FR 2620444 A1 19890317 FR 8712842 A 19870916 La présente invention se rapporte, d une manière générale, à de nouveaux dérivés de cyclohexyl phényl cétone, à leur procédé de préparation ainsi qu'à leur utilisation comme intermédiaires de syn- thèse. Plus précisément, l'invention a pour objet les nouveaux dérivés de cyclohexyl phényl cétone de formule générale: R NH l. C=0 R1l dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, en particulier un atome de chlore ou de brome. Les composés de l'invention se sont révélés particulièrement utiles comme produits intermédiaires notamment pour la synthèse finale de dérivés de ben- zodiazépine-1,4, objet des brevets US-A-3 268 586 et FR-A-1 455 048, en particulier pour la préparation des dérivés de benzodiazépine-1,4 de formule générale: R O C Ia N - C Ia CH N. C = N K2 R3 dans laquelle R a la même signification que précédem- ment, R2 représente un atome d'halogène tel que le chlore ou brome, de préférence chlore, et R3 repré- sente un radical cyclohexyle ou cyclohexen-1 yle. Ces dérives de benzodiazépine-1,4 présentent un intérêt incontestable en raison de leurs propriétés sédatives sur le système nerveux central. En conséquence, un autre objet de l'inven- tion se rapporte aux dérivés de cyclohexyl phényl cétone de formule I en tant que produits industriels nouveaux utiles notamment comme intermédiaires par exemple pour la synthèse finale des dérivés de ben- zodiazépine-1,4 de formule Ia. Parmi les composés de formule Ia en ques- tion, la chloro-7 (cyclohexén-1 yl)-5 méthyl-1 oxo-2 dihydro-2,3 1Hbenzorf]ddazépine-1,4 ou "tétrazèpam" s'est révélée particulièrement utile étant donné ses précieuses propriétés myorelaxantes. Par conséquent, les dérives de cyclohexyl phényl cétone de formule I qui peuvent donner accès au tétrazépam constituent des composés préférés de l'in- vention, c'est-à-dire les dérivés de formule I dans laquelle R représente méthyle et R1 représente l'hy- drogéne ou le chlore. On a décrit dans le brevet US-A-3 268 586 un procédé de préparation d'alkyl-1 cycloalkyl-5 oxo-2 1H-benzo"fldiazépine-1,4 moyennant l'utilisation in- termédia'ire d'amino-2 phényl cycloalkyl cétones ou d'halogéno-5 amino-2 phényl cycloalkyl cétones. Ce procédé envisage notamment l'introduction du radical alkyl-1 après la formation du cycle benzo- diazépine-1,4 et ce, par alkylation d'une halogéno-7 cycloalkyl-5 oxo-2 1H-benzoúf7diazépine-1,4. Or, il est connu que cette opération s'effectue de manière assez laborieuse par suite d'une alkylation seulement partielle, ce qui peut être à l'origine d'opérations de purifications délicates et coûteuses. En outre, les amino-2 phényl cycloalykl cétones et halogéno-5 amino-2 phényl cycloalykl céto- nes intermédiaires sont elles-mêmes produites avec difficulté à partir de dérivé de benzoxazine-4 one et d'un dérivé organomagnésien. Par exemple, l'amino-2 chloro-5 phényl cyclohexyl cétone est obtenue avec un rendement de seulement 13Z à partir de méthyl-2 chloro-6 4H-3,1 benzoxazine-4 one et de bromure de cyclohexylmagnésium. On a maintenant découvert que les dérivés de cyclohexyl phényl cétone de formule I, qui par ail- leurs ne peuvent être obtenus selon la méthode décrite dans le brevet US ci-dessus, permettent de préparer les dérivés de benzodiazépine-1,4 de formule Ia avec des rendements globaux supérieurs à ceux obtenus selon la technique antérieure tout en évitant les inconvé- nients de cette dernière. De plus, on a trouvé que ces dérivés de cyclohexyl phényl cétone de formule I peu- vent être obtenus eux-mêmes de manière remarquablement avantageuse et avec des rendements très importants de l'ordre de 90Z. Dans le cadre de la présente invnetion, on a tenté de préparer les dérivés de cyclohexyl phényl cétone de formule I selon les méthodes décrites dans Synthesis, 1980, pp. 505-536. Cette référence enseigne en effet la prépa- ration de dérivés d'amino-2 benzophénone N-alkylées ou non par ouverture de l'anhydride isatoique N-alkylé ou non avec le phényllithium dans le tétrahydrofuranne à une température de -35 à -40'C. De même cette référence décrit la prépara- tion d'une indoloquinazolone à partir de l'acide chloro-5 N-méthyl isatoique et du bromure d indolyl- magnésium. Cependant, la préparation de la cyclohexyl chloro-5 Nméthylamino-2 phényl cétone de formule I par réaction entre l'anhydride méthyl-1 chloro-5 isa- toique et le chlorure de cyclohexylmagnésium à la température de -75'C, selon la méthode décrite dans Synhtesis ci-dessus, n a fourni au maximum qu'un ren- dement de 16% en composé désiré mais a conduit éga- lement à l'obtention, à raison de 64Z, d'un dérivé alcoolique comme produit secondaire, à savoir le chloro-5 N-methylamino-2 phényl di-cyclohexyl métha- nol. Le remplacement du dérivé magnésien par un dérivé lithien n'a apporté aucune amélioration puis- qu'il a fourni des rendements en composé désiré et en produit secondaire tout à fait analogues à ceux cités précédemment. On a cependant trouvé, de manière surpren- ante, qu'il est possible de préparer les dérivés de cyclohexyl phénylcétone de formule I, en particulier les cyclohexyl N-méthylamino-2 phényl cétone et cyclohexyl chloro-5 N-méthylamino-2 phényl cétone, selon un procédé industriel fournissant des rendements importants, à partir d'un anhydride N-alkyl-isatoique en utilisant un dérivé organomanganeux ou organocu- prate. Cependant, cette réaction s'est révélée tota- lement inefficace lorsque le dérivé isatoique est l'anhydride isato que même. En conséquence, le procédé de l'invention ne pourrait être utilisé pour la prépa- ration des amino-2 cycloalkyl phényl cétones du brevet US-A-3 268 586 ainsi que de leurs dérivés halogéno-5. Ainsi, le procédé de l'invention pour la préparation des composés de formule I consiste à faire réagir un dérivé d'anhydride isatoique de formule générale: R N O ! C/ R1, dans laquelle R et R1 ont la même signification que précédemment, avec un dérivé organométallique de for- mule générale: IM dans laquelle M représente un radical -MnX ou -Cu-MgX I S-R4 dans lequel X représente un atome d'halogène tel que chlore ou brome et R4 représente un groupement aryle tel que par exemple phényle, puis à hydrolyser le complexe obtenu pour obtenir le composé désiré. Les composés de formule III dans laquelle M représente un radical. -MnX constituent des produits préférés. La réaction peut être effectuée selon des modes de mise en oeuvre classiques de dérivés organo- métalliques, à savoir dans un éther anhydre tel que le tétrahydrofuranne, le dibutyl éther ou le dioxanne et à une température comprise par exemple entre -10'C et la température ambiante. De même, l'hydrolyse du complexe peut être effectuée selon les procédures connues par exemple au moyen d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. La mise en oeuvre d'organomanganeux ou d'or- ganocuprates. selon l'invention, au lieu des organo- lithiens ou organomagnésiens correspondants, permet d obtenir une augmentation notable des rendements en composé de formule I. Par exemple, dans le cas de la cyclohexyl chloro-5 N-méthylamino-2 phényl cétone, les rendements sont passés de 16Z à 90Z par utilisation du procédé de l'invention. Les composés de formule II sont des produits connus ayant été décrits dans Synthesis 1980 cité pré- cédemment ou pouvant être préparés par la méthode qui y est décrite. Quant aux dérivés manganeux de formule III, ceux-ci peuvent être obtenus par transmétallation c est-à-dire par réaction d'échange du dérivé lithien ou magnésien de formule générale: -M' IV dans laquelle M' représente un atome de lithium ou un radical -MgX dans lequel X a la même signification que précédemment, au moyen d'un sel de manganèse tel qu'un halogénure par exemple le chlorure, le bromure ou l'iodure. On utilise préférentiellement le chlorure de manganèse étant donné son accessibilité commerciale et son coût peu élevé. Quant aux organocuprates de formule III, ceux-ci peuvent être obtenus selon le procédé décrit dans synthesis, 1974, p. 662, en faisant intervenir, par exemple les réactions suivantes: R4-SH + n-C4H 9 > R4-SLi R4-S-Li + CuX > R4-S-Cu R4-S-Cu + MgX > C-MgX S-R4 X ayant la même signification que précédemment. Le procédé de l'invention peut être mis en oeuvre selon différentes procédures. Par exemple, dans le cas o l'on envisage l'utilisation d'un dérivé manganeux de formule III, on peut employer l'une des mises en oeuvre ci-dessous: - addition du dérivé magnésien de formule IV à une suspension de sel de manganèse dans un éther puis, après formation du dérivé manganeux, addition du composé de formule II à la solution limpide obtenue, - addition du dérivé magnésien de formule IV à une solution de sel de manganèseúsel de lithium 1:2 dans un éther, par exemple une solution de chlorure de manganèse7chlorure de lithium 1:2 puis addition du composé de formule II à la solution de dérivé manga- neux. Le sel de manganèse forme une suspension dans l'éther tel que le tétrahydrofuranne. Le sel de li- thium a pour effet, dans le cas présent, d'homogéniser le milieu jusqu'à obtenir une solution, - addition du dérivé magnésien de formule IV à un mélange de composé de formule II et de sel de manganèse dans un éther. L'addition se fera cependant de manière telle que le milieu réactionnel ne con- tienne pas de dérivé magnésien de formule IV en excès. Comme cité précédemment, les dérivés de cyclohexyl phényl cétone de l'invention peuvent donner accès aux dérivés de benzodiazépine-1,4 de formule la. En conséquence, un autre objet de l'inven- tion se rapporte à la préparation des composés de formule Ia par mise en oeuvre d'un procédé selon lequel: A. Pour obtenir un comoosé de formule la dans laauelle R représente le radical cvclohexvl a) on fait réagir un composé de formule I ci-dessus - lorsque R1 représente l'hydrogène, avec un halogénure d'acétyle de formule générale X-CH V dans laquelle X et X', qui sont identiques ou diffé- rents, représentent chacun un atome d'halogène par exemple un atome de chlore ou de brome, la réaction ayant lieu dans un solvant approprié par exemple un hydrocarbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou un xylène, et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux, pour obtenir un dérivé d'halogénure d'acétyle de formule générale R0 N-C-CH2X VI C=O dans laquelle R et X ont la même signification que précédemment, dérivés d'halogénure d'acétyle de for- mule VI que l'on traite, par la suite, au moyen d'un halogène tel que le chlore ou le brome dans un solvant approprié tel que le N-Ndiméthylformamide, le dichlo- rométhane ou le dichloréthane et à une température comprise entre la température ambiante et la tempéra- ture de reflux, ce qui fournit un dérivé amino-2 halo-géno-5 phényl cyclohexyl cétonique de formule géné- rale: R 0 t Il -N-C-CH2X l /-C=O VII dans laquelle R, R2 et X ont la même signification que précédemment, ou lorsque R1 représente un atome d'halogène, avec un halogénure d'acétyle de formule V, la réaction ayant lieu dans un solvant approprié par exemple un hydro- carbure aromatique tel que le benzène, le toluène ou un xylène et à une température comprise entre la tem- pérature ambiante et la température de reflux, pour obtenir un dérivé amino-2 halogéno-5 phényl cyclohexyl cétonique correspondant de formule VII, b) on cyclise le composé de formule VII à la température ambiante et dans un solvant approprié tel qu'un alcool par exemple, l'éthanol, au moyen d'hexa- méthylènetétramine et en présence de carbonate d'am- monium ou d'un acide tel que l'acide formique, ce qui fournit le dérivé désiré de benzoEfldiazépine-1,4 de formule Ia dans laquelle R3 représente le groupement cyclohexyle et B. Pour obtenir un comoosé de formule Ia dans laquelle R représente le radical cvclohexèn-1 vle c) on fait réagir le dérivé-de benzo[fidia- zépine-1,4 de formule Ia dans laquelle R3 représente le radical cyclohexyle, à la température ambiante et dans un sovant organique approprié par exemple le dichlorométhane ou le dichloréthane, avec un dérivé N-halogéné en particulier un dérivé N-halogéné d'un imide carboxylique ou sulfonique, plus spécialement le N-chlorosuccinimide, pour obtenir un dérivé d'halogé- no-1 cyclohexyl)-5 oxo-2 dihydro-2,3 1H-benzoúf7diazé- pine-1,4 de formule générale: R N--C' \H VIII 2 Y dans laquelle R et R2 ont la même signification que précédemment et Y représente un atome d'halogène par exemple un atome de chlore ou de brome, et d) on soumet le dérivé d' (halogéno-1 cyclo- hexyl)-5 oxo-2 dihydro-2,3 1H-benzotf7diazépine-1,4 de formule VIII à l'action du carbonate de lithium en 1 1 présence d'un halogénure de lithium tel que le chlo- rure ou le bromure, la réaction ayant lieu dans un solvant approprié tel que N,N-diméthylformamide et à une température comprise entre 50'C et 120'C, ce qui fournit le dérivé désiré de benzoZf2diazépine-1,4 de formule Ia dans laquelle R3 représente le groupement cyclohexèn-1 yle. Selon une autre variante particulièrement avantageuse, on peut également préparer les composés de formule Ia dans laquelle R3 représente le radical cyclohexèn-1 yle à partir des dérivés amino-2 halo- géno-5 phényl cyclohexyl cétoniques de formule VII, eux-mémes obtenus au départ des dérivés de cyclohexyl phényl cétone de formule I, moyennant un procédé selon lequel: a) on traite le dérivé amino-2 halogéno-5 phényl cyclohexyl cétonique en question de formule VII, avec un halogène tel que le chlore ou le brome dans un solvant approprié tel que le N,N-diméthylfor- mamide, le dichlorométhane ou le dichloréthane et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux, ce qui fournit un dérivé d'halogéno-1 cyclohexyl cétone de formule générale: R 0 g II N-C-CH2X N C=o lx R2 y dans laquelle R, R2, X et Y ont la même signification que précédemment, b) on soumet le dérivé d'halogéno-1 cyclo- hexyl cétone de formule IX à l'action d'un agent basique tel qu'un carbonate de métal alcalin par exemple le carbonate de lithium éventuellement en pré- sence d'un halogénure de lithium tel que le chlorure ou le bromure ou un bicarbonate de métal alcalin tel que le bicarbonate de sodium ou une amine telle que par exemple la diéthylamine ou la triéthylamine, la réaction ayant lieu dans un solvant approprié tel que le N,N- diméthylformamide et à une température comprise entre 50 'C et 120'C, ce qui fournit un dérivé cyclo- hexényl cétonique de formule générale: R 0 I il / 5-N-C-CH2X -C=O X R dans laquelle R, R2 et X ont la même signification que précédemment, et c) on cyclise finalement le dérivé cyclohe- xényl cétonique de formule X à température ambiante et dans un solvant approprié tel qu'un alcool par exemple l'éthanol, au moyen d hexaméthylènetétramine et en présence de carbonate d'ammonium ou d'un acide tel que l'acide formique, ce qui fournit le dérivé désiré de formule Ia dans laquelle R3 représente le groupement cyclohexen-1 yle. Cette variante présente un intérêt tout par- ticuller par rapport au procédé précédent selon lequel les dérivés de formule Ia dans laquelle R3 représente le radical cyclohexèn-1 yle sont obtenus par l'inter- médiaire de dérivés de formule VIII. Dans le cadre de ce procédé, mettant en oeuvre des dérivés de formule VIII, la réaction du cycle cyclohexèn-1 yle s'effectue sur un composé benzodiazépinique à savoir une halogéno-7 cyclohexyl-5 oxo-2 dîhydro-2,3 1H-benzoúfldiazépine-1,4 de formule Ia par halogénation au moyen d'un dérivé N-halogéné puis par déshydrohalogénation au moyen du couple carbonate de lithium/halogénure de lithium. Dans ce cas, l'utilisation d un agent halogénant, comme dans la variante ci-dessus, aurait entrainé une halogénation parasite en position 3 des composés de formule VIII et d'autre part de déshydro- halogénation du même composé de formule VIII avec une base autre que le couple carbonate de lithium/halo- genure de lithium provoquerait la formation d'un mélange d'isomères éthyléniques tel que décrit dans le - brevet FR-A-1 455 048. Les dérivés de cyclohexyl phényl cétone de l'invention présentent un avantage incontestable par rapport aux amino-2 phényl cycloalkyl cétones et halogéno-5 amino-2 cycloalkyl cétones du brevet US-A-3 268 586. En effet, l'introduction du radical N-alkyle s'effectue au niveau du dérivé isatoique de départ, la présence de ce radical N-alkyle étant, par ailleurs, nécessaire lors de la mise en oeuvre du procédé de l'invention pour la production des composés de formule I. En effet, le procédé de l'invention s'est révélé incapable de produire les analogues non Nalkylés des composés de formule I c'est-à-dire les amino-2 phényl cycloalkyl cétones et halogéno-5 amino-2 cycloalkyl cétones du brevet US en question. En outre, la N-alkylation des composés ami- no-2 phényl cycloalkyl cétoniques et halogéno-5 ami- no-2 cycloalkyl cétoniques du brevet US-A-3 268 586 au moyen par exemple d'un halogénure d'alkyle apparai-trait plus onéreuse que la méthode de préparation des composés de l'invention étant donné: - qu'elle mettrait en oeuvre des composés deéjà élaborés c'est-à-dire les amino-2 phényl cycloalkyl cétones et leurs dérivés halogéno-5 - qu'elle demanderait très vraisemblablement une protection préalable de l'azote par un groupement labile (formylation, sulfonylation) afin d'éviter la dlalkylation. Les exemples non limitatifs suivants illus- trent la préparation des composés de formule I. EXEMPLE 1 Préparation de la cvclohexyl (chloro-5 N-méthvlamino-2 phényl) cétone a) Anhydride chloro-5 N-méthylisatoique Dans un ballon tricol de 500 ml muni d'un agitateur mécanique,, d'un réfrigérant, d'un thermomè-tre et d'un. systéme d'introduction de gaz, on introduit 200 ml de N,Ndiméthylformamide et 35,4 g (0,2 mole) d'anhydride N-méthylsatoique. On chauffe à -50'C et on ajoute, en une heure, 37,5 g de chlore en maintenant la température du milieu réactionnel entre 45 et 50'C. On laisse le milieu pendant 30 minutes sous agitation à cette température puis on le verse sous agitation dans un mélange de 200 ml d'acé- tone et 200 ml d'eau refroidie à 0'C de manière à précipiter le composé désiré que l'on filtre puis sèche. De cette manière, on obtient 35 g d'anhy- dride chloro-5 N-méthylisatoique ce qui représente un rendement de 82Z. P.F.: 200'C. b) Cyclohexyl(chloro-5 N-méthylamino-2 phé- nyl)cétone Dans un ballon de 500 ml équipé d'un agi- tateur, d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'un système de réfrigération, on introduit 300 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 29,7 g (0.236 mole) de chlorure de manganèse anhydre. On obtient une suspen- sion que l'on refroidit à -10'C. On ajoute alors 136 g (0,2 mole) d'une solution à 21Z de chlorure de cyclo- hexylmagnésium dans le tétrahydrofuranne tout en main- tenant la température du milieu à -10'C. En fin d'ad- dition du dérivé magnésien, on garde le milieu réac- tionnel à -10'C durant 30 minutes puis on le réchauffe à 0'C avant d'y ajouter, en 15 minutes, 38,1 g (0,18 mole) d'anhydride chloro-5 N-méthylisatoique. On main- tient le milieu sous agitation et à 0'C durant 1 heure puis on le verse dans 700 ml d'eau glacée. On acidifie le milieu par de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH=4 puis on distille le tétrahydrofuranne et on extrait les phases aqueuses avec 3 fois 250 ml de toluène. On rassemble les phases toluéniques, on les sèche et on les concentre pour obtenir 44, 1 g d'une huile épaisse marron clair que l'on peut purifier par passage sur colonne de silice. De cette manière, on obtient la cyclohexyl- (chloro-5 N-méthylamino-2 phényl)cétone. Rendement: 89,2Z Spectre R.M.N. (CDCl3): 9-8,7 ppm (m,1H); 7,7-7,6 ppm (D,1H); 7,4- 7,1 ppm (m,lH); 6,6-6.5 ppm (d,lH); 3,5-2,9 ppm (m,lH : CH-C=O); 2,8-2,7 ppm (d,3H); 2-1 ppm (m,10H). EXEMPLE 2 Préparation de la cvclohexvl(chloro-5 N-méthvlamino-2 ohénvl-cétone Dans un ballon de 100 ml équipé d'un agita- teur, d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'un système de réfrigération, on introduit 1,73 g (0,01 mole) de thiophénate cuivreux dans 50 ml de tétrahy- drofuranne. Le milieu étant sous atmosphère inerte, on le refroidit à 10'C et on y ajoute 6,5 ml (environ 0,01 mole) d'une solution à environ 1, 55 M de chlorure de cyclohexylmagnésium dans le tétrahydrofuranne. On laisse remonter la température du milieu à + 10'C pour obtenir une solution homogène de couleur verte. On re- froidit cette solution à 0OC et on ajoute 2 g (0,0095 mole) d'anhydride chloro-5 N-méthylisatoique. On laisse le milieu réactionnel sous agitation durant une heure à température ambiante et on isole le produit désiré comme décrit dans l'exemple 1. De cette amnière, on obtient la cyclohexyl (chloro-5 N-méthylamino-2 phényl) cétone sous forme brute ce qui représente un rendement de 98X. Par pas- sage sur colonne de silice, on isole le composé en question sous forme pure. Rendement: 90'. Spectre R.M.N.: identique à celui obtenu à l'exemple 1. EXEMPLE 3 Préparation de la cvclohexvl(N-méthvlamino-2 Dhénvl)- cétone Dans un ballon de 500 ml muni d'un agita- teur, d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'un sys- tème de réfrigération, on introduit 200 ml de tétra-- hydrofuranne anhydre et 18,4 g (0,146 mole) de chlo- rure de manganèse anhydre. On refroidit à 0'C la sus- pension obtenue et on ajoute alors 109,3 g (0,13 mole) d'une solution à 17% de chlorure de cyólohexylmagné- sium dans le tétrahydrofuranne en maintenant la tempé- * rature du milieu à O'C. En fin d'addition du dérivé magnésien, on maintient encore la température du mi- lieu à 0'C durant 2 heures. On introduit alors en 20 minutes, 19,5 g (0,11 mole) d'anhydride N-méthylisa- toique. On maintient le milieu sous agitation et à 0OC durant une heure puis on le verse dans 250 ml d'eau. On acidifie avec de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH=3, on distille le tétrahydrofuranne et on extrait les phases aqueuses avec 3 fois 200 ml d'éther diiso- propylique. On rassemble les phases organiques, on les sèche sur sulfate de sodium et on les évapore, ce qui fournit 22,9 g d'une huile. Par passage de 4,3 g de ce produit brut sur colonne de silice, on obtient 3,9 g de cyclohexyl(N-méthylamino-2 phényl)cétone qui cris- tallise. Rendement: 87Z P.F.: 47C Spectre R.M.N. (CDCl3): 7,8-6,3 ppm (m,5H); 3,5-2,9 ppm (m,1H: CH- C=O); 2,8-2,7 ppm (s,3H); 2-1 ppm (m,10H). Les exemples non limitatifs ci-dessous il- lustrent la préparation des composés de formule Ia à partir des dérivés cyclohexyl phényl cétoniques de formule I. EXEMPLE 1 Préparation de la chloro-7 (cvclohexèn-1 vl)-5 méthvl-1 oxo-2 dihvdro-2.3 1H-benzoff7diazépine-1,4 a) Chloro-2 N-(cyclohexylcarbonyl-2 phényl) Nméthyl acétamide Dans un ballon de 250 ml muni d'un agita- teur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'un sys- tème de chauffage-refroidissement, on introduit 18,45 g (0,085 mole) de cyclohexyl (N-méthylamino-2 phényl)- cétone et 130 ml de toluène. On place le milieu réac- tionnel sous atmosphère inerte et sous agitation puis on ajoute, en 5 minutes, 9,6 g (0,085 mole) de chlo- rure de chloracétyle. On porte au reflux du toluène durant une heure, on concentre dans un évaporateur rotatif et on reprend le résidu dans un mélange de 35 ml d'éther dîisopropylique et 35 ml d'éthanol sec. Sous agitation, on refroidit à -10'C la suspension obtenue, on filtre le précipité et on le rince avec 2 fois 10 ml d'éther dlisopropylique. Apres séchage, on obtient 18,65 g de chloro-2 N-(cyclohexylcarbonyl-2 phényl) N-méthyl acétamide. Rendement: 67Z P.F.:68'C Spectre R.M.N. (CDC13): 7,8-7,1 ppm (m,4H); 3,8 ppm (s,2H); 3,15 ppm (s,3H); 2-1 ppm (m,1OH). b) Chloro-2 N-(chloro-4 cyclohexycarbonyl-2 phényl) N-méthyl acetamide Dans un ballon de 100 ml muni d'un agita- teur, d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'un système de chauffagerefroidissement, on introduit 14,7 g (0,05 mole) de chloro-2 N(cyclohexylcarbonyl-2 phenyl) N-méthyl acetamide et 13,4 ml d'une solution de chlore (0,01 mole) dans le N,N-diméthylformamide. On chauffe le milieu à 60'C et on ajoute progressive- ment 26,8 ml de la solution de chlore (0,02 mole) dans le N,Ndiméthylformamide. En fin d'addition du chlore, on laisse le milieu durant une heure à 60'C et on con- centre sous vide en chassant le N,N-diméthylformamide. On reprend dans un mélange acetone/eau le résidu ainsi obtenu ce qui fournit 9lg de précipité contenant essen- tiellement le composé désiré. De cette manière, on obtient le chloro-2 N-(chloro-4 cyclohexylcarbonyl-2 phényl) N-méthyl acé- tamide que l'on peut purifier par passage sur colonne de silice. Rendement: environ 50Z P.F.: 98'C Spectre R.M.N. (CDC3): 7,7 à -7 ppm (m,3H); 3,5 ppm (d,2H); 3,2 à 2,6 ppm (m,4H); 2 à 1 ppm (m,10H). c) Chloro-2 N-Lchloro-4(chloro-1 cyclohe- xyl)carbonyl-2 phényl7N-méthyl acétamide Dans un ballon de 500 ml muni d'un agita- teur, d'un thermomètre et d'un système de chauffage- refroidissement, on introduit 24,2 g (0,065 mole) de chloro-2 N-(chloro-4 cyclohexylcarbonyl-2 phényl)- N-méthyl acétamide, 18,5 g d'une solution de chlore (0,26 mole) dans le N, N-diméthylformamide et 250 ml de N,N-diméthylformamide. On chauffe le milieu homogène à 60'C pendant 90 minutes puis, après évaporation du N,Ndiméthylformamide sous pression réduite, on reprend le résidu, sous forme d'une huile épaisse, dans 150 ml d'eau et 300 ml de dichlorométhane. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore, ce qui fournit 26,5 g d'une poudre jaune dont la pureté, déterminée par chromatographie en phase liquide par étalonnage externe, est de 70Z. De cette manière, on obtient le chloro-2 N-Echloro-4(chloro-1 cyclohexyl) carbonyl-2 phényl7 N-méthyl acétamide que l'on peut purifier par passagesur colonne de silice. Rendement: 77,5Z P.F.: 112'C Spectre R.M.N. (CDCl3): 7,9-7,2 ppm (m,3H); 4,15-3,9 ppm (2s,2H); 3,4-3,1 ppm (2s,3H); 2,4-1,4 ppm (m,10H). d) Chloro-2 N-[chloro-4(cyclohexèn-1 yl)- carbonyl-2 phényl.7 N-méthyl acétamide. Dans un ballon de 250 ml muni dr'un agita- teur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'un sys- tème de chauffage-refroidissement, on introduit 11,6 g (0,032 mole) de chloro-2 N-Cchloro-4(chloro-1 cyclo- hexyl)carbonyl-2 phényl] N-méthyl acétamide, 140 ml de N,Ndiméthylformamide sec et 6,56 9 (0,089 mole) de carbonate de lithium avec 0,615 g (0,0125 mole) de chlorure de lithium. On chauffe l'ensemble à 80'C du- rant 2 h 30 minutes, on évapore le N,N-diméthylforma- mide sous pression réduite et on reprend le résidu obtenu dans 150 ml d'eau et 200 ml de dichlorométhane. Après séchage de la phase organique, on évapore le solvant, ce qui fournit 11,36 g d'une poudre jaune contenant 87% du produit désiré déterminé par chroma- tographie en phase liquide avec étalonnage externe, De cette manière, on obtient le chloro-2 N-(chloro-4(cyclohexèn-1 yl)carbonyl-2 phényl7Nméthyl acétamide que l'on peut purifier par chromatographie sur colonne de silice. Rendement: 94Z P.F.: 113'C Spectre R.M.N. (CDCl3): 7,6-7,25 ppm (m,3H); 6,6 ppm (m,1H); 4,1- 3,85 ppm (2s,2H); 3,35-3,1 ppm (2s,3H); 2,6-1,5 ppm (2m,8H). e) Chloro-7 (cyclohexèn-1 yl)-5 méthyl-1 oxo-2 dihydro-2,3 1H-benzoLfjdiazépine-1,4 Dans un ballon de 25 ml, à l'abri de la lu- mière, on introduit une solution de 1 g (0,00309 mole) de chloro-2 Núchloro-4(cyclohexèn-1 yl)carbonyl-2 phénylN-méthyl acétamide dans 10 ml d'éthanol préa- lablement dégazé puis on ajoute 0,993 g (0,0071 mole) d'hexaméthylènetétramine et 0,978 g (0,010 mole) de carbonate d'ammonium. On chauffe le mélange à reflux pendant 2 heures, on le refroidit à température am- biante puis on le verse dans 5 ml d eau, 1,5 ml d'acide acétique et 20 ml de dichlorométhane. Après décantation, on lave la phase orga- nique avec 10 ml d'eau,- on la sèche sur sulfate de sodium et on la concentre sous vide, ce qui fournit 0,930 g d'une poudre jaune-orangée dont le titre, par chromatographie en phase liquide avec étalonnage externe, est de 65Z. Par passage rapide sur colonne de silice, on obtient la chloro-7 (cyclohexèn-1 yl)-5 méthyl-1 oxo-2 dihydro-2,3 1H-benzoff7diazépine-1,4. P.F.: 140'C Spectre R.M.N. (CDC13): 7,6-7,1 ppm (m,3H); 6,1-5,9 ppm (m,1H); 4,75 ppm et 4,55 ppm (d,1H): 3,7 et 3,5 ppm (d,lH); 3,3 ppm (s,3H); 2,4-1,5 ppm (m,8H). EXEMPLE II Préparation de la chloro-7 cvclohexvl-5 méthvl-1 oxo-2 dihvdro-2.3 1Hbenzoúf7diazéDine-1.4 a) Chloro-2 N-(chloro-4 cyclohexylcarbonyl-2 phényl) N-méthyl acétamide Dans un ballon d'un litre muni d'un agita- teur, d'un thermomètre, d'un réfrigérant et d'un système de chauffagerefroidissement, on introduit 50,3 g (0,2 mole) de cyclohexyl(chloro-5 N-méthylami- no-2 phényl)cétone et 450 ml de toluène. On place le milieu réactionnel sous atmosphère inerte et, sous agitation, on ajoute en 15 minutes environ, 23,7 g (0,21 mole) de chlorure de chloracétyle. On porte au reflux du toluène durant une heure, on concentre à sec puis on reprend le résidu dans un mélange constitué de ml d'éther diisopropylique et 100 ml d'éthanol absolu. Sous agitation, on refroidit à -10'C la sus- pension obtenue, on filtre le précipité et on le rince avec 50 ml d'un mélange 1:1 éther diisopropylique/- éthanol. Apres séchage, on obtient 57,6 g de chloro-2 N-(chloro-4 cyclohexyl-carbonyl-2 phényl)N-méthyl acétamide (pureté: 96.) que l'on peut purifier par passage sur colonne de silice. P.F.: 98'C Spectre R.M.N. (CDC13): 7,7 à 7 ppm (m,3H); 3,5 ppm (d,2H); 3,2 à 2,6 ppm (m,4H); 2 à 1 ppm (m,10H).. b) Chloro-7 cyclohexyl-5 méthyl-1 oxo-2 dihydro-2,3 1H-benzotfJdiazépine1,4 Dans un ballon d'un litre muni d'un agita- teur, d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d'un système de chauffagerefroidissement, on introduit 16,4 g (0,05 mole) de chloro-2 N-(chloro-4 cyclo- hexylcarbonyl-2 phényl) N-méthyl acétamide, 14,7 g (0,105 mole) d'hexaméthylènetétramine et 328 ml de méthanol. On agite le milieu réactionnel et on ajoute 28,5 ml d'eau et 1,4 ml d'acide chlorhydrique con- centré. On porte au reflux durant 20 heures puis on concentre sous vide. On reprend le résidu dans 250 ml d'eau et on extrait avec 3 fois 250 ml le dichloro- méthane. On réunit les phases organiques, on les sèche et on les concentre avec un évaporateur rotatif. De cette manière, on obtient 14,6 g de chlo- ro-7 cyclohexyl-5 méthyl-1 oxo-2 dihydro-2,3 1H-ben- zoúf7diazépine-1,4, sous forme d'un solide cristallin, titrant 83X en chromatographie phase liquide avec éta- lonnage externe. Rendement: 82Z Par passage sur colonne de silice, on peut purifier ce composé. P.F.: 150'C Spectre R.M.N. (CDCl3): 7,6-7,1 ppm (m,3H); 4,9 ppm (d,1H); 3,6 ppm (d,1H) ; 3,3 ppm (s,3H); 2,5-2,9 ppm (m,1H); 2,2-0,8 ppm (m,1OH). EXEMPLE III Préparation de la chloro-7 (cvclohexèn-1 vl)-5 mé- thvl-1 oxo-2 dihvdro-2.3 1H-benzoffJdiazépine-1,4 a) Bromo-2 N-(chloro-4 cyclohexylcarbonyl-2 phényl)N-méthyl acétamide Dans un ballon de 250 ml muni d'un réfrigé- rant, d'un thermomètre, d'un agitateur et d un système de chauffagerefroidissement, on introduit 82 ml de toluene et 13,8 g (0,055 mole) de cyclohexyl(chloro-5 N-méthylamino-2 phényl)cétone. On ajoute alors en 10 minutes, 5,2 ml (0,06 mole) de bromure de bromacétyle. La température du milieu passe de 20 à 35'C. Après 15 minutes d'agitation, on verse le milieu dans 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis on décante. On sèche la solution toluénique sur sul- fate de sodium et on concentre sous pression réduite ce qui fournit 23,4 g d'une poudre jaune. Après pas- sage sur colonne de silice, on isole le bromo-2 N- (chloro-4 cyclohexylcarbonyl-2 phényl)N-méthyl acéta- mide avec un rendement de 90Z. P.F.: 100'C Spectre R.M.N. (CDCl3: 7,75-7,3 ppm (m,3H); 3,95 et 2,65 ppm (d,s,2H); 3, 45 et 3,15 ppm (2s,3H); 3-2,7 ppm (m.1H); 2-1,1 ppm (m,10H). b) Bromo-2 N-tchloro-4(bromo-1 cyclohexyl)- carbonyl-2 phényl37N-méthyl acétamide Dans un ballon de 100 ml muni d'un agita- teur, d'un réfrigérant, d'un thermomètre et d un système de chauffagerefroidissement, on introduit 48 ml de dichloréthane sec et 11,9 g (0,032 mole) de bromo-2 N-(chloro-4 cyclohexylcarbonyl-2 phényl)N-mé- thyl acétamide. On ajoute 1,76 ml (0,035 mole) de brome et on porte au reflux environ 5 minutes jusqu'à décoloration du milieu. Après refroidissement on verse le milieu dans 50 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis on décante. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium et on évapore sous pression réduite ce qui fournit 14,67 g d'une pâte épaisse jaune. Après passage sur colonne de silice, on isole le bromo-2 N-Echloro-4(bromo-1 cyclo- hexyl) carbonyl-2 phénylJ.N-méthyl acétamide sous forme pure.. Rendement: 85Z P.F. = Spectre R.M.N. (CDC13): 8,2-7 ppm (2m,3H); 3,80 et 3,65 ppm (d,s,- 2H); 3,35 et 3,05 ppm (2s,3H); 2,5-1 ppm (m,10H). c) Bromo-2 N-úchloro-4(cyclohexèn-1 yl)-carbonyl-2 phényl7N-méthyl acétamide Dans un ballon de 25 ml, on introduit 5 ml de N,Ndiméthylformamide anhydre, 0,450 g (0,00099 mole) de bromo-2 N-Echloro4(bromo-1 cxyclohexyl) carbonyl-2 phényl7N-méthyl acétamide, 0,214 g (0, 0029 mole) de carbonate de lithium et 0,020 g (0,0005 mole) de chlorure de lithium. On chauffe à 60'C le milieu hétérogène jaune pendant 30 minutes puis on le refroi- dit à température ambiante. On le verse alors dans 20 ml d'eau et 25 ml de dichlorométhane puis on décante. On sèche la phase organique sur sulfate de sodium puis on la concentre sous pression réduite ce qui fournit 0,340 g d une poudre jaune. Par passage sur colonne de silice, on obtient le bromo-2 N-Echloro4(cyclohexèn-1 yl)carbonyl-2 phényl7N-méthyl acétamide pur. Rendement: 88/ Spectre R.M.N. (CDCl3): 7,6-7,2 ppm (m,3H); 6,55 ppm (m,1H) ; 3,85 ppm (s,2H); 3,1 ppm (s,3H); 2,5-1,5 ppm (2m,8H). d) Chloro-7 (cyclohexèn-1 yl)-5 méthyl-1 oxo-2 dihydro-2,3 1Hbenzolf2diazépine-1,4 Ce composé a été obtenu à partir de bromo-2 NEchloro-4(cyclohexèn-1 yl)carbonyl-2 phényljN-méthyl acétamide, selon le procédé de l'exemple Ie. REVENDICATIONS 1. Dérivés de cyclohexyl phényl cétone de formule générale: R R1 -NH dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène. 2. Dérivés de cyclohexyl phényl cétone selon la revendication 1 dans laquelle R1 représente un atome d hydrogène ou de chlore. 3. La cyclohexyl (chloro-5 N-méthylamino-2 phényl)cétone. 4. La cyclohexyl (N-méthylamino-2 phényl)- cétone. 5. Procédé de préparation de dérivés de cyclohexyl phényl cétone selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé d'anhydride isatoique de formule générale: R N I0 R1 dans laquelle R et R1 ont la même signification que dans la revendication 1 avec un dérivé organométal- lique de formule générale: III dans laquelle M représente un radical -MnX ou -Cu-MgX I S-R4 dans lequel X représente un atome d'halogène et R4 représente un groupement aryle, puis on hydrolyse le. complexe obtenu pour obtenir le composé désiré. 6. Procédé selon la revendication 5, carac- térisé en ce que M représente un radical -MnCl. 7. Procédé de préparation de dérivés de benzoCfJdiazépine-1,4 de formule générale: R 0 N C. ,\CHIa t la C=N R2 dans2laquelle R3 dans laquelle R représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R2 représente un atome d'ha- logène et R représente un radical cyclohexyle ou cyclohexèn-1 yle, caractérisé en ce que: A. pour obtenir un composé de formule Ia dans laquelle R3 représente le radical cyclohexyle, a) on fait réagir un dérivé de cyclohexyl phényl cétone selon la revendication 1: lorsque R1 représente l'hydrogène, avec un halogénure d'acétyle de formule générale o0 il X-CH 2-C-X' V dans laquelle X et X', qui sont identiques ou diffé- rents, représentent chacun un atome d'halogène, la réaction ayant lieu dans un solvant approprié et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux, pour obtenir un dérivé d'ha- logénure d'acétyle de formule générale: RO 0 gl " -N-C-CH2X -Cj=o v I dans laquelle R et X ont la même signification que précédemment, dérivés d'halogénure d'acétyle de for- mule VI que l'on traite, par la suite, au moyen d'un halogène dans un solvant approprié et à une tempéra- ture comprise entre la température ambiante et la température de reflux, ce qui fournit un dérivé ami- no-2 halogéno-5 phényl cyclohexyl cétonique de formule générale: R O 305-N-C-CH X 310_ C-O VII R2 dans laquelle R, R2 et X ont la même signification que précédemment, ou - lorsque R1 représente un atome d'halogène, avec un halogénure d'acétyle de formule V, la réaction ayant lieu dans un solvant approprié et à une température comprise entre la température ambiante et la tempé- rature de reflux, pour obtenir un dérivé amino-2 ha- logéno-5 phényl cyclohexyl cétonique correspondant de formule VII, b) on cyclise le composé de formule VII à la température ambiante et dans un solvant approprié au moyen d'hexaméthylènetétramine et en présence de car- bonate d'ammonium ou d'un acide, ce qui fournit le dérivé désiré de benzoúf.diazépine-1,4 de formule Ia dans laquelle R3 représente le groupement cyclohexyle et B. pour obtenir un composé de formule Ia dans laquelle R3 représente le radical cyclohexèn-1 yle c) on fait réagir le dérivé de benzo/f/dia- zépine-1,4 de formule la dans laquelle R3 représente le radical cyclohexyle, à la température ambiante et dans un sovant organique approprié avec un dérivé N-halogéné, en particulier un dérivé N-halogéné d'un imide carboxylique ou- sulfonique pour obtenir un dérivé d'halogéno1 cyclohexyl)-5 oxo-2 dihydro-2,3 1H-benzof.7diazépine-1,4 de formule générale: R f__C0 N-C CH2 N VIII c4 R2 Y dans laquelle R et R2 ont la même signification que précédemment et Y représente un atome d'halogène, et d) on soumet le dérivé d'(halogéno-1 cyclo- hexyl)-5 oxo-2 dihydro-2,3 1H-benzoúf.diazépine-1,4 de formule VIII à l'action du carbonate de lithium en présence d'un halogénure de lithium, la réaction ayant lieu dans un solvant approprié et à une température comprise entre 50'C et 120'C, ce qui fournit le dérivé désiré de benzotfJdiazépine-1,4 de formule Ia dans laquelle R3 représente le groupement cyclohexèn-1 yle. 8. Procédé de préparation de dérivés de benzorf]diazépine-1,4 de formule générale R N--C CH2 /2 C= N R2 I dans laquelle R représente un radical alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone et R2 représente un atome d'halogène, caractérisé en ce que: a) on fait réagir un dérivé de cyclohexyl phényl cétone selon la revendication 1: - lorsque R1 représente l'hydrogène, avec un halogénure d'acétyle de formule générale: o Il X-CH 2-C-X' V 2V dans laquelle X et X'., qui sont identiques ou diffé- rents, représentent chacun un atome d'halogène, la réaction ayant lieu dans un solvant approprié et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux, pour obtenir un dérivé d'ha-logénure d'acétyle de formule générale: RO fi xa % N-C-CH2X l 11 VI C=0 dans laquelle R et X ont la même signification que précédemment, dérivés d'halogénure d'acétyle que l'on traite, par la suite, au moyen d un halogène tel que le chlore ou le brome dans un solvant approprié et à une température comprise entre la température ambiante et la température de reflux, ce qui fournit un dérivé amino-2 halogéno-5 phényl cyclohexyl cétonique de formule générale: RO y Il N-C-CH2X / \/ C=O R2 VII X dans laquelle R, R et X ont la même signification que précédemment, ou lorsque R1 représente un atome d'halogène, avec un halogénure d'acétyle de formule V. la réaction ayant lieu dans un solvant approprié et à une température comprise entre la température ambiante et la tempéra- ture de reflux, pour obtenir un dérivé amino-2 halo- géno-5 phényl cyclohexyl cétoniques correspondants de de formule VII, b) on traite le dérivé amino-2 halogéno-5 phényl cyclohexyl cétonique de formule VII, avec un halogène dans un solvant approprié et à une températ- ure comprise entre la température ambiante et la tem- pérature de reflux, ce qui fournit un dérivé d'halo- géno-1 cyclohexyl cétone de formule générale: R 0 C= R lx R2 IX dans laquelle R, R2, X et Y ont la même signification que précédemment, c) on soumet le dérivé d'halogéno-1 cyclo- hexyl cétone de formule IX à l'action d'un agent basique, la réaction ayant lieu dans un solvant ap- proprié et à une température comprise entre 50'C et *C, ce qui fournit un dérivé cyclohexényl cétonique de formule générale: RO I i1 -N-C-CH2X -C=O X R22 dans laquelle R, R2 et X ont la même signification que précédemment, et d) on cylise finalement le dérivé cyclohe- xényl cétonique de formule X à température ambiante et dans un solvant approprié, au moyen d'hexaméthylène- tétramine et en présence de carbonate d'ammonium ou d'un acide, ce qui fournit le composé désiré. 9. Procédé selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que X représente le chlore ou le brome. 10. Procédé selon la revendication 8, carac- térisé en ce que l'agent basique est un carbonate de métal alcalin éventuellement en présence d'un halogé- nure de lithium, un bicarbonate de métal alcalin ou amine. 11. Procédé selon la revendication 7 ou 8, caractérisé en ce que R représente un radical méthyle et R2 représente un atome de chlore.