FR 2599738 A1 19871211 FR 8707786 A 19870604 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide 4phényl 4- oxo 2-buténoique, Leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant. L'invention a ainsi pour objet, sous toutes les formes stéréoisomères possibles, les composés de formule (I): C-C=C-CO2R H H R1 dans laquelle R1 représente un radical alkoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ainsi que leurs sels alcalins, 15 alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines. Lorsque R représente un radical alkyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, terbutyle ou n-pentyle. R1 représente de préférence un radical méthoxy, éthoxy ou n20 propoxy. Les produits de formule I possèdent une double liaison et peuvent se présenter sous forme d'isomère E ou Z et ces différents isomères entrent bien entendu dans le cadre de l'invention. Les sels alcalins ou alcaLino-terreux des produits de formule (I) 25 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, peuvent être les sels de sodium, de potassium, de lithium ou de calcium. Les sels d'amines des produits de formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, sont les sels d'amines usuelles. Parmi les amines usuelles, on peut citer les monoaLcoylamines, telles que, par 30 exemple, la méthylamine, l'éthylamine, la propylamine, les dialcoyl amines, telles que par exemple, la diméthylamine, la diéthylamine, la di-n-propylamine, les trialcoylamines, telles que la triéthylamine. On peut citer également la pipéridine, la morpholine, la pipérazine et la pyrrolidine. L'invention a plus particulièrement pour objet les composés de formule I tels que définis précédemment, pour lesquels R représente un atome d'hydrogène ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines ainsi que ceux pour lesquels R1 représente un groupement méthoxy. Parmi les composés de l'invention, on peut citer tout particulièrement L'acide (E) 4-(2-méthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoique ainsi que ses sels alcaLins, alcaLino-terreux d'ammonium ou d'amines. La partie expérimentale exposée ci-après montre que les produits de l'invention présentent des propriétés pharmacologiques beaucoup pLus intéressantes que l'acide 4-phényl 4-oxo 2-buténoique décrit en tant que médicament dans le brevet français 2.515.038. Les composés de formule I ainsi que Leurs sels présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques: ils manifestent une importante activité antiuLcéreuse dans Les affections du tractus digestif. De plus, ils manifestent lorsqu'ils sont mis en contact avec la muqueuse gastrique> une activité antisecrétoire et une activité cytoprotectrice. Ces propriétés justifient l'utilisation des composés de formule I ainsi que de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, à titre de 15 médicaments. L'invention a donc pour objet, à titre de médicaments, les composés de formule I ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium et d'amines, pharmaceutiquement acceptables. L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicament, 20 l'acide (E) 4-(2-méthoxy phényl) 4-oxo 2-buténoique, ainsi que ses sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi en thérapeutique humaine ou animaLe, notamment dans le traitement des 25 hyperchlorhydries, des uLcères gastriques et gastro-duodénaux, des gastrites, des hernies hiatales, des affections gastriques et gastroduodénales s'accompagnant d'hyperacidité gastrique. La posologie, variable selon le produit utilisé et l'affection en cause, peut s'échelonner par exemple entre 0,05 et 2 g par jour chez 30 l'adulte par voie orale. La présente demande a encore pour objet les compositions pharmaceutiques qui contiennent à titre de principe actif au moins un médicament précité. Ces compositions sont réalisées de façon à pouvoir être administrées par la voie digestive ou parentérale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine ou animale,, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations'injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs, peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que Le talc, La gomme arabique, le lactose, L'amidon, Le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, Les véhicules aqueux ou non, Les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés 5 paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que L'on fait réagir L'acide gLyoxylique sur un dérivé de formule (II): 10 COCH3 (II) R1 dans laquelle R1 conserve sa signification précédente, en présence d'un agent déshydratant, pour obtenir le composé de formule (I) correspondant que l'on soumet, si désiré, soit à L'action d'une base pour en former le sel, soit à L'action d'un agent d'estérification pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R représente un radical alkyle renfermant de 1 20 à 8 atomes de carbone. L'invention a encore pour objet une variante du procédé précédent caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule (III) (III) R1 dans laquelle R1 conserve sa signification précédente avec l'anhydride maéléque pour obtenir le composé de formule I correspondant dans 30 laquelle R1 représente un atome d'hydrogène. Dans un mode de réalisation préféré du procédé de l'invention: - L'agent de déshydratation est un acide comme, par exemple, L'acide acétique; - la base à laquelle on soumet, si désiré, le composé de formule I dans 35 laqueLLe R représente un atome d'hydrogène est, par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, L'hydroxyde de Lithium, l'hydroxyde de caLcium, L'éthylate de sodium, l'éthylate de potassium, l'ammoniac ou une amine, teLle que par exemple La méthyLamine, L'éthylamine, la propylamine, la diméthylamine, la diéthylamine, La di-n-propyLamine, la triéthylamine, la pipéridine, la morphoLine, la pipérazine ou La pyrrolidine; - La réaction avec la base est réalisée, de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants, teLs que l'eau, L'éther éthylique, L'éthanoL, L'acétone ou L'acétate d'éthyle; - La réaction d'estérification a lieu, par exemple, en faisant réagir l'acide de formule I avec l'alcool de formule R-OH en milieu acide, par exemple, en présence d'acide chlorhydrique, phosphorique ou paratoluène sulfonique. L'estérification peut naturellement être réalisée selon les autres 10 procédés usuels, comme, par exemple, en faisant réagir le chlorure d'acide et L'alcooL ou bien L'anhydride d'acide et L'alcool ou encore en faisant réagir L'acide et L'alcool en présence de dicyclohexylcarbodiimide. Dans la variante du procédé, La réaction entre Le composé de formule 15 (III) et l'anhydride malélque a lieu en présence de chlorure d'aluminium. Exemple I: Acide (E) 4-(2-méthoxyphényL) 4-oxo 2-buténoique. On porte au reflux pendant 8 heures un mélange de 5 g de 2-méthoxy acétophénone, 3,06 g d'acide gtLyoxylique monohydraté, 50 cm3 d'acide acétique et 5 cm3 d'acide chlorhydrique. On évapore les solvants sous 20 pression. réduite, reprend Le résidu à L'éther éthylique, filtre et recristallise dans l'éther. On obtient 2,5 g de produit attendu. F = 146-148nC. Formes pharmaceutiques. Exemple 2: comprimés. On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: - produit de l'exemple 1............................... 100 mg - excipient q.s. pour un comprimé terminé à....à...... 300 mg.' (DétaiL de l'excipient: lactose, amidon de blé, amidon traité, amidon de riz, stéarate de magnésium, talc). 30 Exemple 3: Gélules. On a préparé des gélules répondant à La formule suivante: - produit de L'exemple 1..........................a.... 100 mg - excipient q.s. pour une gélule terminée à............ 300 mg (Détail de l'excipient: talc, stéarate de magnésium, aérosil). 35 ETUDE PHARMACOLOGIQUE 1) Détermination de l'activité antisecrétoire gastrique. La technique utilisée est décrite par H.SHAY et ai dans 40 Gastroenterology 5, 43, 1945. 2599738 On utilise des rats mâles pesant environ 200 g (10 animaux par lot), privés de nourriture depuis 48 heures, mais disposant à volonté de soluté glucosé à 8 X. On ligature le pylore des rats légèrement anesthésiés à L'éther, puis dès la fin de l'opération, on administre les 5 produits à tester à des doses diverses ou pour les animaux témoins, une solution de carboxyméthyl cellulose à 0,5 Z par voie intraduodénale, puis on suture l'incision abdominaLe. Trois heures plus tard, les animaux sont sacrifiés et leur estomac prélevé après ligature de l'oesophage. Le suc gastrique est prélevé et 10 centrifugé. On relève alors le volume et sur 100 ul de suc gastrique, on détermine L'acidité totale par titrage à pH 7 à L'aide de soude N/10. Les pourcentages de variation d'acidité totale des secrétions gastriques sont calculés par rapport aux résultats obtenus avec Les animaux témoins. Les résultats sont rapportés dans le tableau figurant ci-après. 2) Détermination de l'activité antiulcéreuse. Ulcère de stress. La technique consiste à induire sur des rats des ulcères au niveau de l'estomac par stress (contrainte et froid). La technique utilisée est décrite par E.C. SENAY et R.J. LEVINE, Proc. Soc. Exp. Biol. 124, 1221 (1967). On utilise des rats femelles de 150 g (5 animaux par lot) mis à jeun pendant 48 heures avec de l'eau "ad libitum" et du soluté glucosé pendant 8 heures. Les animaux reçoivent par sonde oesophagienne le produit testé ou une solution de carboxyméthyl cellulose à 0,5 Z pour les animaux témoins. Deux heures plus tard, Les animaux sont emmaillotés dans un corset de grillage, leurs pattes sont liées et L'ensemble est placé dans un réfrigérateur à 8nC pendant deux heures. Les rats sont dégagés et tués à 30 l'éther. Leurs estomacs sont prélevés, ouverts selon La grande courbure et examinés à La loupe binoculaire; la gravité des Lésions est c8tée de O à 3 pour chaque estomac. On calcule pour chaque lot de rats L'intensité moyenne des uLcérations, on détermine ensuite pour chaque lot le degré d'ulcération par rapport aux témoins. Les résultats sont rapportés dans le tableau figurant ci-après. Le produit 1 est le produit de l'exemple 1, le produit p le produit de L'exemple 1 du brevet français 2.515.038. 40 3) Détermination de la toxicité aigûe. La dose létale 50 (DL50) a été évaluée après administration des produits par voie orale chez la souris. Les résultats sont rapportés dans le tableau figurant ci-après. RESULTATS: Produit DL50 mg/kg Activité antisecrétoire et antiulcéreuse (var.% par rapport aux témoins). Doses mg/kg Conc.Acide Ulcération 370 250 10 - 78 - 66 - 80 - 54 p Conclusion: Le produit de l'exemple 1 présente une activité anti15 secrétoire gastrique nettement plus importante que le produit de l'art antérieur. ' REVENDICATIONS 1.- Sous toutes les formes stéréoisomères possibles, les composés de formule I: C-CC-CO2R CI) R1 dans laquelle R1 représente un radical alkoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines. 2.- Les composés de formule I dans lesquels R1 représente un radical méthoxy ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines. 3.- L'acide (E) 4-(2-méthoxyphényl) 4-oxo 2-buténoique ainsi que ses sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines. 4.- A titre de médicaments, les composés de formule I tels que définis à l'une quelconque des revendications 1 à 3, ainsi que leurs sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables. 5.- A titre de médicament, le composé de la revendicaton 3 ainsi que ses 25 sels alcalins, alcalino-terreux, d'ammonium ou d'amines pharmaceutiquement acceptables. 6.- Les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, au moins un médicament défini à la revendication 4 ou 5. 7.- Procédé de préparation des composés de formule I tels que définis à 30 l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que l'on fait réagir l'acide glyoxylique sur un dérivé de formule (II): A, COCH3 II) R1 dans laquelle R1 conserve sa signification précédente, en présence d'un agent déshydratant, pour obtenir le composé de formule I correspondant que l'on soumet, si désiré, soit à L'action d'une base pour en former le sel, soit à l'action d'un agent d'estérification pour 8 2599738 obtenir un composé de formule I dans Laquelle R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone. 8.- Variante du procédé selon la revendication 7, caractérisée en ce que l'on fait réagir un composé de formule (III): 9 --(III) R1 dans laquelle R1 conserve sa signification précédente avec l'anhydride maléique, pour obtenir le composé de formule I correspondant dans laquelle R représente un atome d'hydrogène.