FR 2620332 A1 19890317 FR 8811790 A 19880909 COMPOSITION PHARMACEUTIOUE A FORTE TENEUR EN MEDICAMENT. ET PROCEDE POUR LA PREPARER La présente invention concerne une composition pharma- ceutique sous la forme de perles ou de sphéroïdes, qui con- tiennent plus de 80 % en poids de médicament et qui sont préparés par un procédé perfectionné d'"extrusion- sphéronisation". L'extrusion-sphéronisation est une technique relative- ment complexe utilisée pour la préparation de produits phar- o maceutiques sous la forme de perles ou de sphéroïdes (0,5 à 1,5 mm de diamètre). Le procédé de fabrication consiste à mélanger à sec le médicament et des excipients, à granuler la masse à l'état humide (aqueux ou non aqueux), à extruder à travers une grille dont les pores ont une grosseur bien définie, et à "sphéroniser". Pendant le processus d'extrusion, la masse humide est formée et tassée en cordons cylindriques. Pour obtenir des sphères, on place ces cordons cylindriques dans un "sphéroniseur", qui est tout simplement un appareil contenant un disque tournant. Les cordons cylin- 0 driques se brisent sous l'effet du disque tournant, et les petits cordons se transforment en sphères, par un effet de roulage-liage. On admet, que pour pouvoir subir ce processus, le mé- lange de médicament et d'excipients doit faire preuve d'un haut degré de plasticité afin de permettre au processus d'extrusion et de sphéronisation (déformation) d'avoir lieu. Pour obtenir la plasticité voulue, on ajoute au mélange de l'Avicel (cellulose microcristalline, de diverses qualités, PH 101, PH 102, PH 103, PH 105, RC 591, RC 581, CL-611). De 0 plus, le liquide utilisé pour la formation de la masse humi- de augmente la plasticité du mélange; plus la masse est humide, plus le mélange devient plastique. Toutefois, les niveaux de liquide doivent être maîtrisés avec soin car, pendant la sphéronisation d'un extrudé trop humide, il se produira une agglomération. On a constaté que, pour qu'un mélange de médicament et d'excipients parvienne à un degré de plasticité acceptable pour permettre au processus d'extrusion et de sphéronisation d'avoir lieu, le mélange ne doit pas contenir plus de 75 à 80 %en poids du médicament, et ne doit pas contenir moins de à 20 % d'une cellulose microcristalline. Bien que la technique antérieure, décrite ci-dessus, d'extrusionsphéronisation soit satisfaisante pour produire des perles dont les teneurs en médicament vont jusqu'à 75 à 80 %, il subsiste un besoin pour des perles contenant plus de 80 % de médicament. Ainsi, par exemple, on a constaté que des perles d'erythromycine contenant de 70 à 75 % d'érythro- mycine et de 15 à 20 % de cellulose microcristalline peuvent ne pas avoir la vitesse voulue de dissolution du médicament du fait de la présence des grandes quantités de cellulose microcristalline; de plus, la dose de médicament ne se lo- gerait pas aisément dans une capsule ou gélule de taille 0. Conformément à la présente invention, il est fourni une composition pharmaceutique nouvelle qui peut contenir 80 % ou plus de médicament, qui possède la vitesse de dissolution voulue et que l'on peut préparer sans difficulté par des techniques d'extrusion-sphéronisation. Cela est en réalité surprenant et inattendu dans la mesure o, jusqu'à présent, on pensait que des perles contenant 80 % de médicament ou plus ne pouvaient être obtenues aisément en raison de pro- blèmes de plasticité pendant l'extrusion, et/ou de problèmes d'agglomération pendant la sphéronisation. La composition pharmaceutique selon la présente inven- tion se présentera sous la forme de perles contenant plus de 80 % environ en poids de médicament, moins de 15 % environ en poids, et de préférence moins de 10 % environ en poids, de liant-plastifiant non lipophile, tel que la cellulose microcristalline, pour avoir la vitesse voulue de dissolu- tion du médicament, un excipient à base d'amidon, tel que le glycolate d'amidon sodique ou l'amidon pré-gélatinise pour 3 2620332 lier et plastifier le mélange et pour réguler la distribu- tion de l'eau et des liquides et empêcher ainsi une agglomé- ration pendant le traitement, et facultativement un liant soluble dans l'eau, tel que la gélatine hydrolysée, pour ré- duire la friabilité des perles finales. Comme on le verra ci-après, pendant le traitement, on ajoute un agent de granulation, tel qu'un mélange d'éthanol et d'eau, pour amé- liorer les propriétés du mélange. En outre, conformément à la présente invention, il est fourni un procédé de préparation de la composition pharma- ceutique décrite ci-dessus, sous la forme de perles, procédé qui comporte les opérations consistant à mélanger le médica- ment avec un liant-plastifiant dont la quantité représente moins de 15 % environ du poids du produit final, et avec un excipient à base d'amidon et facultativement un liant solu- ble dans l'eau et un agent de granulation (aqueux et/ou non aqueux tel que le mélance eau-éthanol) pour former une masse humide, à extruder cette masse humide pour former un extrudé, et à sphéroniser l'extrudé pour former des perles. On peut ensuite sécher les perles et facultativement les re- vêtir de la façon décrite ici. On a constaté avec surprise qu'en la présence du liant- plastifiant, tel que la cellulose microcristalline, en quan- tités inférieures à 15 % environ et de préférence inférieu- res à 10 % en poids environ, la plasticité de la masse humi- de est réduite mais on obtient la vitesse souhaitable de dissolution des perles; en présence de l'excipient à base d'amidon tel que le glycolate d'amidon sodique, les proprié- tés du mélange, y compris sa plasticité, sont améliorées au point d'assurer une extrusion et une sphéronisation effica- ces sans agglomération; en présence du liant soluble dans l'eau tel que la gélatine hydrolysée, le niveau du liquide est maîtrisé au point d'éviter une agglomération pendant la sphéronisation, et en presence de l'agent de granulation aqueux et/ou non aqueux, on obtient une maîtrise encore meilleure du processus de sphéronisation. Ainsi, le mélange décrit ci-dessus prend des propriétés qui permettent aussi bien une extrusion qu'une sphéronisation maîtrisée du produit. On obtient ce résultat même en présence de fortes teneurs en médicament, d'au moins 80 % en poids ou plus, même si l'on utilise des quantités extrêmement petites de liant-plastifiant tel que la cellulose microcristalline. Les perles selon l'invention contiendront d'environ 80 à environ 96 % en poids de médicament, et de préférence d'environ 80 à environ 94 % en poids de médicament. Les mé- dicaments qui peuvent être utilisés ici comprennent les in- hibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine, y compris les dérivés de proline substitués, tels que l'un quelconque de ceux qui sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.105.776, le captopril, c'est-à- dire la 1- [(2S)-3-mercapto-2-méthylpropionil3-L-proline, ayant la préférence, des éther et thioéther mercaptoacylpro- lines telles que l'une quelconque de celles qui sont décri- tes dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.316.906, le zofenopril ayant la préférence, des dérivés de carboxyalkyldipeptides, tels que l'un quelconque de ceux qui sont décrits dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.374.829, la N-(1-éthoxycarbonyl-3-phénylpropyl)-L-alanyl -L-proline, c'est-à-dire l'énalapril, ayant la préférence. D'autres exemples d'inhibiteurs de l'enzyme de conver- sion de l'angiotensine que l'on peut utiliser ici compren- nent l'une quelconque des phosphinylalcanoylprolines qui sont décrites ou revendiquées dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N"4.168.267, l'une quelconque des phosphinylalca- noylprolines substituées, y compris le fosinopril, qui sont décrites ou revendiquées dans le brevet des Etats-Unis d'A- mérique N 4.337.201, l'un quelconque des dérivés de 1-(3- mercapto-2-méthylpropanoyl)prolylaminoacides qui sont de- crits ou revendiqués dans le brevet des Etats-Unis d'Améri- que N 4.248.883, les phosphonamidates qui sont décrits ou revendiqués dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.432.971, et l'un quelconque des phosphonates qui sont décrits ou revendiqués dans le brevet des Etats-Unis d'Amé- rique N 4.452.790, tels que la (S)-l-t6-amino-2- [[hydroxy(4-phénylbutyl)phosphinyljoxy3-l-oxohexylj-L- proline mentionnée ci-dessus. La description de l'ensemble des brevets des Etats-Unis d'Amérique qui sont mentionnés ci-dessus est incorporée ici à titre de référence. Les perles selon l'invention peuvent contenir d'autres médicaments qui sont absorbées dans la partie supérieure de l'intestin, y compris des agents anti-hypertenseurs que la nifédipine et le vérapamil, des diurétiques tels que l'hydrochlorothiazide, le bendrofluméthiazide ou la chlorthalidone, des bêta-bloquants tels que le chlorhydrate de propranolol ou l'aténolol, et des anti-infectieux tels que l'érythromycine, les bêta-lactames, les pénicillines, d'autres macrolides ou lincosamides. Le liant-plastifiant non lipophile sera présent en quantité comprise dans l'intervalle d'environ 1 à environ 12 % ou plus (mais moins de 15 %) du poids de la perle, et de préférence d'environ 2 à environ 8 % du poids de la perle. Un liant-plastifiant que l'on préfère utiliser pour les perles de l'invention sera la cellulose microcristalline. En un tel cas, le liant peut en même temps servir d'excipient. Cependant, on peut utiliser d'autres liants, soit isolément soit en association avec des exci- pients connus. Ces liants peuvent être des polymères hydro- philes ou des hydrocolloides formés de substances polymères ) gonflant dans l'eau, telles que les polymères cellulosiques et les gommes. L'excipient à base d'amidon est présent pour améliorer les propriétés générales du mélange, y compris la qualite de la masse humide à extruder et de l'extrudé résultant, et pour permettre la maîtrise de la sphéronisation. On pose en théorie que l'excipient à base d'amidon influe sur la dispo- nibilité de l'humidité dans le mélange. Pendant l'extrusion, une quantité suffisante d'eau (ou d'autre liquide) est dis- ponible pour plastifier et lubrifier le mélange. Toutefois, pendant la sphéronisation, l'excipient à base d'amidon sem- ble empêcher ou ralentir l'accumulation de l'eau ou du li- quide à la surface de la perle, interdisant ainsi l'agglomération. L'excipient à base d'amidon sera présent en quantité comprise dans l'intervalle d'environ 0,5 à environ 12 % du poids de la perle, et de préférence d'environ 1 à environ % du poids de la perle. L'excipient à base d'amidon que l'on préfère utiliser dans les perles de l'invention sera le glycolate d'amidon sodique. D'autres excipients à base d'a- midon que l'on peut utiliser ici comprennent, mais ne se li- mitent pas à l'amidon de mais, l'amidon pre-gélatinisé (amidon 1500), la croscarmellose ou la polyvinylpyrrolidone réticulée. Le liant soluble dans l'eau est présent à titre facul- tatif pour réduire le niveau du liquide dans la masse à extruder, pour améliorer la plasticité et pour assurer que l'agglomération ne se produira pas pendant la sphéronisation, et aussi pour produire des perles qui sont moins friables que les perles préparées jusqu'à présent. Ainsi, dans des formes de réalisation préférees, le liant soluble dans l'eau sera présent en quantité comprise dans l'intervalle d'environ 0,2 à environ 5 %, et de préférence d'environ 0,5 à environ 3 % du poids de la perle. Des exem- ples de liants solubles dans l'eau que l'on peut utiliser ici comprennent, mais ne se limitent pas à la gélatine hydrolysée, la polyvinylpyrrolidone ou l'hydroxypropylmé- thylcellulose à faible viscosité, la gélatine hydrolysée ayant la préférence. Le liant soluble dans l'eau facultatif sera dissous dans un liquide de granulation qui est de préférence l'eau ou une solution d'éthanol dans l'eau contenant de 0 à environ % en poids d'éthanol, et de préférence de O à environ % en poids d'éthanol. On peut utiliser d'autres liquides de granulation, y compris l'alcool isopropylique, le métha- nol ou un autre solvant organique convenable. Une perle préférée, conformément à la présente invention, comportera un noyau contenant d'environ 80 à en- viron 95 % en poids de médicament, d'environ 2 à environ 5 % en poids de cellulose microcristalline, d'environ 2 % à en- viron 5 % en poids d'excipient à base d'amidon, tel que le glycolate d'amidon sodique ou l'amidon pré-gélatinisé, et facultativement d'environ 0,5 à environ 3,5 % en poids d'un liant soluble dans l'eau qui est de préférence la gélatine hydrolysée (tous ces pourcentages étant basés sur le poids du noyau). Des charges inertes facultatives qui peuvent être pré- sentes comprennent le lactose, le saccharose, le mannitol, le xylitol et des charges similaires. Pour former les petites perles selon le procédé de l'invention, on mélange soigneusement le médicament et des excipients définis avec un agent de granulation tel que l'eau ou le mélange éthanol-eau (jusqu'à 3:1) contenant fa- cultativement un liant soluble dans l'eau tel que la gélati- ne hydrolysée, en utilisant par exemple un mélangeur classique pour former une masse humide. Ensuite, on extrude la masse humide, en utilisant par exemple un extrudeur de type Nica, Luwa ou autre, pour former un extrudé que l'on fait ensuite passer dans un appareil de sphéronisation, tel que ceux du type Nica, Luwa ou autre, qui transforme l'extrudé en perles de granulométrie appropriée. On peut ensuite sécher les per- les dans une étuve à plateaux ou par séchage en lit fluidisé. Le cas échéant, on peut revêtir les perles, par exemple d'une solution ou d'une dispersion de feuillogène et de plastifiant, par revêtement à la cuve, revêtement en lit fluidisé, ou par un procédé similaire. On peut garnir avec les perles ainsi formées des capsu- les ou des gélules à paroi dure pour obtenir des formes pharmaceutiques administrées en dose unique ou en doses fractionnées d'environ 5 à 300 mg, de préférence d'environ 6,25 à environ 250 mg, de une à quatre fois par jour. Les exemples suivants représentent des formes de réali- sation préférées de la présente invention. Sauf indication contraire, toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. Exemple 1 On a préparé une forme de perles contenant 92,5 % d'érythyromycine et ayant la composition suivante, de la fa- çon décrite ci-dessous. Quantité en % Ingrédient en Doids Erythromycine 92,5 Glycolate d'amidon sodique (Primojel) 3 Cellulose microcristalline* (liant-plastifiant Avicel pH 101) 3,5 *Gélatine hydrolysée (liant ajouté dans le liquide de granulation sous la forme d'une solution à 5 % poids/volume 1 On a mélangé les ingrédients précédents et on les a ma- laxés en utilisant un mélange d'eau et de 25 % d'éthanol comme liquide de granulation, dans un mélangeur planétaire, pour former une masse humide. On. a fait passer cette masse humide dans un extrudeur Nica E140 pour former un extrudé (diamètre 1 mm environ). On a ensuite faite passer l'extrudé dans un sphéroniseur Nica pour former des perles. On a en- suite séché les perles à 50 C dans une étuve à plateaux ou dans un séchoir à lit fluide. On a garni avec les perles ainsi formées des capsules pharmaceutiques à paroi dure pour obtenir une forme pharmaceutique selon l'invention. Exemple 2 On a préparé une forme de perles d'érythromycine ayant la composition suivante, de la façon décrite dans l'Exemple 1. Ingrédient % en poids Erythromycine base USP 87,5 Glycolate d'amidon sodique 2 Amidon prégélatinisé 7 Cellulose microcristalline 3,5 On a fabriqué le noyau de la façon décrite dans l'Exemple 1, excepté que l'on a utilisé de l'eau comme li- quide de granulation. 2620332 REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique sous la forme de perles à forte teneur en médicament, comprenant un médicament dont la quantité représente plus de 80 % environ du poids de la composition, un liant-plastifiant non lipophile dont la quantité représente d'environ 1 à environ 15 % du poids de ladite composition, un excipient à base d'amidon dont la quantité représente d'environ 0,5 à environ 12 % du poids de ladite composition, at facultativement un liant soluble dans l'eau. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la quantité dudit médicament représente d'environ à environ 95 % du poids de ladite composition. 3. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la quantité dudit liant-plastifiant non lipophile représente d'environ 2 à environ 12 % du poids de la composition, et la quantité de l'excipient à base d'amidon représente d'environ 1 à environ 10 % du poids de la composition. 4. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que la quantité du liant soluble dans l'eau représente d'environ 0,2 à environ 5 % du poids de la composition. 5. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'excipient à base d'amidon est le glycolate d'ami- don sodique, l'amidon de mais, la croscarmellose, l'amidon prégélatinisé, la polyvinylpyrrolidone réticulée, ou un mé- lange des précédents. 6. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit médicament est l'érythromycine ou un inhibi- teur de l'enzyme de conversion de l'angiotensine (ECA). 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que ledit inhibiteur de l'ECA est choisi dans le grou- pe comprenant un dérivé de proline substitué, une éther ou thioéther mercaptoacylproline, un dérivé de c a rb o x y a l k y l d i p e p t i d e, un d é r i v é de phosphinylalcanoylproline, un dérivé de phosphonamidate, un dérivé de phosphonate, et un dérivé de prolylaminoacide. 8. Composition selon la revendication 6, caractérisée en ce que ledit inhibiteur de l'ECA est le captopril, le zofénopril, le fosinopril ou l'énalapril. 9. Composition selon la revendication 1, caractérisée en ce que ledit médicament est le captopril ou l'érythromycine, ledit liant-plastifiant est la cellulose microcristalline, ledit excipient à base d'amidon est le glycolate d'amidon sodique ou l'amidon prégélatinisé, et le- dit liant soluble dans l'eau est la gélatine hydrolysée. 10. Procédé de préparation d'une composition pharmaceu- tique sous la forme de perles contenant plus de 80 % en poids environ de médicament, qui consiste à former une masse humide de médicament, de liant-plastifiant non lipophile, d'excipient à base d'amidon, et facultativement de liant so- luble dans l'eau avec un liquide de granulation, à extruder ladite masse humide pour former un extrudé, puis à mettre ledit extrudé sous la forme de perles, et à sécher lesdites perles. 11. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que ledit liant-plastifiant est la cellulose microcristalline, ledit excipient à base d'amidon est le glycolate d'amidon sodique, et ledit liant soluble dans l'eau est la gélatine hydrolysée.