FR 2601013 A1 19880108 FR 8701669 A 19870209 - 1 La présente invention a pour objet de nouvelles quinazol4nones tétracycliques, leur préparation et leur utilisation comme médicaments. L'invention concerne en particulier les composés répondant à la formule I F'(CH2) F3C - N (CH2)n I on au, IdéelIe n signifie 1 ou 2, et p signifie 0 ou 1, sous forme de base libre ou sous forme de sels d'addition d'acides. Ces composés et leurs sels seront désignés ci-après les nouveaux composés de l'invention. Les nouveaux composés peuvent se présenter sous forme de racémiques ou sous une forme optiquement active. L'invention comprend aussi bien les racémiques que les formes optiquement actives. Des quinazolines tétracycliques similaires sont connues dans la litérature, et sont décrites par exemple dans le brevet 25 américain n 3.631.046. Selon la présente invention, on a trouvé de manière tout à fait suprenante que les nouveaux composés présentent une activité anxiolytique avec des effets sédatifs réduits. L'invention a également pour objet un procédé de prépara30 tion de ces nouveaux composés. Les composés de formule I sous forme de racémiques peuvent être préparés avantageusement selon des méthodes analogues à celles décrites dans le brevet américain no 3.631.046. 2 601013 - 2 Un procédé -de préparation préféré des composés de formule I sous forme de racémiques comprend la réaction de l'acide anthranilique de formule II NH2 F3C COOH I avec un composé de formule III 1r (CH2)p N (CH2)n dans laquelle R' représente un groupe alkyle inférieur ou benzyle et n et p sont tels que définis précédemment, sous forme de racémique. La réaction peut être effectuée avantageusement à des températures élevées, généralement de l'ordre de 100 à 200 C, de pré20 férence de l'ordre de 140 à 180 C. La réaction est effectuée avantageusement dans un solvant organique inerte du type habituel, de préférence dans un solvant organique à point d'ébullition élevé comme le diméthylacétamide et le diméthylformamide, plus particulièrement le diméthylacétamide. Les composés de formule I ainsi ob25 tenus peuvent être récupérés du mélange réactionnel par traitement selon les méthodes classiques. Les composés de formule II et III utilisés comme produits de départ sont connus ou peuvent être préparés à partir de produits connus selon les méthodes analogues à celles utilisées pour la pré30 paration de composés connus, par exemple, lorsque cela est possible, comme décrit dans le brevet américain n 3.631.046 mentionné plus haut, lequel brevet décrit les composés de formule III dans laquelle p signifie i [voir également J. H. Gogerty et coll., Tetracyclic Quinazolinone Derivatives, J. Med. Chem., 14, 878 (1971)]. 35 Les composés de formule III dans laquelle p signifie O peuvent être 2601G -3 préparés respectivement à partir de la 2aminométhylpyrrolidine (Chem. Abstracts 63, 6840h, 1965) et de la 2-aminoéthylpyrrolidine (Chem. Ber., 92, 637; 1959) par réaction avec le sulfure de carbone en procédant de manière analogue à celle décrite dans le brevet américain n 3.631.046. On a également trouvé d'autres procédés de préparation des composés de formule I sous forme de racémiques et sous une forme optiquement active. Selon un procédé permettant de préparer aussi bien les 10 racémiques que les isomères individuels, on fait réagir le dérivé iodé de formule V, r (CH2)p I - N-(CH2)n dans laquelle n et p sont tels que définis précédemment, sous forme 20 de racémique ou sous une forme optiquement active, avec l'acide trifluoroacétique, ou l'un de ses sels, et l'iodure cuivreux en présence de N-méthyl-pyrrolidone. La réaction peut être effectuée à une température comprise entre 80 et 200 C, de préférence entre 120 et 180 C, avantageusement sous atmosphère inerte, par exemple sous 25 argon. Le composé de formule I peut être isolé et récupéré par traitement du mélange réactionnel selon les méthodes habituelles. On peut préparer les composés de formule V en faisant réagir le composé de formule VI NH2 COOH VI - 4 avec un composé de formule III sous forme de racémique ou sous forme d'isomère optiquement actif, selon le produit final désiré. La réaction peut être effectuée de la même manière que les réactions décrites précédemment pour les racémiques. Le composé de formule VI est connu. Les composés de formule III sous une forme optiquement active peuvent être préparés comme suit: a) les composés de formule III dans laquelle n signifie 1 et p signifie 1 sous forme de leurs isomères optiques individuels 10 R ou S, peuvent être préparés comme décrit dans le schéma de réaction suivant: 2 6 0 1 0 1 3 -5- N - ViI HOOC 10 A HO C du CH30H VIII- (S) [Cou VIII- (R)] IX-(S) NH4uti - X-(s H E Réduction) HN) /- NXI- (S) H2N-C 2 H. F F s N G R IIIA- (S) XII- (S) - 6 On obtient l'isomère S de formule IIIA-(S) en choisissant l'isomère S de formule VIII(S) obtenu à l'étape B du schéma réactionnel ci-dessus, puis en continuant selon les étapes C à G. L'étape A peut être effectuée par hydrogénation cataly5 tique en présence d'oxyde de platine dans un solvant approprié, par exemple l'acide acétique, sous pression, de préférence sous une pression de 300 à 800 psi, et à une température modérée, de préférence comprise entre 30 et 70 C. Le produit de réaction de formule VIII est un mélange racémique pouvant être isolé et récupéré selon 10 les méthodes habituelles. Dans l'étape B, on dédouble les isomères optiques en utilisant par exemple des formes isomères individuelles classiques comme l'acide L-(+)tartrique et l'acide D-(-)-tartrique qui forment un sel d'addition d'acide avec le composé de formule VIII. On 15 utilise une forme particulière, par exemple l'acide L-(+)tartrique, pour former un mélange des sels (+)(+) et (+)(-) qui peuvent être facilement séparés par cristallisation pour donner le sel de l'un des isomères. Le sel obtenu par cristallisation peut être traité afin de libérer l'acide tartrique selon les méthodes 20 classiques, par exemple à l'aide d'une colonne échangeuse d'ions appropriée, ce qui donne l'isomère optique désiré de formule VIII-(S) ou VIII-(R). L'isomère qui n'est pas obtenu par cristallisation peut être obtenu en utilisant un procédé de cristallisation différent ou en répétant le procédé avec l'autre forme de l'acide 25 tartrique; cependant, il est habituellement plus avantageux de traiter la liqueur mère résultant de la cristallisation qui a donné le premier isomère. L'étape C [réaction réalisée avec l'isomère optique de formule VIII-(S)] peut être effectuée selon les méthodes classiques 30 permettant d'obtenir un ester méthylique, en utilisant le méthanol et en opérant sous des conditions douces. L'étape D peut être effectuée selon les méthodes habituelles permettant d'obtenir un amide à partir d'un ester méthylique, en utilisant l'ammoniaque et en opérant sous des conditions 35 douces. L'étape E est une réduction, effectuée avantageusement par exemple avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium, à une température comprise entre 30 et 85 C. La cyclisation selon l'étape F et la transformation en dé5 rivé thio selon l'étape G peuvent être effectuées comme décrit dans le brevet américain n 3.868.372 pour obtenir le composé de formule IIIA sous forme d'isomère S. On obtient le composé de formule IIIA sous forme d'isomère R en effectuant les étapes C à G à partir du composé de formule 10 VIII sous forme d'isomère R obtenu à l'étape B. b) Pour préparer les isomères individuels de formule III dans laquelle n signifie 2 et p signifie 1, on procède selon le schéma réactionnel suivant en partant du composé connu de formule XIII: O I H XIa N NH2 NH2 H20 XIII H HNH2 Y 'H2 H NH2 H NH2 XIa- (R) XIa- (S) 26010 13 - 8 puis on procède selon les étapes F et G décrites précédemment. Les étapes H et I peuvent être effectuées de manière analogue aux étapes A et B, respectivement. c) Les isomères optiques individuels des composés de formule III dans laquelle n signifie 1 et p signifie O peuvent être préparés à partir du composé naturel connu, la L-proline. Le schéma suivant de préparation de l'isomère S à partir de la L-proline (composé XIV), peut être mis en oeuvre pour obtenir l'isomère R à partir de la D-proline. COOH H LXIV CH2NH2 H HNL J L N COOCH3 H H. CNH2 HN XVI I M HN AH S IIIB- (S) XVIII Dans le schéma réactionnel ci-dessus, les étapes J, K, L, M et N peuvent être effectuées de manière analogue aux étapes décrites précédemment C, D, E, F et J, respectivement. - 9 d) Les isomères optiques individuels des composés de formule III dans laquelle n signifie 2 et p signifie 0 peuvent également être préparés à partir des isomères optiques individuels de la proline selon le schéma réactionnel suivant relatif à la préparation des isomères S. CH20H XIV 0 XIX H3C P 502r 1 T- t,Q- H20TQ5 T._N H O TNr XXI R N f CH2-CH2NH2 HN reT YYTtr S et T -J11 XX (TS = tosyle) N. ^^ "s CH3S IIIC- (S) Il va de soi que les isomères R des composés de formule III dans laquelle n signifie 2 et p signifie O peuvent être préparés de manière analogue à partir de la R-proline selon le schéma réactionnel ci-dessus. Dans le schéma réactionnel ci-dessus, l'étape 0 peut être effectuée'avantageusement par réduction classique avec l'hydrure de lithium et d'aluminium dans un solvant approprié comme le tétrahydrofuranne à une température avoisinnant la température ambiante et sous atmosphère inerte, par exemple sous azote. - 10 L'étape P est une réaction de tosylation qui peut être effectuée de manière classique au moyen du chlorure de p-toluènesulfonyle dans la pyridine comme solvant. L'étape Q est une réaction de type connu qui peut être ef5 fectuée de façon appropriée avec du cyanure de potassium et de l'acétonitrile en chauffant au reflux. L'étape R est une réduction classique des groupes cyano qui peut être effectuée de façon appropriée avec l'hydrure de lithium et d'aluminium dans du tétrahydrofuranne à la température de 10 reflux et sous atmosphere inerte, par exemple sous azote. Les étapes S et T peuvent être effectuées sous des conditions semblables à celles qui ont été indiquées respectivement pour les étapes F et G. Les sels d'addition d'acides des composés de formule I peuvent être obtenus selon les méthodes connues à partir des bases libres correspondantes. De tels sels comprennent notamment le chlorhydrate, le fumarate, l'acétate, le citrate, le sulfonate, le malonate, le tartrate, le méthanesulfonate et l'hydrogénosulfate. De même, les bases libres peuvent être obtenues à partir des sels 20 d'addition d'acides selon les méthodes connues. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées. Exemple 1: (+)-2-trifluorométh'yl-7,8,9,10,10a,11-hexahydro-13H25 pyrido[1',2':3,4]imidazo[2,1-b]-quinazoline-13-one A une solution de 10 g de 1,5,6,7,8,8a-hexahydro-3-méthylthio-imidazo[1,5a]pyridine dans 60 ml de diméthylacétamide anhydre, on ajoute 12 g d'acide 2-amino-5-trifluorométhylbenzoïque. On agite la solution ainsi obtenue pendant 18 heures au reflux. La 30 solution réactionnelle résultante est ensuite évaporée à sec, le résidu est dissous dans du chlorure de méthylène, la phase organique est lavée avec une solution 2N d'hydroxyde de sodium, filtrée, séchée sur sulfate de magnésium anhydre et concentrée sous vide. Après cristallisation du résidu dans un mélange éthanol/éther 35 diéthylique (1:1,25), on obtient le composé du titre, F = 152-154'. - 11 Exemple 2: ( )-2-trifluorométhyl-7,8,9,10,10a,11,12,13-octahydro-14Hpyrido[1',2':3,4]pyrimido[2,1-b]quinazoline-13-one En procédant comme décrit à l'exemple i mais en utilisant les produits de départ appropriés, on obtient le composé du titre après cristallisation. Exemple 3: (-)-lOaR7,8,9,10,10a,11-hexahydro-2-trifluorométhyl-13H-pyrido[1',2':3,4] imidazo[2,1-b]quinazoline-13-one a) Acide L-(+)-pipécolique On met en suspension 387 g d'acide pipécolique racémique (acide pipéridine-2carboxylique) dans 1,5 litre de méthanol chaud Pt on y mé1ange intimement 450 g d'aride L-(+)-tartrique. Peu de temps ap:ts, un i,)tLelni ui-c olutiL. su*.;ir=;, illi, ue aut on) 15 amorce et qu'on laisse cristalliser. Les cristaux sont filtrés et lavés soigneusement avec du CH30H. On sèche les cristaux gris clair, ce qui donne 370 g de produit, F = 189-190 , que l'on dissout dans 350 ml d'eau et 175 ml d'acétone chaude. On filtre la solution sombre obtenue avec du charbon actif, puis on dilue la solu20 tion devenue pratiquement incolore avec 800-900 ml d'acétone jusqu'à ce qu'elle devienne trouble. Les cristaux obtenus sont filtrés et soigneusement lavés avec un mélange acétone/eau (env. 4:1). On peut obtenir une seconde fraction en concentrant fortement (y compris H20) et en répétant la dilution avec l'acétone, ce qui donne 25 le (+)- tartrate de l'acide pipécolique, [a20 = + 21 (c = 2, H20), poids = 316 g, F = 195-196'. On prépare environ 3 litres d'Amberlite 7R-120 sous forme H+ et on fait passer à travers la colonne d'Amberlite une solution de 720 g de (+)tartrate de l'acide pipécolique dans 1 litre de 30 H20. Après avoir éliminné l'acide tartrique par lavage avec de l'eau, on élue l'acide (+)-pipécolique avec de l'ammoniaque à 10%. F = 277-279- (décomp.), [a]20 = +25' (c = 1,5, H20). Une seule recristallisation dans un mélange H20/éthanol (env. 1:3 à 1:5) permet d'obtenir un total de 290 g d'acide L-(+)35 pipécolique [acide (+)-2R-pipéridine-2-carboxylique]. b) {+)2R-pipéridine-2-carboxlate de méth le On fait barboter de l'acide chlorhydrique gazeux dans 2 litres d'éthanol absolu jusqu'à obtenir une molarité de 6,5-, et on ajoute par portions 265 g d'acide D-(+)pipécolique. Apres environ 1 heure, on obtient une solution limpide qu'on laisse reposer pendant la nuit à la température ambiante. On concentre fortement le mélange résultant à une température maximale du bain de 38 , on le verse dans 10 de la glace, on le neutralise à pH 9-10 avec du K2C03 et on l'extrait à 4 reprises avec du dichlorométhane, ce qui donne le produit du titre; E ='72-75 /9 mmHg. c) ú+1:2R-:2i2ridine-2-carboxamide On dissout à la température ambiante 19 g 15 du produit obtenu sous b) cidessus dans 20 ml d'ammoniaque concentrée et on laisse reposer pendant la nuit. On obtient une bouillie cristalline blanche ne contenant plus de produit de départ. On rince cette bouillie dans une ampoule à décanter avec de l'eau et on l'extrait 20 3 fois avec du dichlorométhane puis 3 fois avec du dichlorométhane à environ 20% d'éthanol. On obtient un total de 14 g de cristaux blancs du produit du titre apres recristallisation dans un mélange d'alcool 20 et d'hexane; F = 166-167 ; [a]D = +33oC (c = 2, dans 25 l'éthanol). d) 1-1-2R-2-aminométhïleiEeridine On met en suspension 15,2 g de LiAlH4 dans 200 ml de tétrahydrofuranne et on y verse rapidement 12,6g du produit obtenu sous c) ci-dessus dissous dans 500 ml de tétrahydrofuranne à 65 , alors que la solution est encore chaude. Apres reflux pendant heures sous agitation, on obtient un produit laiteux blanc que l'on refroidit à -15 et qu'on traite par 150 ml de H20 et 100 ml de tétrahydrofuranne. Apres 2 heures sans refroidissement, on filtre la suspension blarnche et on extrait 2 fois avec du têtrahydrofuranne. On réeunit ensuite les filtrats et on les concentre. L'huile résultante qui contient des quantités importantes d'eau est reprise dans du chlorure de méthylene, séparée de l'eau, ré-extraite deux fois, séchée et concentrée. L'huile résultante est distillée, ce qui donne le produit du tjtre; [a2 -19,1 (c = 2, dans l'éthanol). e) i+2:8a5:1,5,6,7,8,8a:hexahydroimidazo[1,5:a]yrim dine-3(2H)thione On fait veagir le produit obtenu sous d) ci-dessus avec du sulfur: de udrtuuiie ds J u pyri ne pendant 15 6 heures à 100 , ce qui donne le composé du titre; [a]0 = +39,5O (c = 2, dans l'éthanol). f) + [1,5-a)::!ridine On fait réagir le produit obtenu sous e) 20 cidessus avec de l'iodure de méthyle dans du méthanol, en présence d'hydroxyde de sodium. On obtient ainsi le composé du titre; [a]20 = +57, 5 (c = 2, dans l'éthanol). g) 1 1:!2aR-2-iodo-7,8,9,10,10a,ll-hexahydro:3-: 25 - pïridol[l',2':3,4]imidazo[2,l-b]qui.nazoline-13-one On chauffe, pendant 4 heures à 145 et sous atmosphère d'argon, un mélange de 6,8 g de (+)-8aR-1,5, 6,7,8,8a-hexahydro-3-méthylthio-imidazo[1,5-a]pyridine et de 10,6 g d'acide 2-amino-5-iodobenzolque dans 30 ml 30 de diméthylacetamide. On évapore le solvant sous vide poussé et on reprend le résidu dans wU mélange de soude caustique IN et de chlorure de méthylene. On fait cristalliser le produit brut dans de l'éthanol et on le recristallise dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylene. On obtient ainsi le composé du titre; F = 174-175 ; la]20 = +7,4 (c = 2, dans la pyridine) et [a]20 = +3,7 (c = 2,5, dans le chlorure de méthylene). h) 1:1:-1-:-7,8,9,10,10a,ll-hexahydro-2-trifluorométhyl13H-:yrido[l',2':3, 4]imidazo[2,l-b]quinazoline-13one Une solution de 3,67 h de (+)-lOaR-2iodo7,8,9,10,10a,ll-hexahydro-13H-pyrido[l',2':3,4]imidazo 10 [2,1-b] quinazoline-13-one dans 8 mldeN-méthylpyrrolidone est traitée par 5,44 g d'acide trifluoroacetique et 3,85 g d'iodure de cuivre et le mélange est chauffé pendant 2 heures à 150 sous atmosphère d'argon. La solution foncée résultante est concentrée sous vide poussé, reprise 15 dans du carbonate de sodium 1N et du chlorure de méthylene, extraite, séchée, concentrée par-évaporation et chromatographiee sur gel de silice (250 g). On fait cristalliser le produit dans du chlorure de méthylène et on le recristallise dans un mélange de 20 méthanol et d'eau (1:1), ce qui donne le composé du titre; F= 156-157, [a]20 -2,8 (c = 3, dans la = cD pyridine), [a]0D: 2,20 (c = 2,5, dans le chlorure de méthylene). Exemple 4: (+)-lOaS-7,8,9,10,10a,ll-hexahydro-225 trifluorométhyl-13Hpyrido[l',2':3,4] imidazo[2,1-b]quinazoline-13-one a) Ac8ideL-:1:Eipécoli2u 483 g d'acide (-)-pipécolique enrichi sont mis en s.uspension'dans 3 litres de méthanol chaud. On y répand rapidement 565 g d'acide D-(-)-tartrique et on essaie aussi rapidement que possible d'obtenir une solution. La cristallisation commence avant que la dissolution soit complète. On refroidit le mélange, on le filtre et on le lave bien avec du méthanol. On concentre le filtrat et on recristallise le produit. Les cristaux obtenus sont dissous à chaud dans environ 800 ml d'eau et 400 ml d'acétone et la solution est traitée par du charbon actif. Le filtrat limpide presque incolore est dilué avec environ 2 litres d'acétone. On filtre les cristaux obtenus et on les lave bien avec un mélange acetone / H20 (4:1) puis avec de l'acétone à 100%. On concentre le filtrat et on le dilue avec de l'acétone pour obtn.-,fne Zeconde fraction. lec,e;: fractions 2 l sont sêchées [ajDJ = -20,3 pour id premi ere fraction D et -20,7 pour la seconde fraction, (c = 2, dans H20). Poids total: 706 g. La séparation est effectuée avec 3 litres d'Amberlite7R-120 sous forme H+. Apres traitement du tartrate par de l'eau, on obtient l'acide L-(-)pipécolique par élution avec 20 de l'ammoniaque à 10% et concentration par évaporation et cristallisation 1 fois dans un minimum d'eau et un maximum d'alcool; [] = _27,5 (c = 2, dans l'eau). b) 1:I:2S:ei2eridine-2-carboxylate de méthyle et c) 1:I2::ieéridine-2carboxamide En procédant comme décrit sous b) et c) à l'exemple 3, on obtient les composés ci-dessus. Pour le composé obtenu sous c): [a]D0 = 33 (c = 2, dans l'éthanol). d) j±:2S-2-aminométhïl-:i'2éridine A 60 g de LiAlH4 dans 2,5 litres de têtrahydrofuranne anhydre, on ajoute par portions, à 20-30 et sous argon, 100 g de l'amide obtenu sous c) cidessus. On augment la température de la suspension à 650, on chauffe au reflux pendant 5 heures et on laisse reposer à la température ambiante pendant la nuit. On traite le mélange résultant à -20 par 600 ml d'un mélange H20/têtrahydrofuranne (1:1), on filtre, on lave bien et on concen5 tre. L'huile résultante est distillée sous pression réduite, ce qui donne le composé du titre; E= 62-64 sous 11 mmHg; [a]20= +18 (c = 2,dans l'éthanol). e) 1:1: 2-l1,5,6,7,8,8a:hexahydroimidazol[1,5-aJpyrimidine-3-2H l-thione On fait réagir le produit obtenu sous d) ci-dessus avec du sulfure de carbone dans de la pyridine pendant 6 heures à 100 , ce qui donne le composé du titre;[]0 = -[39,5 (c = 2,dans l'éthanol). f) ({:: --:1,5,6,7,8,8a,-hexahydro-3-méthylthio-imidazo 15 [1,5-a]- 1 ridine On fait réagir le produit obtenu sous e) ci-dessus avec de l'iodure de méthyle dans du méthanol, en présence d'hydroxyde de sodium, ce qui donne le composé du tite; [a20 =du titre; [a] = 60 (c = 21dans l'éthanol). g) 1:I:kQ2S-2-iodo-7,8,9,10,10a,ll-hexahydro-13H:2yrido[l',2':3,4] imidazo[2,1-b]guinazoline-13-one On chauffe, pendant 4 heures à 145 sous atmosphère d'argon, un mélange de 6,8 g de (-)-8aS-1,5, 6,7,8,8ahexahydro-3-méthylthio-imidazo[1,5-a]pyridine 25 et de 10,6 g d'acide 2amino-5-iodobenzolque dans ml de diméthylacétamide. On évapore le solvant sous vide poussé et on reprend le résidu dans un mélange de soude caustique IN et de chlorure de méthylene. On fait cristalliser le produit brut dans du méthanol et on le recristallise dans un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène, ce qui donne le composé du titre; F = 174175 ; [a]20= -7,5 [, 0 = 3, d ans (c = 3,dans la pyridine) et [a] -3,7 (c = 3,dans le chlorure de méthylène). h) i+l:lQaS-7,8,9,10,10a,ll-hexahydro-2-trifluorométh 11UU:pyridoE1',2':3, 4]imidazo[2,1-b2guinazoline12-one On traite une solution de 3,67 g de (+)lOaR-2-iodo-7,8,9,10,lOa,ll-hexahydro-13H-pyrido [l',2':3,4]imidazo[2,1-b] quinazoline-13-one dans 8 ml de N-méthylpyrrolidone par 5,44 g d'acide trifluoroacétique et 3,85 g d'iodure de cuivre et on chauffe le mélange pendant 2 heures à 150 sous atmosphère d'argon. 10 La solution foncée résultante est concentrée sous vide poussé, reprise dans du carbonate de sodium IN et du chlorure de méthylène, extraite, séchée, concentrée par évepiration At ensuite chromatographiee sur gel de s lce (25u j. bn iidt cris,iser.e eodui,,]nb 15 du chlorure de méthylène et on le recristallise dans un mélange de méthanol et d'eau (1:1), ce qui donne le composé du titre, F = 156-157 , a]0 = +3,15 (c = 3,dans la pyridine) et [a]0 = +2, 15 (c = 2,5, EaD dans le chlorure de méthylène). Les nouveaux composés possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments. En particulier, ils exercent un effet dépresseur sur le système nerveux central et peu25 vent être utilisés en thérapeutique comme tranquillisants mineurs, en particulier pour réduire l'anxiété et/ou la tension. Cette activité a été mise en évidence: 1) par leur aptitude de réduire chez le rat, à des doses comprises entre 1 et 20 mg/kg,les situations 30 conflictuelles dans le test de conflit de Geller. On procède selon la:méthode de base décrite par I. Geller dans Psychopharmacologia, Vol. 1 pages 421 - 492 (1960) et modifiée comme décrit par Gardner et coll. dans Eur. J. Pharmacol. 83, 25 (1982), et 2) par leur affinité pour les sites de liaison du flunitrazepam. On procède selon la méthode de base décrite par R.C. Speth et coll. dans Life Science, 22, 859 (1978). Des modifications de routine, qui ne sont pas essentielles et qui résultent de manière évidente de la description suivante, ont été apportées à cette méthode. Dans ce test, on détermine l'aptitude des composés essayer, non radio-actifs, 10 à déplacer le 3H-flunitrazepam du site de liaison des benzodiazepines, situés dans les cerveaux de veaux. On opère de la manière sui-vante: On dégèle une aliquote de tissus caudés congelés de veaux et on la dilue avec 0,5 M de tampon Tris contenant des ions métalliques (120 mM NaCl, 5mM KC1, 2 mM CaC12 et lmM MgC12) à une concentration finale de 8 mg/ml, c'est-a-dire diluee 25 fois. Cette suspension est homogénéisée pendant 10 secondes à l'aide d'un appareil Brinkmann Polytron dont le rheostat est réglé en position 8 pendant 10 secondes. On dilue 10 /" de solution de 3H-flunitrazepam dans 0,05 M de tampon Tris (pH 7,1 à 37 ), pour obtenir une concentration de 10 nM (3,13 x 10-6 mg/ml). Cette solution est conservée congelée à -20 tandis 25 que la solution de réserve de 3H-flunitrazépam dans l'éthanol est maintenue réfrigéree à +2 . Périodi3 quement, la solution de réserve de H-flunitrazepam éthanolique est examinée par chromatographie en couche mince pour sa pureté chimique. Si la pureté 30 devient inférieure à 90%, la solution de réserve est repurifiee ou du H-flunitrazépm de pureté élevéeest à nouveau préparé et le 3H-flunitrazepan impur est éliminé. Une portion de 0,1 ml de solution 10 nM "pure"de 3H-flunitrazépam est placée dans un tube à essais en borosilicate de 12 x 75 mm avec 0,1 ml d'une solution d'éthanol à 10% fraîchement préparée. Ce tube sert de tube témoin pour déterminer l'affinité totale aux sites de liaison. L'affinité non spécifique aux sites de liaison est déterminée par addition de 2 x 10 5 diazépam (dans de l'éthanol à 10%),aux autres tubes à la place de 0,1 ml d'éthanol à '10%. L'affinité spécifique 10 aux sites de liaison est déterminée en soustrayant l'affinité non spécifique aux sites de liaison de l'affinité totale aux sites de liaison. Pour tous Dé - l - -; '.-l:atv sort exprimés en terme d'affinité spécifique aux sites de liaison; les composés sont essayes à une concentration finale de 1 x 10 6 M. Pour des raisons de simplicité et de convenance, on considère que tous les composés ont un poids moléculaire moyen de 300 et que 3 composés sont examinés simultanément, après que les études de vérification ont montré qu'il n'y a pas d'interréaction entre les composés. On introduit 3 mg de chacun des composés dans des tubes à essais en borosilicate de 18 x 150 mm. Ces tubes sont maintenus dans l'obscurité à la température ambiante jusqu'au jour 25 de l'essai; le jour de l'essai, on ajoute 10 ml d'éthanol absolu, on traite les tubes pendant 15 minutes dans un.Branson Ultrasonic Cleaner et on les soumet à des vibrations afin de dissoudre les composés. Tous les tubes sont examinés soigneusement afin d'être certain que les composés sont complètement dissous. Si le composé n'est pas dissous, on ajoute 3 gouttes d'acide chlorhydrique 2N. Si le ou les composés ne se dissolvent encore pas et qu'il se forme une suspension homogène trouble, on dilue à nouveau. Si on trouve de grosses particules insolubles, on examine alors séparément chaque composé ulterieurement. On obtient de cette manière une concentration d'environ 1 x IO- 3 M. Les composés sont dilués à nouveau par dilution en série comme suit: On ajoute 0,1 ml de la solution 10 -3M à 0,9 ml d'éthanol à 100% et on soumet à des vibrations. Une portion de 0,1 ml de cette solution est ajoutee à 0,9 ml d'eau 10 pour obtenir une solution sensiblement 1 x 10 5-M. Pour l'essai, on ajoute 0,1 ml de cette solution dans des tubes à essai de 12 x 75 mm. Tous les essais sont effectués en double.Dans tous les tubes, on ajoute 0,8 ml de suspension de tissus caude, on soumet a des 15 vibrations, on laisse incuber pendant 120 minutes à 2 et on filtre rapidement sous vide sur des filtres en fibre de verre Whatman GF/G. Chaque tube est rincé une fois avec 3 ml de tampon Tris 50 nM (pH 7,1 à 37 ) refroidi par de la glace et le filtre est lavé ensuite une fois avec 6 ml du même tampon Tris. Apres avoir agité rapidement les filtres pendant 45 minutes dans les flacons de scintillation avec 10 ml de cocktail de scintillation, on détermine la quantité de 4H-flunitrazepam retenu sur le filtre en mesurant la 25 radioactivité par scintillation liquide à l'aide d'un appareil Beckman LS 8000. Les-.résultats obtenus avec les composés soumis à l'essai sont calculés automatiquement par ordinateur dans l'appareil Beckman LS 8000 et sont exprimés en % d'affinité spécifique, par rapport aux 30 témoins. Les sites de liaison des benzothiazepines sont obtenus à partir de veaux Holstein.mâles. Immédiatement après exsanguination, on extrait rapidement les cerveaux et on les place dans de la glace. La disection du noyau caudé a lieu dans les Jeux heres après le sacrifice et les tissus sont pesés et homogénéisés (1:10, poids / volume) pendant 10 secondes dans 0,05 M de tampon Tris (pH 7,1 à 37 ) en utilisant un appareil Brinkmann Polytron dont le rhéostat est réglé à 8. Lhomogénat est centrifugé pendant 10 minutes à 20.000 tours/minute dans une centrifugeuse Sorvall RC2B en utilisant un 10 rotor de centrifugation SS 34. On décante le surnageant et on lave le culot de centrifugation à deux reprises pour éliminer la dopamine endogène, par remise en suspension à l'aide de l'appareil } y n. _veri:.; i?, Le mulce final de centrifugation est remis en suspension dans 0,05 M de tampon Tris (pH 7,1 à 37 ) contenant 120 mM NaCl, 5 mM KCl, 2 mM CaC12 et 1 mM MgCl2 à une concentration finale de 200 mg de produit de départ humide / ml de tampon. L'homogénat est conservé dans des aliquotes de 4 ml dans des flacons de verre placés dans de l'azote liquide. Des résultats essentiellement semblables sont obtenus dans le test d'affinité aux sites de liaison du flunitrazepan tel que décrit par Chang et 25 coll. dans Eur. J. Pharmacol., 48, 213 (1978) modifié comme suit (désigné ci-après test d'affinité n 2): On homogéneise du cortex de cerveau frais de veau dans 19 fois son volume de tampon Tris-HCl (pH 7,4) en utilisant un appareil Brinkmann Polytron 30 PT 20 et on centrifuge à 50 000 9 pendant 10 minutes. On congèle le culot de centrifugation à -20 et on le remet en suspension dans 400 fois son volume de tampon Tris (pH 7,4) avant de l'utiliser pour la détermination de l'affinité aux sites de liaison. Les mélanges d 'essais sont constitués par 1,8 mi d'homogénat (correspondant à 4,5 mg de tissus original), de 0,1 ml de 3Hflunitrazepam (concentration finale 1,5 nM) et de 0,1 ml de tampon pour la détermination de l'affinité totale aux sites de liaison ou 0,1 ml de flunitrazepam non marqué (concentration finale 1 pM) pour la détermination de l'affinité non spécifique aux sites de liaison. Pour déterminer l'activité des différentes substances à inhiber l'affinité spécifique aux sites de liaison, on ajoute les substances (à la place du tampon) à 5 à 9 concentrations différentes entre 1 nM et 10 pM, chacune en double. Apres incubation pendant 15 minutes 15 à 0 , les mélanges d'essais sont rapidement filtrés sur des filtres Whatman GF/B et lavés à deux reprises avec 5 ml de tampon Tris refroidi par de la glace. La radioactivité des filtres est déterminée dans du Rialuma avec un compteur à scintillation liquide 20 LKB Rach-Beta. La valeur CI50, ou concentration de substance soumise à l'essai qui inhibe de 50% l'affinité spécifique aux sites de liaison du 3H-flunitrazépam, est déterminée par analyse de régression linéaire (HILLPlot). Dans les essais précédents, les nouveaux composés possedent un degré relativement élevé d'activité et un spectre intéressant et recherché d'activite tranquillisante, en particulier une activité anxiolytique. Les nouveaux composés possèdent également 30 un effet stimulant sur le comportement tel que déterminé dans les tests d'observation et sont dépourvus d'effets dépresseurs indésirables sur le système nerveux central, telsque l'ataxie. Par exemple, les nouveaux composés se sont révélés avoir une certaine activité dans le test de réinduction de la narcose induite par l'hexobarbital. Cependant,aux doses actives comme tranquillisan tsmineurs, par exemple 5 dans le test d'affinité aux sites de-liaison et dans la phase conflictuelle du test de conflit de Geller, les racémiques des nouveaux composés, par exemple le composé de l'exemple 1, se sont généralement révélés être seulement faiblement actifs ou essentiellement inactifs dans un nombre d'autres tests normalisés de détermination de l'action dépressive sur le système nerveux central, telsque!e: études du sommeil chez le singe t ' -. i-'- Ct, 'lée - sla' rfn-! lcha ? rez! l rhàt,le test aux convulsions provoquées par des substances chimiques (chez la souris avec laN-sulfamoyl-hexahydroazépine), le test de la barre tournante et, d'intérêt supplémentaire, dans la phase d'intervalle variable du test de conflit de Geller. Les nouveaux composés sous forme de racémiquesse révèlent par conséquent 20 comme possédant un mode d'action très spécifique et souhaité en exerçant un effet tranquillisant, et en particulier un effet tranquillisant avec une action sédative essentiellement réduite, laquelle est associée par exemple avec de la somnolence chez la 25 plupart sinon chez tous les tranquillisants connus.En particulier, les nouveaux;;composés se sont révélés être supérieurs aux tranquillisants classiques du type benzodiazépine par exemple le diazêpam, en ayant une composante sédative considérablement plus faible 30 telle que déterminée dans les études du sommeil mentionnées ci-dessus. Par ailleurs, les nouveaux composés et l'alcool ne s'influencent pas mutuellementet les effets de l'alcool ne sont pas potentialisés par les nouveaux composés. On a trouvé de manière surprenante des résultats intéressants et utiles en dédoublant les racémiques des nouveaux composés en leurs isomères optiques individuels (antipodes). Alors que les racémiques et les isomères optiques individuels se sont révélés avoir environ le même degré d'activité dans les tests d'affinité aux sites de liaison démontrant spécifiquement une activité tranquillisante, une différence marquée 10 a été trouvée entre les isomères optiques R et S dans les tests in vivo sur l'activité sédative. En particulier dans les tests, dans lesquels les effets sédatifs déjà réduits du racémique ont été décelés, les effets sédatifs de l'isomère R se sont 15 révelés seulement à des doses nettement supérieuresà -celles pour lesquelles l'activité tranquillisante a été mise en évidence. D'autre part, dans le cas de l'isomère S,les doses produisant des effets sedatifs se sont révélées être sensiblement du même ordre que 20 celles auxquelles l'activité tranquillisante a éteé trouvée. Par exemple, dans des tests in vivo effectués sur des rats, l'isomère S de l'exemple 4 s'est révélé avoir une activité tranquillisante (anxiolytique) à des doses de l'ordre d'environ 2 à 15 mg/kg et des 25 effets rattachés à une légère activité sédative à des doses de l'ordre d'environ 3 à 50 mg/kg. D'autre part, l'isomère R de l'exemple 3 a montré une activité tranquillisante (anxiolytique) à des doses de l'ordre d'environ 4 à 40 mg/kg et des effets rattachés à une 30 activité sédative faible à légère à des doses de l'ordre d'environ 60 à 120 mg et plus. Dans les tests effectués chez des rats avec les isomères optiques afin d'obtenir les indications ci-dessus, le test de discrimination et la phase conflictuelle (nombre de léchages) du test de conflit de Geller ont été utilisés pour évaluer l'activité tranquillisante. Dans le test de discrimination, l'isomère R a une DE50 de 4,2 mg/kg et l'isomère S une DE50 de 2,6 mg/kg. Dans le test de conflit, l'isomère R s'est révélé avoir une dose efficace minimale de 30 mg/kg et l'isomère S une dose efficace minimale de 10 mg/kg. Dans les tests démonstratifs d'une activité sédative, l'isomère R 10 est révélé avoir une DE50 supérieure à 120 mg/kg dans les tests de la barre tournante, de locomotion et de redressement, et une dose efficace minimale de mg/kg dans les études sur le smmineil ( cycle veille/ 3 r d^15 avoir une DE50 comprise entre 40 et 50 mg/kg dans les tests de la barre tournante, de locomotion et de redressement, et une dose efficace minimale peu élevee de 3 mg/kg dans les études sur le sommeil. Etant donné que les effets sédatifs globaux 20 des isomères S sont plus faibles que ceux du diazépam, de tels isomères peuvent être utilisés comme tranquillisants mais seront utilisés d'une manière plus appropriée lorsque des effets sédatifs sont désirés, par exemple au moment du coucher. D'autre part, les isomères R qui sont essentiellement dépourvus d'effets sédatifs, représentent des tranquillisants hautement désirés, utiles dans de nombreuses situations o des tranquillisants classiques ont provoqué des problèmes 30 en raison de leurs effets sédatifs secondaires. Le spectre global des isomères R comme tranquillisants est particulièrement désirable pour l'utilisation dans des domaines tels que la gériatrie,o les effets sedatifs d'autres tranquillisants peuvent avoir des effets indésirables exagérés. Pour l'utilisation des nouveaux composés comme tranquillisants mineurs, en particulier pour soulager l'anxiété et/ou la tension, la posologie variera selon le composé utilisé, le mode d'administration, la sévérité de l'état à traiter et d'autres facteurs connus. Cependant, on obtient en général des résultats satisfaisants en administrant les nouveaux 10 composés une dose quotidienne comprise entre 0,1 et mg/kg de poids corporel, L'administration est effectuée de préférence par voie orale, sous forme de doses fractionnées 2 à 4 fois par jour ou sous une forme à libération prolongée. On obtient des résultats 15 satisfaisants en administrant les nouveaux composés à une dose quotidienne comprise entre 10 et 500 mg, de préférence à une dose quotidienne comprise 10 et mg. Les doses unitaires pour l'administration interne comprennent de 2,5 à 250 mg de substance active, 20 de préférence de 2,5 à 100 mg, en association avec un excipient pharmaceutique solide ou liquide. Conformément à ce qui précède, la présente invention concerne également un nouveau composé pour l'utilisation comme médicament, par exemple 25 comme anxiolytique. L'invention concerne également une composition pharmaceutique comprenant un nouveau composé, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions peuvent être obtenues selon les méthodes connues et se présenter sous une forme classique administrable par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, de gélules, de granulés, de poudresdispersables,d'élixirs de sirops ou de suspensions, ou sous une forme classique destinée à l'administration par voie parentérale, par exemple sous forme d'une solution ou d'une suspension stérile injectable, telle qu'une suspension aqueuse stérile injectable. Les compositions appropriées pour l'administration par voie orale ou parentérale peuvent contenir de 1 à 90% de substance active en combinaison avec l'excipient, plus préférablement de 3 à 60%. Les compositions préférées sont les formes solidesadaptéesà l'administration par voie orale. Une formulation typique destinée à l'administration 3 à 4 fois par jour pour le traitement de {.it;, ':L'-' - I! i.estia:.._,, uric elule corniers? 15 les ingrédients suivants: Ingrédients Partie en poids (-)lOaR-7,8,9,10,lOa,ll-hexahydro-2-trifluorométhyl-13H-pyrido El',2':3,4] imidazo[2,1-b]quinazoline-13-one 10 Lactose 200 - 28 REVENDICATIONS 1.- Les composés de formule I C (CH2)p F3C N (CH2)n dans laquelle n signifie 1 ou 2, et p signifie O ou 1, et leurs sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, 15 sous forme de racémiques ou sous une forme optiquement active. 2.- Un composé selon la revendication 1, sous forme d'isomère optique R. 3.- Un composé selon la revendication 1, dans lequel n signifie 1 et p signifie 1. 4.- La (+)-2-trifluorométhyl-7,8,9,10,10a,11-hexahydro13H-pyrido[1',2':3, 4]imidazo-[2,1-b]quinazoline-13-one et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 5.- La (+)-2-trifluorométhyl-7,8,9,10,10a,11,12,13-octahydro-14Hpyrido[1',2':3,4]-pyrimido[2,1-b]quinazoline-13-one et 25 ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 6.- La (-)-lOaR-7,8,9,10,10a,11-hexahydro-2-trifluorométhyl-13H-pyrido[1', 2':3,4]imidazo-[2,1-b]quinazoline-13-one et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. 7.- La (+)-lOaS-7,8,9,10,10a,11-hexahydro-2-trifluoro30 méthyl-13Hpyrido[1',2':3,4]imidazo[2,1-b]quinazoline-13-one et ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. - 29 8.- Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule V Y H2)p I '- Nl N V N- (CH2)n o dans laquelle n et p sont tels que définis à la revendication 1, sous forme de racémique ou sous une forme optiquement active, avec l'acide trifluoroacétique, ou un de ses sels, et l'iodure cuivreux en présence de N-méthyl-pyrrolidone, et on récupère le composé "eP'. J,s for,:- -it;r:, oi -.; orme d'lir, "el d'dedition 15 d'acide pharmaceutiquement acceptable. 9.- Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II NH2II F3C COOH avec un composé de formule III 25 -(CHc2)p R'S Y, (Nj III N4_(CH 2)n dans laquelle R' représente un groupe alkyle inférieur ou benzyle et n et p sont tels que définis à la revendication 1, sous forme de racémique, et on récupère le composé ainsi obtenu sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement accep35 table. - 30 10.- Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, pour l'utilisation comme médicament. 11.- Une composition pharmaceutique contenant un composé \ selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.