FR 2615853 A1 19881202 FR 8802286 A 19880225 La présente Invention est relative à un procédé amélioré pour la préparation de dérivés de la pipérazine actifs du point de vue pharmaceutique et à de nouveaux intermédiaires utiles pour leur préparation et aussi à un procédé pour la préparation de ces intermédlaires. Selon un aspect de la présente invention, on fournit un procédé pour la préparation de la 8-{4-[4-(2-pyrimidinyl)- 1-pipérazinglJ-butyl}-8-aza-1-spiro[4,5]-décane-?,9-dione connue, active du point de vue thérapeutique et représentée par la Formule I 57 X ' N On sait que la' 8-I{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]- butgl}-8-aza-spiro[4,5]-décane-7,9-dione représentée par la Formule 1, possède d'intéressantes propriétés anxiosélectives (brevet UK No. i 332 194). Plusieurs méthodes sont décrites dans l'art antérieur pour la préparation du composé de Formule I. Selon le brevet UK No. 1 332 194, le composé de Formule I est préparé par la réaction de la 8-oxa-spiro[4,5]décane-7,9-dione avec la 1-(I-aminobutyl)-4- (2-pyrimidinyl)-pipérazine. La réaction est effectuée dans de la pyridine au point d'ébullition du' mélange réactionnel, Le composé désiré de Formule I est obtenu sous forme brute avec un rendement moyen. Le produit brut est purifié sous la forme de base libre par cristallisation ou distillation fractionnée sous vide. L'inconvénient de aIo première méthode de purification ci-dessus réside en ce que les pertes sont notables, tandis que la distillation fractionnée sous vide est réalisée à une température élevée (240-265 C) sous une 'faible pression (13,3 Pa), ce qui 26 15853 constitue une charge thermique sévère et conduit à une décomposition du produit. Selon une autre méthode décrite dans le brevet UK No. 1 332 194, on fait réagir de la 8-(I-chlorobutyl)-8-aza-spiro- [4,5]décane-7,9-dione avec de la N-(2-pyrimidinyl)-pipérazine en présence de carbonate de sodium dans du n-butanol au point d'ébullition du mélange réactionnel pendant 3 jours. La durée de réaction extrêmement longue rend le procédé impropre à la fabrication industrielle économique à grande échelle. Un autre o10 inconvénient réside en ce que le produit ne peut être purifié - qu'avec des méthodes compliquées et circonstancie'lles. Un autre inconvénient est que le 1-bromo-4-chloro-butane utilisé comme matière de départ dans la préparation de la 8-(4-chlorobutyl)- 8-aza-spiro-[1,5]décane,7,9-dione est un composé très difficilement disponible, qui ne peut être obtenu qu'avec des méthodes très compliquées. Selon encore un autre procédé décrit dans le brevet UK No. I 332 191, on convertit d'abord la 8-oxo-spiro-[4,5]décane- 7,9-dione en 8-aza-spiro-[4,5]décane-7,9-dione. La 1-(I-chloro- butyl)-4-(2-pyritidinyl)-pipérazine préparée à partir de la N-(2pyrimidingl)-pipérazine et du 1-bromo-1-chloro-butane est traitée avec la 6-aza-spiro-[4,5]décane-7,9-dione. Ce procédé comprend plusieurs étapes qui sont très délicates et ne peuvent être réalisées qu'avec beaucoup de difficultés. Le composé de formule I ainsi obtenu ne convient pour des propos pharmaceutiques qu'après des purifications multiples. Un autre inconvénient réside en ce que le 1-bromo-4-chloro-butne servant de matière de départ est difficilement disponible. La 1-(I-aminobutyl)-4-(2-pyrimidinyl)-pipérdzine peut être préparée par la réaction de 1-(2-pyrimidingl)-pipérazine avec du 3-chloropropionitrile dans du n-butanol comme milieu, au point d'ébullition du mélange réactionnel pendant une période de temps plus longue (la durée de réaction est de 16 heures). L'intermédiaire ainsi obtenu doit être soumis à une purification par cristallisation (rendement de 70%X). Le nitrile intermédiaire est hydrogéné catalytiquement sous pression avec un rendement de % environ (brevet UK No.! 332 191). Le brevet hongrois No. 187 G999G décrit un autre procédé. Le composé de formule I est préparé de la façon suivante: on prépare d'abord à partir de la 1-(4-chloro)- 4-(2-pyrimidinyl)-pipérazine, le dérivé spiro ammonium quaternaire de Formule IX i: N\__N - obtenu ne peut qu'être difficilement purifié. Selon le brevet suisse No. 647 518, on fait d'abord réagir la 8-aza-spiro[4,5]-décane-?,9-dione avec du 1,4-dibromo- butane, on traite le dérivé 4-bromo-butyle ainsi obtenu avec de la pipérazine, puis on fait réagir le produit obtenu avec de la 2-chloropyrimidine. L'objet de ce procédé- est de préparer un composé marqué avec un isotope 1i4C et il n'a donc qu'une importance théorique. Selon le brevet espagnol No. 536 286, on fait réagir le sel de potassium de Io 8-aza-spiro[4,5]-décane-?,9-dione avec du 4-chloro-butyraldéhyde, puis on traite le produit obtenu avec de la N-(2-pyrimidinyl)-pipérazine dans des conditions réductrrices. Ce procédé n'a aussi qu'un intérêt académique et ne convient pas pour la fabrication à l'échelle industrielle. La présente invention a pour objet de fournir un procédé qui surmonte les inconvénients des méthodes connues ci-dessus et permet la préparation favorable du composé de' Formule I à l'échelle industrielle également par la mise en oeuvre de matières de départ facilement disponibles. L'invention a pour autre objet de fournir un procédé qui donne le composé de formule I avec de bons rendements et avec une pureté élevée. Selon la présente invention, on fournit un procédé pour la préparation de la 8-{4-[4-(2-pyrlmidinyl)-1-pipérazingl]- butyl}-8-aza-1-spiro[.4,5]décane-7,9-dione de formule I et de ses sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique, qui comprend l'hydrogénation d'un composé de Formule générale Il -CH2-A-CH2-N N() (dans laquelle R représente un radical -C-C- ou -CH=CH-) et, si cela est désiré, la conversion du composé de Formule I ainsi obtenu en un sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci. Selon une forme de réalisation du procédé de la présente invention, on hydrogène le composé de Formule IIR. La réaction peut être effectuée en présence d'un catalyseur métallique avec de l'hydrogène. Le catalyseur peut être de préférence du palladium ou du nickel Raney. On peut en particulier, avantageusement procéder en effectuant l'hydrogénation en présence d'un catalyseur au palladium applique sur un support de charbon. L'hydrogénation du composé de Formule IIA -CH2-CEC-CH2-N (lR) ÀN peut être accomplie dans un solvant organique inerte. Le milieu de réaction peut être de préférence choisi parmi des alcools aliphatiques inférieurs, en particulier le méthanol ou l'éthanol. L'hydrogénation peut être effectuée sous la pression atmosphérique à la température ambiante. Le composé de Formule I peut être isolé à partir du mélange réactionnel par des méthodes connues. Rinsi, on peut enlever le catalyseur en le filtrant et évaporer le filtrat. Le catalyseur peut être directement réintroduit dans le cycle d'hydrogénation sans autre traitement. Le composé de Formule I ainsi obtenu est de pureté élevée et il convient pour une utilisation pharmaceutique sans de quelconque purification spéciale. Selon une autre forme de réalisation du procédé de la présente invention, on réduit le composé de Formule 118 o _ _ /y--\ N-C-CCH=CH-CH2-N N--7 La réaction peut être effectuée par hydrogénation catalytique. Un catalyseur métallique est de préférence le palladium. La réaction 25. peut être réalisée dans un solvant organique inerte. Le milieu de réaction peut être de préférence choisi parmi des alcools aliphatiques inférieurs, en particulier le méthanol ou l'éthanol. L'hydrogénation du composé de Formule 11b peut être accomplie de préférence sous la pression atmosphérique et à la température ambiante.- Le composé de Formule I ainsi obtenu peut être converti en un sel d'addition acide de celui-ci par des méthodes connues. On peut utiliser un quelconque acide convenable du point de vue pharmaceutique, soit inorganique (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique; I'acide sulfurique, I'acide nitrique etc.), soit organique (par exemple l'acide maléique, l'acide fumarique, I'acide lactique, I'acide malique, I'acide tartrique, I'acide succinique, etc). Les matières de départ de Formule générale Il sont des nouveaux composés. Conformément à un autre aspect de la présente invention, on fournit de nouveaux composés de Formule générale Il (o R représente un radical -CmC- ou -CH-CH-). On fournit donc les nouveaux composés suivants: lo la 8-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-pipérazingl]-but-2-inyl}-8-aza-spïro- [4,5]-décane-7,9-dione de Formule IIR; et la 8-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-l-pipérazinyl]-butène-2-inyl}-8-aza- spiro-[4,5]-décane-7,9-dione de Formule liB. Les composés de Formule générale Il sont d'un côté, d'utiles intermédiaires convenables pour la préparation du composé de Formule I connu actif du point de vue thérapeutique, tandis que d'un autre côté, ils possèdent en eux-mêmes d'utiles propriétés pharmaceutiques. Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit aussi des compositions pharmaceutiques comprenant comme composant actif, un composé de Formule générale Il (o R est tel que défini plus haut) ou un sel d'addition acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, en mélange avec des supports inertes convenables. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être préparées selon des méthodes connues de l'industrie pharmaceutique et elles contiennent des supports et adjuvants pharmaceutiques classiques. Conformément à encore un autre aspect de l'inuention, on fournit un procédé pour la préparation des composés de formule générale Il (o R représente -C-C- ou -CH=CH-) et de leurs sels d'addition acides, selon lequel: a) pour préparer le composé de Formule IIR, on soumet le dérivé propine de Formule III HN'./-.N_"- HNu2Ng0@- ou b) pour préparer le composé de Formule IIR, on fait réagir le dérivé propine de Formule II! avec un halogénure d'alcoyl magnésium de Formule générale U R-Mg-HIg (U) (dans laquelle R représente un groupe alcoyle en C1_4 et Hig et un atome de chlore, d'iode ou de brome), on fait réagir le composé de Formule générale Ul 0 (Ut) N-CH2-C-C-Mg-Htg ainsi obtenu (o Hlg est tel que défini plus haut) avec au moins une quantité molaire- équivalente de trioxyméthylène ou de formaldéhgde, on convertit l'aminoalcool substitué de Formule Uli -CH2-CEC-CH 0H en un ester réactif de Formule générale UIii (Uiii) -CHi-CC-CH-X (dans laquelle X est un groupe ester réactif) et l'on fait réagir le composé de Formule générale Ulil ainsi obtenu avec un dérivé de la pipérazine de Formule IU; ou c) pour préparer le composé de Formule lIB, on soumet le composé de Formule IIA à une hydrogénation partielle; et, si cela est désiré, on convertit un composé de Formule générale Il ainsi obtenu en un sel d'addition acide de celui-ci ou bien on libère la base. à partir d'un sel d'addition acide. Selon la méthode a), on prépare le composé de Formule IIR en soumettant le dérivé propine de Formule III à une condensation de Mannich avec une amine de Formule IU. La condensation de Mannich est effectuée selon des méthodes connues en elles-mêmes [Calvin R. Buehler, Donald E. Pearson: Survey of Organic Synthesis (USR 1970) Uol. 1, page 465]. On peut procéder de préférence en utilisant le formaldéhyde sous la forme de paraformaldéhyde. La réaction peut être accomplle de préférence à chaud, en particulier au point d'ébullition du mélange réactionnel. La réaction peut être effectuée dans un solvant organique inerte. Le milieu de réaction est de préférence un éther (par exemple l'éther diéthylique, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne). Le composé de Formule IIR peut ctre isolé du mé1ange réactionnel selon des méthodes connues (par exemple par extraction avec un solvant organique convenable). Dans la première 6tape de la méthode b), le dérivé propine de Formule III est traité avec un halogénure d'alcoyl magnésium de Formule générale U. R représente un groupe alcoyle à chaîne droite ou ramifiée, ayant 1 à 4 atomes de carbone (par exemple les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle etc.). Le composé de Formule générale U est de préférence l'iodure de méthylmagnésium, le bromure de méthylmagnésium, le chlorure de méthylmagnéslum, I'iodure d'éthylmagnéslum, le bromure d'éthylmagnésium ou le chlorure d'éthylmagnésium. La réaction des composés de Formules générales 111 et U peut être accomplie de préférence dans un milieu éthéré anhydre à chaud. Le composé de Formule générale Ul ainsi obtenu est traité, de préférence sans isolation, avec au moins une quantité molaire équivalente de trioxyméthylène ou de paraformaldéhyde. On préfère utiliser du formaldéhyde gazeux. Le trioxyméthylène ou le formaldéhyde est de préférence utilisé en une quantité de 1 à 1,1 mole - en particulier 1,0 à 1-,05 mole - pour une mole du composé de Formule générale Ul. La réaction peut être effectuée de préférence a chaud. Le composé de Formule Ull peut être isolé par évaporation de la solution éthérée. Le composé de forme-U lI ainsi obtenu est converti -en un ester de Formule générale MIIl par des méthodes connues en elles-mêmes. X représente de préférence un atome d'halogène (par exemple de chlore, de brome ou d'iode), ri groupe alcoylsulfonyloxy (par exemple méthanesulfonyloxy) ou arylisulfonyloxy (par exemple phénglsulfonyloxy, p-bromophényl- sulfonyloxy, p-toluène-sulfongloxy etc.). Il est préférable de procéder en faisant réagir le composé de Formule Ull avec du chlorure de p-toluènesulfonyle. La réaction peut être effectuée à la température ambiante ou sous un léger chauffage. * 10 Le composé de Formule générale VlII ainsi obtenu est traité - avec ou sans isolation, de préférence directement sans isolation - avec un dérivEé de pipérazine de Formule générale lU. La réaction peut être accomplie de façon connue en elle-msme. La réaction peut être de préference réalisée dans un solvant organique inerte. Le milieu de réaction est par exemple choisi parmi des hydrocarbures aromatiques (par exemple du benzène, du toluène, du xylène etc.). La réaction est de préférence effectuée à chaud, en particulier au point d'ébullition du mélange réactionnel. Le composé de Formule générale IIR ainsi obtenu peut être isolé de façon connue ( par exemple par évaporation du mélange réoctionnel). Selon la méthode c), le composé de Formule 11b est préparé par soumission du composé de Formule IIR à une hydrogénation partielle. La réduction est effectuée par hydrogénation catalytique, de préférence en présence d'un catalyseur métallique empoisonné. Il est préférable d'utiliser un catalyseur au palladium empoisonné par de la quinoléine, du carbonate de calcium ou de l'acétate de plomb [Org. Sunth. Coil. Ulol. 3, 629 (1955)]. L'hydrogénation partielle peut être effectuée à la température ambiante sous la pression atmosphérique. La réaction peut être accomplie de préférence en présence d'un solvant organique inerte. Le milieu de réaction peut avantageusement être un alcool aliphatique inférieur (par du méthanol ou de l'éthanol). Le composé de Formule 11b ainsi formé peut être isolé de façon connue (par exemple par filtration du fatalyseur et évaporation du filtrat). Le composé de Formule générale Il peut être converti en un sel d'addition acide de celui-ci par des méthodes connues en elles-mêmes. On utilise de préférence des acides inorganiques ou organiques acceptables du point de vue pharmaceutique (par exemple; l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, I'acide sulfurique, l'acide nitrique ou l'acide maléique, j'acide fumarique, l'acide lactique, I'acide malique, l'acide tartrique, I'acide succinique, etc.) pour former un sel. La formation du sel peut être avantageusement effectuée par réaction de la base libre de Formule générale 1l avec une quantité équivalente molaire de l'acide correspondant dans un solvant organique inerte. Le composé de Formule générale Il peut être libéré à partir d'un sel d'addition acide de celui-ci, selon une méthode connue en elle-même par traitement avec une base convenable. La 8-aza-spiro[4,5]décane-7,9-dione-8-prop-2-ine de Formule III utilisée comme matière de départ dans les procédures ci-dessus, est un composé connu. o10 Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit un procédé pour la préparation de ' la 8-aza-spiro[4,5]décane-7,9-dione-8-prop-2-ine de Formule III, selon lequel on fait réagir la 8-aza-spiro[4,5]décane-7,9dione de Formule X 1'5 H avec un halogénure de propargyle de Formule générale XI' Hal-CH2-CKCH (Xl) (dans laquelle Hal représente un atone de brome, de chlore ou d'iode) dons un solvant inerte, en présence d'un agent fixant I 'acide. On sait que la 8-aza-spiro[,4,5]décane-7?,9-dione- 8-prop-2-ine de Formule III, peut être préparée par chauffage d'un mélange de 8-aza-spiro[4,5]décane-?,9-dione et de propargylamine dans de la pyridine à ébullition pendant 15 heures, évaporation du mélange réactionnel dilué et purification du résidu par distillation sous vide [Yao-Gua Uu et coll.: J. Med. Chem. 12, 876-881 (1969)]. Le composé de Formule Ili est obtenu avec un rendement de 76%. Le 'procédé ci-dessus est accompagné de plusieurs inconvénients qui sont particulièrement sérieux dans une fabrication à l'échelle industrielle. La durée de réaction est très longue (15 heures) et la température utilisée est élevée (plus de C). L'utilisation spécifique du volume du réacteur est défavorable. Le traitement, la récupération et l'élimination de la pyridine utilisée comme solvant sont problé1atiques et impliquent de sérieux risques de pollution de l'environnement. Un outre inconvénient réside en ce que la propargylamine utilisée comme matière de départ est une substance coûteuse difficile à obtenir. La présente invention a pour autre objet de sureonter les inconvénients des procédures connues cl-dessus et de mettre au point un procédé économique pour la préparation du composé de Formule III qui est avantageusement faisable également à l'échelle industrielle. La présente invention repose sur la constatation selon laquelle la réaction de la 8aza-spiro[4,5]décane-7,g-dione de Formule X avec un halogénure de propargyle de Formule Xl, fournit le composé de Formule Ili avec de bons rendement et une pureté élevée, de façon simple facile à mettre en oeuvre. Le bromure de propargyle peut être de préférence utilisé comme composé de Formule XI. Les matières de départ de Formules H et Xl peuvent être utilisées en quantités équimolaires, mais l'halogénure de propargyle de Formule générale Kl peut être appliqué également avec un petit excès, de 10 à 20% en moles. La réaction peut être effectuée dans un quelconque solvant organique inerte convenable, On peut utiliser à'titre de milieu de réaction un quelconque solvant organique, qui ne participe pas à la réaction avec les composants et ne nuit pas à la réaction. On préfère utiliser un éther (par exemple le tétrahydrofuranne, le.dioxanne, etc.), un ester (par exemple l'acétate d'éthyle), un nitrile (par exemple l'acétonitrile) ou une cétone (par exemple l'acétone ou la méthyléthylcétone) ou un mélange de ceux-ci. La réaction est réalisée en présence d'un agent fixant l'acide. R ce propos, on peut utiliser un carbonate de métal alcalin Cen particulier le carbonate de sodium ou de potassium); mais également d'autres bases Inorganiques, par exemple un carbonate de métal alcalino-terreux (par exemple le carbonate de calcium), un carbonate acide de métal -alcalin (par exemple le carbonate acide de sodium ou de potassium), un hydrure alcalin (par exemple l'hgdrure de sodium) ou un amidure de métal alcalin (par o10 exemple l'amidure de sodium etc.). De plus, des bases organiques tertiaires peuvent aussi être employées comme agent fixant l'acide (par exemple des trialcoylamines, comme la triéthylamine). La température de réaction peut varier entre de larges limites. On peut donc généralement travailler entre 45 et 110 C, de préférence entre 55 et 100 C. La temepérature de réaction dépend du solvant utilisé. La réaction se déroule très rapidement, la durée de réaction s'élève ô quelques heures. Le mélange réactionnel peut être traité de manière très simple. Ainsi,- on peut refroidir le mélange réactionnel, éliminer les substances insolubles (carbonate de métal alcalin, halogénure de métal alcalin) en les filtrant ou en les centrifugeant et évaporer le filtrat. Le composé de Formule IIt est obtenu sous une forme extrêmement pure, qui peut être utilisée dans des réactions ultérieures directement sans purification supplémentaire. L'échantillon de pureté analytique du produit est obtenu par distillation fractionnée sous vide. Les avantages du procédé ci-dessus de la présente invention peuvent être résumés de.la façon suivante: - il ne fout pas une longue durée de réaction; - la réaction peut être accomplie à une température ne dépassant pas 100 C; - on n'utilise pas de pyridine et les difficultés qui accompagnent la récupération et l'élimination de ce solvant sont donc surmontées; - le procédé est plus favorable pour l'environnement; - le procédé est facile à pratiquer à l'échelle industrielle aussi; I'utilisation spécifique de l'appareil est fauorable; - le rendement est très élevé; - le composé désiré de Formule III est obtenu sous une forme extrêmement pure et il peut être utilisé directement pour la réaction ultérieure, sons autre purification. Les exemples non-limitatifs suivants illustrent davantage la présente Invention. Préparationdu composé de Formule I i Exemple 1 8-{4-[4-(2-2yrimidiny.-i- pérpa zinyi]-buty.}-8-aza- soiro[.. S]-d6cane-7.9-dione Une solution de 38,15 g (0,1 mole) de 8-{4[4-(2-pyrimidinyl)-l-pipérazingl]-but-2-inyl}-8-azo-spiro[4,5] -décane-7, 9-dlone dans 150 ml d'éthanol est additionné de 1 g de catalyseur comprenant du palladium sur du charbon, puis le mélange est hydrogéné sous la pression atmosphérique ô la température ambiante sous vigoureuse agitation, jusqu'à l'arrêt de la consommation d'hydrogène (2 équivalents d'hydrogène, environ 5 litres), Le catalyseur est éliminé par filtration et il peut être directement utilisé dans l'étape d'hydrogénation suivante. Le filtrat est évaporé sous vide. On obtient ainsi 36,85 g du composé désiré avec un rendement de 95,6X. P.f.: 91-99C (le point de fusion décrit dans l'art antérieur est de 90-98 C). Rnalyse pour la Formule C21H3lN502 (385,52) Ual. calc.: CX - 65,43 Hz - 8, 11 NHz - 18,17; Ual. trouvées: CX = 65,01 HZ = 8,00 N = 18,15. La base ci-dessus est convertie en chlorhydrate correspondant par réaction avec une quantité équimolaire d'acide chlorhydrique dans de l'éthanol. Le chlorhydrate fond à 200-202 C (le point de fusion Indiqué dans l'art antérleur est de 201,5-202,5 C). Rnalyse pour la Formule C21H31CIN502,HCI (421,98) Ual. calc.: C = 59,77 HZ = 7,65 N% = 4,3 CI1X = 8,40; -Ual. trouvées: Cg 59,51 HZ = 7,50 NHZ = 4,26 CI-X = 8,37. Préparation du composé de Formule IIR ExemDle 2 8-{4-[4-(2-yrimldinyl)-lpipGrazlnyi]-but-2-inul ozo-sDpi ro[4, 5]-décane-7 9-dione On introduit dans un ballon de 250 el équipé d'un agitateur et d'un condenseur a reflux, 20,5 g (0,1 mole) de o10 8-aza-spiro[4,5]-décane-7,9-dione-8-prop2-ine, 25 ml de dioxanne, 17,2 g (80,105 mole) de 1-(2-pyrimidinyl)pipérozine, 3,6 g de paraformaldéhyde et 0,2 g d'acétate cuivrique (11). Le mélange réactionnel est chauffé à ébullition pendant 3 heures, refroidi à la température ambiante, versé dans de l'eau et extrait trois fois s15 avec 50 ml de benzène à chaque fois. Les solutions benzéniques réunies sont clarifiées avec du charbon actif et évaporées sur un bain d'eau chaude. On obtient ainsi 33,95 g de composé désiré, rendement de 89%. P.f.: 78-80 C (éther de pétrole). -Rnalyse pour la Formule C21H27N502 (381,49) Ual. calc.: Cg = 66,12 HZ = 7,13 NHZ = 10,36; Ual. trouvées: CX = 66,02 HZ = 7,22 N% 18,30. Exemole 3 8-{4-[ 4(2-pyrimidinyl)-1-plDérazinul]-but-2-inLI}-8- aza-spiro[4,51]-décane-7,9-dione Un composé de Grignard est préparé à partir de 15,6 g (0,11 mole) d'iodure de méthyle et de 2,68 g (0,11 atomeg) de magnésium dons 170 el d'éther anhydre, puis une solution de 20,5 g (0,1 mole) de 8-aza-spiro[4,5]-décane-7,9-dione-8-prop-2-ine et de el d'éther anhydre est ajoutée goutte-d-goutte sous vigoureuse agitation. Le mélange réactionnel est chauffé à ébullition jusqu'à ce qu'à l'arret du dégagement du méthane gazeux, puis 3 g (0,1 mole) de trioxyméthylène (ou 0,1 mole de formaldéhyde gazeux anhydre) sont ajoutés. Le mélange réactionnel est chauffé à ébullition pendant une période supplémentaire de 4 heures et ensuite versé dans une solution de 10 g de chlorure d'ammonium et de 35 el d'eau glacée. La solution éthérée est séparée, séchée sur du sulfate de magnésium anhydre et évaporée. Le résidu huileux (22,8 g, 96X) est mélangé sans autre purification, à une suspension de 3,9 g (0,1 mole) d'amidure de sodium et de 70 mi. de benzène anhydre, puis, après l'arrêt du dégagement d'ammoniac gazeux, 19 g (0,1 mole) de chlorure de p-toluène-sulfonyle sont ajoutés à la température ambiante. L'addition achevée, le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant quelques heures et lavé successivement avec 40 ml d'eau, 40 elmi de solution de carbonate acide de sodium saturée et 40 mI d'eau, puis séché sur du sulfate de magnésium anhydre. La solution benzénique est additionnée de 17,2 g (0,105 mole) de 1-(2-pyrimidinyl)-pipérazine et le mélange réactionnel est chauffé à ébullition pendant quelques heures. ' Le mélange réactionnel est louavé avec une solution aqueuse de carbonate acide de sodium et de l'eau, la solution benzénique est évaporée sous vide. Le résidu est repris dans de l'éther de pétrole et les cristaux sont filtrés. On recueille ainsi 23,65 g du composé désiré sous forme de cristaux blancs, rendement de 62%. P.f.: 78-79 C. Rnalyse pour la Formule C21H27NM502 (381,19) Ual. calc.: CX = 66,12 HZ = 7,13 NHX 18,36; Ual. trouvées: CX = 65,85 Hg = 7,02 NX = 18,10. Préparation du composé de Formule lil ExemDle 4 8-{4-[4__.(2grimidiny l)-l-pipérazin yl]-butène-2-y}-8- aza-l-spiro[4,5]-décane-7,9-dione Dans un appareil d'hydrogénation, on introduit 38,15 g (0,1 mole) de 8-{4-[4-(2-pyrimidinyl)-1-pipérazinyl]-but-2-inyl}- 8-aza-spiro[4,5]-décane-7,9-dione, 150 ml d'éthanol, 1 g de catalyseur aupalladium/charbon et 1 ml de désactivateur Quinoline S'. Le mélange est hydrogéné à la température amblante sous vigoureuse agitation, jusqu'au moment o la quantité théorique d'hydrogène est prélevée (1 équivalent molaire). Le catalyseur est éliminé par filtration et le filtrat est évaporé. On obtient ainsi 37,2 g du composé désiré avec un rendement de 97%. Rnalyse pour la Formule C21H29N502 (383,5) Ual- calc.: CX - 65,77 H% - 7, 62 N% - 18,26; Ual. trouvées: CX = 65,18 -HX = 7,17 HX = 18,15. PréRoration du composé de Formule I!l Exemplc 5 8-aza-spiro[4_.551-dican 7 9-dione-0-prop-2-ine On introduit dans un ballon équipé d'un agitateur, d'une ampoule à brome et d'un condenseur à reflux, 167,2 g (1,0 mole) de 8-aza-spiro[4,5]-décane-7,9-dione, 130,86 g (1,0 mole) de bromure de propargyle, 138,2 g (1,0 mole) de carbonate de potassium et 250 mi d'acétonitrile. Le mélange réactionnel est chauffé à ébullition avec agitation pendant quelques heures, puis refroidi à la température ambiante, filtré et le solvant est évaporé. On obtient ainsi 178,6 g de composé désiréj, rendement de 87X, P.e. C/53,31 Pa. Huile visqueuse incolore. - Rnalyse pour la Formule C12Hls5HO2 (205,26) Ual. calO.: CX = 70,22 HZ - 7, 36 NHZ = 6,82; Ual. trouvées: CX =71,10 HX = 7j42 NX = 6,80. Eemple 6 On répète la procédure de l'exemple 5 sauf que l'on remplace le carbonate de potassium par 105,9 g (1,0 mole) de carbonate de sodium. On obtient ainsi 162,2 g du produit défini dans l'exemple 5, avec un rendement de 791. P.e.:150 C/53,31 Pa. Exemple 7 On répète la procédure de l'exemple 5, sauf que l'on remplace l'acétonitrile par 250 el de tétrahydrofuranne. Oh obtient ainsi 149,84 g du produit défini dans l'exemple 5, avec un rendement de 73%. P.e.:150 C/53,31 Pa. ExemDle 8 On répète la procédure de l'exemple 5, sauf que l'on remplace l'acétonitrile par 240 mI de dioxanne. On obtient ainsi 170,4 g du produit défini dans l'exemple 5, avec un rendement de 83%. P.e.:150 C/53,32 Pa. On répète la procédure de l'exemple 5, sauf que l'on remplace l'acétonitrile par 320 ml d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 145,7 g du produit défini dans l'exemple 5, avec un rendement de 71%. P.e.:150 C/53,32 Pa. Exemple 10 On répète la procédure de l'exemple 5, sauf que l'on remplace l'acétonitrile par 290 mi d'acétone. On obtient ainsi 153,95 g du produit défini dans l'exemple 5, avec un rendement de 75. P.e.:150 C/53,32 Pa. Exemple 11 On répète la procédure de l'exemple 5, sauf que l'on remplace l'acétonitrile par 250 mi de méthyléthylcétone. On obtient ainsi 178,6 g du produit défini dans l'exemple 5, avec un rendement de 87%. P.e.:150 C/53,32 Pa. REVENDICATIONS 1') Procédé pour la préparation de la 8-{4-[4- (2-pyrimidinyl)-l1-pipérazinyl]-butyl-8-aza-spro [4, 5-dé- cane-7,9-dione de Formule I: c vue pharmaceutique, caractérisé en ce qu'il comprend l'hy- drogénation d'un composé de Formule générale II: o IN 1EGH2_A-CH2-N\ _NCK (')) [dans laquelle A représente un radical -CEC- (composé de Formule IIA) ou-CH=CH- (composé de Formule IIB)] et si cela est désiré, la conversion du composé de Formule I ainsi obtenu en un sel d'addition acide acceptable du point de vue pharmaceutique de celui-ci. 2') Procédé suivant la revendication 1, carac- 2. térisé en ce qu'on effectue l'hydrogénation du composé de Formule IIA en présence d'un catalyseur métallique. 3') Procédé suivant la revendication 2, carac- térisé en ce qu'on utilise du palladium ou du nickel Raney comme catalyseur. c.0 4') Procédé suivant la revendication 3, carac- térisé en ce qu'on effectue l'hydrogénation sous la pres- sion atmosphérique à la température ambiante. ) Procédé suivant la revendication 4, carac- térisé en ce qu'on effectue l'hydrogénation en présence d'un alcool aliphatique inférieur - de préférence le métha- nol ou l'éthanol - en tant que solvant organique inerte. 6 ) Procédé suivant la revendication 1, carac- térlsé en ce qu'on effectue l'hydrogénation du composé de Formule IIB en présence d'un catalyseur métallique. 7') Procédé suivant la revendication 6, carac- térisé en ce qu'on utilise du palladium comme catalyseur. 8') Composés caractérisés par la Formule II, dans laquelle A représente un radical C=C- (composé de Formule IIA) ou -CH=CH- (composé de Formule IIB) et leurs sels d'addition acides. 9') Procédé pour la préparation des composés de Formule IIA, selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on soumet le dérivé propine de Formule III N -CI2 CCH SN N et, si cela est désiré, on convertit le composé de Formule IIA ainsi obtenu en un sel d'addition acide de celui-ci ou bien on libère la base à partir d'un sel d'addition acide. ) Procédé pour la préparation des composés de Formule IIA, selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on fait réagir le dérivé propine de Formule III avec un halogénure d'alcoylêmagnésium de Formule générale V RMg-Hlg (V) (dans laquelle R représente un groupe alcoyle en CI-4 et Hlg est un atome de chlore, d'iode ou de brome), on fait réagir le composé de Formule générale VI s 0 (U)> Xo;CH2'C =-C-Mg-Htg ainsi obtenu (o Hlg est tel que défini plus haut) avec au moins une quantité molaire équivalente de trioxyméthylène ou de formaldéhyde, on convertit l'aminoalcool substitué de Formule VII C j\_ - H2-C C-CHzCH en un ester réactif de Formule générale VIII (Uli) X..:_._\-CH2-C:C-CH'2X On, (dans laquelle X est un groupe ester réactif) et l'on fait réagir le composé de Formule générale VIII ainsi obtenu avec un dérivé de la pipérazine de Formule IV et, si cela est désiré, on convertit le composé*de Formule IIA ainsi obtenu en un sel d'addition acide de celuici o bien on libère la base à partir d'un sel d'addition acide. I1l) Procédé pour la préparation des composés de Formule IIB, selon la revendication 8, caractérisé en ce qu'on soumet le composé de Formule IIA à une hydrbgénation partielle pour préparer le composé de Formule IIB et, si cela est désiré, on convertit le composé de Formule IIB ainsi obtenu en un sel d'addition acide de celui-ci ou bien on libère la base à partir d'un sel d'addition acide. 12 ) Procédé pour la préparation de la 8-aza- spiro[4,5jdécane-7,9-dione-8-prop-2-ine, produit intermé- diaire du procédé suivant la revendication 9 ou la revendi- cation 10, ledit produit étant représenté par la Formule III LO caractérisé en ce qu'on fait réagir. la 8-aza- spiro[4,5]décane-7,9-dione de Formule X (') 2C X HN avec un halogénure de propargyle de Formule générale XI Hal-CH2-CaCH (XI) (dans laquelle Hal représente un atome de brome, de chlore ou d'iode) dans un solvant inerte, en présence d'un agent fixant l'acide.