FR 2618331 A1 19890127 FR 8710406 A 19870723 La présente invention a pour objet des compositions pharma- ceutiques utiles pour le traitement de l'urémie. Des compositions constituées par des mélanges de sels formés par des acéto-acides et des acides aminés basiques sont utiles en tant que suppléments nutritionnels pour le traite- ment de l'insuffisance rénale -hronique. Les sels d'acides a-aminés basiques et d'a-céto-analogues d'acides aminés essentiels à chaîne ramifiée ont été décrits dans les brevets français 79. 06533 (2419723) et 80.08318 (2454434). Les compositions contenant les mélanges de plusieurs de ces sels et pouvant contenir également de la L-tyrosine, de l& L- thréonine et de l'a-hydroxy-'-méthylthiobutyrate de calcium et éventuellement du tryptophane peuvent être présentées sous forme de poudre ou de granulés que l'on peut dissoudre ou mettre en suspension dans de l'eau ou une boisson telle que du jus de pamplemousse ou d'orange. Toutefois il est apparu que les compositions sous forme de poudre ou de granulés ne sont pas parfaitement stables à la température ambiante; de plus elles ont un goût et une odeur désagréables qui indisposent les patients et limitent la compliance du traitement. La Demanderesse a mis au point une formulation de comprimé enrobé gastrorésistant ou gastrosoluble pour les compositions qui seront décrites ci-après; formulation qui présente une plus grande stabilité que la poudre ou les granulés, sans odeur et sans goût, rendant les compositions tout à fait acceptables par les patients. La formulation de comprimé enrobé gastrosoluble ou gastroré- sistant de l'invention comprend un noyau (constitué des principes actifs et de divers excipients appropriés) et un enrobage lui conférant la propriété d'être gastrosoluble ou gastrorésistant. Le noyau comprend les mélanges des principes actifs, un liant, un délitant, un agent absorbant d'eau et un agent lubrifiant. Les quantités respectives des constituants du noyau sont les suivantes: pour 100 g de noyau, la quantité d'agent liant peut aller de 0,5 à 5 % en poids, la quantité de tAitant peut piler de) i % en poids, la quantité d'agent absorbant d'eau peut aller de 0,5 à 15 % en poids, la quantité d'agent lubrifiant peut aller de 0,5 à 3 % en poids, le complément à 100 g étant constitué par le mélange des principes actifs. Le mélange de principes actifs est un mélange de sels d'aci- des a-aminés basiques et d'a-céto-analogues d'acides aminés essentiels à chaîne ramifiée contenant tout ou partie-des constituants suivants dans les proportions suivantes (expri- mées en pourcentage en poids du mélange): - a-céto-isovalérate (ou cétovaline) 5-20 - a-céto-isocaproate (ou cétoleucine) 5-15 - a-céto-pméthyl-valérate (ou cétoisoleucine) 5-15 - L-ornithine 15-25 - L-lysine 10-25 - L-histidine 1-10 - L-thréonine 1-10 - L-tyrosine 5-20 - Ltryptophane 0,1-5 - D,L-a-hydroxy-6- méthylthiobutyrate de calcium 1-5 Les formulations de l'invention peuvent contenir de 250 à 1000 mg du mélange de principes actifs dans le noyau. Le liant peut être un dérivé de la cellulose tel que l'hydro- xy-propylméthyl-cellulose (HPMC) ou la carboxyméthylcellulo- se. Le délitant peut être un dérivé de polysaccharide tel le carboxyméthyl-amidon. L'agent absorbant d'eau peut-être du gel de silice et l'agent lubrifiant du stéarate de magnésium. L'enrobage peut représenter de 3 à 20 % du poids du noyau. Il est réalisé par pulvérisation d'une solution organique contenant un agent filmogène, un ou plusieurs colorants et éventuellement un plastifiant auxquels peuvent être ajoutés divers agents de charge. La solution d'enrobage peut contenir de 2 à 20 % (poids/volu- me) d'agent filmogène, de 0 à 10 % d'agentq r)lrorants, de O A % d'agent plastifiant et de 0 à 10 % d'agents de charge, le complément à 100 ml étant constitué par un mélange en propor- tions appropriées d'un solvant de nature alcoolique et d'un solvant chloré. La quantité de solution d'enrobage pulvérisée pour 100 g de noyau varie de 50 à 150 ml en fonction de la nature chimique de l'agent filmogène utilisé. L'agent filmogène peut être gastrosoluble ou gastrorésistant. A titre d'exemple l'agent filmogène gastrosoluble peut être un polymérisat cationique de diméthylaminoéthylméthacrylate et d'autres esters neutres d'acide méthacrylique. L'agent filmogène. gastrorésistant peut être un phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose. L'agent colorant peut être une suspension organique de dio- xyde de titane et le plastifiant du phtalate de diéthyle ou un monoglycéride acétylé. Les agents de charge peuvent être du stéarate de magnésium ou du talc. Le solvant de la solution d'enrobage est préférentiellement constitué d'un mélange 50/50 de chlorure de méthylène et d'éthanol. Les exemples suivants illustrent l'invention: Exemple 1: Comprimé enrobé gastrosoluble Noyau: Principes actifs Composition Composition d'un (P.A.) centésimale comprimé dosé à 770 mg théorique (en g) de P.A. (en mg) L-tyrosine 18,006 150,71 L-thréonine 8,879 74,31 L-tryptophane 0,497 4,16 a-céto-p-méthyl-valé- rate de L-ornithine 18,245 - 152,71 a-céto-isovalérate de L-ornithine 8, 636 72,28 a-céto-isocaproate de L-Lysine 19,223 160,89 a-céto-isovalérate de L-lysine 9,123 76,35 a-céto-isocaproate de L-histidine, H20 6,027 50,44 D,L- =-hydroxy--méthyl- thiobutyrate de Ca 3,364 28,15 Excipients du noyau Carboxyméthylamidon (PRIMOJEL MD) 5 41,85 Gel de silice 2 16,74 Stéarate de Magnésium 1 8,37 836,96 Solution d'enrobage EUDRAGIT E 100 * 5 g Talc 3,5 g Stéarate de Me-.T, 1 g colorant (SEPISPERSE BLANC K 7001) 5 g solvants: Ethanol 50 CH2 Cl2 ' q. s.p. 100 ml NB: 6Q ml de solution d'enrobage pour 100 g de comprimé (soit 3 % d'agent filmogène par rapport iu poids de noyau). * EUDRAGIT E = polyme-__at cationique de diméthylaminoéthyl- méthacrylate et d'autres esters neutres d'acide méthacryli- que. Exemple 2 Comprimé enrobé gastrorésistant Noyau Principes actifs Composition Composition d'un com- centésimale primé dosé à 850 mg théorique (en g) de P.A. (en mg) L tyrosine 18,17 167,87 L thréonine 8,96 82,78 a-céto-5f-méthyl-valé- rate dé L-ornithine 18,42 170,18 a-céto-isovalérate de L-ornithine 8,72 80,56 a-céto-isocaproate de L-lysine 19,40 179,24 a-céto-isovalérate de Llysine 9,21 85,09 a-céto-isocaproate de L-histidine 5,72 52,85 D,L-ahydroxy- -méthyl thiobutyrate de Ca 3,40 31,41 Excipients du noyau: Carboxyméthylamidon (PRIMOJEL ND) 5 46,20 Gel de silice 2 18,48 Stéarate z -_ium 1 9,24 923,90 Solution d'enrobage Phtalate d'HPMC (HP 55 - SEPPIC) 10 92,39 Phtalate de diéthvle 2 18,48 Colorant (SEPISPERSE JAUNE AP 3012) 5 23,10 Solvants: Ethanol 50 CH2 Cl2 50 q.s.p. 100 ml NB: 100 ml de solution d'enrobage pour 100 g de comprimé (soit 10 % d'agent filmogène par rapport au poids de noyau). Revendications 1. Compositions pharmaceutiques, contenant un mélange de plusieurs sels d'acides a-aminés-basiques et d'a-céto-analo- gues d'acides aminés essentiels à chaîne ramifiée, caractéri- sées par le fait qu'elles sont présentées sous forme de cmp4ima enrobé gastrorésistant ou gastrosoluble. 2. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1, contenant en plus de la L-tyrosine, de la L-thréonine, éven- tuellement du L-tryptophane et du D,L-a-hydroxy- -méthylthio- butyrate de calcium. 3. Compositions pharmaceutiques selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisées par le fait que la formula- tion de comprimé enrobé gastrosoluble ou gastrorésistant est constituée par un noyau constitué par un mélange de principes actifs (mélange de sels et autres constituants éventuels), un liant, un délitant, un agent absorbant d'eau et un agent lubrifiant et par un enrobage gastrosoluble ou gastrorésis- tant formé à partir d'une solution de chlorure de méthylène et d'éthanol contenant un agent filmogène, un ou plusieurs colorants et éventuellement un plastifiant auxquels peuvent être ajoutés divers agents de charge. 4. Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisées par le fait que l'agent liant est un dérivé de la cellulose tel que l'hydroxy-propyl- méthyl-cellulose ou la carboxyméthylcellulose. 5. Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisées par le fait que l'agent délitant est un dérivé de polysaccharide tel que le carbo- xyméthylamidon. 6. Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisées par le fait que l'agent absorbant d'eau est le gel de silice. 7. Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisées par le fait que l'agent lubrifiant est le stéarate de magnésium. 8. Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisées par le fait que l'agent filmogenr gatrosoluble est un polymérisat cationique de diméthylaminoéthylméthacrylate et d'autres esters neutres d'acide méthacrylique. 9. Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisées par le fait que l'agent filmogène gastrorésistant est le phtalate d'hydroxypropylmé- thylcellulose.