FR 2611713 A1 19880909 FR 8702630 A 19870227 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide (dihydro-2, 3, oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acétique, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. D'une façon surprenante, la littérature mentionne peu de dérivés du dihydro-2,3 oxo-2 benzo- furanne pharmacologiquement actifs. Quelques dérivés de l'aminoalkyl-3 dihydro-2,3 oxo-2 benzofuranne doués d'une activité antispasmodique et anesthésique locale sont décrits dans le brevet US 2,513,698. La demanderesse a maintenant découvert que certains dérivés de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acétique possèdent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. En effet, les composés de la présente invention exercent des effets antihypoxiques et nootropes sans intervention des effets vasculaires. Ils s'opposent nettement à la mort cérébrale et à la défaillance énergétique tissulaire lors d'insuffisance d'apport en oxygène et trouvent leur appplication dans la correction des désordres liés à l'hypoxémie et à l'insuffisance énergétique, par exemple lors du vieillissement cérébral. La présente invention a plus particulièrement pour objet les dérivés de l'acide ( dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acétique, de formule générale I kR2) 4 CH 2CO R () 2 R: dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogene, par un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - R2 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un radical hydroxy, un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 a 4 atomes de carbone. R représente ou un radical hydroxyle, un radical alcoxy, linéaire ou ramifié, de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical benzyloxy, ou un radical de formule générale A X -N (A) _ y dans laquelle, X et Y identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical de formule générale A1 -CHZ-COOH (A1) dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, un radical hydroxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical imidazolyle-4 méthylène, ou un radical benzyle éventuellement substitué par un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical hydroxyle, un radical de formule générale A2 - CH2W (A2) dans laquelle W représente un radical dialkylaminométhylène linéaire ou ramifié de 3 à 9 atomes de carbone, un radical pyrrolidinyle-2 éventuellement substitué par un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical benzyle, un radical isochromannyle-1 ou un radical isoquinolyle-1, ou forment ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés un radical carboxy-2 pyrrolidinyle-2, un radical morpholinyle-4, un radical pipéridino éventuellement substitué par un radical phényle ou alcoxyphényle de 7 à 10 atomes de carbone, ou un radical pipérazinyle-1 (éventuellement substitué en 4 par un radical hydroxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical carboxyalkyle de 2 à 5 atomes de carbone, un radical benzyle éventuellement substitué par un radical alkyle de 1 a 4 atomes de carbone, un radical méthylene dioxo-3,4 benzyle, un radical phényle éventuellement substitué par un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical trifluoromethyle ou par un atome d'halogène, ou un radical pyridyle-2 éventuellement substitué par un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical trifluorométhyle), sous forme racémique ou d'isomères optiques, et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique, lorsqu'ils contiennent un groupement salifiable basique ou leurs sels d'addition à une base minérale ou organique, lorsqu'ils contiennent un groupement salifiable acide. 1 0 La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule générale 1, caractérisé en ce que l'on condense une benzofurannone-2 de formule générale II R204 R 2 4 L À (II) dans laquelle R1 et R2 ont la signification précédemment définie pour la formule 1, 1 5 avec un bromoacétate d'alkyle ou de benzyle de formule générale III, - BrCH2COR' (In) dans laquelle R' représente un radical alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyloxy, pour former un dérivé de formule générale Ia oT R2J-ICH4CCH 2-COR (la) R1 dans laquelle la définition des substituants R', R1, et R2 demeure celle mentionnée ci- dessus, 2 6 1 1 7 1 3 lequel ensuite, que l'on peut soumettre à une hydrogénation catalytique pour obtenir un dérivé de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acétique de formule générale lb, 0 0 R2 CH2COOH lb) R1 dans laquelle R1, et R2 ont la signification précédemment définie, et ensuite, pour former les amides correspondants, que l'on soumet d'abord à l'action du chlorure de thionyle pour obtenir un halogénure d'acyle de formule générale IV o O R. 2 R1 dans laquelle la définition des substituants R1, et R2 demeure celle mentionnée ci-dessus et que l'on condense ensuite avec une amine secondaire de formule générale V X HN (v) \"y dans laquelle X et Y ont la signification précédemment définie pour la formule I pour former les composés de formule générale Ic R. j- CH 2 CO N ') R2 R1 dans laquelle la signification des substituants R1, R2, X et Y reste identique à celle donnée precédemment. L'ensemble des composés de formule la, lb et Ic forme l'ensemble des composés de formule 1, qui quand ils contiennent une fonction acide ou basique, peuvent être salifiés respec- tivement par une base ou un acide minéral ou organique, pharmaceutiquement acceptable, ou séparés en leurs isomères optiques puis éventuellement salifiés. Les benzofurannones-2 de formule générale II, lorsqu'elles ne sont pas disponibles dans le commerce, peuvent être préparées selon des procédes connus. (J.Med.Chem.,(1972),5,p551; Brevet US 2,513,698 du 04.07.1950; Ber.(1897),30,p124). La condensation des composés de formule générale Il avec les bromoacétates d'alkyle ou de benzyle s'effectue en présence d'un hydrure métallique, tel que l'hydrure de sodium, dans un solvant organique anhydre et à la température ambiante, selon des procédés connus (J.Chem.Soc. (1973),p711;,J.Org.Chem. (1961),26,p4821). L'hydrogénolyse des composés de formule générale la s'effectue en présence de palladium à % sur charbon, à température ambiante et sous pression atmosphérique. La condensation des chlorures d'acides de formule générale IV avec les amines de formule générale V s'effectue ou dans un solvant organique anhydre tel que le benzène, ou en milieu aqueux alcalin quand les composés de formule générale V sont des aminoacides. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables pour la préparation des sels d'addition aux composés de formule générale I, on peut citer les acides chlorhydrique, phosphorique, chlorohydrique, citrique, oxalique, sulfurique, tartrique, maléïque, mandélique, triméthane- sulfonique, etc..: Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables pour la préparation des sels des composes de formule générale 1, on peut citer les hydroxydes de sodium, potassium, ammonium etc... Les composés selon l'invention, ainsi que leurs sels sont doués de propriétés pharma- cologiques fort intéressantes et se distinguent des autres dérivés de dihydro-2,3 oxo-2 benzofuranne déjà connus. En effet, les essais pharmacologiques in vivo ont montré que les composés de la présente invention exercent un puissant effet antihypoxique chez l'animal. Lors du vieillissement ou à la suite d'un accident vasculaire cérébral, la fragilité et la vulnérabilité cellulaire accrues sont des composantes physiopathologiques importantes pour la recherche de nouvelles thérapeutiques visant à protéger le cerveau mis alors en situation d'incapacité à répondre à toute nouvelle agression issue de son environnement. 3 0 Une telle agression peut être reproduite sous forme d'un défaut d'apport en oxygène et c'est pourquoi, par leurs conséquences, une analogie étroite existe entre l'hypoxie et le vieillissement cérébral. Cette analogie s'exprime notamment par la baisse des réserves énergétiques du cerveau, la moindre résistance au stress et la baisse du renouvellement de la synthese oxygéno-dépendante des neurotransmetteurs. Les composés de la présente invention ont été testés su, leur capacité a prolonger la survie du tissu cérébral lors d'hypoxie aigue chez la souris, ou à maintenir le taux de composés énergétiques tissulaires chez le rat soumis à une baisse d'apport en oxygène (Pharmacologie of Cerebral Ischemia, p. 334-339, (1968) Elservier Science Publishers B.V., J. Krieglstein edt). Dans les deux types d'expérience réalisée, les composés de l'invention ont été comparés a des composés de référence qui sont le méclofénoxate, le pyritinol et le piracétam (Arz. Forsch. Drug. Res. (1986), 36 1I, N0 9, p. 1314-1320). Ces derniers ont été choisis pour leurs indications thérapeutiques vis-avis des symptômes associés à la sénescence ou aux séquelles d'accident vasculaire cérébral, indications revendiquées sur la base de l'effet antihypoxique et nootrope sans intervention d'effet vasculaire. Les composés de type myolytique ou adrénolytique ont donc été écartes. Les essais pharmacologiques chez la souris ont prouvé que les composes de la présente invention ont un effet protecteur antihypoxique 2 à 8 fois plus puissant par rapport à celui du composé de référence le plus actif. Chez le rat hypoxié, les composés de l'invention ont exercé tes mêmes effets protecteurs sur l'énergie cérébrale que les composés de référence, mais à des doses qui sont 3 à 10 fois inférieures et ont ainsi confirmé le grand intérêt de leur emploi en théra- peutique. En s'opposant nettement à la mort cérébrale et a la défaillance énergétique tissulaire lors d'insuffisance d'apport en oxygène, les composés de la présente invention exercent un effet antihypoxique marqué et sont donc utiles dans les cas de syndromes ischémiques de toute localisation, aigue, transitoire ou progressive, puisqu'ils exercent leurs propriétés pharmaco- logiques vis-a-vis de la défaillance d'oxygénation qui accompagne ces accidents. Leurs propriétés pharmacologiques permettent leur application dans la correction des désordres liés à l'hypoxémie et à l'insuffisance énergétique par exemple lors du vieillissement cérébral. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale I ou l'un de ses sels avec une base ou acide minéral ou organique pharmaceutiquement compatible, en association avec un ou plusieurs excipients 3 0 inertes, et appropriés. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes diverses telles que par exemple comprimés, dragées, gélules, glossettes ou autres préparations galéniques appropriées pour une administration sublinguale, suppositoires, solutions injectables ou buvables. La posologie peut varier largement en fonction de l'âge, du poids du patient, de la nature et de la sévérité de l'affection ainsi que de la voie d'administration. La voie d'administration préférée est la voie orale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonnera entre 0,5 et 300 mg et la posologie journalière, utilisable en thérapeutique humaine entre 0,5 et 900 mg. Les exemples suivants, donnés à titre non-limitatif, illustrent l'invention. Les points de fusion indiqués sont mesurés selon la technique MicroKofler. Les spectres infra- rouge sont obtenus avec des solutions des produits dans le Nujol. Les spectres de résonance magnétique nucleaire du proton (R.M.N.) ont été enregistrés à 60 MHz. Les constantes physiques spectrales des composés de formule générale I sont indiquées dans le Tableau I. EXEMPLE 1: Acide (chloro-5 dihvdro-2,3 oxo-2 phényl-3 benzofurannvl-3)-2 acétique Stade A: Ester benzy!igue de l'acide (chloro-5 dihydro-2,3 oxo-2 phény-3 benzofurannyl-3)-2_ acé_tigue A une suspension de 0,204 mole d'hydrure de sodium dans 100 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute une solution de 0,204 mole de chloro-5 dihydro-2,3 oxo2 phényl-3 benzo- furanne dans 200 ml de diméthylformamide anhydre. On maintient le milieu sous agitation à la température ambiante pendant une heure, puis on ajoute lentement 0,224 mole de bromoacétate de benzyle et on abandonne le milieu 12 heures à température ambiante. On concentre le 2 0 mélange réactionnel sous vide, on hydrolyse à l'aide d'un litre d'eau, on extrait la phase aqueuse avec deux fois 250 ml de benzène, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant. Le résidu est lavé à l'éther isopropylique et ensuite filtré. Ainsi sont obtenus 0,173 mole. Rendement: 85 % Point de fusion: 95 C v Stade 8: Dans un ballon de 2 litres, on mélange 0,127 mo;e de l'ester berizylique obtenu au stade précédent, 2 g de palladium sur charbon à 10% et 700 ml d'ethanol anhydre. On hydrogène le milieu à température ambiante sous pression atmosphérique. La quantité nécessaire d'hydrogène absorbée, on filtre le catalyseur et on évapore le solvant. On lave le résidu cristallin a l'éther de pétrole et on recueille après filtration 35 g de cristaux. Rendement: 90% Point de fusion: 199 C EXEMPLES 2 à 6: Les composés suivants ont été préparés selon le procédé décrit dans l'exemple 1, en utilisant au stade A les dérivés de dihydro-2,3 oxo-2 phényl-3 benzofuranne adéquats. EXEMPLE 2: Acide (dihvdro-2.3 fluoro-5 oxo-2 phényl-3 benzofurannvl-3)-2 acétique Rendement: 85% Point de fusion: 228 C EXEMPLE 3: Acide (dihvdro-2.3 oxo-2 phénvl-3 benzofurannvl-3)-2 acétique Rendement: 95% Point de fusion: 184 C EXEMPLE 4: Acide [(chloro-4 Dhénvl)-3 dihvdro-2,3 oxo-2 benzofurannvl-31-2 acétique Rendement: 90% Point de fusion: 192 C EXEMPLE 5: Acide (dihydro-2,3 hvdroxy-5 oxo-2 phényl-3 benzofurannvl-3)-2 acétique Rendement: 90% Point de fusion: 226 C EXEMPLE 6: Acide (dihvdro-2,3 méthoxv-5 oxo-2 phényl-3 benzofurannyvl-3)-2 acetique Rendement: 85% Point de fusion: 188 C EXEMPLE 7: Ester benzylique de l'acide (dihvdro-2.3 hvdroxv-5 oxo-3 phényl-3 benzofurannvl-3)-2 acétique Ce composé a été préparé a partir de la dihydro-2,3 hydroxy-5 oxo-2 phényl-3 benzofuranne selon le procédé décrit au stade A dans l'exemple 1. 1 0 Rendement: 33% Point de fusion: 96 C EXEMPLE 8: Ester éthylique de l'acide (chloro-5 dihvdro-2,3 oxo-2 phényl-3 benzofurannvl-3)-2 acétique A une suspension de 42,8 mmoles d'hydrure de sodium dans 20 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute à température ambiante une solution de 42,8 mmoles de chloro-5 dihydro-2,3 oxo-2 phényl3 benzofuranne dans 50 ml de diméthylformamide anhydre. On agite une heure à C et on ajoute 42,8 mmoles de bromoacétate d'éthyle. On agite 12 heures à 20 C, on concentre le milieu sous vide, on reprend le résidu dans 200 ml d'une solution chlorhydrique à 1%, on extrait la phase aqueuse au benzene, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre, on évapore le solvant, on lave le résidu cristallin avec une solution d'éther éthylique et d'acétone (90/10). Après filtration, on recueille 25,8 mmoles de cristaux. Rendement: 60% Point de fusion: 130 C EXEMPLE 9: (chloro-5 dihvdro-2.3 oxo-2 phényl-3 benzofurannyvl-3)-2 [(trifluorométhvl-5 Pvridinvl-2.-4 pipérazinvll-1 oxo-1 éthane 2 6 12611713 STADE A Chlorure de (chloro-5 dihydro-2,3 oxo-2 phény/-3 benzofurannyl-3)-2 acétyle A une solution agitée et chauffée à 70:C de 30,2 g d'acide (chloro-5 dihydro-2,3 oxo-2 phényl-3 benzofurannyl-3)-2 acétique dans 250 ml de benzène anhydre, on ajoute goutte a goutte 23,7 g de chlorure de thionyle bidistillé. L'addition terminée, on chauffe au reflux jusqu'à com- plète disparition du dégagement gazeux. On concentre le milieu sous vide, on lave le résidu avec ml de benzène anhydre, on évapore le solvant. On répète deux fois cette opération et on laisse le produit cristalliser à température ambiante. On lave les cristaux avec de l'éther de pétrole, on filtre et on obtient 31 g de produit pur. Rendement: 95% Point de fusion: 107 C STADE B A une solution préalablement refroidie à 6 C de 10 g du chlorure d'acide obtenu au stade précédent dans 200 ml de benzène anhydre, on ajoute une solution de 7,5 g de (trifluorométhyl-3 pyridinyl-2)-4 pipérazineet de 3, 15 g detriethylaminedans 100 ml de benzène anhydre. On agite 2 heures à 20 C, on concentre sous vide, on neutralise le résidu à l'aide d'une solution d'hydroxyde de sodium 1N, on extrait la phase aqueuse deux fois à l'aide de 200 ml de dichlorométhane, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant. On recristallise le produit brut dans l'éthanol pour obtenir 5 g de produit. Rendement: 30% Point de fusion: 228 C EXEMPLE 10 N,N diéthvl (chloro-5 dihvdro-2.3 oxo-2 phénvl-3 benzofurannvl-3)-2 acétamide Ce composé a été préparé selon le procéde décrit dans l'exemple 9, en utilisant au Stade B la diéthylamine. Rendement: 50% Point de fusion: 145 C II EXEMPLE 1 N-méthyl, N-[(chloro-5 dihvdro-2.3 oxo-2 phényl-3 benzofurannyvl-3)-2 acetyl] leucine A une solution de 3 g de N-méthyl leucine dans 70 ml d'eau et 40 ml de tetrahydrofuranne on ajoute 0,9 g d'hydroxyde de sodium. Le milieu est ensuite refroidi à 5 C et on ajoute alors simultanément et par petites quantités une solution de 7,3 g de chlorure de (chloro-5 dihydro-2,3 oxo-2 phényl-3 benzofurannyl-3)-2 acetyie dans 50 ml de tétrahydrofuranne et une solution de 0,9 g d'hydroxyde de sodium dans 22, 7 ml d'eau de façon à maintenir le pH à 12. On agite 3 heures à température ambiante et on ajoute 22,7 ml d'acide chlorhydrique N. On concentre le milieu, on filtre le précipité obtenu, on le dissout a chaud dans un mélange éthanol-méthanol (50/50). On 0 filtre et on évapore le filtrat. On obtient le produit cristallin. Rendement: 65% Point de fusion: 183 C EXEMPLE 12 Chlorhvdrate du N-méthvl N-diéthylaminoéthvl (chloro-5 dihvdro-2,3 oxo-2 phénvl-3 benzofurannvl-3)-2 acétamide Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 9, en utilisant au Stade B, la N-méthyl Ndiéthylaminoethyl amine et ensuite en salifiant le produit obtenu avec l'acide chlorhydrique en solution dans l'éthanol. Rendement: 70% Pointdefusion: 190 C EXEMPLE 13 N-[(chloro-5 dihvdro-2,3 oxo-2 phényil-3 benzofurannyvl-3)-2 acétyl] proline Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 11, en utilisant comme aminoacide la proline. Rendement: 65% Point de fusion: > 260 C EXEMPLES 14-19 Les composés suivants ont été préparés selon le procédé décrit dans l'exemple 9, en utilisant au Stade B, les amines adéquates. 12 2611713 EXEMPLE 14 (chloro-5 dihvdro-2.3 oxo-2 phényl-3 benzofurannvl-3)-2 morpholino-1 oxo1 éthane Rendement: 76% Point de fusion: 211 C EXEMPLE 15 Chlorhvdrate du (chloro-5 dihvdro-2.3 oxo-2 phényI-3 benzofurannvl-3)-2 [(hvdroxv-2 éthvl)-4 pipérazinvil-1 oxo-1 éthane Rendement: 25% Point de fusion: 235 C EXEMPLE 16 Chlorhvdrate du (chloro-5 dihvdro-2.3 oxo-2 Dhényl-3 benzofurannvl-3)-2 [(méthylène dioxy-3.4 benzvl)-4 pipérazinvll-1 oxo-1 éthane Rendement: 55% Point de fusion: > 260 C EXEMPLE 17 (chloro-S dihvdro-2,3 oxo-2 phényl-3 benzofurannvl-3)-2 (benzyl-4 piDérazinvl)-I oxo-1 éthane Rendement: 65% Point de fusion: 155 C EXEMPLE 18 Chlorhvdrate du (chloro-5 dihvdro-2.3 oxo-2 phényl-3 benzofurannvl-3)-2 [(trifluoro- méthvl-3 ohénvl)-4 oiaérazinvil-1 oxo-1 éthane Rendement: 90% Point de fusion: 192 C 13 2611713 EXEMPLE 19 Chlorhvdrate du (chloro-5 dihydro-2.3 oxo-2 phényl-3 benzofurannvl-3)-2 [(méthvl-3 phénvl)-4 pipérazinvil-1 oxo-1 éthane Rendement: 40% Point de fusion: 261 C EXEMPLE 20 Chlorhvdrate du (fluoro-5 dihvdro-2.3 oxo-2 phénvl-3 benzofurannyl-3)-2 [(méthylène dioxy-3.4 benzvl)-4 pipérazinvil-1 oxo-1 éthane Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 9 à partir du chlorure de lO (fluoro-5 dihydro-2,3 oxo-2 phényl-3 benzofurannyl-3)-2 acétyle et la (méthylène dioxo-3,4 benzyl)-4 pipérazine. Rendement: 45% Point de fusion: 195 C EXEMPLE 21 N-méthyl N-F(dihydro-2.3 oxo-2 phényl-3 benzofurannyl-3) -2 acétyl] glycine Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 11 à partir du chlorure de (dihydro-2,3 oxo-2 phényl-3 benzofurannyl-3)-2 acétyle et la N-méthyl glycine. Rendement: 55% Point de fusion: 120 C EXEMPLE 22 Chlorhvdrate du (dihvdro-2.3 oxo-2 phényl-3 benzofurannvl-3)-2 [(méthylène dioxy-3.4 benzvyl)-4 pipérazinvlI-1 oxo-1 éthane Ce composé a été préparé à partir du chlorure de (dihydro-2,3 oxo-2 phényl-3 benzofuran- nyl-3)-2 acétyle et la (méthylène dioxo-3,4 benzyl)-4 pipérazine selon le procédé décrit dans I'exemple 9. Rendement: 45% Point de fusion: 192 C 14 2 61171 3 EXEMPLE 23 Chlorhvdrate du (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannvl-3)-2 [(méthylène dioxv-3. 4 benzvl)-4 pipérazinv1-1 oxo-1 éthane STADE A Ester benzylique de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acétigue On refroidit sous courant d'azote un mélange de 7,53 g de diisopropylamine dans 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre à -60 C. On ajoute goutte à goutte à cette température 46,6 ml d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane. L'addition terminée, on laisse remonter la température du milieu réactionnel à 5 C, on agite le mélange 10 minutes à cette température, on le refroidit à -80 C et on ajoute goutte à goutte une solution de 10 g de dihydro-2,3 benzo- furannone-2 dans 150 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On maintient 10 minutes à -80 C puis 10 minutes à -60 C. On refroidit à nouveau à -80 C et on ajoute une solution de 18,8 g de bromoacétate de benzyle dans 16,05 g d'hexaméthylphosphorotriamide. On laisse remonter la température à 20 C, on agite 1 heure à cette température et on hydrolyse le mélange réactionnel à 0 C à l'aide de 26 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. Le milieu est ensuite versé sur 2,5 I d'une solution d'acide chlorhydrique à 1%. On filtre le précipité, on le dissout dans ml de benzène, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant. Le résidu est recristallisé dans l'éther de pétrole. Rendement: 90% Point de fusion: 88 C 2.0 STADE B Acide (diydro-2,3 oxo-2 benzofurannyI-3):2 acetique Cet acide est obtenu à partir du composé synthétisé au stade précédent, selon le procédé décrit dans l'exemple 1, Stade B. STADE C Chlorure de Idihvdro:2,3 oxo-2 benzofurann l-31-2 acétyle Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 9, Stade A et à partir de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acétique. 2611713 STADE D A une solution préalablement refroidie à 10 C de 4,5 g de chlorure de (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acétyle dans 50 ml de benzène anhydre, on ajoute une solution de 9,4 g de (méthylène dioxo-3,4 benzyl)4 pipérazine dans 100 ml de benzène anhydre. On agite 12 heures à température ambiante, on filtre le précipité de chlorhydfate d'amine, on le lave au benzène plusieurs fois. Les phases organiques rassemblées sont lavées à l'eau, séchées sur sulfate de sodium anhydre et concentrées sous vide. Le produit brut obtenu est chromatographié sur 300 g de silice 70230 mesh (éluant: dichlorométhane 9,5 V méthanol 2,5 V). On dissout le produit résultant (3 g) dans le minimum d'acétone et on le cristallise sous forme de chlorhydrate par addition de 1,5 ml d'éthanol chlorhydrique 5,07 N. Rendement: 35 % Point de fusion: 188 C EXEMPLES 24-25 Ces composés ont été préparés par condensation du chlorure de (dihydro-2, 3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acétyle avec les amines adéquates selon le procédé décrit dans l'exemple 23, Stade D. EXEMPLE 24 (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannvl-3)-2 morpholino-1 oxo-1 éthane Rendement: 50% Point de fusion: 103 C EXEMPLE 25 Chlorhvdrate du (dihvdro-2,3 oxo-2 benzofurannvl-3)-2 [(méthvl-3 benzvl)4 pipérazinvil-1 oxo-1 éthane Rendement: 50% Point de fusion:138 C 2 6 1 1 7 1 3 EXEMPLE 26 Chlorhvdrate du (chloro-5 dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannvl-3)-2 [(méthvl-3 phényl)-4 pipérazinvil-1 oxo-1 éthane Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 23 en utilisant au Stade A la chloro-5 dihydro-2,3 benzofurannone-2 et au Stade D la (méthyl-3 phényl)-4 pipérazine. Rendement: 25% Point de fusion: 160 C EXEMPLE 27 [(chloro-5 dihydro-2,3 oxo-2 Dhényl-3 benzofurannvl-3)-2 [(trifluorométhvl-4 pyridinyv)l}-2 1-4 pipérazinyl-1 oxo-1 éthane Ce composé a été préparé par condensation du chlorure de (chloro-5 dihydro-2, 3 oxo-2 phényl-3 benzofurannyl-3)-2 acétyle avec la (trifiluorométhyl-4 pyridinyl)-2 pipérazine selon le procédé décrit dans l'exemple 9, Stade B. Rendement: 40% Point de fusion: 202 C EXEMPLE 28 N-(chloro-5 dihydro-2,3 oxo-2 phénvl-3 benzofurannvl-3)-2 acétyl. Nméthyl phénylalanine Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 11 en utilisant comme acide aminé la N-méthyl phenylalanine. Rendement: 65% Point de fusion: 130-135 C EXEMPLE 29: Chlorhvdrate du (chloro-5 dihvdro-2.3 oxo-2 phényl-3 benzofurannvl-3)-2 (carboxv- méthvl-4 pipérazinvl)-1 oxo-1 éthane Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 11 en utilisant comme acide aminé l'acide pipérazinyl-2 acétique. Rendement: 80% Point de fusion: 224 C 17 2611713 EXEMPLES 30-32 Les composés indiqués ci-dessus ont été préparés par condensation du chlorure de (chloro-5 dihydro-2,3 oxo-2 phényl-3 benzofurannyl-3)-2 acétyle avec des amines adequates selon le procédé décrit dans l'exemple 9, Stade B. EXEMPLE 30 (chloro-5 dihydro-2,3 oxo-2 phénvl-3 benzofurannvl-3)-2 [(méthoxv-3 phényl)-3 pipéridinvil- 1 oxo-1 éthane Rendement: 80% Point de fusion: 202 C 1 0 EXEMPLE 31 (chloro-5 dihvdro-2,3 oxo-2 phényl-3 benzofurannyi-3)-2 [(N-isochromannvl1 méthyl) N-méthyll amino-1 oxo-l éthane Rendement: 70% Point de fusion: 159 C EXEMPLE 32 Chlorhvdrate du (chloro-5 oxo-2 phénvl-3 benzofurannyvl-3)-2 [(éthvl-1 pyrrolidinvl-2) méthyl] méthylamino-1 oxo-1 éthane Rendement: 40% Point de fusion:218 C EXEMPLE 33 (dihvdro-2.3 méthyl-5 oxo-2 phényvl-3 benzofurannyvl-3)-2 [(fluoro-4 phénvl)-4 pipérazinv]--1 oxo-1 éthane Ce composé a été préparé en condensant le chlorure de (dihydro-2,3 méthyl-5 oxo-2 phényl-3 benzofurannnyl-3)-2 acétyle avec la (fluoro-4 phényl)-4 pipérazine selon le procédé décrit dans 2.5 I'exemple 9, Stade B. Rendement: 82% Point de fusion: 120 C 18 21 873 EXEMPLE 34 Chlorhvdrate du (dihvdro-2,3 oxo-2 propvl-3 benzofurannvl-31-2 [(méthylènedioxv-3,4 benzyl)-4 pipérazinvil-1 oxo-1 éthane STADE A Ester de benzy[e de l'acide (dihydro-2_,3 oxo:2 propyl-3 benzofuranny-3) actique A une suspension de 0,204 mole d'hydrure de sodium dans 100 ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute une solution de 0,204 mole de dihydro-2,3 oxo-2 propyl-3 benzofuranne dans ml de diméthylformamide anhydre. On maintient le milieu sous agitation à température ambiante pendant une heure puis on ajoute 0,224 mole de bromoacétate de benzyle et on abandonne le milieu 12 heures à température ambiante. On concentre le mélange réactionnel sous vide, on hydrolyse à l'aide d'un litre d'eau; on extrait la phase aqueuse avec deux fois 250 ml de benzène, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre et on évapore le solvant. Le résidu cristallisé lavé à l'éther isopropylique et filtré fournit 0, 173 mole une huile jaune pâle. Rendement: 85% STADE B Acide (dihvdro-2,3 oxo-2 propy!-3 benzofurannyl:31 acétigue Dans un ballon de 2 I on mélange 50 g de l'ester benzylique obtenu au stade précédent, 2 g de palladium sur charbon à 10% et 700 ml d'éthanol anhydre. On hydrogène le milieu à température ambiante sous pression atmosphérique. La quantité nécessaire d'hydrogénure absorbé, on filtre le catalyseur et on évapore le solvant. On lave le résidu cristallin à l'éther de pétrole et on recueille après filtration les cristaux. Rendement: 70% Point de fusion: 117 C STADE C Chlorure de (dihydro-2,3 oxo-2 2ropyl:3 benzofurannyl:3)-2 acé_yle A une solution agitée et chauffée à 70 C de 23,4 g d'acide (dihydro-2,3 oxo-2 propyl-3 benzofurannyl-3) acétique dans 250 ml de benzène anhydre, on ajoute goutte à goutte 23,7 g de 19' 2611713 chlorure de thionyle bidistillé. L'addition terminée, on chauffe jusqu'à complète disparition du dégagement gazeux. On concentre le milieu sous vide, on lave le résidu avec 200 mi de benzene anhydre, on évapore le solvant. On répete deux fois cette opération, et on obtient une huile tres épaisse qui ne cristallise pas. Rendement: 95% STADE D A une solution préalablement refroidie à 60C de 7,85 g (31,1 mmoles) du chlorure d'acide précédent dans 200 ml de benzène anhydre, on ajoute une solution de 6,85 g de (méthylènedioxo-3,4 benzyl)-4 pipérazine et de 3,15 g de triéthylamine dans 100 ml de benzène anhydre. On agite 2 h à 200C, on concentre sous vide, on reprend au benzène, on lave à l'eau la phase organique, on sèche sur sulfate de sodium anhydre, et on évapore le solvant. On recristallise le résidu dans un mélange d'éther isopropylique et d'alcool isopropylique (47/10). On dissout les cristaux obtenus dans l'éthanol et on ajoute une quantité adéquate d'une solution d'acide chlorhydrique dans l'éthanol, on concentre le milieu réactionnel et on ajoute de l'éther éthylique pour cristalliser le chlorhydrate formé. Rendement: 60% Point de fusion: 1700-175 C EXEMPLES 35-37 Ces composés ont été préparés par condensation du chlorure de [chloro-5 dihydro-2,3 oxo-2 2 0 (méthyl-4 phényl)-3 benzofurannyl-3]-2 acétyle avec les amines adéquates. EXEMPLE 35 Chlorhvdrate de la N-méthyl N-diéthylaminoéthvl [chloro-5 dihvdro-2.3 oxo2 (méthvl-4 phényl)-3 benzofurannvl-31-2 acétamide Rendement: 37% Point de fusion: 140 C 2611713 EXEMPLE 36 Chlorhvdrate de la N-methyl N-diisopropylaminoéthyl [chloro-5 dihvdro-2,3 oxo-2 (méthvl-4 Dhényl)-3 benzofurannvl-31 acétamide. Rendement: 30% Point de fusion:190 C *EXEMPLE 37 Chlorhvdrate du [chloro-5 dihvdro-2,3 oxo-2 (méthyl-4 phénvl)-3 benzofurannvll-3-2 (hydroxv-2 éthvl)-4 pipérazinvl)-1 oxo-1 éthane. Rendement: 33% Point de fusion: > 260 C TABLEAU I IR (cm-1) Ex R1 R R2 RMN (solvant) vC"O vC-O lactone extracyclique (CDCI3 + DMSO-d6) 9,2 ppm,m, 1H échangeable; 1 i -OH -Cl 1800 1705 6,5 à 7,6 ppm, m,8H; 3,4 ppm,AB,2H; (CDCI3 + DM50-d6) 9,75 ppm,m,,1H échangeable; 2 - OH -F 1810 1715 6,75 à 7,75 ppm,_m,8H; 3,45 ppm,AB,2H (CDCI3 + DMSO-d6) ,3 ppm,m,1H échangeable; 3 [ - OH -H 1805 1715 6,7 à 7,6 ppm,rn,9H; 3,4 ppm, AB,2H TABLEAU I (Suite 1) IR (cm-1) Ex R1 R R2 CUO vCX O RMN (solvant) lactone extracyclique (DMSO-d6) 4 -OH -H 1800 1710 12,5 ppmmlH échangeable; Cl 6, 9 à 7,7 ppm,m,8H; 3,6 ppm,s,2H (CDC13 + DMSO-d6) -OH -OH 1785 1700 9,6 ppm,m,2H échangeables; kTj2 7,3 ppm,s,5H; 6,6 à 7,2 ppm,m,3H; 3,4 ppm,AB, 2H (CDCI3 + DMSO-d6) 6 -OH -OCH3 1800 1710 10,3ppm,m, 1H échangeable; 7,3 ppm,s,5H; 6,6 à 7,2 ppm,_m,3H; 3,8 ppm,s,3H; 3,4 ppm,AB,2H (CDC53) 7 - OCH -OH 1760 1745 6,2 à 7,7 ppm,m,12H + 1H échangeable; 4,9 ppm,s,2H; 3,4 ppm,AB,2H TABLEAU I (Suite 2) IR (cm-l) Ex R1 R R2 v RMN (solvant) lactone extracyclique (CDCI3) 8 0 O-C2H5 Cl 1770 1730 6,6à7,8ppm,m,8H; 4ppm,g,2H; 3,5 ppm,AB,2H; 1,1 ppm,t,3H (DMSO-d6) 9 N CCF, Ci 1805 1640 8,3ppm,d, 1lH;6,6à7,8ppm,m,1 OH; 3,7 ppm,AB,2H; 3,6 ppm,m,4H; 3,4 ppm,m,4H , C2H5 (CDCI3) - N Cl 1805 1635 6,8 à 7,5 ppm,m,8H; 2,8 à 3,8 ppm,m, C2H5 6H; 1,2 ppm,t, 3H; 1,1 ppm,t,3H (CDCI3 + DMSO-d6) i 1 CH,.CH, Cl 1815 1640(amide) 6,7à7, 8ppm,m,8H + 1H échangeable I CHt-C1 N-CH, CH 1710 (acide) 4,8 ppm,m,1 H; 3,7 ppm,m,2H; - CH, COOH 2,9 ppm,s,3H; 1,5 ppm,m,3H; 0,9 ppm,m,6H -Ni TABLEAU I (Suite 3) IR (cm-1) Ex R1 R R2 C0 C RMN (solvant) vCu0 vCm0 lactone extracyclique (DMSO-d6) 12 10,5 ppm,m, 1H échangeable; l N CCH 2-2 NC2HS Cl 1805 1640 7,9 ppm,d, 1 H; 7à7,7 ppm,m,7H; -N-CH2CN-N.2 3,8 ppm,AB,2H; 3,4 ppm,rn,2H; 3,1 ppm,s,3H; 3 ppm,m,6H; 1,3 ppm,t,3H; 1,2 ppm,t,3H (CD3OD) 13 - N - CI 1815 1640 (amide) 7,1 à 7,9 ppm,m,8H; 4,3 ppm,m,1 H; COOH 1720 (acide) 3,7 ppm,s,2H; 3,6 ppm,mrn,2H; 2,1 ppm,m,4H (CDCI3 + DMSO-d6) 14 -N O -Ci 1810 1640 6,5 à 7,6ppm,m,8H; 3,5 ppm,m,10H (DMSO-d6) -N /\N-H O CHCOH-l 1810 1645 7,7 ppm,d, 1 H; 7,3 à 7,6 ppm,mrn,7H; ro 2,8 à 4,5 ppm,m,14H + 1H échangeable co -J Lq TABLEAU I (Suite 4) IR (cm-1) Ex RI R R2 RMN (solvant) vC"O vCRO lactone extracyclique (DMSO-d6) O) 11,8 ppm,m,1 H échangeable; 16 -NN-CH -Cl 1815 1640 7,7 ppm,d,1 H; 6,7 à 7,5 ppm,m,1OH; 6 ppm,s,2H; 2,6 à 4,5 ppm,rn, 12H (CDCI3) -CI 1795 1645 6,7 à 7,6ppm,m,13H; 3,1 à 3,7ppm,m,8H; 17 --N\N-CH- 2,1 à 2, 6 ppm,m,4H ._ (DMSO-d6) t 4 Si- C -CI 1795 1645 6,8 à 7,9 ppm,m,12H; --N 18 5,6 ppm,s,1 H échangeable; 3,9 ppm,AB,2H; 2,8 à 3,9 ppm,m,8H (DMSO-d6) -CI 1815 1650 5,6à7,Bppm,_,12H + 1H6changeable 19 3 à 4,2 ppm,m, 1 OH o _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __e_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _- TABLEAU I (Suite 5) IR (cm-1) Ex R1 R R2 vC C RMN (solvant) lactone extracyclique (CDCI3 + DMSO-d6) /( ) NNCMJ?K12,7 ppm, ,1H échangeable; -N -- CH, 1 J -F 1800 1640 6,5 à 7,8 ppm,m,11 H; 6 ppm,s,2H; 2,8 à 4,5 ppm,m,12H (DMSO-d6) Ch CH, 1655 (amide) 7 à 7,7 ppm,m,9H + 1H échangeable; 2i - NCH, - COO -H 1810 1725 (acide) 3,3 à 4 ppm,m,4H; 3,1 ppm,s, et 2,7 ppm,s,3H (CDCI3) o. 6,5 à 7,7 ppm,m,12H; 5,9 ppm,s,2H; 22 CH,)È QH O - H 1795 1650 3,2 à 3, 6 ppm,m,8H; 2,1 à 2,6 ppm,m,4H (CDCI3) o) l 6,3 à 7,7 ppm,m,7H; 5,9 ppm,s,2H; 4,1 ppm, 23 -H -Nc - H 1805 1645 dd,1H; 2,6à3,8ppm,m,8H; c0 2,1 à 2,6 ppm,m,4H TABLEAU I (Suite 6) IR (cm-1) Ex R1 R R2 vC*O C*O RMN (solvant) lactone extracyclique (CDCI3) 6,7 à 7,5ppm,m,4H; 4,1 ppm,d d,1H; 24 -H -N O -H 1810 1640 3,2 à 3,8ppm,m, 8H; 3 ppm,rn,2H CH, (CDCI3) CXH, 6,3 à 7,7 ppm,m,8H; 4,1 ppm,d d, 1 H; -H NCH, -H 1810 1650 2,7 à 3,9 ppm,m,10H; 2,3 ppm,s,3H (CDCI3 + CF3 CO2H) ra r_ -Ci 1810 1640 8, 5ppm,d,lH;6,85à7,7ppm,m,1OH; 27 _ _ Z--XJ CF,.3,3 à 4 ppm,m,10H o 27 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _-__ _ _ _-__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ - J TABLEAU I (Suite 7) IR (cm-l) Ex R1 R R2 vC vC RMN (solvant) vC-O vCaO lactone extracyclique I (CDC13) I,CH, - Cl 1800 1640 (amide) 6,9 à 7,5 pp.m,,13H; I _ COOH --N-- CH* 28 H"-cH,- 1720 (acide) 5,25 ppm,m,1 H échangeable 2,7 à 3,4 ppm,m,5H;2,8 ppm,s,3H (DMSO-d6) 1815 1645 (amide) 6,8 à 7,8 ppm,m,8H; 6,5 à 4,5 ppm,m, -N N--CH,-- COOH 29 J- N-C,-CO - CI 1750 (acide) 2H échangeables; 3 à 4,3 ppm,m, 12H (CDCI3 + DMSO-d6) 7,2 à 8 ppm,m,8H; 6,6 à 7 ppm,m,4H; -oc, Cl 1795 1635 3, 5 à 4,2 ppm,m,4H;3,75 ppm, s,3H; _C 3,7 ppm,s,2H; 2,6 à 3,4 ppm, m,1 H; 1, 4 à 2,1 ppm,m,4H (CDCI3) r 1À CH, O7 à 7,5 ppm,m,,12H; 4,7 à 5,1 ppm,m, 1 H; co 31 -C NCH, Cl 1800 1655 3,5 à 4,5 ppm,m,2H; 3,3 à 3,8 ppm,m,2H; - 3,1 ppm,s,3H; 2,6 à 2,9 ppm,rn,4H TABLEAU I (Suite 8) IR (cm-1) Ex R1 R R2 RMN (solvant) lactone extracyclique (DMSOd6) CH, 9,5 à 10,3 ppm,m,1 H échangeable 32 --.--CH1 32 -N-CHU - Cl 1810 1645 7à 7,8ppm,m,8H;2,8à4,3ppm,m,12H; CHI ims 1,5 à 2, 3 ppm,m,4H; 1 à 1,5 ppm,m,3H iJ uD (CDCI3) 6,7 à 7,7 ppm,_,12H; 3,5 à 3,8 ppm,m,4H; 33 N - CH3 1800 1655 3,55 ppm,s, 2H; 2,8 à 3,2 ppm,m,4H; 2,4 ppm,s,3H (DMSO-d6) o 7 à 7,6 ppm,m,1 H échangeable; 34 -CH--CH,-CH,I - H 1800 1640 6,8 à 7,5 ppm,m,7H; 6,1 ppm,s, 2H; 2,8 à 4,4 ppm,m,12H; 1,5 à 2 ppm,m,2H; 1 à 1,6 ppm,m,2H; 0,6 à 0,9ppm, m,3H eo O4 TABLEAU I (Suite 9) IR (cm-1) Ex R1 R R2 RMN (solvant) vC=O vC-O lactOne extracyclique (CDCI3) CH,,uc'H, 7,5 ppm,d,1 H; 6,8 à 7,5 ppm,m,6H; CH, ' CH, C,H, - CI 1805 1645 3,4 à 4,4 ppm,m,4H; 3,2 ppm,s,3H; CH, 2,7 à 3,4 ppm,m,6H; 2,3 ppm,s, 3H; 1,3 ppm,t,6H (CDC13) fHCH, 10 à 10,5 ppm,m,1H échangeable; 36 CH,... a F( - C Cl 1800 1645 7 à 7,6 ppm,m,7H; 3,3 à 4,1 ppm,rn,4H; CH, XC, 3,2 ppm,s,3H; 2,5 à 3,2 ppm,m, 4H; CH, 2,3 ppm,s,3H; 1 à 2 ppm,m, 12H (DMSO-d6) -Cl 1805 1640 7,2 à 7,7 ppm,m,7H; 2,6 à 4,3 ppm,m,14H; 37 CH, -CHCH,OH 2,5 à 4 ppm,rn,2H échangeables; 2,3 ppm,s,3H -J 31 261171 ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE 38 Hvypoxie aiqué chez la souris Des souris CD1 (Charles River), de sexe mâle, ayant reçu 30 minutes auparavant par voie intrapéritonéale le composé à tester ou un composé de référence, sont soumises à une hypoxie aiguë de type hypobare. Pour cela, elles sont placées dans une enceinte o la pression atmos- phérique peut être abaissée rapidement (en 30 secondes) à une valeur de 160 mbar, ce qui provoque la mort de tous les animaux, 15 secondes environ après l'obtention de cette pression hypoxique. La survie du cerveau est appréciée par la mesure du temps d'apparition du dernier gasp respiratoire. Le temps de survie d'un lot traité est comparé à celui d'un lot témoin ne recevant que le solvant. Le pourcentage d'augmentation du temps de survie après traitement des animaux avec les composés de l'invention est indiqué dans le tableau II. (Valeurs soulignées p Comme le tableau Il le démontre, les composés de l'invention exercent un puissant effet antihypoxique très supérieur à celui des composés de référence. En effet, à la dose de 100 mg/kg, le méclofenoxate, le pyritinol et le piracétam n'augmentent le temps de survie cérébrale des animaux que de 22%, 27% et 11% respectivement. La protection n'est significative que pour le pyritinol. A la même dose, les composés de l'invention ont un effet protecteur, 2 à 8 fois plus puissant que ce dernier composé. L'augmentation du temps de survie est par exemple de 100% pour le composé des exemples 16 et 20, 126% pour le composé de l'exemple 22, supérieure à 130% pour les composés des exemples 15 et 26, et supérieure à 180% pour les composés des exemples 9 et 12. 32 2611713 TABLEAU II Pourcentage d'augmentation du temps de survie DOSES mg/kg (I.P.) COMPOSES 3 10 30 100 200 300 600 1000 Meclofenoxate + 4 + 22 + 190 Pyritinol + 13 + 27 + 77 Piracetam +11 + 25 Ex. 1 +46 Ex. 2 + 38 Ex. 3 + 29- Ex. 4 + 17 Ex. 5 + 69 Ex.6 + 41 Ex.7 +14 + 156 Ex. 8 + 52 Ex. 9 + 65 +82 + 77-+ 183 Ex. 10 + 97 Ex. 1l1 + 159 Ex. 12 + 32 + 41 + 84 + 185 Ex. 13 + 8 Ex. 14 + 88 Ex. 15 + 34 + 41 + 139 + 203 Ex.16 + 64 +100 Ex.17 + 40 + 66 Ex.18 + 41 + 53 + 88 + 103 Ex. 19 + 76 Ex.20 + 52 + 104 +100 + 128 Ex. 21 + 14 Ex.22 + 11 +42 +126 Ex.26 + 52 + 53 +135 + 190 Ex.27 +36 +59 +76 Ex. 28 + 90 Ex.29 + 32 + 66 Ex.30 + 32 + 36 + 103 Ex.32 + 26 2 6 1 1 7 1 3 EXEMPLE 39 Hvypoxie aiquë chez le rat Des rats Fischer 344 (Charles River), de sexe mâle, ayant reçu 30 minutes auparavant le composé à tester ou un composé de référence, sont soumis à un défaut d'apport en oxygène en étant placés dans une enceinte normobare dans laquelle la composition du mélange gazeux circulant peut être changée avec précision. Alors que les rats témoins respirent un mélange gazeux contenant 21% d'oxygène et 79% d'azote, les rats hypoxiés respirent durant 2 minutes un mélange de 3% d'oxygène et 97% d'azote. A la fin de la période hypoxique, les animaux sont rapidement sacrifiés par immersion totale dans l'azote liquide. Le cerveau congelé est prélevé et les composés énergétiques (ATP, ADP, AMP) sont extraits et dosés par la méthode de luminescence de la luciférine La charge énergétique tissulaire (EC) est calculée selon la formule d'ATKINSON: ATP + ADP EC = -ATP + ADP 4- AMP Les résultats de cette étude sont indiqués dans le tableau III. L'hypoxie entraîne chez les animaux témoins, un effondrement du taux d'ATP tissulaire (-74,2%) qui s'accompagne d'une hausse des composés mono- et diphosphatés (AMP, ADP). C'est ce que traduit la baisse de la charge énergétique totale (-25,3%). A la dose de 300 mg/kg, le piracétam n'exerce que très peu de protection en inhibant de 3,9% seulement les effets de l'hypoxie sur le taux d'ATP. A la même dose, le médclofenoxate inhibe de 59,7% et de 69,6% les effets de l'hypoxie respectivement sur le taux d'ATP et la charge énergétique. Un tel effet est observé avec une dose de 100 mg/kg ou 30 mg/kg de composés de l'invention. Dans les mêmes conditions, le pyritinol à la dose de 100 mg/kg n'exerce qu'un effet plus modeste. La chute d'ATP est inhibée de 23% tandis que celle de la charge énergétique est inhibée de 35%. Il est nécessaire d'administrer la forte dose de 300 mg/kg pour observer un net effet anti- hypoxique TABLEAU 11I HYPOXIE AIGUE CHEZ LE RAT Rats témoins en normoxie: ATP = 2,373 limoles/g EC = 0,959 Rats témoins en hypoxie: ATP = - 74,2 % EC = -25,3% DOSE % D'INHIBITION DES EFFETS DE L'HYPOXIE COMPOSES mg/kg I.P. ATP EC Méclofenoxate 300 59,7 69,6 Pyritinol 030 11,1 16,6 23,3 35,2 300 90,4 85,4 Piracétam 300 3,9 1,6 Exemple 1 100 54 61,7 Exemple 9 030 65,6 60,1 Exemple 16 100 77,5 76,3 Exemple 20 030 56,9 61,3 70,2 71,5 Exemple 25 100 50,5 52,6 2611713 PREPARATION PHARMACEUTIQUE EXEMPLE 40 Gélules dosées à 20 ma de chlorhydrate du (dihydro-2.3 fluoro-5 oxo-2 phényl-3 benzofurannvl-3)-2 [(méthylène dioxv-3.4 benzvl)-4 pipérazinyvll1 oxo-1 éthane Chlorhydrate du (dihydro-2,3 fluoro-5 oxo-2 phényl-3 benzofurannyl-3)-2 [(méthylène dioxy-3,4 benzyl)-4 pipérazinyl]-1 oxo-1 éthane.............................................................. 20 mg Amidon de maï's........................................................ ...................................... 15 mg Lactose......................DTD: ..........................................................................D TD: .............. 25 mg Talc.................................................DTD: .................................................................. 5Smg..DTD: Pour une gélule N 3. REVENDICATIONS 1. Composes de formule générale 1, o O CH2COR R2 R Ri dans laquelle: -R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié, de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, par un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, - R2 représente un atome d'hydrogene, ou d'halogene, un radical hydroxy, un radical l 0 alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical alcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, - R représente ou un radical hydroxyle, un radical alcoxy linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical benzyloxy, ou un radical de formule générale A X -N (A) dans laquelle, X et Y identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical de formule générale Al - CHZ - COOH (Ai) 3726 7 3 dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 4 atomes de carbone, un radical hydroxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical imidazolyle-4 méthylene, ou un radical benzyle éventuellement substitué par un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical hydroxyle, 5. un radical de formule générale A2 - CH2W (A2) dans laquelle W représente un radical dialkylaminométhylène linéaire ou ramifié de 3 à 9 atomes de carbone, un radical pyrrolidinyle-2 éventuellement substitué par un alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical benzyle, un radical isochromannyle-1 ou un radical isoquinolyle-1, 1 0.ou forment ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés un radical carboxy-2 pyrrolidinyle- 2, un radical morpholinyle-4, un radical pipéridino éventuellement substitué par un radical phényle ou alcoxyphényle de 7 à 10 atomes de carbone, ou un radical pipérazinyle-1 (éventuellement substitué en 4 par un radical hydroxyalkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical carboxyalkyle de 2 à 5 atomes de carbone, un radical benzyle éventuellement substitué par un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical méthylène dioxo-3,4 benzyle, un radical phényle éventuellement substitué par un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical trifluorométhyle ou par un atome d'halogène, ou un radical pyridyle-2 éventuel- lement substitué par un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical trifluorométhyle), sous forme racémique ou d'isomères optiques, et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable, lorsqu'ils contiennent un groupement salifiable basique ou leurs sels d'addition à une base minérale ou organique pharmaceutiquement acceptable, lorsqu'ils contiennent un groupement salifiable acide. 2. Composés de formule générale I dans laquelle R2 représente un atome d'halogène, sous forme racémique ou d'isomères optiques, et leurs sels d'addition à un acide minerai ou organique pharmaceutiquement acceptable, lorsqu'ils contiennent un groupement salifiable basique ou leurs sels d'addition à une base minérale ou organique pharmaceutiquement acceptable, lorsqu'ils contiennent un groupement salifiable acide. 38 2611713 3. Le (fluoro-5 dihydro-2,3 oxo-2 phényl-3 benzofurannyl-3)-2 [(méthylene dioxy-3,4 benzyl)-4 pipérazinyl]-1 oxo-1 éthane et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 4. La N-(chloro-5 dihydro-2,3 oxo-2 phényl-3 benzofurannyl-3)-2 acétyl, Nméthyl phénylalanine et ses sels d'addition à une base pharmaceutiquement acceptable. 5. Le (chloro-5 dihydro-2,3 oxo-2 phényl-3 benzofurannyl-3)-2 [(trifluorométhyl-5 pyri- dinyl-2)-4 pipérazinyl]-1 oxo-1 éthane et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 6. Le N-méthyl N-diéthylaminoéthyl (chloro-5 dihydro-2,3 oxo-2 phényl-3 benzo- furannyl-3)-2 acétamide et ses sels d'addition à un acide pharmaceutiquement acceptable. 7. Procédé de préparation des composés de formule générale 1, caractérisé en ce que: I'on condense une benzofurannone-2 de formule générale Il R2 2Il) R1 dans laquelle R1 et R2 ont la signification précédemment définie pour la formule 1, avec un bromoacétate d'alkyle ou de benzyle de formule générale III, - BrCH2COR' (hi) dans laquelle R' représente un radical alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical benzyloxy, pour former un dérivé de formule générale la R (la) II jIRI1LICH2-COR' R2N R2 39 2 6 12611713 dans laquelle la définition des substituants R', RI et R2 demeure celle mentionnee ci- dessus, lequel ensuite, que l'on peut soumettre à une hydrogénation catalytique pour obtenir un dérivé de l'acide (dihydro-2,3 oxo-2 benzofurannyl-3)-2 acetique de formule générale lb, o o R2-CH 2COOH lb) R 2 R. dans laquelle R1, et R2 ont la signification précédemment définie, lequel ensuite ou que l'on salifie, si l'on désire, avec une base pharmaceutiquement acceptable, ou pour former les amides correspondants, que l'on soumet d'abord à l'action du chlorure de thionyle pour obtenir un halogénure d'acyle de formule générale IV: R 2 CH 2 COCI (IV) dans laquelle la définition des substituants R1 et R2 demeure celle mentionnée ci-dessus, et que l'on condense ensuite avec une amine secondaire de formule générale V X HN (v) 261 1713 dans laquelle X et Y ont la signification précédemment définie pour la formule I pour former les composés de formule générale Ic R2 RCH 2CON (Ic) 2 y dans laquelle la signification des substituants Rj, R2, X et Y reste identique à celle donnée précédemment, que l'on peut salifier ensuite, si l'on désire, avec une base pharmaceutiquement acceptable lorsqu'ils contiennent un groupement acide, ou avec un acide pharmaceutiquement acceptable lorsqu'ils contiennent un groupement basique salifiable. 8. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 8 renfermant comme principe actif au moins un composé selon les revendications 1 à 6 utilisable dans le traitement des maladies liées à l'hypoxémie et à l'insuffisance énergétique ou le vieillissement cérébral.