FR 2608598 A1 19880624 FR 8618026 A 19861223 L'invention concerne de nbuveaux dérivés de L'indane, leur procédé de préparation et Les nouveaux intermédiaires ainsi obtenus, Leur application à titre de médicaments et Les compositions pharmaceutiques Les renfermant. L'invention a pour objet les composés de formule (I): A 2 dans Laquelle X représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alkyLe renfermant de 1 b 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et dans laquelle R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de I à 5 atomes de carbone et A et B sont tels que l'un des substituants A ou B est choisi dans: - le groupe de formule: _rc_(z)_y R 0 R étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyl renfermant de I à 5 atomes de carbone, Z une chaîne alkylène linéaire -(CH2)n-, n étant un nombre entier pouvant varier entre O et 5 ou une chalne atkylène ramifiée renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, Y représentant un radical naphtyle ou indényle ou un radical hétéromonocyctique renfermant 5 ou 6 chatnons ou hétérobicyclique, tous les radicaux mentionnés précédemment étant substitués éventuellement par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle ou alkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, halogène, hydroxyle, trifluorométhyle, nitro, amino, monoatkyle ou dialkylamino ou phényle lui-même substitué éventuellement par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle ou alcoxy renfermant de I à 4 atomes de carbone et halogène et l'autre des substituants A ou B est choisi dans le groupe de formule: R3 -N R4 R3 et R4, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou R3 et R4 forment ensemble avec L'atome d'azote auqueL iLs sont Liés un hétérocycLe à 5 ou 6 chaînons comportant éventueLLement un autre hétéroatome tel que L'oxygéneou L'azote ou Le soufre,-Lesdits composés de formule (I) pouvant être dans toutes Les formes énantioméres et diastéréoisoméres possibles et sous forme de sets d'addition avec Les acides. Lorsque X, R1, R2, R, R3 et R4 représentent un radical alkyLe, it s'agit de préférence des radicaux méthyLe, éthyLe, n-propyLe ou isopropyLe mais ces substituants peuvent également représenter un radical n-butyLe, isobutyLe, n-pentyLe. Lorsque X est un atome d'halogène, iL s'agit de préférence de L'atome de chLore, mais X peut aussi représenter un atome de fluor, de brome ou d'iode. Lorsque X est un radical alkoxy, il s'agit de préférence d'un radical méthoxy ou éthoxy, mais X peut aussi représenter un radical propoxy, isopropoxy, butoxy Linéaire, secondaire ou tertiaire. Lorsque Z représente un groupe -(CH2)n, n est de préférence égal à 0 ou à 1. Lorsque Z est une chaîne alkylène ramifiée, il s'agit de préférence d'une chaîne substituée par un ou plusieurs radicaux méthyle ou éthyle. IL s'agit par exemple de la chaîne 1,1-éthanediyl; méthyl-1 éthanediyl-1,2, méthyl-1 ou 2 propanediyl-1,2; éthyL-1 étfianediyL-1,2. Lorsque Y représente un radical hétéromono cyclique à 5 ou 6 chaînons, il s'agit de préférence du radical thiazoLyle, pyridinyle, -oxazolyle, isoxazolyte, imidazoLyLe ou thiényLe. Lorsque Y représente un radical hétérobicyclique, il s'agit par exemple d'un radical indolyle, quinolyle, benzofurannyle, benzo [b] thiényle, benzimidazolyle, benzoxazolyle ou benzothiazoLyLe. Lorsque Y représente un radical naphtyle, indényLe, hétéromonocyclique ou hétérobicycLique substitué, iL s'agit de préférence d'un tel radical substitué par un ou deux radicaux choisis parmi les radicaux méthyle ou éthyle, méthoxy ou éthoxy, un atome de chlore, brome ou fluor, trifluorométhyte, nitro ou phényle. Lorsque les substituants sont des radicaux monoalkyte ou dialkylamino, ilt s'agit de préférence des radicaux monaLkyLe ou diaLkylamino dans lesquels Les radicaux alkyles sont Les radicaux méthyle ou éthyle. Le radical phényLe est Lui-méme éventuellement substitué de préférence par un ou deux radicaux choisis parmi Les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, un ou plusieurs atomes de chLore, brome ou fluor. R3 et R4 forment de préférence avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical pyrrolidinyle, pipérazinyle, pipéridinyLe, morphoLinyLe. Les sels d'addition avec Les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, Les sels formés avec Les acides chLorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, propionique, formique, benzolque, maLéique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesuLfoniques tels que L'acide méthane sulfonique et arylsulfoniques, tels que L'acide benzène sulfonique. L'invention concerne notamment les composés de formule (I) caractérisés en ce que les groupements A et B sont en configuration trans ainsi que Leurs sels d'addition avec les acides. L'invention concerne plus particulièrement les composés de formule (I) caractérisés en ce que dans le groupe -N-C-(Z)-Y, R représente RO 0 un atome d'hydrogène, un radical méthyle ou éthyle, Z représente un groupe CH2- ou -CH-, Y un radical naphtyle, indényle, benzo [b] thiényle, 6H3 indolyle, benzofurannyLe, quinolyle, benzimidazolyle, benzoxazolyle, benzothiazolyle, thiényle éventuellement substitué par un radical phényle, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. ELle a plus particulièrement pour objet Les composés de formule (I) caractérisés en ce que X, R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène et en ce que dans le groupe: ? R3" -N R4- R3 et R4 forment avec l'atome d'azote auquel ils sont Liés L'hétérocycle pyrrolidine, ainsi que Leurs sels d'addition avec Les acides et tout particulièrement: - te ( ) (trans) N-E2,3-dihydro 2-C(1-pyrrolidinyL 1H-inden 1-yL] N-méthyl 4-benzo lb] thiophène acétamide et ses sels avec les acides. L'invention concerne aussi un procédé de préparation des produits de formule (I) dont les groupements A et B sont en configuration trans, caractérisé en ce que l'on condense le produit de formule (II): X X, R1 et R2 ayant Les significations données précédemment, - soit avec une amine de formule (III): HN-R5 (III) R R ayant La signification donnée précédemment et R5 étant un groupement protecteur de La fonction amine et notamment un groupement benzyle, pour obtenir un produit de formule (IV): -!- (IV) dont on active la fonction hydroxyle et que l'on condense avec une amine de formule (V): R R3-, HN (V) R4 pour obtenir un produit de formule (VI): N/ (VI) X _- I R4, N-R R i5 X dont on élimine le groupement protecteur R5 de la fonction amine pour obtenir un produit de formule CVII) X 35R4 (VII) -1 24 que L'on traite avec un acide de formuLe (VIII) ou un dérivé fonctionneL de cet acide: Y-CZ)-COOH (VIII) dans LaqueLLe Y et Z, ont Les significations précédentes pour obtenir un produit de formuLe CI) dans LaqueLLe A représente Le R3. groupe-N i et B Le groupe -N-C-CZ)-Y "N' I Il - soit avec une amine de formuLe CV): HN/CV> R4' pour obtenir un produit de formule (IX): R3 N o (IX> R,' dont on active la fonction hydroxyle et que l'on traite avec une amine de formuLe (X): NH2R (X) dans Laquelle R a La signification précédente pour obtenir un produit de formule (XI): MIIR x R N R! R1 R " que L'on condense avec un acide de formuLe (VIII) ou un dérivé fonctionnel de cet acide: Y-(Z)-COOH (VIII) dans Laquelle Z et Y ont Les significations précédentes pour obtenir un produit de formule (I) dans Laquelle A représente R3 le groupe -N- Z et B le groupe I R 0 R' Lesdits composés de formute (I)'pouvant être dédoublés pour obtenir Les formes optiquement actives et que L'on traite, si désiré, avec un acide mineral ou organique, pour obtenir un set. Dans Les conditions préférentieLLes du procédé de L'invention: - Le chLorure de méthane suLfonyLe est utitisé pour activer La fonction hydroxyle des produits de formuLe (IV) et des produits de formute CIX). - Dans Les produits de formule (VI), Le groupement de protection R5 est un radical benzyLe qui peut être éLiminé par hydrogénation catalytique. Le catalyseur que L'on utiLise est de préférence Le palladium. - L'activation de La fonction hydroxyLe des composés de formule (VIII) pour réaLiser La condensation avec Le composé de formuLe (VII) ou (XI) s'effectue en présence de carbonyLdiimidazoLe. On peut également activer les acides de formule (VIII) sous La forme d'un chtorure d'acide ou d'anhydride mixte. - Les produits de formule (I) peuvent être dédoublés par les méthodes usueLLes. Les produits de formule (I) pour lesquels les groupements A et B sont en configuration cis peuvent être préparés notamment seLon le schéma suivant: (VIII) N KR (X) Y-(Z)-COOH X N'.Z- Y XZ) -Y X (',,OH chlorure de N- -(Z(z)- R I X Les composés de formule.(I) tets que définis ci-dessus ainsi que Leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils présentent en particulier une forte affinité pour les récepteurs opiacés et notamment pour les récepteurs K et sont doués de propriétés anatgésiques centrates. Les produits présentent, en outre, une activité diurétique. Certains des composés de formute (I) présentent, en outre, une activité anti-arythmique. Certains des composés de formule CI) peuvent être actifs dans le traitement de l'ischémie cérébrale. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et L'invention a également pour objet, à titre de médicaments, Les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. La présente invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicament: - le ( +) (trans) N-[2,3-dihydro 2-(1-pyrrolidinyl 1H-inden 1yl] N-méthyl 4-benzo Cb] thiophène acétamide et ses sels avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments, objet de L'invention, permettent notamment de soulager une douleur quettlle qu'en soit L'origine, par exemple une douleur de nature musculaire, articulaire ou nerveuse. Ils peuvent être aussi utitisés dans le traitement des douleurs dentaires, des migraines, du zona dans le traitement des douleurs intenses, en particulier rebelles aux antalgiques périphériques, par exemple au cours du processus néoplasiques, dans te traitement des pancréatites, coliques néphrétiques ou biliaires, dans le traitement des douleurs post-opératoires et post-traumatiques. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif les médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et Les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous Les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, Les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, Les gels et tes préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement emptoyés dans ces compositions 8 2608S98 pharmaceutiques, teLs que le talc, La gomme arabique, Le lactose, L'amidon, Le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, Les véhicuLes aqueux ou non, Les corps gras d'origine animaLe ou végétale, les dérivés paraffiniques, Les glycoLs, Les divers agents mouillants, dispersants ou émusifiants, Les conservateurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de L'affection traitée et du sujet en cause. Par exempte, chez L'aduLte, eLle peut varier entre 20 et 400 mg de principe actif par jour, par voie orale et entre 5 et 100 mg par jour, par voie parentérale. Par ailleurs, Le produit de départ de formule CII) pour LequeL R1 et R2 sont des atomes d'hydrogène ou des radicaux aLcoyLes renfermant de 1 à 5 atomes de carbone sont préparés par oxydation de L'indène correspondant. Les composés de formule (IV), (VI, CVII), CIX) et (XI), dans lesquelles X ne représente pas un atome d'hydrogène, sont des produits chimiques nouveaux. L'invention a donc pour objet ces produits à titre de produits industriels nouveaux, notamment à titre de produits intermédiaires nécessaires à La mise en oeuvre du procédé de L'invention. Les exemptes donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: Le (+) (trans) N-/2,3-dihydro 2-/1-pyrrolidinyL 1H-inden 1-yL/ N-méthyL 4-benzo /b/ thiophène acétamide et son chLorhydrate. Stade A: /Trans (+) 2,3-dihydro 1-Cl-pyrroLidinyl) 1H-iden 2-oL. On ajoute lentement 10,8 cm3 de pyrrolidine dans 6,75 g de 2,3-époxy indane Cdécrit par Mousseron et coLL., BuLLetin de la Société Chimique de France, 1946, p. 629-630) dans 10,8 cm3 d'eau déminéralisée. La température augmente à 65zC et on-agite La solution 1 heure 30 minutes à cette température. On ajoute 20 cm3 d'eau déminéralisée en fin de réaction,-distille L'excès de pyrroLidine sous pression réduite, obtient une phase huileuse et une-phase aqueuse, sature au chlorure de sodium à OC, ajoute 1 cm3 de lessive de soude à 32% et extrait à l'éther. On sèche, concentre par distiLLation sous pression réduite, purifie l'huile obtenue par chromatographie sur silice (éLuant: acétate d'éthyle à.5% de triéthyLamine) et obtient 8,81 g de produit attendu. Stade B: /Trans (+)/2,3-dihydro N-méthyl 2-(1-pyrroLidinyl) 1H-indèn 1amine. On refroidit à -20mC un mélange renfermant 8,71 g de produit obtenu au stade A, 87 cm3 de chlorure de méthylène et 13,8 cm3 de triéthylamine et y introduit à cette température une solution renfermant 6,6 cm3 de chlorure de méthane sulfonyle et 8,7 c*3 de chlorure de méthylène. On agite 20 minutes à -20nC, laisse revenir à OuC, lave à l'eau glacée, extrait les lavages par du chlorure de méthylène. On sèche les phases organiques, concentre à sec sous pression réduite et obtient 13,36 g d'une résine correspondant au Trans (+) méthane sulfonate de 2,3-dihydro 1-(1- pyrroLidinyl) 1H-indèn-2-ol. Le résidu est traité dans un autoclave par une solution aqueuse à 35-40 Z de monométhylamine. On chauffe à 80"C durant 20 heures (pression stabilisée à 3 bars). On refroidit à 20uC, reprend par 100 cm3d'éther, sature au chlorure de sodium, décante, lave la phase organique à l'eau salée saturée. On sèche, traite au charbon actif, filtre, rince, concentre à sec sous pression réduite. On obtient 6, 98 g d'une résine que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant: acetate d'éthyle-méthanol-triéthylamine 85-10-5). On obtient 3, 71 g de produit attendu. Stade C: le (+) (trans) N-E2,3-dihydro 2-[1-pyrrolidinyl 1H-inden 1-yl] N-méthyl 4-benzo [b] thiophène acétamide et son chlorhydrate. On agite pendant 1 heure: 0,5 g-d'acide 4-thianaphtène acétique, 0,422 g de carbonyldiimidazole et 20 cM3 de tétrahydrofuranne, puis ajoute lentement une solution de 0,432 g de produit obtenu au stade B dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant 3 heures 30 minutes, distille le tétrahydrofuranne sous pression réduite, reprend le résidu par 100 cm3 d'éther, lave par une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis par de l'eau salée saturée, sèche, concentre à sec sous pression réduite et obtient 0,61 g de produit attendu (huile) sous forme de base. On dissout h 50mC 0,405 g le produit obtenu précédemment dans 4 c*3 d'éthanol 99, ajoute b chaud 0,5 cm3 d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique anhydre (titre = 5,75 N). On filtre aussit8t à chaud, rince à l'éthanol à 50uC, amorce la cristallisation à 3OnC, laisse cristalliser au repos à 20uC durant 2 heures. On essore, rince à l'éthanol et à l'éther, sèche sous pression réduite et obtient 0,150 g du chlorhydrate attendu. F = 1920C. Exemple 2: On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: - produit de l'exemple 1.................................. 200 mg - excipient q.s.p.... ........................ 800 mg..DTD: (détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stearate de magnésium). Exemple 3: On a préparé un soluté injectable (voie Intramusculaire) 2608598. répondant à La formule suivante: - produit de L'exemple 1..............e.. .................... 50 mg..DTD: - solvant stérile......................................... 5 cm3. ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1) Liaison au récepteur opiacé K in vitro. On utiLise des cutots membranaires conservés à -30cC pendant environ 30 jours et préparés à partir de cervelets de cobayes. Ces cutots sont remis en suspension dans te tampon Tris pH 7,7. On répartit des fractions de 2 mt dans des tubes à hémoLyse et ajoute de La 93H ethyLkétocycLazocine lnM et Le produit à étudier. (Le produit est d'abord testé à 5X10-6M (en triple). Lorsque Le produit testé déplace de plus de 50 % la radioactivité Liée spécifiquement au récepteur, IL est testé à nouveau selon une gamme de 7 doses afin de déterminer La dose qui inhibe de 50 X la radioactivité Liée spécifiquement au récepteur. On détermine ainsi La concentration inhibitrice 50 Z). La Liaison non spécifique est déterminée par addition de produit connu sous Le nom U-50488 H) (Lahti et etaL. 1982, Life Sci. 31, 2257) à 10-5M (en triple). On incube à 25=C pendant 40 minutes, remet au bain- marie à ORC, 5 minutes, fiLtre sous vide, rince au tampon Tris pH 7,7 et compte La radioactivité en présence de scintiLlant Trition. Le résuLtat est exprimé directementen concentration inhibitrice % (CI50, (c'est-à-dire en concentration de produit étudié, exprimée en nM, nécessaire pour déplacer 50 X de la radioactivité spécifique fixée sur le récepteur étudié). Résultat: La CI50 trouvée pour Le produit de L'exemple 1 est de 1,8 nanomoLes. 2) Activité anaLgésique in vivo - test de La plaque chaude. Des souris femelles pesant 22 à 24'g sont pLacées une par une sur une plaque de cuivre maintenue à 56uC: La réaction à la douLeur se manifeste par le léchage des pattes avant de L'animat; Le temps de cette réaction est noté et L'on ne retient que Les souris réagissant en moins de 8 secondes. Les animaux sont répartis par groupes homogènes et traités par'le produit à étudier administré par voie sous-cutanée, un groupe ne recevant que Le véhicule. Le temps de réaction à la douleur est de nouveau mesuré 30 à 60 minutes après Le traitement. La dose active ou DA10O est la dose qui augmente Le temps de réaction de 100 X, 30 minutes après Le traitement compte tenu des variations du temps de réaction des animaux témoins. -- Pour le produit de L'exempte 1, la DA100 est de 8 mg/kg. 3) Action antiarythmique chez le rat. On trachéotomise des rats m Les pesant 300-350 g anesthésiés par voie intrapéritonéale b L'aide de 1,20 g/kg d'uréthane et Les soumet b une respiration artificieLle (40-50 insufflations de 3 mL/minute). On implante des aiguilles en sous cutané de manière à enregistrer L'éLectrocardiogramme des rats sur le signal en dérivation DII. On administre les produits à tester par voie intraveineuse. Cinq minutes après L'administration du produit, on perfuse la veine jugulaire des rats avec 10 ug/mn sous 0,2 mL d'une solution d'aconitine et on note le temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'allongement du temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque par rapport aux témoins et en fonction de la dose du produit testé. Les résultats figurant sur le tableau ci-après montrent que certains des produits de la présente demande sont doués de bonnes propriétés antiarythmiques. 1 Produit de l'exemple Dose Pourcentage d'allon- mg/kg gement du temps I I I I Is I Io I+6z | i 10 I +65I X I t I I 260859s8 REVENDICATIONS 1/. - Composés de formuLe-(I): A X X - CI) R R dans LaqueLLe X représente un atome d'hydrogène, un atome d'haLogène, un radical aLkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical aLkoxy renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et dans LaqueLLe R1 et R2, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical atkyLe renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et A et B sont - teLs que L'un des substituants A ou B est choisi dans - Le groupe de formule: -N-C-CZ)-Y R O R étant un atome d'hydrogène ou un radical aLkyLe renfermant de I à 5 atomes de carbone, Z une chaîne aLkyLène Linéaire -(CH2)n- n étant un nombre entier pouvant varier entre 0 et 5 ou une chalne aLkyLène ramifiée renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, Y représentant un - radical naphtyLe ou indényLe ou un radical hétéromonocycLique renfermant 5 ou 6 chaînons ou hétérobicyclique, tous les radicaux mentionnés précédemment étant substitués éventuellement par un ou plusieurs radicaux choisis parmi Les radicaux aLkyLe ou aLkoxy renfermant de I à 5 atomes de carbone, haLogène, hydroxyle, trifluorométhyle, nitro, amino, monoaLkyle ou diaLkyLamino ou phényLe Lui-même substitué éventuellement par un ou plusieurs radicaux choisis parmi Les radicaux aLkyle ou aLcoxy renfermant de 1 à 4 atomes de carbone et haLogène et L'autre des substituants A ou B est choisi dans - Le groupe de formule: - / R3. -N "R4 R3 et R4, identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène- t ou un radical aLkyLe renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou R3 et R4 forment ensemble avec L'atome d'azote auquel ils sont Liés un hétérocycLe à 5 ou 6 chaÂnons comportant éventuellement un autre hétôroatome tel que L'oxygène ou L'azote ou Le soufre, Lesdits composés de formuLe (I) pouvant être dans toutes Les formes énantiomères et diastéréoisomères possibles et sous forme de seLs d'addition avec Les acides. 52/. Composés de formuLe (I), teLs que définis à La revendication 1, caractérisés en ce que Les groupements A et B sont en configuration trans ainsi que Leurs seLs d'addition avec Les acides. 3/. Composés de formuLe (I), teLs que définis aux revendications 1 et 2, caractérisés en ce que dans le groupe -N-C-(Z)-Y, R représente R 0 un atome d'hydrogène, un radical méthyLe ou éthyte, Z représente un groupe -CH2- ou -CH-, Y un radical naphtyte, indényLe, benzo Cb] thiényle, I CH3 indoLyte, benzofurannyle, quinolyle, benzimidazoLyle, benzoxazoLyte, benzothiazolyLe, thiényle éventuellement substitué par un radical phényLe, ainsi que Leurs sels d'addition avec Les acides. 4/. Composés de formule (I), tels que définis aux revendications 1 à 3, caractérisés en ce que X, R1 et RZ représentent un atome d'hydrogène et en ce que dans Le groupe: / R3. O I R4 R3 et R4 forment avec L'atome d'azote auquel iLs sont Liés L'hétérocycLe pyrroLidine, ainsi que leurs seLs d'addition avec les acides. /. - Le ( +) (trans) N-ú2,3-dihydro 2-C(1-pyrrotidinyL 1H-inden 1-yL] N-méthyl 4-benzo úb] thiophène acétamide et ses sets avec Les acides. 6/. Procédé de préparation des produits de formute (I) dont les groupements A et B sont en configuration trans, caractérisé en ce que L'on condense te produit de formute (II): X -t > (II) e R2 X, R1 et R2 ayant Les significations données précédemment, - soit avec une amine de formute (III): HN-R5 (III) R 260859.8 14, R ayant La. signification donnée précédemment et R5 étant un groupement protecteur de La fonction amine et-notamment un groupement benzyle, pour obtenir un produit de formule (IV): N-R *X dont on active La fonction hydroxyle et que L'on condense avec une amine de formuLe (V): R/ HN X (V) , - R4 pour obtenir un produit de formule (VI): R3' N \, 'I , R4 V) - R N-R Z R dont on élimine Le groupement protecteur R5 de la fonction amine pour obtenir un produit de formule (VII): R30 q! - '(VII) - x -iR4. RR R1 2 que L'on traite avec un acide de formule (VIII) ou un dérivé fonctionnel de cet acide: Y-CZ)-COOH (VIII) dans LaqueLLe Y et Z, ont-les significations précédentes pour obtenir un J produit de formuLe CI) dans laquelle A représente: R3-, le groupe-N ' et B le groupe -N-C-(Z)-Y /s I Il R4.' R O - soit avec une amine de formule (V): / R3', Htin (V) -I R4e pour obtenir un produit de formule (IX): Ro - v X \4 '(IX) OR RR- dont on active La fonction hydroxyle et que l'on traite avec une amine de formule CX): NH2R (X) dans LaqueLle R a la signification précédente pour obtenir un produit de formuLe CXI): XR (XI) R' R,2 1R,' que L'on condense avec un acide de fornule (VIII) ou un dérivé fonctionnel de cet acide: Y-(Z)-COOH (VIII) dans Laquelle Z et Y ont les significations précédentes pour obtenir un produit de formule CI) dans laquelle A représente: Le groupe -N-C-CZ)-Y et B Le groupe -N IIl -*- / R 0 R4 Lesdits composés de formule (1) pouvant être dédoublés pour obtenir les formes optiquement actives et que l'on traite, si désiré, avec un acide minéral ou organique, pour obtenir un seL. 16 2608598 7/. A titre de médicaments, Les produits de formuLe CI), teLs que définis à L'une queLconque des revendications 1 à 4, ainsi que Leurs sets d'addition avec Les acides pharmaceutiquement acceptabLes. 81. A titre de médicament, Le produit de La revendication 5, ainsi que ses sels d'addition avec Les acides pharmaceutiquement acceptabLes. 9/. Les compositions pharmaceutiques contenant à titre de principe actif, L'un au moins des médicaments teLs que définis par la revendication 7 ou 8. /. A titre de produits intermédiaires, les produits de-formuLes CIV), CVI) , (VII), (IX), (XI) dans LesqueLLes X ne représente pas un atome d'hydrogène. m