FR 2604435 A1 19880401 FR 8613606 A 19860930 -1- 2 2604435 La présente invention a pour objet des nouveaux peroxydes, compor- tant un radical aromatique et un groupement insaturé, et leur utilisation dans des compositions thérapeutique ou cosmétique pour le traitement de diverses dermatoses, notamment pour le traitement de l'acné. L'acné, comme ceci est bien connu, est un désordre cutané, polymorphe, (plusieurs types de lésions existant chez un m me individu), survenant généralement à la puberté et régressant spontanément dans la majorité des cas, vers 20-25 ans. L'acné se rencontre plus particulièrement sur les zones riches en glandes sébacées, ce qui montre une certaine dépendance de cette dermatose vis-à-vis du sébum, produit de synthèse de la glande. L'augmentation de l'activité hormonale survenant à la puberté, provoque une hyperactivité des glandes sébacées et le sébum ainsi généré s'écoule alors vers la surface cutanée par le canal pilosébacé. L'éthiopathogénie de l'acné, bien que mal définie, prend son origine dans la formation d'une lésion caractéristique, le comédon. Celui-ci résulte de l'obstruction du canal pilosébacé par suite d'une dyskératinisation de la zone de l'infundibilum du canal. Cette obstruction a pour effet majeur de modifier la viscosité du sébum et les caractéristiques physico-chimiques du milieu (pH, tension de vapeur d'oxygène...). Cette modification permet l'hyperprolifération des souches rési- dentes cutanées, principalement le propionibacterium acnes, souche anaéro- bie ou aéro-tolérante. Cette hyperprolifération bactérienne a pour conséquence de libé- rer dans le milieu certaines protéases d'origine bactérienne qui provoquent une lyse du sac folliculaire et ainsi la libération de composés inflammatoi- res au sein du derme et déclenche la réaction de type inflammatoire de l'organisme. Les éléments essentiels de la pathologie de l'acné sont donc: - Une augmentation de l'excrétion sébacée, - Un trouble de la kératinisation du canal pilosébacé, et - Une hyperprolifération bactérienne, principalement du propionibacterium acnes. Un bon agent anti-acnélque susceptible de traiter de façon effi- cace l'acné doit donc présenter les activités suivantes: a) Une activité kératolytique et comédolytique en vue d'éviter l'hyperkératose des follicules et de permettre l'élimination des comédons, b) Une action bactériostatique en vue d'inhiber l'action du propionibacterium acnes, et -2- 2604435 c) Une activité sébostatique en vue d'inhiber l'hyperséborrhée. De nombreux agents anti-acnéiques ont été proposés mais tous ne peuvent prétendre posséder l'ensemble des activités permettant un traite- ment efficace sans présenter par ailleurs d'effets secondaires. Parmi ces agents, le plus connu est incontestablement le peroxyde de benzoyle qui est un agent antibactérien doué également de propriétés kératolytiques. Néanmoins, l'utilisation du peroxyde de benzoyle n'est pas sans présenter certains inconvénients du fait de son instabilité, de sa réactivi- té et de ses effets secondaires. Le peroxyde de benzoyle présente comme effet secondaire une certaine agressivité susceptible d'entratner de fréquentes intolérances en cours de traitement telles que des démangeaisons, et ceci même lorsqu'il est employé à des concentrations relativement faibles. La présente invention se propose de fournir une nouvelle classe d'agents anti-acnélques permettant un traitement des différents états de l'acné à l'aide de nouveaux peroxydes présentant une activité kératolytique, comédolytique et bactériostatique supérieure à celle du peroxyde de benzoyle. La présente invention a pour objet des peroxydes, comportant un radical aromatique et un groupement insaturé, pouvant être représentés par la formule générale suivante: Ilil (R') 0 0 n 1 dans laquelle: R représente un radical alcényle, linéaire ou ramifié, mono ou polyinsaturé ayant de 5 à 21 atomes de carbone ou un radical cycloalcényle ayant de 5 à 10 atomes de carbone, n est 1 ou 2 et R' représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radi- cal alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical -CF3, un radical alkoxy ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un radical acyle ayant de 2 à 16 atomes de carbone. Les études pharmacologiques réalisées à l'aide de ces nouveaux peroxydes ont permis de mettre en évidence que ceux-ci présentaient une activité kératolytique, comédolytique et bactériostatique nettement supé- rieure à celle du peroxyde de benzoyle. Dans la formule générale ci-dessus, le radical aromatique est de -3- 2604435 préférence le radical phényle, p-chlorophényle, m-chlorophényle, 2,4- dichlorophényle, p-tolyle, p-méthoxyphényle ou o, m ou p-trifluorométhyl- phényle. Le radical alcényle, linéaire ou ramifié, mono ou polyinsaturé ayant de 5 à 21 atomes de carbone est de préférence l'un des radicaux des formules suivantes: - CH - CH-CH(CH3)2 (3-méthyl 1-butényle) - C(CH3) CH-CH2- CH3 (1-méthyl 1-butényle) - CH - CH-CH - CH-CH3 (1,3-pentadiényle) - (CH2)4-CH - CH2 (5-hexényle) - CH - CH-(CH2)4- CH3 (1-heptényle) (CH2)8-CH - CH2 (9-décényle) - CH = CH-(CH2)8- CH3 (1-undécényle) - (CH2) 7-CH n CH-(CH2)7-CH3 (8-heptadécényle) - (CH2)7-(CH n CH-CH2)2-(CH2)3-CH3 (8,11-heptadécadiényle) - (CH2)7-(CH = CH-CH2)3-CH3 (8,11,14heptadécatriényle) Le radical cycloalcényle ayant de 5 à 10 atomes de carbone est de préférence le radical cyclohexényle, cyclopentényle, norbornényle ou 1,2,3,4,5,6,7,8-octahydronaphtyle. Parmi les peroxydes de formule (I) ci-dessus, ceux préférés ayant conduit à des résultats particulièrement satisfaisants dans le traitement des différentes formes de l'acné sont les suivants: - Le peroxyde de 10-undécénoyl benzoyle, - Le peroxyde de 6-hepténoyl benzoyle, - Le peroxyde d'oléoyl benzoyle (ou peroxyde de 9-octadécénoyl benzoyle) - Le peroxyde de 10-undécénoyl m-chlorobenzoyle. Les peroxydes selon l'invention sont obtenus selon les méthodes conventionnelles décrites dans la littérature, en particulier dans les documents et articles suivants: "Organic peroxides" Ed. D. Swern, 1970, 197I et 1972, K. Ribsamen, Chem. Ber. 102, 1290, (1969) et, D. Denney, J. Org. Chem. Vol. 30, 3760, (1965). Selon ces méthodes, on fait réagir un chlorure d'acide gras insaturé, soit sur l'acide perbenzoIque ou un dérivé de l'acide perbenzoique, en présence d'une base, soit sur un sel de sodium de ceux-ci ou encore sur un chlorure d'acide aromatique, éventuellement substitué, en présence d'eau oxygénée et d'une base. Différents exemples de préparation des peroxydes selon l'inventi- on seront donnés ci-après à titre d'illustration. La présente invention a également pour objet des compositions -4- 2604435 pharmaceutiques ou cosmétiques contenant, dans un véhicule pharmaceutique ou cosmétique approprié à la voie topique, au moins un peroxyde de formule (I) en tant que composé actif. Ces compositions peuvent se présenter sous différentes formes, notamment sous forme d'une pommade, d'un gel, d'une émulsion, d'une lotion ou d'un stick. Le terme "pommade" couvre des formulations telles que des crèmes comprenant des bases lipophiles absorbables par exemple la vaseline, la lanoline, les polyéthylène glycols ainsi que leurs mélanges. Les émulsions, qu'elles soient du type huile-dans-l'eau ou eau- dans-l'huile sont préparées en dispersant le peroxyde selon l'invention dans la phase aqueuse avant la mise en émulsion. Le rapport en poids de la phase grasse à la phase aqueuse est généralement compris entre 95:5 et 25:75. Parmi les différentes huiles susceptibles de constituer la phase grasse, on peut utiliser divers produits tels que: - des huiles animales comme par exemple la lanoline, le perhydrosqualène, - des corps gras végétaux comme l'huile d'amande douce, l'huile d'avocat, l'huile de ricin, l'huile d'olive, l'huile de pépins de raisin, l'huile d'oeillette, l'huile de colza, l'huile d'arachide, l'huile de mals, l'huile de tournesol, l'huile de noisette, l'huile de jojoba, l'huile de carthame, l'huile de germes de blé, le beurre de karité et la graisse de Shoréa robusta, - des huiles minérales comme par exemple l'huile de paraffine, des huiles de silicone solubles dans les autres huiles. On peut également utiliser des alcools gras comme l'alcool cétylique ou certains produits synthétiques tels que par exemple des esters saturés et notamment le palmitate d'isopropyle, les myristates d'isopropyle, de butyle ou de cétyle, les stéarates d'hexadécyle, de glycé- rol et de polyéthylène glycol, le palmitate d'éthyle ainsi que des triglycérides des acides octanolque et décanolque et le ricinoléate de cétyle, l'huile de purcellin et le polyisobutylène hydrogéné. La phase grasse des émulsions peut également contenir certaines cires et notamment de la cire de carnauba, de la cire d'abeille, de l'ozokérite ou de la cire de candellila. Ces compositions, sous forme d'émulsions, peuvent également conte- nir d'autres ingrédients tels que des agents conservateurs, des pigments, des parfums, des colorants, des filtres solaires, des stabilisants d'émul- sions comme le sulfate de magnésium, des charges telles que le talc, les poudres de nylon, d'amidon ou de polyéthylène et des agents séquestrants. -5- 2604435 Bien entendu, les excipients et ingrédients qui pourraient réagir de façon indésirable avec les peroxydes selon l'invention doivent être évités. Les gels sont des préparations semi-solides obtenues par gélifica- tion d'une suspension du peroxyde à l'aide d'un agent gélifiant tel que le "Bentone gel" vendu par la Société N. L. INDUSTRIES, pour une phase grasse ou pour une phase aqueuse, l'acide polyacrylique réticulé tel que celui vendu par la Société GOODRICH sous les dénominations de CARBOPOL 940 et 941 et utilisé sous forme neutralisée ou encore des dérivés de cellulose. On peut, si on le désire, introduire dans le gel un tensioactif non ionique comme par exemple un alcool polyoxyéthyléné comportant de 4 à motifs d'oxyde d'éthylène ou des esters de sorbitan, ce qui permet une meilleure dispersion et disponibilité du peroxyde. - On peut également incorporer un solvant tel qu'un alcool aliphatique inférieur comme l'éthanol, dans une proportion de 0,5 à 30Z en poids, un conservateur, un parfum, un colorant. Les compositions selon l'invention peuvent également contenir un agent humectant dans une proportion de 1 à 20% comme par exemple de la glycérine, du sorbitol ou du propylène glycol. Dans les compositions telles qu'énumérées ci-dessus, le peroxyde selon l'invention est généralement présent entre 0,1 et 20% en poids et, de préférence, entre 1 et 10% en poids par rapport au poids total de la compo- sition. Selon une forme de réalisation préférée, le peroxyde selon l'inve- ntion peut être associé à au moins une substance anti-acnélque utilisable par voie topique, notamment une substance antibiotique. Selon cet aspect de l'invention, la substance antibiotique est généralement présente à une concentration comprise entre 0,5 et 5Z par rapport au poids total de la composition. Parmi les substances antibiotiques préférées, on peut citer l'érythromycine, la clindamycine et la lincomycine, leurs esters et leurs sels. Selon une autre forme de réalisation, le peroxyde selon l'inven- tion peut être associé à au moins un autre agent kératolytique comme par exemple l'acide salicylique, un agent anti-fongique ou un agent antiinflam- matoire. Dans le traitement de l'acné, les compositions telles que défi- nies ci-dessus sont appliquées au moins une fois par Jour sur les lésions à raison de 0,5 à 10mg/cm2, la durée du traitement pouvant être de l'ordre de 2 à 14 semaines suivant l'importance de l'affection cutanée. -6- 2604435 On va maintenant donner, à titre d'illustration, et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparations des peroxydes selon l'invention ainsi que plusieurs exemples de compositions anti-acnéiques. EXEMPLES DE PREPARATION DES PEROXYDES Exemple 1 Préparation du peroxyde de 10-undécénoyl benzoyle Composé de formule (I) dans laquelle: R'"H et R=-(CH2)8-CH=CH2. A 3,2 g de perbenzoate de sodium (0,02 mole) recouverts par 50ml de chlorure de méthylène anhydre, on ajoute à -30 C, sous gaz inerte, 4,46 g de chlorure de l'acide 10-undécénolque (1,1 eq.) en 10 minutes. Le milieu réactionnel est agité à -20 C pendant 2 heures puis on lave à l'aide d'une solution bicarbonatée jusqu'à pH neutre. Après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium et évaporation du chlorure de méthylène à froid et sous vide, on obtient 6,2g d'une huile brute que l'on chromatographie sur colonne de silice (éluant: hexane/chlorure de méthylène 4/1). Après évaporation du solvant d'élution sous vide et à froid, on récupère 5,5g d'une huile pure (rendement 91%). Le spectre H RMN est conforme à la structure attendue. cm-1 cm-i Spectre IR: Bandes à 1815cm1 et 1785m1 (peroxydes diacylés) Bande à 1650cm-1 (vinyl) Indice de peroxyde: 98,9% Exemple 2 Préparation du peroxyde de 6-hepténoyl benzoyle Composé de formule (I) dans laquelle: R'-H et R=-(CH2)4-CH=CH2 Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 1 et en utilisant 3,2g du chlorure de l'acide 6hepténolque, on obtient 4,36g d'une huile pure (rendement 88%). Le spectre 1H RMN est conforme à la structure attendue. Spectre IR = Bandes à 1810cm-1 et 1775m -1(peroxydes diacylés) Bande à 1640cm- (vinyl) Indice de peroxyde: 98,2% -7- 2604435 Exemple 3 Préparation du peroxyde d'oléoyl benzoyle Composé de formule (I) dans laquelle: R'=H et R=-(CH2)7-CH= CH-(CH2)7-CH3. Selon le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 1 et en utilisant 6,6g de chlorure de l'acide oléique, on obtient 6,1g d'une huile pure (rendement 76%). Le spectre C13 RMN est conforme à la structure attendue. Spectre IR: Bandes à 1810cm-1 et 1775cm-l(peroxydes diacylés). Indice de peroxyde: 98,4%. Exemple 4 Préparation du peroxyde de 10-undécénoyl-m-chlorobenzoyle Composé de formule (I) dans laquelle: R'-m-Cl, R=-(CH2)8-CH-CH2 et nl1. A 2,6g d'acide m-chloroperbenzoique recristallisé en solution dans 70ml d'éther anhydre, on ajoute à -40'C, sous gaz inerte, 3,05g (1 eq.) de chlorure de l'acide 10-undécénolque. Après addition goutte à goutte de 1,2 ml de pyridine, on poursuit l'agitation à -400C pendant envi- ron 1 heure. Après lavage à l'eau jusqu'à pH neutre et séchage de la phase organique sur sulfate de sodium, on évapore l'éther sous vide et à froid et on obtient 5,2g d'une huile brute que l'on chromatographie sur colonne de silice (éluant: hexane - acétate d'éthyle 96/4). On récupère, après évapo- ration du solvant d'élution sous vide et à froid, 4,05g d'une huile pure (rendement 78%). Le spectre de H RMN est conforme à la structure attendue. Spectre IR: Bandes à 1820cm-1 et 1785cm-1 (peroxydes diacylés). Bande à 1650cm-1 (vinyl) Indice de peroxyde: 97,3% EXEMPLES DE COMPOSITION Exemple 1 On prépare une crème anti-acnélque ayant la composition suivante: Stéarate de polyéthylène glycol 50 vendu sous la dénomination de "MYRJ 53" par la Société ATLAS...............4,00g - Nonostéarate de glycérol... ................................... 0,70g - Alcool cétylique..............DTD: ..................................2,50g - Cire auto-émulsionnable vendue sous la dénomination de "SINNOWAX SX" par la Société HENKEL..........DTD: 4,00g..DTD: -8- 2604435 - Huile de vaseline.............................................. 10,00g Carbopol 940 de la Société GOODRICH.............................0,20g Triéthanolamine q.s. pH 6,5..................................... 0,20g Peroxyde de 10-undécénoyl benzoyle.............................. 1,OOg Acide éthylène diaminetétracétique (EDTA) (sel disodique)................. ..............................O 0,05g - Eau q.s.p.........................DTD: .......................... 100,OOg..DTD: Exemple 2 On prépare un gel anti-acnéique ayant la composition suivante: - Carbopol 934 de la Société GOODRICH.............................0,60g Triéthanolamine q.s. pH 6,5.....................................0,40g Mélange de stéarate de polyéthylène glycol et de stéarate de glycol vendu sous la dénomination de "TEFOSE 63" par la Société GATEFOSSE.............. ............3,00g - Huile de purcellin....................................DTD: ..........5,00g Peroxyde de 6-hepténoyl benzoyle........................DTD: ........5,00g - EDTA disodique............................................DTD: ......05g - Eau purifiée q.s.p............................................DTD: 100,00g..DTD: Exemple 3 On prépare un stick anti-acnéique ayant la composition suivante: - Cire de carnauba.................................................6,00g Ozokérite........................................................6,00g Alcool cétylique.................................................2,00g Lanoline anhydre.................................................9,50g Polyisobutylène hydrogéné.......................................60,00g Oxyde de titane..................................................2,00g Oxyde de fer rouge..............................................2,00g Oxyde de fer jaune...............................................1,50g Oxyde de fer brun.................................................1,00g - Peroxyde de 10-undécénoyl m-chlorobenzoyle......................10,00g. -9- 2604435 REVENDICATIONS 1. Peroxydes comportant un radical aromatique et un groupement insaturé caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante: II (R ' y O i il ( R dans laquelle: R représente un radical alcényle, linéaire ou ramifié, mono ou polyinsaturé ayant de 5 à 21 atomes de carbone ou un radical cycloalcényle ayant de 5 à 10 atomes de carbone, n est 1 ou 2 et R' représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radi- cal alkyle ayant de 1 à 12 atomes de carbone, un radical -CF3, un radical alkoxy ayant de 1 à 12 atomes de carbone ou un radical acyle ayant de 2 à 16 atomes de carbone. 2. Peroxydes selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aromatique est le radical phényle, p-chlorophényle, mchlorophényle, 2,4-dichlorophényle, p-tolyle, p-méthoxyphényle ou o,m ou p-trifluorométhylphényle. 3. Peroxydes selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alcényle, linéaire ou ramifié mono ou polyinsaturé ayant de 5 à 21 atomes de carbone est le radical 3-méthyl 1-butényle, 1-méthyl lbutényle, 1,3-pentadiényle, 5-hexényle, 1-heptényle, 9-décényle, 1-undécényle, 8- heptadécényle, 8,11-heptadécadiényle et 8,11,14-heptadécatriényle. 4. Peroxydes selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical cycloalcényle ayant de 5 à 10 atomes de carbone est le radical cyclohexényle, cyclopentényle, norbornényle ou 1,2,3,4,5,6,7,8- octahydronaphtyle. 5. Peroxydes selon l'une quelconque des revendications précédentes carac- térisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: - le peroxyde de 10-undécénoyl benzoyle, - le peroxyde de 6-hepténoyl benzoyle, - le peroxyde d'oléoyl benzoyle, et - le peroxyde de 10-undécénoyl m-chlorobenzoyle. 6. Composition pharmaceutique ou cosmétique caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule pharmaceutique ou cosmétique approprié pour la voie topique, au moins un peroxyde de formule (I) selon l'une quel- conque des revendications 1 à 5. -10- 2604435 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée par le fait que le peroxyde de formule (I) est présent à une concentration comprise entre 0,1 et 20Z et de préférence entre 1 et 10% en poids. 8. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 et 7 caractéri- sée par le fait qu'elle se présente sous forme d'une pommade, d'une émul- sion, d'un gel, d'une lotion ou d'un stick. 9. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 8 caractéri- sée par le fait qu'elle contient en outre au moins une substance antibioti- que telle que l'érythromycine, la clindamycine et la lincomycine, leurs esters et leurs sels. 10. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 9 caractéri- sée par le fait qu'elle contient en outre au moins un autre agent kératolytique, un agent anti-fongique ou un agent anti-inflammatoire. 11. Composition selon l'une quelconque des revendications 6 à 10 caractéri- sée par le fait qu'elle contient en outre des agents conservateurs, des pigments, des humectants, des parfums, des colorants, des tensioactifs, des épaississants ou des charges telles que du talc, de la poudre de nylon, d'amidon ou de polyéthylène, des solvants, des stabilisants, des filtres solaires ou des agents séquestrants.