FR 2602421 A1 19880212 FR 8711208 A 19870806 Composition sous forme de gel pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute à base de dérivés de pipéridino-pyrimidine. L'invention est relative à des gels actifs 5 pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute à base de dérivés de pipéridinopyrimidine. L'homme a un capital de 100.000 à 150.000 cheveux et il est normal de perdre quotidiennement 50 à 10 100 cheveux. La maintenance de ce capital résulte essentiellement, du fait que la vie d'un cheveu est soumise à un cycle dit cycle pilaire, au cours duquel le cheveu se forme, croît et tombe avant d'être remplacé par un nouvel élément qui apparaît dans le même 15 follicule. On observe au cours d'un cycle pilaire successivement trois phases: à savoir, la phase anagéne, la phase catagène et la phase télogène. Au cours de la première phase dite anagène, le 20 cheveu passe par une période de croissance active associée avec une intense activité métabolique au niveau du bulbe. La deuxième phase dite catagène est transitoire et elle est marquée par un ralentissement 25 des activités mitotiques. Au cours de cette phase, le cheveu subit une involution, le follicule s'atrophie et son implantation dermique apparaît de plus en plus haute. La phase terminale dite télogéne correspond à 5 une période de repos du follicule et le cheveu finit par tomber, poussé par un cheveu anagéne naissant. Ce processus de renouvellement physique permanent subit une évolution naturelle au cours du vieillissement, les cheveux deviennent plus fins et 10 leurs cycles plus courts. L'alopécie survient lorsque ce processus de renouvellement physique est accéléré ou perturbé, c'est-à-dire que les phases de croissance sont raccourcies, le passage des cheveux en phase télogène 15 est plus précoce et les cheveux tombent en plus grand nombre; les cycles de croissance successifs aboutissent à des cheveux de plus en plus fins et de plus en plus courts, se transformant peu à peu en un duvet non pigmenté. Ce phénomène peut conduire à la calvitie. Le cycle pilaire est tributaire de nombreux facteurs pouvant entraîner une alopécie plus ou moins prononcée. Parmi ces facteurs, on peut citer les facteurs alimentaires, endocriniens, nerveux,.... Les variations des différentes catégories de cheveux peuvent 25 être déterminées grâce au trichogramme. On recherche depuis de nombreuses années dans l'industrie cosmétique ou pharmaceutique, des compositions permettant de supprimer ou de réduire l'effet de l'alopécie et notamment d'induire ou de 30 stimuler la croissance des cheveux ou de diminuer la chute de ceux-ci. Dans cette optique, on a déjà proposé des composés tels que l'amino-6 dihydro-l,2 hydroxy-l imino2 pipéridino-4 pyrimidine et ses dérivés. De tels composés sont décrits notamment dans le brevet US-A-4 139 619. On a également proposé dans le brevet WO-A-83 02 558 d'associer des rétinoïdes aux composés sus-nommés. Les préparations à base d'amino-6 dihydro-l,2 hydroxy-1 imino-2 pipéridino-4 pyrimidine comportent généralement de l'eau, de l'alcool éthylique et du propylèneglycol ou des mélanges de ces composés pris 10 deux à deux. De telles compositions présentent cependant l'inconvénient de poisser les cheveux en les chargeant, les rendant gras et collants. Cet inconvénient s'accentue encore après des applications topiques répétées. Par ailleurs, l'application de ces solutions est mal commode, principalement en raison du fait que les solutions liquides se localisent mal. La demanderesse a découvert qu'il était possible de préparer une composition à la fois active 20 dans la lutte contre l'alopécie et qui ne présente pas les inconvénients précités des compositions de l'art anterieur. La demanderesse a constaté entre autres, que l'utilisation de l'amino-6 dihydro-l,2 hydroxy-l imino-2 25 pipéridino-4 pyrimidine dans un gel aqueux, non irritant pour le cuir chevelu, permettait d'améliorer l'efficacité de la substance active par rapport à des compositions classiques, en utilisant des quantités pondérales moins élevées en principe actif que dans les 30 formes antérieurement mises en oeuvre et nécessitant des applications moins fréquentes. La composition conforme à l'invention permet entre autres de favoriser le stockage du principe actif dans la couche cornée, entraînant une action prolongée 35 de la substance active entre deux applications. L'efficacité améliorée semble également être due au fait que l'on améliore la diffusion de la substance active par le canal pilosébacé. La composition conforme à l'invention présente 5 par ailleurs de bonnes propriétés cosmétiques, les cheveux ne poissent pas et ne sont pas ternis, ce qui permet également un contact pendant une durée plus longue de la substance active, sans nécessiter de rinçage. L'objet de l'invention est donc constitué par une composition sous forme de gel pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute à base de dérivés de pipéridino-pyrimidine. D'autres objets de l'invention apparaîtront à 15 la lecture de la description et des exemples qui suivent. La composition conforme à l'invention est essentiellement caractérisée par le fait qu'elle contient au moins un composé répondant à la formule: 20 H2N Y R2 R1 /R3 dans laquelle R1 désigne un groupement -N dans R4 lequel R3 et R4 peuvent être choisis parmi l'hydrogène, 30 un groupement alkyle, de préférence ayant 1 à 4 atomes de carbone, alcényle, alkylaryle ou cycloalkyle inférieur, R3 et R4 peuvent également former un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont liés choisi entre autre parmi les groupements aziridinyle, 35 azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, hexahydro- -2602421 azépinyle, heptaméthylèneiine octaméthylèneimine, morpholine et alkyle inférieur-4-pipérazidinyle, les groupements hétérocycliques pouvant être substitués sur les atomes de carbone par un à trois groupements alkyle 5 inférieur, hydroxy ou alcoxy; le groupement R2 est choisi parmi l'hydrogène, un groupement alkyle, alcényle alkylalcoxy, cycloalkyle, aryle, alkylaryle, arylalkyle, alkylarylalkyle, alcoxyarylalkyle et haloarylalkyle inférieur ainsi que les sels d'addition d'acides 10 cosmétiquement acceptables, en solution dans un milieu aqueux contenant au moins un alcool inférieur en C1-C4 et un agent gélifiant choisi parmi les hétérobiopolysaccharides et les dérivés de cellulose. Dans la formule (I), alkyle ou alcoxy désigne de préférence un groupement ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcényle désigne de préférence un groupement ayant de 2 à 5 atomes de carbone et aryle désigne de préférence phényl. Les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont choisis parmi les composés dans lesquels R2 désigne hydrogène et R3 R1 représente un groupement -N dans \R4 lequel R3 et R4 forment un cycle pipéridinyle. Le composé particulièrement préféré est constitué par l'amino-6 dihydro-l, 2 hydroxy-l imino-2 pipéridino-4 pyrimidine encore appelé "Minoxidil". L'alcool inférieur plus particulièrement 30 préféré est l'alcool éthylique. Les hétérobiopolysaccharides utilisables conformément a l'invention sont synthétisés par fermentation de sucres par des micro-organismes. Ces hétérobiopolysaccharides comportent en particulier des 35 unités mannose, glucose et acide glucuronique ou galacturonique dans leurs chaînes. Ils comprennent plus particulièrement les gommes de xanthane engendrées par la bactérie XANTHOMONAS CAMPESTRI et les mutants ou variants de celle-ci. Les gommes de xanthane ont une viscosité comprise entre 0,6 et 1,65 Pa.s pour une composition aqueuse contenant 1% de gomme de xanthane (mesurée au viscosimétre Brookfield, type LVT à 60 t/mn) et ont un 5 poids moléculaire compris entre 1.000.000 et 50.000.000. Les gommes de xarnt'hane comportent dans leur structure trois monosaccharides différents qui sont le nannose, le glucose et l'acide glucuronique sous forme de sel. Parmi ces produits, on peut plus particulièrement citer ceux commercialisés sous la dénomination "KELTROL T" ou "TF" par la Société KELCO dont une solution aqueuse à 1% présente une viscosité Brookfield LVT à 60 t/mn de 1,2 à 1,6 Pa.s; le "KELZAN 15 S" commercialisé par la Société KELCO dont une solution aqueuse à 1% présente une viscosité Brookfield LVT à 60 t/mn de 0,85 Pa.s; les "RHODOPOL 23" et "23 SC" commercialisés par la Société RHONE-POULENC dont une solution aqueuse à 0, 3% présente une viscosité 20 Brookfield LVT à 30 t/mn de 0,45 + 0,05 Pa.s; le "RHODIGEL 23" vendu par la Société RHONE-POULENC; le "DEUTERON XG" commercialisé par la Société SCHONER GmbH dont la viscosité d'une solution aqueuse à 1% est de 1,2 Pa.s mesurée au viscosimètre Brookfield LVT à 30 t/mn; 25 1'"ACTIGUM CX9, CSll et C56", commercialisés par la Société CECA/SATIA ayant une viscosité de 1,2 Pa.s mesurée au viscosimètre Brookfield LVT à 30 t/mn pour une solution aqueuse à 1%; le "KELZAN K9 C57" dont la viscosité d'une solution aqueuse à 1% ést de 0,63 à 1 30 Pa.s mesurée au viscosimètre Brookfield LVS à 60 t/mn, commercialisé par KELCO; le "KELZAN K8 B12" dont la viscosité Rotovisco RVI, MVI, de HAACKE à 25 C est de 1 Pa.s à 10 s-1, commercialisé par KELCO; le "KELZAN K3 B130" commercialisé également par la Société KELCO. Les hétérobiopolysaccharides peuvent également être choisis parmi: a) le biopolymère "PS 87" engendré par la bactérie BACILLUS-POLYMYXA qui comprend dans sa 5 structure du glucose, du galactose, du mannose, du fucose, de l'acide glucuronique; ce polymère étant décrit dans la demande EP-A-23397; b) le biopolymère "S 88" engendré par la souche PSEUDOMONAS ATCC 31554, qui comprend dans sa 10 structure du rhamnose, du glucose, du mannose et de l'acide glucuronique; ce biopolymère est décrit dans le brevet UK-A-2 058 106; c) le biopolymère "S 130" engendré par la souche ALCALIGENES ATCC 31555, qui comporte dans sa molécule du rhamnose, diu glucose, du mannose et de l'acide glucuronique; ce biopolymère est décrit dans le brevet UK-A-2 058 107; d) le biopolymère "S 139" engendré par la souche PSEUDOMONAS ATCC 31644, qui comprend dans sa 20 molécule du rhamnose, du glucose, du mannose, du galactose et de l'acide galacturonique; ce biopolymère est décrit dans le brevet US-A-4 454 316; e) le biopolymère "S 198" engendré par la souche ALCALIGENES ATCC 31853, qui comprend dans sa 25 molécule du rhamnose, du glucose, du mannose et de l'acide glucuronique; ce biopolymère est décrit dans la demande de brevet EP-A-64 354; f) le biopolymère exocellulaire engendré par des espèces de bactéries, de levures, champignons ou 30 d'algues à gram négatif ou positif; ce biopolymère est décrit dans la demande de brevet DE-A-3 224 547. Les dérivés cellulosiques utilisables conformément à l'invention sont représentés plus particulièrement par l'hydroxy-méthylcellulose, la 35 carboxyméthylcellulose, l'hydroxy-butylcellulose, et plus particulièrement l'hydroxyéthyl-cellulose tels que les produits vendus sous la dénomination "CELLOSIZE" (QP et WP) par la Société UNION CARBIDE, ceux vendus sous la dénomination "NATROSOL" (150, 250) par la 5 Société HERCULES; l'hydroxypropyl-cellulose tels que les produits vendus sous la dénomination "KLUCEL" (H, HF, HP, M, EF, G) par la Société HERCULES; la méthylhydroxyéthylcellulose tel que le produit vendu sous la dénomination "TYLOSE MH 300" par la Société 10 HOECHST, la méthylhydroxypropylcellulose tel que le produit vendu sous la dénomination "METHOCEL" (E, F, J, K) par la Société DOW CHEMICAL. Le dérivé de pipéridino-pyrimidine est utilisé de préférence, dans les compositions conformes à 15 l'invention, dans des proportions comprises entre 0,1 et % en poids et de préférence entre 0,1 et 2% en poids par rapport au poids total de la composition. Le milieu aqueux qui permet de solubiliser la pipéridino-pyrimidine comprend de préférence de 40 à 80% 20 en poids d'eau, en particulier de 40 à 60%, et de 15 à % en poids d'un alcool inférieur comme par exemple les alcools isopropylique ou tertiobutylique; et en particulier d'alcool éthylique, dans des proportions de préférence comprises entre 15 et 40% en poids, ces 25 proportions étant données par rapport au poids total de la composition. L'agent gélifiant est de préférence utilisé dans des proportions de 0,5 à 5% et en particulier de 1 à 3% en poids par rapport au poids total de la 30 composition cosmétique gélifiée. Pour le cas o on utilise un- hétéropolysaccharide, tel que la gomme de xanthane, la concentration est de préférence inférieure à 1% en poids. Le milieu gélifié peut éventuellement renfermer d'autres solvants dans des proportions pondérales n'excédant pas 20% en poids par rapport au milieu aqueux et, plus particulièrement, il peut contenir des solvants choisis parmi les alkyléthers 5 d'alkylèneglycol ou de dialkylèneglycol parmi lesquels les produits commercialisés sous le nom de "DOWANOL PM, EE et DE", vendus par la Société DOW CHEMICAL, les alcools linéaires ou ramifiés en C1-C6 différents de l'alcool inférieur défini ci-dessus ou le propylène10 glycol. Ces compositions peuvent adopter des formes diverses et peuvent être conditionnées entre autres en tubes et aisément distribuées sous forme de rubans exprimables et bien localisables au point d'application. 15 Elles ont généralement un aspect agréable, incolore et translucide. Le procédé de traitement pour lutter contre la chute des cheveux et induire ou stimuler la croissance de ceux-ci, consiste principalement à appliquer sur les 20 zones alopéciques du cuir chevelu et les cheveux d'un individu, une composition selon l'invention, par exemple après lavage du cuir chevelu et des cheveux à l'aide d'un shampooing ou peu de temps après un shampooing. La demanderesse a constaté une amélioration 25 importante du rapport A (cheveux en phase anagène) T (cheveux en phase telogène) dès le ler mois de traitement, et la prolongation de la phase anagène, ce qui est particulièrement surprenant en particulier pour les gommes de xanthane, ou les dérivés 30 de cellulose compte tenu de leurs faibles propriétés de libération du Minoxidil décrite dans l'état de la technique. Ce procédé présente notamment des caractéristiques d'un procédé cosmétique dans la mesure 35 o il permet de soigner les cheveux ou le cuir chevelu au sens cosmétique du terme, c'est-à-dire à leur apporter les substances qui lui manquent et de les embellir. Il présente par ailleurs des caractérisitiques 5 d'un procédé de traitement pharmaceutique dans la mesure o la substance active a une activité thérapeutique au niveau des mécanismes biologiques du cycle pilaire. Les exemples suivants sont destines a illustrer l'invention sans pour autant présenter un 10 caractère limitatif. EXEMPLES On a prépar6 les gels actifs pour stimuler la croissance des cheveux de composition suivante: EXEMPLES N 1 2 3 4 5 6 Amino-6 dihydro-l,2 0,25 1 0,5 1 0,75 1 hydroxy-1 imino-2 pipéridino-4 pyrimidine en g MA Hydroxyéthylcellulose en g MA Cellosize QP 1 Cellosize WP 5 Natrosol 250 1 Hydroxypropylcellulose en g MA Klucel EF 5 Méthylhydroxyéthylcellulose en g MA Tylose MH 300 2 Méthylhydroxypropylcellulose en g MA Méthocel F 1 Alcool éthylique en g 16,2 40,5 32,4 40,5 36,5 40,5 Eau qsp en g 100 100 100 100 100 100 Viscosité Epprecht-Drage en Pa.s à 25 C module 2 0,225 0,42 0,39 O,19 0, 09 module 3 0,79 EXEMPLES N 7 8 9 10 1l 12 Amino-6 dihydro-l,2 1 2,5 3 4 1 1,5 hydroxy-l imino-2 pipéridino-4 pyrimidine en g SMA Hydroxypropylcellulose en g MA Klucel G 3 Hétéropolysaccharides en g MA Rhodopol SC 0,75 Kelzan K8 B12 Kelzan K9 C57 l Actigum CSll 0,75 Actigum C56 1 Alcool éthylique en g 48,6 24,3 40,5 40,5 28,4 28,4 Monométhyléther du propylèneglycol vendu sous la dénomination DOWANOL PM par la Société DOW CHEMICAL en g MA 15 20 20 10 Eau qsp en g 100 100 100 100 100 100 Viscosité Epprecht-Drage en Pa.s a 25 C module 2 0,14 0,04,3 module 3 0, 55 1,741,15 EXEMPLES N 13 14 Amino-6 dihydro-1,2 hydroxy-1 imino-2 pipéridino-4 pyrimidine en g MA 3 3 Hétéropolysaccharide en g MA Keltrol T 1 Hydroxypropylcellulose en g MA Klucel G 3 Alcool isopropylique en g 39,5 Alcool tert-butylique en g 39,5 Eau qsp en g 100 100 Viscosité Epprecht-Drage en Pa.s à 25 C module 3 0, 23 0,72 EXEMPLE 15 On prépare la composition suivante: Minoxidil 2 g Keltrol T 0,75 g Dowanol PM 20 g Alcool éthylique 40,5 g Eau q.s.p. 100 g EXEMPLE D'APPLICATION 1 On applique entre 1 et 2 g de la composition selon l'invention titrant 3% en poids de "Minoxidil" sur la zone alopécique (dont la surface est de 200 à 300 20 cm2) du cuir chevelu de quatre femmes, à la fréquence d'une application par jour, cinq jours par semaine; on contrôle l'efficacité du traitement une fois par mois à l'aide du phototrichogramme. On constate que, par rapport à une zone 25 alopécique traitée avec une lotion de composition classique, c'est-à-dire renfermant 5% en poids de "Minoxidil" dans un mélange propylèneglycol - alcool éthylique - eau, et appliquée à une fréquence plus élevée (deux applications par jour, cinq jours par 30 semaine), l'activité de la composition selon l'invention sur l'amélioration de l'état de la chevelure se manifeste par une augmentation de la densité totale de cheveux (accroissement de la somme: Anagènes + Télogènes/cm2). Cette composition est aussi efficace dès le premier mois de traitement que la lotion classique appliquée plus souvent et renfermant davantage de "Minoxidil". EXEMPLE D'APPLICATION 2 En appliquant la composition de l'exemple 15 comme indiqué dans l'exemple d'application 1, on constate une augmentation de près de 60% du rapport A/T au bout de 3 mois, l'augmentation de ce même rapport 15 pour les compositions ne contenant pas la gomme de Xanthane étant de l'ordre de 15%. REVENDICATIONS 1. Composition sous forme de gel pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute, caract&risée par le fait qu'elle contient au moins un composé de formule (I): H2N l | (I) Rl R3 dans laquelle R1 désigne un groupement -N dans R4 lequel R3 et R4 peuvent être choisis parmi l'hydrogène, un groupement alkyle, de préférence ayant 1 à 4 atomes de carbone, alcényle, alkylaryle ou cycloalkyle inférieur, R3 et R4 peuvent également former un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont liés 20 choisi entre autre parmi les groupements aziridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, hexahydroazépinyle, heptaméthylèneimine, octaméthylèneimine, morpholine et alkyle inférieur-4pipérazidinyle, les groupements hétérocycliques pouvant être substitués sur 25 les atomes de carbone par un à trois groupements alkyle inférieur, hydroxy ou alcoxy; le groupement R2 est choisi parmi l'hydrogène, un groupement alkyle, alcényle, alkylalcoxy, cycloalkyle, aryle, alkylaryle, arylalkyle, alkylarylalkyle, alcoxyarylalkyle et haloarylalkyle inférieur ainsi que les sels d'addition d'acides cosmétiquement acceptables, en solution dans un milieu aqueux contenant au moins un alcool inférieur en C1-C4 et un agent gélifiant choisi parmi les hétérobiopolysaccharides et les dérivés 35 de cellulose. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est l'amino-6 dihydro-l,2 hydroxy-l imino-2 pipéridino-4 pyrimidine. 3. Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait que l'alcool inférieur est l'alcool éthylique, l'alcool isopropylique ou l'alcool tert.-butylique. 4. Composition selon l'une quelconque des 10 revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que l'hétérobiopolysaccharide comporte au moins des unités mannose, glucose, acide glucuronique ou galacturonique dans sa chaîne. 5. Composition selon l'une quelconque des 15 revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que l'hétérobiopolysaccharide est la gomme de xanthane ayant un poids moléculaire de 1.000.000 à 50.000.000. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que le 20 dérivé cellulosique est choisi parmi l'hydroxyméthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, l'hydroxybutylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, la méthylhydroxyéthylcellulose, la méthylhydroxypropylcellulose. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est présent dans des proportions de 0,1 à 5% en poids par rapport au poids total de la composition, et de préférence de 0,1 à 2%. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée par le fait que le milieu aqueux comprend 40 à 80% en poids d'eau et 15 à 60% en poids d'un alcool inférieur, par rapport au poids total de la composition. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée par le fait qu'elle contient 0,5 à 5% d'agent gélifiant. 10. Composition selon la revendication 9, 5 caractérisée par le fait que la composition contient un hétérobiopolysaccharide dans des proportions inférieures à 1% en poids par rapport au poids total de la composition. 11. Composition selon l'une quelconque des 3.0 revendications 1 à 10, caractérisée par le fait qu'elle contient d'autres solvants dans des proportions n'excédant pas 20% en poids par rapport au milieu aqueux. 12. Composition selon la revendication 11, 15 caractérisée par le fait que le solvant est choisi parmi les alkyléthers d'alkylèneglycol ou de dialkylèneglycol ou les alcools linéaires ou ramifiés en Cl-C6 différents de l'alcool inférieur en C1-C4 défini dans la revendication 1 ou le propylèneglycol. 13. Procédé de traitement cosmétique des cheveux, caractérisé par le fait que l'on applique sur le cuir chevelu et les cheveux au moins une composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 12.