FR 2621038 A1 19890331 FR 8713357 A 19870928 262 1 038 La présente invention concerne des dérivés de formule: R1 m3 Z R2 (I) R4 leurs procédés de préparation, les médicaments les contenant et les produits intermédiaires utiles à leur préparation. Dans la formule (I), R1 représente un radical hydroxy ou acétoxy, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical carboxy, alcoxycarbonyle ou phényle et - soit R3 représente un radical alkylthio ou alcoxy et R4 représente un radical naphtoyle, benzoyle ou benzoyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogéne, un ou plusieurs radicaux alkyle, alcoxy, phényle, phénoxy, pipéridino, diméthylamino ou hydroxy ou en positions -3 et -4 par un radical isopropylénedioxy, - soit R3 représente un radical alcoxycarbonyle, cycloal- kyloxycarbonyle dont la partie cycloalkyle comporte 3 à 6 atomes de carbone ou cyano et R4 représente un radical alkyle (1-8C), phényle éventuellement substitué par un radical phénoxy, phényle, naphtyle ou benzoyle, un radical benzylthio éventuellement substitué par un radical alkyle, trifluorométhyle, phényle ou phénoxy, un radical phénylthio éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoxy, un radical naphtylthio, phénéthylthio ou allylthio, - soit R3 et R4 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un des c'ycles de formules: o R R N X 262 1038 dans lesquelles R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy et X représente un radical méthylène ou un atome de soufre, étant entendu que, lorsque R1 représente un radical acétoxy, R4 ne peut pas représenter un radical benzoyle substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxy, que, sauf mention contraire, dans les définitions qui précèdent et celles qui seront citées ci-après, les radicaux alkyle et alcoxy, et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée et que l'invention concerne également les formes tautomères des produits cités lorsque R1 représente un radical hydroxy. Selon l'invention, les produits de formule (I) dans laquelle R1 représente le radical hydroxy, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxycarbonyle ou phényle et les autres symboles sont définis comme précédemment peuvent être préparés par hydrolyse acide des énamines de formule: R6 R7 6NI / 7 N 3 R2 (II) R4 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxycarbonyle ou phényle, R6 et R7 représentent des radicaux alkyle ou R et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils 6 7 sont rattachés un hétérocycle tel que le cycle pipéridine ou le cycle morpholine, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I). Il est préférable d'effectuer cette hydrolyse en présence de l a 5 équivalents d'un acide minéral IN & 12N, éventuellement en présence d'un solvant miscible à l'eau, & une température variant de 20 C à 100 C. Comme acide minéral, on peut citer les acides chlorhydrique, bromhydrique et sulfurique et comme solvant, les alcools (méthanol, éthanol, propanol, isopropanol), le têtrahydro- furanne ou le dioxanne. 262 1 038 Ces énamines, excepté le diméthylamino-2 cyano-5 phényl-5 pentadiène-2,4 oate d'éthyle, sont nouvelles et font partie de l'invention. Les énamines de formule (II) peuvent être préparées par action d'un sel de vinamidinium de formule: R6\% / R7 N H N3C 2 X(III) -tR / H3C dans laquelle R2, R6 et R7 ont la même signification que dans la formule (II) et X représente BF4 c, C1, CO4, Br, sur un composé à méthylène activé R3-CH2-R4 pour lequel R3 et R4 ont la même signi- fication que dans la formule (II). Cette réaction s'effectue en présence d'une base parmi lesquelles on peut citer le méthylate, l'éthylate ou le tertiobuty- late de sodium ou de potassium, dans l'alcool correspondant à une température comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant. On peut également utiliser comme base un dérivé lithié tel que le méthyllithium, le butyllithium, le diisopropylamidure de lithium dans un solvant inerte tel que le- tétrahydrofuranne ou l'oxyde de diéthyle à une température comprise entre -78 C et la température d'ébullition du solvant. Les sels de vinamidinium de formule (III) peuvent être préparés par action d'une amine secondaire HNR6R7 pour laquelle R6 et R7 ont la même signification que dans la formule (II), sur les produits de formule: oc2 H OC2H5 H3C R2 (IV) /N Z Z R2 X H3C dans laquelle R2 et X ont la même signification que dans la formule (ITT). La réaction est effectuée de préférence dans un solvant ch]oré tel que le chloroforme, le chlorure de methylene ou le dichloro-1,2 éthane, à une temperature comprise entre 0 C et la température d'ébullition du solvant. Les composés de formule (IV) peuvent être obtenus par application ou adaptation de la méthode décrite par R. GOMPPER et coll., Angew. Chem. Int. Ed. Eng., 17, 750-3 (1978). Cette méthode consiste à faire réagir un sel d'a]kylo:onium comme le tétrafluoro- borate de triéthyloxonium, sur une énamine de formule: 3 \NCR (V) HCN/'N NR, H3C dans laquelle R2 a la même signification que dans la formule (IV). La réaction est, de préférence, effectuée dans un solvant chloré tel que le dichlorométhane ou le chloroforme, a une tempéra- ture comprise entre 20 C et la température d'ébullition du solvant. Les composés de formule (V) peuvent être obtenus parl' application ou adaptation des méthodes décrites par R.F. ABDULLA et coll. Tetrahedron 35, 1675-1734 (1979). Ces méthodes consistent à faire réagir un dialkylacétal de N,N-diméthylformamide avec un composé CH3-CO-R2 pour lequel R2, a la même signification que dans la formule (V). De nombreuz composés de formule R3-CH2-R4 sont connus. Parmi ceux-ci, on peut citer l'm-méthoxyacétophénone (R.B. MOFFET et al, Org. Synth., 3, 562, 1955), l'x-tétralone (Beil 7, 370), le méthoxy-6 oxo1 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène (Beil 9(2), 889), le propionitrile (Beil 2, 245), le décanenitrile (Beil 2,356), le benzylcyanure (Beil 9, 441),] 'indanone-2 (Beil 7, 363), le phényl acétate d'éthyle (Beil 9, 434), le biphénylacétonitrile-4 (brevet US 3 780 065), le phénoxy-3 benzylcyanure (D. MATTHIES et coll., Arch. Pharm., 316, 598-608, 1938), le benzoyl-3 benzylcyanure (A. ALLAIS et coll., J. Med. Chem. Chim. Ther, 9(4), 381-389, 1974). Les composés de formule R3-CH2-R4 nouveaux peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites pour les composés connus et des méthodes décrites ci-dessous et dans les exemples. Les composés de formule R3-CH2-R4 dans laquelle R3 repré- sente un radical éthoxycarbonyle ou cyano et R4 représente un radi- cal phénylthio éventuellement substitué par un atome d'halogéne ou un radical alcoxy, un radical naphtylthio, benzylthio, éventuelle- ment substitué par un radical alkyle, trifluorométhyle, phényle ou phénoxy, un radical phénéthylthio ou allylthio peuvent être obtenus par condensation d'un thiol ou d'un thiolate R 8-S-R9 pour lequel R8 représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogéne ou un radical alcoxy, un radical naphtyle, benzyle éven- tuellement substitué par un radical alkyle, trifluorométhyle, phényle ou phénoxy, un radical allyle ou phénéthyle et R9 repré- sente le sodium, le potassium, le lithium ou un atome d'hydrogène sur un composé de formule X-CH2-R3 dans laquelle X représente un atome d'halogène et R3 a la même signification que précédemment. Lorsque R9 représente le sodium, le potassium ou le lithium, la réaction s'effectue de préférence dans un solvant tel qu'un alcool (méthanol, éthanol, propanol, isopropanol), le dimé- thylformamide, le tétrahydrofuranne ou l'oxyde de diéthyle, à une température comprise entre 0OC et la température d'ébullition du solvant. Les thiolates R8-S-R9 peuvent être obtenus par action d'une base telle que le méthylate, l'éthylate ou le tertiobutylate de sodium ou de potassium ou d'une base lithiée telle que le butyl- lithium sur le sulfure correspondant. Lorsque R9 représente l'atome d'hydrogène, la réaction s'effectue de préférence dans un solvant tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, l'oxyde de diéthyle ou un solvant chloré (chlo- rure de méthylène, dichloro-1,2 éthane), en présence d'une base tertiaire telle qu'une trialcoylamine, le diaza-1,8 bicyclo [5.4.0.]undécène-7 ou le diaza-1,5 bicyclo[4.3.0.]nonène-5. 2 6 2 1 0 3 8 Les thiols pour lesquels P8 représente un radical-benzyle substitué par un radical alkyle, trifluorométhyle, phényle ou phé- noxy peuvent être obtenus à partir des halogenures correspondants R8 -X pour lesquels R8 a la même signification que précédemment et X représente un atome d'halogène par action de sulfhydrate de sodium par des procédés connus en soi tels que ceux décrits par MARCH, Advanced Organic Chemistry, 1977, p. 374 (second edition). Les halogénures P8-X peuvent être obtenus par application ou adap- tation des méthodes décrites par J. ASHBY et coll., Carcinogenesis, 2(1), 33-38, 1981, D. MATTHIES et coll., Arch. Pharm.,316, 598-608, 1983, J.L. RIDEOUT et coll., J. Med. Chem. 1489, 1983 et dans Beil. , 364, 373 et 384. Les composés de formule R3-CH2-PR dans laquelle R3 représente le radical ethoxycarbonyle et PR représente un radical benzylthio éventuellement substitue par un iadical phényle, phéno- xy, alkyle ou trifluorométhyle peuvent être obtenus par condensa- tion du mercaptoaceétate d'éthyle sur un composé de formule X--R10 dans laquelle X représente un atome d'halogéne el P10 représente un radical benzyle éventuellement substitue par un radical phényle, phénoxy, alkyle ou trifluorométhyle. La réaction s'effectue de pr6,ference dans un solvant tel qu'un alcool (methanol, éthanol, propanol, isopropanol), le dimé- thylformamide, le tétrahydrofuranne ou l'oxyde de diethyle, en présence d'une base telle que le méthylate, l'éthylate ou le tertiobutylate de sodium ou de potassium ou d'une base lithiée telle que le butyllithium sur le meroaptoacétate d'éthyle à une température comprise entre 0 c et la température d'ébullition du solvant. 262 1 038 Les composés de formule R3-CH 2-R4 dans laquelle R3 repré- sente un radical alcoxycarbonyle ou cycloalkyloxycarbonyle et R4 représente un radical alkyle (1-8C), phényle éventuellement substi- tué par un radical phénoxy, phényle, naphtyle ou benzoyle, un radi- cal benzylthio éventuellement substitué par un radical alkyle, trifluorométhyle, phényle ou phénoxy, un radical phénylthio éven- tuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoxy, un radical napthylthio, phénéthylthio ou allylthio peuvent être préparés par estérification des acides correspondants par des procédés connus en soi tels que ceux décrits par MARCH, Advanced Organic Chemistry, 1977, p. 363-367 (second edition). De préférence, l'estérification est effectuée au moyen d'un alcool en présence d'un acide minéral. Les acides pour lesquels R4 représente un radical phényle éventuellement substitué par un radical phénoxy, phényle, naphtyle ou benzoyle, peuvent être obtenus par application ou adaptation des méthodes décrites par D. MATTHIES et coll., Arch. Pharm., 316, 598-608, 1983; A. ALLAIS et coll., Eur. J. Med. Chem. Chim. Ther., 9(4), 381-389, 1974 et R.M. SHAFIF et coll., J. Pharm. Sci, 952-955, 1969. Les acides pour lesquels R3 représente un radical carboxy et R4 représente un radical benzylthio éventuellement substitué par un radical alkyle, trifluorométhyle, phényle ou phénoxy, un radical phénylthio éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoxy, un radical naphtylthio, phénéthylthio ou allylthio peuvent étre préparés par hydrolyse des esters éthyliques ou des dérivés cyanes correspondants décrits précédemment par des procédés connus en soi tels que ceux décrits par MARCH, Advanced Organic Chemistry, 1977, p. 349-354 (second edition). 2 6 2 1 0 3 8 Les composés de formule R3-CH2-R4 dans laquelle R3 repré- sente un radical alkylthio et R4 représente un radical naphtoyle, benzoyle ou benzoyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halo- gène, un ou plusieurs radicaux alkyle, alcoxy, phényle, phénoxy, hydroxy, pipéridino, diméthylamino ou en positions -3 et -4 par un radical isopropylènedioxy peuvent être préparés par action des composés Rll-SNa pour lesquels Rll représente un radical alkyle, sur un halogénure de formule R4-CH2-X dans laquelle R4 a la même signification que précédemment et X représente un atome d'halogène. Cette réaction s'effectue de préférence dans un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol à une température comprise entre 20 C et C. Le chlorure de formule R4-CH2C1 dans laquelle R4 repré- sente un radical benzoyle substitué par un radical pipéridine peut être préparé par action de chlorure de titane III sur le dérivé dibromé R4-COCH-Br2 pour lequel R a la même signification que 4 4- précédemment, en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique à une température d'environ 100 C. Le composé de formule R4-CO-CH-Br2 peut être obtenu par action d'un mélange brome-acide bromhydrique sur le dérivé cétoni- que correspondant, de préférence à 20 C. Les autres nouveaux halogénures de formule R4-CH2-X peu- vent être préparés par halogénation des composés R4-CH3 correspon- dants par des méthodes connues en soi telles que celles décrites par MARCH, Advanced Organic Chemistry, 1977, p. 537-39 (second edition) ou par adaptation des méthodes de préparation des halogé- nures connus. Les composés Rll-SNa peuvent être obtenus par action d'une base telle que le méthylate ou l'éthylate de sodium sur le thiol correspondant. 262 1 038 Les composés de -formule R3-CH2-R dans laquelle R 3 2 4 représente un radical alcoxy et R4 représente un radical naphtoyle, benzoyle ou benzoyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogè- ne ou un ou plusieurs radicaux phényle, phénoxy, hydroxy, pipéri- dino, dimethylamino, ou en positions -3 et -4 par un radical isopropylénedioxy peuvent être obtenus par application ou adapta- tion de la méthode décrite par R.B. MOFFET et al., Org. Synth., 3, 562 (1955). Les composés de formule: 0O R I dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy et X représente un atome de soufre peuvent être obtenus en chauffant l'acide benzylthioacétique éventuellement substitué par un radical alcoxy dans un solvant tel que le nitrobenzène, en présence d'un acide tel que l'acide polyphosphorique à une tempéra- ture comprise entre 50 C et 180 C. Selon l'invention, les produits de formule (I) dans laquelle R1 représente le radical hydroxy, R2 représente un radical alcoxycarbonyle et les autres symboles sont définis comme précédem- ment peuvent également être préparés par hydrolyse acide des énamines de formule: O R3 R (VI) R4 R4 N(CH3)2 dans laquelle R2 représente un radical alcoxycarbonyle, R3 et R4 ont la même signification que dans la formule (I). Cette hydrolyse peut s'effectuer dans les mêmes condi- tions opératoires que l'hydrolyse des énamines de formule (II). 262 10 3 8 Les énamines de formule (VI) peuvent être obtenues par action d'un dialkylacétal de N,N-diméthylformamide sur un acide correspondant de formule (I) dans laquelle R2 représente le radical carboxy, R1 représente le radical hydroxy, R3 et R4 sont définis comme précédemment. On opère de préférence dans un solvant chloré tel que le chloroforme ou le dichlorométhane à une température voisine de 20 C. Les énamines de formule (VI) sont nouvelles et font partie de l'invention. Selon l'invention, les produits de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical hydroxy, R2 représente le radical carboxy et les autres symboles sont définis comme précédemment, peuvent être préparés par saponification de l'ester énol correspon- dant de formule: OH R3 R3 v /' R2 (VIl) R4 dans laquelle R2 représente un radical alcoxycarbonyle et R3, R4 sont définis comme précédemment. De préférence, cette réaction s'effectue au moyen de 2 à équivalents de soude ou de potasse 1N à 4N éventuellement en présence d'un solvant inerte miscible à l'eau tel que le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol ou le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 20 C et 50 C. Selon l'invention, les produits de formule (I) dans laquelle R1 représente un radical acétoxy et les autres symboles sont définis comme précédemment, étant entendu que R3 ne peut pas représenter un radical benzoyle substitué par un ou plusieurs radi- caux hydroxy, peuvent être obtenus par action du chlorure d'acétyle sur l'énol correspondant de formule (I) dans laquelle R1 représente le radical hydroxy. Cette réaction s'effectue de préférence dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne en presence d'un accep- teur d'acide tel que la triéthylamine à une température d'environ C. l1 Les mélanges réactionnels obtenus par les divers procédés décrits précédemment sont traités suivant des méthodes classiques physiques (évaporation, extraction, distillation, cristallisation, chromatographie) ou chimiques. Les composés de formule (I) présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Ces composés inhibent la 5-lipoxy- génase et sont donc utiles comme antiinflammatoires, comme agents protecteurs notamment sur le tractus gastrointestinal et pour le traitement de l'asthme, des maladies allergiques, du psoriasis, de l'arthrite rhumatoide et des fibroses notamment des fibroses hépathiques. L'inhibition de la 5-lipoxygénase a été déterminée sur des cellules RBL-1 selon les méthodes de M.M. STEINHOFF et coll., B.B.B., 618, 28-34, 1980 et B.A. JAKSCHIK et coll., J. Biol. Chem., 257, 5346, 1982. Dans ce test, la CI50(M) des composés de formule -5 -7 (I) est comprise entre 10 et 10. Ces composés sont également actifs sur cellules PMN selon la méthode de H. SAFAYHI et coll., Biochem. Pharmacol., 34(15), Z691-4, 1985. Dans ce test, la CI50(M) des composés de formule (I) -5 -75 est comprise entre 105 et 107. Les produits de formule (I) présentent une faible toxi- cité. Leur DL50 est supérieure à 100 mg/kg par voie orale chez la souris. Sont particulièrement intéressants: - les composés de formule (I) dans laquelle - soit R1 représente un radical hydroxy, R2 représente un radical alcoxycarbonyle, R3 représente un radical alkylthio et R4 représente un radical benzoyle substitué par un atome d'halogène, un radical pipéridino, deux radicaux hydroxy ou en positions -3 et -4 par un radical isopropylènedioxy; - soit R1 représente un radical hydroxy ou acétoxy, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical carboxy, alcoxycarbo- nyle ou phényle, R3 représente un radical alcoxycarbonyle et R4 représente un radical benzylthio éventuellement substitué par un radical alcoxy - et les formes tautomères de ces produits lorsque R1 représente un radical hydroxy. 2 2621038 Sont d'un intérêt particulier, les produits suivants: - acide hydroxy-2 phénylthio-5 éthoxycarbonyle-5 penta- diene-2,4 oïque, - (chloro-4 phényl)-6 hydroxy-2 méthylthio-5 oxo-6 hexadiéne-2,4 oate d'éthyle, - hydroxy-2 méthylthio-5 oxo-6 (pipéridino-4 phényl)-6 hexadiène-2,4 oate d'éthyle, - hydroxy-2 (méthoxy-4 phénylthio)5 hexadiène-2,4 dioate de diéthyle, - benzylthio-5 hydroxy-2 hexadiene-2, 4 dioate de diéthyle - hydroxy-5 phénylthio-2 pentadiène-2,4 oate d'éthyle, - acétoxy-2 phénylthio-5 hexadiene-2,4 dioate de diéthyle - oxo5 phényl-5 phénylthio-2 pentène-2 oate d'éthyle, - hydroxy-2 (isopropylènedioxy-3,4 phényl)-6 méthylthio-5 oxo-6 hexadiéne-2,4 oate d'éthyle, - hydroxy-2 méthoxy-5 oxo-6 phényl-6 hexadiène-2,4 oate d'éthyle. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 A une solution éthanolique de 17 g d'hydroxy-2 phényl- thio-5 hexadiène-2,4 dioate de diéthyle, on ajoute, en 10 minutes, en maintenant & une température voisine de 20 C, 211 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N. Le mélange est maintenu à une tempé- rature voisine de 20 C pendant 2 heures 15 minutes puis est amené & pH 1 à l'aide d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N. L'éthanol réactionnel est évaporé sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Après addition de 100 cm3 d'eau, le mélange est extrait par 2 fois 150 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le solide ainsi obtenu est recristallisé dans un mélange d'oxyde d'isopropyle et d'acétonitrile (50-55 en volumes) bouillant. 262 1 08 Z 3 On obtient ainsi 9,5 9 d'acide hydroxy-2 phénylthio-5 éthoxycarbonyl-5 pentadiéne-2,4 oique fondant à 172 C. EXEMPLE 2 A une solution de 60 g de diméthylamino-2 phénylthio-5 hexadiène-2,4 dioate de diéthyle dans 340 cm3 d'éthanol, on ajoute, en 10 minutes, en maintenant la température à environ 40 C, 344 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N. La suspension obtenue est refroidie à une température d'environ 20 C et est maintenue 30 minutes à cette température. Le précipité est filtré, lavé par 3 fois 50 cm3 d'eau et séché à 20 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) en présence d'anhydride phosphorique. On obtient 54 g d'un solide cristallisé. 13 g de ce solide sont recristallisés dans 30 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant. On obtient ainsi 10 g d'hydroxy-2 phénylthio-5 hexadiène-2,4 dioate de diéthyle fondant à 98 C. Le diméthylamino-2 phénylthio-5 hexadiène-2,4 dioate de diéthyle peut être obtenu de la façon suivante: A une solution de 68,7 g phénylthioacétate d'éthyle et de g de tétrafluoroborate de N- (diméthylamino-3 éthoxycarbonyl-3 propénylidène) N-méthyl méthanaminium dans 120 cm3 d'éthanol, on ajoute goutte à goutte, en 50 minutes et en maintenant la tempéra- ture à environ 20 C, 210 cm3 d'une solution éthanolique 2M d'éthy- late de sodium. Le mélange réactionnel est maintenu 2 heures minutes à une température voisine de 20 C puis le solvant est distillé sous pression réduite (20; mm de mercure; 2,7 kPa) à 40 C. Le résidu est repris par 1000 cm3 d'eau distillée et extrait par 3 fois 300 cm3 d'acétate d'éthyle. Apres lavage à l'eau, les extraits organiques sont séchés sur sulfate de magnésium anhydre et concen- trés à sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Après recristallisation dans 150 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouil- lant, on obtient 107 g d'un solide fondant à 70 C. g de ce solide sont chromatographiés sur une colonne de 6 cm de diamètre contenant 450 g de gel de silice avec un melan- ge cyclohexane-acetate d'éthyle (80-20 en volumes) comme éluant. La première fraction de 800 cm3 est éliminée puis on recueille des fractions de 100 cm3. Les fractions 4 à 1l sont réunies et con- centrées à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Apres recristallisation dans 40 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant, on obtient 13,2 g de diméthy]amino-2 phénylthio-5 hexa- diène-2,4 dioate de diéthyle fondant à 76 C. Le tétrafluoroborate de N-(diméthylamino-3 éthoxycarbo nyl-3 propenylidéne) N-méthyl méthanaminium peut être obtenu de la façon suivante: A une solution chlorométhylénique de 1007 g de tétrafluo- roborate de N-(éthoxy-3 éthoxycarbonyl-3 propénylidéne) N-méthyl méthanaminium, on ajoute, en 1 heure 20 minutes, à une température d'environ 20 C, une solution chlorométhylénique de 233 cm3 de dimé- thylamine. On coule ensuite lentement dans le milieu réactionnel 2000 cm3 d'éther éthylique anhydre puis sépare par filtration le produit cristallisé et le sèche sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) à une température d'environ 20 C. On obtient ainsi 925 g de tétrafluoroborate de N-(diméthylamino-3 éthoxycar- bonyl-3 propénylidène) N-méthyl méthanamini,]m fondant à 102 C. Le tétrafluoroborate de N-(éthoxy-3 éthoxycarbonyl-3 propénylidène) Nméthyl méthanaminium peut être obtenu de la façon suivante: A une solution chlorométhylénique de 862 g de tétrafluo- roborate de triéthyloxonium refroidie à 10 C et traversée par un courant d'argon, on ajoute, en 3 heures, 675 g de diméthylamino-4 oxo-2 butène-3 oate d'éthyle en maintenant la température à environ 10 C. Le milieu réactionnel est ensuite agité 5 heures à une tempé- rature voisine de 200C. La solution chlorométhylénique de N-(étho- xy-3 éthoxycarbonyl-3 propénylidène) N-méthyl méthanaminium ainsi obtenue est conservée sous une atmosphère d'argon et est utilisée immédiatement dans les synthèses ultérieures. Le diméthylamino-4 oxo-2 butène-3 oate d'éthyle peut être obtenu de la façon suivante: A 2100 g d'acétal diéthylique de N,N-dimêthylformamide refroidis à une température voisine de 51C, on ajoute en 2 heures, 1500 g de pyruvate d'éthyle en maintenant la température à environ C. Le mélange est ensuite agité 3 heures à une température voi- sine de 20eC. L'éthanol réactionnel est évaporé à sec et le résidu obtenu est battu par 12 litres d'éther diéthylique et 30 g de noir 3S puis filtré sur supercel. Le résidu est repris par 500 cm3 d'eau, la phase organique est extraite par 3 fois 2000 cm3 de dichlorométhane, séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concen- trée à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). L'huile obtenue est purifiée par distillation (Eb0, lmmHg = 146-1491c). On obtient ainsi 695 g de diméthylamino-4 oxo-2 butène-3 oate d'éthyle utilisé à l'état brut dans les syn- thèses ultérieures. - * Le phénylthioacétate d'éthyle peut être obtenu de la façon suivante: A une solution éthanolique 2M d'éthylate de sodium, on ajoute, goutte à goutte, en 10 minutes, à une température voisine de 20 C, 300 g de thiophénol. On introduit ensuite 454 g de bromo- acétate d'éthyle en maintenant la température à environ 10 C. Le précipité obtenu est filtré et la solution éthanolique résiduelle est concentrée à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mer- cure; 2,7 kPa). On distille et obtient 352 g de phénylthioacétate d'éthyle dont le point d'ébullition est de 125 C sous 0,75 mm de mercure (0,1 kPa). 16 62103 EXEMPLE 3 A une solution de 21 g de diméthylamino-2 (oxo-1 tetra- hydro-1,2,3,4 naphtylidéne-2)-4 butane-2 oate d'ethyle dans 150 cm3 d'éthanol maintenue à reflux, on ajoute, en 2 minutes, 70 cm3 d'unesolution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N. Le mélange est immédia- tement refroidi à une température voisine de 20 à 30 C et l'éthanol réactionnel est distillé à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). La suspension obtenue est diluée par 50 cm3 d'eau et extraite par 2 fois 50 cm3 d'acétate d'éthyle. Apres lava- ge avec 50 cm3 d'eau et séchage, la phase organique est concentrée à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 hPa). Après recristallisation du solide obtenu dans un mélange oxyde d'isopiopy] e-acétate d'éthyle (90-10 en volumes) bouillant, on obtient 11,2 g d'hydroxy-2 (oxo-1 tétrahydro-1,2,3,4 naphtyli- dène-2)-4 buténe-2 oate d'éthyle fondant à 1J7 C. Le diméthylamino-2 (oxo-1 tétrahydro-1,2,3,4 naphtylidè- ne-2)-4 butane-2 oate d'éthyle peut être obtenu de la façon sui- vante: A un mélange de 100 g de +trafluoroborate de N-(dimé- thylamino-3 éthoxycarbonyi-3 propénylidcne) N-méthyl méthnanminium dans 500 cm3 d'éthanol et 210 cm3 d'une solution éthanolique 2M d'éthylate de sodium, on ajoute, goutte à goutte, en 45 minutes, à une température voisine de 15 C, 51 g d'x-tétralone. Le mélange est maintenu pendant 1 heure 45 minutes à une température voisine de 20 C puis est chauffé pendant 4 heures 45 minutes à 70 C. L'éthanol réactionnel est évaporé à sec et l'huile obtenue est battue avec 4 fois 300 cm3 d'éther éthylique. Les extraits éthérés sont concen- trés a sec sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 tPa). Apres recristallisation du solide obtenu dans 60 cm3 d'un mélange d'oxyde d'isopropyle et d'acétate d'éthyle (90-10 en volumes) bouillant on obtient 17,5 g de diméthylamino-2 (oxo-1 tétrahydro- 1,2,3,4 naphtylidène-2)-4 butène-2 oate d'éthyle fondant à 84 C. EXEMPLE 4 A une solution de 13 g de phényl-6 oxo-6 méthylthio-5 diméthylamino-2 hexadiJène-2,4 oate d'éthyle dans 100 cm3 d'éthanol, on ajoute, en 10 minutes et en maintenant au reflux, 53 cm3 d'une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique. Le mélange est immedia- tement refroidi et l'éthanol réactionnel est concentré à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). La suspension obte- nue est diluée par 100 cm3 d'eau distillée et extraite par 3 fois cm3 d'oxyde de diéthyle. Apres lavage à l'eau, les extraits l0 organiques sont concentrés à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Après recristallisation du solide obtenu dans 45 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant, on obtient ,2 g de phényl-6 oxo-6 mAthbylthio-5 hydroxy-2 hexadiène--2,4 oate d'éthyle fondant à 86 C. Le phényl-6 oxo-6 méthylthio-5 dimethylamino-2 hexadia- ne-2,4 oate d'éthyle peut tre obtenu de la faqon suivante: A une solution de 26 g de tétrafluoroborate de N-(dimé- thylamino-3 éthoxycarbonyl-3 propénylidên) N--mcthy] méthanaminiur et de 30 g d'a-méthylthioacétophénone dans 100 cm3 d'éthanol main- nue à une température voisine de 25 c, on ajoute, goutte à goutte, en 30 minutes, 54 cm3 d'une solution éthanolique 2M d'éthylate de sodium. Le mélange est maintenu pendant 2 heures 10 minutes à une température voisine de 25 C puis l'éthanol réactionnel est éliminé par distillation à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Apres recristallisation du résidu dans 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant, on obtient 19,2 g de phényl-6 oxo-6 méthyl- thio-5 diméthylamino-2 hexadiène-2,4 oate d'éthyle fondant à 78 C. L'a-méthylthioacétophénone peut être obtenu de la fagon suivante: 18 2621038 2 6 2 -l 0 3 8 A une solution de 199 g d''-bromoacetophénone dans 500 cm3 d'ethanol, on ajoute, en 1 heure 30 minutes, par petites portions et à une température voisine de 20 C, 70 g de méthanethio- late de sodium. Le mélange est mainitertu pendant 2 heures 30 minutes à une température voisine de 20 C. Le solide en suspension est éli- miné par filtration et l'éthanol réactionnel est éliminé par évapo ration à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le résidu huileux est repris par 400 cm3 d'oxyde de diéthyle, la phase organique est lavée par 4 fois 200 cm3 d'eau, séchée et concentrée a sec à 40 C sous pression reduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Apres distillation, on obtient 98 g d'e-méthyl- thioacétophènone distillant à 100-102 C sous une pression de 0,2 mm de mercure (0,027 kPa). EXEMPLE 5 A une solution de 21,3 g de diméthylamino-2 cyano-5 ph4nyl-5 pentadiène-2,4 oate d'éthyle dans 27 cm3 d'éthanol mainte- nue à reflux, on ajoute, en 3 minutes, 87 cm3 d'une solution aqueu- se d'acide chlorhydrique 1N. Le mélange est refroidi à une tempe-ra- ture d'environ 10 C et le précipité obtenu est filtré, lavé par 15 cm3 d'éthanol et séché. On obtient ainsi 12,1 g d'hydroxy-2 cyano-5 phényl-5 pentadiène-2,4 oate d'éthyle fondant à 1890C. Le diméthylamino-2 cyano-5 phényl--5 pentadiéne-2,4 oate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante: On opère comme à l'exemple 2 pour la préparation du diméthylamino-2 phénylthio-5 hexadiène-2,4 dioate de diéthyle à partir de 57,2 g de tétrafluoroborate de N-(diméthylamino-3 éthoxy carbonyl-3 propénylidène) N-méthyl méthanaminium, de 105 cm3 d'une solution éthanolique 2M d'éthylate de sodium et de 23,4 g de cyanure de benzyle. On obtient 36,1 g de diméthylamino-2 cyano-5 phényl-5 pentadiène-2,4 uate d'éthyle fondant à 67 C. 19 262103 EXEMPLE 6 A une solution agitée de 6,3 g de (diméthylamino méthy- lène)-3 oxo-2 phénylthio-5 hexène--4 dioate de (6) éthyle et de (1) méthyle dans 70 cm3 d'éthanol, chauffée 15 minutes à 50 C, on ajoute 34 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique normal. L'agitation est poursuivie 2 heures à une température voisine de C. La solution est concentrée à sec à 40 C sous pression reduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le résidu est lavé à l'eau puis repris par 100 cm3 de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). L'huile obtenue est recristallisée dans 60 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant. On obtient ainsi 2,7 g d'hydroxy-2 phénylthio-5 hexa- diéne-2,4 dioate de (6) éthyle et de (1) méthyle fondant à 112 C. Le (diméthylamino méthylène)-3 oxo-2 phénylthio-5 hexène-4 dioate de (6) éthyle et de (1) méthyle peut étre obtenu de la façon suivante: 8 g d'acide hydroxy-2 phénylthio-5 éthoxycarbonyl-5 pentadiéne-2,4 oïque, obtenu selon l'exemple 1, 7,2 cm3 de dimé- thylacétal de N,N-diméthylformamide et 80 cm3 de dichlorométhane sont agités 2 heures à une température voisine de 20 C. La solu- tion est concentrée à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient un résidu que l'on dissout dans cm3 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90-10 en volumes). La solution est versée sur 500 g de silice contenus dans une colonne de 5 cm de diamètre. On élue avec un mélange de cyclo- hexane et d'acétate d'éthyle (90-10 en volumes) et l'éluat corres- pondant est concentré à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 5,6 g de (diméthylamino méthy- lène)-3 oxo-2 phénylthio-5 hexène-4 dioate de (6) éthyle et de (1) méthyle fondant à 1180C. 2621038 EXEMPLE 7 On opère comme à l'exemple 3, à partir de 4,2 g de dimé- thylamino-2 (méthoxy-6 oxo-1 tétrahydro--1,2,3,4 naphtylidéne-2)-4 butene2 oate d'éthyle, de 19,1 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et de 19 cm3 d'éthanol. Le mélange est chauffé pendant 5 minutes à ébullition puis refroidi à une température voi- sine de 20eC. Après purification par recristallisation dans 120 cm3 d'éthanol bouillant, on obtient 3,4 g d'hydroxy-2 (méthoxy-6 oxo-I tétrahydro-1,2,3,4 naphtylidénA-2)-4 butène-2 oate d'éthyle fondant a 175 C. Le diméthylamino-2 (méthoxy-6 ozo-1 tétrahydro-1,2,3,4 naphtylidène-2)-4 butene-2 oate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 3 pour la préparation du dimé- thylamino-2 (oxo-1 tétrahydro-1,2,3,4 naphtylidène-2)-4 butane-2 oate d'éthyle, à partir de 14,3 g de têtrafluoroborate de N-(dimé- thylamino-3 éthoxycarbonyl-3 propénylidéne) N-méthyl méthanaminium, de 30 cm3 d'une solution éthanolique 2M d'éthylate de sodium et de 8,8 g de méthoxy-6 oxo--1 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène dans 72 cm3 d'éthanol. Après purification par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en vo-- lumes) comme éluant et précipitation dans 150 cm3 d'oxyde d'éthyle, on obtient 7,2 g de diméthylamino-2 (oxo-1 tétrahydro-1,2,3,4 naphtylidène-2)-4 butène-2 oate d'éthyle fondant à 123 C. EXEMPLE 8 On opère comme à l'exemple 3, à partir de 3,8 g de dimé- thylamino-2 (oxo-2 dihydro-2,3 indénylidène-1)-4 butène-2 oate d'éthyle, de 20 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN et de 20 cm3 d'éthanol. Le mélange est chauffé 10 minutes à une température d'environ 60 C puis est refroidi à environ 20 C. 262 1 038 Après purification par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes) comme éluant et recristallisation dans 52 cm3 d'un mélange de cyclohexane et d'éthanol (90-10 en volumes) bouillant, on obtient 1,5 g d'hydroxy-2 (oxo-2 dihydro2,3 indénylidène-1)-4 butane-2 oate d'éthyle fondant 137 C. Le diméthylamino-2 (oxo-2 dihydro-2,3 indénylidéne-1)-4 butène-2 cate d'éthyle peut être prépare de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 3 pour la préparation du dimé- thylamino-2 (oxo-1 tétrahydro-1,2,3,4 naphltylidène-2)--4 huténe-2 oate d'éthyle, à partir de 14,3 g de tétrafluoroborate de N-(dimé- thylamino-3 éthoxycarbonyl-3 propénylidéne) N-méthyl méthanaminium, de 31, 2 cm3 d'une solution 1,6M de butyllithium dans l'hexane et de 6,6 g d'indanone-2 dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne à une tempéra- ture voisine de 0 C. Après purification par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes) comme éluant et recristallisation dans 70 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant, on obtient 4,9 g de diméthylamino-2 (oxo-2 dihydro-2,3 indénylidène-l)-4 butène-2 oate d'éthyle fondant à 93-95 C. EXEMPLE 9 On opère comme à l'exemple 3, à partir de 16,8 g de dimé- thylamino-2 (oxo-1 thia-3 tétrahydro-1,2,32,4 naphtylidéne-2)-4 butène-2 oate d'éthyle, de 120 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N et de 120 cm3 d'éthanol. Le mélange est agité pendant 15 heures à une température voisine de 20cC. Après purifi- cation par chromatographie sur gel de silice avec du dichloromé- thane comme éluant et recristallisation dans 40 cm3 d'isopropanol bouillant, on obtient 1,5 g d'hydroxy-2 (oxo-1 thia-3 tétra- hydro-1,2,3,4 naphtylidéne-2)-4 butène-2 oate d'éthyle fondant à 152 C. Le diméthylamino-2 (oxo-1 thia-3 tétrahydro-1,2,3,4 naphtylidène-2)-4 butène-2 oate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante: 262 1 038 On opère comme a l'exemple 3 pour la preparation du dimé- thylamino-2 (oxo-1 tétrahydro-1,2,3,4 naphtylidène-2)-4 butane-2 oate d'éthyle, à partir de 15,2 g de tétrafluoroborate de N-(dimé- thylamino-3 éthoxycarbonyl-3 propénylidéne) N-méthyl méthanaminium, de 35 cm3 d'une solution éthanolique 2M d'él:hylate de sodium et de 8,7 g d'oxo1 thia-3 tetrahydro-1,2,3,4 naphtalène dans 160 cm3 d'ethanol. On obtient 13 g de dimethylamino-2 (oxo-1 thia-3 tétra- hydro-1,2,3,4 naphtylidène-2)-4 butène-2 oate d'éthyle utilise à l'état brut dans les synthèses ultérieures. L'oxo-1 thia-3 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène peut être préparé selon le procédé suivant: 975 cm3 de nitrobenzène et 292,5 g d'acide polyphosphori- que sont chauffés à une température voisine de 70 C. 97,5 g d'acide benzylthioacétique sont ajoutés au milieu réactionnel. On laisse agiter pendant 26 heures à environ 70 c puis refroidit à environ 201C. 4000 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et 4000 cm3 de dichlorométhane sont ajoutés à la solution. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite par 2 fois 200 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure 2,7 kPa). Le résidu est dissous dans 80 cm3 d'un mélange de cyclo- hexane et d'acétate d'éthyle (85-15 en volumes) et la solution est versée sur 2 kg de silice contenus dans une colonne de 9 cm de dia- mètre. On élue avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (8515 en volumes); l'éluat correspondant est concentré à sec à C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 10 g d'oxo1 thia-3 tétrahydro-1,2,3,4 naphtalène utilisé à l'état brut dans les synthèses ultérieures. L'acide benzylthioacetique peut être préparé de la manière suivante: 500 cm3 d'une solution aqueuse de soude IN refroidie à une température d'environ 5 C sont ajoutés en 1 heure a 70 g d'acide bromoacétique. Le mélange obtenu est ajoute à une solution de 50 g de phenylmethanethiol, de 500 cm3 d'une solution aqueuse de soude 1N dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne puis chauffé a environ C pendant 90 minutes. Le mélange est refroidi à une température voisine de 5 C. On ajoute 100 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 12N puis 3000 cm3 de dichlorométhane en 30 minutes. La phase organique est décantée, la phase aqueuse est extraite par 2 fois 200 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réu- nies, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le résidu est recristallisé dans 50 cm3 de cyclohexane bouillant. On obtient 40,5 g d'acide benzylthioacétique fondant à 58-60 c. EXEMPLE 10 On opère comme à l'exemple 2, à partir de 6 g de dimé- thylamino-2 phénylthio-5 hexadiène-2,4 dioate de (1) éthyle et de (6) méthyle et de 30 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydri- que 12N. Le mélange est chauffé 1 minute à ébullition puis est refroidi à une température d'environ 20 C. Apres purification par recristallisation dans 50 cm3 de cyclohexane bouillant, on obtient 4,3 g d'hydroxy-2 phénylthio-5 hexadiène-2,4 dioate de (1) éthyle et de (6) méthyle fondant à 85 C. Le diméthylamino-2 phénylthio-5 hexadiéne-2,4 dioate de (1) éthyle et de (6) méthyle peut être préparé de]a manière suivante: On opère comme à l'exemple 2 pour la préparation du dimé- thylamino-2 phénylthio-5 hexadiène-2,4 dioate de diéthyle, à partir de 8,6 g de tétrafluoroborate de N-(diméthylamino-3 éthoxycarbo- nyl-3 propénylidène) N-méthyl méthanaminium, de 18,7 cm3 d'une solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane et de 5,5 g de phényl- thioacétate de méthyle dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne à une tem- pérature voisine de 0 C. Après purification par chromatographie sur gel de silice avec du dichlorométhane comme éluant et recristalli- sation dans 90 cm3 de cyclohexane bouillant, on obtient 6,8 g de di. mthylamino-2 phénylthio-5 hexadiène-2,4 dioate de (1) éthyle et de (6) méthyle fondant à 75 C. Le phénylthioacétate de méthyle peut être prépare de la fagçon suivante: 16 g d'acide phénylthioacétique, 0,26 cm3 d'une solution aqueuse d'acide sulfurique 36N dans 80 cm3 de méthanol sont portés à ébullition pendant 24 heures. Après refroidissement à environ 20 C, on ajoute au milieu riactionnel 1 g de carbonate de potas- sium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec à 50'C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). L'huile est dissoute dans 20 cm3 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes) et la solution est versée sur 700 g de silice contenus dans une colonne de 7 cm de diamètre. On élue avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes); l'éluat correspondant est concentré à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm do mercu- re; 2,7 kPa). On obtient ainsi Il 9 de phénylthioacetate de méthyle utilisé à l'état brut dans les synthèses ultérieures. EXEMPLE Il On opère comme à l'exemple 4, à partir de 7,8 g de (chlo- ro-4 phényl)-6 diméthylamino-2 méthylthio-5 oxo-6 hexadiène-2,4 oate d'éthyle et de 33 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhy- drique 1N dans 300 cm3 d'éthanol. Le mélange est chauffé 5 minutes à ébullition puis refroidi à une température voisine de 20 C. Après purification par recristallisation dans 70 cm3 de cyclohexane bouillant, on obtient 5,6 g de (chloro-4 phényl)-6 hydroxy-2 méthylthio-5 oxo-6 hexadiène-2,4 oate d'éthyle fondant à 88 C. Le (chloro-4 phényl)-6 diméthylamino-2 méthylthio-5 oxo-6 hexadiène-2,4 oate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante: 262 1 038 On opère comme a l'exemple 4 pour la préparation du phényl-6 oxo-6 métlhylthio-5 dimAthylamin:- 2 hexadi$rJe 2,4 oate d'éthyle, a partir de 11,3 g de tétrafluorbhorate de tl-(dimé-hyla- mino-3 éthoxycarbonyl-3 propénylidéne) N-méthyl mAthanaminJium, de 19,7 cm3 d'une solution éthanolique 2M d'éthylate de sodium et de 7,9 g d'o-méthylthio chloro-4 acétophénone dans 86 cm3 d'éthanol. Apres purification par recristallisation dans 130 cm3 de cyclohexa- ne bouillant, on obtient 7,8 g de (ch]oro-4 phény]) 6 dimét!hyl- amino-2 méthylthio-5 cxo-6 hexadiène-2,4 oate d'éthyle fondant à 93eC. L'a-méthylthio chloro-4 acétophénone peut être préparée de la manière suivante: A une solution agitée de 11,7 g d'"-bromo chloro-4 acéto- phénone dans 100 cm3 de méthanol, on ajoute, en 15 minutes, 3,5 g de méthanethiolate de sodium à une température voisine de 20 C et on laisse agiter pendant 2 heures à la même température. Le mélange réactionnel est évaporé à sec à 50 C sous pression réduite (20 mm de mercure: 2,7 kPa). Le résidu obtenu est dissous dans 50 cm3 de dichloromethane, la phase organique séchée sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentrée à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 9,9 g d'a-méthylthio chloro-4 acétophénone utilisée à l'état brut dans les synthèses ultérieures. EXEMPLE 12 On opère comme à l'exemple 4 à partir de 4,1 g de dimé- thylamiDo-2 (méthyl-4 phényl)-6 méthylthio--5 oxo-6 hexadiène-2,4 oate d'éthyle et de 18,5 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlor- hydrique 1N dans 18,5 cm3 d'éthanol. Le mélange est chauffé 5 mi- nutes à ébullition puis refroidi à une température voisine de 20 C. Après purification par recristallisation dans 35 cm3 de cyclohexane bouillant, on obtient 2,9 g d'hydroxy-2 (méthyl-4 phényl)-6 méthyl- thio-5 oxc-6 hexadiène-2,4 oate d'éthyle fondant à 78 C. 2 6 2 1 0 3 8 Le diméthylamino-2 (méthyl-4 phényl)-6 methylthio--5 oxo-6 hexadiéne-2,4 oate d'éthyle peut être prpair& de la manriJr, sui vante: On opère comme à l'exemple 4 pour la préparation du phényl-6 oxo-6 mêthylthio-5 diméthylamino 2 hexadiene-2,4 oate d'éthyle à partir de 23,4 g de tétrafluoroborate de N-(diméthyla- mino-3 éthoxycarbonyl-3 propénylidéne) N-méthyl méthanaminium, de ,8 cm3 d'une solution éthanolique 2M d'éthylate dle sodium, et de 14,7 g d' Après purification sur gel de silice avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes) comme éluant et recrisi.al lisation dans 65 cm3 de cyclohexane bouillant, on obtient 5,9 g de diméthylamino-2 (méthyl-4 phényl)-6 méthylthio-5 oxo-6 hexadiè- ne-2,4 oate d'ethyle fondant à 98 C. L'x-méthylthio mèthyl-4 acetoph4none peut etre pl-répaiée de la manière suivante: On opére comme à l'exemple 4 pour la préparation de l'(xméthylthio acétophénone; à une solution agitAe de 20,8 g d'm-bromo méthyl4 acétophénone dans 195 cm3 de méthanol, on ajoute, en 30 minutes, 6,8 g de methanethiolate dp sodium, à une temperature voisine de 20 C et on laisse agiter pendant 2 heures à la même température. On obtient ainsi]6,5 g d'ix-mèthylthio mé- thyl-4 acétophénone utilisée à l'état brut dans les synthéses ultérieures. EXEMPLE 13 On opére comme à l'exemple 4 à pa.rtir de 6,1 g de dime- thylamino-2 (méthoxy-4 phényl)-6 méthylthio-5 oxo-6 hexadiène-2,4 oate d'éthyle et de 26,2 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlor- hydrique 1N dans 26,2 cm3 d'éthanol. Le mélange est chauffé 5 minu- tes à ébullition puis refroidi à une température voisine de 20 C. Après purification par recristallisation dans 35 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant, on obtient 2,7 g d'hydroxy-2 (méthoxy-4 phényl)-6 méthylthio-5 oxo-6 hexadiene-2,4 oate d'éthyle fondant à 88 C. 2 6 2 1 0 38 Le dimèthylamino-2 (méthoxy-4 phényl)-6 méthylthio-5 ozo-6 hexadiéne-2,4 oa'e d'éthyle "-it 6t-e préparé de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 4 pour la prAparation du phnyl-6 oxo-6fi méthylthio-5 dim4'hylamiJt-d2 hexadiène--2,4 oate d'éthyle à partir de 13,9 g de tétrafluoroborate de N-(diméthyla- mino-3 éthoxycarbonyl-3 propénylidenp) 1-méthyl mêthanaminium, de 24,2 cm3 d'une solution éthanolique 2M d'éthylate de sodium et de 9,5 g d'r-méthylthio méthoxy-4 acétnphc'on dar1an 97 cm3 d'tharnol. Après purification sur gel de silice avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes) comme éluant, on obtient 6,1 g de diméthylamino-2 (mêthoxy-4 phrnyl)-6 mAthylthio-5 oxo-6 hexadiène-2,4 oate d'éthyle util-iJ,]' t brut dans les FynthA ses ultArieures. L'w-méthylthio mathoxy--4 acétophénone peut être préparé de la fagon suivante: On opère comme à l'exemple 4 pour la préparation de I 'emêthyltliio acAiophcnonn à partir d'une solution agiléfe de 11,5 g d'"bromo m etho.y-4 acét',phernnn 2ins.100 cm3 de méthanol, on ajoute ern 15 minutes 3,5 g de metanethiolate de sodium à une température voisine de 20 C et on laisse agiter pendant 12 heures à cette température. On obtient ainsi 9,5 g d'(Y-méthylthio méthoxy-4 acétophénone utilisé à l'état brut dans les synthèses ultérieures. EXEMPLE 14 On opère comme à l'exemple 4 à partir de 23,5 g de dimé- thylamino-2 méthylthio-5 oxo-6 (pipéridino-4 phényl)-6 hexa- diène-2,4 oate d'éthyle et de 139 cm3 d'acide chlorhydrique 1N dans 139 cm3 d'éthanol. Le mélange est agité 16 heures à une température voisine de 20 C. Après purification par chromatographie sur gel de silice avec du dichlorométhane comme iluant, l'huile obtenue est dissoute dans 20 cm3 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes); l'éluat correspondant est concentré à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). 262 1 038 Le résidu est recristallisé dans 100 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant. On obtient ainsi 3 g d'hyldro.:y-2 méthylthio-5 oxo-6 (pipéridino-4 pl,4ny]-6 he;:adiJne-2,4 oatn d'éthyle fondant a 65 C. Le diméthylamino-2 methylthio,-5 oxo-5 (pipéridino-4 phenyl)-6 hexadiène2,4 oate d'éthyle peut étre obtenu de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 4 pour la préparation du phény]-6 oxo-6 méthylihio-5 diméthiylamino--2 he-adine-2,4 oatL d'éthyle, à partir de 34,4 g de tètrafluoroborate de N-(diméthyl- amino 3 i-thoxycarbconyl 3 propénylidén-) N--methyl methanaminium, de cm3 d'une solution éthanolique 2M d'éthylate de sodium et de g d'O-methylthio pipéridino-4 acétophénone dclans 300 cm3 d'étha-- nol. Après purification par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyl0 (50-50 en volumes) comme éluant et r-cristallisation dans 150 cm3 d'isopropanol boui]lant, on obtient 27 g de diméthy]amino-2 méthylthio--5 nxo-6 (pipéridino-4 phényl)6 hexadiène-2,4 oate d'éthyle fondant à 113 C. L'-méthy]thio pipéridino--4 -'cvtophénone peut étre préparée de la manijre suivante: On opère comme à l'exemple 4 pour la préparation de l'xmèthylthio acetophénone. A une solution agitée de 67 g d'-chloro pipéridino-4 acétophénone dans 670 cm3 de méthanol, on ajoute, en 90 minutes, 20,1 g de méthanethiolate de sodium à une température voisine de 20C et on continue l'agitation 3 heures à la méme température. Après purification par recristallisation dans 1400 cm3 d'un mélange d'hexane et de cyclohexane (90-10 en volumes) bouillant,' on obtient 55 g d'xméthylthio pipéridino-4 acétophénone fondant à 660C. L'Y-chloro pipéridino-4 acétophénone peut être préparée de la façon suivante: 262 1 038 A une solution agitée de 124 g d'",o'-dibromo piperidi- no-4 acétophénone dans 990 cm3 d'une solution aqueus- d'acide chlorhydrique 12N, on ajoute 620 cm3 de chlorure de titane III en solution aqueuse à 15 %. La solution est chauffée à ébullition pendant 2 heures 30 minutes puis refroidie à une température voisine de 20CC. Le mélange réactionnel est alcalinisé à pH Il par 900 cm3 d'une solution aqueuse de soude ION puis repris par 750 cm3 de dichlorométhane et filtré. La phase organique est décantée, lavée par 2 fois 200 cm3 d'eau, -séchée surI sulfate de sodium, filtrée et évaporée à sec à 400C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le résidu est recristallisé dans 400 cm3 d'iso- propanol bouillant. On obtient 67 g d'(--chloro pip'ridino-4 acéto phénone fondant à 125eC. L' rée de la fagon suivante: A une solution agitée de 99,5 g de pipéridino-4 acétophé- none dans 200 cm3 d'une solution aqueuse d'acide bromhydrique 8,6N, on ajoute, en 40 minutes, à une température voisine de 20 C, un mélange de 50 cm3 de brome et de 75 cm? d'acide bromhydrique en conservant la température à environ 20 C. L'agitation est maintenue 2 heures à la même température. Le mélange r-a-tionna] est filtré, le gâteau lavé par 300 cm3 d'eau. Le solide est broyé et repris par - * 800 cm3 de dichlorom4thane. La solution obtenl --.t alcalinisAP jusqu'à pH 11 par 200 cm3 de soude ION et reprise par 600 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, sachée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et évaporée à sec à 40eC sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) . Le résid, est r.crista]lisé dans 2160 cm3 d'éthanol bouillant. On obtient 124 g d'R,"'-dibromo pipéridino-4 acétophénone fondant à 134'C. 262 1 038 EXEMPLE 15 On opère comme à l'exemple 5 à partir de 12,5 g de cyano-5 diméthylamino2 phénylthio-5 pentadiene-2,4 oate d'éthyle et de 51,7 cm3 d'une solutiond'éthanol chlorhydrique 4N. Le mélange est chauffé 3 minutes à ébullition puis refroidi à une température voisine de 20'C. Apres purification par recristallisa- tion dans 55 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant, on obtient 3,2 g de cyano-5 hydroxy-2 phénylthio-5 pentadiène-2,4 oate d'êthyle fondant à 112 C. Le cyano-5 diméthylamino-2 phenylthio-5 pentadiene--2,4 oate d'ethyle peut être préparé de la maniére suivante: On opère comme à l'exemple 5 a partir de 97 g de tétra- fluoroborate de N-(diméthylamino-3 éthoxycarbonyl-3 propénylidène) Nméthyl méthanaminium, de 170 cm3 d'une solution éthanolique 2M d'éthylate de sodium et de 50,5 g de phntylthioacétonitrile dans 700 cm3 d'éthanol. Après purification par recristallisation dans 250 cm3 d'isopropanol bouillant, on obtient 21,4 g de dimêthylami- no-2 Pénylthio-5 pentadiène-2,4 oate d'éthyle fondant à 880C. Le phénylthioacétonitrile peut être préparé de la manière suivante: A une solution agitée de 20 g de thiophênol et 90 cm3 d'une solution éthanolique 2M d'gthy]ate de sodium, on ajoute, à une température voisine de 5 C, pendant 45 minutes, 11,4 cm3 de chloroacétonitrile. L'agitation est maintenue 5 heures à un= tempé rature voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est filtré, le filtrat est évaporé à sec à 501C sous vide (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le résidu est dissous dans 30 cm3 d'un mélange de cyclo- hexane et d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes) et la solution est versée sur 1000 g de silice contenus dans une colonne de 6,5 cm de diamètre. On élue avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes) comme éluant. On obtient 14,5 g de phénylthioacétonitrile utilisé à l'état brut dans les phases ultérieures.. 262 1 038' EXEMPLE 16 On opère comme à l'exemple 2 à partir de 10 g de (chloro-4 phénylthio)-5 diméthylamino-2 hexadiène-2,4 dioate de diéthyle, de 39 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N dans 39 cm3 d'éthanol. Le mélange est chauffé 2 minutPs à ébulli- tion puis refroidi à une température voisine de 20 C. Après purifi- cation par recristallisation dans 135 cm3 de cyclohexane bouillant, on obtient 6,8 g de (chloro-4 phénylthio)-5 hydroxy-2 hexadiéne-2,4 dioate de diéthyle fondant à 84 C. Le (chloro-4 phénylthio)-5 diméthylamino-2 hexadiène-2,4 dioate de diéthyle peut être préparé de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 2 pour la préparation du dimé- thylamino-2 phénylthio-5 hexadiène-2,4 dioate de diéthyle, à partir de 14,3 g de tétrafluoroborate de N-(dimethylamino-3 éthoxycarbo- nyl-3 propénylidéne) N-méthyl méthanaminium, de 25 cm3 d'une solu- tion éthanolique 2M d'éthylate de sodium et de 11,5 g de (chloro-4 phénylthio) acétate--d'éthyle dans 100 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 19 g de (chloro-4 phénylthio)-5 diméthylamino-2 hexadiène-2,4 dioate de diéthyle utilisé à]'état brut dans les phases ultei eu res. Le (chloro-4 phény]thio) acetate d'éthyle peut étre préparé de la façon suivante: On opère comme à l'exemple 2 pour la préparation du phénylthioacétate d'éthyle, à partir de 16,7 g de bromoacétate d'éthyle, de 50 cm3 d'une solution éthanolique 2M d'éthylate de sodium et de 14,5 g de chloro-4 thiophênol. On obtient ainsi 20,7 g de (chloro-4 phénylthio) acétate d'éthyle utilisé à l'état brut dans les phases ultérieures. 262 1 038 EXEMPLE 17 On opere comme à l'exemple 2 à partir de 10 g de dime- thylamino-2 (méthoxy-4 phénylthio)-5- hpxadiène-2,4 dioate de diéthyle et de 39,5 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydri- que 1N dans 39,5 cm3 d'éthanol. Le mélange est chauffé 3 minutes à ébullition puis refroidi à une température voisine de 20 C. Après purification par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50--50 en volumes) comme éluant et recristallisation dans 105 cm3 de cyc]ohexane bouillant, on obtient 6 g d'hydroxy-2 (méthoxy-4 phenylthio)-5 hexadiène-2,4 dioate de diéthyle fondant a 88 c. Le diméthylamino-2 (méthoxy-4 phénylthio)-5 hexadiène-2,4 dioate de diéthyle peut étre préparé de la manière suivante: on opère comme à l'exemple 2 pour la préparation du diméthylamino-2 phenylthio-5 hexadiêne2,4 dioate de diéthyle, à partir de 17,2 g de tétrafluoroborate de rl-(diméthylamino-3 éthoxy- carbonyl-3 propénylidène) N-methyl méthanaminium, de 30 cm3 d'une solution éthanolique 2M d'éthylate de sodium et de 13,6 g de (méthoxy-4 phénylthio) acetate d'éthyle dans 136 cm3 d'éthanol. Après purification par recristallisation dans 110 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant, on obtient 8,4 g de diméthylamino-2 (métho- xy-4 phénylthio)-5 hexadiène-2,4 dioate de diéthyle fondant à 78 C. Le (méthoxy-4 phénylthio) acétate d'éthyle pett être préparé de la fagon suivante: On opère comme à l'exemple 2 pour la préparation du phé- nylthioacétate d'éthyle, à partir de 11,7 g de bromoacétate d'éthy- le, de 35 cm3 d'une solution éthanolique 2M d'éthylate de sodium et de 10 g de méthoxy-4 thiophénol. On obtient ainsi 13,6 g de (métho- xy-4 phénylthio) acétate d'éthyle utilisé à l'état brut dans les synthèses ultérieures. 262 1 038 EXEMPLE 18 On opère comme à l'exemple 2, à partir de 10 g do benzyl- thio-5 diméthylamino- 2 hexadiène-2,4 dioate de dJiéthyle et de 41,3 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N dans 41,3 cm3 d'éthanol. Le mélange est chauffé 2 minutes à ébullition puis refroidi à une température voisine de 20 C. Après purification par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de cyclotclxa- ne et d'acétate d'éthyle (30-70 en volumes) comme éluant, on obtient 6,3 g de benzylthio-5 hydroxy-2 hexadiène-2,4 dioate de diéthyle (point de fusion e 40'C} [Rf=0,6; chromatographie sur couche mince de g-l de silice; éluant: cyclohexane-acetate d'éthyle (30-70 en volumes)]. Le benzylthio-5 diméthylamino-2 hezadiéne-2,4 dioate de diéthyle peut être préparé de]a manJire suivante: On opère comme à l'exemple 2 pour la préparation du diméthylamino-2 phénylthio-5 hexadiène-2,4 dioate de diéthyle, à partir de 15,7 g de tétrafluoroborate de N-(diméthylamino-3 ethoxy- carbonyl-3 propénylidéne) N-méthyl méthanaminium, de 27,5 cm3 d'une solution éthanolique 2M d'éthylate de sodium et de 11,6 g de ben- zylthioacétate d'éthyle dans 110 cm3 d'ethanol. On obtient ainsi 19,2 g de benzylthio-5 diméthylamino-2 hexadiène-2,4 dioate de diéthyle utilisé à l'état brut dans les phases ultérieures. Le benzylthioacetate d'éthyle peut être préparé de la façon suivante: On opère comme à l'exemple 2 pour la préparation du phénylthioacétate d'éthyle, à partir de 16,7 g de bromoacétate d'éthyle, de 50 cm3 d'une solution éthanolique 2M d'éthylate de sodium et de 11,7 cm3 de benzylmercaptan. On obtient ainsi 19,4 g de benzylthioacétate d'éthyle utilisé à l'état brut dans les phases ultérieures. EXEMPLE 19 On opère comme à l'exemple 2 à partir de 5,1 g d'allyl- thio-5 diméthylamino-2 hexadiène 2,4 dioate de diéthy]e et de 24,4 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N dans 24,4 cm3 d'éthanol. Le mélange est rhalffe 3 minutes à bhu]liion puis refroidi à une température voisine de 20 C. Après purification par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de cyclohena- ne et d'acétate d'éthyle (75-25 en volumes) comme éluant, on obtient 2,3 g d'allylthio-5 hydroxy-2 hexadiène-2,4 dioate de diéthyle sous forme d'une huile jaune [Rfú0,2; chromatographie sur couche mince de gel de silice; éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle (75-25 en volumes)]. L'allylthio-5 diméthylamino-2 hexadiène-2,4 dioate de diéthyle peut être préparé de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 2 pour la préparation du dimé- thylamino-2 phénylthio-5 hex;adirne--2,4 dioate de diéthyle, a partir de 5,5 g de tétrafluoroborate de N-(diméthylamino-3 éthoxycarbo- nyl-3 propénylidéne) N-méthyl mAthanrminium, de 9,7 cm3 d'une solution éthanolique 2M d'éthylate de sodium et de 3,1 g d'allyl- thioacétate d'éthyle dans 31 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 5,1 g d'allylthio-5 diméthylamino-2 hexadiène-2,4 dioate de diéthyle utilisé à l'état brut dans les phases ultérieures. L'allylthioacétate d'éthyle peut être prépare de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 2 pour la préparation du phénylthioacétate d'éthyle à partir de 16,7 g de bromoacétate d'éthyle, de 50 cm3 d'une solution éthanolique 2M d'éthylate de sodium et de 7,7 cm3 d'allylmercaptan. Apres purification par chromatographie sur gel de silice avec du cyclohexane comme éluant, on obtient 3,1 g d'allylthioacétate d'éthyle utilisé à l'état brut dans les phases ultérieures. 262 1038 EXEMPLE 20 On opère comme à l'exemple 2 à partir de 9,3 g de dimé- thylamino-2 éthoxycarbonyl-5 tridécadiène 2,4 oate d'éthyle et de cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N dans 40 cm3 d'ethanol. Le mélange est chauffé 5 minutes à ébullition puis refroidi à une température voisine de 200C. Apres purification par recristallisation dans 100 cm3 d'éther de pétrole 40-65 , on obtient 3,9 g d'éthoxycarbonyl- 5 hydroxy-2 tridécadiène-2,4 oate d'éthyle fondant à 58 C. Le diméthylamino-2 éthoxycarbonyl-5 tridécadiène-2,4 oate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante: A une solution agitée de 5,6 cm3 de diisopropylamine, de 37,5 cm3 d'une solution 1,6M de n-hutyllithium dans l'hexane et de cm3 de tétrahydrofuranne, on ajoute, à une température voisine de -78 C, en 10 minutes, 10 g de n décanoate d'éthyle. L'agitation est maintenue 30 minutes à la même température puis on ajoute 14,3 g de tétrafluoroborate de N-(dim4thylamino-3 éthoxy- carbonyl-3 propénylidéne) N-méthyl méthanaminium et maintient l'agitation 3 heures à une température voisine de -78 c. Après réchauffement progressif à environ 20 C, on ajoute au milieu réactionnel 4 g de chlorure d'ammonium dissous dans 50 cm3 d'eau. On ajoute 200 cm3 de dichlorométhane et 100 cm3 d'eau et décante la phase organique. La phase aqueuse est lavée avec 2 fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de magnésium anhydre, filtrées et évaporées à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). Le résidu est dis- sous dans 30 cm3 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60-40 en volumes) et la solution obtenue est versée sur 600 g de silice contenus dans une colonne de 7 cm de diamètre. On élue avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (60-40 en volumes) et l'éluat est concentré à sec à 40 C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 9,8 g de diméthylamino-2 éthoxycarbonyl-5 tridécadiéne-2,4 oat- d'éthyle utilisé à l'état brut dans les synthèses ultérieures. Le n-décanoate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante: 17,2 g d'acide n-décanoique, 3 cm3 d'une solution aqueuse d'acide sulfurique 36N et 300 cm3 d'éthanol sont chauffés 4 heures à ébullition. Apres refroidissement à une température voisine de C, la solution est concentrée à sec A 50XC sous 'Jde (20 mm do mercure; 2,7 kPa) puis le résidu est repris par 200 cm3 de dichlo- rométhane. La phase organique est lavée avec 2 fois 100 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, décantée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et concentre à sec à C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient ainsi 18 g de n--décanoate d'éthy]e utilisé à l'état brut dans les synthèses ultérieures. EXEMPLE 21 On opère comme à l'exemple 2, a partir de 5 g de dimé- thylamino-5 phény]thio-2 pentadiéne-2,4 oaió d'ithyle et de 108 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1tJ dans 90 cm3 d'étha- nol. Le mélange est chauffé 2 minutes à ébullition puis refroidi à une température voisine de 20 C. Après purification par recristal- lisation dans 15 cm3 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle bouillant (50-50 en volumes), on obtient 1,5 g d'hydroxy-5 phénylthio-2 pentadiène-2,4 oate d'éthy]e fendant à 120 C. Le diméthylamino-5 phônylthio-2 pentadiéne-2,4 oate d'éthyl! peut être préparé de la manière suivante: A une solution agitée de 25,1 g de phénylthioacétate - d'éthyle dans 280 cm3 d'éthanol maintenue sous atmosphère d'azote, on ajoute, à une température voisine de 20 C, pendant 15 minutes, 64 cm3 d'une solution éthanolique 2M d'éthylate de sodium. L'agita- tion est maintenue 30 minutes à la même température puis 20,8 g de chlorure de N-(diméthylamino-3 propény].idne) N-méthyl méthana- minium sont ajoutés. Le milieu réactionnel est agité 15 heures à une température voisine de 20 C. Le mélange est concentré à sec à C sous pression réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa) puis repris par 200 cm3 d'eau. Le précipité formé ornt filtlré, lavé par 50 cm3 d'eau et recristallisé dans 125 cm3 d'éthanol bouillant. On obtient 18,1 g de diméthylamino-5 phénylthio-2 pentadiéne-2,4 oate d'éthyle fondant à 128 C. 262 10O38 Le chlorure de N-(diméthylamino-3 propénylidène) N-méthyl mêthanaminium peut étro préparé selon la méthode décrite par V. NAIR et C.S. COOPER, J. Org. Chem., 46, 4759 (1981). EXEMPLE 22 A une solution agitée de 5 g d'hydroxy-2 phénylthio-5 hexadiène-2,4 dioate de diéthyle et 2,4 cm3 de triéthylamine dans cm3 de tétrahydrofuranne, traversée par un courant d'azote, on ajoute, à une température d'environ 20"C et pendant 5 minutes, 1,2 cm3 de chlorure d'acétyle. L'agitation est maintenue 2 heures à la même température. Le mélange est repris par 100 cm3 d'eau et cm3 de dichlorométhane. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite par 2 fois 50 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur du sulfate de magnésium anhydre, filtrées et concentrées à sec à 40 C sous pres- sion réduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). L'huile obtenue est mise en solution dans 10 cm3 d'un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes) et versée sur 300 g de silice contenus dans une colonne de 4 cm de diamètre. On élue avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes) et l'éluat correspondant est concentré à sec à 40c sous pression reduite (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient 4,5 g d'acétoxy-2 phényl- thio--5 hexadiéne-2,4 dioate de diéthyle sous forme d'une huile orangée [Rf=0,50; chromatographie sur couche mince de gel de silice; éluant: cyc]ohexane-acétate d'éthyle (70-30 en volumes)]. EXEMPLE 23 On opère comme à l'exemple 2, à partir de 4,5 g de dimé- thylamino-2 phénylthio-5 hexadiène-2,4 dioate de (1) éthyle et de (6) cyclohexyle et de 0,5 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlor- hydrique 12N dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. La solution eot agi- tée 15 heures à une température d'environ 20 C. Apres purification par recristallisation dans 70 cm3 de cyclohexane bouillant, on obtient 2,3 g d'hydroxy-2 phénylthio-5 hexadiène-2,4 dioate de (1) éthyle et de (6) cycloliexyle fondant à 110 C. Le diméthylamino-2 phénylthio-5 hexadiène-2,4 dioate de (1) éthyle et de (6) cyclohexyle peut être prépalre de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 2 pour la préparation du dimé- thylamino-2 phénylthio-5 hexadiène-2,4 dinrte de diéthyle, à partir de 13,7 g de tétrafluoroborate de N-(diméthylamino-3 éthoxycarbo- nyl-3 propénylidéne) N-méthyl méthanaminium, de 33,1 cm3 d'une solution 1,6M dans l'hexane de n-butyllithium et de 12 g de phényl- thioacétate de cyclohexyle dans 150 cm3 de tétrahydrofurairnne. Apres purification par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthy]e (80-20 en vo]um-s) comme éluant, on obtient 9,7 g de diméthy]Jmino-2 phénylthio-5 hexadié- ne-2,4 dioate de (1) éthyle et de (6) cyc]ohexyle utilisé à l'état brut dans les phases ultérieures. Le phénylthioacétate de cyclohexyle peut être prépare de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 20 pour la préparation du ndécanoate d'éthyle, à partir de 20 g d'acide phénylthioacétique et de 0, 32 cm3 d'une solution aqueuse {'acide su]furique 36N dans 100 cm3 de cyclohexanol. Après pi îification par chromatographi sur gel de silice avec un mélange de cyclohexane Pt d'acétate d'éthyle (70-30 en volumes) comme éluant, on obtient 29 g de phény]thioacé- tate de cyclohexyle utilisé à l'état brut dans les phases ultérieu- res. EXEMPLE 24 On opère comme à l'exemple 2 & partir de 3,5 g de dimé- thylamino-5 phényl-5 phénylthio-2 pentadiène-2,4 oate d'éthyle et de 17 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N dans 17 cm3 d'éthanol. La solution est chauffée 2 minutes à ébullition puis refroidie à une température voisine de 20 C. Après purifica- tion par chromatographie sur gel de silice avec du dichlorométhane comme éluant, on obtient 1,7 g d'oxo-5 phényl-5 phénylthio-2 pentène-2 oate d'éthyle sous forme d'une huile jaune (Rf-0,40; chromatographle sur couche mince de gel de silice; éluant: dichlorométhane). Le dimnthylamino-5 'phényl-5 phénylthio-2 pentadiène-2,4 oate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 2 pour la préparation du dimé- thylamino-2 phénylthio-5 hexadiéne-2,4 dioate de diéthyle, à partir de 15, 4 g de tétrafluoroborate de N-(diméthylamino-3 phényl-3 propénylidène) Nméthyl méthanaminium, de 26,5 cm3 d'une solution 2M d'éthylate de sodium et de 10,4 g de phénylthioacétate d'éthyle dans 150 cm3 d'éthanol. Après purification par chromatographie sur gel de silice avec du dichlorométhane comme éluant, on obtient 9,7 g de diméthylamino-5 phényl- 5 phénylthio-2 pentadiène-2,4 oate d'éthyle fondant à 99 C. Le tétrafluoroborate de N-(diméthylamino-3 phényl-3 propénylidêne) Nméthyl méthanaminium peut être prépare de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 2 pour la préparation du tétrafluoroborate N-(éthoxy-3 éthoxycarbonyl-3 propénylidène) N-méthyl méthanaminium et du tétrafluoroborate de N-(diméthylami- no-3 éthoxycarbonyl-3 propénylidène) N-mêthyl méthanaminium, à partir de 10,1 g de (diméthylamino-2 éthényl)-l phénylcétone, de 12,3 g de têtrafluorobrate de triéthyloxonium et de 5 cm3 de diméthylamine dans 50 cm3 de dichlorométhane. Après purification par recristallisation dans 100 cm3 d'isopropanol bouillant, on obtient 15,4 g de tétrafluoroborate de N(diméthylamino-3 phényl-3 propénylidène) N-méthyl méthanaminium fondant à 136 C. La (diméthylamino-2 éthényl)-l phénylcétone peut être préparée selon la méthode décrite par H. BRADERECK, F. EFFARBERGER et H. BOTSCH, Chem. Ber. 97, 3397 (1964). 2 6 2 1 0 3 8 EXEMPLE 25 On opère comme à l'exemple 2, à partir de 4,6 g de dime- thylamino-2 phény]-5 hexadiène-2,4 dioate de diethy]e et de 28 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N dans 28 cm3 d'étha- nol. La solution est agitée à une t.empérature vjisijnl do 20C pendant 15 heures. Après purification par recristallisation dans cm3 de cyclohexane bouillant, on obtient -1,8 g d'hydroxy-2 phényl-5 hexadiène-2,4 dioate de diéthyle fondant à 107 C. Le dim6thylamino-2 phényl-5 headiJène--2,4 dioate de diéthyle peut étre préparé de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 2 puUl la préparation du dimé- thylamino-2 phénylthio-5 hexadiène-2,4 dioate de diéthyle, à partir de 10 g de tétrafluoroborate de N-(diméthylamino-3 éthoxycarbonyl-3 propénylidène) N-méthyl méthanaminium, de 21 cm3 d'une solution éthanolique 2M d'éthylate de sodium et de 5,6 cm3 de phénylacétate d'éthyle dans 100 cm3 d'éthanol. Après purification par chromato- graphie Sur gel de silice avec un mélange de cyclohexane et d'acé- tate d'éthyle (80-20 en volumes) comme éluant, on obtient 4,6 g de diméthylamino-2 phényl-5 hexadiène-2,4 dioate de diéthyle uti.lisé à l'état brut dans les phases ultérieures. EXEMPLE 26 On opère comme à l'exemple 4, à partir de 4,9 g de dimé- thylamino-2 (isopropylènedioxy-3,4 phényl)-6 méthylthio-5 oxo-6 hexadiène2,4 oate d'éthyle et de 20 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N dans 20 cm3 d'éthanol. Le mélange est chauffé 5 minutes à ébullition puis refroidi à une température voisine de 20 C. Après purification par recristallisation dans cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant, on obtient 1,1 g d'hydroxy-2 (isopropylènediozxy-3,4 phényl)-6 méthylthio-5 oxo-6 hexadiène--2,4 oate d'éthyle fondant à 134 C. Le diméthylamino-2 (isopropylènedioxy-3,4 phényl)-6 méthylthio-5 oxo-6 hexadiène--2,4 oate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 4 pour la préparation du phenyl-6 oxo-6 méthylthio-5 diméthylamino-2 hexadiene-2,4 oate d'éthyle, à partir de 7,2 g de tétrafluoroborate de N-(diméthylami- no-3 éthoxycarbonyl-3 propénylène) N--méthyl méthanaminium, de 12,5 cm3 d'une solution éthanolique 2M d'éthylate de sodium et de 6 g de diméthyl2,2 (méthylthio-2 acétyl)-5 benzodioxole-1,2 dans cm3 d'éthanol. Apres purification sur gel de silice avec un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes) comme éluant, on obtient 3,9 g de diméthylamino-2 (isopropylenedio- xy-3,4 phényl)-6 méthylthio-5 oxo-6 hexadinrie-2,4 oate d'élhyle utilisé à l'état brut dans les synthèses ultérieures. Le diméthyl-2,2 (méthylthio-2 acetyl)-5 benzodioxole-1,3 peut être préparé de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 4 pour la préparation de l'-méthylthioacétophénone, à partir d'une solution agitée de 14,9 g de (bromo-2 acetyl)-5 diméthyl-2,2 benzodioxole--1,3 dans cm3 de méthanol. On ajoute, en 5 minutes, 3,8 g de méthanethio- late de sodium, à une température voisine de 20'C et on laisse agiter 15 heures à la même température. On obtient ainsi Il g de diméthyl-2,2 (méthylthio 2 acétyl)-5 lenzodioxole-1,3 utilisé à l'état brut dans les synthèses ultérieures. - Le (bromo-2 acétyl)-5 diméthyl-2,2 benzodioxole-1,3 peut être préparé de la manière suivante: A une solution agitée de 5,8 g d'acétyl-5 diméthyl-2, 2 benzodioxole-1,3 dans 100 cm3 de tétrachlorure de carbone, on ajoute en 5 minutes, 1,5 cm3 de brome à une température voisine de C et on laisse agiter 15 heures à la même température. Le mélan- ge réactionnel est repris pas 150 cm3 d'eau. La phase organique est décantée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre, filtrée et éva- porée à sec & 40 C sous pressioni rédui]' (20 mm de mercure; 2,7 kPa). On obtient 7,1 g de (bromo-2 acetyl)-5 diméthyl-2,2 ben- zodioxole-1,3 utilisé à l'état brut dans les synthèses ulterieures. L'tacétyl-5 diméthyl-2,2 benzodioxole-1,3 peut être prépa- ré selon la méthode décrite par G. BENOIT et B. MILLET, Bull. Soc. Chim. Fr. 1960, 638. EXEMPLE 27 On opère comme à l'exemple 4, à partir de 1,9 g de (di.hydroxy-3,4 phényl) -6 diméthylamino-2 methylthio-5 oxo-6 hexadiène-2,4 oate d'éthyle et de 10,8 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N dans 10,8 cm3 d'éthanol. Le mé]ange est chauffé 5 minutes à ébullition puis refroidi à une température voisine de 20 C. Après purification prl' cristallisait,-, n dans cm3 d'oxyde d'isopropyle, on obtient 0,6 g de (dihydroxy-3,4 phényl)-6 hydroxy-2 méthylthio--5 oxo 6 hlexadinte-2,4 oate d'éthyle fondant & 156 C. Le (dihydroxy-3,4 phényl)-6 dimethylamino-2 méthylthio-5 oxo-6 hexadiène2,4 oate d'éthyle peut tlre préparé de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 4 pour la préparation du phényl-6 oxo-6 méthylthio-5 diméthylamino-2 hexadiène--2,4 oate d'éthyle, à partir de 11,4 g de tétrafluoroborate de N-(diméthyla- mino-3 éthoxycarbonyl-3 propénylidéne) N-méthyl méthanaminium, ds cm3 d'une solution éthanolique 2M d'éthylate de sodium et de 7,9 g de (méthylthio-2 acéi-tyl)-4 pyrocaftchol dans 60 cm3 d'étha- nol. Après purification sur gel de silice avec un mélange de cyclo- hexane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes) comme él'ajnt, on obtient 2,4 g de (dihydroxy-3,4 phényl)-6 diméthylamino-2 méthyl- thio-5 oxo-6 hexadiène-2,4 oate d'éthyle fondant à 144 C. Le (méthylthio-2 acetyl)-4 pyrocatéchol peut être préparé de la manière suivante: On opère comme à l'exemp]le 4 pour la préparation de l'mméthylthioacétophénone, à partir d'une solution agitée de 18,6 g de (chloro-2 acétyl)-4 pyrocatéchol dans 200 cm3 de métha- no]. On ajoute, en 15 minutes, 7 g de méthanethiolate de sodium, à une température voisine de 20 C et on laisse agiter 3 heures à la même température. On obtient ainsi 14,5 g de (méthylthio-2 acé- tyl)-4 pyrocatèchol fondant à 1070C. EXEMPLE 28 On cpère comme à l'exemple 4, à partir de 8 g de dimé- thylamino-2 méthoxy-5 oxo-6 phényl-6 hexadiène--2,4 oaif d'éthyle et de 40 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1N dans 40 cm3 d'éthanol. Le mélange est chauffé 5 minutes à ébullition puis refroidi à une température voisine de 20C. Aprés purification par chromatographie sur gel de silice aves- uIn mélanrge d" cy:lié,a ne et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes) comme eluant et recris- tallisation dans 70 cm3 d'oxyde d'isopropyle bouillant, on obtient 4 g d'hydroxy-2 méthoxy-5 oxo-6 phényl-6 hexadiène-2,4 oate d'éthy- le fondant à 84 C. Le diméthylamino-2 méthoxy-5 oxo-6 phényl-6 hexadiène-2,4 oate d'éthyle peut être préparé de la manière suivante: On opère comme à l'exemple 4 pour la préparation du phényl-6 oxo-6 méthylthio-5 diméthylami]no-2 hexadiéne-2,4 oate d'éthyle, à partir de 11,4 g de tétrafluoroborate de N-(diméthyl- amino-3 éthoxycarbonyl-3 propénylidène) N-méthy] méthanaminium, de cm3 d'une solution éthanolique 2M d'éthylate de sodium et de 6 g d'eméthoxyacétophénone dans 50 cm3 d'éthanol. Après purification par chromatographie sur gel de silice avec un mélange de dichloro- méthane et d'acétate d'éthyle (50-50 en volumes) comme 1éuant, on obtient 8,1 g de diméthylamino-2 méthoxy-5 oxo-6 phényl-6 hexadié- ne-2,4 oate d'éthyle utilisé à l'état brut dans les synthèses ultérieures. L'K-méthoxyacétophénone.est préparée selon R.B. MOFFETT et R.L. SURINER, Org. Synth. 3, 562 (1955). Les médicaments selon l'invention sont constitués par un composé de formule (I) à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutique- ment compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif. Ces médicaments selon l'invention peuvent être utilisés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale, peuvent êtreutilisés des comprimés, pilules, poudres (capsules de gélatine, cachets) ou granulés. Dans ces compositions, le principe actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tels que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dIra- gées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que l'eau, l'éthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent com- prendre des substances autres que les diluarnts, par exemp]le des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentéra- le, peuvent être de préférence des solutions non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propylèneg]lycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters orga- * niques injectables, par exemple l'olAte d'éthyle ou autles sol- vants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, iso- tonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisa- tion peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérili- sants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des excipients tels que le beurre de cacao, des glycérides semi-synthétiques ou des polyéthylèneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent être par exemple des crèmes, pommades, lotions, collyres, collutoires, gouttes nasales ou aérosols. En thérapeutiques humaine, les composés selon l'invention sont particulièrement utiles comme antiinflammatoires, comme agents protecteurs notamment sur le tractus gastroinstestinal, et pour le traitement de l'asthme, des maladies allergiques, du psoriasis, de l'arthrite rhumatoïde et des fibroses notamment des fibroses hépathiques. Les doses dépendent de l'effet recherché, de la durée du traitement et de la voie d'adminiitration utilisée; elles sont généralement comprises entre 0,1 g et 5 g Far jour par voie orale pour un adulte avec des doses unitaires allant de 20 à 200 mg de substance active. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants illustrent des compositions selon l'invention: EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des gélules dosées à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - hydroxy-2 méthylthio-5 oxo6 (pipéridino-4 phényl)-6 hexadiène-2,4 oate d'éthyle..................... ... 50 mg - cellulose............................................ 18 mg lactose.............................................. 55 mg - silice colloïdale.................................... 1 mg - carboxyméthylamidon sodique.......................... 10 mg -talc...............................DTD: .................. 10 mg stéarate de magnésium..........................DTD: ...... 1 mg..DTD: 262 1 038 EXEMPLE B On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 50 mg de produit actif ayant la composition suivante: - hydroxy-5 phénylthio-2 pentadiène-2,4 oate d'éthyle.. 50 mg 5.- lactose.......................... .................. 104 mg cellulose.....................................DTD: ....... 40 mg polyvidone........................................... 10 mg carboxyméthylamidon sodique.......................... 22 mg talc................................................. 10 mg - stéarate de magnésium................................2 mg -- silice colloidale..........DTD: ..........................2 mg - mélange d'hydroxyméthylcellulose, glycérine, oxyde de titane (72-3,5-24,5).................... q. s. p. 1 comprimé pellicule terminé à 245 mg..DTD: EXEMPLE C On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivant: -hydroxy-2 phénylthio-5 éthoxycarbonyl-5 pentadiène-2,4 oiqu"................................. 10 mg - acide benzoique...................................... 80 mg - alcool benzylique. ................................. 0,06 cm3 - benzoate de sodium...........DTD: ........................ 80 mg - éthanol à 95 %...........................DTD: ............ 0,4 cm3 - hydroxyde de sodium................................DTD: .. 24 mg - propylène glycol..................................... 1,6 cm3 eau....................................... S. P. p. 4 cm3..DTD: 262 1 038 REVENDICATIONS 1 - Les composés de formule: R1 n 3 2 (I) R4 dans laquelle, R1 représente un radical hydroxy ou ac'toxy, R2, représente un atome d'hydrogène, ulin radical carboxy, zlcoxycarbo- nyle ou phényle et - soit R3 représente un radical alkylthio ou alcoxy et R4 représente un radical naphtoyle, benzoyle ou benzoyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogine, ui ou pl]uziurl-s:adicau alkyl, alcoxy, phényle, phénoxy, pipéridino, diméthylamino ou hyo-lxy cu en positions -3 et -4 par un radical isopropy]ènedioxy, - soit R3 représente un radical alcoxycarbonyle, cycloal- kyloxycarbonyle dont la partie cycloalkyle comporte 3 à 6 atomes de carbone, ou cyano et R4 représente un radical alkyle (1-8C), phényle éventuellement substitué par un radical phénoxy, phényle, naphtyle ou benzoyle, un radical benzylthio éventuellement substi- tué par un radical alkyle, trifluorométhyle, phényle ou phénoxy, un radical phénylthio éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoxy, un radical naphtylthio, phénéthylthio ou ally]lthio, soit R3 et R4 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un des cycles de formules: o R5 R5 N 'N.- dans lesquelles R5 représente un atome d'hydrogene ou un 'radical alcoxy et X représente un radical méthylèno ou3 un atome de soufre, étant entendu que lorsque R1 représente un radical acétoxy, P4 ne peut pas représenter un radical benzoyle substitué par un ou plusieurs radicaux hydroxy, que, sauf mention contraire, dans les définitions qui précèdent les radiraux alkyle et alcoxy, et Jes portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée ainsi que la forme tautomère de ces composés lorsque R1 représente un radical hydroxy. 2 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendi- cation 1 dans la formule duquel P1 représente le radical hydroxy, R, représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxycarbonyle ou phényle et R. et P4 sont définis comme dans la revendication 1 caractérisé en ce que l'on hydrolyse en milieu acide une énamine de formule: R6\ R7 6\ /7 N P3 / / (II) R, R4 dans laquelle RP, R3 et R ont les mêmes significations mentionnées 3 4 ci-dessus et R6 et R7 représentent des radicaux alkyle ou R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétérocycle puis isole le produit obtenu. 3 - Les énamines de formule: R6 R7 N R3 R2 II) R4 dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxycarbonyle ou phényle et - soit R3 représente un radical alkylthio ou alcoxy et P4 représente un radical naphtoyle, benzoyle ou benzoyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux alkyle, alcoxy, phényle, phénoxy, pipéridino, diméthylamino ou hydroxy ou en positions -3 et -4 par un radical isopropylènedioxy, - soit. R3 représente un radical alcoxycarbonyle, cycloal- kyloxycarbonyle dont la partie cycloalkyle comporte 3 à 6 atomes de carbone ou cyano et R4 représente un radical alkyle (1--8C), phényle éventuellement substitué par un radical phénoxy, phényle, naphtyle ou benzoyle, un radical benzylthio éventuel]ement substitué par un radical alkyle, trifluorométhyle, rhényle ou phénoxy, un radical phénylthio éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoxy, un radical naphtylthio, phénéthylthio ou allylthio, - soit R3 et R4 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés lun des cycles de formules: o Rr; NRr dans lesquelles R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy et X représente un radical méthylène ou un atome de soufre, R6 et R7 représentent des radicaux alkyle ou R6 et R7 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont rattachés un hétéro- cycle, étant entendu que, sauf mextion contraire, dans les défini- tions qui précèdent, les radicaux alkyle et alcoxy et les portions alkyle et alcoxy contiennent 1 à 4 atomes de carbone en chaine droite ou ramifiée et à l'exception du diméthylamino-2 cyano-5 phényl-5 pentadiène-2,4 oate d'éthyle. 262 1 038 4 - Procedé de préparation d'un composé selon la revendi- cation 1 dans la formule duquel R1 rAprésente un radica] hydroxy, R2 représente un radical a]coxycarbonyle, R3 et R4 sont définis comme dans la revendication 1 caractérisé en ce quo 'on hydrolyse en milieu acide une énamine de for-mule: O p 3 4 M(il)2 dans laquelle R2, R3 et R4 ont les significations mentiornnées ci-dessus puis isole le produit. - Les énamines de formule P ? 3 I R (VI} R R 4 N(CH3)2 )2 dans laquelle R2 représente un radical alcoxycarbonyle et - soit R3 représente un radical alkylthio ou alcoxy et P4 représente un radical naphtoyle, benzoyle ou benzoyle substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs radicaux altyle, alcoxy, phényle, phénoxy, pipéridino, diméthy]lamino ou hydroxy ou en positions -3 et -4 par un radical isopropylênedioxy, - soit R3 représente un radical alcoxycarbonyle, cycloal- kyloxycarbonyle dont la partie cycloalkyle comporte 3 à 6 atomes de carbone ou cyano et R représente un radical alkyle (1-8C), phényle éventuellement substitué par un radical phénoxy, phényle, naphtyle ou benzoyle, un radical benzylthio éventuellement substitué par un radical alkyle, trifluorométhyle, phényle ou phénoxy, un radical phénylthio éventuellement substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoxy, un radical naphtylthio, phénéthylthio ou allylthio, - soit R3 et R4 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés un des cycles de formules: o O - R5 R5 dans lesquelles R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoxy et X représente un radical méthylène ou un atome de soufre, 6 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendi- cation 1 dans la formule duquel R1 représente le radical hydroxy, R2 représente le radical carboxy, R3 et R4 sont définis comme dans la revendication 1 caractérisé en ce que l'on saponifie l'ester énol de formule: OH R. R X / R2 (VII) ? J. R4 dans laquelle R2 représente un radical alcoxycarbonyle et R3, R4 sont définis comme dans la revendication 1 et isole le produit. 7 - Procédé de préparaet.Jon d'un cmposé selon la revendi- cation 1 dans la formule duquel R1 représente le radical acetoxy et R2, R3 et R4 sont définis comme dans la revendication 1 étant entendu que R3 ne peut pas représenter un radical benzoyle substi- tué par un ou plusieurs radicaux hydroxy caractérisé en ce que l'on fait réagir le chlorure d'acétyle sur le composé de formule (I) correspondant dans laquelle R1 représente le radical hydroxy et isole le produit. 8 - Médicaments contenant au moins une substance active et éventuellement un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables caractérisés en ce que la substance active est un composé selon la revendication 1.