FR 2607134 A1 19880527 FR 8715917 A 19871116 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de l'octahydrobenzo[g]quinoléine, leur préparation et leur utilisation comme médicaments. L'invention concerne en particulier les composés de formule I RR R CO-NO R2 I 1 CO-NH-R3 H, R1 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C1-C4, allyle ou 2propynyle, l'un des symboles R2 et R3 représente un groupe alkyle en C1C4 et l'autre un groupe de formule - (CEI)- 2 n R7 dans laquelle R6 et R7 signifient, indépendamment l'un de l'autre, CH3 ou C2H5 et n signifie 2, 3 ou 4, et R4 et R5 signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe hydroxy, méthoxy, alcanoyloxy en C1-C4 ou benzoyloxy, R4 et R5 ne pouvant signifier simultanément l'hydrogène, sous forme de base libre, d'un sel d'addition d'acide, d'isomère optique (3R, 4aR, 10aR) ou (3S, 4aS, 10aS) ou sous forme d'un mélange de ces isomères. Dans la formule ci-dessus ainsi que dans la description et les revendications, les formules des octahydrobenzo[g]quino- léines couvrent non seulement le stéréoisomère indiqué, mais également ses antipodes optiques et les mélanges des isomères optiques, par exemple les racémiques. Les isomères optiques préférés sont les isomères (3R, 4aR, lOaR). Les composés de formule I peuvent se présenter sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide. Les bases libres peuvent être transformées selon les méthodes habituelles en leurs sels d'addition d'acides, et vice et versa. Les composés de formule I peuvent donc former des sels d'addition d'acides, par exemple avec des acides minéraux tels que l'acide chlorhydrique, ou avec des acides organiques tels que l'acide maléique. Dans la formule I, les symboles ont de préférence les significations suivantes, prises isolément ou en combinaison: R1 signifie un groupe npropyle ou allyle, R2 signifie -(CH2)n-N 6 spécialement -(c2)3 -N CE3 R7 2ó C3 R3 signifie un groupe alkyle, spécialement un groupe éthyle, R4 signifie OH ou OCH3, R5 signifie l'hydrogène. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I, procédé selon lequel a) pour préparer un composé de formule I, dans laquelle R4 et R5 signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe méthoxy, R4 et R5 ne pouvant signifier simultanément l'hydrogène, on alkyle sur l'azote en position i un composé de formule II E. O' -CO-N R2 I - II J CO-NER3 II H dans laquelle R'4 et/ou R'5 signifient un groupe méthoxy, ou b) pour préparer un composé de formule I, dans laquelle R4 et R5 signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe hydroxy, R4 et R5 ne pouvant signifier simultanément l'hydrogène, on scinde les groupes éther dans un composé de formule I, dans laquelle R4 et/ou R5 signifient un groupe méthoxy ou c) pour préparer un composé de formule I, dans laquelle R4 et R5 signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un groupe alcanoyloxy en C1-C4 ou benzoyloxy, R4 et R5 ne pouvant signifier simultanément l'hydrogène, on fait réagir un composé de formule I, dans laquelle R4 et/ou R5 signifient un groupe hydroxy, avec un acide alcanoïque en C1-C4 ou l'acide benzoïque, ou avec un dérivé réactif d'un tel acide, et on isole le composé de formule I sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide. Le procédé a) peut être effectué de manière classique pour une alkylation sur l'azote. Il peut être effectué, par exemple, par réaction avec un composé de formule R1Z, dans laquelle Z signifie un groupe éliminable. Z signifie de préférence Cl, Br, I ou le reste acide d'un acide sulfonique organique, par exemple un groupe méthanesulfonyloxy ou p-tosyloxy. La réaction est effectuée de préférence en présence d'un agent fixant les acides, par exemple de Na2CO3 ou d'une base organique. La scission des groupes éther selon le procédé b) peut être effectuée selon les méthodes classiques, par exemple en utilisant l'acide bromhydrique ou le tribromure de bore. L'acylation du procédé c) peut être effectuée selon les méthodes classiques, par exemple en utilisant des dérivés réactifs des acides indiqués plus haut, de préférence des halogénures d'acides ou des anhydrides d'acides. On peut préparer les produits de départ de formule II, par exemple comme suit: 1) On isomérise un composé de formule III en milieu basique pour former un composé de formule IV, avec hydrolyse simultanée du groupe ester en groupe carboxy: 4 Re R R' R e R5 'C C OCH3 OCH3 0CM3 III SZZIV 2) On fait réagir un composé de formule IV avec un carbodiimide de formule V R -N = C = N-(CH2) N R6 8- N-C2> n - N V o R7 dans laquelle R8 représente un groupe alkyle en C1C4, pour former un composé de formule VI R5 CO-N 0CR3 o R3V OCH3 Ce procédé peut être effectué selon les méthodes connues de préparation des uréides à partir d'acides carboxyliques et de carbodiimides. Il est préférable de laisser réagir ensemble les composés - de formule IV et V au reflux pendant plusieurs heures dans un solvant inerte, par exemple le tétrahydrofuranne. Si nécessaire, on peut ajouter une base organique telle que la N-éthyldiisopropyl-amine. Dans cette réaction, il se forme le composé de formule VI dans laquelle # R6 R2 signifie --(c2)n-p 6 et R3 signifie un groupe alkyle*et celui de formule VI dans laquelle R2 signifie un groupe alkyle et R3 signifie un groupe R -(CH2)n-N/R6 On peut séparer ces deux composés l'un de l'autre selon les méthodes habituelles, par exemple par cristallisation sélective ou par chromatographie. 3) On scinde le groupe OCH3 en position 1 d'un composé de formule VI pour préparer un composé de formule II. On peut effectuer cette scission par réduction, par exemple en utilisant du zinc et de l'acide acétique. Les composés de formule II et VI sont nouveaux et font également partie de l'invention. Lorsque la préparation d'un composé particulier n'est pas décrite, par exemple les composés de formule III, ceux-ci sont connus ou peuvent être obtenus selon les méthodes connues ou de manière analogue aux méthodes décrites dans la littérature ou dans les exemples. Les isomères optiques individuels peuvent être obtenus partir de produits de départ optiquement actifs, par exemple les composés de formule III optiquement actifs. Les mélanges racémiques peuvent être dédoublés en leurs isomères optiques individuels, par exemple par chromatographie sur des supports portant des composés optiquement actifs. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Toutes les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées. Dans ces exemples, les racémiques sont désignés selon le système a/B (par exemple 3B, 4aa, 10aB) suivi par la désignation (racémique). 2 6 0 7 1-3 4 EXEMPLE 1: 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)-3-(1-allyl-6-méthoxy- 1,2,3,4,4aa,5,10,1OaB-octahydrobenzo[g]quinoléine-3B- carbonyl)-urée (racémique) On dissout 900 mg de 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)- 3-(6-méthoxy-1,2,3,4,4aa,5,O1,lOaf3-octahydrobenzo[g]quinoléine- 3Bcarbonyl)-urée (racémique) dans 9 ml de diméthylformamide, on ajoute 340 mg de Na2CO3 et 0,18 ml de bromure d'allyle, et on agite le mélange pendant 6 heures à la température ambiante. On verse ensuite le mélange réactionnel dans de l'eau et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. Après séchage et évaporation, on obtient le composé du titre sous forme d'une résine brune. On le dissout dans un peu de CH2Cl2 et on le soumet à une chromatographie rapide sur colonne de gel de silice basique avec un mélange CH2Cl2/0,5% de CH30H /5% d'ammoniaque (à 25%). Le dihychlorhydrate du composé du titre obtenu fond à 185 (mousse). On peut préparer le produit de départ comme suit: a) 1-méthoxy-33-carboxy-6-méthoxy-1,2,3,4,4aa,5,10,lOaB-octahydro- benzoEg]quinoléine (racémique) On chauffe au reflux pendant la nuit un mélange de 2,0 g de 1-méthoxy-3a-méthoxycarbonyl-6-méthoxy-1,2,3,4,4aa,5,10,10af- octahydrobenzo[g]quinoléine (racémique), 40 ml d'éthanol, 5 ml d'eau et 2, 0 g de KOH. Le matin suivant, on concentre le mélange, on le verse sur du HCl 2N et on essore le solide blanc qui a précipité: F = environ 215 . b) 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)-3-(1-méthoxy-6-méthoxy-1,2,3,4, 4aa, 5,10,10aB-octahydrobenzo[g]quinoléine-3--carbonyl)-urée (racémique) On chauffe au reflux sous argon pendant la nuit 500 mg du composé de l'étape a), 323 mg de N-éthyl-N'-(3'-diméthyl- aminopropyl)-carbodiimide, 0,36 ml de N-éthyldiisopropylamine et ml de tétrahydrofuranne. Le matin suivant, on évapore le mélange. On dissout le résidu résineux incolore dans du CH2Cl2 et on l'agite deux fois avec du NaOH 2N. On agite ensuite deux fois la 260 7 134 solution de CH2Cl2 avec du HCl 2N et on alcalinise la phase acide avec du NaOH concentré et on l'extrait avec du CH2C12. On sèche la phase organique et on l'évapore. Le résidu obtenu est une résine incolore que l'on dissout dans un peu de CH2Cl2 et que l'on soumet à une chromatographie rapide sur colonne avec CH2Cl2 à 4% de CH30H. On obtient d'abord la 3-éthyl-1-(3-diméthylaminopropyl)- 3-(1-méthoxy-6-méthoxy-1,2,3,4,4aa,5,10,1Oat3-octahydrobenzo [g] quinoléine-35-carbonyl)-urée isomère et ensuite le composé du titre. c) 1éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)-3-(6-méthoxy-1,2,3,4,4aa,5,10, lOaBoctahydrobenzo[g]quinoléine-3l-carbonyl)-urée (racémique) On met en suspension 1,64 g du composé de l'étape b) dans ml d'acide acétique et 10 ml d'eau et on ajoute par portions, sous agitation à la température ambiante, 5,8 g de zinc en poudre; la réaction est exothermique. Apès cette addition, on agite encore le mélange pendant 6 heures à la température ambiante. On filtre ensuite le mélange et on le lave avec de l'eau et de l'acétate d'éthyle. On concentre le filtrat, on le mélange avec une solution de NaHCO3 et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique avec une solution saturée de chlorure de sodium, on la sèche et on la concentre. On obtient le composé du titre. EXEMPLE 2: 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)-3-(1-propyl-6-méthoxy- 1,2,3,4,4aa,5,10 10aB-octahydrobenzo[g]quinoléine-3B- carbonyl)-urée (racémique) En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, on obtient le composé du titre. Le dichlorhydrate (mousse) fond à 140' (décomposition). EXEMPLE 3: On obtient l'isomère optique (3R,4aR,lOaR) du composé du titre de l'exemple 1 à partir de la (-)(3S,4aR,lOaR)-1-méthoxy-3B- carboxy-6-méthoxy-1,2,3,4,4aa,5,10,10a-octahydrobenzo[g]quinoléine. Les composés de formule I, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, se signalent par d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent donc être utilisés en thérapeutique comme médicaments. Les composés de formule I exercent en particulier une activité dopaminergique (activité stimulante des récepteurs dopa- minergiques) et une activité inhibitrice de la sécrétion de la prolactine. Cette activité peut être mise en évidence, par exemple, par l'inhibition de la sécrétion de la prolactine basale chez les rats mâles selon le protocole de E. FlUckiger et col., (Experientia 34, 1330, 1978). Dans cet essai, les composés sont actifs à des doses commprises entre environ 0, 005 et environ 0,1 mg/kg après administration par voie sous-cutanée. De plus, lorsqu'ils sont administrés par voie orale à des doses d'environ 0,03 à 0,5 mg/kg, les composés ont une activité de plus longue durée, comparée par exemple à celle de la bromocriptine. Le composé de l'exemple 1 est le racémique préféré. L'isomère 3R,4aR,10aR est l'isomère préféré. En raison de leur activité inhibitrice de la sécrétion de la prolactine, les composés de formule I, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, peuvent être utilisés en thérapeutique comme inhibiteurs de la sécrétion de la prolactine,- par exemple pour le traitement de maladies nécessitant une réduction du taux de prolactine, par exemple pour le traitement de la galactorrhée, des troubles menstruels dépendant de la prolactine, par exemple l'aménorrhée, pour l'inhibition de la lactation, pour le traitement de l'hypogonadisme hyperprolactinémique chez les hommes et les femmes et pour le traitement de la prolactinémie. En raison de leur activité dopaminergique, les composés de formule I sont également indiqués pour le traitement de la maladie de Parkinson. L'indication thérapeutique préférée est l'inhibition de la sécrétion de la prolactine. La dose quotidienne indiquée est comprise entre environ 0,5 et environ 10 mg, administrée avantageusement une fois par jour ou, si nécessaire, une fois tous les 5 jours. Les doses unitaires peuvent contenir d'environ 0,5 à environ 50 mg de substance active. L'invention concerne également un composé de formule I, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharma- ceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament, spécialement comme inhibiteur de la prolactine et agent dopami- nergique, par exemple pour l'une des indications mentionnées plus haut. Les composés de formule I sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, peuvent être administrés par voie entérale (par exemple sous forme de comprimés ou de gélules) ou par voie parentérale (par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables). Si nécessaire, ils peuvent également être utilisés sous une forme à libération prolongée. L'invention concerne également les compositions pharma- ceutiques comprenant, comme substance active, un composé de formule I, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. Ces compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou de comprimés et peuvent être préparées selon les méthodes habituelles en utilisant les adjuvants et les véhicules habituels. REVENDICATIONS 1. Les composés de formule I R R CO.-NE-R3 H! R1 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en C1-C4, allyle ou 2propynyle, l'un un des symboles R2 et R3 représente un groupe alkyle en C1-C4 et l'autre un groupe de formule - 2 n R 7 dans laquelle R6 et R7 signifient, indépendamment l'un de l'autre, CH3 ou C2H5 et n signifie 2, 3 ou 4, et R4 et R5 signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe hydroxy, méthoxy, alcanoyloxy en C1C4 ou benzoyloxy, R4 et R5 ne pouvant signifier simultanément l'hydrogène, sous forme de base libre, d'un sel d'addition d'acide, d'isomère optique (3R, 4aR, lOaR) ou (3S, 4aS, 10aS) ou sous forme d'un mélange de ces isomères. 2. La 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)-3-(1-allyl- 6-méthoxy-1,2,3,4,4aa,5,10,10aB-octahydrobenzo[g]-quinoléine- 31-carbonyl)-urée, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide. 3. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de racémique. il 4. Un composé selon la revendication 2, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme d'isomère (3R,4aR,lOaR). 5. La 1-éthyl-3-(3-diméthylaminopropyl)-3-(1-propyl-6- méthoxy-1,2,3,4,4aa,5,10,lOa5-octahydrobenzo[g]quinoléine-31-carbo- nyl)-urée, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide. 6. Un procédé de préparation des composés de formule I spécifiés à la revendication 1, caractérisé en ce que a) pour préparer un composé de formule I, dans laquelle R4 et R5 signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe méthoxy, R4 et R5 ne pouvant signifier simultanément l'hydrogène, on alkyle sur l'azote en position 1 un composé de formule II Q' CO-NHR II H dans laquelle R'4 et/ou R'5 signifient un groupe méthoxy, ou b) pour préparer un composé de formule I, dans laquelle R4 et R5 signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe hydroxy, R4 et R5 ne pouvant signifier simultanément l'hydrogène, on scinde les groupes éther dans un composé de formule I, dans laquelle R4 et/ou R5 signifient un groupe méthoxy, ou c) pour préparer un composé de formule I, dans laquelle R4 et R5 signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un groupe alcanoyloxy en C1-C4 ou benzoyloxy, R4 et R5 ne pouvant signifier simultanément l'hydrogène, on fait réagir un composé de formule I, dans laquelle R4 et/ou R5 signifient un groupe hydroxy, avec un acide alcanoique en C1-C4 ou l'acide benzoïque, ou avec un dérivé réactif d'un tel acide, et on isole les composés de formule I sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide. 7. Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament. 8. Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme substance active, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. 9. L'utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour la préparation d'un médicament ayant une activité inhibitrice de la sécrétion de la prolactine et une activité stimulante des récepteurs dopaminergiques. lo. Les composés répondant aux formules II et VI suivantes CO-N R2 Q /;C CO-NHR3 II H NJ CE3 dans lesquelles R2, R3, R'4 et R5 ont les significations données aux revendications 1 et 8.