FR 2602141 A1 19880205 FR 8710366 A 19870722 La présente invention concerne une composition pharmaceutique à activité analgésique et, plus précisément, elle concerne une composition pharmaceutique à usage oral, contenant de l'ibuprofène en tant qu'ingrédient actif. L'ibuprofène [acide 2-(4-isobutyl-phényl)propionique] est un médicament connu (Xerck Index, 10ème édition, n' 4797) utilisé en thérapeutique pour ses propriétés analgésiques et anti-inflammatoires. En thérapeutique, ce médicament est administré principalement sous la forme de comprimés, de comprimés revêtus de sucre ou de suppositoires et il produit, de même que les autres composés anti-inflammatoires non stéroides, une irritation gastrique due à la fois à une 15 action systémique et à une action directe simple sur la muqueuse gastro-intestinale. En ce qui concerne l'ibuprofène, l'action systémique sur la muqueuse gastrique est de faible importance. Si l'on administre le médicament sous forme de ZO préparations pharmaceutiques solides telles que des comprimés ou des comprimés revêtus de sucre, il existe un risque d'irritation due à son action directe sur la muqueuse. Si l'on administre le médicament sous la forme d'une suspension aqueuse, des lésions irritatives 25 apparaissent aussi sur la muqueuse de la cavité buccale; en outre, la sapidité n'est pas acceptable en ?602141 raison du goût très désagréable du médicament. D'autre part, l'administration par vole de suppositoires produit aussi une irritation locale. Afin d'éliminer les inconvénients évoqués ci-dessus, 5 il pourrait être utile de disposer d'une solution aqueuse d'ibuprofène. Toutefois, le médicament a une très faible solubilité dans l'eau, beaucoup de ses sels sont relativement peu solubles et, en conséquence, ne se prêtent pas à l'utilisation dans une préparation 10 pharmaceutique soluble. Le sel sodique d'ibuprofène est l'un des quelques sels qui présentent une bonne solubilité dans l'eau, mais il ne convient guère pour une préparation orale, car il donne des solutions ayant un pH qui produit des troubles gastro-intestinaux. Or, il a été découvert avec surprise une composition qui contient de l'ibuprofène et qui peut être utilisée pour la préparation de granulés ayant une solubilité complète dans l'eau. Ces compositions permettent donc de préparer, de manière rapide et efficace, des 20 solutions aqueuses d'ibuprofène au moment de l'emploi. La composition qui fait l'objet de la présente invention est constituée (en pourcentages en poids) par: Ibuprofène 33-46 % L-arginine 34-51 % Bicarbonate de sodium 9-29 % le total s'élevant à 100 %. Le rapport molaire entre l'arginine et l'ibuprofène est compris entre 1,1 et 1,5, étant de préférence de 30 1,2. Le rapport pondéral entre le bicarbonate de sodium et l'ibuprofène est compris entre 0,25 et 0,75, étant de préférence de 0,5. Quelques exemples particuliers des compositions 35 selon la présente invention sont réunis dans le tableau 1 suivant. 2 6 02 1 4 1 Tableau 1 Compositions stelon la présente invention (pourcentages mn poids) Larginine/ Bicarbonate Bicarbonate ibuprofène de sodium/ ibuproféne Ibuproféne L-arginine de sodium (rapport buprofne s(rapport (rapport solaire) pondéral) ______________________________--___ -__________-_ ------------------------- a 44,18 44,77 11,05 1,2 0,25 b 39,76 40,36 19,88 1,2 0,5 c 36,19 36,67 27, 14 1,2 0,75 d 45,98 42,53 11,49 1,1 0,25 1 0 e 41,24 38,14 20,62 1,1 0,5 f 37,38 34,58 28,04 1,1 0,75 9 39,74 50,33 9,93 1,5 0,25 h 36,17 45,75 18,08 1,5 0,5 i 33,17 41,96 24,88 1,5 0,7S5 La solubilité complète dans l'eau des compositions faisant l'objet de la présente invention permet une administration aisée et une très bonne tolérabilité au niveau de la muqueuse, tant buccale que gastrique. Il y a lieu de noter que l'utilisation du sel 20 d'arginine de l'ibuproféne (brevet US n' 4 279 926 SPA) ne se prête pas à la préparation de granulés, car il ne conduit pas à une solubilisation complète de l'ibuprofène (cf. exemple 13). En outre, il a été constaté avec surprise que ces 25 compositions donnent lieu à une forte élévation de la vitesse d'absorption de l'ibuprofène en comparaison de compositions pharmaceutiques connues et qu'en conséquence, on assiste à une apparition plus rapide de l'effet analgésique. Cet effet dure pendant une période 30 de temps qui est pratiquement aussi longue que la période observée dans le cas de l'administration d'un comprimé d'ibuprofène, ce qui fait que l'action analgésique a une durée plus longue. L'utilisation de la composition selon la présente invention produit aussi une réduction des variations individuelles de la cinétique d'absorption. Avec les compositions faisant l'objet de la présente 5 invention, il est possible de préparer des granulés en y ajoutant les excipients usuels pour la granulation et d'autres excipients tels que des édulcorants, des édulcorants artificiels, des agents de sapidité et, le cas échéant, des colorants. Les préparations pharmaceutiques sous la forme de granulés, préparées & partir des compositions faisant l'obJet de l'invention, constituent un autre objet de l'invention. Ces préparations sous la forme d'un granulé ne 15 changent rien à la solubilité des compositions à partir desquelles elles sont obtenues. On trouvera ci-après quelques exemples particuliers des préparations pharmaceutiques selon la présente invention (pourcentages en poids): 20 a) Ibuprofène 6,67 % L-arginine 6,17 % Bicarbonate de sodium 3,33 % Edulcorants 1,17 % Agents de sapidité 3,33 % Autres excipients q.s.p. 100 %. b) Ibuprofène 6,67 % L-arginine 6,77 % Bicarbonate de sodium 1,67 % Edulcorants 1,17 % Agents de sapidité 3,33 % Autres excipients q.s.p. 100 %. c) Ibuprofène 6,67 % L-arginine 8,43 % Bicarbonate de sodium 5,00 % 35 Edulcorants 1,17 % Agents de sapidité 3,33 % Autres excipients q.s.p. 100 %. d) Ibuprofène 13,33 % L-arginine 13,53 % Bicarbonate de sodium 6,67 % 5' Edulcorants 1,50 % Agents de sapidité 4,83 % Autres excipients q.s.p. 100 %. e) Ibuprofène 13,33 % L-arginine 16,87 % Bicarbonate de sodium 6,67 % Edulcorants 1,50 % Agents de sapidité 4,83 % Autres excipients q.s.p. 100 %. f) Ibuprofène 13,33 % L-arginine 13,53 % Bicarbonate de sodium 10,00 % Edulcorants 1,50 % Agents de sapidité 4,83 % Autres excipients q.s.p. 100 %. g> Ibuprofène 20,00 % L-arginine 25,30 % Bicarbonate de sodium 10,00 % Edulcorants 1,83 % Agents de sapidité 5,00 % Autres excipients q.s.p. 100 %. h) Ibuprofène 20,00 % L-arginine 20,30 % Bicarbonate de sodium 5,00 % Edulcorants 1,83 % Agents de sapidité 5,00 % Autres excipients q.s.p. 100 %. Les préparations pharmaceutiques faisant l'objet de la présente invention sont préparées sous la forme d'un granulé suivant des techniques classiques et elles sont 35 réparties dans des sachets. Chaque sachet contient de 1200 mg à 3000 mg de granulé, avec une quantité d'ibuprofène qui correspond à une dose de 100, 200, 400 ou 600 mg. Parmi les excipients utilisés, on citera, comme exemples d'édulcorants, le saccharose, le fructose, le 5 sorbitol, le lactose et des mélanges de ces composés, qui peuvent servir en même temps de diluants. Comme exemples d'édulcorants artificiels, on citera la saccharine, les cyclamates, l'aspartame et des mélanges de ces composés. Des colorants acceptables 10 pharmaceutiquement peuvent être aussi utilisés facultativement. L'élévation de la vitesse d'absorption a été estimée par l'évaluation des concentrations plasmatiques pendant la période faisant suite à l'administration 15 d'une solution d'ibuprofène obtenue en dissolvant dans l'eau un granulé selon la présente invention, contenant 200 mg d'ingrédient actif (voir exemples 11il et 12). L'analyse de la courbe concentration plasmatique/temps fait apparaître une anticipation remarquable du temps 20 de crête et une augmentation de la concentration plasmatique maximale. En particulier, le temps de crête passe de la valeur de 1,5 à 2 h pour des comprimés du commerce contenant de l'ibuprofène à la valeur de 15 mn environ dans le cas de l'administration de la 25 préparation selon la présente invention. En même temps, les autres paramètres pharmacocinétiques (aire en dessous de la courbe [AUC], volume de distribution, élimination totale) sont sensiblement les mêmes (cf. exemple 12). Parmi ces paramètres pharmacocinétique, le plus important est la différence non significative par rapport aux valeurs de demi-durée rapportées dans la littérature (Kenneth S. Albert, Charlene M. Gernaat, The American Journal of Medicine, 13-7-1984, page 40). 35 L'effet analgésique des préparations faisant l'objet de la présente invention disparait après un nombre d'heures à partir de l'administration qui est pratiquement égal à celui de préparations pharmaceutiques solides disponibles dans le commerce. Par conséquent, étant donné que l'effet analgésique 5 débute plus tôt, les compositions faisant l'objet de la présente invention donnent lieu à une durée plus longue de cet effet. La particularité de la présente invention est donc le fait qu'en utilisant les compositions décrites ci- dessus, il est possible d'obtenir l'effet 10 thérapeutique en l'espace de qualques minutes et avec une durée totale plus longue. On comprendra immédiatement combien sont avantageuses de telles caractéristiques dans une préparation à effet analgésique. L'invention pourra être mieux comprise à l'aide des exemples qui suivent. Rxemple1 On procède de la manière suivante pour préparer un granulé ayant la composition: 20 Ibuprofène 80 g L-arginine 74 g Bicarbonate de sodium 40 g. Les poudres sont tamisés séparément à travers un tissu (ouverture de maille, 1,07 mm), puis introduites 25 dans un granulateur et mélangées à sec pendant 10 mn. Le mélange est granulé avec de l'eau à 90'C. Après séchage partiel, le granulé humide est placé dans un séchoir à lit statique. A la fin du séchage, on fait passer le granulé au moyen d'un crible vibrant à 30 travers un tissu de 0,8 mm d'ouverture de maille. Après addition de saccharose (952 g), de saccharine sodique dans 400 sachets de 3000 mg chacun. Exempie 2 On procède de la manière suivante pour préparer un granulé ayant la composition: Ibuprofène 80 g L-arginine 74 g Bicarbonate de sodium 40 g Saccharose 952 g Saccharine sodique 6 g Aspartame 9 g Parfum de menthe 40 g L'ibuprofène et la L-arginine sont tamisés à travers un tissu de 1,07 mm d'ouverture de maille, puis-placés dans un granulateur. Ils sont mélangés à sec pendant 10 mn, puis granulés avec de l'eau à 90'C. Après séchage 15 partiel, le granulé humide est transféré dans un séchoir à lit statique. A la fin du séchage, on fait passer le granulé au moyen d'un crible vibrant à travers un tissu de 0,8 mm d'ouverture de maille. Le bicarbonate de sodium et les excipients restants 20 sont ajoutés à ce granulé après avoir été tamisés à travers un tissu de 1,07 mm d'ouverture de maille. Le tout est mélangé à sec pendant 30 mn. Le granulé ainsi obtenu est réparti dans 400 sachets de 3000 mg chacun. Exe=Rl_3 En procédant de manière semblable à ce qui a été décrit dans l'exemple 2, on prépare un granulé ayant la composition suivante: Ibuprofène 160 g L-arginine 148 g Bicarbonate de sodium 80 g Saccharose 736 g Saccharine sodique 8 g Aspartame 10 g Parfum de menthe 40 g Parfum de vanille 18 g Le granulé ainsi obtenu est réparti dans 400 sachets pesant 3000 mg chacun. Exemple 4 En procédant de manière semblable à ce qui a été 5 décrit dans l'exemple 2, on prépare un granulé ayant la composition suivante: Ibuprofène 240 g L-arginine 222 g Bicarbonate de sodium 120 g 10 Saccharose 536 g Saccharine sodique 10 g Aspartame 12 g Parfum de menthe 54 g Parfum d'anis 6 g Le granulé ainsi obtenu est réparti dans 400 sachets pesant 3000 mg chacun. ERxem=ple -5 En procédant de manière semblable à ce qui a été décrit dans l'exemple 2, on prépare un granulé ayant la 20 composition suivante: Ibuprofène 80 g L-arginine 74 g Bicarbonate de sodium 40 g Sorbitol 228 g Saccharine sodique 6 g Aspartame 12 g Parfum de menthe 40 g Le granulé ainsi obtenu est réparti dans 400 sachets pesant 1200 mg chacun. 30 Exemple 6 En procédant de manière semblable à ce qui a été décrit dans l'exemple 2, on prépare un granulé ayant la composition suivante: Ibuprofène 80 g L-arginine 81,2 g Bicarbonate de sodium 40 g Saccharose 944,8 g Saccharine sodique 6 g Aspartame 8 g Parfum de menthe 40 g Le granulé ainsi obtenu est réparti dans 400 sachets pesant 3000 mg chacun. Exempl1e 7 En procédant de manière semblable & ce qui a été décrit dans l'exemple 2, on prépare un granulé ayant la 10 composition suivante: Ibuprofène 80 g L-arginine 101,2 g Bicarbonate de sodium 40 g Saccharose 924,8 g Saccharine sodique 6 g Aspartame 8 g Parfum de menthe 40 g Le granulé ainsi obtenu est réparti dans 400 sachets pesant 3000 mg chacun. 20 xeple 8 En procédant de manière semblable à ce qui a été décrit dans l'exemple 2, on prépare un granulé ayant la composition suivante: Ibuprofène 80 g L-arginine 74 g Bicarbonate de sodium 20 g Saccharose 970 g Saccharine sodique 6 g Aspartame 8 g Parfum de menthe 30 g Parfum d'anis 12 g Le granulé ainsi obtenu est réparti dans 400 sachets pesant 3000 mg chacun. ll Exzpl e9 En procédant de manière semblable à ce qui a été décrit dans l'exemple 2, on prépare un granulé ayant la composition suivante: Ibuprofène 80 g L-arginine 74 g Bicarbonate de sodium 60 g Saccharose 932 g Saccharine sodique 6 g Aspartame 8 g Parfum de menthe 40 g Le granulé ainsi obtenu est réparti dans 400 sachets pesant 3000 mg chacun. Exemnple 10 En procédant de manière semblable à ce qui a été décrit dans l'exemple 2, on prépare un granulé ayant la composition suivante: Ibuprofène 40 g L-arginine 37 g Bicarbonate de sodium 20 g Saccharose 346 g Saccharine sodique 6 g Aspartame 11 g Parfum de menthe 20 g Le granulé ainsi obtenu est réparti dans 400 sachets pesant 3000 mg chacun. Des solutions aqueuses du granulé décrit dans l'exemple 2, contenant 200 mg d'ibuprofène, ont été 30 administrées en une dose orale unique à 10 patients volontaires apparemment en bonne santé, âgés en moyenne de 37,3 ans. Des prises de sang ont été faites avant l'administration et après 15, 30, 60, 240 et 480 mn à 35 partir de l'administration. Le dosage analytique dans les échantillons de sang a été effectué suivant la méthode de chromatographie liquide sous pression élevée décrite ci-après.Conditions de la chromatographie Chromatographe: JASCO BIP-1 avec détecteur d'UV UVIDEC 100-V. Phase mobile: CHCN:hydroxyde de tétrabutylammonium 0,005 M, corrigée au pH 7 avec H3P04 (38:62> Débit: 2 ml/mn Longueur d'onde: 225 nm Etalon interne Solution dans l'acétonitrile de phydroxybenzoate d'éthyle 0,0048 X. pl d'étalon interne ont été ajoutés à 0,1 ml de sang. Le tout a été mélangé et on y a ajouté 1 ml de phase mobile. Il a été extrait et abandonné pendant 30 mn. Il 15 a été centrifugé à 4000 tr/mn et filtré & travers un filtre de 0,45 pm. 20 pl du filtrat ont été injectés dans le chromatographe. Les temps de rétention ont été les suivants: Etalon interne R = 4,5 mn 20 Ibuprofène Rt = 5,5 mn. Les résultats obtenus sont. présentés dans le tableau suivant. Tableau 2 Concentration plasmatique d'ibuprofène après traitement 25 oral par une solution d'un granulé obtenu & partir de la composition faisant l'objet de la présente invention. Dose administrée: 200 mg d'ingrédient actif. 35 Minutes après le traitement Concentration plasmatique moyenne d'ibuprofène (pg/ml) 15 29,2 22,5 16,7 240 4,8 480 1,2 _______________________________________________________________ 260Z141 Exemple12 L'expérience décrite dans l'exemple 11 a été répétée dans le but de comparer l'augmentation de la vitesse d'absorption des compositions selon la présente 5 invention avec des comprimés d'ibuprofène disponibles dans le commerce. Des solutions aqueuses (100 ml) du granulé décrit dans l'exemple 2, contenant 200 mg d'ibuprofène (traitement A) et des comprimés d'ibuprofène du 10 commerce contenant la même quantité d'ingrédient actif (traitement B) ont été administrés en une dose orale unique à 12 sujets âgés de 33,5 ans en moyenne. Chaque suJet était apparemment en bonne santé, en particulier en ce qui concerne les fonctions rénales, hépatique et 15 hématopoïétique. Pour l'expérience, on a adopté un modèle de recoupement": chaque sujet a reçu les deux préparations dans deux séances de traitement conduites à 2 semaines d'intervalle, l'ordre d'administration 20 étant choisi au hasard. Au cours des deux séances, un échantillon de sang veineux de base a été prélevé (le matin) sur chaque suJet à jeun, avant l'administration orale de la préparation A ou B. D'autres échantillons de sang veineux ont été également recueillis 5, 10, 15, 25 30, 60, 120, 240 et 360 mn après le traitement. Le dosage analytique d'ibuprofène dans les échantillons de sang a été effectué suivant la méthode de chromatographie liquide sous pression élevée décrite dans l'exemple 11. Tableau 3 Concentration plasmatique moyenne d'ibuprofêne après traitement oral par une solution de granulés selon la présente invention (traitement A) et après traitement oral par des comprimés d'ibuprofène du commerce (traitement B). Dose administrée: 200 mg d'ingrédient actif. ____ _________________________________________________________Concentration plasmatique d'ibuprofène (pg/al) Traitement Temps après le traitement (en) 10 15 30 60 120 240 360 fi 11,9 21,0 23,3 21,5 16,7 11,0 5,4 2,9 B 0,9 0,6 1,8 8,1 12,6 12,3 7,9 4,5 ____________________________--______________________________-__ Paramètres de biodisponibilité: On a calculé et évalué les paramètres suivants. - L'aire en dessous de la courbe de la concentratiofn plasmatique d'ibubrofène & partir du temps "zéro" jusqu'au temps 360 mn (AUC obs = AUCon-3o), exprimée en pg.mn.ml-', a été calculée suivant la "règle trapézoïdale" (Gibaldi M. et Perrier D., "Pharmacikinetics", pages 293296, Marcel Dekker Inc., New York 1975>. - L'aire en dessous de la courbe de la concentration plasmatique d'ibuprofène & partir du temps "zéro" jusqu'à "l'infini" a été calculée par la 20 formule suivante: AUCo-.3so + AUC3s60o dans laquelle conc. 360 mn AUC3s0-. = KeC'> (a> Ke = Constante d'élimination - Le temps de crête moyen, exprimé en mn, a été obtenu en faisant la moyenne des temps de crête individuels. - La crête plasmatique moyenne (Cmax), exprimée en jg/ml, a été calculée en faisant la moyenne des valeurs 30 de crête individuelles des concentrations. 2-602141 - Le temps de latence (mn) est le délai entre l'administration du médicament et le début de l'absorption. Les valeurs des paramètres de biodisponibilité 5 spécifiés ci-dessus sont présentées dans le tableau suivant. ITabhlamu 4 Paramètres pharmacocinétiques obtenus après le traitement oral par une solution de granulés 10 d'ibuprofène B). Dose administrée: 200 mg d'ingrédient actif. 20 Paramètre analysé Traitement A Traitement B AUC obs (pgmnm]') 3413,2 2094,2 AUJC tot (pgmnm-') 4020,6 4094,5 Temps de crête (mn) 16,9 90 Concentration plasmatique Cóax (gg/ml) 25,7 16,3 Temps de latence (mn) 1, 6 8,12 ________ --______________ -______ --_-_-_____________ -_ -----__ Exemple si3R En procédant suivant le mode l'exemple 2, on a préparé composition suivante (Composé de 2-(4-isobutyl-phényl)-propionate d'arginine (%) Bicarbonate de sodium Saccharose Saccharine sodique 30 Aspartane Parfum de menthe Parfum d'anis opératoire décrit dans un granulé ayant la référence B> 1106,7 mg 300,0 tg 1388,3 tg ,0 mg 30,0 mg 135,0 tg 15,0 tg Ct) Sel d'ibuprofène avec l'arginine, correspondant & 600 mg d'ibuprofène. Le granulé correspondant à 600 mg d'ibuprofène (composition A), préparé de la manière décrite dans 5 l'exemple 4, et le composé de référence B ont été ajoutes à 100 ml d'eau à la température de 20'C. Après dissolution des granulés, la présence et la quantité de précipité La composition A a donné une solution limpide et on 10 n'a pas observé de précipité. En ce qui concerne la composition de référence B, on a observé, sur la surface de l'eau, la formation de cristaux plats, insolubles d'ibuprofène. La présence d'ibuprofène non dissous rend la préparation 15 inacceptable, tant en raison du goût que de la tolérabilité locale. REVENDICATIONS 1.- Composition pharmaceutique à activité analgésique, - convenant pour la confection de préparations pharmaceutiques ayant une solubilité complète dans l'eau, se composant de 5 Ibuprofène 33-46 % p/p L-arginine 34-51 % p/p Bicarbonate de sodium 9-29 % p/p le tout s'élevant à 100D %, le rapport molaire entre la L-arginine et l'ibuprofène étant compris entre 1,1 et 10 1,5 et le rapport pondéral entre le bicarbonate de sodium et l'ibuprofène étant compris entre 0,25 et 0,75. 2.- Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le rapport molaire entre 15 la L-arginine et l'ibuproféne est de 1,2. 3.- Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le rapport pondérai entre le bicarbonate de sodium et l'ibuprofène est de 0, 5. 4.- Préparation pharmaceutique sous la forme d'un granulé, contenant un composition selon la revendication 1 et des excipients à usage pharmaceutique convenant pour la confection de préparations granulaires solubles dans l'eau. 5.- Préparation pharmaceutique sous la forme d'un granulé, chaque dose contenant une quantité de composition selon la revendication 1 correspondant & mg, 200 mg, 400 mg ou 600 mg d'ibuprofène. 6.- Préparation pharmaceutique selon la revendication 4, dans laquelle les excipients convenant 5 pour la confection de préparations granulaires solubles dans l'eau sont choisis parmi des édulcorants, des édulcorants artificiels, des agents de sapidité et, éventuellement, des colorants pharmaceutiquement acceptables. 7.- Préparation pharmaceutique selon la revendication 6, dans laquelle l'édulcorant est choisi parmi le saccharose, le fructose, le sorbitol, le lactose et des mélanges de ces composés. 8.- Préparation pharmaceutique selon la revendication 6, dans laquelle l'édulcorant artificiel est choisi parmi la saccharine, des cyclamates, l'aspartame et des mélanges de ces composés.