FR 2604360 A1 19880401 FR 8713152 A 19870923 La présente invention concerne un médicament à libération contrôlée pour fournir des ions fluorure. Plus particulièrement, l'invention concerne l'emploi de mono- fluorophosphate de sodium, isolément ou en combinaison avec un autre composé fluoré, dans une forme d'adminis- tration unitaire solide à libération contrôlée convenant à l'emploi dans le traitement et la prévention de l'ostéo- porose, de la raréfaction d'os alvéolaire ou d'autres maladies osseusses dans lesquelles l'ion fluorure est efficace par voie générale. Le fluorure stimule l'activité des cellules formatrices de l'os et, avec le calcium et le phosphate qui sont les deux composants majeurs de l'os, il est éga- lement stocké dans la structure osseuse. Le fluorure sem- ble stimuler directement la prolifération des ostéoblas- tes, ce qui entraîne un accroissement de la formation d'os. Le brevet US 3 287 219 décrit l'administration orale de fluorure de sodium pour favoriser la cicatrisa- tion osseuse. Le rôle du fluorure pour renforcer les dents, leur conférer une résistance aux acides et éviter les caries dans un traitement dentaire est bien établi. L'emploi de comprimés et de liquides contenant du fluo- rure de sodium pour les nourrissons et les jeunes en- fants, dans les régions o l'eau de boisson n'est pas 2 -2604360 fluorurée ou l'est insuffisamment, est bien connu. A cet effet, on administre l'ion fluorure de NaF à des doses d'environ 0,25 à environ 1 mg par jour. Des brevets re- présentatifs dans ce domaine comprennent les brevets US 3 306 824, 4 265 877 et 4 397 837 (pâte dentifrice) L'emploi.,de monofluorophosphate de sodium (MFP) dans des produits dentaires, en particulier des p&tes dentifrices, comme additif fluoruré anticarie, est également bien con- nu et est mentionné dans le brevet US 4 397 837 précité. Le MFP est lentement métabolisé par une enzyme intesti- nale, la MFP-ase ou phosphatase alcaline, en ion fluoru- re libre qui à son tour est absorbé dans la circulation sanguine, une partie du MFP étant directement absorbée par le foie pour y être transformée en ion F. Plus récemment, on s'est beaucoup intéressé à l'emploi du NaF ou du MFP pour le traitement des mala- dies osseuses, afin de favoriser la formation de l'os et de la renforcer. En fait, bien que leur emploi n'ait pas encore été autorisé aux EtatsUnis, on dispose en Europe de produits contenant du NaF ou du MFP pour le traitement et la prévention de l'ostéoporose. Ainsi, le FlurexalR est un comprimé à enrobage entérique contenant 22 mg de fluorure de sodium (10 mg de F) vendu par Zyma SA Nyon Suisse; le TridinR est un comprimé-à croquer contenant 38 mg de monofluorophosphate de sodium (5 mg de F), 500 mg de gluconate de calcium monohydraté, 500 mg de citrate de calcium tétrahydraté et 200 mg de carboxyméthylcellu- lose, fourni par Opfermann Arzneimittel GmbH. Selon les directives d'emploi fournies avec ces médicaments, le FlurexalR doit être pris trois fois par jour, tandis que 1 à 2 comprimés de TridinR doivent être pris trois fois par jour pour le traitement, ou un com- primé trois fois par jour pour la prévention de l'ostéo- porose stéroldienne. En général, la posologie typique re- commandée pour l'ion F est de l'ordre d'environ 30 à 60 mg par jour pour un être humain adulte. 3 2604360 La littérature fournie avec le TridinR indique qu'une irritation gastrique et intestinale est rarement observée. De même Yngve Ericsson "Monofluorophosphate Physiology: General Considerations", Caries Res. 17 (Suppl. 1), pages 46-55 (1983) ind que que "ni chez les patients ni dans de nombreuses expériences portant sur du personnel de laboratoire, une gêne subjective quel- conque n'a été observée avec des doses atteignant 30 mg de F sous forme de MFP". Cependant, les études cliniques d'un des présents inventeurs et les évaluations par les patients ont montré un nombre notable de cas de douleurs gastriques et intestinales. Les tentatives visant à supprimer les effets secondaires indésirables, consistant en des symptômes gastro-intestinaux, par réduction au minimum de la dis- ponibilité de l'ion F dans l'estomac gràce à une forme à libération prolongée du NaF, n'ont permis que d'éviter partiellement l'irritation gastro-intestinale. Plus par- ticulièrement, on a observé que, bien que le fluorure de sodium à libération lente soit bien toléré par envi- ron 70 % des patients, des effets gastro-intestinaux in- désirables sont observés chez les quelques 30 % de pa- tients restants. L'invention fournit un traitement au moyen de fluorure de l'ostéoporose, de la raréfaction de l'os al- véolaire et d'autres troubles osseux localisés, qui ré- sout pratiquement le problème de l'irritation gastique. De façon très surprenante, du fait qu'un pro- duit sous une forme d'administration unitaire à libéra- tion prolongée pour l'administration de NaF n'a qu'une efficacité variable pour éviter l'apparition d'une irri- tation gastrique, on a découvert que, lorsqu'on adminis- tre le MFP sous une forme à libération prolongée, l'ap- parition d'une irritation gastro-intestinale est presque totalement éliminée. Donc, un des buts de l'invention est de fournir une préparation médicamenteuse d'ions fluorure, utile dans le traitement ou la prévention de l'ostéoporose (maladie osseuse), qui ne provoque pas de symptômes gastro-intestinaux indésirables, tels qu'une irritation gastrique. Un but spécifique de l'invention est de four- nir une forme unitaire d'administration du MFP qui four- nit des quantités d'ions F suffisantes pour être utiles dans la prévention ou le traitement de l'ostéoporose, le MFP étant administré lentement à partir de la forme unitaire d'administration pendant une période d'au moins plusieurs heures, de préférence au maximum 8 heures, ce qui évite l'apparition d'une irritation gastrique. Un autre but de l'invention est de fournir une méthode de traitement ou de prévention de l'ostéoporose par administration, au moins une fois par jour, à des patients atteints d'ostéoporose ou risquant d'en être atteints, d'une forme d'administration unitaire solide contenant une quantité efficace de MFP suffisante pour favoriser ou entretenir la. formation et le renforcement des os malades ou affaiblis, le produit comprenant un moyen pour libérer Ientement le MFP pendant au moins plusieurs heures et jusqu'au maximum 8 heures. Conformément à ces buts et à d'autres qui ap- paraîtront à la lecture de la description suivante, l'invention fournit, selon un de ses aspects, un médi- cament pour apporter des ions fluorure dans le traite- ment ou la prévention de l'ostéoporose ou d'une autre maladie osseuse, y compris la raréfaction de l'os alvé- olaire, sous une forme d'administration unitaire solide constituée d'un comprimé ou d'une capsule contenant en- viron 20 milligrammes (mg) à environ 100 mg de monofluo- rophosphate de sodium (Na2PO3F) et comprenant en outre des moyens pour contrôler la libération du monofluoro- phosphate pendant une période pouvant atteindre au maxi- mum 8 heures, si bien que la quantité d'ions fluorure présents dans l'estomac à un moment quelconque soit infé- rieure au seuil auquel une irritation gastrique se pro- duit. La forme unitaire d'administration à libéra- tion prolongée de l'invention peut comprendre du MFP com- me seul ingrédient actif. Selon une variante, le MFP peut être utilisé en association avec du NaF. Dans un mode de réalisation spécifique et pré- féré de l'invention, les moyens pour contrôler la libé- ration du MFP et de tout autre ingrédient actif comprend une masse d'une poudre cellulosique gonflable par l'eau formant un réseau de poudre fibreuse cohérent comme ma- trice, dans laquelle le monofluorophosphate est dispersé uniformément et de façon homogène, si bien qu'après in- troduction de la forme unitaire d'administration dans un milieu aqueux, les fibres cellulosiques à la surface du produit se ramollissent et se détachent de la masse res- tante de fibres pour libérer un courant du monofluoro- phosphate. Le détachement initial des fibres provoque un retard de la libération des ions fluorure ou une libéra- tion très lente de ceux-ci pendant la période initiale de 1 à 3 heures, ce qui permet à la forme d'administra- tion de traverser l'estomac et de pénétrer dans les in- testins avant que la libération uniforme des ions fluo- rure se produise. Selon l'aspect miseen oeuvre de l'invention, un patient atteint d'ostéoporose ou risquant d'en être atteint est traité avec au moins une forme unitaire à libération prolongée contenant du MFP selon l'invention, avec ou sans unapport complémentaire d'ion calcium. L'invention va maintenant être décrite de fa- çon détaillée. L'ostéoporose peut de façon générale être dé- finie comme un accroissement de la faiblesse et de la fragilité des os. Elle se produit le plus souvent chez 6 2604360 la femme Agée ménopausée et chez l'homme Agé (présénile ou sénúle), mais il existe également des formes idiopa- thiques. L'ostéoporose peut également apparaître en as- sociation avec un traitement par un corticoïde dont elle constitue un effet secondaire indésirable (ostéoporose stéroldienne). Certaines formes localisées de maladie osseuse peuvent également être associées à une faibles- se et une fragilité générale de la structure osseuse par suite d'une néoformation osseuse insuffisante. Les indi- cations thérapeutiques comprennent toute maladie provo- quant une atrophie osseuse, qu'elle soit génétique, com- me la dysplasie périostale, ou acquise, comme l'ostéo- dystrophie rénale. L'un des effets de la paradontolyse avancée est une perte d'os alvéolaire (c'est-à-dire de la portion des mâchoires qui supporte les dents) qui provoque fina- lement le déchaussement et la perte des dents. La raré- faction de l'os alvéolaire peut également se produire après une extraction dentaire et, dans certains cas après l'insertion d'implants dentaires. L'os est composé d'une phase organique, le col- lagène, et d'une phase cristalline minérale de phosphate de calcium ou plus spécifiquement d'hydroxyapatite Cao10 (PO4)6(OH)2. Le fluorure joue un rôle important dans la prévention de la raréfaction osseuse en stimulant la for- mation de fluoroapatite Calo(PO4)6F2 moins soluble. Donc, dans l'ostéoporose, la raréfaction de l'os alvéolaire et les autres maladies osseuses associées à une déperdition ou à un affaiblissement général du tissu osseux ou dans les cas o l'apport alimentaire normal de calcium est insuffisant, un complément alimentaire de calcium est généralement approprié. L'addition d'un apport complémen- taire de calcium ou l'administration séparée d'une sour- ce d'ion fluorure fait fortement rétrocéder, selon les recherches scientifiques récentes, la raréfaction de l'os, le fluorure stimulant la néoformation osseuse et le calcium étant un élément constitutif indispensable du tissu osseux. Le fluorure de sodium et le monofluorophosphate de sodium peuvent être chacun utilisés pour fournir des ions fluorure destinés à être absorbés dans le sang pour la fixation squelettique ultérieure. Le fluorure de so- dium NaF a l'avantage d'avoir une teneur en F supérieure à celle du monofluorophosphate de sodium MFP. Le NaF est également plus rapidement absorbé dans le sang, au moins au cours des premières heures, Cependant, le NaF a une toxicité aiguë supérieure à celle du MFP et provoque une irritation gastrique chez un pourcentage bien plus élevé de patients, que le MFP. De plus, et cela est peut-être plus important, le NaF est incompatible avec les composés calciques ionisables par formation de CaF2 insoluble, ce qui réduit la disponibilité de l'ion F dans une grande mesure et celle de l'ion Ca dans une mesure moindre (du fait de la quantité totale bien supérieure de calcium présente dans l'organisme du patient). D'autre part, le MFP est compatible avec les composés calciques ionisables, car le Ca(MFP) est environ 20 fois plus soluble que le CaF2. Malheureusement, lorsqu'on l'ingère aux posolo- gies recommandées, typiquement d'environ 30 à 60 mg de F par jour pour les adultes humains, le MFP provoque égale- ment une irritation gastrique bien qu'elle soit moins prononcée que celle du NaF. Selon l'invention, on a découvert que, par in- corporation du MFP seul ou en combinaison avec une petite quantité de fluorure de sodium, on peut éviter l'appari- tion de l'irritation gastro-intestinale. Sans souhaiter se lier par une quelconque théorie, il semble que la li- bération graduelle du MFP par la forme d'administration unitaire suffit à maintenir la quantité d'ion fluorure présente dans l'estomac à un moment quelconque en des- sous du seuil auquel une irritation gastro-intestinale se produit. Conmme une atténuation semblable des symptômes gastro-intestinaux ne s'observe pas avec un produit gssu- rant une libération lente de NaF, il semble de plus que l'ionisation plus rapide du NaF en ions sodium et fluoru- re, par rapport à la vitesse d'hydrolyse enzymatique du MFP dans l'estomac, puisse également expliquer cette dif- férence des résultats. Dans tous les cas, quel que soit le mode d'action, l'incorporation du MFP à des moyens pour contrôler la libération du monofluorophosphate en une période prolongée pouvant atteindre au msaw Shar à pr- tir de l'ingestion, évite l'irritation gastro-intestina- le. Les moyens assurant une libération contrôlée (c'est-à-dire prolongée) de l'ingrédient actif peut être choisi parmi l'un quelconque des systèmes connus d'ap- port de médicament à libération prolongée par voie orale. Certains des systèmes d'apport à libération prolongée connus, assurant la libération d'un ingrédient actif pen- dant une période d'environ 4 heures ou plus, comprennent le système à matrice de cire, le système à granulés en- robes, le système constituant une "pompe osmotique minia- ture" et le système Forest Synchron (de Forest Laborato- ries). Le système à matrice de cire disperse le ou les ingrédients actifs dans un liant cireux qui se dis- sout lentement dans les liquides de l'organisme pour li- bérer progressivement lesuls ingrédients actifs. Le système a granulés enrobés encapsule le ou les ingrédients actifs dans divers enrobages polymères qui ont des degrés variables de solubilité selon le pH et/ou les enzymes, afin de faire varier la vitesse de libération du médicament par les granules correspondants. On remplit une cBpsule de gélatine (gélule) ou une capsu- le soluble dans l'eau semblable d'un grand nombre de gra- nules. Dans la "pompe" osmotique miniature, un ingré- 9 2604360 dient actif est enrobé d'une membrane semi-pezrméable. La pompe fonctionne lorsque les médicaments solubles dans l'eau sont libérés par un trou percé dans la membrane. Le système préféré de libération contr5ôlée d'un médicament administré par voie orale est le système d'apport du médicament Forest Synchron, dans lequel l'ingrédient actif, le MFP, est dispersé de façon uni- forme et homogène dans une masse de poudre ou de fibres cellulosiques modifiées gonflables par l'eau formant un réseau cohérent constituant une matrice. Le mélange de la masse fibreuse ou pulvérulente et du ou des ingré- dients actifs avec des additifs facultatifs, tels qu'un arôme, un liant, un lubrifiant, des aides de façonnage et similaires, est pressé en un comprimé qui, avant l'em- ploi, est dur et sec. Lorsque le comprimé a été avalé et vient en contact avec les fluides aqueux de l'estomac et de l'intestin, la couche extérieure du comprimé devient molle et gélatineuse, tandis que les portions internes demeurent sèches. A la surface ramollie et gélatineuse, la poudre ou les fibres de cellulose se détachent et se séparent de la masse restante en libérant ainsi une por- tion des ingrédients actifs. Pendant la période o le comprimé demeure dans l'estomac puis progresse dans les voies gastro-intestinales, les surfaces extérieures nouvellement mises à nu s'humidifient et deviennent mol- les et gélatineuses, ce qui assure le détachement d'une quantité additionnelle de matière cellulosique et permet que des quantités additionnelles de MFP et de toute au- tre substance dispersée soient libérées régulièrement et généralement uniformément dans l'estomac ou les intes- tins. Lorsque le comprimé a traversé la totalité des voiles gastrointestinales, après environ 4 à 8 heures, il est totalement dissipé et dissous. Donc, le comprimé ingéré libère un courant de monofluorophosphate de so- dium ainsi que de tout autre ingrédient actif. Pour des détails complémentaires et un exposé du système d'apport de médicament Forest Synchron, on se reportera aux brevets US 3 870 790, 4 226 849, 4 357 469, 4 369 172, 4 389 393 et 4 540 393 tous attribués à Forest Laboratories, Inc. Une composition typique d'une capsule unitaire à libération prolongée selon l'invention, qui utilise un système granulaire enrobé, figure ci-dessous: Ingrédients Quantité-.(mg) Monofluorophosphate de sodium 76,3 Sucre 158,3 Amidon 40,3 Glucose 2,0 Gomme-laque de qualité alimen- taire 7,8 Poudre de talc 12,6 Ethylcellulose 2,3 Huile de ricin 0,4 Poids total contenu 300 mg Cette composition fournit 10 mg d'ions F sous forme de MFP et est conçue pour libérer le MFP lente- ment dans les voies gastro-intestinales en une période d'au plus 8 heures après l'ingestion. La quantité de MFP peut, de façon générale, varier dans une gamme d'environ 20 mg à environ 100 mg de MFP par comprimé (ou pillule, capsule, etc,) pour fournir de façon correspondante d'environ 2,5 mg à envi- ron 13 mg de F par comprimé. Donc, par rapport à la po- sologie actuelle recommandée pour le traitement de l'os- téoporose et des maladies osseuses apparentées qui est d'environ 30 à 60 mg de F par jour, et aux posologies recommandées d'au plus environ la moitié de ces valeurs pour la prévention de l'ostéoporose, par exemple chez la femme ménopausée et l'homme présénile ou sénile, ou pour la prévention de l'ostéoporose stéroldienne ou de la rac l 2604360 réfaction de l'os alvéolaire, des posologies journalières totales de un ou deux comprimés, deux à quatre fois par jour, fournissent les besoins totaux recommandés en fluo- rure. L'emploi de monofluorophosphate de sodium comme source unique de fluorure est préféré. Cependant, si on le désire, la composition peut contenir de petites quanti- tés de NaF ou d'un autre fluorure soluble dans l'eau, On peut ainsi ajouter du NaF, en des proportions d'au plus environ 10 %, telles que 5 à 10 % en poids par rapport au poids total du NaF et du MFP, à un médicament à libéra- tion prolongée. On a découvert que l'administration de NaF accroit de façon inattendue les taux de l'enzyme phosphatase alcaline dans les intestins, ce qui augmente la formation de F à partir de MFP. 12 2604360 REVENDICATIONS 1. Médicament pour fournir des ions fluorure dans le traitement et 1l prévention des raréfactions os- seuses, y compris l'ostéoporose et la raréfaction d'os alvéolaire, comprenant une forme unitaire d'administra- tion solide constituée d'un comprimé, d'une pastille ou d'une capsule contenant d'environ 20 à 100 mg de mono- fluorophosphate de sodium et contenant en outre des moyens pour contrôler la libération du monofluorophos- phate en une période pouvant atteindre 8 heures après l'ingestion, si bien que la quantité des ions fluorure en un moment quelconque soit en dessous du seuil auquel une irritation gastrique se produit. 2. Médicament selon la revendication 1, carac- térisé en ce qu'il comprend en outre environ 10 % en poids de fluorure de sodium par rapport au poids combi- né du monofluorophosphate de sodium et du fluorure de sodium. 3. Médicament selon la revendication 1, carac- térisé en ce que les moyens pour contrôler la libéra- tion du monofluorophosphate consiste en une masse de poudre ou de fibres cellulosiques gonflables par l'eau formant un réseau cohérent constituant une matrice dans laquelle le monofluorophosphate est dispersé de façon uniforme et homogène, si bien que lors de l'introduction de la forme unitaire d'administration dans un milieu aqueux,.la poudre ou les fibres cellulosiques à la sur- face de la forme unitaire d'administration se ramollis- sent et se détachent de la masse restante pour libérer un courant du monofluorophosphate. 4. Médicament selon la revendication 3, carac- térisé en ce qu'il comprend en outre environ 10 % en poids de fluorure de sodium par rapport au poids combi- né du monofluorophosphate de sodium et du fluorure de sodium.