FR 2614892 A1 19881110 FR 8706600 A 19870506 26 1 4892 FUORO-' HALSENO- DIOXA-2' - ZYCC - -fE4..01 HEP7ANE, PROCE-E DE PREPARATION ET 'JT:ISAIO; La présente in. vention concerne une classe de produits nouveaux les fluoro-1 halogéno-1 dioxa-3,6 bicycloheptanes. Elle concerne plus particulièrement la classe des dérivés ci-dessus dans laquelle le motif halogène représente le chlore ou le fluor et encore plus préférentiellement le ctloro-1 fluoro-i dioxa-3,6 bicyclo [4.o.0 heptane. Elle concerne aussi le procédé de préparation de ces composés et leurs utilisations. Ces composés sont- en effet utilisés pour la préparatIon de fluromalonadéhyde ou des furomalonates d'alkye::ses ux-mémes pour la synthèse d'ac:des aminés et d'hétérocycles flueres tels cue notamment le flu^rouracile Le f ucroma -na-déh'deest lu--même __isé par exemple se.lon le brevet DE 2 E16 99O'pour la préparat:on d'hèérocycles azotés substitués par un atome de fluor présentant des prcpriétés anticancéreuses, ant.néoplastiques ou antibaztéren.nes. li est connu selon le brevet DE 20'701C de préparer du flucromalona!déhyde de formule CHC F - C! CHO par hydrolyse alcaline ou alcalino-terreuse de la fluoro-2 diméthylar. mno-3 acroléine de formule 3CH) -N- CH = C - CH= 0 32 Pour préparer la fluoro-2 diméthylamino-3 acroléine il est nécessaire de mettre en présence du fluoro-acétate de sodium dans du d:eéthyl fcrmamide, on ajoute ensuite du chlorure d'oxalyle à une température inférieure O C, puis on chauffe à 60 C. Après 26 1 4892 - 2 - refroidissement à environ 0 C on ajoute lentement de la triéthylamine en conservant une température inférieure à -C C. Les opérations de lavage et d'extraction de l'acrolé:ne sont particulièrement difficiles. Aussi ce procédé extrêmement long et compliqué a-t-il toujours fait reculer l'industrie quant à une production industrielle de fluoromalonaldéhyde par cette voie. L'industrie pharmaceutique cherche pourtant depuis longtemps une voie simple et économique de préparation des fluoro-malonates ou de leurs sels. Aussi Mrs ISHIKAWA et TAKAOKA ont proposé dans Chemistry Letters p 107110 en 1981 un procédé de préparation desdits malonates a partir de l'hexaf.ucroprcpene par alcoolyse. Mrs FUCHIKAMI, YAMANOUZHI et SUZUKI ont décrit dans Chemistry Letters p 1573 - 1576 en 1984 un procédé de préparation desd!ts malonates à partir de chlorotrifluroroéthylène en passant par le s-el de lithium de l'aclde trifluoroacrylique. Les matières premières utilisées et les conditions opératoires employées dans ces deux procédés étant onéreuses, elles éliminent toute possibilité d'emploi au niveau industriel. La présente invention a permis de préparer les fluoromalonates ou leurs dérivés par un procédé tout à fait nouveau à partir de matières premières beaucoup plus facilement accessibles. Elle a permis en outre de synthétiser une classe d ntermédiaires nouveaux que sont les fluoro-1 halogéno-1 dioxa-3,6 bicyclo 4.1.0 heptane de formule générale (I) suivante: O X O F dans laquelle X représente le chlore, le brome ou le fluor. On préfère les composés de formule (I) dans lesquels X représente le chlore ou le fluor. -3- Le procédé de préparation des fluoromalonates selon la présente invention consiste dans une première étape à synthétiser le fluoro-1 halogéno-1 dioxa-3,6 bicyclo [4.1.03 heptane etparticulièrement le chloro1 fluoro-1 dioxa-3,6 bicyclo [4.1.0|heptane. Pour fabriquer ces dérivés on met en présence du dioxène-1,4 ou dioxa-1,4 cyclohexéne avec un dihalogénofluorc-méthane de formule EX1FCX dans laquelle X et X, représente un halogéne identique (sauf dans le cas du fluor) ou différent choisi parmi le fluor, le chlcre ou le brome en milieu basique selon la réaction 0 C X FCX Y base On préfère parmi les dihalogénofluorométhanes utiliser le dichlorofluorométhane ou le chlorodifluorométhane. Cette réaction est réalisée en présence d'une base minérale forte, éventuellement en solution aqueuse, d'un agent de transfert de phase et éventuellement d'un scivant organique. La base m:néra.e forte peut être choisie parmi les hydro.y.es acalins, ou alcalino-terreux. L'agent de transfert de phase peut être chois: parmi les sels d'ammonium, de phosphonium ou parmi ies amines tertIaires telles que notamment les t1rispzlyoxaalk.ylamines et plus particulièrement la tridioxaheptylamine. Le solvant organique éventuellement utilisé ne doit pas intervenir dans la réaction, on peut citer parmi les solvants utilisables, les halogénométhanes tel que le dichlorométhane et les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène..... Les conditions de la réaction du point de vue température ne sont de préférence pas trop sévères. Une température comprise entre 0 et C est préférée. Une pression n'est pas nécessaire pour que la réaction se produise mais les dihalogénofluorométhanes étant gazeux une pression comprise entre I et 5 bars est cependant préférée. -4- A la fin de la réaction le fluoro-1 halogéno-1 dioxa-3,6 bicyclo 4.1. 01 heptane est selon les conditions réactionnelles filtré ou extrait par tout solvant organique choisi parmi les éthers, les halogénométhanes ou les hydrocarbures. Le procédé de préparation selon la présente invention, d'acétals du fluoromalona!déhyde, composés nouveaux, consiste dans une deuxième étape à mettre en présence le fluoro-1 halogéno-. dioxa-2.E bicyclo L4.1.0i heptane préalablement synthétisé avec un acide fort et un alcool ROH selon la réaction suivante O X RO OR CH + acide fort - ROH CHF C F CH RO OF L'alcool de formule ROH est chois: parmi les alcools a-iphaticues contenant de préférence 1 & 8 atomes de carbone et encore plus préférentiellement le méthanol et l'éthanol. L'acide fort est choisi parmi l'acide sulfur:que, l'acide trifluoroacétique, l'acide trifluorométhanesulfonique, l'acide chlorhydrique,..... Les conditions réactionn=lles concernant cette deuxième étape seront choisies par l'homme de l'art en fonction de la réactivité de acide et de la vitesse de la réaction. On préfère néanmoins opérer à une température comprise entre 40 C et 1VO' C et de préférence entre C et 120 C pour le méthanol et l'éthano!. La présente invention vise aussi comme produits nouveaux les bisdialkylacétals du fluoromalonaldéhyde d'alkyle de formule (II) suivante RD O OR CH \ /(r CH RO OR RD OR 2 6 1 4 8 9 2 -- 5 -- dans laquelle R à la signification préalablement donnée. Les bis-dialkylacétals du fluoromalonaldehyde peuvent être facilement oxydés en fluoromalonates d'alkyle selon toute méthode connue par l'homme de l'art. On peut choisir notamment parmi les agents oxydants un peracide minéral tel que l'acide de Caro constitué d'un mélange de persulfate d'ammonium et d'acide sulfurique à 90 % ou un peracide organique tel que l'acide peracétique. En ce qui concerne le critère d'utilité des produits nouveaux selon l'invention on peut citer: L'utilisation des bis-dialkylacétals du fluoromalonaldçhyde directement pour la préparation des dérivés hétérocycliques azotés fluorés sur le cycle tels que les fluoro-4 pyrazoles et les fluoro pyrimr.idines (obtenus par exemple selon le brevet DE 2 C'6 990 a partcr du fluoromalonaldéhyde). - Les diesters de l'acide fluoromalonique sont notammer.n ut:lisés selon l'article de FUZHIKAMI, YAMANOUCHI et SUZUK paru dans Zhemical Letters i984, p.1573-i1576 pour préparer le fluorouracile ou selon article de BUCHANAN, DEAN, et PATTISON paru dans Canadian Journal of Chemistry 1952, 40, 1E71 pour préparer l'acide flurogutamique. La présente invention sera plus complètement décrite a l'alde des exemples suivants qui ne doivent pas être considérés comme limitatifs de l'invention. EXEMPLE I - Dioxene-1,4 (préparation La préparation de ce composé est effectuée conformément à l'enseignement de l'article de R.P. MOOS, J. PAIGE paru dans J. Chem. Eng. Data, 1957, 12, 452. EXEMPLE 2 - Préparation du'chloro-1 fluoro-; dioxa-3,6 bicyclo r4.1.0 heptane Méthode I (NaOH aqueux - CH, Ci, - TEBA}. Dans un mélange de dloxène-1,4 (12,9 g; 0,15 mol; i équivalent), de dichiorométhane (15 ml), de soude aqueuse à 50 % en 26 14892 - 6 - poids (45 ml) et de chlorure de benzyltriéthyl ammonium (TEBA; 0,05 g), on fait buller du dlchlorofluorométhane (23,7 g; 0,23 mol; 1,5 équivalent). Le mélange est vigoureusement agité et *la température maintenue entre 5 et 10 C. Après l'addition de CHFCI2 le mélange réactionnel est agité pendant 14 heures à 20 C, puis on ajoute de l'eau (300 ml). Les produits sont extraits avec du dichlorométhane (3 x 200 ml). La phase organique est lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium puis séchée (sulfate de sodium). Les solvants sont évaporés (20 mm Hg). Le résidu est constitué d'un mélange des deux isomères cis et trans (58 % - 42 %) du cyclopropane fluoré chloré pur (20,8 g; 0,1365 mol; rendement 91 %) Eb:75-76 C / 18 mm Hg. 1H-NMR (CDC:I, TMS): t = 3,6-4,1 ppm (m,4 raies larges. 19 F-NMR!CDCZ3. CFCi3): = - 45 ppm (isomère cis, t, 3 JFH = 14 Hz) - 17C ppm (isomère trans, s). Analyse: calculé pour C HF C' F C_,55: C, 39, 3e 6 -,3,3 H,3,96 %; trouvé: C, 39,76 %; H, 4, 06 %. Méthode 2 (NaOH solide - TDA-1) Dans un mélange, fortement agité, de dioxène-l,4 (6,9 g: 0,08 mol; 1 équivalent), de TDA-1 (1,28 g; 4 10 mole) et de NaOH en poudre fine (' g; 0,2 mol; 2,5 eq.), on fait buller CHFCi2 16,5 g; 0,16 mol; 2 éq.); la température doit être maintenue entre 5 et C. Le mélange est ensuite agité pendant 14 heures à température ambiante, puis filtré; le solide gommeux est rincé avec du dichlorométhane (3 x 10 ml). Les phases organiques rassemblées sont évaporées (20 mm Hg). Le résidu est un mélange de dioxène-1,4 et de cyclopropane fluoré chloré qui sont séparés par distillation. On obtient 3,8 g (0,025 mol; rendement 31 %) de chloro-1 fluoro-1 dioxa-3,6 bicyclo [4.1.0] heptane. Méthode 3 (NaOH solide - CH_ C!i - TDA-1) On procède comme pour la méthode 2, sur 0,1 mole de dioxène-1,4 en solution dans CH2 C12 (50 ml). On obtient après distillation 5,5 g (0,C36 mole; rendement 36 %) de cyc!opropane fluoré chloré. EXEMPLE 3 - A - Obtention du bis-diéthvlacétal du fluoromalonaldéhyde Méthode 4 {(HSO - C2H5OH - reflux). - Un mélange de cyclopropane fluoré chloré (6,1 g; 0,04 mole), d'éthanol absolu (4C ml) et d'acide sulfurique concentré (0,2 ml) est chauffé au reflux pendant 6 jours, puis refroidi et versé sur de l'eau glacée (50 ml) . Les produits sont extraits avec de l'éther éthylique 3 x 50 mi.. La phase organique est neutralisée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, lavée avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis séchée sur du sulfate de sodium. Les solvants sont évaporés (20 mm Hg) et le résidu est distillé pour donner le bis-diéthylacétal du fluoromalonaldéhyde (7,6 g: 0,C32 mcI; rendement 80 %). Eb: 1 28-!25 C / 12 mm Hg 1H-NMR (CDCit, TMS: = 1,2= 't 1, 3JHH = 7Hz!; 3,-4,' pr (11H;. 19 F-NMR (CDC13, CFC': = -214 ppm (m); - 21: ppM!m). Analyse: calculé pour C1 H23 FC4 (238,3): C, 5E,44 %; H, 9,73.%; trouvé: C, 55,46 %; H, 9,82 %. Méthode 5 (ZF- CODH - CH_ OH - reflux) On procède comme dans la méthode 4, l'acide sulfurique concentré étant remplacé par de l'acide trifluoroacétique. On obtient à partir de 1,52 g (C,O1 mole) de cyclopropane feluoré ch'oré, 1,8 g (7,E!0 mole) de bis-diéthylacéta_ du fluoromalonaldéhyde. Méthode 6 {CF Sc E - C h OH - reflux) On procède comme dans la méthode 4, l'acide sulfurique concentré étant remplacé par de l'acide trifluorométhane sulfonique. On obtient à partir de 1,52 g (0,01 mole) de cyclopropane fluoré chloré, 1,9 g (7,9 10-3 mole) de bis-diéthylacétal du fluoromalonaldéhyde. Méthode 7 (H2SO. - CH5.OH - 120 C) Un mélange de cyclopropane fluoré chloré (4,6 g; 0,03 mol), d'éthancl absclu (45 m! et d'acide sulfurique concentré 0'C, mi) es- 2 6 1 4 8 9 2 -8- placé dans un autoclave de 125 ml, puis chauffé pendant 6 heures à C. Après refroidissement, le traitement du mélange réactionnel est identique à celui décrit dans la méthode 4. On obtient 3,4 g (0,01428 mol; rendement 47,6 %) de bis-diéthylacétal du fluoromalonaldéhyde. B otbention du bis-diméthvlacéta. du fluoromalonaldéhyde Méthode 8 (CFCOOH CH OH - 120 C) Un mélange de cyclopropane fluoréchloré (3,5 g; 0,0229 mole), de méthanol (3C ml) et d'acide triflucroacéticue (0,1 ml) est placé dans un autoclave de 125 ml, puis chauffé à 1200 C pendant 6 heures. Après refroidissement, le traitement du mélange réactionnel est identique à celui décrit dans la méthode 4. Apres évaporation des sclvants '2C mm Hg) la distillation du résidu donne le bis-dmé'thyl-acéta du fluoromalonaldéhyde (1,7 g; 9,34 10-3 mole; rendement 41 % Eb: 86 - 88 C / 17 mm Hg. 1H-NMR (CDC3, CFCl3): = 3,5 ( s,12 H); 4,3-4,8 ppm (m, 3H). 19 F-NMR (CDC3, CFC3): = - 210 ppm (m); -213 ppm m). Analyse calculé pour C H F0 (182,194): C, 46,15 % H, 8,30 % 7:5 4 trouvé: C, 46,25 %; H,8,17 %. EXEMPLE 4 - Obtention du fluorcmalonate d'éthyle Méthode 9 A une solution de bis-diéthylacétal du fluoromalonaldéhyde (7,14 g; 0,03 mole) dans de l'éthanol absolu (60 ml), on ajoute l'acide de Caro (0,15 mole; 5 équivalents; préparé à partir de persulfate d'ammonium (34,2 g; 0,15 mol) et d'acide sulfurique à 90 % (42 g)). La température est maintenue en dessous de 10 C pendant l'addition. Le mélange est ensuite vigoureusement agité pendant. 18 heures à température ambiante; puis.on ajoute de l'eau (200 ml) et on extrait les produits avec de l'éther éthylique (3 x 200 ml). La phase crganique est lavée avec une solution saturée de chlorure de 2 6 1 4 8 92 sodium puis séchée (sulfate de sodium). Les solvants sont évaporés (20 mmHg). La distillation d résidu donne le fluoromalonate d'éthyle (2,9 g; 0,01i63 mole; rendement 54 %). Eb: 90-95 C / 12 mm Hg (littérature: 110-1;1 C/20 mm Hg (N.Ishikawa, A. Takaoka, Chem.Letters 1981, 107)) Méthode 10 Un mélange de cyciopropane fluoré chioré (6,1 g; 0,04 mole), d'éthanol absolu (40 ml), et d'acide sulfurique concentré (0,15 ml) est chauffé au reflux pendant 5 jours, puis refroidi à 0 C. On ajoute. l'acide de Caro '0,2 mole; 5 équivalents; préparé à partir de persu.fate d'ammonium (46,5 g; 0,2 mole) et d'acide sufurique à 90 % (56 g)). La température est maintenue en dessous de 1O' C pendant -'addivion. Le mélange est ensuite vigoureusement- agité pendant 1F heures à 20 C puis grazté comme dans La méthode 9. On obtient 2-. g (0,0174 mole; rendement 43,5 % Y de fluoromalionate d'éthyle. EXEMPLE 5 - Condensation du bis-diéthylaceétal du fluoromalonaldéhyde avec:'hydrazine: obtention du fluoro-4 pyrazole Méthode-i- Un mélange de bis-diéthylacétal du fluoromalonaldéhyde (1,2 g; 0,005 mole) , de dichiorure d'hydrazinium (0,525 g; 0,005 mole), d'eau (0,75 ml) et d'éthanol (0,5 mi) est chauffé au reflux pendant deux heures. Apres refroidissement, le mélange est filtré puis on ajoute au filtrat de l'eau (lm) et du carbonate disodique (1 g). Ce nouveau mélange est filtré. Les produits organiques sont extraits du filtrat avec de l'éther éthylique (2 x 5 ml); la phase organique est lavée avec une solution saturée de chiorure de sodium (2 x 5 ml) puis séchée (sulfate de sodium). Les solvants sont évaporés (20 mmHg). Le résidu est du fluoro-4 pyrazole (0,35 g; 0,004 mole). 261 4'892 - 10 - REVENDICATIONS 1) Fluoro-l halogéno-' dioxa-3,6 bicyclo r4.1.O0 heptane de formule (I) 0 F o X: (I) O X dans laquelle X représente le fluor, le chlore ou le brome. 2) Chloro-i fluoro-1 dioxa-3,6 bicyclo L4.1.0 heptane selon la revendication 1 3) Procédé de préparation du composé selon la revendication caractérise en ce que l'on met au contact en presence d'une base du dloxène-1,4 avec un dihalogénofluorométhane de formule générale HXY FCX dans laquelle X et X2 identiques (sauf dans le 21 Z2 cas du fluor) ou différents représentent le fluor, le chlore ou le brome. 4) Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que le dihalogénofluorométhane est le;-chlorofluorométhane. 5) Procédé selon la revendication 3 caractérisé en ce que la base est un hydroxyde alcalin ou alcalino-terreux. L} Procédé selon les revendications 3 et 5 caractérisé en ce qu'on aToute un agent de transfert de phase. 7) Procédé selon l'une des revendications 3 à 6 caractérisé en ce qu'on ajoute un solvant choisi parmi les halogénométhanes ou les hydrocarbures aromatiques. 8) Procédé selon!a revendication 3 caractérisé en ce que la 2614'892 - il - tèmpérature de réaction est comprise entre 0 C et 20 C. 9) Utilisation des fluoro-1 halogéno-1 dioxa-3;6 bicyclo [4.1.0j heptanes selon la revendication 1 pour préparer les acétals du fluoromalonaldéhyde caractérisée en ce qu'on met le composé selon la revendication I en présence d'un acide fort et d'un alcool de formule ROH. ) Utilisation selon la revendication 9 caractérisée en ce que l'alcool ROH est choisi parmi les alcoo.s aliphatiques contenant 1 & atomes de carbone. 11' Utilisation selon La revendicaticn 9 -caratérisée en ce que l'acide fort es- choisi parmi 'acide sulfuricae 'acide chlorhydrique l'acide trifluoroacéique, l'acide trifluocrométhane sulfor.ique. 12) Utilisation selon la revendication 9 caractérisée en ce que la température de réaction est comprise entre 40 C et 200 C. 13) Acétals du fluoromalonaldéhyde de formule RO OR CH CHF CH N\ R OOR dans laquelle R à la méme signification que précédemment. -30 14) Utilisation des acétals du fluoromalona!déhyde selon la revendication 13 dans la préparation des fluoromalonates caractérisée en ce qu'on oxyde les acétals du fluoromalonaldéhyde par un agent oxydant choisi parmi les péracides minéraux tel que l'acide de Caro, ou parmi les perafides organiques. 26 1 4892 - 12 - ) Utilisation des acétals du fluoromalonaldéhyde selon la revendication 13 dans la. préparation d'hétérocycles azotés tels que les fluoro-4 pyrazoles.