FR 2619011 A1 19890210 FR 8810477 A 19880803 COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUE FACILITANT LA CICATRISATION DES BLESSURES ET PROCEDES POUR SA PREPARATION L'invention a pour objet des compositions pharmaceu- tiques pour soigner des blessures ou autres accidents formés d'un support destiné à couvrir la blessure ainsi que d'un dérivé antihistaminique bloquant récepteur H-2 ou H-1 épithé- lisant et anti-inflammatoire et éventuellement d'autres addi- tifs facilitant la cicatrisation des blessures. Les compositions pharmaceutiques selon la présente invention, peuvent être utilisées tant en médecine humaine qu'en médecine vétérinaire. Selon un autre aspect de la présente invention, celle-ci a pour objet un procédé de préparation de ces compositions. Le traitement des blessures qu'elles résultent, d'accident, de brûlures ou d'interventions chirurgicales, représente une partie fondamentale de l'activité curative. Pendant très longtemps, le traitement des blessures a été limité aux opérations suivantes: - purification mécanique de la blessure (laquelle, prise dans son sens générique, ne pouvait en aucun cas être complète); traitement par des désinfectants, et - protection mécanique de la blessure (bandage). Cependant, la cicatrisation de blessure est un procédé long, même lorsque l'on utilise toutes ces opérations d'une façon parfaite. En variante, l'action des médicaments peut conduire à des résultats satisfaisants dans le cas o tous les critères influençant la cicatrisation de la blessure sont simultanément ___:. _e 4 _:_ Les facteurs tant internes qu'externes de la cicatrisa- tion des blessures les plus importants sont les suivants: - le métabolisme des tissus environnants (oxygénation et apport sanguin convenables): doit être normal; - le maintien à l'état de propreté de la blessure; l'élimination du pus et des résidus tissulaires; et - la prévention et l'élimination des contaminations micro- biennes. Les différentes méthodes de traitement des blessures connues présentement prennent ces facteurs en considération. Cependant, elles ne permettent habituellement de ne satisfaire que l'une de ces conditions sans aucune influence sur les autres: dans certain cas, ces facteurs sont affectés de façon négative, c'est-à-dire que l'infection de la blessure est, par exemple empêchée, et que l'oxygénation est gênée par l'usage de baume contenant des agents antibiotiques. Une condition primaire de cicatrisation des blessures est d'assurer de façon satisfaisante la respiration adéquate de la blessure. Un grand nombre d'essais ont été effectués à cette fin, les caractéristiques communes entre eux consistant en l'emploi d'une couche poreuse destinée à couvrir la blessure. Cette couche poreuse peut être formée d'un textile simple présentant un réseau lâche, par exemple, coton, tissu, gaze, emplâtre) ou encore des supports poreux naturels ou synthé- tiques ou leur combinaison imprégnée d'autres matières, telles que les agents de désinfection et de préservation, et simi- laires facilitant la cicatrisation de la blessure. A cette fin, par exemple, les matières suivantes ont été décrites: un plâtre formé d'un copolymère d'acide acrylique et d'acrylate selon la demande de brevet Sud Africain 68 1631, une pellicule ou film présentant la même composition conformément au brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 932 602; un tissu de coton impré- gné d'acétate de cellulose conformément au brevet français 4656 M; des polymères ou matière synthétique à base de silicone ainsi que les matrices à base de caoutchouc naturel selon les brevets des Etats-Unis d'Amérique 4 336 243 et 4 307 717. Dans les méthodes de traitement traditionnelles des blessures, l'emploi de polymère de type polysaccharide réticulé et gonflable en tant que poudre pour blessures, représente un progrès important (cf. la demande de brevet britanni- que 4 454 055). Du fait de la forte absorption des liquides, les particules sphériques de 100 à 300 mm de diamètre pulvé- risées & l'état sec à la surface de la blessure non seulement séchent la blessure suppurante mais également absorbent le pus, les résidus tissulaires et les bactéries en même temps que le liquide et, par conséquent, permettent de purifier la blessure d'une façon beaucoup plus efficace que cela a pû être obtenu à l'aide des méthodes mécaniques (cf. le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 225 580). Pour poursuivre les travaux dans ce domaine aux fins d'augmenter l'effet cicatrisant sur les blessures des poly- mères hygroscopes, d'autres additifs, parmi lesquels en premier les agents de désinfection, tels le complexe polyvinylpyrrolidone- iode (cf. le brevet britanique 2 099 704) ou sulfadiazine-argent (Symp. Ser. 256, 181, 1984) sont appliqués sur les grains-ou o lamelles de polymère réticulé utilisés en tant que support. Il est caractéristique pour les solutions décrites ci-dessus que les conditions extérieures de la cicatrisation des blessures sont principalement assurées par ces éléments. Un autre progrès résulte de la reconnaissance qu'un niveau approprié d'ion de calcium et de potassium, joue un rôle important à la fois sur la blessure et sur l'environ- nement tissulaire de la blessure. Dans le brevet de la République Fédérale d'Allemagne 3 416 777, est décrit un procédé dans lequel les paramètres intérieurs de la cicatri- sation des blessures sont également en partie considérés dans la mesure ou la concentration des ions potassium et calcium portée au niveau désiré par emploi de compositions contenant des solutions de sels de calcium et de potassium. Le but de la présente invention est de préparer des compositions pharma- ceutiques qui satisfont simultanément et selon le cas aux conditions externes et internes de la cicatrisation des bles- sures. L'invention est basée sur la constatation que la prépa- ration de compositions pharmaceutiques assurant simultanément 26190 1 1 les conditions recherchées tant externe qu'interne de cicatri- sation des blessures peut être obtenue par emploi d'agents bloquants récepteurs h-2-anti-inflammatoire (par exemple cimétidine ou ranitidine) associés à un support convenable destiné à recouvrir la blessure. L'amélioration de la cicatrisation des blessures par des agents bloquants récepteurs H-2 peut être expliquée par le procédé pathologique de développement des ulcères ou autres blessures qui cicatrisent avec difficultés. Ces phases sont distinctes dans le développement des ulcères qui essentiel- lement commencent par un procédé d'inflammation chronique: - la phase amine (régulée par l'histamine et des substan- ces H); - la phase quinine (régulée par bradykinine); et - la phase PG (régulée par diverses fractions prostaglan- diniques qui sont responsables des inflammations). Conformément à nos constatations, la première phase du procédé récurrent continu, c'est-à-dire, l'élargissement et l'approfondissement des blessures, peut être empêchée grâce à l'emploi topique d'agents bloquants récepteurs H-2 de sorte que la durée de la cicatrisation de la blessure soit réduite dans une grande mesure du fait de l'absence des phases se- condaire et tertiaire de l'inflammation chronique. Ainsi, l'importance pratique de leur emploi réside dans ce qu'elles sont capables d'assurer la cicatrisation non troublée et rapide d'une blessure provoquée par un accident ou autres circonstances en empêchant le développement de symptômes résultant des effets secondaires ou en évitant des traitements de longue durée. Dans le cadre de la mise au point d'une composition pour application topique à base d'agents bloquants récepteurs H-2, il a été considéré d'extrême importance, de choisir un support susceptible d'assurer largement des conditions de protection externe de la cicatrisation de la blessure et d'assurer simulta- nément que les cellules saines entourant la blessure ne soient sursaturées par l'ingrédient actif. - Dans le cours de nos recherches ayant pour but de déter- miner le support le plus approprié pour l'effet recherché, on a testé des supports solides du typé baume et du type liquide. Suivant les résultats auxquels nous sommes parvenus sur ces supports, les premiers d'entre eux seront les supports liqui- des qui se sont révélés plus convenables car ils sont capables de purifier la blessure et simultanément d'empêcher le déve- loppement d'un oedème du fait de leurs propriétés hygrosco- piques. Il en résulte que les polymères hydrophyles du type polysaccharide réticulé et gonflable (tel que dextrane ou des LO polymères de grains de cyclodextrine réticulés par l'épi- chlorhydrine) sont plus particulièrement préférés. Cependant, peuvent être mis en considération certains autres supports qui présentent des propriétés hygroscopiques et simultanément une structure poreuse satisfaisante ne fermant pas de façon étanche la belssure. Ainsi, de bons résultats sont obtenus par emploi d'une gaze ou revêtement, destiné à couvrir la blessure, à base d'une éponge ou mousse hygroscopique contenant de la cimétidine. Selon nos recherches, les agents bloquants récepteurs-H-l, o c'est-à-dire, diméthindène maléate, tripélenamine, phénindamine et similaires peuvent également être utilisés en tant qu'ingré- dients actifs du fait de leur action biologique favorable. Ces médicaments diminuent la perméabilité des capillaires, inhibent l'action de l'hyaluronidase et, par conséquent, modèrent l'inflammation sérique. La présente invention a pour objet, un support hygros- copique poreux qui est utile pour couvrir la blessure et qui est traité par une solution contenant, à titre d'ingrédient actif, une antihistamine bloquant réceptrice H-2 ou H-1, puis est séché et stérilisé. Il est préférable d'utiliser la cimétidine, de préfé- rence sous la forme d'une solution aqueuse éthanolique à 0,1 à % en poids. Au lieu de la cimétidine, on peut utiliser d'autres agents bloquants récepteurs H-2 tels que ranitidine, famotidine, burinamide ou métiamide qui exercent un effet cyto-protecteur. Conformément à un mode de réalisation préféré de l'in- vention, la composition de cicatrisation de blessure est préparée de façon telle que des granulats de polymère hydro- phyle agissant en tant que poudre de séchage pulvérisé sur la blessure, consistant en des granulés de polymères de dextrane réticulés avec l'épichlorhydrine, soient imbibés de la solu- tion contenant la cimétidine par gonflage des granulés dans une solution aqueuse éthanolique contenant 0,1 à 10% en poids de cimétidine, puis séchage à la température inférieure à 5 C et stérilisation. Selon nos recherches mises. en oeuvre sur une poudre de séchage de blessure, préparée à partir d'un granulat de poly- mère de dextrane contenant 0,1 à 2% en poids de cimétidine, le support et l'ingrédient actif améliorent mutuellement et de façon synergique leur action, la période de cicatrisation des blessures devenant plus courte dans une large mesure, c'est- à-dire diminuée de plusieurs jours. D'autres polymères hydrophyles tels que les dérivés de cellulose, alginate, cyclodextrine ou similaires peuvent également être utilisés en tant que support pour poudres de séchage de la blessure conformément à l'invention. Le support solide peut également être réalisé de façon telle que, les particules polymères qui gonflent dans la solution d'ingrédient actif soient appliquées à l'état humide sur une gaze et séchées jusqu'à l'obtention d'une teneur en humidité définie, ou encore, une couche de polyuréthane qui est utile pour revêtir la blessure est imbibée d'une solution contenant de 5 à 50% en poids d'ingrédients actifs de façon telle que la couche contienne de 10 à 200 mg/dm2 d'ingrédients actifs, la couche étant alors séchée et coupée en pièces de dimension appropriée. Le cas échéant, la composition peut également être mise sous la forme de gel. Dans ce cas, est utilisé un polymère acide acrylique, ce polymère étant amené à gonfler dans une solution contenant du méthyl-4hydroxybenzoate, puis étant transformé en un gel par emploi d'une solution de 5,0 à 30,0% en poids d'hydroxyde de sodium sous agitation, ladite solution contenant l'ingrédient actif étant ajoutée au gel ainsi pré- paré puis après homogénisation, étant mis dans des tubes. 2 6 1 9 0 t 1 La composition peut être complétée par addition d'autres additifs tels que, des hexachiorophènes ou chlorophyles liposo- lubles ou hydrosolubles qui présentent des propriétés avanta- geuses pour la cicatrisation des blessures. Le but et l'avantage de l'invention apparaîtront à la lecture de la description suivante et des exemples donnés à titre non limitatif. EXEMPLE 1 g d'un granulat de polymère de dextrane réticulé par L l'épichlorhydrine (présentant une dimension granulaire de 120 à 320 gm) sont amenés à gonfler dans 600 ml d'une solution aqueuse contenant 12 g de cimétidine et dont le pH est porté à une valeur de 2 par addition d'acide chlorhydrique. Le poly- mère, ayant gonflé de 3 à 4 fois son volume original, est séparé par filtration, remis en suspension dans 100 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium 0,01 M, séparé par filtration à nouveau puis déshydraté par 500 ml d'éthanol. Le traitement par l'éthanol est répété deux fois. Ensuite le produit est déshydraté et séché en-dessous de 50 C et mis dans des bottes 0 de pulvérisation. Il est alors stérilisé par l'emploi d'un isotope 60Co par action d'une dose de radiation de 20 kGy ou par emploi d'un gaz fréon. Le produit obtenu contient 0,15 à 0,2% en poids de cimétidine. EXEMPLE 2 1000 g d'un granulat de polymère de dextrane réticulé par l'épichlorhydrine (présentant une dimension granulaire de à 320 gm) sont humidifiés par 100 ml d'une solution à 96% d'éthanol, et uniformément imbibés par une solution de 10 g de diméthindène maléate dans 250 ml d'éthanol à 96%. L'agrégat granulaire humide est séché à une température inférieure à C de façon que la perte par séchage ne dépasse pas 8% en poids. Le produit est alors conditionné dans des bottes de pulvérisation et stérilisé par emploi d'un isotope 60Co donnant lieu à une dose de radiation de 20 kGy. Le produit obtenu contient 0,92% en poids de diméthin- dène maléate. EXEMPLE 3 1000 g d'un granulat de polymère de dextrane réticulé par l'épichlorohydrine (présentant une dimension granulaire de à 120 Nm) sont humidifiés par 100 ml d'éthanol à 96%, puis uniformément imbibés par une solution de 20 g de thénalidine dans 300 mi d'éthanol à 96%. L'agrégat granulaire humide est séché à une température inférieure à 50 C de façon que la perte par séchage ne dépasse pas 8% en poids. L'agrégat granu- laire séché est mis sous forme d'une poche de papier filtre, puis scellé entre deux couches d'aluminium et stérilisé ainsi que décrit dans l'exemple 1. Le produit obtenu contient 1,85% en poids de thénali- dine. EXEMPLE 4 1000 g d'un granulat de polymère de dextrane réticulé par l'épichlorohydrine (présentant une dimension granulaire de à 320 Nm) sont humidifiés par 100 mi d'éthanol à 96%, puis uniformément imbibés par une solution contenant 5 g de raniti- dine dans 200 ml d'éthanol à 96%. L'agrégat granulaire humide est séché à une température inférieure à 25 C de façon telle que la perte par séchage ne dépasse pas 8% en poids. Le pro- duit est conditionné dans des boites de pulvérisation et stérilisé ainsi que décrit dans l'exemple 2 o l'ensemble de l'opération est mis en oeuvre dans des conditions aseptiques. Le produit obtenu contient 0,4% en poids de ranitidine. EXEMPLE 5 Le procédé décrit dans l'exemple 4 est suivi sur un polymère de granulat de dextrane réticulé par l'épichlorhy- drine (présentant une dimension granulaire de 40 à 120 Fm). Le produit séché est mis sous forme de papier filtre puis séché entre des couches d'aluminium. Le produit est stérilisé par irradiation, la totalité de l'opération étant mise en oeuvre dans des conditions aseptiques. EXEMPLE 6 Une feuille d'éponge de mousse de polyuréthane convena- ble pour recouvrir une blessure, est imbibée par une solution à 5% en poids de cimétidine dans l'éthanol à 96%. Les feuilles sont séchées à une température inférieure à 40 C puis coupées en pièces présentant des dimensions appropriées. La stérilisa- tion est mise en oeuvre par irradiation ou par emploi d'oxyde d'éthylène, oû la totalité de l'opération étant effectuée dans des conditions aseptiques. Le produit obtenu contient 25 mg/dm2 de cimétidine. EXEMPLE 7 Selon la méthode décrite dans l'exemple 6, une feuille de tissu de coton plein gris est imbibée par une solution contenant 10% en poids de cimétidine puis coupée en pièces de L la dimension recherchée et un plâtre adhésif est préparé, que l'on utilise pour un pansement rapide. Le produit obtenu contient 50 mg/dm2 de cimétidine. EXEMPLE 8 g d'un polymère d'acide acrylique sont gonflés dans des conditions pratiquement aspetiques dans 500 g d'eau distil- lée stérile contenant 1,5 g de méthyl-4-hydroxybenzoate et après addition de 5 g d'une solution d'hydroxyde de sodium à % en poids, on agite jusqu'à ce que se forme un gel uniforme. Au gel ainsi obtenu on ajoute 1 g d'hydrochlorate de cimétidine 0 dissous dans 300 g d'eau distillée stérile puis le gel est porté à 1000 g par addition d'eau distillée stérile. La compo- sition est conditionnée de façon continue dans des tubes. Le produit contient 0,1% en poids de cimétidine. EXEMPLE 9 1 g de chlorophylle hydrosoluble est homogénéisé par 998 g d'un granulat de polymère de dextrane réticulé par l'épichlorhydrine (dimension granulaire 120 à 320 Im). A l'homogénat, est ajoutée une solution contenant 5 g de cimé- tidine dans 200 ml d'éthanol à 96% et le mélange est agité à température ambiante durant 2 heures. Le produit est séché à une température inférieure à 60 C sous agitation. Le produit séché est conditionné dans des boites de pulvérisation et stérilisé grâce par une irradiation gamma selon une dose de kGy. Le produit obtenu contient 0,5% en poids de cimétidine. EXEMPLE 10 2,5 g de chlorophylle liposoluble sont homogénisés dans une masse en fusion contenant 268,5 g de Macrogol 400, 20 g de Macrogol 1540 et 29 g de Polysorbate 80. La masse fondue est refroidie à 30 C et on lui ajoute sous agitation 660 g d'un granulat de polymère de dextrane réticulé par l'épichlorhy- drine (dimension granulaire 40 à 120 Nm) et saturé par 20 g de cimétidine ainsi qu'il est décrit dans l'exemple 1. La pâte obtenue est convenablement introduite par por- tion de 10 g dans des poches de feuilles d'aluminium revêtues de polyéthylène puis stérilisés grâce à l'emploi d'une irradia- tion gamma selon une dose de 20 kGy. Le produit obtenu contient 1,98% en poids de cimétidine. Bien entendu, la présente invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits et représentés mais elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art sans que l'on ne s'écarte de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1.- Composition pharmaceutique destinée à promouvoir la cicatrisation de blessure, qui comprend 0,1 à 15% en poids d'un agent actif consistant en antihistamine bloquant récepteur H-2 et/ou H-1 fixé sur un support solide poreux convenable pour recouvrir des blessures et autres. 2.- Une composition selon la revendication 1, caractéri- sée en ce qu'elle contient 0,1 à 5,0% en poids d'antihistamine bloquant récepteur H-2 et/ou H-1. O 3.- Un procédé de préparation de compositions pharmaceu- tiques destiné à faciliter la cicatrisation des blessures faisant emploi d'un support convenable pour couvrir les bles- sures et autres et qui, le cas échéant, contient d'autres additifs pharmaceutiquement acceptables, lequel procédé consis- te à traiter un support poreux solide convenable par une solution contenant 0,1 à 30% en poids d'antihistamine bloquant récepteur H-2 et/ou H-1. 4.- Un procédé selon la revendication 3, qui consiste à utiliser une solution contenant 0,3 à 10% en poids d'antihis- tamine bloquant récepteur H-2 et/ou H-1. 5.- Un procédé ainsi que revendiqué dans les revendica- tions 3 ou 4, qui consiste à utiliser en tant qu'un ingrédient actif, la cimétidine ou la ranitidine. 6.- Un procédé selon la revendication 3, qui consiste à utiliser en tant que support solide un polymère hydrophyle, de préférence, un polymère granulaire à base de dextrane réticulé par l'épichlorohydrine ou la cyclodextrine, permettant l'obten- tion d'une poudre de séchage de la blessure. 7.- Un procédé ainsi que revendiqué dans la revendica- tion 6, qui consiste à faire gonfler le polymère hydrophyle dans une solution contenant 0,3 à 10% en poids d'un ingrédient actif. 8.- Un procédé ainsi que revendiqué dans la revendica- tion 3, qui consiste à utiliser une feuille d'éponge de mousse de polyuréthane ou une feuille d'un tissu de coton plein gris comme support solide. 9.- Un procédé ainsi que revendiqué dans la revendica- tion 8, qui consiste à imbiber le support d'une solution contenant 5 à 10% en poids d'un ingrédient actif. 10.- Un procédé ainsi que revendiqué dans la revendica- tion 8, qui consiste à employer 10 à 200 ml du composé actif par dm2 de support.