FR 2610628 A2 19880812 FR 8701455 A 19870206 Dans La demande de brevet principaL deposée le 13 Février 1984 sous Le n' 84-02138 et publfée sous le n 2.559.486, la Sociéte demanderesse a décrit de nouveaux dérives de L'acide 1-déthia, 2-thia céphaLosporanique, leur procédé de préparation et Leur application comme médicaments. La demande principale a ainsi pour objet les produits de formule générale (I) dans laquelle R représente soit un radical Ra-#-NH- dans lequel Ra représente un radical organique, # soit un radicaL R1 #-CH=N- dans lequel Ri et Rj, identiques ou différents, reprsentent un atome d'hydrogène ou un radicaL hydrocarboné aLiphatique ou aromatique, un radicaL hétérocyclique ou Ri et Rj forment avec L'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical cyclique éventuellement substitué, soit un radicaL Rb-NH- dans lequel Rb représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocycLique éventueLLement substitué. R1 représente soit a) un radical -Z-R2 dans lequel R2 est un radicaL alkyle, aLkényLe ou aLkynyLe éventueLLement substitué ou interrompu par un hétéroatome et Z représente un atome de soufre éventueLLement oxydé, de séLénium, d'oxygène ou -NH-, b) un radical Za-R3 dans lequel R3 représente un radical aryle carbocycLique ou hétérocycLique éventueLlement substitué ou un ammonium quaternaire éventueLLement substitue et Za représente un radicaL méthylène, un atome de soufre, de sélénium, d'oxygène ou -NH-, soit Za représente une simple Liaison, soit Za représente un radicaL -CH2-S- c) un radicaL aLkyLe, alkényle ou alkynyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué ou interrompu par un hétéroatome, d) un atome d'haLogène, un radical nitrile, azido, thiocyanato ou isothiocyanato, e) un radical azidométhyle, amino ou amino mono ou disubstitué méthyle, thiocyanato méthyLe, isothiocyanatomethyle, carbamoyloxyméthyle, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal atcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester ou CO2A représente un groupement XC02-. n2 représente un entier égal à 0, 1 ou 2 ainsi que les sels, Les produits de formule (I) avec Les acides minéraux ou organiques. Les produits de formule (I) peuvent se présenter sous forme racémique ou optiquement active. Parmi les produits de formule CI), la demande de brevet principal a plus spécialement pour objet Les produits dans LaqueLLe R represente un atome @ nyarogene ou un ra@@cal alkyLe ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué, R'1 représent soit a) un radical Z'-R'2 dans lequel R'2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, éventueLLement interrompu par un hétéroatome et éventuelLement substitué par un radicaL amino, carboxy, Libre estérifié ou salifié ou par un radical aryle ou arylthio eventuelLement substitué, Z' représente un atome de soufre ou d'oxygène ; b) un radicaL Z'a-R'3 dans lequel R'3 représente un radical phényle, aryle hétérocyclique éventuelLement substitué ou un radicaL ammonium éventuellement substitué et Z'a représente un radical méthyLène, CH2-S- ou un atome de soufre, d'oxygène, de sélénium ou une simple liaison ; c) un radical alkyle ou alkényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou substitué par un aryle ; d) un radical azidométhyle, aminométhyle ou carbamoyloxy méthyle ; n'2 représente Les nombres O ou 1 et A a La va leur indiquee ci-desus. Dans la demande de brevet principal est également décrit un procédé de préparation des produits de formule généra Le (I) telle que définie ci-dessus ainsi que des variantes de ce procédé. La présente demande de troisième certificat d'addition a pour objet d'illustrer par de nouveaux exemples La formule généra Le (I) du brevet principal. Une première Liste de nouveaux exempLes couverts par Les formules générales (I) et (I') du brevet principal est constituée par la liste suivante Les produits correspondant à La formuLe géneraLe (I'5 décrite à la revendication 2 du brevet principal dans LaqueLLe n'2 représente Le nombre 0, CO2A représente Le radicaL CO2H ou CO2 et R' et R'1, ont Les valeurs suivantes R Q R 1 ss a11 . ~ . .~ n ~ S M e c*=Ck(i3.8/ F calT I ti, j Sc(S cJ~ VCZ C(IZ VU,/ c C*fs C*3 -sy \LJL C(4P 0z8 3 ZI( Ccl2 F FJ Ic-c, v vEJ 3 Cli3 J cF o F il a CCE ) Cl;;z / a' l R' ssJ ~ Q 1 t' e 3 F grvZct dh C i F ex yr /S4RN CCS 81 Ci cB.'"'\'Z-Cz CHfZ Cf43 I CK3 SH F s 5 L3 Y CP3 Ch ta,0 et Les sels d'addition de ces produits avec Les acides minéraux ou organiques. Une seconde Liste de nouveaux exempLes couverts par La formule générale (I) du brevet principal est constituée par la Liste suivante Les produits correspondant à La formule généra Le (I) décrite à la revendication 1 du brevet principal dans Laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, n2 représente un nombre 0, CO2A represente Le radical CO2H ou CO2- et R et R1 ont Les va Leurs suivantes et Les sets d'addition de ces produits avec Les acides minéraux ou organiques. Parmi Les acides avec lesquels, on peut salifier les produits de la présente demande de certificat d'addition, on peut citer entre autres, les acides acétique, trifLuoroacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, benzene sulfonique, p-toluene sulfonique, trifluorométhane suLfonique, formique, phosphorique, suLfurique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique. Les produits de la présente demande de certificat d'addition peuvent également se présenter sous la forme de sels internes. En particuLier, les produits de la présente demande de certificat d'addition dans lesquels R1 ou R'1 comporte un ammonium quaternaire peuvent se présenter soit sous forme de seL interne, Le radical CO2A représentant alors un radical C02-, soit sous forme de seL avec un acide figurant dans La Liste précitée. En particuLier, on préférera Les seLs formés avec L'acide trifluorométhanesulfonique. Le radicaL amino des cycles aminothiazolyle ou amino thiadiazolyle que comporte les produits de la présente demande de certificat d'addition peut également être saLifié par un des acides précités. On préfère alors L'acide trifLuoroacetique. Parmi les produits ci-dessus, on préfère les produits dont Les noms suivent - le 5-//7-//C2-amino 4-thiazolyl) /(difluorométhoxy) imino/ acetyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ thiéno /3,2-c/ pyridinium (6S) (7S) (Z), -Le 4-//7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3yL/ méthyl/ thiéno /3,2-b/ pyridinium (6S) (7S) (Z), - Le 4-//7-//(2-amino 4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3yL/ méthyl/######## thiéno /3,2-b/ pyridinium (6S) (7S) (Z) ; ; - le 5-//7-//(2-amino 4-thiazolyl) /(fLuorométhoxy) imino/ acétyLl amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicycLo /4.2.0/ oct-2-en 3-yL/ méthyl/ thiéno /3,2-c/ pyridinium - le 5-//7-//(2-amino 4-thiazolyL) /(fluorométhoxy) imino/ acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicycLo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yL/ méthyl/ 4-méthyl thiéno /3,2-c/ pyridinium sous forme de sels internes ou de seLs addition avec Les acides minéraux ou organiques et plus particulièrement le produit suivant - le 5-//7-//(2-amino 4-thiazolyl) /(difluorométhoxy) imino/ acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicycLo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yL/ méthyl/ thiéno /3,2-c/ pyridinium (6S) (7S) (Z) sous forme de seL interne ou de seL d'addition avec Les acides minéraux ou organiques. Les produits de La présente demande de certificat d'addition peuvent être préparés par Les procédés de La demande principale rappelés ci-dessus. On trouvera dans La partie expérimentaLe des exempLes de préparation de ces produits. Comme Les produits de formule généra Le (I) décrits dans Le brevet principal, Les produits de La présente demande de certificat d'addition possèdent une très bonne activité antibiotique sur Les bactéries gram (+) telles que les staphyLocoques, Les streptocoques et notamment, sur les staphyLocoques pénicillino-résistants. Leur efficacité sur Les bactéries gram (-) notamment sur les bactéries coLiformes, Les KLebsieLLa, Les Salmonella et Les Proteus est particuLièrement remarquabLe. Ces propriétés rendent aptes Lesdits produits à être utilisés comme médicaments dans Le traitement des affections à germes snesibles et notamment dans celui des staphyLococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de La face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphyLococcies aigües primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppuration pulmonaire. Ces produits peuvent également être utiLisés comme médicaments dans Le traitement des coLibaciLloses et infections associées, dans Les infections à Proteus, à KLebsiella et à Salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram C-). La présente invention a donc egaLement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques. Les produits correspondant à La formule générale (I') décrite à la revendication 2 du brevet principal dans laquelle n'2 représente le nombre 0, CO2A représente le radical CO2H OU CO- et R' et R'1, ont les vaLeurs suivantes Ql | ~ ft R yp, cr-\f, ItLHtC-CJ .c/F 1/ YY$ Adz 02 9 5 3 ~ v t 4 rr v cz LI2 vJ oS ~ Ip ≈5 r a-r Ib( crr, Fhl n Ç ,EJ f: O OF - I f R C3 &commat; u,lc) C F 13, ~ F ~ -I ct F e / CS- c F. N ~ ~~~ ~. a LlthU a1 CEI, F vds ctr, S; F 91 F c > euX ~ R . et les sels d'addition de ces produits avec ### acides minéraux ou organiques La présente invention a également pour objet à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits correspondant à la formule générale (I) décrite a. la revendication 1 du brevet principal dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, n2 représente Le nombre 0, CO2A représente le radical CO2H ou CO2 et R et R1 ont les va Leurs suivantes et les sels d'addition de ces produits avec les acides minéraux ou organiques. La présente invention a plus particuLièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits dont les noms suivent - le 5-//7-//(2-amino 4-thiazolyl) /(diflworométhoxy) imino/ acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ thiéno /3,2-c/ pyridinium (6S) (7S) (Z), - le 4-//7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 3yl/ methyl/ thiéno /3,2-b/ pyridinium (6S) (7S) (Z), - le 4-//7-//(2-amino 4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3 yl/ méthyl/ ######## thiéno /3,2-b/ pyridinium (6S) (7S) (Z), - le 5-//7-//(2-amino 4-thiazolyl) /(fluorométhoxy) imino/ acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ thiéno /3,2-c/ pyridinium (6S) (7S) (Z > , - le 5-//7(2-amino 4-thiazolyl) /(fluorométhoxy) imino/ acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ 4-méthyl thiéno /3,2-c/ pyridinium (6S) (7S) (Z) sous forme de sels internes ou de sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. Enfin, L'invention a plus particulierement pour objet, à titre de medicament et notamment de médicament antibiotique - le 5-//7-//(2-amino 4-thiazolyl) /(difiuorométhoxy) imino/ acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ thiéno /3,2-c/ pyridinium (6S) (7S) (Z) sous forme de sel interne ou de sel d'addition avec les acides minéraux ou organiques. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et Les muqueuses. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment ut'lisées en médecine humaine comme par exemple Les comprimé -mples ou dragéifiés, les gélules, Les granuLés, les suppo ires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels ; elLes sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou vegetale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent notamment se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple, de L'eau stérile apyrogene. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,250 g et 4 g par jour, par voie orale chez L'homme, avec les produits décrits aux exemples 9, 15 ou 16, 21, 31 ou 40 ou encore comprise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour par voie intramusculaire. Les produits de la présente demande de ce-rtificat d'addition peuvent egalement être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux. Les produits décrits ci-après dans les exemples et qui comportent une fonction oxyimino possèdent la configuration svn. Exemple 1 : Tr#fluorométhane sulfonate de 7-//7-//2-amino 4thiazolyl) //2-(difluoromèthylthio) éthoxy/ imino/ acétyl/ amino/-2-carboxy-8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/oct-2-èn 3yl/ méthyl/ thiéno/ 2,3-b/ pyridinium (trifluoroacétate) (6S)(7S) (Z). 1) Echange hydroxyle - base. On mélange, sous atmosphère inerte, 121 mg de 7-////2-/ (difluoromethyl)thio/ éthoxy/ imino/ /2-/triphényl méthylamino/-4-thiazolyl/ acétyl/ amino/-3-(hydroxy méthyl 8-oxo 4thia-1-azabicyclo- /4.2.0/ oct-2-ène-2-carboxylate de 1,1dimé-thyl éthyle, 1,2 cm3 de chlorure de méthylène, 80 mg de thiéno /2,3-b/ pyridine, introduit à -70 C en 10 minutes environ 1,06 cm3 de solution d'anhydride trifluorométhane sulfonique à 4,2 % en volume dans le chlorure de méthyLène, agite à -70C pendant 30 minutes, concentre à sec sous pression réduite à -40 C, chromatographie le résidu sur Si Lice, sous pression d'azote, en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (8/2) puis par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (9/1) et obtient 107 mg de produit attendu. 2) Détritylati on, deterbutylation. On mélange, sous atmosphère inerte, les 107 mg de produit obtenu au paragraphe 1 précédent, 440 l d'acide trifluoroacétique à 10 % d'eau, agite pendant deux heures à 20-C, ajoute lentement 8 cm3 d'éther, agite, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 72 mg de produit attendu. Spectre U.V. (éthanol + HCL 0,1N) Max. 240 nm E1 = 435 @ = 32.700 Max. 293 nm E1 = 255 @ = 22.700 Spectre RMN (diméthylsulfoxyde) en ppm. H de CH2S , CH2O 3,05 - 3,22 H6 4,03 - 4,18 H7 5,68 H de CH2-N+ 6,10 (d,d ; J = 15 Hz) H4 7,91 (d ; J = 6 Hz) H6 8,20 (m) H3 8,29 (m) H5 9,13 (d ; J = 5 Hz) H7 9,25 (d ; J = 5 Hz) Le 7-////2-/(difluorométhyl) thio/ éthoxy/ imino/ /2 /(triphényl méthyl) amino/ 4-thiazolyl/ acétyl/ amino/ 3-(hydroxy méthyl) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn2-carboxylate de 1,1-dimethyl ethyle utilisé au départ du paragraphe 1 de L'exempLe peut être prépare comme suit On mélange sous atmosphère inerte, 360 mg d'acide 2-/(2tritylamino thiazol-4-yl)-2-(difluorométhylthio) éthoxyimino acétique (Z), 3 cm3 d'acétone, 77. # de triéthylamine, 106 mg de chlorure de tosyle, agite à 20 C pendant 45 minutes, ajoute en une fois une solution de 143 mg de 7-amino 3-hydroxy méthyl 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 2-carboxylate de 1,1-diméthyl ethyle (6S) (7S), dans 1 cm3 de solution aqueuse M de bicarbonate de sodium, 1 cm3 d'eau, 1 cm3 d'acétone, agite à 20'C pendant 30 minutes, élimine L'acétone par distillation, ajoute de l'eau,du chlorure de méthylène, agite, décante, extrait au chlorure de méthyLène, lave par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie Le résidu (400 mg) sur siLice, sous pression d'azote, en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (9/1) et obtient 259 mg de produit attendu. Spectre de RMN (CDCl3) en ppm les H de TBu 1,47 les H de CH2S 3,09 - 3,17 - 3,24 les H de CH2O 4,43 - 4,5 les H de CH2OH 3,82 - 3,95 {4,5 - 4,63 H6 4,04 - 4,09 H7 3 3lactame cis 5,43 à 5,5 H de SCHF2 6,28 - 6,89 - 7,50 H5 thiazole syn 6,71 H de Ne C@3 7,04 H du trityle 7,33. L'acide 2-/(2-tritylamino-thiazol-4-yl)-2-(difluorométhylthio) éthoxy imino) acétique (Z) utilisé au départ de la préparation précédente peut être préparé comme suit Stade A : Paratoluène sulfonate du difluoromèthyl thioéthyle. 1) REDUCTION. On méLange, sous atmosphère inerte, 3 g d'hydrure de lithium aluminium, 20 cm3 de tétrahydrofuranne, introduit à O C en une heure environ, une soLution de 6,3 g d'acide difluorométhyl thioacétique dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne, agite à 5 C pendant une heure, à 20 C pendant deux heures, introduit goutte à goutte, à 0 C, une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique afin de détruire L'excès d'hydrure, ajoute de L'eau, du chlorure de méthylène, agite, décante, extrait au chlorure de méthylène, lave par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, sèche sous bon vide et obtient 2 g de produit attendu, utilisé tel quel pour La réaction suivante 2) TOSYLATION On mélange, sous atmosphère inerte, 2 g d'alcool obtenu au paragraphe 1 précédent (stade A), 8 cm3 de pyridine, ajoute par petites fractions à +5 C, 3,1 g de chlorure de tosyle, agite à +5 C pendànt une heure, verse le mélange réactionneL dans une solution aqueuse 2M d'acide chlorhydrique (pH 1), extrait à L'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur siLice en éluant au chLorure de méthylène et obtient 2,7 produit attendu utilisé tel quel pour l'alkylation de L'o Stade . B Acide 2-I(2-trity-Lamino thi@@@@@-yl)-2- (difluorométhylthio) éthoxv imino acétique (Z). 1) ALKYLATION DE L'OXIME LIBRE. On mélange, sous atmosphère inerte, 3,5 g d'oxime de formule 10 cm3 de diméthylformamide, 5 g d'hydrure de sodium, agite à +5' C pendant dix minutes, ajoute 2,7 g du paratoluène sulfonate de difluorométhyl thioéthyle, agite pendant une heure et trente minutes à 30'C, verse Le méLange réactionnel dans un méLange d'eau et de glace, amene à pH 6 par une soLution aqueuse 0,5 M de phosphate monosodique, extrait à L'éther, lave par une soLution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distilLation sous pression reduite, chromatographie le résidu (2,9 g) sur silice sous pression d'azote en éluant au chlorure de méthylène et obtient 445 mg de produit attendu. 2) SAPONIFICATION DE L'ESTER ETHYLIQUE. On mélange, sous atmosphère inerte, 400 mg de produit obtenu au paragraphe 1 du stade B précédent, 10 cm3 d'un melange de dioxanne et d'éthanol (8/2), 1,4 cm3 de solution aqueuse N de soude, agite à 20cC pendant 16 heures, amène à 0 C, ajoute de L'eau, une soLution aqueuse N d'acide chlorhydrique, isole par essorage Le précipité formé, le dissout dans 50 cm3 de chlorure de méthylène, décante, sèche La soLution chlorométhylénique, élimine le solvant par distiLLation, ajoute lentement 10 cm3 d'éther isopropylique, isole par essorage Le précipité formé, Le lave, Le sèche et obtient 324 mg de produit attendu. Spectre U.V. (éthanol) Inflex. 234 nm E1 = 382 #= 20 300 Inflex. 264 nm E1 = 222 # = 12 000 Inflex. 275 nm E1 = 190 Spectre U.V. (éthanol + HCl 0,1 N) Inflex. 270 nm E1 = 225 Max. 276 nm E1 = 261 # = 14 100 Inflex. 285 nm E1 = 232 Spectre de RMN (CDCl3) en ppm H de CH2S 3,02 - 3,10 - 3,19 H de OCH2 4,40 - 4,48 - 4,57 H mobile 3,89 H de CHF2 6,33 - 6,97 - 7,59 H5 thiazole syn 6,67 H du trityle 7,33. Exenple 2 : TrifLurométhane sulfonate de 7-//7-//(2-amino-4thiazolyl) //2-C3-//1,3-bis (méthoxyméthyl) 2,4-dioxo-1,2,3,4 tètrahydro-6-pyrimidinyl/ méthyl/ amino/ 2-méthyl 3-oxo propoxy/ iminol acétyL/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ séthyl/ thiéno /2,3-b/ pyridin@um (trifluoroacétate (6S) (7S) (Z). 1) ECHANGE HYDROXYLE - BASE. On mélange, sous atmosphère inerte, 150 mg de 7-////2-/// 1,3-bisCméthoxyméthyl) 2,4-dioxo 1,2,3,4-tétrahydro 6pyrimidinyL/ méthyl/ amino/ 2-méthyl 3-oxo propoxy/ imino/ /2 /(triphénylméthyl) amino/ 4-thiazolyl/ acétyl/ amino/ 3 (hydroxyméthyl) 8-oxo 4-thia 1-azabicycLo /4.2.0/ oct-2-èn 2carboxylate de 1,1-diméthyL éthyle (6S) t7S) (Z), 3 cm3 de chlorure de méthylène, 81 mg de thiéno /2,3-b/ pyridine, introduit à -70 C en dix minutes environ, 1 cm3 de solution de trifluorométhane sulfonate à 5 % en volume dans Le chLorure de méthylène, agite pendant quinze minutes à -70 C, Laisse La température remonter de -70 C à +5 C en vingt minutes environ, concentre à sec sous pression réduite, chromatographie Le résidu sur silice, sous pression d'azote en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (9/1) et obtient 70 mg de produit attendu. 2) DETRITYLATION, DETERBUTYLATION. On mélange, sous atmosphère inerte, les 70 mg obtenus au paragraphe I précédent, 280 #l d'acide trifluoroacétique à 10 % d'eau, agite à 20 C pendant deux heures, ajc entement 3 cm3 d'éther, agite, isole par essorage le pré@ té formé, Le lave, Le sèche et obtient 45 mg d'un produit incomplétement débloqué. On mélange les 45 mg de produit obtenu ci--dessus, 600 # d'acide formique à 66 % dans L'eau, agite à 60 C pendant deux heures, ajoute 1 cm3 d'éthanol, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute 1 cm3 d'éthanol, agite, isole par essorage les cristaux formés, les lave, Les sèche et obtient 12 mg de produit attendu. Spectre U.V. (éthanol) Max. 239 nm E1 = 406 = 40.200 Inflex 260 nm E1 = 193 = 19 100 Max. 295 nm E1 = 193 = 19 100 Spectre U.V. (éthanol + HCL 0,1N) Max. 241 nm E1 = 379 # = 36 700 Inflex. 260 nm E1 = 225 # = 22 300 Max. 292 nm E1 = 221 # = 21 900 Spectre de RMN (diméthylsulfoxyde) en ppm Pas de trityle, ni de terbutyle. H7 lactame 5,50 H de CH2-N+ 5,74 et 6,15 H5 thiazole 6,54 H de NH2 #7,23. Le 7-////2-///1,3-bis (méthoxyméthyl)-2,4-dioxo 1,2,3,4tétrahydro 6-pyrimidinyl/ méthyl/ amino/ 2-méthyl 3-oxo propoxy/ imino/ /2-/(triphényl méthyl) amino/ 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle (6S) (7S) (Z) utilisé au départ du paragraphe 1 de L'exemple peut être préparé comme suit Stade A : Acide /C2-tritylaiino-4-thiazolyl/ //2-/3-//1,3-bis (méthoxy méthyl) 2,4-dioxo 1,2,3,4-tétrahydroxy-6-pyrimidinyl/ méthyl/ amino/ 2-méthyl 3-oxo propoxy/ imino acétique. 1) CONDENSATION. On mélange sous atmosphère inerte, 500 mg d'acide de formule 5 cm3 de tétrahydrofuranne, 144 mg d'hydroxy benzotriazole, ajoute en une fois a +5 C, 165 # de diisopropylcarbodiimide, agite à +5, + 10 C pendant une heure et dix minutes, ajoute à +10 C, en une fois une solution de 240 mg de 1,3-bis (méthoxy methyl) 2,4-dioxo 1,2,3,4-tétrahydro pyrimidine dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne, agite à 2û C pendant quarante-cinq minutes, élimine le solvant par distillation sous pression réduite, ajoute de L'eau, une soLution aqueuse M de bicarbonate de sodium, de L'acétate d'éthyle, agite, décante, extrait à L'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (900 mg) sur silice, sous pression d'azote, en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (75/25) et obtient 451 mg de produit attendu utilisé tel quel pour la saponification de L'ester éthylique. 2) SAPONIFICATION. On mélange, sous atmosphère inerte, les 451 mg d'ester méthylique obtenus au paragraphe 1 du stade A, 4 cm3 de tétrahydrofuranne, 2 cm3 de méthanol, ajoute goutte à goutte à +50C, 1,2 cm3 de solution aqueuse N de soude, agite entre 320C et 42DC pendant deux heures, refroidit, ajoute une solution aqueuse N d'acide chlorhydrique jusqu'à pH 3-4, élimine les solvants par distillation sous pression réduite, ajoute de L'eau au résidu, une solution aqueuse N d'acide chlorhydrique, de l'acétate d'éthyle, agite, décante, extrait à L'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, seche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute lentement au résidu 2 cm3 d'ether,agite, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 350 mg de produit attendu. Spectre U.V. (éthanol) Inflex. 238 nm E1 = 257 Max. 260 nm E1 = 224 # = 16 300 Inflex. 267 nm E1 = 218 Inflex. 297 nm E1 = 87 Spectre U.V. (éthanol + HCl 0,1N) Max. 267 nm E1 = 240 # = 17 400 Inflex. 287 nm E1 = 171 Stade B : 7-////2-///1,3-bis (méthoxyméthyl) 2,4-dioxo 1,2,3,4-tétrahydro 6-pyrimidinyl/ méthyl/ amino/ 2-méthyl 3oxo propoxy/ iminol /2-(triphényl méthyl) amino/ 8-oxo 4-thia 1-azabicycLo /4.2.0/ oct-2-èn 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle (6S) (7S) (Z). On mélange, sous atmosphère inerte, 350 mg de produit obtenu au paragraphe 2 du stade A précédent, 3 cm3 d'acétone, 66 l de triéthylamine, 191 mg de chlorure de tosyLe, agite à 20 C pendant 70 minutes, ajoute en une fois une soLution de 7amino 3-hydroxy méthyl 8-oxo 4-thia 1-azabityclo /4.2.0/ oct2-én 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyl (6S) (7S) dans 0,5 cm3 de solution aqueuse M de bicarbonate de sodium, 0,5 cm3 d'eau, 0,5 cm3 d'acétone, agite à 20" C pendant 105 minutes, élimine L'acétone par distillation sous pression réduite, ajoute de L'eau, du chlorure de méthylène, agite, décante, extrait au chlorure de méthylène, lave par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (350 mg) sur silice sous pression d'azote, en éluant par L'acétate d'éthyle. Spectre U.V. (éthanol) Inflex. 240 nm E1 = 237 Inflex. 258 nm E1 = 192 = 19 100 Max. 302 E1 = 153 = 15 200 Spectre U.V. (éthanol + HCl 0,1 N) Max. 268 nm E1 = 189 = 18 800 Max. 295 nm E1 = 195 = 19 400 Spectre de RMN (CDCl3) en ppm H de TBu 1,52 H de OCH3 3,24 et 3,34 H de CH20 5,18 et 5,28 H de la pyrimidine 5,97 H7 lactame cis 5,46 H5 thiazole "syn" 6,74 H du trityle 7,38. La 2,4-dioxo 1,3-bis Stade A : /(2,4-dioxo) /1,3-bis (méthoxy méthyl/ 1,2,3,4tétrahydro) 1,6-chlorométhyl/ pyrimidine. On mélange, sous atmosphère inerte, 10 g de 6-chLoro méthoxy méthyle, 150 cm3 de diméthylformamide, 6,3 g d'hydrure de sodium en suspension à 50 % dans L'huile de vaseline, agite à +50C pendant vingt minutes, ajoute en cinq minutes environ 40 cm3 de chlorométhoxyméthane, agite à 200C pendant trente minutes, verse le méLange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace, ajuste le pH à 7 à l'aide d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, extrait à l'éther, lave par une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (8,3 g) sur silice, sous pression d'azote, en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'ethyle (8/2) et obtient 3,7 g de produit attendu. Soectre IR (chloroforme) en cm- C=O 1720 - 1678 (F) C=C 1636 Absence de NH Présence de méthoxy. Stade B : (6-phtalimidyl méthyl) (2,4-dioxo) /1,3-bis (méthoxyméthyl)/ /1,2,3,4,-tétrahydro/ pyrimidine. On mélange, sous atmosphère inerte, 2 g de produit obtenu au stade A précédent, 10 cm3 de diméthylformamide, 1,9 g de phtalimide potassique, agite à 700C pendant ss+ heure et trente minutes, refroidit, verse le mélange réac@@@@@@ dans un mélange d'eau et de glace, agite, extrait e" chlorure de méthylène, lave par une solution aqueuse N de soude par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute lentement 60 cm3 d'éther, agite, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 2 g de produit attendu. Spectre U.V. (ethanol) Max. 219 nm E1 = 1439 # = 51 700 Inflex. 230 nm E1 = 528 Max. 236 nm E1 = 350 # = 12 600 Max. 262 nm E1 = 261 # = 9 400 Inflex. 293 nm E1 = 64 Inflex. 300 nm E1 = 55 Soectre de RMN (CDC 13) en ppm. H des OCH3 2,31 et 2,34 3,244 - 3,255 H des cH2O 3,60 et 3,69 H de phtalimide 5,16 à 5,42 l'autre H aromatique 3,73. Stade C : /2,4-dioxo 1,3-bis (méthoxy méthyl) 1,2,3,4-tetrahydro 6-aminométhyl/ pyrimidine. On mélange, sous atmosphère inerte, 2 g de produit obtenu au stade B précédent, 20 cm3 de méthanol, ajoute goutte à goutte en 35 minutes environ 6,6 cm3 d'une solution M d'hydrate d'hydrazine dans le méthanol, agite à 200C pendant quarante minutes, refroidit à 5 C, amene à pH 2à l'aide d'une solution aqueuse N d'acide chlorhydrique, agite à 200C pendant deux heures et trente minutes, isole par essorage le précipité formé, le lave à l'eau, amène le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, amene à pH 8 par addition d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, concentre aux 3/4 par distillation, isole par essorage le précipité formé, amène le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, sèche, ajoute de l'acétate d'éthyle, agite, filtre, concentre le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, reprend une dernière fois, t'extrait sec ainsi obtenu par 30 cm3 d'éther, agite, isole par essorage le précipité formé, le sèche et obtient 800 mg de produit attendu. Spectre de RMN (CDCl3) en cpm H de NH2 5,6 H des OCH3 3,42 et 3,44 H de CH2NH2 3,24 H de -CH20 5,39 H aromatiques 5,93. Exemple 3 : Trifluorométhane sulfonate de 7-//7-//(2-amino 4thiazolyl) //2-//1,3-bis (méthoxyméthyl) 2,4-dioxo 1,2,3,4tétrahydro 6-pyrimidinyl) méthyl/ amino/ 2-o acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ mèthyl/ thiéno /2,3-b/ pyridinium (trifluoroacétate) (6S) (7S) (Z). 1) ECHANGE HYDROXYLE-BASE. On mélange, sous atmosphère inerte, 130 mg de 7-////2 ///1,3 bis (méthoxy méthyl) 2,4-dioxo 1,2,3,4-tétrahydro 6pyrimidinyl/ méthyl/ amino/ 2-oxo éthoxy/ imino/ 2-/(triphényl méthyl) amino/ 4-thiazolyl/ acétyl/ amino/ 3-hydroxy méthyl) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1,1-dimethyléthyl (6S) (7S) (Z), 5 cm3 de chlorure de méthylè- ne, 74 mg de thiéno /2,3-b/ pyridine, introduit à -70C en quinze minutes environ 1 cm3 de solution d'anhydride trifluorométhane sulfonique à 5 % en volume dans le chlorure de méthylène, agite à -703C pendant dix minutes, pendant quinze minutes de -70 C à +40 C, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice, sous pression d'azote, en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (9/1) et obtient 100 mg de produit attendu. 2) DETRITYLATION - DETERBUTYLATION. On mélange, sous atmosphère inerte, les 100 mg de produit obtenu du paragraphe 1 précédent, 0,5 cm3 d'acide trifluoroacétique, agite à 200C pendant deux heures et 30 minutes, ajoute lentement 5 cm3 d'éther, agite, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche, et obtient 60 mg de produit incomplètement débloqué. On reprend les 60 mg de produit obtenu précéde@ent dans 1 cm3 de solution aqueuse d'acide formique à 66 %, agite à 20 C pendant deux heures, ajoute 1 cm3 d'éthanol, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute 1 cm3 d'éthanol, agite, isole par essorage les cristaux formés, les lave, les sèche et obtient 51 mg de produit attendu. Spectre U.V. (éthanol) Max. 239 nm E1 = 379 # = 36 500 Inflex. 260 nm E1 = 178 Max. 297 nm E1 = 182 # = 17 500 Spectre U.V. (éthanol + HCL 0,1 N) Max. 241 nm E1 = 354 c= 34 000 Inflex. 260 nm E1 = 211 t = 20 300 Max. 293 nm E1 = 202 = 19 400 Spectre de RMN (diméthvlsulfoxyde) en Dom Absence de terbutyle et de trityle. H de CH2S 3,07 et 3,38 H de OCH3 3,27 et 3,29 H de, N-CH2-0 5,0 et 5,19 H de NH-CH2 4,38 H de 4,57 et 4,69 H pyrimidine 5,63 5 H7 5,73 H de CH2-N 6,04 et 6,7 H5 thiazole syn 6,96 H aromatiques 7,91 --8,18 - 8,31 - 9,24 - 9,26. Le 7-////2-/// 1,3-bis (méthoxy méthyl) 2,4-dioxo 1,2,3,4tétrahydro 6-pyrimidinyl/ méthyl/ amino/ 2-oxo éthoxy/ imino/ 2-/(triphénylméthyl) amino/ 4-thiazolyl/ acétyl/ amino/ 3hydroxyméthyl/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 2carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle (6S) (7S) (Z) utilisé au départ du paragraphe 1 de l'exemple, peut être préparé comme suit. Stade A : Acide /(2-tritYLamino 4-thiazolyl/ //2-/(1.3 bis (méthoxy méthyl) 2,4-dioxo 1,2,3,4-tétrahydro 6-pyrimidyl) méthvl amino) 2-oxo ethoxv/ imino acétique (Z). 1) CONDENSATION. On mélange, sous atmosphère inerte, 500 mg d'acide de formule 5 cm3 de tétrahydrofuranne, 144 mg d'hydroxy benzotriazole, ajoute en une fois à +5 C, 165 l de diisopropylcarbodiimide, agite à +100C pendant une heure et dix minutes, ajoute en une fois à +10 C une solution de 240 mg de 1,3-méthoxyméthyle 2,4dioxo 6-amino méthyl 1,2,3,4-tétrahydro pyrimidine dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne, agite à 204C pendant trente minutes, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute de l'eau, une solution aqueuse M de bicarbonate de sodium, de l'acétate d'éthyle, agite, décante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (700 mg) sur silice sous pression d'azote, en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (7/3) et obtient 500 mg de produit attendu, utilisé tel quel pour la saponification de l'ester éthylique. 2) SAPONIFICATION. On melange, sous atmosphère inerte, les 500 mg de produit obtenu au paragraphe 1 précédent, 4 cm3 de tetrahydrofuranne, 1,2 cm3 de soude N, agite à 400C pendant 45 minutes, refroidit, ajoute une solution aqueuse N d'acide chlorhydrique, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute de l'eau, une solution aqueuse N d'acide chlorhydrique, de l'acétate d'éthyle, agite, décante, extrait à L'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute lentement 2 cm3 d'éther, agite, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 370 mg de produit attendu utilisé tel quel pour La réaction de couplage. Stade B : 7-////2-///1.3-bis (méthoxyméthyl) 2,4-dioxo 1,2.3.4-tétrahydro 6-pyrimidinyl/ méthvl/ amino/ 2-oxo éthoxy/ imino/ 2-/(triphénylméthyl) amino/ 4-thiazolyl/ acétyl/ amino/ 3-hydroxy méthyl/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle (6S) (7S) tZ). On mélange sous atmosphère inerte, 570 mg de produit obtenu au paragraphe 2 (saponification) du stade A précédent, 5 cm3 d'acétone, 74 ul de triethylamine, 101 mg de chlorure de tosyle, agite à ZOtC pendant 45 minutes, ajoute en une fois une solution de 121 mg de 7-amino 3-hydroxy méthyl 8-oxo 4thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1,1diméthyl éthyle (6S) (7S) 0,5 cm3 de solution aqueuse M de bicarbonate de sodium, 0,5 cm3 d'eau, 0,5 cm3 d'acétone, agite à 200C pendant 45 minutes, élimine L'acétone par distillation sous pression réduite, ajoute au résidu, de l'eau, du chlorure de méthylène, agite, decante, extrait au chlorure de méthylè- ne, lave par une solution aqueuse saturée de chLorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie-le résidu (300 mg) sur silice, sous pression d'azote, en éluant par l'acétate d'éthyle et obtient 140 mg de produit attendu. Spectre U.V. (éthanol) Inflex. 242 nm E1 = 255 Max. 304 nm E1 = 164 # = 15 700 Spectre U.V. (éthanol + HCL 0,1N) Max. 267 nm E1 = 212 # = 20 200 Max. 294 nm E1 = 203 # = 19 400 Spectre de RMN (CDCl ) en ppm H de TBu 1,5 H de CH2S 3,06 H des OCH3 3,33 - 3,38 H de NHCH2 et CH2OH 3,78 à 4,6 H de OCH2 C=0 4,79 H de CH2O 5,26 - 5,31 H de pyrimidine 5,86 H5 thiazole 6,71 H de C3 7,27 Exemple 4 : Trifluorométhane sulfonate de 4-//7-//(2-amino 4thiazolyl) /(fluoromethoxy) imino/ acdtyl/ amino/ 2carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ thiéno /3.2.b./ pyridinium (65) (7S) (Z) (trifluoroacétate). 1) ECHANGE HYDROXYLE - BASE. On mélange sous atmosphère inerte, 175 mg de 3-hydroxy méthyl 7-/3-/7-/(2-triphényl méthyl amino 4-thiazolyl/ /(2fluorométhyloxy) imino/ acétyl/ amino/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ 2-carboxyl-ate de 1,1-dimethyl éthyle (6S) (7S) (Z), 3 cm3 de chlorure de méthylène, 132 mg de thiéno /3,2-b/ pyridine, introduit à -700C en 10 minutes environ 1,7 cm3 de solution d'anhydride trifluorométhane sulfonique à 5 % en volume dans le chlorure de méthylène, agite à -70 C pendant 15 minutes, de -700C à -400C pendant 15 minutes, concentre à sec par distillation sous pression réduite à -400C puis à +20 C, chromatographie le résidu sur silice, sous pression d'azote, en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (9/1) et obtient 200 mg de produit attendu. 2) DETRITYLATION - DETERBUTYLATION. On mélange, sous atmosphère inerte, les 200 mg de produit obtenu au paragraphe 1 précédent, 0,8 cm3 d'acide trifluoroacetique, 80 l d'eau, agite à ZOOC pendant deux heures, ajoute lentement 10 cm3 d'éther, agite, isole par essorage le précipité formé, Le lave, le seche et obtient 28 mg de produit attendu. Spectre U.V. (éthanol) Max. 236 nm E1 = 465 # = 36 300 Max. 297 nm E1 = 216 # = 16 900 Spectre U.V. (éthanol + HCl 0,1N) Max. 238 nm E1 = 452 # = 35 300 Max. 295 nm E1 = 236 # = 12 400 Inflex. 316 nm E1 = 165 Spectre RMN (diméthylsulfoxyde) en @@@ H de CH2S cyclique 3,02 - 3,27 (m) H6 4,04 (m) H7 5,65 (m) H de CH2F 5,86 H de CH2N# 5,99 et 6,25 (J = 14 Hz) H5 thiazole 6,96 H6 8,12 (t ; J = 7 Hz) H3 et CH2 @ 8,24 (d ; J = 6 Hz) 8,94 (d ; J = 6 Hz) H5 9,20 (d ; J = 6 Hz) H7 9,43 (d ; J = 8 Hz) H de NH-C- 9,38 (d ; J = 8 Hz) H mobile 7,24. Exemple 5 : Trifluoronéthane sulfonate de 1-//7-//(2-amino 4thiazolyl) (fluorométhoxy) imino/ acétyl/ amino/ 2-carboxy 8oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ 5,6,7, 8-tetrahydro quinolinium (trifluoroacétate) (6S) (7S) (Z) 1) ECHANGE HYDROXYLE - BASE On mélange, sous atmosphère inerte, 150 mg de 3-hydroxy methyl 7-/3-/7-(2-triphényl méthyl amino 4-thiazolyl/ /(2fluorométhyloxy) imino/ acétyl/ amino/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ 2-carboxylate de 1,1-diméthyL éthyle (6S) (7S) (Z), 3 cm3 de chlorure de méthylène, 106 de cyclohexyl pyridine 2,3, introduit à -70 C en 10 minutes environ 1,4 cm3 de solution d'anhydride trifluorométhane sulfonique à 5 % en volume dans le chlorure de méthylène, agite à -70 C pendant 15 minutes, concentre à sec par distillation sous pression reduite à -70 C puis à O C, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95/5) et obtient 125 mg de produit attendu. 2) DETRITYLATION - DETERBUTYLATION. On mélange, sous atmosphère inerte, 125 mg de produit obtenu au paragraphe 1 précédent, 0,5 cm3 d'acide trifluoroacétique, 50 l d'eau, agite à 20 C pendant deux heures, ajoute lentement 8 cm3 d'éther, agite, isoLe par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 66 mg de produit attendu. Spectre U.V. (ethanol) Max. 222 nm E1 = 348 # = 27 100 Max. 284 nm E1 = 215 # = 16 700 Inflex. 294 nm E1 = 193 Spectre U.V. (éthanol + HCl 0,1N) Inflex. 210 nm E1 = 258 Max. 218 nm E1 = 263 # = 20 500 Inflex. 300 nm E1 = 192 Spectre de RMN (diméthylsulfoxyde) en ppm H de CH2 en 3 et 4 1,75 à 1,95 ppm H de CH2 en 2 et 5 2,99 à 3,32 (m) et CH2 cycLique, H6 cis 4,06 H7 H de CH2F et CH2Ni 5,63 à 5,86 H5 thiazole 6,98 H7 7,97 H6 8,40 H8 8,88 H de NMe 9,39 H mobile 7,31 - 13,94 Exemple 6 :Trifluoroacétate de 4-(amino carbonyL) 1-//-7 //(2-amino 4-thiazolyl) /(fluorométhoxy) imino/ acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ éthyL pyridinium (trifluoroacétate) (6S) (7s) (Z). 1) ECHANGE IODE - BASE. On mélange, sous atmosphère inerte, 150 mg de 3-iodo méthyl 7-/3-/7-/(2-triphényl méthyl amino 4-thiazolyl) /(2fluorométhyloxy) imino/ acétyl/ amino/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-3-yl/ 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle (6S) (7S) (Z), 0,3 cm3 de diméthylformamide, 87 mg d'isonicotinamide. agite à 200C pendant 3 heures, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice, sous pression d'azote, en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95/5) et obtient 126 mg de produit attendu. 2) DETRITYLATION, DETERBUTYLATION. On mélange, sous atmosphère inerte, les 126 e produit obtenu au paragraphe 1 précédent, 0,5 cm- d'acide trifluoroacétique, 50 sl d'eau, agite à 200C pendant 2 heures, ajoute Lentement 5 cm3 d'éther, agite, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 76 mg de produit attendu. Spectre U.V. (éthanol) Max. 220 nm E1 = 437 # = 33 300 Inflex. 260 nm E1 = 179 Max. 294 nm E1 = 195 # = 14 800 Inflex. 360 nm E1 = 15 Spectre U.V. (éthanol + HClO,1N) Max. 220 nm E1 = 338 # = 25 700 Max. 264 nm E1 = 236 # = 18 000 Inflex. 280 nm E1 = 222 Inflex. 304 nm E1 = 175 # = 13 300 Spectre de kMN (diméthylsulfoxyde) en ppm H de CH2S cyclique 3,04 - 3,34 (m) H6 4,12 (m) H7 5,72 tm) H de CH2F et CH2N# 5,58 à 5,90 (m) H5 thiazole 6,97 (s) H3 et H5@ pyridine 8,48 (d ; J = 6 Hz) H2 et H6, 9,29 (d ; J = 6 Hz) C NH2 8,31 (s) 0 8,70 (s) H de NHC 9,37 (d ;J = 8 Hz) H mobiles 7,30. Exemple 7 : Trifluorométhane sulfonate de 4-//7-//(2-amino 4thiazolyl) /(2-propényl oxy/ imino/ acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicycto /4.2Z0/ oct-2-en 3-yl/ méthyl/ thiéno /3,2-b/ pyridinium trifluoroacétate (6S) (7S) (Z). Stade A : 3-hydroxy méthyl de 7-/3-/7-/(2-triphényl méthyl amino 4-thiazolvl/ /(2-prooényloxy) imino/ acétvl/ amino/ 8oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ 2-carboxylate de 1.1-diméthyléthyle (6S) (7S) (Z). On mélange, sous atmosphère inerte, 0,61 g d'acide 2-(2tritylamino 4-thiazolyl) 2-(propényloxy) imino acétique (syn) 0,190 cm3 de triéthylamine, 0,250 g de chlorure de tosyle, agite pendant 50 minutes à 20 C, ajoute en une fois un mélange de 0,30 g de 7-amino 3-hydroxy méthyl 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle (6S) (7S), 1,05 cm3 d'eau, 1,55cm3 d'une solution aqueuse M de bicarbonate de soude, agite pendant 50 minutes à 20 C, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute du chlorure de méthylène, de l'eau, agite, décante, extrait au chlorure de méthylène, Lave par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (85/15) et obtient 0,581 g de produit recherché. Rf. = 0,45 dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (85/15). Le produit est utilisé tel quel pour le stade suivant Stade B : Trifluorométhane sulfonate de 4-//7-((2-triphényl méthvl amino) 4-thiazolYL/ /(2-prooényl oxy) 3-yl/ imino/ acétvl/ amino/ 2-/C1.1-diméthyl éthoxv carbonvl/ 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn méthylène), iéthvl/ thiéno /3,2-b/ pyridinium (6S) (7S) (Z). On mélange, sous atmosphère inerte, 0,3 g de produit obtenu au stade A, de l'exemple 7 , 6 cm3 de chlorure de méthylène, 3,2 cm3 d'une solution de thiényl pyridine (contenant 268 mg pour 5 cm3 de chlorure de laissant agite 2 minutes à 20 C, ajoute à -700C, 3 cm3 d'une soLution d'anhydride trifluorométhane sulfonique à 4,2 % en volume dans Le chlorure de méthylène, agite pendant 40 minutes en laissant la température remonter à -60 C, élimine L'anhydride trifluorométhane sulfonique par distillation sous bon vide, chromatographie la solution résiduelle sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95/5), dissout Le résidu dans Le chlorure de méthylène, Lave par une solution aqueuse N d'acide chlorhydrique, seche, concentre à sec par distilLation sous pression réduite et obtient 128 mg de produit recherché. Contrôles Spectre IR (chloroforme) ss lactame 1788 cm- CO2tBu 1702 cm- (F) tBu Me 1370 cm- C-O-C 1155 cm- Autres C=0 1722 cm- Ep. 1677 cm- Aromatiques 1590 cm-1 Système conjugué 1570 cm- 1520 cm- (f) thiazole 1491 cm- (f) TfO# 1030 cm- Spectre de RMN (CDCL3) H de CO2tBu 1,48 ppm (s) 1,56 ppm (s) H de SCH2 3,01 et 3,51 ppm (m) H6 4,15 ppm H7 8 lactame cis 5,65 ppm (d'après échange) H de OCH2 4,74 ppm (d) H de CH2N# 5,43 ppm (d) 6,19 ppm (d) H7 8,10 ppm (m) H de CÊ3 7,29 ppm H5 thiazole syn 6,64 ppm (s) ppm ppm (d,d) 11 et 2 H de =CH2 l5,28 ppm (d,m) J 16 H de -CH=CH2 5,97 ppm (m) H8 9,41 ppm (d) H6 8,90 ppm (d) H3 et H4 8,06 ppm (d) 8,48 ppm (d) Stade C : Trifluorométhane sulfonate de 4-//7-//(2-amino 4thiazolyl) /(2-propényloxy) imino/ acétvl amino/ 2-carboxy 8oxo 4-thia 1-azabicYclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ thieno /3,2-b/ pyridinium, trifluoroacetate (6S) (7S) (Z). On mélange, sous atmosphère inerte, 100 mg de produit obtenu au stade B de l'exemple , 0,5 cm3 d'acide trifluoroacétique, 0,05 cm3 d'eau, agite à 20 C pendant 2 heures, ajoute 3,5 cm d'éther, agite pendant 2 heures, essore le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 60 mg de produit recherché. Contrôles Spectre de RMN (diméthyl sulfoxYde) H de OCH2 4,6 ppm H de CH2N# 5,9 - 6,1 ppm 6,2 - 6,4 ppm H7 5,7 ppm H5 thiazole syn 6,8 ppm H thiophène 8,2 - 8,3 ppm t8,9 - 9,0 ppm H5 8,2 ppm H4 et H6 9,21 - 9,25 ppm pyridine 9,4 - 9,5 ppm H de CH2 5,1 - 5,4 ppm H de C # = CH2 5,9 ppm Spectre U.V. (éthanol) Inflex. 229 nm E1 = 443 Max. 237 nm E1 = 515 # = 42 300 Max. 295 nm E1 = 255 # = 20 900 Inflex. 320 nm E1 = 136 Spectre U.V. (éthanol + HCl 0,1N) Inflex. 227 nm E1 = 364 Max. 238 nm E1 = 480 # = 39 400 Max. 293 nm E1 = 284 # = 23 300 Inflex. 314 nm E1 = 182 Exemple 8 : Iodure de 6-//7-//2-amino4. thiazolyl) / (@ifluoromé- thoxy) imino/ acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 3-yl/ méthyl/ thiéno /2,3-c/ pyridinium, trifluoroacétate (6S) (7S) (Z). Stade A : 3-iodométhyl 7-/2-/2-triphényl méthyl amino 4thiazolyl/ /(difluorométhoxy) imino/ acétyl/ amino/ 8-oxo 4this 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/, 2-carboxylate de 1,1diméthyl éthyle (6S) (7S) (Z). On mélange en atmosphère inerte, 150 mg de 3-hydroxy méthyl 7-/2-/2-triphényl méthyl amino 4-thiazolyly (difluorométhoxy) imino/ acétyl/ amino/ 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ 2-carboxylate de 1,1diméthyl éthyle (6S) (7S) (Z), 2 cm3 de chlorure de méthylène, 184 mg de Bu4N+I#, 0,094 cm3 de lutidine, introduit goutte à goutte, en 20 minutes environ, à -70 C, 1,6 cm3 d'anhydride trifluorosulfonique en solution 0,25 M dans le chlorure de méthylène, agite pendant 30 minutes en laissant remonter la température de -700C à -35 C, ajoute une solution aqueuse 0,1N d'acide chlorhydrique, agite, décante, extrait au chlorure de méthylène, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice, sous pression d'azote, en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (95/5) et obtient 82 mg de dérivé iodé recherché. Rf = 0,4 (chlorure de méthylène, acétate d'éthyle (9S/5), utilisé tel quel l pour le stade suivant. Stade B : Iodure de 1-//7-//2-triphényl (méthyl amino 4thiazolyl) /(difluorométhoxy) imino/ acétyl/ amino/ 2terbutoxv carbonyl 8-oxo 4-thia 1-azabicYclo /,4.2.O/ oct-2-en 3-yl/ méthvl/ thiéno /2,3-c/ pyridinium (6S) (7S) (Z). On mélange, sous atmosphère inerte, 130 mg de composé iodé obtenu au stade A, de L'exemple 8 , 3 cm3 de chlorure de méthylène, 1,5 cm3 de metathiényl pyridine en solution à 4% dans le chlorure de méthylène, agite pendant 2 heures à 20 C, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu obtenu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (9/1) et obtient 85S9 de composé recherché, utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade C : Iodure de 6-//7-//2-amino 4-thiazolyl) /(difluoromé thoxy) imino/ acétvlJ amine 2-carboxv 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-y 1/ méthyl/ thiéno /2,3-c/ pyridinium, trif-luoroacétate (6S) (7S) (Z). On mélange, sous atmosphère inerte, 75 mg de composé obtenu au stade B de L'exemple 8 , 1 cm3 d'acide trifluoroacétique, 0,1 cm3 d'eau, agite pendant 1 heure à 20 C, ajoute 1 cm3 d'éther, agite, essore, lave, sèche sous vide et obtient 45 mg de produit recherche. Rf. = 0,6 (acétone, eau (2/1). Contrôles. Spectre U.V. (ethanol) Max. 224 nm E1 = 449 # = 36 300 Max. 240 nm E1 = 471 # = 38 100 Max. 267 nm E1 = 172 # = 13 900 Max. 277 nm E1 = 169 # = 13 700 Max. 301 nm E1 = 227 # = 18 400 Inflex. 318 nm E1 = 192 Inflex. 368 nm E1 = 26 Spectre U.V. (èthanol, HCl N/10) Max. 222 nm E1 = 369 # = 29 200 Max. 243 nm E1 = 469 # = 37 900 Max. 300 nm E1 = 228 # = 18 400 Inflex. 314 nm E1 = 219 Inflex. 235 - 265 - 274 nm. Spectre de RMN H6 4,1 ppm H de CH2N# et H7 5,7 ppm H3 thiazol syn 7,1 ppm H de CHF2 6,3 - 7,2 - 8,0 ppm H2 10,0 ppm H des autres aromatiques 8,0 à 9,0 ppm H de NHCO 9,5 - 9,6 ppm H mobile 7,4 ppm Exemple 9 : Iodure de 5-//7-//(2-amino 4-thiazolyl) /(difluorométhoxy) imino/ acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ thiéno /3,2c/ pyridinium (trifluoroacétate) (6S) (7S) (Z). Stade A : Iodure de 1-//7-/(2-triohénylméthyl) amino 4thiazolyl /(difluorométhoxy) imino/ acétvl/ amino 2-terbutoxy carbonyl 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ thièno /3,2-c/ pyridinium (6S) (7S) (Z), On mélange, sous atmosphère inerte, 150 mg de 3-iodométhyl 7-/2-/2-triphénylméthylamino 4-thiazolyl/ /(difluorométhoxy) imino/ acétyl/ amino/ 8-oxo 4-thia 1-azabicycLo /4.2.0/ oct-2én 3-yL/ 2-carboxylate de 1,1-dimethyLéthyLe (6S) (7S) (Z), 3 cm3 de chlorure de méthylène, 1,75 cm3 d'une solution de thiénopyridine à 4,0 % dans le chlorure de méthylène, agite à 20DC pendant 16 heures, concentre à sec par distiLlation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice sous pression d'azote en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (9/1) et obtient 73 mg de produit recherché, utilisé tel quel pour le stade suivant Stade B : Iodure de 5-//7-/(2-amino 4-thiazolyl) /(difluoromé- thoxy) imino/ acéthyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicY- clo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthvl/ thiéno On mélange, sous atmosphère inerte, 70 mg de produit obtenu au stade A précédent, 1,4 cm3 d'acide trifluoroacétique, 0,14 cm3 d'eau, agite à 200C pendant une heure, élimine L'acide trifluoroacétique par distillation sous bon vide, ajoute au résidu 10 cm3 d'éther, agite, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 37 mg de produit recherché. Contrôles. Spectre U.V.(éthanol) Max. 239 nm E1 = 690 # = 55 800 Max. 295 nm E1 = 245 # = 19 800 Spectre U.V. (éthanol + HCl 0,1N) Max. 240 nm E1 = 660 # = 53 400 Max. 295 nm E1 = 261 # = 21 100 Spectre de RMN (diméthylsulfoxyde) en ppm H de CH2S 3,06 et 3,16 H6 4,15 H7 sslactame cis 5,70 H de CH2N 5,59 - 5,98 H5 thiazole syn 7,06 H de CH-F2 7,08 (t ; J- 70) H3 et H5 (8,03 (d ; J # # 5) 5) 8,41 (d ; J # 5) H6 et H7 # 8,85 H2 9,77 (s) H de NHCO 9,57 (s) Exemple 10 :Iodure de 4-//7-//(2-amino 4-thiazolyl) //(méthyl thio) iéthoxy/ iminol acétyl/ amino 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 3-yL/ méthyl/ thieno /3,2-b/ pyridinium, trifluoroacétate (6S) (7S) (Z). Stade A : 3-hydroxy méthyl 7-//2-(2-triphényl méthyl amino) 4-thiazolyl/ /(2-méthyl (thio) méthoxy) imino/ acétyl/ 3amino/ 8-oxo 4-thia 1-azabicYcto /4.2.0/ oct-2-en 3-yl/ 2carboxylate de 1,1-diméthyl èthyle (6S) (7S) (Z). On mélange, sous atmosphère inerte, 500 mg d'acide 2-(2tritylamino 4-thiazolyl) 2-/méthyl(thio) méthoxy/ imino acétique (syn), 5 cm3 d'acétone, 0,18 cm3 de triéthylamine, 0,240 g de chlorure de tosyle, agite pendant 1 heure à 20 C, ajoute un mélange de 0,220 g de 7-amino 3-hydroxy méthyl 8-oxo 4-thia 1-azabicycto /4.2.0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1,1diméthyl éthyle (6S) (7S), 1,1 g de bicarbonate de sodium, 1 cm3 d'eau, 1,2 cm3 d'acétone, agite à 20 C pendant une heure et trente minutes, élimine l'acétone par distillation sous pression réduite, ajoute du chlorure de méthylène, agite, décante, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (85/15) et obtient 387 mg de produit recherché, utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade B : Iodure de 1-//7-//(2-triphényl méthvl amino) 4thiazolyl/ /méthvlCthio) méthoxv/ imino/ acetvl/ amino/ 2 /(1.1-diméthyl éthoxv) carbonyl/ 8-oxo 4-thia 1-azabicycto /4,2,0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ thiéno /3,2-b/ pyridinium (6S) (7S) (Z). a) 3-iodométhyl de 7-///(2-triphényl methyl amino) 4-thiazolyl/ /(2-méthyl (thio) methoxy ) imino/ acétyl/ 3-amino/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 3-yl/ 2-carboxylate de 1,1-dimethyl éthyle (6S) (7S) (Z). On mélange, sous atmosphère inerte, 0,340 g de produit obtenu au stade A de L'exemple no , 8 cm3 de chlorure de méthylène, 0,33 g de (Bu)4 N# I -3 ; 0,21 cm3 de 2,6-Lutidine, ajoute goutte à goutte à -70 C, 3,3 cm3 d'une solution d'anhydride trifluorométhane sulfonique à 4,2 X en volume dans le chlorure de méthylène, laisse la température remonter à -400C, agite pendant 25 minutes à -40 c, concentre sous bon vide pour éliminer L'anhydride trifluorométhane sulfonique, chromatographie la solution obtenue sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (9/1) et obtient 195 mg de produit recherche. b) Iodure de 1-//7-//(2-triphényl (méthyl amino) 4-thiazolyl/ /méthyl (thio) methoxy/ imino/ acétyl/ amino/ 2-/(1,1-diméthyl éthoxy) carbonyl/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ thiéno /3,2-b/ pyridinium (6S) (7S) (Z). -On mélange, sous atmosphère inerte, 150 mg de produit obtenu au paragraphe a) précédent, 2 cm3 de chlorure de méthylène, 1,8 cm3 d'une solution de thiényl pyridine (266 mg dans 5 cm3 de chlorure de méthylène), agite à 200C pendant 26 heures, chromatographie la solution réactionnelle sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (90/10) et obtient 45 mg de produit recherché. Contrôles. Spectre U.V. (éthanol) Max. 238 nm E1 = 536 # = 53 800 Max. 299 nm E1 = 222 # = 22 300 Spectre U.V. (éthanol + HCl 0,1N) Max. 235 nm E1 = 490 # = 49 100 Max. 295 nm E1 = 285 # = 28 600 Inflex. 314 nm E1 = 190 Inflex. 330 nm E1 = 123 Stade C : Iodure de 4-//7-//(2-amino 4-thiazolyt) //(méthyl thio) méthoxy/ imino/ acétvl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 3-yl/ méthvl/ thieno /3,2-b/ pyridinium trifluoroacétate (6S) (7S) (Z). On mélange, 0,040 g de produit obtenu au stade B de l'exemple @0 , 0,3 cm3 d'acide trifluoroacétique, 0,03 cm3 d'eau, agite pendant une heure et 40 minutes à 20 C, ajoute 2,5 cm3 d'éther, agite, isole par essorage le précipité formé, le lave, le seche et obtient 25 mg de produit recherché. Soectre U.V. (éthanol) Max. 237 nm E1 = 539 # = 44 800 Max. 294 nm E1 = 270 # = 22 400 Inflex. 320 nm E1 = 193 Inflex. 370 nm E1 = 91 Spectre U.V. (éthanol + HCl 0,1N) Max. 239 nm E1 = 508 # = 42 200 Inflex. 260 nm E1 = 222 Max. 294 nm E1 = 288 # = 23 900 Inflex. 314 nm E1 = 200 Spectre de RMN (diméthylsulfoxyde) en ppm H de SCH3 2,12 (s) 2,21 (s) H6 4,06 (m) H de OCH2S 5,18 et 5,32 H7 5,68 (m) H de NiCH2 5,98 (d) et 6,23 (d) H5 thiazole syn 6,76 et 6,14 (s) H3 8,11 (d,d) H6 et H7 8,22 (d) et 8,92 (d) H4 9,21 (d) H2 9,41 (d) H de NHCO 9,11 - 9,21 (d). L'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-/méthyl (thio) méthoxy/ imino acétique (syn) utilisé au départ du stade A de l'exemple -10 peut être préparé comme suit. Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-/méthyl (thio) méthoxy/ imino acétique "syn). a) Ester éthylique de L'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-/méthyl (thio) méthoxy/ imino acétique (syn). On mélange, sous atmosphère inerte, 26 g de 2-(2tritylamino 4-thiazolyl) (2-hydroxy imino) acétate d'éthyle syn, 135 cm3 de diméthylformamide, 35,3 g de carbonate de potassium, ajoute en 5 minutes à 0 C, 4,27 cm3 de chlorure de méthyl (thio) méthyle (ClCH2SCH3), agite pendant 20 heures à 20 C, filtres, ajoute 300 cm3 d'eau au filtrat, observe la formation d'un précipité, isole le précipité par essorage, le sèche, le chromatographie sur silice en éluant par le chlorure de méthylène et obtient 5,8 g de produit recherché. b) Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-/méthyl (thio) méthoxy/ imino acétque (syn). On mélange, sous atmosphère inerte, 1,5 g de produit obtenu au paragraphe a) précédent, 10 cm3 de dioxanne, 6 cm3 d'éthanol, 2,5 cm3 d'eau, 0,240 g de soude, agite pendant une heure et 50 minutes à + 55 C, puis pendant 30 minutes à 20 C, isole le précipité formé par essorage, le solubilise dans un mélange d'eau, de solution aqueuse N d'acide chlorhydrique et de chlorure de méthylène, agite, décante, extrait au chlorure de méthylène, concentre à sec par distillation sous pression réduite et obtient 1 g de produit recherché. Contrôles. Spectre U.V. (éthanol) Inflex. 229 nm E1 = 454 Inflex. 237 nm E1 = 409 Inflex. 260 nm E1 = 251 Inflex. 267 nm E1 = 231 Inflex. 273 nm E1 = 222 Spectre U.V. (éthanol + HCl 0,1N) Inflex. 634 nm E1 = 254 Max. 277 nm E1 = 285 Inflex. 287 nm E1 = 268 # = 13 900 Inflex. 298 nm E1 = 208 Spectre IR (Nuiol) C=O C=C 1650 cm- (Ep.) C=N COD# 1605 cm- aromatiques 1583 cm- (Ep.) systeme conjugue 1540 cm- thiazole 1490 cm- 697 cm- bande forte 995 cm- Spectre de RMN (diméthyl sulfoxvde) H de SCH3 2,1 ppm H de OCH2S 5,0 ppm H5 thiazole 6,6 ppm H de C&num;3 7,4 ppm H de COOH 8,6 ppm Exemple 11 :Iodure de 5-//7-//(2-amino 4-thiazolyl) /(2propényloxy) imino/ acétyle amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 3-yL/ méthyl/ thiéno /3,2-c/ pyridinium, trifLuoroacetate (6S) (7S) (Z). Stade A : 3-jodométhyl 7-/2-(2-triphényl méthylamino) 4thiazolyl/ /2-propényl oxv imino) acétyl/ amino/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 2-carboxylate de 1,1 diméthyléthyle. On mélange, sous atmosphère inerte, 500 mg de 3-hydroxy méthyl 7-/2-(2-triphényl méthyl amino) 4-thiazolyl/ /2propényl oxy imino) acétyl/ amino/ 8-oxo 4-thia --zabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 2-carboxylate de 1,1-diméthyl e e, 8 cm3 de chlorure de méthylène, 500 mg de (Bu) 4 N#I# ; 0,3 cm3 de 2,6-lutidine, ajoute goutte à goutte à -70 C, 5 cm3 d'une méth@@@ solution d'anhydride trifluorosulfonique à 4,2 % en volume dans le chlorure de méthylène agite pendant 30 minutes en laissant la température remonter à -400C, concentre à sec par distillation sous bon vide, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (9/1) et obtient 334 mg de produit recherché.Rf. = 0,8 (chlorure de méthylène - acétate d'éthyle (9/1). Contrôles. Spectre U.V. (éthanol) Inflex. 223 nm E1 = 418 Inflex. 234 nm E1 = 346 Max 306 nm E1 = 139 # = 11 800 Inflex. 266, 272, 280 nm Spectre U.V. (éthanol, HCl N/10) Inflex. 220 nm E1 = 440 Inflex. 220 nm E1 = 409 Max. 280 nm E1 = 194 # = 16 400 Max. 291 nm E1 = 189 # = 16 000 Inflex. 302 nm E1 = 167 Inflex. 322 nm E1 = 109 Inflex. 263, 270, 275 nm. Spectre de RMN (CDCl3) H de tBu 1,6 ppm H de SCH2 3,1 ppm H de CH2I 4,5 ppm H6 4,1 ppm H de OCH2 4,76 - 4,82 ppm H de CH2 et H7 5,3 - 5,4 ppm H de C#=CH2 6,0 ppm H5 thiazol syn 6,7 ppm H de C3 7,3 ppm Stade B : Iodure de 1-//7-//2-triDhénYl (méthylamino) 4thiazolyl/ //2-propènyloxy) imino/ acétyl/ amino/ 2-/(1,1diméthyl éthoxy) carbonyl/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4,2,0/ oct-2-en 3-yl/ m6thyl/ thiéno /3,2-c/ pyridinium (6S) (7S) (Z). On mélange 160 mg de dérivé iodé obtenu au stade A de l'exemple @@, 2,2 cm3 d'une solution de thiényl pyridine dans le chlorure de méthylène (contenant 266 mg dans 5 cm3 de chlorure de méthylène) 2 cm3 de chlorure de méthylène, agite à 200C pendant 24 heures, chromatographie La solution réactionnelle sur si lice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (9/1) et obtient 60 mg de produit recherché. Rf. = 0,2 (chLorure de méthylène - méthanol (9/1). Contrôles. Spectre U.V. (éthanol) Max. 240 nm E1 = 657 # = 65 400 Max. 305 nm E1 = 207 # = 20 600 Spectre U.V. (éthanol, HCl 0,1N) Max. 240 nm E1 = 578 # = 57 500 Max. 292 nm E1 = 252 # = 25 100 Inflex. 300 nm E1 = 247 Stade c ; Iodure de 5-//7-//(2-amino 4-thiazo(yl) /(2propènyloxy imino/ acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ thiéno /3,2-c/ pyridinium, trifluoroacétate (6S) (7S) (Z). On mélange 45 mg de produit obtenu au stade 8 de l'exemple 11 0,30 cm3 d'acide trifluoroacétique, 0,03 cm3 d'eau, agite à 20 C pendant 3 heures, ajoute 3,5 cm3 d'éther, agite, essore le précipité formé, le lave, le séche et obtient 27 mg de produit recherché. Rf. = 0,6 (acétone 2 - eau 1). Contrôles. Spectre U.V. (éthanol) Max. 239 nm E1 = 592 # = 48 000 Max. 297 nm E1 = 204 # = 16 500 Spectre U.V. (éthanol + HCl 0,1N) Max. 241 nm E1 = 542 # = 43 900 Inflex. 278 nm E1 = 198 Max. 290 nm E1 = 218 # = 17 700 Spectre de RMN (diméthylsulfoxyde) H de OCH2 4,6 ppm H èthyléniques H7 et CH2N# 5,1 à 6,1 ppm H5 thiazol syn 6,8 ppm H2 9,8 ppm H7 et H8 8,9 ppm H4 et H5 8,06 - 8,11 ppm 8,44 - 8,50 ppm H de NHCO 9,2 - 9,3 ppm Exemple 12 :Trifluorométhane sulfonate de 1-//7-//(2-amino 4thiazolyl) /(difluorométhoxy) imino/ acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicycto /4.2.0/ oct-2-èn 3-yL/ méthyl/ 5,6,7,8-tétrahydro quinoLinium, trifluoroacétate (6S) Stade A : 3-hydroxy méthyl 7-/2-/2-triphényl méthvl amino 4thiazolyl/ /(difluorométhoxy) imino/ acétyl/ amino/ 8-oxo 4thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-vl/ 2-carboxylate de 1,1- diméthyl éthvle (6S) (7S) (Z). On mélange, sous atmosphère inerte, 0,905 g d'acide 2-/2triphényl méthyl amino thiazol 4-yl/ 2-difluoro méthoxy imino acétique (syn), 9 cm3 d'acétone, 0,27 cm3 de triéthylamine, 0,365 g de chlorure de tosyle, agite pendant 45 minutes à 200C, ajoute en une fois 0,460 g de 7-amino 3-hydroxy méthyl 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle (6S) (7S), 1,6 cm3 de solution aqueuse, 1,57 molaire de bicarbonate de sodium, 2 cm3 d'acétone, 2 cm3 d'eau, agite pendant 65 minutes à 20 C, élimine l'acétone par distillation sous pression réduite, ajoute du chlorure de méthylène, agite, décante, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (15/85) et obtient 530 mg de produit recherché. Stade B : Trifluorométhane sulfonate de 4-//7-((2-triphényl méthyl amino/ 4-thiazolyl /(difluorométhoxy) imino/ acétyl/ amino/ 2-//1,1-diméthyl éthoxv carbonvl/ 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 3-yl/ méthyl/ 5,6,7.4-tétrahydro ouinolinium. On mélange, sous atmosphère inerte, 200 mg d'alcool obtenu au stade A de l'exemple d2 , 4 cm3 de chlorure de méthylène, 0,17 cm3 de 2,3-cyclohexyl pyridine, ajoute goutte à goutte à -700C, en 10 minutes environ 0,160 cm3 de solution d'anhydride trifluorométhane sulfonique à 50 % dans le chlorure de méthylène, agite pendant 15 minutes à -70 C, Laisse La température remonter à -3-00C, élimine l'excès d'anhydride trifluorométhane sulfonique sous bon vide, ajoute de L'eau, du chlorure de méthylène, une soLution aqueuse N d'acide chlorhydrique, agite, décante, extrait au chlorure de méthylène, lave par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatograpghie Le résidu sur silice, sous pression d'azote en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (100/5) et obtient 109 mg de produit recherché. Rf. = 0,15 dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95/5). Ce produit est utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade C : Trifluorométhane sulfonate de 1-//7-//(2-amino 4thiazolyl) / On mélange, sous atmosphère inerte, 109 mg de produit obtenu au stade B de L'exemple 12, 0,44 cm3 d'acide trifluoroa cétique, 0,04 cm3 d'eau, agite pendant 2 heures à 200C, ajoute 4 cm3 d' 'éther, agite, isole par essorage le précipité formé, le lave à L'eau, le sèche et obtient 74 mg de produit recherché. Rf = 0,7 (acétone - eau 2/1). Contrôles. Spectre. U.V. (éthanol) Max. 220 nm E1 = 341 # = 27 200 Max. 282 nm E1 = 198 # = 15 800 Inflex 295 nm E1 = 178 Spectre U.V. (éthanol + HCl 0,1N) Max. 220 nm E1 = 267 # = 21 300 Max. 281 nm E1 = 232 # = 18 500 Inflex. 295 nm E1 = 198 Spectre de RMN (diméthylsulfoxyde) H de CH2N+ 5,7 ppm H2 8,77 - 8,81 ppm H7 5,66 ppm pyridine @ H4 8,36 - 8,44 ppm H de CHF2 6,3 - 7,1 - 7,9 ppm H34 7,89 - 8,02 ppm H5 thiazole syn 7,1 ppm L'acide 2-/2-triphényl méthyl amino thiazol 4-yl/ 2difluorométhoxy imino acétique (syn) utilisé au départ du stade A de l'exemple peut être préparé comme suit Acide 2-/2-triphenyl méthyl amino thiazol 4-yl/ 2difluorométhoxy imino acétique (syn). Stade A : Chlorhydrate de 2-(2-tritylamino thiazolyl) 2hvdroxv imino acétate d'éthvle (syn). 1) CONDENSATION AVEC LE CHLORURE DE TRITYLE. On mélange 500 g de 2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-hydroxy imino acétate d'éthyle, 1,5 litre de diméthyl formamide, agite la suspension, introduit en 5 minutes environ à 35 C, 355 cm3 de triéthylamine, 670 g de chlorure de trityle, Laisse remonter la température à ODC en 40 minutes, agite pendant 2 heures et 30 minutes à 0 C, verse le mélange réactionnel dans L'eau, agite pendant une heure, note une cristallisation, isole le précipité formé par essorage, le lave à l'eau, le sèche à 200C sous vide et obtient 1,1 kg de dérivé tritylé recherché. Contrôles : Titre protométrique 94 %. 2) FORMATION DU CHLORHYDRATE. On mélange 1,1 kg de tritylamino thiazolyl hydroxy imino acétate d'éthyle (syn) obtenu au paragraphe 1 précédent, 5,3 litres d'acétate d'éthyle, agite, introduit à 00,+50C 720 cm3 de solution de gaz chlorhydrique à 137 g/litre dans l'acétate d'éthyle, on note une cristallisation, agite pendant 30 minutes à 0 ,+5 C isole par essorage le précipité formé, le lave à L'acétate d'éthyle, le sèche et obtient 1,026 kg de produit recherché. Contrôles. HCL par acidimétrie 7,1 % (théorie 7,38) HCL par argentimétrie 7,7 X (théorie 7,38) azote motométrique 2,9 % (théorie 2,83) Stade B : 2-tr;shénylmethYl amino alpha-/(difluorométhoxy) imino/ 4-thiazol acétate d'éthyle. On mélange 3 g de chlorhydrate obtenu au stade A précédent, 20 cm3 de solution aqueuse 2N de soude, 20 cm3 d'éthanol, agite pendant 5 minutes, on note une dissolution puis une précipitation du sel de sodium que l'on solubilise en ajoutant 60 cm3 de dioxanne, fait barboter du Freon 22 (CLCHF2) pendant 30 minutes, ajoute 20 cm3 de solution aqueuse 2N de soude, 20 cm3 d'ethanol, 60 cm3 de dioxanne, poursuit le barbotage de Freon pendant encore 30 minutes, amène à pH 9 par addition de bicarbonate de sodium, agite, élimine par filtration le léger insoluble formé, concentre le filtrat par distillation sous pression réduite, ajoute du chloroforme, agite, decante, lave à l'eau par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en élauant au benzène et obtient 0,652 g de produit recherché. Contrôles. Spectre U.V. (éthanol) Max. 308 nm E1 = 80 # = 4 100 Spectre I.R. (chloroforme) C=N-OR à 1141 cm- CHF2 1145, 1117 cm- Absence d'OH Spectre de RMN En accord - Notamment H de CHF2 5,5 - 6,7 - 7,9 r- - H5 thiazole syn 6,8 ppm. Stade C : Acide 2-/2-triphényl méthvl amino thiaz. 4-yl/ 2 difluorométhoxe imino acétique (syn), On mélange 2,771 g de 2-/2-triphényl méthyl amino thiazol 4-yl/ 2-difluoromethoxy imino acétate d'éthyle, 32 cm3 d'éthanol, ajoute goutte à goutte 6 cm3 de solution aqueuse normale de soude, observe une dissolution puis le sel de sodium de Itacide cherché cristallisé, on abandonne pendant 4 heures en récipient clos, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute au résidu de l'eau et de l'éther, filtre, ajoute au cristallisat 110 cm3 de chlorure de méthylène, 27 cm3 d'eau et 2,05 cm3 de solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique (pH 2), agite vigoureusement, ajoute 20 cm3 de méthanol pour parfaire la dissolution, décante en ampoule, extrait au chlorure de méthylène, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, dissout le résidu dans L'éthanol, amorce la cristallisation de l'acide libre, élimine l'éthanol, ajoute de L'éther, agite, isole le précipité par essorage, lave, sèche et obtient 1,534 g de produit recherché. Contrôles. Soectre U.V. (éthanol) Inflex. 225 nm E1 = 610 Inflex. 258 nm E1 = 219 # = 10 500 Inflex. 265 nm E1 = 210 Inflex. 271 nm E1 = 198 Inflex. 293 nm E1 = 108 # = 5 200 Spectre de RMN (diméthylsulfoxyde) H de OCHF2 6,0 - 7,2 - 8,4 ppm H5 thiazole 7,2 ppm H du trityle 7,4 ppm Analyse : C25H19O3SFe2 (479,51) C% H% N% 5% F% Calculé 62,62 3,99 8,76 6,69 7,92 Trouvé 62,6 4,0 8,6 6,8 7,7. Exemple 13 : Trifluoromèthane sulfonate de 7-//7-//(2-amino 4thiazolyl) /(2-propynyloxy) iiino/ acétyl/ amino/ 2-carboxy 8oxo 4-thia 1-azabicycto /4.2.0/ oct-2èn 3-yl/ méthyl/ thiéno /2,3-b/ pyridinium (6S) (7S) (Z). Stade A : 3-hydroxy méthyl de 7-/3-/7-//(2-triphényl méthyl) amino 4-thiazolyl/ /(2-propynyloxy imino/ acétyl/ amino/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 3-yl/ 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle (6S) (7S) (Z). On mélange, sous atmosphère inerte, 0,49 g d'acide 2-(2trityl amino 4-thiazolyl) 2-(propynyl oxy) imino acétique (syn), 4,9 cm3 d'acétone, 0,165 cm3 de triéthylamine, 0,215 g de chlorure de tosyle, agite pendant une heure à 20 C, ajoute en une fois le mélange de 0,265 g de 7-amino 3-hydroxy methyl 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle (6S) (7S), 1,1 cm3 d'eau, 1,4 cm3 de solution aqueuse à 1 M/litre de bicarbonate de sodium, 2 cm3 d'acétone, agite à 200C pendant 2 heures, concentre pour éliminer L'acétone, ajoute du chlorure de méthylène, agite, décante, Lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acetate d'éthyle (85/15) et obtient 423 mg de produit recherché. Rf. = 0,4 dans un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (85/15). Contrôles. Spectre I.R. (Nuiol) Absorption générale rdgionNH/OH # lactame C=O 1760 cm- ester tBu C=O 1700 cm- tBume 1368 cm-, 1154 cm- Amide C=O 1677 cm- Système conjugué 1590 cm- Amide 1580 cm- Thiazole 1530 cm- Trityle 1490 cm- 800 cm- Spectre U.V. (éthanol) Inflex. 224 nm E1 = 422 Inflex. 237 nm E1 = 346 Max. 304 nm E1 = 215 # = 16 100 Spectre U.V. (éthanol + HCl 0,1N) Inflex. 223 nm E1 = 399 Inflex. 270 nm E1 = 205 Inflex. 285 nm E1 = 253 Max. 293 nm E1 = 272 # = 2 000 Inflex. 268 nm E1 = 264 Spectre de RMN (CDCl3) H de tBu 1,5 ppm H de CH= 2,55 - 2,58 - 2,61 ppm H de CH2-O-N 4,86 - 4,89 ppm H de SCH2 3,11 - 3,17 ppm H6 4,0 ppm H7 ss lactame cis 5,44 - 5,56 ppm H de CH2OH 3,8 - 3,9 ppm 4,5 - 4,6 ppm H de l'hydroxyle 3,77 ppm H5 thiazole syn 6,6 ppm H de NHCO 6,9 - 7,0 ppm H de NH-C#3 7,2 ppm H du trityle 7,3 ppm Stade B : 2-trifluorométhane sulfonate de 7-//7-//(2-triphenyl méthyl amino 4-thiazolyl/ /C2-propynyloxy) imino/ acétyl/ amino 2-/(1,1-diméthyl éthoxy) carbonyl 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ thiéno /2,3-b/ pyridinium (6S) (7S) (Z). On mélange, sous atmosphère inerte, 150 mg de composé obtenu au stade A de l'exemple 13 , 110 mg de thiényl pyridine, 3 cm3 de chlorure de méthylène, agite pendant 2 minutes à 20 C, refroidit à -704C, ajoute goutte à goutte à -70 C, 0,236 cm3 d'une solution d'anhydride trifluorométhane sulfonique (1,75 équivalent), agite pendant une heure en laissant remonter La température à 35 CC, concentre à sec sous bon vide, ajoute du chlorure de méthylène, lave par une solution aqueuse N d'acide chlorhydrique, concentre à sec par distitta- tion sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chLorure de méthylène et de méthanol (95/5) et obtient 117 mg de produit recherché. Contrôles. Soectre U.V. Inflex. 265 nm E1 = 157 Max. 303 nm E1 = 228 # = 22 900 Spectre U.V. (éthanol + HCl (0,1N) Max. 238 nm E1 = 462 # = 46 300 Inflex. 287 nm E1 = 250 Max. 293 nm E1 = 271 # = 27 200 Stade C : Trifluorométhane sulfonate de 7-//7-//2-amino 4thiazolyl) /C2-propynyloxy) imino/ acétyl/ amino/ 2-carboxy 8oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 3-yL/ méthyl/ thiéno /2,3-b/ pyridinium. On mélange, sous atmosphère inerte, 112 mg de composé obtenu au stade B de L'exemple 13, 1,6 cm3 de solution aqueuse d'acide formique à 66%, agite pendant 2 heures à +65 C, filtre, ajoute un peu d'eau et d'éthanol au filtrat, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute à nouveau un peu d'eau et d'ethanol, concentre à sec par distillation sous pression réduite, dissout le résidu dans du méthanoL, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute au résidu de l'acétate d'éthyle et de l'éther, agite, essore, sèche et obtient 67 mg de produit recherche. Rf. = 0,55 (acétone 2 - eau 1). ContrôLes. Soectre de RMN (diméthylsulfoxyde) H5 thiazole syn 6,85 ppm H de NH2 7,3 ppm H thiophène 7,90 - 8,0 ppm 8,3 - 8,4 ppm H pyridine 8,2 ppm (1H) 9,1 - 9,2 ppm (1H) 9,30 - 9,33 ppm (1H) 2H mobiles à 4,7 ppm H7 5,6 ppm H de CH2N+ 6,0 - 6,1 ppm Spectre I.R. (Nuiol) Absorption générale NH/OH C=CH 2120 cm- lactame C=0 1773 cm- Aromatique 1600 cm- Amide II 1578 cm- Thiazole 1535 cm- Système conjugué tfO# 1030 cm- Spectre U.V. méthanol + HCl 0,1 N) Max. 241 nm E1 = 527 # = 37 100 Max. 293 nm E1 = 314 # = 22 100 L'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-(propynyl oxy) imino acétique (syn) utilisé au départ du stade A de l'exemple peut être préparé comme suit 1) Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-(propynyl oxy) imino acétique (syn), a) ALCOYLATION. On mélange, sous atmosphère inerte, 1 g de 2-(2- tritylamino 4-thiazolyl) /2-hydroxy/ imino acétate d'éthyle, 10 cm3 de diméthylformamide, introduit à 0 C, 0,115 g d'hydrure de sodium à 50 % dans L'huile de vaseline, agite pendant 5 minutes à OOC, ajoute goutte à goutte 0,235 cm3 de chlorure de propargyle, agite pendant 30 minutes à O C, puis pendant 16 heures à 20 C, ajoute de l'eau, extrait à éther, concentre à sec par distillation sous pression réduite et obtient 1 g de produit utilisé tel quel pour la saponification. b) SAPONIFICATION. On mélange 1 g d'ester obtenu au paragraphe a) précédent, 7 cm3 de dioxanne, 7 cm3 d'éthanol, 1,7 cm3 d'eau, 0,16 9 de soude, agite pendant une heure et 15 minutes à 55-C, verse le mélange reactionnel dans l'eau, acidifie à pH 2 par addition d'une solution aqueuse N d'acide chlorhydrique, observe la formation d'un précipité, essore, dissout le précipité dans le chlorure de méthylène, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite et obtient 503 mg de produit recherché. Contrôles. Spectre I.R. (chloroforme) =C-NH 3400 cm- -C=CH 3308 cm- Région C=O 1731 cm- C=C 1624 cm- C=N 1592 cm- 1557 cm- 1529 cm- 1494 cm- Soectre de RMN (diméthyl sulfoxvde) H der CH 3,44 - 3,48 - 3,52 ppm H de OCH2 4,66 - 4,70 ppm H5 thiazole syn 6,8 ppm H dep 3-C 7,3 ppm H mobiles 8,8 et 9,6 ppm Exemple 14 : TrifLuoroiéthane suLfonate de 7-//7-/(2-amino 4 thiazolyl) /(2-bromo 2-propényloxy) imino/ acétyl/ amino/ 2 carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicycLo /4.2.0/ oct-2-en 3-yl/ méthyl/ thiéno /2,3-b/ pyridinium, trifluoroacétate (6S) (7S). Stade A : 3-hydroxy méthyl 7-///2-C2-triphényl méthyl amino) 4-thiazolyl/ /2-bromo 2-propényloxy) imino? acétyl) amino) 8 oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 2-carboxylate de 1,1 diméthyl éthyle syn (6S) (7S) (Z). On mélange 575 mg d'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2 /bromo 2-propényloxy/ imino acétique (syn), 5 cm3 d'acétone, 0,165 cm3 de triéthyl amine, 0,215 g de chlorure de tosyle, agite pendant une heure à 20 C, ajoute en une fois le mélange de 0,200 g de 7-amino 3-hydroxy méthyl 8-oxo 4-thia 1-azabicy clo /4.2.0/ oct-2-èn 2-carboxylate de 1,1-diméthyl ethyle (65) (7S), 1 cm3 d'eau, 1,1 cm3 de solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 1 M/litre, 2 cm3 d'acétone, agite pendant une heure à 20 C, élimine L'acétone par distillation sous pression réduite, ajoute du chlorure de méthylène, agite, te, lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (9/1) et obtient 388 mg de produit rechèrché, Contrôles. Spectre I.R. (chloroforme) Amide NH 3404 cm- C=O 1684 cm- Amide II 1518 cm- J lactame C=O 1776 cm- Ester tBu tBu Me 1369 cm- C-O-C 1155 cm- Aromatique 1633 cm- Système conjugué 1584 cm- Thiazole 1527 cm- C=C 1492 cm- Stade B : Trifluorométhane sulfonate de 1-//7-((2-triphényl méthyl amino) 4-thiazolyl //2-bromo 2-propényloxy) imino/ acétyl/ amino 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle/ méthyle/ thiéno /2,3-b/ pyridinium (syn) (6S) (7S) (Z). On mélange, sous atmosphère inerte, 190 mg de produit obtenu au stade A de L'exemple d4 , 5 cm3 de chlorure de méthylène, 0,126 g de thiényl pyridine, agite pendant 5 minutes, ajoute goutte à goutte à 700 C, 0,140 cm3 d'une solution de (CF3S02)20 dans le chlorure de méthylène. agite pendant 50 minutes en laissant remonter la température à -500C, concentre à sec sous bon vide, ajoute du chlorure de méthylène, agite, lave par une solution aqueuse N d'acide chlorhydrique, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (9/1) et obtient 136 mg de produit recherché. Contrôles. Spectre I.R. (chloroforme) NH libre 3400 cm 1(f) associé (F) ss lactame 1791 cm- amine C=O 1675 cm- amide thiazole 1525 cm- aromatique 1592 cm- NH2 déf. 1578 cm- système conjugué 1496 cm- CO2tBu C=O 1708 cm- tBu Me 1370 cm- C=O-C 1154 cm- TFO- 1030 cm- Spectre U.V. (éthanol) Max. 258 nm E1 = 472 = 51 700 Max. 301 nm E1 = 197 # = 21 600 Spectre U.V. (éthanol + HCl 0,1N) Max. 237 nm E1 = 422 # = 46 300 Max. 293 nm E1 = 241 # = 26 400 Inflex. 285-314 nm Stade C : Trifluorométhane sulfonate de 7-//7-/(2-amino 4thiazolyl) /(2-bromo 2-propényloxy) imino/ acétyl/ amino/ 2carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ thieno /2,3-b/ pyridinium, trifluoroacétate (6S) (7S) (syn). On mélange, sous atmosphère inerte, 125 mg de produit obtenu au stade B de l'exemple 14, 0,65 cm3 d'acide trifluoro- acétique, agite pendant 2 heures à 20 C, ajoute 3 cm3 d'éther, agite, essore le précipité formé, le sèche et obtient 82 mg de produit recherché. Contrôles. Spectre U.V. (éthanol) Max. 239 nm E1 = 512 # = 46 100 Max. 298 nm E1 = 253 # = 22 800 Spectre U.V. (éthanol + HCl 0,1 N) Max. 240 nm E1 = 457 # = 41 100 Max. 293 nm E1 = 274 # = 24 700 Spectre de RMN (diméthylsulfoxyde) H de OCH2 4,7 ppm H de =CH2 5,7 et 6,0 ppm H7 lactame cis 5,7 ppm H de CH2N+ 6,2 - 6,4 ppm 6,0 - 6,1 ppm H5 thiazole syn 6,9 ppm H7 et H8 7,90 - 7,97 ppm 8,31 - 8,37 ppm H5 8,1 à 8,3 ppm H6 9,1 - 9,2 ppm H4 9,27 - 9,33 ppm H de NHCO 9,3 - 9,4 ppm L'acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyt) 2-/bromo 2-propényt- oxy/ imino acétique (syn) utilisé au départ du stade A de l'exemple peut être préparé comme suit Acide 2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-/bromo 2-propényloxy/ imino acétique (syn). 1) ALCOYLATION. On mélange 1,5 g de 2-(2-trityl amino 4-thiazolyl /2hydroxy/ imino acétate d'éthyle (syn) 10 cm3 de diméthyl formamide, ajoute à OOC, 0,174 g d'hydrure de sodium à 50 % dans l'huile de vaseline, agite pendant 5 minutes, ajoute goutte à goutte à 0 C, 0,64 cm3 de 2,3-dibromopropène, agite pendant 16 heures à 20 C, ajoute de l'eau, de l'éther, décante, extrait à L'éther, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de cyclohexanne (95/5) et obtient 1,1 g de dérivé alcoylé. Rf. = 0,5 dans le chlorure de méthylène. 2) SAPONIFICATION. On mélange 1,1 g d'ester obtenu au stade 1 précédent, 8 cm3 de dioxanne, 7 cm3 d'éthanol, 0,180 g de soude, agite pendant une heure et 30 minutes à +40 C, on note une précipitation, essore le précipite, le dissout dans Le chlorure de méthylène en présence d'eau, acidifie à pH 2 par addition d'une soLution aqueuse N d'acide chlorhydrique, décante, extrait au chlorure de méthylène, concentre Les phases organiques réunies à sec par distillation sous pression réduite et obtient 670 mg de produit recherché. Rf. = 0,1 dans un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (9/1). Contrôles. Spectre I.R. (chloroforme) =C-NH 3400 cm- Absorption générale région OH Région C=O 1720,1730 cm- C=N 1642 cm- 1616 cm'l 1592 cm- 1576 cm- 1529 cm- 1494 cm- Spectre de RMN (diméthylsulfoxyde) #5,70 - 5,73 ppm H de =CH2 6,00 - 6,03 ppm H5 thiazole syn 6,9 ppm H de z 3 7,35 ppm H mobile 8,9 ppm H de OCH2 4,7 ppm Exemple 15 : Sel interne de 4-//7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2 (methoxy imino) acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ thiéno /3,2-b/ pyridinium (6S) (7S) (Z). Stade A : Iodure et trifluoroacétate de 4-//7-//2-(2-amino 4thiazolyl) 2-(méthoxy imino? acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ thiéno /3,2-b/ pyridinium (6S) (7S) (Z). 1) CONDENSATION AVEC LA BASE. On mélange, sous atmosphère inerte, 1,324 g de 3 iodomethyl 7-/3-/7-//(2-triphényl méthyl amino 4-thiazolyl/ /2-(méthoxy) imino/ acétyl/ amino/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ 2-carboxylate de 1,1-dimé@@@@ éthyle, 1,5 cm3 d'acétonitrile, 0,3 g de thiéno /3, ridine, agite à 500 C pendant 5 heures, élimine Le Soldant par distillation sous pression réduite, ajoute du chlorure de méthylène, une solution aqueuse 0,1N d'acide chlorhydrique, agite, décante, extrait au chlorure de méthylène, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (1,59) sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95/5) et obtient 0,9769 de produit attendu. Contrôles. Spectre I.R. (chloroforme) en cm- = C-NH 3402 C=C 1598 C=O 1789 lactame C=N @1586 1703 1571 1670 1492 amide II 1526 Spectre de RMN (CDCl3) en Dom H de tBu 1,47 H6 6,3 H5 thiazole syn 6,6 H de #3C 7,3 H de la pyridine 7,9 à 9,8 2) DETRITYLATION - DETERBUTYLATION. On mélange, sous atmosphère inerte, 0,28 g de produit obtenu au paragraphe 1 du stade A précédent, 2,8 cm3 d'acide trifluoroacétique à 10% d'eau, agite à 20 C pendant une heure, ajoute Lentement 30 cm3 d'éther, agite à 20 C pendant une heure jusqu'à concrétisation totale, isole par essorage le précipité formé, Le lave, le sèche et obtient 0,219 g de produit attendu. Contrôles. Spectre I.R. (Nujol) en cm- Absorption région OH/NH C@ lactame 1775 0 autres 1670 - 1640 Spectre U.V. (éthanol + HCl 0,1N) Max. 239 nm # = 40 900 Inflex. 260 nm Max. 293 nm & = 23 100 Inflex. 312 nm Inflex. 440 nm Soectre de RMN CD20 + DCt) en ppm H de 3,36 isomère syn (Z) 80 % H6 4,32 H de N-OCH3 4,07 H7 5,75 H5 thiazole syn 7,14 isomère anti (E) 20 % H7 5,69 H5 thiazole 7,85 Stade B : Sel interne de 4-//7-//2-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxy imino? acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 3 -yl/ méthyl/ thiéno /3,2-b/ pyridinium (6S) (7S) (Z?. On mélange, sous atmosphère inerte, 207 mg de produit obtenu au paragraphe 2 du stade A précédent, 1 cm3 de solution aqueuse M de carbonate de triéthylamine, 1 cm3 d'acétonitrile, on obtient une dissolution totale, on chromatographie sur une colonne inox de 1 pouce, chargée en silice, greffée RP 18, élue à un débit de 20 cm3/minute par un g radiant d'eau distillée contenant de 5 à 20% d'acétonitrile, lyophilise les fractions intéressantes et obtient 113 mg de produit attendu. /alpha/D= -47 (c = 0,5%, eau) PF 200 C avec décomposition. Contrôles. Spectre U.V. (éthanol) Max. 238 nm e = 38 800 Max. 295 nm e = 19 700 Inflex. 320 nm Spectre U.V. (éthanol + HCL 0,1N) Max. 238 nm # = 36 400 Max. 295 nm # = 21 900 Inflex. 314 nm Spectre de RMN (D2O + DCL) en Dom H de N-OCH3 4,08 H6 4,23 - 4,37 H5 thiazole syn 7,2 Exemple 16 : Sel interne de 4-//7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2 (méthoxyimino) acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ thiéno /3,2-b/ pyridiniu. (6S) (7S) (Z). Stade A : Trifluoroacétate et trifluorométhane sulfonate de 4 //7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-Cméthoxy imino? acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ thiéno /3,2-b/ pyridinium (6S) (7S) (Z'). 1) CONDENSATION AVEC LA BASE. On mélange, sous atmosphère inerte, 1 g de 3-hydroxy méthyl 7-/3-/7//2-triphényl méthyl amino 4-thiazolyl/ /2-(méthoxy) imino/ acétyl/ amino/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle, 10 cm3 de chlorure de méthylène, 0,2 cm3 de thiéno /3,2-b/ pyridine, introduit à -70 C, 0,28 cm3 d'anhydride trifluorométhane sulfonique, agite à -20 C pendant 15 minutes, verse dans une soLution aqueuse 0,1 N d acide chlorhydrique, agite, décante, extrait au chlorure de méthylène, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (1,57 g) sur silice en éluant par un méLange de chLorure de méthylène et de méthanol (90/10) et obtient 389 mg de produit attendu. Contrôles. Spectre I.R. (chloroforme) en cm- Amide secondaire NH 3402 C=C 1598 1526 C=N 1586 COss lactame 1789 1571 C=O 1703-1670 1492 Spectre de RMN (CDCl3) en ppm H de tBu 1,47 H de N-OMe 4,0 H6 4,2 H5 thiazole syn 6,6 H de 3C-NH 7,2 2) DETRITYLATION - DETERBUTYLATION. On mélange, sous atmosphère inerte, 157 mg de produit obtenu au paragraphe 1 du stade A precedent, 1,5 cm3 d'acide trifluoroacétique à 10 % d'eau, agite à 20 C pendant une heure, introduit lentement 15 cm3 d'éther, agite à 20 C pendant une heure jusqu'à concrétisation totale, isole par essorage le précipité formé, le lave, concentre à sec par distillation sous pression réduite et obtient 116 mg de produit attendu. F@ 2OOcC avec décomposition. Contrôles. Spectre U.V. (éthanol) Max. 238 nm t = 42 400 Max. 295 nm = 21 200 Spectre U.V. (éthanol + HCL 0.1 N) Max. 230 nm = 38 900 Max. 292 nm t= 23 600 Inflex. 314 nm Soectre de RMN (D20 + DCL) en ppm H de H de N-OMe 4,06 H6 4,23 - 4,26 H7 5,75 - 5,71 H5 thiazole syn 7,15 Stade B : Sel interne de 4-//7-//2-C2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxy imino) acétyL/ amine 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ thiéno /3,2-b/ pyridinium (6S) (7S) (Z). On mélange, sous atmosphère inerte, 159 mg de produit obtenu au 2ème paragraphe du stade A précédent, 1,5 cm3 de solution aqueuse M de carbonate de triéthylamine, 1,5 cm3 d'acétonitrile, note une dissolution totale, fixe sur une colonne "inox" de 1 pouce chargée en silice greffée RP 18, élu e avec un gradient de solvants (eau 95 - acétonitrile 5 à eau 80 - acétonitrile 20, à la cadence 20 cm3/minute, lyophilise la fraction intéressante et obtient 79 mg de produit attendu. Contrôles. Les contrôles sont identiques à ceux du produit obtenu au stade B de L'exemple 15. Exeiple 17 : Trifluoroiéthyl sulfonate de 7-//7-//(2-amino 4thiazolyl) /(2-fluoro 2-propenyLoxy) imino/ acétyl/ amino/ 2carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 3-yl/ méthyl/ thiéno /2,3-b/ pyridin-7-iu. (trifluoroacétate) (6S) (7S) 1) ECHANGE HYDROXYLE-BASE. On mélange, sous atmosphère inerte, 140 mg de 3-hydroxy méthyl 7-/2-/2-triphényl methyl amino 4-thiazolyt) 2-fluoro 2propényloxy) imino/ acétyl/ amino/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 3-yl/ 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle (6S) (7S) (Z), 4 cm3 de chlorure de méthylène, 100 mg de thi > éno pyridine, introduit à -70 C en 10 minutes 0,220 cm3 de solution d'anhydride trifluorométhane sulfonique à 25 % en volume dans le chlorure de méthylène, agite de -70 C à -30 C pendant 60 minutes, concentre à sec par distillation sous pression réduite à 200 C, chromatographie le résidu sur silice sous pression d'azote, en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène, d'acétate d'éthyle (85/15) puis de chlorure de méthylène et de méthanol (90/10) et obtient 130 mg de produit attendu. 2) DETRITYLATION - DETERBUTYLATION. On mélange, sous atmosphère inerte, 130 mg de produit obtenu au paragraphe 1 précédent, 0,63 cm3 d'acide trifluoroacetique, 0,04 cm3 d'eau, agite à 20 C pendant deux heures, ajoute lentement 4 cm3 d'éther, agite, isole par essorage le précipite formé, le lave, le seche et obtient 86 mg de produit attendu. Spectre U.V. (éthanol) Max. 238 nm E1 = 515 # = 43 200 Max. 296 nm E1 = 249 # = 20 900 Spectre U.V. (éthanol + HCl 0,1 N) Max. 240 nm E1 = 950 # = 37 700 Max. 293 nm E1 = 265 # = 22 200 Spectre de RMN (diméthyl sulfoxyde) H de C=CH2 4,47 - 5,07 F et =NOCH2 H7 ss lactame 5,63 - 7,05 H de CH2N+ 5,94 - 6,24 H5 thiazole 6,88 H de CH=CH2 thiophène 7,90 - 7,98 8,30 - 8,37 Exemple 18 : TrifLuoroiéthane sulfonate de 7-//7- amino 4 thiazolyl) /(2-butényloxy) imino/ acétyl/ amino/ 2-carboxy 8oxo 4-thia 1-azabicycLo /4.2.0/ oct-2-en 3-yL/ méthyl/ thiéno /2,3-b/ pyridiniun (trifluoroacétate (6S) (7S) (Z). 1) COUPLAGE. On mélange, sous atmosphère inerte, 0,340 g d'acide 2-/(2tritylamino 4-thiazolyl) 2-(2-butényloxy) imino acétique (2/3 E ; 1/3 Z), 3 cm3 d'acétone, 0,104 cm3 de triéthylamine, 0,136 g de chlorure de tosyle, agite à 200C pendant 45 minutes, ajoute en une fois une solution de 0,164 g de 7-amino 3-hydroxy méthyl 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 2carboxylate de 1,1-diméthyl ethyle (6S) (7S), 1 cm3 de solution aqueuse M de bicarbonate de sodium, 1 cm3 d'eau, 1 cm3 d'acétone, agite à 200C pendant une heure, élimine L'acétone par distillation sous pression réduite, ajoute de l'eau, du chlorure de méthylène, agite, decante, extrait au chlorure de méthylène, lave par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (360 mg) sur silice, sous pression d'azote, en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (9/1) et obtient 260 mg de produit attendu. 2) ECHANGE HYDROXYLE - BASE. On mélange, sous atmosphère inerte, 160 mg d'alcool obtenu au paragraphe 1 précédent, 3 cm3 de chlorure de méthylène, 115 mg de thiéno /2,3-b/ pyridine, introduit à -700C en 10 minutes environ 1,5 cm3 de solution d'anhydride trifluorométhane sulfonique à 4,2 % en volume dans le chlorure de méthylène, agite à -700C pendant 30 minutes, entre -70 C et -20 C pendant 30 minutes, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (90/1 O) et obtient 50 mg de composé attendu. 3) DETRITYLATION - DETERBUTYLATION. On mélange, sous atmosphère inerte, 50 mg de produit obtenu au paragraphe 2 précédent, 200L d'acide trifluoroacétique, agite à 200C pendant deux heures, ajoute lentement 3 cm3 d'éther, agite, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 36 mg de produit attendu. Spectre U.V. (ethanol) Max. 238 nm E1 = 511 # = 42 700 Max. 296 nm E1 = 258 # = 21 500 Spectre U.V. (éthanol + HCl 0,1N) Max. 240 nm E1 = 465 # = 38 800 Max. 294 nm E1 = 283 # = 23 600 Spectre de RMN (diméthylsulfoxyde) en ppm Isomères E et Z au niveau de la double liai son (2/3 E, 1/3 Z) H de CH3-C 1,60 H de CHz-S 3,06 à 3,2 H6 4,02 H de OCH2-C= 4,49 (d) et 4,63 (d) les H éthyleniques et H7 2 lactame 5,51 à 5,78 H de CH2-N+ 6,01 (d) - 6,20 (d) H5 thiazole 6,78 - 6,79 H en det > 3 de S 7,91 (d) - 8,31 (d) H en de N 8,20 (dd) autres H aromatiques 9,20 L'acide 2-/(2-tritylamino 4-thiazolyl? 2-(2-butényloxy) imino acétique (2/3 E ; 1/3 Z) utilisé dans le paragraphe 1 précédent (couplage) peut être préparé comme suit 1) ALKYLATION DE L'OXIME LIBRE. On mélange, sous atmosphère inerte, 1,8 g d'acide 2-/(2tritylamino 4-thiazolyl? 2-(hydroxy) imino acétique, 18 cm3 de tétrahydrofuranne, 450 mg de terbutylate de potassium, agite à +5 C pendant 10 minutes, ajoute 1 cm3 de chlorure de crotyle, agite à 209c pendant une heure, verse le mélange réactionnel dans un mélange d'eau et de glace, agite, neutralise à pH 6 par une solution aqueuse 0,5M de phosphate monosodique, extrait à l'éther, lave par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (1,8g) sur silice en éluant par le chlorure de méthylène et obtient 860 mg de produit attendu. 2) SAPONIFICATION DE L'ESTER ETHYLIQUE. On mélange, sous atmosphère inerte, 0,134 9 d'ester éthylique obtenu au paragraphe 1 précédent, 0,5 cm3 de dioxanne, 0,5 cm3 d'éthanol à 96,5 , 50 mg de soude solide, agite à 200C pendant 3 heures, amène à 0; +50 C, ajoute de l'eau, une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique (pH 1), agite, isole par essorage le précipité formé, le sèche sous vide en présence de potasse et obtient 111 mg de produit attendu. Spectre de RMN (diméthylsulfoxyde) H de OCH2 (dédoublement 2/3, 1/3) 4,52 à 4,61 H de CH=CH éthyLéniques 5,52 à 5,85 H5 thiazole syn 6,85 - 6,92 les H aromatiques 7,05 à 7,39 H mobile 9,01 Exemple 19 : (6S) (7S) (Z) iodure de 5-//7-//(2-amino 4thiazolyl) //2-fluoro 2-propényloxy) imino/ acétyl/ amino/ 2 carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicycto /4.2.0/ oct-2-en 3-yl/ méthyl/ thiéno /3,2-C/ pyridinium (trifluoroacétate). 1) ECHANGE HYDROXYLE IODE. On mélange, sous atmosphère inerte, 250 mg de 3-hydroxy méthyle 7-/2-/2-triphényl méthylamino 4-thiazolyl/ /(2-fluoro 2-propényloxy? imino/ acetyl/ amino/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 3-yl/ 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle (6S) (7S) (Z), 5 cm3 de chlorure de méthylène, 245 mg d'iodure de tétrabutyl ammonium, 0,146 cm3 de 2,6-Lutidine, introduit à -700C en 10 minutes environ 0,20 cm3 de solution d'anhydride trifluorométhane sulfonique à 50 % dans le chlorure de méthylène, agite à -700C à -15 C pendant 60 minutes, concentre à sec par distillation sous pression reduite à -10 C, chromatographie le résidu sur silice sous pression d'azote en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (95/5) et obtient 225 mg de produit attendu. 2) ECHANGE IODE - BASE. On mélange, sous atmosphère inerte, 120 mg de dérivé iodé obtenu au paragraphe 1 précédent, 3 cm3 d'acétonitrile, 56 mg de 7-méthyl thiéno /3,2-b/ pyridine, agite à 200C pendant 16 heures, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur Si lice, sous pression d'azote, en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (92/8) et obtient 0,088 g de produit attendu. 3) DETRITYLATION - DETERBUTYLATION. On mélange, sous atmosphère d'azote, 88 mg de produit obtenu au paragraphe 2 précédent, 0,50 cm3 d'acide trifluoroacetique, 0,04 cm3 d'eau, agite à 20 C pendant deux heures, ajoute lentement 3 cm3 d'éther, agite, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 42 mg de produit attendu. Spectre U.V. (ethanol) Max. 239 nm E1 = 670 # = 54 700 Max. 295 nm E1 = 235 # = 19 800 Inflex. 360 nm E1 = 86 Spectre U.V. (èthanol + HCl 0,1 N) Max. 241 nm E1 = 651 # = 53 800 Max. 285 nm E1 = 265 # = 21 600 Spectre RMN (diméthylsulfoxyde) en ppm H6 et CH2S 3,07 - 4,09 H de CH20et CF=CHz 4,6 - 4,83 H7 et H de CH2N+ 5,64 - 5,97 H5 thiazole 6,81 H5 et H6 98,05 É8,44 H6 et H7 8,80 à 8,88 H3 9,25 H mobile 7,27 et 8,57 Exemple 20 :Sel interne de 4-//7-//(2-amino 4-thiazolyl) (méthoxy imino) acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicycLo /4.2.0/ oct-2-en 3-yL/ méthyl 7-méthyl thiéno /3,2-b/ pyridinium. 1) FORMATION DE L'AMMONIUM QUATERNAIRE. On mélange, sous atmosphère inerte, 0,411 g de 3-iodo méthyle de 7-/3-/7-/(2-triphényl méthyl amino/ 8-oxo 4-thia 1azabicycLo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ 2-carboxylate de 1,1diméthyl éthyle (6S) (7S) (Z), 4 cm3 d'acétonitrile, 0,15 g de 7-méthyl thiéno /3,2-b/ pyridine, agite pendant 2 heures à 50 C, refroidit, concentre à sec par distilLation sous pression réduite, ajoute du chlorure de méthylène et une solution aqueuse 0,1N d'acide chlorhydrique, agite, decante, extrait au chlorure de méthylène, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (0,56 g) sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95/5) et obtient 0,294 g de produit attendu. Spectre I.R. (chloroforme) en cm- =C - NH 3403 C=C 1596 C=N 1568 amide II 1525 C=O# lactame 1784 Autres C=O 1703 1675 Me de TBu 1370 Spectre de RMN (CDCl3) en oom H de Me de TBu 1,5 H du Me de La pyridine 2,89 2) DETRITYLATION - DETERBUTYLATION. On mélange, sous atmosphère inerte, 0,275 g de produit obtenu au paragraphe 1 précédent, 2,8 cm3 d'acide trifluoroacétique à 10% d'eau, agite à 20 C pendant une heure, ajoute lentement 28 cm3 d'éther, agite, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche sous vide et obtient 0,2 g de produit brut attendu. 3) FORMATION DU SEL INTERNE. On mélange, sous atmosphère inerte, 0,2 g de produit obtenu au paragraphe 2 précédent, 1 cm3 de solution aqueuse M de carbonate de triéthylamine, 1 cm3 d'acétonitrile, obtient une solution totale, chromatographie sur une colonne "inox" de 1 pouce, chargée en silice greffée RP 18, élue à un débit de 20 cm3/minute par un gradient d'eau distillée contenant de 5% à 20% d'acétonitrile, LyophiLise les fractions intéressantes et obtient 0,072 g de sel interne attendu. = -35' (c = 0,2%, eau) Spectre I.R. (nuiol) en cm- Absorption OH/NH -C=C- 51610 C=N 1590 C=O ss lactame 1765 CO2- @ 1565 autres C=O 1662 amide II @ 1545 NH2 déf. 1500 Spectre U.V. (éthanol) Max. 213 nm # = 31 300 Max. 236 nm X = 38 800 Max. 292 nm t = 19 900 Inflex. 306 nm Spectre U.V. (éthanol) Max. 238 nm 8 = 36 700 Inflex. 268 nm Max. 291 nm = 22 200 Inflex. 310 nm Spectre de RMN CD2O, DCL) en DDm H du CH3 de la pyridine 2,92 La 7-méthyl thiéno /3,2-b/ pyridine utilisée dans le paragraphe 1 de L'exemple 20 peut être préparé comme suit On mélange 25 g de mélange contenant 85% de 2 nitrothiophène et 15% de 3-nitrothiophène, 375 cm3 de solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 37%, introduit 50 C, par petites portions, en une heure environ 50 g d'etain en grenaille, agite à 30 C jusqu'à disparition du métal (en tout, 4 heures), ajoute 50 cm3 d'éthanol, 22 g de chlorure ferrique, 0,5 g de chlorure de zinc anhydre introduit à 60 C en une heure environ, 30 cm3 de methyl vinyl cétone et 60 cm3 d'éthanol, maintient à 803C pendant deux heures puis 16 heures à 20 C, verse le mélange réactionnel sur de la glace, ajoute du tétrachlorure de carbone, de l'ammoniaque concentrée jusqu'à pH=9, filtre sur hyflosupercel, décante, extrait la phase aqueuse au tetrachlorure de carbone, concentre les phases organiques à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (9,8 g) sur silice, sous pression d'azote, en éluant par un gradient de 100% de chlorure de méthylène à 100% d'acétate d'éthyle et obtient 0,55 g de produit attendu. Spectre de RMN (CDCl3) en DDm Exemple 21: Sel interne de 2-/(7--//(2-amino 4-thiazolyl) t6thoxy imino) acétyl/ aaino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 3-yl/ iéthyl/ 1-iéthyl isoquinoli niui (6S) (7S) (Z). 1) FORMATION DE L'AMMONIUM QUATERNAIRE. On mélange, sous. atmosphère inerte, 0,411 g de 3-iodo méthyl 7-/3-/7-/(2-triphényl méthyl amino 4-thiazolyl/ 2 (méthoxy) imino/ acétyl/ amino/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 3-yl/ 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle (6S) (7S) (Z), 0,15 g de 1-méthyl isoquinoléine, agite à 50 C pendant deux heures, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute du chlorure de méthylène et une solution aqueuse 0,1N d'acide chlorhydrique, décante, extrait au chlorure de méthylène, élimine le solvant par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (0,56 g) sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95/5) et obtient 0/332 g de produit attendu. 2) DETRITYLATION - DETERBUTYLATION. On mélange, sous atmosphère inerte, 0,332 g de produit obtenu au paragraphe 1 précédent, 3 cm3 d'acide trifluoroacétique à 10% d'eau, agite à 20 C pendant une heure, ajoute lentement 30 cm3 d'éther, agite, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 0,209 g de produit attendu. 3) FORMATION DU SEL INTERNE. On mélange, sous atmosphère inerte, 0,209 g de produit obtenu au paragraphe 2 précédent, 1 cm3 de solution aqueuse M de carbonate de triéthylamine, 1 cm3 d'acétonitrile, obtient la dissolution totale, chromatographie sur une colonne "inox de 1 pouce, chargée de silice greffée RP 18, élue à un débit de 20 cm3/minute par un gradient d'eau distillée contenant de 5% à 20% d'acétonitrile, lyophilise les fractions intéressantes et obtient 0,060 g de sel interne attendu. Spectre I.R. (Nuiol) en cm- Absorption région OH/NH C= r lactame 1765 Autres C=O 1660 C02- (1630 C=C 1610 C=N 1565 Amide II l 1533 Spectre U.V. (ethanoL + HCL 0,1N) Inflex. 231 nm Max. 235 nm t = 56 900 Inflex. 272 nm Max. 281 nm 8 = 20 300 Inflex. 292 nm Inflex. 310 nm # = 14 600 Inflex. 392 nm Spectre de RMN (D2O + DCL) en DDm les autres H aromatiques 8,04 à 8,29 Exemple 22 : Iodure de 1-//7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2 (méthoxy imino) acétyl/ aiino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ 4-(amino carbonyl) pyridinium (6S) (75) (Z). Stade A : 3-iodo méthyl 7-//2-(2-Ctriphényl méthyl) amino 4thiazolyl/ 2-/méthoxy imino/ acétyl/ amino/ 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On mélange, sous atmosphère inerte, 2 g de 3-hydroxy méthyl 7-//2-(2-triphenyl méthyl amino thiazol 4-yl) 2 (méthoxy imino) acétyl/ amino 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle (6S) (7S) (Z), 20 cm3 de chlorure de méthylène, 1,3 g d'iodure de tétrabutylammonium, 1,3 cm3 de 2,6-lutidine, introduit à -70 C, en 15 minutes environ, 9 cm3 d'une solution à 10% d'anhydride trifluorométhane suLfonique dans le chlorure de méthyLène, agite à OJC pendant 15 minutes, ajoute une solution aqueuse 0,1N d'acide chlorhydrique, agite, décante, extrait au chlorure de méthylène, concentre à sec par distilLation sous pression réduite, chromatographie le résidu (4,36 g) sur silice en éluant par un gradient de 1 à 10% d'acétate d'éthyle dans le chlorure de méthylène et obtient 1,324 g de produit attendu. PF. # 150 C peu net, /&alpha;/D = +13@ (c = 0,5%) chloroforme. Contrôles. Spectre I.R. (chloroforme) en cm- =C-NH 3405 - 3255 sslactame 1775 Autres 1706 - 1680 Amide II 1528 1575 - 1496 Spectre U.V. (éthanol) Inflex. 227 nm, Inflex. 233 nm, Inflex. 254 nm, Inflex. 265 nm, Inflex. 271 nm, Max. 315 nm, K = 13 000 Soectre U.V. (ethanol + HCt 0,1N) Inflex. 227 nm, Inflex. 270 nm, Max. 280 nm, = 18 700 Max. 291 nm, # = 17 800, Inflex. 300 nm, Inflex. 321 nm. Stade B : Iodure de 1-//7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxy imino) acetyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/oct-2-èn 3-yl/ methyl/ 4-(amino carbonyl? pyridinium (6S) (7S (Z) 1) CONDENSATION AVEC LA BASE. On mélange, sous atmosphère inerte, 330 mg de produit obtenu au stade A précédent, 33 cm3 d'acétonitrile. 98 mg d'isonicotinamide, agite à 50 C durant 5 heures, élimine l'acétonitrile par distillation sous pression réduite, ajoute du chlorure de méthylène et une solution aqueuse 0,1N d'acide chlorhydrique, agite, décante, extrait au chlorure de méthylene, lave à L'eau, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (385 mg) sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (9/1) et obtient 140 mg de produit attendu. PF. 210 C, /&alpha;/D = -82 Cc = 0,6%, chloroforme). Contrôles. Spectre I.R. (chloroforme) en cm~1 Absorption complexe région NH/OH : 3505 - 3449 - 3401 - 3310 3255 - 3170, lactame 1782 autres 1694 Région C=C,CN 1642 1596 Amide II 1586 NH2 déf. t 1566 1598 1492 2) DETRITYLATION - DETERBUTYLATION. On mélange, sous atmosphère inerte, 200 mg de produit obtenu au paragraphe 1 du stade B précédent, 2 cm3 d'acide formique à 33% d'eau, agite à 50 C durant 5 heures, refroidit, élimine par filtration le triphényl méthyl carbinol formé, concentre le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, ajoute 2 cm3 d'acétate d'éthyle, agite pendant une heure, isole par essorage le précipité formé et obtient 128 mg de produit attendu. PF. = 210 C /&alpha;/D =-55 (c=0,6%, diméthyl formamide). Contrôles. Spectre I.R. (Nuiol) en cm- Absorption complexe region NH/OH sslactame 1764 (F) autres 1680 (complexe) Région C=C, C=N | 1625 NH2 def. 1565 Amide II 1542 Spectre U.V. (éthanol) Max. 219 nm E1 = 532 @ = 34 300 Inflex. 260 nm E1 = 209 Inflex. 271 nm E1 = 209 Max. 290 nm E1 = 213 # = 13 700 Spectre U.V. (éthanol + HCl 0,1N) Max. 220 nm E1 = 470 # = 30 300 Max. 269 nm E1 = 266 # = 17 200 Inflex. 283 nm E1 = 249 Inflex. 293 nm E1 = 226 Exemple 23 :Sel interne de 7-//7-/(2-amino 4-thiazolyl) (méthoxy imino) acety/ aiino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 3-yL/ méthyl/ 4-méthyl thieno /2,3-b/ pyridinium (6S) (7S) (Z). 1) FORMATION DE L'AMMONIUM QUATERNAIRE. On mélange, sous atmosphère inerte, 0,411 g de 3-iodo méthyl 7-/3-/7-/(2-triphényl méthyl amino 4-thiazolyl/ /(2méthoxy) imino/ acétyl/ amino/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 3-yl/ 2-carboxylate de 1,1-dimethyl éthyl (6S) (7S) (Z), 4 cm3 d'acétonitrile, 0,15 g de 4-méthyl thiéno /2,3-b/ pyridine, agite à 50 C pendant deux heures, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute du chlorure de méthylène et une solution aqueuse 0,1N d'acide chlorhydrique, agite, decante, extrait au chlorure de méthylène, élimine le solvant par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (0,55 g) sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (95/5) et obtient 0,26 g de produit attendu. Spectre I.R. (chloroforme) en cm- =C-NH 3403 C=C ) 1598 C=OÂlactame 1786 C=N ( 1375 autres C=0 1705 aromatique ì 1525 1674 amide II ) 1493 2) DETRITYLATION - DETERBUTYLATION. On mélange, sous atmosphère inerte, 0,242 g de produit obtenu au paragraphe 1 précédent, 2,5 cm3 d'acide trifluoroacétique à 10% d'eau, agite à 20 C pendant une heure, ajoute lentement 25 cm3 d'éther, agite, isole par essorage Le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 0,156 g de produit attendu brut utilisé tel quel pour la réaction suivante. 3) FORMATION DU SEL INTERNE. On mélange, sous atmosphère inerte, 0,156 g de produit obtenu au paragraphe 2 précédent, 1 cm3 de solution aqueuse M de carbonate de triethylamine, 1 cm3 d'acétonitrile, obtient la dissolution totale, chromatographie sur une colonne "inox" de 1 pouce, chargee en silice greffée RP 18, élue à un débit de 20 cm3/minute par un gradient d'eau distillée contenant de 5 % à 20 % d'acétonitrile, lyophilise les fractions intéressantes et obtient 0,038 g de sel interne attendu. PF. 200 C avec décomposition. Spectre I.R. (nuiol) en cm 1 Absorption région OH/NH C=O sslactame 1766 autres C=O 1660 C=C C=N 1609 CO2- 1570 amide Il @ 1534 Spectre U.V. (éthanol) Max. 237 nm S = 35 500 Max. 292 nm f = 17 700 Inflex. 299 nm Spectre U.V. (éthanol + HCl 0,1N) Max. 240 nm f = 32 400 Max. 290 nm E = 18 200 La 4-methyl thieno /2,3-b/ pyridine utilisée dans le paragraphe 1 précédent peut être préparé comme suit On mélange 25 g de mélange à 85% de 2-nitrothiophene et 15% de 3-nitrothiophèe, 375 cm3 de solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 37 X, on introduit à 30 C en une heure environ, par petites portions, 50 g d'étain en grenaille, agite à 30 C jusqu'à disparition du métal (4 heures en tout), ajoute 50 cm3 d'éthanol, 22 g de chlorure ferrique anhydre, 0,5 g de chlorure de zinc anhydre, introduit à 60 C en une heure environ 30 cm3 de méthyl vinyl cétone, 60 cm3 d'éthanol, agite à 80vC pendant deux heures, pendant 16 heures à 20 C, verse Le mélange réactionnel sur de la glace, ajoute du tétrachlorure de carbone, de l'ammoniaque concentré jusqu'à pH 9, filtre sur hyflosupercel, décante, extrait la phase aqueuse au tétrachlorure de carbone, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (9,8 g) sur silice, sous pression d'azote, en éluant par un gradient de 100% de chlorure de méthylène à 100% d'acetate d'éthyle et obtient 7,55 g de produit attendu. Exemple 24 : Trifluoroiéthyl sulfonate de 7-l/7-/(2-aaino 4thiazolyl) /(fluorométhoxy) imino/ acétyl amino/ 2-carboxy 8oxo 4-thia 1-azabicycLo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yt/ méthyl/ thieno /2,3-b/ pyridiniui (trifluoroacétate) (6S) (7S) (Z). Stade A : 3-hydroxy méthyl de 7-/3-/7-/(2-triphényl méthylamino 4-thiazolyl/ /C2-fluorométhoxy) imino/ acétyl/ amino/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ 2carboxylate de 1,1-dimethyl éthyle (6S) (7S) (Z). On mélange, sous atmosphère inerte, 450 mg d'acide 2-(2trifluorométhyl amino 4-thiazolyl) 2-fluorométhoxy) imino acétique (syn), 6 cm3 d'acétone, 13 @l de triéthylamine, 168 mg de chlorure de tosyle, agite à 200C pendant 45 minutes, ajoute en une fois une solution de 7-amino 3-hydroxy méthyl 8oxo 4-hia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-én 2-carboxylate de 1,1diméthyl éthyle (6S) (7S), de 1 cm3 de solution aqueuse M de bicarbonate de sodium, de 1 cm3 d'eau, de 1 cm3 d'acétone, agite à 204C pendant 30 minutes, élimine L'acétone par distillation sous pression réduite, ajoute de L'eau, du chlorure de méthylène, agite, décante, extrait au chlorure de méthylène, lave par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (854 mg) sur silice, sous pression d'azote, en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (85/15) et obtient 451 mg de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade B : Trifluorométhane sulfonate de 4-//7-((2-triphényl méthyl amino) 4-thiazolyl/ /(2-fluorométhyloxy) imino/ acétyl/ amino/ 2-/(1,1-diméthyl éthoxy carbonyli 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ thiéno /3,2-b/ pyridinium (6S) t7S) (Z). On mélange, sous atmosphère inerte, 150 mg d'alcool obtenu au stade A précédent, 2 cm3 de chlorure de méthylène, 111 mg de thiéno pyridine, introduit à -70 C, en 10 minutes environ 1,5 cm3 de solution d'anhydride trifluorométhane sulfonique à 5% en volume dans le chlorure de méthylène, agite à -70 C pendant 10 minutes, entre -70-C et O C pendant 10 minutes, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice, sous pression d'azote, en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (9/1) et obtient 50 mg de produit attendu. Stade C : Trifluorométhane sulfonate de 7-/-/7-/(2-amino 4thiazolyl) /(fluorométhoxy) imino/ acétyl/ amino/ 2-carboxy 8oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ methyl/ thieno /2,3-b/ pyridinium (trifluoroacétate) (6S) (7S) (Z). On mélange, sous atmosphère inerte, 50 mg de produit obtenu au stade B précédent, 0,300 cm3 d'acide trifluoroacét;- que à 10% d'eau, agite à 20 C pendant une heure et 30 minutes, ajoute lentement 3 cm3 d'éther, agite à 20 C pendant 10 minutes, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche sous vide et obtient 27 mg de produit attendu. Contrôles. Spectre U.V. (éthanol + HCl 0,1N) Max. 241 nm E1 = 445 # = 34 700 Max. 294 nm E1 = 256 # = 20 000 En opérant comme à l'exemple 6, on obtient produits suivants Exemple 25 : Iodure de 1-//7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2 (méthoxyimino) acéty/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ 4-(hydroxy amino carbonyl pyridinium (6S) (7S) (Z). F = 210 C. Spectre I.R. 1778 cm- sslactame 1672 cm- autres carbonyles 1638 Région C=C C=N 1577 amide NH2 1560 1541 Exemple 26 : Iodure de 1-//7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2 (méthoxyimino) acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ 4-//(2-amino 2-oxo éthyl) amino/ carbonyl/ pyridinium (6S) (7S) (Z). F = 210 C. Spectre I.R. 1762 cm- lactame 1665 : autres carbonyles. Exemple 27 : Chlorure de 1-//7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2 (méthoxyimino) acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ éthyl/ 4-(2-amino 2-oxo éthyl) pyridiniui (6S) (7S) (Z). F = 200 C /&alpha;/D = -58 + 2,5 (c = 0,6 DMSO) Spectre I.R. 1765 cm- sslactame 1670 autres C=O 1640 Exemple 28 : Iodure de 1-//7-//2-(2-amino 4-thiazolyl) 2 (iaéthoxyiiino) acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 3-yl/ méthyl/ 4-(amino thiocarbonyl) pyridinium (6S) (7S) (Z). F = 210 C. Spectre I.R. 1767 cm- sslactame 1669 cm- autres C=O 1637 C=C 1576 C=S 1559 ' NH2 1530 , Amide En utilisant le procédé utilisé à l'exemple 1, on obtient le produit suivant Exemple 29 : Sel interne de 7-//7-//C5-amino 1,2,4-thiadiazol 3-yl) (méthoxy imino) acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ thiéno /2,3-b/ pyridinium (6S) (7S) (Z). Spectre I.R. 1761 cm- sslactame 1660 cm- autres C=O 1610 cm- 1574 cm- C=C 1527 cm- C=N Amide NH2 A partir du produit protégé sur le radical amino de L'amino 'thiadiazolyle par un radical trityle, on obtient par action de l'acide formique, le produit suivant : Exemple 30 : Sel interne de 7-//7-//(5-formyl amine 1,2,4thiadiazol 3-yl) (méthoxyimino) acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ thiéno /2,3-b/ pyridinium (6S) (7S) (Z). Spectre U.V. 1) Dans EtOH Max. 239 nm E1 = 795 # = 58 700 Max. 293 nm E1 = 258 # = 19 000 2) Dans EtOH, HCl 0,1N Max. 240 nm E = 824 # = 60 800 Max. 301 nm E1 = 251 # = 18 500 En opérant comme à l'exemple 6, on obtient le produit suivant Exemple 31 : Trifluoroacétate de 5-//7-//(2-amino 4-thiazolyl) /(fluorométhoxy) imino/ acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 3-yl/ méthyl/ thiénol 3,2-c/ pyridiniu. (trifluoroacétate) (6S) (7S) (Z). Spectre U.V. 1) Dans EtOH Max. 239 nm E1 = 706 # = 54 800 Max. 295 nm E1 = 250 # = 19 400 Inflex. 368 nm E1 = 19 2) Dans EtOH, HCL 0,1N Max. 241 nm E1 = 692 # = 53 700 Inflex. 263 nm E1 = 244 Max. 290 nm E1 = 206 # = 20 700 Inflex. 298 nm E1 = 254 En opérant comme aux exemples 1 et 30, on obtient le produit suivant Exemple 32 : Sel interne de 4-//7-//(5-formyl amino 1,2,4thiadiazol-3-yl) (méthoxy imino) acétyl/ amino/ 2-carboxy 8oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 3-yl/ méthyl/ thiéno /3,2-b/ pyridinium (6S) (7S) (Z). Spectre U.V. 1) Dans EtOH Max. 238 nm E1 = 727 # = 38 700 Max. 294 nm E1 = 239 # = 12 700 Inflex. 323 nm E1 = 110 2) Dans EtH, HCl 0,1N Max. 238 nm Max. 298 nm Inflex. 309 nm En opérant comme à l'exemple 1, on obtient les produits suivants Exemple 33 : Sel interne de 4-//7-//(5-amino 1,2,4-thiadiazol 3-yl) (méthoxy imino) acétyl/ aiino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ thiéno /3,2-b/ pyridinium (6S) (7S) (Z). Spectre I.R. 1765 cm- í3 lactame 1662 cm- autres C=O 1612 cm- C=C C=N 1565 cm- CO2 1530 cm- Amide 1510 cm- NH2 Exemple 34 : Sel interne de 7-//7-//2-C2-aaino 4-thiazolyl) 2-(mèthoxyimino) acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 3-yl/ mèthyl/ 4-(méthylthio) thiéno /2,3-b/ pyridinium (6S) (7S) (Z). Spectre I.R. 1766 cm- sslactame 1664 cm1 autres C=O 1612 cm- C=O C=N 1582 cm1 @ C02 amide 1538 cm- @NH@ Exemple 35 : Sel interne de 7-//7-//(2-amino 4-thiazolyl) (méthoxy imino) acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ 2-méthyl thiéno /2,3-b/ pyridinium (6S) (7S) (Z). /&alpha;/D = -10 # 2 (c = 0,4 % H2O) Spectre l.R. 1768 cm- sslactame 1664 cm~1 autres C=O 1616 cm- C=O C=N 1580 cm- CO2 1534 cm- NH2 Exemple 36 : Trifluoronethane sulfonate de 7-//7- mino 4thiazolyl) /(fLuoroéthoxy) imino/ acétyl/ amino/ 2-carboxy 8oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 3-yl) méthyl/ thiéno /2,3-b/ pyridinium (trifluoroacétate) (6S) (7S) (Z). Spectre RMN (DMSO) ppm 3,14 (m) CH2S- 7,90 - 8,3 - 8,19 - 9,14 - 9,25 9,28 4,04 (m) H6 aromatiques système conjugué 5,67 (d) H7 cis 4,28 à 4,62 CH2CH2-F 6,10 CH2N+ Exemple 37 : Sel interne de 5-//7-//(5(-AMINO 1,2,4-thiadiazol 3-yl) (méthoxyimino) acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 3-yL/ méthyl/ thiazoLo /4,5-c/ pyridinium (6S) (7S) (Z). Spectre I.R. 1763 cm- sslactame 1663 cm-, 1627 cm-, 1609 cm- : autres C=O 1527 cm-, C=C ; C=N ; amide, NH2 En opérant comme à L'exemple 6, on obtient les produits suivants Exemple 38 : Sel interne de 2-//7-//(2-amino 4-thiazolyl) (iethoxyiiino) acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ 2-méthyl 1,3,4 trihydroisoquinoléiniui (6S) (7S) (Z). F = 200 C. Spectre I.R. 1763 cm- / lactame 1660 cm-, 1615 cm- : autres C=O 1580 cm-, C=C NH2 1534 cm- C=N 1500 cm- amide Exemple 39 : Trifluoroacétate de 6-//7-//(2-amino 4-thiazolyl) /(fluorométhoxy) imino/ acétyl/ aaino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 3-yl/ méthyl/ thiéno /2,3-c/ pyridinium (trifluoroacétate) (6S) (7S) (Z). Spectre U.V. EtOH Inflex. 227 nm E1 = 395 Max. 240 nm E1 = 443 # = 34 400 Max. 267 nm E1 = 164 # = 12 700 Max. 279 nm E1 = 166 # = 12 900 Max. 299 nm E = 215 # = 16 700 En opérant comme à l'exemple 1, on obtient les produits suivants Exemple 40 : Trifluorométhane sulfonate de 5-//7-//(2-amino 4thiazolyl) /(fluoroiéthoxy) imino/ acétyl/ amino/ 2-carboxy 8oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en 3-yl/ méthyl/ 4méthyl thiéno /3,2-c/ pyridinium (trifluoroacétate) (6S) (7S) (Z). Spectre U.V. 1) EtOH Max. 239 nm E1 = 637 # = 52 700 Max. 298 nm E1 = 225 # = 18 600 2) EtOH, HCl 0,1N Max. 240 nm E1 = 611 # = 50 500 Max. 290 nm E1 = 240 # = 19 800 Exemple 41 : Trifluorométhane sulfonate de 5-//7-//(2-amino 4thiazolyl) /(difluorométhoxy) imino/ acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicycto /4.2.0/ oct-2-en 3-yL/ mèthyl/ 4méthyl thiéno /3,2-c/ pyridinium (trifluoroacetate) (6S) (7S) (Z). Spectre U.V. 1) EtOH Max. 240 nm E1 = 665 # = 56 200 Max. 299 nm E1 = 232 # = 19 600 2) EtOH + HCl 0,1N Max. 240 nm E1 = 630 # = 53 200 Max. 291 nm E1 = 258 # = 21 100 En opérant comme à l'exemple 6, on obtient les produits suivants Exemple 42 : Sel interne de 5-//7-//2-amino 4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ 4-méthyl thiéno /3,2-c/ pyridinium (6S) (7S) (Z). F > 200 C. Soectre U.V. 1) EtOH Max. 212 nm z = 33 600 Max. 240 nm #= 50 400 Inflex. 271 nm Max. 292 nm # = 18 400 2) EtOH + HCL N/10 Max. 240 nm # = 48 000 Inflex. 273 nm Max. 286 nm # = 20 500 Exemple 43 : Iodure de 4-//7-//(2-amino 4-thiazolyl) /(2fluoro 2-propényloxy) imino/ acétyl/ smino/ 2-carboxy 8-oxo 4thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ thiéno /3,2-b/ pyridinfum (trifluoroacétate) (6S) (7S) (Z). Spectre U.V. 1) Dans EtOh Inflex. 228 nm E1 = 432 Max. 236 nm E1 = 478 # = 39 000 Max. 295 nm E1 = 245 # = 20 000 Inflex. 315 nm E1 = 160 2) Dans EtOH HCl 0,1N Inflex. 226 nm E1 = 366 Max. 238 nm E1 = 453 # = 37 000 Inflex. 260 nm E1 = 221 Max. 292 nm E1 = 273 # = 22 300 Inflex. 314 nm E1 = 174 Exemple 44 : Sel interne de 4-/2-/7-//2-(2-amino thiazolyl 4yl) 2-(méthoxyimino) acètyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ éthényl/ 1-méthyl pyridinium (6S) (7S) (Z) (E). Stade A : 7-///2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2-(méthoxy imino) acétyl/ amino/ 3-(4-pyridyl) éthényl/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 2-carboxylate de (1,1-diméthyl) éthyle (6S) (7S) (Z) (E). On agite quelques minutes 650 mg de trifluorométhane sulfonate de 7-//2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2(Z) méthoxy imino acétyl/ amino/ 3-méthyl triphènyl phosphonium 8-oxo 4thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 2-carboxylate de (1,1diméthyl) éthyle (préparé comme ci-dessous) dans 16 cm3 de chlorure de méthylène et 5,5 cm3 d'une solution saturée de carbonate de potassium et ajoute en une fois 107 mg de 4 pyridine carboxaldéhyde (1M) dans 1 cm3 de chlorure de méthylène. Apres deux heures sous vive agitation, on verse le mélange dans 100 cm3 d'eau et glace, on extrait au chlorure de méthylène, lave à L'eau, seche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 660 mg de produit attendu.On chromatographie celui-ci sur silice en éluant avec un mélange chlorure de méthylène - acétate d'éthyle (1/1) et isole les fractions de Rf. 0,3. Stade B : Iodure de 4-/2-/7-//2-(2-tritylamino 4-thiazolyl) 2 (méthoxy imino) acétyl/ amino/ 2-(1,1-diméthyl) éthoxy carbonyl 8-oxo 4-thia 1-azabicycLo /4.2.0/ oct-2-en 3-yL/ éthényl/ 1-méthyl pyridinium (6S) (7S) (Z) (E). On dissout 430 mg du produit obtenu ci-dessus dans 14 cm3 d'acétonitrile, ajoute 3,5 cm3 d'iodure de méthyle et agite une heure à température ambiante. On concentre à sec sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice, élue par un mélange chlorure de méthylène - méthanol (9/1) et obtient 223,7 g de produit attendu. Spectre RMN (CDCl3) H5 thiazole 6,44 H du CH30 4,01 H7 et H6 du céphème 5,56 (m) et 4,14 (m) HC=CH#E 6,93 (d J=16) 7,91 H du t8u 1,54 (s) H du N-CH3 4,57 (s) Stade C : Sel interne de 4-/2-/7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2 (méthoxyimino) acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ éthényl/ 1-méthyl pyridinium (6S) (7S) (Z) (E). On met en solution 230 mg du produit obtenu au stade B dans 1,2 cm3 d'acide trifluoroacétique à 10 % d'eau, agite une heure à température ambiante sous atmosphère inerte, ajoute goutte à goutte 12 cm3 d'éther anhydre et poursuit l'agitation pendant une heure. On essore le précipité, Lave abondamment à L'éther, sèche et obtient 180 mg de produit débloqué. A 170 mg de ce dernier, on ajoute 1 cm3 de carbonate de triéthylamine en soLution aqueuse et 1 cm3 d'acétonitrile. On essore te précipité et chromatographie en HPLC le filtrat. On Lyophilise ta fraction de L'éluat, eau à 10 % d'acétonitrile, sèche et obtient 28 mg de produit attendu. F > 260 C. Spectre RMN (D20 + DCI) DDm H5 du thiazole syn 7,15 H du OCH2 4,10 H7 et H6 du céphème cis 5,70 (d J=5) 4,30 (m) HC=CH #E 7,24 (d J=16) 7,98 (d J=16) N-CH3 4,32 (s) Préparation du trifluorométhqne sulfonate de 7-//2-(2tritylamino 4-thiazolyl) 2(Z) (mèthoxyimino) acétyl/ amino/ 3méthyl triphényl phosphonium 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 2-carboxylate de (1,1-diméthyl) éthyle (6S) (7S). On refroidit à -700C, 2,5 g de 7-//2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-Cméthoxy imino) acétyl/ amino/ 3-hydroxy méthyl 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 2carboxylate de (1,1-diméthyl ethyle) dans 50 cm3 de chlorure de méthylène et 2,75 g de triphényl-phosphine. On ajoute goutte à goutte en 20 minutes 0,865 cm3 d'anhydride trifLuorométhylsulfonique, agite une heure à -70 C. On ajoute lantement une soLution de bicarbonate de soude, de L'eau glacée et extrait au chlorure de méthylène. On concentre les phases organiques et chromatographie le résidu sur Si Lice, élue avec un mélange chlorure de méthylène - méthanol (9/1). On obtient 2,7 g de produit attendu. F = 170 C. Exeiple 45 : On a réalisé des préparations pour injection de formule A) Produit de l'exemple 9...................... 500 mg Excipient aqueux stérile q.s.p 5 cm3 B) Produit des exemples 15-16 ................. 500 mg Excipient aqueux stérile q.s.p 5 cm3 C) Produit de l'exemple 31..................... 500 mg Excipient aqueux sterile q.s.p 5 cm3 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION. Activité in vitro, méthode des dilutions en ai lieu liquide. On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantite de milieu nitritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bacterienne. Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 37 C, L'inhibition de La croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I) exprimées en g/cm3. Les résultats suivants sont obtenus SOUCHES Produit Produit Produit Produit Produit Produit ex. 24 ex. 1 ex. 23 ex. 4 ex. 6 ex. 5 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 1.200 0.300 1.200 1.200 5.000 0.600 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 S 2.500 0.600 5.000 1.200 5.000 1.200 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 285 0.600 0.300 0.300 0.600 2.500 0.600 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 54146 2.500 1.200 2.500 1.200 5.000 1.200 STREPTOCOCCUS PYOGENES A 561 0.040 0.010 0.020 0.040 0.040 0.040 STREPTOCOCCUS PYOGENES 77 A 0.010 0.010 0.010 0.010 0.020 0.020 STREPTOCOCCUS FAECIUM M 78 L 20.000 > 20.000 2.500 10.000 10.000 2.500 ESCHERICHIA COLI UC 1894 0.010 0.080 0.010 0.010 0.010 0.010 ESCHERICHIA COLI D 78 0.020 0.600 0.020 0.010 0.010 0.010 ESCHERICHIA COLI TEM 0.080 1.200 0.150 0.040 0.020 0.040 ESCHERICHIA COLI 1507 E 0.010 0.020 0.020 0.010 0.020 0.010 ESCHERICHIA COLI DC 0 0.040 2.500 0.150 0.040 0.020 0.080 ESCHERICHIA COLI DC 2 0.010 0.020 0.010 0.020 0.020 0.040 SALMONELLA TYPHIMURIUM MZ 11 0.040 1.200 0.080 0.080 0.020 0.020 KLEBSIELLA PNEUMONIAE 52145 0.040 1.200 0.080 0.080 0.040 0.150 KLEBSIELLA AEROGENES 1082 E 0.150 > 20.000 5.000 5.000 1.200 2.500 KLEBSIELLA AEROGENES 1522 E 0.150 2.500 0.300 0.600 0.080 0.300 ENTEROBACTER CLOACAE P 99 5.000 20.000 10.000 5.000 10.000 2.500 ENTEROBACTER CLOACAE 1321 E 0.020 0.600 0.080 0.040 0.020 0.040 SERRATIA RG 2532 0.150 5.000 0.300 0.300 0.300 0.300 PROTEUS MIRABILIS A 235 0.080 1.200 0.150 0.150 0.040 0.150 PROTEUS VULGARIS A 232 0.040 1.200 0.150 0.300 0.080 0.080 PROVIDENCIA DU 48 2.500 10.000 1.200 0.300 0.600 1.200 SOUCHES Produit Produit Produit Produit Produit Produit ex. 7 ex. 9 ex. 10 ex. 11 ex. 8 ex. 12 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 0.600 0.300 0.300 0.300 1.200 0.600 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 S 0.600 0.300 0.300 0.600 1.200 1.200 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 285 0.600 0.300 0.300 0.300 0.600 0.600 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 54146 0.600 0.600 0.600 0.600 1.200 1.200 STREPTOCOCCUS PYOGENES A 561 0.020 0.010 0.010 0.010 0.020 0.010 STREPTOCOCCUS PYOGENES 77 A 0.020 0.010 0.010 0.010 0.020 0.010 STREPTOCOCCUS FAECIUM M 78 L 2.500 20.000 5.000 > 20.000 > 20.000 2.500 ESCHERICHIA COLI UC 1894 0.020 0.010 0.010 0.010 0.020 0.010 ESCHERICHIA COLI D 78 0.080 0.010 0.080 0.040 0.020 0.080 ESCHERICHIA COLI TEM 0.150 0.020 0.150 0.080 0.040 0.150 ESCHERICHIA COLI 1507 E 0.020 0.010 0.020 0.010 0.020 0.010 ESCHERICHIA COLI DC 0 0.150 0.020 0.600 0.150 0.040 0.150 ESCHERICHIA COLI DC 2 0.020 0.010 0.010 0.010 0.020 0.010 SALMONELLA TYPHIMURIUM MZ 11 0.150 0.040 0.300 0.080 0.020 0.150 KLEBSIELLA PNEUMONIAE 52145 0.150 0.020 0.300 0.150 0.040 0.300 KLEBSIELLA AEROGENES 1082 E 10.000 1.200 20.000 10.000 5.000 2.500 KLEBSIELLA AEROGENES 1522 E 0.300 0.080 0.300 0.150 0.080 0.600 ENTEROBACTER CLOACAE P 99 20.000 20.000 20.000 > 20.000 10.000 5.000 ENTEROBACTER CLOACAE 1321 E 0.040 0.010 0.080 0.040 0.020 0.150 SERRATIA RG 2532 0.600 0.300 1.200 1.200 0.300 1.200 PROTEUS MIRABILIS A 235 0.150 0.040 0.300 0.150 0.080 0.300 PROTEUS VULGARIS A 232 0.150 0.080 0.300 0.300 0.080 0.600 PROVIDENCIA DU 48 2.500 1.200 2.500 2.500 1.200 2.500 SOUCHES Produit Produit Produit Produit Produit Produit ex. 18 ex. 17 15-16 ex. 14 ex. 19 ex. 13 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 0.300 0.300 0.600 0.300 0.600 0.150 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 S 0.300 0.300 1.200 0.300 0.600 0.600 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 285 0.600 0.300 0.600 0.300 0.600 0.300 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 54146 1.200 0.600 1.200 0.300 0.600 0.600 STREPTOCOCCUS PYOGENES A 561 0.010 0.010 0.010 0.010 0.010 0.010 STREPTOCOCCUS PYOGENES 77 A 0.010 0.010 0.010 0.010 0.010 0.020 STREPTOCOCCUS FAECIUM M 78 L 10.000 5.000 1.200 0.600 > 20.000 2.500 ESCHERICHIA COLI UC 1894 0.040 0.010 0.010 0.020 0.010 0.020 ESCHERICHIA COLI D 78 0.150 0.020 0.020 0.150 0.080 0.080 ESCHERICHIA COLI TEM 0.600 0.300 0.080 0.600 0.150 0.300 ESCHERICHIA COLI 1507 E 0.010 = 0.010 0.020 0.010 0.010 0.020 ESCHERICHIA COLI DC 0 0.600 0.150 0.080 1.200 0.300 0.300 ESCHERICHIA COLI DC 2 0.010 0.010 0.020 0.010 0.010 0.010 SALMONELLA TYPHIMURIUM MZ 11 0.800 0.150 0.080 0.300 0.150 0.300 KLEBSIELLA PNEUMONIAE 52145 0.600 0.150 0.150 0.600 0.150 0.600 KLEBSIELLA AEROGENES 1082 E 10.000 2.500 10.000 10.000 5.000 20.000 KLEBSIELLA AEROGENES 1522 E 1.200 0.600 0.040 1.200 0.300 0.600 ENTEROBACTER CLOACAE P 99 10.000 20.000 10.000 5.000 > 20.000 10.000 ENTEROBACTER CLOACAE 1321 E 0.300 0.040 0.020 0.600 0.300 0.150 SERRATIA RG 2532 1.200 0.600 0.300 2.500 1.200 2.500 PROTEUS MIRABILIS A 235 0.300 0.150 0.080 0.300 0.300 0.150 PROTEUS VULGARIS A 232 0.150 0.080 0.600 0.600 0.300 0.600 PROVIDENCIA DU 48 5.000 2.500 2.500 5.000 5.000 2.500 SOUCHES Produit Produit Produit Produit Produit Produit ex. 20 ex. 21 ex. 22 ex. 3 ex. 29 ex. 30 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 0.300 0.600 5.000 5.000 0.600 0.600 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 S 0.600 0.600 5.000 5.000 0.600 0.600 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 285 0.300 0.300 2.500 2.500 0.300 0.600 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 54146 0.600 1.200 5.000 20.000 0.600 0.600 STREPTOCOCCUS PYOGENES A 561 0.020 0.020 0.010 0.040 0.010 0.020 STREPTOCOCCUS PYOGENES 77 A 0.010 0.010 0.010 0.010 0.010 0.040 STREPTOCOCCUS FAECIUM M 78 L 20.000 1.200 5.000 > 20.000 1.200 5.000 ESCHERICHIA COLI UC 1894 0.010 0.010 0.020 0.600 0.040 0.150 ESCHERICHIA COLI D 78 0.020 0.020 0.040 2.500 0.080 0.150 ESCHERICHIA COLI TEM 0.040 0.150 0.040 5.000 0.150 0.600 ESCHERICHIA COLI 1507 E 0.010 0.010 0.040 0.150 0.150 0.300 ESCHERICHIA COLI DC 0 0.080 0.080 0.040 10.000 0.150 0.300 ESCHERICHIA COLI DC 2 0.010 0.010 0.040 0.150 0.300 0.150 SALMONELLA TYPHIMURIUM MZ 11 0.040 0.040 0.040 5.000 0.150 0.600 KLEBSIELLA PNEUMONIAE 52145 0.150 0.150 0.040 10.000 0.150 0.600 KLEBSIELLA AEROGENES 1082 E 5.000 5.000 5.000 > 20.000 > 20.000 > 20.000 KLEBSIELLA AEROGENES 1522 E 0.300 0.300 0.040 20.000 0.150 0.600 ENTEROBACTER CLOACAE P 99 5.000 10.000 20.000 > 20.000 > 20.000 > 20.000 ENTEROBACTER CLOACAE 1321 E 0.040 0.080 0.040 5.000 0.150 0.300 SERRATIA RG 2532 0.300 0.300 0.080 20.000 0.@00 1.200 PROTEUS MIRABILIS A 235 0.080 0.080 0.080 20.000 0.600 1.200 PROTEUS VULGARIS A 232 0.080 0.150 0.080 20.000 10.000 > 20.000 PROVIDENCIA DU 48 0.600 0.600 0.600 > 20.000 2.500 5.000 SOUCHES Produit Produit Produit Produit Produit Produit ex. 26 ex. 27 ex. 34 ex. 31 ex. 32 ex. 33 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 10.000 2.500 0.600 0.600 0.600 0.600 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 S 10.000 2.500 0.600 0.600 0.600 0.600 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 285 5.000 2.500 0.600 0.300 0.600 0.300 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 54146 10.000 5.000 1.200 0.600 0.600 0.600 STREPTOCOCCUS PYOGENES A 561 0.080 0.040 0.010 0.020 0.150 0.020 STREPTOCOCCUS PYOGENES 77 A 0.040 0.040 0.010 0.020 0.080 0.020 STREPTOCOCCUS FAECIUM M 78 L 10.000 20.000 0.600 > 20.000 5.000 2.500 ESCHERICHIA COLI UC 1894 0.040 0.010 0.010 0.010 0.080 0.080 ESCHERICHIA COLI D 78 0.080 0.040 0.150 0.010 0.300 0.150 ESCHERICHIA COLI TEM 0.150 0.040 0.300 0.010 0.600 0.150 ESCHERICHIA COLI 1507 E 0.080 0.040 0.010 0.020 0.150 0.150 ESCHERICHIA COLI DC 0 0.080 0.040 0.150 0.010 0.300 0.150 ESCHERICHIA COLI DC 2 0.150 0.040 0.020 0.010 0.300 0.300 SALMONELLA TYPHIMURIUM MZ 11 0.080 0.040 0.080 0.010 0.300 0.150 KLEBSIELLA PNEUMONIAE 52145 0.080 0.020 0.150 0.010 0.600 0.300 KLEBSIELLA AEROGENES 1082 E > 20.000 10.000 10.000 0.300 > 20.000 10.000 KLEBSIELLA AEROGENES 1522 E 0.150 0.080 0.600 0.020 1.200 0.150 ENTEROBACTER CLOACAE P 99 > 20.000 > 20.000 5.000 10.000 > 20.000 > 20.000 ENTEROBACTER CLOACAE 1321 E 0.150 0.020 0.300 0.010 0.600 0.150 SERRATIA RG 2532 1.200 0.150 1.200 0.040 2.500 0.600 PROTEUS MIRABILIS A 235 0.150 0.080 0.300 0.020 0.600 0.600 PROTEUS VULGARIS A 232 0.150 0.150 0.300 0.020 10.000 5.000 PROVIDENCIA DU 48 2.500 1.200 2.500 0.300 2.500 1.200 SOUCHES Produit Produit Produit Produit Produit Produit ex. 39 ex. 28 ex. 44 ex. 35 ex. 25 ex. 36 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 0.600 5.000 0.300 0.600 10.000 1.200 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 S 1.200 5.000 1.200 0.600 10.000 1.200 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 285 0.600 5.000 1.200 0.600 10.000 0.600 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 54146 1.200 5.000 1.200 1.200 20.000 2.500 STREPTOCOCCUS PYOGENES A 561 0.020 0.040 0.010 0.020 0.020 0.010 STREPTOCOCCUS PYOGENES 77 A 0.020 0.040 0.010 0.010 0.020 0.010 STREPTOCOCCUS FAECIUM M 78 L 10.000 > 20.000 20.000 5.000 20.000 2.500 ESCHERICHIA COLI UC 1894 0.010 0.020 0.020 0.010 0.010 0.010 ESCHERICHIA COLI D 78 0.010 0.080 0.080 0.020 0.020 0.020 ESCHERICHIA COLI TEM 0.020 0.080 0.300 0.150 0.080 0.040 ESCHERICHIA COLI 1507 E 0.010 0.080 0.020 0.010 0.020 0.010 ESCHERICHIA COLI DC 0 0.020 0.080 0.150 0.080 0.040 0.040 ESCHERICHIA COLI DC 2 0.010 0.080 0.020 0.010 0.020 0.020 SALMONELLA TYPHIMURIUM MZ 11 0.020 0.080 0.080 0.040 0.040 0.020 KLEBSIELLA PNEUMONIAE 52145 0.040 0.080 0.300 0.080 0.020 0.040 KLEBSIELLA AEROGENES 1082 E 5.000 10.000 > 20.000 20.000 > 20.000 5.000 KLEBSIELLA AEROGENES 1522 E 0.150 0.150 0.300 0.300 0.080 0.150 ENTEROBACTER CLOACAE P 99 10.000 > 20.000 20.000 10.000 > 20.000 10.000 ENTEROBACTER CLOACAE 1321 E 0.040 0.080 0.080 0.150 0.040 0.150 SERRATIA RG 2532 0.300 0.600 1.200 0.300 0.120 0.300 PROTEUS MIRABILIS A 235 0.040 0.150 0.150 0.150 0.080 0.150 PROTEUS VULGARIS A 232 0.040 0.150 2.500 0.080 0.300 0.080 PROVIDENCIA DU 48 0.600 1.200 0.600 2.500 1,200 1.200 SOUCHES Produit Produit Produit Produit Produit Produit ex. 41 ex. 42 ex. 37 ex. 38 ex. 43 ex. 40 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 0.300 0.600 1.200 2.500 0.300 0.600 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 S 0.600 1.200 2.500 2.500 1.200 1.200 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 285 0.300 0.300 1.200 2.500 0.300 0.300 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 54146 1.200 1.200 2.500 5.000 0.600 1.200 STREPTOCOCCUS PYOGENES A 561 0.010 0.010 0.020 0.040 0.020 0.010 STREPTOCOCCUS PYOGENES 77 A 0.010 0.010 0.020 0.040 0.010 0.010 STREPTOCOCCUS FAECIUM M 78 L 2.500 0.600 > 20.000 > 20.000 2.500 2.500 ESCHERICHIA COLI UC 1894 0.010 0.010 0.040 0.020 0.020 0.010 ESCHERICHIA COLI D 78 0.040 0.020 0.150 0.600 0.150 0.010 ESCHERICHIA COLI TEM 0.080 0.040 0.150 1.200 0.300 0.080 ESCHERICHIA COLI 1507 E 0.020 0.010 0.300 0.080 0.010 0.010 ESCHERICHIA COLI DC 0 0.080 0.040 0.150 0.300 0.600 0.040 ESCHERICHIA COLI DC 2 0.010 0.010 0.150 0.040 0.010 0.010 SALMONELLA TYPHIMURIUM MZ 11 0.040 0.020 0.150 0.300 0.300 0.040 KLEBSIELLA PNEUMONIAE 52145 0.080 0.040 0.150 0.600 0.600 0.040 KLEBSIELLA AEROGENES 1082 E 5.000 10.000 > 20.000 2.500 10.000 10.000 KLEBSIELLA AEROGENES 1522 E 0.300 0.150 0.150 5.000 0.600 0.150 ENTEROBACTER CLOACAE P 99 5.000 10.000 > 20.000 10.000 20.000 5.000 ENTEROBACTER CLOACAE 1321 E 0.040 0.020 0.150 0.600 0.300 0.040 SERRATIA RG 2532 0.300 0.300 0.300 2.500 1.200 0.300 PROTEUS MIRABILIS A 235 0.150 0.080 0.300 0.600 0.300 0.080 PROTEUS VULGARIS A 232 0.080 0.080 2.500 0.300 0.300 0.300 PROVIDENCIA DU 48 1.200 0.600 2.500 5.000 5.000 0.600 REVENDICATIONS 1) Les produits correspondant à la formule générale (I') décrite à la revendication 2 du brevet principal dans laquelle n'2 représente le nombre 0, CO2A représente le radical CO2H ou CO2 et R' et R'1 ont Les valeurs suivantes t} , fl tt I Rd . R2 Ri cQ %S cHi e O ca-, I 9! 3bo v b uSU3 zest v c~ ut ces X - t ts US 3a et 8J5 CP3 cyF & cfi- " - CHJ VJg/, o k I Cd,FI CCC3 LClt EJ\s m*t v f 3 brut 'LU c86 : \J v \ cHE 0 o RA R' ""I o C 03 O e e'-' r 5 o (-n3t Css3 wsrc6-t cKE &commat; 4 - - c3 S; F oCL s CP3 e&commat; Cb3 toto et les sels d'addition de ces produits avec les acides minéraux ou organiques. 2) Les produits correspondant à la formule générale (I) décrite à la revendication 1 du brevet principal : dans laquelle R4 représente un atome d'hydrogène, n2 represente le nombre 0, CO2A représente le radical CO2H ou CO2 et R et R1 Ont les valeurs suivantes et les sels d'addition de ces produits avec les acides minéraux ou organiques. 3) Les produits selon La revendication 1 correspondant à La formule (I') décrite à la revendication 2 du brevet principal dont les noms suivent - le 5-//7-//C2-amino 4-thiazolyl) /Cdifluorométhoxy) imino/ acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ thiéno /3,2-c/ pyridinium (6S) (7S) (Z), - le 4-//7-//2-C2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3yl/ méthyl/ thiéno /3,2-b/ pyridinium (6S) (7S) (Z), - le 4-//7-//(2-amino 4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3yl/ méthyl/@@@@@@@ thiéno /3,2-b/ pyridinium (6S) (7S) (Z), -le5-//7-//(2-amino4-thiazolyl)/(fluorométhoxy)imino/ acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ thiéno /3,2-c/ pyridinium (6S) (7S) (Z), - le 5-//7-//(2-amino 4-thiazolyl) /(fluoromethoxy) imino/ acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-y 1/ méthyl/ 4-méthyl thiéno /3,2-c/ pyridinium (65) (7S) (Z) sous forme de sels internes ou de sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 4) Le produit selon l'une des revendications 1 ou 3 correspondant à la formule (I') décrite à la revendication 2 du brevet principal dont le nom suit : - le 5-//7-//C2-amino 4-thiazolyl) /(difluorométhoxy) imino/ acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ méthyl/ thieno /3,2-c/ pyridinium (6S) (7S) (Z) sous forme de sel interne ou de sel d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 5) A titre de médicaments, les produits tels que définis à l'une des revendications 1, 2 ou 3 ainsi que leurs sels d'acides pharmacologiquement acceptables. 6) A titre de médicaments, le produit tel que défini à la revendication 4 ainsi que ses sels d'acides pharmacologiquement acceptables. 7) Les compositions pharmaceutiqes contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments selon L'une des revendications 5 ou 6.