FR 2614789 A1 19881110 FR 8805957 A 19880502 La présente invention a pour objet une nouvelle utilisation en thérapeutique des agonistes des récepteurs de la dopamine. L'invention concerne en particulier l'utili- sation des agonistes des récepteurs de la dopamine pour le traitement de la dépendance à la nicotine, en parti- culier pour le traitement des symptômes de sevrage chez les patients soumis à un traitement contre l'abus de nicotine et pour prévenir le phénomène de manque après sevrage. L'invention concerne un agoniste des ré- cepteurs de la dopamine pour l'utilisation comme médi- cament destiné au traitement de la dépendance à la nicotine, spécialement l'utilisation des agonistes des récepteurs de la dopamine pour maîtriser la consom- mation de tabac, par exemple l'action de fumer, en particulier pour traiter les symptômes de sevrage chez les patients soumis à un traitement destiné à réduire ou à arrêter la consommation de tabac, par exemple l'action de fumer, et pour prévenir le phénomène de manque après sevrage. Au cours des dernières décennies, il a été reconnu que le tabac et la cigarette en particulier constituaient des problèmes médicaux et sociaux majeurs. Cela ne concerne pas uniquement la cigarette, mais également le cigare et la pipe ainsi que le tabac à priser et à chiquer. Du fait des problèmes médicaux liés à son utilisation, la plupart des utilisateurs de tabac souhaiteraient arrêter de fumer ou au moins réduire la quantité de tabac consommée quotidiennement. Aux problèmes médicaux s'ajoutent les restrictions de fumer sur les lieux de travail et dans les lieux pu- blics, tels que les restaurants et les centres commer- ciaux, ce qui oblige les fumeurs à exercer un effort considérablement plus grand pour maîtriser leur consom- mation de tabac. Toutefois, de nombreuses personnes, surtout parmi les fumeurs de cigarettes, s'estiment pratiquement dans l'impossibilité de maîtriser leur consommation de tabac. Si une personne par exemple a complètement arrêté de fumer des cigarettes, elle ressentira bien souvent un phénomène de manque continuel et si cette personne essaie de calmer ce manque en ne fumant même qu'une seule cigarette, elle reprendra bientôt sa consommation habituelle. De même, si une personne essaie de réduire sa consommation de tabac, comme par exemple le nombre de cigarettes fumées par jour, le phénomène de manque augmente en intensité et le fumeur reprend vite ses anciennes habitudes. Avant cette invention, les consommateurs de tabac, en particulier les fumeurs, ne pouvaient compter que sur leur volonté et une abstinence complète pour maîtriser leur dépendance au tabac. Il n'existait aucun médi- cament leur permettant de maîtriser efficacement leur besoin ou leur consommation de tabac. La Demanderesse a maintenant trouvé que la dépendance à la nicotine, en particulier pour les fumeurs de cigarettes, peut être maîtrisée en admi- nistrant aux gros consommateurs de nicotine un agoniste des récepteurs de la dopamine à longue durée d'action en une quantité efficace pour réduire ou éliminer le phénomène de manque lorsqu'ils réduisent ou arrêtent complètement de fumer. Les agonistes des récepteurs de la dopamine sont des substances qui agissent directement sur les récepteurs de la doDamine, notamment les récepteurs postsynaptiques, indépendamment de l'état des neurones dopaminergiques, contrairement aux agents dopaminergiques indirects qui n'agissent que sur les neurones sans agir sur les récepteurs. L'agoniste des récepteurs de la dopamine peut être l'un quelconque des agents stimulant les récepteurs de la dopamine, tels que la bromocriptine, le pergolide, le lisuride et le lergotrile, pour n'en citer que quelques-uns. L'agoniste préféré de l'invention est la bromocriptine. La quantité d'agoniste administrée dépendra de la substance active et du traitement suivi. On a toutefois obtenu de bons résultats dans la majo- rité des cas avec les doses quotidiennes minimales utilisées pour les indications connues des agonistes. On administre en général la bromocriptine à des doses de 0,5 à 10 mg par jour. Le pergolide et le lisuride sont efficaces à des doses quotidiennes comprises entre environ 0,05 et 1,0 mg. En général, la dose quotidienne d'agoniste des récepteurs de la dopamine de type alca- loïde de l'ergot de seigle à utiliser pour le traite- ment de la dépendance à la nicotine est comprise entre environ 0,05 et, dans certains cas, environ 50 mg par jour. Normalement, on administre au moins 0,5 mg de l'agoniste par jour et, dans la plupart des cas, la dose ne doit pas dépasser 20 mg par jour. On administre habituellement l'agoniste selon un programme déterminé, par exemple toutes les 4 à 6 heures, ou on peut l'admi- nistrer en fonction des besoins pour maîtriser la consommation de tabac. On peut également l'administrer 1 fois par jour sous une forme à libération prolongée. En général, on administre l'agoniste préféré, la bromo- criptine, à des doses comprises entre environ 0,5 et mg par jour, bien que des doses supérieures puissent être nécessaires pour certaines personnes afin de maîtriser leur consommation de tabac. Dans la plupart des cas, on administrera la bromocriptine sous forme de doses unitaires contenant chacune d'environ 0,5 à 2,5 mg 2 à 4 fois par jour, de préférence 2,5 mg 3 fois par jour, avantageusement aux heures des repas. Normalement, la dose de bromocriptine est comprise au début entre environ 0,5 et 1 mg, de préférence environ 0,625 mg, 3 fois par jour pendant 1 semaine, suivie d'une dose d'environ 1 à 2 mg, de préférence 1,25 mg, 3 fois par jour pendant la seconde semaine, et ensuite d'une dose d'environ 2 à 4 mg, de préférence 2,5 mg, 3 fois par jour ou selon les besoins. On notera que de telles doses peuvent être inférieures à celles admi- nistrées pour les indications connues de cette substance, celles-ci pouvant être comprises entre environ 7,5 et environ 50 mg par jour. Si nécessaire, l'agoniste des récepteurs de la dopamine utilisé selon l'invention peut se présenter sous forme de base libre ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable. Les divers dérivés de l'ergot de seigle auxquels on fait référence plus haut, peuvent par exemple être utilisés sous forme de mésylate ou de chlorhydrate. En général, les activités de tels sels sont du même ordre que celles de la base libre corres- pondante et les références aux composés sous forme libre dans la description et les revendications, doivent être comprises comme incluant les sels connus. On peut administrer la substance active de l'invention par voie orale ou par voie parentérale, telle quelle ou en association avec les véhicules pharmaceutiques habituels. On peut l'administrer par voie orale sous forme de comprimés, de poudres dis- persables, de granulés, de capsules, de gélules, de sirops et d'élixirs, ou par voie parentérale sous forme de solutions, par exemple sous forme d'une solution aqueuse stérile injectable. Les comprimés peuvent contenir la substance active en mélange avec des exci- pients habituels pharmaceutiquement acceptables, par exemple des diluants inertes et des agents de granu- lation, de désintégration et des lubrifiants. Les comprimés contenant la substance active peuvent être non enrobés ou enrobés selon les techniques connues pour retarder la désintégration et l'absorption dans le tractus gastro-intestinal et permettre ainsi une action prolongée. De même, les suspensions, les sirops et les élixirs peuvent contenir la substance active en asso- ciation avec l'un quelconque des excipients habituels utilisés pour la préparation de telles compositions. Les gélules peuvent contenir la substance active seule ou en association avec un diluant inerte solide. Les compositions injectables sont formulées selon les méthodes habituelles. Ces préparations pharmaceutiques peuvent contenir jusqu'à environ 90% de substance active en association avec un véhicule ou un adjuvant. L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un agoniste des récepteurs de la dopamine, pour l'utilisation dans le traitement de la dépendance à la nicotine. Les compositions pharmaceutiques contenant le composé particulièrement préféré, le mésylate de bromocriptine, à des doses comprises entre 2,5 et 5 mg et appropriées pour une administration par voie orale selon l'invention sont disponibles dans le commerce. Les comprimés peuvent facilement être brisés en moitiés ou en quarts pour l'administration de doses plus faibles. De préférence, on administre 2,5 mg 3 fois par jour aux heures des repas. On peut également utiliser une dose unitaire à libération prolongée contenant des doses équivalentes, par exemple 10 mg. On peut préparer selon des méthodes connues des comprimés de 6 mm de diamètre appropriés pour le traitement de la dépendance à la nicotine, ayant la composition suivante: Mésylate de bromocriptine 0,574 mg Sel disodique de l'acide éthylène- diamino-tétraacétique 2H20 0,325 mg Silice (Aerosil 200) 0,225 mg Lactose 71,076 mg Stearate de magnésium 0,450 mg Amidon de maïs 11,700 mg Acide maléique 0,650 mg ,000 mg 0,574 mg de mésylate de bromocriptine correspond à 0,5 mg de la base libre. L'invention concerne également l'utilisation des agonistes des récepteurs de la dopamine, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement de la dépendance à la nicotine. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. EXEMPLE 1: Une femme de 55 ans, mariée et ayant une carrière professionnelle, fumait 1 à 2 paquets de cigarettes par jour depuis l'âge de 15 ans. Elle a fumé environ 1 paquet par jour pendant environ 20 ans et peu à peu est passée à 2 paquets par jour au cours des 20 dernières années. Elle a d'abord pris 2,5 mg de bromo- criptine 2 fois par jour de façon irrégulière, et progressivement est passée à 2,5 mg 3 fois par jour. Au bout d'environ 2 mois, elle a décidé d'arrêter complè- tement de fumer et s'est rendue compte qu'elle pouvait y arriver sans ressentir le manque habituel. Par la suite, elle s'est rendue compte qu'elle pouvait fumer sans excès lors de réunions amicales et profession- nelles sans reprendre son niveau de consommation anté- rieur. A présent, elle estime fumer un maximum d'environ 3 paquets de cigarettes par an. EXEMPLE 2: Un ouvrier du bâtiment de 42 ans avait commencé à fumer à l'âge de 14 ans et avait fumé pendant environ 28 ans 1 paquet de cigarettes par jour. A un moment de sa vie il s'est arrêté de fumer pendant environ 2 mois, mais a recommencé et est vite arrivé à nouveau à 1 paquet par jour. Il s'est mis à prendre 2,5 mg de bromocriptine 3 fois par jour et pendant 6 mois il a pu réduire sa consommation à 7 cigarettes par jour. Il a alors arrêté de prendre de la bromocriptine et a commencé à prendre du méthylphénidate, un sti- mulant du système nerveux central qui agit uniquement sur les neurones dopaminergiques sans agir sur les récepteurs de la dopamine. En peu de temps, il avait recommencé à fumer 1 paquet par jour. L'agoniste des récepteurs de la dopamine, la bromocriptine, a provoqué une diminution du phénomène de manque et a permis à cet homme de maîtriser sa consommation de cigarettes. L'agent dopaminergique indirect, pour sa part, a provoqué la réapparition du besoin initial de ciga- rettes et, en fin de compte, cet homme a repris sa consommation initiale. EXEMPLE 3: Une femme de 43 ans avait commencé à fumer à l'âge de 17 ans et fumait environ un demi-paquet de cigarettes par jour pendant environ 24 ans. A une période de sa vie, elle s'est arrêtée de fumer pendant environ 2 ans mais a repris ensuite sa consommation antérieure. Elle a alors commencé à prendre 2,5 mg de bromocriptine 3 fois par jour et très rapidement s'est arrêtée de fumer. Comme dans le cas décrit à l'exemple 1, elle s'est aperçue qu'elle pouvait fumer raisonna- blement sans reprendre sa consommation antérieure. A présent elle fume 1 à 2 cigarettes 1 ou 2 fois par an. EXEMPLE 4: Une femme de 50 ans avait commencé à fumer des cigaretes à l'âge de 16 ans et a fumé un demi- paquet par jour jusqu'à l'âge de 27 ans. Peu à peu, elle a augmenté sa consommation qui est passée à 1 paquet par jour. A 44 ans, elle s'est arrêtée complètement de fumer pendant 6 mois et a repris ensuite. A 45 ans, elle fumait 1 paquet et demi par jour. Son médecin lui a prescrit 2,5 mg de bromo- criptine 3 fois par jour et sa consommation est passée à moins d'un demipaquet par jour. Elle n'a ressenti aucun manque ni aucun besoin de fumer. Le médecin lui a supprimé le traitement à la bromocriptine et lui a prescrit du méthylphénidate. En peu de temps, sa consommation était repassée à 1 paquet et demi par jour. EXEMPLE 5: Pendant 20 ans et demi, un homme aujourd'hui âgé de 30 ans a consommé par mois environ 25 boîtes contenant chacune environ 34 g d'un produit à priser du commerce qu'il s'administrait en plaçant une petite quantité de tabac entre la gencive et la joue. A diverses occasions, il a tenté de rompre cette habitude en ne prenant pas de tabac le matin, mais le manque et les symptômes de privation, tels que transpiration et anxiété, devenaient intolérables dans l'après-midi. Il a commencé à prendre 2,5 mg de bromocriptine 3 fois par jour et a complètement arrêté d'utiliser le tabac au bout d'une semaine. Aucun symptôme de sevrage n'a été observé et cet homme n'a pas ressenti de besoin de tabac depuis qu'il a arrêté. REVENDICATIONS 1. L'utilisation en thérapeutique des agonistes des récepteurs de la dopamine, pour le traitement de la dépendance à la nicotine. 2. Un agoniste des récepteurs de la dopamine, pour l'utilisation comme médicament destiné au traitement de la dépendance à la nicotine. 3. L'utilisation des agonistes des récepteurs de la dopamine, pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement de la dépendance à la nicotine. 4. Une composition pharmaceutique comprenant, comme substance active, un agoniste des récepteurs de la dopamine, pour l'utili- sation dans le traitement de la dépendance à la nico- tine. 5. Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, pour maîtriser la consommation de tabac. 6. Une composition pharmaceutique selon la revendication 5, pour supprimer ou réduire la consom- mation de tabac. 7. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisée en ce que la substance active est la bromocriptine sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. 8. Une composition pharmaceutique selon la revendication 7, caractérisée en ce qu'elle contient de 0,5 à 2,5 mg de bromocriptine par dose unitaire, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.