FR 2620711 A1 19890324 FR 8812268 A 19880920 Phosphinylcycloalkylcarbonyl et phosphinylcycloalcénylcarbonyl dipeptides à action thérapeutique Cette invention concerne les composés phosphi- nylcycloalkylcarbonyliques et phosphinylcycloalcénylcarbo- nyliques de formule I et leurs sels pharmaceutiquement acceptables -P C- -N-CH- -X 2 1 1 1 x, ORx H H formule dans laquelle Z complète un noyau cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone; un noyau cycloalkyle de 3 à 10 ato- mes de carbone dans lequel un des atomes de carbone est sub- stitué par un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, par un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, par un radical alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, ou par un substituant phényle, benzyle, halogène, trifluorométhyle ou hydroxy; un noyau cycloalcé- nyle de cinq à sept atome de carbone, ou un cycle hétéro- alkyle de cinq à sept atomes dans lequel le cycle hétéro contient un atome d'oxygène, de soufre ou d'azote. X est un amino ou imino acide de formule R, -2 H21 2 21 N C-COOR6 COOR6, (L) s ( L) V i c-COOR6, - COR6 H (L).(L) 2 2620711 -'N OOR6, -N- -COOR6 A (L) 6 (L) Q Q -N -COOR6, -N- -COOR6 -iR6! IR6 (L) (L) C-COOR6.-N -C H- COOR6, I Il H(L) R4R5 s RR12 R12 - - -COOR6, - COOR6 * (L)0 E (L) R24 (C2)n KH2)n -N, COOR6 -N COOR6, (L) H (L) (CE2)n -N \ H(L) E (L) OCH3 OCH3 -N C1 COOR OOR6 HE(L) H R25 -N COOR6ou -N H (L) COOR6 t(L) n est égal à zéro, un ou deux. R25 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou (CH2)r R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène, un groupement hydroxy, un radical 0 R19 il /R1 -NH-C-alkyle inférieur, amine,-N R20 - (CH, (3 (CH2>m (R 14)p -(CH)- 'C 2-( (R 13)p -(CH2)mM C -(CH2)m un radical 1- ou 2-naphtyle de formule -(CHE2)M R14)p (CH2)m -cycloalkyle, O R o .0._O-C-N -O-alkyle inférieur, -o-(CE 2) - \. J -(z13)p un radical 1- ou 2-naphtyloxy de formule -O-(C 2)m o t (R14)p' un radical -S- alkyle inférieur, -S-(CE2 * ( 2 M M3)p ou un radical 1- ou 2- naphtylthio de formule '30 -S-( CE2)m (R14)p, R8 est un atome d'halogène, -O-- R15 -o-(CX (R13), un radical alkyle inférieur, 13p 1- ou 2-naphtyloxy de formule -O-(CE2)m > (R14 ' 1 0 1 un radical -S-alkyle inférieur, -s-(Cs 2)Z As- ( CE[2) m) p ou un radical 1- ou 2-naphtylthio de formule R3) -S-(CH2) t9R1 4)p R est une fonction cétone ou (13)p R10 est un atome d'halogène ou -Y-R16. R 11 R'i, R12 et R'12 sont choisis indépen- damment entre l'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur, ou bien R'11, R12 et R'12 sont l'hydrogène et Rll est 14)p R13 est l'hydrogène, un radical alkyle infé- rieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome, ou de fluor, un groupement trifluorométhyle ou hydroxy, ou un radical phényle, phénoxy, phénylthio, ou phénylméthyle. R14 est l'hydrogène, un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy inférieur de 1 à 4 ato- mes de carbone, alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de car- bone, un atome de chlore, de brome, de fluor, ou un groupe- ment trifluorométhyle ou hydroxy. m est égal à zéro, un, deux, trois ou quatre. p est égal à un, deux ou trois, à condition que p ne soit plus grand que un que si R13 ou R14 est l'hy- drogène, un radical méthyle ou méthoxy, ou un atome de chlore ou de fluor. R15 est l'hydrogène ou un radical alkyle infé- rieur de 1 à 4 atomes de carbone. Y est un atome d'oxygène ou de soufre. R16 est un radical alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, -(CH2) m / X ( 3)p ou bien les groupements R16 forment ensemble un cycle à 5 ou 6 chalnons non substitué, ou ce même cycle dans lequel 2 6 2 0 7 1 1 un ou plusieurs des atomes de carbone portent un substituant alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone ou di(alkyle inférieur de 1 à 4 atomes de carbone). R est (CH2)m, i-(CH2)m-cycloalkyle, -(CEl2)M (CE2)M x x x (cH21-CE, 2, ou N R5 est l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou un groupement de formule -(CH2)r \r/ -(CE2)r O O, -(CE2)r-oE, (cH2 oH, -(CE 2)r- OH/E OH (CH2)r (CH 2) r Ni N H -(CH2)r-NH2,_(CH2)r-SHI-(CH2)r-S- alkyle inférieur, -(CH2)rNHC ou _(CH2) r- NH2, HNE2 j r est un nombre entier de 1 à 4. R19 est un radical alkyle inférieur,benzyle ou phénéthyle. R20 est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, benzyle ou phénéthyle. R est l'hydrogène, un radical alkyle infé- rieur ou cycloalkyle, ou un groupement de formule -(C2)m G ( CH2)2'N2' (CH2)3-NE2' '(E2)4-NE2' (CH2)2-OH, -(CH2)3-OH, (CH2)4-OH, ( CH2)2SH, -(CH2)3-SH, ou -(CE2)4-SH- R1 est l'hydrogène, un radical alkyle infé- rieur, alkyle inférieur substitué par halogène, ou un groupement de formule OH N H -(E2)8 (CH2) r 2 ( CH2)r SOE, -(CH2)r OR 0n(Cf2)re -(C2), t,-(2)N2; î2) r N _ (CH2) rOH'- (CH 2) rSalkye inférieur, (CH2)r-S-(CH2) 2-N2- (CH) NHCE 2 r NH2 ou il -(CH2)r-C-NH2 R2 est un radical alkyle inférieur, aralkyle ou aminoalkyle. R6 et Rx sont l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, benzyle ou benzhydryle, un ion de sel pharmaceu- tiquement acceptable, ou un groupement de formule O IR210t2 -CH-O-C-R18, -C---C-O-R23, R17 22 -CH-(CH -OH) -CH -CH---CH, OH OH -(CH2)2-N(CH3)2 ou -(CH2) Q 17 est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, cycloalkyle ou phényle. R18 est l'hydrogène, un radical alkyle infé- rieur, alcoxy inférieur ou phényle, ou bien R17 et R18 forment ensemble un groupement de formule -(CH2)2-,-(CH2)3-, -CH=CH-, ou of, R21 et R22 sont choisis indépendamment entre l'hydrogène et les radicaux alkyle inférieur. R23 est un radical alkyle inférieur. R24 est l'hydrogène, un radical aikyle infé- rieur, ou un groupement de formule (R14)p, ou q est égal à zéro ou un. Cette invention, dans ses aspects les plus larges, concerne les dipeptides de formule I ci-dessus, ainsi que des compositions contenant de tels composés en tant que principes pharmaceutiques actifs. Le terme "alkyle inférieur" utilisé pour défi- nir divers symboles désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à sept atomes de carbone. Les radi- caux alkyle inférieur préférés ont jusqu'à quatre atomes de carbone, les radicaux méthyle et éthyle étant tout parti- culièrement préférés. De même, les termes "alcoxy inférieur" et "alkylthio inférieur" désignent de tels radicaux alkyle inférieur fixés à un atome d'oxygène ou de soufre. Le terme "cycloalkyle" désigne des cycles saturés de 3 à 10 atomes de carbone, les radicaux cyclo- pentyle, cyclohexyle et cycloheptyle étant tout particu- lièrement préférés. Le terme "alkyle inférieur substitué par halo- gène" désigne des radicaux alkyle inférieur tels que ceux qui sont décrits ci-dessus, dans lesquels un ou plusieurs atomes d'hydrogène ont été remplacés par des atomes de chlore, de brome ou de fluor, tels que le radical tri- fluorométhyle, qui a la préférence, les radicaux penta- fluoréthyle, 2,2,2-trichloréthyle, chlorométhyle, bromo- méthyle, etc. Le terme "aralkyle" tel qu'il est utilisé ici désigne des radicaux alkyle inférieur tels que ceux qui sont indiqués ci-dessus, portant un substituant aryle ou aryle substitué. Le terme "aminoalkyle" tel qu'il est utilisé ici désigné des radicaux alkyle inférieur tels que ceux qui sont indiqués ci-dessus, portant un substituant amine ou amine substitué. Les symboles -(CH2), -(CH2) $ O et -(CH2)m N représentent que le pont alkylène est fixé à un atome de carbone disponible. On prépare les composés de formule I dans laquelle Z complète un noyau cyclohexyle non substitué, R2 est un radical aralkyle, R est l'hydrogène, R1 est le radical méthyle et X est la proline, en faisant réagir un composé de formule O Il I X () -P-HgÉI OEt dissous dans un solvant organique, dans lequel n est un nombre entier de 1 à 8, avec du chlorure de triméthylsilyle et de la triéthylamine. On fait réagir le mélange résultant avec de 1' C chloroacrylate de méthyle pour obtenir un composé de formule III -CO2CH3 -co CH3 CE OCR2 CH3 On fait réagir les composés représentés par la formule III avec du butadiène pour former des composés de formule Co2CH3 IV C2É (CH 202n O (CHEt X On élimine les groupements ester des composés de formule IV par traitement avec une base forte, puis avec un acide fort, pour obtenir les composés de formule V Co H /(C2)n I- On dissout les composés de formule V dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne, auquel on ajoute du carbonyldiimidazole. On fait réagir le mélange résultant avec du tosylate d'ester benzylique de L-alanyl-L- proline pour obtenir un composé de formule 262071 1 -14 VI ó:D 01 On hydrogène les composés de formule VI et on isole le sel approprié après réaction avec une base four- nissant l'ion voulu, comme représenté par la formule VII *15 VIICCH CNH C C-2 olîI (a2) C02M v/ (CH2)n/ OGM dans laquel M est le sodium ou le lithium, le potassium, le calcium ou le magnésium. On peut préparer des composés cyclohexyliques substitués en partant du butadiène substitué de manière appropriée pour former un composé de formule IV, puis en suivant le mode de synthèse décrit ci-dessus. On peut pré- parer des composés cyclohexényliques en modifiant l'étape de suppression de la protection qui est décrite ci-dessus. Par exemple, l'élimination du groupement ester benzylique par saponification avec de la soude laisse intacte la dou- ble liaison du noyau cyclohexyle de la formule VI. On peut faire varier les substituants R1 et X de la formule I en utilisant le dipeptide approprié à la place de l'ester benzylique d'alanyl proline pour la réaction avec le com- posé de formule V. On prépare les composés de formule I dans laquelle Z complète un cycle autre que cyclohexyle et dans laquelle Z complète un cycle hétéroalkyle, d'une manière similaire à celle qui est décrite cidessus, excepté que l'on remplace le composé de formule IV par le composé suivant O C-OR VIII X 1 2 >0 / C2-So R2 On prépare les composés de formule VIII en faisant réagir un composé de formule IX I- C-OR dans laquelle R est l'hydrogène ou un radical alkyle infé- rieur, avec un composé de formule x R2-P-H OEt La réaction entre les composés IX et X est analogue à la réaction décrite dans un article de J.K. Thottehil et.al., Tetrahedron Letters, Vol. 25, pages 4741 - 4744 (1984).On traite ensuite le composé de formule VIII de la même manière que les composés de formule IV pour obtenir les composés correspondants de formule I. Les composés préférés de cette invention, en ce qui concerne la partie peptide de la structure de formule I, sont ceux dans lesquels: R7 X est H CH 2 2 2 -N---coR - C-COOR6 I 6 H (L) -N / 8,R9 -COOR6, ou -N-CH- COOR6 (L) R et R9 sont choisis indépendamment entre l'hydrogène, les radicaux alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, -CH2OH,-CH2 Q, -CH2 Q OH, -CHE Q, -CH2I O OH -CE2 N, -(CH2)4-NE2, -CE2-SH, N H NE -(aC2) 2-S-CH3 ' - ( CH2) 3NC N2 2-C-N2 et (C2)2 N2' -CE 2-C-NE2 et -(CE 2)2-C-NH 2, R7 est l'hydrogène, un radical cyclohexyle ou alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, ( C2)n( 1 t -O-(CH2)d-i ou -S-(CH2) n' o n est égal à zéro, un ou deux et R13 est l'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy, ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy. t est égal à deux ou trois. R6 est l'hydrogène, un sel de métal alcalin, un radical alkyle à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 ato- mes de carbone, ou I -CH-O-C-R18. R17 R17 est l'hydrogène, un radical alkyle infé- rieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de car- bone, ou un radical cyclohexyle, et R18 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 ato- mes de carbone ou le radical phényle. R est l'hydrogène ou un radical cycloalkyle de 5 à 7 atomes de carbone. Des composés tout particulièrement préférés de cette invention, en ce qui concerne la partie peptide de la structure de formule I, sont ceux qui ont pour for- mule f 3 21H-:-N-É_ COOR2 (L) BH (L) ou r NH-CH2)4-C-N COOR6 II o R6 est l'hydrogène, le radical éthyle, un groupement de formule il -1H-O-C-CH3, -CH-O-C-C2H5 3CH3 H(CH3)2 0 O I Il -CH-O-C-C 2H5 -CH-O-C-C2H5, CH3 -CH2 -O-C-C (CH3) 3, ou un sel de métal alcalin. Les composés préférés de cette invention, en ce qui concerne Z, sont ceux dans la formule desquels Z complète un noyau cycloalkyle de 4 à 7 atomes de carbone, un noyau cycloalkyle de 4 à 7 atomes de carbone dans lequel un des atomes de carbone est substitué par un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, par un atome de chlore, de brome, de fluor, ou par un groupement hydroxy, ou un noyau cyclohexényle. - Les composés de formule I dans laquelle R6 est l'hydrogène forment des sels avec des bases minérales ou organiques très diverses. On préfère les sels non toxiques et pharmaceutiquement acceptables, mais d'autres sels sont également utilisables pour isoler ou purifier le produit. Ces sels pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels des métaux alcalins, tels que le sodium, le potassium ou le lithium, les sels des métaux alcalino-terreux tels que le calcium ou le magnésium, et les sels dérivés d'amino- acides tels que l'arginine, la lysine, etc. On obtient les sels en faisant réagir la forme acide du composé avec un équivalent de la base fournissant l'ion voulu dans un milieu dans lequel le sel précipite ou bien dans un milieu aqueux, puis en lyophilisant. La partie peptide de la molécule de formule I, lorsque R1 est autre que l'hydrogène, contient un centre d'asymétrie. De préférence, ce centre sera dans la configura- tion L. La chaîne latérale contenant le fragment - -CH CH- donne lieu à une isomérie cis-trans. Ainsi, les composés de formule I peuvent exister sous des formes diastéréoisomères ou en mélanges de celles-ci. Les procédés qui sont décrits ci-dessus peuvent utiliser les racémates, les énantiomères ou les diastéréoisomères comme produits de départ. Quand on prépare des produits diastéréoisomères, on peut les séparer par des méthodes classiques de chromatographie ou de cris- tallisation fractionnée. Les produits de formule I dans laquelle le cycle imino acide (X) est monosubstitué donnent également lieu à une isomérie cis-trans. La configuration du produit final dépendra de la configuration des substituants R7, R8 et R9 dans le produit de départ du composé que l'on fait réagir avec le composé de formule V. Les composés de formule I, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont des agents anti- hypertenseurs. Ils inhibent la transformation d'un déca- peptide, l'angiotensine I, en angiotensine II, et ils sont donc utilisables pour réduire ou atténuer l'hypertension due à l'angiotensine. L'action d'une enzyme, la rénine, sur l'angiotensinogène, pseudoglobuline du plasma sanguin, produit l'angiotensine I. L'angiotensine I est transformée par l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA) en angiotensine II. Cette dernière est un produit presseur actif qui a été rendu responsable de plusieurs formes d'hypertension chez diverses espèces mammifères, chez l'homme par exemple. Les composés de cette invention inter- viennent dans la séquence angiotensinogène - (rénine) angiotensine I ± (ECA) + angiotensine II en inhibant l'enzyme de conversion de l'angiotensine et en réduisant ou supprimant la formation du produit presseur, l'angio- tensine II. Ainsi, en administrant une composition qui contient un composé ou un mélange de composés selon cette invention, on atténue l'hypertension due à l'angiotensine chez une espèce de mammifère (chez l'homme par exemple) qui en souffre. Une dose unique, ou de préférence deux à quatre doses quotidiennes fractionnées, administrées à raison d'environ 0,1 à 100 mg, de préférence d'environ 1- à 50 mg, par kg de poids corporel et par jour, convient pour réduire la pression sanguine. La substance est de préférence administrée par la voie orale, mais on peut tout aussi bien employer des voies parentérales, telles que les voies sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse *ou intrapéritonéale. Les composés de cette invention peuvent éga- lement être formulés en association avec un diurétique pour le traitement de l'hypertension. Une association comprenant un composé de cette invention et un diurétique peut être administrée dans une quantité efficace qui com- prend une posologie quotidienne totale d'environ 30 à 500 mg, de préférence d'environ 30 à 330 mg, d'un composé de cette invention, et d'environ 15 à 300 mg, de préfé- rence d'environ 15 à 200 mg, du diurétique, à une espèce mammifère souffrant d'hypertension. Des exemples des diu- rétiques que l'on envisage d'utiliser en association avec un composé de cette invention sont les thiazides, par exemple le chlorothiazide, l'hydrochlorothiazide, le flu- méthiazide, l'hydrofluméthiazide, le bendrofluméthiazide, le métclothiazide, le trichlorométhiazide, le polythiazide, ou le benzthiazide, ainsi que l'acide étacrynique, le ticrynafène, la chlorthalidone, le furosémide, la muzoli- mine, le bumétanide, le triamtérène, l'amiloride et la spironolactone, ainsi que les sels de ces composés. Les composés de formule I peuvent être formulés en vue de leur utilisation pour la réduction de la pression sanguine, en compositions telles que comprimés, capsules ou élixirs pour l'administration orale, ou en solution ou suspension stérile pour l'administration parentérale. On formule d'environ 10 à 500 mg d'un composé de formule I avec un véhicule, un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables sous une forme posologique unitaire telle que l'exige la pratique pharmaceutique admise. La quantité de principe actif contenu dans ces compositions ou préparations est telle que l'on obtient une posologie convenable dans l'intervalle sus-indiqué. Les exemples suivants servent à illustrer l'invention. Les températures sont données en degrés Celsius. Exemple 1 (trans)-1- N-[[2-[Hydroxy(4-phénylbutyl)phosphinyJ cyclo- hexylJcarbonyl]-L-alanyl]-L-proline, isomère A, sel de dilithium. Exemple 1A Ester méthylique de l'acide (E)-3-[éthoxy(4-phénylbutyl) phosphinyl]-2propénoique. A une solution de 8,0 g (35,4 mmoles) d'ester éthylique d'acide (4-phénylbutyl)-phosphinique dans 40 ml de chloroforme, on a ajouté 13,5 ml (106 mmoles) de chlo- rure de triméthylsilyle et 19,7 ml (142 mmoles) de tri- éthylamine. On a agité le mélange résultant à 25 C pendant 2,5 heures, après quoi on l'a concentré sous vide. Au résidu on a ajouté 20 g (0,16 mole) d'a-chloroacrylate de méthyle (préparé comme décrit par C.S. Marvel et J.C.Cowan, J. Amer. Chem. Soc. 61, 3156 (1939) et 9,0 ml (64 mmoles) de triéthylamine. On a agité le mélange jaune résultant jusqu'au lendemain à 65 C, ce qui a donné un semi-solide orange. On a dilué le mélange avec de l'acétate d'éthyle et on l'a lavé successivement avec de l'acide chlorhydrique 1N et une solution saturée de bicarbonate de sodium, on l'a séché sur du sulfate de magnésium, et on l'a concentré en une huile orange. On a chromatographié cette huile sur du gel de silice LPS-1, en éluant avec un gradient 1:1 hexane: acétate d'éthyle - acétate d'éthyle, pour obtenir le com- posé du titre. Microanalyse: Calculé pour C16H2304P.0,4 H20: C=60,50, H=7, 55, P=9,75; trouvé C=60,50, H=7,38, P=9,4. Exemple lB Ester méthylique de l'acide trans-6-léthoxy(4-phéinyvlbutyl) phosphinyl]3-cyclohexène-l-carbo-xvlicue On a transféré une solution de 3,72 g (12,0 mmoles) du composé du titre de l'Exemple 1A, dans une quan- tité minimale de toluene (5 ml environ),dans un tube en verre de 25 x 150 mm, qui formait le revêtement interne d'une bombe de Parr en acier inoxydable. On a refroidi à -78 C la bombe et le tube qu'elle contenait, et on a fait barboter un courant de butadiène dans le mélange jusqu'à ce que le tube de verre soit presque plein. On a ensuite fermé rapidement la bombe de façon étanche et on l'a laissé se réchauffer à la température ambiante. On a ensuite chauffé à 100 C la bombe et son contenu et on les a main- tenus à cette température pendant 24 heures, après quoi on les a refroidis à la température ambiante. On a relâché la pression de la bombe et on a ajouté du méthanol à son contenu, ce qui a provoqué la formation d'un précipité gélatineux. On a séparé le précipité par filtration et on a concentré le filtrat en une huile limpide (3,52 g). On a chromatographié cette huile sur du gel de silice LPS-1, en éluant avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir le com- posé du titre (2,6 g, 59 %, Rf = 0,2). Exemple 1C Acide trans-6-[hydroxy(4-phénylbutyl)phosphinyl]l-3-cyclo- hexène-1-carboxylique. On a agité à 100 C pendant 24 heures un mélange de 1,4 g (3,85 mmoles) du composé du titre de l'Exemple lB, de 4,0 ml (4,O mmoles) d'une solution de soude 1N, et de 4,0 ml de méthanol, après quoi on l'a dilué avec de l'eau. On a acidifié le mélange en lui ajoutant de l'acide chlor- hydrique, et on l'a extrait avec de l'acétate d'éthyle. On a séché l'extrait sur du sulfate de magnésium et on l'a concentré pour obtenir une huile vitreuse (1,1 g). L'ana- lyse HPLC (hromatographie liquide à haute performance) du résidu (éluant méthanol aqueux à 90 % contenant 0,2 % d'acide phosphorique, dans une colonne analytique Whatmnan ODS-2 avec détection UV à 220 nm) a révélé trois compo- sants majeurs dont les temps de rétention (Rt) respectifs étaient de 3,5, 4,0 et 4,8 minutes, et dans un rapport 27:53:17. On a isolé le composé du titre en tant que compo- sant majeur (Rt 4,0 minutes) par HPLC de préparation (colonne de préparation Whatman ODS-2 "Magnum 20", en éluant avec du méthanol aqueux à 80 % contenant 0,05 % d'acide trifluoracétique). Le rendement était de 850 mg (69 %). Microanalyse: Calculé pour C17H2304P.0,25 H20: C=62,49, H=7,25, P=9,48. Trouvé: C=62,49, H=7,29, P=9,1. Exemple 1D Ester benzylique de la trans-1-[N-[[6-hydroxy(4-phényl- butyl)phosphinyl-3-cyclohex6n --l-y_ -L-alanyl-L-proline, isomères A & B. A une solution de 550 mg (1,71 mmole) du composé du titre de l'Exemple 1C dans 5 ml de THF à 25 C, on a ajouté 450 mg (2,7 mmoles) de carbonyldiimidazole. On a agité le mélange résultant à 25 C pendant 1 heure, après quoi on a ajouté 1,21 g (2,7 mmoles) de tosylate d'ester benzylique de L-alanyl-Lproline et 400 il (2,8 mmoles) de triéthylamine. On a agité le mélange résultant à 25 C pendant 18 heures, après quoi on l'a versé dans un excès d'acide chlorhydrique 1N. On a extrait le mélange à trois reprises avec de l'acétate d'éthyle;on a séché l'extrait sur du sulfate de magnésium et on l'a concentré pour obtenir 1,13 g d'un verre incolore. L'analyse HPLC (colonne YMC A-302 ODS, 4,6 x 150 mm, en éluant avec 1,0 ml/mn de méthanol aqueux à 78 % contenant 0,2 % d'acide phosphorique, détection UV à 220 nm) a révélé deux produits majeurs (Rt = 6,03 et 6,60 mn) dans un rapport de 1:1. On a séparé les produits par HPLC de préparation (colonne YMC S-15 ODS, 20 x 500 mm, en éluant avec 22 ml/mn de méthanol aqueux à 80 % contenant 0,5 % d'acide trifluoracétique, temps de rétention respectifs 12,8 mn et 14,8 mn) pour obtenir l'isomère A de l'ester benzylique de la trans-1-[N- [E6-hydroxy(4-phénylbutyl)phosphinyl-3-cyclohexén -1-yl] -L-alanyl-Lproline (420 mg, 42 %, R analytique = 6,04 mn) et l'isomère B de l'ester benzylique de la trans-l-[N- E[6-hydroxy(4-phénylbutyl)phosphinyl-3-cyclohexén -1-yl] -L-alanyl-L-proline (360 mg, 36 %, Rt analytique = 6,57 mn). Exemple 1E Sel de dilithium de la trans-1-[NE[6-hydroxy-4-phénylbutyl) phosphinyl-3-cyclohexén -1-yl]carbonyl]-L-alanyl-L-alanyl- L-proline,isomère A On a hydrogéné à 25 C et sous 1 atmosphère pendant 48 heures un mélange de 420 mg (0,72 mmole) d'iso- mère A d'ester benzylique de trans-1-[N[[6-hydroxy-4-phényl- butyl)phosphinyl-3-cyclohexén -1-yl]-L-alanyl-L-proline et de 100 mg d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon dans ml de méthanol, après quoi on a filtré et on a concentré pour obtenir 245 mg d'un résidu vitreux. L'analyse HPLC du résidu (colonne YMC A302 ODS, 1,0 ml/mn de méthanol aqueux à 70 % contenant 0,2 % d'acide phosphorique, détec- tion UV à 220 nm) a indiqué la présence d'un produit majeur (Rt = 6,3 mn), ainsi que de plusieurs impuretés mineures. On a isolé le produit majeur par HPLC de prépa- ration (colonne YMC S-15 ODS, 20 x 500 mm, en éluant avec du méthanol aqueux à 75 % contenant 0,1 % d'acide trifluor- acétique) pour obtenir un verre incolore (180 mg, 49%). L'analyse spectroscopique (RMN de 13C et 1H, spectrcmètre 26207' 11 de masse) a indiqué que le produit était l'ester méthyli- que correspondant résultant du remplacement de l'ester benzylique par le méthanol. On a dissous cette substance dans 0,7 ml de méthanol, et on a ajouté 0,7 ml de solution d'hydroxyde de lithium 1,0 N. On a agité le mélange à 25 C pendant 31 heures, après quoi on l'a dilué avec de l'eau et on l'a lavé avec de l'éther, en jetant les eaux de lavage. On a ajusté le pH de la solution aqueuse à 6,0 environ en lui ajoutant une résine d'échange d'ions AG-50; on a filtré le mélange et on l'a lyophilisé pour obtenir un solide blanc duveteux. On a chromatographie cette sub- stance sur HP-20, en éluant avec un gradient eau --* métha- nol. On contrôlait les fractions par HPLC (comme ci-dessus, Rt = 4,88 mn); on a réuni et concentré celles qui conte- naient le produit voulu. On a dissous le résidu dans de l'eau et on l'a lyophilisé pour obtenir le composé du titre (50 mg, 15 %) sous la forme d'un solide blanc duveteux. Microanalyse: calculé pour C25H35N206P.2Li;4,0 H20: C=52,09, H=7,52, N=4, 86, P=5,37; trouvé C=52,27, H=7,51, N=4,83, P=4,47, P.F. > 225 C. Exemple 2 (trans)-l-[N-[E2-Hydroxy(4-phénylbutyl)phosphinyl]cyclo- hexyllcarbonyll-L-alanyl]-L-proline, isomère B, sel de dilithium. On a hydrogéné sous 1 atmosphère et à 25 C pendant 21 heures un mélange de 360 mg (0,62 mmole) de l'isomère B de l'ester benzylique de la trans-l-[N-[[6- hydroxy(4-phénylbutyl)phosphinyl-3-cyclohexen -1-yl]-L- alanyl-L-proline et de 100 mg d'hydroxyde de palladium à 20 % sur charbon dans 10 ml d'acétate d'éthyle, après quoi on a filtré et on a concentré. On a dissous le résidu dans de l'eau et on a ajouté 1,2 ml de solution d'hydroxyde de lithium 1N. on a fait passer le mélange dans une colonne de HP-20 et on a élué avec un gradient eau--_ méthanol. On a contrôlé les fractions par HPLC (colonne YMC A302 ODS, 1,0 ml/mn de méthanol aqueux à 70% contenant 0,2 % d'acide phosphorique, détection UV à 220 nm); on a réuni et concentré celles qui contenaient le produit majeur (Rt = 5,3 mn). On a dissous le résidu dans de l'eau, on l'a filtré sur charbon et on l'a lyo- philisé pour obtenir le composé du titre sous la forme d'un solide blanc duveteux. Microanalyse: calculé pour C25H35N206P.2Li; 2,7 H20: C=54,29, H=7,36, N=5,07, 35 2 6. P=5,60; trouvé C=54,27, H=7,49, N=5,04, P=5,26, P.F. > 225 C. REVENDICATIONS 1. Composé de formule iI / \ /i R2-PC C-C-N1-H-C-X 1XA E dans laquelle Z complète un noyau cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone; un noyau cycloalkyle de 3 à 10 atomes de carbone dans lequel un des atomes de carbone est substi- tué par un radical alkyle inférieur de un à quatre atomes de carbone, par un radical alcoxy inférieur de un à quatre atomes de carbone, par un radical alkylthio inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, par un radical phényle ou ben- zyle, par un atome d'halogène, ou par un groupement tri- fluorométhyle ou hydroxy; un noyau cycloalcényle de cinq à sept atomes de carbone, ou un noyau hétéroalkyle de cinq à sept atomes de carbone; X est R7 H27 CH2 N C-COOR6; (L) R7 est un atome d'hydrogène, un radical cyclo- hexyle, ou un radical alcoxy inférieur de 1 à 4 atomes de carbone, _- -(C C2)n)n--\ tCH2) X k t -0-(CE 2) (R1) ou -S-(CH 2)f f t1 o n est égal à zéro, un ou deux et R13 est un atome d'hydrogène, un radical méthyle, méthoxy ou méthylthio, un atome de chlore, de brome ou de fluor, ou un groupement hydroxy; t est égal à deux ou trois; R6 et Rx sont un atome d'hydrogène, un sel de métal alcalin, un radical alkyle à chaîne droite ou rami- fiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un groupement de formule 0 -CH-O-C-R18; R17 R17 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical cyclohexyle, et R18 est un radical alkyle inférieur à chaîne droite ou ramifiée de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle; R est l'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou cycloalkyle, ou un groupement de formule -3(CE2) O -(C 2)2 2' -(CH2)3-NH2' -(CE2)4-NH2 -(CE 2)2 -H' -(CHs2)3-OH -(CH 2)4-OH, 2 0 -(CH2)2-SH, -(CH2)3-SH,ou -(CH2)4-SH. R1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, ou alkyle inférieur substitué par halogène, ou un groupement de formule -( CH2) OH,- Q(CH2)r OH, -(CH2)r OH -(CH2) X, -(CH2)r-N H2(H2)r-SH r N H -(CH2) r-OH, _(CH2) rS-alkyle inférieur, NH -(CH2 >-r-(CH 2)2-NH 2 -(CH2)r NH, ou NH2 O -(CH2 r-ë-NH2; et R2 est un radical alkyle inférieur, aralkyle ou aminoalkyle. 2. Composé selon la revendication 1, dans lequel Z complète un noyau cycloalkyle. 3. Composé selon la revendication 2, dans lequel Z complète un noyau cyclohexyle. 4. Composé selon la revendication 1, dans lequel R7 est un atome d'hydrogène et R6 est un atome d'hydrogène ou un sel de métal alcalin. 5. Composé selon la revendication 1, dans lequel R2 est un radical aralkyle. 6. Composé selon la revendication 1, dans lequel R est l'hydrogène. 7. Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 est un radical alkyle inférieur. 8. Composé selon la revendication 1, qui est le sel de dilithium de l'isomère A de la(trans)-l-[N-[[2- [hydroxy(4-phénylbutyl)phosphinyj cyclohexy2 carbonyl -L- alanylq -L-proline. 9. Composé selon la revendication 1, qui est le sel de dilithium de l'isomère B de la(trans)-l-LN-[E2- [hydroxy(4-phénylbutyl)phosphiny13 cyclohexyli carbonyl]-L- alanyl]-L-proline. 10. Composé selon la revendication 1, qui est la (trans)-l--IN-[[2-[hydroxy(4-phénylbutyl)phosphinyl] - cyclohexyl carbony 1-L-alany l-L-proline. 11. Composition à action thérapeutique, en particulier à action antihypertensive, caractérisée en ce que son principe actif est un composé selon la revendi- cation 1.