FR 2600534 A1 19871231 FR 8708875 A 19870624 PROCEDE POUR EXPECHER LA COLORATION DE PREPARATIONS AQUEUSES DE CEFMENOXIME La présente invention se rapporte à un procédé pour empêcher la coloration de la cefmenoxime, ou d'un sel de cette dernière, (chacune de ces substances étant désignée ci-après par l'expression "le composé"), en solution ou suspension aqueuse. L'hêmi-chlorhydrate de cefmenoxime, qui est un composé représentatif de la présente invention, 10 possède la formule structurale suivante: CH3 COOH N H2N S. 0 CH2S--4 IN N -lCH -N H H \OCH3 Le compose objet de la présente invention posstde 20 un large spectre antibactérien, incluant des bactéries aérobies et anaérobies, gram-positives et gram-negatives, il est stable vis-à-vis de diverses elactamases, et il manifeste une activité antibactérienne élevée vis-à-vis des souches produisant de la P-lactamase. En raison de ces 25 propriétés du composé, il existe une demande permanente pour des préparations topiques de ce composé, peuvant être utilisées dans les domaines ophtalmologique, otologique et rhinologique. Lorsqu'on laisse reposer une solution aqueuse du 30 composé, cette solution est colorée rapidement de' façon marquée, et l'état de la technique est qu'en l'absence d'un moyen efficace pour empêcher cette coloration, il n'y a pas de préparation liquide cliniquement utile du composé, Par conséquent, il était difficile jusqu'à maintenant de réaliser une préparation aqueuse qui soit suffisamment stable pour permettre l'administration sous la forme de gouttes auriculaires, de gouttes ophtalmiques et de gouttes nasales. Dans ces conditions, les présents inventeurs ont recherché une voie pour empêcher la coloration de préparations liquides du composé, dans le but de développer des préparations aqueuses stables du composé. Tout d'abord, un grand nombre de composés qui ont été couramment utilisés comme stabilisants ou inhibiteurs de 10 coloration, pour divers médicaments instables, ont été testés en ce qui concerne leur utilité pour empêcher la coloration de la cefmenoxime en solution-aqueuse. Cependant, il a été découvert, ou bien qu'ils n'étaient pas du tout efficaces pour empêcher la coloration de la cefmenoxime, ou bien qu'ils tendaient plutôt à accélérer la coloration. Les présents inventeurs ont découvert, de façon surprenante, qu'en ajoutant de l'acide borique, ou un sel dudit acide, à une solution aqueuse de cefmenoxime, la coloration de la solution était inhibée de façon marquée. La présente invention repose sur la découverte ci-dessus. Par conséquent, la présente invention porte sur un procéde pour empêcher la coloration de préparations aqueuses du composé, ce procédé consistant à incorporer de l'acide borique, ou un sel dudit acide, en une quantité efficace, dans lesdites préparations aqueuses du composé. Le procédé conforme à la présente invention est un procédé de valeur dans l'application de la cefmenoxime, ou d'un sel de cette dernière, en tant que préparations 30 ophtalmiques, otiques ou nasales pour usage topique. Comme sels de cefmenoxime mentionnés ci-dessus, on peut utiliser des sels minéraux, tels que chlorhydrate, sulfate, etc., et des sels d'acides organiques, tels qu'acétate, citrate,etc. Le chlorhydrate est particulière35 ment préféré. Comme sel de l'acide borique, on peut mentionner le borax à titre d'exemple. Conformément à la présente invention, l'acide borique, ou un sel dudit acide, est utilisé généralement 5 dans une proportion allant de 0,01 à 20 parties en poids pour chaque partie en poids du composé, de préférence, se situant dans la plage allant de 0,05 à 8 parties en poids, et, en vue de résultats encore meilleurs, se situant dans la plage allant de 0,1 à 4 parties en poids. 10 La concentration du composé en milieu aqueux, pour laquelle l'addition d'acide borique, ou d'un sel dudit acide, conformément à l'invention, peut se révéler efficace pour empêcher la coloration, se situe dans la plage allant de 0,01 à 10% p/v, de préférence, dans la plage 15 allant de 0,05 à 5% p/v, et, en vue de résultats encore meilleurs, dans la plage allant de 0,1 a 2% p/v. Le taux d'addition d'acide borique, ou d'un sel dudit acide, se situe généralement dans la plage allant de 0,01 à 5% p/v, de préférence, de 0, 05 à 3% p/v, et, en vue 20 de résultats encore meilleurs, de 0,1 à 2% p/v. Le pH de la préparation aqueuse obtenue conformément a la présente invention peut se situer dans la plage allant d'environ 4 a environ 8; cependant, si l'on tient compte de la stabilité du composé, ii se situe, de preférence, dans la plage allant d'environ 5 à environ 7. A moins que cela ne soit contraire à l'objectif de la présente invention, la préparation aqueuse conforme à cette dernière peut également contenir divers additifs qui sont généralement utilisés dans les produits pharmaceutiques 30 aqueux, tels que des tampons pour ajuster le pH (solution tampon de phosphate, solution tampon d'acide borique, solution tampon d'acide citrique, solution tampon d'acide tartrique, solution tampon d'acide acétique, etc.), des agents destinés à rendre la préparation isotonique (sorbitol, glycérol, polyéthylène glycol, propylène glycol, glucose, chlorure de sodium, etc.>, des antiseptiques (chlorure de benzalkonium, p-hydroxybenzoates, alcool benzylique, pchlorométhoxyphénol, chlorocrésol, alcooi phénéthylique, acide sorbique et ses sels, thimérosal, chlorobutanol, etc.>, des chélatants (édétate de sodium, citrate de sodium, polvphosphate de sodium, etc.), et des modificateurs de rhéologie (polyvinylpyrrolidone, méthylcellulose, carboxyméthyZcellulose sodique, hydroxypropylcellulose, alcool polyvinylique, polyacrylate de sodium, 10 etc.>, dans les concentrations généralement employées. Ces additifs peuvent être ajoutés au préalable à une solution ou suspension aqueuse du composé, ou bien ils peuvent être fournis en mélange avec l'acide borique, ou un sel dudit-acide. Il peut également être possible de dissoudre 15 d'abord ces additifs et l'acide borique, ou un sel dudit acide, dans un milieu aqueux, et, ensuite, de dissoudre le composé dans la solution. Ce qui est essentiel, c'est que l'acide borique, ou un sel dudit acide, soit présent à la fin dans la préparation aqueuse finale du compose, 20 A moins que cela ne soit contraire à l'objectif de la présente invention, toute substance à activité médicamenteuse, en addition au composé, peut être incorporée dans la préparation aqueuse conforme à la présente 25 invention. Ainsi, conformément à la présente invention, la coloration de la cefmenoxime et de ses sels dans les milieux aqueux, peut être supprimée, de façon remarquable, par incorporation d'acide borique ou d'un sel dudit acide. En conséquence, la cefmenoxime et ses sels peuvent être maintenant utilisés comme médicaments ophtalmiques, otiques et nasals, pour application topique. EXEMPLES Les exemples expérimentaux et de formulation suivants illustrent davantage la présente invention. Exemple expérimental 1 Essai de stabilité Dans le but de démontrer l'effet d'inhibition de la coloration de l'acide borique sur une solution aqueuse de chlorhydrate de cefmenoxime, on a effectué un essai comparatif de stabilité en utilisant l'acide borique, et, comme témoins, divers inhibiteurs de coloration ou stabilisants. Les inhibiteurs de coloration ou les stabilisants utilisés comme témoins étaient le phosphate de sodium, l'acétate de sodium, la lysine, le glycérol, le citrate trisodique, la taurine, le thiosulfate de sodium, le L-glutamate de sodium, l'édétate de sodium, le nicotinamide et la méthionine. On a laissé reposer à 15 C, pendant 7 jours, des préparations aqueuses (pH 7) contenant 1,0% p/v de chlorhydrate de cefmenoxime, 0,24% p/v de carbonate de sodium comme agent de solubilisation, et 0,1% p/v de l'un desdits inhibiteurs de coloration ou stabilisants, et on a évalué les degrés de coloration des préparations. Comme cela est présenté dans le Tableau 1, les préparations contenant des inhibiteurs de coloration ou des stabilisants autres que l'acide borique, étaient colorées de façon marquée. L'évaluation de la couleur a été faite par un jury de 5 personnes, conformément au schéma d'évaluation suivant, sur la base de la publication "Bureau des Affaires Pharmaceutiques, Ministère Japonais de la Santé et de la Sécurité Sociale, Bulletin n 338 du 1er avril 1981, Notification 35-37". Les résultats sont présentés dans le Tableau 1. Couleur Incolore Jaune pale Jaune clair Jaune Jaune profond Jaune orange Orange Note o Plus la note est élevée, élevée. - plus l'intensité de la couleur est Tableau 1 Inhibiteur de coloration Membres du jury Note moyenne Note moyenne ou stabilisant A B C D E Acide borique 0 0 0 1 0 0,2 Phosphate de sodium 5 5 5 5 5 5,0 Acétate de sodium 5 5 5 5 5 5,0 Citrate de trisodium 6 5 6 6 6 5,8 Edétate de sodium 6 6 5 6 6 5,8 L-glutamate de sodium 6 6 6 6 6 6,0 Lysine 5 5 5 5 5 5,0 Taurine 6 6 5 6 6 5,8 Nicotinamide 6 6 6 6 6 6,0 Glycerol 5 5 5 5 5 5,0 Thiosulfate de sodium 6 5 6 6 6 5,8 Kethionine 6 6 6 6 6 6,0 Témoin négatif 5 5 6 5 5 5,2 Exemple expérimental 2 On a examiné plus en détail l'effet d'inhibition de la coloration de l'acide borique, en utilisant du chlorhydrate de cefmenoxime à une concentration de 1,0% p/v et en faisant varier la concentration d'acide borique. Le pH des préparations a été fixé à pH 7. En utilisant les formulations présentées dans le Tableau 2, on a préparé des préparations d'essai et on les a laissé reposer a 15 C, pendant 7 jours, et les degrés de coloration ont été examinés. Les résultats sont présentés dans le Tableau 3. Tableau 2 Formu lat i on 1 2 3 4 5 G 7 8 Acide borique 1,8 0,9 0,45 0,2 0,1 0,05 0,01 (% p/v> Carbonate de sodium 0,24 0,24 0,24 0,24 0,24 0,24 0,24 0,24 (% p/v) Tableau 3 Membres du jury Note moyenne A B C D E Formulation 1 0 0 0 1 0 0,2 2 1 0 0 O O 0,2 3 0 0 0 0 1 0,2 4 0 0 0 1 0 0,2 0 1 0 O O 0,2 6 2 2 2 3 2 2,2 7 5 5 6 6 5 5,4 8 6 5 6 6 6 5,8 Il ressort des résultats ci-dessus que l'effet d'inhibition de la coloration de l'acide borique commence à apparaître a la concentration de 0,01% p/v, et qu'il est manifeste à 0,05% p/v, et remarquable à 0,1% p/v et aux concentrations 30 supérieures. Exemple expérimental 3 On a examiné plus en détail l'effet d'inhibition de la coloration de l'acide borique, en utilisant du 35 chlorhydrate de cefmenoxime, à une concentration de 1,0% p/v et en faisant varier le pH, comme présenté dans le Tableau 4. Dans cette expérience, également, on a laissé reposer des préparations d'essai, à 15 C, pendant 7 jours, et on a examiné les degrés de coloration. Les résultats sont présentés dans le Tableau 5, Tableau 4 15 Formulation 9 10 il Acide borique (% p/v). 0,1 0,1 0,1 Carbonate de sodium (% p/v) 0,24 0,24 0,24 pH 5,5 6,5 7,5 Tableau 5 Xembres du jury Note moyenne A B C D E Formulation 9 0 0 1 0 0 0,2 " 10 1 0 0 0 0 0,2 " 11 3 2 3 2 2 2,4 Il ressort des résultats ci-dessus que l'effet d'inhibition de la coloration de l'acide borique était le plus prononcé à un pH d'environ 5 à 7. A des pH inférieurs à 4 ou supérieurs à 8, le composé est trop instable 3 pour être utile en pratique. pour être utile en pratique. Les enemples de formulation donnés ci-dessous illustrent davantage la présente invention. Exemple de Formulation 1 (Préparation otique) Hémi-chlorhydrate de cefmenoxime...... 1,0 g Carbonate de sodium................... 0,24 g Acide borique......................... 0,1 g Chlorure de sodium........... ....... 0,5 g p-hydroxybenzoate de méthyle.......... 0,02 g Hydroxyde de sodium................... q.s. (pH 6,0) Eau pure stérile............... . complément à 100 ml Dans environ 80 ml d'eau pure stérile réchauffée, on a dissous 0,02 g de p-hydroxybenzoate de méthyle et, 15 après que la solution ait été refroidie à la température ambiante, on a ajoute successivement et dissous 0,1 g d'acide borique, 0,24 g de carbonate de sodium, 0,5 g de chlorure de sodium et 1,0 g d'hémi-chlorhydrate de cefmenoxime. Ensuite, on a ajusté le pH de la solution a 20 environ 6,0 par de l'hydroxyde de sodium, et l'on a faitsuivre par l'addition d'eau pure stérile pour compléter à ml. Cette solution a été stérilisée par filtration (0,45 pm) et versée de manière aseptique dans des flacons compte-gouttes en matière plastique pour usage otique. 25 Exemple de Formulation 2 (Préparation ophtalmique) Hémi-chlorhydrate de cefmenoxime....DTD: .. 0,5 g Borax................................. 0,9 g Dihydrogénophosphate de sodium........ 0,8 g Chlorure de sodium.............DTD: ....... 0,2 g Chlorobutanol......................... 0,2 g Hydroxyde de sodium................... q.s. (pH 7,0) Eau pure stérile................ complément à 100 ml Dans environ 80 ml d'eau pure stérile, on a dissous successivement 0,5 g d'hemi-chlorhydrate de cefmenoxime, 0,9 g de borax, 0,8 g de dihydrogénophosphate de sodium, 0,2 g de chlorure de sodium et 0, 2 g de chlorobutanol, On a ajusté le pH de la solution à 7,0 par de l'hydroxyde de sodium et on a ajouté une quantité supplémentaire d'eau pure stérile pour compléter à 100 ml. Cette solution a été stérilisée par filtration Exemple de Formulation 3 (Préparation ophtalmique) Dans 100 ml d'eau pure, on a dissous 0,8 g d'acide borique, 0,7 g de borax, 0,1 g de chlorure de sodium et 0,04 g de p-hydroxybenzoate de butyle. A cette solution, on a ajouté un comprimé contenant 1,2 g de cefmenoxime en tant 15 qu'ingrédient actif, lequel a été dissous par une parfaite agitation pour obtenir une solution ophtalmique. Exemple de Formulation 4 (Préparation ophtalmique) Une poudre contenant 0, 5 de cefmenoxime, 0,1 g de carbonate de sodium et 0,6 g de chlorure de sodium a été ajoutée à une solution de 1,2 g d'acide borique, 0,2 g de phosphate disodique et 0,02 g d'edétate de sodium dans ml d'eau pure sterile,et l'on afait suivre par une parfaite agitation pour obtenir une préparation ophtalmique. REVENDICATIONS 1 - Procédé pour empêcher la coloration d'une préparation aqueuse de cefmenoxime, caractérisé par le fait qu'on incorpore une quantité efficace d'acide borique, ou d'un sel dudit acide, dans une préparation aqueuse contenant la cefmenoxime, ou un sel de cette dernière. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on incorpore l'acide borique, ou un sel dudit acide, dans une proportion allant de 0,01 à 20 parties en 10 poids pour chaque partie de la cefmenoxime, ou du sel de cette dernière. 3 - Procédé selon la revendication 1, caractérise par le fait qu'on incorpore l'acide borique, ou un sel dudit acide, dans une proportion allant de 0,05 à 8 parties en 15 poids pour chaque partie de la cefmenoxime, ou du sel de cette dernière. 4 - Procéde selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on incorpore l'acide borique, ou un sel dudit acide, dans une proportion allant de 0,1 à 4 parties en 20 poids pour chaque partie de la cefmenoxime, ou du sel de cette dernière. - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que la préparation aqueuse de cefmenoxime contient de 0,01 à 10% (p/v) de cefmenoxime, ou 25 d'un sel de cette dernière. 6 - Procede selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que la préparation aqueuse de cefmenoxime contient de 0,05 à 5% (p/v) de cefmenoxime, ou d'un sel de cette dernière. 7 - Procédé selon l'une des. revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que la préparation aqueuse de cefmenoxime contient de 0,1 à 2% d'un sel de cette dernière. 8 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, 35 caractérisé par le fait que la préparation aqueuse de cefmenoxime présente urn pH se situant dans la plage de 4 a 8. 9 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que la préparation aqueuse de cefmenoxime présente un pH se situant dans la plage de 5 à 7? - Procéda selon l'une des revendications 1 à 9. caractérisé par le fait que la préparation aqueuse de cefmenoxime est une préparation ophtalmique. 11 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé par le fait que la préparation aqueuse de cefmenoxime est une préparation otique.