FR 2611715 A1 19880909 FR 8702631 A 19870227 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la dihydro-2,3 phényl-3 benzofurannone-2, leurs procédés de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. D'une façon surprenante, la littérature mentionne peu de dérivés de la dihydro-2,3 benzofurannone2 pharmacologiquement actifs. Quelques esters de l'acide (dihydro-2,3 oxo2 phényl-3 benzofurannyl-5)-2 acétique ayant des propriétés antiinflammatoires ont été décrits par Shridhar et col. dans Indian. J. Chem. (1980), vol 19B (10), p 891-893. La demanderesse a maintenant découvert que certains acétamides dérivés de la dihy- dro-2,3 phényl-3 benzofurannone-2 possèdent des propriétés pharmacologiques très 1 0 intéressantes. En effet, les composés de la présente invention exercent des effets antihypoxiques et nootropes sans intervention des effets vasculaires. Ils s'opposent nettement à la mort cérébrale et à la défaillance énergétique tissulaire lors d'insuffisance d'apport en oxygène et trouvent leur application dans la correction des désordres liés à l'hypoxemie et à l'insuffisance énergétique, par exemple lors du vieillissement cérébral. La présente invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule générale I, CH ON I dans laquelle: ou R1 est en position 7, et le groupement acétamido est en position 5, ou R1 est en position , le groupement acétamido est en position 7, R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogene, R2 et R3 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, un radical benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène par un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical méthylenedioxo-3,4 benzyle, ou forment ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés un radical morpholinyle-4, ou un radical pipérazinyle-1 (éventuellement substitué en 4 par un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical benzyle éventuellement substitué par un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical méthylènedioxo-3,4 benzyle, ou un radical pyridyle-2 éventuellement substitué par un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trifluorométhyle), et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique, pharmaceutiquement acceptable. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composes de formule générale 1, caractérisé en ce que l'on condense l'acide mandélique - soit avec un dérivé de l'acide hydroxy phénylacétique de formule générale Il, R;OH w (Il) CH2COOH dans laquelle R1 a la même signification précédemment définie pour la formule I et soit il est en position 1 et le radical carboxyméthylène est en position 3, soit R1 est en position 3 2 0 et le radical carboxyméthylène est en position 1, pour former un acide de formule générale III, 2 (IIl) CH2COOH H dans laquelle la signification de R1 reste identique à celle donnée précédemment et soit RI est en position 7 et le radical carboxyméthylène en position 5, soit R1 est en position 5 et le radical carboxyméthyléne en position 7, que l'on soumet ensuite à l'action du chlorure de thionyle pour former un composé de formule générale IV, (IV) dans laquelle la signification de R1 reste identique à celle donnée ci-dessus et soit R1 se trouve en position 7 et le radical chloroformylméthylène en position 5, soit R1 se trouve en position et le radical chloroformylméthylene en position 5, que l'on condense avec une amine de formule générale V, R2 i 0 , HN(V) R3 dans laquelle R2 et R3 ont la signification précédemment définie pour la formule I, - soit, avec un hydroxy phénylacétamide de formule générale VI, R R O OH (VI) /" /R2 CH2CON-R dans laquelle la signification de R1, R2 et R3 est identique à celle donnée précédemment et soit R1 est en position 1 et le radical acétamido est en position 3, soit R1 est en position 3 et le radical acétamido est en position 1, pour obtenir les composés de formule générale I, que l'on peut ensuite, si l'on désire, salifier avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement acceptable Les composés de formule générale VI sont préparés lorsqu'ils sont des dérivés de l'hydroxy-2 phénylacétamide selon des procédés classiques (Bericht. (1895) 28, p. 989) et lorsqu'ils sont des dérivés de l'hydroxy-4 phénylacétamide selon les procédés décrits dans Chem.Abst. 50, 4990i ou dans J.Am.Chem.Soc. (1946) p 2633. La condensation de l'acide mandélique avec les composés de formule générale Il et VI s'effectue en milieu acide et à une température entre 50 C et 120 C. 1 0 Les halogénures d'acyles de formule générale IV sont préparés à une température entre 500C et 1 00 C dans un solvant organique anhydre apolaire, en faisant réagir le chlorure de thionyle sur les acides de formule générale III. La condensation des amines de formule générale V avec les composés de formule générale IV s'effectue en milieu alcalin dans un solvant organique apolaire anhydre et à la température ambiante. Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables pour la préparation des sels d'addition aux composés de formule générale 1, on peut citer les acides chlorhydrique, phosphorique, chlorohydrique, citrique, oxalique, sulfurique, tartrique, maléique, mandélique, triméthane- sulfonique, etc... Les composés selon l'invention, ainsi que leurs sels sont doués de propriétés pharma- cologiques fort intéressantes et se distinguent des autres dérivés de dihydro-2,3 oxo-2 benzofuranne déjà connus. En effet, les essais pharmacologiques in vivo ont montré que les composés de la présente invention exercent un puissant effet antihypoxique chez l'animal. Lors du vieillissement ou à la suite d'un accident vasculaire cérébral, la fragilité et la vulnérabilité cellulaire accrues sont des composantes physiopathologiques importantes pour la recherche de nouvelles thérapeutiques visant à protéger le cerveau mis en situation d'incapacité à répondre à toute nouvelle agression issue de son environnement. Une telle agression peut être reproduite sous forme d'un défaut d'apport en oxygène et c'est pourquoi, par leurs conséquences, une analogie étroite existe entre l'hypoxie et le vieillissement cérébral. Cette analogie s'exprime notamment par la baisse des réserves énergétiques du cerveau, la moindre résistance au stress et la baisse du renouvellement de la synthèse oxygéno-dépendante des neurotransmetteurs. Les composés de la présente invention ont été testés sur leur capacité a prolonger la survie du tissu cérébral lors d'hypoxie aiguë chez la souris, ou à maintenir le taux de composés énergétiques tissulaires chez le rat soumis à une baisse d'apport en oxygène (Pharmacology of Cerebral Ischemia, (1968) p 334-339 Elservier Science Publishers B.V., J Krieglstein edt). Dans les deux types d'expérience réalisée, les composés de l'invention ont été comparés à des composés de référence qui sont le méclofénoxate, le pyritinol et le piracétam (Arz. Forsch. Drug Res. (1986), 36 Il N 9, p. 1314-1320). Ces derniers ont été choisis pour leurs indications thérapeutiques vis-àvis des symptômes associés à la sénescence ou aux séquelles d'accident vasculaire cérébral, indications revendiquées sur la base de l'effet antihypoxique et nootrope sans intervention d'effet vasculaire. Les composés de type myolytique ou adrénolytique ont donc été écartés. Les essais pharmacologiques chez la souris ont prouvé que les composés de la présente invention ont un effet protecteur antihypoxique 2 à 4 fois plus puissant par rapport à celui du composé de référence le plus actif. Chez le rat hypoxié, les composés de l'invention ont exercé les mêmes effets protecteurs sur l'énergie cérébrale que les composés de référence, mais à des doses qui sont au moins 3 fois inférieures et ont ainsi confirmé le grand intérêt de leur emploi en théra- peutique. En s'opposant nettement à la mort cérébrale et à la défaillance énergétique tissulaire lors d'insuffisance d'apport en oxygène, les composés de la présente invention exercent un effet antihypoxique marqué et sont donc utiles dans les cas de syndromes ischémiques de toute localisation aiguë, transitoire ou progressive puisqu'ils exercent leurs propriétés pharmacolo- giques vis-à-vis de la défaillance d'oxygénation qui accompagne ces accidents. Leurs propriétés pharmacologiques permettent leur application dans la correction des désordres liés à l'hypoxémie et à l'insuffisance énergétique par exemple lors du vieillissement cérébral. L'invention s'étend aussi aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule générale I ou l'un de ses sels avec un acide minéral ou organique pharmaceutiquement compatible, en association avec un ou plusieurs excipients inertes, et appropriés. Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues sont présentées avantageusement sous des formes diverses telles que par exemple comprimés, dragées, gélules, glossettes ou autres préparations galéniques appropriées pour une administration sublinguale, suppositoires, solutions injectables ou buvables. La posologie peut varier largement en fonction de l'âge, du poids du patient, de la nature et 1 0 de la sévérité de l'affection ainsi que de la voie d'administration. La voie d'administration préférée est la voie orale ou parentérale. D'une manière générale, la posologie unitaire s'échelonnera entre 0,5 et 300 mg et la posologie journalière, utilisable en thérapeutique humaine, entre 0,5 et 900 mg. Les exemples suivants, donnés à titre non-limitatif, illustrent l'invention. ]. 5 Les points de fusion indiqués sont mesurés selon la technique MicroKofler. Les spectres infra- rouge sont obtenus avec des solutions des produits dans le Nujol. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (R.M.N.) ont été enregistrés à 60 MHz. EXEMPLE 1 (dihvdro-2,3 oxo-2 phényl-3 benzofurannvl-5)-2 acetamide A un mélange de 16 g d'acide mandélique et 15 g de hydroxy-4 phénylacétamide (J.Am.Chem. Soc. (1946) p 2633), on ajoute 190 ml d'une solution d'acide sulfurique à 80%. On chauffe le milieu à 80 C très rapidement et on hydrolyse aussitôt à l'aide de 600 g de glace. On extrait la phase aqueuse avec 3 fois 200 ml de chloroforme, on lave la phase organique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous vide. On recristallise le produit brut obtenu dans le chloroforme. Rendement: 20% Point de fusion: 162 C Les constantes physiques spectrales de ce composé sont indiquées dans le Tableau I. 261 1715 EXEMPLE 2 N-benzvl (dihvdro-2,3 oxo-2 phényl-3 benzofurannvl-5)-2 acetamide STADE A N-benzyl hydroxy-_phlény/acétamide Un mélange de 80 g d'ester méthylique de l'acide hydroxy-4 phénylacétique et de 51,6 g de benzylamine est porté à 1800C pendant 8 heures. On laisse le milieu revenir à température ambiante, on filtre les cristaux, on les lave à l'éthanol puis à l'éther éthylique. Rendement: 55% Point de fusion: 149-150 C STADE B A un mélange de 53,4 g d'amide obtenu ci-dessus et de 26,2 g d'acide mandélique, on ajoute ml d'acide sulfurique à 85%. On porte le plus rapidement possible, le milieu à 120 C en agitant. On hydrolyse a l'aide d'un mélange glace et acétate d'éthyle (50:50 VN). On lave la phase organique à l'aide d'une solution saturée de bicarbonate de sodium puis à l'eau, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on la concentre sous vide. On obtient 36 g de produit solide brut que l'on recristallise dans un mélange éthanol-eau. Rendement: 15% Point de fusion: 164 C Les constantes physiques spectrales de ce composé sont indiquées dans le Tableau 1. EXEMPLE 3 (dihydro-2,3 oxo-2 Dhényl-3 benzofurannvl-5)-2 [(trifluorométhvl-5 pvridinvl-2)-4 piDérazinvil-1 oxo-1 éthane STADE A Acide (dihydro-2,3 oxo-2 phényl-3 bnzofurannyl-)-2_ acétiqgue. On mélange dans un ballon 75 g d'acide mandélique et 75 g d'acide hydroxy4 phénylacétique. On ajoute 800 ml d'acide sulfurique à 80% et on porte alors rapidement le milieu à 90 C en agitant. On hydrolyse sur 2 kg de glace, on extrait la phase aqueuse avec 3 fois 500 mi d'acétate d'éthyle, on lave la phase organique à l'eau, on la sèche sur sulfate de sodium anhydre et on la concentre sous vide. On obtient ainsi 117 g d'une huile jaune que l'on purifie par chromato- graphie sur 1200 g de silice de 70-230 mesh en utilisant comme éluant un mélange de dichlorométhane et de méthanol (98,5:1,5 VN). Apres évaporation du solvant, on obtient le produit pur. Rendement: 50% Point de fusion: 136 C Spectre RMN du proton du produit en solution dans le DMSO-d6: 12,5 à 13 ppm,m, 1H échangeable; 7,1 à 7,7 ppm,rn,8H; 5,4 ppm,s, lH; 3,6 ppm,s,2H. STADE B 1 0 Chlorure de idihydro-2,3 oxo-2 phény!-3 benzofurannyl-5)-2_ acétyle A une solution de 67 g de l'acide obtenu précédemment dans 600 ml de benzène anhydre agitée et chauffée à 70 C, on ajoute goutte à goutte 36,3 ml de chlorure de thionyle bidistillé. On chauffe ensuite le milieu à reflux pendant 2 heures, on évapore le solvant sous vide et on reprend l'huile résiduelle 3 fois avec 150 ml de benzène anhydre, que l'on évapore ensuite sous vide. On lave le produit cristallisé dans l'éther de pétrole, et on le filtre. Rendement: 95% STADE C On agite à 5 C une solution de 7,4 g d'halogénure d'acétyle obtenu au stade précédent dans 300 ml de benzène anhydre et on ajoute goutte à goutte un mélange de 7,85 g de triéthylamine et 4,1 g de dichlorhydrate de (trifluorométhyl-5 pyridinyl-2)-4 pipérazine. On agite à température ambiante pendant 45 minutes, on lave le mélange réactionnel 2 fois avec 100 ml d'eau, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre, on évapore le solvant sous vide et on purifie les ,5 g d'huile résiduelle obtenue par chromatographie sur silice de 230-400 mesh en utilisant comme éluant un mélange de dichiorométhane et de méthanol (99:1 VN). Après évaporation du solvant, on obtient des cristaux purs. Rendement: 35% Point de fusion: 55 C Les constantes physiques spectrales du (dihydro-2,3 oxo-2 phényl-3 benzofurannyi-5)-2 [(trifluorométhyl-5 pyridinyl-2)-4 pipérazinyl]-1 oxo-I éthane sont indiquées dans le Tableau I. EXEMPLE 4 (dihydro-2,3 oxo-2 phénvl-3 benzofurannvl-5)-2 [(méthvylènedioxo-3,4 benzvl)-4 pipérazinvIl-1 oxo-1 éthane Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 3, en utilisant au Stade C la (méthylènedioxo-3,4 benzyl)-4 pipérazine. Rendement: 48% Point de fusion: environ 70 C (meringue). Les constantes physiques spectrales de ce composé sont indiquées dans le Tableau I. EXEMPLE 5 Tartrate du (dihydro-2,3 oxo-2 DhénvyI-3 benzofurannvl-5)-2 (méthvl-4 pipéiazinyvl)-1 oxo-1 éthane Le (dihydro-2,3 oxo-2 phényl-3 benzofurannyl5)-2 (méthyl-4 pipérazinyl)-I oxo-1 éthane a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 3 mais en utilisant au Stade C la méthyl-4 pipérazine. Ce dernier composé a été dissout dans une solution d'acide d, l tartrique pour former le sel correspondant, et ensuite recristallisé dans l'éther éthylique. Rendement: 38% Point de fusion du sel: 108 C Les constantes physiques spectrales de ce sel sont indiquées dans le Tableau I. TABLEAU I COMPOSES DE FORMULE R1 //0, CHz2COR [ cD IR (cm-1) Ex R1 R RMN (solvant) vC=O vC=O lactone extracyclique (CDCI3 + DMSO-d6) 1 - H - NH2 1800 1655 7,1 à 7,6 ppm,m,8H; 6,2 à 6,8 ppm,m,2H échangeables; 5,5 ppm,s, lH; 3,4 ppm,s,2H (CDCI3 + DMSO-d6) ro 2 -H 1810 1640 7 à 7,4 ppm,m,13H + 1H échangeable; o 4,8 ppm, s, lH; 4,3 ppm,d,2H; 3,4 ppm,S,2H TABLEAU X (SUITE 1) IR (cm-1) Ex R1 R vC C RMN (solvant) vC=O vC=O lactone extracyclique (CDCI3) 3 -H 1810 1645 8,4 à 8,7 ppm,m, l H; 7,6 ppm,d,1 H; 7 à 7,5 ppm,m,8H; 6,6 ppm,d,1H; 4,9 ppms,l H; 3,7 ppm,s,2H; 3,4 à 3,6 ppm,m,8H (CDCI3) 4 -H o, 1810 1640 6,8 à 7,8 ppm,m,11 H; 6,05 ppm,s,2H; -g(ID'3 _ct%,w 5 ppm,s,1H; 3,7 ppm,s,2H; 3,3 à 3,6 ppm,m,4H; 3,4 ppm,s,2H; 2,1 à 2,5 ppm,m, 4H (D20) -H -N-Cm, 1805 1725 (acide) 7 à 8 ppm,m,8H; 5,5 ppm,s,1 H; 1650 (amide) 4,7 ppm,s,2H; 4,6 ppm,s,2H; 2,8 b 4,6ppmm, 11H 2 6 1 1 7 1 5 EXEMPLE 6 (dihydro-2,3 oxo-2 phénvl-3 benzofurannvl-7)-2 morpholino-1 oxo-1 éthane STADE A ihydroxy-2_phény):2 morpholino-1 oxo-1 éthane A une solution de 30 g de dihydro-2,3 benzofurannone-2 dans 100 ml d'éthanol, on ajoute en une seule fois 27,3 g de morpholine et on agite le milieu pendant 1 heure. On évapore le solvant sous vide, on reprend la gomme résiduelle dans l'éther isopropylique à chaud et on laisse le milieu revenir à température ambiante. On filtre le produit cristallisé, on le lave à l'éther isopropylique, on le sèche. On obtient 45 g de produit cristallisé blanc. 1 0 Point de fusion: 1220C STADE B On mélange dans un erlermeyer 30,5 g du produit obtenu au stade précédent et 23 g d'acide mandélique. On ajoute à température ambiante 150 ml d'acide sulfurique à 85%c et on porte le milieu à 120 C le plus rapidement possible en agitant. On plonge immédiatement le mélange réactionnel dans 1 litre d'un mélange acétate d'éthyle et glace (50:50 V/V). On décante, on rassemble les phases organiques, on les lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on sèche la phase organique sur sulfate de sodium anhydre, on évapore le solvant sous vide et on recristallise le produit brut dans un mélange d'éthanol et d'eau (60:40 V/V) pour recueillir des cristaux blancs. Rendement: 22% Point de fusion: 147 C Les constantes physiques spectrales de ce composé sont indiquées dans le Tableau Il. EXEMPLES 7 et 8 Ces composés ont été préparés selon le procédé décrit dans l'exemple 6 mais en condensant au Stade A la benzofurannone-2 avec les amines adéquates. Les constantes physiques spectrales de ces amides sont indiquées dans le Tableau I. EXEMPLE 7 N,N-diméthyl (dihydro-2,3 oxo-2 phénvyl-3 benzofurannvl-7)-2 acétamide Rendement: 18% Point de fusion: 134 C EXEMPLE 8 (dihydro-2.3 oxo-2 phénvl-3 benzofurannvl-7)-2 acétamide Rendement: 30% Point de fusion: 218 C EXEMPLE 9 (chloro-5 dihvdro-2,3 oxo-2 phényl-3 benzofurannvl-7)-2 acétamide Ce composé a été préparé selon le procédé décrit dans l'exemple 6 mais en utilisant au Stade A la chloro-5 dihydro-2,3 benzofurannone-2 et l'ammoniaque. Rendement: 45% Point de fusion: 162 C Ces constantes physiques spectrales sont indiquées dans le Tableau II. TABLEAU Il COMPOSES DE FORMULE CH2COR R. (CDCI3) 6 - H - N/- 1805 1650 7,1 à 7,5 ppm,m,8H; 4,9 ppm,s, 1 H; 3,75 ppm,s,2H; 3,65 ppm,sBH _,,CHI t(CDCI3) 7 -H -N 1810 1640 7 à 7,4 ppm,m,8H; 4,9 ppm, s,1H; 3,75 ppm,s,2H; 3,05 ppm,s,3H; 2,95 ppm,s,3H (CDCI3 + DMSO-d6) 8 -H NH2 1800 1650 7 à 7,5 ppm,m,8H; 6 à 6,9 ppm,m,2H échangeables; 5,3 ppm,s, 1H; 3,6 ppm,s,2H (CDCI3 + DMSO-d6) o os. 9 -Cl -NH2 1810 1655 7,1 à 7,6 ppm,m,7H; 5,5 à 6,5 ppm,m,2H échangeables; 5 ppm,s,1H; 3,55 ppm,s,2H -J Ln ETUDE PHARMACOLOGIQUE EXEMPLE 38 Hvypoxie aiquë chez la souris Des souris CD1 (Charles River), de sexe màle, ayant reçu 30 minutes auparavant par voie intrapéritonéale le composé à tester ou un composé de référence, sont soumises à une hypoxie aiguë de type hypobare. Pour cela, elles sont placées dans une enceinte o la pression atmosphérique peut être abaissée rapidement (en 30 secondes) à une valeur de 160 mbar, ce qui provoque la mort de tous les animaux, 15 secondes environ après l'obtention de cette pression hypoxique. La survie du cerveau est appréciée par la mesure du temps d'apparition du dernier gasp respiratoire. Le temps de survie d'un lot traité est comparé à celui d'un lot témoin ne recevant que le solvant. Le pourcentage d'augmentation du temps de survie après traitement des animaux avec les composés de l'invention est indiqué dans le tableau III. Les résultats significatifs sont soulignés (p Comme le tableau IIIle démontre, les composés de l'invention exercent un puissant effet anti- hypoxique très supérieur à celui des c omposés de référence. En effet, à la dose de 100 mg/kg, le méclofenoxate, le pyritinol et le piracétam n'augmentent le temps de survie cérébrale des 2 0 animaux que de 22%, 27% et 11% respectivement. La protection n'est significative que pour le pyritinol. A la même dose, les composés de l'invention ont un effet protecteur, beaucoup plus puissant que ce dernier composé. L'augmentation du temps de survie est par exemple de 170% pour le composé de l'exemple 1, 133% pour le composé de l'exemple 4, 111% pour le composé de lI'exemple 5. TABLEAU]I] Pourcentage d'augmentation du temps de survie DOSES mg/kg (I.P.) COMPOSES 3 10 30 100 Meclofenoxate + 4 + 22 Pyritinol + 13 + 27 Piracetam + 11 Ex. 1 + 24 + 46 + 170 Ex.3 + 36 + 57 Ex.4 + 43 +49 + 54 + 133 Ex. 5 + 111 Ex. 8 + 13 Ex. 9 + 23 EXEMPLE 1 Hypoxie aipu. chez le rat Des rats Fischer 344 (Charles River), de sexe mâle, ayant reçu 30 minutes auparavant le composé à tester ou un composé de référence, sont soumis à un défaut d'apport en oxygène en étant placés dans une enceinte normobare dans laquelle la composition du mélange gazeux circulant peut être changée avec précision. Alors que les rats témoins respirent un mélange gazeux contenant 21% d'oxygène et 79% d'azote, les rats hypoxiés respirent durant 2 minutes un mélange de 3% d'oxygène et 97% d'azote. A la fin de la période hypoxique, les animaux sont rapidement sacrifiés par immersion totale dans l'azote liquide. Le cerveau congelé est prélevé et les composés énergétiques (ATP, ADP, AMP) sont extraits et dosés par la méthode de luminescence de la luciférine. ! La charge énergétique tissulaire (EC) est calculée selon la formule d'ATKINSON: ATP + * ADP EC = ATP + ADP + AMP 2 6 1 1 7 1 5 Les résultats de cette étude sont indiqués dans le tableau IV. L'hypoxie entraîne chez les animaux témoins, un effondrement du taux d'ATP tissulaire (-74,2%) qui s'accompagne d'une hausse des composés mono- et di-phosphatés (AMP, ADP) C'est ce que traduit la baisse de la charge énergétique totale (-25,3%). A la dose de 300 mg/kg, le piracétam n'exerce que très peu de protection en inhibant de 3,9% seulement les effets de l'hypoxie sur le taux d'ATP. A la même dose, le méclofenoxate inhibe de 59,7% et de 69,6% les effets de l'hypoxie respectivement sur le taux d'ATP et la charge énergétique. Un tel effet est observé avec une dose de 30 mg/kg du composé de l'exemple 1. Dans les mêmes conditions, le pyritinol à la dose de 100 mg/kg n'exerce qu'un effet plus modeste. La chute d'ATP est inhibée de 23% tandis que celle de la charge énergétique est inhibée de 35%. TABLEAU IV HYPOXIE AIGUE CHEZ LE RAT Rats témoins en normoxie ATP = 2,373 pmoles/g EC = 0,959 Ratstémoinsenhypoxie: ATP = -74,2% EC * -25,3% DOSE % D'INHIBITION DES EFFETS DE L'HYPOXIE COMPOSES mg/kg I.P. ATP EC Méclofenoxate 300 59,7 69,6 Pyritinol 030 11,1 16,6 23,3 35,2 Piracétam 300 3,9 1,6 Exemple 1 030 64,6 66 PREPARATION PHARMACEUTIQUE EXEMPLE 12 Gélules dosées à 20 ma de (dihvdro-2.3 oxo-2 phénvl-3 benzofurannvl-5)-2 acétamide (dihydro-2,3 oxo-2 phényl-3 benzofurannyl-5)-2 acetamide........ ..................20 mg Amidon de mais....................................DTD: ............................................................ 15 mg Lactose.................................................................... .DTD: ......................................... 25 mg Talc......................DTD: ..........................................................................D TD: ................... 5mg..DTD: Pour une gélule N 3. REVENDICATIONS 1. Composés de formule générale I, CH2C:N. R 3 dans laquelle: ou R1 est en position 7, et le groupement acétamido est en position 5, ou R1 est en position , le groupement acetamido est en position 7, R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R2 et R3 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant I à 4 atomes de carbone, un radical benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène par un radical alcoxy contenant 1 à 4 atomes de carbone ou par un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical méthylenedioxo-3,4 benzyle, ou forment ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés un radical morpholinyle-4, ou un radical pipérazinyle-1 (éventuellement substitué en 4 par un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical benzyle éventuellement substitué par un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical méthylènedioxo-3,4 benzyle, ou un radical pyridyle-2 éventuellement substitué par un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trifluorométhyle), et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique, pharmaceutiquement acceptable. 2. Composés de formule générale, R R1 o o CHC3 (r) C:CO dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, R2 et R3 identiques ou différents représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié contenant 1 à 4 atomes de carbone, un radical benzyle éventuellement substitué par un atome d'halogène par un radical alcoxy contenant I à 4 atomes de carbone ou par un radical alkyle de I à 4 atomes de carbone, un radical méthylènedioxo-3,4 benzyle, ou forment ensemble avec l'azote auquel ils sont attachés un radical morpholinyle-4, ou un radical pipérazinyle-1 (éventuellement substitué en 4 par un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical benzyle éventuellement substitué par un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, un radical méthylènedioxo-3,4 benzyle, ou un radical pyridyle-2 éventuellement substitué par un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical trifluorométhyle), et leurs sels d'addition à un acide minéral ou organique, pharmaceutiquement acceptable. 3. Le (dihydro-2,3 oxo-2 phényl-3 benzofurannyl-5)-2 acétamide et ses sels d'addition avec un acide minéral ou organique, pharmaceutiquement acceptable. 4. Procédé de préparation des composés de formule générale I, caractérisé en'ce que l'on condense l'acide mandélique avec un dérivé de l'acide hydroxy phénylacétique de formule générale 11, Ré OH -- N R1 (III) dans laquelle R2 et R3 ont la signification précédemment définie pour la formule I, et soit RI est en position 1 et le radical -CH2COR est en position 3, soit R1 est en position 3 et le radical -CH2COR4 est en position 1, pour former, soit les composés de formule générale I quand R4 est un radical amino de formule III, 21 2 6 12611715 soit un acide de formule générale IV, R1 o o CHCOOH (IV) dans laquelle la signification de R1 reste identique à celle donnée précédemment et soit R1 est en position 7 et le radical carboxyméthylène en position 5, soit R1 est en position 5 et le radical carboxyméthylène en position 7, que l'on soumet ensuite à l'action du chlorure de thionyle pour former un composé de formule générale V, Ri 0 0 (V) CH3COCI dans laquelle la signification de R1 reste identique à celle donnée cidessus et soit R1 se trouve en position 7 et le radical chloroformylméthylène en position 5, soit Ri se trouve en position et le radical chloroformylméthylène en position 7, que l'on condense avec une amine de formule générale VI, * Ra HN (VI) dans laquelle R2 et R3 ont la signification précédemment définie pour la formule I, pour obtenir les composés de formule générale I, que l'on peut ensuite, si l'on désire, salifier avec un acide minéral ou organique pharma- ceutiquement acceptable. 22 2611715 5. Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, en association ou en mélange avec un excipient ou un véhicule inerte non toxique, pharmaceutiquement acceptable. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 renfermant comme principe actif au moins un composé selon les revendications 1 à 3 utilisable dans le traitement des maladies liées à l'hypoxémie et à I'insuffisance énergétique ou le vieillissement cérébral.