FR 2618673 A1 19890203 FR 8809876 A 19880721 FORMULE MEDICAMENTEUSE A LIBERATION CONTROLEE La présente invention concerne une formule médicamenteuse à libération contrôlée permettant de libérer un produit pharmaceutique de nature basique à une vitesse contrôlée quel que soit le pH du milieu, formule contenant jusqu'à environ 45 % en poids d'un polymère dépendant du pH qui est un sel de l'acide alginique, ainsi qu'un agent de gélification constitué par un hydrocolloide indépendant du pH, tel que l'hydroxypropylméthyl cellulose. -10 L'emploi d'hydroxypropylméthyl cellulose comme polymère hydrophile de contrôle de vitesse dans les formules à libération contrôlée est bien documenté. Un problème majeur lié à la plupart des compo- sitions à libération contrôlée existantes qui contiennent de l'hydroxypropylméthyl cellulose et d'autres polymères de con- trôle de la vitesse indépendants du pH, est qu'ils n'assu- rent aucun contrôle de la libération du médicament dans les milieux à pH différents, lorsque la solubilité du médicament dépend du pH. Un produit à libération soutenue ou contrôlée assurant la libération du médicament indépendamment du pH est essentiel pour éviter les problèmes de variation de bio- disponibilité en cours de traitement s'il peut se produire des fluctuations du pH gastro-intestinal. Il y a bien entendu le gradient naturel de pH à la descente de l'appareil diges- tif, depuis l'acidité de l'estomac jusqu'au milieu neutre de l'intestin grêle ei passant par le duodénum faiblement acide. A cette variation se superposent des fluctuations éventuelles du pH résultant de variations du régime alimen- taire. Par exemple, l'alimentation ou le jeûne ont des effets sur l'acidité de l'estomac et cela aurait une influ- ence sur un produit dont la libération du médicament dépend du pH si ce produit était absorbé avec ou entre les repas. D'autres variations de pH peuvent être indui- tes par le médicament. Par exemple, le traitement de l'ul- cère duodénal ou gastrique par des antagonistes des récep- teurs H2 comme la cimétidine ou la ranitidine peut élever notablement le pH gastrique basal. Il serait extrêmement souhaitable de disposer d'un produit qui, malgré tous les facteurs précités, puisse assurer une libération soutenue et constante du médicament. Des compositions à base d'alginates ont été proposées comme formes posologiques orales à matrice de libé- ration soutenue. Dans ces compositions, la formation d'un gel est régie par une interaction entre les ions calcium et l'acide alginique. "Gel Formation with Alginate", fiche D1571, Alginate Industries Limited, Londres, indique que"la forma- tion du gel est obtenue par libération constante et uniforme de calcium, ou d'autres cations capables de former un alginate insoluble, dans la solution d'alginates". D'autres auteurs (Stockwell, A.F. et al., Journal Controlled Release, 3 (1986) 167-175) ont utilisé la composition d'alginate gélifiée par du calcium en association avec des excipients générateurs de gaz carbonique pour obtenir un comprimé qui flotte sur le contenu de l'estomac. De telles compositions ne sont pas des- tinées à descendre dans l'appareil gastro-intestinal et à libérer le médicament dans des milieux à pH variable. Conformément à la présente invention, il est fourni une formule pharmaceutique à libération contrôlée par laquelle un produit pharmaceutique de nature basique est libéré, à une vitesse contrôlée relativement indépendante du pH du milieu, de telle sorte qu'une libération constante est obtenue in vivo dans l'appareil gastrointestinal. La formule pharmaceutique à libération contrôlée selon l'inven- tion se présentera de préférence sous la forme d'un com- primé et contient: un produit pharmaceutique de nature basi- que; un polymère dépendant du pH qui est un sel soluble dans l'eau de l'acide alginique, en quantité atteignant jusqu'à % en poids environ, suivant la nature du produit pharma- ceutique présent, de préférence d'environ 15 à environ 45 % en poids, ou encore mieux d'environ 20 à environ 35 % en poids de la formule; un agent de gélification constitué par un hydrocolloide indépendant du pH, dont la viscosité se situe dans l'intervalle d'environ 50 à environ 100 000 centipoises et de préférence d'environ 100 à environ 15 000 centipcises en solution à 2 % à 20 C, en quantité atteignant jusqu'à 35 % en poids environ, de préférence dans l'inter- valle d'environ 5 à environ 20 % en poids, ou encore mieux d'environ 8 à environ 17 % en poids de la formule; un liant et des excipients,ainsi que d'autres ingrédients classiques des comprimés. La formule précédente peut facultativement être revêtue d'un ou plusieurs feuillogènes, avec un ou plu- sieurs plastifiants, et un ou plusieurs solvants et autres ingrédients de revêtement classiques. La formule de l'inven- tion ne contiendra pas d'ions calcium, si bien qu'il n'y aura pas d'ions calcium disponibles pour interagir avec l'alginate. On pose en théorie que, lors de l'ingestion orale du comprimé à libération soutenue selon l'invention, dans un milieu aqueux acide, tel que l'estomac, l'agent de gélification constitué par l'hydrocolloide indépendant du pH s'hydrate en formant une couche de gel à la surface du com- primé. Dans ce milieu à faible pH, l'acide alginique se forme à partir de l'alginate, et cela modifie la couche de gel autour du comprimé. L'érosion de la couche de gel découvre progressivement une plus grande surface de matrice sèche, qui s'hydrate en reformant la couche de gel. Le médi- cament se dissout dans la couche de gel et diffuse dans le milieu aqueux environnant. Une certaine interaction entre le médicament basique et le polymère d'acide alginique peut également intervenir. A mesure que le pH augmente, avec le passage du comprimé de l'estomac dans l'appareil gastro-intestinal, le sel d'acide alginique contenu dans le comprimé devient plus soluble et l'acide alginique formé dans l'estomac se retransforme en un sel plus soluble, ce qui se traduit par une moindre structuration de la couche de gel formée par l'hydrocolloide de gélification. Le médicament peut alors diffuser plus facilement à travers la couche de gel, et l'augmentation subséquente de la vitesse de libération par la matrice compense la diminution de la force d'entraînement à la dissolution aux valeurs élevées du pH, o la solubilité d'un médicament basique est moindre. La formule à libération contr5lée selon l'in- vention ne contient pas d'ions calcium, ni de bicarbonate de sodium ou d'autre produit générateur de gaz carbonique, et donc ne flottera pas dans l'estomac. Le produit pharmaceutique de nature basique sera présent dans la formule de l'invention en quantité atteignant jusqu'à 75 % en poids environ, et de préférence jusqu'à 60 % en poids environ. Une large variété de médicaments (de nature basique) qui sont administrés par la voie orale sous forme de comprimés peuvent être utilisés sous la forme de compri- més préparés selon cette invention. Ces médicaments compren- nent, par exemple, des agents adrénergiques tels que les sels d'éphédrine, de désoxyéphédrine, de phényléphrine, d'épinéphrine, de salbutamol, de terbutaline, etc., des agents cholinergiques tels que les sels de physostigmine, de néostigmine, etc., des agents antispasmodiques tels que les sels d'atropine, de méthanthéline, de papavérine, etc., des agents curarisants tels que les sels de chlorisondamine, etc., des tranquillisants et des myorelaxants tels que les sels de fluphénazine, de thioridazine, de trifluopérazine, de chlorpromazine, de triflupromazine, etc., des anti- dépresseurs comme les sels d'amitriptyline, de nortriptyline, etc., des antihistaminiques tels que les sels de diphénhy- dramine, de chlorphéniramine, de diménhydrate, de tripé- lennamine, de perphénazine, de chlorprophénazine, de chlor- prophénpyridamine, etc., des agents cardioactifs tels que les sels de vérapamil, de diltiazem, de gallapomil, de cinna- rizine, de propanolol, de métoprolol, de nadolol, ainsi que des sels de l'un quelconque des produits suivants: anti- paludiques tels que la chloroquine et similaires, analgési- ques tels que le propoxyphène, la mépéridine, etc. D'autres agents thérapeutiques ayant la même activité physiologique ou une activité physiologique différente peuvent aussi être utilisés dans les préparations pharmaceutiques entrant dans le champ d'application de la présente invention. L'invention convient particulièrement bien pour des comprimés à libération contrôlée contenant un anta- goniste du calcium, le vérapamil (habituellement formulé sous la forme de son chlorhydrate). La quantité de sel d'acide alginique contenue dans la formule dépendra du produit pharmaceutique présent et pourrait aller jusqu'à environ 50 % en poids du noyau du comprimé. D'ordinaire, le sel d'acide alginique sera présent dans une quantité située dans l'intervalle d'environ 15 à environ 45 % en poids, et de préférence d'environ 20 à environ 40 % en poids de la formule. Ce sel prendra de pré- férence la forme d'un sel de métal alcalin-tel que i'algi- nate de sodium ou l'alginate de potassium, ou bien de!'ai- ginate d'ammonium, l'alginate de sodium ayant la préférence. Le sel d'acide alginique aura une viscosité atteignant jus- qu'à environ 500 centipoises ou plus, et de préférence d'environ 5 à environ 350 centipoises, en solution à 1 % à C. On se rendra compte que l'on peut utiliser ici des mélanges des -mêmes sels, ou de sels différents, de l'acide alginique, de même viscosité ou de viscosité différente. Le sel d'acide alginique sera utilisé dans un rapport pondéral à l'hydrocolloide de gélification situé dans l'intervalle d'environ 0,1: 1 à environ 10: 1, et de préférence d'environ 0,4:1 à environ 8:1. L'hydrocolloide de gélification peut être du type compressible ou non compressible, et il est essentiel à la mise en oeuvre de l'invention, en ce sens qu'il absorbe l'eau, gonfle et forme un gel. Il sera d'un type tel qu'il assure une viscosité de 50 à 100 000 centipoises en solution aqueuse à 2 % à 20 C, il aura un poids moléculaire compris entre 80 000 environ et 300 000 environ. Ainsi, l'hydro- colloide est prévu dans une quantité allant jusqu'à environ %, et de préférence d'environ 3 à environ 15 %, du poids de la formule. L'hydrocolloide utilisé dans le noyau du comprimé aura une viscosité de plus de 50 centipoises,comme indiqué ci-dessus, et comprendra de préférence des pclymères de cellulose qui sont des éthers de cellulose tels que la méthyl cellulose, des alkyl hydroxylates de cellulose tels que l'hydroxypropylméthyl cellulose, l'hydroxypropyl cellulose, l'hydroxyméthyl cellulose, ou l'hydroxyéthyl cellulose, des alkyl carboxylates de cellulose, tels que la carboxyméthyl cellulose et la carboxyéthyl cellulose, et des sels de métaux alcalins d'alkyl carboxylates de cel- lulose, tels que la carboxyméthyl cellulose sodique et la carboxyéthyl cellulose sodique, ainsi que le carboxypoly- méthylène (poids moléculaire: 2,5 à 3,5 millions). On préfère la carboxyméthyl cellulose sodique, la méthyl cellulose, l'hydroxypropylméthyl cellulose et le carboxy- polyméthylène. Mais il va de soi que l'on peut utiliser dans la présente invention n'importe quel hydrocolloide, tel que, par exemple, la gomme acacia, le guar, la gomme tragasol, la gomme xanthane, un carraghénate de métal alcalin, ou des mélanges des précédents. D'autres exemples d'hydrocolloides convenables sont indiqués dans le brevet des Etats-Unis N 4 140 755. Lorsque le médicament et l'hydrocolloide de gélification sont tous deux non compressibles, il est pré- férable que la formule de l'invention, comprimé par exemple, contienne également un ou plusieurs liants non gonflants qui fixent les ingrédients du noyau en empêchant une désinté- gration prématurée du comprimé et en favorisant une bonne vitesse de libération. Les liants seront présents dans le comprimé dans une quantité comprise dans l'intervalle de O à 8 % environ, et de préférence d'environ 0,5 à environ 5 % du poids du comprimé. Des exemples de tels liants conve- nant à l'utilisation ici comprennent, mais sans s'y limiter, la polyvinylpyrrolidone (poids moléculaire compris entre 000 et 700 000, ou mieux égal à 40 000 environ), le lac- tose, la gélatine, l'hydroxypropyl méthyl cellulose ayant une viscosité de 3 à 15 centipoises, les protéines animales hydrolysées, des amidons tels que l'amidon de mais, l'amidon de mais modifiés des sucres, la gomme acacia, la cellulose microcristalline, etc. Les comprimés à libération soutenue contien- dront également des ingrédients non toxiques et comestibles supplémentaires tels que ceux qui sont utilisés de manière classiques dans les formes posologiques médicinales solides. C'est ainsi que les comprimés de l'invention peuvent contenir un ou plusieurs excipients en quantités classiques, tels que le lactose, le sucre, la cellulose microcristalline, la cel- lulose de bois, le mannitol, le sorbitol, un ou plusieurs lubrifiants pour comprimés dans une quantité comprise entre environ 0,25 et environ 8 % du poids du comprimé, et de pré- férence d'environ 0,5 à environ 4 % du poids du comprimé, tels que le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, l'acide palmitique, le talc, la cire de carnauba, etc. D'autres ingrédients classiques qui peuvent être facultativement pré- sents comprennent des conservateurs, des stabilisateurs, des antiadhésifs ou des agents de fluidité de la silice, tels que le bioxyde de silicium de marque Syloid,ainsi que des colorants FD & C. Une couche de revêtement peut être appliquée sur le comprimé aux fins pharmaceutiques habituelles. La couche de revêtement ou feuillogène con- tiendra aussi un ou plusieurs plastifiants, tels aue le citrate de triéthyle, le phtalate de diéthyle, le polyéthy- lène glycol (poids moléculaire 300 à 4 000), le propylène glycol, la glycérine, le phtalate de butyle, l'huile de ricin, etc. Les feuillogènes sont appliqués à partir d'une composition de solvant contenant un ou plusieurs solvants qui comprennent l'eau, des alcools comme l'alcool méthylique, l'alcool éthylique ou l'alcool isopropylique, des cétones comme l'acétone ou l'éthylméthyl cétone, des hydrocarbures chlorés comme le chlorure de méthylène, le dichloréthane, et le 1,1-trichloréthane. Lorsqu'on utilise un colorant, celui-ci sera appliqué en même temps que la composition de feuillogène, de plastifiant et de solvant. On 'peut préparer des comprimés finis ayant un poids total de jusqu'à 1 g ou même plus. Sur ce poids total, le noyau formera d'environ 85 à environ 98 % du poids du comprimé, la couche de revêtement formera environ 15 à envi- ron 2 % du poids du comprimé, le médicament constituant jus- qu'à environ 75 % ou plus du poids du noyau du comprimé. Des formules de comprimé à libération con- trô81ée préférées selon l'invention comprennent les suivantes: Ingrédient % en poids Médicament (basique) (vérapamil par ex.) 20 à 60 Sel basique de l'acide alginique (tel que l'alginate de sodium - visco- sités comprises entre 5 et 350 centi- poises à 20 C en solution à 1 %) 15 à 45 Hydrocolloide de gélification (tel que l'hydroxypropylméthyl cellulose, par ex. Methocel E4M, viscosité de 4000 centipoises en solution à 2 % à 20:C) 3 à 15 Liants (tels que l'hydroxypropylméthyl cellulose, Methocel E5, viscosité de centipoises en solution à 2 % à 20 C) 0,5 à 5 Excipients quantité suffisante pour compléter à 100 %. Les comprimés à libération soutenue selon l'invention peuvent être préparés de la façon suivante. On mélange à sec, dans un mélangeur convenable, l'ensemble des poudres, à l'exception du lubrifiant et du liant. On ajoute de l'eau,avec le liant en solution, pour humidifier la masse dans un mélangeur convenable, et on granule cette masse, par exemple en la faisant passer à travers un tamis à grosseur de maille convenable. Ensuite, on ajoute, le cas échéant, le lubrifiant pour comprimés et l'agent fluidifiant, et on mélange soigneusement le mélange, puis on le comprime pour former des noyaux de comprimés. Le cas échéant, on peut pulvériser une solution de revêtement formée de feuillo- gènes, de plastifiants et d'un ou de plusieurs solvants, sur les noyaux pour former les comprimés de l'invention. Les exemples suivants représentent des formes de réalisation préférées de la présente invention. Exemple 1 On a préparé, de la façon décrite ci-dessous, une formule à libération soutenue capable de libérer lente- ment le chlorhydrate de vérapamil, antagoniste du calcium, indépendamment du pH du milieu, pendant un laps de temps atteignant jusqu'à 10 à 12 heures ou plus et ayant la compo- sition suivante. sition suivante. Quantité Par unité Ingrédient (kg) posoloqique (mc) Composition du comprimé Chlorhydrate de vérapamil 0,505 240 Alginate de sodium (300 cps) 0,284 135 Hydroxypropylméthyl cellulose (Methocel E4M, viscosité 4000 cps) (polymère hydrophile) 0,094 45 "Avicel" pH 101 (cellulose microcristalline) 0,070 33,2 Lactose 0,0175 8,3 Hydroxypropylméthyl cellulose (Liant - Methocel E5) 0,0159 9,0 Stéarate de magnésium (lubrifiant) 0,0095 4,5 Eau purifiée, quantité suffisante. L'eau purifiée servait uniquement au traitement et n'apparalt pas dans le produit final. On a mélangé à sec, pendant 5 minutes, dans un mélangeur convenable, le chlorhydrate de vérapamil, l'hydroxy- propylméthyl cellulose, l'alginate de sodium, la cellulose microcristalline et le lactose. On a ensuite aggloméré les poudres en milieu humide, à l'aide d'un liant en solution aqueuse, et on a fait passer le mélange à travers un tamis N 10. On a séché les granules et on leur a ajouté le stéa- rate de magnésium. On a ensuite soigneusement mélangé le mélange ainsi formé et on l'a mis sous forme de comprimés pesant 475 mg chacun. On a constaté que le comprimé à libération soutenue ainsi formé selon l'invention donnait lieu à une libération lente et uniforme de médicament sur un laps de temps de 15 heures, indépendamment du pH du milieu. Exemples 2 et 3 De la même manière que celle décrite dans l'exemple 1, on prépare des comprimés de 475 mg contenant chacun 240 mg de chlorhydrate de vérapamil, et des comprimés de 633 mg contenant chacun 320 mg de chlorhydrate de vérapa- mil. Exemple 4 On prépare un comprimé de propranolol selon la présente invention en suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorhydrate de vérapamil par du propranolol. Exemple 5 On prépare un comprimé de chlorhydrate de trifluopérazine selon la présente invention en suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant le chlor- hydrate de vérapamil par du chlorhydrate de trifluoro- pérazine. Exemple 6 On prépare un comprimé de chlorhydrate de diltiazem conforme à la présente invention en suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorhydrate de vérapamil par du chlorhvdrate de diltiazem. Il va de soi qu'en ce qui concerne les for- mules préparées dans les exemples 4, 5 et 6, on peut modi- fier le rapport HPMC/alginate et le degré de viscosité de l'alginate pour obtenir une libération de médicament plus ou moins indépendante du pH du milieu, compatible avec les besoins in vivo du produit. Exemple 7 On prépare un comprimé de tartrate de méto- prolol conforme à la présente invention en suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant le chlorhydra- te de vérapamil par du tartrate de métoprolol. Exemple 8 On a préparé, de la façon décrite dans l'exemple 1, un comprimé de vérapamil contenant des alginates de sodium de viscosités différentes ayant la composition suivante: 1 1 Ingrédient Quantité par comprimé (mg) Chlorhydrate de vérapamil 240 Alginate de sodium 9 cps (viscosité mesurée à 200C en solution à 1 %)90 Alginate de sodium 300 cps (viscosité mesurée à 20 C en solution à 1 %) 45 Hydroxypropyméthylcellulose 4000 cps (E4M) 45 Hydroxypropylméthylcellulose cps (E5) 9 Cellulose microcristalline 33, 2 Lactose BP 8,3 Stéarate de magnésium 4,5 450,0 mg REVENDICATIONS 1. Formule pharmaceutique à libération contrôlée par laquelle un produit pharmaceutique de nature basique est libéré à une vitesse contrôlée quel que soit le pH du milieu, comprenant un produit pharmaceutique de nature basique, un polymère dépendant du pH qui est un sel de l'acide alginique, en quantité représentant jusqu'à environ 45 % du poids de la formule; un agent de gélification qui est un hydrocolloide indépendant du pH, dont la viscosité se situe dans l'inter- valle d'environ 50 à environ 100 000 centipoises en solution à 2 % à 20 C, en quantité représentant jusqu'à environ 35 % du poids de la formule, et un liant, ladite formule ne conte- nant pas d'ions calcium. 2. Formule selon la revendication 1, dans laquelle le sel d'acide alginique dépendant du pH est utilisé dans un rapport pondérai à l'hydrocolloide indépendant du pH situé dans l'intervalle d'environ 0,1:1 à environ 10:1. 3. Formule selon la revendication 1, dans laquelle ledit sel d'acide alginique dépendant du pH est utilisé en quantité comprise dans l'intervalle d'environ 15 à environ % du poids de la formule, et l'hydrocolloide de gélifica- tion indépendant du pH est utilisé en quantité comprise dans l'intervalle d'environ 5 à environ 20 % du poids de ladite formule. 4. Formule selon la revendication 1, dans laquelle ledit produit pharmaceutique de nature basique est utilisé en quantité atteignant jusqu'à environ 75 % du poids de ladite formule. 5. Formule selon la revendication 1, sous la forme d'un comprimé. 6. Formule selon la revendication 1, dans laquelle ledit produit pharmaceutique de nature basique est un anta- goniste du calcium. 7. Formule selon la revendication 6, dans laquelle ledit antagoniste du calcium est un sel du vérapamil, un sel du diltiazem, un sel de la nicardipine, un sel de la nifé- dipine, un sel du gailapomil ou un sel de la cinnarizine. 13. 8. Formule selon la revendication 1,dans laquelle ledit produit pharmaceutique de nature basique est un bêta- bloquant, un antihistaminique, un sympathomimétique, un bronchodilatateur ou un agoniste bêta-adrénergique, ou un médicament du système nerveux central. 9. Formule selon la revendication 8, dans laquelle ledit bêtabloquant est un sel de propranolol, un sel de métoprolol, ou un sel de nadolol, ledit antihistaminique est un sel de chlorphéniramine, un sel de diphénhydramine, ledit sympathomimétique est un sel de phénylpropanolamine ou un sel de pseudoéphédrine, ledit agoniste bêta-adrénergi- que est un sel de salbutamol ou un sel de terbutaline, et ledit médicament du système nerveux central est un sel de thioridazine, un sel de trifluopérazine ou la chlorpromazine. 10. Formule selon la revendication 1, dans laquelle ledit hydrocollolde de gélification est l'hydroxypropyl- méthyl cellulose, la méthvl cellulose, l'hydroxypropyl cellulose, ou un mélange de deux ou plus de ces agents de gélification. 11. Formule selon la revendication 1, dans laquelle ledit liant est l'hydroxypropylméthyl cellulose ayant une viscosité d'environ 5 à environ 15 centipoises, la gélatine hydrolysée ou la polyvinyl pyrrolidone. 12. Formule selon la revendication 1 comportant en outre un ou plusieurs excipients. 13. Formule-selon la revendication 12, dans laquelle ledit excipient est la cellulose microcristalline, le lactose, le sucre, le mannitol, le sorbitol ou la cellu- lose. 14. Formule selon la revendication 1, comportant en outre un lubrifiant. 15. Formule selon la revendication 14, dans laquelle ledit lubrifiant est le stéarate de magnésium ou l'acide stéarique. 16. Formule selon la revendication 1, dans laquelle ledit sel de l'acide alginique est l'alginate de sodium ou l'alginate de potassium. 17. Formule selon la revendication 1,dans laquelle le sel de l'acide alginique a une viscosité située dans l'in- tervalle d'environ 4 à environ 300 centipoises en solution à 1 % à 25 C. 18. Formule selon la revendication 1, contenant des sels d'acide alginique ayant deux viscosités différentes. 19. Formule selon la revendication 1, comportant en outre une couche de revêtement. 20. Formule selon la revendication 1, dans laquelle ledit produit pharmaceutique de nature basique est le chlor- hydrate de vérapamil, ledit sel de l'acide alginique est l'alginate de sodium, ledit hydrocolloide de gélification est l'hydroxypropylméthyl cellulose ayant une viscosité d'en- viron 50 à environ 100 000 centipoises, ledit liant est l'hydroxypropylméthyl cellulose ayant une viscosité d'envi- ron 5 à environ 15 centipoises, comportant en outre de la cellulose microcristalline et du lactose comme liants- excipients, et comportant en outre du stéarate de magnésium comme lubrifiant.