FR 2621912 A1 19890421 FR 8714298 A 19871016 NOUVEAUX DERIVES DU NORBORNANE, LEUR PROCEDE DE PREPA- RATION ET COMPOSITIONS COSMETIQUE ET MEDICAMENTEUSE LES CONTENANT. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du norbornane, leur procédé de préparation et leur utilisation en cosmétique ainsi qu'en médecine hu- maine et vétérinaire. Ces dérivés du norbornane sont les composés de formule générale: CH3() -c ies sels ccorrespondants, fcrmule dans laquelle R représente soit un groupement de formule: (II) scit un groupement de formule: 4 (III) R l Dans les groupements de formule (II) et (III), R1 représente un radical pris dans le groupe formé par les radicaux: oxazolinyle -CEN -CH2-O-R2 -C-R U 3 0 -P2 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6, un radical cyclopentyle, un radical cyclohexyle, un radical tétrahydropyrannyle, un radical. aralkyle en C7-C9, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupements alcoxy en C1-C6, un radical de formule: R' RI -Si-R" (IV) I dans lacuelle R', R" et R"', identiques ou différents, représentent un reste alklyle, linéaire ou ramifié,en C1-C6 ou un reste aryle éventuellement substitué par un ra -ical alk:,''e en C1- C4 - R_ rerrésentant un atome d'hydrogène, le radical -0-R4 ou le radical -N R5, R5 et R6, identiques ou différents, R6, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyleen C1-C6 ou,.r.s ensen.le, formant un hÉtérocycle en C -C8, R4 repré- sentant un atome d'hydrogène ou un radipal-alkyle en C -C6. Parmi les composés de formule (I) particulièrement préférés selon l'invention, on peut mentionner ceux pos- sédant les structures suivantes: N *-. 22 5..DTD: f"3 co_. 3 (1) C02C2H5 CH3 CH3 co14 (]o) Les composés de formule (I) peuvent être synthé- tisés stéréospécifiquement se!cn la nature du sutstiuant -R. Pour obtenir les composés de formule (I), on utilise un procédé caractérisé par le fait que, dans une première étape, on oxyde le dl-patchénol de formule CV) (V) en dl-patchénal de formule (VI) (VI) par MnO2 activé en milieu solvant; dans une deuxième étape, on fait agir sur le composé de formule (VI) une solution d'iodure de méthylmagnésium en milieu solvant et, après avoir stoppé la réaction, on oxyde lentement la solution par MnO2 pour obtenir le composé de formule (VII) X (VII) dans une troisième étape, on prépare l'organomagnésien H-C-C-MgBr en milieu solvant et on le fait agir sous courant d'acétylène sur le composé de formule (VII) pour obtenir le composé de formule (VIII): R 3 ( (VIII) C C-H dans une quatrième étape, on fait agir en milieu solvant le bromure d'éthylmagnésiunm sur le composé de formule (VIII) puis on ajoute dans la solution du trans- ou du cis-formyl-3-butène-2-oate d'alkyl inférieur selon que l'on désire un composé de formule (I) dans lequel R représente un groupement de formule (II) ou (III) respec- tivement, afin d'obtenir respectivement un composé de formule (IX) ou (XVI): y C" CO2-(alkyi inférieur) C G--C OH CH (XVI) L C- pG CO,.(a1kyv nférieur) OH dans une cinquième étape, on fait agir,en milieu solvant, sur le composé ainsi obtenu, de l'hydrure de diiscbutyl- aluminium (DIBAL) pour obtenir le triol de formule (X) ou (XVII) respectivement: CH CH OH CHH20H (X) r'q --3 Xai_ 1 3 (XVII) o > OH H20H dans une sixième étape, on bloque la fonction OH en bout de chaine du triol obtenu en faisant agir sur ce composé un halogénure de tri-(alkvyl ou aryl)silyle en présence d'imidazole pour obtenir le composé de formule (XI) ou (XVIII) respectivement: /R' CH e CH2C-Si -Rt" (XI) t2" -\R"' OH CH3 H XH oe2osvA'(XVIII) > on réduit ce dernier composé en milieu solvant par l'hydro- gène en présence d'un catalyseur Pd/CaCO3 désactivé au plomb pour obtenir le diol de formule (XII) ou (XIX) respecti- vement: RéE 3 t 3 H-O-Si- B" (XII) -- 2 OH, OH' H (XIX) À A... OH OH CH S 0 Si R" ti l puis on élimine les deux fonctions OH du diol en faisant agir sur le composé obtenu --------- en milieu solvant anhydre, un mélange (trichlorure de titane, hydrure d'alu- minium et de lithium) pour obtenir le composé de formule (XIII) ou (XX) respectivement: CH R ' RI H-O-Si- -" ' (XIII) #20$ - R"' ACH3 CH3 (XX) R CH 0-Si - R"t 2 % Rit, et, dans une éventuelle septième étape, on transforme ce dernier composé pour obtenir un autre composé de formule (I) o R est un groupement de formule (II) ou (III) dans lequel R1 est différent R / de CH 0-Si -R" 2 ' R"' Dans un premier mode de réalisation destiné à préparer un composé de formule (I) dans lequel R1 est un radical CH-OH, on débloque l'extrémité de la chaîne du composé (XIII) ou {XX) par ation---- en milieu solvant, d'au moins un fluorure pour obtenir le composé de formule (XIV) ou (XXI) respectivement: H MOH (XIV H (XXI) CH20H Dans un deuxième mode de réalisation destiné à préparer un composé dans lequel R1 est un radical CHO, on utilise, comme composé de départ, le composé correspondant dans lequel R1 = CH2OH, composé que l'on prépare comme ci-dessus, et on oxyde ce composé de formule (XIV) ou (XXI) en milieu solvant anhydre par action de MnO2. On obtient ainsi les composés de formule (XV) ou (XXII): CHO (XV) ' 95.4 (XXII) CHO Lcrsque l'on désire préparer un composé de formule (I), dans lequel R1 est un radical C02C2H5, on utilise comme compcse de départ un composé correspondant dans le- quel R1 est un radical CHO, composé que l'on prépare comme ci-dessus indiqué, et l'on soumet ce composé, à l'état dissous dans l'éthanol, à l'action d'un cyanure alcalin et de l'oxyde d'argent AgO. On obtient ainsi les composés (IA) ou (Ic). Lorsque l'on désire préparer un composé de formule (I) dans lequel Ri est un radical C02H, on utilise comme composé de départ le produit correspondant dans lequel R est un radical C0 2C2H5, ce produit ayant été préparé comme ci-dessus indiqué, et l'on soumet cet ester à l'action d'une solution hydroalcoolique d'une base forte, après quoi on ramène la solution à un pH acide. On obtient ainsi les composés (IB) ou (ID). 262191Z Ces composés conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique; notamment: -les acnés vulgaires, comédoniennes, polymorphes, séniles, solaires, médicamenteuses ou professionnelles; -les-formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et-les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes; - la maladie de Darier; - les kératodermies palmo-plantaires; - les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen-plan; - toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues. Ils sont également actifs dans le traitement des tumeurs, du psoriasis rhumatoide, des atopies cutanées ou respiratoires ainsi que pour certains problèmes ophtalmologiques relatifs aux cornéopathies. Ces composés peuvent être utilisés également pour lutter contre le vieillissement de la peau, en particulier sous l'effet du soleil. La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, au moins un composé de form.ule (I) -u un sel correspondant. Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé dans ledit support. L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentArale, rectal.e, topique ou oculaire. Les comIposés selon l'invention sont généralement administrés à une dose journalière d'environ 0,02 fg/kg à 2 mg/kg de poids corporel. Pour la vzie entra -e. les:Dcsitions selDn l'invention peu:vent se presenter sz s fre e compriseés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions. Pour la vcie Garenzrale, Les compositiors selon l'invention ,euvent se presenter sous fc= esDuti+cs ou suspensions pour perfusions ou pour injections. Pour la vJie tcicue. Les compositions selon l'invention peuvent se presenter scu;s ----------------------------------------- forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, d'émulsions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions. Ces compositions peuvent être soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique. On observe une bonne activité de ces composés par voie topique sur une très grande gamme de dilution; on peut utiliser, notamment, des concentrations en produit actif allant de 0,0001 à 5 % en poids par rapport au poids total de la composition; il est bien entendu possible d'utiliser des concentrations supérieures si nécessaire pour une application thérapeutique particulière; toute- fois, les concentrations préférées en produit actif sont comprises entre 0,001 et 1 % en poids par rapport au poids total de la composition. Par voie oculaire, les compositions selon l'invention se reésentent, de préférence, sous formne de collyres. Les composés de formule (I) trouvent également, selon l'invention, une application dans le domaine cos- métque, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et, ncta=nent, pour les peaux tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, pour combattre la chute des cheveux, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, pour prévenir ou traiter les effets néfastes du soleil ou pour le traitement des peaux physiologiquement sèches. La présente invention a donc également pour objet une composition cosmétique contenant, dans un sup- port cosmétiquement acceptable, au moins un composé de f;ru!e (i _u un sel c.rres-..ant. Cette composition peut se présen- ter, notarent, sous fore de otion, gel, savon ou shampooing. La concentration en composé(s) de formule (I), dans le- c S sitions c-z-2, ues= selon l'inient.zn, est comprise entre 0,0001 et 2 % en pcids et, de préférence, entre 0,001 et 1 % en poids par rapport au poids total de la composition. Les compositions médicamenteuse et cosmétique selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou pharmacodynami-qoueent ou-----cosmétiquement actifs et, notamment: des agents hydratants comme la thiamor- pholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents anti- séborrhéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine et leurs dérivés, la tioxolone; des agents anti-acnéiques comme le peroxyde de benzoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, les tétracyclines ou les polyméthylène-4,5 isothiazolinones-3; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2,4-pipéri- dino-6-pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, le "Diazoxide" (chlorométhyl-3 benzothiadiazine-1,2,4 dioxyde-1,1) et le "PhénytoTn" (diphényl-5,5 imidazolinedione-2,4) ou encore l'iodure d'oxapropanium; des agents antiinflammatoires stéroîdiens ou non stéroidiens; des caroténoides et, notamment, le e-carotène; des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés et les acides eicosatétrayncque-5,8,11,14 et triynoique-5,8,11 et leurs esters et amides. Les compositions selon l'invention peuvent égale- ment contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, de anti-oxydants tels que l'o(-tocophércl, le butyl- hydroxy-anisole ou le butylhydroxy-toluéne. On va donner maintenant, à titre purement illus- tratif et non limitatif, plusieurs exemples de prépara- tion des composés actifs de formule (I) ainsi que plusieurs exemples de comcpositions les contenant. EXRE'ME ': Préparation du comDosé de formule (XIII) dans laquelle _'=R"=CH_ et F"'= tDutyle,ce composé répondant à la formule (I) oi R est un groupement de formule (II) dans CH3 CH3 lequel R1 = CH 20-R2 avec R2= Si C - CH3 12-2 2 CH3 H3 1ère étape: préparation du composé de formule (VI): MnO CHH C A une solution de 50 g (0,3 mole) de dl-patchénol dans un litre de dichlorométhane, sont ajoutés en une seule fois 10 équivalents de MnO2 activé (préparés selon la méthode décrite par J. ATTENBURROW, J. Chem. Soc. 1952, 1104). Le mélange est agité à température ambiante pendant une nuit puis filtré et le solvant est évaporé sous pression réduite. On obtient ainsi 49 g de dl-patchénal. 2ème étape: préparation du composé de formule (VII): 1) CH3Mg I/ICHO 2) XnO 4 g (24,4r.m-.'les) de patchénal en solution dans cm3 d'éther anhydre sont ajoutés au goutte à goutte à une solution d'iodure de méthyMagnêsium (1,5 éq., préparé à partir de 5,2 g (36,6mr--les) d'iodure de méthyle et 0,9 g de magnésium dans 50 cm3 d'éther). Le mélange réactionnel est agité pendant 15 mn à température ambiante puis versé sur une solution saturée froide de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite trois fois avec de l'éther. Les phases organiques sont ensuite lavées avec une solution saturée de chlorure de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. La solution éthérée est ensuite rapidement filtrée sur de la silice et le filtrat est immédiatement oxydé par 10 équivalents de MnO2. Le milieu réactionnel est agité pendant trois jours à température ambiante, puis filtré et le solvant est distillé sous pression réduite. On obtient ainsi 3,7 g de produit atten- du ( rendement = 85 %), qui est utilisé sans autre purifi- cation pour la troisième étape. !4 3ème étape: préparation du composé de formule (VIII): CHt3 H-C=- CMg5r, H 3' O C CC-H Un courant d'acétylène est envoyé lentement dans 400 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre refroidi à -40 C pendant 1 heure. Le bain réfrigérant est retiré et une solution de bromure d'éthylmagnesium (préparée à partir de 0,2 mole, 21,8 g de bromure d'éthyle, 4,9 g de magnésium et 100 cm,3 de tétrahydrofuranne anhydre) est rapidement ajoutée à la solution d'acétylène en maintenant la tempé- rature au dessous de 35 C. Après l'addition, le milieu réactionnel est agité pendant 30 mn à température ambiante. On ajoute ensuite lentement 23,2 g (0,13 mole) de composé obtenu au cours de la deuxième étape en solution dans cm3 de tétrahydrofuranne. L'agitation est poursuivie pendant une heure. Le courant d'acétylène, qui avait été maintenu jusqu'alors, est arrêté et le milieu réac- tionnel est versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite deux fois à l'éther. Les phases organiques sont lavées avec une solution saturée de chlcrure de sodium, séchées sur sul- fate de magnésium et le solvant est distillé sous pression réduite. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme solvant un mélange /5 (en volumes) d'hexane et d'acétate d'éthvle. On obtient ainsi 23,9 g (rendement = 9C %) de produit attendu. 4ème étape _pré_paration du composé de formule (IX): J C02C2H5 C-H 2)1 CH2M2N2Br % Civ- CHC- C_ cO OH /-C- OI Le composé obtenu au cours de la 3ème étape (1,3 g, soit 6,36 mmcles) est ajouté à une solution de bromure d'éthylmagnésium (13,4. mmoles) dans 40 cm3 de tétra- hydrofuranne. Le milieu réactionnel est agité pendant une heure puis on ajoute 0,9 g (6,36 mmoles) de trans- formyl-3-butène-2-oate d'éthyle. Après 15 minutes, le mélange est versé sur une quantité équivalente de chlorure d'ammonium saturé. Après extraction à l'éther, les phases organiques sont séchées sur sulfate de sodium et le solvant est distillé sous pression réduite. Le produit est puri-fié par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme solvant un mélange 30/70 (en --oluees) d'aéta -e f'é:-he et d'hexane. Le produit attendu est obtenu avec un rendement de 75 %. ème étaoe: oroaratio- du composé de formule (X): HG CCH C 2C2H5 (3 CH3 CH2OH Mo OH D____ HO On refroidit à -20 C une solution de 1,4 g 4,3 mmoles) de composé obtenu dans la 4ème étape dans cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. On ajoute rapidement 11, 5 cm3 d'une solution 1,5 M d'hydrure de diisobutyl- aluminium (DIBAL) (17,2 mmoles). Dix minutes après la fin de l'addition, on ajoute une solution saturée de chlorure d'ammonium puis une solution à 20 % d'acide chlorhydrique pour dissoudre le précipité formé. Après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite deux fois à l'éther. Les phases organiques sont lavées par une solution saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et le solvant est distillé sous pression réduite. Le produit attendu est obtenu avec un rendement de %. Il est utilisé sans autre purification pour l'étape suivante. 6ème étape: préparation du composé de formule (XIII): CH3.w._CH CHH3 C- ' ==z ut ô) Llr.:ar C'3 0H3 1 C3 a) préparatiDon du composé de formule (XI) A 3,02 g du triol obtenu au cours de la 5ème étape dans 150 cm3 de diméthylformamide sont ajoutés un équivalent (1,5 g) de chlorure de tertiobutyl-diméthylsilyle et 2 équivalents (1,36 g) d'imidazole. La solution est agitée pendant 6 heures à température ambiante puis diluée par 1 litre d'eau. Le produit est extrait à l'éther (3 fois 120 cm3). Les phases éthérées sont lavées par une solution saturée de chlcrure d'ammonium. Après séchage sur sulfate de magnésium et distillation du solvant sous pression réduite, on obtient le produit attendu sous forme d'une huile,qui est utilisée sans autre purification dans le stade suivant. b) préparation du composé de formule (XII): On dissout 0,42 g de composé obtenu ci-dessus dans 20 cm3 de méthanol absolu. Apres addition de 0,8 g de catalyseur de Lindlar (Pd/CaCO3 désactivé au plomb) l'air contenu dans le réacteur est éliminé et----------- remplacé par de i'hyr;ore. La suspension est alors agitée:vigoureusement pendant 72 heures et la réaction est suivie en chromatographie sur couche mince de silice en utilisant un mélange acétate d'éthyle/hexane (80/20 en volumes) comme éluant. Le catalyseur est filtré et le solvant est évaporé. Le produit ainsi obtenu est utilisé sans purification pour le stade suivant. c) préparation du composé de formule (XIII): Deux équivalents (1,43 g) de TiCl3 sont pesés dans un ballon préalablement séché à l'étuve. 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre sont ajoutés et un équivalent de LiAlH4 dosé en solution dans l'éther (0,176 g) est introduit sous argon. Le mélange est alors agité pendant 10 minutes à température ambiante et on ajoute 0,8 équivalent (1,56 g) du diol obtenu ci-dessus en solution dans 20 cm de tétrahydrofuranne. Après une heure à température ambiante, le milieu est traité par 10 cm3 d'eau et 60 cm3 d'acide chlorhydrique 0,1 N. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite par deux fois 30 cm3 d'éther. Les phases organiques sont ensuite lavées par 60 cm3 d'une solution saturée de chlorure de sodium puis séchées sur sulfate de magnésium. Le siolvant est distillé sous pression réduite. On obtent ainsi 1,3 z Oe croduit de formule (XIII). EXEMPLE 2: Préparation du composé de formule (XIV) constituant un composé de formule (I) o R est un groupement de formule (II) dans lequel R1 = CH2OR2 avec R2 = H 1 g de composé obtenu à l'exemple 1 est dissous dans 15 cm3 d'un mélange de tétrahydrofuranne et d'acéto- nitrile contenant 1/3 en voiume de tétrahydrofuranne. La solution ainsi obtenue est traitée par 5 équivalents de fluorure de sodium anhydre et 0,1 équivalent de fluorure de pyridinium pur parfaitement sec et broyé en fines particules juste avant l'emploi. La réaction est effectuée à l'abri de la lumière, sous argon, après avoir ajouté à la solution 2 g de tamis moléculaire 4 A. Après 5 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est traité par 10 cm3 d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et 10 cm3 d'eau. Après décantation, la phase aqueuse est extraite deux fois par 10 cm3 d'éther. Les phases organiques sont combinées et lavées par 20 cm3 d'une solution saturée en chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium, le solvant est distillé sous pression réduite à température ambiante. On obtient ainsi O,60g de produit de formule (XIV). EXEMPLE 3: Préparation du composé de formule (XV) constituant un comnosé de formule (I) o R est un grou- pement de formule (II) dans lequel R = C-R avec R3 = H On dissout 1 g du composé obtenu0 à la fin de l'exemple 2 (sans purification complémentaire) dans 15 cm3 de tétrachlorure de carbone anhydre à l'abri de la lumière. On ajoute, sous agitation vigoureuse, 1,5 g (5 équivalents) de MnO2 franchement préparé. Après 30 minutes d'agitation à temoérature ambiante, la suspension est filtrée rapidement sur gel de silice et le solvant est distillé à température ambiante sous pression réduite. On obtient 0,90 g de produit de formule (XV). EXEMPLE 4: Préparation du composé de formule (I) On dissout 1 g du composé obtenu à la fin de l'exemple 3 (sans purification complémentaire) dans 15 cm3 d'éthanol. On ajoute successivement 5 équivalents de cyanure de sodium (0,86 g) et 6 équivalents de AgO (2,6 g). La suspension ainsi obtenue est agitée à 40 C à l'abri de la lumière pendant 14 heures. Le milieu réactionnel est filtré et la solution est chromatographiée sur gel de silice (éluant acétate d'éthyle/hexane contenant 5 % en volu-es d'acétate d'éthyle). Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient le produit attendu possédant les caractéris- tiques suivantes en RMN - CH CH 3 3 3 CHC 8 = 1,05-1,06 ppm (2s, 6H, 2 CH3 en 1) S = 1,24-1,74 ppm (m 6H, CH2 du cycle) S = 1,29 ppm (t, 3H, J=7Hz, CH3 du groupe éthyle) t = 1,90 ppm (s large, 1H, H en 2) S = 2,04 ppm (s, 3H, CH3 en 8) S = 2,35 ppm (s, 3H, CH3 en 12) S = 3,31 ppm (s large, 1H, H en 5) S = 4,16 ppm (q, 2H, J=7Hz, CH2 du groupe éthyle) S = 5,61 ppm (s, 1H, H en 13) & = 5,75 ppm (s, 1H, H en 7) S = 6,08 ppm (d, 1H, J=11Hz, H en 9) 8 = 6,21 ppm (d, 1H, J=15Hz, H en 11) S = 6,93 ppm (dd, 1H, J=11Hz et 15Hz, H en 10) EXEMPLE 5: Préparation du composé de formule (IB) On met en suspension 0,5 g de l'ester obtenu à l'exemple 4 dans 25 cm3 d'éthanol et 25 cm3 de solution aqueuse 6 M de soude. On agite à 50 C à l'abri de la lumière jusqu'à dissolution complète. Le milieu réactionnel est alors dilué par 500 cm3 d'eau et l'éthanol est distillé sous pression réduite. La phase aqueuse est acidifiée jusqu'à pH 3 par addition d'acide chlorhydrique en solution aqueuse à 10 %' en poids. On extrait par 3 fois 50 cm3 d'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est distillé sous pression réduite. On obtient le produit attendu après recristallisation dans le mr.thanol. Ce produit a les caractéristiques suivantes: Point de fusion: 173-175 C Spectre de RMN H en solution dans CDCl3: s' t C2 H A N 3N m Z 8 = 1,05-1,06 ppm (2s, 6H, 2 CH3 en 1) = 1,22-1,93 ppm (m 7H, CH2 du cycle et H en 2) = 2,03 ppm (s, 3H, CH3 en 8)' & = 2,36 ppm (s, 3H, CH3 en 12) - 3,32 ppm (s large, 1H, H en 5) 8 - 5,61 ppm (s, 1H, Hen 13) S t 5,78 ppm (s, 1H, H en 7) 8 6,15ppm (d, 1H, J=llHz, H en 9) -= 6,26 ppm (d, 1H, J=16Hz, H en 11) 3 - 6,98 ppm (dd, 1H, J=11Hz et 16Hz, H en 10) EXEMPLE 6: Préparation du composé de formule (XX) dans laquelle R--R-=R2=CH, ce composé correspondant à la rformule (I) o R est un groupement de formule C H 2 5 (III) dans lequel R1 = CH2-O-R2 avec R2 -Si -C2H5 C2H5 On reproduit à l'identique les trois premières étapes de l'exemple 1. 4ème étape: préparation du composé de formule (XVI) 1) C2H.MgBr X 4 C-C-H HO 2)-3_ NO CCOCH - l 02CH3 OH 2 3 Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans la 4ème étape de l'exemple 1 mais le trans- formyl-3-butène-2-oate d'éthyle est remplacé par le cis-for.y:l_3_butène-2-oate de méthyle. Le produit attendu est obtenu avec un rendement de 70 % après chromatographie sur gel de silice en uti- lisant comme éluant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (30/70 en volumes). ème étape: préparation du composé de formule (XVII) CH3 ' CH3 2 =- _CcI CH DIBPL CC- OH C2C3N OH 2 262191Z Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans la 5ème étape de l'exemple 1 en utilisant l'isomère 12-cis obtenu au cours de l'étape précédente. 6ème étape__ réparation du composé de formule (XX) c3 T1) Et3SiCl -OH 2H 2) Tîn'.ar f2H5 OH 3) TiC13/LiAlIH4 CH -C2H /3îAl 2H a) préparation du composé de formule :25 3 2OH2 2H5 l Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit au premier stade de la 6ème étape de l'exemple 1. Le chlorure de tertiobutyldiméthylsilyle est remplacé par le chlorure de triéthylsilyle et le triol 12-trans est remplacé par le triol 12-cis obtenu à la fin de la ème étape de l'exemple 6. b) préparation du composé de formule (XX): Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans les 2ème et 3ème stades de la 6ème étape de l'exemple 1: l'isomère 12-trans est remplacé par l'isomère 12-cis à chaque stade. 2 6 2 1912 EXEMPLE 7: Préparation d'un composé de formule (=I),constituant un composé de formule (I) o R est un groupement de formule (III) dans lequel R1=CH2 OR avec R2=H Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 2 en utilisant le produit de formule (XX) obtenu à l'exemple 6 à la place du produit obtenu à la fin de l'exemple 1. EXEMPLE 8: * Préparation d'un composé de formule (XXII), constituant un ccmposé de formule (i) o R est un groupement de formule (III) dans leauel R,- C-R avec R3=H Ce compose est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple 3 en remplaçant l'isomère 12-trans par l'isomère 12-cis cbtenu à la fin de l'exemple 7. EXEMPLE 9: Préparation du composé de formule (Ic) Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemle L en remplaçant l'isomère 12-trans par l'isomère 12-cis obtenu à l'exemple 8. Après ch.romatograzhe sur gel de silice en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane contenant 5 % d'acétate d' éthyle, on obtient le produit attendu possédant les caractéristiques suivantes en RMN: Spectre de RMN H en solution dans CDC13 CH H 3 3 7 9 Â 2 CO C H5 = 1,05-1,06 ppm (2s, 6H, 2 CH3 en 1) E = 1,26-1,76 ppm (m 6H, CH2 ducycle) E= 1,29 ppm (T, 3H, CH3 du groupe éthyle, J=7Hz) = 1,91 ppm (s large, 1H, H en 2) S = 2,03 ppm (s, 3H, CH3 en 8) = 2,06 ppm (s, 3H, CH3 en 12) E= 3,30 ppm (s large, 1H, H en 5) 8 = 4,17 ppm (q, 2H, J=7Hz, CH2 du groupe éthyle) = 5,61 ppm (s, 2H, H en 13 et H en 7) 6 = 6,18 ppm (d, 1H, J=llHz, H en 9) E = 6,92 ppm (dd, 1H, J=11 et 15Hz, H en 10) 6 = 7,72 ppm (d, 1H, J=15Hz, H en 11) EXEMPLE 10: Préparation du composé de formule (I): CH CH3 1 5 OH2H _2. Ce produit est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 5; l'iscmère 12-trans est remplacé par l'isomère 12-cis obtenu à l'exemple 9. Après recris- tallisation dans l'éther puis dans le méthanol, on obtient le produit attendu pcssédant les caractéristiques suivantes: Spectre de RMN 1H en solution dans CDC1 -5 9tk4 02H E = 1,05-1,06 ppm (2s, 6H, 2 CH3 en 1) 6 = 1,18-1,76 ppm (m 6H, CH2 du cycle) 6 z 1,91 ppm (pic large, 1H, H en 2) = 2,05 ppm (s, 3H, CH3 en 8) = 2,09 ppm (s, 3H, CH3 en 12) = 3,22 ppm (pic large, 1H, H en 5) = 5,64 ppm (s, 2H, H en 13 et H en 7) = 6,21 ppm (d, 1H, J=11,5Hz, H en 9) = 6,96 ppm (dd, 1H, J=11,5 et 15Hz, H en 10) = 7,70 ppm (d, 1H, J=15Hz, H en 11) Point de fusion: 181-183'C (décomposition) EXEMPLE 11: On prépare un gel en réalisant la formulation suivante: - composé de formule IB................0,050 g - Erythromycine base................... 4,000 g - Butylhydroxytoluène.................. 0,050 g Hydroxypropylcellulose vendu par la société HERCULES sous le nom de "KLUCEL HF".......................... 2,000 g - Ethanol (à 950)........... .qsp..... 100,000 g Ce gel est appliqué sur une peau à dermatose ou une peau acnéique 1 à 3 fois par jour. Après 6 à 12 semaines de traitement à raison de 2 à 10 mg par cm2 de peau traitée..DTD: et par application, on otserve une amélioration significative. EXEMPLE 12: On prépare la formulation suivante destinée à être conditionnée dans une gélule: - composé de formule IA................ 0,060 g - Amidon de mais.. ................... 0,060 g - Lactose..................qsp......... 0, 300 g Les gélules utilisées sont constituées de..DTD: gélatine, d'oxyde de titane et d'un conservateur. On administre à un individu adulte 1 à 3 gélules par jour dans le traitement du psoriasis. Après 30 jours de trai- tement à raison de 1 mg par kI EXEMPLE 13: On prépare une lotion antiséborrhéique en procédant au mélange des ingrédients suivants: - composé de formule IB................0,030 g Propylène glycol........................ 5,000 g - Butylhydroxytoluène.... ............... 0,100 g - Ethanol..................qsp............ 100, 000 g Cette lotion est appliquée deux fois par jour sur un cuir chevelu séborrhéique. Après 2 à 6 semaines de traitement à raison de 1 à L mg par cm, traité et par application,..DTD: on obser'-e une arlioration significative. EXEMPLE 14: On prépare un gel pour application topique en procédant au mélange des ingrédients suivants: - composé de formule IB................0,05 g Ethanol.............................. 43,00 g - "-tocophérol.............. ........ 0,05 g - Acide pzlyacry!Q ue rét calt -enJu..DTD: par la société "COODRICH" sous la déno- mination "CARBOPOL 94?".............. 0,50 g - Triéthanolamine (solution aqueuse à 20 %).............................. 3,80 g - Eau................ ................ 9,30 g - Propylène glycol.........qsp......... 100,00 g Ce gel est appliqué deux fois par jour sur une peau acnéique. Après 6 à 12 semaines de traitement à raison de 2 à 10 mg par cm2 de peau traitée et par application, on observe..DTD: une amélioration significative. EXEMPLE 15: On prépare un comprimé non soluble en procédant au mélange des substances suivantes: - composé de formule ID..................0,025 g - Lactose..... ......................... 0,082 g - Acide stéarique.......................DTD: . 0,003 g - Talc purifié........................... 0,015 g Edulcorant..................qs - Colorants...................qs - Amidon de riz...............qsp........ 0,500 g On administre trois comprimés par jour par voie orale à un individu atteint de psoriasis. Après 30 jours de traitement à raison de 1 mg par kg de sujet traité et..DTD: par jour, on observe une amélioration significative. EXEMPLE 16: On prépare une solution en réalisant la formulation suivante: - composé de formule IC..................0,20 g --Polyéthylèneglycol (PM = 400)..... 80,00 g - Ethanol (à 95 o)............qsp........100,00 g On applique cette solution sur une peau acnéique 3 fois par jour. Après 6 à 12 semaines de traitement à raison de 1 à 4 mg par cm de peau traitée et par application, on observe une amélioration significative...DTD: EXEMPLE 17: On prépare une lotion capillaire contre la chute et pour la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Propylène glycol....................... 20,00 g - Ethanol........................... ... 34,92 g - Polyéthylène glycol (PM = 400)......... 40,00 g Eau.......DTD: ............................. 4,00 g Butylhydroxyanisole................DTD: .... 0,01 g Butylhydroxytoluène.................... 0,02 g - composé de formule IB..................0,05 g - Diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3... 1,00 g On applique cette lotion 2 fois par jour sur un..DTD: cuir chevelu ayant subi une chute des cheveux importante. Après 3 mois de traitement à raison de lml par apDli------------ cation, on observe une amélioration significative. EXEMPLE 18: On réalise un kit anti-acné comprenant deux parties: a) on prépare un gel ayant la formulation suivante: - Alcool éthylique.................. 48,40 g - Propylène glycol.................. 50,00 g _ Acide pclyacrylique rétculi vendu par la société"GOODRICH"sous la dénomination "CARBOPOL 940". .... 1,00 g - Butylhydroxyanisole............... 0,05 g Butylhydroxytoluène............... 0,05 g o>-tocophérol...................DTD: .. 0,10 g - composé de formule IB............. 0,10 g b) on prépare un gel ayant la formulation suivante: - Alcool éthylique.................. 5, 00 g - Propylène glycol.................. 5,00 g - Sel disodique de l'acide éthylène diamine tétracétique.............. 0,05 g - A-cde pclyaryliqcue ré cul4 vendu par la société GOODRICH sous la dénomination "CARB2POL l...... 1,00 g - Triéthanolamine (99 %)........... 1,00 g - Lauryl sulfate de sodium......... 0,10 g - Eau purifiée.....................DTD: 75,05 g Peroxyde de benzoyle hydraté à 25 %.......................... . 12,80 g Le mélange des deux gels se fait extemporanément,..DTD: poids pour poids au moment de l'emploi. On applique ce mélange 2 fois par jour sur une peau acnéique. Après 4 à 6 semaines de traitement à raison de 2 à 10 mg par cr2 de peau traitée et par application, on observe une amélioration significative. REVENDICATIONS 1- Composé ayant la formule générale: CH3 (I) ou sel correspondant, formule dans laquelle R représente soit un groupement de formule: (ICH3) soit un gruement- de formnue: 4 (III) R R1 représentant un radical pris dans le groupe formé par les radicaux: oxazolinyle -CEN -CH2-O-R2 -C-R M 3 -R2 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6, un radical cyclopentyle, un radical cyclohexyle, un radical tétrahydropyrannyle, un radical aralkyle en C7-C9 éventuellement substitue par un ou plusieurs groupements alcoxy en C1-C6, un radical de formule: PI -Si-R" (IV) B"' dans laquelle R', R" et R"', identiques ou différents, représentent un reste alkyle,linéaire ou ramifié,en C1-C6 ou un reste aryle éventuellement substitué par un radical alkyle en C1-C4 - 3 représentant un atoe d'hydrogène, le radical -0-R4 ou le radical -N 5, R5 et R6, identiques ou différents, R6 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6 ou, pris ensemble, formant un hétérocycle en C5-C8, R4 repré- sentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1_C6 2 - Composé selor la revendication 1 correspon- dant à la formule: - 4 C 2 CCH (IC N. N. s 2 2 5 A 3 - Composé selon la revendication 1 correspon- dant à la formule: 33 CO (I) 2 B 4 - Composé selon la revendication 1. correspon- dant à la formule: C22HI5) Co - Composé selon la revendication 1 correspon- dant à la formule: CH CH3 '-s.(iD) 02H 6 - Procédé de fabrication permettant d'obtenir les composés selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que, dans une premiere étape, l'on oxyde le dlpatchénol de formule (V): WCH2NH OH(V) en dl-patchénal de formule (VI): (VI) (VI) par MnO2 activé en milieu solvant; dans une deuxième étape, on fait agir sur le composé de formule (VI) une solution d'iodure de méthylmagnésium en milieu solvant et, après avoir stoppé la réaction, on oxyde lentement la solution par MnO2 pour obtenir le composé de formule (VII) (VII) dans une troisième étape, on prépare l'organomagnésien H-C=C-MgBr en milieu solvant et on le fait agir sous courant d'acétylène,sur le composé de formule (VII) pour obtenir le composé de formule (VIII): (VIII) - C-H dans une quatrième étape, on fait agir en milieu solvant le bromure d'éthylrarnésu sur le composé de formule (VIII) puis on ajoute dans la solution du trans- ou du cis-formyl-3-butène-2-oate d'alkyl inférieur selon que l'on désire un composé de formule (1) dans lequel R représente un groupement de formule (II) ou (III) respec- tivement, afin d'obtenir respectivement un composé de formule (IX) ou (XVI): 33s y 4 CH3 C02-(alkyl inférieur) cc C - C (IX) N OH CH (XVI) C3 i =_C C CD2p_(alkyl inférieur) /S \ # OH dans une cinquième étape, on fait agir,en milieu solvant, sur le composé ainsi obtenu, de l'hydrure de diisobutyl- aluminium pour obtenir le triol de formule (X) ou (XVII) respectivement: H o-e3 CH20H (X) OH CH3 - (XVII) C CH2OH dans une sixième étape, on bloque la fonction OH en bout de chaine du triol obtenu en faisant agir sur ce composé un halogénure de tri-(alkyl ou aryl) silyle en présence d'imidazole pour obtenir le composé de formule (XI) ou (XVIII) res- pectivement: CH--Si-W' (XI) À # C-- OH " ó#S CH3 12 B" (XVIII) N.CO 0..R, / \ # ''2-0-- - R", ou R' R" R"' ont les significations précédemment indiquées, on réduit ce dernier composé en milieu solvant par l'hydro- gène en présence d'un catalyseur Pd/CaCO3 désactivé au plomb pour obtenir le diol de formule (XII) ou (XIX) respecti- vement: R' 23:0 agis (XII) CH2-0-Si R puis on élimine les deux fonctions OH du diol en faisant agir sur le composé obtenu -, en milieu solvant anhydre, un mélange (trichlorure de titane, hydrure d'alu- minium et de lithium) pour obtenir le composé de formule (XIII) ou (XX) respectivement: Ri' t (XIII) C#3 Ch (XX) R' 1 0 C2-S Ri R" et, dans une éventuelle septième étape, on transforme ce dernier composé pour obtenir un autre composé de formule (I) o R est un groupement de- fonnule (II) ou (III) dans lequel R1 est différent B' de CH2O-Si -R" N "', i 7 - Procédé selon!a revendication 6, destiné à préparer un composé dans lequel R1 est un radical CH2OH, caractérisé par le fait oue dans une septième étape on débloque l'extrémi-té de la chaîne du composé de formule (XIII) ou (XX) par action en milieu solvant, d'au moins un fluorure pour obtenir le composé de formule (XIV) ou (>.XZ) respectivement (XIV) (XXI) CH OH 8 - Procédé selon la revendication 6, destiné à préparer un composé dans lequel R1 est un radical CHO, caractérisé par le fait que, dans une septième étape, on agit sur le composé de formule (XIII) ou (XX) comme indiqué dans la revendication 7, et que l'on oxyde le composé de formule (XIV) ou (XXI) en milieu solvant anhydre par action de MnO2. 9 - Procédé selon la revendication 6f-destiné à préparer un composé dans lequel R1 est un radical C02C2H5, caractérisé par le fait que, dans une septième étape, on agit sur le composé de formule (XIII) ou (XX) comme indiqué à la revendication 8, et que l'on soumet le produit obtenu dissous dans l'éthanol à l'action d'un cyanure alcalin et de l'oxyde d'argent. 10 - Procédé selon la revendication 6, destiné à préparer un composé dans lequel R1 est un radical C02H, caractérisé par le fait que, dans une septième étape, l'on agit sur le composé de formule (XIII) ou (XX) comme indiqué à la revendication 9, et que l'on soumet l'ester obtenu à l'action d'une solution hydroalcoclique d'une base forte et que l'on ramène ensuite la sclution à un pH acide. 26 2 1 9 1 2 1i - Compositior médicamenteuse, caractérisée par le fait qu'e]ie comporte, dans un support pharmaceu- tlouement acce.;a e, au moins un composé de formule (I) ou un sel corresp=ndant. 12 - Composition selon la revendication 10, carac- térisée par le fait qu'elle est destinée à traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation, les affections dermatologiques à composantes inflammatoires et/ou immunoallergiques et, notamment, les acnés, le psoriasis, les troubles de la kératinisation les ichtyoses, la maladie de Darier, les kératodermies palmo-plantaires, les leucoplasies, le lichen plan, toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, le psoriasis rhumatoîde, les atopies cutanées ou respira- toires, ainsi que certains problèmes ophtalmologiques relatifs aux cornéoDathies. 13 - Composition selon l'une des revendications 11 ou 12, caractérisée par le fait qu'elle est administrée de façon que les doses journalières de composé de formule (I) soient comprises entre 0, 02 Hg/kg et 2 mg/kg de poids corporel du sujet traité. 14 - Composition selon l'une des revendications 11 ou 12, caractérisée par le fait que, pour l'administra- tion par voie topique, elle renferme une concentration en composé(s) de forrule (I) allant de 0,0001 à 5 % en poids et, de préférence, comprise entre 0,001 et 1 % en poids par rapport au poids total de la composition. - Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou un sel correspondant. 16 - Composition selon la revendication 15, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de savon ou de shampooing. 17 - Composition selon l'une des revendications ou 16, caractérisée par le fait que sa concentration en composé(s) de formule (I) est comprise entre 0,0001 et 2 % et, de préférence, entre 0, 001 et 1 % en poids par rapport au poids total de la composition. 18 - Composition selon l'une des revendications 11 à 17, caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un additif, inerte ou actif, choisi dans le groupe formé par des agents hydratants, des agents anti- séborrhéiques, des agents anti-acnéiques, des antibio- tiques, des agents favorisant la repousse des cheveux, des agents antiinflammatoires, des caroténoides et des agents anti-psoriasiques.