FR 2613365 A1 19881007 FR 8704551 A 19870401 1 2613365 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'amino tétrahydro5,6,7,8 naphto [2,3b] furanne, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. On connait certains composés tricycliques dérivés de l'amine tétra- hydro naphtalène pharmacologiquement actifs. En effet, quelques dérivés de la tétrahydro-7,8,9,10O benzo [h] quinolyl-9 amine, dont l'activité antidépressive n'a été évaluée que par des essais in vitro sont mentionnés dans la littérature (Brevet US 4,521,423). Des tétrahydro-6,7, 8,9 benzo [g] indolyl-8 amines et des tétrahydro-6,7,8,9 naphto [1,2b] furannyl-8 0 amines douées d'une activité stimulante dopaminergique sont décrites dans les brevets US 4,510,157 et US 4,470,990. La demanderesse a maintenant découvert que certains dérivés de l'amine tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] furanne, de structure originale, sont doués de propriétés pharmacologiques très intéressantes. En effet, les composés de la présente invention possèdent une activité antidépres- sive et psychostimulante importante prouvée par des essais in vive et des propriétés dopaminergiques. La présente invention a plus particulièrement pour oejet les dérivés de formule générale I, 1 R BO R2 (I) N dans laquelle:N R R4 2 2 613365 - R1 représente un atome d'hydrogène ou, à condition toutefois que le radical amino soit en position 7, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant 1 à 4 atomes de carbone, - R2 représente un atome d'hydrogène ou, à condition toutefois que le radical amino soit en position 6, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant 1 à 4 atomes de carbone, R3 et R4 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical benzyle, un radical cyclohexylméthyle ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, par un radical carboxy ou par un radical alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical alcoxy- carbonyle de 2 à 6 atomes de carbone, par un radical alkylphényle de 7 à 16 atomes de carbone ou par un radical alkylthiényle-2 de 5 à 14 atomes de carbone, - A-B représente avec l'oxygène auquel il est attaché un radical -CH2-CH2-O- ou à condition toutefois que le radical amino soit en position 7 et R1 représente un atome d'hydrogène, un radical -CH=CH-O- un radical -C-CH2-O- O ou un radical -CH-CH2-O- OH sous forme racémique ou d'isomères optiques, et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organiaue, pharmaceuti- quement acceptable. -3 22613365 La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule générale I, caractérisé en ce que: L23 que l'on condense le dihydro-2,3 benzofuranne de formule II, o N (II) avec l'anhydride succinique, en présence de chlorure d'aluminium dans un solvant organique chloré et à une température inférieure à 5 C, pour former l'acide (dihydro-2,3 benzofurannyl-5)-4 oxo-4 butanoïque de formule III, COOH o I O que l'on réduit en milieu acide à chaud et en présence de zinc et de chlorure mercurique pour former l'acide (dihydro-2, 3 benzofurannyi-5)-4 butanoïque de formule IV, COOH / O CH2 C CH2 (V) CH2c lequel ensuite que l'on soumet à l'action de l'acide polyphosphorique dans un solvant organique apolaire et à une température comprise entre 800C et C pour former la tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furan- none-8 de formule V, o fo (v) 4 2613365 laquelle ensuite: - ou que l'on soumet à l'action d'un sel de l'hydroxylamine, à chaud, dans un alcool de petit poids moléculaire, pour former la tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furannone-8 oxime de formule VI, NOH O (VI) laquelle ensuite: - soit que l'on condense avec le paratoluènesulfochlorure, dans un milieu organique basique et à une température inférieure à 5 C pour former le para-toluènesulfonate de tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furannone-8 oxime de formule VII, N-O-S02' CH3 (VII) que l'on fait agir avec l'éthanolate de sodium dans un solvant organique apolaire anhydre à une température d'environ O0C pour former l'acétylamino-7 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furannone-8 de formule VIII, O o NH-CO -CH3 (VIII) que l'on soumet à une hydrogénation à température ambiante en présence d'un acide et du palladium sur charbon à 5% pour former l'acétylamino-7 tétrahydro-5,6,7,8 naphte [2,3b] dihydro-2,3 furanne de formule IX, O NH-CO-CH3 (IX) 2 6 13365 lequel ensuite, que l'on transforme par hydrolyse acide à chaud en amino7 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne de formule Ia, H o N \ H (la) lequel ensuite que l'on peut alcoyler pour former les amines secondaires ou tertiaires correspondantes, ou en le condensant avec un composé de formule générale X, R' Br C -(CH2)n- COOR"' (x) Ru dans laquelle R' et R" identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, R"' représente un radical alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, et n est un nombre entier de 0 à 9, pour former un composé de formule générale Ial, j R3 O N Io X N \ (lai) dans laquelle R4 représente un hydrogène et R3 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone substitué par un radical alcoxycarbonyle de 2 à 6 atomes de carbone, lequel ensuite que l'on peut soumettre à l'action d'une base minérale forte pour former un composé de formule générale Iai, dans laquelle R4 représente un hydrogène et R3 représente un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone linéaire ou ramifié substitué par un radical carboxy, 6 2 613365 ou en le faisant réagir avec un chlorure d'acide de formule générale XI, W (CH2)n CO CI (XI) dans laquelle n est un nombre entier de 0 à 9 et W représente un radical phényle ou un radical thiényle-2, et ensuite, en réduisant le composé issu de cette réaction par un hydrure métallique double, pour former un composé de formule générale Ial dans laquelle R3 représente un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone substitués par un radical phényle ou un radical thiényle-2 et R4 représente un atome d'hydrogène, O ou en le faisant réagir avec une quantité adéquate de formaldéhyde et d'acide formique pour obtenir les composés de la formule générale Ial, dans laquelle R3 et R4 identiques représentent chacun un radical méthyle, ou en le faisant réagir avec un iodure d'alkyle de formule générale XII, IR (XII) dans laquelle R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 10 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical hydroxy ou par un radical alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone) ou un radical cyclohexylméthyle, à chaud dans un solvant organique et en pré- sence d'une base minérale, pour former les composés de formule générale laial, dans laquelle R3 et R4 identiques ont la même signification que R, ou en le soumettant à l'action du benzaldéhyde à chaud et en présence d'un alcool de petit poids moléculaire, pour former la benzylimine correspondante, et ensuite, à une hydrogénation catalytique, et puis à l'action de l'acide formique et du formaldéhyce, pour former les composés de formule générale lal dans laquelle R3 représente un radical méthyle et R4 un radical cyclohexylméthyle, 7 2 6 13365 ou en le soumettant-d'abord à l'action du benzaldéhyde en présence d'un solvant aromatique inerte et apolaire et ensuite, après élimination du solvant utilisé, à l'action de borohydrure de sodium, en présence d'un alcool aliphatique polaire de petit poids moléculaire, pour obtenir un composé de formule générale Ial, dans laquelle R3 représente un hydrogène et R4 un radical benzyle, lequel ensuite, que l'on peut soumettre: soit à l'action du formaldéhyde et de l'acide formique pour former les composés de formule générale la dans laquelle R3 représente un radical méthyle et R4 un radical benzyle, soit à l'action d'un iodure d'alkyle de formule générale XII, pour former les composés de formule générale Ial dans laquelle R3 a la même signification que R et R4 représente un radical benzyle, lequel ensuite, que l'on peut soumettre.à une hydrogénation catalytique pour former les composés de formule générale Ial dans laquelle R3 a la signification donnée ci-dessus et 'R4 représente un atome d'hydrogène, lequel ensuite, que l'on peut soumettre à l'action d'un iodure d'alkyle de formule générale XII pour former les composés de formule générale Ial dans laquelle R3 et R4 identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle renfermant de 1 à 10 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical hydroxy ou un radical aleoxy de 1 à 5 atomes de carbone) ou un radical cyclohexylméthyle, - soit que l'on soumet à une hydrogénation catalytique en présence du palladium sur charbon à 5% à température ambiante, pour obtenir l'amino-8 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne de formule Ib, NH2 r, -' 0 ' (lb) 8 2 6 13365 lequel ensuite que l'on peut alcoyler selon les méthodes décrites ci- dessus pour les composés de formule générale la, pour former les amines. secondaires ou tertiaires correspondantes de formule générale Ibl, N R4 0 >N R4 (Ib1) dans laquelle R3 et R4 ont la signification précédemment donnée pour la formule générale I, sauf qu'ils ne représentent jamais simultanément un atome d'hydrogène, - ou que l'on soumet à l'action d'un excès de bromure de pyridinium perbromé dans un solvant organique polaire chloré et à une température proche de 0 C pour former la dibromo-7,7 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihy- dro-2,3 furannone-8 de formule XIII, o 0 Br Br (XIII) que l'on condense ensuite avec un magnésien d'iodure d'alkyle linéaire ou ramifié renfermant 1 à 4 atomes de carbone, en présence de bromure de cuivre, dans un solvant organique anhydre et à une température comprise entre - 20 C et -40 C, pour former les composés de formule générale XIV, o 0 R1 Br Br (XlV) dans laquelle la signification de R1 est celle donnée pour la formule générale I, que l'on fait réagir avec l'azide de sodium dans un milieu organique acide et à une température d'environ 0C, pour former un dérivé de ''azido-7 9 2613365 alkyl-7 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furannone-8 de formule générale XV, 0..., .R, f JN N3 (xv) dans laquelle R1 a la même signification que précédemment, que l'on réduit ensuite à l'aide de borohydrure de sodium dans un solvant alcoolique anhydre pour former un dérivé de l'azido-7 alkyl-7 hydroxy-8 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne de formule générale XVI, OH o Ri N3 (XVI) 0 dans laquelle la signification de R1 est identique à celle donnée ci- dessus, que l'on soumet ensuite à l'action du triéthylsilane en présence d'acide trifluoroacétique sous atmosphère inerte pour former un dérivé de l'azido-7 alkyl-7 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne de formule générale XVII, o R1 j N3 (XVII) dans laquelle R1 a la même signification que précédemment, et que l'on fait réagir avec l'hydrazine en présence de Nickel de Raney en milieu anhydre pour former les composés de formule générale Ic, 0 Ri !0 RNH2 (le) dans laquelle la signification de R1 reste identique à celle mentionnee ci-dessus, 2 6 13365 lesquels ensuite que l'on peut alcoyler selon les méthodes décrites pour l'alcoylation du composé la, pour former les amines secondaires ou tertiaires correspondantes, de formule générale Icl, O R, I N \( 1R4 dans laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus, R3 et R4 ont la signification donnée pour la formule générale 1, sauf qu'ils ne repré- sentent jamais simultanément un atome d'hydrogène, -ou que l'on réduit à l'aide d'un amalgame de zinc métallique et de chlorure mercurique en milieu acide et à chaud pour former le tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne de formule XVIII, o (XVIII) que l'on oxyde à l'aide de l'anhydride chromique en milieu acide organique et à une température inférieure à 5 C pour former la tétrahydro- 5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furannone-5 de formule XIX, O O (XIX) o laquelle ensuite, - soit que l'on condense avec un sel d'hyoroxylamine à une température d'environ 100 C, dans un alcool de petit poids moléculaire pour former la tétra- 11 2613365 hydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furannone-5 oxime de formule XX, (XX) NOH laquelle ensuite que l'on soumet à une hydrogénation catalytique et à la température ambiante en présence de palladium sur charbon à 5% pour former l'amino-5 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne de formule Id, o (Id) NH2 lequel ensuite que l'on peut alcoyler selon les méthodes décrites pour l'alcoylation du composé Ia, pour former les amines secondaires ou tertiaires correspondantes de formule générale Idl, N R4 dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale I, *sauf qu'ils ne représentent jamais simultanément un atome d'hydrogène, - soit que l'on soumet à l'action d'une quantité adéquate de bromure de pyridinium perbromé dans un solvant organique polaire pour former un composé de formule générale XXI, O z Br (XXI) oC 12 2 6 13365 dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène quand la quantité de bromure de pyridinium perbromé utilisée est environ équimolaire, ou un atome de brome quand la réaction de bromation a été effectuée avec une quantité au moins double de réactif de bromation, lequel ensuite. que l'on condense, quand il contient en position 6 deux atomes de brome, d'abord avec un magnésien d'iodure d'alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, en présence de bromure de cuivre, et ensuite que l'on fait réagir avec l'azide de sodium, 10. ou que l'on fait réagir directement avec l'azide de sodium, quand Z représente un atome d'hydrogène, pour former un dérivé de l'azido-6 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furannone-5 de formule générale XXII, R2 1 5 N3 (XXII) dans laquelle R2 a la même signification que dans la formule générale 1, que l'on réduit ensuite à l'aide de borohydrure de sodiumr en présence d'un solvant alcoolique anhydre pour former un dérivé de i'azido-6, hydroxy-5 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dinydro-2,3 furanne de formule générale XXIII, R2 (XXIII) I X N3 OH dans laquelle R2 a la signification indiquée ci-dessus, que l'on soumet ensuite à l'action du triéthylsilane en présence d'acide trifluoroacétique sous atmosphère inerte pour former un dérivé de l'azi- 13 2613365 do-6 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne de formule générale XXIV, o N R2 (XXIV) N3 dans laquelle la signification de R2 reste identique à celle sonnée précédemment, que l'on fait ensuite réagir avec l'hydrazine en présence de nickel de Raney en milieu anhydre pour former un dérivé de l'amino-6 tétra- hydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne de formule générale le, R2 N H2 (Ie) NH2 dans laquelle R2 a la signification indiquée ci-dessus, lequel ensuite que l'on peut aleoyler selon les méthnodes décrites précédemment pour l'alcoylation du composé la, -pour former les amines secondaires ou tertiaires correspondantes de formule générale Iel, NR R2 R (Iei) -R4 dans laquelle R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale I sauf R3 et R4 ne représentent jamais simultanément un atome d'hydrogène, que l'on soumet le diméthoxy-2,7 naphtalène de formule XX;, H3CO d? OCH3 14 2613365 à l'action du sodium métal, à chaud et en présence d'un alcool anhydre, pour former le méthoxy-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalènone-2 de formule XXVI, H3CO0 (XXVI) laquelle ensuite, que l'on fait réagir à chaud dans un solvant alcoolique avec un sel d'hydroxylamine pour former la méthoxy-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalènone-2 oxime de formule XXVII, H3CO NOH (XXVII) laquelle que l'on soumet à une hydrogénation catalytique, en solution dans un alcool, en présence de Nickel de Raney et d'ammoniac pour former l'amino-2 méthoxy-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène de formule XXVIII, H3CO NH2 I (XXVIII) que l'on condense avec l'anhydride acétique en milieu acide acétique pour former l'acétamido-2 méthoxy-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène de formule XXIX, Il H3CO NH- C- CH3 XXIX) que l'on soumet à l'action de tribromure de bore, à température ambiante dans un solvant organique halogéné, pour former l'acétamido-2 hydroxy-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène de formule XXX, Il HO NH-C-CH3 0XXX) 2 613365 lequel ensuite que l'on fait réagir avec le chloroacétonitrile, en présence de trichlorure de bore et de chlorure d'aluminium, pour former l'acétamido-2 [(chloro-2 oxo-1)éthyl]-6 hydroxy-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène de formule XXXI, O Il OH (NH-C-CH3 (XXXI) CIH2C-C ^ Il O que l'on soumet à l'action de la triéthylamine, à chaud dans un solvant organique halogéné, pour former l'acétamido-7 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furannone-3 de formule XXXII, O Il O O NH-C-CH3 oI(XXXII) laquelle ensuite, - ou que l'on soumet à l'action d'une base minérale forte pour former le composé ae formule If, NH2 (I) (If) lequel ensuite que l'on peut alcoyler selon les méthodes décrites ci- dessus pour l'alecoylation du composé la pour former les composés oe formule générale If1, / R3 -of R4 (Ifs) 16 2 6 13365 dans laquelle la définition de R3 et R4 est identique à celle donnée pour la formule générale 1, sauf que R3 et R4 ne représentent jamais simulta- nément un atome d'hydrogène, - ou que l'on réduit dans un solvant éthanolique à la température ambiante, par le borohydrure de sodium pour former l'acétamido-7 hydroxy-3 tétra- hydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne de formule XXXIII, Il O NH-C-CH3 HO/ J (XXXIII) HO lequel ensuite que l'on soumet, - soit à l'action d'une base forte pour former le composé de formule Ig, O NH2 (1g) HO lequel ensuite que l'on peut aleoyler selon les procédés décrits précédemment pour le composé la, pour former les composés ce formule générale Igl, / R3 O N HO (Ig) dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale 1, sauf que R3 et R4 ne représentent jamais simultanément un atome d'hydrogène, 17 2613365 - soit à l'action d'un acide minéral fort à température ambiante, pour former l'acétamido-7 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] furanne de formule XXXIV, o Il o NH-C- CH3 (XXXIV) lequel ensuite que l'on soumet à l'action d'une base minérale forte en milieu alcoolique pour former le composé de formule Ih, H N H (CIh) lequel ensuite que l'on peut soumettre à une alcoylation selon les méthodes décrites ci-dessus pour les amines primaires pour former les composés de formule Ihl, /R3 0 N I-IR. (Ihl) sans laquelle la signification de R3 et R4 est identique à celle de la formule générale 1, sauf qu'ils ne représentent jamais simultanément un atome d'hydrogène. L'ensemble des composés de formule la à Ih et Ial à Ihl forme l'ensemble des composés de formule générale I, qui peuvent être salifiés par un acide minéral ou organique pnarmaceutiquement acceptable, ou séparés d'abord en leurs isomères optiques et ensuite éventuellement salifiés. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables pour la préparation des sels d'addition aux composés de formule générale!, or. peut citer les acides chlorhydrique, phosphorique, fumarique, citrique, oxal:cue, sulfu- rique, tartrique, maléïque, mandélique, méthanesulfonique etc... 18 2 613365 Les composés de formule générale I peuvent être séparés en leurs isomères optiques après formation des sels avec les acides (d) et (1) campho- sulfonique. Le procédé de préparation des composés la, lb et Ic est illustré dans la planche des formules N 1. Le procédé de préparation des composés Id et le est illustré dans la planche des formules N 2, et le procédé de préparation des composés If, Ig, et Ih est illustré dans la planche des formules N 3. Les intermédiaires des synthèses, la tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furannone-8, (composé de formule V), le tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne, (composé de formule XVIII) et la tétra- hydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furannone-5 (composés de formule XIX) sont des produits nouveaux et à ce titre font aussi partie de la présente invention. Les composés selon l'invention, ainsi que leurs sels et leurs isomères optiques sont doués de propriétés pharmacologiques fort intéressantes. En effet, les essais pharmacologiques in vive ont montré que les composés possèdent de puissantes propriétés antidépressives, antiagressives et psychostimulantes. Ces propriétés ont été mises en évidence au moyen d'essais classiquement utilisés chez l'animal permettant de présager avec une très bonne précision l'activité chez l'homme. ("Antidepressants: Neurochemical Behavioral and Clinical Perspectives" Enna S.J., Malick J., Richelson E., Raven Press Ed., 1981, N.Y." et "Industrial Pharmacology Antidepressants (11)" Fielding Stuart, Harbans Lal, Futura Publ. Comp. Ed.,1975 N.Y.) Les résultats des études pharmacologiques ont aussi mis en évidence que les composés de l'invention ont une action dopaminergique, les isomères ayant une activité agoniste plus ou moins intense. Récemment, il a été constaté que, lors de la maladie de Parkinson, il existe une déplétion en dopamine des noyaux gris centraux du système extrapyramidal. C'est ainsi que les agonistes dopaminergiques comme les composés de la présente invention peuvent avoir des effets thérapeutiques très intéressants pour le traitement symptomatique de cette maladie. (Burgers Medicinal Chemistry 4th Eu., Part III, p. 413-430,(1981), J. Wiley and Sons Edt.). La dopamine exerce également un effet puissamment freinateur à la sécrétion de prolactine, hormone ayant comme principale action le dévelop- pement et le maintien de la lactogénèse. Les composés ce la présente 19 2 6 13365 invention peuvent donc être utilisés pour le traitement des troubles neuroendocriniens dûs à un déficit dopaminergique, tels que hyper- prolactinémie et galactorrhée. (The Pharmacological basis of Therapeutics, 7th Ed.,p.1374-1385, Goodman Gilman A Ed., Macmillan Publish Comp. N.Y.). L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale I, l'un de ses isomères ou l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement compatible, en association avec un ou plusieurs excipients inertes, et appropriés. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes diverses, telles que par exemple comprimés, dragées, gélules, glossettes ou autres préparations galéniques appropriées pour une administration sublinguale, suppositoires, solutions injectables ou buvables. La posologie peut varier largement en fonction de l'âge, du poids du patient, de la nature et de la sévérité de l'affection ainsi que de la voie d'administration. La voie d'administration préférée est la voie orale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonnera entre 0,5 et 100 mg et la posologie journalière, utilisable en thérapeutique humaine entre 10 et 100 mg. Les exemples suivants, donnés à titre non-limitatif, illustrent l'invention. Les points de fusion sont mesurés selon la technique MicroK:fler. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (R.M.N.) ont été enregistrés à 60 MHz. EXEMPLE 1 Tétrahvdro-5.6.7.8 naphto r[2.3b1 dihvdro-2.3 furannone-8 STADE A Acide (dihydro-2,3 benzofurannvl-5)-4 oxo-4 butancique Une suspension refroidie à 0GC de 120 g ce dihydro-2,3 benzofuranne et de 128 g de chlorure d'aluminium dans 260 ml de dicnloroéthane. est 2613365 ajoutée dans un mélange de 96 g d'anhydride succinique et de 260 g de chlorure d'aluminium dans 512 ml de dichloroéthane. La température est maintenue à environ 5 C. Le mélange réactionnel maintenu 2 heures à cette température est ensuite versé sur une solution de 3 litres d'eau contenant 400 ml d'acide chlorhydrique concentré. Après décantation et extraction au chlorure de méthylène, la phase organique est épuisée à l'hydroxyde de sodium 1N. Les phases basiques réunies sont acidifiées à froid par l'acide chlorhydrique 6N, et l'huile formée est extraite au chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à neutralité et ensuite séchée. Rendement: 65% Point de fusion: 138 C Spectre RMN (CDCl3 + DMSO-d6): 2,65 à 3,2 ppm,t,4H; 3,2 ppm,t,2H; 4,65 ppm,t,2H; 6,8 ppm,m,1H; 7,8 ppm,n,2H; 10,9 ppm 1H échangeable. STADE B Acide (dihydro-2, benzofurannyl51-4 butanoïque 300 g de zinc et 30 g de chlorure mercurique sont ajoutés sous agita- tion dans un mélange contenant 510 ml d'acide chlorhydrique concentré dans 240 ml d'eau, 141 g d'acide (dihydro-2,3 benzofurannyl-5)-4 oxo-4 butanoïque obtenus ci-dessus, et 300 ml de toluène. Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 6 heures. On ajoute 150 ml d'acide chlorhy- drique concentré et on continue le reflux la nuit. Après refroidissement et décantation, la phase toluénique est épuisée à l'aide de l'hydroxyde de sodium 1N. De cette phase aqueuse, acidifiée et extraite au chlorure de méthylène, on recueille l'acide (dihydro-2,3 benzofurannyl-5)-4 butanoïque que l'on recristallise dans l'éther isopropylique. Rendement: 64% Point de fusion: 84-85 C Spectre RMN (CDC13): 2 ppm,m,2H; 2,4 à 2,5 ppm,t,4H; 3,2 ppm,m,2H; 4,55 ppm,t,2H; 6,7 ppm,m,1H; 6,95 ppm,m, 1H; 7,05 ppm,rrm,lH; 11,15 ppm,1H échangeable. 21 2613365 o STADEC O Dans un mélange, porté à 95-100 C, de 258 g d'acide polyphosphorique et de 4,3 litres de xylène, on introduit une solution de 86 g de l'acide obtenu au stade précédent dans 900 ml de xylène. Après 30 minutes à cette température, le mélange est hydrolysé avec 4,3 litres d'eau et de glace. Après extraction, on lave les phases organiques avec une solution de bicarbonate de sodium à 10%, puis à l'eau saturée de chlorure de sodium. On obtient après évaporation le produit attendu que l'on recristallise dans l'éther isopropylique. Rendement: 58,5% Point de fusion: 670C SPECTRE RMN (CDCl3): 2,15 ppm,_,2H; 2,4 et 3,2 ppm,m,4H; 3,25 ppm,t,2H; 4,65 ppm,t,2H; 7,5 et 7,2 ppm,m,2H EXEMPLE 2 Chlorhvdrate de (dl) amino-7 tétrahvdro-5,6.7,8 naphto [2,3b] dihvdro-2,3 furanne STADE A TétrahTdro-556,7,8 na2htc L2.3] dihvoro-2,3 furannone-E cxlme Un mélange contenant 46 g du composé ae l'exemple 1, 60 g de chlo- rhydrate d'hydroxylamine et 60 g d'acétate de sodium anhydre dans 410 ml d'éthanol est porté au reflux pendant 5 heures. Le mélange est ensuite refroidi et dilué à l'eau, extrait par le chlorure de métnylène, séché et évaporé à siccité. Le résidu sec est recristallisé dans l'éthanol. Rendement: 78% Point de fusion: 165 C SPECTRE RMI; (CDCl3): 1,8 ppm,m,2H; 2,5 à 2,9 ppm,',4H; 3,15 ppm,t.2H; 4,55 ppm,t,2H; 7 à 7,4 ppm,m,2H; 10,3 ppm,m, 1H. 22 2613365 STADE B Para-toluènesulfonate de ttralydro-5,6,1,8 naphto L2.3bl dihydro-2,a furannone-8 oxime Un mélange de 35 g de l'oxime obtenue au stade précédent et de 38 g de para-toluènesulfochlorure dans 160 ml de pyridine est agité 16 heures à une température inférieure à 50C. Après dilution dans 1 litre d'eau, on extrait le milieu réactionnel par le chlorure de méthylène, on sèche, et on évapore. Rendement: 94% Point de fusion: 141-143 C SPECTRE RMN (CDCl3): 1,17 ppm,m, 2H; 2,4 ppm,s,3H; 2,6 ppm,m,4H; 3,15 ppm,t,2H; 4,5 ppm,t,2H; 6,95 à 7,2 ppm,_,2H; 7,3 ppm,m,2H; 7,9 ppm,m,2H; STADE C Acétvlamino-I tétraydro-5,6,j,8 nphto [2,bI dihydro-2,3 furan- none-8 A une solution refroidie à 0OC d'éthylate de sodium (4,46 g de Na dans ml d'éthanol) est ajoutée une suspension de 57 g du composé obtenu au stade précédent dans 340 ml de benzène anhydre en 1 heure. Le mélange est agité 5 heures à 0OC puis conservé la nuit en glacière. Après addition de 260 ml d'acide chlorhydrique 2N, le mélange est filtré. La phase acide est alcalinisée puis extraite au chlorure de méthylène. Après séchage et évaporation, l'huile est immédiatement acéty- lée par un mélange de 44 ml d'acide acétique et de 11 ml d'anhydride acétique. On dilue à l'eau, extrait au chlorure de méthylène et ensuite on lave à l'eau la phase organique. Après évaporation, le résidu est recristallisé dans l'acétonitrile. Rendement: 7% Point de fusion: 180OC 23 2613365 SPECTRE RMN (CDCl3): 2,1 ppm,s,3H; 1,5 à 3,2 ppm,m,4H; 3,3 ppm,t,2H; 4,6 ppm,m,1H; 4,65 ppm,t,2H; 7,0 ppm,1H échangeable; 7,15 ppm,m,1H; 7,4 ppm,m,1H. STADE D Acétylamino-7 tétrahydro-5,6,I,8 naphto [2,3bj dihydro:2.3 furanne 2,4 g du composé obtenu au stade précédent sont réduits dans un appareil de Parr pendant 5 heures à température ambiante sous pression de kg d'hydrogène, en solution dans 54 ml d'acide acétique et 2 ml d'acide perchlorique à 70% en présence de palladium sur charbon à 5%. Le milieu LO réactionnel est ensuite dilué à l'aide de chlorure de méthylène, lavé avec une solution de bicarbonate de sodium à 10% dans l'eau, puis à l'eau pure. Après évaporation du solvant et recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient le produit pur. * Rendement: 50% L5 Point de fusion: 185-186 C SPECTRE RMN (CDCl3): 1,2 à 2, 5 ppm,n,5H; 2,5 à 3,3 ppm,.,6H; 3,5 à 4,5 ppm,m,1H; 4,5 ppm,t,2H; 5,5 à 6, 1 ppm 1H échangeable; 6,5 ppm,s,iH; 7 ppm,s, 1H. STADE E 1 g d'amide obtenu au stade précédent est porté au refiux 18 neures avec 25 ml d'acide chlorhydrique 4N. Après refroidissement, le milieu réactionnel est alcalinisé, et extrait par le chlorure de méthylène. Après séchage et évaporatior., onr obtient l'amino-7 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne. Point de fusion: 60cC Le chlorhydrate correspondant est obtenu après dissolution de la base obtenue ci-dessus dans i-acétate d'éthyle et addition d'une quantité adéquate d'acide chlorhydrique en solution dans l'éther étnyique. Rendement global 55^ Point de fusion: 275 'C. 24 2613365 Le spectre RMN de ce composé est indiqué dans le tableau 1. EXEMPLE 3 Chlorhydrate de (d) amino-7 tétrahvdro-5,6,7,8 naphto [2.3bl dihydro-2,3 furanne STADE A CaMphosulfonate de (d) amino-7 tétrahydro-,6,1,8 naphto [2,3bl dihy- dro-2,3 furanne Ce sel a été obtenu en faisant réagir le composé de l'exemple 2 avec une quantité équimolaire de l'acide (d)camphosulfonique. Après deux recristal- lisations dans l'éthanol suivies de deux recristallisations dans le méthanol, le sel est obtenu optiquement pur. Point de fusion: 253-2610C Pouvoir rotatoire d'une solution à 0,5% dans l'eau: 23 C A nm[l] D l i 589 + 41,3 578 + 43,3 546 + 51,1 436 + 105,6 365 + 235,0e STADE B Le camphosulfonate obtenu au stade précédent, est mis en solution dans l'acétate d'éthyle et ensuite le milieu est basifié par l'hydroxyde de sodium. La phase organique est séparée, séchée sur sulfate de sooium anhydre et évaporée. L'huile obtenue est reprise dans l'acétonitrile, et ensuite une quantité stoechiométrique d'éther chlorhydrique est addi- 2613365 tionnée, pour obtenir le chlorhydrate de (d)amino-7 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne optiquement pur. Point de fusion: 261-2640C Pouvoir rotatoire d'une solution à 0,25% dans le D.M.S.0.: 23 C Anm 1[a] D 589 + 86,4 f 578 * 90,40 546 + 104,4 436 * 191,60 365 + 350,20 EXEMPLE 4 Chlorhydrate de (]) amino-7 tétrahvdro-5,6.7.8 naphto f2,3bl dihvdro-2,3 furanne Ce chlorhydrate a été obtenu selon le procédé décrit dans l'exemple 3 mais en utilisant au stade A l'acide (1) camphosulfonique. Point de fusior.: 262-2640 C Pouvoir rotatoire d'une solution à b,25% dans le D.M.S.C.: 23 C À nm [a] D 589 - 86,4c 578. - 90,4 546 - 104,4e 436 - 191,6 365 - 350,2c 26 2613365 EXEMPLE 5 (d.l) (NN-dipropylamino)-7 tétrahvdro-5.6.7.8 naDhto [2.3b1 dihvdro-2.3 furanne A 1,5 g du composé de l'exemple 2 dissout dans 10 ml d'acétonitrile sont ajoutés 13,4 g d'iodure de propyle et 11 g de carbonate de potassium. Après 4 jours sous agitation efficace à température ambiante, le mélange est filtré et le solvant concentré sous vide. Le résidu est recristallisé dans le pentane pour donner le produit attendu. Rendement: 45% Point de fusion: 46-480C Le spectre RMN du composé est indiqué dans le tableau I. EXEMPLE 6 Chlorhvdrate de (d,I) (N.N-diméthvlamino)-7 tétrahvdro-5,6,7,8 naphto [2. 3b1 dihvdro-2.3 furanne A une solution de 1,1 g du composé de l'exemple 2 dans 2 ml d'acide formique concentré sont ajoutés 3,35 ml d'une solution de formaldéhyde à 37% dans l'eau.-Le mélange est porté 2 heures au reflux, refroidi, dilué avec une solution d'hydroxyde de sodium à 10% dans l'eau et ensuite extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est concentrée et ensuite est ajoutée une quantité adéquate d'éther chlorhydrique. Le sel ainsi obtenu est recristallisé dans l'acétonitrile. Rendement: 64; Point de fusion: 230 C Le spectre RMN du (d,l) (N,Ndiméthyiamrino)-7 tétrahydro-5,6,7,8 naphtc [2,3b] dihydro-2,3 furanne est indiqué dans le tableau 1. 27 2613365 EXEMPLE 7 (dal) (N-benzvlamino)-7 térahvdro-5.6.7.8 naphto f2.3bl dihvdro-2.3 furanne g du composé de l'exemple 2, 25,4 g d'aldéhyde benzoïque et 300 ml de benzène sont portés au reflux, en éliminant l'eau formée. On évapore à sec, reprend par 300 ml d'éthanol et ajoute par portions en gardant la température à environ 18 C, 9 g de borohydrure de sodium. Après une nuit à la température ambiante, l'éthanol est éliminé sous vide et le résidu est repris par une solution d'acide chlorhydrique diluée. La phase acide est basifiée puis extraite à l'éther éthylique. Après évaporation du solvant, l'huile obtenue est purifiée sur colonne de silice en utilisant comme solvant d'élution un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95:5 V/V). Rendement: 37,7% Le spectre RMN de ce composé est indiqué dans le Tableau I. EXEMPLE 8 (d.l) (N-benzvl N-méthyl amino)-7 tétrahvdro-5.6.7.8 naphto [2.3b1 dihvdro-2.3 furanne A une solution ce 21 g du composé de l'exemiple 7 dans 26 r' d'acide formique concentré maintenu à 0 C sont ajoutés 44 m; d'une solution d'aldéhyde formique à 37% cans l'eau. Apres 2 heures de reflux, le milieu réactionnel refroidi est dilué avec une solution d'nycroxyvoe ce socium % dans l'eau et extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est lavée, séchée puis évaporée sous vide. Le résidu purifié par passage sur colonne de silice conduit à l'obtention d'une huile. Le solvant d'élution utilisé est un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate C'éthyie (85:15 V/V) Rendement: 33,3% Le spectre RMN ou composé est indiqué dans le TaEleau 7. 28 2613365 EXEMPLE 9 Chlorhvdrate de (d,]) (N-méthvlamino)-7 tétrahvdro-5,6.7.8 naptho [2.3b] dihvdro-2.3 furanne 7 g du composé de l'exemple 8 dans 240 ml d'éthanol sont introduits dans un appareil de Parr sous pression de 5 kg/cm2 d'hydrogène, à température ambiante, avec 0,5 g de palladium à 5% sur charbon. Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant, on obtient la base brute. Le chlorhydrate est formé après dilution de la base dans l'acétate d'éthyle et addition d'éther chlorhydrique. Rendement: 67% Point de fusion: 231-234 C Le spectre RMN de ce composé est indiqué dans le Tableau I. EXEMPLE 10 Chlorhydrate de (d.1) (N-cvclohexvlméthvl., N-méthyl amino)-7 tétra- hvdro-5. 6.7.8 naptho [2,3bl dihvdro-2.3 furanne STADE A (N-benzyl imino)-7 tétrahydro-5,6,2,8 naphto [2,3b] dihycúro-23 furanne g du composé de l'exemple 2 sont portés au reflux dans 200 m' d'éthanol en présence de 2,8 g de b.enzaldéhyde. Un échantilon est prélevé, concentré et recristallisé dans l'éthanol. Point de fusion: 122 C Spectre RMN (CDC13): 1,5 à 2,3 ppm,m,2H; 2,7 à 3,3 ppm,m,4H; 3 à 3,4 ppm,t,2H; 3,3 à 3,9 ppm,rn,lH; 4,55 ppm,t,2H; 6,6 ppm,s, IH; 7 ppn,s,1H; 7,3 à 7,6 ppm,_,3H; 7,6 à 8 ppm,m,2H; 8,5 ppm,s,1H. 29 2613365 STADE B L'imine obtenue au stade précédent est ensuite hydrogénée en présence de 0,3 g d'oxyde de platine (IV) sous pression de 10 kg/cm2 d'hydrogène pendant 4 heures à 70 C. Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant sous vide, on obtient 9 g d'une huile contenant un mélange de dérivés benzénique et cyclohexanique. Ce mélange est alors traité tel quel par 9,9 ml d'acide formique à 0 C, puis par 16,7 ml d'une solution de formaldéhyde à 37% dans l'eau. Après chauffage pendant 2 heures à reflux, on neutralise avec une solution O d'hydroxyde de sodium à 20% dans l'eau, on extrait au chlorure de méthylène et on lave à l'eau. Le solvant est évaporé sous vide, pour obtenir une huile qu'on purifie sur colonne de silice en utilisant comme éluant un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle. On obtient le [d,l] (N-cyclohexylméthyl, N-méthylamino)-7 tétrahydro-5,6,7,8 -naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne. Après dilution de ce dernier composé dans l'acétonitrile et addition d'éther chlorhydrique, on obtient le chlo- rhydrate de [d,l] (N-cyclohexylméthyl N-méthyl amino)-7 tétrahydro-5,6,7, 8 naphtc [2,3b] dihydro-2,3 furanne. Rendement: 6,5% o Le spectre RMi de ce composé est indiqué dans le Tablea. i. EXEMPLE 11 (d.1) [N-(tétrahvdro-5.6.7.8 naDhto r2,3b1 dihvdro-2.3 furannvl-7) aminol7 heptanoate d'éthvle Un mélange de 5,5 g du composé de l'exemple 2, 7,1t g de bromo-7 heptanoate d'éthyle et de 4,25 g de carbonate ae sodium en solution dans ml d'étnanol sont portés au reflux pendant 20 heures. Après dilution par 20 ml d'hydroxyde de sodium 1N, on extrait à l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau, on sèche et on évapore sous vice le solvant. Le résidu est repris sous agitation par une quantité stoechiométrique d'acide chlorhydrique 1N, jusqu'à cristallisation complète. Après filtration et séchage, on recueille le chlorhydrate. Rendement: 5O0 Point de fusion: 16i-166 C Le spectre RMN de ce composé est indiqué dans le Taoleau i 26 13 36 5 EXEMPLE 12 Chlorhvdrate de l'acide (d.l) [N-(tétrahydro-5.6,7,8 naphto [2,3b] dihvdro-2.3 furannvl-7) aminol-7 heptanoique A une suspension de 4,7 g du composé de l'exemple 11 sous forme de chlorhydrate dans l'éthanol est additionnée une solution de 1,4 g d'hydroxyde de potassium dans 10 ml d'eau. Après 24 heures à température ambiante, on ajoute de nouveau une quantité de la solution de l'hydroxyde de potassium et on agite 2 heures à température ambiante. L'éthanol est évaporé sous vide sans chauffer. Le résidu est repris par de l'acide chlorhydrique 1N, et ensuite il est recristallisé dans l'eau. Rendement: 62% Point de fusion: 197-200 C. Le spectre RMN de ce composé est indiqué dans le Tableau 1. EXEMPLE 13 -15 (dl) [N-(éthoxy-2) éthvl) aminol-7 tétrahydro-5.6.7.8 naptho [2.3bl dihydro-2.3 furanne Un mélange contenant 7,8 g du composé de l'exemple 2, 6,7 g de bromo-2 éthyl éthyléther et 6,2 g de carbonate de sodiuT, dans l'éthane' est porté au reflux sous agitation pendant 20 heures. Après filtration et lavage du résidu par l'éthanol, les phases éthanoliques sont évaporées. L'huile résiduelle est reprise par l'eau et l'éther et après décantation, la phase éthérée est épuisée à l'acide chlorhydrique 1N. La phase aqueuse acide basifiée à froio, extraite à l'éther, séchée et ensuite évaporée, conduit à une huile ce structure attendue. Rendement: 44% Le spectre RMN de ce composé est indiqué dans le Tableau I. 31 2 613365 L'huile obtenue ci-dessus mise en solution dans l'éthanol et après acidification par l'éther chlorhydrique donne le chlorhydrate corres- pondant. Point de fusion: 180-181 C. EXEMPLE 14 (d.l) [N-(hvdroxy-2 éthyl) aminol-7 tétrahydro-5.6.7.8 naphto [2.3b] dihvdro-2.3 furanne 7,7 g d'amino-7 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne, 5 g de bromoéthanol, 40 ml de chlorure de méthylène, 12 mrl d'hydroxyde de O sodium à 40% dans l'eau et 1 g de triton B sont agités vigoureusement à la température ambiante pendant 48 heures. On décante, on évapore à froid le chlorure de méthylène, on reprend à l'éther éthylique, on épuise à l'acide chlorhydrique. Les phases acides basifiées conduisent à une huile de structure attendue. Rendement: 71% Le spectre RMN de ce composé est indiqué dans le tatieau TABLEAU I R3 O N% EX. R3 Ri R N N (solvant) (CDC13 + DMSO-d6) 2 -H -H 1,7-3,7 ppm,m,9H; 4,6 ppm,t,2H; 6,5 ppm,m,lH; 7 ppm,m lH; 8,65 ppm,3H échangeables (CDC13) 0,8 ppm,t,6H; 1,6 ppm,m,6H; 2 ppm,m,1H; 2,3 à 2,8 -CH2CH2CH3 -CH2CH2CH3 ppm,M,8H; 3,1 ppm,t,2H; 4 à 5 ppm,t,2H; 6,5 ppm, s,1H; 6,8 ppm,-S,lH (CDC13) 1,2 à 2,5 ppm,m,2H; 2,3 ppm,s,6H; 2,5 à 3,2 ppm, 6 -CH3 -CH3 M,5H; 3,1 ppm,t,2H; 4,5 ppm,t,2H; 6,5 ppm,s,1H; 6,9 ppm,s,1H Po = O4a a% U1 T A B L, E A U I (SUITE 1) EX. R3 R4 R M N (solvant) (CDCl3) 1,6 ppm, 1H échangeable, 1,3 à 2,3 ppm, m,2H; 2,5 7 -H -C12 à 3,2 ppm,m,111; 3,1 ppm,t,2H; 3,9 ppm,s,211; 4,5 ppm, t,2H; 6,6 ppm,s,lH; 7,0 ppm,s,1H; 7,4 ppm,s,5H (CDC13) W 8 -CH3 -CH12 1,2 à 2,3 ppm,m,2H; 2,3 ppm,m,3H; 2,5 à 3,1 ppm, mn,5H; 3,1 ppm,t,2H; 3,7 ppm,s,2H; 4,5 ppm, t,2H; 6,6 ppm,s,11H; 7,0 ppm,_s,1H; 7,4 ppm,m,5H (CDC]3 + DMSO-d6) 9 -CII3 -11 1,9 à 2,5 ppm,m,2H; 2,5 à 3,9 ppm, m,1OH; 11,5 ppm, t,2H; 6,5 ppm,s,11I; 7,0 ppm,s,1H; 9,7 ppm,2H échangeables PO Cr4 Cr4 T A B L E A U I (SUITE 2) EX. R3 R4 R M N (solvant) (CDC13) -CH3 -Ct2 1 à 2,5 ppm,m,13H; 2,7 à 3,8 ppm,m,12H; 4,5 ppm, t,2H; 6,5 ppm, s,1H; 6,9 ppm,s,1H w (CDCl3) il -H -CH2-(CH2)5-COO-C2H5 1,2 ppm,t,3H; 1,2 à 2,6 ppm,m,12H; 2,6 à 3,6 ppm,m,9H; 4,2 ppm,g,2H; 4,5 ppm,t,2H; 6,5 ppm, s,1H; 7,0 ppm,s,1H; 9,8 ppm,2H échangeables (DMSO-d6) 12 -H -CH2-(CI12)5COOHI 1 à 2,1 ppm,m,10H; 2 à 2,5 ppm,m,2H; 2,5 à 3,8 ppm,m,11H (2H échangeables); 4,5 ppm,t,2H; 6,6 ppm,s,1H; 7 ppm, s,1H; 9 à 10,5 ppm,m,1H échangeable N % U4 oq Oj T A B 1 E A U I (SUITE 3) EX. R3 R4 R M N (solvant) (CDC13) 13 -H -CH2CH20CH5 1,2 ppm,t,3H; 1,7 ppm,lH échangeable, 1,4 à 2,5 ppm,m, 2H; 2,6 à 3,4 ppm,t+m,2+7H; 3,3 à 3,8 w ppm,gq+t,4H; 4,55 ppm,t,2H; 6,55 ppm,s,1lH; 6,95 m ppm,s,lH (CDCl3) 14 -! -CI12CH20H 1,75 ppm 2H échangeables; 1,4 à 2,5 ppm,m,2H; 2,5 à 3,8 ppm,t,2H,m,6H,m,2H,m,1H; 4,5 ppm,t,2H; 6,6 ppm,s,1H; 7 ppm,s,lH r.q no 36 '2613365 EXEMPLE 15 Chlorhvdrate de (d.1) amino-8 tétrahvdro-5.6.7.8 naDhto [2.3bl dihvdro-2, 3 furanne NH2 o 2 g d'oxime obtenue au stade A de l'exemple 2 dans 200 ml d'éthanol sont introduits dans un appareil de Parr sous pression de 5 kg/cm2 d'hydrogène avee 0,5 g de palladium sur charbon à 5% pendant 5 heures. Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant sous vide, on obtient 1,7 g de base brute. Le chlorhydrate est obtenu dans l'acétate d'éthyle après addition d'éther chlorhydrique. Rendement: 53,3; Point de fusion: >260%C Spectre RMN (D20): 1,85 ppm,i,4H; 2,6 ppm,t,2H; 4,35 pprm,,lH; 3 ppm,t,2H; 4,4 ppm,t,2H; 6,7 à 7 ppm,m,2H EXEMPLE 16 Tétrahydro-5.6.7.8 naptho [2.3bl dihvdro-2.3 furanne Un amalgame de zinc et de chlorure mercurique (72 g Zn et 7,1 g HgCl2) est ajouté dans un mélange contenant 120 ml d'acide chlorhyarique concentré, 57 ml d'eau, 30 g du composé de l'exemple 1 et 71 ml de toluène, sous agitation. 37 2613365 Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 4 heures. Après refroidissement et décantation, la phase toluénique est lavée par une solution de bicarbonate de sodium, puis par une solution de chlorure de sodium saturée. La phase organique est séchée puis concentrée sous vide et le résidu est distillé sous vide pour obtenir le composé attendu. Rendement: 59% Spectre RMN (CDCl3): 1,7 ppmm,4H; 2,65 ppm,m,4H; 3,05 ppm, t,2H; 4,45 ppm,t,2H; 6,5 ppm,n,1H; 6,9 ppm,m,1H EXEMPLE 17 Tétrahvdro-5.6,7.8 naptho [2.3bl dihydro-2.3 furannone-5 N o g du composé ce 'lexemple 16 sont dissouts dans 130 mF d'acide acétique et 32 mi d'acide propionique puis refroidis entre 0 et 5 C. Une solution de réactif de Jones (CrO3) est ajoutée en maintenant la température à environ à 5 C. Le mélange maintenu une heure à cette température est concentré sous vide, puis repris par une solution de bicarbonate de sodium en présence d'éther. Après filtration, la phase éthérée est cécantée et lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, pour obtenir après évaporation et séchage une huile qui cristallise. 2o Rendement: 56% Point de fusion: 780C Spectre RMN (CDCi3): 2,1 ppm,rm, 2H; 2,6 ppmr.,t,2H; 2,9 ppm,t2H; 3,2 ppm,t,2H; 4,65 ppr.,t,2H; 6,6 ppm,m,1H; 7,9 ppm,m,lH. 38 2613365 EXEMPLE 18 Chlorhvdrate de (d.1) amino-5 tétrahydro-5.6.7.8 naphto [2,3bl dihv- dro-2,.3 furanne STADE A Tétrahydro-5 6.?7.8 na2tho I2 3b] dihydro-2,3 furannone-5 oxime 18 g du composé de l'exemple 17, 23,5 g de chlorhydrate d'hydroxylamine et 23,5 g d'acétate de sodium dans 160 ml d'éthanol sont portés au reflux pendant 2 heures. Le mélange est ensuite refroidi, dilué à l'eau puis extrait au chlorure de méthylène. Après séchage de la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre et évaporation à siccité, on obtient, après recristallisation dans l'éthanol, l'oxime. Rendement: 60,7% Point de fusion: 155-156oC Spectre RMN (CDC13): 1,75 ppmr,,2H; 2,6 pprn,,4H; 3,1 ppm,t,2H; 4,5 ppm,t,2H; 6,5 ppm,r,,lH; 7,7 ppm,m, 1H; 8,3 ppm 1H échangeable. STADE B f NH2 g d'oxime obtenu au stade précédent dans 750 ml d'éthanol sont introduits dans un appareil de Parr sous pression de 5 kg/cm2 d'hydrogène avec 2 g de palladium sur charbon à 5% pendant environ 2,30 heures. Après filtration du catalyseur et évaporation du solvant, on obtient 4,5 g de base brute. Le chlorhydrate est obtenu après dissolution de la base dans l'acétate d'éthyle et addition d'éther chlorhydrique. Rendement: 36% Point de fusion: 208 C Spectre RMN (D20): 1,9 pprrm,t,4H; 2,65 ppm,t,2H; 3,1 ppm,t,2H; 4 à 4,5 ppm,m,3H; 6,6 ppm,m,1H; 7,2 ppm,r,l1H. 39 2 6613365 EXEMPLE 19 Chlorhvdrate de (d.1) amino-6 tétrahvdro-5.6.7,8 naDhto [2.3bl dihvdro-2, 3 furanne. STADE A Bromo-6 tétraydro-5,6,I,8 naphto [2,abl dihydro-2.3 furannone-5 A une solution de 27,1 g de tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furannone-5, composé de l'exemple 17, dans 1,5 1 de chloroforme, sont ajoutés par portions à 0 C, 55,33 g de bromure de pyridinium perbromé. On abandonne une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel est ensuite lavé à l'eau et la phase organique séchée sur sulfate de magnésium anhydre. L'évaporation du chloroforme conduit à 39,85 g d'un mélange qui est ensuite purifié sur colonne de silice en utilisant comme solvant un mélange de chlorure de méthylène et de cyclohexané (80:20 V/V). Le produit obtenu est ensuite recristallisé dans l'acétate d'éthyle. Rendement 48% Point de fusion: 106 C Spectre RMN (CDCi3): 3,2 ppm,rm,4H; 3,2 pprm,t,2H; 4,5 à 4,8 ppr.,m,3H; 6,65 ppm s,1H; 8 ppm,s,1H STADE B Azido-6 tétra.ydro-,-,6,7,8_naphto [2,3b] dihydro-2, furannone-5 A une solution de 18,4 g du composé obtenu au stace précédent cans 535 m. de diméthylformamide et 13 ml d'acide acétique, est ajourtée, goutte à goutte, à 0 C, une solution de 4,50 g d'azide ce sodium cans 65 r.l d'eau distillée. Le milieu réactionnel est conservé une nuit à -i8C et ensuite il est dilué à l'eau et repris par le dichlorométhane. La pnase organique est séchée et évaporée pour obtenir 19 g du produit attendu. 2613365 STADE C Azido-6 hydroxy 5 tétrahydroa567,8 nphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne 19 g du composé obtenu au stade précédent sont mis en solution dans l'éthanol anhydre. A cette solution sont ajoutés 1,3 g de borohydrure de sodium. Après une heure à température ambiante, le mélange réactionnel est concentré sous vide, repris à l'eau et extrait au chlorure de méthylène. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et évaporée. On obtient 9,8 g d'azido-6 hydroxy-5 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne que l'on utilise au stade suivant sans autre purification. STADE D Azido-6 têtraydro-2,6,l,8 naphto [2,Sbl dihvdro-2.3 furanne Le composé obtenu au stade précédent est mis en solution dans 288 ml de triéthylsilane et 288 ml de tétrachlorure de carbone. Sous azote, sont ajoutés, goutte à goutte, 144 ml d'acide trifluoroacezique. Le mélange réactionnel est abandonné pendant 36 heures à température ambiante, puis il est versé sur de la glace et décanté. La phase organique est lavée à l'hydroxyde de sodium 1N, séchée sur sulfate de magnésium, puis évaporée. On obtient 5,9 g d'azido-6 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] oihydro-2,3 furanne qui sont aussitôt remis en réaction. STADE E NHZ Le composé obtenu au stade précédent est mis en solution dans 400 ml d'un melange d'éthanol et de tétrahydrofuranne (V/V) anhydre, contenant 10 ml de Nickel de Raney. Sont ajoutés ensuite, goutte à goutte, 4 ml d'hydrate d'hydrazine dilués dans 20 ml d'éthanol. On abandonne une nuit à température ambiante et ensuite le mélange réactionnei est évapore à sec, repris avec le chlorure de méthylène et filtré. Le filtrat est séché et 41 2 613365 ensuite, évaporé. Le chlorhydrate de l'amine est formé par dissolution du résidu de l'évaporation dans l'éthanol et addition d'éther chlorhydrique. La solution est évaporée à sec. Le chlorhydrate est recristallisé dans le méthanol. Point de fusion: 241-243 C Spectre RMN (D20 + lgt DCl): 1,5 à 2, 5 ppm,m,2H; 2,5 à 3,7 ppm,m,lH t,2H, + m,4H; 4,4 ppm,t,2H; 6,6 ppm,s,lH; 7,1 ppm,s,1H. EXEMPLE 20 Chlorhvdrate de (d.l) amino-6 méthvl-6 tétrahvdro-5.6.7.8 naptho [2.3bl dihvdro-2.3 furanne STADE A Dibromo-6 6 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3_furannone-5 A une solution de 6,21 g du composé de l'exemple 17 dans 350 ml de chloroforme sont ajoutés par portions, 24,44 g de bromure de pyridiniumr perbromé. Après 10 heures de contact, le mélange réactionnel est versé sur de la glace, décanté et la phase organique est lavée au thiosulfate de sodium 0,1 N, puis à l'eau et ensuite séchée et évaporée. Le résidu est recristallisé dans l'acétate d'éthyle pour obtenir la dibromo-6,6 tétrahyvoro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furannone-5 pure. Rendement: 61% Point de fusion: 138-142 C Spectre R?; (DMSO-ae): 3 ppm,s, 4H; 3 à 3,4 ppm,t,2H; 4,5 à 4,8 ppm,t,2H; 6,65 ppm,s,1H; 7,9 ppm,s,1H. STADE B Bromo-6 méthyl-6 tétrahydro-5,6,j,8 naphto [_,3b] dihydro=223 furannone-5 A une solution de 5,94 g de bromure de cuivre (j) dans 123 m' ce tétrahydrofuranne anhyare sont ajoutés rapidement à -40'C 42 mi d'iodure 42 L2613365 de méthylmagnésium 2N. On laisse remonter la température à 0 C et après 45 minutes, la température du milieu est portée à -600C et sont additionnés rapidement 6,92 g du composé obtenu au stade précédent. Après 10 minutes de contact à -60C, la température du milieu est remontée à environ 200C et sont aJoutés 5 ml d'iodure de méthylène. On laisse reposer le milieu réactionnel à 208C et ensuite le mélange est hydrolysé à -60oC avec 80 ml d'acide sulfurique 4N. Le milieu réactionnel est extrait au pentane, et ensuite la phase organique est séchée et évaporée. Après recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient la bromo-6 méthyl-6 tétra- hydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furannone-5 pure. Rendement: 12% Point de fusion: 95-980C Spectre RMN (CDC13): 2 ppm,s,3H; 1,9 à 3,2 ppm,m,4H; 3,2 ppm,t,2H; 4,7 ppm,t,2H; 6,6 ppm,s,lH; 2 ppm,s,1H. STADE C CH3 NH2 Ce composé a été obtenu à partir de la bromo-6 méthyl-6 tétrahydro-5,6,7,8 naphto (2,3b) dihydro-2,3 furannone-5 et selon les procédés décrits dans l'exemple 19, stades B, C, D, et E. EXEMPLE 21 Chlorhvdrate de (d.1) amino-7 tétrahvdro-5.6.7.8 naDhto [2.3b] furanne STADE A méthoxy-7 tétraydro-1.2,a,4 naphtalènone-2 46,84 g (0,249 m) de diméthoxy2,7 naphtalène sont mis en suspension dans 508 ml d'éthanol anhydre. On ajoute le plus rapiaement possible 4E,7 g de sodium métal puis on chauffe jusqu'à dissolution totale cL soclum. Après 43 2613365 avoir hydrolysé avec précaution par 425 ml d'eau, on ajoute le plus rapidement possible, en refroidissant, 468 ml d'acide chlorhydrique concentré. On observe la formation d'un précipité. On porte à reflux pendant environ 2 heures. On laisse refroidir puis on extrait par 1200 ml d'éther éthylique, on lave la phase organique à neutralité avec de l'eau et on la sèche sur sulfate de magnésium. L'huile obtenue est reprise sous agitation par 53 ml d'une solution d'hydrosulfite de sodium à 50% et 30 ml d'eau. Après 30 minutes de contact, l'addition d'eau entraîne la formation d'un précipité. On le 0 filtre. Le résidu est lavé à l'éther éthylique, et ensuite repris dans 250 ml de carbonate de sodium à 10% et 100 ml d'éther éthylique. On agite les deux phases jusqu'à limpidité pour obtenir 20,2 g de produit attendu. STADE B Méthoxy-7 tétrahdrodl.2,3_4 naphtalènone-2 oxime L5 4,12 g du composé obtenu au stade précédent sont dissouts dans 40 ml d'éthanol en présence de 6,27 g ce chlorhydrate d'hydroxylamine et 5,8 g d'acétate de sodium. Le mélange réactionnel est porté pensant 5 heures à reflux et ensuite versé sur 100 ml d'eau, puis extrait par 240 mi de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée avec une solution o!0 saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Après évaporation du solvant, le résidu obtenu est recristallisé dans ml d'éther isopropylique pour obtenir le composé attencu por. Rendement: 42% Point de fusion: 120-122 C Spectre RMN (CDC13): 2,5 à 3 ppm,m,4Hi; 3,5 ppm,s,2H; 3,8 ppm,s,3H; 6,6 à 7,3 ppm,r,3H; 8,1 ppm,1H échangeable STADE C Amino-2 méthoxy-7 tétrahdol234 n ahaène 2 g du composé obtenu au stace précédent dissouts dans 5C m d' étnant$, son- hydrogénés en présence ae 5 ml de Nickel de Raney et ce 2 ml 44 2613365 d'ammoniaque. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, on évapore l'éthanol, reprend par 50 ml de chlorure de méthylène et extrait par 4 fois 40 ml d'acide chlorhydrique iN. La phase aqueuse acide est basifiée à l'aide d'hydroxyde de sodium 1N extraite au chlorure de méthylène, lavée à neutralité, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et évaporée pour obtenir 1,1 g d'une huile dont la structure correspond à celle de l'amine attendue. Rendement: 64% Spectre RMN (CDCl3): 1,4 ppm, 2H échangeables, 1,5 à 3,4 ppm,m,7H, 3,8 ppm,s,3H; 6,6 à 6,9 ppm,m,2H; 7,1 ppm,d,1H. STADE D Acétamido-2 méthoxy-7 tétrahydro-12,3,4 naphtalène La quantité totale obtenue au stade précédent est traitée par 1 ml d'anhydride acétique en présence de 10 ml d'acide acétique. Après environ 3 heures de contact, on reprend par 50- ml d'eau et 50 ml d'acide chlorhydrique 1N, on extrait au chlorure de méthylène, on lave à neutra- lité et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Après évaporation du solvant, on obtient l'amide attendu. Rendement: 63% Point de fusion ': 106-108GC Spectre RMN (CDCl3): 1,9 ppm, s,3H; 1,3 à 2,1 ppm,m,2H; 2,2 à 3,3 ppm,m,4H; 3,7 ppm,S,3H; 4,2 ppm,m, lH; ,4 à 6 ppm 1H échangeable, 6,3 à 7,2 ppm,m,3H. STADE E Acétamido-2 hydrox_37 tétrahydro:1y273,4 naphtalène On dissout 6 g du composé obtenu à l'étape précédente dans 80 ml de chloroforme anhydre, puis on ajoute goutte à goutte 5,17 ml de ro 6133613365 tribromure de bore. On laisse 2 heures en contact à la température ambiante. On traite avec 15 ml d'éthanol anhydre pour entraîner la formation d'un précipité qui après filtration est agité dans 100 ml d'eau. On décante l'eau et lave le précipité restant jusqu'à absence d'ions bromures pour obtenir l'amide pur. * Rendement: 86% Point de fusion: 199 C Spectre RMN (DMSO-d6): 1,1 à 1,2 ppm,m,2H; 1,8 ppm,s,3H; 2,3 à 2,9 ppm,m,4H; 3,5 à 4,2 ppm,m,1H; 6,3 à 6,7 ppm,m,2H; 6,9 ppm,d,1H; 7,2 à 8,5 pmm,2H échangeables. STADE F Acétamido-2 _[(chloro-2 oxo-11 éthyl!-6 hvdroxy-7 tétrahydrozl,2,3,4 naphtalène g du phénol obtenu au stade précédent en suspension dans le chlorure de méthylène sont ajoutés à 58 mi d'une solution molaire de trichlorure de bore dans le chlorure de méthylène. On ajoute ensuite 4,4 g de chloroacétonitrile puis, par portions, 3,69 g de chlorure d'alur. iniurm, tout en maintenant la température aux environs de 0 C. On laisse agiter 4 heures à 0 C puis on abandonne une nuit à la température ambiante et ensuite on hydrolyse avec 15 ml d'eau et 27 mi d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10%. On laisse une heure sous agitation puis on basifie par de l'ammoniaque à 2O0 dans l'eau. On filtre le précipité obtenu sur celite, on lave au chlorure de méthylène, décante les deux phases et on sèche la phase organique sur sulfate de magnésium. anhycre. Après évaporation du solvant, le résidu est recrista2iisé cans l'éthanol. Rendement: 52% Point de fusion: 166 C Spectre RMN (DMSO-d6): 1,3 à 2,3 ppm,m,2H; 1,9 ppmrr,s,3H; 2,4 à 3,2 ppm,m,4H; 3,5 à 4,2 ppm,m,1H; 5,1 ppm, s,2H; 6,8 ppm,s,1H; 7,7 ppm,s,1H; 8 ppm, 1H échangeable; 10,9 ppm 1H échangeable. 46 2613365 STADE G Acétamido-I tétrahydro-5,6,7,8 nphto [2,abl dihydro-2,a furannone-3 On porte 2 heures à reflux un mélange de 3,5 g du composé obtenu au stade précédent, 9 ml de triéthylamine et 70 ml de chloroforme. On évapore à sec et reprend le résidu par 100 ml d'eau, et on précipite à l'éther le produit attendu. On filtre, on lave plusieurs fois le précipité à l'eau Jusqu'à absence d'ions chlorures pour obtenir après séchage l'amide pur. Rendement: 92% Point de fusion: 191 C Spectre RMN (CDCl3 + DMSO-d6): 1,4 à 2,5 ppm,m,2H; 2 ppm,s,3H; 2,5 à 3,5 ppm,m,4H; 3,9 à 4,6 ppm,m, 1H; 4,6 ppm,s,2H; 6,7 ppm, 1H échangeable; 6,9 ppm,s,1H; 7,4 ppm,s,lH. STADE H Acétamido-1 hydroxy-3 tétrahydro-5,6,7,8 na2hto J2,3b] dihydro-2,3 furanne 2,8 g de la cétone obtenue ci-dessus sont mis en suspension dans 27 ml de méthanol et 13,5 ml d'une solution à 10% de bicarbonate de sodium. On ajoute par portions 0,87 g de borohydrure de sodium en maintenant la température à 18 C. On abandonne le milieu réactionnel une nuit à la température ambiante. On hydrolyse par 300 ml d'eau et 70 ml d'acide chlorhydrique. La phase aqueuse saturée en chlorure de socium est extraite par du chlorure de méthylène pour donner le produit attendu. Rendement: 37% Point de fusion: 2540 C Spectre RMN (CDCl3): 1,1 à 2,4 ppm, m,2H; 2 ppm,s,3H; 2,5 à 3,3 ppm,m,4H; 3,8 à 4,4 ppm,m,1H; 4,4 ppm,m,2H; 4, 6 ppm,lH échangeable; 4,5 à 4,9 ppm,m, lH; 6,5 ppm,s,1H; 6,3 à 7 ppm,lH échangeable; 7,1 ppms,1H. 47 O 2613365 STADE I Acétamido-7 tétahydro-,6,7.8 naphto [2,bj furanne 1 g du composé obtenu au stade précédent est mis en suspension dans 7,4 ml d'acide chlorhydrique à 10% dans l'eau. Après 2 heures à la température ambiante, on reprend par 100 ml de chlorure de méthylène; la phase organique est lavée avec de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium anhydre. Après évaporation du solvant, on obtient l'amide attendu. Rendement: 81% Point de fusion: 154 C Spectre RMN (CDCl3): 1,5 à 2,5 ppm, rn,2H; 2 ppm,s,3H; 2,7 à 3,4 ppm,m,4H; 4,1 à 4,7 ppm,m,1lH; 5,4 à 6,1 ppm, 1lH échangeable; 6,8 ppm,d,1H; 7,3 ppm,s,1H; 7,4 ppm,s,1H; 7,65 ppm,d,1H. STADE J H O N - 0,55 g du composé précédent est dissout dans un mélange de 10 ml de méthanol, 1 ml d'eau et 0,67 g d'hydroxyde de potassium. On porte à reflux pendant une nui-t, puis encore 6 heures, après avoir rajouté 0,2 g d'hydroxyde de potassium dans 2 ml de méthanol et 1 ml d'eau. On évapore le solvant, reprend par du chlorure de métnvyiène, épuise avec de l'acide chlorhydrique N. Les phases acides sont rebasifiées par de l'hydroxyde de sodium N et on extrait au chlorure de méthylène. Après évaporation du solvant, on obtient l'amino-7 tétranydro-5,6,7,8 naphto [2,3t] furanne. Spectre RMN (CDCl3): 1,2 à 2,5 ppm,m,2H + 2H échangeables, 2,5 à 3,4 ppm,m,5H; 6,6 ppm,d,1H; 7,2 ppm,s,1H; 7,3 pm,s,1H; 7,5 ppm,d,1H. Après l'addition de la quantité nécessaire d'éther cnlorhydrique, on obtient le chlorhydrate correspondant. Point de fusion: 253-255 C. 48 2613365 EXEMPLE 22 Chlorhydrate de la (d.l) amino-7 tétrahvdro-5,6.7,8 naDhto [2.3bl di- hvdro-2.3 furannone-3 R3 /R Ce composé a été obtenu à partir de l'acétamido-7 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furannone-3 selon le procédé décrit au stade J de l'exemple précédent. Spectre RMN de la base correspondante (CDCl3 + lgt DMSO-d6): 1,25 à 2,65 ppm, 2H échangeables; 1,3 à 2,5,m,2H; 2,3 à 3,3 ppm,m,5H; 4,55 ppm,s,2H; 6,8 ppm,_,lH; 7,3 ppm,s,l1H. EXEMPLE 23 Chlorhvdrate de (d.l1) amino-7 hvdroxv-3 tétrahvdro-5,6.7.8 naDhto [2.3bl dihydro-2.3 furanne O NI-t2 HO/ Ce composé a été obtenu à partir de l'acétamido-7 hydroxy-3 tétra- hydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne selon le procédé décrit au stade J de l'exemple 21. Spectre RMN de la base correspondante (CDCl3): 0,95 à 2,3 ppm,m,2H; 1,3 à 2,4 ppm 2H échangeables; 2,4 à 3,45 ppm,r,5H; 4,3 ppm,_,2H; 4,6 ppm 1H échangeable; 4,4 à 4,9 ppm,m, 1H; 6,5 ppmr,s,iH; 7,2 ppm,s,1H. ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE 24 Antagonisme du comportement de verticalisation induit par l'apomorphine Les composés de formule générale I étudiés sur le test d'antagonisme de la verticalisation induite par l'apomorphine à la suite de l'adminis- tration d'une dose de 0,75 mg.kg-1 de cette substance par voie sous- cutanée chez la souris, agissent de manière nette pour des doses supérieures ou égales à 2,5 mg.kg-1 (voie i.p.). Les mêmes résultats sont observés quand les composés de formule générale I sont administrés par voie orale à la dose de 20 mg.kg-1. L'activité des composés a été évaluée selon la méthode décrite par Protais P, Costentin J et Schwartz J.C. dans Psychopharmacology (1976),50,p.1-6. Les résultats de cet essai sont rapportés dans les tableaux II et III. (s = variation significative p T A B L E A U II D'INHIBITION DE LA VERTICALISATION POUR UNE DOSE i.p. (mg.kg-l) COMPOSE 2,5 5 10 20 40 Exemple 2 -565_Se- 915 - 1005 Exemple 3 - 72s- 79s Exemple 4.21 -86S Exemple 5 + 27 - 54s Exemple 6 - 17 - 54s - 94s - 0lCiS Exemple 9 - 46S 65s - 100s - l0OOs lExemple 10 + 11 + 11 - 96S Exemple 12 - 17 -20 Exemple 15 - 0 Exemple 18 - 12 6 iExemple 19 -57 - 90s Exemple 21 - 56s 8A.s 2613365 T A B L E A U III % D'INHIBITION DE LA VERTICALISATION COMPOSE POUR UNE DOSE p.o. (mg.kg-1) 20 2 - 77s - 100s EXEMPLE 25 Antagonisme des stéréotypies induites par l'apomorphine ou l'amphétamine L'activité inhibitrice des composés de l'invention sur les stéréotypies induites par l'apomorphine ou l'amphétamine chez le rat a été évaluée en utilisant l'échelle de cotation des mouvements stéréotypés décrite par Quinton RM et Halliwell G. dans Nature (1963),200,p.178-179. L'apomorphine ou l'amphétamine ont été administrées chez les animaux à la dose de 1,5 mg.kg-1 par voie intrapéritonéale. Le pourcentage d'inhibition du score de stéréotypies (% I.S.S.) indiqué dans les tableaux IV et V pour l'apomorphine correspond au temps de mesure de 30 minutes. Par contre, le pourcentage d'inhibition du score de stéréotypies indiqué dans le tableau VI pour l'amphétamine correspond au temps de mesure de 3 heures. (s = variation significative p T A B L E A U IV % I.S.S. POUR UNE DOSE i.p. mg.kg-1 COMPOSE5 10 20 Exemple 2 - 16 - 62s - 48s Exemple 5 - 3 0 Exemple 6 - 485 - 58s !Exemple 12 +19 - 3 51 2613365 T A B L E A U V % I.S.S. POUR UNE DOSE p.o. mg.kg-l COMPOSE 20 Exemple 2 - 55s 55s T A B L E A U VI i t% II.S.S. POUR UNE DOSE i.p. mg.kg-l1 COMPOSE 10 Exemple 2 + 32 39s Exemple 12 + 11 + 14s EXEMPLE 26 Antagonisme vis à vis de l'hvypothermie induite par l'apomorphine La recherche d'un antagonisme vis à vls de l'hypotherm!e indrite par l'apomorphine chez la souris a été effectuée selon la méthooe décrite par CHERMAT R et PON^ELET M dans J. Pharmac. (1983),tN 1,p.93-97. La dose d'apomorphine administrée par vcie sous-cutanée était de 1 mg.kg-. Le tableau VII et VIII indique le pourcentage d'antagonisme ae "'nypothermie observé après 2 heures. (s = significative p 52 2613365 T A B L E A U VII % D'ANTAGONISME D'HYPOTHERMIE COMPOSE POUR UNE DOSE i.p. COMfPOSE 1 2,5 5 10 20 Exemple 2 - 11 - 57s - 54s - 80s Exemple 3 - 725 - 79s - g91s - 86S Exemple 4 -8 -3 - 11 - 19 Exemple 5 -20 - 47s 68S Exemple 6 +6 -6 - 25S 48s Exemple 9 39S - 675 -86S -84s Exemple 12 - 4 -2 T A B L E A U VIII % D'ANTAGONISME D'HYPOTHERMIE COMPOSE POUR UNE DOSE p.o. COMPOSE 2,5 5 10 20 Exemple 2 - 35s - 59s - 705 - 86s EXEMPLE 27 Evaluation des effets anti-agressifs Les effets anti-agressifs des composés de l'invention ont été recher- chés par deux méthodes, l'une recherchant une inhibition des conduites agressives chez la souris préalablement isolée. (Yen C.Y., Stanger A.L., Millman N, Arch. Int. Pharmacodyn. Therap. (1959),123,p.179-185), l'autre 53 2613365 chez le rat isolé et bulbectomisé (Garattini S and Sigg E.B. "Agressive Behaviour" p.47-55 Ed. Excerpta Medica Found., Amsterdam, 1969). Les composés de l'invention administrés par voie intrapéritonéale inhibent significativement l'agressivité d'isolement chez la souris et l'agres- sivité du rat bulbectomisé isolé. (Tableaux IX et X s = significatif p T A B L E A U IX jI % DE COUPLES DE SOURIS SANS MANIFESTATION D'ATTAQUE COMPOSE DOSE mg.kg-1 [l 2,5 5 10 20.40 Exemple 2 405 70S lOOs 100ls Exemple 3 56S 78s Exemple 4 22 44 iExemple 5 50s 89s Exemple 6 405 44 78s i iExemple 9 675 56s 89s !Exemple 10 O il 60s T A B L E A U X i % DES RATS RENDUS NON AGRESSIFS COMPOSE DOSE mg.kg-1 1,25 2,5 5 !Exemple 2 17 50 73s !Exemple 3. 64S i Exempie 4 12 Exemple 6 30 Exemple 9 27 1 58s 54 Lo lDJ2613365 EXEMPLE 28 Evaluation des effets antidépresseurs Les effets antidépresseurs des composés de l'invention ont été recherchés en évaluant l'antagonisme de l'hypothermie induite par la réserpine et l'antagonisme des ondes pontogéniculo-occipitales induites par le composé Ro4-1284 chez le chat. 1. Antagonisme de l'hypothermie induite par la réserpine L'étude est réalisée sur des souris mâles Swiss CD (27-28 g). Après répartition en groupes de 10 animaux chacun, la réserpine est injectée par voie intrapéritonéale à la dose de 2,5 mg.kg-1. Trois heures plus tard, les composés soumis à l'essai sont administrés par voie intra- péritonéale. La température rectale des animaux est mesurée une heure et deux heures après le second traitement et comparée à la température initiale To de ces mêmes animaux, mesurée immédiatement avant l'adminis- tration des composés soumis à l'essai. 2. Antagonisme des ons nes ponto-géniculo-occi2itale (P.G.0.1 induites par le Ro4-1284 Cette étude a été effectuée selon la méthode de Rucn- Monachon M.A., Jalfre M. et Haefely W. décrite dans Arch.Int.Pharm.Therap. ,(1976), 219,N 2,p. 251-346, et elle a permis d'évaluer la dose efficace (i.v.) inhibant de 50% [DEs5] le nombre des ondes P.G.0.. Les résultats de ces études sont indiqués dans les tableaux XI et XII (s = p 2613365 T A B L E A U XI % D'INHIBITION DE L'HYPOTHERMIE COM4POSE DOSE i.p. mg.kg-1 t 2,5 5 10 20 Exemple 2 - 62s - 27 - 325 - 47s iExemple 6 - 1 + 1 - 24 -20 Exemple 9 - 8 + 37 +16 + 11 Exemple 12 23 45s - 18 T A B L E A U XII i COMPOSE DE50 (mg.kg-1 i.v.) i iExemple 2 0,146 iExemple 3 0,130 Exemple 6 0,498 Exemple 9 0,173 iExemple 12 > 2,52 EXEMPLE 29 Discrimination de drogue chez le rat La propriété dopamino-stimulante des composés de l'invention a été mise en évidence par des expériences de discrimination de drogue chez le rat. Des rats ont été entraînés à discriminer l'effet de stimulus intéroceptif LO de l'apomorphine (0,2 mg.kg-1 i.p.) de celui du sérum physiologique, selon un principe décrit par Colpaert F. dans "Drug aiscrimination application in C.N.S. Pharmacology" Ed. Elsevier Biomedical 1982, Amsterdam. Après la période d'entrainement, les composés de l'invention ont été administrés aux animaux à ia dose de 2,5 mg.kg-1 par voie intrapéritonéale, à la place L5 de l'apomorphine, 30 minutes avant le test proprement dit. 56 2613365 Dans les conditions expérimentales réalisées, les animaux présentent un comportement superposable à celui noté en cas d'administration d'apo- morphine. Les composés étudiés exercent donc chez le rat un phénomène de généralisation, ce qui permet de conclure qu'ils possèdent une activité dopaminergique de nature agoniste. Les résultats de cette étude sont indiqués dans le tableau XIII. T A B L E A U XIII NOMBRE D'ANIMAUX PRESENTANT L'EFFET DOSE % D' ANIMAUX COMPOSE Dk-i DE GENERALISATION GENERALISANT AVEC L'APOMORPHINE Exemple 2 1,0 2/10. 20 Exemple 2 2,5 7/9 77 Exemple 2 5,0 2/4 50 Exemple 3 2,5 8/9 88 Exemple 4 2,5 7/10 70 EXEMPLE 30 Gélules dosées à-20 mg de chlorhvdrate de (d,l) amino-7 tétrahvdro-5,6,7, 8 naDhto [2.3b1 dihvdro-2,3 furanne Chlorhydrate de (d,l) amino-7 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne...................... ...................... 20 mg Amidon de maïs...............................DTD: .................... 15 mg Lactose........................................DTD: .................. 25 mg Talc.............................................DTD: ................ 5 mg..DTD: Pour une gélule N 3. 57 2613365 R E V E N D I C A T IONS 1. Composés de formule générale I, AI.,, Ri 133 t R2 NR3 dans laquelle, R - R1 représente un atome d'hydrogène ou, à condition toutefois que le radical amino soit en position 7, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant 1 à 4 atomes de carbone, - R2 représente un atome d'hydrogène ou, à condition toutefois que le radical amino soit en position 6, un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant 1 à 4 atomes de carbone, R3 et R4 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical benzyle, un radical cyclohexylméthyle ou un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical hydroxy, par un radical carboxy ou par un radical alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical alcoxy carbonyle de 2 à 6 atomes de carbone, par un radical alkylphényle de 7 à 16 atomes de carbone ou par un radical alkylthiényle-2 de 12 à 14 atomes de carbone - A-B représente avec l'oxygène auquel il est attaché un radical -CH2-CH2-O- ou à condition toutefois que le radical amine soit en position 7 et R1 représente un atome d'hydrogène, un radical -CH=CH-O- 58 2613365 un radical -C-CH2-O- ou un radical -CH-CH2-O- OH sous forme racémique ou d'isomères optiques, et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique, pharmaceuti- quement acceptable. 2. Composés de formule générale I selon la revendication 1 dans laquelle le radical amino est en position 7, leurs isomères optiques et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 3. Composés de formule générale I selon la revendication 1 dans laquelle le radical amino est en position 6, leurs isomères optiques et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 4. Composés de formule générale I selon la revendication 1 dans laquelle R3 et R4 identiques, représentent chacun un atome d'hydrogène et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement accep- table. 5. L'amino-7 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne, sous forme racémique ou d'isomères optiques et ses sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 6. L'amino-6 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne, sous forme racémique ou d'isomères optiques et ses sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 59 vv 2613365 7. L'amino-7 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] furanne, sous forme racémique ou d'isomères optiques et ses sels d'addition à un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable. 8. Procédé de préparation des composés de formule générale I, caractérisé en ce que: que l'on condense le dihydro-2,3 benzofuranne de formule II, O N * (II) avec l'anhydride succinique, en présence de chlorure d'aluminium dans un O solvant organique chloré et à une température inférieure à 50C, pour former l'acide (dihydro-2,3 benzofurannyl-5)-4 oxo-4 butanoïque de formule III, COOH N CH2 I (III) C - CH2 II o que l'on réduit en milieu acide à chaud et en présence de zinc et de chlorure mercurique pour former l'acide (dihydro-2,3 benzofurannyl-5)-4 butanoïque de formule IV, COOH N CH2 1 (IV) I CH2 C OOH lequel ensuite que l'on soumet à l'action de l'acide polyphosphorique dans un solvant organique apolaire et à une température comprise entre 801C et !O 10OC pour former la tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2, 3 furannone-8 de formule V, 0 I (V) 2 6 13365 laquelle ensuite: - ou que l'on soumet à l'action d'un sel de l'hydroxylamine, à chaud dans un alcool de petit poids moléculaire, pour former la tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furannone-8 oxime de formule VI, NOH O 1(i laquelle ensuite: - soit que l'on condense avec le paratoluènesulfochlorure, dans un milieu organique basique et à une température inférieure à 5 C pour former le para-toluènesulfonate de tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furannone-8 oxime de formule VII, N-0O-S02 - CH3 -. (VII) que l'on fait agir avec l'éthanolate de sodium dans un solvant organique apolaire anhydre à une température d'environ 0OC pour former l'acétylamino-7 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furannone-8 de formule VIII, O NH-CO -CH3 (VIII) que l'on soumet à une hydrogénation à température ambiante en présence d'un acide et du palladium sur charbon à 5' pour former l'acétylamino-7 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne de formule IX, o NHCOCH3 (IX) 61 2613365 lequel ensuite, que l'on transforme par hydrolyse acide à chaud en amino7 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne de formule la, H (la) lequel ensuite que l'on peut alcoyler pour former les amines secondaires ou tertiaires correspondantes, ou en le condensant avec un composé de formule générale X, R Br- C -(CH2)n- COOR"' ( R" dans laquelle R' et R" identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, R" représente un radical alkyle inférieur de 1 à 5 atomes de carbone, et n est un nombre entier de O à 9, pour former un composé de formule générale Ial, R3 NR (Iaj) dans laquelle R4 représente un hydrogène et R3 représente un radical alkyle linéaire ou ramifié de 1 à 10 atomes de carbone substitué par un radical alcoxycarbonyle de 2 à 6 atomes de carbone, lequel ensuite que l'on peut soumettre à l'action d'une base minérale forte pour former un composé de formule genérale Ial, dans laquelle R4 représente un hydrogène et R3 représente un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone linéaire ou ram ifié substitué par un radical carboxy, 62 2 613 35 ou en la faisant réagir avec un chlorure d'acide de formule générale XI, W (CH2)n CO CI (XI) dans laquelle n est un nombre entier de 0 à 9 et W représente un radical phényle ou un radical thiényle-2, et ensuite, en réduisant le composé issu de cette réaction par un hydrure métallique double, pour former un composé de formule générale Ial dans laquelle R3 représente un radical alkyle de 1 à 10 atomes de carbone substitués par un radical phényle ou un radical thiényle-2, et R4 représente un atome d'hyrogène, 10.ou en le faisant réagir avec une quantité adéquate de formaldéhyde et d'acide formique pour obtenir les composés de la formule générale Ial, dans laquelle R3 et R4 identiques représentent chacun un radical méthyle, ou en le faisant réagir avec un iodure d'alkyle de formule générale XII, I R (XII) dans laquelle R représente un radical alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 10 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical hydroxy ou par un radical alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone) ou un radical cyclohexylméthyle, à chaud dans un solvant organique et en présence d'une base minérale, pour former les composés de formule générale lal, dans laquelle R3 et R4 identiques ont la même signification que R, ou en le soumettant à l'action du benzaldéhyde, à chaud et en présence d'un alcool de petit poids moléculaire, pour former la benzylimine correspondante, et ensuite, à une hydrogénation catalytique, et puis à l'action de l'acide formique et du formaldéhyde, pour former les composés de formule générale Ial dans laquelle R3 représente un radical méthyle et R4 un radical cyclohexylméthyle, 63 2613365 ou en le soumettant d'abord à l'action du benzaldéhyde en présence d'un solvant aromatique inerte et apolaire et ensuite, après élimination du solvant utilisé, à l'action de borohydrure de sodium, en présence d'un alcool aliphatique polaire de petit poids moléculaire, pour obtenir un composé de formule générale Ial, dans laquelle R3 représente un hydrogène et R4 un radical benzyle, lequel ensuite, que l'on peut soumettre: soit à l'action du formaldéhyde et de l'acide formique pour former les composés de formule générale Ia dans laquelle R3 représente un radical méthyle et R4 un radical benzyle, soit à l'action d'un iodure d'alkyle de formule générale XII, pour former les composés de formule générale Ial dans laquelle R3 a la même signification que R et R4 représente un radical benzyle, lequel ensuite, que l'on peut soumettre à une hydrogénation catalytique pour former les composés de formule générale Ial dans laquelle R3 a la signification donnée ci-dessus et R4 représente un atome d'hydrogène, lequel ensuite, que l'on peut soumettre à l'action d'un iodure d'alkyle de formule générale XII pour former les composés de formule générale Ial dans laquelle R3 et R4 identiques ou différents représentent chacun un radical alkyle renfermant de 1 à 10 atomes de carbone (éventuellement substitué par un radical hydroxy ou un radical alcoxy de 1 à 5 atomes de carbone) ou un radical cyclohexylméthyle, - soit que l'on soumet à une hydrogénation catalytique en présence du palladium sur charbon à 5% à température ambiante, pour obtenir l'amino-8 tétrahydro-5,6,7,8 naphte [2,3b] dihydro-2,3 furanne de formule lb, NH2 0(b) (Ib) 64 2613365 lequel ensuite que l'on peut alcoyler selon les méthodes décrites ci- dessus pour les composés de formule générale la, pour former les amines secondaires ou tertiaires correspondantes de formule générale Ibl, - R3 N 0 0 C pour former la dibromo-7,7 tétrahydro-5,6,7.,8 naphto [2,3b] dihy- dro-2,3 furannone-8 de formule XIII, o O./..Br Jr Br(XIII) que l'on condense ensuite avec un magnésien d'iodure d'alkyle linéaire ou ramifié renfermant 1 à 4 atomes de carbone, en présence de bromure de cuivre, dans un solvant organique anhydre et à une température comprise entre - 20 C et -40 C, pour former les composés de formule générale XIV, o O R, J Br (XIV) dans laquelle la signification de R1 est celle donnée pour la formule générale 1, que l'on fait réagir avec l'azide de sodium dans un milieu organique acide et à une température d'environ 0C, pour former un dérivé de l'azido-7 2613365 alkyl-7 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furannone-8 de formule générale XV, r" 3 N (xv) dans laquelle Rt a la même signification que précédemment, que l'on réduit ensuite à l'aide de borohydrure de sodium dans un solvant alcoolique anhydre pour former un dérivé de l'azido-7 alkyl-7 hydroxy-8 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne de formule générale XVI, Xv', OH o Ri I N3 (XVI) dans laquelle la signification de R1 est identique à celle donnée ci- dessus, que l'on soumet ensuite à l'action du triétnyisilane en présence d'acide trifluoroacétique sous atmosphère inerte pour former un dérivé de l'azido-7 alkyl-7 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne de formule générale XVII, o RI I N3 (XVII) dans laquelle Ri a la même signification que précédemment, et que l'on fait réagir avec l'hydrazine en présence de Nickel de Raney en milieu anhydre pour former les composés de formule générale lc, 0 RI N NH2 (e I o ( Ic) dans iaquelle la sigrnification de R1 reste identique à celle mentionnée ci-dessus, 66 2 6133 65 lesquels ensuite que l'on peut alcoyler selon les méthodes décrites pour l'alcoylation du composé Ia, pour former les amines secondaires ou tertiaires correspondantes, de formule générale Icl, ON Ns ( Iol) dans laquelle R1 a la signification indiquée ci-dessus, R3 et R4 ont la signification donnée pour la formule générale I, sauf qu'ils ne repré- sentent jamais simultanément un atome d'hydrogène, - ou que l'on réduit à l'aide d'un amalgame de zinc métallique et de chlorure mercurique en milieu acide et à chaud pour former le tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne de formule XVIII, r (XVIII) que l'on oxyde à l'aide de l'anhydride chromique en milieu acide organique et à une température inférieure à 5C pour former la tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2, 3 furannone-5 de formule XIX, o (XIX) o laquelle ensuite, - soit que l'on condense avec un sel d'hydroxylamine à une température d'environ C, dans un alcool de petit poids moléculaire, pour former la tétra- 67 2613365 hydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furannone-5 oxime de formule XX, o (xx) NOH laquelle ensuite que l'on soumet à une hydrogénation catalytique et à la température ambiante en présence de palladium sur charbon à 5% pour former l'amino-5 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne de formule Id, I (Id) NH2 lequel ensuite que l'on peut alcoyler selon les méthodes décrites pour l'alcoylation du composé Ia, pour former les amines secondaires ou ter- tiaires correspondantes de formule générale Idl, z R. (Idi) RR4 dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale I, sauf qu'ils ne représentent jamais simultanément un atome d'hydrogène, - soit que l'on soumet à l'action d'une quantité adéquate de bromure de pyridinium perbromé dans un solvant organique polaire pour former un composé de formule genérale XXI, o zB (XXI) Br O 68 2613365 dans laquelle Z représente un atome d'hydrogène quand la quantité de bromure de pyridinium perbromé utilisée est environ équimolaire, ou un atome de brome quand la réaction de bromation a été effectuée avec une quantité au moins double de réactif de bromation, lequel ensuite. que l'on condense, quand il contient en position 6 deux atomes de brome, d'abord avec un magnésien d'iodure d'alkyle linéaire ou ramifié renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, en présence de bromure de cuivre, et ensuite que l'on fait réagir avec l'azide de sodium, ou que l'on fait réagir directement avec l'azide de sodium, quand Z représente un atome d'hydrogène, pour former un dérivé de l'azido-6 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furannone-5 de formule générale XXII, R2 N1 N(XXII) o 3 dans laquelle R2.a la même signification que dans la formule générale I, que l'on réduit ensuite à l'aide de borohydrure de sodium en présence d'un solvant alcoolique anhydre pour former un dérivé de l'azido-6, hydroxy-5 tétrahydro-5,6,7,8 naphte [2,3b] dihydro-2,3 furanne de formule générale XXIII, R2 (XXIII) N3 OH dans laquelle R2 a la signification indiquée ci-dessus, que l'on soumet ensuite à l'action du triéthylsilane en présence d'acide trifluoroacétique sous atmosphère inerte pour former un dérivé de l'azi- 69 2613365 do-6 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne de formule générale XXIV, 2R (XXIV) dans laquelle la signification de R2 reste identique à celle donnée précédemment, que l'on fait ensuite réagir avec l'hydrazine en présence de Nickel de Raney en milieu anhydre pour former un dérivé de l'amino-6 tétra- hydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne de formule générale le, (4NQH R2 (le) NH2 dans laquelle R2 a la signification indiquée ci-dessus, lequel ensuite que l'on peut alcoyler selon les métnodes décrites précédemment pour l'alcoylation du composé la, pour former les amines secondaires ou tertiaires correspondantes de formule générale Iel, R2 R (Iel) K- - " R4 dans laquelle R2, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale I sauf R3 et R4 ne représentent jamais simultanément un atome d'hydrogène, que l'on soumet le diméthoxy-2,7 naphtalène de formule XXV, H3CO O CH3 (xxv) 261336 à l'action du sodium métal, à chaud et en présence d'un alcool anhydre, pour former le méthoxy-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalenone-2 de formule XXVI, H3CO 0 (XXVI) laquelle ensuite, que l'on fait réagir à chaud dans un solvant alcoolique avec un sel d'hydroxylamine pour former la méthoxy-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalenone-2 oxime de formule XXVII, H3CO _., NOH (XXVII) laquelle que l'on soumet à une hydrogénation catalytique, en solution dans un alcool, en présence de Nickel de Raney et d'ammoniac pour former l'amino-2 méthoxy-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène de formule XXVIII, H3CO NH2 (XXVIII) que l'on condense avec l'anhydride acétique en milieu acide acétique pour former l'acétamido-2 méthoxy-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène de formule XXIX, o H3CO NH C- CH3 (XXIX) que l'on soumet à l'action de tribromure de bore, à température ambiante dans un solvant organique halogéné, pour former l'acétamido-2 hydroxy-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène de formule XXX, O Il H NH-C-CH3 (XXX) //N- C - 71 2 613365 lequel ensuite que l'on fait réagir avec le chloroacétonitrile, en présence de trichlorure de bore et de chlorure d'aluminium, pour former l'acétamido-2 [(chloro-2 oxo-1)éthyl]-6 hydroxy-7 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène de formule XXXI, OH NH-C-CH3 CIH2C- C (XXXI) I1 que l'on soumet à l'action de triéthylamine, à chaud dans un solvant organique halogéné, pour former l'acétamido-7 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furannone-3 de formule XXXII, 0 NH-C -CH3 (XXXII) là laquelle ensuite, - ou que l'on soumet à l'action d'une base minérale forte pour former le composé de formule If, O NH2 lequel ensuite que l'on peut aleoyler selon les méthodes décrites ci- dessus pour l'alcoylation du composé Ia pour former les composés de formule générale If1, ORN N 1 (R I (Ifi) 72 2613365 dans laquelle la définition de R3 et R4 est identique à celle donnée pour la formule générale 1, sauf que R3 et R4 ne représentent jamais simulta- nément un atome d'hydrogène, - ou que l'on réduit dans un solvant éthanolique à la température ambiante, par le borohydrure de sodium pour former l'acétamido-7 hydroxy-3 tétra- hydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne de formule XXXIII, !1 O NH-C-CH3 (XXXIII) HO lequel ensuite que l'on soumet, - soit à l'action d'une base forte pour former le composé de formule Ig, O NH2 (Ig) HO lequel ensuite que l'on peut alcoyler selon les procédés décrits précédemment pour le composé Ia, pour former les composés de formule générale Igl, /11 R, N HOOF_ N I R4 HO (Igi) dans laquelle R3 et R4 ont la même signification que dans la formule générale 1, sauf que R3 et R4 ne représentent jamais simultanément un atome d'hydrogène, 2 61336 5 - soit à l'action d'un acide minéral fort à température ambiante, pour former l'acétamido-7 tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] furanne de formule XXXIV, o Il !0 iNH--C-- CH3 (XXXIV) lequel ensuite que l'on soumet à l'action d'une base minérale forte en milieu alcoolique pour former le composé de formule Ih, H O N H (Ih) lequel ensuite que l'on peut soumettre à une alcoylation selon les méthodes décrites ci-dessus pour les amines primaires pour former les composés de formule Ihl, R3 O N ON -R. (Ihl) ri (ni dans laquelle la signification de R3 et R4 est identique à celle de la formule générale I, sauf qu'ils ne représentent jamais simultanément un atome d'hydrogène. et que l'on salifie ensuite, si l'on désire, les composés de formules la à Ih et alai et Ihl, qui forment l'ensemble des composés de formule I, avec un acide organique ou minéral pharmaceutiquement acceptable, ou que l'on sépare d'abord en leurs isomères optiques et ensuite que l'on salifie. 74, 6_33_ 9. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique pharmaceutiquement acceptable. 10. Composition pharmaceutique selon la revendication 9 renfermant le principe actif à la dose de 0,5 à 100 mg. 11. Composition pharmaceutique selon les revendications 9 et 10 renfermant comme principe actif au moins un composé selon les revendi- cations 1 à 7, utilisable dans le traitement des maladies nécessitant des médications antidépressives antiagressives ou des modulateurs dopami- nergiques. 12. La tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furannone8, utile comme intermédiaire à la préparation des composés de formule générale I selon la revendication 1. 13. Le tétrahydro-5,6,7,8 naphto [2,3b] dihydro-2,3 furanne, utile comme intermédiaire à la préparation des composés de formule générale I selon la revendication 1. 14. La tétrahydro-5,6,7,8 naphte [2,3b] dihydro-2,3 furannone-5, utile comme intermédiaire à la préparation des composés de formule générale I selon la revendication 1.