FR 2601953 A1 19880129 FR 8709393 A 19870702 260 1 95 Acides hydroximiques d'éthers et de thioéthers de 7-oxabicycloheptane substitués, à action thérapeutique La présente invention concerne des acides hydroximiques d'éthers et de thioéthers de 7-oxabicycloheptane substitués, qui sont des inhibiteurs de la A 5lipoxygénase, des inhibiteurs de la biosynthèse des prostaglandines et des leucotriènes, et des inhibiteurs de la cyclo-oxygénase de l'acide arachidonique, et en tant que tels 10 sont utilisables, par exemple, comme agents anti- allergiques et anti-inflammatoires, et aussi comme agents antipsoriasis. Ces composés ont pour formule développée 0 OR I * H2-A- ( CH2 1mCN * 2A H)mCuN-OR * \(CH2)p-Y-R2 y compris tous leurs stéréo-isomères, formule dans laquelle A est -CH=CH- ou -(CH2)2; m est un nombre de 0 à ; R est un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle ou alcényle inférieur; R1 est un atome d'hydrogène ou un 25 radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, alcényle inférieur, cycloalkyle, alcanoyle ou aroyle; p est un nombre de 1 à 5; Y est O ou S(O)q, o q est égal à 0, 1 ou 2; et R2 est un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alcényle inférieur ou alcynyle 30 inférieur. Ainsi, les composés de l'invention comprennent les types de composés suivants: 260195? IA OR 2H (C2 CNOR ( CH2) p-O-R2 OR I- 1 / CH2-A- (CH2)m-C=N-OR ( CE2) p- S-R2 IB 0 OR CH2-A- (CH2)m-C=N-OR IC (CH2)p-S-R2 o OR CH2-A-(CH2)>m-=N-OR ID Il 2 (CH2) pS-R O Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle" tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre grqupement, comprend des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à.?12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, 5 octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaine ramifiée, et les radicaux similaires, ainsi que ces mêmes radicaux portant un substituant halogéné, tel que F, Br, Cl ou I ou CF3, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant 2-, 10 3-, ou 4-pyridyle, un substituant alkyl-aryle, un substituant haloaryle, un substituant cycloalkyle ou un substituant alkylcycloalkyle. Le terme "cycloalkyle", soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, comprend les radicaux hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, qui comprennent les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle, cyclodécyle et cyclododécyle, tous ces radicaux pouvant être 20 substitués par 1 ou 2 atomes d'halogène, 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur et/ou 1 ou 2 radicaux alcoxy inférieur. Le terme "aryle" ou "Ar" tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux aromatiques monocycliques ou 25 bicycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, tels que les radicaux phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, le substituant du radical phényle ou naphtyle pouvant être 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur, 1 ou 2 atomes d'halogène (Cl, Br ou F), 1 30 ou 2 radicaux alcoxy inférieur et/ou 1 ou 2 groupements hydroxyle. Le terme "aralkyle", "arylalkyle" ou "aryl-alkyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne des 35 radicaux alkyle inférieur tels que ceux qui sont indiqués ci-dessus, portant un substituant aryle tels que le radical benzyle. Le terme "alcényle inférieur" tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone dans la chaîne normale, qui comportent au mains une double liaison dans la chaîne normale et qui peuvent contenir une ou deux doubles liaisons, tels que les radicaux 2propényle, 3-butényle, 2- butényle, 4-pentényle, 3-pentényle, 2-pentényle, 2-hexényle, 3-hexényle, 5-hexényle, 2-heptényle, 10 3-heptényle, 4-heptényle, 3-octényle, 3- nonényle, 4-décényle, 3-undécényle, 4-dodécényle, et les radicaux similaires. Le terme "alcynyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée 15 de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, dans la chaîne normale, qui comportent une triple liaison dans la chaîne normale, tels que les radicaux 2propynyle, 3-butynyle, 2-butynyle, 4-pentynyle, 3-pentynyle, 2-pentynyle, 2-hexynyle, 3-hexynyle, 5-hexynyle, 2-heptynyle, 20 3-heptynyle, 4-heptynyle, 3octynyle, 3-nonynyle, 4-décynyle, 3-undécynyle, 4-dodécynyle, et les radicaux similaires. Les termes "alcanoyle" et "aroyle" désignent un radical alkyle inférieur lié à un groupement carbonyle, ou un radical aryle lié à un groupement carbonyle. Le terme "halogène" ou "halo" tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, le chlore ayant la préférence. si et (H l,ésgetu Les termes "(CH2)m et (CH2)p désignent un radical à chaîne droite ou ramifiée ayant de 0 à 10 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH2)m" et de 1 à 5 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH2)p" et peuvent être substitués par 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur et/ou 1 ou 2 atomes d'halogène. Des exemples 35 de groupements (CH2)m et (CH2)p comprennent CH CH2, -C-, CH-, -CH-, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, CH3 C2H5 CH3 (CH2)5, (CH2)6, (CH2)7, (CH2)8, (CH2)9, (CH2)10 CH3 CH3 CH CH3 CH.3 CH3 CH3 CH3 F F -CH2-CH-CH-CH2-, -CH2-CH-CH2-CH-, -CH2--CH2-, CH3 CH3 CH3 CH3 F et les groupements similaires. On préfère les composés de formule I dans laquelle A est -CH=CH- ou -CH2CH2-, m est un nombre de 2 à 4, p est CH !'3 égal à 1, Y est O ou S, (CH2) m est -CH2-CH2-C-, Rest un égal (CH2)m 2- H2-C Res u CH3 radical alkyle tel que le radical méthyle, n-propyle, isopropyle, n-hexyle ou n-dodécyle, benzyle ou p-fluorobenzyle, 1 2 R est un atome d'hydrogène, et R est un radical alkyle inférieur tel que le radical hexyle, un radical aryle tel que le radical phényle, ou un radical aralkyle tel que le radical 25 benzyle. Les divers composés de l'invention peuvent être préparés comme indiqué ci-dessous. On peut préparer les éthers de 7-oxabicycloheptane de formule I de l'invention dans laquelle Y est O, p est égal 30 à 1, A est CH=CH et m est un nombre de 0 à 10, et R1 est un atome d'hydrogène, c'est-à-dire les composés de formule O OR IE CH2-A- (CH2)mC=N-OH *CH -O-R2 en.partant de l'alcool de formule II II O CH2-A-(CH2)m-CO2alkyle CH2OH (A est CH=CH) auquel on fait subir une réaction de formation d'éther consistant à faire réagir le composé II avec une base forte telle que la potasse, la soude ou l'hydroxyde de lithium, ou une base similaire, en présence d'un solvant inerte tel que le xylène, le toluène, le benzène ou le mésitylène, et avec un sulfonate de formule A Mésyl-OR2 ou A' Tosyl7OR2 ou un halogénure de formule A" R2Hal (Hal est Cl, Br ou I) pour former l'éther de formule 25 O III CH2 CH=CH- (CH2)m CO2a lkyle 2 0 CH2-0-R2 On hydrolyse ensuite l'éther III en le traitant par une base forte telle que l'hydroxyde de lithium, la potasse ou la soude pour former le sel de métal alcalin correspondant, que l'on neutralise ensuite avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide oxalique pour former le composé de formule IV O, IV /CH2-CH=CH- (CH2)m-CO2H CH2-O-R2 On fait ensuite subir à l'acide IV une réaction de 10 formation d'acide hydroxamique en traitant une solution du composé IV, dans un solvant aromatique inerte tel que le benzène, par du chlorure d'oxalyle, et en agitant le mélange à la température ambiante sous azote pour former le chlorure d'acide de formule V CH2)m-COCl V On dissout le chlorure d'acide V dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne et on ajoute la solution à une 25 soution froide d'hydroxylamine de formule H2NOH dans du tétrahydrofuranne et de l'eau en présence d'une base 30 organique telle que la triéthylamine. On agite le mélange sous atmosphère d'azote tout en le refroidissant dans un bain de glace, pour former l'acide hydroxamique de formule VI VI CH2-CHCH-(CH2)m-C-N-OH O H L)-l 22 CH2-O-R2 On traite une solution de l'acide hydroxamique VI, 10 de 4diméthylaminopyridine (4-DMAP) et d'une base organique telle que la triéthylamine, dans un solvant anhydre inerte tel que le dichlorométhane, par du t-butyldiméthylchlorosilane à la température ambiante, pour former le composé, à groupement hydroxyle protégé, de formule VII 15 VII 0 O CH CH2-CH=CH-(CH2)m-C-NH-OSi-C-CH3 / 2 / \, 3 /CH3 CH3 CH3 2 CH2-O-R On traite le composé VII, dans du diméthylformamide sec ou dans un autre solvant polaire tel que le diméthylsulfoxyde ou 25 le tétrahydrofuranne, en mélange avec une suspension refroidie d'hydrure de sodium, sous atmosphère inerte telle qu'une atmosphère d'azote, par le composé de formule VIII VIII RX dans laquelle X est I, Cl, F ou Br, mésylate ou tosylate, à une température réduite, de 0 C environ à 25 C environ, pour former le composé de formule IX o OR CH Ix CH2-CH=CH-(CH2)m-C=N-OSi-C-CH3 / \ \ CH3 CH3 CH3 CH2-O-R2 Ou bien, on peut former le composé IX en utilisant une 10 réaction de Mitsunobu modifiée consistant à traiter le composé VII par du diéthylazodicarboxylate (DEAD), de la triphénylphosphine et un alcool de formule VIIIA VIIIA R-OH en présence d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne. On traite ensuite le composé IX par un composé de formule (n-C4H9)4N F en présence d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, pour former le composé de formule IE. On peut préparer les composés de l'invention dans la formule desquels Y est O, p est égal à 1, A est CH=CH, m est un nombre de 0 à 10 et R est autre que l'hydrogène, en traitant le chlorure d'acide V par l'amine X X H NOR1 en présence d'une base organique telle que la triéthylamine et dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le 1,2-diméthoxyéthane, de préférence en présence d'eau, pour 35 former l'éther de formule XI XI XCCH2-CH=CH-(CH)m-C-NH-OR B CH2-0O-R que l'on traite par de l'hydrure de sodium et par le composé de formule VIII pour former le composé de l'invention de formule IF IF,tCH -CH=CH(CH)mC=N-OR OR CH2-O-R2 Ou bien, on peut préparer les composés de l'invention de formule IF (dans laquelle R est un radical alkyle ou aralkyle) en faisant réagir IE (o R1 est un atome d'hydrogène) avec une base minérale telle que l'hydrure de 25 sodium et avec le composé de formule VIII. On peut préparer les composés de l'invention de formule IF (lorsque R1 est un radical alcanoyle ou aroyle) en faisant réagir IE (o R1 est un atome d'hydrogène) avec un chlorure d'acide organique de formule XA 30 XA R1COCl (o R est un radical alkyle ou aryle) en présence d'une base organique (telle que la pyridine). On peut préparer les composés de l'invention dans la formule desquels Y est O, p est égal à 1, A est CH2-CH2 et m est un nombre de 0 à 10, en partant d'un acide saturé de formule XII 1 1 XII CH2-CH2-CH2- (CH2)m-CO2H CH2-O-R (préparé en hydrogénant l'acide IV en présence de méthanol et 10 d'un catalyseur constitué de palladium sur charbon, ou bien comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.582.854). On utilise ensuite l'acide XII à la place de l'acide IV dans le mode opératoire indiqué ci-dessus relativement à la formation des composés IE et IF, pour 15 former les composés correspondants 1G et 1H IG O OR CH2 -CH-CH2-(CH2)M-C=NOH CH2-O-R2 hc OR 1 1=NOR,) -C=NOR IH CH2-0-R2 On peut également préparer les composés de formule 35 IG en partant du composé IE ou du composé IF, lorsque R1 est le radical benzyle, en hydrogénant IE ou IF en présence de méthanol et des palladium sur charbon ou d'un autre catalyseur d'hydrogénation classique, pour former le composé IG. 260 1953 On peut préarer les composés de formule I dans laquelle Y est S, A est CH=CH et p est égal à 1, ou bien Y est 0 ou S, R2 est le radical benzyle, X est CH=CH ou (CH2)2 et p est égal à 1, en partant du composé hydroxyméthylé de formule IIA IIA O CH2-A-(CH2)m-CO2alkyle CH OH H2 et en faisant subir à IIA une réaction de tosylation, en faisant réagir par exemple le composé hydroxyméthylé IIA avec du chlorure de tosyle dans de la pyridine et du chlorure de méthylène, pour former le tosylate correspondant de formule XIII O XIII \CH2-A-(CH2)m-COOalkyle CH2-O- i CH3 O Ensuite, on fait réagir le tosylate XIII avec un thiol ou un 30 mercaptan de formule B B HSR2 en présence de t-butylate de potassium et dans un solvant tel 35 que le tétrahydrofuranne, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide, pour former les composés de formule XIV XIV O CH2-A_(CH2)mC ooalkyle CH2-Y-R2 On peut ensuite hydrolyser l'ester XIV en le 10 traitant par une base de métal alcalin forte, sous atmosphère privée d'oxygène, en présence d'antioxygène comme l'hydroquinone, puis en neutralisant avec un acide fort, comme décrit ci-dessus, pour former l'acide de formule XV XV O CH2-A-(CH2)m-CO2H CH2-Y-R On fait ensuite subir au composé XV une formation d'acide hydroximique telle qu'elle est décrite ci-dessus relativement aux acides IV et XII, pour former l'acide 25 hydroximique IJ de l'invention IJ 0 so 1 1 CH2 -Y-R2 On peut préparer les composés de l'invention dans la formule desquels p est égal à 1, Y est S, A est CH2-CH2 et m est un nombre de 0 à 6, en faisant subir au composé hydroxyméthylé IIA une hydrogénation en le traitant par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium 260 1953 et dans un solvant tel que le méthanol, pour former le composé hydroxyméthylé de formule IIB IIB C"I CH2) 2 "'CH2 (CH2)mCO2alkyle 10.CH 20H On fait ensuite subir au composé IIB une réaction de tosylation, en le faisant réagir par exemple avec du chlorure - de tosyle dans de la pyridine et du chlorure de méthylène, 15 pour former le tosylate correspondant de formule IIIA O IIIA CH2/ (CH2)mCO2alkyle 20.0 2 S CH3 HOS On fait ensuite réagir le tosylate IIIA avec un thiol ou un 25 mercaptan de formule B ci-dessus, en présence de t-butylate de potassium et dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide, pour former les composés de-l'invention de formule XVI XVI O CH2-(CH2)2-(CH2)m-CO2H 3CH2-S-R2 2 On fait ensuite subir au composé XVI une réaction de'formation d'acide hydroximique telle qu'elle est décrite ci-dessus, pour former l'acide hydroximique de l'invention, de formule IK O OR IK CH2-(CH2)2-(CH2)m-C=N-OR CH2-S-R2 2 On peut préparer les composés de formule I dans laquelle p est un nombre de 2 à 5 en faisant subir au composé hydroxyméthylé IIA (o A est CH=CH) ou au composé hydroxy15 méthylé IIB (o A est -(CH2)27) (formé en réduisant IIA en le traitant par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur constitué de palladium sur charbon) une oxydation de Collins, en faisant réagir IIA ou IIB avec un complexe trioxyde de chrome-pyridine en présence d'un solvant tel que le dichloro20 méthane, pour former l'aldéhyde XVII O 2XVII CH2A ( CH2)mCOOalkyle CHO dans laquelle A est CH=CH ou CH2-CH2 30 On fait subir à l'aldéhyde XVII une séquence d'homologation, telle qu'une réaction de Wittig avec (C6H5)3P +Cl7CH2OCH3 suivie d'une hydrolyse, (p-l) fois, pour former l'aldéhyde de formule XVIII XVIII CH2-A-(CH2) -COOalkyle e(CH2)pl-CO' que l'on transforme en composés de l'invention dans la 10 formule desquels p est un nombre de 2 à 5, en réduisant l'aldéhyde XVIII à l'aide d'un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium, dans un solvant tel que le méthanol, pour former l'alcool-ester de formule XIX XIX CH2_A-(CH2)mCO2alkyle (CH2)pOH auquel on fait subir une réaction d'éthérification avec A, A' ou A", comme décrit ci-dessus, ou bien une réaction de thioéthérification avec le thiol de formule B, après transformation de XIX enson tosylate, pour former le composé de formule XX XX O CH2_A-(CH2)m-CO2alkYle (CH2) p-Y-R1 On fait ensuite subir au composé XX une réaction de formation d'acide hydroximique telle qu'elle est décrite cidessus, pour former l'hydroxamate IL de l'invention o OR IL ' 1 IL CH2-A-(CH2)m-C=N-OR 1 \ /)CNO (CH2)p-Y-R2 o A est CH=CH ou (CH2)2, p est un nombre de 2 à 5 10 et Y est 0 ou S. Pour former les composés de formule I dans laquelle o f. Y est S et S, on fait subir au dérivé sulfure de formule I Il I! o o dans laquelle Y est S, une réaction d'oxydation, en le faisant réagir par exemple avec 1 ou 2 parties de periodate de sodium, en présence de méthanol et de tétrahydrofuranne et d'eau, pour former le dérivé sulfinylique (S) ou sulfonylique Is o o (S) correspondant. On peut séparer l'un de l'autre les o dérivés sulfinylique et sulfonylique par chromatographie ou par d'autres techniques classiques de séparation. Les composés de cette invention dans la formule desquels Y est O ou S ont quatre centres d'asymétrie qui sont indiqués par les astérisques de la formule I. Lorsque Y est S, les composés de l'invention ont cinq centres I. (0)1 ou 2 d'asymétrie. Il sera cependant évident que chacune des formules indiquées ci-dessus qui ne contient pas d'astérisque représente cependant l'ensemble des stéréo-isomères possibles. Toutes les différentes formes stéréo-isomères entrent dans le champ d'application de l'invention. On peut préparer les diverses formes stéréoisomères des composés de l'invention, à savoir les formes cis-exo, cis-endo et toutes les formes trans, ainsi que les couples stéréo-isomères, comme indiqué dans les exemples d'application qui suivent, et en utilisant des produits de départ et en suivant les modes opératoires qui sont indiqués dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.143.054. Des exemples de ces stéréo- isomères sont donnés ci-dessous. Ia O OR 0 OR CH2-A- (CH2)m-C=N-OR ---Bh ( CH2) p_y-R2 H (cis-exo) H Ib OR o I -CHC -A-(CH2)m-C=N-OR H 2 (CH2)p-Y- R (cis-endo) O Ic OR -CH2-A-(CH2)m-N-OR (CH2)p-Y-R2 H (trans) Id O OR 2A-(CH 2)m-C=N-OR1 i 2 (CH2)p-Y-R (trans) Le noyau de chacun des composés de l'invention est représenté sous la forme pour plus de commodité, mais on se rendra compte que le noyau des composés de l'invention pourrait également être représenté sous la forme Les composés de cette invention sont des agents cardio-vasculaires utilisables comme inhibiteurs-de l'agrégation plaquettaire, par exemple pour inhiber l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique (par exemple pour le traitement des thromboses, par inhibition des thromboses coronaires ou cérébrales) et pour inhiber la bronchoconstriction induite par l'asthme. Ce sont également des antagonistes sélectifs des récepteurs A2 de la thromboxane, ils ont par exemple un effet vasodilatateur pour le traitement des ischémies du myocarde, telles que l'angine de poitrine. Les composés de l'invention sont également des inhibiteurs de la thromboxane synthétase, et peuvent ainsi être utilisés pour empêcher la formation d'ulcères gastrointestinaux. Ils augmentent également la quantité de prosta10 cycline endogène PGD2, et peuvent par conséquent être utilisés pour lutter contre la métastase des-cellules tumorales ou comme agents antihypertenseurs. Les composés de l'invention sont également des inhibiteurs de la cyclooxygénase de l'acide arachidonique. 15 En outre, les composés de l'invention sont utilisables comme analgésiques, à la manière de l'aspirine et de l'indométhacine, comme l'indiquent les seuils de réaction à la pression dans le test des pattes arrière oedémateuses [Réf. : Winter et al, J. Pharmacol, Exp. Ther. 150:165, 1965], 20 et comme agents anti-inflammatoires chez les mammifères, comme l'indique le test de l'oedème induit par la carraghénine chez le rat [Réf.: Winter et al., J. Pharmacol., Exp. Ther. 141:369, 1963]. On peut les utiliser pour réduire la tuméfaction, la sensibilité, la douleur et la 25 rigidité des articulations dans des affections telles que l'arthrite rhumatoide. Les composés de cette invention peuvent également être utilisés en association avec un inhibiteur de la phosphodiestérase (PDE) de l'AMP cyclique, tel que la 30 théophylline ou la papavérine, dans la préparation et l'entreposage de concentrés plaquettaires. De plus, les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la a5lipoxygénase et empêchent la formation de prostaglandines et de leucotriènes C4 dans les macrophages 35 (Samuelsson, B., Science, Vol. 220, p. 568-575, 1983). L'administration de composés de cette invention à des hommes ou des animaux fournit une méthode de traitement de l'allergie de nature réaginique ou non réaginique. Un traitement préférentiel est celui de l'asthme, mais on peut traiter n'importe quelle allergie dans laquelle on pense que des leucotriènes interviennent comme médiateurs pharmacologi5 ques de l'anaphylaxie. On peut par exemple utiliser les composés de cette invention pour le traitement d'affections telles que la rhinite allergique, l'allergie alimentaire et l'urticaire, ainsi que l'asthme. En outre, les composés de l'invention sont utilisables comme agents antipsoriasis. 10 Les composés de l'invention, ainsi que leurs précurseurs acides, sont utilisables comme agents antiinflammatoires, à la manière de l'indométhacine et de la phénylbutazone, comme l'indique le test de l'oedème induit par la carraghénine chez le rat [Réf.: Winter et al., J. 15 Pharmacol, Exp. Ther. 141:369, 1963], et on peut les utiliser pour réduire la tuméfaction, la sensibilité, la douleur et la rigidité des articulations dans des affections telles que l'arthrite rhumatoide. Les composés de l'invention peuvent également être utilisés pour traiter les 20 brûlures solaires. On utilise pour le traitement une quantité efficace mais essentiellement non toxique du composé. Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale, locale ou parentérale à diverses 25 espèces mammifères réputées sujettes à de telles maladies, telles que l'homme, le bétail, le cheval, le chat, le chien, et les mammifères similaires, dans une quantité efficace comprise dans l'intervalle posologique d'environ 1 à mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg, et notamment 30 d'environ 2 à 25 mg/kg, en une dose unique ou en 2 à 4 doses quotidiennes fractionnées. Le principe actif peut être utilisé dans une composition telle que comprimé, capsule, solution, crème lotion, pommade ou suspension contenant d'environ 5 à environ 500 mg, par unité posologique, d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. On peut les formuler de manière classique avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. Comme indiqué également dans l'exposé qui précède, certains membres du groupe servent en outre d'intermédiaires pour la préparation d'autres membres du groupe.. Les exemples suivants représentent des formes de réalisation préférées de l'invention. Sauf indication contraire, toutes les températures sont exprimées en degrés 10 Celsius. Exemple 1 Ester phénylméthylique de l'acide [1R-[1a,25(5Z),35,4a]]-7[3-[(hexyloxy) méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-Nhydroxy-2,2-diméthyl-5hepténimidique A. [3aR-[1-(1R,2S,5R),3aa,4a,7a,7aal]]-Octahydro-1[[5méthyl-2-(1-méthyléthyl)cyclohexyl]oxy]-4,7-époxyisobenzofuranne On a chauffé au reflux pendant 24 heures sous azote, avec un piège de DeanStark contenant un tamis moléculaire dans le système, une solution d'(exo) -octahydro-7 4,7-époxyisobenzofuran-1-ol préparé comme décrit dans le brevet E.U.A. N 4.143.054 (21 g, 0,13 mole), de lévo-menthol (21 g, 0,13 mole) et d'acide p-toluènesulfonique (traces) dans 500 ml de benzène. On a refroidi la solution, on l'a lavée avec 200 ml de bicarbonate de sodium à 5 %, puis on l'a concentrée sous vide. On a recristallisé le résidu dans 300 ml de méthanol pour obtenir 10 g de [3aR-[1-(1R,2S,5R),3aa,4a,7a, 7aa]]-octahydro-1-[[5-méthyl-2-(1-7méthyléthyl)cyclohexyl]oxy]-4,7époxyisobenzofuranne, p.f. 109-111 C. 30 B. [3aS-(3aa,4a,7a,7aa)]Octahydro-1-benzyloxy-4,7-époxyisobenzofuranne On a chauffé à 120 C sous azote pendant 4 heures une solution de [3aR-[1-(1R,2S,5R),3aa,4a,7a,7aa]]octahydro-1-[[5-méthyl-2-(1-méthyléthyl)cyclohexyl]oxy]-4,735 époxyisobenzofuranne (de la partie A) (11,8 g, 0,04 mole) et d'acide ptoluènesulfonique (traces) dans 120 ml d'alcool benzylique. Au bout de ce temps, la CCM (gel de silice; mélange 1:1 d'éther et d'hexane) indiquait l'absence complète de produit de départ. On a refroidi le mélange, on l'a dissous dans de l'éther, on l'a lavé avec du bicarbonate de sodium à 5 % et de la saumure, on a séché sur sulfate de magnésium et on a concentré sous vide. On a chassé par distillation l'excès d'alcool benzylique. On a purifié le résidu par chromatographie éclair sur 700 ml de gel de silice LP-1, en éluant avec des mélanges de 20 % et 50 % d'éther et d'hexane, pour obtenir 750 mg du composé du titre sous la 10 forme d'une huile. CCM: gel de silice; mélange 1:1 d'hexane et d'éther, Rf = 0,25; pulvérisation de vanilline et chaleur. C. [3aS-(3aa,4a,7a,7aa)]-Octahydro-4,7-époxyisobenzofuran1-ol On a agité sous une atmosphère d'hydrogène, jusqu'à ce que 707 ml d'hydrogène aient été consommés, un mélange du composé du titre B (7,8 g, 0,032 mole) et de 1 g de palladium à 10 % sur charbon dans 250 ml d'acétate d'éthyle. On a filtré le mélange et on l'a concentré sous vide. On a purifié 20 le résidu par chromatographie éclair avec 500 ml de gel de silice LP-1, en éluant avec un mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et de dichlorométhane, pour obtenir 3,8 g du composé du titre optiquement actif, p.f. 125 C. [î] = - 440 [aHg = - 122 c = 10 mg/ml MeOH. Dall) 44' [a] 365 CCM: gel de silice; mélange 1:1 d'acétate d'éthyle etde dichlorométhane, Rf = 0,2; pulvérisation de vanilline et chaleur. D. [1R-(1a,2B,35,4a)]-3-(Hydroxyméthyl)-2-(2-méthoxyéthényl)-7-oxabicyclo[2. 2.1]heptane On a traité une suspension de chlorure de méthoxyméthyltriphénylphosphonium (28,1 g, 0,082 mole) dans 700 ml de toluène par une solution de diisopropylamide de lithium [préparé à partir de n-butyl lithium 1,6 M (51 ml, 0,082 mole) et de diisopropylamine (14, 25 ml, 0,10 mole) dans du 35 pentane] dans 20 ml de tétrahydrofuranne. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on l'a traité par le composé du titre C (3,7 g, 0,024 mole) dissous dans 20 ml de toluène. On a agité le mélange à la température ambiante pendant deux jours. On a ensuite versé le mélange réactionnel dans de la saumure, on l'a acidifié à pH 5 avec de l'acide chlorhydrique concentré, et on l'a extrait avec trois fois 500 ml d'éther. On a séché sur du sulfate demagnésium l'ensemble des extraits éthérés et on l'a concentré sous vide. On a trituré le résidu avec de l'hexane et de l'éther et on a filtré. On a concentré le filtrat sous vide et on a chromatographié le résidu sur 300 ml de gel de silice LP-1, en éluant avec un mélange 1:1 de pentane et d'éther, pour obtenir le produit voulu du titre B, contaminé par de l'oxyde de phosphine. On a distillé ce produit sous vide pour obtenir 3 g du composé du titre D, p.e. 90 C/0,01 mm. [a]D = + 44 a] Hg365 = + 138 c = 11 mg/ml MeOH. CCM: gel de silice; mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de dichlorométhane, Rf = 0,2; pulvérisation de vanilline et chaleur. E. [4aS-(4aa,5a,8a,8aa)] -Octahydro-5,8-époxy-(1H)-benzo20 pvran-3-ol On a agité à la température ambiante sous azote pendant 2 heures une solution du composé du titre D (3 g, 0,016 mole) dans 30 ml d'acide trifluoracétique à 20 % dans de l'eau. On a rendu la solution'basique avec du bicarbonate 25 de sodium en poudre. On a ensuite saturé de chlorure de sodium la solution aqueuse et on l'a extraite avec six fois ml de dichlorométhane. On a concentré sous vide l'ensemble des extraits. L'huile résultante contenait-des quantités notables de produits d'hydrolyse partielle. On a 30 fait subir à cette substance un second traitement à l'acide trifluoracétique, comme cidessus, et après une seconde élaboration comme ci-dessus, on a obtenu un solide que l'on a recristallisé dans le cyclohexane pour obtenir 2,4 g du composé du titre E, p.f. 104-105 C. [l]D = + 27,2 []g365 = 00, (c = 7,9 mg/ml MeOH). F. Ester méthylique de l'acide [1R-[la,25(5Z),35,4a]]-7-[3hydroxyméthyl)7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5heDténoique 260 1953 On a traité une suspension de bromure de 4carboxybutyltriphénylphosphonium (18,8 g, 0,0434 mole) dans 36 ml de diméthylsulfoxyde anhydre, par une solution d'ion dimsyle 5 fraîchement préparé, à 15 C, jusqu'à ce qu'une coloration orange persiste. On a ajouté un second équivalent d'ion dimsyle pour former l'ylure voulu. On a ajouté le mélange rouge foncé à la température ambiante pendant 30 minutes, puis on l'a traité par le composé du titre E (2,4 g, 0,0141 1î mole). On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2 heures, puis on l'a stabilisé avec une solution de 2,58 g d'acide acétique glacial dans 10 ml d'éther. On a versé le mélange dans 1000 ml de saumure, on l'a acidifié à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on l'a extrait avec cinq fois 300 ml d'acétate d'éthyle. On a concentré sous vide l'ensemble des extraits. On a dissous le résidu dans du bicarbonate de sodium à 5 % et on a extrait avec deux fois 100 ml de benzène et deux fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On a ensuite acidifié la solution aqueuse 20 à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique concentré et on a extrait avec sept fois 200 ml d'éther. On a séché l'ensemble des extraits éthérés sur du sulfate de magnésium et on l'a concentré sous vide. On a dissous le résidu dans 300 ml d'éther et on a refroidi pendant une nuit. On a séparé par filtration les sels de phosphine qui avaient précipité. On a traité le filtrat par un excès de solution de diazométhane et on a agité à la température ambiante pendant 1 heure. On a stabilisé le mélange réactionnel avec de l'acide acétique glacial, on l'a lavé avec du bicarbonate de sodium à 5 %, puis on l'a concentré sous vide. On a purifié le résidu par chromatographie éclair sur 600 ml de gel de silice LP-1, en éluant avec un mélange 1:1 d'hexane et d'éther et avec de l'éther, pour obtenir 3 g du composé du titre. []D = + 11,20 [a] Hg = 0 (c = 16,9 mg/ml MeOH). D 365 CCM: gel de silice; éther, Rf = 0,4; pulvérisation de vanilline et chaleur. G. Ester hexVlique de l'acide [1R-[1a,29(5Z),3g,4a]]-7-[3hexyloxy)méthyl]7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5hepténoique On a agité et chauffé au reflux, sous atmosphère d'argon, un mélange de 0,93 g de potasse en poudre dans 25 ml de xylène sec, et on a chassé par distillation 12 ml de xylène. A ce mélange agité, on a ajouté simultanément une solution de 500 mg (1,86 mmole) de l'ester méthylique d'alcool du titre F dans 16 ml de xylène sec et une solution de 1,68 g (9,30 mmoles) de mésylate d'hexyle dans 16 ml de xylène sec. On a mis au'reflux pendant 1 heure et 15 minutes 10 ce mélange contenant un solide gélatineux. On a dilué le mélange réactionnel refroidi avec 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on a extrait avec trois fois 100 ml de dichlorométhane. On a lavé l'ensemble des extraits dans le dichlorométhane avec une fois 200 ml de saumure, on a séché sur sulfate de magnésium, on a filtré et on a concentré sous vide. On a effectué.la purification par chromatographie éclair sur 46 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant un mélange 5:1 d'hexane et d'éther. Cela a donné 0,62 g (79 %) de l'ester hexylique du titre, sous la forme d'une huile incolore. CCM: gel de silice, 2 % CH3OH/CH2C12, Rf 0,80, iode. H. Acide 1R[1a,25(5Z),35,4a]]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7oxabicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution agitée de 517 mg (1,12 mmole) de l'ester hexylique de la partie G, de 55 ml de THF distillé, de 4,40 ml de méthanol et de 7,20 ml d'eau, sous argon, on a ajouté 13,50 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium. On a purgé ce mélange énergiquement avec de l'argon pendant 30 minutes et on l'a agité à la température ambiante 30 pendant 15 heures. On a acidifié le mélange réactionnel à pH 3 en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. On a versé la solution résultante dans 120 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, et on l'a saturée de chlorure de sodium solide. On a extrait la couche aqueuse 35 avec quatre fois 150 ml d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des extraits dans l'acétate d'éthyle, on a filtré et on a concentré sous vide. On a chromatographié le résidu sur 40 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluants des mélanges 1:4 et 1:1 d'éther éthylique et d'hexane, puis de l'éther éthylique pur, pour obtenir le produit voulu, contaminé par une petite quantité d'alcool hexylique. On a pompé le produit sous vide poussé pendant 60 heures environ à la température ambiante pour obtenir 350 mg (85 %) d'acide du titre à l'état pur. CCM: gel de silice, 4 % CH3OH/CH2Ci2, Rf = 0,42, iode. [a]D = + 5,2 (CHCl3). Anal. - calc. pour C20H3404: C, 70,92; H, 10,12 Trouvé: C, 70,66; H, 9,99. I. Ester méthylique de l'acide [1R-[1a,25(5Z),35,4a]]-7-[3[(hexyloxy) méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-515 hepténoique On a dissous dans environ 30 ml d'éther de l'acide [1R-[1a,25(Z),3f,4a]]-7-[3-[(hexyloxy) méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (1,35 g, 4 mmoles, préparé comme décrit dans les parties G et H), et on a ajouté un excès modéré d'une solution de diazométhane dans de l'éther. Au bout de 5 minutes, on a détruit l'excès de diazométhane par addition de 2 à 3 gouttes d'acide acétique glacial. Après évaporation du solvant, on a fait subir au résidu une chromatographie éclair dans une colonne de 40 g de gel de 25 silice LP-1, en éluant avec un mélange 15:85 d'éther et d'hexane, avec surveillance CCM des fractions, pour isoler l'ester du titre à l'état légèrement impur (430 mg, 31 %) et l'ester du titre à l'état pur (958 mg, 68 %)1 sous la forme d'huile ayant des spectres IR, RMN de H1 et RMN de C13 concordants et un [a]D25 égal à + 5,47 (c = 2,01, CHCl3). Le rendement total était de 99 %. Anal. - calc. pour C21H3604: C, 71,55; H, 10,29 Trouvé: C, 71,29; H, 10,37. 1. Le spectre RMN de H révélait la présence de 3,5 à 4 % de l'isomère à double liaison trans. J. Ester méthylique de l'acide [1R[1a,2g(2(R,S),5Z),30,4a]]7-[3[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2méthyl-5-hepténoique On a refroidi une solution de diisopropylamine (4,0 mmoles, 404 mg) dans 75 ml de THF sec, et on l'a agitée dans un bain à - 78 (glace sèche et acétone) sous azote, et on a ajouté du butyl lithium 1,7 M dans de l'hexane (3,0 mmoles, 1,8 ml). Au bout de 5 minutes, on a ajouté goutte à goutte, en 5 minutes, une solution de l'ester de l'exemple I (3,0 mmoles, 1,05 g) dans 12 ml de THF sec. Au bout de 15 autres minutes, on a ajouté de l'iodure de méthyle purifié (pur, 12 10 mmoles, 1,8 g) et une solution de 0,5 ml de triamide hexaméthyl phosphorique sec dans 1,0 ml de THF. Au bout de 1,5 heure, on a versé la solution dans 150 ml de saumure saturée contenant 2,0 ml d'acide chlorhydrique concentré, et on a extrait avec trois fois 80 ml d'éther. On a réuni les extraits, on les a lavés à l'eau, on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer pour obtenir le produit brut sous la forme'd'une huile (1,0 g). D'après la CCM, il s'agissait d'un mélange formé essentiellement de deux composés: l'ester du titre (majeur), et l'ester de l'exemple 20 I (mineur) . De plus, des impuretés mineures plus polaires étaient présentes. On a procédé à une chromatographie éclair dans une colonne de gel de silice LPS-1 pour isoler l'ester du titre (950 mg, 87 %). K. Ester méthylique de l'acide [1R-[1a,2I3(5Z),35,4a]]-7-[325 [(hexyloxy) méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2diméthyl-5-hepténoique On a refroidi une solution d'isopropylamine sèche (2,0 mmoles, 202 mg) dans 12 ml de THF sec, et on l'a agitée dans un bain à - 78 (glace sèche et acétone) sous atmosphère 30 d'azote, et on a ajouté du n-butyl lithium 1, 7 M dans de l'hexane (1,8 mmole, 1,06 ml). Au bout de 5,0 minutes, on a ajouté, en 5 minutes, une solution d'ester méthylique d'acide [lR-[la, 2g(2(R,S),5Z),3p,4a]]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2yl]72-méthyl-5-hepténoique préparé comme 35 décrit dans la partie J (1,77 mmole, 650 mg) dans 6,0 ml de THF sec. Au bout de 10 minutes, on a ajouté de l'iodure de méthyle purifié (6,0 mmoles, 850 mg). Au bout de 1,5 heure, on'a ajouté la solution à 75 ml d'acide chlorhydrique à 2 % et on a extrait avec trois fois 40 ml d'éther. On a réuni les extraits, on les a lavés avec deux fois 20 ml d'eau, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre et on a fait évaporer 5 pour obtenir l'ester méthylique du titre à l'état impur sous la forme d'une huile (640 mg, 95 %). On a fait subir à celle-ci une chromatographie éclair dans une colonne de gel de silice LPS-1 pour obtenir l'ester du titre (630 mg). L'ester du titre était homogène (CCM, mélange 1:1 d'éther et 10 d'hexane), et ses spectres RMN de H1 et de C13 étaient en concordance avec la structure. L. Acide [1R-[la,25(5Z),31,4a]]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7oxabicyclo[2.2:1] hept-2-yl]2,2-diméthyl-5-hepténoique On a mis au reflux sous azote une solution de l'ester de la partie K (233 mg, 0,612 mmole) dans 5,0 ml de dioxanne, avec 150 mg de LiOHe1H20 et 5,0 ml d'eau pendant 3,0 heures. On a ensuite acidifié le mélange à pH 2,5 avec de l'acide chlorhydrique concentré, on l'a dilué avec 20 ml de saumure, et on l'a extrait avec trois fois 20 ml d'éther. On 20 a réuni les extraits, on les a lavés avec deux fois 100 ml d'eau, on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer pour obtenir le produit brut sous la forme d'une huile (210 mg). On a fait subir à celle-ci une chromatographie dans une colonne de gel de silice (Baker, 7425 250 microns, 10 g), en éluant la colonne avec de l'hexane et avec des mélanges 15:85 et 1:3 d'éther et d'hexane, pour isoler l'acide du titre, homogène d'après la CCM, sous la 23 forme d'une huile (200 mg, 89 %), [a]D23 = (+) 1,16Q (c, 2,2; CHCl3), avec des données spectrales IR, de masse, et de 30 RMN de H1et de C13 concordantes. Anal. - calc. pour C22H3804 (PM 366,54) C: 72,08; H, 10,46 Trouvé: C: 72,16; H, 10,37. M. [1R-[1a,2B(5Z),35,4a]]-7-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxa35 bicyclo[2.2.] lhept-2-yl]-N-hydroxy-2,2-diméthyl-5hepténamide On a traité une solution de l'acide de la partie L (300 mg; 0,82 mmole) dans 5,0 ml de benzène sec, par du chlorure d'oxalyle (0,5 ml, 5,51 mmoles) et par une solution de 0, 05 ml de diméthylformamide sec dans 0,2 ml de benzène, puis on a agité à la température ambiante sous azote pendant 2 heures. On a purgé l'excès de chlorure d'oxalyle et de solvant à l'aide d'un courant d'azote, tout en chauffant le ballon de réaction dans un bain d'eau tiède, et on a séché sous vide l'huile obtenue (pompe à huile) pendant une heure. On a dissous le chlorure d'acide résiduel dans 2 ml de 10 tétrahydrofuranne sec, et on a ajouté la solution à une solution agitée de chlorhydrate d'hydroxylamine (77 mg, 1,1 mmole) et de triéthylamine (0, 41 ml, 3 mmoles) dans 5 ml de tétrahydrofuranne à 75 %, dans un bain de glace. Au bout de minutes, on a dilué le mélange avec 50 ml d'éther, on l'a lavé successivement avec 15 ml d'acide chlorhydrique à 5 % et deux fois 10 ml de saumure, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre et on a fait évaporer pour obtenir une huile. Un examen par CCM (gel de silice; 5:95 CH30H-CH3) a révélé la présence d'un composant unique plus polaire que 20 l'acide de départ. On a séché sous vide pour obtenir l'échantillon analytique sous la forme d'une huile incolore 23 (200 mg, 97,1 %), [a]D = 0,95 (c, 4,7; CHCl3), avec D -1 3' des spectres de masse et IR concordants (1647 cm, fort, C=O; 3279 cm, fort, NH, OH). 25 Anal. - calc. pour C22H39NO4: C, 69,25; H, 10,30; N, 3, 67 Trouvé: C, 69,14; H, 10,21; N, 3,71. N. [1R-[1a,25(5Z),33,4a]]-7-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept2-yl]-N-[[diméthyl)-(1,1-diméthyl30 éthyl)silyl]oxy]-2,2-diméthyl-5heptanamide On a agité sous azote pendant 15 minutes une solution du composé de la partie M (1,15 g, 2,73 mmoles), de 4-diméthylaminopyridine (33,2 mg, 0,27 mmole) et de triéthylamine (1,51 ml, 10,9 mmoles) dans 55 ml de dichlorométhane sec, on a traité cette solution par du tbutyldiméthylchlorosilane (533,8 mg, 3,52 mmoles) et on a agité à la température ambiante pendant 24 heures. On a dilué le mélange avec 275 ml de'dichlorométhane et on a lavé avec 54 ml d'eau contenant 1,5 ml d'acide acétique, en ré-extrayant les eaux de lavage avec 125 mi de dichlorométhane. On a lavé l'ensemble des extraits organiques avec 70 ml de bicarbonate de sodium à 5 % et 70 ml de saumure, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre, on a filtré et on a fait évaporer à siccité. On a chromatographié le produit brut dans une colonne de gel de silice (Baker, 74-250 microns, 100 ml) pour obtenir le composé du titre sous la forme d'une huile homogène (d'après la CCM) (1,18 g, 87,4 %) avec des spectres RMN de H1 et de 10 C13 concordants. O. Ester phénylméthylique de l'acide [1R-[1l,25(5Z),30,4a]]7-[3[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N[[(diméthyl)(1,1diméthyléthyl)silyl]oxy]-2,2-diméthyl-5hepténimidique On a ajouté une solution du composé de la partie N -1 -1 (400 mg, 0,81 mmole, IR: 3235 (cm) (S), 1649 (cm-) (S) (pur)), dans 6,3 ml de diméthylformamide sec, à une suspension, refroidie à 0 dans un bain de glace, d'hydrure de sodium à 50 % (42,4 mg, 0,88 mmole ou 1,09 éq. ) dans 20 6,3 ml de diméthylformamide sec, on a agité sous azote pendant 30 minutes et on a traité par du bromure de benzyle (0,4 ml, 3,24 mmoles ou 4 éq.). On a agité le mélange à 0 pendant 30 minutes et à la température ambiante pendant 20 heures, on a dilué avec 25 ml d'eau et on a extrait avec trois fois 100 ml d'éther. On a lavé l'ensemble des extraits organiques avec 25 ml de saumure, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre, on a filtré et on a fait évaporer à siccité. Le produit brut contenait le composé voulu et des traces d'impureté légèrement plus polaire, et on a chromatographié dans une colonne de gel de silice (Baker, 74-250 microns, 75 ml), en éluant la colonne avec des mélanges 1:9 et 1:4 d'éther et d'hexane pour obtenir le composé du titre sous la forme d'une huile homogène (d'après la CCM) (442,7 mg, 93,3 %) avec un spectre RMN de H1 35 concordant. P. Ester phénylméthylique de l'acide [1R-[1la,2g(5Z),3g,4a]]7-[3[(hexyloxy)méthyll-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-Nhydroxy-2,2-diméthyl-5hepténimidique On a mélangé une solution du composé de la partie 0 (442,7 mg, 0,76 mmole) dans 8 ml de tétrahydrofuranne sec, avec du Bu4 +NF-*3 H20 (735 mg, 2,28 mmoles ou 3 éq.), et on a agité à la température ambiante pendant 41 heures sous argon. On a dilué le mélange avec 25 ml d'eau et on l'a extrait avec quatre fois 75 ml d'éther. On a lavé l'ensemble des extraits organiques avec 25 ml de saumure, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre, on a' filtré et on a fait évaporer à siccité pour obtenir une huile contenant principalement le produit voulu, ainsi que des traces de trois composants plus polaires (d'après la CCM). On a chromatographié le produit brut dans une colonne de gel de silice (Baker, 74-250 - microns, 100 ml), en éluant la colonne avec des mélanges 1:9 et 1:4 d'éther et d'hexane, pour obtenir le produit du titre sous la forme d'une huile homogène (d'après la CCM) 25 (203,4 mg, 56,7 %): [a]D = 17,7 (c = 1,37, CHCl3), avec des données spectrales analytiques, de masse, IR- (1646 cm moyen, C=N; 3345 cm-1, fort, OH), RMN de H et RMN de C13 20 concordantes. Anal. - calc. pour C29H45NO4: 2945 4 C, 73,85; H, 9,62; N, 2,97 Trouvé: C, 73,69; H, 9,59; N, 2,71. Exemple 2 [1R-[1a,29(5Z),35,4]]-N-[7-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept2-yl]-1-méthoxy-2,2-diméthyl-5-hepténylidène]hydroxylamine A. Ester méthylique de l'acide [1R-[1a,25(5Z),35,4a]]-N-7[3-[(hexyloxy)méthyl]-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N30 [[(diméthyl)(1,1-diméthyléthyl)silyl]oxy]2,2-diméthyl-5hepténimidique On a agité dans un bain de glace sous azote une solution du composé de la partie N1 de l'exemple 1 (496 mg, 1,0 mmole) dans 15 ml de DMF sec, avec de l'hydrure de sodium 35 à 50 % dans de la paraffine (49 mg, 1,1 mmole) pendant 1,0 heure. On a ajouté de l'iodure de méthyle (0,275 ml, 4,0 mmoles, filtré dans une courte colonne d'alumine basique), et on a agité la solution à la température ambiante pendant 24 heures. On a ensuite dilué le mélange avec 50 mi de saumure et on l'a extrait avec trois fois 30 ml d'éther. On a réuni les extraits, on les a lavés avec de l'eau, on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer pour obtenir le produit sous la forme d'une huile. La CCM de cette huile a révélé la présence de deux composés, l'un moins polaire et l'autre plus polaire que le composé de la partie N de l'exemple 1. On a chromatographié le mélange dans une colonne de gel de silice (Baker, 74-250 microns, 30 g), en éluant la colonne avec de l'hexane et avec des mélanges 5:95, 1:9, 1:4 et 3:7 d'éther et d'hexane, pour isoler le produit de N-alkylation (le [1R-[1a,2j(5Z),3g,4a]]-7-[3[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-7yl-N-[[(diméthyl((1,115 diméthyléthyl)]silyl]oxy]-N,2,2-triméthyl-5-hepténamide (230 mg, 45,1 %) et le composé du titre (253 mg, 49,7 %) sous la forme d'huiles homogènes (CCM) avec des données spectrales *RMN de H1 et de C13 concordantes. B. [1R-[la,25(5Z),31,4a]]-N-[7-[3-[(Hexyloxy)méthyll-7-oxa20 bicyclo[2.2. 1]hept-2-yl]-1-méthoxy-2,2-diméthyl-5hepténylidène]hydroxylamine On a mélangé une solution du composé de la partie A (253 mg, 0,496 mmole), dans 4,0 ml de THF sec, avec une solution 1,0 M de fluorure de N- tétrabutyl ammonium dans du 25 tétrahydrofuranne (2,0 mmoles, 1,0 ml) dans un bain de glace sous azote, et on a agité à la température ambiante pendant heures. On a ensuite dilué le mélange avec 30 ml d'eau et on l'a extrait avec trois fois 30 ml d'éther. On a réuni les extraits, on les a lavés avec de la saumure diluée, on les a 30 séchés sur sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer pour obtenir le produit brut sous la forme d'une huile. La CCM a révélé la présence d'un produit plus polaire que le composé de la partie A. On l'a chromatographié dans une colonne de gel de silice (20 g, Baker, 74-250 microns), 35 en éluant la colonne avec de l'hexane et avec des mélanges 1:9, 15:85 et 1:4 d'éther et d'hexane pour obtenir, après séchage sous xide, l'échantillon analytique du produit du titre sous la forme d'une huile incolore (174 mg, 88 %)-: [a]D = (-) 5,67 (c = 10,4; Et2O), avec des données -1 -1 spectrales de masse, IR (3359 cm, fort, -OH; 1651 cm 1 1 moyen, C=N), RMN de H et RMN de C13 concordantes. Anal. - calc. pour C23H41NO4: C, 69,83; H, 10,45; N, 3,54 Trouvé: C, 70, 01; H, 10,49; N, 3,49. Exemple 3 [1R-[1a,2r(5Z),-3j,4a]]-N-[7-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabi10 cyclo[2.2.1] hept-2-yl]-2,2-diméthyl-1-propoxy-5hepténylidène]hydroxylamine En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais en utilisant le composé de la partie N de l'exemple 1 (496 mg, 1,0 mmole) et en utilisant pour l'alkylation n-C3H7I au lieu de CH3I, puis en procédant à une désilylation avec du fluorure de N-tétrabutyl ammonium, et à une chromatographie, on a obtenu l'échantillon analytique du produit du titre sous la forme d'une huile homogène (CCM) (335 mg, 88 %), []D = ([) 5,47 (c, 14,2; Et2O), avec des --1 données spectrales de masse, IR (3351 cm, moyen, -OH; 1653 cm-1, moyen, C=N), RMN de H1 et RMN de C13 concordantes. Anal. - calc. pour C25H45NO4: 25 45 4 C, 70,88; H, 10,71; N, 3,31 Trouvé: C, 70,93; H, 10,84; N, 3,22. 25 Exemple 4 Ester 1-méthyléthylique de l'acide [1R-[1a,2g(5Z),39,4a]]-7[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-Nhydroxy-2,2-diméthyl-5-hepténimidique A. Ester 1méthyléthylique de l'acide [1R-(1a,2I(5Z),3g,30 4a]]-7-[3-[(hexyloxy) méthyll]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2yl]-N-[[(diméthyl)(1,1-diméthyléthyl) silyl]oxy]-2,2diméthyl-5-hepténimidique A une suspension refroidie à 0 dans un bain de glace et agitée d'hydrure de sodium à 50 % dans de la paraffine (53 mg, 1,1 mmole), dans 7 ml de diméthylformamide sec, sous atmosphère d'azote, on a ajouté une solution du composé de la partie N de l'exemple 1 (496 mg, 1,0 mmole) dans 7 ml de diméthylformamide sec. Au bout d'une heure à 0 , on a ajouté goutte a goutte du 2-iodopropane (0,4 ml, 4 mmoles, filtré dans une courte colonne d'alumine basique), et on a progressivement réchauffé la solution à la température ambiante. Au bout de 18 heures, onÀa dilué la solution résultante avec 40 ml d'eau et on l'a extraite avec trois fois 75 ml d'éther éthylique. On a lavé avec de la saumure l'ensemble des extraits éthérés, on les a séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, on a filtré et on a fait évaporer sous vide pour obtenir une huile. On a chromatographié celle-ci dans une colonne de gel de silice (100 g, Baker, 74-250 microns), en éluant avec des mélanges 1:9 et 1:1 d'éther éthylique et d'hexane, pour obtenir 340 mg (63,2 %) du composé du titre avec des spectres RMN de H et RMN de C 3 concordants. B. Ester 1-méthyléthylique de l'acide [1R-[1a,25(5Z),35,4a]]-7-[3[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2yl]-N-hydroxy-2,2-diméthyl-5hepténimidique A une solution agitée du composé de la partie A (340 mg, 0, 634 mmole) dans 6 ml de tétrahydrofuranne sec, on a ajouté une solution de fluorure de tétrabutylammonium (1,0 M dans du tétrahydrofuranne, 1,2 ml, 1,2 mmole) sous atmosphère d'azote. Au bout de 18 heures, on a dilué la solution résultante avec 20 ml d'eau et on l'a extraite avec 25 trois fois 50 ml d'éther éthylique. On a lavé avec de la saumure l'ensemble des extraits éthérés, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre, on a filtré et on a fait évaporer sous vide pour obtenir une huile. On a chromatographié celle-ci dans une colonne de gel de silice (60 g, Baker, 30 74-250 microns), en éluant avec des mélanges 5:95 et 1:9 d'éther éthylique et d'hexane, pour obtenir 175 mg (65,4 %) de l'échantillon analytique, homogène à la CCM, du produit du titre, [a]D5 = - 16,5 (c = 1,1, CHC13), avec dés données spectrales de masse, IR (3357 cm, OH, fort; 1651 cm 1, 1 13 moyen, C=N), RMN de H et RMN de C3 concordantes. Anal. - calc.. pour C25H45NO4: C, 70,88; H, 10,71; N, 3,31 Trouvé: C, 70,80; H, 10,82; N, 3,26. Exemple 5 Ester hexylique de l'acide [1R-[1a,25(5Z),39,4a]]-7-[3hexyloxy)méthyl]-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroxy5 2,2-diméthyl-5-hepténimidique A. Ester hexylique de l'acide [1R-[1a,25(5Z),35,4a]]-7-[3[(hexyloxy)méthyl]7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N[[(diméthyl)(1,1-diméthyléthyl)silylloxy]2,2-diméthyl5-hepténimidique On a ajouté une solution du composé de la partie N de l'exemple 1 (500 mg, 1,01 mmole), dans 7,8 ml de diméthylformamide sec, à une suspension, refroidie à 0 dans un bain de glace, d'hydrure de sodium à 50 % (53 mg, 1,10 mmole) dans du DMF sec (7, 8 ml), on a agité sous azote pendant 30 minutes, et on a traité par de l'iodure d'hexyle (0,60 ml, 4,04 mmoles). On a agité le mélange à 0 pendant 30 minutes et à la température ambiante pendant 20 heures, on l'a dilué avec 30 ml d'eau et on l'a extrait avec trois fois 125 ml d'éther. On a lavé l'ensemble des extraits organiques avec 20 30 ml de saumure, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre, on a filtré et on a fait évaporer à siccité. On a chromatographié le produit brut dans une colonne de gel de silice (Baker, 74-250 microns, 100 ml) pour obtenir le composé du titre sous la forme d'une huile homogène (CCM) 25 (510 mg, 87,1 %) avec des spectres RMN de H et RMN de C13 concordants. B. Ester hexylique de l'acide [1R-[1a,2g(5Z),3g,4a]]-7-[3[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclol[2. 2. 1]hept-2-yl]-Nhydroxy-2,2-diméthyl-5-hepténimidique On a mélangé une solution du composé de la partie A (510 mg, 0,88 mmole), dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec, à du fluorure de N-tétrabutylammonium trihydraté (841,4 mg, 2,64 mmoles), et on a agité à la température ambiante pendant 22 heures sous azote. On a dilué le mélange avec de l'eau et 35 on l'a extrait trois fois avec 100 ml d'éther. On a lavé l'ensemble des extraits organiques avec 25 ml de saumure, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre, on a filtré et on a fait évaporer à siccité pour obtenir une huile contenant principalement le produit voulu et des traces d'un composant moins polaire et d'un composant plus polaire (d'après la CCM). On a combiné le produit brut obtenu à celui obtenu dans 5 un essai précédent (sur une quantité de 0,11 mmole), et on a chromatographié dans une colonne de gel de silice (Baker, 74-250 microns, 100 ml). On a élué la colonne avec de l'hexane et des mélanges 1:9 et 1:4 d'éther et d'hexane pour obtenir le produit du titre sous la forme d'une huile homogène (CCM) (267,2 mg, 60,1 %), [a]D = - 19,2 (c = 1,3; CHCl3) avec des données spectrales analytiques, de masse, IR -1 -11 (1648 cm, moyen, C=N; 3361 cm, fort, OH), RMN de H et RMN de C13 concordantes. Anal. - calc. pour C28H51NO4: C, 72,21; H, 11,04; N, 3,01 Trouvé: C, 72,21; H, 10,80; N, 2,98. Exemple 6 Ester dodécylique de l'acide [1R-[1a,25(5Z),3p,4a]]-7-[3[(hexyloxy)méthyl] -7-oxabicyclo[2.2.]lhept-2-yl]-N-hydroxy20 2,2-diméthyl-5-hepténimidique A. Ester dodécylique de l'acide [1R-[1a,25(5Z),3p,4a]]-7-[3[(hexyloxy) méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N[(diméthyl)-(1,1-diméthyléthyl) silyl]oxy]-2,2-diméthyl-5hepténimidique A une suspension, refroidie à 0 dans un bain de glace et agitée, d'hydrure de sodium à 50 % dans de la paraffine (53 mg, 1,1 mmole), dans 7 ml de diméthylformamide sec, sous atmosphère d'azote, on a ajouté une solution du composé de la partie N de l'exemple 1 (496 mg, 1,0 mmole) dans 7 ml de diméthylformamide sec. Au bout d'une heure à 0 , on a ajouté goutte à goutte du 2-iodododécane (1, 184 g, 4 mmoles, filtré dans une courte colonne d'alumine basique), et ona progressivement réchauffé la solution à la température ambiante. Au bout de 18 heures, on a dilué le mélange avec 35 30 ml d'eau et on l'a extrait avec trois fois 75 ml d'éther éthylique. On & lavé avec de la saumure l'ensemble des extraits éthérés, on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre, et on les a fait évaporer sous vide pour obtenir une 260 1953 huile. On a chromatographié celle-ci dans une colonne de gel de silice (100 g, Baker, 74-250 microns), en éluant avec des mélanges 1:9 et 1:1 d'éther éthylique et d'hexane, pour obtenir 480 mg (87,3 %) du composé du titre, avec des - 1 13 spectres RMN de H et RMN de C13 concordants. B. Ester dodécylique de l'acide [1R-[l1a,25(5Z),35,4a]]-7-[3[(hexyloxy) méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.]lhept-2-yl]-Nhydroxy-2,2-diméthyl-5hepténimidique A une solution agitée du composé de la partie A (480 mg, 0,87 mmole) dans 6 ml de tétrahydrofuranne sec, on a ajouté une solution de fluorure de tétrabutylammonium (1,0 M dans du tétrahydrofuranne, 1,75 ml) sous atmosphère d'azote. Au bout de 18 heures, on-a dilué le mélange avec 20 ml d'eau 15 et on l'a extrait avec trois fois 50 ml d'éther éthylique. On a lavé avec de la saumure l'ensemble des extraits éthérés, on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre, on les a filtrés et on les a fait évaporer sous vide pour obtenir une huile. On a chromatographié celle-ci dans une colonne de gel 20 de silice (60 g, Baker, 74-250 microns), en-éluant avec des mélanges 5:95 et 1:9 d'éther éthylique et d'hexane, pour obtenir 370 mg (77,0 %) de l'échantillon analytique, homogène 25 à la CCM, du produit du titre, [a]25D = - 14,2 (c = 0,96, CHCl3), avec des données spectrales de masse, IR (3363 cm 1, -1 1 1 OH, fort; 1653 cm-.1, C=N, moyen), RMN de H et RMN de C13 concordantes. Anal. - calc. pour C34H63NO4: C, 74,26; H, 11,55; N, 2,55 Trouvé: C, 74, 11; H, 11,31; N, 2,57. 30 Exemple 7 Ester phénylméthylique de l'acide [1R[la,2g(3Z),35,4a]]-5-[3-[(hexyloxy)méthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]Nhydroxy-3-penténimidique A. Iodure de 3-[2-(tétrahydropyranyl)oxy] propyle On a agité à la température ambiante, sous atmosphere d'azote, pendant 2,5 heures, une solution de 3-iodopropanol (15 g, 80,65 mmoles), de dihydropyranne (14,7 ml, 161,29 mmoles) et de p-toluènesulfonate de 260 1953 pyridium (500 mg, 2,0 mmoles) dans 100 ml de dichlorométhane sec. On a dilué le mélange résultant avec 150 ml de dichlorométhane, on a lavé avec de l'eau et avec une solution saturée 5 de bicarbonate de sodium, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre et on a fait évaporer sous vide. On a fait subir au résidu une chromatographie éclair dans une colonne de gel de silice (400 g, LPS-1), en éluant avec un mélange 5:95 d'acétate d'éthyle et d'hexane, pour obtenir 20,43 g (93,8 %) 10 du composé du titre sous la forme d'une huile, avec un spectre RMN de H concordant. B. Iodure de 3-[2-(tétrahydropyranyl)oxy]propyltriphényl phosphonium On a mis au reflux, sous atmosphère d'azote pendant 24 heures, une solution du composé de la partie A (20,43 g, ,63 mmoles) et de triphénylphosphine (19, 84 g, 75,63 mmoles) dans 150 ml de benzène sec. On a fait évaporer le solvant sous vide pour obtenir une gomme collante. On a rincé celle-ci avec 80 ml d'acétonitrile, et un solide blanc a alors précipité. On a isolé ce solide par filtration et on l'a séché sur de l'anhydride phosphorique à 60 C sous vide pour obtenir 32,8 g (81,5 %) du composé du titre, avec un spectre RMN de H concordant. C. [1R-[1a,2i(5Z),3i,4a]]-5-[3-(Hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo25 [2.2.1]hept2-yl]-1-[(tétrahydropyranyl)oxy]-3-pentène A une suspension, agitée à 20 dans un bain de tétrachlorure de carbone et de glace sèche et agitée, du composé de la partie B (4,224 g, 9 mmoles) dans 40 ml de tétrahydrofuranne sec, on a ajouté goutte à goutte du t30 amylate de potassium (4,03 ml, 1,74 M dans du toluène), en 5 minutes, sous atmosphère d'azote. On a agité la solution orange à - 20 pendant 2,0 heures, puis on a ajouté goutte à goutte une solution de [4aS-(4aa,5a,8a, 8aa)]octahydro-5,8époxy-(1H)-benzopyranol (préparé comme décrit dans le brevet 35 E.U.A. N 4.143.054) (510 mg, 3 mmoles) dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec. On a réchauffé progressivement la solution à la température ambiante, on l'a agitée pendant 18 heures et on l'a stabilisée avec 1,5 ml d'acétaldéhyde. Après avoir agité à la température ambiante pendant encore 30 minutes, on a dilué le mélange avec 30 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et on l'a extrait avec trois fois 50 mnl d'éther éthylique. On a lavé avec de la saumure l'ensemble des extraits éthérés, on les a séchés sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer sous vide. On a fait subir au résidu une chromatographie éclair dans une colonne de 50 g de gel de silice LPS-1, en éluant 10 avec un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane, pour obtenir le composé du titre, homogène à la CCM (810 g, 91, 2 %) sous la forme d'une huile avec des spectres RMN de H1 et RMN de C13 concordants. D. [1R-[la,2g(3Z),3j,4a]]-5-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxa15 bicvclo[2.2.1] hept-2-yl]-1-[(tétrahydropyranyl)oxy]-3pentèneOn a mis au reflux de la potasse en poudre (900 mg, 16 mmoles) dans 80 ml de xylène sec, en agitant sous atmosphère d'azote, et on a chassé par distillation 35 à 20 40 ml de xylène. A cette solution, on a ajouté goutte à goutte un mélange du composé de la partie C (400 mg, 1,35 mmole) et du mésylate de n-hexyle (1,216 g, 6,75 mmoles) dans ml de xylène sec. On a mis le mélange au reflux pendant une heure, puis on l'a refrfoidi. On a ajouté 25 ml d'eau et 25 on a extrait la solution avec trois fois 50 ml d'éther éthylique. On a lavé avec de la saumure l'ensemble des extraits éthérés, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre - et on a fait évaporer sous vide. On a fait subir au résidu une chromatographie éclair dans une colonne de 100 g de gel 30 de silice LPS-1, en éluant avec un mélange 5:95 d'acétate d'éthyle et d'hexane, pour obtenir le composé du titre (455 mg, 89,4 %), homogène à la CCM, sous la forme d'une huile avec ds spectres RMN de H1 et de C13 concordants. huile avec des spectres RMN de H et de C concordants. 260 1 953 E. [IR-[ 1a,2f(3Z),3g,4c]]-5-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1] hept-2-yll]-3-penténol On a agité à 70 (température d'un bain d'huile), 5 sous atmosphère d'azote, pendant 1,5 heure, une solution du composé de la partie D (125 mg, 0,328 mmole) et de p-toluènesulfonate de pyridium (91 mg, 0,361 mmole) dans 5 ml de méthanol. On a chassé la plus grande partie du méthanol sous vide, on a dilué le résidu avec 15 ml d'eau et on l'a extrait o10 avec trois fois 20 ml d'éther éthylique. On a lavé avec de la saumure l'ensemble des extraits éthérés, on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer sous vide. On a fait subir au résidu une chromatographie éclair dans une colonne de 50 g de gel de silice LPS-1, en éluant 15 avec un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane, pour obtenir le composé du titre (85 mg, 87,3 %), homogène à la CCM, [a]5D = + 1,7 (c = 2,82, CHC13), avec des spectres RMN de H et RMN de C13 concordants. F. Acide [1R-[1a,2g(3Z),3,4a]]-5-[3-[(hexyloxy)méthyl]-720 oxabicyclo[2.2. 1]hept-2-yl]-3-penténoique A une solution, refroidie à 0 dans un bain de glace et agitée, du composé de la partie E (2,5 g, 8,5 mmoles) dans 100 ml d'acétone (qualité réactif), on a ajouté goutte à goutte du réactif de Jones jusqu'à ce que la couleur 25 brune persiste. Au bout de 30 minutes à 0 , on a stabilisé la solution avec 1,0 ml d'alcool isopropylique, et la couleur brune a disparu. On a fait évaporer l'acétone sous vide. On a dilué le résidu avec 50 ml de saumure et on l'a extrait avec quatre fois 70 ml d'éther éthylique. On a séché sur sulfate 30 de magnésium anhydre l'ensemble des extraits éthérés et on les a fait évaporer sous vide pour obtenir une huile. On a chromatographié celle-ci dans une colonne de gel de silice (100 g, Baker, 74-250 microns), en éluant successivement avec des mélanges 1:4 et 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane et avec un mélange 9:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol, pour obtenir 1,5 g (56,9 %) du composé du titre sous la forme d'une huile, avec des spectres RMN de H1 et RMN de C13 concordants. G. Chlorure de [1R-[la,2B(3Z),3P,4a]]-5-[3[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-3-penténoyle A une solution, refroidie à 0' dans un bain de 5 glace et agitée, du composé de la partie F (800 mg, 2,58 mmoles) dans un mélange de 20 ml de benzène sec et de 5 gouttes de diméthylformamide sec, on a ajouté goutte à goutte du chlorure d'oxalyle (1,1 ml, 12,61 mmoles) sous atmosphère d'azote. Une fois l'addition terminée, on a agité la solution 10 à la température ambiante pendant 2 heures. On a fait évaporer le solvant à l'aide d'un courant d'azote et on a séché le résidu sous vide à la température ambiante pendant une heure pour obtenir le composé du titre sous la forme d'une gomme (847 mg, 99,9 %). Celle-ci était instable à 15 l'humidité, et on l'a utilisée immédiatement sans la caractériser. H. [1R-[1a,25(3Z),3, 4e]]-5-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.]lhept-2-yl]-N-hydroxy-3hepténamide A une solution, refroidie à 0 dans un bain de 20 glace et agitée, de chlorhydrate d'hydroxylamine (537 mg, 7,73 mmoles) et de triéthylamine (2,8 ml, 20,09 mmoles) dans un mélange de 20 ml de tétrahydrofuranne et de 4 ml d'eau, on a ajouté goutte à goutte une solution du composé de la partie G (847 mg, 2,58 mmoles) dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec. 25 Au bout d'une heure à 0 , on a acidifié la solution à pH 2 avec de l'acide chlorhydrique à 5 %, on l'a concentrée sous vide pour éliminer la majeure partie du tétrahydrofuranne, on a dilué avec 25 ml de saumure et on a extrait avec trois fois 50 ml d'éther éthylique. On a séché sur sulfate de magnésium 30 anhydre l'ensemble des extraits éthérés et on les a fait évaporer sous vide pour obtenir le composé du titre (838 mg, 99,9 %) sous la forme d'une huile avec des spectres RMN de H1 et RMN de C13 concordants.I. [1R-[(1a,25(3Z),30,4a]]-5[3-[(Hexyloxv)méthyl]-7-oxabi35 cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-[[(diméthyl)(1,1diméthyléthyl)silyl]oxy]-3-penténamide On a agité à la température ambiante, sous atmosphère d'azote, pendant 24 heures, un mélange du composé - de la partie H (838 mg, 257 mmoles), de triéthylamine (1,44 ml, 10,3 mmoles), de 30 mg de 4-diméthylaminopyridine et de tbutyldiméthylchlorosilane (426 mg, 2,83 mmoles) dans 540 ml de dichlorométhane sec. On a dilué le mélange résultant avec 150 ml de dichlorométhane et on l'a lavé avec 50 ml d'eau contenant 1,5 ml d'acide acétique glacial, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de la saumure, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre et on a 10 fait évaporer sous vide pour obtenir une huile. On a chromatographié celle-ci dans une colonne de gel de silice (150 g, Baker, 74-250 microns), en éluant successivement avec des mélanges 1:9, 1:3 et 1:1 d'éther éthylique et d'hexane, pour obtenir, dans l'ordre de polarité croissante, 210 mg du 15 composé disilylé1 et le composé du titre (505 mg, 44,6 %), sous la forme d'huiles, avec des spectres RMN de H1 et RMN de C13 concordants. J. Ester phénylméthylique de l'acide [1R-[1a,25(3Z),35,4a]]5-[3[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N20 [[(diméthyl)(1,1diméthyléthyl)silyl]oxy]-3penténimidique A une suspension, refroidie à 0 dans un bain de glace et agitée, d'hydrure de sodium à 50 % sur paraffine (61 mg, 1,26 mmole), dans 7 ml de diméthylformamide sec, sous 25 atmosphère d'azote, on a ajouté une solution du composé de la partie I (505 mg, 1,15 mmole) dans 7 ml de diméthylformamide sec. Au bout d'une heure à 0 , on a ajouté goutte à goutte du bromure de benzyle (786 mg, 4, 59 mmoles), et on a réchauffé progressivement la solution à la température ambiante. Au bout de 18 heures, on a dilué le mélange avec 40 ml d'eau et on l'a extrait avec trois fois 75 ml d'éther éthylique. On a lavé avec 50 ml de saumure l'ensemble des extraits éthérés, on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer sous vide pour obtenir une huile. On a chromatographié celle-ci dans une colonne de gel de silice (100 g, Baker, 74-250 microns), en éluant successivement avec des mélanges 1:9, 1:3 et 1:1 d'éther éthylique et d'hexane, pour obtenir, dans l'ordre de polarité croissante, 103 mg (20,9 %) du composé du titre, avec des spectres RMN de H1 et RMN de C13 concordants, et 320 mg (64,8 %) du produit de N5 alkylation, avec des spectres RMN de H1 et de C13 concordants. K. Ester phénylméthylique de l'acide [1R-[1a,25(Z),3.,4a]]5-[3-[(hexyloxy) méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.i]hept-2-yl]-Nhydroxy-3-penténimidique A une solution agitée du composé de la partie J (220 mg, 0,51 mmole) dans 4 ml de tétrahydrofuranne sec, on a ajouté une solution de fluorure de tétrabutylammonium (1,0 M dans du tétrahydrofuranne, 1,0 ml) sous atmosphère d'azote. Au bout de 18 heures, on a dilué le mélange avec 20 ml d'eau 15 et on l'a extrait avec trois fois 40 ml d'éther éthylique. On a lavé avec de la saumure l'ensemble des extraits éthérés, on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer sous vide pour obtenir une huile. On a chromatographié celle-ci dans une colonne de gel de silice (60 g, Baker, 74-250 microns), en éluant successivement avec des mélanges 1:9 et 1:1 d'éther éthylique et d'hexane, pour obtenir 135 mg (63,5 %) de l'échantillon analytique, homogène à la CCM, du produit du titre. [a]25 = - 3,0 (c = 1,06, D CHCl3), avec des données spectrales de masse, IR (3346 cm1, 25 OH, fort; et 1661 cm1, C=N, fort), RMN de H1 et RMN de C13 concordantes. Anal. - calc. pour C25H37NO4: C, 72,25; H, 8,98; N, 3,37 Trouvé: C, 72,02; H, 8,99; N, 3,36. 30 Partie I H1 13 1. D'après les spectres RMN de H et RMN de C 3, ce composé avait la structure suivante: CH,CH CH3 CE3,- EyH3 O N-O-Si-C-CH3 C2 2 \ CH3 /C2 CHCH 3 HOC Y rC 3CHXH3 CV, i A O-SiI-C-CH3 CHI -0-CA61l3 CH3 w v __ Partie J 2. D'après les spectres RMN de H et RMN de C13, ce composé avait la structure suivante: O CH2 /CH3 CH2 ZCH2 "N-O-Si"C-CH3 CH=CH C CH CH3 CH l i 3 3 3 CH2-O-C6H13 Exemple 8 Ester phénylméthylique de l'acide [1R-[la,29(Z),39,4a]]-6-[3[(hexyloxy) méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroxy-4hexénimidique A. Acide [1R-[1a,2(4Z),3I,4a]]-6-[3-[(hydroxy)méthyl]-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yll4-hexénoique On a refroidi à 0 dans un bain de glace, sous azote, une suspension d'iodure de 3-carboxypropyltriphénylphosphonium (41,13 g, 0, 086 mole) et de [4as-(4aa,5a,8a,25 8aa)]-octahydro-5,8-époxy-(1H)benzopyran-1-ol (10 g, 0,059 mole) dans 236 mg de toluène sec, et on l'a traitée goutte à goutte par une solution de t-amylate de potassium 1,74 M dans du toluène (97,1 ml, 0,169 mole), en 90 minutes. On a ensuite agité le mélange à la température ambiante pendant 20 heures, 30 on l'a refroidi à 0 dans un bain de glace et on l'a traité lentement par 9,5 ml d'acide acétique glacial dans 11,8 ml de toluène, en 30 minutes. On a traité la suspension épaisse par 177 ml d'eau et on l'a portée à pH 1,5 avec 12 ml d'acide chlorhydrique concentré. On a dilué le mélange avec 177 ml 35 d'acétate d'éthyle, on l'a traité par 41,3 g de chlorure de sodium et on l'a agité énergiquement pendant 15 minutes. On a séparé par filtration les précipités résultants, en lavant lei solides avec deux fois 90 ml d'acétate d'éthyle. On a séparé la couche toluène-acétate d'éthyle et on a extrait la couche aqueuse avec deux fois 90 ml d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium anhydre l'ensemble des extraits organiques et on les a concentrés sous vide en une huile épaisse. On a agité énergiquement cette huile avec 177 ml de carbonate de potassium aqueux à 5 %, pendant 30 minutes, on a filtré, et on a lavé soigneusement le solide résultant avec 100 ml d'eau. On a extrait le filtrat aqueux avec cinq fois 59 mg d'un mélange 1:1 d'éther éthylique et de toluène, on a refroidi dans un bain de glace et on a traité lentement par de l'acide chlorhydrique concentré, jusqu'à pH 2,5. On a extrait la couche aqueuse avec une fois 120 ml, puis deux fois 60 ml d'acétate d'éthyle et on a séché l'ensemble des extraits sur du sulfate de magnésium anhydre, on a filtré et on a concentré sous vide pour obtenir le composé du titre (1) sous la forme d'une huile épaisse (15,2 g, rendement brut 100 %). B. Ester méthylique de l'acide [1R-[1a,2p(4Z),35,4a]]-6-[320 (hydroxy) méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4hexénoique On a agité énergiquement une solution du composé de la partie A (15,2 g, 0,059 mole), dans 78 ml de méthanol sec, avec de la résine Amberlyst-15 broyée (7,70 g) à la température ambiante pendant deux jours. On a dilué le mélange avec 80 ml d'éther et on l'a filtré sur un tampon de Celite, en lavant soigneusement le tampon avec de l'éther. On a concentré sous vide l'ensemble du filtrat et des eaux de lavage, on a dissous l'huile résultante dans 150 ml d'éther 30 et on a lavé la solution avec 25 ml de bicarbonate de sodium à 5 %, 20 ml d'eau et 20 ml de saumure. On a séché la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre, on l'a filtrée et on l'a concentrée sous vide en une huile épaisse qui contenait le composé du titre en tant que composant majeur, 35 et de petites quantités de trois composants moins polaires. On a chromatographié ce mélange de produits par gravité dans une colonne de gel de silice (Baker, 74-250 microns, 750 ml), en.éluant la colonne avec des mélanges 1:4, 1:1 et 4:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane, pour obtenir le composé du titre sous la forme d'une huile homogène à la CCM (8,88 g, 61,6 %). C. Ester méthylique de l'acide [1R-[(la,21(4Z),3B,4al]]-6-[3[(hexyloxy) méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-4hexénoique On a mis au reflux sous azote une suspension agitée de 18,4 g de potasse broyée dans 700 ml de xylène sec, et on 10 a chassé par distillation 180 ml de xylène. On a refroidi le mélange et on a ajouté une solution du composé de la partie B (9,2 g, 0,036-mole) et de mésylate de n-hexyle (33 g, 0,18 mole) dans 60 ml de xylène sec. On a mis le mélange à doux reflux, en chassant environ 180 ml de xylène par distillation 15 azéotropique, en une heure, on a refroidi et on a traité par une solution de potasse (18,5 g, 0,33 mole) dans 220 ml d'eau. On a mis la solution au reflux, en agitant énergiquement, pendant 1,5 heure, on a refroidi, on a dilué avec 450 ml d'eau et on a extrait avec 2,0 1 d'éther. On a acidifié la couche aqueuse avec 50 ml d'acide chlorhydrique concentré, on a extrait avec trois fois 1,0 1 d'éther, et on a lavé l'ensemble des extraits organiques avec 450 ml de saumure, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre, on a filtré et on a fait évaporer sous vide pour obtenir l'acide 25 correspondant au composé du titre (composé du titre B) sous la forme d'une huile épaisse (10,4 g, 85,6 %). On a dissous l'acide brut dans 150 ml d'éther, on a refroidi la solution à 0 C dans un bain de glace et on l'a traitée par un excès de diazométhane dans de l'éther. On a laissé la solution jaune 30 reposer à 0 C (bain de glace) pendant 30 minutes, puis à la température ambiante pendant une heure, et on a purgé l'excès de diazométhane à l'aide d'un courant d'azote. On a fait évaporer sous vide la solution incolore résultante et on a chromatographié l'huile résiduelle dans une colonne de gel de 35 silice (Baker, 74-250 microns, 500 ml), en éluant la colonne avec des mélanges 1:4 et 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane, pour obtenir le composé du titre sous la forme d'une huile homogène (10,05 g, 83,5 %) avec un spectre RMN de H1 concordant. D. Acide [1R-[1a,2p(4Z),3g, 4a]]-6-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yll-4-hexénoique On a mis au reflux sous azote pendant 2,5 heures une solution du composé de la partie C (1,0 g, 2,99 mmoles) et d'hydroxyde de lithium monohydraté (11,96 mmoles, 4 éq.) 10 dans 15 ml de dioxanne et 12 mi d'eau, on a refroidi, on a porté à pH 4,0 avec environ 4,2 ml d'acide chlorhydrique 12 N, et on a fait évaporer dans un évaporateur rotatif pour chasser la majeure partie du dioxanne. On a dilué la suspension avec 30 ml de saumure et on l'a extraite avec trois fois 50 ml d'éther. On a lavé l'ensemble des extraits éthérés avec deux fois 15 ml de saumure, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre, on a filtré et on a fait évaporer pour obtenir le composé du titre sous la forme d'une huile homogène à la C CM (972,5 mg, 100 %) avec des données 1 13 spectrales RMN de H et RMN de C13 concordantes. E. Chlorure de [1R-[1a,2I(4Z),31,4a]]-6-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7oxabicyclo[2.2.1lhept-2-yl-4-hexénoyle et [1R-[1a,25(4Z),33,4a]-6-[3[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabi25 cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroxy-4hexénamide On a refroidi à 0 dans un bain de glace, sous azote, une solution du composé de la partie D (972,5 mg, 2,99 mmoles) dans 15 ml de benzène sec, et on l'a traitée goutte à goutte par du chlorure d'oxalyle (3,8 mi, 43,6 mmoles, 145 éq.), puis par une solution de 4 gouttes de diméthylformamide dans 2,5 ml de benzène sec. On a agité la solution à 0 pendant 30 minutes, puis à la température ambiante pendant une heure, et on a chassé l'excès de solvant et de chlorure d'oxalyle à l'aide d'un courant d'azote, tout en chauffant le 35 ballon dans un bain d'eau tiède. On a séché sous vide le chlorure d'acide résultant (pompe à huile) pendant 2 heures, on l'a dissous dans 10 ml de tétrahydrofuranne sec et on a ajouté à une solution, refroidie à 0 dans un bain de glace, de chlorhydrate d'hydroxylamine (97 %, 418,5 mg) et de triéthylamine (2,3 ml, 16,4 mmoles) dans 20,6 ml de tétrahydrofuranne et 6,9 ml d'eau. On a agité le mélange à 0 dans un bain de glace pendant 30 minutes, on l'a dilué avec 250 ml d'éther et on l'a lavé avec 70 ml d'acide chlorhydrique à 5 % et deux fois 50 ml de saumure. On a séché la phase organique sur sulfate de magnésium anhydre, on a filtré et on a fait évaporer pour obtenir le composé du titre sous la forme d'une 10 huile homogène à la CCM (1,09 g, 100 %) avec un spectre RMN de H1 concordant. F. [1R-[1a,25(4Z),3,4a]]-6-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept2-yl]-N-[[(diméthyl)(1,1-diméthyl)silyl]oxy]-4-hexénamide On a agité à la température ambiante sous azote pendant 20 heures une solution du composé de la partie E (1,0 g, 2,99 mmoles), de 38,1 mg de 4diméthylaminopyridine et de Et3N (1,73 ml, 12,5 mmoles) et de chlorure de t-butyldiméthylsilyle (424,6 mg, 12 mmoles) dans 63 ml de dichloro20 méthane sec. On a dilué le mélange avec 300 ml de dichlorométhane et on l'a lavé avec 60 ml d'eau contenant 1,6 ml d'acide acétique glacial. On a réextrait la phase aqueuse avec 135 ml de dichlorométhane et on a lavé l'ensemble des extraits organiques avec 75 ml de bicarbonate de sodium à 25 5 %, puis 75 ml de saumure, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre, on a filtré et on a fait évaporer pour obtenir une huile contenant le composé du titre comme composant majeur et des traces d'un composant moins polaire et de trois composants plus polaires (CCM). On a chromatographié ce mélange de produits dans une colonne de gel de silice (Baker, 74-250 microns, 50 ml), en éluant la colonne avec un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane, puis avec de l'acétate d'éthyle, pour obtenir le composé du titre sous la forme d'une huile homogène à la CCM (1,24 g, 91,2 %), avec des données spectrales RMN de H1 et RMN de C13 concordantes. 260 1953 G. Ester phénylméthylique de l'acide [1R-[1a,25(4Z),35,4a]]6-[3[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[22.ll2.1]hept-2-yl]-N[[(diméthyl)-(1,1diméthyl)silyl]oxy]-4-hepténimidique On a ajouté une solution du composé de la partie F (1,24 g, 2,73 mmoles) dans 21 ml de diméthylformamide sec à une suspension, refroidie à Q dans un bain de glace, d'hydrure de sodium à 50 % (160 mg, 3,33 moles) dans 21 ml de diméthylformamide sec, on a agité sous azote pendant 30 minutes et on a traité par du bromure de benzyle (1,34 ml, ,9 mmoles). On a agité le mélange à 0 pendant 30 minutes et à la température ambiante pendant 20 heures, on l'a dilué avec 85 ml d'eau et on l'a extrait avec trois fois 300 ml d'éther. On a lavé l'ensemble des extraits organiques avec 85 ml de saumure, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre, on a filtré et on a fait évaporer à siccité. Le produit brut contenait le produit voulu en tant que l'un des deux composants mineurs, un composant majeur (que les spectres RMN de H1 et de C13 ont révélé être l'isomère N-benzylé) et des 20 traces de trois autres composants. On a chromatographié ce mélange dans une colonne de gel de silice (Baker, 74-250 microns, 150 ml), en éluant la colonne avec des mélanges 1:9 et 1:4 d'éther éthylique et d'hexane, pour obtenir le composé du titre sous la forme d'une huile homogène à la CCM (272 mg, 25 19 %) avec des données spectrales RMN de H1 et RMN de C13 concordantes. H. Ester phénylméthylique de l'acide [1R-[la,25(Z),30,4a]]6-[3-[(hexyloxy) méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]lhept-2-yl]-Nhydroxy-4-hexénimidique On a refroidi à 0 dans un bain de glace, sous azote, une solution du composé de la partie G (259,6 mg, 0,48 mmole) dans 6,0 ml de tétrahydrofuranne sec, on l'a traitée par du fluorure de tétrabutylammonium 1 M dans du tétrahydrofuranne (0,95 ml, 0,95 mmole), on a réchauffé à la température ambiante et on a agité pendant 24 heures. On a dilué le mélange avec 15 ml d'eau, on l'a extrait avec trois fois 50 ml d'éther et on a lavé l'ensemble des extraits éthérés avec 15 ml de saumure, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre, on a filtré et on a fait évaporer à siccité pour obtenir une huile contenant le produit du titre comme composant majeur, ainsi que des traces de deux composants moins polaires et d'un composant plus polaire (CCM). On a chromatographié deux fois ce mélange dans des colonnes de gel de silice (Baker, 74-250 microns), en éluant les colonnes avec des mélanges 1:9, 1:4, 1:2 et 1:1 d'éther éthylique et d'hexane, pour obtenir l'échantillon analytique 10 du produit du titre sous la forme d'une huile homogène à la CCM (110,4 mg, 53,5 %): [a]D25 + 0,84 (c = 1,07,CHCl3), avec des données spectrales de masse, IR (1659 cm1, fort, C=N; 3351 cm 1, fort, -OH), RMN de H et RMN de C13 concordantes. Anal. - calc. pour C26H39 NO4: C, 72,69; H, 9,15; N, 3,26 Trouvé: C, 72,56; H, 9,39; N, 3,20. Exemple 9 Ester 2-phényléthylique de l'acide [1R-[1î,25(5Z),3p,4a]]-7[3-[(hexyloxy) méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-di20 méthyl-N-(phénylméthoxy)-5hepténimidique A. Chlorure de [1R-[la,25(5Z),35,4a]]-7-[3-[(hexyloxy) méthyll]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-5hepténoyle A une solution, refroidie à 0 dans un bain de 25 glace et agitée, de l'acide de la partie L de l'exemple 1 (250 mg, 0,682 mmole) dans un mélange de 7 ml de benzène et de 3 gouttes de diméthylformamide, on a ajouté goutte à goutte du chlorure d'oxalyle (0,5 ml, 5,73 mmoles) sous atmosphère d'azote. Une fois l'addition terminée, on a agité 30 la solution à la température ambiante pendant 1,5 heure. On a fait évaporer le solvant à l'aide d'un courant d'azote et on a séché le résidu caoutchouteux sous vide à la température ambiante pendant une heure pour obtenir le composé du titre sous la forme d'une huile (262 mg, 99,8 %). Celle-ci était instable à l'humidité, et on l'a utilisée immédiatement sans la caractériser. B. [1R-[a1,25(5Z),35,4a]]-7-[3-[(Hexyloxy)méthvl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthhyl-N-(phénylméthoxy)5-hepténamide A une solution, refroidie à 0 dans un bain de glace et agitée, de chlorhydrate de Obenzylhydroxylamine (1,11 g, 6,98 mmoles) dans un mélange de 20 ml de tétrahydrofuranne et de 4 ml d'eau, on a ajouté de la triéthylamine (3,9 ml, 27,9 mmoles), puis une solution du composé de la 10 partie A (1,075 g, 2r79 mmoles) dans 20 ml de tétrahydrofuranne sec. Une fois l'addition terminée, on a agité la solution à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 30 minutes. On a acidifié la solution résultante à pH - 3 avec de l'acide chlorhydrique à 5 %, on l'a concentrée sous 15 vide pour chasser la majeure partie du tétrahydrofuranne, on l'a saturée de chlorure de sodium et on l'a extraite avec quatre fois 50 ml d'éther éthylique. On a lavé à l'eau l'ensemble des extraits éthérés, on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer sous vide pour 20 obtenir une huile. On a chromatographié celle-ci dans une colonne de gel de silice (150 g, Baker, 74-250 microns), en éluant successivement avec des mélanges 1:9 et 1:4 d'éther éthylique et d'hexane, pour obtenir 1,10 g (83;5 %) du composé du titre sous la forme d'une huile homogène à la CCM, 25 avec des spectres RMN de H et RMN de C13 concordants. C. Ester 2-phényléthylique de l'acide [1R-[1a,25(5Z),3p,4a]]-7-[3[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2yl]-2,2-diméthyl-N(phénylméthoxy)-5-hepténimidique A une solution, refroidie à 0 dans un bain de 30 glace et agitée, du composé de la partie B (157 mg, 0,33 mmole) , de triphénylphosphine (111 mg, 0,425 mmole) et d'alcool phénéthylique (51 pl, 0,425 mmole) dans 1,0 ml de tétrahydrofuranne sec, sous atmosphère d'azote, on a ajouté goutte à goutte de l'azodicarboxylate de diéthyle (DEAD, 67 pl., 0,425 mmole), en 5 minutes. Au bout de 30 minutes à 0 , on a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante pendant 3,5 heures. La CCM d'un échantillon indiquait qu'il y avait 50 à 60 % du composé de la partie B qui n'avaient pas réagi. C'est pourquoi on a ajouté successivement 111 mg de triphénylphosphine, 51 pl d'alcool phénéthylique et 67 pl de DEAD, et on a agité le mélange pendant une nuit, tandis que le composé de la partie B disparaissait (CCM). On a fait évaporer le solvant à l'aide d'un courant d'azote. On a rince le résidu avec 50 ml d'un mélange 1:1 d'éther éthylique et d'hexane et on a filtré. On a concentré le filtrat sous vide et on l'a chromatographié 10 dans une colonne de gel de silice (60 g, Baker, 74-250 microns), en éluant avec un mélange 1:9 d'éther éthylique et d'hexane, pour obtenir 150 mg (78,3 %) de l'échantillon analytique, homogène à la CCM, du produit du titre, [a]25 = + 1,8 (c = 0,5, CHCl13), avec des données spectrales de -1 1 masse, IR (1628 cm, C=N, moyen), RMN de H et RMN de C13 concordantes. Anal. - calc. pour C37H53NO4: C, 77,17; H, 9,28; N, 2,43 Trouvé: C, 76,89; H, 9,45; N, 2,28. 20 Exemple 10 Ester phénylméthylique de l'acide [1R[1a,2g(Z),33,4a]]-7-[3[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2, 2diméthyl-N-(phénylméthoxy)-5-hepténimidique On a fait réagir le composé de la partie D de l'exemple 9 avec du bromure de benzyle et de l'hydrure de sodium dans du diméthylformamide, comme décrit dans la partie O de l'exemple 1, pour obtenir le produit du titre. Ce produit est une huile incolore homogène à la CCM, [a]25 = D (+) 0,083 (c, 6,0; Et2O) avec des données spectrales de masse, IR (1627 cm-1, moyen, C=N), RMN de H1 et RMN de C13 concordantes. Anal. - calc. pour C36H51NO4: C, 76,96; H, 9,15; N, 2,49 Trouvé: C, 76,83; H, 9,23; N, 2,39. 35 Exemple 11 Ester 2-phénylé. thylique de l'acide [1R-[1a,2g(5Z),3P;4a]]-7[3-[(hexyloxy)méthyl]-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-Nhydroxy-2,2-diméthyl-5-hepténimidique A. Ester 2-phényléthylique de l'acide [1R-[1a,25(5Z),3g,4a]]-7-[3-[(hexyloxy) méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2yl]-N-[[(diméthyvl)-(1,1-diméthyl)sil:?l] oxy]-2,25 diméthyl-5-hepténimidique A une solution, refroidie à 0 dans un bain de glace et agitée, du composé de la partie N de l'exemple 1 (415 mg, 0,84 mmole), de triphénylphosphine (275 mg, 1,05 mmole) et d'alcool phénéthylique (125 pl, 1,05 mmole) dans 4 ml de tétrahydrofuranne sec, sous atmosphère d'azote, on a ajouté goutte à goutte de l'azodicarboxylate de diéthyle (DEAD, 165 pl, 1,05-mmole) en 5 minutes. Au bout de 30 minutes à 0 , on a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante pendant encore 4 heures. On a fait évaporer le solvant à l'aide d'un courant d'azote. On a rincé le résidu avec un mélange 1:4 d'éther éthylique et d'hexane et on l'a filtré. On a concentré le filtrat sous vide et on l'a chromatographié dans une colonne de gel de silice (150 g, Baker, 74-250 microns), en éluant avec un A mélange 5:95 d'éther éthylique et d'hexane, pour obtenir 385 mg (76,7 %) du composé du titre sous la forme d'une huile - avec des spectres RMN de H1 et RMN de C13 concordants. B. Ester 2-phényléthylique de l'acide [1R-[1a,2g(5Z),35,4a]]-7-[3[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-225 yl]-N-hydroxy-2,2-diméthyl5-hepténimidique A une solution agitée du composé de la partie A (385 mg, 0,642 mmole) dans 5 ml de tétrahydrofuranne sec, on a ajouté une solution de fluorure de tétrabutylammonium (1,0 M dans du tétrahydrofuranne, 0,95 ml) sous atmosphère 30 d'azote. Au bout de 18 heures, on a dilué le mélange avec ml d'eau et on l'a extrait avec quatre fois 30 ml d'éther éthylique. On a lavé avec de la saumure l'ensemble des -extraits éthérés, on les a séchés sur du sulfate de magnésium anhydre, on les a filtrés et on les a fait évaporer sous vide 35 pour obtenir une huile. On a chromatographié celle-ci dans une colonne de gel de silice (80 g, Baker, 74-250 microns), en éluant successivement avec des mélanges 1:9 et 1:4 d'éther éthylique et d'hexane, pour obtenir 280 mg (-89,8 %) de l'échantillon analytique, homogène à la CCM, du produit du titre, [a] D = - 22,9 (c = 0,77, CHCl3), sous la forme d'une huile avec des données spectrales de masse, IR (3350 cm, OH, fort; 1652 cm, C=N, moyen), RMN de H et RMN de C13 concordantes. Anal. - calc. pour C30H47NO4: C, 74,18; H, 9,76; N, 2,88 Trouvé: C, 74,01; H, 9,75; N, 2,85. 10 Exemple 12 Ester 2-propénylique de l'acide [lR-[1a,25(5Z),3g,4a]]-7-[3[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1] hept-2-vl]-N-hydroxy2,2-diméthyl-5-hepténimidique A. Ester 2-propénylique de l'acide [1R-[la,21(5Z),3p,4a]]-715 [3-[(hexyloxy)méthyl]-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-Yl]-N[[diméthyl)-(1,1-diméthyléthyl)silyl]oxy]-2, 2-diméthyl5-hepténimidique A une solution, refroidie à 0 dans un bain de glace et agitée, d'hydrure de sodium à 50 % dans de la 20 paraffine (53 mg, 1,1 mmole), dans 2;5 ml de diméthylformamide sec, sous atmosphère d'azote, on a ajouté une solution du composé de la partie N de l'exemple 1 (496 mg, 1,0 mmole) dans 2,5 ml de diméthylformamide sec. Au bout de 1, 5 heure à 0 , on a ajouté goutte à goutte du bromure d'allyle (0,35 ml, 4 mmoles, filtré dans une courte colonne d'alumine basique), et on a réchauffé progressivement la solution à la température ambiante. Au bout de 18 heures, on a dilué le mélange avec 20 ml d'eau et on l'a extrai-t avec quatre fois 30 ml d'éther éthylique. On a lavé avec de la saumure l'ensemble des extraits éthérés, on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre et on les a fait évaporer sous vide pour obtenir une huile. La CCM (gel de silice, mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et d'hexane) a révélé une tache majeure moins polaire et quatre autres composants mineurs. On a chromatographié dans une colonne de gel de silice (150 g, Baker, 74-250 microns! en éluant avec un mélange 5:95 d'éther éthylique et d'hexane, pour obtenir 368 mg (68,7 %) du composé du titre avec des spectres-RMN de H et RMN de C13 concordants. B. Ester 2-propénylique de l'acide [1R-[la, 25(Z),3j,4a]]-7[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]Nhydroxy-2,2-diméthyl-5-hepténimidique A une solution agitée du composé de la partie A (368 mg, 0,687 mmole) dans du tétrahydrofuranne sec, on a ajouté une solution de fluorure de tétrabutylammonium (1,0 M dans du tétrahydrofuranne, 1,4 ml, 1,4 mmole) sous atmosphère d'azote. Au bout de 18 heures, on a dilué le mélange avec ml d'eau et on l'a extrait avec quatre fois 30 ml d'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des extraits éthérés avec de 15 la saumure, on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre, on les a filtrés et on les a fait évaporer sous vide pour obtenir une huile. On a chromatographié celle-ci dans une colonne de gel de silice (100 g, Baker 74-250 microns), en éluant avec un mélange 1:4 d'éther éthylique et d'hexane, 20 pour obtenir 265 mg (91,5 %) de l'échantillon analytique, 25 homogène à la CCM, du produit du titre, [a] = - 20,3 (c = 0,69, CHCl3), avec des données spectrales de masse, IR (3345 cm-1, OH, fort; 1647 cm, C=N, moyen), RMN de H1 et RMN de C13 concordantes. Anal. - calc. pour C25H43NO4: C, 71,22; H, 10,28; N, 3,32 Trouvé: C, 71, 40; H, 10,42; N, 3,49. Exemple 13 Ester (4-fluorophényl)méthylique de l'acide [1R-[la,25(5Z),30 35,4a]]-7[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2yl]-N-hydroxy-2,2-diméthyl5-hepténimidique A. Ester (4-fluorophényl)méthylique de l'acide [IR-[la, 25(5Z),31,4a]]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N[[(diméthyl)-(1,1-diméthyléthyl)silyl]35 oxy]-2,2-diméthyl-5hepténimidique A une suspension, refroidie à 0 dans un bain de glace et agitée, d'hydrure de sodium à 50 % sur paraffine (53 mg, 1,1 mmole) dans 2,5 ml de diméthylformamide sec, sous atmosphère d'azote, on a ajouté une solution du composé de la partie N de l'exemple 1 (496 mg, 1,0 mmole) dans 2,5 ml de diméthylformamide sec. Au bout de 1,5 heure à 0 , on a ajouté goutte à goutte du bromure de 4-fluorobenzyle (498 mg, 4 mmoles) et on a réchauffé progressivement la solution à la température ambiante. Au bout de 18 heures, on a dilué la solution résultante avec 30 ml d'eau et on l'a extraite avec quatre fois 40 ml d'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des 10 extraits éthérés avec de la saumure, on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre, on les a filtrés et on les a fait évaporer sous vide pour obtenir une huile. On a chromatographié celle-ci dans une colonne de gel de silice (150 g, Baker, 74-250 microns), en éluant avec un mélange :95 d'éther éthylique et d'hexane, pour obtenir 480 mg (79,5 %) du composé du titre, avec des spectres RMN de H1 et RMN de C13 concordants. B. Ester (4-fluorophényl)méthylique de l'acide [1R-[la,20(5Z),3,4a]]-7-[3[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]20 hept-2-yl]-N-hydroxy-2,2diméthyl-5-hepténimidique A une solution agitée du composé de la partie A (480 mg, 0,795 mmole) dans 6 ml de tétrahydrofuranne sec, on a ajouté une solution de fluorure de tétrabutylammonium (1,0 M dans du tétrahydrofuranne, 1,6 ml) sous atmosphère d'azote. 25 Au bout de 18 heures, on a dilué la solution résultante avec ml d'eau et on l'a extraite avec quatre fois 30 ml d'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des extraits éthérés avec de la saumure, on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre, on les a filtrés et on les a fait évaporer sous vide pour 30 obtenir une huile. On a chromatographié celle-ci dans une colonne de gel de silice (100 g, Baker, 74-250 microns), en éluant avec un mélange 1:4 d'éther éthylique et d'hexane, pour obtenir 355 mg (91,2 %) de l'échantillon analytique, homogène à la CCM, du produit du titre, [a] D25 =- 15,5 (c = 1,85, CHCl3) avec des données spectrales de masse, IR (3344 cm-1, OH, fort; 1651 cm-', C=N, moyen), RMN de H1 et RMN de C13 concordantes. Anal. - calc. pour C29H44FNO4: C, 71,13; H, 9,06; F, 3,88; N, 2,86 Trouvé: C, 70,93; H, 9,10; F, 3,83; N, 2,79. Exemple 14 Ester cyclohexylique de l'acide [1R-[1a,2p(5Z),35,4a]]-7[3[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroxy-2,2-diméthyl5-hepténimidique A. Ester cyclohexylique de l'acide [1R-[1a,25(5Z),35,4a]] -710 [3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N[[( diméthyl)(1,1-diméthyl)silyl]oxy]-2,2-diméthyl-5hepténimidique A une solution, refroidie à 0 dans un bain de glace et agitée, du composé de la partie N de l'exemple 1 15 (496 mg, 1,0 mmole), de triphénylphosphine (328 mg, 1, 25 mmole) et de cyclohexanol (0,13 pl, 1,25 mmole) dans 5 ml de tétrahydrofuranne sec, sous atmosphère d'azote, on a ajouté goutte à goutte de l'azodicarboxylate de diéthyle (DEAD, 197 pl, 1,25 mmole), en 5 minutes. Au bout de 30 minutes à 20 0 , on a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant encore 4 heures. La CCM d'un échantillon indiquait qu'il y avait 50 à 60 % de composé de la partie N de l'exemplel 1 qui n'avaient pas réagi, c'est pourquoi on a ajouté successivement 328 mg de triphénylphosphine, 0,13 ml 25 de cyclohexanol et 0,2 ml de DEAD, et on a agité le mélange pendant une nuit, tandis que le composé de la partie N de l'exemple 1 disparaissait (CCM). On a fait évaporer le solvant à l'aide d'un courant d'azote. On a rincé le résidu avec un mélange 1:4 d'éther éthylique et d'hexane et on a 30 filtré. On a concentré le filtrat sous vide et on l'a chromatographié dans une colonne de gel de silice (120 g, Baker, 74-250 microns), en éluant avec un mélange 5:95 d'éther éthylique et d'hexane, pour obtenir 470 mg (81,3 %) du composé du titre sous la forme d'une huile avec des i 13 spectres RMN de H et RMN de C3 concordants. B. Ester cyclohexylique de l'acide [1R-[1a,25(5Z),3,4a]]-7[3-[hexyloxy) méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-Nhydroxy-2,2-diméthyl-5hepténimidique A une solution agitée du compose de la partie A (470 mg, 0, 813 mmole) dans 5 ml de tétrahydrofuranne, on a ajouté une solution de fluorure de tétrabutylammonium (1,0 M darns du tétrahydrofuranne, 1,8 ml) sous atmosphère d'azote. Au bout de 18 heures, on a dilué le mélange avec 25 ml d'eau et on l'a extrait avec quatre fois 30 ml d'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des extraits éthérés avec de la saumure, on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre, on les a filtrés et on les a fait évaporer sous vide pour obtenir une huile. On a chromatographié celle-ci dans une colonne de gel de silice (100 g, Baker, 74-250 microns), en éluant avec un mélange 15:85 d'éther éthylique et d'hexane, pour obtenir 300 mg (79,6 %) de l'échantillon analytique, homogène à la 15 CCM, du produit du titre, [a]25D = (-)19,3 (c = 0,82, CHCl3), sous la forme d'une huile avec des données spectrales -1 -1 de masse, IR (3366 cm-, OH, fort; 1651 cm-, C=N, moyen), RMN de H et RMN de C 3 concordantes. Anal. - calc. pour C28H49NO4: C, 72,52; H, 10,65; N, 3,02 Trouvé: C, 72,57; H, 10,53; N, 2,96. Exemple 15 Ester (4-méthoxyphényl)méthylique de l'acide [1R-[la,23(5Z)33,4a]]-7-[3[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-225 yl]-N-hydroxy-2,2-diméthyl5-hepténimidique A. Ester (4-méthoxyphényl)méthylique de l'acide [1R-[la, 25(5Z),35,4a]]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N[[(diméthyl)-(1,1-diméthyléthyl)silyl]oxy]2,2-diméthyl-5-hepténimidique A une solution, refroidie à 0 dans un bain de glace et agitée, du composé de la partie N de l'exemple 1 (496 mg, 1,0 mmole), de triphénylphosphine (328 mg, 1,25 mmole) et d'alcool 4-méthoxybenzylique (156 pl, 1,25 mmole) dans 5 ml de tétrahydrofuranne sec, sous atmosphère d'azote, 35 on a ajouté goutte à goutte de l'azodicarboxylate de diéthyle (DEAD, 197 pl,.1, 05 mmole), en 5 minutes. Au bout de 30 minutes à 0 environ, on a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant encore 3 heures. On a fait évaporer le solvant à l'aide d'un courant d'azote. On a rincé le résidu avec un mélange 1:4 d'éther éthylique et d'hexane et on a filtré. On a concentré le filtra, sous vide et on l'a chromatographié dans une colonne de gel de silice (120 g, Baker, 74-250 microns), en éluant avec un mélange 5:95 d'éther éthylique et d'hexane, pour obtenir 455 mg (73,8 %) du composé du titre sous la forme d'une huile homogène à la CCM, avec des spectres RMN de H1 et RMN de C13 concordants. 10 B. Ester (4-méthoxyphényl)méthylique de l'acide [1R-[1a,25(5Z),3f,4a]]-7-[3[(hexyloxy)méthyl1-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroxy-2,2-diméthyl-5hepténimidique A une solution agitée du composé de la partie A (455 mg, 0, 74 mmole) dans 8 ml de tétrahydrofuranne, on a ajouté une solution de fluorure de tétrabutylammonium (1,0 M dans du tétrahydrofuranne, 1,6 ml) sous atmosphère d'azote. Au bout de 18 heures, on a dilué le mélange avec 25 ml d'eau et on l'a extrait avec quatre fois 40 ml d'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des extraits éthérés avec de la saumure, 20 on a séché sur sulfate de magnésium anhydre, on a filtré et on a fait évaporer sous vide pour obtenir une huile. On a chromatographié celle-ci dans une colonne de gel de silice (100 g, Baker, 74-250 microns), en éluant avec un mélange 1:4 d'éther éthylique et d'hexane, pour obtenir 295 mg (79,6 %) de l'échantillon analytique, homogène à la CCM, du produit du titre, [a] 25 = - 18,6 (c = 1,0, CHCl3), sous la forme d'une D3 huile avec des données spectrales de masse, IR (3340 cm 1, -1 1 1 OH, fort; 1649 cm1, C=N, moyen), RMN de H et RMN de C13 concordantes. Anal. - calc. pour C30H47NO5: C, 71,82; H, 9,44; N, 2,79 Trouvé: C, 71,91; H, 9,55; N, 2,75. Exemple 15A Ester (2-fluorophényl)méthylique de l'acide [1R-[la,20(5Z),35 39,41]]-7[3-[(hexyloxv)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2yl]-N-hydroxy-2,2-diméthyl5-hepténimidique A. Ester (2-fluorophényl)méthylique de l'acide [1R-[l1a,2g(5Z),3I,4a]]-7[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-N-[[(diméthyl)-(1,1-diméthyl)silyl]oxy]-2,2diméthyl-5hepténimidique A une solution, refroidie à 0 dans un bain de glace et agitée, du composé de la partie N de l'exemple 1 (496 mg, 1,0 mmole), de triphénylphosphine (328 mg, 1,25 mmole) et d'alcool 2-fluorobenzylique (134 pl, 1,25 mmole) dans 5 ml de tétrahydrofuranne, sous atmosphère d'azote, on a ajouté goutte à goutte de l'azodicarboxylate de diéthyle 10 (DEAD, 197 pl, 1,25 mmole), en 5 minutes. Au bout de 30 minutes à 0 , on a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant encore 4 heures. On a fait évaporer le solvant à l'aide d'un courant d'azote. On a rincé le résidu avec un mélange 1:4 d'éther éthylique et d'hexane et on a filtré. On a concentré le filtrat sous vide et on l'a chromatographié dans une colonne de gel de silice (100 g, Baker, 74-250 microns), en éluant avec un mélange 5:95 d'éther éthylique et d'hexane, pour obtenir 400 mg (66,2 %) du composé du titre sous la forme d'une huile avec des 20 spectres RMN de H1 et RMN de C13 concordants. B. Ester (2-fluorophényl)méthylique de l'acide [1R-[la,23(5Z),31,4a]]-7[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroxy-2,2diméthyl-5-hepténimidique A une solution agitée du composé de la partie A 25 (400 mg, 0,66 mmole) dans 5 ml de tétrahydrofuranne, on a ajouté une solution de fluorure de tétrabutylammonium (1,0 M dans du tétrahydrofuranne, 1,32 ml) sous atmosphère d'azote. Au bout de 18 heures, on a dilué le mélange avec 20 ml d'eau et on l'a extrait avec quatre fois 30 ml d'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des extraits éthérés avec de la saumure, on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre, on les a filtrés et on les a fait évaporer sous vide pour obtenir une huile. On a chromatographié celle-ci dans une colonne de gel de silice (80 g, Baker, 74-250 microns), en éluant avec un 35 mélange 1:4 d'éther éthylique et d'hexane, pour obtenir 285 mg (87,9 %).de l'échantillon analytique, homogène à la CCM, du composé du titre, [a]25D (-)20 (c = 0,57, CHCl3) sous la forme d'une huile avec des données spectrales de -1 -1 masse, IR (3338 cm-, OH, fort; 1650 cm, C=N, moyen), RMN de H1 et RMN de C13 concordantes. 5 Anal. - calc. pour C29H44FN04: C, 71, 13; H, 9,06; F, 3,88; N, 2,86 Trouvé: C, 71,09; H, 9,15; F, 3,79; N, 2,84. Exemple 16 Ester phénylméthylique de l'acide (1a,2g,35,4a)-7-[3-[(hexyl10 oxy)méthyl] -7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroxy-2,2diméthylheptanimidique A. Acide (1a,25,35,4a)-7-[3-[(hexyloxy)méthyl1]-7-oxabicyclor2.2.]lhept-2-yl] -2,2-diméthylheptanoique On dissout le composé acide de la partie L de l'exemple 1 (198 mg, 0,54 mmole) dans 10 ml de méthanol, et on l'hydrogène en présence de palladium à 5 % sur charbon (25 mg) jusqu'à ce qu'aucune double liaison-ne soit plus visible dans le spectre RMN de H. B. Ester phénylméthylique de l'acide (1a,25,3p,4a)-7-[320 [(hexyloxy)methyl] -7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-Nhydroxy-2,2-diméthylheptanimidique En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, à partir de la partie. M, mais en remplaçant l'acide de la partie L de l'exemple 1 par l'acide de la partie A ci25 dessus, on obtient le composé du titre. Exemple 17 Ester phénylméthylique de l'acide [1R-[la,25(5Z),3p,4a]]-7[3-[(hexylthio) méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-Nhydroxy-2,2-diméthyl-5hepténimidique A. Ester méthylique de l'acide [1R-[la,25(5Z),3g,4a]]-7[3(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5hepténoique On a préparé le composé du titre A ci-dessus comme décrit dans la partie F de l'exemple 1. B. Ester méthylique de l'acide [1R-[1a,20(5Z),35,4a]]-7-[3[(hexylthio) méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5hepténoique On refroidit à 0 C une solution de 274 mg (1,02 mmole) de l'alcool de la partie A dans 2 ml de pyridine sèche. A cette solution agitée on ajoute 295 mg (1,53 mmole) de chlorure de tosyle. Au bout de 4 heures, on dilue le mélange réactionnel avec 15 ml d'éther et 15 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait la couche aqueuse avec 25 ml d'éther. On lave l'ensemble des couches éthérées deux fois avec 30 ml d'acide chlorhydrique 1 N, on sèche sur sulfate de magnésium, on filtre, et on concentre sous vide. On chromatographie le produit brut sur 32 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 4:1 d'hexane et d'éther. Cela donne le tosylate pur, ainsi qu'un mélange de tosylate et de son isomère à double liaison 5,6-trans. A une solution de 105 mg (0,93 mmole) de t-butylate 15 de potassium dans 10 ml de THF, on ajoute 0,45 ml (3,1 mmoles) de 1-hexanethiol. A cette suspension agitée on ajoute une solution de 270 mg (0,64 mmole) du tosylate précédent dans 5 ml de THF. On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant 5 heures. On partage le mélange réactionnel refroidi 20 entre 30 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et 30 ml d'éther. On extrait la couche aqueuse avec deux fois ml d'éther. On sèche sur sulfate de magnésium l'ensemble des extraits organiques, on filtre et on concentre sous vide. On chromatographie le produit brut sur 30 g de gel de silice, 25 en utilisant comme éluant un mélange 4:1 d'hexane et d'éther, pour obtenir le thioéther du titre B. C. Acide [1R-[la,25(5Z),31,4a]]-7-[3-[(hexylthio) méthyl]7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On purge avec un courant d'argon pendant 10 minutes 30 une solution de 222 mg (0,60 mmole) du thioéther de la partie B dans 15 ml de THF et 1,9 ml d'eau. A cette solution agitée on ajoute 2,4 ml de solution d'hydroxyde de lithium 1 N purgée à l'argon. On agite énergiquement ce mélange pendant 7 heures à la température ambiante. On partage le mélange 35 réactionnel entre 25 ml de saumure et 25 ml d'acétate d'éthyle. On acidifie la couche aqueuse à pH 2, 5 par addition d'acide chlorhydrique 1 N, puis on la secoue avec la couche d'acétate d'éthyle d'origine. On extrait la couche aqueuse avec deux fois 25 ml d'acétate d'éthyle-. On sèche sur sulfate de magnésium l'ensemble des couches acétate d'éthyle, on filtre et on concentre sous vide. On effectue la purification par chromatographie éclair sur 30 g de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange 2:1 d'hexane et d'éther, pour obtenir l'acide du titre. D. Ester phénylméthylique de l'acide [1R-[1a,25(5Z),3p,4a]]7-[3[(hexylthio)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]lhept-2-yl]10 N-hydroxy-2,2diméthyl-5-hepténimidique En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant l'acide de la partie I de l'exemple 1 par l'acide de la partie C ci-dessus, on obtient le composé du titre. Exemple 18 [1a,25(5Z),3f,4a]-7-[3-[(Méthoxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1méthoxy-2,2-diméthyl-5-hepténylidène]hydroxyl- amine En suivant le mode opératoire de l'exemple 2, mais 20 en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthanesulfonate de méthyle, on obtient le composé du titre. Exemple 19 Ester hexylique de l'acide (1a,25,3g,4a)-7-[3-[(butyloxy)méthyl]-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroxy25 heptanimidique En suivant le mode opératoire des exemples 5 et 16, mais en remplaçant, dans la partie G de l'exemple 1, le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthanesulfonate de nbutyle, et en laissant de côté les parties J et K, on obtient 30 le composé du titre. Exemple 20 Ester phénylméthylique de l'acide [1a,29(5Z},35,4a]-7-[3[(octyloxy)méthyl7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroxy-5hepténimidique En suivant le mode opératoire de la partie G de l'exemple 1-(saps mettre en oeuvre les parties J et K), mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthanesulfonate de n-octyle, on obtient le composé du titre. Exemple 21 Ester phénylméthylique de l'acide [la,20(5Z),30,4a]-7-[3[(phénoxy)méthyl]7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroxy-55 hepténimidique (a) On ajoute 1 mmole de phénol à une solution de 1 mmole de triphénylphosphine, 1 mmole de diéthylazodicarboxylate et 1 mmole de l'alcool du titre F de l'exemple 1 dans 25 ml de THF, et on agite sous atmosphère d'argon pendant 48 heures à 23 C. On concentre le mélange réactionnel sous vide. On triture le résidu avec de l'éther et on sépare les solides. On concentre le filtrat sous vide et on le chromatographie sur gel de silice pour obtenir l'ester méthylique de l'acide [la,25(Z),3g,4a]-7-[3-[(phényloxy)15 méthyl]-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique. (b) En suivant le mode opératoire indiqué dans les parties K à P de l'exemple 1, on transforme l'ester de la partie (a) en le composé du titre. Exemple 22 Ester 1-méthyléthylique de l'acide [1a,2I(5Z),30,4a]-7-[3[(éthoxy)méthyl]7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroxy-2,2diméthyl-5-hepténimidique En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 jusqu'à la partie N, et de l'exemple 4, mais en remplaçant, 25 dans la partie G de l'exemple 1, le méthanesulfonate de nhexyle par le méthanesulfonate d'éthyle, on obtient le composé du titre. Exemple 23 Ester phénylméthylique de l'acide [1a,25(5Z),3g,4a)-7-[330 [(phénoxy) méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroxy2,2-diméthylheptênimidique En suivant le mode opératoire des exemples 21 et 1, mais en remplaçant l'acide de la partie L de l'exemple 1 par le composé de la partie A de l'exemple 21, on obtient le 35 composé du titre. Exemple 24 Ester dodécylique de l'acide [1a,2g(5Z),3I,4a]-7-[3-[(benzyloxy)méthyl]-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroxy-2,2- diméthyl-5-hepténimidique En suivant le mode opératoire de l'exemp e 1 jusqu'à la partie N, et de l'exemple 6, mais en remplaçant, 5 dans la partie G de l'exemple 1, le méthanesulfonate de nhexyle par le méthanesulfonate de benzyle, on obtient le composé du titre. Exemple 25 Ester phénylméthylique de l'acide (1a,25,35,4a)-7-[310 [(benzyloxy)méthyl] -7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroxy2,2-diméthylheptanimidique En suivant le mode opératoire de la partie A de l'exemple 16, mais enremplaçant l'acide de la partie L de l'exemple 1 par le composé de la partie G de l'exemple 1, 15 puis en suivant le mode opératoire de la partie G de l'exemple 1, mais en remplaçant le mésylate de n-hexyle par le tosylate de benzyle, on obtient le composé du titre. Exemple 26. Ester phénylméthylique de l'acide [la,25(5Z),35,4a]-5-[320 [(cyclohexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-Nhydroxv-3penténimidique En suivant le mode opératoire de l'exemple 7, mais en remplaçant dans la partie D le méthanesulfonate de nhexyle par le méthanesulfonate de cyclohexyle, on obtient le 25 composé du titre. Exemple 27 Ester phénylméthylique de l'acide [la,25(5Z),3e,4a]-7[3[(cyclopentyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-Nhydroxy-2,2diméthyl-5-hepténimidique En suivant le mode opératoire de l-'exemple 1, mais en remplaçant dans la partie G le réthanesulfonate de n-hexyle par le rxthanesulfonate de cyclopentvle, on obtient le coEprçosé du titre. Exemple 28 Ester phénylméthylique de l'acide ( 1, 2, 3, 4c)-7- [3- cychexyloxy) méthyl]-7-oxa-bicyclo2.2.Ithept-2-ylj-N-hydroxy-2,2-diméthylheptaniminidique En suivant le mode opératoire de l'exemple 16, mais en remplaçant l'acide de la partie L de l'exemple 1 par l'acide préparé dans la partie A de l'exemple 16, on obtient le composé du titre. 40 Exemple 29 Ester phénylnéthylique de l'acide l"c,2e(5Z),3,4"-7-C3-2-(hexyloxy) éthy -7-oxa-bicyclo 2. 2. iljhept-2-yl1-N-hydroxy-2,2-dmthyl-5-h dique A. Ester méthylique de l'acide [la,25(5Z),3p,4a]-7-[[3-(2oxo)éthyl]-7oxabicyclo[2.2.]lhept-2-yll-5-hepténoique Dans un ballon à trois cols et à fond rond de 100 ml, sec, contenant un barreau d'agitation, on place du chlorure de méthoxyméthyltriphénylphosphonium séché ((C6H5)3P ±CH2OCH3Cl) (12,9 g, 37,7 mmoles) et 235 ml de toluène distillé (entreposé sur tamis moléculaire). On agite la suspension résultante dans un bain de glace, sous argon, 10 jusqu'à ce qu'elle soit froide, puis on ajoute goutte à goutte une solution 1,55 M de 18,3 ml (28,3 mmoles) de tamylate de potassium dans du toluène. Il se forme une solution rouge vif que l'on agite à 0 C pendant encore 30 minutes. Ensuite, on ajoute une solution de 4,8 g (18,8 mmoles) d'ester méthylique d'acide [1fl,2a(5Z),3a,45]-7(3formyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique dans ml de toluène, au moyen d'une ampoule à robinet, en 35 minutes, en laissant en place le bain de glace. On stabilise ensuite la réaction en ajoutant 2,3 g (39 mmoles) d'acide acétique dans 5 ml d'éther. On verse immédiatement le mélange dans 200 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, et on extrait avec quatre fois 200 ml d'éther. On lave l'ensemble des phases éthérées avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre 25 et on concentre pour obtenir une huile jaune dans un solide cristallin blanc (oxyde de triphénylphosphine). On lave avec de l'acétate d'éthyle, et on purifie la substance contenue dans les eaux de lavage par chromatographie dans une colonne de gel de silice LPS-1. Les fractions obtenues sont (A) l'ester méthylique de l'acide [1a, 2g(5Z),35,4a]-7-[[3-(2oxo)éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5hepténoique, (B) l'ester méthylique de l'acide [la,25(5Z),3p,4a]-7-[3(2-méthoxy) éthènediyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5hepténoique, et (C) l'ester méthylique de l'acide [la,2g35 (5Z),3J,4a]-7-[[3-(2,2-diméthoxy)éthyl]-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique. On traite chacun des composés (B) et (C) par de l'acide trifluoracétique pour les transformer respectivement en composé (A). B. Ester méthylique de l'acide [1a,2g(5Z),33,4a]-7-[3-(2hydroxyéthyl)-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-55 hepténoique On traite l'aldéhyde (1,4 g, 5 mmoles) de la partie A, dans 50 ml de méthanol, par du borohydrure de sodium (0,19 g, 5 mmoles) sous atmosphère d'argon à 0 C. Après avoir agité à 0 pendant 1 heure, on stabilise la réaction par addition d'acide chlorhydrique 2 N (jusqu'à pH 2). On chassele méthanol sous vide et on reprend le mélange réactionnel dans de l'éther. On lave la solution éthérée avec une solution saturée de bicarbonate-de potassium, une solution saturée de chlorure de sodium, et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. On fait évaporer l'éther pour obtenir le composé du titre B. C. Acide [la,2g(5Z),33,4a]-7-[3-(2-(hexyloxy)éthyl]-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des parties G à L de 20 l'exemple 1, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans la partie G de l'exemple 1 par l'alcool de la partie B cidessus, on obtient le composé du titre. D. Ester phénylméthylique de l'acide [la,21(5Z),35,4a]-7[3-[2-(hexyloxy) éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N25 hydroxy-2,2-diméthyl-5hepténimidique En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, parties M à P, mais en remplaçant l'acide de la partie L de l'exemple 1 par l'acide de la partie C ci-dessus, on obtient le composé du titre. Exemple 30 Ester phénylméthylique de l'acide [1a,25(5Z),35,4a]-7-[3[2(benzyloxy)éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl1]-N-hydroxy2,2-diméthyl5-hepténimidique En suivant le mode opératoire de l'exemple 29, mais 35 en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthanesulfonate de benzyle, on obtient le composé du titre. Exemple 31 Ester phénylméthylique de l'acide [1a,20(5Z),3e,4a]-7-[3-[2- (cyclopentyloxy)éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-Nhydroxy-2,2diméthyl-5-hepténimidique En suivant le mode opératoire de l'exemple 29, mais 5 en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthanesulfonate de cyclopentyle, on obtient le composé du titre. *Exemple 32 Ester hexylique de l'acide [1a,2(5Z),3g,4a]-7-[3-[2-(cyclohexyloxy)éthyl]7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl,-N-hydroxy-2,210 diméthyl-5-hepténimidique En suivant le mode opératoire des exemples 26 et 5, mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthanesulfonate de cyclohexyle, on obtient le composé du titre. Exemple 33 Ester phénylméthylique de l'acide [la,21(5Z),35,4a]-7-[3-[4hexyloxy)butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-Nhydroxy-2,2diméthyl-5-hepténimidique A. Ester méthylique de l'acide [1a, 25(5Z),31,4a]-7-[[3-(320 oxo)propyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5hepténoique En suivant le mode opératoire de la partie A de l'exemple 29, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [1,2a(5Z),3a,4J]-7-[[3formyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique par l'ester méthylique de l'acide 25 [1a,23(5Z),33,4a]-7-[[3-(2-oxo)éthyl]l-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoîque, on obtient le composé du titre A. B. Ester méthylique de l'acide [1a,2p(5Z),3e,4a]-7-[3-(4oxo)butyl-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de la partie A de 30 l'exemple 29, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [1a,2j(5Z),3p,4a]-7-[[3-formyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]5-hepténoique par l'aldéhyde de la partie A cidessus, on obtient le composé du titre B. C. Ester méthylique de l'acide [1a,2g(5Z),35,4a]-7-[3(435 hydroxybutyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5hepténoique En suivant le mode opératoire de la partie B de l'exemple 29, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [1a,25(5Z),3f,4a]-7-[[3-(2-oxoéthyl]-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique par l'aldéhyde du titre B cidessus, on obtient l'alcool du titre C. D. Acide [la,2g(5Z),35,4a]-7-[3[4-(hexyloxy)butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans la partie G de l'exemple 1 par l'alcool de la partie C ci-dessus, on obtient le 10 composé du titre. E. Ester phénylméthylique de l'acide [la,25(5Z),35,4a]-7[3-[4-(hexyloxy) butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-Nhydroxy-2,2-diméthyl-5hepténimidique En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 M à 1 P, mais en remplaçant l'acide de la partie I de l'exemple 1 par l'acide de la partie D ci-dessus, on obtient le composé du titre. Exemple 34 Ester 2-phényléthylique de l'acide [la,2r(5Z),35,4a]-7-[320 [4(cyclohexyloxy)butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2diméthyl-N(phénylméthoxy)-5-hepténimidique En suivant le mode opératoire de l'exemple 33 jusqu'à la partie D, et de l'exemple 9, mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthanesulfonate de 25 cyclohexyle, on obtient le composé du titre. Exemple 35 Ester phénylméthylique de l'acide [la,25(5Z),35,4a]-7-[3[(propylthio) méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yll]-2,2diméthyl-N-(phénylméthoxy)-5hepténimidique En suivant le mode opératoire de l'exemple 17, de l'exemple 1 jusqu'à la partie M et de l'exemple 10, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le propylmercaptan, on obtient le composé du titre. Exemple 36 Ester phénylméthylique de l'acide (1a,2p,30,4a)-7-[3-[(cyclohexylthio) méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroxy2,2-diméthylheptanimidique En suivant le mode opératoire des exemples 16 et 17, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclohexylmercaptan, on obtient le produit du titre. Exemple 37 Ester phénylméthylique de l'acide [1a,2I(5Z),3,4a]-7-[3-[2(hexylthio) éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroxy2,2-diméthyl-5hepténimidique En suivant le mode opératoire des exemples 29 et 16, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans l'exemple 16 par 10 l'alcool de la partie B de l'exemple 29, on obtient le composé du titre. Exemples 38 et 39 Ester phénylméthylique de l'acide [1a,2g(5Z),30,4a]-7[3[(hexylsulfinyl)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yll-N15 hydroxy-2,2diméthyl-5-hepténimidique (exemple 38) et Ester phénylméthylique de l'acide [1a,2i(5Z),35,4a]-7-[3[(hexylsulfonyl)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-Nhydroxy-2,2-diméthyl-5-hepténimidique (exemple 39) A une solution de 634 mg (1,72 mmole) d'ester phénylméthylique d'acide [1a, 2g(5Z),3g,4a]-7-[3-([hexylthio)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2diméthyl-5hepténimidique (préparé comme décrit dans l'exemple 17) dans 6, 78 ml de méthanol à 0 C, on ajoute goutte à goutte, en 4 minutes, 4,8 ml d'une solution aqueuse 0,5 M de periodate de sodium. On ajoute ensuite 2 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange réactionnel résultant à la température ambiante pendant 15 heures. On sépareun précipité par filtration et on le lave avec trois fois 50 ml d'éther. On lave le filtrat avec 60 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Par concentration sous vide, on obtient un produit brut huileux. On chromatographie celui- ci sur gel de silice , en utilisant comme éluant 0,5 à 1,0 % de méthanol dans du 35 dichlorométhane. Cela donne l'ester phénylméthylique de l'acide [1a,2g 5Z),3j,4a]-7-[3-[ l'ester phénylméthylique de l'acide [1a,20(5Z),3g,4a]-7-[3- [(hexylsulfonyl)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2diméthyl-5hepténimidique. Exemple 40 [la,25(5Z),35,4a]-N-[7-[3-[(Ethylsulfinyl)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept2-yll-1-méthoxy-2,2-diméthyl-5hepténylidène]hydroxylamine En suivant le mode opératoire des exemples 2, 17 et 38, on obtient le composé du titre. 10 Exemple 41 (la,21,35,4a)-N-[7-[3-[(Heptylsulfinyl)méthyl]-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-1-propoxy-heptanylidène] hydroxylamine En suivant le mode opératoire des exemples 3, 17 et 15 38, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 1-heptanethiol, on obtient le composé du titre. Exemple 42 Ester phénylméthylique de l'acide [la,2g(5Z),3g,4a]-7-[3[(octylsulfonyl) méthyll-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N20 hydroxy-2,2-diméthyl-5hepténimidique En suivant le mode opératoire des exemples 1, 17 et 39, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par l'octylmercaptan, on obtient le composé du titre. Exemple 43 Ester 2-propénylique de l'acide [1a,25(5Z),3p,4a]-7-[3[(propylsulfonyl) méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1lhept-2-yll-Nhydroxy-2,2-diméthyl-5hepténimidique En-suivant le mode opératoire des exemples 1, 12 et 39, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le propyl30 mercaptan, on obtient le composé du titre. Exemple 44 Ester phénylméthylique de l'acide [1a,2i(5Z),3g(E),4a]-7-[3[[(3cyclohexyl-2-propényl)oxy]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroxy2,2-diméthyl-5-hepténimidique En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant le mésylate de 1-hexyle par le mésylate de (E)3-cyclohexyl2-propényle, on obtient le composé du titre. Exemple 45 Ester phénylméthylique de l'acide [1a,25(5Z),35,4a]-7-[3[[(3-éthyl-3octényl)thio]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1lhept5 2-yl]-N-hydroxy-2,2diméthyl-5-hepténimidique En suivant le mode opératoire de l'exemple 17, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 3-éthyl-3-octénylthiol, on obtient le composé du titre. Exemple 46 Ester phénylméthylique de l'acide [1a,29(5Z),35,4a]-7-[3-[[(8phényl-5octynyl)thio]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]N-hydroxy-2,2-diméthyl5-hepténimidique En suivant le mode opératoire de l'exemple 17, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 8-phényl-5-octynylthiol, on 15 obtient le composé du titre. Exemple 47 Ester phénylméthylique de l'acide [1a,25(5Z),35,4a]-7-[3[[(9-cyclohexyl-3nonynyl)oxy]méthyll-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroxy-2,2-diméthyl5-hepténimidique En suivant le mode- opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant le mésylate de 1-hexyle par le mésylate de 9cyclohexyl-3nonynyle, on obtient le composé du titre. Exemple 48 Acide [1R-[1a,25(3Z),3I,4a]-5-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabi25 cyclo[2.2.1] hept-2-yl]-pent-3-énoique A. 3-Bromo-1-tétrahydropyranyloxy propane On agite une solution de 10 mmoles de 3-bromo-1propanol dans 20 ml de dichlorométhane contenant 150 mg de ptoluènesulfonate de pyridinium, avec 15 mmoles de dihydro30 pyranne pendant 20 heures à la température ambiante. On lave ensuite la solution avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on fait évaporer et on chromatographie sur gel de silice pour obtenir le composé du titre. B. Bromure de 1-tétrahydropyranyloxypropyl-3-(triphényl)35 phosphonium On met au reflux une solution de 5 mmoles du composé de la partie A avec 5 mmoles de triphénylphosphine, sous azote, dans 30 ml d'acétonitrile, pendant 20 heures. On concentre 260 1 953 ensuite le mélange et on le dilue avec de l'éther sec pour faire précipiter le composé du titre sous la forme d'un solide incolore. On sèche celui-ci sous vide avant de l'utiliser. C. [1R-[la,25(3Z),31,4a]-5-[3-[(Hydroxy)méthyl]-1-tétrahydropyranyloxy-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-pent-3-énol A un mélange agité de 5,5 mmoles du sel de phosphonium de la partie B et de 5 mmoles de l'hémiacétal de la partie E de l'exemple 1 dans 25 ml de tétrahydrofuranne sec, 10 dans un bain de glace, on ajoute une solution 1 M de 6 mmoles de t-amylate de potassium dans du toluène. On agite ensuite le mélange à la température ambiante pendant 20 heures et on le rend acide en lui ajoutant quelques gouttes d'acide acétique. On le concentre ensuite sous vide, on le dilue avec de l'eau et on 15 l'extrait à l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits, on les lave avec de l'eau, on les sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on les fait évaporer et on chromatographie le résidu sur gel de silice pour isoler le composé du titre. D. [lR-[1a,25(3Z),35,4a]-5-[3-[(hexyloxy)méthyl]-1-tétra hydropyranvloxy7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-pent-3-énol On fait réagir 5 mmoles du composé de la partie C avec du mésylate de n-hexyle, comme décrit dans la partie G de l'exemple 1, pour obtenir le composé du titre. E. [1R-[1,25(3Z),3I,4a]-5-[3-[(Hexyloxy)méthyl]-7-oxabi25 cyclo[2.2.1] hept-2-yl]pent-3-énol On met au reflux pendant 4 heures une solution de 5 mmoles du composé de la partie D dans 25 ml de méthanol contenant 150 mg de para-toluènesulfonate de pyridinium. On concentre ensuite la solution sous vide, on dilue avec de l'eau et on 30 extrait à l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits, on les lave avec une solution diluée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on fait évaporer en une huile. On chromatographie celle-ci sur gel de silice pour obtenir le composé du titre. F. Acide [1R-[1a,2f(3Z),3I,4a]-5-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7oxabicyclo[.2.1l] hept-2-yl]pent-3-énoique On agite une solution de 5 mmoles de l'alcool de la partie F dans 30 ml d'acétone, dans un bain de glace, et on ajoute goutte à goutte un excès modéré de réactif de Jones. Au 5 bout d'une heure, on dilue le mélange avec 150 ml d'eau et on extrait à l'acétate d'éthyle. On réunit les extraits, on les lave plusieurs fois avec de petites quantités d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on fait évaporer pour obtenir le produit brut sous la forme d'une huile. On chromatographie celle-ci sur gel de silice pour isoler le composé du titre. On peut utiliser l'acide du titre à la place de l'acide de la partie I ou de la partie L de l'exemple 1 pour former des composés de l'invention. 15 Exemple 49 Acide [1R-[1,2p(2E),3g,4a]-4-[3-(hexyloxy)méthyl]-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-but-2-énoique A. Esterméthylique de l'acide [1R-[la,2p(2E),30,4a]-4-[3(hydroxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl] but-220 énoique On agite dans un bain de glace pendant une heure, avec 5 mmoles d'hydrure de sodium à 50 % sur paraffine, une solution de 5 mmoles de phosphono acétate de triméthyle dans ml de tétrahydrofuranne. On ajoute ensuite une solution de 25 l'hémiacétal de la partie E de l'exemple 1 et on agite le mélange dans le bain de glace pendant 20 heures. On le concentre ensuite sous vide et on le dilue avec de l'eau. On isole le produit par extraction avec de l'acétate d'éthyle et on le purifie par chromatographie pour obtenir le composé du 30 titre. B. Acide [1R-[1a,2f(2E),3I,4a]-4-[3-(hexyloxy)méthyl]-7oxabicyclo[2.2.1] hept-2-yl]but-2-énoique On fait réagir 5 mmoles de l'ester de la partie A set du mésylate de n-hexyle, comme décrit dans la partie G de 35 l'exemple 1, et on hydrolyse le produit brut avec de l'hydroxyde de. lithium comme décrit dans la partie L de l'exemple 1, pour obtenir le composé du titre après chromatographie sur gel de silice. On peut utiliser le composé du titre à la place de l'acide de la partie I ou de la partie L de l'exemple 1 pour former des composés de l'invention. Exemple 49A Ester 2-propénylique de l'acide [1R-[1a,25(Z),35,4a]]-7[3[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroxy2,2-diméthyl5-hepténimidique A. Ester 2-propénylique de l'acide [1R-[1a,2e(Z),39,4a]]710 [3-[(hexyloxy)méthyll-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N[[(diméthyl)(1,1diméthyléthyl)silyl]oxy]-2,2-diméthyl5-hepténimidique A une solution, refroidie à 0 dans un bain de glace et agitée, d'hydrure de sodium à 50 % dans de la 15 paraffine (53 mg, 1,1 mmole) dans 2,5 ml de diméthylformamide sec, sous atmosphère d'azote, on a ajouté une solution du composé de la partie N de l'exemple 1 (496 mg, 1,0 mmole) dans 2,5 ml de diméthylformamide sec. Au bout de 1,5 heure à 0 , on a ajouté goutte à goutte du bromure d'allyle (0,35 ml, 4 mmoles, filtré dans une courte colonne d'alumine basique), et on a réchauffé progressivement la solution à la température ambiante. Au bout de 18 heures, on a dilué le mélange avec 20 ml d'eau et on l'a extrait avec quatre fois 30 ml d'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des 25 extraits éthérés avec de la saumure, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre et on a fait évaporer sous vide pour obtenir une huile. La CCM (gel de silice, mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et d'hexane) a révélé une tache majeure moins polaire et quatre autres constituants mineurs. On a 30 chromatographié dans une colonne de gel de silice (150 g, Baker, 74-250 microns), en éluant avec un mélange 5:95 d'éther éthylique et d'hexane, pour obtenir 368 mg (68,7 %) du composé du titre avec des spectres RMN de H1 et RMN de C13 concordants. B. Ester 2-propénylique de l'acide [1R-[1a,25(Z),39,4a]]7[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-Nhydroxy-2,2diméthyl-5-hepténimidique A une solution agitée du composé de la partie A (368 mg, 0,687 mmole) dans du tétrahydrofuranne sec, on a ajouté une solution de fluorure de tétrabutylammonium (1,0 M 5 dans du tétrahydrofuranne, 1,4 ml, 1,4 mmole) sous atmosphère d'azote. Au bout de 18 heures, on a dilué le mélange avec ml d'eau et on l'a extrait avec quatre fois 30 ml d'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des extraits éthérés avec de la saumure, on les a séchés sur sulfate de magnésium anhydre, 10 on les a filtrés et on les a fait évaporer sous vide pour obtenir une huile. On a chromatographié celle-ci dans une colonne de gel de silice (100 g, Baker, 74-250 microns), en éluant avec un mélange 1:4 d'éther éthylique et d'hexane, pour obtenir 265 mg (91,5 %) de l'échantillon analytique, homogène à la CCM, du composé du titre, [a]D = 20,3 (c = 0,69, CHCl3), avec des données spectrales de masse, IR (3345 -1 -1 cm, OH, fort; 1647 cm, C=N, moyen), RMN de H et RMN de C13 concordantes. Anal. - calc. pour C25H43NO4: C, 71,22; H, 10,28; N, 3,32 Trouvé: C, 71,40; H, 10,42; N, 3,49. Exemple 50 Ester phénylméthylique de l'acide [1R-[1a,2I,3g,4a]]-7-[3[(hexyloxy) méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-méthoxy25 2,2-diméthyl-5hepténimidique A une suspension, refroidie à 0 dans un bain de glace et agitée, d'hydrure de sodium à 50 % dans de la paraffine (32 mg, 0,66 mmole) dans 1,0 ml de diméthylformamide sec, sous atmosphère d'azote, on a ajouté une solution de l'ester de la partie B de l'exemple 1 dans 0,5 ml de diméthylformamide sec. Au bout d'une heure à 0 , on a ajouté goutte à goutte de l'iodure de méthyle (0,132 ml, 2,12 mmoles) et on a réchauffé progressivement le mélange à la température ambiante. Au bout de 18 heures, on a dilué la solution résultante avec 25 ml d'eau et on l'a extraite avec quatre fois 30.ml d'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des extraits éthérés avec de la saumure, on a séché sur sulfate de'magnésium anhydre, on a filtré et on a fait évaporer sous vide pour obtenir une huile. On a chromatographié celle-ci dans une colonne de gel de silice (70 g, Baker, 74-250 microns), en éluant avec un mélange 1:9, d'éther éthylique et d'hexane, pour obtenir 250 mg (97,1 %) de l'échantillon analytique, homogène à la CCM, du composé du titre sous la forme d'une huile, [aD25 = (+) 1,7 (c = 0,97, CHC13), avec des données spectrales de masse, IR (1626 cm1, C=N, moyen), RMN de H1 et RMN de c13 concordantes. 10 Anal. - calc. pour C30H47 NO4: 30 47 4 C, 74,18; H, 9,76; N, 2,88 Trouvé: C, 74,33; H, 9,85; N, 2,83. Exemple 50A Ester phénylméthylique de l'acide [1R-[la,2!(5Z),35,4]]-715 [3[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-Nacétyloxy-2,2-diméthyl5-hepténimidique On a laissé reposer-à la température ambiante pendant 20 heures une solution d'ester méthylique d'acide [1R-[1a,2g(5Z),33,4a]]-7[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo20 [2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroxy-2,2diméthyl-5-hepténimidique (partie P de l'exemple 1) (200 mg) dans 3,0 ml de pyridine sèche. On'a ensuite concentré le mélange sous vide, on l'a dilué avec de l'éther, on l'a lavé avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N refroidi dans de la glace, avec une solution 25 diluée de bicarbonate de sodium et avec de l'eau, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre et on a fait évaporer pour obtenir le produit du titre sous la forme d'une huile. On a chromatographié celle-ci dans une colonne de gel de silice pour isoler le produit du titre à l'état homogène. 30 Exemple 50B Ester phénylméthylique de l'acide [1R-[1a,2g(5Z),3g,4a]]-7[3-(hexyloxy)méthyl]7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-benzoyloxy-2,2-diméthyl-5-hepténimidique En suivant le mode opératoire de l'exemple 50A, 35 mais en utilisant le chlorure de benzoyle à la place de l'anhydride acétique et en menant la réaction à température réduite (0 à - 20 ), on prépare le produit du titre. Exemples 51 et 51A à 61 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1, mais en remplaçant le bromure de 4-carboxybutyl triphényl5 phosphonium par le composé indiqué dans la Colonne I cidessous, en remplaçant dans la partie G de l'exemple 1 le mésylate de n-hexyle par le composé indiqué dans la Colonne II du Tableau 1 ci-dessous, et en remplaçant le bromure de benzyle de la partie O de l'exemple 1 par le composé indiqué 10 dans la Colonne III, on obtient le produit indiqué dans la Colonne IV (dans lequel A est -CH=CH-). On se rendra compte également que les composés de l'invention dans lesquels R1 est un radical alcanoyle ou aroyle peuvent être préparés en traitant le composé de la 15 Colonne IV du Tableau I par R1'-Cl (o R1 est un radical alkyle ou aryle) en présence de pyridine. Colonne I Br(C 6115)3P± (CH2) -COOH Ex. No. 51. 51A. 52. 53. m Colonne II R2Br/R20Mes R2 C il C2]5 C6115 265 -Clt2C6115 oil- - CII TABLEAU I Colonne III RBr/ROMes R C2H5 Cl12C6115 'C3Il7 -C12C6H5 Colonne IV OR CH2- C=C}l- (CH2)m-C=N-O01 CH2-O-R m R2 R comme dans comme dans comme dans Colonne I Colonne II Colonne III CD O 54. -CII=CII2 55. -CH 2-.CII=Cll-CH3 C21!5 56. -CII2CECCII 2Cil3 Cil -Cil l C5l[1 1 Cil2Ci2C6il5 57. go t'> \0 Ln La TABLEAU I (suite) Colonne II Colonne III Colonne I Colonne IV Ex. No. 58. m R2 1- > OH R m R2 R C4H9 59. 60. C8l 17 - (Cl{2)2C6if5 -(CH2)2-C61H5 C3H7 comme dans Colonne I comme dans Colonne II comme dans Colonne III 61. D -CIH2-CH=CH2 (O os 0% o Ln W Exemples 62 à 73 En suivant le mode opératoire de l'exemple 17 et de l'exemple 1, mais en remplaçant le bromure de 4carboxybutyl5 triphénylphosphonium par le composé indiqué dans la Colonne I ci-dessous, en remplaçant le chlorure de tosyle, dans la partie B de l'exemple 17, par le composé indiqué dans la Colonne II du Tableau II cidessous, et en remplaçant le bromure de benzyle (dans la partie O de l'exemple 1) par le 10 composé indiqué dans la Colonne III, on obtient le produit indiqué dans la Colonne IV. TABLEAU II Colonne II Colonne III Colonne I Colonne IV Br- (C6115) P±(Cil2) -COOH Ex. No. 62. 63. 64. 65. m R 2SI R2 C2H5 C6H5 -CH2C6i5 -CHo R-Br/ROMe R C7 15 CH2CI2C6H5 C3H7 - CH2C6115 OR 0 I C l2- CII=CII- (CI2)m-C=N-Oi ".Ci!2 -S-R2R 2R Cll 2-S-R m R2 R mme dans comme dans comme dan)lonne I Colonne II Colonne I co Co is II o00 66. -CH2-CH=CH2 67. 68. -CI2-CII=CHII-CH3 -Cl2 CCCi2 Cil3 -Cl3 C2H5 CH2C6il5 CH2C6 i5 69. r', os C> LnI o TABLEAU II (suite) Colonne I Colonne II Colonne III Colonne IV Ex. No. m R2 R m R2 70. - OH C4H 9 L 4 9 R Lv-9" 71. 72. (C8117 5 - (Cll2) 2C6'H5 - (Cil)2-c6H.: N (CH2)2- comme dans comme dans comme dans Colonne III Colonne I Colonne II 0o 73. D -CH2-CII=CH2 ro o,. tD \0 (AJ Exemples 74 à 85 En suivant le mode opératoire des exemples 1 et 9, et éventuellement de l'exemple 16, mais en remplaçant le bromure de 4-carboxybutyltriphénylphosphonium par le composé indiqué dans la Colonne I ci-dessous, en remplaçant le mésylate de n-hexyle, dans la partie G de l'exemple,1 par le composé indiqué dans la Colonne II du Tableau III ci-dessous et, dans l'exemple 9, en remplaçant le chlorhydrate de O10 benzylhydroxylamine par le composé indiqué dans la Colonne III (R10NH2 HCl) et en remplaçant l'alcool phénéthylique par le composé indiqué dans la Colonne IV (ROH), on obtient le produit indiqué dans la Colonne V dans lequel A est -CH=CHlorsqu'on ne suit pas le mode opératoirede l'exemple 16, et 15 dans lequel A est (CH2)2 lorsqu'on suit le mode opératoire de l'exemple 16. TABLEAU III Colonne I Colonne II Colonne III Br (C6115) 3P± (Ci2) -Cool0 R2Br/R20Mes R2 R ON]! I21C1! R1 Colonne IV ROil R Ex. No. 74. 75. 76. 77. m 78. C2l5 Cil2C12C6il5 -Ci2C6is5C 0e ' -CH2- C -CH2-CH=CH-CH3 -CH2C=CCH2CHi3 1 '3 -Cil L- > C3H C317 C 3H7 C4119 C6115 C6115CH2 CH3 C6Il 2- C6il5 Ci! 2-C6115 C3H7 C3t7 -ClH2-CII=CI!2 C7H15 N cO CH2CH3 -C!t=C112 oo 79. 80. 81. o' %O 'o % U, TABLEAU III (suite) Colonne V CH2-O-R2 EX. o. _ m 74. 75. comme dans 76. Colonne I 77. 78. 79. 80. 81. R2 comme dans Colonne II R1 comme dans Colonne III R comme dans Colonne IV o -J IN) o do 1> %O TABLEAU III (suite) Colonne I m Colonne II Ex. No. 82. R2 Colonne III R1 C5Hl 1 Colonne IV R _(D-011 C4H9 83. 84. C8H17 - (CH2)2C6H5 D C2H5 C7H15 Cil3 C6H5 CH2 (CH2)2-C61l5 OD GO 85. rla Cr% %O os o Ln U4 TABLEAU III (suite) Colonne V Ex. No. m 82. 83. 84. 85. comme dans Colonne I R2 R1 comme dans comme dans Colonne II Colonne III R comme dans Colonne IV o0 D. o o n4 Exemples 86 à 97 En suivant le mode opératoire des exemples 1, 9 et 17, et éventuellement de l'exemple 16, mais en remplaçant le 5 bromure de 4-carboxybutyltriphénylphosphonium par le composé indiqué dans la Colonne I ci-dessous, en remplaçant le 1-hexanethiol, dans la partie B de l'exemple 17, par le composé indiqué dans la Colonne II du Tableau IV cidessous, et en remplaçant dans l'exemple 9 le chlorhydrate de O10 benzylhydroxylamine par le composé indiqué dans la Colonne III (R1ONH2. HCl) et en remplaçant l'alcool phénéthylique par le composé indiqué dans la Colonne IV (ROH), on obtient le produit indiqué dans la Colonne V dans lequel A est -CH=CHlorsqu'on ne suit pas le mode opératoire de l'exemple 16, et 15 dans lequel A est (CH2)2 lorsqu'on suit le mode opératoire de l'exemple 16. . Colonne I Br (C6H) P± (CII2) -COOH TABLEAU IV Colonne II R2sH R2 Ex. No. m 86. 87. 88. 89. C2H5 26}5 C65H5 -CI{ 2C6 l5 -CHo2-CH2 Colonne III R ON12*1iiC1 R1 C H? C3i7 C4H9 C6H5 C6H5CH2 o Colonne IV ROll R C6H5 C{2-C6H5 C3{7 -CH2 -CH=C}[2 c7 15 90. tm 91. -C-CH2CH=CH-CH3 -CH2 CCCH CH Cl{ 1 CH-Q -CH {_0 CH3 ( c2"4- 92. C6H5 D>- Cl{2- Cil3 -CHl=C112 93. ru) os "O o Ln Wq TABLEAU IV (suite) Colonne V 2C) CliR (C2)!-C!I=C!!- (C1!2)m-=N-OR Ex. No. 86. 87. 88. 89. 90. 91. 92. 93. m comme dans Colonne I 12-S-R2 R2 u-J comme dans Colonne II R1 comme dans Colonne III R comme dans Colonne IV r', o' C> SQ tji TABLEAU IV (suite) Colonne I Colonne II Colonne III Colonne IV Ex. No. e4. R2 m 95. 96. ---01! C8H17 - (C112)2C6ll5 D R1 C5H1 1 C2H5 C7H15 Cl 3 R c4l9 c6Il5 C63i57 C317 97. a (CI!2)2- C6115 w ro. c, o Lo uL U4 TABLEAU IV (suite) Colonne V Ex. No. 94. 95. 96. 97. m comme dans Colonne I R2 comme dans Colonne II R1 comme dans Colonne III R comme dans Colonne IV % r' C> \0 Ln Lqj Us% xO Exemples 98 à 109 En suivant le mode opératoire de l'exemple 1 ou 9 lorsque Y doit être l'oxygène, ou de l'exemple 17 lorsque Y doit être le soufre, mais en remplaçant le bromure de 4carboxybutyltriphénylphosphonium par le composé indiqué dans la Colonne I ci-dessous, en remplaçant le mésylate d'hexyle, dans la partie G de l'exemple 1, ou le 1-hexanethiol dans l'exemple 17, par le composé indiqué dans la Colonne II du Tableau V ci-dessous, et en remplaçant le bromure de benzyle, dans la partie O de l'exemple 1, par l'halogénure indiqué dans la Colonne III ou l'alcool phénéthylique, dans l'exemple 9, par l'alcool indiqué dans la Colonne III, on obtient le produit indiqué dans la Colonne IV (dans lequel A est CH=CH). Ex. No. 99. 100. loi. Colonne I Br- (C6115)3P± (CH2) -COOHl m M. 4 3 Colonne II R2Br or R2SH YR2 OR or SR -SC2il5 -SC6I5 6 5 -0-Ci12C6i5 S-C -S-Ci 2- TABLEAU V Cnlonne TTT RBr/R-OH R OR C112-CI=Cll- (Cl12)m-CN-011 CIl -Y-R2 m -OR2 or -SR2 R comme dans comme dans comme dan Colonne I Colonne II Colonne I Colonne IV _ X_ C4H9 C2H5 C31l7 y _3 s II C6115 D %.O 102. Ci2-C6i5 103. -O-CH2-CII=CHII-CHI -S-CH2C-CCII2Cil3 -S-CII N Cll2Cl{2-CII=Cll2 -CI2-CII=CII2 104. 105. o' o U1 TABLEAU V (suite) Colonne II Colonne III Colonne I Colonne IV Ex. No. m OR2 or SR2 -0--4 01 R m comme dans -OR2 or -SR2 R comme dans comme dans comme dans comme dans 106. C4[l9 107. 108. -S-C8 Hl7 -0- (CH2)2C61{5 -S-D 6il5 C6}!5 C3H7 (CH2)2-C6H5 Colonne I Colonne II Colonne III 109. %.. -I c' r,0 Lo 04 twr On se rendra compte également que le bromure de carboxybutyltriphénylphosphonium, de formule Br (C6H5)3P CH-CH2 C- CCH2COOHutilisé pour former la chaîne latérale supérieure dans les exemples susmentionnés, peut être remplacé par le composé de formule Br (C6H5)3P (CH2)mCOOH dans laquelle (CH2)m est tel que défini ci-dessus, pour former les composés de l'invention dans lesquels la chaîne 15 latérale supérieure a pour formule OR -CH2-A- (CH2)m-C=N-OR. REVENDICATIONS l.Composé de formule O OR CH2-A-(CH2)m-C=N-OR (CH2)p-Y-R2 y compris tous ses stéréo-isomères, formule dans laquelle A est -CH=CH- ou -(CH2)2-; m est un nombre de 0 à 10; R est un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle ou alcényle inférieur; est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, alcényle inférieur, cycloalkyle, alcanoyle ou aroyle; p est un nombre de 1 à 5; Y est O ou S ()q, o q est égal à 0, 1 ou 2; et R2 est un radical alkyle 20 inférieur, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur, ou sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé. 2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel p est égal à 1 et m est un nombre de 1 à 3. 25 3. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel Y est O ou Y est S. 4. Composé selon la revendication 3, dans la formule duquel A est CH2-CH2 ou CH=CH, m est égal à 1 ou à 3, X est O, R est un atome d'hydrogène et R est un radical 30 alkyle inférieur, benzyle, p-fluorobenzyle ou o-fluorobenzyle, p est égal à 1, Y est S et R2 est un radical alkyle inférieur, phényle ou benzyle. 5. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R2 est un radical butyle, pentyle, hexyle ou 35 heptyle, y compris tous ses isomères. 6. Composé selon la revendication 1, qui est l'ester phénylméthylique de l'acide [1R-[1a,2 - 2601953 hydroxy-2,2-diméthyl-5-hepténimidique, y compris tous ses stéréo-isomères, la [1R-[1a,2g(5Z),33,4a]]-N-[7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabi5 cyclo[2.2. 1]hept-2-yl]-1-méthoxy-2,2-diméthyl-5hepténylidène]hydroxylamine, y compris tous ses stéréoisomères, la [1R-[1a,2g(5Z),3j,4a]]-N-[7-[3[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-1-propoxy510 hepténylidène]hydroxylamine, y compris tous ses stéréoisomères, l'ester 1-méthyléthylique, l'ester hexylique ou l'ester dodécylique de l'acide [1R-[la,2g(5Z),3f,4a]]-7-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-N-hydroxy-2,215 diméthyl-5-hepténimidique, y compris tous leurs stéréoisomères, l'ester phénylméthylique de l'acide [1R-[la,23(5Z), 3g,4a]]5-[3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[.2.2.1]hept-2-yl]-Nhydroxy-3penténimidique, y compris tous ses stéréo-isomères, 20 l'ester phénylméthylique de l'acide [1R-[la,25(5Z),3f,4a]]-6[3-[(hexyloxy)méthyl]7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-Nhydroxy-4-hexénimidique, y compris tous ses stéréo-isomères, l'ester phénylméthylique ou l'ester 2- phényléthylique de l'acide [1R-[1a,2g(5Z),3j,4a]]-7-13-[(hexyloxy)méthyl]- 7-oxa25 bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2,2-diméthyl-N-(phénylméthoxy)- 5hepténimidique, y compris tous ses stéréo-isomères, l'ester phénylique, l'ester 2-propénylique, l'ester (4fluorophényl)méthylique, l'ester cyclohexylique, l'ester (4méthoxyphényl)méthylique ou-l'ester (2- fluorophényi)30 méthylique de l'acide [1R-[1a,2p(5Z),3J,4a]]-7-[3[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroxy-2,2diméthyl-5hepténimidique, y compris tous leurs stéréoisomères, l'ester phénylméthylique de l'acide [1R-[1a,25(5Z),3g,4a]-735 [3-[(hexyloxy) méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-Nméthoxy-2,2-diméthyl-5hepténimidique, ou l'ester 2-propénylique de l'acide [1R-[1a,25(Z),3g,4a]-7-[3[(hexyloxy) méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-hydroxy- 2,2-diméthyl-5-hepténimidique, y compris tous ses stéréoisomères. 7. Composition permettant d'inhiber les allergies 5 chez une espèce mammifère, comprenant une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un porteur pharmaceutiquement acceptable pour celui-ci. 8. Composition permettant d'inhiber la 5-lip10 oxygénase, comprenant une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 o-u d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. 9. Composition de traitement de l'asthme chez une espèce mammifère, comprenant une quantité efficace d'un 15 composé tel qu'il est défini dans la revendication 1. 10. Composition permettant d'inhiber la cyclooxygénase ou d'inhiber ou de réduire l'inflammation, d'inhiber le psoriasis, ou de traiter les brûlures solaires, comprenant une quantité efficace d'un composé tel qu'il est 20 défini dans la revendication 1.