FR 2612802 A1 19880930 FR 8800205 A 19880111 Z2612802 La présente invention est relative aux composés (p-hydrazine-N 1:N2)bis[bis(triphénylphosphine)chlororhodium (1)] et dichlorure de di(p-hydrazine-N:N 2)-bis[bis-triphénylphosphine)- rhodium (1)], qui sont des catalyseurs d'hydrogénation homogènes et a leur application dans l'hydrogénation du groupe méthylène exocyclique de sels d'addition d'acide de la 6-déméthyl-6-désoxy-6- méthvylène-5-hydroxytétracyclique (méthacycline) pour la préparation de l'-6-désoxy-5-hvdroxvyétracycline (doxycycline). La doxycycline est un agent antibactérien ' large spectre, ayant une application étendue dans le traitement de nom- breuses infections chez l'homme aussi bien oue chez les animraux. L'hydrogénation du groupe méthyiène exocyciique de la méthacycline peut produire deux épimères. L'épimère cX-6 est oe la doxvcvcline. tandis que l'épimère,-6 est dépourvu d'intér&t clinique. C'est ainsi qu'il est important que l'hydrogénation ne produise pas simultanément cet épimère P-6. En fai-, la Pharmacopée Britannique de 1980 a étabii une limite pour la teneur en épimère -6 dans la doxv- cvciine, oui est de 2 96. Dans la technique antérieure, la doxycvcline a été décrite pour la première fois en 1960 dans le brevet américain n 3.20C.la9. A partir de ce moment, un grand nombre de procédés ont été décrits concernant sa préparation et tous ces procédés montraient que la modification du système catalytique permettait d'obtenir soit des rendements supérieurs soit un produit plus pur. Dans le domaine de la catalyse hétérogène, les brevets américains nc3. aL44.198. 3.849.491, 3.954.862 et 4.597.904 et la publication de Chemical Abstracts 86, 89'76 f (1977) du brevet hongrois n 12.042 décrivent tous des procédés de préparation améliorés de la doxy- cvcline et de ses analogues. 26 1 2802 -2 - La premiere utilisation d'une catalyse homogène a été décrite dans le brevet américain n 4.207.258 (priorité italienne de 1972), dans lequel le catalyseur était un complexe de rhodium avec des ligands de phosphine tertiaire, d'arsine et de stibine. Le brevet américain n 3.962. 331 a élargi le champ de ce procédé à la déshalogénation réductive et à l'hydrogénation simultanées d'une Ila-halométhacycline. Le brevet français n 2.216.268 décrivait plus tard l'utilisation du même catalyseur. Depuis lors, d'autres brevets sont apparus, tels que les brevets américains n 3.907.890, 4.001.321 et 3.962.131. décrivant tous des variantes du système catalytique et revendiquant des rendements et une stéréospécificité améliorés. Les premiers catalyseurs d'hydrogénation homogène du type complexes de rhodium-hydrazine-phosphine tertiaire ont été décrits dans le brevet américain n 4.550.096. On les préparait soit en faisant réagir un sel de rhodium, d'une manière spécifique du trichlorure de rhodiurn. avec une phosphine tertiaire et une hydra- zine, soit en faisant réagir un complexe de rhodium, tel que le tris- (triphénvlphosphine)chlororhodium, avec une hydrazine. Ces complexes ont permis la préparation de doxycycline contenant moins de 1 96 de l'épimère] b-6 indésirable, avec un rendement élevé et en utilisant une quantité de rhodium sensiblement inférieure a celle décrite dans le cadre de la technique antérieure. Ces complexes se sont révélés être des catalyseurs très satisfaisants pour l'hydrogenation de la méihacycline, en par- ticulier si l'on incorpore un excès d'une phosphine tertiaire dans le mélange d'hydrogénation comme promoteur. Les forrrules et structures chimiques exactes des catalyseurs de ce brevet américain n'ont pas été décrites dans le brevet, mais les analyses -élémentaires rapportées ont montré une variabilité quelque peu significative dans la composition élémen- taire, indiquant des modifications de constitution. On a à présent constaté qu'en modifiant les condi- tions de réaction utilisées dans ce brevet américain, on peut obtenir de nouveaux catalyseurs très satisfaisants qui ont des structures - 3 - 2612802 bien définies. Il est avantageux, compte tenu de considérations d'ordre général, de pouvoir utiliser des catalyseurs de formule et de structure connues de façon précise, ces nouveaux catalyseurs se révélant en outre très efficaces pour l'hydrogénation de la métha- cycline sans la nécessité d'ajouter un excès quelconque de phosphine tertiaire. Suivant la présente invention, on prévoit un procédé pour la préparation d'un complexe de rhodium et d'hydrazine, conte- nant de la triphénylphosphine et du chlore, utilisable comme cataly- seur d'hydrogénation homogène, qui comprend la réaction de tris- (triphénvylphosphine)chlororhodium avec de l'hydrazine ou de l'hydrate d'hydrazine dans du méthanol sous une atmosphère inerte, l'agitation du mélange de réaction à la température ambiante ou son chauffage au reflux et ensuite la récupération du complexe solide du mélange, ce procédé étant caractérisé en ce que l'on réalise la réaction en l'absence d'oxygène en utilisant du méthanol dégazé, en obtenant ainsi soit (a) un complexe de formule I P Ph3 P Ph3 Cl - Rh -NH2- NH2- Rh- Ci I PPh3 PPh3 - 5 I (i) dans laquelle Ph représente un groupe phényle. lorsque chaque mole de tris(triphénylphosphine)chlororhodium est mise en réaction avec au moins une demi-mole d'hydrazine avec agitation à la température ambiante jusqu'à précipitation de celui-ci du méiange, soit (b) un complexe de formule Il t t \ 5;h / t G / PPh - Ph ZP/ \ Ph Ph- Rh h PhiP N H2 H C ( II -4 2 -2612802 dans laquelle Ph représente un groupe phényle, lorsque pour chaque mole de tris(triphénylphosphine)chlororhodium au moins une mole d'hvdrazine est utilisée, le mélange de réaction étant agité à la température ambiante pendant une période prolongée ou chauffé au reflux, cette étape étant suivie d'un repos à la température ambiante pendant au moins 12 heures afin de former des cristaux du complexe. L'invention comprend les nouveaux composés cata- lytiques de formule I et formule I en tant que tels, et également un procédé pour l'hydrogénation stéréospécifique catalytique d'un sel d'addition d'acide de la 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5- hydroxytétracycline pour la préparation de 1' c-6-désoxy-5-hydroxy- tétracycline, dans lequel l'hydrogénation est réalisée à une tempé- rature se situant entre 60 C et 100 C. à une pression de I à 10 kg/cm: jusqu'à ce que la réaction soit achevée, suivie de l'isolement du composé ainsi formé par des processus connus,. ce procédé étant caractérisé en ce que l'on utilise un catalyseur préparé par le procédé de l'invention. Dans le procédé de l'invention utilisé pour préparer les nouveaux catalyseurs, le tris(triphénylphosphine)chlororhodium doit être fraîchement préparé et stocké et manipulé sous une atmos- phère inerte. La préparation et l'isolement des complexes doivent être réalisés sous une atmosphère inerte avec l'exclusion totale d'air et dans des milieux de réaction dégazés, suivis d'un séchage sous une atmosphère inerte ou sous vide. Après une purification éventuelle, les complexes obtenus sont d'une composition uniforme et de formules bien définies, constituant de nouveaux composés, n'ayant jamais été décrits jusqu'à présent. Suivant la présente invention, on obtient un cataly- seur de la formule I en faisant réagir, sous une atmosphère inerte à la température ambiante pendant une durée allant jusqu'à 4 heures, une mole de tris(triphénylphosphine)chlororhodiurn avec au moins une demi-mole d'hydrazine dans du méthanol dégazé, cette étape étant suivie d'un isolement et d'un séchage sous une atmosphère inerte ou sous vide. 26 1 2802 - 5 - La même réaction peut être réalisée, avec les mêmes précautions en ce qui concerne l'exclusion d'air, à la tempé- rature ambiante pendant une période prolongée ou à la température de reflux, et suivie d'un repos à la température ambiante pendant au moins 12 heures, par exemple 1 à 2 jours, avec au moins une mole d'hydrazine, en donnant des cristaux du catalyseur de la formule Il. Les deux formules ont été établies de façon non équivoque par l'analyse élémentaire, ainsi que par la spectroscopie infrarouge et de résonance magnétique nucléaire, et dans le second cas par la cristallographie de rayons X. On notera que ces deux structures tombent dans le cadre de la structure générale donnée dans le brevet américain n 4.550.096. Les catalyseurs lorsqu'ils sont préparés dans les conditions décrites ci-dessus. sont totalement actifs dans l'hydro- génation de la méthac'.'ciine en doxycycline. De plus, il n'est pas nécessaire d'ajouter un excès de triphénylphosphine pour obtenir un rendement presque stoechiométrique de l'C(-épimère requis. Le complexe bis(triphénylphosphine)hydrazinométhoxy- rhodium Ph P 3 / 0CH 3 Rh Ph? ' Ph -.? \:,H -NH -. ( II 3 a eété décrit dans la demande de brevet européen n 85 305 045.8 (n de publication 0 187 436). Ce composé est le résultat d'une réaction secondaire de l'hydrazine et du tris(triphénylphosphine)chlororhodium, le méthanol utilisé comme solvant prenant directement part à la réaction. C'est ainsi que la préparation de l'un quelconque de ces trois composés ne dépend que des paramètres physiques de la réaction. Sur cette base, les composés de structures I et Il sont en equilibre dans le mélange de réaction obtenu à partir du tris- (triphénylphosphine)chlororhodium et de l'hydrazine. La proportion 6- 2612802 précise de chaque composé est essentiellement contrôlée par les paramètres physiques existant dans le mélange. On suppose que la structure monomère Ph.P Cl - 1 X-A Rh PhP ? /NH2NH2 ( IV) est également en équilibre dans le mélange de réaction, bien que celle-ci n'ait pas été isolée jusqu'à présent. Les conditions de préparation des catalyseurs de la présente invention sont illustrées dans les Exemples 1 et 2. On peut faire réagir le tris(triphénylphosphine)chlororhodium et l'hydrazine dans la proportion moléculaire correspondant à leurs formules res- pectives. mais il est avantageux d'utiliser un excès d'hydrazine de manière à obtenir le rendement maximal en rapport avec le complexe de rhodium coûteux. L'hyvdrazine peut être utilisée sous la forme de base anhvdre ou de monohydrate. On a vérifié oue la base anhydre permet des temps de réaction plus courts. Pour obtenir les meilleurs résultats dans la prépa- ration du composé de formule I, on mélange du tris(triphénylphosphine)- chlororhodium (1 mole) et de l'hydrate d'hydrazine (3 moles) dans du méthanol dégazé sous une atmosphère d'azote. Après agitation pendant quelques heures. le solide jaune précipite et est filtré et séché sous vide. Lorsque l'on chauffe au reflux du tris(triphényl- phosphine)chlororhodium (1 mole) et de l'hydrate d'hvdrazine (3 moles) dans du méthanol dégazé sous une atmosphère d'azote, dans un appa- reillage approprié, et qu'on les laisse au repos à la température ambiante, qu'on les filtre et qu'on les sèche sous vide, il se forme des cristaux jaunes du composé de formule Il. Par contre, tout refroi- dissement, de préférence réalisé après une concentration, favorise l'isolement d'un solide jaune de formule III. Les complexes des formules I et Il sont stables pendant au moins un mois, pour autant qu'ils soient conservés sous 7 - 2 6 128 2 azote à des températures réduites. Après cette période, on a quel- que fois observé une activité catalytique légèrement diminuée. Par conséquent, ces complexes doivent être de préférence fraîchement préparés pour obtenir les meilleurs résultats d'hydrogénation. Ou bien, on peut les préparer immédiatement avant utilisation et les utiliser ensuite sans isolement en les ajoutant au mélange de réaction d'hydrogénation, en obtenant ainsi également de bons résultats. Comme déjà indiqué, les complexes d'hydrazino- rhodium de la présente invention sont d'une manière générale des catalyseurs d'hydrogénation stéréospécifiques homogènes, efficaces. Toutefois, la présente invention concerne spécifiquement leur appli- cation dans l'hydrogénation du groupe méthylène exocyclique de la 6-dé m éth yl-6-désoxy-6-méthylène-5-hydroxytétracycline présente dans le mélange de réaction d'hydrogénation sous la forme d'un sel d'addition d'acide, de manière à obtenir de 1'C -6-désoxy-5-hvdroxv- tétracvcline dans un renoement presque stoechiométrique. On peut préparer la méthacvcline de départ par l'un quelconque des procédés connus, tels que celui décrit dans le brevet américain n 3.SL9.L91, mais elle ne doit pas contenir d'irnpu- retés qui peuvent agir comme inhibiteur de catalyseur. Bien que les nouveaux complexes catalysent l'hydro- génation de la méthacvcline base, la vitesse est tellement lente que la durée d'hydrogénation ne permet pas d'atteindre les rendements obtenus lorsque l'on utilise un sel d'addition d'acide. La vitesse d'hydrogénation augmente en fonction de la température. On peut utiliser des températures allant de la temperature ambiante jusqu'à 95 C, mais pour obtenir les meilleurs rendements et la meilleure stéréospécificité, la gamme de tempé- ratures réactionnelles optimale doit se situer entre 850C et environ 900C. A 95 C, les rendements sont légèrement intérieurs à ceux, par exemple, à 88 C. En dessous de 85 C, le svstème catalytique commence a être sensible à la présence éventuelle de certaines impureteés à l'état de traces, qui peuvent perturber la vitesse d'hydrogénation. -s- Dans le contexte de l'hydrogénation de sels d'addition d'acide de méthacycline pour la préparation de doxycycline, la présente invention comporte plusieurs avantages lorsque la gamme de tempé- ratures pendant l'hydrogénation est de 85 C à environ 90 C. Tout d'abord, il n'est pas nécessaire d'utiliser des pression d'hydrogène extrêmement élevées. On a constaté que des pressions de 1 kg/cm2 à 10 kg/cm2 permettaient d'assurer la conversion totale du substrat de méthacycline en une période se situant entre 6 et environ 10 heures. D'une façon caractéristique, l'hydrogénation est réalisée à 88-89 C à une pression d'hydrogène de 7 à 9 kg/cm2 et est totale après une durée de 6 1/2 à 7 heures. En second lieu, la quantité de rhodium nécessaire à obtenir une conversion totale est de l'ordre de 0,0003 partie en poids de rhodium par rapport au substrat de sel d'addition d'acide de méthacycline. La préparation laborieuse des catalyseurs sous des conditions strictement inertes, peut être facilitée par leur pré- paration dans du méthanol dégazé sous une atmosphère d'azote imme- diatement avant utilisation, suivie d'une addition au mélange de réaction d'hydrogénation. apres quoi l'hydrogénation effective est réalisée. La transformation du sel d'addition d'acide de méthacvcline en doxvcyc!ine en utilisant les catalyseurs de la présente invention, donne une pureté supérieure à 95 96 dans le mélange de réaction. telle qu'analysée par chromatographie liquide à haut ren- dement. Contrairement aux catalyseurs du brevet américain n 4.550.096. les catalyseurs de la présente invention lorsqu'ils sont préparés, séchés et conserves sous une atmosphère strictement inerte, exercent une activité totale sans qu'il soit nécessaire d'ajouter un excès de phosphine tertiaire, d'une manière plus spécifique de la triphénylphosphine, au mélange d'hydrogénation de manière à obtenir les meilleurs rendements. Une explication de ceci est que l'on pensait que les catalyseurs préparés suivant le procédé du brevet américain - 9 - - 2612802 n 4.550.096 étaient stables et qu'en fait ils exerçaient une activité catalytique très élevée, même lorsqu'ils étaient conservés pendant de longues périodes de temps parce qu'ils étaient ensuite utilisés en présence d'un excès contrôlé de phosphine tertiaire. On pense à présent que les catalyseurs préparés suivant le procédé décrit dans le brevet américain n 4.550.096 s'oxydent lentement, mais la présence de l'excès de phosphine tertiaire dans le mélange de réaction d'hydrogénation, permet une substitution de la partie oxydée de la phosphine tertiaire, en regénérant ainsi le système catalytique de départ. Ainsi qu'on l'a mentionné précédemment, le cata- lyseur est le plus avantageusement préparé immédiatement avant utilisation. C'est ainsi que l'on ajoute de l'hydrate d'hydrazine (0,5 à moles) tout en agitant à du tris(triphénylphosphine)chlororhodium (1 mole) dans du méthanol dégazé dans un récipient en verre, sous une atmosphère d'azote. Lors de l'addition de l'hydrazine, la couleur rouge initiale tourne au jaune. On agite le mélange de réaction pendant une durée allant de queiques minutes à deux heures. et on le transfère ensuite dans l'hydrogénateur contenant le sel d'addition d'acide de méthacycline dans du méthanol à 50 C, sous azote. Ensuite. on purge à nouveau le récipient de réaction avec de l'azote, ensuite avec de l'hydrogène, le récipient étant fina- lement pressurisé à 8 kg/cm2 avec de l'hydrogène. On chauffe le mélange de réaction à SE C sous agitation, et on maintient la tempé- rature à 88 C - 2 C jusqu'à ce que la vitesse de consommation d'hydrogène ralentisse fortement, ce qui se produit après environ 6 à 7 heures. A ce moment, le mélange de réaction contient presque exclusivement de 1'(X-6-désoxy-5-hydroxytétracycline. La pureté du mélange de réaction ainsi obtenu est telle que la doxycycline peut être directement cristallisée dans le mélange de réaction en ajoutant un excès d'acide p-toluènesulfonique, suivi d'un refroidissement, en donnant du p-toluènesulfonate de doxycycline avec une pureté d'environ 99 %. Les nouveaux catalyseurs se sont montrés plus efficaces que le système catalytique de Wilkinson. 261 280 - 10 - Pour élucider le comportement des catalyseurs de triphényiphosphinehydrazino-chlororhodium, ainsi que le véritable rôle de l'hydrazine présente dans le complexe, on a réalisé une étude poussée sur ce système catalytique. Suivant le brevet américain n 4.550.096, on peut préparer des catalyseurs de triphénylphosphine-hydrazino-chlororhodium "in situ" par l'addition de trichlorure de rhodium, de triphénylphosphine et d'hydrate d'hydrazine au mélange de réaction d'hydrogénation froid, suivie d'un chauffage, après quoi on réalise l'hydrogénation effective. Par conséquent, on réalise une série d'hydrogénations parallèles, en utilisant du chlorhydrate de méthacycline en presence du catalyseur préparé "in situ", dans la proportion molaire d'une mole de trihydrate de trichlorure de rhodium et d'une mole de tri- phénylphosphine, sans l'addition d'hydrate d'hydrazine, et avec l'ad- dition d'une et de deux moles d'hydrate d'hydrazine. Tandis qu'en l'absence d'hydrate d'hydrazine, il ne se forme que 60,87 % d'épimère CX. avec 12.49 96 d'épimère 3 et 14,59 % de produits de dégradation, on a vérifié qu'en présence d'hydrate d'hydrazine, la formation d'épimère 0 II I I %1 i} I% Idégradation %. 1 I I I EIxper. 1 mole 1 mole 0 [ 60,87 12,,4 111,74 14,95 I, I I I II ExDér. I 'x2 * 1 mole 1 mole j 1 mole I 82,86 E c9f 5,75 5 l46 1 I I i ExpéI I II 3 Epr' 1 mole i 1 mole f 2 moles f 92;91 2,2 2 4; 56 033 f3 I! II35 - l - su1- U 2 Comme on peut le voir d'après ces valeurs, le système catalytique de triphénylphosphine-hydrazino-chlororhodium contient un composé actif formé de seulement une mole de triphényl- phosphine et de deux moles d'hydrazine pour chaque mole-atome de rhodium, à la différence du système catalytique de Wilkinson, qui doit contenir au moins deux moles de triphénylphosphine pour chaque mole-atome de rhodium pour être efficace. Dans des expériences d'hydrogénation parallèles avec le système catalytique de rhodium-hydrazine et le catalyseur de Wilkinson bien connu, en utilisant du deutérium à la place d'hydro- gène, on a analysé les produits par spectrométrie de masse. On a constaté que la doxycycline obtenue avec le système contenant de l'hydrazine contenait sensiblement moins de deutérium que la doxy- cycline obtenue en utilisant le catalyseur de Wilkinson. Cette diffé- rence montre que l'hydrazine prend part activement dans l'hydrogé- nation catalyticue. Ces résultats montrent l'effet positif du ligand d'hvdrazine dans le système catalytique de la présente invention. Les exemples suivants servent à illustrer la présente invention, sans en limiter le cadre de quelque façon que ce soit. Exemples 1) Préoaration de (u-hvdrazine-N:N2)-bis[bis(triphénvlDhosDhine)- chlororhodium (1)] On introduit du tris(triphénylphosphine)chlororhodium (0,50 g; 0.54 mmole) dans un ballon à deux cols. On agile le solide sous vide pendant 30 minutes et ensuite sous une atmosphère d'azote. On ajoute du méthanol dégazé et séché (50 ml) et on agite le mélange pendant 15 minutes. On ajoute une solution méthanolique d'hydrate d'hvdrazine (15 ml d'une solution méthanolique d'hydrate d'hydrazine contenant 5,91 mg/ml; 1,77 mmole) et on agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante. Il se forme un précipité jaune, que l'on sépare par filtration et sèche sous vide. Le spectre de RMN des protons montre un signal complexe centré sur o 7,55 (protons du noyau phényle) et un large pic à 5 1.8 (protons d'hydrazine). Le spectre infrarouge montre un - 12 - 26202 doublet à 3180 cm-1 (écartement N - H), une bande à 305 cm- 1 (écartement Rh - CI), ainsi que des bandes indicatrices de triphényl- phosphine. Analyse élémentaire C: 63,31% H: 4,81% N: 2,7396 P: 9,15% C72H64C12N2P4Rh2 requiert C: 63,6896 H: 4,75% N: 2,06% P: 9,12% Une préparation répétée en utilisant de l'hydrate d'hydrazine (1 ml; ,57 mmoles) donne le même produit après agitation à la tempéra- ture ambiante pendant 1 heure. 2) Préparation de dichlorure de di(p-hvdrazine-N1:N2)-bis[bis(triphénvl- phosphine)rhodium (M)I On introduit du tris(triphénylphosphine)chloro- rhodium (1,05 g; 1,13 mmole) dans un ballon à oeux cols. On agite le solide sous vide pendant 30 minutes et ensuite sous une atmosphère d'azote. On ajoute du méthanol dégazé et séché (170 ml) et on agite le mélange pendant 15 minutes. On ajoute une solution méthanolique d'hvdrate d'hydrazine (30 ml d'une solution méthanolique contenant ,91 mg/ml; 3.5L mmoles). On chauffe au reflux le mélange de réaction pendant 2 heures. Après un repos pendant la nuit. ces cristaux jaunes se déposent. qui sont filtrés et séchés sous vide. Un seul cristal aux dimensions approximatives de 0,3 mm x 0,15 mm x 0,1 mm est placé dans un tube capillaire en verre à fines parois et scellé sous une atmosphère d'argon. Les résultats concernant l'unité cellulaire et l'intensité sont obtenus en utilisant un diffractomètre Enraf-Nonius CAD4., suivant des processus standards. Les détails des caractéristiques expérimentales sont les suivants: Résultats cristallographiques: [C72H68N4P4Rh2.[C1]2. CH3OH, P.M. = 1422.02, mcnoclinique, groupe spatial P21/n. a = 15,009(3)A, b = 13.294(2)A. c = 18,391(4)A, B 108,9(1) , V = 3471,9 3z = 2. Dc = 1,36 g.cm3, p(Mo - K0) = 6,14 cm-1. Récolte des résultats:Les résultats sont récupérés pour 1,50 6 /.21 à la température ambiante, 291'IK et sont corrigés empiriquement pour l'absorption. On mesure 3716 intensités, dont 1805 sont observées [1> 1,5 d(l)] et utilisées dans l'analyse. - 13 - 2 612802 La structure est résolue par la méthode de l'atome lourd et est corrigée par la méthode des moindres carrés. Compte tenu du petit nombre de résultats observés, la structure est corrigée suivant l'approximation anisotropique, mais avec les groupes phényle traités comme des corps rigides. Aucun hydrogène n'est localisé d'une façon sûre sur les atomes d'azote de l'hydrazine, ni y est inclus. La valeur R finale est de 0,06. On a constaté que le complexe contenait un cation dimère dans lequel deux unités de (Ph3P)2Rh étaient liées par deux molécules d'hydrazine de pontage, comme indiqué dans la formule l:,_- 11 H2 H2 2 2+ I PhP Ph P -/ NNI /PPh l Rh hs..Rh Ph3P \ -N p il H: _. -(.I) Les centres de rhodium ont la configuration plane carrée attendue, les distances Rh-P et Rh-N étant normales. Le cycle Rh2N4 central présente une conformation en chaise, compatible à sa nature centrosymétrique. 3. HvdroRénations comDaratives en présence et absence d'hvdrazine A. Rapport molaire - Rh:PPh3 = 1/! 3- On met en suspension du chlorhydrate de métha- cycline (4,0 g; 8,35 mmoles) dans du méthanol (60 ml) et on ajoute du trihydrate de trichlorure de rhodium (200 mg; 0"75 mmole) et de la triphénylphosphine (196,5 mg; 0,75 mmole). Le mélange est ensuite hydrogéné pendant 6 heures à une pression d'hydrogène de 8 kg/cm2 et à une température de 80 C dans un réacteur à haute pression en acier inoxydable, conventionnel. A la fin de la réaction, on analyse par chromatographie liquide à haut rendement un échan- tillon du mélange de réaction, ce qui donne - 14- 2612802 épimère ci = 60,87 % épimrère P = 12,44 % méthacycline = 11,74 % autres = 14,95 % B. Rapport molaire - Rh/PPh3/NH2NH2 = 1/1/1 On répète l'expérience décrite dans A ci-dessus mais avec l'addition de 0,95 ml d'une solution 0,814 M d'hydrate d'hydrazine dans du méthanol (0,77 mmole de NH2NH2). Une chroma- tographie liquide à haut rendement du mélange de réaction brut donne épimère cK = 82,86 % épimère P = 5,93 % méthacycline = 5,75 %6 autres = 5, 46 96 C. Rapport molaire - Rh/PPh3/NH2NH2 = 1/1/2 On répète l'expérience telle que décrite dans A ci-dessus mais avec l'addition de 1,9 ml d'une solution 0.814, M d'hydrate d'hydrazine dans du méthanol (1,55 mmole de NH2NH2). Une chromatographie liquide à haut rendement du mélange de réaction brut donne épimère 0( = 92,91 % épimère 3 = 2,2 % méthacycline = 4,56 96 autres = 0,33 96 4. Hydrogénation de méthacvcline en utilisant un catalyseur non isolé On ajoute du tris(triphénylphosphine)chlororhodium (15,0 mg; 0.016 mmole) et une solution méthanolique d'hydrazine (124 pi d'une solution 0,4 M; 0,050 mmole) à du méthanol (60 ml) dans une atmosphère d'azote avec agitation. On ajoute du chlorhydrate de méthacycline (7,38 g; 15,41 mmoles), et on transfère le mélange dans un réacteur à haute pression en acier inoxydable, conventionnel, qui est chargé à une pression de 8 kg/cm2 avec de l'hydrogène. que l'on fait ensuite réagir à 88 C pendant 6 1/2 heures. On ajoute ensuite de l'acide p-toluènesulfonique (3.3 g) et on agite le mélange à 0 C pendant 2 heures. Le p-toluè- 15- 2 6 1 2802 sulfonate de doxycycline obtenu par filtration et séchage à 35 C pèse 8,84 g et a une pureté de 98,9 %. 5. Hydrogénation de méthacvcline en utilisant du (p-hvdrazine- N 1:N2)-bis[bis(triphénvlphosphine)chlororhodium (T)] Du (p-hydrazine-N 1:N2)-bis[bis(triphénylphosphine)- chlororhodium (I)] (11 mg; 0,0081 mmole; 0,0162 mmole de rhodium), tel que préparé dans l'Exemple 1, est ajouté à une suspension de chlorhydrate de méthacycline (7,25 g; 15,14 mmoles) dans du méthanol (59 ml) et le mélange est hydrogéné à une pression de 8 kg/cm2 pendant 6 1/2 heures à 88 C. Ensuite, on ajoute de l'acide p-toluène- sulfonique (3,3 g) et on agite le mélange à 0 C pendant plusieurs heures. La production de p-toluènesulfonate de doxycycline est de 8.45 g, ce qui correspond à un rendement de 90,5 %, produit qui a une pureté de 99,0 %. Il doit être entendu que la présente invention n'est en aucune façon limitée aux formes de réalisation ci-dessus et que bien des modifications peuvent y être apportées sans sortir du cadre du présent brevet. *- 16- 2612802 REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un complexe de rhodium et d'hydrazine, contenant de la triphénylphosphine et du chlore, utilisable comme catalyseur d'hydrogénation homogène, qui comprend la réaction de tris(triphlénylphosphine)chlororhodium- avec de l'hydrazine ou de l'hydrate d'hydrazine dans du méthanol sous une atmosphère inerte, l'agitation du mélange de réaction à la température ambiante ou le chauffage au reflux de celui-ci, et ensuite la récupération du complexe solide du mélange, caractérisé en ce que l'on réalise la réaction en l'absence d'oxygène en utilisant du méthanol dégazé, en obtenant ainsi soit (a) un complexe de formule (1) PPh3 PPhi Cl - Rh - NH2 - NH: - Rh - C PPh3 PPht (i1) dans laquelle Ph représente un groupe phényle, lorsque chaque mole de tris(triphénvlphosphine)chlororhodium est mise en réaction avec au moins une demi-mole d'hydrazine avec agitation à la température ambiante jusqu'à précipitation de celui-ci du mélange, soit (b) un complexe de formule (11): C1 Hz Ho I I Ph P l,. 1PPh3() Rh (II) PhiP / N-N / PPh3 H2 H2 C1 dans laquelle Ph représente un groupe phényle, lorsque pour chaque mole de tris(triphénylphosphine)chlororhodium au moins une mole d'hydrazine est utilisée, le mélange de réaction étant agité à la température ambiante pendant une période prolongée ou chauffé au reflux, cette étape étant suivie d'un repos à la température ambiante pendant au moins 12 heures afin de former des cristaux du complexe. - 17 - 2612802 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'atmosphère inerte est de l'azote. 3. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendi- cations 1 et 2, caractérisé en ce que l'hydrazine est la base anhydre ou le monohydrate. 4. Procédé d'hydrogénation stéréospécifique cata- lytique d'un sel d'addition d'acide de la 6-déméthyl-6-désoxy-6- méthylène-5-hydroxytétracycline pour la préparation de 1'0a-6-désoxy- -hydroxytétracycline, dans lequel l'hydrogénation est réalisée à une température se situant entre 60 C et 100 C, à une pression de 1 à 10 kg/cm2 jusqu'à ce que la réaction soit terminée, suivie de l'isolement du composé ainsi formé par des processus connus, caractérisé en ce que l'on utilise un catalyseur préparé par le procédé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que l'on réalise l'hydrogénation à une température se situant entre 85 C et environ 90 C. 6. Procédé suivant l'une ou l'autre des revendi- cations 4 et 5, caractérisé en ce que l'on prépare le catalyseur à partir d'une demi-mole à quatre moles d'hydrazine par mole de tris(tri- phénylphosphine)chlororhodium et en ce que l'on ajoute ensuite le cata- lvseur sans isolement au mélange de réaction d'hydrogénation. 7. Procédé suivant la revendication 6, caractérisé en ce que l'on utilise trois moles d'hydrazine par mole de tris(triphényl- phosphine)chlororhodium. 8. Procédé suivant l'une quelconque des revendi- cations 4 à 7, caractérisé en ce que la quantité de rhodium contenue dans le catalyseur est inférieure à 0,0003 partie en poids par partie de sel d'addition d'acide de la 6-déméthyl-6-désoxy-6-méthylène-5- hydroxytétracycline à hydrogéner, l'hydrogénation étant pratiquement terminée après 10 heures, et en ce que le milieu de réaction d'hydro- génation est du méthanol. 9. Le composé (p-hydrazine-Nl:N2)-bis[bis(triphényl- phosphine)chlororhodium (I)]. - 18- 2612802 I0. Le composé dichlorure de di(p-hydrazine- N 1:N2)-bis[bis(triphénylphosphine)rhodium.