FR 2610320 A1 19880805 FR 8701282 A 19870203 [ COMPOSES PEROXYDES RENFERMANT L'ISOTOPE 170 La présente invention concerne une nouvelle famille de composés peroxydes. Elle a également pour objet un procédé de préparation de tels composés ainsi que les applications de ces composés en tant que molécules marquées aussi bien qu'en tant qu'intermédiaires de synthèse de molécules marquées. Les composés peroxydes conformes à l'invention sont caractérisés en ce que tout ou partie des atomes d'oxygène formant le groupement -0-0- est constitué de l'isotope 170. Parmi ces composés l'invention concerne plus particulièrement les composés dans lesquels plus 0,1 Z en poids de l'oxygène peroxydique -0-0- provient de l'isotope 170 cette proportion étant de préférence supérieure à 1 Z et inférieure de 80 Z. Lorsque l'isotope 170 est associé à 160 et pour des raisons de simplification, ce groupement peroxydique caractéristique des composés conformes à l'invention s'écrira présentement -160O-17 O-, étant bien entendu que cette écriture ne saurait limiter l'invention à une répartition 160/170 en parts égales, seules ne pouvant être retenues que les indications données précédemment concernant la part représentée par 170 dans le groupement -0-0-. Les composés peroxydes conformes à l'invention peuvent être représentés par les formules R - 160 - 170 - R' (I) ou R - 170 - 170 - R' (II) dans lesquelles R et R' qui peuvent être identiques ou différents peuvent représenter: - un atome d'hydrogène - un radical R1 alkyle, linéaire ou ramifié, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, alkoxy ou cycloalkoxy, aryle, ou un groupement minéral, organométallique ou organométalloldique, ces derniers compre- nant au moins l'un des dits radicaux R1 et un métal ou métalloïde choisi dans le groupe constitué par Al, Ce, Pb, P, Li, Sn, Sb, Te, Se, As, B, ledit groupement organométallique ou métalloldique pouvant lui-même comporter un ou plusieurs groupements -160- 170- - l'un des groupements 0 0 0 O O O Il If 11 R2 C -, R1 -, R1 oc, M0 S -, 2 21 Ril' ' N O O R2 dans lesquels les groupements R2 peuvent avoir l'une des significations données ci-avant pour le radical R1 et M représente un atome d'hydro- gène ou un métal alcalin, les dits radicaux R1 ou R2 qui peuvent renfermer jusqu'à 20 atomes de carbone pouvant être substitués par un ou plusieurs atomes de fluor, chlore, brome ou groupement(s) OH ou NO2 -R et R' pouvant représenter ensemble un atome ou groupement divalent T, le dit groupement divalent T pouvant lui-même être purement hydrocarboné ou contenir un ou plusieurs enchaînements - 160-17 0-, les valences libres du dit enchaînement pouvant être liées à des groupe- ments organiques ou inorganiques. A titre d'illustration des atomes ou groupements divalents T on peut citer notamment les atomes de calcium, magnésium, baryum, zinc, cadmium, les groupements -CH(CH3) -0- CH(CH3)-, -CH2 -0- CH2-, -B(0H)2 - 160- 170- B(OH)2 -, -C(CH3)2 - 160- 170 - C(CH3)2-, -C(CH3)(C2H5) - _170 - C(CH3)(C2H5) -, - 170, - C(CH3)2 160_170 C(CH3)2 160 17 C(CH3)2 - Il ressort de la signification des différents symboles que l'in- vention concerne en premier lieu le peroxyde d'hydrogène renfermant l'isotope 170, ainsi que les hydroperoxydes, peroxydes, peracides, peresters et plus généralement l'ensemble des composés peroxydes et notamment les composés peroxydés pouvant 8tre préparés à partir du peroxyde d'hydrogène. L'invention concerne tout particulièrement les composés de formu- les (I) ou (II) dans lesquelles l'un au moins des symboles R et R' - l'autre pouvant en outre représenter l'hydrogène - représente un radical méthyle, éthyle, isopropyle, n-butyle, t-butyle, t-amyle, cyclohexyle, méthoxy, éthynyle, propyne-2yle, p-diisopropylphényle, méthyl-1 cyclohexyle, tétrahydro 1,2,3,4, naphtyl-1, acétyle, propio- 2610 3 2 0 nyle, isobutyryle, pivaloyle, stéaroyle, acryloyle, oléoyle, benzy- loyle, nonanoyle, palmitoyle, chloracétyle, trichloracétyle, trifluora- cétyle, chloro-4 benzoyle. A titre d'illustration des composés peroxydés conformes à l'inven- tion, on mentionnera notamment les composés suivants renfermant - 170- dans le groupement péroxyde: - les hydroperoxydes de méthyle, éthyle, isopropyle, n-,sec- et t-butyle, de t-amyle, de cyclohexyle, de tétraméthyl-1,1,3,3, butyle, de méthoxy-1 cyclohexyle, de stéaryle - les hydroxyhydroperoxydes de formule R3CH(OOH)(OH) dans laquelle R3 représente H, CH3, CC13, n-C4 H9, n-C7 H15, n-C8 RH17, - les hydroperoxydes de formule ER4H(OHR)CO]2 dans laquelle R4 représente H, CH3 CCl3, n-C4 R9, n-C7 H15, n-C8 H17, - le chloro-2 hydropéroxy-1 cyclohexanol - le dioxy-l,1 bis cyclohexanol - le tétraméthyl-3,3,6,6 tétroxane-1,2,4,5 l'hexaméthyl-3,3,6,6,9,9 hexoxanane-1,2,4,5,7,8 - le trioxolane-1,2,4 - le diméthyl-3,5 trioxalane-1,2,4 - le diphényl-3,5 trioxalane-1,2,4 - les peroxydes de diméthyle, perfluorodiméthyle, diéthyle, t. butylméthyle, diisopropyle, perfluoro-di t-butyle, dicumyle - le peroxyborate de sodium, tétrahydrate ou monohydrate - le dioxybis (triéthylstannane) - les acides performique, peracétique, peroxypropionique, peroxy- butyrique, perbenzoIque, m-chloroperbenzoique, diperoxyphtalique, diperoxyhexanoIque, trifluoroperacétique, trichloroperacétique - les peroxydes de diacétyle, de bis (chloroacétyle), d'acétylben- zoyle, de dioctanoyle, de bis (phénylacétyle), bis (trichloroacétyle), bis (trifluoroacétyle). - les peroxydicarbonates de diéthyle, de diisopropyle, de dicyclo- hexyle - les peroxydes de bis (méthylsulfonyle), d'acétyle t-butyl sulfonyle, d'acétyle cyclohexylsulfonyle, de bis (benzène sulfonyle) - le peracétate de t-cumyle, le perbenzoate de t-butyle, le diperoxyadipate de di-t.butyle, - le diisopropyl peroxydicarbonate, le t-butyl peroxypivalate. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés peroxydes précités, procédé mettant en oeuvre, en tant que représentant unique ou partiel de l'oxygène, l'isotope 170. Autrement dit, on utilise dans l'invention soit le seul 170, soit de l'oxygène enrichi en 170. L'isotope 0 existe dans la nature à très faible concentration (0,04 Z) et l'isolement de cet isotope 170 ou l'enrichissement de 160 en 17 0 ne constituent pas en eux-mêmes des objets de l'invention. De telles techniques, qui comprennent par exemple la distillation frac- tionnée ou l'électrolyse d'eau lourde ou la séparation par laser, sont décrits dans la littérature. Le premier composé peroxydé conforme à l'invention (peroxyde d'hydrogène) peut être très avantageusement préparé en utilisant le procédé d'oxydoréduction des quinones. Selon ce procédé la quinone et plus précisément l'anthraquinone ou les alkylanthraquinones est hydro- génée, en général en présence d'un catalyseur tel que le nickel Raney, ou le palladium sur alumine activée, puis oxydée. Dans le procédé conforme à l'invention, il convient soit d'utili- ser l'oxygène 170 ou l'oxygène 160 enrichi en 170 en remplacement de l'air, soit d'utiliser de l'air enrichi en oxygène 170. La réaction d'hydrogénation s'effectue généralement en phase solvant, ces solvants pouvant par exemple consister en esters des acides acétique, propioni- que, adipique, succinique, sébacique, éventuellement mélangés à des alcools, en mélanges d'alcools et d'acides dicarboxyliques, en mélanges d'alcools et de naphtalène substitué. La solution résultant de cette hydrogénation est oxydée comme indiqué précédemment puis lavée pour en extraire une solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène H160170 OH et/ou H21702. Le peroxyde d'hydrogène conforme à l'invention présente l'ensemble des propriétés physiques et chimiques du peroxyde d'hydrogène renfer- mant 160. Il présente en outre un spectre de résonance magnétique caractérisé par un déplacement chimique de 6 - 180 ppm par rapport à H2 170 pris comme référence. Son spectre de masse indique clairement la présence de l'ion m/e des pics parents de 36 et 35. Les appareils de résonance magnétique nucléaire modernes permet- tent d'identifier l'oxygène 170 et de doser le taux d'enrichissement. Les autres composés peroxydes en objet de la présente invention 2610 3 2 0 peuvent, d'une manière générale être préparés en suivant les techniques connues, pour autant que l'isotope 170 ait' été utilisé à un moment quelconque de la préparation des dits composés peroxydes. Cependant, une technique particulièrement recommandée consiste à préparer ces composés peroxydes à partir du peroxyde d'hydrogène H2 1702 ou H 160170 H décrit ci-avant, seul ou associé à H2 1602 Les hydroperoxydes d'alkyle peuvent être préparés à partir des halogénures d'alkyle ou des alcools tertiaires par réaction avec H170 16 17 22 ou H160O70H en milieu acide. On peut également les préparer par oxyda- tion directe des hydrocarbures correspondants par 1702 ou '170 0- Les hydroxy ou dihydroxyhydroperoxydes ou peroxydes peuvent être obtenus à partir de H21702 ou H 160170 H et d'aldéhydes ou de cétones. 2 2 17 Les peroxydes de dialkyle peuvent être obtenus à partir de H21702 ou H 160170 H et du réactif approprié qui, selon les conditions de la réaction et notamment l'acidité ou la basicité du milieu, peut consis- ter en sulfate de dialkyle, sulfonate de dialkyle, halogénures d'alky- les, alcools, glycols, éthers, esters, amines, amides ou encore en composés portant une double liaison oléfinique, tels que les hydrocar- bures oléfiniques acycliques et cycliques, les éthers vinyliques et isopropényliques, les enamines, N-vinylamides, vinylsulfonates, sulfo- nes divinyliques ou composés a, B insaturés tels que l'acrylate de méthyle, l'acrylamide, l'acrylonitrile. Les peracides peuvent être obtenues par la réaction équilibrée de peroxyde d'hydrogène avec un acide carboxylique, réaction à catalyse acide. Les peroxydes de diacyle peuvent être préparés par réaction en présence d'une base d'un chlorure d'acyle ou d'un anhydride d'acide avec le peroxyde d'hydrogène, le peroxyde de sodium ou encore avec un peracide. Les peresters peuvent être préparés par réaction d'un hydropero- xyde d'alkyle avec un agent d'acylation, tel que chlorure d'acyle, anhydride, cétène, chlorure de sulfonyle, phosgène, chloroformate d'alkyle, isocyanate, chlorure de carbamoyle, acide carboxylique et ester. Les indications qui précèdent concernent essentiellement des moyens d'accès aux différents composés peroxydes conformes à l'inven- tion au départ de peroxyde d'hydrogène. Bien évidemment celle-ci ne saurait être limitée à de telles voies d'accès et s'étend en fait à tout mode de préparation des composés de formule I, c'est-à-dire aux composés peroxydes dans la formule desquels intervient l'isotope 17 0. Les composés peroxydes conformes à l'invention constituent en eux-mêmes des molécules tracées ou marquées du fait de la présence de l'isotope 0. De ce fait ils peuvent être utilisés pour l'étude de nombreuses réactions et notamment des réactions d'oxydation comportant le transfert de l'atome d'oxygène sur l'agent réducteur, in vivo ou in vitro. Ces composés peuvent aussi, du fait de leur nature peroxydique, servir à la préparation d'un grand nombre de molécules marquées. Parmi ces molécules qui constituent également un autre objet de l'invention, on citera notamment, à partir d'hydroperoxydes ou de peroxydes - les alcools obtenus par réduction des hydroperoxydes d'alkyle, - les acides insaturés et esters, à partir d'aldéhydes et des composés peroxydes, - les hydroxylamines, imines et nitrones à partir d'amines et des composésperoxydés, - les acides carboxyliques, à partir de cétones et des composés peroxydes, - les phosphates à partir de phosphines et des composés peroxydes, - les oxydes de phosphines à partir de phosphines et des composés peroxydes, - les sulfoxydes à partir de sulfures et de composés peroxydés, - les alcools et phénols à partir des réactifs de Grignard et de composés peroxydes, - les époxydes à partir d'oléfines et de composés peroxydes, - les phénols à partit de composés aromatiques et de composés peroxydes, - les amides à partir des nitriles, - les cétones à partir d'alcools secondaires et de composés peroxydes, - les quinones à partir de phénols et de composés peroxydes. Parmi les familles de produits précités, on citera à titre pure- ment illustratif, les composés suivants, le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol, l'alcool benzylique, l'acétone, la méthyléthy- cétone, la cyclohexanone, l'oxyde de mesityle, le diacétonealcool, l'acétophénone, la benzophénone, le formol, l'acétaldéhyde, le propio- naldéhyde, les butyraldéhydes, l'acroléine, le crotonaldéhyde, l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, les acides butyriques, les acides aminés, l'acide acrylique, l'acide méthacrylique, l'acide benzolque, l'acide paranitrobenzolque, l'acide glutarique, l'acide oxalique, l'acide succinique, l'acide adipique, les acides phtaliques, l'anhydride acétique, l'anhydride maléique, l'anhydride phtalique, le phénol, le pyrocatéchol, l'hydroquinone, la naphtoquinone, l'anthraqui- none, l'éthyl-2 anthraquinone, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthy- le, la butyrolactone, la caprolactone, le formamide, l'acétamide, le benzamide, etc... Les molécules marquées précitées sont susceptibles d'un grand nombre d'applications, notamment dans les domaines de la médecine et de la biologie, o la présence de l'isotope 170 permet, du fait de sa non-radioactivité, d'établir des schémas de métabolisme. Les exemples suivants illustrent l'invention. EXEMPLE 1 On hydrogène sur un catalyseur constitué par du palladium déposé sur silicoaluminate à raison de 2 Z en métal précieux, une solution synthétique contenant 66,8 g/litre de tétrahydro-5,6,7,8 éthyl-2 anthraquinone et 6,7 g/litre d'éthyl-2 anthraquinone, soit 73,5 g/litre de soluté total dans un solvant constitué par 57 % en volume d'acétate de méthylcyclohexyle et 43 Z en volume d'une coupe d'hydrocarbures aromatiques en C9. L'hydrogénation est conduite à 70 C. Lorsque celle- ci est terminée, on purge soigneusement la phase gazeuse du réacteur à l'aide d'azote. La phase hydrogénée maintenue sous azote est séparée du catalyseur et une part aliquote de 200 g de solution est introduite dans un réacteur de 500 ml et portée à 70 C. On introduit alors sous agitation et progressivement 0,9 litre d'oxygène enrichi (170 = 10 %). Lorsque l'absorption d'oxygène cesse, le mélange réactionnel obtenu est soumis à une extraction par 100 ml d'eau bipermutée deux fois de suite. On réunit les deux extraits aqueux et on dose par iodométrie 0,03 mole de peroxyde d'hydrogène, ce qui correspond à un rendement de 80 %. L'analyse par RMN 17O fournit un spectre qui montre un pic de résonance ayant un déplacement chimique de 6 - 180 ppm dans l'eau, R2 170 (commercial) servant de référence interne. L'identification est confirmée par la spectrométrie de masse qui donne deux pics parents de masse respective 35 et 36 correspondant à H- 170- 170-H et H-160- 170-H. EXEMPLE 2 Dans un réacteur de 500 ml, contenant 300 ml d'éther anhydre, muni d'une agitation et refroidi à - 70'C, on ajoute simultanément et lentement en 75 minutes 0,9 litre d'oxygène enrichi ( O X 10 Z) et 70 ml d'une solution étherée (0,53 molaire) de chlorure de tertiobutyle magnésium. On laisse remonter la température lentement à 0*C, puis on procède à une hydrolyse lente par addition goutte à goutte de 50 ml d'acide chlorhydrique dilué (0,72 N). Après décantation et extraction de la phase aqueuse par 100 ml d'éther, on rassemble les phase étherées et on ajuste leur volume à 500 ml. Le dosage par iodométrie permet de constater qu'il s'est formé 2,72 g d'hydroperoxyde de terbutyle, ce qui correspond à un rendement de 86 Z par rapport au magnésium et de 80 Z par rapport à l'oxygène engagé. L'analyse par RMN O7 fournit les résultats suivants, en prenant H2170 comme référence interne: CH CH3-C-OOH 95 % 6 170 - 208 et 243 ppm CH3 CH CH 3-C-OH 5 Z 6 170 64 ppm CH3 EXEMPLES 3 à 5 A 2 cms de solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène marqué 170 préparé selon l'exemple 1, on ajoute à température ambiante 3 cm3 d'un acide carboxylique: acétique, propionique, trifluoracétique ainsi qu'une trace d'acide sulfurique. On laisse réagir durant 2 heures et on examine le mélange réactionnel par RMN 170. On observe la formation des acides percaboxyliques marqués correspondants. Les acides carboxyliques correspondants marqués peuvent être obtenus de la même façon avec H217 0. Les déplacements chimiques sont les suivants en prenant H2 170 2 2 comme référence interne: R-C-17OH (*) R-C-O-170H (**) I O 2610 3 2 0 CH3-COOH 6 - 255 6 - 273 C2H5-COOH 6 - 254 6 266 et 280 CF3-COOH 6 = 245 6 - 260 et 280 (* les 2 0 sont équivalents et donnent une raie unique) (** les données correspondent aux oxygènes peroxydiques; le>C - 0 se trouve vers 6 332) EXEMPLE 6 On fait réagir 10 cm3 de solution étherée obtenue selon l'exemple 2 avec 10 cms d'acide sulfurique 10 Z. Par RMN 170 on observe la formation de peroxyde de diterbutyle 6170 - 269 ppm (référence interne H 170 2). EXEMPLE 7 A 2 cm3 de solution aqueuse de peroxyde d'hydrogène marqué à l'oxygène 17 preparé selon l'exemple 1 on ajoute 10 cms d'acide sulfu- rique 10 0/0 et 2 cm3 de terbutanol, à température ordinaire. Par RMN on observe la formation de peroxyde de diterbutyle caractérisé par un déplacement chimique 6170 = 269 ppm (référence interne H217 0). 2610 3 2 0 REVENDICATIONS 1. A titre de produits industriels nouveaux, des composés peroxy- dés caractérisés en ce que tout ou partie des atomes d'oxygène formant le groupement -0-0- est constitué de l'isotope 170. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils renferment plus de 0,1 Z en poids d'oxygène 170 dans le groupement -0-0-. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils renferment de 1 à 80 Z en poids d'oxygène 170 dans le groupement -0-0-. 4. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils répondent à l'une des formules: R -160 - 17 0 R' (I) ou R - 170 - 170 - R' (II) dans lesquelles R et R' qui peuvent être identiques ou différents peuvent représenter: - un atome d'hydrogène - un radical R1 alkyle, linéaire ou ramifié, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, alkoxy ou cycloalkoxy, aryle, ou un groupement minéral, organométallique ou organométalloldique, ces derniers comprenant au moins l'un des dits radicaux R et un métal ou métalloïde choisi dans le groupe constitué par Al, Ge, Pb, P, Li, Sn, Sb, Te, Se, As, B, le dit groupement organométallique ou métalloldique pouvant lui-même 16 17 comporter un ou plusieurs groupements - 160- 170- - l'un des groupements 0 O 0 R2 C -, R1 S -, R1 0C -, M0 S-,R2 0 0 0 NC- R2 dans lesquels les groupements R2, peuvent avoir l'une des significa- tions données ci-avant pour le radical R et M représente un atome d'hydrogène ou un métal alcalin, les dits radicaux R1 ou R2 qui peuvent renfermer jusqu'à 20 atomes de carbone pouvant être substitués par un ou plusieurs atomes de fluor, chlore, brome ou groupement(s) OH ou NO2 -R et R' pouvant représenter ensemble un atome ou groupement divalent T, ledit groupement divalent T pouvant lui-même être purement hydrocarbon ou contenir un ou plusieurs enchanements 160 170 les hydrocarboné ou contenir un ou plusieurs enchaînements - 0- O- les 2610 3 20 valences libres dudit enchaînement pouvant être liées à des groupements organiques ou inorganiques. 5. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, choisi dans le groupe constitué par le peroxyde d'hydrogène, les hydroperoxydes, peroxydes, peracides, et peresters. 6. Procédé de préparation de peroxyde d'hydrogène de formule H21702 ou H170160 OH, par oxydo-réduction de quinone caractérisé en ce que l'oxydation est réalisée en utilisant l'oxygène 170 ou l'oxygène enrichi en oxygène 170 ou l'air enrichi en oxygène 170. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la quinone est choisie dans le groupe constitué par l'anthraquinone et les alkylanthraquinones. 8. Procédé de préparation des hydroperoxydes, peroxydes, peracides et peresters selon l'une quelconque des revendications 1 à-5, caracté- risé en ce que le réactif peroxydé de départ est constitué en tout ou partie par H2 1702 ou H17016 OH.