FR 2606017 A1 19880506 FR 8715281 A 19871104 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés condensés du triazole, à un procédé pour leur pré- paration et à des compositions pharmaceutiques les conte- nant. Selon un aspect de la présente invention, on four- nit de nouveaux dérivés triazolo cycliques représentés par la formule générale I, Z>NY X Es J=N (CH2)n N Q2 (dans laquelle, Q1 est un atome d'hydrogène, un groupe morpholino ou un groupe de formule générale -NR3R4 dans laquelle, R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur saturé ou insatu- ré à chaîne droite ou ramifiée, aralcoyle ou aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupes alcoyles inférieurs et/ou atomes d'halogène; ou bien R3 et R4 forment ensem- ble avec l'atome d'azote adjacent auquel ils sont attachés, un noyau hétérocyclique ayant à 8 chaînons, ou un groupe de formule géné- rale / Al -N l dans laquelle Alc et Alét représentent chacun une chaîne alcoylène inférieure et R5 repré- sente un groupe alcoyle inférieur ou aralcoy- le; ou un groupe de formule générale, -SR6, dans laquelle, R6 représente un groupe alcoyl inférieur ou aral- coy' non substitué ou substitué par un ou plu- sieurs atomes d'halogène; Q2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyl infé- rieur, aralcoyle ou un groupe de formule générale F -B-N -B-N dans laquelle, G B est un groupe alcoylène inférieur; F et G représentent chacun un groupe alcoyl infé- rieur ou aralcoyle ou ils forment avec l'atome d' azote adjacent auquel ils sont attachés, un noyau hétérocyclique ayant 5 à 8 chaînons; n est 0 ou 1; X et Y représentent =0 ou =H2 à condition que X et Y soient différents; E et Z représentent un radical -CH2-, -NH- -N-alcoyl-, Naralcoyl-, ou NCOR1 o R1 est alcoyl inférieur ou aracoyle; N-C-NH-R2 ii K o K est = O ou =S et R2 représente un groupe alcoyl à chaîne droite ou ramifiée, aralcoyle ou aryle qui peut être soit non substitué soit porter un ou plu- sieurs groupes haloalcoyle. et/ou aléoyle à condition que Z et E soient différents et que l'un des Z et E représente le radical -CH2-) ainsi que des mélanges et des sels acceptables du point de vue pharmaceutique de ceux-ci. Les composés de formule générale I peuvent appa- raitre sous diverses formes mésomère, tautomère et sté- réoisomère. L'invention englobe toutes les formes mésomè- res, tautomères et stéréoisomères des composés de formule générale I et leurs mélanges. Les composés de formule générale I possedent une faible toxicité et manifestent d'utiles effets sédatifs- tranquillisants et ils exercent des activités spasmolyti- ques, diminution de la motilité, de potentialisation de la yohimbine, anesthésiques locales et de potentialisation de la narcose particulièrement intéressante, ainsi qu'un fai- ble effet d'inhibition de la ptôse due à la réserpine. Les résultats des tests pharmacologiques montrant l'activité des composés de formule générale I sont résumés dans le Tableau I. / / // / z' z TABLEAU I Activité pharmacologique des composés de formule générale I Ccmposé d'essai Effet Effet de potentialisation Effet d'tnhibition Effet de potenEffet anesthésique spasmolytiquede ia narcose induitede la mctilité tialisation de local par 1 'héxobarbital]a ychimbine 18 DE50 150 mg/kg T.I.=6.6 19 DE50 200 mg/kg DI50 200 mg/kg l.I.=6.0 T.1.=6.0 DE 50 155 mg/kg T.I.=6.5 19c DE 50 150 mg/kg T.I.=47 T.I.=6.7 199 Dr 50 100 mg/kg CE50 0.16 T.I.=8.5Taut: potentialisant T.I.=8.5 Meprobamat)E50 260 mg/kg DE50 270 mg/kg T.I.:4.1 T.I.:4.1 Triméthadione DE50 490 mg/kg T.I.=4.3 Amitriptyline D 50 12.5 mg/kg lDz50 0.16 Lidocaîne 0> CD Co o> T.I. = indice thérapeutique. La valeur DL50 des composés d'essai est d'environ 1000 mg/ kg. Les méthodes d'essai suivantes sont utilisées: Test d'inhibition de la motilité: J. Borsy, E. Csànyi, J. Làzàr: J. Arch. Int. Pharmacodyn. 124, 1-2 (1960); Inhibition des spasmes dûs au tétracor: R. Benzinger, D. Hane: Arch. Int. Pharmacodyn. 167, 245-249 (1967). L'effet de la potentialisation de la yohim- bine est déterminé par la méthode de R.M. Quinton: Brit. J. Pharmacol. 21, 51-66 (1963) et l'effet anesthésique local est testé selon la méthode d'A.P. Trusnt et D. D'Amato: Acta Chir. Scand. 116, 351 (1958). Dans l'essai de potentialisation de la nar- cose induite par l'hexobarbital, on considère que des animaux chez lesquels la durée de narcose moyenne est allon- gée d'au moins 2,5 fois par rapport à celle du groupe témoin,présentent une réaction positive. Les valeurs DE50 sont calculées à partir des données ainsi transformées. Selon un autre aspect de la présente inven- tion, on fournit un procédé pour la préparation des compo- sés de formule générale I (dans laquelle Q1' Q2' X, Y, Z, E et n sont tels que définis plus haut) et de mélanges et de sels de ceux-ci acceptables du point de vue pharmaceuti- que, qui comprend: a) pour préparer des composés de formule générale I, dans laquelle Q2 représente un atome d'hydrogène et des autres symboles sont tels que définis plus haut, la réaction d'un composé de formule générale II H H2N NN lN (II) (dans laquelle Q1 est tel que défini plus haut) avec un composé de formule générale III, y 'Ili COOR E s, W (III) (CH2)n 0 (dans laquelle Z, E, Y et n sont tels que définis plus haut et R représente un groupe alcoyl inférieur) ou b) pour préparer des composés de formule générale I, dans laquelle Z ou E représente un groupe N-C-NH-R2 2 K et les autres symboles sont tels que définis plus haut, la réaction d'un composé de formule générale I, dans laquelle Z ou E représente un radical avec un compo- sé de formule générale VI R2-N=C=K (VI) (dans laquelle R2 et K sont tels que définis plus haut), ou c) pour préparer des composés de. formule générale I, dans laquelle Z ou E représente un groupe N-CO-R1 et les autres symboles sont tels que définis plus haut, la réac- tion d'un composé de formule générale I, dans laquelle Z ou E est le radical -NH-, avec un composé de formule générale V, Ri-CO-Hal (V) (dans laquelle R1 est tel que défini plus haut et Hal est un atome d'halogène), en présence d'un agent fixant l'acide; ou d) pour préparer des composés de formule générale I, dans laquelle Q2 est autre qu'un atome d'hydrogène, la réac- tion d'un composé de formule générale I, dans laquelle Q2 représente un atome d'hydrogène, avec un composé de formule générale IV, Q'-Hal (IV) (dans laquelle Q2 a la signification de Q2 à l'excep- tion d'un atome d'hydrogène et Hal est un atome d'ha- logène); et, si cela est désiré, la conversion d'un composé de for- mule générale I en un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. Selon le procédé a), on prépare des composés de formule générale I, dans laquelle Q2 représente un atome d'hydrogène, en faisant réagir un composé de formule générale II avec un composé de formule générale III. La réaction est de préférence effectuée par chauffage d'un mélange des matières de départ de formules générales II et III dans un solvant polaire (de préférence du n-butanol ou de l'acide acétique). La réaction est avantageusement effec- tuée au point d'ébullition du solvant. La durée de réac- tion dépend de la température et elle est généralement de 1-20 heures, de préférence 3 à 8 heures. Le composé de formule générale I ainsi obtenu est isolé à partir du mélange réactionnel selon des méthodes connues en elles- mêmes (par exemple, par cristallisation ou précipitation). Certains composés précipitent du mélange réactionnel et peuvent être isolés par filtration. Si le produit ne préci- pite pas du mélange réactionnel après chauffage de celui-ci à ébullition, il peut être séparé par addition d'un excès d'hydroxyde d'ammonium séparation du produit cristallin par filtration, dissolution du produit dans un solvant apro- tique (de préférence du diméthyl formamide) et précipita- tion du produit par addition d'un solvant ayant une polari- té différente de celle du premier solvantet étant miscible à celui-ci (de préférence l'acétonitrile). Selon le procédé b), on prépare des composés de formule générale I, dans laquelle Z ou E représente un groupe de Formule N-C-NH-R2, en faisant réagir un composé K de formule générale I, dans laquelle Z ou E représente un radical-NH-, avec un composé de formule générale VI. La réaction est accomplie dans un solvant aprotique (de pré- férence le diméthyl formamide ou le triamide hexaméthyl phosphorique, ou un mélange de ceux-cil. La réaction est de préférence effectuée à une température comprise entre 300C et15 C, en particulier à environ 140 C. La durée de réaction est comprise entre 6 et 20 heures. Le produit est isolé par des méthodes connues en elles-mêmes ( par exem- ple par précipitation). Selon le procédé c), on prépare des composés de formule générale I, dans laquelle Z ou E représente un groupe de formule générale N-CO-Rl,,en faisant réagir un cCposé de formule g6nérale I, dans laquelle Z ou E représente le radical -NE-, avec un composé de formule générale V en pré- sence d'un agent fixant l'acide. La réaction peut être effectuée dans un solvant aprotique (de préférence du dimé- thyl formamide ou du triamide hexaméthyl phosphorique ou un mélange de ceux-ci). La triéthyl amine peut être utilisée de préférence comme agent fixant l'acide. La réaction peut être accomplie à une température comprise entre 25 C et 65 C en particulier à 40-50 C. La durée de réaction peut varier entre 2 et 7 heures, de préférence 3 et 5 heures. Le pro- duit peut être isolé par des méthodes connues en elles-mêmes (par exemple par précipitation}. Selon le procédé d), on prépare des composés de formule générale I, dans laquelle Q2 est autre qu'un atome d'hydrogène, en faisant réagir un composé de formule générale I, dans laquelle Q2 représente un atome d'hydrogène avec un composé de formule générale IV. La réaction peut être de préférence conduite dans un solvant aprotique (de préférence du diméthyle formamide, un xylène ou un mélange de ceux-cl). on peut procéder de préférence en convertis- sant d'abord le composé de formule générale I, dans laquel- le Q2 est un atome d'hydrogène, en un sel alcalin (de pré- férence le sel de sodium) au cours d'un traitement avec un hydrure alcalin (de préférence l'hydrure de sodium). Le sel alcalin ainsi obtenu est additionné d'un composé de formule générale IV ou d'une solution de celui- ci formé avec un solvant aprotique (avantageusement du xylène) et la réaction est accomplie à une température comprise entre 0 C et 90 C, en particulier à environ 4U C. La durée de réac- tion peut varier entre environ une demi-heure et 20 heures, et de préférence d'environ 8 heures. Les composés de formu- le générale I ainsi obtenus, dans laquelle Q2 est autre qu'un atome d'hydrogène, c'est-à-dire qu'il est identique au groupe Q2 introduit, peut être isolé par des méthodes connues (par exemple par extraction). Le composé de formule générale I ainsi obtenu peut être converti en sels acceptables du point de vue pharmaceutique par des méthodes connues en elles-mêmes. Les matières de départ de Formule générale II sont des composés connus ou elles peuvent être préparées par des méthodes simples connues en ellesmêmes Lvoir par exemple J. Heterocyclic Chem. 19, 1157 (1982) et J. Hetero- cyclic Chem. 22, 385 (1985)]. Les matières de départ de Formule générale III sont également connues ou elles peuvent être préparées par des méthodes simples connues en ellesmêmes, 1 voir par exemple J. Am. Chem. Soc. 55, 1233 (1933); J. Org. Chem. 6, 507 (1969); J. Am. Chem. Soc. 65, 2458 (1943)]j. Les matières de départ de Formule générale IV sont des halogénures d'alcoyl ou des halogénures de dialcoy lamino-alcoyle bien connus. Les matières de départ de Formule générale V sont des halogénures d'acyle bien connus. Les matières de départ de formule générale VI sont des isocyanates ou des isothiocyanates bien connus. Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit des compositions pharmaceutiques comprenant comme composant actif au moins un composé de Formule générale I ou un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceu- tique, en mélange avec des supports inertes convenables solides ou liquides. Les compositions pharmaceutiques de la présente invention peuvent être préparées par des méthodes bien con- nues de l'industrie pharmaceutique. Les compositions pharmaceutiques peuvent contenir des supports pharmaceutiques classiques (par exemple, l'ami- don, le carbonate de magnésium, le stearate de magnésium, le talc, le carbonate de calcium,eau, etc..) et des agents adjuvants usuels (par exemple des agents mouillant, disper- sant, émulsifiant, des tampons, des sels pour ajuster la pression osmotique etc..). Le composant actif peut être fini sous une forme solide (par exemple, comprimé, pilule, pilule enrobée, dragée, capsule), semisolide (par exemple suppositoire) ou liquide (par exemple solution, émulsion ou suspension). Les compositions pharmaceutiques de la présen- te invention conviennent pour l'administration par voie orale, parentérale ou rectale. La dose quotidienne des composés de Formule géné- rale I peut varier entre de larges gammes et elles dépen- dent de divers facteurs ( par exemple l'activité du compo- sant actif, le mode d'administration, l'état et l'âge du malade, etc..). La dose orale quotidienne moyenne est d'en- viron 0,1 - 1000 mg/kg, de préférence 25 - 350 mg/kg en 1 à3 portions. Les valeurs ci-dessus n'ont qu'un caractère d'information et la dose réelle peut également être supérieu- re ou inférieure aux limites ci-dessus. Les compositions utilisées peuvent être de préférence sous forme de comprimés contenant 50, 100 ou 300 mg du composant actif. Les exemples suivants illustrent davantage la présente invention sans en limiter la portée. Exemple 1 2-Morpholino-6,7,8,9-tétrahydro-pyridof4,3-dJ- -1,2,4-triazoloL1,5a7pyrimidine-5(10H)-one et 2-morpholino-6,7,8,9-tétrahydro-pyridof4,3-d 7- -1,2,4-triazolo/1,5-a7pyrimidine-6(10H)-one Un mélange de 16,92 g (0,1 mole) de 5-amino- -3-morpholino-lH-1,2,4-triazole, de 20,77 g (0,1 mole de chlorhydrate de 3-carbéthoxy-4-pipéridone et de 50 ml d'acide acétique est chauffé à ébullition pendant 13 heures. Les cristaux précipités sont filtrés, lavés avec 20 ml d'acide acétique et 200 ml de chloroforme. Les 23,5 g (0,075 mole)de chlorhydrate de 2-morpholino-6,7,8,9- -tétrahydro-pyrido3,3-d/-1,2,4-triazolo 1,5-a7-pyrimidine- -5(1OH)-one ainsi obtenus sont additionnés d'une solution de 3,00 g (0, 075 mole) d'hydroxyde de sodium dans 250 ml de méthanol chaud, le mélange est chauffé à ébullition pendant 10 minutes, filtré et lavé avec de l'eau et de l'acétone. On obtient ainsi 21,00 g de 2-morpholino-6,7,8,9- -tétrahydro-pyrido-[4,3-d7-1,2,4-triazoloZ/1,5-a7pyrimidine- -5(1OH)-one, rendement 76 %, p.f.: 308-310 C. Le filtrat d'acide acétique/chloroforme du mélan- ge réactionnel d'origine est évaporé à siccité sous vide. Le résidu est additiornéde 100 ml d'éthanol, puis le mélange est à nouveau évaporé à siccité sous vide. Le rési- du huileux est additionné de 40 ml d'hydroxyde d'ammonium à 25%. Les cristaux précipités sont filtrés, lavés avec de l'eau et de l'acétone, séchés. Le produit est dissous dans du triamide hexaméthyl phosphorique chaud et précipité par addition d'acétonitrile. On obtient ainsi 1,94 g de 2-morpholino-6,7,8,9-têtrahydro-pyrido44,3-d7-1,2,4-triazo- lol,5-a7pyrimidine-6-(10H)-one, rendement 8 %, p.f. supérieur à 350 C. Exemple 2 2-Méthyithio-6,7,8,9-tétrahydro-pyrido/4,3-dJ- -1,2,4-triazoioO,5-ajpyrimidine-5(1OH)-one et 2-méthylthio-6,7,8,9-tétrahydro-pyrido/,3-d7- -1,2,4-triazoloZl,5-a7pyrimidine-6(10H)-one. Un mélange de 13,02 g (0,1 mole) de 5-amino-3- -méthylthio-lH-1,2,4-triazole, de 20,77 g (0,1 mole) de chlorhydrate de 3carbéthoxy-4-pipéridone et de 50 ml d'acide acétique est chauffé à ébullition pendant 8 heures. Les cristaux précipités sont filtrés, lavés avec 20 ml d'acide acétique et 200 ml de chloroforme. On obtient ainsi ,06g ce chlorhydrate de 2-méthylthio-6,7,8,9-tétrahydropy- ridoq/4,3-de-1,2,4-triazole-Z1,5-aJpyrimidine-5(1OH)-one. Ce produit est dissous dans 500 ml d'eau chaude, puis addi- tionné de 50 ml d'une solution à 10 % de carbonate acide de sodium. Le mélange est refroidi à la température ambiante, les cristaux précipités sont filtrés, lavés avec de l'eau et de l'acétone, chauffés à ébullition dans 100 ml de triamide héxaméthyl phosphorique pendant 15 minutes et refroidis à la température ambiante. Le précipité est filtré, puis lavé avec de l'eau et de l'acétone. On obtient ainsi 13,7 g de 2-méthylthio-6,7,8,9-tétrahydro-pyrido/4,3- -d/-1,2,4-triazolo-/j,5-ajpyrimidine-5(10H)-one, rendement 58 %, p.f.: 266-269 C. Le filtrat d'acide acétique/chloroforme du mélan- ge réactionnaire d'origine est évaporé à environ 10-15 ml et ce résidu est additionné de 60 ml d'une solution à 25 % d'hydroxyde d'ammonium. Les cristaux précipités sont fil- trés, lavés avec de l'eau et de l'acétone. Le produit est dissous dans 35 ml de triamide hexaméthyl. phosphorique chaud et précipité par addition de 90 ml d'acétonitrile. Les cristaux précipités sont filtrés, lavés avec de l'eau et de l'acétone. On obtient ainsi 1,70 g de 2-méthylthio-6,7, 8,9-tétrahydro-pyrido 9,3-d7-1,2,4-triazolo/I,5-a7pyrimidi- ne-6(10H)-one, rendement 7 %, p.f.: 314-3170C. Exemple 3 7-Benzyl-2-morpholino-6,7,8,9-tétrahydro-pyrido- Z4,3-d]-1,2,4-triazolo/, 5-a]pyrimidine-5(10H)- -one et 7-benzyl-2-morpholino-6,7,8,9-tétrahydro- -pyrido/,3-d7-1,2,4-triazolob,5-a7pyrimidine- -6(10H)-one Un mélange de 50,76 g (0,3 mole) de 5-amino-3- -morpholino-lH-1,2,4-triazole, de 85,13 g (0,3 mole) de chlorhydrate de 1benzyl-3-carbométhoxy-4-pipéridone et de 175 ml d'acide acétique et chauffé à ébullition pendant 6 heures. Apres refroidissement, 400 ml d'une solution d'hydroxyde d'ammonlum concentrée sont ajoutés au mélange réactionnel qui est ensuite laissé reposer à température ambiante pendant 16 heures. Les cristaux précipités sont filtrés et lavés avec 200 ml d'eau. Le produit est chauffé à ébullition dans 500 ml de méthanol pendant 15 minutes, filtré, lavé avec 400 ml de méthanol, dissous dans du diméthyl formamide chaud, précipités par addition d'acéto- nitrile, filtrés et lavés avec de l'acétonitrile. On obtient ainsi 78,81 g de 7-benzyl-2-morpholino-6,7,8,9- -tétrahydro-pyridoZ4,3-d7-1,2,4-triazolo/1,5-a]pyrimidine- -5(1OH)-one, rendement 72 %, p.f.: 291-193 C. Les cris- taux précipités à partir de la solution méthanolique sont filtrés, lavés avec du méthanol, dissous dans 60 ml de diméthyl formamide chaud, précipités par addition de ml d'acétonitrile, filtrés et lavés avec de l'acétoni- trile. On obtient ainsi 6,63 g de 7-benzyl-2-morpholino- -6,7,8,9-tétrahydro-pyrido[4,3-dJ-1,2,4-triazolo/Z,5-a)- pyrimidine-6(10H)-one, rendement 6 %, p.f.: 252-254 C. Exemple 4 7-Benzyl-2-diméthylamino-6,7,8,9-tétrahydro- pyridol4,3-dj-1,2,4-triazoloZ1,5-a]pyrimidine- -5(10H)-one. Un mélange de 5,09 (0,04 mole) de 5-amino-3- -diméthylamino-lH-1,2,4-triazole, de 11,35 g (0,04 mole) de chlorhydrate de 1-benzyl-3-carbométhoxy-4-pipéridone et de 40 ml d'acide acétique et chauffé à ébullition pendant 2 heures. Le mélange réactionnel est laissé reposer à la température ambiante pendant 16 heures. Le miélange est additionné de 70 ml d'une solution à 25 % d'hydroxyde d'ammonium, les cristaux précipités sont filtrés et lavés avec du méthanol chaud. Le produit est chauffé à ébullition avec 20 ml de méthanol pendant 10 minutes et filtré à nouveau. Les cristaux sont séchés et dissout dans du dimé- thyl formamide chaud. Le produit est précipité par addition d'acétonitrile, filtré et lavé avec de l'acétone. On obtient ainsi 12,179 g de 7-benzyl-2-diméthylamino-6,7,8,9-tétra- hydro-pyrido4, 3-d,-1, 2,4-triazoloZ, 5-a7pyrimide-5(10H)-one rendement 58 %, p.f.: 279-281 C. Selon une méthode analogue à celle des Exemples ci-dessus, on prépare les composés suivants de Formule géné- rale I. Exemple 5 7-Benzyl-2-ter. butylamino-6,7,8,9-tétrahydro- pyridoZ4,3-d7-1,2,4-triazolo1, 5-a7pyrimidine- * -5(1OH)-one, p. f.: 257-259 C, rendement 63 %. Exemple 6 7-Benzyl-2-pipéridino-6',7,8,9-tétrahydro-pyridino- il,3-d-i, 2,4-triazolo/,5-a pyrimidine-5(10H)-one. p.f.: 245-247 C, rendement 69 %. Exemple 7 7-Benzyl-2-diéthylamino-6,7,8,9-tétrahydro- -pyricdo/,3-dj-1,2,4-triazoloZ1, 5- aJpyrimidine- -5(10H)-one, p.f.: 249-252 C, rendement 47 % Exemple 8 7-Benzyl-2-(2-méthyl-phényl-amino)-6,7,8,9- -tétrahydro-pyridol4,3-d7-1,2,4-triazolo/I,5-ai- pyrimidine-6(10H)-one. On répète la procédure de l'Exemple 4 sauf que le b-amino-3-diméthylamino-lH-1,2,4-triazole est remplacé par 7,57 g (0,04 mole) de 5-amino-3-(2-méthyl-phényl-amino)- -1H-1,2,4-triazole et que le mélange réactionnel est chauffé à ébullition pendant 8 heures au lieu de 2 heures. On obtient ainsi 11,28 g du composé désiré, rendement 73 %, p.f.: 248-250 C. Les composés suivants sont préparés selon une procédure analogue à celle de l'Exemple précédent. Exemple 9 7-Benzvl-2-benzylamino-6,7,8,9-tétrahydro-pyrido- L4,3-dj-3,2,4-triazoloZ1,5-a7pyrimidine-6(10OH)- -one. p.f.: 224-226 C, rendement 69 %. Exemple 10 7-Benzyl-2-(4-méthyl-pipérazinyl)-6,7,8,9- -tétrahydro-pyrido/4,3-d7-1,2,4-triazololrl,5-a7- pyrimidine-6(10H)-one, p.f.: 22u-223 c, rendement 56 %. Exemple lOa 7-Benzyl-2-(2-phényl-éthylamino)-6,7,8,9- -têtrahydro-pyridoZ4,3-d3-1,2,4-triazoloi,5-aJ- pyrimidine-5(10H)-one, p.f.: 238-242 C, rendement 56 %. Exemple 10b 7-Benzyl-2-diallylamino-6,7,8,9-tétrahydro- -pyrido3,3]-1,2,4-triazolo/i,5-a]pyrimidine- -5(10OH)-one, p.f.: 223-226 C, rendement 62 %. Exemple 11 8-Benzyl-2-méthylthio-6,7,8,9-tétrahydro-pyrido- /5,4-d/-1,2,4-triazolo/1,5-a/pyrimidine-5(10H)- -one. Un mélange de 39,05 g (0,3 mole) de 5-amino-3- -méthylthio-lH-1,2,4-triazole de chlorhydrate de 1-benzyl- -4-carbéthoxy-3-oxo-pipéridine et de 110 ml d'acide acétique et chauffé à ébullition pendant 6,5 heures. Le mélange réactionnel est laissé reposer une et demi le précipité est filtré et lavé avec de l'acétone. On obtient ainsi ,30 g du produit brut. Celui-ci est dissous dans 130ml de pyridine chaude et la solution pyridinique est addition- née de 400 ml d'acétone. Les cristaux précipités sont fil- trés, lavés avec de l'acétone, le produit est dissous dans 270 ml de pyridine et 1000 ml d'acétone sont ajoutés à la solution pyridinique. Les cristaux précipités sont filtrés et lavés avec de l'acétone. On obtient ainsi 89,3 g du composé désiré, rendement 91 %, p.f.: 232-234 C. Exemple 12 8-Benzyl-2-morpholino-6,7,8,9-tétrahydro-pyrido- /3,4-d]-1,2,4-triazolo-l,5-a7pyrimidine-5-(10H)- -one. Un mélange de 50,8 g (0,3 mole) de 5-amino-3- -morpholino-lH-1,2,4-triazole, de 89,3 g (0,3 mole) de chlorhydrate de 1benzyl-4-carbéthoxy-3-oxo-pipéridine et de 220 ml d'acide acétique est chauffé à reflux pendant 7 heures sous agitation.Le mélange réactionnel est laissé reposer une nuit, le précipité est filtré et lavé avec de l'acétone, le produit ainsi obtenu est dissous dans un mé- lange de 400 ml d'eau et de 100 ml de pyridine tout en étant chauffé à ébullition pendant 15 minutes La solution est laissée reposer pendant un jour, les cristaux précipités sont filtrés et lavés avec de l'acétone. Le produit ainsi obtenu (83,9 g) est dissous dans 260 ml de pyridine chaude et la solution est additionnée de 1000 ml d'acétone. Les cristaux précipités sont filtrés et lavés avec de l'acétone. On obtient ainsi 78,9 g du composé désiré, rendement 72 %, p.f.: 315-317 C. Exemple 13 7-Phényl-7,8-dihydro-6H-pyrrolo/3,4-d--1,2,4- triazolo/1,5-a]pyrimidine-5(9H)-one, Une solution de 1,68 g (0,02 mole) de 3-amino- -2H-1,2,4-triazole, de 4,66 g (0,02 mole) de 1-phényl-3- carbéthoxy-4-pyrrolidone et de 8 ml de n-butanol est chauffée à reflux pendant 6 heures. Le mélange réactionnel est laissé reposer à température ambiante pendant 16 heures. Les cristaux précipités sont filtrés, lavés avec de l'aci- de acétique, séchés, dissous dans du diméthyl formamide chaud et précipités par addition d'acédonitrile. On obtient ainsi 2,64 g du composé désiré, rendement 50 %, p.f.: 262-264 C. Exemple 14 7-Benzyl-2-méthylthio-6,7,8,9-tétrahydro-pyrido- /4,3-d7-1,2,4-triazolo/I,5-ajpyrimidine-5(10H)- -one et 7-benzyl-2-méthylthio-6,7,8,9-tétrahydro- -pyrido, 3-d,-1,2,4-triazolo.,5-a7pyrimidine- -6(10OH)-one. Une solution de 39,05 g (0,3 mole) de 5-amino-3- méthylthio-lH-1,2,4-triazole, de 85,1 g (0,3 mole) de chlorhydrate de 1benzyl-3-carbométhoxy-4-pipéridone et de ml d'acide acétique est chauffée à ébullition pendant 5,5 heures. Le mélange réactionnel est refroidi et addition- né de 350 ml d'hydroxyde d'ammonium concentré. Le mélange est laissé reposer pendant 16 heures à la température am- biante, les cristaux précipités sont filtrés et lavés à l'eau. Le produit est chauffé à ébullition dans 300 ml de méthanol pendant 15 minutes et filtré à nouveau. Ce produit est dissous dans du diméthyl formamide chaud, précipité par addition d'acétonitrile, filtré et lavé avec de l'acéto- nitrile. On obtient ainsi 53,6 g de 7-benzyl-2-méthylthio- -6,7,8,9-tétrahydro-pyrido4,3-d7-1,2,4-triazolo(1,5-a7- pyrimidine-5(10H)-one, rendement 54 %, p.f.: 245-247 C. Le filtrat méthanolique mentionné plus haut est refroidi à la température ambiante. Les cristaux précipités sont filtrés, lavés avec du méthanol, dissous dans du dimé- thyl formamide chaud, précipité par addition d'acétonitrile filtré et lavé avec de l'acétonitrile. On obtient ainsi 28,1 g de 7-benzyl-2-méthylthio-6,7,8,9-tétrahydro-pyrido- f4,3-d7-1,2,4-triazolo'1,5-a-pyrimidine-6(10OH)-one, rendement 29 %, p.f.: 236-238 C. Exemple 7-Benzyl-10-méthyl-2-morpholino-6,7,8,9-tétrahy- dro-pyrido/4,3-dJ-1,2,4-triazolo/1,5-a7pyrimidine-6-(10H)- one. Dans un flacon équipé d'un agitateur et fermé par un tube de chlorure de calcium, on met en suspension 0,50 g (0,00135 mole) de 7-benzyl-2-morpholino-6,7,8,9-tétrahydro- pyrido/4,3-d7-1,2,4-triazolo/1,5-a]pyrimidine-6(10H)-one dans 15 ml de diméthyl formamide, puis on ajoute à la sus- pension 0,06 g (0,002 mole) d'hydrure de sodium à 80 % sous agitation constante. Le mélange est chauffé à 40-50 C sous agitation constante, puis agité à cette température pendant une période supplémentaire de 10 minutes et refroidi à 0 C. 0,36 g (0,0025 mole; 0,16 ml) d'iodure de méthyle sont ajoutés goutte à goutte sous agitation. Le mélange réactionnel est agité à 0 C pendant une demi-heure, puis laissé reposer pendant 16 heures. Le mélange réactionnel ainsi obtenu est décomposé avec 75 ml d'eau et extrait à quatre reprises avec des portions 30 ml de chloroforme. Les phases chloroformiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à siccité sous vide. Le résidu est recristallisé à partir d'isopropanol. On obtient ainsi 0,34 g. du composé désiré, rendement 66 %, p.f.: 182-184 C. Exemple 16 7,10-Dibenzyl-2-morpholino-6,7,8,9-tétrahydro- pyrido/4,3-d]-1,2,4-triazoloO,5-a]pyrimidine- -5(10H)-one Dans un flacon équipé d'un agitateur et fermé par un tube de chlorure de calcium on met en suspension 2,07 g (0,0075 mole) de 2-morpholino-6,7,8,9-tétrahydro-pyrido- /4,3-d -1,2,4-triazoloZ;,5-a]-pyrimidine-5(1OH)-one dans ml de diméthyl formamide. On ajoute ensuite sous agita- tion 0,675 g (0,0225 mole) d'hydrure de sodium à 80 % et l'on chauffe le mélange à 60-70 C tout en continuant à agiter et on poursuit cette agitation à cette température pendant une période supplémentaire de 30 minutes. Le chauf- fage est arrêté, le mélange réactionnel est laissé refroidir à 40 C et à cette température, 2,85 g (0,025 mole; 2,59 ml) de chlorure de benzyle ajoutés goutte à goutte. Le mélange réactionnel est agité à la température ambiante pendant 5 heures, laissé reposer une nuit puis additionné de 75 ml d'eau. Le mélange est extrait à trois reprises avec des portions de 30 ml de chloroforme, les phases chloroformiques réunies sont séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées et évaporées à siccité sous vide. Le résidu est alors cris- tallisé dans du diméthyl formamide. On obtient ainsi 0,81 g du produit désiré, rendement 24 %, p.f.: 185-187 C. Exemple 17 7-Benzyl-2-méthylthio-10-(2-pipéridinoéthyl)- -6,7,8,9-tétrahydro-pyrido/4,3-d7-1,2,4-trizolo- {i,5-ajpyrimidine-6(10OH)-one. Une suspension de 9,82 g (0,03 mole) de 7-benzyl- 2-méthylthio-6,7,8,9-tétrahydro-pyridoZ4,3-d2-1,2,4-triazolo- LZ,5-alpyrimidine-6(10H)-one, de 1,05 g (0,035 mole) d'hy- drure de sodium à 80 % et de 30 ml de diméthyl formamide est agitée à 70-80 C pendant 2 heures. Le mélange réaction- nel est refroidi à la température ambiante et est additionné goutte à goutte d'une solution à 17,3% dans le xylène de 64 g (0,045 mole) de 2pipéridino éthyle. Le mélange réactionnel est agité à 90 C pendant 10 heures et laissé reposer à la température ambiante pendant 16 heures. Apres addition de 50 ml d'eau, le mélange est extrait à quatre reprises avec des portions de 50 ml de chloroforme. Les ex- traits chloroformiques réunis sont séchés sur du sulfate de sodium, filtrés et évaporés à siccité sous vide. Le résidu est recristallisé dans du 2-propanol.On obtient ainsi 7,63g du composé désiré, rendement 58 %, p.f.: 116-119 C. Exemple 17a 7-Benzyl-2-méthylthio-10-(2-pipéridino-éthyl)- -6,7,8,9-tétrahydro-pyrido/4,3-d7-1,2,4-triazolo- /1,5-a7pyrimidine-5-(10H)-one On répète la procédure décrite dans l'Exemple 17, sauf que l'on remplacela7-benzyl-2-méthylthio-6,7,8,9- -tétrahydro-pyrido/4, 3-d-1, 2,4-trizolol/, 5-aepyrimidine- -6(10H)-one par le 7-benzyl-2-méthylthio-6,7,8,9-tétrahydro- -pyrido/4,3-d7-1,2,4-trazolof1,5-a7pyrimide-5(10H)-one. Rendement 44 %, p.f.: 108-111 C. Exemple 17b 7-Benzyl-10-(3-diméthylaminopropyl)-2-méthylthio- -6,7,8,9-tétrahydro-pyrido[4,3-d7-1,2,4-triazolo- [i,5-a7pyrimidine-6(10H)-one. On répète la procédure décrite dans l'Exemple 17, sauf que l'on remplace la solution xylénique de chlorure de 2-pipéridino éthyle par une solution xylénique de chloru- re de 3-(diméthylamino)-propyle. Rendement 37 %, p.f.: 118-120 C. Exemple 17c 7-Benzyl-10-(3-diméthylaminopropyl)-2-(4-méthyl- -pipérazino)-6,7,8,9-tétrahydro-pyridoZ4,3-d]- -1,2,4-triazolo-1,5-a7pyrimidine-6(10H)-one. On répète la procédure décrite dans l'Exemple 17b sauf que l'on remplace la 7-benzyl-2-méthylthio-6,7,8,9- -tétrahydro-pyrido[4,3-d]-1,2,4-triazolo(1,5-a7pyrimidine-6- -(10H)-one par la 7-benzyl-2-(4-méthyl-pipérazino)-6,7,8,9- -tétrahydropyrido/-4,3-dJ-1,2,4-triazolo[1,5-a7pyrimidine- -6-(10H)-one, Rendement 51 %, p.f.: 110-113 C. Exemple 17d 7-Benzyl-10-(3-diméthylamino-2-méthyl-propyl)-2- -morpholino-6,7,8,9-tétrahydro-pyridoZ4%,3-d- -1,2,4-triazoloLî,5-a]pyrimidine-6(10H)-one. On répète la procédure décrite dans l'Exemple 17, sauf que l'on remplace la 7-benzyl-2-méthylthio-6,7,8,9- -tétrahydro-pyrido/4,3-d7-1,2,4-triazolol,5-a7pyrimidine- -6-(10H)-one par la 7-benzyl-2-morpholino-6,7,8,9-tétra- hydro-pyridoé4,3-d-i, 2,4-triazoloi, 5-a7pyrimidine-6-(1 OH)- one et la solution xylénique de chlorure de 2-pipéridino éthyle par une solution xylénique de chlorure de 3-diméthy- lamino-2-méthyl-propyle. Rendement 53 %, p.f.: 143-146 C. Exemple 18 7-Benzyl-2-morpholino-10-(2-pipéridinoéthvl)- - -6,7,8,9-tétrahydro-pyrido/4,3-d}-1,2,4-triazolo- [i1,5-a]-pyrimidine-5(10H)-one. On répète la procédure décrite dans l'Exemple 17, sauf que l'on remplace la 7-benzyl-2-méthylthio-6,7,8,9- -tétrahydro-pyridoL,3-d/-1,2,4-triazolo/l,5-a7pyrimidine- -6(10H)-one par la 7-benzyl-2-morpholino-6,7,8,9-tétrahydro- -pyrido[4,3-d7-1,2,4-triazolo/1,5-a]pyrimidine-5(10H)-one. Rendement 37 %, p.f.: 193-195 C. Exemple 18a 7-Benzyl-10-(3-diméthylaminopropyl)-2-morpholino- -6,7,8,9-tétrahydro-pyridoZ4,3-d7-1,2,4-triazolo- /1,5-a7pyrimidine-5(10H)-one. On répète la procédure décrite dans l'Exemple 18, sauf que l'on remplace la solution xylénique de chlorure de 2-pipéridino éthyle par une solution xylénique de chlo- rure de 3-diméthylamino propyle. Rendement 36 %, p.f.: -90 C. Exemple 18b 7-Benzyl-10-(2-diméthy amino -1-méthy'l-éthyl)-2- -morpholino-6,7,8,9-tétralydro-pyrido[4,3-d- -1,2,4-triazolofl,5-a7pyrimidine-5(1OH)-one. On répète la procédure décrite dans l'Exemple 18, sauf que l'on remplace la solution xylénique de chlorure de 2-pipéridino éthyle par une solution xylénique de chlorure de 2-diméthylamino-1-méthyl-éthyle. Rendement 61%, p.f.: 163-167 C. 21> Exemple 18c 7-Benzyl-2-morpholino-10-(3-morpholinopropyl)- -6,7,8,9-tétrahydro-pyrido/4,3-d7-1,2,4-triazolo- 1,5-a7pyrimidine-5(10OH)-one. On répète la procédure décrite dans l'Exemple 18, sauf que l'on remplace la solution xylénique de chlorure de 2-pipéridino éthyle par du chlorure de 3-morpholino propyle. Rendement 55 %, p.f.: 128-130 C. Exemple 18d 7-Benzyl-10-(3-diméthylamino-2-méthyl-propyl)-2- -morpholino-6,7,8,9-tétrahydro-pyrido/4,3-d7- -1,2,4-triazoloi/,5-a7pyrimidine-5(10H)-one On répète la procédure décrite dans l'Exemple 18, sauf que l'on remplace la solution xylénique de chlorure de 2-pipéridino par une solution xylénique de chlorure de 3diméthylamino-2-méthyl-propyle. Rendement 43 %, p.f.: 121-125 C. Exemple 18e 7-Benzyl-10-(3-dibenzylamino-propyl)-2-diméthyl- amino-6,7,8,9-tétrahydro-pyrido/4,3-dz-1,2,4-triazolo/_,5- -a7pyrimidine-5(10H)-one. On répète la procédure décrite dans l'Exemple 18, sauf que l'on remplace la 7-benzyl-2-morpholino-6,7,8,9- -tétrahydro-pyrido S,3-d7-1,2,4-triazolo(1,5-a7pyrimidine- -5(10H)-one par la 7-benzyl-2-diméthylamino-6,7,8,9-tétra- hydro-pyrido74,3-d7-1,2,4-triazolo/1,5-a7pyrimidine-5-(10H)- -one et la solution xylénique de chlorure de 2-pipéridino éthyle par du chlorure de 3-dibenzylamino-propyle. Rendement 63 %, p.f.: 139-141 C. Exemple 19 8-Benzyl-10-(3-diméthylaminopropyl)-2-morpholi- no-6,7,8,9-tétrahydro-pyrido/3,4-d7-1,2,4-triazolofl,5-a]- pyrimidine-5(10H)-one. Une suspernsion de 14,66 g (0,04 mole) de 8-benzyl- -2-morpholino-6,7,8,9-tétrahydro-pyridof3,4-d7-1,2,4- -triazolo/1,5-a7pyrimidine-5(10H)-one et de 30 ml de diméthyl formamide est additionnée de 1,50 g (0,05 mole) d'hydrure de sodium à 80 %, puis le mélange est agité à la température ambiante pendant 2 heures et à 60-70 C pen- dant 1 heure. Le mélange est refroidi à la température ambiante et additionné d'une solution à 41,5 % dans le toluène, de 6,08 g (0,05 mole) de chlorure de 3-diméthyl- amino propyle. Le mélange réactionnel est agité pendant heures à 40 C et filtré. Le produit est additionné de 100 ml d'eau et le mélange est extrait à six reprises avec des portions de 60 ml de chloroforme. Les extraits chlo- roformiques réunis sont séchés sur du sulfate de sodium, clarifiés avec du charbon actif, filtrés et évaporés à siccité sous vide. Le résidu est recristallisé à partir du 2-propanol. On obtient ainsi 5,78 g du composé désiré, Rendement 32 %, p.f. 167-169 C. Exemple 19a 8-Benzyl-10-(2-diméthylamino-1-méthyl-éthyl)- -2-morpholino-6,7,8,9-tétrahydro-pyrido/3,4- -d7-1,2,4-triazolo/1,5-a/pyrimidine-5(10H)-one. On répète la procédure décrite dans l'Exemple 19, sauf que l'on remplace la solution toluénique de chlo- rure de 3-diméthylamino-propyle par une solution xylénique de chlorure de 2-diméthylamino-1-méthyl-éthyle. La réaction est effectuée à 90 C au lieu de 40 C. Rendement 49 %, p.f.: 168-172 C. Exemple 19b 8-Benzyl-2-morpholino-10-(3-morpholinopropyl)- -6,7,8,9-tétrahydro-pyrido!3,4d7-1,2,4-triazolo- D,5-a7-pyrimidine-5(10H)-one. On répète la procédure décrite dans l'Exemple 19, sauf que l'on remplace la solution toluénique de chlo- rure de 3-diméthylamino-propyle par du chlorure de 3-morpho- lino-propyle eteffectue la réaction à 90 C au lieu de 40 C. Rendement 39 %, p.f.: 155-159 C. Exemple 19c 8-Benzyl-2-morpholino-10-(2-pipéridino-éthyl)- -6,7,8,9-tétrahydro-pyrido/3,4-d71,2,4-triazo- loil,5-a7-pyrimidine-5(10H)-one. On répète la procédure décrite dans l'Exemple 19, sauf que l'on remplace la solution toluénique de chlo- rure de 3-diméthylamino-propyle par une solution xylénique de chlorure de 2-pipéridine éthyle. La réaction est effec- tuée à 90 C au lieu de 40 C. Rendement 42 %, p.f.: 172-174 C. Exemple 19d * 8-Benzyl-10-(3-diméthylamino-2-méthyl-propyl)- -2-morpholino-6,7,8,9-tétrahydro-pyridof3,4- -d7-1,2,4-triazolo/1,5-ajpyrimidine-5(10H)-one. On répète la procédure décrite dans l'Exemple 19, sauf que l'on remplace la solution toluénique de chlorure de 3-diméthylamino-propyle par une solution xylé- nique de chlorure de 3-diméthylamino-2-méthyl-propyle et on effectue la réaction à 90 C au lieu de 40 C. Rendement 65%, p.f.: 120-123 C. Exemple 19e 8-Benzyl-10-(3-diméthylamino-2-méthyl-propyl)- -2-méthylthio-6,7,8,9-tétrahydro-pyrido/,4-d7- -1,2,4-triazolo/ ,5-ajpyrimidine-5(10H)-one. On répète la procédure décrite dans l'Exemple 19 sauf que l'on remplace la 8-benzyl-2-morpholino-6,7,8,9- -tétrahydro-pyrido/3,4-dJ-1,2,4-triazolo/i,5-a]pyrimidine- -5(10H)-one par la 8-benzyl-2-méthylthio-6,7,8,9-tétrahydro- -pyridoZ3,4-dJ-1,2,4-triazoloD,5-ajpyrimidine-5(10H)-one. Rendement 40 %, p.f. 132-135 C. Exemple 19f 8-Benzyl-2-méthylthio-10-(3-morpholinopropyl)- -6,7,8,9-tétrahydro-pyridoZi,4-dJ-1,2,4-triazo- lo/,5-a]pyrimidine-5(10H)-one. On répète la procédure décrite dans l'Exemple 19b, sauf que l'on remplace la 8-benzyl-2-morpholino-6,7,8,- 9-tétrahydro-pyrido/3,4-d]-1,2,4-triazolo/1, 5-aj7pyrimide- -5(10H)-one par la 8-benzyl-2-méthylthio-6,7,8,9-tétrahy- dro-pyrido/3,4-47-1,2,4-triazoloI,5-ajpyrimidine-5(1OH)- -one, rendement 49 %, p.f.: 154-155 C. Exemple 19 g Fumarate de 7-Benzyl-2-méthylthio-10-(3-morpho- lino-propyl)-6,7,8,9-tétrahydro-pyridoZ4,3-d - -1,2,4-triazolorî, 5-ajpyrimidine-5(10H)-one. On répète la procédure décrite dans l'Exemple 19f sauf que l'on remplace la 8-benzyl-2-méthylthio-6,7,8,9- -tétrahydro-pyridoJ3,4- c-1,2,4-triazolo/f,5-a7pyrimidine- -5(1OH)-one par la 7-benzyl-2-méthylthio-6,7,8,9-tétrahydro- -pyrido_3, 4-d7-1,2,4-triazolo,, 5-a7pyrimidine-5 (1 OH)-one. Le composé ainsi obtenu est dissous dans du 2-propanol chaud et une quantité molaire équivalente d'acide fumarique est ajoutée. Le fumarate cristallisé est filtré. Rendement: % p.f.: 179-180 C. Exemple 20 8-Benzyl-2-morpholino-10-(2-pyrrolidinoéthyl)- -6,7,8,9-tétrahydro-pyrido/3,4-d/,-1,2,4-triazo- 1o/, 5-a]pyrimidine-5(10H)-one On répète la procédure décrite dans l'Exemple 18, sauf que l'on remplace la solution toluénique de chlo- rure de 3-diméthylamino-propyle par une solution xylénique de chlorure de 2-pyrrolidino-éthyle et l'on effectue la réaction à 70-80 C au lieu de 3040 C. On obtient ainsi 7,60 g du composé désiré, rendement 41 %, p.f.: 184-186 C. Exemple 21 7-acétyl-2-méthylthio-6,7,8,9-tétrahydro-pyri- do/,3-d -1,2,4-triazolo/1,5-afpyrimidine-5- H)-one. Un mélange de 1,21 g (0,012 mole, 1,66 ml) de triéthyl amine et de 5 ml de diméthyl formamide ast addi- tionné de 0,95 g (0,004 mole) de 2-méthylthio-6,7,8,9- -tétrahydro/,3-d]-1,2,4-triazolo/I,5-aJpyrimidine-5(10H)- -one. Le mélange réactionnel est ajouté goutte à goutte sous agitation de 1,21 g (0,012 mole, 0,85 ml) du chloru- re d'acétyle. Le mélange réactionnel est chauffé à ébul- lition à 60-65 C pendant 16 heures sous agitation, puis refroidi à la température ambiante. Les cristaux précipi- tés sont filtrés, lavés avec de l'eau et de l'acétone. Le solide dissous dans 4 ml de diméthyl formamide chaud est précipité par addition de 15 ml d'acétonitrile. On ob- tient ainsi 0,54 g du composé désiré. Rendement 50 %, p.f.: 284-286 C. Exemple 22 7-Acétyl-2-morpholino-6,7,8,9-tétrahydro-pyrido- /4,3-dJ-1,2,4-triazoloZ/,5-a7pyrimidine-5(10H)-one Un mélange de 0,50 g (0,005 mole, 0,69 ml) de triéthyl amine et de 4 ml de diméthyl formamide est addi- tionné de 0,83 g (0,003 mole) de 2-morpholino-6,7,8,9- -tétrahydro-pyridoZ4,3-dr-1,2,4-triazolo1, 5-a7pyrimidine- -5(1OH)-one. Le mélange réactionnel est additionné sous agitation de 0,39 g (0,005 mole; 0,35 ml) de chlorure d'acé- tyle. Le mélange réactionnel est agité à 40-50 C pendant 3 heures et demi puis laissé reposer à la température ambiante pendant 16 heures, et additionné de 25 ml d'eau. Les cristaux précipités sont filtrés, lavés à l'eau, dissous dans 18 ml de diméthyl formamide chaud et précipités par addition de 18 ml d'acétonitrile. Le produit précipité est filtré, lavé à l'acétone et l'étape de purification ci-dessus est répétée. On obtient ainsi 0,39 g du composé désiré, rendement 59%, p.f.: 310-313 C. Exemple 23 2-Morpholino-7-propionyl-6,7,8,9-tétrahydro- -pyrido3,3-d7-1,2,4-triazolo1,5-aJpyrimidine- -5(1OH)-one. Un mélange de 0,50 g (0,005 mole, 0,69 ml) de triéthyl amine, de 4 ml de diméthyl formamide et de 1 ml de triamide hexaméthyl phosphorique est additionné de 0,828 g (0,003 mole) de 2-morpholino-6,7,8,9-tétrahydro- -pyrido4,3-d/-1,2,4-triazolo,5-a7pyrimidine-5(10H)-one. Le mélange est additionné sous agitation de 0,46 g (0,005 mole, 0,43 ml) de chlorure de propionyle et le mélange réactionnel est d'abord agité à 25 C pendant six heures et demie puis laissé reposer à la température am- biante pendant 16 heures. Après addition de 25 ml d'eau, les cristaux précipités sont filtrés et lavés à l'acétone. Le solide est dissous dans 6 ml de diméthyl formamide chaud et précipité par addition de 15 ml d'acétonitrile. On obtient ainsi 0,63 g du composé désiré, rendement 63 %, p.f.: 278-280 C. Exemple 24 7-n-butyl-thiocarbamoyl-2-morpholino-6,7,8,9- -tétrahydro-pyridoZ4,3-d7-1,2,4-triazolo/1,5-a7- pyrimidine-5(10H)-one, de 0,46 g (0,004 mole) Un mélange de 1,11 g (0,004 mole) de 2-morpholi- no-6,7,8,9-tétrahydro-pyrido/4,4-d/-1,2,4-triazolo/1,5-a/- pyrimidine-5(10H)-one, de 0,46 g (0,004 mole) d' isothio- cyanate de n-butyle, de 3 ml de diméthyl formamide et de lml de triamide hexaméthyl phosphorique est agité à 130- C pendant 8 heures. Le mélange réactionnel est laissé reposer à la température ambiante pendant 16 heures, puis additionné de 30 ml d'eau. Les cristaux précipités sont filtrés, lavés à l'eau et à l'acétone, dissous dans du diméthyl formamide chaud et précipités par addition d'acéto- nitrile. On obtient ainsi 1,03 g du composé désiré, rende- ment 66 %, p.f.: 243-245 C. Les composés suivants sont préparés suivant une méthode analogue à celle qui est décrite dans l'Exemple précédent: Exemple 25 7-Allyl-thiocarbamoyl-2-morpholino-6,7 8,9-tétra- hydro-pyrido/4,3-d]-1,2,4-triazolo[V,5-a7pyri- midine-5(10H)-one. p.f.: 237-238 C, rendement 57 %. Exemple 26 7-Octadécyl-carbamoyl-2-morpholino-6,7,8,9- -tétrahydro-pyrido4, 3-d-1,2,4-triazolo/1,5-a?- pyrimidine-5(10H)-one. p.f.: 228-230 C, rendement 58 % Exemple 27 7-Cyclohéxyl-carbamoyl-2-morpholino-6,7,8,9- -tétrahydro-pyrido/4,3-d7-1,2,4-triazoloZi,5-aJ- pyrimidine-5(10H)-one, p.f.: 258-260 C, rendement 50 % Exemple 28 7-Phényl-carbamoyl-2-morpholino-6,7,8,9-tétra- hydro-pyrido/,3-dj-1,2,4-triazolo,5-a7pyri- midine-5(10H)-one, p.f.: 278-281 C, rendement 85 %. Exemple 29 7-Phényl-thiocarbamoyl-2-morpholino-6,7,8,9- -tétrahydro-pyrido/4,3-d7-1,2,4-triazolo/1,5-aT- pyrimidine-5(10H)-one, p.f.: 251-252 C, rendement 86 %. Exemple 30 7-(3-trifluorométhyl)-carbamoyl-2-morpholino- -6,7,8,9-tétrahydro-pyrido/.j,3-d7-1,2,4-triazo- lof1,5-a7pyrimidine-5(10H)-one, p.f.: 266-268 C, rendement 25 %. Exemple 31 7-Benzoyl-carbamoyl-2-morpholino-6,7,8,9-têtra- hydro-pyrido/4,3-d7-1,2,4-triazolo[1,5-a7pyri- midine-5(10H)-one, p.f.: 305-307 C, rendement 61 %. Exemple 32 7 Benzyl-thiocarbamoyl-2-morpholino-6,7.8.9- -tétrahydro-pyrido[4,3-d7-1,2,4-triazolo- il,5-a7pyrimidine-5(10H)-one, p.f.: 256-259 C, rendement 79 %. Exemple 33 7-(2,6-diméthyl-phényl)-thiocarbamoyl-2- -morpholino-6,7,8,9-tétrahydro-pyrido{4,3-d]- -1,2,4-triazolo/T,5-a7pyrimidine-5(10OH)-one, rendement 74 %, p.f.: 247-248 C. REVENDICATIONS -1. Dérivés cycliques condensés du triazole, représentés par la Formule générale I Y X ilXk -N N E,. N(1 N (CH2)n (dans laquelle, Q est un atome d'hydrogène, un groupe morpholino ou un groupe de formule générale -NR3R4 dans laquelle, R3 et R4 sont chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyle inférieur saturé ou insaturé à chalne droite ou ramifiée, aralcoyle ou aryle, éventuellement substitué par un ou plusieurs groupe. alcoyle' inférieur et/ou atome- d'halogène; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote adjacent auquel il sont fixes, un noyau hétérocyclique ayant 5 à 8 chaînons, ou un groupe de formule générale -N N-R5 dans laquelle Ac. et AlC' représentent chacun une chaîne alcoylène inférieure et R5 repré- sente un groupe alcoyle inférieur ou aralcoyle; ou un groupe de formule générale -SR6, dans laquelle R6 représente un groupe alcoyl inférieur ou aralcoyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; Q2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alcoyl infé- t606017 3-4 rieur, aralcoyle ou un groupe de formule générale F -B-N dans laquelle B est un groupe alcoylène inférieur; F et G représentent chacun un groupe alcoyl infé- rieur ou aralcoyle ou ils forment avec l'atome d'azote adjacent auquel ils sont attachés, un noyau hétérocyclique ayant 5 à 8 chaînons; n est 0 ou 1; X et Y représentent =O ou =H2 à condition que X et Y soient différents; E et Z représentent un radical -CH2-, -NH-, -N-alcoyl, -N- aralcoyl, ou NCOR1 o i5 R] est un groupe alcoyl--inférieur ou aralcoyle; ou N-C-NH-R o Jfl 2 K K est =0 ou =S et R2 représente un groupe alcoyl à chaîne droite ou ramifiée, aralcoyle ou aryle qui peut être soit non substitué soit porter un ou plusieurs substituants haloalcoyl et/ou alcoyle; à condition que Z et E soient différents et que l'un des Z et E représente le radical -CH2-) et des mélanges et des sels acceptables du point de vue phar- maceutique de ceux-ci. 2. Procédé de préparation de composésde Formule généraleI(dans laquelle, Q1 est un atome d'hydrogène, un groupe morpholino ou un grou- pe de formule générale -NR3R4, dans laquelle R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alcoyl inférieur saturé ou insaturé, à chaîne droite ou ramifiée, aralcoyle ou aryle, éventuellement substitué, un ou plusieurs groupes alcoyl inférieur et/ou atome d'halo- gène; ou bien R3 et R4 forment avec l'atome d'azote adjacent auquel ils sont fixés, un noyau hétérocyclique à 5 à 8 chaînons, ou un groupe de formule générale -NAlc l AX5 dans laquelle, Alc et Alc' représentent chacun une chaîne alcoyl inférieur et R5 représente un groupe alcoyl inférieur ou aralcoyle; ou un groupe de Formule générale, -SR6 dans laquelle R6 représente un groupe alcoyl inférieur ou aralcoyle non substitué ou substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène; Q2 représente un atome d'hydrogène, d'un groupe alcoyl infé- rieur, aralcoyle ou un groupe de formule générale F -B-N dans laquelle G B est un groupe alcoyl inférieure; F et G représentent chacun un groupe alcoyl infé- rieur ou aral.coyle ou forment avec l'atome d'azote adjacent auquel ils sont fixés, un noyau hétérocyclique ayant 5 à 8 chaînons; n est O ou 1; X et Y représentent =0 ou =H2 à conditions que X et Y soient différents; E et Z représentent un radical -CH2 -NH-, -N-alcoyl-, -N-aralcoyl-, ou NCOR1, dans lequel 260-6017 R1 est un groupe alcoyl inférieur ou aralcoyle; ou N-C-NH-R o il 2 K K est =O ou =S et R2 représente un groupe alcoyl à chaîne droi- te ou ramifiée, aralcoyle ou aryle qui peut être soit non substitué soit porter un ou plusieurs substituants haloalcoyle et/ou alcoyle; à condition que Z et E soient différents et que l'un des Z et E représente un radical -CH2-) et de mélanges et sels de ceux-ci acceptables du point de vue pharmaceutique, qui comprend: a) pour préparer des composés de formule générale I, dans laquelle Q2 représente un atome d'hydrogène et les autres symboles sont tels que définis plus haut, la réaction d'un composé de Formule générale II, H H2N N (danpsé laqelFrmleQ estétel qe déInipuIhu)avcu yN Q1 (dans laquelle Z,E, Y et n sont tels que définis plus composé de Formule générale III, zJ I (III) Es (CH2 " (dans laquelle Z,E, Y et n sont tels que définis plus haut, et R représente un groupe alcoyl inférieur), ou b) pour préparer des composés de formule générale I, dans laquelle Z ou E représente un groupe N-C-NHR2 K et les autres symboles sont tels que définis plus haut, la réaction d'un composé de formule générale I, dans laquelle Z ou E représente un radical, avec un composé de formule générale VI R2-N=C=K (VI) (dans laquelle R2 et K sont tels que définis plus haut), ou c) pour préparer des composés de formule générale I, dans laquelle Z ou E représente un groupe N-CO-R1 et les autres symboles sont tels que définis plus haut, la réaction d'un composé de formule générale I, dans laquel- le Z ou E est le radical -NH-, avec un composé de formu- le générale V, R!-CO-Hal (V) (dans laquelle R1 est tel que défini plus haut et Hal est un atome d'halogène), en présence d'un agent fixant l'acide; ou d) pour préparer des composés de formule générale I, dans laquelle Q2 est autre qu'un atome d'hydrogène, la réac- tion d'un composé de formule générale I, dans laquelle Q2 représente un atome d'hydrogène, avec un composé de formule générale IV, Q2-Hal (IV) (dans laquelle QI a la signification de Q2 à l'exception d'un atome d'hydrogène et Hal est un atome d'halogène); et, si cela est désiré, la conversion d'un composé de formule générale I en un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique. 3. Compositions pharmaceutiques comprenant à titre de composants actifs au moins un composé de formule générale I (dans laquelle Q1,Q2, Z, E, X,Y et n sont tels que définis dans la revendication 1), ou un sel de celui- ci acceptable du point de vue pharmaceutique, avec des supports inertes convenables, solides ou liquides. 4. Procédé de préparation de compositions pharma- ceutiques suivant la revendication 3, qui comprend le mélange d'un composé de formule générale I ou d'un sel de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique avec des supports pharmaceutiques inertes convenables solides ou liquides. 5. Utilisation des composés de formule générale I (dans laquelle Q1, Q2' X, Y, Z, E et n sont tels que définis dans la revendication 1) ou des sels de ceux-ci acceptables du point de vue pharmaceutique, pour préparer des compositions pharmaceutiques ayant un effet sédatif et tranq/illisant. 6. Composés de formule générale I et sels de ceux- ci préparés par le procédé suivant la revendication 2.