FR 2617044 A1 19881230 FR 8808596 A 19880627 2. Composition pour emp2cher la carie dentaire. La présente invention concerne de façon générale une composition pour empêcher la carie dentaire, et de façon plus particulière une composition empêchant la carie dentaire, contenant une hydroxy-apatite et un fluorure, dans laquelle au moins l'un des composants, hydroxy-apatite ou fluorure, est micro-encapsulé ou enrobé; elle concerne en outre une composition empêchant la carie dentaire, dans laquelle les compositions contenant l'hydroxy-apatite et un fluorure coexistent & l'état non mélangé. On sait que les fluorures sont efficaces pour empêcher la carie dentaire en renforçant l'émail, en supprimant l'action enzymatique des bactéries qui transforme les saccharides en acides et en supprimant la propagation des micro-organismes concernant la corrosion et la destruction de l'émail et de la dentine. Le fluorure de sodium, le monofluorophosphate de sodium, le fluorure stanneux, etc... (ci-après appelés simplement fluorures) sont utilisés pour des compositions de dentifrices. Cependant, certains considèrent comme impossible d'utiliser un fluorure pour des compositions de dentifrices en une quantité suffisante pour être réellement efficace pour empêcher la carie dentaire, du fait que la quantité de fluor qui peut être incorporée dans les compositions de dentifrice en tant que fluorure, est limitée & 1000 ppm ou moins, du fait de la toxicité du fluor lui-même. De ce fait, on attend encore le développement de compositions suffisantes pour empêcher efficacement la carie en utilisant une quantité de fluor comprise & l'intérieur des limites fixées. D'autre part, l'hydroxy-apatite sert & absorber la plaque dentaire responsable de la carie dentaire, tandis que simultanément elle adhère aux surfaces des dents et favorise ainsi la recalcification et le renforcement des dents. Pour cette raison, on ajoute aux compositions de dentifrices de l'hydroxy- apatite en tant que préventif satisfaisant de la carie. En conséquence, si on pouvait préparer une composition contenant de l'hydroxy-apatite et un fluorure de manière qu'ils puissent présenter un effet synergistique, on pourrait alors s'attendre à l'obtention d'une composition idéale pour empêcher la carie dentaire. Toutefois, on a constaté que le mélange de l'hydroxy-apatite avec le fluorure provoque une transformation facile de l'hydroxy-apatite en fluorure d'apatite et fluorure de calcium. Or, le fluorure d'apatite et le fluorure de calcium ne présentent pas l'action de prévention des caries qu'a le fluorure, car ils ne servent, ni à absorber la plaque dentaire, ni à recalcifier et renforcer les dents. En outre, ils ne sont pas adsorbés sur les surfaces de dents. Ainsi, bien que l'hydroxy-apatite et le fluorure soient indépendamment efficaces pour la prévention de la carie dentaire, aucun effet de prévention de cette carie, quel qu'il soit, ne peut être obtenu avec une composition dans laquelle ils existent librement ensemble. Pour ces raisons, on ne dispose pas actuellement d'une composition de prévention de la carie dentaire contenant à la fois un fluorure et l'hydroxy-apatite. Un but de la présente invention est de procurer une composition de prévention de la carie dentaire, qui permet à l'hydroxy-apatite et à un fluorure de produire un effet synergistique sur la prévention de la carie dentaire, et qui présente une action du fluorure améliorée par comparaison avec les compositions contenant un fluorure utilisées Jusqu'ici dans la technique antérieure. Lorsqu'on utilise simultanément des compositions de dentifrices qui peuvent fournir simultanément l'hydroxy-apatite et un fluorure, l'hydroxyapatite absorbe efficacement la plaque dentaire et est adsorbée sur la couche superficielle d'émail d'une manière extrêmement remarquable. L'hydroxy-apatite adsorbée est recalcifiée sur la couche superficielle des dents, et l'hydroxy-apatite recalcifiée est efficacement transformée en fluorure d'apatite par le fluor qui coexistait avec l'hydroxy-apatite. De ce fait, les surfaces des dents sont revêtues d'un nouveau revêtement de fluorure d'apatite qui présente l'effet de prévention de la carie dentaire du fluor. En outre, on a constaté que l'utilisation d'un fluorure de cette manière a un effet considérablement renforcé par comparaison avec la quantité de fluor qui peut être fixée sur les surfaces de dents à partir des compositions conventionnelles de prévention de la carie dentaire contenant le fluorure seul. Dans le cas de compositions conventionnelles de prévention de la carie dentaire contenant le fluorure seul, on a considéré qu'elles devaient contenir au moins 50 ppm de fluor, afin que celui-ci soit effectivement utilisé. Cependant, on a maintenant constaté que, si on laissait coexister le fluorure avec l'hydroxy-apatite, on pourrait espérer un effet du fluor équivalent à celui de compositions contenant une quantité de fluor de 500 ppm ou plus, avec seulement une teneur en fluor de 100 ppm ou moins. La présente invention se base sur ces constatations. Comme on l'a déjà mentionné, avant d'être mélangé ensemble, le fluorure et l'hydroxyapatite produisent un fluorure d'apatite, un fluorure de calcium, etc.., trop facilement, ce qui empêche l'effet bénéfique de l'hydroxy-apatite. En conséquence, dans l'espérance d'un effet synergistique du fluorure et de l'hydroxy-apatite, les présents inventeurs ont proposé un procédé dans lequel une composition de prévention de la carie dentaire contenant un fluorure et une composition contenant de l'hydroxy-apatite sont préparées séparément et, lorsqu'on les utilise, elles sont distribuées en quantités prédéterminées sans mélange et ne sont mélangées que Juste avant l'utilisation ou dans la bouche. De façon plus spécifique, selon cette méthode, la composition contenant le fluorure et celle contenant l'hydroxy- apatite, sont conçues pour être stockées séparément dans des récipients isolés l'un de l'autre et sont mélangés ensemble au moment de l'utilisation, On a en outre constaté que le fluorure et l'hydroxyapatite pouvaient coexister de façon stable en une composition unique par micro-encapsulage ou enrobage d'au moins l'un des composants, fluorure ou hydroxy-apatite. En d'autres termes, la présente invention procure une composition de prévention de la carie dentaire dans laquelle l'hydroxyapatite et le fluorure peuvent coexister de façon stable et y être utilisés de telle manière que le fluorure et 1'hydroxy-apatite sont mélangés ensemble Juste avant l'utilisation ou dans la bouche, ou qui est conçue de telle manière qu'au moins l'un du fluorure ou de l'hydroxyapatite est enrobé ou micro-encapsulé, d'o il résulte que les enrobages ou les micro-capsules sont brisés ou rompus pour amener le fluorure et l'hydroxy-apatite à produire un effet synergistique dont on peut espérer la prévention de la carie dentaire. Les matériaux d'enrobage utilisés pour la préparation de l'hydroxyapatite ou du fluorure enrobé peuvent être aisément choisis parmi les matériaux d'enrobage conventionnels pour des produits pharmaceutiques, en fonction du pH des compositions de prévention de la carie dentaire. On choisit des matériaux d'enrobage solubles dans les intestins lorsque leur pH est faiblement acide et des matériaux d'enrobage solubles dans l'estomac lorsque leur pH est faiblement alcalin. Toutefois, l'hydroxyapatite a une capacité d'adsorption si forte que des substances polaires telles que les protéines, les acides aminés et les acides gras sont adsorbés sur elle. Une fois ces substances polaires adsorbées sur l'hydroxy-apatite, sa capacité d'adsorption par rapport a la plaque dentaire et son adhérence par rapport aux surfaces des dents diminuent toutes deux, d'o il résulte une diminution de son effet de prévention de la carie dentaire. En 26 17044 conséquence, lorsqu'on utilise comme matériau d'enrobage une substance de forte polarité, l'effet de prévention de la carie dentaire de l'hydroxyapatite est réduit du fait que cette substance est adsorbée sur l'hydroxyapatite. Lors d'un stockage de longue durée, un matériau d'enrobage de forte polarité peut gonfler à l'humidité et être imprégné par cette humidité pour amener l'hydroxy-apatite en contact avec le fluorure, formant ainsi un fluorure d'apatite. De ce fait, le matériau d'enrobage retenu doit avoir une polarité aussi faible que possible et il doit lui être aussi difficile que possible de gonfler à l'humidité. De préférence, les matériaux d'enrobage utilisés comportent le shellac, des cires, des graisses, la vinylpyridine, l'alcoylvinylpyridine et des polymères et copolymères d'autres monomères vinyliques, l'éthyl- cellulose, la benzylcellulose, l'acetobutyrate de cellulose et d'autres dérivés de cellulose, le diéthyl- aminoacétate de polyvinylacétal et des copolymères de méthacrylate de diméthylaminoéthyle et de méthacrylate de méthyle, etc. L'hydroxy-apatite ou le fluorure enrobé peut aisément être préparé, par exemple en traitant une hydroxy-apatite synthétique finement séparée à une dimension de 1 & 20 pm, avec des particules ou des grains du fluorure Jusqu'ici utilisé comme produit d'hygiène buccale, tel que le fluorure de sodium, le monofluorophosphate de sodium ou le fluorure stanneux, ou le carbonate de calcium, l'hydrogénophosphate de sodium ou d'autres poudres dentaires sur lesquelles ces fluorures sont portés avec une solution contenant un matériau d'enrobage, de la manière conventionnelle. Par exemple, on charge dans un bac d'enrobage 10 kg d'hydroxy-apatite finement divisée et tamisée à 20 Mm ou moins. Pendant que cette cuve tourne, on pulvérise sur la charge une solution du matériau d'enrobage, & base de diéthylaminoacétylpolyvinylacétal dans 10 fois une solution mixte de méthanol et d'acétone (50: 50 en % en poids). En même temps, on amène de l'air chaud dans la cuve pour volatiliser le solvant. La quantité du matériau d'enrobage utilisé doit être comprise entre 3 et 10 %, et de préférence, entre 5 et 10 % de la quantité d'hydroxy-apatite. On peut également enrober le fluorure d'une manière similaire à celle qui vient d'être décrite. Pour préparer l'hydroxy-apatite ou le fluorure micro-encapsulé, il convient d'utiliser comme polymère, l'éthyloellulose, la benzylcellulose, l'acétobutyrate de cellulose, le polyéthylène, le polychlorure de vinyle, un caoutchouc, le polyactétate de vinyle, etc., et de séparer une phase polymère d'un système de solution organique. Une suspension d'hydroxyapatite ou une solution aqueuse du fluorure est émulsifiée ou dispersée dans une solution du polymère mentionné ci- dessus en présence d'un émulsifiant, et un non-solvant pour le polymère, qui est miscible avec le solvant, est aJouté en agitant, à l'émulsion ou à la dispersion résultante pour précipiter une quantité concentrée du liquide polymère en une forme entourant la matière émulsifiée et dispersée servant de noyau, ce qui permet d'obtenir le produit désiré sous la forme de micro- capsules. Par exemple, 100 parties d'une solution aqueuse & 5 % de fluorure de sodium sont émulsifiées et dispersées dans 400 parties d'une solution à 5 % d'éthylcellulose dissoute dans une solution mixte en quantités égales de xylène et de tétrachlorure de carbone, en utilisant comme émulsifiant de l'huile de Rouge Turc dissoute dans une phase aqueuse & 1 %. On aJoute & cette dispersion 400 parties de tétrachlorure de carbone, et la dispersion résultante est diluée en un tout. Ensuite, on ajoute goutte & goutte 1200 parties d'éther de pétrole au produit dilué, tout en agitant. L'éthylcellulose précipite ensuite autour d'une gouttelette d'eau pour l'encapsulage. La suspension d'encapsulage est décantée pour enlever le liquide surnageant et est lavé plusieurs fois avec une solution mixte d'éther de pétrole et de tétrachlorure de carbone dans le rapport 2: 1. Un séchage ultérieur par pulvérisation procure les micro-capsules. D'une manière similaire à celle mentionnée ci-dessus, on peut obtenir l'hydroxy-apatite micro-encapsulée à partir d'une suspension d'hydroxy-apatite. Pour l'utilisation, le fluorure micro-encapsulé ou enrobé ainsi obtenu peut être quantitavivement déterminé de la manière conventionnelle. L'hydroxy-apatite ou le fluorure enrobé ou microencapsulé ainsi obtenu peut être mélangé de la manière conventionnelle avec des compositions de prévention de la carie dentaire. Il est bien entendu que l'expression "composition de prévention de la carie dentaire" désigne celles utilisées pour la prévention de la carie dentaire en hygiène buccale et comporte des dentifrices sous la forme de poudres dentaires, d'huiles et de pâtes, de gommes à mécher, de pastilles, de gargarismes, etc. L'hydroxy-apatite ou le fluorure enrobé ou microencapsulé est physiquement et chimiquement stable et peut aisément être mélangé avec des dentifrices, de la gomme à macher, etc. Jusqu'à maintenant, l'hydroxy- apatite et les fluorures avaient été respectivement mélangés avec des dentifrices. En conséquence, pour préparer des dentifrices contenant l'hydroxy-apatite ou le fluorure enrobé ou micro-encapsulé, -tout ou partie de l'hydroxy-apatite, une poudre à polir et le fluorure contenus dans les dentifrices utilisés Jusqu'ici dans la technique antérieure peuvent être remplacés selon les besoins par l'hydroxy-apatite ou le fluorure enrobé ou micro-encapsulé. En variante, l'hydroxy-apatite ou le fluorure enrobé ou micro-encapsulé peut être ajouté aux dentifrices existants. Ainsi, on peut aisément préparer de la manière connue des dentifrices dans lesquels le fluorure et l'hydroxy-apatite existent ensemble. Une gomme à macher comprend comme ingrédient principal une gomme telle qu'une résine & base d'acétate de vinyle, une gomme-ester, du chiclé ou du polyisobutylène et elle peut contenir en outre un plastifiant tel que l'acétylricinoléate de méthyle, une cire du polyisobutène ou du butyl-phtalyl-butyl- glycolate (BpBG) et un améliorant tel que calcium ou talc. Si l'améliorant est totalement ou partiellement remplacé par l'hydroxy- apatite ou le fluorure enrobé ou micro-encapsulé, il est alors possible d'obtenir aisément de la gomme à mâcher, dans laquelle le fluorure et l'hydroxy-apatite coexistent, par un procédé de production habituel. Avec la composition de prévention de la carie dentaire de la présente invention, contenant & la fois l'hydroxy-apatite et un fluorure dans laquelle les compositions contenant l'hydroxy-apatite et le fluorure sont placés dans des récipients séparés dans lesquels ils ne se mélangent pas pendant la conservation, ou dans laquelle au moins l'un des composants, hydroxy- apatite ou fluorure, est enrobé ou micro-encapsulé, il est très peu vraisemblable que l'hydroxy-apatite vienne en contact direct avec le fluorure et se transforme en fluorure d'apatite ou en fluorure de calcium lors de la conservation. Le fluorure et l'hydroxy-apatite sont mélangés ensemble au moment de l'utilisation, ou, s'ils sont enrobés ou microencapsulés, sont brisés ou rompus par le brossage ou par la mastication pour permettre leur effet de prévention de la carie dentaire. La présente invention va maintenant être expliquée en se reportant & des exemples. Il est toutefois bien entendu que l'hydroxy-apatite et le fluorure enrobé utilisés sont l'hydroxy-apatite - - - ,0 % YBz LE 2 carbonate de calcium 20,0 % phosphate de calcium dibasique 20,0 % hydroxy-apatite enrobée 40,0 % pyrophosphate de calcium 10,0 Z glycérine 1,0 %- propylène glycol 1,0 % p-oxybenzoate d'éthyle 0,1 % fluorure de sodium encapsulé 0,1 % parfum - 1,20 % saccharine sodium 0,10 % sulfate de sodium lauryle 0,70 % eau 5,20 % 100,0 % Composition Composition contenant contenant l'hydroxy- le fluorure apatite hydroxyde d'aluminium 30,0 % 40,0 % hydroxy-apatite 10,0 % - carboxy-méthyl cellulose 1,3 % 1,3 % sorbitol 19,0 % 19,0 % propylène glycol 2,0 % 2,0 % sulfate de sodium lauryle 1,0 % 1,0 % saccharinesodium 1,0 % 1,0 % fluorure de sodium - 0,01 % parfum 1,1 % 1,1 % poxybenzoate d'éthyle 0,005 % 0,005 % eau 34,595% 34,585 % ,000 % 100,000 % BXRNPI 4 Composition Composition contenant contenant l'hydroxy- le fluorure apatite (poudre) (pâte) silice amorphe - 20,0 g hydroxy-apatite 1,0 g - propylène-glycol - 2,0 g glycérine 0,01 g 19,0 g carboxy-méthyl cellulose - 1,2 g sulfate de sodium lauryle - 1,0 g saccharine-sodium - 0,9 g poxybenzoate de butyle 0,001 g 0,005 g monofluorophosphate de sodium - 0,7 g parfum - 1,0 g eau - 54,195 g 1,011g 100,000g 1i ]BFXP 5- Gomme & mâcher acétate de vinyle 64,5 % polyisobutylène 5,0 % acétylricinoléate de méthyle 10,0 % gomme-ester 5,0 % fluorure enrobé 0,5 % hydroxy-apatite 10,5 % edulcorant quantité appropriée Dans la composition de prévention de la carie dentaire de l'invention contenant l'hydroxy-apatite et le fluorure, dans laquelle les compositions individuelles contenant l'hydroxy-apatite et le fluorure sont placées dans des récipients séparés dans lesquels ils ne sont pas mélangés lors de la conservation, ou dans lesquels au moins l'un des composants, hydroxy-apatite et fluorure, est enrobé ou micro-encapsulé, il est très peu vraisemblable que l'hydroxyapatite vienne en contact avec le fluorure et réagisse avec lui lors de la conservation, donnant naissance à du fluorure d'apatite. De ce fait, la présente composition peut être conservée sur une période de temps étendue. L'hydroxy-apatite et le fluorure sont mélangés ensemble au moment de l'utilisation, ou, s'ils sont enrobés ou micro- encapsulés, ils sont brisés ou rompus pour permettre une synergie de leurs effets individuels de prévention de la carie dentaire de telle sorte qu'ils sont beaucoup plus efficaces que l'hydroxy-apatite ou le fluorure seul. En outre, l'effet du fluorure -est renforcé par la présence de l'hydroxy-apatite. Ainsi, la présente composition permet au fluorure de dégager son effet maximal de prévention de la carie dentaire, par rapport aux compositions conventionnelles de prévention de la carie dentaire contenant un fluorure, et rend possible une réduction de la teneur en fluorure. Ceci signifie qu'on peut espérer que le fluor ait un effet considérable sur la prévention de la carie dentaire en l'utilisant dans des quantités très inférieures aux limites fixées. X][tTRDIC&TI1OK 1. Composition de prévention de la carie dentaire contenant de l'hydroxyapatite et un fluorure, caractérisée en ce qu'au moins l'un des composants, hydroxy-apatite et/ou fluorure, est micro-encapsulé. 2. - Composition de prévention de la carie dentaire contenant l'hydroxyapatite et un fluorure, caractérisée en ce qu'au moins l'un des composants, hydroxy-apatite et/ou fluorure est enrobé. 3. - Composition de prévention de la carie dentaire, caractérisée en ce que la composition contenant l'hydroxy-apatite et la composition contenant un fluorure coexistent & l'état non mélangé.