FR 2614618 A1 19881104 FR 8706152 A 19870430 -1- 2614618 La présente invention a pour objet des dérivés hétérocycliques polycycliques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire. Ces dérivés hétérocycliques trouvent une application dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et d'affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique et dans le traitement des maladies de dégénérescence du tissu conjonctif ainsi qu'une activité antitumorale. En outre ces dérivés peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie, quelle soit cutanée ou respiratoire et du psoriasis rhumatolde. Enfin, ils trouvent une application dans le domaine ophtalmologique notamment dans le traitement des cornéopathies. Les dérivés hétérocycliques polycycliques selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale suivante: CH3 CH3 (CHi) R1 (I) CH3 CH3 dans laquelle: n est 1 ou 2 R1 représente: (i) un radical alkyle inférieur, (ii) -CH20H ou (iii) -C-R2 O R2 représentant: (a) un atome d'hydrogène, r' o (b) le radical -N \ r" ou (c) le radical -OR3, R3 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué(s) ou un reste d'un sucre ou encore représente le radical: ri - (CH2)- N r"t p étant 1, 2 ou 3, -2- 2614618 r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle éventuellement substitué, un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou encore pris ensemble forment un hétérocycle, X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, SO, SO02 ou le radical -NR4, et Y représente CR4 ou un atome d'azote R4 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et les sels desdits dérivés hétérocycliques polycycliques de formule (I). Par radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, on doit entendre notamment les radicaux méthyle, éthyle, propyle, 2-éthyl-hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle. Par radical alkyle inférieur, on doit entendre un radical ayant de i à 4 atomes de carbone notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle. Par radical monohydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant de 2 à 4 atomes de carbone, notamment un radical 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxy-propyle et 2'-hydroxy 2-éthoxy éthyle. Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4-trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétra- hydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol. Par reste d'un suere, on doit entendre un reste dérivant par exemple du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose. Parmi les restes de sucre aminé, on peut citer ceux dérivant de glucosamine, de galactosamine ou de mannosamine. Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un hydroxy, une fonction nitro ou un radical alkyle inférieur. Parmi les radicaux aralkyles préférés, on peut notamment citer le radical benzyle ainsi que le radical phénéthyle. Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle, celuici peut être un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou 4-(2'-hydroxyêthyl) pipérazino. Lorsque les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc, ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique notamment -3- 2614618 de chlorhydrates, de bromydrates ou de citrates lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine. Parmi les composés de formule (I), on peut notamment citer les suivants: l'ester méthylique de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthylnaphto [2,3-b]furan-2-yl) benzoIque, - l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5, 8,8-tétraméthyl-naphto 2, 3-be furan-2-yl) benzoIque, - l'ester méthylique de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-naphto [2,3-b thiényl) benzoIque, - l'acide p-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-naphto [2,3-b] thiényl) benzoIque, l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-lH-benz cf indolyl) benzoIque, - l'ester méthylique de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-1H-benz [f] indolyl) benzoIque, - l'ester méthylique de l'acide p-(1-méthyl 5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8-tétraméthyl-2-benz If] indolyl) benzoIque, - l'acide p-(1-méthyl 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- benz [f] indolyl) benzoIque, - l'ester méthylique de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2 napht [2,3-i] oxazolyl) benzo;que, - l'acide p-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-napht [2,3-d] oeazolyl) benzoique, l'alcool p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-napht L2,3-d] oxazolyl) benzylique, - l'aldéhyde p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2-napht [2,3-d] oxazolyl) benzoIque, - l'éthylamide de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra- méthyl-2-napht r2,3-d oxazolyl benzoIque, - le morpholide de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra- méthyl-2-napht V,3-dj oxazolyl) benzoIque, - l'ester 2-hydroxyéthylique de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8-tétraméthyl-2-napht [2,3-d] oxazolyl) benzoIque, - l'ester méthylique de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-napht [2,3-d] imidazolyl) benzolque, - l'acide p-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-napht E2,3-d imidazolyl) benzoIque, - le 2-(4-méthyl) phényl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl- napht 2,3-dj imidazole. -4- 2614618 Parmi les composés de formule (I) particulièrement préférés selon l'invention, on peut mentionner ceux correspondant à - formule générale suivante: CH CH CL CH3 CH3 dans laquelle: R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou le radical NR4, et Y représente CR4 ou un atome d'azote, R4 représentant un atome d'hydrogène ou le radical méthyle. Parmi les composés correspondant à la formule (II) ci-dessus, on peut notamment citer: - l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthylnaphto 2,3-b thiényl) benzolque et son ester méthylique, - l'acide p-(5,6, 7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-1H-benz Ef indolyl) benzolque et son ester méthylique, - l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2napht r2,3-d oxazolyl) benzolque et son ester méthylique, - l'acide p-(5, 6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-napht [2,3-d imidazolyl) benzolque et son ester méthylique, et - l'acide p-(l-méthyl 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- benz [f] indolyl) benzolque et son ester méthylique. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule (I). Ces composés peuvent être obtenus selon deux voies de synthèse: A) Première méthode (schéma I). Cette méthode est tout particulièrement préférée lorsque dans les composés de formule (I) le radical Y représente un atome d'azote. Cette méthode consiste à faire réagir un dérivé d'acide carboxylique aromatique de formule (1) sur un dérivé aromatique diamino, hydroxyamino ou thioamino de formule (2). -5- 2614618 SCHEMA I Xr _' XH COOR3 -n + 0 NH 2 XHI H(CH2) COORn Nil3 (') (CH2) COOR3 N (3) R3tH Q= OH ou Cl X=NH, O ou S L'action du chlorure d'acide (1) (Q=Cl) sur le composé amino aromatique (2) conduit à l'intermédiaire (3') que l'on isole. De même le couplage de l'acide (1) (Q=OH) avec le composé (2), en présence de triphénylphosphine et de dicyclohexylcarboiimide, ou de diéthylazodicarbo- xylate et de triphénylphosphine, de manière connue, conduit aux composés intermédiaires (3'). Ce composé intermédiaire (3') est ensuite cyclisé par traitement acide pour conduire aux composés de formule (3). On peut utiliser pour cette cyclisation un acide sulfonique tel que l'acide p-toluène sulfonique dans un solvant inerte tel que le toluène ou le xylène. La température de cyclisation est de préférence voisine de la température de reflux du solvant utilisé. Selon une variante de ce procédé, il est possible d'accéder directement aux composés de formule (3) par chauffage direct de l'acide de formule (1) (Q-OH) et du composé amino aromatique (2) dans un solvant inerte tel que le xylène en présence d'un catalyseur acide par exemple l'acide p-toluène sulfonique et ceci au reflux du solvant. -6- 2614618 B) Deuxième méthode (schéma II) Cette méthode est tout particulièrement préférée lorsque dans les composés de formule (I) Y représente le radical CR4. SCHEMA II R 4 R 62 COOR3CH2R3 (C + (C2)n0(H XH X (4) ()() R (6) (P ' 0oR3 R4 BA (6) % (CH (7) R 3ooR=H 3 (8)6)(C Q=OH ou Cl ( 7) X= Nl, O ou S A= -P (V)3 Br, V étant un alkyle ou un aryle ou - P - (W), W étant un aryle, un alkoxy ou un aryloxy Il W2 Selon cette deuxième méthode, la réaction de cyclisation c'est-à-dire le passage du dérivé (7) porteur d'un groupement phosphonium ou phosphinyle, au composé (8), est effectuée selon les conditions de la réaction de Wittig c'est-à-dire en présence d'une base qui peut être un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin par exemple la lithine ou le carbonate de potassium, un hydrure de métal alcalin par exemple l'hydrure de sodium, un alcoolate de métal alcalin par exemple le méthylate de sodium ou le tert-butoxyde de potassium, une amine tertiaire par exemple la -7- 2614618 triéthylamine, la di-isopropyléthylamine ou le diazabicycl1undécène (DBU) ou encore un amidure alcalin par exemple l'amidure de sodium ou le diisopropylamidure de lithium. La température de la réaction est comprise entre -78 C à +150 C et on peut utiliser comme solvant, un solvant aprotique dipolaire (diméthylsulfoxyde ou diméthylformamide), un alcool, un éther (dioxanne ou tétrahydrofuranne). La réaction est avantageusement effectuée dans le tétrahydrofuranne (THF) entre 0 C et 80 C en utilisant la triéthylamine ou le DBU comme base. La réaction de bromation c'est-à-dire l'obtention du composé de formule (6) est effectuée en présence de N-bromosuccinimide dans le benzène ou le tétrachlorure de carbone préalablement séché, la température étant de préférence comprise entre 70 C et 90 C, l'initiateur radicalaire étant de préférence le peroxyde de benzoyle. La réaction d'acylation c'est-à-dire l'obtention du composé de formule (5) est effectuée de manière classique. Lorsque X représente un groupement NH, la réaction est avantageusement effectuée en utilisant le composé de formule (1) sous forme de chlorure d'acide (Q=Cl) en présence d'une amine tertiaire. Les composés obtenus selon les deux méthodes décrites ci-dessus peuvent être convertis de manière classique en vue d'obtenir l'une quelconque des autres significations de R1. Ainsi la saponification des esters donne les acides correspondants. Ceuxci peuvent être transformés en chlorures d'acides qui sont alors facilement convertis en amides. Ces amides peuvent également être obtenus par action directe d'amines sur les esters obtenus précédemment. La réduction des esters, aldéhyde ou amide par un agent réducteur convenable (par exemple l'aluminohydrure de lithium) permet l'accès aux alcools et amines correspondants. La présente invention a également pour objet à titre de produits industriels nouveaux les intermédiaires de synthèse correspondant à la formule générale suivante: -8- 2614618 XH (CH2 (III) ZIN H 2N dans laquelle: n est 1 ou 2 et X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou le radical NR4, R4 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. lO Parmi les composés intermédiaires de formule (III) ci-dessus on peut notamment citer les suivants: - le 2,3-diamino-5, 6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl naphtalène, - le 3-amino-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtol. Les composés selon l'invention présentent une bonne à excellente activité dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase chez le rat nu après induction par le "tape stripping". Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoldes sur les phénomènes de prolifération cellulaire. Ces composés conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation, prolifération) ainsi que les affections dermatoiogiques à composante inflammatoire et/ou immunoallergique notamment: - les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, - les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, - la maladie de Darier, - les kératodermies palmo-plantaires, - les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan, - toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues. Ils sont également actifs pour certaines affections rhumatismales notamment le rhumatisme psoriasique ainsi que pour certains problèmes ophtalmologiques relatifs à la cornée. Ces composés peuvent 9tre utilisés également pour lutter contre le vieillissement de la peau en particulier sous l'effet du soleil. La présente invention a donc également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus ou l'un de ses sels. -9- 2 6 42614618 La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule (I) ou l'un de ses sels. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ O,01pg/Kg à 100Opg/Kg de poids corporel. Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous soit à l'état dispersé dans le véhicule. L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale, rectale, topique ou oculaire. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Par voie rectale, les compositions se présentent sous forme de suppositoires. Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention, se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions. Les compositions par voie topique contiennent de préférence de 0,00001 à environ 0,001% en poids de composé(s) de formule (I). Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique. Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres. Les compositions médicamenteuses selon l'invention, peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement actifs et notamment: des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la Sbenzylcystéamine et leurs dérivés, la tioxolone; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine ou les tétracyclines; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, l'anthraline et ses dérivés, le Diazoxide et le Phénytoln; des agents anti-inflammatoires stéroldiens et non stéroldiens; des caroténoides et notamment le carotène; des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérives, les acides eicosatétraynolque 5,8,11,14 et eicosa-triynoIque 5,8, 11, leurs esters et amides. Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents -10- 2614618 stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsion-nants, des anti-oxydants tels que l' -tocophérol, le butylhydroxy-anisole ou le butylhydroxytoluène. On donne ci-après à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant. EXEMPLE 1 Ester méthylique de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl- naphto 2,3-b furan-2-yl) benzolque. a) 3-Méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtol. Dans un ballon, on introduit 10,8g (10Ommoles) d'ortho crésol, ml de dichlorométhane (CH2Cl2) et 18,3g (10Ommoles) de 2,4-dichloro- 2,4-diméthylhexane. On refroidit à 5 C et ajoute par petites quantités 6, 6g (50mmoles) de chlorure d'aluminium. On laisse remonter à 20 C. On agite 2h puis verse le milieu réactionnel dans 200ml d'eau. On décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium (Mg SO4), et évapore les solvants. Le résidu est recristallisé dans 100ml d'hexane. On obtient ainsi ,3g (93%) de 3-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2naphtol qui fond à 122-123 C. b) Ester méthylique de l'acide p-(3-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyloxycarbonyl) benzoIque. Dans 100ml de tétrahydrofuranne (THF), on dissout 8,7g (40mmoles) de naphtol obtenu en 1 a) et 6,2ml (44mmoles) de triéthylamine. On ajoute goutte à goutte une solution de chlorure de p-(méthoxycarbonyl) benzoyle (8,8g = 44mmoles) dans du THF (50ml), et agite 4h à température ambiante. On verse le milieu réactionnel dans 200ml d'eau et extrait avec 300ml de CH2Cl2). On décante la phase organique, sèche sur Mg SO4, et évapore les solvants. Le résidu est recristallisé dans l'isooctane. On obtient ainsi 11g (72%) d'ester méthylique de l'acide p-(3-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-5, 5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyloxy carbonyl) benzolque, qui fond à 111-112 C. c) Ester méthylique de l'acide p-(3-bromométhyl-5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyloxy carbonyl) benzolque. Un mélange de l'ester obtenu en 1 b) (10,60g; 27,8mmoles), de peroxyde de benzoyle (50mg) et de tétrachlorure de carbone (CCl4), (150ml) est porté au reflux. On ajoute par petites quantités 4,96g (27,8mmoles), de N-bromo succinimide (NBS). On maintient le reflux pendant 24h et évapore le solvant. Le résidu est purifié par passage sur une colonne de silice (éluant: mélange -11- 2614618 hexane/CH2C12: 1/1). On recueille ainsi 12g d'un mélange contenant 80% de l'ester attendu et 20% de l'ester de départ. d) Ester méthylique de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé- thyl-naphto L2,3-b furan-2-yl) benzo!que. Dans un ballon, on introduit 11,8g du mélange obtenu en i c), ml de THF, et 6,50g (24,6mmoles) de triphénylphosphine. On chauffe à reflux durant 4h, refroidit à 10 C, et ajoute goutte à goutte 3,70ml (24,6mmoles) de 1, 8-diazabicyclo (5.4.0) undec-7-ène (DBU). On laisse revenir à température ambiante et agite pendant 5h. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait l'éther, sèche sur Mg S04 et évapore les solvants. Le résidu est purifié par passage sur colonne de silice (éluant: hexane/CH2C12: 1/1). On obtient ainsi 4,20g d'ester méthylique de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-naphto C2,3-b furan-2- yl) benzo!que qui fond à 184-185 C. EXEMPLE 2 Acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-naphto 2,3-b furan-2-yl) benzolque. 3,80g (10O,4mmoles) de l'ester obtenu en 1 d) sont traités au reflux pendant 4h par 200ml de soude méthanolique 2N. On évapore le méthanol, reprend par l'eau et acidifie avec de l'acide chlorhydrique (HC1) concentré. On extrait à l'éther, décante la phase organique, sèche sur Mg SO4, évapore les solvants. Le résidu est recristallisé dans un mélange d'éther diisopropylique et d'acétate d'éthyle 2/1. On obtient ainsi 3,50g (97%) d'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-naphto [2,3-bj furan-2-yl) benzoIque qui fond à 307-312 C. EXEMPLE 3 Ester méthylique de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé- - thyl-naphto 2,3-b thiényl) benzoIque. a) 2-(N,N-diméthylthiocarbamoyloxy)-3-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8 tétraméthyl-naphtalène. Dans un ballon, on introduit 1,7g (57mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile) et 50ml de diméthylformamide. On ajoute goutte à goutte une solution de 10,3g (47mmoles) de 3-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro- 5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtol dans 100ml de DMF et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute 8,1g (66mmoles) de chlorure de diméthylthio-carbamoyle dans 100ml de DMF et agite 4h à température ambiante. On verse dans l'eau, extrait à l'éther éthylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur Mg SO4, et évapore. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: -12- 2614618 CH2Cli2/hexane: 20/80). On obtient ainsi 13,2g (92%) de 2-(N,N-diméthylthiocarbamoyloxy)-3-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-naphtalène, qui fond à 102-103 C.. b) 2-(N,N-diméthylcarbamoylthio)-3-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-naphtalène. 13g (42,5mmoles) du composé obtenu en 3 a) sont chauffés sous azote à 280 C. Après refroidissement, le résidu est passé sur colonne de silice (éluant: hexane/CH2C2 70/30). 2 2703) On obtient ainsi 10,2g (79%) de 2-(N,N-diméthylcarbamoylthio)-3- méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-naphtalène qui fond à 142-143 C. c) 3-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-thionaphtol. 9,2g (30mmoles) du produit obtenu en 3 b) sont traités au reflux par 200m1 de soude méthanolique 2N, pendant 2h. On évapore les solvants, reprend par l'eau, acidifie à pH O (HCl concentré), extrait à l'éther, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore les solvants. On obtient ainsi 6,9g (98%) de 3-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5, 8,8-tétraméthyl-2-thionaphtol, qui fond à 91-92 C. d) Ester méthylique de l'acide p- 3-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtylthio) carbony benzolque. Dans un ballon, on introduit 5,9g (33mmoles) de l'ester monométhylique de l'acide téréphtalique et 50ml de THF. On ajoute par petites portions 5,3g (33mmoles) de 1,1'-carbonyldiimidazole et agite jusqu'à cessation du dégagement gazeux. On ajoute ensuite 7g (30mmoles) du composé obtenu en 3 c) dans 50ml de THF et agite pendant 4h à température ambiante. On verse dans l'eau, extrait à l'éther, lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, décante la phase organique, sèche sur Mg SO4, et évapore. Le résidu est recristallisé dans l'isooctane pour donner 9,5g (81%) d'ester méthylique de l'acide p- L 3-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtylthio) carbonyl] benzoIque qui fond à 105106 C. e) Ester méthylique de l'acide p- L3-bromométhyl-5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtylthio) carbonyl benzo!que. 9,26g (23mmoles) du composé préparé en 3 d) sont chauffés à reflux dans 150ml de tétrachlorure de carbone contenant 50mg de peroxyde de benzoyle. On ajoute par petites quantités 4,16g (23mmoles) de N-bromosucci- nimide et, une fois l'addition terminée, on maintient le reflux pendant 12h. On évapore le solvant et purifie le résidu par chromatographie sur colonne de silice (éluant: CH2C12/hexane 1/1). On obtient ainsi 10,8g d'un -13- 2614618 mélange du dérivé monobromé attendu (85%) et des dérivés non bromé et dibromé (15%). (Dosage effectué en comparant les intégrations de signaux en RMN du proton des groupes méthyle, bromométhyle et dibromométhyle dans les composants du mélange). Ce mélange est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. f) Ester méthylique de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé- thyl-naphto E2,3-] thiényl) benzoique. Dans un ballon, on introduit 10,5g du mélange précédent, 6g (23mmoles) de triphénylphosphine, et 10Oml de THF. On chauffe à reflux durant 4h, refroidit à 10 C, et rajoute 3,5ml (23mmoles) de DBU. On agite 4h à température ambiante, verse dans l'eau, extrait à l'éther, décante la phase organique, sèche sur Mg SO4 et évapore. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: hexane/dichlorométhane /20). On obtient ainsi 6,6g d'ester méthylique de l'acide p-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-naphto [,3-bi thiényl) benzoIque qui fond à 186-187 C. EXEMPLE 4 Acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-naphto [2,3-bl thiényl) benzo!que. 5g (13mmoles) de l'ester obtenu en 3 f) sont traités par 200ml de soude méthanolique 2N. On chauffe à reflux 2h, évapore à sec, reprend par l'eau, acidifie à pH=l avec HCl concentré, extrait à l'éther, décante la phase organique, sèche sur Mg SO4, et évapore. Le résidu est recristallisé dans un mélange éther isopropylique-acétate d'éthyle (2/1). On obtient ainsi 4, 6g (96%) d'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-naphto 2,3-b thiényl) benzoique qui fond à 291-292 C. EXEMPLE 5 Acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-1H-benz [f indolyl) benzolque. a) 2-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-naphtalène. Dans un ballon, on introduit 64ml (600mmoles) de toluène et 36,6g (200mmoles) de 2,5-dichloro-2,5-diméthyl-hexane. On refroidit à 0 C et ajoute par petites quantités 4,lg (30mmoles) de chlorure d'aluminium, agite lh à température ambiante, verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait au CH2Cl2, décante la phase organique, sèche sur sulfate de magnésium et évapore. L'huile obtenue est purifiée par distillation. On obtient ainsi 39,4g (98%) de 2-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-naphtalène qui bout à 68 C (sous lmm de mercure). -14- 26 14618 b) 2-méthyl-3-nitro-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-naphtalène. g (250mmoles) de 2-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé- thyl-naphtalène sont dissous dans 200ml d'anhydride acétique. On refroidit à 0 C et ajoute goutte à goutte une solution de 10,5ml (250mmoles) d'acide nitrique, 20ml d'acide acétique et 20ml d'anhydride acétique, en maintenant la température entre 0 et 5 C. On agite ensuite lh à température ambiante, verse dans l'eau glacée, filtre le solide obtenu et lave à l'eau. On dissout le solide dans du chlorure de méthylène, lave à l'eau, puis avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, sèche sur Mg SO4 et évapore. On obtient ainsi 45,8g (74%) de 2-méthyl-3-nitro-5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-naphtalène qui fond à 143-144 C. c) 3-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtylamine. 24,7g (100mmoles) du dérivé nitré obtenu en 5 b) sont dissous dans 400ml d'éthanol. On ajoute 33,6g (600mmoles) de fer en poudre, puis, goutte à goutte, 38ml d'acide chlorhydrique concentré. On chauffe à reflux pendant lh, évapore à sec, reprend le résidu par l'eau, ajoute avec précaution un excès de bicarbonate de sodium, puis extrait à l'éther. On filtre, récupère le filtrat, sèche sur Mg SO4, et évapore. On obtient ainsi 21,2g (98%) de 3-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- naphtylamine, qui fond à 94-95 C. d) Ester méthylique de l'acide p-(3-méthyl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8 tétraméthyl-2-naphtylcarbamoyl) benzo!que. 8,Ig (45mmoles) de monotéréphtalate de méthyle sont dissous dans 100ml de THF. On ajoute par petites quantités 8g (45mmoles) de ,l'carbonyldiimidazole. On agite jusqu'à ce que le dégagement gazeux ait cessé, puis, on ajoute goutte à goutte une solution de 9,8g (45mmoles) de l'amine obtenue en 5 c) dans 50ml de'THF. On agite 2h à température ambiante, verse dans l'eau, extrait avec CH2Cl2, décante la phase organique, sèche sur Mg SO4, et évapore. Le résidu est recristallisé dans l'éther isopropylique pour donner 14,6g (86%) de l'ester méthylique de l'acide p-(3-méthyl-5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtylcarbamoyl) benzoique, qui fond à 169-170 C. e) Ester méthylique de l'acide p-(N-tert-butoxycarbonyl-3-méthyl- * 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtylcarbamoyl) benzoIque. Dans un ballon, on introduit 1,2g (40,5mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile), 20ml de DMF, et 30ml de THF. On ajoute goutte à -15- 22614618 goutte une solution de 13,9g (37mmoles) de l'ester obtenu en 5 d) dans 60ml de THF, et agite jusqu'à ce que le dégagement gazeux ait cessé. On ajoute ensuite 8,8g (40,5mmoles) de di-tert-butyl-dicarbonate dans 100ml de THF et agite à température ambiante pendant 4h. On verse dans l'eau, extrait à l'éther éthylique, décante la phase organique, lave à l'eau, sèche sur Mg SO4, et évapore. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange dichlorométhane-hexane 7/3). On obtient ainsi 14,lg (82%) de l'ester méthylique de l'acide p-(N-tert-butoxycarbonyl-3-méthyl- ,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtylcarbamoyl) benzoIque, qui fond à 176-177 C. f) Ester méthylique de l'acide p-(3-bromométhyl-N-tert-butoxycarbo- nyl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtylcarbamoyl) benzoique. 13,25g (27,6mmoles) de l'ester obtenu en 5 e) sont placés dans un ballon. On ajoute 150ml de tétrachlorure de carbone et 50mg de peroxyde de benzoyle. On chauffe à reflux et introduit par petites quantités, 4,9g (27,6mmoles) de N-bromosuccinimide. Le reflux est maintenu pendant 12h. On évapore le solvant et purifie le résidu par chromatographie sur silice, en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'hexane: 1/1. On obtient ainsi 14,2g d'un mélange contenant environ 85% du dérivé monobromé attendu et 15% d'un mélange de produit dibromé et de produit de départ (ces proportions sont estimées par RMN, de manière analogue à celle de l'exemple 3 e). Le mélange est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. g) Ester méthylique de l'acide p-(N-tert-butoxycarbonyl-5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-1H-benz [Ef indolyl) benzoique. Dans un ballon, on introduit 13,9g du mélange obtenu en 5 f), 6,7g (25, 5mmoles) de triphényl phosphine, et 100ml de THF. On chauffe à reflux durant 8h, refroidit à 5 C, et ajoute goutte à goutte 3,8ml (25,5mmoles) de DBU. On agite à température ambiante pendant 2h, verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait à l'éther, décante la phase organique, sèche sur Mg S04 et évapore. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice (éluant: mélange CH2 C12-hexane 20.80). On obtient ainsi 6,7g (69%) d'ester méthylique de l'acide p-(N-tert-butoxycarbonyl-5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-IH-benz f] indolyl) benzoIque, qui fond à -146 C. h) Acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-1H-benz [f] indolyl) benzoIque. 6,4g (14mmoles) de l'ester obtenu en 5 g) sont traités au reflux pendant 4h par 100ml de soude méthanolique 2N. On évapore le solvant, reprend par l'eau, acidifie la phase aqueuse jusqu'à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique, extrait à l'éther éthylique, décante la phase -16- 26146 1 8 organique, sèche sur Mg S04, et évapore. Le résidu est trituré dans 100ml d'hexane. On obtient ainsi 4,3g (90%) d'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8, 8-tétraméthyl-2-l1H-benz fj indolyl) benzolque, qui fond à 294-296 C. EXEMPLE 6 Ester méthylique de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé- thyl-2-1H-benz rff indolyl) benzo!que. 2,3g (6,6mmoles) d'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé- thyl-2-1H-benzLffindolyl) benzolque sont placés dans un ballon contenant 150ml de méthanol. On ajoute goutte à goutte 2ml d'acide sulfurique concentré et chauffe à reflux pendant 4h. On évapore à sec, reprend par l'eau et alcalinise au bicarbonate de sodium. On extrait au chlorure de méthylène, décante la phase organique, sèche sur Mg S04, et évapore. On obtient ainsi 2,3g (96%) d'ester méthylique de l'acide p-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-1H-benz L[f indolyl) benzo!que, qui fond à 212-213 C. EXEMPLE 7 Ester méthylique de l'acide p-(1-méthyl 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-benz rffindolyl) benzolque. 180mg (5,1mmoles) d'hydrure de sodium (80% dans l'huile), sont mis en suspension dans 20ml de DMF. On ajoute goutte à goutte 1,8g (Smmoles) de l'ester préparé à l'exemple 6, dissous dans 5ml de THF et agite jusqu'à ce que le dégagement gazeux ait cessé. On ajoute ensuite 0,4ml (5,lmmoles) d'iodure de méthyle et agite 2h à température ambiante. On verse dans l'eau, ?5 extrait au CH2C12, décante la phase organique, sèche sur Mg S04 et évapore. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange de dichlorométhane et d'hexane (4/1). Après évaporation des solvants, on obtient 1,4g (78%) d'ester méthylique de l'acide p-(1-méthyl 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-benz Dj indolyl) benzoSque, qui fond à 147-148 C. EXEMPLE 8 Acide p-(l-méthyl 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-benz rf' indoly) benzoque. 1,2g (3,2mmoles) de l'ester obtenu à l'exemple 7 sont traités au reflux pendant 2h par 100ml de soude méthanolique 2N. On chauffe 2h à reflux, évapore à sec, reprend par l'eau, acidifie la phase aqueuse à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique, extrait à l'éther, décante la phase organique, sèche sur Mg S04 et évapore. Le résidu est trituré dans 100ml d'hexane, puis filtré pour donner 1,13g (97%) d'acide p-(1-méthyl 5,6,7,8- 40. tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-benz [f] indolyl) benzolque, qui fond -17- 22614618 à 288-2890C. EXEMPLE 9 Ester méthylique de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé- thyl-2-napht 2,3-d oxazolyl) benzo!que. a) 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtol. 54,9g (300mmoles) de 2,5-dichloro-2,5-diméthyl hexane sont dissous dans du dichlorométhane (500ml). On ajoute du phénol (28,2g: 300mmoles) puis du chlorure d'aluminium (8,0g: 60mmoles). On agite énergiquement pendant 16h. On ajoute de l'eau (200ml), et extrait par du dichlorométhane (3x200ml). La phase organique est ensuite lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, filtre, évapore les solvants. Le solide obtenu est lavé avec un mélange composé d'hexane (80%) et de dichlorométhane (20%) (300ml). On obtient ainsi le 5,6,7,8-tétrahy- dro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtol.: 43,5g (71%), qui fond à 142 C. b) 3-nitro-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtol. Le 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtol (42,86g; 21mmoles), est solubilisé dans de l'anhydride acétique (420ml). On refroidit à -10OC, et ajoute de l'acide acétique (40ml). On ajoute de l'acide nitrique fumant (8,7ml; 21mmoles) en solution dans un mélange d'anhydride acétique (40ml) et d'acide acétique (40ml). On agite une heure à température ambiante. Le milieu réactionnel est versé dans de l'eau (1 litre) + de la glace. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau, repris par du dichlorométhane (3x200ml); la phase organique est lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau. Elle est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, et le solvant évaporé. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur silice, élué par un mélange de dichlorométhane (50%) et d'hexane (50%). On obtient ainsi 19,6g (37%) de 3-nitro-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8 tétraméthyl-2-naphtol qui fond à 139 C. c) 3-amino-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtol. Le 3-nitro-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtol: ,3g; (14mmoles) est mélangé avec du méthanol (1 litre). On ajoute environ deux spatules de Nickel de Raney lavé au méthanol, et hydrogène jusqu'à fin d'absorption. Le précipité formé, est solubilisé par addition de dichlorométhane (1 litre). Le catalyseur est filtré et les solvants évaporés. -18- 2614618 Les cristaux obtenus sont lavés par de l'hexane (2 litres), puis filtrés. On obtient ainsi 30,9g (99%) de 3-amino-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8 tétraméthyl-2-naphtol qui fond à 225 C. d) Ester méthylique de l'acide p-(3-hydroxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8 tétraméthyl-2-naphtylcarbamoyl) benzolque. 17,5g (80mmoles) de 3-amino-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé- thyl-2-naphtol sont mélangés avec de l'éther éthylique (400ml). On ajoute de la triéthylamine (11,lml; 80mmoles) puis, goutte à goutte, 15,81g; (80mmoles) de chlorure de p-méthoxy carbonyl benzoyle en solution dans de l'éther (200ml). On agite 2h à température ambiante, puis verse le milieu réactionnel dans un mélange d'eau (500ml) et de dichlorométhane (300ml). On extrait la phase aqueuse par du dichlorométhane (2 fois 300ml) et lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium, filtre et évapore le solvant. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne, élué par du dichlorométhane. On obtient ainsi: 24,38g (80%) de l'ester méthylique de l'acide p- (3-hydroxy-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtylcarbamoyl) benzolque, qui fond à 200-210 C. e) Ester méthylique de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé- thyl-2-napht 2,3-d oxazolyl) benzo!que. L'ester méthylique de l'acide p- (3-hydroxy-5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtylcarbamoyl) benzoIque: 23,25g (61mmoles), est mélangé avec du xylène (600ml). On ajoute 11,6g (61mmoles) d'acide p. toluène sulfonique et chauffe à reflux, sous agitation pendant 3h. Le xylène est évaporé, et on ajoute de l'eau (500ml) et du dichlorométhane. On ajoute à la phase aqueuse environ 300ml d'une solution saturée de bicar-bonate de sodium et on l'extrait par du dichlorométhane (3 fois 300ml). La phase organique est ensuite lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis à l'eau. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et les solvants évaporés. On purifie le solide obtenu par chromatographie sur colonne, éluée par un mélange de 80% de dichlorométhane et 20% d'hexane. On obtient ainsi l'ester méthylique de l'acide p-(5,6,7,8-tétra- hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-napht 2,3-d]oxazolyl) benzoIque: 12,25g (54%), qui fond à 174 C. -19- 26 1 4 6 1 8 EXEMPLE 10 Acide p-(5,6,7,8-tétrahvdro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-napht F2,3-d oxazolyl) benzo!que. L'ester méthylique de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-napht 2,3-déoxazolyl) benzoIque (7,27g; 20mmoles) est mélangé à du méthanol (400ml). On ajoute de la soude 5N (40ml), et chauffe à reflux pendant lh. Le méthanol est évaporé, et on ajoute de l'éther éthylique (300ml) et de l'acide chlorhydrique 4N (200ml). La phase aqueuse est extraite par de l'éther (2x300ml), et la phase organique est lavée deux fois par de l'eau et une fois par une solution saturée de chlorure de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, et le solvant évaporé. Le solide obtenu est repris avec de l'hexane (300ml) filtré et séché. On obtient ainsi: 7,00g (100%) d'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8, 8- tétraméthyl-2-naphto C2,3-b] oxazolyl) benzo!que, qui fond à 290 C. EXEMPLE 11 Alcool p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-napht f2,3-Wd oxazolyl) benzylique. L'ester méthylique de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-napht [2,3-djoxazolyl) benzolque (2,64g; 7,26mmoles) est solubilisé dans du tétrahydrofuranne sec (50ml), puis additionné goutte à goutte sur de l'hydrure de lithium et d'aluminium (474mg; 11,9mmoles) en suspension dans du tétrahydrofuranne sec (50m1). Le milieu réactionnel est chauffé à reflux pendant 5h, refroidi à O C, puis hydrolysé par addition goutte à goutte de 30ml d'une solution de tartrate double de sodium et de potassium. Le solvant est évaporé, et on ajoute 300ml d'eau et extrait le produit par de l'éther (6x200ml). La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant le produit est recristallisé-dans l'acétonitrile. On obtient ainsi: 2,16g (89%) d'alcool p-(5,6,7,8-tétra- hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-napht 2,3-d] oxazolyl) benzylique, qui fond à C. EXEMPLE 12 Aldéhyde p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-napht F2,3--d oxazolyl) benzolque. L'alcool p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-napht E2,3-doxazolyl) benzylique (1,24g; 3,7mmoles) est solubilisé dans du -20- 2614618 dichlorométhane (30ml). On ajoute du pyridinium chlorochromate (1,20g; , 54mmoles)en solution dans 8ml de dichlorométhane. Le milieu réactionnel est agité pendant deux heures à température ambiante, puis le solvant évaporé. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne, élué par un mélange composé d'éther (80%) et d'hexane (20%). Les solvants sont évaporés et le solide obtenu est repris dans de l'hexane, filtré et séché. On obtient ainsi 920mg; (75%) d'aldéhyde p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-napht I2,3-d oxazolyl) benzolque, qui fond à 179 C. EXEMPLE 13 Ethylamide de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- napht r2,3-dl oxazolyl) benzolque. a) Chlorure de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- napht L2,3-d] oxazolyl) benzo!que. L'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-napht r2,3-djoxazolyl) benzolque (4,57g; 13,1mmoles) est mis en suspension dans du dichlorométhane (200ml). On ajoute goutte à goutte de la dicyclohexylamine (2,37g; 13,lmmoles), puis évapore le dichlorométhane. Le solide obtenu est repris dans de l'éther (500ml), filtré puis séché. On obtient ainsi le sel de dicyclohexylamine de l'acide p-(5,6,7,8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-napht 2,3-d oxazolyl) benzoIque (6,94g; %. Le sel précédent est solubilisé dans du dichlorométhane (lOOml). La solution obtenue est refroidie à 0 C, puis on ajoute goutte à goutte du chlorure de thionyle (1,55g; 13,1mmoles). Le milieu réactionnel est agité pendant 2h à température ambiante. On filtre le chlorhydrate de dicyclohexylamine formé et évapore le dichlorométhane. Le chlorure d'acide brut ainsi obtenu est utilisé tel quel pour la suite de la synthèse. b) Ethylamide de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- napht 2,3-d oxazolyl) benzoIque. De l'éthylamine (216mg; 4,8mmoles) est solubilisée dans du tétra- hydrofuranne sec (25ml). On ajoute successivement de la triéthylamine (485mg; 4,8mmoles), puis goutte à goutte le chlorure d'acide obtenu en 13 a) (1,6g; 4,4mmoles) en solution dans du tétrahydrofuranne sec (25ml). Le milieu réactionnel est agité pendant une heure à température ambiante puis versé dans de l'acide chlorhydrique 2N (200ml). Le produit est extrait par de l'éther (3xlOOml), puis la phase organique est lavée à l'eau -21- 22614618 (3 fois), par une solution saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium. La solution est filtrée et les solvants évaporés. Le solide obtenu est repris par de l'hexane (300ml) filtré et séché. On obtient ainsi l'éthylamide de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8-tétraméthyl-2-napht 2,3-d oxazolyl) benzo!que: 1,07g (65%), qui fond à 174 C. EXEMPLE 14 l0 Morpholide de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- napht 12,3-d oxazolyl) benzo!que. De la morpholine (417mg; 4,8mmoles) est solubilisée dans du tétrahydrofuranne sec (25ml). On ajoute successivement de la triéthylamine (485mg; 4,8mmoles), puis goutte à goutte, le chlorure de l'acide p-(5,6,7, 8- tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-napht 2,3-d oxazolyl) benzo!que (1,6g; 4,4mmoles) en solution dans du tétrahydrofuranne sec (25ml). Le milieu réactionnel est agité pendant deux heures à température ambiante, puis versé dans de l'acide chlorhydrique 4N (200ml). Le produit est extrait par de l'éther (3x200ml), la phase organique est lavée par de l'eau (3 fois), puis par une solution saturée de chlorure de sodium et séchée sur sulfate de magnésium. La solution est filtrée, les solvants évaporés et le produit purifié par chromatographie sur silice, élué par un mélange de dichloromé-thane (50%), d'éther (20%) et d'hexane (30%). Les solvants sont évaporés, et le solide obtenu est repris par de l'hexane (300ml). On obtient ainsi le morpholide de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8-tétraméthyl-2-napht 2,3-dj oxazolyl) benzoIque: 1,13g (62%), qui fond à 193 C. EXEMPLE 15 Ester 2-hydroxyéthylique de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-napht r2,3-d- oxazolyl) benzolque. De l'éthylène glycol (298mg; 4,8mmoles) est solubilisé dans du dichlorométhane sec (25ml). On ajoute successivement de la pyridine: 380mg (4,8mmoles), puis goutte à goutte le chlorure de l'acide p-(5,6,7,8tétrahy- dro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-napht f2,3-dj oxazolyl) benzoique (1,6g; 4,4mmoles), en solution dans du dichlorométhane sec (25ml). Le milieu réactionnel est agité pendant deux heures à température ambiante, puis versé dans 200ml d'acide chlorhydrique 4N. -22- 2614618 Le produit est extrait par de l'éther (3x200ml). La phase organique est lavée par de l'eau (3 fois), puis par une solution saturée de chlorure de sodium, et séchée sur sulfate de magnésium. La solution est filtrée et les solvants évaporés. Le produit est purifié par chromatographie sur silice, élué par un mélange de dichlorométhane (70%) et d'éther (30%). On obtient ainsi 875mg (51%) d'ester 2-hydroxyéthylique de l'acide p-(5,6, 7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-napht 2,3-d oxazolyl) benzo!que, qui fond à 144 C. EXEMPLE 16 Ester méthylique de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl 2-napht.2,3-d imidazolyl) benzolque. a) 2,3-dinitro-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl naphtalène. 91,5g: (490mmoles) de 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl naphtalène sont solubilisés dans de l'acide sulfurique concentré (365ml). On refroidit le milieu à 0 C et ajoute, sous agitation mécanique, de l'acide nitrique fumant (365ml). On agite le milieu pendant 2h à température ambiante, puis on le verse sur de la glace. On extrait le produit par de l'éther éthylique (3 x 1 litre). La phase organique est neutralisée par addition de bicarbonate de sodium solide (+ 300ml d'eau), puis décantée et séchée sur sulfate de magnésium. La phase organique est filtrée, le solvant évaporé, et le solide obtenu, recristallisé dans le cyclohexane. On obtient ainsi 80,19g (59%) de 2,3-dinitro-5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8-tétraméthyl naphtalène, qui fond à 200 C. b) 2,3-diamino-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl naphtalène. (36,12g; 130mmoles) de 2,3-dinitro-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl naphtalène sont solubilisés dans du méthanol (1 1). On ajoute environ deux spatules de Nickel de Raney, lavé au méthanol, et hydrogène jusqu'à fin d'absorption. Le catalyseur est filtré. Les solvants évaporés et le solide obtenu, lavé par environ 300ml d'hexane. On obtient ainsi: 14,49g (51%) de 2,3-diamino-5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8-tétraméthyl naphtalène, qui fond à 1850C. c) Ester méthylique de l'acide p-(3-amino-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtylcarbamoyl) benzolque. Le 2,3-diamino-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl naphtalène (6,55g; 30mmoles) est mélangé à de l'éther éthylique (170ml); on ajoute de la triéthylamine (4,2ml, 30mmoles), puis, goutte à goutte, du p-chlorofor- mylbenzoate de méthyle (5,96g; 30mmoles) en solution dans de l'éther (70ml). -23- 22614618 On agite 2h à température ambiante, puis verse le milieu réactionnel dans un mélange d'eau (400ml), et de dichlorométhane (400ml). La phase organique est lavée par une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de magnésium, filtrée et les solvants évaporés. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur colonne, élué par un système composé d'éther éthylique (10%) et de dichlorométhane (90%) . On obtient ainsi: 3,73g (33%) d'ester méthylique de l'acide p- 3-amino-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtylcarbamoyl) benzoique, sous forme d'un solide blanc. d) Ester méthylique de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé- thyl-2-napht 2,3-d imidazolyl) benzoique. 3,65g; (9,6mmoles) d'ester méthylique de l'acide p-3-amino- (5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtylcarbamoyl) benzolque sont solubilisés dans du xylène (200ml). On ajoute de l'acide p.toluène sulfonique, monohydrate (1,82g; 9,6mmoles), et chauffe à reflux, sous agitation, pendant une heure. Le xylène est évaporé, on ajoute de l'eau (300ml), et 300ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. La phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane (3x300ml), et la phase organique est lavée par une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche sur sulfate de magnésium, filtre, évapore les solvants, et purifie le solide obtenu par chromatographie sur colonne, éluée par un mélange composé de dichlorométhane (95%) et d'éther éthylique (5%). On obtient ainsi: 2,7g (78%) d'ester méthylique de l'acide p-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-napht 2,3-]d imidazolyl) benzoique, qui fond à 270-275 C (décomposition). EXEMPLE 17 Acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-napht 2,3-dj imidazolyl) benzoIque. 1,52g; (4,2mmoles) d'ester méthylique de l'acide p-(5,6,7,8- * tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-napht 2,3-d imidazolyl) benzotque est mélangé avec du méthanol (300ml). On ajoute une solution de soude 5N (8,4ml), et chauffe à reflux pendant 24h. Le méthanol est évaporé, puis le pH ajusté à 5 par addition d'acide chlorhydrique 1 N. On extrait le produit par de l'éther (5x400ml), lave la phase organique à l'eau (2x500ml), puis par une solution saturée de chlorure de sodium (2x300ml). -24- 2614618 La phase organique est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, et les solvants évaporés. On reprend le solide obtenu dans de l'hexane (300ml), filtre et sèche à l'étuve. On obtient ainsi 920mg; (63%) d'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8tétraméthyl-2-napht [2,3-dj imidazolyl) benzolque, qui fond à 250 C (décomposition). EXEMPLE i8 2-(4-méthyl)phényl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-napht [2,3-dw imidazole. a) N-(3-amino-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-4- méthylbenzamide. 4g (18mmoles) de 2,3-diamino-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétramé- thyl naphtalène sont mis en suspension dans de l'éther (100ml). On ajoute de la triéthylamine (2,55ml, 18,3mmoles), puis 2,83g; (18,3mmoles) de chlorure de méthyl-4 benzoyle en solution dans de l'éther (50ml). On agite pendant lh, ajoute de l'eau (300ml) et du dichloromé-thane (300ml). La phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane (2x300ml), et la phase organique lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, filtre et évapore les solvants. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne, élué par un mélange d'éther (10%) et de dichlorométhane (90%). On obtient ainsi (2,75g; 45%) de N-(3-amino-5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtyl)-4-méthylbenzamide, qui fond à 180 C. b) 2(4-méthyl)phényl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-napht L2,3-dj imidazole. (2,72g; 8,1mmoles) de N-(3-amino-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-naphtyi)-4-méthylbenzamide est mélangé avec du xylène (150ml). On ajoute de l'acide p.toluène sulfonique (1,54g; 8,1mmoles), et chauffe à reflux pendant 2h. Le xylène est évaporé, et on ajoute de l'eau (300ml), et du dichlorométhane (300ml). La phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane, la phase organique lavée par une solution saturée de chlorure de sodium, séchée sur du sulfate de magnésium, filtrée, et les solvants évaporés. Le produit est purifié par chromatographie sur colonne, élué par un mélange d'éther (10%) et d'hexane (90%). On obtient ainsi (1,78g; 69%) de 2-(4-méthyl)phényl-5,6,7,8-tétra- hydro-5,5,8,8-tétraméthyl-napht L2,3-d imidazole. -25- 2614618 EXEMPLE DE FORMULATIONS A - Voie orale 1) Comprimé de 0,2g Acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-naphto j2,3-bj thiényl) benzoique.......................... 0, 0001g Phosphate bicalcique................................ 0,020g Silice.. .......................................... 0,020g Lactose.................DTD: ............................ 0,030g Talc..................................DTD: .............. O,010g Stéarate de magnésium...............................DTD: 0,005g Amidon q.s.p........................................ 0,200g Dans cet exemple, onpeut remplacer le composé actif par son ester méthylique. 2) Capsule de 0,4g contenant: Acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5, 8,8-tétraméthyl-naphto 2,3-b] furan-2-yl) benzoIque....................... 0,0002g Glycérine........................................... 0,200g Saccharose............................... O,050g Polyéthylène glycol 400....DTD: ......................... 0,050g Eau purifiée q.s.p.......................DTD: ........... 0,400g La capsule est composée de gélatine, glycérine, dioxyde de titane..DTD: et eau. 3) Gélule de 0,5g contenant: Morpholide de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra- méthyl-napht E2,3- d oxazolyl) benzoique............ 0,0005g Amidon de mais....................................... 0,150g Stéarate de magnésium.. ........................... 0,250g Saccharose q.s.p.......................DTD: ............. 0,500g La poudre est conditionnée dans une gélule composée de gélatine et..DTD: de TiO2. Voie topique 1) Onguent a) Acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2-napht C2,3-dj oxazolyl) benzoIque.........................0, 0001g Alcool stéarylique.................................. 3,000g Lanoline........................................... 5,000g Vaseline....... ................................... 15,000g Eau distillée q.s.p...........DTD: ...................... 100,OOOg..DTD: -26- 2614618 b) Acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-lH-benz [fiindolyl) benzo!que............................. 0,0005g Alcool stéarylique......... ....................... 3,000g Lanoline......................5............DTD: .......... 5,000g Vaseline............................................ 15,000g Eaux distillée q.s.p................................100,OOOg 2) Gel..DTD: Ester méthylique de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8-tétraméthyl-naphto L2,3-] furan-2-yl) 1O benzoIque................. ........................ 0,0005g Hydroxypropyl cellulose, vendue par la Société Hercules sous le nom de "Klucel HF"................. 2,000g Eau/éthanol (50:50) q.s.p...........................100,OOOg..DTD: -272614618 REVENDICATIONS 1. Composés hétérocycliques polycycliques, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale suivante CH3 CH3 x (CH R M CH3 3 G dans laquelle: n est 1 ou 2 R1 représente: (i) un radical alkyle inférieur, (ii) -CH20H ou (iii) -C-R R2 représentant: (a) un atome d'hydrogène, r' (b) le radical -N \r" ou (c) le radical -OR3, R3 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué(s) ou un reste d'un sucre ou encore représente le radical: r' - (CH2) - N/ \ r" p étant 1, 2 ou 3, r' et r" représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle éventuellement substitué, un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou encore pris ensemble forment un hétérocycle, X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre, SO, SO2 ou le radical -NR4, et Y représente CR4 ou un atome d'azote R représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et les sels desdits dérivés hétérocycliques polycycliques de formule (I). -28- 2614618 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkyle inférieur a de 1 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical monohydroxyalkyle est un radical ayant de 2 à 4 atomes de carbone tels que les radicaux 2-hydroxyéthyle, 2-hydroxypropyle et 2'-hydroxy-2- éthoxy éthyle. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical polyhydroxyalkyle contient de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux 2,3-dihydroxypropyle, 2,3,4- trihydroxybutyle, 2,3,4,5-tétrahydroxypentyle ou le reste du pentaérythritol. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aryle est un radical phényle éventuellement substitué par un halogène, un hydroxy, une fonction nitro ou un radical alkyle inférieur. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux r' et r", pris ensemble, forment un hétérocyclique tels que les radicaux pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou 4-(2'-hydroxyéthyl) pipérazino. 7. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait qu'ils correspondent à la formule générale suivante: CH3 CH3 x CH3 H3 dans laquelle: R3 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou le radical NR4, et Y représente CR4 ou un atome d'azote, R4 représentant un atome d'hydrogène ou le radical méthyle. 8. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: - l'ester méthylique de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-naphto 2,3-b] furan-2-yl) benzoIque, - l'acide p-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-naphto D2,3-bj furan-2-yl) benzoIque, - l'ester méthylique de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-naphto U,3-b thiényl) benzoique, - l'acide p-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-naphto [2,3-b thiényl) benzoique, -29- 2 6 1 4 6 1 8 - l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-IH-benz Hf indolyl) benzoIque, - l'ester méthylique de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-1H-benz [f] indolyl) benzoique, - l'ester méthylique de l'acide p-(1-méthyl 5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8-tétraméthyl-2-benz [f] indolyl) benzoIque, - l'acide p-(1-méthyl 5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2- benz Efl indolyl) benzoIque, - l'ester méthylique de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2 napht [2,3-d] oxazolyl) benzoIque, - l'acide p-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-napht 2,3-dj oxazolyl) benzolque, l'alcool p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-napht L2,3-d] oxazolyl) benzylique, - l'aldéhyde p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8tétraméthyl-2-napht L2,3I-] oxazolyl benzoIque, - l'éthylamide de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra- méthyl-2-napht L,3-d] oxazolyl) benzoIque, - le morpholide de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétra- méthyl-2-napht 2,3-dg oxazolyl) benzoIque, - l'ester 2-hydroxyéthylique de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro- ,5,8,8-tétraméthyl-2-napht r,3-d] oxazolyl) benzoique, - l'ester méthylique de l'acide p-(5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl-2-napht 2,3-'d imidazolyl) benzoIque, - l'acide p-(5,6,7,8tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-napht 2,3-d imidazolyl) benzoique, et - le 2-(4-méthyl) phényl-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl- napht [2,3-d3 imidazole. 9. Procédé de préparation des composés hétérocycliques polycycliques selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir un dérivé d'acide carboxylique aromatique de formule: COOR o Q dans laquelle: Q représente OH ou C1 et R est tel que défini à la revendication 1 à 3l'exception d'un atome d'hydrogne, l'exception d'un atome d'hydrogène, -30- 2614618 (a) soit sur un dérivé aromatique diamino, hydroxyamino ou thloamino de formule: XH, (CH2)n NH2 dans laquelle: n est 1 ou 2 et X représente NH, O ou S 1 et à procéder à une réaction de cyclisation déshydratante en présence d'un catalyseur acide, (b) soit sur un dérivé de formule: R4 (C 2H f IXH dans laquelle: n est 1 ou 2, R4 est tel que défini à la revendication 1 et X représente NH, 0 ou S, et à procéder à une bromation du composé obtenu et ensuite à cycliser selon les conditions de la réaction de Wittig le dérivé intermédiaire porteur d'un groupement phosphonium ou phosphinyle, et éventuellement à transformer selon les méthodes connues, lesdits composés obtenus en vue d'obtenir l'une quelconque des autres significations du radical R1. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait que la réaction de cyclisation déshydratante est effectuée en présence d'un acide sulfonique tel que l'acide p-toluène sulfonique dans un solvant inerte tel que le toluène ou le xylène. 11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait que la réaction de bromation est effectuée en présence de N-bromosuccinimide dans du benzène ou du tétrachlorure de carbone. 12. Composés intermédiaires de synthèse, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante: -31- 2614618 XXH (CH 2)n NIl2 dans laquelle: n est 1 ou 2, et X représente un atome d'oxygène, un atome de soufre ou le radical NR4, R4 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur. 13. Composés selon la revendication 11, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: - le 2,3-diamino-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8- tétraméthyl naphtalène, - le 3-amino-5,6,7,8-tétrahydro-5,5,8,8-tétraméthyl-2-naphtol. 14. Médicament, caractérisé par le fait qu'il est un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 15. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié pour une administration par voie entérale, parentérale, rectale, topique ou oculaire au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications i à 8. 16. Composition selon la revendication 15, caractérisée par le fait qu'elle contient le composé actif de formule (I) à une concentration comprise entre 0,00001 à 0,001% en poids.