FR 2599624 A2 19871211 FR 8608268 A 19860609 L'invention a pour objet un dispositif à libération programmée selon la Demande de Brevet principal, c'est-àdire un dispositif permettant la libération à vitesse réglée dans un milieu liquide d'une ou de substance(s) active(s) constitué d'un support matriciel solide macromoléculaire et thermoplastique à base de polymères ou de copolymères insolubles associés à des adjuvants et des additifs permettant la libération progressive et programmée de la ou des substances(s) active(s) incorporée(s), dans lequel la concentration initiale 10 de la ou des substance(s) active(s), d'une part, et la surface du dispositif par laquelle s'effectue la diffusion d'autre part, sont déterminées en fonction de la durée de la libération et de la quantité libérée journalière souhaitées, ledit support matriciel enfermant totalement ou quasi totalement une ou des 15 nasses de matériaux denses conférant à l'ensemble un poids volumique supérieur à 1,3 gramme/ml. Un tel dispositif peut être utilisé pour la diffusion de substances médicamenteuses chez les humains ou chez les animaux et, dans ce dernier cas, il est administré par voie orale pour son introduction dans le sac rumino-réticulé de ruminants o il est retenu pendant une longue période de temps. Bien que de tels dispositifs donnent satisfaction pour la libération de substances à activité antiparasitaire 25 et/ou anthelmintique, en particulier dans le cas de cheptel bovin, le fait que la diffusion de la ou des substance(s) active(s) s'effectue par la totalité de la surface du dispositif peut avoir pour première conséquence une libération parfois non régulière de la ou desdites substances, alors que la pratique cherche à pouvoir disposer d'un dispositif propre à libérer une même dose journalière pendant une longue période de temps, de l'ordre d'au moins trois mois, et pour deuxième conséquence le fait que la libération de substance(s) active(s) peut être représentée par une courbe asymptotique,en fonction 35 du temps, ce aui peut constituer un inconvénient d'utilisation du dispositif. En effet, lorsque de tels dispositifs connus sont administrés à de jeunes animaux les différents facteurs qui commandent la libération de la ou des substance(s) active(s) sont calculés et combinés pour que la libération de substance(s) active(s) soit compatible dans les premiers jours de traitement avec le poids de l'animal traité, et cela conformément aux règles de posologie habituelles. Cependant, au fur et à mesure que l'animal grandit et que son poids augmente, si la libération de substance(s) active(s) augmente également, cette augmentation est asymptotique, comme indiqué ci-dessus, et cela parce que l'élimination de substance(s) active(s) par les sucs ou les liquides de l'appareil digestif a lieu progressivement de l'extérieur vers l'intérieur du dispositif c'est-à15 dire, Dour un corps de forme générale allongée, suivant des surfaces progressivement décroissantes(et donc des quantités également décroissantes) alors que la posologie normale exigerait que les quantités de substance(s) libérée(s) aillent en augmentant mais de façon non-asymptotique en fonction du poids 20 grandissant de l'animal traité. En outre, la fabrication de tels dispositifs connus selon le brevet principal peut parfois présenter des difficultés techniques pour le positionnement de la ou des masses de matériau dense par rapport au reste de la matrice 25 polymère. C'est pourquoi, à partir de l'état de la technique tel cue défini cidessus, la Demanderesse a cherché à fournir un dispositif qui satisfasse mieux que les dispositifs connus aux desiderata de la pratique, notamment en ce qui concer30 ne les quantités de substance(s) active(s) libérée(s) au cours du temps, aussi bien eu égard à la régularité des doses libérées journellement qu'en ce aui concerne la progression dans le temps desdites doses et cela pour s'adapter aussi bien que possible à la meilleure posologie, notamment dans le cas d'ani35 maux en cours de croissance. 25996Z4 C'est, à cet égard, un but de l'invention de fournir un tel dispositif dans lequel la libération journalière de substance(s) active(s) évolue au cours du temps par paliers linéaires, c'est-à-direen fournissant au début de son 5 utilisation et pendant une première phase, une quantité journalière régulière de substance(s) active(s) puis, au cours d'une deuxième phase, une autre quantité journalière régulière et, au cours d'une troisième phase une nouvelle quantité journalière régulière de préférence mais non nécessairement diffé10 rente de la première et/ou de la seconde, etc..., de sorte Que les quantités libérées, bien adaptées à la taille et au poids des animaux à qui sont administrés les dispositifs, permettent d'obtenir les meilleurs résultats possibles. La Demanderesse-a maintenant trouvé, de manière 15 surprenante, qu'il était possible d'obtenir ce résultat à partir d'un dispositif du type de celui défini ci-dessus, en ménageant dans le support matriciel solide un canal traversant par lequel s'effectue la diffusion de la ou des substance(s) active(s), diffusion qui, contrairement à celle mise en oeuvre 20 dans le dispositif de la technique antérieure, est interdite sur la surface externe du support matriciel, laquelle est revêtue, à cet effet, d'une pellicule imperméable à la ou auxdites substance(s) active(s). Dans un dispositif selon l'invention, la masse 25 volumique que l'on souhaite maintenir relativement importante est obtenue en répartissant dans l'ensemble dudit support une matière de masse volumique élevée, par exemple une poudre, limaille ou grenaille métalliaue qui confère à l'ensemble du dispositif la densité voulue. Dans une réalisation avantageuse le dispositif est de forme oblongue, quelque peu ogivale à extrémité arrondie, avec un axe longitudinal le long duquel est disposé le canal traversant, celui-ci ayant une section droite constante ou légèrement croissante d'une extrémité à l'autre du dispo35 sitif. Etant donné que la totalité de la surface extérieure du dispositif est revêtue d'une pellicule imperméable polymérisable, par exemple en un matériau comme un élastomère silicone réticulable, une résine époxy, un vernis polyuréthane et/ou un vernis acrylique ou une matière analogue, il en résulte que la libération progressive de la ou des substance(s) active(s) s'effectue par la paroi de la cavité délimitée par ledit canal avec pour résultat une libération de la ou des substances(s) active(s) suivant des paliers de doses journa10 lières constantes. Par l'incorporation à la matrice solide macromoléculaire et thermoplastique à base de polymères ou de copolymères insolubles d'un produit à forte densité, pour l'obtention de la masse volumique finale recherchée, on obtient simul15 tanément un produit. très homogène et ainsi sans contre-effets nuisibles pour l'animal à qui il a été administré. Un choix approprié de la concentration de la ou des substance(s) active(s) dans la matrice polymère, de la forme et des dimensions du canal traversant ainsi que l'addi20 tion, le cas échéant, d'adjuvants ou d'additifs aux polymères ou aux copolymères de la matrice en fonction de la nature desdits polymères ou copolymères, permet de régler la durée des paliers de diffusion et des doses journalières de substance(s) active(s) libérées par le dispositif, par exemple à 25 l'intérieur d'un organisme d'animal. La ou les substance(s) active(s) peuvent être choisies pour leur action prophylactique ou thérapeutique dans le domaine antiparasitaire, antibiotique, antibactérien, antifongique, vitaminique ou nutritionnel. Dans le cas de substance(s) à action anthelmintique lesdites substances sont avantageusement choisies parmi * le groupe qui comprend le Levamisole, le Tétramisole, le Morantel, le Pyrantel, ou leurs sels solubles, le Nitroxynil, l'Albendazole, l'Oxybendazole, l'Oxfendazole, le Mebendazole et 35 l'Ivermectine. Une réalisation particulièrement avantageuse prévoit ainsi de faire application, en tant que substance active, de chlorhydrate de lévamisole. Des substances chimiques minérales peuvent égale5 ment être choisies pour réaliser des apports en oligo-éléments. La concentration de la substance active dans la matrice polymérique peut varier de 1 à 60 % en poids de la partie matricielle, en fonction des paliers recherchés et des doses journalières que l'on cherche à libérer. En ce qui concerne le poids volumique du dispositif, celui-ci est déterminé par la quantité de la masse métallique introduite sous forme de poudre, limaille ou grenaille métallique, la quantité de ce produit étant comprise entre et 75 % en poids de la partie matricielle. Parmi les matières thermoplastiques macromoléculaires à base de polymères ou de copolymères insolubles l'invention prévoit, dans une réalisation préférée, de faire application d'un copolymère d'éthylène acétate de vinyle (EVA). Pour la fabrication d'un dispositif selon l'inven20 tion, on mélange de manière homogène le ou les polymère(s) ou copolymère(s), la ou les substance(s) active(s) et la poudre du matériau dense et le mélange obtenu est moulé à chaud pour l'obtention d'un produit présentant directement du démoulage le canal traversant voulu ou, en variante, pour l'obtention 25 d'une pièce intermédiaire ensuite conformée, par exemple par usinaae, pour la formation du canal traversant recherché. Dans l'un et l'autre cas, la surface externe du dispositif est ensuite recouverte d'une pellicule imperméable par exemple en un élastomère silicone réticulable, une résine 30 époxy, un vernis polyuréthane, ou un vernis acrylique à froid. La technique de fabrication, ainsi plus simple que celle des dispositifs antérieurs connus, permet d'abaisser le prix de fabrication desdits dispositifs de façon appréciable, en particulier pour leur utilisation en médecine vétérinaire. 35 L'invention sera bien comprise par la description qui suit, faite à titre d'exemple et en référence au dessin annexé dans lequel: - la figure 1 est une vue schématique en perspective d'un dispositif selon l'invention; - la figure 2 en est une vue en coupe longitudinale. Le dispositif 10 montré sur les 1 et 2, et qui est décrit ici à titre d'exemple non limitatif, est de forme générale oblongue, sensiblement de révolution autour d'un axe 10 11 avec une extrémité ou sommet arrondi 12 et une autre extrémité distale 13, plane et sensiblement orthogonale à l'axe 11. Le corps 14 du dispositif est constitué par le support matriciel solide macromoléculaire à base de polymère(s)- ou de copolymère(s) insoluble(s), une ou plusieurs substance(s) active(s) et une ou des matières de masse volumique élevée, par exemple de la limaille ou de la grenaille métallique en poudre montrée ici à titre purement illustratif par la référence 15, alors que l'ensemble est en fait totalement homogène. Selon l'invention, le dispositif 10 est percé le 20 long de son axe 11 suivant un canal traversant 16 lequel peut être à section droite circulaire constante, c'est-à-dire former une surface cylindrique 17 d'axe 11 ou, en variante et comme représenté sur le dessin, former un canal à section droite circulaire progressivement croissante de la base 13 25 vers le sommet 12, c'est-à-dire une surface 17 quelque peu tronconique qui débouche sur la face 13 par une ouverture 18 et au sommet 12 par une ouverture 19. Lorsque le dispositif est en place, par exemple dans le sac rumino-réticulé d'un animal, sa surface interne 17 est au contact du jus du rumen 30 qui traverse le dispositif par les ouvertures 18 et 19. Conformément à l'invention, également, la surface externe du dispositif 10 est recouverte d'un film ou pellicule 20 en une substance imperméable, polymérisable, comme un élastomère silicone.réticulable, une résine époxy, un-vernis 35 polyuréthane, ou un vernis acrylique et ledit film ou pelli- cule s'étend sur la totalité de la surface externe du dispositif, c'est-àdire entre la périphérie de l'ouverture 18 et la périphérie de l'ouverture 19 à l'exception de la surface interne ou paroi 17 du canal traversant 16. Il en résulte, lors du début de l'utilisation, que le liquide de solvatation, comme le jus du rumen chez un bovin ou tout autre liquide analogue, vient au contact de la paroi 17 et que c'est par ladite paroi qu'est libérée la substance active. Au cours du temps la progression du liquide de 10 solvatation se fait de la paroi 17 en direction de la surface externe du corps 14 et, compte tenu de la géométrie du dispositif, le solvant rencontre et solvate des quantités croissantes de substance(s) active(s); de façon concomitante, la vitesse de pénétration du solvant dans la matrice est décrois15 sante, compte tenu de l'augmentation de la distance à parcourir par le liquide de solvatation pour atteindre de la substance active tandis que l'élimination de ladite substance (qui est fonction de la quantité véhiculée à travers les régions déjà solvatées de la matrice) est régulée par ladite matrice qui joue quelque peu le rôle d'une membrane intermédiaire. Un tel comportement du dispositif est particulièrement intéressant dans le cas de la libération d'une substance médicamenteuse à de jeunes animaux en cours de croissance. 25 Elle permet, en effet, par un choix approprié des paramètres du dispositif comme le volume et la forme du canal traversant, la concentration en substance(s) active(s), la nature de la matrice et celle de la matière introduite pour contribuer à l'obtention d'une densité appropriée, de déter30 miner des phases ou paliers de durée au cours de chacun desquels une dose journalière constante est libérée par le dispositif. Si l'on choisit une dose journalière en fin de vie du dispositif plus importante que celle du début d'utili35 sation, on accroît la dose de substance(s) active(s) corréla- tivement à l'accroissement du poids et de la taille de l'animal traité, en accord avec les règles usuelles de posologie. EXEMPLES Exemple 1 On prépare d'abord la composition suivante en parties en poids: Chlorhydrate de lévamisole........ 15 Poudre de fer..................... 66 Copolymère d'éthylène/acétate de 10 vinyle à 28 % d'acétate de vinyle (EVATANE 28-05 de la Soiété ATOCHEM) 19 Les trois constituants sont mélangés de manière homogène et le mélange obtenu est injecté à chaud, à une température d'environ 105 C dans un moule comportant un noyau 15 et qui fournit ainsi, au démoulage, un dispositif comme montré sur les figures 1 et 2. Un tel dispositif, d'une longueur d'environ 105mm, d'un plus grand diamètre au sommet de sa face avant arrondie 12 d'environ 30 mm et présentant une base plane circulaire 20 d'un diamètre externe d'environ 27 mm a un poids d'environ gr et une masse volumique d'environ 2,6 gr/ml. Le canal traversant 16 a une section circulaire d'environ 8 mm à la base 13 et un diamètre d'environ 10 mm sur la partie avant bombée 12. Après refroidissement du dispositif celui-ci est recouvert sur toute sa surface externe d'une fine pellicule de vernis polyuréthane de 1/10 mm d'épaisseur, laquelle règne ainsi sur la totalité de la surface du dispositif à l'exception de la paroi 17 du canal traversant 16. Le dispositif est ensuite soumis à des essais de libération in vitro et in vivo. Essais de libération in vitro. -Le dispositif deessai est immergé dans un litre d'eau potable ajustée à PH 7 et thermostatée à 37 C. Le récipient est équipé d'un système d'agitation mécanique plongeante (type ancre ou hélice) animé d'un mouvement de rotation lent (environ 100 tours/minute) assurant l'homogénéité de la solution. L'ensemble du montage est placé dans l'obscurité et des prélèvements journaliers de 1 ml de solution sont réalisés, la totalité du volume de liquide étant remplacée par de l'eau potable. La concentration en principe actif, libérée par jour, est déterminée par la technique de chromatographie liquide à haute performance et la cinétique de libération est donnée par le Tableau I ci-après dans lequel sont indiquées les quantités de chlorhydrate de lévamisole libéré exprimées en % cumulés de la dose initiale. TABLEAU I Jours in vitro % de chlorhydrate de Lévamisole ___ libéré 1 2,9 2 3,2 4 4,6 7 6,5 14 10,1 21 12,9 28 15 16,9 42 18,5 49 19,4 56 20,1 63 22,05 27,2 84 35,1 49 126 58,7 147 72,4 168 82,8 Au bout de 169 jours, le dispositif est retiré du bain et la quantité restante de chlorhydrate de lévamisole dans la matrice est déterminée par analyse. Celle-ci montre une quantité restante de l'ordre de 16 %, ce qui confirme bien les valeurs cumulées éliminées. 35 Il apparaît, du Tableau ci-dessus, que l'élimina- tion du principe actif in vitro correspond, en fait, à trois paliers de cinétiques différentes et successives. Dans une première phase, ou phase de cinétique I d'une durée de 21 Jours, la quantité journalière libérée est 5 sensiblement de l'ordre de 152 mg. Dans une seconde phase ou phase de cinétique II, comprise entre le 21ème jour et le 73ème jour, la quantité journalière libérée est de l'ordre de 54 mg par jour, tandis qu'au cours de la troisième phase,ou phase de cinétique III, c'est-à-dire du 73ème jour au 168ème 10 jour, la quantité journalière libérée est sensiblement de l'ordre de 143 mg. On constate ainsi q'après une première phase de libération journalière constante celle-ci est ralentie puis reprend de nouveau avec une libération journalière constante 15 et cela contrairement aux dispositifs de la technique anté- rieure dans lesquels la libération est asymptotique, c'est-àdire décroît au fur et à mesure que l'on se rapproche de la fin de la durée de vie du dispositif. Les essais précédents sont complétés par des 20 essais in vivo conduits de la manière suivante. Essais in vivo On détermine la vitesse de libération du principe actif (milligrammes par jour) en utilisant des dispositifs tels que décrits ci-dessus et qui sont administrés à 12 jeunes 25 bovins présentant une fistule ruminale. Les dispositifs sont retirés au bout de 5, 21, 42, , 98 et 126 jours afin d'évaluer la quantité restante de principe actif. Les quantités de chlorhydrate de lévamisole libé30 rées sont exprimées en % de la dose initiale, et sont données dans le Tableau II ci-après, et pour la moyenne de deux animaux à chaque essai. TABLEAU II Jours Animaux N % chlorhydrate de lévamisole libéré A et B 7,1 21 C et D 19,8 42 E et F 33,5 Get H 55 98 Iet J 75,2 126 K et L 94,9 La quantité libérée par jour est de l'ordre de 10 186 mg pendant toute la durée des essais, avec une cinétique quelque peu différente de celle des essais in vitro. On constate, en effet, que la vitesse de libération est supérieure à celle des essais in vitro, d'une part, et on ne décèle pas, d'autre part, de paliers du type de ceux rapportés ci-dessus. Nonobstant la différence de comportement, sans doute doe à la nature du liquide solvant et aux facteurs complexes qui prévalent dans le rumen des animaux, la libération non asymptotique du principe actif procure des avantages importants par rapport aux dispositifs connus. Des résultats analogues ont été obtenus à l'aide d'un dispositif dont la matrice est un copolymnère d'éthylène/ acétate de vinyle du type de celui vendu sous la dénomination commerciale ESCORENE ULTRA par la Société ESSO CHIMIE. Exemple II On prépare d'abord la composition suivante, en parties en poids: carbonate de cuivre....... 19,30 - carbonate de cobalt....... 0,73 Sélénite de sodium........ 0,47 - Poudre de fer............. 59,50 - EVATANE 28-05............. 20,00 Les constituants sont mélangés de manière homogène et le mélange obtenu est injecté à chaud à une température d'environ 110 C dans un moule comportant un noyau et qui four35 nit ainsi au démoulage, un dispositif comme montré sur les figures 1 et 2. Un tel dispositif, d'une longueur d'environ 50 mm, d'un plus grand diamètre au sommet de sa face avant arrondie 12 d'environ 19 mm et présentant une base plane circulaire d'un diamètre externe d'environ 17 mm, à un poids d'environ 35 g, et une masse volumique 2,5 g/ml. Le canal traversant 17 a une section circulaire d'environ 5 mm à la base 13 et un diamètre d'environ 6 mm sur la partie avant bombée 12. Après refroidissement du dispositif celui-ci est 10 recouvert sur toute sa surface externe d'une fine pellicule de silicone réticulable à froid à 1/10 mm d'épaisseur, laquelle règne ainsi sur la totalité de la surface du dispositif à l'exception de la paroi 17 du canal traversant 16. Un tel dispositif est utilisable, notamment, pour 15 l'administration en quantités dosées, prédéterminées, d'oligoéléments à des moutons. REVENDICATIONS 1. Dispositif permettant la libération à vitesse réglée dans un milieu liquide d'une ou de substance(s) active(s) constitué d'un support matriciel solide (10) macro5 moléculaire et thermoplastique, à base de polymères ou de copolymères insolubles associés à des adjuvants et des additifs permettant la libération progressive et programmée de la ou des substance(s) active(s) incorporées, dans lequel la concentration initiale de la ou des substance(s) active(s) d'une part, et la surface du dispositif par laquelle s'effectue la diffusion, d'autre part, sont déterminées en fonction de la durée de la libération et de la quantité libérée journalière souhaitée, ledit support matriciel enfermant totalement ou quasi totalement une ou des masse(s) de matériau dense 15 (15) conférant à l'ensemble un poids volumique supérieur à 1,3 g/ml, caractérisé en ce que la surface (17) du dispositif par laquelle s'effectue la diffusion est uniquement celle d'un canal traversant (16), la surface externe du support matriciel (14) étant revêtue d'une pellicule (20) imperméa20 ble à la ou auxdites substance(s) active0s). 2. Dispositif selon la revendication 1, caractérisé en ce que la masse volumique supérieure à 1,3 g/ml du dispositif lui est conférée par l'incorporation à la matrice d'une poudre, limaille, ou grenaille métallique répartie de 25 façon homogène dans le support matriciel. 3. Dispositif selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisé en ce qu'il est de forme oblongue avec un axe longitudinal (11) le long duquel est ménagé le canal traversant (16), celui-ci ayant une section droite 30 constante ou légèrement croissante d'une extrémité à l'autre du dispositif. 4. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la pellicule imperméable (20) est en un matériau du type des élastomères silicone réticulables, des résines époxy, des vernis polyuréthanes et/ ou des vernis acryliques. 5. Dispositif selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est réalisé par moulage d'un mélange homogène de polymères ou copolymères, d'environ 1 à 60 % en poids de la matrice d'une ou de substance(s) active(s) et de 10 à 75 % en poids d'une poudre, limaille ou grenaille métallique. 6. Dispositif selon la revendication 5, caractérisé en ce que la matrice est à base de copolymère d'éthylène/ acétate de vinyle. 7. Dispositif selon la revendication 5, caractérisé en ce que la poudre métallique est une poudre de fer. 8. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé en ce que la ou les substancets) active(s) a(ont) une activité prophylactique ou thérapeutique dans le domaine antiparasitaire, antibiotique, -antibactérien, antifongique, vitaminique ou nutritionnel. 9. Dispositif selon la revendication 8, caractérisé en ce que la ou les substance(s) active(s) a(ont) une activité anthelmintique et sont choisies dans le groupe qui 20 comprend le Lévamisole, le Tétramisole, le Morantel, le Pyrantel, ou leurs sels solubles, le Nytroxinil, l'Albendazole, l'Oxybendazole, l'Oxfendazole, le 'Mébendazole ou l'Ivermectine. 10. Dispositif-selon la revendication 8, caracté25 risé en ce que la ou les substance(s) active(s) comprend(comprennent) des éléments additifs nutritionnels comme des oligoéléments ou analogues. 11. Dispositif selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisé-en ce qu'il libère la ou les 30 substance(s) active(s) qu'il enferme suivant des doses journalières sensiblement constantes pendant une période de temps de l'ordre d'au moins trois mois. 12. Dispositif selon la revendication 11, caractérisé en ce que la ou les substance(s) active(s) est(sont) li35 bérées suivant des doses journalières sensiblement constantes au cours de phases distinctes et en nombre discret de sa durée de vie.