FR 2601245 A1 19880115 FR 8709849 A 19870710 La présente invention a pour objet de nouveaux moyens thérapeutiques, en particulier un traitement immunosuppresseur pour traiter une maladie autoimmune. Plus particuliè5 rement, la présente invention a pour objet de nouveaux moyens thérapeutiques tels que ci-dessus et qui consistent à administrer de la Bromocriptine pour traiter de; maladies auto-immunes spécifiques. La Bromocriptine, connue également sous le nom de 210 bromo-12'-hydroxy2'-(méthyléthyl)-5'-(2-méthylpropyl)-ergotaman-3',6',18-trione et de 2bromo-a-ergocryptine (cf. MERCK INDEX, 10ème édition (1983), article 1386) est un composé connu ayant des propriétés pharmaceutiques intéressantes, en particulier une activité d'inhibition de la pro15 lactine. On la trouve sur le marché sous forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, à savoir sous forme du méthane-sulfonate, sous les marques déposées PARLODEI et PRAVIDETÈ, que l'on utilise dans le traitement de l'hyperprolactinémie, de la maladie de Par20 kinson et de l'acromégalie, par exemple. Selon la présente invention, on a maintenant découvert de façon surprenante que, parmi les nombreuses maladies auto-immunes diverses connues dans la littérature, on peut effectuer un traitement efficace et avantageux des maladies 25 spécifiques: a) la myasthénie grave; b) l'ophtalmopathie endocrine; c) la maladie de Basedow-Graves; d) le diabète juvénile (diabète sucré de type I); e) la glomérulonéphrite (avec ou sans syndrome néphrotique); f) le lupus érythémateux aigu disséminé; g) lhémopathie auto-immune; h) la sclérose en plaques; et i) les affections inflammatoires intestinales auto-im- munes; en utilisant la Bromocriptine en monothérapeutique. Pour ces maladies spécifiques, la Bromocriptine seule, administrée à des débits de dose appropriés, ou selon un schéma po5 sologique approprié ou une technique adéquate, fournit une médication adéquate et étonnamment bénéfique. Cette découverte peut être considérée comme apportant un avantage exceptionnel pour ce qui est du traitement à long terme des sujets souffrant des maladies particulières 10 a) à i) indiquées ci-dessus, ou dans le traitement de ces maladies chez les sujets "résistants" au traitement par la cyclosporine ou considérés "à risque" en ce qui concerne les lésions potentielles des organes induites par la cyclosporine, par exemple pour le traitement de ces maladies chez 15 les nourissons et les enfants ou chez les patients présentant déjà une lésion ou un dysfonctionnement d'un organe, par exemple du rein ou du foie. Ainsi, pour les maladies auto-immunes spécifiques a) à i) indiquées cidessus, on peut escompter que l'utilisation 20 d'une monothérapeutique de Bromocriptine soit particulièrement bénéfique aux sujets appartenant, par exemple, aux catégories "résistants" ou "à risque" indiquées ci-dessus à la suite d'une monothérapeutique de cyclosporine préliminaire ou d'une thérapeutique mixte cyclosporine/Bromocriptine, par 25 exemple utilisable dans la phase de rémission de la maladie ou comme traitement d'entretien ce qui atténue le besoin d'un traitement continu à long terme à la cyclosporine. Selon ce qui précède, la présente invention concerne le traitement d'une maladie choisie dans le 30 groupe constitué par: a) la myasthénie grave; b) l'ophtalmopathie endocrine; c) la maladie de Basedow-Graves; d) le diabète juvénile (diabète sucré de type I); e) la glomérulonéphrite (avec ou sans syndrome néphro- tique); f) le lupus érythémateux aigu disséminé; g)l'hémopathie autoimmune; h) la sclérose en plaques; et i) les affections inflammatoires intestinales auto-immunes; chez un sujet nécessitant un tel traitement, ce procédé consistant à administrer au sujet une quantité efficace de Bromocriptine. Parmi les sous-groupes de maladies spécifiques auxquels s'applique l'invention figurent: e1) le syndrome néphrotique idiopathique ou néphrose lipoïdique; gl) l'anémie hémolytique; g2) l'anémie aplasique; g3) l'anémie hypoplastique congénitale; g4) la thrombopénie idiopathique; i1) la maladie de Crohn; et i2) la rectocolite hémorragique. Comme on l'a indiqué ci-dessus, la Bromocriptine existe à la fois sous forme libre et sous forme de sel d'addition avec un acide. En général, les sels d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptables de la Bromocriptine, par exemple le mésylate de Bromocriptine disponible sur le mar25 ché, se sont avérés présenter le même niveau ou le même ordre de tolérance et d'efficacité que le composé libre. Dans toute la présente description et dans les revendications, on entend donc inclure, lorsqu'on se réfère à la Bromocriptine, à la fois le composé libre et ses sels d'ad30 dition avec un acide pharmaceutiquement acceptables, sauf indication contraire. Dans son utilisation selon la présente invention, on emploie de préférence la Bromocriptine sous la forme d'un sel d'addition avec un acide pharmaceutiquement acceptable, 35 en particulier sous forme de mésylate de Bromocriptine. La présente invention s'applique particulièrement aux sujets subissant un traitement d'entretien ou étant en phase de rémission des maladies a) à i) précisées. L'efficacité de la Bromocriptine selon l'invention peut être démontrée dans des modèles expérimen-taux standard chez l'animal, ainsi que dans des essais cliniques, réalisés, par exemple, de la manière suivante: [Pour toutes les expérimentations et tous les essais cli10 niques qui suivent, on administre la Bromocriptine sous la forme de son sel mésylate (méthane-sulfonate)]. 1. DIABETE JUVENILE DE TYPE I Modèle animal rat BB/Worcester L'essai est basé sur la méthodologie générale décrite 15 par Like et coll. , dans Am. J. Pathol. 117, 92-97 (1984). Pour les besoins de l'expérimentation, on a employé des groupes de rats BB/W ( et O) âgés de 60 jours (souche chez laquelle apparaît spontanément un diabète auto-immune comparable au diabète juvénile de type I). Le traitement expérimental consiste à administrer de la Bromocriptine seule, à des doses de 3 à I0 mg/kg/jour administrés en continu pendant toute la journée par voie intramusculaire, pendant 10 jours. Les groupes témoins reçoivent un placebo d'huile d'oli25 ve à la place de la substance expérimentale. On examine régulièrement tous les animaux expérimentaux pour déterminer l'apparition d'une glycosurie. Dans les groupes recevant de la Bromocriptine, on observe une réduction importante du nombre des animaux présen30 tant un diabète, par exemple présentant des taux sanguins de glucose anormalement élevés ou une glycosurie, si l'on compare avec les résultats obtenus avec les groupes témoins recevant le placebo. 2. MYASTHENIE GRAVE Myasthénie grave allergique expérimentale (EAMG) L'expérimentation est réalisée selon la méthodologie générale décrite par V.A. Lennon et coll., dans J. Exp. Med. 141, 1365-1375 (1975). L'EAMG est induite chez des groupes de 8 à 12 rats Lewis () pesant environ 150-200 g, par injection intradermique d'un mélange contenant une partie d'adjuvant de Freund complet (Difco, 0638-60) et une partie d'une solution comprenant 10 lg de récepteur d'acétylcholine purifié (obtenu sur des rats de Californie Torpédo).Un adjuvant supplémentaire (Coqueluche, 1 x 1010 unités) est admi10 nistré par voie sous-cutanée dans le coussinet de la patte postérieure. Les titres d'auto-anticorps sont déterminés chaque semaine au moyen de la technique ELISA. Le traitement expérimental consiste en l'administration de Bromocriptine seule à des doses de 1 à 10 mg/kg/jour par 15 voie souscutanée, 5 jours par semaine. Le traitement commence: soit le jour de l'immunisation, pour déterminer l'efficacité prophylactique; soit après que des auto-anticorps se soient déjà formés (généralement environ 14 jours après l'immunisation) pour dé20 terminer l'efficacité thérapeutique. Dans les groupes recevant le traitement ci-dessus, on observe une inhibition importante de la formation des anticorps en employant un schéma prophylactique et une réduction du titre des anticorps en employant un schéma thérapeutique, 25 si l'on compare avec les résultats des groupes témoins recevant le placebo. 3. SCLEROSE EN PLAQUES Activité sur l'encéphalomyélite allergique expérimentale (EAE) établie On réalise l'expérimentation selon la méthodologie générale décrite par Borel et coll., dans Agents and Action, 6, 468 (1976). L'EAE est induite dans des groupes de 8 à 12 rats Wistar (9) ou Lewis (9) pesant chacun 150 à 200 g, par injection intradermique, dans chaque coussinet de patte pos35 térieure, de 0,1 ml d'une émulsion comprenant 2,5 g de moelle épinière de bovin (lyophilisée et reconstituée avec 12 ml de H20), 1,5 ml d'Arlacel A, 8,0 ml de Nujol et 0,2 ml de sérum physiologique contenant 20 mg de Mycobacterium phlei séché et tué. Le traitement expérimental consiste en l'administration de Bromocriptine seule à des doses de 1 à 10 mg/kg/jour par voie sous-cutanée, administrés quotidiennement ou tous les deux jours, et se poursuit pendant environ 14 jours. Pendant la durée du traitement, on examine les animaux 10 expérimentaux quotidiennement pour déceler les symptomes de la maladie (paralysie des membres postérieurs et de la queue) et on attribue un score positif à l'apparition de la maladie lorsqu'on observe une implication complète des deux pattes postérieures et de la queue. On garde les animaux ex15 périmentaux en observation pendant une période totale de 25 jours. Dans les groupes recevant le traitement-ci-dessus, on observe une réduction importante de l'apparition des symptomes de la maladie EAE, si on compare aux résultats des 20 groupes témoins recevant le placebo. 4. LUPUS ERYTHEMATEUX AIGU DISSEMINE Modèle de souris (NZB/NZW)F1 Les expérimentations sont basées sur la souche de souris (NZB/NZW)F1 décrite et explicitée par Steinberg et coll., dans Bulletin on the Rheumatic Diseases'28, n 4-5, 940 - 946 (1977-1978) , publié par The Art. Ais Foundation, Atlanta, Georgie. Chez les femelles de cette souche, les caractéristiques du syndrome du LEAD,y compris la formation d'auto-anticorps anti-DNA et anti-érythrocyte ainsi que la 30 protéinuréie, apparaissent spontanément à l'âge d'environ 5 à 7,5 mois. L'affection conduit finalement à la mort. Pour les besoins de cette expérimentation, on emploiedes groupes de 6 à 8 souris. Le traitement expérimental consiste en l'administration 35 de Bromocriptine à des doses de 1 à 10 mg/kg/jour par voie sous-cutanée, 5 fois par semaine. On applique le traitement soit avant l'apparition spontanée des autoanticorps (par exemple à l'âge d'environ 5 mois) pour déterminer l'efficacité prophylactique, soit après l'apparition spontanée des autoanticorps (par exemple à l'âge d'environ 8 à 9 mois) pour déterminer l'efficacité thérapeutique. Dans chaque cas, on poursuit le traitement pendant un total d'environ 8 à 10 semaines. On mesure les titres des anticorps anti-DNA et anti-érythrocyte à inter10 valles réguliers pendant la période de l'essai, en employant la technique ELISA, en commençant à peu près une semaine avant le début du traitement. Les autres paramètres soumis au contrôle sont l'apparition de la protéinurie (mesurée une fois par semaine) et la durée de vie. Dans les groupes recevant le traitement ci-dessus, on observe une réduction importante de la protéinurie, ainsi qu'une augmentation de la durée de vie moyenne, que ce soit dans le traitement prophylactique ou dans le traitement thérapeutique, si l'on compare avec les résultats des groupes 20 témoins recevant le placebo. 5. AFFECTION HEMATOLOGIQUE AUTO-IMMUNE (ANEMIE HEMOLYTIQUE) Modèle de l'auto-anticorps anti-érythrocyte de la souris induit par l'érythrocyte du rat On réalise l'expérimentation selon la méthodologie gé25 nérale décrite par Naysmith et coll., dans Immunological Rev. 55, 54 - 86 (1981). On administre 4 injections comprenant chacune environ 108 érythrocytes de rat bien lavés, à des groupes de jeunes souris normales et en bonne santé, aux jours 0, 7, 14 et 21 de l'expérimentation, l'injection étant 30 effectuée par voie intrapéritonéale. A partir du jour 21, on saigne les animaux à intervalles fixés de 5 à 7 jours dans une solution saline de citrate et on réalise un test de Coombs direct en utilisant un anti-sérum de mouton à large spectre anti-immunoglobuline de souris. On observe générale35 ment la réaction positive de l'essai de Coombs chez les ani- maux témoins ne recevant pas de médication à partir de la 3ème à la 4ème semaine environ de l'expérimentation. On poursuit l'expérimentation pendant 10 à 12 semaines environ. Le traitement expérimental consiste en l'administration 5 de Bromocriptine seule à des doses de 1 à 10 mg/kg/jour par voie orale ou par voie sous-cutanée, 5 fois par semaine. On applique le traitement soit en commençant le jour 0 de l'expérimentation pour déterminer l'efficacité prophylactique, soit en commençant après l'apparition des auto-anti10 corps (réaction positive au test de Coombs, généralement 21 à 28 jours environ après le jour 0) pour déterminer l'efficacité thérapeutique. Dans les deux cas, on poursuit le traitement pendant un total de 4 à 6 semaines environ. Dans les groupes recevant le traitement ci-dessus, on 15 observe une réduction importante du nombre des animaux répondant positivement au test de Coombs après le traitement prophylactique et une réduction importante de la réponse au test de Coombs après le traitement thérapeutique, si l'on compare avec les résultats des groupes recevant le placebo. 20 6. GLOMERULONEPHRITE/SYNDROME NEPHROTIQUE Arrière-plan Chez les souris hybrides NZB/W femelles une maladie rénale apparaît spontanément, laquelle est caractérisée par le dépôt d'immunoglobine (Ig) et de complément (C') à l'âge de 25 3 à 6 mois, avec glomérulonéphrite histologique et protéinurée à partir de 6 mois environ; Elles fournissent ainsi un modèle animal approprié pour la maladie que constitue la glomérulonéphrite telle qu'elle apparaît chez l'homme: Méthode On classifie au hasard des souris NZB/W femelles en' groupes témoin et traitement de 10 souris chacun. On marque chaque souris sur une oreille pour pourvoir les identifier individuellement. On commence les expérimentations lorsque les souris sont âgées de 12, 24 ou 36 semaines et on pour35 suit le traitement expérimental pendant 12 semaines. Le traitement expérimental consiste en l'administration de Bromocriptine seule à des doses de 1 à 10 mg/kg/jour par voie orale, 5 fois par semaine. On estime le degré de protéinurie en colorant des ta5 ches d'urine de 10 il, sur du papier filtre, au bleu de bromophénol. On utilise un scannographe à chromatographie sur couche mince relié à un calculateur d'intégration pour quantifier l'intensité des taches d'urine colorées, comparées à des dilutions successives d'albumine sérique de bovin. On considère des taux de protéine supérieurs à 100 mg pour cent comme étant anormaux et positifs. On sacrifie les souris à la fin de chaque expérimentation et on prépare les reins de la manière habituelle pour un examen histologique. On a réalisé des études en immuno15 fluorescence directe en utilisant des antisérums dirigés contre l'Ig et le C3 de la souris (Nordic). On classe la glomérulonéphrite en (i) lésions endothéliales-mésangiales bénignes, (ii) type prolifératif segmentaire plus grave et (iii) type membranoprolifératif particulièrement grave. Les 20 scores vont de l'absence de lésion jusqu'à une lésion grave. Les scores d'immunofluorescence s'échelonnent de nul à fort. Les résultats sont comparés avec un groupe témoin recevant seulement le placebo. Si un animal meurt en ayant une protéinurie pendant l'expérimentation, il est considéré comme 25 positif. Dans les groupes recevant le traitement ci-dessus, on observe une réduction importante du dépôt des immunoréactifs et la preuve histologique d'une glomérulonéphrite, si l'on compare avec les résultats des groupes témoins recevant le 30 placebo. L'efficacité de la Bromocriptine selon le procédé de l'invention va également être démontrée dans des essais cliniques, réalisés par exemple de la manière suivante: ESSAI CLINIQUE: DIABETE JUVENILE DE TYPE I On réalise l'essai en employant des diabétiques volon- taires, insulinodépendants, ayant été diagnostiqués comme présentant un diabète juvénile de type I. Le diagnostic est établi sur des bases cliniques sur des sujets non obèses avec hyperglycémie confirmée [National Diabetes Data Group, Diabetes 28, 1039 (1979)]. On détermine le niveau de base de la clairance de la créatinine, de l'examen des urines, de la créatinine sérique, de l'azote uréique du sang, de la transaminase glutamique oxalo-acétique sérique (SGOT), et des taux de phospha10 tase alcaline, pour s'assurer qu'ils sont normaux. On administre à chaque sujet une médication selon le schéma posologique ci-dessous. Après leur sortie, les patients sont examinés chaque semaine pendant deux semaines et ensuite tous les mois. A chacune de leur visite en clinique, on prélève du sang pour doser les taux des substances étudiées, les concentrations de créatinine et d'électrolyte et pour des essais hématologiques et des essais de fonctionnement du foie; on mesure au bout d'un mois, puis ensuite tous les trois mois, les concentrations plasmatiques en peptide C, au niveau de base et après stimulation au glucagon. Pendant le déroulement de l'essai, tous les patients sont traités à l'insuline et encouragés à effectuer la prise deux fois par jour et à mesurer les concentrations sanguines 25 en glucose au moyen de méthodes de compatibilité visuelle ou par dispositif de référence, avec du papier réactif. On les prie de suivre un régime diabétique approprié pour maintenir un poids corporel normal et une activité normale. La dose d'insuline est ajustée autant que possible pour entraîner 30 une glycémie moyenne de 7,8 mmoles/litre avant les principaux repas et le souper. La dose d'insuline est réduite lorsque le contrôle de la glycémie concorde avec ces objectifs, ou pour éviter une hypoglycémie. Les sujets chez lesquels l'insuline est totalement supprimée pendant au moins une semaine sans perte de l'équilibre prévu ni appari- tion de cétonurie et qui n'ont pas besoin de reprendre le traitement à l'insuline pendant le déroulement de l'étude sont classés en "plus de besoins en insuline" (PBI) et sont considérés comme étant "en rémission". Lorsque des sujets 5 devenant PBI voient apparaître ensuite une hyperglycémie dépassant les objectifs du traitement, on entreprend l'application.d'insuline ou de glybenclamide, agent hypoglycémique oral. POSOLOGIE DE L'ESSAI La Bromocriptine seule est administrée: i) initialement à des doses de 1, 25 mg, per os, au coucher, pendant environ 3 à 4 jours; en augmentant à ii) 1,25 mg/jour, per os, le matin, plus 1,25 mg, per os, au coucher, pendant environ 3 à 4 jours (au total 2,5 15 mg/jour); en augmentant à iii) 1,25 mg, per os, le matin et 2,5 mg, per os, au coucher pendant environ 3 à 4 jours (au total 3,75 mg/jour); avec iv) une autre augmentation possible de la prise quotidienne d'environ 1,25 à 2,5 mg/jour tous les 3 à 4 jours, jusqu'à 20 une prise quotidienne maximale de 10 mg/jour au total. RESULTATS Les résultats indiquent une augmentation notable et significative de la rémission PBI chez les sujets recevant la médication ci-dessus, comparée à la rémission (c'est-à-dire 25 aux rémissions PBI spontanées) enregistrée pour les groupes de diabétiques juvéniles pour lesquels on n'a essayé aucun traitement, ou en comparaison des rémissions PBI enregistrées chez des groupes de diabétiques juvéniles recevant un autre traitement d'intervention. Les résultats indiquent l'efficacité d'une monothérapeutique de Bromocriptine selon la présente invention. Les résultats indiquent en outre que la médication est bien tolérée, comme le prouve par exemple la mesure d'autres paramètres physiologiques pendant le déroulement de l'essai. 35 On peut obtenir des résultats équivalents à ceux qui précèdent dans des essais cliniques, conçus de façon analogue, chez des sujets présentant une glomérulonéphrite (avec ou sans syndrome néphrotique), une myasthénie grave, une hémopathie auto- immune (y compris une anémie aplasique, une anémie hypoplastique congénitale, une thrombopénie idiopathique et, en particulier, une anémie hémolytique), un lupus érithémateux aigu disséminé, une maladie inflammatoire auto-immune (y compris une rectocolite hémorragique et, en particulier, la maladie de Crohn), une ophtalmopathie endo10 crine, une maladie de Basedow-Graves ou une sclérose en plaques, employant une monothérapeutique de Bromocriptine. Les doses de Bromocriptine, par exemple sous forme de son mésylate, à administrer selon la présente invention, varieront bien entendu suivant, par exemple, le mode d'admi15 nistration et la pathologie particulière à traiter. La Bromocriptine est de préférence administrée à des taux posologiques et/ou selon un schéma d'administration quotidien et/ou sous une forme permettant la réduction sur 24 heures, c'est-à-dire continue, des taux sériques régu20 liers de prolactine. Chez les sujets normaux, les taux sériques de prolactine, déterminés par exemple par dosage radioimmunologique (RIA), présentent des variations cycliques pendant toute période de 24 heures, avec des taux moyens de l'ordre d'environ 3 à 5 ng/ml (RIA) pendant la journée, s'é25 levant à environ 15-20 ng/ml (RIA) vers le soir et la nuit. De préférence, lors de la mise en oeuvre du procédé de la présente invention, on déterminera la posologie de la Bromocriptine de manière à garantir que les taux sériques de prolactine ne s'élèvent pas au-dessus d'environ 5, de préfé30 rence d'environ 3, mieux encore d'environ 2 ng/ml (RIA) à tout instant pendant toute période de 24 heures. On effectuera avantageusement l'administration de manière à garantir que les taux sériques moyens de prolactine, au cours de toute période de 24 heures, ne dépassent pas 3, de préfé35 rence 2 ou même 1 ng/ml (RIA). Afin de parvenir à une réduction continue des taux sériques réguliers de prolactine, comme on l'a décrit ci-dessus, on peut effectuer l'administration soit par voie entérale (par exemple orale) ou parentérale (par exemple intra5 musculaire), en doses fractionnées administrées par exemple deux fois par jour ou plus, de préférence trois fois par jour ou plus, ou en utilisant une préparation-retard appropriée. Une prise quotidienne orale convenable de Bromocriptine 10 est généralement de l'ordre de 2,5 (de préférence environ. 3,75) à environ 15 mg (de préférence environ 10 mg),--administrée en doses fractionnées, par exemple 2 à 4 fois par jour, de préférence 2 fois par jour, par exemple avec 1/3 de la prise le matin et 2/3 de la prise le soir. On introduit avantageusement le traitement à la Bromocriptine de manière progressive, avec une augmentation par paliers de la prise quotidienne sur une période de 3 à 5 semaines par exemple ou davantage, jusqu'à atteindre la dose finale souhaitée, par exemple comme on l'a décrit ci-dessus 20 pour la méthode d'essai clinique. Les préparations tant oralesque parentérale, de Bromocriptine utilisables dans la mise en oeuvre du procédé de l'invention sont connus dans la technique et sont disponibles sur le marché. Ainsi, le mésylate de Bromocriptine 25 est disponible dans le commerce sous les marques déposées PARLODEDI et PRAVIDE, en comprimés de 2,5 mg (divisibles pour fournir, par exemple, une prise de 1,25 mg) ainsi qu'en capsules de 5 mg et de 10 mg.. La présente invention a également pour objet l'utilisa30 tion de la Bromocriptine pour traiter une maladie choisie dans le groupe des maladies a) à i) indiquées ci-dessus, ainsi que l'utilisation de la Bromocriptine pour la fabrication d'une composition pharmaceutique servant à traiter une maladie choisie dans le groupe sus-mentionné. La présente invention a en outre pour objet une compo- 2601245 14 sition pharmaceutique qui contient de la Bromocriptine comme agent actif, utilisable dans le traitement d'une maladie choisie dans le groupe sus-mentionné. 15 20 25 30 REVENDICATIONS 1.Utilisation de la Bromocriptine ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables pour traiter une maladie cnoisie dans le groupe constitué par: a) la myasthénie grave; b)l'ophtalmopathie endocrine; c)la maladie de Basedow-Graves; d)le diabète juvénile (diabète sucré de type I); e)la glomérulonéphrite (avec ou sans syndrome néphrotique); 1 0 -f)le lupus érythémateux aigU disséminé; g)l'hémopathie auto-immune; h)la sclérose en plaques; et i) les affections inflammatoires intestinales autoimmunes. 2.Utilisation de la Bromocriptine ou de ses sels pharmaceutiquement. acceptables pour fabriquer une composition pharmaceutique servant à traiter une maladie choisie dans le groupe constitué par: a)la myasthénie grave; b)l'ophtalmopathie endocrine; c)la maladie de Basedow-Graves; d)le diabète juvénile (diabète sucré de type I); e)la glomérulonéphrite (avec ou sans syndrome néphrotique): f)le lupus érythémateux aigU disséminé; g) l'hémopathie auto-immune; h)la sclérose en plaques; et i)les affections inflammatoires intestinales autoimmunes. 3.Composition pharmaceutique contenant de la Bromocriptine ou de ses sels pharmaceutiquement acceptables comme agent actif pour le traitement d'une maladie choisie dans le groupe constitué par: a) la myasthénie grave; b) l'ophtalmopathie endocrine; c)la maladie de Basedow-.Graves; d) le diabète juvénile (diabète sucré de type I); e)la glomérulonéphrite (avec ou sans syndrome néphrotique); f)le lupus érythémateux aig] disséminé; g) l'hémopathie auto-immune; h)la sclérose en plaques; et i)les affections inflammatoires intestinales autoimmunes. 4.Composition pharmaceutique selon la revendication 3, 10 caractérisée en ce que la Bromocriptine est le mésylate de Bromocriptine. 5.Composition pharmaceutique selon la revendication 3 caractérisée en ce qu'elle contient 2,5 à 10 mg de Bromocriptine par dose unitaire.