FR 2602423 A1 19880212 FR 8611540 A 19860808 _1 La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation d'un médicament à base de fénofibrate, ainsi que le médicament obtenu par ce procédé. On rappelle que le fenofibrate est le para-(4-chllorobenzoyi) 5 phénoxyisobutyrate d'isopropyle. Dans la présente demande, on désigne par l'expression "fénofibrate et ses dérivés" les composés de formule I.2 CH3 R1 - CO - C c _ coY 0f (1) (3 C13(I) dans laquelle R1 représente un groupement phényle ou un groupen-e nt phényle substitué par un ou plusieurs - CH3 CF3 ou halogènes (notamment fluor, chlore ou brome), R2 et R3 représentent indépendamment un atome d'hydrogène ou d'halogène (de préférence fluor, chlore ou brome), un groupement alkyle ou alkoxy ayant 1 à 5 C ou un groupement -CF3, -SCII3, SOCH3, -SO2CH ou -OH, et Y représente un groupement -011, un groupement alkoxy inférieur, de préférence en C1 - C4, un groupement -NR4RX5, un groupement -NHCH2 CII2 N R4R5 ou un groupement -O-alkylène-NR4iR5, 20 l'alkylène ayant notamment 2 à 6 atomes de carbone R et I5, identiques ou différents, représentant chacun un atome d'hydrogène, un groupeinent alkyle en C1 - C5, un groupement cycloalkyle en C3 - C7, de préférence en C5 - C6, un groupe aryle ou aryle substitué sur le reste arorm:atique par un ou plusieurs groupements halogènes, méthyle ou 25 -CF3, 2. ou bien R4 et R5 forment ensemble avec l'aEtoxne d'azote auquel ils sont reliés, soit un groupe n-hétérocyclique ayant 5 à 7 sommets pouvant renfermer un second hétéroatome choisi parmi IN, 0 et S, et pouvant être substitué, soit un reste amide dérivé de la lysine ou de cystéine. Bieu entendu, l'expression fénofibrate et ses dérivés" englobe en outre les sels d'addition d'acides pharmaceutiqueinent acceptables, susceptibles d'être obtenus à partir des composés de formule I. On sait que le fénofibrate est utilisé pour le traitement des 10 hyperlipidéinies, hypercholestérolémies et hypertriglycéridêmies endogènes de l'adulte. Ainsi> on peut observer chez l'homme soumis à un traitement par le fénofibrate, à raison de 300 à 400 mg Inr jour, une réduction de la cholestéroléinie de 20 à 25"/o et une réduction de la triglycéridéinie de 40 à 50%. Le produit inchangé n'est pas retrouvé au niveau plasmatique. Le métabolite majeur plasmatique est l'acide fénofibrique. La concentration plasmatique maximale est atteinte en moyenne cinq heures après l'ingestion du médi20 cament. La concentration plasmatique moyenne est de l'ordre de 15 microgrammes/ml pour une posologie de 300 mg de fénofibrate par jour. Ce taux est stable tout au long des traitements continus. " L'acide fénofibrique est fortement lié à 25 l'albumine plasmatique et peut déplacer les antivitamines K des sites de fixation protéiniques et potentialiser leur effet anticoagulant. La demi-vie plasmatique d'élimination de l'acide fénofibrique est de l'ordre de 20 heures. Dans ces conditions, on comprend qu'une seule absorption par jour est suffisante. Conformément à la présente invention, on a observé que le fénofibrate avait une mauvaise solubilité dans les liquides aqueux, d'o une absorption inégale 3. dans le tube digestif, et l'on a imaginé une forme galénique favorisant de façon considérable l'absorption dans le tube digestif. La présente invention a pour objet un médica5 ment sous forme de granules à base de fénofibrate, chaque granule comportant un noyau neutre, une couche à base de fénofibrate et une couche de protection. Dans la couche à base de fénofibrate, celui-ci est présent sous forme de microparticules cristallines de dimension inférieure ou égale à 50 microns, et de préférence de l'ordre de 10 microns. Cette structure est obtenue conformément à la présente invention, par un procédé remarquable notamment en ce qu'il comprend l'étape de projeter sur les noyaux 15 neutres une couche extérieure humide et collante, puis l'étape de projeter sur cette couche humide des microparticules de fénofibrate avec évaporation rapide de l'humidité pour empêcher l'humidité de la couche humide de dissoudre les microparticules de fénofibrate, tout en per20 mettant la fixation desdites microparticules de fénofibrate sur le polymère, puis l'on répète ces deux étapes jusqui'à ce qu'une quantité suffisante de fénofibrate soit fixée sur le noyau. La couche humide et collante peut être avanta25 geusement constituée par une solution alcoolique ou une suspension acqueuse d'un polymère, la solution alcoolique pouvant être préparée à partir des alcools usuels en pharmacie. On va décrire maintenant, à titre d'exemple, 30 la fabrication d'une forme de réalisation du médicament selon la présente invention. On prépare des grains neutres pour former les noyaux ou &mes neutres, de façon classique. Par exemple, chaque grain peut être un cristal de saccharose de 0,3 mm 35 de diamètre. Sur ces cristaux, on pulvérise une suspension 4. d'amidon de mais à 27 % en poids dans du sirop de sucre à chaud (préparé par exemple en dissolvant 73 kg de sucre dans 32 kg d'eau: 27 kg d'amidon, 73 kg de sucre, 32 kg d'eau). Le sirop est projeté à 50 C dans une turbine elle5 même chauffée à 50 C. La quantité projetée est ajustée pour que, quand le diamètre de chaque grain passe de 0,3 à 0,6 mm, le grain ait une teneur en amidon de 25 % environ en poids, pour 75 % environ de saccharose, une fois l'eau du sirop évaporée. Ensuite, on met les noyaux neutres en rotation dans une turbine, et on les mouille avec une solution alcoolique à 12,5 % en poids d'un polymère métacrylique (alcool à 95 ). Les grains deviennent humides et collants. On projette alors une poudre de fénofibrate, obtenue en broyant 15 des cristaux jusqu'à obtention de microparticules de dimension inférieure à 10 microns, par exemple de l'ordre de 3 microns environ. On sèche aussitôt très rapidement pour ne pas laisser le temps à l'alcool de dissoudre le fénofibrate (courant d'air dans la turbine). On évite la destruction de la structure micronisée qui présente une surface considérable favorisant l'absorption. On ne peut déposer ainsi qu'une seule épaisseur de microparticules, fixées par adhérence sur le grain collant. L'opération mouillage projection - séchage peut être faite en 1 ou 2 minutes environ. On recommence ces opérations de mouillage et de projection de microparticules jusqu'à ce que la totalité de la poudre soit incorporée. Enfin, on procède à un enrobage de protection par exemple par une mince couche de polymère métacrylique, 30 représentant 1 % en poids environ de chaque-granule. Les granules ainsi obtenus sont répartis en gelules, avec un dosage de 250 mg de fénofibrate par gelule. La structure de la couche de fénofibrate est analogue à celle d'une éponge, dont les pores contiennent 5. des microparticules de fénofibrate. L'éponge est constituée par un liant soluble dans un milieu: métacrylate ou polyvinylpyrolidone. Une fois le liant dissous, les microparticules de fénofibrate sont libérées et peuvent présenter la 5 totalité de leurs surfaces pour le processus d'absorption dans les milieux acqueux intestinaux. Un exemple de formulation est le suivant: - fénofibrate: 400 kg - grains neutres: 110 kg (sucre et/ou amidon) - polyvinylpyrolidone et/ou métacrylate : 20 kg Sur les 20 derniers kg, environ 5 kg sont utilisés pour former l'enveloppe de protection (environ 1 % en poids du total), le reste, environ 15 kg, est utilisé pour lier les microparticules de fénofibrate, avec utilisation temporaire d'alcool comme solvant. La quantité de liant est déterminée pour que l'on obtienne 65 % de fénofibrate libéré en une heure, dans un milieu liquide à base acqueuse. Cette proportion peut être mesurée de la façon suivante: le contenu d'une gélule est placé dans un flacon contenant 25 ml d'un milieu de pH 1,5. Le flacon est soumis à une agitation de 30 tours/minute à 37 C. Après une heure d'agitation, le pourcentage de fénofibrate libéré de la 25 forme galénique selon l'invention est supérieur à 65 %. Composition du milieu: - 118 ml d'acide chlorhydrique normal - 84 ml de solution d'hydroxyde de sodium normal - eau distillée: quantité suffisante pour obtenir 30 1000,0 ml de milieu. Le pH du milieu est compris entre 1,45 et 1,55. Les médicaments produits par le procédé de l'invention ont en outre montré une diminution de la variabilité des taux sanguins inter et intra patient (sur le 35 même patient, et entre des patients distincts). 6. REVENDICATIONS 1. Médicament sous forme de granules à base de fénofibrate, chaque granule comportant un noyau neutre, une couche à base de fénofibrate et une couche de protection, caractérisé en ce que, dans la couche à base de fénofibrate, 5 celui-ci est présent sous forme de microparticules cristallines de dimension inférieure ou égale à 50 microns, et de préférence de l'ordre de 10 microns. 2. Médicament selon la revendication 1, caractérisé en ce que les microparticules de fénofibrate sont maintenues 10 par un liant choisi dans le groupe comportant les polymères métacryliques, le polyvinylpyrolidone et leurs mélanges, les dérivés de la cellulose et les polyéthylènes glycols. 3. Médicament selon une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce que le noyau neutre a un diamètre d'envi15 ron 0,3 à 0, 6 mm et est constitué d'un corps choisi dans le groupe comportant le glucose, saccharose, lactose et leurs équivalents, et l'amidon, notamment l'amidon de mais, et leurs mélanges. 4. Médicament selon-une des revendications précé20 dentes, caractérisé en ce que la couche de protection représente environ 1 % en poids dans chaque granule, et est formée d'une matière choisie dans le groupe comportant les polymères métacryliques, le polyvinylpyrolidone et leurs mélanges, les dérivés de la cellulose et les polyéthylènes 25 qlycols. 5.Médicament selon une des revendications précédentes, caractérisé en ce que la quantité de liant est telle que la quantité de fénofibrate libéré en une heure dans un liquide à base acqueuse n'est pas inférieure à 30 65 %. 6. Procédé de préparation d'un médicament sous forme de granules, selon une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape de projeter sur les noyaux une couche extérieure humide et collante, puis l'étape de projeter sur cette couche humide des micropar- 7. ticules de fénofibrate avec évaporation rapide de l'humidité pour empêcher l'humidité de la couche humide de dissoudre les microparticules de fénofibrate, tout en permettant la fixation desdites microparticules de féno5 fibrate sur le noyau, puis l'on répète ces deux étapes jusqu'à ce qu'une quantité suffisante de fénofibrate soit fixée sur le noyau. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la couche humide est formée par une solu10 tion dans un alcool pharmaceutiquement acceptable ou par une suspension dans l'eau d'un polymère.