FR 2622888 A1 19890512 FR 8810637 A 19880805 La présente invention concerne un perfectionne- ment apporté au procédé qui a fait l'objet de la demande de brevet français N 88 00 650 pour la production de composés alcaloïdes dimères, en particulier du groupe des alcaloïdes de Catharanthus (Vinca) et, en particulier, elle concerne un procédé perfectionné de production des composés antileucémiques (antinéoplastiques) antiviraux, à savoir la vincristine et la vinblastine de formule I. 0e Motif indole (Catharanthine) Motif dihydroindole ai', (Vindoline) Le composé ci-dessus est la vinblastine (NSC 49482) lorsque R est un groupe COOCH3 et R1 est un groupe OCH3, et il est la vincristine (NSC 67574) lorsque R est un groupe COOCH3, R1 est un groupe OCH3 et N1 est un groupe N- CHO (N-formyle). La présente série d'alcaloïdes dimériques, comprenant des agents antitumoraux importants, est formée à partir d'un indole tel que la catharanthine (formule II, R = COOCH3) et d'un motif dihydroindole, par exemple la vindoline (formule III), dont les moitiés sont attachées par une liaison carbone-à-carbone impliquant un centre aliphatique C18 dans le motif indolique et un atome de carbone aromatique C15 dans la portion vindoline. Il.Il1 Les perfectionnements spécialement apportés par la présente demande sont indiqués ci-après. En premier lieu, le perfectionnement du procédé nouveau de réduction dans lequel la transformation du composé intermédiaire d'iminium (formule VI) en l'énamine (formule VIII) RN- R=C02CHII CH30 OC-CH.3 CH3R g R=CRO2CH3 comme décrit dans l'étape (e) ci-après est réalisée par l'utilisation de divers 1,4-dihydronicotinamides nouveaux (formule IX, R2 = R4 =R5 =R6 = H; R3 = CONH2 et R1 peut contenir différents groupes fonctionnels tels que des groupes aryle, ester carboxylique, sucre, acide carbo- xylique et sel d'acide carboxylique, comme représenté par les formules XXVII à XXXII énumérées dans le Tableau 1) et des composés de 1,4-dihydropyridine tels que les composés de formules XXXIII et XXXIV. On attache un intérêt spécial à la présence de groupes fonctionnels riches en électrons (par exemple des esters carboxyliques et des sels d'acides carboxyliques dans R1 de la formule IX, capables d'une coordination avec le composé intermédiaire d'iminium chargé positivement (formule VI). Une telle coordination accroît en même temps la régiosélectivité (réduction en 1,4 plutôt qu'en 1,2) et la vitesse de réduction du composé inter- médiaire d'iminium (formule VI), ce qui conduit à un meilleur rendement en l'énamine (formule VIII). Un autre accroissement de la formation de ce dernier composé est réalisé par la conduite de la réduction du composé intermédiaire d'iminium (formule VI) et le maintien du mélange réactionnel avant toute manipulation ultérieure à une basse température (0 à -70 C), de préférence au- dessous de -40 C. H I 1 R. Des illustrations particulières relatives aux perfectionnements apportés ci-dessus dans la synthèse de l'énamine (formule VIII) par la réduction en 1,4 du composé intermédiaire d'iminium (formule VI) sont données dans les Exemples 1-9 (Modes opératoires C à K). Les résultats de ces exemples sont récapitulés dans les Tableaux 2 et 3. Le Tableau 2 indique que des modes opératoires de réduction (Modes opératoires I et J comme dans les Exemples 7 et 8) utilisant des agents réducteurs de formules respectives XXXI et XXXII offrent les meilleurs rendements en l'énamine (formule VIII). Le Tableau 3 montre l'effet de la tempéra- ture sur la réduction du composé intermédiaire d'iminiumn (formule VI) par l'agent réducteur de formule XXXII. L'abaissement de la température de réduction à - 40 C (Mode opératoire K(ii), Exemple 9) a entraîné une augmentation du rapport du produit de réduction en 1,4, à savoir l'énamine (VIII), comparativement au produit de réduction en 1,2, à savoir la 3,4-déhydrovinblastine (VII) (4,2:1), ainsi que du rendement global de la réaction (85 %). Le deuxième domaine de perfectionnement est relatif à la transformation par oxydation de l'énamine (formule VIII) en le composé intermédiaire d'iminium (formule XVI) qui a été décrit dans le brevet précité. Divers paramètres pour cette transformation par oxydation ont été étudiés afin d'optimiser le rendement de production de la vinblastine (formule I). Le Tableau 4 représente l'effet produit par la concentration en chlorure ferrique. Deux équivalents de chlorure ferrique donnent le rendement maximal en vinblas- tine (I). Tableau1. Modèlesde NADH pourla réduction en1,2 comparativement à la réduction en 1,4 du composé inter- médiaire d'iminium VI 0 11 1.0 CH3D too -CH3 1.2 1.4 CH-CH3 (3',4'-déhydrovinblastine) (Enamine) CH30 [. I.. NOCCH CH3R 0 Vii RVCViCH3 R=cCO2CH3 Formule Acents Mode Aaents Mode Formule réduc- opera- réduc- opéra- teurs toire teurs toire NH2 0 pO 0 EtO O Ft B RN CN R' CH2C6H5 A Y D XXXIII xxvI! ' CH(C6H5)2 C CH2C6H5 _C02bl. XXI 1OR"e. F (yCO -N E XXXIV -N CONH2 =I= R: " G CH2C, H5 R"Ac RO mai UMCO'2C.'-CO2MCe I xii, C02 N- Tableau 2. Effet de l'agent réducteur sur la réduction en 1,4 comparativement à la réduction en 1,2 du composé d'iminium VI Mode opératoire de Produits de réduction Rendement3 réduction1,4 1,4:1,22 () A5 1:1 75 B5 1:1 60 C 0,9:1,0 60 D 1:1 40 E 1,1:1 60 F 2:1 65 G 1,5:1 70 H 1,1:1 65 I 2,3:1 70 J 2,2:1 70 1 Mode opératoire normal: 100 mg de composé d'iminium VI dans 6 ml de méthanol additionné d'agents réducteurs C-J (1-6 éq.) dissous dans 6 ml de méthanol. D'autres détails sont donnés dans la partie expérimentale. 2 Analyse quantitative par chromatographie liquide à haute performance à phase inversée. 3 Rendement combiné des produits de réduction en 1,2 (3,4déhydrovinblastine, VII) et de réduction en 1,4 (énamine VIII). 4 Toutes ces réactions ont été conduites à 20'C. Les modes opératoires A et B sont représentés dans le brevet principal et sont cités ici à titre comparatif. Tableau 3. -Effet de la température sur la réduction en 1,4 comparativement à la réduction en 1,2 du composé d'iminium VI Mode opératoire Température Produits de Rendement3 de réduction1 (C) réduction (%) 1,4:1,22 D 20 2,2:1 70 K (i) -20 3,2:1 80 K (ii) -40 4,2:1 85 1 Mode opératoire normal comme pour le Tableau 2. 2 Analyse quantitative par chromatographie en phase liquide à haute performance 3 Total des produits de réduction en 1,2 (3,4- déhydrovinblastine, VII) et de réduction en 1,4 (énamine VIII). Tableau 4. Effet du chlorure ferrique sur la production de vinblastine (I) à partir d'énamine (VIII3) Quantité de FeC13 Conditions d'oxydation Rendement, % (équivalents) (Température, durée) en vinblas- tine2 0 Air1, 0OC, 5 min 0 1 Air1, O'C, 5 min 13,3 2 Air1, 0'C, 5 min 19, 0 3 Air1, OC, 5 min 10,4 1 A une vitesse de 60 ml/min. 2 Analyse quantitative par chromatographie liquide à haute performance à phase inversée, après traitement de réduction au NaBH4. 3 Enamine VIII engendrée à -40'C (Mode opératoire K (ii)). Tableau 5. Effet de la durée d'oxydation sur la production de vinblastine (I) à partir d'énamine VIII3 Durée1 (min) Rendement, %, en vinblastine2 1 8,2 15,4 15,5 15,7 6,5 1 Conditions réactionnelles: addition de 2 éq. de chlorure ferrique, barbotage d'air dans la solution à un débit de 60 ml/min à 0 C. 2 Analyse quantitative par chromatographie liquide à haute performance à phase inversée après traitement de réduction au NaBH4. 3 -Enamine VIII engendrée à -40 C (mode opératoi- re K (ii)). il Tableau 6. Effet de la température d'oxydation sur la production de vinblastine (I) à partir d'énamine (VIII3) Température, 'C1 Rendement, %, ________en vinblastine2 -40 3,7 -23 6,2 0 19,6 20,6 45 16,0 1i Conditions réactionnelles: addition de 2 éq. de chlorure ferrique, barbotage d'air dans la solution à 60 ml/min pendant 15 minutes. 2 Analyse quantitative par chromatographie liquide à haute performance à phase inversée apres traitement de réduction au NaBH4. 3- Enamine engendrée à -40'C (mode opératoire K (ii)). Tableau 7. Effet de la dilution sur la production de vinblastine I à partir d'énamine VIII3. Facteur de dilution1'4 Rendement, %, en vinblastine2 1 19,6 25,2 30,1 29,6 24,7 1 Conditions réactionnelles: addition de 2 éq. de chlorure ferrique, barbotage d'air dans la solution à 60 ml/min pendant 15 minutes à 0 C. 2 Analyse quantitative par chromatographie liquide à haute performance à phase inversée après traitement de réduction au NaBH4. 3 Enamine engendrée à -40C (mode opératoire K(ii). 4 Facteur de dilution 1 = 100 mg de composé d'iminium VI dans 6 ml de méthanol additionné d'agent réducteur de formule XXXII (6 éq.) dans 6 ml de méthanol. (Volume total = 12 ml). Facteur de dilution 5 = volume total de 60 ml, etc. Le Tableau 5 indique des résultats relatifs au rendement en vinblastine par rapport au temps d'oxydation. Le rendement maximal en vinblastine (I) est atteint après 5 à 20 minutes d'aération en présence de 2 équivalents de chlorure ferrique. Le Tableau 6 montre les effets produits par diverses températures d'oxydation, en présence de 2 équivalents de chlorure ferrique, sur le rendement en vinblastine (I). La plage de températures de 0 à 20C offre le plus haut rendement en vinblastine (I) après un traitement de réduction au NaBH4, comme le montre l'analyse quantitative par chromatographie liquide à haute perfor- mance à phase inversée. L'effet de la dilution de la solution d'énamine (VIII) sur la production de vinblastine (I) est indiqué sur le Tableau 7. Un facteur de dilution de 10 à 20 sur la solution d'énamine (VIII) avant aération en présence de chlorure ferrique (2 équivalents) à O*C offre le meilleur rendement en vinblastine (I) comme le montre l'analyse quantitative par chromatographie liquide à haute perfor- mance à phase inversée après traitement de réduction au NaBH4. En résumé, les perfectionnements particuliers apportés par la présente demande en rapport avec la transformation par oxydation de l'énamine (VIII) impliquent la dilution (d'un facteur de 5 à-50 fois) de la solution d'énamine (formule VIII) obtenue dans la réduction ci- dessus du composé intermédiaire d'iminium (formule VI) par le même solvant que celui qui est utilisé dans la réduc- tion. A des fins pratiques, le facteur de dilution préconisé se situe habituellement dans l'intervalle de 8 à 12. Le mode opératoire ci-dessus est conduit à une basse température (0 à -70 C), de préférence au-dessous de -40'C et à la faveur de conditions inertes telles que l'utilisa- tion d'argon ou d'un gaz inerte du groupe Zéro du Tableau Périodique (azote, hélium, néon, etc.). Après ce processus de dilution, la transformation par oxydation de l'énamine (formule VIII) peut être effectuée de la manière décrite ci-dessus (aération à 60 ml/min pendant 15 minutes à 0'C en présence de chlorure ferrique (2 éq.)) de même que dans le brevet principal, pour obtenir les composés inter- médiaires d'iminium correspondants (formule XVI). Hc N- vlnAoI;ne CHZ 0 # C-CH3 CH3 0 Formule XVI R=C02CH3 Le troisième domaine de perfectionnement a trait à la réduction des composés intermédiaires d'iminium (formule XVI) par un borohydrure de métal alcalin (NaBH4, KBH4, LiBH4, etc.) en vinblastine (formule I) et/ou en leurosidine (formule XXXV). Les composés intermédiaires d'iminium (formule XVI et formule XVIa) produits par transformation par oxydation d'énamine (formule VIII) sont réduits par l'addition de borohydrure de métal alcalin à basse température (4 C à 20'C), de préférence à 0'C. La réduction est conduite à un pH inférieur à 8,5 et de préférence compris entre 7,5 et 8. Le mélange réactionnel total est ensuite concentré sous vide à basse température (0 à 10OC) avant l'extraction et l'isolement des produits alcaloides comme décrit dans le brevet précité. H CH30 N OC-CH3 CH30 ô OC-CH3 1R Il I I CH3R O CH3R O R=CO2CH3 R=CO2CH3 Formule XXXV (Leuroasidine) XVIa Pour des applications pratiques, tous les perfectionnements ci-dessus peuvent être incorporés, de la manière indiquée, directement dans le procédé global conduit dans une opération en récipient unique depuis le motif indole (formules II, XXII ou XXIII) et le motif dihydroindole (formule XXI, R = H) jusqu'aux produits finals de formule XXI. L'isolement des divers composés intermédiaires (formules XXIV, VI, VIII et XVI) est omis comme le montre le schéma récapitulatif 1. En résumé, le procédé de l'invention est applicable à la production de dimères à partir de catharan- thine et de dihydrocatharanthine avec la vindoline comme matières de départ et des dérivés phényliques, alkyliques et amidiques couverts par les formules suivantes: s/s at l ld D-- laa 1'7 Schéma 1. Mode opératoire optimal pour le procédé en récipient unique - vinblastine à partir de catharanthine et de vindoline. CHjHR b C014 Réduction en 1, 2 4 - (CF:CO)20 OD CH CDv, VII_ EnamIne Anhydrovinblattine Rappor t 4,2: 1 D.ijO CPi Schéma 1 (suite) R C'2CH3 FeCI 32 eQuiV.), 0OC Air, ml /min. 15 min Facteur de dilution '10 ccH + xvi R jNaBN. NBH XVIa CHaO' A CHH H b XVi CHD R 0 VNbauHln. XV Leurosidine Rendemenet global: virnblastine (42%); leurosidirne (17%) anhydrovinblastine (18%) I R. &CHaO t 87hbbsfine XXXV Leumline Rendement global: vinblastine (42%); leurosidine (17%) anhydrovinblastine (18%) La formule XXI est telle que représentée et, dans cette formule, alk désigne un groupe alkyle inférieur en C1 à C6 et de préférence en C1 à C3; aryle est un groupe mono-aryle tel que benzyle, styryle et xylyle; R1 est un représentant du groupe comprenant l'hydrogène, un radical alk, CHO et COR5 o R5 est un groupe alkyle ou aryle; R2 et R3 sont- des représentants du groupe com- prenant l'hydrogène et un radical -CO-alk; R4 est un représentant du groupe comprenant les radicaux COO-alk, CONH-NH2, CONH2, CONHR6 et CON(R6) 2 o R6 est un groupe alkyle; Z est un représentant du groupe comprenant -CH2- CH2- et -CH-CH- et R est un membre de la famille de l'indole représenté par la formule XXII, dans laquielle R7 est choisi dans le groupe comprenant l'hydrogène ou un radical COO-alk; R8 est un membre du groupe comprenant l'hydrogène, un radical OH, O-alk, OCO-alk ou alkyle; R9 est un membre du groupe comprenant l'hydrogène, un radical OH, O-alk, OCO-alk ou alk, ou par la formule XXIII dans laquelle Rll est un membre du groupe comprenant l'hydrogène ou un radical COO-alk; R12 représente un groupe alkyle. La présente invention réside en particulier dans un procédé de production de composés représentés par les formules suivantes: Il i% /1 % 0AJ 4 SXIII o dans la formule XXI alkyle = CH3 ou (CH2)nCH3 avec n = 1-5 R1 = CH3 ou CHO R2 = H ou CO-alk R3 = H R4 = COO-alk ou CONR13R4 o R et 13 14 13 R14 peuvent représenter n'importe quel membre du groupe comprenant les fonctions hydrogène, alkyle, alkyle substitué, aryle ou aryle substitué -Z = -CH=CH- ou -CH2-CH2- R = formule XXII ou XXIII R7 = H ou COO-alk R8 = H, OH, O-alk, OCO-alk ou alkyle R9 = H, OH, O-alk, OCO-alk ou alkyle R10 = H, OH, O-alk, OCO-alk R1i= H ou COO-alk R12 = H ou alkyle ce procédé permettant la synthèse d'un dimère dérivé d'un motif indole de la famille des alcaloïdes naturels de l'Iboga contenant une portion aza-bicyclo-octane et un motif dihydroindole des familles des alcaloïdes naturels d'Aspidosperma et de Vinca, la stéréochimie de la liaison carbone-à-carbone entre ces deux motifs étant identique à celle de la vinblastine, procédé qui consiste: (a) à former un N-oxyde intermédiaire à froid à une température de -700 à +40 C à partir dudit motif d'indole par oxydation de l'azote de pontage et sans isolement dudit composé intermédiaire; (b) à traiter ledit composé intermédiaire indolique de N-oxyde en présence d'un membre du groupe comprenant l'anhydride acétique, un anhydride acétique halogéné et le chlorure d'acétyle pour effectuer une réaction de fragmentation du type Polonovski; (c) sans isoler le produit de l'étape (b), à coupler le produit de réaction avec un motif dihydroindole en présence d'anhydride acétique, d'un anhydride acétique halogéné et de chlorure d'acétyle à une basse température d'environ -70 à +40 C dans des conditions inertes; (d) à isoler le produit de l'étape (c) par évaporation du solvant de préférence à basse température dans l'intervalle de -20 C à 0oC; (e)- à réduire le produit de l'étape (d) par des.composés de 1,4-dihydropyridine représentés par la formule IX R, dans laquelle R3 et R5 sont des esters carboxyliques (COO- alk) et R1, R2, R4 et R6 sont des membres du groupe comprenant H, un radical alkyle, aryle (série des esters de Hantzch) ou des 1,4dihydronicotinamides N-substitués o R1 est une fonction alkyle substitué ou aryle substitué, par exemple benzyle, et R3 est un groupe CONR7R8 dans lequel R7 et R8 sont des représentants du groupe comprenant l'hydro- gène et une fonction alkyle ou aryle; (f) à isoler le produit de l'étape (e), qui est une énamine de formule VIII, par évaporation du solvant, de préférence à basse température dans l'inter- valle de -20 à 0 C; (g) à diluer (5 à 50 fois) le produit de l'étape (e), qui est une solution de l'énamine VIII, en utilisant le même solvant, de préférence dans la plage d'un facteur de 8 à 12 à une basse température (0 à -70C), de préférence au-dessous de -40C; (h) à utiliser l'énamine obtenue dans l'étape (f) ou la solution d'énamine obtenue dans l'étape (g) pour préparer des composés intermédiaires d'iminium de formule XVI ou XVIa par diverses opérations d'oxydation com- prenant: (1) une aération/oxygénation réglée dans laquelle une solution de l'énamine est agitée à l'air libre ou par barbotage d'un courant d'air et d'oxygène dans la solution; (2) comme en (1) mais avec addition d'un ion métallique; (3) comme en (1) mais avec addition d'une flavine comme coenzyme, telle que représentée par la formule XII, pour engendrer in situ le coenzyme 1,5- dihydroflavine correspondant comme représenté par la formule XIII; (4) comme en (1) mais avec addition de peroxyde d'hydrogène et/ou d'hydroperoxydes tels que représentés par la formule R-OOH dans laquelle R est un radical alkyle ou aryle; (i) à isoler le produit, qui est un composé intermédiaire d'iminium ou des composés intermédiaires d'iminium obtenus dans l'étape (h), par évaporation du solvant, de préférence à basse température dans l'inter- valle de -20 à O0C; (j) à transformer le produit obtenu dans l'étape (i) ou la solution de composé intermédiaire d'iminium obtenu dans l'étape (h) en les composés désirés de formule XXI dont la vinblastine et la vincristine sont des exemples, et en leurosidine (formule XXXV) par réduction avec un borohydrure de métal alcalin (NaBH4, KBH4, LiBH4) dans des solvants convenables (organiques et/ou aqueux) tels qu'utilisés dans les procédés par voie d'oxydation de l'étape (h). La présence de groupes fonctionnels riches en électrons (par exemple des esters carboxyliques et des sels carboxyliques) dans R1 de formule IX, capables d'une coordination avec le composé intermédiaire d'iminium chargé positivement (formule VI) revêt une importance spéciale. Certains exemples de ces composés de 1,4-dihydropyridine sont donnés dans le Tableau 1 (par exemple formules XXXI et XXXII). Cette coordination augmente à la fois la régiosélectivité (réduction en 1,4 par rapport à la réduction en 1,2) et la vitesse de réduction du composé intermédiaire d'iminium (formule VI), ce qui mène à un meilleur rendement en énamine (formule VIII). On conduit la réduction dans une atmosphère inerte entre -60 C et +60'C mais de préférence dans l'intervalle de température de -20 à -40 C. Les solvants utilisés sont des alcools, l'acétonitrile ou des membres supérieurs de cette série, le diméthyl-sulfoxyde, le diméthylformamide, divers éthers tels que le dioxanne et le tétrahydrofuranne, et des hydrocarbures chlorés. Les processus d'oxydation dans l'étape (h) (1)- (4) sont conduits dans des solvants organiques tels que des alcools, l'acêtonitrile ou des membres supérieurs de cette série, le diméthylsulfoxyde, le diméthylformamide, divers éthers tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, des hydrocarbures aromatiques tels que le benzene, le toluène, etc. Un tampon aqueux (par exemple un phosphate, le chlorhydrate de tris, des tampons MES) à un pH de 5-9, mais de préférence dans l'intervalle de 6-8, peut être utilisé comme cosolvant. La température de réaction peut varier de -60'C à +60 C. On attache un intérêt spécial à la présence de groupes fonctionnels riches en électrons (par exemple des esters carboxyliques et des sels carboxyliques) dans R1 de formule IX, capables d'une coordination avec le composé intermédiaire d'iminium chargé positivement (formule VI). Quelques exemples de ces composés de 1,4-dihydropyridine sont donnés dans le Tableau 1 (par exemple les formules XXXI et XXXII). Cette coordination accroît à la fois la régiosélectivité (réduction en 1,4 par rapport à la réduction en 1,2) et la vitesse de réduction du composé intermédiaire d'iminium (formule VI), menant à un meilleur rendement en l'énamine (formule VIII). On conduit la réduction dans une atmosphère inerte entre -60 C et +60 C, mais de préférence dans l'intervalle de température de -20'C à -40 C. Les solvants utilisés sont des alcools, l'acétonitrile ou des représen- tants supérieurs de cette série, le diméthyl-sulfoxyde, le diméthylformamide, divers éthers tels que le dioxanne et le tétrahydrofuranne et des hydrocarbures chlorés. Le produit de l'étape (e) ci-dessus, qui est une énamine de formule VIII, est isolé par évaporation du solvant, de préférence à basse température dans l'inter- valle de -20 à 0 C. Le procédé de la présente invention prépare également une énamine et oxyde cette énamine en le composé intermédiaire d'iminium (formules XVI et XVIa) par divers processus d'oxydation comprenant: (a) une aération/oxygénation réglée dans laquelle une solution de l'énamine est agitée à l'air libre avec barbotage d'un courant d'air/oxygène dans la solu- tion; (b) comme l'étape (h)(1) mais avec addition d'un chlorure ferrique; (c) comme l'étape (h)(1) mais avec addition d'un coenzyme du type flavine tel que représenté par la formule XII: 1. yr t XII O pour engendrer in situ le coenzyme 1,5-dihydroflavine correspondant tel que représenté par la formule XIII XIII on On conduit les processus d'oxydation dans des solvants organiques tels que des alcools, l'acétonitrile ou des représentants supérieurs de cette série, le diméthyl- sulfoxyde, le diméthylformamide et des éthers tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, des hydrocarbures aromati- ques tels que le benzène, le toluène, etc. EXEMPLES Les exemples suivants (Exemples 1-8) ont été conduits à 20 C. Exemple 1 Réduction du composé intermédiaire d'iminium (formule VI) avec le ldiphénylméthyl-l,4-dihydronicotinamide (formule IX, R1 = diphényl-méthyle; R2 = R4 = R5 = R6 = H; R3 = CONH2) (formule XXVII) - Synthèse de l'énamine (formule VIII) - Mode opératoire C) On a ajouté du l-diphénylméthyl-l,4-dihydroni- cotinamide (formule XXVII) (76 mg, 2,5 équivalents) dans du méthanol (6 ml) sous une atmosphère positive d'argon à une solution sous agitation du composé intermédiaire d'iminium (VI, 100 mg) dans de l'éthanol dégazé (6 ml), l'agent réducteur étant ajouté par portions à une vitesse d'un équivalent toutes les 60 minutes. Ensuite, l'analyse par chromatographie liquide à haute performance à phase inversée (cartouche Waters Radial-Pak C18 ou CN, méthanol- H20-Et3N comme mélange de solvants) a indiqué, entre autres produits, la formation d'énamine (VIII) et de 3',4'- déhydrovinblastine (VII) dans un rapport de 0,9:1 (rende- ment 60 %). ExenmDle 2 Réduction du composé intermédiaire d'iminium (formule VI) avec la 1-benzyl-3-cyano-l,4-dihydropyridine (formule IX, R1 = benzyle; R2 = R4 = R5 = R6 = H; R3 = CN) (formule XXXIII) - Synthèse de l'énamine (formule VIII) - (Mode opératoire D). On a ajouté de la l-benzyl-3-cyano-1,4- dihydropyridine (formule XXXIII) (206 mg, 10 équivalents) dans du méthanol (10 ml) sous une atmosphère positive d'argon à une solution sous agitation du composé inter- médiaire d'iminium (VI, 100 mg) dans du méthanol dégazé (6 ml), l'agent réducteur étant ajouté par portions à la vitesse de 1 équivalent par 60 minutes. Ensuite, l'analyse par chromatographie liquide à haute performance à phase inversée (comme décrit ci-dessus) a indiqué, entre autres produits, la formation d'énamine (VIII) et de 3',4'- déhydrovinblastine (VII) dans -un rapport de 1:1 (rendement %). Exemiple 3 Réduction du composé intermédiaire d'iminium (formule VI) avec le 1benzyl-l,4-dihydronicotinyl-(2'-carbamoyl- pyrrolidinyl)amide (formule IX, R1 = benzyle; R2 = R4 = R5 = R6 = H; R3 = (2'-carbamoyl-pyrrolidinyl) carbonyle) (formule XXXIV) - Synthèse de l'énamine VIII) - (Mode opératoire E). On a ajouté du 1-benzyl-1,4-dihydronicotinyl- (2'-carbamoyl-pyrrolidinyl)amide (formule XXXIV) (163 mg, 5 équivalents) dans du méthanol (5 ml) sous pression positive d'argon a une solution sous agitation du composé inter- * médiaire d'iminium (VI, 100 mg) dans du méthanol dégazé (6 ml) sous une pression positive d'argon, l'agent réducteur étant ajouté par portions à une vitesse de 1 équivalent toutes les 30 minutes. Ensuite, l'analyse par chromatographie liquide à haute performance à phase inversée (comme décrit ci-dessus) a indiqué, entre autres produits, la formation d'énamine (VIII) et de 3',4'- déhydrovinblastine (VII) dans un rapport de 1,1:1 (rende- ment 60 %). Exemple 4 Réduction du composé intermédiaire d'iminium (formule VI) avec le 1,4-dihydro-l-(1-méthoxycarbonyl-isobutyl)- nicotinamide (formule IX, R1 = 1-méthoxycarbonyl-isobutyle; R2 = R4 = R5 = R6 = H; R3 = CONH2) (formule XXVIII)- Synthèse de l'énamine (formule VIII) - (Mode opératoire F). On a ajouté du 1,4-dihydro-1-(1-méthoxy- carbonylisobutyl)-nicotinamide (formule XXVIII) (150 mg, 6 équivalents) dans du méthanol (6 ml) sous une pression positive d'argon à une solution sous agitation du composé intermédiaire d'iminium (VI, 100 mg) dans du méthanol dégazé (6 ml), l'agent réducteur étant ajouté par portions à la vitesse de 1 équivalent toutes les 30 minutes. Ensuite, l'analyse par chromatographie en phase liquide à haute performance à phase inversée (comme décrit ci-dessus) a indiqué, entre autres produits, la formation d'énamine (VIII) et de 3',4'-déhydrovinblastine (VII) dans un rapport de 2:1 (rendement 65 %). ExemDle 5 Réduction du composé intermédiaire d'iminium (formule VI) avec le 1-(2',3',4',6'-tétra-acétyl-(bêta)-D-glucopyran- nosidyl)-l,4-dihydronicotinamide (formule IX, R1 = (2',3',4',6'-tétraacétyl-(bêta)-D-glucopyrannosidyle; R2 = R4 = R5 = R6 = H; R3 = CONH2) (formule XXIX) - Synthèse de l'énamine (formule VIII) - (Mode opératoire G) On a ajouté du 1-(2',3',4',6'-tétra-acétyl- (bêta)-D-glycopyrannosidyl)-1,4-dihydronicotinamide (formule XXIX) (238 mg, 5 équivalents) dans du méthanol (10 ml) sous une atmosphère positive d'argon à une solution sous agitation du composé intermédiaire d'iminium (VI, 100 mg) dans du méthanol dégazé (6 ml), l'agent réducteur étant ajouté par portions à la vitesse de 1 équivalent toutes les 60 minutes. Ensuite, l'analyse CLHP à phase inversée (comme décrit ci-dessus) a indiqué, entre autres produits, la formation d'énamine (VIII) et de 3',4'- déhydrovinblastine (VII) dans un rapport de 1,5:1 (rende- ment 70 %). Exemple 6 Réduction du composé intermédiaire d'iminium (formule VI) avec le 1,4-dihydro-1-(2'-méthoxycarbonyl-isopropyl)- nicotinamide (formule IX, R1 = 2'-méthoxy-carbonylisopro- pyle; R2 = R4 = R5 = R6 = H; R3 = CONH2) (formule XXX)- Synthèse d'énamine (formule VIII) - (Mode opératoire H) On a ajouté du 1,4-dihydro-l-(2'-méthoxy- carbonylisopropyl)-nicotinamide (formule XXX) (82 mg, 3,5 équivalents) dans du méthanol (7 ml) sous une atmosphère positive d'argon à une solution sous agitation du composé intermédiaire d'iminium (VI, 100 mg) dans du méthanol dégazé (6 ml), l'agent réducteur étant ajouté par portions à la vitesse de 1 équivalent toutes les 30 minutes. Ensuite, l'analyse CLHP avec inversion de phase (comme décrit ci-dessus) a indiqué, entre autres produits, la formation d'énamine (VIII) et de 3'-, 4'-déhydrovinblastine (VII) dans un rapport de 1,1:1 (rendement 65 %). Exemple 7 - Réduction du composé intermédiaire d'iminium (formule VI) avec le 1,4-dihydro-1-(l',2'-diméthoxy-carbonyl-éthyl)- nicotinamide; R2 = R4 = R5 = R6 = H; R3 = CONH2) (formule XXXI) - Synthèse d'énamine (formule VIII) - (Mode opéra- toire I) On a ajouté du 1,4-dihydro-l-(l',2'-diméthoxy- carbonyl-éthyl)-nicotinamide (formule XXXI) (148 mg, 5 équivalents) dans du méthanol (10 ml) sous une atmosphère positive d'argon à une solution du composé intermédiaire d'iminium (VI, 100 mg) dans du méthanol dégazé (6 ml), l'agent réducteur étant ajouté par portions à la vitesse de 1 équivalent toutes les 30 minutes. Ensuite, l'analyse CLHP avec inversion de phase (comme décrit ci-dessus) a indiqué, entre autres produits, la formation d'énamine (VIII) et de 3',4'-déhydrovinblastine (VII) dans un rapport de 1,1:1 (rendement 70 %). Exemple 8 Réduction du composé intermédiaire d'iminium (formule VI) avec le 1,4-dihydro-l-(sodium-isobutyl-l-carboxylate)- nicotinamide (formule IV, R1 = sodium-isobutyl-1-carboxy- late; R2 = R4 = R5 = R6 = H; R3 = CONH2) (formule XXXII) - Synthèse d'énamine (formule VIII) - (Mode opératoire J) On a ajouté du 1,4-dihydro-l-(sodium-isobutyl- l-carboxylate)-nicotinamide (formule XXXII) (130 mg, 5 équivalents) dans du méthanol (6 ml) sous une atmosphère positive d'argon a une solution du composé intermédiaire d'iminium (VI, 100 mg) dans du méthanol dégazé (6 ml), l'agent réducteur étant ajouté par portions à la vitesse de 1 équivalent toutes les 30 minutes. Ensuite, l'analyse CLHP avec inversion de phase (comme décrit ci-dessus) a indiqué, entre autres produits, la formation d'énamine (VIII) et de 3',4'-déhydrovinblastine (VII) dans un rapport de 2,1:1 (rendement 70 %). Exemple 9 Réduction du composé intermédiaire d'iminium (formule VI) avec le 1,4-dihydro-l-(sodium-isobutyl-1-carboxylate)- nicotinamide (formule IX, R1 = sodium-isobutyl-l-carboxy- late; R2 = R4 = R5 = R6 = H; R3 = CONH2) (formule XXXII) à basse température - Synthèse d'énamine (formule VIII) (Mode opératoire K) (i) On a ajouté du 1,4-dihydro-l-(sodium- isobutyl-l-carboxylate)-nicotinamide (formule XXXII) (155 mg, 6 équivalents) dans du méthanol (6 ml) sous une atmosphère positive d'argon à une solution du composé intermédiaire d'iminium (VI, 100 mg) dans du méthanol dégazé (6 ml) à -20 C, l'agent réducteur étant ajouté en une seule portion. Au bout de 45 minutes à cette tempéra- ture, l'analyse CLHP avec inversion de phase (comme décrit ci-dessus) a indiqué, entre autres produits, la formation d'énamine (VIII) et de 3',4'déhydrovinblastine (VII) dans un rapport de 3,2:1 (rendement 80 %). (ii) En conduisant la réaction ci-dessus à - 40'C, on a obtenu au bout de 60 minutes l'énamine (VIII) et la 3',4'-déhydrovinblastine (VII) dans un rapport de 4,2:1 (rendement 85 %). Exemple 10 Synthèse de la vinblastine (formule I) par oxydation d'énamine (formule VIII) en composé intermédiaire d'iminium (formule XVI) avec l'air en présence de chlorure ferrique, à haute dilution (Procédé 5). La solution contenant l'énamine (VIII) (Mode opératoire K (ii)) obtenue à partir du composé inter- médiaire d'iminium (VI, 200 mg) a été diluée cinq fois avec du méthanol avant oxydation (volume total: 120 ml). On a ensuite ajouté du chlorure ferrique (75 mg, 2 équivalents) et on a fait barboter de l'air dans la solution à 0'C pendant 20 minutes. On a ajouté du borohydrure de sodium (200 mg) et on a concentré la solution sous vide avant d'y ajouter de l'eau (100 ml) et de l'extraire à l'acétate d'éthyle (3 x 200 ml). Les extraits organiques rassemblés ont été déshydratés sur du Na2SO4 et le solvant a été évaporé sous vide. Le produit brut a été purifié par chromatographie sur colonne (gel de silice, qualité CCM, g). L'élution avec un mélange d'éther et de chloroforme (10:7) a donné la 3',4'déhydrovinblastine (VII, 18 mg, 11 %). Une nouvelle élution avec un mélange d'éther, de chloroforme et de méthanol (à 10:7:0,5) a donné la vinblastine (I, 62 mg, 37 %). Exemple 11 Transformation en récipient unique de la catharanthine (formule II) et de la vindoline (formule III) en vinblas- tine (formule I) et en leurosidine (formule XXXV) - Mode opératoire global On a ajouté en une seule portion de l'acide m- chloroperbenzoïque (330 mg, 1,9 mmole) à une solution de catharanthine (II, 500 mg, 1,5 mmole) dans du dichloromé- thane anhydre (4,5 ml) à -15 C sous une atmosphère positive d'argon et on a agité le mélange entre -10 et -15 C pendant minutes. Après cette période, on a refroidi le mélange réactionnel à -40'C et on a ajouté une solution de vindoline (III, 450 mg, 1 mmole) dans du dichlorométhane anhydre (1 ml), immédiatement suivie d'anhydride tri- fluoracétique (1 ml, 7,1 mmoles). Après 2 h à -60'C, les matières volatiles ont été chassées sous vide (pompe à vide poussé) et du méthanol dégazé anhydre (12 ml) a été ajouté après purge du système à l'argon. La solution résultante de couleur orangée a été refroidie à -40'C et une solution de 1,4-dihydro-l-(sodium-isobutyl-1-carboxylate)-nicotinamide (formule XXXII) (1,5 g, 6 mmoles) dans du méthanol dégazé anhydre (12 ml) a été ajoutée sous atmosphère positive d'argon. Lorsque la réduction a été terminée (contrôle par CLHP avec inversion de phase), du méthanol froid (environ 300 ml) a été ajouté, la température de la solution étant maintenue entre -5 et 0'C. On a ensuite ajouté du chlorure ferrique (330 mg, 2 mmoles) et on a fait barboter de l'air sec dans la solution à un débit de 60 ml par minute pendant une période de 20 minutes. On a ajouté du borohydrure de sodium (1 g) et on a concentré la solution sous vide (trompe à eau) avant d'y ajouter de l'eau (100 ml) et de l'extraire à l'acétate d'éthyle (3 x 150 ml). Les extraits organiques rassemblés ont été déshydratés sur du Na2SO4 et le solvant a été évaporé sous vide en donnant le produit brut qui a été purifié par chromatographie, comme décrit ci-dessus, en donnant la 3',4'-déhydrovinblastine (VIII, mg, 12 %), la vinblastine (I, 315 mg, 39 %) et la leurosidine (XXXV, 130 mg, 16 %). REVENDICATIONS 1. Procédé perfectionné de production de composés représentés par les formules suivantes ai x !s/ XXII XXIII o dans la formule XXI alkyle = CH3 ou (CH2)nCH3 avec n =1-5 R1 CH3 ou CHO R2 = H ou CO-atk R3 =H R4 = C00-alk ou CONR13R4 o R3 et R14peuvent représenter n'importe quel membre du groupe comprenant les fonctions hydrogène, alkyle, alkyle substitué, aryle ou aryle substitué z = -CH=CH- ou -CH2-CH2- R = formule XXII ou XXIII R7 = H ou COO-alk R8 = H, OH, O-alk, OCO-alk ou alkyle R9 = H, OH,-O-alk, OC0-alk ou alkyle R10 = H, OH, O-alk, OCO-alk Rll = H ou COO-alk R12 = H ou alkyle pour la synthèse d'un dimère dérivé d'un motif indole de la famille des alcaloïdes naturels de l'Iboga contenant une portion aza-bicyclo-octane et un motif dihydroindole des familles d'alcaloïdes naturels d'Aspidosperma et de Vinca, la stéréochimie de la liaison carbone-à-carbone entre ces deux motifs étant identique à celle de la vinblastine, c a r a c t é r i s a e n c e qu ' i 1 consiste: (a) à former un N-oxyde intermédiaire à froid à une température de -70' à +40'C à partir dudit motif d'indole par oxydation de l'azote de pontage et sans isolement dudit composé intermédiaire; (b) à traiter ledit composé intermédiaire indolique de N-oxyde en présence d'un membre du groupe comprenant l'anhydride acétique, un anhydride acétique halogéné et le chlorure d'acétyle pour effectuer une réaction de fragmentation du type Polonovski; (c) sans isoler le produit de l'étape (b), à coupler le produit de réaction avec un motif dihydroindole en présence d'anhydride acétique, d'un anhydride acétique halogéné et de chlorure d'acétyle à une basse température d'environ -70 à +40'C dans des conditions inertes; (d) à isoler le produit de l'étape (c) par évaporation du solvant de préférence à basse température dans l'intervalle de -20'C à 0'C; (e) à réduire le produit de l'étape (d) par des composés de 1,4-dihydropyridine représentés par la formule IX RtRR; ix RR dans laquelle R3 et R5 sont des esters carboxyliques (COO- alk) et R1, R2, R4 et R6 sont des membres du groupe comprenant H, un radical alkyle, aryle (série des esters de Hantzch) ou des 1,4dihydronicotinamides N-substitués o R1 est une fonction alkyle substitué ou aryle substitué, et R3 est un groupe CONR7R8 dans lequel R7 et R8 sont des représentants du groupe comprenant l'hydrogène et une fonction alkyle ou aryle; (f) à isoler le produit de l'étape (e), qui est une énamine de formule VIII, par évaporation du solvant, de préférence à basse température dans l'inter- valle-de -20 à 0oC; (g) à diluer (5 à 50 fois) le produit de l'étape (e), qui est une solution de l'énamine VIII, en utilisant le même solvant, de préférence dans la plage d'un facteur de 8 à 12 à une basse température (0 à -70C), de préférence au-dessous de -40 C; (h) à utiliser l'énamine obtenue dans l'étape (f) ou la solution d'énamine obtenue dans l'étape (g) pour préparer des composés intermédiaires d'iminium de formule XVI ou XVIa par diverses opérations d'oxydation com- prenant: (1) une aération/oxygénation réglée dans laquelle une solution de l'énamine est agitée à l'air libre ou par barbotage d'un courant d'air et d'oxygène dans la solution; (2) comme en (1) mais avec addition d'un ion métallique; (3) comme en (1) mais avec addition d'une flavine comme coenzyme, telle que représentée par la formule XII, pour engendrer in situ le coenzyme 1,5- dihydroflavine correspondant comme représenté par la formule XIII; (4) comme en (1) mais avec addition de peroxyde d'hydrogène et/ou d'hydroperoxydes tels que représentés par la formule R- OOH dans laquelle R est un radical alkyle ou aryle; (i) à isoler le produit, qui est un composé intermédiaire d'iminium ou des composés intermédiaires d'iminium obtenus dans l'étape (h), par évaporation du solvant, de préférence à basse température dans l'inter- valle de -20 à 0C; (j) à transformer le produit obtenu dans l'étape (i) ou la solution de composé intermédiaire d'iminium obtenu dans l'étape (h) en les composés désirés de formule XXI dont la vinblastine et la vincristine sont des exemples, et en leurosidine (formule XXXV) par réduction avec un borohydrure de métal alcalin (NaBH4, KBH4, LiBH4) dans des solvants convenables (organiques et/ou aqueux) tels qu'utilisés dans les procédés par voie d'oxydation de l'étape (h). 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'isolement de composés inter- médiaires comme dans les étapes l(d), l(f) et 1(i) est omis et le procédé entier depuis le motif indole (formules II, XXII et XXIII) et le motif dihydroindole (formule XXI, R = H) jusqu'au produit final de formule XXI est conduit dans une opération en récipient unique. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'un N-oxydeindole intermédiaire est couplé avec un motif dihydroindole et est réduit par des composés 1,4-dihydropyridiques représentés par la formule IX: ix R. dans laquelle R3 et R5 sont des esters carboxyliques (COO- alk) et Ri, R2, R4 et R6 sont des membres du groupe comprenant H, alkyle, aryle (série des esters de Hantzch) ou des 1,4-dihydronicotinamides substitués sur l'atome d'azote, R1 est une fonction alkyle substitué ou aryle substitué et R3 est un groupe CONR7R8 dans lequel R7 et R8 peuvent représenter n'importe quel membre du groupe comprenant des fonctions hydrogène, alkyle ou aryle. 4. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comporte une étape qui consiste à préparer une énamine et à oxyder cette énamine en le composé intermédiaire d'iminium (formules XVI et XVIa) par plusieurs processus d'oxydation comprenant: (a) une aération/oxygénation réglée dans laquelle une solution de l'énamine est agitée à l'air libre avec barbotage d'un courant air/oxygène dans la solution; (b) comme dans l'étape (h)(l) mais avec addition d'un chlorure ferrique; (c) comme dans l'étape (h)(1) mais avec l'addition d'un coenzyme du type flavine tel que représenté par la formule XII C 'OH XII y pour engendrer in situ le coenzyme 1,5-dihydroflavine correspondant représenté par la formule XIII 91H 0i XIII 5. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comporte l'étape (h)(1) mais avec addition de peroxyde d'hydrogène et/ou d'hydroperoxydes tels que représentés par la formule R-OOH dans laquelle R est un membre du groupe comprenant des radicaux alkyle et aryle. 6. Procédé suivant -la revendication 4, caractérisé en ce que les composés intermédiaires d'iminium obtenus comme produits (formules XVI et XVIa) isolés par évaporation du solvant à une température comprise dans l'intervalle de 20 à 0'C sont réduits en un alcaloide de Vinca choisi dans le groupe comprenant la vinblastine et la 39 - leurosidine, par réduction avec un borohydrure de métal alcalin.