FR 2614891 A1 19881110 FR 8706242 A 19870504 La présente invention a.pour objet de nouveaux dérivés de la Forskoline, Leur procédé de préparation, leur application comme médicaments, Les compositions pharmaceutiques les contenant ainsi que des intermédiaires de leur procédé. La Forskoline est un diterpène, isoLé des racines de la plante indienne "CoLeus Forskohlii", auquel on a attribué des propriétés pharmaceutiques intéressantes (J.C.S. Perkin I, 767 (1982) et Tet. Let. 1669, 1977 par exemple). A partir du produit naturel, seuls certains produits ont pu être préparés (voir par exemple J. Med. Chem 26, 436, 1983 et J. Med. Chem. 26, 486 C1983)ou le brevet américain USP 4, 517, 200). Bien que la reconstruction du noyau C de dérivés de la Forskoline ne comportant pLus de radical hydroxy en position 1, 6 et 7 ait pu être réalisée (J. Chem. Soc. Chem. Commun, 24, 1987), les tentatives de certaines fonctionnalisations sur le carbone en position 13 de La Forskoline et notamment l'addition 1,4 sur une dihydropyrone formée par le noyau C ont échoué jusqu'à présent (J. Chem. Soc. Chem. Commun 1748, 1985). La demanderesse a mis au point une nouvelle réaction qui permet d'accéder, à partir de la Forskoline, à de nouveaux dérivés intéressants. La présente inveption a donc pour premier objet les produits de formule générale I:R -43 R o - I ^OR ORs dans laquelle R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical acyle, R1 représente: - soit un radical méthyle éventuellement substitué par un radical hydroxyle haLogène, cyano, amino, carbamoyle, éventuellement substitué par un radical alkyle C1_3 ou un radical phényle, carboxyle éventuellement estérifié ou azido, - soit un radical éthyle éventuellement substitué par un radical diméthylamino, triméthylammonium, OH, ou SH chacun de ces deux radicaux étant éventuellement éthérifié, un radical vinyle ou phényle, - soit un radical alkyle C3_4 éventuellement substitué par un radical 261'4891 OH ou SH, chacun de ces deux radicaux étant éventuellement éthérifié, l CH3 - soit un radical CH2-C dans lequel R' représente un atome dH \ R' d'hydrogène ou un radical méthyle, R" - soit un radical -CH=C dans lequel ou bien R" et R'" RI' représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ou bien l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical méthyle, - soit un radical CHO, C02H éventuellement estérifié, CH=NOH ou - H-CN. 6H R2 représente: - soit un radical akyle C1_3, R' _ /2 - soit un radical -CH=C dans lequel ou bien R'2 et R"2 \ R-'2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical alkyle C1_3, - soit un radical éthynyle. A l'exception des produits dans lesquels l'un des substituants R1 ou R2 représente un radical béta-CH3 et l'autre représente un radical alpha-vinyle, CHO, CN, -CH=N-OH ou C2-H5. Dans la formule générale I, le radical acyle représente de préférence un radical alcanoyle tel que acétyle ou propionyle. Il peut également représenter un radical aroyle tel que benzoyle. - Le radical halogène représente de préférence un atome de chlore ou de brome, mais il peut également représenter un atome de fluor ou d'iode. - Le radical alkyle C1_3 représente un des radicaux suivants: méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, de préférence les radicaux linéaires. - Le radical carboxy estérifié représente de préférence un radical alkyloxy carbonyle tel que méthoxy carbonyle ou éthoxy carbonyle. - Les radicaux OH ou SH éthérifiés sont de préférence les radicaux méthoxy et méthylthio, benzyloxy ou benzylthio. - Les radicaux alkyle C3_4 représentent un radical-propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle ou tert-butyle, de préférence les radicaux linéaires. L'invention a particulièrement pour objet, les produits de formule générale I telLe que définie ci-dessus dans Laquelle R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente un atome d'hydrogène et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical acéthyle. R1 est choisi parmi les radicaux suivants CH20H, CHO,-C02H, éventuellement estérifié sous forme d'ester méthylique ou éthylique, - CH=NOH, -CH-CN, -CH2-CH2-N (CH3)2, OH -CH2-CH3, -CH=CH2, -CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-SCH3; -CH2-CH2-S--; -CH2Cl, -CH2Br, -CH2CO2H éventuellement estérifié sous forme CH3 d'ester méthylique ou éthylique, CH2-CH-CH3, CH2-, OH OH CH3 -CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)2, -CH2-CH2-OH R2 est choisi parmi Les radicaux méthyle, vinyle ou éthynyle. L'invention a pLus particulièrement pour objet Les produits de formuLe généraLe I teLLe que définie ci-dessus dans laquelle Le substituant R1 est choisi parmi Les radicaux suivants -CH2 OH, CO2H ou -CH2 C02H éventueLLement estérifiés sous forme d'ester méthylique ou éthylique, CH=CH2, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH2-S- >,-CH2-CH2 OH. Parmi Les produits préférés, on peut citer Le produit répondant à La nomenclature suivante: -tétrahydroxy 1 alpha, 6 béta, 7 béta, 9 alpha nor15-époxy 8,13 labdane one Il. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale I telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que l'on traite d'abord un produit de formule II: m I! R6 dans Laquelle R'1, R'6, R'7, R9 représentent chacun un radical OH libre ou protégé, ou R'1 et R9 d'une part, R'6 et R'7 d'autre part forment ensemble des radicaux: - 0 Ra -OXRb dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyl ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou Ra et Rb forment ensemble un atome d'oxygène et R1 représente un radical méthyle: - soit par un réactif d'oxydation pour obtenir un produit de formule IIa correspondant à un produit de formule II dans laquelle R1 = CH20H, produit de formule IIa que l'on peut ou bien soumettre à un nouveau réactif d'oxydation pour obtenir un produit de formule IIb, correspondant à un produit de formule II dans laquelle R1 = CHO, ou bien soumettre à un réactif d'halogénation pour obtenir un produit de formule IIc correspondant à un produit de formule II dans laquelle R1 = CH2X, X représentant un atome d'halogène, ou bien soumettre à un agent d'oxydation pour obtenir un produit de formule IId correspondant à un produit de formule II dans laquelle R1 = C02H produit que l'on estérifie éventuellement, ou bien l'on soumet éventuellement le produit de formule IIb dans lequel R1 = CHO i) à l'action de l'hydroxylamine chlorhydrate pour obtenir un produit de formule IIe correspondant à un produit de formule II dans laquelle R1 = CH = NOH. ii) à l'action de l'acide cyanhydrique ou de la cyanhydrine de l'acétone pour obtenir un produit de formule IIf correspondant à un produit de formule II dans laquelle R1 = -CH-CN OH iii) à l'action d'un réactif d'oxydation pour obtenir un produit de formule IId précédemment décrit dans lequel R1 = C02H, - soit par un réactif d'oxydation pour obtenir un produit IIb dans laquelle R1 représente un radical CHO: - soit par un un réactif d'halogénation pour obtenir un produit de formule IIc précédemment décrit dans lequel R1 = CH2X,produit que l'on peut éventuellement, ou bien traiter par un ion cyanuré pour obtenir un produit de formule IIg correspondant à un produit de formule II dans laquelle R1 = CH2-CN produit de formule IIg que l'on peut éventuellement traiter par l'eau oxygénée pour obtenir un produit de formule IIb correspondant à un produit de formule II dans laquelle R1 = CH2CONH2, ou bien l'on traite un produit de formule IIc précédemment décrit par un azidure alcalin pour obtenir un produit de formule IIi n rnnrrpnnndant à ln nrodiit rie formulLe Il dan laoueLLe Ri= CHpN3 produit de formule IIi que l'on traite éventuellement par la triphénylphosphine pour obtenir un produit de formule IIj correspondant à un produit de formule II dans laquelLe R1 = CH2 NH2, soit par un produit de formule CH2C = N - représente respectivement un radical alkyle C2_4 (n1), un radical - (CH2)2-CH=CH2(n3) un radical -(CH2)2(n3), un radical - (CH2?2-4 OR'B(n4) et -(CH2)24 SR'B(n5), ou bien par un agent d'oxydation pour obtenir un produit de formute IIa précédemment cité correspondant à un produit de formule II dans laquelle R1=CH20H, ou bien par un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule IIc précédemment cité correspondant à un produit de formule II dans laquelle R1=CH2X, X représentant un atome d'halogène, ou bien par un agent d'introduction du radical carboxy pour obtenir un produit de formule IIo correspondant à un produit de formule II dans ' laquelle R1 = CH2CO2H, produit que l'on peut éventuellement estérifier pour obtenir un produit de formule II'O ou bien par un isocyonate de formule RoN=C=O dans laquelle Ro représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle pour obtenir un produit de formule II"o correspondant à un produit de formule II dans laquelle R1 = CH2-CO-NH-Ro dans laquelle Ro a la signification précédente, ou bien par un réactif d'introduction du radical alkoxy carbonyle pour obtenir un produit de formule II'o dans laquelle R1 = CH2-C02 Alk, formule dans laquelle Alk représente un radical alkyle ayant de I à 4 atomes de carbone, R" ou bien par un produit de formule \C=O dans laquelle R" et R'" f RI" représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou bien l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical méthyle pour obtenir un produit de formule IIp correspondant à un R" produit de formule II dans laquelle R1 = -CH2- OH'- R'" produits de formule IIp que l'on soumet éventuellement à une déshydratation pour obtenir les produits de formule IIq correspondant R" aux produits de formule II dans laquelle R1 = -CH=C - \ R'" ou bien par un produit de formule ECH2=N4, X] dans laquelle X a la signification indiquée ci-dessus pour obtenir un produit de formule IIk telle que définie ci-dessus puis traite les produits de formules II, IIa, IIb, IIc, IId, IIe, IIf, IIg, IIh, IIi, IIj, IIk, IIl, IIm, IInl, IIn2, IIn3, IIn4' IIn5, IIo, II'o, IIp et IIq, soit par un réactif de formule R2 Cu, (R2)2 Cu Li, R2 RNT Cu Li, R2 RNT Cu (CN) Li2 ou (R2)2 Cu (CN) Li2, formules dans lesquelles R2 a les valeurs indiquées ci-dessus à l'exception de la valeur éthynyle et RNT représente un radical non transférable, soit par un réactif de formule (n Bu)3 Sn-CH=CH-,u Li., puis par le RNT tétracétate de plomb pour obtenir un produit dans lequel R2 représente un radical éthynyle, puis traite si désiré les produits de formule Ia dans laquelle R1 représente un radical CH20H par un agent d'oxydation pour obtenir les produits de formules Ib dans laquelle R1 représente un radical -CHO ou les produits de formule Id dans laquelle R1 représente un radical C02H, puis traite si nécessaire les produits 2 6 1 4891 ainsi obtenus dans lesquels un ou plusieurs radicaux hydroxyles sont protégés par un groupement protecteur par un agent de déprotection et traite si désiré ou si nécessaire les produits obtenus dans lesquels l'un au moins des radicaux R6 et R7 représente un radical hydroxyle par un agent d'acylation pour obtenir un produit de formule I dans laquelle l'un au moins des radicaux R6 et R7 représente un radical acyloxy. Les groupements protecteurs que l'un ou plusieurs des substituants R'1, R'6, R'7 et R9 peuvent comporter, on peut notamment citer les radicaux acyle tel qu'acétyle ou propionyle. De manière préférentielle, les radicaux R1 et R9 d'une part et R6 et R7 d'autre part, forment ensemble un radical X ou C=O. Les valeurs différentes que Ra et Rb peuvent former sont par exemple: les valeurs éthyle, éthoxy, propyle, propoxy. Si l'on part d'un produit dans lequel les radicaux R'1, R9, R'6 et R'7 n'ont pas été modifiés, par rapport au produit naturel les radicaux R'1, R9 et R'6 représentent un radical OH libre et R'7 représente un radical acétyloxy. a/. La réaction de transformation par oxydation d'un produit de formule II en produit de formule Ia est effectuée par l'oxyde de sélénium SeO2 en présence d'anhydride acétique et d'acide acétique pour obtenir l'acétate allylique que l'on saponifie par les méthodes usuelles, par exemple en présence d'une base telle que la soude. Le mode opératoire de cette réaction est décrit par exemple dans les publications suivantes: K.B. SHARPLESS, R.F. LAUER J. Am. Chem. Soc 94, 7154 (1972) ou V.T. BHALERAO, H. RAPOPORT J. Am. Chem. Soc 93 4835 (1971). La transformation directe des produits de formule II en produits de formule IIb est effectuée également par SeO2. On peut de préférence allonger la durée de réaction. b/. L'oxydation des produits de formule IIa en produits de formule IIb peut être effectuée: i) par une suspension de MnO2 dans un hydrocarbure ou dans le benzene selon par exemple le mode opératoire décrit dans la publication A.J. FATIADI Synthesis 65 (1976), ii) ou selon la méthode dite de "Swern" dans le chlorure de méthylène ou le chloroforme et en utilisant la triéthylamine selon la publication A. MANCUSO, D SWERN Synthesis, 165 (1982), chlorochromate, méthode décrite par exemple dans G. CAINELLI, G. CARDILLO, chromium oxidations in organic chemistry - Springer 1984. iv) ou enfin selon la méthode indiquée dans la publication T. BUGGY, G.P. ELLIS J. Chem. Research (M) 2314- 2324 (1980). c/. La transformation des produits de formule II en produits de formule IIc est effectuée de préférence en utilisant la N-bromo ou la N-chloro succinimide. On trouve également un mode opératoire pour transformer les produits de formule II en produits de formule IIc dans la référence J. Chem. Research (M) 2314 - 2324 (1980). Compt. Rend. Acad. Sci Paris 222, 1441 ( 1946). Le passage des produits de formule IIa en produits de formule IIc est effectuée de préférence par action du chlorure de mésyle ou de tosyle en présence d'une base telle que la triéthylamine ou la pyridine, puis échange du sulfonate obtenu en halogénure par les méthodes usuelles. d/. La transformation des produits de formule IIb en produits de formule IId est effectuée de préférence par l'oxygène en présence d'un catalyseur tel que le platine. On opère de préférence en présence d'une solution aqueuse. Une telle réaction est décrite par exemple dans la publication K. HEYNS, H. PAULSEN Angew. Chem. 69, 600 (1957). La transformation directe des produits de formule IIa en produits de formule IId peut être effectuée dans les mêmes conditions. e/. La transformation des produits de formule IIb en produits de formule IIe est effectuée dans les conditions usuelles à l'aide de chlorhydrate d'hydroxylamine. f/. De même, la transformation des produits de formule IIb en produits de formule IIf est effectuée dans les conditons classiques, par action d'acide cyanhydrique ou de la cyanhydrine de l'acétone. g/. La transformation des produits de formule IIc en produits de formule IIg est effectuée en présence d'ions cyanure apportés par exemple par le cyanure de sodium ou de potassium. h/. La transformation des produits de formule IIg en produits de formule IIh est effectuée de préférence en présence d'eau oxygénée dans un milieu légèrement basique selon le procédé décrit par: K.B. WIBERG J. Am. Chem. Soc 75, 3961 (1953) " " " " 77, 2519 (1955) i/. La transformation des produits de formule IIc en produits de formule IIij est effectuée de préférence en présence d'azidure de sodium. j/. La transformation des produits de formule II en produits de formule IIj est effectuée en présence de triphényl phosphine selon la méthode décrite dans la publication N. KNOUZI, M. VAULTIER, R. CARRIE 261 4891 Bull Soc. Chim. Fr. 815 (1985). k/. La transformation des produits de formuLe II en produits de formuLe IIk est effectuée par une réaction du type "Mannich" par action d'un -+, _ e_ produit de formule [CH2 = N représentant un ion halogénure ou un ion carboxylate. On trouve une description d'une réaction de ce type dans les références suivantes: Y. JASOR, M. GAUDRY, M.J. LUCHE, A. MARQUET Tétrahédron, 33, 295 (1977) et J.L. GRAS, Tet. Lett. 2111 (1978) et 2955 (1978). l/. Le passage des produits de formule IIk aux produits IIl est effectué de préférence en présence d'iodure de méthyle. m/. L'élimination du groupement ammonium des produits de formule IIl conduisant aux produits de formule IIm est effectuée en présence d'une base ou dans les conditions réactionnelles. La base forte en présence de laquelle, on traite un produit de formule II pour obtenir un anion sur le radical méthyle en position 13 est de préférence choisie parmi le diisopropyl amidure de lithium ou toute autre base azotée métallée telle que l'hexaméthyl disilazane lithié, potassé ou sodé. n/. L'action du produit de formule RBX sur l'anion formé comme indiqué ci-dessus est effectuée dans les conditions usuelles. al/. La transformation de l'anion indiqué ci-dessus en produit de formule IIa peut être effectuée i) en présence d'oxygène, ii) en présence d'un complexe peroxo du mobylédène (Mo05,HMPT) selon le procédé décrit dans la publication E. VEDEJS, D.A. ENGLER, Y.E. TELSCHOW J. Org. Chem. 43, 188 (1978). CH-9 iii) en présence d'un dérivé de formule N so2-o selon le procédé décrit dans la publication F.A. DAVIS, L.C. VISHWAKARMA, J.M. BILLMERS, J. FINN J. Org. Chem. 49, 3241 (1984). o) La transformation de l'anion indiqué ci-dessus en produit de formule IIo peut être efectuée selon les méthodes usuelles à l'aide par exemple de carboglace. Si l'on utilise du carbonate de méthyle ou d'éthyle ou un chloroformiate de méthyle ou d'éthyle, on introduit un radical alkoxycarbonyle et on peut ainsi obtenir directement un produit de &n fmrmirra c TT, _t.t ç_1.. produit de formule IIo peut être effectuée selon les méthodes usuelles, de préférence avec le diazométhane. o") L'action sur l'anion indiqué ci-dessus d'un isocyanate de formule RoN=C=O dans lequel Ro représente un radical aLkyle Có1-4 ou un phényle est effectuée selon les méthodes usuelles. p) L'action sur l'anion obtenu tel qu'indiqué ci-dessus d'un produit de formule R" C=O qui peut être en pratique le formaldéhyde dépolymérisé R, gazeux ou l'acétaldéhyde est effectuée de préférence dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthoxy éthane. q) La déshydratation des produits de formule IIp en produits de formule IIq est effectuée selon les méthodes usuelles, soit en milieu basique, soit en milieu acide ou en présence d'un acide de Lewis. k1) La transformation de l'anion obtenu tel qu'indiqué ci-dessus en produit de formule IIk par action d'un produit de formule (D e a [CH2 = N4,X J o X est un ion halogénure ou carboxylate effectuée dans les conditions décrites dans les références suivantes: - S. DANISHEFSKY et coll J. Am. Chem. Soc. 98, 6715 (1976) - C.D. POULTER et coll Tet. Let. 1621 (1977) - N.L. HOLY, Y.F. WANG J. Am. Chem. Soc. 99, 944 (1977). L'action des cuprates sur les produits de formules II à IIq s'effectue très préférentiellement sur des produits dont les fonctions hydroxyles en positions, 1, 9 et 6, 7 sont protégées. De même lorsque le substituant R1 comporte des fonctions réactives telles que les fonctions CHO, C02H ou -CH20H, ces fonctions sont très préférentiellement bloquées. On utilise alors les fonctions usuelles telles que respectivement les cétals cycliques ou non, les esters ou les ortho esters, les groupements protecteurs de la fonction hydroxyle tels que par exemple les éthers ou les acyles. De manière préférentielle l'action, sur les produits de formules IIa à IIq, des cuprates est effectuées dans les conditions suivantes. On forme d'abord l'organocuprate selon les méthodes connues, puis on additionne les produits de formules IIa à IIq et enfin, on ajoute l'éthérate de trifluorure de bore. On opère de préférence à basse température (par exemple dans la zone des 78nC à -30mC), puis on effectue les traitements habituels après avoir laissé remonter le méLange réactionnel -à température ambiante. Comme organocuprate, on peut utiliser les réactifs suivants R2 Cu, (R2)2 Cu Li, R2 RNT Cu Li ou R2 RNT Cu (CN) Li2 ou (R2)2 Cu (CN) Li2 formules dans les lesquelles R2 et RNT, ayant- les valeurs précédentes. On trouvera dans la littérature l'utilisation des cuprates précités sur des produits possédant une fonction différente de la fonction dihydropyrone. On peut, par exemple, citer les références suivantes. Utilisation des réactifs du type R2 Cu et (R2)2 Cu Li en présence d'éthérate de trifluorure de bore: - Y. YAMAMOTO, Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 25, 947 (1986). Le radical RNT représente de préférence un radical thiényle: - B.H. LIPSHUTZ Tet. Lett. 28, 945 (1987) ou un radical 1 pentynyle C3H7-C = C-: - E.J. COREY and D. BEAMES J. Am. Chem. Soc. 94: 7210 (1972) ou 3-méthyl 3-méthoxy 1-butynyl E.J. COREY et coll J. Org. Chem. 43, 3418 (1978). Les réactifs de formules R2 RNT Cu (CN) Li2 ou (R2)2 Cu (CN) Li2 sont par exemple décrits dans la référence: - B.H. LIPSHUTZ Tétrahédron 40, 5005, (1984). L'utilisation conjointe de produits de ce type avec le trifluorure de bore est décrite par exemple dans la référence: - 8H. LIPSHUTZ et coll. Tet. Lett. 5959 (1984), mais jamais aucun produit de ce type n'avait été utilisé dans la préparation de produits comportant un noyau dihydropyrone. - Parmi les cuprates précités, on préfère les produits de formule R2RNT Cu Li dans laquelle RNT représente un radical thiényle ou 1- pentynyle ou 3-méthyl 3-méthoxy 1-butynyle, par exemple. La réaction des produits de formule (n Bu)3Sn-CH=CH- u Li -RNT et la transformation des produits obtenus en produits dans lesquels R2 représente un radical éthynyle est effectuée à l'aide de tétracétate de plomb dans les conditions indiquées dans la référence: - E.J. COREY, R.H. WOLLENBERG. J. Am. Chem. Soc. 96, 5581 (1974). Du fait de l'utilisation de tétracétate de plomb, il est très préférable également que la réaction soit effectuée sur des produits dans lesquels les radicaux R'1, R9, R'6 et R'7 ainsi que le substituant R'1 lorsque celui-ci comporte une fonction réactive soient protégés. L'oxydation éventuelle des produits de formule Ia correspondant Al Y nrndilitQ HP fnrcmii[ T riAnq lAnlil IP... - 12 2614891 formules Ib ou Id dans laquelle R1 = CHO ou C02H est effectuée dans les mêmes conditions que les transformations éventuelles des produits de formule II en produits de formule II en produits de formules IIb ou Id. L'agent de déprotection des produits de formule I dans laquelle un ou plusieurs radicaux hydroxylés sont protégés par un groupement protecteur est choisi parmi les agents connus. L'agent d'acylation que l'on peut utiliser peut être par exemple l'anhydride propionique en présence de pyridine à température de l'ordre de O'C dans les conditions décrites dans la référence J.C.S. 767,"1982' ou dans les conditions décrites dans le brevet américain USP 4, 517, 200. On préfère les radicaux acétyle ou propionyle. Les produits de formule générale I, objets de la présente demande possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Une activation notable de l'adénylate cyclase d'hypocampe de r t mâle a ainsi pu être mise en évicence pour certains des produits de formule I à des doses micromolaires à 100 micromolaires. Ces propriétés rendent les produits de formule générale I aptes à une utilisation comme médicaments dans le domaine cardio-vasculaire o ils peuvent avoir un effet inotrope positif ou un effet antihypertenseur ou un effet anti-thrombotique. Ils peuvent également être utilisés dans le traitement du glaucome. Les produits de formule générale I peuvent également présenter une activité anti métastatique ou être utilisés comme analgésiques ou agent de bronchodilatation. Certains des produits de formule II à IIq sont également susceptibles de présenter des propriétés analogues. L'invention a donc également pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule générale I pharmaceutiquement acceptables, c'est- à-dire non toxiques aux doses utilisées. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule I dans laquelle le substituant R1 est choisi parmi les radicaux suivants -CH2 OH, C02H ou -CH2 CO2H éventuellement estérifiés sous forme d'ester méthylique ou éthylique, -CH=CH2, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, CH-CH2-SH2--CH3, -CH2-CH2-S-,-CH2-CH2 OH. Plus particulièrement encore, l'invention a pour objet, à titre de médicament, le produit répondant à la nomenclature suivante: tétrahydroxy 1 alpha, 6 béta, 7 béta, 9 alpha nor-15-époxy 8,13 labdane one 11. Les produits de formule (I) peuvent être utilisés par voie buccale, rectale, transcutanée ou intraveineuse. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de cachets, de capsules, de granulés, d'émulsions, de suppositoires, de solutés et de suspensions injectables. Les nouveaux produits de formule (I), tels que définis cidessus peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins desdits produits. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositons pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un produit de formule CI). L'invention a également pour objet, à titre de produits industrielsnouveaux et notamment à titre de produits industriels nouveaux nécessaires pour la préparation des produits de formule I les produits de formule générale IIA Ri R 5 Rai IA X' ' R' R dans laquelle R'1, R9, R'6 et R'7 ont la signification indiquée ci-dessus et RA1 a la signification indiquée ci-dessus pour R1 à l'exception de la valeur méthyle et étant entendu que lorsque RA1 comporte une fonction réactive, ladite fonction peut être sous une forme protégée. - Parmi les fonctions que peuvent comporter R1 et qui peuvent être protégées, on peut citer les fonctions indiquées ci-dessus et notamment les fonctions -CHO, C02H, CH20H. Des exemples de groupements protecteurs sont également cités ci-dessus. Le6 produits de départ de formule II dans laquelle R1 représente un radical méthyle sont décrits par exemple dans la référence: - A.K. SAKSENA et Col J. Chem. Soc. Chem. Comm. 1748 (1985). Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la iii::| Exemple 1: Tétrahydroxy 1-6lpha, 6-bêta, 7-béta, 9-alpha nor -époxy 8,13labdane one-11 Stade A: tétrahydroxy 1-aLpha, 6-béta, 7-béta, 9-alpha époxy 8,13-labdène 14-one 11-bis acétonide 1,9: 6,7. A une solution de forskoline (600 mg; 1,46 mmole) dans 30 ml de CH2Cl2, on ajoute du méthoxy 2-propène (280Ol; 2,92 m moles) et de l'acide p- toluène sulfonique (une pointe de spatule), puis on agite pendant 15 h à température ambiante. On ajoute K2C03 anhydre, agite pendant 20 minutes, puis on ajoute NaHC03 saturé et on extrait par CH2Cl2. On sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 0,65 g de solide cristallin blanc. On ajoute une solution de soude (200 mg; 5 mmoles) dans 20 ml d'eau et 80 ml de méthanol, puis on agite pendant 48 h. On extrait par CH2Cl2, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 0,60 g de mousse blanche qu'on dissout dans 30 ml de CH2Cl2. On ajoute du méthoxy 2-propène (280 ul; 2,92 mmoles) et de l'acide p-toluène sulfonique (une pointe de spatule), puis agite pendant 15 heures. On rajoute 100 ul de méthoxy 2-propène, puis agite pendant 8 heures. On agite avec un excès de K2C03 anhydre, pendant 15 minutes, puis ajoute NaHCO3 saturé et extrait par CH2Cl2. On sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 0,69 g de solide légèrement jaune qu'on purifie par chromatographie sur silice (éluant CH2Cl2). On obtient 620 mg de produit attendu, solide cristallin blanc (94 %). IR (CHCI3): 1 710 cm-1 SM: 448 (M-+); 362 Stade B: tétrahydroxy 1-alpha, 6-béta, 7-béta 9-alpha dinor 14,15-époxy 8,13-labdène 12-one 11-bis acétonide 1, 9: 6,7. A une solution de produit obtenu au stade A (224 mg; 0,5 mmole) dans 10 ml de CCl4 et 10 ml d'acétonitrile, on ajoute 15 ml d'eau, du métapériodate de sodium (481 mg; 2,25 mmoles) et du trichlorure de ruthénium trihydrate (13 mg; 0,05 mmole). On agite fortement le mélange à température ambiante pendant 5 heures. On rajoute du métapériodate de sodium (267 mg; 1,25 mmole), puis agite fortement encore pendant 2 heures. On ajoute CH2Cl2 et de l'eau, puis extrait par CH2Cl2. On sèche sur Na2sO4, évapore le solvant sous pression réduite, puis reprend le résidu par de l'éther et filtre sur célite. On évapore le solvant sous pression réduite pour obtenir 244 mg de solide marron. On ajoute 150 ul de pyridine, 25 mg d'acétate cuivrique et 4 ml de benzène, puis on agite pendant 1 heure 30 minutes à température ambiante pour rLn %jar- onn ci>n...., nn nimitp rJ tétracétate de olomb (660 mg; 26 1 4 89 1 -u 1,5 mmole). On agite pendant 2 heures à température ambiante, puis chauffe à reflux pendant 1 heure. Après refroidissement à température ambiante, on ajoute CH2CL2 au mélange, filtre sur un peu d'alumine qu'on lave d'abord avec 5 ml de méthanol, puis avec CH2Cl2. Le filtrat est lavé à l'eau et séché sur Na2SO4. Après évaporation du solvant sous pression réduite, on obtient 240 mg de laque verte qu'on purifie par chromatographie sur silice (éluant: CH2Cl2). On obtient une laque donnant 160 mg de produit attendu, solide cristallin blanc par trituration avec de l'éther (76%). IR (CHCl3): 1666; 1619 UV (EtOH): max 278 nm, = 8500 SM: 405 (M-+ -CH3); 362; 347 Stade C: tétrahydroxy 1-alpha, 6-béta, 7-béta, 9-alpha nor -époxy 8,13-labdane one 11-bis acétonide 1,9: 6,7. A une suspension d'iodure cuivreux (571 mg; 3 mmoles) dans 2 ml d'éther sec agitée à O=C sous argon, on ajoute une solution de méthyllithium dans l'éther jusqu'à avoir une solution grise de Me2CuLi en présence de quelques grains jaunes de (MeCu)n (6 ml; solution 0,37 M en Me2CuLi). On ajoute 2,7 ml de cette solution (1 mmole) à une solution de produit obtenu au stade B (84 mg; 0,2 mmole) dans 4 mL d'éther sec à -78nC sous argon, puis BF3-Et20 distillé (110 pul; 0,9 mmole) et on agite pendant 1 heure à -78nC. On laisse revenir à température ambiante en minutes, puis on ajoute NH4Cl saturé -NH40Hc 9: 1. On agite fortement, puis on extrait par CH2CL2. On-sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 96 mg de laque incolore qu'on purifie par chromatographie sur silice (éluant CH2CI2). On obtient 77 mg de produit attendu solide cristallin blanc (85 %). IR (CHCI3) 1709 SM: 436 (M-+); 350 Stade D: tétrahydroxy 1-alpha, 6-béta, 7-béta 9-alpha nor -époxy 8,13-labdane one-11. A une solution de produit obtenu au stade C (24 mg; 0,055 mmole) dans 1,1 ml de THF, on ajoute 0,8 ml d'acide chlorhydrique 7 N, puis on agite à température ambiante pendant 29 heures. On ajoute CH2CL2 et de l'eau puis extrait par CH2Cl2. On lave avec NaHCO3 saturé, sèche sur Na2S04, puis évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 19 mg de laque incolore qu'on purifie par chromatographie sur silice (éluant CH2CL2 éther 9: 1). On obtient 11 mg de produit attendu, laque incolore donnant des cristaux blancs par trituration avec de l'éthanol (56 %). Exemple 2: têtrahydroxy 1-alpha, 6-bêta, 7-bêta, 9-alpha épi 13-époxy 8,13-labdane one-11 bis acétonide 1,9: 6,7. Stade A: Tétrahydroxy 1-alpha, 6-béta, 7-béta, 9-alpha nor 16-époxy 8,13-labdène 12-one 11-bis acétonide 1,9: 6,7. A une solution de diisopropylamine (154ul; 1,1 mmole) dans 4'ml de THF sec agitée à OuC sous argon, on ajoute une solution de n-butyllithium dans l'hexane 1,5 M (0,8 ml; 1,2 mmole) et du HMPT (191,uL; 1,1 mmole), puis on refroidit à -78cC et on agite pendant 10 minutes à -780C. On ajoute en 10 minutes une solution de produit obtenu à l'exemple 1, stade B (420 mg; 1 mmote) dans 2 ml de THF (+ 0,2 ml pour rincer), puis on agite pendant 25 minutes à -78nuC. On ajoute de l'iodure de méthyle (65> jl; 1,05 mmole) et on laisse revenir à température ambiante en 30 minutes, puis on agite encore pendant 10 minutes. On ajoute de l'éther, lave à l'eau et extrait à l'éther. On sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 442 mg de solide blanc qu'on purifie par chromatographie sur silice (éluant CH2Cl2). On obtient 432 mg de produit attendu, solide cristallin blanc (96 %). IR (CHCl3): 1663; 1613 UV (EtOH): max 279 nm, = 8 700 SM: 419 (M+ - CH3); 376; 361 FD 434 (M+) Stade B: Tétrahydroxy 1-alpha, 6-béta, 7-béta, 9-alpha épi 13-époxy 8,13-labdane one 11-bis acétonide 1,9: 6,7. A une suspension d'iodure cuivreux (571 mg; 3 mmoles) dans 2 ml d'éther sec agitée à OcC sous argon, on ajoute une solution de méthyllithium dans l'éther jusqu'à l'obtention d'une solution grise de Me2CuLi en présence de quelques grains jaunes de (MeCu)n (4,5 ml; solution 0,44 M en Me2CuLi). On ajoute 1,25 ml de cette solution (0,55 mmole) à une solution de produit obtenu au stade A (48 mg; 0,11 mmole) dans 2 ml d'éther à -78uC sous argon, puis BF3-Et2O distillé (120ul; 0,98 mmole) et on agite pendant 1 heure à -78mC. On laisse revenir à température ambiante en 30. minutes, puis on ajoute NH4Cl saturé -NH40Hc 9: 1. On extrait par CH2Cl2, sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 47 mg de solide cristallin légèrement jaune qu'on purifie par chromatographie sur silice (éluant CH2Cl2). On obtient 40 mg de produit attendu, solide cristallin blanc (80 %). IR (CHCl3: 1707 *SM: 450 (M-+) Exemple 3: Têtrahydroxy 1-alpha, 6-bêta, 7-bêta, 9-alpha époxy 2 614891 8,13-Labdêne 14-one 11-bis acétonide 1,6: 6,7 et produit 13-épi correspondant. A une solution de vinyltributyLétain (817 mg; 2,5 mmoles) dans 4 mL d'éther sec sous argon, on ajoute une solution de butyllithium dans L'hexane 1,5 M (1,3 mL; 1,95 mmole), puis on agite pendant 1 heure 10 minutes à température ambiante. On ajoute cette solution à une suspension d'iodure cuivreux pulvérisé (229 mg; 1,2 mmole) dans 4 ml d'éther, agitée à -60uC sous argon et on agite de -40=C à -25uC pendant 3 heures (suspension noire). On refroidit à -78nC, puis on ajoute une solution de produit obtenu à l'exemple 1, stade B (84 mg; 0,2 mmole) dans 2 ml d'éther (+ 0,2 ml pour rincer) et BF3-Et2O distillé (110 ul; 0,9 mmole). On agite pendant 1 heure à -78nC, puis on laisse revenir à température ambiante en 30 minutes. On ajoute NH4Cl saturé-NH40Hc 9: 1 et extrait par CH2Cl2. On sèche sur Na2SO4 et évapore le solvant sous pression réduite. On obtient 976 mg d'huile légèrement jaune qu'on purifie par chromatographie sur silice (éluant CH2Cl2). On obtient d'abord 53 mg de produit attendu, solide cristallin blanc (59 %), puis 13 mg de produit épi correspondant, solide cristallin blanc (14 0). Produit 13 épi: IR (CHCI3): 1711, 1644 SM: 448 (M'+) REVENDICATIONS 1/. Les produits de formule générale I: *o 0 0Fi_ Xs I O.w OR7 or, dans laquelle R6 et R7 identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical acyle,. R1 représente: - soit un radical méthyle éventuellement substitué par un radical hydroxyle) halogène, cyano, amino, carbamoyle, éventuellement substitué par un radical alkyle C1_3 ou un radical phényle, carboxyle éventuelLement estérifié ou azido, - soit un radical éthyle éventuellement substitué par un radical diméthylamino, triméthylammonium, OH, ou SH chacun de ces deux radicaux étant éventuellement éthérifié, un radical vinyle ou phényle, - soit un radical alkyle C3_4 éventuellement substitué par un radical OH ou SH, chacun de ces deux radicaux étant éventuellement éthérifié, CH3 - soit un radical CH2-C dans lequel R' représente un atome R. OH R' d'hydrogène ou un radical méthyle, jR" - soit un radical -CH=C dans lequel ou bien R" et R'" RI'$ représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ou bien l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical méthyle, - soit un radical CHO, C02H éventuellement estérifié, CH=NOH ou -CH-CN. OH R2 représente: - soit un radical alkyle C1_3, R'2 - soit un radical CH=C dans lequel ou bien R'2 et R"2 R"2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou bien l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre un radical alkyle C1_3, - soit un radical éthynyle. A l'exception des produits dans lesquels l'un des substituants R1 ou R2 représente un radical béta-CH3 et l'autre représente un radical alpha-vinyle, CHO, CN, -CH=N-OH ou C2-H5. 2/. Les produits de formule générale I telle que définie à la revendication 1 dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente un atome d'hydrogène et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle. R1 est choisi parmi les radicaux suivants: CH20H, CHO, CO2H, éventuellement estérifié sous forme d'ester méthylique ou éthylique, CH=NOH, -CH-CN, -CH2-CH2-N (CH3)2, OH -CH2-CH3, -CH=CH2, -CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-SCH3; -CH2-CH2-S-Q -CH2Cl, -CH2Br, -CH2CO2H éventuellement estérifié sous forme CH3 d'ester méthylique ou éthylique, CH2-CH-CH3, CH2-C OH OH CH3 -CH=CH-CH3, -CH=C(CH3)2, -CH2-CH2-OH R2 est choisi parmi les radicaux méthyle, vinyle ou éthynyle. 3/. Les produits de formule générale I telle que définie à l'une des revendications 1 ou 2,dans laquelle le substituant R1 est choisi parmi les radicaux suivants -CH2 OH, CO2H ou -CH2 CO2H éventuellement estérifiés sous forme d'ester méthylique ou éthylique, -CH=CH2, -CH2-CH3, -CH2-CH2-CH3, -CH2-CH2-S-CH3, -CH2-CH2-S-O,-CH2-CH2OH. 4/. Les produits de formule générale I telle que définie à la - revendication 1 répondant à la nomenclature suivante: -tétrahydroxy 1 alpha, 6 béta, 7 béta, 9 alpha nor-15-époxy 8,13 labdane one 11. /. Procédé de préparation des produits de formule I telle que définie à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on traite d'abord un produit de formule II: -0 XR6 dans laquelle R'1, R'6, R'7, R9 représentent chacun un radical OH libre ou protégé, ou R'1 et R9 d'une part, R'6 et R'7 d'autre part forment ensemble des radicaux: -O Ra -O Rb dans lesquels Ra et Rb identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyl ou alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou Ra et Rb forment ensemble un atome d'oxygène et R1 représente un radical méthyle: - soit par un réactif d'oxydation pour obtenir un produit de formule IIa correspondant à un produit de formule II dans laquelle R1 = CH20H, produit de formule IIa que l'on peut ou bien soumettre à un nouveau réactif d'oxydation pour obtenir un produit de formule IIb, correspondant à un produit de formule II dans laquelle R1 = CHO, ou bien soumettre à un réactif d'halogénation pour obtenir un produit de formule IIc correspondant à un produit de formule II dans laquelle R1 = CH2X, X représentant un atome d'halogène, ou bien soumettre à un agent d'oxydation pour obtenir un produit de formule IId correspondant à un produit de formule II dans laquelle R1 = C02H produit que l'on estérifie éventuellement, ou bien l'on soumet éventuellement le produit de formule IIb dans lequel R1 = CHO. i) à l'action de l'hydroxylamine chlorhydrate pour obtenir un produit de formule IIe correspondant à un produit de formule II dans laquelle R1 = CH = NOH. ii) à l'action de l'acide cyanhydrique ou de la cyanhydrine de l'acétone pour obtenir un produit de formule IIf correspondant à un produit de formule II dans laquelle R1 = -CH-CN OH iii) à l'action d'un réactif d'oxydation pour obtenir un produit de formule IId précédemment décrit dans lequel R1 = C02H, - soit par un réactif d'oxydation pour obtenir un produit IIh dans laquelle R1 représente un radical CHO: - soit par un un réactif d'halogénation pour obtenir un produit de formule IIc précédemment décrit dans lequel R1 = CH2X produit que l'on peut Z614891 éventuellement, ou bien traiter par un ion cyanuré pour obtenir un produit de formule IIg correspondant à un produit de formule Il dans laquelLe R1 = CH2-CN produit de formule IIg que l'on peut éventuellement traiter par l'eau oxygénée.pour obtenir un produit de formule IIh correspondant à un produit de formule II dans laquelle R1 = CH2CONH2, ou bien lion traite un produit de formule IIc précédemment -décrit par un azidure alcalin pour obtenir un produit de formule IIi correspondant à un produit de formule II dans laquelle R1= CH2N3 produit de formule IIi que l'on traite éventuellement par la triphénylphosphine pour obtenir un produit de formule IIj correspondant à un produit de formule II dans laquelle R1 = CH2 NH2, - - soit par un produit de formule [H2C = N ?614891 Laquelle R1=CH2X, X représentant un atome d'halogène, ou bien par un agent d'introduction du radical carboxy pour obtenir un produit de formule IIo correspondant à un produit de formule II dans laquelle R1 = CH2CO2H, produit que l'on peut éventuellement estérifier pour obtenir un produit de formule II'o, ou bien par un isocyanate de formule RoN=C=O dans laquelle Ro représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical phényle pour obtenir un produit de formule II"o correspondant à un produit de formule II dans laquelle R1 = CH2-CO-NH-Ro dans laquelle Ro a la signification précédente, ou bien par un réactif d'introduction du radical alkoxy carbonyle pour obtenir un produit de formule II'o dans laquelle R1 = CH2-C02 Alk, formule dans laquelle Alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R"' ou bien par un produit de formule C=O dans laquelle R" et R'" f R'" représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou bien l'un représente un atome d'hydrogène et l'autre représente un radical méthyle pour obtenir un produit de formule IIp correspondant à un R" produit de formule II dans laquelle R1 = -CH2-C OH R"' produits de formule IIp que l'on soumet éventuellement à une déshydratation pour obtenir les produits de formule Iq correspondant aux produits de formule II dans laquelle R1 = -CH=C, R" J aux produits de formule [I dans laquelle R1 = -CH=C ou bien par un produit de formule ECH2=N /,X] dans laquelle X a la signification indiquée ci-dessus pour obtenir un produit de formule IIk telle que définie ci-dessus puis traite les produits de formules II, IIa, Ib, IIc, IId, IIe, If, IIg, "Ih, IIi, IIj, Ik, I1, Im, I 'nl IIn2 lIn3 IIn4' IIn5, IIo, IIo, IIp et IIq, soit par un réactif de formule R2 Cu, (R2)2 Cu Li, R2 RNT Cu Li; R2 RNT Cu (CN) Li2 ou (R2)2 Cu (CN) Li2, formules- dans lesquelles R2 a les valeurs indiquées dans la revendication 1 à l'exception de la valeur éthynyle et RNT représente un radical non 23 2614891 transférable, soit par un réactif de formule (n Bu)3 Sn-CH=CH-Cu Li, puis par le RNT tétracétate de pLomb pour obtenir un produit dans lequel R2 représente un radical éthynyle, puis traite si désiré les produits de formule Ia dans laquelle R1 représente un radical CH20H par un agent d'oxydation pour obtenir les produits de formules Ib dans laquelle R1 représente un radical -CHO ou les produits de formule Id dans Laquelle R1 représente un radical C02H, puis traite si nécessaire les produits ainsi obtenus dans lesquels un ou plusieurs radicaux hydroxyles sont protégés par un groupement protecteur par un agent de déprotection et traite si désiré ou si nécessaire les produits obtenus dans lesquels l'un au moins des radicaux R6 et R7 représente un radical hydroxyle par un agent d'acylation pour obtenir un produit de formule I dans laquelle l'un au moins des radicaux R6 et R7 représente un radical acyloxy. 6/. A titre de médicaments, les produits de formule I telle que définie à la revendication 1 pharmaceutiquement acceptables. 7/. A titre de médicaments, les produits de formule I telle que définie à l'une des revendications 2 à 4 pharmaceutiquement acceptables. 8/. Les compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments-définis à L'une des revendications 6 ou 7. 9/. A'titre de produits industriels nouveaux Les produits de formule générale IIA: R o o "IA dans laquelle R'1, R9, R'6 et R'7 ont la signification indiquée à la revendication 5 et RA1 a la signification indiquée à la revendication 1 pour R1 à l'exception de la valeur méthyle et étant entendu que lorsque RA1 comporte une fonction réactive, ladite fonction peut être sous une forme protégée.