FR 2600332 A1 19871224 FR 8708276 A 19870615 p-Aminophénols et dérivés à action thérapeutique La présente invention concerne des p-aminophénols et des dérivés de ceux-ci, qui empêchent la formation de leucotriènes dans les macrophages et, en tant que tels, sont utilisables, par exemple, comme agents anti-allergiques, agents antiinflammatoires, et dans le traitement du psoriasis. Ces composés ont pour formule développée I OR4 R1 O R O R2) m (CH2)n A B dans laquelle m est égal à 0, 1 ou 2; n est égal à 0, 1, 2 ou 3; R1 et R2 peuvent être identiques ou différents et peuvent être un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy ou un radical alcoxy; R2 peut être un substituant du cycle A ou 25 du cycle B ou des deux (le cycle B ayant la préférence); R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcanoyle ou aroyle; et R4 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou alcanoyle, y compris les sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés. En ce qui concerne les sels pharmaceutiquement acceptables, ceux qui entrent dans le champ d'application de l'invention comprennent les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Les acides utilisables pour préparer ces sels d'addition d'acides comprennent, entre autres, des acides minéraux tels que les acides halohydriques (par exemple les acides chlorhydrique et bromhydrique), l'acide sulfurique, l'acide nitrique et l'acide phosphorique, et'des acides organiques tels que les acides maléique, fumarique, tartrique, citrique, acétique, benzoique, 2acétoxybenzoique, salicylique et succinique, la théophylline, la 8-chlorothéophylline, et les acides p-amino5 benzoique, p-acétamidobenzoique et méthanesuifonique. Il est fourni en outre une composition de traitement de l'asthme induit par les leucotriènes chez une espèce mammifère ayant besoin d'un tel traitement, composition qui contient une quantité efficace d'un composé de formule I ou 10 d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci. Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle" tel qu'il est utilisé ici comprend des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle, 15 propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaîne ramifiée, et les radicaux similaires, ainsi que ces mêmes radicaux contenant un substituant halogène ou halogéné, tels que F, Br, Cl ou I ou CF3, un sabstituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant alkyl-aryle, un substituant haloaryle, un substituant cycloalkyle ou un substituant alkylcycloalkyle. Le terme "cycloalkyle" désigne des radicaux hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, qui comprennent les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle,. cyclodécyle et cyclododécyle, tous ces radicaux pouvant être substitués 30 par 1 ou 2 atomes d'halogène, 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur et/ou 1 ou 2 radicaux alcoxy inférieur. Le terme "aryle" ou "Ar" tel qu'il est utilisé ici désigne des radicaux aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie 35 cyclique, tels que les radicaux phényle et naphtyle, éventuellement.substitués par 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur, 1 ou 2 atomes d'halogène (chlore, brome ou fluor), tb ou 2 radicaux alcoxy inférieur et/ou 1 ou 2 groupements hydroxy. Le terme "aralkyle", "aryl-alkyle" ou "aryl-alkyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici désigne les radicaux 5 alkyle inférieur indiqués ci-dessus portant un substituant aryle, tels que le radical benzyle. Le terme "halogène" ou "halo" tel qu'il est utilisé ici désigne un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, le chlore ayant la préférence. Les termes "alcanoyle" et "aroyle" désignent respectivement un radical alkyle inférieur lié à un o0 I groupement carbonyle (C), et un radical aryle lié à un groupement carbonyle. Les termes "alcoxy inférieur", "alcoxy", "aralcoxy", "alcanoyloxy" et "aroyloxy" désignent l'un quelconque des radicaux alkyle inférieur, aralkyle, alcanoyle et aroyle cidessus, liés à un atome d'oxygène. Le terme "(CH2)n" désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant de 0 à 3 atomes de carbone dans la chaîne normale. Des exemples de groupements (CH2)n comprennent CH2, -CH-, CH3 CH CH 3 1 3 CH-, -C-, (CH2)2-C-, CH2CH -CH2CH-, -CH CH-, 2,2 C2H5 CH3 CH3 CH3 C2H5 CH HCH2-, -CHCH-, --CH2-, (CH2)3, et les radicaux similaires C2H5 CH3 CH3 / H Les composés préférés de l'invention sont ceux dans la formule desquels n est égal à 0 ou 1, m est égal à 1 ou 2, 1 4 R est un atome d'hydrogène, R est un atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle, R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, R2 est un substituant du cycle B et est un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy ou un radical alcoxy. Les divers composés de l'invention peuvent être préparés comme décrit cidessous. En général, les para-aminophénols substitués par l'indane et la tétraline selon la présente invention sont préparés par amination réductrice des indanones ou des tétralones appropriées par le chlorhydrate de 4benzyloxyaniline disponible dans le commerce, suivie de l'élimination du groupement protecteur benzyle, conformément à la séquence réactionnelle suivante. O-CH2-C61 i5 NH2HC1 NaBH 3CN Tamis moléculaire/ MeOH.25 + % PdC/H2 EtOAc/MeOHi {R2)m R M -2R2) m {R2) ER A B II III ul 0o o o 04 D Le mode opératoire utilisé consiste à agiter la cétone B et le chlorhydrate d'amine A (1,0 à 1,5 équivalent), a sur un tamis moléculaire 3 A, dans du méthanol, avec un excès de cyanoborohydrure de sodium (1,5 à 3,0 équivalents d'hydrure). Les réactions sont généralement complètes en 2 à 4 heures à la température ambiante. Une hydrogénolyse (palladium à 10 % sur charbon et hydrogène, 1 atm., dans acétate d'éthyle et méthanol) donne les p-aminophénols N10 substitués voulus, avec de bons rendements, quand on utilise un rapport pondéral du catalyseur au substrat égal à environ 1:10. En augmentant la proportion de catalyseur par rapport au substrat, on obtient des rendements sensiblement moindres. Les précurseurs d'indanone et de tétralone requis, de formule B dans laquelle R2 est un radical alcoxy, tel que le radical méthoxy en position 6 ou 7, ou bien est l'hydrogène, sont disponibles dans le commerce. Les précurseurs de la tétralone dans la formule 20 desquels R2 occupe les positions 5 et 8 sont préparés à partir de l'époxyde C, comme représenté dans la séquence suivante. LiA1H/THF 0-- 25 > c D Oxydation de 31% DessMartin oxdto de OR4 -J Rl c - ç E IA R2 R ria 0% C'> CD Ainsi, la réduction de l'époxyde C par un excès d'hydrure de lithium et d'aluminium (0 -> 25 , 12-18 heures) donne l'alcool brut D en rendement quantitatif. L'oxydation de Dess-Martin du composé D donne la tétralone E. La tétralone E est transformée en composés de l'invention comme décrit précédemment. Les indanones de départ de formule J peuvent être synthétisées à partir de la 1-indanone F, disponible dans le 10 commerce, comme le montre la séquence réactionnelle suivante, par formation initiale de la tosyl hydrazone (H2NNHTs, 1:1 éq./EtOH, 100 jusqu'à solubilisation), suivie d'une élimination induite par le méthyl lithium (3 éq./Et2O, 25 , 2,5 heures) pour donner l'indène G. L'hydroboration15 oxydation de G dans des conditions normales donne le produit H de transposition 1,2-oxygène. L'oxydation au périodinane de Dess-Martin donne l'indanone J voulue. L'indanone J est transformée avec un bon rendement en composés correspondants de l'invention, comme décrit précédemment. 1) HNNHTs/EtOH, A >0 2)CH3Li/Et20, 25 1) BI iSMe/Hllexane > 2) AqEtOH/H202/NaOHA (g2). (R)m F G /d il:;_ Oxydation (R)_( OH de DessMartlin (R2)-( rn>-JOa R- R2)m H J ID rua os 1 lA N CD O> La O4 L'ester IG est préparé comme représenté ci-dessous à partir de la benzyloxyaniline substituée intermédiaire de formule II. La réaction de cet intermédiaire II avec un iodure R3' I (ou R3' est un radical alkyle, aroyle ou alcanoyle) (1,25-1,5 éq./NaHCO3/HMPA, 25 , 2-4 heures) donne IE. L'élimination du groupement protecteur benzyle de IE donne les aminophénols IF, proprement par CCM. Les huiles brutes sont estérifiées avec le chlorure d'acide approprié (1,1 éq./CH2Cl2, 0 , 15 minutes), en utilisant 1,1 éq. de 4diméthylaminopyridine comme catalyseur-base. -CH2-C6H5 O-c2-c 6 26 5 3' R I/NaHlCO3 HMPA %Pd-C/H2 EtOAc/MeOH R3 -(R2)m n II OH R3'- CH(R)m IF 4,alkyl- COC!/DMAP/CH2Cl 2, 0 3, (R est alkyle, aroyle ou alcanoyle) IE O O0-. alkyle R1 R IG ré o (M u4 r1o Les composés de formule I dans laquelle R2 est OH peuvent être préparés directement à partir des composés de formule III par déméthylation avec du tribromure de bore (3 éq., - 78 -> 25 , puis trois heures). OHi R -N Oalkyle (CH2) n III OH HN (CH24on OH (CH2) n IV On peut préparer les composés de formule I dans laquelle R2 est un radical alcoxy, directement à partir des composés de formule IV en alkylant IV en le traitant par un 20 halogénure d'alkyle en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium, pour former le composé de formule V V OH HN O O alkyle À (CH2)n Lorsque R4 dans les composés de l'invention, est autre que l'hydrogène, on peut alkyler directement les composés de départ dans la formule desquels R est un atome d'hydrogène, pour former le composé de formule IIIA IIIA OR4 R1 Q alkyl-N R2 O JO (R)m (CH2)n 1 0 4' (o R est un radical alkyle, alcanoyle ou aroyle). Les composés de l'invention sont des inhibiteurs et empêchent la formation de leucotriènes dans les macrophages 15 (Samuelsson, B., Science, Vol. 220, p. 568-575, 1983). L'administration de composés de cette invention à des hommes ou à des animaux permet de traiter les allergies de nature réaginique ou non réaginique. Un traitement préférentiel est celui de l'asthme, mais on peut traiter toute allergie dans 20 laquelle on pense que les leucotriènes interviennent comme médiateurs pharmacologiques de l'anaphylaxie. Par exemple, les composés de cette invention peuvent être utilisés pour le traitement d'affections telles que la rhinite allergique, l'allergie alimentaire et l'urticaire, ainsi que l'asthme, 25 l'inflammation et le psoriasis. On utilise pour le traitement une quantité efficace mais essentiellement non toxique du composé. Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à diverses espèces mammifères 30 connues pour être sujettes à de telles maladies, par exemple à l'homme, au chat, au chien, et aux mammifères similaires, dans une quantité efficace située dans l'intervalle posologique d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg, et notamment d'environ 2 à 25 mg/kg, à raison 35 d'une dose unique ou de 2 à 4 doses quotidiennes fractionnées. Le principe actif peut être utilisé dans'une composition telle que comprimé, capsule, solution ou suspension contenant d'environ 5 à environ 500 mg, par unité posologique, d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. Ceux- ci peuvent être formulés de manière classique avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. Comme indiqué également dans l'exposé qui précède, certains membres du groupe servent en 10 outre d'intermédiaires pour la préparation d'autres membres du groupe. Les exemples suivants représentent des formes de réalisation préférées de l'invention. Sauf indication contraire, toutes les températures sont exprimées en C. On a 15 visualisé les plaques de CCM par pulvérisation et chauffage avec de l'acide phosphomolybdique à 5 % dans de l'éthanol. Exemple 1 4-[(1,2,3,4-Tétrahydro-2-naphtalényl)amino]phénol A. 4-Benzvloxy-N-(1,2,3, 4-tétrahydro-2-naphtalényl)aniline 20 On a agité à la température ambiante pendant 2,5 heures une solution de 1,00 g (4,2 mmoles, Aldrich) de chlorhydrate de 4-benzyloxyaniline, de 560 pl (4,24 mmoles, Aldrich) de g-tétralone et de 132 mg (2,10 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium dans 30 ml de méthanol sur tamis o moléculaire de 3 A. On a filtré le mélange, on a ajouté de l'acétate d'éthyle, et on a lavé deux fois avec uns solution saturée de bicarbonate de sodium. On a séché la couche organique sur du sulfate de magnésium et on l'a concentrée sous vide. Par purification par chromatographie éclair (gel 30 de silice, mélange 1:10 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole), on a obtenu 1,28 g (93 %) du composé du titre sous la forme d'une huile jaune d'or. IR (film): 3399, 3062, 3017, 2925, 1510, 1453, 1229, 1026, 817, 750 cm1 RMN (CDCl3) de 1H à 270 MHz 6 1,70 (m, 1H, H cyclohexylique) 2,12 (m, 1H, H cyclohexylique) 2,67 (dd, J = 8, 16, 1H, H cyclohexylique) 2,87 (dd, J =, 6, 6, 2H, H cyclohexyliques) 3,16 (dd, J = 4, 16, 1H, H cyclohexylique) 3,69 (large s, 1H, méthine) 4,97 (s, 2H -CH2Ph) 6,58 (d, J = 9 Hz, 2H, H phénoliques) 6,84 (d, J = 9 Hz, 2H, H phénoliques) 7,14 (m, 4H, H aromatiques de la tétralone) 7,34 (m, 6H, H phényliques et NH) CCM: Rf (mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,59, UV et PMA, homogène. B. 4-[(1,2,3,4-Tétrahydro-2-naphtalényl)amino]phénol On a agité à la température ambiante, sous atmosphère d'hydrogène (ballon) pendant 24 heures, une solution de 1,26 g (3,84 mmoles) du composé de la partie A et de 380 mg de palladium à 10 % sur charbon dans 20 ml de méthanol et 5 ml d'acétate d'éthyle. On a filtré le mélange réactionnel dans une petite colonne de Celite, on a élué avec de l'acétate d'éthyle, et on a concentré le filtrat sous 20 vide. Par purification par chromatographie éclair (gel de silice, mélange 1:3 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole), puis recristallisation (mélange acétate d'éthyle et éther de pétrole), on a obtenu 181 mg (20 %)du composé du titre sous la forme d'un solide blanc; p.f. 169-170 C. 25 IR (KBr): 3411, 3276, 2930, 1494, 1385, 1226, 1139, 1079, 826, 741 cm; RMN (DMSO-d6) de 1H à 270 MHz 6 1,53 (m, 1H, H cyclohexylique) 2,06 (m, 1H, H cyclohexylique) 2,61 (dd, J = 8, 16, 1H, H cyclohexylique) 2,84 (t brut, 2H, H cyclohexyliques) 3,03 (dd, J = 4, 16, 1H, -NH-CH) 4,78 (large s, 1H, -NH- ou -OH) 6,49 (d, J = 8 Hz, 2H, H phénoliques) 35 6,55 (d, J = 8 Hz, 2H, H phénoliques) 7,06 (s, 4H, H aromatiques de la tétralone) 8,36 (s, 1H, -NH ou -OH) Spectre de masse (CI-): 240 (M+H) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,20, UV et PMA, homogène. Micro-analyse de C16H17NO: Calc.: C, 80,30; H, 7,16; N, 5,82. Trouvé: C, 80,59; H, 7,21; N, 5,86. Exemple 2 Acétate du 4-[méthyl(1,2,3,4-tétrahydro-2-naphtalényl)amino]phénol A. 4Benzyloxy-N,N-méthyl-(1,2,3,4-tétrahydro-2naphtalényl)aniline On a agité à la température ambiante pendant 4 heures 15 un mélange de 820 mg (2,49 mmoles) du composé de la partie A de l'exemple 1, de 630 mg (7,5 mmoles) de bicarbonate de sodium en poudre et de 230 pl (3,7 ml) de iodométhane dans ml de HMPA sec. On a ajouté le mélange réactionnel à 50 ml d'eau et on l'a extrait avec 35 ml d'acétate d'éthyle. On a 20 séparé l'extrait organique et on l'a lavé avec encore 50 ml d'eau. On a extrait avec 25 ml de chloroforme l'ensemble des eaux de lavage. On a lavé les extraits organiques, on les a séchés sur sulfate de sodium et on les a concentrés sous vide pour obtenir une huile. On a purifié l'huile brute par chromatographie éclair (12 x 3,0 cm, mélange 1:19 d'éther et de chloroforme) pour obtenir 614 mg (72 %) du composé du titre sous la forme d'un solide rose, p.f. 68-70 . RMN partielle de 1H à 60 MHz (CDCl3) 2,78 (s, 3H, -NCH3) 5,02 (s, 2H, OCH2) Spectre de masse (CI): 344 (M+H)+ CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:9 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,61, PMA et UV. B. Acétate de 4-[Méthyl(1,2,3,4-tétrahydro-2-naohtalényl)35 amino]phénol On a agité sous atmosphère d'hydrogène (ballon) pendant cinq heures un mélange de 440 mg (1,28 mmole) du composé de la partie A et de 50 mg de catalyseur composé de palladium à 10 % sur charbon, dans 10 ml d'un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol, puis on a filtré dans une petite colonne (2 x 1 cm) de gel de silice. On a concentré le filtrat sous vide pour obtenir le phénol sous la forme d'une mousse violet clair. A une solution du phénol brut dans 5 ml de chlorure de méthylène à 0 , on a ajouté 200 pl (2,80 mmoles) de chlorure d'acétyle et 5 mg de 4diméthylaminopyridine. On a réchauffé le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'a agité pendant deux heures. On a ajouté la solution résultante à 25 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on a extrait avec 25 ml d'acétate d'éthyle. On a séparé la couche organique, on l'a séchée sur sulfate de magnésium et on l'a concentrée sous 15 vide pour obtenir une huile orange. On a purifié cette huile brute par chromatographie éclair (10 x 3,0 cm, mélange 1:3 d'éther et d'éther de pétrole) pour obtenir 272 mg (72 % par rapport au composé de la partie A) du composé du titre sous la forme d'un solide blanc, p.f. 93-94 . IR (film): 2930, 1755, 1579, 1509, 1367, 1202, 1113, 1012, 745 cm-1 RMN de 1H à 400 MHz (CDCl3) 1,93 (m, 1H, -NCHCH2-) 2,05 (m, 1H, -NCHCH2) 2,26 (s, 3H, -COCH3) 2,83 (s, 3H, -NCH3) 2,95 (m, 4H, méthylènes benzyliques) 4,05 (m, 1H, -NCH-) 6,80 (d, J = 9, 2H, aromatiques du benzène) 30 6,95 (d, J = 9, 2H, aromatiques du benzène) 7,09 (m, 4H, aromatiques du tétrahydronaphtalène) Spectre de masse (CI): 296 (M + H) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:1 d'éther et d'éther de pétrole) = 0,56, PMA et UV, homogène. 35 Micro-analyse de C19H21NO2: Calc.: C, 77,26; H, 7,17; N, 4,74 Trouvé: C, 77,56; H, 7,10; N, 4,70 - Exemple 3 Ester 4-[(1,2,3,4-tétrahydro-2-naphtalényl)méthylamino]phénylique de l'acide décanoique A. 4-[(1,2,3,4-Tétrahydro-2-naphtalényl)méthylamino] phénol On a agité sous atmosphère d'hydrogène (ballon) pendant 16 heures un mélange de 1,65 g (4,81 mmoles) de l'éther benzylique de la partie A de l'exemple 2 et de mg de palladium à 10 % sur charbon servant de catalyseur, 10 dans 25 ml d'un mélange 2:3 d'acétate d'éthyle et de méthanol. On a filtré le mélange réactionnel dans une courte colonne de gel de silice (élution à l'acétate d'éthyle). On a concentré le filtrat sous vide pour obtenir 1,21 g (99 %) du composé du titre à l'état brut sous la forme d'une huile 15 visqueuse orange-brune. RMN de 1H à 60 MHz (DMSO-d6) 1,90 (m, 2H, cyclohexylique) 2,97-3,10 (m avec singulet -NCH3 à 2,70, 7H) 6,80 (m, 4H, protons aminophénoliques 20 aromatiques) 7,13 (s, 4H, protons aromatiques de la tétraline) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,17, PMA et UV. B. Ester 4-[(1,2,3,4-tétrahydro-2-naphtalényl)méthylamino]25 phénylique de l'acide décanolque A une solution de 414 mg (1,63 mmole) du composé de la partie A et de 219 mg (1,79 nmole, Aldrich) de 4-diméthylaminopyridine dans 5 ml de chlorure de méthylène sec refroidi à 0 , on a ajouté goutte à goutte une solution de 341 mg (1,79 mmole, Eastman) de chlorure de décanoyle dans 2 ml de chlorure de méthylène, en 5 minutes. On a agité le mélange réactionnel pendant 5 minutes, puis on l'a ajouté à 25 ml d'eau et on l'a extrait avec 50 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé l'extrait organique avec 25 ml d'eau supplémentaires, on 35 l'a lavé sur sulfate de sodium et on l'a concentré sous vide pour obtenir une huile. On a purifié cette huile brute par chromatographie éclair (gel de silice, 15 x 3,0 cm, mélange 1î9 d'éther et d'éther de pétrole) pour obtenir 634 mg (96 %) du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. IR (pur): 2926, 2855, 1755, 1511, 1209, 1173, -1 1143, 1110, 745 cm RMN de 1H à 270 MHz (CDCl3) 0,88 (t, 3H, -CH2CH3) 1,28 (m, 12H, -(CH2)6CH3) 1, 74 (m, 2H) 1,83-2,10 (m, 2H) 2,51 (t, J = 7, 2H, -CO2CH2-) 2,82 (s, 3H, NCH3) 2,94 (m, 4H, -CH2-benzylique) 4,05 (m, 1H, méthine de la tétraline) 6,80 (d, J = 9, 2H, aromatiques de l'aminophénol) 15 6,94 (d, J = 9, 2H, aromatiques de l'aminophénol) 7,11 (m, 4H, aromatiques de la tétraline) Spectre de masse (CI): 408 (M + H) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:4 d'éther et d'éther de pétrole) = 0,56, PMA (faible) et UV, homogène. 20 Micro-analyse de C27H37N2: Calc.: C, 79,56; H, 9,15; N, 3,44. Trouvé: C, 79,75; H, 9,18; N, 3,41. Exemple 4 Ester 4-[(1,2,3,4-tétrahydro-2-naphtalényl)méthylamino]25 phénylique de l'acide 2,2-diméthylpropanoique A une solution de 340 mg (1,34 mmole) du composé de la partie A de l'exemple 3 et de 180 mg (1,48 mmole, Aldrich) de 4-diméthylaminopyridine dans 5,0 ml de chlorure de méthylène sec, refroidi à 0 , on a ajouté goutte à goutte une 30 solution de 178 mg (1, 48 mmole, Aldrich) de chlorure de triméthylacétyle dans 2 ml de chlorure de méthylène, en deux minutes. On a agité le mélange réactionnel pendant 15 minutes, puis on l'a concentré sous vide. On a partagé le résidu entre 25 ml d'eau et 25 ml d'acétate d'éthyle. On a 35 séparé la couche organique, on l'a lavée avec 25 ml d'eau supplémentaires, on l'a séchée sur du sulfate de sodium et on l'a concentrée sous vide pour obtenir une huile jaune. On a purifié cette huile brute par chromatographie éclair, (15 x 3,0 cm, mélange 1:9 d'éther et d'éther de pétrole) pour obtenir 424 mg (94 %) du composé du titre sous la forme d'une huile incolore qui se solidifiait au refroidissement, p.f. 75-77 . IR (KBr): 2965, 1747, 1506, 1479, 1278, 1207, 1173, 1128, 1111, 1093, 745 cm 1 RMN de 1H à 270 MHz (CDCl3) 1,34 (s, 9H, -C(CH3)3) 1,92 (dt, J = 3, 9, 1H, proton C3 de la tétraline) 2,03 (m, 1H, proton C3 de la tétraline) 2,82 (s, 3H, -NCH3) 2,94 (m, 4H, méthylènes benzyliques de la tétraline) 4,01 (m, 1H, méthine de la tétraline) 6,81 (d, J = 9, 2H, aromatiques de l'aminophénol) 6,92 (d, J = 9, 2H, aromatiques de l'aminophénol) 7,11 (m, 4H, aromatiques de la tétraline) Spectre de masse (CI): 378 (M + H) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:4 d'éther et d'éther de pétrole) = 0,49, PMA et UV, homogène. Micro-analyse de C22H27NO2: Calc.: C, 78,30; H, 8,06; N, 4,15. Trouvé: C, 78,50; H, 8,15; N, 4,16. 25 Exemple 5 4-[(2,3-Dihydro-1H-indén2-yl)amino]phénol A. 4-Benzyloxy-N-(2,3-dihydro-1H-indén-2-yl)aniline O On a agité sur tamis moléculaire de 3 A, à 25 C pendant 1 heure, une solution de 1,00 g (4,2 mmoles, Aldrich) 30 de chlorhydrate de 4- benzyloxyaniline, de 555 mg (4,20 mmoles, Aldrich) de 2-indanone et de 132 mg (2,10 mmoles) de cyanoborohydrure de sodium dans 25 ml de méthanol. On a filtré le mélange, on a ajouté de l'acétate d'éthyle et on a lavé avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on a 35 séché sur du sulfate de magnésium et on a concentré sous vide. Par purification par chromatographie éclair (gel de silice, mélange 1:5 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole), on a obtenu 1,25 g (95 %) du composé du titre sous 2Z600332 la forme d'un solide de couleur beige, p.f. 72-75 C. IR (KBr): 3467, 3396, 3033, 2927, 1512, i386, 1233, 1126, -1 1019, 818, 743 cm; RMN de 1H à 270 MHz (CDCi3) 6 2,82 (d, J = 4 Hz, 1H, H aliphatique de l'indane) 2,88 (d, J = 5 Hz, 1H, H aliphatique de l'indane) 3,30 (d, J = 5 Hz, 1H, H aliphatique de l'indane) 10 3,36 (d, J = 6 Hz, IH, H aliphatique de l'indane) 3,64 (large s, 1H, -NH-) 4,28 (s, 1H, -NH- CH-) 4,99 (s, 2H, -CH2-C6H5) 6,60 (d, J = 8 Hz, 2H, H phénoliques) 15 6, 86 (d, J = 8 Hz, 2H, H phénoliques) 7,19 (m, 4H, H aromatiques de l'indane) 7,37 (m, 5H, CH2-C6H5) CCM: Rf (mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,66, UV et PMA, homogène. B. 4-[(2,3-Dihydro-1H-indén-2-yl)amino]phénol On a agité à la température ambiante sous atmosphère d'hydrogène (ballon) pendant 23 heures une solution de 1,20 g (3,8 mmoles) du composé de la partie A et de 180 mg de palladium à 10 % sur charbon dans 20 ml de méthanol et 7 ml 25 d'acétate d'éthyle. On a filtré le mélange dans une petite colonne de Celite recouverte de sable, on a élué avec un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol et on a concentré sous vide. Par purification par chromatographie éclair (gel de silice, mélange 1:5 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) et recristallisation (mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole), on a obtenu 0,57 g (67 %) du composé du titre sous la forme de cristaux brillants blancs; p.f. 165-167 C. IR (KBr): 3425, 3279, 3042, 2948, 1502, 1446, 1386, 1255, -1 1228, 1086, 826, 744 cm; RMN de H à 270 MHz (DMSO-d6) 6 2,71 (d, J = 5 Hz, 1H, H aliphatique de l'indane) 2,77 (d, J = 5 Hz, 1H, H aliphatique de l'indane) 3,23 (m, 2H, H aliphatiques de l'indane) 4,09 (large m, 1H, NH-CH) ,10 (s, 1H, -NH ou OH) 6,47 (d, J = 8 Hz, 2H, H phénoliques) 6,56 (d, J = 8 Hz, 2H, H phénoliques) 7,11 (m, 2H, H indaniques) 10 7,20 (m, 2H, H indaniques) 8,36 (s, 1H, -NH ou -OH) Spectre de masse (CI): 226 (M + H) CCM: Rf (mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,31, UV et PMA, homogène. 15 Micro-analyse de C15H15NO: Calc.: C, 79,97; H, 6,71; N, 6,22 Trouvé: C, 79,99; H, 6,78; N, 6,16. Exemple 6 4-[(1,2,3,4-Tétrahydro-6-méthoxy-2-naphtalényl)amino]phénol 20 A. 4Benzyloxy-N(1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxv-2naphtalényl)aniline o On a agité à 25 C, sur tamis moléculaire de 3 A, pendant 1,75 heure, une solution de 977 mg (5,54 mmoles, Aldrich) de 6-méthoxy-2-tétralone, de 1, 30 g (5,54 mmoles, 25 Aldrich) de chlorhydrate de 4-benzyloxyaniline et de 174 mg (2,77 mmoles, Aldrich) de cyanoborohydrure de sodium dans ml de méthanol. On a filtré le mélange, on a ajouté une solution saturée de bicarbonate de sodium et on a extrait à l'acétate d'éthyle. On a séché la couche organique sur du 30 sulfate de magnésium et on l'a concentrée sous vide. Par purification par chromatographie éclair (gel de silice, mélange 1:8 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole), on a obtenu 1,36 g (69 %) du composé du titre sous la forme d'une huile rouge foncé. IR (pur): 3393, 3031, 2932, 1611, 1511, 1453, 1382, 1234, -1 1038, 817, 738, 697 cm; RMN de H à 270 MHz (CDCl3) 1,71 (m, 1H, H aliphatique de la tétraline) 2,13 (large m,-1H, F.Haliphatique de la tétraline) 2,58 (dd, J = 7, 14, 1H, H aliphatique de la tétraline) 2,85 (t, J = 6 Hz, 2H, H aliphatiques de la tétraline) 3,12 (dd, J = 6, 14, 1H, H aliphatique de la tétraline) 3,36 (large s, 1H, -NH ou CH-) 3,77 (s, 4H, -CH3 et multiplet -NHCH-) 4,99 (s, 2H, -CH2-C6H5) 6,60 (d, J = 9, 2H, H phénoliques) 6,65 (s, 1H, H aromatique de la tétraline) 6,70 (dd, J = 2, 9, 1H, H aromatique de la tétraline) 6,85 (d, J = 9, 2H, H phénoliques) 6, 98 (d, J = 8, 1H, H aromatique de la tétraline) 7,25-7,45 (m, 5H, -Ph) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,57, UV et PMA, homogène. B. 4-[(1,2,3,4-Tétrahydro-6-méthoxy-2-naphtalényl)amino]25 phénol On a agité à 25 C sous atmosphère d'hydrogène (ballon) pendant 24 heures une solution de 1,33 g (3,71 mmoles) du composé de la partie A et de 200 mg de palladium à % sur charbon dans 25 ml d'un mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et de méthanol. On a filtré le mélange dans une petite colonne de Celiterecouverte de sable (mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol) et on a concentré le filtrat sous vide. Par purification par chromatographie éclair (gel de silice, mélange 1:-3 d'acétate d'éthyle et 35 d'éther de pétrole), puis recristallisation (mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole), on a obtenu 449 mg (45 %) du composé du titre sous la forme d'un solide violet clair: p.f. 161-163 C. IR (KBr): 3279, 2928, 1610, 1500, 1233, 1078, 1040, 835 cm 1; RMN de H à 270 MHz (CDCl3 + DMSO-d6) 1,5 3 (m, 1H, H aliphatique de la t6traline) 12, 0753 (m brut, 1H, H aliphatique de la tétraline) 2,80 (t brut, 2H, H aliphatique de la tétraline) 2,80 (t brut, 2H, H aliphatiques de la tétraline) 2,98 (dd, J = 6, 14, 1H, H aliphatique de la tétraline) 3,48 (large s, 1H, H aliphatique de la tétraline) 3,70 (s, 3H, -OCH3) 4,68 (large s, 1H, -NH ou -OH) 6,48 (d, J = 9, 2H, H phénoliques) 6,55 (d, J = 9, 2H, H phénoliques) 6,65 (d, J = 8 avec s à 6,63, 2H, aromatiques de la tétraline) 6,94 (d, J = 8, 1H, H aromatiques de la tétraline) 8,31 (s, 1H, -NH ou -OH) 20 Spectre de masse (CI): 270 (M + H) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,22, UV et PMA, homogène. Micro-analyse de C17H19N02: Calc.: C, 75,81; H, 7,11; N, 5,20 25 Trouvé: C, 75,53; H, 7,11; N, 5,11. Exemple 7 4-[(1,2,3,4-Tétrahydro-5,8-diméthoxy-2-naphtalényl)amino]phénol A. 6,7Epoxy-5,6,7,8-tétrahydro-1,4-diméthoxynaphtalène 30 (1) 4a,5,8,8aTétrahydro-1,4-naphtaquinone On a-préparé le produit d'addition du 1,3butadiène avec la p-quinone, comme décrit par van Tamelen et al., JACS, 91, 7315 (1969). On a ajouté une quantité de 500 ml de 1,3butadiène liquéfié à un mélange de 500 g (4,63 moles) de p-quinone dans 3,5 1 de benzène à 0 C. On a fermé hermétiquement le ballon à fond rond de cinq litres avec un bouchon en caoutchouc solidement armé de fil de fer, et on l'a entreposé dans l'obscurité à la température ambiante pendant 23 jours. On a traité le mélange par du charbon, on l'a filtré, et on l'a fait évaporer sous vide. Par recristallisation dans 12 litres d'éther de pétrole, on a obtenu 456,5 g (60,8 %) du solide du titre, p.f. 52-57 (p. f. de la littérature 52-54 ). (2) 5,8-Dihydro-1,4-naphtalène diol Comme décrit dans Ber., 62 2345 (1929), on a ajouté une quantité de 1 ml d'une solution saturée d'acide brom10 hydrique gazeux dans de l'acide acétique glacial à un mélange de 104 g (0,642 mole) du produit d'addition de la quinone de la partie (a) dans 174 ml d'acide acétique glacial. On a agité la solution pendant 5 minutes à la température ambiante avant qu'une réaction exothermique vigoureuse ait lieu (température 25 -> 110 C en 2 minutes) en donnant un solide de couleur beige clair. On a recueilli le solide et on l'a lavé avec de l'hexane pour obtenir 100,5 g (0,621 mole) du composé du titre, p.f. 208-211 (p.f. de la littérature 212 ). (3) 5,8-Dihydro-1,4-diméthoxynaphtalène On a chauffé brièvement, jusqu'à dissolution, une suspension de 63,18 g (0,39 mole) du 5,8-dihydro-1,4naphtalènediol de la partie (2) dans 300 ml d'éthanol absolu. A cette solution agitée chaude, on a ajouté tour à tour, en 5 25 fois, une solution de 40 g (1 mole) de soude dans 100 ml d'eau, et 120 g (89 ml = 0,95 mole) de sulfate de diméthyle. La chaleur dégagée pendant l'addition a provoqué le reflux de la solution. Une fois l'addition terminée (30 minutes environ), on a ajouté une solution de 10 g de soude dans 30 20 ml d'eau et on a chauffé le mélange pendant une nuit à 750. On a chassé l'éthanol sous vide et on a extrait soigneusement le résidu aqueux avec de l'éther. On a lavé l'ensemble des extraits éthérés avec une solution aqueuse 35 saturée de chlorure de sodium, on a séché, et on a concentré sous.vide pour obtenir 70,40 g (95 %) du composé du titre sous la forme de cristaux de couleur beige, p.f. 48 50. 2 2600332 (4) 6,7-Epoxy-5,6,7,8-tétrahydro-1,4-diméthoxynaphtalène A une solution bien agitée de 70,40 g (0,37 mole) de l'oléfine précédente dans 1,5 1 de chlorure de méthylène à 0-50, on a ajouté 81,5 g (0,40 mole) d'acide mchloroperbenzoîque à 85 %, en 5 minutes, et on a agité le mélange résultant pendant une nuit à la température ambiante. On a versé le mélange dans un excès de soude aqueuse à 10 % (0-5 ) et on a séparé les couches. On a lavé la couche 10 aqueuse avec du chlorure de méthylène, on a lavé l'ensemble des couches organiques avec de la soude aqueuse à 10 %, on les a saturées de chlorure de sodium aqueux, on les a séchées, et on les a concentrées sous vide pour obtenir un solide de couleur beige. Par trituration avec de l'éther iso15 propylique, on a obtenu 45 g (59 %) de cristaux de couleur beige, p.f. 127-130 . Par recristallisation dans de l'éther isopropylique, on a obtenu le composé du titre sous la forme d'aiguilles, p.f. 130-131,5 . B. 1,2,3,4-TétrahYdro-5,8-diméthoxy-2-naphtalénol A une solution de 0,79 g (3,8 mmoles) du composé de la partie A dans 20 ml de THF sec à 0 C, on a ajouté 292 mg (7,69 mmoles, Aldrich) d'hydrure de lithium et d'aluminium, en trois fois. On a agité le mélange pendant encore 10 minutes à 0 C, puis on l'a réchauffé à 25 C et on l'a agité 25 pendant 16 heures. On a refroidi le mélange à 0 C, on a ajouté de l'eau avec précaution, puis on a ajouté de l'acide chlorhydrique aqueux 1 N, et on a extrait à l'acétate d'éthyle. On a rassemblé les extraits organiques, on les a séchés sur sulfate de magnésium et on les a concentrés sous 30 vide pour obtenir 790 mg (100 %) du composé du titre sous la forme d'un solide blanc: p.f. 128-129 C. IR (KBr): 3353, 2988, 2939, 2835, 3606, 1481, 1435, 1258, -1 1097, 1040, 942, 787, 716 cm; RMN de 1H à 270 MHz (CDCl3) 6 1,75 (m, 1H, H aliphatique de la tétraline) 2,01 (m, 1H, H aliphatique de la tétraline) 2,60 (dd, J = 5, 12, 1H, H aliphatique de la tétraline) 2,67 (dd, J = 5, 5,1H, H aliphatique de la tétraline) 2,90 (ddd, J = 5, 5, 12, 1H, H aliphatique de la tétraline) 3,05 (dd, J = 5, 12, 1H, H aliphatique de la tétraline) 3,77 (s, 7H, plusieurs -OCH3 et -OH-) 4,09 (m, 1H, -CH-OH) 6, 62 (s, 2H, aromatique) CCM: Rf (mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,25, UV et PMA, homogène. 15 C. 5,8-Diméthoxy-g-tétralone On a agité à 25 C pendant 10 minutes une solution de 2,89 g (6,81 mmoles) de périodinane de Dess-Martin (préparée comme décrit dans JOC, 48, 4156 (1983)), et-21 gouttes de tert-butanol dans 10 ml de chlorure de méthylène, puis on a 20 ajouté 0,71 g (3,4 mmoles) du composé de la partie B dans 16 ml de chlorure de méthylène, et on a agité la solution résultante à 25 C pendant 20 heures. On a ajouté le mélange réactionnel à du bicarbonate de sodium aqueux 1 N et on a extrait le mélange résultant deux fois à l'éther éthylique. 25 On a rassemblé les couches organiques, on les a séchées sur du sulfate de magnésium et on les a concentrées sous vide. Par purification par chromatographie éclair (gel de silice, mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et d'éther de-pétrole), on a obtenu 270 mg (39 %) du composé du titre sous la forme d'un 30 solide jaune: p.f. 91-94 C. IR (KBr: 3406, 2957, 2766, 1709, 1483, 1262, 1081, 798, -1 714 cm; RMN de 1H à 270 MHz (CDCl3) 6 2,54 (t, J = 7 Hz, 2H, protons C4) 35 3,07 (t, J = 7 Hz, 2H, protons C3) 3,50 (s, 2H, protons Cl) 3,77 (s, 3H, -OCH3) 3,80 (s, 3H, -OCH3) 6,71 (s, 2H, H aromatiques de la tétraline) CCM: Rf (mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,58, UV et PMA, homogène. D. 4-Benzyloxy-N-(1,2,3,4-tétrahydro-5,8-diméthoxy-2naphtalényl)aniline o On a agité sur tamis moléculaire de 3 A à 25 C une solution de 250 mg (1, 21 mmole) du composé de la partie C et de 286 mg (1,21 mmole, Aldrich) de chlorhydrate de 4-benzyloxyaniline dans 20 ml de méthanol, et on a ajouté 38 mg (0,64 mmole) de cyanoborohydrure de sodium. Au bout de 2,5 heures, on a filtré le mélange réactionnel, on a ajouté une solution 15 saturée de bicarbonate de sodium au filtrat et on a extrait à l'acétate d'éthyle. On a séché la couche organique sur du sulfate de magnésium et on l'a concentrée sous vide. Par purification par chromatographie éclair (gel de silice, mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole), on a 20 obtenu 350 mg (74 %) du composé du titre sous la forme d'une huile brune. IR (KBr): 3377, 3062, 3035, 1605, 1511, 1477, 1255, 1100, 797, 743, 713, 698 cm1; RMN de H à 270 MHz (CDCl3) 1,66 (m, 1H, H aliphatique de la tétraline) 2,13 (m, 1H, H aliphatique de la tétraline) 2,45 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, H aliphatique de la tétraline) 2,76 (m, 1H, H aliphatique de la tétraline) 2,86 (dt, J = 5, 12 Hz, 1H, H aliphatique de la tétraline) 3,17 (dd, J = 5, 15 Hz, 1H, H aliphatique de la tétraline) 3,68 (m, 1H, H aliphatique de la tétraline, 35 -CH-NH) 3,75 (s, 3H, -OCH3) 3,78 (s, 3H, OCH3) 4,99 (s, 2H, 7CH2-C6H5) 6,60 (d, J = 9 Hz, 2H, H phénoliques) 6,63 (s, 2H, H aromatiques de la tétraline) 6,85 (d, J = 9 Hz, 2H, H phénoliques) 7,37 (m, 5H, -C6H5) CCM: Rf (mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther de 10 pétrole) = 0,67, UV et PMA, homogène. E. 4-[(1,2,3,4-Tétrahydro-5,8-diméthoxy-2-naphtalényl)amino]phénol On a agité à 25 C sous atmosphère d'hydrogène (ballon) pendant 16 heures une solution de 350 mg (0,90 mmole) du composé de la partie D et de 53 mg de palladium à % sur charbon dans 15 ml de méthanol et 8 ml d'acétate d'éthyle. On a filtré le mélange réactionnel dans une petite colonne de Celite recouverte de sable, on a élué avec un mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et de méthanol et on a concentré sous vide. Par purification par chromatographie éclair (gel de silice, mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole), suivie d'une recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, on a obtenu mg (54 %) du composé du titre sous la forme de cristaux 25 blancs: p.f. 188-189 C. IR (KBr): 3410, 3274, 2992, 2837, 1603, 1479, 1258, 1113, 1100, 1080, 834, 791, 714 cm1; RMN de 1H à 270 MHz (DMSO-d6 + CDCl3) 6 1,52 (m, 1H, H aliphatique de la tétraline) 2,06 (large s, 1H, H aliphatique de la tétraline) 2,33 (dd, J = 6, 12 Hz, 1H, H aliphatique de la tétraline) 2, 84 (dt brut, 1H, H aliphatique de la tétraline) 3,04 (dd, J = 4, 12, 1H, H aliphatique de la 35 tétraline) 3,46 (large s, 1H, H aliphatique de la tétraline) 3,71 (s, 3H, -OCH3) 3,73 (s, 3H, -OCH3) 4,46 (s, 1H, -NH-) 6, 50 (d, J = 9, 2H, H phénolique) 6,57 (d, J = 9, 2H, H phénolique) 6,63 (s, 2H, H aromatiques de la tétraline) 8,24 (s, 1H, -OH) Spectre de masse (CI): 300 (M + H) CCM: Rf (mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,49, UV et PMA, homogène. Micro-analyse de C18H21 NO3: Calc.: C, 72,22; H, 7,07; N, 4,68. Trouvé: C, 72,00; H, 7,12; N, 4,62. 15 Exemple 8 4-[(1,2,3,4-Tétrahydro-6, 7-diméthoxy-2-naphtalényl)amino]phénol A. 4-Benzyloxy-N-(1,2,3,4tétrahydro-6,7-diméthoxy-2naphtalényl)aniline O On a agité sur tamis moléculaire de 3 A à 25 C une solution de 500 mg (2,42 mmoles, Aldrich) de 6,7-diméthoxy2-tétralone et de 570 mg (2,42 mmoles, Aldrich) de chlorhydrate de 4-benzyloxyaniline dans 20 ml de méthanol, puis on a ajouté 76 mg (1,21 mmole, Aldrich) de cyanoborohydrure de 25 sodium. On a agité ce mélange pendant 3,5 heures, on l'a filtré, puis on a ajouté au filtrat une solution saturée de bicarbonate de sodium. On a extrait cette solution deux fois à l'acétate d'éthyle, on a réuni les couches orgahiques, on les a séchées sur sulfate de magnésium et on les a concentrées sous vide. Par purification par chromatographie éclair (gel de silice, mélange 1:8, 1:5, puis 1:3 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole), on a obtenu 850 mg (90 %) du composé du titre sous la forme d'un solide rose pâle: p.f. -88 C. RMN de 1H à 270 MHz (CDCl3) 6 1,74 (m, 1H, H aliphatique de la diméthoxytétraline) 2,13 (m, 1H, H aliphatique de la diméthoxytétraline) 2,58 (dd, J = 6, 12, 1H, H aliphatique de la diméthoxytétraline) 2,82 (t, J = 5, 2H, H aliphatique de la diméthoxytétraline) 3,10 (dd, J = 4, 12, 1H, H aliphatique de la diméthoxytétraline) 3,40 (large s, 1H, -NH-) 3,70 (m brut, 1H, -NH-CH-) 3,84 (s, 3H, -OCH3) 3,86 (s, 3H, -OCH3) ,00 (s, 2H, -CH2-Ph) 6,55 (s, 1H, H aromatique de la diméthoxytétraline) 6,60 (s, 1H, H aromatique de la diméthoxytêtraline) 6,61 (d, J = 6, 2H, H phénoliques) 20 6,86 (d, J = 6, 2H, H phénoliques) 7,29-7,46 (m, 5H, -C6H5) CCM: Rf (mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,66, UV et PMA, homogène. B. 4-[(1,2,3,4-Tétrahydro-6,7-diméthoxy-2-naphtalényl)25 amino]phénol On a agité à la température ambiante sous atmosphère d'hydrogène (ballon) pendant 2,25 heures un mélange de 750 mg (1,93 mmole) du composé de la partie A et de 75 mg de palladium à 10 % sur charbon dans 50 ml d'un mélange 1:4 30 d'acétate d'éthyle et de méthanol. On a filtré le mélange réactionnel dans une petite colonne de Celite recouverte de sable, on a élué à l'acétate d'éthyle et on a concentré le filtrat sous vide. Par purification par chromatographie éclair (gel de silice, mélange 2:5 d'acétate d'éthyle et 35 d'éther de pétrole) puis recristallisation (mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole), on a obtenu 430 mg (74 %) du composé du titre sous la forme de cristaux couleur d'or pâle brillants: p.f. 150-152 C. IR (KBr): 3470, 3009, 2937, 2839, 1610, 1513, 1463, 1357, 1246, 1115, 1017, 973, 826, 787 cm1; RMN de 1H à 270 MHz (CDCl3) 6 1,74 (m, 1H, proton C3 de la tétraline) 2,09 (m brut, 1H, proton C3 de la tétraline) 2, 59 (dd, J = 8, 16, 1H, proton Cl de la tétraline) 2,81 (t, J = 6, 2H, protons C4 de la tétraline) 10 3,10 (dd, J = 4, 16, 1H, proton Cl de la tétraline) 3,73 (m, 2H, -NH et -NHCH-) 3,83 (s, 3H, -OCH3) 3,84 (s, 3H, - OCH3) 6,56 (s, 1H, proton C5 ou C8 de la tétraline) 6,57 (d, J = 8, 2H, H phénoliques) 6,60 (s, 1H, proton C5 ou C8 de la tétraline) 6,70 (d, J = 8, 2H, H phénoliques) Spectre de masse (CI): 300 (M + H) CCM: Rf (mélange 1. 1 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,25, UV et PMA, homogène. Micro-analyse de C18H2NO3: 18 2 Calc.: C, 72,22; H, 7,07; N, 4,68 Trouvé: C, 72,00; H, 7,12; N,-4,62. 25 Exemple 9 Acétate du 4-[méthyl(1,2,3,4tétrahydro-6-méthoxy-2naphtalényl)amino]phénol A. 4-Benzyloxy-N,N-(1,2,3, 4-tétrahydro-6-méthoxy-2naphtalényl)méthyl aniline On a agité à 25 C pendant 1,75 heure une solution de 1,27 g (3,53 mmoles) du composé de la partie A de l'exemple 6, de 890 mg (10,6 mmoles, 3 éq.) de bicarbonate de sodium en poudre et de 440 pl (7,06 mmoles, 2 éq.) d'iodure de méthyle dans 15 ml de triamide hexaméthyl phosphorique (HMPA) sec, puis on a ajouté de l'eau. On a extrait ce mélange deux fois à l'acétate d'éthyle, on a réuni les couches organiques, on les a lavées à l'eau, on les a séchées sur sulfate de sodium et'on les a concentrées sous vide. Par purification par chromatographie éclair (gel de silice, mélange 1:12 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole), on a obtenu 0,99 g (76 %) du composé du titre sous la forme d'un solide rose pâle: p.f. 107-110 C. IR (KBr): 3437, 2915, 1605, 1-513, 1466, 1286, 1234, 1185, 1106, 1019, 965, 814, 759, 736, 698 cm1. RMN de 1H à 270 MHz (CDCl3) 1,65 (dt, J = 7, 9, 1H, proton C3 de la tétraline) 0 2,03 (m, 1H, proton C de la méthoxytétraline) 2,74-2,91 (large m, 7H, y compris 4 protons de la méthoxytétraline) 2,78 (s, 3H, MeN-) 3,76 (s, 3H, -OCH3) 3,77 (m, 1H, Me-N-CH-) ,00 (s, 2H, 7CH2 C6H5) 6, 63 (s, 1H, proton aromatique C5 de la méthoxytétraline) 6,68 (d, J = 10, 1H, proton aromatique de la 20 méthoxytétraline) 6,83 (d, J = 9, 2H, H phénoliques) 6,90 (d, J = 9, 2H, H phénoliques) 6,97 (d, J = 8, 1H, proton aromatique de la méthoxytétraline) 7,29-7,43 (m, 5H, -C6H5) CCM: Rf (mélange 1:2 d'acétate.d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,51, UV et PMA, homogène. B. 4-[Méthyl(1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-2-naphtalényl)amino]phénol On a agité à 25 C sous atmosphère d'hydrogène (ballon) pendant 2,5 heures une solution de 0,87 g (2,33 mmoles) du composé de la partie A et de 130 mg de palladium à % sur charbon dans 17 ml d'acétate d'éthyle et 38 ml de méthanol. On a filtré le mélange réactionnel dans une petite 35 colonne de Celite recouverte de sable, on a élué à l'acétate d'éthyle, et on a concentré le filtrat sous vide. On a réalisé la purification par chromatographie éclair (mélange 2:5 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole), puis par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, pour obtenir 362 mg du composé du titre sous la forme d'une mousse rose. IR (KBr): 3385, 2936, 1611, 1512, 1454, 1441, 1265, 1236, 1037, 964, 816, 734 cm-1; RMN de 1H à 270 MHz (DMSO-d6) 1,70 (m, 1H, proton C3 de la méthoxytétraline) 1,86 (m, 1H, proton C3 de la méthoxytétraline) 10 2,65 (s, 3H, -N-CH3) 2,67 (m, 2H, protons C1 ou C4 de la méthoxytétraline) 2, 83 (m, 2H, protons C1 ou C4 de la méthoxytétraline) 3,69 (m, 1H, pour CH3N-CH et s, 3H, -OCH3) 6,63 (d, J = 9, 2H, H phénoliques) 6,64 (s, 1H, C5 de la méthoxytétraline) 6,67 (d, 1H, H aromatique de la méthoxytétraline) 6,70 (d, J = 9, 2H, H phénoliques) 6,95 (d, J = 8, 1H, H aromatique de la méthoxytétraline) 8,64 (s, 1H, -OH) Spectre de masse (CI): 284 (M + H) CCM: Rf (mélange 1:2 d'acétate d'éthyle et d'éther de - 25 pétrole) = 0,19, UV et PMA, homogène. C. 4-[Méthyl(1,2,3,4-tétrahydro-6-méthoxy-2-naphtalényl)amino]phénol On a agité à 25 C pendant 18 heures une solution de 0,40 g (1,4 mmole) du composé de la partie B, de 165 pl (2,32 30 mmoles) de chlorure d'acétyle et de 900 pl (7,05 mmoles) de diméthylaniline dans 5 ml de chlorure de méthylène sec. A la solution de réaction on a ajouté de l'acide chlorhydrique aqueux 1 N et on a extrait le mélange résultant deux fois à l'acétate d'éthyle. On a réuni les couches organiques, on les 35 a séchées sur du sulfate de sodium et on les a concentrées sous vide. Par. purification par chromatographie éclair (gel de silice, mélange 1:10 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole), on a obtenu une huile limpide, qui, par addition d'éther éthylique, a donné 145 mg (35 %) du composé du titre sous la forme d'un solide blanc: p.f. 79-82 C. IR (KBr): 3425, 2948, 1748, 1607, 1513, 1366, 1268, 1228, 1200, 1155, 1039, 826 cm; RMN de 1H à 270 MHz (CDCl3) 1,94 (large m, 2H, proton C3 de la tétraline) 2,25 (s, 3H, -OCOCH3) 2,82 (s, 3H, -NCH3) 2,88 (m, 4H, méthylènes benzyliques de la tétraline) 3,77 (s, 3H, OCH3) 4,00 (large s, 1H, méthine de la tétraline) 6,65 (s, 1H, H aromatique C5 de la tétraline) 6,70 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromatique C7 de la tétralineY 6,79 (d, J = 9 Hz, 2H, H phénoliques) 6,94 (d, J = 9 Hz, 2H, H phénoliques) 6,98 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromatique C8 de la tétraline) Spectre de masse (CI): 326 (M + H)+ CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:3 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,33, UV et PMA, homogène. Micro-analyse de C20H23NO3: Calc.: C, 73,83; H, 7,12; N, 4,30. Trouvé: C, 73,65; H, 7,06; N, 4,24. 25 Exemple 10 ,6,7,8-Tétrahydro-6-[(4hydroxyphényl)aminol-2-naphtalénol On a refroidi à - 78 C une solution de 250 mg (0,93 mmole) du composé de l'exemple 6 dans 5 ml de chlorure de méthylène sec, et on a ajouté goutte à goutte 2,80 ml (2,80 30 mmoles, 1 M dans du chlorure de méthylène, Aldrich) de BBr3. On a réchauffé la solution à la température ambiante. Au bout de 3 heures, on a ajouté lentement une solution saturée de bicarbonate de sodium (jusqu'à ce que le dégagement de gaz se calme), et on a extrait la solution deux fois à l'acétate d'éthyle. On a réuni les couches organiques, on les a lavées à l'eau, on les a séchées sur du sulfate de magnésium et on les a concentrées sous vide. Par purification par recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, on a obtenu 157 mg (66 %) du composé du titre sous la forme d'un solide brun: p.f. 193-195 C. IR (KBr): 3357, 3025, 2931, 1606, 1511, 1449, 1361, 1228, 1107, 1073, 1047, 834 cm1; RMN de H à 270 MHz (DSMSO-d6) 6 1,47 (m, 1H, H aliphatique de la tétraline) 2,03 (m, 1H, H aliphatique de la tétraline) 2,73 (t brut, 2H, H aliphatiques de la tétraline) 2,90 (dd, J = 4, 9, 1H, H aliphatique de la 10 tétraline) 3,44 (m, 1H, méthine de la tétraline) 4, 76 (large s, 1H, -NH-) 6,51 (m, 6H, 4 H du phénol, 2 H aromatiques de la tétraline) 6,83 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromatique de la tétraline) 8,34 (s, 1H, OH) 8,96 (s, 1H, OH) Spectre de masse (CI): 256 (M + H) CCM: Rf (mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,25, UV et PMA, homogène. Micro-analyse de C16H17NO2: Calc.: C, 75,27; H, 6,71; N, 5,49. Trouvé: C, 74,93; H, 6,82; N, 5,29. 25 Exemple 11 4-[(2,3-Dihydro-5méthoxy-1H-indén-2-yl)amino]phénol A. Tosylhydrazone de la 5-méthoxy-1indanone On a chauffé au bain-marie un mélange de '5,00 g (31 mmoles, Aldrich) de 5-méthoxy-1-indanone et de 6,33 g (34,0 30 mmoles, Aldrich) de para-toluènesulfonhydrazide dans 50 ml d'alcool éthylique, jusqu'à ce qu'il soit homogène. On a refroidi la solution, et on a filtré le solide qui s'était formé pour obtenir 10,05 g (99 %) du composé du titre sous la forme de cristaux de couleur crème: p.f. 195-196 C. IR (KBr): 3432, 3208, 1604, 1491, 1403, 1346, 1329, 1256, 1166, 1069 cm1 RMN de H à 60 MHz (CDCl3) 2,40 (s, 3H, -NHC6H4CH3) 2,68 (m, 2H, H aliphatiques de l'indane) 3,00 (m, 2H, H aliphatiques de l'indane) 3,80 (s, 3H, -OCH3) 6,79 (d, J = 7 Hz, 2H, H aromatiques de l'indane) 7,30 (d, J = 7 Hz, 2H, les H du toluene) 7,59 (m, 2H, -NH, H aromatique de l'indane) 7,92 (d, J = 8 Hz, 2H, les H du toluene) CCM: Rf (mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,40, UV seulement. B. 6-Méthoxyindène On a agité à 25 C une solution de 10,0 g (30,3 mmoles) du composé de la partie A dans 300 ml d'éther, et on a ajouté goutte à goutte, à l'aide d'une ampoule à robinet, 53,5 ml (90,9 mmoles, 1,27 M dans de l'éther) de méthyl lithium. Au bout de 2,5 heures, on a ajouté lentement de 20 l'eau pour inactiver l'excès de méthyl lithium, puis on a ajouté 200 ml d'eau supplémentaires, et on a extrait deux fois avec des fractions de 150 ml d'éther. On a réuni les couches organiques, on les a séchées sur du sulfate de magnésium et on les a concentrées sous vide. Par purification 25 par chromatographie éclair (gel de silice, mélange 1:15 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole), on a obtenu 3,32 mg (75 %) du composé du titre sous la forme d'une huile jaune). IR (film): 3452, 2957, 2926, 2855, 1728, 1606, 1490, 1463, 30 1273, 1123, 1073, 1036 cm-1; RMN de 1H à 60 MHz (CDCl3) 3,33 (s, 2H, H aliphatiques de l'indène) 3,73 (s, 3H, -OCH3) 6,40 (dd, J = 2, 6 Hz, H oléfinique) 6,82 (m, 3H, 1H oléfinique, 2 H aromatiques de l'indène) 7,26 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H, H aromatique de l'indène) CCM: Rf (mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,59, UV et PMA. C. 5-Méthoxy-2-indanol A une solution de 3,30 g (22,6 mmoles) du composé de la partie B dans 30 ml d'hexane, on a ajouté goutte à goutte, à 0 C, 2,6 ml (26,0 mmoles, Aldrich) de méthyl sulfure de borane. On a réchauffé le mélange réactionnel à 25 C, on l'a agité pendant 18 heures, puis on l'a refroidi à 0 C. On a ajouté lentement à la solution résultante 10 ml d'éthanol, puis on a ajouté lentement 7 ml (20,3 mmoles) de soude 3 N, et enfin on a ajouté lentement 3 ml (30 mmoles) de peroxyde 15 d'hydrogène à 30 %. On a mis le mélange résultant au reflux pendant 1 heure, on l'a refroidi, et on a ajouté de la saumure. On a extrait deux fois ce mélange à l'acétate d'éthyle, on a réuni les couches organiques, on les a séchées sur sulfate de magnésium et on les a concentrées sous vide. 20 Par purification par chromatographie éclair (gel de silice, mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole), on a obtenu 2,96 g (80 %) du composé du titre sous la forme d'un solide blanc: p.f. 67-69 C. IR (KBr): 3273, 2949, 2836, 1606, 1588, 1490, 1464, 1452, 25 1425, 1338, 1251, 1205, 1193, 1143, 1085, 1035, 953, 806 cm1 RMN de 1H à 270 MHz (CDCl3) 1,95 (s, 1H, -OH) 2,82 (dt, J = 3, 14 Hz, 2H, H aliphatiques de 30 l'indanol) 3,14 (ddd, J = 7, 9, 15Hz, 2H, H aliphatiques de l'indanol) 3,76 (s, 3H, -OCH3) 4,65 (s, 1H, -HO-C-H) 6,71 (dd, J = 2, 8 Hz, 1H, H aromatique de l'indanol) 6,78 (s, 1H, H aromatique de l'indanol) 7,11 (d, J = 8 Hz, 1H, H aromatique de l'indanol) CCM: Rf (mélange 1:3 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,11, UV et PMA. D. 5-Méthoxy-2indanone On a agité à 25 C pendant 5 minutes une solution de 3,77.g (8,89 mmoles, Aldrich) de periodinane de Dess-Martin et de 32 gouttes de tbutanol dans 20 ml de chlorure de méthylène sec, puis on a ajouté une solution de 729 mg (4,44 mmoles) du composé de la partie C dans 20 ml de chlorure de méthylène sec. On a agité cette solution à 25 C pendant 1 heure et on l'a concentrée sous vide. On a purifié le résidu par chromatographie éclair (gel de silice, mélange 1:6 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) et recristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, pour obtenir 540 mg (75 %) du composé du titre sous la forme de cristaux blancs: p.f. 74-78 C. IR (KBr): 3469, 3014, 2969, 2940, 2899, 1744, 1703, 1608, 20 1583, 1493, 1457, 1389, 1281, 1232, 1191, 1178, 1141, 1077, 1029, 821 cm 1; RMN de H à 60 MHz (CDCl3) 3,52 (s, 4H, H aliphatiques de l'indanone) 3,84 (s, 3H, OCH3) 6,92 (m, 2H, H aromatiques de l'indanone) 7,24 (d brut, H aromatiques de l'indanone) CCM: Rf (mélange 1:3 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,32, UV et PMA. E. 4-Benzyloxy-N-(2,3-dihydro-5-méthoxy-1H-indén-2-yl)30 aniline On a agité sur tamis moléculaire de 3 A une solution de 546 mg (3,37 mmoles) du composé de la partie D et de 794 mg (3,37 mmoles, Aldrich) de chlorhydrate de 4-benzyloxyaniline dans 30 ml de méthanol, puis on a ajouté 106 mg (1,69 35 mmole) de cyanoborohydrure de sodium. On a agité pendant 2 heures, on a filtré, et on a ajouté le filtrat à une solution saturée de bicarbonate de sodium. On a extrait la solution résultante à l'acétate d'éthyle. On a séché la couche organique sur du sulfate de magnésium, on l'a concentrée sous vide et on a purifié la substance brute par chromatographie éclair (gel de silice, mélange 1:4 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) pour obtenir 1,04 g (90 %) du composé du titre sous la forme d'un solide jaune: p.f. 55-57 C. IR (film): 3392, 3030, 2938, 1610, 1510, 1233, 1127, 1028, 818, 740, 697 cm 1; RMN de 1H à 270 MHz (CDCl3) 2,79 (dt, J = 2, 4 Hz, 2H, H aliphatiques de l'indane) 3,27 (ddd, J = 2, 2, 4 Hz, 2H, H aliphatiques de l'indane) 3,77 (s, 3H, -OCH3) 4,27 (m, 1H, méthine) 4,98 (s, 2H, -CH2-C6H5) 6,58 (d, J = 9 Hz, 2H, H phénoliques) 6,72 (d, J = 8 Hz, 1H, C4 de l'indane) 6,77 (s, 1H, C6 de l'indane) 6,84 (d, J = 9 Hz, 2H, H phénoliques) 7,10 (d, J = 8 Hz, 1H, C7 de l'indane) 7,29-7,40 (m, 5H, -C6H5) CCM: Rf (mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,70, UV et PMA, homogène. F. 4-[(2,3-Dihydro-5-méthoxy-1H-indén-2-yl)amino]phénol On a agité à 25 C sous atmosphère d'hydrogène (ballon) pendant 2 heures une solution de 0, 93 g (2,70 mmoles) du composé de la partie E et de 140 mg de'palladium à % sur charbon dans 20 ml de méthanol et 5 ml d'acétate d'éthyle. On a filtré le mélange réactionnel dans une petite colonne de Celite recouverte de sable, on a élué à l'acétate d'éthyle, et on a concentré le filtrat sous vide. On a réalisé la purification par recristallisation (mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) pour obtenir 590 mg 35 (86 %) du composé du titre sous la forme d'un solide brunpâle: p.f. 144-146 C. IR (KBr): 3277, 2940, 2833, 1618, 1584, 1493, 1435, 1384, -1 1325, 1251, 1111, 1033, 828, 806 cm-1 RMN de H à 270 MHz (CDCl3 + DMSO-d6) 2,79 (dd chevauchant, 2H, H aliphatiques de l'indane) 3,26 (dd chevauchant, 2H, H aliphatiques de l'indane) 3,57 (large s, 1H -NH-) 3,77 (s, 3H, -OCH3) 4, 25 (m, 1H, méthine) 6,53 (d, J = 9 Hz, 2H, aromatiques du phénol) 6,73 (m, 4H, aromatiques du phénol et de l'indane) 7,10 (d, J = 9 Hz, 1H, H aromatique de l'indane) 15 7,56 (large s, 1H, -OH) Spectre de masse (CI): 256 (M + H) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:1 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,55, UV et PMA, homogène. Micro-analyse de C16H17NO2: Calc.: C, 75,27; H, 6,71; N, 5,49 Trouvé: C, 74,88; H, 6,83; N, 5,39. Exemple 12 Acétate du 4-[(2,3-dihydro-1H-indén-2-yl)méthylamino]phénol A. 4Benzyloxy-N-(2,3-dihydro-l1H-indén-2-yl)aniline o On a agité sur tamis moléculaire de 3 A à 25 C une solution de 2,00 g (15,1 mmole, Aldrich) de 2-indanone et de 3,57 g (15,1 mmoles, Aldrich) de chlorhydrate de 4benzyloxyaniline dans 30 ml de méthanol, puis on a ajouté, en quatre fois, 476 mg (7,57 mmoles, Aldrich) de cyanoborohydrure'de 30 sodium. On a agité la solution jaune résultante à 25 C pendant 2 heures environ, on l'a filtrée, et on a ajouté le filtrat à une solution saturée de bicarbonate de sodium. On a extrait deux fois à l'acétate d'éthyle, on a réuni les couches organiques, on les a séchées sur du sulfate de magnésium et on les a concentrées sous vide. Par purification par chromatographie éclair (gel de silice, mélange 1:7 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole), on a obtenu 3,02 g (64 %) du composé du titre sous la forme d'un solide blanchâtre: p.f. 74-76 C. RMN de 1H à 270 MHz (CDCl3) 2,86 (dd, J = 4, 8, 2H, les H en C1 ou C3 de l'indane) 3,30 (dd, J = 4, 8, 2H, les H en C1 ou C3 de l'indane) 3,61 (large s, 1H, -NH-) 4,30 (m, 1H, -NH-) 5,00 (s, 2H, -CH2C6H5) 6,58 (d, J = 7, 2H, H aromatiques du phénol) 6,85 (d, J = 7, 2H, H aromatiques du phénol) 7,10-7,24 (m, 4H, H aromatiques de l'indane) 7,27-7,46 (m, 5H, C6H5) CCM: Rf (mélange 1:5 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,32, UV et PMA, homogène. B. 4-Benzyloxy-N-méthyl-N-(2,3-dihydro-1H-indén-2-yl)aniline On a agité à 25 C pendant 2,25 heures une solution de 20 2,90 g (9,2 mmoles) du composé de la partie A, de 2,32 g (27,6 mmoles) de bicarbonate de sodium et de 1,15 ml (18,4 mmoles) d'iodure de méthyle dans 20 ml de HMPA sec. On a ajouté de l'eau, et on a extrait le mélange résultant deux fois à l'acétate d'éthyle. On a réuni les couches organiques 25 et on les a lavées plusieurs fois à l'eau afin d'éliminer le HMPA résiduel. On a séché la couche organique sur du sulfate de magnésium et on l'a concentrée sous vide. Par purification par chromatographie éclair (gel de silice, mélange 1:10 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole), on a obtenu 1,86 g 30 (61 %) du composé du titre sous la forme d'un solide blanc, p.f. 79-80 C. IR (KBr): 3015, 3002, 2933, 2915, 2877, 1509, 1453, 1271, 1239, 1217, 1159, 1023, 825, 751, 741, 703 cm-1; RMN de 1H a 270 MHz (CDCl3) g 2,67 (s, 3H, -N-CH3) 2,99 (dd, J = 7, 7, 2H, C1 ou C3 de l'indane) 4,48 (dt, J = 7, 7, 1H, -NH-CH) ,00 (s, 2H, -CH2C6H5) 6,90 (s, 4H, H aromatiques de l'indane) 7,15 (m, 4H, H aromatiques du phénol) 7,20-7,43 (large m, 5H, C6H5) CCM: Rf (mélange 1:5 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,33, UV et PMA, homogène. C. 4-[(2,3-Dihydro-1H-indén-2-yl)méthylamino]phénol 10 On a agité à 25 C sous atmosphère d'hydrogène (ballon) pendant 4,25 heures une solution de 1,72 g (5,23 mmoles) du composé de la partie B et de 0,26 g de palladium à % sur charbon dans 15 ml d'acétate d'éthyle et 32 ml de méthanol. On a filtré le mélange réactionnel dans une petite 15 colonne de Celite recouverte de sable, on a élué à l'acétate d'éthyle, et on a concentré le filtrat sous vide pour obtenir 1,27 g (100 %) du composé du titre sous la forme d'un solide blanchâtre: p.f. 106-109 C. IR (KBr): 2925, 1513, 1481, 1453, 1443, 1273, 1257, 1238, 20 1205, 970, 828, 817, 758 cm1; RMN de H à 60 MHz (CDCl3) 6 2,53 (s, 3H, -N7CH3) 2,88 (dd, J = 6, 6, 2H, C1 ou C3 de l'indane) 3,02 (dd, J = 6, 6, 2H, C1 ou C3 de l'indane) 25 4,36 (dt brut, J = 4, 6, 1H, CH3-N-CH) 6,65 (d, J = 9, 2H, H phénoliques) 6,81 (d, J = 9, 2H, H phénoliques) 7,14 (m, 4H, H aromatiques de l'indane) 8,74 (s, 1H, -OH) CCM: Rf (mélange 1:3 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,22, UV et PMA, homogène. D. Acétate du 4-[(2,3-dihydro-1H-indén-2-yl)méthylamino]phénol On a agité à 0 C une solution de 500 mg (2,10 mmoles) 35 du composé de la partie C et de 282 mg (2,31 mmoles, Aldrich) de 4-diméthylaminopyridine dans 5 ml de chlorure de méthylène sec, puis on a ajouté goutte à goutte 164 pl (2, 31 mmoles) de chiorure d'acétyle dans 5 ml de chlorure de méthylène sec. On a agité le mélange réactionnel pendant 45 minutes à 25 C et on l'a concentré sous vide. On a ajouté de l'eau au résidu et on a extrait deux fois à l'acétate d'éthyle, on a séché sur du sulfate de magnésium et on a concentré sous vide. Par recristallisation de la substance brute dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, on a obtenu 470 mg (80 %) du composé du titre sous la forme de cristaux blancs brillants: p.f. 88-90 C. IR (KBr): 3470, 3434, 2941, 2923, 1754, 1603, 1509, 1371, -1 1298, 1225, 1160, 935, 757 cm; RMN de 1H à 270 MHz (CDCl3) 6 2,26 (s, 3H, -OCOCH3) 2, 73 (s, 3H, -N-CH3) -3,03 (dd, J = 6, 7, 2H, les H en C1 ou C3 de l'indane) 3,17 (dd, J = 7, 8, 2H, les H en C1 ou C3 de l1'indane) 4,69 (dt, J = 4, 6, 1H, CH3N-CH) 6,84 (d, J = 9, 2H, H phénoliques) 6,96 (d, J = 9, 2H, H phénoliques) 7,23-7,14 (m, 4H, H aromatiques de l'indane) Spectre de masse (CI): 282 (M + H) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:3 d'acétate d'éthyle et 25 d'éther de pétrole) = 0,50, UV et PMA, homogène. Micro-analyse de C18H19NO2: Calc.: C, 76,84; H, 6,80; N, 4,98 Trouvé: C, 76,64; H, 6,94; N, 4,86. Exemple 13 Décanoate du 4-[(2,3-dihydro-1H-indén-2-yl)méthylamino]phénol On a refroidi à 0 C une solution de 600 mg (2,51 mmoles) du composé de la partie C de l'exemple 12 et de 337 mg (2,76 mmoles) de 4diméthylaminopyridine dans 5 ml de 35 chlorure de méthylène sec, et on a ajouté goutte à goutte une solution de 590 pl (2,84 mmoles) de chlorure de décanoyle dans 5 ml de chlorure de méthylène sec. On a agité le mélange réactionnel pendant 45 minutes à 250C et on l'a concentré sous vide. On a partagé le résidu entre de l'acétate d'éthyle et de l'eau. On a séparé la couche organique, on l'a séchée sur du sulfate de magnésium et on l'a concentrée sous vide pour obtenir un solide. Par recristallisation de la substance brute dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole, on a obtenu 660 mg (67 %) du composé du titre sous la forme de cristaux blancs brillants: p.f. 48-49 C. IR (KBr): 3450, 2922, 2851, 1757, 1748, 1511, 1469, 1328, -1 1291, 1211, 1198, 1175, 1143, 829, 753 cm; RMN de 1H à 270 MHz (CDCl3) 6 0,87 (t, 3H, -(CH2)8CH3) 1,28 (large m, 12H, -(CH2)6CH3) 1,74 (dt, J = 6, 7, 2H, -CH2n-C7H 15 2,52 (t, J = 7, 2H, CH2-n-C8H17) 2,73 (s, 3H, -NCH3) 3,03 (dd, J = 8, 16 Hz, 2H, les H en C ou C3 de l'indane) 3,17 (dd, J = 8, 16 Hz, 2H, les H en C1 ou C3 de 20 l'indane) 4,69 (dt, J = 4, 6 Hz, 1H, MeN-CH) 6,84 (d, J = 9 Hz, 2H, H phénoliques) 6,95 (d, J = 9 Hz, 2H, H phénoliques) 7, 14-7,23 (m, 4H, H aromatiques de l'indane) 25 Spectre de masse (CI): 394 (M + H) CCM: Rf (gel de silice, mélange 1:3 d'acétate d'éthyle et d'éther de pétrole) = 0,70, UV et PMA, homogène. Micro-analyse de C26H35NO2: Calc.: C, 79,35; H, 8,96; N, 3,56 Trouvé: C, 79-,27; H, 9,01; N, 3,60. Exemples 14 à 31 En suivant les modes opératoires exposés dans la description et les exemples d'application, on peut préparer * les composés supplémentaires suivants conformément à la 35 présente invention. OR4 R R -N2 2 (CH2 >n Ex. No. 14. 15. 16. 17. R4 R (position). H H CH3 C2H50 (3) 0 I! CH3C C6H5 (2) H OH (3) R3 C2H5 H il C3H7C 0 I! C6H5C (CH2) n CH2 (CH2)2 (CH2)3 CH2 (R2) m(position) C2H50 (6) (C3H70)2(6,7) OH (6) CH30- (7) OA 0% c, ra O O ' O4. Ex. No. R4 Rl(position) R3 (CH2)n (R2) (position) m 18. 19. 20. 21. 22. 23. 24. 25. 26. C2H5 o ili C2H5C H C3H7 0 o 'I C3H7C H C4H9 0 Il C4H9C H (CH2)30 (2) C2H5S (3) CH30 (6) H O 0'I il C2H5CO (3) il C6H5C0 (2) Cl (5) CO2H. (2) o il CH30C (3) H H C3H7 O Il C4H9C O Il C6H5C C6H13 C5Hll O il C4H9C H (CH2)2 CH -CH2-CHCH ' 3 -CH2-CH3 -CH2 -(CH2)2-(CH2)3CH -CH -CH2 -CH2- C2H50 (6) C3H70 (8) CH30 (7) C2H50 (3) C4H90 (4) C5H110 (5) C2H50 (6) (OH)2 (6,7) CH30 (6) -J c,. c, Lq N9 Ex. No. R4 R1 (position) R3 (CH2)n (R2)m(POsition) (R).M (position) 27. 28. 29. 30. 31. C5Hll o 'I il C5HllC H C6H13 il CI6H13C C6H13c o0 II NH2C- (6) o o Il CNH2 (5) H H H CH3 H C2H5 H -CH2 -CH2 -CH2 -CH2 -(CH2)2- C2H50 (7) H H C3H7O (5) C5HllO (6) 0% U4 CD w LY REVENDICATIONS 1. Composé de formule OR4 R -N (2C (R2)m dans laquelle m est égal à 0, 1 ou 2; n est égal à 0, 1, 2 ou 3; R1 et R2 peuvent être- identiques ou différents et sont 15 chacun un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy ou un radical alcoxy; R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcanoyle ou aroyle; et R4 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou alcanoyle, y compris les sels d'addition d'acide de ce composé. 2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R4 est un atome d'hydrogène. 3. Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel R est un atome d'hydrogène. 4. Composé selon la revendication 1, dans la 25 formule duquel R3 est un atome d'hydrogène. 5. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R1 est un atome d'hydrogène, R2 est un atome d'hydrogène, un groupement hydroxy ou un radical alcoxy, R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle et R4 est un 30 atome d'hydrogène ou un radical alcanoyle. 6. Composé selon la revendication 1, qui est le 4[méthyl(1,2,3,4tétrahydro-2-naphtalényl)amino]phénol ou son acétate. 7. Composé selon la revendication 1, qui est l'ester 35 4-[(1,2,3,4-tétrahydro-2-naphtalényl) méthylamino]phénylique de l'acide 2,2-diméthylpropanoique. 8. Composé selon la revendication 1, qui est le 4[(1,2,3,4-tétrahydro-2naphtalényl)méthylamino]phénol de l'acide décanoique. 9. Composé selon la revendication 1, qui est le 4[(2,3-dihydro-lH-indén-2yl)amino]phénol. 10. Composé selon la revendication 1, qui est le 4[(1,2,3,4-tétrahydro-2naphtalényl)amino]phénol. 11. Composé selon la revendication 1, qui est le 4[(1,2,3,4-tétrahydro-6méthoxy-2-naphtalényl)amino]phénol. 12. Composé selon la revendication 1, qui est le 410 [(1,2,3,4-tétrahydro5,8-diméthoxy-2-naphtalényl)amino]phénol. 13. Composé selon la revendication 1, qui est le 4[(1,2,3,4-tétrahydro-6, 7-diméthoxy-2-naphtalényl)amino]phénol. 14. Composé selon la revendication 1, qui est le 4[méthyl(1,2,3,4tétrahydro-6-méthoxy-2-naphtalényl)amino]phénol ou son acétate. 15. Composé selon la revendication 1, qui est le ,6,7,8-tétrahydro-6-[(4hydroxyphényl)amino]-2-naphtalénol. 20 16. Composé selon la revendication 1, qui est le 4-[2,3-dihydro-5-méthoxy-1H-indén-2-yl)amino]phénol. 17. Composé selon la revendication 1, qui est le 4-[(2,3-dihydro-lH-indén-2yl)méthylamino]phénol ou son acétate. 18. Composé selon la revendication 1, qui est l-e - 4-[(2,3-dihydro-lH-indén-2-yl)méthylamino]phénol ou son décanoate. 19. Composition permettant d'inhiber les états allergiques induits par les leucotriènes chez une espèce mammifère, comprenant une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, et un porteur pharmaceutiquement acceptable pour ce composé. 20. Composition de traitement de l'asthme chez une 35 espèce mammifère nécessitant un tel traitement, qui comprend une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci.