FR 2601366 A1 19880115 FR 8610114 A 19860710 Dérivés de la benzhydryloxyéthyl-pipérazine, procédés d'obtention et compositions pharmaceutiques les contenant. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la benzhydryloxyéthyl-pipérazine. Elle concerne également les sels d'addition d'acides de tels dérivés. De plus, elle a aussi pour objet les procédés d'obtention de ces dérivés et les compositions pharmaceutiques les contenant. On connait déja de nombreux dérivés de benzhydrol présentant des activités thérapeutiques diverses. Toutefois, ces dérivés de formule générale I: R R"R C - O-(CH2)n- N R' / n. dans laquelle R, R' représentent, indépendamment les uns des autres, un hydrogène, un alkyle, un alkoxy ou un halogène, R" est 25 soit un hydrogène, soit un alkyle, le motif NR""R"' représente un groupement dialkylamino, alkylamino, pyrrolidino, pipéridino, morpholino ou pipérazino substitué, présentent une action sur le système nerveux central et en particulier une composante sédative. A cet effet, on peut se 30 référer aux documents ci-après: -BURGER'S MEDICINAL CHEMISTRY 4ème Edition, tome III, Manfred WOLFF, p.559-564 WILEY N.Y. Eds. -J. M. MELON et A. BUZAS Fr 74.23.262 et Fr 76.I3.592 -GOOTJES J. et Coll. E.P. 0.099.I48. On a maintenant trouvé une nouvelle famille de composés présentant une activité antihistaminique identique ou même supérieure à celle des dérivés précités, mais ne possédant pas de composante sédative. Les composés selon l'invention sont des dérivés de la benzhydryloxyéthylpipérazine qui répondent à la formule générale ci-après: R1 R 2 CH-O-CH2-CH2-N N-(CH2) -N R6 R4 dans laquelle Ri R2, R et R indépendamment les uns des autres 2 3 4 représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou le groupe trifluorométhyle; n est un nombre entier compris entre 1 et 6 inclus, R et R représentent, l'un un atome d'hydrogène et l'autre un groupe benzoyle substitué ou non; ou R5 et R6 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, substitué ou non, choisi parmi les groupes ci-après: succinimidyle, 4-phénylsuccinimidyle, phtalimidyle, naphtalimidyle, phtalimidinyle, 3-hydroxyphtalimidinyle, 2oxobenzimidazolinyle, 3-benzyl-2-oxobenzimidazolinyle, 1,2,3,4-tétra25 hydro-2,4-dioxoquinazolinyle, 3,4-dihydro-4-oxoquinazolinyle, 3,4-dihydro-4-oxo-2-méthylquinazolinyle, 3,7-dihydro-1,3-diméthyl2,6dioxo-lH- purinyle, 3,7-dihydro-3,7-diméthyl-2,6-dioxo-lHpurinyle. Dans la présente description, on désigne par: "alkyle inférieur" les restes d'hydrocarbures aliphatiques saturés ou insaturés contenant 1 à 6 atomes de carbone; le groupe alkyle préféré aux fins de l'invention est le groupe méthyle; "alcoxy inférieur" un groupe hydroxy substitué par un alkyle inférieur tel que défini ci-dessus. Le groupe benzoyle peut être, aux fins de l'invention, substitué par un groupe hydroxy, carboxy ou nitro, de préférence en position 2. Les composés de l'invention peuvent tre obtenus par réaction d'un dérivé de formule III R5 X-(CH2) -N III 2 n \R6 R6 dans laquelle n, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus et X est un groupe halogéno ou tosyle, avec un excès de benzhydryloxyéthylpipérazine de formule IV: RI -- CH-0-(CH) -N N-H I V R3 Q dans laquelle R1, R2, R et R sont tels que définis ci-dessus, 2$3 4 éventuellement en présence d'iodure de potassium ou de sodium. Cette réaction est réalisée par chauffage à reflux dans 20 un solvant approprié, tel que par exemple le toluène, le xylène ou la méthyléthylcétone. Ce procédé permet l'obtention des composés de formule II dans lesquels NR5R6 représente notamment l'un des groupes ci-après: succinimidyle, 4phénylsuccinimidyle, phtalimidyle, naphtalimidyle, 25 2oxobenzimidazolinyle,3-phényl-2-oxobenzimidazolinyle, 3,4-dihydro4oxoquinazolinyle, 3,4-dihydro-2-méthyl-4-oxoquinazolinyle, 3,7-dihydro-1,3-diméthyl-2,6-dioxo-lH-purinyle, 3,7-dihydro-3,7diméthyl-2, 6-dioxo-lH-purinyle. Les composés de formule II dans laquelle -NR 5R6 représente 30 le groupe phtalimidinyle peuvent être obtenus par réduction du composé de formule V ci-après: 1 CHO (CH2) (CH) N V R4 obtenu selon le procédé ci-dessus, qui est un composé de formule II dans laquelle NR 5R6 est le groupe phtalimidyle. La réduction est avantageusement réalisée dans de l'acide acétique en présence de zinc à la température de reflux. Les composés de formule II dans laquelle NR5R6 est le groupe 3hydroxyphtalimidinyle peuvent avantageusement être obtenus par réaction d'un composé de formule V ci-dessus avec du borohydrure de sodium dans des solvants appropriés, tels que par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. Les composés de formule II dans laquelle R est un atome d'hydrogène et R6 un groupe 3-carboxybenzoyle peuvent être préparés à partir des composés de formule V ci-dessus, dissous dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne (THF), par traitement à l'aide d'une solution aqueuse de sulfure de sodium à une température inférieure 20 à 5 C. Enfin, les composés de formule II dans lesquels R4 représente un atome d'hydrogène et R5 est un groupe benzoyle, éventuellement substitué par un groupe hydroxy ou un groupe nitro, peuvent être obtenus en faisant réagir un chlorure d'acide de 25 formule VI: t R6 VI dans laquelle R6 est tel que défini ci-dessus avec une amine 30 de formule VII: R1 2 CHO(CH2)2N N(CH2)ANH2 VIl R3 R4 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment en présence de pyridine, dans un solvant inerte, tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène ou le toluène ou qu'un solvant chloré, par exemple le chloroforme ou le chlorure de méthylène. 10 Les sels d'addition d'acidesdes dérivés selon l'invention peuvent être obtenus par des procédés classiques avec des acides couramment utilisés pour obtenir des sels pharmaceutiquement acceptables, tels que par exemple l'acide acétique, l'acide chlorhydrique, l'acide trifluoroacétique, l'acide méthanesulfonique. Les composés selon l'invention présentent des propriétés pharmacologiques intéressantes etnotamment des propriétés antihistaminiques et antispasmodiques et conviennent en particulier pour le traitement L'invention a donc également pour objet les compositions 20 pharmaceutiques contenant à titre de principe actif un dérivé selon l'invention en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les compositions selon l'invention peuvent être des compositions administrables par voie orale ou par voie injectable. Elles peuvent se présenter sous la forme de solutions, de comprimés, 25 de pillules, de gélules ou des compositions injectables. 26 0 1 3 6 6 L'invention va être maintenant décrite plus en détail par les exemples illustratifs ci-après: Les dérivés préparés ont été identifiés et caractérisés grâce à l'étude de leurs spectres de RMN et d'infrarouge ainsi qu'à leur analyse élémentaire. Exemple 1: Diméthanesulfonate de lL2(benzhydryloxy)éthyl/-4/(phtalimido)-méthyl7-pipérazine (1) Dans un réacteur on a placé 7,35 g de phtalimide, 14,8 g de benzhydryloxy-éthyl-pipérazine dans 70 ml d'éthanol absolu. On a additionné, à 0 C goutte à goutte, 5 ml d'une solution à 35% de formaldéhyde. Le mélange réactionnel a été agité 10 minutes à cette température. Le précipité a été essoré et recristallisé dans ml d'éthanol (F = 124 C). Aux 9 g du produit obtenu, dissous dans 50 ml d'acétone, 15 on a additionné 3,7 g d'acide méthanesulfonique. Le solide a été essoré et on a obtenu 12,2 g de diméthanesulfonate (F = 116 C), de formule brute: C28H29N303,2(CH403S). Analyse élémentaire: % calculé: C: 55,64 H: 5,72 N: 6,49 S: 9,89 20 % trouvé: C: 55,56 H: 5,48 N: 6,48 S: 9,82 Spectre de RMN (base, CDCl3, TMS référence interne): 7,5 ppm (m), 4H (phtalimido); 7,0 ppm (s), 10H (02C); 5,1 ppm (s) 1H (CH-O); 4,4 ppm (s), 2H (N-CH2-N); 3,4 ppm (t), 2H (CH2-O); 2,5 ppm (m), 10H (CH2-N) Spectre IR (1% dans le KBr): 1780 cm-1 (C=O Asym.), 1710 cm1 (C=O Sym.), -1190 cm-1 (S02) 1050 cm 1 (SO2) Exemple 2: Diméthanesulfonate de 1-/2 essoré et on a recueilli 25,5 g de cristaux (F = 101 C). A ces 25,5 g de solide, dissous dans 100 ml d'acétone, on a additionné 10, 5 g d'acide méthanesulfonique. On a essoré et on a obtenu ainsi 34 g de diméthanesulfonate (F = 124 C), de formule brute: C29H31N303, 2(CH403S). Analyse élémentaire: % calculé: C: 59,26 H: 5,94 N: 6,35 S: 9,69 % trouvé: C: 59,24 H: 5,99 N: 6,36 S: 9,79 Spectre RMN (base en solution dans CDC1 3, référence TMS): 7,6 ppm (m), 4H, (phtalimido); 7,1 ppm (m), 1OH, (e2C); 5,3 ppm (s), 1H, (CH-O); 3,8 ppm (t), 2H, (CH2-N-C=O); 3,5 ppm (t), 2H, (CH2-O); 2,5 ppm (m), 12H, (CH2-N). Spectre IR (1% dans le KBr) 1780 cm 1 (C=O Asym.); 1710 cm l(C=o Sym.); 1200 cm-1 (S02); - 12 1070 cm1 (S02). Exemple 3: Diméthanesulfonate de 1-/2-(benzhydryloxy)-éthyl7-4/2(phtalimidino)éthyl/-pipérazine (22) Dans un réacteur, on a placé 12 g de 1-/2-benzhydryloxy)20 éthyl/-4-/2( de solide, qui a recristallisé dans l'éthanol (F: 107 C). Le diméthanesulfonate a été préparé dans l'acétone, en faisant réagir le solide avec 3,2 g d'acide méthanesulfonique. On a obtenu 10,3 g de diméthanesulfonate de point de fusion 30 (F = 1350C) et de formule développée: C29H33N302, 2(CH403S). Analyse élémentaire: % calculé: C: 57,50 H: 6,34 N: 6,41 S: 9,89 % trouvé: C: 57,61 H: 6,48 N: 5,53 S: 9,95 Spectre RMN (base en solution dans CDC13, référence TMS): 7,5 ppm (m), 1H, (phtalamido); 7,1 ppm (s), 10H, (02C); 6,2 à 7,4 ppm (m), 3H, (phtalamido); 5,2 ppm (s), IH, (CHO) 4, 3 ppm (s), 2H, (N-CH2)-0); 3,6 ppm (t), 2H, (CH2N-C=O); 3,4 ppm (t), 2H, (CH2-O); 2,6 ppm (m), 12H, (CH2-N). Spectre IR (1% dans KBr): 1665 cm-1 (C=O); 1230 cm-I (S02); 1070 cm- (SO2) Exemple 4: Diméthanesulfonate de 1-/2{benzhydryloxy)éthyl/-4/3-(hydroxy) phtalimidino)-éthyl7-pipérazine (23). Dans un réacteur on a placé 15 g de 1-/2_(benzhydryloxy)éthylY-4-/2(phtalimido)-éthyl/pipérazine dans 100 ml de méthanol à 90 C. On a additionné goutte à goutte, en 30 minutes, à 30 C, une solution de 4,8 g de borohydrure de sodium dans 100 ml de méthanol. Le mélange a été agité 7 heures à 30"C, puis 10 heures 15 à température ambiante. On a filtré la solution et on a évaporé les solvants. L'huile a été reprise par 100 ml de benzène. On a additionné 50 ml d'acide chlorhydrique iN, et le précipité formé a été filtré. La phase aqueuse a été alcalinisée par NaHCO3 en présence de chlorure de méthylène (100 ml). On a séché et on a 20 évaporé les solvants.' On a recueilli 6,4 g d'huile incolore. On a préparé le diméthanesulfonate en faisant réagir le produit obtenu, dissous dans l'éther, avec g d'acide méthanesulfonique. On a obtenu un solide de point de fusion F - 980C et de formule brute: C29H33N303, 2(CH403S). 25 Analyse élémentaire: % caleulé: C: 56,10 H: 6,18 N: 6,33 S: 9,65 % trouvé: C: 56,09 H: 6,15 N: 6,28 S: 9,52 Spectre RMN (base en solution dans CDC13, référence TMS): 3$ 6,9 à 7,6 ppm (m), 14H, (aromatiques); 5,4 ppm (s), 1H, (CHOH), 30 5,1 ppm (s), 1H, (CH-O); 4,5 ppm (s), 1H, (OH); 3,8 ppm (t); 2H, (CH2-N-CO); 3,3 ppm (t), 2H, (CH20); 2,5 ppm (m), 12H, (CH2N). Spectre IR (1% dans KBr): 3240 cm-1 (OH), 1680 cm-1 (C=0), 1200 cm- (S02), 1060 cm-1 (S02). Exemple 5: 1-/2-(benzhydryloxy)-éthyl/7-4-/2-(carboxy)-benzamido)éthyl/pipérazine (36). Dans un réacteur, on a placé 20 g de 1-/2-(benzhydryloxy)éthyvl/-4-/2(phtalimido)-éthyl/-pipérazine dans 200 ml de tétra5 hydrofuranne. On a additionné goutte à goutte, à 00C, une solution de 20,4 g de Na2S,9H20 dans 80 ml d'eau. On a décanté et on a évaporé les solvants. Le solide a été repris dans 50 ml d'eau et 100 ml de chlorure de méthylène. Après refroidissement de la solution, le pH a été ajusté à 3,7 et on a extrait par 2 fois 50 ml de chlorure de méthylène. On a séché et on a évaporé les solvants. On a obtenu 17 g de solide de point de fusion F = 45 C et de formule brute: 29 33N3 4. Analyse élémentaire: % calculé: C: 71,46 H: 6,78 N: 8,62 15 % trouvé: C: 71,42 H: 6,74 N: 8,70 Spectre RMN (solvant: CDC1 3, référence interne TMS) : 3, ppm (s), 1H, (COOH); 7,8 ppm (s), 1H, (NH); 6,7 à 7,3 ppm (m), 14H, (0); 5,0 ppm (s), 1H, (CH-O); 2,2 à 3,7 ppm (m) 16H, (CH2-N). Spectre IR (1% dans KBr): -1 3200 cm1 (OH), 1650 cm-I (C=O). Exemples 6 à 38 En répétant l'un des modes opératoires des exemples 1 à 5 on a obtenu les composés figurant dans le tableau ci-après, dans lequel apparaissent également les composés des exemples 1 à 5 25 cidessus. TABLEAU I R R6 CH-0-CH2-CH2-N N -(CH -N R2 2%2)nR5 3 R R4 n NR5R6 Formule brute Sel Point de Prépard se- fusion lon l'exemOple n0 O N C 28H29N303 2xCH3SO03H 116 1 2 'CH N 0 124 2 29 31 3 3 2 -N C H N 135 3 29 33 302 0I0 o 'o %O t%O là H TD-9 H çs 951 úNCNof OH6ZD Z O 051I 1, 9 0ENcHOúD Z úI 1 EOENúúHOC ú F Cf; Cf; 6Z 6Z Z 6 HEOSHDXZ úONID6ZH6 D Z 6ZI OHgDg oENEEHOED .. VOtúNúúH0úD N oúI0úH6ZD Z H H H H ID-ú I ú Z H H H OúHDú ú1 g H H H cH9-97 gI g H H H údD-c II1 Z H H H IHa-Z ZI Z il H H oEH- 61 Z H H H 13- Ol0 _ Z H H H OúHDt 6 Z H H H OEHOt 8 Z H H H IT-t z -4,-4 úú1 EOúNdOúH6ZD Z H H H uS HEOSEHDXZ 0oúNEEHSZ Q H Z H H H H an ' lI H - H_ _N ou aId DO -maxa,I uoI uotsng -as aiedaad ap luTOd IlS aqnaq anIo1 9d UN u X I Z I ON 9MM M ú M M o (aqtns) I fivauvi TABLEAU I (Suite) N R1 R2 R3 R4 n NR R Formule brute Sel Point de Préparé sefusion lon 1'exemOC ple rin 16 2-C1 6-C1 H H 2 2929 c2N303 2xCH3SO3H 175 2 ___ ___ 1-N 17 2-CF3 H 2-CF3 H 2 3129633 2 3 3 C31H29F6N303 "2 18 H H H H 3 C H N 144 2 H33N303 19 H H H H 4 C H N3 3 2 31 353 3 _ _' H H H H 5 32 373 3 2 1 32H37N303 21 H H H H 6 C H N 2 33H39N303 22 H H H H 2 25 313 3 105 2 C25H31N303 23 H H H H 2 0 C H "N 110 2 31H35N303 24 H H H H 2 0 333333 >200 2 _ 3H333">0 _ _ __ _ 1-_ N c> o o0 TABLEAU I (Suite) N ' R1 R2 R3 R4 n NR5R6 Formule brute Sel Point de Préparé selon fusion C l'exemple n iI H H H H 2 C29H32N4 03 2CH3S03H 194 2 N 26 H H H H 2 C29H33N303 172 2 27 H H H H 2 C29H32N4 2 C29 _ H3242 CH 28 H H H H 2 C H N 0 -r 30 34 4o2 1-w w, o, o os oua TABLEAU I (Suite) N R1 R2 R3 R4 n NR5R6 Formule brute Sel Point de Préparé selon fusion C l'exemple n 29 H H H H 2 C30H32C12N402 2CH3SO3H 148 2 _ _3HN _ __ 2 2 O H H H H 2 -N NH 283242 2 28 32 4 2 31 H H H H 3 HN 31 H H H H 3 \ 32 H H H H 2 NCH0 CH 3 2 j 2 35H38N402 173 33 H H H H 2 Thdophylline 28 346 3 C283463 2 2 34 H H H H 4CH N 2 H38N603 2 0- pu 0% 0% ro N R1 R2 RR4nR5R6T 1 2 3 4 n NR56 Formule brute sel Point de Prépar6 selon fusion Oc l'exemple n 4-F h h H 2 Théophylline C28H33FN6 3 2CH3SO3H 156 2 1 12hS3 162 36 4-CH H H H 2 C29 3663 160 2 37 4-Cl H H H 2 C H N ClO3 159 2 38 4-Cl h 4-Cl h C28H32C12N603 175 2 39 4-Ch30 H H H 2 C29 H36 4 154 2 3 219 3662 2-C1,I 1 i 2 C28Hi33C1N603, 154 2 41 4-CH H H H i 4 C H NO. 2 42 4-F hI H H 4 C30i 37 63 2 - 17 5 -C936FN604 5 43 4-C1 Ih h H 4 C30iH 37C1N603 172 2 44 4-F H 4-F H 2 C28H 32F2N63.. 164 2 28 324 2 6' 4-Cl H 4-Cl 430i4 Cl N O 2 3 0 _ H|3 6 * 2 6 3 46 4-Ch 0hi H h 4 CiH 4 2 4 3 - C1 3 4 H 6 cn o o QX 04 o' TABLEAU I (Suite) N R1 R2 R3 R4 n NR5R6 Formule brute Sel Point de Préparé selon fusion C l'exemple n 47 H H H H 2 Théobromine C H N6 3 2CH3SO3H 2 28 34 63 3 3 48 H H H H 2 - l- C29H33N304 base 45 2 -NHC_ HOOC 49 H H H H 2 C28H32N404 2CH3SO3H 170 2 --NH-!2 3N 4 NO2 H H H H 3 -N 293443 2(C4H404) 180 2 -NH 293443 NO2 o% O' os cIe o% La toxicité des composés de l'invention a été déterminée selon le mode opératoire ci-après: I - ESSAI DE TOXICITE Détermination de la dose létale cinquante (D.L.50) chez la souris. Les dérivés étudiés ont été administrés par voie intrapéritonéale à des groupes composés de cinq souris mâles et cinq souris femelles, à raison de 0,1 ml pour dix grammes de poids corporel. La dose létale 50 à été évaluée à partir de la mortalité 10 observée. Les résultats obtenus sont reproduits dans le tableau II ci-après: TABLEAU II Numéro dérivé D.L.50 ______ mg.kg I.P. 2 211 19 133 22 146 32 400 33 240 185 36 178 49 131 II - ESSAIS PHARMACOLOGIQUES Les propriétés pharmacologiques des composés de l'inven25 tion ont été déterminées en utilisant les tests ci-après: Protocoles d'essais A - Etude de la motilité spontanée L'activité motrice des souris a été déterminée à l'aide de l'actimètre photo-électrique de Boissier et Simon Les souris sont placées par cinq dans une boîte fermée par un couvercle, et traversée par deux rayons lumineux perpendiculaires que les souris coupent en se déplacant. Ces déplacements sont comptabilisés par un compteur relevé après trente minutes et une heure. B - Comportement d'exploration Trente minutes après l'administration intrapéritonéale des dérivés selon l'invention, chaque souris est placée sur une planche A trous automatisée pendant cinq minutes, et on note, minute par minute, le nombre de trous explorés. Une dose efficace 50 peut être calculée en fonction des résultats obtenus. C - Action myorelaxante (test de traction) Ce test apprécie la présence ou l'absence de redressements 10 d'une souris présentée par ses pattes antérieures à un fil métallique horizontal. On note le nombre de souris qui ne peuvent accrocher au fil une de leurs pattes postérieures avant cinq secondes. Une dose efficace 50 peut être calculée en fonction des résultats 15 obtenus. D - Interaction avec le pentobarbital On recherche une éventuelle augmentation du sommeil barbiturique en administrant par voie intrapéritonéale le produit à tester cinq minutes avant l'injection intrapéritonéale du 20 pentobarbital. Une dose efficace 50 peut être calculée en fonction des résultats obtenus. E - Activité analgésique périphérique Une douleur péritonéale de la souris est provoquée par injection intrapéritonéale de phénylbenzoquinone (PBQ). On recherche la diminution du syndrome douloureux caractérisé par une torsion abdominale à l'aide d'une injection du produit à essayer trente minutes avant l'administration de la P.B.Q. La dose efficace 50 est calculée en fonction du pourcentage de diminution du syndrome douloureux par rapport aux témoins. F - Bronchospasme par inhalation d'une solution d'histamine Les cobayes sont placés dans une enceinte fermée o l'histamine est aérolisée, et seuls sont retenus ceux qui montrent 35 des signes très nets d'asphyxie dans les quatre minutes. La substance à étudier est administrée à des lots de cobayes trente minutes avant un nouveau passage dans l'enceinte pour contrôler la résistance à l'histamine. Un cobaye est considéré 05 comme protégé s'il résiste pendant dix minutes à l'aérosol d'histamine sans montrer de signe d'asphyxie. Une dose efficace 50 est calculée en fonction des résultats obtenus. G - Activité antihistaminique. Recherche de la dose protectrice chez cinquante pour cent des cobayes vis-à-vis d'une dose mortelle d'histamine. Administration du produit trente minutes avant l'injection intraveineuse de chlorhydrate d'histamine. La dose efficace 50 est calculée en fonction des résultas obtenus. 15 Résultats. Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau III ci-après. Essais comparatifs. A titre de comparaison, on a effectué les tests ci-dessus 20 avec la Terfenadine, comme composé de l'art antérieur; ce composé a donné les résultats ci-après dans les différents tests définis ci-dessus. SOURIS. Toxicité par voie intrapéritonéale D.L.50 = 100 mg.kg-1 I.P. Activité motrice Diminution importante à 25 mg.kg- I.P. Comportement d'exploration D.E.50 = 37 mg.kg 1 I.P. Action myorelaxante - Test de traction D.E.50 = 31 mg.kg1 I.P. Interaction avec le pentobarbital D.E.50 = 25 mg.kg- I.P. Activité analgésique périphérique D.E.50 = 3,1 mg.kg1 I.P. COBAYE Bronchospasme par voie orale D.E.50 = 1,60 mg.kg- P.O. Choc histaminique par voie orale D.E.50 = 2,58 mg.kg- P.O. Les résultats obtenus avec les composés de l'invention figurent dans le tableau III. Ces résultats montrent que, par rapport au composé de l'art antérieur testé, les composés de l'invention présentent une activié antihistaminique sensiblement équivalente ou supérieure, mais ne possèdent pas de composante sédative. 20 25 30 TABLEAU III Résultats d'essais pharmacologiques Numéro Activité Dérivé motrice (souris) mg.kg-1 IP. Composés de l'invention Comportement d'exploration (souris) mg.kg-1 I.P. Action myorelaxante Test de traction (souris) mg.kg- I.P. Interaction Lvpc le Pentobarbital (souris) mg.kg- I.P. Activité Bronchospasme analgésique périphérique (souris) DE50mg.kg-1 Choc histaminique (cobaye) DE50mg.kg (cobaye) DE50mg.kg aucune modification à 50 aucune modification à 50 19 aucune modification à 25 22 aucune modification à 25 32 aucune modification à 25 33 aucune modification à 12,5 aucune modification à 25 aucune modification à 12,5 aucune modification à 100 aucune modification à 25 aucune modification à 25 aucune interaction à 25 aucune interaction à 25 3,12 (I.P.) 1,56 (I.P.) 3,67 (I.P.) ,34 (P.0.) 2,20 (P.0.) D\ 2,03 (I.P.) aucune interaction à 25 *(P.0.) 3,96 (I.P.) 3,25 (I.P.) aucune modification à 25 aucune modification à 25 aucune modification à 25 aucune modification à 25 aucune interaction à 6,25 aucune interaction à 12,5 33% à 12,5 (P.O.) 0,59 (P.0.) 2,30 (P.0.) 2,57 (P.0.) o0 augmentation aucune de l'activité modification à25 aucune modification à 25 aucune interaction à 25 aucune modification 3 25 6,25 (S.C.) 1,56 (S.C.) 2,06 (I.P.) 0,19 (P.O.) ,24 (P.0.) 0,55 (P--.O.) 1%> os c> (A o 0% Cr% 36 augmentation à aucune modifi- aucune modidose faible cutiun h 25 fication à 25 -aucune modification à dose forte Numéro Activité Dérivé motrice (souris) mg.kg-1 I.P. 49 augmentation de l'activité TABLEAU III Résultats d'essais pharmacologiques Comportement Action Interaction Activité d'exploration myorelaxante avec le analgésique Test de Pentobarbital périphérique traction (souris) (souris) (souris) (souris) mg.kg-1 I.P. mg.kg-1 I.P. mg. kg-1 I.P. DE50mg.kg l 5 (Suite) Bronchospasme (cobaye) DE50mg.kg1 Choc histaminique (cobaye) DE50 mg.kg aucune modification à 25 aucune interaction 2,6 (S.C.) à 25 3,I25 (P.O.) 0% o R E V E N D I C A T I 0 N S 1. Dérivés de la benzhydryloxyéthyl-pipérazine répondant à la formule générale II R1 R. R5 2 CH-O-C2CH2-- -(CH 2)-N R3 22n % R6 Rf" dans laquelle: R1, R2, R3 et R4, indépendamment les uns des autres représentent un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle inférieur, un groupe alcoxy inférieur ou le groupe trifluorométhyle; n est un nombre entier compris entre 1 et 6 inclus; R5 et R6 représentent, l'un un atome d'hydrogène et l'autre un 15 groupe benzoyle substitué ou non; ou R5 et R6 forment, avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chatnons, substitué ou non, choisi parmi les groupes ci-après: succinimidyle, 4phénylsuccinimidyle, phtalimidyle, naphtalimidyle, phtalimidinyle, 3-hydroxyphtalimidinyle, 20 2-oxobenzimidazolinyle, 3-benzyl-2-oxobenzimidazolinyle, 1,2,3, 4tétrahydro-2,4-dioxoquinazolinyle, 3,4-dihydro-4-oxoquinazolinyle, 3,4dihydro-4-oxo-2-méthylquinazolinyle, 3,7-dihydro-1, 3-diméthyl2,6-dioxol1H-purinyle, 3,7-dihydro-3,7-diméthyl-2,6-dioxo-l1H-purinyle. 2. Procédé pour l'obtention des dérivés selon la revendi25 cation 1, dans lesquels NR5R6 représente l'un des groupes ci-après: succinimidyle, 4phénylsuccinimidyle, phtalimidyle, naphtalimidyle, 2-oxobenzimidazolinyle, 3-phényl-2-oxobenzimidazolinyle, 3,4-dihydro4-oxo-quinazolinyle, 3,4dihydro-2-méthyl-4-oxoquinazolinyle, 3,7-dihydro-1,3-diméthyl-2,6-dioxolH-purinyle, 3,7-dihydro-3,730 diméthyl-2,6-dioxo-lH-purinyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir à reflux un dérivé de formule III X-(CH2)n -N III YR6 dans laquelle n, R5 et R6 sont tels que définis dans la revendication 1, et X est un groupe halogéno ou tosyle, avec un excès de benzhydryloxyéthyl-pipérazine de formule IV: R R9 CH-O- (CH2k-N J-H IV R3v dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, dans un solvant approprié tel que le toluène, le xylène 10 ou la méthyléthylcétone. 3. Procédé pour l'obtention des dérivés selon la revendication 1, dans lesquels NR5R6 représente le groupe phtalimidinyle, caractérisé en ce qu'il consiste à réduire, en présence de zinc et à reflux, un composé de formule V: 15 R R2 bH(CH2)2N N (CH2)n N > V R R3 0 obtenu par le procédé selon la revendication 2. 4. Procédé pour l'obtention des dérivés selon la revendication 1, dans lesquels NR5R6 est le groupe 3-hydroxyphtalimidinyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule V tel que défini dans la revendication 3 avec du borohydrure 25 de sodium dans des solvants appropriés, tels que par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol. 5. Procédé pour l'obtention des dérivés selon la revendication 1, dans lesquels R5 est l'hydrogène et R6 est un groupe 3-carboxybenzoyle, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé 30 de formule V tel que défini dans la revendication 3, avec une solution aqueuse de sulfure de sodium à une température inférieure à 5 C. 6. Procédé pour l'obtention des dérivés selon la revendication 1, dans lesquels R4 représente un atome d'hydrogène et R5 est un groupe benzoyle, éventuellement substitué par un groupe hydroxy ou un groupe nitro, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un chlorure d'acide de formule VI: R6 VI C-Cl dans laquelle R6 est tel que défini ci-dessus, avec une amine de 10 formule VII: R R2 CHO CH2)N (CH) NH VII /H2)2__( 2 n 2IVI R4 dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis précédemment, en présence de pyridine, dans un solvant inerte, tel qu'un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène ou le toluène,ou qu'un solvant chloré, par exemple le chloroforme ou le chlorure de 20 méthylène. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 2 à 6, caractérisé en ce que les dérivés obtenus sont transformés en leurs sels d'addition d'acides. 8. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles contiennent, à titre d'ingrédient actif, un dérivé selon la revendication 1, en combinaison avec un véhicule pharmatiquement acceptable.