FR 2618776 A1 19890203 FR 8805772 A 19880429 PROCEDE ET INTERMEDIAIRES DE PREPARATION DE PROLINES 4-SUBSTITUEES, A ACTION THERAPEUTIQUE La présente invention concerne un procédé de préparation de dérivés de (cis)-4-hydroxy-4-phényl-L- proline, qui sont des intermédiaires nouveaux pour la préparation de Lprolines trans-4-substituées, qui sont elles-mêmes utilisables comme intermédiaires pour la préparation de certains inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Conformément à la présente invention, il est fourni un procédé de préparation de dérivés de la (cis)-4- hydroxy-4-phényl-L-proline, de formule I ô OU N t R COX dans laquelle R1 est un groupement protecteur de l'azote tel que le radical benzoyle, benzyloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle, benzènesulfonyle, toluènesulfonyle, benzyle, benzhydryle, trityle, acétyle ou trifluoracétyle, et X est OR2 o R2 est l'hydrogène ou un groupement protecteur d'acide tel qu'un radical alkyle inférieur ou phényl-alkyle inférieur ou un ion métallique tel que Na, K ou Li, ou bien X est NR3R4 o R3 et R4 peuvent être identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle, ou bien R3 et R4 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un cycle à 5, 6 ou 7 chaînons tel que CN- ' CN- ou -No Le procédé de l'invention comporte une étape de réaction du triphénylcérium II (C6H5)3Ce 2 2618776 avec le dérivé de 4-cétoproline III III N R COX R1 en présence d'un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne, l'éther, le toluène ou le dioxanne, ou d'un mélange de deux ou plusieurs d'entre eux, à une température réduite d'environ -90 C à environ -100C et de préférence d'environ -80 C à environ -50 C, pendant une durée d'environ 0,5 à environ 6 heures et de préférence d'environ 0,5 à environ 2 heures, pour former le dérivé de proline I. Dans la mise en oeuvre de la précédente invention, on utilisera le composé câtonique III dans un rapport molaire au triphénylcerium II tel qu'il est indiqué ci-dessous O III R. COX Lorsque dans le composé cétonique III, X est OH, on utilise III dans un rapport molaire à II situé dans l'intervalle d'environ 2,5:1 à environ 1:1 et de préférence d'environ 2,2:1 à environ 1,2:1; lorsque dans le composé cétonique III, X est un groupe O-alkyle, on utilise III dans un rapport molaire à II situé dans l'intervalle d'environ 4:1 à environ 2:1 et de préférence d'environ 3,5:1 à environ 2,5:1; lorsque dans le composé cétonique III, X est N, on utilise III dans un rapport molaire à II situé dans l'intervalle d'environ 4:1 à environ 2:1 et de préférence d'environ 3,5:1 à environ 2,5:1; lorsque dans le composé cétonique III, X est NR3R4, on utilise III dans un rapport molaire à II situé dans l'intervalle d'environ 2,5:1 à environ 1:1 et de préférence d'environ 2,2:1 à environ 1,2:1; et lorsque dans le composé III, X est un groupe O-ion métallique tel que ONa, on utilise III dans un rapport molaire à II situé dans l'intervalle d'environ 4:1 à environ 2:1 et de préférence d'environ 3,5:1 à environ 2,5:1. - On peut ensuite utiliser le dérivé de (cis)-4- hydroxy-4-phénylproline pour former un dérivé de (trans)-4- phényl-L-proline IV, de formule IV Q IV COOH H COGE en traitant le dérivé de (cis)-4-hydroxy-4-phénylproline par un agent déshydratant tel que l'acide p-toluène sulfonique en présence d'anhydride acétique, ou bien par n'importe quel autre agent déshydratant tel que le TFA (acide trifluoracétique), BF3O(Et)2 (éthérat de trifluore de bore), le chlorure de méthane sulfonyle et la triéthyl- amine, ou bien en le mettant au reflux avec de l'acide p-toluène sulfonique dans un solvant inerte tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le toluène ou le tétrahydrofuranne, en utilisant un rapport molaire de la proline I à l'agent déshydratant situé dans l'intervalle d'environ 0,1:1 à environ 10:1, pour former l'acide protégé de formule v N-- R COX que l'on traite par un agent réducteur tel qu'un métal alcalin ou alcalino-terreux tel que le lithium, le potassium, le sodium ou le calcium, et l'ammoniac, en utilisant un rapport molaire du composé V à l'agent réducteur situé dans l'intervalle d'environ 0,25:1 à environ 0, 07:1 et de préférence d'environ 0,2:1 à environ 0,1:1, en présence d'un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne, pour réduire la double liaison et éliminer le groupement projecteur de l'azote et/ou le groupe.ent protecteur de la fonctio acide (le cas échéant) pour former l'acide IV. Lorsqu'un groupement protecteur d'acide X est également présent, on utilise une quantité supplémentaire d'agent réducteur pour fournir un rapport molaire du composé V à l'agent réducteur situé dans l'intervalle d'environ 0,25:1 à environ 0,1:1, et de préférence d'environ 0,2:1 à environ 0,15:1. On peut utiliser le dérivé de phényl proline IV pour former la trans-4cyclohexyl-L-proline correspondante, de formule Q VI Co2H en réduisant le composé IV, par exemple à l'aide d'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le platine, le rhodium ou un autre catalyseur de réduction. Dans une autre forme de réalisation, on peut préparer directement les composés de formule VI à partir des composés de la formule V, de la façon suivante. On réduit complètement le composé V en le traitant par un métal alcalin ou alcalino-terreux tel que le lithium, le potassium, le sodium ou le calcium, en présence d'un o10 solvant alcoolique tel que l'éthanol ou le méthanol, dans de l'ammoniac liquide, pour former un composé de formule VII VII o d'yrgnto aayiu, prCO H - C02H que l'on transforme en composé VI par des méthodes d'hydrogénation catalytique, par exemple enhydrogénant VII en présence d'un catalyseur tel que le palladium, le rhodium ou un autre catalyseur d'hydrogénatfon. On peut utiliser le dérivé de proline 4-substitué IV pour former des inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, comme décrit dans le brevet US né 4.337.201 de Petrillo. Le brevet Petrillo sus-mentionné couvre l'inhibiteur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine suivant, qui est également connu sous le nom de fosinopril. _ i} (E f 2 4-P-CH2CO-N- j CoNa O _OCOCH2CH3 CH CH CH3 CH3 On trouvera ci-dessous les définitions des termes utilisés dans cette description. Ces définitions s'appliquent aux termes tels qu'ils sont utilisés dans l'ensemble de la description (à moins qu'ils soient plus limités dans des cas precis), soit isolément soit en tant que partie d'un groupement pl us important. Les termes "alkyle" et "alcoxy" désignent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée.. On préfère les radicaux ayant de 1 à 10 atomes de carbone. Les termes "cycloalkyle" et "cycloalcényle" désignent des radicaux ayant de 3 à 7 atomes de carbone. Le- terme "aryle" désigne le radical phényle, éventuellement substitué par halogène, alkyle, alcoxy, alkylthio, hydroxy, alcanoyle, nitro, amine, dialkylamine, ou trifluorométhyle. Le terme "alcanoyle" désigne des radicaux ayant de 2 à 9 atomes de carbone. Le terme "halogène" désigne le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Les dérivés de 4-cétoproline III sont des composés connus et peuvent être préparés comme décrits par Patchett et ai, "Studies on Hydroxyproline", J. A.C.S. 79, 185 (1957) et par Mauger et ai, Chem. Rev. 66, 47 (1966). Le triphénylcérium II est un composé nouveau, que l'on peut préparer en faisant réagir une solution de trichlorure de cérium A CeC13 dans un solvant organique inerte tel que l'hexane, l'éther, le tétrahydrofuranne, le toluène ou un mélange de deux ou plusieurs d'entre eux, avec une solution de phényllithium B C6H5Li dans un solvant organique inerte tel que l'hexane, l'éther, le tétrahydrofuranne ou le toluène, à une température située dans l'intervalle d'environ -90 C à environ -10 C et de préférence d'environ -80 C à environ -50 C, pendant une durée d'environ 0,1 à environ 3 heures et de préférence 0,2 à environ 1 heure, en utilisant un rapport molaire A:B situé dans l'intervalle d'environ 0, 2:1-à environ 1:1 et de préférence d'environ 0,25:1 à environ 0,35:1. Des exemples de dérivés de 4-cétoproline III utilisables comme produits de départ dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention comprennent, mais sans s'y limiter, les dérivés suivants. II- -DI HO - DEHD ilq- çN- _-DE ( SH9D) O Z (9SHZ:D)N -HDZ (H9 D) HDH.D EHDrM iOZlt HO -DOZHDoH9D O PERD-' H (9D) O5HZ_ -_DZ H9 / HO) oZEMsH9D RD H 0Z 9 9D oH9 oZDs- o9 09HD -DOEHD!HBD II HO -DgH9D iI O XOD9la 9ZZg8 9 -9- R x CF3CH2C- CH30 O Il CH30 C6H5-S- CH3 6 ôl CH3 OH O cH3- s- CH30 33" O O I C. É- s OE - Les exemples d'application suivants représentent des formes de réalisation préférées de la présente invention. Sauf indication contraire, toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. Exemple 1 Triphénylcérium on a équipé un ballon de 500 ml à 4 cols d'un agitateur mécanique, d'une entrée d'argon, d'un thermo- mètre à basse température (-78 C) et d'une cloison de fermeture. On a ajouté au ballon 250 ml de tétrahydro- furanne sec. On a ajouté au tétrahydrofuranne 34,4 g (0,14 mole) de chlorure de cérium anhydre, en agitant énergiquement, et on a continué l'agitation pendant 2 heures à la température ambiante. Il s'est formé une suspension orange jaunâtre que l'on a refroidie à -78 C. On a ajouté du phényllithium (197,7 ml, 0,38 mole) dans un mélange d'hexane et d'éther, à l'aide d'une seringue à travers la cloison de fermeture, en agitant énergiquement, tout en maintenant la température interne aux environs de -70 C. La suspension jaune initiale a viré au blanc, puis au jaune, puis à l'orange, et s'est enfin transformée en une solution rouge. La solution rouge, que l'on a agitée pendant 30 minutes à -75 C, contenait le composé du titre, et on l'a utilisée comme produit réagissant dans l'exemple 2. Exemple 2 (cis)-4-HydroxY-4-Phénvl-l- r (phénvlméthoxy)carbonvll- L-proline On a qouizé un ballon de 1 litre à 4 cols d'un agitateur mécanique, d'une entrée d'argon, d'un thermomètre à basse température (78 C) et d'une cloison de fermeture. On a ajouté au ballon 200 ml de tétrahydrofuranne sec. Ensuite, on a ajouté au tétrahydrofuranne de la 4-céto-l[(phényl- méthoxy)carbonyll-L-proline (50,0 g, 0,19 mole), on a agité le mélange pour dissoudre les solides, et on a refroidi à -78 C. On a ajouté la solution rouge de triphénylcérium préparée dans l'exemple 1, à l'aide d'une aiguille à double extrémité, en agitant énergiquement, tout en maintenant la température interne à -70oC. On a agité la solution pendant 5 minutes à -78 C, tout en contrôlant à la CCM si la réaction était complète. On a ajouté 50 ml d'acide chlorhydrique (mélange 1:1 d'acide concentré et d'eau), en agitant énergiquement, et on a éliminé la majeure partie (pas la totalité) du tétrahydro- furanne sur un évaporateur rotatif à 40 C environ. On a dilué avec de l'eau le concentré restant, en ajustant si nécessaire le pH à 1 avec de l'acide chlorhydrique, et on a extrait le mélange avec 3 x 200 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé l'ensemble de la phase organique avec 1 x 100 ml d'acide chlorhydrique (1:1) et 1 x 200 ml d'eau. On a extrait la phase organique avec 5 x 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et on a réextrait l'ensemble de la solution dans le bicarbonate de sodium une fois avec de l'acétate d'éthyle. On a dilué la solution dans le bicarbonate de sodium avec 250 ml d'acétate d'éthyle et on a acidifié, en agitant énergiquement, à l'aide d'acide chlorhydrique concentré. On a séparé les couches, on a extrait la phase aqueuse avec 3 x 200 ml d'acétate d'éthyle, on a lavé l'ensemble de la phase organique avec 2 x 100 ml d'une solution saturée de bisulfite- de sodium, on a lavé la phase organique avec de l'eau et de la saumure, et on a séché sur du sulfate de magnésium anhydre, et on a fait évaporer le solvant sur un évaporateur rotatif pour obtenir un résidu caoutchouteux épais. On a dissous ce résidu dans ml d'acétate d'éthyle et on a dilué le mélange avec ml d'hexane jusqu'à ce qu'il soit légèrement trouble à la température ambiante, puis on l'a ensemencé avec des cristaux. Au bout de quelques heures, on a maintenu le mélange dans une pièce froide pendant une nuit, on l'a filtré, on l'a lavé avec 30 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane (glacé) et avec de l'hexane. On a séché les solides à l'air pour obtenir 46,7 g du composé du titre, p.f. 122-126 C, xD = -50' (c=l, CHC13). ExemPle 3 4-Phénvl-1-[(rhénylméthox proline On a combiné le dérivé de proline de l'exemple 2 (1 g, 0,003 mole) avec de l'acide p-toluene sulfonique (0,56 g, 0,003 mole) dans 20 ml de chlorure de méthylène, et on a agité le mélange pendant 5 minutes. On a ajouté de l'anhydride acétique (0,34 g, 0,0033 mole, 0,32 ml) et on a agité le mélange pendant 1 heure à la température ambiante pour former une solution claire à légèrement jaune. La CCM montrait que la réaction était presque complète. On a ajouté un supplément de 0,1 ml d'anhydride acétique et on a laissé la réaction se faire pendant encore 1 heure. La CCM montrait que la réaction était complète. On a fait évaporer le chlorure de méthylène, on a reconstitué le résidu avec de l'acétate d'éthyle, on a lavé 5 fois avec de la saumure, on a séché sur sulfate de magnésium, on a filtré et on a fait évaporer pour obtenir 930 mg d'un solide brut. On a recristallisé ce solide dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane.pour en obtenir 0,772 g, 79,6 %, p.f. 154-155 C. Exemple 4 (trans)-4-Phényl-L-proline On a ajouté l'acide de l'exemple 3 (20 g, 0, 062 mole) dans 40 ml de tétrahydrofuranne, à une solution de lithium (3, 03 g, 0,433 mole, 7 équivalents) et de 2,5 1 d'ammoniac (en agitant pendant 30 minutes) et de 2 1 de tétrahydrofuranne. Une fois l'addition terminée, on a agité le mélange réactionnel pendant 40 minutes à -78'C et on l'a stabilisé avec du chlorure d'ammonium. On a fait évaporer l'ammoniac à la température ambiante pendant une nuit. On a fait évaporer le tétrahydrofuranne, on a mis le résidu solide en suspension dans de l'eau et on l'a acidifié à pH i à l'aide d!acide chlorhydrique. On a concentré le mélange à 250 ml, et pendant ce temps il s'est formé des cristaux. On a porté le pH à 6,3 en s's ajoutant de la soude, et on a abandonné à la température ambiante pendant une nuit. On a filtré le mélange, on l'a lavé avec 2 x 50 ml d'eau glacée, 2 x 150 ml d'acéto- nitrile et avec de l'hexane, on a séché à l'air pendant une nuit pour obtenir 11,8 g (100 %) du produit du titre. Chromatographie liquide à haute performance: cis- 6,1 %, trans 93,9 %, rapport 15,4:1. Analyses: ClH1302N Calculé: C, 69,01; H, 6,85; N, 7,33 KF 6,5 % H20, 0,74 mole: C, 64,50; H, 7,13; N, 6,85 Trouvé: C, 64,69; H, 6,95; N, 7,29 l]uD = +19,7 (c=1, 1N HCl). Exemple 5 Amide de (cis)-4-hydroxv-4-phényl-l-r(phénylméthoxy)- carbonyll-L-proline-pyrrolidine A. Amide de 4-céto-l- r f(hénylméthoxv)carbonyll-L- proline uvrrolidine A une solution de 10 g (0,0377 mole) de 4-céto-1- [(phénylméthoxy)carbonyl]-L-proline dans 200 ml de chlorure de méthylène, on a ajouté 6,35 g (0,0415 mole) d'hydroxybenzotriazole. On a refroidi le mélange à 0 C, on a ajouté 87 g de dicyclohexylcarbodiimide et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 2 heures. On a refroidi le mélange à 0C et on a ajouté 3,2 ml de pyrrolidine. On a retiré le bain de refroidissement et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 12 heures. On a ensuite refroidi le mélange dans un bain de glace, on l'a acidifié à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique à 20 %, on a filtré, on a lavé avec du bicarbonate de sodium et de l'acide chlorhydrique. Par élaboration normale, on a obtenu le composé du titre, que l'on a fait cristalliser dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane pour en obtenir 9,5 g, p.f. 109- 111 C. B. Amide de (cis)-4-hydroxv-4-phényl-l-r(phényl- méthoxv)carbonyll-L-proline pyrrolidine On a ajouté du triphénylcérium préparé comme dans l'exemple 1 [à partir de 12,87 g de chlorure de cérium et de 49 ml de phényllithium] à une solution du céto-amide de la partie A [30,0 g dans 150 ml de THF] en agitant énergi- quement à -75C environ. A la fin de la réaction, une élaboration habituelle, suivie d'une cristallisation, a permis d'obtenir le composé du titre avec un rendement de 78 % (29,0 g), p.f. 136-138 C. Exemple 6 Amide de 4-phényl-1-[(phénylméthoxy)carbonyl]-3.4- déhvdro-L-eroline pvrrolidine En suivant le mode opératoire de l'exemple 3, mais en remplaçant le dérivé de proline de l'exemple 2 par le dérivé de proline de l'exemple 5B, on a obtenu le composé du titre. Exemple 7 Ester benzvlique de la (cis)-4-hydroxy-4-phényl-1- r (hénvyméthoxy) carbonyll-L-proline A. Ester benzylicue de la 4-ceto-l-r(phénylméthoxy)- carbonvl!-L-proline On a dissous 5 g (0,02 mmole) de 4-céto-l- phényl- méthoxy)carbonyl]-L-proline dans 50 ml de diméthylfor- mamide, et on a ajouté 2,62 mi (0,022 mole) de bromure de benzyle et 3,59 g (0,026 mmole) de carbonate de potassium. On a agité le mélange réactionnel pendant 1 heure, puis on a procédé à un travail d'extraction normal pour obtenir 3,5 g (rendement 49 %) du composé du titre, p.f. 55-56'C. ]D = -6 (c=l, CHC13) B. Ester benzvlicue de la (cis)-4-hvdroxy-4-phénvl- 1-r(phénylméthoxy)carbonvl 1-L-proline On a ajouté du triphénylcérium préparé comme dans l'exemple 1 [à partir de 3,1 g de chlorure de cérium et de 11,78 ml de phényllithium] à une solution du céto-ester de la partie A (8,0 g dans 40 ml de THF), en agitant énergiquement et en refroidissant à -78'C. Une fois l'addition terminée, on a stabilisé la réaction avec de l'acide chlorhydrique à 25 %, puis on a procédé à l'élaboration extractive et à la cristallisation habituelles pour obtenir le composé du titre avec un 35.rendement de 77,8 % (7,6 g). Exemple 8 (cis)-4-Hvdroxv-4-phénvl-l-(benzovl)-L-proline On a ajouté du triphénylcérium préparé comme dans l'exemple 1 [à partir de 23,4 g de chlorure de cérium et de 102 ml de phényllithium] à une solution du céto acide (20 g dans 140 ml de THF) en agitant énergiquement et en refroidissant. Une fois l'addition terminée, on a agité le mélange réactionnel pendant 30 minutes à -78C, on l'a stabilisé avec de l'acide chlorhydrique à 25 % et on l'a élaboré de la façon habituelle pour obtenir la substance brute, que l'on a fait cristalliser dans de l'acétate d'éthyle pour obtenir -17,0 g (64 %) du produit du titre sous la forme de cristaux blancs. Exemple 9 4-phénvl-l-(benzoyl)-3, 4-déhydro-L-Droline En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 3, mais en remplaçant le dérivé de proline de l'exemple 2 par le dérivé de proline de l'exemple 8, on a obtenu le composé du titre. ExemDple 10 (trans)-4-Phénl-L-proline On a suivi le mode opératoire de l'exemple 4, sauf que l'on a utilisé comme produit de départ le composé de l'exemple 9. Ainsi, on a ajouté une solution de 2,0 g (0,0068 mole) de la déhydro-proline dans 25 ml de THF à une solution de lithium (0,33 g, 0, 478 mole) dans 300 ml d'ammoniac et 200 ml de THF à -78 C environ. Une fois l'addition terminée, on a agité le mélange réactionnel pendant 20 minutes à -78C, on l'a stabilisé avec 2,0 g de chlorure d'ammonium et on l'a élaboré comme dans l'exemple 4. On a obtenu la (trans)-4-phényl-Lproline avec un rendement de 69 % (0,89 g) sous la forme de cristaux pailletés blancs. Exemple 11 Ester benzvlique de la 4-Dhényl-l-r(phénylméthoxy)- carbonvl]-3,4-dihydro-L-proline En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 3, mais en remplaçant le dérivé de proline de l'exemple 2 par le dérivé de proline de l'exemple 7B, on obtient le composé du titre. Exemple 12 (trans)-4-Phényl-L-proline On a suivi le mode opératoire décrit dans l'exemple 4, sauf que l'on a utilisé comme produit de départ le composé de l'exemple 11. Ainsi, on a ajouté une solution de 2,0 g (0,0048 mole) de la dêhydro-proline dans 20 ml de THF à une solution de lithium (0,27 g, 0,0387 mole) dans ml d'ammoniac et 10 ml de THF à -78 C environ. Une fois l'addition terminée, on a agité le mélange réactionnel pendant 20 minutes à -78 C, on l'a -stabilisé avec 1,0 g de chlorure d'ammonium et on l'a élaboré de la façon indiquée dans l'exemple 4 pour obtenir 0,43 g (46 %) du produit du titre sous la forme de cristaux blancs. Exemple 13 Chlorhydrate de (trans)-4-cyclohexyl-L-proline On a traité une suspension de (trans)-4-phényl-L- proline (50 g, 0,262 mole) et de 10 g d'oxyde de platine dans 1200 ml d'éthanol absolu, par de l'acide chlorhydrique éthanolique 5,62N (46,5 ml, 0,261 mole) et on a secoué jusqu'à ce que la totalité du solide soit passée en solution. On a ensuite purgé la solution avec de l'argon et l'on a hydrogénée dans un appareil de Parr à 3,5 kg/cm2 pendant une nuit. Au bout de ce temps, l'absorption d'hydrogène avait cessé et la RMN indiquait une réduction complète. On a filtré le mélange réactionnel sur un tampon de Celite et on l'a concentré sous vide. On a trituré le résidu avec de l'éther diéthylique et on a filtré pour obtenir 60,0 g de chlorhydrate de (trans)-4- cyclohexyl-L-proline sous la forme de cristaux blancs neigeux, p.f. 170-171-C. Exemple 14 (trans)-4-Cyclohexyl-L-proline On a ajouté une solution de 2,0 g (0,0062 mole) de déhydro-proline (préparée comme décrit dans l'exemple 3) dans 10 ml de THF, à une solution de lithium (0,65 g, 0,093 mole) dans 150 ml d'ammoniac à -78 C environ. Une fois l'addition terminée, on a agité le mélange réactionnel pendant 20 minutes, puis on lui a ajouté de l'éthanol absolu (3,6 ml, 0,062 mole). On a agité le mélange réactionnel à -33 C pendant 6 heures et on l'a stabilisé avec 2,0 g de chlorure d'ammonium. On a fait évaporer l'ammoniac et on a acidifié le résidu à pH 1 à l'aide d'acide chlorhydrique à 5 %, puis on l'a extrait avec 2 x 100 ml d'acétate d'éthyle. On a ajouté à la couche aqueuse de l'hydroxyde de palladium sur charbon (20 %, 0,25 g) et on a fait barboter de l'hydrogène gazeux dans la solution à la température ambiante pendant 3 heures environ. On a filtré sur un tampon de Celite et on a concentré le filtrat, puis on a ajusté le pH à 6,3 par addition d'une solution de soude à 5 %. Le lendemain, on a filtré le produit précipité et on l'a séché sous vide pour obtenir 0,52 g de trans-4-cyclohexyl-L-proline sous la forme d'un solide pailleté blanc. 18 2 6 18 776 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation de dérivés de la (cis)-4- hydroxy-4-phényl-proline, de formule OH N R1 COX COX dans laquelle R1 est un groupement protecteur de l'azote, et X est OR2 ou NR3R4, o R2 est l'hydrogène ou un groupement protecteur d'acide et R3 et R4 sont identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle, ou bien R3 et R4 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un cycle à 5, 6 ou 7 chaînons, procédé qui consiste à faire réagir du triphénylcérium avec une 4-céto proline dé formule t CO X R c1x 1 2. Procédé selon la revendication 1, comportant en outre l'étape de récupération du dérivé de la (cis)-4- hydroxy-4-phényl-proline à partir du mélange réactionnel. 3. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on utilise le céto acide dans un rapport molaire au triphénylcérium situé dans l'intervalle d'environ 2,5:1 à environ 1:1. 4. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on mène la réaction à une température réduite située dans l'intervalle d'environ -80 C à environ -50'C. 5. Procédé selon la revendication 1, dans lequel R1 est un radical benzoyle, benzyloxycarbonyle, t-butoxy- carbonyle, benzyle, benzhydryle, trityle, acétyle, benzènesulfonyle, toluènesulfonyle ou trifluoracétyle. 6. Procédé selon la revendication 1, dans lequel X est OR2 et R2 est l'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou phényl-alkyle inférieur, ou un ion métallique. 7. Procédé selon la revendication 1, dans lequel R1 est un radical benzoyle ou benzyloxycarbonyle et R2 est l'hydrogène ou un radical benzyle ou pyrrolidinyle. 8. Procédé selon la revendication 1, dans lequel la céto proline a pour formule it C6H5C-N COOCH2C6H5 C lH5c- C-NS O O 1J 1 C6H5-C-N COOH, C6E5HCH2C-N COOH ou C6H5CH 2 0C- COCH2C6H5. 9. Procédé selon la revendication 1, dans lequel on mène la réaction en présence d'un solvant inerte. 10. Composé dénommé triphénylcérium. 11. Procédé de préparation du triphénylcérium, qui consiste à faire réagir du trichlorure de cérium avec du phényllithium. 12. Procédé selon la revendication 11, dans lequel on utilise le trichlorure de cérium dans un rapport molaire au phényllithium situé dans l'intervalle d'environ 0,2:1 à environ 1:1. 13. Procédé de préparation de la (trans)-4-phényl proline, de formule o H COOH qui consiste à faire réagir le triphénylcérium avec une 4-céto proline de formule R1 COX dans laquelle Rl est un groupement protecteur de l'azote, et X est OR2 ou NR3R4 o R2 est l'hydrogène ou un groupement protecteur de l'acide, et R3 et R4 sont identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle, ou bien R3 et R4 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un cycle à 5, 6 ou 7 chainons, pour former le dérivé de 4-hydroxy-4-phényl-proline, de formule A / OH R1 COX à traiter le dérivé de 4-hydroxy-4-phényl-proline par un agent déshydratant pour réduire la double liaison et former le composé 4phényle protégé, de formule N R1 COX et à traiter le composé 4-phénylique par un agent réducteur et de l'ammoniac pour réduire la double liaison et éliminer le groupement protecteur de l'azote et/ou le groupe protecteur de l'acide afin de former l'acide de formule N H COOH 14. Procédé de préparation de la (trans)-4-cyclo- hexyle-L-proline, qui consiste à traiter la (trans)-4- phényl-L-proline par un agent réducteur en. présence d'un catalyseur de réduction. 15. Procédé de préparation de la (trans)-4-cyclo- hexyl-L-proline, qui consiste à traiter un composé de formule R1 CX 2 2 dans laquelle R1 est un groupement protecteur de l'azote, et X est OR2 ou NR3R4, ou R2 est l'hydrogène ou un groupement protecteur d'acide et R3 et R4 sont identiques ou différents et sont l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle ou arylalkyle, ou bien R3 et R4 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un cycle à 5, 6 ou 7 chaînons, par un agent réducteur, en présence d'un solvant alcoolique, dans de l'ammoniac liquide, pour former l'acide de formule N H COOH et à hydrogéner l'acide précédent en présence d'un catalyseur d'hydrogénation pour former la (trans)-4-cyclo- hexyl-L-proline.