FR 2617483 A1 19890106 FR 8808820 A 19880630 48 2617483 2-OXO-l-[ESULFONYL SUBSTITUE)AMINOI-CARBONYL3 AZETIDINES A ACTION THERAPEUTIQUE Les composés de formule I X-C-NH- 02-O et leurs sels pharmaceutiquement acceptables, font preuve d'une action antibactérienne. Dans la formule I, et dans l'en- semble de la description, les symboles ont les définitions ci-dessous. 0 O0 R est -A1i A _2 2 ou O R1 est un radical acyle dérivant d'un acide car- boxylicue; R et R sont identiques ou différents et sont 2 3 chacun l'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, phényle, ou phényle substitué, ou un hétérocycle a 4, 5, 6 ou 7 chainons (ci-après désigné par Rx), ou bien x l'un de R2 et R3 est l'hydrogène et l'autre est un radical azide, halométhyle, dihalométhyle, trihalométhyle, alcoxy- carbonyle, 2-phényléthênvle, 2-phényléthynyle, carboxyle, -CH2X1 [ o X1 est un radical azide, amine (-NH2), hydroxy, carboxyle, alcoxycarbonyle, alcanoylamine, phénylcarbonyl- amine, (phénvi subszitué)carbonylamine, alkylsulfonyloxy, phnyLsu!o-r. ylox-, (phény! substitué)sulfonyloxy, phényle, phényle substitué, cyano, A-C-NX6X7, -S-X2, ou -0-X2 (o A, X2, X6 et X7 sont tels que définis ciaprès], -S-X2 ou -O-X2 o X2 est un radical alkyle,alkyle substitué, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué) alkyle, alcanoyle, phénylalcanoyle, (phényl substitué)- alcanoyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué)-carbonyle, ou hitéroarylcarbonyle, X3 X3 -O-C-X4 ou -S d X4 X5 X5 [o l'un de X3 et X4 est l'hydrogène et l'autre l'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien X3 et X4 forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont fixes, un radical cycloalkyle; et X5 est un radical formyle, alcancyle, phénylcarbonyle, (phényl substitué)carbonyle, phénylalkylcarbonyle, (phényl substitué)alkylcarbonyle, carboxyle, alkoxycarbonyle, amino- carbonyle (NH2-C-), (amino substitué)- o il carbonyle, ou cyano (-C-N)J, ou -A-C-NX6X7 oA A est -CH=CH-, -(CH2)m, -(CH2)m-O-, -(CH2)m -NH-, ou -CH2-S-CH2-, m est égal à 0, 1 ou 2, et X6 et X7 sont identiques ou diffé- rents, et sont chacun l'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phényle substitué, ou bien X6 est l'hydro- gène et X7 est un groupement amine, amine substitué, alcanoyl- amine ou alcoxy, ou bien X6 et X7 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés,un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chainons]; o Il A1 est une liaison simple, -NH-C-, -NH- ou o Il -NH-NH-C-; et A2 est une liaison simple ou un groupement -NH-, -CH -CH -NH-, ou O 2 2 il -C-NH-NH-. - Les symboles précédents (A1 et A2 par exemple) sont utilisés pour représenter des groupements d'atomes multioles. Ces groupements sont insérés dans les formules développées qui sont représentées ici dans l'ordre dans lequel ils se présentent (c'est-à-dire de gauche à droite). Par exemple, le groupement O O -A1 -N N-A N O0 dans lequel A1 est -NH-NH-C et A2 est une liaison simple o OH, 0 serait NE-NE-C-N - et non -N- On trouvera ci-dessous les définitions des diffé- rents termes utilisés pour décrire les -lactames de cette invention. Ces définitions s'appliquent aux termes tels qu' ils sont utilisés dans l'ensemble de la description (à moins d'être plus limités dans des cas précis) soit isolément soit en tant que partie d'un groupement plus important. Les termes "alkyLe" et "alcoxy" désignent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée. On préfère les radicaux ayant de 1 à 10 atomes de carbone. Les termes "cycloalkyle" et "cycloalcényle" désignent des radicaux cycloalkyle et cycloalcênyle ayant 3,4,5,6 ou 7 atomes de carbone. Le terme "alkyle substitué" désigne des radi- caux alkyle substitués par un ou plusieurs (de préférence 1, 2 ou 3) atomes ou groupements azide, amine(-NH2), halogène, hydroxy, carboxy, cyano, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, alcanoyloxy, alcoxy, phényloxy, (phényl substitué)oxy, mercapto, alkylthio, phénylthio, (phényl substitué) thio, alkylsulfinyle, ou alkylsulfonyle. Les termes "alcanoyle", "alcênyle", et "alcy- nyle" désignent des radicaux à chaine droite ou ramifiée. On préfère les radicaux ayant de 2 à 10 atomes de carbone. Les termes "halogène" et "halo" désignent le fluor, le chlore, le brome ou l'iode. Le terme "phényle subszttué" désigne un radical phényle substitué par 1, 2 ou 3 atomes ou groupements amine (-NH2), halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, alkyle (de 1 à 4 atomes de carbone), alcoxy (de 1 à 4 atomes de carbone), alcanoyloxy, aminocarbonyle, ou carboxy. L'expression "hétérocycle à 4,5,6 ou 7 chaînons" (désigné par "Rx") désigne des groupements aromatiques ou non aromatiques, substitués ou non substitués, contenant un ou plusieurs (de préférence 1,2 ou 3) atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Des exemples de substituants sont les atomes et groupements oxo (=0), halogène, hydroxy, nitro, amine, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, alkylsulfonyle, phényle, phényle substitué, zoo N- 2-furfurylidèneamine (), benzylidèneamine et alkyle substitué (o le radical alkyle a de 1 à 4 atomes de carbone). Un type de "hétérocycle à 4, 5,6 ou 7 chaînons" est le radical "hétéroaryle". Le terme "hétéroaryle" désigne les hétérocycles à 4,5,6 ou 7 chaînons qui sont aromatiques. Des exemples de groupements hétéroaryle sont les radicaux pyridi- nyle, furanyle, pyrrolyle, thiényle, 1,2,3-triazolyle, 1,2,4- triazolyle, imidazolyle, thiazolyle, thiadiazolyle, pyrimidi- nyle, oxazolyle, triazinyle, et tétrazolyle, éventuellement substitués. Des exemples d'hétérocycles non aromatiques, t'est-à-dire de groupements hétérocycliques totalement ou par- tiellement saturés) sont les radicaux azétidinyle, oxétanyle, thiétanyle, pipéridinyle, pipérazinyle, imidazolidinyle, oxazolidinyle, pyrrolidinyle, tétrahydropyrimidinyle, dihydro- thiazolyle et hexahydroazépinyle, éventuellement substitués. Des exemples d'hétérocycles à 4,5,6 ou 7 chaînons substitués sont les radicaux 1-alkyl-azétidinyle, 2-oxo-l-imidazolidi- nyle, 3-alkylsulfonyl-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-benzylidène- amino-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-alkyl-2-oxo-imidazolidinyle, 3-phényl (ou phényl substitué)-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-benzyl-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-(2-aminoéthyl)-2-oxo-1- imidazolidinyle, 3-amino-2-oxo-1-imidazolidinyle, 3- (alcoxy- carbonyl)aminoj-2-oxo-l-imidazolidinyle, 3-[2-[(alcoxycarbo- nyl)-amino]éthyll-2-oxo-l-imidazolidinyle, 2-oxo-l-pyrrolidi- nyle, 2-oxo-3-oxazolidinyle, 4-hydroxy-6-méthyl-2-pyrimidi- nyle, 2-oxo-l-hexahydroazépinyle, 2-oxo-3-pyrrolidinyle, 2- oxo-3-tétrahydrofuranyle, 2,3-dioxo-l-pipérazinyle, 2,5- dioxo-l-pipérazinyle, 4-alkyl-2,3-dioxo-l-pipérazinyle, et 4-phényl-2,3dioxo-l-pipérazinyle. Le terme "amine substitué" désigne un groupement de formule -NX8X9 dans laquelle X8 est l'hydrogène ou un radical alkyle, phényle, phényle substitué, phénylalkyle ou (phényl substitué)alkyle, et X9 est un radical alkyle, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué)alkyle, hydroxy, cyano, alcoxy, phénylalcoxy, ou amine (-NE2). Le terme "acyle" désigne l'ensemble des radicaux organiques dérivant d'un acide organique (c'est-à-dire d'un acide carboxylique) par élimination du groupement hydroxyle. On préfère bien entendu certains radicaux acyle, mais cette préférence ne doit pas être considérée comme une limitation du champ d'application de cette invention. Des exemples de radicaux acyle sont les radicaux acyle qui ont été utilisés dans le passé pour acyler les antibiotiques de la série des -lactames, y compris l'acide 6-aminopénicillanique et ses dérivés et l'acide 7-aminocéphalosporanique et ses dérivés; voir, par exemple Cephalosporins and Penicillins, édité par Flynn, Academic Press (1972), la demande de brevet allemand N 2 716 677 publiée le 10 octobre 1978, le brevet belge N 867 994, publié le 11 décembre 1978, le brevet des Etats- Unis N 4 152 432 publié le ler mai 1979, le brevet des Etats-Unis N 3 971 778 publié le 27 juillet 1976, le brevet des Etats-Unis N 4 172 199 publié le 23 octobre 1979, et le brevet britannique n 1 348 894 publié le 27 mars 1974. Les parties de ces références qui décrivent divers radicaux acyle sont incorporés ici à titre de référence. La liste suivante de radicaux acyle est présentée pour donner des exemples supplémentaires du terme "acyle"; elle ne doit pas être considérée comme limitant ce terme. Des exemples de radicaux acyle sont: (a) Les radicaux aliphatiques de formule o0 R -- a dans laquelle Ra est un radical alkyle; cycloalkyle; alcoxy; alcényle; cycloalcényle; cyclohexadiényle; ou alkyle ou alcé- nyle substitué par un ou plusieurs groupements ou atomes d'halogène, cyano, nitro, amine, mercapto, alkylthio, ou cyano- méthylthio. (b) Les groupements aromatiques carbocycliques de formule Rb Rdl ((CE2)n-C-, Rb I - zE-C- % 3O b t Rb o S-CE2-C- ou Rc b R Il dans lesquelles n est égal à 0,1,2 ou 3; Rb, Rc et Rd sont chacun, indépendamment, l'hydrogène, un halogène, un groupe- ment hydroxyle, nitro, amine ou cyano, ou un radical tri- fluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou aminométhyle; et R est un e groupement amine ou hydroxyle, un sel carboxylique, un groupement carboxyle protege, un radical formyloxy, un sulfo- sel, un sel de sulfoamine, un groupement azide, un atome d'halogène, ou un groupement hydrazine, alkylhydrazine, phénylhydrazine, ou (alkylthio)thioxométhyl] thio. Les radicaux acyle aromatiques carbocycliques préférés comprennent ceux qui ont pour formule Ho ojCH2 -C-, O Q-HE2-C-, C 2NE2 o H H-C (R est de préférence R e un sel carboxylique ou un sulfo-sel) et O CH-C- I1 Re (Re est de préférence un sel carboxylique ou un sulfo-sel). (c) Les groupements hétéroaromatiques de for- mule O !5I Rf-(CH2) C-, Rf-CH-C- R e ii Rf-O-CH2-C-, Il Rf-S-CH2-C-, 0 0 O O Il 11 Rf-C - C- dans lesquelles n est égal à 0,1,2 ou 3; Re est tel que défini ci-dessus; et Rf est un noyau hétérocyclique à 5,6 ou 7 chaînons, substitué ou non substitué, contenant 1,2,3 ou 4 (de préférence 1 ou 2) atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre. Des exemples de noyaux hétérocycliques sont les noyaux thié- nyle, furyle, pyrrolyle, pyridinyle, pyrazolyle, pyrazinyle, thiazolyle, pyrimidinyle, thiadiazolyle et tétrazolyle. Des exemples de substituants sont les groupements et atomes d'halogène, hydroxyle, nitro, amine, amine protégé, cyano, trifluorométhyle, alkyle de 1 à 4 atomes de carbone, alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, ou O0 Il HOOC-CH-CH2-O-C-NH- NH2 Les groupements acyle hêtéroaromatiques préférés comprennent les groupements répondant aux formules ci-dessus dans lesquelles R est un radical 2-amino-4-thiazolyle, 2-amino-5-halo-4-thiazolyle, 4-aminopyrimidin -2-yle, 5-amino-. 1,2,4-thiadiazol-3-yle, 2-thiényle, 2-furanyle, ou 6-amino- pyridin -2-yle. (d) Les radicaux î(4-substitué-2,3-dioxo-l-pipéra- zinyl) carbonyl]amino]arylacétyle de formule O 0 Il li -C-CH-NH-C-,N N-Eh R g O O dans laquelle Rg est un groupement aromatique (y compris les groupements aromatiques carbocycliques tels que ceux de for- mule: et les groupements hétéroaromatiques qui sont inclus dans la définition de Rf); et Rh est un radical alkyle, alkyle sub- stitué (dans lequel le radical alkyle est substitué par un ou plusieurs groupements ou atomes halogène, cyano, nitro, amine ou mercapto), arylméthylèneamine (c'est-a-direde formule -N=CH-Rg dans laquelle Rg est tel que défini ci-dessus), o Il arylcarbonylamine (c'est-a-dire de formule -NH-C-Rg dans laquelle R est tel que défini ci-dessus)ou alkylcarbonyl- amine. Les groupements [(4-substitué-2,3-dioxo-l-pipé- razinyl)carbonyl 1amino arylacétyle préférés comprennent ceux dans lesquels Rh est un radical éthyle, phénylméthy- lèneamine ou 2-furylméthylèneamine. (e) Les groupements (oximino substitué) aryl- acétyle de formule O o -C-C=N-O-R. R g dans laquelle R est tel que défini ci-dessus et R. est g 1 l'hydrogène ou un radical alkyle, cycloalkyle, CH2-C2)i,2 ou 3' 2-pyrrazolylméthyle, (2-oxo)-3-pyrrolidi- -C-COOH nyl)méthyle, alkylaminocarbonyle, arylaminocarbonyle (c'est- à-dire de formule O -C-NH-R9 dans laquelle Rg est tel que défini cidessus) ou alkyle substitué (dans lequel le radical alkyle est substitué par un ou plusieurs groupements ou ato- mes d'halogène, cyano, nitro, amine, mercapto, alkylthio, aromatiques(tels que définis par Rg), carboxyle, (y compris les sels), amide, alcoxycarbonyle, phénylméthoxycarbonyle, diphénylméthoxycarbonyle, hydroxyalcoxyphosphinyle, dihydroxy- phosphinyle, hydroxy(phénylméthoxy)phosphinyle, dialcoxy- phosphinyle ou tétrazolyle). Les groupements (oximino substitué) arylacétyle préférés comprennent ceux dans lesquels Rg est le radical 2-amino-4-thiazolyle. On préfère aussi les groupements dans lesquels Ri est un radical méthyle, éthyle, carboxyméthyle, l-carboxy-l-èthyle, 1-carboxy-l-méthyléthyle, 2,2,2-trifluor- éthyle, ou 1-carboxycyclopropyle. (f) Les groupements(acylamino)arylacétyle de formule O0 -C-CH-NH-C-R. I 'j R g dans laquelle Rg est tel que défini ci-dessus et Rj est ' e CH2)n-O-, un groupement amine, alkyl- amine, (cyanoalkyl)-amine, amide, alkylamide, (cyanoalkyl) amide, ITE N O c!-N-- groupements dans lesquels R est le radical phényle ou 2- g thiényle. (g) Les groupements [[E3-substitué-2-oxo-1- imidazolidinyl1 carbonyl3 amino]arylacétyle de formule o0 O O c Il il 11I ! I R CH2--CH2 g dans laquelle Rg est tel que défini ci-dessus et Rk est l'hydrogène ou un radical alkylsulfonyle, arylméthylène- amine (c'est-à-dire de formule -N=CH-R dans laquelle R est tel que défini g g ci-dessus), O - I -C-Rm (o Rm est l'hydrogène ou un radical alkyle éventuellement substitué par halogène), un groupement aromatique (tel que défini par R ci-dessus), un radical g alkyle ou un radical alkyle substitué (dans lequel le radi- cal alkyle est substitué par un ou plusieurs groupements ou atomes d'halogène, cyano, nitro, amine ou mercapto). Les groupements [[3-substitué-2-oxo-1-imidazo- lidinyl jcarbonyl amino]arylacétyle préférés de la formule précédente comprennent ceux dans lesquels Rg est le radical phényle ou 2-thiényle. On préfère également les groupements dans lesquels Rk est l'hydrogène ou un radical méthylsulfo- nyle, phénylméthylèneamine ou 2-furylméthyléneamine. Les composés de cette invention forment avec diverses bases minérales et organiques des sels basiques qui entrent également dans le champ d'application de cette invention. Ces sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins, les sels de métaux alcalino- terreux, les sels formés avec des bases organiques, par exemple la dicyclohexylamine, la benzathine, la N-méthyl- glucamine, l'hydrabamine et les bases similaires. On préfère les sels pharmaceutiquement acceptables, mais d'autres sels sont également utilisables, par exemple pour isoler ou puri- fier le produit. On peut faire cristalliser ou recristalliser certains des composés de cette invention dans des solvants contenant de l'eau. Dans ces cas-là, il peut se former de l'eau d'hydratation. Cette invention englobe les hydrates stoechiométriques ainsi que les composés contenant des quartités variables d'eau qui peuvent être obtenus par des procédés tels que la lyophilisation. Les g-lactames de formule I contiennent au moins un centre chiral-l'atome de carbone en position 3 du noyau du (-lactameauquel le substituant acylamine ("R1-NH-") est fixé. Cette invention a pour objet les (lactames qui ont été décrits ci-dessus, dans lesquels la stéréochimie au cen- tre chiral en position 3 du noyau de(-lactame est la même que la configuration sur l'atome de carbone en position 6 des pénicillines naturelles (la pénicilline G. par exemple) et que la configuration sur l'atome de carbone en position 7 des céphamycines naturelles (la céphamycine C par exemple). Sont également inclus dans le champ de cette invention les mélanges racémiques qui contiennent les e-lactames décrits ci-dessus. Les flactames de formule I, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables, sont actifs contre les organismes gram-positifs et gramnégatifs. Les composés de cette invention peuvent être utilisés comme agents pour combattre les infections bactériennes (y compris les infec- tions de l'appareil urinaire et les infections respiratoires) chez des espèces mammifères telles que les animaux domesti- ques (chien, chat, vache, cheval, par exemple) et chez l'homme. Pour combattre les infections bactériennes chez les mammifères, on peut administrer un composé de cette inven- tion à un mammifère malade à une dose d'environ 1,4 mg/kg/ et par jour à 350 mg environ par kg et par jour, de préférence d'environ 14 mg/kg/jour à environ 100 mg/kg/jour. Tous les modes d'administration qui ont été utilisés dans le passé pour faire parvenir les pénicillines et les céphalosporines sur le lieu de l'infection sont également envisages avec les P-lac- tames de cette invention. Ces modes d'administration compren- nent les voies orale, intraveineuse, et-intramusculaire, et sous forme de suppositoires. On peut préparer les CD-lactames de formule I à partir d'une amino-2azétidinone 3-protégée, de formule II R-=- RC-N-i - O Dans la formule II, et dans l'ensemble de la description, le symbole "R4" désigne un groupement protecteur de la fonction amine. Ces groupements sont bien connus dans le domaine de la chimie des f-lactames, et le groupement particulier choisi n'est pas crucial. Les radicaux benzyloxycarbonyle, trityle, et t-butoxycarbonyle sont des exemples de groupements pro- tecteurs. La réaction d'un j-lactame de formule II avec un isocyanate de formule III O=C=N-SO2 -Y dans laquelle Y est un substituant labile tel que le chlore, donne le composé.correspondant, de formule IV R R-y I C-R3- -/' cj-14E-S02-Y On mène de préférence la réaction dans un solvant organique inerte, par exemple l'acétate d'éthyle, le tétrahydrofuranne, le diméthoxyéthane, le dichlorométhane, l'acétonitrile, ou un mélange de ces solvants. On peut réaliser le déplacement du substituant de l'amine "Y" par le substituant voulu "R" à l'aide du nucléophile approprié, de formule V RH, facultativement en présence d'une base (la triéthylamine par exemple), et on obtient le composé correspondant de formule VI R R4-NIH 3 Ou bien, on peut réaliser le déplacement du substituant labile en faisant réagir un composé de formule IV avec une forme protégée d'un composé de formule V. Apres la réaction de déplacement, on peut éliminer les groupements protecteurs en utilisant des techniques reconnues, pour obtenir un composé de formule VI. Les formes protégées d'un composé de formule V, et de tous les produits réagissant qui sont décrits ici et qui contiennent un fragment 3-hydroxy4-pyridone, comprennent les composés dans lesquels le groupement hydroxyle est proté- gé, les composés dans lesquels le groupement hydroxyle et l'azote du noyau sont protégés, et les composés dans lesquels les deux atomes d'oxygène de la pyridone sont protégés. Des exemples de groupements protecteurs sont les radicaux silyle (triméthylsilyle par exemple), benzyle et acyle (acé- tyle par exemple). Si on utilise le radical silyle, on peut réaliser la suppression ultérieure de la protection par hydro- lyse ou par coupure au moyen d'un fluorure. Si on utilise le radical benzyle, on peut réaliser la suppression ultérieure de la protection par hydrogénolyse. Si on utilise le radical acyle, on peut réaliser la suppression ultérieure de la pro- tection par hydrolyse. La suppression de la protection d'un composé de formule VI par des techniques classiques donne l'intermé- diaire-clé correspondant, de formule VII R2 -I- -C--S02-R et 0 ou un sel de celui-ci. La réaction particulière de suppres- sion de la protection que l'on utilise dépendra bien entendu du groupement protecteur ("R4") qui est présent. Si, par exemple, R4 est un groupement protecteur t-butoxycarbonyle, on peut supprimer la protection par traitement d'un composé de formule VI par un acide (l'acide formique ou l'acide trifluoracétique par exemple). Si, par exemple, R4 est un groupement protecteur benzyloxycarbonyle, on peut supprimer la protection par hydrogénation catalytique d'un composé de for- mule VI. Ou bien, on peut éliminer le groupement protecteur R4 en même temps que les autres groupements protecteurs de la pyridone immédiatement après la réaction de déplacement qui est décrite ci-dessus. On peut utiliser des techniques d'acylation bien connues pour transformer un intermédiaire de formule VII en un produit correspondant de formule I. Des exemples de techniques comprennent la réaction d'un composé de formule VII avec un acide carboxylique (R1-OH) ou avec un halogénure ou un anhydride d'acide carboxylique correspondant. La réaction avec un acide carboxylique se fait le mieux en présence d'un carbo- diimide tel que le dicyclohexylcarbodiimide, et d'une sub- stance capable de former un ester actif in situ, telle que le Nhydroxybenzotriazole. Dans les cas o le radical acyle (R1) contient des groupements fonctionnels réactifs (tels que les groupements amine ou carboxyle), il peut être néces- saire de protéger d'abord ces groupements fonctionnels, puis de procéder à la réaction d'acylation, et enfin de supprimer la protection du produit résultant. Un autre mode possible de préparation des com- posés de formule I consiste à acyler d'abord (les techniques d'acylation ont été décrites ci-dessus) une 3-amino-2-azétidi- none de formule VIII r2 M I * pour obtenir un intermédiaire de formule IX R Rl-N}I I ^L\! P C-R3 On peut introduire un groupement activateur -C-NH-SO2-R en position 1 d'un composé de formule IX (en utilisant les modes opératoires décrits cidessus) pour obtenir le produit correspondant de formule I. Dans les cas o la chaîne latérale acyle "R1" contient des groupements fonctionnels réactifs (tels que les groupements amine),il peut être nécessaire de protéger d'abord ces groupements fonctionnels, puis de procéder a l'addition du groupement activateur en position 1, et enfin-de supprimer la protection du produit résultant. Encore un autre mode de synthèse permettant la préparation des composés de formule I consiste à utiliser une 3-azido-2-azatidinone de formule X M / O CI-R3 I iI On peut introduire un groupement activateur -C-NH-SO2-R en position 1 d'un composé de formule X (en utilisant les modes opératoires décrits cidessus) pour obtenir le composé correspondant de formule XI R N3 I N- N-EH-SO2-R La réduction d'un intermédiaire de formule XI donne l'intermédiaire correspondant, de formule VII R 2 C-R3 N-C-NH-SO2-R. O/ O On peut réaliser la réduction par hydrogénation catalytique (palladium sur charbon ou oxyde de platine par exemple), ou bien à l'aide d'agents réducteurs, tels que le zinc ou la triphénylphosphine. Comme décrit cidessus, à partir de ces intermédiaires-clés(composés de formule VII), en utilisant les techniques d'acylation classiques, il est possible de préparer les produits de formule I. Ou bien,on peut réduire une 3-azido-2azétidinone de formule X en la 3-amino-2-azétidinone correspondante, de formule R VIII NE é-t-&R3 On peut réaliser la réduction par hydrogénation catalytique (palladium sur charbon ou oxyde de platine par exemple), ou bien à l'aide d'agents réducteurs tels que le zinc ou la tri- phénylphosphine. On peut faire réagir une 3-amino-2-azétidi- none de formule VIII de la façon décrite ci-dessus (c'est-à- dire l'acyler d'abord puis la traiter comme décrit ci-dessus pour introduire un groupement activateur O I -C-NH-SO2-R en position 1) pour obtenir les produits de formule I. Encore un autre mode de synthèse permettant de préparer les composés de formule I dans laquelle R2 et R3 sont tous deux l'hydrogène fait appel à un acide 6-acylaminopéni- cillanique de formule XII Rl-NH E_ 5CC University Press, page 257, et Synthesis, 494 (1977). Comme décrit dans la littérature, on peut désul- furer l'acide 6-acylaminopénicillanique, ou un sel de cet acide, pour obtenir un composé de formule XIII 4 CÉ2 -- -.-CE-CE( E3)2 COOE par réduction à l'aide de nickel Raney. On peut mener la réaction dans de l'eau dans des conditions de reflux. Le remplacement du groupement carboxyle d'un com- posé de formule XIII par un groupement acétate, suivi d'une hydrolyse, donne la 3-acylamino-2-azétidinone correspondante, de formule XIV NH2 Le traitement d'un composé de formule XIII par de l'acétate cuivrique et du tétra-acétate de plomb dans un solvant orga- nique (lacétonitrile par exemple) permet de remplacer le groupement carboxyle par un groupement acétate. On peut réa- Liser l'hydrolyse du composé résultant en utilisant du carbonate de potassium en présence de borohydrure de sodium. O On peut introduire un groupement activateur -C-NH-SO2-R en position 1 d'un composé de formule XIV (ce qui donne les produits de formule I dans laquelle R2 et R3 sont tous deux l'hydrogène) en utilisant les modes opératoi- res qui sont décrits ci-dessus. Encore une autre variante des voies de synthèse qui sont décrites cidessus pour préparer un composé de formule I dans laquelle R2 et R3 sont tous deux l'hydrogène consiste à désulfurer d'abord l'acide 6aminopénicillanique, à acyler le composé résultant pour obtenir un composé de formule XIII, puis à procéder comme décrit ci-dessus pour obtenir d'abord une 3-acylamino-2-azétidinone de formule XIV, puis un produit de formule I. On peut également préparer les azétidinones de formule I à partir d'acides aminés de formule XV OH -C- R3 ote lgoe On commence par protéger le groupement amine (a l'aide d'ungroupement protecteur "R4", le radical t-butoxycarbonyle par exemple).On fait ensuite réagir le groupement carboxyle de l'acide aminé protégé avec une amine de formule XVI Z-O-NH2, dans laquelle Z est un radical alkyle, benzyle ou triphényl- méthyle, en présence d'un carbodiimide, pour obtenir un com- posé de formule XVII OH 1 0E R4-NE ' R2 s - NE-O-Z On transforme le groupement hydroxyle d'un composé de formule XVII en un groupement labile ("OL") à l'aide d'un réactif tel que le chlorure de méthanesulfonyle ou le complexe pyridine- 503. SO 3- On cyclise le composé complètement protege, de formule XV III OL R4-NE 1 |\,,R2 CE- C-R3 /1 NE-O-Z en le traitant par une base, le carbonate de potassium par exemple. On mène de préférence la réaction dans un solvant organique ou dans un mélange de solvant organique et d'eau, aux conditions de reflux, et on obtient un composé de formule XIX R4-NE R2 _ N-O-Z Ou bien, on peut réaliser la cyclisation d'un composé de formule XVII sans transformer au préalable le groupement hydroxyle en un groupement labile. Le traitement d'un composé de formule XVII par de la triphénylphosphine et du diéthylazo dicarboxylate donne un composé de formule XIX. Des exemples de modes opératoires permettant de transformer un composé de formule XVIII en un composé de formule XIX sont décrits dans J. Amer. Chem. Soc., 102,7026 (1980)-et J. Orc. Chem., 47, 5160 (1982). Les deux modes de cyclisation d'un composé de formule XVII qui sont décrits ci-dessus ont pour résultat une inversion de la stéréochimie de l'atame de carbone portant les substituants R2 et R3 quand R2 et R3 ne sont pas identiques. On peut éliminer le groupenent protecteur de la position 1 d'une azétidinone de fornmule XIX par réduction avec du sodium quand Z est le radical alkyle, et on obtient un intermdiare de formule II R4-NDE 2 R2 0O C (au moins l'un de R2 et R3 est l'hydrogène). Si Z est le radical benzyle, une hydrogénation catalytique (au palladium sur charbon par exemple) don- nera initialement le composé N-hydroxylé correspondant, qui, après trai- tement par du trichlorure de titane, donne un intermédiaire de formule II. Si Z est le radical triphénylméthyle, un traitement par l'acide formique ou par un mélange d'acide acétique à 70 % et d'eau donnera initialement le camposé N-hydroxylé correspondant. O II On peut introduire un groupement activateur -C-NH-S02-R en position 1 d'un composé de formule II en utilisant les modes opératoires qui sont décrits ci-dessus et on peut supprimer la protection et acyler le copço- sé résultant. On peut préparer les nucléohiles de formule V dans laquelle R est M 0 OH -Al-N - -1l et A et A2 sont tous deux une liaison simple en faisant réagir un dérivé silylé d' nimidazolidine-2,4-dione) (EN NE), ou bien l'anion de l'imidazolidine-2,4-dione formé avec une base non nucléophile forte, avec un dérivé activé et conve- nablement protégé de l'acide de formule xx 0 XXO HOLO pour obtenir, après suppression de la protection, le composé correspondant de formule XXI 9 On peut mener la réaction dans un solvant organique inerte tel que le diméthylformamide, l'acétonitrile, le dichloro- méthane, ou le tétrahydrofuranne. L'acide de formule XX peut être activé par du dicyclohexylcarbodiimide, ou bien par une combinaison de dicyclohexylcarbodiimide d'hydroxybenzotria- zole. Un dérivé activé et convenablement protégé du composé de formule XX peut aussi être le chlorure d'acide correspon- dant (préparé avec des réactifs tels que le pentachlorure de phosphore, le chlorure de thionyle, le chlorure d'oxalyle ou la combinaison triphénylphosphine/tétrachlorure de car- bone) ou un anhydride mixte (préparé avec des réactifs tels que le chlorure de diphénylphosphoryle, le chlorure de pivaloyle ou le chloroformiate d'isobutyle). On peut préparer le composé de formule XX de la façon décrite dans la littérature; voir Helv.Chem.Acta,43, 469 (1960) et J. Med. Chem., 17, 1 (1974). On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est A1 est une liaison simple- A1 est une liaison simple et A2 est -NH- en faisant réagir un dérivé activé et facul- tativement protégé d'un composé de formule XX avec la 1- amino-imidazolidine-2,4-dione () pour obtenir, après suppres- sion de la protection,. le composé de formule XXII EN ç-NEC. On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est -5 - N, ?-A-0 'A est une liaison simple et A2 est -CH2-CH2-NH en faisant réagir un dérivé activé et facultativement protégé d'un composé de formule XX avec la 1-(2-aminoéthyl)-imidazolidine-2,5-dione. (mksa.N-CE2CH2N 2) pour obtenir,. après suppression de la protection, un composé- de formule XXIII _l EN N-CE -î2 -N-H 2H On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est gjOH -A -N N-A2 A1 est une liaison simple et A2 est -C-NH-NH- en faisant réagir XXIV 0 O A _ _ S De De!1 _II avec une forme silylée de l'imidazolidine-2,4-dione, l'anion de l'imidazolidine-2,4-dione formé avec un base non nucléo- phile forte, ou avec l'imidazolidine-2,4-dione en présence d'une base organique, pour obtenir un composé de formule - XXV 0. L'hydrogénation catalytique du composé de formule XXV donne le composé de formule XXVI xxvi 0 11 N-UE-|-N_ 1-E que l'on peut combiner à un dérivé activé et facultativement protégé d'un composé de formule XX pour obtenir, après sup- pression de la protection, le composé de formule -XXVII i N o. Ou.bien, on peut préparer le composé de formule XXVI en faisant d'abord réagir la 1-(chlorocarbonyl)- imidazolidine-2,5-dione avec de l'hydrazine protégée par le groupement tbutoxycarbonyle, pour obtenir le composé de formule XXVIII a puis en supprimant la protection du composé de formulé XXVIII. On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est __/o,AOH -A -N A1 est -NH-1- et A2 est une liaison simple en faisant réagir un composé de formule XXIX O o oH l8 N (convenablement protégé) avec de l'hexaméthyldisilazane pour obtenir, après hydrolyse et suppression de la protection, un composé de formule XXX p 0 0 0E H N-1-N U -t On peut préparer les composés de formule XXIX (convenablement protégés) en faisant réagir une forme silylée d'un composé de formule XXI (facultativement protégé) avec du phosgène. Ou bien, on peut préparer un composé de formule XXX en faisant réagir une forme protégée d'un composé de for- mule XXI avec de l'isocyanate de chlorosulfonyle, puis en hydrolysant l'intermédiaire résultant et en coupant les groupe- ments protecteurs. On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est 0 -A 1-N, -A- I A1 est -NH-C- et A2 est -NH- en faisant réagir une forme-silylée du composé de for- mule 0 XXXI C- EN dans laquelle le symbole "Prot" peut être un groupement pro- tacteur de la fbnc.e amine tel que le radical t-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle, avec du phosgène, pour obtenir le composé de formule XXXII 1îl-8-HProt, que l'on peut faire réagir avec de l'hexaméthylsilazane pour obtenir,-après suppression de la protection, le composé de formule XXXIII 9 o NE2- -N -NE2. La réaction du composé de formule XXXIII avec une forme activée et facultativement protégée d'un composé de formule XX donne, après suppression de la protection, le composé de formule XXXIV NE _S NN -C N o Q *25 Ou bien, on peut préparer un composé de for- mule XXXIII en faisant réagir le composé de formule XXXV xxxv 0 avec de l'isocyanate de chlorosulfonyle pour obtenir, après hydrolyse, le composé de formule XXXVI o o R2NIj Le traitement de ce composé par un acide aqueux donne un sel du composé de formule XXXIII. On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est 11 -CH2-CH2-NH- en supprimant d'abord la protection de la 1- (aminocarbonyl)-3-[2-c_(t-butoxy)carbonyq amino] éthyl] imidazolidine-2,5dione et en combinant le composé résultant avec une forme activée d'un composé de formule XX (facultati- vement protégé) pour obtenir, après suppression de la protec- tion, le composé de formule XXXVI I H NC.N YN-CE2-CE2-N- ' H On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est O 0 OH 2-A1-Nd -..A2- a' A1 est -NH-&- et A2 est O O H 2l Il 0 0H -C-NH-NH- en faisant réagir une forme silylée d'un composé de formule XXVII (facultativement protégé) avec du phosgène, puis avec de l'hexaméthyldisilazane, pour obtenir, après hydrolyse et suppression de la protection, le composé de formule XXXVIII O EwN-%-N>_" N HC-N--N H j Ou bien, on peut préparer un composé de for- mule XXXVIII en faisant réagir une forme protégée d'un com- posé de formule XXVII avec de l'isocyanate de chlorosulfonyle, puis en hydrolysant l'intermédiaire résultant et en coupant les groupements protecteurs. Ou bien, on peut faire réagir le composé de formule XXV avec de l'isocyanate de chloro- sulfonyle, puis hydrolyser l'intermédiaire résultant, pour obtenir le composé de'formule XXXIX o O l'ECOt E H La suppression de la protection du composé de formule XXXIX par hydrogénolyse donne le composé de formule XL NH22CN N-C-NE-NE2, que l'on peut combiner à un dérivé activé et facultativement protégé d'un composé de formule XX pour obtenir, après suppression de la protection, un composé de formule XXXVIII. On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est -A1N $ A2 H A est -NH- et A est 1_ 2- I 12 une liaison simple en combinant un composé de formule XLIa Prot-NH-N avec une forme activée d'un composé de formule XX (facultati- vement protegé) et en coupant le groupement protecteur pour obtenir le composé de formule XLIb 9 O H2N-Ny H) On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est j-ou -- N-C A est -NH- et A est -NE- -Ai-2 i 1 2 en combinant un dérivé monoprotégé (de préférence par un radical t-butoxycarbonyle ou benzyloxycarbonyle) de la 1,3- (diamino)imidazolidine-2,5-dione avec une forme activée d'un composé -de formule XX (facultativement protégé), et en sup- primant.la protection du composé résultant pour obtenir le composé de formule XLII 0 O 0 = OftOH H2N-N -NE- È H Ou bien, on peut former un composé de formule XLII en nitrosant une forme protégée d'un composé de formule XXII, puis en réduisant le groupement nitroso et en coupant les groupements protecteurs. On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est O OH -AA1-N,N--A2, A1 est -NH- et A2 est -CH2-CH2-NE- en nitrosant un composé de formule XXIII (con- venablement protégé) pour obtenir un composé de formule XLIII (convenablement protégé) et en réduisant et supprimant la protection de ce composé pour obtenir un composé de formule XLIV O %2N- vY CE2 CH2 C On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est H à-A -Ny N-A2- A 1 est -NH- et A2 est -C-NH-NH- en nitrosant, réduisant et supprimant la protection d'un dérivé protégé d'un composé de formule XXVII. Le composé résultant a pour formule XLV n O 0 OOH E2N -N - C-NE -NEI- CXNO Ou bien, on peut préparer un composé de for- mule XLV en faisant réagir un composé de formule XXXI avec du phosgène pour obtenir un composé de formule XLVI O Prot.NH-N N -C-Cl qui, par réaction avec une hydrazine monoprotégée en présence d'une base, donne un composé de formule XLVII 0 Prot-NHNE-N Y N--NHE-NE-Prot; (Les deux groupements protecteurs doivent être différents). Par élimination sélective du groupement protecteur de la fonc- tion hydrazide, on obtient un composé de formule XLVIII O Prot-NH-N N-C-NH-NE2 La combinaison d'un composé de formule XLVIII avec une forme activée et facultativement protégée d'un composé de formule XX, suivie d'une suppression de la protection, donne un com- posé de formule XLV. On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est OH o A [N WN-A2II i A1-N.N -y C N A est -NH-NH-C- et A2 est une liaison simple en faisant réagir un composé de for- mule XXIX (de préférence un dérivé protégé de celui-ci) avec de l'hydrazine (de préférence sous forme monoprotégée) en présence d'une base ou bien avec une forme silylée de l'hydra- zine ou de l'hydrazine monoprotégée, pour obtenir un dérivé protégé de formule IL O O dononpetsppimrL 0 pH - N N - -.- C I-N dont on peut supprimer la protection par des techniques classiques. Ou bien, on peut faire réagir un composé de formule XXVIII (soit un dérivé silylé de celui-ci soit un anion de celui-ci formé par réaction avec une base forte) avec une forme activée du composé de formule XX (convenable- ment protégé), et supprimer la protection pour obtenir un *composé de formule IL. On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est ri0jOH 0 ' -A1- N N- A1 est -NH-NH-C- et A2 est -NH- par élimination sélective du groupement non protecteur de la fonction hydrazide d'un composé de formule XLVII, puis combinaison avec un composé activé et facultativement pro- tégé de formule XX, et suppression ultérieure de la protec- tion pour obtenir un composé de formule L O HN-NH-- NE-C N- i On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est " OH 0 -A1- A2 N-, A est -NH-NH-C- H et A est -CH2-CH2-NH- en faisant réagir successivement 2 2 2 un composé de formule XXIII (ou un dérivé protégé de celui- ci) avec du phosgène, puis avec de l'hydrazine (ou un dérivé monoprotégé de celle-ci) en présence d'un agent silylant tel que le N-méthyl-N(triméthylsilyl)trifluoracétamide pour obtenir, après suppression de la protection, un composé de formule LI 2. 8 fonction amine protégée de la 1-(2-aminoéthyl)imidazolidine- 2,5-dione (facultativement silylée) avec du phosgène, puis avec un dérivé monoprotégé de l'hydrazine en présence d'une base ou d'un agent silylant (par exemple le N-méthyl-N- (triméthylsilyl)trifluoracétamide ou le bis(triméthylsilyl) acétamide) pour obtenir un dérivé protégé du composé de for- mule LII Q o E2N-NE-!C-N$Cî2-CE2-N2 Les groupements utilisés pour protéger les groupements amine terminaux dans un composé de formule LII doivent avoir été choisis de telle sorte que le groupement protecteur du grou- pement aminoéthyle puisse être sélectivement éliminé. Le composé "monodéprotégé" résultant peut être combiné à une forme activée d'un acide de formule XX (ou un dérivé pro- tégé de celui-ci) pour donner (après suppression de la pro- tection) un composé de formule LI. On peut préparer les nucléophiles de formule V dans laquelle R est o OH 0 -A 1NN N A2-1 est -NH-NH-C- et A2 O Nô 0 I est -C-NH-NH- en faisant réagir le composé de formule XXV (facultativement sous la forme d'un dérivé silylé) avec du phosgène pour obtenir un dérivé protégé du composé de for- mule LIII O HE2N-NH-C--Cî0 que l'on peut combiner à un dérivé protégé de l'hydrazine pour obtenir un dérivé protégé de formule LIV O 0 EHN-NE-C-N. N--NE-NE Les groupements utilisés pour protéger les fonctions amine terminales dans un composé de formule LIV doivent être choisis de telle sorte que l'un des groupements protecteurs puisse être sélectivement éliminé. On peut com- biner le composé "mono-déprotégé" résultant à une forme acti- vée et facultativement protégée d'un acide de formule XX pour obtenir (après suppression de la protection) un composé de formule LIV 0 0 00 0 osH ô H l0 2N-NE-S " O Un autre mode de synthèse permettant de prépa- rer les composés de cette invention dans la formule desquels Rest 0 O -N N-N=CH.N. H consiste à faire réagir d'abord un composé de formule IV avec un composé de formule LV O EN? N-NH-Prot pour obtenir, après suppression de la protection, le composé correspondant de formule LVI R- = C-NE-so2-N-NENE2 3 0 _= On peut faire réagir un composé de formule LVI avec un com- posé de formule LVII H pour obtenir, après élimination du groupement protecteur R4 et acylation ultérieurele composé correspondant de formule LVIII R- X IR ). -NE C E E-c-R3 '2 ^C- N_FC-NE _SSO2- => On peut faire réagir un composé de formule LVI avec un dérivé convenablement protégé de l'acide de formule XX pour obtenir, après suppression de la protection et acyla- tion, le composé correspondant de formule I dans laquelle R est -Ai- N-A2 A1 est g H une liaison simple et A2 est -NH-. On peut aussi préparer un composé de formule I dans laquelle R est -- y A 2- ilA1 est-NH-et A2 est une liaison simple en faisant réagir un composé de formule IV avec la l-amino-imidazolidine-2,4-dione. On peut faire réa- gir le produit résultant avec un dérivé convenablement protégé de l'acide de formule XX pour obtenir, après sup- pression de la protection et acylation, le composé voulu de formule I. Les composés qui sont décrits ici sont repré- sentés avec le groupement organique de formule o0 a N H Ce groupement existe en équilibre tautomère avec un groupe- ment de formule OH 0 E Suivant le substituant supplémentaire du groupement, c'est une forme ou l'autre qui prédomine. Les deux formes entrent dans le champ d'application de l'invention. L'exemple suivant est une forme de réalisation spécifique de cette invention. Exemple 1 Acide [3S(Z)]-2-[[[E1-(2-amino-4-thiazolyl-)-2-[1-[[[[3-[[(1,4- dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]amino]-2,4-dioxo- l-imidazolidinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl] amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoique. A) N-(2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-5-(phényl- méthoxy)-l-(phénylméthyl)-2-pyridine-carboxamide. On a mis en suspension dans 200 ml d'acétoni- trile 11,51 grammes (0,1 mole) de 1-amino-2,5-dioxo-imidazo- lidine. Après avoir ajouté 55,65 ml (0,3 mole) de N-méthyl-N- (triméthylsilyl)trifluoracétauaiide, on a agité le mélange à C pour former une solution limpide. Après avoir agité la solution pendant 1 heure à la température ambiante; on l'a refroidie avec de l'eau glacée et on a ajouté, d'un seul coup, du chlorure de 1,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-l- (phénylméthyl)-2-pyridinecarbonyle, préparé à partir de 0,1 mole de l'acide correspondant. On a agité le mélange jusqu' au lendemain à la température ambiante et on a ajouté 20 ml de méthanol ainsi que quelques gouttes d'acide acétique. Il s'est formé un précipité. On a continué l'agitation pendant 2 heu- res et on a séparé le précipité par filtration. Il se compo- sait principalement du produit de départ. On a fait évaporer le filtrat sous vide et on a traité le résidu avec de l'eau. Il s'est solidifié et on l'a filtré pour obtenir 40 g de N-(2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-5-(phényl- méthoxy)-l-(phénylméthyl)-2-pyridinecarboxamide brut. On a mis la matière brute au reflux avec 500 ml d'éthanol, on l'a refroidie, on l'a filtrée et on l'a séchée pour obtenir ,6 g de produit purifié. B) N-(2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-5-hydrOxy- 2-pyridinecarboxamide. A une solution-de 10,8 g (0,025 mole) de N-(2,5- dioxo-l-imidazolidinyl)-l,4-dihydro-4-oxo-5-(phénylméthoxy)-l- (phénylméthyl)-2-pyridinecarboxamide dans 200 ml de diméthyl- formamide, on ajouté 3,83 ml (0,05 mole) d'acide trifluoracé- tique et 6 g de palladium sur charbon à 10 %. En agitant énergiquement, on a fait passer de l'hydrogène dans la solu- tion pendant 45 minutes. On a séparé le catalyseur par fil- tration et on a fait évaporer le filtrat. Le sirop restant s'est solidifié par trituration avec de l'éther. Rendement: 6,1 g, point de fusion 260-270 C, décomposition. C) Sel de sodium de l'ester phénylméthylique de l'acide (S)-El[[[[3-[[(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbo- nyl]aminol-2,4-dioxo-l-imidazolidinyl)] sulfonyll]amino] carbonyl]-2-oxo3-azétidinyl]carbamique. A une suspension de 6,1 g (0,0242 mole) de N- (2,5-dioxo-l-imidazolidinyl)-1,4-dihydro-4-oxo-5-hydroxy-2- pyridinecarboxamide dans 200 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouhé 19,48 ml (0,105 mole) de N-méthyl-N-(triméthylsilyl) trifluoracétamide à la température ambiante. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. Après 10 minutes d'agitation, il s'est formé une solution limpide (solution A). A une suspension de 5,32 g (0,242 mole) d'ester phénylméthylique d'acide (S)-(2-oxo-3-azétidinyl) carbamique dans 200 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté, à la température ambiante et en agitant, 2,11 ml (0,0242 mole) d'isocyanate de chlorosulfonyle. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 1 heure. Au bout de 10 minutes, il s'est formé une solution limpide (solution B). On a ajouté la solution A, en refroidissant, à la solution B, et on a agité le mélange jusqu'au lendemain à la température ambiante. On a ensuite fait évaporer la solution sous vide et on a dissous le sirop résultant dans un mélange de 150 ml d'acétone et de 150 ml d'eau. On a ajusté le pH de la solution limpide à 5 - 5,5 en lui ajoutant une solution de bicarbonate de sodium. On a maintenu la solu- tion à ce pH pendant 2 heures. Puis on a chassé l'acétone sous vide, et on a lyophilisé la solution aqueuse pour obtenir 14,6 g de sel de sodium d'ester phénylméthylique d'acide (S)-[1-E[[E[3-EE (1,4-dihydro-5-hydroxy4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl] amino]-2,4-dioxo-l-imidazolidinyl)]sulfonyl] amino]carbonyl]- 2-oxo-3-azétidinyl]carbamique brut. On a purifié ce produit brut par chromatographie sur XAD en éluant avec un mélange (9:1) d'eau et d'acétone. Rendement: 2,5 g de produit puri- fié. D) Trifluoracétate du (S)-N-[3-[[[(3-amino-2-oxo-l-azétidinyl) carbonyl]-amino]sulfonyl]-2,4-dioxo-l-imidazolidinyl]-l,4- dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinecarboxamide. On a ajouté 2,5 grammes (0, 0042 mole) de sel de sodium d'ester phénylméthylique d'acide (S)-El[-[[[[3-[[(1,4- dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]amino]-2,4-dioxo- l-imidazolidinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl] carbamique, à 10 C, à un mélange de 10 ml d'acide trifluor- acétique et de 2 ml de thioanisole, et on a agité jusqu'au lendemain à 10 C. On a fait évaporer le mélange sous vide et on a fait precipiter le trifluoracétate de (S)-N-[3-[[[(3- amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbonyl]amino]sulfonyl]-2,4-dioxo-1- imidazolidinyl]-l1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinecarbo- xamide, en ajoutant 20 ml d'acétate d'éthyle, puis 30 ml d'éther. Rendement: 2,7 g de produit brut. E) Ester diphénylméthylique de l'acide [3S(Z)]-2-[[E[1-(2- amino-4-thiazolyl)-2-[[El-[[[[3-[[(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo- 2-pyridinyl)carbonyl] amino]-2,4-dioxo-l1-imidazolidinyl]sul- fonyl]amino]-carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthyli- dène]-amino]oxy]-2-méthylpropanoique. A une suspension de 1,76 g (0,004 mole) d'acide (Z)-2-amino- [(l-diphénylméthoxycarbonyl-l-méthyléthoxy) imino]-4-thiazoleacétique dans 30 ml d'acétonitrile, on a ajouté, à 30 C, 1,67 ml (0,012 mole) de triéthylamine,puis 0,88 ml de chlorophosphate de diphényle. On a agité le mélange à -30 C pendant 1 heure (mélange réactionnel A). A une suspension de 2,7 g (0,004 mole) de tri- fluoracétate de (S)-N-[3-[[[3-amino-2-oxo-l-azétidinyl)carbo- nyl]amino]-sulfonyl]-2,4-dioxo-l-imidazolidinyl]-l,4-dihydro- -hydroxy-4-oxo-2-pyridinecarboxamide dans 30 ml d'acétate 39 2617483 d'éthyle, on ajouté, à la température ambiante, 2,96 ml (0,012 mole) de bistriméthylsilylacétamide. Après 20 minutes d'agitation, il s'est formé une solution limpide, que l'on a refroidie à 0 C et que l'on a ajoutée en 5 minutes au mélange réactionnel A. On a maintenu la température entre 30 C et -25 C. Puis on a agité le mélange réactionnel à -10 C pendant 1 heure d et à 0oC pendant i heure. Après avoir fait évaporer le solvant sous vide, on a traité le sirop restant avec de l'eau pour obtenir 3,1 g de produit brut. - F) Acide [3S(Z)]-2-[[[E-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[1-[[[[3- [[1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]-amino]- 2,4-dioxo-1-imidazolidinyl]sulfonyl]amino]-carbonyl]-2-oxo-3- azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]-amino]oxy]-2-méthylpropa- noique. On a ajouté 3,1 grammes d'ester diphénylméthyli- que d'acide [3S(Z)]-2-[[E[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[1-[[[[3- [[(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]amino]- 2,4-dioxo-imidazolidinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo-3- azétidinyl]-amino1-2-oxoéthylidènelamino]oxy]-2-méthylpropa- noique brut, à -10 C, à un mélange de 31 ml d'acide trifluor- acétique et de 6,2 ml d'anisole. Après avoir agité pendant 1 heure à -10 C, on a fait précipiter le sel d'acide trifluor- acétique brut de l'acide [3S(Z)]-2-[[E[1-(2-amino-4-oxo-2- pyridinyl)carbonyl]-aminol-2,4-dioxo-1l-imidazolidinyl]sulfonyl] amino]carbonyl]-2-oxo-3-azétidinyl]aminoJ-2-oxoéthylidène] amino]oxyl-2-méthylpropanoique, en ajoutant 2,7 g d'éther. - On a dissous le produit brut dans un mélange de ml d'eau et 10 ml d'acétone, et on a ajusté le pH à 5,5-6 en ajoutant de la soude 2N. Après avoir fait évaporer l'acé- tone et lyophilisé l'eau, on a obtenu 2,7 g de sel de sodium d'acide [3S(Z)]-2-[[E[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[1-[[[[3- [E[ (1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)-carbonyl]amino]- 2,4-dioxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl] amino]carbonyl]-2-oxo-3- azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropa- noique brut. On a purifié ce produit brut par chromatographie sur XAD-2. On a élué avec de l'eau le sel de sodium de l'acide [3S(Z)]-2-[[E1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[1-[[[[3-[[(1,4-dihy- dro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyll]amino]-2,4-dioxo-1- imidazolidinyl]sulfonyl]amino]carbonyl-2-oxo-3-azétidinyl]- amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoique pour obtenir 0,6 g de produit purifié. Pour compléter la purifica- tion, on a dissous le sel de sodium dans un mélange de 10 ml d'eau et 5 ml d'acétone et on a ajusté le pH du mélange à 1,5. On a à nouveau purifié l'acide libre ainsi obtenu par chroma- tographie dans une colone de XAD-2. On a élué l'acide [3S(Z)] -2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[El-[[[[3-[[(1,4-dihydro-5- hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl) carbonyl]amino]-2,4-dioxo-l-imidazo- lidinyl]sulfonyl] amino]carbonyl-2-oxo-3-azétidinyl]amino]-2- oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthylpropanoique avec un mélange (5:95) d'acétone et d'eau. Rendement: 0,1 g de produit. 41. 41 2617483 REVENDICATIONS 1. Composé de formule R-NE I R N'--C-NE-502-R 2- o éventuellement sous la forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, formule dans laquelle O O R est ou O0 so O 01 H -N N-N=CE; -0 R est un radical acyle dérivant d'un acide carboxylique; R2 et R3 sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, phényle, phényle substitué ou un hétérocycle à 4,5,6 ou 7 chaînons, ou bien l'un de R2 et R3 est l'hydrogène et l'autre est un groupement azide, halo- méthyle, dihalométhyle, trihalométhyle, alcoxycarbonyle, 2-phényléthényle, 2-phényléthynyle, carboxyle, -cE2X1, -S-X2, -O-X2, -O-kx, - ou I X5 X5 -A-C-NX6X7; X1 est un groupement azide, amine, hydroxy, carboxyle, alcoxycarbonyle, alcanoylamine, phénylcarbonyl- amine, (phényl substitué)carbonylamine, alkylsulfonyl- oxy, phénylsulfonyloxy, (phényl substitué)-sulfonyloxy, phényle, phényle substitué,cyano, O 1 l -A-C-NX 6-X7, -S-X2, ou -O-X2 X2 est un radical alkyle, alkyle substitué, phényle, phényle substitué, phénylalkyle, (phényl substitué) alkyle, alcanoyle, phénylalcanoyle,(phényl substitué) alca- noyle, phénylcarbonyle,(phényl substitué)carbonyle, ou hétéroaryl carbonyle; l'un de X3 et X4 est l'hydrogène et l'autre est l'hydrogène ou un radical alkyle, ou bien X3 et X4 forment, avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, un radical cycloalkyle;. X5 est un radical formyle, alcanoyle, phényl- carbonyle,(phényl substitué)carbonyle, phénylalkylcarbonyle, (phényl substitué)alkylcarbonyle, carboxyle, alcoxycarbonyle, aminocarbonyle, (amino substitué)carbonyle, ou cyano; X6 et X7 sont identiques ou différents et sont chacun l'hydrogène ou un radical alkyle, phényle ou phényle substitué, ou X est l'hydrogène et X7 est un groupement amine, amine substitué, alcanoylamine ou alcoxy, ou encore X6 et X7 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont fixés, un hétérocycle à 4, 5, 6 ou 7 chaînons; A est -CH=CH-, -(CH2)m-, -(CH2)m-O-, -(CH2)m-NH- ou -CH2-S-CH2-; m est égal à 0, 1 ou 2; 0 I A 1 est une liaison simple, -NH-C-, -NH- ou O -NH-NH-C-; et A2 est une liaison simple ou un groupement -NH-, -CH2-CH2 -NH- ou 1 2 2 II -C-NH-NH-. 2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R est À E 3. Compose selon la revendication 1, dans la formule duquel R est E - NNC--NI %0 H O 4. Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel A1 est une liaison simple. 5. Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel A est O 1 Il -NH-C-. 6. Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel A est -NH-. 7. Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel A est O - 1 Il -NH-NH-C-. 8. Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel A est une liaison simple. 9. Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel A2 est -NH-. 10. Composé selon la revendication 2, dans la !5 formule duquel A2 est -CH2-CH2-NH-. 11. Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel A est O 2 I -C-NH-NH-. 12. Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel A1 est une liaison simple et A2 est -NH-. 13. Composé selon l-a revendication 1, dans la formule duquel R2 et R3 sont tous deux l'hydrogène. 14. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R est O 1 il -C-C=N-O-R. et R est le radical S 1 g R g 2-amino-4-thiazolyle et Ri est le rédical méthyle, éthyle, carboxyméthyle, l-carboxy-l-méthyléthyle, lcarboxy-l-éthyle, ou 2 (CH -C-COOH, o s est égal à 1, 2 ou 3. 15. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R1 est O - C-C=N-O-R., R est le radical I - g R g 2-amino-4-thiazolyle et R. est le radical carboxyméthyle, 1-carboxy--méthyléthyle, -carboxy--éthyle, ou 1carboxy-l-méthyléthyle, 1-carboxy-l-éthyle, ou CH 2)s -C-COOH, o s est égal à 1, 2 ou 3. 16. Composé selon la revendication 12, dans la formule duquel R est O 1 il -C-C=N-O-R. et R est le radical i 1 g R g 2-amino-4-thiazolyle et R. est le radical méthyle, éthyle, carboxyméthyle, l-carboxy-l-méthyléthyle, l-carboxy-l-éthyle CH -(CH) e2 / 2 s ou -C-COOH, o s est égal à 1,2 ou 3. 17. Composé selon la revendication 12, dans la formule duquel R est O 1 Il -C-C=N-O-Ri, R est le radical i g R g 2-amino-4-thiazolyle et R. est le radical carboxyméthyle ou 1-carboxy-l-méthyléthyle. 18. Composé selon la revendication 12, dans la formule duquel R2 et R3 sont tous deux l'hydrogène. 19. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [3S(Z)]-2-[[E[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[El-[[[[3- [[(1,4-dihydro-5-hydroxy-4-oxo-2-pyridinyl)carbonyl]amino]- 2,4-dioxo-l-imidazolidinyl]sulfonyl]amino]carbonyl]-2-oxo- 3-azétidinyl]amino]-2-oxoéthylidène]amino]oxy]-2-méthyl- propanoique, ou un sel pharmaceutiquement acceptable de cet acide. 20. Composition à action thérapeutique, en parti- culier à action antibactérienne, dont le principe actif est un composé selon la revendication 1.