FR 2614620 A1 19881104 FR 8808836 A 19880630 Dérivés de la 1,14dihydro-4-oxonaphtyridine et leurs sels, procédé pour leur production et agents anti-bactériens les contenant La présente invention concerne un nouveau dérivé de la 1,4- dihydro-4-oxonaphtyridine, contenant un radical aryle substitué ou non substitué en position 1 et un atome d'halogène ou un radical amino cyclique substitué ou non substitué en position 7, ainsi qu'un sel de celui-ci, un procédé pour sa production et un agent anti-bactérien le contenant. Les acides nalidixique, piromidique, pipémidique et similaires ont été couramment utilisés Jusqu'à présent comme agents anti-bactériens synthétiques. Cependant, aucun de ces agents n'est satisfaisant pour ce qui est des effets thérapeutiques sur les infections produites par Ps. aerugino- sa et les bactéries Gram-positives, qui sont des maladies réfractaires. En conséquence, on a développé divers composés du type acide pyridone- carboxylique, par exemple l'acide 1-éthyl-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7- (1-pipérazinyl)-3-quinoléinecarboxylique (norfloxacine) ou similaire pour remplacer les agents anti-bactériens synthétiques classiques. Ces composés ont d'excellentésactivités anti-bactériennes contre diverses bactéries' Gram-négatives, y compris Ps.aeruginosa, mais leurs activités anti- bactériennes ne sont pas satisfaisantes contre les bactéries Grampositives. Eh conséquence, il subsistait donc une demande pour un agent anti- bactérien synthétique ayant un large spectre anti-bactérien, agent qui soit efficace non seulement contre les bactéries Gram-négatives mais aussi con- tre les bactéries Gram-positives. Dans ces conditions, la Demanderesse a trouvé après des recherches poussées, qu'un nouveau dérivé de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et un sel de celui-ci permettant de résoudre les problèmes précités. En conséquence, les principaux buts de l'invention sont de four- nir: - un nouveau dérivé de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine et un sel de celui-ci, possédant d'excellents propriétés, par exemple de fortes activités anti-bactériennes contre les bactéries Gram-négatives et Gram- positives, en particulier contre les bactéries résistant aux antibiotiques, conduisant à des concentrations élevées dans le sang quand ils sont adminis- trés par voie orale ou parentérale, et d'une grande sécurité d'emploi; - un procédé de production d'un nouveau dérivé de 1,4-dihydro- 4-oxonaphtyridine et d'un sel de celui-ci; et - un agent anti-bactérien utile pour le traitement des infec- tions bactériennes et similaires et qui comprend un nouveau dérivé de la 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine ou un sel de celui-ci. Selon l'invention, on propose un dérivé de 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine, répondant à la formule générale: o0 0F _i>C OOR1[I] [I] N R3 12 R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe de protection du carboxyle, R2 représente un radical aryle substitué ou non substitué et R3 représente un atome d'halogène ou un groupe amino cyclique substitué ou non substitué, ou un sel de celui-ci, le couple (R2; R3) ne pouvant toutefois prendre les valeurs (2,4-difluorophényle; 3amino-1-pyrrolidinyle) et (2,4-diflucrophényle; 3-acylamino-1-pyrrolidinyle). L'invention propose par ailleurs un procédé de production d'un dérivé de la 1,4-dihydro-4-oxoraphtyridine de formule générale [I] ou un sel de celui-ci, ainsi qu'un agent anti-bactérien contenant ce dérivé ou un sel de celui-ci. L'invention va être décrite en détail ci-dessous. Dans le composé de formule générale [I] ou un sel de celui-ci, le groupe de protection du carboxyle R comprend, par exemple, des groupes formant des esters qu'on peut éliminer par réduction catalytique, réduction chimique ou un autre traitement dans des conditions douces; des groupes formant des esters, qui peuvent être aisément éliminés dans un corps vivant; des groupements organiques à groupe silyle, des groupes organiques contenant du phosphoreet des groupes organiques contenant de l'étain, qui peuvent être aisément éliminés par un traitement à l'eau ou à l'alcool; et d'autres groupes bien connus formant des esters. Parmi ces groupes de protection du carboxyle, on préfère par exemple ceux qui sont décrits dans la demande de brevet japonais publiée KoÂmi no 80 665/84. 2 6 1 4 6 2 0 Le radical aryle R2 peut être, par exemple, le radical phényle, naphtyle et similaire. Le radical aryle peut être substitué par un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant les atomes d'halogène (fluor, chlore, brome,iode par exemple); les radicaux alkyle, par exemple à chaîne droite ou ramifiée en C1-C10 tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, s-butyle, t-butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle et similaires; le radical hydroxyle; les radicaux alcoxy, par exemple à chatne droite ou ramifiée en C1-C10 tels méthoxy, éthoxy, núpropoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, s-butoxy, t-butoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, et similaires; le radical cyano; le radical amino; les radicaux acylamino, par exemple les groupes acylamino en Ci-C4 tels que formylamino, acétylamino, propiony- lamino, butyrylamino et similaires; et les radicaux trihalogénoalkyle, par exemple les groupes trihalogénoalkyle en C1-C4 tels que trifluorométhyle, trichlorométhyle et similaires. En outre, l'atome d'halogène R3 peut être un atome de fluor, de chlore ou de brome. Le radical amine cyclique R3 contient au moins un atome d'azote; il peut également contenir un ou plusieurs atomes d'oxygène à bitre d'hétéroatomes formant le noyau, et il peut s'agir de radicaux amino cycliques à 5 ou 6 maillons tels que 1-pyrrolidinyle, pipéridino, 1pipérazinyle, morpholino et similaires. Les groupes amino cycliques précités peuvent porter un ou plusieurs substituants choisis dans le groupe comprenant les radicaux alkyle, par exemple ceux à chatne droite ou rami- fiée en C1-C4 tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle,n-butyle, isobityle, s-butyle et t-butyle; un radical amino; les radicaux aminoalkyle, par exmple oeux en C1-C4 tels que ainomichyle, 2aeminoéUthyle, 3-sodnmçle et simlaires; les radicaux hyroxwyalYle, par exomple oeux en C1-C4 tels que hydrwoxytyle, 2-4oxyéUyle, 3-hirypyle et esimaires; un radical hydroxyle; les radicaux alcnyle, par exempleceux en C2-C4 tels que vinyle, allyle et sinmaires; les radicaux acyle, par exemple ceux en C1-C4 tels que foamyle, acétyle, propionyle, butyryle et similaires; les radicaux alkylamino, par exemple ceux en C1-C4 tels que méthylamino, éthylamino, n-propylamino, isopropyl- amino et similaires; les radicaux dialkylamino, par exemple les di-alkyl en C1-C4 amino tels que diméthylamino, diéthylamino, di-n-propylamino, méthyléthylamino et similaires; un radical cyano; un radical oxo; les radicaux aralkylamino par exemple les radicaux ar-alkyl en C1-C4 amino tels 26 1 4620 que benzylamino, phénéthylamino et similaires; les radicaux acylamino, par exemple ceux en C1-C4 tels que acetylamino, propionylamino, butyryl- amino et similaires; les radicaux alcoxycarbonyle, par exemple les radicaux alcoxy en C1-C4 carbonyle tels que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, n- propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle et similaires; et les radicaux Nacyl N-alkylamino par exemple ceux dans lesquels l'atome d'azote du groupe alkylamino précité est substitué Dar un groupe acyle en C1-C4, tel qu'acétyle, propionyle, butyryle ou similaire Parmi les composés de formule [I], on préfère ceux dans lesquels R2 et Un radical phényle substitué par du fluor et R est un radical 1- pyrrolidinyle ou 1-pipérazinyle, substitué ou non substitué. Le sel du composé de formule [I] peut être notamment un sel classi- que au niveau des groupes basiques tels qu'un groupe amino ou similaire ou des groupes acides tels que le groupe carboxyle et similaires. Les sels au niveau des groupes basiques sont par exemple les sels avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, sulfurique et similaires; les sels avec des acides organiques carboxyliques tels que l'acide oxalique, formique, trichloroacétique, trifluoroacétique et similaires; les sels avec des acides sulfoniques tels que l'acide méthanesulfonique, p-toluène- sulfonique, naphtalènesulfonique et silimaires. Les sels au niveau des groupes acides sont, par exemple, les sels avec des métaux alcalins comme le sodium, le potassium, etc.; les sels avec des métaux alcalino-terreux tels que le calcium, le magnésium, etc.; les sels d'ammonium; et les sels avec des bases organiques contenant de l'azote telles que: procaine, di- benzylamine, N-benzyl- -phénéthylamine, 1-éphénamine, N,Ndibenzyléthylène- diamine, triéthylamine, triméthylamine, tributylamine, pyridine, N,N-dimé- thylaniline, N-méthylpipéridine, N-méthylmorpholine, diéthylamine, dicyclo- hexylamine et similaires. Si le composé de formule [Il et un sel de celui-ci comportent des isomères (par exemple des isomères optiques, des isomères géométriques, des tautomères et similaires, l'invention englobe tous ces isomères ainsi que leurs formes hydratées et cristallines. Les activités anti-bactériennes et les toxicités aig es sont 2 6 1 4 6 2 0 indiquées pour des composés représentatifs de l'invention. 1. Activité anti-bactérienne Protocole pour le test utilisé Selon la méthode normalisée de la Société de Chimiothérapie du Japon [CHEMOTHERAPY, 29 (1), 76-79 (1981)], on inocule une solution bactérien- ne obtenue-par culture dans un bouillon d'infusion de coeur (fabriquée par Eiken Kagaku) à 37 C pendant 20 heures, dans un agar-agar d'infusion de coeur contenant un médicament et on cultive à 37 C pendant 20 heures, après quôi on observe la croissance des bactéries pour déterminer la concentration minimale à laquelle la croissance des bactéries est inhibée, cette concentra- tion étant exprimée enciM ( g/ml). La quantité de bactéries inoculées est de cellules/plaquette (10 cellules/ml). Les valeurs de CIM obtenues avec les composés testés ci-après sont indiquées dans le Tableau 1' Les symboles utilisés dans le Tableau 1 ont les significations suivantes 1: bactéries produisant de la pénicillinase *2: bactéries produisant de la céphalosporinase *3: quantité inoculée: 108 cellules/ml Me: radical méthyle Et: radical éthyle n-Pr: radical n-propyle i-Pr: radical isopPopyle. Tableau 1 12 C' - o2_ F %COOH R2 |OJ HO HO | F 3rN Ny-N R 12 R3 MeN __ - C N - Ho -----_ R C"-%" À Na? 1 2 3 4 St. aureus FDA209P 0 1 50t05 01o05 0,1 St. epidermidis IID866 071 50i05 0so05 0,1 St. aureus F-137*1 011 S0,05 s0o05 0,1 E. coli NIHJ 50t05 0139 0,1 SO05 E. coli TK-111 e0O05 012 S0O05. S005 E. coli GN5482*2:0o05 0,1 0105 S0,05 Ps. aeruginosa S-68 0,39 6125 1156 1,56 Aci. anitratus A-6 0 2 012 S0, 05 0 1 Ps. aeruginosa IFO3445 3,13 12w5 3,13 3, 13 Ps. aeruginosa GN918*2 0t39 3,13 0j78 0t78 0% 0% ru C> Tableau 1 (suite) _.. Me. F_ _ _ _ F S HO- - H 110 r--"% HO CH 2 -CH H N-"N-HN N- n-Pr HNN- n-PrNC N- .,_.. i-PN CH2N _N- 6 7 8 9 10 012:SOp05 0f2 O2 0,2 O2 02 0o39*3 0t,*3 0,78 0,2 0,2 0,2 r 0,2 50t05 0t39 0,2 0,2 0t2 ,05 0So, 50,0t _50,05 t5 50105: 0 05 ..___ _..DTD: So005 So0,05 S0,05 5005 50t05 50;05 CH2=CH2 CH2N N- _ __ _ _ _ 11 12 13 14 0,2 50t05 0t2 0t2 0O39 01t 0 2 02 0O2 01l 0Ol 0,? 0,39 5O005 50t05 SO,05 0tl S0o05 SOr05 50t05 0 1 O0O5 50,05 50O05 6,25 0,2 0t78 lr56 0,2 50,05 Ol Ol 12,5 0>2 1,56 lt56 3f13 011 0f39 0,39 c> o 2 6 1 4 6 2 0 2.Toxicité aiguë Les valeurs DL50 obtenues par administration intraveineuse des composés testés nO 5 at 6 mentionnés plus haut, à des souris (souche ICR, mâles, pesant 18 à ?24 g) sont 200 mg/kg ou plus. On va maintenant donner toutes informations utiles sur le pro- cédé de production du composé selon l'invention. On peut par exemple produire ce composé par voie suivante: 0 0 F $COORla F COORla R3a Cl /N1R3b [lII] ( [IV]ou un sel de celui-ci 15. F COOR( F CCORlRF R3a Cl NH-R2 RNb R R (III] ou un sel de celui-ci IV] ou un sel de celui-ci COOR11 COOR F N1 R3a 2 R3b -12 RIa] ou un sel cR (la] ou un sel celui-ci(Il]'ou un sel de celui-ci dans laquelle R représente le même groupe de protection du carboxyle que R; R3a représente le même atome d'halogène que R3; R3 représente le même groupe amino cyclique substitué ou non substitué que R3; R et R ont les mêmes significations que ci-dessus. Les sels des composés de formules [Ia], [lb], [III], [IV] et [V] comprennent les mêmes sels que ceux des composés de formule [I]. (i) On obtient le composé de formule [III] ou -un sel de celui-ci ou le composé de formule [V] ou un sel de celui-ci, respectivement en faisant réagir le composé de formule [II] ou le composé de formule [IV] ou un sel de ceux- ci, avec un acétal tels que le N,N-diéthylformamidodiméthylacétal, le N,N- diméthylformamidodiéthylacétal ou similaire, puis avec une amine de formule générale R2-NH2(R2 ayant la même signification que précédemment). Le solvant à utiliser dans ces réactions peut être un solvant quelcon- que inerte vis-à-vis des réactions et comprend, bien que cela ne soit pas critique, les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène, etc; les éthers comme le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'anisole, l'éther diméthylique de diéthylène-glycol, etc; les hydrocarbures halogénés tels que le chlorure de mftydè1, le chloroforme, le dichloroéthane et similai- res; les amides comme le N,N-timéthylformamide, le N,N-diméthylacétamide, etc; les sulfoxydes comme le cÈ.méthylsulfoxyde et similaires; etc. et on peut utiliser ces solvants seuls ou en mélanges de deux ou plusieurs d'entre eux. La quantité d'acétal utilisée est avantageusement de 1 mole ou plus, en particulier d'environ 1,0 à 1,3 mole, par mole du composé de formule [II] ou du composé de formule [IV] ou d'un sel de ceux-ci. On effectue en général les réactions à O - 100 C, de préférence, à 50 - 800C et habituellement pendant minutes à 50 heures, de préférence, 1 à 3 heures. On utilise l'amine à raison de 1 mole ou plus par mole du composé de formule [II] ou du composé de formule [IV] ou d'un sel de ceux-ci. On effectue normalement la réaction à O - 100 C, de préférence, à 10 - 60 C et habituellement pendant 20 minutes à 30 heures, de préférence, 1 à 5 heures. En variante, on peut faire réagir le composé de formule [II] ou le composé de formule [IV] ou un sel de ceux-ci avec l'orthoformiate d'éthyle ou de m^thyle en présence d'anhydride acétique, puis avec une amine de formule R -NH ou un sel de celle-ci pour obtenir le composé de formule [III] ou 235 un sel de celui-ci ou le compos de ormule [V]ou un sel de celui-ci, respec- un sel de celui-ci ou le composé de formule [VI ou un sel de celui-ci, respec- 2 6 1 4 6 2 0 1 1 tivement. (ii) Le composé de formule [Ia] ou un sel de celui-ci ou le composé de formule [Ib] ou un sel de celui-ci, est obtenu respectivement en soumettant le composé de formule [III] ou un sel de celui-ci ou le composé de formule [V] ou un sel de celui-ci à une réaction de cyclisation (de préférence avec chauffage) en présence ou en l'absence d'une base. Le solvant utilisé dans cette réaction peut être un solvant quelconque inerte à l'égard de la réaction et comrend, bien que cela ne soit pas criti- que, par exemple les amides tels que le N,N-diméthylformamide, le N,Ndimé- thylacétamide ou similaire; les éthers comme le dioxanne, l'anisole, l'éther diméthylique de diéthylène-glycol et similaires; les sulfoxydes comme le diméthylsulfoxyde et similaires; etc. On peut utiliser ces solvants seuls ou en mélange de deux ou plusieurs d'entre eux. La base comprend, par exemple, l'hydrogénocarbonate de sodium, le carbonate ou le t-butylate de potassium, l'hydrure de sodium, etc. La quantité de base à utiliser est avantageusement de 0,5 à 5 moles par mole du compose de formule [III] ou [V] ou d'un sel de ceux-ci. On effectue normalement la réaction à une température de 20 à C, de préférence de 100 à 150 C et habituellement pendant 5 minutes à heures, de préférence, 5 minutes à 1 heure. (iii) On obtient respectivement le composé de formule [IV] ou un sel de celui-ci, le composé de formule [V] ou un sel de celui-ci ou le composé de formule [Ib] ou un sel de celui-ci, en faisant réagir le composé [II], le composé [III] ou un sel de celui-ci, ou le composé [Ia] ou un sel de celui- ci, avec une amine cyclique de formule R3b-H ou un sel de celle-ci (R3b ayant la même signification que précédemment). Le solvant à utiliser dans cette réaction peut être tout solvant inerte à l'égard de la réaction et comprend, bien que cela ne soit pas critique, les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène et similaires; les éthers tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'ani- sole,l'éther diéthylique de diéthylène-glycol et similaires; les hydrocar- bures halogénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichlo- roéthane et similaires; les amides tels que le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide et similaires; les sulfoxydes tels que le diméthylsul- foxyde et similaires; les alcools comme le méthanol, l'éthanol et similai- res; les nitriles comme l'acétonitrile et similaires; etc. et on peut utili- ser ces solvants seuls ou en mélange de deux ou plusieurs d'entre eux. La quantité d'amide cyclique ou d'un sel de celle-ci à utiliser est, de préfé- rence, un excès, mieux encore, de 2 à 5 moles par mole du composé de formule [II], du composé de formule [III] ou d'un sel de celui-ci ou du composé de formule [Ia] ou d'un sel de celui-ci. Si la quantité d'amine cyclique est d'environ 1 à 1,3 mole, il est suffisant d'employer un agent de fixation d'acide en une proportion de 1 mole par mole du composé de formule [II], du composé de formule [III] ou d'un Sel de celui-ci ou du composé de formule [la] d'un sel de celui-ci. L'agent de fixation d'acide peut être une base organique ou minérale telle que la triéthylamine, le 1,8-diazabicyclo[5,4,0]undéc-7- ène (DBU), le t-butylate de potassium, le carbonate de potassium ou de sodium, l'hydrure de sodium et similaires. Le sel de R3b-H peut être le même que les sels au niveau du groupe basique du composé [I]. On effectue la réaction habituellement à O - 150 C, de préférence, - 100 C et en général pendant 5 minutes à 30 heures, de préférence, 30 minutes à 3 heures. Le composé de formule [Ia], [Ib], [III] ou [V] dans lequel R 1u Rla repré- sente un groupe de protection du carboxyle, ou un sel de celui-ci, peut éventuellement être converti en acide carboxylique libre correspondant par hydrolyse en présence d'un acide ou d'un alcali classique, qu'on utilise dans l'hydrolyse, habituellement à O - 100 C, de préférence à 20 - 100 C pendant 5 minutes à 50 heures, de préférence 5 minutes à 4 heures. En outre, on peut éventuellement convertir le composé [Ia], [Ib], [III] ou [V] ou un sel de celui-ci, en un sel ou ester du composé correspondant en le soumettant à une réaction de formation d'un sel ou d'estérification d'un type connu en soi. Si le composé de formule tIa], [III], [IV] ou [V] ou un sel de celui- ci, contient un groupe actif (par exemple hydroxyle, amino ou similaires) en d'autres positions que les sites de réaction, on peut au préalable proté- ger le groupe actif par des procédés classiques et éliminer le groupe protec- teur après l'achèvement de la réaction. On peut soumettre le composé ainsi obtenu à un traitement classique d'isolement et de purification tel qu'une chromatographie en colonne, re- cristallisation, extraction, etc. Le composé [I] ou un sel de celui-ci, o R3 représente un atome d'halo- gène (correspondant au composé de formule générale.[Ia], est également utile comme intermédiaire pour obtenir un composé dans lequel R3 est un groupe amino cyclique substitué ou non substitué (qui correspond au composé [Ib]) . Quand on utilise le composé de l'invention comme un médicament, on le combine de façon appropriée avec des véhicules utilisés dans des preparations pharmaceutiques classiques et on l'amène par les techniques usuelles sous la forme de comprimés, gélules, poudres, sirops, granulés, suppositoires, onguents, injections et similaires. On peut faire varier de façon appropriée les voies d'administration, les doses administrées et le nombre d'administra- tions selon les symptSmes des patients et l'administration est le plus généra- lement effectuée chez l'adulte par voie orale ou parentérale (par exemple par injection, goutte à goutte, administration rectale) à raison de 0,1 à mg de principe actif/kg/jour en une ou plusieurs portions. Les exemples de référence, les exemples et les exemples préparatoires ci-après, sont donnés dans le but d'expliquer l'invention mais sans aucune- ment en limiter la portée. Les symboles utilisés dans les exemples de référence et les exemples ont les significations suivantes: Me: radical méthyle, Et: radical éthyle, nPr: radical n-propyle, i-Pr: radical isopropyle, Ac: radical acétyle,: radical allyle, f: radical éthylène. Exemple de référence 1: Dans 210 ml de chloroforme, on dissout 21 g d'acide 2,6-dichloro-5- fluoronicotinique et on ajoute 23,8 g de chlorure de thionyle et 0,1 g de N,N-diméthylformamide à la solution résultante. On fait réagir le mélange résultant à 70 C pendant 2 heures. On élimine par distillation sous pression réduite le solvant et l'excès de chlorure de thionyle et on dissout le résidu dans 21 ml de tétrahydrofuranne. Dans 110 ml de tétrahydrofuranne, on disssout 25,1 g de diéthyl éthoxymagnésium malonate et on refroidit la solution à -40 à -30 C. Dans cette solution, on fait tomber goutte à goutte en 30 minutes une solution, dans le tétrahydrofuranne, de chlorure de 2,6-dichloro-5- fluoronicotinoyle précédemment préparée à la même température. On agite la solution mixte à la même température pendant 1 heure, puis on élève progres- sivement la température de la solution jusqu'à la température ambiante. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et au résidu obtenu on ajoute 200 ml de chloroforme et 100 ml d'eau. On règle le pH à 1 avec de l'acide chlorhydrique 6N. On sépare la couche organique, la lave successi- vement avec 50 ml d'eau, 50 ml d'une solution aqueuse à 5 % d'hydrogénocar- bonate de sodium et 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant par distil- lation sous pression réduite et au produit huileux obtenu, on ajoute 50 ml d'eau et 0,15 g d'acide p-toluènesulfonique, après quoi on fait réagir le mélange avec agitation vigoureuse à 100 C pendant 2 heures. On extrait le mélange de réaction avec 100 ml de chloroforme, on lave la couche organique avec 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, puis on élimine le solvant par distil- lation sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (WAKO SILICA GEL C-200, éluant: toluène) pour obtenir 23,5 g de (2,6-dichloro-5-fluoronicotinoyl) acétate d'éthylène ayant un point de fusion de 64-65 C. IR (KBr) cm C=O 1650, 1630, 1620 RMN (CDC13) valeurs: *1125 (1,29H, t, J=7Hz),,lt33 (1;71H, t, J=7Hz), 4,07 (1,14H, s), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 5, 82 (0,43H, s), 7X80 (1H, d, J=7Hz), 12t62 (0,43H, s) Exemple de référence 2 Dans 40 ml de benzène, on dissout 8,8 g de (2,6-dichloro-5-fluoronico- tinoyl)acétate d'éthyle et 4,5 g de N,N-diméthylformamidodiméthylacétal leur sont ajoutés, après quoi on soumet le mélange à une réaction à 70 C pendant 1,5 heure. On ajoute 4,1 g de 2,4-difluoroaniline au mélange de réaction et on fait réagir à température ambiante pendant 4 heures. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne (WAKO SILICA GEL C-200, éluant: chloroforme) pour obtenir 9,0 g de 2-(2,6-dichloro-5-fluoronicotinoyl)-3-(2,4difluorophé- nylamino)-acrylate d'éthyle ayant un point de fusion de 138-139 C. IR (KBr) cm-1 VCO 1690 RMN (CDC13) valeurs 8: 1708 (3H, t, J=7Hz), 4,10 (2H, q, J=7Hz), 6177-7y40 (4H, m), 8,50 (1H, d, J=13Hz), 12/70 (1H, d, J=13Hz) De façon similaire, on obtient les composés indiqués dans le Tableau 2. 16 26 1 4620 Tableau 2 o0 F c COOEt C1 N C1iH NH R2 Composé Propriétés physiques R2 Poi-t de IR(KBr) cm-l: fusion (oC)0 t3 87-89 1690 -114 1710, 1680 F m II'II1F 92-93 1710, 1680 @ 135-137 1720(étr.),1690 78-80 1690 F F F t jr Huileux 1705, 1680(étr.) F F F.tIF 154-155 1720 (étr.),1685 FF IIXF 100-101 1700 (étr.) 1685 tIII3 123- 125 1710, 1680 C 1 _ _ _ _ _ _ _ _ Tableau 2 (suite) -146 1705, 1680 Br 147-149 1685 [@J Huileux 1695 OMe & OMe 119-121 1700 Huileux 1700 tI@i 183-186 1685, 1670 NHAc 136-138 1705, 1680 Me 114-116 1680 y-OMe FtOMe 137, 5139 1725 (étr.), 1680 F 92-95 1705 OMe Me 125-126 1700 (étr.),1660 Me _ Me 91-92 1705, 1690 OMe Note: * Le procédé sans solvant est utilisé au lieu du procédé au KBr. 2614 6 20 Exemple de référence 3 (1) Dans 55 ml de chloroforme, on dissout 5,5 g de (2,6-dichloro-5-fluoro- nicotinoyl)acétate d'éthyle, 2,37 g de N-méthylpipérazine et 2,37 g de trié- thylamine et on fait réagir la solution résultante à 60-65 C pendant 2 heures. On lave le mélange avec 30 ml d'eau, on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (WAKO SILICA GEL C200, éluant:chloroforme) pour obtenir 5,4 g de [2-chloro-5-fluoro-6-(4-méthyl- 1-pipérazinyl)nicotinoyl]acétate d'éthyle huileux. -1 IR(sansolvant)cm: VC=O 1750, 1695 RMN (CDC13) valeurs: 1!25 (3H, t, J=7Hz), 2,32 (3H, s), 2t12-2,70 (4H, m), 3t55-3,96 (4H, m), 4r03 (2H, s), 4t20 (2H, q, J=7Hz), 7,78 (1H, d, J=13Hz) De façon similaire, on obtient le composé indiqué dans le Tableau 3. Tableau 3 o COOEt F R3 Composé Propriétés physiques -1 R3 Point de IR (KBr) cm 1: fusion ( C) V= AcN N- 67-71 1730 (2) Dans 22,5 ml de benzène, on dissout 4,5 g de [2-chloro-5-fluoro-6- (4-méthyl-1-pipérazinyl)-nicotinoyl] acetate d'éthyle et 1,87 g de N,Ndimé- thylformamidodiméthylacétal est ajouté à la solution résultante, après quoi on fait réagir à 70 C pendant 2 heures. Au mélange de réaction, on ajoute 1,8 g de 4-méthoxy-2-méthylaniline et on fait réagir le mélange résultant à température ambiante pendant 4 heures. On élimine le solvantpar distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (WAKO SILICA GEL C-200, éluant: chloroforme/éthanol = 100/1 en volume.). * On lave la substance cristalline obtenue avec 10 ml d'éther diéthylique pour obtenir 5,0 g de 2-[2-chloro-5-fluoro-6-(4-méthyl-1-pipérazinyl)nicotinoyl]- 3-(4-méthoxy-2-méthylphénylamino)acrylate d'éthyle ayant un point de fusion de 141-142 C. IR (KBr) cm- VCO 1710 (étr.), 1695 RN (CDC13) valeurs 8 1,08 (3H, t, J=7Hz), 2,32 (3H, s), 2,40 (3H, s), 2,23-2,68 (4H, m), 3,47-3,83 (4H, m), 3,75 (3H, s), 4,07 (H, q, J=7Hz), 6,65-7,25 (3H, m), 7,20 (1H, d, J=13Hz), 8,48 (1H, d, J=13Hz), 12,82 (1H, d, J=13Hz) De façon similaire, on obtient les composés indiqués dans le Tableau 4. Tableau 4 F OOEt NH R2 NE R2' composé.Propriétés physiques R2 R3 Point de fusion IR(*) ( ,C) cmM VCMO *2 1720 (étr.), Med3Z4 Huileux 11 JN - 1715 *2 1735, Huileux F *2 HUileux 1695 OMe *1 1685, 161-164 NHAc *2 FHuileux 1720 (étr.), OMe 21 2614620 Tableau 4 (suite) 1705 (étr.), g;YMeN N- 132-136 1705 (étr.), e \ / 1685 OMe *2 1720 (étr.), tAcN N- Huileux 1720 étr OMe Note: *l: RKBr *2: Sans solvant Exemple 1 Dans 90 ml de N,N-diméthylformamide, on dissout 9,0 g de 2-(2,6-dichlo- ro-5-fluoronicotinoyl)-3-(2,4-difluorophénylamino)acrylate d'éthyle, on ajoute 3,6 g d'hydrogénocarbonate de sodium et on soumet le mélange résultant à une réaction à 120 C pendant 20 minutes. On élimine le solvant par distilla- tion sous pression réduite et on dissout le résidu dans 50 ml de chloroforme. On lave la solution résultante successivement avec 30 ml d'eau et 30 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, puis on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on lave la substance cristalline obtenue avec 30 ml d'éther diéthylique ce qui donne 7,0 g de 7-chloro-6-fluoro-1-(2,4-difluorophényl) - 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de 220-222 C. IR (KBr) cm-: C=O 1730, 1690 RMN (CDC13) valeurs S: 1136(3H, t, J=7Hz), 4730(2H, q, J=7Hz), 6,80-7 60(3H, m), 8127(1H, d, J=7Hz), 8,42(1H, s) De façon similaire, on obtient les composés énumérés dans le Tableau 5. Tableau 5 F XX.COOEt Ci 12 Cl' j R2 Composés Propriétés physiques R2 Point de fusion IR(KBr) (C) cm:-i C=O 1730, 222-224 1685 1730, 231-232 1705 F 1705 239-241 1685 1735, 205-208 1685 244-246 1720 F 24 26 1 4 6 2 0 Tableau 5 (suite) F 2729t51730, I 207-209,5 1690 F p F 1735 (étr.), 210-214 1705 1730, 207-208 F 1730, 181-186 168 Ci 1730, 204-205 1685 Br 1735, 216-218 1695 Me 1735, 196-198 1685 OMe 2614620 Tableau 5 (suite) OMe 1730, 156-160 169 OMe 1690 1730, LfJ 231-236 1685 CN 270-273 1730, NHAc 1730, 199-201 1680 CF3 lot 208-211735, 199-202 1685 F Oe 1730, 208-211 1695 F F 1740, 142-144 1695 OMe 26 2 6 1 4 6 2 0 Tableau 5 (suite) OMe 1730, 163-165 1695 Me 1735, e160-162 1690 OMe Exemple 2 (1) Dans 35 ml de chloroforme, on dissout 3,5 g de 7-chloro-6-fluoro-1- (2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle et on ajoute ensuite 1,5 g de N-acétylpipérazine et 1,6 g de triéthylamine, après quoi, on fait réagir le mélange à 600C pendant 1 heure. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (WAKO SILICA GEL C-200, éluant: chloroforme/ éthanol=30/1 en volume) pour obtenir 3 5 g de 7-(4-acétyl-l-pipérazinyl)- 6-fluoro-1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-l1,8-naphtyridine-3carboxy- late d'éthyle ayant un point de fusion de 207-209 C. IR (KBr) cm -1: vC=O 1730, 1695 RN (CDC13) valeurs i: 1,38(3H, t, J=7Hz), 2,05(3H, s), 3,53(8H, ls), 4;30(2H, q, J=7Hz), 6180-7,75(3H, m), 8100(1H, d, J=13Hz), 8,30(1H, s) De façon similaire, on prépare les composés indiqués dans le Tableau 6. 26 1 4620 Tableau 6 o0 F X COOEt Composé Propriétés physiques 2 3 Point de fusion IR(KBr) R R - ( C) cm-l: VC=O 1730, Ac Q -216-218 169 -j 1690 (étr.) Ac 1730, MeN O 155-156 1690 .19 1730, MeN N- 217-218 1 M_jN- 1695 Me 1730, " e2 144-146 1690 Me HN N- 143 1730 Me 1725, "' HNN- 198-202 1690 Tableau 6 (suite) 1730, 220-222 X HO"-N--22 1695 F AI -" | A253-255 130 "È___- 203-205 1730, FAcCI- 211-213 1735 F oFf6 1725, " 206 1730, Me '4 193-194 F 1725, = ACc>- 244-246 1690 F * 18-Ac 1725, Mc$ 186-187 A{FN 1690 (étr.) F 3o Tableau 6 (suite) o tF IN- 155-157 1720, F Me _53-14 1730, " M - 153-154 10 Me 1730, nMeN\ - 153-155 1695 /-'-/__ 1730 (étr.), ". 166-168 1690 /Me 1730, "EtO2c, - 202-204 1690 /--X\ 1725 (étr.), OF ACN- 230-231 1695 F 1720 (étr.), 1680, " t F193-194 1675, 1725, eN - 207 1695 Ci Tableau 6 (suite) 1730, tAc- 254 l 1690 Cl 1730, MMeN\M _- 17208 1690 Br 1730, " Ac t N-c246-247 1690 - 1730, thJ MeNJ_2- 167-169 1695 -X O163-165 1700 OMe 1730, Me - 174-176 10 MejN- 1690 HnE 1o _180-181 1735, -180-1811695 26 1 4620 Tableau 6 (suite) 1730, n-PrNj- 171-172,5 1685 OMe 1730, " i-Prt - 208,5210 1690 1730, N "n H _- 200-202 169 1725, - 1735, "AcC - 197-199 1690 OMe Me\ I 3136-138 1725, 1730, t Acte270-272 1690 CN 1730, "tn 245-249 165 NHAc1695 NHAc 26 1 4620 Tableau 6 (suite) 1 730, Ac - 249-252 1695 Ac 1695 CF3 r M " 263-264 1730 F OMe F- 1730, O M166-169 1685 Me__ - F 1730, "N 2225-223r5 1 AcNM N-1 7 1690 F 1730, F. MMeJ- 165-168 1685 OMe 1730, Ac 215-219 OMe 1725, -171 1690 Me 1725, /---Q- 169-172 1690 Mee Tableau 6 (suite) 231-233 1700 F Me2N 156 1730 AcEN 1725, " - E N b203-205 1690 " -AC 201-202 1695 F Me N Mt C1730, 1690 F 1730, " - c[1è.A 196-197 26 1 4620 Tableau 6 (suite) F AcHN ot DFY. A1725, FF - 241-244 1700 F D- 153-155 1735 OMe 1730, " HO" - 185-187170 HO (2) Dans 25 ml J'acide chlorhydrique 6N, on dissout 2,5 g de 7-(4-acétyl- 1-pipérazinyl)-6-fluoro-1-(2,4-difluorophéyl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8naphtyri- dine-3-carboxylate d'éthyle et on chauffe la solution résultante sous reflux pendant 2 heures. On refroidit ensuite le mélange de réaction à température ambiante et on règle le pH à 12 avec une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium puis à 6,5 avec de l'acide acétique. On recueille les cristaux ainsi déposés, par filtration, on les lave avec 30 ml d'eau et on les sèche pour obtenir 1,8 g d'acide 6-fluorc.-1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4- oxo-7-(1-pipérazinyl)-1,8-naphtyridine-3-carboxylique. RMN (TFA-d1) valeurs: 3,30-4,50(8H, m), 7,00-7,85(3H, m), 8,33(1H, d, J=13Hz), 9121(1H, s) De la même façon, on obtient les composés indiqués dans le Tableau 7. 37 2614620 Tableau 7 O R2 Composé Propriétés physiques R2 R3 Point de fusion IR(KBr) (-1: c C=O HF - 252,5-254,5 1730 MeHN -c - >280 1720(étr.) F 279-280 1725 (étr.) " 234-236 1720 F 222-224 1725 >280 1720 F F 26 1 4620 Tableau 7 (suite) F. MeNH C - 254-258 1725 F OF.205-207 1730 F S225-227 1725 t" n >280 1725 "4 n273-277 1720 Br "f J245-246 1725 Me "X n >280 1725 CN 1730, "n >280 1710 NHn1710 NH, 26 1 4620 Tableau 7 (suite) 1725, 1710, NS:j- 232-236 1690 NHAc /-- * >280 1725 CF3 ( rt m230-232 1730 F Tableau 7 (suite) H N 260-263 1720 F MeHN "n Me.- P259-261 1720 (étr.). F OtF." | 275-278 1720 (étr.) F t F L N- 278-280 1720 F Note * Le procédé au nujol est utilisé au lieu du procédé au KBr Exemple 3 (1) Dans 15 ml d'acide chlorhydrique 6N, on met en suspension 0,50 g de 7-chloro-6-fluoro-1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8naphtyridine- 3-carboxylate d'éthyle et on chauffe la suspension sous reflux pendant 3 heures. On dilue ensuite le mélange avec 50 ml d'eau et on extrait avec trois portions de 50 ml de chloroforme. On lave les extraits combinés avec ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on lave la substance cristalline obtenue, avec 15 ml d'éther diéthylique pour obtenir 0,40 g d'acide 7-chloro-6-fluoro- 1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique ayant un point de fusion de 244-2480C. IR (KBr) cm1 VC=O 1720 RMN (d6-DMSO) valeurs: 7,26-8,56 (3H, m), 8,86 (1H, d, J=7Hz), 9,18 (1H, s) (2) Dans 3 ml de diméthylsulfoxyde, on met en suspension 0,30 g d'acide 7-chloro-6-fluoro-1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo-1,8naphtyridine- 3-carboxylique et ensuite on ajoute 0,25 g de N-méthylpipérazine à la suspen- sion résultante, puis on fait réagir celle-ci à 600C pendant 30 minutes. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute, au résidu ainsi obtenu, 30 ml d'eau, on amène le pH du mélange résultant à 12 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, puis à 7 avec de l'acide acétique. On recueille par filtration la substance cristalline déposée et on la lave avec 5 ml d'eau pour obtenir 0,24 g d'acide 6-fluoro-1-(2,4difluo- rophényl)-1,4-dihydro-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-4-oxo-1,8-naphtyridine- 3-carboxylique ayant un point de fusion de 208-2090C. IR (KBr) cm: VC=O 1730 - RMN (TFA-dl) valeurs Y: 3,30 (3H, s), 3,45-5,25 (8H, m), 7,12-8,10 (3H, m) , 8,49 (1H, d, J=13Hz), 9p38 (1H, s) Exemple 4 Dans 50 ml de N,N-diméthylformamtide, on dissout 5,0 g de 2-[2-chloro- -fluoro-6-(4-méthyl-1-pipérazinyl)nicotinoyl]-3-(4-méthoxy-2-méthylphénylamino)acrylate d'éthyle, puis on ajoute 1,03 g d'hydrogénocarbonate de sodium et on fait réagir le mélange résultant à 120 C pendant 3 heures. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on dissout le résidu dans 50 ml de chloroforme. On lave la solution résultante successsivement avec 30 ml d'eau et 30 ml d'une soltion aqueuse saturée de chlorure de sodium, on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on lave la substance cristalline obtenue avec 30 ml d'éther diéthylique,ce qui donne 2,38 g de 6-fluoro-1, 4- dihydro-1-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-4-oxo-1,8- naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle ayant un point de fusion de 144-145 C. IR (KBr) cm-: VC=O 1730, 1690 i 5 IMN (CDC13) valeurs: 1t33 (3H, t, J-7Hz) , 1,95 (3H, s), 2,20 (3H, s), 2;05-2,62 (4H, m), 3,32-3t63 (4F, m), 3,82 (3H, s), 4,32 (2H, q, J-7Hz), 6;60-7,15 (3H, m), 8,02 (1H, d, J-13Hz), 8, 23 (1H, s) De façon similaire, on obtient les composés indiqués dans le Tableau 8. 26 1 4620 Tableau 8 O F COOEt 3 N AN R Composé Propriétés physiques 2 3 Point de IR (KBr) R R fusion 1 ( \J /1685 F 1735, v" 168-171 17 F 1730, È\OMe n174-175 OMe 1695 1725, "f n amorphe NHAc 1690 1725, H Fn186-189 1690 F 1690 OMe 1730, t Me 166-168 Me.1695 OMe 1725, AcN N- 169-172 OMe Exemple 5 Dans 5 ml d'acide bromhydrique à 47 %, on dissout 2,0 g de 6-fluoro- 1,4-dihydro-1-(4-méthoxy-2-méthylphényl)-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-4-oxo- 1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle et on fait réagir la solution résul- tante à 120-125 C pendant 2 heures. On amène le pH du mélange de réaction à 13 avec une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium, puis à 6,5 avec de l'acide acétique. On recueille les cristaux déposés, par filtration, et on les lave avec 10 ml d'eau pcur obtenir 1,8 g d'acide 6-fluoro-1,4- dihydro-1-(4-hydroxy-2-méthylphény]'-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-4-oxo-1,8- naphtyridine-3-carboxylique ayant un point de fusion supérieur à 280 C. IR (KBr) cm-1 VC=O 1725, 1700 (étr.) RMN (TFA-d1) valeurs: 2,08 (3H, s), 3,12 (3H, s), 2?88-5,12 (8H, m), 6,93-7,62 (3H, m), 9,25 (1H, s), 9143 (1H, d, J=13Hz) De façon similaire, on obtient les composés indiqués dans le Tableau 9. Tableau 9 F COOH R2 Composé Propriétés physiques R2 R3 Point de IR (KBr) R R fusion -1 v (oC) cm' l: C=O 1725, -HCN 143-146 1725 OH C 1710 OH " E HN N- >280 1710 \ / " MeN N- >280 1710 " EtN N- >280 1730 n-PrN N- >280 1725 i-PrN N- > 280 1715 A/--X 1720, n HO--N N- 200-205 \__J/ 1705 I..N N- >280 1725 \ / 26 1 4620 Tableau 9 (suite) 1MeNN-245-250 1725, MeN N- (décomp.)1700 (étr.) OH OH.1725, ".. >280 1725, HN N- 220-224 OHH nH\__ >255 / 1710 F 1730, OH" MeN N- >280 1710 (étr.) Me$kF >280 1730 F OH "t HN N- >255 1725 MeN N- '251-252 1720 OH XOH _ _ _ 1725 (étr.) " >280 yO> 1700 Me 1730, 228-230 Me 1700 (étr.) OH Me HN N- 275 1720 OH 2 6 1 4 6 2 0 Exemple 6 Dans 10 ml d'acide bromhydrique à 47 %, on dissout 0,40 g de 6-fluoro- 1,4-dihydro-1-(4-méthoxyphényl)-7-(1-pyrrolidinyl)-4-oxo-1,8-naphtyridine- 3-carboxylate.d'éthyle et on fait réagir la solution obtenue à 120-125 C pendant 2 heures. On amène le pH du mélange de réaction à 13 avec une solution aqueuse à 10 % d'hydroxyde de sodium, puis à 6,5 avec de l'acide acétique. On recueille par filtration les cristaux déposés et on les lave avec 4 ml * d'eau pour obtenir 0,30 g d'acide 6-fluoro-1,4-dihydro-1-(4-hydroxyphényl) - 7-(1-pyrrolidinyl)-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique ayant un point de fusion de 263-265 C. IR (KBr) cm: VC=O 1725, 1705 RMN (TFA-d!) valeurs 6: 1,54-2,40 (4H, m), 3, 14-4,14 (4H, m), 6,95-7,69 (4H, m), 8,09 (1H, d, J=12Hz), 91 14 (1H, s) De façon similaire, on obtient le composé suivant: acide 6-fluoro-1,4-dihydro-1-(4-hydroxyphényl)-7-(3-hydroxy-1-pyrroli- dinyl)-4-oxo-1,8-naphtyridine-carboxylique. Point de fusion: 180-1830C IR (KBr) cm 1: VC=O 1725, 1705 Exemple 7 A 0,1 g de 7-(4-acétyl-1-pipérazinyl)-6-fluoro-1-(4-fluorophényl)- 1,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle, on ajoute 2 ml d'une solution aqueuse no,-male de NaOH et 2 ml d'éthanol et on fait réagir la solution résultante à 40-50 C pendant 10 minutes. Ensuite, on ajoute de l'acide acétique pour régler le pH à 6,5. On extrait le mélange avec deux portions de 5 ml de chloroforme. On lave successivement les extraits combinés avec 5 ml d'eau et 5 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on lave la substance cristal- line obtenue, avec 2 ml d'éther diéthylique pour obtenir 0,08 g d'acide 7-(4-acétyl-1-pipérazinyl)-6-fluoro-1-(4-fluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo- 1,8-naphtyridine-3-carboxylique ayant un point de fusion supérieur à 280 C. IR (KBr) cm 1 VC=O 1730 iRMlN(d6-DMSO) valeurs: 2,05 (3H, s), 3,57 (8H, ls), 7t13-7,80 (4H, m), 8t13 (1H, d, J=13Hz), 8170 (1H, s) De façon similaire, on obtient les composés indiqués dans le Tableau 10. 26 1 4620 Tableau 10 o F COOH R R N3CNH R composé Propriétés physiques 2 3 Point de IR (KBr) R R fusion (oC) cm 1: vC=O t0 MeN N- 277-280 1720 1725, "t n 282-290 F 1700 (étr.) F Me HN N- 268-270 1725 Me " HN N- 283-285 1720 Me Me HN N- 267-270 1730 Me 2614620 Tableau 10 (suite) HO/\-N\ N- 138-139 1690 F 1730, 0 N- >280 \_ _/ 1700 (étr.) n H MeN N- >280 1720 F 208-209 1730 F me "n M HN N- >280 1720 Me MeN N- 210-211 1735 Me MeN N- 225-226 1720 % N N- 219-220 1730 1730, MeN N- 283-284 1730, 1700 (étr.) Cl 26 1 4620 Tableau 10 (suite) 1730, MeN N- 277-280 1730, _ _ \_/1700 (étr.) Br J 271-274 1725 Me l" $ e250-252 1725 OMe Exemple 8 A 0,10 g de 6-fluoro-1-(4-fluorophényl)-1,4-dihydro-7-(3-hydroxy- 1-pyrrolidinyl)-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle, on ajoute 2 ml d'une solution aqueuse normale d'hydroxyde de sodium et 2 ml d'éthanol, on fait réagir le mélange résultant à 40-50oC pendant 10 minutes, puis on ajoute de l'acide acétique pour régler le pH du mélange de réaction à 6,5. On extrait le mélange avec deux portions de 5 ml de chloroforme. On lave les extraits combinés successivement avec 5 ml d'eau et 5 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre, oqn élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on lave la substance cristalline ainsi obtenue, avec 2 ml d'éther diéthylique pour obtenir 0,08 g d'acide 6-fluoro-1-(4-fluorophényl)-1,4-dihydro-7-(3- hydroxy-1-pyrrolidinyl)-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique ayant un point de fusion supérieur à 2800C. -1 v IR (KBr) cm-: C=O 1730 RMN (d6-DMSO) valeurs: 6 192-2152 (2H, m), 3,22-5,00 (5H, m), 6797-7,60 (4H, m), 8,01 (1H, d, J=llHz), 9?00 (1H, s) De façon similaire, on obtient les composés indiqués dans le Tableau 11. Tableau 1 1 o F COOH R2 Composé Propriétés'physiques R2 R3 Point de IR (KBr) R2 R3 fusion 1Fi (oC) cml VC=O Me2N F Me2N N 264-265 1725 F. - 227 1725 F 26 1 4620 Exemple 9 Dans 2,5 ml d'acide chlorhydrique concentré, on dissout 0,25 g d'acide 6-fluoro-1,4-dihydro-1-(4-hydroxy-2-méthylphényl)-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)- 1,8-naphtyridine-3-carboxylique et on ajoute ensuite 20 ml d'éthanol à la solution résultante, apres quoi on agite à température ambiante pendant minutes, on recueille par filtration les cristaux déposés et on les lave avec 5 ml d'éthanol pour obtenir 0,2 g de chlorhydrate d'acide 6fluoro- 1,4-dihydro-1-(4-hydroxy-2-méthylphérnyl)-4-oxo-7-(1-pipérazinyl)-1,6naphty- ridine-3-carboxylique ayant un point de fusion de plus de 280 C. IR (KBr) cm-: VC=O 1725 (étr.), 1705 De façon similaire, on obtient les composés énumérés dans le Tableau 12. Tableau 12 o hhaF d iCOOH R Chlorhydrate de R Coeposé Propriétés physiques R2 R3 Point de IR (KBr) R3 _ fusion -1 (OC)m: UC=O MeN N- 283 1730 F. HN N- 275-278 1720 F - F F 249-252 (decomp.) 1730 F ON n >280 1710 OH MeN N- 280-282 1730 F &/--N- 1720 (étr. ), OHN N- 279-283 OH p F/ \ 1720 (étr.), MeN N- 266-269 OH Me Ot n282 1730 OH Exemple 1 0 (1) Dans 2,5 ml de chloroforme, on dissout 0,5 g de 2-(2,6-dichloro-5- fluoronicotinoyl)-3-(2,4-difluorophénylamino)acrylate d'éthyle, 0,143 g de N-méthylpipérazine et 0,145 g de triéthylamine, puis on chauffe la solution résultante sous reflux pendant 3,5 heures. On lave ensuite le mélange de réaction successivement avec 3 ml d'eau et 3 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On élimine le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne (WAKO SILICA GEL C-200, éluant: chloroforme/éthanol = 50/1 en volume) pour obtenir 0,294 g de 2-[2-chloro- -fluoro-6-(4-méthyl-1-pipérazinyl)nicotinoyl]-3-(2,4-difluorophénylamino) acrylate d'éthyle huileux. -i IR ( solvant) cm:VC=O 1735, 1700 RM (CDC13) valeurs;: 1,13 (3H, t, J=7Hz), 2,36 (3H, s), 2155 (4H, t, J=5Hz), 3,70 (4H, t, J=5Hz), 4,15 (2H, q. J=7Hz), 6,77-7,90 (4H, m), - 8;51 (1H, d, J=13Hz), 12,50 (1H, d, J=13Hz) (2) En traitant 0,2 g de 2-[2chloro-5-fluoro-6-(4-méthyl-1-pipérazinyl) nicotinoyl]-3r(2,4difluorophénylamino)acrylate d'éthyle de la même façon que dans les exemples 6 et 9, on obtient 0,12 g d'acide 6-fluoro-1-(2,4- difluorophényl)-1,4-dihydro-7-(4-méthyl-1-pipérazinyl)-4-oxo-1,8-naphtyri- dine-3-carboxylique ayant un point de fusion de 208-209 C. Exemple 11 A 0,3 g de 7-(4-éthoxycarbonyl-2-méthyl-1-pipérazinyl)-6-fluoro-1- (2,4-difluorophényl)-l,4-dihydro-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylate d'éthyle, on ajoute 5 ml d'une solution aqueuse normale de NaOH et 5 ml d'éthanol, on fait réagir le mélange résultant à 90 C pendant 2 heures, puis on ajoute de l'acide acétique pour amener le pH à 6,5. On recueille par filtration les cristaux déposés, on les lave avec de l'eau puis on les sèche pour obtenir 0,2 g d'acide 6-fluoro-1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-7-(2-méthyl-1- pipérazinyl)-4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique ayant un point de fusion de 230-2390C. 26 1 4620 IR (KBr) cm: C=0 1730 RMN (TFA-d1) valeurs: 1j50 (3H, s), 3,20-5!15 (7H, m), 7,00-7190 (3H, m), 8135 (1H, d, J-13HZ), 9P20 (1H, s) Exemple de préparation 1 A 50 g d'acide 6-fluoro-1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo- 7-(1-pipérazinyl)-1,8-naphtyridine-3-carboxylique on mélange 49 g de cellulose cristalline, 50 g d'amidon de mais et 1 g de stéarate de magnésium et on comprime le mélange en 1.000 comprimés du type plat. Exemple de préparation 2 A 100 g d'acide 6-fluoro-1-(2,4-difluorophényl)-1,4-dihydro-4-oxo- 7-(1-pipérazinyl)-1,8-naphtyridine-3-carboxylique, on mélange 50 g d'amidon de mais et avec le mélange résultant, on remplit 1.000 gélules pourobtenir des gélules. 26 1 4620 REVENDICATIONS 1. Dérivé de 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine ou un sel de celui-ci, caractérisé en ce qu'il répond à la formule: F COOR R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe de protection du groupe carboxyle, R2 représente un radical aryle substitué ou non substitué et R3 représente un atome d'halogène ou un groupe amino cyclique substitué ou non substitué, le couple (R2; R3) ne pouvant toutefois prendre les valeurs (2,4-difluorophényle; 3-amino-1pyrrolidinyle) et (2,4-difluorophényle; 3-epcylamino-1-pyrrolidinyle). 2. Dérivé ou sel selon la revendication 1, caractérisé en ce que R représente un radical phényle substitué ou non. 3. Dérivé ou sel selon la revendication 2, caractérisé en ce que R3 représente un groupe amino cyclique substitué ou non, choisi parmi les groupes 1-pyrrolidinyle, pipéridino, 1-pipérazinyle et morpholino. 4. Dérivé ou sel selon la revendication 3, caractérisé en ce que R2 R représente un radical phényle éventuellement substitué par au moins un substituant choisi par les suivants: halogène, alkyle, hydroxyle, alcoxy, cyano, amino, acylamino et trihalogénoalkyle. 5. Dérivéau selselcn larevendication 4, caractérisé en ce que R3 représente un radical 1-pyrrolidinyle, pipéridino, 1-pipérazinyle ou morpho- lino, éventuellement substitué par au moins un groupe choisi parmi les suivants: alkyle, amino, aminoalkyle, hydroxyalkyle, hydroxyle, alcényle, acyle, alkylamino, dialkylamino, cyano, oxo, aralkylamino, acylamino, alcoxy- carbonyle et N-acyl-N-alkylamino. 6. Dérivé ou sel selon la revendication 5, caractérisé en ce que R3 représente un radical 1-pyrrolidinyle, pipéridino, 1-pipérazinyle ou morpholino, éventuellement substitué par au moins un grou- choisi parmi les suivants: alkyle, amino, hydroxyalkyle, hydroxyle, aicényle, acyle, alkylamino, acylamino, alcoxycarbonyle et N-acyl-N-alkylamino. 7. Dérivé ou sel selon la revendication 6, caractérisé en ce que 26 1 4620 R2 represente un radical phényle substitué par au moins un atome d'halogène. 8. Dérivé ou sel selon la revendication 7, caractérisé en ce que R represente un radical 4-fluorophényle ou 2,4-difluorophényle. 9. Dérivé ou sel selon la revendication 2, caractérisé en ce que R3 représente un groupe 1-pyrrolidinyle éventuellement substitué par au moins un groupe choisi parmi les suivants: amino, hydroxyle, alkylamino, dialkylamino, acylamino et N-acyl-N-alkylamino. 10. Dérivé ou sel selon la revendication 9, caractérisé en ce que R représente un radical phényle éventuellement substitué par au moins un élément choisi dans le groupe comprenant un atome d'halogène et les radicaux alkyle, hydroxyle, alcoxy, cyano, amino, acylamino et trihalogénoalkyle. 11. Dérivé ou sel selon la revendication 10, caractérisé en ce que R3 est un groupe 1-pyrrolidinyle substitué par un radical amino ou acylamino. 12. Dérivé ou sel selon la revendication 11, caractérisé en ce que R est un radical phényle substitué par au moins un atome d'halogène. 13. Dérivé ou sel selon la revendication 12, caractérisé en ce que R représente le groupe 4-fluorophényle. 14. Dérivé ou sel selon la revendication 2, caractérisé en ce que R3 est le groupe 3-amino-1-pyrrolidinyle. 15. Dérivé ou sel selon la revendication 14, caractérisé en ce que R2 a la même signification que dans la revendication 10. 16. Dérivé ou sel selon la revendication 15, caractérisé en ce que R représente un noyau phényle substitué par au moins un atome d'halogène. 17. Dérivé ou sel selon la revendication 16, caractérisé en ce que R représente le groupe 4-fluorophényle. 18. Dérivé ou sel selon la revendication 2, caractérisé en ce que R3 représente un radical 1-pipérazinyle éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi les suivants: alkyle, hydroxyalkyle, alcènyle, acyle et alcoxycarbonyle. 19. Dérivé ou sel selon la revendication 18, caractérisé en ce que R a la même signification que dans la revendication 10. 20. Dérivé ou sel selon la revendication 19, caractérisé en ce que R3 représente un radial 1-pipérazinyle. 21. Dérivé ou sel selon la revendication 20, caractérisé en ce que R2représente un noyau phényle substitué par au moins un atome d'halogène. 26 1 4620 22. Dérivé ou sel selon la revendication 16, caractérisé en ce que R représente le groupe 4-fluorophényle ou 2,4-difluorophényle. 23. Composé nouveau choisi parmi les suivants: (a) acide 7-chloro-1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-1,8- naphtyridine-3-carboxylique ou un sel de celui-ci; (b) acide 1-(2,4-difluorophényl)-6-fluoro-1,4-dihydro-4-oxo-7-(1pipérazinyl)- 1,8-naphtyridine-3-carboxylique ou un sel de celui-ci; (c) acide 7-(3-amino-1-pyrrolidinyl)-6-fluoro-1-(4-fluorophényl)-1,4dihydro- 4-oxo-1,8-naphtyridine-3-carboxylique ou un sel de celui-ci. 24. Procédé de production d'un dérivé de 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine ou un sel de celui-ci, tel que défini dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre un composé de formule ci-après ou un sel de celui-ci: 0 F | COORla RXKt R NHR2 dans laquelle Rla représente un groupe de protection du groupe carboxyle et R et R3 ont les mêmes significations que dans la revendication 1, à une réaction de cyclisation, puis, si on le désire, à éliminer le groupe de protection du groupe carboxyle. 25. Procédé selon la revendication 24, caractérisé en ce qu'on effectue la réaction de cyclisation à une température de 20 à 160 C. 26. Procédé de production d'un dérivé de 1,4-dihydro-4-oxonaphtyridine de formule ci-dessous ou un sel de celui-ci: F COOR dans laquelle R. représente un atome d'hydrogène ou un groupe de protection du groupe carboxyle, R2 représente un radical aryle substitué ou non substitué et R3b représente un groupe amino cyclique substitué ou non substitué, le couple (R2;R3b)ne pouvant toutefois prendre les valeurs (2,4-difluorophényle; 3-aminrio-1-pyrrolidinyle) et (2,4-difluorophényle; 3-acylamino-1-pyrrolidinyle), caractérisé en ce qu'il consiste à faire M r un cmposé de formule ci-après ou un sel de celui-ci: 12 R dans laquelle R3a représente un atome d'halogène et R et R sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule R3b-H 3b 3_ ou R3 est tel que défini ci-dessus, ou un sel de celui-ci. 27. Procédé selon la revendication 26, caractérisé en ce que l'on opère à 0-150 C. 28. Procédé selon l'une quelconque des revendications 24 à 27, caracté- risé en ce que R représente un noyau phényle substitué ou non substitué. 29. Procédé selon la revendication 28, caractérisé en ce que R3 et R3b représentent un radical 1-pyrrolidinyle éventuellement substitué par au moins -un substituant choisiparmi les suivants: amino, hydroxyle, alkyl- amino, dialkylamino, acylamino et N-acyl-N-alkylamino. 30. Procédé selon la revendication 29, caractérisé en ce que R3 et R3b représentent le radical 1-pyrrolidinyle substitué par un groupe amino ou acylamino. 31. Procédé selon la revendication 30, caractérisé en ce que R2 repré- sente un noyau phényle substitué par au moins un atome d'halogène. 32. Procédé selon la revendication 31, caractérisé en ce que R2 est le groupe 4-fluorophényle. 33. Procédé selon la revendication 28, caractérisé en ce que R3 et R3b représentent un radical 1-pipérazinyle éventuellement substitué par au moins un substituant choisi parmi les suivants: alkyle, hydroxyalkyle, alcényle, acyle et alcoxycarbonyle. 34. Procédé selon la revendication 33, caractérisé en ce'que R et R3b représentent le radical 1-pipérazinyle. 35. Procédé selon la revendication 34, caractérisé en ce que R2 représente un noyau phényle substitué par au moins un atome d'halogène. 36. Procédé selon la revendication 35, caractérisé en ce que R est le groupe 4-fluorophényle ou 2,4-difluorophényle. 37. Agent anti-bactérien, caractérisé en ce qu'il comprend un dérivé de 1,4-dihydro-4-oxonapthyridine ou un sel de celui-ci, selon l'une quel- conque des revendications 1 à 23.