FR 2611712 A1 19880909 FR 8702546 A 19870226 1 2o 611712 La présente invention. concerne de nouveaux dérivés N- substitués de L'aLpha-mercaptométhyl benzène propanamide, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet Les composés de formule (I): R1 - S - CH2 CH - - NH-R2 CH2 XI dans Laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical --R'1, R'1 étant un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical aryle, éventuellement substi- tué par un ou plusieurs radicaux choisis dans Le groupe formé par Les radicaux hydroxy, alcoyle ou alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, Le radical nitro ou Les atomes d'halogè- ne, X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxy, un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle, R2 représente un radical pyrroli- dinyle, morpholinyle, pipéridinyle ou pipérazinyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans Le groupe constitué par les radicaux alcoyle ou alcoxy renfermant de 1 à S atomes de carbone, le radical hydroxy, le radical nitro, le radical trifLuorométhyLe, les atomes d'halogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Parmi les radicaux alcoyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, on peut citer Les radicaux méthyle, éthyle, n- propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle ou n- pentyle. Parmi les radicaux alcoxy ayant de 1 à 5 atomes de carbone, on peut citer Les radicaux méthoxy, éthoxy, n- propoxy, isopropoxy, n-iso ou tert-butoxy. Les atomes d'halogène peuvent être fluor, chLore, brome, iode. Lorsque R1 représente un radical - - R'1, R'1 est de préférence un radical méthyle ou éthyle. Lorsque R'1 est un radical aryle, il s'agit de préférence d'un radical phényle. 2 2Z611712 Lorsque R'1 est un radical aryle substitué, il s'agit de préférence d'un radical aryle substitué par un radical choisi dans le groupe formé par le radical hydroxy, les radicaux méthyle et éthyle, les radicaux méthoxy et éthoxy, le radical nitro et l'atome de chlore. X et X', identiques ou différents, sont de préférence des atomes d'hydrogène, des radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, des atomes de chlore, des radicaux hydroxy ou trifluo- rométhyle. Lorsque le radical R2 est substitué de préférence par un seul substituant, ce substituant est choisi de préférence dans le groupe formé par les radicaux méthyle et éthyle, méthoxy et éthoxy, l'atome de chlore, les radicaux hydroxy, nitro et tr.ifluor.ométhyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane et éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène et paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. L'invention concerne particulièrement les composés de formule (I) pour lesquels R1 est un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et pour lesquels R1 est un radical acétyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule (I) pour lesquels R2 est un radical morpholinyle ou pipéridinyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et tout particulièrement l'alpha- mercaptométhyl N-(4-morpholinyl) benzène propanamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) caractérisé en ce que l'on soumet une forme activée d'un acide de formule (II) R'I1 - - S - CH2 - CH - COOH CII) dans laquelle R'1, X et X' ont les significations indiqu2es dans laquelle R'l, X et XI ont les significations indiquées 3 22611712 ci-dessus à L'action d'une amine NH2-R2 dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée ci-dessus, pour obtenir un produit de formule óI) que, le cas échéant, l'on saponifie, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, produits de formule CI) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel. L'activation de la fonction carboxyle du composé de formule II pour réaliser la condensation avec l'amine NH2R2 s'effectue par exemple en présence de dicyclohexylcarbodiimi- l0de. On active de préférence l'acide de formule II sous la forme d'un chlorure d'acide au sein d'un solvant tel que L'éther, le tétrahydrofuranne, un solvant chloré, notamment le chlorure de méthylène, le 1,1-dichloréthane, le chloroforme ou le tétrachlorure de carbone. Les composés de formule (I) teLs que définis ci-dessus ainsi que Leurs sels d'addition avec Les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. ILs présentent, en particulier, de très intéressantes propriétés inhibitrices de L'enképhalinase et sont doués d'une très bonne activité analgésique. L'enképhalinase est une dipeptidylcarboxypeptidase qui hydrolyse spécifiquement la méthionine et la leucine enképhaline entre Le 3ème et le 4ème acide aminé, libérant ainsi un tripeptide Tyr- Gly-Gly (Swerts, J.P., Perdrisot, R., Patey, G.; de la Baume, S. and Schwartz, J.C., Europ.J. Pharmacol. 1979 57, 279). L'enképhalinase participe ainsi directement à la dégradation physiologique des enképhalines, ligands naturels endogènes des récepteurs opiacés. Les composés de l'invention, qui retardent la dégradation des enképhalines, stimulent donc les réactions de défense de l'organisme contre la douleur. Ces propriétés justifient leur application en thérapeuti- que et l'invention a également pour objet, à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables desdits produits de formule (I). La présente invention a particulièrement pour objet, à titre de médicaments, l'alpha-mercaptométhyl N-(4-morpholinyl) benzene propanamide ainsi que ses sels d'addition avec les -4 22611712 acides pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement des algies musculaires, articulai- res ou nerveuses, des affections rhumatismales, des douleurs dentaires, des zonas et des migraines, ainsi que dans le traitement des maladies inflammatoires, notamment des arthroses, des lumbagos et aussi à titre de traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments définis ci- dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols, elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stearate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif, par jour, par voie orale. Les produits de départ de formule I! sont préparés comme indiqué dans le brevet Oudetti et al. US 4.053.651. Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter. EXEMPLE 1: alpha -/(acétylthio) méthyl/ N-(4-morpholinyl) benzène propanamide. Une solution renfermant 41,3 g de chlorure d'alpha-acétyl thio méthyl) benzène propénoyle (exemple 1 du B.F. 2.540.495) -5 22611712 dans 300 cm3 de chlorure de méthylène est ajoutée goutte à goutte à -10 C, dans une solution renfermant 33 g de N-amino morpholine en solution dans 500 cm3 de chlorure de méthylène. Le chlorhydrate d'aminomorpholine précipite. On laisse à température ambiante pendant une nuit, élimine le chlorhydrate d'amino morpholine et évapore le chlorure de méthylène sous pression réduite. Le solide résiduel est agité pendant 30 minutes dans 300 cm3 d'éther, filtré et séché sous pression réduite. On obtient 44,7 g de produit attendu (86%) qui 1O présente un Rf de 0,23 en chromatographie sur couche mince (silice, éLuant: acétate d'éthyle - chlorure de méthylène 50- ). EXEMPLE 2:alpha-mercaptométhyl N-(4-morpholinyl) benzène prppanamide. On dissout 2,67 g de produit de l'exemple 1 dans 166 cm3 de méthanol, refroidit à -10 C et ajoute 82,8 cm3 de soude 0,1N en 45 minutes. On laisse revenir la température à O C en 2 heures, ajoute 82,8 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N en 30 minutes, concentre sous pression réduite à 25 C verse le résidu dans un même volume d'eau. On extrait avec du chlorure de méthylène, sèche, filtre, concentre et sèche sous pression réduite. On obtient 2,36 g de produit brut que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant: acétate d'éthyle 50- chlorure de méthylène 50 MeOH 4) et obtient 1,61 g de produit attendu (F = 110 C). EXEMPLE 3: alpha-/(acétylthio) méthyl/ N-(1-pipéridinyl) benzène propanamide. On ajoute à -10 C, goutte à goutte une solution de 5,135 g de chlorure d'alpha-(acétylthiométhyl) benzène propanoyle dans cm3 de chlorure de méthylène, dans une solution renfermant 4,01 g de N-amino pipéridine dans 60 cm3 de chlorure de méthylène.Le chlorhydrate d'amino pipértdine précipite. On laisse à température ambiante pendant une nuit, élimine le chlorhydrate d'amino pipéridine et évapore le chlorure de méthylène sous pression réduite. Le solide résiduel est agité minutes dans 50 cm3 d'éther, filtré et séché sous pression réduite. On obtient 6,85 g de produit sous forme d'une huile que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant: 6 2611712 chlorure de méthylène 98..- acétate d'éthyle 2). On obtient 3,7 g de produit attendu. F = 97eC. EXEMPLE 4 alpha-mercaptométhyl N-(1-pipéridinyL) benzène propanamide. On opère comme à L'exemple 2 à partir de 3,4 g de produit de L'exemple 3, dissout dans 215 cm3 de méthanol, de 106,1 cm3 de soude 0,1N et de 106,1 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1N. On obtient 2,56 g de produit attendu après purification par chromatographie sur silice (éluant acétate d'éthyle 12- 1O chlorure de méthylène 88). F = 1190C. EXEMPLE 5 On a préparé des comprimés répondant à la formule Composé de l'exemple 2.. ........................ 50 mg..DTD: Ex.cipient pour un comprimé terminé à.............. 350 mg. (Détail de l'excipient lactose, amidon, stéarate de magnésium, talc). ETUDE BIOLOGIQUE DU PRODUIT DE L'EXEMPLE 2. 1) Détermination de l'effet inhibiteur de L'enképhaLinase. L'activité de l'enképhalinase est déterminée à partir d'une fraction membranaire rénale de rat. Les reins sont prélevés sur glace et homogénéisés en tampon HEPES O.05M pH 7,5 contenant du chlorure de magnésium (50 fois le volume). Après une première centrifugation à 1 500 g, la fraction particulaire est obtenue à l'issue d'une centrifugation à 15 000 g de 20 minutes. Le culot est ensuite lavé et suspendu en tampon HEPES et conservé à -20'C. Une aliquote de cette préparation membranaire est mise en présence d'octyl béta-D glucopyranoside (5OmM en concentration finale) pendant 15 minutes à 4 C. Après centrifugation à 100 000 g pendant une heure, le surnageant est prélevé et congelé par aliquotes à- CC. La concentration en protéines est déterminée par la méthode au bleu de Comassie. Une aliquote de la fraction protéiniquè ainsi préparée est pré-incubée à 25'C pendant 10 minutes en tampon HEPES 0.05M pH 7,5 ou en présence du produit à étudier. Le substrat ajouté est une enképhaline non naturelle de formule Succinyl-Ala-Ala- Phe-amino-méthylcoumarine (référence 1) (40 /M en concentration finale), L'incubation se poursuit à 370C pendant minutes. La réaction d'hydrolyse est stoppée par chauffage à 95 C pendant 5 minutes et chaque incubat est centrifugé. Une solution d'aminopeptidase M (4JM en concentration finale) et de thiorphan (référence 2) (105M) est ajouté au surnageant et l'ensemble est porté à 37 C pendant une heure. La réaction est stoppée comme précédemment décrit et la fluorescence du 7- amino méthylcoumarine ainsi produit déterminée. L'effet des produits à tester est déterminé par le calcul de la CI50 en concentration qui inhibe de 50% L'hydrolyse du substrat. Référence 1: R.A. Munford, P.A. Pierzchata, A-W Strauss and M.Zimmerman. Purification of a membrane-bound metalloendo peptidase from porcine kidney that degrades peptides hormones. Proc. NatL. Acad. Sci. 78 n 11 p. 6623. Référence 2: Inhibiteur de l'enképhalinase décrit à l'exemple du B.F. 2.480.747. La CI50 trouvée est de: 2,2.10-7M. 2) Etude de l'activité analgésique chez La souris. Etirements Drovoqués Dar l'acide acétique chez la souris. Le test employé est basé sur le fait signalé par R.KOSTER et CoLL., (Fed. Proc. 1959, 1B 412) selon lequel l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés d'étirement, de torsion pouvant persister pendant plus de 6 heures. Les analgésiques préviennent ou diminuent ce syndrome qui peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. On utilise une solution d'acide acétique à 1% dans l'eau adminis- tree sous un volume de 10 ml/kg. Le produit étudié est administré par voie buccale une demi-heure avant l'injection d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis 6 heures au minimum. Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris pendant une période d'observation de 15 minutes. - Les résultats sont exprimés au moyen de la DA50 c'est-à- dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50% du nombre des étirements par rapport aux animaux témoins. La ouvée est de 80 mgkg. DA50 trouvée est de 80 mg/kg. REVENDICATIONS 1) Les composés de formule (I): R1 - S - CH2 - CH -I - NHR2 (I) CH2 --, dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical - -R'1, R'1 étant un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical aryle éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe formé par les radicaux hydroxy, alcoyle ou alcoxy renfermant de I à 5 atomes de carbone, le radical nitro ou les atomes d'halogène, X et X', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alcoyle ou alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical hydroxy, un atome d'halogène ou un radical trifluorométhyle, R2 représente un radical pyrroli- dinyle, morpholinyle, pipéridinyle ou pipérazinyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué par un ou plusieurs radicaux choisis dans le groupe constitué par les radicaux alcoyle ou alcoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, le radical hydroxy, le radical nitro, le radical trifluorométhyle, les atomes d'halogènes ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 2) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1, pour lesquels R1 est un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 3) Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1, pour lesquels R1 est un radical acétyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 4) Les composés de formule (I) tels que définis aux revendica- tions 1 à 3, pour lesquels R2 est un radical morpholinyle ou pipéridinyle ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. ) Le composé de formule (I) selon la revendication 1 dont le nom suit: l'alpha-mercaptométhyl N-(4-morpholinyl) benzène propanamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides. 6) Procédé de préparation des produits de formule (I), caractérisé en ce que l'on soumet une forme activée d'un acide de formule (II): R'1 - - S - CH2 - CH - COOH II) H CH2 Y dans laquelle R'1, X et X' ont les significations indiquées à la revendication 1, à l'action d'une amine NH2-R2 dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée à La revendication 1, pour obtenir un produit de formule (I) que, Le cas échéant, l'on saponifie, pour obtenir un produit de formule (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, produits de formule (I) que l'on soumet, si désiré, à l'action d'un acide pour en former le sel. 7) A titre de médicaments, Les produits de formuLe (I) tels que définis à l'une quelconque des revendications I à 4 ainsi que Leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 8) A titre de médicaments, le produit tel que défini à La revendication 5, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 9) Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis par L'une des revendications 7 ou 8.