FR 2620707 A1 19890324 FR 8712937 A 19870918 q La présente invention concerne de nouveaux stéroïdes com- portant un cycLe spirannique à-3,4 ou 6 chaînons en position 17, leur procédé et des intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceuti- ques les renfermant. L'invention a pour objet les produits de formuLe générale CI): R R1 M4 dans laquelle R1 représente un radical aryle ou aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, R2 en position alpha ou bêta, représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, le trait ondulé du spiro éther indique que L'atome d'oxygène peut se trouver en position alpha ou béta, X représente un radical (CH2)n- dans lequel n représente un entier égal à 1,2 ou 4, ou X représente un radical -CH=CH-CH2-CH2- les cycles A et B ayant l'une des structures suivantes: a) - soit A et B représentent le groupement: R' A o- dans Lequel R' et R" identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, b) soit A, B représentent le groupement: ReO /AX dans lequel Re représente un atome d'hydrogène, un radical aLkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substi- tué ou un radical acyle; c) - soit A, B et C représentent le groupement: R R2 A I d) - soit A et B -représentent Le groupement: oỏ$r e) - soit A et B représentent le groupement: HO-N ainsi que leurs seLs et lorsque X représente -CH2-, de préférence R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène. Lorsque R1 représente un radical aryle ou aralkyle carbocyclique éventuellement substitué, il s'agit de préférence du radical phényLe ou benzyle. Ces radicaux 2 aromatiques peuvent être substitués en ortho, méta ou para par un ou plusieurs radicaux alkyles renfermant de préférence de 1 à 8 atomes de carbone; par un ou plusieurs radicaux alkoxy ayant préférentiellement de 1 à 8 atomes de carbone teLs que les radicaux méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, isobutyloxy, tert-butyloxy, alkényloxy tel que vinyloxy ou allyloxy tous ces radicaux étant éventuellement substitués; par un ou plusieurs atomes d'halogène, tels que fluor, chlore, brome, iode, de préférence chlore ou fluor; par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux hydroxyle, trifluorométhyle, acyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone tel que acétyle, propionyle, carboxy éventuellement estérifié tel que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxy- carbonyle, alkylthio ayant de 1 à 8 atomes de carbone tel que méthylthio, éthylthio éventuellement oxydé sous forme de sulfoxyde ou de sulfone; par un ou plusieurs radicaux amino ou amino mono ou disubstitués par les radicaux alkyles compor- tant de 1 à 8 atomes de carbone, eux-mêmes éventuellement substitués tels que les radicaux méthylamino, diméthylamino et bis (chloroéthyl) amino, les radicaux amino ou amino mono ou disubstitués étant éventuellement oxydés en N-oxyde, les radi- caux amino incorporés dans un hétérocycLe comportant éventuel- lement un hétéroatome choisi dans le groupe formé par l'oxygè- ne, L'azote et le soufre tel que Les radicaux morphoLino ou pipéridinyle; bien entendu les radicaux aryLe ou aralkyle peuvent être substitués par une combinaison de ces différents radicaux tel que par exempLe 2méthyLthioéthoxy, '3-fluoro, 4- diméthylamino; R1 peut également représenter un radical aryle hétérocyclique éventuellement substitué par les différents ra- dicaux envisagés ci-dessus. On peut citer les radicaux thiényle, furyle, isothiényle, isofuryle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, pyridin- yle ou pipéridinyle et les hétérocycles connus de l'homme de métier. Comme substituant sur le noyau arylique, on peut également envisager un radical amino (substitué) alkyle tel que le radi- cal diméthylamino méthyle, diméthylamino éthyle, méthyl (diméthyl aminoéthyl) amino; un radical amino (substitué) alkyloxy tel que le radical diméthylamino éthyloxy. On peut également citer les radicaux comportant un atome de silicium tel que le radical triméthylsilyl phényle. Les radicaux précédemment cités comportant un atome d'azote ou de soufre peuvent être oxydés. De manière générale, on préfère les produits dans lesquels le substituant R1 comporte un hétéroatome de préférence l'azote ou le soufre. Parmi les différents radicaux R1, on peut citer les radi- caux suivants: -- 4 "> xSCII3 O - 5 t F a /= 0 o o O Rc Le radical R2 représente de préférence un radical alkyle saturé, linéaire ou ramifié, renfermant de I à 4 atomes de carbone, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle ou butyle. Préférentiellement R2 représente un radical méthyle ou éthyle. Plus préférentiellement R2 représente un radical méthyle. Le radical R2 peut être en position alpha ou bêta. On préfère les produits dans lesqueLs R2 est en position béta. Dans ce dernier cas, l'atome d'oxygène de La fonction spiro éther est en position 17béta. Lorsque R1 comporte une fonction carboxy, celle-ci peut être salifiée. Parmi les sels possibles, on peut citer, par exemple, les sels de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut citer, parmi les bases organiques, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N- diméthyléthanolamine, le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanoLamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexyl amine, La morpholine, la benzylamine, la procaine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthyLglucamine. Lorsque R1 comporte une fonction salifiable par un acide et notamment une fonction amino, on obtient des sels d'addition avec les acides. L'invention s'étend naturellement aux sels d'addition avec les acides des composés de formule (I) salifiables, comme, par exemple, les sels formés avec les acides chLorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoique, maléique, fumarique, succinique, - tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et aryLcarboxyliques. Parmi Les produits de formule (I), on préfère les produits répondant à La formule (I'): R2 o "R1 ---.. (I') - É é ( o' dans laquelle -R1 représente un radical aryle ou aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, R2 en position bêta, représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, l'atome d'oxygène du spiro éther en position 17béta, X représente un radical -(CH2)n dans lequel n représente un entier égal à 2 ou 4 ou X 0 représente un radical -CH=CH-CH2-CH2- ainsi que leurs sels. Parmi Les produits de formule (I) on préfère égaLement Les produits dans LaqueLLe R1 représente soit un radical aryLe ou araLkyLe portant une fonction amine: /R3 - R4 dans laqueLLe R3 et R4 représentent chacun un radical alkyLe primaire, secondaire ou tertiaire renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont Liés un hétérocycLe comportant éventueLLement un autre hétéroatome choisi dans Le groupe formé par L'oxygène, l'azo- te, le soufre et le siLicium, soit un radical aryLe portant une fonction méthylthio ou éthylthio ainsi que leurs sels. Parmi les derniers produits cités, on préfère particulièrement les produits de formule (I) dans laquelle R1 est un radical phényle, le substituant porté par ce radical phényle est en position para, ainsi que leurs sels ainsi que les produits de formule (I) dans laquelle R1 repré- sente L'un des radicaux suivants: CH3 C H C HS --r -' et '-t CHO /CH ainsi que leurs seLs. Parmi les valeurs de R1 on préfère les radicaux: H3C / N-- H0C-S - H3C/ Les produits de formule (I) que l'on préfère sont particu- lièrement ceux décrits dans Les exempLes. Parmi ces produits décrits, on préfère: - La (17R) llbéta-/4-(diméthylamino) phényL/ spiro (estra 4,9- dièn-17,2'-oxétan)-3-one, - La (17R) 11béta-/4-(méthylthio)phényl/ spiro (estra 4,9- dièn-17,2'-oxétan)-3-one. L'invention a également pour objet un procédé de prépara- tion des produits de formule (I) telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que: a) pour préparer les produits de formule (IA): R R2 0 ' c e R X RI dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification que ci-dessus R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical alkyle, l'on soumet soit un produit de formule (II): R2 C(II) K OH dans laquelle R représente un groupe cétonique bloqué à l'action d'un réactif de déshydratation également susceptible de libérer la fonction cétone pour obtenir les produits de formule (IA) dans laquelle R' et R" représentent un atome d'hydrogène, et que, si désiré, l'on soumet à une oxydation les produits de formule (IA) dans laquelle R1 comporte un atome de soufre ou d'azote pour obtenir les produits dans les- quels R1 comporte un atome de soufre oxydé en sulfoxyde ou en sulfone ou un atome d'azote oxydé en N-oxyde et que, si dési- ré, l'on soumet les produits de formule (IA) à une salification, ou, si désiré, soumet les produits de formule (IA) à l'action d'une base forte puis d'un halogénure d'alkyle pour obtenir un produit de formule (IA) dans laquelle R' et/ou R" représentent un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; S0 b) pour préparer les produits de formule (IB): R L'action d'un agent de saponification et enfin si désiré sou- met Le produit de formuLe (IB) dans LaqueLLe Re est un atome d'hydrogène à un réactif d'alkyLation; c) pour préparer les produits de formule (IC): R_ 0 R2 2 ou dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification que ci-dessus on soumet un produit de formule (I'A) à l'action d'un agent d'acylation puis de saponification; d) pour préparer les produits de formule (ID): R. R. 2-0 ô R R2 E RO-N dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification que ci-dessus on fait agir L'hydroxyLamine sur un produit de for- mule (I'A). Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé ci- dessus, la transformation des produits de formule II à L'aide d'un réactif de déshydratation également susceptible de libérer la fonction cétone, est effectuée de préférence à l'aide d'une résine sulfonique (forme acide) par exemple, une résine sulfonique du commerce à support de polystyrène ou à support de polymère styrène/divinyl/benzène. On peut cependant utiliser un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique dans un alcanol inférieur ou l'acide perchlorique dans l'acide acétique ou un acide sulfonique comme l'acide paratoluène sulfonique ou le sulfate acide de potassium dans le mélange eau/chlorure de méthylène. Dans la formule II, K peut représenter un groupement cétal tel que diméthylcétal, éthylène dioxy, 2,2-diméthyl propan-1,3 dioxy, un thiocétal correspondant, un oxime ou un méthyloxime. L'agent d'oxydation que l'on fait agir sur les produits de formule (IA) ou l'agent d'époxydation que l'on fait agir pour obtenir les produits de formule CID) est de préférence un per- acide tel que l'acide métachloroperbenzolque, l'acide peracétique ou l'acide perphtalique. On peut également utili- ser l'eau oxygénée seule ou en présence d'hexachloro ou d'hexafluoro acétone. Bien entendu selon le nombre de fonctions pouvant faire l'objet d'une oxydation, on peut utiliser un ou plusieurs équivalents d'agent oxydant. C'est ainsi, par exemple, que si l'on veut oxyder l'atome de soufre que comporte R1 en sulfone, on doit bien entendu u- tiliser au moins deux équivalents d'agent d'oxydant. - La base forte que l'on utilise sur les produits de formule (IA) peut être un amidure de métal alcalin, tel que l'amidure de sodium ou de lithium éventuellement préparé in situ; - l'halogénure d'alkyle que l'on utilise est de préférence un iodure comme L'iodure de méthyle; - l'agent d'aromatisation utilisé pour préparer les produits de formule (IB) est de préférence un halogénure d'acyle tel que le bromure d'acétyle ou un anhydride d'acide tel que l'an- hydride acétique ou un mélange des deux; l'acyLation éventuelle des produits de formule (IB) et l'acylation conduisant aux produits de formule (IC) sont réalisées selon les méthodes usuelles; on utilise de préférence un halogénure d'acyle; - l'alkylation éventuelle des produits de formule (IB) est ef- fectuée selon les méthodes usuelles. On utilise, par exemple, un halogénure d'alkyle; - l'agent de saponification que l'on utilise pour obtenir les produits de formule (IB) ou (IC) est de préférence une.base alcaline comme la soude ou la potasse et la réaction est réa- lisée au sein d'un alcool inférieur tel que le méthanol ou l'éthanol; l'oximation des produits de formule (I'A) est effectuée en utilisant l'hydroxylamine sous forme de sel de préférence le chlorhydrate au sein d'un alcool à la température du reflux. La salification est effectuée dans des conditions usuelles. On peut opérer, par exemple, en présence de soude éthanolique. On peut également utiliser un sel de sodium tel que le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium. De même, la salification par un acide est réalisée dans les conditions usuelles. On opère de préférence avec l'acide chlorhydrique, par exemple en solution éthérée. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale (I) telle que dé- finie ci-dessus dans laquelle X représente un groupement -(CH2)4- ou CH=CH-CH2-CH2- caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (III): B O R1,-C0H - C----CH2CH CH2(H 1 1 dans LaqueLLe R1 et R2 conservent La même signification que ci-dessus et Le trait pointiLLé indique La présence éventueLLe d'une double Liaison entre Les carbones qui Le portent, à L'action d'un réactif de cyclisation, pour obtenir un produit de formule (I"A): R2 (iAN correspondant à un produit de formuLe (IA) dans laqueLLe R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène et X représente les groupements -(CH2)4 et -CH=CH-CH2CH2-, produits de formule (I"A) que l'on transforme en produits de formule (IA) correspondants dans laquelle l'un des radicaux R' ou R" ou les deux radicaux R' et R" représentent un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, et en produits de formules IB, IC, ID et IE selon le procédé décrit ci-dessus. Dans un mode préférentiel d'exécution du procédé ci-dessus décrit, le réactif de cylisation que l'on fait agir de préférence sur les produits de formule (III) est le chlorure de tosyle en présence de pyridine; on peut également utiliser le chlorure de méthylsulfonyle. Les produits de formule (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables sont des produits particulière- ment intéressants du point de vue pharmacologique. L'étude des produits sur les récepteurs hormonaux a permis de mettre en évidence des activités progestomimétiques ou antiprogestomimétiques, androgènes ou anti-androgènes. Les produits de formule (I) possèdent en particulier une remarquable activité antiprogestomimétique. Les produits de formule (I) possèdent également une activité antiglucocorticoide comme le montrent les résultats des tests exposés ci-après. Certains produits montrent cependant une activité anti progestomimétique supérieure à leur propriété antiglucocorti- colde. Les produits de formule (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables qui possedent des propriétés antiprogestomimétiques peuvent être utilisés comme 262a707 contraceptifs; ils peuvent être utiLisés contre Les dérèglements hormonaux. Certains produits de formuLe (I) ainsi que Leurs seLs pharmaceutiquement acceptables peuvent égaLement présenter des propriétés progestomimétiques et peuvent ainsi être empLoyées dans Le traitement des aménorrhées, des dysménorrhées et des insuffisances luteaLes. Les produits de formule (I) ainsi que Leurs seLs pharmaceutiquement acceptables peuvent donc être utilisés comme médicaments pour lutter principalement contre les effets secondaires des glyococorticoides, ils permettent de lutter é- galement contre les troubles dus à une hypersecrétion de glu- cocorticoides et notamment contre le vieillissement en général et plus particulièrement contre l'hypertension, l'athérosclérose, l'ostéoporose, le diabète, l'obésité ainsi que l'immunodépression et l'insomnie. Les produits de formule (I) ainsi que leurs seLs pharmaceutiquement acceptables qui présentent des propriétés antiandrogènes peuvent être utilisés dans Le traitement des hypertrophies et du cancer de La prostate, de l'hyperandrogénie, de l'anémie, de l'hirsutisme et de L'acné. Les produits de formule (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables possèdent également des propriétés antiproLifératives qui les rendent utilisables dans Le traitement des cancers hormono-dépendants notamment les carcinomes mammaires et leurs métastases. Ces propriétés les rendent également utilisables dans le traitement des tumeurs bénignes. Certains des produits de formule (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables possèdent des propriétés estro- gènes et/ou anti-estrogènes. Les propriétés anti-estrogènes les rendent utilisables dans le traitement des cancers estro- gèno-dépendants. Les propriétés estrogènes que peuvent également présenter lesdits produits de formule (I) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables les rendent utilisables également dans le traitement des troubles Liés à une hypofolliculinie, par exemple les aménorrhées, Les dysménorrhées, les avortements répétés, les troubles L0 prémenstruels ainsi que le traitement de La ménopause. 2620707- L'invention a donc pour objet à titre de médicament Les produits de formule (I) pharmaceutiquement acceptabLes, c'est- à-dire non toxiques aux doses utilisées, ainsi que Leurs seLs pharmaceutiquement acceptables. L'invention a particulièrement pour objet, à titre de mé- dicaments, les produits de formule (I) préférés mentionnés -plus haut et tout particulièrement les produits dont les noms suivent: - la (17R) lbéta-/4(diméthylamino) phényl/ spiro (estra 4,9 dièn-17,2'-oxétan)-3-one. - la (17R) 11béta-/4-(méthylthio)phényl/ spiro (estra 4,9- dièn-17,2'-oxétan)-3-one. La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut varier par exemple de 10 mg à 1 g par jour chez l'adulte par voie orale. Les nouveaux produits de formule (I) et leurs sels, tels que définis cidessus peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits. Les produits de formule (I) et leurs sels sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires et de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stearate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceu- tiques renfermant comme principe actif au moins un produit de formule (I) ou au moins un de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. L'invention a également pour objet à titre de produits in- dustriels nouveaux et notamment à titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des pro- duits de formule (I), les produits de formule II': v.f.v X ' 'iI, OH dans laquelle R1, R2 et K ont la signification indiquée ci- dessus et X' représente -(CH2)nl- dans lequel n1 = 2 ou 4 ou X' représente -CH=CH-CH2-CH2-. Les produits de formule (II') peuvent être préparés par cyclisation des produits de formule (IV) correspondante: R RH X',-_CH (Iv) K "-'..' CH lorsque X' représente -(CH2)nl- dans lequel n1 = 2 ou 4 ou lorsque X' représente -CH=CH-CH2-CH2. Les produits de formule (IV) peuvent eux-mêmes être pré- parés à partir de produits de formule (V): R R 2 (V) m -,, (y) OH par action sur ces produits de dérivés de formules: H-C=C-(CH2>20H ou CH3CO2Alk en présence d'une base forte. (Alk = alkyle C1-4) suivie si nécessaire d'une séparation des mélanges d'isomères obtenus par les méthodes usuelles telles que la chromatographie. Les produits obtenus dans lesquels le cycle D a la struc- ture suivante: O OH \v;H 3C:CZC-(CH2)20H ou 0H2-CO2Alk (1) (2) sont ensuite soumis à une hydrogénation p'artielle ou totale pour les premiers produits (1) pour obtenir les produits de formule (IV) dans laquelle X' représente respectivement un ra- dical -CH=CH-CH2-CH2- ou -(CH2)nl dans lequel n1 représente le chiffre 4. 262070.7 Les produits de formule (2) sont soumis à un réactif de réduction pour obtenir les produits de formule (IV) dans LaqueLLe X' représente -(CH2)2-. Les produits de formule (II) dans Laquelle X représente -(CH2)- peuvent être préparés par action sur Les produits de formule (V) d'un halogénure de triméthyl sulfonium en présence d'une base forte. On trouve des modes de préparation des produits de ce type dans le brevet européen EP 0.192.598. Les produits de formule (II') peuvent également être pré- parés de la facon suivante: On fait agir sur un produit de formule (VI): R _ K VK (VI) soit un produit de formule: H-C=C-(CH2)20H pour obtenir un produit ayant le même cycle D que le produit (1) ci-dessus et ensuite soumet le produit à une réaction d'hydrogénation par- tielLe ou totale. Soit un produit de formule: CH3CO2Alk pour obtenir un produit ayant le même cycle D que le produit (2) ci-dessus et ensuite soumet ce produit à une réaction de réduction, pour obtenir un produit de formule (VII) R 2. OH XI-OH (V^^) dans. laquelle X' et R2 ont La signification précédente et l'on soumet les produits de formule (VII) à un agent de cyclisation, pour obtenir un produit de formule (VIII): KR- (VIII) K dans LaqueLLe R2 et X' ont La signification précédente que L'on soumet à un réactif d'époxydation, pour obtenir un pro- duit de formule (IX): XI (Ix) produit sur lequel on fait agir un réactif choisi parmi les réactifs suivants: (R1)2CuLi, R1MgHal en présence de sels cuivreux ou cuivriques ou (R1)2CuCNLi2, pour obtenir les pro- duits de formule (II') attendus. Dans un mode préféré d'exécution du procédé ci-dessus, l'agent dce cyclisation des produits de formule (IV) en produits de formule (II') est le chlorure de toluène sulfonyle ou le chlorure de méthane sulfonyle dans la pyridine. L'action du produit de formule: H-CC-(CH2)20H sur le produit de formule (V) est effectuée de préférence en présence de tert-butylate de potassium ou de butyl ou méthyl lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne. L'action du produit de formule: CH3CO2Alk dans laquelle Alk est de préférence le tert-butyle est effectuée de préférence en présence de diisopropylamidure de lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne. L'hydrogénation totale du produit (1) est effectuée par exemple par le mélange méthanol palladium sur charbon ou par le chlorotristriphényl phosphino rhodium dans le benzène ou le mélange benzène/éthanol et passage d'hydrogène. L'hydrogéna- tion partielle peut être effectuée par l'hydrogène en présence de palladium sur sulfate de baryum empoisonné par une amine telle que la quinoléine ou la triéthylamine, dans un solvant tel que l'acétate d'éthyle. * La réduction des produits (2) peut être effectuée de préférence à l'aide d'hydrure de Lithium aluminium par exemple dans le tétrahydrofuranne. La formation de l'époxyde en position 17,20 est effectuée de préférence par action de l'iodure de triméthylsulfonium en présence de tert butylate de potassium dans un solvant ou un mélange de solvants tels que tétrahydrofuranne et diméthyl sulfoxyde. Les produits de formule (III) peuvent être préparés par action sur les produits de formule (IV) précités d'un réactif de déshydratation également susceptible de libérer la fonction cétone choisis parmi les réactifs cités ci-dessus et notamment l'acide acétique dilué ou L'acide chlorhydrique dans le métha- noL. Cette réaction peut d'ailleurs être effectuée à partir des produits (1) ci-dessus sans isolemfent du produit (IV). La réaction d'hydrogénation partielle ou totale des produits (1) étant suivie de la réaction de déprotection de la fonction cétone. Le réactif d'époxydation utilisé pour transformer les produits de formule (VIII) en produits de formule (IX) est de peroxyde d'hydrogène dans l'hexafluoroacétone. On sépare l'isomère béta non recherché par chromatographie. Le réactif que l'on fait agir de préférence sur le produit de formule (IX) est le produit R1MgBr en présence de chlorure cuivreux. On trouvera ciaprès dans la partie expérimentale des exemples de réalisation de telles préparations. En plus des exemples suivants qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, les produits suivants constituent des produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention. Les produits de formule (I'A): X- (Ti'A A' dans laquelle R1, R2 et X ont La valeur suivante et l'atome d'oxygène du spiro éther est en position 17béta. _____________________________________________________________ R1 | R2 X |-...._ I __CH-CH-CH2-CH2, I ^3cI " |e -CH2 | 'i I$4I.(CH2)2 I ",,| (CH2)4 1 ", |tLt | CH=CH-CH2-CH2 I Ic|.. | -CHI Ij |I' |I (CH2) 2 "e l e* | (CH2) 4 1- ___I _ |t Ch=CH-CH2-CH2 ICI " -CH2 I | (CH2)2I I@|*te(CH2) 4 L __..._._.C.HCH-CH2-CH2. |Ia,. I.. | -CH2 | I,:|: | (CH2)2 I.. I..- | (CH2)4 ___________ _ lw| CH=CH-CH2-CH2 __ |iOc " -CH2 Ifi C,,2) Il'e|I I (CH2) |*@ |I" | (CH2)4 t ______________ _ - CH=CH-CH2-CHz |IFCD I.. | -CH2 | I |l, | (CH2) et IfI" | (CH2)4 |__t_ s__,_I _'tl | CH=CH-CH2-CH2 1 I XBINHI I 1 | -C H2 I I "I I | (CH2) I" I 5 |, (CH2)42 I, t - I CH=CH-CH2-CH I IT I *I |(-CH2I g N '. te(CH2)4 j C H) CH=CH-CH2-CH2 I ----- à _____________________________________________________________ R1 | R2 X | > {v /| 1! C2H5 -CH2 *I^ |j tt | (CH2) 2 IT I.. |j (CH2)4 |!'t..q I " | CH=CH-CH2-CH2 j tq toI CH3 -CH2 I.. - 'I | (CH2)2 " | InJ(CH2)4 11 'jI|CH=CH-CH2-CH2 I | J 3CH3 -CH2 IQ > I I| (CH2) 2 "I,. |I " |(CH2)4 | *s I li |CH=CH-CH2-CH2 OCcI.3 j-CH2j " OCF131.. | - C H 2 t? I {i J (CH2)2 I.;'I I.. | (CH2)4 j "l _I _., | CH=CH-CH2-CH2 ij I I@| -CH2 C é IibI C H 2),2 |u" I "I (CH2) 4 *,___ J ____ | CH=CH-CH2-CH2 _,. | --iCH3 | -CH2 | /I tLi -.(CH2)2 Il ffI.. | (CH2)4 I _ " I CH=CH-CH2-CH2 c I.. I | -CH2 III I ||(CH2)2 j0- j C' | (CH2)4 I It,I_ I | CH=CH-CH2-CH2 o I II| -CH2 I ln (CH2)2 I{ "2'' | '' Ij(CH2)4 j]'' L - " j CH=CH-CH2-CH2 I rH"CH3 1 4 |,)i-CH2 I irnc3 I.. | ( CH2 j Ji (CH2)2 I ". | CH=CH-CH2-CH2 il' I-- - - -(CH2)4- - ZH3-ZH3-H3=HD | | 7C(ZH3) I I IZOH3), I ZH3- I I ZH3-ZH3-H3=H| '" I + /(ZH3), | ZH3- H'S l ZHD-ZH3-H3=HD " I /CZH3) I - | (ZH3) I / |dHO- I " I "|C P-H3),,I " I : ZH D -'"' H-HDHO-H3=HDI ", CZH) -,,, -X i | (ZHD) I I I ZHHD- " | H3-ZH3DZ-HD=HDI, (ZH3) "i I ZZH3), I ZH3- " I ZtZHDO-H=HDDI,, I I! H I i tZ O I "111 Z(ZH3) - Z H 3 - " I IZCZH) I - jt ZH3- I".[,0 j(?HD) HD-j j ZH3-ZHD-HD=HD, "., |7 CZH3),., IZCZH3) I,,Iv | ZH3 _ W. 9- '14:1o'3 l X ZU l'U6- oz ZOx O 9 Z à-- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - iOtO90 _____________________________________________________________ |R1 R2 X Q PI-" -;1_-CH2 " (CH2)2 I,t,I, '. | (CH2)4 ___t___,, | ICH=CH-CH2-CH2 I l I 'I |-CH2 tOJI " (CH2) 2 I I,\| (CH2)4 I CH=CH-CH2-CH2 IM1c3 I I -CH2 R |(CH2)2 J |(CH2)4 l "jI lCH=CHCH2_CH2 jl'I' -CH2 II;, 31,|(CH2)2 | XI I"|(CH2)4 j J '| CH=CH-CH2-CH2 :_,|-CH2 - j?,i t' I (CH2)2 I I,\ | (CH2)4 I L. _J lJ *,I CHCH-CH2-CH2 ffi I I |-CH2 I i, 'II | (CH2) I. lll |(CH2)4 -. - I Ii iCH=CH-CH2-CH2I -CH2 | T I I,|(CH2)2 |JIL J|(CH2)4 CH=CH-CH2-CH2 -CH2 1 5nt1.. | - C H 2) I.. J I,,i I (CH2)2 I I I| (CH2)4 I____ Jfr I-. CH=CH-CH2-CH2 I g ^ |.l |h(CH2)2 | Y I " |J (CH2)4I gI I JCH-CH-CH2-CH2 à-- --- -cà---- ZH3-ZHO-HD=HD ' |t(ÉHO) I.I I | 7 ZHD3) I I | (ZH3I I * HHD | ZHD-ZHD-H=HD,I Z(CZHD) I ZH3-_ / | Z(ZHa3H) HI.I O; I ZHD3- I 3 =, I ZH3-ZH-H3=H3 I | (7H3) / | ZH3- I I I | j ZH---H3 =-HY-, Z (ZH3)- j.; J I II | ZHD.-H3-HDH I | v (ZH3) I I | IIZ(ZH3) | IHO| j H x I I L I _ _OO_ _"_ ZH3-Z 9ZH - '- - - " - - H - - - - _ - - - - H - - _ - - H - - - - - = H - - - - - - - - - - ' - - zozoz9z Exemple 1: (17R) lbéta-/4-(diméthylamino) phénYl/ spiro (estra-4, 9-dien-17l2'-oxetan)-3-one. Stade A: 3,3-1(1,2-éthanediyl) bis oxy]17bétahydroxy 19-nor 17alpha-pregna-5(10), 9(11)-dièn-21-oate de (1,1-diméthyl éthyle). On refroidit à -73'C une solution de 568 cm3 de diisopropylamidure de lithium titrant 0,51M dans 1,4 litres de tétrahydrofuranne, introduit en 20 minutes à -73 C/-72 C, 37,3 cm3 d'acétate de terbutyle et agite une heure à -73"C. On laisse remonter la température à -60"C, introduit en trente minutes 17,38 g de 3,3-(1,2éthanediyl) acétal cyclique d'estra-5(10),9(11)-dièn-3,17-dione dans 260 cm3 de tétrahydrofuranne et agite ensuite une heure 20 minutes à 'C. On amène la température du milieu à OC et ajoute en 15 minutes 520 cm3 de chlorure d'ammonium en solution aqueuse saturée, agite une heure à température ambiante, décante et extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène. On lave les phases organiques au chlorure de sodium en solution aqueuse saturée, sèche puis amène à sec. On chromatographie le résidu sur silice, élue par un mélange cyclohexane-acétate d'éthyle- triéthylamine 95-5-1 / -. On isole 20,3 g de produit attendu. Spectre RMN (CDCl3 + 1 qoutte C5csN) 3,97 ppm: H éthylène dioxy en 3 5,6 ppm: H11 0,9 ppm: H18 4,55 ppm: OH 1,47 ppm: H du tBu Préparation du diisopropylamidure de lithium selon House et coll. J. Org. Chem. 43, 704 (1978). A partir de 68 cm3 de diisopropylamine, on a obtenu le produit attendu en solution: titre 0,51M. Stade B: (1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 17,21-dihydroxy 19-nor 17alpha-pregna-5(10),9(11)-dièn-3-one. On dissout sous atmosphère inerte, 20,3 g de produit ob- tenu ci-dessus dans 400 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoute en minutes à + 18óC/+22cC 14,38 g d'hydrure de lithium- aluminium. On chauffe à 40 C pendant une heure. Apres refroi- dissement à +15rC/+20'C on ajoute 600 cm3 de chlorure de méthylène, amène à 0OC/+5"C et ajoute lentement 130 cm3 de solution aqueuse saturée en bicarbonate de soude. On filtre le précipité obtenu, le lave par empâtage au chlorure de méthylè- ne, décante le filtrat et extrait la phase aqueuse au chlo- rure de méthylène. On lave les phases organiques au chlorure de sodium en solution aqueuse saturée, sèche et amène à sec. On empâte à l'éther le résidu, essore, sèche sous pression ré- duite et obtient 12,47 g de produit attendu. SDectre RMN (CDCL3 + 1 goutte C5D5N) 3,96 ppm: H de l'éthyLène dioxy 5,59 ppm,: H11 0,88 ppm: H18 3,97 ppm: H21 3,33 ppm: H des OH Stade C: (17R) (1,2-éthanediyl) acétal cyclique de spiro(es- tra-5(10),9(11)-dièn-17,2'-oxétan)-3-one. On dissout 12,47 g du produit obtenu ci-dessus dans 250 cm3 de pyridine. On ajoute peu à peu 24,94 g de chlorure de tosyle et agite deux heures à température ambiante. On ajoute de la glace, de l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave les phases organiques avec une solution aqueuse saturée en chlo- rure de sodium, sèche et amène à sec par entraînements au to- luène. On met en suspension les 19,80 g de tosylate obtenu dans 890 cm3 de potasse éthanolique à 5% et agite au reflux pendant 40 minutes. On distille l'éthanol sous pression réduite, ajoute de l'eau et de la glace, agite 10 minutes, es- sore le précipité, le lave à l'eau jusqu'à neutralité, le dis- sout dans le chlorure de méthylène, décante l'eau, sèche et amène à sec. On chromatographie sur silice le résidu (éLuant cyclohexanne-acétate d'éthyle-triéthylamine 90-10-1f/. et isole 8,97 g de produit attendu. F = 136'C. Spectre RMN (CDCL3) ppm 3,99: H de l'éthylène dioxy ,64: H11 0,76: H18 4,30 à 4,50: H21 Stade D: (17R) (1,2-éthanediyl) acétal cyclique de alpha,10alpha-époxy spiro(estra-5(10),9(11-dièn-17,2'- oxétan)-3-one et son isomère 5béta,10béta-époxy. On dissout les 8,97 g de produit obtenu précédemment dans 180 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 9 cm3 d'hexachloroacétone, refroidit à -30 C et introduit en 15 minutes à -33 C/-31 C 27 cm3 d'eau oxygénée à 50% puis on agite 3 heures à 0'/+2 C. On verse le mélange réactionnel sur 300 cm3 d'une solution saturée en bicarbonate de soude, ajoute à +15:C/+20:C du thiosulfate de sodium jusqu'à absence de peroxyde et décante. On extrait La phase aqueuse au chlorure de méthylène, Lave les phases organiques à l'eau et avec une solution aqueuse saturée en chlorure de sodium, sèche et amène à sec. On chromatographie sur silice le résidu (éLuant: cyclohexanne - acétate d'éthyle - triéthylamine 80-20-1 /. et isole 1,82 g de produit 5béta,10béta-époxy et 5,36 g de pro- duit 5alpha,1Oalpha-époxy. Spectre IR (CHCL3) époxy alpha: 973 cm_1 : 823 cm-1 époxy bêta: 981 cm_1 : 830 cm-1 Spectre RMN (CDCl3) époxy alpha: 0,76 H18 3,92 ppm cétal 6,09 ppm H11 4,30 à 4,46 ppm H21 époxy béta: 0,75 ppm H18 : 3,91 ppm cétal 5, 92 ppm H11 : 4,30 à 4,46 ppm H21 Stade E: (17R) (1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5alpha- hydroxy 11béta-/4-(diméthylamino)phényl/spiro-(estr-9-èn-17,- 2'-oxétan)-3-one. On dissout sous atmosphère inerte, 0,861 g d'époxyde alpha-10alpha obtenu ci-dessus dans 18 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute 24 mg de chlorure cuivreux, refroi- dit à OC/+5*C, introduit en 30 minutes, 8,3 cm3 de bromure de 4diméthylaminophényl magnésium en solution (0,87M) dans du tétrahydrofuranne et agite une heure à cette température. On verse le mélange réactionnel à +15 0C/+20 C sur 40 cm3 de chlorure d'ammonium en solution aqueuse saturée, agite 10 minutes, décante, extrait la phase aqueuse à l'acétate d'éthy- le. On lave les phases organiques avec une solution saturée en chlorure de sodium, sèche et amène à sec. On chromatographie le résidu sur silice (éluant: cyclohexanne - acetate d'éthyle triéthylamine 70-30-1/... On isole 1 g de produit attendu. F = 178 C. SDeçtre RMN (CDC13) 4,00 ppm: H éthylène dioxy 2,91 ppm: H diméthylamino 4,28 à 4,45 ppm: H11 et H21 0,40 ppm: H18 4,31 ppmtOH Stade F: (17R) lbéta-/4-(diméthylamino)phényl/ spiro(estra- 4,9-dièn-17,2'-oxétan)-3-one. On dissout 0,944 g de produit préparé cidessus dans 6,6 cm3 d'acide acétique à 70%, chauffe à 41VC/43'C et agite deux heures 15 minutes. On refroidit à O C/+5' C, ajoute de l'ammoniaque jusqu'à pH supérieur à 8, extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution saturée en chlorure de sodium et amène à sec. On chromatographie le résidu sur silice (éluant cyclohexanne - acetate d'éthyle 80-20) et isole 0,468 g de produit attendu. Après recristallisation dans l'isopropanol le produit fond à 108C. Spectre IR (CHCl3) cétone conjuguée: 1654 cm-1 CC: 1612 cm1 aromatique 1561 cm1- SDectre U.V. (EtOH) Max. 260 nm E = 17.400 Max. 302 nm ú = 20.500 EtOH HCl 01N Max. 300 nm E = 18.900 Infl. 218 - 240 nm. Spectre RMN (CDCl3) DmU 2,92: H diméthylamino ,76: H4 0,48: H18 4,40: H11 et H21 6,671 7,07J aromatiques. Exemple 2: (17R) lbéta-/4-(méthylthio)phényl/ spiro-(estra- 4,9-dién-17,2'-oxétan)-3-one. Stade A: (17R) (1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5aLpha- hydroxy 11béta-/4-(méthylthio)phényL/ spiro(estr-9-èn-17,2'- oxétan)-3-one. On refroidit à 0OC/+5' C pendant 15 minutes sous atmosphère inerte 55,3 cm3 de 4-(méthylthio) phényL magnésium dans le té- trahydrofuranne (titre 0,81M) et 0,148 g de chlorure cuivreux. On introduit en 25 minutes à +3,5 C/+5 C, 5,36 g de (17R) (1,2-éthane diyl) acétal cyclique de 5alpha,10alpha-époxy spi- ro(estra-5(10),9(11)-dièn-17,2'-oxétan)-3-one dans 53 cm3 de tétahydrofuranne et agite à 0'C/+5 C pendant une heure et de- mie puis on opère comme au stade E de l'exempLe 1 pour obtenir 0,24 g de produit attendu. Spectre RMN (CDCL3) 2,46 ppm: H3C-S 3,9 à 4,1 ppm: H éthylène dioxy 0,38 ppm: H18 4,30 à 4,45 ppm: H11, H21 et OH 7,16 ppm: aromatiques. Stade B: (17R) 11béta-/4-(méthylthio)phényl/spiro-(estra-4,9- dièn-17,2'-oxétan)-3-one. On dissout 2 g du produit obtenu comme ci-dessus dans cm3 d'éthanoL, ajoute 2 g de résine Amberlite IRC 84 (Rohm Haas) et chauffe à reflux 7 heures sous atmosphère iner- te. A température ambiante, on essore le méLange résine plus produits, rince à L'éthanoL, au chlorure de méthylène et amène à sec le filtrat pour obtenir 1,194 g de produit attendu. F = 154'C. Après 2 recristallisations dans l'éthanol 99,8%, on obtient un produit fondant à 160'C. Spectre IR (CHC13) C=O: 1653 cm-1 C=C: 1603 cm-1 aromatiques { 1556 cm_1 { 1493 cm-1 Spectre U.V. (EtOH) Max. 260 nm, ú = 16.500 Max. 300 nm, = 20. 100 Spectre RMN (CDC13) ,77 ppm: H4 2,46 ppm: S-CH3 0,44 ppm: H18 4,3 à 4, 5 ppm: H21 7,12 ppm 7,18 ppm: aromatiques Exemple 3: (17S) 11béta-/4(diméthylamino)phényl/3',4',5',6'- tétrahydro spiro(estra-4,9-dièn-17,2'(2H) pyran)-3-one. Stade A: (1,2-éthane diyl) acétal cyclique de 5alpha,17béta- dihydroxy 11béta-/4-(diméthylamino)phényl/17alpha-(4-hydroxy 1-butynyl) estr-9-èn-3-one. On dissout 5 g de terbutylate de potassium dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, refroidit à -5 C et introduit en 5 minutes 1,9 g de (1,2-éthane diyl) acétal cyclique de 5alpha- hydroxy 1 1béta-/4-(diméthylamino)phényl/ estr-9-èn-3-one. On agite 10 minutes puis introduit en 15 minutes une solution de 2,4 cm3 de 3-butynol dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant une heure et verse dans 200 cm3 d'une solution saturée en phosphate monosodique puis extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, sèche et amène à sec. On purifie le ré- sidu sur silice en éluant par un mélange cyclohexanne - acétate d'éthyle (1-1) puis par l'acétate d'éthyle à 1% d'ammoniaque. On récupère 1,775 g de produit attendu. Spectre RMN (CDCl3 + 1 qoutte C5D5N) 2,90 ppm: H du diméthylamino 3,97 ppm: H éthylène dioxy 0,5 ppm: H18 3,73 ppm: CH2-OH 6,62 et 7,04 ppm: aromatiques. Stade B ll: 11béta-/4-(diméthylamino)phényl/17béta-hydroxy 17alpha-(4-hydroxy butyl) estra-4,9-dièn-3-one. On hydrogène 871 mg du produit obtenu ci-dessus dans cm3 de méthanol en présence de 0,4 g de palladium/charbon. Après filtration, élimination des solvants, on reprend le résidu dans 10 cm3 d'acide acétique à 10% et agite pendant une heure à 45 C. On neutralise par une solution aqueuse saturée au bicarbonate de sodium puis extrait au chlorure de méthylè- ne. On sèche la phase organique, amène à sec sous pression ré- * duite. On chromatographie le résidu sur silice, élue à l'acé- tate d'éthyle et obtient 640 mg de produit attendu. Spectre IR (CHCl3) C=O 1654 cm-1 1612 cm-1 O\N1 d1561 cm- 1518 cm-1 OH: 3615 cm1 Spectre RMN (CDCI3) 2,9 ppm: N 4,33 ppm H11 0,57 ppm H18 ,73 H4 3,67 CH20H 6,65 et 7,02 ppm aromatiques Stade C: (17S) 11béta-/4-(diméthylamino)phényl/ 3',4',5'6'- tétrahydro spiro(estra-4,9-dièn-17,2'(2H) pyran)-3-one. On refroidit à 0 C une solution renfermant 788 mg de produit obtenu au stade précédent et 15 cm3 de pyridine anhydre, ajoute 1,5 g de chlorure de tosyle et agite pendant une heure à température ambiante. On agite 30 cm3 de glace puis neutralise par 14,5 cm3 d'acide chlorhydrique concentré. On extrait la phase aqueuse au chlorure de méthylène, sèche et amène à sec. On purifie le résidu par passage sur silice, éluant chlorure de méthylène - acétone 95-5 et récupère 0,2 g de produit attendu. SDectre RMN (CDCL3) 2,90 ppm: H du diméthylamino 4,33 ppm: H11 0,53 ppm: H18 3,46 et 3,74 ppm: -CH20 ,74 ppm: H4 7,02 et 6,64 ppm: aromatiques ExempLe 4: (17S) 11béta-/4-(diméthyLamino)phényL/spiro (estra-4,9-dièn-17, 2'-oxiran)-3-one. On opère comme au stade B de l'exemple 2 à partir de 2, 42 g de (1,2-éthane diyl) acétal cyclique de lbéta-/4-(diméthyl amino)phényl/ 5alpha-hydroxy spiro(estr-9-èn-17,2'-oxiran)-3- one avec la résine Amberlite IRC 84. - Après refroidissement on filtre la résine, la rince avec cm3 d'éthanol et amène à sec. On empâte le résidu dans 30 cm3 d'éther isopropylique en agitant à 40 C. On glace, essore, rince à l'éther isopropylique, sèche sous pression réduite et obtient 0,844 g de produit attendu. Des liqueursmères on récupère encore 0,273 g de produit. F = 228'C Après purification par chromatographie sur silice éluant cyclohexanne acétate d'éthyle 70-30, on isoLe 0,750 g de produit du 1er jet. F = 234"C. /alpha/D = + 270 + 3,5 (c = 0,5% CHCL3) Spectre RMN (CDCl3) 2,92 ppm: H du diméthylamino 5,8 ppm: H4 4,33 ppm: H11 0,6 ppm: H18 2,63 et 2,98 ppm: H de l'oxirane 6,67 et 7,01 ppm: aromatiques Exemple 5: (17S) 11béta-/4-C(méthylthio)phényl/ spiro-(estra- 4,9-dièn-17,2'-oxiran)-3-one. Stade A: 3,3-(1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5alpha- hydroxy 11béta-/4-(méthylthio)phényl/ estr-9-èn-3,17-diène. On refroidit à -6-C, 0,672 g de chlorure cuivrique 0,212 g de chlorure de lithium, 165 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et 16,5 g de 3,3-(1,2éthanediyl) acétal cyclique de 5alpha, alpha-époxy estr-9-(11)èn-3,17dione et introduit goutte à goutte en une heure 15 minutes, 100 cm3 d'une solution 0,75M de bromure de 4-(méthylthio) phényl magnésium. On agite sous atmosphère inerte à -10'C pendant une heure, ajoute 100 cm3 d'une solution saturée en chlorure d'ammonium et agite 10 minutes. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu par un peu d'hexane, essore, lave l'hexane et obtient après séchage sous pression réduite à 60 C pendant une heure 22,2 g de produit brut. F = 202 C. Apres chromatographie sur silice de celui-ci, éluant cyclohexanne - acétate d'éthyle 1/1 + 1'/eÀ triéthylamine, re- cristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient le produit fondant à 209C. Stade B: (17S) (1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 11béta-/4- (méthylthio) phényl/ spiro(estr-9-èn-17,2'-oxiran)-3-one. On refroidit à 5 C, 12,7 cm3 d'une solution (0,9M) de ter- butylate de potassium, 22 cm3 de tétrahydrofuranne, 27 cm3 de diméthylsuLfoxyde anhydre, ajoute en quelques minutes 2,20 g d'iodure de triméthyl sulfonium et agite 30 minutes à 5 C. On verse ensuite à 5 C + 1 en 7 minutes 2,45 g du produit obtenu ci-dessus dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre et agite une heure à O'C/+5 C. On verse Le mélange réactionneL sur 300 cm3 d'eau, extrait à l'acétate d'éthyLe, Lave avec une so- lution aqueuse saturée en chLorure de sodium, sèche et amène à sec. On reprend Le résidu par 15 cm3 d'éther éthylique, glace, essore, empâte avec un minimum d'éther éthylique froid, sèche sous pression réduite et obtient 2,1 g de produit attendu. F = 130 C (inst.) Spectre IR (CHC13) OH: 3508 cm-1 Aromatiques: 1592 cm-1 1555 cm-1 1493 cm-1 Stade C:(17S) 11béta-/4-(méthylthio)phényl/ spiro-(estra- 4,9-dièn-17,2'-oxiran)-3-one. On dissout sous atmosphère inerte 2,1 g du produit préparé ci-dessus dans 100 cm3 d'éthanol. On ajoute 4,2 g de résine Amberlite IRC 84 (RHOM-HAAS) et porte au reflux pendant 15 heures 30 minutes. Après refroidissement, on filtre, lave à l'éthanol, évapore le filtrat, maintient une heure au froid, essore et empâte le produit avec un minimum d'éthanol froid, sèche sous pression réduite et isole 0,49 g de produit atten- du. F = 121-122 C. Après recristallisation dans un mélange éthanol chlorure de méthylène 4-5, on obtient un produit fondant à 122'C puis 167'C. Spectre UV (EtOH)-PM 406,6 Max. 259 nm = 15.700 Max. 300 nm = 18.700 Spectre RMN (CDC13) 2,43 ppm: CH3S 5,76 ppm: H4 4,32 ppm: Hll 0,55 ppm: H18 2,61 et 2,94 ppm: H de l'oxirane 7,02 et 7,13 ppm: aromatiques. Etude pharmacoLoqique des produits de L'invention. Etude de L'activité des produits de L'invention sur Les récep- teurs hormonaux: Récepteur proqestogène de L'utérus de Lapine Des lapines impubères d'environ 1 kg recoivent une appli- cation cutanée de 25 g d'estradiol. 5 jours après ce traitement, les animaux sont sacrifiés, les utérus sont pré- levés, pesés et homogénéisés à O'C, à l'aide d'un Potter teflon-verre dans une solution tamponnée TS (Tris 10mM, saccharose 0,25M, HCl pH 7,4) (1 g de tissu pour 50 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x90 mn) à O C. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu sont incubées à O C pendant un temps t, avec une concentration constante (T) de produit R tritié (17,21-diméthyl 19-nor 4,9-pregnadièn- 3,20-dione) en présence de concentrations croissantes (0 - 2500 - 10-9M) soit de R froid, soit de progestérone froi- de, soit du produit froid à tester. La concentration de R tri- tié lié (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'adsorption au charbon dextran. Récepteur qlucocorticoide du thymus de rat: Des rats mâles Sprague-Dawley EOPS pesant 160 à 200 g sont surrénalectomisés. 4 à 8 jours après cette ablation, les ani- maux sont sacrifiés et les thymus sont prélevés et homogénéisés à OeC dans un tampon Tris 10mM, saccharose 0,25M, dithiothreitol 2mM, HCL pH 7,4 à l'aide d'un Potter polytétra- fluroéthylène-verre (1 g de tissu pour 10 ml de TS). L'homogénat est ensuite ultracentrifugé (105 000 g x 90 mn) à OC. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenu sont incubées à 0 C pendant un temps (t) avec une concentration constante (T) de dexaméthasone tritiée en présence de concentrations crois- santes (O - 2500.10-9M) soit de dexaméthasone tritiée liée (B) est ensuite mesurée dans chaque incubat par la technique d'ad- sorption au charbon-dextran. Calcul de l'affinité relative de liaison: Le calcul de l'affinité relative de liaison (ARL) est identique pour tous Les récepteurs. On trace les 2 courbes suivantes: le pourcentage de l'hormone tritiée liée B en fonction du logarithme de la concentration T de l'hormone de référence froide et B en fonction du T logarithme de la concentration du produit froid testé. On détermine la droite d'équation I50 = (B max + B min)/2 T T B max = pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une ? incubation de cette hormone tritiée à la concentration (T). B min = pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une T incubation de cette hormone tritiée à la concentration (T) en présence d'un grand excès d'hormone froide (2500.10-9M). Les intersections de la droite 150 et des courbes permettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50 % la liaison de l'hormone tritiée sur le récepteur. L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est dé- terminée par l'équation: (CH) ARL = 100 (CX) Les résultats obtenus sont les suivants: Temps d'incubation à O Progestogène Glucocorti- exempLes coide 2H 4H 2H 4H 1 93 415 126 43 2 23 67 56 22 3 24 157 23 24 -------- _ --- - - - - Conclusion: Les produits étudiés, particulièrement Le produit de l'exemple 1 présentent une affinité marquée pour les récepteurs glucocorticolde et progestogène. Des résultats obtenus, on peut conclure que les produits peuvent présenter des activités agonistes ou antagonistes des glucocorticoldes et des progestogènes. II. Activité anticlucocorticoide: La technique utilisée découle de la méthode décrite par Dausse et Coll. dans Molecular Pharmacology 13, 948 955 (1977) ("the relationship beetween gLucocorticold structure and effects upon Thymoxytes"), pour des thymocytes de souris. Des thymocytes de rats surrénalectomisés sont incubés à 37 C pendant 3 heures, dans un miLieu nutritif renfermant 5.10-SM de dexaméthasone en présence ou non d'un produit à é- tudier à différentes concentrations. On ajoute l'uridine tritiée et poursuit l'incubation pendant une heure. On refroi- dit les incubats, les traite avec une solution d'acide trichloroacétique à 5%, les filtre sur papier Whatman GF/A, les lave trois fois à l'aide d'une solution d'acide trichloro- acétique à 5%. On détermine la radioactivité retenue par le filtre. Les glucocorticoldes et en particulier la dexaméthasone provoquent une diminution de l'incorporation d'uridine tritiée. Les produits des exemples 1 à 4 s'opposent à cet effet. Produit de 5.10: Dexaméthasone % d'inhibition de l'exemple + le produit à tes- l'effet de la ter à la concentra- Dexaméthasone de 1 10-8M 16 -7M 55 -6M 122 2 10-8M 10 10-7M 27 -6M 76 3 10-8M 7 -7M 22 6M 93 Il a par ailleurs été constaté qu'utilisés seuls les produits testés ne provoquent aucun effet du type glycocorti- coide très marquée tout en étant dépourvus d'activité gluco- corticoide. Conclusion: Les produits étudiés présentent une activité anti-glucocor- ticoide très marquée tout en étant dépourvus d'activité gluco- corticoide. III. Activité abortive chez la rate. On détermine le jour J1 de la gestation par la présence de spermatozoides dans le frottis vaginal. Au jour J9 de la gestation, on administre Le produit en suspension dans la car boxyméthyL cellulose contenant 0,5% de tween. Les animaux sont sacrifiés 72 heures après le traitement et L'utérus est examiné pour déterminer l'état de La gestation. On constate un avortement complet sur tous les animaux du groupe avec Le produit de L'exemple 1 administré à La dose de 3 mg/kg. REVENDICATIONS 1) Les produits de formule générale (I): R2 A B dans laquelle R1 représente un radical aryle ou aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, R2 en position alpha ou bêta, représente un radical hydrocarboné renfermant de 1 à 18 atomes de carbone, le trait ondulé du spiro éther indique que l'atome d'oxygène peut se trouver en position alpha ou béta, X représente un radical -(CH)n- dans lequel n représente un entier égal à 1,2 ou 4, ou X représente un radical -CH=CHCH2-CH2- les cycles A et B ayant l'une des structures suivantes: a) - soit A et B représentent le groupement: R' R", dans lequel R' et R" identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, b) - soit A et B représentent le groupement: ReO dans lequel Re représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substi- tué ou un radical acyle; c) - soit A, B et C représentent le groupement: àOR i d) - soit A et B représentent le groupement: o- e) - soit A et B représentent Le groupement: O ainsi que leurs sels. 2) Les produits de formule (I) telle que définie à La revendi- cation 1, répondant à la formule (I'): R2 R1 () dans laquelle R1 représente un radical aryle ou aralkyle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, R2 -en position bêta, représente un radical hydrocarboné renfermant de I à 18 atomes de carbone, l'atome d'oxygène du spiro éther en position 17béta, X représente un radical (CH2)n dans lequel n représente un entier égal à 2 ou 4 ou X représente un radical -CH=CH-CH2-CH2- ainsi que leurs sels. 3) Les produits de formule (I) telle que définie à l'une quel- conque des revendications 1 ou 2, dans laquelle R1 représente soit un radical aryle ou aralkyle portant une fonction amine: R3 -N RR4 dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un radical alkyle primaire, secondaire ou tertiaire renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou R3 et R4 forment avec L'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi dans Le groupe formé par l'oxygène, l'azo- te, Le soufre et le silicium, soit un radical aryle portant une fonction méthylthio ou éthylthio ainsi que leurs sels. 4) Les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 3, dans laquelle R1 est un radical phényLe, le substituant porté par ce radical phényle est en position para, ainsi que leurs sels. 5) Les produits de formule (I) telle que définie à l'une quel- conque des revendications 1 à 4 dans laquelle R1 représente l'un des radicaux suivants: QZvCH3 QwIl\ 0 "._. CH3 g Ns b\_ Pt__}NH oCH3 SC 2H et \ CHO CH3 ainsi que Leurs seLs. 6) Les produits de formule (I) teLle que définie à La revendi- cation 5, dans LaqueLLe R1 représente un radical: 20.H3 N \CH3 ou un radical: _// - SCH3 ainsi que Leurs seLs. 7) Les produits de formule (I) telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 6, dont les noms suivent: - la (17R) lbéta-/4-(diméthylamino)phényl/spiro (estra-4,9- dièn-17,2'-oxétan)-3-one. 3 - La (17R) 11béta-/4-(méthylthio)phényl/ spiro (estra-4,9- dièn-17,2'-oxétan)-3-one. 8) Procédé de préparation des produits de formule générale (I telle que définie à La revendication 1 caractérisé en ce que: a) pour préparer les produits de formule (IA): R# (IA) R' dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification que dans la revendication 1, R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou bien l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical alkyle, l'on soumet soit un produit de formule (II) : R R1 (Il) K oil dans laquelle R représente un groupe cétonique bloqué à l'action d'un réactif de déshydratation également susceptible de libérer la fonction cétone pour obtenir les produits de formule (IA) dans laquelle R' et R" représentent un atome d'hydrogène, et que, si désiré, L'on soumet à une oxydation les produits de formule (IA) dans laquelle R1 comporte un atome de soufre ou d'azote pour obtenir les produits dans les- quels R1 comporte un atome de soufre oxydé en sulfoxyde ou en sulfone ou un atome d'azote oxydé en N-oxyde et que, si dési- ré, l'on soumet les produits de formule (IA) à une salification, ou, si désiré, soumet les produits de formule (IA) à l'action d'une base forte puis d'un halogénure d'alkyle pour obtenir un produit de formule (IA) dans laquelle R' et/ou R" représentent un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone; b) pour préparer les produits de formule (IB): Re dans laquelle R1, R2 et Re conservent la même signification qu'à la revendication 1, on soumet un produit de formule (I'A) A) dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, à l'action d'un agent d'aromatisation puis le cas échéant à l'action d'un agent de saponification et enfin si désiré sou- met le produit de formule (IB) dans laquelle Re est un atome d'hydrogène à un réactif d'aLkylation; c) pour préparer les produits de formule (Ic): R 0 E2 C) dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification qu'à la revendication 1, on soumet un produit de formule (I'A) à l'action d'un agent d'acyLation puis de saponification; d) pour préparer les produits de formule (ID): R R K'S ID 1 5" OW dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification qu'à la revendication 1, on soumet un produit de formule (I'A) à l'action d'unagent d'époxydation; e) pour préparer Les produits de formuLe (IE): R R O Cl> (E) HO-fl dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification qu'à la revendication 1, on fait agir l'hydroxylamine sur un produit de formule (I'A). 9) Procédé de préparation des produits de formule générale (I) telle que définie à la revendication 1 dans laquelle X représente un groupement: (CH2)4- ou -CH=CH-CH2-CH2- caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (III): SC:CLHtH,40 U dans laquelle R1 et R2 conservent la même signification que dans la revendication 1 et le trait pointillé indique la présence éventuelle d'une double liaison entre les carbones qui le portent, à l'action d'un réactif de cyclisation, pour obtenir un produit de formule (I"A): R2 R1 correspondant à un produit de formule (IA) dans laquelle R' et R" représentent chacun un atome d'hydrogène et X représente les groupements -(CH2)4 et -CH=CH-CH2-CH2-, produits de formule (I"A) que l'on transforme en produits de formule (IA) correspondants dans laquelle l'un des radicaux R' ou R" ou les deux radicaux R' et R" représentent un radical alkyle ayant de i à 4 atomes de carbone, et en produits de formules IB, IC, ID et IE selon le procédé décrit à la revendication 8. 10) A titre de médicaments, les produits de formule généraLe CI) telle que définie à la revendication 1, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 11) A titre de médicaments, les produits de formule générale (I) telle que définie à l'une des revendications 2 à 6 ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 12) A titre de médicaments, les produits de formule générale (I) tels que définis à la revendication 7, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 13) Compositions pharmaceutiques renfermant comme principe ac- tif, un au moins des médicaments selon l'une quelconque des revendications 10 à 12. 14) A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule (II'): R dans laquelle R', R2 et K ont La signification indiquée à l) dans laquelle R1, R2 et K ont la signification indiquée à la revendication 8 et X' représente -(CH2)n1- dans lequeL n1 = 2 ou 4 ou X' représente: -CH=CH-CH2-CH2.