FR 2610630 A2 19880812 FR 8701457 A 19870206 1 e610630 Dans la demande de brevet principal déposée le 13 Février 1984 sous le nu 84.02138 et publiée sous le nu 2.559.486, la Société demanderesse a décrit de nouveaux dérivés de l'acide 1-déthia, 2-thia céphalosporanique, leur procédé de préparation et leur application comme médicaments. La demande principale a ainsi pour objet les produits de formule générale (I): 4R 0 )n2 I (I) 0A dans laquelle R représente soit un radical Ra-C-NH- dans lequel Ra j 0 Ri représente un radical organique, soit un radical N-CH=N- dans lequel Rj Ri et Rj identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné aliphatique ou aromatique, un radical hétérocyclique ou Ri et Rj forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical cyclique éventuellement substitué, soit un radical Rb-NH- dans lequel Rb représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué. R1 représente, soit: a) un radical -Z-R2, dans lequel R2 est un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué ou interrompu par un hétéroatome et Z représente un atome de soufre éventuellement oxydé, de sélénium, d'oxygène ou -NH- b) un radical Za-R3, dans lequel R3 représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué ou un ammonium quaternaire éventuellement substitué et Za représente un radical méthylène, un atome de soufre, de sélénium, d'oxygène ou -NH-, soit Za représente une simple liaison, soit Za représente un radical -CH2-S- c) un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone éventuellement substitué ou interrompu par un hétéroatome d) un atome d'halogène, un radical nitrile, azido, thiocyanato ou isothiocyanato e) un radical azidométhyle, amino ou amino mono ou disubstitué méthyle, thiocyanato méthyle, isothiocyanatométhyle, carbamoyloxyméthyle R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, 2 R610630 alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester ou C02A représente un groupement C02z. n2 représente un entier égal à O, 1 ou 2 ainsi que les sels, les produits de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. Les produits de formule (I) peuvent se présenter sous forme racémique ou optiquement active. Parmi les produits de formule (I), la demande de brevet principal a plus spécialement pour objet les produits répondant à la formule (I'): NHH [CONH (O)n' R' Co2A isomère syn dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué, R'1 représente soit: a) un radical Z'-R'2 dans lequel R'2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome et éventuellement substitué par un radical amino -prboxy libre estérifié ou salifié ou par un radical aryle ou arylt éventuellement substitué, Z' représente un atome de soufre ou -oxygène; b) un radical Z'aR'3 dans lequel R'3 représente un radical phényle, aryle hétérocyclique éventuellement substitué ou un radical ammonium éventuellement substitué et Z'a représente un radical méthylène, -CH2-S-ou un atome de soufre, d'oxygène, de sélénium ou une simple liaison; c) un radical alkyle ou alkényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou substitué par un aryle; d) un radical azidométhyle, aminométhyle ou carbamoyloxy méthyle; n'2 représente les nombres 0 ou 1 et A a la valeur indiquée ci- dessus. L'invention décrite dans la demande de brevet principal concerne également un procédé de préparation des produits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus ainsi que des variantes de ce procédé. La présente demande de cinquième certificat d'addition a pour objet 3 -92610630 les produits répondant à la formule générale B: R4 R R _(O)n2 1B dans laquelle R représente soit un radical Ra--NH- dans lequel Ra d Ri représente un radical organique, soit un radical >'N-CH=N- dans lequel Rj/ Ri et Rj, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné aliphatique ou aromatique ou un radical hétérocyclique, ou Ri et Rj forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical cyclique éventuellement substitué, soit un radical Rb-NH- dans lequel Rb représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, R1B représente un radical: + CH=CH}nlCH2-S-Rm dans lequel n1 représente les nombres 0 ou 1 et Rm représente un radical insaturé comportant un atome d'azote chargé positivement et doublement lié, et fixé à l'atome de soufre par un atome de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino- terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester ou C02A représente un groupement cole n2 représente un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ainsi que les sels des produits de formule (IB) avec les acides minéraux ou organiques. Les produits de formule (IB) peuvent se présenter sous forme racémique ou optiquement active. Parmi Les valeurs de R, une première classe de produits, objet de la présente demande, est constituée par les produits dans lesquels R représente un radical acylamino de formule: Ra- -NH- dans laquelle Ra représente un radical organique. Parmi les valeurs de Ra, on peut citer les valeurs suivantes: 1) Ar-(CH2) n-; Ar-CH-; Ar-CH20-; Ar-OCH2- Ar-S-CH2-; I R5 Ar-CH2-S-; Ar-C-, formules dans lesquelles Ar représente un radical phényle éventuellement mono ou polysubstitué ou un radical hétérocyclique aromatique à 5,6 ou 7 chaînons comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'oxygène ou l'azote, n représente un entier de O à 4, R5 peut représenter un radical amino, hydroxyle, azido, hydrazino, carboxyle libre, estérifié ou salifié, sulfo libre ou salifié, sulfoamino, halogéno, alkyl hydrazino, phényl hydrazino, formyloxy. Parmi les substituants des radicaux phényle ou hétérocycliques, on peut citer les atomes d'halogènes et les radicaux alkyles, alkoxy, C1_4, aminoalkyle C1_4,de préférence aminométhyle, hydroxyle, nitro, amino, trifluorométhyle ou cyano. Parmi les radicaux hétérocycliques aromatiques, on peut citer les radicaux thiazolyle, furyle, thiényle, pyrrolyle, pyridinyle, pyrazinyle, morpholinyle, tétrazolyle. On préfère les radicaux furyle, amino thiazolyle, amino halo thiazolyle, amino thiadiazolyle, amino pyrimidinyle. 2) Ra peut également représenter un radical alkyle, cycloalkyle, alcoxyle, alcényle, cycloalcényle; chacun de ces radicaux peut éventuellement être mono ou polysubstitué par un ou plusieurs radicaux tels que alkylthio ou cyanoalkylthio, mercapto, nitro, cyano, amino. 3) Ra peut également représenter un radical: R- c- N \o Rd Rc peut avoir la même définition que Ar; parmi les valeurs préférées de Rc, on peut citer, particulièrement: 2-amino 4-thiazolyle; 2-amino 5- chloro ou 5-bromo thiazolyle; 5-amino 1,2,4-thiadiazolyle, 4-thiazolyle, 2-thiényle ou 2-furyle; Rd peut représenter un radical acyle, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, alcényle ou alcynyle éventuellement substitué, un radical carbamoyle éventuellement substitué. Parmi les substituants du radical Rd, on peut citer les radicaux halogène, cyano, nitro, amino, mercapto alkylthio, un radical carboxyle libre, estérifié ou salifié. Parmi les valeurs de Rd, on préfère les valeurs méthyle, hydrogène, 2610630 éthyle 1-méthyl 1-carboxyéthyle, carboxyméthyle ou difluorométhyle. 4) Ra peut également représenter un radical: Re-CH- NH S C=O Rf Re peut représenter les mêmes valeurs que Ar. On préfère la valeur phényle non substitué. Rf peut représenter un radical alkyle éventuellement substitué, ou un radical -N=CH-Rg dans lequel Rg peut représenter un radical aryle tel que défini ci-dessus pour Ra. On préfère pour Rf les valeurs éthyle, phényle ou furyle. 5) Ra peut également représenter un radical: Rh-fH- H C=O Rk Rh peut avoir les valeurs indiquées pour Ar; Rk peut être un radical: i-R1 LRl dans lequel RI peut être un atome d'hydrogène, alkylsulfony -N = CH-Rm o Rm a la même valeur que Ar, en particulier fu Rk peut être un radical aryle éventuellement substitué, par exemple, un radical imidazolyle substitué par un carboxyle; Rk peut également représenter un radical amino substitué, par exemple, un acylamido tel que N-méthyl benzoylamido ou furylcarbonyle ou un amino substitué par un hétérocycle éventuellement substitué; Rk peut également représenter un radical arylique éventuellement substitué et condensé; Rk peut éventuellement également représenter un aralkyle éventuellement substitué. Dans cette première classe de produits, on préfère les produits dans lesquels Ra a les valeurs suivantes: AI e NH3 s En OCH3 6.Z610650 Al_ C-Ct2* --; 3Hj &C e*; O H M =N, kL OH QD 0 C HC Oit, -- CH N i5 "'C-CH3 I O,, NH sot, t Q"c S NH t S C a G o Ic, t'; c- ti-cii- A o 0 o,-- HOi "., o,-.. -; oCkf- ':3W-, H'o-' r)g Ap # $CH os À oC H 3 ) CO5 C Ofr O o6 C0HO H 4A 7 26106U0 N i' E I 0*4 >Go-; NGk*!-S-cHa c é--c'9k2; c1- c *oNH., oH G:: O-(N314, C N t14 COd, CON I 1 0 Cil cDt C-O,JiO ctO( t35 OlI (Fi_ j \-?," -CH j t; -:',--:; %'so--, ct, oo C ri 'N C. --C. 3, 7* - j.. H S C ' i /. 'u-c,*-c.-NoH..cx /s.n CH 38 NJX ' > __XS 0"'"' coMU a.0p,C ck C C- C- IN 0 t- Cc- C OH, /o-,. 2tjW N-HC=N- Rj/ dans lequel Ri et Rj, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de I à 8 atomes de carbone, soit Ri et Rj forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, une amine cyclique éventuellement substituée. Ri De préférence, le radical J- représente un radical: C N ou oCN-Ou H2N-(CH2)3{E\/- 3) R peut également représenter un radical Rb-NH- dans lequel Rb représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué. Parmi les valeurs préférées de cette signification de R, on peut citer les radicaux suivants: Rp - -NH Rp -NH- Rq Rp Rp- G H- Rq NH- dans lesquels Rp représente un radical alkyle ayant de I à 4 atomes de carbone, de préférence méthyle éthyle, isopropyle éventuellement interrompu par un hétéroatome tel que méthoxy méthyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes tel que trichloréthoxy méthyle ou trifluoroéthoxy méthyle; alkoxy tel que éthoxy. Rp peut également représenter un radical arylalkyle tel que benzyle ou phényléthyle éventuellement substitué par un radical alkyle tel que méthyle, alkoxy tel que méthoxy, cyano, halogéno tel que fluoro. Rp peut également représenter un radical furfuryle, phényl méthoxy méthyle éventuellement substitué. Rq peut représenter un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel que méthyle, un radical alkoxycarbonyle tel que méthoxy carbonyle ou tert-butoxy carbonyle. 9 3-6 Â0430 Parmi les valeurs préférées de cette catégorie de R, on préfère La valeur: QCCH2, N Parmi les valeurs de Rm, on peut citer des groupes hétérocycliques comportant un atome d'azote chargé positivement. Ce groupe peut être un cycle simple ou condensé. De préférence, il s'agit d'un groupe aromatique. On peut également citer des groupements linéaires tels que les groupements --C N- --C S-N I I Parmi les groupements hétérocycliques, on peut citer les radicaux pyridyle éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, les radicaux alkoxy tels que méthoxy, éthoxy, les atomes d'halogène tel que brome, chlore, iode ou fluor, les radicaux carboxy alkyle éventuellement estérifié, les radicaux thioacétylalkyle ou thiocarbamoylalkyle, haloalkyle, cyanoalkyle, alkényle ayant au plus 4 atomes de carbone tel que alkyle, alkylthioalkyle, thioalkyle. Comme radicaux hétérocycliques, on peut citer les radicaux pyrrolyle, oxazolyle, thiazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, triazolyle, tétrazolyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, quinoléinyle, isoquinoléinyle, cinnolinyle, quinazolinyle ainsi que dérivés partiellement hydrogénés tels que les dihydro ou tétrahydropyridyle. Les radicaux indiqués ci-dessus peuvent également être substitués par un ou plusieurs des radicaux indiqués par le radical pyridyle. Parmi les valeurs de Rm, les radicaux suivants constituent des valeurs préférées: MQ j,1 triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N- diméthyléthanolamine, le tris(hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la proca;ne, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N- méthylglucamine. On peut citer entre autres restes de groupements ester facilement clivables que peut représenter A, les groupements méthoxyméthyle, éthoxyméthyle, isopropyloxyméthyle, alpha-méthoxyéthyle, alpha- éthoxyéthyle, méthylthiométhyle, éthylthiométhyle, isopropylthiométhyle, pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, valéryloxyméthyle, isovaléryloxyméthyle, tert-butyl carbonyloxyméthyle, hexadécanoyloxyméthyle, propionyloxyéthyle, isovaléryloxyéthyle, 1-acétyloxyéthyle, 1-propionyloxyéthyle, 1- butyryloxyéthyle, 1-tert-butylcarbonyloxyéthyle, 1-acétyloxypropyle, 1- hexadécanoyloxyéthyle, 1-propionyloxypropyle, 1-méthoxycarbonyloxyéthyle, méthoxycarbonyloxyméthyle, 1-acétyloxybutyle, 1-acétyloxyhexyle, 1- acétyloxyheptyle, phtalidyle, 5,6-diméthoxyphtalidyle, tert- butylcarbonylméthyle, allyle, 2-chloroallyle, méthoxycarbonylméthyle, benzyle ou tert-butyle. On peut encore citer entre autres restes de groupements esters que peut représenter A, les groupements méthoxybthoxyméthyle, diméthylaminoéthyle, cyanométhyle, tert-butyloxycarbonyméthyle, 2,2- éthylènedioxyéthyle, cyanoéthyle, 2,2-diméthoxyéthyle, 2- chloroéthoxyméthyle, 2-hydroxyéthoxyéthyle, 2,3-époxypropyle, 3- diméthylamino, 2-hydroxypropyle, 2-hydroxyéthyle, 2- méthylaminoéthoxyméthyle, 2-aminoéthoxyméthyle, 3-méthoxy 2,4-thiadiazol5- yle, 2-tétrahydropyranyle, 2-méthoxyprop-2-yle, 1-hydroxyprop-2-yle, isopropyle, carbamoylméthyle, chlorométhyle, 2-chloroéthyle, acétylméthyle, 2-méthylthioêthyle ou thiocyanatométhyle. On peut encore citer entres autres restes de groupements esters que 6 10630 peut représenter A, les groupements 2-chloro 1-acétyloxyéthyle, 2-bromo 1- acétyloxyéthyle, 2-fluoro 1-acétyloxyéthyle, 2-méthoxy 1-acétyloxyéthyle, 2-méthyl 1-acétyloxypropyle, 2-acétyloxyprop-2-yle, 1- méthoxyacétyloxyéthyle, 1-acétylcarbonyloxyéthyle, 1- hydroxyacétyloxyéthyle, 1-formylcarbonyloxyéthyle, 1-(2-thiényl) carbonyloxyéthyle, 1-(2-furyl) carbonyloxyéthyle, 1-(5-nitro 2-furyl) carbonyloxyéthyle, 1-(2-pyrrolyl) carbonyloxyéthyle, 1- (propionyloxycarbonyloxy)éthyle, 1-(propyloxycarbonyloxy)éthyle, 1- (isopropyloxycarbonyloxy)éthyle, 1-(méthoxyéthoxycarbonyloxy) éthyle, 1- (allyloxycarbonyloxy)éthyle, 1-(2,3-époxy)propyloxycarbonyloxy éthyle, 1- (2-furyl)méthyloxycarbonyloxy éthyle, 1-(2-fluoro)éthyloxycarbonyloxy éthyle, 1-(méthoxycarbonyloxy)propyle, (2-méthoxycarbonyloxy)prop-2-yle, (méthoxycarbonyloxy)chlorométhyle, 1-(méthoxycarbonyloxy)2-chloroéthyle, 1- (méthoxycarbonyloxy)2-méthoxyéthyle, 1-(méthoxycarbonyloxy)1-allyle. A peut également représenter le groupement: Co CH 2-0 CH3 Les produits de formule (IB) peuvent également se présenter sous forme de sels d'acides organiques ou minéraux. Parmi les acides avec lesquels on peut salifier le ou les groupements amino ou le groupement ammonium quaternaire des produits (I, Deut citer entre autres, les acides acétique, trifluoroacétique, e, tartrique, méthanesulfonique, benzène sulfonique, p-toluène. que, trifluorométhanesulfonique, formique, phosphorique, sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique. Parmi les valeurs de A, on peut notamment citer les groupements esters de formule: -CH-0-C-D B0 dans lesquels B représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué, renfermant de I à 5 atomes de carbone et D représente un radical alcoyle ou alcoxy linéaire ou ramifié, éventuellement substitué, renfermant de 1 à 15 atomesde carbone et notamment de 1 à 5 atomes de carbone, et plus particulièrement les groupements esters dans lesquels B représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle et D représente un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy. Parmi les valeurs de A, on peut encore citer le radical 12.61060 -CH2-C=CHRy dans lequel Rx représente les valeurs hydrogène, alkyle, Rx notamment méthyle, éthyle, halogène, notamment chlore, et Ry représente les valeurs hydrogène, halogène, aryle, notamment phényle, éventuellement substitué par méthyle, méthoxy ou halogène, ou Ry représente la valeur alkyle éventuellement substitué par acyloxy, par alcoxycarbonyl, par halogène. Parmi les valeurs de A, on peut encore citer le radical alcl CH2-=C'c, dans lequel Rx est défini comme ci-dessus et alcl et Rx alc2 alc2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone. Parmi les produits de formule (IB), la présente demande a plus spécialement pour objet les produits répondant à la formule (I'B): NH2 i R' CO2A isomère syn dans laquélle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle ou cycloalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué ou un radical aryle, R'm représente un radical pyridinium éventuellement substitué partiellement hydrogéné ou faisant partie d'un cycle condensé et lié à l'atome de soufre par un atome de carbone, Y représente un radical méthine ou un atome d'azote et A à la signification indiquée ci-dessus. Parmi les produits précités de formule I'B on préfère les produits dans lesquels R' représente un atome d'hydrogène, ou un radical méthyle ou isopropyle éventuellement substitué par un radical carboxy, carbomoyle, nitrile méthylthino ou méthoxy, un radical fluorométhyle, difluorométhyle ou trifluométhyle, un radical phényle, un radical cyclohutyle, ou cyclopropyle éventuellement substitué par carboxy, un radical alkyle éventuellement substitué par un atome de chlore ou de brome, un radical proprényle éventuellement substitué par un atome d'halogène tel qu'un atome de brome, un radical cyclopropyle méthyle. 13 b610630 L'invention a plus spécialement pour objet les produits de formule (IB): ",,2 o_.s - R% CC2. A dans laquelle R" représente un radical méthyle, fluorométhyle ou e difluorométhyle, R"m représente un radical N-Alk dans lequel Alk R4 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ou alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ledit radical R"m étant lié à l'atome de soufre par les positions 2 ou 4 et A a la signification indiquée ci-dessus. Parmi les produits préférés, on peut citer ceux décrits ci-après dans les exemples et notamment les produits suivants: - le (6S) (7S) (Z) 4-EC[7CC(2-amino 4-thiazolyl) r(difluorométhoxy) imino] acétyl amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo E4.2.0.) oct-2-èn-3-yl] méthyl] thiol 1-méthyl pyridinium, - le (6S) (7S) (Z) 4-rVE7-CE(2-amino 4-thiazolyl) 1(fluorométhoxy) imino] acétyl amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] méthyl] thio] 1-méthyl pyridinium, - le (6S) (7S) (Z) 2-[[E7-C(2-amino 4-thiazolyl) Cfluorométhoxyimino] acétyl] amino] 2carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] méthylthio] 7méthyl pyridinium, - le 7-C[7-Ct2-(2-amino 4-thiazolyl 2-(méthoxyimino) acétyl] amino] 2- carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0.3 oct-2-èn-3-yl] méthyl 4(méthyl thio) thiéno [2,3-bl pyridinium, - le 4-CEC7-[E2-(2-amino 4-thiazolyl 2-(méthoxyimino) acétyl3 amino] 2- carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] méthyl] thio] 1, 3-diméthyl pyridinium (6S) (7S) (Z), sous forme de sel interne ou de sels avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a tout particulièrement pour objet: - le (6S) (7S) (Z) 4-CEE7-Er(2-amino 4thiazolyl E(difluorométhoxy) imino] acétyl amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] 14 6 w méthyl] thio2 1-méthyl pyridinium, sous forme de sel interne ou de sels avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale (IA) telle que définie cidessus caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (VI'8): R R s4j(O)n2 (vil (VI'B) CH=CH}CH2XB C02A n dans laquelle R, R4, A et n1 ont la signification indiquée cidessus et XB représente un atome d'halogène ou un pseudo halogène, par un produit de formule (VIII): RAMCS (VIII) dans laquelle RAM représente le reste du radical Rm dans lequel l'atome d'azote est lié par de liaisons simples et non polaires et soumet le produit obtenu si nécessaire ou si désiré, à l'une quelconai plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la tnourée de tout ou partie du ou des groupements protecteurs; b) estérification ou salification par une base du ou des groupements carboxy ou sulfo; c) salification par un acide du ou des groupements amino; d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif; e) oxydation de l'atome de soufre en position 2 du cycle isocéphème. Le substituant XB peut représenter un atome d'halogène tel que chlore ou iode, il peut également représenter un pseudo halogène tel que tosyloxy. Dans le produit de formule (VIII), RAM représente le reste du radical Rm dans lequel l'atome de carbone par lequel ledit radical Rm est lié à l'atome de soufre est extrait pour la commodité de l'écriture. Dans le radical RAM, l'atome d'azote est lié par des liaisons simples et est non polaire. Par exemple, dans le cas o Rm représente un radical 2 ou 4méthyl pyridinium: i610630 2C 1S N CH3 RAM représente les radicaux ou S=C N-CH3 &3 L'action des produits de formule (VIII) sur les produits de formule (VI'B) est effectuée de préférence à température ambiante dans un solvant tel que l'acétonitrile ou le chlorure de méthylène. Lorsque les produits obtenus comportent des groupements protecteurs que l'on souhaite éliminer, on traite lesdits produits par un ou plusieurs agents d'hydrolyse ou d'hydrogénolyse ou la thiourée. La nature des réactifs à mettre en jeu dans tous ces cas est bien connue de l'homme de métier. Des exemples de telles réactions sont donnés plus loin dans la partie expérimentale. On donne ci-après une énumération non exhaustive des moyens pouvant être mis en oeuvre pour éliminer les différents groupements. On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alkoxy et cycloalkoxycarbonyle éventuellement substitués, tels que tert-pentyloxycarbonyle ou tert-butyloxycarbonyle, les groupements aralcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, benzhydryle, tert-butyle ou 4-méthoxybenzyle. L'acide que l'on utilise de préférence peut être choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou paratoluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique. On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques. L'hydrolyse basique est utilisée préférentiellement pour éliminer les groupements acyle tels que trifluoroacétyle. La base que l'on utilise de préférence est une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. On peut également utiliser la magnésie, la baryte ou un carbonate ou carbonate acide de métal alcalin tel que les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium ou d'autres bases. On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de potassium. L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préférence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle. Certains groupements peuvent également être éliminés par le système zincacide acétique (pour le groupement trichloroéthyle), les groupements benzhydryle,benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogène, en présence d'un catalyseur. 26 10630 Le groupement chLoroacétyle est éliminé par action de la thiourée en milieu neutre ou acide selon le type de réaction décrit par MASAKI J.A.C.S., 90, 4508, (1968). On peut également utiliser d'autres méthodes de déprotection connues dans la littérature. Parmi les groupes préférés, on peut citer les groupements formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, mésyle, trifluoroacétyle, chloroacétyle, trityle. On préfère particulièrement les radicaux trityle et chloroacétyle. L'acide que l'on utilise de préférence est l'acide trifluoroacétique. La salification des produits peut être effectuée selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur un produit sous forme acide ou sur un solvat, par exemple le solvat éthanolique ou un hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tels que le phosphate tri-sodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques. Comme sels d'acides organiques, on peut mentionner, par exemple, les sels de sodium d'acides carboxyliques aliphatiques, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés de 1 à 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone. Ces radicaux aliphatiques peuvent être interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou le soufre ou substitués par des radicaux aryle, comme par exemple: phényle, thiényle, furyle, ou par ou plusieurs radicaux hydroxyle ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que fluor, chlore ou brome, préférentiellement chlore, par un ou plusieurs radicaux carboxyliques ou alkoxycarbonyles inférieurs, de préférence méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence phénoxy. De plus, on peut utiliser comme acides organiques des acides aromatiques suffisamment solubles comme par exemple des acides benzo1ques substitués, de préférence, par des radicaux alkyles inférieurs. Comme exemples de tels acides organiques, on peut mentionner: les acides formique, acétique, acrylique, butyrique, adipique, isobutyrique, n- caprorque, isocaproique, chloropropioniques, crotonique, phénylacétique, 2- thiénylacétique, 3-thiénylacétique, 4-éthylphénylacétique, glutarique, l'ester monoéthylique de l'acide adipique, les acides hexanoique, heptanolque, décanoique, oléique, stéarique, palmitique, 3- hydroxypropionique, 3-méthoxypropionique, 3-méthylthiobutyrique, 4-chloro- butyrique, 4-phénylbutyrique, 3-phénoxybutyrique, 4-éthylbenzoique, 1- 17.g2610 63 0 propylbenzolque. On utilise cependant de préférence comme sels de sodium l'acétate de sodium, le 2-éthyl hexanoate de sodium ou le diéthyl acétate de sodium. La salification peut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl-éthanolamine, le tris(hydroxyméthyl) amino méthane, la méthylamine, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine et la benzylamine. Elle peut également être obtenue par action de l'arginine, de la lysine, de la procaine, de l'histidine, de la N-méthyl glucamine. Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone. Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions réactionnelles employées. Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence, avec l'acétate de sodium. La salification des produits par les acides minéraux ou organiques est effectuée dans les conditions usuelles. L'estérification éventuelle des produits est effectuée dans les conditions classiques. On opère en général en faisant réagir l'acide de formule (IB) avec un dérivé de formule: t-Rs dans laquelle Z représente un radical hydroxyle ou un atome gène tel que le chlore, le brome, l'iode et Rs désigne le groupement ester à introduire, groupement dont une liste non exhaustive figure ci-dessus. Dans certains cas, il peut être avantageux d'effectuer une estérification sur un produit dont l'amine est bloquée avant d'enlever le groupement protecteur de l'amine. L'éventuel dédoublement des composés de formules générales (IB) peut être effectué au moyen d'un acide organique carboxylique ou sulfonique optiquement actif comme l'acide tartrique, dibenzoyltartrique, camphosul- fonique ou glutamique, la décomposition du sel ainsi obtenue étant effec- tuée au moyen d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou d'une base organique telle qu'une amine tertiaire comme la triéthylamine. De plus, on peut éventuellement utiliser une base optiquement active. * L'oxydation éventuelle des produits de formule (IB) peut être effectuée à l'aide d'oxygène, de péroxydes, d'hydropéroxydes, de oéracides ou d'eau oxygénée. La réaction est avantageusement sensibilisée à la lumière. Ces réactifs peuvent être en mélange avec des acides organiques ou minéraux. On utilise de préférence l'acide métachloro perbenzoique. Les conditions réactionnelles sont connues de l'homme de métier. On trouve de telles conditions exposées par exemple dans le brevet français BF 2.387.234. Comme les produits de formule générale (I) décrits dans le brevet principal, les produits de la présente demande de cinquième certificat d'addition possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et, notamment, sur les staphylocoques pénicillino-résistants. Leur efficacité sur les bactéries gram (-), notamment, sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les salmonella et les proteus est particulièrement remarquable. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et, notamment, dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphylocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aigûes primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppuration pulmonaire. Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à proteus, à klebsiella et à salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-). La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (IB), tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'acide, pharmaceutiquement acceptables. L'invention a particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I'B): Nil2 CON II. III SR'B -0 S R' CO2A isomère syn dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, alkényle, alkynyle ou cycloalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone, 19 61, éventuellement substitué ou un radical aryle, R'm représente un radical pyridinium éventuellement substitué partiellement hydrogéné ou faisant partie d'un cycle condensé et lié à l'atome de soufre par un atome de carbone, Y représente un radical méthine ou un atome d'azote et A à la signification indiquée. Parmi ces produits l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques les produits précités de formule (I"B): -0 NH2 CONH_. O/,__O N s -R,,m par les positions 2 ou 4 et A a la signification indiquée. L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicament et notamment à titre de médicaments antibiotiques, les produits décrits ciaprès dans les exemples et notamment: - le (6S) (7S) (Z) 4-1[[7-CE(2amino 4-thiazolyl) [(difluorométhoxy) imino) acétyl amino] 2-carboxy 8oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] méthyl] thio] 1-méthyl pyridinium, - le (6S) (7S) (Z) 4-CE[7-Et(2-amino 4-thiazolyl) C(fluorométhoxy) imino] acétyl amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] méthyl] thio] 1-méthyl pyridinium, - le (6S) (7S) (Z) 2-C[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) [fluorométhoxyimino] acétyl] amino] 2carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] méthylthio] 7méthyl pyridinium, - le 7-[[7-[[2-(2-amino 4-thiazolyl 2-(méthoxyimino) acétyl] amino] 2- carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] méthyl 4(méthyl thio) thiéno E2,3-b] pyridinium, - le 4-CE[7-C[2-(2-amino 4-thiazolyl 2-(méthoxyimino) acétyl] amino] 2- carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo E4.2.0.J oct-2-èn-3-yl] méthyl] thio] 1, 3-diméthyl pyridinium (6S) (7S) (Z), sous forme de sel interne ou de sels avec les acides minéraux ou organiques. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. En particulier, les produits de formule (IB) dans laquelle A représente un ester clivable tel que l'ester de propionyloxyméthyle peuvent être administrés par voie orale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent, notamment, se présenter sous t J'une poudre destinées à être dissoute extemporanément dans un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour, par voie intramusculaire pour les produits des exemples 2 ou 3. Les produits de formule (IB) peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux. Les produits de formule (VI'B) utilisés au départ du procédé de préparation des produits de formule (IB) et dans lesquels n1 représente le nombre O peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le brevet principal. Les produits de formule (VI'B) dans lesquels n1 représente le nombre 1 peuvent être préparés par la méthode suivante. On traite un produit de formule (A): 21 {2610630 R4 02A dans laquelle R, R4 et A ont la signification précédente, soit par un agent d'halogénation soit par un agent de sulfonation puis par la triphénylphosphine, ou par un réactif de formule P(OAlk)3 dans laquelle Alk représente un radical aLkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir ou bien un produit de formule (B): R4 R.4 o 02A dans lequel R, R4, et A ont la signification précédente et X repré sente le reste d'un anion, ou bien un produit de formule (C): , zo R k S (c) COA o dans laquelle RA, R4, A et Alk ont la signification précédente, produits que l'on traite par un produit de formule (D): H OGp dans laquelle Gp représente un groupement protecteur du radical hydroxyle pour obtenir un produit de formule (E): a sous forme d'un mélange des isomères E et Z ou sous forme d'isomère E ou Z produit que l'on peut transformer en produit de formule (F): 22 2610 630 :R Dû rwf 014 tétrabutylammonium en présence de lutidine. Un exemple d'une telle préparation est donné ci-après dans la partie expérimentale. Les produits de formule (VIII) peuvent être préparés selon les méthodes usuelles à partir des produits RAMCO correspondants. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. 23 -2610630 ExempLe 1: Iodure (60%), trifluoroacétate (40%) de 2-[3-[7-[CC(2-amino- 4-thiazolyl) C(fLuorométhoxy) imino] acétyt] amino) 2-carboxy 8-oxo 4thia 1-azabicycLo [4.2.0.] oct-2-èn-3-ylJ 2 (E) propgnyL] thio) 1-méthyl pyridinium (trifluoroacétate). 1) Echange Hydroxyle-iode. On mélange sous atmosphère inerte 200 mg de 3hydroxy 2 (E) propényl 7-[2-[2-triphényl méthylamino 4-thiazolyl) [2(difluorométhoxy) imino] acetyl] amino] 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.3 oct-2-èn-3-yl] 2- carboxylate de 1,1-diméthyléthyl (6S) (7S) (Z), 4 cm3 de chlorure de méthylène, 195 mg d'iodure de tétrabutylammonium, 123 yL de 2,6-butidine, introduit à -70OC en 10 minutes environ 1,8 cm3 de solution de trifluoro- méthane sulfonate à 5% dans le chlorure de méthylène, agite à -70OC pendant 15 minutes, concentre à sec par distillation sous pression réduite à -70=C puis à 20uC, chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (90/10) et obtient 170 mg de produit attendu. 2) Echange iode-base. On mélange sous atmosphère inerte 170 mg de dérivé iodé obtenu au paragraphe I précédent, 24 mg de 1-méthyl 2-tho pyridine, 3 cm3 d'acétonitrile, agite à 20cC pendant 30 minutes, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice sous pression d'azote en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (90/10) et obtient 114 mg de produit attendu. Le 3-hydroxy 2 (E) propényl 7-[t[2-(2-tritylamino 4-th4) 2-(di- fluorométhoxyimino) acétyl3 amino] 8-oxo 4-thia 1-azabicyc.0.J oct- 2-èn-3-yl] 2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle (6S) (7S) (ú. e préparé d'une manière analogue à celle décrite ci-dessous pour le "méthoxyimino" en partant du dérivé correspondant. Préparation du 7-[[CC2-(2-triphénylméthyLaminothiazot-4-yl) 2 (Z) méthoxy imino acótyl) amino] 3-C[(3-hydroxy propèn-t(E)-yl) 8-oxo 4-thia 1- azabicyclo [4.2.0.) oct-2-èn-2-carboxylate de (1,1-diméthylêthyle) et, 7C[2-(2-triphényLméthyLaminothiazot-4-yL) 2 (Z) méthoxy imino acétyl) aminol 3-[(3-hydroxy propên-l(Z)-yL) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.3 oct-2-èn-2-carboxyLate de (1,1-diméthyléthyle). Stade A: Chlorure de C7-CC(2-triphénylméthylaminothiazol-4-yl) 2 (Z) méthoxy imino) acétyl] aminol 2-C(1,1-diméthyléthyl) oxycarbonyl 8-oxo 4thia 1-azabicyclo t4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] méthyl triphényl phosphonium (6S, 7S). On dissout 2, 182 g de 7-C[2-(2-triphénylméthylaminothiazol-4-yl) 2 (Z) méthoxy imino acétyl] amino] 3-chlorométhyl 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo 24 26 10630 C4.2.0.] oct-2-èn-2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle (6S, 7S), 1,679 g de triphényl phosphine dans 24 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute 14,1 g de silice, distille le tétrahydrofuranne pendant 2 heures, refroidit, agite pendant 26 heures à 200C, chromatographie sur silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10) et obtient 1,89 g de produit recherché. Stade B: 7-//2-(2-triphénylméthylamino thiazol-4-yl/2(Z) méthoxy imino acétyl/amino 3-/3-/(1,1-diméthyl éthyl)diméthyl silyl/oxy/ propèn-1- yl/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 2-carboxylate de (1,1- 1o diméthyl) éthyl 6S,7S. On mélange 1,89 g de chlorhydrate de 7-//2-(2-triphénylméthylamino thiazol-4-yl/ 2(Z) méthoxy iminoacétyl/amino/ 3-méthyl triphényl phosphonium 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 2-carboxylate de (1,1-diméthyl) éthyle, 30 cm3 de dichlorométhane, 0,68 cm3 de 2/1,1- diméthyléthyl diméthylsilyl oxy/ acétaldéhyde, 0,53 cm3 de triéthylamine, agite à + 20=C pendant 14 heures, chromatographie la solution sur silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (9/1) et isole 1,305 g de produit attendu contenant un mélange d'isomère E (2/3) et Z (1/3). Spectre de RMN (CDCI3) 0,90 - 0,92 ppm SitBu; 1,50 - 1,53 ppm C02tBu; 2, 95 - 3,11 ppm CH2S; 4,05 ppm OCH3; 4,31 - 4,37 ppm CH20 4,11 ppm H6; ,4 à 5,5 ppm H7 5,75 - 5,87 ppm et 6,11 - 6,24 ppm Z(1/3); 6,17 - 6,34 ppm et 6,97 - 7,16 ppm E(2/3); 6,50 - 6,56 ppm H5 thiazole syn; 7,34 ppm 0 3' Stade C: 7-//2-(2-triphénylméthylamino thiazol-4-yl) 2(Z)méthoxy imino acétyl/ amino/ 3-/(3-hydroxy propén-1(E) yl) 8-oxo 4-thia 1- azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 2-carboxylate de (1,1-diméthyl éthyle) et, 7//2-(2-triphénylméthylamino thiazol-4-yl) 2(Z) méthoxy imino acétyl/ amino/ 3-/3-hydroxy propén-1 (Z) yl/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-én 2-carboxylate de (1,1-diméthyl éthyle). On dissout 1,305 g de produit obtenu au stade B de l'exemple I dans cm3 d'acétone, ajoute 2 cm3 de solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique, agite pendant 2 heures et 30 minutes, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute de l'eau bicarbonatée, extrait au dichlorométhane, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de dichloromnéthane et d'acétate d'éthyle (1/1) et isole: 536 mg d'isomère E et, 369 mg d'isomère Z du produit attendu. 26 10630 Isomère CE). Spectre U.V.: éthanol. Max. 231 nm E1 = 497 -= 32 200. Inflexion 258 nm E1 = 290; Inflexion 264 nm E1 = 264; Inflexion 270 nm E1 = 240; 1 Max. 320 nm E1 = 245; ú 18 100. Isomère Z. Spectre U.V. (éthanol) Inflexion 230 nm E1 = 411; Inflexion 260 nm E1 = 220; 1 1 Inflexion 265 nm E1 = 198; Inflexion 271 nm E1 = 176; 1 1 Max. 308 nm El = 194 = 14 300. 1 2) Détritylation-déterbutylation. On mélange sous atmosphère inerte 144 mg de produit obtenu au paragraphe 2 précédent, 1,8 cm3 d'une solution aqueuse d'acide formique à 66%, agite à 60mC pendant 1 heure et 30 minutes, refroidit, élimine par filtration l'insoluble formé, le lave à l'eau, ajoute au filtrat 2 cm3 d'éthanol, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute au résidu I cm3 d'eau et 1 cm3 d'éthanol, concentre à nouveau à sec, ajoute au résidu 5 cm3 d'acétate d'éthyle, concentre, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche, obtient 125 mg de produit brut, ajoute 5 cm3 d'acide trifluoroacétique, 50 pl d'eau, agite à 20UC pendant minutes, ajoute lentement 5 cm3 d'éther, agite, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 59 mg de produit attendu. Spectre U.V. (éthanol + HCl 0,1N) Max. 218 nm E1 = 374 E= 30 244; 1 Inflexion 247 nm E1 = 261; Inflexion 260 nm E1 = 247 E= 20 000; 26 26 10630 Inflexion 278 nm E1 = 240; Max. 317 nm E1 = 217 = 17 500. Exempte 2: (6S) (7S) (Z) triftuoroacétate de 4-CCú7-úú(2-amino 4thiazolyL) t(difLuorométhoxy) iminol acetyL amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicycto C4.2.0.3 oct-2-èn-3-yLJ mêthytL thio3 1-mèthyl pyridinium (t rifluoroacétate). 1) Condensation avec la base. On mélange sous atmosphère inerte 150 mg de 3-iodo méthyl de 7-C3-[7- [2-triphénylméthylamino-4-thiazolyL] r(difluorométhyloxy) imino] acétyl] amino] 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.2 oct-2-èn-3-yl] 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle (6S) (7S) (Z) (préparé comme le méthoxyimino décrit ci-dessous), 33 mg de 4-thio 1-méthyl pyridine, 2 cm3 d'acétonitrile, agite à 20uC pendant 1 heure, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice, sous pression d'azote en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (90/10) et obtient 72 mg de produit attendu. 2) Détritylation, déterbutylation. On mélange sous atmosphère inerte 72 mg de produit obtenu au paragraphe 1 précédent, 0,3 cm3 d'acide trifluoroacétique, 30 ul d'eau, agite à 20uC pendant 2 heures, ajoute lentement 3 cm3 d'éther, agite, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et ent 45 mg du produit attendu. Spectre UV (éthanol) Max. 225 nm E1 = 375 E = 29 900; Max. 307 nm E1 = 353 E= 28 200. Spectre UV (éthanol + HCl 0,1N) Max. 223 nm E1 = 296 E= 23 600; Max. 257 nm E1 = 195 6 = 15 600; Max. 302 nm E1 = 375 &= 29 900. Préparation du 2-EL7-(2-triphénytméthyLamino 4-thiazolyt) 2-(méthoxy- imino) acétyl] amino] 2-terbutoxy carbonyt 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0.] oct-2-èn-3-yt] méthyl iodo. On dissout 3 g de 2-CC7-(2-triphénylméthylamino 4-thiazolyl) 2- 27.261063 0 (méthoxyimino) acétyl] amino] 2-terbutoxycarbonyl 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo [4.2.0.3 oct-2-èn-3-yl) méthyl) hydroxy dans 30 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 2,021 g d'iodure de tétrabutylammonium, 1,96 cm3 de 2,6- lutidine, refroidit à -7?C, introduit 8,7 cm3 de solution d'anhydride trifluorométhyle sulfonique titrant 1 cm3 pour 10 cm3, agite pendant 15 minutes à -70nC, amène la température à OmC, verse Le mélange réactionnel dans l'eau, décante, extrait au chlorure de méthylène, concentre à sec par distillation sous pression réduite, dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle, ajoute 10 cm3 de solution aqueuse 0,2 N de thiosulfate de sodium, agite, décante, extrait à l'acétate d'éthyle, concentre à sec par distillation sous pression réduite, empâte à l'éther isopropylique, concentre à sec et obtient 2,400 g de produit recherché. Exemple 3: (6S) (7S) (Z) trifluoroacêtate de 4-úCL7-CC(2-amino 4- thiazolyL) C(ftuorométhoxy) imino] acétyL] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicycto [4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] méthyL] thio] 1-méthyt pyridinium (tri f luoroacétate). 1) Condensation avec la base. On mélange sous atmosphère inerte 150 mg de 3-iodo méthyl de 7-C3-[7- [(2-triphénylméthylamino 4-thiazolyl] [(2-fluorométhoxy) imino] acétyl] amino) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] 2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle (6S) (7S) (Z) (préparé comme le méthoxyimino), 33 mg de 4-thio 1-méthylpyridins.,2 cm3 d'acétonitrile, agite à 20=C pendant 1 heure, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (96/4) et obtient 110 mg de produit attendu. 2) Détritylation, déterbutylation. On mélange sous atmosphère inerte 110 mg de produit obtenu au paragraphe 1 précédent, 0,440 cm3 d'acide trifluoroacétique, 44 pl d'eau, agite à 20OC pendant 2 heures, ajoute lentement 10 cm3 d'éther, agite, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 64 mg de produit attendu. Spectre UV (éthanol + HCl 0,1N) Max. 224 nm E1 = 316 6= 24 700; Inflexion 260 nm E1 = 213; Max. 303 nm E1 = 379 = 29 600. Exemple 4: Sel interne de 2-1[L7-CC2-(2-amino 4-thiazoLyt) 2-(méthoxy imino) acétyl maino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabtcyclo [4.2.0.) 28 26 10 6 3 0 oct-2-èn-3-yL) méthyL) thio] 1-méthyl pyridinium (6 RS) (7 R,S) (Z). Stade A: Iodure de 7-C[[2-[(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-(méthoxy imino) acétyl] amino] 8-oxo 2-(1,1-diméthyl) éthyloxy carbonyl 4-thia 1- azabibyclo [4.2.0.3 oct-2-èn-3-yl] méthyl] thio] 1-méthyl pyridinium (6 R,S) (7 R,S) (Z). 1) 3-Thiol méthyl 7-C2-C(2-triphényLméthyLamino 4-thiazolyl) (méthoxy) imino] acétyl amino] 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo E4.2.0.) oct-2-èn-3-yl] 2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle (6 R,S) (7 R,S) (Z) - Non isolé. On mélange sous atmosphère inerte 368 mg de 1-(2-hydroxyéthyl) 4,6- diphényl pyridine 2-thione, 50 cm3 d'acétonitrile, agite, ajoute en une fois 984 mg de 3-iodo méthyl 7-[2-C2-(triphényLméthyLamino 4-thiazolyl) (méthoxy) imino] acétyl] amino 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.2 oct-2- èn-3yL] 2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle (6 R,S) (7 R,S) (Z), agite pendant 1 heure à 20=C et obtient une solution de thiol recherché. 2) Condensation avec le chLoropyridinium. Obtention de l'iodure de 7[CCC2- CEE2-tritylaminothiazoL-4-yl] 2-(méthoxyimino) acétyl] amino) 8-oxo 2-(1, 1- diméthyl) éthyloxycarbonyl 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0.] oct-2-èn-3-yl) méthyl] thio] 1-méthyl pyridinium (6 R,S) (7 R,S) (Z). A la solution de thiol obtenu au paragraphe 1 du stade A, on ajoute en une fois 306 mg d'iodure de 2-chLoro 1-méthyl pyridinium puis 0,2 cm3 de diisopropylamine, agite pendant 1 heure à 20nC, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (9/1). Au moment de La mise en solution et de la fixation sur colonne, on note une cristallisation importante d'iodure de 2,3-dihydro 5,7-diphényl oxazolo C3,2-al pyridinium, on isole par essorage le précipité formé, chromatographie les liqueurs mères dans les conditions précédemment indiquées et obtient 720 mg de produit recherché. Stade B: Sel interne de 2-ECC7-CC2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxy imino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0.] oct-2- èn-3-ylJ méthyl] thio] 1-méthyl pyridinium (6 R,S) (7 R,S) (Z). 1) Détritylation et déterbutylation. Obtention du mélange I: 1 d'iodure et de trifluoroacétate de 2-C[C[7-C[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxy imino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.) oct-2- èn-3-yl] méthyl] thio] 1-méthyl pyridinium (6 R,S) (7 R,S) (Z). On mélange sous atmosphère inerte 460 mg de produit obtenu au stade A précédent, ajoute 2 cm3 d'acide trifluoroacétique à 10% d'eau, agite à C pendant 1 heure, ajoute goutte à goutte 20 cm3 d'éther, agite à 20C pendant 1 heure, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 254 mg de produit recherché. F = 150mC peu net. 29.Z610630 2) Obtention du sel interne. On effectue une chromatographie "H.P.L.C." sur silice greffée RP 18. Après mise en solution dans un mélange de 1,5 cm3 de carbonate de triéthylamine et de 1,5 cm3 d'acétonitrile, on élue par des mélanges successifs d'eau distillée contenant de 5 à 20% d'acétonitrile. La majorité du produit est recueillie dans la fraction éluée par l'eau distillée à 10% d'acétonitrile. On lyophilyse et obtient 90 mg de sel interne recherché. Fm 250nC avec décomposition. Spectre UV (éthanol + HCl 0,1N) Inflexion 225 nm E1 = 296; Max. 258 nm E1 = 304 = 15 800; Inflexion 288 nm E1 = 304; 1 Max. 295 nm E1 = 307 = 16 000; Max. 310 nm E1 = 6E= 15 600. La 1-(2-hydroxyéthyl) 4,6-diphényl pyridin-2-thione utilis au stade A de l'exemple peut être préparé comme suit: Stade A: 4,6-diphényl 2H-pyran-2-one. On mélange sous atmosphère inerte 60 g de benzoylacétate --hyle, 33 cm3 d'acide sulfurique concentré, agite à 20mC sous atmc inerte, pendant 2 semaines, verse le méLange réactionnel sur de la extrait à l'éther, lave à l'eau, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute 30 cm3 d'éther au résidu, refroidit à OmC, agite, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche. Les liqueurs mères amenées à sec cristallisent. On ajoute au résidu 10 cm3 d'éther, isole par essorage le précipité formé, le lave à l'éther, le sèche. On réunit le premier et le deuxième jet et obtient 11 g de produit recherché. F = 138DC. Stade B: 4,6-diphényl 2H-pyran-2-thione. On mélange sous atmosphère inerte 2,1 g de 4,6-diphényl 2H-pyran-2-one obtenu au stade A, 45 cm3 de benzène, 7,5 g de pentasulfure de phosphore, porte à reflux sous atmosphère inerte, maintient le reflux durant 5 heures, décante à chaud la solution surnageante, la concentre à sec par distillation sous pression réduite, renouvelle cette opération à chaud sur le milieu réactionnel 4 fois avec à chaque fois 30 cm3 de benzène, les concentrats sont réunis et séchés sous bon vide, on chromatographie le 2610 6 3 0 produit obtenu (3 g) sur silice en éluant au chlorure de méthylène et obtient 2 g de produit recherché. F = 122-123aC. Stade C: 1-(2-hydroxyéthyl) 4,6-diphényl pyridin-2-thione. On mélange sous azote 2 g de 4,6-diphényl 2H-pyran-2-thione, 40 cm3 de méthanol, porte au reflux, ajoute en une fois une solution de 560 mg d'éthanolamine dans 2 cm3 de méthanol, maintient le reflux pendant 5 heures, refroidit, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (2,4 g) sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (80/20) et obtient 1,6 g de produit recherché. Spectre UV (éthanol) Max. 278 nm E1 = 885 E = 27 200; Max. 390 nm E1 = 263 - 8 100. i Exemple 5: Sel interne de 2-CCC7-CC2-(2-amino 4-thiazolyt) 2-méthoxy imino] acétyl) amino) 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo ú4.2.0.) oct-2- èn-3-yl] méthyl) thio) 1-méthyl pyridinium (6 S) (7 S) (Z). Stade A: 3-iodo méthyl 7-CE2-C2-(triphénylméthyl) amino 4-thiazolyl] 2-(méthoxyimino) acétyl] amino] 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo E4.2.0.] oct-2- èn-2-carboxylate de (1,1-diméthyl) éthyle (65) (7S) (Z). On mélange 2 g de 3-hydroxyméthyl 7-C[2-[2-(triphénylméthyl) amino 4- thiazolyl] 2-(méthoxyimino) acétyl] amino] 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo t4.2. 0.] oct-2-èn 2-carboxylate de (1,1-diméthyl) éthyle (6S) (7S) (Z), 20 cm3 de chlorure de méthylène, 1,3 g d'iodure de tétrabutylammonium, 1,3 cm3 de 2,6-lutidine, ajoute à -70OC en 15 minutes environ, 9 cm3 d'une solution à 10% d'anhydride trifluorométhane sulfonique dans le chlorure de méthylène, plonge durant 15 minutes dans un bain de glace, ajoute 200 cm3 de solution aqueuse 0,1 N d'acide chlorhydrique, agite, décante, extrait au chlorure de méthylène, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (4,36 g) sur silice en éLuant par un gradient de 1 à 10% d'acétate d'éthyle dans le chlorure de méthylène et obtient 1,324 g de produit recherché. Calpha] = +13n (c = 0,5% chloroforme) F = 150mC peu net. D Stade B Iodure de 7-[E[2-CC(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-(méthoxy imino) acétyl] amino] 8-oxo 2-(1,1-diméthyl) éthoxycarbonyl 4-thia 1- azabicyclo C4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] méthyl] thio] 1-méthyl pyridinium (6S) (7S) (Z). On mélange sous atmosphère inerte 820 mg de dérivé iodé obtenu au stade A précédent, 20 cm3 d'acétonitrile, ajoute en une fois 125 mg de N- 31 2610630 méthyl 2-pyridine thione, agite pendant 1 heure à 200C, concentre à sec par distillation sous pression réduite, sèche sous bon vide, chromatographie le résidu (930 mg) sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (9/1) et obtient 800 mg. Calpha]D= -16a (c = J,7% chloroforme). Stade C: Sel interne de 2-[E[7-Ct2(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy iminol acétyl) amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0.] oct-2- én-3-yl] méthyl) thioj 1-méthyl pyridinium (65) (7S) (Z). 1) Déterbutylation, détritylation. Obtention du mélange 1: 1 d'iodure et du trifluoroacétate de 2-CCE7-CC2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-Cméthoxyimino) acétyl3 amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0.1 oct-2-èn-3-ylJ méthyl3 thio3 1-méthyl pyridinium (6S) (7S) (Z). On mélange à OnC 700 mg de produit obtenu au stade B précédent, 3 cm3 d'acide trifluoroacétique à 10% d'eau, agite pendant 1 heure à 20cC, ajoute goutte à goutte 20 cm3 d'éther, agite à 20nC pendant 1 heure jusqu'àconcrétisation complète du précipité, isole par essorage l'insoluble formé, le lave, le sèche sous vide et obtient 580 mg de produit recherché. F = 150-160mC avec décomposition. 2) Obtention du sel interne. On mélange 580 mg du produit obtenu au paragraphe 1 du stade C, 3 cm3 d'acétonitrile, 3 cm3 de carbonate de triéthylamine, fixe la solution obtenue sur une colonne "H.P.L.C." et élue par un mélange d'eau et d'acétonitrile à gradient variable de 5 à 10% et obtient 100 mg de produit recherché. F = 190-200=C avec décomposition. CalphalD= +28 (c = 0,4% dans l'eau + quelques gouttes d'HCl 0,1 N). Spectre UV (éthanol + HCl 0,1N) Inflexion 240 nm E1 = 344; Inflexion 265 nm E1 = 337; 1 Max. 284 nm E1 = 374 = 19 500; Inflexion 290 nm E1 = 365; Inflexion 307 nm E1 = 306; Inflexion 318 nm E1 = 276. La 1-méthyl 2-pyridine thione utilisée au départ du stade B de l'exemple peut être préparée comme suit. 32 2610630 On méLange sous atmosphère inerte I g de 1-méthyl 2-pyridone, 20 cm3 de benzène, ajoute en une fois, sous vive agitation 2 g de 2,4-bis-(4- méthoxyphényl) 2,4-dithioxo 1,3,2,4-dithiadiphosphétane (réactif de Lawesson), agite pendant 2 heures au reflux, refroidit, filtre, lave au benzène, concentre le filtrat denzénique à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (2,8 g) sur silice en éluant par le mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (8/2) et obtient 900 mg de produit recherché. F = 98uC. Spectre UV (éthanol) Inflexion 220 nm E1 = 440; Max. 284 nm E1 =1100 6 = 13 800; Max. 354 nm E1 = 569 = 7 100. i Exemple 6: 7-C[[2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétyl) amino] 3C1-oxyde pyridin-2-yl) thiométhyL] 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.J oct-2-èn 2-carboxylique (6 R.S) (7 R.S) (Z). * Stade A: 7-C[2-(2-triphénylméthylamino-4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino acétyl] amino] 3-[(1-oxyde pyridin-2-yl) thiométhyl] 8-oxo 4-thia 1- azabicyclo t4.2.0.2 oct-2-èn 2-carboxylate de (1,1-diméthyl) éthyle (6 R,S) (7 R,S) (Z). On mélange 330 mg de 3-iodo méthyl [Et7-t[2-(2-triphénylmAthyl) amino 4thiazolyl] 2-méthoxyimino] acétyl] amino] 8-oxo 4-thia 1-:yclo C4.2.0.] oct-2-èn 2-carboxylate de (1,1-diméthyl) éthyle (6 (7 R,S) (Z), 1,3 cm3 d'acétonitrile, 61 mg de 2-mercapto pyridine N-oxyde, 67 mg de carbonate de potassium, agite à 20mC pendant 1 heure et 30 minutes, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acétone (6/4) et obtient 212 mg de produit recherché. Stade B: Acide 7-[[tE2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxyimino acétyl] amino] 3-t(1-oxyde pyridin-2-yl) thiométhyl] 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0.] oct-2-èn 2-carboxylique (6 R,S) (7 R,S) (Z). On mélange 200 mg de produit obtenu au stade A précédent, 2 cm3 d'acide formique à 33% d'eau, agite à 20nmC pendant I heure, puis pendant heures à 50mC, refroidit, élimine par filtration le triphénylméthyl- carbinol formé, concentre le filtrat à sec par distillation sous pressio réduite, ajoute de l'acétate d'éthyle, concentre à sec et répète cette opération en plusieurs fois, ajoute de l'acétate d'éthyle, agite le précipité dans l'acétate d'éthyle, essore, lave, sèche et obtient 114 mg 33 2610630 de produit recherché. F = 220nC. Spectre UV (éthanol) Max. 240 nm E1 = 725 E= 37 900; Max. 300 nm E1 = 311 = 16 300; Inflexion 224 et 270 nm. Spectre UV (éthanol + HCl 0,1N) Max. 242 nm E1 = 645 E= 33 700; 1 Inflexion 264 nm E1 = 405; Inflexion 280 nm E1 = 371; Inflexion 290 nm El = 340; Inflexion 307 nm E1 = 288. Exemple 7: Iodure de 2-CCr7-EL2-(2-amino 4-thiazolyL) 2-méthoxyimino) acéetyl) amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicycLo C4.2.0.3 oct-2-én-3yl] méthyL] thio] 1-méthyt 3-mbthoxy pyridinium (6 RS) (7 RS) (Z). Stade A: Iodure de 7-[E[2-CE(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2- (méthoxyimino) acetyl] amino] 8-oxo 2-(1,1-diméthyl) éthyloxycarbonyl 4- thia 1-azabibyclo C4.2.0.] oct-2-èn-3-yl) méthyl] thio] 1-méthyl 3méthoxy pyridinium (6 R,S) (7 R,S) (Z). On mélange sous atmosphère inerte 164 mg de 3-iodométhyl 7-C2-E2- (triphénylméthylamino 4-thiazolyl) r(méthoxy) imino] acétyl] amino 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.3 oct-2-èn-3-yl] 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle (6 R,S) (7 R,S) (Z), 5 cm3 d'acétonitrile, ajoute en une fois 31 mg de N-méthyl 3-méthoxy 2-thiopyridone, agite à 20uC pendant 2 heures, concentre à sec par distillation sous pression réduite, sèche sous bon vide, chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (9/1) et obtient 145 mg de produit recherché. F = 170-180nC avec décomposition. Stade B: Iodure de 2-[C7-[E2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxyimino) acétyl] aminol 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.2 oct-2-èn-3-yl] méthyl] thio] 1-méthyl 3-méthoxy pyridinium (6 R,S) (7 R,S) (Z). On mélange sous atmosphère inerte 110 mg de produit obtenu au stade A précédent, 2 cm3 de solution aqueuse d'acide formique à 66%, agite pendant 2 heures et 30 minutes à 60cC, refroidit, élimine par filtration le triphénylcarbinol formé, concentre le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, on ajoute de l'acétate d'éthyle, concentre à sec et répète la même opération à plusieurs reprises, on ajoute de l'acétate d'éthyle, isole par essorage le précipité formé, le lave à l'éther, le sèche sous bon vide et obtient 75 mg de produit recherché. F = 190-200nC avec décomposition. Spectre UV (éthanol) Max. 215 nm E1 = 555 = 37 700; Max. 294 nm E1 = 232 = 15 700; Inflexion 335 nm E1 = 117 6= 7 900. Spectre UV (éthanol + HCl 0,1N) Max. 214 nm E1 = 497 - 33 700; Inflexion. 263 nm E1 = 244; Max. 285 nm E1 = 270 = 18 300; 1 Max. 338 nm Et 138 E- 9 350. La N-méthyl 3-méthoxy 2-thiopyridone utiliséeau stade A de l'exemple peut être préparée comme suit. On mélange sous atmosphère inerte 2,1 g de N-méthyl 3-méthoxy 2- pyridone, 50 cm3 de benzène, ajoute en une fois 3 g de 2,4 bis-(4-méthoxy phényl) 2,4-dithioxo 1,3,2,4-dithiadiphosphétane (réactif de Lawesson), agite au reflux pendant 3 heures, refroidit, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (9/1) et obtient 1,2 g de produit recherché. F = 130-132nC. Exemple 8: Sel interne de 2-Ctr7-C[2-(2-amino 4-thiazolyL) 2-méthoxy iminol acêtyL] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.] oct-2- èn-3-yl] méthyl] thio] 1-méthyL quinolinium (6S) (7S) (Z). Stade A: Iodure de 7-CEC2-CC(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-(méthoxy imino) acétyl] amino] 8-oxo 2-(1,1-diméthyL) éthoxycarbonyl-4-thia 1- azabicyclo C4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] méthyl] thio] 1-méthyl quinolinium (6S) (7S) (Z). On mélange sous atmosphère inerte 328 mg de iodométhyl 7-[2-[2- (triphénylméthyl) amino-4-thiazolyl] r(méthoxy) imino] acétyl] amino 8oxo 261 0630 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle (6S) (7S) (Z), 10 cm3 d'acétonitrile, ajoute à 20iC en une fois, mg de 1-méthyl 2-quinoline thione, agite à 20cC pendant 1 heure, élimine l'acétonitrile par distillation sous pression réduite, sèche sous bon vide et obtient 400 mg de produit recherché, utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade B: Sel interne de 2-CE[7-CC2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-méthoxy iminoj acétyl) aminol 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.] oct-2- èn-3-yl] méthyl] thiol 1-méthyl quinolinium (6S) (7S) (Z). 1) Détritylation, déterbutylation. On mélange sous atmosphère inerte 360 mg de composé obtenu au stade A précédent, 6 cm3 de solution aqueuse à 60% d'acide formique, agite pendant 3 heures à 600C, refroidit, élimine par filtration le triphényl carbinol formé, concentre à sec par distillation sous pression réduite, obtient 300 mg de produit incomplètement débloqué, les introduit dans 1 cm3 d'acide trifluoroacétique à 10% d'eau, agite pendant 1 heure à 20UC, ajoute goutte à goutte 15 cm3 d'éther, agite, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 260 mg de produit recherché, détritylé et déterbutylé. 2) Sel interne. On mélange sous atmosphère inerte 1,5 cm3 de carbonate de triéthylamine, 1,5 cm3 d'acétonitrile, obtient une solution que l'on injecte dans une colonne de 65 cm sur 25 mm de diamètre chars zn lychoprop RP 18, 5/20 microns. Après élution du mélange à g variable d'eau-acétonitrile, on isole les pics de 5 à 10% (- es), puis élue à l'eau à 15% à l'acétonitrile, à l'eau à 20mC d'acetonitrile et les lyophylyse. On obtient 49 mg. F = 190-200mC. Spectre UV (éthanol) Max. 216 nm E1 = 930 E = 53 100; 1 Inflexion 231 nm E1 = 402; Inflexion 236 nm E1 = 382; Max. 276 nm E1 = 489 = 27 900; Inflexion 292 nm E1 = 319; Z610630 Inflexion 302 nm E1 = 247; Max. 376 nm E1 = 186 E= 10 600. Spectre UV (éthanol + HCl 0,1N) Max. 216 nm E1 877 E = 50 100; Max. 275 nm E1 = 588 6 = 33 600; Max. 375 nm El = 189 6 = 10 800. Inflexions 231, 238, 292, 306 nm. La 1-méthyl quinolin-2-thione utilisée au départ du stade A de l'exemple peut être préparée comme suit. On mélange sous atmosphère inerte 1 g de 1-méthyl quinolin-2-one, cm3 de benzène, ajoute en une fois 1,27 g de 2,4-bis-(4-méthoxyphényl) 2,4dithioxo 1,3,2,4-dithiadiphosphétane (réactif de Lawesson), agite au reflux pendant 1 heure, refroidit, élimine le solvant par distillation sous pression réduite, sèche sous bon vide, chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (1/1) et obtient 1 g de produit recherché. F = 1140C. Exemple 9: Trifluoroacêtate de 4-C 7-úCZ- (méthoxy imino) acétyt] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0.3 oct-2-èn-3-ylJ méthyL] thio] 1-méthyL quinoLinium, trifLuoro- acétate (6S) (7S) (Z). Stade A: Iodure de 7-EC4-CE2-tritylaminothiazol-4-yl] 2-(méthoxy imino) acétyl] amino] 8-oxo 2-(1,1-diméthyl) éthoxycarbonyl-4-thia 1- azabicyclo [4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] méthyl] thio] 1-méthyl quinolinium (6S) (7S) (Z). On mélange sous atmosphère d'azote 328 mg de 3-iodométhyl 7-CE2- C(triphénylméthyl) amino-4-thiazolyl] 2-méthoxyimino) acétyl] amino 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0.-] oct-2-èn-2-carboxylate de (1,1-diméthyl) éthyle (6S) (7S) (Z), 10 cm3 d'acétonitrile, ajoute à 20cC en une fois mg de 1-méthyl quinolin-4-thione, agite à 20C pendant 30 minutes, concentre à sec par distillation sous pression réduite, empâte le résidu (405 mg) par 5 cm3 d'éther en agitant pendant 30 minutes à 20cC, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 390 mg de produit attendu. F 210mC avec décomposition. [alpha]D = -76m (c = 0,5% chloroforme) 37 -2610630 Stade B: Trifluoroacétate de 4-E[[7-C2-(2-amino 4-thiazolyl) 2- méthoxy) iminoJ acétyl amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo r4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] méthyl] thio] 1-méthyl quinolinium, trifluoroacétate (6S) (7S) (Z). On mélange à O=C sous atmosphère inerte 340 mg de produit obtenu au stade A précédent, 1,5 cm3 d'acide trifluoroacétique à 10% d'eau, agite à C vigoureusement pendant 45 inutes, ajoute goutte à goutte 15 cm3 d'éther, agite à 20uC pendant 1 heure, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche sous vide et obtient 258 mg de produit attendu. F- 2101C avec décomposition. Calpha]D = -43u (c = 0,5% méthanol). Spectre UV (éthanol) Max. 238 nm E1 = 586 = 46 800; Max. 302 nm E1 = 226 E= 18 100; i Inflexion 313 nm E1 = 198; Max. 353 nm E1 = 210 -= 16 800. 1 Spectre UV (éthanol + HCl 0,1N) Max. 239 nm E1 = 557 6= 44 500; Inflexion 289 nm E1 = 230; 1 Max. 294 nm E1 = 236 =18 800; Inflexion 305 nm E1 = 228; Inflexion 314 nm E1 = 221; Max. 252 nm E1 = 226 6= 18 100. La 1-méthyl quinolin-4-thione utilisée au départ du stade A peut être préparée comme suit. On dissout sous atmosphère inerte 1 g de 1-méthyl 4-quinolone dans cm3 de benzène, ajoute en une fois sous vive agitation 1,27 g de 2,4- bis-(4-méthoxyphényl) 2,4-dithioxo 1,3,2,4-dithiadiphosphétane (réactif de Lawesson), agite pendant 1 heure au reflux, refroidit, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (2,5 g) sur t610630 silice en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (9/1) et obtient 910 mg de produit attendu. F = 208-210mC. Exemple 10: Sel interne de 2-CCC7-CC(2-amino 4-thiazoltyt) (méthoxy imino) actyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0.] oct-2- bn-3-yl] méthyt] thio] 1-éthyl pyridinium (6S) (7S) (Z). Stade A: Iodure de 2-[C[2-[C(2-tritylamino-4-thiazolyl) (méthoxy- imino) acétyl] amino] 8-oxo 2-(1,1-diméthyl) éthyloxycarbonyl-4-thia 1- azabicyclo [4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] méthyl] thio] 1-éthyl pyridinium (6S) (75) (Z). On mélange sous atmosphère inerte 350 mg de 3-iodométhyl 7-C[2-[2- (triphénylméthyl) amino 4-thiazolyl] 2-(méthoxyimino) acetyl] amino] 8oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.3 oct-2-én-2-carboxylate de 1,1-diméthyl) éthyle (6S) (7S) (Z), 3,5 cm3 d'acétonitrile, 71 mg de 1-éthyl pyridin-2- thione, agite à 20aC pendant 30 minutes, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (450 mg) sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (9/1) et obtient 347 mg de produit recherché. Stade B: Sel interne de 2-[C[7-1[2-(2-amino 4-thiazolyl) (méthoxy imino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.3 oct-2- èn-3-yl] méthyl] thio] 1-éthyl pyridinium (6S) (7S) (Z). 1) Déterbutylation et détritylation. On mélange 330 mg de produit obtenu au stade A précédent, 1,6 cm3 d'acide trifluoroacétique à 10% d'eau, agite à 20C pendant C minutes, introduit lentement 7 cm3 d'éther, agite pendant 2 heures, par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 25f g de produit débloqué. F = 200aC. 2) Obtention du sel interne. On dissout 240 mg de produit obtenu au paragraphe I du stade B dans 1,2 cm3 d'acétonitrile et 1,2 cm3 de solution 1 M de carbonate de triéthylamine. On fixe la solution sur colonne de silice (longueur 65 cm, diamètre 2,7 cm), élue successivement avec 1 litre des mélanges suivants: Acétonitrile % Eau % 95 90 15 85 80 recueille les fractions contenant le produit attendu, lyophylyse et obtient 115 mg de produit recherché. F = 2000C. Spectre UV (éthanol) 39 2610630 Inflexion 224 nm E1 = 408; Inflexion 234 nm E1 = 376; Max. 296 nm E1 = 326; Spectre UV (éthanol + HCL 0,1N) InfLexion 223 nm E1 = 319; InfLexion 270 nm E1 = 329; 1 Max. 284 nm E1 = 284. La 1-éthyl2-pyridimthione utiLisée au départ du stade A peut être préparée comme suit. On mélange sous atmosphère inerte 1,23 g de 1-éthyl 2-pyridone, 25 cm3 de benzène, ajoute en une fois sous vive agitation 2,02 g de 2,4-bis-(4- méthoxyphényL) 2,4-dithioxo 1,3,2,4-dithiadiphosphétane (réactif de Lawesson), agite au reflux pendant 2 heures, refroidit, filtre, amène Le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (3,8 g) sur siLice en éLuant par un méLange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyLe (8/2) et obtient 1,3 g de produit attendu. Fe 50cC. Exemple 11: Sel interne de 4-CrL7-CE(2-amino 4-thiazolyL) (méthoxy imino) acétyL] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicycto C4.2.0.] oct-2- èn-3-yl] méthyL) thio] 1-méthyl pyridinium (6S) (7S) (Z). Stade A: Iodure de 4-[[C2-[CE(2-tritylamino-4-thiazolyl) (2-méthoxy imino) acétyl] amino] 8-oxo 2-(1,1-diméthyl) éthyloxycarbonyl 4-thia 1- azabicyclo E4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] méthyl3 thio] 1-méthyl pyridinium (6S) (7S) (Z). On méLange sous atmosphère inerte 350 mg de 3-iodométhyl 7-[C2-E2- (triphénylméthyl) amino 4-thiazolyl] 2-(méthoxyimino) acétyl) amino] 8oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0.] oct-2-èn-2-carboxylate de (1,1-diméthyl) éthyle (6S) (7S) (Z), 3,5 cm3 d'acétonitrile, 65 mg de 1-méthyl 4pyridine thione, agite à 20C pendant 2 heures, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (440 mg) sur silice en éLuant avec un méLange de chlorure de méthylène et de méthanol (9/1) et obtient 320 mg de produit recherché. Stade B: Sel interne de 4-CE[7-CC(2-amino 4-thiazolyl) (méthoxy imino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo!4.2.0.] oct-2- èn-3-yl] méthyl] thiol méthyl pyridinium (6S) (7S) (Z). 2610630 1) Déterbutylation et détritylation. On mélange sous atmosphère inerte 280 mg de produit obtenu au stade A précédent, 1,4 cm3 d'acide trifluoroacétique à 10% d'eau, agite à 20=C pendant 50 minutes, ajoute lentement 10 cm3 d'éther, agite pendant 2 heures, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 184 mg de produit débloqué. F = 200uC 2) Obtention du sel interne. On dissout les 180 mg de produit obtenu au paragraphe 1 du stade B dans 1 cm3 d'acétonitrile et I cm3 de solution aqueuse 1 M de carbonate de triéthylamine. On fixe sur colonne de silice (longueur 67 cm, diamètre 2, 5 cm), élue successivement avec 1 Litre des mélanges suivants: Acétonitrile Z Eau Z 95 90 15 85 80 recueille les fractions contenant le produit attendu, lyophilise et obtient 95 mg de sel interne recherché. F = 200mC. Spectre UV (éthanol) Max. 229 nm E1 = 452 E= 23 500; Inflexion 292 nm E1 = 409; Max. 305 nm E1 = 463 E = 24 100. 1 Spectre UV (éthanol + HCl 0,1N) Max. 229 nm E1 = 394 E= 20 500; Inflexion 276 nm E1 = 341; 1 Max. 300 nm E1 = 511 E = 26 600. Exemple 12: MNélange 1:1 des iodures et trifLuoroacétate de 2-C[7-Et(2- amino 4-thiazolyL) (difLuorom&thoxyimino) acétyL3 aulno) 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C[4.2.0. oct-2-én-3-yL] méthyL] thio] 1-méthyl pyridinium (6S) C7S) (Z) (trifluoroacétate). Stade A: Echange de l'iode et de la -n.thy?yrIClinó 2-thc.'e On mélange sous atmosphère inerte 130 mg de 3-iodométhyl 7-C[[2-C2- triphénylméthylamino-4-thiazolyl] E(difluorométhyxy) imino] acétyl] amino] 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] 2-carboxylate de 1,1- 41 l.Z610630 diméthyléthyle (6S) (7S) (Z), 1,5 cm3 d'acétonitrile, 21 mg de 1-méthyl 2- pyridine thione, agite à 20C pendant 1 heure, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éLuant sous pression d'azote avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (9/1) et obtient 102 mg de produit recherché. Stade B: Déblocage. Obtention du mélange 1:1 des iodures et trifluoroacétate de 2CC7-CE(2-amino 4-thiazolyl) (difluorométhoxyimino) acétyl] aminol 2carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0.3 oct-2-èn-3-yl] méthyl] thio3 1-méthyl pyridinium (65) (7S) (Z) (trifluoroacétate). On mélange sous atmosphère inerte 102 mg de produit obtenu au stade A précédent, 0,4 cm3 d'acide trifluoroacétique à 10% d'eau, agite à 2OUC pendant I heure, ajoute goutte à goutte 6 cm3 d'éther, agite, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 66 mg de produit recherché. Rf. 0,5 en éluant par un mélange d'acétone et d'eau (2/1). Spectre UV (éthanol) Max. 221 nm E1 = 373 E= 29 800; Inflexion 246 nm E1 = 223; Max. 307 nm E1 = 247 E = 19 700. Spectre UV (éthanol + HCl 0,1N) Inflexion 217 nm E1 = 327 ú = 26 100; Max. 250 nm E1 = 239 = 19 100; Inflexion 292 nm E1 = 226; Max. 304 nm E1 = 239 6= 19 100. 1 Exemple 13: Iodure de 2-CCEL7-CCC2-amino 4-thiazolyl) 2CZ-propényloxy) imino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicycto C4.2.0.] oct-2- èn-3-yL] méthyt] thio] 1-méthyl pyridinium (trifLuoroacétate) (6S) (7S) (Z). 1) Echange de l'iode avecla 1-méthyl pyridin-2-thione. On mélange sous atmosphère inerte 117 mg de 3-iodométhyl de 7-C3-C7- [(2-tripilénflméthyl) amino-4-thiazolyl] C(2-propényloxy) imino) acétyl] amino] 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] 2-carboxylate de 4 - 1,1-diméthyLéthyle (65) (7S) (Z), 1,2 cm3 d'acétonitrile, 18 mg de méthyl pyridin-2-thione, agite à 20nC pendant 1 heure et 30 minutes, concentre à 42 -610630 sec par dsitillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (90/10) et obtient 118 mg de produit attendu, utilisé tel quel pour la réaction suivante. 2) Détritylation et déterbutylation. Obtention de l'iodure de 2-CCE7-1E(2amino 4-thiazolyl) (2-propényloxy> imino) acétyl3 amino) 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo E4.2.0.3 oct-2-én-3-yl] méthyl) thio3 1-méthyl pyridinium (trifluoroacétate) (65) (7S) (Z). On mélange 114 mg de produit obtenu au paragraphe 1 précédent, 0,82 cm3 d'acide trifluoroacétique, 0,05 cm3 d'eau, agite à 20uC pendnt 2 heures, ajoute lentement 3,5 cm3 d'éther, agite, isole pr essorage le précipité formé, le lave, le sèche sous vide et obtient 58 mg de produit attendu. Rf = 0,5 en éluant avec un mélange d'acétone et d'eau (2/1). Spectre UV (éthanol) Inflexion 213 nm E1 = 357; Inflexion 222 nm E1 = 345; Inflexion 231 nm E1 = 328; 1 Max. 305 nm E1 = 245 t= 19 300. Spectre UV (éthanol + HCl 0,1N) Inflexion 219 nm E1 = 340 x 2; 1 Max. 252 nm E1 = 255 x 2 = 20 100; Max. 294 nm E1 = 243 x 2 = 19 200; Inflexion 307 nm E1 = 230 x 2. 43 { t 5U2610630 Exemple 14: Iodure et trifLuoroac&tate de (6S) (7S) (Z) 2-C[7-[C(2- amino 4-thiazolyl) C(fLuorométhoxy) imino] actyL] amino) 2-carboxy 8- oxo 4-thia 1-azabicycLo ú4.2.0.3 oct-2-èn-3-yL] mithyL thio3 '-mêthyl pyridinium (trifLuoroacétate). Stade A: Echange de L'hydroxyle par l'iode. On méLange sous atmosphère inerte 150 mg de 3-hydroxyméthyl 7-E2-CZ- triphénylméthylamino 4-thiazolyl] E(difluorométhyl) imino) acétyl) amino] 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0.3 oct-2-èn-3-yL] 2-carboxylate de 1,1- diméthyLéthyle (6S) (7S) (Z), 3 cm3 de chlorure de méthylène, 152 mg de BU4N & I, 96 yL de 2,6-lutidine, ajoute en 10 minutes environ, à -7OuC, 1, 4 cm3 de solution d'anhydride trifluorométhane sulfonique à 5% en volume dans le chlorure de méthylène, agite pendant 15 minutes, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éLuant avec un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (9/1) et obtient 120 mg de produit iodé recherché utilisé tel quel pour le stade suivant. Stade B: Echange de l'iode par la base 2-thio 1-méthyl pyridine. On méLange sous atmosphère inerte 120 mg de dérivé iodé obtenu au stade A précédent, 18 mg de 2-thio 1-méthyl pyridine, 4 cm3 d'acétonitrile, agite à 20mC pendant 1 heure, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (9/1) et obtient 100 mg de produit recherché. Rf = 0,25 en éLuant avec un méLange de chlorure de méthylène et de méthanol (9/1). Stade C: Déblocage. Iodure et trifluoroacétate de (6S) (7S) (Z) 2- C[7-[E(2-amino 4-thiazolyl) C(fluorométhoxy) imino] acétyl] amino] 2- carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo E4.2.0.] oct-2-èn-3-yL] méthyl thio] 1- méthyl pyridinium (trifluoroacétate). On mélange sous atmosphère inerte 100 mg de produit obtenu au stade B précédent, 0,6 cm3 d'acide trifluoroacétique à 10% dans l'eau, agite à mC pendant I heure, ajoute 6 cm3 d'éther, agite pendant 10 minutes à uC, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient mg de produit recherché. Rf = 0,7 en éLuant par le méLange acétone 2- eau 1. Spectre UV (éthanol) Max. 222 nm E1 = 403 1 = 31 500; Inflexion 246 nm E1 = 236; 26 10630 Max. 308 nm E1 = 250 ú= 19 500. Spectre UV (éthanol + HCl 0,1N) Inflexion 218 nm E1 = 340 = 26 500; i Max. 253 nm E1 = 260 E= 20 300; Inflexion 300 nm E1 = 237; Max. 312 nm E1 = 244 E- 19 000. Exemple 15: SeL interne de 2-13-C7-CC(2-amino 4-thiazolyt) (m6thoxy imino) acêtyl) amino] 2-carboxy 8-axo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0.] oct-Z- én-3-yl) 2-(E)-propényt] thio3 1-mthyL pyridinium (6S) (7S) (Z). Stade A: 7-[r2-(2-triphénytméthylaminothiazol-4-yl) 2(Z)méthoxyimino acétyl] amino] 3-(3-iodo) propèn-l(E)-yl] 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0.] oct-2-èn-2-carboxylate de (1,1-diméthyl) éthyle (65) (7S). On mélange sous atmosphère inerte 184,5 mg de 7-Et2-(2-triphénylméthyl aminothiazol-4-yl) 2(Z)-méthoxyiminoacétyl] amino]3-(3-hydroxy) propèn- * l(E)-yl] 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo E4.2.0.3 oct-2-èn-2-carboxylate de (1, 1-diméthyl) éthyle (6S) (7S), 4 cm3 de chlorure de méthylène, 120 mg d'iodure de tétrabutylammonium, 116 jil de 2,6-lutidine, amène le mélange réactionnel à -7OmC, introduit à cette température goutte à ar.tte, 620 pl d'une solution d'anhydride trifluorométhane sulfonique dans *lorure de méthylène titrant 0,609 mmoles/cm3, agite à -70nC pendant 10;utes, laisse revenir à 20rimC, élimine le chlorure de méthylène par distillation sous pression réduite et obtient un solide jaune qui correspond au dérivé iodé attendu brut. Ce produit est utilisé tel quel, immédiatement, pour le stade suivant. Stade B: Iodure de 2-[C3-C7-EC(2-triphénylméthylamino 4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl] amino] 2-terbutoxycarbonyl] 8-oxo 4-thia 1- azabicyclo C4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] C2-(E)-propényl] thio] 1-méthyl pyridinium (6S) (7S) (Z). On mélange sous atmosphère inerte 320 mg de dérivé iodé obtenu au stade A précédent, 7 cm3 d'acétonitrile, 60 mg de 1-méthyl pyridin-2- thione, agite à 20OC pendant 1 heure et 30 minutes, note une dissolution totale, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (9/1) et obtient 251 mg de produit attendu. Rf = 0,4 en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol t610630 (9/1). [alpha]D = -120J (c = 0,5% chloroforme). Spectre UV (éthanol) Inflexion 238 nm E1 = 984; i1 Max. 315 nm E1 = 238 6 = 23 200; Spectre UV (éthanol + HCl 0,1N) Inflexion 240 nm E1 = 307; 1 Max. 275 nm E1 = 251 6= 24 400; Max. 303 nm E1 = 244 6 = 23 700; Inflexion 320 nm E1 = 233 6= 22 700. Stade C: MéLange 1:1 des iodure et trifluoroacétate de 2-[CC3-C7- [E(2-amino 4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl] amino] 2-carboxy] 8-oxo 4- thia 1-azabicyclo C4.2.0.3 oct-2-én-3-yl] [2(E)-(propényl) thio] 1-méthyl pyridinium (6S) (7S) (Z). On mélange sous atmosphère inerte 218 mg de produit obtenu au stade B précèdent, 1,1 cm3 d'acide trifluoroacétique à 10% d'eau, agite à 20NUC pendant 50 minutes, ajoute lentement 5 cm3 d'éther, agite pendant 1 heure jusqu'àconcrétisationdu précipité, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche sous vide et obtient 160 mg de produit attendu. Rf = 0,35 en éluant avec un mélange d'acétone et d'eau (2/1). Stade D: Sel interne de 2-[[3-C7-[C(2-amino 4-thiazolyl) (méthoxy imino) acétyl] aminol 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.3 oct-2- èn-3-yl] 2(E)-propényl) thio] 1-méthyl pyridinium (6S) (7S) (Z). On mélange sous atmosphère inerte 160 mg de produit obtenu au stade C précédent, 1,5 cm3 d'acétonitrile, 1 cm3 de carbonate de triéthylamine, purifie par "H.P.L.C." sur une colonne de 67 cm de longueur et de 27 mm de diamètre (emplissage RP 18). On élue avec des mélanges suivants: Acétonitrile % Eau % 5 95 90 85 80 réunit les fractions contenant le produit attendu, les concentre à sec et obtient 45,5 mg de produit attendu. F'e 200uC avec décomposition. 46, U __0 Rf = 0,35 en éluant avec un méLange d'acétone et d'eau (2/1). Spectre UV (éthanol + HCL 0,1N) Inflexion 240 nm E1 = 337 = 18 400; :Max. 280 nm E1 = 451 E= 24 650; Inflexion 320 nm E1 = 242 E= 13 600. Exemple 16: MéLange de iodure et de trifluoroacktate de 2-C[C7-C[(2- amino 4-thiazotyL) (méthoxyimino) acótyl amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicycto C[4.2.0.1 oct-2-èn-3-yl] mkthyL] thio3 1-(carboxy méthyl) pyridinium (6S) (7S) (Z). On opère comme au stade 2 de L'exemple 1 à partir de 85 mg de 1- terbutyloxyacétyL pyridin-2-thione et de 300 mg de 7-Cr(2-trityLamino 4- thiazolyl) (méthoxyimino) acétyL] aminol 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0. ] oct-2-èn-3-yL] 3-iodométhyl 2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle et obtient 222 mg d'iodure du produit encore protégé. On traite 204 mg de ce dernier comme en 2 de L'exempLe 2 et obtient 45 mg de produit attendu. Spectre UV (éthanol) Max. 221 nm E1 = 380 E= 30 700; i Max. 305 nm E1 = 225 E = 18 100. Spectre UV (éthanol + HCl 0,1N) Max. 220 nm E1 = 345 = 27 800; Max. 256 nm E1 = 263 6= 21 200; Inflexion 284 nm E1 = 230; 1 Inflexion 283 nm E1 = 229 E= 18 500; Inflexion 308 nm E1 = 210. Exemple 17: Sel interne de 2-CCL7-CC2-(2-amino 4-thiazolyl) (méthoxy imino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0.] oct-2- èn-3-yL] méthyl) thio) 1-propyl pyridinium (6S) (7S) (Z). On opère comme à l'exemple 16 à partir de 78 mg de 1-propyl pyridin-2- thione et obtient 170 mg de produit que l'on purifie par chromatographie en "H.P.L.C." en le dissolvant dans 0,9 cm3 d'acétonitrile et 0,9 cm3 47 â2610630 d'une solution (M) carbonate de triéthylamine et en éLuant successivement par des solutions aqueuses à 5, 10, 15 et 20% d'acétonitrile. On lyophilise les fractions intéressantes et obtient 71 mg de produit attendu. Spectre UV (éthanol) Inflexion 230 nm E1 = 388; Inflexion 249 nm E1 = 295; Max. 295 nm E1 = 300 E 16 500; Inflexion 310 nm E1 = 265. Spectre UV (éthanol + HCl 0,1N) Inflexion 222 nm E1 = 328; Inflexion 266 nm E1 = 304; Inflexion 273 nm E1 = 306; 1 Max. 284 nm E1 = 322 - 17 700; Inflexion 290 nm E1 = 318; Inflexion 309 nm E1 = 278. Exemple 18: SeL interne de 2-CEC7-t[2-(2-amino 4-thiazoLyL) (méthoxy imino) acétyL3 amino) 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicycLo ú4.2.0.3 oct-2- èn-3-yL] méthyl] thio) 1-(2-propényt) pyridinium (6S) (7S) (Z). On opère comme à l'exemple 17 à partir de 85 mg de 1-(2-propényl) 2- pyridin thione et obtient 60 mg de produit obtenu lyophilisé. Spectre UV (éthanol) Inflexion 230 nm E1 = 399; Max. 291 nm E1 = 313 = 17 100; Inflexion 370 nm E1 = 35. Spectre UV (éthanol + HCl 0,1N) 48.2610630 Inflexion 230 nm E1 = 309; Inflexion 270 nm E1 = 323; Max. 284 nm E1 345 6= 19 000; Inflexion 310 nm E1 = 264. Exemple 19: Trifluoroacêtate de 6-C[r7-[t(2-mino 4-thiazotyt) (méthoxy imino) ac&tyL] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicycLo t4.2.0.3 oct-2- èn-3-yL] méthyL] thioJ 7-mthyt (thltno/2,3-b) pyridinluo (65) (7S) (Z) trifluoroaçótate. On opère comme à l'exemple 16 à partir de 7-méthyl thiéno t2,3-b] pyridin-6-thione et obtient 93 mg de produit attendu. Spectre UV (éthanol) Max. 239 nm E1 = 368 E = 29 600; Max. 300 nm E1 = 201 E = 16 200; Max. 342 nm E1 = 141 E = 11 400. Spectre UV (éthanol + HCl 0,1N) Max. 247 nm E1 = 339 = 27 300; Max. 286 nm El = 217 6 = 17 500; i Max. 343 nm E1 = 150 &= 12 100. Exemple 20: Sel interne de 2-C[L7-tr2-(2-amino 4-thiazolyl) (méthoxy imino) acètyL] aino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicycLo [4.2.0.3 oct-2- bn-3-yl] mbthyt] thio] 6-mthytthio 1-méthyl pyridinium (6S) (7S) (Z). On opèrecomme à l'exemple 17 à partir de 109 mg de 6-méthyLthio 1- méthyL pyridin-2-thione et obtient 85 mg de produit attendu. Spectre UV (éthanol) Max. 225 nm E1 = 462 E = 26 200; Inflexion 260 nm E1 = 254; 49 2610630 Max. 291 nm E1 = 273 6= 15 500; Max. 350 nm E1 = 214 6= 12 100; Inflexion 380 nm E1 = 59. Spectre UV (éthanol + HCl 0,1N) Max. 225 nm E1 = 370 E= 21 000; Max. 261 nm E1 = 327 6= 18 500; Max. 283 nm E1 = 304 ú= 17 200; Max. 350 nm E1 = 223 6E= 12 600. 1 Exemple 21: Sel interne de 2-CE7-LCC2-(2-amino 4-thiazoLyL) (nuthoxy imino) acetyl3 amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0.3 oct-2- èn-3-yl3 methyl) thio) 1-(méthylthio) méthyl pyridinium (6S) (7S) (Z). On opère comme à L'exemple 17 à partir de 73 mg de 1-méthylthiométhyl 2-pyridin thione et obtient 65 mg de produit attendu. F = 200uC. Spectre UV (éthanol) Inflexion 230 nm E1 = 395 6= 22 400; -1 Inflexion 250 nm E1 = 260; 1 Max. 291 nm E1 = 311 6= 17 600; Inflexion 330 nm El = 140; Inflexion 370 nm E1 = 44. Spectre UV (éthanol + HCl 0,1N) Inflexion 266 nm E1 = 318; Inflexion 275 nm E1 = 333; Max. 285 nm E1 = 350 = 19 800; 2610630 Inflexion 315 nm E1 = 225; Inflexion 370 nm E1 = 45. Exemple 22: Sel interne de 4-CLr7-CZ-C2-(2-ano 4-thiazolyl) (méthoxy imino) acêtyl] amino) 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0.3 oct-2- bn-3-yl] m*thyL] thio] 1-(1-méthyt) éthyle pyridinium (6S) (7S) (Z). On opère comme à l'exemple 17 à partir de 76 mg de 1-(1-méthyl) éthyl 4-pyridine thione et obtient 95 mg de produit attendu. Spectre UV (méthanol) Inflexion 222 nm E1 = 434; Max. 230 nm E1 = 461 = 25 300; Inflexion 296 nm E1 = 441; Max. 306 nm El = 477 =26200 Inflexion 340 nm E1 = 79. 1 Spectre UV (éthanol + HCl 0,1N) Max. 230 nm E1 = 460 8= 25 200; Inflexion 270 nm E1 = 309; 1 Max. 303 nm E1 = 518 ú= 28 400. Exemple 23: Iodure de 4-C[L7-C[(2-amino 4-thiazolyt) méthoxyimino) acétyL] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicycLo C4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] méthyl] thio] 6,7-dihydro 1-méthyL 5H 1-pyridiniun (6S) (7S) (Z). On opère comme à l'exemple 6 à partir de 80 mg de 1-méthyl cyclopentano (b) 4-thiopyridone sans carbonate de potassium. On chromatographie sur silice, élue par un méLange de chlorure de méthylène- méthanol (95/5) puis (90/10) et obtient 370 mg de l'iodure du produit bloqué. On traite 315 mg de ce dernier par 3,15 cm3 d'acide formique à 33% d'eau 8 heures à 50sC. On filtre, concentre à sec le filtrat sous pression réduite et agite I heure le résidu dans 3,15 cm3 d'acétate d'éthyle. On essore et obtient 206 mg de produit attendu. Ealpha]D = -44m + 1,5l (c = 0,6% DMSO) 51 2610630 Spectre UV (éthanol) Inflexion 214 nm E1 = 497 = 34 200; Inflexion 231 nm E1 = 422; 1 Max. 292 nm E1 = 407 = 28 000; Inflexion 330 nm E1 = 91. Spectre UV (éthanol + HCL 0,I1N) Max. 219 nm E1 = 443 ú= 30 500; Max. 299 nm E1 = 427 6 = 29 400. Exemple 24: MéLange de iodure et trifLuoroacétate de 2-CEtC7-EE(2-amino 4-thiazoLyl) (méthoxyimino) ac&tyLI amino3 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1- azabicycLo r4.2.0.3 oct-2-èn-3-yL) méthylt] thio3 1-C(méthoxycarbonyl) méthyl) pyridinium (trifluoroacétate) (6S) (7S) (Z). On opère comme à l'exemple 16 à partir de 80 mg de 1-[(méthoxy carbonyl) méthylI pyridin-2-thione et obtient 85 mg de produit attendu. Spectre UV (éthanol) Max. 218 nm E1 = 342 = 28 100; - 1 Max. 294 nm E1 = 196 E = 16 100; 1 Inflexion 350 nm E1 = 70. Spectre UV (éthanol + HCl 0,1N) Max. 218 nm E1 = 308 = 25 300; 1 Max. 260 nm E1 = 232 E= 19 000; Max. 284 nm E1 = 223 = 18 300; Inflexion 360 nm E1 = 43 Exemple 25: Iodure de 4-CCC7-CC(2-amino 4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl) amino3 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicycLo E4.2.0.) oct-2-èn-3-yL] méthylI thio) 1-(2-fLuoroethyL pyridinium (6S) (7S) (Z). On opère comme à L'exemple 23 à partir de 1-(2-fluoroéthyl) pyridin 4- thione et obtient 128 mg de produit attendu. F = 210nC. Calpha]D = -39,5= + 1,5 (c = 0,6% DMSO) Spectre UV C(éthanol) Max. 221 nm E1 = 493 = 33 500; i Inflexion 230 nm E1 = 450; Max. 309 nm E1 = 399 I = 27 200. Spectre UV (éthanol + HCL 0,1N) Max. 222 nm E1 = 456 = 31 000; Inflexion 270 nm E1 = 248; Max. 308 nm E1 = 421 ú = 28 600. Exemple 26: M6lange de iodure et trifluoroac&tate de 4-[ECC7-Ct(2-amino 4-thiazolyl) (mlthoxyimino) acêtyl amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1- azabicycLo C4.2.0.3 oct-2-Mn-yLJ m&thyLI thio3 1-(carboxymhthyL) pyridinium trifLuoroacêtate (6S (75) (Z). On opère comme à L'exempLe 24 à partir de 113 mg de 1-C(méthoxy carbonyL) méthyl] pyridin-4-thione et obtient 130 mg de produit attendu. Spectre UV (éthanol) Max. 227 nm E1 = 379 = 30 600; 1 Max. 309 nm E1 = 406 = 32 700. Spectre UV (éthanol + HCL 0,1N) Max. 227 nm E1 = 326 r = 26 300; i Max. 264 nm E1 = 234 = 18900 Max. 308 nm E1 = 393 = 31 700. ExempLe 27: Iodure de 4-CCL7-CC(2-amino 4-thiazoLyl) (môthoxyimino) acityl] amino) 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicycLo C4.2.0.] oct-2-bn-3-yl] methyl] thio] 1-C(aminothiocarbonyl) mêthyL] pyridinium (6S) (7S) (Z). On opère comme à L'exemple 23 à partir de 45 mg de 1-/(amino thio carbonyl) méthyl/ pyridine-4-thione et obtient 116 mg de produit attendu. EaLphaJD = -80 + 1,5n (c = 0,6X DMSO) Spectre UV (éthanol) Max. 221 nm E1 = 500 = 35 400; Max. 265 nm E1 = 263 = 24 300; Inflexion 301 nm E1 = 343; 1- Max. 309 nm E1 = 366 E = 25 900. 1 Spectre UV (êthanol + HCl 0,1N) Max. 223 nm E1 = 462 6= 32 700; Max. 269 nm E1 = 348 6 = 24 600; 1 Inflexion 302 nm E1 = 380; Max. 309 nm E1 = 386 6 = 27 300. ExempLe 28: Iodure de 4-CEr7-CC(2-amino 4-thiazolyt) (1-carboxy 1- mbthyLéthoxy) imino ainol 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0.] oct-2-én-3-yL] méthyL] thio] 1-méthyt pyridinium (6S) (7S) (Z) (trifluoroacétate). On opère comme à l'exemple 2 à partir de 150 mg de 7-[[ -o 4- thiazolyl) (1-carboxy 1-méthyléthoxy) imino amino] 8-oxo azabicyclo [4.2.0.] oct-2-èn-3yL] 3-iodométhyl 2-carboxylate _ 1- diméthyléthyle et obtient 78 mg de produit attendu. Spectre UV (éthanol) Max. 227 nm E1 = 362: = 30 600; 1 Max. 305 nm E1 = 340 ú = 28 800. Spectre UV (éthanol + HCl 0,1N) Max. 225 nm E1 = 306 E= 25 900; 1 Inflexion 267 nm E1 = 229; Max. 300 nm E1 = 357 ú= 30 200. 54 2610630 ExempLe 29: Iodure de 2-ECCC7-CE(2-amino 4-thiazoLyt) E(1-carboxy 1- méthyL6thoxy) Imino acétyLJa.ino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicycto [4. 2.0.) oct-2-èn-3-yLJ mêthyl] thio3 1-mêthyt pyridinium (6S) (7S) (Z) (trifluoroacótate). On opère comme à l'exemple-28 à partir de 1-méthyl pyridin-2-thione et obtient 89 mg de produit attendu. Spectre UV (éthanol + HCl 0,1N) Inflexion 218 nm E1 = 265 E = 22 400; Max. 255 nm E1 = 221 E = 18 700; Inflexion 267 nm E1 = 209; Inflexion 286 nm E1 = 207; 1 Max. 294 nm E1 = 209 = 17 700; Inflexion 307 nm E1 = 202. Exemple 30: Triftuoroacétate de 2-CCL7-CCú2-amino 4-thiazolyl) (nathoxy imino) acètyl3 amino) 2-carboxy 8-oxo, 4-thia 1-azabicycLo ú4.2.0.) oct-2- èn-3-yL] méthyL) thio) quinoLizinium (6S) (7S) (Z) (trifluoroacètate). On opère comme à L'exempLe 16 à partir de quinoLizin-4-thione et obtient 112,6 mg de produit attendu. Spectre UV (éthanol) Max. 216 nm E1 = 576 A = 45 000; Inflexion 227 nm E1 = 486; Inflexion 240 nm E1 = 400; Inflexion 262 nm E1 = 311; Max. 298 nm E1 = 275 E= 21 600; 1 Max. 348 nm E1 = 290 - 22 800. Spectre UV (éthanol + HCl 0,1N) Max. 215 nm E1 = 520 E= 40 800; InfLexion 228 nm E1 = 420; Inflexion 252 nm E1 = 384; Max. 263 nm E1 = 399 6= 31 300; Max. 297 nm E1 = 294 = 23 100; 1 Max. 348 nm E1 -- 321 E- 25 200; I Inflexion 288, 308 nm. ExempLe 31: Iodure de 4-CCL7-CEC(Z-aino 4-thiazolyt) (cyclopropyl méthoxyimino) achtyL]amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo ú4.2.0.3 oct-Z-èn-3-yL] méthyt] thio] 1-méthyl pyridinium (trifluoroacétate) (6S) (7S) (Z). On opère comme à L'exemple 16 à partir de 200 mg de 7-Et(2-trityLamino 4-thiazoLyl) (cyclopropyl méthoxyimino) acétyLjamino] 2-carboxy 8-oxo 4- thia 1-azabicycto E4.2.0.] oct-2-èn-3-yL] 3-iodométhyL 2-carboxylate de 1, 1-diméthyLéthyle et de 40 mg de 1-méthyL 4-thiopyridinone et obtient 47 mg de produit attendu. Spectre UV C(éthanol) Max. 227 nm E1 = 404 = 32 400; 1 Max. 305 nm E1 = 394 6 = 31 600. Spectre UV (éthanol + HCL 0,1N) Max. 226 nm E1 = 364 6= 29 200; 1 InfLexion 260 nm E1 = 234; Inflexion 274 nm E1 = 272; Max. 300 nm E1 = 424 6= 34 000. ExempLe 32: Iodure de 4-CCC7-CC(2-amino 4-thiazolytl) (2-bromo 2- propényLoxyimino) ac&tyL amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo :4.2. 0.J oct-2-èn-3-yLJ méthyLJ thiol 1-méthyl pyridinium (trifluoroacétate) (65) (7S) (Z). 56 i610630 On opère comme à L'exempLe 31 à partir de 180 mg de 7-Ct(2trityLamino 4-thiazolyl) (2-bromo 2-propényloxyimino) acétyl] amino] 8-oxo 4-thia 1- azabicyclo E4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] 3-iodométhyl 2-carboxylate de 1,1- diméthyléthyle et obtient 75 mg de produit attendu. Spectre UV (éthanol) Max. 227 nm E1 = 354 = 30 700; Max. 305 nm E1 = 322 E= 27 900. Spectre UV (éthanol + HCL 0,1N) Max. 223 nm E1 = 318 E= 27 600; Inflexion 262 nm E1 = 223; Max. 300 nm E1 = 335 E= 29 100. Exemple 33: Mélange 1:1 des iodure et trifluoroacétate de 2-C[[7-CC(2- amino 4-thiazolyL) (fluoroethoxyimino) acétyLa.inoj 2-carboxy 8-oxo 4- thia 1-azabicyclo C4.2.0.3 oct-2-èn-3-ytL méthylt thioa 1-méthyl pyridinium (trifluoroacétate) (6S) (7S) Syn. On opère comme à l'exemple 12 à partir de 7-EC(2-tritylamino 4- thiazolyl) (fluoroethoxyimino) acétylJaminol 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1- azabicyclo E4.2.0.1 oct-2-èn-3-yl] 3-iodométhyl 2-carboxylat, 1,1- diméthyléthyle et obtient 81 mg de produit attendu. Spectre UV (éthanol) Max. 220 nm E1 = 334 E = 31 400; Max. 309 nm E1 = 226: = 21 200. Spectre UV (éthanol + HCl 0,1N) Inflexion 218 nm E1 = 302; Inflexion 250 nm E1 = 228; Max. 305 nm E1 = 217 E = 20 400. Exemple 34: Sel interne de 4-CCL7-[[(5-amino 1,2,4-thiadiazolt-3-yL) (méthoxyimino) actytl3 amino3 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.) oct-2-èn-3-yl] méthyt] thio) 1-méthyl pyridinium (6 RS) (7 RS) (Z). On agite une demi-heure à température ambiante 426mg de 7-CC(5-trityl 57 2610630 amino 1,2,4-thiadiazot-3-yL) (méthoxyimino) acétyl] aminoJ 3-iodométhyl 8- oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.O.] oct-2-èn-3-yl] 2-carboxylate de 1,1- * diméthyléthyle (6S) (7S) (Z) dans 4 cm3 d'acétonitrile sec et 65 mg de 1- méthyl 4-pyridin thione et évapore à sec à 30C sous pression réduite. On chromatographie sur silice le résidu, élue avec un mélange de chlorure de méthylène-méthanol (95/5) et obtient 428 mg de produit bloqué. On agite 395 mg de ce dernier avec 7,2 cm3 d'acide trifluoroacétique à 10% d'anisoLe pendant 10 minutes, filtre, ajoute Le filtrat goutte à goutte dans 75 cm3 d'éther isopropylique sous vive agitation et obtient par centrifugation 258,5 mg de produit brut. Après une chromatographie "H.P.L. C." sur lichosorb, une élution avec un méLange eau-acétonitrile (85/15) puis lyophilisati n, on recueille 130 mg de produit attendu. Spectre UV (éthanol) Max. 230 nm E1 = 485 - 25 300; 1 Inflexion 295 nm El = 411; i Max. 305 nm E1 = 441 23 000; Inflexion 340 nm E1 = 63. i Spectre UV (éthanol + HCl 0,1N) Max. 230 nm E1 = 522 E = 27 200; Max. 305 nm E = 491 - 25 600. Exemple 35: Sel interne de 2-tCC7-CCC5-amino 1,2,4-thiadiazol-3-yl) (méthoxyimino) acétyt] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicycLo C4.2.0.] oct-2-èn-3-yL] méthyL] thio] 1-méthyt pyridinium (6 RS) (7 RS) (Z). On agite 1 heure à 50nC 117,8 mg de 7-ECC(5-amino 1,2,4-thiadiazol-3- yl) (méthoxyimino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4. 2.0.] oct-2-én-3-yl] 3-chlorométhyl 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle, 54,2mg d'iodure de sodium, 30,2 mg de 1-méthyl 2-pyridin thione et 1,7 cm3 d'acétonitrile sec. On concentre à sec, chromatographie sur silice le résidu, élue avec un mélange chlorure de méthylène-méthanol (75/25) et recueille 127 mg de iodure de 2-E[7-CEr(5-amino 1,2,4-thiadiazol-3-yl) (méthoxyimino) acétyl] amino] 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0.] oct-2-én- 3-yl] méthyl] thio] 1-méthyl pyridinium 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On agite un quart d'heure 126 mg de ce dernier avec 3 cm3 d'acide trifluoroacétique à 10%-d'anisole, filtre l'insoluble, ajoute le filtrat 58 g610630 goutte à goutte dans 30 cm3 d'éther isopropylique sous vive agitation. On obtient par centrifugation 104 mg de produit brut. On effectue une chromatographie "H.P.L.C." sur lichosorb, élue avec mélange eau- acétonitriLe (85/15), lyophilise et recueille 19 mg de produit attendu. Spectre UV (éthanol) Max. 230 nm E1 = 464 ú 24 200; Max. 292 nm E1 = 279 E 14 600; Inflexion 308 nm E1 = 250. Spectre UV (éthanol + HCl 0,1N) Max. 231 nm E1 = 476 ú= 24 800; Inflexion 296 nm E1 = 266; Max. 310 nm E1 = 292 6= 15 200. Exemple 36: Sel interne de 4-CúL7-Ct2-(2-amino 4-thiazolyl) 2-(méthoxy imino) acbtyl amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0.) oct-2- èn-3-yL) méthyL) thioa 1-éthyt pyridinitm (6S) (7S) (Z). On opère comme à l'exemple 17 à partir de 80 mg de 1-éthyl 3-méthyl 4- pyridine thione et obtient 66 mg de produit attendu. Spectre UV (éthanol + HCL 0,1N) Max. 230 nm E1 = 425 = 23 400; Inflexion 276 nm E1 = 368; Max. 300 nm E1 = 575 -= 31 600. 1 Exemple 37: Trifluoroacètate de 2-[CC7-tCt2-amlno 4-thiazoLyl) (méthoxyliino) acbtyL3a ino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicycLo E4.2.0.] oct-2-èn-3-yLJ m&thyLI thio) 1 -méthyl 3,4,5,6-tôtrahydropyridinium (trifLuoroacètate) (6S) (7S) (Z). On opère comme à l'exemple 5 jusqu'au 1 du stade C à partir de 26 mg de N-méthylpyridine thione et obtient 104 mg de produit attendu. Spectre UV (éthanol) Max. 220 nm E1 = 393 = 29 600; 59 2610630 Max. 301 nm E1 = 180 & = 13 600. Spectre UV (éthanol + HCL 0,1N) Max. 220 nm E1 = 349 = 26 300; 1 Inflexion 255 nm E1 = 183; Max. 291 nm E1 = 201 = 15 100. ExempLe 38: Iodure de 4-CCL7-úC2-(2-amino 4-thiazoLyt) 2-(méthoxy imino) acétyLlamino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicycLo C4.2.0.) oct-2- èn-3-yL] méthyLt] thio] 1,3-dimêthyl pyridinium (65) (7S) (Z). On opère comme à L'exemple 23 à partir de 39 mg de 1,3-diméthyl 4-thio pyridinone et obtient 116 mg de produit attendu. [alpha]D = -22= + 1,5n (c = 0,5% DMSO). Spectre UV (éthanol) Max. 220 nm E1 = 530 = 35 100; i Max. 302 nm E1 = 423 = 28 000. 1 Spectre UV (éthanol + HCl 0,1N) Max. 221 nm E1 = 489 = 32 400; Inflexion 264 nm E1 = 260; 1 Inflexion 270 nm E1 282; t Max. 299 nm E1 = 454 6 = 20 100. Exemple 39: On a réalisé des préparations pour injections de formule: A. - Produit de l'exempLe 2................................... 500 mg - Excipient q.s.p... ..................................... 5 cm3 B. - Produit de l'exemple 3...DTD: ................................ 500 mg - Excipient q.s.p.................DTD: ......................... 5 cm3 C. - Produit de l'exemple 14..............DTD: .................... 500 mg - Excipient q.s.p.............................DTD: ............. 5 cm3..DTD: ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu liquide. On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même 2610630 quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de 24 heures à l'étuve à 37uC, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrtions minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en ug/cm3. Les résultats suivants sont obtenus: SOUCHES Prod. Ex. I Prod. Ex. 2 Prod. Ex.3 Prod. Ex. 4 Prod. Ex. 5 Prod. Ex. 6 II... ..__.. ....................._ ___.. STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 10.000 0.300 1.200 1.200 0.600 10.000 1. 2001.000 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 S 5.000 0.300 0.600 2.500 I 1.200 20.000 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 285 10.000 0.150 0.300 0.600 0.600 10.000 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 54146 5.000 0.300 0.600 1.200 1.200 10000 STREPTOCOCCUS PYOGENES A 561 STREPTOCOCCUS PYOGENES 77 A 0.080 0.020 STREPTOCOCCUS FAECIUM M 78 L > 20.000 2.500 5.000 2.500 > 20.000 20.000 ESCHERICHIA COLI UC 1894 0.080 ESCHERICHIA COL! O 78 0.300 ESCHERICHIA COLI TEM 0.600 0.040 0.020 0.080 0.040.0.600 ESCHERICHIA COLI 1507 E 0.150 ESCHERICHIA COLI DC O 1.200 0.040 0.040 0.080 0.150 1.200 ESCHERICHIA COL! DC 2 0.300 SALMONELLA TYPHIMURIUM MZ 11 0.300 0.020 KLEBSIELLA PNEUMONIAE 52145 1.200 0.150 0.020 0.080 0.040 0.600 KLEBSIELLA AEROGENES 1082 E 20.000 0.300 0.300 1.200 1.200 20.000 KLE8SIELLA AEROGENES 1522 E 5.000 0.150 0.080 0.080 0.150 1.200 ENTEROBACTER CLOACAE P 99 > 20.000 '5.000 10.000 > 20.000 20.000 > 20.000 ENTEROBACTER CLOACAE 1321 E 0.600 0.020 SERRATIA RG 2532 10.000 0.300 0.300 1.200 0.600 20.000 PROTEUS MIRABILIS A 235 0.600 0.020 O.O4O 0.150 0.080 PROTEUS VULGARIS A 232 0.600 0.040 0.020 0.080 0.300 0.300 PROVIDENCIA DU 48 20.000 1.200 0.600 1.200 1.200 2.500 à_- - - - - - - - - - - - - -0.0à. 0 - - - - - - --- - - - - - - -- - - - 1.200 2.500- SOUCHES Prod. Ex. 7 Prod. Ex. 9 Prod. Ex. 10 Prod. Ex. 11 Prod. Ex. 12 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 10.000 0.600 1.200 0.300 0.600 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 S 20.000 0.600 2.500 0.300 1.200 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 285 10.000 0.600 0.600 0.150 0.6o STAPHYLOCOCCUS AUREUS 54146 10.000 0.600 1.200 0.600 1.200 STREPTOCOCCUS PYOGENES A 561 0.020 0.020 STREPTOCOCCUS PYOGENES 77 A 0.080 STREPTOCOCCUS FAECIUM M 78 L > 20.000 1.200 10.000 1.200. ESCHERICHIA COLI UC 1894 0.040 0.020 0.020 ESCHERICHIA COLI O 78 0.150 0.600 0.040 0.020 0.020 ESCHERICHIA COLI TEM 0.300 0.600 0.150 0.040 0.150 ESCHERICHIA COLI 1507 E 0.080 ESCHERICHIA COLI DC O 0.600 0.300 0.080 0.080 0.150 ESCHERICHIA COLI DC 2 0.080 0.600 0.020 SALMONELLA TYPHIMURIUM MZ 11 0.150 0.600 0.080.020 0.040 KLEBSIELLA PNEUMONIAE 52145 0.600 0.600 0.080 0.040 0.080 KLEBSIELLA AEROGENES 1082 E 10.000 0.600 0.600 0.600 0.300 KLEBSIELLA AEROGENES 1522 E 1.200 0.600 0.300 0.080 0. ENTEROBACTER CLOACAE P 99 > 20.000 5.000 20.000. 20.000 10.000 ENTEROBACTER CLOACAE 1321 E 0.300 0.150 0.150 0.040 0.040 SERRATIA RG 2532 2.500 1.200 0.300 0.150 0.600 PROTEUS MIRABILIS A 235 0.600 0.300 0.150 0.040 0.150 PROTEUS VULGARIS A 232 0.600 0.300 0.150 0.080 0.080 PROVIDENCIA DU 48 2.5 1.200 102.50.600 1.2500 0% w o o SOUCHES Prod. Ex. 13 Prod. Ex. 14 Prod. Ex. 15 Prod. Ex. 16 Prod. Ex. 17 Prod. Ex. 18 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 0.6.600 o.000 20.000 1. 200 2.500 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 S 0.600 0.600 10.000 20.000 1.200 2.500 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SGSllSS 0.600 2.500 10.000 2.0.0.0 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 285 0.150 0.300 10.000 20.000 1.200 0.600 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 54146 0.600 1.200 20.000 > 20.000 2.500 2.500 STREPTOCOCCUS PYOGENES A 561 0.020 0.020 0.080 0.020 STREPTOCOCCUS PYOGENES 77 A 0040 STREPTOCOCCUS FAECIUM M 78 LI 20.000 4 2.500 > 20.000 > 20.000 5.000 10. 000 ESCHERICHIA COLI UC 1894 ESCHERICHIA COLI O 78 0.080 ESCHERICHIA COLI TEM 0.300 0.020 1.200 0.080 0.300 0.150 ESCHERICHIA COLI 1507 E ESCHERICHIA COLI DC O 0.300 0.040 1.200 0.080 0.300 0.150 ESCHERICHIA COLI DC 2 SALMONELLA TYPHIMURIUM MZ 11 0.150 0.040 0.600 0.040 0.040 0.080 KLEBSIELLA PNEUMONIAE 52145 0.300 0.020 1.200 0.150 0.600 0.150 KLEBSIELLA AEROGENES 1082 E 1.200 1.200 5.000 10.000 o.6OO 2.500 KLEBSIELLA AEROGENES 1522 E 0.600 0.150 1.200 0.600 0.600 0.600 ENTEROBACTER CLOACAE P 99 20.000 2.500 > 20.000 > 20.000 20.000 20.000 ENTEROBACTER CLOACAE 1321 E 0.300 0.020 0.600 0.040 0.040 0.150 SERRATIA RG 2532 2.500 0.080 10.000 0.300 0.300 0.300 PROTEUS MIRABILIS A 235 0.300 0.040 0.600 0.040 0.150 0.150 PROTEUS VULGARIS A 232 0.150 0.040 1.200 0.150 0.150 0.300 PROVIDENCIA DU 48 5.000 0.600 20.000 1.200 2.500 2.500 ó> SOUCHES Prod. Ex. 19 Prod. Ex. 20 Prod. Ex. 21 Prod. Ex. 22 Prod. Ex. 23 Prod. Ex. 24 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 1.200 0.600 2.500 0.600 0.300 20.000 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 S 1.200 0.600 2.500 0.600 0.300 20.000 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 285 0.600 0.300 1.200 0.600 0.300 20.000 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 54146 1.200 0.600 2.500 1.200 0.600 > 20.000 STREPTOCOCCUS PYOGENES A 561 0.020 0.020 STREPTOCOCCUS PYOGENES 77 A 0.020 0.020 STREPTOCOCCUS FAECIUM M 78 L 2.500 2.500 20.000 5.000 2.500 > 20.000 ESCHERICHIA COLI UC 1894 ESCHERICHIA COLI O 78 0.020 0.020 0.040 0.020 0.040 0.150 ESCHERICHIA COLI TEM 0.150 0.080 0.150 0.040 0.150 0.300 ESCHERICHIA COLI 1507 E ESCHERICHIA COLI DC O 0.080 0.080 0.150 0.040 0.150 0.300 ESCHERICHIA COLI DC 2 0.020 SALMONELLA TYPHIMURIUA MZ 11 0.150 0.080 0.040 0.020 0.040 0.300 KLEBSIELLA PNEUMONIAE 52145 0.080 0.080 0.150 0.040 0.300 0.150 KLEBSIELLA AEROGENES 1082 E 2.500 0.600 1.200 0.300 1.200. > 20.000 KLEBSIELLA AEROGENES 1522 E 0.150 0.300 0.300 0.150 0.300 0.300 ENTEROBACTER CLOACAE P 99 10.000 10.000 20.000 20.000 10.000 > 20.000 ENTEROBACTER CLOACAE 1321 E 0.080 0.080 0.080 0.020 0.080 0.600 SERRATIA RG 2532 1.250 0.600 0.300 0.600 1.200 1.200 PROTEUS MIRABILIS A 235 0.300 0.150 0.150 0.080 0.300 0.600 PROTEUS VULGARIS A 232 0.300 0.300 0.150 0.080 0.150 0.300 PROVIDENCIA DU 48 2.500 1.200 5.000 1.200 2.500 2.500 ov L oD w c SOUCHES Prod. Ex. 25 Prod. Ex. 26 Pod. Ex. 27 Prod. Ex. 28 Prod. Ex. 29 Prod. Ex. 30 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 0.600 2.500 0.300 5.000 2.500 0.300 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 S 1.200 5.000 0.300 5.000 5.000 0.300 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 285 0.600 2.500 0.150 5.000 2.500 0.300 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 54146 1.20p 5.000 0.300 5.000 5.000 0.600 STREPTOCOCCUS PYOGENES A 561 0.020 0.080 STREPTOCOCCUS PYOGENES 77 A STREPTOCOCCUS FAECIUM M 78 L 2 500 20.000 1.250 > 20.000 > 20.000 2.f00 ESCHERICHIA COLI Uc 1894 ESCHERICHIA COL! O 78 0.020 0.080 0.020 0.600 0.150 0.040 ESCHERICHIA COL! TEM 0.080 0.040 0.080 0.300 0.300 0.150 ESCHERICHIA COLI 1507 E ESCHERICHIA COLI DC O 0.150 0.040 0.040 0.150 0.150 0.300 ESCHERICHIA COLI DC 2 SALMONELLA TYPHIMURIUM MZ 11 0.040 0.150 0.020 0.150 0.150 0.080 KLEBSIELLA PNEUMONIAE 52145 0.080 0.020 0.040 0300 0.150 0.150 KLEBSIELLA AEROGENES 1082 E 5.000 > 20.000 5.000 1.200 0.600 2.500 KLEBSIELLA AEROGENES 1522 E U.150 0.150 0.300 0.300 0.300 0.150 ENTEROBACTER CLOACAE P 99 > 20.000 > 20.000 10.000 > 20.000 > 20.000 20. 000 ENTEROBACTER CLOACAE 1321 E 0.150 0.00 0.020 0.150 O.lSO 0.080 SERRATIA RG 2532 1.200.1.200 1.200 0.600 0.600 1.200 PROTEUS MIRABILIS A 235 0.150 0.040 0.080 0.080 0.080 0.300 PROTEUS VULGARIS A 232 0.300 0.600 0.600 0.020 0.040 0.300 PROVIDENCIA DU 48 1.200 1.200 1.200 2.500 2.500 1.200 I 41 0% 0% o SOUCIHES Prod. Ex. 31 Prod. Ex. 32 Prod. Ex. 33 Prod. Ex. 34 Prod. Ex. 35 Prod. Ex. 36 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 O.150 0.150 1.200 0.600 1.200 O 150 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 S 0.300 O.300 1.200 O.600 0.600 0.300 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 285 0.150 0.150 0.600 0.600 1.200 O.150 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 54146 0.300 0.300 1.200 1.200 1.200 0.300 STREPTOCOCCUS PYOGENES A 561 STREPTOCOCCUS PYOGENES 77 A STREPTOCOCCUS FAECIUM M 78 L 20.000 5.000 20.000 5.000 > 20.000 1.200. ----- -- à - ----- --------------------------ààà- - - - ----- ESCHERICHIA COLI UC 1894 I 0.020 0.040 I ESCHERICHIA COLI O 78 0.300 0.300 0.040 0.150 0.080 0.020 ESCHERICHIA COLI TEM 0.600 1.200 0.080 0.300 0.150 0.040 ESCHERICHIA COLI 1507 E ESCHERICHIA COLI DC O 1.200 1.200 0.080 0.300 0.150 0.080 ESCHERICHIA COL! DC 2, 0.010 SALMONELLA TYPHIMURIUM MZ 11 0.600 0.600 0.080 0.-150 0.040 - 0.010 KLEBSIELLA PNEUMONIAE 52145 1.200 2.500 0.080 0.300 0.150 0.150 KLEBSIELLA AEROGENES 1082 E 2.500 20.000 0.600 > 20.000 10.000 1.200 KLEBSIELLA AEROGENES 1522 E 2.500 2.500 0.300 0.300 0.600 0.150 ENTEROBACTER CLOACAE P 99 20.000 20.000 10.000 > 20.000 > 20.000 10.000 ENTEROBACTER CLOACAE 1321 E 0.300 0.300 0.080 0.600 0.300 0.040 SERRATIA RG 2532 2.500 5.000 0.600 1.200 1.200 0.300 PROTEUS MIRABILIS A 235 0.600. 0.600 0.150 1.200 0.600 0.080 PROTEUS VULGARIS A 232 0.600 1.200 0.150 10.000 1.200 0.150 PROVIDENCIA DU 48 5.000 5.000 2.500 2.500 2.500 1.200 o tu CD o c O4V oe I I ':88 oo o -08 o ooooo - t - o - o I - '! -u8w wu fn i a _____ _ _ uu w u mu _ eu L) UU 1 4 4444:E I CD E 0w tn t) r iI n! O D 65J4JJ ce 9K ce et C9 mao ozft W u>Uiu>U11 IaJ'WW WW 26 10 6 3 0 68 6O3 REVENDICATIONS 1.- Les produits répondant à la formule générale générale IB: R if (O)n2 RO--N O2A1 s (Is) 02A B dans laquelle R représente soit un radical Ra-C-NH- dans lequel Ra II O Ri représente un radical organique, soit un radical N-CH=N- dans lequel Rj Ri et Rj, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydrocarboné aliphatique ou aromatique ou un radical hétérocyclique, ou Ri et Rj forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical cyclique éventuellement substitué, soit un radical Rb-NH- dans lequel Rb représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, R1B représente un radical: CH=CH'n CH2-S-Rm dans lequel n1 représente les nombres 0 ou 1 et Rm représente un radical insaturé comportant un atome d'azote chargé positiver-* et doublement lié, et fixé à l'atome de soufre par un atome de Dne, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino- terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester ou CO2A représente un groupement c02-, n2 représente un nombre entier égal à O, I ou 2 ainsi que les sels des produits de formule (IB) avec les acides minéraux ou organiques. 2.- Les produits tels que définis à la revendication 1 et répondant à la formule (I'B): NH2 2 y FA f CONH ('^) ttF 2 T 2 69 i610630 isomère syn dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical aLkyle, alkényle, aLkynyle ou cycLoalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué ou un radical aryle, R'm représente un radical pyridinium éventuellement substitué partiellement hydrogéné ou faisant partie d'un cycle condensé et lié à L'atome de soufre par un atome de carbone, Y représente un radical méthine ou un atome d'azote et A à la signification indiquée à la revendication 1. 3.- Les produits tels que définis à L'une des revendications 1 ou 2 et répondant à la formule (I"B): S S" sfi / S-R" Q-" COa A dans Laquelle R" représente un radical méthyle, fluorométhyle ou difluorométhyle, R"m représente un radical revendication 1. 4.- Les produits tels que définis à l'une des revendications 1 à 3 dont les noms suivent: - le (6S) (7S) (Z) 4-CE?7-[EC2-amino 4-thiazolyl) E(difluorométhoxy) imino] acétyl amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicycLo t4.2.0.) oct-2-èn-3-yL] méthyl] thio3 1-méthyl pyridinium, le (6S) (7S) (Z) 4-1EC7-Et(2-amino 4-thiazolyl) 1(fluorométhoxy) imino] acétyl amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] méthyl] thio] 1-méthyl pyridinium, - Le (6S) (7S) (Z) 2-C[7-CE(2-amino 4thiazolyl) [fluorométhoxyimino] acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo [4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] méthylthio] 7-méthyl pyridinium, - le 7-EE7-CC2-(2-amino 4-thiazolyl 2-(méthoxyimino) acétyl] aminol 2- carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo t4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] méthyl 4(méthyl 2610 6 3 0 thio) thiéno [2,3-b] pyridinium, - le 4-E1E7-Er2-(2-amino 4-thiazolyl 2-(méthoxyimino) acétyl] amino] 2- carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0.J oct-2-èn-3-yl) méthylJ thio] 1, 3-diméthyl pyridinium (6S) (7S) (Z), sous forme de sel interne ou de sels avec les acides minéraux ou organiques. 5.- Le produit tel que défini à l'une des revendications I à 4 dont les noms suivent: - le (6S) (7S) (Z) 4-EC?7-EC(2-amino 4-thiazolyl C(difluorométhoxy) imino] acétyl amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo C4.2.0.) oct-2-èn-3-yL] méthyl) thio] 1-méthyl pyridinium, sous forme de sel interne ou de sels avec les acides minéraux ou organiques. 6.- Procédé de préparation des produits de formule générale (I) telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (VI'): JR R /4 S (0)n2 R SX / ( )'2 (VI', N X i j 0 H CH CH2XB C02A n1 dans laquelle R, R4, A et n1 ont la signification indiquée à la revendication 1 et XB représente un atome d'halogène ou un pseudo halogène, par un produit de formule (VIII): RAMCS (VIII) dans laquelle RAM représente le reste du radical Rm dans lequel l'atome d'azote est lié par de liaisons simples et non polaires et soumet le produit obtenu si nécessaire ou si désiré, à l'une quelconque ou à plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements protecteurs; b) estérification ou salification par une base du ou des groupements carboxy ou sulfo; c) salification par un acide du ou des groupements amino; d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif; e) oxydation de l'atome de soufre en position 2 du cycle isocéphème. 71 2 610630 7.- A titre de médicaments, les produis de formule I telle que définie à la revendication 1, ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables. 8.- A titre de médicaments, les produits de formule 1' telle que définie à l'une des revendications 2 à 5, ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement acceptables. 9.- Les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments selon l'une des revendications 7 ou 8.