FR 2602769 A1 19880219 FR 8710796 A 19870730 La présente invention concerne de nouveaux dérivés du phénoxy propyLe et leurs sels, le procédé de préparation, l'application à titre de médicaments de ces nouveaux produits et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet de nouveaux composés de formule générale (I): 0 R1 HO Y' 2 OH dans laquelle R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyLe renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, Y représente un radical alcoyLène, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 15 à 8 atomes de carbone, Z représente Le cas échéant, un groupement -COOR, un groupement -CO-NRR', R COR" un groupement -CO-N/, un groupement -CH/, un groupement \OH NHR"' un groupement -CO-(CH2)n-COOH dans laquelle R, R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical aLcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R" représente un radical hydroxy, un radical aLcoxy renfermant de I à 3 atomes de carbone ou un groupe -NHR"a dans Lequel R"a-NH est Le reste d'un ami-no acide R"aNH2 et 25 R"' représente un atome d'hydrogène ou un groupement COOH -CO-(CH2)m-CH,, dans lequel m a pour valeur 1 ou 2 et n est un NH2 nombre entier qui peut varier de O à 4, ainsi que le cas échéant, leurs 30 sels avec des métaux alcalins, alcalino-terreux ou des bases azotées. Dans la formule générale (I) et dans ce qui suit, - le terme radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, - le terme radical alcoylène renfermant de 1 à 8 atomes de carbone désigne, par exemple, un radical méthylène, éthylène, 2-méthylpropylène, - le terme amino acide désigne n'importe quel amino acide naturel ou non, comme par exemple la glycine ou l'alanine. Certains produits de formule (I) présentent un caractère acide dans ce cas, les sels peuvent être des sels métalliques ou des sels avec les bases 40 azotées. 2 2602769 Les sels métalliques peuvent être, par exemple, les sels de métaux alcalins, tels que le sodium, Le potassium ou Le lithium, de métaux alcaLino-terreux, teLs que Le calcium ou de métaux tels l'aluminium ou Le magnésium. Les sels de bases azotées peuvent être, par exemple, Les sels d'ammonium ou les sels d'amines, telles la trométhamine, la lysine, l'arginine, la triéthanolamine. Parmi les produits, objet de l'invention, on peut citer notamment les composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente 10 un radical méthyle, R2 représente un radical n-propyle, Y a la signification déjà indiquée et Z représente un groupement -COOR ou un COR" groupement -CH dans lesquels R, R" et R"' ont la signification NHR"' déjà indiquée, ainsi que le cas échéant, leurs sels avec des métaux alcalins, alcalino-terreux ou des bases azotées. Parmi ceux-ci, on retient tout particulièrement les produits dont les noms suivent: - l'acide. [3-(4'acétyl 3'-hydroxy 2'-propylphénoxy) 2hydroxypropylthio] 20 acétique et ses sels, - l'ester méthylique de la S[3'-(4"-acétyl 3"-hydroxy 2"-propylphénoxy) 2'-hydroxypropyl] L-cystéine. L'invention a également poureobjet un procédé de préparation des produits répondant à la formule générale (I) ci-dessus, ainsi que de leurs 25 sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II): R1yR2 2 0 -(II) dans laqueLLe R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, avec un produit de formule (III): /Y\ H-S Z dans laquelle Y et Z ont La signification déjà indiquée, isole le produit de formule (I) puis le cas échéant, salifie. Les produits de formule (I) dans laquelle Z représente un groupement 40 carboxy ainsi que Leurs sels peuvent, de plus, être préparés par saponification d'un produit de formuLe (I): y HO ( R 1 I- R2 OH dans laquelle R1, R2 et Y ont la signification déjà indiquée et Alk représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone pour 10 obtenir un produit de formule (IA): O R1 -i\ HO, Y R2 OH A dans laquelle R1, R2 et Y ont la signification déjà indiquée que l'on isole et si désiré, salifie. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, 20 le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que: - la réaction du produit de formule (II) avec le produit de formule (III) est effectuée au sein d'un solvant organique tel que le méthanol, en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, - la saponification du produit de formule (IB) est effectuée au moyen 25 d'un hydroxyde alcalin tel que l'hydroxyde de lithium. Les sels des produits de formule (IA) peuvent être préparés en faisant réagir ces derniers avec des hydroxydes de métaux alcalins, alcalinoterreux, ou des bases azotées, en proportions sensiblement stoéchiométriques. Les produits, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés anti-allergiques. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des nouveaux dérivés du phénoxy propyle tels que définis par la formule générale (I) ci-dessus, ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient de préférence les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux 40 dérivés du phénoxy propyle répondant à La formule (I) dans LaquelLe R1 représente un radical méthyLe, R2 représente un radical n-propyle, Y a la signification déjà indiquée et Z représente un groupement -COOR ou un COR" groupement -CH dans laquelle R, R" et R"' ont la signification déjà NHR"' indiquée, ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement les produits dont Les noms suivent: - l'acide [3-(4'acétyL 3'-hydroxy 2'-propylphénoxy) 2hydroxypropylthio] acétique et ses sels, - l'ester méthylique de la S-r3'(4"-acétyl 3"-hydroxy 2"-propylphénoxy) 2'-hydroxypropyl] L-cystéine. Ces médicaments trouvent, par exemple, leur emploi dans le traitement 15 de l'asthme allergique et des bronchites asthmatiformes d'origine allergique. La dose usuelle, vairable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause peut être, par exemple, de 1 mg à 250 mg par jour, par voie orale chez l'homme. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou L'un de ses sels d'addition avec les bases ou les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et 25 leurs sels d'addition avec les bases ou les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive, parentérale ou Locale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment 30 utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, 35 tels que le talc, La gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Il va être donné maintenant à titre non limitatif des exemples de mise 40 en oeuvre de l'invention. Exemple 1: Ester méthylique de L'acide [3-(4'-acétyL 3'-hydroxy 2'propyLphénoxy) 2-hydroxy propylthio] acétique. On ajoute 1,4 cm3 de thioglycolate de méthyle et 6,7 cm3 de triéthylamine à 4 g de 4-(2,3-époxy) propoxy 2-hydroxy 3-propyl5 acétophénone dans 15 cm3 de méthanol. On agite pendant 1 heure le mélange réactionnel et élimine le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant: acétte d'éthyle-éther de pétrole, (Eb: 60-80mC) 30-40-60) et obtient 5,15 g de produit attendu. F = 58-60uC après cristallisation dans l'éther et l'éther de pétrole. 10 Analyse: C17H2406S Calculé: C% 57, 29 H% 6,79 S% 8,99 Trouvé: 57,13 6,75 8,80 Exemple 2: Acide [3-(4'-acétyt 3'-hydroxy 2'-propyLphénoxy) 2-hydroxy propylthio) acétique. On agite 6 heures à température ambiante 7 g de l'ester méthylique obtenu à l'exemple 1 dans un mélange de tétrahydrofuranne, de méthanol et d'eau (3-2-1) avec 5 g d'hydroxyde de lithium monohydraté. On ajuste à pH 5 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré puis élimine les solvants organiques sous pression réduite, extrait le mélange résultant à l'acétate 20 d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche et élimine les solvants. On chromatographie le résidu sur silice (éluant: chlorure de méthylène à 5% de méthanol) et obtient 6,35 g de produit attendu après cristallisation dans le mélange éther de pétrole (Eb: 60-8OcC)-chlorure de méthylène. F = 100-102uC. Analyse: C16H2206S Calculé: C% 56,12 H% 6,48 S% 9,36 Trouvé: 56,15 6,45 9, 51 Exemple 3: Acide [3-(4"-acetyL 3"-hydroxy 2"-propylphénoxy) 2'-hydroxy propylthio] propionique. On agite pendant 2 jours 2 g de 4-(2,3-époxy) propoxy 2-hydroxy 3propylacétophénone dans 10 cm3 de méthanol, avec 1,52 cm3 d'acide 3mercaptopropionique et 6,6 cm3 de triéthylamine. On évapore le solvant sous pression réduite, reprend le résidu dans l'acétate d'éthyle, lave avec une solution d'acide chlorhydrique 0,5 M puis à l'eau salée, sèche, 35 purifie par chromatographie et obtient 1,58 g de produit attendu après cristallisation dans le mélange éther-éther de pétrole (Eb: 60-80mC). F = 96-97mC. Analyse: C17H2406S Calculé: C% 57,29 H% 6,79 S% 8,99 40 Trouvé: 57,26 6, 72 8,92 Exempte 4: Ester méthylique de S-3B'-(4"-acétyL 3"-hydroxy 2"propyL phénoxy) 2'-hydroxypropyL] L-cystéine. On méLange 3 g de 4)(2,3-époxy) propoxy 2-hydroxy 3-propylacétophénone dans 15 cm3 de méthanol avec 2,27 g de chLorhydrate de l'ester méthylique de L-cystéine et 5 cm3 de triéthylamine. Après 4 heures d'agitation, on éLimine le solvant sous pression réduite, ajoute de L'éther et élimine par filtration Le chLorhydrate de triéthylamine formé. On purifie Le résidu par chromatographie et obtient 3,75 g de produit attendu. Spectre RMN (CDCL3):10, 12,73 (s, OH); 7,63 et 6,49 (d, 2 x ArH); 4,28-3, 95 (m, -CHO-, OCH2); 3,79 (t + s, CHN, OMe); 2,70-3,18 (m, 7H, CH2SCH2, NH2 et OH); 2,70 (t, CH2Ar); 2,58 (s, CH3CO); 1,54 (m, CH2Me); 0,94 (t, Ple). Spectre IR (film): 3360, 3290, 1735, 1715 cm-1. Analyse: C18H27N06S CalcuLé: C% 56,08 H% 7,06 N% 3,63 S% 8,32 Trouvé: 56, 08 6,82 3,53 8,27 Exemple 5: On a préparé des comprimés répondant à la formulation suivante: 20 Produit de l'exemple 2................................. 15 mg - Excipient q.s.pour un comprimé terminé à................ 100 mg. (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 6: On a préparé un aérosol délivrant par dose: - Produit de l'exemple 4...... ......................... 2 mg EmuLsifiant......................0*......DTD: ............... 0,15 mg..DTD: - Propulseur.............................................. 50 mg. Exemple 7: On a préparé des comprimés répondant à la formulation suivante: 30 Produit de l'exemple 4................................. 15 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé e.............. 100 mg. (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). ETUDE PHARMACOLOGIQUE. Augmentation de La pression de perfusion dans les poumons induite par un antigène. On utilise pour ce test des cochons d'Inde mâles Dunkin HarLey (Porcellus) pesant 450 à 700 g (à raison de 4 animaux par dose de 40 produit à tester). 7 2602769 Les animaux sont sensibilisés par exposition biheddomadaire à un aérosol contenant de L'ovaLbumine (1 % poids/volume). Après avoir été anesthésiés au moyen d'une injection intrapéritonéale de diazépam (2,5 mg/kg) et d'une injection intra-musculaire d'hypnorm (1 ml/kg), les animaux sont exsanguinés par section des carotides. On ouvre la cage thoracique, préLève les poumons, les partage en 2 (au niveau du sternum) et les relie à un système de perfusion après avoir introduit une canule dans une bronche du lobe principal. Les poumons sont perfusés avec du liquide de Krebs oxygéné (95 % d'oxygène - 5 % de gaz carbonique) à 37=C. On injecte une solution de l'ovalbumine à raison de 5 g pour 0,1 ml à proximité de chaque poumon. On enregistre l'augmentation de la pression de la perfusion due à l'antigène. 60 minutes plus tard, on administre 15 g d'ovalbumine. Les produits à tester sont ajoutés au liquide de Krebs 30 minutes avant la 2ème administration d'antigène. Lors de chaque série de traitements, on effectue des mesures de contrôle sur des animaux témoins ne recevant aucun produit test 20 (n =10) . La réponse au second antigène administrê, est exprimée en pourcentage du premier. Pour chaque administration de produit à tester, on utilise au moins 4 poumons (de 4 animaux différents, on calcule le pourcentage d'inhibition 25 de la bronchoconstriction induite par l'antigène (IC50 en uM) de la manière suivante: C2 d2 x 100 - - x 100 C1 dl x 100 C2 x 100 C1 C1 = 1ère réponse des séries témoins (mm de mercure), C2 = 2ème réponse des séries témoins (mm de mercure), d1 = 1ère réponse des séries traitées (mm de mercure), d2 = 2ème réponse des séries traitées (mm de mercure). 40 Les résultats I. 1 I sont indiqués dans Le tableau ci-dessous. Produit de! % Inhibition | l'exemple! 10 pM! 100 1M 1 I.. It 2 I 68,9! 93,3 | 3! 29,7! 81,9 4 I 79,9! 91,8 1 !! 6 Etude de L'activité inhibitrice des phosphodiestérases dans le poumon de cochon d'inde: La méthode est basée sur Le fait que l'AMP cyclique et le GMP cyclique peuvent être hydrolysés en 5-AMP et 5-GMP correspondants, à l'aide d'une 15 enzyme: la phosphodiestérase. Ces produits sont ensuite hydrosysés en Adénosine et en Guanosine respectivement au moyen d'une nucléotidase obtenue à partir de venin de serpent (Crotalus atrox) suivant la méthode décrite par Thompson et al. (1971), Biochemistry, 10, 311-316. La phosphodiestérase est préparée par centrifugation d'un homogénéisat de tissu de ooumon de cochon d'inde. On utilise le surnageant comme source d'enzymes et des parties aliquates sont prélevées et conservées à -20C jusqu'à utilisation. Le procédé consiste à laisser incuber à 37=C pendant 10 minutes dans 25 un tampon physiologique, la phosphodiestérase et le nucléotide cyclique (3H-AMP cyclique ou 3H-GMP cyclique). On stoppe ensuite la réaction en chauffant pendant 3 minutes à 0SuC afin de rendre l'enzyme inactive, puis on refroidit, ajoute la nucléotidase de venin de serpent et maintient de nouveau en incubation à 37=C pendant 60 minutes. Après addition de résine échangeuse d'ions et centrifugation, on détermine dans le surnageant la présence d'adénosine ou de guanosine marquée par scintillation liquide. Les résultats ci-dessous indiquent les concentrations des produits tests qui provoquent 50% d'inhibition d'activité enzymatique. 35 J Produit de! IE50/pM I l'exemple! AMP cyclique! GMP cyclique I !! I I 2 74,1! 11,2 1 I 3! 166, 166 [ REVENDICATIONS 1.- Composés de formule générale (I): R1 HO HO 2 /" R2 OH dans laquelle R1 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R2 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, Y représente un radical alcoylène, linéaire ou ramifié, renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, Z représente le cas échéant, un groupement -COOR, un groupement -CO-NRR', IR COR" un groupement -CO-N/ OFH un groupement -CH/ un groupement NHR"' un groupement -CO-(CH2)n-COOH dans lesquels R, R', identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, R" représente un radical hydroxy, un radical alcoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone ou un groupe -NH-R"a dans lequel R"a-NH est le reste d'un amino acide R"aNH2 et R"' représente un atome d'hydrogène ou un groupement COOH CO-(CH2)m -CH H d \l NH2' ans lequel m a pour valeur 1 ou 2 et n est un nombre entier qui peut varier de O à 4, ainsi que le cas échéant, leurs sels avec des métaux alcalins, alcalino-terreux ou des bases azotées. 30 2.- Composés répondant à la formule générale (I) dans laquelle R1 représente un radical méthyle, R2 représente un radical n-propyle, Y a la signification déjà indiquée et Z représente un groupement -COOR ou ur COR" groupement -CH/ dans laquelle R, R" et R"' ont la signification déjà \NHR"' - n b indiquée, ainsi que le cas échéant, leurs sels avec des métaux alcalins, alcalino-terreux ou des bases azotées. 3.- L'acide [3-(4'acétyt 3'-hydroxy 2'-propylphénoxy) 2-hydroxypropylthio] acétique et ses sels. 4.- L'ester méthylique de la S-C3'-(4"-acétyl 3"-hydroxy 2"-propylphénoxy) 2602769 2'-hydroxypropy L] L-cystéine. 5.- Procédé de préparation des produits répondant à La formuLe généraLe (I) ci-dessus, ainsi que de Leurs sels, caractérisé en ce que L'on fait réagir un produit de formule (II): s 0 R2 dans laquelle R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, avec un produit de formule (III): H-S Z dans laquelle Y et Z ont la signification déjà indiquée, isole le produit de formule CI) puis le cas échéant, salifie. 6.- Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle Z représente un groupement carboxy ainsi que de leurs sels, caractérisé en 20 ce que l'on saponifie un produit de formule (I): HO yo 7/\"( I) R2 OH dans laquelle R1, R2 et Y ont la signification déjà indiquée et Alk représente un radical aLcoyLe renfermant de 1 à 3 atomes de carbone pour obtenir un produit de formule (IA) 30 O i ' NNO z A HO A R2 OH dans laquelle R1, R2 et Y ont la signification déjà indiquée que L'on isole et si désiré, salifie. 7.- Procédé de préparation selon la revendication 5 ou 6, caractérisé en ce que - la réaction du produit de formule (II) avec le produit de formule (III) 11 2602769 est effectuée au sein d'un solvant organique tel que le méthanol, en présence d'une base organique telle que la triéthylamine, - la saponification du produit de formule (IS) est effectuée au moyen d'un hydroxyde alcalin tel que l'hydroxyde de lithium. 8.- Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du phénoxy propyle, tels que définis par la formule (I) de la revendication 1, ainsi que par leurs sels avec des métaux alcalins, alcalino-terreux ou des bases azotées pharmaceutiquement acceptables. 9.- Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du phénoxy propyle, tels que définis à la revendication 2, ainsi que par leurs sels avec des métaux alcalins, alcalino-terreux ou des bases azotées pharmaceutiquement acceptables. 10.- Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés du phénoxy propyle, tels que définis à la revendication 15 3 ou 4, ainsi que par leurs sels avec des métaux alcalins, alcalinoterreux ou des bases azotées pharmaceutiquement acceptables. 11.- Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 8 à 10.