FR 2607135 A1 19880527 FR 8616175 A 19861120 2 607135 Nouveaux dérivés des céphalosporines à pharmacocinétique améliorée procédé pour leur préparation et compositions pharmaceutiques les contenant. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés des cépha- losporines, un procédé pour leur préparation et des compositions phar- maceutiques les contenant en tant que principe actif. Dans la demande de brevet français n 84 14 878 publiée le 28/03/86 sous le numéro 2 570 702, la Demanderesse a décrit une famille de déri- vés de céphalosporines possédant une activité large aussi bien sur les germes Gram négatif que les germes Gram positif. Parmi ces dérivés figurent notamment des composés substitués en position 3 par un groupe: -CH2OCO_È NH-CO-Alk-NH2 o Alk représente un groupealkyle inférieur éventuellement substitué et o le substituant NH-CO-Alk-NH2 est situé en position 3 ou 4. Selon la présente invention, on a trouvé que de façon surprenante en modifiant légèrement la nature du substituant en position 3, on obtenait des composés qui conservaient la bonne activité des composés antérieurement décrits mais présentaient en plus des propriétés pharmacocinétiques très améliorées et notamment des concentrations plasmatiques très élevées persistant pendant un temps très important. Une telle modification des paramètres pharmacocinétiques est im- portante dans la mesure o elle permet d'envisager la réduction de la posologie et du nombre de prises du produit pour obtenir un même ef- fet thérapeutique. Les composés selon l'invention, répondent à la formule générale: H2N" S o C - C - NH $ Nil \ N R CH2OCO (I) I il O-C-R B 1 2 COOH R3 dans laquelle: - R1,R2 et R3 désignent chacun un atome d'hydrogène ou encore R1 et R2 désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R3 désigne un groupe carboxyle, ou encore R1 et R2 pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés forment un noyau cyclobutyle et R3 désigne un groupe carboxyle, - A et B sont différents et occupent les positions méta et para du noyau benzénique; l'un représente un groupe OH et l'autre désigne soit: R. R4 - un groupe -NH-CO- QH-NH-R o R4 représente l'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe hydroxyméthyle, un groupe (CH2)n-NH2 o n est un entier com- pris entre 1 et 4 et R5désignel'hydrogène ou lorsque R4 représente l'hydrogène, R5 peut aussi représenter un groupe alkyle inférieur, comportant de 1 à 4 atomes de carbone} soit - un groupe -NH-CO-CH CH NH soit - un groupe -NH-C0OC Par suite de la présence dans leur formule d'un groupe oxime, les composés (I) peuvent exister sous 2 formes isomères syn et anti. Les isomères syn, dont l'activité thérapeutique est supérieure, sont les composés préférés. Lorsque l'un des substituants A ou B représente un groupe NHCO-CH-NHR5 o R4 est autre que l'hydrogène, l'atome de carbone portant R4 est un carbone asymétrique. Par suite les composés (I) peuvent exister sous forme de diastéréoisomères (issus des formes D ou L de l'aminoacide) ou sous la forme du mélange des 2 diastéréoisomères (issu de la forme DL de l'aminoacide). L'ensemble de ces formes appartient à l'invention. Il est entendu que les composés (I) indiqués ci-dessous peuvent exister soit sous la forme indiquée dans la formule (I) - soit sous la forme tautomère (I'): HN S HNr.. C - C - NH S N R (I') O-C-R B O_3_2 0 COOH R3 dans laquelle R1, R2, R3, A et B sont tels que définis précédemment. Les sels des composés de formule I (ou I') font partie intégrante de l'invention. Il s'agit aussi bien des sels avec les acides pharmaceutiquement acceptables qui peuvent se former avec les fonctions aminées de la molécule que des sels alcalins, alcalinoterreux ou des sels d'aminoacides ou d'amines telles que la triéthylamine ou les éthanolamines qui sont susceptibles de se former avec le groupe carboxyle en position 4 du composé (I) ou lorsqu'il existe avec le groupe carboxyle présent dans le substituant de l'oxime ou encore avec les 2 groupes carboxyliques. Il en est de même pour les esters facilement hydrolysables ou métaboliquement labiles dérivant de l'un ou de l'autre ou des 2 grou- pes carboxyliques éventuellement présents dans la molécule. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I (ou I') représenté par le schéma réactionnel suivant: H I S TrN s0 N il H N C - C - NH S l II 1 N R CH2i IN Il 0 N C2 0-C-R' I 3 COOtBu R2 A' B' C0H2 COOH H Tr-Nr C -C - NH A' Il A' N R CHNOCO 0-C-R'3 0 - R2 3 COOtBu R2 + 3 > (I) Dans ces formules, Tr représente un groupe protecteur de la fonc- tion amine, de préférence le groupe trityle, tBu représente le groupe tertiobutyle et R'3 désigne l'hydrogène ou un groupe ester faci- lement labile et de préférence un groupe COOtBu. A'et B' qui occupent les positions méta et para du noyau benzénique sont différents et représentent l'un un groupe OH et l'au- tre un groupe dérivant du groupe B par blocage du ou des groupes aminés qui y sont présents par un groupe labile. Enfin R1, R2, R3, A et B ont les significations précédemment définies. Sur le composé iodé 1, on fait agir l'acide 2 dans lequel la ou les fonctions amines ont été préalablement protégées, selon une méthode connue, par un groupement tel que le tertiobutoxycarbonyle ou le trichloroéthoxycarbonyle. D'une façon générale la réaction a lieu en solution dans un sol- vant convenable de préférence le diméthylformamide en présence de bicarbonate de potassium ou d'une amine tertiaire peu nucléophile comme la diisopropyléthylamine. La réaction est effectuée à température peu élevée de O à 20cC. A partir du composé protégé 3 ainsi obtenu, on prépare les composés (I) par élimination des groupes protecteurs portés par les fonctions amines et carboxyliques selon un procédé connu, en particulier par hydrolyse en milieu acide en utilisant par exemple l'acide tri- fluoroacétique ou un mélange acide formique-acide chlorhydrique. Dans ces conditions; le composé (I) est isolé directement sous forme de sel du groupement aminé avec l'acide fort utilisé pour la déprotection, c'est à dire sous forme de trifluoracétate ou de chlorhydrate. Eventuellement, on peut transformer ces sels en d'autres sels d'acide fort, par passage d'une solution de chlorhydrate ou de trifluoracétate sur une résine échangeuse d'ions basique sous forme de sel d'acide faible (formiate ou acétate par exemple). A la solution ainsi obtenue on ajoute l'acide fort dont on veut obtenir le sel et on isole le sel ainsi obtenu par exemple par lyophilisation. Les dérivés iodés 1 utilisés comme produits de départ sont connus ou peuvent être préparés selon un procédé connu et notamment comme indiqué dans la demande de brevet allemand n 3 311 300. Les amino acides protégés 2 sont préparés à partir des hydroxyamino acides correspondants selon le schéma: HOC- CO0H + R6COOH > COOH HO N R6CONH 2 6 4 2 o R6 représente les groupes correspondant à R -CH-NH-R5, -(CH2)2NH2 ou NH dans lesquels la ou les fonctions amines ont été protégées et o R4 et R5 sont tels que définis précédemment. La réaction d'amidification s'effectue en général non pas avec l'acide R6COOH mais avec un ester activé de celui-ci tel que l'ester de Nhydroxysuccimide ou l'ester de N-hydroxy bicyclo / 2.2.17 heptène-5 dicarboxylique acide-2,3 imide. La réaction est effectuée en solution dans le diméthylformamide par chauffage entre 30 et 80 C. Les sels et esters d'acide carboxylique des composés (I) de l'in- vention s'obtiennent à partir des composés (I) par des réactions connues en elles-mêmes. Ainsi, les sels minéraux sont obtenus par action sur les composés (I) d'une base minérale telle que la soude ou la potasse ou le bicarbonate de sodium en quantité équimoléculaire; la réaction de salification est réalisée dans un solvant tel que l'eau ou l'éthanol et le sel obtenu est isolé par évaporation de la solution. Les sels de bases organiques sont obtenus par action, sur une so- lution de l'acide I, dans un solvant ou un mélange de solvants conve- nables, d'une quantité équimoléculaire de la base organique. Le sel est isolé par précipitation avec l'éther. Les esters sont obtenus par les procédés connus d'estérification; par exemple, on utilisera avantageusement l'action d'un dérivé halogéné sur un sel tel que le sel de sodium de l'acide; on réalisera de préférence la réaction dans un solvant capable de dissoudre le dérivé acide de départ, par exemple, dans le diméthylformamide. Les isomères de forme syn et anti s'obtiennent par un choix convenable des réactifs. Les exemples suivants permettront de mieux comprendre la portée de l'invention sans toutefois la limiter. Ainsi qu'il est habituel dans cette famille de composés, les pro- duits selon l'invention ne présentent pas de point de fusion net, mais seulement des points de décomposition ne permettant pas de les caractériser. 260 7 135 Les produits seront donc caractérisés par leur spectre de résonance magnétique nucléaire. Sauf indication contraire, ils sont enregistrés à 250 MHz, l'étalon interne étant l'hexaméthyldisiloxane. Les spectres sont enregistrés dans le diméthylsulfoxyde deutérié : 10 mg dans 0,5 ml. Les déplacements chimiques sont mesurés à + 0,01 ppm et les contantes de couplage à + 0,5 Hz. Les abréviations suivantes seront utilisées: - S: singulet - D: doublet D de D: doublet de doublet - S. e.: singulet élargi - M: multiplet - Q: quadruplet - T: triplet - AB: système AB - J: représente la constante de couplage. De plus, les microanalyses élémentaires ont été effectuées dans chaque cas et sont en accord avec les formules indiquées. EXEMPLE 1 Bis trifluoracétate de l'acide t(amino-2 thiazolyl-4)-2 (carboxy-2 propyl2 oxyimino)-2 acétamido _-7 r t (amino-2 acétyl) amino-4 hydroxy-3 benzoyl7-oxyméthyl7-3 céphème-3 carboxylique-4 isomère syn (SR 43753) (I) R1 = R2 = CH3 R3 = COOH A = -OH (3) B = -NH-CO-CH2-NH2 (4) A) Acide hydroxy-3 C-(tertiobutoxy-carbonylamino-2 acétyl) amino -4 benzoïque. On chauffe à 800C la solution de 9,75 g d'acide amino-4 hydroxy-3 benzoïque et 9,75 ml de triéthylamine dans 90 ml de diméthylformamide. On ajoute 20 g d'ester de N-hydroxysuccinimide de la Ntertiobutoxycarbonylglycine et maintient le mélange réactionnel pendant 4 heures à 80 C. On évapore le solvant sous vide et reprend le résidu dans le mi- nimum d'eau et on verse dans 2 litres de tampon sulfate pH2. On essore le solide qui se sépare, lave avec de l'eau et dissout dans 1,2 litre d'acétate d'éthyle. On lave la solution organique 3 fois avec 500 ml d'eau puis on la sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le solvant à siccité et reprend le résidu solide dans 300 ml de dichlorométhane sous forte agitation. On essore les cristaux, lave au dichlorométhane et sèche à 100 C. On obtient 16,5 g du produit attendu F-250 C. SPECTRE RMN enregistré à 60 Mhz en solution dans le diméthylsulfoxyde deutérié. 1H à 9,13 ppm (S, Ar NH CO) -1H à 8,20 ppm (D, J = 8 Hz, H aroma- tique méta COOH) -2H à 7,47 ppm (M, H aromatiques ortho COOH) -1H à 7,38 ppm (T, J = 7 Hz, -NH -Boc) 2H à 3,77 ppm (D, J= 7 Hz, -C(= O)-CH2-N)-9H à 1,30 ppm (S, -C (CH3)3 B) C(Tritylamino-2 thiazolyl-4)-2 (tertiobutoxycarbonyl-2 propyl-2 oxyimino)-2 acétamido_7-7 [(tertiobutoxycarbonylamino-2 acétyl) amino-4 hydroxy-3 benzoyl7 oxyméthyl7-3 céphème-3 carboxylate de tertiobutyle-4 isomère syn On dissout 15 g de l'acide protégé préparé en A et 10,9 ml de diisopropyléthylamine dans 100 ml de diméthylformamide anhydre. On refroidit la solution à 4 C et ajoute 36 g de (tritylamino-2 thiazolyl4)-2 tertiobutoxycarbonyl-2 propyl-2 oxyimino)-2 acétamido T-7 iodométhyl-3 céphème-3 carboxylate de tertiobutyle-4 isomère syn. On laisse sous agitation à 4 C pendant 5 heures puis verse le mélange réactionnel sur une solution glacée de tampon sulfate pH2. On agite vigoureusement pendant 10 minutes puis on essore le solide et lave avec de l'eau. On reprend le solide dans l'acétate d'éthyle et lave la solution organique avec du tampon sulfate pH2, puis avec de l'eau, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et enfin avec de 260 7 135 l'eau. On sèche la solution sur sulfate de magnésium puis évapore le solvant à siccité. On chromatographie le produit obtenu sur colonne de silice H. En éluant avec un mélange dichlorométhane-acétate d'éthyle 90-10 (vol/vol), on obtient 25 g du produit attendu utilisé tel quel pour l'étape suivante. SPECTRE DE RMN 1H à 10,5 ppm (s. e., OH)-lH à 9,35 ppm (D, J = 9Hz, -C(= O)-NH -)-lH à 9, 10 ppm (S, ArNH CO-)-iH à 8,80 ppm (S, NH -Trityle)-lH à 8,15 ppm (D, J = 8 Hz, H aromatique méta CO)-18H à 7,25 ppm (M, H aromatiques Trityle, H aromatiques ortho CO et-NH -Boc)-lH à 6,64 ppm (S, H thiazole)-lH à 5,73 ppm (D de D J1 = 9Hz J2 = 4Hz, H 7)-2H à 5,10 ppm (M, H6 et CH20OC(= 0)-)lH à 4,81 ppm (D, J = - 13 Hz, CH50C = O)-2H à 3,72 ppm (D, J = 7Hz, COCH2-N)-2H à 3,57 ppm (AB, JAB = 17Hz, CH2 S)-33H à 1,30 ppm (3S, H-Boc et -C-(CH3)2 C) SR 43753 A un mélange de 250 ml d'acide trifluoracétique et 25 ml d'anisole, on ajoute par petites fractions 25 g du produit protégé obtenu en B. L'addition terminée, on laisse 1 heure à 25 C puis on évapore à siccité sous vide. On ajoute au résidu 500 ml d'éther anhydre et laisse 15 minutes sous forte agitation. On essore le solide et lave 3 fois avec de l'éther anhydre puis sèche sous vide. On obtient 18 g du produit attendu. SPECTRE DE RMN 1H à 10,60 ppm (s. e., OH)-1H à 9,91 ppm (S, ArNH CO)-IH à 9,42 ppm (D, J = 9Hz, -CO-NH -)-4H à 8,10 ppm (M, NH+glycine et H aro- matique méta C = O)-4H à 7,40 ppm (M, H aromatiques ortho CO et NH2thiazole)-lH à 6,71 ppm (S, H thiazole)-1H à 5,82 ppm (D de D, J1 = 9Hz J2 = 4Hz, H7)-2H à 5,20 ppm (M, H6et CH20CO)-lH à 4,84 ppm (D, J = 13 Hz, CH20CO)-2H à 3,85 ppm (M, CO-C.-N)-2H à 3,64 ppm (AB, JAB = 17Hz, CH2S)-6H à 1,40 ppm (2S, -N-O-C-(CH3)2) EXEMPLES 2 A 15 A) En opérant comme dans l'exemple 1-A mais en faisant varier les produits mis en réaction, on obtient de la même façon les acides protégés réunis dans le tableau I. TABLEAU I A HOOC-k\> B ::: Spectre de : : RMNN : : A: B:ou point de: ::: fusion F : :.... ......:................:......: : -NHCOCH2NH-Boc: -OH: 1 : : -OH: -NHCOCH2CH2NH-Boc: 2: 2 2 : -OH: -NH-COCH-NH-Boc: 3: I :: CH3: : : -OH: -NHCO-CH-NHBoc: 4: I :: CH20H:: :* -OH:-NH-COCH2-N-Boc 5 2 1 ::: : : -OH: -NH-C: F : 210-2 C: :: --NBoc:: : -OH: -NH-CO-CH-(CH2)3NH-Boc 6: :: NH-Boc: : : -OH: -NH-COCH-(CH2)2NHBoc: 7: (CH2) 2NHo :: NH-Boc: SPECTRE DE RMN N 1 (60 Mhz, DMSO) 1H à 12,60 ppm (s. e., COOH)-1H à 10,40 ppm (s. e., OH)-1H à 9,05 ppm (S, Ar NH -)-1H à 8,60 ppm (D, J = 3Hz, H aromatique ortho NH)-1H à 7,57 ppm (D de D, J1 = 8Hz J2 = 3Hz, H aromatique para NH)-1H à 7,20 ppm (T, J = 7Hz, -NH Boc) 1H à 6,90 ppm (D, J = 8Hz, H aromatique méta NH)-2H à = 3, 72 ppm (D, J = 7Hz, -C(= 0O)-CH2-N. SPECTRE DE RMN N 2 1H à 12,50 ppm (s. e., COOH)-1H à 10,43 ppm (s. e., OH) 1H à 9,24 ppm (S, Ar-NH -)- 1H à 8,00 ppm (D, J = 8Hz, H aromatique ortho NH)- 1H à 7,40 ppm (S, H aromatique ortho OH)- 1H à 7,34 ppm (D, J = 8Hz, H aromatique para OH)- 1H à 6,81 ppm (T, J= 7Hz, NH -Boc)- 2H à 3,18 ppm (Q. J = 7Hz,CH2NH-Boc)- 2H à 2,52 ppm (T, J = 7Hz, CH2CH2 NHBoc) 9H à 1,33 ppm (S, Boc). SPECTRE DE RMN N 3 (60 Mhz, DMSO). 1H à 12,40 ppm (s. e., COOH)- 1H à 10, 40 ppm (s. e., OH) 1H à 9,10 ppm (S, Ar NH)- 1H à 8,10 ppm (D, J = 8Hz, H aromatique ortho NH)- 3H à 7,40 ppm (M, -NH -Boc + 2H aromatiques)- 1H à 4,12 ppm (M, -CO-CH-N)- 9H à 1,34 ppm (S, Boc)- 3H à 1,27 ppm CH3 (D, J = 7Hz, -CH-N) CH3 SPECTRE DE RMN N 4 1H à 12,60 ppm (s. e., COOH)- 1H à 10,45 ppm (s. e., Ar-OH) 1H à 9,22 ppm (S, Ar NH CO)- 1H à 8,18 ppm (D, J = 8Hz, H aromatique ortho NH)- 2H à 7, 40 ppm (H aromatique méta NH)- 1H à 7,15 ppm (D, J = 7Hz, NH Boc)- 1H à 5, 06 ppm (s. e., CH20H)- 1H à 4,17 ppm (M, COCH-N) 2H à 3,57 ppm (M, CO-CHN)- 9H à 1,34 ppm (S, Boc) H20 CH C0H SPECTRE DE RMN N 5 (60 Mhz, DMSO) 1H à 12,6 ppm (s. e., COOH)- 1H à 10,47 ppm (s. e., OH) 1H à 9,21 ppm (S, Ar N_ -CO)- 1H à 8,10 ppm (D, J = 8Hz, H aromatique para OH)- 2H à 7,43 ppm (M, H aromatiques)- 2H à 4,00 ppm (S, COCH2 N)- 3H à 3,80 ppm (>N-CH3)- 9H à 1,32 ppm (S, Boc) SPECTRE DE RMN N 6 1H à 12,66 ppm (s. e., COOH)- 1H à 10,44 ppm (s. e.,OH)- 1H à 9,11 ppm (S, Ar NH CO)- 1H à 8,12 ppm (D, J = 8Hz, H aromatique ortho NH)- 3H à 7,40 ppm (M, H aromatiques + -H-CH2)- 1H à 6,75 -CH2) NHBoc ppm (T, J = 7Hz, CH2NHBoc)- 1H à 4,08 ppm (M, -CH-CH2-)- N 1% 2H à 2,81 ppm (M, CH2-N'.)- 4H entre 1,4 et 1,7 ppm (M, CH2-CH2)- 18H à 1,33 ppm (2S, Boc)- 2 60 713 5 SPECTRE DE RMN N 7 1H à 12,55 ppm (s. e., COOH)- 1H à 10,47 ppm (s. e., OH)- 1H à 9,15 ppm (S, Ar.NHC0)- 1H à 8,13 ppm (D, J = 8Hz, H aromatique ortho NH)- 3H à 7, 40 ppm M, H aromatiques + -CH-CH2)- 1H à 6,78 ppm NHBoc (T, J = 7H, CH2NHBoc)- 1H à 4,13 ppm (M, CH-CH2)- 2H à 2,98 ppm N (M, -CH2NHBoc)- 1H à 1,92 ppm et 1H à 1,70 ppm (M, -CH-CH2)- N I% 18H à 1,33 ppm (2S, Boc)- B) A partir de ces acides protégés et par action sur différents composés iodés selon l'exemple 1-B, on obtient les céphalosporines protégées correspondantes qui déprotégées selon la méthode de l'exemple 1-C conduisent aux différents composés (I) isolés comme trifluoracétates sous forme syn réunis dans le tableau 2. 260 713 5 TABLEAU 2 _________________________________________________________________________ N :N de:: : : d'exemple: code SR:R R R RMN: R:RR:: RMN: :: ::: :: : :: ::: :: : à : 2: 43851: H: H:H: 8H:8 :: : :: : NHCOCH2NH ::: : ::: : 2 2 OH :: :::: 4: 43853:H: H: H2CH2NH: 10 OH :: :: :: ZO:: :: ::: : : 43903 CH3 CH:COOH OH:11 /NHCOCH2NH2 6: 43904:CH3:CH3:COOH NHCOCH2CH2NH:12 ::: ::::OH ::::: -:: * 7:43955 CH3 CH3 COOH NH-COCH-NH2:13 : :: : C:: OH CH3 (DL).: /...* .. : 8: 43983: H H: H HCO-CH-NH2 14 NHCO-CH-NH2 14: :: :. oH CH2oH (L): S::: : : :: : * 9:43984 CH3 CH3 COOH: 15 ::: :::: : 43985: CH3: CH3 COOH NHCOCH2NHCH3 16: : 4 * * OH l 44049:CH3:CH3 COOH NHCO 17 C:..OH (DL): : ::: :::OH-: : : 12: 44128: CH: CH: COO: C::18 * OH 12NH (L) ::: :::: : 3: : 14: :4418CH:H:C::20: : 15: 44219: CH3: CH3 COOH: NHCOCH(CH2)3NH2:21 O NH 2 (L): ::: : :: : : 0:: :::: : * 3 15 442190 *: H) ::OH NH2 (DL) SPECTRE DE RMN N 8 * 1H à 11,13 ppm (s. e. OH)- 1H à 9,80 ppm (S, Ar N" CO)- 1H à 9,57 ppm (D, J = 9Hz, CON)- 1H à 8,52 ppm (S, H aromatique ortho NH)- 3H à 8,02 ppm (s. e.,CH2-NH_)- 1H à 7,61 ppm (D, J = 8Hz, H aromatique para NH)- 2H à 7,25 ppm (s. e., NHT2 thiazole)- 1H à 6,98 ppm (D, J = 8Hz, H aromatique méta NH)- 1H à 6,70 ppm (S, H thiazole)- 1H à 5,77 ppm (D de D, J1 = 9Hz J2 = 4Hz, H7)- 1H à 5,20 ppm (D, J = 13Hz, CH20CO)- 1H à 5,16 ppm (D, J = 4Hz, H6)- 1H à 4,85 ppm (D, J = 13Hz, CH20CO)- 3H à 3,77 ppm (S, NOCH3)- 2H à 3,58 ppm (AB, JAB = 17Hz, CH5S)- SPECTRE DE RMN N 9 1H à 10,57 ppm (s. e. OH)- 1H à 9,90 ppm (S, Ar NHCO)- 1H à 9,61 ppm (D, J = 9Hz, CONH)- 4H à 8,10 ppm (M, H aromatique ortho NH et CH2NH_)- 4H à 7,40 ppm (H aromatiques méta NH et NH2 thiazole)- 1H à 6,72 ppm (S, H thiazole)- 1H à 5,81 ppm (D de D, J1 = 9Hz J2 = 4Hz, H7)- 2H à 5,10 ppm (M, H6 et CH20CO)- 1H à 4,90 ppm (D, J = 13Hz, CH20CO)2H à 3,85 ppm (M, CH2NH2)- 3H à 3,77 ppm (S, N-OCH3)- 2H à 3,65 ppm (AB, JAB = 17Hz, CH2S)- SPECTRE DE RMN N 10 1H à 10,47 ppm (S, OH)- 2H à 9,54 ppm (M, CONH et Ar NHCO)- 1H à 8,07 ppm (D, J = 8Hz, H aromatiques ortho NH)- 3H à 7,80 ppm (s. e. CH Ne3)- 2H à 7,45 ppm (M, H aromatiques méta NH)- 2H à 7,20 2 3 ppm (s. e., NH2 thiazole)- 1H à 6,70 ppm (S, H thiazole)- 1H à ,78 ppm (D de D, J1 = 9Hz J2 = 4Hz, H7)- 2H à 5,13 ppm (M, H6 et CH20CO)- 1H à 4,87 ppm (D, J = 13Hz, CH20CO)- 3H à 3,80 ppm (S, N-OCH3)- 2H à 3,60 ppm (AB, JAB = 17Hz, C5S)- 2H à 3,05 ppm (M, CH2NH)- 2H à 2,80 ppm (M, CHCH2NH3)- SPECTRE DE RMN N 11 1 à 11,20 ppm (s' e., OH)- 1H à 9,80 ppm (S, Ar NHCO)- 1H à 9,56 ppm (D, J = 9Hz, CONH)- 1H à 8,52 ppm (S, H aromatique ortho NH)- 3H à 8,06 ppm (s. e., CH2NH)- 1H à 7,60 ppm (D, J = 8Hz, 2 3 H aromatique para NH)- 2H à 7,30 ppm (s. e., NH2 thiazole)- 1H à 6,98 ppm (D, J = 8Hz, H aromatique méta NH)- 1H à 6,71 ppm (S, H thiazole)- 1H à 5,82 ppm (D de D, J1 = 9Hz J2 = 4Hz, H7)- 2H à 5,15 ppm (M, H6 et CH20CO) 1H à 4,81 ppm (D, J = 13Hz, CH20CO)- 2H à 3,84 ppm (M, CH2NH3)- 2H à 3,60 ppm (AB, JAB = 17Hz, CHS)- 6H à 1,35 ppm (2S, -C-(CH3) 2) SPECTRE DE RMN N 12 1H à 10,48 ppm (s. e., OH)- 1H à 9,54 ppm (S, Ar NHCO)- 1H à 9,45 ppm (D, J = 9Hz, CONH)- 1H à 8,10 ppm (D, J = 8Hz, H aromatique ortho NH)- 3H à 7, 70'ppm (s. e.,CH2NH+)- 4H à 7,40 ppm (M, NH2 thiazole, H aromatiques méta NH)- 1H à 6,70 ppm (S, H thiazole)- 1H à 5,80 ppm (D de D, J1 = 9Hz J2 = 4Hz, H7)- 2H à 5,15 ppm (M, H et CH 20CO)- 1H à 4,82 ppm (D, J = 13Hz, CH20CO)- 2H à 3,62 ppm 6 2 - (AB, JAB = 17Hz, CH2S)- 2H à 3,05 ppm (M, CH2NH3)- 2H à 2,80 ppm (M, CH2CH2NH3)- 6H à 1,34 ppm (2S, -C-(CH3)2) SPECTRE DE RMN N 13 1H à 10,60 ppm (s. e., OH)- 1H à 9,95 ppm (S, Ar NHCO)- 1H à 9,47 ppm (D, J = 9Hz, CONH)- 4H à 8,20 ppm (M, -CH-NH5 CH3 et H aromatiques ortho NH)4H à 7,40 ppm (M, NH2 thiazole et H aromatiques méta NH)- 1H à 6,71 ppm (S, H thiazole)- 1H à 5,88 ppm (D de D, J1 = 9Hz J2 = 4Hz, H7)- 2H à 5,20 ppm (M, H6 et CH20CO)- 1H à 4,84 ppm (D, J = 13Hz, CH20CO)- 1H à 4,20 ppm (M, -CH-NH+)- CH3 2H à 3,62 ppm (AB, JAB = 17Hz, CH2S)- 9H à 1,35 ppm (M, -C-(CH3)2 etCH-NH3) CH3 2 6 0 7 135 SPECTRE DE RMN N 14 1H à 10,62 ppm (s. e., OH)- 1H à 9,83 ppm (S, Ar NHCO)- 1H à 9,59 ppm (D, J = 9Hz, CONH)- 4H à 8,30 ppm (M, CH-NH+ et H aromatique CH2OH ortho NH)- 2H à 7,43 ppm(M, H aromatiques méta NH)- 2H à 7,25 ppm (s. e., NH2 thiazole)- 1H à 6,69 ppm (S, H thiazole)- 1H à 5,79 ppm (D de D, J1 = 9Hz J2 = 4Hz, H7)- 2H à 5,15 ppm (M, H et CH OCO)- 1H à 4,86 ppm (D, J = 13Hz, CH2OCO)- 1H à 4,24 ppm (M, CH-NHi)- CH20H 3H à 3,81 ppm (S, NOCH3)- 2H à 3,76 ppm (D, J = 6Hz, CH-Nlt)- I 3 CH20H 2H à 3,63 ppm (AB, JAB = 17Hz, CH2S)- SPECTRE DE RMN N 15 1H à 10,60 ppm (s. e., OH)- 1H à 9,90 ppm (S, Ar NHCO)- 1H à 9,42 ppm (D, J = 9Hz, CONH)- 4H à 8,20 ppm (M, CH-NH0 et H H2OH aromatique ortho NH)- 2H à 7,45 ppm (M, H aromatiques méta NH)- 2H à 7,30 ppm (s. e., NH2 thiazole)- 1H à 6,69 ppm (S, H thiazole)- 1H à 5,84 ppm (D de D, J1 = 9Hz J2 = 4Hz, H7)- 2H à 5,17 ppm (M, H6 et CH2OCO)- 1H à 4,84 ppm (D, J = 13Hz, CH2OCO)- 1H à 4,25 ppm (M, CH-NH3)- 2H à 3,75 ppm (D, J = 6Hz, CH-NH)- CH2 OH2O CH20H H20 2H à 3,68 ppm (AB, JAB = 17Hz, CH2S)- 6H à 1,35 ppm (S, C(CH)2)- SPECTRE DE RMN N 16 1H à 10,57 ppm (s. e., OH)- 1H à 9,98 ppm (S, Ar NHCO)- 1H à 9,40 ppm (D, J = 9Hz, CONH)- 2H à 8,80 ppm (s. e., CH2NH-H3)- 2 2CH3) 1H à 8,08 ppm (D, J = 8Hz, H aromatique ortho NH)- 2H à 7,45 ppm (M, H aromatiques méta NH)- 2H à 7,25 ppm (s. e., NH2 thiazole)- lH à 6,68 ppm (S, H thiazole)- 1H à 5,82 ppm (D de D, J1 = 9Hz J2 = 4Hz, H7)- 2H à 5,18 ppm (M, H6 et CH2OCO)- 1H à 4,83 ppm (D, J = 13Hz, CH2OCO)2H à 4,00 ppm (M, CH2NHICH3)- 2H à 3,61 ppm (AB, JAB = 17Hz, CH2S)- 3H à 2,57 ppm (s. e., CH2NH2-CH3)- 6H à 1,37 ppm (2S, C(CH3)2)- 260 7 135 SPECTRE DE RMN N 17 1H à 10,42 ppm (s. e., OH)- 1H à 9,57 ppm (S, Ar NHCO)- 1H à 9,43 ppm (D, J 9Hz, CONH)- 2H à 8,50 ppm (s. e.,)- 1H à 8,05 ppm (D, J = 8Hz, H aromatique ortho NH)- 4H à 7,40 ppm (M, NH2 thiazole et H aromatiques méta NH)- 1H à 6,69 ppm (S, H thiazole) 1H à 5,84 ppm (D de D, J1 = 9Hz J2 = 4Hz, H7)- 2H à 5,20 ppm (M, H6 et CH20CO)- 1H à 4,82 ppm (D, J = 13Hz, CH20CO)- 2H à 3,66 ppm (AB, JAB= 17Hz, CH2S)- 5H entre 2,5 et 3,5 ppm (M, Q-CH et CH2Nt)- 4H entre 1,45 et 2,05 ppm (CH2 du cycle méta et para de N+)- - 6H à 1,40 ppm (2S, C(CH)2)- SPECTRE DE RMN N 018 1H à 10,80 ppm (s. e., OH)- 1H à 10,00 ppm (S, Ar NHCO)- 1H à 9,44 ppm (D, J = 9Hz, CONH)- 3H à 8,20 ppm (s. e., N})- 1H à 8,05 ppm (D, J = 8Hz, H aromatique ortho NH)- 3H à 7,70 ppm (s. e., NH+)- 4H à 7,30 ppm (NH2 thiazole et H aromatiques méta NH)- 1H à 6,66 ppm (S, H thiazole)- 1H à 5, 82 ppm (D de D, J1 = 9Hz J2 = 4Hz, H7)- 2H à 5,20 ppm (M, H6 et CH20CO)1H à 4,84 ppm (D, J = 13Hz, CH20CO)- 1H à 4,42 ppm (M, -CH-NH2)- 2H à 3, 61 ppm (AB, JAB = 17Hz, (tH2) 3NH2 CH2S)- 2H à 2,83 ppm (M, CH-NH+)- 2H à 1,80 ppm CH CH2CH2NH3 2 2 2 (M, -CH-NH+)- 2H à 1,60 ppm CM, -CH-NH)- 6H à 1,39 ppm I '. CH2CH2CH2NH CH2 CH2 CH CHNH 2s2, c(cH3)2)-3 222 (2S, C(CH 3)2)- SPECTRE DE RMN N 019 1H à 10,72 ppm (s. e., OH)- 1H à 10,00 ppm (S, Ar NHCO)- 1H à 9,36 ppm (D, J = 9Hz, CONH)- 3H à 8,40 ppm (s. e., NH+)- 1H à 8,11 ppm (D, J = 8Hz, H aromatique ortho NH)- 3H à 7,90 ppm (s. e., NH+3)- 4H à 7,30 ppm (M, H aromatiques méta NH et NH2 thiazole)- 3 2 1H à 6,66 ppm (S, H thiazole)- 1H à 5,81 ppm (D de D, J1 = 9Hz J2 = 4Hz, H7)- 2H à 5,15 ppm (M, H6 et CH20CO)- 1H à 4,82 ppm (D, J = 13Hz, CH20CO)1H à 4,33 ppm (M, CH-NHt)- 2H à 3,64 ppm (CH2) 2NH3 (AB, JAB = 17Hz, CH2S)- 211 à 2,90 ppm (M, CH-NH+)- 2H à 2,15 ppm H2CH2N + 22 3 (M, CH-NH+)- 6H à 1,39 ppm (2S, C(CH3)2) I 3 2 CH2CH2 NH3 SPECTRE DE RMN N 20 1H à 10,80 ppm (S, OH)- 1H à 10,05 ppm (S, Ar NHCO)- 1H à 9,62 ppm (D, J = 9Hz, CONH)- 3H à 8,40 ppm (s. e., NH+)- 1H à 8,10 ppm (D, J = 8Hz, H aromatique para OH)- 3H à 7,85 ppm (s. e., NH3)- 2H à 7,45 ppm (M, H aromatiques)- 2H à 7,20 ppm (s. e., NH2 thiazole)- 1H à 6,66 ppm (S, H thiazole)- 1H à 5,76 ppm (D de D, J1 = 9Hz J2 = 4Hz, H7)- 2H à 5,14 ppm (M, H6 et CH2OCO)- 1H à 4,95 ppm(D, J = 13Hz, CH20CO)1H à 4,35 ppm (M, CH-NHip- 3H à 3,81 ppm (FH) 2NH (S, NOCH3)- 2H à 3,60 ppm (M, CH2S)- 2H à 2,88 ppm (M, CH-NH+)- 325 2 3 CH CH NH+ 2H à 2,06 ppm (M, CH-NH3)- CH2CH2NH+ 2 23 2 607135 SPECTRE DE RMN N 21 1H à 10,75 ppm (s. e., OH)- 1H à 10,01 ppm (S, Ar NHC0)- 1H à 9,58 ppm (D, J = 9Hz, CONH)- 3H à 8,40 ppm (s. e., NH+)- 1H à 8,09 _ 3 ppm (D, J = 8Hz, H aromatique para OH)- 3H à 7,80 ppm (s. e., N 5)- 2H à 7,46 ppm (M, H aromatiques)- 2H à 7,20 ppm (s. e., NH2 thiazole)- 1H à 6,71 ppm (S, H thiazole)- 1H à 5,79 ppm (D de D, J1 = 9Hz J2 = 4Hz, H7)- 2H à 5,18 ppm (M, H6 et CH20CO)- 1H à 4,92 ppm (D, J = 13Hz, C 0C0)1H à 4,30 ppm (M, CH-NH)- 3H à 3,82 ppm (H)NC t (cH2 3 3 (S, NOCH3)- 2H à 3,60 ppm (AB, JAB = 17Hz, CHS)- 2H à 2,78 ppm (M, CH-NH+)- 2H à 1,80 ppm (M, CH-NH*)- 2H à 1,62 ppm CH2CH2CH2NH CH2CH2CH2NH3 2 2 23 2 22 3 (M, CH-NHW)- I 3 + CH2CH2CH2NH3 Les produits selon l'invention ont été étudiés en ce qui concerne leurs propriétés pharmacologiques. L'action bactériostatique a été déterminée in vitro par la méthode des dilutions. L'étude a porté à la fois sur des souches à Gram positif et sur des souches à Gram négatif. Les résultats, exprimés en concentrations minimales inhibitrices (CMI pg/ml), pour divers produits selon l'invention sont rassemblés dans le tableau 3. TABLEAU 3 :: PRODUITS N SR: : SOUCHES: ---- ---------------------------------------------: : 43753: 43852: 43904: 43853: 44128: 44219: 44130: 44218: : Staph. aureus:::::: ::: : Smith: 2: 0,25: 4: 0,25: 8: 0,5: 8: 0,5: : Escherichia:::::: ::: coli Cl/Col: 0,12: 0,06: 0,25: 0,06: 0,12: 0,12: 0, 25: 0,25: : El::Tn3::::::: :: :: : ::::: :: : Escherichia:::: :: :coli SOL RL 90: 2: 0,25: 2: 0,25: 2: 0,12: 2: 0,5 :Klebsiella::::::: :: :pneumoniae R30: 1: 4: 1: 4: 1: 4: 1: 8: : Proteus::: :: : vulgaris: 0,12: 16: 0,25: 16: 0,12: 16: 0,12: 16: :GN 76/C-1::::::::: : Providencia:::: ::::: : 155:1 :2:1:1:1:1:1: 2: : Pseudomonas::: ::: ::: :aeruginosa: 2: 2: 1: 2: 2: 1: 2: 4: :NCTC 8203:::: ::: :: : ::-:-:-:-:-: Ces résultats montrent que les produits selon l'invention présentent un spectre d'activité large et sont dotés d'une très bonne activité intrinsèque. Par ailleurs le comportement pharmacocinétique des produits selon l'invention a été étudié chez le babouin après administration à la dose de 20 mg/kg par injection intramusculaire. A partir de prélèvements sanguins effectués à divers temps après l'administration, on détermine la concentration plasmatique du pro- duit étudié par dosage microbiologique. On peut ainsi construire la courbe donnant la concentration plasmatique en fonction du temps et déterminer différents paramètres pharmacocinétiques du composé étudié: - la demi vie d'élimination (tl/2 5) est calculée par la for- mule ln 2 o 5 représente la pente d'élimination - l'aire sour la courbe (AUC) est déterminée par la méthode des trapèzes. Par ailleurs la liaison protéique est obtenue par comparaison de deux gammes étalon, l'une réalisée dans le plasma de babouin et l'au- tre dans le tampon phosphate (pH7, 0,03M). Les concentrations plasmatiques obtenues avec divers produits de l'invention sont réunies dans le tableau 4. Elles sont exprimées en pg/ml. A titre de comparaison, on a fait figurer dans ce tableau, les résultats obtenus avec 2 produits de l'art antérieur répondant res- pectivement aux formules: H2N S C CO - NH I N CH3 CH 0CO-R 2CF COOH I 0 2 3 O-C-COOH I COOH CH3 R = NHCOCH2NH2 Composé A R = t} 2 2 2 Composé A R= NHCOCH CH NH Composé B 2 22 2 607135 TABLEAU 4 : TEMPS: PRODUITS: : (minutes):------------------------------------------------------ :: SR 43753: SR 43904: SR 44128: SR 44130:: A: B: à:à........: -- -: -- -- -: --: - - -:: - -: - -: : 10: 36,8: 12,6: 62,9: 39,1:: 20,8: 8,5: :: ::: :::: : 20: 69,1: ND: 115,3: 60,9:: 36,8: 16,4: : 95,2: 52,4: 134,8: 81,9:: 44,4: 16,9: ::: :::: :: : 128,6: 73,0: 176,6: 104,7:: 59,3: 17,6: : :: :::: : : 60: 139,2: 76,1: 187,9: 121,6:: 60,0: 20,7: :: ::: ::.:: : 146,0: 94,1: 187,8: 143,4:: 55,5: 24,1: : 120: 151,1: 76,1: 194,6: 141,6:: 53,3: 20,7: : 126,1: 59,7: 168,8: 137,8:: 40,0: 17,6: :: ::: :::: : 240: 120,9: 57,3: 141,9: 134,8:: 36,2: 12,5: :: ::::: : 300: 112,6: 53,4: 123,0: 109,1:: 27,2: 8,3: : 330: 97,6: 39,9: ND: 93,8::23,7: 6,8: :: ::: : :: : : 360: 80,9: 34,3: 104,7: 90,4::17,3: 4,8: --mmND = non détermin...---- --.--.--...mm-m- ND = non déterminé Dans le tableau 5 ci-après, on a rassemblé pour les produits se- lon l'invention et les produits de comparaison les paramètres pharmacocinétiques déterminés d'après les mêmes expériences. TABLEAU 5 :: PRODUITS: : PARAMETRES:------------------------------------------------------- :: SR 43753: SR 43904: SR 44128: SR 44130:: A: B: :- ----- ----- ----- ----- --:-- : Concentration::: :::: : : plasmatique: 151,1: 94,1: 194,6: 143,4:: 69, 5: 24,1: : max (pg/ml)::: :::: : :: :: ::: :: :T max (mn): 120: 90: 120: 90:: 45:90: :: :: ::: :: : Concentration::: :::: : : plasmatique: 80,9: 34,3: 104,5: 90,4:: 17,3: 4,8: : à 6h(pg/ml)::: ::: :: : : tl/2 $(mn): NC: 265: NC: NC:: 195: 99: :AUC 0-6h::: ::: :: : (pg.ml-l.mn): 42178: 20859: 53890: 42403:: 17033: 5276: :: ::::: :: :Excrétion::: ::: :: :urinaire: 18: 17: 72: 37:: 23:18: :(% dose,6h)::: ::: :: :: :: ::: :: : Liaison:: :::: :: :protéique %: 84: 71: 84: 92:: 45:48: :: :: ::: :: NC: non calculable Les résultats figurant dans les tableaux 4 et 5 montrent que les concentrations plasmatiques de produits de l'invention sont extrêmement élevées et prolongées. Si l'on compare avec les produits de référence A et B les concen- trations plasmatiques à 6 heures obtenues pour leurs homologues hydroxylés sont respectivement 4,6 et 7 fois plus élévées. De même si l'on considère l'aire sous la courbe l'augmentation est respec- tivement de 2,5 et 4 fois par rapport aux produits de référence. Les composés selon l'invention présentent donc des paramètres pharmacocinétiques très intéressants qui peuvent permettre de dimi- nuer de façon sensible la quantité de principe actif à utiliser et le nombre d'administrations journalières nécessaires pour obtenir un ef- fet thérapeutique donné. Enfin la toxicité des produits selon l'invention est suffisamment faible pour permettre leur utilisation en thérapeutique. Les produits de l'invention peuvent donc être employés comme an- tibiotiques en médecine humaine ou vétérinaire. Ils présentent un large spectre et peuvent être utilisés dans toutes les infections bactériennes à germes sensibles. Les produits peuvent être administrés par voie générale (parentérale, orale, rectale) ou par voie topique. Les compositions pharmaceutiques sont réalisées à partir des composés (I) sous une forme soluble obtenue par salification d'au moins une des fonctions acides ou des fonctions amines qui y sont présentes. Les compositions pharmaceutiques contenant à titre d'ingrédient actif l'antibiotique selon l'invention en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable peuvent être solides ou li- quides et se présenter, par exemple, sous forme de préparations in- jectables, de comprimés, gélules, granulés, pommades, crèmes, gels ou suppositoires. La posologie peut varier dans de larges proportions, en particulier suivant le type et la gravité de l'infection à traiter et suivant le mode d'administration. Le plus souvent, chez l'adulte, par voie injectable, elle est comprise entre 0,250 g et 4g par jour. A titre d'exemple de préparation galénique, on peut préparer une solution injectable contenant, pour chaque ampoule: SR 43753 1 g Eau pour préparation injectable 5 ml Carbonate de sodium q.s. pour pH = 6,3 REVENDICATIONS 1. Dérivés des céphalosporines répondant à la formule générale: H2N s 2 t Il A NR N C -C -NH l Il-R CH2OCO O-C-R2 O COOH R3 dans laquelle: + R1, R2 et R3 désignent chacun un atome d'hydrogène, ou R1 et R2 désignent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle et R3 désigne un groupe carboxyle, ou encore R1 et R2 pris ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés forment un noyau cyclobutyle et R3 désigne un groupe carboxyle, t A et B sont différents et occupent les positions méta et para du noyau benzénique; l'un représente un groupe hydroxyle et l'autre désigne - un groupe -NH-CO-CH- NH-R5 o R4 représente l'hydrogène, un groupe méthyle, un groupe hydroxyméthyle, un groupe (CH2)n-NH2 o n est un entier compris entre 1 et 4 et R5 désigne l'hydrogène, ou lorsque R4 représente l'hydrogène, R5 peut aussi représenter un groupe alkyle inférieur comportant de 1 à 4 atomes de carbone; - un groupe -NHCOCH2CH2NH2 - un groupe-NHCO -NH ainsi que les sels et les esters pharmaceutiquement accep- tables des dits dérivés. 2. Dérivés des céphalosporines répondant à la formule générale (I) dans laquelle l'oxime est sous la forme syn. 3. Procédé de préparation des dérivés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisé en ce qu'il consiste: - à faire réagir en solution dans un solvant aprotique polaire sur un composé de formule H 1 Tr-N S C - C - NH I T-f R1 N CH2I O-C-R'3 CO0tBu R 3 R2 dans lequel R1 et R2 sont tels que définis à la reven- dication 1, R'3 désigne l'hydrogène ou un groupe ester faci- lement labile et Tr représente un groupe protecteur de la fonction amine, un acide de formule At' tCOOH (ou l'un de ses dérivés réactifs) B' dans laquelle A' et B' qui occupent les positions méta et para du cycle benzénique sont différents et représentent l'un un groupe hydroxyle, l'autre un groupe correspondant aux groupes -NHCOCH-NHR5, -NHCOCH2CH2NH2, NHCO C 53 2CH2NI2, R4 NH o R4 et R5 sont tels que définis dans la revendication 1 et dont le ou les groupes aminés ont été protégés par un groupe labile - à éliminer les groupes protecteurs présents sur les fonc- tions amines et carboxyliques par hydrolyse en milieu acide fort} - à isoler le composé (I) ainsi obtenu sous la forme d'un sel des groupements aminés présents dans la molécule, - à transformer éventuellement ledit sel en un autre sel des groupements aminés, - à isoler, éventuellement, à partir d'un sel d'amine le composé I correspondant sous forme de base et à transformer éventuellement celle-ci selon des procédés connus en un sel ou un ester dérivant d'un ou des deux groupes carboxyliques présents dans la molécule. 4. Compositions pharmaceutiques contenant en tant que principe actif au moins un des composés de formule (I).