FR 2615188 A1 19881118 FR 8706801 A 19870514 2 6 1 5 188 i Dérivés d'hydrazine, procédé d'obtention et compositions pharmaceu- tiques Les contenant. La présente invention concerne des nouveaux dérivés d'hydra- zine qui se sont révélés utiles notamment comme agents anti- hypertenseurs. ELLe a également pour. objet un procédé pour Leur obtention ainsi que les compositions pharmaceutiques les contenant. On connaît déjà des dérivés d'hydrazine ayant des propriétés pharmacologiques. Ces dérivés sont par exemple les esters d'acides carbaziques substitués décrits dans Le brevet U.S. 3 867 425,qui répondent à la formule: R R H 1 1 v C N/N-COO Alkyle I R2 R3 dans laquelle R et R3 sont notamment l'hydrogène, R1 et R2 sont par exemple l'hydrogène ou le chlore et R4 est l'hydrogène ou un groupe alkyle. Ces composés sont utiles pour le traitement des affections rhinovirales. On peut également citer les brevets U.S. 3 746 703, 3 836 580 et 3 859 281 qui décrivent des 2,6-dichlorobenzylidènehydrazides. Ces composés présentent une activité anti-dépressive et le plus souvent également une activité antihypertensive. Ces composés répondent à la formule: Cl CH N - NH - C- R I 0 Cl dans laquelle R est par exemple un alkyle, un hydroxyalkyle, un alcényle, un alcynyle, ou un groupe hétérocyclique. Ces composés semblent se situer dans un courant de recher- "30 ches liées à la "Clonidine", dont les deux atomes de chlore en posi- tion 2 et 6 paraissent jouer un rôle déterminant dans l'activité. On a maintenant trouvé, de façon inattendue que la pré- sence des deux chlores n'est nullement indispensable à l'activité antihypertensive des dérivés d'acyl-hydrazines et trouvé une nouvelle - 2615188 famille de dérivés d'hydrazines qui présentent des propriétés d'anti- hybertenseurs et une toxicité moindre que les composés dichlorés analogues. Les dérivés d'hydrazine selon l'invention répondent à la formule: R CNH *wN/N HC- R2 III X 0 dans laquelle: - X est un atome d'halogène choisi parmi le chlore, le brome ou le fluor,u.1 grouoe trifluorométhyle, un alkyle inférieur ou un groupe alcoxyle inférieur; - R1 représente l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur; - R2 représente un groupe alkyle; un groupe alkyle subs- titué par un groupe hydroxyle ou amino; un groupe alcoxyle infé- rieur; un groupe aryle, ou arylhydroxyalkyle inférieur; un groupe aLkyle interrompu par un atome d'oxygène ou de soufré; un groupe hétérocyclique, le groupe -CONH, ou le groups -CHF2-.JHCOCH. La présente invention concerne également les sels pharma- ceutiquement acceptables des composés de formule III lorsqu'ils existent. Ces sels sont obtenus selon des procédés classiques de salification avec des acides pharmaceutiquement acceptables. Le chlorhydrate est le sel particulièrement préféré. L'invention concerne également les isomères E et Z autour de la liaison C=N lorsqu'ils existent. Dans la présente description on désigne par: - "alkyle" les groupes hydrocarbdnés aliphatiques droits ou ramifiés ayant de 1 à 8 atomes de carbone, tels que, par exemple, les groupes méthyle, éthyle, isopropyle, propyle, butyle, isobutyle, tertio-butyle, pentyle, etc. - "alkyle inférieur" les groupes hydrocarbonés aliphatiques droits ou ramifiés ayant de 1 à 4 atomes de carbone. - "alcoxyle inférieur" les groupes de formule OR dans laqueL- le R est un groupe alkyle inférieur tel que défini ci-dessus. - "aryle" les groupes aromatiques, tels que le groupe phé- nyle, benzyle. - "groupe hétérocycLique" Les groupes à 5 ou 6 cha3nons comportant au moins un hétéroatome, tels que les groupes pyridine, aminothiazole, pyrrolidone. L'invention concerne également un procédé pour prép-arer les dérivés d'hydrazine de formule III qui consiste à obtenir: - au cours d'une première étape, une acylhydrazine de formule (1) H H2N - N - C - R 2 i, 21 0 o R2 est tel que défini ci-dessus à partir de l'hydrate d'hydrazine et d'un ester de formule (2) R2 - COOR dans laquelle R2 est tel que défini précédemment et R -représente un groupe alkyle; - puis à faire réagir ensuite le produit (1) avec un halogénoarylaldéhyde (R1 = H) ou une halogénoarylcétone (R1 = alkyle) de formule (3): AC." R o R1 et X sont tels que définis précédemment. Les deux étapès du procédé sont avantageusement réalisées au reflux en milieu alcoolique, par exemple dans l'éthanol ou dans un mélange éthanoleau. Les produits de l'invention sont ensuite récupérés du milieu réactionnel par des moyens classiques à la portée de l'homme de l'art. Ils sont obtenus sous la forme solide; de plus ils sont stables. Les produits de l'invention ont des toxicités faibles rap- portées aux activités pharmacologiques intéressantes qu'ils mani- festent, lesquelles sont principalement des propriétés antihyper- tensives, combinées avec des propriétés sédatives, analgésiques et anti-inflammatoires. Les composés selon l'inventizn peuvent donc être utilisés en thérapeutique, notamment pour le t[aitement des hypertensions. L'invention concerne également les compositions pharmaceu- tiques contenant à titre de principe actif un dérivé d'hydrazine de formule (1) en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les combinaisons selon l'invention peuvent se présenter sous la forme de compositions orales (comprimés ou gélules par exemple). Pour le traitement de l'hypertension, on a trbuvé généra- lement que des doses allant de.5 à 25 mg par jour étaient appropriées. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 Synthèse de l'(hydroxy-2 isobutyroyl)-1 orthochlorophényl-1 éthylidène-1)2 hydrazine dénommé ci-après: produit MP 440 CH H 3 CH C N 3 9N/ \ C - C - CH3 O OH Cl a) Dans un erlenmeyer muni d'un système d'agitation magné- tique et surmonté d'un réfrigérant sont introduits successivement ml d'éthanol, 2 g d'hydrate d'hydrazine (0,04 mole) et 5 g d'hydroxy-2 isobutyrate d'éthyle (0,038 mole). Le mélange réactionnel est porté au reflux pendant 3 h. Apres refroidissement, la solution est traitée à l'évaporateur rotatif jusqu'à obtention d'un solide qui est filtré et lavé à l'éthanol froid puis à l'éther. Rdt % = 90 PF = 980 C b) Dans un erlenmeyer mruni d'un système d'agitation magnéti- que et surmonté d'un réfrigérant sont introduits successivement 100 ml d'éthanol, 3,8 g (0,032 mole) d'(hydroxy-2 isobutyroyl)-hydrazine'et g d'ortho-chloroacétophénone (0,032 mole); Le mélange est porté au reflux durant 3 h. Après refroidissement la solution est concentrée à l'évaporateur rotatif puis filtrée. Le précipité est recristallisé dans l'éthanol. Rdt % = 70 PF = 128 C H RMN DMSOd6: ppm: 1,4 (s, 6H, 2CH3); 2,25 (s, 3H, CH3-C=N); ,8 (éch. D20, 1H, OH); 7,5 (m, 4H, CH Aro); ,1 (éch. D20, 1H, 'NH). Isomeres E et Z du produit MP 440 Le produit brut MP 440 a été analysé par chromatographie sur plaque de silice MERCK -60 F 254 avec la butanone comme solvant de migration. L'observation en UV (254 nm) a révélé l'existence de deux isomères dénommés ci-après: MP 440E et MP 440Z. MP 440E de Rf: 0,8 et MP 440Z de Rf: 0,7. La séparation des deux isomères géométriques a été effectuée en deux étapes. Dans une première étape, la recristallisation dans l'éthanol ou la butanone a donné des cristaux de MP 440E. La concen- tration des eaux mères a permis de recueillir un nouveau précipité d'isomères Z + E. Les eaux mères qui contenaient alors un méLange des isomères E/Z (environ 40/60) ont été traitées par chromatographie sur colonne de silice MERCK SILICA GEL 60 avec un mélange éluant toluènebutanone /50. Le MP 440E a été récupéré avant l'isomère Z. Les isomères différent: 1) par leur point de fusion: F = 146 C pour l'isomère Z et 'C pour l'isomère E. 2) par leur spectre infrarouge (KBr) MP 440E: 1685 cm 1; 3100 cm-1 (large); 3365 cm 1(fine); -1 3440 cm (large). - -MP 440Z: 1680 c1m-; 3260 cm1 (large); 3340 cm -fine); 3430 cm 1 (large). 3) par leur spectre de RMN H (CDCL3, TMS) -C-CH -C-CH Aromatiques I il 3 OH 0 MP 440Z 1,40 2,40 7,20-7,61 MP 440E 1,52 2,35 7,30-7,55 4) par, Leur spectre de RMN13C (CDCL3, TMS) HC G H3C 0( ECH3 s À O C=N=NH-C-C-CH Oo OH 3 1 2 3 4 5 6 MP 440Z 29,2 25,6 73,1 133,2 152,9 172,1 MP 440E 29,2 25,6 73,6 131,5 153,96 173,D En opérant selon le mode opératoire décrit à l'exemple 1 ou selon des variantes de mise en oeuvre indiquées ci-après, on a préparé les composés 2 à 29 du tableau I ci-après; les spectres RMN de ces composés sont indiqués ci-après ainsi que les composés de départ mis en oeuvre pour leur obtention TABLEAU I Ex. X R1 R2 Rendement Point de fusion (solvant) CR1 de recristallisation i 3 2 o-Cl H -C-CH3 82 % 170 C (éthanol) OH CH3 3 p-CL H -C-CH 71 % 185 C (éthanoL) OH CH3 4 o-Cl CH -C-CH3 73 % 121OC (éthanol) - 3 1 C FH3 o-Cl CH3 -CH-CH3 62 % 101 C (éthanol) OH 6 o-Cl CH3 -CH20H 80 % 148 C (éthanol) 7 o-Cl CH3 H 65 % 156 C (étnanol) 8 -Cl CH3 2 O-CH3 66 % 89 C (éthanol) 9 o-Cl CH -CH2-NH2 95 % 110 C (éthanol) 3 2 2 o-CL CH3 -CH2-S-CH3 72 % 1500C (éthanol) 11 Q-CL CH3 -CO-NH2 82 % 175 C (éthanoL) H I 12 o-Cl CH3 0 65 % 119 C (éthanol-eau) 13 g-Cl CH -(C5H4N)3 62 % 154UC (éthanoL) - 3 5 4 14 g-Cl CH3 H 79 % 138'C (éthanoD) p-F CH -CH -NH 72 % Chlorhydrate (méthanol) >260'C C1n H3 base (éthanol) = 139 C i3CH 16 m-CF CH -C-CH1 68 % 128'C (acetate d'éthyle) 3 3 ICCH 3 OH 17 o-Cl CH3 -CH2N / 79 % 1531C (acetate d'éthyle) CH 18 o-Cl C2H5 -CCH 58 % 141 C (éthanol) OH CH 19 L-CL C2H5 -C-CH3 72 % 126CC (éthanol) OH 20 o-F CH3 -CH2H 82 % 131 C (éthanol) CH 21 CL-2 H -C-CH3 66 % 174 C (éthanoL) H02-5 OH CH 22 m-Cl CH2CH3 -C-CH3 68 % 112 C (éthanol) OH 23 o-CI CH3 -CH2-NHCOCH3 83 % 188-190 C (éthanol) CH 24 o-F CH3 -C-CH3 71 % 142 C (éthanol) OH CH o-F CH -C-CH 58 % 134 C (éthanol) 3 3 OH CH 26 o-Br CH -C-CH 69 % 139 C (éthanol) 3 I OH CH 27 o-Br CH -C-H 62 % 115 C (éthanol) 3 y OH 28 o-Br CH3 -CH2-OH 70 % 160 C (éthanol) CH 29.2CF3 CH3 -C-CH3 69 % 160 C (AcOEt) OH Exemole 2 L'(hydroxy-2 isobutyroyl)-1 orthocàlorobenzylidène-2 hydrazine a été préparée à partir de l'hydroxy-2 isobutyroylhydrazide et de l'orthochlorobenzaldéhyde. RMN H DMSOd6: ppm: 1,4 (s, 6H, 2CH3); 5,6 (éch. D20, 1H, OH); 7,45 (m, 4H, Aro.); 8,90 (s, 1H, CH=N); 10,4 (éch. D20, 1H, NH). ExemRle 3 L'(hydroxy-2 isobutyroyl)-1 parachlorobenzylidène-2 hydrazine a été préparée à partird'(hydroxy-2 isobutyroyl)-1 hydra- zine et de parachlorobenzaldéhyde. RMN1H DMSOd6: ppm: 1,4 (s. 6H, 2CH3); 5,7 (éch. D20,' 1H, OH); 7,6 (m, 4H, Aro.); 8,60 (s, 1H, CH=N); 10,6 (éch. D20, 1H, NH). Exemole 4 La triméthyl- 2,2,2 acetyl-1 (orthochlorophényl-1 éth>- lidène1)-2-hydrazine a été préparée à partir de triméthyl-2,2,2 acétylhydrazine et de chloro-2' acètophénone. RMN1H DMSOd: ppm: 1,2 (s, 9H, 3CH3); 2,25 (s, 3H, CH3=N); 7,5 6 3 3= (m, 4H, Aro.); 10,2 (éch. D20, 1H, NH). ExemDle 5 L'.(hydroxy-2 propanoyl)-1 (orthochlorophényl- -éthyli- dène-1)-2 hydrazine a été préparée seLon l'exemple 1 avec une variante consistant à dissoudre, en vue du deuxième stade de la synthèse, l'hydrazide dans 50 ml d'éthanol-eau (50/50) avant méLange -15 avec la chloro-2' acétophénone. RMN1 H DMSOd: ppm: 1,3 (d, 3H, CH3); 2,25 (s, 3H, CH3-C=N); 4,2 (m, 1H, CH-OH); 5,6 (éch. D20, 1H, OH) 7,5 (m, 4H, Aro.); 10,0 (éch. D20, 1H, NH). Exemole 6 L'(hydroxy-2 acetyl)-1 (orthochlorophényl-1 éthylidène-1)-2 hydrazine a été préparée selon l'exemple 1 à partir de l'(hydroxy-2 acétyl) hydrazine et de la chloro-2' acétophénone. RMN H DMSOd6: ppmn: 225 (s, 3H, CH3-C=N); 4,2 (s, 2H, CH2); ,4 (éch. D20, 1H, OH); 7,5 (m, 4H, Aro.); 10,4 (éch. D20, 1H, NHY. Exemple 7 Synthèse de l'(hydroxy-2 phényl-2 acétyl)-1 (orthochloro- phényl-1 éthylidène-1)-2 hydrazine. 7.1. Dans un erlenmeyer muni d'un système d'agitation magné- tique et d'un réfrigérant on a introduit 30 ml d'éthanol absolu, 0,1 mole d'hydroxy-2 phényl-2 acétate d'éthyle puis 0,105 mole d'hydrazine. Le méLange a été porté au reflux de l'éthanol durant 3 h, puis refroidi à 0 C. L'hydrazidequia précipité a été séparé par filtration, puis lavé à l'éthanol froid et à l'éther. O 7.2. L'(hydroxy-2 phényL-2) acétylhydrazide a été ensuite condensé avec La chloro-2' acétophénone comme il est indique à l'exempLe 1. RMN 1H DMSOd6: ppm: 2,25 (s, 3H, CH3-C=N); 5,05 (s, 1H, CH-C); 0 7,40 (m, 9H, Aro.); 7,8 (éch. D20, 1H, OH); ,8 (éch. D20, 1H, NH). ExemoLe 8 Synthèse de La (méthoxy-2 acétyl)-1 (orthochlorophényl-1 éthylidéne-1)-2 hydrazine. ELLe a été réalisée à partir du (méthoxy-2 acetyl) hydrazide et de La chloro-2' acétophénone, seLon les indi- cations de l'exemple 7. RMN H DMSOd6: ppm: 2,25 (s, 3H, CH3-C=N); 3,5 (s, 3H, CH3-O-); 4,4 (s, 2H, CH2); 7,4 (m, 4H, Aro.); 9,8 (éch. D20, 1H, NH). Exemole 9 Synthèse de l'(amino-2 acétyl)-1 (orthochlorophényl-1 éthylidène-1)-2 hydrazine. 9.1. On a chauffé durant une heure à 90 C le mélange de 0,10 mole de glycinate d'éthyle (chlorhydrate) et de 0,10 mole d'hydrate d'hydrazine. Après refroidissement,onaajouté 100 ml d'éther puis on a filtré après trituration. 9.2. L'hydrazide précédent (0,05 mole), solubilisé dans l'éthanol-eau (50/50) a été mis à réagir avec la chloro-2' acéto- phénone selon l'exemple 1. RMN1H DMSOd6: ppm: 2,25 (s, 3H, CH3-C=N); 3,8 (s, 2H, CH2); 7,5 (m, 4H, Aro.); 8,8 (éch. D20, 3H, NH3), ,8 (éch. D20, 1H, NH). Le composé obtenu à l'état de chlorhydrate a été transformé en base selon le protocole suivant: 0,02 mole du chlorhydrate d'aminoacétylhydrazidone ont été mis en suspension dans 200 ml de dichlorométhane. On a fait passer bulle à bulle un courant d'ammoniac dans la suspension durant 5 h, à température ambiante, sous agita- tion. On a filtré et, par évaporation du filtrat, on a recueilli l'aminoacéthylhydrazidone. RMN1H DMSOd6: ppm: 2,25 (s, 3H, CH3-C=N); 3,6 (s, 2H, CH2); 4,5 (éch. D20, 2H, NH2); 7,45 (m, 4H, Aro.); ,8 (éch. D20, 1H, NH). Exemcle 10 La (méthylthio-2 acétyl)-1 (orthochlorophenyl-1 étnyli- dène-1)-2.hydrazine a été préparéeà partir du méthylthioacétyl- hydrazide et de la chloro-2' acétophénone, selon l'exemple 7. RMN1H DMSOd6: ppm: 2,15 (s, 3H, CH3-S-); 2,25 (s, 3H, CH3-C=N); 3 3 3,4 (s, 2H, CH2); 7,45 (m, 4H, Aro.); 10,5 (éch. D20, 1H, NH). Exemple 11 Synthèse de l'oxamoyl-1 (orthochlorophényl-1 éthylidène-1)-2 hydrazine. 11.1. Dans un erlenmeyer muni d'un agitateur magnétique et d'un réfrigérant, on a introduit 25 ml d'éther éthylique et 0,1 mole d'oxamate d'êthyle. Au mélange maintenu à 0 C, on a ajoute goutte à à goutte, sous agitation, 0,105 mole d'hydrate d'hydrazire. On a maintenu ensuite 2 h sous agitation à température ambiante. On a filtré et lavé le précipité d'hydrazide à l'éthanol froid puis à l'éther. 11.2. L'hydrazide obtenu (0,05 mole) a ensuite été solu- bilisé dans 50 ml d'éthanol-eau (50/50) et condensé avec la chloro-2' acétophénone, comme indiqué dans l'exemple 1. Rdt % = 82 PF (éthanol) = 175 C RMN1H DMSOd6: ppm: 2,25 (s, 3H, CH3-S); 7, 5 (m, 4H, Aro.); 7,8 (éch. D20, 2H, NH2); 10,6 (éch. D2'O, 1H, NH). Exemole 12 Synthèse de l'(oxo-2 pyrrolidinyl-5)-l (orthochlorophényl-1 éthylidène-1)-2 hydrazine. 12.1 L'(oxo-2 pyrrolidinyl-5) hydrazide a été préparé à partirde l'oxo-2 pyrrolidinyl-5 carboxylate d'éthyle par réaction avec l'hydrate d'hydrazine selon l'exemple 7.1. 12.2. L'hydrazide obtenu a été condensé avec la chloro-2' acétophénone selon l'exemple 1. Rdt % = 65 PF (éthanol-eau) (base monohydratée) = 119C RMN1H DMSOd6: ppm: 2,05 (m, 2H, CH2-C); 2,25 (s, 3H, CH3-C=N); o 3,30 (m, 2H, -CH2-CH); 4,5 (m, 1H, CH-C); O 7,45 (m, 4H, Aro.); 7,8 (éch. D20, 1H, NH-C- I H 10,4 (éch. D20, 1H, NH-N=). Exemple 13 La N-nicotinoyl-1 (orthochlorophényl-1 éthylidène-1)-1 hydrazine a été préparée à partir du nicotinoylhydrazide et de la chloro-2' acétophénone, selon l'exemple 7. Rdt % = 62 PF (éthanol) = 154 C RMN1H DMS0d6: ppm: 2,25 (s, 3H, CH3-C=N); 7,50 (m, 5H, Aro.); 8,20 (m, 1H, Aro.); 8,70 (m, 1H, Aro.); 9,0 (m, 1H, Aro.); 10,4 (éch. D20, 1H, NH). Exemole 14 La formyL-1 (orthochlorophényl-1 éthylidène-1)-l.hydrazine a été préparée à partir du formylhydrazide et de la chloro-2' acéto- phénone selon l'exemple 1. Rdt % = 79 PF = 138 C (éthanol) RMN1H DMSOd: ppm: 2,25 (s, 3H, CH3-C=N); 7,45 (m, 4H, Aro.); 8,8 (s, 1H, H-C); 10,2 (éch. D20, 1H, NH). Exemple 15 L'(amino-2 acétyl)-1 (parafluorophényl-1 éthylidène-1)-2 hydrazine a été préparée à partir du glycinoylhydrazide (chlorhydrate) et de la parafluorophénylacétophénone, selon l'exemple 9. Rdt % = 72 PF (chlorhydrate) (méthanol) > 260 C PF (base) (éthanol) = 139 C RMN1H DMSOd: ppm: Chlorhydrate: 2,25 (s, 3H, CH -C=N); 3,8 (s, 6 3 2H, CH2); 7,3 (m, 2H, Aro.); 7,9 (m, 2H, Aro.); 8,8 (éch. D20; 2H, NH2); 10,4 (éch. D20, 1H, NH). Base: 2,25 (s, 3H, CH3-C=N); 3,6 (s, 2H, CH2); 4,6 (éch. D20; 2H, NH2); 7, 3 (mt, 2H, Aro.); 7,9 (m, 2H, Aro.); 10,3 (éch. D20, 1H, NH). Exemple 16 L'(hydroxy-2 isobutyroyl)-1 (métatrifluorométhylphényl-1 éthylidène-1)-2 hydrazine a été préparée à partir de l'(hydroxy-2 isobutyroyl-1 hydrazide et de la métatrifluoroacétophénone comme il est indiqué à L'exemple 1. RMNI1H CDCI3: ppm 1,54 (s, 6H, 2CH3);2,24 (s, 3H, CH3-C=N); 3,73 (éch. D20, 1H, OH); 7,40 (m, 4H, Aro.); 8,00 (éch. D20, 1H, NH). Exemple 17 La morpholinoacétyl-1 (orthochlorophényl-1 éthylidène-1)-2 hydrazine a été préparée à partir du morpholinoacétyl hydrazide et de la chloro-2'acétophénone comme il est indiqué à L'exemple 7. RMN1H CDCl3: ppm 2,42 (s, 3H, CH3); 2,40 (t, 4H,2. N-CH2-C); 3,08 (s, 2H, CH2-C=O); 3,43 (t, 4H, 2 G-CH2-CH; 3,75 (éch. D20, 1H, OH); * 7,40 (m, 4H, Aro.); 7,75 (éch. D20, 1H, NH). Exemple 18 L'(hydroxy-2 isobutyroyl)--1 (orthochlorophényl-1 propylidéne -1)-2 hydrazine a été préparée à partir de l'Chydroxy-2 isobutyroyl)-1 hydrazide et de l'orthochloropropiophénone comme il est indiqué à l'exemple 1. RMN H DMSOd,: ppm 1,25 (t, 3H, CH3-CH2); 1,4 (s, 6H, 2CH3); 2,95 (q, 2H, CH2-C-); 5,8 (éch. D20, 1H, OH); 7,5 (m, 4H, Aro.); 10,2 O (éch. D20, 1H, NH). Exemple 19 L'(hydroxy-2 isobutyroyl)-1 (parachlorophényl-1 propylidène -1)-2 hydrazine a été préparée'à partir de L'hydroxy-2 isobutyroyl)-1 hydrazine et de la parachloropropiophénone comme il est indiqué à l'exemple 1. 1 - RMN H DMSOd6: ppm 1,25 (t, 3H, CH3-CH2); 1,4 (s, 6H, 2CH3); 3,00 (q, 2H, CH2-C); 5,9 (éch. D20, 1H, OH); 7,6 (m, 4H, Aro.).; 10,4 O (éch. D20, 1H, NH). Exemple 20 L' (hydroxy-2 acétyL)-1 (orthofluorophényl-1 éthylidène-1) -2 hydrazine a été préparée selon l'exemple 1 à partir de l'hydroxy -2 acétyl hydrazide et de la fluoro-2' acétophénone. RMN H DMSOd6: ppm 2,25 (s, 3H, CH3-C=N); 4,2 (s, 2H, CH2); 5,4 (éch. D20,1H, OH); 7,8 (m, 4H, Aro.); 1,6 (éch. D20, 1H, NH). (éch. D20, 1H, OH); 7,8 Cm, 4H, Ara.); 10,6 (éch. D20, 1H, NH). Exemple 21 L'(hydroxy-2 isobutyroyl)-1 (chloro-2' nitro-5' benzylidène)-2 hydrazine a été préparée selon l'exemple 1 à partir de l'(hydroxy-2 isobutyroyl)-1 hydrazide et du chloro-2 nitro-5 benzaldéhyde. RMN1H DMSOd6: ppm 1,4 (s, 6H, 2CH3); 2,25 (s, 3H, CH3-C=N); 5,8 (éch. D20, 1H, OH); 7,8 à 8,5 (m, 3H, Aro.); 9,8 (s, 1H, CH=N); ,8 (éch. D20, 1H, NH). Exemple 22 L'(hydroxy-2 isobutyroyl)-1 (métachlorophényl-1 propylidène- 1)-2 hydrazine a été préparée à partir de l'(hydroxy-2 isobutyroyl)-1' hydrazide et de la métachloropropiophénone, comme il est indiqué à l'exemple 1. RMN 1H DMSO-d6: ppm 1,25 (t, 3H CH3-CH2); 1,4 (s, 6H, 2CH3); 2,9 (q, 2H, CH2-C); 5,8 (éch. D20, 1H, OH); 7,40 (m, 2H Aro.); 7,80 0 (m, 2H Aro.); 9,5 (éch. D20, 1H, NH). Rdt % = 68 PF (éthanol) = 112 C Exemple 23 Synthèse de la N-acétylglycyl-1 (orthochlorophényl-1 éthylidène-1)-2 hydrazine. Dans un erlenmeyer muni d'un système d'agitation magnétique surmonté d'un réfrigérant sont introduits successivement 20 ml d'étha- nol, 2 ml (0,04 mole) d'hydrate d'hydrazine et 5,80 g (0,04 mole) de Nacétylglycinate d'éthyle. Le mélange est chauffé pendant 2 h à 60 C puis on ajoute (sans refroidir) 6,18 g (0,04 mole) d'orthochloroacéto- phénone. L'agitation est maintenue pendant 2 h à 60 C. Après refroidis- sement, la solution est concentrée à l'évaporateur rotatif puis fil- trée. Le solide obtenu est recristall-sé dans l'isopropanol. Rdt % = 83 PF = 188-190 C RMN1H CDCl3: ppm: 2,32 (s, 3H, CH3-C=N); 2,48 (s, 3H, CH3-C=O); 4,60 (d, 2H, CH2); 6,50 (s large, éch. D20, 2H, 2 x NH); 7,50 (s, 4H Aro.). Exemple 24 L'(hydroxy-2 isobutyroyl)-1 (orthofluorophényl-1 éthylidène- 1)-2hydrazine a été préparée à partir de l'(hydroxy-2 isobutyroyl)-1 hydrazide et de l'orthofluoroacétophénone, comme il est indiqué à l'exemple 1. Rdt % = 71 PF (éthanol) = 142 C. RMN1H DMSO-d6: ppm: 1,40 (s, 6H, 2CH3); 2,25 (s, 3H, CH3-C-N); ,8 (éch. D20, 1H, OH); 7,8 (m, 4H Aro.); 10,6 (éch. D20, 1H, HN). ExemoLe 25 L'(hydroxy-2 isobutyroyL)-1 (parafLuorophényL-1 éthyLidène- 1)-2 hydrazine a été préparée à partir de l'(hydroxy-2 isobutyroyl)-1 hydrazide et de la parafLuoroacétophénone, comme iL est indiqué à L'exemple 1. Rdt % = 58 PF (éthanol) = 134 C RMN H DMSO-d6: ppm-: 1,40 (s, 3H, 2CH3); 2,25 (s, 3H, CH3-C=N); 5,6 (éch. D20, 1H, OH); 7,1 (m, 2H Aro.); 8,1 (m, 2H Aro.); 10,8 (éch. D20, 1H, NH). ExemoLe 26 L'(hydroxy-2 isobutyroyl)-1 (orthobromophényl-1 éthylidène- 1)-2 hydrazine a été préparée à partir de l'(hydroxy-2 isobutyroyl)-1 hydrazide et de l'orthobromoacétophénone,comme il est indiqué à l'exemple 1. Rdt % = 69 PF (éthanol) = 139 C RMN1H DMSO-d6: ppm: 1,40 (s, 3H, 2CH3); 2, 25 (s, 3H, CH3-C=N); ,8 (éch. D20, 1H, OH); 7,6 (m, 4H Aro.); 10,6 (éch. D20, 1H, NH). ExempLe 27 L'(hydroxy-2 propanoyl)-1 (orthobromophényl-1 éthylidène- 1)-2 hydrazine a été préparée à partir de l'(hydroxy-2 propanoyl)-1 hydrazide et de l'orthobromoacétophénone, comme il est indiqué à l'exemple 5. Rdt % = 62 PF (éthanol) = 115. C RMN 1H DMSO-d6: ppm: 1,3 (d, 3H, CH3); 2, 25 (s, 3H, CH3-C=N); 4,2 (m, 1H, CH-OH); 5,6 Céch. D20, 1H, OH); 7,6 Cm, 4H Aro.); 10,1 (éch. D20, 1H, NH). Exemole 28 L'(hydroxy-2 acétyl)-1 (orthobromophényl-1 éthylidène-1)-2 hydrazine a été préparée à partir de l'(hydroxy-2 acétyl) hydrazide et de la bromo-2 acétophénone,comme il est indiqué à l'exemple 1. Rdt % = 70 PF (éthanol) = 160 C RMN1H DMSO-d6: ppm: 2,25 (s, 3H, CH3-C=N); 4,2 (s, 2H, CH2); 5,4 (éch. D20, 1H, OH); 7,6 (m, 4H Aro.); '0,4 (éch. D20, 1H, NH). Exemple 29 L'(hydroxy-2 isobutyroyl)-1 (paratrifLuorométhyLphényl-1 éthylidène-1)-2 hydrazine a été préparée à partir de l'hydroxy-2 isobutyroyL-1 hydrazide et de la métatrifluoroacétophénone, comme il est indiqué à L'exemple 1. Rdt % = 69 PF (acétate d'éthyle) = 160 C RMN H CDCl3: ppm: 1,57 (s, 6H, H3C-C-OH); 2,32 (s, 3H, H3C-C=O); 3,05 (éch. D20, 1H, OH); 7,30 (éch. D20, 1H, NH); 7,65 (d, 2H, J=10Hz, Aro.); 7,95 (d, 2H, J=10Hz, Aro.). - L'étude toxico-pharmacologique des produits de l'invention fait apparaître les résultats suivants: pour l'(hydroxy-2 isobuty- rovL)-1 (orthochloro-1 éthylidéne-1)-2 hydrazine (MP 440): D.L 50 (SOURIS) -1 I.P. = 150 mg.kg (0,58 mmol) P.. = 347 mg.kg1 (1,36 mmol) P. 0. (134mL A titre de comparaison on indiquera ci-après la toxicité de deux composés analogues dichlorés: Cl H Cl H NH/C NH CH2-CH2 NH \C/ H /2-NH2N \c/CH2\o/ CH3 I HCL CL CL DL 5IP = 71 mg/kg DL50IP = 105 mg/kg DL50PO = 114 mg/kg DL50PO = 138 mg/kg L'activité antihypertensive de ces deux composés respecti- vement se manifeste aux doses de: 6,25 mg/kg per os et 1,56 mg/kg per os 118 e e (soit 1/18e de la DL50) (1/88 de la DL50. 50. Par contre L'activité antihypertensive.du composé de l'in- e vention ci-dessus est de 2 mg/kg per os soit 1/173 de La DL50.. On note donc que les composés de L'invention ont une toxicité bien moindre que les composés dichlorés analogues. PHARMACOLOGIE a) Chez la souris La molécule de L'(hydroxy-2-isobutyroyl)-1-(orthochlOrophe- nyl-1 éthylidène-1)-2-hydrazine - diminue la motilité spontanée de la souris (D.E.50=10mg. kg 'I.P.) - antagonise L'hypermotilité amphétaminique a partir de -1 12,5 mg.kg I.P. - diminue l'activité d'exploration (D.E.50= 27 mg.kg- I.P.) - entraîne une incoordination motrice et une hypothermie unique- -1 ment à forte dose (50 mg.kg I.P.) - présente une activité analgésique: faible au test à la P.B.Q. plus nette avec la "plaque chauffante" -1 (D.E.50 6 mg.kg I.P) potentialise le sommeil barbiturique dès la dose de 12,5 mg.kg I.P. Le produit est inactif sur les tests à la yohimbine, et à l'apomorphine et modifie de façon peu nette le test à l'oxotrémo- rine à forte dose. b) Chez le rat L'(hydroxy-2-isobutyroyl)-1- (orthochloroohényl-1 éthyli- dène-1)-2-hdrazine se révèle anti-inflammatoire sur le test à la carrageenine (D.E. # 37 mg.kg I.P.) Sur le plan cardio-vasculaire la moLécule: - augmente significativement le rythme cardiaque, sans modifier la pression artérielle du rat normotendu à 50 mg.kg I.P.). - diminue de façon importante la pression artérielle du rat S.H.R. en administration unique dès les doses très inférieures aux doses sédatives et toxiques (D.E.50= 1,9 mg.kg 1I.P.). Les essais en administration P.0. confirment l'action anti- hypertensive du produit: -1 - en administration unique (D.E.50= 2 mg.kg) en administration répétée sur 5 jours, à la dose de 1,5-mg.kg La fréquence cardiaque chez l'animal n'est pas modifiée de manière significative dans les conditions expérimentales définies. Le profil pharmacologique de l'(hydroxy-2-isobutyroyl)-1 (orthochLorophényl-1 éthylidène-1)-2 hydrazine est celui d'une substance sédative, analgésique, anti-infla"rmatoire et anti- hypertensive. 1& REVENDICATIONS 1. Dérivés d'hydrazine répondant à La formule R1 H x/ interrompu par un atome d'oxygène ou de soufre; un groupe hétéro- cyclique, le orcupe -CONH2 cu le groupe - CH,-NHCOCH3. et les sels pharmaceutiquement acceptables desdits composés. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont l'un des composés ci-après: -'(hydroxy-2 isobutyroyl)-1 (orthochlorophényl-1 éthylidène-1)-2 hydrazine, - (hydroxy-2 isobutyroyl)-1 orthoch. lorobenzylidène-2 hydrazine, - (hydroxy-2 isobutyroyl)-1 parachlorobenzylidène-2 hydrazine, - triméthyl-2,2,2 acétyl-1 (orthochlorophényl-1 éthylidène-1)-2 hydrazine, - (hydroxy-2 propanoyl)-1 (orthochlorophényl-1 éthylidène-1)-2 hydrazine, - (hydroxy-2 acétyl)-1 (orthochlorophényl-1 éthylidène-1)-2 hydrazine, - (hydroxy-2 phényl-2 acetyl)-1 (orthochlorophényl-i éthylidène-1)-2 hydrazine, - (méthoxy-2 acétyl)-1 (orthochlorophényl-1 éthylidène-1)-2 hydrazine, - (amino-2 acétyl)-1 (orthochlorbphényl-1 éthylidène-1)-2 hydrazine, - (méthylthio-2 acetyl)-1 (orthochlorophényl-1 éthylidène-1)-2 hydra- zine, - oxamoyL-1 (orthochLorophényl-1 éthyLidène-1)-2 hydrazine, - (oxo2 pyrroLidinyl-5)-l (orthochLorophényL-1 éthyLidène-1)-2 hydrazine, nicotinoyL-1 (orthochLorophényL-1 éthyLidène-1)-2 hydrazine, - formyL-1 (orthochLorophényl-1 éthyLidèneil)-2 hydrazine, - (amino-2 acétyL)-1 (parafLuorophényL-1 éthyLidène-1)-2 hydrazine, - (hydroxy-2 isobutyroyL)-l (métatrifLuorométhyLphényL-1 ét'hyLidène- 1)-2 hydrazine, - morphoLinoacétyL-1 (orthochLorophényL-1 éthyLidène-1)-2 hydrazine, - (hydroxy-2 isobutyroyL)-I (orthochLorophényL-1 propyLidène-1) -2 hydrazine, - (hydroxy-2 isobutyroyl)-I (parachLorophényL -1 propy].it; 'nr-1.)2 hydrazine, - (hydroxy-2 acétyL)-1 (orthofLuorophényL-1 éthyLidène-1)-2 hydrazine, - (hydroxy-2 isobutyroyL)-l(chLoro-2' nitro-5' benzylidène)-2 hydra- zine, - (hydroxy-2 isobutyroyl)-l (métachlorophényL-1 propylidène-1)-2 hydrazine, - N-acétyLglycyl-1 (orthochlorophényl-1 éthyLidène-1)-2 hydrazine, - (hydroxy-2 isobutyroyL)-l (orthochLorophényL-1 éthyLidène-1)2 hydrazine, - (hydroxy-2 isobutyroyL)-I (parafLuorophênyL-1 éthyLidène-1) -2 hydrazine, - (hydroxy-2 isobutyroyL)-l (orthobromophényL-1 éthyLidène1)-2 hydrazine, - (hydroxy-2 propanoyL)-I (orthochLorophényl-1 éthyLidène1)-2 hydrazine, - (hydroxy-2 acétyL)-1 (orthobromophényL-1 éthylidène-1)2 hydrazine, - (hydroxy-2 isobutyroyL)-I paratrifLuorométhylphényL-1 éthyLidène- 1)-2 hydrazine. 3. Procédé de synthèse des dérivés seLon La revendication 1, caractérisé en ce qu'iL consiste 1) à préparer, dans une première étape, une acy'hydrazine de formuLe (1) H H2N-N-C-R2 (1) à partir d'hydrate d'hydrazine et d'un ester de formule (2) R2-COOR dans laquelle R est tel que défini dans la revendication 1, 2 *2 2) puis à faire réagir dans une seconde étape le produit (1) avec un halogénobenzaldéhyde (R1 = H) ou une haLogénoarylaLkylcétone (R1 = alkyle) de formule (3) X (3) dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 1 pour obtenir le dérivé d'hydrazine de formule III. 4. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent à titre de principe actif un dérivé d'hydrazine selon l'une des revendications 1 ou 2 en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable.