FR 2607816 A1 19880610 FR 8617050 A 19861205 1 2607816 La présente invention conCerne de nouveaux produits stéroides comportant en position 23 un radical sulfinyle, leur procédé de préparation, leur application à la préparation de produits de la série des 20-céto pregnane et des intermédiaires de cette application. La présente invention a pour objet les produits de formule générale (I): R2 R1 I COR 0 dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un radical méthyle ou éthyle, les noyaux A, B, C, D portent éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et sont éventuellement substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyle ou cétone éventuellement protégées, par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs radicaux alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, R représente un atome d'halogène, un radical hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aralkoxy ayant de 7 à 15 atomes de carbone, un / R3 radical: -N dans lequel R3 et R4, identiques ou différents R4 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de I à 6 atomes de carbone, un radical aralkyle ayant de 7 à 15 atomes de carbone ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote et l'oxygène, ou R représente un radical alkylthio ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical arylthio ou aralkylthio ayant au plus 15 atomes de carbone. Lorsque les noyaux A, B, C et D portent une ou plusieurs doubles liaisons il s'agit de préférence de doubles liaisons en 1(2), 4(5), 5(6) ou 9(11) ou d'un système de doubles liaisons conjuguées en 3(4) et 5(6) ou en 4(5) et 6(7) ou d'un système aromatique de trois doubles liaisons 1, 3, 5 ou d'un système de trois doubles liaisons 1(2), 4(5), 6(7). On utilise cependant de préférence des produits de comportant pas de double liaison. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par une ou plusieurs 2 2607816 fonctions hydroxyles, il s'agit de préférence d'une ou plusieurs fonctions hydroxyles en 3, 6, 7, 11 et/ou 12. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par une ou plusieurs fonctions cétones, il s'agit de préférence d'une fonction cétone en 3, en 7, en 11 ou en 12. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs atomes d'halogènes, il s'agit de préférence d'un atome de fluor, de chlore ou de brome, en position 6 ou 9 alpha par exemple. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkyles, il s'agit de préférence du radical méthyle ou éthyle en 2, 6, 7 en 16 alpha ou en 16 béta. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkyloxy, il s'agit de préférence d'un radical méthoxy ou éthoxy en 3 ou 11 béta. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkényles, il s'agit de préférence d'un radical vinyle ou allyle en position 11 béta par exemple. Lorsque les cycles A, B, C et D sont substitués par un ou plusieurs radicaux alkynyles, il s'agit de préférence du radical éthynyle en position 11 béta par exemple. Les groupements hydroxyles peuvent être protégés selon les modes habituels connus dans la littérature. On peut par exemple citer les groupements acétonides, les carbonates cycliques, les orthoesters, les sulfites cycliques, l'éther formé avec le tétrahydropyrannyle, le groupement trityle, benzyle, les radicaux acyles, tels qu'acétyle, succinyle ou formyle. Les groupements cétoniques peuvent de même être protégés par les groupements protecteurs classiques, tels que les cétals, plus spécialement l'éthylène cétal, les thioacétals, les hémithioacétals, les éthers d'énols, les acétates d'énols, les énamines, les oximes. On préfère cependant les groupements cétals et spécialement l'éthylène cétal pour protéger les groupements cétoniques. Lorsque les produits de formule I comportent un groupement cétonique en position 3, ce groupement est très préférentiellement protégé. R peut représenter un atome d'halogène, de préférence un atome de chlore ou de brome, R peut également représenter un radical alkoxy tel que méthoxy ou éthoxy de préférence mais également propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, sec-butyloxy, tert-butyloxy, pentyloxy, hexyloxy, R peut également représenter un radical benzyloxy, phényLéthyloxy. 2 6 0 78 Les radicaux R3 et R4 identiques ou différents peuvent représenter un atome d'hydrogène ou des radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, benzyle, soit R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical morpholine, pipéridine, pyrrolidine. R peut également représenter un radical méthylthio ou éthylthio ou un radical alkylthio dérivé des radicaux alkyle ou alkoxy indiqués ci- dessus. R peut également représenter un radical phénylthio ou benzylthio. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule générale I telle que définie ci-dessus dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un radical méthyle et les noyaux A, B, C, D portent en position 3 une fonction hydroxyle éventuellement protégée et, éventuellement, une ou plusieurs autres fonctions choisies parmi les fonctions hydroxyles éventuellement protégées, en position 6, 7, 11 et 12 et les fonctions cétones éventuellement protégées, en position 7, 11 et 12 et R représente un atome d'halogène, un radical hydroxy, un radical alkoxy ayant au plus 4 atomes de carbone ou un radical: R' / 3 -N danslequel R'3 et R'4 représentent un atome R4 R'4 d'hydrogène, un radical alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone ou R'3 et R'4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pipéridino, pyrrolidino ou morpholino et plus spécialement les produits de formule générale I telle que définie ci- dessus dans laquelle les noyaux A, B, C, D portent en position 3 un radical hydroxyle éventuellement protégé et éventuellement une ou plusieurs autres fonctions choisies parmi les fonctions hydroxyles éventuellement protégées, en position 12 et les fonctions cétones éventuellement protégées, en position 11 ou 12 et R représente un atome de chlore ou un radical hydroxyle. Parmi les produits préférés une sous-famille de produits particulièrement avantageux est constituée par les produits de formule générale I telle que définie ci-dessus, dans laquelle les noyaux A, B, C, D portent en position 3 un radical hydroxyle éventuellement protégé et, éventuellement, une ou plusieurs autres fonctions choisies parmi les fonctions hydroxyles éventuellement protégées en position 6, 7 ou 12 et les fonctions cétones éventuellement protégées, en position 7, 11 ou 12. Dans cette dernière famille, on peut citer les produits comportant, comme squelette les cycles A, B, C, D, les produits dérivés des acides biliaires naturels ou hémi-synthétiques. Ces produits peuvent être énumérés par le tableau suivant: 4 2607816 R12 CH3 HO R R6 R' représentant un atome de chlore ou un radical hydroxyle et R6, R7 et R12 ont les significations suivantes: R6 R7 R12 H OH alpha OH alpha H OH bêta OH alpha H H H H H OH alpha H OH alpha H OH alpha H H H OH béta H OH alpha OH alpha H OH bêta OH alpha H OH bêta OH bêta H H H OH alpha H OH alpha OH alpha Dans ces produits, le ou les radicaux hydroxyles peuvent également être protégés notamment le radical hydroxyle en position 3. Le groupement protecteur préféré peut être le groupement acétyle ou le groupement formyle. Parmi les produits comportant une ou plusieurs fonctions cétones, on préfère les produits suivants: CH3 CD CO R Oa 2 V 67816 dans lesquels R' représente un radical hydroxyle. - 3 cétone protégée, - 3 OH alpha, 7 céto, 12 OH alpha, - 3 OH alpha, 11 céto - 3 OH alpha, 7 OH alpha, 12 céto - 3 OH alpha, 7 céto - 3 OH alpha, 7 OH béta, 12 céto - 3 OH, 11 céto, 12 OH - 3 OH, 11 céto. Bien entendu, comme précédemment, les radicaux hydroxyles peuvent être protégés. Il en est de même des radicaux cétoniques en position 7 ou 12. Le groupement protecteur préféré du groupement cétonique est un cétal cyclique ou non cyclique. Les produits préférés sont les produits décrits ci-après dans les exemples, c'est-à-dire: - l'acide 3 alpha formyloxy 11-oxo 23-sulfinyl 5 béta-cholan-24-oique. - l'acide 3 alpha hydroxy 11-oxo 23-sulfinyl 5 béta-cholan-24-oique. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale I telle que définie ci- dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II: R2 A Co2 H E_ dans laquelle A, B, C, D, R1 et R2 ont la signification indiquée ci- dessus d'abord par un agent de formation d'un halogénure d'acide, ensuite par une base tertiaire puis par le chlorure de thionyle et enfin éventuellement par l'eau; un alcanol, un aralcanol, une amine primaire ou secondaire de formule: /R3 H-N R4 dans laquelle R3 et R4 ont la signification indiquée ci-dessus un alkylthiol, un arylthiol ou un aralkylthiol pour obtenir un produit de formule I attendu. Dans un mode préféré d'exécution du procédé ci-dessus l'agent de formation d'un halogénure d'acide que l'on utilise est choisi notamment parmi le chlorure de thionyle, le chlorure ou le bromure d'oxalyle. Parmi ces réactifs, le chlorure de thionyle est le réactif préféré. La base tertiaire que l'on utilise de préférence est choisie 6 2607816 parmi la triéthylamine, la méthyl éthyl pyridine, la pyridine, le diazabicyclooctène, le diazabicyclononène, le diazabicycloundecane, de préférence la triéthylamino ou la pyridine. L'alcanoL ou l'aralcanot que l'on utilise de préférence est le méthanol, l'éthanol ou l'alcool benzylique, l'amine primaire ou secondaire que l'on peut utiliser est choisie parmi la méthyl ou éthylamine, la diéthylamine, la morpholine, la pipéridine, la pyrrolidine, on peut bien entendu utiliser un thiol correspondant. Les réactions énoncées ci-dessus peuvent de préférence être effectuées dans un solvant ou un mélange de solvants peu ou non miscibles à l'eau tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme. Bien entendu, les réactions classiques de blocage ou de déblocage des groupements fonctionnels que peuvent comporter les cycles A, B, C et D peuvent être effectuées au départ de la synthèse, sur les produits de formule II ou sur tes produits de formule I obtenus. On peut par exemple soumettre les produits de formule I dans laquelle le cycle A comporte en position 3, un radical hydroxyle protégé par un radical acyle tel que acétyle ou formyle à une réaction classique de saponification pour obtenir le produit correspondant dans lequel le cycle A comporte un radical hydroxyle libre. On opère selon les méthodes usuelles par action, par exemple, d'une base telle que la soude, la potasse ou le carbonate de potassium dans un solvant tel que le méthanol, le chlorure de méthylène, l'eau ou un mélange de tels solvants. La présente invention a également pour objet une application des produits de formule I telle que définie ci-dessus à la préparation des produits de formule IV: R2 R1 d oD IV R A B dans laquelle A, B, C, D, R1 et R2 ont la signification indiquée ci- dessus caractérisée en ce que, lorsque R représente un radical hydroxyle, on traite éventuellement un produit de formule I par un agent de formation d'un halogénure d'acide pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R représente un atome d'halogène et en ce que l'on traite un produit de formule I dans lequel R a la signification indiquée ci- dessus par un réactif d'halogénation et lorsque R représente un atome d'halogène traite éventueLLement le produit intermédiaire obtenu par l'eau, un alcanol, un aralcanol, une amine primaire ou secondaire de formule /R3 -H-N R4 dans laquelle R3 et R4 ont la signification indiquée ci-dessus, un alkylthiol, un arylthiol ou un aralkylthiol pour obtenir un produit de formule III R2 CR1 jHal t=6 O= Hal III R produit de formule III que l'on soumet d'abord à un agent de déshydrohalogénation puis à un agent de coupure oxydante pour obtenir ur produit de formule IV attendu. L'agent de formation éventuelle d'un halogénure d'acide que l'on utilise est choisi dans la liste indiquée ci-dessus, de préférence le chlorure de thionyle. Le réactif d'halogénation que l'on utilise est un halogène tel que le brome ou un réactif d'halogénation tel que le chlorure de sulfuryle. On obtient alors, lorsque R représente un atome d'halogène, un produit intermédiaire de formule IIIA R2 R1 Hal % O=C Hal \Hal dans laquelle Hal et Hal1 représentent un atome d'halogène sur lequel on fait agir éventuellement et dans les mêmes conditions qu'indiquées ci-dessus, l'eau, un alcanol, _, un aralcanol, une amine primaire ou secondaire de formule: 8 2607816 /R3 -H-N R4 un alkyLthioL, un arylthioL, un araLkyLthiol pour obtenir un produit de formule III tel qu'indiqué ci-dessus. L'agent de déshydrohalogénation que l'on fait agir sur le produit de formule III est de préférence un agent basique fort tel que le Triton B (C6H5CH2N-CH3 OH) le tert-butylate de potassium, un alcoolate de CH3 métal alcalin tel que l'éthanolate de sodium ou de potassium, un amidure de sodium ou de potassium. On pourrait également envisager d'utiliser une base telle que la soude ou la potasse au reflux dans un alcanol tel que le méthanol ou l'éthanol ou le glyme. On peut enfin envisager d'utiliser une résine basique telle que l'Amberlite. L'agent de coupure oxydante que l'on peut utiliser pour obtenir en fin de synthèse les produits de formule IV attendus est choisi de préférence parmi l'ozone et un oxydant tel que l'oxyde de ruthénium ou l'oxyde de manganèse. D'après les constatations de la demanderesse, l'action d'un réactif de déshydrohalogénation sur les produits de formule III donne naissance à un mélange de produits répondant aux formules suivantes: R' R2 f R2. /R 'IC-H; R1{ R COR..COH2 A CH - COR III1 III2 III3 qui sont ensuite, pour les produits de formules III1, III2 et III3 susceptibles de conduire, après coupure oxydante aux produits de formule IV. Le procédé de la demanderesse ne conduit qu'en faible quantité au produit de formule M3 non susceptible de conduire aux produits finals recherchés. La présente invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule IV tels que définis ci-dessus caractérisé en ce que l'on fait agir sur un produit de formule II un agent de formation d'un halogénure d'acide, une base tertiaire puis le chlorure de thionyle pour obtenir un produit de formule IA R1 CO Hal1 dans laquelle HalI représente un atome d'halogène, produit sur lequel on fait agir un réactif d'halogénation puis traite éventuellement le produit obtenu par l'eau, un alcanol, un aralcanol, une amine primaire ou secondaire de formule: /R3 -H-N R4 dans laquelle R3 et R4 ont la signification indiquée ci-dessus, un alkylthiol, un arylthiol ou un aralkylthiol pour obtenir un produit de formule III telle qu'indiquée à la revendication 6 et traite ledit produit de formule III selon la méthode indiquée pour obtenir un produit de formule IV attendu. Les conditions opératoires et les réactifs employés dans le présent procédé sont les mêmes que ceux employés dans les procédés ci-dessus. L'avantage du présent procédé qui représente une des variante5 d'exécution du procédé et de l'application précédente tient en ce que l'on peut opérer dans un seul récipient et sans isoler le produit intermédiaire IA. Bien entendu, aussi bien dans l'application des produits de formule I à la préparation des produits de formule IV que dans le procédé conduisant des produits de formule II aux produits de formule IV, les réactions classiques de blocage et de déblocage des groupements fonctionnels que peuvent comporter les cycles A, B, C et D peuvent être effectuées soit sur les produits de départ de formules I et II respectivement soit sur des produits intermédiaires de la synthèse. En particulier, dans le cas o la réaction de déshydrohalogénation effectuée sur les produits intermédaires de formule III conduit à une saponification du groupement protecteur acyle tel qu'acétyle ou formyle, on peut réacyler le produit comportant un radical hydroxyle libre à l'aide par exemple d'anhydride acétique en présence de pyridine. L'invention a également pour objet les procédés décrits ci-dessus caractérisés en ce que l'agent de formation d'un halogénure d'acide que l'on utilise est le chlorure de thionyle. Comme la réaction de formation de la fonction sulfine 2607816 caractéristique des produits de formule I comporte de toute façon l'utilisation du chlorure de thionyle, l'enchaînement des réactifs indiqué ci-dessus, à savoir: a/. action d'un agent de formation d'un halogénure d'acide, b/. base tertiaire, puis c/. chlorure de thionyle, se résume, dans la forme préférée o l'agent de formation d'un halogénure d'acide est le chlorure de thionyle, à l'action, sur le produit de formule II du chlorure de thionyle en présence d'une base tertiaire. L'invention a enfin pour objet, à titre de produits industriels nouveaux et notamment à titre de produits industriels nécessaires pour l'utilisation des produits de formule I, les produits de formule III R2 Cl g A 00 COR Hal dans laquelle A, B, C, D, R, R1, R2 ont la signification indiquée ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène. Les produits de formule II utilisés au départ du procédé de préparation des produits de formule I sont des produits connus, pour beaucoup des produits naturels de la série des acides biliaires, ou des produits qui peuvent être préparés par les méthodes usuelles à partir de ces produits naturels. Les produits de formule IV sont des produits de la série de la progestérone. Ces produits peuvent posséder des propriétés pharmacologiques intéressantes. Par ailleurs, ces produits peuvent servir de matière de base pour la reconstruction de la chaîne désoxycortisone: 3 17 ou pour d'autreschaines en position 17. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1A: Acide 3 alpha formyLoxy 11-oxo 23 sulfinyl 5 bêta cholan 24oique. On mélange 83,7 g d'acide 3 alpha formyl oxy 11-oxo 5 bêta cholan 1 1 2 607816 24-oique, 840 cm3 de chlorure de méthylène, 168 cm3 de pyridine, refroidit à +10C, introduit en 5 minutes environ en laissant la température remonter à +2ûcC 32 cm3 de chlorure de thionyle, agite à uC pendant 1 Heure, introduit en 5 minutes environ à OnC 84 cm3 d'eau, agite à 20mC pendant 15 minutes, verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse glacée d'acide chlorhydrique, agite, décante, extrait au chlorure de méthylène, traite au charbon actif, concentre à sec par distillation sous pression réduite et obtient 98,5 g de produit attendu brut (théorie 93 g) Rf. = 0,45 en éluant avec un mélange de chloroforme d'isopropanol et d'acide acétique (85/14/1). Ce produit contient du solvant: Contr8le Analyse C25H3606S (464,60) C H S % calculé 64,82 7,81 6,90 % trouvé 64,8 7,7 7,0 Spectre UV (éthanol) Max à 282 nm E11 = 157 a = 6 400 soit 77 % en sulfine. Le rendement peut donc être évalué à 77 x98,5 = 82 %- Le produit est utilisé tel quel pour le stade suivant. Exemple lB: acide 3 alpha hydroxy 11-oxo 23-sulfinyl 5 béta-cholan 24oique L'acide 3 alpha formyloxy 11-oxo 23-sulfinyl 5 bêta cholan 24-oique obtenu en utilisant le procédé décrit à l'exemple 1A à partir de 4,18 g d'acide 3 alpha formyloxy 11-oxo 5-béta cholan 24-oique est dissout dans un mélange de 15 cm3 de méthanol et 5 cm3 de chlorure de méthylène. On ajoute 2 cm3 d'eau, puis du carbonate de potassium jusqu'à saturation. On maintient une heure à 20mC, verse dans un excès d'acide chlorhydrique N, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de sodium et distille à sec. On cristallise dans un mélange chlorure de méthylène-éther isopropylique par concentration. On obtient 1,45 g de produit attendu F = Z21uC. Rf = 0,38 (solvant chloroforme, isopropanol, acide acétique (85/14/1). Analyse C24H3605S = 436,59 C H S % calculé 66,02 8,31 7,34 % Trouvé 65,8 8,3 7,0 12 2607816 Spectre UV Max à 283 nm E11 = 190 = 8.300 ExempLe 2: 3 alpha formytoxy 11, 24-dioxo 23,23-dibromo 24-diéthylamino 5 bêta choLane. On mélange 4,18 g d'acide 3 alpha formyloxy 11-oxo 5 bêta cholan 24-o;que, 40 cm3 de chlorure de méthylène, 8 cm3 de pyridine, ajoute à O0C 1 cm3 de chlorure de thionyle, puis rapidement 2,5 cm3 de chlorure de thionyle, agite à 20uC pendant 30 minutes, introduit à OmC 11 cm3 de diéthylamine, agite à +50C pendant 30 minutes, laisse remonter à 20mC, verse dans une solution aqueuse (1,6N) glacée d'acide chlorhydrique, extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution aqueuse glacée de soude, lave à l'eau, sèche la phase organique, concentre à sec sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20) et obtient 1,92 g de produit attendu. Contrôle Spectre IR (chloroforme) en cml Absence d'acide présence formiate 1 716 /C=O QL 198 C-O I 703 ep. cétone non conjugué I 646 amide tertiaire Spectre de RMN (CDCl3) en ppm H de 18 Me 0,7 H de 19 Me 1,18 H de 20 Me et CH3 éthyle 1,1 à 1, 24 H de CH2 éthyles dédoublés 3,34 à 3,77 H de H3 4,8 H de CHO 8,0 Exemple 3: 3 alpha acétoxy 11,20-dioxo 5 bêta pregnane. 1l/. Déchlorhydratation: On mélange 1,7 g de (3 alpha, 5 bêta) 23,23dichloro N,N-diéthyl 3-(formyloxy) 11-oxo cholan 24-amide, 17 cm3 de triton B, ou hydroxyde de benzyl triméthyl ammonium à 40% dans l'eau, 17 cm3 de méthanol, maintient I heure au reflux, refroidit, verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, concentre à sec par distillation sous pression réduite et obtient 1,3 g de produit brut attendu. 2c/. Acétylation: On mélange 1,3 g de produit brut obtenu en paragraphe 1 précédent, 2,5 cm3 de pyridine, 5 cm3 d'anhydride acétique, laisse à 20nC pendant 13 2607816 16 heures, refroidit à OnC, ajoute goutte à goutte 20 cm3 d'au, agite, décante, extrait à l'acétate d'éthyle, concentre à sec sous pression réduite et obtient le produit acétylé utilisé tel quel pour le stade suivant. 3n/. Ozonolyse: On mélange le produit acétyLé obtenu au paragraphe 2) précédent, cm3 de chlorure de méthylène, 3 cm3 d'acide acétique, fait passer un courant d'ozone pendant 30 minutes, détruit l'ozonide en ajoutant 3 gouttes de disulfure de diméthyle, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éLuant avec 1 l de mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (90/10) et 2 L de mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (80/20) et obtient 0,370 g de produit attendu. Contrôle: Spectre IR (chloroforme) en cm-1 21 CH3 1 363 C = 0 (acétate) 1 725 = 0 (11 céto) 1 705 Exemple 4: 3 alpha formyloxy 11, 24-dioxo 23,23-dibromo 24-diéthylamino 5 béta cholane. On mélange, sous atmosphère inerte, 418 g d'acide 3 alpha formyloxy 11oxo 5 bêta cholane 24-oique, 400 cm3 de chlorure de méthylène, 80 cm3 de pyridine, introduit à O=C, 10 cm3 de chlorure de thionyle, puis immédiatement 16 cm3 de brome, agite à 20C pendant 30 minutes, ajoute à OuC 108 cm3 de diéthyl amine, agite à +5mC pendant 30 minutes, verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse glacée d'acide chlorhydrique, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, par une solution aqueuse N de soude glacée, à l'eau, sèche, traite au charbon actif, filtre, concentre à sec par distillation sous pression réduite, obtient 65,1 g de produit brut, ajoute 1 volume d'éther isopropylique, le produit cristallise, on Isole par essorage Le précipité formé, lave, sèche et obtient 51,6 g de produit pF = 148nC. On cristallise 1 g du produit obtenu dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther de pétrole eb = 60 - 80C, essore, lave, sèche et obtient 840 mg de produit attendu pur pF = 162mC. Contrôle: Spectre I R (chloroforme) en cm-1 Absence d'acide; présence de formiate, cétone (1 703), amide tertiaire (1 637) Spectre de R.M.N. en ppm 14 2607816 H de 18 Me 0,7 H de 19 Me 1,19 H de 20 Me 1,1-1,18 H3 4,9 H de CH2N 3,4-3,9 H de CH0 8,1 Exemple 5: 3 alpha formyloxy 11,24-dioxo 23,23-dibromo 24-diéthylamino béta-cholane. On mélange, sous atmosphère inerte, 1,4 g d'acide 3 alpha-formyloxy 11-oxo 23-sulfuryl 5 bêta cholan 24-oique, 14 cm3 de chlorure 'de méthylène, 0,97 cm3 de pyridine, ajoute à +10=C, 0,24 cm3 de chlorure de thionyle, agite à 20=C pendant 10 minutes, ajoute à OuC 1 goutte de diterbutyle péroxyde, puis en deux minutes 0,28 cm3 de brome, agite à =C pendant 1 heure, introduit à O;C, 1, 32 cm3 de diéthylamine, agite pendant 15 minutes, verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse glacée d'acide chlorhydrique, extrait au chlorure méthylène, lave à l'eau, par une solution aqueuse 2 N de soude, à l'eau, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute au résidu du chlorure de méthylène et du florisil, agite pendant 30 minutes, filtre, lave, concentre à sec par distillation sous pression réduite et obtient 1,4 g de produit attendu. Par empâtage de 500 mg de ce produit dans deux volumes d'éther isopropylique, on obtient 375 mg de produit purifié utilisé tel quel pour le stade suivant. Contrôle: Spectre IR (chloroforme) en cm-1 C = 0 1 700 - 1 720 C = 0 I 637 lactame Exemple 6: 3 alpha-acétoxy 11,20-dioxo 5 bêta prégnane. 1/. Débromhydratation: On mélange, sous atmosphère inerte, 6,6 g de 3 alpha formyl 11,24-dioxo 23,23-dibromo 24-diéthylamino 5 béta cholane, 65 cm3 de méthanol, 65 cm3 de triton B ou hydroxyde de benzyl triméthyl ammonium en solution aqueuse de titre 43,3 g % ml), maintient pendant 1 heure au reflux, refroidit dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave avec une solution aqueuse 0,5 M de phosphate mono sodique, à l'eau, sèche, ajoute du florisil et du charbon actif, agite, filtre, concentre à sec par distillation sous pression réduite et obtient 4,3 g de produit attendu utilisé tel quel pour le stade suivant. 2=/. Acétylation: 2607816 On mélange sous atmosphère inerte les 4,3 g de produit obtenu au paragraphe 1 précédent, 20 cm3 de pyridine, 12 cm3 d'anhydride acétique, agite à 20aC pendant 20 heures, ajoute de L'eau, agite, verse le mélange réactionnel dans L'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, Lave à l'eau, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, entraîne le résidu de pyridine par du toluène, sous pression réduite, chromatographie Le résidu (1,85 g sur siLice en éluant par un mélange de cycLohexane et d'acétate d'éthyle (50/50) recueille 3,17 g de produit acétylé attendu utilisé tel quel pour le stade suivant. 3a/. Ozonisation: On mélange les 3,17 g de produit acétylé obtenu au paragraphe 2 précédent, 54 cm3 de dichloroéthane, 21 cm3 d'acide acétique, purge à l'azote, amène à O=C, fait barboter l'ozone à +5uCpendant 30 minutes, purge à l'azote, verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie Le résidu (3,1g) sur silice en éluant par un mélange de cyclohexane, acétate d'éthyle (75- 25) et obtient 1,44 g de produit attendu (3 alpha-acétoxy 11,20-dioxo béta prégnane) que l'on cristallise dans 4 cm3 d'éther isopropylique. On recueille 1,27 g de produit attendu pur F = 128=C alpha D = 120,5u (c = 1% diméthyl formamide). Analyse: C23H3404 (374,41): CX H% Calculé 73,76 9,15 Trouvé 73,7 9,2 Par cristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient avec un rendement de 80% un produit de pF = 135mC. Exemple 7: Acide 3 alpha-formytoxy 11-oxo 23,23-dibromo 5 béta-cholan 24olque. On introduit, en 5 minutes, 8 cm3 de chlorure de thionyleen laissant la température monter à 20=C dans une solution portée à +5mC de 20,9 g d'acide 3 alpha-formyloxy 11-oxo 5 béta-cholan 24-oique dans 200 cm3 de chlorure de méthylène et 32 cm3 de pyridine. On agite une heure à 20nC, refroidit vers 10C et introduit en 5 minutes 8 cm3 de brome. On agite une heure vers 20mC, verse dans un mélange eau-glace, décante, réextrait au chlorure de méthylène, sèche sur sulfate de magnésium, traite au charbon actif et distille à sec. On reprend avec 40 cm3 d'acide formique, puis chauffe 5 minutes à ébullition. On refroidit en ajoutant 40 cm3 d'éther isopropylique, glace, essore, lave à l'éther isopropylique, sèche et obtient 24,6 g de produit 16 2607816 attendu F = 248cC. Rf = 0,4 (chloroforme-isopropanoL-acide acétique: 85/14/1). Anaylse: C25H3605Br2: 576,38 C% H% Br% Calculé 52,09 6,3 27,73 Trouvé 52, 0 6,3 27,4 Exemple 8: 3 alpha hydroxy 11,20-dioxo 5 béta prégnane On chauffe 16 heures au reflux une suspension de 6 g de 3 alpha- formyloxy 11,24-dioxo 23,23-dibromo 24-diéthylamino 5 béta-cholane obtenu aux exemples 4 et 5 dans 60 cm3 d'éthanol et 6 cm3 de soude 10 N. On refroit à +15mC, verse dans 400 cm3 d'au glacée, extrait avec 3 fois cm3 d'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche, amène à sec à. 40mC sous pression réduite. On recueille 4,04 g de produit que l'on dissout dans 200 cm3 de chlorure de méthylène et 20 cm3 de méthanol et refroidit à - 65mC après purge à l'azote. On fait barboter l'ozone pendant 20 minutes, purge à l'azote et introduit à -65uC 1,9 g de phosphite de triméthyle. On agite 15 minutes à -65uC, puis laisse revenir à 20=C. On amène à sec à 40nC sous pression réduite et obtient 6 g d'huile que l'on chromatographie sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle. On recueille les fractions contenant le produit attendu et obtient 1,5 g de produit après avoir amené à sec à 40C. F = 168-1700C alpha D = +100,5m + 3M c=1% acétone. 17 2607816 REVENDICATIONS 1/. Les produits de formule générale I: R2 ES0 dans Laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un radical méthyle ou éthyle, les noyaux A, B, C, D portent éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons et sont éventuellement substitués par une ou plusieurs fonctions hydroxyle ou cétone éventuellement protégées, par un ou plusieurs atomes d'halogène, par un ou plusieurs radicaux alkyle ou alkoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone ou par un ou plusieurs radicaux alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, R représente un atome d'halogène, un radical hydroxyle, un radical alkoxy ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical aralkoxy ayant de 7 à 15 atomes de carbone, un R3 radical: -N dans lequel R3 et R4, identiques ou différents \R4 représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de I à 6 atomes de carbone, un radical aralkyle ayant de 7 à 15 atomes de carbone ou R3 et R4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle comportant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi l'azote et l'oxygène, ou R représente un radical alkylthio ayant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical arylthio ou aralkylthio ayant au plus 15 atomes de carbone. 2/. Les produits de formule générale I telle que définie à la revendication I dans laquelle R1 et R2 représentent chacun un radi:al méthyle et les noyaux A, B, C, D portent en position 3 une fonction hydroxyle éventuellement protégée et, éventuellement, une ou plusieurs autres fonctions choisies parmi les fonctions hydroxyles éventuellement protégées, en position 6, 7, 11 et 12 et les fonctions cétones éventuellement protégées, en position 7, 11 et 12 et R représente un atome d'halogène, un radical hydroxy, un radical alkoxy ayant au plus 4 atomes de carbone ou un radical: 18 2607816 R'3 -N R'4 dans Lequel R'3 et R'4 représentent un atome d'hydrogène, un radical -alkyle ayant au plus 4 atomes de carbone ou R'3 et R'4 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pépéridino, pyrrolidino ou morpholino. 3/. Les produits de formule générale I telle que définie à L'une des revendications 1 ou 2 dans laquelle les noyaux A, B, C, D portent en position 3 un radical hydroxyle éventuellement protégé et éventuellement une ou plusieurs autres fonctions choisies parmi les fonctions hydroxyles éventuellement protégées, en position 12 et Les fonctions cétones éventuellement protégées, en position 11 ou 12 et R représente un atome de chlore ou un radical hydroxyle. 4/. Les produits de formule générale I telle que définie à l'une des revendications I à 3 répondant aux formules suivantes: - l'acide 3 alpha-formyloxy 11-oxo 23-sulfinyl 5béta-cholan-24-oique. - l'acide 3 alpha-hydroxy 11-oxo 23-sulfinyl 5béta-cholan-24-oique. /. Procédé de préparation des produits de formule I telle que définie à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II: R2 Rî D dans laquelle A, B, C, D, R1 et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1 d'abord par un agent de formation d'un halogénure d'acide, ensuite par une base tertiaire, puis par le chlorure de thionyle et enfin éventuellement par l'eau; un alcanol, un aralcanol, une amine primaire ou secondaire de formule: R3 H-N. \R4 dans laquelle R3 et R4 ont la signification indiquée à la revendication 1, un alkylthiol,xun arylthiol ou un aralkylthiol pour obtenir un produit de formule I attendu. 6/. Application des produits de formule I à la préparation des 19 2607816 produits de formule IV: R2 R1 O IV dans LaqueLLe A, B, C, D, R1 et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1 caractérisée en ce que, lorsque R représente un radical hydroxyle, on traite éventuellement un produit de formule I par un agent de formation d'un halogénure d'acide pour obtenir un produit de formule I dans laquelle R représente un atome d'halogène et en ce que l'on traite un produit de formule I dans lequel R a la signification indiquée à la revendication 1 par un réactif d'halogénation et lorsque R représente un atome d'halogène traite éventuellement le produit intermédiaire obtenu par l'eau, un alcanol, un aralcanol, une amine primaire ou secondaire de formule: R R3 -H-N R4 dans laquelle R3 et R4 ont la signification indiquée à la revendication 1, un alkylthiol, un arylthiol ou un aralkylthiol pour obtenir un produit de formule III R2 R1 Hal III AB 0= \ \ Hal R produit de formule III que l'on soumet d'abord à un agent de déshydrohalogénation puis à un agent de coupure oxydante pour obtenir un produit de formule IV attendu. 2607816 7/. Procédé de préparation des produits de formuLe IV tels que que définis à la revendication 5 caractérisé en ce que l'on fait agir sur un produit de formule II un agent de formation d'un halogénure d'acide, une base tertiaire puis le chlorure de thionyle pour obtenir un produit de formule IA: R W 5o A Co a" dans laquelle Hal1 représente un atome d'halogène, produit sur lequel on fait agir un réactif d'halogénation puis traite éventuellement le produit obtenu par l'eau, un alcanol, un aralcanol, une amine primaire ou secondaire de formule: -H-N R4 dans laquelle R3 et R4 ont la signification indiquée à la revendication 1, un alkylthiol, un arylthiol ou un aralkylthiol pour obtenir un produit de formule III telle qu'indiquée à la revendication 6 et traite ledit produit de formule III selon la méthode indiquée à ladite revendication 6 pour obtenir un produit de formule IV attendu. 8/. Procédé selon l'une des revendications 5 à 7 caractérisé en ce que l'agent de formation d'un halogénure d'acide que l'on utilise est le chlorure de thionyle. 21 2607816 9/. A titre de produits industriels nouveaux, les produits de formule III R2 R1 C' al |j AO ' Hal dans laquelle A, B, C, D, R, R1, R2 ont la signification indiquée à la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène.