FR 2618333 A1 19890127 FR 8710211 A 19870720 261W333 La présente invention concerne une composition pharmaceutique et/ou cosmétique à usage topique dont la formulation permet une libération lente et progressive du principe actif sur la peau ou les muqueuses,sur la conjonc- tive en particulier. L'une des voies principales de pénétration des compositions ophtalmiques est la cornée. La cornée est, en effet, une membrane fibreuse non vascularisée mais perméable à toutes les substances hydrosolubles. Cette membrane est protégée par une muqueuse, la conjonctive, sur laquelle sont appliquées les compositions ophtalmiques. Divers procédés connus permettent de prolonger le temps de contact entre le collyre et la conjonctive. On sait, depuis longtemps, que le fait de déposer les gouttes de collyre dans le coin externe de l'oeil permet de retarder le drainage lacrymal. Il est connu aussi d'utiliser des solutions visqueuses, des gels, des pommades oculaires ou même des implants oculaires, en vue de prolonger le temps de séjour du collyre dans l'oeil. Pour augmenter le temps de contact entre les com- positions ophtalmiques et la conjonctive, on préconise aussi l'utilisation d'adjuvants particuliers tels que des gommes ou des polymères. Par exemple, C. Rosenblum et al. (Arch Ophthal, 77: 234-237, 1967), décrit l'utilisation d'hydroxyéthylcellu- lose pour augmenter l'absorption systémique de dexamethasone par les tissus oculaires. Y.F. Maichuk, (Am. J. Ophthal, 74: 694, 1972) montre que l'utilisation d'alcool polyvinylique accroit la réponse pharmacologique de médicaments tels que le propio- nate d'erythrocine et la sulfapyridazine sodique. De manière -- 2 6--83 -2- similaire, il s'avère que la gomme guar augmente l'absorp- tion, par la cornée, de tropicamide (Lee et al., J. Pharm. Sci. 63: 721, 1974). L'utilisation de combinaisons entre gomme et poly- mère est aussi décrite et notamment, à titre d'agent net- toyant bactéricide, de lubrifiant et d'agent mouillant. Ainsi par exemple, le brevet allemand n 2 051 369 décrit une solu- tion contenant du polyéthylène glycol, du poly(oxyde d'éthy- lène) et un médicament ophtalmique. De même, le brevet britannique n 1 337 105 décrit une combinaison différente de polymères destinés à être uti- lisée dans des solutions de nettoyage des yeux et comportant de l'hydroxyéthyl cellulose et de l'alcool polyvinylique. Un autre exemple concerne le brevet britannique n 1 340 518 qui décrit des compositions ophtalmiques con- tenant un médicament ophtalmique, un polyalkylène glycol, un dérivé de la cellulose ou un mélange de ces dérivés, avec, éventuellement, de la polyvinylpyrrolidone. De même les brevets US n 3 944 427 et 3 700 451 décrivent des compositions gelables et gelifiées contenant de l'agar, de la gomme xanthane et de la gomme de caroube dans un milieu liquide utilisable à titre de support dans les solutions thérapeutiques. Le brevet US 4 136 177 décrit aussi l'utilisation de gomme xanthane dans des compositions ophtal- miques. La gomme xanthane présente cependant l'inconvénient de se dégrader partiellement sous l'effet de la chaleur; une telle fragilité est difficilement compatible avec la stérili- sation à l'autoclave, nécessaire lors de la formulation de collyres. La présente invention concerne une composition phar maceutique et/ou cosmétique destinée à être appliquée sur la peau ou les muqueuses, caractérisée en ce qu'elle comporte de la gomme Rhamsan. -3- Il s'avère, en effet, de façon tout à fait inat- tendue, que la gomme Rhamsan prolonge la durée d'action des compositions pharmaceutiques et/ou cosmétiques destinées à être appliquées sur la peau ou les muqueuses. Dans le cas particulier des compositions ophtal- miques, la gomme Rhamsan permet une prolongation très impor- tante du temps de séjour desdites compositions dans l'aire pré-cornée, à savoir au niveau de la conjonctive. La biodisponibilité du médicament en est, par con- séquent, grandement améliorée, permettant ainsi parallèlement une diminution importante des effets secondaires. En outre la gomme Rhamsan présente une stabilité thermique remarquable; cette stabilité permet une stérilisa- tion,à l'autoclave,des compositions selon la présente inven- tion. La gamme Rhamsan confère aux compositions selon l'invention une consistance plus ou moins visqueuse, voire une consistance de gel, une telle consistance dépendant de la concentration de ce polymère dans lesdites compositions. La gamme Rhamsan est un hétéropolysaccharide anio- nique extracellulaire élaboré par l'organisme ATCC 31961. Ce polymère est fabriqué par Kelco Co. Il est aussi connu sous les noms de code S-194 ou KI A 112. Il est décrit dans le brevet US 4 401 760. Sa structure comprend un squelette tétrasacchari- dique linéaire portant une chaîne latérale disaccharidique, elle peut être représentée de la façon suivante: - 3-D.Glcp41- 4)--D-GlcpA41 - 4.-D-Glcpil - 4}--L-hp- T t S-D GIcp t a-D*GIcp -4- La gomme Rhamsan utilisée selon la présente inven- tion est de préférence de qualité clarifiée. Les compositions selon la présente invention com- portent, de préférence de la gomme Rhamsan à raison d'une proportion comprise entre 0,05 % et 3 % (p/p). La viscosité de ces compositions augmente avec le pourcentage en gomem pour devenir un gel aux concentrations les plus fortes. Les compositions préférées selon la présente inven- tion sont des compositions ophtalmiques. Ces compositions ophtalmiques peuvent être utilisée dans des domaines d'application très variés et notamment pour maintenir une hydratation adequate de l'oeil (traitement du syndrome de l'oeil sec). Il apparaît que les compositions ophtalmiques selon l'invention conviennent particulièrement à l'administration de toute substance pharmacologiquement active à des fins cura tives ou de diagnostic. La présente invention concerne plus particulièremen des compositions ophtalmiques comportant 0,OO1 % à 5 % (p/p) d'au moins une substance pharmacologiquement activée. Par substance pharmacologiquement active, on en- tend une ou plusieurs substances médicamenteuses. On choisit de préférence des substances hydro- solubles, mais des principes actifs liposolubles peuvent éga- lement convenir aux compositions selon la présente invention, notamment sous la forme de suspensions ou émulsions dans les solutions polysaccharidiques aqueuses de la présente inventio Parmi les substances hydrosolubles, certaines se solubilisent plus facilement dans les solutions polysacchari- diques aqueuses de la présente invention et sont donc utilisé de façon particulièrement préférée. Bien que les compositions de la présente inven- tion soient essentiellement des compositions ophtalmiques, la présente invention concerne toutes les autres composi- tions pharmaceutiques biodégradables comportant de la gomme Rhamsan. Ainsi, les systèmes pharmaceutiques de délivrance d'un principe actif selon l'invention peuvent être utilisés par voie interne et/ou externe et notamment, par voie topique, orale, nasale et buccale. D'autres avantages et caractéristiques apparaîtront à la lecture des exemples suivants: EXEMPLE 1: ComnEosition pour la délivrance d'un inhibiteur de l'anidrase carbonique par gramme L-651,465-OOX 20,6 mg Rhamsan 6,00 mg Acétate de sodium 3H20 8, 98 mg Edétate de sodium 0,50 mg Chlorure de benzalkonium 0,011 mg Acide chloridrique (solution 0,1 N) 4,760 mg Eau pour injection q.s.p. 1 g On mesure des concentrations de L-650,719 (métabo- lite actif) dans l'humeur aqueuse de rats albinos non anesthé- siés, à la suite d'instillations uniques de 50 il de formula- tions L-651,465 à 2 % comportant 0,6 % de gomme Rhamsan et 0,5 % d'hydroxyéthylcellulose QP 52000H qui est un agent vis- cosifiant largement utilisé. Les résultats donnés ci-dessous montrent que la bio- disponibilité du médicament est accrue de façon significative en utilisant la formulation Rhamsan. - 6 - TAUX DE L-650,719 DANS L'HUMJUR AQEUSE IJUIT APRES DES INSTIATICNS DE 50 l DE FORKJLATICNS L-651,465 A 2 % Les résultats sont exprimés en mcg de 650,719/ml d'humeur aqueuse + d'erreur standard (::::: (:: : : mrin: 1 h 2 h 3 h 4 h ( FORMLATIN: ( _ (:: : : (0,5 % hydroxy 3,2940,91: 4,19+1,93: 1,91+0,36: 0,57+0,24:0,18+0,1 (éthylcellulose (: : :: (0,6 % Rhamsan:3,64+1,60 3,48+1,36 4,95+1,22 3,38+2,37:0,49+0, (: :::: EXEMPLE 2 Composition comportant du timolol en solution _ _ _ - - - - - - - - - - - _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ Timolol (maléate) 0,250 g Gommne Rhamsan 0,600 g Phosphate de sodium monobasic 0,721 g Phosphate de sodium dibasic 1,158 g Chlorure de benzalkonium 0,010 g Eau distillée q.s.p. 100 ml EXEMPLE 3 Composition pour délivrer du timolol dans un_ gel Timolol (maléate) 0,250 g Gomme Rhamsan 3,000 g Phosphate de sodium monobasic 0,721 g Phosphate de sodium dibasic 1,158 g Chlorure de benzalkonium 0,010 g Eau distillée q.s.p. 100 g EXEMPLE 4: Co2mposition comnportant de la Norfloxacine sous forme d'un Sel Norfloxacine 0,300 g Rhamsan 3,000 g EDTA disodique 0,010 g Chlorure de benzalkonium 0,0025 g Acétate de sodium-trihydratée 0,0272 g Chlorure de sodium 0,742 g Acide chlorhydrique pour ajuster le pH à 5,2-6 Eau distillée q.s.p. 100 g Les exemples ci-dessus et, notamment les résultats apparaissant dans le tableau, démontrent à l'évidence les effets pharmacologiques prolongés des compositions comportant de la gomme Rhamsan selon l'invention. - 8 3- REVENDICATIONS 1. Composition pharmaceutique et/ou cosmétique des- tinée à être appliquée sur la peau ou les muqueuses, caracté- risée en ce qu'elle comporte de la gomme Rhamsan. 2. Composition pharmaceutique et/ou cosmétique selon la revendication 1, caractérisée en ce qu'elle comporte de la gomme Rhamsan à raison d'une proportion comprise entre 0,05 % et 3 % (p/p). 3. Composition pharmaceutique et/ou cosmétique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'il s'agit d'une composition ophtalmique. 4. Composition selon la revendication 3, caracté- risée en ce qu'elle comporte 0,001 % à 5 % (p/p) d'au moins une substance pharmacologiquement active.