FR 2619815 A1 19890303 FR 8811403 A 19880831 i ACIDES CARBOXYLIQUES D'ETHERS CYCLIQUES A SUBSTITUANTS GEMINES, LEURS DERIVES, ET COMPOSITIONS A ACTION THERAPEUTIQUE LES CONTENANT La présente invention concerne des acides carboxyliques d'éthers cycliques à substituants géminés, ainsi que leurs dérivés, qui sont utilisables dans le traitement des thromboses. Conformément à la présente invention, il est fourni des acides carboxyliques d'éthers cycliques à substituants géminés, ou des dérivés de ces acides, ayant la formule dé- veloppée suivante: (CH)g R I (CE2)p (C j Z O dans laquelle Z est un radical aryle qui peut facultative- ment être substitué par un ou plusieurs des atomes ou radi- caux suivants: halogène, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, alkylamine inférieur, phényle ou 0o il carbo-alcoxy inférieur (-COalkyle); R est COOH, COO-métal alcalin (tel que Na, K ou Li), COO-alkyle inférieur, CONHSO2R1 ou 5-tétrazolyle; R1 est un radical alkyle inférieur ou aryle; n est égal à 1 ou 2; p vaut de 2 à 5; et q vaut de 1 à 4. Les groupements (CH2)n, (CH2)p et (CH2)q peuvent être facultativement substitués par un ou deux radicaux alkyle inférieur et/ou par un ou deux radicaux alcoxy inférieur. Le groupement -(CH2)q-R peut être fixé en position ortho, méta ou para, la position para étant préférée. Ainsi, les composés de l'invention comprennent les ty- 2 2619815 pes de composés suivants: S (CE2p (CE 2)9 -R CC2)P (J et (C2)q-R Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle" tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, comprend des radicaux hydrocarbonés à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de préférence de l à 8 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaîne ramifiée, et les radicaux similaires, ainsi que ces mêmes radicaux portant un ou deux substituants halogène ou halogénés, tels que F, Br, Cl ou I ou CF3, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant alkyl-aryle, un substituant haloaryle, un substituant cycloalkyle ou un sub- stituant alkylcycloalkyle. Le terme *'cycloalkyle", en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, comprend des groupements hy- drocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, qui com- prennent les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle, cy- clodécyle et cyclododécyle, qui peuvent être éventuellement substitués par 1 ou 2 atomes d'halogène, 1 ou 2 radicaux al- kyle inférieur et/ou 1 ou 2 radicaux alcoxy inférieur. Le terme "aryle" ou "Ar" tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux aromatiques monocycliques ou bicycli- ques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, tels que les radicaux phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, le substituant des radicaux phényle ou naphtyle pouvant être constitué par 1 ou 2 radi- caux alkyle inférieur, 1 ou 2 atomes d'halogène (Cl, Br ou F), et/ou 1 ou 2 radicaux alcoxy inférieur. Le terme "aralkyle", "aryl-alkyle" ou "aryl-alkyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux alkyle inférieur tels que ceux qui sont indiqués ci-dessus, portant un substituant aryle, tels que le radical benzyle. Le terme "alcoxy inférieur" désigne un radical akyle inférieur lié à un atome d'oxygène. Le terme "alky-lamine inférieur" désigne un radical al- kyle inférieur lié à un groupement -NH-. Le terme "halogène" ou "halo" tel qu'il est utilisé ici, en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode ou le groupement CF3, le chlore ayant la préférence. Les termes n"(CH2)n", "(CH2)p" et " (CH2)q", lorsqu'ils sont présents, comprennent un radical à chaine droite ou ra- mifiée ayant 1 ou 2 atomes de carbone dans la chaine normale dans le cas de " (CH2)n", 2 à 5 atomes de carbone dans la chaine normale dans le cas de "I(CH2)p" et 1 a 4 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH2)q" et peuvent contenir un ou plusieurs substituants alkyle infé- rieur et/ou alcoxy inférieur. Des exemples de groupements (CH2)n, (CH2)p et (CH2)q comprennent CE -CE2, -C-, -CH-, -CH-, -CH2C2-, - (C23 ' c24 s i I CE3 C2H5 CH3 ICE3 CE3 Cl OCE3 ocE3 eC3 C3 -C-CH2-, - C CH3 CH3 - CH2) 27 i CE2 CH VP CH2, -CE2-CH-CH2-1H C3 CH3 CH3 CH3 CH3 et les groupements similaires. Parmi les composés de l'invention, on préfère ceux dans lesquels Z est un radical phényle ou halophényle, tels que p-Cl-C6H4, n est égal à 1, (CH2) p est (CH2)3, (CH2)q est -CH2- et se trouve en position para sur le noyau benzénique, et R est COOH. Les divers composés de l'invention peuvent être prépa- rés de la façon indiquée ci-dessous. On peut préparer les composés de formule I de l'inven- tion dans laquelle R est autre que le radical 5-tétrazolyle en partant de la lactone protégée de formule II Q(CE2)q-cH2-Pro CE 2)p (CE2) o Pro représente un groupement alcool protégé tel que CE CE CE CEC 1 3 iC3 1C3 1 3 c3 O-Si-C-CH, OSi-- CH3, I I I i CE3 CH3 CE3 CH3 CH3 T CE 3 OSi CE3 ou un groupement similaire, que l'on réduit en traitant la lactone II par un agent réducteur tel que l'hydrure de li- thium et d'aluminium ou le borohydrure de lithium, en pré- sence d'un solvant organique tel que l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne, sous une atmosphère inerte telle que l'argon, à une température située dans l'intervalle d'envi- ron -20 à environ 40 C, pour former le composé à chaîne ou- verte protégé de formule III (CE 2)-CHE--Pro -III (CH2)p Z /C - Z CH2 C2-H EO-(CH2)n On fait ensuite subir au composé III une réaction de cycli- sation en le traitant par un agent activateur tel que le chlorure de p-toluènesulfonyle ou le chlorure de méthanesul- fonyle en présence d'une amine organique telle que la triéthylamine, la tributylamine ou la pyridine, dans un sol- vant organique tel que le chlorure de méthylène, l'éther éthylique ou le tétrahydrofuranne, sous une amosphère inerte telle que l'argon, pour former l'éther cyclique de formule IV IV -Pro (CiEn: z O On traite l'éther cyclique IV par le réactif de Jones (c'est-à-dire du trioxyde de chrome en solution ou en sus- pension dans de l'acide sulfurique concentré) en présence d'un solvant organique tel que l'acétone, à une température située dans l'intervalle d'environ -20 à environ 20 C, pour éliminer le groupement protecteur et oxyder de façon & for- mer l'éther cyclique de l'invention, de formule IC (CE2) q-COOH c _ (cH2) p" On peut préparer les composés de l'invention dans les- quels R est COO-alkyle, c'est-à-dire les composés de formule ID CE2)qgCOOalkyle (CEle>(CE ID (C z en faisant subir à IC une estérification en le faisant réa- gir avec un alcool de formule V V alkyl-OH en utilisant des modes opératoires d'estérification classiques. On peut préparer les composés de l'invention dans les- quels R est COO-métal alcalin en faisant subir à l'ester ID une hydrolyse en le traitant par un hydroxyde de métal alca- lin tel que NaOH, KOH ou LiOH, en présence d'un solvant or- ganique inerte tel que le tétrahydrofuranne, le méthanol ou le diméthoxyethane, pour former le sel de métal alcalin correspondant, de formule IE (CH2)q-COOiétal (C I) C 2)p alcalin IE Z On peut ensuite traiter le sel IE par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique pour former le composé acide IC. tion danspeut preparer les composes R ende formule I de l'inven- H l'acide IC une réaction de combinaison en faisant réagir l'acide IC avec un agent de combinaison, le dicyclohexylcar- bodiimide ou le l,l'-carbonyldiimidazole par exemple, et en faisant réagir cet intermédiaire avec un sulfonamide de for- mule VI VI H2NSO2R1. On peut préparer les composés de formule I de l'inven- tion dans lesquels R est le radical 5-tétrazolyle de la fa- çon décrite ci-dessus, sauf que l'on part de la lactone de formule IIA 8 2619815 Ap(,CE2))-Pro IIA t On réduit la lactone IIA, de la façon-décrite ci-dessus pour la lactone de formule II, pour former le composé & chaine ouverte de formule IIIA _AC (CE2)q-Pro itiA /(CH2)p C-- Z CE2 CH2-OH HO-(CH2)n auquel on fait subir une réaction de cyclisation, comme dé- crit pour le composé à chaîne ouverte de formule III, pour foryer l'éther cyclique de formule IVA (C -Pro (CH2)p (C2 qPro IVA (CE) Z ' On soumet l'éther cyclique IVA à des procédures classiques de suppression de la protection, en le traitant par exemple par un acide aqueux doux, pour former l'alcool de formule VII (C 2) q-OH VII (CH2 CH2) qH 9 2619815 que l'on active en le transformant, par exemple en bromure par traitement avec de la triphénylphosphine et du brome pour former le bromure de formule VIII (CE2),-Br VIII (C)p (CE 2 n? Z z on traite le bromule VIII par un cyanure minéral tel que NaCN ou KCN pour former le cyanure correspondant de formule IX (CH2)p _ (CH2)qCN IXE 2 p À "0 auquel on fait subir une réaction de cycloaddition en le traitant par de l'azoture de sodium ou de l'azoture de lithium, en présence d'un solvant polaire tel que le diméthylformamide, pour former le tétrazole de formule IF "N-N N-IF ( 2)p 2) C\ l H CE On peut préparer le produit de départ de formule II par alkylation de la lactone de formule X 2619815 Z x (C 0t O en traitant X par un halogénure d'aralkyle protégé de formu- le XI le XI XI (CH2)-CH2-Pro Eal-(CE2)p en présence d'une base forte telle que le di(isopropyl)amide de lithium ou le bis(triméthylsilyl)amide de lithium. Dans la mise en oeuvre de la réaction précédente, on utilise la lactone X dans un rapport molaire à l'halogénure XI situé dans l'intervalle d'environ 2:1 à environ 0,5:1. On mène la réaction à une température située dans l'intervalle d'envi- ron -78' à environ 25' pendant une durée d'environ 2 à envi- ron 20 heures. On peut préparer le produit de départ de formule XI en partant de l'halogénure d'aryle protégé de formule XII / '(CE2)qe2-Pro XII Bal-O que l'on ajoute à un mélange de magnésium et d'iode dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne, sous une atmosphère inerte telle que l'argon, pour former une so- lution de Grignard. On ajoute cette solution de Grignard à une solution agitée de dihaloalcane de formule XIII XIII Hal-(CH2)p-Hal et de Li2CuCl4, en présence d'un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne et sous une atmosphère inerte il 2619815 telle que l'argon, pour former le composé de formule XI. On peut préparer le produit de départ de formule IIA par le mode opératoire décrit ci-dessus pour le composé de formule II, excepté que l'on utilise le bromure de formule XIV au lieu du bromure de formule XI. (CE( 2)-Pro XIV Hal-(CH2)p(C) q On peut préparer la lactone X en traitant un acétoni- trile substitué de formule XV XV NC-CH2-Z par une base forte telle que le bis(triméthylsilyl)amide de lithium ou le diisopropylamide de lithium et de l'oxyde d'éthylène ou de l'oxyde de triméthylène, facultativement en présence d'un acide de Lewis tel que BF3.Et2O, et en trai- tant ce mélange réactionnel par un acide fort tel que l'aci- de chlorhydrique ou l'acide bromhydrique en présence d'étha- nol et d'eau. Dans la mise en oeuvre de la réaction précédente, on utilisera l'acétonitrile substitué de formule XV dans un rapport molaire a l'oxyde d'éthylene situé dans l'intervalle d'environ 1:1 a environ 0,1:1. On mènera la réaction à une température située dans l'intervalle d'environ 78 à environ 'C pendant une durée d'environ 2 à environ 20 heures. Les composés de cette invention sont des agents cardio- vasculaires utilisables comme inhibiteurs d'agrégation plaquettaire, par exemple pour inhiber l'agrégation plaquet- taire induite par l'acide arachidonique, par exemple pour le traitement de thromboses telles que les thromboses coronaires ou cérébrales, et pour inhiber la bronchoconstriction. Ce sont également des antagonistes des récepteurs A2 de la thromboxane, et ils ont par exemple un effet vasodilatateur pour le traitement des ischémies du myocarde, telles que l'angine de poitrine. Les composés de cette invention peuvent également être 12 2619815 utilisés en association avec un inhibiteur de la phospho- diestérase (PDE) de l'AMP cyclique, tel que la théophylline ou la papavérine, pour la préparation et le stockage de con- centrés plaquettaires. Les composés de l'invention peuvent être administres par voie orale ou parentérale à diverses espèces mammifères réputées sujettes à de telles maladies, par exemple l'homme, le chat, le chien et les espèces similaires, à une dose ef- ficace située dans l'intervalle posologique d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 a 50 mg/kg et notamment d'environ 2 à 25 mg/kg, en une dose unique ou à raison de 2 à 4 doses quotidiennes fractionnées. Le principe actif peut être utilisé dans une composi- tion telle que comprimé, capsule, solution ou suspension contenant d'environ 5 à environ 500 mg, par unité posologique, d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. On peut la formuler de manière classique avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc... physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique admise. Egalement comme indiqué dans l'exposé qui précède, certains membres du groupe servent en outre d'intermédiaires pour la préparation d'autres membres du groupe. Les composés de l'invention peuvent également être ad- ministrés par voie locale pour traiter des maladies vascu- laires périphériques et, en tant que tels, ils peuvent être présentés sous forme de crème ou de pommade. Les exemples suivants représentent des formes de reali- sation préférées de la présente invention. Sauf indication contraire, toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. 13 2619815 Exemple 1 Acide 4-[3-(tetrahydro-3-phényl-3-furanyl)propyl] benzène- acetique A. Bromure de 3-(4-(2-(thexyldiméthylsilyloxéthyl)- Dhénvl)propvle A un mélange agité de 7,00 g (0,20 mole) de magnésium et d'un cristal d'iode dans 70 ml de THF sec, sous argon à C, on a ajouté goutte à goutte 10 % d'une solution de g (0,14 mole) de bromure de p-(2-thexyldiméthylsilyloxy)- éthyl)phényle dans 10 ml de THF sec. On a agité énergique- ment ce mélange et la couleur de l'iode a disparu en minutes. On a ajouté goutte à goutte en 15 minutes le res- te de la solution de bromure dans le THF. On a chauffé le mélange à 40 C pendant une heure et on l'a refroidi à la température ambiante. A une solution agitée de 18 ml (0,18 mole) de 1,3-dibromopropane et d'une solution 0,1 M de Li2CuCl4 dans du THF (28 ml, 2,8 mmoles) dans 50 ml de THF sec, sous argon à 0 C, on a ajouté la solution de Grignard ci-dessus, à une cadence telle que la température ne dépasse pas 7'C au fond du ballon. On a utilisé 100 ml supplémentai- res de THF sec pour rincer le récipient contenant le résidu du réactif de Grignard. L'addition a ainsi pris au total minutes. On a agité le mélange réactionnel à 0 C pendant une heure et à la température ambiante pendant 2 heures. On a refroidi le mélange réactionnel à 0'C et on l'a fixé en lui ajoutant goutte à goutte 30 ml de méthanol en 5 minutes. On a concentré le mélange sous vide et on l'a partagé entre 800 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et 3 x800 ml d'éther. On a séché sur sulfate de magnésium l'en- semble des extraits éthérés, on les a filtrés et on les a concentrés sous vide. On a fait subir au produit brut une distillation sous vide pour obtenir 37,8 g (68 %) du bromure du titre. CCM: gel de silice, mélange 1:1 d'hexane et de benzène, Rf 0,86, Ce(S04)2. B. Iodure de 3- 4-[2-(thexyldiméthylsilyloxy)ethyl]- Dhénvllpropyle A une solution de 9,3 g ( (4-(2-(thexyldiméthylsilyloxy)éthyl)phényl)propyle impur dans 30 ml d'acétone (que l'on avait séchée en l'agitant sur du carbonate de potassium), on a ajouté 0,1 g de bicarbonate de sodium et 19,7 g (131 mmoles) d'iodure de sodium. On a agité le mélange dans l'obscurité à la température ambiante jusqu'au lendemain. On a ajouté de l'eau et une solution aqueuse 3 M de bicarbonate de sodium, et on a extrait le mé- lange avec du chlorure de méthylène à trois reprises. On a séché sur sulfate de sodium l'ensemble des extraits et on les a fait évaporer. On a éliminé azéotropiquement les tra- ces d'humidité par auto-évaporation avec du toluène (deux fois), puis avec de l'hexane (deux fois). Par exposition à un vide poussé, on a obtenu 10,2 g de l'iodure du titre à 1'état impur sous la forme d'une huile. Le rendement en io- dure du titre était de 97 % environ. CCM (2 % EtOAc dans hexanes - anisaldehyde): Bromure de la partie A 0,27 Iodure du titre 0,27 C. 2-Phényl)-2-[3-[4-[2-(thexyldiméthylsilyloxy)- éthvllDhénvl] propvy -Y-butvrolactone A une solution de 8,9 ml (8,9 mmoles, 1,2 équiv.) de bis(triméthylsilyl)amide de lithium 1 M dans du THF, diluee avec 10 ml de THF sec, en agitant à -78' sous argon, on a ajouté goutte à goutte une solution de 1,20 g (7,4 mmoles) d'-phényl-r-butyrolactone préparée à partir de phénylmalo- nate de diéthyle selon H. Y. Aboul-Enein et E. A. Lotfi, In- dian J. Chem., 1980, 19B, 1083) dans 9 ml de THF sec. Après avoir agité pendant 1 heure, on a ajouté goutte à goutte une solution de 4,5 g ( de la partie B impur dans 10 ml de THF sec. Après avoir agi- té pendant 1 heure à -78' dans l'obscurité, on a laissé le mélange se réchauffer lentement à la température ambiante. On a continué l'agitation à la température ambiante jusqu'au lendemain. Par addition de 1 ml d'une solution aqueuse satu- rée de chlorure d'ammonium, on a provoqué une précipitation. On a séparé le précipité par filtration, on l'a lavé avec du THF, et on a concentré le filtrat. On a fait subir au résidu une chromatographie éclair (0 % a 15 % d'acétate d'éthyle dans un gradient d'hexanes) pour obtenir 2,71 g du produit d'alkylation du titre presque pur sous la forme d'une huile. Le rendement en le produit d'alkylation du titre était de 78 %. CCM (15 % d'acétate d'éthyle dans hexanes - iode, UVS): Iodure de la partie B 0,84 "-phényl-y-butyrolactone 0,08 Produit d'alkylation du titre 0,33 D. 3-Hydroxyméthyl-3-phényl-6-[4-ú2-(thexyldiméthyl- silvloxv>éthvl hénvl hexan-l-ol A une solution de 1,49 g (3,2 mmoles) de la lactone de la partie C dans 15 ml d'éther sec, en agitant sous argon à 0 , on a ajouté 1,1 g (29 mmoles, 9,0 équiv.) d'hydrure de lithium et d'aluminium. On a ensuite réchauffé le mélange à la température ambiante et on l'a agité pendant une nuit. Après avoir à nouveau refroidi à 0 , on a ajouté avec pré- caution 20 % d'acétate d'éthyle dans de l'éther éthylique pour neutraliser l'excès d'hydrure. On a à nouveau réchauffé le mélange à la température ambiante et, tout en agitant énergiquement, on a ajouté 1 ml d'eau, puis 1 ml d'une solu- tion aqueuse de soude à 15 %, puis un peu de THF (pour di- luer le mélange), et enfin 3 ml d'eau. On a filtré le mélange, on a lavé le g&teau de filtration avec 5 % de mé- thanol dans de l'acétate d'éthyle, et on a fait évaporer le filtrat. On a fait subir au résidu une chromatographie éclair (25 % à 45 % ES5 % de méthanol dans de l'acétate d'é- thyle]j dans un gradient d'hexanes) pour obtenir 1,05 g du diol du titre presque pur (pureté 90 % environ = 0,95 g) sous la forme d'une huile. Le rendement en diol du titre était de 63 %. CCM (25 t% [5 % méthanol dans acétate d'éthylej dans hexanes anisaldéhyde): Lactone de la partie C 0,64 Diol du titre 0,10 E. Ether thexyldiméthylsilylique de l'alcool 2-[4-E3- (tétrahYdro-3-phenvl-3-furanylDproovlJphénvl ethyli ue A une solution de 520 mg du diol de la partie D presque pur (pureté 90 % environ = 470 mg, 1,00 mmole) dans 8 ml de chlorure de méthylène, en agitant sous argon à la températu- re ambiante, on a ajouté une solution de 252 mg (1,3 mmole, 1,3 équiv.) de chlorure de p-toluènesulfonyle dans 5 ml de chlorure de méthylène, goutte à goutte en 30 minutes. La CCM montrait que la réaction était lente, et on a pu obtenir une disparition complète du produit de départ après avoir agite jusqu'au lendemain. On a ajouté sous forme solide o101 mg supplémentaires (0,5 mmole, 0,5 équiv.) de chlorure de p- toluenesulfonyle. Apres une nouvelle journée d'agitation, la CCM montrait que la réaction était complète (tout le produit de départ avait disparu et il subsistait très peu de tosyla- tes intermédiaires hypothétiques), et on a fait évaporer le mélange. Par chromatographie éclair (10 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes), on a obtenu 460 mg du tétrahydrofuranne du titre à l'état impur (pureté 86 % = 396 mg du tétrahydro- furanne du titre contaminé par du chlorure de p- toluènesulfonyle) sous la forme d'une huile. Le rendement en tétrahydrofuranne du titre était de 88 %. CCM (25 % [5 % de méthanol dans de l'acétate d'éthyle] dans hexanes anisaldêhyde): Diol de la partie D 0,10 Tétrahydrofuranne du titre 0,71 F. Acide 4-[3-(tetrahydro-3-phényl-3-furanyl)-propyl] benzèneacéticue A une solution de 460 mg du tétrahydrofuranne de la partie E impur (pureté 86 % = 396 mg du tétrahydrofuranne de la partie C, 0,88 mmole, contaminé par du chlorure de p- toluènesulfonyle) dans 25 ml d'acétone sous argon à,0 , on a ajouté 2 ml de réactif de Jones. On a agité ce mélange pen- dant 30 minutes avant d'ajouter du 2-propanol pour neutrali- ser l'excès de réactif. Toujours à 0 , on a ajouté une solu- tion aqueuse 3 M de NaHSO3 et de la saumure. On a ensuite procédé à une triple extraction avec de l'acétate d'ethyle. Après avoir séché les extraits sur du sulfate de sodium, fait évaporer le solvant et procédé à une chromatographie éclair (25 % [2 % d'acide acétique dans de l'acétate d'éthy- le] dans des hexanes), on a obtenu, après élimination azéo- tropique de l'acide acétique par auto-évaporation répétée avec du chloroforme et du toluène, suivie d'une exposition à un vide poussé, 260 mg du composé du titre presque pur (pureté 90 % environ = 234 mg de produit, contaminé par l'homologue inférieur de l'acide benzoique). On a obtenu le produit avec un rendement de 82 %. On a fait subir à ce pro- duit une nouvelle chromatographie soigneuse (25 % [5 % d'a- cide acétique dans de l'acétate d'éthyle] dans des hexanes) pour obtenir le composé du titre à l'état pur. CCM (50 % [2 % d'acide acétique dans de l'acétate d'éthyle dans hexanes anisaldéhyde): Tétrahydrofuranne de la partie E 0,93 Composé du titre 0, 41 RMN13C (67,8 MHz dans CDC13): 177,2, 144,9, 141,1, 130;7, 129,2, 128;5, * 128.2, 126/7, 126,1, 76,8, 67,1, 50,9, 40/6, 39,5, 37,2, 35,7, 26,9. ExemDle 2 Acide 4-[3-[tétrahydro-3-(p-chlorophényl)-3-furanyljpropylj- benzèneacétioue A. K-(D-Chlorophénvl)-Y-butvrolactone On a dilué une solution 1 M de bis(triméthylsilyl)amide de lithium (230 ml, 0,23 mole) dans du THF avec 60 ml de THF sec. A cette solution on a ajouté une solution de 33,1 g (0,22 mole) de cyanure de p-chlorobenzyle dans 50 ml de THF. Pendant l'addition, il s'est formé un précipité blanc. On a dilue le melange réactionnel avec 120 ml supplémentaires de THF. On a retiré le bain de refroidissement et on a laissé le mélange réactionnel se réchauffer a -25 C. Apres avoir agité à -25 C pendant 30 minutes, on a à nouveau refroidi le mélange réactionnel à -40 C et on a ajouté 30 ml (0,6 mole) d'oxyde d'éthylène. On a retiré le bain de refroidissement et on a agité le mélange à 23C jusqu'au lendemain. On a en- suite fixé le mélange réactionnel en lui ajoutant 15 ml d'a- cide acétique et on l'a concentré sous vide. On a partagé le résidu entre 200 ml d'acide chlorhydrique 3 N et 200 ml d'éther. On a ajusté la couche aqueuse & pH 1 avec de l'aci- de chlorhydrique 6 N et on l'a extraite deux fois avec 200 ml d'éther. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des couches éthérées, on les a filtrées et on les a concen- trees sous vide pour obtenir 46,0 g de cyano-alcool. Dans une solution de 8,0 g du cyano-alcool brut dans ml de méthanol, à 0OC, on a fait barboter de l'acide chlorhydrique. Après la fin de la réaction exothermique (la température au fond du ballon dépassait 25 C), on a ajouté ml d'eau et on a concentré la solution sous vide. On a dilué le résidu avec 100 ml d'eau et 200 ml d'éther et on a agité énergiquement pendant 1 heure. On a extrait la couche aqueuse avec 200 ml d'acétate d'éthyle, on l'a saturée de chlorure de sodium, et on l'a extraite avec 200 ml de chloroforme. On a assemblé toutes les couches organiques, on les a séchées sur sulfate de magnésium, on les a filtrées et on les a concentrées sous vide. Par chromatographie sur 150 g de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange 1:1 d'hexane et d'éther, on a obtenu 3, 8 g de la lactone voulue. B. 2-(4-Chlorophényl)-2-[3-[4-[2-(thexyldiméthyl- silvloxy) éthyli]nhénvll provp] -Y-butvrolactone A une solution de 1,00 g (5,1 mmoles) de la ç-(p- chlorophényl)-Y-butyrolactone de la partie A dans 10 ml de THF sec, en agitant sous argon à -78 , on a ajouté goutte à goutte 6,1 ml de bis(triméthylsilyl)amide de lithium 1,0 M (6,1 mmoles, 1,2 équiv.) en solution dans du THF. Un préci- pité s'est formé au bout de 5 minutes. Apres avoir agité pendant 1 heure, on a ajouté goutte à goutte une solution de 2,2 g (5,1 mmoles, 1,0 équiv.) de l'iodure de la partie B de l'exemple 1 dans 3 ml de THF sec. Apres avoir agité pendant 1 heure à -78 dans l'obscurité, on a laissé le mélange se réchauffer lentement à la température ambiante. Tout le pré- cipité s'est dissous. On a continué l'agitation à la tempé- rature ambiante jusqu'au lendemain. En ajoutant 1 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, on a provo- qué une précipitation. On a séparé le précipité par filtration, on l'alavé avec du THF, et on a concentré le filtrat. On a fait subir au résidu une chromatographie éclair (gradient de 0 % à 15 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes) pour obtenir 1,85 g du produit d'alkylation du ti- tre à l'état pur sous la forme d'une huile. Le rendement en produit du titre était de 72 %. CCM (15 % d'acétate d'éthyle dans hexanes - iode, UVS): Iodure de la partie B de l'exemple 1 0,76 "-(p-chlorophényl)-Y-butyrolactone 0,07 Lactone du titre 0,28 C. 3-Hydroxyméthyl-3-(4-chlorophényl)-6-E4-[2- thexyldiméthvlsilvloxy)léthvl]lhényl)hexan-l-ol A une solution de 1,85 g (3,7 mmoles) du produit d'al- kylation de la partie B dans 20 ml d'Et2O sec, en agitant sous argon à 0 , on a ajouté 1,2 g (32 mmoles, 8,5 équiv.) d'hydrure de lithium et d'aluminium. On a ensuite réchauffé le mélange à la température ambiante et on l'a agité pendant 1 heure. Après avoir de nouveau refroidi à 0 , on a ajouté avec précaution 20 % d'acétate d'éthyle dans de l'éther éthylique pour neutraliser l'excès d'hydrure. On a à nouveau réchauffe le mélange à la température ambiante, et tout en agitant énergiquement, on a ajouté 1 ml d'eau, puis 1 ml d'une solution aqueuse de soude a 15 %, et enfin 3 ml d'eau. On a filtré le mélange, en lavant le g&teau de filtration avec 5 % de méthanol dans de l'acétate d'éthyle, et on a fait évaporer le filtrat pour obtenir 1,88 g du diol du ti- tre brut presque pur sous la forme d'une huile. On a utilisé cette substance sans purification. CCM (25 % [5 % de méthanol dans de l'acétate d'éthyle] dans hexanes anisaldéhyde): Produit d'alkylation de la partie B 0,46 Diol du titre 0,07 D. Ether thexyldiméthylsilylique de l'alcool 2-4-[3-têtrahydro-3- (4-chlorophénvll-3-furanyl)roDvvlphénvl)ethylicue A une solution de 1,88 g du diol de la partie C brut presque pur dans 25 ml de chlorure de méthylène plus 6 ml de triethylamine, en agitant sous argon à la température ambiante, on a ajouté 1,9 g (10 mmoles, 2,7 équiv. environ) de chlorure de p-toluènesulfonyle. Apres avoir agité pendant 2 jours, on a fait évaporer le mélange. Par chromatographie éclair (6 % d'acétate d'éthyle dans des hexanes), on a obte- nu 1,35 g du tétrahydrofuranne du titre presque pur (pureté 90 % = 1,22 g du tétrahydrofuranne du titre, contaminé par du chlorure de ptoluènesulfonyle) sous la forme d'une huile. Le rendement en tétrahydrofuranne du titre était de 68 % au total par rapport au produit d'alkylation de la par- tie B. CCM (25 % [5 % de méthanol dans de l'acétate d'éthyle] dans hexanes - anisaldéhyde): Diol de la partie C 0,07 Tétrahydrofuranne du titre 0,60 E. Acide 4-[3-[tétrahydro-3-(p-chlorophényl)-3- furanvylDropyll benzèneacétiqcue A une solution de 1,34 g du tétrahydrofuranne de la partie D presque pur (pureté 90 % = 1,21 g du tétrahydrofu- ranne de la partie D, soit 2,48 mmoles, contaminé par du chlorure de ptoluènesulfonyle) dans 25 ml d'acétone sous argon à 0 , on a ajouté 4 ml de réactif de Jones. On a agité ce mélange pendant 30 minutes, avant d'ajouter du 2-propanol pour neutraliser l'excès de réactif. Toujours à 0' on a ajouté une solution aqueuse 3 M de NaHSO3 et de la saumure. On a ensuite procédé à une triple extraction à l'acétate d'éthyle. Apres avoir séché les extraits sur du sulfate de sodium, avoir fait évaporer le solvant et avoir procédé à une chromatographie éclair (15 % 9%d'acide acétique dans de l'acétate d'éthyle3 dans des hexanes), on a obtenu après élimination azéotropique de l'acide acétique par auto- évaporation répétée avec du chloroforme et du toluène, sui- vie d'une exposition à un vide poussé, 686 mg du produit du titre pur sous la forme d'une huile. On a obtenu le produit avec un rendement de 77 %. CCM (40 % [5 % d'acide acétique dans de l'acétate d'éthyle] dans hexanes anisaldéhyde): Tétrahydrofuranne de la partie D 0,75 Produit du titre 0, 25 Rani C (67,3 MHz dns CDC13) 177,0, 143,3, 140,8, 131)9, 130,8, 129,1, 128,4, 128,3, 128,0, 76,6, 67,0, 50j5, 40j5, 39;2, 37,3, 35,6, 26,8. Exemple 3 5-[2-[C4-[3-(Tétrahydro-3-phényl-3-furanyl)propyl)phényl]- éthvl-lH-tétrazole A. Alcool 2-t4-t3-(tétrahydro-2-phényl-2-furanyl)- provyllphénYl]éthyliaue A une solution agitée de l'éther silylique de la partie E de l'exemple 1 (1,0 mmole) dans 5 ml de tétrahydro- furanne à 0 C sous argon, on ajoute 2,0 ml d'une solution de Bu4NF lM. On agite la solution résultante pendant 30 minutes, puis on la concentre sous vide et on la chromato- graphie sur gel de silice en utilisant comme éluant 2 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir le com- pose du titre. B. Bromure de 2-[4-[3-tétrahydro-3-phényl-3-furanyl)- DroDvllDhénvl éthvle _ A une solution de 1 mmole de triphénylphosphine dans 5 ml de toluène, & 0'C, on ajoute goutte à goutte 1 mmole de brome. On agite la suspension résultante pendant 30 minutes à 0oC, puis on ajoute une solution de l'alcool du titre A et de 1 mmole de pyridine dans 1 ml de toluène. On agite le mé- lange à 0-10 C pendant 3 heures et on le partage entre une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'éther. On extrait la couche aqueuse avec de l'éther et on sèche sur sulfate de magnésium l'ensemble des couches éthérées, on les filtre et on les concentre sous vide. On triture le résiu dans de l'hexane froid, on le filtre pour éliminer l'oxyde de triphénylphosphine, et on le concentre sous vide pour obtenir le bromure du titre B. C. 3-[4-[3-(Tétrahydro-3-phényl-3-furanyl)propyl - phénvl1proDionitrile A une solution de 1 mmole du bromure du titre B dans 4 ml de DMSO et 1 ml de THF, on ajoute 5 mmoles de cyanure de sodium. On chauffe à 90-95C pendant 4 heures, on refroi- dit et on partage entre 40 ml d'eau et 40 ml d'éther. On ex- trait la couche aqueuse avec de l'éther. On lave l'ensemble des couches éthérées avec de l'eau, on les sèche sur du sul- fate de magnésium, on les filtre et on les concentre sous vide. On réalise une purification par chromatographie sur gel de silice, en utilisant comme éluant des mélanges d'hexane et de chlorure de méthylène, pour obtenir le nitri- le du titre C. D. 5-E2-[4- [3-(Tétrahydro-3-phényl-3-furanyl)propyl - phénvléethvll-lH-tétrazole A une solution agitée de 1 mmole du nitrile du titre C dans 5 ml de DMF, on ajoute 6 mmoles d'azoture de sodium et 6 mmoles de chlorure d'ammonium. On chauffe ce mélange à 'C pendant 24 heures sous argon. Après refroidissement, on concentre le mélange réactionnel sous vide pour éliminer la majeure partie du DMF. On partage le résidu entre du chloroforme et une solution diluée (0,1-0,5 N) d'acide chlorhydrique. On sèche la couche chloroformique sur du sul- fate de magnésium, on la filtre et on la concentre sous vide pour obtenir le tétrazole brut. On réalise une purification en utilisant comme éluant 2 à 4 % de méthanol dans du chlo- rure de méthylène pour obtenir le composé du titre. Exemple 4 N-Phénylsulfonyl-4-ú3-(tétrahydro-3-phényl-3-furanyl)propyl] benzène acétamide A une solution de 1 mmole de l'acide de l'exemple 1 dans 5 ml de THF, à 0OC, on ajoute 1 mmole de 1,1'-carbonyl- diimidazole. On agite pendant 2 heures à 0OC. Au mélange on ajoute 1 mmole de benzène sulfonamide. On agite le mélange à 'C pendant 1 heure, puis on le chauffe au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on partage le mélange réac- tionnel entre de l'acide chlorhydrique 1N et de l'acétate d'éthyle. On sèche la couche d'acétate d'éthyle, on la fil- tre et on la concentre sous vide. On réalise une purifica- tion par chromatographie sur gel de silice pour obtenir le composé du titre. Exemple 5 à 20 En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 2, mais en remplaçant le bromure de la partie A de l'exemple 1 par le bromoalkylbenzène indiqué dans la colonne II du tableau I ci-dessous, et en remplaçant la lactone de la partie C de l'exemple 1 par la lactone indiquée dans la colonne I, on obtient le produit indiqué dans la colonne III. TABLEAU I Colonne I Colonne II ( CH 2 n Z (Ci0 CHjz- CH2) q C 2-pro 0 Br-(CH 2) 4p Ex. No. n Z (CH2)p (position)-(CH2)g- CH 5. 1 -CH2-CH- ( 4) -CH2- ( CH2) 2- 6. 2 22 6. 2 (SI -CH2-CH- (3)- -CH -CHzCH2-CH- 2 2 2 2 2.2 H CH CH nc., 7. 1. -CH 2-C-CH- (2)- -CH-CH 2- F CH HO CH5 8. 2 -CH-CH2- (4>)- 2-2CH2- CH3 9. 1i -CH2-C H2-CH-CH2- ( 4)--CH2- CH30 Colonne I Colonne II Ex. No. n Z (CH2)p (position)-(CH2)q- CH CH 1 3 1 3 10. 2 -CH-CH- (3)--CH2-CH-CH2- s...' 2 1 2 CH3 CH OCH CH 1 a 3 1 3. 11. -CH-CHH- (2)---CH2- 13.1 " -c.2-c - CH-(3)--c.-c.2- CCH30 "J CH CH XCH3 | 3 12. 2 -(CH- (4)--CH -CH-CH- - 2 3 22 CHCH C H 13 13 12 5 13. i c -CH 2-CH-CH- (3>- -u-n2- CH3O OCH OCH 14. 2 CH -NH C C2 L-n Colonne I Colonne II Ex. No. n Z (CH2)p (position)-(CH2)q2 15. 1 CHCHH2 ( 3) --CH- 2 2 C3H7 OCH3 16. CH -CH2 ( 2)--CH2CH2- 2 C2HsNH 2 5 CH 17. 1 Cr)-C-CH2-CH- ( 4) -CH2- (CH2) 2 (CH 3)3-C_ 18. 2 -CH 'CH ( 3) --CH2-CH CH -CH - 2 2 2 2 2 2 H CH 19. 1 -CH2 C-CH 2- (2)- -CHCH2- CH3 Br os no cv Colonne I Colonne II Ex. No. n Z ( 2) (position)-(CH2)g- 2o. 2 ? 2" Â-2H5 20. 2 -CH2-CH- (4)- -CH2 -CH2- -J ro os o %A Colonne III (CH2 ( Cs 2)J\ 2 (O2\p- (CH2)q-COOl{ . Ex. No. n z (CH2)p (position)-(CH2)q- Comme 5. colonne I Conune colonne II oD 6. 7. a. 9. 10. 11. 12. 13. 14. 15. 16.-. Co Colonne III Ex. No. n Z (CH2)p (position)-(Cl2)q_- 17. Comme Comme Col. IlI 18. Col. I 19. 20. réj os. Co Ln' Exemples 21 & 32 En suivant les modes opératoires des parties'A à E de l'exemple 1, et de l'exemple 3, mais en remplaçant le bromu- re de la partie A de l'exemple 1 par le bromoalkylbenzène indiqué dans la colonne II du tableau II ci-dessous, et en remplaçant la lactone de la partie C de l'exemple 1 par la lactone indiquée dans la colonne I, on obtient le produit indiqué dans la colonne III. Tableau II Colonne I Colonne II OZ No. n Z (CH2 p (position)-(CH2)q- CH 1 3- 21. i -CH2-CH- (4)- CH2-(CH2)2- 22. 2 -CH2-CH2- (3)- -CH2-CH2CH2-CH2- IHCH CH 23. 1 -CH 2-C-CH- (2)- -CH-CH2- F CH3 C H 12 5 24. 2 -CH-CH2 (4)- -CH -CH2 - C1 CH3 25. i -CH2 -CH2-CH-C H 2- (4)- -CH2 0 CH30 3 Lfl Colonne I Colonne II Ex. No. n Z (CH2)p (position)-(CH2) q- jH 3 CIH3 26. 2 -CH-CH- (3) -CH 2-CH-CH 2- CH3 CH OCH CH 3 3 3 27. 1 [ -CH-CH- (2)- -C-CH CH- CH3 CH3 HO CH CH 28. 2 -(CH2)(4)- -CH 2 - 2B 4 2- - H2- CH-CH-CH2- o 0 ( CH CH C H 29. 1 o -CH2-CH-CH- (3)- -CH-CH2- CH30 OCH3 H 30. 2 CH2CH2 (4)- -CH-CH- HsC2 52 'c2 Co Colonne I Colonne II Ex. No. n Z (CH2) (position)-(CH2)q- 31. 1 (CH2)3 (3)--CH-CH CH - H>> u 32 2 C3H7 OCH3 32. CH 2-CH2 (2)--CH2CH2- 2 HllC50 o o Ln Colonne III (CÀ -N \:Y\ (CHH2) nuiI | --N (CH2)p- N_ N H Ex. No.nZ.(CH2)p (position)-(CH2)R- 21., Colonne Comme Col. I I 22. Col. I 23. 24. 25. 26. 27. 28. 29. 30. 31. 32. = 32. Exemples 33 à 48 En suivant le mode opératoire de l'exemple 4, et en utilisant comme produit de départ les acides des exemples 5 à 20, on obtient les sulfonamides correspondants. REVENDICATIONS 1. Composé de formule (CEIZ O dans laquelle Z est un radical aryle, qui peut être faculta- tivement substitué par un ou plusieurs atomes ou groupements halo, alkyle inférieur, alcoxy inférieur, hydroxy, alkylami- ne inférieur, phényle ou carbo-alcoxy O Il inférieur (-COalkyle); R est COOH, COO-métal alcalin, COO-alkyle inférieur, "N--N CONSO2R1 ou C | 2 N-N H t H R1 est un radical alkyle inférieur ou aryle; n est égal à 1 ou 2; p vaut de 2 à 5; et q vaut de 1 à 4; et les groupements (CH2)n, (CH2)p et/ou (CH2)q sont éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyle in- férieur et/ou par un ou deux radicaux alcoxy inférieur. 2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel n est égal & 1, (CH2)p est (CH2)3, (CH2)q est CH2, -(CH2)q-R est en position para, Z est un radical aryle et R est COOH. 3. Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel -(CH2)q-R- est en position 4. 4. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide 4- 37 2619815 [3-(tetrahydro-3-phényl-3-furanyl)propyl] benzèneacétique ou l'acide méthyl 4-[3-Ctétrahydro-3-(4-chlorophényl)phényl-3- furanyl propyl benzèneacétique. 5. Composition permettant d'inhiber l'agrégation pla- quettaire induite par l'acide arachidonique, et la bronchoconstriction, comprenant une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un porteur pharmaceutiquement acceptable pour celui-ci. 6. Composition permettant d'inhiber l'agrégation plaquettaire, comprenant une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 7. Composition permettant d'inhiber la bronchoconstric- tion associée a l'asthme, comprenant une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 8. Composition permettant de traiter les maladies vas- culaires périphériques, comprenant une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.