FR 2620447 A1 19890317 FR 8712773 A 19870915 La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à un nouveau procédé de préparation d'un dérivé d'acétonitrile. En particulier, l'invention concerne un nou- veau procédé pour la préparation du di-n-propylacéto- nitrile de formule: CH 3-CH 2-CH CH-CN CH3 -H2-C H2 3 2 2 Le di-n-propylacétonitrile est un produit connu, particulièrement intéressant pour la prépara- tion de composés possédant de précieuses propriétés pharmacologiques. Par exemple, le di-n-propylacétoni- trile peut être mis en oeuvre pour la préparation du di-n-propylacétamide ou "valpromide" ou encore pour l'obtention de l'acide di-n-propylacétique ou "acide valproique" tel que décrit dans les brevets FR-A-2 383 918 et FR-A-2 383 907. Ces composés sont actuellement largement utilisés pour leurs propriétés neurotropes et spécia- lement pour leurs propriétés antiépileptiques. Les procédés classiques pour préparer le di-n-propylacétonitrile' sont généralement compliqués et nécessitent l'emploi de réactifs dangereux pour le personnel de fabrication. Par exemple, la préparation de di-n-propylacétonitrile à partir de di-n-propyl- cétone fait appel au cyanure de sodium, produit extre- mement toxique. De plus, certaines phases de prépara- tion consistent en une hydrogénation toujours diffi- cile à mener sur une grande échelle. La recherche d'un procédé industriel pour l'obtention du di-npropylacétonitrile, au départ, par exemple, de di-n-propylcétone reste donc d'un intérêt primordial. On connaît déjà des procédés de préparation de nitriles aliphatiques à partir de dérivés de forma- mide par réaction de ceux-ci en phase gazeuse au con- tact de catalyseurs pour l'essentiel des catalyseurs à base de silice dopée ou non. Néanmoins, la plupart des documents antérieurs relatifs à ces procédés ne décri- vent spécifiquement que la déshydratation de dérivés de formamide ne pouvant ni former des oléfines par rupture des liaisons C-N ni former des isomères. A cet effet, on peut citer le brevet FR-A-1 260 165 qui montre la préparation de nitriles alipha- tiques à partir de formamides à une température com- prise entre 460'C et 560'C au contact d'acide silici- que actif ou de silicates éventuellement activés avec des oxydes métalliques des groupes III à VI de la classification périodique des éléments, par exemple l'oxyde de titane. La préparation de l'acétonitrile à partir du N-méthylformamide y est spécifiquement dé- crite, ce composé ne pouvant cependant former de pro- duits secondaires de type isomérique ou éthylénique. De même, on a rapporté la préparation de nitriles aliphatiques également à partir de formamides par réaction de déshydratation-réarrangement à 400- 650'C en présence d'un catalyseur au phosphomolybdate de bismuth en présence de faibles quantités d'oxygène. Une telle réaction a été décrite dans le brevet FR-A-2 341 562 et son certificat d'addition FR-A-2 418 223. Ces références enseignent essentiellement la déshydratation du Néthylformamide en propionitrile mais n'évoquent absolument pas la formation de pro- duits secondaires tel que l'éthylène. Cependant, on peut relever que des essais effectués avec le Ntertiobutylformamide donnent de mauvais résultats en sélectivité. Dans le cadre de l'élaboration de la pré- sente invention, on a effectué des essais de prépa- ration du di-n-propylacétonitrile par déshydratation du N-propyl-'l n-butylformamide selon les méthodes an- térieures décrites ci-dessus, c'est-à-dire en mettant en oeuvre un catalyseur constitué de silice non dopée, de silice dopée au chlorure de titane ou encore d'un phosphomolybdate de bismuth. Dans tous les cas, on a obtenu, suite à la rupture des liaisons C-N, des produits secondaires éthyléniques en quantité supérieure à 10Z pouvant atteindre, dans certains cas, plus de 20Z, ainsi que plus de 2Z d'isomères du di-n-propylacétonitrile à savoir l'éthyl-2 hexanenitrile et le méthyl-2 hepta- nenitrile. Par exemple, on a effectué la déshydratation du N-propyl-1 nbutylformamide en utilisant une silice non dopée comme catalyseur par application du procédé ci-dessous: On place dans la partie médiane d'un réac- teur tubulaire en verre pyrex de 200 cm (diamètre 2cm, longueur 32cm), 13,5 cm3 de gel de silice pastil- lée (2x3 mm) de caractéristiques suivantes: - surface spécifique: 320 m2/g - volume poreux: 1,75 ml/g - pH d'une suspension à 5Z: 6,0 - teneur en SiO2 99,6 Z - teneur en Al203: 0,15 Z - teneur en Na20: 0,04 Z On place le réacteur dans un four électrique et on effectue un prétraitement du catalyseur pendant heures sous flux d'azote (10 1/h) à 350'C puis on fait arriver, par le sommet du réacteur, 12g (13,5 ml/h) de N-propyl-1 n-butylformamide et 10 1/h d'a- zote. On récupère en bas du réacteur les produits for- més, par l'intermédiaire de deux récipients double enveloppe, l'un maintenu à 50*C et l'autre à -10'C. On effectue périodiquement l'analyse par chromatographie en phase gazeuse du mélange brut de produits obtenus. Après *7 heures de fonctionnement, on constate que la conversion du N-propyl-1 n-butylformamide et la sélec- tivité en produits exprimée en X par rapport au forma- mide converti n'évolue pas. Le mélange brut a alors la composition sui- vante: - Heptènes: 22,5 Z - Di-n-propylméthylamine: 3.0 Z - Di-npropylacétonitrile: 66,5 Z - Ethyl-2 hexanenitrile: 1,9 Z - Méthyl-2 heptanenitrile: 0,5 Z - N-propyl-1 n-butylformamide non converti 5,6 Z La conversion du N-propyl-1 n-butylformamide est donc de 94,4 7. pour un rendement de di-n-propyla- cétonitriie de 66,5 Z. En outre, on constate une pro- duction d'heptènes supérieures à 20Z (double liaison en position 1 ou 2 minoritaire, en position 3 majori- taire) et d'isomères du di-n-propylacétonitrile d'en- viron 2,5 Z. En conséquence, le procédé ainsi décrit ne peut être utilisé pour la préparation future de di-n- propylacétamide ou d'acide di-n-propylacétique, le di-npropylacétonitrile obtenu étant souillé d'une quantité trop importante de produits secondaires. En effet, suivant les normes pharmaceutiques en vigueur, le di-n-propylacétamide ou l'acide di-n-propylacétique ne peut contenir plus de 0,4 Z d'impuretés. On a maintenant trouvé, de manière imprévi- sible, qu'il est possible de préparer le di-n-propyla- cétonitrile selon un procédé continu en mettant en oeuvre la déshydratation à haute température du N-pro- pyl-1 n-butylformamide en présence d'un catalyseur à base de silice dopée au moyen d'un élément basique, tout en réduisant considérablement la formation de produits secondaires. Ainsi, on prépare selon l'invention le di-n- propylacétonitrile en portant à une température com- prise entre 350'C et 550C, préférentiellement entre 400'C et 500C, et en l'absence d'oxygène, le N-pro- pyl-1 n-butylformamide de formule: CH 3-CH2-CH 2C CH-NH-CH CH3-CH2-CH2 en présence d'un catalyseur constitué d'une silice im- prégnée de 0,1 à 10Z en poids, préférentiellement de 0,25 à 2Z en poids de cations métalliques alcalins ou alcalino-terreux, tels que par exemple Na ou K, ce qui fournit le composé désiré. Les catalyseurs utilisés dans le procédé de l'invention sont préparés à partir de gels de silice de surface spécifique comprise, de préférence, entre et 500 m2/g et de volume poreux compris préféren- tiellement entre 0,8 et 2,0 ml/g. Des gels de silice de ce type sont disponi- bles dans le commerce ou peuvent être préparés à par- tir de solutions aqueuses de silicate de sodium par précipitation avec l'ammoniaque. Ces gels de silice sont alors imprégnés de cations métalliques alcalins ou alcalino-terreux c'est-à-dire mis en contact, à température ambiante, avec une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'un sel de métal alca- lin ou alcalino-terreux tel que par exemple un carbo- nate de métal alcalin ou alcalino-terreux. Les gels de silice ainsi imprégnés peuvent alors, après séchage pendant 10 à 24 heures à 150-200'C, être mis en forme par extrusion ou pastillage selon des techniques usuelles. La régénération du catalyseur en question après un temps de fonctionnement suffisamment long pour permettre de restaurer son activité initiale est réalisée par traitement sous oxygène dilué à une tem- pérature permettant la combustion du coke formé. Un traitement de ce type restaure intégralement l'acti- vité et la sélectivité de ce catalyseur. La déshydratation catalytique du N-propyl-1 n-butylformamide s'effectue de préférence selon une réaction en phase gazeuse sur lit fixe de catalyseur à haute température, généralement 400 à 500'C. La mise en oeuvre d'une telle réaction nécessite, à ces tem- pératures, l'absence d'oxygène lequel conduit à des réactions successives de décomposition des molécules organiques présentes. Il est par conséquent nécessaire de conduire le procédé de l'invention sous gaz inerte tel qu'azote ou argon. Les catalyseurs a base de gel de silice utilisés dans le procédé de l'invention présentent un intérêt considérable par le fait qu'ils permettent de préparer le di-n-propylacétonitrile avec des rende- ments de l'ordre de 80 à 85Z tout en évitant la pro- duction d'heptènes et en ramenant la teneur en iso- mères du di-n-propylacétonitrile à une valeur infé- rieure à 0.1Z. En conséquence, un autre objet de l'inven- tion concerne un catalyseur pour la mise en oeuvre du procédé selon l'invention constitué d'une silice im- prégnée de 0.1Z à 10Z en poids de cations métalliques alcalins ou alcalino-terreux telle que décrite ci-des- sus. Le N-propyl-1 n-butylformamide est un pro- duit connu, décrit dans Chimie Thérapeutique, No 5 pp. 388-391 (1972) comme étant un composé difficile à pré- parer et de nature instable car évoluant dans le temps. On a constaté, dans le cadre de la présente invention, que le N-propyl-1 nbutylformamide peut être préparé aisément par action à chaud par exemple à une température de 130 à 150'C d'un formiate d'alkyle en excès tel que le formiate d'éthyle, sur la di-n- propylméthylamine. On obtient de cette manière, un composé parfaitement défini et pur avec un rendement supérieur à 95Z. ce composé étant stable à température ambiante. Quant à la di-n-propylméthylamine, ils'agit également d'un composé connu d'après Chimie Thérapeu- tique cité précédemment. Cette amine peut être obtenue de manière particulièrement avantageuse par réaction du di-n-propylméthanol ou de la di-n-propylacétone avec l'ammoniac et l'hydrogène en présence d'un cata- lyseur au nickel par exemple le nickel de Raney, la réaction ayant lieu à une température comprise entre et 180'C. Selon ce procédé, on obtient un rendement en di-n-propylméthylamine supérieur à 95Z. Les Exemples non limitatifs suivants illus- trent l'invention: $ EXEMPLE 1 Préparation du di-n-oroDvlacétonitrile A) Di-n-propylméthylamine On fait passer à travers un réacteur tubu- laire (diamètre: 2,5 cm, longueur: 60 cm) contenant cm3 de catalyseur au nickel (55Z) supporté sur Kie- selgûhr, un mélange constitué de di-n-propylcétone/am- moniac/hydrogène dans le rapport molaire 1/5/5 à une pression de 4,5 105Pa. Le débit horaire de di-n-pro- pylcétone est de 25 cm /h et la température de régula- tion du four est de 175'C. On récupère à la sortie du réacteur, l'ef- fluent réactionnel dans un condenseur maintenu à 10*C. L'analyse chromatographique du mélange mon- tre qu'il est constitué de 97Z% de di-n-propylméthyla- mine, 1Z de tri-(di-n-propylamino)-4 heptane et 1Z de di-n-propylcétone. B) N-Propyl-1 n-butylformamide On fait passer à travers un réacteur tubu- laire rempli de billes de verre (diamètre: 2,5 cm, longueur: 60 cm), un mélange constitué d'une mole de di-n-propylméthylamine et de quatre moles de formiate de méthyle, à un débit de 50 cm3/h. La zone chauffée du réacteur correspond à 100 cm On maintient une température de 150'C dans cette partie du réacteur et l'on condense l'effluent réactionnel à la sortie du réacteur dans deux réci- pients en cascades, l'un maintenu à 35'C et l'autre à O'C. On obtient par analyse du premier condenseur un mélange de 98Z de N-propyl-1 n-butylformamide et 27. de di-n-propylméthylamine. Dans le deuxième condenseur, on récupère un mélange de méthanol et de formiate de méthyle. C) Di-n-propylacétonitrile a) Catalyseur On imprègne, de manière classique, 50g de gel de silice de caractéristiques suivantes: - surface spécifique: 320 m2/g - volume poreux: 1,75 ml/g - pH d'une suspension à 5Z: 6,0 - teneur en SiO2: 99,6 Z - teneur en Al203: 0,15 Z - teneur en Na20: 0,04 Z dans une solution comprenant 10,8 ml d'hydroxyde de sodium 1N et 150 ml d'eau déminéralisée. On évapore la solution sous vide à 70'C et on place la silice impré- + gnée de 0,54 Z de Na ainsi obtenue, dans la partie médiahe d'un réacteur tubulaire en pyrex de 200 cm (diamètre 2 cm, longueur 32 cm). On place le réacteur dans un four électrique et on traite alors le cataly- seur sous flux d'azote (10 il/h) pendant 20 heures à 350-C. b) Nitrile Par le sommet du réacteur on injecte alors à travers un diffuseur, 12 g (13,5 ml/h) de N-propyl-1 n-butylformamide et 10 1/h d'azote et on amène la tem- pérature à 500'C. Après 7 heures de fonctionnement, on récupère le produit obtenu brut en bas du réacteur par l'intermédiaire de deux pots double enveloppe, l'un maintenu à 50'C et l'autre à -10'C. Durant ce fonc- tionnement. on effectue périodiquement l'analyse par chromatographie en phase gazeuse du mélange de pro- duits bruts obtenus. De cette manière, on obtient le di-n-propyl- acétonitrile sous forme brute, c'est-à-dire une compo- sition contenant: 1 0 - Heptène: 0 - Di-n-propylméthylamine 4,3 % - Di-npropylacétonitrile: 78,3 X - Isomères du di-n-propylacétonitrile: di-n-propylméthylamine et distillation du di-n-propyl- acétohitrile, on peut récupérer la di-n-propylméthyla- mine pour restituer le formamide de départ et le N- propyl-1 n-butlyformamide non converti pour le recy- cler dans la réaction de déshydratation. EXEMPLE 2 Préparation du di-n-oroovplaceétonitrile a) N-Propyl-1 n-butylformamide Dans un réacteur de 1,5 'l muni d'un système de chauffage, d'un agitateur, d'un thermomètre et d'un réfrigérant, on introduit sous balayage d'azote, 600 g (5,06 moles) de di-n-propylméthylamine et 520 g (7,01 moles) de formiate d'éthyle. On chauffe l'ensemble à 50C durant 13 heures puis on concentre, à l'évapora- teur rotatif, le produit brut de réaction de manière à éliminer l'excès de formiate d'éthyle et la di-n-pro- pyméthylamine qui n'a pas réagi. On reprend avec 2000 ml d'éther diisopropylique le résidu ainsi obtenu et on le lave successivement avec 3 fois 200 ml d'acide chlorhydrique aqueux à 10 X et 2 fois 200 ml d'eau. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on concentre à l'évaporateur rotatif. De cette manière, on obtient 656 g de N-pro- pyl-1 n-butylformamide titrant à 98,6 Z. Ce composé peut être obtenu analytiquement pur par distillation. P.E.: B6'C (0,66 Pa). Analyse centésimale Z. C H N Calculé 67,09 11,96 9,78 Trouvé 66,74 12,22 9,69 Spectre I.R. (film): NH associé 3300 cm 1 (m) 3060 cm 1 (m) -1 HC=O 2860 cm (m) -1 C=O0 1680 cm 1 (f) b) Di-n-propylacétonitrile On utilise le procédé décrit à l'Exemple 1 en mettant en oeuvre un catalyseur à base du même gel de silice mais imprégné cette fois de 0,8Z de K ap- porté sous forme d'hydroxde de potassium, préparé dans les mêmes conditions qu'à l'Exemple 1. On obtient ainsi, après 12 heures de fonc- tionnement, le di-n-propylacétonitrile brut, à savoir une composition contenant: - Heptènes: 0 . - Di-n-propylméthylamine: 3,1 Z - Di-n-propylacétonitrile: 83,1 Z Isomères du di-n-propylacétonitrile: EXEMPLE 3 P"réparation du di-n-oroovlacétonitrile On utilise le procédé décrit à l'Exemple 1 en mettant en eouvre un catalyseur à base de gel de silice résultant de la précipitation du silicate de sodium. Ce gel, de surface spécifique égale à 260 m /g et de volume poreux égale à 1,08 ml/g, est imprégné par la suite de 2,14 Z de Na+. On obtient ainsi à 450'C et après 92 heures de fonctionnement, le di-npropylacétonitrile brut, à savoir la composition suivante - Heptènes: 2,1 Z - Di-n-propylméthylamine: 4,8 Z - Di-n-propylacétonitrile -: 64,2 Z Isomères du di-n-propylacétonitrile: On soumet alors le catalyseur à une régéné- ration pendant 4 heures à 450'C sous un mélange gazeux composé de 99,5 Z d'azote et 0,5 Z d'oxygène à undébit de 13,5 1/h et 16 heures sous un mélange oxygène/azote 1,5Z1/98,5Z. Après ce traitement,.on reprend l'injec- tion du N-propyl-1 n-butylformamide dans l'azote et l'on obtient après 155 heures, le di-n-propylacétoni- trile brut, c'est-à-dire une composition de formule: - Heptènes: 0Z - Din-propylméthylamine: 4,5 Z - Di-n-propylacétonitrile: 71,6 Z - Isomères du di-propylacétonitrile: On effectue alors une régénération du cata- lyseur suivant la même procédure que précédemment. Après reprise de l'injection des réactifs dans les mêmes conditions que précédemment (température: 450'- C), on obtient, après 7 heures de fonctionnement, le di-npropylacétonitrile brut à savoir la composition suivante: - Heptènes: XZ Di-n-propylméthylamine: 8,2 Z - Di-n-propylacétonitrile: 85,5 Z - Isomères du di-n-propylacétonitrile: REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation du di-n-propylacé- tonitrile de formule: CH3-CH2-CH2 CH-CN CH 3-CH2 -CH2j 3 2 H2 caractérisé en ce que l'on porte à une température comprise entre 350'C et 550'C, et en l'absence d'oxy- gène, le N-propyl-1 n-butylformamide de formule: CH3 -CH 2-CH2 0 3 2 2" O CH-NH-CH CH3-CH2-CH2 en présence d'un catalyseur constitué d'une silice im- prégnée de 0,1 à 10 Z en poids de cations métalliques alcalins ou alcalino-terreux, pour obtenir le composé désiré. 2. Procédé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que la température est comprise entre 400 et 500'C. 3. Procédé selon la revendication 1, carac- térisé en ce que le catalyseur est obtenu par impré- gnation d'un gel de silice ayant une surface spécifi- que comprise entre 200 et 500 m2/g et un volume poreux compris entre 0,8 et 2,0 ml/g. 4. Procédé selon la revendication 1 ou la revendication 3, caractérisé en ce que le catalyseur est obtenu par imprégnation d'un gel'de silice avec une solution aqueuse d'un hydroxyde de métal alcalin ou alcalino-terreux ou un sel de métal alcalin ou alcalino-terreux. 5. Procédé selon la revendication 1, 3 ou 4 caractérisé en ce que la silice est imprégnée de 0,25 à 2 Z en poids de cations métalliques alcalins ou al- calino-terreux. 6. Procédé selon l'une quelconque des reven- dications 1, 3, 4 ou 5 caractérisé en ce que le métal alcalin est le sodium ou-le potassium. 7. Catalyseur pour la mise en oeuvre du pro- cédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, constitué de silice imprégnée de 0,1 à 10Z en poids de cations métalliques alcalins ou alcalino-terreux. 8. Catalyseur selon la revendication 7, caractérisé en ce que la silice est imprégnée de 0,25 à 2X en poids de cations métlliques alcalins ou alca- lino-terreux. 9. Catalyseur selon la revendication 7 ou la revendication 8, caractérisé en ce que le catalyseur est obtenu par imprégnation d'un gel de silice ayant une surface spécifique comprise entre 200 et 500 m 2/g et un volume poreux compris entre 0,8 et 2,0 ml/g. 10. Catalyseur selon l'une quelconque des revendications 7 à 9, caractérisé en ce que le cation métallique alcalin est Na ou K.