FR 2614021 A1 19881021 FR 8705311 A 19870414 Dérivés de la 1-[(1l1-diphényl)-1-alcényl]-pipérazine. procédé d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. La présente invention concerne des dérivés de la 1-[(1,1-diphényl)-1alcényl]-pipérazine. Elle concerne également les sels pharmaceutiquement acceptables de cesdérivés. De plus, elle a aussi pour objet les procédés pour leur obtention et les composi- tions pharmaceutiques les contenant. Les dérivés selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes sur le système nerveux central et en particulier des propriétés antidépressives. Les dérivés de l'invention répondent à la formule générale c4-après: =%2CCH-(CH2)n-N - N-(CH) -CH-A -- R4Z R5 dans laquelle: R1, R2, R3, R4 et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou le groupe trifluorométhyle; n est un nombre entier égal à 1 ou 2; m est un nombre entier de 0 à 3; Z représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe aryle de formule dans laquelle R6 a la même signi- R6 fication que R1, R2, R3 ou R4; A est un atome d'oxygène ou un groupe -C- g 0 Dans la présente description, on désigne par - "alkyle inférieur" les restes d'hydrocarbures aliphatiques saturés à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone. Le groupe alkyle préféré aux fins de l'invention est le groupe méthyle; - "alcényle inférieur" les restes d'hydrocarbures aliphatiques saturés à chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 6 atomes de carbone; - "alcoxy inférieur" un groupe hydroxy substitué par un alkyle infé- rieur tel que défini ci-dessus. Les composés de l'invention peuvent être obtenus par réaction d'un dérivé de formule générale II: X-(CH2)m-CHH-A II) R5 dans laquelle Z, m, A sont tels que définis ci-dessus, et X est un groupe tosyLe ou un atome d'halogène (par exemple le brome ou le chlore), avec une pipérazine substituée de formule générale II: R1 R R2C=CH-(CH2)n-N N-H (III) R3D/ dans laquelle R1, R2, R3, R4 et n sont tels que définis précédemment, en présence d'iodure de sodium ou de potassium et d'un équivalent de carbonate de sodium ou de potassium. Cette réaction est réalisée par chauffage dans un solvant approprié, tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple le toluène ou le benzène ou dans un autre solvant, tel que la méthyl- éthylcétone. Les dérivés de formule générale III peuvent aisément être obtenus par réaction d'un dérivé de formule générale IV: R R. 2R3 C=CH-(CH) -Y (IV) R3,O 2n (I R4 dans laquelle R1, R2, R3, R4 et n sont tels que définis ci-dessus, et Y est un atome de brome ou de chlore, avec la pipérazine anhydre de formule V: H-N N-H (V) On utiLise en général 4 équivaLents du composé de for- mule V par un équivalent du composé de formule IV. Cette condensation est réalisée par chauffage à reflux dans un solvant approprié, tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène ou le toluène. Les composés de formule IV peuvent être préparés par la méthode décrite par DAVIS et al. dans J. Med. Chem. 10, (4) 627-635, 1967. Les composés de formule II pour lesquels m est un entier égal à 2, A étant un atome d'oxygène, Z un radical aryle, X un atome de chLore, R1, R2, R3, R4 et R5 étant tels que définis précédemment peuvent être également obtenus par la méthode décrite par SLIWA et al. dans "Bull. Soc. Chem. Fra., 1972, 4, 1540-1544" selon le schéma réactionnel ci-après: G\ \r- 2 3--D(CH2) 3-_CL NBS Q H-CCH2)2CL o - H-(CH2)2Cl O-0c, Br 5 Na R5 Les autres composés de formule II dans lesquels A est l'oxygène peuvent être obtenus par des méthodes classiques d'addition de phénates sur des composés dihalogénoalkylés. Certains de ces com- posés sont disponibles dans le commerce. Les composés de formule II dans lesquels A est le groupe -C- peuvent être obtenus par la réaction bien connue de Friedel I o et Craft. Dans les exemples ci-après, on a utilisé le chlorure de para- fluorobutyrophénone disponible dans le commerce. 26 1 4021 Les sels d'addition d'acides des dérivés de formule I seLon L'invention peuvent être obtenus par des procédés classiques avec des acides couramment utilisés pour obtenir des sels pharmaceu- tiquement acceptables, tels l'acide chlorhydrique, l'acide méthane- sulfonique, l'acide tartrique, l'acide maléique ou l'acide fumarique. Comme précisé précédemment, les dérivés selon l'invention possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes sur le système nerveux central et notamment des propriétés anti- dépressives. L'invention a donc également pour objet les composi- tions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif un dérivé selon l'invention en combinaison aven un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les compositions selon l'invention peuvent être des compositions administrables par voie orale ou par voie injectable. Elles peuvent se présenter sous la forme de solutions, de comprimés, de gélules, de pilules ou de compositions injectables. L'invention va être maintenant décrite plus en détail par les exemples illustratifs ci-après. Dans ces exemples, les dérivés préparés ont été identifiés et caractérisés grâce à l'étude de leurs spectres RMN et infrarouge ainsi qu'à leur analyse élémen- taire. Le dérivé de pipérazine utilisé comme composé de départ a été préparé selon le mode opératoire ci-après: Préparation de la 1-[1 1diohényl)-1-butène-4-yl]-pioérazine Dans un réacteur de 250 ml, on a placé 34,4 g de pipérazine anhydre en solution dans 110 ml de toluène. On a porté le mélange à reflux et on a ajouté goute à goutte une solution de 28,7 g de 4-bromo-1,1-diphényl-1-butène dans 15 ml de toluène. On a agité le mélange pendant 1 h. On a refroidi la solution. Après filtration, on a repris par 100 ml d'eau et décanté. On a extrait la phase toluénique par 3 fois 50 ml d'une solution d'acide acétique à 7%. On a neutra- lisé par du carbonate de sodium en présence de 100 ml de CH2Cl2. On a décanté, séché et évaporé le solvant. On a recueilli 22,5 g d'huile brune qui a été utilisée brute dans l'exemple suivant. Formule brute: C20H24N20 Spectre RMN (solvant CDCl3,référence TMS) 1,2 ppm (s), 1H, NH; 2,2 ppm (m), 8H, CH2-N-CH2-CH2-C=C; 2,7 ppm (m), 4H, H-NCH2, 5,8 ppm (t), 1H, C=CH; 7,0 ppm (M), 1OH, 0. EXEMPLE 1: Préparation du méthane-sulfonate de la 1-E[(1,1-diphényl-1butène-4-yl)-4-(4-fluoro-(2-phénoxy)-1-éthyl]-pipérazine (1) Dans un réacteur de 250 ml, on a placé 13,33 g de 1-(1,1-diphényl-1-butène-4-yl)pipérazine obtenue à l'exemple 1 en solution dans 150 ml de méthyléthylcétone, 10 g de 2-bromo-1-(4- fluorophénoxy)-éthane, 9,45 g de Na2C03 et 0,1 g de NaI anhydre. On a chauffé le mélange réactionnel à reflux pendant 18 h, puis cn a refroidi. Ar-è- fhltration, or a lavé la solution par 2 fois avec 80 ml d'eau. On a décanté, séché et évaporé le solvant. On a - 15 recueilli 10,5 g d'huile jaune.- Afin de purifier le produit, on a effectué et recris- tallisé le chlorhydrate dans l'acétone. A 7 g de l'huile brute obtenue précédemment, on a ajouté 100 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1N. On a agité le mélange 30 min. Après essorage et rinçage par 2 fois avec 50 ml d'eau, on a recristallisé le chlorhydrate obtenu dans 30 ml d'acétone. On a libéré la base par du Na2CO3 en présence de ml d'eau et 50 ml de CH2Cl2. On a décanté, séché et évaporé le solvant. On a obtenu 6,3 g d'huile. Le diméthane-sulfonate a été préparé en faisant réagir 4 g du produit obtenu en solution dans l'éther, avec 1,8 g d'acide méthane-sulfonique. On a obtenu un solide de point de fusion F = 150 C et de formule brute: C28H31FN20,2(CH403S). SDectre RMN (solvant CDCl3, référence TMS) de la base 2,5 ppm (M), 14 H, =C-C -C1 H2-N-Cff2-çH2; 4,0 ppm (t), 2H, O-CH2; 6,0 ppm (t), 1H,C=CH; 7,0 ppm (m), 14H, 0. Spectre IR (1% dans le KBr) -1 ± 2500 cm1 (N -H); 1200 cm-1 (S02); 1060 cm-1 (S02) EXEMPLES 2 à 13 En opérant selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 1 ci-dessus, on a obtenu les composés n 2 à 13 indiqués dans le tableau ci-après. TABLEAU I 2 C C=CH-(CH) -N N-(CH2) m-CH-A R3 2 n 2J -\ R z R Composé RI=R2R=R R5 Z n m A Fusion Masse Sel 234 5oC molaire 1 H 4-F H 2 1 0 150 622 Diméthane- 2 H 2-CH H 2 1 0 100a 618 sulfonate 3 H 3-Cl H 2 1 0 90 638,5 4 H 2-CH3 2 2 0 80a 708 H 4-F 2 2 0 85a 712 6 H 4-F H 2 2 O 155 636 7 H 4-F H 2 2 C=O 140 648 8 H 4-F H 2 3 O 134 650 9 H H H 2 I O 200 604 H 4-t(C4H9) H 2 2 0 222 674 11 H 4-CL H 2 2 O 156 625,5 12' H ' 3-OCH3 H 2 2 O 189 648 13 H 4-F H 2 3 O 154 650 a: point de décomposition Les spectres RMN de ces composés sont donnés ciaprès: (solvant CDCl3 - référence interne TMS). Dérivé 2 2,3 ppm (s), 3H, CH3; 2,5 ppm (m), 14H, CH2-CH2-N-CH2-.CH2-N; 4, 1 ppm (t), 2H, O-CH2; 6,1 ppm (t), 1H, C=CH; 7,0 ppm (m) 14H, 0. Dérivé 3: 2,5 ppm (m), 14H, CH2- CH2-N-CI_2-CH2-N; 4,0 ppm (t), 2H, 0-CH2; 6,0 ppm (t), 1H, C=CH; 7,0 ppm (m), 14H, 0. Dérivé 4: 2,3 ppm (m), 16H, CH2-CH2 N-CH2-C2-N-H2; 2,4 ppm (s), 3H, CH3; 5,1 ppm (t), 1H, CH-O; 5,9 ppm (t), 1H, C=CH; 7,1 ppm (m), 19H, 0. Dérivé 5: 2,4 ppm (m), 16H, CH2-CH2-N-CH2 CH2-N-CH2; 5,1 ppm (t), 1H, O-CH; 6,0 cm (t), 1H, C=CH; 7,0 ppm (m), 19H, 0. Dérivé 6: 2,0 ppm (m), 2H, C-CH2-C-O; 2,3 ppm (m), 14H, CH2-CH2-N; 3,7 ppm (t), 2H, O-CH2; 5,8 ppm (t), 1H, C=CH; 6,5 à - 7,2 ppm (m), 14H, 0. Dérivé 7: 1,6 à 2,6 ppm (m), 16H, CH2-CH2-N; 1,8 ppm (t), 2H, CH2-C=O; 5,8 ppm (t), 2H, C=CH; 6,5 à 7,8 ppm (m), 14H, 0. Dérivé 8: 1,8 ppm (m), 4H, N-C-CH2-CH2-C-O; 2,3 ppm (m), 12H, CH2-N; 3,7 ppm (t), 2H, O-CH2; 5,8 ppm (t), 1H, C=CH; 6,5 à 7,4 ppm (m), 14H, 0. Dérivé 9: 2,4 ppm (m), 14H, CH2-CH2-N-CH-CH2 -N-CH2; 4,0 ppm (t), 2H, CH20; 6,0 ppm (t), 1H, C=CH; 7,2 ppm (m), 15H, 0. Dérivé 10: 1,2 ppm (s), 9H, CH3; 1,9 ppm (m), 2H, C-CH2-C; 2,3 ppm (m), 14H, CH2-N; 4,0 ppm (t), 2H; CH20; 6,0 ppm (t), 1H, C=CH; 1,0 ppm (m), 14H, 0. Dérivé 11: 1,8 ppm (m), 2H, CH2; 2,4 ppm (m), 14 H, CH2N; 3,9 ppm (t), 2H, CH20; 6,0 ppm (t), 1H, C=CH; 7,0 ppm (m), 14H, 0. Dérivé 12: 2,3 ppm (m), 16H, CH2-N, CH2; 3,5 ppm (s), 3H, CH30; 3,7 ppm (t), 2H, CH20; 5,9 ppm (t), 1H, C=CH; 6,7 à 7,4 ppm (m), 14H, 0. Dérivé 13: 1,7 à 2,4 ppm (m), 18H, CH2-N, CH2; 3,8 ppm (t), CH20; 6,0 ppm (t), 1H, C=CH; 6,8 à 7,2 ppm (m), 14H, 0. 261402 1 I - ESSAI DE TOXICITE La toxicité des composés de l'invention a été déterminée par le test ciaprès: - détermination de la dose Létale 50 (DL5O) chez la souris Le produit à tester a été administré par voie intra- péritonéale à des groupes de 5 souris mâles et 5 souris femelles, à raison de 0,1 ml pour 10 g de poids corporel. Les doses suivantes ont été utilisées: 100 - r5 - 200 - 300 - 400 mg.kg-1 I.P. La DL50 déterminée à partir de la mortalité observée est indiquée dans le tableau suivant ainsi que celle des composés connus comme antidépresseurs: l'AMINEPTINE et l'IMIPRAMINE. - Ll * 3NIWVdIWI -OOZ 3NIid3NIWV 6ZZ-ZZL 661L 962-90Z2 9 ú5 -62.2 98ú S7 0024 2 LSZ L 47U-S6 1 1Z NOXO31IM la G13IAHOlII N013SflnDVi 6>/65w os oN S3113ionqid S31IWII *dI'1(a Ii IlV31eVl LO'iL9 II - ESSAIS PHARMACOLOGIQUES Les propriétés pharmacologiques des composés de l'invention ont été déterminées en utilisant les tests ci-après: Protocoles d'essais 1. Etude de la motilité spontanée L'activité motrice des souris a été déterminée à l'aide de l'actimètre photoélectrique de Boissier et Simon. Les souris sont placées par cinq dans une boîte fermée par un couvercle, et traversée par deux rayons lumineux per- pendiculaires que les souris coupent en se déplaçant. Ces déplacements sont comptabilisés par un compteur relevé après 30 min et 1 h après l'administration du dérivé à tester. 2. Cmortement d'exPloration _ 30 min après l'administration intrapéritonéale des dérivés selon l'invention, chaque souris est placée sur une planche à trous automatisée pendant 5 min, et on note, minute par minute, le nombre de trous explorés. Une dose efficace 50 peut être calculée en fonction des résultats obtenus. 3. Action myorelaxante (test de traction) Ce test apprécie la présence ou l'absence de redressements d'une souris présentée par ses pattes antérieures à un fil métallique horizontal. On note le nombre de souris qui ne peuvent accrocher au fiL,une de leurs pattes postérieures avant 5 s. Une dose efficace 50 peut être calculée en fonction des résultats obtenus. 4. Tem érature rectale La température rectale des souris est mesurée à l'aide d'un thermomètre électrique Ellab. ctd 85. On effectue une première lecture immédiatement avant l'injection du dérivé à tester. La température est notée 30 min, 1, 2, 3 et 4 h après l'injection. 2614 02 1 5. Activité anaL2ésigu _riehérrigue Une douleur péritonéale de la souris est provoquée par injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone (P.B.Q. ) On recherche la diminution du syndrome douloureux caractérisé par une torsion abdominale à l'aide d'une injection du dérivé à tester 30 min avant l'administration de la P.B.Q. La dose efficace 50 est calculée en fonction du pourcentage de diminution du syndrome douloureux par rapport aux témoins. 6. Activité analégsique centrale On recherche une augmentation du temps de passage sur ure placue chauffée à 60 C chez les souris traitées par le dérivé à tester, 30 min avant le début de l'essai. La dose efficace 50 est calculée en fonction du -15 pourcentage d'augmentation du temps passé sur la plaque chauffante (léchage des pattes ou éventuels sauts). 7. Interaction avec le pentobarbital On recherche une éventuelle augmentation du sommeil barbiturique en administrant par voie intrapéritonéale le dérivé à tester 5 min avant l'injection intrapéritonéale du pentobarbital (37,5 mg/kg). Une dose efficace 50 peut être calculée en fonction des résultats obtenus. 8. Interaction avec l'oxotrémorine L'oxotrémorine étant un agoniste des récepteurs -- cholinergiques, on peut penser que les substances qui antagonisent les tremblements, l'hypothermie et les signes périphériques (saliva- tion, piLo-érection) induits par ce produit sont des anticholiner- giques. Le dérivé à tester est administré 30 min avant l'injection intrapéritonéale de l'oxotrémorine. 9. Test à la yohimbine Le dérivé à tester est administré 30 min avant l'injection de yohimbine (25 mg/kg I.P.) On compte le nombre de morts 24 h après l'injection de yohimbine. 10. Test à L'a2omorphine Le dérivé à tester est administré par voie intra- péritonéale 30 min avant l'injection de l'apomorphine. L'apomorphine est injectée par voie sous-cutanée à raison de 16 mg/kg. Les souris sont alors isolées dans des cages de petite dimension. On note les redressements, les stéréotypies et La température rectale des animaux. 11. Test à la réserpine Le dérivé à tester est administré par voie intra- p'ritonéa!e. Les souris sont placées en cages individuelles. min après l'injection du dérivé à tester, on injecte par voie intrapéritonéale la réserpine (2,5 mg/kg). On note toutes les 30 min l'occlusion des paupières et on prend la température rectale 2 h, 3 h et 4 h après l'injection de la réserpine. 12. Test anticataleptigue avec la P.C.P.Z. On injecte le dérivé à tester et on place chaque rat dans des cages individuelles. min après, on injecte 25 mg/kg de la P.C.P.Z. Toutes les 30 min, chaque rat est placé sur une feuille de papier-filtre et est soumis au croisement des pattes anté- rieures avec les pattes postérieures homolatérales. 13. Test de Porsolt Le dérivé à tester est administré par voie intra- péritonéale 60 min avant le début de l'essai. Les souris sont alors placées dans un bécher à moitié rempli d'eau pendant 6 min. On calcule le temps de mouvement des animaux dans l'eau. 14. Test de lagqueue (Tail Suspension Test ou T.S.T.) Un rongeur soumis à une situation désagréable et manifestement sans issue (accroché par la queue) a tendance à diminuer rapidement son activité motrice d'évasion. L'appareil comprend deux unités d'accrochage, une unité centrale et un micro-ordinateur qui intègre les commandes de l'opérateur et les calculs statistiques. Le dérivé à tester est administré par voie intra- péritonéale 30 min avant l'accrochage des souris. La mesure des divers paramètres (temps d'immobilité, énergie totale, puissance des mouvements) s'effectue automatiquement pendant 6 min. Résultats Les résultats obtenus sont consignés dans le taLieaJ TII ci-près. Ces I s::tats montrent qua.es dérivés iP l'invention présentent une activité sur le système nerveux central et en particulier des propriétés antidépressives. Essais comparatifs A titre de comparaison, on a effectué les tests cidessus avec l'AMINEPTINE et l'IMIPRAMINE, produits connus pour leurs propriétés antidépressives. Les résultats obtenus figurent également dans le tableau III ci-après. Ces résultats montrent que les dérivés de l'invention et notamment le composé n 1 sont des antidépresseurs dont l'activité est supérieure à celle des anti- dépresseurs connus. -. o.., -, - - C c I Ic........g _ C o. o. lu-., lucLClIr,.lEle,.-,C AucuneSasAgetAUL Ango Actif Actif -E Et.. E t-'>-'4-'EE -EO t- +' S) CE C a'- ECTt g oie --.,OI-o'- a *se 'a. moii _odifica modifi-thri activ-tmentation junta0nsme _-25 2 I c ai o _ o cation1,5 0 desu' du2nismeqai nL >tOt 0Q4-0 0E *.n- -E E >Q*- >CTEOt O '- -- O-t- 31- l-'hyothe 'th erie-:at alep- US-E t-s3_usu..squ'I fga e.. barbitu-;,oaugmenta e _6,-2.5 E,12 4O- 0 A0Zn.Il CMO,tVO.-cuJv-E.Auu a e O" c t--OOOO a... thria > OEC>lE eCE E _ _ et 25,13.1- -C mE CJ E E Cec * Aucune AucunetaAucuA S A modifi- Aodifica- Aucune Sans Aucune aug Aucun Antagons L - la Actif Act if mo _dif,o d_ modfi-hy- acti,vité mentationa. a n-o., s,. _ ju o tion cation 150j du sommeil a t ai n fugace barbitu- sonismemie 36, 25 à 3,12 sie auqusà jusqulà jusqu'àjusquà 125t- goim iei62 3, 2Si 3,2 31 25 25 _ rique25_3_12_312_ Aucune Sans AugmentaAucnAntago- ActifActif 2 - le modifi-- acti-,, tion.aanto go-nisme- à 25à 25 cation vité partirnismequasi nul _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ d e 6,2 5 _ _ _ _ _ _ _ Augmenta- ImportanteTrsAtf Atf tion du augmenta-TèAci Ati 3 "_ *,,- t e sommeil" a i faible à à 25n barbituantago- 12,5 rique à 25,2 nisme Augmen- Aucune Faible nthgonntaqo- tation t. t> t> augmenta- augme-na 'hypo-nise ta 4 1,50tion tioshermiea caà,tiftif tat itonI1 ac- 1na - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ e t 2 5 _ _ _ Aucune Augmenta- Aucune modifi- tion du tifmtif cat i on*tsi* agen t jusqu'à sommeil tation barbitu- rique à _______2________ 25mglkg 1 DimAnu- FaibLeSansLégère Aucun tion acti-activité augmenta- antago- 6 at iondu nismei nette vitéjusqu asommeil à 25 barbitu- rique À.r a, uJ J CÀ Cmt tu vt..!4J4 os a. nn.-, C CI o -. 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OcL M ci.- ZO g- ionCI nC C 4>0.-.- lu.4-".-'4>t">-oe, *- z.-'..-- C, oa.-;- cl.-. o-. À :3.a 1; 10,mci rK t4UO cn tionf E oe ptwrtIro'ooet'hypo-6 251*j5 m Augmente AucuneAucuneHypoAiucunAugmenta- Au 'nAntago-Actif Actif èt'acti- modifica- actionthermie-. -I,,10tion àantago-nise à à vitétion fugace n psmeLartirnitmeL'hypo- z 6,2512,5 de 10 thermie z Augmente Diminue Augmenta- An'agoniseAnta- -L'acti- Actif Actif E - -Lestion àt'hypo-*,gonise - vité à à 8 à 8 Cr tremble- partirthrmie a 15 n.15mg/kg z. I5mglkgcments de 15 1C 2614 0 2 1 R EV E N D I C A T I 0 N S 1. Dérivés de la 1-E(1,1-diphényL)-1-aLcényL]-pipérazine répondant à la formule générale I: R 2nifr(CH2mH I R C= CH-( CH2n / -CH-A R4 dar, label Le R1, R2, R3, R4'et R5, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcényle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou le groupe trifluorométhyle; n est un nombre entier égal à 1 ou 2; m est un nombre entier de 0 à 3; Z représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou un groupe aryle de formule dans laquelle R a la même signifi- _ 6 R6 cation que R1, R2, R3 ou R4; A est un atome d'oxygène ou un groupe -C-; O et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Procédé pour l'obtention des dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un dérivé de formule générale II: X-(CH2 m CH-A X (II) R5 dans laquelle Z, m, A sont tels que définis ci-dessus, et X est un groupe tosyle ou un atome d'halogène (par exemple le brome ou le chlore), 2614 0 2 1 avec une pipérazine de formuLe générale III: R1 R2 CCH-(CH2) -N N-H (III) 2n RX dans laquelle R1, R2, R, R R4 et n sont tels que définis précédemment, en présence d'iodure de'sodium ou de potassium et d'un équivalent de carbonate de sodium ou de potassium et à transformer les composés obtenus en leurs sels pharmaceutiquement acceptables. O 3. Compnoitren- charrraceitiques, sar-ctérisées en ce qu'elles contiennent à titre d'ingrédient actif un dérivé selon la revendication 1 en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.