FR 2609464 A1 19880715 FR 8700151 A 19870109 I L'invention concerne de nouveaux dérivés du N-(1H-indoLe 4-yl) benzamide ainsi que leurs sels, leur application à titre de médicaments et les compositions Les renfermant. Des dérivés du N-(1H-indol 4-yL) benzamide sont décrits dans la demande de brevet européen nu 86401528.4 non encore publiée. Ces dérivés répondent à la formule générale suivante: R3 R 0-A-N B b a B c dans laquelle R et R1 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène, un radical alkyLe linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloalkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfermant de 4 à 7 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux choisis dans le groupe constitué par les halogènes et les radicaux méthyle, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluoro- méthyle, méthylthio, amino et nitro, ou R et R1 forment ensemble un hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi parmi les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, cet atome d'azote étant éventuellement substitué par un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical phényle, phényle substitué ou naphtyle ou par un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle renfermant de I à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou d'iode, un radical nitro ou un radical amino éventuellement substitué par un groupe acyle aliphatique renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle renfermant de I à 5 atomes de carbone, a représente ensemble avec b une fonction oxo, ou représente ensemble avec c une liaison carbone-carbone, b représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a une fonction oxo, c représente un atome d'hydrogène, ou ensemble avec a représente une liaison carbonecarbone, A représente une chaîne -(CH2)n- dans laquelle n peut prendre les valeurs 2, 3, 4 ou 5, ou une chaîne -(CH2)m-CH-CH2- dans laquelle m peut prendre les valeurs OH 1, 2 ou 3, 8 représente un chalne -CO-NH- ou NH-CO-, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone. Ces composés sont décrits comme présentant d'intéressantes propriétés pharmacologiques et notamment de remarquables propriété anti- arythmiques. La présente invention concerne des composés nouveaux rentrant dans la formule générale de cette demande de brevet européen, nouveaux composés qui sont doués de propriétés anti-arythmiques particulièrement intéressantes. La présente invention a donc pour objet des composés de formule (I):X y CH3 H, N/4'OH H 0 OH H CH3 N H dans laquelle l'un ou l'autre des substituants X ou Y représente un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou d'iode, un radical nitro ou un radical amino éventuellement substitué par un groupe acyle aliphatique renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un ou deux radicaux alkyles renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et l'autre substituant représente un atome d'hydrogène, étant entendu que Y ne représente pas le groupement méthoxy et X un atome de chlore ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Lorsque X ou Y représente un radical alkyle, il s'agit de préférence d'un radical méthyle ou éthyle, mais ils peuvent aussi représenter un radical n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, tert-butyle ou n-pentyle. Lorsque X ou Y représente un radical alkoxy, il s'agit de préférence d'un radical méthoxy, éthoxy, n-propoxy ou isopropoxy. Lorsque X ou Y représente un radical amino substitué par un groupe acyle aliphatique renfermant de 2 à 5 atomes de carbone, il s'agit de préférence d'un radical amino substitué de préférence par un radical acétyle ou propionyle. Lorsque X ou Y représente un radical amino substitué par un ou deux radicaux alkyles, ceux-ci sont de préférence des radicaux méthyle ou éthyle. Les sels d'addition avec Les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzo;que, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane et éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène et paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. L'invention concerne notamment des composés de formule (I) caractérisés en ce que l'un ou l'autre des deux substituants X ou Y représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical nitro, amino, acétylamino, l'autre substituant représentant un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides et tout particulièrement le 2-13-C(1,1diméthyléthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1H-indol 4-yl) 5-nitro benzamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides. Les composés de formule (I) de la présente invention peuvent être préparés par un procédé semblable à celui décrit dans la demande de brevet européen nu 86401528.4. Le procédé de préparation des produits de la présente demande est caractérisé en ce que l'on fait réagir un composé de formule I: X OH II H-N H dans laquelle X et Y ont les significations précédentes, avec un halogénure de formule III: Hal-CH2-CH-CH2 III \040 pour obtenir un compos de formule IV/ pour obtenir un composé de formule IV: x X 4 2609464 \O-CH2-CH-C2I H-N que l'on fait réagir avec la ter-butylamine pour obtenir un composé de formule (I) que, si désiré, on soumet à l'action d'un acide minéral ou organique pour obtenir un sel. Lorsque X ou Y représente un groupement alkyle, alkoxy ou un atome de chlore, de brome ou d'iode dans Le composé de formule II, Hal est de préférence un atome de chlore dans le composé de formule III. La réaction du composé de formule II avec le composé de formule III est alors de préférence réalisée en présence d'une base telle que le carbonate de potassium ou de sodium, la soude ou la potasse. Lorsque X ou Y représente un groupement nitro dans le composé de formule II, Hal est de préférence un atome de brome dans le composé de formule III. La réaction est réalisée alors en chauffant au reflux du composé de formule IV. La réaction du dérivé de formule IV avec la terbutylamine est réalisée en utilisant un solvant tel qu'un alcool aliphatique comme le méthanol ou l'éthanol. Lorsque l'on désire préparer un composé de formule (I) dans laquelle X ou Y représente un radical amino éventuellement substitué, on peut réduire le composé de formule (I) dans laquelle X ou Y représente un radical nitro et le cas échant, on fait réagir le dérivé amino avec un dérivé du substituant que l'on désire obtenir. Les conditions opératoires correspondantes sont connues de l'homme de métier. Le produit de départ de formule II peut être préparé par réaction du 4amino indole avec un acide hydroxy benzo9que substitué par X ou Y. Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés antiarythmiques. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés du NC1H-indol 4-yl) benzamide de formule I, ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi égaLement pour objet l'application, à titre de médicaments, des dérivés du N-(1H-indol 4-yl) benzamide, tels que définis par La formule (I), ainsi que de leurs seLs d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, de préférence, Les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par Les nouveaux dérivés du N-(1H-indol 4-yl) benzamide répondant à la formule (I) et caractérisés en ce que l'un ou l'autre des deux substituants X ou Y représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical nitro, amino, acétyLamino, l'autre substituant représentant un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Parmi ceux-ci, on retient tout particulièrement le 2-13-r(1,1- diméthyLéthyl) amino] 2-hydroxy propoxy) N-(1H-indol 4-yl) 5-nitro benzamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides. Les médicaments selon L'invention trouvent Leur emploi, par exemple dans le traitement des arythmies. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et L'affection en cause peut être par exemple, de 50 mg à 1 g par jour. Par voie orale, chez l'homme, le dérivé de l'exemple I peut être administré à la dose quotidienne de 200 mg à 800 mg, par exemple pour le traitement des arythmies ventriculaires, supraventriculaires et jonctionnelles, soit environ de 3 mg à 12 mg par kilogramme de poids corporel. L'invention a également pour objet Les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou L'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec Les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préprarées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des exicpients habituellement employes dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, Les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les 6 2 2609464 glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. En plus des produits décrits dans Les exemples, les produits suivants constituent des produits nouveaux pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention: - le 5-acétylamino 2-L3--C(1,1diméthyléthyl aminol 2-hydroxy propoxyJ N-(1H-indol 4-yl) benzamide, - le 5-chloro 2-L3-C(1,1-diméthyLéthyL) amino3 2-hydroxy propoxy) N-(1H-indol 4-yl) benzamide, - Le 2-E3-E(1,1-diméthyLéthyl) amino) Z-hydroxy propoxy) N-(1H-indol 4-yl) 4-méthoxy benzamide. Les exemples qui suivent illustrent La présente invention sans toutefois la Limiter. Exemple 1: 2-:3[(1,1-diméthyléthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] N- (1H-indol 4-yl) 5-nitro benzamide et son chlorhydrate. On chauffe au reflux pendant 1 heure 9,8 g de 2-hydroxy 5-nitro N-(1H-indol 4-yl) benzamide avec 40 cm3 d'épibromhydrine. On éLimine sous pression réduite à 60cC l'excès d'épibromhydrine, reprend la résine obtenue par 100 cm3 d'éthanol et 40 cm3 de terbutylamine et chauffe au reflux pendant 2 heures. On élimine l'excès de solvant et de réactif sous pression réduite à uC et obtient 78 g de produit brut. La purification s'effectue par deux chromatographies successives sur silice (1ère: éluant: chloroforme 8-méthanol 1-triéthylamine 1 2ème: éluant: chloroforme 5-acétone 4-triéthylamine 1). On récupère 4,4 g de produit sous forme de base F = 208nC. Formation du chlorhydrate On dissout 3,5 g de base préparée précédemment dans un litre d'isopropanol et 250 cm3 de méthanol au reflux, ajoute une solution saturée d'acide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle jusqu'à pH acide. On chauffe 30 minutes au reflux, concentre jusqu'à 500 cm3 environ, glace, filtre et sèche sous pression réduite à 50uC. On obtient 2,85 g de produit attendu F > 260uC. Analyse: C% H% NC Cl% Calculé 57,08 5,88 12,10 7,66 Trouvé 56,8 6,1 12,0 7,4 Préparation du 2-hydroxy 5-nitro N-(1H-indol 4-yl) benzamide On chauffe au reflux pendant 3 heures, 6 g de 4-amino indole, 150 cm3 de tétrahydrofuranne, 8,4 g d'acide 5-nitro salicylique et 12,5 g de dicycLohexyLcarbodiimide. On refroidit, filtre, ajoute 200 cm3 d'acétate d'éthyle, élimine L'excès de 4-amino indoLe n'ayant pas réagi par Lavage avec de l'acide chlorhydrique 1N, sèche, filtre, évapore à sec sous pression réduite à 50C. On obtient 20 g d'une résine que L'on empâte par un mélange chloroforme méthanol (50/50), filtre, sèche sous pression réduite et obtient 7,5 g de produit attendu F > 260nC. Exemple 2: 5-amino 2-L3-C(1,1-diméthyLéthyL)amino) 2-hydroxy propoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzamide. On chauffe 1 heure au reflux, 142 mg de produit de l'exemple 1, cm3 de méthanol, une pincée de nickel de Raneyet 0,2 cm3 d'hydrate d'hydrazine. On filtre, élimine le méthanol sous pression réduite à 50=C et obtient 128 mg de produit attendu. Spectre UV: éthanoL: Max. 219 nm E11 = 443 Max. 310 nm E11 = 230 en éthanol = HCL N Max. 299 nm E11 = 208 -= 8 200 InfL.: 3 275 et 332 nm Exemple 3: On a préparé des comprimés répondant à la formule: - produit de l'exemple 1........................ 50 mg -excipient q.s. pour un comprimé terminé à....... 100 mg (détail de l'excipient: lactose, amidon, taLc, stéarate de magnésium). Etude pharmacologique 1/. Action antiarythmique chez Le rat: On trachéotomise des rats miles pesant 300-350 g anesthésiés par voie intrapéritonéale à l'aide de 1,20 g/kg d'uréthane et les soumet à une respiration artificielle (40-50 insufflations de 3 ml/minute). On implante des aiguilles en sous cutané de manière à enregistrer l'électrocardiogramme des rats sur le signal en dérivation DII. On administre les produits à tester par voie intraveineuse ou par voie orale. Cinq minutes après l'administration du produit par voie intraveineuse, on perfuse la veine jugulaire des rats avec 10u g/mn d'une solution d'aconitine et on note le temps d'apparition des troubles du 8 2609464 rythme cardiaque (10 pg d'aconitine correspondant à la perfusion de 0,2 ml de solution). Les résultats sont exprimés en pourcentage d'allongement du temps d'apparition des troubles du rythme cardiaque par rapport aux témoins et en fonction de la dose du produit testé. Les résultats figurant sur le tableau ci-après montrent que les produits de la présente demande sont doués de remarquables propriétés antiarythmiques. IProduit de l'exemple 1 I Dose Pourcentage d'allongement |I voie en mg/kg du temps I.V. I.-v I 151 2,5 +77 X I* I l I l I l 1 +39 % I ' 'I I,I I| |I 0,5 +17% I I 2/. Etude de la toxicité aigCe On a évalué la dose létale DL0 du composé de l'exemple I testé après administration par voie orale chez la souris. On appelle DLo, la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 7 jours. La DLO0 trouvée est de 200 mg/Kg. 9- REVENDICATIONS 1/. Composés de formule (I): X y.--CH3 I N (1) C 9 CH ( I)CH H 0t OH H 3 H dans Laquelle L'un ou l'autre des substituants X ou Y représente un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkoxy renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, un atome de chlore, de brome ou d'iode, un radical nitro ou un radical amino éventuellement substitué par un groupe acyle aliphatique renfermant de 2 à 5 atomes de carbone ou un ou deux radicaux alkyles renfermant de I à 5 atomes de carbone et l'autre substituant représente un atome d'hydrogène, étant entendu que Y ne représente pas le groupement méthoxy et X un atome de chlore ainsi que Leurs sels d'addition avec les acides. 2/. Composés de formule (I), tels que définis à la revendication 1, caractérisés en ce que l'un ou l'autre des deux substituants X ou Y représente un radical méthoxy, un atome de chlore, un radical nitro, amino, acétylamino, l'autre substituant représentant un atome d'hydrogène, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 3/. Le 2-C3-[(1,1-diméthyléthyl) amino) 2-hydroxy propoxy) N-(1H-indol 4yl) 5-nitro benzamide ainsi que ses sels d'addition avec les acides. 4/. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés du N-(1H-indol 4-yl) benzamide, tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. /. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés du N-(1H-indol 4-yl) benzamide, tels que définis dans la la revendication 2. 6/. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés du N-(1H-indol 4-yl) benzamide, tels que définis dans la la revendication 3. 7/. Compositions pharmaceutiques, caractérisés en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments défini à l'une des revendications 4 à 6.