FR 2622799 A1 19890512 FR 8814466 A 19881104 26227 La présente invention concerne une forme de dosage pharmaceutique à libération contrôlée et un procédé pour préparer celle-ci. Diverses techniques pour libérer Les médicaments sur une période de temps prolongée étaient connues jusqu'à présent dans L'art antérieur. Par exemple, la publication du brevet européen o n 149 920 décrit une formulation pharmaceutique à absorption contrôLée comprenant des peLLets (comprimés) ayant (i) un noyau de diltiazem en association avec un acide organique et un lubrifiant et (ii) une membrane extérieure qui permet la libération du diltiazem dans un milieu aqueux. En outre, une forme de dosage du pinacidil est préparé par les étapes de revêtement d'un noyau contenant le pinacidil à l'aide d'un polymère entérosoluble tel que le copolymère d'acide méthacrylique-méthacrylate de méthyle et ensuite d'application de la couche contenant du pinacidil sur la surface du noyau revêtu comme précédemment (Chemical Abstract, 102, 172 661g (1985), publication de brevet japonais (non examiné) o n 4 120/1985). - La présente invention a pour objet de produire une forme de dosage à libération contrôlée qui est susceptible de contrôler la libération d'un médicament, c'est-à-dire d'obtenir un niveau sanguin thérapeutiquement efficace du médicament rapidement après son administration par voie orale et en même temps de maintenir ce niveau sanguin efficace pendant une période de temps prolongée. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de la forme de dosage à libération contrôlée par des procédés plus simples que les méthodes connues. Plus particulièrement, La présente invention fournit une forme de dosage pharmaceutique à libération contrôlée qui consiste essentiellement en un noyau contenant un médicament, une couche de revêtement interne composée d'éthylcellulose et d'une substance hydrophobe, et une couche de revêtement externe contenant un médicament. Dans la fabrication de cette forme de dosage à libération contrôlée, un composé pharmaceutiquement actif ou un mélange d'un composé pharmaceutiquement actif avec des excipients tels que diLuants, liants, Lubrifiants ou agents antiagrégants peut être utiLisé comme noyau contenant un médicament. Les noyaux sont de préférence utilisés sous la forme de granuLés ou de granulés fins ayant une taiLle de particuLe de 300 pm-2 000 pm, en particuLier de 500 pm-850 pm de diamètre. Bien que des noyaux hydrophobes aient été utilisésdans certaines méthodes connuespour retarder la libéra- tion du médicament à partir de la forme de dosage, les noyaux de la présente invention ne sont pas nécessairement hydrophobes et des noyaux à la fois solubles dans l'eau et insolubles dans l'eau peuvent être utilisés dans la présente invention. En conséquence, une grande variété d'excipients incluant les diluants, les liants, les lubrifiants et les agents anti-agrégants qui sont convention- nellement employés dans ce domaine, peuvent être utilisés pour la préparation des noyaux selon la présente invention. Les diluants qui peuvent être utilisés dans la présente invention incluent par exemple les saccharides tels que saccharose, lactose ou mannitol, l'amidon, la cellulose cristalline, le phosphate de calcium, le sulfate de calcium, le lactate de calcium et le dextrose. Les liants incluent par exemple l'alcool polyvinylique, l'acide poly- acrylique, l'acide polyméthacrylique, la polyvinylpyrrolidone, le glucose, le saccharose, le lactose, le maltose, le sorbitol, le mannitol, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, les macrogols, la gomme arabique, la gélatine, la gélose et l'amidon. De plus, le talc, le stéarate de magnésium, le stéarate de calcium, la silice colloidale, l'acide stéarique, les cires, les huiles hydrogénées, les polyéthylène- glycols, le benzoate de sodium, le laurylsulfate de sodium et le laurylsulfate de magnésium sont utilisés de préférence comme lubrifiants ou comme agents anti-agrégants. Les noyaux contenant le médicament selon l'invention peuvent être préparés facilement conformément aux méthodes conventionnelles. Par exemple, ces noyaux contenant le médicament peuvent être préparés par mélange d'un médicament avec un excipient ou des excipients appropriés (c'est-à-dire diluants, liants, lubrifiants etc.), et ensuite granulation du mélange par la méthode de granulation par extrusion à l'état humide, granulation par 26227 9 9 cuLbutage ou granulation en Lit fluidisé comme décrit dans Sciences Pharmaceutiques de Remington 17e édition, pages 1 603 à 1 632 (Mark Publishing Company, 1985). ALternativement, Les noyaux contenant Le médicament peuvent être préparés conformément à La méthode de granulation par culbutage, enrobage à la cuvette ou enrobage en lit fluidisé comme décrit dans Sciences Pharmaceutiques de Remington 17e édition, pages 1 633 à 1 643. Par exemple, une solution d'un liant dans un solvant (par exemple l'eau, un alcanol inférieur tel que méthanol, éthanol, propanoL, isopropanol ou butanol, une alcanone inférieure telle que acétone, ou méthyLéthyl- cétone, le chloroforme, le dichlorométhane, le dichloroéthane ou un mélange de ces composés) est pulvérisée sur la surface des parti- cules de support inerte et durant cette pulvérisation, le méLange d'un médicament et d'un excipient ou de plusieurs excipients tels que diluants ou lubrifiants y est ajouté graduellement, pour obtenir le noyau contenant le médicament. Dans ce dernier cas, toute particule de 300 pm à 1 500 pm de diamètre constituée de saccharose, de Lactose, d'amidon, de cellulose cristalline ou d'autres matières inertes peut être utilisée comme particules de support inerte. Parmi les composants de la couche d'enrobage interne à former sur la surface des noyaux contenant le médicament, l'éthyl- cellulose doit de préférence être une éthylcellulose insoluble dans l'eau et avoir une teneur en groupe éthoxy d'environ 40-55%, spécialement d'environ 43-51% et une viscosité d'environ 0,4-35 Pa.s (mesurée dans une solution à 5% en poids/poids dans un mélange de toluène-éthanol (4: 1) à 25 C). Par ailleurs, une grande variété de matières qui sont insolubles dans l'eau et facilement mélangées à l'éthylcellulose peuvent être utilisées comme substances hydrophobes. Des exemples de substances hydrophobes incluent le talc, les stéarates de métaux alcalino-terreux tels que stéarate de magnésium ou stéarate de calcium, l'oxyde de titane, le carbonate de calcium précipité, l'oxyde de zinc, la silice colloidale et analogue. Parmi ceux-ci, le talc et les stéarates de métaux alcalinoterreux sont préférés, et plus particulièrement le talc est le plus préféré dans l'invention. Ces substances hydrophobes sont de préférence sous La forme de particules fines ayant un diamètre de 0,1 pm-100 pm, spécialement 0,1 pm-20 pm. Dans La préparation de La couche d'enrobage interne, le rapport quantitatif d'éthyLcelluLose à La substance hydrophobe est de préférence dans l'intervalle d'environ 1: 1 à environ 1: 15 (en poids), spécialement environ 1: 2 à 1: 4 (en poids). La couche d'enrobage interne peut être formée sur la surface des noyaux contenant le médicament par une méthode d'enrobage conventionnelle telle que par exemple l'enrobage en lit fluidiséou l'enrobageà la cuvette comme mentionné ci-dessus. Le mélange d'éthylcellulose et de substance hydrophobe à pulvériser sur les noyaux contenant le médicament peut être utilisé soit sous la forme d'une solution soit sous la forme d'une suspension. L'eau, un alcanol inférieur et une alcanone inférieure mentionnées ci-dessus, le chloroforme, le dichlorméthane, le dichloroéthane ou un mélange de ces composés peuvent convenir comme solvants pour la solution ou la suspension d'enrobage. Ladite solution ou suspension d'enrobage doit contenir de préférence environ 0,1-50%, spécia- lement 0,1-30% en poids, spécialement environ 3-30%, plus spécia- lement 3-20% en poids, de matières d'enrobage (c'est-à-dire éthylcellulose et la substance hydrophobe). Bien que le rapport d'enrobage préféré E(poids d'éthyl- cellulose + substance hydrophobe/poids du noyau contenant le médicament) x 100] varie selon le type et la teneur des médica- ments, des diluants, des liants, des lubrifiants ou des agents antiagrégants à incorporer dans le noyau ou de la vitesse de libération désirée, ledit rapport d'enrobage est habituellement dans l'intervalle d'environ 5-50%, spécialement environ 5-40% et plus spécialement 10-30%. En vue d'augmenter la précision du contrôle de la vitesse de libération d'un médicament, une couche moyenne d'enrobage constituée d'éthylcellulose seule ou d'éthylcellulose et une substance soluble dans l'eau peut être déposée si on le désire sur la surface de la couche d'enrobage interne avant le dépôt de la couche d'enrobage externe. La quantité appropriée d'éthylcellulose à utiliser comme couche moyenne d'enrobage est d'environ 0,1-10%, spécialement environ 1-5% en poids de La quantité de noyaux enrobés par La couche d'enrobage interne. Des exemples appropriés de substances solubles dans L'eau qui peuvent être utiLisées à cet effet incLuent le saccharose, le lactose, Les macrogoLs, le mannitol et le sorbitoL. Par ailleurs, L'éthylceLlulose mentionnée ci- dessus est de préférence utilisée pour la couche moyenne d'enrobage. Dans le cas o la substance soluble dans l'eau est utilisée ensemble avec l'éthylcelluLose, le rapport quantitatif préféré de la substance soluble dans l'eau à l'éthylcellulose est de 1: 1 - 20: 1 (en poids). Le dépôt de la couche moyenne d'enrobage peut être conduit de la même manière que le dépôt de la couche interne d'enrobage, par exemple, par une méthode d'enrobage en lit fluidisé ou enrobage à la cuvette comme mentionné ci-dessus. Par exemple, la couche moyenne d'enrobage peut être obtenue facilement par pulvérisation sur la surface de la couche interne d'enrobage d'une solution d'éthylcellulose ou d'une solution d'éthylcellulose et de la substance soluble dans l'eau dans un solvant (par exelmple un alcanol inférieur, l'eau ou un mélange des deux). Alternativement, lorsqu'un mélange d'éthylcellulose et de substance soluble dans l'eau est employé comme couche moyenne d'enrobage, ledit dépôt peut également être conduit par pulvéri- sation simultanée d'une solution d'éthylcellulose et d'une solution de la substance soluble dans l'eau. Un médicament seul ou en mélange avec un excipient ou des excipients appropriés tels que diluants, liants, lubrifiants et/ou agents antiagrégants peut être utilisé comme couche d'enrobage externe. N'importe quel diluant, liant, lubrifiant ou agent anti- agrégant expliqué précédemment peut être utilisé. La quantité de médicament incorporée dans la couche externe d'enrobage peut être ajustée selon le niveau initial du médicament dans le plasma désiré. En général, toutefois, un rapport quantitatif approprié du médicament dans le noyau au médicament dans la couche externe est compris dans l'intervalle d'environ 1: 1 à environ 20: 1 (en poids). La couche d'enrobage externe peut être préparée d'une manière conventionnelle, par exemple, par pulvérisation d'une solution d'enrobage du médicament ou une solution d'enrobage contenant le médicament et le ou Les excipient(s) conformément à la méthode d'enrobage en lit fluidisé ou d'enrobage à la cuvette mentionnée ci-dessus. Alternativement, ledit enrobage peut être réalisé par pulvérisation de la solution du médicament (ou la solution contenant le médicament et un lubrifiant et/ou un agent anti-agrégant) et la solution d'un liant simultanément. L'eau, un alcanol inférieur, une alcanone inférieure, le chloroforme, le dichlorométhane, le dichloroéthane ou un mélange de ceux-ci est utilisé comme solvant. La taille de particule de la forme de dosage à libération contrôlée qui est préparée sour forme de granulés dans la présente invention doit de préférence être dans l'intervalle d'environ 500 pm-2 500 pm, spécialement700 pm- 2 000 pm de diamètre. La forme de dosage ainsi obtenue de l'invention peut être, si on le désire, enrobée encore, par exemple par du saccharose, du, lactose, du stéarate de magnésium, des cires, du talc ou un mélange de ces produits d'une manière conventionnelle. Lorsque la forme de dosage à libération contrôlée de l'invention ayant la structure multicouche est administrée par voie orale à un animal à sang chaud, par exemple à l'homme, le médicament incorporé dans les couches d'enrobage externes est rapidement libéré. Par ailleurs, la vitesse de libération et de dissolution du médicament incorporé dans les noyaux est contrôlée car la couche d'enrobage interne entourant le noyau retarde la pénétration ou la diffusion des sucs digestifs dans les noyaux et la libération du médicament à travers la couche. Spécialement, la forme de dosage de l'invention est caractérisée en ce que la substance hydrophobe utilisée pour former la couche uniforme d'enrobage interne est noyée dans la matrice d'éthylcellulose et améliore l'imperméabilité de l'éthylcellulose pour donner une imperméabilité à l'eau aux couches d'enrobage internes; de plus, cette structure de la couche d'enrobage interne demeure intacte lorsque les sucs digestifs pénètrent dans le noyau à travers Les couches d'enrobage, et ainsi sert à Libérer le médicament gradueLLement à une vitesse constante. En conséquence, la forme de dosage seLon l'invention, Lorsqu'elle est administrée, montre un accroissement rapide de La concentration sanguine du médicament et en même temps maintient le niveau éLevé de concentra- tion sanguine du médicament sur une longue période de temps en raison de la libération rapide du médicament de la couche d'enrobage externe et également de la libération contrôlée et soutenue du médicament provenant du noyau. La forme de dosage pharmaceutique à libération contrôlée selon la présente invention peut être appliquée à une grande variété de médicaments, de drogues ou de composés thérapeutiquement actifs. Les drogues, les médicaments ou les composés pharmaceuti- quement actifs auxquels la forme de dosage selon la présente invention peut être appliquée inclut, par exemple, les agents antagonistes du calcium tels que chlorhydrate de diltiazem, chlorhydrate de verapamil, nicardipine, nitrendipine ou nimodi- pine; les anti-asthmatiques tels que théophylline ou trimétho- quinol; les vitamines solubles dans l'eau; les antibiotiques; les agents anti-tumuraux; les agents antipyrétiques, analgésiques, les agents abaissant le sucre sanguin etc. De plus, la forme de dosage de l'invention montre une excellente biodisponibilité du médicament et est tout à fait efficace pour réduire la variation du niveau sanguin du médicament, c'est-à-dire pour minimiser la variation entre la concentration sanguine la plus forte et la concentration sanguine la plus faible du médicament. En conséquence, même lorsque le niveau sanguin minimum thérapeutiquement efficace d'un médicament est voisin du niveau sanguin toxique dudit médicament, la forme de dosage de l'invention peut être utilisée pour exercer l'effet thérapeutique d'un tel médicament tout en maintenant le niveau sanguin du médicament inférieur au niveau toxique. En outre, selon la présente invention, une forme de dosage à libération contrôlée ayant une teneur uniforme en médicament peut être préparée facilement d'une manière simple en utilisant un appareil conventionnel. De plus la forme de dosage de l'invention est également avantageuse en ce que le taux de libération du médicament du noyau peut facilement être contrôlé par variation du rapport quantitatif entre l'éthylceLlulose et la substance hydrophobe à utiliser pour les couches d'enrobage internes ou par variation du rapport d'enrobage des couches d'enrobage internes. Exemple 1 (granulés) (1) Noyau contenant le médicament (Ingrédients) (% en poids) Particules de support inerte 17,5 Chlorhydrate de diltiazem 69, 7 Polyvinylpyrrolidone 7,0 Talc 5,8 Total 100,0 800 g de particules de support inerte (cristaux de saccharose de 0,70 à 0,83 mm, nom commercial Non pareil fabriqué par Freund Industry Co.) sont culbutés dans un granulateur de fluidisation centrifuge (Freund Industry Co,. désigné ciaprès par granulateur CF). Un méLange de 3 200 g de chlorhydrate de diltiazem et de 267 g de talc est répandu sur les particules de support inerte graduellement pendant la pulvérisation de 3 520 g d'une solution de polyvinylpyrrolidone-éthanol à 80% (teneur en poly- vinylpyrrolidone: 320 g) à un débit de 15 ml/min. Les produits ainsi obtenus sont séchés par de l'air à C et ensuite tamisés, pour obtenir environ 4 400 g de noyaux contenant le médicament ayant une taille de particule de 0,83 à 1,65 mm. (2) Couche d'enrobage interne (Ingrédients) (% en poids) Noyaux contenant le médicament obtenus dans le paragraphe (1) 87,0 Ethylcellulose 2,6 Talc 10,4 Total 100,0 9' 4 388 g de noyaux contenant Le médicament obtenu dans Le paragraphe (1) sont cuLbutés dans Le granuLateur CF. Une solution de 133,2 g d'éthyLceLLuLose [teneur en groupes éthoxy: 48-49,5%, viscosité (mesurée à 25 0C par rapport à une solution de toluène- éthanol (4: 1): 0,9-1,1 Pa,s] etde 525,6 g de talc dans 2 530 g d'éthanoL à o80% est pulvérisée sur les noyaux à un débit d'environ ml/min. Apres l'enrobage, les produits sont séchés par de l'air à 50 C et ensuite tamisés, pour obtenir environ 5 000 g de granulés ayant une taille de particule de 0,83-1,65 mm. (3) Couche moyenne d'enrobage (Ingrédients) (% en poids) GranuLés obtenus au paragraphe (2) 87,4 Ethylcellulose 1,5 Saccharose 11,1 Total 100,0 4 907 g de granuLés obtenus au paragraphe (2) sont culbutés dans -le granulateur CF. Une solution de 77 g d'éthyl- cellulose ELa teneur en groupes éthoxy et la viscosité sont les mêmes que celles définies dans le paragraphe (2)] et 626,5 g de saccharose dans 1 463 g d'éthanol à 60% est pulvérisée sur les granuLés à un débit d'environ 30 ml/min. Apres L'enrobage, les produits sont séchés à l'air à 50 C et ensuite tamisés pour obtenir environ 5 500 g de granuLés ayant une taille de particule de 0,83-1,65 mm. (4) Couche d'enrobage externe (Ingrédients) (% en poids) GranuLés obtenus au paragraphe (3) 91,5 Chlorhydrate de diltiazem 8,5 Total 100,0 450,2 g de granuLés obtenus au paragraphe (3) sont culbutés dans le granulateur CF. Une solution de 510 g de chlorhydrate de diltiazem dans 2 040 g d'éthanol à 60% est pulvérisée sur les granulés à un débit d'environ 20 ml/min. Après l'enrobage, Les produits sont séchés par de l'air à 50 C et ensuite tamisés, pour obtenir environ 5 850g de granulés ayant une taiLLe de particule de 0,83-1,65 mm. (5) Couche d'enrobage de surface (Ingrédients) (% en poids) Granulés obtenus au paragraphe (4) 92,3 Saccharose 7,1 Talc 0,6 Total 100,0 837 g de granulés obtenus au paragraphe (4) sont culbutés dans le granulateur CF. Une suspension de 450 g de saccharose et 40 g de talc dans 460 g d'éthanol à 25% estpulvérisée sur les granulés à un débit d'environ 25 ml/min. Apres l'enrobage, les produits sont séchés par de l'air à 50 C et ensuite tamisés, pour obtenir environ 6 200 g de granulés ayant une taille de particule de 0,83 à 1,65 mm. Exemple 2 (granulés) (1) Couche moyenne d'enrobage (Ingrédients) (% en poids) Granulés obtenus à l'exemple 1-(2) 98,3 Ethylcellulose 1,7 Total 100,0 Une solution de 84 g d'éthylcellulose Ela teneur en groupes éthoxy et la viscosité sont les mêmes que celles définies à l'exemple 1-(2)] dans 1 600 g d'éthanol à 80% est appliquée à 4 907 g de granulés obtenus dans l'exemple 1-(2) de la même manière que celle décrite dans l'exemple 1-(3), pour obtenir environ 4 900 g de granulés ayant une taille de particule de 0,83 à 1,65 mm. (2) Couche d'enrobage externe (Ingrédients) (% en poids) Granulés obtenus au paragraphe (1) 89,8 Ethylcellulose 0,7 Chlorhydrate de diltiazem 9,5 Total 100,0 4 891,2 g de granulés obtenus au paragraphe (1) sont culbutés dans le granulateur CF. Une solution de 514,5 g de chlorhydrate de diltiazem et 41,2 g d'éthylcellulose [la teneur en groupes éthoxy et la viscosité sont les mêmes que celles définies dans l'exemple 1-(2)] dans 3 080 g d'éthanol à 70% est pulvérisée sur les granulés à un débit d'environ 25 ml/min. Après l'enrobage, les produits sont séchés par de l'air à 50 C et ensuite tamisés pour obtenir environ 5 300 g de granulés ayant une taille de particule de 0,83 à 1,65 mm. (3) Couche d'enrobage de surface (Ingrédients) (% en poids) Granulés obtenus au paragraphe (2) 83,6 Saccharose 13,8 Talc 2,6 Total 100,0 - 875, 8 g de saccharose, 880 g d'éthanol à 25% et 163,2 g de talc sont appliqués à 5 288 g de granulés obtenus au paragraphe (2) de la même manière que celle décrite à l'exemple 1-(5) pour obtenir environ 6 200 g de granulés ayant une-taille de particule de 0,83 à 1,65 mm. Exemple 3 (granulés) Couche d'enrobage externe (Ingrédients) (% en poids) Granulés obtenus à l'exemple 2-(1) 87,7 Chlorhydrate de diltiazem 6,1 Saccharose 6,2 Total 100,0 4 980 g de granulés obtenus dans l'exemple 2(1) sont culbutés dans le granulateur CF. 349 g de chlorhydrate de diltiazem sont ajoutés graduellement pendant qu'une solution de 349 g de saccharose dans l'éthanol à 25% est pulvérisée sur les granulés à un débit d'environ 20 ml/min. Après l'enrobage, les produits sont séchés par de l'air à 50 0C et ensuite tamisés, pour obtenir environ 450 g de granulés ayant une taille de particule de 0,83 à 1,65 mm. Exemple 4 (granulés) (1) Couche d'enrobage interne (Ingrédients) (% en poids) Noyaux contenant le médicament obtenus à l'exemple 1-(1) 77,0 Ethylcellulose 11,5 Talc 11,5 Total 100,0 658,8 g d'éthylcellulose [la teneur en groupes éthoxy et la viscosité sont les mêmes que celles définies à l'exemple 1-(2)], 658,8 g de talc et 6 000 g d'éthanol à 80% sont appliqués à 4 388 g de noyaux contenant le médicament obtenus à l'exemple 1-(1) de la même manière que celle décrite à l'exemple 1-(2) pour obtenir environ 5 600 g de granuLés ayant une taille de particule de 0,83 à 1,65 mm. (2) Couche d'enrobage externe (Ingrédients) (% en poids) Granulés obtenus au paragraphe (1) 94,1 Chlorhydrate de diltiazem 5,9 Total 100,0 547 g de granulés obtenus au paragraphe (1) sont culbutés dans le granulateur CF. Une solution de 350 g de chlorhydrate de diltiazem dans 1 400 g d'éthanol à 25% est pulvérisée sur les granulés à un débit d'environ 30 ml/min. Après l'enrobage, les produits sont séchés par de l'air à 50 C et ensuite tamisés, pour obtenir environ 5 780 g de granulés ayant une taille de particule de 0,83 à 1,65 mm. (3) Couche d'enrobage de surface (Ingrédients) (% en poids) Granulés obtenus au paragraphe (2) 92,1 Saccharose 7,4 Talc 0,5 Total 100,0 459 g de saccharos, 34 g de talc et 60 g d'éthanol à 25% sont appliqués à 5 712 g de granulés obtenus au paragraphe (2) de la même manière que celle décrite à l'exemple 1-(5), pour obtenir environ 6 000 g de granulés ayant une taille de particule de 0,83 à 1,65 mm. Exemples 5 à 7 (granulés) La couche d'enrobage interne, la couche d'enrobage externe et la couche d'enrobage de surface sont formées succes- sivement sur 4 388 g de noyaux contenant le médicament obtenus dans l'exemple 1-(1) de la même manière que celle décrite à l'exemple 4 sauf que les ingrédients montrés dans le tableau 1 qui suit sont utilisés pour la couche d'enrobage interne. Environ 6 000 g de granulés ayant une taille de particule de 0,83 à 1,65 mm sont obtenus respectivement. Tableau 1 Ingrédients de la couche d'enrobage interne (% en poids) OS os Exemples n Noyaux contenant le médi- EthyL- * Talc Total cament obtenus à L'exempLe ceLLuLose 1-(1) 1_0) 77,0 7,6 15,4 100,0 6 77,0 4,6 18,4 100,0 7 77,0 1,4 21,6 100,0 * : la teneur en groupes éthoxy et la viscosité sont les mêmes que celles définies à l'exemple 1-(2). Exemples 8 à 11 (granulés) (1) Couche d'enrobage interne La couche d'enrobage interne est appliquée à 4 388 g de noyaux contenant le médicament obtenus dans l'exemple 1-(1) de la même manière que celle décrite à l'exemple 1-(2) sauf que les ingrédients montrés dans le tableau 2 qui suit sont utilisés pour la couche d'enrobage interne. On obtient des granulés ayant une taille de particule de 0,83 à 1,65 mm. Tableau 2 Ingrédients de la couche d'enrobage interne (% en poids) Exemple n Noyaux contenant le médicament Ethyl Talc Total obtenus à l'exemple 1-(1) cellulose 8-(1) 90,9 1,5 7,6 100,0 9-(1) 83,3 2,8 13,6 100,0 -(1) 76,9 3,9 19,2 100,0 11-(1) 71,4 4,8 23,8 100,0 : la teneur en groupes éthoxy et la viscosité sont les mêmes que définies à l'exemple 1-(2). (2) Couche d'enrobage externe Les granulés obtenus au paragraphe (1) et le chlorhydrate de diLtiazem sont traités de La même manière que celle décrite à L'exemple 4-(2) sauf que Les ingrédients montrés dans le tableau 3 sont utilisés pour la couche d'enrobage externe. Des granulés ayant une taille de particule de 0,83 à 1,65 mm sont obtenus. Les rendements en granulés sont montrés dans le tableau 3. Tableau 3 Ingrédients (% en poids) Rendements en granulés (g) Exemple n Granulés obtenus Chlorhydrate Total au paragraphe (1) de diltiazem 8-(2) 93,1 6,9 100,C env. 4 900 9-(2) 93,6 6,4 100,C env. 5 200 -(2) 94,1 5,9 100,C env. 5 750 11-(2) 94,5 5,5 100,0 env. 6 200 Exemples 12 à 13 (granuLés) (1) Couche d'enrobage interne La couche d'enrobage interne est appliquée à 4 388 g de noyaux contenant le médicament obtenus à l'exemple 1-(1) de la même manière que celle décrite à l'exemple 1-(2) sauf que du stéarate de magnésium en quantité montrée dans le tableau 4 est utilisé à la place du talc. Tableau 4 Ingrédients de la couche d'enrobage interne (% en poids) Exemple n Noyaux contenant Le Ethyl- * Stéarate de Total médicament obtenus cellulose magnésium à l'exemple 1-(1) 12-(1) 90,9 1,9 7,2 100,0 13-(1) 83,3 3,4 13,3 100,0 : la teneur en groupes éthoxy et la viscosité sont les mêmes que celles définies à l'exemple 1-(2) (2) Couche d'enrobage externe Les granulés obtenus au paragraphe (1) et le chlorhydrate de diltiazem sont traités de la même manière que celle décrite à l'exemple 4-(2). Des granulés ayant une taille de particule de 0,83 à 1,65 mm sont obtenus. La quantité d'ingrédients utilisés et les rendements en granulés sont montrés dans le tableau 5. Tableau 5 Ingrédients (% en poids) Rendements en granulés (g) Exemple n Granulés obtenus au Chlorhydrate Total paragraphe (1) de diltiazem 12-(2) 93,6 6,4 100,0 env. 5 200 13-(2) 94,1 5,9 100,0 env. 5 700 Exemple 14 (gélules) On remplit les gélules dures n 3 de granulés obtenus à l'exemple 1 pour donner des gélules contenant 100 mg de chlorhydrate de diltiazem par gélule. Exemple 15 (gélules) On remplit les gélules dures no 3 de granulés obtenus à l'exemple 2 pour donner des gélules contenant 100 mg de chlorhydrate de diltiazem par gélule. Exemple 16 (granulés) (1) Noyaux contenant le médicament (Ingrédients) (% en poids) Particules de support inerte 28,0 Théophylline 56,0 Saccharose16,0 Total 100,0 1 400 g de particules de support inerte (cristaux de saccharose de 0,70 à 0,83 mm, nom commercial: Non pareil, fabriqué par Freund Industry Co.) sont culbutés dans le granulateur CF. 2 800 g de théophylline sont répandus par dessus graduellement pendant que l'on pulvérise 3 200 ml d'une solution aqueuse à 25% de saccharose surles cristaux à un débit de 15 ml/min. Les produits ainsi obtenus sont séchés par de l'air à 50 C puis tamisés, pour obtenir environ 4 400 g de granulés ayant une taille de particule de 0,83-1,65 mm. (2) Couche d'enrobage interne (Ingrédients) (% en poids) Noyaux contenant le médicament obtenus au paragraphe (1) 84,4 Ethylcellulose 2,6 Talc 13,0 Total 100,0 4 220 g de noyaux contenant le médicament obtenus au paragraphe (1) sont culbutés dans le granulateur CF. Une solution de 130, 0 g d'éthylcellulose ELa teneur en groupes éthoxy et la viscosité sont les mêmes que celles définies dans l'exemple 1-(2)] et de650,0 g detalc dans 2 530 g d'éthanol à 80% est pulvérisée sur les granuLés à un débit d'environ 30 mL/min. Après l'enrobage, les produits sont séchés par de l'air à 50 C puis tamisés, pour obtenir environ 4 950 g de granulés ayant une taille de particuLe de 0,83 à 1,65 mm. (3) Couche d'enrobage externe (Ingrédients) (% en poids) Granulés obtenus au paragraphe (2) 74,0 Théophylline 17,5 Saccharose 8,5 Total 100,0 4 800 g de granulés obtenus au paragraphe (2) sont culbutés dans Le granulateur CF. 1 135 g de théophylline sont répandus par dessus graduellement pendant que l'on pulvérise 920 ml d'une solution aqueuse à 60% de saccharose sur les granulés à un débit d'environ 20 ml/min. Les produits ainsi obtenus sont séchés par de l'air à 50 C puis tamisés, pour obtenir environ 6 400 g de granulés ayant une taille de particule de 0,83 à 1,65 mm. Exemple 17 (granulés) (1) Couche d'enrobage interne (Ingrédients) (% en poids) Noyaux contenant le médicament obtenus à l'exemple 16-(1) 84,4 Ethylcellulose 1,7 Talc 13,9 Total 100,0 4 220 g de noyaux contenant le médicament obtenus dans l'exemple 16-(1), 85,0 g d'éthylcellulose, 695-,0 g de talc et 600 g d'éthanol à 80% sont traités de la même manière que celle décrite à l'exemple 16-(2) pour obtenir environ 4 900 g de granulés ayant une taille de particule de 0,83 à 1,65 mm. (2) Couche d'enrobage externe (Ingrédients) (% en poids) Granulés obtenus au paragraphe (1) 74,0 Théophylline 17,5 Saccharose 8,5 Total 100,0 4 800 g de granulés obtenus au paragraphe (1) et 1 135 g de théophylline sont traités de la même manière que celle décrite à l'exemple 16-(3), pour obtenir environ 6 400g de granulés ayant une taille de particule de 0,83 à 1,65 mm. Exemples 18 à 22 (granulés) La couche d'enrobage interne, la couche d'enrobage externe et la couche d'enrobage de surface sont formées successi- vement sur les noyaux contenant le médicament obtenus à l'exemple 1-(1) de la même manière que celle décrite à l'exemple 1-(2)-(5) sauf qu'une substance hydrophobe montrée dans le tableau 6 est utilisée pour la. couche d'enrobage interne à la place du talc. Des granulés ayant une taille de particule de 0,83 à 1,65 mm sont obtenus. Tableau 6 Exemple n Substance hydrophobe utilisée pour la couche d'enrobage interne 18 Stéarate de calcium 19 Oxyde de titane Carbonate de calcium précipité 21 Oxyde de zinc 22 Silice colloïdale Exemples 23 à 26 (granuLés) La couche d'enrobage interne, La' couche d'enrobage externe et la couche d'enrobage de surface sont formées successi- vement sur les noyaux contenant le médicament obtenus dans l'exemplel-(1) de la même manièreque celle décrite à l'exemple 1-(2)- (5) sauf qu'une matière soluble dans l'eau montréedans le tableau 7 est utilisée pour la couche moyenne d'enrobage à la place du saccha- rose. Des granulés ayant une taille de particule de 0,83 à 1,65 mm sont obtenus. Tableau 7 Exemple n Substance soluble dans l'eau utilisée pour la couche moyenne 23 Lactose 24 Macrogol 6 000 Mannitol 26 Sorbitol Expérience 1 (test de dissolution) L'effet du rapport quantitatif de l'éthylcellulose et d'une substance hydrophobe dans la couche d'enrobage interne sur la vitesse de dissolution du médicament est recherché en utilisant les granulés des exemples 4 à 7. [Echantillons utilisés] 1: granulés obtenus à l'exemple 4-(3) 2: granulés obtenus à l'exemple 5 3: granulés obtenus à l'exemple 6 4: granulés obtenus à l'exemple 7 EMéthode d'essai] Le test de dissolution est conduit conformément à la seconde méthode d'essai de dissolution (méthode Paddle) spécifiée dans la Pharmacopée du Japon 10e édition par addition de chaque échantillon de granulés (dose de chlorhydrate de diltiazem: mg) à 900 ml d'eau distillée sous agitation à 100 tr/min à 37 C. 10 mL de la solution sont recueillis à intervaLLes réguliers et Le pourcentage de dissolution du médicament (chlorhydrate de diltiazem) est calculé sur la base de l'absorbance de la solution d'échantillon mesurée à 285 nm. [Résultats] Les résultats sont montrés à la figure 1. Les courbes A, B, C et D à la figure 1 montrent les changements au cours du temps des pourcentages de dissolution du médicament (chlorhydrate de diltiazem) à partir des granulés des exemples 4, 5, 6 et 7 respec- tivement. D'après ces résultats, il est démontré que divers schémas de dissolution du médicament sont disponibles par ajustement du rapport quantitatif de l'éthylcellulose et du talc dans un inter- valle de 1: 1 à 1: 15. Expérience 2 (test de dissolution) L'effet de la quantité d'enrobage de la couche d'enrobage interne sur la vitesse de dissolution du médicament est recherché conformément à la méthode d'essai décrite dans l'expérience 1 en utilisant des granulés des exemples 8 à 11. [Echantillons] 1: granulés obtenus à l'exemple 8 2: granulés obtenus à l'exemple 9 3: granulés obtenus à l'exemple 10 4: granulés obtenus à l'exemple 11 [Résultats] Les résultats sont montrés à la figure 2. Les courbes E, F, G et H de la figure 2 montrent les changements au cours du temps du pourcentage de dissolution du médicament à partir des granulés des exemples 8, 9, 10 et 11 respectivement. D'après ces résultats, il est montré que les schémas de dissolution du médicament peuvent également être contrôlés par ajustement des quantités d'enrobage de la couche d'enrobage interne. Expérience 3 (test de dissolution) Les pourcentages de dissolution du médicament à partir de la forme de dosage de la présente invention sont recherchés confor- mément à la méthode d'essai décrite dans l'expérience 1 en utilisant les gélules obtenues dans les exemples 14 et 15. 2622 7 99 [Résultats] Les résultats sont montrés à la figure 3. Les courbes I et J de La figure 3 montrent les changements au cours du temps du pourcentage de dissolution du médicament à partir des gélules des exemples 14 et 15 respectivement. D'après ces résultats, il est clair que la vitesse de dissolution de la forme de dosage de la présente invention est bien contrôlée sur une période de temps prolongée. Expérience 4 (test de dissolution) Les tests de dissolution des granulés obtenus dans les exemples 12, 13, 16 et 17 sont conduits conformément à la méthode d'essai décrite dans l'expérience 1. Dans cette expérience, la vitesse de dissolution de la théophylline est déterminée sur la base de l'absorbance de la solution d'échantillon mesurée à 292 nm. [Résultats] Les pourcentages de dissolution du médicament (théophyl- line) sont montrés dans le tableau 8. Tableau 8 Pourcentage de dissolution (%) Echantillons Temps (h) 0,5 1 3 5 7 10 14 20 Granulés de l'ex. 12 11 12 18 26 40 65 89 100 Granulés de l'ex. 13 10 11 14 18 20 26 39 66 Granulés de l'ex. 16 35 37 43 49 55 68 80 92 Granulés de l'ex. 17 40 46 67 85 95 100 100 100 Expérience 5 (mesure du niveau plasmatique) Une gélule obtenue dans l'exemple 15 (dose de chlorhydrate de diltiazem: 100 mg) est administrée oralement ensemble avec 100 ml d'eau à des volontaires sains (mâles adultes, poids corporel 55 à 68 kg). Des échantiLLons de sang sont recueiLLis à intervaLLes réguLiers de La veine des avant-bras, et ensuite les échantiLlons de plasma sont obtenus à partir de ces échantiLLons de sang par centrifugation. Les concentrations de médicament (chlorhydrate de diltiazem) dans le plasma sont déter- minées en utilisant la chromatographie en phase liquide haute performance. [Résultats] Les résultats sont montrés dans la figure 4. Dans cette figure, la courbe montre les niveaux plasmatiques du médicament (chlorhydrate de diltiazem). D'après ces résultats, il est démontré que la forme de dosage selon la présente invention montre un profil de plasma prolongé du médicament avec un niveau plasmatique initial approprié du médicament. [Description brève des dessins] Les figures 1, 2 et 3 sont des graphiques donnant le pourcentage de dissolution (%) en ordonnées en fonction du temps en heures en abscisses des granuLés (ou des gélules) des exemples 4 à 7, des exemples 8 à 11 et des exemples 14 à 15, respectivement. La figure 4 est un graphique donnant la concentration plasmatique du médicament en ng/ml en ordonnées en fonction du temps en heures en abscisses après l'administration orale des gélules de l'exemple 15. REVENDICATIONS 1. Une forme de dosage pharmaceutique à libération contrôlée, caractérisée en ce qu'elle est constituée essentielle- ment d'un noyau contenant un médicament, d'une couche d'enrobage interne composée d'éthylcellulose et d'une substance hydrophobe, et d'une couche d'enrobage externe contenant un médicament. 2. Forme de dosage à libération contrôlée selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'une couche moyenne d'enrobage composée d'éthylceLlulose seule ou d'un mélange d'éthyl- cellulose et d'une substance soluble dans l'eau est également formée entre la couche d'enrobage interne et la couche d'enrobage externe. 3. Forme de dosage à libération contrôlée selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce que le rapport quantitatif entre l'éthylcellulose et la substance hydrophobe dans la couche d'enrobage interne est compris dans l'intervalle de 1:1 à 1: 15 (en poids). 4. Forme de dosage à libération contrôlée seLon la revendication 3, caractérisée en ce que le rapport quantitatif entre le médicament incorporé dans le noyau et le médicament incorporé dans la couche d'enrobage externe est compris dans l'intervalle de 1: 1 à 20: 1 (en poids). 5. Forme de dosage à libération contrôlée selon la revendication 4, caractérisée en ce que la taille de particule du noyau contenant le médicament est dans l'intervalle de 300 pm à 2 000 pm de diamètre, le rapport d'enrobage [(poids de l'éthyl- cellulose + la substance hydrophobe/poids du noyau contenant le médicament) x 100] de la couche d'enrobage interne est dans l'intervalle de 5-50% et la quantité d'éthylcellulose à utiliser dans la couche moyenne d'enrobage est dans l'intervalle de 0,1 à % de la quantité de noyau enrobé de la couche d'enrobage interne. 6. Forme de dosage à libération contrôlée selon la revendication 5, caractérisée en ce que la forme de dosage est constituée par des granulés ayant une taille de particule de 500 pm à 2 500 pm de diamètre. 7. Forme de dosage à libération contrôlée selon la revendication 6, caractérisée en ce que la substance hydrophobe est choisie dans Le groupe comprenant le talc, Les stéarates de métaux alcaLino-terreux, l'oxyde de titane, Le carbonate de calcium précipité, l'oxyde de zinc et la silice colloïdale. 8. Forme de dosage à libération contrôlée selon la revendication 7, caractérisée en ce que la substance soluble dans l'eau est choisie dans le groupe comprenant le saccharose, le lactose, le macrogol, le mannitol et le sorbitol. 9. Forme de dosage à libération contrôlée selon la revendication 8, caractérisée en ce que la substance hydrophobe est du talc, du stéarate de magnésium, du stéarate de calcium, de l'oxyde de titane, du carbonate de calciumprécipite,de l'oxyde de zinc ou de la silice colloidale. 10. Forme de dosage à libération contrôlée selon la revendication 9, caractérisée en ce que la susbtance hydrophobe est du talc, du stéarate de magnésium ou du stéarate de calcium. 11. Forme de dosage à libération contrôlée selon la revendication 10, caractérisée en ce que la substance hydrophobe est du talc. 12. Forme de dosage à libération contrôlée selon la revendication 11, caractérisée en ce que le médicament est un agent antagoniste du calcium. 13 Forme de dosage à libération contrôlée selon la revendication 12, caractérisée en ce que le médicament est du chlorhydrate de diltiazem. 14. Un procédé de préparation d'une forme de dosage à libération contrôlée, caractérisé en ce qu'il comprend les étapes suivantes: (1) enrobage d'un noyau contenant le médicament par une couche d'enrobage interne composée d'éthylcellulose et d'une substance hydrophobe, et (2) enrobage du produit de l'étape (1) par une couche d'enrobage externe contenant un médicament. 15. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce qu'iL comporte en outre l'étape d'enrobage des granuLés de l'étape (1) par une couche moyenne d'enrobage composée d'éthylceLlulose seule ou d'un mélange d'éthylcellulose et d'une substance soluble dans l'eau avant le dépôt de la couche d'enrobage externe.