FR 2599365 A1 19871204 FR 8607871 A 19860602 PROCEDE DE PREPARATION DE DIPHENHYDRAMINE La diphènhydramine est un antihistaminique bien connu décrit dans les brevets des Etats-Unis d'Amérique n 2 427 878 et 2 421 714. Le composé a été synthétisé en utilisant les moyens classiquesde synthèse de Williamson, de préparation des esters en utilisant des alkoxydes préparés a partir de sodium ou de potassium métalliques et d'halogénures d'alkyles. Une autre méthode de synthèse est décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 2 397 799. La présente invention emploie deux alcools disponibles dans le commerce et faciles à manipuler, un catalyseur acide et un solvant aromatique de manipulation sûre pour former un éther par élimination et enlèvement d'eau dans le mélange réactionnel avec d'excellents rendements et en une seule étape simple. Une réaction semblable a été décrite dans Chemical Communications, 1971, pages 170-171 dans laquelle on couple un alcool tertiaire-avec un alcool aliphatique primaire en utilisant comme solvants l'acide ptoluènesulfonique et le benzène. L'alcool tertiaire procure un ion carbonium facilement disponible pour le couplage avec un alcool aliphatique simple. 20 D'autre part, des essais de préparation de diphénylhydramine par couplage de deux alcools avec utilisation d'acide ptoluènesulfonique dans le benzène ont conduit A de mauvais résultats. Les brevets des Etats-Unis d'Amérique no 3 407 258 et 3 666 811 décrivent le couplage d'alcools benzhydryles secondaires avec des 0amino25 alcools en employant l'acide tout en chauffant sous pression réduite. Par conséquent, on a trouvé de facon inattendue, que l'on pouvait préparer commodément la diphènhydramine par couplage du benzhydrol et du B-diméthylamino-éthanol avec un léger excès d'acide p-toluènesulfonique au point d'ébullition du toluène. Le toluène étant un solvant azéotropique, l'eau formée pendant la réaction s'élimine à travers ui piège. La durée du chauffage au reflux, au point d'ébullition de l'éthylène, s'étend de 12 à 36 heures. La base libre qui en résulte peut alors se transformer par des moyens connus en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable en présence d'un acide minéral ou organique. Ces sels sont, par exemple, le chlorhydrate, le bromhydrate, le iodhydrate, le sulfate, le phosphate, l'acétate, le citrate, l'oxalate, le- succinate, le benzoate, le tartrate, le phtalate, le maléate, l'oléate, etc. On utilise les alcools en quantité approximativement équimolaire. L'acide p-toluènesulfonique est nécessaire en léger excès par rapport à une quantité équimolaire pour lier le groupe amino et procurer, en plus, une quantité catalytique qui doit aider la réaction à parvenir à son achèvement. L'invention est illustrée plus en détail par l'exemple suivant. EXEMPLE Un mélange de 57,8 g d'acide para-toluènesulfonique, 26,7 g de ediméthylaminoéthanol, 57,5 g de benzhydrol et 150 ml de toluène, est chauffé à reflux en utilisant un condenseur équipé d'un piège de Dean Stark. On traite le mélange à reflux pendant 12 à 36 heures et on refroidit ensuite à la température ambiante. On verse dans 250 ml d'eau et on ajuste le pH 3 11,0 à l'aide d'hydroxyde de sodium. On jette la couche aqueuse et on lave la couche organique avec de l'eau, du charbon actif et on sèche. Apres filtration, on transforme -A la couche organique en chlorhydrate 25 en faisant passer une quantité de 8 g d'acide chlorhydrique gazeux anhydre. Le produit fond à 168-169 C après crystallisation dans l'alcool isopropylique. Le rendement est de 67%. REVENDICATION 1.- Procédé de préparation de diphénhydramine qui consiste (i faire réagir des quantités approximativement équimolaires de benzhydrol et de edimtthylaminoethanol en présence d'un léger excès molaire d'acide ptoluénesulfonique au point d'ébullition du toluène et, si on le souhaite, à transformer la base libre qui en résulte par des moyens connus en un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable.