FR 2604356 A1 19880401 FR 8713260 A 19870925 1. Compositions pharmaceutiques transdermiques multicouches ayant un effet prolongé et procédé pour les préparer. La présente invention est relative à des compo- sitions pharmaceutiques multicouches ayant un effet pro- longé et à un procédé pour leur préparation. Selon l'invention, on fournit des compositions pharmaceutiques transdermiques multicouches (système théra- peutique transdermique) ayant un effet prolongé, dans les- quelles une ou plusieurs couches de stockage contenant le composant actif, une couche de régulation à base de copo- lymère d'éthylène/acétate de vinyle et une couche adhésive sont appliquées sur un support. On connaît plusieurs procédés de préparation des compositions pharmaceutiques transdermiques ayant un effet prolongé, selon lesquels on utilise des polymères synthéti- ques pour fournir une libération uniforme et de longue durée du composant actif. Ces compositions pharmaceutiques com- prennent une couche pour le stockage du composant actif à partir de laquelle celui-ci diffuse vers la surface de la peau et, si cette couche ne peut pas être fixée sur la sur- face de la peau, également une couche adhésive distincte. En plus des couches ci-dessus, une autre couche peut être insérée entre la couche de stockage et la peau, cette cou- che étant perméable au composant actif et contrôlant la vi- tesse de diffusion dudit composant actif. Des compositions de système thérapeutique transdermique préparées par les méthodes connues contiennent généralement une autre couche faite d'un polymère et/ou d'un métal, ladite couche étant fixée à la couche de stockage et servant à recouvrir le côté de l'emplâtre opposé à la peau. Plusieurs Brevets sont rela- tifs à de telles compositions pharmaceutiques transdermiques Le matériau polymère de la couche stockant le composant actif varie de procédé en procédé, en fonction du composant actif particulier. Des couches de stockage non-adhésives sont décri- tes dans les Brevets US N 3 946 106, 3 992 518 et 4 053 580; les spécifications de Brevets japonais N (57)146 711 et(58)11 136 et le Brevet allemand N 3 319 469. Les compositions pharmaceutiques préparées par les méthodes ci-dessus sont caractérisées en ce qu'elles ont toutes un effet de longue durée. Ces compositions ce- pendant, ne conviennent pas pour fournir une libération uni- forme de composant actif, qui est constante dans le temps. Des couches de stockage de caractère adhésif sont décrites dans les Brevets japonais N (57)42 619,(57)59 977, (57)75 917, (57)107 155,(57)123 117,(57)125 753 et (57)179 271. Bien que les compositions pharmaceutiques préparées par ces méthodes aient un-effet prolongé, on n'obtient pas de libé- ration uniforme du composant actif. Selon lesBrevets japo- - nais N (59)84 811, (59)84 813 et le Brevet publié hollandais N 82 01 034, une couche régulant la libé- ration du composant actif est appliquée et elle fournit une libération uniforme de composant actif en plus de l'effet prolongé. Cependant, dans ces compositions pharmaceutiques, le caractère de la couche de polymère de régulation doit être choisie en fonction de la qualité du composant actif L'inconvénient des méthodes ci-dessus, mettant en oeuvre une couche de régulation, réside en ce que la quantité de composant actif libérée par unité de temps ne peut être con- trôlée que par la modification de la surface du système thé- rapeutique transdermique. Ceci peut provoquer des problèmes de posologie, ou le maintien d'un niveau thérapeutique peut nécessiter l'utilisation d'une surface de largeur intoléra- ble. L'invention a pour objet de fournir un procédé, qui, tout en maintenant les avantages des couches de poly- mères, en particulier ceux des couches de polymères de ré- gulation, utilisées dans les méthodes connues fournit des compositions pharmaceutiques transdermiques dans lesquelles on peut obtenir la libération du composant actif nécessaire et suffisant pour donner le taux thérapeutique désiré, sans modifier la surface de la composition. La présente invention repose sur la constatation selon laquelle, si une feuille de copolymère d'éthvlène/acé- tate de vinyle soumise à une radiation de haute énergie (par exemple un rayonnement gamma ou électronique) et à un étirage ultérieur, est utilisée dans une composition pharma- ceutique transdermique en tant que couche de régulation, la quantité de composant actif diffusée à travers cette cou- che par unité de temps peut être modifiée en fonction du taux d'irradiation et de l'étirage. La présente invention repose sur l'autre ccnstata- tion selon laquelle le rapport des unités monomères d'éthyl- ène et d'acétate de vinyle formant la feuille de copolymère irradiée et étirée, exerce également un effet sur la quan- tité de composant actif diffusée à travers la feuille par unité de temps, et la direction et la force de cet effet sont influencées par le caractère hydrophile ou hydrophobe du composant actif. On a aussi trouvé que, dans le cas d'un rapport déterminé des monomères, la libération du composant actif dépend notablement du poids moléculaire du polymère de la couche de régulation, également. Il apparait à la suite de ce qui précède, qu'en harmonisant soigneusement les trois facteurs ci-dessus, on peut réguler la quantité du composant actif diffusée à tra- vers la surface par unité de temps, d'une façon qui fournit l'effet thérapeutique désiré. Selon le procédé de la présente invention, on utilise une telle feuille de copolymère d'éthylène/acétate de vinyle soumise à une irradiation à haute énergie et un étirage ultérieur comme couche de régulation, qui comprend les monomères d'éthylène et d'acétate de vinyle selon un certain rapport, le polymère ayant un poids moléculaire qui dépend du caractère du composant actif et du taux thérapeu- tique à atteindre. Selon le procédé de la présente invention, on uti- lise en tant que feuille de copolymère d'éthylène/acétate de vinyle, un produit multicouche qui a une teneur en acéta- te de vinyle de 2 à 40 % en moles, une épaisseur (avant éti- rage) de 100 à 300 pm, et a un indice de fluidité (190/2,16) de 2 à 20 g/10 minutes. Selon la présente invention, on fournit un procédé pour préparer une composition pharmaceutique transdermique (système thérapeutique transdermique) ayant un effet prolongé selon lequel on applique une ou plusieurs couches de stockage contenant 11 à 20 % en poids de composant(s) actif(s) sur une couche support imperméable métallique et/ou du polymère ayant une épaisseur de 50 à 200 pm, puis on applique sur la ou les couches de stockage une couche de régulation et enfin, une couche adhésive auto-adhérante ayant une épaisseur de 5 à Fm. Selon les aspects caractéristiques du procédé de la présente invention, on utilise comme couche de régulation une feuille de copolymère d'éthylène/acétate de vinyle comprenant 2 à 40 % en moles d'acétate de vinyle, préalable- ment soumise à une épaisseur de 100 à 300 pm à un rayonne- ment de haute énergie à une dose de 1 à 15 Mrad, de préfé- rence à un rayonnement électronique et ensuite à un éventuel étirage jusqu'à une épaisseur de 2 à 200 pm sous un traitement thermique à 90 C. L'épaisseur de la feuille de copolymère d'éthylène/ acétate de vinyle est de préférence telle qu'elle n'est pas supérieure à la profondeur de pénétration du rayonnement à haute énergie. Ainsi, après le traitement thermique et l'étirage, la couche polymère de régulation exerce l'effet inhibant la diffusion à travers toute la section droite de celle-ci. Cependant, on peut aussi procéder en utilisant une feuille de copolymère ayant une épaisseur telle que la pro- fondeur de pénétration du rayonnement ne représente qu'une partie (la moitié ou même le dixième) de l'épaisseur de la feuille. Dans ce cas, l'effet de régulation (inhibant la diffusion) et la feuille étirée est proportionnel à l'épais- seur de la couche irradiée. L'effet de rétention du composant actif de la feuille de régulation peut aussi être influencé par le taux d'étirage, si celui-ci s'élève à 100/200 ou 100/250 pour les molécules de composant actif plus grosses et à 100/150 pour des molécules de composant actif plus petites. Dans le cas d'un composant actif de caractère hydrophile (par exemple, le sulfate de terbutaline), il est préférable de soumettre à un rayonnement une feuille de copolymère ayant une teneur supérieure en acétate de vinyle (20 à 30 % en moles), tandis que dans le cas d'un composant actif hydro- phobe (par exemple, la trinitrine), il convient d'irradier une feuille de copolymère ayant une teneur inférieure en acétate de vinyle (10 à 15 % en moles). La feuille à irradier peut aussi être préparée à partir d'un copolymère d'éthylène/acétate de vinyle au- quel a été ajouté, avant la mise en forme de feuille (par exemple par extrusion), un homopolymère d'acétate de poly- vinyle dans le cas d'un composant actif fortement hydrophile et un homopolymère de polyéthylène pour des composants actifs hydrophobes. La présence des homopolymères dans la feuille de régulation peut exercer un effet sur la perméabilité de cette feuille. Selon une forme de réalisation préférée du procédé de la présente invention, on peut avantageusement procéder en introduisant dans la couche de stockage, en plus du com- posant actif, des additifs qui facilitent la diffusion uni- forme du composant actif à travers la couche de régulation (par exemple du glycérol, l'huile de vaseline) et/ou aug- mentent l'absorption transdermique (par exemple le dimnéthvl- sulfoxyde, la capsaicine). La couche de stockage utilisée dans la présente invention peut être à la température ambiante ou du corps, soit solide, comme une gelée (par exemple en présence d'al- cool polyvinylique ou de gélatine) ou liquide, lequel est ajusté à une viscosité convenable (par exemple dans le cas d'une solution du composant actif dans le glycérol ou en suspension et en émulsion aqueuse ou huileuse). Dans le der- nier cas, la couche de stockage de la composition doit être scellée hermétiquement au niveau du plan de la couche par une soudure ou un collage. Les couches individuelles du système thérapeuti- que transdermique préparé par le procédé de la présente in- vention sont fixées les unes aux autres et, en cours d'uti- lisation, à la peau sans présence d'air. Si l'adhérence en- tre les couches individuelles est insuffisante, il faut appliquer une couche adhésive séparée. Il est cependant ju- dicieux d'utiliser une couche adhésive perméable au compo- sant actif. On peut procéder de préférence en utilsiant à ce propos un adhésif auto-adhérant à base l'eau de type acry- late. Le côté opposé de la composition (système thérapeutique transdermique) peut être fermé par une couche imperméable au composant actif et aux autres substances à bas poids mo- léculaire présentes dans la composition. Ainsi, on peut em- ployer une feuille d'aluminium de préférence renforcée par un ou plusieurs polymères (par exemple, chlorure de polyvi- nylidène, polyoléfine, chlorure de polyvinyle, etc.) Selon le procédé de la présente invention dans la préparation des compositions pharmaceutiques transdermi- ques, on ne peut utiliser aucun matériau pouvant réagir chimiquement avec le composant actif. De plus, on ne peut mettre en oeuvre que des composants (par exemple des addi- tifs à bas poids moléculaire) qui réagissent physiquement (par exemple en donnant un gonflement limité) uniquement avec le matériau de la couche support et la couche de régu- lation. Selon une forme de réalisatiQn préférée du procédé de la présente invention, on assemble une feuille d''aluminium renforcée par un polymère avec 100 g d'une couche de sto- ckage contenant 1 à 20 g du compposant actif. Pour cela, on coule ou on colle cette couche sur la feuille d'alumi- nium. La feuille de régulation, irradiée et étirée, est fi- xée sur l'autre face de la couche de stockage. Cela peut être accompli par laminage pour une matrice de stockage ayant une surface auto-adhésive ou par collage dans le cas d'un autre type de matrice solide ou de poche. Lorsqu'on utilise une couche de stockage liquide, on peut préparer l'une ou les deux faces de la poche soudée à partir de la feuille de copolymère de régulation suivant la présente invention. La couche collante autoadhésive qui fixe le système thérapeutique transdermique à la peau, peut être appliquée sur la surface de la feuille de régulation par coulée laminaire. Cette couche adhésive de fixation de la composition transdermique de l'invention peut aussi être coulée sur la surface libre de la feuille de fermeture dé- passant de la couche de stockage et dans ce cas, un adhésif, qui peut être appliqué de facon concentrique sur le système thérapeutique transdermique, presse directement la feuille de régulation sur la peau. La feuille de copolymère d'éthylène/acétate de vinyle soumise à une irradiation dans le procédé de l'inven- tion, peut être préparée à partir d'un mélange de poudres ou de granulés mélangés (dans le cas de l'addition d'homo- polymère) selon des techniques usuelles et classiques de formation de feuille de l'industrie plastique (par exemple par coulée, précipitation, extrusion, soufflage de feuille). On préfère préparer ladite feuille de copolymère de compo- sition convenable par extrusion. Les avantages du procédé de l'invention peuvent être résumés de la façon suivante: (a) Le procédé convient pour formuler efficacement des composants actifs correspondants à une gamme très large de polarité (c'est-à-dire de caractère hydrophile/hydrophobe) et de poids moléculaire. (b) Le procédé est facilement faisable du point de vue technique par une combinaison convenable des équi- pements classiques utilisés généralement dans diverses bran- ches de l'industrie. (c) La composition pharmaceutique préparée par le procédé de la présente invention fournit une libération prolongée et uniforme du composant actif. (d) La composition pharmaceutique de la présente invention permet un ajustement exact de la dose fournissant le taux thérapeutique avantageux désiré. (e) La composition pharmaceutique préparée selon la présente invention fournit une libération prolongée et uniforme du composant actif sans augmentation exagérée de la concentration du composant actif dans la couche de sto- ckage (la durée limite de libération uniforme de composant actif peut coîncider avec le moment de l'épuisement de la couche de stockage). (f) Le procédé de la présente invention supprime la nécessité d'accroître la surface de la composition, parce qu'on peut obtenir une dose convenable de libération du com- posant actif sans augmenter cette surface également. (g) La composition pharmaceutique de l'invention permet la modification du dosage de composant actif sans changer la composition de la feuille régulatrice. (h) Selon le procédé de la présente invention, il est possible d'appliquer à partir de la même surface, différentes quantités du composant actif sur la peau, si bien que cela élimine le réajustement long et coûteux de l'équipement de fabrication. (i) Le procédé de la présente invention permet l'utilisation de feuilles de régulation de type identique pour la préparation des compositions transdermiques contenant différents composants actifs. Conformément à un autre aspect de la présente invention, on fournit des compositions pharmaceutiques (pansements médicamenteux transdermiques) préparées selon le procédé ci-dessus de la présente invention. La présente invention est davantage illustrée à l'aide des Exemples non-limitatifs suivants. EXEMPLE 1 On applique 0,8 g d'une matrice contenant de la trinitrine sur le côté PE (polyéthylène) d'une feuille à trois couches (Triplex) (consistant en couches de 60 pim de polyéthylène (PE), de 15 jupm d'Al et de 20 jpm de polypro- pylène bi-orienté (BOPP). Cette matrice est obtenue par mé- lange de 13,75 g de lactose comprenant 10 % en poids de tri- nitrine, 16,5 g de lactose et 13,75 g d'une solution aqueuse à 10 % en poids de polyéthylèneglycol 400 dans un mortier. Une feuille de régulation est placée sur la matrice. Cette feuille de régulation est extrudée à partir d'un copoly- mère granulaire d'éthylène/acétate de vinyle le % en moles d'acétate de vinyle s'élève à 8 - 10; indice de fluidité (190/2,16) = 2 - 3 g/10 minutesl à une épaisseur de 120 m et irradiée dans un bétatron à une densité de courant de 6,05 pA/cm2 pendant 6 secondes en quatre coups. La dose trans- férée s'élève à 12 Mrad, ce qui fournit une réticulation à 40 % de la feuille (mesurée selon ASTM D 2675). La feuille est ensuite soumise à un étirage longitudinal à un taux de /150, à chaud sur un bain chauffant à 90 C. Après l'éti- rage, l'épaisseur de la feuille s'élève à 70 pm. La feuille de régulation est soudée au côté polyéthylène de la feuille de Triplex dans un soudeur de feuille à 180 C, si bien que la matrice reste dans la "poche" formée et que la dimension de la surface de la "poche" enduite du copolymère d'éthylène/ acétate de vinyle (EVA) s'élève à 10 cm. La surface d'é- thylène/acétate de vinyle de la "poche" est revêtue d'un adhésif autoadhérant aqueux à base d'acrylate ayant une teneur en substances sèches de 56,5 - 57 % en poids, un pH de 7,5 à 8 et une densité de 0,886 g/cm3. La libération du composant actif à partir d'un -5 tel système thérapeutique transdermique est de 2,6-10 5 g/ cm /h et elle reste constante pendant 48 heures (mesurée selon Prakash R. Keshamy et Yie W. Chien: Drug Development and Industrial Pharmacy 10/6, 883 - 913 (1984)). Cela permet une libération de 6 mg de trinitrine à partir d'une surface de 10 cm en 24 heures. EXEMPLE 2 Le système couplé en couches suivant l'Exemple 1 est préparé, sauf que la feuille de régulation est extru- dée à partir d'un copolymère granulaire d'éthylène/acétate de vinyle ayant une composition différente t % molaire d'a- cétate de vinyle = 27 - 30: indice de fluidité (190/2,16) = 17 - 25 g/10 minutesJ à une épaisseur de 150 pm. La feuil- le est irradiée dans les conditions décrites dans l'Exemple 1 avec une énergie de 15 Mrad, à 5 reprises (en 5 coups) Le taux de réticulation atteint 70 %. La feuille irradiée est étirée à un taux de 100/200 à 90 C. Une mesure in vitro effectuée sur le système thérapeutique transdermique ainsi obtenu indique que la trinitrine est libérée à une vitesse constante de 4,2.10 5 g/cm2/h pendant 36 heures. Cela per- met une libération' de trinitrine de 10 mg à partir d'une surface de 10 cm2 en 24 heures. EXEMPLE 3 Le système couplé suivant l'Exemple 1 est préparé demanière que la couchederégulation soit extrudée à partir d'un copolymère granulaire d'éthylène/acétate de vinyle ayant la coepositionde l'EXEMPLE 1 C% molaire d'acétate de vinyle = 8 - 10; indice de fluidité (190/2,16) = 2 - 3 g/10 minu- tesj à une épaisseur de 200 jpm. La feuille est irradiée dans les conditions décrites dans l'Exemple 1 avec une énergie de 15 Mrad, à cinq reprises (en cinq coups). Le taux de ré- ticulation est de 70 %. La feuille est utilisée sans étirage. Une mesure effectuée in vitro indique -une libération cons- -5 2 tante de trinitrine de 1,04.105 g/cm2/h obtenue pendant 48 heures. Ceci permet une libération de trinitrine de 2,5 mg à partir d'une surface de 10 cm en 24 heures. EXEMPLE 4 Un système couplé suivant l'Exemple 1 est préparé sauf que la couche de régulation est extrudée à partir d'un copolymère granulaire d'éthylène/acétate de vinyle ayant une composition différente C % en moles d'acétate de vi- nyle = 18 - 20; indice de fluidité (190/2,16) = 2 - 3 g/ minutesz à une épaisseur de 150 "m. La feuille est irra- diée dans les conditions décrites dans l'Exemple 1 avec une énergie de 15 Mrad à cinq reprises successives (en cinq coups). Le taux de réticulation est de 70 %. La feuille est étirée longitudinalement à un taux de 100/200 à 90 C. La feuille ainsi obtenue ayant une épaisseur de 70 pn, est uti- lisée comme membrane de régulation. Selon des mesures in vitro effectuées sur la composition ainsi obtenue, on constate une libération constante de trinitrine de 9,84.10-5 g/cm/h pendant 18 heures. (La linéarité de la libération de trinitrine peut être améliorée par l'augmentation de la teneur en trinitrine de la couche de stockage). Ceci permet une libération de trinitrine de 23 mg à partir d'une sur- face de 10 cm en 24 heures. EXEMPLE 5 On coule 45 g d'une dispersion sur le côté alumi- nium d'une feuille de 18 x 14 cm taillée à deux feuillets comprenant une couche d'Al de 20 pm et une couche de 20 pm de polypropylène bi-orienté (BOPP). Cette dispersion est préparée par mélange de 45 g d'une émulsion de polymère aqueux (teneur en substance sèche de 50 % en poids; teneur en acétate de vinyle de 60 % en poids; teneur en maléate de dibutyle de 40 % en poids) avec 3 g de glycérol et 14 g de lactose comprenant 10 % en podis de trinitrine. La dis- persion ainsi obtenue est séchée à l'air sur une plaque unie. On applique après séchage, une couche adhésive auto- adhérante aqueuse à base d'acrylate qui sert à fixer sur les couches une feuille de régulation décrite dans l'Exem- pie 1. La feuille de régulation est enduite d'un adhésif auto-adhérant pour la fixer sur la peau (voir l'Exemple 1). La plaque (18 x 14 cm) ainsi obtenue est découpée en morceaux de 10 cm. La mesure in vitro indique une libération cons- tante de trinitrine de 2,5.10- g/cm/h pendant 60 heures. Les résultats sont compatibles avec ceux qui sont obtenus dans l'Exemple 1, ce qui n'est pas surprenant parce qu'une feuille de régulation identique est mise en oeuvre. La plus longue linéarité est due à une plus forte teneur en trini- trine de la couche de stockage (50 mg/10 cm2). EXEMPLE 6 Les couches sont préparées selon l'Exemple 5 jus- qu'au collage de la feuille de régulation, sauf que 0,7 g de 2-ter-butylamino-l-(3,5-dihydroxyphéryl)éthanol est uti- lisé comme matière de départ. La feuille de régulation est préparée comme suit: On mélange 10 % en poids d'un copolymère granu- laire d'éthylène/acétate de vinyle / % molaire d'acétate * de vinyle = 18 - 20; indice de fluidité (190/2,16) = 2 - 3 g/10 minutes avec un homopolymère d'acétate de vinyle, sous agitation mécanique. A partir de ce mélange, on pré- pare une feuille de 150 pm d'épaisseur par extrusion et l'on irradie cette feuille dans les conditions décrites dans l'Exemple 1 avec une dose de 15 Mrad à cinq reprises (en cinq coups). Le taux de réticulation est de 40 %. La feuille irradiée est étirée longitudinalement à 90 C, à un taux de /200. La feuille de régulation (épaisseur de 70 pm) ainsi obtenue est fixée et pourvue d'un adhésif auto-adhérant comme cela est décrit dans l'Exemple 5. La libération du composant actif du système thérapeutique transdermique ainsi obtenue s'élève à 8.10 6 g/cm / h pendant 48 heures. Cela permet une libération de composant actif de 2 mg en 24 heures. EXEMPLE 7 On fixe les systèmes thérapeutiques transdermi- ques suivant les Exemples 1 - 6 sur la peau en appliquant un ruban adhésif sur le côté de la couche de fermeture de la composition, de telle sorte que celui-là déborde du sys- tème thérapeutique transdermique sur au moins 1 cm de chaque côté. La partie libre de la couche auto-adhésive fixe le système thérapeutique transdermique sur la peau et la teneur en humidité de la peau forme un contact direct entre la peau et le système thérapeutique transdermique. Le changement ci-dessus du mode de fixation n'exerce aucun effet sur les autres caractéristiques de la composition. Les caractéristiques des compositions pharmaceuti- ques préparées selon les Exemples précédents sont comparées à celles des compositions connues utilisées pour des propos analogues et les résultats sont rassemblés dans le Tableau I. TABLEAU I Composition Surface Quantité de trinitrine libérée (fabricant) (cm) (mg/24 heures) Transderm-nitro- 10 5 (CIBA) Transderm-nitro- 20 10 (CIBA) Nitro-Dur-5- 5 2,5 (Key) Nitro-Dur-10 10 5,0 (Key) Nitro-Dur-15 15 7,5 (Key) Nitro-Dur-20 20 10 (Key) Nitrodisc-16 8 5 (Searle) Nitrodisc-32 16 10 (Searle) Exemple 3. 10 2,5 TABLEAU I (suite) Compositions Surface Quantité de trinitrine libérée (fabricant) (cm2) (mg/24 heures) Exemple 1. 10 5 Exemple 2. 10 10 Exemple 4. 10 23 Les données ci-dessus concernant les produits connus, sont décrites dans l'article de N.H. Parikh, A. Babar, F.M. Plakogiannis: Pharm. Acta. Helv. 60 No. 2 (1985). Comme le montrent clairement les données du Ta- bleau I, dans le cas des compositions connues jusqu'à main- tenant, la quantité de composant actif libérée était tou- jours régulée par la modification de la surface de la com- position. La dose de composant actif pourrait être doublée par le doublement de la surface utile de la composition. D'un autre côté, en utilisant le système couplé de la pré- sente invention, la dimension de la composition ne doit pas plus être modifiée, une quantité de 2,5 à 23 mg de trini- trine peut être libérée à partir d'une surface de 10 cm et cela correspond au niveau thérapeutique requis. EXEMPLE 8 Le système couplé suivant l'Exemple 1 est préparé sauf que la matrice est obtenue par mélange de 20 g de lac- tose contenant 10 % en poids de trinitrine avec 20 g de pro- pylèneglycol (Fluka AG PRACT) dans un mortier. Une mesure in vitro indiqueune libération constante de trinitrine de 2,6.10-5 g/cm2/h pendant 24 heures. REVENDICATIONS 1.- Composition pharmaceutique transdermique mul- ticouches ayant un effet prolongé, comprenant une ou plu- sieurs couches de stockage contenant le composant actif, une couche de régulation et une couche adhésive appliquées sur un support, dans laquelle la couche de régulation est une feuille de copolymère d'éthylène/acétate de vinyle ayant une teneur en acétate de vinyle de 2 à 40 % en moles, cette feuille étant préalablement irradiée à une épaisseur de 100 à 300 pun avec un rayonnement de haute énergie à une dose de 1 à 15 Mrad et ensuite éventuellenment étiréeà80 - 90 % à une épaisseur de 2 - 200 pm. 2.- Procédé de préparation d'une composition phar- maceutique multicouches transdermique ayant un effet pro- longé à partir d'une ou de plusieurs couches de stockage contenant le composant actif, d'une couche de régulation et d'une couche adhésive appliquées sur un support, selon lequel on utilise à titre de couche de régulation, une feuille de copolymère d'éthy/ène/acétate de vinyle ayant une teneur en acétate de vinyle de 2 à 40 % en moles, cette feuille étant préalablement irradiée à une épaisseur de - 300 pm avec un rayonnement à haute énergie à une dose de 1 - 15 Mrad et ensuite étirée à 80 - 90 C à une épais- seur de 2 - 200 pmn. 3.- Procédé suivant la revendication 2, qui com- prend l'utilisation d'une feuille irradiée par des élec- trons. 4.- Procédé suivant la revendication 1, qui com- prend l'étirage de la feuille de copolymère d'éthylène/acé- tate de vinyle après irradiation, jusqu'à une épaisseur de - 120 pm. 5.- Composition pharmaceutique transdermique ayant un effet prolongé, préparée selon le procédé de l'une quel- conque des revendications 2 à 4.