FR 2599270 A3 19871204 FR 8608309 A 19860603 PROCEDE DE PREPARATION D'UNE MEMBRANE DESTINEE A TESTER LA DIFFUSION PASSIVE DES MEDICMENTS I. DESCRIPTION 1. Indication du domaine technique de l'invention L'absorption du principe actif constitue une étape primordiale dans la "vie" du médicament ; c'est en effet une étape charnière entre la phase biopharmaceutique et la phase pharmacocinétique. Pour atteindre la circulation sanguine, le principe actif dissous doit passer au travers d'une barrière biologique dans le cas de la voie orale : la muqueuse digestive. Dans l'état actuel de nos connaissances, pour la majorité des principes actifs, cette absorption se fait uniquement par diffusion passive. Les substances devront présenter une certaine lipophilie pour être susceptibles de se "dissoudre" dans la phase lipidique que constitue la membrane des cellules de la muqueuse digestive. De nombreuses recherches ont été entreprises pour mettre au point des systèmes permettant d'étudier passage des principes actifs au travers d'une membrane naturelle ou artificielle qui présenterait des caractères de perméabilité passive misions de ceux de la membrane biologique. L'appareil de Dibbern, le "Résomat II" convient particulièrement bien pour réaliser ces études. La fiabilité de cet appareil et la validité des profils d'absorption obtenus pour divers principes actifs ont été étayées par plusieurs travaux. Cet appareil à 3 phases permet de suivre le passage du principe actif depuis une phase digestive, dont on peut faire varier le pH pour simuler un cycle digestif, vers une phase plasmatique de pH 7,35 après passage au travers de la membrane. Les propriétés de la membrane sont particulièrement primordiales puisque c'est sur elle que repose le principe de l'étude. 2. Indication de l'état de la technique antérieure faisant ressortir le problème technique posé Jusqu'à présent nous utilisions au Laboratoire des membranes conçues par Dibbern (commercialisées en France par Roucaire) à trame polyamide de 25 um d'épaisseur imprégnées d'un mélange de lipides et de phospholipides. Ces membranes présentaien. les qualités souhaitées. Des travaux effectués "in situ" et "in vivo", ont permis à Lefebvr de prouver la validité des profils d'absorption obtenus avec ces membranes pour différents principes actifs de nature chimique variée, et ceci avec une bonne reproductibilité. Malheureusement, ces membranes ne sont plus commercialisées : nous nous sommes donc proposés de mettre au point une technique de préparation, simple et reproductible. Pour chaque formulation de membrane préparée nous avons testé plusieurs principes actifs de profils d'absorption passive différents. Nous avons par ailleurs comparé les profils obtenus de façon qualitative a ceux obtenus avec les membranes polyamides de Dibbern, reconnus comme valables par nos travaux précédents. Nous avons enfin évalué la reproductibilité des résultats obtenus. 3. Exposé de l'invention Notre procédé de préparation de la membrane, destinée à tester la diffusion passive des médicaments, consiste en l'imprégnation d'une trame microporeuse en polypropylène de 25 um d'épaisseur et d'une porosité de 0,04 um, avec une solution chloroformique de tributylphosphate et de Miglyols 812 (marque déposée). Deux carrés de cette trame de 6 cm de côté, préalablement pesés, sont immergés dans la phase lipidique contenue dans une botte de Pétri de 16 cm de diamètre. La phase lipidique est constituée du mélange suivant chloroforme 4 ml tributylphosphate 6 ml Miglyole 812 10 ml Le Miglyols 812 est un triglycéride d'acides gras fractionnés (C8 C1 C10) d'huile de noix de coco. La boîte de Pétri est refermée puis placée pendant 16 heures dans une étuve thermostatée à 30 C. Après ce délai, la membrane est essorée deux fois par pression légère entre deux papiers filtre, puis repesée pour déterminer le taux d'imprégnation de la trame (80 t 5 %). L'utilisation de ce mélange de lipides en solution chloroformique permet une complète imprégnation de la trame, et ceci d'une façon très reproductible, car le chloro fcsme permet de diminuer la viscosité du mélange et donc de mieux pénétrer dans les pores. 4. Intéret de notre technique L'intérêt de notre technique réside - dans le choix de cette trame en polypropylène microporeuse associée au mélange lipidique sélectionné qui pénètre dans les pores ; cela permet d'obtenir des cinétiques de diffusion des médicaments en fonction du pH, similaires à ceux oCfrvés "in vivat au cours d'un cycle digestif complet. - dans l'utilisation du chloroforme pour fluidifier le mélange afin de permettre une meilleure pénétration dans les pores, assurant par là meme la reproductibilité des résultats. 5. Possibilité d'industrialisation Cette technique de préparation très simple est facilement industrialisable. Applications a) Etude des principes actifs - recherche de la zone d'absorption optimale (méthodologie de formulation) - comparaison de l'absorbabilité de differents principes actifs d'une meme série chimique - étude de la vitesse de dissolution des principes actifs très peu solubles. b) Etude des formes galéniques. c) Choix d'une référence pour un essai clinique en double aveugle. Bibliographie BARTHELEMY C., LEFEBVRE C. Poster présenté le 4.06.86 lors du 4e Congrès International de Technologie Pharmaceutique - Paris (1986) Publication à paraître dans I1 Farmaco (Ed. Prat.) LEFEBVRE C., GUYOT-HERMANN A.M., ROBERT H. Labo Pharma - Probl. Tech. 29, 315, 878-880 (1981) DIBBERN HW., SCHOLZ C.H. Arzneim. Forsch. (Drug Research) 19, 1140-1145 (1969) GUYOT-HERMANN A.M., ROBERT F ler Congrès International de Technologie Pharmaceutique 2, 195~20tu (1977) LEFEBVRE C. Thèse de Doctorat de 3e cycle en Pharmacie - Faculté de Lille (1980) LEFEBVRE C. Il Farmaco (Ed. Pr.) 37, 4, 116-127 (1982) LEFEBVRE C., GUYOT-HERMANN A.M., ROLAND M., ROBERT H. Sci. Techn. Pharm. ~1, 10, 449-467 (1982) GUYOT-HERMANN A.M., BONNET C., ROBERT H. J. Pharm. Belg. 30, 2, 121-131 (1975) CREVOISIER C.A. Thèse de Doctorat es Sciences Pharmaceutiques n 1676, Université de Genève (1974) GARRETT E.R., CHEMBURKAR P.B. J. Pharm. Sci. 57, 6, 944-948 (1968) GARRETT E.R., CHEMBURKAR P.B. J. Pharm. Sci. 57, 6, 949-959 (1968) GARRETT E.R., CHEMBURKAR P.B. J. Pharm. Sci. 57, 8, 1401-1409 (1968) II. REVENDICATIONS 1. Procédé d'imprégnation d'une trame microporeuse par un mélange lipidique, afin de réaliser une membrane lipophile notamment destinée à mesurer les caractères de diffusion passive des médicaments, caractérisé par une imprégnation d'une trame en polypropylène microporeuse par une solution de triglycérides d'acides gras fractionnés. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que l'on pratique la dite imprégnation à 300 C pendant 16 heures. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que l'on utilise une trame de porosité de 0,04 um. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on utilise une trame de 25 un d'épaisseur. j Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on utilise une solution chloroformique de triglycérides d'acides gras fractionnés. 6. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on utilise du tributylphosphate et des acides gras fractionnés de C8 à C10 tels que du Miglyole 812 déposé. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'on a un taux d'imprégnationcde la trame de 80 + 5 %. 8. Membrane notamment destinée à mesurer les caractères de diffusion passive des médicaments et comportant une trame micropore-e imprégnée d'un mélange lipidique, caractérisé en ce que la trame microporeuse est en polypropylèlAe imprégnée de triglycérides d'acides gras fractionnés. 9. Membrane selon la revendication 8, caractérisée en ce que l'on utilise une trame de porosité de 0,04 um. 10. Membrane selon l'une quelconque des revendications 8 et 9, caractérisée en ce que l'on utilise une trame de 25 um d'épaisseur. 11. Membrane selon l'une quelconque des revendications 8 à 11, caractérisée en ce que la trame est imprégnée de tributylphosphate et d'acides gras fractionnés de C8 à C10 tel que du Myglyols 812. 12. Membrane selon l'une quelconque des revendications 8 à 12, caractérisée en ce que le taux d'imprégnation de la trame est de 80 +' 5 7. 13. Application d'une membrane selon l'une quelconque des revendications 8 à 12 à la mesure des caractères de diffusion passive des médicaments.