycloalcoxy et n représente I ou 2; R5 représente aussi un groupement de formule générale: 0 > (CH2)2- (CH2) dans laquelle n peut avoir la valeur I ou 2, et R8 représente un alkyle inférieur, et Het représente un azole choisi parmi: -3- a) Pyrazole de formule générale R10o I R9 dans laquelle R9 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en CIàC ou un radical do- décyle ou un radical benzyle ou un radical G - CH2- (CH2)n dans lequel n = 1 ou 2 RiO représente un radical méthyle ou un atome d'halo- gène, b) Imidazole de formule générale N R11 dans laquelle R11 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en C1 à C4, un radical benzyle, un radical dodécyle ou un radical du type A - (CH2)n dans lequel n = 2, 3 ou 4 et A représente un radical N-pipéridino, un radical cyano, un radical hydroxy, un radical carboxy ou un radical carboxyméthyl ou un ra- dical amino, c) Het peut représenter un imidazole de formule 26 1 3720 -4- N CH3 La présente invention se rapporte également aux sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale I, en particulier les sels d'addition avec des acides minéraux ou organiques physiologique- ment acceptables, par exemple l'oxalate, le tartrate, le citrate ou encore l'hydroquinone sulfonate. Les dérivés de formule générale I et leurs sels sont appropriés pour prévenir ou traiter les dou- leurs d'intensité moyenne à forte: sciatique, lumbago, dorsalgie, entorses, fractures et luxations; douleurs post-opératoires de tous genres, douleurs d'origine dentaire, etc... Les dérivés de formule générale I peuvent également être utilisés dans l'industrie pharmaceutique comme intermédiaires et pour la préparation de médica- ments. Les nouveaux dérivés de formule générale I peuvent être préparés conformément à l'invention selon l'une quelconque des méthodes suivantes. Méthode A Par réaction d'un composé de formule générale -5- R1 R C - Het Il 3OH R2 avec un composé de formule générale R6 N - (CH2)2 - X III dans lesquels R1 à R4, R6 et R7 et Het ont les signi- fications mentionnées précédemment et X représente un atome d'halogène, de préférence le chlore ou un groupe partant choisi parmi le tosyloxy ou mésyloxy. La réaction du composé de formule générale II avec un composé de formule générale III s'effectue en présence d'un solvant adéquat par exemple les hydro- carbures tels que le benzène ou le toluène ou bien dans les solvants halogénés tels que le chlorure de méthy- lène ou le tétrachlorure de carbone, ou bien dans les éthers comme le tétrahydrofuranne ou bien d'autres sol- vants aprotiques tels que le diméthylsulfoxyde, ou la diméthylformamide. Cette réaction est avantageusement conduite en présence d'une base adéquate, telles que les bases minérales comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium ou les carbonates ou bicarbonates de sodium ou de po- tassium. Cette réaction est plus avantageusement con- duite en présence d'un catalyseur de transfert de phase tels que le bromure de tétrabutylammonium, le chlorure de triéthylbenzylammonium, ou les éthers cou- ronne, et dans un intervalle de température compris entre celle de l'ambiance et celle de reflux du solvant. -6- Méthode B Par réaction d'un composé de formule générale R1 R 4 C Het II R2 avec un composé de formule générale R6 - (CH2)2 - CH2 - X IV R7 dans lesquels Ri R4, R6 et R7, X, et Het ont les si- gnifications mentionnées précédemment et X représente un atome d'halogène, de préférence le chlore ou un groupe partant, choisi parmi le tosyloxy ou le mésyl- oxy. La réaction du composé de formule générale II avec un composé de formule générale IV s'effectue en présence d'un solvant adéquat, par exemple les hy- drocarbures tels que le benzène, ou le toluène ou bien dans des éthers tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne. Cette réaction est avantageusement conduite en présence d'une base adéquate, telles que les bases minérales comme l'hydroxyde de sodium ou de potassium, ou les carbonates et bicarbonates de sodium ou de po- tassium. Cette réaction est plus avantageusement con- duite en présence d'un catalyseur de transfert de phase tel que le bromure de tétrabutylammonium, chlorure de triéthylbenzylammonium ou les éthers-couronnes. Cette réaction peut être conduite dans un intervalle de températures entre 80 et 120 C. -7- Les composés de formule générale II peuvent être préparés conformément à l'invention selon l'une quelconque des méthodes suivantes. Méthode C Par réduction d'un composé de formule géné- rale V R10 mentionnée précédemment, on obtient un composé de for- mule générale II dans laquelle R4 est un atome d'hy- drogène. Cette réduction s'effectue au sein d'un sol- vant approprié comme les éthers tels que le tétrahydro- furanne, le diméthyléther ou le dioxanne avec des hy- drures tels que l'hydrure d'aluminium et de lithium, ou bien au sein d'alcools tels que le méthanol ou l'é- thanol avec l'hydrure de bore et de sodium, ou bien avec de l'hydrogène au sein d'un solvant approprié tels que les alcools ou les hydrocarbures cycliques ou les éthers, avec un catalyseur approprié tels que le nickel Raney, le palladium ou l'oxyde de platine. La pression dans le cas de l'hydrogénation est comprise avantageusement entre 105 Pa et 106 Pa, de préférence entre 105 Pa et 2.105 Pa et les tempéra- tures les plus adéquates oscillent entre 20 et 100 C et le temps de réaction est compris entre I heure et 48 heures. Méthode D Par réaction entre un composé de formule gé- 26 137 2 0 -8 - nérale V avec des réactifs de Grignard du type R11 - Mg X dans lequel RI1 représente un alkyle inférieur en C1 à C4, un cycloalkyle en C6 substitué ou non, un alké- nyle inférieur ou un cycloalkylamino substitué. Cette réaction s'effectue au sein d'un sol- vant approprié par exemple les éthers tels que le di- éthyl éther, le tétrahydrofuranne, ou le dioxanne, ou des mélanges de ces éthers avec d'autres solvants tels que le benzène, le toluène ou le xylène. Méthode E Par réaction entre aldéhydes de formule gé- nérale Ri5 R CHO0 VI dans laquelle R1, R2 et R3 ont les significations men- tionnées précédemment, avec le sel de lithium de l'a- zole, au sein d'un solvant approprié tels que l'éther ou l'hexane. Cette réaction est de préférence conduite à une température comprise entre 15 C et 100 C, de préférence entre -5 C et.35 C. Méthode F On peut obtenir des composés de formule R10 Ri R4Ri It ' I i A VII R1" N Rl| R2 R5 R9 -9- dans laquelle R1, R2, R3, R4, R5 et R9 ont la signifi- cation mentionnée précédemment et Ro10 est du chlore ou du brome, par halogénation directe du composé précur- seur. Méthode G On obtient des composés de formule R1 R -- --C- Het VIII R2 (CH2)n R6 R7 CH3 par alkylation avec l'iodure de méthyle de composés de formule I R1 -R4 C- Het I i 2 R2 (CH2)n N R7 R6 dans laquelle R1 à R7 ont les significations mentionnées précédemment, dans des solvants appropriés, tels que les cétones comme l'acétone, ou la méthyléthylcétone, à des températures comprises entre la température ambiante et celle du reflux du solvant. Méthode H On obtient des composés de formule générale IX -10- R1" R OH 2 R11 CH5 par réaction de composés du type Ri -4 N _ C 3 OH X R R2 11 avec l'iodure de méthyle, dans lesquels R1 à R11 ont les significations mention- nées précédemment. Cette réaction est avantageusement conduite dans des solvants adéquats, tels que les cétones comme la méthyléthylcétone, ou l'acétone, ou bien les éthers tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou l'éther. Dans les exemples suivants on indique la pré- paration de nouveaux dérivés selon l'invention. On dé- crira également quelques formes d'emploi typiques pour les différents domaines d'application. Les exemples ci-après, donnés à simple titre d'illustration, ne doivent cependant en aucune façon limiter l'étendue de l'invention. Méthode A (exemples I à 58) Exemple n 3 Préparation de IH-imidazole-2-méthanol-.- (4-chlorophényl)-1 -méthyl-O-(2-diméthylamino)éthyle Dans un erlenmeyer de 500 ml on ajoute: -11-_ ml de NaOH 5 % ml de benzène 2,2 g de 1H-imidazole-2-méthanol-Q-(4-chlorophé- nyl)-2-méthyle 15 g de N,N-diméthylamino-2-chloroéthane et mg de chlorure de benzyltriéthylammonium. On agite fortement pendant 24 heures, on laisse reposer, on décante et on lave la phase orga- nique avec de l'eau. On sèche sur du sulfate de sodium et on élimine le solvant sous vide. On obtient ainsi 2,4 g (83 %) de 1H-imidazole -2-méthanol.u-(4-chlorophényl)-1-méthyl-0-(2-diméthyl- amino)éthyle. Les composés identifiés par les exemples 1 à 58 sont préparés par la même méthode de préparation dé- crite dans l'exemple 1 et les données pour l'identifi- cation des produits sont présentées dans les tableaux I à V. Tableau I R1 N (c12)2 I Exemple 1 ne R R 2 R A Méthode 1i H t Me DMA A n 4 C1 Me Me DMA A ru, 3 4 C1 H Me DMA A 4 3 C1 H Me DMA A 2 C1 Me Me DMA A 6 4 F Me Me DMA A 7 3 F 3C- Me Me DMA A 8 3 C1 Me Me DMA A o -tUS = diméthylamino - DMA diméthylamino CD Tableau I (suite) Exemple R1 R 2 A Méthode no 2 9 3 Cl n-Bu Me DMA A 4 C1 Me n-Bu DMA A il 4 MeO- Me Me DMA A 12 3 Cl Me Me Pyrr A 13 4 tri MeO- n-Bu C H2- DMA A C12 H25- 14 4 F3C- H n-Bu DMA A 3 F3C- Me Me Pip A 16 di Cl Me DMA A DMA = diméthylamino Pyrr = pyrrolidine Pip = pipéridine Tableau I (suite) Exemp-le - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - T,.n . e + _ R1 R2 R3 A- Méthode 17 di Ci n-Bu Me DMA A 18 di C1 Me Me DMA A 19 di ci H Me DMA A 4 C1 Me CN (CH)- DMA A C 2 2 21 4 C1 Me CN- (CH) DMA A 2 3 22 4 C1 H N=-C-(CH2)3 DMA A 23 4 C1 Me-N3 Me DMA A 24 4 C1 H -CH- > MBA A ____-____.. DMA diméthylamino MBA méthyl-benzylamine -N N; ----------------- -- -- -- -- -- -- - - -^-- -- -- -- -- -- -- - - -l-- -- -- -- -- -- -- -- i. 9 -- - - - - --- - - - - - - ------ - - - - ------------------- --- apoq9lW u I U oldmaxi -- -- -- -- -- -- -- - -- -- -- -- -- -- -- -- --- -- -- -- -- -- -- -- -- - -- -- -- -- -- -- -- - OH3 M \ tN I I d X (ZN3) t > D (1w3 Tableau III R1 C O N I I (CH2)2 N Me Me Exemple 1RN -Cl CD ne H RMN -Cl3C:D 1 7,2 (s,5l1); 6,8 (d,2H); 5, 7 (s,1lH); 3,5 (m,2H); 3,35 (s,3H); 2,6 (t,2H); 2,3 (s,6H) 2 7,2 (s,4H); 6,85 (d,2H); 3,7 (m,lH); 3,2 (s,3H); 3,1 (m,lH); 2,5 (t,2H); 2,2 (s,6H); 1,85 (s,3H) 3 7,25 (s,4H); 6,85 (d,2H); 6,65 (s,lH); 3,6 (m,2H); 3,45 (s, 3H); 2,6 (t,2H); 2,25 (s,6H) 4 7,3 (m,4H); 6,9 (d,211); 5,7 (s,lH); 3,6 (m,2H1); 3,5 (s,3H); 2,65 (t,2H); 2,35 (s,GFI6H) 7,9(m,l1); 7,1 (m,311); 6,8 (d,211); 3,55 (m,lH); 3,05 (s,3H) 2,8 (m,lH); 2,4 (t,2H); 2,15 (s,6H1) ; 2,0 (s,3H) à _ _ _ _ _ _ _.-._ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Tableau III (Suite) Exemple n HExempleRMN - Cl 3CD 6 7,0 (m,6H); 3,5 (m,2[1); 3,3 (s,3H); 2,5 (t,2H); 2,3 (s,6H); 1,8 (s,3H) 7 7,3 (m,311); 6,8 (d,2H); 3,6 (m,2H); 3,2 (s,311); 2,5 (m,2H); 2,2 (s,61i); 1,8 (s,3H) 8 7,0 (m,3H); 6,8 (d,2H11); 3,55 (m, 2H); 3,2 (s,3H); 2,5 (m,2H); 2,2 (s,611); 1,8 (s,3H) 9 7,5-6,6 (m,611H); 3,55 (m,111H); 3,2 (s,31H); 3,0 (m,lH); 2,6 (m,2H); 2,2 (s,6H); 1,5-0,5 (m,7H) 7,2 (s,411); 6,9 (d,2H); 3,7 (m,3H11); 3,0 (m,lH); 2,5 (t,2H); 2, 25 (s,611); 1,9 (s,311); 1,4-0,6 (m,7H1) il 7,0 (q,4H11); 6,75 (d,2H11); 3,7 (s,3H); 3,6 (m,lH); 3,25 (s,3H); 3,0 (m,lH); 2,55 (t,2H); 2,2 (s,6H); 1,9 (s,3H) 12 7,1 (m,6H); 3,7 (m,lH); 3,2 (s,3H); 3,05 (m,lH); 2,7 (m,2H); 2,4 (m,41H); 1,9 (s,3H1); 2,75 (m,4H) ________-_____ ____ _____ _____ _____ _____ _____ _____ ____ _____ _____ _____ ___ Tableau III (suite) ________ T --------------------------------------------_---------------- Exemple H RMN - Cl 3CD n0 13 6,9 (d,2H); 6,5 (s,2H); 3,8 (s,3H); 3,7 (s, 6H); 3,55 (m,lH); 3,0 (m,lH); 2,55 (t,211); 2,2 (S,6H); 1,3-0,7 (m,34H) 14 7,4 (s,4H); 6,8 (d,2H); 5,8 (s,lH); 3,6 (m,4H); 2,45 (t,2H); 2,1 (s,6H) ; 1,6-0,5 (m,7H) 7,7 (s,lH); 7,35 (m,3H1); 6,9 (d,2H); 3,7 (m,3H); 3,2 (s, 3H); 3,1 (m,lH); 2,6 (m,2H); 2,4 (m,411H); 1,9 (s,3H); 1,45 (4H) 16 7,5-6, 7 (m,51); 3,5 (m,lH); 3,1 (s,3H); 2,8 (m,2H); 2,4 (m,3H); 2,15 (s,6H); 2, 0-0,3 (m,9H) 17 7,5-6,7 (m,5H); 3,55 (m,2H); 3,20 (s,311); 1,0 (m,lH); 3, 5 (m,311); 2,2 (s,6H); 1,4-0,6 (m,7H) 18 7,4-6,7 (m,5H); 3,6 (m,2H11); 3, 20 (s,3H); 3,05 (m,2H); 2,5 (m,2H); 2,2 (s,6H); 1,8 (s,3H) 19 7,6-6,7 (m, 5H); 5,6 (s,lH); 3,6 (m,2H); 3,45 (s,3H); 2,6 (t,2H); 2,2 (s,6H) ________-___________________________________________________--- _ Tableau III (suite) Exemple H RMN - C 13CD n 3 7,2 (s,4H); 6,95 (d,2H); 3,7 (m,3H); 3,0 (m,lH); 2,5 (t,21{); 2,2 (s,6H); 2,1 (m,6H); 1,8 (s,3H); 1,4 (m,6H) 21 7,25 (s,4H11); 6,9 (d,211); 3,7 (m,3H); 3,1 (m,lH); 2,6 (t, 2Hj; 2,20 (s,61); 2,15 (m,6H); 1,9 (m,5H) 22 7,3 (s,4H); 6,95 (d,2H); 5,7 (s,lH); 3,95 (m,4H); 3,6 (m,2H); 2,6 (t,2H11); 2,2 (m,8H); 1,9 (m,2H11); 1,45 (m,6H) 23 7,3-6,7 (m,6H); 3,5 (m,lH); 3,1 (s,3H); 2,8 (m,4H); 2,4 (t, 2H); 2,15-1,0 (m,19H) 24 7,2 (s,1211); 7,0-6,8 (m,3H); 5,7 (s,lH); 5,0 (s, 2H); 3,6 (m,2H); 3,5 (s,2H); 2,6 (t,2H11); 2,2 (s,3H) 7,25 (m,4H); 6,9 (s, l1l); 4,0-3,0 (m,9H); 2,75 (m,2H); 2,55 (t,2H); 2,3 (s,6H11); 1,9 (s,3H11) ; 1,6-1,1 (m,311H) 26 7,3 (s,4H); 6,8 (s,111H); 5,6 (s,lH); 4,5 (m,2H); 4, 1-3,5 (m,811H); 2,8 (m,411H); 2,6 (t,211H); 2,2 (d,9H); 1,5 (m,3H) _ _ _ _ _ _ __- - _-_-_-_-_-_-_-_- - _-_-_-_-_-_-_-_-_-_-_-_- _ _-_-_-_-__-_-_-_-_-_-_-_- _ _-_-_-_-_-_-_-_-_-_-_-_-_--_-_-_-_-_-_-_-_-_-_-_-_-_ Tableau IV R \ 4 1 1R (CH2)2 3 A Exemple Pyrazole ne R1 R R3 A R Substitution Méthode 27 H H n-Bu DMIA H 5 A 28 4 CI 1 Me DMA H 5 A 29 4 tri MeO H n-Bu DMA H 5 A 4 C1 Me n-Bu DMA H 5 A 31 H H Me DMA H 5 A 32 H Me Me DMA H 5 A __-_____________ _--7------- ---------_____________, Tableau IV (suite) Exemple Àyrazole nE R1 2 R3 A R4 substitution éthode 33 4 tri Meo H Me DMA H 5 A 34 H H Me Pirr. H 5 A H H Me Mor. H 5 A 36 4 tri Meo Me Me DMA H 5 A 37 H H Me DMA 4 Br 5 A 38 H Me Me DMA 3 CH3 5 A 39 H H Me DMA 3 CH 5 A 2 Me H Me DMA H 5 A 41 4 C1 HI Me DMA 4 C1 5 A Mor. morpholine rP c Tableau IV (suite) Pyrazole Exemple R1 R2 R3 A R4 Substitution Méthode _______ 24- -- -- - -- -e DMA_ 4_ _ _ A 42 4 C1 i Me DMA H 4 A 43 4 C1 Me Me DMA Il 4 A 44 4 C1 H Me DMA H 5 A 3 C1 H Me DMA H 5 A 46 4 Me H Me DMA H 5 A 47 2 C1 H Me DMA H 5 A 48 H H Me Pip. H 5 A 49 H H Me,Pr H 5 A Pr 4 C1 H Me P H 4 A _________________________.___ -------------------- -------..-------------------- Tableau IV (suite) -- --w-- -- --- - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - emple Pyrazole fl nExempleR1 R2 R3 A R4 substitution thode 51 H H Me Et H 5 A N 52 H H Me Me 5 A 53 H H Me DIPA H 5 A 54 4 C1 H Me H,M4 A 4 C1 H Me Et H 4 A Me H 4 A N 56 H H Me,Me H 5 A 57 4 C1 H Me DIPA H4 A 58 4 C1 H Me Me H 4 A rN C DIPA = diisopropylamine Tableau V Rl R2...R R1 X i2 t / I J (CH2)2 R3 A Exemple H RMN - Cl CD no 5 27 7,35 (m,6H); 5,95 (m,lH); 5,50 (s,lH); 4, 05 (t,211); 3,56 (t,211); 2,52 (t,2H); 2,20 (s,611); 1,75-0,7 (m,7H) 28 7, 5-7,1 (m,9H); 6,3 (d,111l); 3,45 (s,2H); 3,2 (t,2H); 2,55 (t,2H); 2,20 (s, 611H) 29 7,35 (m,lH); 6,6 (m,2H); 5,9 (t,lH); 5,45 (s,lH); 4,05 (t,2H); 3, 8 (m,9H); 3,55 (t,2H11); 2,6 (t,2H); 2,25 (d,6H); 1,9-0,7 (m,7H) 7,45 (m, lH); 7,2 (s,4il), 6,3 (m,lH); 3,7 (t,2H); 3,15 (t,2H); 2,5 (t,2H11); 2,25 (s,6H); 1,75 (s,311); 1,65-0,6 (m, 711) _ _ _ - _-------------------------------------------------------- --P Tableau V (suite) ____ --------- r ----------------------------------------------------____.- Exemple IH N - C13CD n0 31 7,2 (m,6H11); 5,85 (d,l1I); 5,35 (s,l1I); 3, 65 (s,3H); 3,4 (t,211); 2,4 (t,211); 2,1 (s,61H) 32 7,45 (d,l1H); 7,2 (s, S5H); 6,4 (d,ll); 3,6 (m,lH); 3,4 (s,3H); 3,15 (m,l11); 2,55 (t,2H); 2,25 (s,6H); 1,8 (s,3H) 33 7,35 (d,lH); 6,6 (s,211); 6,0 (d,lH); 5,45 (s,lH); 3,85 (m,1211); 3,6 (t,2H); 2,6 (t,2H); 2,25 (s,6H) Vil 34 7,15-7,4 (m,6H); 5,9 (s,lH); 5,4 (s,l1I); 3,65 (s,311); 3,5 (t,2H1); 2,65 (t,2H); 2,40 (m, 4H11); 1,65 (m,4H) 7,3 (m,6H): 5,85 (d,lH); 5,4 (s,lH); 3,75 (s,3H11); 3, 55 (m,6H); 2,5 (t,211); 2,35 (m,4H) 36 7,45 (d,lH); 6,5 (s,2H); 6,35 (d, l1l); 3,8 (s,3H); 3,75 (s,6H); 3,5 (s,3H); 2,5 (t,2H); 2,3 (s,6H); 1,8 (s, 2H) 37 7,45 (s,lH); 7,25 (s,5H); 5,85 (s,l1H); 3,6 (m,5H); 2,6 (t,2H); 2, 25 (s,611) ________- _____________________________________________________________--- - - - - - - - Tableau V (suite) Exemple Exemple 1H RMN - C13CD n0 38 7,2 (s,511H); 6,15 (s,1II); 3,65 (m,lH); 3, 35 (s,3H); 3,2 (m,l); 2,5 (t,2H); 2,2 (s,911)); 1,75 (s,3H) 39 7,25 (s,5H) ; 5,7 (s,1H); 5,45 (s,lH); 3,7 (s,3H); 3,5 (t,2H); 2,6 (b,2H); 2,25 (s,6H) ; 2,1 (s,3H) 7,4-7,0 (m,5H11); 5,7 (s,1H); 5,6 (s,lH); 3,85 (s,3H); 3,5 (t,2H); 2,55 (t,2H); 2,15 (s,9H) ru 41 7,5-7,0 (m,6H); 6,1 (s,1lH); 3,6 (m,5H); 2,7 (t,2H); 2,2 (s,6H) 42 7,2 (s,5H); 7,0 (s,lIl); 3,75 (s,3H); 3, 35 (t,2H); 2,4 (t,2H); 2,1 (s,6H) 43 7,2 (m,6H); 3,7 (s,311); 3,25 (t,211) ; 2,4 (t,2H); 2,15 (s,6H); 1,7 (s,311H) 44 7,3 (m,5H); 5,9 (s,lH); 5,5 (s, lH)! 3,8 (s,3H); 3,5 (t,2H); 2,5 (t,2H); 2,2 (s,6H) 7,4-7,1 (m,5H); 6,0 (s,lH); 5,5 (s,lH); 3,8 (s,3H); 3,6 (t,2H); 2,6 (t,2H11); 2,2 (s,6H) - _ _ _-----------------------_ _uo Tableau V (suite) Exemple 1H RMN - C1 CD no 3 46 7,3 (s,liH); 7,2 (d,4iH); 5,9 (s,1lii); 5,4 (s,lH); 3,8 (s,311) ; 3,5 (t,21H); 2,5 (t,211); 2,3 (s,311); 2,2 (s,6iH) 47 7,7-7,1 (m,5H); 5, 9 (s,lH); 5,8 (s,lH); 3,9 (s,3H); 3,6 (t,2H); 2,5 (t,211); 2,2 (s,6H) 48 7,2 (s,6H); 5,8 (s,iH); 5,4 (s,lH); 3,7 (s,31I); 3,5 (t,2H); tu 2,5 (t,2H) ; 2,3 (m,611); 1,4 (m,611H) 49 7,4 (s,6H); 6,0 (s,111); 5,4 (s,l11); 3,7 (s,311); 3,6 (t,2H); 3,0-1 (m,5H); 0,9 (t,311) 7,3 (s,5H11); 7,1 (s,l1i); 5,2 (s,l11); 3,7 (s,311); 3,45 (m,2H); 2,9-1,0 (m,1711); 0,8 (t,3FH) 51 7, 3 (s,6H); 6,0 (s,1H); 5,4 (s,lH); 3,7 (s,3H); 3,5 (t,2H); 2,8-1,1 (m,13H); 1,0 (t,3H) 52 7,3 (s,6H); 6,0 (s,lH); 5,4 (s,lH); 3,7 (s,3H); 3,5 (t,2H); 3,0 (m,lH); 2,2-1,0 (m,llH) -__ _ _ _-_ _-__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _-__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _-__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Tableau V (suite) Exemple 1 nExemple H RMN - Cl CD 53 7,3 (s,6H); 6,0 (s, lH); 5,5 (s,lH); 3,7 (s,3H); 3,4 (t,2H); 2,9 (m,2H); 2,6 (t,2H); 0,95 (d, 12H) 54 7,3 (s,5H); 7,1 (s,lH); 5,2 (s,lH); 3,8 (s,3H); 3,5 (t,2H); 2,7 (m,lH); 2,2 (m,31{); 2,1-1,0 (m,9H)! lu oe 7,3 (s,5H); 7,1 (s,IH); 5,3 (s, 3H); 3,5 (t,2H); 2,8-1,1 (m,13H); 1,0 (t,3H) 56 7,3 (s,6H); 6,0 (s,lH); 5, 5 (s,lH); 3,8 (s,3H); 3,6 (t,2H); 2,8 (m,lH); 2,3 (s,3H); 2,2-1,1 (m,12H) 57 7,3 (s,5H); 7,1'(s,lH); 5,3 (s,lH); 3,8 (s,3H); 3,4 (t,2H); 3,0 (m, 2H11); 2,7 (t,211H); 1,0 (d,12H) 58 7,3 (s,5H); 7,1 (s,lH); 5,3 (s,lH); 3, 8 (s,3H); 3,5 (m,2H); 3,0 (m,lH); 2,3 (s,3H); 2,2-1,2 (m,8H) w. _- à------ --------------------------------------------------------- -- -'a CI, Méthode B: (exemples 59 à 104) Exemple n 59: Préparation de 1H-imidazole-2-méthanol, a-(4-chloro- phényl)-4-méthyl-1-méthyl-O-(3-diméthylamino)propyle. Dans un erlenmeyer de 500 ml, avec réfrigé- rant et forte agitation, on mélange 2,8 g de IH-imidazole-2-méthanol, a-(4-dichloro- phényl)-4-méthyl-1-méthyle, 3,8 g de 3-diméthylaminochloropropane 80 ml de benzène ml de NaOH 50 % mg de bromure de tétrabutylammonium On chauffe à reflux pendant 24 heures et on ajoute 3,8 g de 3-diméthylaminochloropropane. On chauffe à nouveau pendant 24 heures en plus, et on laisse refroidir. On décante, on lave plu- sieurs fois à l'eau, on sèche sur du sulfate de sodium et on élimine le solvant sous vide. On obtient ainsi 3,0 g (86 %) de 1H-imidazole- * 2-méthanol, u-(4-chlorophényl)-u-méthyl-1-méthyl-0-(3- diméthylamino)propyle. Les composés identifiés par les exemples 59 à 104 sont obtenus par la même méthode de préparation dé- crite dans l'exemple 59. Les données pour l'identification des produits 59 à 104 se présentent dans les tableaux VI à VIII. - -a VWCaN aWl I Z 99 o c'.- ú 19 vwai ew aw -D a4 E s9 a %Ivwa aW aW aà V 9 8 vwc aW Exemple R Exemple12 R3A Méthode 67 3 C1 Me Me DMA B 68 4 tri MeO Me Me DMA B 69 4 MeO Me Me DMA B 4 CI H Me DMA B 71 4 tri MeO H Me DMA B 72 4 F3C- Me Me DMA B 73 3 F3C- H Me DMA B 74 4 F3C- i Me DMA B 3 r 4 MeO- Me |DMA B _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Tableau VI (suite) Exemgle 1R R2 R3A Méthode 76 3F3C- n-Bu Me DMA B 77 4 CI Me n-Bu DMA B 78 4 tri Meo n-Bu n-Bu DMA B 79 2 C1 n-Bu n-Bu DMA B 4 di Cl n-Bu n-Bu DMA B 81 4 F3C- H n-Bu DMA B 82 4 C1 Hi Me Pip. B 83 4 F3CMe Me Pip. B 84 2 Cl n-Bu Me DMA B _4 Tableau VI (suite) -_ _ _ _ -, - ---_- _ _ _ - -__ _ _ _ _-, ---- -- ______ __ -_ -_ _ _ -, Exemplei Ri R A Méthode No d i n-Bu Me DMA B 86 diCi Me Me DMA B 87 dii Me DMA B 88 di Cl Me DMA B 89 4 C1 Me CN- (CH2) 2- DMA B 4 Cl Me CN-(CH) DMA B 3 3 91 4 C1 CH3-NZ Me DMA B -_______-_ Tableau VII R R1 2| (CII2)3 R3 A Exemple R1 R R A R4 Pyrazole Méthde n2 position M 92 H H n-Bu DMA H 5 B 93 4 C1 Me -n-Bu DMA H 5 B 94 H H Me DMA H 5 B H Me Me DMA H 5 B 96 H Me Me DMA 3 Me 5 B 97 H H Me DMA 3 Me 5 B 98 2 Me H Me DMA H 5 B ________-___________.---___________________________________________________ Tableau VII (suite) -é -__ - r------------r------- ----r------ ----- b---------------- Exemple R1 R2 R3A R4Pyrazoi e Méthode no 1 + + 4 position 99 4 C1 H Me DMA H 5 B H Hi Me DMA H 4 B 101 4 Cl1 H Me Mor. H 4 B 102 4 Cl H Me Pir. Hl 4 B kfl 103 H H Me Pip. Hi 5 B 104 H H Me Pir. __ __ 5 B _ _ _ _ _ _ _ _ - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - --_- - - - Tableau VIII R R, N l2 l I I (C 2)2 R3 A !- ----____ _______________ _______________ _______________ ______________ Exemple no 1 RMN - Cl CD 59 7,2 (m,4H); 6,85 (d,2H); 3,6 (m,H1); 3,2 (s,3H); 3,0 (m,lH); 2,4 (m,2H); 2,15 (s,6H11); 1,8 (s,31H) 7,2 (s,lH); 7,15 (s,3H11); 6,8 (d,2H11); 5,6 (s,lH); 3,55 (m,2H1); 3,45 (s,3H); 2,4 (m,2H); 2,25 (s, 6H); 1,8 (m,2H) 61 7,2 (s,4H); 6,8 (d,2H);. 3,4 (m,3H); 3,1 (s,3H); 2,9 (m,lH); 2,3 (m,2H); 2,2 (s,6H); 1,8 (m,2H); 0,5 (t,3H) 62 7,2 (s,H1); 7,0 (s,311); 3,4 (m,3H); 3,1 (s,311); 2,9 (m,lH); 2,3 (m,2H); 2,25 (s,6H11); 1,8 (m,2H); 0,5 (t,3H) 63 7,15 (s,4H); 6,8 (d,2H); 3,5 (m,H1); 2,7 (m,lH); 2,4 (m,4H); 2,5 (s,6H); 1,9-0,5 (m,14H) -,_ _ _ _ _ _ _ _-__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Tableau VIII (suite) Exemple liRM - C13CD iYPe 64 7,3-6,7 (m,6H); 3,6 (m, lH); 3,3 (s,3H1); 3,1 (m,lH); 2,4 (m,2H); 2,25 (s,6H); 1,9 (s,3H); 1,85 (m,2H) 7,5 (m,4H11); 6,9 (d,2H); 3,5 (m,lH); 3,4 (s,3H); 3,2 (m,lH); 2,4 (m,2H11); 2,2 (s,6H); 1,9 (s,3H); 1,8 (m,2H) 66 8,0 (m,lH); 7,2 (m,3H); 6, 8 (d,2H); 3,6 (m,lH); 3,1 (s,3H); 2,8 (m,lH); 2,3 (m,2H); 2,2 (s,611); 2, 0 (s,3H); 1,7 (m,2H) -,3 67 7,3-6,6 (m,6H11); 3,5 (m,lH); 3,3 (s,3H); 3, 05 (m,lH); 2,3 (m,2H); 2,15 (s,611H); 1,9 (s,3H); 1,8 (m,21H) 68 6,85 (d, 2H); 6,45 (s,2H); 3,8 (s,311); 3,75 (s,6H); 3,7 (m,lH); 3,3 (s,3H); 3,0 (m,lH); 2,4 (m,2H); 2,25 (s,6H); 1,9 (s,311); 1,8 (m,211) 69 7,2-6,5 (m, 6H11); 3,65 (s,3H); 3,5 (m,lH); 3,15 (s,3H); 2,9 (m,1lH); 2,3 (m,2H11); 2, 15 (s,6H); 1,85 (s,3H); 1,8 (m,2H) CY, -.- ________ __---------------------------------------------------------- ta ru -' Tableau VIII (suite) Exemple Il RMN - Cl 3CD n0 7,25 (s,4H); 6,85 (d,2H1); 5,65 (s,lH); 3,5 (m, 2H); 3,40 (s,3H); 2,35 (m,2H11); 2,2 (s,611); 1,8 (m,2H) 71 6,8 (d,2H); 6, 55 (s,2H); 6,6 (s,lH); 3,75 (s,9H); 3,55 (m,2H); 3,45 (s,3H); 2,3 (m,2H); 2,2 (s,6H); 1,8 (m,2H) 72 7,4 (q,4H); 6,85 (d,211); 3,6 (m,lH); 3,25 (s, 3H); 3,0 (m,lH); 2,4 (m,2H); 2,25 (s,6H); 1,9 (s,3H); 1,8 (m,2H) OD 73 7, 6 (s,lH); 7,4 (s,211); 6,8 (d,2H); 6,7 (s,lH); 3,6 (m,2H); 3,4 (s,3H); 2, 4 (m,2H); 2,15 (s,6H); 1,9 (m,2H) 74 7,5 (q,4H); 6,85 (d,2H); 5,65 (s,lH); 3,55 (m,2H); 3,45 (s,3H); 2,4 (m,2H11); 2,25 (s,6H11); 1,8 (m,2H) 7,3-6, 7 (m,6H11); 5,7 (s,11); 3,8 (s,3H); 3,65 (m,2H); 3,55 (s,3H); 2,4 (m,2H); 2,25 (s,6H); 1,9 (m,2H) 76 7,6 (s,IH); 7,4 (m,3H); 6,8 (d,2H); 3,5 (m,lH); 3,2 (s,3H); 2,9 (m,lH); 2,4 (m,2H); 2,25 (s,6H); 1,9 (m,2H1); 1,5-0,5 (m, 7H) _______- ___------------------ - - - - - - - - - -O-- - - - - - - - - Mi N Tableau VIII (suite) Exemple 1H UN - C15CD 77 7,2 (s,4H); 6,9 (d,211) ; 3,6 (m,3H); 3,0 (m,lH); 2,3 (m,2H); 2,2 (s,6H); 1,9 (s,311); 1,7 (m,211) ; 1,5-0,5 (m,7fH) 78 6,8 (d,211); 6,4 (s,2H11); 3,75 (s,31i); 3,65 (s,6H); 3,6 (m,911); 3,6-2,5 (m,611); 2,2 (s,6H1); 1,6-0,4 (m,16H) 79 7,9 (m,11); 7,15 (m,3H); 6,8 (d,2H); 3,45 (m,2H); 3,0-2,2 (m,4H); 2,2 (s,611); 2-0,5 (m,18H) o 7,9 (m,l1I); 7,4 (m,211); 6,8 (dd,211); 3,4 (m,3H); 2,7 (m,2H); 2,3 (m,311); 2,1 (d,6H); 1,9-0,5 (m,16H) 81 7,4 (q,411); 6,8 (d,211); 5,6 (s,lHi); 3,5 (m,4SH); 2,2 (m,2H); 2,05 (s,611); 1,8-0,5 (m,9H) 82 7,3 (s, 411); 6,9 (d,211); 5,6 (s,li); 3,4 (m,511); 2,45 (m,6H); 2-12 (m,8H) 83 7, 4 (q,411); 7,85 (d,2H); 3,6 (m,lH); 3,2 (s,3H); 3,0 (m,lH); 2,3 (m,6H); 1, 9 (s,3H); 1,4 (m,8H) -_______ ---------------------------- ____________________________ Tableau VIII (suite) Exemple H RN - C13CD n0 84 8,0 (d,1H); 7,2 (m,311H); 6,8 (d,2H); 3,4 (m,lH); 3,0 (s,3H); 2,8 (m,lH); 2,3 (m,4H); 2,15 (s,6H); 1,8-0,5 (m,9H) 7,4-6,6 (m,5Hi); 3,4 (m,lH); 3,2 (s,3H); 2,9 (1H); 2,3 (m, 4H); 2,15 (s,6H); 1,9-0,5 (m,2H) 86 7,3 tm,2H); 6,8 (m,3H); 3,6 (m,lH); 3, 2 (s,3H); 2,9 (m,lH); 2,3 (m,4H); 2,2 (s,3H); 1,8 (s,3H) 87 7,5-6,9 (mi, 3H11); 6,8 (d,2H); 5,6 (s,lH); 3,5 (m,2H); 3,4 (s,3H); 2,3 (m,2H); 2,1 (s, 6H); 1,8 (m,2H) 88 7,6-6,7 (m,5H); 3,4 (m,lH); 2,7 (m,lH); 2,4 (m,4H); 2, 15 (s,6H); 1,9-0,3 (m,14H) 89 7,1 (s,4H); 6,95 (s,1I1); 6,85 (s,1iH); 3,6 (m,4H); 2,3 (m,4H); 2,1 (s,6H11); 2,05 (m,4H); 1,8 (m,6H); 1,3 (m,8H) 7,2 (s,4H1); 6,9 (s,lH); 6,85 (s,lH); 3,6 (m,4H11); 2,3 (m,4H); 2,1 (s,6H); 2, 05 (m,4H); 1,8 (m,6H); 1,4 (m,10H) o, ___ _ Tableau VIII (suite) Exemple 1 nExemple IlH RMN - C13CD 91 7,2-6,6 (m,611); 3,4 (m,11); 3,1-2,5 (m,8H); 2,5-1,5 (m,14H); 1,0 (m,4H) 92 7,25 (m,611); 5,9 (m,1H); 5,4 (s,lH); 3, 95 (t,2H); 3,40 (t,211); 2,25 (t,2H); 2,1 (s,6H); 1,85-0,5 (m,9H) 93 1,45 (d,lH); /,2 (s,4H); 6,3 (d,lH); 3,8 (m,3H); 3,1 (m,lH); 2,35 (t,21); 2,15 (s,6U); 1,8 (s,311); 1,9-0,6 (m,98) 94 7,3 (s,6H11); 5,95 (d,l1l); 5,45 (s,lH); 3,75 (s,3H); 3,5 (t,2H); 2,35 (t,211); 2,15 (s,6H); 1,8 (m,211) 7, 4 (d,lH); 7,2 (s,5H11); 6,35 (d,lHf); 3,55 (m,2H); 3,4 (s,3H); 2,35 (t, 2H11); 2,2 (s,6H); 1,95-1,6 (m,5H) 96 7,15 (s,511H); 6,0 (s,lH); 3,4 (m, 111); 3,25 (s,3H); 3,0 (m,ll); 2,2 (m,11Hi); 1,6 (m,5H) 97 7,3 (s,5H); 5, 75 (s,lH); 5,35 (s,lH); 3,7 (s,3H); 3,45 (t,2H); 2,35 (t,2H11); 2,15 (s, 9H); 1,75 (m,2H) _ _ _ _ _ _ _ _- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - _- - - - - - - - _ _- - - - - Tableau VIII (suite? Exemple H RMN - Cl CD no 3 98 7,4-7,1 (m,5H); 5,7 (s, lH); 5,5 (s,1I); 3,8 (s,3H); 3,5 (t,2H); 2,3 (m,2H); 2,2 (s,9H); 1,8 (m, 2H) 99 7,4-7,2 (m,511); 5,9 (s,lH); 5,4 (sliH); 3,7 (s,3H); 3,5 (t,2H); 2, 3 (m,2H); 2,15 (s,6H11); 1,8 (m,2H) 7,3 (b,6H); 7,1 (s,1lH); 5,3 (s,lH); 3,7 (b,3H); 3,7-3,3 (m,2H); 2,3 (m,2H); 2,2 (b,6H1); 1,8 (m,2H) u 101 7,3 (b,5H); 7,1 (s,l1); 5,2 (s,lH); 3,8 (s,3H); 3,6 (m,6H); 2,4 (m,6H); 1,9 (m,2H) 102 7,3 (b,5H); 7,1 (s,lH); 5,3 (s,lH); 3,8 (s,3H); 3,5 (m,2H); 2, 5 (m,6H); 1,8 (m,6H) 103 7,3 (s,6H11); 6,0 (s,lH); 5,4 (s,1H); 3,7 (s,3H); 3,5 (t,2H); 2,3 (m,6H11); 1,9 (m,2H), 1,5 (m,6H) 104 7,3 (b,6H); 6,0(b, lH); 5,4 (s,1H); 3,7 (s,3H);3,6 (m,2H); 2,5 (m,611H); 1,8 (m,6H) ________--____________________________________________________________-- -43- Méthode C (exemples 105 et suivants) Exemple 110: Préparation de IH-imidazole-2-méthanol, 1-méthyl-a-3- trifluorométhylphényle. A une solution de 3,6 g de méthanone, 1Himidazole-1-méthyl-2-yl-3-trifluorométhylphényle dans ml de méthanol, on ajoute 0,6 g d'hydrure de bore et de sodium. On agite pendant 30 minutes et on ajoute ml d'eau. On filtre le précipité obtenu et on lave à l'eau. On recristallise dans un mélange éthanol/eau. On obtient ainsi 3,2 g (58 %) de cristaux blancs avec p.f. 125-6 C qui correspond à IH-imidazole- 2-méthanol, 1-méthyl--5-trifluorométhylphényle. Les composés identifiés par les exemples 105 à 118, 150, 152, 154, 159 et 161 à 167 sont obtenus par la même méthode de préparation décrite dans l'exemple 110. Les données pour l'identification des pro- duits 105 à 117 sont présentées dans le tableau IX. Les données pour l'identification des pro- duits 105, 152, 154, 159 et 162 à 163 sont présentées dans le tableau XI, celles des produits 164 à 167 dans le tableau XII, et celles des produits 118 et 161 sont présentées dans le tableau XIII. Tableau IX R R 0OH N" Exemple R1 2 Solvant thode ne Ri R2 R3 P.f. recrist.Méhd H H Hl 202-39C EtOH/H20 C 106 4 Cl H H 196-7?C EtOH/H20 C 107 4 Cl H Me 137-99C MeOH/H2 O C 108 3 Cl H Me 126-82C MeOH/H20 C 109 4 F H Me 112-59C MeOH/H20 C 3 F3CH Me 125-69C EtOH/H20 C 111 4 F3C- H Me 124-59C MeOH/H2 O C 3 2 112 4 tri MeO H Me 160-10C MeOH/H2 0 C _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __2 ------------------ -----------I-L----- Tableau IX (Suite) Exemple R 1. R |R1.SolvantMéthode no Ri R recrist. ----- ------ -------- ------------t------------------ ----- 113 di CH Me 157-99C EtOH/H2 O C 4 2 114 4 F3C- H n-Bu 111-29C EtOH/H20 C 2 di CL H n-Bu 94-79C EtOH/H2 O C 4 2 116 4 Ci H n-Bu 108-1109C Ether/Hexane C 117 4 tri MeO H n-Bu 122-59C EtOH/H O C 2 118 4 tri Meo H n-dodècyle huile C 5. - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - t J'$'6 6--37 -46- Méthode D (exemples 119 et suivants) Exemple 121: Préparation de IH-imidazole-2-méthanol,.-(4-chloro- phényl)-a-méthyl-1-méthyle. A un réactif de Grignard formé à partir de g de magnésium métallique et de 57 g d'iodure d'é- thyle dans l'éther éthylique on ajoute lentement une solution de 44 g de méthanone, 4-chlorophényl-(1-mé- thyl-imidazole)-2-yle dans 50 ml d'éther. On chauffe à reflux pendant 3 heures on laisse refroidir et on hydrolyse avec une solution aqueuse de chlorure d'am- monium. On filtre et on lave à l'eau et on recris- tallise dans un mélange éthanol/eau. On obtient ainsi 40,1 g (85 %) de cristaux blancs avec p.f. 191-2 ce qui correspond à 1H-imida- zole-2-méthanol, u-!4-chlorophényll)-.-méthyl-1-méthyle. Les composés identifiés par les exemples 119 à 149 et 169 à 175 sont obtenus par la même méthode de préparation décrite dans l'exemple 121. Les données pour l'identification des pro- duits 119 à 149 et 169 à 175 sont présentées dans les tableaux X à XII, et celles des produits 148 et 170 dans le tableau XIII. Tableau X R R 01R j Solvant Exemple R1 R R.f. SMéthode no R3 recrist. 119 3 Cl n-Bu Me 125-69C EtOH/H2 O D 3 Cl Me Me 180-1iC EtOH/H20O D 121 4 Cl Me Me 191-29C EtOH/H20 D 122 4 Cl Me-N1D Me 183-49C AcOEt/Ether 123 4 Cl Et Me 166-6$C EtOH/H20 D 124 4 Cl n-Bu Me 120-2eC EtOH/H20O D 4 Cl Me 161-29C EtOH D 126 2 Cl Me Me 181-29C EtOH/H2 O D __________________________________________________________________________ _______ Tableau X (suite) --à(Solvant ________ ------------1------------ r----------- r---- ----r--------_____-,_________ Exemple R R2 R recriat. Méthode no1 2 3R recrist. _ _ _ _o - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 127 2 C1 n-Bu Me 138-419C Ether D 128 3 F C- Me Me 193-4 C EtOH/H20 D 129 3 F3C- n-Bu Me 140-1 C EtOH/H20 D 3 F3C- Me 156-7 C ileptane/Ether D 131 4 F3C- Me Me 167-8 C EtOH/H20 D 3 2 132 4 F Me Me 176-7 C EtOH/H20 D 133 4 Me-O Me Me 181-29C EtOH/H20 D 134 di C1 Me Me 207-8 C EtOH/H20 D 4 2 di Cl n-Bu Me 142-4 C ACN D ACN = acétonitrile Tableau X (suite) R Solvant Exemple R1 R2 3 P.f. recriat. Méthode no recrist. 136 4 di C Me 158-609C ACN/H20 D 137 4 tri MeO CH3 Me 181-2?C EtOH/H20 D 138 4 CI Me n-Bu 174-59C EtOH D 139 4 Cl n-Bu n-Bu 134-59C ACN D 4 Cl CH3N n-Bu 184-59C AcOEt/Ether D 141 4 tri MeO n-Bu n-Bu 125-69C EtOH/H20 D 142 2 Cl n-Bu n-Bu 132-39C Ether D 143 3 F C Et n-Bu 164-59C EtOH/H2 O D 3 2 ----- -,-------------------------------------- Tableau X (suite) Solvant Exemple R1R2 R Solvant Méthode no recrist. ________- ___________..___________-------- --- -- - -- --- ---------------------- 144 di C n-Bu n-Bu 142-3 CH ACN/H O 4 2 D 4 C1 Me ON-CH) - 136-7 C EtOH/H2O D 146 4 Cl Me Me N-(CII2)3- 147-89C EtOH/H2 D Me 2 t O H 2 H D o 147 4 tri MeO n-Bu n-Dodècyl 75-79C AcOEt D 148 3 F3 C- n-Bu 0-CH2- huile D 149 4 Cl Me 0-CI 2- 154-5 C Bz/Ether D 0 phényle Bz - benzène r Tableau XI R1 R2 C OII (OH2)2-R3 ______-_______-________------____ ------------ --- r--------- -- Exemple Rolvant no R2' ' recrist.Méthode ________-___________-____________-_____________-_________-_______________________ 4 Cl H CN 134-59C EtOH/H2 O C 151 4 Cl H Nl, 187-8 C EtOH/H2 0 I 152 3 Cl H COH 212-3 C MeOH/H20 C 153 4Cl H CH2OH 121-2 2CMeOH/H20 I 154 4C1l H Co2Me 96-7 C MeOH/H2 O C 2 2 H H CH2OH 110-1 C Ether I 156 4 Me H CH2OH 104-5 C Ether I 157 4 MeO- H CHI huile I _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Tableau XI (suite) R Pr Solvant Exemple R1 R2 R P.f.s at Mthode no recrist. 158 3 di ci H CH OH 138-9?C Ether 4 2I 159 H H CO2Me 93-69C MeOH/H 20 C 4 C1 H (CHj) -OH 131-20C Ether I \ 22 ru 161 4 C1 H CH2-CN huile C 162 4 C1 H CH 2-CO2H >3009C C 163 4 C1 H CH 2-CO2Me 85-79C Ether C 2----- ---- ---- ---- 2-- --- --- -- --- -- --- -- àr 26137;0 -53- Méthode E (exemples 164 et suivants) Exemple 164: Préparation de IH-pyrazole-5-méthanol, 1-butyl-"-phényle. Dans un tricol pourvu d'un agitateur, d'un ré- frigérant, d'un embout d'addition et d'un thermomètre on met une solution de 12,4 g de 1-butylpyrazole dans 100 ml d'éther absolu, on refroidit avec de la glace et on addi- tionne lentement 6,1 g de solution de butyllithium 1,6 M dans l'hexane. On agite pendant 30 minutes et on addi- tionne lentement une solution de 14,5 g de p-chlorobenzal- déhyde dans 30 ml d'éther absolu. Après la réaction, on laisse en agitation jusqu'à ce que le mélange atteigne la température ambiante et on hydrolyse avec 100 ml d'eau. On extrait avec du benzène, on lave, on sèche sur du sul- fate de sodium et on élimine le solvant à vide. On obtient ainsi 18,9 g (82 %) d'une huile qu'on peut cristalliser d'un mélange méthanol/eau, p.f. 46-7 C et qui est l'l1H-pyrazole-5-mêthanol, 1-butyl-- phényle. Les composés identifiés par les exemples 164 à 167 et 177 à 178 sont obtenus par la même méthode de pré- paration décrite. Les données pour l'identification de ces produits sont présentées dans les tableaux XII et XIII. Méthode F Exemple 168: Préparation de IH-pyrazole-5-méthanol, 4-bromo-l,a-dimé- thyle On additionne goutte à goutte une solution de 0,9 g de brome dans 3 ml de chloroforme, à une solution de I g de 1H-imidazole-2-méthanol, &phényle dans 10 ml de chloroforme. On laisse à température ambiante pendant 4 heures et on élimine le solvant sous vide. On reprend le résidu dans l'éthanol et on ajoute de l'eau. On filtre et on recristallise dans un mélange éthanol/eau. On ob- -54- tient ainsi 1,3 g (92 %) de cristaux jaune de IH-pyrazole- -méthanol, 4-bromo-l,a-diméthyle, de p.f. 116 0C. Les données pour l'identification des produits 168 et 176 se trouvent dans le tableau XII. o aIugyd0 auazuaq - zg fn %O a N3v/zaD58-L9TH aW ID V 691 a O H/HO:43DI01OI ae-P aW H 891 s 3/3 -Im H nBg-u l O t 9 :a1/D _ *ltnq Hng3-u H oaw Taq v L91 ú I -aTrq H aW H Tewt'4 991 a/D O H/HOOW DSL-t'6 H aW H 9 9t _/D O H/HOaW D)38-LV H nl-U H H t_91 À Islaoaa o O7 I' 9Ui Et edmeaxs a L...... .... '............--------- -----... IIX neelqej Tableau XII (suite) IExemple Sovn R epR R R P.f Solvant Méthode EnP 1i 2 3 4 recrist. _________.- ______..____.___ ___ _____------------1-------------------------- 4 C1 Me n-Bu H huile D 171 H Me Me H 99-1009C Ether/Hex D 172 4 tri MeO Me Me H 144-5?C Bz/Ether D O 173 H Me Me 3 Me 137-89C EtOH/H2O D 174 H CH2-- CH- Me H 95-69C Ether/Pen D 4 Cl CH2=CH- n-Bu H 84-59C Ether/Pen D Hex - hexane Pen - pentane Bz = benzène 0 = phényle Tableau XII (suite) ----- -- - ---- ---- ---- ---- ---- - ---- - -- - - - - -- - - - - --m-m----- Exemple R R R R P.f. Solv nt Méthode no i 2 3 4 Pecrist. ________ ----------- --------- ------ ------ ---------- ----------- -------- 176 H H Me 4C1 huile - F 177 2-Me H Me H 113-42C EtoH/H20 C/E 178 3 Cl H Me H 128-99C Ether C/E 179 4 Me H Me H 123-62C Ether C 2 CI H Me H 96-89C Ether C 181 4 MeO H Me H 129-309C Ether C _ _ _ _ _ _ _ _ - - - - - - - - - - - - - - - - _ _ _ _ _ _ _ _ _ - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _-__ _ _ _ -58- Méthode G (exemples 182 et suivants) Exemple 182: Préparation d'iodure de IH-imidazole-2-méthanol, v-(4- chlorophényl)--méthyl-1-méthyl-O-(2-triméthylammonium)- éthyle. On chauffe une solution de 2,9 g de 1H-imida- zole-2-méthanol, a-(4-chlorophényl)-u-méthyl-1-méthyle et 1,3 g d'iodure de méthyle dans 20 ml d'acétone, à C, dans un récipient clos, pendant 70 heures. On re- froidit et on élimine le solvant sous vide. On obtient ainsi 4,2 g (100 % Rdt.) d'iodure de 1H-imidazole-2- méthanol, a-(4-chlorophényl)-x-méthyl-1-méthyl-0-(2- triméthylammonium)éthyle de p.f. 55 C. Les composés identifiés par les exemples 182 à 185 sont obtenus par la même méthode de préparation décrite. Les données pour l'identification des produits 182 à 185 sont présentées dans les tableaux XIV et XV. Méthode H Exemple 186: Préparation d'iodure de 1,1-dimnthyl-imidazolium 2-métha- nol-(4-chlorophényl)-A-méthyle. Une solution de 1,4 g de 1H-imidazole-2-métha- nol, Q-(4-méthylphényl)-.-méthyl-1-méthyle et 0,9 g d'io- dure de méthyle dans 30 ml d'acétone est chauffée pendant 48 heures à 60 C dans un récipient clos. On refroidit, on évapore sous vide et on obtient 2,2 g d'iodure de 1,1- diméthylimidazolium-2-méthanol, a-(4-chlorophényl)-- méthyle, p.f. 45 C. Les données pour l'identification de ce produit sont présentées dans les tableaux XIV et XV. Méthode I (exemples 151, 153, 155 et suivants) Exemple 153: Préparation de 1H-imidazole, 2-méthanol, (1-butan-4-ol), c-(4-chlorophényl). - 59- A une solution de méthanone, IH-imidazole-(1- méthylbutanoate),-(4-chlorophényl) 2,9 g (0,01 M) dans l'éther (100 ml) on ajoute avec précaution l'hydrure d'aluminium et de lithium (0,8 g, 0, 02 M) et on maintient à reflux pendant 3 heures. On évapore l'éther et on reprend avec du chlo- roforme, on lave à l'eau, on sèche et on évapore. On ob- tient ainsi 1,8 g de produit qu'on recristallise dans un mélange méthanol/eau. Les composés identifiés par les exemples 155 à 158 et 160 sont obtenus par la même méthode et les don- nées pour son identification sont exposées dans le ta- bleau XI et celles du produit 157 dans le tableau XIII. Tableau XIII Exemple nEm I1H RMN - C1 CD no 3 118 6,8 (d,2H11); 6,5 (s,2H); 4,6 (b,lH); 3,7 (m, 11H); 2,4 (m,2H); 1,5-0,6 (m,22H) 148 7,9-6,1 (m,10H); 4,9 (m,lH); 2,5 (t, 2H); 1,5-0,5 (m,9H) o 161 8,0 (b,lH); 7,2 (s,4H); 6,8 (s,1H); 5,9 (s,lH); 5,2 (s,lH); 4,8 (t,2H); 2,3-1,6 (m,4H) 166 7,3 (d,lH); 6,5 (s,2H); 5,9 (s, lH); 5,7 (s-1H); 3,6 (m,12H) 167 7,2 (d,lH); 6,5 (s,2H); 5,9 (s,l1); 5,7 (s,lH); 3,7 (m,11H); 1,7-0,4 (m,7H) 176 7,3 (s,6H); 5,8 (s,lH); 3,6 (m,5H) ; 2,6 (t,21H); 2,3 (s,6H) 1Ni W Tableau XIV R2 Ri r hN I J /)Cm 0 CH3 I Me (CH2)- N Me I( Exemple R1 R2 H P.F. Rdt. Méthode 182 4 C1 Me 2 55 Quant. G 183 4 Cl Me 3 60 Quant. G 184 4 MeO Me 2 50 Quant. G 4 MeO Me 3 50 Quant. G à__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Tableau XIV (suite) _ Exemple.___________. ___________-.__________________-_________-________-____ ExempleR1 H P.f. Rdt. Méthode n I---------------1----------------------1-----------------'-------- ----- -1 N / \ 186Me XT3II 45 Quant. H o1.1 CH3 CM3 ____ - - - - - - -- - -- - --- - - -- - -- - - -- - - - - - -- - - - - -___________ ______-___ Tableau XV N9 Pat 1H RMN - C13CD 182 7,2 (q,411); 6,9 (d,211); 4,1 (m,211); 3,6 (s, 9H); 3,4 (m,2H); 3,25 (s,311); 2,0 (s,3H) 183 7,25 (q,411); 6,9 (d,211); 3,8 (m,2H); 3,5 (s,9H); 3,2 (s,3H); 3,1 (m,2H); 2,2 (m,2H); 1,8 (s,3H) 184 6,9 (m,6H); 4,1 (m,2H); 3,8 (s,3H); 3,6 (s,9H); 3,3 (m,2H); 3,2 (s,3H) ; 1,9 (s,3H) 7,3-6,7 (m,6H); 3,8 (m,5H); 3,4 (s,9H); 3,2 (m,5H); 2,15 (m, 5H) 186 8,0-6,8 (m,6H); 4,0 (s,311); 3,8 (m,3H) ________ - -- - -- - - - - - -- -- - -- ----- --- -- - - -- - --- --- - -- - - --- -- - --- - -- - - -- Activité analgésique: Inhibition des contorsions in- duites par le bromure d'acétylcholine chez la souris Méthode de Collier (Collier, H.O.W.; Dinneen, L.C.; Johnson, C.A. et Schneider, C.; Br. J. Pharmac. Chemother, 22: 295 (1968)) On utilise des souris Swiss, mâles, de 17-22 grammes de poids. On utilise des groupes de 4 animaux comme minimum. Les contorsions sont induites par injection i.p. de bromure d'acétylcholine (7,2 mg/kg, dissous dans du sérum physiologique en administrant un volume de ml/kg de poids), au début de l'expérience, et on compte le nombre de contorsions pendant 5 minutes, qui seront celles de référence pour chaque animal (on re- jette les souris avec moins de 2 contorsions). Immédia- tement après, on administre les produits étudiés par voie orale, à la dose de 160 mg/kg, mis en suspension ou dissous dans de la gomme arabique à 5 % (p/v) dans l'eau * distillée. 40 et 120 minutes après le traitement, on ad- ministre à nouveau le bromure d'acétylcholine, on note les contorsions et on évalue les lectures à 40 et 120 minutes, en prenant comme référence les contorsions de la lecture initiale. La moyenne des valeurs à 40 et 120 minutes nous donne le pourcentage d'inhibition des con- torsions qui définit l'activité analgésique des produits étudiés. Les résultats obtenus avec certains des pro- duits décrits sont résumés dans le Tableau XVI. I 0*0t O I o l0MC Hé9 P.* o I10 c-tP o0' I I: P çt IF i -,O , 9,, 1O O 0 I IW J > " " I PtI I HI"OonkN\nO ÈO O P I* O P0 I.. -I _ _1P. IiOI I I01 iOU mi C-, I I UP- -Cupiwpir I H n II Ic-tIeCr-'D I PI IP. 0 I4 lO 0 F C oeoeannoe-)Ooaoe\n\nP. <>tP. ti lb ti p II 19 0 IPO - 1 tii P. 1 cJ 1 c -66- Activité analgésique: Inhibition des contorsions in- duites par la phénylbenzoquinone chez la souris Méthode de Siegmund (Siegmund, E; Cadmus, R. et Lu, G.: Proc. Soc. Exp. Biol. Med., 9: 729 (1957)). On utilise des souris Swiss, mâles, de 17-22 grammes de poids. On utilise des groupes de 4 animaux comme minimum. Les contorsions sont induites par injection i.p. de phényl-p-benzoquinone (25 ml/kg d'une solution à 0,02 % en solution d'éthanol à 5 % (v/v) dans l'eau distillée, avec du bleu d'Evans en proportion de 0,1 % (p/v) et on les compte pendant 15 minutes êpartir du moment de l'injection. Chaque produit est mis en suspen- sion ou dissous dans la gomne arabique à 5 %(p/v) dans l'eau distillée et on l'administre par voie orale, à la dose de 160 mg/kg, 60 minutes avant l'injection de phényl- benzoquinone. On détermine l'inhibition des contorsions due à chaque produit, en prenant comme référence les con- torsions d'un groupe d'animaux témoins, qui ne reçoivent que le véhicule par voie orale, 60 minutes avant la phé- nylbenzoquinone. Les résultats obtenus avec certains des pro- duits décrits sont résumés dans le tableau XVII. -67- Tableau XVII Activité analgésiQue: Inhibition des contorsions induites par phénylbenzoquinone chez la souris Dose de produit: 160 mg/kg p.o. __________ ______- __-- __-_-___ ___-______- ___-_-___-______-_ Produit % Inhibition des contorsions 18 82,5 19 87,5 25,0 27 40,0 27,5 51 80,0 32 37,5 33 35,0 54 40,0 37 77,5 38 42,5 39 37,5 86 98,8 87 77,5 91 57,5 94 40,0 C95 45,0 113 57,5 39,5 116 t27,5 128 t67,5 146 28,5 Acide acétylsalicylique 75,0 Paracétamol 47,5 Néfopam 97,5 - - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -68- Activité analgésique: Inhibition des contorsions in- duites par acide acétique chez la souris Méthode de Koster (Koster, R.; Anderson, M. et De Beer, E.J.: Fed. Proc. 18; 412 (1959)). On utilise des souris Swiss, mâles, de 17-22 grammes de poids. On utilise des groupes de 4 animaux pour chaque dose comme minimum. Les contorsions sont induites par injection i.p. d'acide acétique (25 ml/kg d'une solution de 5,25 mg/ml d'acide acétique dans l'eau distillée, avec du bleu d'Evans en proportion de 0,1 % p/v) et on les compte pendant 15 minutes à partir du moment de l'injec- tion. Chaque produit est mis en suspension ou dissous dans la gomme arabique à 5 % (p/v) dans l'eau distillée et on l'administre par voie orale, à la dose de 160 mg/kg, minutes avant l'injection de l'acide acétique. On dé- termine l'inhibition des contorsions due à chaque produit, en prenant comme référence les contorsions d'un groupe d'animaux témoins, qui ne reçoivent que le véhicule par voie orale, 60 minutes avant l'acide acétique. Les résultats obtenus avec certains des pro- duits décrits sont résumés dans le Tableau XVIII. -69- Tableau XVIII Activité analgésique: Inhibition des contorsions induites par l'acide acétique chez la souris Dose de produit: 160 mg/kg, p.o. ---------------- Produit 1% Inhibition des contorsions 6 50,0 7 67,5 12 82,5 51 80,0 57 72,5 59 87,5 62,5 64 50,0 86 50,0 50,0 119 45,0 128 52,5 ______________________________________________________ Acide acétylsalicylique 72,5 Paracétamol 20,0 Néfopam 98,0 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 26 1 3720 -70- Compte tenu de leurs bonnes propriétés pharma- codynamiques, les dérivés d'aryl-hétéroarylcarbinols selon l'invention, peuvent être utilisés de façon satis- faisante en thérapeutique humaine et animale, en parti- culier dans le traitement des douleurs d'intensité modé- rée à forte comme par exemple: sciatique, lumbago, dorsalgie, entorses, fractures, luxations, douleurs post- opératoires de tout genre, douleurs d'origine dentaire. En thérapeutique humaine, la dose d'adminis- tration des dérivés de la présente invention est bien sûr fonction de la gravité de l'affection à traiter. Elle se- ra généralement comprise entre environ 90 et environ 270 mg/jour. Les dérivés de l'invention seront par exem- ple administrés sous la forme de comprimés, de solutions ou suspensions injectables. On indiquera ci-après, à titre d'exemples, deux formes galéniques particulières des dérivés objet de la présente invention. Exemple de formule par comprimé Citrate de IH-pyrazole-5-méthanol, 1méthyl-0-(2-diméthylamino)éthyle 30,00 mg Lactose 119,50 mg Amidon de mais 46,00 mg Cellulose microcristalline 23,00 mg Povidone K-90 4,60 mg Amidon prégélatinisé 4,60 mg Dioxyde de silice colloidale 1,15 mg Stéarate de magnésium 1,15 mg Poids comprimé 230,00 mg Exemple de formule par ampoule injectable Citrate de IH-pyrazole-5-méthanol, 1-méthyl-0-(2diméthylamino)éthyle 20,00 mg Dextrose 50,00 mg Eau pour injection q.s.p. 1,00 mg Z613720 -71- - REVENDICATIONS - I - Dérivés d'aryl-hétéroaryl carbinols répon- dant à la formule générale I R1 -4 C - Het I RO 2 R5 ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables, dans laquelle R1, R2 et R3, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur, un radical alcoxy inférieur, ou un groupe trifluorométhyle, R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en C1 à C4, un cycloalkyle, un radical alké- nyle inférieur, ou un cycloalkylamino substitué sur l'atome d'azote, R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical de for- mule Ni-CH2-(CH2)n- R7 dans laquelle n peut avoir les valeurs I ou 2 et le groupement R6 N- R7 peut avoir l'une des significations suivantes: groupe dialkylamino inférieur, ou un radical d'amine cyclique choisi parmi les groupes pipéridino, morpho- lino ou pyrrolidino, R5 représente aussi un groupement de formule générale -72- _8 (C 2)nZ (CH2)2- dans laquelle n peut avoir a18 valeur 1 ou 2 et dans laquelle R8 est un alkyle inférieur. Het représente un azole choisi parmi les suivants: a) Pyrazole de formule générale R10 N.N R0 dans laquelle Ro représente l'une des significa- tions suivantes: un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en C1 & C4, le radical dodécyle, le radical benzyle ou un radical du type N-( CH2)n-CH2 dans laquelle n = I ou 2, R10 représente un radical méthyle ou un atome d'halo- gène, b) imidazole de formule générale N N LI Ul R11 dans laquelle R11 représente l'un quelconque des groupe- -?75- ments suivants: un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en Ci à C4, un radical dodécyle, un radical de formule générale A-(CH2)n- dans laquelle n = 2, 3 ou 4 et A représente l'un quel- conque des groupements suivants: un radical pipéridine, un groupement cyano, un radical hydroxy, un radical carboxy, un groupement amino ou un groupement ester mé- thylique, c) He- peut aussi représenter un imidazole de formule N_ CH3 2 0 2 - Les composés répondant à la formule géné- rale I, selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi: r - ---e - -- - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - VI- IH-imidazole-2-méthanol, 1-méthyl.-r-phénrel-O-(2- diméthylamino)éthyle 2 IH-imidazole-2-méthanol, u-(4-chlorophényl)-- méthyl-1-méthyl-O-(2-diméthylamino)éthyle 3 IH-imidazole-2-méthanol, c&-(4-chlorophényl)-l- méthyl-O-(2-diméthylamino)éthyle 4 IH-imidazole-2-méthanol, a-(3-chlorophényl)-l- méthyl-O-(2-diméthylamino)éthyle 1H-imidazole-2-méthanol, a-(2chlorophényl)-l- méthyl-o- (2-dinéthylamino) éthyle 6 1H-imidazole-2-méthanol, a-(4-fluorophényl)-- -L.. éméthyl-î-méthyl-O-(2diméthylamino)éthyle -74- 7 1iH-imidazole-2-méthanol, a-méthyl-1-méthyl- !.-(3-trifluorométhylphényl)-O-(2-diméthyl- amino)éthyle 8 1IH-imidazole-2-méthanol, Q-(3-chlorophényl)- v-méthyl-1-méthyl-0-(2-diméthylamino)éthyle 9 1H-imidazole-2-méthanol, a-(butyl-u-(3- chlorophényl)-1-méthyl-O-(2-diméthylamino) éthyle 1H-imidazole-2-méthanol, 1-butyl-Q-(4-chloro- phényl)--méthyl-O-(2-diméthylamino)éthyle 11 1H-imidazole-2-méthanol, a-(4-méthoxyphényl)- Q-méthyl-1-méthyl-0-(2-diméthylamino)éthyle 12 1H-imidazole-2-méthanol--(3-chlorophényl)- -méthyl-1-méthyl-0-éthyl-2-(N-pyrrolidine) 13 I1H-imidazole-2-méthanol-Q-butyl-1-dodécyle-- (3,4,5-triméthoxyphényl)-0-(2-diméthylamino)- éthyle 14 1H-imidazole-2-méthanol, 1-butyl-.Q-(4-tri- fluorométhylphényl)-O-(2-diméthylamino)éthyle 1H-imidazole-2-méthanol, 1-méthyl-.-méthyl- -(3-trifluorométhylphényl)-0-éthyl-2-(N- pipéridine) 16 1H-imidazole-2-méthanol, U-cyclohexyl---(5,4- dichlorophényl)-1-méthyl-0-(2-diméthylamino)- éthyle 17 1H-imidazole-2-méthanol, O-butyl-m-(5,4-di- | chlorophényl)-1-méthyl-0-(2-diméthylamino)- éthyle 18 I1H-imidazole-2-méthanol, a-(3,4-dichlorophé- |nyl)-a-méthyl-1-méthyl-O-(2-diméthylamino)- |éthyle I 19 1H-imidazole-2-méthanol-a-(5,4-dichlorophé- nyl)-1-méthyl-0-(2-diméthylamino)éthyle _ _----à___ -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- -- - -75- r 20 t 1H-imidazole-2-méthanol,.-(4-chlorophényl)- 1-[éthyl-2-(N-pipéridine)]-0-(2-diméthyl- amino)éthyle 21 1H-imidazole-2-méthanol, a-(4-chlorophényl)- a-méthyl-1-[propyl-3-(N-pipéridine)]-0-(2- diméthylamino)éthyle 22 IH-imidazole-2-méthanol, 1-(3-cyanopropyl)- Q-(4-chlorophényl)-0-(2-diméthylamino)éthyle 23 1H-imidazole-2-méthanol, Q-(4-chlorophényl)- 1-méthyl-C-[(N-méthylpipéridine)-4-yl]-0-(2- dim&thylamino)éthyle 24 1H-imidszole-2-méthanol-.-(4-chlorophényl)- 1-benzyl-0-(N-méthyl-N-berzyl-2-amino)éthyle IH-imidazole[1,5-a][1,4]diazépine, 6,7,8,9- tétrahydro-2-méthanol, Q-(4-chlorophényl)-CL- méthyl-7-méthyl-0-(2-diméthylamino)éthyle 26 IH-imidazole[1,5-a][1,4]diazépine, 6,7,8,9- tétrahydro-2-méthanol, a-(4-chlorophenyl'-7- méthyl-0-(2-diméthylamino)éthyle 27 IH-pyrazole-5-méthanol, 1-butyl-0-(2-diméthyl- amino)éthyle 28 1H-pyrazole-5-méthanol,.-(4-chlorophényl)-l- méthyl-Q-phényl-0-(2-diméthylamino)éthyle 29 1H-pyrazole-5-méthanol, 1-butyl-"-(3,4,5- triméthoxyphényl)-0-(2-diméthylamino)éthyle IH-pyrazole-5-méthanol, 1-butyl-&-(4-chloro- phényl)-a-méthyl-0-(2-diméthylamino)éthyle 31 1H-pyrazole-5-méthanol, 1-méthyl-0-(2-dimé- thylamino)éthyle 32 1H-pyrazole-5-méthanol, a-méthyl-1-méthyl-0- (2-diméthylamino)éthyle *33 1H-pyrazole-5-méthanol, 1-méthyl-c-(3,4,5- jtriméthoxyphényl)-0-(2-diméthylamino)éthyle à---- --àL -76- 34 IH-pyrazole-5-méthanol, 1-méthyl-0-éthyl-2- (1-pyrrolidinyl) 1 1H-pyrazole-5-méthanol, 1-méthyl-0-éthyl-(2- N-morpholinyl) 36 I1H-pyrazole-5-méthanol, a-méthyl-1-méthyl- u-(3,4,5-triméthoxyphényl)-0-(2-diméthyl- amino)éthyle 37 1H-pyrazole-5-méthanol, 4-bromo-1-méthyl-O- (2-diméthylamino)éthyle 38 IH-pyrazole-5-méthanol, 1,3-diméthyl-u- méthyl-0-(2-diméthylamino)éthyle 39 IH-pyrazole-5-méthanol, 1,3-dim&thyl-0-(2- diméthylamino)éthyle IH-pyrazole-5-méthanol, 1-méthyl-a.-(2-méthyl- phényl)-0-(2-diméthylamino)éthyle 41 1H-pyrezole-5-méthanol, 1-méthyl-4-chloro- u-(4-chlorophényl)-0-(2-diméthylamino)éthyle 42 1H-pyrazole-4-méthanol, 1-méthyl-c-(4-chloro- phényl)-0-(2-diméthylamino)éthyle 43 IH-pyrazole-4-méthanol, 1-méthyl-a-méthyl- m-(4-chlorophényvl)-0-(2-diméthylamino)éthyle 44 IH-pyrazole-5-méthanol, 1-méthyl-.u-(4-chloro- phényl)-0-(2-diméthylamino)éthyle IH-pyrazole-5-méthanol, 1-méthyl-Q.-(3-chloro- phényl)-0-(2-diméthylamino)éthyle 46 IH-pyrazole-5-méthanol, 1-méthyl-.-(4-méthyl- phényl)-0-(2-diméthylamino)éthyle 47 I1H-pyrazole-5-méthanol, 1-méthyl-m-(2-chloro- phényl)-0-(2-diméthylamino)éthyle 48!IH-pyrazole-5-méthanol, 1-méthyl, a-phényl- 0-2(N-pipéridino)éthyle 49 1H-pyrazole-5-méthanol, 1-méthyl, a-phényl- à LO-éthyl-2-(N-propylpipéridine-2-yl) ________- --------------------------------------------- -77- r - -- -- -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - i50 1H-pyrazole-4-méthanol, 1-méthyl-m-(4- chlorophényl)-0-éthyl-2(N-propylpipéridine- 2-yl) 51 I1H-pyrazole-5-méthanol, 1-méthyl-Q-phényl- 0-éthyl-2(N-éthylpipéridine-2-yl) 52 1H-pyrazole-5-méthanol, 1-mé&thyl-m-phényl- 0-éthyl-2(N-méthylpyrrolidine-2-yl) 53 1H-pyrazole-5-m.thanol, 1-méthyl-c-phényl- O-(2-diisopropylamino)éthyle 54 1H-pyrazole-4-méthanol-1-méthyl--(4-chloro- phényl)-0-éthyl-2(N-méthylpipéridine-2-yl) 1H-pyrazole-4-méthanol-1-méthyl-L-(4-chloro- phényl)-0-éthyl-2(N-éthylpipé-ridine-2-yl) 56 1H-pyrazole-5-méthanol-1-méthyl--phényl-O- éthyl-2- (N-méthylpipéridine-2-yl) 57 1H-pyrazole-4-méthanol-1-méthyl-.Q-(4-chloro- phényl)-0-(2-diisopropylamino}éthyle 58 1H-pyrazole-4-méthanol-1-méthyl-c-(4-chloro- phênyl)-0-éthyl-2-(N-méthylpyrrolidine-2-yl) 59 1H-imidazoie-2-mêthanol,.-(4-chlorophényl)- u-méthyl-1 -méthyl-0- (3-diméthylamino)propyle IH-imidazole-2-méthanol, a-(3-chlorophényl)- 1-mn thyl-0-('3-diméthylamino)propyle 61 IH-imidazole-2 -méthanol, (à-(4-chlorophényl)- (-éthy1-1-méthyl-0-( 3-diméthylamino)propyle 62 IH-imidazole-2-méthanol, -butyl-o-(3-chloro- phényl)-1-méthyl-0-(3-diméthylamino)propyle 63 1H-imidazole-2-méthanol, a-(4-chlorophényl)- Q-cyclohexyl-1-méthyl-0-(3-diméthylamino)- propyle 64.1H-imidazole-2-méthanol, a-(4-fluorophényl)- Q-méthyl-1-méthvy1-0-( 3-diméthylamino)propyle 1H-imidazole-2-méthanol, m-méthyl-1-méthyl- -(3 -trifluorométhylphényl)-0- (3-diméthyl- amino)propyle l _ _ _ _ _ _ _- -- -- -- - - - - - - - - - --- - -- - -- --_ _ - -_ -- - --- - -- -- --- -78- r-- -------------------- 66 11H-imidazole-2-méthanol, &-(2-chlorophényl)- !!-méthyl-1-méthyl-0-(3-diméthylamino)propyle 67 1 H-imidazole-2-méthanol-m-(35-chlorophényl)- m-méthyl-1--méthyl-0-(3-diméthylamino)propyle 68 IH-imidazole-2-méthanol, C-méthyl-1-méthyl- - -(3,4,5-triméthoxyphényl)-0-(3-diméthyl- amino)propyle 69 1H-imidazole-2-méthanol, i.-méthyl-1-méthyl- - (4-méthoxyphényl) -0- ( 3-diméthylamino)pro- pyle IH-imidazole-2-méthanol, (-(4-chlorophényl- 1-méthyl-0-( 3-diméthylamino)propyle 71 1H-imidazole-2-méthanol, 1-méthyl-.--(3,4,5- triméthoxyphényl-0-( 3-diméthylamino)propyle 72 IH-imidazole-2-méthanol, I -mêthyl-1-méthyl- - (4-trifluorométhylphényl) -0- ( 3-diméthyl- amino) -propyle 73 1H-imidazole-2-méthanol, 1-méthyl-&-(3- trifluorométhylphényl)-0-(3-diméthylamino)- propyle 74 I1H-imidazole-2-méthanol, 1-mêthyl-m-(4- trifluorométhylphényl)-0-(3-diméthylamino)- propyle 1H-imidazole-2-méthanol, u-(4-méthoxyphényl)- I -méthyl-0-(3-diméthylamino)propyle 76 1H-imidazole-2-méthanol, 0-butyl-1-méthyl- a-(3-trifluorométhylphényl)-0-(3-diméthyl- amino)propyle 77 1H-imidazole-2-méthanol, 1-butyl-a-(4- chlorophényl)- -méthyl-O-(3-diméthylamino)- propyle 78 1H-imidazole-2-méthanol, 1-butyl-u-butyl-(- ( 3,4,5-triméthoxyphényl)-0-(3-diméthylamino) propyle] _______ -- - - - --- - -- -- --- - - - -- ----- -- - -- - -- - - - -- - -- - - 26 13720 -79- 79 IH-imidazole-2-méthanol, 1-butyl--butl- |-(2-chlorophényl)-0-(3-diméthylamino)- propyle IH-imidazole-2-méthanol, 1-butyl-m-butyl- c-(2,4-dichlorophényl)-0-(3-diméthylamino)- propyle 81 IH-imidazole-2-méthanol, 1-butyl-a-(4- trifluorométhylphényl)-0-(3-diméthylamino)- propyle 82 1H-imidazole-2-méthanol, c-(4-chlorophényl)- 1-méthyl-0-3(N-pipéridino)propyle 83 1H-imidazole-2-méthanol, (-méthyl-1-méthyl- c- 4-trifluorométhylphényl)-0-3-(N-pipéri- dine)-propyle 84 IH-imidazole-2-méthanol, a-butyl-c-(2-chloro- phényl)-1-méthyl-0-(3-diméthylamino)propyle IH-imidazole-2-méthanol, c-butyl-G-(3,4- dichlorophényl)-1-méthyl-0-(3-diméthylamino)- propyle 86 1H-imidazole-2-mêthanol, m-(3,4-dichlorophé- nyl'--méthyl-1-m&thyl-0-(3-diméthylamino)- propyle * 87 1H-imidazole-2-méthanol, "-(3,4-dichloro- phényl)-1-méthyl-O-(3-diméthylamino)propyle 88 1H-imidazole-2-méthanol, a-cyclopropyl-u- (3,4-dichlorophényl)-1-méthyl-0-(3-diméthyl- amino)propyle 89 1H-imidazole-2-méthanol, m-(4-chlorophényl)-' I 1-[éthyl-2(N-pipéridino)]-c-méthyl-0-(3- diméthylamino)propyle ' 1H-imidazole-2-méthanol, a-(4-chlorophényl)- a-méthyl-1-[propyl-3(N-pipéridino)]-0-(3- diméthylamino)propyle L-_____ -____ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ -80- 91 IH-imidazole-2-mÉthanol, u-(4-chlorophényl)- 1-méthyl-[(N-méthylpipéridine)-4-yl]-0-(3- diméthylamino)propyle 92 1H-pyrazole-5-méthanol, 1-butyl-0-(3-dimé- thylamino)propyle 93 IH-pyrazole-5-méthanol, 1-butyl-u-(4-chloro- phényl)-)-méthy1-0-( 3-diméthylamino)propyle 94 I1H-pyrazole-5-méthanol, 1-méthyl-O-(3-dimé- thylamino)propyle IH-pyrazole-5-méthanol, 1-méthyl-a-méthyl- 0- ( 3-diméthylamino)propyle 96 IH-pyrazole-5-méthanol, 1,3-diméthyl--u- méthyl-0-(3-diméthylamino)propyle 97 IH-pyrazole-5-méthanol, I,3-diméthyl-0-(3- diméthylamino)propyle 98 1H-pyrazole-5-méthanol, 1-méthyl-a-(2-méthyl- phényl) -O- ( 3-diméthylamino)propyle 99 IH-pyrazole-5-méthanol, I-méthyl-&-(4-chloro- phényl)-0- ('3-diméthylamino)propyle IH-pyrazole-4-méthanol, 1-méthyl-m-phényl- 0-(3-diméthylamino)propyle 101 1H-pyrazole-4-méthanol, 1-méthyl-4-(4- chlorophényl)-0-(3-N-morpholino)propyle 102 IH-pyrazole-4-méthanol, 1-méthyl-m-(4- chlorophényl)-0-(3-N-pyrrolidino)propyle 103 1H-pyrazole-5-méthanol, 1-méthyl-u-phényl- 0-(3-N-pipéridino)propyle 104 1H-pyrazole-5-méthanol, 1-méthyl-m-phényl- 0-(3-N-pyrrolidino)propyle IH-imidazole-2-méthanol, a-phényle 106 IHimidazole-2-méthanol, a-(4-chlorophényl) 107 1H-imidazole-2-méthanol, a-(4-chlorophényl)- I -méthyle | à - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - -_ - - -_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ -81- 108 1H-imidazole-2-méthanol, a-(3-chlorophényl)- 1-méthyle 109 IH-imidazole-2-méthanol, U-(4-fluorophényl)- 1-méthyle 1IH-imidazole-2-méthanol, 1-méthyl-x-(3-tri- fluorométhylphényl) 111 IH-imidazole-2-méthanol, 1-méthyl-a-(4-tri- fluorométhylphényl) 112 1H-imidazole-2-méthanol, 1-méthyl-a-(3,4,5- triméthoxyphényl) 113 I1H-imidazole-2-méthanol, a-(3,4-dichloro- phényl)-1l-méthyl 114 1H-imidazole-2-méthanol, 1-butyl- -(4- trifluorométhylphényl) 1H-imidazole-2-méthanol, 1-butyl-a-(2,4- dichlorophényl) 116 1H-imidazole-2-méthanol, 1-butyl-m-(4-chloro- phényl) 117 1H-imidazole-2-méthancl-1-butyl--(3,4,5- triméthoxyphényl) 11&s 1H-imidazole-2-méthanol, 1-dodécyl-a-(3,4,5- triméthoxyphényl) 119 1H-imidazole-2-méthanol, Q-butyl-u-(3- chlorophényl)-1-méthyle 1H-imidazole-2-méthanol, a-(3-chlorophényl)- G-méthyl-1-méthyle 121 1H-imidazole-2-méthanol, C-(4-chlorophényl)- m-méthyl-1 -méthyle 122 1H-imidazole-2-méthanol, a-(4-chlorophényl)- u-[(N-méthyl-péridine)4-yl]-1-méthyle 123 IH-imidazole-2-méthanol,.-(4-chlorophényl)- c-éthyl-1-méthyle ________-._______ -___________________ __________________ -82- F124 1H-imidazole-2-méthanol, c -butyl-j-(4- chlorophényl)-1-méthyle 1H-imidazole-2-méthanol, a-(4-chlorophényl)- u-cyclohexyl-1-méthyle 126 IH-imidazole-2-méthanol, m-(2-chlorophényl)- u-méthyl-1-méthyle 127 IH-imidszole-2-méthanol, m-butyl-"-(2-chlo- rophényl)-1-méthyle 128 1H-imidazole-2-méthanol, a-méthyl-1-méthyl- a-(3-trifluorométhylphényl) 129 1.H-imidazole-2-méthanol, c-butyl-1-méthyl- u-(3-trifluorométhylphényl) IH-imidazole-2-méthanol, &-cyclohexyl-1- méthyl-.-(3-trifluorométhylphényl) 131 1H-imidazole-2-méthanol, c-méthyl-1-méthyl- &-(4-trifluorométhylphényl) 132 1H-imidazole-2-méthanol, O-(4-fluorophényl)- c-méthyl-1-méthyle 133 I1H-imidazole-2-méthanol, Q-(4-méthoxphényl)- (-méthyl-l1-méthyle 134 I1H-imidazole-2-méthanol, Q-(3,4-dichloro- phényl)-G-méthyl-1-méthyle I1H-imidazole-2-méthanol, a.-butyl--(3,4- dichlorophényl)-1-méthyle j136 1H-imidazole-2-méthanol, c-cyclohexyl-- (3,4-dichlorophényl)-1-méthyle 1137 1H-imidazole-2-méthanol, a-méthyl-1-méthyl- (&-(3,4,5-triméthoxyphényl), 138;1H-imidazole-2-méthanol, 1-butyl--(4- chlorophényl)--méthyle 139 |1H-imidazole-2-méthanol, 1-butyl-a-butyl-- (4-chlorophényl) _______-____-----____________________________ -83- -----------------------------__________________- , 1H-imidazole-2-méthanol, 1-butyl-Q-(4- chlorophényl)-m-[(N-méthylpipéridine)-4-yl] 141 IH-imidazole-2-méthanol, 1-butyl-a-butyl- c-(3,4,5-triméthoxyphényl) 142 IH-imidazole-2-méthanol, 1-butyl-m-butyl- c -(2-chlorophényl) 143 IH-imidazole-2-méthanol, 1-butyl-é-thyl-- (3-trifluorométhylphényl) 144 IH-imidazole-2-méthanol, 1-butyl-#-butyl-- (2,4-dichlorophényl) I1H-imidazole-2-méthanol, a-(4-chlorophényl)- u -méthyl-1-(N-pipéridino)propyle 146 1H-imidazole-2-méthanol, u-(4-chlorophényl)- 1-(3-diméthylamino)propysl--méthyle 147!1H-imidazole-2-méthanol, -buty-11-dodécyl- i c-(3,4,5-triméthoxyphényl) 148 IH-imidazole-2-méthanol, 1-benzyl-.-butyl- ( -(3-trifluorométhylphényl) 149 1H-imidazole-2-méthanol, 1-benzyl-c-(4- chlorophényl)--méthyle 1H-imidazole-2-méthanol-1-(2-cyanoéthyl)-c- (4-chlorophényl) 151 IH-imidazole-2-méthanol-1-(3-aminopropyl)- "-(4-chlorophényl) 152 1H-imidazole-2-méthanol-1-(propane-3-carbo- xylique)--(35-chlorophényl) 153 1H-imidazole-2-méthanol-1-(3-hydroxypropyl)- a-(4-chlorophényl) 154 (IH-imidazole-2-méthanol-1-(3-méthylpropa- noate)- -(4-chlorophényl) 1H-imidazole-2-méthanol-1-(3-hydroxypropyl)- L____ _ _-phényle_ -84- 156 1H-imidazole-2-méthanol-1-(3-hydroxypropyl)- -- (4-méthylphényl) 157 1H-imidazole-2-méthanol-1-(3-hydroxypropyl)- - (4-mé thoxyphényl) 158 1H-imidazole-2-méthanol-1-(3-hydroxypropyl)- -4-(3,4-dichlorophényl) 159 1H-imidazole-2-méthanol-1-(3-méthylpropano- ate) ---phényle 1H-imidazole-2-méthanol-1-(4-hydroxybutyl)- a-(4-chlorophényl) 161 IH-imidazole-2-méthanol-1-(3-cyanopropyl)- u- (4-chlorophényl) 162 1H-imidazole-2-méthanol-1-(4-butyrique)-u- (4-chlorophényl) 163 1H-imidazole-2-méthanol-1-(4-méthylbutyrate) -u-(4chlorophényl) 164 1H-pyrazole-5-méthanol, 1-butyl-"-phényle 1H-pyrazole-5-méthanol, a-(4-chlorophényl)- 1-méthyle 166 1H-pyrazole-5-méthanol, 1-méthyl-Q-(3,4,5- triméthoxyphényl) 167 1H-pyrazole-5-méthanol, 1-butyl--(3,4,5- triméthoxyphényl) 168 IH-pyrazole-5-méthanol, 4-bromo-1-méthyl-L- phényle 169 1H-pyrazole-5-méthanol, a-(4-chlorophenyl)- 1-méthyl--phényle IH-pyrazole-5-méthanol, 1-butyl-a-(4-chloro- phényl)-) -méthyle 171 IH-pyrazole-5-méthanol, 1-méthyl--méthyl- a-phényle 172 I1H-pyrazole-5-méthanol, 1-méthyl--mméthyl- 0-(3,4,5-triméthoxyphényl) 173 IH-pyrazole-5-méthanol, I,3-diméthyl-- méthyl-Q.-phényle à__ _ _ _ _- _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ -85- t ---- - - - --/ !174 IH-pyrazole-5-méthanol, u-éthényl-1-méthyl- &-phényle IH-pyrazole-5-méthanol, 1-butyl-m-(4-chloro- phényl)-a-éthényle 176 IH-pyrazole-5-méthanol, 4-chloro-1-méthyl-u- phényle 177 1H-pyrazole-5-méthanol, 1-méthyl-m-(2-méthyl- phényl) 178 1H-pyrazole-5-méthanol-1-méthyl-.--(3-chloro- phényl) 179 1H-pyrazole-5-méthanol-1-méthyl-L-(4-méthyl- phényl) 1H-pyrazole-5-méthanol1-1-méthyl--(2-chloro- phényl) 181 1H-pyrazole-5-méthanol-1-méthyl-u-(4-méthoxy- phényl) 182 I1H-imidazole-2-méthanol-,L-(4-chlorophényl)- Q-méthyl-1-méthyl-0-(2-triméthylammonium) éthyl, iodure 183 1H-imidazole-2-méthanol,.-(4-chlorophAnyl)- m-méthyl-1-méthyl-0-( 3-triméthylammonium) propyl, iodure 184 IH-imidazole-2-methanol,.-(4-méthoxyphényl- Q-méthyl-1-méthyl-0-(2-triméthylammonium) éthyl, iodure IH-imidazole-2-méthanol, a-(4-méthoxyphényl)- -méthyl-1-méAthyl-0-(3-triméthylammonium) propyl, iodure 186 1,1-diméthylimidazolium-2-méthanol, a-(4- methoxyphényl)-m-méthyl, iodure 3 - Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications I ou 2, caractérisé par la mise en oeuvre d'au moins l'une des opérations suivantes: 3.1. Par réaction d'un composé de formule générale II R1a OHHet I avec un composé de formule générale III 86 - R6 %-. N-(CH2)2-X III R dans lesquelles R1 à R4, R6 et R7, X et Het ont les si- gnifications mentionnées dans la revendication 1. 3.2. Par réaction d'un composé de formule générale II avec un composé de formule générale IV R6 N- (CH) 3x IV R R7 dans laquelle R1 à R4, R6 et R7, X et Het ont les si- gnifications mentionnées dans la revendication 1. 3.3. Par réaction d'un composé de formule générale Il avec un composé de formule générale N-_R8 (CH2) n4. (cH2) dans laquelle n et R8 ont les significations mentionnées dans la revendication 1. 4 - Procédé de préparation de composés de for- mule générale II caractérisé par la mise en oeuvre d'au moins l'une des opérations suivantes: 4.1. Par réduction d'un composé de formule générale V R1 CO - Het V R2 dans laquelle R1, R2, R3 et Het ont les significations mentionnées dans la revendication 1. 4.2. Par réaction d'un composé de formule générale -8?- V avec des réactifs de Grignard du type R4 Mg X dans laquelle R4 a les significations mentionnées dans la revendication 1. 5 - Procédé de préparation de composés de for- mule générale II caractérisé par la mise en oeuvre de l'opération suivante: Réaction d'un aldéhyde de formule générale VI R Rq CH0 VI R3 R2 avec des composés du type Het-Li dans laquelle R1, R2, R' et Het ont les significations mentionnées dans la re- vendication 1 et Li représente un atome de lithium. 6 - Procédé de préparation de composés de for- mule générale VII RR0 a - C XVIIR R2 R5 R9 dans laquelle R1 R ont les significations mentionnées dans la revendication 1 et R10 est l'hydrogène ou un ha- logène tel que le bromo ou le chloro. 7 - Procédé de préparation de composés de for- mule générale VIII 26 13720 j4 C - Het R2 (CH2)n R 1 Ne @VIII R CHI 6 7 3 par réaction de composés de formule générale I 1C - Het *R 2 (CH2)n I N\ R7 R6 dans lesquelles R1 à R4, R6, R7 et Het ont les signifi- cations mentionnées dans la revendication 1, avec l'io- dure de méthyle. 8 - Procédé de préparation de composés de for- mule générale IX R1 - N R3 OH / ' IX R2 2 R11 CH3 par réaction de composés de formule générale X -89- i4 OH N I x R2 R11 dans lesquelles R1 à R2 et R10 ont les significations mentionnées dans la revendication 1, avec l'iodure de méthyle. 9 - A titre de médicaments, les dérivés de formule générale I et leurs sels thérapeutiquement ac- ceptables selon l'une des revendications 1 et 2, en par- ticulier à titre de médicaments destinés au traitement de la douleur. 10 - Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, outre un support phar- maceuỉquement acceptable, au moins un dérivé de formule générale I ou l'un de ses sels physiologiquement accep- tables, selon l'une des revendications 1 et 2. 11 - Utilisation des dérivés de formule générale I et ses sels physiologiquement acceptables selon l'une des revendications I à 8 pour la fabrication de médica- ments destinés au traitement de la douleur, en particu- lier pour la fabrication d'analgésiques.