FR 2604090 A1 19880325 FR 8712782 A 19870915 La présente invention concerne une forme de dosage pharmaceutique solide pour l'administration orale à l'homme, per- mettant la libération contrôlée d'un ingrédient actif pharmaceuti- que dans l'estomac et facultativement aussi dans la partie supé- rieure de l'intestin, sur une durée prolongée. Une forme de dosage pharmaceutique solide pour l'adminis- tration orale comprend une ou plusieurs unités pharmaceutiques et chacune de ces unités comprend un ingrédient actif pharmaceutique et un support contenant un liant. Si les unités sont petites, par exemple de moins de 2 mm, la forme de dosage contient un grand nombre de ces unités. De manière typique, la forme de dosage est une capsule et les unités individuelles sont de petits granules ou pellets. Si l'unité est de grande dimension, par exemple un com- primé de plus de 5 mm, la forme de dosage peut consister en un seul comprimé ou autre unité. Le choix du liant (y compris son mode d xjplication) détermine la vitesse de libération de l'ingrédient actif depuis l'intérieur de chaque unité. Par exemple, si le liant est facile- ment soluble dans le suc gastrique, l'unité se désagrège rapidement en pénétrant dans l'estomac, donnant une libération pratiquement immédiate de tout son ingrédient actif. Si le liant (qui peut être une matrice de liant ou plus couramment un revêtement autour de l'unité) est un liant à libération gastrique contrôlée, il ne permet pas la désagrégation à l'entrée de l'estomac,mais permet au contraire la pénétration, à un instant et à une vitesse présélec- tionnés, de l'ingrédient actif dans le suc gastrique. Ceci rend l'ingrédient actif disponible dans l'estomac et également dans la partie supérieure de l'intestin o sont expulsés les liquides de l'estomac. Si le liant est un liant entérique, il empêche la libé- ration de l'ingrédient actif dans l'estomac,mais permet par contre la libération dans les conditions de pH élevé existant dans la partie supérieure de L'intestin. Ainsi, les unités entériques ne libèrent pas l'ingrédient actif dans l'estomac. En conséquence, par un choix approprié du liant, il est possible de faire varier largement la durée et L'endroit o l'ingrédient actif est libéré, mais il peut être difficile ou impossible de combiner à la fois une libération prolongée et une utilisation optimale de l'ingrédient actif. Si la libération est trop lente, l'unité est alors évacuée de l'emplacement choisi ou même de l'organisme,avant la libération compLète de l'ingrédient actif. Si la libération est trop rapide, il est nécessaire d'admi- nistrer rapidement une autre forme de dosage après la dose précé- dente, pou- maintenir une disponibilité prolongée de l'ingrédient actif dans l'environnement choisi. En outre, les unités qui sont rapidement expulsées de L'estomac peuvent être évacuées de l'organisme avant que tout l'ingrédient actif ait été libéré, ce qui entraîne une perte du composé actif. Un problème particulier est qu'il est difficile de main- tenir une disponibilité prolongée du médicament dans l'est:ac ou dans la portion supérieure de l'intestin puisque la ou les unités sont expulsées de l'estomac avec l'aliment ouLe liquide, souvent assez rapidement après la déglutition. Des essais ont été faits pour prolonger le temps de séjour dans l'estomac, par exemple en utilisant des formes de dosage qui se fondent sur la dimension ou l'aptitude au gonflement pour retarder L'expulsion de l'estomac, mais celles-ci ne sont pas totalement satisfaisantes et peuvent comporter des risques de blocage ou d'obstruction. Les difficultés à réaliser une disponibilité prédéter- minée de l'ingrédient actif dans l'estomac sont rendues plus sérieuses par le fait que le temps de séjour d'une unité dans l'estomac varie selon que Le patient est alimenté ou à jeun. Par exemple, un comprimé à libération réglée ou commandée a tendance à passer à travers l'estomac beaucoup plus rapidement si le patient est à jeun que si le comprimé est administré après la nourriture. Cet effet peut donc l'emporter complètement sur l'effet de libéra- tion contrôLée qui est recherché par le choix du liant à libéra- tion contrôlée convenable. On a donc un besoin urgent d'un mécanisme entièrement nouveau par lequel il soit possible de réaliser une libération pro- longée d'un ingrédient actif dans l'estomac humain. La densité des comprimés et pellets classiques est ordi- nairement d'environ 1,0 à 1,5 g/ml. La plupart des composants des pellets et comprimés ont des densités dans cette gamme ou au-dessous. Certains composants sont plus lourds, mais sont toujours utilisés dans la pratique avec d'autres composants plus légers, de sorte que la densité finale des pellets ou comprimés est dans la gamme classique. Par exemple, l'oxyde d'aluminium est incorporé par une technique de précipitation de gel, par exemple dans le brevet anglais 1 590 573, mais toujours en quantités et avec des composants tels que les produits résultants aient une densité typique relativement faible-. Robens a décrit au "Symposium sur la caractérisation des solides poreux" de juillet 1978 à l'Université de Neuchâtel la fabrication de formes de dosage par précipitation d'alumine en pré- sence d'un médicament, imprégnation d'alumine poreuse par le médicament, mélange d'alumine poreuse avec le médicament et com- pression d'alumine avec le médicament en poudre et à examiné l'effet de la structure microporeuse résultante. Il n'a pas donné de renseignement détaillé sur la façon de fabriquer des formes de dosage solides et n'a pas suggéré qu'on devait utiliser un liant à libération contrôlée. Pour autant que la demanderesse en ait con- naissance, ses systèmes d'alumine poreuse n'ont pas été utilisés et leur densité serait probablement très faible, à cause de leur poro- sité élevée. Pendant de nombreuses années, on a accordé une certaine attention à l'effet de la densité sur le temps de passage des par- ticules solides à travers le tube digestif. Par exemple, Hoelzel a montré dans "la vitesse de passage desmatières inertes à travers le tube disgestif" dans Am. J. Physiol, 92, 1930, pages 466 à 497, que le temps de passage à travers le tube digestif de l'homme est d'environ 25 h pour la nourriture ayant une densité de 0,9 à 1,6 g/ml, d'environ 80 h pour les billes de roulements en acier d'une densité d'environ 7,7 g/ml et d'environ 82 h pour un fil d'argent replié d'une densité de 10,53 g/ml. On administre aux vaches des oligo-éléments en plaçant dans l'estomac ruminant de la vache une grosse boulette lourde (de manière typique de plus de 50 mm) contenant l'oligo-élément dans un liant à libération contrôlée. La boulette est de dimension telle qu'elle reste dans l'estomac pendant plusieurs semaines et le liant est tel qu'il permette une libération progressive très lente de l'oligo-élément pendant cette période. Ceci est bien approprié dans un système digestif de ruminant, mais évidemment tout à fait inadapté pour le système digestif de l'homme o des conséquences sérieuses apparaîtraient dans l'éventualité o une unité pharmaceu- tique administrée par voie orale resterait plus de quelques jours dans le système digestif. Par exemple, un problème sérieux serait posé dans l'éventualité de blocages ou obstructions apparaissant dans le système digestif. L'effet de la densité sur la vitesse d'évacuation de l'estomac par des solides en particules non digestibles chez -des chiens ayant des fistules duodénales chroniques est discuté dans Gastroenterology (1985) 89, page 805-813. Certains des résultats sont contradictoires. Ils comprennent les indications que des par- ticules de 0,015 mm s'évacuent à la même vitesse que des particules de 1 mm, et que des sphères ayant des densités de moins de 1 ou des densités de plus de 1 s'évacuent plus lentement que des sphères ayant une densité de 1. La densité la plus élevée examinée est de 2 g/ml. Les sphères n'ont pas de propriétés de libération con- trôlée. On a également effectué de nombreuses études sur l'effet de la densité d'unités pharmaceutiques sur leur durée de transit à travers le tube gastro-intestinal de l'homme. Bechgaard et collabo- rateurs indiquent dans J. Pharm. Pharmac (1978) 30, pages 690-692, que des pellets ayant une densité de 1,6 g/ml ont une durée totale de transit intestinal nettement plus grande que des pellets de 1,0 g/ml chez des patients iléostomiés (ayant subi une iléostomie). Les auteurs se demandent si la durée de transit intestinal des pellets chez dessujets iléostomiés est comparable à celLe de sujets sains et observent qu'un diamètre de 1,5 mm doit être considéré comme un maximum pour une formulation multi-unités vraie. Un travail semblabLe est indiqué par Bechgaard dans le brevet des EUA 4 193 985. Dans ce brevet, on forme des pellets à libération gastrique contrôlée pour capsules ayant différentes den- sités, de sorte qu'une capsule quelconque contienne des pellets à libération contrôlée ayant une certaine gamme de densités. La den- sité la plus élevée mentionnée est de 3,4 g/ml. Cependant, seuls les pellets de densités allant jusqu'à 1,6 g/ml sont essayés in vivo, sur des patients ilécs:omiés. Les résultats indiquent que les différences de densités modifient la vitesse de transit des pellets à travers l'intestin. Le brevet propose qu'une seule capsule con- tienne oes pellets de densité_ différentes et affirne que "bien entendu, une combinaison d'unités plus légères et plus lourdes dans une dose multi-unités a pour effet de disperser enccre les unit-. le long du tube gastro-intestinal". Au moins 25 % en poids des unités doivernt avoir un poids spécifique dépassant d'au moins 25 % le poids soécifique des autres unités dans la composition. Bechgaard et d'autres auteurs ont indiqué depuis que l'augmentation de la densité n'augmente pas la durée de transit gastro-intestinal chez l'homme. Bechgaard et collaborateurs apportent dans J. Pharm. Pharmac. (1985) 37, pages 718-721 la preuve que leur affirmation est en contradiction directe avec leurs découvertes antérieures mentionnées ci-dessus; ils montrent qu'il n'y a pas de différence notable du temps de transit de particules ayant des densités de 0,9 et 1,96 g/ml pour des patients iléostomiés. Dans "Radionuclide Imaging in Drug Research" Croom Helm, Londres (1982) pages 294-296, Bogentoft et collaborateurs décrivent des expériences chez des volontaires en bonne santé. Les résultats indiquent qu'une augmentation de densité des pellets de 1,24 à 1,81 g/ml diminue le temps de transit. Au Symposium Européen de 1986 sur la Technologie des Capsules, Vienne, octobre 1986, Wilson et Washington ont indiqué dans "Etudes scintigraphiques du comportement de capsules dans le tube gastro-intestinal" que "des produits multiparticulaires admi- nistrés avec la nourriture s'évacuent (de l'estomac) avec le liquide et la nourriture digérée" et qu'une fois que la matière a pénétré dans L'intestin grêle, "la plupart des facteurs physiques, tels que La densité, semblent sans importance". Dans Pharm. Res. (1986) 3, pages 208-213, Davis indique en conclusion à des études utilisant des pellets de densités 0,94 et 1,96 g/ml ou des unités uniques de densité 1,2 g/ml: "l'utili- sation de la densité en vue de modifier le temps de séjour gastrique de formes de dosage pharmaceutiques (unités multiples et uniques) a peu ou pas de valeur. Le facteur principal déterminant l'évacuation gastrique d'unités uniques est La présence de nourri- ture". Ceci est confirmé par Kaus dans Pharmaceutical Research (1987), 4(1),page 78. On notera que ces trois derniers articles ont été publiés après la date de priorité de l'invention. Prise dans son ensemble, la littérature indique nettement qu'à la date de priorité de L'invention et après, on considérait que (a) l'augmentation de la densité de petites unités jusqu'à 1,96 g/ml ne produit pas d'augmentation prévisible du temps de transit gastro-intestinal ou du temps de séjour gastrique chez l'homme, (b) le temps de séjour gastrique de-comprimés chez l'homme dépend principalement du fait qu'ils aient été administrés à des sujets nourris ou à jeun et (c) de petites unités s'évacuent de l'estomac relativement rapidement à la fois chez des sujets alimentés ou à jeun. Les demandes AU-A-46570/85 et EP 017210A discutent la description du brevet US 4 193 985 et proposent une formulation pour des pellets ayant une densité de 1,4 à 2,4 g/ml, un diamètre de 0,2 à 1,8 mm et un revêtement ou autre liant qui est résistant au suc gastrique (par exemple, le liant est un liant entérique). IL est indiqué que les pellets ont de préférence une densité de 1,5 à 1,8 g/ml. Les pellets sont administrés de préférence en combinai- son avec un ingrédient actif non revêtu,de sorte que la matière non revêtue est disponible immédiatement et la matière à revêtement entérique ne libère l'ingrédient actif que dans l'intestin. Il n'y aura pas de libération dans l'ingrédient actif dans l'estomac à partir de la matière à revêtement entérique et ceci est confirmé par le fait que les matières entériques spécifi- quement décrites sont toutes des matières entériques résistantes au suc gastrique. Par exemple, les qualités L et S d'Eudragit (marque déposée) qui sont recommandées dans le brevet sont des matières qui, d'après la fiche technique du fabricant, sont insolu- bLes et imperméables dans le suc gastrique naturel (contraire à l'Eudragit RS qui est perméable). Ce brevet ne répond donc pas au besoin d'une voie améliorée pour réaliser une libération pro- longée d'un ingrédient actif dans l'estomac humain. La demanderesse a découvert de Taçon surprenante selon la présente invention que le temps de séjour gastrique chez l'homme d'unités à libération gastrique contrôlée est augmenté par agmen- tation de la densité des unités, pourvu que la densité soit suffi- samment élevée. Il semble que, dans toutes les études récentes sur l'effet de la densité sur le temps de transit ou de séjour, les unités pharmaceutiques avaient toujours une densité trop proche de la densité classique et en conséquence on n'observait pas un temps de séjour gastrique accru. Une forme de dosage pharmaceutique solide pour l'adminis- tration orale selon la présente invention a une dimension minimale d'au moins 2 mm et convient pour l'administration orale à l'homme et comprend au moins une unité à libération gastrique contrôlée comprenant un ingrédient actif pharmaceutique et un support accep- table en pharmacie qui comprend un liant à libération gastrique contrôlée, qui permet la libération contrôlée de l'ingrédient actif de l'unité à libération contrôlée tandis qu'elle est dans l'esto- mac, et ladite unité ou chacune desdites unités à libération con- trôlée a une densité d'au moins 2 g/ml. L'invention concerne égalemient un procédé de fabrication d'une forme de dosage pharmaceutique ayant une dimension minimale d'au moins 2 mm par combinaison d'un ingrédient actif pharmaceu- tique avec suffisamment d'un agent chargeant pour donner à la forme de dosage une densité d'au moins 2 g/ml et avec suffisamment d'un liant à Libération gastrique contrôlée pour permettre la libération contrôLée de l'ingrédient actif à partir de l'unité lorsque celLe- ci est dans l'estomac humain et, si nécessaire, combinaison de plusieurs des unités en une forme de dosage pharmaceutique. La forme de dosage pharmaceutique doit avoir une dimen- sion de plus d'environ 2 mm, car des doses plus petites ne convien- nent pas et sont inefficaces. Par exemple, un pellet individuel du brevet U.S. 4 193 985 ne constitue pas une forme de dosage pharma- ceutique. Si l'unité à libération contrôlée dans la forme de dosage est relativement grande, par exemple un comprimé, la forme de dosage peut alors consister une unité à libération contrôlée unique et consiste souvent en une telle unité. Souvent, cependant, la forme de dosage comprend plusieurs desdites unités à libération contrôlée toutes lesdites unités à libération contrôlée dans la forme de dosage devant dans ce cas avoir la densité qui a été définie. Pour une augmentation intéressante du temps de séjour gastrique chez l'homme, il est essentiel que la densité soit supé- rieure à environ 2 g/ml. La valeur précise à laquelle apparaissent de fortes augmentations du temps de séjour peut varier dans une certaine mesure d'un sujet à l'autre et peut également dépendre, par exemple, de la dimension de la forme de dosage. En général, le temps de séjour augmente lorsque la densité augmente au-dessus d'environ 2 g/ml et ainsibien que des valeurs d'au moins environ 2,1, ou de préférence au moins environ 2,3 g/ml, puissent donner une augmentation intéressante du temps de séjour, les meilleurs résultats sont atteints avec la plupart des sujets lorsque la densité est de plus d'environ 2,5 g/ml et de préférence plus d'environ 2,7 g/ml. Par exemple, des densités dans la gamme d'environ 2,8 à environ 3 g/ml donnent souvent une combinaison particulièrement avantageuse du temps de séjour et d'autres propriétés. La densité peut aller jusqu'à environ 4 g/ml ou plus, 2 604090 par exemple jusqu'à environ 6 g/ml, mais il est en généraL inutile qu'elle dépasse environ 3,5 g/ml. Lorsque l'unité pharmaceutique est un comprimé relative- ment gros (ayant, par exemple, une dimension de plus 5 mm, et en géné ral plus de 10 mm), on a pensé de manière classique que le temps d'évacuation de l'estomac est fortement influencé par le fait que l'administration du comprimé ait lieu à jeun ou avec la nourriture, l'évacuation étant beaucoup plus rapide lorsque le comprimé est administré à jeun. Selon l'invention, l'utilisation d'un comprimé relativement gros ayant la densité élevée spécifiée entraîne une évacuation retardée lorsque le comprimé est administré avec la nourriture et, spécialement, lorsqu'il est administré à jeun. Ainsi donc, lorsque l'unité est un comprimé relativement gros, l'inven- tion peut conduire à un temps de séjour dépendant moins de ce que le comprimé soit administré avec la nourriture ou à jeun. Lorsque la forme de dosage contient plusieurs unités relativement petites, si ces unités ont la densité etassique et la dimension classique de pellets, par exemple de I à 1,4 mm, on a pensé qu'elles s'évacuent de l'estomac de manière à peu près continue, comme si elles étaient liquides. La demanderesse a cepen- dant trouvé que le début d'évacuation, le temps de demi-évacuation (c'està-dire le temps auquel la moitié des pellets ont été évacués) et le temps d'évacuation complète peuvent tous être notablement augmentés selon l'invention, à peu près indépendamment du fait que la forme de dosage ait été absorbée avec la nourriture ou à jeun. Egalement, l'augmentation est obtenue même si le patient s'alimente avec des boissons ou des cassecroûtes et l'expulsion des unités n'est souvent terminée que lorsque le sujet commence ou est en train de faire un repas complet. Par exemple, le début et la demi-durée d'évacuation gastrique sont souvent augmentés d'au moins 30 min et fréquemment de plus de 1 h ou bien, en pourcentage de la durée correspondante pour des pellets de densité classique, d'au moins 10 % et souvent au moins 20 % et souvent jusqu'à 70 ou même 100 %. Ces pourcentages d'augmentation s'appliquent également au temps o l'évacuation de l'estomac de petites ou de grosses unités de l'invention est terminée et de manière typique cette durée est d'au moins environ 1/2 h ou 1 h de plus que la durée pour des unités correspondantes de densité classique. L'augmentation du temps de séjour va souvent jusqu'à environ 1 h 1/2 ou 2 h ou même 3 h. Par exemple, le temps d'évacuation gastrique final pour ces unités est souvent de manière classique dans la gamme d'environ 2 h 1/2 (sujet à jeun) à environ 3 h 1/2 (sujet alimenté) et chacune de ces valeurs peut facilement être accrue selon l'inven- tion d'environ 1 à environ 2 h. En conséquence, l'invention peut conduire à un temps de séjour gastrique nettement augmenté et le temps de séjour peut être moins influencé par le fait que la forme de dosage soit administrée avec la nourriture ou à jeun. L'ingrédient actif est libéré de chacune de ces unités à libération contrôlée dans l'estomac à une vitesse et un temps qui peuvent être présélectionnés et contrôlés par un choix convenable du liant à libération contrôlée, en général de manière connue. Par exemple, la libération peut se produire dans l'estomac après un temps de séjour prédéterminé seulement. Ou bien encore, la libéra- tion peut se produire pendant la majeure partie ou la totalité du séjour dans l'estomac. Tout ingrédient actif qui n'est pas absorbé à l'intérieur de l'estomac passe avec les fluides de l'estomac dans le haut de l'intestin grêle et l'absorption de l'ingrédient actif peut se pro- duire là, et éventuellement aussi dans les portions suivantes du tube gastro-intestinal. De manière semblable, après que l'unité a été expulsée de l'estomac, la libération de l'ingrédient actif peut se produire dans l'intestin. Ainsi, selon l'invention, il est possible de prolonger l'accessibilité de l'ingrédient actif dans l'estomac humain par exemple de 3 h jusqu'à 5 ou même 6 h et de prolonger sa disponibilité dans le haut de l'intestin grêLe. Comme chaque unité peut avoir pour le reste une forme, une dimension et une composition classiques, son utilisation ne comporte pas de problèmes toxicologiques et il ne semble pas y avoir de risque que l'unité puisse être retenue dans le tube gastro-intestinal. Ceci est donc un avantage notable par rapport aux compositions à exclusion de dimension. On peut s'attendre à l'expulsion totale de l'organisme dans des temps classiques, par exemple de 1 à 5 jours. Le temps de séjour accru dans l'estomac, et par consé- quent la durée accrue de disponibilité, de l'ingrédient actif dans l'estomac (ou dans l'estomac et le haut de l'intestin grêle) signifie que l'on peut réduire le nombre d'aamonistrations d'une forme de dosage à un sujet pour obtenir une disponibilité à peu près uniforme de l'ingrédient actif. Par exemple, selon l'inven- tion, l'administration deux ou trois fois par jour seulement peut être nécessaire pour une forme de dosage qui actuellement doit être administrée quatre fois par jour ou plus, et deux fois (ou même une fois) par jour seulement pour une forme qu Joit être actuellement administrée trois fois par jour ou plus. La forme de dosage doit avoir une dimension et une forme telles qu'elle puisse être administrée oralement chez l'homme et elle doit encore avoir une dimension minimale de plus d'environ 2 mm pour qu'elle puisse être manipulée facilement et puisse conte- nir suffisamment d'ingrédient actif pour être intéressante. Le poids de chaque forme de dosage est en général infé- rieur à environ 3 g, de manière typique dans la gamme d'environ 0,3 à 0,5 g jusqu'à environ 2 g, par exemple jusqu'à 1,5 g. La quantité d'ingrédient actif dans chaque forme de dosage est ordinairement de moins d'environ 1 g et souvent moins de 0,25 g. Il peut être aussi faible qu'environ 0,0001 g, par exemple si c'est une prosta- glandine ou une autre substance qui est active à de très faibles doses, mais elle est souvent d'au moins environ 0,01 g et ordinai- rement d'au moins environ 0,1 g. La forme de dosage peut être un sachet ou un autre embal- lage contenant plusieurs desdites unités et peut être vidé sur la nourriture ou un liquide pour l'administration, mais c'est de préférence une forme de dosage qui peut être avalée entière, et dans ce cas elle doit avoir une dimension et une forme permettant son administration par voie orale en entier à l'homme. De manière typique, elle a donc une dimension maximale allant jusqu'à environ mm, en général dans la gamme d'environ 5 ou 10 mm.à environ 25 mm. Sa dimension minimale est ordinairement de moins d'environ mm, de manière typique d'environ 2 ou 3 mm jusqu'à environ mm. Par exemple, la forme de dosage peut être une capsule, par exemple une capsule ovoïde ou pratiquement cylindrique ayant une longueur d'environ 5 à 25 mm et un diamètre inférieur, de pas plus d'environ 10 mm. La capsule peut contenir une unité unique, mais elle contient en général plusieurs unités. La capsule peut être formée de manière connue de gélatine ou d'une autre matière qui se dissout ou se décompose autrement en libérant les unités dans l'estomac ou avant d'atteindre l'estomac. Ou bien encore, la forme de dosage peut être un comprimé unique ayant une dimension maximale d'environ 5 à 25 mm, souvent un diamètre d'environ 5 à 15 mm. Le comprimé peut consister en une unité à libération contrôlée unique ou bien peut être un cachet ou un comprimé désagrégeable comprenant plusieurs desdites unités liées par un support qui se désagrège après déglutition, souvent dans l'estomac, pour libérer les unités. Bien que les comprimés qui sont des formes de dosage pharmaceutiques selon l'invention aient de préférence une forme-classique de comprimé, avec une longueur inférieure à la moitié du diamètre, elles peuvent avoir avantageusement des formes inhabituelles, par exemple des cylindres pleins, des cylindres creux ou des anneaux. Le choix convenable de la forme peut optimiser la vitesse de libération de l'ingrédient actif pendant le séjour prolongé dans l'estomac. La forme de dosage est de préférence sous la forme d'une capsule ou d'un comprimé ou cachet désagrégeabte contenant plusieurs desdites unités à libération contrôlée. Lesdites unités à libération contrôlée ont de préférence une dimension moyenne d'au moins environ 1 mm et de préférence toutes les unités ont une dimension d'au moins environ 1 mm. Si les unités sont trop petites, elles sont alors susceptibles d'être évacuées de l'estomac avec Le liquide, même si elles ont une densité très élevée. La dimension à laquelle on obtient le mieux des résultats intéressants varie d'un sujet à l'autre et peut dépendre par, exemple, de. la nature du sphincter pylorique du sujet. Bien que certains sujets puissent obtenir une augmentation intéressante du temps de séjour si les unités ont une dimension aussi faible, par exemple, qu'envi- ron 0,8 ou même environ 0,5 mm, pour la plupart des sujets, des dimensions plutôt plus grandes sont souhaitables pour obtenir les meilleurs résultats. A titre d'exemple d'une dimension qui est beaucoup trop petite, la demanderesse a observé que des particules ayant une dimension de 5 pm sont traitées par l'estomac comme un liquide, pratiquement quelle que soit leur densité. Les meilleurs résultats sont obtenus lorsque ladite unité a une densitéd'au moins environ 2,5 g/ml, de préférence d'au moins environ 2,7 g/ml, et une dimensior o--yenne d'au moins environ 1 mm. Des formes de dosage préf rées comprennent plusieurs des unités sous la forme de pellets ayant une dimension maximale moyenne de moins d'environ 2 mm, de préférence dans la gamme d'environ 1 à environ 1,7 mm, mieux encore d'environ 1,2 à environ 1,4 mm. La forme de dosage contient alors un grand nombre de ces pellets, de manière typique plus d'environ 50. Les pellets peuvent avoir une forme typique des pellets qui sont utilisés de manière classique dans les capsules de médicaments à unités multiples (multi-unités), de manière typique en forme de bâtonnets ou de pré- férence pratiquement sphériques. Ou bien encore, la capsule ou le comprimé désagrégeable peut contenir un nombre plus petit d'unités à libération contrôlée relativement lourdes, par exemple des comprimés ayant un diamètre de plus d'environ 2 mm, de manière typique dans la gamme d'environ 3 à 10 mm. De préférence, ces comprimés ont un diamètre d'environ 3 à 5 ou 6 mm. Leur longueur est en général inférieure à leur diamètre, par exemple inférieure à la moitié du diamètre et de manière typique dans la gamme d'environ 1 à 3 mm. Ces petits comprimés peuvent être tassés dans une capsule ou un comprimé désa- grégeable, par exemple plusieurs des comprimés étant empilés, coaxialement l'un au-dessus de L'autre à l'intérieur d'une capsule ou d'un comprimé désagrégeable. La forme de dosage soLide peut alors contenir au moins deux de ces comprimés, par exemple deux à dix comprimés. Une capsule ou une autre forme de dosage peut contenir un ou plusieurs des comprimés à libération contrôlée lourds et plusieurs unités à libération contrôlée lourdes plus petites. La forme de dosage peut contenir des unités pharmaceuti- ques suppLémeritares en plus de ladite ou desdites urités lourdes à libération gastrique contrôlée. Par exemple, elle peut contenir des unités à libération gastrique contrôlée contenant un ingrédient actif pharmaceutique différent et qui peuvent avoir n'importe quelle densité choisie, de préférence (mais non nécessairement) de la valeur choisie dans l'invention. Ainsi donc, la forme de dosage peut être destinée à donner un temps de transit gastrique classique pour les unités à libération gastrique contrôlée d'un ingrédient actif pharmaceutique et le temps de séjour gastrique prolongé selon l'invention pour les unités à libération gastrique contrôlée d'un ingrédient actif pharmaceutique différent. La forme de dosage peut contenir en outre des unités qui ne comportent pas un liant à libération gastrique contrôlée. Par exemple, elle- peut contenir en plus des unités entériques de n'importe quelle densité souhaitée, qui ne libèrent donc leur ingrédient actif que dans l'intestin. Elle peut contenir des unités qui ne sont pas munies d'un revêtement entérique ou à libération gastrique contrôlée et qui permettent donc la libération à peu près immédiate de l'ingrédient actif après l'administration. Ces diverses unités peuvent contenir le même ingrédient actif que les unités à libération contrôlée définies selon l'invention, ou bien un ingrédient actif différent. La forme de dosage peut contenir des unités à libération gastrique contrôlée qui ont une densité élevée, mais qui sont de deux ou plusieurs types différents. Par exemple, les types différents peuvent contenir des ingrédients actifs différents ou peuvent avoir des liants à libération gastrique contrôlée différents. Une unité peut contenir un mélange d'ingrédient actifs. S'il y a plusieurs unités à libération contrôlée d'un ingrédient actif pharmaceutique particulier quelconque, alors toutes les unités à libération gastrique contrôlée contenant cet ingrédient actif doivent avoir la densité élevée spécifiée de manière à assurer une disponibilité prolongée de cet ingrédient actif dans l'estomac et une utilisation maximale de l'ingrédient actif. La ou chaque unité à libération gastrique contrôlée, qu'elle soit une unité relazivement grande qui peut servir de forme de dosage ou qu'elle soit une parmi plusieurs unités à libération contrôlée plus petites, comprend un ingrédient actif pharmaceutique choisi (ou un mélange de ces ingrédients) et un support acceptable en pharmacie qui contient ui liant 3 libération gastrique contrôlée permettant La libératiorn contrôlée de L'ingrédient actif de l'unité lorsqu'elle est dans l'estnmac et donnant facultativement en plus une libération ultérieure cans l'intestin. Le liant à libération gastrique contrôlée peut consister en une matrice de liant qui lie ensemble les autres composants de l'unité de manière à régler ou contrôler la libération, mais de préférence le liant à libération gastrique contrôlée comprend un revêtement autour de l'unité. Il peut alors être inutile d'avoir un liant supplémentaire, ou bien il peut y avoir une matrice de liant classique. Les matières connues à utiliser comme matrices de liant classiques sont en général des polymères. Ils peuvent être des polymères synthétiques, mais ordinairement ce sont des polymères naturels ou leurs dérivés, par exemple l'amidon ou de préférence la cellulose, ou ses dérivés. La matière préférée est la cellulose microcristalline qui peut contenir une faible quantité d'un dérivé de cellulosetel que carboxyméthylcellulose de sodium ou un autre polymère, pour faciliter le procédé de fabrication. Ncrmalement, la matrice de liant est relativement insoluble dans l'eau. Le liant à libération gastrique conrtrôlée qui est présent soit comme revêtement, soit comme matrice de liant, soit les deux, peut être choisi parmi les liants à libération contrôlée classiques quelconques qui permettent la libération contrôlée de l'ingrédient actif à l'instant et à la vitesse souhaités. Il peut par exemple être formuLé pour permettre une libération progressive après un temps de séjour prédéterminé dans l'estomac seulement. En général, cependant, il est formulé de manière classique pour permettre une libération progressive, mais pratiquement immédiate, par exemple de à 45 min après l'administration dans l'estomac. Souvent, le liant est de nature à permettre la libération entretenue pendant au moins 3 h dans l'estomac et peut être apte à permettre que la libé- ration se poursuive après que l'unité a été évacuée de l'estomac. Ces liants sont bien connus et comprennent en général des polymères acryliques hydrophobes ou des dérivés de cellulose, des polymères vinyliques et d'autres dérivés de polymères naturels -ou d'autres polymères synthétiques de poids moléculaire élevé. Les liants filmogènes à libération gastrique contrôlée préférés sont l'éthylcellulcse ou les polymères d'esters acryliques qui sont pra- tiquement exempts de groupes anioniques et qui contiennent de préférence une faible proportion de groupes cationiques, par exemple un copolymère d'acrylate d'éthyle et de méthacrylate de méthyle. Les matières appropriées sont bien connues et comprennent le produit vendu sous le nom de marque "Eudragit RS 100". De préférence, la libération est pratiquement indépendante du pH. Le revêtement à libération contrôlée ou autre liant peut comprendre facultativement d'autres matières acceptables en pharma- cie qui améliorent les propriétés du revêtement ou du liant, telles que plastifiants, anti-adhésifs, substances accélérant ou retardant la diffusion, colorants, opacifiants ou charges. Par exemple, un plastifiant connu comme marchant bien avec l'éthylcellulose est l'acétylcitrate de tributyle. De manière typique, un revêtement à libération contrôlée quelconque a une épaisseur de 10-100 pm. Le film peut être appliqué par pulvérisation du liant dissous ou en suspension dans un système solvant sur un lit mobile des unités. Les techniques les plus largement utilisées sont les systèmes de revêtement en lit fluidisé et de revêtement en bac, la méthode préférée étant la méthode en lit fluidisé. Comme les autres composants de l'unité auront générale-- ment une densité de pas plus d'environ 1,5 g/ml, il en général nécessaire que l'unité contienne une quantité convenable, ordinai- rement au moins 50 % en poids de l'unité, d'un agent chargeant (alourdissant) acceptable en pharmacie, qui est en général un composé inorganique, comprenant par exemple un sel, un oxyde ou un hydroxyde d'un métal (comprenant des mélanges comme le "ferum redactum". L'agent chargeant est ordinairement sous forme particu- laire. Il a en général une densité d'au moins 2,5 g/ml, de préfé- rence d'au moins 3,0 g/ml, mieux encore 3,5 g/ml, en général plus de 4,0 ou parfois plus de 5,0 g/ml. Ordinairement, la densité est de moins de 10 g/ml et souvent doit être de pas plus de 6,0 g/ml. Des exemples de i- ères particulaires convenables sont indiqués dans le tableau suiant qui donne la densité des poudres en g/ml: Trisilicate de magnésium 3,2 Oxyde de magnésium 3,6 Oxyde d'alumimium 4,0 Sous-carbonate de bismuth 6,3 Sous-nitrate de bismuth 4,9 Oxyde de zinc 5,6 Dioxyde de titane 3,9-4,2 Ferrite de calcium 5,1 Oxyde ferreux 5,7 Sulfate de baryum 4,5 Oxyde ferrique 4,5 Les poudres les plus appropriées sont le sulfate de baryum, l'oxyde ferrique, le "ferrum redactum", le dioxyde de titane et l'oxyde ou l'hydroxyde d'aluminium, le carbonate de calcium, le phosphate de baryum, le phosphate de bismuth, l'aluminosilicate de calcium, le silicate de zirconium, le phos- phate de calcium, le carbure de silicium et le carbonate de magné- sium. L'agent chargeant préféré est en général Le sulfate de baryum mais un autre produit très satisfaisant est l'oxyde ferreux ou Le "ferrum redactum". La quantité d'agent chargeant est choisie pour donner La densité désirée et celle-ci dépend à son tour en partie de la densité apparente, et donc de la dimension et de la forme de parti- cules de l'agent chargeant et des autres composants. Souvent, la quantité de l'agent chargeant est de plus de 50 ou 60 %, ordinaire- ment moins de 90 ou 95 %, par rapport au poids sec de l'unité, des résultats particulièrement bons étant souvent obtenus avec des valeurs voisines de 70 ou 75 jusqu'à 90 % en poids. La quantité totale du liant à libération contrôlée est en général d'au moins environ 0,1 % en poids de l'unité, et souvent d'environ 1 à 5 %. Elle peut aller jusqu'à 10 % ou même plus et il est en général inutile qu'elle dépasse 30 %. La quantité totale de Liant (liant à libération contrôlée et autres liants) est en général de moinsde 50 % et ordinairement de moins de 30 % du poids sec de l'unité. Afin que les unités aient la densité élevée désirée, la quantité d'agent chargeant doit être aussi élevée que possible et des unités typiques comprennent environ 50 à 90 % de l'agent char- geant, environ 2 à 30 % de liant (la quantité du liant à libération contrôlée étant souvent d'envir6n 0,1 à 10 % et la quantité d'autre liant étant de 0 à environ 30 %), environ 0,0001 à 45 % (ordinaire- ment moins de 20 %) d'ingrédient actif, environ 0 à 45 % (ordinai- rement environ 0 à 20 %) d'autres composants de support. * Lorsque l'unité à libération contrôlée est un comprimé ayant un grand diamètre, par exemple de plus de 10 mm, il est sou- vent souhaitable que le support comprenne une matière qui se dissolve ou réagisse autrement dans l'estomac de maniere à provo- quer la désagrégation ou l'attaque du comprimé dans l'estomac s'il y est retenu pendant plus de 6 h, par exemple la désagrégation doit s'effectuer pas moins de 6 h et pas plus de 72 h après la dégluti- tion. Par exemple, lorsque la forme de dosage est sous forme d'un comprimé ayant une dimension de 10 à 25 mm, de préférence de 10 à mm, le support peut comprendre une matière qui est soluble dans le suc gastrique. Comme le liant est ordinairement suffisamment perméable au suc gastrique, l'utilisation d'un agent chargeant qui est soluble dans l'acide chlorhydrique, par exemple hydroxyde d'alumi- nium, sulfate de baryum, carbonate de calcium, phosphate de calcium ou carbonate de magnésium, peut être une manière intéressante de réaliser la désagrégation du comprimé après séjour prolongé dans l'estomac. Le support des unités selon l'invention peut comprendre d'autres additifs classiques tels que lubrifiants, charges, stabi- lisant et/ou colorants. Chaque unité peut comprendre ul mélange nomogène ou non homogène de l'ingrédient actif et de l'agent chargeant et d'un com- posant cq. -conque de matrice de liant. Par exemple, chaque unité peut avoir un noyau d'un agent chargeant ou ailourdissant recouvert d'une enveloppe d'ingrédient actif, ou vice versa, ou bien elle peut être formée d'un mélange de l'ingrédient actif et de l'agent chargeant. Les unités peuvent être fabriquées par des techniques connues choisies en fonction de la forme et de la dimension des unités désirées. Par exemple, les comprimés peuvent être fabriqués par des techniques classiques de pastillage ou par extrusion d'une pâte composée des ingrédients, en séchant la pâte et en la cassant ou en la découpant en longueurs appropriées à mesure qu'elle est extrudée ou séchée. On fabrique ordinairement un mélange initial quelconque d'agent chargeant et d'ingrédient actif en mélangeant physiquement les deux ingrédients, mais parfois il peut être fabriqué par co- précipitation. Des unités relativement petites, par exemple de moins d'environ 2 mm, peuvent être fabriquées par des méthodes classiques de pelletisation. Par exemple, les pellets peuvent être fabriqués en utilisant comme noyaux des cristaux des agents actifs et ensuite en revêtant Les noyaux avec La matière dense et Le liant. Ou bien encore, La matière dense et le Liant facultatif peuvent être mis sous forme de noyaux Lourds qui sont ensuite revêtus avec L'ingré- dient actif et avec Le Liant. Une autre technique de production de pellets est le pro- cédé par précipitation de gel dans lequel on géLifie une solution ou un sol d'un composé inorganique contenant un agent gélifiant et le composé thérapeutiquement actif et comprenant un agent alourdis- sant en la versant dans une solution de précipitation, ou vice versa, ou par utilisation d'un agent précipitant gazeux. Ces procédés sont encore décrits dans le brevet anglais GB 1590573 et dans J. Pharm Pharmac. (1984) 36, pages 1-6, mais ils doivent être modifiés (comme tous Les procédés connus) par l'utilisation de suffisamment d'un agent alourdissant choisi pour donner la densité élevée désirée. Des procédés apparentés dans lesquels on produit des gels contenant des substances actives par une transformation sol-geL sont décrits dans GB 1590574. Les pellets de gel contiennent géné- ralement une matrice de liant et peuvent ensuite être formulés de telle manière que la libération des ingrédients actifs soit suffi- samment réglée en. l'absence d'un revêtement, ou bien on peut appliquer un revêtement. Cependant, le procédé préféré pour former les pellets ou autres unités consiste à préparer un mélange de l'agent alourdis- sant, de l'ingrédient actif et de la matrice de liant et ensuite à mettre le mélange sous forme des unités. En général, on ajoute un peu d'eau au mélange pour faciliter la pelletisation. La quantité optimale d'eau qui est contenue dans le mélange pendant la pelleti- sation ou autre étape de mélange ou mise en forme dépend du liant, de l'agent alourdissant et de l'ingrédient actif utilisés. Elle est en général dans la gamme de 5 à 50 % en poids, de préférence de 20 à 40 %, par rapport au poids total des ingrédients secs. Ordinairement, les pellets sont formés par extrusion de la masse humide pour former des cylindres. Ceux-ci peuvent être découpés à la longueur, ou bien on peut les faire casser à des longueurs aléatoires et les sécher pour donner des cylindres ayant de manière typique des diamètres d'environ 0,4 à 2 mm, en général d'environ 1 à 2 mm. La longueur des cylindres est en général de plus d'environ 1 mm. Au lieu de produire les peLlets séchés sous la forme de cyLindres, les pellets sont fabriqués de préférence par sphéronisation des cylindres humides extrudés. La sphéronisation peut s'effectuer en agitant les cylindres humides extrudés, mais elle est de préférence mise en oeuvre comme décrit dans "Pharmacy International", mai 1985, pages 119-123. Le mélange de matière dense, d'ingrédient actif, d'eau et de liant est extrudé pour former des cylindres ayant de préférence un diamètre uniforme et d'une longueur convenable, quoique non nécessairement uniforme. Les cylindres sont ensuite arrondis dans un "sphéroniseur" qui comprend un plateau tournant horizontal présentant des sillons sur sa sur- face supérieure, à l'intérieur d'un cylindre vertical. On laisse i.v ylindres dans le sphéroniseur jusqu'à ce qu'ils soient e' ondis, ce qui dure en général jusqu'à 15 min. Après formation à la forme désirée, les pellets sont séchés, en général dans un séchoir à lit fluidisé utilisant de l'air chaud. Dans le séchoir, on peut appliquer un revêtement de surface quelconque, en général par pulvérisation d'une solution ou suspension de la matière de revêtement sur la surface des pellets. On peut formuler de manière connue les pellets ou autres unités dans des capsules d'une matière soluble. Le poids de pellets dans chaque capsule dépend de la dimension de la capsule, de la densité employée et de la gamme de dimensions, et par conséquent du nombre qui peut être contenu dans chaque capsule. Par exemple, des pellets de 1,2-1,4 mm de diamètre et d'une densité de 2,9 g/ml peuvent donner dans une capsule typique une gamme de poids de 0,84-0,9 g. Bien que la demanderesse pense que l'invention puisse être applicable à l'administration d'une large gamme d'ingrédients actifs pharmaceutiques, l'importance particulière de l'invention de l'invention est qu'elle propose pour la première fois une amé- lioration au mode d'administration de médicaments qui sont des pro- duits des voies alimentaires et des produits métaboliques, des produits cardiovasculaires, des produits du sang et des produits de coagulation, des produits agissant sur le système nerveux central et autres produits neurologiques, des antagonistes de H1 et des produits ayant une activité antivirale, et en particulier l'invention propose un mode très approprié d'administration de faibles doses de prostaglandines. L'invention est particulièrement intéressante lorsque l'ingrédient doit être absorbé dans l'estomac, par exemple pour produire un traitement local de troubles de l'estomac, ou lorsque l'ingrédient doit être absorbé dans la portion supérieure de l'intestin. Les ingrédients absorbés par transport actif sont spécialement importants. L'invention peut conduire à une réduction de l'irritation locale du tube gastro-intrestinal et permet une augmentation de l'intervalle d'administration entre les doses, amé- l.-nt ainsi la satisfaction du patient et stabilisant les teneurs pl,,natiques. Ceci est particulièrement important pour les médica- ments ayant de courtes demi-vies et/ou une gamme thérapeutique étroite. Une classe de médicaments intéressants comprend Les médi- caments des voies alimentaires et les produits métaboliques tels que les médicaments pour prévenir ou traiter les ulcères peptiques, les agents anti-acides, les produits anti-flatulence, les médica- ments stomatologiques, les produits gastro-intestinaux, anti- spasmodiques ou anticholinergiques, les anti-émétiques et produits anti-nauséeux, les antidiarrhéiques, laxatifs, cholalogues et pro- duits de protection hépatique, les préparations contre l'obésité, les produits digestifs, les médicaments antidiabétiques, les ana- boliques systémiques, les stimulants de l'appétit et d'autres pro- duits métaboliques comprenant les suppléments d'aminoacides, les méddicaments du rectum et du côlon et d'autres médicament gastro- intestinaux. Des exemples de médicaments contre l'ulcère peptique sont les antagonistes de. H2 tels que les composés décrits dans le brevet anglais GB 2 075 007, spécialement la sulfotidine, les composés décrits dans GB 2 023 133, spécialement La lamptidine et les composés décrits dans FB 2 047 238, spéciaLement La loxtidine, ainsi que la cimétidine et La ranitidine. Certaines prostaglandines ont également des propriétés anti-uLcères et sont particulièrement intéressantes pour L'utiLisa- tion dans la présente invention. Des exemples de prostaglandines qui peuvent être utilisés sont les composés décrits dans les brevets anglais GB 2 097 397, GB 2 217 406, GB 2174 702 et le bre- vet européen EP 160 495. D'autres médicaments pour le traitement de l'ulcère peptique comprennent l'oméprazole, le carbonoxolane, La réglisse et le sucralfate. Des exemples de médicaments antispasmodiques comprennent le sulfate d'atropine, le bromure de propanthéline, la mébéverine et la dicyclomine. Des exemples de médicaments anti-émétiques et anti-nauséeux comprennent des dérivés d'indole tels que les compos décrits dans GB 2 153 821, EP 219 193, EP 210 840, et EP 191)-2 ainsi que la 1,2,3,9-tétrahydro-3-[(2-méthylimidazole-1- yl)méthyl]-9-mréthyl-4H-carbazole-4-one, la cyclizire, la cinna- razine, la dompéridone, la prochlorpérazine et l'hyoscine. Les pro- duits antidiarrhéiques comprennent le chlorhydrate de diphén- oxylate, le lopéramide et le phosphate de codéine. Le cromoglycate de sodium et la sulfasalazine sont des médicaments appropriés pour le traitement du rectum et du colon et le métoclopramide est un cholalogue approprié. Une autre classe de préparations pour lesquelles on peut utiliser l'invention comprend les vitamines, les produits minéraux et les produits toniques. Les vitamines qui peuvent être contenues dans les formes pharmaceutiques de l'invention sont les vitamines B2, B12 et B6, les produits minéraux comprennent le fer, le zinc, le sélénium et d'autres oligoéLéments. L'invention peut également être utilisée pour d'autres produits nutritionnels par voie orale comme les aminoacides essentiels. Une autre classe de produits intéressants dans l'inven- tion comprend les produits cardiovasculaires tels que les médica- ments pour la thérapie cardiaque, notamment les produits anti- arrhythmiques, les produits hypotenseurs (anti-hypertenseurs), notamment les produits à action centrale et autres anti- hypertenseurs, les diurétiques, les produits pour la thérapie du cerveau et la thérapie des vaisseaux périphériques, notamment vasoconstricteurs et vasodilatateurs, les produits anti- hémorrholdes et les produits anti-varices, les bêta-bloquants, y compris les bêta-bloquants cardio-sélectifs, les antagonistes du calcium, les inhibiteurs d'ACE et d'autres inhibiteurs et stimu- lants enzymatiques et d'autres produits cardiovasculaires. Les produits anti-arrhythmiques appropriés comprennent l'amiodarone, le flécaînide, le vérapamil, le precaînamide et la quinidine. Les agents anti-hypertenseurs appropriés comprennent le méthyldopa et la clonidine. Les diurétiques comprennent le chloro- thiazide et l'hydrochlorothiazide. Les vasodilatateurs comprennent le dinitrate/mononitrate d'isosorbide. Les vasoconstricteurs céré- braux par 'emple pour le traitement de la migraine, compren- nent les c posés décrits dans GB 2 162 522,spécialement le 3-E2- (diméthylamino)éthyl]-N-méthyl-1H-indole-5-méthane-sulfonamide. Les bêtabloquants comprennent le propanolol, le labétalol, l'oxprénolol, l'acébutolol et le métoprolol. Les antagonistes (bloquants) du calcium comprennent la nifédépine. Deux exemples d'inhibiteurs d'ACE sont le captopril et l'énalapril. Une autre classe de médicaments pour laquelle l'invention est appropriée comprend les produits du sang et de coagulation, notamment les anticoagulants et les produits anti-plaquettes, les produits fibrinolytiques, les produits antihémorrhagiques, les pro- duits anti-anémie et les médicaments hypolipidémiants. Les produits anti-plaquettes comprennent le dipyridamole. Les produits anti- anémiques comprennent les sels de fer et l'acide.folique. L'invention peut également comprendre des produits derma- tologiques tels que des agents antifongiques et des agents anti- acné. Une autre classe de médicaments utiles dans l'invention comprend les produits génito-urinaires et les hormones sexuelles, notamment les anti-infectieux gynécologiques et autres produits gynécologiques, les hormones sexuelles comprenant les contraceptifs et les produits urologiques. Une autre classe comprend les hormo- nes, à l'exclusion des hormones sexuelles, par exemple les cortico- stéro;des systémiques, les médicaments pour la thérapie de La thyroïde et d'autres hormones systémiques. Une autre classe de produits utiles dans l'invention comprend les antibiotiques, notamment les antibiotiques systémi- ques, les produits antifongiques systémiques, les sulfonamides systémiques et d'autres agents anti-infectieux et spécialement les agents antiviraux systémiques. Les antiviraux peuvent être pour le traitement des infec- tions humaines à rétrovirus telles que le SIDA ou des infections d'herpes telles qu'herpes simplex ou herpes zoster ou des infec- tions à cytomégalovirus, de même que pour le traitement de virus liés au cancer ducol ou d'autres virus provoquant le cancer ou d'autres infe, iDns virales. Des exemples de produits antiviraux contre l'herpe, comprennent les composés décrits dans le brevet GB 1 523 865, spécialement l'acyclovir et le gancyclovir et des exemples de produits anti-sida sont la zidovudine (AZT) et d'autres composés décrits dans EP 196185. Une autre classe de produits pour l'utilisation dans l'invention comprend les agents anticancéreux, notamment les agents alkylants, les antimétaboliques, les hormones anticancéreuses, les immunomodulateurs et d'autres produits cytostatiques. On peut également utiliser dans l'invention des agents antiparasitiques, par exemple des anthelmintiques. L'invention est également utilisable pour les produits musculosquelettiques, notamment les antirhumatismaux, les relaxants musculaires, les produits contre la goutte et les enzymes anti- inflammatoires. Des exemples de préparation pour le traitement de la goutte comprennent l'allopurinol, la colchicine et le probénécide. Une autre classe de produits utiles dans l'invention est celle des produits neurologiques, notamment les analgésiques, les produits anti-épileptiques, les produits anti-parkinsoniens, les produits psychoLeptiques, notamment Les neuroLeptiques, Les hypno- tiques, les sédatifs et Les tranquillisants, et les médicaments psychoanaleptiques, notamment les antidépresseurs, les psycho- stimulants, Les nootropes et Les vasodilatateurs cérébraux. Les analgésiques appropriés comprennent la morphine, la codéine, la dihydrocodéine et la méthadone ainsi que l'indo- méthacine et le diclofénac sodium. Les antiépileptiques appropriés comprennent la carbamazépine,-le chlorazépam et la phénobartitone. Les préparations anti-parkinsoniennes comprennent le L-dopa, l'amantidine, la bromocryptine et la procyclidine. Les médicaments psycholeptiques convenables comprennent le triazolam, le diazépam, le lorazépam, le chLordiazépoxide, le clobazam et l'oxazépam. Les psycoanaleptiques appropriés comprennent la chlorpromazine, les sels de lithium, l'halopéridol, l'amitryptyLine, la perohénazine, la clomipramine, la promazine et la miansérine. Une autr lasse de produits appropriés dans l'invention comprend les -,duits respiratoires, notamment les anti- asthmatiques comprenant les produits bronchodilatateurs et anti- allergiques. Des exemples de produits anti-asthmatiques convenables sont le salbutamol, la terbutaline, l'aminophylline et la théo- phylline. Les antaponistes de H1 sont une autre classe de produits particulièrement utilisables dans l'invention. Des exemples d'anta- gonistes de H1 comprennent la triprolidine, la chlorphéniramine, la bromphéniramine et d'autres dérivés d'arylalkylamines tels que les composés décrits dans EPA 85959, spécialement l'acide (E)-3-E6- E(E)-3-(1-pyrrolidinyl)-1-(p-tolyl)-1-propényl]-2-pyridyl]acrylique (acrivastine); les dérivés de phénothiazine tels que les composés décrits dans EPA 117302; la dibenzoxépineet les dérivés de di- benzocycloheptène tels que ceux décrits dans EPA 214779; la terfénadine; et l'astémizole. D'autres médicaments qui peuvent être utilisés dans l'invention sont les préparations pour le traitement de la toux et des refroidissements et les produits sensoriels, notamment les produits anti-glaucomes, les produits ophtalmologiques et les produits otologiques. Dans toute cette description et dans les exemples sui- vants, la densité des unités pharmaceutiques est mesurée au moyen d'un pycnomètre comparatif à air. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois en limiter la portée. Exemple 1 On mélange avec l'eau des mélanges de poudres de matières lourdes indiquées ci-dessous et de liant, dans chaque cas de la cellulose microcristalline contenant 15 % de carboxyméthylcellulose de sodium, dans les quantités indiquées ci-dessous pour produire une masse. On extrude la masse pour former des cylindres ayant des diamètres dans la gamme de'l,21,4 mm et des longueurs d'environ 2-15 mm. Les cylindres sont traités dans un sphéroniseur jusqu'à ce qu'il se forme des sphères ayant des diamètres d'environ 1,2-1,4mm. On sèche les phères dans un séchoir à lit fluidisé. Le tableau suivant montre la matière dense et les quan- tités relatives d'ingrédients et la densité des pellets après séchage. Agent alour- Quantité,% Quantité de Quantité d'eau Densité dissant en poids, liant, Xen dans la masse despellets par rapport poids, par extrudée, % en séchés, à la poudre rapport à la poids, par rap- g/ml sèchetotale poudre port à la pou- totale dre totale a AL203 80 20 25 3,0 b Mg(SiO2)3 80 20 40 2,9 c BaSO4 80 20 25-27 3,2 d BaSO4 75 25 28-30 3,0 e MgO 75 25 36 2,7 f MgO 80 20 32 2,8 g Ca3(PO)2 75 25 40 2,7 h Fe203 75 25 38 3,2 i Fe203 80 20 35 3,4 Ces peLLets ne sont pas revêtus et sont alors transformés en peLLets à libération contrôlée par L'application d'un revêtement à libération contrôlée d'éthylcellulose en quantité de 2,5 % en poids, par rapport au poids total des pellets, et qui réduit la densité des pellets d'environ 0,1 g/ml. Exemple 2 On fabrique comme à l'exemple 1 des pellets contenant % de sulfate de baryum, 19,9 % de cellulose microcristalline comme liant et 0,1 % de riboflavine. La quantité d'eau dans la masse extrudée est de 25 à 27 % par rapport au poids total de l'agent alourdissant, du liant et de la riboflavine. La densité des pellets séchés est de 3,2 g/ml. Lorsqu'ils sont revêtus avec environ 2 % en poids d'un revêtement à libération contrôlée d'éthylcellulose ou d'Eudragit RS 100, la densité est réduite à environ 3,1 g/ml. On remplit une capsuLe de gélatine avec un grand nombre de ces pellets jusqt-' un poids d'environ 0,85 g. De manière semb)le, on peut remplacer les 0,1 % de riboflavine par l'un quelconque des autres ingrédients actifs thérapeutiques mentionnés cidessus et les pellets peuvent être conditionnés des capsules ou des sachets ou peuvent liés par de l'amidon en un comprimé désagrégeable. Exemple 3 On granule un mélange de 80 % d'oxyde d'aluminium, 17 % de cellulose microcristalline et 0,5 % de riboflavine avec une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone (PVP) pour donner une teneur finale en PVP de 1 %. On sèche les granules et on les mélange avec 1 % de stearate de magnésium et on les presse en com- primés de 200 mg d'un diamètre de 10 mm contenant 1 mg de ribofla- vine et ayant une densité de plus de 3,0 g/ml. On applique sur les comprimés environ 6 mg d'un revêtement à libération gastrique con- trôlée d'éthylcellulose ou d'Eudragit RS pour donner une densité d'au moins 2,7 g/ml. Exemple 4 On prépare des comprimés de 50 mg ayant un diamètre d'environ 4 mm à partir du même mélange qu'à l'exemple 3 et on y applique un revêtement comme dans cet exemple. Chaque comprimé con- tient 0,25 mg de riboflavine. On conditionne dans une capsule de gélatine quatre de ces comprimés. Exemple 5 Pour montrer la vitesse de transit des unités à travers l'estomac, on marque au technécium 99m des pellets lourds de densité 2,8 à 2,9 g/ml produits comme à l'exemple ld et on y appli- que un revêtement d'éthylcellulose, la densité finale des sphères étant de 2,8 à 2,9 g/ml. De manière analogue, on marque et on munit d'un revêtement des sphères fabriquées de la même manière mais contenant du lactose au lieu de la matière dense, pour donner des pellets ayant une densité de 1,5 g/ml. On fait absorber un échantillon des pellets légers ou denses à des volontaires sains qui sont chacun soit à jeun, soit qui ont pris un petit déjeuner léger et on observe la radioactivité dans la région intéressante de estomac par une technique de scin- tigraphie gamma utilisant deux améras à rayons gamma, une devant le volontaire et l'autre dans son dos pour la précision. On enregistre le temps de début d'évacuation gastrique, la demi-vie gastrique (temps auxquel la moitié des pellets ont été évacués) et le temps auquel l'évacuation gastrique est effective- ment terminée et on fait la moyenne des valeurs. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau suivant. Pellets légers Pellets denses Augmentation % (minutes) (minutes) Début nourri 116 199 71 à jeun 101 141 40 Demi-vie nourri 181 269 49 à jeun 125 204 48 Fin nourri 236 288 22 à jeun 152 217 43 Ceci démontre nettement que le temps de séjour des pellets denses est beaucoup plus long que celui des pellets légers, à La fois pour les volontaires nourris et ceux à jeun. Lorsque l'expérience est effectuée avec des pellets ayant une densité de 2,5 g/ml, les valeurs de début, demi-vie et fin sont toujours plus faibles que celles données dans le tableau ci-dessus pour les pellets denses, mais sont supérieures au valeurs pour les pellets légers. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustra- tration et que l'homme de l'art pourra y apporter des modifications sans sortir du cadre de l'invention. REVENDICATIONS 1. Forme de dosage pharmaceutique solide ayant une dimen- sion minimale d'au moins 2 mm, appropriée pour l'administration humaine par voie orale, et comprenant au moins une unité à libéra- tion contrôlée comprenant un ingrédient actif pharmaceutique et un support acceptable en pharmacie qui contient un liant à libération gastrique contrôlée permettant la libération contrôlée de l'ingré- dient actif de l'unité à libération contrôlée lorsque celle-ci est dans l'estomac, caractérisée en ce que ladite unité à libération contrôlée ou chacune desdites unités à libération contrôlée a une densité d'au moins 2 g/ml. 2. Forme de dosage selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite densité est d'au moins 2,5 g/ml. 3. Forme de dosage selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite densité est d'au moins 2,7 g/ml. 4. Forme de dosdage selon l'un uelconque des revendica- tions précédentes, caractérisée en ce due ladite densité est de moins de 6 g/ml. 5. Forme de dosage selon l'une quelconque des revendica- tions précédentes, caractérisée en ce que ladite ou chacune desdites unités à libération contrôlée a une dimension moyenne d'au moins environ 1 mm. 6. Forme de dosage selon l'une quelconque des revendica- tions précédentes, caractérisée en ce qu'elle consiste en une capsule ou un comprimé désagrégeable et comprend plusieurs desdites unités à libération contrôlée. 7. Forme de dosage selon la revendication 6, caractérisée en ce que lesdites unités ont une dimension moyenne d'environ 1 à environ 2 mm. 8. Forme de dosage selon la revendication 6 ou 7, caracté- risée en ce que lesdites unités sont des pellets sphérorisés ayant un diamètre moyen d'environ 1 à environ 2 mm. 9. Forme de dosage selon l'une quelconque des revendica- tions précédentes, caractérisée en ce qu'elle a une dimension maximale d'environ 6 à environ 25 mm et une dimension minimale de moins d'environ 10 mm. 10. Forme de dosage selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 4, caractérisée en ce qu'elle consiste en une unité unique à libération contrôlée qui est un comprimé ayant une dimen- sion maximale d'environ 5 à environ 25 mm et une dimension minimale de moins d'environ 10 mm. 11. Forme de dosage selon l'une quelconque des revendica- tions précédentes, caractérisée en ce que ledit support de ladite ou de chacune desdites unités à libération contrôlée contient également environ 50 % à environ 95 % en poids de ladite unité d'un agent alourdissant acceptable en pharmacie ayant une densité d'au moins environ 3,0 g/ml. 12. Forme de dosage selon la revendication 11, caracté- risée en ce que l'agent alourdissant consiste en sulfate de baryum ou en oxyde ferreux. 13. Forme de dosage selon l'une quuLconque des revendica- tions précédentes, caractérisée en ce que le- liant à libération contrôlée comprend un revêtement à libération contrôlée autour de ladite ou de chacune desdites unités à libération contrôlée. 14. Forme de dosage selon l'une quelconque des revendica- tions précédentes, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est choisi parmi les produits des voies alimentaires et produits méta- boliques, les produits cardiovasculaires, les produits du sang et de coagulation, les produits neurologiques, Les antagonistes de H1 et les produits doués d'activité antivirale. 15. Forme de dosage selon l'une quelconque des revendica- tions précédentes, caractérisée en ce que l'ingrédient actif est une prostaglandine. 16. Procédé de fabrication d'une forme de dosage pharma- ceutique ayant une dimension minimale d'au moins 2 mm, caractérisé en ce que l'on combine un ingrédient actif pharmaceutique avec suffisamment d'un agent chargeant ou alourdissant pour donner à la forme de dosage une densité d'au moins 2 g/ml et avec suffisamment d'un liant à libération gastrique contrôlée pour permettre la libé- ration contrôlée de l'ingrédient actif de l'unité lorsque celle-ci est dans l'estomac humain, et si nécessaire, à combiner plusieurs unités dans une forme de dosage pharmaceutique. 17. AppLication d'une forme de dosage pharmaceutique solide selon la revendication 1 administrée par voie orale pour prolonger la libération de l'ingrédient actif dans l'estomac humain, caractérisée en ce que l'on incorpore dans ladite unité à libération contrôlée ou dans chacune desdites unités au moins 50 % en poids d'un adjuvent alourdissant ayant une densité d'au moins environ 3 g/ml et on augmente ainsi la densité de ladite ou de chacune desdites unités à plus de 2 g/ml.