FR 2621587 A1 19890414 FR 8714067 A 19871012 Dérivés du diméthyL-2,2 chromène, procédé pour Leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. La présente invention a pour objet-des dérivés du chromène à activité antihypertensive et antiarythmique. ELLe concerne égaLement un procédé pour leur préparation et Les compositions pharmaceutiques les contenant. Le brevet belge 829 611 mentionne toute une série de dérivés du chromannol-3 à activité antihypertensive; ces dérivés sont caractérisés par la présence en position 4 d'un groupe NR R2 dans lequel R1 est l'hydrogène ou un groupe hydrocarboné éventuellement substitué, R2 est l'hydrogène ou un alkyle, NRiR2 pouvant être un groupe hétérocyclique comportant de 3 à 8 atomes, non substitué ou substitué par un ou deux groupes méthyles et par la présence éventuelle d'un grand nombre de substi- tuants possibles en position 6 ou en position 7. La demande de brevet européen publiée sous le numéro 76 075 décrit des dérivés du chromannol-3 à activité antihypertensive caractérisés par la présence en position 4 d'un groupe oxo-2 pyrrolidninyl-l ou d'un groupe oxo-2 pipéridino et par la présence éventuelle de nombreux substituants possibles, dont le groupe cyano, en position 6 ou en position 7. On a maintenant trouvé que les dérivés du diméthyl-2,2 chromène caractérisés par la présence, en position 4, d'un groupe oxo-2 dihydro-l, 2 pyridyl-l possèdent une excellente activité antihypertensive et antiarythmique et une toxicité très faible avec une longue durée d'action. Ainsi la présente invention concerne, selon un de ses aspects, des dérivés du diméthyl-2,2 chromène de formule: Z] H (I) dans laquelle Z représente un groupement cyano, phosphono ou dialcoxyphosphoryle, le groupe alcoxy contenant 1 à 3 atomes de car- bone; et les sels pharmaceutiquement acceptables du groupe phosphono. Les sels pharmaceutiquement acceptables sont de préférence ceux des métaux alcalins et alcalino-terreux tels que les sels de sodium et de potassium ou ceux des bases organiques comme la triéthanolamine, le trométamol, l'éthanolamine,la N-méthylpipéridine ou la tertiobutylamine. La présente invention a également pour objet un procédé pour la préparation des composés (I). Ledit procédé est caractérisé en ce que l'on déshydrate le chromannol-3 de formule: 26Z1587 KN Z' v / X OH (II) ky / QO / CH3 0 H3 dans laquelle Z' représente un groupe cyano ou dialcoxyphosphoryle et on transforme éventuellement le groupe dialcoxyphosphoryle en le groupe phosphono par transestérification et hydrolyse, puis on trans- forme éventuellement l'acide phosphonique ainsi obtenu dans ses sels pharmaceutiquement acceptables. Par exemple, on peut préparer les sels de métaux alcalins et alcalino-terreux tels que les sels de sodium et de potassium ou ceux des bases organiques comme la triéthanolamine, le trométamol, l'éthanolamine, la tertiobutylamine ou la N-méthylpipéridine. Le produit final de la réaction (I) est isolé selon les méthodes classiques. La déshydratation du chromannol-3 est effectuée par un hydrure alcalin, tel que l'hydrure de sodium, dans un solvant inerte, tel que le tétrahydrofuranne, à une température comprise entre 50 C et 100 C. Pour préparer le chromannol-3 (II), on traite un époxyde de chromanne de formule: Z' 0 3(III) dans!aquelle Z' est tel que défini ci-dessus avec l'hydroxy-2 pyridine. La réaction d'ouverture ie l'époxyde (Ili) est conduite à une température comprise entre 10 et 100 C dans un solvant organique inerte comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne ou le diméthylformam.ide en présence d'un agent de condensation basique tel que l'hydrure de sodium, un hydroxyde d'ammonium quaternaire comme l'hydroxyde de benzyl triméthyl ammonium. Dans ces conditions opératoires, l'ouverture de l'époxyde (1II) conduit à un dérivé chromannol-3 de configuration trans. Le composé de départ de formule III, dans laquelle Z' représente un groupe cyano, est décrit dans le brevet belge 852.995. Les composés de départ de formule III. dans laquelle Z' 1S représente un groupe dialcoxyphosphoryle ne sont pas décrits en littérature. Ils peuvent être préparés à partir du hromo-6, diméthyl-2,2 chromène (J.Chem. Soc.1960, 3094-3098) de formule: Br Cl CL0 CH par action d'un trialkylphosphite en présence de chlorure de Nickel à 1800C, et réaction du composé ainsi obtenu de formule: o0 AAlkO AlkO - CH (V) X / CH3 P 262 1587 clans laquelle Alk represente un alkyle contenant de 1 à 3 atomes de carbone, avec le N-bromosuccinimide dans du dim&thylsuilfoxyde aqueux. La bro:,hydrine ainsi oht:::n, de fecrmule: O Pq r AIkOIl || '1) le Ir,/ AlkO i (\I) V / O/0z 'cil dans laquelle Alk es tel que défini ci-dessus, est ensuite traitée avec un agent alcalin dans un milange eau/solvant organique, par exemple eau/dioxanne de prfeérence à la température ambiante pendant une période de 8 à 20 heures et '6poxyae ainsi obtenu de formule II, dans laquelle Z' est un groupe ialcoxyphosphoryie, est isolé selon les méthodes classiques, par exemple par concentration du mélange réactionnel et récupération du résidlu ivec un.,olvant qui élimine les impuretés, tel que le chlorure dle:Aà-.yi;:,, avige Zi l'eau et concentration. Les composés de formule I augmentent la r.olarisation des fibres musculaires lisses et ont un effet vasodilateur sur la veine porte; leur effet antihypertenseur a rté observé chez!'animal. Par ailleurs, on a observé que les composés selon l'invention accélèrent la repolarisation des cellules rmyocardiques; parallèlement, leur effet antiarythmique a é{té observé sur un modèle animal. Aucun signe de toxicité n'est observé avec ces composés aux doses pharmacologiquement actives. Ainsi les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'hypertension, des troubles pathologiques assOrs aux contractions des fibres musculaires lisses des appareils gastrointestinal, respiratoire, utérin et urinaire, par exemple: ulcère, asthme, contraction uturine prématurée, incontinence, et dans le traitement d'autres troubles pathologiques cardiovasculaires tels que: angor, insuffisance cardiaque, maladies vasculaires cérébrales et périphériques. De plus les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de l'aryethmie cardiaque. La présente invention a également pour objet des compositions pharmaceutiques contenant, comme principe actif, un composé de for- mule I, ou un sel pharmaceutiquement acceptable du groupe phosphono, en dose efficace avec des excipients convenables choisis selon la forme pharmaceutique et le mode d'administration souhaités. Dans les compositions pharmaceutiques de la présente invention pour l'administration orale, sublinguale, sous-cutanée, intramusculaire, intraveineuse, transdermique ou rectale, les princi- pes actifs peuvent être administrés sous formes unitaires d'adminis- tration, en mélange avec des supports pharmaceutiques classiques, aux animaux et aux êtres humains pour la prophylaxie ou le traitement des troubles ou des maladies ci-dessus. Les formes unitaires d'admi- nistration appropriées comprennent les formes par voie orale telles que les comprimés, les gélules, les poudres, les granules et les so- lutions ou suspensions orales, les formes d'administration sublinguale et buccale, les formes d'administration sous-cutanée, intramusculaire-u intraveineuse et les formes d'administration rectale. Afin d'obtenir l'effet prophylactique ou thérapeutique désiré, la dose de principe actif peut varier entre 0,01 et 5 mg par kg de poids du corps et par jour. Chaque dose unitaire peut contenir de 1 à 200 mg, de préférence de 5 à 100 mg, de principe actif en combinaison avec un support phar- maceutique. Cette dose unitaire peut être administrée 1 à 5 fois par jour de façon à administrer un dosage journalier de 1 à 1000 mg, de préférence de 5 à 500 mg. Lorsqu'on prépare une composition solide sous forme de comprimés, on mélange le principe actif principal avec un véhicule pharmaceu- tique tel que la gélatine, l'anido, le lactose, le stéarate de magnAsium, le talc, la gomme arabique ou analogues. On peut enrober les comprirms de saccharose ouci d'autres matières appropriées ou en- core on peut les traiter de tlle sorte qu'ils aient une activité prolongée ou retardée et qu'ils libcrent d'une façon continue une quantité prédéterminée de principe actif. On obtient une préparation en gélules en mélangeant l'ingrédient actif avec un diluant et en versant le mélange obtenu dans des gélules molles ou dures. Une préparation sous forme de sirop ou d'elixir ou pour l'admi- nistration sous forme de gouttes peut contenir le principe actif conjointement avec un édulcorant, acalorique de préférence, du méthylparaben et du propylparaben comme antiseptiques, ainsi qu'un agent donnant du goût et un colorant approprié. Les poudres ou les granules dispersibles dans l'eau peuvent contenir le principe actif en mélange avec des agents de dispersion ou des agents mouillants, ou des agents de mise en suspension, comme la polyvinylpyrrolidone, de méme qu'avec des édulcorants ou des cor- recteurs du goût. Pour une administration rectale, on recourt à des suppositoires qui sont préparés avec des liants fondant à la température rectale, par exemple du beurre de cacao ou des polyéthyiènegiycols. Pour une administration parentérale, on utilise des suspensions aqueuses, des solutions salines isotoniques ou des-solutions stériles et injectables qui contiennent des agents de dispersion et/ou des mouillants pharmacologiquement compatibles, par exemple le propylèneglycol ou le butylèneglycol. Le principe actif peut être formulé également sous forme de microcapsules, éventuellement avec un ou plusieurs supports ou addi- tifs. Les compositions de la présente invention peuvent contenir, à côté des produits de formule I ci-dessus ou d'un des sels pharmaceu- tiquement acceptables du groupe phosphono, d'autres principes actifs tels que, par exemple, des tranquillisants ou d'autres médicaments qui peuvent être utiles dans le traitement des troubles.ou maladies indiquées ci-dessus. S Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Dans les exemples, ainsi que dans la partie descriptive et dans les revendications, les produits sont désignés comme dérivés du chromène, il est entendu que les produits de la présente invention sont des dérivés du diméthyl-2,2 2H-chromène et que le terme "chromanne" désigne le "dihydrc-3,4 2H-chromne". PREPARATION DU DIETHYLPHOSPHON\O-6 DIMETHYL-2,2 EPOXY-3,4 CHROMANNE A) Diéthylphosphono-6 diméthyl-2,2 2H-chromène 16 g de bromo-6 diméthyl-2, 2 2H-chromène sont dissous dans 100 ml de triéthylphosphite. On ajoute 2 g de chlorure de nickel et on chauffe à reflux à 180 C pendant 24 heures dans un autoclave. Après avoir concentré le triéthylphosphite restant, le produit attendu dis- tille à 130-1400C sous 0,1 mm de Hg. On recueille 11,5 g. B) trans-Bromo-3 diéthylphosphono-6 diméthyl-2,2 chromannol-4 11 g du produit précédent sont dissous dans 62 ml de diméthylsulfoxide contenant 1,35 ml d'eau. En maintenant la solution à une température inférieure à 20 C, on ajoute par petites fractions 12,2 g de N-bromosuccinimide. On laisse sous agitation à température ambiante pendant 30 minutes puis on ajoute 100 ml d'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle.Après séchage sur sulfate de sodium, on concen- tre la phase organique, reprend le résidu par 100 ml d'acétone et 50 ml d'eau, puis on chauffe au reflux pendant 5 heures. On concentre l'acétone, extrait à l'éther, sèche sur sulfate de sodium et concen- tre. Le produit attendu cristallise dans l'éther isopropylique. Après filtration et séchage des cristaux on recueille 3,2 g de produit. Point de fusion: 124 C. C) Diéthylphosphono-6 diméthyl-2,2 époxy-3,4 chromanne On mélange 23 g du composé obtenu à l'étape précédente et 12 g de soude dans 900 ml de dioxanne et 100 ml d'eau. Après 24 heures à 2 6 2 1 5 8 7 température ambiante, on concentre le dioxanne, on reprend le résidu par de l'eau et extrait à l'éther éthylique puis sèche sur sulfate de sodium. Après concentration, on obtient 16,2 g du produit attendu. EXE.IPLE 1: CYANO-6 DIMúTHYL-2,2 (OXO-2 DIHYDRO-1,2 PYRIDYL-1)-4 CHROIMENE: SR 44866. A) trans-Cyano-6 diméthyl 2,2 (oxo-2 dihydro-1,2 pyridyl-1)-4 chromannol3 On chauffe à reflux pendant 40 heures 1 g de cyano-6 diméthyl-2,2 époxy3,4 chromanneavec 1 g d'hydroxy-2 pyridine dans 10 ml de dioxanne en présence de 0,20 ml d'une solution méthanolique contenant % d'hydroxyde de benzyl triméthylammonium. On reprend par 30 ml d'eau, le précipité obtenu est essoré, lavé par l'éther isopropylique puis cristallisé dans 20 ml d'alcool éthylique absolu. On obtient 0,9 g du produit attendu. Point de fusion: 243 C avec décomposition (tube capillaire). B) SR 44866 On porte au reflux pendant 2 heures un mélange contenant 1,7 g du produit obtenu à l'étape A et 150 mg d'hydrure de sodium dans 50 ml de tétrahydrofuranne. On évapore le tétrahydrofuranne sous vide, on reprend le résidu par de l'eau glacée, puis on extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée sous vide. Le résidu est repris dans un mélange éther isopropylique-éther éthylique (50/50,v/v). Après avoir filtré, lavé à l'éther isopropylique et séché à 100 C sous vide, on recueille 800 mg du produit attendu. Point de fusion: 151 C. EXEMPLE 2: DIETHYLPHOSPHONO-6 DIMETHYL-2,2 (OXO-2 DIHYDRO-1,2 PYRIDYL-1)-4 CHROMENE: SR 45014. A) trans-Diéthylphosphono-6 diméthyl-2,2 (oxo-2 dihydro-1,2 pyridyl-1)-4 chromannol-3 On chauffe à reflux pendant 48 heures un mélange contenant 5, 6 g de diéthyphosphono-6 diméthyl-2,2 époxy-3,4 chromanne, 2,5 g 2 6 2 1 5 8 7 d'hydroxy-2 pyridine et 4 gouttes d'hydroxyde de benzyl triméthylamonium. Après avoir concentré le dioxanne, on reprend le résidu dans du dichlorométhane, lave deux foix à l'eau puis sèche sur sulfate de sodium et concentre à sec. On ajoute de l'éther éthylique, le produit cristallise. Aprés recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 1,5 g du produit attendu. Point de fusion: i30 C (tube capillaire). B) SR 45014 2 g du chromannol-3 obtenus à l'étape précédente sont dissous- dans 100 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute par petites fractions 120 mg d'hydrure de sodium puis on chauffe à reflux pendant 8 heures. Après avoir concentré a sec le milieu réactionnel, on extrait 3 fois par du chlorure de méthylène. La phase organique est séchée et concentrée, l'huile obtenue est purifiée par chromatographie sur une colonne de silice en éluant par un mélange chlorure de méthylène- métlianol (98/2,v/v). On obtient 200 mg d'un produit cireux caractérisé par son spectre de RMIN et son spectre IR. Le spectre IR est enregistré Four le produit à 2 % dans le chlorure de méthylène: 980 cm -1. (C-C-C), 1030 cm -1. et 1055 cm -1. (P-O-C), 1240 cm -1. (P=O), 1'90 cm -1., 1540 cm -1. et 1600 cm -1. (C=C), 1670 cm -1. (C=O), 2960 cm -1., 2970 cm -1., 2990 cm -1. (C-H). Le spectre de RMN est enregistré à 250 MHz, en solution dans le DMSO. il 4' ' 3' k \\ 3 0 i (Et 0O/,tN% I 7 I3 0 CH3 8/\/ CH3 26Z1587 SPECTRE DE RMN :Delta: Aspect: Protons Attribution: S::,p: T eD: 6H: :lippm, T de D: 6H:2 CH3 (Et) :: J CH3,CH2 = sHz: ::J CH3,P = 21z:: ::: :: : 1,45 et: 2 S: 6H : (CH3)2C :1,5 ppm:: : ::: :: : 3,3ppom: M: 4H : 2 CH2 (Et) ::: :: : 6,05ppm: S: 11 : H3 ::: :: : 6,3 ppm:T de D: 1H : H5' : À JoS',6'=7Hz:: :: Jm5',3'=1,25Hz:: : 6, 45ppm: D de D: 1H : H3' :: Jo3'4'=1OHz:: :: 3m3'5'=l,25Hz:: :::: : 6, 77ppm: D de D: 1H : H5 :: J5,P=13Hz:: :: J5,7=1,5Hz:: ::: :: : 6,95ppm: D de D: 1H : H8 :: Jo8,7=SHz: :: J 8,P=3Hz: 7,45ppm:: :: de DH7 : 7,45ppm: D de D de D: 1H: H7: 262 1587 J;,P=-.liz: - : Jo7,8-uHz *: Jm7,5=]S51lz: : : 7,53ppm: T de D: 1H: H': :: Jo4' ,3'= H::: :* Jo4',56'=1,.Hz::: :: Jm4' ,6'=1,$Hsz::-: : 7,56ppm: D: 1H : H6' : Jo6',5'7'z S signifie Singulet D signifie Doublet T signifie Triplet M signifie 'Multiplet REVENDICATIONS 1. Dérivés du diméthyl-2,2 chromène de formule: -/ I i N 0 Z (I) CH3 dans laquelle Z représente un groupement cyano, phosphono ou dialcoxyphosphoryle, le groupe alcoxy contenant 1 à 3 atomes de carbone; et les sels pharmaceutiquement acceptables du groupe phosphono. 2. Le cyano-6 diméthyl-2,2 (oxo-2,dihydro-l,2 pyridyl-1)-4 chromene. 3. Le diéthylphosphono-6 diméthyl-2,2 (oxo-2 dihydro-l,2 pyridyl-1)-A chromène. 4. Procédé de préparation d'un dérivé du chromène selon la reven- dication 1, caractérisé en ce que l'on déshydrate un chromannol-3 de formule: 'N Z' OH -./ (hi) X /%l. c3 dans laquelle - Z' représente un groupe cyano ou dialcoxyphosphoryle, par un hydrure alcalin et on transforme évencuellement le groupe dialcoxyphosphoryle en le groupe phosphono par transestérification et hydrolyse, puis on transforme éventuellement l'acide phosphonique ainsi obtenu dans ses sels pharmaceutiquement acceptables. 5. Composition pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient, comme principe actif, un dérivé de dim&thyl-2,2 chromène selon - l'une quelconque des revendications 1 à 3. 6. Composition pharmaceutique selon la revendication 5 contenant de 1 à 200 mg de principe actif par unité de dosage en mélange avec un excipient pharmaceutique.