FR 2598320 A1 19871113 FR 8618075 A 19861223 COMPOSITIONS PHARMACEUTIOUES HYDROSOLUBLES CONTENANT DE L'UBIOUINONE EN TANT OUE PRINCIPE ACTIF. UTILES DANS DIFFERENTES APPLICATIONS THERAPEUTIQUES La présente invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques hydrosolubles contenant de l'ubiquinone en tant que principe actif. Les ubiquinones, et nommément le coenzyme Q10' 10 présentent une série d'activités biologiques les rendant utiles dans différents domaines thérapeutiques. Par exemple, le coenzyme Q10 joue un rôle important dans le transit des électrons et dans l'utilisation de l'oxygène au niveau mitochondrial cellulaire (De 15 Pierre V.C. et al. - Ann. Rev. Biochem, 46-201-1977; Nakamura T. et al. Chem Pharm. Bull. 27-1101-1979). Son activité est nécessaire & la formation de l'ATP (adénosine triphosphate) et aux différentes fonctions énergétiques cellulaires et tissulaires. Sa caren20 ce a été démontrée dans de nombreux états pathologiques tels que dans les insuffisances du myocarde, l'hypertension, les états consécutifs à un infarctus et dans la myasthénie (Folkers K. et al. J. Vit. Nutr. Res. 40-3801970; Sugijama S. Experientia 36-1002-19780). Dans les états pathologiques précités, l'administration exogène du coenzyme Q10 donne lieu à des améliorations remarquables et & des résultats thérapeutiques importants (Yamasawa G. - Biomedical and Clinical Aspects of Coenzyme Q (Aspects biomédicaux et cliniques du coenzyme Q) Elsevier - North Holland - Ed. Vol. II, pp 333-1980). L'absorption orale du coenzyme Q10, administré avec les excipients habituels se révèle toutefois très 10 faible et l'on doit recourir à des subterfuges particuliers pour en accroître l'absorption. En outre, dans les nombreuses affections citées ci-dessus, il est nécessaire que le coenzyme Q10 atteigne rapidement des concentrations hématiques et tissulaires élevées. Pour ces raisons, la possibilité d'administrer du coenzyme Q10 sous forme de solutions facilitant son absorption et permettant l'administration parentérale à la fois par les voies intraveineuses et intramusculaires ou sous-cutanées, seul ou en combinaison avec d'autres 20 préparations aqueuses, semble être très utile. La demande de brevet japonaise n 58-113127 décrit des compositions aqueuses à base d'ubidécarenone contenant en tant qu'agent stabilisant et agent solubilisant, des quantités variables de lécithines hydrogé25 nées. On a maintenant trouvé qu'il est possible d'obtenir les compositions contenant de l'ubiquinone et pouvant être administrées par les voies orales, parentérales et topiques, hydrosolubles et stables, c'est-à-dire 30 sans la survenance de phénomènes de précipitation du principe actif, suivant également la dilution avec de grandes quantités d'eau. Les compositions faisant l'object de l'invention sont également dotées d'une biodisponibilité améliorée (meilleure absorption du principe 35 actif) entraînant une efficacité thérapeutique accrue. Les compositions d'ubiquinone faisant l'objet de la présente invention comprennent un agent émulsifiant non-ionique du type pouvant être obtenu par la condensation d'oxyde d'éthylène et d'une huile d'acides gras non hydrogénés, d'un solvant hydroxylé, d'un agent anti-oxy5 dant et éventuellement de diméthylacétamide en tant que coadjuvant. L'emploi de l'émulsifiant tensioactif non ionique connu sous la marque Crémophor EL(R) , commercialisé par BASF, est particulièrement préféré, tandis que les glycols, le glycéral, les polyglycols, les alcools, 10 le glycofural, le sorbitol, l'eau et similaires peuvent être favorablement utilisés en tant que solvants polyhydroxylés. Selon l'invention, les agents anti-oxydants appropriés comprennent la vitamine E, le pyrogallol, l'acide ascorbique et d'autres agents anti-oxydants con15 nus. Le Cremophor EL(R) est présent dans les compositions de l'invention en des quantités représentant 4 à 10 fois le poids du principe actif tandis que le solvant polyhydroxylé représente de 10 à 25 fois le poids du 20 principe actif. Les agents anti-oxydants sont ajoutés en des quantités variant de 0,5 à 2 mg pour 100 mg de principe actif, tandis que le diméthylacétamide, dont la fonction consiste à permettre une réduction des quantités du Cre25 mophor EL(R) et des solvants polyhydroxylés, est présent dans des quantités variant de 0,5 à 5 ml pour 100 mg du principe actif. Enfin, le principe actif, par exemple le coenzyme Q10 est habituellement compris dans les compositions de l'invention en des quantités variant de 50 à 30 500 mg. Les compositions de la présente invention qui peuvent naturellement contenir d'autres excipients tels que des agents aromatisés, des agents stérilisants et des substances tampons selon les besoins et les techni35 ques de l'art, peuvent être diluées au moment de l'emploi, même avec des solutions salines, des solutions de glucosate et de vitamines et similaires, n'entraînant pas de précipitation ou de problème d'incompatibilité. L'invention sera mieux comprise à la lecture des exemples non limitatifs suivants. EXEMPLE 1 On a dissous 100 mg de coenzyme Q10 à une température de SO'C dans 800 mg de Crémophor EL(R). En maintenant la température à 60'C, on a ajouté sous agitation 10 0,4 ml de sorbitol à 70 %, préchauffé à 60C, après quoi on a chauffé 1,6 ml d'H20 à 60'C, contenant 0,2 ml d'acétamide et les agents anti-oxydants éventuels (pyrogallol 0,5 mg; vitamine E 0,5 mg; vitamine C 1 mg). Les compositions suivantes ont été préparées en 15 procédant de façon analogue. SEXIFqTUPL 2 - Coenzyme Q10 - Cremophor EL(R) - Diméthylacétamide Glycofurol - Pyrogallol EXE22LEJ3 - Coenzyme Q10 - Cremophor EL(R) - Diméthylacétamide - Glycofurol Pyrogallol 30 EXEMPLE & - Coenzyme Q10 - Cremophor EL(R) - Glycofurol 35 - H20 - Diméthylacétamide 400 2,30 1,15 1000 0,5 1,0 780 600 220 0,5 mg mg ml ml mg mg mg ml ml mg mg mg mg mg ml EXEMPLE 5 - Coenzyme Q10 100 mg - Cremophor EL(R) 500 mg - Glycofurol 700 mg - H20 200 mg - Diméthylacétamide 0,5 ml EXEMPLE 6 - Coenzyme Q10 100 mg - Cremophor EL(R) 600 mg - Polyglycol 200-400 400 mg - H20 100 mg - Diméthylacétamide 0,5 ml EXEMPfLE7 - Coenzyme Q10 100 mg Cremophor EL(R) 600 mg - Glycérine 400 mg - H20 100 mg - Diméthylacétamide 0,5 ml EXEPLE 8 - Coenzyme Q10 100 mg - Cremophor EL(R) 600 mg - Sorbitol & 70 % 400 mg H20 100 mg - Diméthylacétamide 0,5 ml EXEMPLE 9 - Coenzyme Q10 100 mg - Cremophor EL(R) 600 mg - Ethanol à 95 % 400 mg H20 100 mg - Diméthylacétamide 0,5 ml e EXEMPLE 1 - Coenzyme Q10 - Cremophor EL(R) - Glycofurol - Diméthylacétamide Vitamine E - Vitamine C H20 EXEMPLE 11 - Coenzyme Q10 - Cremophor EL(R) - Glycofurol - Diméthylacétamide 15 Vitamine E - H20 EXEMPLE 12 - Coenzyme Qo10(R) 20 - Cremophor EL(R) - Polyglycol 200-400 Diméthylacétamide - Vitamine E - H20 EXEMPLEV 13- Coenzyme Q10 - Cremophor EL(R) - Diméthylacétamide 30 - Glycofurol - Pyrogallol - Vitamine E Les différents tests 35 sur des animaux de laboratoire cobaye et le lapin) ont montré 500 700 0,5 0,5 1,0 100 500 500 0,5 0,5 600 400 0,5 0,5 1000 0,5 0,5 0,1 0,5 mg mg mg ml mg mg mg mg mg mg ml mg mg mg mg mg ml mg mg mg mg ml ml mg mg toxicologiques effectués (& la fois sur le rat, le que les résultats pouvant être obtenus par l'administration du coenzyme Q10 de la solution selon l'invention sont comparables à ceux obtenus en utilisant le coenzyme Q10 administré avec d'autres excipients présentant les mêmes caractéristiques de faible toxicité et de bonne tolérabilité. En ce qui concerne les essais pharmacologiques, la solution de coenzyme Q10 préparée selon la formulation décrite dans la présente invention révèle des caractéristiques d'absorption et pharmacocinétiques de 10 loin supérieures, en applications thérapeutiques, à celles pouvant être obtenues par l'administration orale du coenzyme Q10 ou par l'administration parentérale du coenzyme Q10 après dissolution dans d'autres véhicules gras ou aqueux. L'examen comparatif des concentrations plasmatiques, hépatiques et cardiaques du coenzyme Q10 administré à des rats mâles de souche SpragueDawley par les voies intraveineuses sous forme d'une composition aqueuse préparée selon la présente invention (I) (Exemple 10) 20 ou dans le glycofurol (II) ou dans une préparation de lécithine de soja (III) ou administré par voies orales dans de l'huile de soja, a démontré que la préparation selon la présente invention donnait lieu à une absorption plus rapide et à des concentrations tissulaires 25 plus élevées comme cela ressort des valeurs indiquées dans le tableau 1. Des résultats favorables similaires ont été obtenus en utilisant également d'autres types de solutions décrites dans l'invention telles que celles des exemples 1, 2, 5, 6, 7 et 12. Pour déterminer le dosage du coenzyme Q10 dans le plasma et dans les tissus des animaux auxquels on a injecté les différentes préparations de coenzyme Q10, on a utilisé le procédé de la chromatographie liquide à haut rendement (HPLC) (Ikenoya et al. - Chem. Pharm. 35 Bull. 29-158-1981; Tadaka M. et al. - Methods in Enzymology (Méthodes d'Enzymologie) 105-147-1984). On a ajouté 2 ml d'H20 distillée, 4 ml d'éthanol et 10 ml de n-hexane à 1 ml de plasma provenant des rats traités. La solution a été introduite dans des éprouvettes, agitée et centrifugée à 2000 g pendant 10 minutes. 5 Les volumes de n-hexane recueillis lors de trois extractions, ont été regroupés et laissés évaporer sous courant de N2. Le résidu sec a été dissous dans 100 mcl de dioxane et 10 mcl ont été injectés dans la chromatographie liquide à haut rendement. Le même procédé d'extrac10 tion a été utilisé pour l'homogénat tissulaire obtenu avec 100 mg de tissu dans 2 ml d'eau distillée. L'administration intraveineuse du coenzyme Q10 préparé selon l'invention a rapidement provoqué, et pendant une durée prolongée, des concentrations élevées hé15 matiques et tissulaires de coenzyme Q10 lesquelles étaient jusqu'à environ 100 fois supérieures à celles résultant de l'administration orale et plus de 2 fois supérieures à celles résultant de l'administration parentérale classique. Ceci constitue un avantage thérapeutique manifeste dans l'utilisation clinique du coenzyme Q10' De même, l'administration orale du coenzyme Q10 selon les compositions de la présente invention, entraîne des propriétés d'absorption plus avantageuses que ce n'est le 25 cas avec les compositions traditionnelles. 35 d* TABLEAU 1 - Concentrations plasmatiques (mcg/ml) et tissulaires (mcg/g) de coenzyme 10 après administration intraveineuse (5 mg/Kg) des préparatione (I = exemple 10); (Il = uniquement du glycofurol); (III = seulement de la lécithine de soja) et administration orale {100 mg/Kg) de la préparation (IV = huile de graine de soja) chez le rat. Concentrations Pr&parations Ourée apres administration (heures) prisentes dans O 0,5 1 3 6 12 le plasma I i.v. _ 70.10 50,70 25,40 18,60 5,50 ", " Il _-- 50.40 25.50 18,70 12,40 3,15 n "s 111 " * -- 45,10 18,30 10,15 7, 30 1,20 " " IV perorales -- 0.25 0.95 2.25 1,95 0,20 le foie I i.v. 11,50 45,20 75,40 70,50 60,70 55,30 " 1Il 12,20 36,80 40,60 38,30 32,30 45,60 " 12211 " 11,80 25,50 26,20 22.80 20,50 18.10 IV perorales 12,10 14.30 15,50 20.80 30,50 38,10 le coeur I i.v. 12,30 26, 10 30,30 24,50 22,10 18,30 " [ i"l 11,50 10,10 21,70 18.10 15,30 12,40 " 1]I " 12,50 15,70 18,20 14,20 13,30 10,70 " IV perorales 12.35 15,30 22,10 16,70 20,10 12,10 REVENDICATIONS 1. Compositions pharmaceutiques liquides contenant en tant que principe actif une ubiquinone appropriée à l'administration orale, parentérale, rectale ou topique, caractérisées en ce qu'elles comprennent un émulsifiant non ionique, un solvant polyhydroxylé, un ou plusieurs agents anti-oxydants et éventuellement un diméthylacétamide. 2. Compositions selon la revendication 1, carac10 térisées en ce que l'agent tensioactif non ionique est un polymère dérivé de la condensation de l'oxyde d'éthylène et d'huiles d'acides gras hydrogénés, le solvant hydroxylé est un alcool, le glycol, le polyglycol, la glycérine, le glycofurol, le sorbitol, l'eau et des mé15 langes de ceux-ci et l'agent anti-oxydant est la vitamine E, l'acide ascorbique, le pyrogallol. 3. Compositions selon la revendication 2, caractérisées en ce que l'agent tensioactif non ionique est le CREMOPHOR EL(R). 4. Compositions selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisées en ce que l'émulsifiant non ionique est présent en des quantités allant de 4 à 10 fois le poids du principe actif et le solvant hydroxylé est présent en des quantités de 10 à 25 fois le poids du principe ac25 tif. 5. Compositions selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisées en ce que le principe actif est de l'ubiquinone Q10.