FR 2612769 A1 19880930 FR 8717320 A 19871211 LENTILLE INTRAOCULAIRE SYNTHETIQUE, POUVANT GONFLER DANS UN AGENT GONFLANT, ET PROCEDE POUR SA PREPARATION. L'invention concerne une lentille intraoculaire synthé- tique, pouvant gonfler dans un agent gonflant, telle une solu- tion physiologique, à même de remplacer un cristallin naturel de l'oeil, et destinée à être introduite dans l'oeil, c'est-à- dire dans la chambre antérieure ou postérieure de l'oeil, ou juste endessous de la cornée. Ces lentilles sont élastiques et molles, pendant leur utilisation dans l'oeil, avantageusement de telle sorte qu'elles soient particulièrement molles en cer- tains points de leur surface, par lesquels la lentille s'appuie contre les tissus de l'oeil. On a déjà utilisé dans ce but des lentilles de ce genre, qui, avant introduction chirurgicale dans l'oeil, ont une forme et un état physique parfaitement définis. Les lentilles sont constituées soit de polymères durs, comme par exemple des - esters obtenus à partir d'acide méthacrylique d'alcools alipha- tiques inférieurs, en particulier le méthacrylate de méthyle (MMA), soit d'hydrogels mous, gonflés à l'équilibre dans une solution physiologique avant introduction dans l'oeil. Dans ces deux cas, il est nécessaire d'effectuer une incision relative- ment longue, pour amener la lentille à sa position voulue. Aux températures applicables, les lentilles dures ne peuvent pas du tout se déformer, pour faciliter l'insertion, et, dans le cas des lentilles courantes à base d'un hydrogel et obtenues à par- tir de polymères faiblement réticulés, par exemple le poly(méthacrylate de 2-hydroxyéthyle) (HEMA), leur déformation est provisoirement limitée, sinon impossible, en raison de leur élasticité et de leur tendance à se briser sous un effort de flexion même peu important. De plus, les lentilles dures aug- mentent le risque de blesser les tissus sensibles de l'oeil lors de leur introduction. L'invention part de l'hypothèse selon laquelle il serait bon de pouvoir maintenir la lentille intraoculaire dans un état volontairement déformé avant et pendant l'opération, ce qui permettrait de réduire l'incision à un minimum, la lentille prenant ensuite sa forme définitive dans l'oeil sur son site prédêfini. Cette déformation volontaire sera par exemple un enroulement ou une compression de la lentille jusqu'à obtenir une tige étroite, ou au moins son pliage simple ou multiple, l'objectif étant de réduire d'au moins 50 % la longueur néces- saire d'incision. Ce but est atteint, selon la présente invention, grâce à une modification de la température de transition vitreuse Tg du matériau de la lentille, jusqu'à une température comprise entre la température ambiante choisie (par exemple 20 C) et la tempé- rature régnant à l'intérieur de l'oeil (par exemple 35 C) ou plus. L'invention concerne une lentille intraoculaire synthé- tique, pouvant gonfler dans un agent gonflant tel qu'une solu- tion physiologique, caractérisée en ce que sa teneur en l'agent gonflant, avant l'introduction par voie chirurgicale, est choi- sie en-dessous de la teneur à l'équilibre, sa température de transition vitreuse Tg étant comprise entre -5 et 450C. La len- tille, dont la teneur en l'agent gonflant a diminué en-dessous de la concentration à l'équilibre de façon que sa Tg se trouve dans l'intervalle ci-dessus, est déformée à l'état relâché pour prendre une forme convenant à une introduction chirurgicale, par exemple par enroulement sur les deux côtés, avant refroi- dissement en-dessous de Tg pour fixer cette déformation. Après l'insertion chirurgicale, qui est grandement facilitée par la déformation, la lentille se relâche dans l'oeil par un proces- sus de post-gonflement et, simultanément, elle est chauffée à la température de l'oeil, ce qui lui donne la forme finale sou- haitée. La lentille intraoculaire selon l'invention peut, avant même sa déformation, avoir subi un gonflement incomplet dans un liquide nonaqueux physiologiquement inerte, qui soit bien soluble dans l'eau, par exemple le glycérol ou le diméthyl- sulfoxyde. Le matériau de la lentille peut être réticulé par liaison covalente ou non-covalente, ou bien encore il peut être non- réticulé, du moment que le polymère ou copolymère utilisé est suffisamment stable. On peut arriver facilement à une Tg conve- nable en faisant appel à un copolymère dont au moins un consti- tuant forme un polymère hydrophile et au moins un autre consti- tuant forme un polymère hydrophobe, le constituant monomère hydrophobe étant habituellement utilisé en une quantité plus faible que le constituant hydrophile. Il est évident que le choix des limites de l'intervalle de températures entre lesquelles se trouve la température de tran- sition vitreuse Tg dépend de la température ambiante prévue. Sous les tropiques, ou en été, les lentilles déformées devraient être entreposées dans un réfrigérateur approprié, pour éviter tout relâchement indésirable avant application. De même, à des températures inférieures à Tg, la lentille déformée doit être protégée de la vapeur d'eau, ce qu'on peut facilement réaliser en l'enveloppant dans une enveloppe imperméable conve- nable, par exemple en une feuille de polyoléfine ou d'un autre matériau qui ne soit pas facilement perméable à l'humidité. Une -autre enveloppe convenable consiste en une ampoule de verre scellée. La lentille peut y être placée à sec, convenablement déformée et dans un état stérile, puis on peut y ajouter une quantité calculée, ou préalablement déterminée, de l'agent gon- flant, mais qui ne soit pas suffisante pour assurer un gonfle- ment à l'équilibre, avant scellement de l'ampoule. On peut, pour la préparation des lentilles intraoculaires selon l'invention, utiliser le matériau, actuellement le plus fréquent, obtenu à partir de poly(méthacrylate de 2-hydroxy- éthyle) faiblement réticulé. Cependant, il est de même possible d'ajouter, avant la polymérisation, une faible quantité d'un monomère hydrophobe approprié (c'est-à-dire d'un monomère for- mant des polymères hydrophobes), par exemple des esters de l'acide acrylique ou méthacrylique avec des alcools alipha- tiques inférieurs, le styrène, etc. On peut, pour mouler la lentille intraoculaire selon l'invention, utiliser tout procédé approprié, par exemple un rotomoulage avec polymérisation ou copolymérisation et/ou réticulation en parallèle, ou en partant d'un xérogel, ou par compression, ou par moulage par injection, etc. Les lentilles non-réticulées peuvent, en outre, subir une réticulation supplémentaire, par exemple sous l'effet d'un rayonnement ou par l'addition supplémentaire d'un agent de réticulation, puis chauffage en présence ou en l'absence d'un initiateur de polymérisation convenable.Pour le façonnage, par exemple par moulage par injection, on peut aussi utiliser des solutions du polymère considéré dans un solvant approprié soluble dans l'eau, lequel solvant est ensuite éliminé par lavage. La lentille déformée se relâche rapidement, par exemple en quelques secondes & quelques heures, après insertion chirur- gicale dans l'oeil, par un processus de post-gonflement; et, en conséquence, sa Tg diminue lors du chauffage en parallèle à la température de l'oeil. La lentille acquiert par relaxation sa forme originale, son élasticité et sa mollesse. Il est de même judicieux de ramollir les parties de la lentille, en particulier les parties de sa périphérie, qui s'appuient contre les tissus vivants de l'oeil dans sa position finale, en faisant appel à des modes opératoires connus. On peut y arriver par une hydrolyse locale partielle supplémen- taire en milieu acide ou alcalin, neutralisation et lavage. Outre une solution physiologique ou de l'eau, on peut uti- liser, pour le gonflement jusqu'à un état de non-équilibre avant déformation, tout autre liquide inerte, inoffensif et miscible à l'eau, habituellement en même temps que de l'eau ou une solution physiologique. Ce liquide est par exemple le gly- cérol ou le diméthylsulfoxyde, les monoesters et diesters du glycérol et d'un acide organique approprié, par exemple l'acide acétique, etc. Ces additifs empêchent d'une manière fiable que la lentille ne soit endommagée du fait de cristaux de glace lors d'un refroidissement et d'un stockage en-dessous de 0 C. On choisit avantageusement une déformation qui permette, après une réduction considérable des dimensions, surtout de la largeur, une relaxation aisée et le retour à la forme origi- nale. Il se crée des contraintes internes pendant la déforma- tion et le refroidissement en-dessous de Tg à l'état déformé, lequel est fixé par refroidissement. Ces contraintes peuvent se développer soit sous l'effet d'une déformation transversale, par exemple par enroulement à partir des deux côtés vers la ligne centrale, pliage en trois parties le long de deux lignes parallèles, et compression, soit sous l'effet d'une déformation longitudinale, par exemple par un étirement simultané ou ulté- rieur de la lentille enroulée ou pliée dans le sens longitudi- nal. Dans tous les cas,la déformation est mise en oeuvre à une température supérieure à Tg, ou encore la lentille incomplète- ment gonflée, qui est refroidie en-dessous de Tg à l'état déformé, est stockée dans cet état jusqu'à l'application chi- rurgicale. La.relaxation a lieu alors spontanément à l'intérieur de l'oeil. Bien que le poly(méthacrylate de 2-hydroxyéthyle) faible- ment réticulé et habituellement utilisé, dont la Tg a été por- tée à la même valeur par diminution de la teneur en agent gon- flant, par exemple de solution physiologique, à 10-20 % (le gonflement à l'équilibre est proche de 40 % d'eau, ou un peu moins, quand on utilise une solution physiologique), soit un matériau convenant parfaitement aux lentilles intraoculaires selon l'invention, on peut aussi utiliser d'autres copolymères, et avantageusement des copolymères ayant à l'équilibre une teneur plus élevée en l'agent gonflant, par exemple 60 % ou plus. On peut dans ce but utiliser des comonomères parfaitement solubles dans l'eau, par exemple la N-vinylpyrrolidone ou le méthacrylamide, mais la résistance mécanique, après gonflement complet, est nettement plus faible avec ses comonomêres. On peut supprimer cet inconvénient en effectuant la copolymérisa- tion avec une quantité plus faible d'un monomère moins hydro- phile, ou même hydrophobe, comme les esters méthylique, propy- lique ou butylique de l'acide acrylique ou méthacrylique, le styrène, l'acrylonitrile ou le méthacrylonitrile, etc. On peut utiliser comme constituant hydrophile des acrylamides ou méthacrylamides N-substitués, l'un des substituants, ou les deux, contenant avantageusement des groupes hydrophiles, par exemple des groupes éther et/ou hydroxyle. La teneur en l'agent gonflant avant la déformation est bien évidemment adaptée à la composition du copolymère, de telle sorte que la Tg se trouve généralement entre -5 et 45 C, de préférence entre environ 10 et 35 C. La limite supérieure de cet intervalle peut être d'autant plus élevée que la teneur en l'agent gonflant est elle-même plus loin de la concentration à l'équilibre (et en- dessous de cette concentration). Puis on diminue très fortement la Tg grâce à un post-gonflement jusqu'à ce que la concentra- tion de l'agent gonflant soit la concentration à l'équilibre, et l'on obtient une relaxation rapide et complète. Bien évidem- ment, seuls sont décisifs le stockage de la lentille déformée en-dessous de la température de transition vitreuse, ainsi que la relaxation se produisant dans l'oeil par post-gonflement. La concentration à laquelle il faut diminuer l'agent gonflant, pour atteindre cet objectif, peut être facilement déterminée par une expérience simple, pour toute composition du matériau de la lentille. L'invention sera mieux comprise en regard des exemples ci- après. Exemple 1 On a lavé à l'eau, pressé contre un socle de verre et, par chauffage à 35 C, débarrassé d'un excès d'eau jusqu'à une teneur en eau de 12 % en poids (gonflement à l'équilibre 39 % en poids), une lentille intraoculaire, constituée d'un polymère moulé par rotomoulage à partir d'un mélange contenant 50 par- ties en poids de glycérol, 49 parties de méthacrylate de 2- hydroxyéthyle (HEMA), 0,3 partie de diméthacrylate d'éthylèneglycol et 0,7 partie de peroxocarbonate d'isopropyle. La lentille était molle et flexible à cette température et à cette teneur en eau, et on l'a enroulée des deux côtés vers la ligne centrale, étirée à environ 40 % de sa longueur, avant refroidissement à 15@C dans cet état. Après stérilisation avec de l'oxiranne gazeux, on l'a placée dans une ampoule de verre, que l'on a soigneusement scellée de façon que la lentille-ne soit pas chauffée au-delà de 20 C. Après une insertion chirurgicale, qui n'a exigé qu'une courte incision sans suture, on a laissé l'oeil au repos pendant environ 2 heures. Après cette période, la lentille était complètement relâchée, et avait repris sa forme originale et finale. Exemple 2 On a introduit dans un tube transparent en un caoutchouc siliconé, avant de le polymériser par exposition à une lumière UV, un mélange de monomères contenant 15 parties de méthacrylate de méthyle, 20 parties de N-vinylpyrrolidone, 64 parties de N-bis(hydroxyéthyl)méthacrylamide et 1 partie de benzoine. La tige rigide obtenue a été découpée en blocs, à partir desquels on a préparé les lentilles intraoculaires par tournage. La quantité de solution physiologique correspondant à % du gonflement à l'équilibre à 35 C (le gonflement à l'équilibre étant de 55 % en poids) a été ajoutée à chaque len- tille placée dans une ampoule de verre, et.l'tampoule, avec son contenu, a été stérilisée à 120 C pendant 20 minutes. Puis la lentille a été enlevée, déformée à une température de 38 à 'C, refroidie à 20 C, stérilisée à l'oxiranne,et introduite dans une enveloppe constituée d'une feuille de polyéthylène de 0,5 mm d'épaisseur que l'on soude. Puis la lentille a été stockée dans une boite frigorifique à 8 C. Exemple 3 On a façonné une lentille intraoculaire par moulage et polymérisation en masse de méthacrylate de 2-hydroxyéthyle (HEMA), contenant 0,3 partie en poids de diméthacrylate d'éthylèneglycol et 0,1 partie en poids d'azobis(isobutyronitrile) (ABIN). La lentille a été usinée et polie, puis placée dans une ampoule de verre dans laquelle on avait placé 20 % en poids d'une solution physiologique, par rapport au poids de la lentille sèche. Puis la lentille a été scellée et stérilisée en autoclave. Avant implantation, la len- tille a été retirée de l'ampoule dans des conditions stériles, chauffée dans un équipement stérile spécial, déformée pour prendre la forme d'une tige de diamètre 2 mm, et refroidie. C'est dans cet état qu'elle a été insérée dans la chambre de l'oeil par une incision de 3 mm, et elle y a repris sa forme originale en 10 secondes. Le gonflement à l'équilibre a été atteint au bout de 10 minutes. Exemple 4 Une lentille intraoculaire, façonnée dans un moule par polymérisation de 80 % en poids de méthacrylate de 2-hydroxy- éthyle (contenant 0,3 partie en poids de diméthacrylate d'éthylèneglycol et 0,1 partie en poids d'azobissobutyro- nitrile) et de 20 % en poids d'une solution physiologique, a été retirée du moule et scellée dans une ampoule de verre. Puis la lentille intraoculaire a été traitée comme il est décrit dans l'Exemple 3. Revendications 1. Lentille intraoculaire synthétique, pouvant gonfler dans un agent gonflant tel qu'une solution physiologique, caractérisée en ce que la teneur de ladite lentille en l'agent gonflant est, avant l'insertion chirurgicale, inférieure à la concentration à l'équilibre, sa température de transition vitreuse étant comprise entre -5 et +45 C. 2. Lentille intraoculaire synthétique selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce que ladite lentille est déformée à une température supérieure à sa température de transition vitreuse, pour prendre une forme convenant à une insertion chi- rurgicale, et est refroidie dans cet état déformé. 3. Lentille intraoculaire synthétique selon la revendica- tion 1, caractérisée en ce que ladite lentille subit un gonfle- ment incomplet avec un liquide non-aqueux physiologiquement inerte, qui soit bien soluble dans l'eau, avantageusement le glycérol ou le diméthylsulfoxyde. 4. Lentille intraoculaire synthétique selon l'une quel- conque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que ladite lentille est constituée d'un copolymère dont au moins un constituant est hydrophile à l'état polymérisé et au moins un autre constituant est hydrophobe à l'état polymérisé. 5. Procédé pour la préparation d'une lentille intraocu- laire selon la revendication 1, pouvant gonfler dans un agent gonflant tel qu'une solution physiologique ou un liquide inerte soluble dans l'eau, avant introduction chirurgicale de la len- tille dans l'oeil pour remplacer le cristallin, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes consistant à définir la teneur de la lentille en l'agent gonflant à une valeur correspondant à une température de transition vitreuse comprise entre -5 et +45 C, à déformer la lentille à une température supérieure à sa température de transition vitreuse, pour lui donner une forme convenant à une insertion chirurgicale, et à refroidir la len- tille déformée à une température inférieure à la température de transition vitreuse.