FR 2619009 A1 19890210 FR 8810704 A 19880808 Agent anti-hyperlipémique Arrière-plan de l'invention La présente invention se rapporte à un agent anti-hyperlipémique ayant la déhydroépiandrosterone (DHA) comme composant actif ayant des effets antihyperlipémiques et se rapporte plus particulièrement à un agent antihyperlipémique destiné à être utilisé comme médicament ou pour la prévention de l'hyperlipe- mie dans les cas humains ou animaux. Les valeurs normales des concentrations sé- riques en liquides et en lipoprotéines chez l'homme sont comme indiquées dans le Tableau 1 ci-dessous: Tableau 1: Valeurs normales de la concentration sérique en li- quides et en lipoprotéines chez l'homme - - - - - - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Type Valeurs Normales Cholestérol total 115 - 211 mg/dl Triglycérides 34 160 mg/dl Phospholipides 159 - 299 mg/dl Chylomicrons 0 (à jeun) VLDL 20 400 mg/dl (VLDL-Chol.) moins de 30 mg/dl LDL 200 - 400 mg/dl (LDL Chol.) moins de 170 mg/dl HDL Homme 125 - 425 mg/dl (HDL - Chol.) 37 57 mg/dl Femme 250 - 650 mg/dl (HDL - Chol.) 36 - 70 mg/dl Fraction des Lipoprotéines a-lipoprotéines (HDL) 20,0 - 50,0 % prep-lipoprotéïnes (VLDL) 8,5 - 19,9 % P-lipoprotéïnes (LDL) 37,1 - 54,7 % Les propriétés physico-chimiques et la com- position de ces lipoprotéines sont comme indiqué dans le Tableau 2 cidessous: L'hyperlipémie est la maladie dans laquelle un excès de lipides existe dans le sang dû à une ré- capture (uptake) exagérée de lipides comme le choles- térol, les graisses neutres ou analogues.. ou dû à un métabolisme des lipides anormal. L'hyperlipémie est un nom général appliqué pour toutes ces maladies. Le terme "hyperlipémie" est en outre divisé en: - hyperchylomicronémie hypercolestérolémie - hypertriglycéridémie selon les types et les concertrations en lipides. T a b 1 e a u 2: Propriét6s physicochimiques et compositions des lipoprotéines Lipoprotéines __________________________________________________________________________ ________________ Chylomicrons VLDL IDL LDL HDL2 HDL3 __________________________________________________________________________ ______________________________________ Densité spécifique HIIDL: Haute densité en lipoprotéines. N o o C> T a b 1 e a u 3: Classification et Aspects de l'hyperlipémie (Classification OMS) Concentration des lipides Type Image des Electrophorèse Condition Cholestérol Triglycérides C/TG Causes lipoprotéines sur papier des (220mg/dl) (120mg/dl) filtre lipides I Augmentation Hyperchylo- ou ou Trouble catabolique des des P-LDL térémie p-lipoprotéines IIb Augmentation P- Hypercholes- > 0.5 Augmentation de la synthèse des P- LDL et téremie TG et diminution du catabo- des prep-VLDL prep- Hypertrigly- lisme- Augmentation du ca- céridemie tabolisme lipoprotéines. III Augmentation Hyperchloles- = 2 Existence de lipoprotéines de IDL Ptéremie anormales. Désordre pre-p large Hypertrigly- catabolique céridemie IV Augmentation Hypertrigly- oul Trouble catabolique des TG. des VLDL pre P- céridemie Augmentation partielle de la synthèse V Augmentation Hyperchylo- Diminution de l'activité des chylomi- micronemie liprasique. crons et des Hypercholes- 0.15 Hypertrigly-- ceridemie o En général, IIa > IV > IIb 'o L'OMS (Organisation Mondiale de la Santé) classe les hyperlipémies en 6 types comme indiqué dans le Tableau 3 ci-dessus en fonction de la nature des lipoprotéines. L'hyperlipémie est en général observée chez les gens d'age moyen ou plus agés dans la plupart des cas et les lipides se déposent sur les parois arté- rielles ou dans le tissu connectif. D'autre part des cas d'hyperlipémie trouvés chez des gens plus jeunes est surtout un trouble métabolique de nature hérédi- taire et celui-ci est appelé "hyperlipémie familiale". L'hyperlipémie est étroitement reliée à la sclérose artérielle et très souvent entraîne une sclérose pul- tacée de l'aorte, des artères coronaires, de l'artère basilaire ou autres. Elle se produit fréquemment dans les artères coronaires et provoque de l'angine de poi- trine et des infarctus du myocarde. En outre, elle amène aussi à provoquer de la lithiase biliaire. Ainsi qu'il a déjà été décrit, l'hyperlipé- mie provoque des troubles vasculaires comme la scléro- se artérielle. En conséquence, il est nécessaire de prendre des mesures thérapeutiques pour diminuer cha- cune de ces causes. Pour cet objectif, les méthodes de traite- ment peuvent se diviser comme suit. 1. Afin de traiter l'hyperlipémie alimentai- re, qui est causée par une recapture excessive de li- pides ou de cholestérol, il est recommandé d'effectuer une thérapeutique alimentaire par restriction des re- pas ou par la kinésithérapie en augmentant la consom- mation d'énergie si ces méthodes de traitement n'ap- portent pas de résultats favorables, la thérapeutique par médicament est recommandée. 2. Pour traiter l'hyperlipémie familiale de nature héréditaire, qui manifeste un trouble dans l'enzyme du métabolisme des lipides, les apoprotéines ou le mécanisme des récepteurs, la thérapeutique par médicament - par administration directe de médicaments - est mise en route. 3. Pour traiter l'hyperlipémie secondaire qui est causée par d'autres maladies comme la néphro- se, le diabète ou autres, les méthodes thérapeutiques pour éliminer les causes de telles maladies devraient être mises en place pour améliorer les troubles patho- logiques de ces maladies de base. Les médicaments à utiliser dans la thérapeu- tique comprennent les médicaments qui inhibent la bio- synthèse du cholestérol et les médicaments qui déve- loppent le métabolisme des lipides. En tant qu'inhibi- teur d'absorption, il y a la cholestyramine faite d'une résine échangeuse d'anion, la mélinamide dérivée de l'amide oléique et le soyastérol, une substance in- saponifiable de l'huile de soja. En tant qu'inhibi- teurs de la biosynthèse, les préparations à base, de brobucol et de clofibrate sont largement connues. D'autre part parmi les substances qui développent le métabolisme des lipides, l'héparine, l'ester sulfuri- que de Dextran sont connus. Ils augmentent l'activité de la lipoprotéinelipase et accroissent les effets cataboliques des lipoprotéines. Néanmoins, il est également connu que ces médicaments provoquent des effets secondaires, comme des sympt6mes modérés sur le système digestif (inhibi- teur d'absorption du cholestérol), des troubles hépa- tiques, des troubles du tube digestif, de la lithiase bilaire (inhibiteur de la biosynthèse du cholestérol). Les inventeurs actuels ont mis en oeuvre de la recherche biochimique sur l'hyperlipémie et ont trouvé que DHA et que DHA-sulfate (DHA-S) ont des ef- fets excellents anti-hyperlipémiques. En outre, les inventeurs ont fabriqué des préparations à base de DHA pour mettre en oeuvre les expérimentations thérapeuti- ques sur des sujets humains et pour évaluer les effets ou les effets secondaires par administration des médi- caments aux sujets atteints d'hyperlipémie. Le résultat de ces expériences ont rélévé que les compositions à base de DHA ont pour effet d'atténuer l'hyperlipémie, de renforcer la paroi vas- -culaire et d'éliminer les thrombocytes adhérents à la paroi vasculaire. En plus aucun effet secondaire comme prévu n'a été reconnu. L'invention est caractérisée en ce qu'un agent anti-hyperlipimique a comme principe actif de la déhydroépiandrostérone ou son dérivé; ledit dérivé est un ester du troisième hydroxyle de la déhydroé- piandrostérone; ledit dérivé est la déhydroépiandros- térone conjuguée par l'acide sulfurique; ladite déhy- droépiandrostérone ou ledit dérivé est administré à l'homme; ladite déhydroépiandrostérone ou ledit déri- vé est administré à des animaux gardés à la maison ou dans un zoo; la posologie de ladite déhydroépiandros- térone ou dudit dérivé, est de 25 à 75 mg/jour chez l'homme; ladite déhydroépiandrostérone ou ledit déri- vé, sont administrés par voie orale; ladite déhydroé- piandrostérone ou -ledit dérive sont présentés sous forme de comprimés, de capsules, de granulés ou de poudres. BREVE DESCRIPTION DES DESSINS: - la figure 1 montre le schéma de synthèse des stéroï- des du cortex surrenalien et, - la figure 2 montre le mécanisme métabolique de la déhydroépiandrostérone. DESCRIPTION DETAILLEE DE L'INVENTION: La présente invention se rapporte à un agent anti-hyperlipémique ayant le DHA ou son dérivé comme principe actif. Dans ce cas, le terme "dérivé de DHA" comprend le DHA conjugué par l'acide sulfurique ou des produits semblables. Comme mentionné ici le DHA est une substance chimique déjà connue. C'est une des hor- mones stéroïdes produites et secrétées par le cortex surrénalien. En tant que dérivé du DHA, il y a un es- ter du troisième hydroxyde su DHA. Un exemple typique est le produit de conjugaison du DHA par l'acide sul- furique qui est un type urophanique du DHA. Néanmoins, ce terme n'est pas limité à cet exemple et des dérivés de synthèse peuvent aussi être employés. Dans ce qui suit les propriétés du DHA et du DHA sulfate de sodium qui sont les composants effica- ces selon la présente invention, vont être décrites. 1. Déhydroépiandrostérone (DHA): Nom chimique: 3p-hydroxy-5-androsten- 17-one Formule moléculaire: C9H2802 Poids moléculaire: 288,43 Formule structurale H0 Point de fusion: Cristaux en aiguilles 140 - 141"C Cristaux en feuillets 152 - 153 C Propriétés cristaux incolores ou poudre cristalline sans odeur Solubilités très soluble dans benzène, l'alcool et l'éther; très peu soluble dans chloro- forme et l'éther de pétrole insoluble dans l'eau 2. Dehydroépiandrostérone-sulfate de sodium (DHA-S): Nom chimique 3p-hydroxy-5-androsten-17-one- sulfate de sodium (dihydrate) Formule moléculaire Cl9H27NaO5 2H20 Poids moléculaire 426.50 Formule structurale: o0 2H20 NaO3SO Point de fusion Approx. 154 C (décomposition) Propriétés cristaux incolores ou poudre cristalline sans odeur, ni goût amer. Solubilités un peu soluble dans le métha- nol, très peu soluble dans l'eau, peu soluble dans l'éthanol anhydre et essen- tiellement insoluble dans l'acétone, l'éther, le Chloro- forme ou le benzène. pH 4,0-7,0 (sol à 0,5 %, poids- vol dans l'eau). Les doses normales de DHA ou de son dérivé sur la base de cette invention sont de 25 à 75 mg /jour par administration orale. La posologie peut être ajustée en fonction du sexe, de l'age, du degré d'obé- sité et d'autres symptômes. Comme compositions pharmaceutiques pour l'administration orale, le produit peut être prépare. sous forme de comprimés, de capsules, de granulés, de poudre ou autres. Les compositions peuvent être fabri- quées selon la procédure pharmaceutique normale. Le schéma de synthèse approximatif des stéroïdes du cor- tex surrénalien est indiqué dans la figure 1.. Environ hormones stéroïdes différentes synthétisées par voie biochimique dans le cortex surrénalien ont été isolés jusqu'à présent. Comme indiqué dans le Tableau 4, ils sont grossièrement divisés en glucocorticoïdes reliés biochimiquement au métabolisme des glucides (par exemple le cortesol), en minéralocorticoïdes re- liés au métabolisme des électrolytes (par exemple l'aldostérone) et en androgènes (DHA et le DHA conju- gué par l'acide sulfurique DHA-S). Le DHA est produit à partir du DHA-S. Pour cette raison DHA-S est appelé hormone du type de stoc- kage. DHA est un stéroïde qui peut être l'origine bio- synthétique des hormones androgènes-testostérone et estradiol, mais la testostérone et l'estradiol: Tableau 4: Stéroïdes secrétés par le cortex surrénalien humain Groupe Composés Quantité moyenne secrétée par jour chez l'adulte Cortisol 15 - 20 mg Glucocorticoïde Corticosterone 2 - 5 mg Aldosterone 50 - 150 mg Mineralocorticoïde 11-deoxycorticosterone Trace Dehydroepiandrosterone 15 - 20 mg Androgènes /\4-androstenedione 0 - 10 mg 11p-OH androstenedione 0 - 10 mg pregnenolone 0.5-0.8 mg Progestatifs 17-OH pregnenolone 0.2-0.4 mg Estrogènes Estradiol Trace sont synthétisés dans le cortex surrénalien seulement en petites quantités. La DHA a très peu d'effet en tant qu'hormone sexuelle. Elle produit des effets sur le métabolisme des lipides et sur le métabolisme des protéïdes et exerce aussi une influence sur le métabo- lisme des sels comme l'acide phosphorique, le potas- sium, le sodium. Elle est excrétée par l'urine en tant que DHA-S comme indiqué dans la figure 2. Elle est également excrétée sous forme d'androstérone ou d'étiocholanolone conjuguée avec l'acide sulfurique ou l'acide glucuronique par l'intermédiaire de l'andros- ténedione. Toutes ces substances peuvent être dosées en tant que 17 ketostéroïdes (Cetostéroïdes). Dans le cas des femmes (non enceintes), la plupart de ces 17 ceto-stéroïdes sont considérés comme dérivant du cor- tex surrénalien. Dans le cas de l'homme 2/3 à 3/4 de ceux-ci dérivent du cortex surrénalien alors que le 1/3 ou le 1/4 restant provient des testicules. Il est démontré expérimentalement que les produits du métabolisme de la DHA tels qu'excrétés dans l'urine (17-céto-stéroides urinaires) par les ma- lades ayant une hyperlipémie, sont en petite quantité. Lorsque le diabète ou d'autres maladies sont combinées à l'obésité, ils sont trouvés en quantités extrêmement faibles. La DHA et le DHA-S (forme de stockage de la DHA) existent en abondance dans le sang des sujets plus jeunes (agés de 20 à 30 ans) mais les valeurs di- minuent progressivement au fur et à mesure qu'ils avancent en age. Au contraire, le cortisol est sécrété la plupart du temps en quantité constante (15-20 mg par jour) quel que soit l'age, et les 17- hydroxycorticostéroïdes (17-OHCS) sont excrétés dans l'urine en tant que métabolites. La DHA inhibe la synthèse des lipides et ré- duit le cholestérol et les lipides sanguins alors qu'une sécrétion excessive de cortisol en connexion avec une sécrétion excessive d'insuline par rapport à celle-ci accroit la synthèse des lipides. En conséquence lorsque la sécrétion de DHA est diminuée en raison de l'age ou pour d'autres rai- sons, le cortisol et l'insuline ne peuvent plus être réfutés ou être inhibés et les lipides commencent à s'accumuler progressivement dans les tissus graisseux. Ceci entraîne de l'obésité, produit des troubles dans la production et la sécrétion de l'insuline et finale- ment induit la survenue du diabète. La DHA a pour effet d'inhiber et de réguler la production d'insuline et de cortisol en même temps. En outre, elle empêche la coagulation du sang et l'agrégation des plaquettes. Par administration orale, la DHA atteint l'intestin et y est convertie en DHA-S. Il est alors transporté vers différents tissus sous cette forme et est reconverti en DHA. Ceci inhibe l'activité de l'en- zyme glucose-6-phosphate déhydrogénase (G6 PDH) qui est étroitement connectée à la stéatogénèse. C'est ceci qui fournit les effets anti-lipémiques. Une autre particularité excellente de la DHA est qu'aucun effet secondaire n'a été observé pendant cette expérimentation. Les effets anti-hyperlipémiques de la DHA se manifestent non seulement dans le cas de l'homme mais aussi chez des animaux gardés à la maison ou dans un zoo. Elle est utile comme agent anti-hyperlipémique à la fois pour les cas humains et animaux. DESCRIPTION DETAILLEE DES REALISATIONS PREFEREES: Dans ce qui suit des exemples de réalisation de l'agent anti-hyperlipémique selon la présente in- vention, les expériences sur l'animal, les essais de toxicité aiguë et des essais cliniques sont décrits. Il doit être compris que la présente invention n'est pas limitée aux détails précis d'une telle descrip- tion. Exemple de réalisation 1: Comprimés de DHA Composition d'un comprimé: DHA (déhydroépiandrostérone) 25 mg Lactose 80 mg Amidon 12,5 mg Polyvinylpyrrolidone commercialisée sous la Marque K 30 5 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg - - - - - Total 125 mg méthode de réalisation des comprimés: Procédé par granulation humide: Diamètre du comprimé: 7 mm Aspect: comprimés blancs. Exemple de réalisation 2: Comprimés de DHA-S Composition du comprimé DHAS (déhydroépiandrostérone sulfate de sodium) 35 mg Lactose 70 mg Amidon 12,5 mg Polyvinylpyrrolidone commercialisée sous la marque K 30 5 mg Stéarate de magnésium 2,5 mg Total 125 mg Méthode de production des comprimés: méthode par granulation humide: Diamètre des comprimés: 7 mm Aspect: comprimé blanc mg de DHA-S est équivalent à 25 mg de DHA. Essai sur l'animal: rats adultes SD (10 rats maies et 10 rats femelles) ont été employés, en les répartissant entre un groupe témoin et un groupe d'essai. La nourriture contenant de la DHA (0,6 %) a été administrée au grou- pe d'essai et la nourriture sans la DHA a été adminis- trée au groupe témoin, pendant 11 semaines. Ensuite le s rats ont été testés. La composition du corps du rat dans le grou- pe recevant de la DHA est comme indiqué dans le Ta- bleau 5. Tableau 5: Sexe Mâles (n=5) Femelles (n=5) Groupe Groupe Groupe Groupe Groupe témoin traité par témoin traité la DHA par la DHA Poids corporel 526 445 288 268 (g) Eau (%) 58,3 62,2 60,3 64,6 Protéines (%) 51,2 56,2 49,3 59,0 Graisses (%) 36,8 33,2 37,4 24,0 %O rO Les expériences ont été exécutées sur les effets de la DHA pour déterminer le poids du foie, l'activité de la G6DDH dans le tissu hépatique et les triglycérides dans le sérum. Ces résultats sont comme indiqué dans le tableau 6. Tableau 6: Sexe Mâles Femelles Groupe Groupe Groupe Groupe Groupe témoin traité par témoin traité par la DHA la DHA Poids du foie 0,45 0,77 0,37 0,51 (g) G6PH activitél 0,0486 I 0,0301 | 0,0473 | 0,0303 La DHA a été administrée par voie sous- cutanée ou orale à des souris maies ou femelles ICR et à des rats SD-. La DL50 en mg/kg a été déterminée. Les résultats sont fournis dans le Tableau 7. Tableau 7: Souris Rat mâle femelle mâle femelle Administration sous-cutanée 900 1, 060 1,000 1,015 Administration >10,000 >10,000 >10,000 > 10,000 orale C> 0% o / Dans un essai de toxicité chronique avec des souris ou des rats, aucune modification pathologique n'a été observée dans aucun cas. Essai clinique 1: Un essai clinique a été mis en route sur 5 sujets atteints d'hyperlipémie. L'âge, le sexe, les lipides sanguins ou autres sont indiqués dans le Ta- bleau 8 ci-dessous. Le médicament employé pour cet essai était des comprimés de DHA préparés selon l'exemple de réalisation 1 ci-dessus, chacun contenant 25 mg de DHA. Un comprimé a été administré à chaque repas, 3 fois par jour soit 75 mg de DHA administrés par jour. La période d'administration a varié de 3 à 5 mois se- lon les symptômes. L'usage d'autres médicaments a été évitée pendant cette période. Tableau 8: Numéro des Essais 1 2 3 4 5 Age 64 52 56 48 44 Sexe H F H F H Cholestérol total 290 250 280 260 300 (mg/dl) _ Avant Triglycéride administration (graisses neutres) (mg/dl) 257 270 260 260 280 Acides gras libres 720 590' 680 580 690 p Eq/l) Cholestérol total (mg/dl) 205 230 190 210 210 Après Triglycéride administration (graisses neutres) (mg/dl) 150 130 140 120 150 Acides gras libres 510 430 490 450 530 (p Eq/l) Essai clinique 2: Un essai clinique a été pratiqué en outre sur 5 sujets féminins. Les médicaments employés pour cet essai ont été lesdits comprimés. Un comprimé a été administré une fois par jour (25 mg de DHA donnés par jour) . Le Tableau 9 ci-dessous montre les résultats de cet essai sur l'amélioration des lipides sanguins. Comme ce fut le cas dans l'essai clinique 1 ci-dessus, l'usage des autres médicaments a été évité pendant la période de l'essai. Tableau 9: Essai Sexe Age Administration Division p-Lipopro- Trigly- Phospho- Acides gras Cholestérol CHOL- téine céride(PL) lipides(PL) libres(NEFA) type estérifié HDL n Durée Jour (mg/dl) (mg/dl) (mg/dl) (p Eq/ml) (mg/dl) (mg/dl) __________________________________________________________________________ _________________________________________ Avant administration 543 229 213 0,798 148 33 6 Femme 24 14 ---------------------------------------------............. Après administration 461 147 189 0,460 141 38 * __________________________________________________________________________ _________________________________________ Avant administration 322 127 221 0,610 116 44 7 Femme 45 60 ----------------------------------------------------------------------------------- Après administration 358 73 200 0,942 140 54 Avant administration 494 86 261 0,110 206 53 8 Femme 48 60 ------------------------------------------.----------------------------------------- Après administration 469 98 198 0,319 155 43 Avant administration 255 122 170 0,459 111 47 9 Femme 45 76 ------------------------------------.--------._------___-_______________--_-________ Après administration 283 106 217 0,507 153 58 Avant administration 596 197 237 0,136 179 51 Femme 50 78 ----------------------------------------------------------------------------------- Après administration 455 154 220 0,499 190 53 o o C Dans chacun des cas', les valeurs des trigly- cérides, des phospholipides et semblables, qui ont été au-dessus des valeurs normales, abaissées de façon à être dans la gamme normale et il a été confirmé que la DHA a un effet anti-hyperlipémique excellent. Comme décrit ci-dessus lorsque l'agent anti- hyperlipémique basé sur la présente invention est ad- ministré à des malades, le composant actif la DHA ou son dérivé augmente le métabolisme des lipides et nor- malise le taux des lipides dans le sang. Comme résul- tat, le médicament renforce les parois des vaisseaux sanguins pour prévenir la sclérose artérielle ainsi que l'angine de poitrine et l'infractus du myocarde dans les cas humains et animaux. R E V E N D I C A T I ONS 1') Agent antihyperlipémique est caractérisé en ce qu'il a comme principe actif de la déhydroépian- drostérone ou son dérivé. 2') Agent selon la revendication 1, caracté- risé en ce que ledit dérivé est un ester du troisième hydroxyle de la déhydroépiandrostérone. 3') Agent selon la revendication 2, caracté- risé en ce que ledit dérivé est la déhydroépiandrosté- rone conjuguée par l'acide sulfurique. ) Agent selon la revendication 1, caracté- risé en ce que ladite déhydroépiandrostérone ou ledit dérivé sont présentés sous forme de comprimés, de cap- sules, de granulés ou de poudres.