FR 2610933 A1 19880819 FR 8702072 A 19870218 1 2610933 La présente invention concerne de nouveaux 19-nor stéro;des substitués en position 7, Leur préparation, leur application comme médicaments, Les compositions pharmaceutiques Les renfermant. L'invention a pour objet Les produits de formule générale I: R (R2() /;Ar dans laquelle le cycle A présente l'une des structures suivantes: a/. soit A représente le groupement: b/. soit A représente le groupement: ReO dans lequel Re représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical acyle, R représente un radical méthyle ou éthyle, R1 représente un radical hydroxyle éventuellement protégé ou acyLi ou un radical alcoxyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone ou un radical aryle ou aralkyle ayant au plus 15 atomes de carbone, chacun de ces radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué, soit R1 et R2 forment ensemble un radical choisi parmi les radicaux: (Ci - Ar représente un radical aryle ayant 5 ou 6 chaînons, éventuellement substitué, ainsi que les sels d'addition des produits de formule I avec les acides et les bases. Par alkyle, on entend particulièrement les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, sec-butyle, tert-butyle, pentyle, hexyle, 2-méthylpentyle, 2,2-diméthylpentyle. Par alkényle, on entend plus particulièrement les radicaux vinyle, propényle, allyle, isopropényle, 2-méthylallyle, isobutényle ou butényle. 2 2610933 Par alkynyle, on entend plus particulièrement les radicaux éthynyle, propynyle, propargyle ou isobutynyle ou butynyle. Par acyle, on entend en particulier acétyle, propionyle, butynyle, benzoyle. Par aLcoxyle, on entend plus particulièrement les radicaux dérivés des radicaux alkyle mentionnés ci-dessus et en particulier les radicaux méthoxyle, éthoxyle, propytoxy, isopropyloxy, butyloxy. L'expression éventuellement substitué appliquée aux radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, aryle ou aralkyle comprend de préférence les radicaux suivants: - halogène: fluor, chlore, brome, iode, - alkyle tel que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert-butyle pour les radicaux aryle et aralkyle, - alkoxy tel que méthoxy, éthoxy, propyloxy, isopropyloxy, butyloxy, - alkylthio tel que méthylthio, éthylthio, propylthio, isopropylthio, butylthio, - amino, alkylamino tel que méthylamino ou éthylamino, dialkylamino tel que diméthylamino, diéthylamino, méthyl éthylamino, chacun des radicaux dialkylamino étant éventuellement sous forme oxydée, - aminQ alkyl tel que aminométhyle ou aminoéthyle, - dialkylaminoalkyle tel que diméthylamino méthyle ou éthyle, - dialkylaminoalkyloxy tel que diméthylamino éthyloxy, - hydroxyle éventuellement acylé, par exemple acétoxy ou un radical de formule -O-C(CH2)n C02H dans lequel n = 2 à 5 notamment, - acyle tel que acétyle, propionyle, butyryle, benzoyle, - carboxy libre, estérifié tel que alkoxy carbonyle par exemple méthoxy carbonyle ou éthoxy carbonyle, - cyano, - - trifluorométhyle, - aryle tel que phényle, furyle, thiényle ou aralkyle tel que benzyle, ces radicaux étant eux-mêmes éventuellement substitués par des radicaux alkyle, alkoxy, alkylthio, amino alkyl ou di-alkylamino indiqués ci- dessus. Bien entendu, l'expression éventuellement substituée indique qu'un ou plusieurs substituants identiques ou différents peuvent être présents. Lorsque Re comporte un substituant, il s'agit de préférence du substituant amino ou dialkylamino tel que diméthylamino. L'expression hydroxyle éventuellement protégé désigne les 3 2 6610933 groupements protecteurs cLassiques tels que les groupements acyle comme acétyle, chLoroacétyLe, trifluoroacétyle, les groupements tétrahydropyrannyLe, les groupements silylés teLs que triméthylsilyle, tert-butyle diméthylsilyle. L'expression aryle comprend en général les radicaux carbocycliques ou hétérocycliques. Parmi les radicaux à 5 chaînons, on peut citer les radicaux thiényle, furyle, thiazolyle, pyrrolyLe, oxazolyle, imidazolyle, pyrazolyle, triazolyle (1,2,3 ou 1,2,4) tétrazolyle, isothiazolyle, isoxazolyle. Parmi les radicaux à 6 chaTnons, on peut citer les radicaux phényle, pyridinyle, pyridazinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle. Selon La valeur des substituants portés par les radicaux R2 et Ar, les produits de formule I peuvent former des sels avec les acides ou les bases; c'est ainsi que si l'un au moins des radicaux R2 ou Ar comporte une fonction amino salifiable, les produits de formule I peuvent former des sels avec les acides. Il peut alors s'agir des sels, des acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzo;que, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzene ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. Par contre, si l'un au moins des radicaux R2 ou Ar comporte une fonction carboxy, elle peut être salifiée par un reste de base. On peut alors avoir un sel de sodium, de potassium, de lithium, de calcium, de magnésium ou d'ammonium. On peut citer, parmi les bases organiques, la méthylamine, la propylamine, la triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N-diméthyLéthanolamine, Le tris (hydroxyméthyl) amino méthane, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, La morpholine, la benzylamine, la procaine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N-méthylglucamine. La présente invention a notamment pour objet les produits de formule I telle que définie ci-dessus dans laquelle le cycle A représente le groupement: o R' OJ e dans lequel R'2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle 4 2610933 ayant de 1 à 4 atomes de carbone. La présente invention a particulièrement pour objet les produits de formule I telle que définie ci-dessus dans laquelle Ar représente: a/. soit un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux halogène, alkyle, alkoxy ou alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, amino, alkylamino, dialkylamino, dialkylamino alkoxyle, hydroxyle, acyle, carboxy libre estérifié ou salifié, cyano, trifluorométhyle, phényle ou benzyle euxmimes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, b/. soit un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux thiényle, furyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, pyridinyle, pipéridinyle. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule I telle que définie ci-dessus dans laquelle R1 représente un radical hydroxyle éventuellement protégé ou acylé, R2 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué par un radical choisi parmi les halogènes, les radicaux hydroxyle, carboxy éventuellement estérifié ou salifié ou cyano. L'invention a spécialement pour objet, les produits décrits ci- après dans la partie expérimentale et en particulier: - Le 7 alpha-E4-E2-(diméthylamino) éthoxyJ phényl] estra-1,3,5(10)- triène 3,17 béta-diol. - La 7 alpha-E4-E2-(diméthylamino) éthoxy] phényl] 17 béta-hydroxy estr-4-èn 3-one. - Le 7 béta-C4-E2-(diméthylamino) éthoxy] phényl] estra-1,3,5(10)- triène 3,17 béta-diol. - La 7 béta-[4-(diméthylamino) éthoxy] phényl] 17 béta-hydroxy estr-4-èn 3-one. - Le 7 alpha -C4-C (diméthylamino) phényl] estra-1,3,5(10)-triène 3,17 béta-diol. - Le 7 alpha -C4-méthoxyphényl) estra-1,3,5(10)-triène-3,17 béta-diol. - La 17-béta-hydroxy 7-alpha- -E4-(méthylthio) phényl] estr-4-èn-3-one. - Le 7 alpha -C4-(méthylthio) phényl) estra-1,3,5(10)-triène 3,17 béta- diol. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I telle que définie ci-dessus caractérisé en ce l'on soumet un produit de formule II: 2 6 102610933 R2 - - dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification indiquée ci-dessus d'abord à l'action, éventuellement en présence d'un acide de Lewis, - soit d'un produit de formule IIIa: Ar Mg Hal IIIa dans laquelle Ar a la signification indiquée ci-dessus et Hal représente un atome d'halogène en présence d'un sel cuivreux: - soit d'un produit de formule IIIb: Ar2Cu Li IIIb - soit d'un produit de formule IIIc: Ar2CuCNLi2 IIIc pour obtenir un produit de formule IA: iCE (IA) 2 A r éventuellement-sous forme d'un mélange d'isomères 7 alpha et 7 bêta que l'on sépare, si désiré et produit de formule IA correspondant à un produit de formule I dans laquelle le cycle A représente le groupement: que l'on traite, si désiré par un agent d'aromatisation pour obtenir un produit de formule I1 iB 2 (lBi) HC Ar dans laquelle Ar, R, R1 et R2 ont la signification indiquée ci-dessus et correspondant à un produit de formule I dans laquelle le cycle A représente le groupement: f-r R e 6 2610933 Re représentant un atome d'hydrogène et produit de formule I81 que L'on traite éventueLlement par un réactif d'alkyLation pour obtenir un produit de formule IB2: R2 1B Al 2 dans laquelle Alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atome de carbone éventuellement substitué et correspondant à un produit de formule I dans lequel le cycle A représente le groupement: ReO Re représentant un radical alkyle éventuellement substitué, produits de formules IA, IB1 ou IB2 que, selon la valeur des substituants R2 et Ar l'on soumet éventuellement à l'action d'une base ou d'un acide pour obtenir les sels correspondants. Dans un mode préféré d'exécution du procédé, Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode, de préférence de brome. Le sel cuivreux que l'on utilise est le chlorure, Le bromure, l'iodure ou le cyanure ou le complexe bromure cuivreux-diméthyl sulfure cuivreux. Le milieu réactionnel peut ensuite être soumis à un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, l'acide nitrique ou l'acide sulfurique. Le sel cuivreux est lui-même de préférence préparé in situ par réaction notamment du chlorure cuivrique avec le bromure de lithium. L'acide de Lewis éventuellement utilisé peut être le trifluorure de bore. Lorsque l'on utilise uncupro-lithien de formule Ar2Cu Li, celui-ci est également de préférence préparé in situ par action de l'iodure cuivreux sur le produit de formule Ar Li, lui-même préparé à partir de l'halogénure Ar-Hal. Le produit de formule IIIc peut être préparé par action du cyanure cuivreux sur le produit de formule Ar Li. L'agent d'aromatisation que l'on utilise de préférence pour transformer les produits de formule IA en produit de formule IB1 peut être choisi parmi les réactifs suivants: a/. On traite d'abord le produit de formule IA par un agent d'halogénation, puis de déhydrohalogénation, tel que les réactifs bromure cuivreux, bromure de lithium dans un solvant tel que l'acétonitrile. b/. On traite le produit de formule IA par une base forte tel que le butyl lithium, on bloque l'énolate lithien formé par un réactif tel que 7 2610933 le chlorure de tert butyl diméthyL silyle puis déshydrogène le produit ainsi obtenu par un réactif tel que la 2-3-dichloro 5,6-dicyano benzoquinone. L'alkylation des produits de formule IB1 pour obtenir les produits de formule IB2 est réalisée de façon usuelle. On opère par exemple à l'aide d'un halogénure ou d'un sulfate d'alkyle. On utilise de préférence l'iodure d'alkyle. Lorsque l'on veut séparer les deux isomères de formule IA, on opère dans les conditions usuelles en utilisant les techniques de cristallisation ou de chromatographie. L'éventuelle formation des sels avec les acides ou les bases est également effectuée dans les conditions usuelles. On peut également préparer des produits de formule I à partir des produits de formule Ic: OH Ar (Ic) dans laquelle R et Ar ont la signification précédente. Le mode de préparation consiste à soumettre les produits de formule Ic à l'action d'un réactif de blocage de la fonction 3-céto par exemple -un éther d'énol ou un cétal- pour obtenir un produit de formule IV: R (iv) dans laquelle K et les traits pointillés représentent une fonction cétonique protégée, de préférence un produit de formules IVA ou IVB: OH (IVA) (I AAlkO-;, Alk AlO dans laquelle Alk représente de préférence un radical akyle et les traits pointillés représentent une double liaison en 5(6) ou 5(10), produit de formule IV que l'on traite par un agent d'oxydation pour obtenir un produit de formule V: 8 c2610933 K.4SY (v) Ar produit sur lequel on fait agir soit un dérivé organo métallique dérivé d'un radical R2 représentant un radical alkyle, alkényle, alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone ou un radical aryle ou aralkyle ayant au plus 15 atomes de carbone, chacun de ces radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué, soit d'abord un dérivé organométalLique dérivé du réactif de formule -CC-CH2OH dans lequel la fonction hydroxyle est éventuellement protégée, puis dans un ordre quelconque éventuellement à un réactif de déprotection et à un réactif de réduction totale ou partielle, puis à un réactif de cyclisation ou d'oxydation, soit d'abord à un réactif de formule Alk2N 0 P-O-CH2-CH=CH2 ALk2N en présence d'une base forte pour obtenir respectivement les produits de formule VIA: H NB' (V 2 (A) K' 'Ar dans laquelle R'2 a les valeurs de R2 à l'exception de la valeur hydrogène et K' et les traits pointillés représentent une fonction 3-céto L 4 éventuellement protégée et les produits de formule VIB R - N 1 3û fiR" et R2 à L'exception de la valeur R2 = hydrogène. Les produits de formules IC ou ID dans laquelle R"l=OH peuvent éventuellement être soumis à un réactif de protection d'acylation ou d'alkylation de la fonction 17 béta-OH. L'ensemble de ces produits de formule IC, ID ainsi que les produits correspondants dans lesquels La fonction 17 béta-OH a été protégée acyLée ou alkyLée constituent les produits de formule IA qui peut ensuite, comme indiqué ci-dessus, être soumise à un réactif d'aromatisation pour obtenir les produits de formule IB correspondante. La protection de la fonction 3-céto t 4 du produit de formule IC est effectuée de préférence sous forme d'un éther d'énoL par action notamment d'un orthoformiate d'alkyle tel que l'orthoformiate d'éthyle en présence d'acide para-toluène sulfonique. L'agent d'oxydation que l'on fait agir sur le produit de formule IV pour obtenir un produit de formule V peut être choisi parmi le réactif de Jones, le dichromate de pyridinium ou Le chlorochromate de pyridinium. On peut également utiliser la réaction d'oxydation d'Oppenauer en présence de cyclohexanone et d'isopropylate d'aluminium dans le toluène au reflux. L'organométalLique que l'on fait agir sur le produit de formule V est de préférence un magnésien. Dans le cas o le radical alkyle, alkényle, alkynyle, aryle ou araLkyle à introduire comporte une fonction réactive, cette fonction peut être protégée par les méthodes usuelles. La réaction est.conduite selon les méthodes usuelLes. On opère de préférence en présence d'un halogénure de cérium tel que CeCL3 lorsque le radical R2 représente un radical aryle. Il en est de même de l'addition d'un réactif de formule -CóC-CH20H dont la fonction hydroxyle est de préférence protégée par un réactif tel que le tétrahydropyrannyle ou le tert-butyle. Le réactif de réduction totale qui conduit au substituant de formule (CH2)3 OH est l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon ou un catalyseur au rhodium tel que le réactif de Wilkinson. 2 610933 Pour obtenir une réduction partielle conduisant au substituant de formule -CH=CH-CH20H. On utilise l'hydrogène avec un catalyseur empoisonné tel que le palladium sur sulfate de barium empoisonné par la pyridine ou la triéthylamine. La réaction de cyclisation qui conduit aux produits comportant un substituant: / ou en position 17 est réalisée en présence de chlorure de paratoluène sulfonyle et de pyridine. La réaction d'oxydation qui conduit in situ à la cyclisation et à l'obtention des produits comportant un substituant 6 | ou "_| en position 17 est réalisée à l'aide des agents d'oxydation mentionnés précédemment. L'action du tétraalkyl phosphorodiamidate d'allyle, de préférence le tétraméthyle est effectuée selon la méthode décrite par STURTZ et YAOUANC dans Synthesis 1980 p. 289. La base forte, en présence de laquelle on agit, est de préférence le butyllithium. On peut également opérer en présence de diazobicyclo octane (DABCO) ou d'un éther couronne. Les produits de formules VIA et VIB peuvent, selon la valeur de K', être des produits de formule I. Lorsque K' représente K, c'est-à-dire un groupement 3-céto -64 protége, la déprotection peut être réalisée par les méthodes usuelles, notamment en milieu acide tel que l'acide chlorhydrique aqueux. Les réactions de protection, d'acylation ou d'alkylation de la fonction 17 béta-OH sont réaliséesselon les méthodes usuelles. On opère, par exemple, à l'aide d'un halogénure d'acyle tel que le chlorure d'acétyle ou un anhydride mixte ou symétrique tel que l'anhydride acétique. Les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables sont des produits particulièrement intéressants du point de vue pharmacologique; ils possèdent, en particulier, des propriétés anti-prolifératives, anti- estrogènes et/ou estrogènes. Ces propriétés les rendent utilisables dans le traitement des carcinomes hormono-dépendants, comme par exemple les carcinomes mammaires et ses métastases. Ces propriétés rendent les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables également utilisables dans le traitement des tumeurs bénignes du sein. Les propriétés estrogènes que peuvent également présenter lesdits produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables les rendent utilisables également dans le traitement des troubles liés à une hypofolliculinie, par exemple les aménorrhées, les dysménorrhées, les avortements répétés, les troubles prémenstruels ainsi que le traitement de la ménopause. L'invention a donc pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule I ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et les bases pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non xiques aux doses utilisées. L'invention a plus spécialement pour objet, à titre de médicaments, Les produits de formule I telle que définie ci-dessus dans laquelle R1 représente un radical hydroxyle éventuellement protège ou acylé, R2 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué par un radical choisi parmi les halogènes, les radicaux hydroxyle, carboxy éventuellement estérifié ou salifié ou cyano. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicament, les produits de formule I décrits ci-après dans les exemples et spécialement: - Le 7 alpha-E4-E2-(diméthylamino) éthoxy] phényl] estra-1,3,5(10)- triène 3,17 béta-diol. - Le 7 alpha-C4-r2-(diméthylamino) éthoxy] phényl] 17 béta-hydroxy estr-4-èn 3-one. - Le 7 béta-E4-[2-(diméthylamino) éthoxy] phényl) estra-1,3,5(10)- triène 3,17 béta-diol. - La 7 béta-[4-E2-(diméthylamino) éthoxy] phényl] 17 béta-hydroxy estr-4-èn 3-one. - Le 7 alpha -C4-(diméthylamino) phénylI estra-1,3,5(10)-triène 3,17 béta-diol. - Le 7 alpha -[4-méthoxyphényt) estra-1,3,5(10)-triène-3,17 béta-diol. - La 17-béta-hydroxy 7-alpha- -E4-(méthylthio) phényl] estr-4-èn-3-one. - Le 7 alpha -E4-Eméthylthio) phényl] estra-1,3,5(10)-triène 3,17 béta- dioL. La posologie utile varie en fonction de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut varier par exemple de 1 mg à 1 g et de préférence de I à 100 mg par jour chez l'adulte par voie orale. Les nouveaux produits de formule I, et leurs sels, tels que définis cidessus peuvent être employés pour préparer des compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, l'un au moins 12 26 1 0933 desdits produits. Les produits de formule I et leurs sels sont utilisés par voie digestive, parentérale ou locale. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés simples ou dragéifiés, de gélules, de granulés, de suppositoires, d'ovules, de préparations injectables, de pommades, de crèmes, de gels, lesquels sont préparés selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employes dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stearate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émusifiants, les conservateurs. L'invention a donc pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un produit de formule I. Les produits de formule II utilisés au départ du procédé de préparation des produits de formule I sont connus ou peuvent être préparés, par des méthodes telles que celles décrites ci-dessus pour le passage des produits de formule IC aux produits de formule ID, à partir du produit de formule: décrit dans les brevets américains USP 2,739,974 et 3.099.664. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: 17 béta-acétoxy 7 béta-C4-C2-(diméthytamino) éthoxy) phényt] estr-4-èn-3-one et 17 béta-acótoxy 7-alpha [4-C2-(diméthylamino) éthoxy] phényl) estr-4-èn-3-one. ln/. Préparation du magnésien: On mélange, sous atmosphère inerte, 1,32 g de magnésium en copeaux, 6 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, introduit à 40nC, en 50 minutes environ, après amorçage par 2 gouttes de dibromoéthane, 11 g de 4-[2- (diméthylamino) éthoxy] bromobenzène en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, agite pendant 2 heures à 40nC, note une cristallisation. 2n/. Addition 1-6: 13 26093 On ajoute dans la suspension de magnésien obtenu au paragraphe 1 1,5 g de chlorure cuivreux anhydre, agite à 20C pendant 30 minutes, introduit à 35nC en 45 minutes environ 6,6 g de 17 béta-acétoxy estra 4,6-dièn 3-one en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, acidifie au bout d'une heure la suspension réactionnelle par 20 cm3 d'une solution aqueuse 5 N d'acide chlorhydrique, verse sur une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium, extrait à L'acétate d'éthyle, Lave par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, à l'eau salée, sèche, concentre à sec par distillation sc is pression réduite, chromatographie le résidu (12,6 g) sur silice en éluant sous pression d'azote par un mélange de chLorure de méthylène, d'isopropanol et d'ammoniaque (95/5/0,5) puis par un mélange de chlorure de méthylène, disopropanoL et d'ammoniaque (90/10/1) et obtient 5,62 g de 17 béta- acétoxy 7 béta-E4-C2-(diméthylamino) éthoxy) phénylestr-4-èn-3-one (produit I) 2,53 g de 17 béta-acétoxy 7 alpha-E4-[2-(diméthylamino) éthoxy3 phényl est-4-èn-3-one (produit II). Spectre de RMN (CDCL3) en ppm: H du Me en 18 0,82 (s) H de O AC 2,02 (s) H de N-.- 2,33 (s) N H de î 2,73-(t) N H de / 4,06-(t) 17 alpha H 4,49-(t) H4 5,81 H de- 7,08(d) 6,84(d) Spectre de RMN (CDClX) en ppm 6,74-6,84 H du Me en 18 0,88 (s) H de OAC 2,02 (s) C 7,03-7,13 H de -N 14 2 6 1 0933 H de -0 -4,07-(t) 17 alpha H -4,43-(t) H4 5,88 Exemple 2: 17 béta-acétoxy 7 alpha-[4-12-(diméthylamino) éthoxy) phényL) estra-1,3,5(10)-trièn-3-ol On méLange, sous atmosphère inerte, 2,33 g de produit II (7 alpha) obtenu à l'exemple 1, 100 cm3 d'acétonitrile, 3,44 g de bromure cuivrique, 470 mg de bromure de lithium, agite à 75cC pendant 1 heure et 45 minutes, refroidit à 20mC, alcalinise par du bicarbonate de sodium, extrait au chloroforme, lave par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (2,4 g) sur silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de triéthylamine (8/2) et obtient 1,18 g de produit attendu. Spectre de RMN (CDCl3) en ppm: H de Me en 18 0,84 (s) H de OAC 2,03 (s) H de -N 2,35 (s) N H de 0' 2,75 7 bêta H 3,07 JH7-H8 - 3 Hz N H de O0 / 4,04 H aromatiques 6, 63 à 7,20 Exemple 3: 7 alpha -ú4-E2-(diméthylamino) éthoxy) phényl) estra1,3,5 (10)-triène 3,17 béta-diol On mélange, sous atmosphère inerte, 1,18 g de produit obtenu à l'exemple 2, 12. cm3 de méthanol, 3,7 cm3 de solution méthanolique, 2M de potasse, agite la solution obtenue à 20cC pendant 1 heure, concentre à sec par distillation sous pression réduite, acidifie par 4 cm3 d'une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique,. alcalinise par du bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (1,08 g) sur silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de triéthylamine (8/2) et obtient 1,02 g de produit attendu: - CalphalD = +1,5n (1% chloroforme) Spectre de RMN (CDCl3) en ppm: H de Me en 18 0,78 (s) H de N 2,35 (s) N H de 2,75 (t) 17 alpha H 3,60 N H de ' 4,02 (t) H aromatique de 6,61 à 7,23 Exemple 4: 7 alpha - ú4-(2-CdiméthyLamino) éthoxy) phényL] 17 bêta- hydroxy estr-4-èn-3-one On mélange, sous atmosphère inerte, 480 mg de produit II (7 alpha) f0 obtenu à l'exempLe 1 (soit du 17 béta-acétoxy 7 alpha-[4-C2- (diméthylamino) éthoxy2 phényLl estr-4-èn-3-one), 5 cm3 de méthanoL, 1 cm3 de solution méthanoLique 2M de potasse, agite la solution obtenue à 20nC pendant 3 heures et 30 minutes, élimine le méthanol par distillation sous pression réduite, ajoute de l'eau au résidu, extrait à l'acétate d'éthyLe, au chlorure de méthylène, Lave à L'eau saLée les phases organiques, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie Le résidu (340 mg) sur siLice en éLuant avec un mélange d'acétate d'éthyle et de triéthyLamine (9/1) et obtient 160 mg de produit attendu. On chromatographie 320 mg (provenant de 2 opérations de produit ainsi obtenu sur 90 g de lichroprep. Si 60 (5-20.Um) en éLuant par un mélange d'acétate d'éthyle et de triétylamine (9/1) et obtient 180 mg deproduit attendu pur. Spectre de RMN (CDCLz) en ppm: H de Me en 18 0,83 (s) H de -Nf 2,32 (s) N H de 2,71 (t) I' N H de O 4,04 (t) H4: 5,88 t ' 7,06 (d) ) 6,82 (d) 16 2610933 Exemple 5: 17 béta-acétoxy 7 béta-C4-ú2-(diméthylamino) éthoxy] phényl] estra-1,3,5 (10)-trièn 3-ol. On méLange, sous atmosphère inerte, 2,4 g de produit I (7 bêta) obtenu à l'exemple 1, 100 cm3 d'acêtonitrile, 3,7 g de bromure cuivrique, 500 mg de bromure de lithium, agite à 75mC pendant 1 heure et 30 minutes, ramène la température à 20mC, alcalinise par du bicarbonate de sodium, extrait au chloroforme, lave par une solution aqueuse de chlorure d'ammonium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (2,55 g) sur silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyleetde triéthylamine (8/2) et obtient 800 mg de produit attendu. Spectre de RMN (CDCl2) en ppm: H du Me en 18 0,76 (s) H de OAc 2,02 (s) / H de N 2,32 (s) N H de s_2,71 (t) N H de O0' 4,03 (t) H aromatiques de 6, 58 à 7,21 Exemple 6: 7 béta-[4-[2-(diméthylamino) éthoxyJ phényl) estra- 1,3,5(10)-trièn 3,17 béta-diolo On mélange, sous atmosphère inerte, 800 mg de produit obtenu à l'exemple 5, 8 cm3 de méthanol, 2,5 cm3 de solution méthanolique 2M de potasse, agite la solution obtenue à 20mC pendant 3 heures et 30 minutes, élimine le méthanol oar distillation sous pression réduite, acidifie par une solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique, alcalinise par du bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (720 mg) sur silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de triéthylamine (8/2) et obtient 660 mg de produit attendu. [alpha]D = +250 (c=1%, chloroforme). Spectre de RMN (CDCL3) en ppm: H du Me en 18 0,70 (s) H de N 2,33 (s) N H de 2,77 (t) 17 alpha H 3,62 (t) ( N H de 0 4,04 (t) H aromatiques de 6,50 à 7,22 Exemple 7: 7 béta-C4-(2-(diméthyLamino) éthoxy] phényl] 17 béta- hydroxy estr-4-èn 3-one On mélange, sous atmosphère inerte, 480 mg du produit I obtenu à l'exemple 1 (soit le 17!I ta-acétoxy 7 béta-E4-E2(diméthylamino) éthoxy] phényl] estr-4-èn 3-one3, 5 cm3 d'éthanol, 1 cm3 de solution méthanolique 2M de potasse, agite à 20EC pendant I heure et 30 minutes, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute de l'eau au résidu, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (410 mg) sur silice en éluant par un mélange d'acétate d'éthyle et de triéthylamine (9/1), obtient 215 mg de produit brut, dissout ces 215 mg dans I cm3 d'acétate d'éthyle bouillant, amorce, amène à ODc, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 160 mg de produit attendu F=149uC. Recristallisation pour analyse: on dissout 265 mg (deux lots) dans 4 cm3 d'acétate d'éthyle au reflux, filtre, concentre jusqu'à début de cristallisation, refroidit à OC, isole par essorage le précipité formé, le lave à l'acétate d'éthyle glacé, le sèche et obtient 215 mg de produit attendu F=149=C. Spectre de RMN (CDCl3) en ppm H du Me en 18 0,77 (s) H de N 2,36 (s) N H de C=_- 2,74 (t) N H de / 4,07 (t) 4H 5,81 7,07(d) 6,84(d) 18 2 6 1 0933 Exemple 8: 7 alpha - C(4-(diméthylamino) phényLl 17 béta-hydroxy est-4-én 3-one et 7 béta-14-(diméthylamino) phényL] 17 bêta-hydroxy estr-4-èn 3-one. lm/. Préparation de magnésien: On mélange, sous atmosphère inerte, 2,1 g de magnésium en copeaux, cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, puis après amorçage, à 35mC, en 45 minutes environ 18 g de 4-bromodiméthylaniline en solution dans 90 cm3 de tétrahydrofuranne, agite encore pendant 1 heure à 20mC. Le titre par iodométrie est de 0,65 N. 2u/. Addition 1-6: On refroidit la solution de magnésien obtenue ci-dessus à -40=C, ajoute en 20 minutes environ une solution de 25 g d'iodure cuivreux, 11,7 g de bromure de lithium dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 15 minutes, ajoute à -50mC en 15 minutes environ à la suspension épaisse obtenue 17 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore, agite pendant minutes, introduit en 5 minutes environ 8 g de 17 béta-hydroxy estra- 4,6-dièn 3-one F = 187nC en solution dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne, agite la suspension obtenue à -50uC pendant 3 heures, puis laisse au repos pendant 16 heures, verse le mélange réactionnel sur 50 cm3 d'acide chlorhydrique au demi, agite 20 minutes à 20mC, alcalinise par 80 cm3 d'ammoniaque au demi, agite, décante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (13 g) sur silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (1/1), obtient 7,85 g de produit brut que l'on chromatographie en trois fois sur 90 g de silice microbondapak C18 (10 y) en éluant par un mélange d'acétonitrile et d'eau (6/4) et obtient: - 3,38 g de 7 alpha-C4(diméthylamino) phényl] 17 béta-hydroxy estr-4-èn 3-one Fu = 190=C (I) et 1,9 g de 7 béta-[4-diméthylamino) phényl] 17 béta-hydroxy estr-4-èn 3-one (II). On dissout 830 mg de (I) dans 4 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 8 cm3 d'éther isopropylique, concentre jusqu'à début de cristallisation, amène à OuC, isole par essorage le précipité formé, le lave à l'éther isopropylique, le sèche et obtient 715 mg de produit I attendu purifié F = 202óC. Constantes du produit (I) (7 alpha). Spectre de RMN (CDCl3) en ppm: H du Me en 18 0,83 (s) 19 2 6 1 093 3 /CH3 H de N 2,92 (s) CH3 4 H 2,92 H aromatiques6,66 Cd) L7,06 (d) Constantes du produit II (7 bêta) Spectre de RMN (e>Cl3) en ppm: H du méthyle en 18 0,77 (s) /CH3 H de N 2,93 (s) \CH3 17 alpha H 3,53 4H 5,82 H aromatiques f 6,72 Cd) t 7,15 (d) Exemple 9: 7 alpha -C4-(diméthyLamino) phényL) 17 béta-EdimEthyl (1,1-diméthyLéthyL) siLyLoxy3 est-4-èn 3-one. On dissout à 20=C, sous atmosphère inerte, 1,36 g de 7 alpha-E4- (diméthylamino) phényl] 17 béta-hydroxy estr-4-èn 3-one obtenu à l'exemple 8 dans 6 cm3 de diméthytformamide, ajoute 630 mg de diméthyl (1, 1-diméthyléthyl) chlorosilane, 593 mg d'imidazole, agite à 45UC pendant I heure et 30 minutes, refroidit, verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (2,15 g) sur silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (7/3) et obtient 1,54 g de produit attendu. Spectre de RMN (CDCL3) en ppm: H de Si Me2 0,055 (s) H du méthyle en 18 0, 89 (s) H de tBu 0,96 (s) Me Y H de N 3,03 (s) Me 17 alpha H 3,5 4H 5,97 H aromatiques 6,72 Cd) t7,12 (d) Exemple 10: 7 aLpha-[4-(diméthyLamino) phényL) 17 béta-Ediméthyl (1,1-diméthyLéthyL) si Lyloxy3 estra-1,3,5 (10)-tri én 3-ol. * - 20 Zb1UY20 lm/. Préparation de L'éther d'énol silylé: On mélange, sous atmosphère inerte, 0,42 cm3 de diisopropyLamine, 8 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute à O=C en 10 minutes environ 1,85 cm3 d'une solution 1,65N de n-butyl Lithium dans L'hexane, agite pendant 30 minutes, ajoute à -60uC en 5 minutes environ 394 mg de 7 aLpha-[4- (diméthylamino) phénylI 17 béta-Ediméthyl (1,1-diméthyléthyl) silyloxy] estra 4-èn 3-one en solution dans 4 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant I heure, ajoute 0,63 cm3 de chlorure de triméthyl silyle, laisse revenir à 20mC et obtient une solution. 2n/. Aromatisation: On ajoute dans la solution d'éther d'énol silylé obtenue à l'exemple 9, 340 mg de 2,3-dichloro 5,6-dicyano benzoquinone, 0, 5 cm3 d'eau, agite pendant 20 heures à 20nC, filtre, verse le filtrat sur de la soude, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (840 mg sur silice en éluant, par un mélange de toluene et d'acétate d'éthyle (9/1) et obtient 116 mg de produit attendu F = 214mC. Spectre IR (chloroforme) en cm-1: OH type phénol 3 599 cm-1 aromatique 1 613, 1 582, 1 556, 1 521, 1 501 Spectre de RMN (CDCI3) en ppm: H de Si Me2 0,017 (s) H de 18 Me 0,77 (s) H de tBu 0,88 (s) H de NMe2 2,9 (s) H aromatiques 6,56 à 7,28 Exemple 11: 7 alpha - ú4-(diméthylamino) phénylI estra-1,3,5(10)-trièn 3.17 béta-diol On dissout à 20mC, sous atmosphère inerte, 420 mg de 7 alpha-E4- (diméthylamino) phényl] 17 béta-diméthyl (1,1-diméthyléthyl) silyloxy] estra-1,3,5(10)-trièn 3-ol obtenu à l'exemple 10 dans 8 cm3 d'éthanol, ajoute 2 cm3 de solution aqueuse d'acide fluorhydrique à 40%, agite à C pendant 4 heures et 30 minutes, alcalinise au bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, dissout le résidu (340 mg, pF = 2620C) dans 20 cm3 d'acétate d'éthyle au reflux, filtre, concentre jusqu'à cristallisation, amène à OC, agite, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche à l'acétate d'éthyle et obtient 280 mg de produit attendu F = 262mC. 21 2 6 1 0933 Spectre de RMN (CDCL3)+ DMSO en ppm: H du Me en 18 0,78 (s) H de N Me2 2, 87 Cs) (6,53 (d) H de |6,91 (d) H1 7,13 (d) H2 et H4 6,58 à 6,73 1H mobile 8,11 Exempte 12: 17 béta-hydroxy 7 aLpha-(4-méthoxyphényL) estr-4- èn 3-one et 17 béta-hydroxy 7 béta-(4-méthoxy phényL) estr-4-èn 3-one Dans 50 cm3 d'une solution 0,8M de magnésien du 4-bromoanisole dans Le tétrahydrofuranne, on introduit à -40nC 12,5 g d'iodure cuivreux, 5,5 g de bromure de lithium anhydre en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 15 minutes à -400C, ajoute à -50C en 10 minutes environ 8,5 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore, agite à -50UC pendant 15 minutes, introduit 4 g de 17 béta-hydroxy estra-4,6-dièn 3-one F= 187=C en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne, agite la suspension obtenue à -50uC pendant 3 heures, ajoute 25 cm3 d'acide chlorhydroque au demi et laisse remonter la température ambiante; on ajoute de l'acétate d'éthyle, agite, décante, lave à l'eau ammoniacale, lave à l'eau salée, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu obtenu (6,7 g) sur silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (1/1), obtient 4,8 g de produit brut, empâte les 4,8 g dans 10 cm3 d'acétate d'éthyle, isole par essorage le précipité, lave à l'acétate d'éthyle, sèche et obtient 2,43 g de 17 béta-hydroxy 7 alpha-C(4- méthoxyphényL) estr-4-èn 3-one F=260mC (produit I) Les liqueurs mères d'empâtage sont amenées à sec par distillation sous pression réduite et l'on obtient 2,29 g de 17 béta-hydroxy 7 bêta- (4-méthoxyphényl) est-4-èn 3-one (produit II). Constantes du produit I (7 alpha) Spectre de RMN (CDC L) en ppm: H de 18 Me 0,83 (s) 17 alpha H 3,48 (t) H de OMe 3,78 (s) 4 H 5,86 22 C us 22 2610933 H aromatiques 6,76 (d) 7,06 (d) Constantes du produit II (7 béta) Spectre de RMN (CDCL3) en ppm: H de 18 Me 0,77 (s) 17 alpha H 3,50 (t) H de OMe 3, 78 (s) 4H 5,79 H aromatiques 6,79 (d) Lt7,06 (d) Exemple 13: 17 béta-Ediméthyt- (1,1-diméthyLéthyL) silyloxyj 7 alpha- (4-méthoxyphényl) estr-4-én 3-one] On mélange sous atmosphère inerte 2,3 g de 17 béta-hydroxy 7 alpha- (4-méthoxyphényl) estr-4-èn 3-one (produit I), obtenu à l'exemple 12, 12 cm3 de diméthyl formamide, 1,09 g de diméthyl (1,1-diméthyléthyl) chlorosilane, 1,03 g d'imidazole, agite à 40CC pendant 3 heures et 15 minutes (dissolution), amène.à 20C, verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (3,84 g) sur silice en éluant par un mélange de cyctohexanne et d'acétate d'éthyle (1/1) et obtient 2,72 g de produit attendu. Spectre de RMN (CDCl3) en ppm H du SiMe2 0,05 (s) H de 18 Me 0,78 (s) H de tBu 0,85 (s) 17 alpha H 3,39 H de OMe 3,77 (s) 4H 5,84 H aromatiques 6,76 (d) L7,06 (d) Exemple 14: 17 béta-Ediméthyl (1,1-diméthyLéthyL) silyLoxy] 7 alpha- (4-méthoxyphény L) estra-1,3,5(1-t ri én 3-o L lu/. Préparation de l'éther d'énol silylé: On mélange, sous atmosphère inerte, 0,35 cm3 de diisopropylamine, 7 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute à -5zC en 5 minutes environ 1,7 cm3 de solution 1,65 N de n-butyl lithium dans l'hexane, agite pendant 30 minutes à -5C, ajoute à -60C en 10 minutes environ 530 mg de 17 béta - (diméthyl (1,1-diméthyléthyl) silyloxy] 7 alpha-(4-méthoxyphényl)' estr-4èn 3-one obtenu à l'exemple 13, en solution dans 4 cm3 de 23 2 2610933 tétrahydrofuranne, agite à -65mC pendant 1 heure et 30 minutes, ajoute 0, 7 cm3 de chlorure de triméthylsilyle, laisse revenir à 20C, agite pendant 1 heure à 20mC. 2c/. Déshydrogénation: On ajoute au méLange réactionnel précédemment obtenu 366 mg de 2,3-dichloro 5,6-dicyano benzoquinone, 0,7 cm3 d'eau, agite pendant 16 heures à 20mC, verse le mélange réactionnel sur une solution aqueuse 2N de soude extrait à l'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse de hlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (880 mg) sur silice en éluant par un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle (9/1) et obtient 293 mg de produit attendu. Spectre de RMN (CDCl3) en ppm: H du Si Me2 0,017 (s) H de 18 Me 0,79 (s) H de tBu 0,91 (s) 17 alpha H 3,50 H de OMe 3,78 (s) H aromatiques 6,7 à 7, 27 Exemple 15: 7 aLpha-(4-méthoxyphényL) estra-1,3,5(10)-trièn 3,17 béta- diol On dissout à 20=C, sous atmosphère inerte, 646 mg de 17 béta- Cdiméthyl(1,1-diméthyléthyl) silyloxy) 7 alpha-(4-méthoxyphényl) estra- 1,3,5(10)-trièn 3-ol obtenu à l'exemple 14, dans 50 cm3 d'acétonitrile, ajoute 5 cm3 de solution aqueuse à 40 % d'acide fluorhydrique, il y a formation d'une gomme que l'on dissout par addition de 40 cm3 d'acétonitrile, abandonne à 20=C pendant 16 heures, concentre par distillation sous pression réduite, neutralise au bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (1,02 g) sur silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétated'éthyle (1/1) et obtient 370 mg deproduit attendu F=190=C, puis 227uC. Cristallisation pour analyse: On dissout les 370 mg obtenus précédemment dans 12 cm3 d'acétate d'éthyle au reflux, filtre, concentre jusqu'à cristallisation, amène à OaC, agite, isole par essorage le précipité formé, le lave à l'acétate d'éthyle, le sèche et obtient 300 mg de produit attendu purifié F = 190=C, puis 228=C. Spectre de RMN (CDCl3) en ppm 24 2610933 H de 18 Me 0,8 (s) H de OMe 3,74 (s) H mobile 4,71 H aromatiques de 6,61 à 7,22 Exemple 16: 17 béta-hydroxy 7 alpha-14-(méthylthio) phényl) estr-4èn 3-one et 17 béta-hdyroxy 7 béta-C4-(méthylthio) phényl) estr-4-èn 3- one lu/. Préparation du magnésien: On mélange, sous atmosphère inerte, à 20=C, 2 g de magnésium en copeaux, 2 cm3 de tétrahydrofuranne, introduit, après amorçage par le dibromométhane en 1 heure environ 15 g de 4bromothioanisole en solution dans 45 cm3 de tétrahydrofuranne, durant l'introduction la température se maintient à 5O0c, on agite encore 1 heure à.50UC, puis titre par iodométrie. Le titre du magnésien est de 1,1M. 2c/. Addition 1,6: On mélange, sous atmosphère inerte, 50 cm3 de magnésien 1,1M obtenu ci-dessus, 15 g d'iodure cuivreux, 7 g de bromure de lithium en solution dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 15 minutes, introduit à -50nC en 5 minutes environ, 10 cm3 d'éthérate de trifluorure de bore, agite pendant 15 minutes à -50uC, introduit en 15 minutes environ 4,9 g de 17 béta-hydroxy estra 4,6-dièn 3-one F=187DC, en solution dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne, agite la suspension obtenue pendant 1 heure, verse le mélange réactionnel dans un mélange de solution aqueuse de chlorure d'ammonium et de glace, agite, ajoute une solution aqueuse SM d'ammoniaque, décante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (14, 5 g) sur silice, sous pression d'azote, en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (1/1) et obtient 2,89 g de mélange d'épimers F j 220uC. Cristallisation: On dissout les 2,89 g obtenus ci-dessus dans 35 cm3 de chlorure de méthylène, à l'ébullition, ajoute 35 cm3 d'éther isopropylique, concentre jusqu'à cristallisation, refroidit à OnC, agite, isole par essorage le précipité formé, le lave à l'éther isopropylique, le sèche et obtient 1,65 g de 17 béta-hydroxy 7 alpha-C4-(méthylthio) phényl] estr-4-én 3-one (produit I). On dissout 400 mg du produit I dans 20 cm3 de méthanol bouillant, filtre, concentre jusqu'à début de cristallisation, glace, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 330 mg t U: 2610933 F= 244nC. Constants du produit I Spectre de RMN (CDCl) en ppm: H du Méthyle en 18 0, 82 (s) H de SCH3 2,45 (s) 17 alpha H 3,49 (t) H4 5,87 H aromatiques 7,0 à 7,2 On amène à sec Les liqueurs-mères de cristallisation du produit I et obtient 1,24 g de produit II contenant 3/4 d'isomère 7 bêta, soit de 17 béta-hydroxy 7 béta-[4-(méthylthio] phényl] estr-4-èn 3-one. Constante du produit II. Spectre de RMN (CDCL3) en ppm: H du méthyle en 18 0,77 (s) H de SCH3 2,47 (s) 17 alpha H 3,51 (s) H4 5,80 H aromatiques 7,0 à 7,2 Exemple 17: 17 béta-Cdiméthyl (1,1-diméthyLéthyl) silyloxy) 7 alpha- E4-(méthylthio) phényl) estr-4-èn 3-one On met en suspension, sous atmosphère inerte, 0,9 g de 17 béta- hydroxy 7 alpha-C4-(méthylthio) phényl] estr-4-èn 3-one (produit obtenu à l'exemple 16), 500 mg de diméthyl (1,1-diméthyLéthyle) chLorosilane, 476 mg d'imidazole, dans 5 cm3 de diméthylformamide, agite à 50cC pendant 1 heure et 25 minutes, on note une dissolution rapide, amène à 20nC, verse le mélange réactionnel dans l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie Le résidu (1, 39 g) sur silice en éluant par un mélange de cyclohexane et d'acétate d'éthyLe (7/3) et obtient 916 mg de produit attendu. Spectre de RMN (CDCI3) en ppm: H du Si Me2 0,05 (s) H de 18 Me 0,79 (s) H de tBu 0,84 (s) H de SMe 2,51 (s) H4 5,86 H aromatiques 7,08 Exemple 18: 17 béta-Ediméthyl (1,1-diméthyLéthyl) siLyLoxy] 7 aLpha- C4-(-éthyLthio) phényl) estra-1,3,5(10)-trièn 3-oL On mélange, sous atmosphère inerte, 0,49 cm3 de diisopropylamine, 26 2 6 1 0 9 33 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute à OmC en 5 minutes environ 2,2 cm3 de suspension de n-butyl lithium 1,65 N dans l'hexane, agite pendant 30 minutes, introduit à -70OC, en 20 minutes environ 890 mg de 17 bêta - Cdiméthyl (1,1-diméthyléthyl) silyloxy] 7 alpha-ú4-(méthylthio) phényl] estr-4-èn 3-one obtenu à l'exemple 17, en solution dans 6 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 30 minutes, introduit 1,05 cm3 de chlorure de triméthylsilyle, laisse revenir à 20C, ajoute 600 mg de 2,3- dichloro 5,6-dicyano benzoquinone, 1 cm3 d'eau, laisse au repos à 20nC pendant 16 heures, verse le mélange réactionnel dans 50 cm3 de solution aqueuse 2 N de soude, extrait à l'acétate d'éthyle, lave par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (1,3 g) sur silice en éluant avec un mélange de toluène et d'acétate d'éthyle (95/5) et obtient 187 mg de produit attendu. Spectre IR (chloroforme) en cm-1: OH 3 610 Exemple 19: 7 alpha-C4-(mnthytthio) phènyL) estra-1,3,5(10) trièn 3,17 bêta-diol On dissout, sous atmosphère inerte, 185 mg de 17 béta-Ediméthyl (1,1-diméthyléthyl) silyloxy) 7 alpha -[4-(méthylthio) phényl] estra-1,3, 5 (10)-trièn 3-ol obtenu à l'exemple 18, dans 6 cm3 d'éthanol, ajoute 0,9 cm3 d'acide fluorhydrique à 40%, agite pendant 3 heures à =C, note l'apparition d'un précipité, abandonne pendant 16 heures au repos, verse le mélange réactionnel dans une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, agite, isole par essorage le précipité formé, le lave à l'eau, le sèche, obtient 260 mg de produit brut, y ajoute 10 cm3 d'acétate d'éthyle bouillant, élimine par filtration l'insoluble résiduel, concentre le filtrat à petit volume, amorce, refroidit à OUC, agite pendant 1 heure à 0OC, isole par essorage le précipité formé, le lave, le sèche et obtient 94 mg de produit attendu F=1862C. Spectre de RMN (CDCl3) en ppm: H du 18 Me 0,80 (s) H de SMe 2,42 (s) H17 alpha 3,56 H de OH 4,85 H aromatiques 6,63 à 7,16 Exemple 20: Exemple de composition pharmaceutique On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: -produit de l'exemple 1........................... 100 ug - excipient q.s. pour un comprimé terminé à..... 100 mg détail de l'excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium). 27 2610933 ETUDE PHARRACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION Activité anti-proliférative des produits sur la croissance de cellules tumorales mammaires MCF-7. Description du test: a/. culture cellulaire Les lignées MCF-7 sont maintenues en culture en milieu SVF(1) à 37fC en atmosphère humide contenant 5X C02. Les cellules à subconfluence sont récoltées par trypsination (trypsine 0,05%, EDTA 0, 02 %) puis rincées par centrifugation douce. Un échantillon des cellules en suspension est compté sur cellule de Malassez. b/. étude de la croissance: Les cellules resuspendues dans le milieu SVF sont ensemencées à raison de 30.000 cellules par puits dans des plaques multipuits (24 puit de 2,5 cm2). Vingt quatre heure après l'ensemencement (JO), le produit à tester est ajouté au milieu en solution éthânolique (concentration finale en éthanol: 0,1%), à la concentration de 10-5M, les puits contrôles recevant la même concentration en éthanol. Les milieux sont renouvelés toutes les 48 Heures. En fin d'expérience (J6), le milieu est aspiré et les cellules sont immédiatement fixées par 150,ul de méthanol afin de doser l'ADN. L'activité anti-proliférative des produits est évaluée par leur capacité à inhiber l'augmentation d'ADN. c/. Dosage de l'ADN: L'ADN est dosé par une méthode fluorimétrique utilisant le DABA (Acide 3,5 diaminobenzolque) (2) 150 uL de DABA sont ajoutés dans chaque puits; les plaques sont alors incubées 45 mn à 560C, puis 1,5 ml d'HCl 1N sont ajoutés. La fluorescence est mesurée à l'aide d'un fluorimètre (longueur excitatrice: 400 nm, longueur d'onde d'émission: 500 nm). La quantité d'ADN par puits est évaluée par rapport à une gamme étalon obtenue en traitant dans les mêmes conditions un standard d'ADN de thymus de veau. Résultats: La concentration en nM qui inhibe de 50 % la croissance des cellules MCF7 (C150) a été déterminée de la manière indiquée ci-dessus pour les produits des exemples 3, 4 et 5. On a obtenu les résultats suivants: Produit de l'exemple 3: CI50 = 0,1 nM Produit de l'exemple 4: CI50 = 100 nM Produit de l'exemple 6: CI50 = 10 nM 28 2610933 (1) Le milieu de culture sérum de veau foetal (SVF) est préparé comme suit: Milieu MEM (minimal Essential Medium) auquel sont ajoutés: - acides aminés non essentiels (GIBCO), - péni-strepto (penicilline 100U/ml, streptomycine 0,1 mg/ml), - fungizone 0,1 %, - insuline (Sng/ml), - sérum de veau foetal (4% concentration finale). (2) Puzas et Goodman, Analytical Biochemistry, Vol. 86, pp. 50, 1978. 29 -t 2610933 REVENDICATIONS 1/. Les produits de formule générale I: R I2 (I) Ar dans laquelle le cycle A présente l'une des structures suivantes: a/. soit A représente Le groupement: b/. soit A représente le groupement: e dans lequel Re représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 6 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical acyle, R représente un radical méthyle ou éthyle, R1 représente un radical hydroxyle éventuellement protégé ou acylé ou un radical alcoxyle, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone ou un radical aryle ou aralkyle ayant au plus 15 atomes de carbone, chacun de ces radicaux alkyle, alkényle, alkynyle, aryle ou aralkyle étant éventuellement substitué, soit R1 et R2 forment ensemble un radical choisi parmi les radicaux: Ar représente un radical aryle ayant 5 ou 6 chaînons, éventuellement substitué, ainsi que les sels d'addition des produits de formule I avec Les acides et les bases. 2/. Les produits de formule générale I telle que définie à la revendication 1 dans laquelle le cycle A représente le groupement: R'eO C.."- dans Lequel R2 reprs ente un atome d'hydrogne ou un radical alkyle dans lequel R12 représente un atome d'hydrogène ou-un radlical aLkyLe 2610933 ayant de 1 à 4 atomes de carbone. 3/. Les produits de formule I telle que définie à l'une des revendications 1 ou 2 dans laquelle Ar représente: a/. soit un radical phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs substituants choisis parmi les radicaux halogène, alkyle, alkoxy ou alkylthio ayant de 1 à 4 atomes de carbone, amino, alkylamino, dialkylamino, dialkylamino alkoxyle, hydroxyle, acyle, carboxy libre estérifié ou salifié, cyano, trifluorométhyle, phényle ou benzyle euxmémes éventuellement substitués par un ou plusieurs radicaux alkyles ayant de 1 à 4 atomes de carbone, b/. soit un radical hétérocyclique choisi parmi les radicaux thiényle, furyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, thiadiazolyle, pyridinyle, pipéridinyle. 4/. Les produits de formule I telle que définie à l'une des revendications 1 à 3 dans laquelle R1 représente un radical hydroxyle éventuellement protégé ou acylé, R2 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle, chacun de ces radicaux étant éventuellement substitué par un radical choisi parmi les halogènes, les radicaux hydroxyle, carboxy éventuellement estérifié ou salifié ou cyano. 5/. Les produits de formule générale I telle que définie à l'une des revendications 1 à 4, répondant aux formules suivantes: - Le 7 alpha-[4-E2-(diméthylamino) éthoxy] phényl] estra-1,3,5(10)- triène 3,17 béta-diol. - La 7 alpha-E4-E2-(diméthylamino) éthoxy] phényl] 17 béta-hydroxy estr-4-èn 3-one. - Le 7 béta-E4-[2-(diméthylamino) éthoxy] phényl] estra-1,3,5(10)- triène 3,17 béta-diol. - La 7 béta-C4-E2-(diméthylamino) éthoxy] phényl] 17 béta-hydroxy estr-4-èn 3-one. - Le 7 alpha -E4-(diméthylamino) phényl] estra-1,3,5(10)-triène 3,17 béta-diol. - Le 7 alpha -E4-méthoxyphényl) estra-1,3,5(10)-triène-3,17 béta-diol. - La 17-béta-hydroxy 7-alpha- -E4-(méthylthio) phényl] estr-4-èn-3-one. - Le 7 alpha -E4-Cméthylthio) phényl] estra-1,3,5(10)-triène 3,17 béta- diol. 6/. Procédé de préparation des produits de formule générale I tels que définis à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule II: 31 2610933 jR1 R2 dans laquelle R, R1 et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1 d'abord à l'action, éventuellement en présence d'un acide de Lewis: - soit d'un produit de formule IIIa Ar Mg Hal IIIa dans laquelle Ar a la signification indiquée à la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène en présence d'un sel cuivreux: - soit d'un produit de formule IIIb: Ar2Cu Li IIIb - soit d'un produit de formule IIIc: Ar2CuCNLi2 IIIc pour obtenir un produit de formule IA: 1(IA R2 O/AfAr éventuellement sous forme d'un mélange d'isomères 7 alpha et 7 bêta que l'on sépare, si désiré et produit de formule IA correspondant à un produit de formule I dans laquelle le cycle A représente le groupement: que l'on traite, si désiré par un agent d'aromatisation pour obtenir un produit de formule IB1: R Bi HO(A dans laquelle Ar, R, R1 et R2 ont la signification indiquée à la revendication 1 et correspondant à un produit de formule I dans laquelle le cycle A représente le groupement: 32 26 R e Re représentant un atome d'hydrogène et produit de formuLe IB1 que l'on traite éventuellement par un réactif d'alkylation pour obtenir un produit de formule IB2: i10 B2(B R ()2 AlkO 2 dans laquelle Alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 6 atome de carbone éventuellement substitué et correspondant à un produit de formule I dans lequel le cycle A représente le groupement: a ReO- Re représentant un radical alkyle éventuellement substitué, produits de formules IA, IB1 ou IB2 que, selon la valeur des substituants R2 et Ar l'on soumet éventuellement à l'action d'une base ou d'un acide pour obtenir les sels correspondants. 7/. A titre de médicaments, les produits de formule générale I telle que définie à la revendicai-ton 1. 8/. A titre de médicaments, les produits de formule générale I telle que définie à l'une des revendications 2 à 5. 9/. Les compositions pharmaceutiques comprenant, comme principe actif au moins un médicament définie à l'une quelconque des revendications 7 ou 8.