FR 2610629 A2 19880812 FR 8701456 A 19870206 Dans la demande de brevet principaL déposée le 13 Février 1984 sous Le nn 84.02138 et publiée sous le nn 2.559.486, La Société demanderesse a décrit de nouveaux dérivés de L'acide 1-déthia, 2-thia céphaLosporanique, Leur procédé de préparation et Leur appLication comme médicaments. La demande principale a ainsi pour objet les produits de formule généraLe (I) : dans laquelle R représente soit un radicaL eL Ra représente un radicaL organique, soit un r dans lequeL Ri et Rj identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné aLiphatique ou aromatique, un radical hétérocyclique ou Ri et Rj forment avec L'atome d'azote auquel ils sont Liés, un radical cycliaue éventueLLement substitué, soit un radicat Rb-NH- dans lequeL Rb représente un radical aryLe carbocycLique ou hétérocyclique éventueLLement substitué. R1 représente, soit a) un radicaL -Z-R2, dans Lequel R2 est un radical aLkyle, aLkényLe ou aLkynyLe éventuellement substitué ou interrompu par un hétéroatome et Z représente un atome de soufre éventuelLement oxydé, de séLénium, d'oxygène ou -NHb) un radical ZaR3, dans Lequel R3 représente un radical eryle carbocyclique ou hétérocycLique éventueLlement substitué ou un ammonium quaternaire éventueLLement substitué et Za représente un radical mèthylène, un atome de soufre, de sélénium, d'oxygène ou -NH-, soit Za représente une simple Liaison, soit Za représente un radical -CH2-Sc) un radical alkyle, aLkényle ou aLkynyLe ayant de 2 à 8 atomes de carbone éventueLlement substitué ou interrompu par un hétéroatome d) un atome d'haLogène, un radical nitrile, azido, thiocyanato ou isothiocyanato e) un radical azidométhyLe, amino ou amino mono ou disubstitué méthyle, thiocyanato méthyle, isothiocyanatométhyLe, carbamoyLoxyméthyLe R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcatin, aLcaLino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester ou CO2A représente un groupement CO2 n2 représente un entier égal à 0, 1 ou 2 ainsi que Les seLs, Les produits de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. Les produits de formule (I) peuvent se présenter sous forme racémique ou optiquement active. Parmi Les produits de formule (I), La demande de brevet principaL a pLus spéciaLement pour objet Les produits répondant à la formule (I') : isomère syn dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical aLkyLe ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventueLlement substitué, R'1 représente soit : a) un radical Z'-R'2 dans lequeL R'2 représente un radical aLkyLe ayant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuelLement interrompu par un hétéroatome et éventuellement substitué par un radical amino, carboxy libre estérifié ou salifié ou par un radical aryle ou arylthio éventuellement substitué, Z représente un atome de soufre ou d'oxygène ; b) un radical Z'a-R'3 dans lequeL R'3 représente un radical phényL, aryle hétérocyclique éventueLlement substitué ou un radical ammonium éventueLLement substitué et Z'a représente un radical méthyléne, -CH2-S-ou un atome de soufre, d'oxygène, de sélénium ou un simpLe Liaison ; c) un radicaL aLkyLe ou alkényLe ayant de 2 à 4 atomes de carbone éventueLlement interrompu par un atome d'oxygène ou substitué par un aryle ; d) un radical az;dométhyLe, aminométhyle ou carbamoyloxy méthyle ; n'2 représente Les nombres 0 ou 1 et A a La valeur indiquée ci-dessus. Dans La demande de brevet principal est également décrit un procédé de préparation des produits de formule générale I telle que définie ci-dessus ainsi que des variantes de ce procédé. Dans une demande de second certificat d'addition déposée le 9 Août 1985 sous le nn 85.12218 sont décrits des produits entrant dans La formule générale I du brevet principal et correspondant à la formule générale IA : dans laquelle R représente soit un radicaL eL Ra représente un radicaL organique, soit un r dans lequel Ri et Rj, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radicaL hydrocarboné aLiphatique ou aromatique ou un radical hétérocyclique, ou Ri et Rj forment avec L'atome d'azote auquel iLs sont Liés, un radical cycLique éventuelLement substitué, soit un radical Rb-NHdans LeaueL Rb représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocycLique éventueLLement substitué, R1A représente - soit un radical soit un radical :: formules dans lesquelles R'A et R'B identiques ou différents, représentent ou bien un atome d'hydrogéne ou bien un radical aLkyLe ayant de 1 à 4 atomes de carbone. ZA représente une simpLe Liaison, un atome de soufre éventueLLement oxydé ou un atome d'oxygéne, R3A représente un radical aryle carboxycLique ou hétérocycLique éventueLLement substitué, ou un ammonium quaternaire éventueLlement substitué ou un radical acétyle, carbamoyle, alkoxycarbonyle, alkyle ou haLoaLkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, nitrile ou azido, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester ou CO2A représente un groupement co28 n2 représente un nombre entier égal à 0, 1 ou 2 ainsi que les sels des produits de formule CI (IA)avec Les acides minéraux ou organiques. Les produits de formule (IA) peuvent égaLement se présenter sous forme de seLs d'acides organiques ou minéraux. Parmi Les acides avec lesquels on peut selifier Le ou Les groupements amino ou le groupement ammonium quaternaire des produits (IA), on peut citer entre autres, les acides acétique, trifluoroacétique, maléique, tartrique, methanesuLfonique, benzène suLfonique, p-toluène suLfonique, trifLuorométhanesuLfonique, formique, phosphorique, sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique. Parmi Les produits de formule (IA), la présente demande a plus spéciaLement pour objet Les produits répondant à la formule (I'A) : isomère syn dans Laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radicaL alkyle alkényle, alkynyLe ou cycLoaLkyLe ayant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué ou un radical aryle, ZA à la vaLeur indiquée ci-dessus et R'3A représente un radical phényLe, aryle hétérocycLique éventuelLement substitué, un radical ammonium quaternaire éventuellement substitue ou un radical acétyLe ou carbamoyLe. La demande de second certificat d'addition a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale Ira telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que L'on traite un produit de formule VII' dans laquelle R4 et A ont La signification indiquée ci-dessus et RA représente soit un radical amino Libre ou protégé par un groupement protecteur mono ou divaLent, soit RA représente Le radical R, R ayant la signification indiquée ci-dessus, soit par un agent d'haLogénation soit par un agent de sulfonation puis par La triphényLphosphine, ou par un réactif de formule P(OAlk)3 dans laquelle ALk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, pour obtenir ou bien un produit de formule VIII'A :: dans laqueLLe RA, R4, et A ont La signification précédente et X représente Le reste d'un anion, ou bien un produit de formule VIII"A : dans LaqueLle RA, R4, A et ALk ont La signification précédente, produits de formules VIII'A ou VIII"A que, si désiré L'on traite d'abord par une base forte puis par un haLogènure d'alkyLe de formule haL-R"A dans LaqueLL haL représente un atome d'halogène et R"A a les vaLeurs de R'A différentes d'un atome d'hydrogène, pour obtenir les produits de formules VIII'B ou VIII"B : formules dans lesquelles R'A a La signification indiquée ci-dessus et produits de formules VIII'B et VIII"B que L'on traite par un produit de formule :: dans LaqueLle R'B a La valeur indiquée ci-dessus et Gp représente un groupement protecteur du radical hydroxyle pour obtenir un produit de formule IX' sous forme d'un méLange des isomères ;. et Z ou sous forme d'isomere E ou Z, produit de formuLe IX' sur LequeL on effectue les réactions suivantes dans un ordre quelconque :: a) coupure du groupement protecteur Gp ; b) Lorsque RA représente un radical amino protégé par un groupement protecteur mono ou divalent, éLimination de ce groupement protecteur et traitement du produit dans lequeL RA représente un radical amino soit par un acide de formule IVa RaC02H (IVa) formule dans laquelle Ra représente un groupement organique, ou par un dérive fonctionneL de cet acide, soit par un produit de formule IVb dans laquelle Ri et Rj ont La signification indiquée ci-dessus et Xb represente un atome de soufre ou d'oxygène, soit par un produit de formule IVc Rb-Xc (IVc) dans LaqueLLe Rb a La signification indiquée aans La demande principale et Xe représente un atoms d'halogène c) Séparation des isomeres E et Z ; pour obtenir un produit de formule X' dans Laquelle RA a la signification indiquée ci-dessus, produit de formule X sur Lequel on fait agir soit un dérivé réactif du groupement R3A pour obtenir un produit de formule XI'A soit un dérivé d'un groupement d'activation du radicaL hydroxyle puis un dérivé ou un dérivé réactif du groupement R3A pour obtenir un produit de formule XI'B : soit un dérivé d'un groupement d'activation du radical hydroxyle puis Le produit de formule HS-R3A ou un dérivé réactif de ce produit pour obtenir un produit de formule XI'c :: produits de formule XI'A, XI'B ou XI'C que L'on soumet si nécessaire ou si désiré, à L'une queLconque ou à pLusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque a) coupure par hydroLyse, hydrogénoLyse ou par action de La thiourée de tout ou partie du ou des groupements protecteurs ; b) estérification ou saLification par une base du ou des groupements carboxy ou suLfo ; c) saLification par un acide du ou des groupements amino ; d) dédoubLement de La moLécuLe pour obtenir un produit optiquement actif ; e) oxydation de L'atome de soufre en position 2 du cycle isocéphème. L'agent d'halogénation que l'on utilise de préférence est le chlorure de thionyle dans un soLvant chloré teL que Le chlorure de méthyLène ou dans le diméthyL formamide. On obtient aLors intermédiairement un produit de formule VII'a On peut égaLement utiliser d'autres réactifs d'haLogénation tels que le pentachlorure de phosphore, l'oxychlorure de phosphore ou le chlorure de tosyle. L'agent de sulfonation peut être par exemple L'anhydride trifluorométhylsulfonique. On opére alors éventuellement en présence d'une base de préférence La 2,6-diméthylpyridine ou lutidine. De marnière générale, Les produits de sulfonation sont instables et ne sont pas isoles. L'action de la triphenylphosphine ou du réactif de formule P(OAlk)3 dans laquelle ALk représente de préférence un radical éthyle est réalisée dans Les conditions usueLLes. L'action de la triphenylphosphine ou du réactif de formule P(OAlk)3 est de préférence réalisée en presence de silice sur Le produit haLogéné de formute VIIA, on opere en généraL en chauffant au reflux d'un solvant tel que Le toluene ou le chLoroforme. Dans le cas où l'on opère sur un produit de formule VII', L'action de la triphenylphosphine ou du produit de formule P(OALk)3 est effectuée de preference en même temps que La sulfonation, en raison de L'instabiLité des produits de sulfonation. La base forte avec laquelle on traite eventueLlement les produits de formule VIII'A et VIII"A peut être choisie parmi le tert butylate de potassium ou de lithium, Le disopropylamidure de Lithium, Le bis trimethyl silyl amidure de Lithium. L'halogénure d'alkyle de formule hal-R"A est de preference le chlorure ou le bromure. L'action du produit de formule sur les produits de formules VIII'B ou VIII"a est effectuée de preference dans un solvant chlore tel que Le chlorure de methyLène. On peut opérer en présence d'une base reLativement faible telle que la triéthylamine ou le DBU (1,8-diabicyclo /5,4,0/ undec-7-ène) ou Le DBN (1,5-diazabicyclo /4,3,0/ non-5-ène). On opère alors à température ambiante ou en chauffant. On peut également opérer en présence d'une base forte telle que Le tert-butyl lithium ou un aLcooLate tel que le tert-butylate de lithium, le bistrimethylsilyl amidure de lithium ou le disopropylamidure de lithium. On opère alors à faible température. La réaction peut par exempLe être conduite de -70nC à La température ambiante. Le groupement protecteur que représente Gp peut être un groupement silyle tel que Le trimethylsilyle ou le tert-butyl dimethylsilyle. On peut cependant utiliser un groupement tel que Le tétrahydropyranyle. La coupure du groupement de protection Gp est effectuee dans les conditions classiques. On opère par exemple en présence d'un acide ou d'un ion fluorure apporté par L'acide fluorhydrique ou Le fLuorure de tétrabutylammomium. Lorsqu'on obtient un produit de formule IX' dans Laquelle RA représente un radical amino, dans un mode préférentieL d'exécution du procédé, on traite le produit de formule (IX') par un dérive fonctionneL d'un produit de formule (IVa). Ce dérivé fonctionneL peut être par exempLe un halogénure, un anhydride asymétrique ou mixte, un amide ou un ester activé. Comme exempLe d'anhydride mixte, on peut citer par exemple celui formé avec Le chLoroformiate d'isobutyle et celui formé avec Le chlorure de pivaLoyLe et Les anhydrides mixtes carboxyLique sulfonique formés par exemple avec Le chlorure de paratoluènesuLfonyLe. Comme exemple d'ester activé, on peut mentionner l'ester formé avec Le 2,4-dinitrophenol et celui forme avec L'hydroxybenzothiazoLe. Comme exempLe d'halogénure, on peut citer Le chlorure ou Le bromure. On peut citer également L'azide d'acide ou L'amide d'acide. L'anhydride peut être forme in situ par action de carbodiimide WN'- disubstitué, par exemple la N,N-dicyclohexylcarbodiimide. La réaction d'acyLation est conduite de préférence dans un soLvant organique teL que Le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétrahydrofuranne, le chorofo # le dimethyLformamide. Lorsqu'on utilise un haLogénure d'acide et de manière Lorsqu'une molécule d'acide haLohydrique est Libérée au cours e la réaction, on réalise la réaction de préférence en présence d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium, L'acétate de sodium, La triethyLamine, La pyridine, La morpholine ou la N-methylmorpholine. La température de reaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante. Dans un mode préféré d'éxecution du procédé, Les produits de formule (IVb) sont transformés en derives réactifs tels que des halogénures d'acides, qui peuvent être préparés en faisant reagir Les produits de formule (IVb) avec un agent d'haLogénation tels que Le phosgène, le chlorure d'oxaLyLe, Le chlorure de thionyle. On peut également préparer des complexes avec Les sulfates de diaLkyLe de préférence Le sulfate de dimethyle. Les conditions operatoires pour de teLLes réactions sont connues de L'homme de métier. De teLLes réactions sont décrites par exempLe dans le brevet français 2.073.338. Dans un mode préféré d'éxécution du procéde, Les halogènes utilisés dans les produits de formule (IVc) sont Le chlorure ou le fluorure. On utilise de préférence un dérive de pyridinium. Le contre ion est alors de préférence un ion iodure, tosylate, bromure, BF4. La prèparation des produits de formule (IVc) et la réaction de ces produits avec Les produits de formule (IX') sont effectuées dans les conditions décrites par exemple dans le Journal of Medicinal Chemistry 1982, Vol 25, nu 4, p. 457-469. La réaction subséquente de séparation éventuelle des isomères E et Z est effectuée selon Les techniques usueLLes. On opère de préférence par chromatographie sur silice. La transformation des produits de formule X' en produits de formule XIA est effectuée également selon les méthodes classiques. Le derive du groupement R3A que L'on utilise, peut par exempLe être un halogénure dérivé d'un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitue. On utilise alors de preférence le fluorure Lorsque R3A représente par exempLe un radical acétyLe ou carbamoyLe. On opère de préférence en presence d'un dérive réactif tel qu'un anhydride ou un halogénure. La transformation des produits de formule X' en produits de formule XI'B est effectuée de préférence selon Les conditions suivantes : on prépare un dérive activé du radical hydroxyle par action, par exempLe, d'un dérivé d'un acide sulfonique teL que L'anhydride de L'acide trifluoromethyL sulfonique. On opère à basse température ou à. température ambiante. Lorsque R3A ne représente pas un ammonium quaternaire, on opère de préférence en présence d'une base. La transformation des produits de formule X' en produits de formule XI'C est effectuée dans des conditions similaires. On prépare d'abord un dérive active du groupement hydroxyle dans Les conditions énoncées précédemment, notamment à partir de L'anhydride de L'acide trifluorométhyl sulfonique. L'action du produit de formule HSR3 est effectuée de préférence en présence d'une base organique telle que la 2,6-dimethylpyridine et d'une source soluble d'iodure. On opère alors de préférence en présence d'iodure de tétraaLkylammonium. Les produits de formules XI'A, XI'B et XI'C constituent des produits de formule IA lorsqu'ils ne comportent aucun groupement protecteur et lorsque A ne représente pas, parmi les groupements esters facilement clivables, l'un de ceux que L'on désire éliminer. Dans les autres cas, L'action sur le produit de formule XI'A, ou ou XI'c d'un ou plusieurs agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse ou de la thiourée a pour but d'éliminer le ou les groupements protecteurs que peuvent comporter les différents produits. La nature des réactifs à mettre en jeu dans tous ces cas est bien connue de L'homme de metier. Des exemples de telles réactions sont donnés plus loin dans la partie expérimentale. On donne c;-après une énumération non exhaustive des moyens pouvant être mis en oeuvre pour éliminer Les différents groupements. L'élimination du ou des groupements protecteurs R'p peut être effectuée par hydrolyse, celle-ci entant acide, basique ou utilisant l'hydrazine. On utilise préférentiellement L'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alkoxy et cycloalkoxycarbonyle éventuellement substitues, tels que tert-pentyloxyzarbonyle ou tert-butyloxycarbonyle, les groupements aralcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, Les groupements trityle, benzhydryle, tert-butyle ou 4-méthoxybenzyle. L'acide que L'on utilise de préférence peut être choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou para-toluéne sulfonique, formique ou trifluoroacétique. On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques. L'hydrolyse basique est utilisée préférentiellement pour eliminer Les groupements acyle teLs que trifluoroacétyle. La base que l'on utilise de préférence est une base minerale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. On peut également utiliser La magnésie, la baryte ou un carbonate ou carbonate acide de métal alcaLin tel que les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium ou d'autres bases. On peut également utiliser L'acétate de sodium ou de potassium. L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilise de préférence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle. Certains groupements peuvent également être éliminés par le système zinc-acide acetique (pour le groupement trichloroéthyle), les groupements benzhydryle benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogène, en présence d'un catalyseur. Le groupement chloroacéyle est eliminé par action de La thiourée en mi lieu neutre ou acide seLon te type de réaction décrit par MASAKI J.A.C.S., 90, 4508, C1968 > . On peut egalement utiliser d'autres méthodes de déprotection connues dans la Littérature. Parmi les groupes préférés, on peut citer les groupements formyle, acétyle, ethoxycarbonyle, mésyle, trifluoroacétyle, chloroacétyle, trityle. On préfère particulièrement les radicaux trityle et chloroacétyle. L'acide que l'on utilise de préférence est l'acide trifluoroacétique. La salification des produits peut être effectuée selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur un produit sous forme acide ou sur un solvat, par exemple Le solvat éthanolique ou un hydrate de cet acide, d'une base minerale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tels que le phosphate tri-sodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques. Comme sels d'acides organiques, on peut mentionner, par exemple, les sels de sodium d'acides carboxyliques aliphatiques, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés de 1 à 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone. Ces radicaux aliphatiques peuvent être interrompus par un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou le soufre ou substitués par des radicaux aryle, comme par exemple : phényle, thiényle, furyle, ou par ou plusieurs radicaux hydroxyle ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que fluor, chlore ou brome, préférentiellement chlore, par un ou plusieurs radicaux carboxyliques ou alkoxycarbonyles inférieurs, de préférence méthoxycarbonyle, ethoxycarbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence phénoxy. De plus, on peut utiliser comme acides organiques des acides aromatiques suffisamment solubles comme par exemple des acides benzoiques substitués, de préférence, par des radicaux alkyles inférieurs. Comme exemples de tels acides organiques, on peut mentionner : les acides formique, acétique, acrylique, butyrique, adipique, isobutyrique, n caprolque, isocaproique, chloropropioniques, crotonique, phénylacétique, 2thiénylacétique, 3-thiénylacétique, 4-éthylphenylacetique, glutarique, l'ester monoéthylique de L'acide adipique, les acides hexano9que, heptanoique, decanoique, oléique, stéarique, palmitique, 3-hydroxypropionique, 3-méthoxypropionique, 3-méthylthiobutyrique, 4-chlorobutyrique, 4-phénylbutyrique, 3-phenoxybutyrique, 4-éthylbenzoique, 1propylbenzoique. On utilise cependant de préférence comme sels de sodium L'acétate de sodium, le 2-éthyl hexanoate de sodium ou le diéthyl acétate de sodium. La salification peut également être obtenue par action d'une base organique comme la tri éthylami ne, la diéthylamine, la triméthylamine, La propylamine, la N,N-dimethyl-éthanolamine, le tris(hydroxymethyl) amino méthane, la méthylamine, L'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine et La benzylamine. ELLe peut également être obtenue par action de l'arginine, de la lysine, de la procaïne, de L'histidine, de la N-méthyl glucamine. Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tels que l'eau, L'éther éthylique, le méthanol, L'éthanol ou L'acétone. Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisee selon les conditions réactionnelles employees. Les sels cristallises sont preparés de préférence en faisant reagir les acides Libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnes ci-dessus, de préférence, avec L'acétate de sodium. La salification des produits par les acides minéraux ou organiques est effectuee dans les conditions usuelles. L'estérification éventuelle des produits est effectuee dans les conditions classiques. On opère en général en faisant réagir l'acide de formule (IA) avec un dérivé de formule Z-Rs dans laquelle Z représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène tel que le chlore, le brome, L'iode et Rs désigne le groupement ester à introduire, groupement dont une liste non exhaustive figure ci-dessus.Dans certains cas, il peut être avantageux d'effectuer une esterification sur un produit dont l'amine est bloquée avant d'enlever le groupement protecteur de l'amine; L'éventuel dédoublement des composés de formules generales XI'A, XI'B, XI'C peut être effectué au moyen d'un acide organique carboxylique ou sulfonique optiquement actif comme L'acide tartrique, dibenzoyl-tartrique, camphosulfonique ou glutamique, la décomposition du set ainsi obtenue étant effectuee au moyen d'une base minerale telle que le bicarbonate de sodium ou d'une base organiaue telle qu'une amine tertiaire comme la triéthylamine. De plus, on peut éventuellement utiliser une base optiquement active. L'oxydation éventuelle des produits de formule XI'A, XI'B ou XI'C peut être effectuée à L'aide d'oxygène, de péroxydes, d'hydroDeroxydes, de peracides ou d'eau oxygénée. La réaction est avantageusement sensibilisee par la lumière. Ces réactifs peuvent être en mélange avec des acides organique ou minéraux. On utilise de préférence l'acide metacioroperbenzoique. Les conditions réactionnelles sont connues de l'homme de métier. On trouve de tel Les conditions exposées par exemple dans le brevet français B.F 2.387.234. La présente demande de quatrième certificat d'addition a pour objet d'illustrer, par de nouveaux exemples, la formule générale I du brevet principal. Ces nouveaux exemples rentrent également dans La formule IA du second certificat d'addition. Les nouveaux exemples décrits dans la présente demande du quatrième certificat d'addition répondent aux formules suivantes Les produits correspondant à la formule générale I du brevet principal dont les noms suivent : - Le 5-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) (méthoxy imino)-acétyl] aminoA 2carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn-3-yl]-2(E) propényl] 2-(trifluorométhyl) thiazolo [4.5.c] pyridinium (6S) (7S) (Z). - L'acide 7-[[(2-amino 4-thiazolyl) (méthoxy imino) acétyl] amino] 3-[3 C1,4-dihydro 3-(formylamino) 4-oxo 1-pyridyl] 1 (E) propényl] 8-oxo 4thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ène 2-carboxylique (6S) (7S) (Z). - Le 5-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) (difluorométhoxyimino)-acétyl] amino) 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yl] 2(E)- propényl] thiéno [3-2-c] pyridinium (6S) (7S) (Z). - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (difluorométhoxyimino)-acétyl] amino) 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yl] 2(E)propényl] 4-méthyl thiéno [3-2-c] pyridinium (6S) (7S) (Z). - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (fluorométhoxyimino)-acétyl] amino) 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yl) 2(E)propényl] thiazolo 4.5.c) pyridinium (6S) (7S) (Z). - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (fluorométhoxyimino)-acétyl7 amino) 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yl) 2(E)propényl] 4-méthyl thiéno [3.2.c] pyridinium (6S) (7S) (Z). - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (fluorométhoxyimino)-acétyl] amino) 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.03 oct-2-èn 3-yl) 2(E)propényl] thiéno [3.2.c] pyridinium (6S) (7S) (Z). - Le 5-C3-C7-CC(2-amino thiazol-4-yl) (méthoxyimino)-acétyl] amino] 2carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yl] 2(E)-propényl] thiazolo [4.5.c] pyridinium (6S) (7S) (Z). - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (méthoxyimino)-acètyl] amino] 2carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.03 oct-2-èn 3-yl] 2(E)-propényl) 2-méthyl 1H-imidazolo (4.5.c) pyridinium (6S) (7S) syn. - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (méthoxyimino)-acétyl] amino] 2carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo (4.2.0) oct-2-én 3-yl] 2(E)-propényl) 2-phényl oxazolo (4.5.c) pyridinium (6S) (7S) syn. - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (méthoxyimino) acétyl] amino 2-carboxy 9-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yl] 2-(E) @-ethyl propényl3 thiazolo [4.5.c] pyridinium (6S) (7S) syn. - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (difluorométhoxyimino) acétyl] amino 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yl] 2-(E) propényl] thiazolo [4.5.c] pyridinium (6S) (7S) syn. 2-amino - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (difluorométhoxyimino) acétyl] amino 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yl] 2-(E) propényl] thiazolo [4.5.c] pyridinium (6S) (7S) syn. - Le 7-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazol) (fluorométhoxy)imino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yl] 2-(E) propényl] thiéno [2,3-b] pyridinium. - Le 1-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (méthoxyimino) acétyl] aminoU 2 carboxy 8-oxo 5-thia 1-azabicyclo [4.2.0]oct-2-én 3-yl] 2(E)-propényl] 1-[2-(5-nitro 1H-imidazol 1-yl) éthyl] pyrroliadinium (6S) (7S) (Z). - Le 7-[3-[7-[[(2-amino 1,2,4-thiadiazol-3-yl) (méthoxyimino) acéthyl] amino 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yl] 2(E) propényl] thiéno [2,3-b] pyridinium (6S) (7S). - Le 7-[[(-2-amino thiazol-4-yl) (méthoxyimino) acéthyl] amino] 8-oxo 3-[3-[(1,3,4-thiadiazol 2-yl) thio] 1(E)-propényl] 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 2-carboxylate de (2,2-diméthyl 1-oxo propoxy] méthyle 6S, 7S syn (E). sous forme de sel interne ou de sel avec les acides minéraux @@ organiques. L'invention a plus particulièrement pour objet les pr ont les noms suivent : - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (méthoxyimino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.03 oct-2-èn 3-yL3 2(E)-propényl] thiazolo [4.5.c] pyridinium (6S) (7S) (Z). - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (difluorométhoxyimino) acétyl] amino 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yl] 2(E) propényl] thiazolo C4.5.c pyridinium (6S) (7S) syn. - Le 7-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazol) (fluorométhoxy) imino) acétyl] amino 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.03 oct-2-en 3-yl] 2(E) propényl] thiéno [2.3-b] pyridinium (6S) (7S) syn. Enfin, l'invention a tout particulièrement pour objet le produit dont le nom suit - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (difluorométhoxyimino) acétyl] amino) 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo E4.2.0) oct-2-èn 3-yl] 2(E) propényl] thiazolo [4.5.c] pyridinium (6S) (7S) syn. Les produits objets de la presente demande de quatrième certificat d'addition peuvent être préparés par le procédé décrit dans La demande de deuxième certificat d'addition, procédé rappelé ci-dessus. Comme les produits de formule générale (I) décrits dans Le brevet principal, les produits de la présente demande de quatrième certificat d'addition possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et, notamment, sur Les staphylocoques pénicillino-résistants. Leur efficacité sur les bactéries gram (-), notamment, sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les salmonella et les proteus est particulièrement remarquable. Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et, notamment, dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphycocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aigües primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppuration pulmonaire. Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans le traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infections à proteus, à klebsiella et à salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-). La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits correspondant à la formule générale I du brevet principal dont les noms suivent : - Le 5-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) (méthoxy imino)-acétyl3 amino 2carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn-30-yl]-2(E) propényl] 2-(trifluorométhyl) thiazolo C4.5.C pyridinium (6S) (7S) (Z). - L'acide 7-[[(2-amino 4-thiazolyl) (méthoxy imino) acétyl] amino] 3-[3 [1,4-dihydro 3-(formylamino) 4-oxo 1-pyridyl] 1 (E) propényl] 8-oxo 4thia 1-azabicyclo C4.2.03 oct-2-ène 2-carboxylique (6S) (7S) (Z). - Le 5-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) (difluorométhoxyimino)-acétyl] amino 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.03 oct-2-èn 3-yL3 2(E)porpényl] théno [3-2-c] pyridinium (6S) (7S) (Z). - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (difluorométhoxyimino)-acétyl3 amino 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.03 oct-2-èn 3-yl] 2(E)propényl) 4-methyl thiéno C3-2-c: pyridinium (6S) (7S) (Z). - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol - 4-yl) (fluoromethaxyimino)-acétylj aminoi 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en 3-yL) 2(E) propényl] thiazolo C4.5.c pyridinium (6S) (7S) (Z). - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (fl uoromét hoxyi mino)-acétyl3 amino3 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yL3 2(E)propényl] 4-méthyl thiéno [3.2.0] pyridinium (6S) (7S) (Z). - Le 5-C3-C7-CC(2-amino thiazol-4-yt) (fluorométhoxyimino)-acetyl3 amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yl] 2(E)propényl] thiéno [3.2.0] pyridinium (6S) (7S) (Z). - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (méthoxyimino)-acétyl] amino] 2carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yL3 2(E)-propènyl] thiazolo 4.5.c] pyridinium (6S) (75) (Z). - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazo-4-yl) (méthoxyimino)-acétyl] amino] 2carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yL3 2(E)-propènyl] 2-méthyl 1H-imidazolo 4.5.c] pyridinium (6S) (7S) syn. - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (méthoxyimino)-acétyl] amino] 2carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yl] 2(E)-propényl] 2-phényl oxazolo [4.5.c] pyridinium (6S) (7S) syn. - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (méthoxyimino) acétyl] amino 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yl 2-(E) propényl] 2-éthyl thiazolo [4.5.c] pyridinium (6S) (75) syn. - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (difluorométhoxyimino) acétyl] amino 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yl3 2-(E) propényl] thiazolo [4.5.c] pyridinium (6S) (7S) syn. 2. amino - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (difluorométhoxyimino) acétyl] amino3 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yl] 2-(E) propényl] thiazolo [4.5.c] pyridinium (6S) (7S) syn. - Le 7-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazol) (fluoromèthox)imino) acétyl] amino3 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.03 oct-2-èn 3-yl3 2-(E) propènyl] thiéno [2,3-b] pyridinium. - Le 1-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (mèthoxyimino) acétyl] amino] 2carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0 oct-2-èn 3-yl] 2(E)-propényl] 1-[2-(5-nitro 1H-imidazol 1-yl) éthyl] pyrrolidinium (6S) (7S) (Z). - Le 7-[3-[7-[[(2-amino 1,2,4-thiadiazol-3-yl) (méthoxyimino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yL3 2(E)propényl] thiéno [2,3-b] pyridinium (6S) (7S). - Le 7-[[(-2-amino thiazol-4-yl) (méthoxyimino) acétyle amino3 8-oxo 3-[3-[(1,3,4-thiadiazol 2-yl) thio] 1~(E)-propényl] 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 2-carboxylate de (2,2-diméthyl 1-oxo propoxy] méthyle 6S, 7S syn (E). sous forme de sel interne ou de sel avec les acides minéraux ou organiques. L'invention a plus particulièrement pour objet à titre de médicaments et notamment de médicaments, les produits - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (méthoxyimino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.03 oct-2-èn 3-yl 2(E)-propényl thiazolo C4.5.c pyridinium (6S) (7S) (Z). - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (difluoromethoxyimino) acétyl] amino 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.03 oct-2-èn 3-yL 2(E)propényl] thiazolo [4.5.c] pyridinium (6S) (7S) syn. - Le 7-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazol) (fluorométhoxy) imino) acétyl] amino 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yL 2(E)propényl] thiéno [2.3-b] pyridinium (6S) (7S) syn. et tout spécialement Le produit dont le nom suit : - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (difluorométhoxyimino > acétyle amino 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yl 2(E)propényl3 thiazolo [4.5.c] pyridinium (6S) (7S) syn. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. En particulier, les produits de formule (I) dans laquelle A représente un ester clivable tel que l'ester de propionyloxyméthyle peuvent être administrés par voie orale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, Les gels ; elles sont préparées selon les méthodes usuel Les. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent, notamment, se présenter sous forme d'une poudre destinée à être dissoute extemporanément dans un véhicule appropriés, par exemple de L'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour, par voie intramusculaire pour les produits des exemples 8 ou 12. Les produits de formule (IA) peuvent également être utilisés comme désinfectants des instruments chirurgicaux. Les produits de formule VII' utilisés au départ du procédé de préparation des produits de formule IA peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le brevet principal. En plus des produits décrits ci-après dans les exemples qui illustrent l'invention sanstoutefois la limiter, les produits suivants constituent les produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention. Exemple 18 : On a réalisé des préparations pour injections de formule : A/. - Produit de l'exemple 8 .......................... 500 mg - excipient aqueux stérile q.s.p .......................... 5 cm3 SI. - Produit de l'exemple 12 .......................... 500 mg - excipient aqueux stérile q.s.p .......................... 5 cm3 C/. - Produit de L'exemple 14 .......................... 500 mg - excipient aqueux stérile q.s.p .......................... 5 crr3. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu liquide On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stérile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre heures à L'étuve à 37nC, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales inhibitrices (C.M.I.) exprimées en pg/cm3. Les résultats suivants sont obtenus : Produit Produit Produit Produit Produit Produit SOUCHES Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple 1 2 3 4 5 6 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 1.200 2.500 0.150 0.080 0.300 0.150 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 S 5.000 2.500 0.150 0.150 0.600 0.300 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 285 1.200 2.500 0.150 0.150 0.300 0.150 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 54146 5.000 2.500 0.300 0.150 0.600 0.300 STREPTOCOCCUS PYOGENES A 561 0.020 0.010 0.010 0.010 0.020 0.010 STREPTOCOCCUS PYOGENES 77 A 0.020 0.010 0.010 0.010 0.010 0.010 STREPTOCOCCUS FAECIUM M 78 L > 20.000 > 20.000 > 20.000 > 20.000 > 20.000 > 20.000 ESCHERICHIA COLI UC 1894 0.040 0.150 0.010 0.010 0.010 0.010 ESCHERICHIA COLI O 78 0.150 1.200 0.010 0.020 0.010 0.010 ESCHERICHIA COLI TEM 0.600 2.500 0.020 0.080 0.020 0.040 ESCHERICHIA COLI 1507 E 0.080 0.150 0.010 0.010 0.010 0.010 ESCHERICHIA COLI DC 0 0.600 2.500 0.040 0.080 0.020 0.040 ESCHERICHIA COLI DC 2 0.080 1.200 0.010 0.010 0.010 0.010 SALMONELLA TYPHIMURIUM MZ 11 0.150 1.200 0.010 0.040 0.020 0.020 KLEBSIELLA PNEUMONIAE 52145 0.600 5.000 0.040 0.150 0.040 0.040 KLEBSIELLA AEROGENES 1082 E 20.000 > 20.000 0.150 1.200 5.000 2.500 KLEBSIELLA AEROGENES 1522 E 0.600 2.500 0.300 0.600 0.150 0.150 ENTEROBACTER CLOACAE P 99 > 20.000 > 20.000 2.500 2.500 5.000 5.000 ENTEROBACTER CLOACAE 1321 E 0.300 1.200 0.020 0.080 0.040 0.040 SERRATIA RG 2532 2.500 20.000 0.300 0.300 0.150 0.300 PROTEUS MIRABILIS A 235 0.300 0.600 0.020 0.040 0.040 0.080 PROTEUS VULGARIS A 232 2.500 2.500 0.040 0.040 0.020 0.080 PROVIDENCIA DU 48 2.500 5.000 0.600 0.300 0.600 0.150 SOUCHES Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple Exemple 7 8 9 10 11 12 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 0.150 0.150 0.600 0.150 0.300 0.300 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 S 0.150 0.150 0.600 0.150 0.300 0.300 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 285 0.150 0.150 0.300 0.150 0.150 0.150 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 54146 0.150 0.300 1.200 0.150 0.300 0.600 STREPTOCOCCUS PYOGENES A 561 0.010 0.010 0.010 0.010 0.020 0.010 STREPTOCOCCUS PYOGENES 77 A 0.010 0.010 0.010 0.010 0.010 0.010 STREPTOCOCCUS FAECIUM M 78 L > 20.000 > 20.000 > 20.000 > 20.000 > 20.000 10.000 ESCHERICHIA COLI UC 1894 0.010 0.010 0.080 0.010 0.010 0.010 ESCHERICHIA COLI O 78 0.010 0.010 0.080 0.150 0.010 0.010 ESCHERICHIA COLI TEM 0.020 0.010 0.300 0.600 0.020 0.040 ESCHERICHIA COLI 1507 E 0.010 0.010 0.040 0.010 0.010 0.010 ESCHERICHIA COLI DC 0 0.020 0.010 0.300 0.600 0.040 0.040 ESCHERICHIA COLI DC 2 0.010 0.010 0.040 0.010 0.010 0.010 SALMONELLA TYPHIMURIUM MZ 11 0.010 0.010 0.150 0.150 0.010 0.020 KLEBSIELLA PNEUMONIAE 52145 0.040 0.010 0.300 0.300 0.040 0.040 KLEBSIELLA PNEUMONIAE 1082 E 0.300 2.500 20.000 10.000 0.600 1.200 KLEBSIELLA PNEUMONIAE 1522 E 0.080 0.040 1.200 1.200 0.080 0.150 ENTEROBACTER CLOACAE P 99 2.500 5.000 > 20.000 5.000 5.000 2.500 ENTEROBACTER CLOACAE 1321 E 0.020 0.010 0.600 0.150 0.040 0.040 SERRATIA RG 2532 0.150 0.080 2.500 2.500 0.300 0.300 PROTEUS MIRABILIS A 235 0.020 @@0 0.300 0.300 0.040 0.040 PROTEUS VULGARIS A 232 0.020 0 0.300 0.300 0.150 0.040 PROVIDENCIA DU 48 0.300 0 1.200 5.000 0.600 1.200 Produit Produit Produit Produit SOUCHES Exemple Exemple Exemple Exemple 13 14 15 16 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 0.300 0.150 0.300 0.150 STAPHYLOCOCCUS AUREUS SG511 S 0.300 0.150 0.300 0.300 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 285 0.150 0.060 0.300 0.150 STAPHYLOCOCCUS AUREUS 54146 0.300 0.150 0.600 0.300 STREPTOCOCCUS PYOGENES A 561 0.010 0.010 0.010 0.010 STREPTOCOCCUS PYOGENES 77 A 0.010 0.010 0.010 0.010 STREPTOCOCCUS FAECIUM M 78 L > 20.000 10.000 > 20.000 10.000 ESCHERICHIA COLI UC 1894 0.010 0.010 0.010 0.010 ESCHERICHIA COLI O 78 0.020 0.010 0.080 0.080 ESCHERICHIA COLI TEM 0.040 0.020 0.300 0.080 ESCHERICHIA COLI 1507 E 0.010 0.010 0.010 0.020 ESCHERICHIA COLI DC 0 0.040 0.020 0.300 0.040 ESCHERICHIA COLI DC 2 0.010 0.010 0.020 0.040 SALMONELLA TYPHIMURIUM MZ 11 0.020 0.010 0.060 0.040 KLEBSIELLA PNEUMONIAE 52145 0.150 0.040 0.600 0.080 KLEBSIELLA PNEUMONIAE 1082 E 0.600 1.200 10.000 > 20.000 KLEBSIELLA PNEUMONIAE 1522 E 0.150 0.150 0.800 0.150 ENTEROBACTER CLOACAE P 99 2.500 2.500 5.000 20.000 ENTEROBACTER CLOACAE 1321 E 0.080 0.080 0.150 0.080 SERRATIA RG 2532 0.300 0.300 1.200 0.300 PROTEUS MIRABILIS A 235 0.040 0.040 0.300 0.080 PROTEUS VULGARIS A 232 0.040 0.040 2.500 0.600 PROVIDENCIA DU 48 1.200 1.200 5.000 0.300 Exemple de référence : Trifluorométhane sulfonate de 7-/3/7-//2-amino 4-thiazolyl) (méthoxy imino) acétyl/amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo /4.2.0/ oct-2-en-3-yl/ propèn 2(E)-thiéno /2,3-b/ pyridinium 6S,7S syn. Stade A : 7-//2-(2-t riphénylméth/lamino thiazol-4-yl/2(Z) méthoxy imino acétyl/amino 3-/3-/(1,1-diméthyl éthyl)diméthyl silyl oxy/ propèn-1-yll 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 2-carboxylate de (1,1diméthyl) éthyl 6S,7S. On mélange 1,89 g de chlorhydrate de 7-//2-(2-triphénylméthylamino thiazol-4-yl/ 2(Z) méthoxy iminoacétyllaminol 3-méthyl triphényl phosphonium 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-én 2-carboxylate de (1,1-dimethyl) éthyle, 30 cm3 de dichlorométhane, 0,68 cm3 de 211,1- diméthyléthyl diméthylsilyl oxy/ acétaldéhyde, 0,53 cm3 de triéthylamine, agite à + 20iC pendant 14 heures, chromatographie la solution sur silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (9/1) et isole 1,305 g de produit attendu contenant un mélange d'isomère E (2/3) et Z (1/3). Spectre de RMN (CDCl3) 0,90 - 0,92 ppm Sit9u ; 1,50 - 1,53 ppm CO2tBu ; 2,95 - 3,11 ppm CH2S ; 4,05 ppm OCH3 ; 4,31 - 4,37 ppm CH20 4,11 ppm H6 ; 5,4 à 5,5 ppm H7 5,75 - 5,87 ppm et 6,11 - 6,24 ppm Z(1/3) ; 6,17 - 6,34 ppm et 6,97 - 7,16 ppm E(2/3) ; 6,50 - 6,56 ppm H5 thiazole syn ; 7,34 ppm #3 Stade B : 7-//2-(2-triphénylméthyLamino thiazol-4-yl) 2(Z)méthoxy imino acétyl/ amino/ 3-/(3-hydroxy propèn-1(E) yl) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.Z.0/ oct-2-èn 2-carboxylate de (1,1-diméthyl éthyle) et, 7-//2-(2-triphénylméthylamino thiazol-4-yl) 2(Z) méthoxy imino acétyl/ amino/ 3-/3-hydroxy propèn-1 (Z) yl/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 2-carboxylate de (1,1-diméthyl éthyle). On dissout 1,305 g de produit obtenu au stade A de l'exemple 1 dans 15 cm3 d'acétone, ajoute 2 cm3 de solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique, agite pendant 2 heures et 30 minutes, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute de l'eau bicarbonatée, extrait au dichlorométhane, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (1/1) et isole : 536 mg d'isomère E et, 369 mg d'isomère Z du produit attendu. Contrôles de l'isomérie (E). Spectre I.R. (chloroforme) 3607 cm-1 OH ; 3405 cm-1 amide NH ; 1684 cm-I C=0 ; 1515 cm-1 amide II ; 1772 cm-1 lactame C=0 ; 1595 cm-1 ; 1544 cm-1 ; 1527 cm-1 : aromatique, thiazole, système conjugué ; 1700 cm-1 ester terbutylique ; 1370 cm-1 ; CH3 1154 cm-1 C-O-C ; 2820 cm-1 OMe ; 1049 cm-1 C=N-OR. Spectre U.V. : éthanol. Max. 231 nm E = 497 # = 32 200. 1 Inflexion 258 nm E = 290 ; 1 Inflexion 264 nm E = 264 ; 1 Inflexion 270 nm E = 240 ; 1 Max. 320 nm E = 245 ; # 18 100. 1 Spectre de RMN (CDCl3) 1,51 ppm tBu ; 3,05 ppm CH2S ; 4,02 ppm 0CH3 ; 4,28 ppm CH2OH ; 5,48 ppm : H7 ; 6,24 - 6,41 et 6,97 - 7,13 ppm H éthyléniques # E J = 15 Hz ; 7,29 ppm #3 ; 6,53 ppm H5 thiazole "syn". Contrôles de l'isomère Z. Spectre I.R. (chloroforme) 3605 cm-1 OH ; 3405 cm-1 amide NH ; 1685 cm-1 C=O ; 1505 cm-1 amide II ; 1773 cm-1 ss lactame C=O ; 1704 cm-1 ester terbutylique ; 1368 cm-1 Me ; 1154 cm-1 C-O-C ; 1585 cm-1, 1573 cm-1, 1527 cm-1, 1493 cm-1, trityle, aromatiques, thiazole, système conjugué ; 2820 cm-1 C=N-OMe ; 1050 cm-1 C=N-OR. Spectre U.V. (éthanol) Inflexion 230 nm E1 = 411 ; Inflexion 260 nm El = 220 ; 1 1 Inflexion 265 nm E1 = 198 ; Inflexion 271 nm E1 = 176 ; 1 1 Max. 308 nm E = 194 # 14 300. 1 Spectre de RMN (CDCl3) 1,49 ppm tBu ; 3,06 ppm S-CH2 ; 4,04 ppm OMe ; 4,27 ppm CH2OH ; 5,48 ppm H7 ; 5,85 - 5,98 ppm et 6,21 - 6,34 ppm H éthyléniques CZ J = 11 Hz ; 6,56 ppm H5 thiazole syn ; 7,29 ppm #3. Stade C : Trifluorométhane sulfonate de 7/3-/7-//2-(2-triphénylméthyl amino thiazol-4-yl) 2(Z) méthoxy imino)acéthyl/ amino/ 2-//1,1-diméthyl éthyl/ oxy/ carbonyl/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ propèn 2(E) yl/ thiéno /2,2-b/ pyridinium 6S,7S. On dissout 222 mg d'isomère E obtenu au stade B de l'exemple 1 dans 4,8 cm3 de dichlorométhane, ajoute 3 cm3 de solution comprenant 536 mg de thiéno pyridine pour 10 cm3 de chlorure de méthyléne, refroidit à -7OnC, ajoute goutte à goutte, 2,7 cm3 de solution d'anhydride trifluorométhane sulfonique comprenant 0,42 cm3 pour 10 cm3 de chlorure de méthylene, amène lentement à + 20#C, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau contenant 0,7 cm3 de solution aqueuse N d'acide chlorhydrique, décante, lave à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de di ch lorométhane et de méthanol (92/8) et isole 236 mg de composé attendu (isomère E). Stade C' : Trifluorométhane sulfonate de 7-/3/7//(2-triphénylméthylamino thiazol-4-yl) 2(Z) méthoxy imino) acétyl/amino/ 2-111,1-diméthyl éthyl/ oxy/ carbonyl/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl propèn 2(Z) yl/ thiéno /2,3-b/ pyridinium 6S,7S. On dissout 145 mg d'isomère Z obtenu au stade B de l'exemple 1 dans 5 cm3 de dichlorométhane, ajoute 120 l de thieno /2,3-b/ pyridine, refroidit à -70nC, ajoute goutte à goutte 1,76 cm3 de solution d'anhydride trifluorométhane sulfonique dans le chlorure de méthylène comportant 0,42 cm3 d'anhydride pour 10 cm3 de chlorure de méthylène, amène lentement la température à + 20#C, chromatographie la solution sur silice en éluant par un mélange de dichtorométhane et de méthanol (92/8) et isole 157 mg de composé attendu. Stade D : Trifluorométhane sulfonate de 7-/3/7-//2-amino 4-thiazolyl) (méthoxy imino) acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ propèn 2(E)-yl/ thiéno /2,3-b/ pyridinium 6S,7S syn. On nélange 221 mg d'isomère (E) obtenu au stade C de l'exemple 1, 2,5 cm3 d'acide formique à 33 X solution aqueuse), chauffe à 65nC pendant 55 minutes, refroidit, dilue à l'eau, filtre, lave à l'éther, concentre la phase aqueuse à sec par distillation sous pression réduite, ajoute de l'eau, essore, sèche et obtient 93 mg de produit attendu. Spectre I.R. (nujol). 1760 cm-1 9 lactane 1660 cm-1 ; 1550 et 1535 cm-1 aromatique + amide Il + thiazole + système conjugué ; 1030 cm-I CF3S03 Spectre U.V. (éthanol). Max. 238 nm E = 625 # = 44.200 1 Max. 307 nm E = 251 # = 17.700 1 Inflexion 318 nm E = 232 1 Inflexion 338 nm E = 166 1 L'isomère Z par hydrolyse formique d'hydrolyse totalement en isomère E (isomérisation). Préparation du chlorhydrate de 7EC(2-triphénylméthylamino thiazol 4-yl) 2(Z)-méthoxy imino) acéthyl] amino/2 (l,l-diméthyléthyl) oxycarbonyl 8-oxo 4-thia 1-aza bicyclo [4,2,0] oct-2-én 3-yl méthyl triphényl phosphonium (6S, 7S). On dissout 2,182 g de 7-[[2-(2-tritylamino thiazol 4-yl) 2-(Z) méthoxy imino acétyl] amino 3-chlorométhyl 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle (6S, 7S) et 1,679 g de triphényl phosphine dans 24 cm3 de tétrahydrofuran, ajoute 14,1 g de silice, distille le tétrahydrofuranne pendant 2 heures, refroidit, agite pendant 26 heures à 20#C, chromatographie sur silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (90/10) et obtient 1,89 9 de produit recherché. Exemple 1 : Trifluoroacétate de 5-[3-[7[[(2-amino 4-thiazolyl) (méthoxy imino)-acétyl]amino]2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn-3-yl]-2(E) propényl] 2-(trifluorométhyl) thiazolo [4.5.c] pyridinius (6S)(7S)(Z). On agite 2 heures 30 minutes à 20#C 321 mg de 7-[(2-tritylamino thiazol 4-yl) (méthoxy-imino) acétamido] 8-oxo 3-;odopropényl 4-thia 1-azabicyclo C4.2.03 oct-2-éne 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle et 85 mg de trifluorométhyl thiazolo pyridine par centrifugation dans 1cm3 de diméthylsulfoxyde sec. On distille le maximum de solvant, concentre à sec sous pression réduite On ajoute à celui-ci 2 cm3 d'acide trifluoroacétique à 10% d'anisole, agite 20 minutes, refroidit légèrement pour ajouter lentement 25 cm3 d'éther isopropylique et agite 20 minutes. On isole par centrifugation 137 mg de produit attendu. Exemple 2 : Acide 7-[[(2-amino 4-thiazolyl) (méthoxy imino) acétyl] amino] 3-[3-[1,4-dihydro 3-(formylamino) 4-oxo 1-pyridyl] 1 (E) propényl] 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo[4.2.0] oct-2-ène 2-carboxylique (6S) (7S) (Z). On opère comme à L'exemple 1 avec 85 mg d'oxazola pyridine et obtient 311 mg de trifluoroacétate du produit attendu. On chromatographie sur silice en HPLC 200 mg de ce dernier dans un mélange acétonitrile-eau (1-1), élue successivement avec les mélanges eau à 5, 10 puis 15 % acétonitrile. On obtient après lyophilisation 48 mg de produit attendu. Spectre RMN DMSO 250 MHz en ppm : 6,81 H5 du thiazole 3,85 H du OCH3 5,63 H7 4,07 H6 du céphène 6,90 6,08 H éthyléniques 6,25-7,28 H5 et H6 de la pyridine 8,71-8,30 H2 de la pyridine et H du formyle Exemple 3 : Iodure de 5-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) (difluorométhoxyinino > -acetyL1 amimo 2-carboxy 8-oxo 4-thia 4- azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yl] 2(E)-propényl] thiéno [3pyridinium, trifluoroacétate (6S) (7S) (Z) On opère comme à l'exemple 1 à partir de 200 g de 7-[2-tritylamino thiazol 4-yL3 [difluorométhoxy imino acétamido] 8-oxo 4-thia 3iodopropényl 1-azabicyclo 4.2.0 oct-2-en 2-carboxylate de 1,1diméthyl éthyle et 38 mg de thiéno C3.2.c pyridine et obtient 44 mg de produit attendu. Spectre UV : 1#/. dans EtOH max. 238 nm E11 620 #51 700 infl. 260 nm E11 232 max. 319 nm E11 235 19 600 2=/. dans EtOH/HCL 0,1 N max. 239 nm E11 566 t 47 200 infl. 260 nm E11 286 infl. 275 nm E11 249 infl. 284 nm E11 226 max. 327 nm E11 190 e 15 900 Exemple 4 : Iodure de 5-/3-/7-[[(2-amino-thiazol-4-yl) (difluorométhoxy imino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] 2-(E) propényl] 4-méthyl thiéno [3.2.c] pyridinium (trifluoroacétate) (6S) (7S) (Z). On opere comme à l'exemple 3 à partir de 50 mg de méthyl thiéno [3.2.c] pyridine et obtient 59 mg de produit attendu. Spectre UV : 1#/. dans EtOH : infl. 212 nm E11 438 # 37 200 max. 238 nm E11 666 # 56 600 infl. 260 nm E11 233 max. 317 nm E11 236 # 20 000 2#/. dans EtOH/HCL 0,1 N : max. 234 nm E11 619 t 52 600 infl. 259 nm E11 290 infl. 266 nm E11 277 infl. 280 nm E11 1 236 infl. 295 nm E11 193 max. 323 nm E11 143 t 16 400 infl. 332 nm E11 1S1 Exemple 5 : Iodure de 5/3-//7-[[(2-amino-thiazol-4-yl) (fluorométhoxy imino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn-3-yl] 2-(E) propényl] thiazolo [4.5.c] pyridinium (trifluoroacétate) (6S) (7S) (Z). On opere comme à l'exemple 1 à partir de 200 mg de 7-C2-tritylanino thiazol 4-yl] fluorométhoxy imino acétamido 8-oxo 4-thia 3iodopropényl 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1dimethyléthyle et 35 mg de thiazolo [4.5.c] pyridine. On obtient 82 mg de produit attendu. Spectre UV : dans EtOH/HCl 0,1N max. 224 nm E11 647 # 52 900 max . 264 nm E11 336 c 27 500 max. 331 nm E11 190 # 15 500 Spectre RMN DMSO 250 MHz en ppm : 6,98 H5 thiazole 7,15 CH=CH-CH2 5,45 à 5,90 CH2F et CH2 Exemple 6 : Iodure de 5-/3-/7-[[(2-amino-thiazol-4-yl) (fluorométhoxy imino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn-3-yl] 2-(E) propényl] 4-méthyl thiéno [3.2.c] pyridinium (trifluoroacétate) (6S) (7S) (Z). On opère comme à L'exemple S à partir de 38 mg de méthyl thiéno [3.2.c] pyridine et obtient 42 mg de produit attendu. Spectre UV : 1#/. dans EtOH : max. 212 nm E11 440 36 500 max. 238 nm E11 642 # 53 300 infl. 260 nm E11 231 max. 317 nm E11 217 #18 000 2#/. dans EtOH/0,1 HCL : max. 239 nm E11 604 # 50 200 infl. 257 nm E11 322 infl. 280 nm E11 249 max. 324 nm E11 181 e15 000 Exemple 7 : Iodure de 5-/3-/7-[[(2-amino-thiazol-4-yl) (fluorométhoxyimino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] 2-(E) propényl] thiéno [3.2.c] pyridinium (6S) (7S) (Z). On opère comme l'exemple 5 à partir de 52 mg de thiéno [3.2.c] pyridine et obtient 77 mg d'iodure du produit bloqué. On agite à 70#C pendant 2 heures 30 minutes les 77 mg obtenus et 0,924 cm3 d'acide formique à 66 Z d'eau. On refroidit, essore le précipité, évapore à sec le filtrat. On reprend le résidu par 0,5 cm3 d'éthanol et 1 cm3 d'eau et amène à sec. On reprend par 5 cm3 d'acétate d'éthyle, triture le produit solide, essore, sèche et obtient 47 mg de produit attendu. Spectre UV 1#/. dans EtOH max. 238 nm E11 669 # #47 000 infl. 260 nm E11 251 max. 320 nm E11 220 3 15 500 2#/. dans EtOH/HCL 0,1 N : max. 240 nm E11 634 # 44 600 infl. 260 nm E11 304 rnax. 325 nm E11 192 # 13 500 Exemple 8 : Set interne de 5-/3-/7-[[(2-amino-thiazol-4-yl) (méthoxy imino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] 2-(E) propényl] thiazolo [4,5-c] pyridinium (6S) (7S) (Z). On opère comme à l'exemple 1 à partir de thiazolo [4.5.c] pyridine et obtient 151 mg de trifluoro acétate du produit attendu que l'on dissout dans un mélange acétonitrile-eau (1-1), chromatographie par HPLC sur silice et élue successivement avec des mélanges eau à 5, 10 et 20 X d'acétonitrile. On obtient 46,5 mg de produit attendu. Spectre UV : 1#/. dans EtOH max. 225 nm E11 870 # 48 500 infl. 260 nm E11 381 max. 320 nm E11 305 #17 000 2#/. dans EtOH-HCL 0,1 N : max. 225 nm E11 782 # 43 600 max. 268 nm E11 468 t 26 100 max. 330 nm E11 249 # 13 900 Exemple 9 : Sel interne de 5-/3-/7-[[(2-amino-thiazol-4-yl) (méthoxy imino) acéthyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] 2-(E) propényl] 2-méthyl 1H-im [4,5 c pyridinit- (6S) (7S) syn On opère comme à l'exemple 8 à partir de 2-méthyl 1H-imidazolo [4.5.c] pyridine et obtient 50 mg de produit attendu. Spectre UV 1#/. dans EtOH-HCl 0,1 N : max. 213 nm E11 856 & 47 400 infl. 242 nm E11 350 # 19.400 max. 267 nm E11 454 ci 25 200 max. 330 nm E11 250 # 13 900 Exemple 10 : Sel interne de 5-/3-/7-[[(2-amino-thiazolo-4-yl) (méthoxy imino) acétyl] amino 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] 2-(E) propényl] 2-phényl oxazolo [4,5 cl pyridiniun (6S) (7S) syn On opere comme à l'exemple 8 à partir de 2-phényloxazolo C4.5.c pyridine et obtient 90 mg de produit attendu. Spectre UV 1#/. dans EtOH max. 239 nm E11 582 # 36 000 infl. 270 nm E11 464 infl. 287 nm Eli 524 max. 293 nm E11 555 t 34 300 infl. 304 nm E11 467 infl. 311 nm E11 305 2n/. dans EtOH/HCl 0,1 N : max. 241 nm E11 508 # 31 400 infl. 278 nm E11 616 max. 284 nm E11 617 e 38 100 infl. 291 nm E11 609 infl. 305 nm E11 403 max. 330 nm E11 241 # #14 900 Exemple il :Sel interne de 5-/3-/7-[[(2-amino-thiazol-4-yl) 2 (.bthoxy imino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicycLo [4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] 2-(E) propényl] 2-éthyl thiazolo [4,5 c] pyridinium (6S) (7S) syn On opere comme à l'exemple 8 à partir du 2-éthyl thiazolo [4.5.c] pyridine et obtient 16 mg de produit attendu. Spectre RMN DMSO 250 MHz en ppm : 6,79 H5 du thiazol 5, 47 H7 3,96 H6 cépheme 7,33 5,91 H éthylénique du propényl 9,88 H2 du pyridinium 8,86 H5 et H6 du pyridinium 3,33 H du CH2 de l'éthyle 1,43 H du CH3 de l'éthyle Exemple 12 : Sel interne de 5-/3-/7-[[(2-amino-thiazol-4-yl) (difluorométhoxyimino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo [4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] 2-(E) propényl] thiazolo [4,5 c] pyridinium (6S) (7S) syn On opère comme à L'exemple 8 à partir du 7-[[-(2-tritylamino thiazol 4-yl] (difluorométhoxyimino) acétyl] amino] 8-oxo 3iodopropényl 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 2-carboxylate de 1,1-dimétyl éthyle et obtient 183 mg de produit attendu. Spectre UV 1#/. dans EtOH max. 225 nm E11 855 # 50 800 infl. 253 nm E11 355 max. 320 nm E11 300 # 17 800 2n/. dans EtOH-HCL 0,1 N : max. $226 nm E11 760 # 45 100 max. 262 nm E11 400 # 23 700 max. 330 nm E11 242 # 14 400 Exemple 13 : Trifluoroacétate de 2-amino 5-/3-/7-[[(2-amino-thiazol4-yl) (difluorométhoxyimino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1azabicyclo [4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] 2-(E) propényl] thiazolo [4,5 c]pyridinium (6S) (7S) (Z) On opère comme à l'exemple 12 à partir de 2-amino thiazolo [4.5.c] pyridine après agitation des 62 mg de trifluoroacétate du produit débloqué dans 0,3 cm3 d'éthanol et 13 l l de pyridine pendant 15 minutes, puis centrifugation. On obtient 31 mg de produit attendu. Spectre UV : 1#/. dans EtOH : infl. 233 nm E11 494 max. 249 nm E11 782 # 57 600 infl. 291 nm E1 195 max. 323 nm E11 285 e 21 000 2#/. dans EtOH-HCL 0,1 N max. 248 nm E11 812 59 800 max. 273 nm E11 324 max. 329 nm E11 240 # 17 700 Exemple 14 :Trifluorométhane sulfonate de 7-/3-/7-[[(2-amino4-thiazol) [(fluorométhoxy) imino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] 2-(E) propényl] thiéno [2,3-b] pyridinium (trifluoroacètate) 1#/. Echange : hydroxyle-base On mélange, sous atmosphere inerte, 150 mg de 3-hydroxy (E) propényl 7-[3[7[(2-trityl amino 4-thiazolyl] [(2-fluoro méthyloxy) imino acétyl] amino3 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yl] 2 carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle (6S) (7S) (Z), 5 cm3 de chlorure de méthylène, 107 mg de thieno [2,3-b] pyridine, introduit à -70nC en 5 minutes environ 1,34 cm3 de solution d'un hydride trifluorométhane sulfonique à 5Z en volume dans le chlorure de méthylène, agite à -70nC pendant 15 minutes, fait remonter la température à 0#C en 15 minutes, concentre à sec sous pression réduite à 5#C, chromatographie le résidu sur silice, sous pression d'azote, en éluant avec un mélange de chlorure de méthylène et de méthanol (90/10) et obtient 141 mg de produit attendu. 2#/. Détritylation, déterbutylation : On mélange, sous atmosphère inerte, les 141 mg de produit obtenu en lu, 1,7 cm3 de solution aqueuse d'acide formique à 66 X, agite à 66#C pendant 2 heures et 30 minutes, refroidit, élimine par filtration le précipité formé, le lave à l'eau, ajoute au filtrat 20 cm3 d'éthanol, concentre le filtrat à sec par distillation sous pression réduite, ajoute au résidu 1 cm3 d'eau, 1 cm3 d'éthanol, concentre à nouveau à sec, ajoute au résidu Scm3 d'acétate d'éthyle, triture, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 80 mg de produit incomplètement débloqué. On mélange, sous atmosphère inerte, les 80 mg de produit précédent, 320 l d'acide trifluoroacétique à 10 X d'eau, agite à 20#C pendant 20 minutes, ajoute lentement 5 cm3 d'éther, agite, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 68 mg de produit attendu. Spectre UV (éthanol) : max. 238 nm E11 497 # 41 700 infl. 260 nm E11 190 infl. 300 nm E11 191 max. 308 nm E11 203 # 17 000 max. 323 nm E11 195 # 16 400 Spectre UV méthanol + HCL 0,1 N) : max. 240 nm E11 439 # 36 800 infl. 262 nm E11 240 infl. 260 nm E11 227 infl. 301 nm E11 176 max. 331 nm E11 170 # 14 300 Exemple 15 : Sel interne de 1-/3-/7-[[(2-amino-thiazol-4-yl) (méthoxyimino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] 2-(E) propényl] 1-[2-(5-nitro 1H-imidazol 1-yl) éthyl]pyrrolidi@@um (6S) (7S) (Z) On opère comme à l'exemple de référence stade C, à partir de 1-C5nitro 1H-imidazol 1-yl) éthyle pyrrolidine pour obtenir 77 mg de triflurosulfonate du produit bloqué. Après traitement par L'acide trifluoroacétique à 10 X d'anisole, précipitation par L'éther isopropylique, comme à l'exemple 8 on chromatographie le produit obtenu par HPLC avec un mélange eau-acétonitrile (85-15), on obtient 19 mg de produit attendu après lyophylisation. Spectre RMN (DMSO) 250 MHz en ppm : 6,81 ppm H5 du thiazol 5,52 H7 # 3,96 H6 du céphème 7,48 (m) 5,73 (d, J = 16 Hz) 2,12 H3 et H4 pyrrolidine de 3,10 à 4,87 H2 et H5 pyrrolidine H de l'éthyle 8,16 et 8,69 H2 et H3 imidazol Exemple 16 :Sel interne de 7-/3-/7-[[(5-amino 1,2,4 thiadiazol 3-yl) (méthoxyimino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0.] oct-2-èn-3-yl] 2-(E) propényl] thiéno [2,3-b] pyridinium (6S) (7S) On opère comme à l'exemple 14 à partir du 7-[[2-(5-tritylamino 1,2 4-thiadiazol 3-yl) 2-méthoxy imino) acétyl] aminoj 2-C3-hydroxy propen (Z) 1-yl/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0. oct-2-èn 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle (préparé comme le produit correspondant obtenu au stade B de l'exemple de référence) pour obtenir le trifluorométhylsulfonate du produit bloqué. On effectue le déblocage comme à l'exemple 8 en chromatographiant en HPLC sur lichosorb avec un mélange eau-acétanitrile (85-15) et obtient 52 mg de produit attendu après lyophylisation. Spectre UV Dans EtOH-HCl 0,1 N : max. 239 nm E11 780 t 43 500 infl. 270 nm E11 302 t 16 800 infl. 294 et 304 nm max. 330 nm E11 249 # 13 900 Exemple 17 : 7-[[-(2-aminothiazol 4-yl) (méthoxyimino) acétyl] amino] 8-oxo 3-[3-[(1,3,4-thiadiazol 2-yl) thio] 1-(E)-propényl] 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 2-carboxylate de (2,2-diméthyl 1-oxo propoxy] éthyle 6S, 7S syn CE) Stade A : Pivalate de iodométhyle : On dissout 1,55 g d'iodure de potassium dans 8 cm3 d'acétone et ajoute 1,40 g de pivalate de chlorométhyle. On agite 45 minutes à +70#C, puis une heure à température ambiante, filtre et obtient la solution A. Stade B : Sel de potassium de L'acide (7-11-(2-amino thiazol 4-yl) (méthoxyimino) acétylez amino 8-oxo 3-[3-] (1,3,4-thiadiazol 2-yl) thiol 2-(E) propényl3 4-thia 1-azabicyclo C4.2.03 oct 2-èn 2carboxylique). On agite une heure à température ambiante 0,129 g de carbonate de potassium anhydre dans 5 cm3 de diméthylformamide et ajoute 0,500 g de L'acide préparé comme le produit de l'exemple décrit ci-dessous à partir de 2-mercapto 1,3.4-thiadiazole, puis agite 5 minutes pour obtenir la solution B. Stade C : 7-[[-(2-aminothiazol 4-yl) (méthoxyimino) acétyl] amino] 8-oxo 3-[3-[(1,3,4-thiadiazol 2-yl) thio] 2(E)-propényl] 4-thia 1azabicyclo C4.2.0.] oct-2-èn 2-carboxylate de (2,2-diméthyl 1-oxo propoxy] méthyle 6S, 7S syn (E) On introduit rapidement la solution A dans la solution B et agite 30 minutes sous atmosphére inerte. On verse Le méLange réactionnel dans 70 g d'eau additionnée de glace, ajoute 50 cm3 d'acétate d'éthyle, décante et réextrait. On réunit Les phases organiques, les lave par une solution 0,2 N de thiosulfate de sodium, une solution de bicarbonate de sodium, puis une solution aqueuse de chlorure de sodium. On sèche et évapore à sec. On triture le résidu dans L'éther isopropylique, filtre, lave avec un peu d'éther de pétrole (eb 60-80nC), ouis à L'éther isopropylique. On chromatographie sur silice le produit séché, élue à L'acétate d'éthyle et obtient 275 mg de produit attendu. Spectre UV 1#/. dans EtOH : max. 238 nm E11 372 i 24 300 infl. 250 nm E11 299 max. 333 nm E11 234 c 15 300 2ui. dans EtOH, HCL 0,1 N : infl. 245 nm E11 317 max. 265 nm E11 349 22 800 nax. 335 nm E11 226 14 800 Préparation d'acide 7-[[2-(2-amino thiazol 4-yl) 2(Z) méthoxy imino acétyl] amino] 3-[[3-1-méthyl 1H, 1,2,3,4-tétrazol 5-yl] thio] propèn (E) yl] 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 2-carboxylique 6S, 7S syn. Stade A : [7-[[2-(2-triphényl méthylamino thiazol 4-yl] 2CZ) méthoxy imino acétylAamino] 3-[[3-(1-méthyl 1H, 1,2,3,4-tétrazol 5-yl) thiol propèn (E) yl] 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en 2carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On mélange 37 mg de 7-2-C2-triphényl méthyl amino thiazol 4-yl] 2(Z) méthoxy imino acétyl] amino] 3-[[(3-hydroxy) propèn 1(E) yl] 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle, 24 mg d'iodure de tetrabutyl ammonium, 0,8 cm3 de chlorure de méthylène, 23 ul de 2,6 lutidine, refroidit à -70#C, ajoute goutte à goutte 0,25 cm3 de solution d'anhydride trichlorométhane sulfonique titrant 0,42 cm3 d'anhydride pour 10 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 14 mg de sel de sodium de 1-méthyl 5-mercapto 1,2,3,4-tétrazole, puis 0,5 cm3 de diméthyl formamide, agite à 20#C, concentre à sec, chromatographie le résidu sur silice en gluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (9/1) et isole le produit attendu. Stade B : Acide 7-(-(2-aminothiazol 4-yl) 2(Z) méthoxyimino acétyl] amino] 3-[[3-[1-méthyl 1H, [(1,2,3,4-tétrazol 5-yl) thio] propèn (E)yl] 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0.] oct-2èn 2carboxylique. On mélange 329 mg de composé obtenu au stade A, 9,6 cm3 de solution aqueuse d'acide formique à 33 X, chauffe pendant une heure et 15 minutes à +65#C, refroidit, dilue à l'eau, filtre, concentre à sec par distillation sous pression -réduite, empatte le résidu dans l'eau, élimine par filtration l'insoluble formé, concentre à sec et isole 142 mg de composé attendu. Préparation du 7-[[-(2-tritylamino thiazol 4-yl] (Z) (méthoxyimino) acétyl] amino] 3-[3-iodopropèn-1-(E)-yl] 8-oxo 4-thie 1-azabicyclo 4.2.0] oct-2-èn 2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle. On refroidit à -70nC 1,476 g de 7-[[-(2-tritylamino thiazoL 4-yl] (Z) (méthoxyimino) acétyl] amino] 3-[3-hydroxy propèn 1 (E) yl] 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.û] oct-2-èn 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle, 900 mg d'iodure de tétrabutylammonium dans 25 cm3 de chlorure de méthylène et 0,932 cm3 de lutidine. On ajoute à -65n,-70nC en 5 minutes, 8,52 cm3 de 0,5 cm3 d'anhydride de l'acide trifluorométhylsulfonique étendu à 10 cm3 avec du chlorure de méthylène et agite 5 minutes. A température ambiante, on ajoute 25 cm3 de solution aqueuse 0,2 N de thiosulfate de sodium, agite 5 minutes, décante et réextrait au chlorure de méthylène. On seche les phases organiques et concentre à sec. On chromatographie sur silice le résidu, élue par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (80-20). On reprend le produit à l'éther isopropylique et obtient 1,215 g de produit attendu. De la même manière, on peut obtenir les dérivés 2 (fluorométhoxyimino) ou 2-(difluorométhoxy imino) à partir des alcools correspondants. REVENDICATIONS 1/. Les produits correspondant à la formule générale I du brevet principal dont les noms suivent : - Le 5-[3-[7[[(2-amino 4-thiazolyl) (méthoxy imino)-acètyl] amino] 2carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn-3-yl]-2(E) propènyl] 2-Ctrifluorométhyl) thiazolo C4.5.C] pyridinium (6S) (7S) (Z). - L'acide 7-[[(2-amino 4-thiazolyl) (méthoxy imino) acétyl] amino] 3-[3 [1,4-dihydro 3-(formylamino) 4-oxo 1-pyridyL] 1 (E) propenyl] 8-oxo 4thia 1-azabicyclo C4.2.0] oct-2-ine 2-carboxylique (6S) (7S) (Z). - Le 5-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazolyl) (difluoromèthoxyimino)-acètyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicycLo C4.2.0] oct-2-èn 3-yL] 2(E)propényl] thièno [3-2-c] pyridinium (6S) (7S) (Z). - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (difluorométhoxyimino)-acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yl] 2(E) propenyl] 4-méthyl thiéno [3-2-c] pyridinium (6S) (7S) (Z). - Le 5-C3-C7-CC(2-amino thiazolyl-4-yl) (fluorométhoxyimino)-acétyl] amino) 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0] oct-2-èn 3-yl] 2(E)- propènyl] thiazolo 4.5.c] pyridinium (6S) (7S) (Z). - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (fluorométhoxyimino)-acétyl] amino) 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yl] 2(E)propènyl] 4-mêthyl thiéno C3.2.c] pyridinium (6S) (7S) (Z). - Le 5-C3-C7-CC(2-amino thiazol-4-yl) (fluorométhoxyimino)-acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0] oct-2-èn 3-yl] 2(E)propènyl] thièno [3.2.c] pyridinium (6S) (7S) (Z). - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazolyl-4-yl) Cméthoxyimino)-acétyl] amino] 2carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-én 3-yl] 2(E)-propényl] thiazolo [4.5.c] pyridinium (6S) (7S) (Z). - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (mèthoxyimino)-acètyl] amino] 2carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] opct-2-èn 3-yl] 2(E)-propènyl] 2-méthyl 1H-imidazolo C4.5.c] pyridinium (6S) (7S) syn. - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (méthoxyimino)-acétyl] amino] 2carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0] oct-2-èn 3-yl] 2(E)-propényl] 2-phényl oxazolo C4.5.c] pyridinium (6S) (7S) syn. - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (methoxyimino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en 3-yl] 2-(E) propènyl] 2-ethyl thiazolo C4.5.c] pyridinium (6S) (7S) syn. - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (difluoromèthoxyimino) acètyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0] oct-2-en 3-yl] 2-(E) propényl] thiazolo [4.5.c] pyridinium (6S) (7S) syn. 2-amino - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (difluorométhoxymino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yl] 2-(E) propényl] thiazolo C4.5.c] pyridinium (6S) (7S) syn. - Le 7-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazol) (fluoromethoxy)imino) acetyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azab1cyclo [4.2.0] oct-2-n 3-yl] 2-(E) propênyl] thiéno 2,3-b] pyrjdinium. - Le 1-C3-C7-EC(2-amino thiazol-4-yl) (méthoxyimino) acétyl] amino] 2carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yl] 2(E)-propényl] 1-[2-(5-nitro 1H-imidazol 1-yl) éthyl] pyrroli dinium (6S) (7S) (Z). - Le 7-[3-[7-[[(5-amino 1,2,4-thiadiazol-3-yl) (méthoxyimino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo C4.2.0] oct-2-èn 3-yt] 2(E)propènyl] thiéno 2,3-b] pyridinium (6S) (7S) syn. - Le 7-[[(-2-amino thiazol-4-yl) (méthoxyimino) acétyl] amino] 8-oxo 3-[3-[(1,3,4-thiadiazol 2-yl) thio] 1~(E)-propényl] 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en 2-carboxylate de (2,2-diméthyl 1-oxo propoxy] méthyle 65, 7S syn (E). sous forme de sel interne ou de sel avec les acides minéraux ou organiques. 2/. Les produits selon la revendication 1 correspondant à la formule generale I du brevet principal dont les noms suivent : - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (mèthoxyimino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0 oct-2-èn 3-yl] 2(E)-propànyl] thiazolo [4.5.c] pyridinium (6S) (7S) (Z). - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (difluoromèthoxyimino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-en 3-yl] 2(E)- propényl] thiazolo C4.5.c] pyridinium (65) (7S) syn. - Le 5-[3-[7-[[(2-amino 4-thiazol) (fluorométhoxy)imino) acètyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicycLo C4.2.03 oct-2-en 3-yl] 2(E)propènyl] thièno [2.3-b] pyridinium (6S) (7S) syn. 3/. Le produit selon L'une des revendications 1 ou 2 correspondant à la formule générale I du brevet principal dont le nom suit - Le 5-[3-[7-[[(2-amino thiazol-4-yl) (difluorométhoxyimino) acétyl] amino] 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo [4.2.0] oct-2-èn 3-yl] 2(E)propényl] thiazolo [4.5.c] pyridinium (6S) (7S) syn. 4/- A titre de médicaments, les produits tels que définis à l'une des revendications 1 ou 2 ainsi que leurs sels d'acides pharmacologiquement acceptables. 5/. A titre de medicament, le produit tel que défini à la revendication 3 ainsi que ses sels d'acides pharmacologiquement acceptables. 6/. Les compositions pharmaceutiques contenant, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments selon l'une des revendications 4 ou 5.