FR 2621585 A1 19890414 FR 8813205 A 19881007 262 1 585 DERIVES DE 4H-BENZOPYRANNE-1 ONE-4 ET LEURS SELS. LEURS PROCEDES DEFABRICATION ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES COMPRENANT EN TANT QU'INGREDIENTS ACTIFS La présente invention porte sur de nouveaux dérivés de 4H-benzopyranne-1 one-4 et sur leurs sels, sur des procédés de fabrication de ces composés, sur des compositions pharmaceutiques comprenant lesdits dérivés ou leurs sels en tant qu'ingrédients actifs, et sur une méthode de traitement de l'inflammation par application de ces compositions. Des sulfonamides substitués sont décrits, par exemple, dans les demandes de brevets japonais Kokai nô 4 820/71, 27 961/72, 20 777/80, 136 560/82, 712/82, 203 079/82, 170 748/83, 31 755/84, 199 394/85 et 190 869/88, dans les publications des brevets Japonais n' 50 984/83 et 44 311/84, etc., et ils sont connus pour présenter des activités anti- phlogistiques et analgésiques. Cependant, il n'existe aucune indication sur des sulfonamides substitués présentant un squelette de 4H-benzopyranne-1 one-4. Pour beaucoup d'agents anti-inflammatoires non- stéroïdiens acides, qui sont utilisés à l'heure actuelle, il n'existe pas tellement de différence entre la dose nécessaire pour le traitement et la dose à laquelle des effets secondaires, en particulier un effet ulcérogène, apparaissent; autrement dit, ils ont un faible indice thérapeutique. Par conséquent, il est souhaité de développer des agents anti-inflammatoires sirs. Dans ces conditions, les présents inventeurs ont effectué des recherches approfondies pour découvrir que de nouveaux dérivés de 4H-benzopyranne-1 one-4, présentant une structure chimique spécifique, et leurs sels, peuvent manifester un excellent effet thérapeutique sur l'inflammation, et qu'ils n'ont pratiquement pas d'effet ulcérogène, d'o il résulte qu'ils sont très stûrs. Un premier objectif de la présente invention est de proposer de nouveaux dérivés de 4H-benzopyranne-1 one-4 et leurs sels, qui presentent une activité anti- inflammatoire, antipyrétique, analgésique, antirhumatismale et antiallergique. Un autre objectif de la présente invention est de proposer un procédé de fabrication de nouveaux dérivés de 4H-benzopyranne-1 one-4 et de leurs sels. Un autre objectif de la présente invention est de proposer une composition pharmaceutique comprenant le dérivé ci-dessus, ou un sel de ce dérivé, en tant qu'ingrédient actif. Encore un autre objectif de la présente invention est de proposer une méthode de traitement de l'inflammation, de la pyrexie, de la douleur, des rhumatismes et de l'allergie, par utilisation du dérivé ci-dessus ou d'un sel de ce dérivé. D'autres objectifs et avantages ressortiront de la description suivante. Dans la présente description, sauf indication contraire, - le terme "alkyle" signifie un groupe alkyle ayant de 1 à 8 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, nbutyle, isobutyle, tert.-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle et similaires; - le terme "cycloalkyle" signifie un groupe cycloalkyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone, tel que cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle et similaires; - l'expression "alkyle inférieur" signifie un groupe alkyle ayant de 1 à 5 atomes de carbone, tel que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert.-butyle, pentyle et similaires; - l'expression "alcényle inférieur" signifie un groupe alcényle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, tel que vinyle, allyle, propényle-1, butényle-1 et similaires; - le terme "alcoxy" signifie un groupe -0-alkyle, dans lequel le reste alkyle est le groupe alkyle en C1_8 mentionné ci-dessus; - le terme "acyle" signifie un groupe formyle ou un groupe alcanoyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone, tel qu'acétyle, propionyle, butyryle ou similaires, un groupe alcoxyalkyle, tel que méthoxyalkyle, éthoxyalkyle ou similaires, un groupe cycloalkyle en C3_8 carbonyle, tel que cyclohexylcarbonyle ou similaires, ou un groupe aroyle, tel que benzoyle ou similaires; - le terme "alcoxycarbonyle" signifie un groupe -C00-alkyle, dans lequel le reste alkyle est le groupe alkyle en C _8 mentionné cl-dessus; - le terme "halogène" signifie fluor, chlore, brome ou iode; - le terme "alkylthio" signifie un groupe -S-alkyle, dans lequel le reste alkyle est le groupe alkyle en C1_8, mentionné ci-dessus; - le terme "alkylsulfinyle" signifie un groupe alkylsulfinyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthylsulfinyle, éthylsulfinyle ou similaires; - le terme "alkylsulfonyle" signifie un groupe alkylsulfonyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tel que méthylsulfonyle, éthylsulfonyle ou similaires; - le terme "aryle" signifie un groupe phényle ou naphtyle; - le terme "acylamino" signifie un groupe -NH-acyle, dans lequel le reste acyle est le groupe acyle mentionné ci-dessus; - le terme "alkylamino" signifie un groupe -NH-alkyle, dans lequel le reste alkyle est le groupe alkyle en C1_8 mentionné ci-dessus; alkyle le terme 'dialkylamino" signifie un groupe alkyle alkyle dans lequel le groupe alkyle est le groupe en C18 mentionné ci-dessus; - le terme "haloalkyle" signifie un groupe halo- alkyle en C18, tel que chlorométhyle, fluorométhyle, dichlorométhyle, trifluorométhyle, dichloroéthyle, trichloroéthyle ou similaires; - le terme "alkylsulfonyloxy" signifie un groupe alkylsulfonyl-0-, dans lequel le reste alkyl- sulfonyle est le groupe alkylsulfonyle en C1-4 mentionné ci-dessus; - le terme "arylsulfonyloxy" signifie un groupe phénylsulfonyloxy ou ptoluènesulfonyloxy; - l'expression "alcynyle inférieur" signifie un groupe alcynyle ayant de 2 à 5 atomes de carbone, tel qu'éthynyle, propynyle-2 ou similaires; et - l'expression "groupe hétérocyclique" signifie un groupe hétérocyclique à 4, 5 ou 6 chainons ou condensé, contenant au moins un hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, d'azote et de soufre, tel que thiényle, furyle, pyrrolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, imidazolyle, benzimidazolyle, benzthiazolyle, thiadiazolyle-1,2,3, thiadiazolyle-1,2,4, thiadiazolyle-1, 3,4, oxadiazolyle-1,3,4, triazolyle-1,2,3, triazolyle-1,2,4, tétrazolyle, pyridyle, quinolyle, isoquinolyle, pyrimidinyle, pipérazinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, tétra hydro-1,2,3,4 quinolyle, triazinyle-1,2,4, imidazo[l, 2-b] t1,2,4]triazinyle, pyrrolidinyle, morpholinyle, quinuclidinyle ou similaires. Conformément à la présente invention, on propose un dérivé de 4Hbenzopyranne-1 one-4, représenté par la formule suivante, ou un sel de ce dérivé: O R-Z R 2-S0 I3 I] R2 dans laquelle: - R représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou aryle, non-substitué ou substitué par halogène; - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou acyle; 3 - R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe cyano, azido, formyle, carboxyle, hydroxyle ou alcoxycarbonyle, ou un groupe alkyle, alcoxy, phénoxy, cycloalkyle, carbamoyle, amino ou phényle, substitué ou non-substitué; A - R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe nitro, cyano, carboxyle, acyle, hydroxyle ou alcoxycarbonyle, un groupe alkyle, alcoxy, alkylthio, phénylthio, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, sulfamoyle, alkylsulfinyle, alkyl- sulfonyle, amidino, phényle ou hétérocyclique, substitué ou non-substitué, ou un groupe de formule: -NR6 - O R6 -NX ou -CON\ R7 R7 R R ( - R représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, cyano ou alcoxycarbonyle ou un groupe alkyle, cycloalkyle, phényle, amino, acyle, carbamoyle, alkylsulfonyle, imino- méthyle ou amidino, substitué ou non- substitué; et - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcoxy, phényle, cycloalkyle ou hétérocyclique, substitué ou nonsubstitué, 6 7 - ou bien R et R7, lorsqu'ils sont pris conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont tous les deux liés, forment un groupe hétérocyclique, substitué ou non-substitué, ayant de 3 à 7 chaînons); - R représente un groupe phényle, thiényle, furyle ou pyridyle, substitué ou non-substitué; - Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un %5 1 5 groupe imino; et - la ligne interrompue signifie une simple liaison ou une double liaison. La présente invention propose également un procédé de fabrication du composé ci-dessus, une composition pharmaceutique comprenant ledit composé en tant qu'ingrédient actif, et une méthode de traitement de l'inflammation, de la pyrexie, de la douleur, des rhumatismes et de l'allergie, par utilisation du composé ci-dessus. 6 7 Dans la formule II], lorsque R6 et R forment un groupe hétérocyclique ayant de 3 à 7 chaînons avec l'atome d'azote auquel ils sont tous les deux liés, le groupe hétérocyclique comprend azétidinyle-1, pyrrolidinyle- 1, pipéridinyle-1, pyrrolyle-1 et similaires. Les groupes alkyle, alcoxy, cycloalkyle, phénoxy, amino, carbamoyle et phényle, entrant dans la définition de R3, les groupes alkyle, alcoxy, alkylthio, phénylthio, amidino, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, sulfamoyle, alkylsulfinyle, alkylsulfonyle, phényle et hétérocycliques, entrant dans la définition de R4, les groupes alkyle, cycloalkyle, phényle, amino, acyle, carbamoyle, alkylsulfonyle, iminométhyle et amidino entrant dans la définition de R, les groupes alkyle, alcoxy, cycloalkyle, phényle et hétérocycliques, entrant dans la définition de R, les groupes hétérocycliques ayant de 3 & 7 chaînons que R et R forment avec l'atome d'azote auquel ils sont tous les deux liés, et les groupes phényle, thiényle, furyle et pyridyle, entrant dans la définition de R5, peuvent chacun être substitués par au moins un substituant choisi parmi les atomes d'halogène et les groupes alcoxy, alkylthio, phénoxy, carboxyle, acyle, alcoxycarbonyle, carbamoyle, sulfamoyle, cyano, alkylsulfonyle, hydroxyle, mercapto, acylamino, alkylamino, dialkylamino, alkyle, cycloalkyle, oxo, nitro, haloalkyle, amino, phényle, alcoxycarbonylamino, hydroxyimino et hétérocycliques. Les sels du dérivé de 4H-benzopyranne-1 one-4 de formule [I] comprennent les sels pharmacologiquement acceptables, par exemple, les sels avec les métaux alcalins, tels que le sodium, le potassium et similaires;les sels avec les métaux alcalino-terreux, tels que le calcium, le magnésium et similaires; le sel d'ammonium;les sels avec une amine organique, telle que la triéthylamine, la pyridine et similaires; les sels avec des acides aminés, tels que la lysine, l'arginine, l'ornithine et similaires; 'les sels avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et similaires; les sels avec des acides carboxyliques organiques, tels que l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide malique, l'acide citrique et similaires; et les sels avec des acides sulfoniques, tels que l'acide méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide naphtalène- disulfonique et similaires. Les composés de la présente invention comprennent encore tous les isomères (y compris les isomères géométriques et les isomères optiques), hydrates, solvates et formes cristallines. Les dérivés de 4H-benzopyranne- 1 one-4 de formule [I], et les sels de ces dérivés, peuvent être obtenus, par exemple, par les procédé suivants: procé.d4 de Fabrication l R4a 4oR4 R R5-Z R R -Z R ycoOc cli - deshydro- Csl- éation R-SO2- OR3a sation1 enation R1-SO N 1ls2_N O/. R3-1 >R1- s S0 NR2-N1 R [3] R22[I-2] R [I-1] R2 [3]R Proc.d;- de Fabricationn 2 O O r- z R4a 5 4a 5-zJI 4a R-ZR R -5Z R4 R R COOH cyc li - reduction RJ >3 sLation1RO R3a N. oi R3a R -S02-N R3a - R -So2-N R -S02-N 2 1 2 I R [7 R2 [I-3] R [I-4] PRoc.d. de Fabrication 3 0 0 0 R 5_Z o,R torma tion R-Z > RR O R3 R -S02-NOH - R -SO2-N O Rs2- 2 12 12 R [11] R [-1i R [1-2] oo un1 Procédé de Fabrication 4 O d':rivv réactif R5-z R4 1R5-ZR R III R5Z R de R -SO3H [29] HN" Il*R3 > 1' R33 IN > sR R SO -N R N 212 R [16] R [I] procAd d de Fabrication 5 O 4 5a 5 HZ > 3RR R-SO SO NR3 R-SO2- R 2 2 12 2R R [41] R [I] procédé de Fabrication 6 O c-O (1) oxvdationR5- R -Z R3b (2) cvclation OH R SO2 OH R -S A X3b r R [SON -OR R2 R 2 12 2R3b R [27] R2 [I-5] Drocédé de 1abrication 7 O azide R5- R5-Z.1Je méLtal 5z R5Z agent 2-JJa3 génation 1 R3 'ammirioniulitRl-SO -N R -S02-N R -So2-N R 12 2f.> 1 R [I-6] R [I-7] R [I-8] Procédé de Fabrication R R5 _ O O R5-Z 58 X R1 -R R 0Zi[311et AgBF 3 R -SO -Ng4 R 2 > 2 R2 [I-7] R [I-9] Procédé de Fabrication 0 O O R -Z y R5 -ZSR9 R -ZSR R' -S30 2N thioAttlerification R 2 R3 > R-SOQ-N R3 R2 [I-10] R2 [I-11 - R [ l O0 un rocédè de Fabrication 10 0 10 O sR5-Z H 5 NH R5OZiI3H2(i3acylationR 2N Ri -SO 2_NC.O3 1R 3 2R1R_ _-SO2-N'O R2 [ R [I-8] R2 [I-121 ou dérivé réactif de ce compos ou dérivA. réactif de ce compose O R10 7a RR -Z 5_R7a 7a] [R] __océdé de Fbacyration 11 R NC [321 la inR-R or ' >_ _ Riso _N/ O. R3 R7a 2- O R3M1-CN5 R -S02-N R3 N (R7aO)2S02 [33]R2[1-13] R [I-14] Procéd3g de Fabrication 11 O HR1 R-Z N-R7R- _7 il R-Z 0 R- R NCO [34] R>s 'OR11 3 R1-SO2 M-OCN [35 R] R2 g'> R [12-15] 12 [I-16] co R - Ln Procéde de Fabrication 12 5 0x 5 R5 z R5-Z agent d'halo-X R5X Rl-so2-N O3 génation R baseS2 2 12[I-6] R1SO2-N'2 R R [1-6] R2 [I-17] R [I-18] R R6 O Ri R65 I 7 o Y7 R N- R R -Z N-R H- 7[ QIl acylation HN-R[36] >R1-S02 -NOR3 6p-So > NOR 3 K( représents' 2- - R [I12 hydrogene)2[I-20] Procédé de Fabrication 13[-19 R 0 5 R 5-Z R-Z NH2 RO N) IIYIagentR S R -SQ2-N )d'haloa$nationR -SQ2 NQ X 12[I-21] 12 R1S22 R2 [I-22] OR10 R10 Q,; -5 R -Z NH R-ZH acylation 0% J1N R iS0 O X R3cMi[37] R1RSOC 1 3c RS2NQX1 _ ____R2 [1-24] - R2[1-23] R VI Procédé de Fabricaticn 14 R8-O0OR8 R5-Z NH [38] R5-Z Nj i 3 i R -SO2-N R R -SO2-N R3 R2 12 22[I-25] Procédé de Fabrication 16 R [I-81 R [-2] Proc-dé de Fabrication 1R R5 S?Hntaln l52N OH R-Z " NH 2R -Z NHR6 R '-S022 R6a X [39]1S I1JI1IR 1 SO2N 2- 12[I-27] R [I-26] R [1-8] rroc/Adé de 'Fabrication 16 R5 R5-Z 2O i nitration i R - SO2 -ND__ ____OH__R -SO2-ND OH1CP 12 2 R [I-27] R [1-28] L oe Ln Proc6de de Fabrication 17 R5-Z 025 R -Z2 R1- SO -NN3I i réduction r i 12 > R -SO -N R [I-29] 2 12 R [I-8] ?rocéd6 de Fabrication 18 R6 R 1Z)jj-N.(COOH R' E;SO-N v CON-R R[-30] 12 R [I-31] DU dérivé réactif de ce compose Procédé de Fabrication 19 R5-Z C R5-O, CONH [ 7 RZxkrCN R5-Z 2N- OC 3 IIN-R[36] R -So2-Nv R3 R R1-S 02-N2OR3 R [I-32] 12 [ R [I-31] Du dt-riv6- réactif de ce compos(. Procédé de Fabrication 19 R5-Z N R5-Z CONH2 hydrolyse no) R[I-32] 1 R [1-33] co Dans les formules ci-dessus, i 2 3 4 5 6 7 Z, R, R2 R, R, R, R6, R et la ligne interrompue ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus; - R signifie un groupe alkyle inférieur; - R9 signifie un groupe alkyle ou phényle, substitué ou non-substitué; R10 signifie un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy ou un groupe alkyle, cycloalkyle, phényle, acyle ou alcoxycarbonyle, substitué ou non- substitué; R1 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe chlorosulfonyle ou alkyle; R3a signifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle ou phényle, substitué ou non- substitué, tel que défini pour R; - R3b signifie un groupe phényle substitué ou non- substitué, tel que défini pour R3; R3c signifie un groupe hydroxyle, cyano ou azido, ou un groupe alcoxy ou amino, substitué ou non- susbtitué, tel que défini pour R; - R4a signifie un atome d'hydrogène, un groupe cyano, acyle ou alcoxycarbonyle, un groupe alkyle ou phényle, substitué ou non-substitué, ou un groupe R6 représenté par la formule CON/ (R et R ayant R7 les mêmes significations que celles définies ci- dessus), tel que défini pour R4; 6 - R6a signifie un groupe cyano ou un groupe alkyle, cycloalkyle ou phényle, substitué ou non-substitué, tel que que défini pour R6; - R7a signifie un groupe alkyle, cycloalkyle, alcoxy, phényle ou hétérocyclique, substitué ou non- substitué, tel que défini pour R; - R5a signifie un groupe phényle, thiényle, furyle, pyridyle, diphényliodonium ou pyridyl-4 pyridinium, substitué ou non-substitué; - M1 signifie un atome d'hydrogène, un métal alcalin, tel que sodium, potassium ou similaires, un métal alcalinoterreux, tel que magnésium ou similaires, ou un métal de transition, tel que cuivre (monovalent) ou similaires; - X signifie un atome d'halogène; Y signifie un atome d'halogène ou d'hydrogène; et - Ar signifie un isomère (E), un isomère (Z), ou un mélange de ces isomères. Les composés représentés par les formules [I-1] à [I-33] peuvent également être obtenus sous la forme de sels, et la définition des sels du composé de la formule [I] mentionnée ci-dessus peut s'appliquer à ces sels. Chaque procédé de fabrication est expliqué en détail ci-après. Procédé de fabrication 1 On peut obtenir le composé de formule [1-2] en soumettant un composé de formule [3] à une réaction de cyclisat ion. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, le benzène, le xylène et similaires; cependant cette réaction peut être conduite en l'absence de solvant. Dans cette réaction de cyclisation, on utilise un agent de condensation, lequel comprend le pentoxyde de phosphore, l'acide polyphosphorique, le chlorure de zinc, l'acide sulfurique concentré, les acides halogénosulfoniques, l'anhydride sulfurique, l'acide sulfurique concentré-chlorure d'acétyle et similaires. L'agent de condensatione est utilisé en une quantité allant de 1 à 50 moles par mole de composé de formule [3). La réaction de cyclisation peut être conduite à une température allant de O à 120 C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 24 heures. On peut également effectuer la cyclisation en traitant le composé de formule [3) par un agent d'halogénation des acides, tel que le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore ou similaires, puis en soumettant le produit à la réaction de Friedel-Crafts, avec un acide de Lewis, tel que le chlorure d'aluminium. (2) On peut obtenir le composé de furmule [I-1] en soumettant le composé de formule ([I-2] à une réaction de déshydrogénation. La réaction de déshydrogénation peut être conduite, par exemple, par les méthodes suivantes: (i) On peut obtenir le composé de formule [I-1] en faisant réagir le composé de formule [I-2] avec un agent de déshydrogénatlon. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, l'eau, l'acide acétique; l'anhydride acétique, des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène, le xylène et similaires; des éthers, tels que le dioxanne et similaires; etc. L'agent de déshydrogénation comprend, par exemple, la dichloro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone-1,4 (DDQ), le chloranile, le perchlorate de trityle, le fluoroborate de trityle, le dioxyde de sélénium, le palladium-carbone et similaires. Dans la réaction ci-dessus, la quantité de l'agent de déshydrogénation utilisé va de 0,5 à 5 moles par mole du composé de formule [I-2]. La réaction ci-dessus peut être conduite à une température allant de O à 150'C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 72 heures. (ii) On peut également obtenir le composé de formule [I-1] en faisant réagir le composé de formule [I-23 avec un agent d'halogénation, puis en traitant le produit halogéné ainsi obtenu avec une base. On peut utiliser un solvant dans la réaction d'halogénation, lequel peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction. Il comprend, par exemple, des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le dichloro-1,2 éthane, le chloroforme et similaires; des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol et similaires; des esters, tels que l'acétate d'éthyle et similaires; des acides carboxyliques organiques, tels que l'acide acétique, l'acide formique et similaires; etc. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre eux ou davantage. L'agent d'halogénation utilisé dans la réaction ci-dessus comprend, par exemple, le chlore, le brome, le chlorure de sulfuryle et similaires. La quantité de l'agent d'halogénation utilisé va de 0,9 & 1,1 mole par mole du composé de formule [I-2]. La réaction d'halogénation peut habituellement être conduite à une température allant de O A 100'C, de préférence, de 10 à 40'C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 3 heures. On peut faire réagir le produit halogéné ainsi obtenu avec une base, dans un solvant, lequel peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction. Le solvant comprend, par exemple, des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le dichloro-1,2 éthane, le chloroforme et similaires; des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol et similaires; des amides, tels que le N,Ndiméthylformamide et similaires; la pyridine; etc. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre eux ou davantage. La base utilisée dans la réaction ci-dessus comprend des bases organiques, telles que la triéthylamine, le diaza-1,8 bicyclo[5,4,0]undécène-7 (DBU), la pyridine et similaires, et des carbonates de métaux alcalins, tels que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et similaires. La quantité de la base utilisée va de 1 & 10 moles par mole du composé de formule [I-2]. La réaction ci-dessus peut être conduite à une température allant de 0 à 100'C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 24 heures. Procédé de Fabrication 2 (1) (i) On peut obtenir le composé de formule [I3], en soumettant un composé de formule [7] à une *réaction de cyclisation. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène, le xylène et similaires, et des hydrocarbures aromatiques halogénés, tels que le chlorobenzène et similaires. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre eux ou davantage. On utilise, dans cette réaction, un agent de condensation, qui comprend, par exemple, des acides halogénosulfoniques, l'anhydride sulfurique, le pentoxyde de phosphore, l'acide polyphosphorique, le chlorure de zinc, l'acide sulfurique concentré, l'acide sulfurique concentré-chlorure d'acétyle et similaires. La quantité de l'agent de condensation utilisé va de 1 à moles par mole du composé de formule [7]. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de O à 120'C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 24 heures. (ii) On peut également effectuer la réaction de cyclisation en faisant réagir le composé de formule [7] avec un agent d'halogénation des acides, tel que le chlorure de thionyle, le pentachlorure de phosphore ou similaires, afin de former un halogénure d'acide carboxylique, puis en soumettant l'halogénure d'acide carboxylique à la réaction de FriedelCrafts, avec un acide de Lewis, tel que le chlorure d'aluminium ou similaires. 2C (2) Le composé de formule [I-4] peut être obtenu par hydrogénation catalytique d'un composé de formule [I-3]. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, des alcools, tels que le méthanol, éthanol et similaires; des acides carboxyliques organiques, tels que l'acide acétique et 3-) similaires; des esters, tels que l'acétate d'éthyle et similaires; des éthers, tels que le dioxanne et similaires; une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, etc. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre eux ou davantage. Le catalyseur utilisé dans cette réaction comprend, par exemple, le palladium, le palladium- carbone, le platine, le nickel de Raney et similaires. La quantité du catalyseur utilisé va de 0,01 à 0,5 mole par mole du composé de formule [I-3]. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de 0 à 100'C, de préférence, de 20 à 60'C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 24 heures. Procédé de Fabrication 3 (1) On peut obtenir le composé de formule [I-1] en soumettant le composé de formule [11] à une réaction de formation de cycle. La réaction de formation de cycle peut être conduite, par exemple, par les méthodes suivantes: (i) On fait réagir le composé de formule [11] avec un composé de formule R3COOR12 [a], dans laquelle R3 a la même signification que celle définie ci-dessus, et R12 signifie un atome d'hydrogène ou le reste d'ester du groupe carboxyle, par exemple, un groupe alkyle inférieur ou similaire, en présence d'une base, afin obtenir une 5-dicétone, qui est ensuite soumise à une réaction D.e cyclisation, ce qui permet d'obtenir le composé de formule [I-1]. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, des hydro- carbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène, le xylène et similaires, et des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol et similaires. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre eux ou davantage. Le composé de formule [a] peut également être utilisé-comme solvant. La base utilisée dans cette réaction comprend, par exemple, des alcalis métalliques, tels que le sodium métallique, le potassium métallique et similaires; des hydrures de métaux alcalins, tels que l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium et similaires; et des ami- dures de métaux alcalins, tels que l'amiaurede sodium, l'amidure de potassium et similaires. Les quantités de la base et du composé de formule [a] qui sont utilisés vont chacune de 1 à 100 moles par mole du composé de formule [11]. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de -20 à 150'C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 48 heures. Egalement, dans la réaction de cyclisation subséquente, on peut utiliser un catalyseur, lequel comprend, par exemple, des halogénures d'hydrogène, tels que le chlorure d'hydrogène, le bromure d'hydrogène et similaires;des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et similaires; des acétates de métaux alcalins, tels que l'acétate de sodium, l'acétate de potassium et similaires; et des carbonates de métaux alcalins, tels que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et similaires. Dans cette réaction, on peuL utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol et similaires; des acides carboxyliques organiques, tels que l'acide acétique et similaires; et l'eau. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre eux ou davantage. La quantité du catalyseur utilisé va de 0,1 à 5 moles par mole du composé de formule [11]. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de 20 à 100 C, pendant une période de temps allant de 5 minutes à 2 heures. Si nécessaire, la forme a-acyle ou la forme cétoester, obtenues par la condensation de Claisen, peuvent être isolées comme intermédiaires. Dans ce cas, on peut obtenir le composé visé de formule [I-1] en traitant l'intermédiaire par une base ou un acide. (ii) On fait réagir le composé de formule [11] avec un composé de formule [b], (R3d CO)20 (R3d signifie un groupe alkyle ou phényle, substitué ou non-substitué, tel que défini pour R3), et un composé de formule [c], R dCOOM2 (R3d a la même signification que celle définie ci-dessus et M2 signifie un métal alcalin, tel que sodium, potassium ou similaires), afin d'obtenir un composé de la formule [I-1] dans laquelle R représente 3d R Cette réaction peut être effectuée conformément à la condensation d'AllanRobinson, décrite dans "J. Chem. Soc., vol. 125, page 2192 (1924)" ou similaires. Les quantités des composés des formules [b] et [c], qui sont utilisés, vont respectivement de 1 à 50 moles, et de 1 à 5 moles, par mole de composé de formule [ 11]. Cetteréaction peut habituellement être effectuée à une température allant de O à 200'C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 24 heures. Si nécessaire, la forme a-acyle obtenue par la condensation de Claisen peut être isolée comme intermédiaire, et, dans ce cas, on peut obtenir le composé visé de formule [I-1] en traitant l'intermédiaire par une base ou un acide. (iii) On fait réagir le composé de formule [113 avec un composé de formule [d], HXO4 (X a la même signification que celle définie ci-dessus), et un composé de formule [e], HC(OR17)3 (R17 signifie un groupe alkyle inférieur), et l'on soumet ensuite le produit de la réaction à une hydrolyse, afin d'obtenir un composé de la formule [I-1] dans laquelle R3 est un atome d'hydrogène. Cette réaction peut être effectuée conformément à la méthode décrite dans "Journal of Chemical Research (M), pages 864-872 (1978)". (a) Dans cette réaction, le composé de formule [e] peut également être utilisé comme solvant. Les quantités des composés des formules [d] et [e] qui sont utilisés, vont respectivement de 1 à 5 moles, et de 5 à 100 moles, par mole de composé de formule [11]. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de O à 50'C, pendant une période de temps allant de 10 minutes à 12 heures. (b) Ensuite, le composé ainsi obtenu est hydrolysé afin d'obtenir un composé de la formule [I-1] dans laquelle R est un atome d'hydrogène. (iv) On fait réagir un composé de la formule [11] dans laquelle R représente -COR4b (R 4bsignifie un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle, phényle, alcoxy ou hétérocyclique, substitué ou non- substitué, tel que définis pour R4) ou un groupe nitro, avec un composé de formule [f], (CH)2NCH(OR 12 (R a 3 2 2 la même signification que celle définie ci-dessus), afin d'obtenir un composé de la formule [I-1] dans laquelle R4 représente -COR4b (R4b a la même signification que celle définie ci-dessus) ou un groupe nitro, et R est un atome d'hydrogène. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, des amides, tels que le N,Ndiméthylformamide et similaires; des sulfoxydes, tels que le diméthylsulfoxyde et similaires; des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène,le xylène et similaires; des éthers, tels que l'éther diéthylique, le dioxanne, le tétrahydrofuranne et similaires; etc. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre eux ou davantage. La quantité du composé de formule If], qui est utilisé, va de 1 à 5 moles par mole du composé de formule [11]. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de 0 à 100'C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 24 heures. Egalement, on peut obtenir le composé de formule [I-13 dans laquelle R4 représente -COR4b (R4b a la même signification que celle définie cidessus) ou un groupe nitro, et R représente un atome d'hydrogène, en faisant réagir le composé de la formule [11]-dans laquelle R représente COR4b (R4b a la même signification que celle définie ci-dessus) ou un groupe nitro, avec le composé de formule [e] et le composé de formule [b]. Cette réaction peut être effectuée conformément à la méthode décrite dans "Chem. Pharm. Bull., 222, 331-336 (1974)". Les quantités des composés des formules [e] et [b], qui sont utilisés, vont respectivement de 1 à 5 moles, et de 1 à 50 moles, par mole du composé de formule [11). La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de 20 à 150'C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 24 heures. 3l Egalement, on peut faire réagir le composé de la formule [11] dans laquelle R4 représente -COR4b (R4b a la même signification que celle définie ci-dessus) ou un groupe nitro, avec un composé de formule Eg], R1 OjIH 0 0 (R17 est le même que celui défini ci-dessus) et un composé de formule [hl, HCOOM2 (M est un métal alcalin, tel que le sodium, le potassium ou similaires), afin d'obtenir le composé de la formule [1-1] dans laquelle R4 représente -COR4b (R4b a la même signification que celle définie cidessus) ou un groupe nitro, et R3 est un atome d'hydrogène. Cette réaction peut être effectuée conformément à la méthode décrite dans "Chem. Pharm. Bull., 22, 331-336 (1974)". Les quantités de composés des formules [g] et [hl, qui sont utilisés, vont respectivement de 1 à 100 moles, et de 1 à 50 moles, par mole du composé de formule [11]. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de 0 à 100'C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 24 heures. (v)> On peut obtenir un composé de la formule [I-1] dans laquelle R est un groupe hydroxyle, en faisant réagir le composé de formule f11] avec un composé de formule fi], (R170)2Co (R17 a la même signification que celle définie ci-dessus), en présence d'un base. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzene, le toluène, le xylène et similaires; des amides, tels que le N,N-diméthylformamide et similaires; des éthers, tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne et similaires; etc. Cependant, la réaction ci-dessus peut également être effectuée en l'absence de solvant. La base utilisée dans cette réaction comprend, par exemple, des alcalis métalliques, tels que le sodium métallique, le potassium métallique et similaires; des %idures de métaux alcalins, tels que 1 amidure desodium, l'amidure de potassium et similaires; des alcoolates de métaux alcalins, tels que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le tert.-butylate de potassium et similaires; des hydrures de métaux alcalins, tels que l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium et similaires; etc. Les quantités de la base et du composé de formule [i], qui sont utilisés, vont respectivement de 1 à 10 moles, et de 1 à 100 moles, par mole du composé de formule [11]. La réaction ci-dessus peut habituellement être 2 effectuée à une température allant de 20 à 150'C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 24 heures. -On peut obtenir le composé de formule [I-2] en 2 soumettant le composé de formule [I-1] à une réaction de réduction. Cette réaction peut être conduite conformément à la méthode décrite dans le Procédé de Fabrication 2(2). Procédé de Fabrication 4 On peut obtenir le composé de formule [I) en faisant réagir un composé de formule 16] avec un dérivé réactif d'un composé de formule [29). Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloro-1,2 éthane et similaires; des amides, tels que le N,N-diméthyl- formamide, le N,N-diméthylacétamide et similaires; des sulfoxydes, tels le diméthylsulfoxyde et similaires; etc. Egalement, une amine organique, telle que la pyridine ou similaires, peut être utilisée comme solvant. Cette réaction peut être effectuée en présence d'une base, laquelle comprend des hydrures de métaux alcalins, tels que l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium, et similaires; des alcoolates de métaux alcalins, tels le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le tert.-butylate de potassium et similaires; des amines organiques, telles que la triéthylamine, la pyridine et similaires; des carbonates de métaux alcalins, tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium et similaires; etc. Le dérivé réactif du composé de formule [29] comprend, par exemple, des halogénures d'acides, des anhydrides d'acides et similaires. Les quantités de la base et du dérivé réactif du composé de formule [29] qui sont utilisés vont chacune de 1 à 1,5 mole par mole du composé de formule [16]. La réaction ci-dessus peut être effectuée à une température allant de -30 à 150'C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 24 heures. Procédé de Fabrication 5 On peut obtenir le composé de formule [I] en faisant réagir le composé de formule [41] avec un composé de formule [303. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, des amides, tels que le N,Ndiméthylformamide et similaires; des sulfoxydes, tels que le diméthylsulfoxyde et similaires; des cétones, telles que l'acétone et similaires; des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol et similaires; la collidine; etc. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre d'eux ou davantage. Dans cette réaction, on peut utiliser une base, laquelle comprend, par exemple, des alcoolates de métaux alcalins, tels que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le tert.-butylate de potassium et similaires; des hydrures de métaux alcalins, tels que l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium et similaires; des carbonates de métaux alcalins, tels le carbonate de potassium, le carbonate de sodium et similaires; etc. Les quantités du composé de formule [30) et de la base, qui sont utilisés, vont respectivement de 1 à 5 moles, et de 1 à 3 moles, par mole de composé de formule [41]. On peut également effectuer la réaction ci- dessus en utilisant, comme catalyseur, le cuivre pulvérulent, l'oxyde cuivreux, le chlorure cuivreux, le mélange chlorure cuivreux-hydroxy-8 quinoléine ou similaires, dans une proportion allant de 0,01 à 2 moles par mole du composé de formule [41]. On peut obtenir un composé de la formule [I], dans laquelle R5 représente pyridyle ou phényle, en faisant réagir un chlorhydrate de chlorure de pyridyl-4 pyridium ou un bromure de diphényliodonium avec le composé de formule [41). La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de -20 à 160-C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 24 heures. Procédé de Fabrication 6 On peut obtenir le composé de formule [I-5] en faisant réagir le composé de formule [27] avec le peroxyde d'hydrogène en milieu alcalin. A ce propos, on peut indiquer que cette réaction peut être effectuée conformément à la méthode décrite dans "Journal of the Pharmaceutical Society of Japan, 71, 1178-1183 (1951>". Procédé de Fabrication 7 (1) On peut obtenir le composé de formule [I-7] en faisant réagir un composé de formule [I-6] avec un agent d'halogénation. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le dichloro-1,2 éthane, le chloroforme et similaires; des alcools, tels que le méthanol,l'éthanol et similaires; des esters, tels que l'acétate d'éthyle et similaires; des acides carboxyliques organiques, tels que l'acide acétique, l'acide formique et similaires; etc. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre d'eux ou davantage. L'agent d'halogénation utilisé dans la réaction ci-dessus comprend, par exemple, le chlore, le brome, le chlorure de sulfuryle et similaires. La quantité de l'agent d'halogénation utilisée va de 0,9 à 1,1 mole par mole du composé de formule [I-6]. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température de 0 à 100'C, de préférence, de 10 à 40'C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 3 heures. (2) On peut obtenir le composé de formule [I-83 en faisant réagir le composé de formule [I-7) avec un azide de métal alcalin, tel que l'azide de sodium, l'azide de potassium ou similaires, ou l'azide d'ammontum. Cette réaction peut être effectuée conformément à la méthode décrite dans "Chemical Abstracts, vol. 89:43022p.". Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, l'eau; des amides, tels que le N, N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide et similaires; le sulfolane; des nitriles, tels que l'acétonitrile et similaires; des cétones, telles que l'acétone et similaires; des sulfoxydes, tels que le diméthylsulfoxyde et similaires; des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol et similaires; des éthers, tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne et similaires; etc. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre d'eux ou davantage. La quantité de l'azide alcalin ou d'ammonium, qui est utilisé va de 1 à 5 moles par mole du composé de formule [I-73. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de la température ambiante à 100'C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 12 heures. Procédé de Fabrication 8 On peut obtenir le composé de formule [I-93 en faisant réagir le composé de formule [I-7] avec un composé de formule [31] , en présence de tétrafluoroborate d'argent. Dans cette réaction, le composé de formule [31] peut être utilisé comme solvant. La quantité du tétrafluoroborate d'argent et du composé de formule [311, qui sont utilisés dans cette réaction, vont respectivement de 1 à 5 moles, et de 10 à moles, par mole du composé de formule [I-7]. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de 20 à 100'C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 24 heures. Procédé de Fabrication 9 On peut obtenir le composé de formule [I-113 en soumettant un composé de formule [I-10) à une thioéthérification, en présence d'une base. (i> On peut obtenir le composé de formule [I-11] en faisant réagir un composé de la formule [I-10] dans laquelle Y représente un atome d'halogène, avec un composé de formule [J], R 9SH (R9 a la même signification que celle définie ci-dessus), en présence d'une base. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le dichloro-l,2 éthane, le chloroforme et similaires; des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol et similaires; des amides, tels que le N,N-diméthylformamide et similaires; des cétones, telles que l'acétone et similaires; des éthers, tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne et similaires; etc. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre d'eux ou davantage. La base utilisée dans la réaction ci-dessus comprend, par exemple, des bases organiques, telles que la triéthylamine, la pyridine et similaires; des alcalis métalliques, tels que le sodium métallique, le potassium métalliques et similaires; des carbonates alcalins, tels que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et similaires; des alcoolates alcalins, tels que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le t-butylate de potassium et similaires; etc. Les quantités de la base et du composé de formule [Ji, qui sont utilisés, vont respectivement de 1 à 10 moles, et de 1 à 5 moles, par mole du composé de formule [I-10]. La réaction ci-dessus peut habituellement être 2'' effectuée à une température allant de O à 150 C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 24 heures. (ii) On peut obtenir le composé de formule EI-11] en-faisant réagir un composé de la formule [I-10] dans laquelle Y représente un atome d'hydrogène, avec une base, puis en faisant réagir)e produit avec un agent de thioéthérification. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, des éthers, tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et similaires; des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène et similaires; le triamide hexaméthylphosphorique (HMFPA); et similaires. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre d'eux ou davantage. La base utilisée dans la réaction ci-dessus comprend des composés organolithiens, tels que le butyllithium, le phényllithium, la lithium- diisopropylamine, le lithiumhexaméthyldisilazane et similaires; etc. Egalement, l'agent de thioéthérification comprend des disulfures, tels que le diméthyl sulfure, le diphényl sulfure et similaires; des thiolsulfonates, tels que le benzènethiolsulfonate de méthyle, le méthanethiolsulfonate de méthyle, et similaires; des halogénures de sulfényle, tels que le chlorure de phénylsulfényle, le chlorure de méthylsulfényle; etc. Les quantités de la base et de l'agent de thioéthérification, qui sont utilisés, vont chacune de 1 à 10 moles par mole du composé de formule [I-10]. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de -78 à O C, pendant une période de temps allant de 1 à 24 heures. Procédé de Fabrication 10 (1> On peut obtenir le composé de formule [I-12] en faisant réagir un composé de formule [I-8], ou un dérivé réactif de ce dernier, avec un agent acylant. On peut conduire cette acylation en faisant réagir, par exemple, un composé de formule [I-8], ou un dérivé réatif de ce composé, avec un composé de formule [k], R COOH (R10 a la même signification que celle définie ci-dessus) ou avec un dérivé réactif de ce dernier. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le dichloro-1,2 éthane, le chloroforme et similaires; des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol et similaires; des esters, tels que l'acétate d'éthyle et similaires; des amides, tels que le N,N- diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide et similaires; des nitriles, tels que l'acétonitrile et similaires; des acides carboxyliques organiques, tels que l'acide acétique, l'acide formique et similaires; etc. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre d'eux ou davantage. Dans cette réaction, on peut également utiliser une base, laquelle comprend, par exemple, des bases organiques, telles que la triéthylamine, la pyridine; des carbonates de métaux alcalins, tels que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et similaires; des hydrogénocarbonates de métaux alcalins, tels que l'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de potassium et similaires. Les dérivés réactifs du composé de formule [I-8] comprennent, par exemple, ceux qui sont activés par un agent silylant organique connu de manière courante. Les dérivés réactifs du composé de formule [k] comprennent, par exemple, ceux du groupe carboxyle, tels que les halogénures d'acides, les anhydrides d'acides mixtes, les anhydrides d'acides, les esters actifs, les amides actifs et similaires; et ceux obtenus par réaction du composé de formule [k] avec un réactif de Vilsmeier. Egalement, lorsque le composé de formule [k], ou un sel de ce composé, est utilisé, la réaction d'acylation ci-dessus peut être conduite en présence d'un agent de condensation connu de façon courante, tel que le N,N-dicyclohexylcarbodiimide ou similaires. La quantité du composé de formule [k], ou d'un dérivé réactif de ce dernier, qui est utilisé, et la quantité de la base utilisée, vont chacune de 1 à 5 moles par mole du composé de formule [I-8], ou de son dérivé réactif. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de -20 à 100'C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 24 heures. Dans la formylation en vue d'obtenir un composé de la formule [I-12] dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, on peut utiliser un agent de formylation classique, tel que l'acide formique-anhydride acétique, un ester de l'acide formique ou similaires. (2) On peut obtenir le composé de formule [1-133 en faisant réagir le composé de formule [I-12] avec un composé de formule [32] ou [33]. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, des amides, tels que le N,Ndiméthylformamide et similaires; des sulfoxydes, tels que le diméthylsulfoxyde et similaires; des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol et similaires; des cétones, telles que l'acétone et similaires; etc. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre d'eux ou davantage. Dans cette réaction, on peut également utiliser une base, laquelle comprend, par exemple, des alcoolates de métaux alcalins, tels que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le tert.-butylate de potassium et similaires; des hydrures: de métaux alcalins, tels que l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium et similaires; des carbonates de métaux alcalins, tels que le carbonate de potassium, le carbonate de sodium et similaires; etc. Les quantités du composé de formule [32] ou [33] et de la base utilisés vont respectivement de 1 à 5 moles, et de 1 à 3 moles, par mole du composé de formule [I-12]. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de -20 à 150'C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 24 heures. (3) On peut obtenir le composé de formule [I-14] en soumettant le composé de formule [I-13) à une réaction de désacylation. La réaction de désacylation comprend, par exemple, l'hydrolyse et similaires. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, l'eau; des amides, tels que le N, N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide et similaires; le sulfolane; des nitriles, tels que l'acétonitrile et similaires; des cétones, telles que l'acétone et similaires; des sulfoxydes, tels que le diméthylsulfoxyde et similaires; des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol et similaires; des éthers, tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne et similaires; etc. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre d'eux ou davantage. Cette réaction est conduite, de préférence, en présence d'un acide, lequel comprend, par exemple, des halogénures d'hydrogène, tels que le chlorure d'hydrogène, le bromure d'hydrogène et similaires; des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique et similaires; des acides organiques, tels que l'acide p-toluènesulfonique, l'acide méthane- sulfonique et similaires; etc. La quantité de l'acide utilisé va de 0,5 à 50 moles par mole de composé de formule [I-13]. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de O à 150'C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 24 heures. En soumettant à réaction un composé de formule R18 O R Il 1 [I-13], dans laquelle R représente -C(CH)nCOOH R18 (n=1, 2 ou 3) ou -(CH) COOH (m=2, 3 ou 4), o les m groupes nR18 ou mR18 peuvent être identiques ou différents et être des atomes d'hydrogène ou des groupes mentionnés en tant que substituants pour R, conformément à la méthode décrite dans "Organic Synthesis Col. vol. y, pages 944-946", on peut obtenir un composé de la formule [Il dans laquelle R et R forment un groupe hétérocyclique ayant de 3 à 7 chaînons, facultativement substitué, avec l'atome d'azote auquel ils sont tous les deux liés. Procédé de Fabrication 11 On peut obtenir le composé de formule [1-161 en faisant réagir un composé de formule [I-15] avec un composé de formule [341 ou [351. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend l'eau et les solvants mentionnés dans le Procédé de Fabrication 7(1>. La quantité du composé des formules [341 ou [351 utilisé va de 1 à 5 moles par mole du composé de formule [I-153. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de -20 à 150'C, pendant une période de temps allant de 5 minutes à 24 heures. A ce propos, lorsque l'on utilise l'isocyanate de chlorosulfonyle, le composé obtenu par la réaction peut être traité par un acide classique, pour le convertir en le composé visé de formule [I-16]. Procédé de Fabrication 12 (1) On peut obtenir le composé de formule [I-17] en faisant réagir un composé de formule [I-6] avec un agent d'halogénation, en une quantité allant de 2 à 2,5 moles par mole du composé de formule [I-6]. Cette réaction peut être effectuée de la même manière que celle indiquée dans le Procédé de Fabrication 7(1). (2) On peut obtenir le compose de formule [I-18] en faisant réagir le composé de formule [I-17] avec une base. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour tant quLil n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le dichloro-1,2 éthane, le chloroforme et similaire; des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol et similaires; des esters, tels que l'acétate d'éthyle et similaires; des amides, tels que le N,N-diméthyl- formamide et similaires; des sulfoxydes, tels que le diméthylsulfoxyde et similaires; la pyridine; la lutidine-2,6 et similaires. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre d'eux ou davantage. La base utilisée dans cette réaction comprend, par exemple, des bases organiques, telles la triéthylamine, la pyridine, la lutidine-2,6, la DBU; des carbonates de métaux alcalins, tels le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et similaires. La quantité de la base utilisée va de 1 à 5 moles par mole du composé de formule [I-17]. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée & une température allant de 20 à 150'C, pendant une période de temps allant de 10 minutes à 24 heures. (3) On peut obtenir le composé de formule [I-19] en faisant réagir le composé de formule [I-18] avec un composé de formule [36]. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol et similaires; des éthers, tels que le tétrahydrofuranne, l'éther diéthylique, le dioxanne et similaires; des amides, tels que le N, N-diméthylformamide et similaire-; des sulfoxydes, tels que le diméthylsulfoxyde et similaires; l'eau et similaires. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre d'eux ou davantage. La quantité du composé de formule [36] va de 1 à 50 moles par mole du composé de formule [I-18]. La réaction ci-dessus peut être habituellement conduite à une température allant de -20 à 80'C, de préférence, de -10 à 3O'C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 24 heures. (4) On peut obtenir le composé de formule I[1-20] en acylant le composé de la formule [I-19] dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, de la même manière que celle indiquée dans le Procédé de Fabrication 10(1). Procédé de Fabrication 13 (1) On peut obtenir le composé de formule [I-22] en faisant réagir le composé de formule [I-21] avec un agent d'halogénation, en une quantité allant de 0,9 à 1,5 mole par mole du composé de formule [I-21], de la même manière que celle indiquée dans le Procédé de Fabrication 7(1). (2) On peut obtenir le composé de formule [I-23] en acylant le composé de formule [I-22] de la même manière que celle indiquée dans le Procédé de Fabrication 10(1). (3) On peut obtenir le composé de formule E[I-241 en faisant réagir le composé de formule [I-23] avec un composé de formule [37]. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol et similaires; des amides, tels que le N,N-diméthylformamide et similaires; des sulfoxydes, tels que le diméthylsulfoxyde et similaires; des éthers, tels que le tétrahydrofuranne, le dioxanne et similaires; l'eau, etc. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre d'eux ou davantage. Dans cette réaction, on peut utiliser une base, laquelle comprend, par exemple, les bases organiques mentionnées dans le Procédé de Fabrication 12(2). Les quantités du composé de formule [37] et de 2 6 2 1 585 la base vont chacune de 1 à 3 moles par mole du composé de formule [I-23]. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de -20 à 150 C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 24 heures. Le composé de formule [37] peut être préparé dans le système réactionnel. Egalement, le composé de la formule [I-24] dans laquelle R3c est un groupe cyano, peut être converti en un composé de la formule [I-24] dans laquelle R3c est un groupe carbamoyle, carboxyle ou alcoxycarbonyle, par une technique connue de façon * courante d'hydrolyse, d'estérification ou similaires. Le composé de la formule [I-24] dans laquelle R3c est un groupe azido peut être converti en un composé de la formule [I-24] dans laquelle R3c est un groupe amino par une hydrogénation catalytique ou une réduction classique par le sulfure d'hydrogène-triéthylamine ou similaires. Procédé de Fabrication 14 On peut obtenir le composé de formule [I-25] en faisant réagir un composé de formule [I-8) avec un composé de formule [38]. Cette réaction peut être conduite par exemple, par un procédé décrit dans "Organic Synthesis Col. vol. V, pages 716-719". Procédé de Fabrication 15 On peut obtenir le composé de formule [I-26] en faisant réagir un composé de formule [I-8) avec un composé de formule ú39]. Dans cette réaction, on peut utiliser un 2 6 2 1 5 8 5 solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, les solvants mentionnés dans le Procédé de Fabrication 7(1); des amides, tels que N,N-diméthylformamide, la N-méthyl- pyrrolidone et similaires; des sulfoxydes, tels que le diméthylsulfoxyde et similaires; des éthers, tels que le diéthoxy-1,2 éthane et similaires; etc. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre d'eux ou davantage. Dans cette réaction, on peut également utiliser une base, laquelle comprend, par exemple, des bases organiques, telles la triétbylamine, la pyridine et similaires; des bases minérales, telles que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et similaires, etc. Les quantités du composé de formule [39] et de la base utilisés vont respectivement de 1 à 10 moles, et de 1 à 2 moles, par mole du composé de formule [I-8]. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de -20 à 150'C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à heures. A ce propos, lorsqu'un composé de la formule [39] dans laquelle Ra est un groupe phényle, substitué ou non-substitué, est utilisé, il peut encore être ajouté des iodures alcalins, tels que l'iodure de sodium, l'iodure de potassium ou similaires; du cuivre pulvérulent; un composé du cuivre, tel que l'oxyde cuivreux, le chlorure cuivreux ou similaires, seuls ou en mélange de deux d'entre eux ou davantage, en tant qu'agent d'accélération de la réaction. Leurs quantités vont chacune de 0,01 à 2 moles par mole du composé de formule LI-8]. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de 100 à 200'C, pendant une période de temps allant de 1 à 15 heures. Procédé de Fabrication 16 On peut obtenir le composé de formule 11-28] en soumettant un composé de formule [I-27] à une nitration. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, lequel comprend, par exemple, l'acide acétique, l'anhydride acétique et similaires. L'agent de nitration utilisé dans cette réaction comprend l'acide nitrique concentré, l'acide nitrique fumant et similaires; et sa quantité va de 1 à moles par mole du composé de formule [I-27]. La réaction ci- dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de O à 150 C, pendant une période de temps allant de 10 minutes à 24 heures. Procédé de Fabrication 17 Le composé de formule 1I-29] peut être converti en un composé de formule [I-8] par une réduction classique de groupe nitro. Procédé de Fabrication 18 On peut obtenir le composé de formule 11-311 en faisant réagir un composé de formule [I-30], ou un dérivé réactif de ce dernier, avec un composé de formule 136]. Le dérivé réactif du composé de formule [I-30] comprend, par exemple, des halogénures d'acides, des anhydrides d'acides, des anhydrides d'acides mixtes, des esters actifs, des amides d'acides actifs et des dérivés réactifs que l'on obtient en faisant réagir le composé de formule [I-30] avec un réactif de Vilsmeier. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, l'eau; des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le dichloro-1,2 éthane, le chloroforme et similaires; des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol et similaires; des éthers, tels que l'éther diéthylique, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et similaires; des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène et similaires; des amides, tels que le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide et similaires; des nitriles, tels que l'acétonitrile et similaires; des esters, tels que l'acétate d'éthyle et similaires; la pyridine; la lutidine-2,6; etc. Ces solvants peuvent être utilisé seuls ou en mélange de deux d'entre eux ou davantage. Dans cette réaction, on peut utiliser une base, laquelle comprend, par exemple, des bases organiques, telles que la triéthylamine, la DBU, la pyridine et similaires; des hydroxydes de métaux alcalins, tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de otassium et similaires; des carbonates de métaux alcalins, tels que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et similaires, *etc. En outre, le composé de formule [36] peut être utilisé comme base, également. Egalement, lorsque le composé de formule [I-30] est utilisé sous la forme d'un acide libre ou d'un sel avec une base organique contenant de l'azote, la réaction ci-dessus peut être conduite avec un agent de condensation approprié. L'agent de condensation utilisé comprend, par exemple, des carbodiimides N,N'-disubstitués, tels que le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et similaires. La quantité du composé de formule ú36] utilisé va de 1 à 50 moles par mole du composé de formule [I-30] ou de son dérivé réactif. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de -20 à 150 C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 24 heures. Procédé de Fabrication 19 On peut obtenir le composé de formule 11[I-331 en hydrolysant un composé de formule [I-321 avec un acide. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, l'eau et des acides carboxyliques organiques, tels que l'acide formique, l'acide acétique et similaires. Ces solvants peuvent être utilisé seuls ou en mélange de deux d'entre eux ou davantage. L'acide utilisé dans cette réaction comprend, par exemple, des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et similaires; le chlorure d'hydrogène; le bromure d'hydrogène; l'acide polyphosphorique; l'acide formique; les acides de Lewis, tels que le trifluorure de bore, le tétrachlorure de titane et similaires; etc. La quantité de l'acide utilisé va de 5 à 100 moles par mole du composé de formule [I-32]. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de 20 à 150'C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 24 heures Les composés de départ et les composés intermédiaires peuvent être utilisés sous la forme de sels, et la définition du sel du composé de formule [Il qui est mentionnée ci-dessus, peut également s'appliquer aux sels. Les composés de départ de la présente invention peuvent être obtenus, par exemple, par les procédés de fabrication suivants Procedé de Fabrication A 3a R R5-Z |R [2] R5-Z R COOH "0.._ XCHCH C OOH 1 0 -'.R R3a R -SO9-N OH XCIIC> R -SO2-N 12 1 R [i] R [3] Procédé de Fabrication B 4 a 4 "'a R5-Z R3acc 1ooR2R5- COOR12 R -Z r COOH R CECCOOR ZhR-Zolyse or [4] I 1[ hydrolyse J [ or 14] -) R1 SO2- N 3OJJR3a R -S02-N OH 3a 12R S0 N R -SO2-N O R3a R C=CCOOR 12 2 2 [l 4a15 R 16 R2 [7] R13 Proc6dé de Fabrication C - 5 O 4 O R4 R-Z R5-Z RLRZ R5Z R -COX [9]Alimination R4_C -CI- [2 R'SON OR'4 N 1 4 R-S09 -r OHp R4 1R -So9-N R protect-eur Rl-so OH - J[10] 1 2 [1 12 [8] -2 [0] 2 [l] R R oe tn Procédé. de Fabrication D R3a I4a 5- R4a 5 R5-Z | iR R-Z - 2c ooiO R5-Z _ R4 dswr.- R5-Z 4 R5-Z d3eshydiro - ation___ II11 gènation 15 dRsacylation > 3 > R R > IIN R 1c2 [15] 12 R 15 R [16a] Procéd'; de Fabrication E O O O R5N R5 -Z 12R5-Z R4b CH3 1) R COOR [18] R1-SO -N OR16 > OH R R -SON -N 2 2 2) -liminat-ion duR -SO2-m R [17] -lu qroupe protecteourR2 [19] [171 I.orsiriue R h t n qroupe protecteur ro Co Ln d.Asacylation g&nation > procédA de Fabrication F 4 O 4 HIZ R \ R2[20] [21 2 [22] R R R R4 0 O O formation Z V R4 HZ R4 HZ R4 dc cycle hydrolys. [iI reduction 3 >__ O R3 > R1-SON %O R3 > R1-SO2-N OR R2 [231 R2 [24] R [40] ProcAdA de Fabrication G O0 R-5 R -Z -3b R iOR- OH CH3R3bcHo [26]ROH R -SQ -NOH R-S0R1-S2-N R2 I '2C[27] r U1 2 R Procédé de Fabrication H O O R-z 0) R5_Z N 2hydrolyse R-N 2 R1 S0OH R1- S02 0OH R - SO -NO HR-O- s R1s2 2!2 R2 [I-28] R2 [28] on u' 2 6 2 1 5 8 5 Dans les formules ci-dessus: 1 2 3 3a 3b 4 a 4b 5 12 -,R, R, R, R, R, R R, R, X et \..ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus; - R13 signifie un atome d'halogène ou un groupe -éliminable, tel qu'un groupe alkylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy ou similaires; 14. - R14 signifie un groupe protecteur du groupe hydroxyle; - R15 signifie un groupe acyle; et - R16 signifie un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe hydroxyle. Les groupes protecteurs du groupe hydroxyle Comprennent, par exemple, des groupes alkyle inférieur, tels que méthyle, éthyle et similaires, et des groupes aralkyle, tels que benzyle et similaires. A ce propos, on peut indiquer que les composés de départ et les intermédiaires dans les réactions ci- dessus peuvent également être utilisés sous la forme de sels, et la définition du sel du composé de formule [Ii, qui est mentionnée ci-dessus, peut également s'appliquer -+ux sels. Chaque procédé de fabrication est expliqué en détail ci-après. Procédé de Fabrication A On peut obtenir le composé de formule [33 en faisant réagir un composé de formule [ 1] avec un composé de formule [2], en présence d'une base. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, l'eau, le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide, le diméthylsulfoxyde ou un mélange d'eau avec un solvant organique (par exemple, le N,N-diméthylformamide, le dioxanne, le méthanol, l'éthanol ou similaires). La base utilisée dans la réaction ci-dessus comprend des hydroxydes de métaux alcalins, tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et similaires; des alcoolates de métaux alcalins, tels que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le tert.- butylate de potassium et similaires; des hydrures de métaux alcalins, tels de l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium et similaires. Le composé de formule [2] peut être remplacé par une 5-propiolactone ou son dérivé. Les quantités de la base et du composé de formule [2] qui sont utilisés vont respectivement de 1 à moles, et de 1 à 5 moles, par mole du composé de formule [1]. La réaction ci-dessus peut être effectuée à une température allant de 20 à 100'C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 2 heures. On peut obtenir le composé de formule [1], qui est la matière de départ, en soumettant un nitro-3 _, phénol, ayant un groupe R5-Z- en position 4, dans lequel R5 et Z ont les mêmes significations que celles définies cidessus (on se reportera à la demande de brevet japonais Kokai n' 203 079/82) à une réduction classique de groupe nitro et à une sulfonylation, qui est mentionnéeprécédemment en liaison avec le Procédé de Fabrication 4. Procédé de Fabrication B (1) On peut obtenir le composé de formule [6] en faisant réagir un composé de formule [1] avec un composé de formule [4] ou [5], en présence d'une base. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, des amides, tels que le N,Ndiméthylformamide et similaires; des sulfoxydes, tels que diméthylsulfoxyde et similaires; HMPA; des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le dichloro-1,2 éthane, le chloroforme et similaires. Ces solvants peuvent être utilisé seuls ou en mélange de deux d'entre eux ou davantage. La base utilisée dans la réaction ci-dessus comprend des alcalis métalliques, tels que le sodium métallique, le potassium métallique et similaires; des hydrures de métaux alcalins, tels que l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium et similaires;des alcoolates de métaux alcalins, tels que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le tert.-butylate de potassium et similaires; des carbonates de métaux alcalins, tels que le carbonate de sodium, le carbonate de potassium et similaires; des amines organiques, telles que la triéthylamine, la DBU, la pyridine et similaires; etc. Les quantités des composés des formules [4] ou [5] et de la base vont chacune de 1 à 5 moles par mole du composé de formule [1]. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de -20 à 150'C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 24 heures. Le composé de formule [6], obtenu par la réaction ci-dessus, comprend la forme cis, la forme trans et un mélange des deux, et la forme cis ou la forme trans ou le mélange des deux formes peuvent chacun(e) être utilisés tel que dans la réaction suivante. (2) On peut obtenir le composé de formule [7] en hydrolysant le composé de formule [6]. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, l'eau et des mélanges d'eau avec des solvants organiques, tels que des alcools, par exemple, le méthanol, l'éthanol et similaires; des éthers, par exemple, le dioxanne, le tétrahydrofuranne et similaires. Cette hydrolyse peut habituellement être conduite avec une base minérale, telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou similaires. La quantité de la base minérale utilisée va de i à 50 moles par mole du composé de formule [6). La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de 0 à 100'C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 24 heures. Lorsque que R4a est un groupe alcoxycarbonyle, le composé de formule [6] peut être directement soumis à la même réaction de cyclisation que celle indiquée dans le Procédé de Fabrication 2(1) pour obtenir un composé de formule [I-3]. Procédé de Fabrication C (1) On peut obtenir le composé de formule [10] en faisant réagir un composé de formule [8] avec un composé de formule [9] , en présence d'un acide de Lewis, tel que le chlorure d'aluminium, le trifluorure de bore ou similaires. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le dichloro-1,2 éthane et similaires; des acides carboxyliques organiques, tels que l'acide acétique et similaires; le disulfure de carbone; le nitrobenzène, etc. Ces solvants peuvent être utilisé seuls ou en mélange de deux d'entre eux ou davantage. Les quantités du composé de formule [93 et de l'acide de Lewis utilisés vont respectivement de 1 à 1,2 mole, et de 1 à 5 moles, par mole du composé de formule [8]. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de 0 à 150'C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 24 heures. En outre, on peut obtenir le composé de formule [11] soumettant un composé de formule [10] à une élimination classique du groupe protecteur. On peut également préparer le composé de formule [8), par exemple, en soumettant un nitro-3 anisole ayant un groupe R5-Z-, dans lequel R5 et Z ont les mêmes significations que celles définies ci-dessus, à une réduction classique de groupe nitro, puis à une sulfonylation [on se reportera à "J. Chem. Soc', 581-588 (1960); Helv. Chim. Acta, 61, 24522462 (1978); J. Chem. Soc., 885-889 (1959); Helv. Chim. Acta. 48. 336- 347 (1965) et Chemical Abstracts, 40, 2806 Procédé de Fabrication D On peut obtenir le composé de formule [15) en faisant réagir un composé de formule [121 avec un composé de formule [2] conformément aux méthodes décrites dans le Procédé de Fabrication 1 et le Procédé de Fabrication A, afin d'obtenir un composé de formule [13], puis en soumettant le composé de formule [13] à une réaction de cyclisation, et en soumettant le composé de formule [14] ainsi obtenu à une déshydrogénation. On peut obtenir le composé de formule [16a] en soumettant le composé de formule [15] à une réaction de désacylation, en présence d'un catalyseur acide. Dans cette réaction, on peut utiliser un 2 6 2 1 585 solvant, lequel comprend l'eau et des mélanges d'eau avec des solvants organiques, tels que le méthanol, éthanol, le dioxanne, le tétrahydrofuranne et similaires. Le catalyseur acide utilisé dans cette réaction comprend des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique et similaires, et des acides organiques, tels que l'acide paratoluène- sulfonique et similaires. La quantité du catalyseur acide va de O, 1 à 50 moles par mole du composé de formule [15]. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de O à 150 C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 24 heures. Procédé de Fabrication E On peut obtenir le composé de formule [19] en faisant réagir un composé de formule [ 17] avec un composé de formule 18], en présence d'une base. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, des hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène, le xylène et similaires; des amides, tels que le N,N-diméthylf-ormamide et similaires; des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol et similaires; etc. Le composé de formule [183 peut également être utilisé comme solvant. La base utilisée dans cette réaction comprend, par exemple, des alcalis métalliques, tels que le sodium métallique, le potassium métallique et similaires; des amidures de métaux alcalins, tels que 1'amidure de sodium, l'amicdure depotassium et similaires; des alcoolates de métaux alcalins, tels que le méthylate de sodium, i'éthylate de sodium, le tert.-butylate de potassium et similaires; des hydrures alcalins, tels que l'hydrure de sodium, l'hydrure de potassium et similaires; etc. Les quantités de la base et du composé de formule [18) qui sont utilisés vont respectivement de 1 à 10 moles, et de 1 à 100 moles, par mole du composé de formule [17]. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de 20 à 150'C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 24 heures. Lorsque R16 est un groupe protecteur du groupe hydroxyle, on peut également obtenir le composé de formule [ 19] en faisant réagir le composé de formule [17] avec le composé de formule [18], de la même manière que celle mentionnée ci-dessus, puis en soumettant le produit de la réaction à une élimination classique du groupe protecteur. On peut obtenir le composé de formule [17] en faisant réagir un composé de formule [1] avec le trifluorure de bore-acide acétique, chlorure c'aluminium-anhydride acétique ou similaires. -On effectue cette réaction en appliquant la réaction de réarrangement de Fries conformément à la méthode décrite, par exemple, dans "Chem. Ber., 95, page 1413 (1962), Jean Mathieu, Jean Weill-Raynal, "Formation of C-C Bonds", vol. III, pages 384-453, publié par "George Thieme Publishers", ou similaires. Procédé de Fabrication F (1) On peut obtenir le composé de formule [21] en faisant réagir un composé de formule [20) avec un composé de formule [9], en présence d'un acide de Lewis, tel que le chlorure d'aluminium, le trifluorure de bore ou similaires. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'impcrte quel solvant, pour autant au' il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, des hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le dichloro-1,2 éthane et similaires; le disulfure de carbone; le nitrobenzène, et similaires. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre eux ou davantage. Les quantités du composé de formule [9] et de l'acide de Lewis qui sont utilisés vont respectivement de 2 à 10 moles, et de 2 à 5 moles, par mole du composé de formule [20). La réaction ci-dessus peut être effectuée à une température allant de O à 150 C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 24 heures. En outre, on peut obtenir le composé de formule [22] en soumettant le composé de formule [21] à une élimination classique du groupe protecteur. (2) On peut obtenir le composé de formule [23] en soumettant le composé de formule [22] à la même réaction que dans le Procédé de Fabrication 3. En outre, on peut obtenir le composé de formule [24] en soumettant le composé de formule [23] à une hydrolyse classique. (3) On peut obtenir le composé de formule [40] en soumettant le composé de formule [24] à la même réaction que celle du Procédé de Fabrication 2(2). On peut également obtenir le composé de formule [20] en soumettant, par exemple, un nitro-3 anisole ayant un groupe H-Z-, dans lequel Z a la même signification que celle définie ci-dessus, à une réduction classique de groupe nitro, puis à une sulfonylation qui est mentionnéeprécédemment en liaison avec le Procédé de Fabrication 4. Procédé de Fabrication G (1) On peut obtenir le composé de formule [27] en faisant réagir un composé de formule [25] avec un composé de formule [26], en présence d'une base. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, l'eau; des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol et similaires; etc. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre eux ou davantage. La base utilisée dans la réaction ci-dessus comprend, par exemple, des hydroxydes de métaux alcalins, tels que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium et similaires; des alcoolates de métaux alcalins, tels que le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le tert.-butylate de potassium et similaires; etc. Les quantités de la base et du composé de formule [26] qui sont utilisés vont respectivement de 1 à 10 moles, et de 1 à 100 moles, par mole du composé de formule [25]. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de O à 100'C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 24 heures. Procédé de Fabrication H On peut obtenir le composé de formule [28] en hydrolysant le composé de formule [I-28] avec un hydroxyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium ou similaires. Dans cette réaction, on peut utiliser un solvant, qui peut être n'importe quel solvant, pour autant qu'il n'affecte pas de façon défavorable la réaction, et qui comprend, par exemple, l'eau et des alcools, tels que le méthanol, l'éthanol et similaires. Ces solvants peuvent être utilisés seuls ou en mélange de deux d'entre eux ou davantage. La quantité de l'hydroxyde alcalin utilisé dans cette réaction va de 2 à 50 moles par mole du composé de formule [I-28'. La réaction ci-dessus peut habituellement être effectuée à une température allant de O à 100 C, pendant une période de temps allant de 30 minutes à 24 heures. En plus des procédés de fabrication mentionnés ci-dessus, on peut obtenir le composé de formule [I] en faisant réagir un composé de formule [I-8] avec (i) un iminoacétate d'alkyle ou le chlorure de l'acide imino- acétique, (ii) le cyanamide ou (iii) une alkyl- isothiourée, par les méthodes décrites respectivement dans les trois publications (i) à (iii) suivantes: (i) Synthetic Organic Chemistry, publié par John Wiley & Sons, Inc., 1953, pages 634-639; (ii) Ann. 442, page 144 (1925); (iii) Organic Synthesis Col., vol. III, pages 440-442. En outre, on peut convertir le composé de cette invention et les composés de départ pour sa fabrication respectivement en un autre composé visé selon l'invention et en un autre composé de départ, en les soumettant à une combinaison appropriée de réactions classiques d'oxydation, réduction, déshydratation, hydrolyse, halogénation, alkylation, acylation, amidation, alkylsulfonylation, alcénylsulfonylation, arylsulfonylation, estérification, imination, désalkylation, formation de cycles hétérocycliques et ú similaires. Le:s composés de la formule [I] dans laquelle D 4 5 R3, R et R sont ou possèdent des groupes aldéhyde, acyle, cyano, carbamoyle ou carboxyle, peuvent être convertis en d'autres composés visés selon l'invention. Par exemple, les composés de la formule [I] dans 3 4 5 laquelle R3, R et R sont ou possèdent des groupes aldéhyde, peuvent être convertis en d'autres composés 3 4 5 visés dans lesquels R, R et R sont des groupes carboxyle, nitrile, halogène, nitro ou hydroxyle, conformément aux méthodes décrites dans "Tetrahedron Lett., 1187-1190 (1980); Tetrahedron, 30, 3563-3568 (1974); Curr. sci. 49, 18-19 (1980); Tetrahedron Lett. 1995-1998 (1973)"; Brevets des EtatsUnis d'Amérique n' 4 196 128 et 3 906 005, Brevet AU. 516 897 et similaires. Egalement, les composés de la formule [I] 3 4 5 dans laquelle R3, R et R sont ou possèdent des groupes acyle, peuvent être convertis en les composés dans 3 4 5 lesquels R3, R et R sont ou possèdent des groupes alcényle, par exemple, par la réaction de Wittig. Cette réaction peut être conduite conformément à la méthode décrite dans "Organic Reaction, 14, 270-490". En variante, le groupe acyle peut être converti en un alcool correspondant par la réaction de Grignard. Cette réaction peut être conduite conformément à la méthode décrite dans "Jlkken Kagaku Kouza", vol. 18, édité par "Japan Chemical Society, Yuuki Kagoubutsu no Hannou" (Reaction of Organic Chemistry), pages 363-408, publié par Maruzen. Les composés de la formule [I] dans laquelle 3 4 5 * R3, R et R sont ou possèdent des groupes carboxyle, peuvent être convertis en ceux dans lesquels R3, R4 et R5 sont ou possèdent des groupes amino ou alcoxy- carbonylamino par le réarrangement de Curtius. Cette réaction peut être effectuée conformément à la méthode décrite dans "Organic Reaction, 3, 337-449". Lorsque les composés mentionnés ci-dessus ont des groupes hydroxyle, amino ou carboxyle, ces groupes peuvent être protégés par les groupes protecteurs 5. mentionnés, par exemple, dans T.W. Green, Protective Groups in Organic Synthesis (1981), publié par John Wiley & Sons, Inc. Le composé de formule [I] peut être administré par voie orale ou parentérale, d'une manière classique, iC. sous la forme de capsules, poudres, granulés, pilules, comprimés, suspensions, émulsions, solutions, cataplasmes, pommades, injections, gouttes oculaires, baume, sirops ou suppositoires. Egalement, on peut faire varier de façon appropriée la voie d'administration, la dose et le nombre d'administrations en fonction et l'âge du patient et des symptômes présentés par le patient. Habituellement, le composé peut être administré en plusieurs prises par Jour, à une dose d'environ 5,0 à environ 1000 mg par adulte. Les composés de cette invention, qui sont présentés dans le Tableau 1, ont été soumis aux essais suivants pour obtenir les résultats présentés dans chaque point de ces essais. 64 2621585 Tableau 1 R5_Z R4 R -So2-N R3 NS R1 R2 R3 R4 R 5 Z No. 1 CH3- H H H O 4 CH3- H H CH3S- O 12 CH3 - H H H 3- H HN- F 34 CH3- H H CH O CHO e HN- F 39 CH3- H H I O HN- C1CH2-H H HN- O 2 I CHO HN- CH 46 CH3- H H 1HO 64 CH3_ H H H2FC O HO HN- 88 CH3- H H NS CHO F 94 CH3- H H H O 9 CH 3- H CH 3]O 9 CH3- H CH3- H O 262 1 585 Tableau 1 (suite) 96 CH3- CHC H H O O HN- 99 CH3- H H 1 0HO CHO CH3- H H 1HO 0 NH- 101 CH3- H H I O _CH3 H 2NC- 122 CH 3- H H O Activité anti-inflammatoire e, (1> Oedème de la patte induit par la carraghénine Cette activité inhibitrice a été testée conformément à la méthode de C.A. Winter et al. [Proceedings of the Society for Experimental Biology and Medecine, vol. 111, page 544 (1962)]. A des rats males de la souche Donryu base du pourcentage d'inhibition (x%). -: x +++: 30 x +++: 30 x Tableau 2 Activité Inhibitrice i l'encontre Se l'Oedmne de la Patte Induit par la oarraghénine Comoos N=o: - Dose (mg/kg) Effet inhibiteur No. 1 10 +++ 4 10 ++ 12 10 +++ 34 10 ++++ 39 10 ++++ 10 ++++ 46 10 ++++ 61 10 + 88 10 +++ 94 10 +++ Q 10 ++ l 96 10 +++ 99 10 ++++ 10 ++++ 101 10 +++ 122 10 ++ IM* 10 (témoin)10 ++++ (témoin) Note: IM1 d4signe l'indométhacine (2) Arthrite induite par un adjuvant. Cette activité inhibitrice a été testée conformément à la méthode de E.M. Glenn [American Journal of Veterinary Research, vol. 27, page 339 (1966]. A des rats mâles de la souche Westar-Lewis (poids corporel: 190-230 g, 5 rats par groupe) on a injecté par voie intradermique 0, 1 ml d'une suspension de Mycobacterium tuberculosis tué par la chaleur, dans de la paraffine liquide, à une concentration de 6 mg/ml, en tant qu'adjuvant, dans la base de la queue. Dix-huit Jours après l'injection de l'adJuvant, les rats ont été classés sur la base du volume des deux pattes de derrière, puis une suspension du composé d'essai dans une solution aqueuse de carboxyméthylcellulose à 0,5% (p/v) a été administrée par voie orale aux rats classés, dans une proportion de 1 ml/100 g de poids corporel, une fois par Jour, pendant sept Jours continus (voir Tableau 3) ou quatre Jours continus (voir Tableau 4). Le jour suivant la dernière administration, le volume des deux pattes de derrière a été mesuré, et, de la même manière que dans (1) ci-dessus, l'effet inhibiteur a été déterminé. A ce propos, on peut indiquer que le résultat est présenté dans les Tableaux 3 et 4 en termes de l'effet inhibiteur indiqué ci-dessous sur la base du pourcentage d'inhibition (x%). Inhibition (x%) -: x +++: 30 6a Tableau 3 Activité Inhibitrice - l'-ncontre de l'Arthrite Induite par un Adjuvant Effet NmPo$. Dose (mg/kg) i ft No. 1 10 +++.. 94 10 ++++ q 10 ++++ 96 10 ++++ IM* 1 (témoin) Note: IM désigne l'indométhacine Tableau 4 Activité Inhibitrice A l'encontre d? l'Arthrite Induite par un Adjuvant Compos% iffet No. p - Dose (mg/kg) 2iifier No. 4 3 ++ 12 3 +++ 34 3 +++ 39 3 ++ 3 ++ 46 3 ++ 61 10 +++ 88 10 ++ 99 3 ++ 10 ++ 101 10 ++ 122 3 ++ IM* (témoin) + Note: IM* iAsigne] 'in , qui avaient jeûné pendant 24 heures avec libre accès à de l'eau, on a administré par voie orale un composé d'essai en suspension dans une solution aqueuse de carboxy- méthylcellulose à 0,5% (p/v), dans une proportion de i ml/100 g de poids corporel. On a laissé les rats sans alimentation et sans eau pendant 24 heures, puis, on les a sacrifiés par dislocation des vertèbres cervicales, O après quoi l'estomac a été retiré et fixé dans une solution de formol à 1% (v/v) pendant 30 minutes. Cet estomac a été fendu le long de la plus grande courbure, et la longueur (mm) de l'érosion et de l'ulcère formé sur la muqueuse gastrique, a été mesurée au stéréo- microscope, et la somme totale des longueurs (2 mm) a été déterminée, à partir de quoi un indice ulcérogène a été attribué sur la base de l'échelle arbitraire suivante: 0: ú 2: 1 _ 4: 3 6: 7 8: 15 : Y.> 40. Ensuite, on a déterminé, sur chaque composé d'essai, la valeur de la DU50 (mg/kg), qui est la dose du composé d'essai qui induit un indice ulcérogène de 5. Les résultats obtenus sont présentés dans le Tableau 5. Tableau 5 Activité Ulcérogène Composé N' lDU50 (mg/kg) 1l >300 34 >500 39 >500 46 >500 94* >300 99 >500 i0 L M (témoin) 4,3 Note: On a laissé les rats pendant 5 Jours sans nourriture ni eau, puis on les a soumis à l'essai. 3. Toxicité aiguë Des souris mâles de la souche ICR (poids corporel: 2025 g, agées de 4 semaines, 3 souris par groupe) ont été soumises à un essai pour connaître la toxicité aiguë par voie orale. Un composé d'essai, mis en suspension dans une solution aqueuse de carboxy- méthylcellulose à 0,5% (p/v) a été administré par voie orale aux souris, dans une proportion de 0,2 ml/10 g de poids corporel. Après l'administration, les symptômes généraux ont été observés sur une semaine. Avec les Composés d'Essais n' 1, 34, 39, 46, 94 et 99, aucun cas de décès n'a été trouvé même à une dose de 500 mg/kg, et il n'a pas été observé de changements dans le comportement. Les valeurs de la DL50 de ces composés d'essai étaient >500 mg/kg. A ce propos, on peut indiquer que la valeur de la DL50 de l'indométhacine était de 25 mg/kg. A partir des résultats ci-dessus, on peut voir que les composés de cette invention présentent un excellent effet pharmacologique et qu'ils sont véritablement sans danger, et également qu'ils présentent une marge de sécurité très large par comparaison avec celle de l'indométhacine. En conséquence, il est manifeste que les composés de la présente invention possèdent un effet pharmacologique excellent et qu'ils sont véritablement sans danger. La présente invention va maintenant être illustrée par des Exemples de Référence et par des Exemples, mais elle n'est pas limitée à ces Exemples. Dans ces Exemples, le rapport de mélange des solvants est en volume dans tous les cas, et le support en chromatographie sur colonne est un gel de silice fabriqué par Merck Co. (Kieselgel 60, Art. 7734). Egalement, dans les Exemples, les abréviations suivantes sont utilisée: Me: Méthyle Et: Ethyle i-Pr: Isopropyle Ac: Acétyle IPA: Alcool isopropylique IPE: Ether diisopropylique Bz: Benzoyle DMF: N,NDiméthylformamide DMSO: Diméthylsulfoxyde t-Bu: tert.-Butyle. La substance indiquée entre [] désigne un solvant de recristallisation. Exemple de Référence 1 (ii 120 ml d'éthanol et 120 ml d'eau ont été ajoutés à 23, 1 g de nitro-3 phénoxy-4 phénol, et le mélange a été transformé en une solution par chauffage à 60C. 2,3 ml d'acide chlorhydrique 4N y ont été ajoutés. Tout en maintenant la température de réaction à -70 C, on y a aJouté, par fractions, en l'espace de minutes, 16,8 g d'une poudre de fer. Une agitation a été conduite pendant 30 minutes à la même température. Le mélange réactionnel a été filtré à chaud. 50 ml d'eau ont été ajoutés au filtrat, et on a laissé reposer le mélange. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, afin d'obtenir 16,5 g (rendement: 82, 1%) d' amino-3 phénoxy-4 phénol présentant un point de fusion de 156-157 C. --! IR été obtenus de la même manière. Tableau 6 R5-Z H2N OH R5 z Point de fusion(oc) IR(KBr) cm-l: F 147,1-147,8 3400, 3325, 3080, FO E4t'anoî i le51600, 1500, 1460 F F 113,5-115 F113,5-115 3390, 3325, 1595, O O [t.ianol aqueux 1490, 1450, 1205 %] F -131 3390, 3300, 1590, \\ 0 O 1500, 1440, 1205 [ethanol aqueux x SO%] F--- 0 154-155 3390, 3300, 1585, O O ré ar.o'aqiueux 1495, 1460, 1210 = 50%. Me.. 3380, 3300, 1585, r138-139 1500, 1480, 1445, O LIPE-n-hiexane] 1225, 1205, 1175 _ -163 3380, 3300, 1600, Me - - O 160-163 1490, 1450, 1220, [Benzn 1200 N 3475, 3360, 1610, S 141-143 1570, 1210 1570, 1210 ci (Non qilué) Huileux 3480, 3375, 1620, 1505, 1470, 1230, (Non dilué) C1- O 0Huileux 3480, 3375, 1620 2) 20,1 g d'amino-3 phénoxy-4 phénol et 23,7 g de pyridine ont été dissous dans 200 ml de chlorure de méthylène. A la solution résultante qui était refroidie par de la glace, on a ajouté goutte à goutte, une solution de 12,6 g de chlorure de méthanesulfonyle dans 60 ml de chlorure de méthylène, à la même température, en l'espace de 30 minutes. Le mélange a été soumis à réaction à la même température pendant 2 heures. 200 ml d'eau y ont été aJoutés, puis de l'acide chlorhydrique 4N a été aJouté pour ajuster le pH à 3. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, puis elle a été séchée par du sulfate de sgnésium anhydre. Ensuite, la couche organique a été soumise à une distillation sous pression réduite pour éliminer le solvant. Les cristaux résultants ont été recristallisés dans le benzène, afin d'obtenir 23,7 g (rendement: 84,9%) de méthylsulfonylamino-3 phénoxy-4 phénol présentant un point de fusion de 138-140'C. IR (KBr) cm-1: 3440, 3250, 1318, 1215, 1150. Les composés présentés dans le Tableau 7 ont léé obtenus de la même manière. 262 1 585 Tableau 7 R5- MeSo -N' kOH 2 H R5 Z -oint de fusion toC) IR(KBr) cm-1l: F F Aj- 158, 9-159,7 3460, 3250, 1600, Ft_ O[Benzène] 1487 F 131-132 3450, 3270, 1320, O F 118-119 3440, 3250, 1590, 0 [Benzène] 1310, 1210, 1150 F 0 159-160 3460, 3250, 1600, [Benzène] 1487 Me 3380, 3200, 1600, OM 111-116 1490, 1300, 1265, O [Toluène-n-hexane] 1230, 1195, 1150, 1140, 1110 101-103 3425, 3250, 1600, Me O [Toluène] 1490, 1390, 1320, 1220, 1150 S 169-170S5 3300, 1575, 1445, 1330, 1150 CF3 (iNon dilué) * { l 3400, 3250, 1500, {v O Huileux 1440, 1320, 1275, 1215, 1160 N 17-7 3260, 1470, 1420, */ 0 [76-A77 1330, 1245, 1165, [IPA] 1150 26215S5 Tableau 7 (suite) Ci 118-119 3280, 1610, 1500, 0 E118-l119 1390, 1330, 1220, 1150[Ethanol]50 3240, 1490, 1475, Cl 0108-109 1380, 1320, 1215, [-Toluène] 1155 Ceux-ci ont été obtenus de la même manière que dans l'Exemple de Référence 1 (1) et (2). Exemple de Référence 2 ,1 g d'amino-3 phénoxy-4 phénol ont été dissous dans 60 ml d'acide acétique. 30 ml d'anhydride acétique y ont été ajoutés avec refroidissement par de la glace. Une agitation a été conduite à 2025'C pendant 1 heure. Le mélange a été soumis à une distillation sous pression réduite afin d'éliminer le solvant. Les cristaux résultants ont été recristallisés dans le toluène, afin d'obtenir 22,6 g (rendement: 93%> d'acétylamino-3 phénoxy-4 phénol présentant un point de fusion de 151-153'C. IR (KBr) cm 3440, 3190, 1665, 1605, 1540, 1450, 1238, 1215 Exemple de Référence 3 (1) Du nitro-3 phénoxy-4 anisole a été soumis à la même réaction que dans l'Exemple de Référence 1 (1>, afin d'obtenir le composé suivant: Amino-3 phénoxy-4 anisole. Point de fusion: 111-113'C (recristallisé dans de l'éthanol aqueux à 50%) 262 1 585 -1 IR (KBr> cm: 3455, 3350, 1618, 1500, 1475, 1215, 1160 RIM (CDCi3: 3, 61 (2H, large s), 3, 77 (3H, s), e6, 12-7,45 (SH, m) (2> 21,5 g d'amino-3 phénoxy-4 anisole et 11,1 g de triéthylamine ont été ajoutés à 220 ml de chlorure de méthylène, et le mélange a été refroidi à -40'C. On y a c aJouté goutte à goutte une solution de 31,0 g d'anhydride trifluorométhanesulfonique dans 60 ml de chlorure de méthylène, en l'espace de 30 minutes. Ensuite, une agitation a été conduite à -40'C pendant 1 heure. 200 ml d'eau y ont été ajoutés, et la couche organique résultante a été séparée. La couche organique a été lavée avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Ensuite, la couche organique a été soumise à une distillation sous pression réduite, afin d'éliminer le solvant. Aux cristaux résultants, on a aJouté du n-hexane. Le mélange a été filtré pour obtenir 25,8 g (rendement: 74,4%) de phénoxy-4 trifluorométhylsulfonylamino-3 anisole. Point de fusion: 57-58'C. I Kr m IR (KBr) cm-1 3260, 1500, 1370, 1235, 1215, 1190, RMN (CDCl3): 3, 79 (3H, s), 6,58-7,48 (9H, m) (3) 34, 7 g de phénoxy-4 trifluorométhylsulfonyl- amino-3 anisole et 31 g d'éthanethiol ont été dissous dans 350 ml de chlorure de méthylène. La solution résultante a été ensuite refroidie par de la glace. On y a ajouté 27 g de chlorure d'aluminium A la même température, en l'espace de 30 minutes. Une agitation a été conduite pendant 30 minutes, à 5-10'C. Le mélange réactionnel a été versé dans 300 ml d'un mélange eau- glace, et la solution organique résultante a été séparée. La couche organique a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre, et soumise à une distillation sous pression réduite, afin d'éliminer le solvant. Les cristaux résultants ont été recristallisés dans le toluène, afin d'obtenir 28,5 g (rendement: 85,67,) de phénoxy-4 trifluorométhylsulfonylamino-3 phénol présentant un point de fusion de 97-99'C. -1 IR (KBr) cm: 3500, 3150, 1500, 1438, 1360, 1230, 1200, 1135 RMN (CDC13 + d6-DMSO) 6: 6,56-7,53 (8H, m), 9,03 (1H, large s), 10,3 (1H, large s) i5 Le composé suivant a été obtenu de la même manière: Phénoxy-4 phénylsulfonylamino-3 phénol Point de fusion: 182-183'C (recristallisé dans l'alcool isopropylique) -1 IR (KBr) cm: 3425, 3240, 1500, 1480, 1305, 1215, (4) 10,0 g d'amino-3 phénoxy-4 anisole ont été dissous dans 50 ml de pyridine. On y a ajouté goutte à goutte 5,59 g de chlorure de méthanesulfonyle, en l'espace de 10 minutes, avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité pendant 1 heure à 20- 'C. Le mélange réactionnel a été introduit dans un mélange de 200 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau. La couche organique résultante a été séparée et lavée avec trois fractions de 100 ml d'acide chlorhydrique 2N, puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium. La couche organique a été séparée, séchée avec du sulfate de magnésium anhydre, et soumise à une distillation sous pression réduite, afin d'éliminer le solvant. Les cristaux résultants ont été recristallisés dans l'alcool isopropylique, afin d'obtenir 12,5 g (rendement: 91,9%) de méthylsulfonylamino-3 phénoxy- 4 anisole présentant un point de fusion de 109,5-11l'C. R (KBr) cm: 3250, 1610, 1585, 1480, 1320, 1220, 5. À 1150 Ré; (CDCl3): 2,94 (3H, s), 3,81 (3H, s), 6,36- 7,43 109-111'C. IR (KBr) cm1: 3360, 3230, 1600, 1490, 1390, 1330, 1290, 1150 * (2) 29,2 g de méthylsulfonylamino-3 phénylamino-4 anisole, 18,6 g d'éthanethiol et 300 ml de chlorure de méthylène ont été mélangés, puis refroidis par de la glace. Au mélange, on a ajouté 40 g de chlorure d'aluminium en l'espace de 20 minutes. Une agitation a été conduite pendant 3 heures à 5-10'C. Le mélange réactionnel a été introduit dans 500 ml d'un mélange eau-glace. La couche organique résultante a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, puis séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. De l'éthanol a été ajouté au résidu, et les cristaux résultants ont été filtrés, afin d'obtenir 23,9 g (rendement: 86%) de méthylsulfonylamino-3 phénylamino-4 phénol présentant un point de fusion de 184-186'C. -i IR (KBr) cm: 3425, 3380, 3250, 1600, 1490, 1310 i5 1150 Exemple de Référence 5 (1) 20 g de méthoxy-4 nitro-2 phénol ont été mis en suspension dans 350 ml d'éthanol. On y a aJouté er0 mg de palladium à 5% sur carbone. Le mélange a été umis à une hydrogénation à 20-30'C à la pression atmosphérique. Apres l'achèvement de la réaction, le catalyseur a été éliminé par filtration, puis le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Les cristaux résultants ont été recristallisés dans l'alcool isopropylique, afin d'obtenir 15,3 g (rendement: 93%) d'amino-2 méthoxy-4 phénol. (2) 10 g d'amino-2 méthoxy-4 phénol ont été dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène. 17 ml de pyridine y ont été aJoutés, et le mélange a été refroidi à 5'C. Ensuite, 9,1 g de chlorure de méthanesulfonyle ont été aJoutés goutte à goutte en l'espace de 10 minutes, et l'agitation a été conduite pendant 1 heure à 5-10'C. Le solvant a été éliminé par 8.3 distillation sous pression réduite. Au résidu, on a ajouté 100 ml d'acétate d'éthyle et 50 mi d'eau. Le mélange a été ajusté à pH 2 par de l'acide chlorhydrique 4N. La couche aqueuse a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, puis séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans l'alcool isopropylique, afin d'obtenir 14,4 g (rendement: 92%) de méthoxy-4 méthylsulfonylamino-2 phénol présentant un point de fusion de 135-136'C. -1 IR (KBr) cm: 3275, 1600, 1500, 1405, 1325, 1210, 1,5 Exemple de Référence 6 Du (méthyl-3 phénoxy)-4 nitro-3 anisole a été soumis au même mode opératoire que celui indiqué dans l 'Exemple de Référence 1 (1) et (2), afin d'obtenir du méthylsulfonylamino-3 (méthyl-3 phénoxy)-4 anisole. Point de fusion: 87-88 C (recristallisé dans l'alcool isopropylique) -1 IR (KBr) cm: 3250, 1480, 1385, 1335, 1250, 1210, Z.5 D 1150, 1105 Les composés présentés dans le Tableau 8 ont été obtenus de la même manière. Tableau 8 -Z MeSO -N X-OMe 2 H R5 Z 'oint defusion (OC) IR(KBr) cm-1 98-99 *O Me 9899 3225, 1615, 1585, !0 98-99P0 1485, 1400, 1330, F [IPE] 1210, 1165 /i-Pr i-Pr 83-84,5 3250, 2950, 1490, 0 83-4, 1390, 1330, 1230, YO [IPE) 1150, 1100 Me _Me 108-109 3300, 1610, 1500, O108P10 1380, 1330, 1210, [IPA] 1150 S68-69 3290, 1590, 1475, S [IPA-IPE] 1320, 1290, 1150 Exemple de Référence 7 (1) On a mélangé 20 g de chloro-4 nitro-3 anisol67 ml d'acide acétique et 83 ml d'acide bromhydrique à 47% (p/p). On y a ajouté 50 ml d'anhydride acétique. Le mélange a été porté au reflux pendant 8,5 heures. Après l'achèvement de la réaction, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 300 ml d'acétate d'éthyle et 500 ml d'eau. La couche organique résultante a été séparée, lavée avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, puis elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression -réduite. Les cristaux résultants ont été recristallisés dans le toluène, afin d'obtenir 15,5 g (rendement: 83,6%) de chloro-4 nitro-3 phénol présentant un point de fusion de 123,5-125,5'C. -1 IR (KBr) cm 1: 3400, 1510, 1340, 1280, 1200 (2) 2,0 g de chloro-4 nitro-3 phénol ont été dissous dans 15 ml de N,N-diméthylformamide. On y a ajouté 490 mg d'hydrure de sodium (pureté: 60%), en l'espace de 10 minutes, à 5-10'C. Ensuite, on y a ajouté goutte à goutte, en l'espace de 10 minutes, 1,53 g de chlorure de benzyle. Une agitation a été conduite pendant 1 heure à 70'C. Le mélange réactionnel a été introduit dans un mélange de 50 ml d'eau-glace et de 50 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique résultante a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été lavé avec du n-hexane, puis mélangé avec un mélange d'éther diiso- propylique et de n-hexane. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, afin d'obtenir 1,8 g (rendement: 59,4%>) de benzyloxy-4 nitro2 chlorobenzène ayant un point de fusion de 50-50,5'C. -1 IR (KBr) cm: 1520, 1475, 1350, 1300, 1235, 990 (3) 880 mg de méthoxy-4 phénol ont été dissous dans 10 ml de N,N-diméthylformamide. On y a aJouté 790 mg de t-butylate de potassium. Ensuite, on y a aJouté 1,7 g de benzyloxy-4 nitro-2 chlorobenzène. Le mélange a été agité pendant 1 heure à 110-120'C. Le mélange réactionnel a été introduit dans un mélange de 50 ml d'eau-glace et de 50 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: toluène), afin d'obtenir 1,92 g de benzyloxy-5 (méthoxy-4 phénoxy)-2 nitro benzène. Point de fusion: 120-120,5'C (recristallisé dans 1' éthanol) -t IR (KBr) cm: 1520, 1485, 1245, 1225, 1210, 1195 Le composé suivant a été obtenu de la même manière: Benzyloxy-5 (méthoxy-2 phénoxy)-2 nitrobenzène. Point de fusion: 80-81'C (recristallisé dans l'éthanol) IR (KBr) cm-: 1525, 1495, 1350, 1265, 1235, 1215, (4) 1,8 g de benzyloxy-5 (méthoxy-4 phénoxy)-2 nitro benzène a été dissous dans 40 ml d'acide acétique. On y a ajouté 200 mg de palladium à 5% sur carbone. Le mélange a été soumis à une hydrogénation à la température ambiante, à la pression atmosphérique. Après l'achèvement de la réaction, le catalyseur a été éliminé par filtration, et le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 7 ml de chlorure de méthylène et 1, 10 ml de pyridine, afin d'obtenir une solution. On y a aJouté 400 mg de chlorure de méthane-sulfonyle, en l'espace de 5 minutes, à 5-10'C. Une agitation a été conduite pendant 1 heure à la même température. On y a aJouté ml d'eau et 20 ml de chloroforme. La couche organique résultante a été séparée et lavée avec 20 ml d'acide chlorhydrique 2N et 200 ml d'eau. La couche organique a été mélangée avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 5%. La couche aqueuse a été 2 6 2 1 5 8 5 séparée et ajustée à pH 2 par de l'acide chlorhydrique 6N. On y a ajouté 50 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet À ordre, et elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne [éluant: un mélange 10:1 de toluène et d'acétate d'éthyle], afin d'obtenir 1,29 g i0 (rendement: 81, 6%) de méthylsulfonylamino-3 (méthoxy-4 phénoxy)-4 phénol. Point de fusion: 109-110,5'C (recristallisé dans le toluène) -1, IR (KBr) cm: 3470, 1500, 1315, 1220, 1150 i5 Le composé suivant a été obtenu de la même manière: Méthylsulfonylamino-3 (méthoxy-2 phénoxy)-4 phénol. Point de fusion: 114-115'C (recristallisé dans le toluène) -1 IR (KBr) cm: 3480, 3250, 1495, 1305, 1275, 1140 Exemple de Référence 8 (1) Dans 100 ml de chlorure de méthylène anhydre, on a dissous 10 g de méthylsulfonylamino-3 phénoxy-4 anisole et 2,81 g de chlorure d'acétyle. On y a aJouté 9, 1 g de chlorure d'aluminium, en l'espace de 5 minutes, avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité pendant 1 heure à 20-25'C. Le mélange réactionnel a été introduit dans 100 ml d'un mélange.eau-glace. La couche organique résultante a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans l'alcool isopropylique, afin d'obtenir 9,83 g présentant un point de fusion de 108,5-110OC. -1 IR (KBr) cm: 3300, 1640, 1600, 1490, 1330, 1210, Les composés présentés dans le Tableau 9 ont été obtenus de la même manière. lO Tableau 9 o R5-O R4 Me-SO2-N O-Me R R5 Pointde fusion (0C) IR(KBr) cm-1 106-107 3270, 1680, 1640, Me 1610, 1500, 1420, %__Y1340, 1230 1Me ci Poudre amorphe 3270, 1680, 1640, G10ttR-105,6 3200, 1660, 1600o Et '',_,14?5, 141.0, 1340 _ t1210, 1160, 1130 (2) 10,0O g de méthyl méthylsulfonylamino-4 méthoxy-2 phénoxy-5 phényl cétone ont été dissous dans 100 ml de chlorure de méthylène. 3,98 g de chlorure d'aluminium y ont été aJoutés par fractions, en l'espace de 30 minutes, avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité pendant 1 heure à 20-25'C. Le mélange réactionnel a été introduit dans 100 ml d'un mélange eau-glace. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Les cristaux résultants ont été recristallisés dans l'alcool isopropylique, afin d'obtenir 8,8 g (rendement 91,9%) de méthyl hydroxy-2 méthylsulfonylamino-4 phénoxy-5 phényl cétone. présentant un point de fusion de 151-153'C. -1 IR (KBr) cm: 3230, 1625, 1590, 1580, 1560, 1485 Les composés présentés dans le Tableau 10 ont été obtenus de la même manière. Tableau ln R5_-O R Me-SO -N OH H R R5 Point de fusion (C) IR (KBr) cm1 Cl ci / 5-143230, 1630, 1500, Me 153-154 1370, 1320, 1260, &e [Ethanol] e206-208 3240, 1620, 1480, 1420, 1330, 1310, Cl [Acétonitrile] 1220, 1155 Et % 151,4-152, 3220, 1630, 1590, Et [IPA] 14Q5, 1310, 19!5, 1lq0, 1160, 1115 Exemple de Référence 9 ml d'une solution d'acide acétique contenant 40% de trifluorure de bore ont été aJoutés à 29,7 g de méthylsulfonylamino-3 phénoxy-4 phénol. Le mélange a été agité pendant 30 minutes & 70-75'C. Le mélange réactionnel a été introduit dans 500 ml d'eau. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration. Les cristaux ont été recristallisé dans l'alcool isopropylique, afin d'obtenir 2,85 g (rendement:88,8%) de méthyl hydroxy-2 méthylsulfonyl- amino-4 phénoxy-5 phényl cétone, présentant un point de fusion de 151-153'C. Les composés présentés dans le Tableau 11 ont été obtenus de la même manière. Tableau lt 1 R1 -SO -N OH 2 H e R1 R5 Point defusion ( C) IR (KBr)cm-l,% F 11193250, 1635, 1610, Me 171-172 1500, 1420, 1370, Me F 3240, 1630, 1600, 148-149 1500, 1420, 1350, Me [IPA] 1260, 1140 174-175 3240, 1625, 1500, Me F [IPA] 1425, 1340, 1200 Me F 179F5-180 3275, 1640, 1500, Me 170-8 F - [IPA] 1420, 1375 Me 3225, 1630, 1480, SMe,[132-1]34 1420, 1325, 1310, [IPA] 1220 3230, 1625, 1500, Me Me / -131-133 1425, 1340, 1200, [IPAI 1160 Q N 147-148 3240, 1630, 1490, o[IPA] 1340, 1160 Exemple 1 (1) 4 g d'hydroxyde de sodium ont été dissous dans 250 ml d'eau. On y a dissous 27,9 g de méthylsulfonyl- amino-3 phénoxy-4 phénol. On y a aJouté une solution aqueuse obtenue par dissolution de 10,9 g d'acide chloro-3 propionique et 4 g d'hydroxyde de sodium dans ml d'eau. Le mélange a été porté au reflux pendant minutes. Le mélange réactionnel a été refroidi par de l'eau et ajusté à pH 8 par de l'acide chlorhydrique 4N. On y a ajouté 70 ml d'acétate d'éthyle. La couche aqueuse a été séparée, aJustée à pH 4 par de 1' acide chlorhydrique 4N, et extraite par 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits résultants ont été lavés avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et ils ont été séchés avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec de l'éther diéthylique. Le solide résultant a été recueilli par filtration, afin d'obtenir 8,1 g (rendement: 23; 1%) d'acide (méthylsulfonylamino-3 phénoxy-4 phénoxy)-3 propionique, présentant un point de fusion de 145-149'C. IR (KBr) cm': 3250, 1705, 1482, 1325, 1210, 1145 (2) On a mélangé 3,51 g d'acide (méthylsulfonyl- amino-3 phénoxy-4 phénoxy)-3 propionique et 70 g d'acide polyphosphorique. Le mélange a été agité pendant 1,5 heure à 65-70'C. Le mélange réactionnel a été introduit dans 300 ml d'un mélange eau-glace. Le mélange résultant a été extrait par deux fractions de ml d'acétate d'éthyle. Les extraits résultants ont été combinés, lavés avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, dans cet ordre, et ils ont été séchés avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Les cristaux résultants ont été recristallisés dans le méthanol, afin d'obtenir 18,7 g (rendement: 56,1%) de dihydro-2,3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H- benzopyranne-1 one-4, présentant un point de fusion de 143-144-C. -1 IR (KBr) cm: 3120, 1665, 1610, 1485, 1440, 1320, 1265, 1215, 1160, 1135 RMN (CDC13) 6: 2,74 , 4,53 (2H, t, J=6Hz), 6, 91-7,49 (7H, m), 7,40 (1H, s) (3) A 60 nml de dioxanne, on a aJouté 3,33 g de dihydro-2,3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H- benzopyranne-1 one-4 et 3,40 g de dichloro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone-1, 4. Le mélange a été porté au reflux pendant 12 heures. Après refroidissement par de l'eau, le précipité a été éliminé par filtration. Le filtrat a été soumis à une distillation sous pression réduite afin d'éliminer le solvant. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: un mélange 5:1 de toluène et d'acétate d'éthyle), afin d'obtenir 2,68 g (rendement: 81%) de méthylsulfonyl- amino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 [Composé n- 1]. Point de fusion: 216,7-217,6'C (recristallisé dans 1'acétoniltrile) IR (KBr> cm 1: 3110, 1620, 1585, 1560, 1485, 1465, 1440, 1320, 1140 RMN (CDC13 +d6-DMSO): 3, 12 (3H, s), 6,24 (1H, d, J=6Hz), 6,98-7,53 (6H,m) , 7,75 (1H, s), 7,90 (1H, d, J=6Hz), 9,20 (1H, large s) Exemple 2 (1> On a mélangé 4,12 g de bromo-3 dihydro-2,3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4, * 9,37 g de tétrafluoroborate d'argent et 100 ml de méthanol. Le mélange a été porté au reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi et filtré pour éliminer les matières insolubles. Le filtrat a été soumis à une distillation sous pression réduite afin d'éliminer le solvant. Le résidu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: un mélange 5:1 de toluène et d'acétate d'éthyle), afin d'obtenir 1,27 g (rendement: 35%) de dihydro-2,3 méthoxy-3 méthyl- sulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4. Point de fusion: 139-141 C (recristallisé dans 1' éthanol) -1 IR (KBr) cm 1 3230, 1680, 1610, 1490, 1450, 1330 1260, 1210, 1150 (2) On a mélangé 3,63 g de dihydro-2,3 méthoxy-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4, 3,41 g de dichloro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone-l,4 et ml de dioxanne. Le mélange a été porté au reflux pendant 48 heures. Le mélange réactionnel a été refroidi. Le précipité résultant a été éliminé par filtration. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: mélange 3:1 de toluène et d'acétate d'éthyle), afin d'obtenir 1,91 g (rendement: 52,9%) de méthoxy-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 [Composé n' 2]. Point de fusion: 164-166'C (recristallisé dans l'éthanol) -1 IR (KBr) cm 1: 1610, 1480, 1460, 1330, 1260, 1215, 1175, 1140 (3) De la méthoxy-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one4 a été traitée de la 9A même manière qu'â l'Exemple de Référence 4(2), afin d'obtenir de l'hydroxy-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 Point de fusion: 170-173'C (recristallisé dans l'alcool isopropylique> -1 IR (KBr) cm: 1610, 1480, 1470, 1340, 1265, 1210, Exemple 3 Dans 50 ml de chlorure de méthylène, on a dissous 2,06 g de bromo-3 dihydro-2,3 méthylsulfonyl- amino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 et 480 mg de 6e.thylmercaptan. On y a ajouté 2,02 g de triéthylamine à 0-5 C. Le mélange a été agité pendant 1 heure à la température ambiante, Le mélange réactionnel a été introduit dans 30 ml d'eau. La couche organique a été séparée, lavée avec de 1' eau et séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: mélange 50: 1 de toluène et d'acétate d'éthyle), afin c'obtenir 900 mg (rendement: 47,4%) de dihydro-2,3 méthylsulfonylamino-7 méthylthio-3 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4. Point de fusion: 126-128'C (recristallisé dans 1' éthanol) -1 IR (KBr) cm 1: 3250, 1610, 1690, 1480, 1440, 1340, 1260, 1220, 1160, 1140 (2) 350 mg de dihydro-2,3 méthylsulfonylamino-7 méthylthio-3 phénoxy-6 4Hbenzopyranne-1 one-4, 1,08 g de dichloro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone-1,4 ont été portés au reflux dans 14 ml de dioxanne pendant 9 heures. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: mélange 10:1 de toluène et d'acétate d'éthyle), afin d'obtenir 160 mg (rendement:45, 7%) de méthylsulfonylamino-7 méthylthio-3 phérioxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 EComposé n 43. Point de fusion: 175-176'C (recristallisé dans l' act onitrile) -1 IR (KBr) cm: 3120, 1600, 1480, 1420, 1310, 1210, (9) On a fait réagir de la méthylsulfonylamino-7 méthylthio-3 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 avec de l'acide m-chloroperbenzoïque, en quantités équimolaires, afin d'obtenir de la méthylsulfinyle-3 méthylsulfonyl- amino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 [Composé n- 5]. Point de fusion:>250 C (recristallisé dans l'acétonitrile). - IR (KBr) cm: 3100, 1620, 1490, 1460, 1340, 1280 1220, 1160, 1060 (4) On a fait réagir 1 mole de méthylsulfonyl- amino-7 méthylthio-3 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 avec 2 moles d'acide m-chloroperbenzoïque, afin d'obtenir de la méthylsulfonylamino-7 méthylsulfonyl-3 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4. [Composé n- 6] Point de fusion: >250'C (recristallisé dans 1 acétonitrile) -1 IR (KBr> cm: 3280, 1640, 1620, 1480, 1460, 1340, 1310, 1290, 1220, 1160, 1140 Exemple 4 Les composés présentés dans les Tableaux 12 à ont été obtenus de la même manière qu'à l'Exemple 1(3), à l'Exemple 2(2) ou à l'Exemple 3(2). (s bej 'HI) S8 6 '(s 'HI) S9 L [qclaI (s 'H9) O0'L-06'9 -elAqig P (s ',Il) si'9 '(s 'Hú)' Z8 S'9] o aw a 6 O0Eú '(S 'Hú) BE'8 9 '8t,1 'L6S1 L81-[981 (OSWQI-9P) '0E91 '081ú (ZH9=p 'P 'HT) O8 0'11 u ooa[ (U 'HL) P8'L-_COL,0EII '006[ [1OUP14;9 j 0g ''6n [IUT'.] (ZH9=P 'pE ')' T9 _ _ TO0-861 O H Ex. 8 (OSWG- P+ IDdD) 'OZ91 'SLOú S a6.TI'Hi) IEZ'6 ' (zH9=r P 'HI) ú6'L '(s 'HI) 9L ''(s 'HI) 89'L '8ú11 (ZHZ'L=' 'H.) LúE '1OZ91 'OLOú 81Z-9Z ((-)S,',k_,LL_-_.( O.T iDaD) : 9HWN: o( JLa)%i(Do___ _ _, _ SúO_ N ú% H úH ó N- OS-iE 0 Z- %t E i Tab]eau 12 (suite) N 3200, 1630, (CDC13) Me H S 142-144 1610, 1590, 35 (3H, s), 6,26 [Ac6tatce 14 40 ' (1H, d, J=6Hz) 6,.90-8,15 (4H, mn), I bj 7, 722 (1H, s), 7,77 (1H, d, J-6Hz), 8, 4R (1H, s), 8,95 (1H,larçe s) 3300, 1620, (d6-DMSO) Z29 5-223,1 31483, 1452 28 (3H, s), 6,94 il Me O O o L cS 2taVe1 1408 (1H, s), 7,05-8 20 dl't'hyle- (12H, m), 9,90 i(H, IPE] large s) 3380, 1620, 1 Me H N 190-191 1610, 1580, 12 Me H H [Ethanol] 1480, 1450, 1310, 1285, 1155, 1130 _CF 182-183 5 3260, 1660, 13 Me H 0 O[Ac,'tate 1625, 1450, d,&'thyle- 1325, 1140 CF_ IPE] 1650, 1620, 186-187 1450, 1325, 14 MeH O 186_187[IPA] 1220, 1155, oL LJl Tableau 13 R5-0 R1 SO -N f 0 H - No. R1 R5 Point d(le fusion ( Ck IR (KBr) cm-: _15Me -F 174/5-175;5 3070, 2825, 1620, 1495, 1460, 1335, [Ethanol] 1290, 1150 F_ F 212-213 3000, 2800, 1620, 1590, 1460, 1440, 16 Me [Acétonitrile] 1325, 1300, 1140 17Ae 211 -213 3000, 2800, 1620, 1590, 1500, 1460, 17 MeF 1325, 1300, 1200, 1140 18 Me 151-152 3180, 1640, 1620, 1455, 1330, 1295, 18Me [Ethanol] 1155 19Me î----185-186 3070, 1615, 1475, 1450,].320, 1285, 19Me C1 [Acétonitrile] 1205, 1145 Co. ta clu o Do, 0911 '06ZI [1ouen]t OVEI 'SEIT 'OLT '0ú91 'SL8Z '080E 60Z-80Z 0SII 'SOZI '98Zi xLtinbe Louqa4]1 S OZET '0 S '06VI '9191 'O091 '09 SO[ZSI-T9 0911 'SZZI '06ZI [2aI-loulq5] a--o súú1 '0StI '08T1 '0Z91 '0v91 '001ú II0I 8TN/ (a4Tfls) flPaqlaj (s 'HI) 96'L (s 'HI) 19"L '(u 'H). H 69"L-ZI"L '(S.'Hú) OZú999S'L91 '9091[Toueq2aw H aw 9Z (OSWI4-9P)'0Z91 'OEúú '0úSú ZOZ-ZOZ à 0SI1 'GO0I (wu 'H8) 0E/8-01'/L.X arueI ' HZ) OIZE '(S 'HE) ZL'e0'5851 '0091 [Ioueq1H] HS 0991IS891 loogi à H aq E (osWG-9p+ 1DGD)'SLIú 'Obú 'OP1ú90Z-bOZ (s 'HI) 96"L '(s 'HI) P9"L '(s 'Hl) 9P'L '(W HP) 89'L-06'9'(s '5aeH'I9ZI OZ H I Z C8 '99 '9(S'Hp81'E 0911 '09EI '0EC H aPW 17 8'9 '(s "HC:) 8I'"ú 0917 '0891 '969I (oswc0- P)'081E 'OEú '0l1ú80Z-LOZ sII '09zi (ii 'H8) 06'L-SO'L' S Oh E 'I S91 '069I [dI-aIAH' HZ) ZEú'(s 'HE) PI úO9S'0851 '0191[SdI- al'0ú-ú?I H aw úZ 0991 '081 '01914i (CID(D)'OSIú '0úEE '04EúPLI-úLI.a *9 EWN: o (Iga) aI (Db) uoisni S E ON 1- GE? uTod 9E H N- OS-i EHN O- I o VL t'tqw Tableau le (suite) 176,15-178 3320, 3080, 1615, (d6-DMSO) 27 Me Me 1580,.1550, 1480, 27|M| Me me |[Ethanol] 1460 2,38 (3H, s) 3,15 (3H, 1460, 1320, 1260, ' ' 1215, 1145, 1120 s), 7,04-7,58 (7H, m) 3450, 3350, 3160, (d6-DMSO) 1600, 1570, 1555, 207-209 1480, 1460, 1335, 5,15 (2H, s)> 5.5-6,8 28 C1CH2- H [IPA] 1200, 1155 (5H largs), 7,06-7, 61 2 (5H, m), 7,31 (1H, s), 7,67 (1H, s), 7,96 (1H, s) 208-209 3450, 3350, 3020, 29 Et H - [Ethanol] 1610, 1580, 1555, 1485, 1465 Ci 199-200 3450, 3350, 3100, Me H [Acéto- 1620, 1580, 1470, C1 nitrile] 1330, 1260, 1150 215-217 3460, 3355, 3260, 31 Me H C1 [Acéto- 1615, 1480, 1470, nitrile] 1325, 1215, 1160 Me 193-194 3440, 3350, 3100, 32 Me H [Actate 1610, 1580, 1465, d d"thv] 1335, 1260, 1150 177-178 3460, 3350, 3230, 33 Me H Me [Actate 1615, 1465, 1320,. l d'tbeJ 1210, 1155 Co uni R5-O NHR7 i R So2-N o R H R1R3 R 5 R 7 'Point:dc -1 No. R 1 R R5 R7 Point ( C) IR (KBr) cm: NMR d: fusion ( C) F 256-25 3380, 3300, (d6-DMSO) 34 Me H CHO [Ac tonit 1690, 1620, 3,26 (3H s), 7,10-7,70 1605, 1460, (5H, m), 7,73 (1H, s), 1335, 1145 8,36 (1H, s), 9,28 (1H, s), 9,77 (1H, s), ,16 (1H, s) F. 231,5-232,5 3350, 3250, (d6-DMSO) o eWCHO [Acétonit- 1670, 1600, 115 7355 (4H, s), 7,9248 1250, 1145, 1120 (1H, s), 7,74 (1H, s), 8,37 (1H, s), 9,29 (1H, s), 9,80 (1H, s), /08 (1H, s) 237-238 3340, 3265, (d6-DMSO) 36MeH F 9CHO [Ac4tonit- 1685, 1620, 72 (H), 7 1195, 1140 (1H, s), 8/35 (1H, s), 9,28 (1H, s), 9,77 (1H, s), 10,04 (1H, s) _ _ _; Tableau 15 (suite) 205-208 3300, 3150, (d6-DMSO) 37 Me Me CHO [Ethanol] 1665, 1630, 1620, 1460, 2,34 (3H, s), 3,21 (1H, s), 9,35 (1H, s) 9,99 (1H, s) 3295, 1665, (d6-DMSO) 254-256 1615, 1610, 38 Me H Ac [Acéto- 1490, 1460, 272(H s,32 nitrile] 1340, 1210, (3H, s), 7705-7,61 1200, 1160 (5H, m), 7,835 (1H, s), 771; (1H, s), 948 (1H, s), 9, 183 (1H, s), 9,99 (1H, s) 9240-241 3365, 3300, (d6-DMSO) 39 Me H CHO [AcEto- 1605, 15620 3,23 (3H, s>, 7119- |ClC 2- | 4> | Cnitrile]1600, 15460 7,67 (4H, n), 7,72 (1H, s), 8,35 (1H, s), 9,28 (1H, s), 9,75 (H, s) 10,13 (1H, s) F239_241 3350, 3270, (d6-DMSO) M e H CHO [Accto- 1685, 1620, 5,22 (2H, s), 7192- F1CH2- nitrile] 1600, 1480, 7,64 (5H, m), 7 34 1460, 13460, (1H, s), 7,78 (1H, s), 1200, 1160 8?37 (1H, s), 9730 (1H, s), 9,177 (1H, s), ,5 (1H, large s) n vi Tab]eau 15 (suite) CO- 3350, 3260, (d6-DMSO) 41 Me H IH) 253, 5-254 3125, 1725, 3 41 MeH 253, 331650,13610, (d-MO (CH2)2 1675, 1610, 3,21 (3H, s), 3,21 I2)2 1590 (4H, s), 7,11-7,49 COOH (6H, m), 7,71 (1H, s), 9,19 (1H, s), 9,27 (1H, s), 10,0 (1H, large s) (d6-DMSO) 226-227 3275, 1685, 1,26 (3H, t, J=7Hz), 42 Et H CHO [Aceto- 1610, 1530, 3,32 (2H, q, J=7Hz), E_.l nitrile] 1485, 1460 7,08-7,62 (5H, m), 7,38 (1H, s), 7,71 (1H, s), 8,35 (1H, s), 9,27 (1H, s), 9,77 (1H, s), 10,04 (1H, s) 3270, 1680, (d6-DMSO) 211-212 1615, 1480, 43 -CF3 H CHO [Ethanol] 1455, 1380, 7633 (7H, S, 7,65 123, 100, 7,33 (1H, s), 7.65 1235, 1200, U(1H, s), 8,34 (1H, s), 9,23 (1H, s), 10,12 (1H, large s) 3350, 3270, 44 Me H CHO [Ethanol] 1600, 1455, 1680, 1620, 1330, 1150 -ii Ic Tableau 15 (suite) 3275, 1660, Me H C1- - CHO 254-255 1610, 1480, '[Acéto- 1450, 1330, nitrile] 1210 3325, 3280, Me 215-217 1685, 1620, 46 Me H CHO [Acéto- 1485, 1455, nitrile] 1335, 1260, 244-245 3290, 1670, 47 Me H M CHO [Acéto- 1620, 148, [Acto- 1620, 1485, 47Me He,- R 1450, 1340, 1215, 1160 o un Tabl au 16 O R6 1 7 R Me-SO 2-N H Point de No. _ R fR 7 IR (KBr) cm: NMR 6: f usion ( C) F 171-172,5 1660, 1640, 1620, (CDC13) 48 Me CHO [Ethanol] 1490, 1460, 1330, 3,18 (6H, s), 7,10-7,70 (5H, m), F 1270, 1160 I 1270, 1160 7,47 (1H, s), 7>82 (1H, s), 7,94 (1H, s), 8711 (1H, s) 184-186 1655, 1625, 1610, (CDC13) [Ethanol] 1490, 1455, 1330, 49 F Me CHO 11557l 140, 1200, 1,53318 (6H, s), 7y05-7,70 (5H, m), 7,51 (1H, s), 7,78 (1H, s), 7,94 (1H, s), 8,12 (1H, s) 189-190 1650, 1620, 1490, (CDC13) [Ethanol] 1460, 1320, 1160 1 11 (3H, t, J=8Hz), 3,16 (3H, Et CHO s, 3,73 (2H, q, J=8Hz), 6,80- * 7,60 (6H, m), 7757 (1H, s), 7r80 (1H, s), 7,91 (1H, s), 8,05 (1H, s) 1650, 1610, 1495, (CDC13) 51Me183-185 1455, 1330, 1270, 1,95 (3H, s), 317 (6H, s), 51 Me Ac [Ethanol] 1155 6980-7,70 (6H, m), 7659 (1H, s), 6,80-7,70 (6H, m), 70 59 (1 H, s), 7,80 (1H, s), 8,00 (1H, s) Tableau 16 (suite) 182-183 3075, 1745, 1660, (d6-DMSO) CH 2- E Ac.%tate 1625, 1480, 1450 3,23 (3H, s), 3464 (3H, s), 52 CHO d'Athyle- 1330, 1190, 1145 2H, s), 707-751 (5H,), coom IPE 4 f3 4 (2H, s), 7,07-77,51 (5H, m 7,31 (1H, s), 7,76 (1H, s), 8y20 (1H, s), 8t58 (1H, s), ,08 (1H, s) CH2 (CDC13) 2 3240, 1725, 1665,3 CH2 142,5-144 3240, 1725, 1665, 1,21 (3H, t, J=8Hz), 1,81 (2H, 53 12 CO 1640, 1620, 1480, 6, J=8Hz0, 2,33 (2H, t, J=8Hz), CH2 C HO [Ethanolj 1450, 1320, 1260, 3,17 (3H, s), 3"69 (2H, t, H2 '15 J=8Hz), 4,10 (2H, q, J=8Hz) , 6,80-7,60 (6H, mn), 7,57 (1H, s),1 COOEtULU 7,80 (1H, s), 8,00 (1H, s), 8,07 (1H, s) (d6-DMSO) A243-2445 3360, 3440, 1658, 3,24 (3H, s), 7,07-7, 65 (8H, m), 54 f r-CO- CHO[Acéto- 1620, 1610, 1520, 7,37 (1H, s), 7,76 (1H, s), nitrile] 1450, 1330, 1210, 7,87-8703 (2H), 9), 11 (1H, s), 1150 9,32 (1H, s), 10,05 (1H, s) (d6-DMSO) =CO- 232-233 3355, 3230, 1755, 1,30 (3H, t, J=7.2Hz), 3.24 - C H [Acéto- 1700, 1630, 1605, (3H, s), 4,31 (2H, q., J=7.2Hz), _COOEt nitrile] 1525, 1460, 1335, 709-7,51 (5H, m), 7,33 (1H, s), 1160 7975 (1H, s), 9 13 (1H, s), lb110 7;5(H) %1 1,sn 9,63 (1H, lares, i0,09 (1H, s) ro _U Tableau 16 (suite) 3230, 1635, 1615, (d6-DMSO) 56 Me Me 177-178 1485, 1455, 1340, 2,67 (6H, s), 3,20 (3H, s), [Ethanol] 1280, 1160 7707-7 50 (5H, m), 7,34 (1H, s), 7>64 (1H, s), 7,89 (1H, s), , 0 (1H, s) 3150, 1620, 1600, (d6-DMSO) 191-192 1480, 1420, 1340, 1,5-2, 2 (4H, m), 3,18 (3H, s), 57 NL- EAcetate 1275, 1210, 1150 3, 0-3,.6 (4H, m), 7,07-7,49 d'éthvie (5H, m), 7,32 (1H, s), 7,61 d'4thvl] (1H, s), 7,75 (1H, s), 9A87 (1H, s) 113-115 3280, 3240, 1620, (d6-DMSO+CDC13) 58 H OH fAcntate 1560, 1480, 1460, 2,97 (3H, s), 6,99-7,44 (5H,.m), O d'Athyle1320, 1300, 1215, 7153 (1H, s), 8,06 (1H, s), ben7')rne] 1135 8 14 (1H, s) , 9,15 (1H, s), ,80 (1H, large s) 0% Mj uC U1 Tableau 17 O R5-O R4 R3 Me-S02-N H 3 4 5* - No. R R R 1oint de fusion (OC) IR (KBr) cm1 F.3120, 3080, 1690, 1640, 59 H -CHO 234-236 1620, 1490, 1460, 1335, [Ac'Atate dl Athy le] 1305, 1270, 1150 F 24-249 3080, 1680, 1630, 1610, H -CHO 27 4 1485, 1450, 1330, 1300, F[Acetoni.trilel 1250, 1200, 1150, 3310; 3260, 1685, 1620, 61 Me -CONH2 24-4 1485, 1450, 1380, 1330, _&.i LAcide ac6tique] 1205, 1155 6H-CONMe 255-256 3250, 1680, 1610, 1540, 62 H [Ethanol] 1480, 1450, 1325, 1150 _ 63 H'*. C._224-225 3250, 1670, 1610, 1485, H3 H Co $. [Ethanol] 1455, 1325, 1150 -CON >250 1675, 1610, 1585, 1485, 64 H [Acétonitrile] 1455, 1330, 1150 Ln Co Lnl Tableau 17 (suite) 247,5-248,5 3280, 3225, 1685, 1615, H -CONOMe [Ethanol] 1485, 1445, 1330, 1210, H 1155 _ _ '-CO/Me 213-215 3075, 1620, 1480, 1440, 66 H -CON\'-Me [Actai+ d'Athvle] 1330, 1300, 1220, 1150 204,5-205 1640, 1625, 1610, 1490, 67 H -CO [IPA] 1440, 1300 N 216-218 3250, 1620, 1460, 1320, 68 H -CON [Ethanoll 1270 __216-217 3275, 3050, 1665, 1620, 69 -CF3 H [IPA] 1490, 1460, 1335, 1220, EtH 187,5-188,5 3190, 1625, 1450, 1335, [IPA] 1150 71.-i-PrH 163-165 3260, 1650, 1630, 1485, 71 -l-PrH o [IPA] 1455, 1330, 1215, 1145 72 A " H 203-204 3120, 1620, 1455, 1370, NJ [Ethanol] 1330, 1205, 1150 73 H H N'>250 1635, 1575, 1485, 1420, 73. . Ni] Ln [IPAI 1340, 1295 Ln Ln Ln ssil J0ú 109vT - [OTTUOOOV]R H úL c'J9 0990E Sa o 0ú91 '0991 'O0Zú 'SiZbúF2[îFTuOSz 599I '0Z91 'OLOE '01úE p4pig),, tiejLat.0 Tabl au 18 R5-Z R4 Me-SO2-N H No. R R Z ooin e fiusion( C) IR (YBr) cm- i-Pr 181r5-183,5 3250, 1640, 1620, 1480, 78 H O [Ethanol] 1450, 1330, 1300, 1220, 79 H 0MeMe 157-158 3150, 1640, 1620, 1450, 79 H O [Ethanol] 1335, 1295, 1160 0Me. 160-161 3120, 1615, 1610, 1590, H F 0 O [Ethanol] 1485, 1450, 1335, 1295, F-G A8 - 167;5-169 3050, 1625, 1605, 1465, 81 H S [ 81 [2-Méthoxyéthanol] 1440, 1335, 1160, 1135 82-CH0 A182-183 3125, 1625, 1600, 1485, N 82- 0 - C H. _ O[Ethanol] 1455, 1340, 1160 Co ni Tableau 18. (sui-e) -121 3275, 3120, 1630, 1600, 83 Et O [IPA] 1480, 1420, 1330, 1210, 8A4 A 210-211 3170, 1610, 1590, 1480, 84 0O [Ethanol] 1420, 1155 -156 3250, 1620, 1480, 1450, -i-Pr O [IPA] 1310, 1140 8614OMe O225-226 3270, 1620, 1605, 1455, 86 NCHO 0 [Ethanol] 1325, 1150 H Me _ S Me 235-236 3250, 1680, 1610, 1480, 87 -NCHO FM O [Acétonitrile] 1450, 1330, 1180, 1155 >250 3270, 1620, 1600, 1440, 88 -NCHO S [Acétonitrile-DMF] 1325, 1150 H /F F 233-234 3300, 1675, 1605, 1490, 89 -NAc O [Acétonitrile] 1455, 1330, 1260, 1200, H 1155 - 206;207 3240, 1620, 1490, 1455, -C=NOH O 90. -C-NOH O[Acetonitrile] 1335, 1260, 1160 ..G Tableau 18 (suite) F 9F226-227 3260, 3220, 1620, 1615, 91-C=NOH F 4 O [Acetonitrile] 1490, 1460, 1340, 1160 F 24[A246ntie 3140, 3070, 2240, 1655, 92 -CN O A i244-246e1620, 1490, 1460, 1330, 1320, 1270, 1150 93 -O247-249 3120, 3070, 1645, 1620, 9F CN[Acétonitrile] 1480, 1450, 1330, 1150 os Ln ou 0'09vl '8vT YdI o ' S69' '0t9I S9 1-i9I O (ZH9=r p '.Ps HT)98 L '(D 1WE9 L-I1 L5511 'S6Z1 0 (ZH9=ú 'P 'HI)0ú;909ú1 'SvVil 96 (s 'tiú)0o'ú '(S 'HE)ZiX' z'OZ91 O (CDaD) 'Oi91,'00L1 691-991 0 H z ,,bt., ' Ln,( H9)z:' b 9' (s 'Hú)0L''b t '5 % g6 '. '(s 'Iú; 6' ' (S 'Hú)!0' E e 9e ga V] (s aa'el'HI!)60/0I (zH9=r 'p N-osaw HI)GZ"8 '( 'HE)99'L-OZL ?II)IL'L'(s 'HI)8I'L '(ZH9=- 08b- P 'HI)8'ZJ9 '(s 'Hú)9Zú'005I 'Sú9I 8 8i 0 O à (OsSW-9p)'060[ 'OOZE -ZlZsl O : IID ( Do) uoTsn.3 1- uo -vr sj UotquGAU!l, ISP 9soduOD :9 NWN (Rx) HI ap 4utod 'oN 6L neaeqe, Tableau lIn (suite) 162-163 3440, 3330, (d6-DMSo) O,Q j NH2 [ E thanol] 3180, 1600, 3,19(3H, s), 5X50-7 00 98 1580, 1550, (2H,larne.7,04-7,49(5H, m), 1480, 1465, 7,35(1H, s'), 7,62(1H, s), MeSO2N 1330, 1?n5, 7,94(1H, s) MS2H 1150 236-238 3340, 3260, (d6-DMSO) A NHCHO [Acéto- 1680, 1615, 3,24(3H, s), 7,09-7,62 99 nitrile] 1600, 1485, (5H, m), 7,35(1H, s), 1460, 1340, 7, 72(1H, s), 8r36(1H, s), MeSO2-HC 1210, 1150, 9,28(1H, s), 9179(1H, s), H 10,04(1H, s) 0 185-lQ6 1655, 1625, (d6-DMSO) O,NCHO [Acéto- 1610, 1490, 3, 04(3H, s), 3,24(3H, s), r n f Me nitrile] 1330, 1275, 7,09-7.62(5H, m), 7, 34(1H, O S 1160 s), 7,76(1H, s), 8;09(1H, MeSO2-N s), 8,63(1H, s), 10,07 H (1H, s) 192,5- 3350,.3100, (d6-DMSO) 0\. NHMe 193 1600, 1585, ?,62(3H, s), 3,20(3H, s), sO0'jJ..}.N 1415, 1330, 7150(5H, m), 7 34(1H, s), MeSO - N 1275, 1210, 7t63(1H, s), 7,67(1H, s), 2 H. 1200, 1140 9,88(1H, s) Co H N OI[aadI NOSaN ___________ '08fl '09S1 -a'[q, U SOT 0091 'S091 aID sO aeo OSOú 0ú IOZ-OOZ 0 H s 'HI)LOi0T N- OSaW (S 'HT)18 8 ' s 'Hl 9SSTT 'SHE 0 T HLUL '(s 'Ht)O úL '(L 'HS)'SSL T '"8IT[aTITU - -o 9 lo'0'DOTE [ 9TZ-ST 99 L-904L '(S 'HE) úEúE '0Z91 'Sú9T -o0ao3] (OS_9 p) Q (osS-9p) '080ú '001ú 91Z-SIZ E= I.u.. Ob r',.[ (s 'HI)00OI H (S 'H)OL'L8'(S N- OSaw HT)1ú'8 '(s 'HT)ZLUL '(s O9l 'OI HT)iúE'L '( 0% '0... (S.'HT)OLQL I H /(s,'I)a99'LÀ N-OSN óW 'HL)o0o8-oLt9 '(S o0lr 'STZI Hú)TTE '(ZH8B=P '4 'HZ)'0IZb'08I O. E0I 00'E '(ZHS=r '4 'Hú)6Z'T'sssr '0851[loueqa'] ISHN O iTDUD) '00E 'bv% -. (a4TlIS) uL(lQv tSW Tableau 1q (suite) A >250 3495, 3340, (d6-DMSO) 0X) NCONH2 [Acide 3300, 1680, 3,21(3H, s), 6,34(2H, s), 106 H acAtiqueJ 1620, 1590 7,02-7,55(6H, m), 7,69(1H, s), 8.02(1H, s), 9,09 MeSO2-N (1H, s), 9/, 90(1H,large s) H O 145- 3450, 3350, (d6-DMSO) 0 C NCONWH2 145,5 1640, 1620, 2,95(3H, s), 3,20(3H, s), 107 D-r Me [Ethanol] 1480, 1450 5, 85(2Hlat<> s),7 06-7,50 107 Me 0y R.(6H, m), 7,70(1H, s), MeSO2-N P,4{1H, s), 10,00(1H,large s H O A O> 0220-221 3050, 1780, (d6-DMSO) 0(S 2) a N C [Acmtate 1720, 1650, 2,13(3H, s), 2,88(4H, s), 108 O't1iv e] 1620, 1575 3,59(3H, s), 7,17-7,56 (6H, m), 8 27s1H, S) MeSO2-N 8,63(1H, s Ac 0 98100 3220, 1730, (d6-DMSO) O J, otNCHO 1665, 1610, 3122(3H, s), 4125(2H, s) 109 I 1490, 1445, 7 07-7 65(5H, m), 7,&32(1H, CH I 21335, 1205, si, 7, i6(1H, s), 8,1q MeSO2-N COOH 1160 (1H, s), 8,56(1H, s), H.10 00(1H, large s) Tableau- lq (suite) - _ 165 (déc.) 1620, 1480, c O, sNH 1450, 1350, 2 1260, 1200, -2 MeSO -N Br 2 H (sous la forme de sel d'acide bromhydrique) O 237-238 3170, 1670, (d6-DMSO) O,0 > NHCHO LAc.tate 1635, 1610, 3;23(3H, s), 7,04-7,63 111 Yd'éthyle- 1475, 1440, (5H, m), 7,23(1H, s), O'IPE] 1325, 1260, 7r73(1H, s), 8,21(1H, s), MeSO -N Br 1200, 1150 9,63(1H, s), 10,17(1H, s) 2 H 0 188 (déc.) 1675, 1610, (d6-DMSO> 0 O >_ 250(dAc.) 3350, 3280, 0, NHCHO [Ethanol] 1695, 1670, 113 1620, 1565, . " kO' 0 238,5- 1640, 1615, og0 N(j 240 1575, 1475, 0'Y r =[Acrtte 1440, 1425, O --A-t N d't ve- / f 903 A At-hr le-1410 MeSO2-N IPE] H 0 212-213 3240, 1645, (d6-DMSO) O> _ç NH 4 [Acéto- 1620, 1580, 3,22(3H, s), 6,92-7,59 116 nitrile] 1485, 1455, (12H, m), 7,76(1H, s), O -O N 1340, 1265, 8,58(1H, s), 10Y01(1Hlarge s MeSO2-N 1160 H A0 210-215 3125, 3070, 0fi fiCHO (dec.) 1685, 1635, 117 ToluAnp 161S 1485, acetate 1455, 1340, MeSO2-N d'éthyle] 1305, 1210, H 1150 H 1150 U Tableau 2.0 No. Point rie IR (KBr) ComposA de l'inventionfusion(0C) cm-1 Af o167-168 3200, 1745, 1180 COO Et [Ethanol] 1620, 1450, il18 1335, 1310, 1160, 1070 MeSO 2-N H >250. 3200, 1730, 1 9 OCOOH [Acide 1620, 1460, 119 Mactique 1330, 1150 MeS 2-N H 166- 1730, 1705, O COOEt 167,5 1640, 1615, [IPA] 1435, 1340, 1230, 1160, MeSO2-N Me 1155 Ac O 238-241 3250, 1725, 1O COOH [Acie 1620, 1480, N 121aciue 1450, 1375, acY.tique]1330 MeSO2-N Me Ln 2 Co H Ln H L n HOODN-Osaw 0úLT 'SMZú OSZ H S1711 3OOD N- OSN 'OSI '09ú1 OOD sai 0 1 ' 81i [SaI- a-LÀ447,p 9z JOZ91 jSb91 044-nT. 0OLI 'SZEú 9 -SO. C- H 5511 '0IZI[ N- OSaN 6ZI '0úúET 0S1I 'i81,Z OZ91 '0991 [oue4a] DV O 0891 'OZZú LLI-SLI H N-EOSiN 0911 '0Púl 09VL 'SUVF SdSL8Sti 'O59l4V>9 l l _ fi' zz] 'ÂfG d t i '0 X 5 1.apDVJ ZHNOD SOLI 'OSEúú OZ (a-T1s)u.n.ajOJ Tableau 2n (suite) >250 3425, 1700, 0O [Méthanol] 1645, 1625, 126 1450, 1325, -N"+'\ONH0 f1210, 1135 MeSO2-N CONH2 zH 2 O 210-215 3375, 3240, 0-o,ps + (déc.) 1630, 1585, 127 l v AcAtate 1480, 1455, MeS êI à d' thyleJ 1395, 1370, -_MeSO2-N CH2OH 1325, 1260, 207-209 3230, 1740, 1 O J l [Ethanol] 1620, 1535, 128 _,. 1480, 1450, 1325, 1210, MeSO 2-N NCOOEt 1140 H H 147-150 3250, 1745, 1 02 [Benzene] 1620, 1525, 129 1490, 1450, MeS x>O, 1360, 1330 MeSO -N NCOOt-Bu 1230, 1140 _H H Co Tableau 20 (suiie) O 214-216 3225, 3120, 0 [Acétonitrile]1710, 1625, XJ Y i 1610, 1555, 1450, 1215, MeSO-N NHCHO 1150, 1145 2H O 236-238 3170, 1700, 1 0 a [Ethanol] 1620, 1600, 131 QY 1525, 1450, -e0 N NAc 1350, 1250, MeSO-N NHAc 1240, 1220, H 1145 fN01 223-225 3225, 1660, O 0,>[Ethanol] 1615, 1550, 132 1480, 1200, MeSO 2-N NH2 H 13 F 0 OA[IPA] 1605, 1500, 133 MY t r n1460, 1390, 1360, 1160, MeSO2-N Me 1140 H. C 0i Ln H 0'SZI 11 oN- zOSaN TVf '0OCI -- 09;I '009I H LET 0O91 '0891 [vaI] DVNZHD O J0sE[ Jo Cú EgE-0PE OSOb H 51O O N- OSaw SOZI 'SZú1T HO -4,HO S1T '08 a-e-4, 9 ú1 Ubqk 'SI911 HDH O SZE'SZEú 8E1-9EI CI H N- zOS W 5511 '00 I. O N- osaw 08P1T '0Z9T[1oueq1a] HD=HDO 0E91 '001ú SLI-LI O fanb-t LÀA4-4T9P H 0911 IGL4V N- OSaw ovIZI 'SZú1-8LI4,P 0 0'090t1,81 499 - PETú1 9091 'Sú91, HOZHD F13/ oszc O5Zú 'S ' 991-591 11 Thl1)au 20 (suite) _ _ O 190-195 3450, 3070, O>oo CH2NH2 (dec.) 1635, 1580, 138 2 LAcAtate 1480, 1455, oR+spso d '. hylel 1385, 1320, MeSO 2-N 1275 H O N >250 3260, 1635, o -0A> S [Acétonitrile]1520, la3o, 139 1450, 1315, MeSO2-N 1200, 1150 H I >250 3530, 3400, O0, [Acétonitrile]3300, 1680, 1620, 1560, 1480, 1330, MeSO2-N 0 1225, 1140 H O Me -O /Me 103-104 1630, 1580, O0 n N=CHN [ Ether 1470, 1430, 141 "Ä-U N=N Me diéthylique]1330,1190, MeSON1140 MeSO2_ v 2 H, Tableau 20 (Suiee) O o 219,5-221,5 3450, 3350, O CCHMe [Ethanol] 3250, 1680, 142 l 1620, 1590, MeSO OOH 1 1520, 1480, MeSO 2-N 1460, 1380, H 1340, 1260, 1220, 1200, 111-113(d4c.) 3250, 1680, 13 O CCHMe [Ethanol] 1620, 1500, 143 ç_u o Hill 1350, 1210, MeSO2 ONH2 1160 MeSO 2-N H, 0 199-200 3240, 1640, 144 NSO2Me [Ethanol] 1630, 1500, 144 H 1340, 1330, MeSO2-N 0 1210, 1150 MeSO 2-N H A 222-223,5 3225, 1630, O45 OHOH OMe [Acétonitrile] 1490, 1320, MeSO2-N OMe 1 -2 2 H Co Tableau 2) (uita) COOH. COOH 243-246 3150, 1720, [Acetonitrile] 1670, 1640, CO 0,)1605, 1480, 146 a; 1360, 1330 1260, 1220, eSO - 1160 NH NH/ 2O 238-240 3415, 3300, A0 11 [Acêtonitrile] 3200, 1635, 147 1620, 1455, 147 1330, 1290, MeSO2-N ZH NHAc NA O 130-132 3250, 1620, [Ethanol] 1480, 1450, 148 0 148 1150 MeSO -N NH NHCHO 203-204 3220, 1665, A/ [Ac6tonitrile] 1620, 1490, 14)\0.1450, 1320, 149 1295, 1150 o. MeSO -N 2 _ __ H.e Tableau fn (suite) _ OMe. OMe 122,5-123,5 3220, 1620, A0 11 [Ethanol-IPE] 1490, 1450, O0,A 1325, 1290, 1150 MeSO 2-N H j ==0 11 122-124 3080, 1620, MeO O [Ethanol] 1495, 1455, 151 1335, 1295, 1200, 1160 MeSO2-N H Me Me O 183,5-184,5 3170, 1620, [Ethanol-DMF] 1455, 1330, 152 t> 0 w1160, 1140 152 i MeSO2-N H OH 186,5-187 3250, 1620, 04 11 [IPA] 1585, 1480, 0@ e ,5> 153 1290, 1160 MeSO 2-N 1140Hl _v Tableau 20 (suite) OMe / e O 226,5-227 3280, 1685, AC HO[AcAtate 1620, 1600, 154O NHCHO d A thy1e 1495, 1460, 154 C)o 1335, 1145 MeSO2-N H A 11 I)Y--200 3250, 1620, O CH=NOH [Ethanol] 1495, 1330, 1210, 1160 MeSO -N _ 2 H o O 219,5-220,5 3140, 2240, *[Ethanol] 1650, 1620, 0CN 1485, 1455, 156 1330, 1155 MeSO 2-N H F/O 249-251 3330, 3260, [LAcide 3150, 1695, O CONH2 ac4tiquel 1620, 1490, 157 1455, 1330, MeSO -N.19R5, 1155 MeSO2_ _r H L Tableau 20 (suite) F F >250 3380, 3340, v 1Acirie 1720, 1670, F" "O s CONH2 acACtiaueJ 1660, 1620, 158 1500, 1465, 0y O1335, 1300, MeSO2-N 115 228-230 3300, 1755, O NO 2 (dec.) 1740, 1620, 159 [Acétonitrile]1600, 1535, 1485, 1440, MeSO-N OH 1390, 1330, H 1205, 1145 225-227 3170, 3070, O O NO2 [Acétonitrile]1670, 1620, i Y I 1480, 1450, 1330, 1300, MeSO2-N 1150 2H _0 233-234 3270, 1685, O NHCH.0 [Acétonitrile]1620, 1600, 161 1460, 1340; 1220, 1150 CH2=CHSO -NN 2 2H Co Tableau 2( (suite) F F 176-178 1705, 1640, A [IPA] 1620, 1440, 12F O 1335, 1295, 162 1245, 1165 MeSO2-N Ac O 237-239 3320, 1705, [Acétonitrile] 1685, 1610, 0 NHCHO 1520, 1485, 16? 1440, 1345, 1240, 1215, MeSO -N 1190, 1160 Ac O 164-165,5 16D5, 1650, 0[AcAtateP 1610, 1475, 164 d'ethyle 1245, 1260, O 12q5, 1260, MeSO2-N 1200, 1160 2 Bz O 187-189 1630, 1610, O ,A[Ethanol] 1480, 1440, 1340, 1150 MeSO2 -N Me _ Co oe (%j H H cq0I'0SZ01' Lú I_ 01711pil l00zi N-N HNOD N- OSaw SZET 'OLIEy 0StI '0LSTI NoueN-N 691 0651 '0E91-x 9q 0691 'OZIú 0-Z O OLITOI nN- osaw 59Il 'S61 H 891 08s1 'oZ9 [Toueqa N' HNOD o_ 0891 '0oSEE 0Z N' N O 08ZI '5úú1 L91 58bl 'f0191[1oUeLu1a] O ú9I '0891 861-Z61Y. ID H N- OSaW 0911 '0OCI (H) O os a 09bl '019 11 H 991 0O91 '0891[aTqTUO19DY] OD-N O 0ZEE '00úE 01Z-60Z Içcg-r i0 91 ú61-Z6O T ableau "O (suite) O N-N - O >250 3370, 3170, HNN [Dioxane-IPE] 1630, 1480, H 1460, 1340, MeSO'2-- 1295, 1160 MeSO -N H A0 >250 3460, q380, 171 O CONH2 [Actonitrile] 3125, 1640, 171 1570, 1545, eSO--o H o NH2 1475, 1320, MeSO2-N' NH2 1220, 1150 H os Lg on en 2 6 2 1 5 8 5 Exemple 5 (1? 3 g de (difluoro-2,4 phénoxy)-4 méthylsulfonylamino-3 phénol ont été dissous dans 15 ml de N,N-diméthylformamide. On y a ajouté 420 mg d'hydrure de sodium (pureté: 60%). Le mélange a été agité pendant 20 minutes à 20-25'C. Ensuite, 0,88 g de propionate de méthyle a été ajouté goutte à goutte en l'espace d'environ 5 minutes, de façon que la température de réaction soit maintenue au-dessous de io 40'C. Le mélange a été agité pendant 30 minutes à -40 C. Après l'achèvement de la réaction, 50 ml d'eau et 50 ml d' acétate d'éthyle y ont été ajoutés. Le mélange résultant a été aJusté à pH 4 par de l'acide chlorhydrique 4N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, et le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: mélange 20:1 de toluène et d'acétate d'éthyle), afin d'obtenir 1,2 g (rendement. 31,6%) de trans-[ (difruoro-2, 4 phénoxy)-4 méthylsulfonylamino-3 phénoxy]-3 acrylate de méthyle. Point de fusion: 98,5-98,9'C (recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle-éther diisopropylique) -1 IR (KBr) cm1: 3180, 1700, 1645, 1600, 1485, 1335 RMN (CDC13) 8: 3,07 (3H, s), 3,73 (3H, s), 5,55 (1H,d, J=12Hz), 6,70-7,40 (7H, m), 7,70 (1H,d, J=12Hz) Les composés présentés dans le Tableau 21 ont été obtenus de la même manière. Tableau 21 Point de IR (KBr) NMR (CDC1) ComposA de l'invention fusion( C) -1 3 - fusion( c) cm1 S: O fCOOMe 101-103 3250, 1.700, 3,01(3H, s), 3,73(3H, s), [AcAtate 1645, 1607, 5150(1H, d, J=12Hz), Of d'Athvle- 1490, 1340, 6,60-7, 40(9H, m), 7,70 MeSO2-N IPE] 1220, 1163, (1H, d, J=12Hz) H 1145, 1120 O MeOOC 140-143 3060, 1695, 3137(3H, s), ) c[7Actate 1640, 1485, 5120(1H, d, J=6Hz), CF-Q Nd'Athyle- 1378, 1230, 6172-7 42(10H, m) CF -2SO-N H IP1] 1205, 1190, 3 2 H 1160, 1140 COOEt 90,5-91 1 3250, 1700, 1 23(3H, t, J=7Hz), O [IPE] 1620, 1495, 2146(3H, s), 3,00(3H, s), w J)" n 1405 4 11(2H, q, J=7Hz), O 0 4,95(1H, s) , MeSO2-N Me 6 55-7,55(9H, m) H N S COOMe 102-103 3250, 1700, 2798(3H, s) , 3 75(3H, s), MeSO2rN 1645, 1585, 5765(1H, d, J=12Hz), 1565, 1480, 7 80(1Hi d, J=12Hz), MeSO -N 1330, 1175, 6 20-8 50(7H, m), 2 H 1140, 1120 8 58(1H,large s) 2 6 2 1 5 8 5 (2) 24 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium IN ont été ajoutés à 1,2 g de trans- (difluoro-2,4 phénoxy)-4 méthylsulfonylamino-3 phénoxy]-3 acrylate de méthyle. Le mélange a été agité pendant 1 heure à 20-25 C. 30 ml d'acétate d'éthyle y ont été ajoutés. Le mélange résultant a été ajusté à pH 4 par de l'acide chlorhydrique 4N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, afin d'obtenir 1,0 g (rendement: 87,0%) d'acide trans-[(difluoro-2,4 phénoxy)-4 méthylsulfonylamino-3 phénoxy]-3 acrylique huileux. IR (non dilué) cm-1: 3250, 1690, 1600, 1485 RMN (CDCl3): 3,07 (3H, s), 5, 52 (1H, d, J=12Hz), 6,70-7,04 (7H, m), 7,79 (1H, d, J=12Hz) Les composés présentés dans le Tableau 22 ont été obtenus de la même manière. Tableau 22 Point de Composé de l'Inveltion fusion IR KBr NMR 6: fusion (oc) cm-: 06 O COOH 110-111 3250, 1670, (d6-DMSO) f (déc.) 1635, 1600, 2,99(3H, s), 5, 40(1H, d, O 1490, 1343, J=12Hz), 6,84-7,56(8H, MeSO2-N 1190, 1155 m), 7, 70(1H, d, J=12Hz), H 8,40(1H, large s) 0O HOOC 190-193 3150, 1680, (CDC13+ d-DMSO) [ AcAtate 1625, 1490 5,15(1H, d, J=6Hz), CF 123-d'0thyle 1230, 1210, 6,75-7,58(9H, m) CF3-SO -N 1185 3 H211 J H COOH 153 6- 1680, 1600, (CDC13) 0 -09 O 154f1 1490, 1330 2,47(3H, s), 3,02(3H, s), n " [AcAtate 4i94(1H, s), MESO II Me k.O'éthy]e- 6i55-7,55(9H, m) O Me IPE MeSO2-O Me IPE __ N 0 -S COOH 174-176 1680, 1650, (CDC13) 1580, 1480, 3,00(3H, s), 0 O 1320, 1180,5,60(1H, d, J=12Hz), MeSO2-N 1125 7,75(1H, d, J=12Hz), H1. 6,70-8,50(7H, m) Co (3) 30 g d'acide polyphosphorique ont été ajoutés à 1,0 g d'acide trans-[ (difluoro-2, 4 phénoxy)-4 méthylsulfonylamino-3 phénoxy]-3 acrylique. Le mélange a été agité pendant 1 heure à 55-65'C. Le mélange réactionnel a été introduit dans 200 ml d'un mélange eau-glace. 50 ml d'acétate d'éthyle y ont été ajoutés. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, et le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: mélange 5:1 de toluène et d'acétate d'éthyle), afin d'obtenir 0,4 g (rendement: 42,0%) de (difluoro-2,4 phénoxy>-6 méthylsulfonylamino-7 4H-benzopyranne-1 - one-4. Point de fusion: 182,2-182,8 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle) -1 IR (KBr) cm: 3200, 3090, 1635, 1500, 1480 RMN (d6-DMS0) 6: 3,26 (3H, s), 6,28 (1H, d, J=6Hz), 7,18 (1H, s), 7,71 (1H, s), 7,20-7,66 (3H, m), 8,25 (O1H, d, J=6Hz), 10,09 (1H, large s) Exemple 6 Les composé présentés dans le Tableau 23 ont été obtenus de la même manière que dans l'Exemple 5(3). Les propriétés physiques de ces composés étaient identiques & celles des composés des Exemples 1 à 4. 2 6 2 1 5 8 5 1.40 mableau 2? R5- 4a Riso _N/"O "%R3a R -SQ -N R R R1 R2 R3a R4a R5 Me H H H O Et H H H O -CF3 H H H - O Me H Me H - O Me H H H O Me H H O Me H H H H N CF3_ Me H H H O Me H H H O N) 1 Ai Tableau 23 (suite) F Me H H H O F Me H H H O Me H H H F 0H O ci Me H H H O Me H H H Cle- O Me Me H H H O Me H H H MeO H H H O Me H H -CHO Me H H -CHO F -d O Me H HMe -CONH2 O Me H H -CONMe 0O N lti? Tableau 23 -- o Me H H H cO 262 1 585 1 4 A Tableau 21 (suite) Me H H H 0 CO Me Me H H H O CONH2 Me H H H O iPr Me H H H O Me Me Me H H H O Me Me H H H Me H H H S Me H H -CH -- O Me H H Et O Me H H O Me H H -i-Pr O MeHH -CN - O Me H H -CN,.0 O à H H Q 0 H H a O zHNOD- H H O HOOD- aW H 0 '-90OD- aW vD O -Q HOOD- H H O -3OOD- H H O OHD- H H O - H H DV O -Q aN eu H O ND- H H (aqTns, nj PVI S8SZ9 2 6 2 1 5 85 Z621585 1A5 Tableau 2 2 6 2 1 5 8 5 1 6 Tableau 23 (suite) Me H H -CONH2 O F Me H H -CONH2 O F CH2=CH- H H H, -O Me Ac H H O Me Bz H H O Me Me H H O Me H H -CON --N N O H H 1 47 Exemple 7 Dans 70 ml de toluène, on a mis en suspension 3,4 g de méthyl hydroxy-2 méthylsulfonylamino-4 phénoxy-5 phényl cétone. On y a ajouté 17 ml de formiate d'éthyle. Ensuite, 3,4 g d'hydrure de sodium (pureté: 60%), y ont été ajoutés par fractions, en l'espace de 20 minutes. Le mélange a été porté au reflux pendant 5 heures. Le mélange réactionnel a été introduit dans 300 ml d'un mélange eau-glace. La couche aqueuse a été séparée et ajustée à pH 4 par de l'acide chlorhydrique 4N. Le mélange a ensuite été extrait par deux fractions de 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits ont été combinés et soumis à une distillation sous pression réduite, afin d'éliminer le solvant. Le résidu a été dissous dans 20 ml d'acide acétique. 1 ml d'acide chlorhydrique concentré y a été aJouté. Le mélange a été chauffé pendant 30 minutes à 50-60'C. On y a ajouté 200 ml d' eau. Le mélange résultant a été extrait par 200 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et il a été séché avec du sulfate de magnésium anhydre. - Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans l'acétonitrile, afin d'obtenir 2,28 g (rendement: 65%) de méthylsulfonyl- amino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4, présentant un ppoint de fusion de 216,7-217,6'C. IR (KBr) cmsi: 3110, 1620, 1585, 1560, 1485, 1465, 1440, 1320, 1140. Exemple 8 On a mélangé 3,21 g de méthyl hydroxy-2 méthylsulfonylamino-4 phénoxy-5 phényl cétone, 5,45 g d'anhydride acétique et 4,1 g d'acétate de sodium. Le mélange a été agité pendant 1,5 heure à 130-140'C. Le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante. On y a ajouté 200 ml d'acétate d'éthyle et mi d'eau. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle-éther diisopropylique, afin d'obtenir 860 mg (rendement: 25%) de méthyl-2 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4, présentant un point de fusion de 186,5-187'C. Exemple 9 Dans 16 ml d'orthoformiate d'éthyle, on a mis en suspension 3,21 g de méthyl hydroxy-2 méthylsulfonyl- amino-4 phénoxy-5 phényl cétone. Au mélange refroidi par de la glace, on a aJouté goutte à goutte 2,15 g d'une solution aqueuse d'acide perchlorique à 70%, en l'espace de 10 minutes. Une agitation a été conduite pendant 30 minutes à 20-25'C. On y a aJouté 50 ml d'éther diéthylique. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, Les cristaux ont été mélangés avec 50 ml d'eau, et le mélange a été porté au reflux pendant 2 minutes, puis refroidi à la température ambiante. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et recristallisés dans l'acétonitrile, afin d'obtenir 2,90 g méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one 4. Les propriétés (point de fusion, IR et RMN) de ce composé étaient en accord avec celles du composé obtenu à l'Exemple 1(3). 14,9 Exemrn e l0 Dans 500 ml de toluène, on a mis en suspension 26, 0 g de méthyl hydroxy-2 méthylsulfonylamino-4 phénoxy-5 phényl cétone et 52 ml de formiate d'éthyle. On y a ajoute 16,3 g d'hydrure de sodium (pureté: 60%) par fractions, en l'espace de 30 minutes, à 50-60'C. Le mélange a été porté au reflux pendant 2 heures. Le mélange réactionnel a été introduit dans 500 ml d'un mélange eau-glace. Le mélange a été ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. La matière huileuse résultante a été purifiée par chromatographie sur colonne (éluant: mélange 3:1 de toluène et d'acétate d'éthyle), afin d'obtenir 25 g (rendement: 8,7%) d'(hydroxy-2 méthylsulfonylamino-4 phénoxy-5 benzoyl)-3 acétaldéhyde. Point de fusion: 121-123 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle). (2) 25 g d' (hydroxy-2 méthylsulfonylamino-4 phénoxy-5 benzoyl)-2 acétaldéhyde ont été dissous dans 260 ml de benzène et 130 ml de N,N-diméthylformamide. On y a ajouté 26 ml de N,N-diméthylformamide diméthylacétal. Le mélange a été agité pendant 8 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été introduit dans un mélange consistant en 200 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. La matière huileuse résultante a été purifiée par chromatograhie sur colonne!éluant: mélange 20:1 de tolune et d'acétate d' éthyle), afin d'obtenir 13 g (rendement: 50, 4%,' de formyl-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H bernzopyranne-I one-4. Point de fusion: 210-215'C (décomposé et recristallisé dans un mélange toluene-acetate d'éthyle). -1 IR (KBr) cm: 3125, 3070, 1685, 1635, 1615, 1485, 1455, 1340, 1305, 1210, 1150. 1 c) Exemple 11 (1) 50 mg de méthyl hydroxy-2 méthylsulfonyl- amino-4 phénoxy-5 phényl cétone ont été dissous dans 1 1 de N,Ndiméthylformamide. On y a ajouté 13,7 g d'hydrure de sodium (purete: 60%), par fractions, en l'espace de 30 minutes, à 20-40 C. Le mélange a été agité pendant 1 heure à 30-40 C. On y a ajouté 29,3 g de bromure de benzyle par fractions, en l'espace d' 1 heure, à 10-15 C. Ensuite, une agitation a été conduite pendant 1 heure à 20-25 C. Le mélange réactionnel a été mélangé avec 500 ml d'acétate d'éthyle et 500 ml d'eau. La couche aqueuse a été séparée. Elle a été mélangée avec 500 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange a été ajusté à pH 2 par de l'acide chlorhydrique concentré. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, et le résidu a été recristallisé dans le toluène, afin d'obtenir 32,4 g (rendement: 50, 7%) de méthyl benzyloxy-2 méthylsulfonylamino-4 phénoxy-5 phényl cétone, présentant un point de fusion de 132-134'C. -1 IR (KBr) cm: 3225, 1660, 1500, 1420, 1335, 1215, 1160 (2) On a mélangé 4,11 g de méthyl benzyloxy-2 méthylsulfonylamino-4 phénoxy-5 phényl cétone, 20,6 ml de carbonate de diéthyle, 20,6 ml de N,N-diméthyl- formamide et 1,6 g d'hydrure de sodium (pureté: 60%). Le mélange a été agité pendant 30 minutes à 90-100'C. Le mélange réactionnel a été introduit dans 200 ml d'un mélange eau-glace. Le mélange résultant a été lavé avec 50 ml d'éther diéthylique. La couche aqueuse a été séparée, ajustée à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique 4N, et extraite par deux fractions de 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits ont été combinés, lavés avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et ils ont été séchés avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation souspression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: mélange 3:1 de toluène et d'acétate d'éthyle), afin d'obtenir 4,35 g (rendement: 90%) de (benzyloxy-2 méthylsulfonylamino-4 phénoxy-5 benzoyl)-2 acétate d'éthyle. Point de fusion:85-90'C (recristallisé dans l'éther diisopropylique) -1 IR (KBr) cm: 3325, 1740, 1655, 1605, 1495, 1425, 1395, 1340, 1200, 1160, 1120. (3) Dans 50 ml d'éthanol, on a dissous 4,83 g de - (benzyloxy-2 méthylsulfonylamino-4 phénoxy-5 benzoyl)-2 acétate d' éthyle. On y a aJouté 200 mg de palladium à % sur carbone. Le mélange a été soumis à une hydrogénation pendant 1 heure à 40'C, à la pression atmosphérique. Après achèvement de la réaction, le catalyseur a été éliminé par filtration. Le filtrat a été soumis à une distillation sous pression réduite, afin d'éliminer le solvant. Le résidu a été mélangé 2 6 2 1 5 8 5 avec de l'éther diisopropylique. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et recristallisés dans un solvant mixte d'acétate d'éthyle et d'éther diisopropylique, afin d'obtenir 3,46 g (rendement: 88%) d' point de fusion de 111,5-112,5'C. -1 IR (KBr) cm: 3330, 1740, 1640, 1490, 1345, 1210, 1160, 1120. (4) 3,93 g d'(hydroxy-2 méthylsulfonylamino-4 phénoxy-5 benzoyl)-2 acétate d'éthyle ont été dissous dans 40 ml de N,N-diméthylformamide. On y a ajouté 2,60 g de N,N-diméthylformamide diméthylacétal. Le mélange a été agité pendant 1 heure à 20-25'C. Le mélange réactionnel a été introduit dans 200 ml d'eau. Le mélange résultant a été aJusté à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique 4N, puis extrait par 100 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et il a été séché avec du sulfate de magnésium anhydre, Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans l'éthanol, afin d'obtenir 3,55 g (rendement: 88,1%) d'éthoxycarbonyl-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H benzopyranne-1 one4, présentant un point de fusion de 167-168-C. -1 IR (KBr) cm1: 3200, 1745, 1620, 1450, 1335, 1310, 1160, 1070. (5) 80 ml de dioxanne et 40 ml cd' acide chlorhydrique 6N ont été ajoutés à 4,03 g d'éthoxy- carbonyl-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H benzopyranne-1 one-4. Le mélange a été porté au reflux pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été refroidi. On y a aJouté 200 ml d'eau. Les cristaux 2 6 2 1 5 8 5 résultants ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et recristallisés dans l'acide acétique, afin d'obtenir 3,41 g (rendement: 91%) de carboxy-3 méthylaulfonylamirno-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one4, présentant un point de fusion de >250'C. -1 IR (KBr) cm: 3200, 1730, 1620, 1460, 1330, 1150 Exemple 12 (1) 2,55 ml d'anhydride acétique ont été ajoutés à 850 mg d' (hydroxy-2 méthylsulfonylamino-4 phénoxy-5 benzoyl)-2 acétate d'éthyle et 540 mg d'acétate de sodium. Le mélange a été agité pendant 10 minutes à -120 C. Le mélange réactionnel a été introduit dans un mélange de 20 ml d'acétate d'éthyle et 20 ml d'eau. Le mélange résultant a été aJusté à pH 2 par de l'acide chlorhydrique 2N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: mélange 5:1 de toluène et d'acétate d'éthyle) afin d'obtenir 550 mg (rendement: 55,6%) de (N-acétyl- N-méthylsulfonylamino)-7 éthoxycarbonyl-3 méthyl-2 phénoxy-6 4H benzopyranne-1 one-4. Point de fusion: 166-167,5'C (recristallisé dans l'alcool isopropylique). -1 IR (KBr) cm: 1730, 1705, 1640, 1615, 1435, 1340, 1230, 1160, 1155 (2) 10 ml de dioxanne et 10 ml d'acide chlorhydrique 6N ont été ajoutés à 500 mg de (N-acétyl- N-méthylsulfonylamino)-7 éthoxycarbonyl-3 méthyl-2 phénoxy-6 4Hbenzopyranne-1 one-4. Le mélange a été porté au reflux pendant 20 minutes. Le mélange - 2621585 réactionnel a été refroidi à 5-10 C. On y a ajouté ml d'eau. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et recristallisés dans l'acide acétique, afin d'obtenir 400 mg (rendement: 95,2%) de carboxy-3 méthyl-2 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H- benzopyranne-1 one-4, présentant un point de fusion 238- 241 C. -1 IR (KBr) cm: 3250, 1725, 1620, 1480, 1450, 1375, 1330 Exemple 13 (1) On a mélangé 3,21 g de méthyl hydroxy-2 méthylsulfonylamino-7 phénoxy6 phényl cétone, 50 ml d'acétate d'éthyle et 3,2 g d'hydrure de sodium (pureté: 60%). Le mélange a été porté au reflux pendant 4 heures. Le mélange réactionnel a été introduit dans 200 ml d'un mélange eau-glace. La couche aqueuse a été séparée, ajustée à pH 4 par de l'acide chlorhydrique 4N et extraite par deux fractions de 50 ml C,0 d'acétate d' éthyle. Les extraits ont été combinés, lavés avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et séchés avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec du toluène. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et recristallisés dans un solvant mixte d'acétate d'éthyle et d'éther diisopropylique, afin d'obtenir 2,65 g (rendement: 73%) d' (hydroxy-2 méthylsulfonylamino-4 phénoxy-5 benzoyl)-2 acétone présentant un point de fusion de 142-143'C. -! IR (KBr) cm1: 3230, 1620, 1580, 1490, 1345, 1320, 1250, 1220, 1160, 1130. (2) 3,63 g d' (hydroxy-2 méthylsulfonylamino-4 phénoxy-5 benzoyl)-2 acétone ont été dissous dans 18 ml de N,N-diméthylformamide. On y a ajouté 2,62 g de N,N-diméthylformamide diméthylacétal. Le mélange a été agité pendant I heure à 20-25'C. Le mélange réactionnel a été introduit dans 100 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 5 par de l'acide chlorhydrique 4N, puis il a été extrait par 100 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et il a été séché avec du sulfate de sodium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression io réduite. Le résidu a été recristallisé dans l'éthanol, afin d'obtenir 2,38 g (rendement: 64%) d'acétyl-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4, présentant un point de fusion de 175-177'C. -1 IR 1330, 1295, 1210, 1155. Exemple 14 ,0 g de méthyl hydroxy-2 méthylsulfonyl- amino-4 phénoxy-5 phényl cétone ont été mis en suspension dans 85 ml d'éthanol. On y a ajouté 4,5 ml d'oxalate de diéthyle. En outre, 3,1 g d'hydrure de sodium (pureté: 60%) y ont été ajoutés par fractions en l'espace de 10 minutes. Le mélange a été porté au reflux pendant 1,5 heure. Le mélange réactionnel a été introduit dans 300 ml d'un mélange eau-glace. Le mélange résultant a été aJusté à pH 2 par de l'acide chlorhydrique 4N. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, puis mis en suspension dans 50 ml d'acide acétique. On y a aJouté 1 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange a été agité pendant minutes à 80 C. Après l'achèvement de la réaction, ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle y ont été aJoutés. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, et le résidu a été recristallisé dans un solvant mixte d'acétate d'éthyle et d'éther diisopropylique, afin d'obtenir 3,5 g (rendement: 56%) d'éthoxycarbonyl-2 méthyl- sulfonylamino-7 phénoxy-4 4H-benzopyranne-1 one-4, présentant un point de fusion de 155-156 C. -1 IR 1360, 1250, 1145. Exemple 15 1,06 ml d'anhydride acétique a été ajouté à 2,0 g de méthyl hydroxy-2 méthylsulfonylamino-4 (difluoro-2,4 phénoxy)-5 phényl cétone et 550 mg d'acétate de sodium. Le mélange a été porté au reflux pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été introduit dans un mélange de 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau. La couche organique a été séparée et lavée avec 2, de l'eau. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, et le résidu a été dissous dans ml d'éthanol. 12 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N y ont été ajoutés. Le mélange a été porté au reflux pendant 10 minutes. Le mélange ' réactionnel a été introduit dans un mélange de 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 4N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: mélange 10:1 de toluène et d'acétate d'éthyle), afin d'obtenir 300 mg (rendement 14,4%) de méthylsulfonylamino7 méthyl-2 (difluoro-2,4 phénoxy)-6 4H-benzopyranne-1 one-4. Point de fusion: 180-181'C (recristallisé dans l'alcool isopropylique). -I IR (KBr) cm: 3100, 1640, 1605, 1500, 1460, 1390, 1360, 1160, 1140 Exemple 16 3,93 g d'(hydroxy-2 méthylsulfonylamino-4 phénoxy-5 benzoyl)-2 acétate d'éthyle ont été dissous dans 20 ml de N,N-diméthylformamide. On y ajouté 880 mg d'hydrure de sodium (pureté: 60%). Le mélange a été 1 agité pendant 30 minutes à 25-30'C. Le mélange réactionnel a été introduit dans 100 ml d'un mélange eau-glace. On y a ajouté 50 ml d'éther diéthylique. La couche aqueuse a été séparée, ajustée à pH 5 par de l'acide chlorhydrique 4N, et extrait par deux fractions de 50 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits ont été combinés, lavés avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et ils ont été séchés avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans l'acétonitrile, afin d'obtenir 3,05 g (rendement: 87,9%) d'hydroxy-2 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H- benzopyranne-1 one-4 présentant un point de fusion de >250'C. - IR (KBr) cm-:-3530, 3400, 3300, 1680, 1620, 1560, 1480, 1330, 1225, 1140 Exemple 17 (1) Dans 25 ml de méthanol, on a mis en suspension 2,0 g de méthyl hydroxy-2 méthylsulfonylamino-4 phénoxy-5 phényl cétone et 1,03 g de diméthoxy-3,4 benzaldéhyde. On y a ajouté 5 ml d'hydroxyde de sodium aqueux à 50%. Le mélange a été agité pendant 3 heures à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été introduit dans un mélange de 20 ml d'acétate d'éthyle et ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 2, 0 par de l'acide chlorhydrique 4N. Les cristaux rsu:tanrts ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle dans cet ordre, et ils ont été recristallisés dans l'acide acétique, afin d'obtenir 2,2 g (rendement: 75,6%) de (diméthoxy-3,4 phényl)-2 vinyl hydroxy-2 méthylsulfonylamino-4 phénoxy-5 phényl cétone. * Point de fusion: 210-212 C (recristallisé dans l'acide 1i0 acétique). -1 IR (KBr) cm 1: 3520, 3250, 1625, 1490, 1340, 1155, 1120 (2) 2,0 g de (diméthoxy-3,4 phényl)-2 vinyl hydroxy-2 méthylsulfonylamino-4 phénoxy-5 phényl cétone i5 ont été mis en suspension dans 20 ml de méthanol. On y a ajouté 3,7 mi d'une solution aqueuse à 15% d'hydroxyde de sodium, afin d'obtenir une solution. On y a ajouté goutte à goutte 2,5 ml d'une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène à 15%, en l'espace de 10 minutes, à 0-5 C. Le mélange a été agité pendant 10 heures à la même température. Le mélange réactionnel a été introduit dans un mélange de 50 ml d'acétate d'éthyle et ml d'eau. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: mélange 200:1 de chloroforme et de méthanol), afin d'obtenir 220 mg (rendement 10,7%) d'hydroxy-3 méthylsulfonylamino-7 (diméthoxy-3,4 phényl)-2 phénoxy-6 4H-benzopyranne1 one-4. Point de fusion: 222-223,5'C (recristallisé dans 1' acétonitrile). -1 IR (KBr) cm 1: 3225, 1630, 1490, 1320, 1210, 1160, 1120 Exemple 18 3,47 g d'hydroxy-2 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one4 ont été mis en suspension dans 50 ml d'acide acétique. On y a ajouté 1, 67 ml d'acide nitrique concentré (densité: 1,38). Le mélange a été agité pendant 20 minutes à 100-110'C. Le mélange réactionnel a été introduit dans 300 ml d'un mélange eau-glace. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'eau, et recristallisés dans 1'acétonitrile, afin d'obtenir 800 mg (rendement: 20,4%) d'hydroxy-2 méthylsulfonyl- amino-7 nitro-3 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4, présentant un point de fusion de 228-230 C (avec décomposition?. IR (KBr) cm-1:' 3300, 1755, 1740, 1620, 1600, 1535, 1485, 1440, 1390, 1330, 1205, 1145. (2) 3,92 g d'hydroxy-2 méthylsulfonylamino-7 2 nitro-3 phénoxy-6 4Hbenzopyranne-1 one-4 ont été mélangés avec 80 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N. Le mélange a été agité pendant 5 heures à -25 C. Le_mélange a été ajusté à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique 4N. 50 ml d'acétate d'éthyle y ont été ajoutés. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a -été éliminé par distillation sous pression réduite. Le solide résultant a été dissous dans le N,N-diméthylformamide. 2,62 g de N,N-diméthylformamide diméthylacétal y ont été aJoutés. Le mélange a été agité pendant 1 heure à -25'C. Le mélange réactionnel a été introduit dans 300 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 4N. Le précipité a été lavé avec de l'eau, puis recristallisé dans l'acétonitrile, afin d'obtenir 1,54 g (rendement: 41%) de nitro-3 mithylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H- benzopyranne-1 one-4, présentant un point de fusion de 225-227 C. -1 IR KBr) cm: 3170, 3070, 1670, 1620, 1480, 1450, 1330, 1300, 1150 Exemple 19 Les composés présentés dans le Tableau 24 ont été obtenus de la même manière que dans les Exemples 7 à 18. Les propriétés physiques de ces composés étaient identiques à celles des composés des Exemples 1 à 4. 0 -. H3S- H H W I 0 úHDS- H H aw 0 -- - \ úHDS- H H aw 0 HO H H aN O útHDO- H H aw H s __ Z z EN- OS-T O Z-Hq 2 62 1 5 8 5 16 2 Tableau 24 (suite) Et H H H 0 -CF3 H H H O Me H Me H 0 Me H H h O _ N Me H H 0 Me H H H H N CF3 Me.H H H 0 2 6 2 1 5 8 5 Tableau 2A (suite) Me H HH O - O Me H H H 0 F Me H H H O F Me H H H FO Me H H H F 0 Me H H H 0 Me H H H Ci 0- 0 Me Me H H H 0 2 66 Tableau 2n (suite) Me H H H Me O & H H H O Me H H -NH 2 O F Me H H -NH 2 O F Me o Me H H -NH2 F O O Me H H MNH2 F2 0 Me H Me -NH2 O 262 1585 Tableau 2A (suite) ClCH2- H H -NH 0 Et H H -NH2 0 Me H H -NH2 0 Me H H NH2 cO Me Me H H -NH2 0 Me H H -NH2 Me 0 O F Me H H -NCHO O H Tableau 2A (suite) F Me H H -NCHO O H Me H H -NCHO F - O H _ Me H Me -NCHO O H _ _ Me i1 H -NAc O H F Me H H -NCHO F O H ClCH2- H H -NCHO O H H -NCO -Me H H (CH2)2 O C2 2 6 2 1 5 8 5 Tableau 24 (suite) Et H H -NCHO O h -CF3 H H NCHO o Me H H -NCHO O H Me H H -NCHO O H- Me Me H H -NCH O H Me H H -NCHO Me O H F Me Me H H -NCHO 0 2 6 2 1 5 8 5 Tableau 24 (suite) Me Me H H -NCHO 0 Et Me H H -NCHO O Me Me H H -NAc 0 NCHO Me H H CH2 O -NCH O CO 2Me -NCHO Me H H (CH2) 3 O Co2Et Me H H -NCO O H -NH Me H H CO O CO2Et 2 6 2 1 585 Tableau 24 (suite) /Me Me H H -NMe Me H H -Nj O0 Me H H -NHOH F Me H H CHO - 0 O F Me H H -CHO F- 0 Me H Me -CONH2 O Me H H -CONMe 0O H 2 6 2 1 5 8 5 Tableau 2A (suite) Me H H -CON-- H C- zMe Me H H -CON Me 0 H Me H -CFH HCON 0O Me H H -COHN M e -- Me H -CH F O 3CN 1 71 Tableau 24 (suite) Me H Et H 0 Me H -i-Pr H O Me HH Me H H H & O Me H H H ci O Me H H HXO CO 2Me Me H H H 0 L - 2621585 1 6 2 5 Tableau 24 (suite) ONH2 Me H H H O Me H H H O Me Me Me H H H dO _Me Me H H H F O Me H H H & S Me H H -CH- O Me H H Et O I -7 2 6 2 1 5 8 5 Tableau 2A (suite) Me H H -o Me H H -i-Pr 0 Me Me H H -NCHO 0 H Me H H NCHO F0 H F L Me H H -NCHO S H F Me H H -NAc 0 H F Me H H -C=NOH 0 H 1 7?A Tableau 24 (suite) Me H H -C=NH F O H F Me H H -CN I F Me H H -CNF O F Me H H H F O Me 0 Me Ac H H O Me H H Me & _MeHH -NH2 Me H H -NH 2 O 2 6 2 1 5 8 5 Tableau 2A (suite) Me H H -NCHO 0O H Me Me H H -NCHO O Me H H -NMe 0O H Me H H -NEt 0 H Me H H -NCO2Me 0 O H Me H H Br 0 Me H H C1 0O 176 2621585 Tableau 24 (suite) Me H H -NCONH2 0 H Me e Me H H -NCONH2 O Me Ac H -N 0 NCHO I Me H H CH2 O CO H -NH 2 Me H Br (sous forme 0 de sel d'acide ____ _____bromhvdrique Me H Br -NCHO O H Me H -OMe -NCHO O H l77 2621585 Tableau 2A (suite) Me H -OH -NCHO 0 H Me H -CN -NCHO O H Me H H -NE 0 H Me H HHé ---O Me H H -CONH2 0 Me H -COOH H O Me H -CONH 2 H 0O 2 6 2 1 5 8 5 1 7 q Tableau 24 (suite) Me H -CH20H H O Me H -NCOOEt H 0O H Me H -NCOOtBu H O H Me H -NCHO H O H Me H -NAc H O H Me H -NH2 H O Me H Me H F 0 O 1 79 Tableau 2A (suite) Me H H -CH2OH 0 Me H H -CH=CH-n 0 -CHCH3 Me H H O OH Me H H -CH 2NAc 0 zH Me H H -CH2NH2 O Me H H QS O Me H -OH H 0O O -- H H H o- QH H H a HOOD -O _HO- = H _ Gaw OH OSN- . HNO o _ JIH H H HDHDDN- HOO O 1 JIgOlH H H a HDHDDN- O - NNHD=N- H H (allans) ic 7u bd L SSS1Z9Z Tableau 2-4 (suite) H Me H H H NAc O H NCHO Me H H H 0 OMe Me H H H 0 Me H H H MeO O Me Me H H H 0 _ OH Me H H H 0 OMe Me H H -NCHO O H 262 1585 1 QO Tableau 24 (suite) -C=NOH' Me H H -C=NOH O Me H H -CN O F Me H H -CONH2 O Me H H -CONH2F 0e Me H -OH -NO2 - O Me H H -NO2 - O CH2=CH- H H H H H 0 -NOD- a4 N-N H H aN ID HD À I 0 I (HD) H H OZ HN- 0 -- H H 0 H H z 0 OHDN- H eV 0 H H ov aN (aqflns) t ne9-qcFj, 1 8,4- Tableau 24 (suite) N-N Me H -CON - Exemple 20 (1) 8,0 g d'hydroxyde de sodium ont été dissous dans 240 ml d'eau. Dans cette solution, on a dissous 24,3 g d'acétylamino-3 phénoxy-4 phénol. On y a ajouté ,9 g d'acide chloro-3 propionique. Le mélange a été porté au reflux pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel a été refroidi par de l'eau. Les cristaux résultants ont été éliminés par filtration. Le filtrat a été ajusté à pH 9 avec de l'acide chlorhydrique 4N et lavés avec deux fractions de 50 ml d'acétate d'éthyle. La couche aqueuse a été séparée, aJustée à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique 4N, et extraite par 200 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait (la couche organique) a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et il a été séché avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Les cristaux résultants ont été mélangés avec de l'éther 262 1 585 diéthylique. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, afin d'obtenir 10,0 g (rendement 31,7%) d'acide (acétylamino-3 phénoxy-4 phénoxy)-3 propionique présentant un point de fusion de 138-140 C. -1 IR (KBr) cm: 3270, 1730, 1630, 1590, 1540, 1475, 1425, 1220 RMN (d6-DMSO) S 2,00 (3H, s>, 2,68 (2H, t, J=6Hz), 4,14 (2H, t, J=6Hz), 6, 50-7,92 (7H, m), 7,67 (1H, d, J=2Hz>, 9,22 (1H, large s) (2) Le composé suivant a été obtenu de la même manière qu'à l'Exemple 1 (2) Acétylamino7 dihydro-2,3 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4. Point de fusion: 214215'C (recristallisé dans un mélange' acétonitrile-acétate d'éthyle) IR (KBr) cm: 3305, 1700, 1665, 1615, 1590, 1520, 1438, 1270, 1245, 1220 RMN (CDC13 + d6-DMS0) 8: 2, 16 (3H, s), 2,69 (2H, t, * 3 3=6Hz), 4,49 (2H, t, J=6Hz), 6,75-7,54 (5H,m), 7,19 (1H, s), 8,06 (1H, s), 9,32 (1H, large s) (3> Le composé suivant a été obtenu de la même manière qu'à l'Exemple 1(3): Acétylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 Point de fusion: 233-235'C (recristallisé dans un mélange chloroforme-éthanol) IR (KBr) cm-1: 3250, 3060, 1695, 1635, 1510, 1435, 1303, 1245, 1210. RMN (d6-DMSO>): 2,22 (3H, s), 6,24 (1H, d, J=6Hz), 7,10-7,63 (6H, m), 8, 21 (1H, d, 3=6Hz), 8,53 (1H, s), 9,91 (1H, large s) (4) 2,95 g d'acétylamino-7 phénoxy-6 4H- benzopyranne-1 one-4 ont été dissous dans 30 ml de N,N-diméthylformamide. 440 mg d'hydrure de sodium (pureté: 60%) y ont été ajoutés avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité à la même température, jusqu'à ce que la production d'hydrogène gazeux ait cessé. Ensuite, 1,26 g de chlorure de méthanesulfonyle y a été ajouté goutte à goutte. Le mélange a été agité pendant 1 heure à 20-25'C. 200 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle y ont été ajoutés. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Les cristaux résultants ont été recristallisés dans l'éthanol, afin d'obtenir 3,22 g (rendement: 86, 1%) de (N-acétyl-N-méthylsulfonyl- amino)-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4, présentant un point de fusion de 166-169'C. -1 IR (KBr) cm: 1700, 1640, 1620, 1480, 1445, 1360, 1295, 1155 RMN (CDC13> 8: 2,12 (3H, s), 3,40 (3H, s), 6,30 Exemple 21 2,95 g d'acétylamino-7 phénoxy-6 4H- benzopyranne-1 one-4 ont été dissous dans 30 ml de N,N-diméthylformamide. 1,35 g de tert.-butylate de potassium a été aJouté avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité pendant 30 minutes à la même température. Ensuite, 1,55 g de chlorure d'éthanesulfonyle y a été ajouté goutte à goutte. Le mélange a été agité pendant 1 heure à 20-25'C. 200 ml d'eau et 200 ml d' acétate d'l thyle ont été ajoutés. La couche organique a été séparée. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Les cristaux résultants ont été mélangés avec 20 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N et 10 ml d'éthanol. Le mélange a été porté au reflux pendant 0 2 heures. 100 ml d'eau et 100 ml d'acétate d'éthyle y ont été ajoutés. Le mélange a été ajusté à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique 4N. La couche organique a été séparée. La couche a été lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: mélange de toluène et d'acétate d' éthyle 5: 1), afin d'obtenir 0,75 g 210 (rendement: 21,7%) d'éthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H- benzopyranne-1 one-4. Point de fusion: 216-218'C (recristallisé dans 1' éthanol). --i IR (KBr) cm: 3070, 1620, 1582, 1490, 1455, 1335, 1200, 1155, 1138 RMN (CDC13+d6-DMSO) 8: 1,37 (3H, t, 3=7,2Hz), 3,25 , 7,93 (1H, d, J=6Hz), 9,21 (1H, large s) Exemple 22 (1) On a mélangé 29,7 g d'acétylamino-7 dihydro-2,3 phénoxy-6 4Hbenzopyranne-1 one-4, 30 ml d'éthanol et 300 ml d'acide chlorhydrique 6N. Le mélange a été porté au reflux pendant 1 heure. Le mélange réactionnel a été introduit dans 3 litres d'un mélange eau-glace. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et recristallisés dans 1' éthanol, afin d'obtenir 23,5 g (rendement: 92,2%) d'amino-7 dihydro-2,3 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4, présentant un point de fusion de 154-155'C. -1 IR 1460, 1320, 1300, 1255. (2) Dans 200 ml de pyridine, on a dissous 25,5 g d'amino-7 dihydro-2,3 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4. A la solution que l'on a maintenue à 20-25'C, on a ajouté goutte à goutte 12,6 g de chlorure de méthane- sulfonyle. Le mélange a été soumis à réaction pendant 12 heures à la même température. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 200 ml d'acétate d'éthyle. La solution a été extraite par deux fractions de 500 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N. Les extraits (les couches aqueuses) ont été combinés, ajustés à pH 4 par de l'acide chlorhydrique 4N, et extraits par deux fractions de 300 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits (les couches organiques> ont été combinés, lavés avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet. ordre, et séchés avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Les cristaux résultants ont été recristallisés dans le méthanol, afin d'obtenir 27,0 g (rendement: 81, 1%) de dihydro-2,3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H- benzopyranne-1 one-4. Les propriétés (point de fusion et IR) de ce composé étaient en accord avec celles du composé à l'Exemple 1(2). Les composés présentés dans les Tableaux 25 et 26 ont été obtenus de la même manière. R -S 2-N O H R1- R1 Point de fusion ( C) IR (KBr) cm: 3150, 1660, 1610, C 2CH 158-160 1480, 1440, 1255, 2C1CH [IPAI 1190, 1160, 1140 Et174-175 3020, 1665, 1620, Et 174ha175 1500, 1450, 1330, [Ethanol] 1270 * 132-136 3050, 1660, 1605, CH2=CH- (dec.) 1485, 1325, 1265, citate d'Athyle -IPE] 1220, 1135 Note: * Le chlorure de chloro-2 4thanesulfonvle a At- utilisé à la place d'à chlorure de m6thanesulfonyle. N a' -'J Co J Tableau 26 O R - R5N XR4 R1-SO2- R3 H -I1 3 4 5 -1 R R R R Point de fusion ( C) IR (KBr) cm-: oF 131-1323240, 1670, 1610, Me H H 13-3 [tao]1490, 1440, 1325, [Ethanol, 1255 F 146-147 3100, 1670, 1490, Me H. H [Ethanol] 1325, 1270, 1145 M O-167-168 3175, 1670, 1615, Me H H [Ethanol] 1490, 1440, 1340, 3120, 1665, 1610; 143-144 1485, 1440, 1320, MeHH [Méthanol] 1265, 1215, 1160, N 1135,, 0J i1 un a) LA %TII '09ET '0OEI qui 109zi Ozal[auanoi A O0úl '0OPVT '06bT- -/u_aw H H aw 5191 '0891 'OSzú 0911 '09EI 017C '0oI '08i[un1o] 7 H H a 6(T-L T 0191 '0691 'OEZ E. a aw 0911 [oue41 H H' a q C'r_ 0_ET '01Z'08L Iú1-0ú1 H H awD 0191 '0891 '0EZú ú0911 'Io 0IoI'0úI1 '09ZI[ 2d - H H a 0191 '0891 '0gcO CT1 '00n 9 09ET '0Eli '09I[dI t- H HN a O6CI '019I7 '089910--O 0191 '0891 '0171ú Tableau 26 (suite) F Me H H Z 163,5-165 3220, 1665, 1605, F [Ethanol] 1575, 1495, 1420 M137-140 3250, 1680, 1610, 139-141 3230, 1680, 1610, Me H -OMe &Etha3-14 1490, 1450, 1330, H Br. 1260, 1210, 1150 3250, 1690, 1610, Me H -SMe 126-128 1480, 1440, 1340, W _[Ethanol 1260, 1220, 1160, I taldwmx sap s9sodmoz sep s;elle: f senb;%uepT %Tuoep sgsodmoD s@D ep senbTsXMd selipdoid sel úE no Iz o0 saldmax3 sel suep anb ajqTuPm ewewn Pl ap s.nuaqqo ipa quo Lz neelqel ai suep ssua:jd 'sodto2 sal ú alduex3 262 1 585 Tableau ?7 - R4 R-Z Ri_-SO _N R3 2 12 R R2 R3 R4 R Z Me H H H - O Me H H -OMe 0_ Me H H -SMe - O ó Me H H -SMe 0 il Me H H SMe0 262 1 585 lC)6 Tableau 27 (suite) Et H H H O -CF3 H H H O Me H Me H O Me H H H 0O M e H H O -- Me H H H N CF3 Me H H H 0 Me H H H _O MeH H H Me H H H C Tableau 27 (suite) F Me H H H 0 Me H H H Me H H H O Me H H H 0 Me H H H M Me H H H e 0 Me H H H O Me H H -NCHO 0- -NCHO Me H H H 2 6 2 1 5 8 5 Z621585 Tableau 27 (suite) Me H H -NCHO H F 0 H Me H Me -NCHO Me H H -NAC O H -NCOO- Me hI H -NCHO F O H ClCH2- H H -NCHO -CF3 H -NCHO H -NCO Me H H (H220 Co2H Et H H-NCHO H -CFH H -NCHO 3 H là? 2621585 Tableau 27 (suite) Ci Me H H -NCHO Me H H -NCHO O Me Me H H NCHO H -NCHO Me H H -NHO Meo Me H H Me O -NCHO Me H H MeF 0 MeH H -NHOO Me H H Mt -NCHO Me H H -bMe_ O -NCHO MeH H CH2 0M oMe0 262 1 58S Tableau 27 (suite) -NCHO i Me H H 1 2E O C2Et Me H H -NCO- H l D -NH Me H H CO O I CO2EtO- Me Me H H -N Q Me Me H H -NJ O Me H H -NHOH O Me H H -CHO O MMe2F O Me H H -CHO O Me H Me -CONH2 0 Tableau 27 Me H H H O1- - CONH2 Me H H H O i-Pr Me H H H i O Me eMe Me H H H O 2o0 2621585 Tableau 27 (suite) Me Me H H H O Me H H H S- Me H H -CH20 O Me H H Et 0O Me H H 0 Me H H -i-Pr O Me Me H H -NCHO o Me0 Me H H -NCHO F O MeH - H -CHO sH Me H H-NCHO H A 2621585 Tableau 27 (suite) F Me H H -NAc O H F Me H H -CN O F Me H H -CN F O F Me H H H F O Me H Me.e O Me H H -NCHO O H -NCHO Me H H Me&O Me H H -NHCO 2Me O MeH H Br OH Me H r0 Tableau 27 (suite) Me H H Ci 0 Me H H -NCONH 2 H Me H H Me M Me H H H O CO2 H Me H Br -NCHO Me H -OMe -NCHO Me H -OH -NCHO O H O zHNOD- H H W 0 -- HOOD-aw H aw 0 4sooD- aw 0 Oj- ew 0 3HOOD- H H W O H-4ZOOD- H H aw O OHD- H H aW O0 H4 v H H a@ o - _ N- 0 D-H H a - H 0 H' ND_ H -- _éOHDN- NH (ains) L,. nealqeL O S85 1g9Z 0 H Hwa O C H H aw 0 H H H aN O o H OHDN-H O H H NH Ong-OODN- _ -0 H N H OODN- O H | HNOD- H aw O0 O -- H H OOD- H HN 0 - - v H $0-H apN 0 t- DV H H aW (@4Tns) LE neacIqi S8SLZ9Z LoU 2 6 2 1 5 8 5 Tableau 27 (suit-e) Me H H -CH=CH--% O Me H H -CH2NAc O zH - Me H H - O /Me - Me H H -N=CHN O -N=CHNNMe Me H H -NSO2Me O MeH H H H COOH Me H H H - O H NAc Me H H H À O H Me H H H O OMe Me H H H O 2 6 2 1 5 8 5 Tableau 27 (suite) Me H H H MeO O Me Me H H H- O OMe -NCHO Me H H H Me H H = -CONH2 O F Me H H -CONH2 F O Me H H -NO2 O CH2=CH-H H H 0 MeAc H H F tû Me ac H H F0 *262 1 585 Tableau 27 (suite) Me Ac H -NCHO F H F Me Bz H H O Me Me H H O -NH Me H H CO O (CH22 2'2 CH2Cl _ O Me H H -N0 O N-N Me H- H -CON X/NN O H N H Me H CON_ H O Me H H O H _ > H Me H H Me O 2 2621585 2! E:xemple 24 ) 56, 7 g de méthoxy-4 méthylsulfonylamino-2 phénol ont été dissous dans 60 ml de chlorure de méthylène. On y a ajouté 7,3 g de chlorure d'acétyle. Le mélange a été refroidi à 5'C. On y a aJouté 16,5 g de chlorure d'aluminium par fractions, en l'espace de minutes, à 5-10'C. Le mélange a été agité pendant 1 heure à 5-10'C et pendant 1 heure supplémentaire à 25 C. Le mélange réactionnel a été introduit dans ml d'un mélange eauglace. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, puis recristallisés dans l'acétonitrile, afin d'obtenir 3,6 g (rendement: 41%) de méthyl acétoxy-5 hydroxy-2 méthylsulfonylamino-4 phényl cétone, présentant un point de fusion de 205- 206,5 C. -! IR (KBr> cm: 3250, 1760, 1635, 1580, 1495, 1365, 1320, 1190 (2) 2,0 g de méthyl acétoxy-5 hydroxy-2 méthylsulfonylamino-4 phényl cétone ont été mis en suspension dans 14 ml d'orthoformiate d'éthyle. On y a aJouté goutte à goutte 2,0 g d'acide perchlorique à 70% (p/p), en l'espace de 10 minutes, avec refroidissement par de la glace. Le mélange a été agité pendant 1,5 heure à 20-25'C. Le mélange réactionnel a été mélangé avec 20 ml d'éther diisopropylique. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et mélangés avec 20 ml d'eau. Le mélange a été porté au reflux pendant 5 minutes, puis refroidi. 50 ml d'acétate d'éthyle y ont été aJoutés. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 14 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N. Le :212 mélange a été agité pendant 30 minutes à 20-25 C. Le mélange réactionnel a été ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 6N. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et recristallisé:$ dans un solvant mixte de N,N-diméthylformamide et d'eau, afin d'obtenir 1, 0 g (rendement: 59%) d'hydroxy-6 méthylsulfonylamino-7 4H-benzopyranne-1 one-4 présentant un point de fusion de >250 C. -1 IR (KBr) cm: 3300, 3250, 1620, 1595, 1460, 1425, 1400, 1330, 1300, 1255 ) (3) 200 mg d'hydroxy-6 méthylsulfonylamino-7 4H- benzopyranne-1 one-4 ont été dissous dans 2 ml de N,N-diméthylformamide. On y a ajouté 390 mg de bromobenzène, 113 mg de carbonate de potassium et 52 mg d'une poudre de cuivre. Le mélange a été agité pendant 1,5 heure à 150'C. Le mélange réactionnel a été introduit dans 10 ml d'un mélange eauglace. Le mélange a été ajusté à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique 4N. On y a ajouté 10 ml d'acétate d'éthyle. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été recristallisé dans l'acétonitrile, afin d'obtenir 210 mg (rendement: 80%) de méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one4. Les propriétés l'Exemple 1 (3). Exemple 25 Les composés présentés dans le Tableau 28 ont été obtenus de la même manière qu'à l'Exemple 24 (3). Les propriétés physiques de ces composés étaient identiques à celles des composés des Exemples 1 à 4. 262 1 585 2 1 Tableau 28 Rl-So -N - u\ 2 1 R3 R2 R R2 R R R Z Me H H -OMe O Me H H -OH 0 Me H H -SMe O Me H H D 0 MO-SMe - O Me H H -SMe O O 262 1 585 Tableau 2P (suite) Et H H H O -CF3 H H H & Me H Me H & Me H H H Q O Me H - H o H Me H H H ON Me _ H_ H H- Me H H H O Me H H H Me H H H O Me H H H 0 \ Tableau 28 (suite) F Me H H H Me H H H F0O Me H H H 0 Me H H H Ci0 O Me Me H H H O Me H H H Me y.> O Me H H H 0 Me H H -NH 2 Me H H -NHi2 F Me H H -NH2 0 2 6 2 1 5 8 5 Tableau 2P (suite) Me H H -NH2 F0 Me H H-NF Me H H -NH2 F0 Me H Me -NH2 O C1 CH 2H H -NH2 O Me h H -NH 2 O Me H H -NH2 C O Me Me H H -NH2 O Me H H -NH2 Me0 O O Me Me H H -NH2 O Me H H -NH2 Me0 21 7 Tableau 2E (suite) Me H H -NCHO H F Me H H -NCHO H Me H H -NCHO Fo Me H Me -NCHO O H Me H H -NAc O H Me H H -NCHO F 0 H C1CH2- H H -NCHO O H H -N-CO Me H H (H22 C0 H __ H______ _______________ 2 2 Tableau 90 (suite) Et H H -NCHO O H -CF3 H -NCHO & Me H H -NCHO 01 O H Me H H -NCHO C1 oC O H Me Me H H -NCHO O H Me H H NCHO Me 0O H '0i Me Me H H -NCHO dO Me H H -NCHO F O Et Me H H -NCHO 0 219 2621585 Tableau 28 (suite) Me Me H H -NAc O -NCHO Me H H CH 0 O CO2Me -NCHO I Me H H CH2) 3 C02Et Me H H -NCO Q O H - -NH Me H H C 0 CO _Me Me H H -N Me H H -NJ Me H H -NHOH O Tableau 28 (suite) Me H H -CHO 0 _ F _ Me H H -CHOF O Me H Me -CONH2 O Me H H -CONMe 0O H Me H H -CON- 2 6 2 1 5 8 5 Tableau 28 (suite) CONH 2 Me H H H O i-Pr Me H H H O MeH H H ROMe e Me H H H F O Me Me H H H Me H H H S Me H H -CH 7-/) o -c3 Me H H Et O Me H H 0e O Me H H -i-Pr O 223 2621585 Tableau 22 (suite) Me Me H H -NCHO 0 H Me Me H H -NCHO F O F- H Me H H NCHO S H F Me H H -NAc O H F Me H H -C=NOH O H Me H H -C=NOH O H F Me H H -CN O F Me H H -CNF - O MeHH H /F Me H H H O H O t QODN- H H a H O '49N- H H aW H O SN1N- H H aW O 4 OHDN- H H aw aw _ H O OHDN- H H aw O - EHN- H H aN 0 @-H H H a 0 H H ov w O - L aWNN H aN -vzz (saT8ns nS@Iqei S8SlZ9Z *g Tableau 2S (suite) Me H H Br O Me H H Cl O Me H H -NCONH2 O H Me Me H h -NCONH2 O Me Ac H -N 0 -NCHO Me H H CH2 O Co2H -NH2 Me H Br (sous forme O MeH Br lîe sel S ' acide bromhydrique Me H Br -NCHO O H 2 6 2 1 5 8 5 rableau 29 (suite) Me H -OMe -NCHO O H Me H -OH -NCHO O H Me R -CN -NCHO O H Me H H -N O Me H H -N-Q r- O Me H H -CHO O Me H H -COOEt O Me H H - COOH _ O Me Ac Me -COOEt O 262 1 585 Tableau 28 (suite) Me H Me -COOH - 0 Me H H -CONH2 O Me H H Ac Me H COOEt H 0 Me H -COOH H O Me H -CONH2 H O 0 Me h -CH2OH H O Me H -NCOOEt H O H Me H -NCOOt-Bu H 0O H 0 0 HO H H OW HDHD- O O HD=HD-H H aw O _O HOzHD- H H aw o0 H a H aH O H zHN- H a H o H ON- HaH H O H OH_- HH 1 (aveLs) z 2nealqceSL --O9 Tableau 28 (suite) Me H H 0 Me H -OH H 0 -Me Me H H -N=CHN O Me Me H H -NCCHCH3 0 OOH -NCCHCH3 Me H H H i-ll 0 ONH2 Me H H -NSO2Me O H OMe Me H C-OMe -OH 0 COOH Me H H H O NH2 Me H H H O 230 26 1585 Tab]eal 29 (suite) H NAc Me H H H O MeH H 1 Me OH H NCHO Me H H H NC O OMe Me H H HC0 O Me H H H MeO Me Me H H H O OH Me H H H O OMe Me H H - NCHO 0 H Me H H -C=NOH 0 H Me H H -CN 0 2 6 2 1 5 8 5 Tableau 28 (suite) Me H H __CON F Me H H -CONH 2 C-- 0 Me H H -CONH2 0 Me H -OH -NO2 0 Me H H -NO2 0 CH2=CH- H H H O F Me Ac H H O F-- Me Ac H -NCHO F" O H Me Bz H H O Me Me H H 0O 262 1 585 Tableai 2ar (suite) -NH Co Me H H (CH2)2 O CH2C i O Me H H -ON N -N Me H H -CON- H O MHNH o-CN N-N Me H H ' -kN> 0 H Me H -NH2 -CONH 2 0 Exemple 26 1 27,6 g d'acide formique ont été ajoutés à ,6 g d'anhydride acétique. Le mélange a été agité pendant 1,5 heure à 40-45'C. Le mélange réactionnel a été ajouté goutte à goutte à une solution de 34,6 g d'amino-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H- benzopyranne-1 one-4 dissous dans 400 ml de chlorure de méthylène. Le mélange a été agité pendant 1 heure & -25'C. 400 ml d'éther diisopropylique y ont été ajoutés. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et recristallisés dans l'acétonitrile, afin d'obtenir 27,3 g (rendement: 73%) de formylamino-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1-one-4 présentant un point de fusion de 236-238'C. IR (KBr) cm 1: 3340, 3260, 1680, 1615, 1600, 1485, 1460, 1340, 1210, 1150 RMN mélange réactionnel a été introduit dans 2 litres d'eau. Le mélange a été lavé avec 200 ml d'éther diéthylique, aJusté à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique 4N, et extrait par deux fractions de 500 ml d'acétate d'éthyle. 2 6 2 1 5 8 5 Les extraits (les couches organiques) ont été combinés, lavés avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et ils ont été séchés avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, et les cristaux résultants ont été recristallisé dans l'acétonitrile, afin d'obtenir 29,1 g (rendement: 75%) de méthylsulfonylamino-7 (N-méthyl-N formyl) amino-3 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4, présentant un point de fusion de 185-186 C. - IR , 8,09 (1H, s), 8,63 (1H, s), 10,07 (1H, s) Les composés présentés dans le Tableau 29 ont été obtenus de la même manière. Les propriétés physiques de ces composés étaient identiques à celles des composés de l'Exemple 4. 262 1 585 Tab]leau 29 R5, 0 R4 RiSO2N N0 3 2t R3 R2 R1 R2 R3 R R Z F Me Me H H -NCHO 0O Me Me H H -NCHOF 0 Et Me H H -NCHO 0O Me Me H H -NAc O -NCHO I Me H H CH2 0O Co2Me -NCHO Me H H (CH2) 3 O Co2Et (3) 3,88 g de méthylsulfonylamino-7 (N-formyl-N- méthyl>amino-3 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 ont été mis en suspension dans 80 ml de méthanol. On y a ajouté ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange a été agité pendant 5 heures à 40-45'C. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 300 ml d'acétate d'éthyle et ml d'eau. Le mélange a été ajusté à pH 4 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. La couche organique a été séparée, lavée avec une i0) solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Les cristaux résultants ont été recristallisés dans l'éthanol, afin d'obtenir 3,32 g (rendement: 92,2%) de méthylamino-3 méthylsulfonylamino7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4, présentant un point de fusion de 192,5-193'C. IR (KBr) cm 1: 3350, 3100, 1600, 1585, 1560, 1480, 1415, 1330, 1275, 1210, 1200, 1140 RMN (d -DMSO) 8: 2,62 (3H, s), 3,20 (3H, s), 4,50-5,20 (1H, large), 7,077,50 (5H, m), 7,34 , 7,63 (1H, s), 7,67 (1H, s), 9,88 (1H,s) Les composés suivants ont été obtenus de la même manière: Ethylamino-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzo- pyranne-1 one-4 Point de fusion: 221-222'C (recristallisé dans 1' éthanol) IR (KBr) cm 1: 3340, 3100, 1580, 1555, 1480, 1420, 1215, 1140 RMN (CDCI3) >: 1,29 (3H, t, 3=8,0Hz), 3,00 (2H, t, 3=8,,0Hz), 3, 11 , 7,35 (1H, s), 7,64 (1H, s), 7,70 (1H, s) Exemple 27 A 70 ml de chlorure de méthylène, on a ajouté 3,46 g d'amino-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4. Ensuite, on y a ajouté 870 mg de pyridine. Le mélange a été refroidi par de la glace. A cette solution, on a ajouté goutte à goutte une solution de 1,04 g de chlorocarbonate de méthyle dissous dans 30 ml de chlorure de méthylène, en l'espace de minutes. Le mélange a ensuite été agité pendant 30 minutes à 20-25'C. On y a ajouté 50 ml d'eau. Le mélange résultant a été ajusté à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique 4N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Les cristaux résultants ont été recristallisés dans l'acétonitrile, afin d'obtenir 2,95 g (rendement: 73%> de méthoxycarbonylamino-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4, présentant un point de fusion de 233-235'C. -1 IR (KBr) cm: 3390, 3330, 1720, 1620, 1605, 1525, 1455, 1335, 1210, 1160 RMN (d6-DMSO) 5: 3,23 (3H, s), 3,66 (3H, s), 7,09-7,50 (5H, m>, 7,34 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,34 (1H, s), 8,74 (1H, s), 10,00 (1H, s) Exemple 28 (1) Dans 100 ml de chloroforme, on a dissous 3,46 g d'amino-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4. On y a ajouté goutte à goutte 1,92 g de brome à 25-30 C. Le mélange a été agité pendant 2 heures à la même température. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, afin d'obtenir 3,60 g (rendement: 71,1%) de bromhydrate d'amino-3 bromo-2 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H- benzopyranne-1 one-4, présentant un point de fusion de 165'C (avec décomposition). -1 IR -45 C, afin de préparer un anhydride d'acide mixte. De façon séparée, 5,06 g de bromhydrate d'amino-3 bromo-2 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzo- pyranne-1 one-4 ont été mis en suspension dans 100 ml de chlorure de méthylène. A la suspension refroidie par de la glace, on a aJouté 1,06 g de triéthylamine, et le mélange a été agité pendant 30 minutes à la même température. On y a aJouté l'anhydride d'acide mixte ci-dessus, et le mélange résultant a été agité pendant 1 heure à 20-25'C. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 200 ml d'eau. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et recristallisés dans un mélange acétate d'éthyle-éther diisopropylique, afin d'obtenir 4,15 g (rendement: 97,6%) de bromo-2 formyl- amino-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzo- pyranne-1 one-4, présentant un point de fusion de 237-238 C. -1 IR (KBr) cm: 3170, 1670, 1635, 1610, 1475, 1440, 1325, 1260, 1200, 1150 RMN (d6-DMSO) 8: 3,23 (3H, s), 7,04-7,63 (5H, m), 7, 23 (1H, s), 7,73 (1H, s), 8,21 (1H, s), 9,63 (1H, s>), ,17 (1H, s) (3) 510 mg de sodium métallique ont été dissous dans 60 ml de méthanol. La solution a été refroidie par de la glace. On y a ajouté 4,25 g de bromo-2 1, formylamino-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzo- pyranne-1 one-4. Le mélange a été agité pendant 2 heures à 0-5'C. On y a ajouté 600 ml d'eau. Le mélange résultant a été lavé avec 200 ml d'acétate d'éthyle, ajusté à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique 4N, et extrait par deux fractions de 300 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits (les couches organiques) ont été combinés, lavés avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ils ont été séchés avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Les cristaux résultants ont été recristallisé dans l'acétonitrile, afin d'obtenir 2,87 g (rendement: 71%) de formylamino-3 méthoxy-2 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzo- pyranne-1 one-4, présentant un point de fusion de 188'C. (avec décomposition). -1 IR (KBr) cm: 1675, 1610, 1560, 1450, 1320, 1260, 1205, 1140 RMN (d 6-DMSO) 5: 3, 19 (3H, s), 4, 17 (3H, s), 7,04-7,61 (5H, m), 7,29 (1H, s), 7,77 (1H, s), 8, 16 (1H, s), 9,07 (1H, s), 10,06 (IH,s) (4) On a fait réagir du bromo-2 formylamino-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4Hbenzopyranne-1 one-4 solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N, afin avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium iN, afin 2 6 2 1 S 8 5 d'obtenir de la formylamino-3 hydroxy-2 méthylsulfonyl- amino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4. Point de fusion:>250 C (avec décomposition) (recristallisé dans l'éthanol) -1 IR (KBr) cm: 3350, 3280, 1695, 1670, 1620, 1565, 1370, 1340, 1145 Exemple 29 (1) On a fait réagir de l'amino- 3 méthylsulfonyl-. amino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 avec du N,N-diméthylformamide diméthylacétal, afin d'obtenir de la (N,N-diméthylamino)méthylèneamino-3 méthylsulfonyl- amino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4. Point de fusion: 103-104'C (recristallisé dans l'éther :- f diét hyl i que) IR (2) On a fait réagir de l'amino-3 méthylsulfonyl- amino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 avec du chlorure d'acétoxy-2 propionyle. Le produit de la réaction a été traité par du méthylate de sodium dans le méthanol, afin d'obtenir de 1' (hydroxy-2 propionyl)- amino-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzo- pyranne-1 one-4. Point de fusion: 219,5-221,5'C 1520, 1480, 1460, 1380, 1340, 1260, 3o' 1220, 1200, 1160. (3) On a fait réagir de l'amino-3 méthylsulfonyl- amino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 avec de la N-tert.butoxycarbonylalanine, en présence de dicyclohexylcarbodiimide. Le produit de la réaction a été traité par de l'acide trifluoracétique, afin d'obtenir de I' (amino-2 propionyl) amino-3 méthylsulfor.ylamirino-7 phén-oxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4. Point de fusion: 111-113 C (recristallisé dans l' éthanol) -1 IR (KBr) cm: 3250, 1680. 1620, 1500, 1350, 1210, (4) On a fait réagir de l'amino-3 méthylsulfonyl- amino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 avec du 1) chlorure de méthanesulfonyle, afin d'obtenir de la bis(méthylsulfonylamino)-3,7 phénoxy-6 4H-benzo- pyranne-1 one-4. Point de fusion 199-200'C (recristallisé dans l'éthanol) IR (KBr) cm-1. 3240, 1640, 1630, 1500, 1340, 1330, 1210, 1150 Exemple 30 De la (méthoxy-2 phénoxy)-6 méthylsulfonyl- amino-7 4H-benzopyranne-1 one-4 a été traitée de la même manière qu'à l'Exemple 40 , à l'Exemple 40 (2) et à l'Exemple 26, afin d'obtenir de la formylamino-3 (méthoxy-2 phénoxy)-6 méthylsulfonylamino-7 4H-benzo- pyranne-1 one-4. Point de fusion: 226,5-227'C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle) IR (KBr) cm1: 3280, 1685, 1620, 1600, 1495, 1460, 1335, 1145 Exemple 31 Les composés représentés dans le Tableau 30 ont été obtenus de la même manière qu'aux Exemples 26 (1), 27, 28 (2) ou 29. Les propriétés physiques de ces composés étaient identiques à celles des composés de l'Exemple 4. mab 1au 30 o R5 - R4 R1 5 = e R SO N'0OR R2 R1 R2 R3 R4 R5 Z Me H H -NCHO 0 H F Me H H -NCHO O H Me H H -NCHO OF H Me H Me -NCHO O H Me H H -NAC 0O H F Me H H -NCHO F 0 C1CH2-H H -NCHO O 2H Me H H (io )2 OO H N 2 Me H HH O (H2) 2 - CO2H Et H H -NCH O O H -CF 3H H -NCHO O H Me H H -NCHO O H 2 6 2 1 5 8 5 2621S8s Tableau 30 (suite) Me H H -NCHO C H Me H H -NCHO O H Me H H -NCHO Me O H -NH Me H H O CO Me_ H CO2Et Me Me H H -NCHO 0 H Me Me H H -NCHO F O H Me H H -NCHO S H MH vCO Me H H -NAC O H Me H -CN -NCHO O H Me Ac H NCHO O H -NH Me H H (H2)2 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ H,0 ú44- E-em Le 32 3,75 g de carboxy-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4Hbenzopyranne-1 one-4 ont été mis en suspension dans 75 ml de N,Ndiméthylformamide. On y a aJouté goutte à goutte 4,6 g d'oxychlorure de phosphore, & une température de -10'C à -5'C. Le mélange a été agité pendant 3 heures à la même température. Le mélange réactionnel a été aJouté goutte à goutte à 40 ml d'une solution aqueuse concentrée d'ammoniaque, à -20 C. Le mélange a été agité pendant 30 minutes à la même température, puis il a été aJusté à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique 4N. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, lavés avec de l'eau et i5 recristallisés dans l'acide acétique, afin d'obtenir 2,81 g présentant un point de fusion de >250'C. -! IR (KBr) cm: 3350, 1705, 1620, 1585, 1485, 1460, 1340, 1160 Exemple 33 On a fait réagir de la carboxy-3 méthyl- sulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 avec de l'amino-5 tétrazole, en présence de diclyclohexyl- carbodiimide, afin d'obtenir de la méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 (tétrazole-1,2,3,4 yl-5 aminocarbonyl)-3 4H-benzopyranne-1 one-4. Point de fusion: >250'C (recristallisé dans l'éthanol) IR (KBr) cm-1: 3350, 1680, 1620, 1580, 1495, 1465, 1310, 1220, 1170 Exemple 34 Les composés présentés dans le Tableau 31 ont 5. été obtenus de la même manière que dans l'Exemple 32 ou 33. Les propriétés physiques de ces composés étaient identiques. celles des composés de l'Exemple 4. O Tableau 31 4O R Z R R SON "O R3 R2 R R 2 R R4 R Z Me H Me -CONH2 O Me H H -CONMe O H Me H H -CON- H 2 H Me H -CON -J N.N H0 H H_ ExempDle 35 ml d'acide chlorhydrique concentré et 60 ml d'acide acétique ont été ajoutés à 3,74 g de cyano-3 (fluoro-2 phénoxy)-6 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4. Le mélange a été porté au reflux pendant 30 minutes. Apres l'achèvement de la réaction, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été lavé avec de l'eau, puis il a été recristallisé dans l'acide acétique, afin d'obtenir 1,65 g (rendement: 42,1/%) de carbamoyl-3 (fluoro-2 phénoxy)-6 méthylsulfonylamino-7 4H-benzo- pyranne-1 one-4, présentant un point de fusion de 249-251 'C. -1 i5 IR (KBr) cm1: 3330, 3260, 3150, 1695, 1620, 1490, 1455, 1330, 1285, 1155 Exemple 36 3,73 g de cyano-3 (fluoro-2 phénoxy)-6 méthylsulfonylamino-7 4Hbenzopyranne-1 one-4 ont été dissous dans 100 ml d'acide formique saturé par du chlorure d'hydrogène. Le mélange a été agité pendant 24 heures à 25-30'C. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 100 ml d'eau. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et recristallisés dans l'acide acétique, afin d'obtenir 2,54 g (rendement: %) de carbamoyl-3 (fluoro-2 phénoxy)-6 méthyl- sulfonylamino-7 4H-benzopyranne-1 one-4. Les propriétés (point de fusion et IR) de ce composé étaient en accord avec celles du composé obtenu à l'Exemple 4. Exemple 37 Les composés présentés dans le Tableau 32 ont été obtenus de la même manière qu'à l'Exemple 35 ou 36. Les propriétés physiques de ces composés * étaient identiques à celles des composés de l'Exemple 4. O ZHNOD- zHN- H a O ZHNOD- H H O ZHNOD- H Ha 0 -HNOD- N H H Z E zu E O- SE N OSH ite,:eLqeL SPE S 8S i Z 9S 2 6 2 1 5 85 Exemple 38 3,67 g de (difluoro-2,4 phénoxy)-6 méthyl- sulfonylamnriDo-7 4H-benzopyranne-1 one-4 ont été mis en suspension dans 60 ml d'acide acétique. On y a ajouté 400 mg de palladium à 5% sur carbone. Le mélange a été soumis à une hydrogénation à 40-50'C à la pression atmosphérique. Après l'achèvement de la réaction, le catalyseur aété éliminé par filtration. Le filtrat a été concentre. Les cristaux résultants ont été recristailisés dans l'éthanol, afin d'obtenir 3,16 g (rendement: 85,6%) de (difluoro-2,4 phénoxy)-6 dihydro-2,3 méthylsulfonylamino-7 4H-benzopyranne-1 one-4 présentant un point de fusion de 163,5-165'C. -1 IR (KBr) cm: 3220, 1665, 1605, 1575, 1495, 1420 Les composés présentés dans le Tableau 33 ont été obtenus de la même manière. (D ( ( O (D w ee(D( e (n; H Oni Q I Q O 1t NUNEISur Me, I - f-h' / \ QQQ2 çQo f l q\ LnuP.wÈ L Oa O- c t -IO a tM' "Oe (CCWr-rl' Mçt F-- O (DCD FH H:r CI rt I - I CI Cl Wl 1 Pi -' 1]I1 ni Dil l 1 (DiCD, Wi: 0 1-"0 ti F-10 k-0 0 H OI 0 O HO H IH 0 OH OOH 0 !D.Cr% tn CD F- Co Lo o (n M(U H HW -'J- 1 'WO b.HONb-'w l-h w: Wi r%*_c ou V *- U1 O l-_"-'oN C--u M O0 L LJt. M.4 1M Is 1 M Mni.M M. O' N Mt-J.T2 1 M\- M.: 9^i- W 1- M.ni.Mt H NM J1OUl OCO W (nCOJ1oe131 _I -W I-. 60 Oao.. 03' CO G' O-iD: 000 0 0 CD O ui l U1a0 Uaa 0ln3 0 0 O O OU1J1c O O 001O D L0 0 --N5S- --*SS SS F SS F N *- f--- th v a l_ v a t--G'i aa}-v aO I Hwd a-M.I-C,_,b).a MOa %.9O a, Oa)cD O caJ a%Cow atcoew w w.o 0 -c'e s-J -Je. 4 O01 O 0 O O O O 0 00 0 01D 00O O a01 30 NN S *N w N= s- Ut CC wa % _wa_wa -a wa C- l-_ waa ui CD LnO) OCD oo CDCD unCD CD o)a LrLn aU1 0 t s >s ^^ s^ ^s vs ^v v v ^ > ^ ^ 00C Exemple 39 6,5 g de d'acide fméthylsulfonylamino-3 phénoxy-4 phénoxy)-3 méthyl-3 acrylique ont été mis en 5. suspension dans 200 ml d'éthanol. On y a aJouté 1,3 g de palladium à 10% sur carbone. Le mélange a été soumis à une hydrogénation à 40-50' à la pression atmosphérique. Après l'achèvement de la réaction, le catalyseur a été éliminé par filtration, et le solvant a C10 été éliminé par distillation sous pression réduite. Les cristaux résultants ont été recristallisé dans le toluène, afin d'obtenir 5,69 g (rendement: 87%) d'acide (méthylsulfonylamino-3 phénoxy- 4 phénoxy)-3 méthyl-3 propionique, présentant un point de fusion de 121-124'C. -1 IR OKBr) cm: 3350, 1710, 1500, 1335, 1215, 1155 (2>) 100 g d'acide polyphosphorique ont été ajoutés à 5,69 g d'acide (méthylsulfonylamino-3 phénoxy-4 phénoxy)-3 méthyl-3 propionique. Le mélange a été agité pendant 1 heure à 65'C. Le mélange réactionnel a été introduit dans 400 ml d'un mélange eau-glace, et 150 ml d'acétate d'éthyle y ont été aJoutés. La couche organique a été séparée, et le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été dissous dans 150 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N. La solution a été lavée avec de l'éther diéthylique et ajustée à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique 4N. 150 ml d'acétate d'éthyle y ont été aJoutés. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: mélange 25:1 de toluène et d'acétate d'éthyle> et recristallisé dans l'éthanol, afin d'obtenir 2,16 g (rendement: 40%) de dihydrc.-, 3 méthyl-2 mét hylsulfonylaninoc-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4. Les propriétés (point de fusion et IR) de ce composé étaient en accord avec celles du composé obtenu à 'Exemple 22. Exemple 40 (i) Dans 300 ml de chloroforme, on a dissous 33,3 g de dihydro-2,3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H benzopyranne-1 one-4. A cette solution qui était maintenue à 25-30'C, on a ajouté goutte à goutte 16,3 g de brome en l'espace de 30 minutes. Apres l'achèvement de l'addition goutte à goutte, le mélange a été agité i5 pendant 30 minutes à 25-30'C. On y a ajouté 100 ml d'eau. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 5%, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, afin d'obtenir ,1 g (rendement: 97,3%) de bromo-3 dihydro-2,3 méthylsulTonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4. Point de fusion: 137-140 C (recristallisé dans le toluène) IR (KBr) cm 1: 3250, 1680, 1610, 1485, 1325, 1260, RMN (CDC13) 6: 3, 14 (3H, s), 4,54-4, 70 (3H, m), 6,91-7,38 (8H, m) (2) Dans 280 ml de N,N-diméthylformamide, on a dissous 40,1 g de bromo-3 dihydro-2,3 méthylsulfonyl- amino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4. On y a aJouté 13,9 g d'azide de sodium. Le mélange a été agité pendant 1 heure à 70-75'C. Le mélange réactionnel a été introduit dans un solvant mixte consistant en 1,5 litre d'eau et 300 ml d'acétate d'éthyle. Le mélange a été ajusté à pH 0, I avec de l'acide chlorhydrique concentré. La couche aqueuse a été séparée, lavée avec 200 ml d'acétate d'éthyle, ajustée à pH 4,0 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium à 10%, et extraite par deux fractions de 500 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits (les couches organiques) ont été combinés, lavés avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et séchés avec du in0 sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Les cristaux ont été recristallisés dans l'éthanol, afin d'obtenir 2,84 g (rendement: 82, 1%) d'amino-3 méthylsulfonyl- amino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 orne-4, présentant un point de fusion de 162-163'C. IR (KEBr) cm 1: 3440, 3330, 3180, 1600, 1580, 1550, 1480, 1465, 1330, 1205, 1150 RMN (d6-DMSO) 8: 3,19 (3H, s), 5,50-7,00 (2H, large), 7,04-7,49 (SH, m), 7,35 (1H, s), 7,62 (1H, s), 7,94 (1H, s) Exemple 41 Les composés présentés dans le Tableau 34 ont été obtenus de la même manière qu'à l'Exemple 40 (1) et (2). Les propriétés physiques des composés étaient identiques à celles des composés de l'Exemple 4. 2 6 2 1 585 Tbleau ?4 R5-O / NHI2 2 H 1 3 R5 R R R Me H F Me H Me H F Me H F Me Me C1CH2- H Et H Me HX Me H Me H MeH Me, Me H Me-- M- 2 6 2 1 585 E:Iemfle 42 t1) Dans 50 ml de chloroforme, on a dissous 3,33 g de dihydro-2,3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzo- pyranne-1 one-4. On y a ajouté goutte à goutte 3,36 g de brome à 35-40%C, en l'espace de 20 minutes. Le mélange a été agité pendant 30 minutes à la même température, puis il a été introduit dans 50 ml d'eau. La couche organique a été séparée, lavée avec une solution aqueuse de thiosulfate de sodium à 5%, de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, afin d'obtenir 4,81 g méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4. Point de fusion: 169-170 C (recristallisé dans 1'acétonitrile) -1 IR (KBr) cm: 3330, 1690, 1610, 1485, 1325, 1255 RMN (CDC13) S: 3, 15 (3H, s>, 4, 70 (2H, s), 6, 91-7, 57 (6H, m), 7,32 (1H, s), 7,40 (1H, s) (2) Dans 20 ml de pyridine, on a dissous 4,81 g de dibromo-3,3 dihydro-2,3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4. La solution a été portée au reflux pendant 20 minutes. Le mélange réactionnel dans ml d'eau. Le mélange a été ajusté & pH 4 avec de l'acide chlorhydrique concentre, puis il a été extrait avec deux fractions de 100 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits (les couches organiques) ont été combinés, lavés avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et séchés avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Les cristaux résultants ont été recristallisés dans l'acétonitrile, afin d'obtenir 3, 30 g (rendement: 82%) de bromo-3 méthylsulfcnylamino-7 phénoxy-6 4Hbenzopyranne-1 one-4, présenrtant un point de fusion de 215-216'C. -1 IR (KBr) cm: 3100, 3080, 1635, 1620, 1485, 1455, 1335, 1155 RMN (d6-DMSO) 8: 3,23 (3H, s), 7,06-7,66 (5H, m), 7,30 (1H, s), 7,72 (1H, s), 8,81 (1H, s), 10,07 Chloro-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H- benzopyranne-1 one-4 Point de fusion: 200-201'C (recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle-éther diisopropylique) IR (KEr) cm: 3220, 3050, 1645, 1600, 1560, 1480, (3) 50 ml d'une solution aqueuse de méthylamine & % ont été refroidis par de la glace. On y a aJouté 4,1 g de bromo-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H- benzopyranne-1 one-4. Le mélange a été agité pendant 2 heures à 0-5'C. On y a aJouté 100 ml d'eau. Le mélange a été ajusté à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique 4N, puis il a été extrait par 100 ml d'acétate d'éthyle. L'extrait a été lavé avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et séché avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: mélange 5:1 de toluène et d'acétate d'éthyle), puis recristallisé dans l'éthanol, afin d'obtenir 400 mg (rendement: 11,1%) de méthylamino-3 méthylsulfonyl- amino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4. Les propriétés (point de fusion, IR et RMN) de 262 1 585 ce composé étaient en accord avec celles du composé obtenu à l'Exemple 4. Les composés présentés dans le Tableau 35 ont été obtenus de la même manière. 5. Les propriétés physiques de ces composés étaient identiques à celles des composés de l'Exemple 4. Tableau 35 O I0 _ N R6 R5- O - R7 Me-SO2-N/O H R5 R R7 &0 v Me Me v CEN o25 @H OH H Et 258, 4) 340 mg d'anhydride acétique et 310 mg d'acide formique ont été mélangés. Le mélange a été agité pendant 1,5 heure à 40-45'C. On y a ajouté 10 ml de chlorure de méthylène. On y a encore ajouté 400 mg de méthylsulfonylamino-7 méthylamino-3 phénoxy-6 4Hbenzopyranne-1 one-4. Le mélange résultant a été agité pendant 1 heure à 25-30"C. On y a ajouté 10 ml d'éther diisopropylique. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, puis ils ont été C recristallisés dans l'acétonitrile, afin d'obtenir 330 mg (rendement; 76, 7%) de méthylsulfonylamino-7 (N-formyl-N-méthylamino)-3 phénoxy-6 4H-benzo- pyranne-1 one-4 Les propriétés (point de fusion, IR et RMN) de ce composé étaient en accord avec celles du composé obtenu à 1' Exemple 4. Exemple 43 500 mg d'amino-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 ont été dissous dans ml d'acide acétique et 10 ml d'eau. La solution a été chauffée à 35'C. On y a aJouté goutte à goutte une solution de 190 mg de cyanate de sodium dissous dans 5 ml d'eau, en l'espace de 5 minutes. Le mélange a été agité pendant 30 minutes à la mêmare température. On y a aJouté 20 ml d'eau. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et recristallisés dans l'acide acétique, afin d'obtenir 350 mg (rendement: 62,3%)de méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 uréido-3 4H-benzo- pyranne-1 one-4 présentant un point de fusion de >250'C. -1 IR (KBr) cm 1: 3495, 3340, 3300, 1680, 1620, 1590 RMN (d6-DMSO) 8: 3, 21 (3H, s), 6,34 - 2621585 Exemple 44 Dans 10 ml de chlorure de méthylène, on a dissous 500 mg de méthylamino-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4. On y a ajouté goutte à goutte 220 mg d'isocyanate de chlorosulfonyle à 0-5 C. Le mélange a été agité pendant 10 minutes à la même température. On y a ajouté 20 ml d'eau. La couche organique a été séparée. Le solvant a été éliminé par O10 distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 5 ml de méthanol et 5 ml d'acide chlorhydrique 2N. Le mélange a été agité pendant 1 heure à 20-25'C. Au mélange réactionnel, on a ajouté ml de chlorure de méthylène et 20 ml d'eau. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été ú0 purifié par chromatographie sur colonne , afin d'obtenir 220 mg (rendement: 35,1%) de méthylsulfonyl- amino-7 (méthyl-1 uréido)-3 phénoxy-6 4H-benzo- pyranne-1 one-4. Point de fusion: 145-145,5'C (recristallisé dans 1' éthanol) IR (KBr) cm1: 3450, 3350, 1640, 1620, 1480, 1450 RMN (d6-DMSO) 8: 2,95 (3H, s), 3, 20 (3H, s), ,85 (2H, large s), 7,06-7,50 (6H, m), 7,70 (1H, s), 8,43 (1H, s), 10,00 (1H, large s) Exemple 45 4 ml d'anhydride acétique et 200 mg d'acétate de sodium ont été ajoutés à 400 mg de [N-(carboxy-3 proplonyl>amlnol-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H- benzopyranne-1 one-4. Le mélange a été agité pendant minutes à 90-100 C, puis il a été refroidi à la température ambiante. On y a ajouté 30 ml d'eau et ml d'acétate d'éthyle. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le 0 résidu a été recristallisé dans l'acétate d'éthyle, afin d'obtenir 300 mg (rendement: 79%) de (N-acétyl- N-méthylsulfonylamino)-7 phénoxy-6 (succinimido-1)-3 4H- benzopyranne-1 one-4, présentant un point de fusion 220- 21 C. -! IR (KBr) cm 1: 3050, 1780, 1720, 1650, 1620, 1575 RMN (d6-DMSO> 8. 2,13 (3H, s), 2,88 (4H, s) 3,59 (3H, s), 7, 17-7,56 (6H, m), 8,27 (1H, s), 8,63 (1H, s) Exemple 46 Dans 45 ml d'une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N, on a dissous 4,46 g de méthylsulfonyl- amino-7 (N-formyl-N-méthoxycarbonylméthylamino)-3 phénoxy-6 4Hbenzopyranne-1 one-4. La solution a été agitée pendant 1,5 heure à 2530'C. La solution a ensuite été aJustée à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique 4N et extraite par deux fractions de 50 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits (les couches organiques) ont été combinés, lavés avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et séchés avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec de l'éther diéthylique. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration afin d'obtenir 3,57 g (rendement: 82,6%) de 2 6 2X méthylsulfonylamino-7 (N-carboxyméthyl-N-formylamino)-3 phéno:.:y-6 4Hbenzopyranne-1 one-4 présentant un point de fusion de 98-100'C. -1 IR (KBr) cm: 3220, 1730, 1665, 1610, 1490, 1445, 1335, 1205, 1160 RMN (d -DMSO) S: 3,22 (3H, s), 4,25 (2H, s), 7,07-7,65 (5H, m), 7,32 (1H, s>, 7,76 (1H, s), 8,19 (1H, s), 8,56 (1H, s>, 10,00 (1H, large s) Exemple 47 4,25 g de bromo-2 formylamino-3 méthyl- sulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 ont i été dissous dans 50 ml de N,N-diméthylformamide. 1,97 g de cyanure cuivreux y a été ajouté, et le mélange résultant a été agité pendant 2 heures à 85-90'G. Le mélange réactionnel a été introduit dans 300 ml d'eau, ajusté à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique 4N, et il a été extrait par deux fractions de 200 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits (les couches organiques) ont été combinés, lavés avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et ils ont été séchés avec du sulfate de sodium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu résultant a été recristallisé dans l'acétonitrile, afin d'obtenir 2,05 g (rendement: ,3%) de cyano-2 formylamino-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4, présentant un point de fusion de 229-230'C. IR (KBr) cm: 3260, 2225, 1715, 1610, 1485, 1460, 1330,, 1215, 1150 RMN (d6-DMSO): 3,28 (3H, s), 7,07-7,62 (5H, m>, 7,27 (1H, s), 7,76 (1H, s) 8,37 (1H, s, J=3,0Hz>, ,22 (1H, d, J3=3,0Hz), ,22 Exemple 48 Dans 5 ml d'acide acétique, on a dissous 500 mg d'amino-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H- benzopyranne-1 one-4 et 250 mg de diméthoxy-2,5 tétrahydrofuranne. Le mélange a été agité pendant 30 minutes à 70-80'C, puis refroidi à la température ambiante. On y a ajouté 50 ml d'eau. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration et recristallisés dans un mélange acétate d'éthyle-éther diisopropylique, afin d'obtenir 250 mg (rendement: 43,7%) de méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 (pyrrolyl-1)-3 4H-benzopyranne1 one-4 présentant un point de fusion de 238,5-240-C. -1 IR (KBr) cm-1: 1640, 1615, 1575, 1475, 1440, 1425, 1410. Exemple 49 3,46 g d'amino-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 ont été dissous dans 35 ml de N,N-diméthylformamide. On y a aJouté 7 ml de bromobenzène, 1,66 g d'iodure de potassium, 1,38 g de carbonate de potassium et 0,64 g d'une poudre de cuivre. Le mélange a été porté au reflux pendant 6 heures. Le mélange réactionnel a été introduit dans un mélange constitué par 300 ml d'eau et 200 ml d'acétate d'éthyle. Les matières insolubles ont été éliminées par filtration, et le filtrat a été aJusté à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique 4N. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été purifié par une chromatographie sur colonne (éluant: mélange 20:1 de toluène et d'acétate d'éthyle), puis il a été recristallisé dans l'acétonitrile, afin d'obtenir 430 mg (rendement: 10,2%)? de méthylsulfonylamino-7 phénylamino-3 phénoxy-6 4Hbenzopyranne-1 one-4 présentant un point de fusion de 212-213'C. -I IR (KBr) cm: 3240, 1645, 1620, 1580, 1485, 1455, i0È!) 1340, 1265, 1160 RMN (d 6-DMSO): 3,22 (3H, s)>, 6, 92-7, 59 (12H, m), 7, 76 (1H, s), 8,58 (1H, s), ,01 (1H, large s> Exemple 50 (1) 3,5 g d'éthoxycarbonyl-2 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4Hbenzopyranne-1 one-4 ont été mis en suspension dans 30 ml d'acide acétique. On y a ajouté 20 ml d'acide chlorhydrique concentré. Le mélange a été porté au reflux pendant 1 heure. Au mélange réactionnel, on a ajouté 100 ml d'eau. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, puis recristallisés dans l'éthanol, afin d'obtenir 3,0 g (rendement: 91%) de carboxy-2 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H- benzopyranne-1 one-4 présentant un point de fusion de >250'C. -*1 IR (KBr) cm1: 3245, 1730, 1625, 1590, 1460, 1335, 1220, 1160 (2) 3,0 g de carboxy-2 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 ont été mis en suspension dans 30 ml de chlorure de méthylène. On y a ajouté 3,8 g de chlorure de thionyle et 0, 1 ml de N,Ndiméthylformamide. Le mélange a été porté au reflux pendant 1,5 heure. Après l'achèvement de la réaction, le solvant a été éiiminé par distillation sous pression réduite, afin d'obtenir 3,1 g (rendement 98,4%) de chlorure d'acide méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H- benzopyranne-1 one-4 carbcxylique-2. -1. IR i la carbamoyl-2 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H- benzopyranne-1 one-4. Point de fusion: >250 C (recristallisé dans le méthanol). -1 IR 1210, 1135 (4) Du chlorure d'acide méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 carboxylique-2 a été réduit par du borohydrure de sodium, afin d'obtenir de l'hydroxyméthyl-2 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H- benzopyranne-1 one-4. Point de fusion: 210-215'C 1395, 1370, 1325, 1260, 1210 (5) 3,1 g de chlorure d'acide méthylsulfonyl- amino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 carboxylique-2 ont été dissous dans 80 ml de tétrahydrofuranne anhydre. Cette solution a été ajoutée goutte à goutte à 10 ml d'une solution aqueuse contenant 1,26 g d'azide de sodium, en l'espace de 10 minutes, à 5-10'C. Le mélange a été agité pendant 1,5 heure, à 10-20'C. Les cristaux résultants ont été recueillis par filtration, afin d'obtenir 1,45 g (rendement 46%) d'azide d'acide méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4Hbenzopyranne-1 one-4 carboxvlique-2, présentant un point de fusion de 146- 149'C (avec décomposition). IR (KBr) cm 32:S00, 2125, 1700. 1640, 1610, 1480, 1440, 1320, 1200, 1130 (6) On a fait réagir l'azide d'acide méthyl- sulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 carboxylique-2 avec de l'éthanol, sous chauffage, afin d'obtenir de 1' éthoxycarbonylamino-2 méthylsulfonyl- amino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4. Point de fusion: 207-209'C (recristallisé dans l'éthanol). IR (KBr) cm1: 3230, 1740, 1620, 1535, 1480, 1450, 1325, 1210, 1140 (7) On a fait réagir de l'azide d'acide méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4- carboxylique-2 avec du tert.-butanol, sous chauffage, afin d'obtenir de la tert.-butoxycarbonylamino-2 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4. Point de fusion: 147-150'C (recristallisé dans le benzène) -i IR (KBr) cm: 3250, 1745, 1620, 1525, 1490, 1450, 1360, 1330, 1230, 1140' t8) On a fait réagir de l'azide d'acide méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 carboxylique-2 avec de l'acide formique, sous chauffage, afin d'obtenir de la formylamino-2 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne- 1 one-4. Point de fusion: 214-216'C (recristallisé dans 1' acétonitrile) -1 IR (KBr) cm: 3225, 3120, 1710, 1625, 1610, 1555, 1450, 1215, 1150, 1145 (9) On a fait réagir de l'azide d'acide méthylsulfony!amino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 carboxylique-2 avec de l'acide acêtique. sous chauffage, afin d'obtenir de l'acétylamino-2 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4. Point de fusion: 236-238'C (recristallisé dans 1' éthanol) IR 1350, 1250, 1240, 1220, 1145 (10) On a fait réagir de la tert.-butoxycarbonyl- amino-2 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzo- pyranne-1 one-4 avec de l'acide trifluoracétique, afin d'obtenir de l'amino-2 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4. Point de fusion: 223-225'C (recristallisé dans l' éthanol) IR (KBr) cm: 3225, 1660, 1615, 1550, 1480, 1200, Exemple 51 (1> De la formyl-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one4 a été réduite par du borohydrure de sodium, afin d'obtenir de l'hydroxyméthyl-3 nméthyl- sulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4. Point de fusion: 165-166,5'C (recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle-éther diéthylique) -1 IR (KBr) cm: 3450, 3250, 1635, 1605, 1485, 1460, 1325, 1210, 1150 (2) On a fait réagir de la formyl-3 méthyl- sulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 avec de l'hypochlorite de sodium, afin d'obtenir de la chloro-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H- benzepyranne-1 one-4. Les propriétés (point de fusion et IR) de ce composé étaient enr, accord avec celles du composé obtenu à ' Exemple 4. (3) On a fait réagir de la formyl-3 méthyl- sulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 avec du bromure de benzyltriphénylphosphonium, en la pr4sence de tert.-butylate de potassium, afin d'obtenir de la i (phényl-2 vinyl)-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H- benzopyranne-1 one-4. Point de fusion: 174-175 C (recristallisé dans 1' éthanol) I-R (KBr) cm: 3400, 1630, 1620, 1480, 1450, 1330, 1200, 1155 (4) On a fait réagir de la formyl-3 méthyl- sulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 avec de l'iodure de méthylmagnésium, afin d'obtenir de ) l'(hydroxy-1 &thyl)-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4. Point de fusion: 136-138'C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle) -1 IR (KBr) cm: 3325, 3225, 1615, 1590, 1480, 1445, 1325, 1205, 1145 (5) On a fait réagir de la formyl-3 méthyl- sulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 avec de la diméthoxy-2, 4 benzylamine. Le produit de la réaction a été réduit par du borohydrure de sodium afin -I d'obtenir de la (diméthoxy-2,4 benzylamino)méthyl-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4. On a fait ensuite réagir ce composé avec de l'anhydride acétique dans le méthanol. Le produit de la réaction a été traité par de l'acide trifluoracétique, afin d'obtenir de l'acétylaminométhyl-3 méthylsulfonyl- aminro-7 phénoxy-6 4H-benzcopyranne-1 one-4. Point de fusion: 240-242 C 1340, 1215, 1150 (6) On a traité l'acétylaminométhyl-3 méthyl- sulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 avec de l'acide chlorhydrique 6N, afin d'obtenir de l'aminométhyl-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H- benzopyranne-1 one-4. Point de fusion: 190-195'C 1385, 1320, 1275 Exemple 52 On a fait réagir de l'acétyl-3 méthylsulfonyl- amino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 avec du brome, afin d'obtenir de la (bromo-2 acétyl>-3 méthylsulfonyl- amino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4. On l'a fait réagir avec du thioformamide pour obtenir de la méthyl- sulfonylamino-7 phénoxy-6 benzopyranne-1 one-4 Point de fusion: >250'C 1200, 1150 Exemple 53 (1) De la (méthoxycarbonyl-2 phénoxy)-6 méthylsulfonylamino-7 4Hbenzopyranne-1 one-4 a été traitée de la même manière qu'à l'Exemple 5 (2) , afin * d'obtenir de la (carboxy-2 phénoxy)-6 méthylsulfonyl- amino-7 4H-benzopyranne-i one-4. Point de fusion: 243-246'C (recristallisé dans acétonitrile) IR (KBr) cm1: 3150, 1720, 1670, 1640, 1605, 1480, 1360, 1330, 1260, 1220, 1160 (2> De 2a (carboxy-2 phénoxy)-6 méthylsulfony]- amino-7 4H-benzopyranne-1 one-4 a été traitée de la même manière qu'à l'Exemple 50 (2), à l'Exemple 50 1' (amino-2 phénoxy)-6 méthylsulfonylamnino-7 4H- benzopyranne- 1 one-4. Point de fusion: 238-240 C (recristallisé dans 1' acétonitrile) IR (KBr) cm1: 3415, 3300, 3200, 1635, 1620, 1455, 1330, 1290, 1155 (3) De 1' (amino-2 phénoxy)-6 méthylsulfonylamino-7 4H-benzopyranne-1 one4 a été traitée de la même manière qu'à l'Exemple de Référence 2, afin d'obtenir de 1' (acétylamino-2 phénoxy)-6 méthylsulfonylamino-7 4H-benzopyranne-1 one-4. Point de fusion: 130-132'C (recristallisé dans 1' éthanol) -1 IR (KBr) cm: 3250, 1620, 1480, 1450, 1325, 1290, t4) De 1' (amino-2 phénoxy)-6 méthylsulfonylamino-7 4H-benzopyranne-1 one-4 a été traitée de la même manière - qu'à l'Exemple 26 (1), afin d'obtenir dè la (formyl- amino-2 phénoxy)-6 méthylsulfonylamino-7 4H-benzo- pyranne-1 one-4. Point de fusion: 203-204'C (recristallisé dans 1' acétonitrile) -l IR 1295, 1150 Exemple 54 De la (méthoxy-2 phénoxy)-6 méthylsulfonyl- amino-7 4H-benzopyranne-1 one-4 a été traitée de la même manière qu'à l'Exemple de Référence 8 (2), afin d'obtenir de 1' (hydroxy-2 phAnoxy)-6 méthylsulfonyl- amino-7 4H-benzopyranne-1 one-4. Point de fusion: 186,5-187'C (recristallisé dans l'alcool isopropylique) IR (KBr) cm: 3250, 1620, 1585, 1480, 1450, 1320, 1290, 1160, 1140 Exemple 55 (1) 4 g de formyl-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy- 6 4H-benzopyranne-1 one-4 ont été dissous dans 20 ml de N,Ndiméthylformamide. On y a aJouté 850 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine. Le mélange a été agité pendant 1.beure à 20-25'C. Le mélange réactionnel a été mélangé avec 5 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Les cristaux résultants ont été recristallisés dans l'éthanol, afin d'obtenir 3,0 g (rendement 72,3%) d'hydroxyiminométhyl-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 présentant un point de fusion de 199-200'C. IR (KBr) cm-: 3250, 1620, 1495, 1330, 1210, 1160 Les composés présentés dans le Tableau 36 ont été obtenus de la même manière. Tableau 36 0 R -OI R5-O0 C=NOH Me-SO N/ 0 2H Point ae IR (KBr) cm- * R fusion (0C) -ô fusion (OC)R (KBr) cm: F 206 - 207 3240, 1620, 1490, [Acétonitrile] 1455, 1335, 1260, 22F-273260, 3220, 1620, 226 - 227 [ ct1615, 1490, 1460, F[ 1340, 1160 2) 3,0 g d'hydroxyimilnométhyl-3 méthylsulfonyl- amino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 ont été mis en suspension dans 30 ml d'acide acétique. On y a ajouté 900 mg d'acétate de sodium. Le mélange a été porté au reflux pendant 3 heures. Apres l'achèvement de la réaction, le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau. La couche organique a été séparée, lavée avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, et elle a été séchée avec du sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite. Lecristaux résultants ont été recristallisés dans un solvant mixte d'acétate d'éthyle et d'éthanol, afin d'obtenir 2,4 g (rendement: 83,9%) de cyano-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 présentant un point de fusion de 219,5-220,5'C. -1 IR (KBr) cm: 3140, 2240, 1650, 1620, 1485, 1445, 1330, 1155 Les composés présentés dans le Tableau 37 ont 1 été obtenus de la même manière. Tableau 37 o0 R -O CN Me-SO2 H R5 Point de IR (KBr) cm I (KBr) cm-1 Rfusion (OC)I 244- 24 3140, 3070, 2240, F 24i4 - 2 l46 1655, 1620, 1490, [Actontre] 1460, 1330, 1320, 1270, 1150 F 247 - 279 3120, 3070, 1645, [Acétonitrile] 1620, 1480, 1450, F 1330, 1150 Exemple 56 On a fait réagir de la carbamoyl-3 méthyl- sulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 avec du chlorure de thionyle dans le N,N-diméthylformamide, afin d'obtenir de la cyano-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4. Les propriétés (point de fusion et IR) de ce composé étaient identiques à celles du compose obtenu à l'Exemple 4. Ii) Exemple 57 amino-7 4H-benzopyranne-1 one-4 a été traitée de la même i5 manière qu'à l'Exemple de Référence 2, afin d'obtenir de la (difluoro-2,4 phénoxy)-6 (N-acétyl-N-méthylsulfonyl- amino)-7 4H-benzopyranne-1 one-4. Point de fusion: 176-178 C (recristallisé dans l'alcool isopropylique) IR (KBr> cm: 1705, 1640, 1620, 1440, 1335, 1295, 1245, 1165 Le composé suivant a été obtenu de la même manière: (Difluoro-2,4 phénoxy)-6 formylamino-3 (N-acétyl- N-méthylsulfonylamino)-7 4H benzopyranne-1 one-4. Point de fusion: 237-239'C (recristallisé dans 1' acétonitrile). IR (KBr) cm 1: 3320, 1705, 1685, 1610, 1520, 1485, 1440, 1345, 1240, 1215, 1190, 1160 (2) On a fait réagir de la méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4Hbenzopyranne-1 one-4 avec du chlorure de benzoyle en présence de chlorure d'aluminium, afin d'obtenir de la (N-benzoyl-N-méthylsulfonylamino)-7 phénoxy-6 4H benzopyranne-1 one-4. Point de fusion 164-165,5'C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle) (IODA 12 auaIA/,,I @p Jasg% IXq%9%uouop el suap 0s0ll9sTu) s.0iz aldwax. 09 I i- 08ZI 'qúúl '58ti 'OT91 '5ú91 '0891 M D (J'd>) aI suep gsTIiesTJDa) 0.6T-Z61: uoTSnj ap %UTod t-auo I-auuujÀdozueq-H o g_-xougqd ú-([lXuTPTloJjAd 3-oxo) L-OUtUOjuojlnsiq;9w wT ap JTuaqo,p UTje 'apTemJoJlaXqg;PTp-N'N al suep -nTpos ap ajnnp q,l ap DaAe 1-auo IauuJ Xd -ozuaq-H9 9-Xxougd L-ouTm{lAuojlnsl{iq;pm ú-(oufme -LiA.Xnq 1-OJOIgD) I ap JTIegJ %Tej e uo Iduax 0II '0túl ou09I '0pi '0191 '0ú9T: ai ({) dI t- (Iouq;9,I sugp 9s TIsTJDaJ) D.69t-úgt:uotsnj ap utoJ b-auo 1auueixdozuaq -H g9-Axoueqd L- 0911 '001 '09Z1 'S8Z1 09ú1 '_úl 'gLl '0191 'OqS9 'S891: mD (Ia){ SI S8SZ9 - S8SiZ9Z -1 IR OKBr) cm: 3120, 1690, 1630, 1590, 1570, 1450, 1370, 1325, 1200, 1140 Exemple 60 ' On a fait réagir de la cyano-3 méthylsulfonyl- amino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 avec de l'azide de sodium, en présence de chlorure d'aluminium, afin d'obtenir de la méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 (tétrazol-1,2,3,4 yl-5>-3 4H-benzopyranne-1 one-4. Point de fusion: >250 C (recristallisé dans un mélange dioxanne-éther diisopropylique). -1 IR (KBr) cm: 3370, 3170, 1630, 1480, 1460, 1340, 1295, 1160 Exemple 61 3,56 g de cyano-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4, 970 mg de chlorhydrate d'hydroxylamine, 1,5 ml d'eau, 7 ml de N,Ndiméthylformamide et 150 1 d'éthanol ont été mélangés et soumis à un reflux pendant 3 heures..Le mélange réactionnel a été refroidi, puis les cristaux précipités ont été recueillis par filtration, puis recristallisés dans l'acétonitrile, afin d'obtenir 2,8 g (rendement: 72%) d'amino-2 carbamoyl-3 méthylsulfonyl- amino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4 présentant un point de fusion de >250 C. -1 IR (KBr) cm 3460, 3380, 3125, 1640, 1570, 1545, 1475, 1320, 1220, 1150 Exemple 62 Dans 10 ml d'un mélange tétrahydrofuranne anhydre-triamide d'acide hexam. thylphosphorique (7:3), on a dissous 1,00 g de dihydro-2,3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4H-benzopyranne-1 one-4. A la solution résultante, on a ajouté 10 ml d'une solution, dans le tétrahydrofuranne, de sel de lithium d'hexa méthyl-1,1,1,3,3,3 silazane consistant en 1,17 g d'hexaméthyl-1,1,1,3,3,3 silazane et 6,6 millimoles de n-butyllithium à 78'C, et le mélange résultant a été agité pendant 40 minutes, après quoi 500 mg de méthanethiolsulfate de méthyle ont été ajoutés à la même température, et le mélange a été agité pendant i5 15 minutes. Ensuite, la température du mélange réactionnel a été élevée jusqu'à la température ambiante. Le mélange réactionnel a été introduit dans ml d'acide chlorhydrique 2N avec refroidissement par de la glace, et le mélange résultant a été extrait par deux fractions de 40 ml d'acétate d'éthyle. Les extraits ont été combinés et lavés avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium dans cet ordre, puis ils ont été séch.és sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant a été éliminé par distillation sous pression réduite, et le produit huileux obtenu a été purifié par chromatographie sur colonne (éluant: toluène: acétate d'éthyle = 50:1), afin d'obtenir 480 mg (rendement: 39,6%) de dihydro-2,3 méthyl- sulfonylamino-7 méthylthio-3 phénoxy-6 4H-benzo- pyranne-1 one-4. Les propriétés physiques (IR et point de fusion) de ce produit étaient identiques à celles du composés obtenu à l'Exemple 22 (2). Exemple de Préparation 1 Des capsules de gélatine dure ont été préparées à l'aide des composants suivants: (Fiuoro-2 phénoxy)-6 fcrmylamino-3 méthyl- ulfonylamino-7 4H-benzopyranne-1 one-4...... 50 mg Lactose................ .....................114,5 mg Amidon de maïs..............................DTD: . 20 mg Hydroxypropyl cellulose...................... 2 mg Anhydride d'acide silicique léger..... ...... 1,5 mg Garboxyméthylcellulose calcique - Exemple de Préparation 2 Des comprimés ont été préparés à l'aide des composants suivants: Formylamino-3 méthylsulfonylamino-7 phénoxy-6 4Hbenzopyranne-1 one-4............ 25 mg Lactose............................ ........ 49 mg Cellulose microcristalline................... 36 mg Hydroxypropylcellulose....................... 1 mg Carboxyméthylcellulose calcique (ECG 505).... 6,6 mg Stéarate de magnésium....................... . 1,2 mg Talc......................................... 1,2 mg Total.........DTD: ............................... 100 mg Les composants ci-dessus, dans les quantités ci-dessus, ont été placés sous4a forme d'un comprimé l..DTD: conformément à une méthode classique. Sm gzz.......................... In I IaO IXdodXoF*IH tiff................ .. a- - $n I 2w. Z 'urnls;u2gem @p agjIesS 2w 51 (gog e anbTDIez @5o|nlIeDliiqeXxoqu Sw... Z...........t e * so In 1a: 1@ lAdoxd Xxo JP AH 2w SSg..........;.sJDoJ....solnlluD 6..................................... SO De 00o............ t-auo -auueXdozuaq-Ht g9-Xxoupqd g- ouIuUUOpns IXq Uti [-outwlmnJo[ : s;ueAns suesodtnoD sap apTI, I sqJsdgad 9%9 %uo sTiaduoD sal uoT;lJvdgJd ap aidmex O anbTssQID apoqtgu aun e %uammUJojuoD î)muNdnoD un,p am.oi el snos saD1ed 949 wuo 'Snssap-TD sq;%luenb sal suBp 'snssap-TD s;uesodmoD s-a SmI ooz 0....................................... . l;OL Sm 7......... ***** * *........................ I L 92 S.. (cOS OD3) anbToIDsolnll q XxoqD w z.....................asolInlaDTIdoJdXxoJpXH Sm................... -*u;iiisajoj tFa 5Olnlla: S*--........................DTD: ............. aso 1 2m 05............. -auo I-auueiadozuaq-H. 9- _ xouMqd ú-ou I I-oug1o nswjXoui É-ouIlÀXJao : squeAns sugodduozD sep apie.I ? s;JjedJd; %uo ú:znTudwoD s ú uo.;%aedgad @ap ldZex3..DTD: S9ZL 39 Les composants ci-dessus, dans les quantités ci-dessus. ont été placés sous la forme d'un comprimé conformément à une méthode classique. Exemple de F'réparation 5 Des comprimés ont été préparés à l'aide des composaents suivants: Carbamoyl-3 phénoxy-6 méthylsulfonyl- amino-7 4H-benzopyranne-1 one-4.............. 200 mg Cellulose microcristalline................... 100 mg Glycolate d'amidon sodique (NF) ............ 30 mg Stéarate de magnésium........................ 3 mg Total.......................À............... 333 mg Les composants cidessus, dans les quantités ci-dessus, ont été placés sous la forme d'un comprimé..DTD: conformément à une méthode classique. REVENDICATIONS 1 - Dérivé de 4H-benzopyranne-1 one-4, représenté par la formule suivante, ou sel de ce dérivé: R5-Z R4 i O R3 R S02N R2 dans laquelle: _ R1 représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou aryle, non-substitué ou substitué par halogène; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou acyle; - R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe cyano, azido, carboxyle, hydroxyle, formyle ou alcoxycarbonyle, ou un groupe alkyle, alcoxy, phénoxy, cycloalkyle, carbamoyle, amino ou phényle, substitué ou non-substitué; - R4 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe nitro, cyano, carboxyle, acyle, hydroxyle ou alcoxycarbonyle, un groupe alkyle, alcoxy, alkylthio, phénylthio, alcynyle inférieur, alcényle inférieur, sulfamoyle, alkylsulfinyle, alkyl- sulfonyle, amidino, phényle ou hétérocyclique, substitué ou non-substitué, ou un groupe de formule: R6 R6 -N ou -CON\ R R ( - R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, cyano ou alcoxycarbonyle, ou un groupe alkyle, cycloalkyle, phényle, amino, acyle, carbamoyle, alkylsulfonyle, imino- méthyle ou amidino, substitué ou non- substitué; et -7 - R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcoxy, phényle, cycloalkyle ou hétérocyclique, substitué ou nonsubstitué, 6 7 - ou bien R et R7, lorsqu'ils sont pris conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont tous les deux liés, forment un groupe hétérocyclique, substitué ou non-substitué, ayant de 3 à 7 chainons); - R représente un groupe phényle, thiényle, furyle ou pyridyle, substitué ou non-substitué; - Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe imino; et - la ligne interrompue signifie une simple liaison ou une double liaison. 2 - Dérivé de la 4H-benzopyranne-1 one-4, ou sel de ce dérivé, selon la revendication 1, caractérisé par le fait que: - Z représente un atome d'oxygène ou de soufre: - R représente un groupe phényle ou pyridyle, substitué ou non-substitué; - R1 représente un groupe alkyle inférieur ou alcényle inférieur, non-substitué ou substitué par halogène; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle; 3 4 - R et R4, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des atomes d'hydrogène, des groupes carbamoyle, carboxyle, formyle, hydroxyle ou alcoxycarbonyle, ou des groupes 2 6 2 1 5 8 5 alkyle, alcoxy ou phényle, substitués ou non- substitués; et - la ligne interrompue signifie une double liaison. 3 - Dérivé de 4H-benzopyranne-1 one-4, ou sel de ce dérivé, selon la revendication 1, caractérisé par le fait que: - R5 représente un groupe phényle ou pyridyle, substitué ou non-substitué; 1O - Z représente un atome d'oxygène ou de soufre: - R1 représente un groupe alkyle inférieur ou alcényle inférieur, non-substitué ou substitué par halogène; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle; - R'représente un groupe de formule -N R7 6 6 7 - ou bien R et R7, lorsqu'ils sont pris conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont tous les deux liés, forment un groupe hétérocyclique, substitué ou non-substitué, ayant de 4 & 6 chaînons); - R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe cyano, azido, carbamoyle, carboxyle, hydroxyle ou alcoxycarbonyle, ou un groupe alkyle, alcoxy. amino ou phényle, substitué ou non- substitué: et - la ligne interrompue signifie une double liaison. 4 - Dérivé de 4H-benzopyranne-1 one-4, ou l'un de ses sels, selon l'une des revendications 1 & 3, caractérisé par le fait que Z représente un atome d'oxygène. - Dérivé de 4H-benzopyranne-1 one-4, ou sel de ce dérivé, selon l'une des revendications 1 à 4, 1 caractérisé par le fait que R représente un groupe alkyle inférieur. 6 - Dérivé de 4H-benzopyranne-1 one-4, ou sel de ce dérivé, selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que R2 représente un atome d'hydrogène. 7 - Dérivé de 4H-benzopyranne-1 one-4, ou sel de ce dérivé, selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle. 8 - Dérivé de 4H-benzopyranne-1 one-4, ou sel de ce dérivé, selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R4 représente un groupe alkylthio, phényl- thio, alkylsulfinyle ou alkylsulfonyle, substitué ou non-substitué, ou un groupe de formule: R6 R6 -N\ ou -CON\ R7 R7 67 R (R6 et R ont les mêmes significations qu'à la revendication 1). 9 - Dérivé de 4H-benzopyranne-1 one-4, ou sel de ce dérivé, selon la revendication 1, caractérisé par le fait que R4 représente un groupe alkylthio, formylamino ou carbamoyle., - Dérivé de 4H-benzopyranne-1 one4, ou sel de ce dérivé, selon la revendication 9, caractérisé par le fait que R représente un groupe phényle substitué ou non-substitué. 11 - Dérivé de 4H-benzopyranne-1 pne-4, ou sel de ce dérivé, selon la revendication 10, caractérisé par le fait que R représente un groupe phényle qui peut être substitué par au moins un substituant choisi parmi les atomes d'halogène, le groupe hydroxyle, le groupe amino, le groupe carboxyle, les groupes haloalkyle, les groupes alkyle, les groupes alcoxy, les groupes alcoxycarbonyle, les groupes acylamino et le groupe carbamoyle. 12 - Procédé de fabrication d'un dérivé de 4H-benzopyranne-1 one-4, représenté par la formule suivante, ou d'un sel de ce dérivé: 0 R5ZN X R4 i5 R1SO2N "O R R i 2 3 4 5 dans laquelle R1,, R R3, R, R et Z sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé par le fait qu'il cDmprend la déshydrogénation d'u composé représenté par la formule suivante, ou un sel de ce composé: R -Z R4 R5-Z R R3 R So2N R 1 2 3 4 5 dans laquelle R, R, R3, R4, R et Z ont les mêmes significations que ci-dessus. 13 - Procédé selon la revendication 12, caractérisé-par le fait que l'on conduit la déshydrogénation avec un agent de déshydrogénation. 14 - Procédé selon la revendication 13, caractérisé par le fait que l'agent de déshydrogénation est la dichloro-2,3 dicyano-5,6 benzoquinone1,4, le chloranile, le perchlorate de trityle, le fluoroborate de trityle, le dioxyde de sélénium ou le palladium- carbone. 15 - Procédé selon la revendication 12, caractérisé par le fait que l'on conduit la déshydrogénation en faisant réagir le composé avec un agent d'halogénation, puis en faisant réagir le produit halogéné avec une base. 16 - Procédé selon la revendication 15, caractérisé par le fait que l'agent d'halogénation est le chlore, le brome ou le chlorure de sulfuryle, et que la base est la triéthylamine, le diaza-1,8 bicyclo[5,4, 0]-undécène-7, la pyridine, le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium. 17 - Procédé de fabrication d'un dérivé de 4H-benzopyranne-1 one-4, représenté par la formule suivante, ou d'un sel de ce dérivé: R R R SO2N O R2 dans laquelle: - R représente un groupe alkyle inférieur ou alcényle inférieur ou aryle, non-substitué ou substitué par halogène; - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou acyle; - R3a représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle ou phényle, substitué ou non- substitué; - R4a représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoxycarbonyle, cyano ou acyle, un groupe alkyle ou phényle, substitué ou non-substitué, ou un groupe de formule: -C -CON/\R6 R7 -6 ( - R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, cyano ou alcoxycarbonyle, ou un groupe aikyle, cycloalkyle, phényle, amino, acyle, carbamoyle, alkylsulfonyle, imino- méthyle ou amidino, substitué ou non- substitué; et - R7 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcoxy, phényle, cycloalkyle ou hétérocyclique, substitué ou nonsubstitué, 6 7 - ou bien R et R, lorsqu'ils sont pris conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont tous les deux liés, forment un groupe hétérocyclique, substitué ou non-substitué, ayant de 3 & 7 chainons); - R5 représente un groupe phényle, thiényle, furyle ou pyridyle, substitué ou non-substitué; et - Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe imino, caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction de cyclisation d'un composé représenté par la formule suivante, ou un sel de ce composé: 4a R5-Z COOH Rlo R3 R R S02N 1{C 0 Ra dans laquelle: 1 2 3a 4a 5 - R, R, R,R, R et Z ont les mêmes significations que ci-dessus; et - -signifie isomère (E>, isomère (Z) ou un mélange de ces isomères. 18 - Procédé selon la revendication 17, caractérisé par le fait que l'on conduit la réaction de cyclisation avec un agent de condensation. 19 - Procédé selon la revendication 18, caractérisé par le fait que l'agent de condensation est un acide halogénosulfonique, l'anhydride sulfurique, le pentoxyde de phosphore, l'acide polyphosphorique, le chlorure de zinc, l'acide sulfurique concentré ou l'acide sulfurique concentré-chlorure d'acétyle. - Procédé selon la revendication 17, caractérisé par le fait que l'on conduit la réaction de cyclisation en faisant réagir le composé avec un agent d'halogénation des acides, puis en soumettant le produit à la réaction de Friedel7Crafts. 21 - Procédé selon la revendication 20, caractérisé par le fait que l'agent d'halogénation des acides est le chlorure de thionyle ou le pentachlorure de phosphore. 22 - Procédé selon l'une des revendications 17 à 21, caractérisé par le fait que: - Z représente un atome d'oxygène ou de soufre: - R5 représente un groupe phényle ou pyridyle, substitué ou non-substitué; - R représente un groupe alkyle inférieur ou alcényle inférieur, non-substitué ou substitué par halogène; - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle; - R3a représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou phényle, substitué ou non-substitué; et - R4a représente un atome d'hydrogène, un groupe carbamoyle ou alcoxycarbonyle, ou un groupe alkyle substitué ou non-substitué. 23 - Procédé de fabrication d'un dérivé de 4H-benzopyranne-1 one-4, représenté par la formule suivante, ou d'un sel de ce dérivé: 0 R4 R -Z i O0 R3 2R SO 2N 12 R I 2 3 4 5 dans laquelle R, R2, R3, R R et Z sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction d'un composé représenté par la formule suivante, ou un sel de ce composé: O R4 R -Z RSO2N OH R 1 2 3 4 5 dans laquelle R1,, R, R3, R4, R et Z ont les mêmes significations que cidessus, avec un agent de formation de cycle. 24 - Procédé selon la -evendication 23, caractérisé par le fait que l'a,; nt de. formation de cycle est un composé représenté par la formule suivante: R COOR1 dans laquelle: - R3 a la même signification qu'à la revendication 1; et 12 - R représente un atome d'hydrogène ou le reste ester du groupe carboxyle. - Procédé selon la revendication 23, caractérisé-par le fait que l'agent de formation de cycle est une combinaison de composés représentés par les formules suivantes: - M2 représente un métal alcalin. 26 - Procédé selon la revendication 23, caractérisé par le fait que l'agent de formation de cycle est une combinaison de composés représentés par les formules suivantes: -HXO et HC(OR17)3 dans lesquelles: - R17 représente un groupe alkyle inférieur; et - X représente un atome d'halogène, et que, de plus, on soumet le produit de la réaction à une hydrolyse. 27 - Procédé selon la revendication 23, caractérisé par le fait que l'agent de formation de cycle est un composé représenté par la formule suivante (CH3) 2NCH 17)2 dans laquelle R17 représente un groupe alkyle inférieur. 28 - Procédé selon la revendication 23, caractérisé par le fait que l'agent de formation de cycle est une combinaison de composés représentés par les formules suivantes: HC )3 et (R 3dCO)2 O 3 2 dans lesquelles: - R3 représente un groupe alkyle ou phényle, substitué ou non-substitué; et - R représente un groupe alkyle inférieur. 29 - Procédé selon la revendication 23, caractérisé par le fait que l'agent de formation de cycle est une combinaison de composés représentés par les formules suivantes: O 0 17l Il 11 R COCH et HCOOM2 dans lesquelles: - R17 représente un groupe alkyle inférieur: et - M2 représente un métal alcalin. - Procédé selon la revendication 23, caractérisé par le fait que l'agent de formation de cycle est un composé représenté par la formule suivante: ( dans laquelle R17 reprsente un groupe alkyle infrieur. dans laquelle R 17représente un groupe alkyle inférieur. 31 - Procédé de fabrication d'un dérivé de 4H-benzopyranne-1 one-4, représenté par la formule suivante, ou d'un sel de ce dérivé: O R dans laquelle R1', R2, R3, R, R5 et Z sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction d'un composé représenté par la formule suivante, ou un sel de : ce composé: R -Z O R3 R3 R HN R R 3: 2 3 4 5 dans laquelle R, R3, R, R R et Z ont tels que défsignifis à l'une quelcations que ci-dessus, areve undications 1 à 11,rctif caractérisé par le fait qu' il comprend la réaction dl un d'un composé représenté par la formule suivante, ou un sel de ce composé R1S03H R5-Z R4 O R3 2 HN 2 3 4 5 dans laquelle R la mme significati Z on que ci-dmêmessus. significations que ci-dessus, avec un dérivé réactif d' un composé représenté par la formule suivante R SO3 H dans laquelle R1 a la même signification que ci-dessus. 32 - Procédé de fabrication d'un dérivé de 4H-benzopyranne-1 one-4, représenté par la formule suivante, ou d'un sel de ce dérivé: R5- R4 R R R SO;N R3 R2 1 2 3 4 5 dans laquelle R, R, R, R, R. et Z sont tels que définis & l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction d'un composé représenté par la formule suivante, ou un sel de ce composé: O HZ R 1 R3 R SO2N R 1 2 3 4 dans laquelle R, R2, R3, R et Z ont les mêmes significations que cidessus, avec un composé représenté par la formule suivante: R5aX dans laquelle: - R5a représente un groupe phényle, thiényle, furyle, pyridyle, diphényliodonium ou pyridyl-4 pyridinium, substitué ou non-substitué; et - X représente un atome d'halogène. 33 - Procédé de fabrication d'un dérivé de 4H-benzopyranne-1 one-4, représenté par la formule suivante, ou d'un sel de ce dérivé: 0 R10 R * R5-Z X NH R 2 1 R dans laquelle: - R représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou aryle, non-substitué ou substitué par halogène; - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou acyle; - R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe cyano, azido, carboxyle, hydroxyle, formyle ou alcoxycarbonyle, ou un groupe alkyle, alcoxy, phénoxy, cycloalkyle, carbamoyle, amino ou phényle, substitué ou non-substitué; - R représente un groupe phényle, thiényle, furyle ou pyridyle, substitué ou non-substitué; - RO représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoxy ou un groupe alkyle, cycloalkyle, acyle, alcoxycarbonyle ou phényle, substitué ou non- substitué; et - Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe imino, caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction d'un composé représenté par la formule suivante, ou un sel de ce composé: o0 R5-Z H2 R1-SOQ-N R R I 2 3 5 dans laquelle R, R2 R, R et Z ont les mêmes significations que ci-dessus, avec un composé représenté par la formule suivante, ou un dérivé réactif de ce composé: R COOH dans laquelle R10 a la même signification que ci-dessus. 34 - Procédé selon la revendication 33, caractérisé par le fait que: - R5 représente un groupe phényle ou pyridyle, substitué ou non-substitué; - Z représente un atome d'oxygène ou de soufre; 1 - - R représente un groupe alkyle inférieur ou alcényle inférieur, non-substitué ou substitué par halogène; - R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe acyle; - R10 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoxycarbonyle ou un groupe alkyle, cycloalkyle, acyle ou phényle, substitué ou non-substitué; et - R3 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe cyano, azido, carbamoyle, carboxyle, hydroxyle ou alcoxycarbonyle, ou un groupe alkyle, alcoxy, amino ou phényle, substitué ou non- substitué. - Procédé de fabrication d'un dérivé de 4H-benzopyranne-1 one4, représenté par la formule suivante, ou d'un sel de -ce dérivé: R6 0 1 l zCON-R7 R -Z R1S02N -R3 2 1 R dans laquelle: - R1représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou aryle, non-substitué ou substitué par halogène; 2 - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle ou acyle; - R représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupe cyano, azido, carboxyle, hydroxyle formyle ou alcoxycarbonyle, ou un groupe alkyle, alcoxy, phénoxy, cycloalkyle, carbamoyle, amino ou phényle, substitué ou non-substitué; - R représente un groupe phényle, thiényle, furyle ou pyridyle, substitué ou non-substitué; - R6 représente un atome d'hydrogène, un groupe hydroxyle, cyano ou alcoxycarbonyle, ou un groupe alkyle, cycloalkyle, phényle, amino, acyle, carbamoyle, alkylsulfonyle, iminométhyle ou amidino, substitué ou non-substitué; - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle, alcoxy, phényle, cycloalkyle ou hétérocyclique, substitué ou non-substitué; 6 7 - ou bien R et R7, lorsqu'ils sont pris conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont tous les deux liés, forment un groupe hétérocyclique, substitué ou non-substitué, ayant de 3 à 7 chainons; et - Z représente un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe imino, caractérisé par le fait qu'il comprend la réaction d'un composé représenté par la formule suivante, ou un dérivé réactif de ce composé, o. un sel de ce composé: R5-Z _ COOH RlSO 2N R3 R2 1 2 3 5 dans laquelle R, R, R, R et Z ont les même significations que ci-dessus, avec un composé représenté par la formule suivante, ou un sel de ce composé: R6 1 7 HN-R dans laquelle R et R ont les mêmes significations que ci-dessus. 36 Procédé de fabrication d'un dérivé de 4H-benzopyranne-1 one-4, représenté par la formule suivante, ou d'un sel de ce dérivé: 0 R -CONH R1SO2N 0 3" R3 2R2 i 2 3 5 dans laquelle R1, R2, R, R et Z sont tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisé par le fait qu'il comprend l'hydrolyse d'uncomposé représenté par la formule suivante, ou d'un sel de ce composé: o R5-Z CN R SO2N R R 1 2 3 5 dans laquelle R1 R, R3, R et Z ont les mêmes significations que ci-dessus. 37 - Composition pharmaceutique comprenant une quantité efficace d'un dérivé de 4H-benzopyranne-1 one-4, représenté par la formule suivante, ou d'un sel de ce dérivé: R5 o 1 l 0 R So2N R3 R2 i 2 3 4 5 dans laquelle R, R, R, R, R et Z sont tels que définis à l'une des revendications 1 à 11. 38 - Utilisation d'un dérivé de 4H-benzopyranne-1 one-4, ou d'un sel de ce dérivé, tel que défini à l'une des revendications 1 à 11, pour la fabrication d'un agent thérapeutique pour le traitement des maladies inflammatoires, pyrétiques ou rhumatismales, ou pour le traitement de la douleur.