FR 2614020 A1 19881021 FR 8705288 A 19870414 La présente invention concerne de nouveaux ligands cycliques azotés et des complexes métalliques formés par ces ligands. les applications de ces com- plexes en imagerie par résonance magnétique, en ra- diologie par rayons X et comme agents de déplacement chimique in vivo. L'invention concerne également un procédé de préparation de ces ligands. L'invention a ainsi pour objet des ligands de formule R R (5 15 HOOC-CH CH -COOH / gn Ri - 1 I 3Â N- R N 1 2 t HOOC -CH CH -COOH R R dans laquelle R1 représente un radical de formule -(CH) - CH I m I R6 R7 R6 étant choisi parmi un groupe alkyle en C1-C14, un groupe hydroxyalkyle en C1-C3 et un groupe polyhy- droxyalkyle en C1-C3 i30 R étant choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C14, un groupe hydroxyalkyle en C1-C3 et un groupe polyhydroxyalkyle en C1-C3, m = 1 ou 2 R2,R3,R4 identiques ou différents représentent un ra- dical de formule -(CH) CH- I P I R8 R R8 et R identiques ou différents étant choisis parmi 8 9 un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C14 un groupe hydroxyalkyle en C1-C3, et un groupe poly- hydroxyalkyle en Cl-C3, p = 1 ou2 n = 0,1 ou 2 et R5 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C3, un groupe hydroxyalkyle en C1-C3 et un groupe polyhydroxyalkyle en C l-C3 et lorsque R5 est un groupe hydroxyalkyle en C1-C3 ou un groupe polyhydroxyalkyle en C1-C3, R6peut être également un atome d'hydrogène, et leurs sels. Les ligands de formule I peuvent être prépa- rés par réaction d'un composé de formule X - CH - COOH II I R5 dans laquelle R5 à la signification donnée ci-dessus et X représente un groupe labile tel qu'un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un groupe tosyloxy ou mésyloxy, avec une amine cyclique de formule H H I r N R4 N] \ /R R3 R1 ÂIII N R N RH -2 1 H H Les ligands de formules I peuvent être également préparés selon une réaction de Strecker, par réaction sur une amine cyclique de formule III d'un aldéhyde de formule. R -CHO IIa dans laquelle R5 a la signification donnée précédem- ment, en présence d'acide cyanhydrique ou plus géné- ralement d'ions cyanure (KCN, NaCN). Les composés de formule III peuvent être préparés par réaction d'une polyamine de formule RI R'H N- R4 N] R1-NHR' IV 4 1 n dans laquelle R1 et R4 ont la signification donnée précédemment et R' représente un groupe tosyle, mésyle ou benzène sulfonyle avec un dérivé d'un composé-dihydroxylé de formule X - R2 - N - R3 - X V R' dans laquelle R2, R3 et R' ont la signification donnée précédemment et X représente un groupe labile tel qu'un groupe tosyloxy, mésyloxy ou un atome de chlore, de brome ou d'iode. Cette réaction de cyclisation est réalisée avantageusement en présence d'un catalyseur de trans- fert de phase. Les polyamines de formule IV peuvent étre obtenues à partir de dihydroxylamines selon le schéma 26 1 4020 suivant: H HO -[R4- N] R1 - OH VI n R'Cl/pyridine R' R'O -{-R4l N- R1 OR' VII n - v NaN3/CH3CN/H20 R' N3- R4 N R1 3 VIII n ff V Réduction H Pd/C 2 R N R - NH2 XI n V R'Cl/pyridine R' R'HN [R N R1 -NHR' IV n En variante on peut faire réagir sur les composés de formule VII le phtalimide et effectuer une hydrazinolyse pour passer des composés de formule VII aux composés de formule XI. La présente invention a en outre pour objet des complexes formés par les ligands de formule I avec des ions métalliques choisis parmi les ions des lan- thanides et les ions des métaux de transition, notam- mentn2+ 3+ et Cr3 ainsi que es sels de ces3 ment Mn dFe et Cr a insi que les sels de ces complexes avec ds bases minérales ou organiques pharmaceutiquement acceptables ou des aminoacides basiques. Dans ces complexes les ions métalliques sont de préférence le gadolinium, l'europium, le dyspro- sium, le fer (Fe 3+) et le manganèse (Mn 2). Comme exemples de sels on peut citer ceux formés avec l'hydroxyde de sodium, la N-methylgluca- mine, la diéthanolamine, la lysine et l'arginine. Les complexes peuvent être obtenus par réac- tion des ligands avec un sel ou un oxyde des métaux dans un solvant aqueux et éventuellement neutralisa- tion pour former un sel. Il va de soi que la présente invention en- globe non seulement les ligands de formule I et les complexes précédemment définis sous forme de mélange racémique mais également les stéréoisomères de ces ligands et complexes. Les complexes selon l'invention formés par les ligands de formule I avec des ions paramagnétiques et leurs sels avec des bases pharmaceutiquement accep- tables peuvent être utilisés comme agent de contraste en imagerie par résonance magnétique et, comme agent de déplacement chimique in vivo. Les complexes selon l'invention formés par des ligands de formule I avec des ions des lanthanides ou des ions des métaux de transition ayant un numéro atomique supérieur à celui des lanthanides et leurs sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables peuvent être utilisés comme produits de contraste en radiographie par rayons X. A cet effet, on préfère en particulier les complexes formés avec les ions des métaux suivants: Gd, Er. Dy. Tb. Ce et La. La présente invention a en conséquence éga- lement pour objet une composition de diagnostic admi- nistrable i l'homme caractérisé en ce qu elle comprend au moins un complexe formé par un ligand de formule I selon la revendication 1 avec des ions métalliques choisis parmi les ions des lanthanides et les ions des métaux de transition, ainsi que les sels de ces com-plexes avec des bases minérales, ou organiques, pharmaceutiquement acceptables ou des aminoacides basiques. Ces compositions peuvent être constituées notamment par des solutions dans un solvant aqueux physiologiquement acceptable d'un complexe selon l'invention. Les compositions de diagnostic selon l'in- vention peuvent être administrées - par voie parentérale dont la voie intra- veineuse, la voie intra-artérielle, la voie intra- lymphatique, la voie sous cutanée - par voie orale - par voie sousarachno dienne - par voie intrabronchique sous forme d'aé- rosol. En imagerie par résonance magnétique, les doses sont très variables selon les voies d'adminis- tration. Pour la voie intraveineuse ou intra-arté- rielle, la dose est d'environ 0,01 i 2 mM/kg. Pour la voie orale cette dose peut aller jusqu'à 10 mM/kg. Pour les autres voies d'administration, les doses utiles sont généralement inférieures à 1 mM/kg et même généralement pour la voie sousarachno dienne inférieure i 0,05 mM/kg. Dans l'utilisation comme agents de dépla- cement chimique in vivo et comme agent de contraste en 26 1 4020 radiologie par rayons X les doses sont les mêmes, sauf par la voie intraveineuse ou intra-artérielle o les doses peuvent être de 0,2 à 5 mM/kg. Les exemples suivants illustrent la prépa-ration des composés selon la présente demande. - Dans ces exemples: - Les spectres RMN ont été réalisés sur un appareil Varian EM 360 à 60 MHz avec le TMs comme référence interne. Le solvant est CDCl3 sauf indi- cation contraire. - Les spectres IR ont été réalisés sur un appareil Perkin-Elmer 1320. Les spectres des solides sont enregistrés sous forme de pastilles de KBr. Dans le cas des liquides (huiles) ils sont enregistrés sans solvant. - Le terme "tampon" utilisé lors de la chro- matographie sur couche mince désigne un mélange NH4OH 1,5 M et (NH4)2Co3 1,5 M. - Les points de fusion ont été enregistrés sur banc Kofler. - Les termes utilisés lors des dosages en cours de complexation:"absence de Gd3+ libre et de ligand libre" s'entendent dans les limites de détec- tion des méthodes utilisées c'est-i-dire ppm pour Gd3+ et ligand respectivement. Exemple 1 - Préparation de l'acide 2.6-diméthvl-1.4- 7.10-tétraazacvclododécane-N.N'.N".N"-tétraacétioue a) Préparation de la N-tosyl-big(2-tosyloxy propyl)amine. A une solution de 248 g (1.3 mole) de chlorure de tosyle dans 200 cm de pyridine i O'C, est ajoutée une solution de 53,2 g (0,4 mole) de diiso- 2 6 1 4 0 2 0 propanolamine dans 50 cm de pyridine goutte à goutte en refroissant de telle sorte que la température soit maintenue entre 0 et 5'C. L'ensemble est laissé à cette température pendant 72 h. Le mélange est alors versé sur 2 1. d'eau + glace et 250 cm3 d'acide. chlo-rhydrique concentré. Le dérivé tosylé est extrait avec 2 1. de chlorure de méthylène. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis décolorée au noir 3 SA et refiltrée sur un lit de silice. Après évaporation du solvant il reste 193,8 g d'une huile jaune (rendement 81Z; Rf = 0,7 silice/CH2C1 2/acétone/98/2) qui est utilisée pour la suite des réactions sans autre purification. Spectre RMN1 H 6H CH (doublet 1,2 et 1,3 ppm); 9H CH3 tosyl (singulet 2,5 ppm); 4H CH2 (mul- tiplet centré à 3,3 ppm); 2H CH (quadruplet entre 4,7 et 5,1 ppm); 12H aromatiques (multiplet 7,3 et 8 ppm). b) Préparation de la N-tosyl-bis(2-azido propyl)amine A 193,8 g (0,32 mole) du composé obtenu en.a dans 1,2 1 d'acétonitrile et 300 cm d'eau, sont ajou- tés 65,1 g d'azoture de sodium (1 mole). Le mélange est agité et chauffé à 75'C pendant 48h. Après refroissement l'acétonitrile est évaporé sous vide. Le résidu est repris avec 11. de chlorure de méthylène. La phase organique est lavée à l'eau, sé- chée et filtrée sur lit de silice (200 g). Après éva- poration il reste 82 g d'huile jaune claire (rendement 75Z; Rf = 0,85 silice CH2C12/acétone/92/2) suffisam- ment pure pour être utilisée directement. -1 Spectre IR N3 = 2100 cm 1 intense. c) Préparation de la N-tosyl-bis(2-amino propyl)amine 82,2 g (0,244 mole) de composé obtenu en b sont dissous dans 500 cm3 d'éthanol contenant 8 g de charbon palladié à 5Z à 50Z d'humidité. L'ensemble est agité vigoureusement alors que l'on fait passer un léger courant d'hydrogène (évacuation de l'azote qui se dégage). Après 8h à tem- pérature ambiante, la CCM montre l'absence de fonction azide. Le mélange est alors filtré et évaporé. On obtient 68,4 g, une huile jaune claire (rendement 98,5Z; Rf = 0.6 silice/MeOH/NH40H.95/5) qui est uti- lisé sans autre purification. Spectre RMN: 6H CH3 (doublet 0,9 et 1 ppm); 3H CH3 tosyl (singulet à 2,4 ppm); 6H CH2 et CH (mas- sif complexe entre 2,7 et 3,2 ppm); 4H aromatiques (multiplet-entre 7,1 et 7,7 ppm). d) Préparation de la N-tosyl-bis/2(tosyl- amino)propyl/amino A 68,4 g (0,24 mole) d'amine obtenue en c dans 500 cm3 de chlorure de méthylène et 70 cm (0,5 mole) de triéthylamine à O'C sont ajoutés 93 g (0,5 mole) de chlorure de tosyle par portions. Après la fin de l'addition, le mélange est laissé 6 h à température ambiante sous agitation. Le mélange réactionnel est ensuite lavé avec 600 cm3 d'eau, la phase organique est séchée, évaporée à sec et le résidu est chromato- graphié sur colonne de silice avec le chlorure de méthylène pur puis le mélange chlorure de méthylène/- méthanol/98/2. Les fractions intéressantes sont éva- porées, le solide résiduel est recristallisé dans l'éthanol. Après filtration et séchage la masse obte- nue est de 99,1 g (rendement 70Z). Spectre RMN: 6H CH3 (doublet 0,9, lppm); 9H CH3 tposyl (singulet 2,4 ppm); 4H CH2 (triplet centré à 2,9 ppm); 2H CH (doublet 3,3 et 3,5 ppm); 12H aro- matique (multiplet centré à 7,4 ppm). 261 4 0 2 0 s 10 e) Préparation de la N-tosyl-bis(2-tosyloxy éthyl)amine A une solution de 185 g (0,97 mole de chlo- rure de tosyle dans 220 cm3 de pyridine à 0OC est ajoutée une solution de 32,5 g (0,31 mole) de diétha- nolamine dans 60 cm de pyridine lentement de telle manière que la température n'excède pas 5'C. Après l'addition, le mélange est maintenu 1h à cette tempé- 3. rature puis est versé sur 220 cm d'eau glacée sous bonne agitation. 148,4 g de précipité sont obtenus après filtration, lavage et séchage. (Rendement Z; Rf = 0,6 silice/CH2Cl2/acétone/98/2). Spectre RMN 9H CH3 tosyl (singulet 2,4 ppm); 4H CH2N (triplet à 3,4 ppm); 4H CH20 (triplet à 4,1 ppm); 12 H aromatiques (multiplet entre 7,1 et 7,7 ppm). f) Préparation du N,N',N",N"'-tétratosyl-2,- 6-diméthyl-1,4,7,10-tétraazacyclododécane g (0,11 mole) du composé obtenu en d dissous dans 500 cm3 de DMF sec sont ajoutés goutte à goutte à 8,8g (0,22 mole) de NaH à 60Z dans l'huile dans 50 cm3 de DMF. L'addition se fait à température ambiante et de telle sorte que le dégagement d'hydro- gène soit régulier. Après la fin de l'addition l'en- semble est chauffé à 100'C et une solution de 68,1 g (0,12 mole) de composé obtenu en & dissous dans 500 cm3 de DMF sec est ajoutée goutte à goutte. Le mélange réactionnel est maintenu 24h à cette température sous bonne agitation. Le solvant est ensuite évaporé sous vide et le résidu repris dans un mélange CH2Cl2/H20. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée à sec. Le résidu (100 g) est recristallisé dans l'isopropanol puis le toluène pour donner, après filtration, lavage 26 14020 à l'éther isopropylique et séchage 36 g de solide blanc. (Rendement 40Z; Rf = 0,5-0,6 silice/CH2Cl12/- 2 2 acétone/98/2). Spectre RMN 6H CH3 (doublet à 1 et 1,2 ppm); 12H CH3 tosyl (singulet 2,4 ppm); 14H CH2 et CH (massif entre 3 et 4,5 ppm); 16H aromatiques (multi- plet entre 7,1 et 7,7 ppm). g) Préparation du NN',N",'N"'-tétratosyl-2,- 6-diméthyl-1,4,7,10-tétraazacyclododécane (variante) A une suspension de 17g (28,7 mole) de com- posé obtenu en d dans 100 cm3 d'éthanol à reflux est ajoutée rapidement une solution fraichement préparée d'éthylate de sodium (60 mole) dans 200 cm3 de DMF sec. Le mélange obtenu devient limpide et est laissé 1/2 h à reflux. Les solvants sont alors évaporés à sec, le résidu est repris avec 200 cm de DMF et chauffé à 100'C. A cette solution est ajoutée en 1/2h une solution de 17 g (30 mole) de composé obtenu en _ dans 100 cm de DMF. Le mélange réactionnel est main- tenu 1 nuit à 100'C. Le DMF est ensuite évaporé et le résidu repris dans un mélange H20/CH2Cl2 Le produit issu de la phase organique est chromatographié sur colonne de silice avec le mélange CH2Cl 2/acétate d'éthyle/98/2 comme éluant. Le produit est recristallisé dans l'éther isopropylique et pèse après séchage 13,5 g. (Rendement 58Z; Rf = 0,5-0,6 silice/CH2C12/acétone/98/2). Spectre identique à celui obtenu en f. h) Préparation du 2,6-diméthyl-1,4,7,10- tétraazacyclododécane 33 g du composé obtenu en f ou _ sont mis en suspension dans 80 cm3 d'acide sulfurique à 98Z et chauffé 72 h à 100'C sous atmosphère d'argon. Après refroidissement le mélange réactionnel est ajouté goutte à goutte à 1 1. d'éther éthylique à O'C. Le sulfate de 2,6diméthyl-1,4,7,10-tétraazacyclododécane obtenu est filtré, repris dans l'eau, neutralisé à la soude, puis extrait avec CH2Cl2. Les phases organiques sont évaporées à sec, les 6g de solide résultant sont utilisés sans autres purifications (Rendement 74Z; Rf = 0,65 alumine/butanol/eau/acide acétique/50/25/11. Spectre RMN (D20): 6H CH3(doublet 0,9 à 1 ppm); 14H CH2 et CH (multiplet centré i 2,5 ppm). i) Préparation de l'acide 2.6-diméthyl-1,- 4,7,10-tétraazacyclododécane-N,N' N" N"'-tétraacéti- que A une solution de 3g (15 mole) du composé obtenu en h dans 25 cm3 d'eau est ajouté un mélange de 5,7g (60 mole) d'acide monochloroacétique et 3,4g (60 mole) dans 25 cm d'eau. Le mélange obtenu est porté à C et une solution de potasse (3,4g, 60 mole) dans cm3 d'eau est ajoutée de telle sorte que le pH se maintienne entre 9 et 10. La durée de l'addition est de 8h. Le chauffage est maintenu 24h après la fin de l'addition de potasse. Apres refroidissement le pH est ramené à 2,5 avec HCl concentré. Le précipité formé est filtré, lavé à l'eau glacée et pèse, après sé- chage, 3 g. (Rendement 35Z; Rf 0,33 silice/acétate d'éthyle/isopropanol/ammoniaque/12/35/30). Ce composé correspond au complexe de l'acide 2,6-diméthyl-1,4,7, -tétraazacyclododécane-NN',N",N" '-tétraacétique avec 2 KCl. 9,5 g de ce complexe sont élués avec 200 cm d'acide acétique à 10Z sur une résine échangeuse d'ions IRA 958 (OH) préalablement régénérée avec NaOH 1N et lavée à l'eau jusqu'à neutralité. Les fractions obtenues sont évaporées à sec et reprises 3 fois avec cm3 d'eau pour éliminer les traces d'acide acéti- que. Le résidu obtenu est trituré dans l'éther éthy- lique (100 cm3) pour conduire, après filtration et séchage, à 6,3 g de solide blanc. Rendement: 89Z. Spectre RMN:(D 20) 6H CH3 (doublet 1,4 et 1,5 ppm); 14H CH2 et CH (massif complexe centré à 3,6 ppm); 8H CH2COOH (doublet à 3,8 ppm). Exemple 2 Préparation du complexe de aadolinium de l'acide 2.6-diméthvl-1.4.7.10-tétraazacvclododécane- N.N'.N".N"'-tétraacétiaue (sel de méthvlalucamine) Une suspension de 5, 425 g (12,54 mmole) de l'acide 2,6-diméthyl-1,4,7,10-tétraazacyclododécane- N,N',N",N"'-tétraacétique obtenu à l'exemple 1.j et de 2,27g de Gd203 (6, 27 mole) -dans 125 cm d'eau est chauffée à 65'C pendant 24h. Le pH est alors ajusté à 7,4 par ajout de méthylglucamine. Après dosage de Gd3+ libre par la méthode au xylénol orange/EDTA, 650 mg d'acide 2,6-diméthyl-1,4,7,10-tétraazacyclododécane- N,N',N",N"'-tétraacétique (1,5 mole) sont ajoutés pour complexer le gadolinium restant. La fin de la comple- xation est vérifiée par l'absence de Gd3+ libre (do- sage au xylénol orange) et de ligand libre (dosage complexométrique avec Cu2). Le dosage de gadolinium total dans la solution s'effectue par spectroscopie d'émission atomique en DCP sur un appareil Spectros- copan- 4 Beckmann. Rendement quantitatif Rf = 0,49 silice/acétate d'éthyle/isopropanol/ammoniaque/12/35/- ). Exemle 3 Préoaration de l'acide 2-hexvl-1.4.7.10- tétraazacvclododécane-N.N'.N".N"'-tétraacétiaue a) Préparation de la N-(2-hydroxyéthyl)-N- (2-hexyl-2-hydroxyéthyl)amine g (0,39 mmole) d'époxy-1,2-octane sont ajoutés goutte à goutte à 250 cm3 (4 moles) d'éthano- lamine à 100C. Le chauffage est maintenu lh après la fin de l'addition, puis l'éthanolamine en excès est distillée sous vide. Le résidu est recristallisé dans 600 cm d'hexane, après filtration et séchage. Le so- * lide obtenu pèse 69g (point de fusion = 93Z Rf = 0,62 silice/butanol/H O/acide acétique/50/- /11). Spectre RMN: 3H CH3 (triplet 0,9 ppm); 10H CH2 chaine (singulet large à 2,2 ppm); 7H CH2 et CH (2 massifs mal résolus à 2,8 et 3,8 ppm). b) Préparation de la N-tosyl-N-(2-tosyloxy éthyl)-N-(2-hexyl-2tosyloxyéthyl)amine A une solution de 156 g (0,82 mole) de chlo- rure de tosyle dans 300 cm de pyridine à 0'C sont ajoutés en 1 h par petites portions 47,3g (0,25 mole) du composé obtenu en a. Le mélange est maintenu à 0'C durant 2 jours, puis est versé sur un mélange glace/H C1 (21). Le produit est extrait avec CH2C12, puis chromatographié sur colonne de silice avec CH2C12 comme éluant. La masse obtenue est de 118 g.(Rende- ment 72Z; Rf a 0,6 silice/CH 2Cl2/acétone/98/2). Spectre RMN: 3H CH3 chaine (triplet à 0,9 ppm); 10H CH2 chaine (singulet large à 1,3 ppm) 9H CH3 tosyl (singulet à 2,4 ppm); 4H CH2N (triplet mal réso- lu à 3,4 ppm. 3H CH20 et CH (massif à 4,2 ppm); 12H aromatiques (massif entre 7 et 7,7 ppm). c) Préparation de la N-tosyl-N-(2-azido- éthyl)-N-(2-hexyl-2-azidoéthyl)amine 87g (0,133 mole) de composé obtenu en k et 29,25g (0,45 mole) d'azoture de sodium sont mélangés i 350 cm3 d'acétonitrile et 80 cm d'eau. L'ensemble est porté i 65'C pendant 3 jours. L acétonitrile est en- 261 4020 suite évaporé sous vide, le résidu est repris avec CH2C12; la phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée; 50Z d'huile jaune sont recueillis et uti- lisés sans autre purification (Rendement: 95Z; Rf = 0.75 silice/CH2Cl 2/acétone/98/2). 2 2 Spectre RMN 3H CH3 chaine (triplet à 0,9 ppm); 10H CH2 chaine (massif à 1,4 ppm); 3H CH3 tosyl (singulet à 2,4 ppm); 5H CH2 et CH (massif complexe à 3,4 ppm), 4H aromatiques (massif entre 7,1 et 7,7 ppm). -1 Spectre I.R. N3 =2100 cm 1 intense. d) Préparation de la N-tosyl-N(2-aminoé- thyl)-N-(2-hexyl-2-aminoéthyl)amine 71 g (0,18 mole) de diazide obtenu en c sont dissous dans 500 cm3 d'éthanol auquel on ajoute 5g de charbon palladié à 50Z d'humidité. La suspension est violemment agitée sous courant d'hydrogène à tempéra- ture ambiante pendant 24 h. Le catalyseur est éliminé par filtration; après évaporation de l'éthanol 61,5 g de diamine sont recueillie et utilisée sans autre pu- rification. (Rendement: quantitatif; Rf = 0,51 sili- - ce/NaOH:NH40H/95/5). e) Préparation de la N-tosyl-N(2-tosylamino- éthyl)-N-(2-hexyl-2-tosylaminoéthyl)amine A une solution de 61,5 g (0,18 mole) de com- posé obtenu en d dans 500cm de CH2Cl2 et 52,5 cm 2 2 (0,38- mole) de triéthylamine à 0'C sont ajoutés par portions 68,6 g (0,36 mole) de chlorure de tosyle. Après 2 h d'agitation à température ambiante, le mé- lange réactionnel est traité avec 500 cm3 d'eau. La phase organique est lavée à l'eau, séchée, évaporée; le résidu huileux est chromatographié sur colonne de silice avec CH2Cl2 comme éluant. L'huile obtenue après évaporation du solvant et reprise à l'éther isopropy- 26 1 4020 lique donne 60 g de solide blanc (point de fusion *C; rendement 51X; Rf = 0,6 silice/CH2C12/MeOH/- 98/2). Spectre RMN: 13H chaine (massif mal résolu centré à 1 ppm); 9H CH3 tosyl(singulet à 2,4 ppm); 7H CH2 et CH (massif centré à 3,1 ppm). f) Préparation du N,N',N",N"'-tétratosyl-2- hexyl-1,4,7.10-tétraazacyclododécane Un mélange de 46,5g (71,5 mmole) du composé obtenu en A ci-dessus, 41,5g (73 mmole) de composé ob- tenu à l'exemple 1 & et 24g (70 mmole) de tétrabuty- lammonium hydrogénosulfate sont mis ensuspension dans 400 cm3 de toluène et 200cm de soude à 20Z. L'ensem- ble est agité violemment à 70C pendant 24h. Après - refroidissement la phase organique est lavée à l'eau, séchée et évaporée. Le résidu est cristallisé dans l'éthanol puis chromatographié sur colonne de sicile avec CH Cl2 comme éluant. 35g de solide sont obtenus (point de fusion 154/161'C). Rendement 56Z; Rf = 0,55 silice/CH2Cl2/acétone/98/2). Spectre RMN: 3H CH3 chaine (triplet à 0,9 ppm); 10H CH2 chaine (massif à 1,3 ppm); 12H CH3 tosyl (singulet à 2,4 ppm); 15H CH2 et CH cycle (massif à 3,3 ppm); 16H aromatiques (multiplet entre 7,1 et 7,7 ppm). g) Préparation du 2-hexyl-1,4,7,10-tétraaza- cyclododécane 12g (13 mole) du composé obtenu en f sont chauffés 24 h à 100'C dans 40 cm3 d'acide sulfurique à 98Z sous argon. Après refroidissement le mélange est versé goutte à goutte sur 500 ml d'éther éthylique à OC. Le sulfate obtenu est filtré puis neutralisé par une solution de soude à 10Z et extrait avec CH2Cl2. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, puis 26 1 4020 évaporée à sec pour donner 2g d'un solide crème. (Ren- dement: 57Z; Rf = 0,75 alumine/butanol/eau/acide acé- tique/50/25/11). Le composé est stocké sous forme d'oxalate, en faisant réagir une solution éthanolique d'acide oxalique avec le 2-hexyl-1,4,7,10-tétraazacyclododé- cane pendant 1 nuit à température ambiante. L'oxalate précipite sous forme de solide blanc. h) Préparation de l'acide 2-hexyl-1,4,7,10 -tétraazacyclododécane-N,N'.N', N"'-tétraacétique Une solution de 1,09 g (2,8 mole) d'oxalate obtenu en g dans 13 cm3 d'eau et 20 ml d'éthanol est neutralisé avec 470 mg (8.4 mole) de potasse. A cette solution est ajouté du monochloroacétate de potassium fraichement préparé -à partir de 1,063 g (11,25 mole) d'acide monochloroacétique, 630 mg (11,25 mole) de potasse dans 20 cm3 d'eau. Le mélange réactionnel est porté à 60C et le pH est maintenu entre 8 et 10 par adjonction de potasse. L'addition dure 3 h au cours de laquelle 10 cm d'eau contenant 630 mg de potasse sont ajoutés. Après 3 h de réaction 141 mg (1,5 mole) d'acide chloroacétique et 84 mg (1,5 mole) de potasse sont ajoutés. Le mélange est encore maintenu 2 jours à 'C. Après refroidissement et acidification à pH 2,5 (HCl 6N) la solution est passée sur colonne de résine OH forte IRA 958. L'élution par 100 cm3 d'acide for- mique à 10Z conduit i 700 mg de produit. Les eaux de passage direct (produit non fixé) sont concentrées et retraitées sur une colonne identique. Après le mime traitement 2,5 g de produit sont recueillis. iRende- ment: 38.4Z; Rf = 0,65 silice/éthanol/tampon/2/1). Spectre RMN: 3H CH3 cha ne (triplet 0,9 26 1 4020 ppm); 10H CH2 chaine (massif i 1,4 ppm); 15H CH2 et CH cyclique (massif à 3,3 ppm); 8H CH2 COOH (singulet à 3,9 ppm). Spectre effectué dans D2O. Exemole 4: Préparation du comDlexe de aadolinium de l'acide 2-hexvl-1.4.7.10-tétraazacvclododécane-N.N'. N.N" -tétraacétioue 488,6 mg (1 mmole) du composé obtenu à l'ex- emple 3 et 181,3 mg (1 meq de métal) d'oxyde de gado- linium sont mis en suspension dans 40 cm3 d'eau et portés à 65'C pendant 2 jours. Après 2 heures la solu- tion est limpide. Au cours de la réaction, des dosages de gadolinium libre, permettent de suivre l'évolution de la complexation. Lorsque celleci est totale, la solution est filtrée sur papier Millipore puis évaporé à sec et cristallisée dans l'éther éthylique. 550 mg de solide blanc. sont ainsi recueillis. (Rendement ,5/; Rf = 0,65 ETOH/Tampon/2/1. Exemole 5 Préparation du comolexe de oadolinium de l'acide 2-hexvl-1.4.7. 10-tétraazacvclododécane-N.N' N".N"'-tétraacétiaue (sel de méthvlalucamine) 488,6 mg (1 mmole) du composé obtenu à l'ex- emple 3 et 181,3 mg (1 meq de métal) d'oxyde de gado- linium sont mis en suspension dans 40 cm3 d'eau et portés à 65'C pendapt 12 h. A la solution limpide est ajoutée la méthylglucamine de manière à ajuster le pH à 7,4. En fonction des résultats des dosages, il est procédé à des ajouts de ligand. La fin de la comple- xation est vérifiée par l'absence de Gd3 libre (do- sage au xylénol orange) et de ligand libre (dosage complexométrique avec le cuivre). Le dosage de gado- linium total dans la solution s'effectue par spec- troscopie d'émission atomique sur un appareil spec- trospan 4 8eckmann. Rf = 0,65 dans EtOH/Tampon/2/1. REVENDICATIONS 1. Ligands de formule R R 15 HOOC- CH CH -COOH N - R4-N R3 R* I IN - R I HOOC CH CH -COOH I I R5 R5 dans laquelle R1 représente un radical de formule -(CH) CHF - m I 6 R7 R6 étant choisi parmi un groupe alkyle en C l-C14, un groupe hydroxyalkyle en C 1-C3 et un groupe polyhy- droxyalkyle en C1-C3, R7 étant choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C 1-C14, un groupe hydroxyalkyle en C1-C3 et un groupe polyhydroxyalkyle en Cl-C3, m = 1 ou 2, R21R3.R4 identiques ou différents représentent un ra- dical de formule -(CH) CH- R R9 R8 et R9 identiques ou différents étant choisis parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C14 un groupe hydroxyalkyle en C1-C3, et un groupe polyhydro- xyalkyle en C1-C3 p = 1 ou 2, n = 0,1 ou 2 et R5 est choisi parmi un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C3, un groupe hydroxyalkyle en C1-C3 et un groupe polyhydroxyalkyle en Cl-C3 et lorsque R5 est un groupe hydroxyalkyle en C1-C3 ou un groupe polyhydroxyalkyle en C1-C3, R6 peut être également un atome d'hydrogène, et leurs sels. 2. Composé selon la revendication 1 qui est l'acide 2,6-diméthyl-1,4.7,10tétraazacyclododécane -N,N',N",N"'-tétraacétique 3. Composé selon la revendication 1 qui est l'acide 2-hexyl-1,4,7,10-tétraazacyclododécane-N, N', N,N"'-tétraacétique. 4. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule X- CH COOH II R dans laquelle R5 à la signification donnée i la reven- dication 1 et X représente un groupe labile, ou un aldéhyde de formule RÉCHO IIa dans laquelle R5 a la signification donnée à la revendication 1 en présence d'acide cyanhydrique ou d'ions cyanure, avec une amine cyclique de formule H H N R3 / 4 Ni n R3 R1 III \N - R N H H dans laquelle n. RR2R et R ont la signification dans aquele n R21RR3 etR4 otl infcto donnée à la revendication 1. 5. Procédé selon la revendication 4, carac- térisé en ce que l'on prépare le composé de formule III par réaction d'une polyamine de formule R' R'H N.- R4 N- R1-NHR' IV n dans laquelle R1 et R2 ont la signification donnée précédemment et R' représente un groupe tosyle, mésyle ou benzène sulfonyle avec un dérivé d'un composé dihydroxylé de formule X - R4 - N - R3- X V R' dans laquelle R3, R4 et R' ont la signification donnée précédemment et X représente un groupe labile. 6. Complexes formés par des ligands de for- mule I selon la revendication 1, avec des ions métal- liques choisis parmi les ions des lanthanides et les ions des métaux de transition, ainsi que les sels de ces complexes avec des bases minérales ou organiques 2 6 1 4 0 2 0 pharmaceutiquement acceptables ou des aminoacides basiques. 7. Complexes selon la revendication 6, dans lesquels l'ion métallique est choisi parmi le gadoli- nium, l'europium, le dysprosium, le fer (Fe3+) et le 2+ manganèse (Mn) 8. Complexes selon la revendication 7 qui est le sel de méthylglucamine du complexe de gadoli- nium de l'acide 2,6-diméthyl-1,4,7,1O-tétraazacyclo- dodécane-N,N',N",N"'-tétraacétique. 9. Complexe selon la revendication 7 qui est le sel de méthylglucamine du complexe de gadolinium de l'acide 2-hexyl-1,.4,7,10-tétraazacyclododécane-N,N',- N",N"'-tétraacétique. 10. Composition de diagnostic administrable à l'homme, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un complexe selon l'une quelconque des reven- dications 6 à 9. 11. Composition selon la revendication 10, constituée par une solution dans un solvant aqueux du complexe.