FR 2602424 A1 19880212 FR 8711207 A 19870806 Composition pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute à base de dérivés de la pyrimidine. L'invention est relative à de nouvelles 5 compositions pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute à base de dérivés de la pyrimidine. L'homme a un capital de 100.000 à 150.000 cheveux et il est normal de perdre quotidiennement 50 à 10 100 cheveux. La maintenance de ce capital résulte essentiellement du fait que la vie d'un cheveu est soumise à un cycle dit cycle pilaire au cours duquel le cheveu se forme, croît et tombe avant d'être remplacé par un nouvel élément qui apparaît dans le même 15 follicule. On observe au cours d'un cycle pilaire successivement trois phases: à savoir, la phase anagène, la phase catagène et la phase télogène. Au cours de la première phase, dite anagène, 20 le cheveu passe par une période de croissance active associée à une intense activité métabolique au niveau du bulbe. La deuxième phase dite catagéne est transitoire et elle est marquée par un ralentissement 25 des activités mitotiques. Au cours de cette phase, le cheveu subit une évolution, le follicule s'atrophie et son implantation dermique apparaît de plus en plus haute. La phase terminale dite télogène correspond à 5 une période de repos du follicule et le cheveu finit par tomber poussé par un cheveu anagène naissant. Ce processus de renouvellement physique permanent subit une évolution naturelle au cours du vieillissement, les cheveux deviennent plus fins et 10 leurs cycles plus courts. L'alopécie survient lorsque ce processus de renouvellement physique est accéléré ou perturbé, c'est-à-dire que les phases de croissance sont raccourcies, le passage des cheveux en phase télogène 15 est plus précoce et les cheveux tombent en plus grand nombre. Les cycles de croissance successifs aboutissent à des cheveux de plus en plus fins et de plus en plus courts, se transformant peu à peu en un duvet. Ce phénomène peut conduire à la calvitie. Le cycle pilaire est tributaire de nombreux facteurs pouvant entraîner une alopécie plus ou moins prononcée. Parmi ces facteurs, on peut citer les facteurs alimentaires, endocriniens, nerveux,.... Les variations des différentes catégories de cheveux peuvent 25 être déterminées grâce au trichogramme. On recherche depuis de nombreuses années dans l'industrie cosmétique ou pharmaceutique des compositions permettant de supprimer ou de réduire l'effet de l'alopécie et notamment d'induire ou de 30 stimuler la croissance des cheveux. Dans cette optique, on a déjà proposé des composés tels que l'amino-6 dihydro-l,2 hydroxy-l imino-2 pipéridino-4 pyrimidine et ses dérivés. De tels composés sont décrits notamment dans le brevet 35 US-A-4 139 619. On a également proposé dans le brevet WO-A-83 02 558 d'associer des rétinoïdes aux composés sus-nommés. Les préparations à base d'amino-6 dihydro-1,2 5 hydroxy-l imino-2 pipéridino-4 pyrimidine comportent généralement de l'eau, de l'alcool éthylique et du propylèneglycol ou des mélanges de ces composés pris deux à deux. De telles compositions présentent cependant l'inconvénient de poisser les cheveux en les chargeant, 10 les rendant gras et collants. Cet inconvénient s'accentue encore après des applications topiques répétées. De telles compositions bien qu'ayant une efficacité sur la croissance du cheveu, ne s'avèrent cependant pas totalement satisfaisantes au niveau 15 cosmétique. Par ailleurs, les solvants utilisés pour présenter la substance active en solution sont présents dans des proportions élevées et ils peuvent être irritants. La demanderesse a découvert qu'il est possible d'améliorer l'efficacité des pyrimidines ayant un effet sur la croissance du cheveu en utilisant ces composés dans des concentrations au moins égales à leur limite de solubilité dans des milieux aqueux épaissis. Elle a constaté que cette composition avait 25 une activité au niveau de l'induction et de la stimulation de la croissance des cheveux et de l'action sur la diminution de la chute. Elle a noté en particulier que l'efficacité était supérieure ou au moins égale a celle des 30 compositions antérieures pour des doses en substance active moindres et pour des fréquences d'application plus faibles. La composition conforme à l'invention conduit a une meilleure biodisponibilité cutanée de la substance active. Par ailleurs, ces compositions sont particulièrement stables au stockage. Enfin, l'utilisation sous forme épaissie permet également un bon stockage au niveau de la couche cornée. Les compositions essentiellement aqueuses présentent par ailleurs, par rapport aux compositions de l'art antérieur, l'avantage de ne pas être irritantes et grasses et de ne pas poisser les cheveux. L'invention a donc pour objet une composition sous forme épaissie, stable, à base de dérivés de la pyrimidine. D'autres objets de l'invention apparaîtront à la lecture de la description et des exemples qui 15 suivent. La composition pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer la chute, à base de dérivés de la pyrimidine, est essentiellement caractérisée par le fait qu'elle comprend un milieu 20 aqueux, épaissi, stable, contenant un composé répondant à la formule (I): IOH H2N (I) R2 X N R3 dans laquelle R1 désigne un groupement - dans R4 lequel R3 et R4 peuvent être choisis parmi l'hydrogène, un groupement alkyle, de préférence ayant 1 à 4 atomes de carbone, alcényle, alkylaryle ou cycloalkyle inférieur, R3 et R4 peuvent également former un hétèrocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont liés 35 choisi entre autres parmi les groupements aziridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, hexahydroazépinyle, heptaméthylèneimine, octaméthylèneimine, morpholine et alkyle inférieur-4-pipérazidinyle, les groupements hétérocycliques pouvant être substitués sur 5 les atomes de carbone par un à trois groupements alkyle inférieur, hydroxy ou alcoxy; le groupement R2 est choisi parmi l'hydrogène, un groupement alkyle, alcènyle, alkylalcoxy, cycloalkyle, aryle, alkylaryle. arylalkyle, alkylarylalkyle, alcoxyarylalkyle ou haloarylalkyle inférieur ainsi que les sels d'addition d'acides cosmétiquement acceptables, à une concentration au moins égale à la limite de solubilité du composé de formule (I) dans le milieu. Dans la formule (I), alkyle ou alcoxy désigne de 15 préférence des groupements ayant de 1 à 4 atomes de carbone, alcényle un groupement ayant de 2 à 5 atomes de carbone et aryle désigne de préférence phényl. Selon une forme de réalisation préférée la concentration du composé de formule (I) est supérieure à 20 sa limite de solubilité de sorte que le milieu aqueux épaissi comprend au moins une partie des composés de formule (I) en suspension, sous forme de particules. Le composé de formule (I) se trouve en particulier en suspension sous forme de particule ayant 25 une granulométrie inférieure à 80 Um, de préférence inférieure à 20 pm et plus particulièrement inférieure à Sm. La forme de réalisation préférée est constituée par l'utilisation du composé I sous forme 30 micronisée. La substance active utilisée conformément à l'invention se présente sous forme de poudre cristalline obtenue en.particulier par broyage à sec dans un mortier m6canique jusqu'à obtention de particules ayant de 35 préférence un diamètre moyen inférieur à 20,um et de préférence inf6rieur à 5 /um ou par micronisation par flux d'air. On appelle milieu essentiellement aqueux, utilisé conformément à l'invention, un milieu contenant moins de 20% de solvant et de préférence entre 1 et 10% de solvant. Le solvant est choisi parmi les alcools inférieurs, les alkylène glycols et les alkyléthers. d'alkylène glycols ou de dialkylène glycols. Les composés de formule (I) plus particulièrement préférés sont choisis parmi les composés dans lesquels R2 désigne hydrogène et R3 R1 représente un groupement -N dans R4 lequel R3 et R4 forment un cycle pipéridinyle ainsi que leurs sels tel que par exemple le sulfate. Le composé particulièrement préféré est constitué par l'amino-6 dihydro-l, 2 hydroxy-l imino-2 pipéridino-4 pyrimidine encore appelé "Minoxidil". On appelle milieu épaissi ayant une viscosité supérieure a 0,4 Pa.s. et de préférence comprise 20 entre 1,5 Pa.s et 10 Pa.s. Le milieu aqueux de suspension contient des épaississants n'engendrant pas d'agglomération des particules de principe actif. Ces épaississants sont de préférence choisis parmi les acides polyacryliques 25 réticulés par un agent polyfonctionnel tels que plus particulièrement les produits vendus sous la dénomination "CARBOPOL" par la Société GOODRICH tels que les Carbopol 910, 934, 934 P, 940, 941, 1342, ou des épaississants résultant de l'interaction ionique d'un 30 polymère cationique constitué par un copolymère de cellulose ou d'un dérivé de cellulose greffés avec un sel de monomère hydrosoluble d'ammonium quaternaire et d'un polymère anionique carboxylique ayant une viscosité capillaire absolue dans le diméthylformamide ou le 35 méthanol, a une concentration de 5% et à 30 C, inférieure ou égale à 30 x 10-3 Pa.s, l'épaississant lui-même ayant une viscosité Epprecht-Drage, module 3, en solution à 1% dans l'eau à 25 C, supérieure ou égale à 0,50 Pa.s. Le polymère cationique amené à réagir avec le polymère anionique est choisi de préférence parmi les copolymères d'hydroxyalkyl cellulose greffés par voie radicalaire avec un sel de monomère hydrosoluble d'ammonium quaternaire choisi parmi les sels de 10 méthacryloyléthyltriméthylammonium, de méthacrylamidopropyltriméthylammonium, de diméthyldiallylammonium. Le polymère anionique carboxylique est choisi de préférence parmi les homopolymères de l'acide méthacrylique présentant un poids moléculaire, déterminé 15 par diffusion de la lumière, supérieur à 20.000, les copolymères de l'acide méthacrylique avec un monomère choisi parmi les acrylates ou méthacrylates d'alkyle en Cl-C4, les dérivés d'acrylamide, l'acide maléique, un monomaléate d'alkyle en C1-C4, N-vinyl pyrrolidone et les copolymères d'éthylène et d'anhydride maléique. Le rapport pondérai entre le polymère cationique et le polymère anionique carboxylique est compris entre 1/5 et 5/1. Les épaississants particulièrement préférés sont choisis parmi les produits résultant de 25 l'interaction ionique d'un copolymère d'hydroxyéthylcellulose greffé par voie radicalaire par du chlorure de diallyldiméthylammonium tels que les produits vendus sous la dénomination "CELQUAT L 200" ou "H 100" par la Société NATIONAL STARCH avec: - un copolymère de l'acide méthacrylique et du méthacrylate de méthyle, ayant une viscosité capillaire, mesurée en solution dans le diméthylformamide à la concentration de 5% et à 30 C, de l'ordre de 15 x 10-3 Pa.s; - un copolymère d'acide méthacrylique avec le monomaléate d'éthyle présentant une viscosité capillaire absolue, mesurée en solution dans le diméthylformamide à la concentration de 5% et à 30 C, de l'ordre de 5- 13 x 10-3 Pa.s; - un copolymère d'acide méthacrylique avec le méthacrylate de butyle dont la viscosité capillaire absolue, mesurée en solution dans le méthanol à la concentration de 5%, est de l'ordre de 10 x 10-3 Pa.s; - un copolymère d'acide méthacrylique avec l'acide maléique dont la viscosité capillaire absolue, mesurée en solution dans le diméthylformamide à la concentration de 5%, est de l'ordre de 16 x 10-3 Pa.s. Les composés de formule (I) conformes à 15 l'invention sont présents dans la composition dans des proportions comprises entre 0,2 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition, de préférence entre 0,3 et 3% en poids. L'agent épaississant est utilisé dans les 20 compositions dans des proportions comprises entre 0,4 et 2% et de préférence entre 0,4 et 1,5% en poids par rapport au poids total de la composition. Ces compositions peuvent éventuellement renfermer en plus des solvants dans les proportions 25 indiquées ci-dessus, des agents conservateurs, des agents complexants, des colorants, des agents alcalinisants ou acidifiants, des parfums. Le pH de ces compositions peut varier entre 4 et 9 et de préférence entre 7 et 8,5. La composition particulièrement préférée comprend de 0,3 à 3% d'amino-6 dihydro-l,2 hydroxy-l imino-2 pipéridino-4 pyrimidine dans de l'eau contenant de 0,4 à 1,5% d'acide polyacrylique réticulé ayant un poids moléculaire de 3.000.000 ou bien un agent épaississant constitué par le copolymére d'hydroxyéthylcellulose greffé par voie radicalaire avec du chlorure de diallyldiméthylammonium et le copolymère acide méthacrylique/méthacrylate de méthyle et au maximum 10% en volume d'alcool éthylique. Les compositions conformes à l'invention peuvent être préparées, en introduisant dans le milieu épaissi les composés de formule (I) sous forme de poudre dont les particules sont telles que définies cidessus, 10 dans des proportions suffisantes pour que tout ou partie des composés de formule (I) passe en solution dans le milieu, dans des concentrations au moins égales à la limite de solubilité, les particules non dissoutes restant en suspension dans ce milieu. Une autre forme de réalisation peut consister a préparer une solution saturée des composés de formule (I) et à introduire sous forme de particules telles que définies ci-dessus une autre partie des composés de formule (I) pour former une suspension. Les proportions indiquées sont les proportions en composé de formule (I) présent dans la composition totale soit sous forme dissoute ou en suspension dans le milieu aqueux épaissi. Le procédé de traitement pour lutter contre la 25 chute des cheveux consiste principalement à appliquer sur les zones alopéciques du cuir chevelu et les cheveux d'un individu, une composition telle que définie ci-dessus, par exemple après lavage du cuir chevelu et des cheveux à l'aide d'un shampooing ou peu de temps 30 après un shampooing. Le procédé conforme à l'invention présente notamment des caractéristiques d'un procédé cosmétique dans la mesure o il permet de soigner les cheveux ou le cuir chevelu au sens cosmétique du terme, c'est dire 35 leur apporter les substances qui lui manquent et les embellir. Il présente par ailleurs des caractéristiques d'un traitement thérapeutique dans la mesure o il agit sur les fonctions et mécanismes biologiques. Les exemples suivants sont destinés à illustrer l'invention sans pour autant présenter un caractère limitatif. EXEMPLE 1 On prépare le milieu de suspension de composition suivante: Acide polyacrylique réticulé PM = 3 millions, vendu sous la dénomination "CARBOPOL 934" par la Société GOODRICH 1,O g Butoxy-2 éthanol 4,5 g Amino2 méthyl-2 propanol-l qs pH 8,5 Conservateur qs Eau qsp 100,O g A ce milieu de suspension, on ajoute ensuite 3 g d'amino-6 dihydro-l,2 hydroxy-1 imino-2 pipéridino-4 pyrimidine micronisé, de diamètre particulaire moyen de 4 um et l'on homogénéise ensuite au 30 tricylindre. La viscosité Epprecht-Drage de la composition à 25 C, module 4, est de 7,2 Pa.s. EXEMPLE 2 On prépare le milieu de suspension de composition suivante: Celquat L 200 0,7 g MA Copolymère acide méthacrylique/méthacrylate de méthyle 50/50 0,7 g MA Alcool éthylique % en Vol. Acide éthylènediaminotétracétique 0,02 g Amino-2 méthyl-2 propanol-1 qs pH 7,5 Eau qsp 100,0 g On ajoute ensuite à ce milieu de suspension 3 g d'amino-6 dihydro-1,2 hydroxy-1 imino-2 pipbridino-4 pyrimidine micronisé, de diamètre particulaire moyen de 4pum et l'on homogénéise au tricylindre. La viscosité Epprecht-Drage de la composition 25 à 25 C, module 3, est de 2,15 Pa.s. EXEMPLE 3 On prépare la composition suivante: Acide polyacrylique réticulé PM: 3 millions vendu sous la dénomination "CARBOPOL 934" par la Société GOODRICH 1 g Propylène glycol 4,5 g Amino-2 méthyl-2 propanol-1 q.s. pH 7 Conservateur q.s. Eau q.s.p. 100 g A ce milieu, on ajoute ensuite 1 g d'amino-6 dihydro-1,2 hydroxy-l imino-2 pipéridino-4 pyrimidine micronisé, de diamètre particulaire moyen inférieur à 2 20 microns et l'on homogénéise ensuite au tricylindre. On constate qu'une partie des particules se sont dissoutes dans le milieu (environ 0,25g), le reste étant en suspension. Cette composition appliquée sur le cuir 25 chevelu pendant 3 mois à raison d'un traitement par jour, permet de constater un net accroissement du nombre et de la densité des cheveux en phase anagène de l'ordre de 28%. La viscosité Epprecht-Drage de la composition 30 à 25 C, module 4, est de 7,8 Pa.s. EXEMPLE 4 On ajoute au milieu de l'exemple 3, 2g d'amino-6 dihydro-l,2 hydroxy-1 imino-2 pipéridino-4 5 pyrimidine micronisé de diamètre particulaire inférieur à 2pm et on homogénéise au tricylindre. On constate après un traitement de 3 mois un net accroissement du nombre de cheveux en phase anagène (de l'ordre de 30%). La viscosité Epprecht-Drage de la composition à 25 C, module 4, est de 7,5 Pa.s. EXEMPLE 5 On ajoute au milieu de l'exemple 4, 0,5g d'amino-6 dihydro-l,2 hydroxy-l imino-2 pipéridino-4 pyrimidine micronisé de diamètre particulaire inférieur A2m eto hmgnie à 2pm et on homogénéise au tricylindre. On constate tout comme précédemment un accroissement des cheveux en phase anagène. La viscosité Epprecht-Drage de la composition a 25 C, module 4, est de 7,5 Pa.s. -4. c EXEMPLES DE FORMULATION N 6 A 15 EXEMPLE N 6 7 8 9 10 11 12 13 14 15 Amino-6 dihydro-l,2 hydroxy-l. 0,5 2 2 1 1,5 3 1 1,5 0,5 0,3 imino-2 pipéridino-4 pyrimidine g Acide polyacrylique réticulé g PM = 3.000.000 "Carbopol 934"* 0,5 1 1 1 1 1 1 PM = 4.000.000 "Carbopol 940"* 1 PM = 1. 250.000 "Carbopol 941"* 1 "Carbopol 1342"* 1 * vendu par la Société GOODRICHI Ethanol g 4,5 15 Propylène glycol g 4,5 4,5 8 4,5 Méthyléther de dlipropylèneglycol g 18 Tampon q.s.p. pH 7 8,5 8,5 7 7 7 7 7 7 7 Conservateur qs qs qs qs qs qs qs qs qs qs Eau q.s.p. g 100 100 100 100 100 100 100 100 100 100 Viscosité Epprecht-Drage à 25 C en Pa.s. module 2 10,2 module 3 1,6 module 4 4,4 8,0 8,0 3,4 4,7 2,5 2,0 7,5 Granulométrie de l'actif enpum 4 2 4 REVENDICATIONS 1. Composition pour induire et stimuler la croissance des cheveux et diminuer leur chute, à base de dérivés de la pyrimidine, caractérisée par le fait 5 qu'elle comprend dans un milieu essentiellement aqueux, épaissi, au moins un composé répondant à la formule (I): H H2N R2 N N dans laquelle R1 désigne un groupement -N dans R4 lequel R3 et R4 peuvent être choisis parmi l'hydrogène, un groupement alkyle, de préférence ayant 1 à 4 atomes de carbone, alcényle, alkylaryle ou cycloalkyle inférieur, R3 et R4 peuvent également former un hétérocycle avec l'atome d'azote auquel ils sont liés 20 choisi entre autre parmi les groupements aziridinyle, azétidinyle, pyrrolidinyle, pipéridinyle, hexahydroazepinyle, heptaméthylèneimine, octaméthylèneimine, morpholine et alkyle inférieur4-pipérazidinyle, les groupements hétérocycliques pouvant être substitués sur 25 les atomes de carbone par un à trois groupements alkyle inférieur, hydroxy ou alcoxy; le groupement R2 est choisi parmi l'hydrogène, un groupement alkyle, alcényle, alkylalcoxy, cycloalkyle, aryle, alkylaryle, arylalkyle, alkylarylalkyle, alcoxyarylalkyle et haloarylalkyle inférieur ainsi que les sels d'addition d'acides cosmétiquement ou pharmaceutiquement acceptables, dans des concentrations au moins égales à la limite de solubilité du composé de formule (I) dans le milieu. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que la concentration des composés de formule (I) est supérieure à la limite de solubilité de sorte que le milieu aqueux épaissi 5 comprend au moins une partie des composés de formule (I) en suspension sous forme de particules. 3. Composition selon la revendication l-ou 2, caractérisée par le fait que les composés de formule (I) sont présents pour la partie non dissoute sous forme de 10 particules ayant une granulométrie moyenne inférieure à um, de préférence inEférieure à 20/um. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est présent sous forme 15 micronisée. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est l'amino-6 dihydro-l,2 hydroxy-l imino-2 pipéridino-4 pyrimidine. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée par le fait que le composé de formule (I) est présent dans la composition sous forme de particules ayant une granulométrie moyenne inférieure à 5pum. 7. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée par le fait que l'agent épaississant est choisi parmi les acides polyacryliques réticulés par un agent polyfonctionnel. 8. Composition selon l'une quelconque des 30 revendications 1 à 6, caractérisée par le fait que l'agent épaississant est constitué par un produit résultant de l'interaction ionique d'un polymère cationique coastitué par un copolymère de cellulose ou d'un dérivé de cellulose greffés avec un sel de mon:-mère 35 hydrosoluble d'ammonium quaternaire et d'un polymère anionique carboxylique ayant une viscosité capillaire absolue dans le diméthylformamide ou le méthanol, à une concentration de 5% et à 30 C, inférieure ou égale à x 10-3 Pa.s, l'épaississant ayant une viscosité 5 Epprecht-Drage, module 3, en solution à 1% dans l'eau à C supérieure ou égale à 0,5 Pa.s. 9. Composition selon la revendication 8, caractérisée par le fait que l'agent épaississant est choisi parmi les produits résultant de l'interaction 10 ionique de copolymères d'hydroxyalkylcellulose greffés par voie radicalaire avec un sel de monomère hydrosoluble d'aamonium quaternaire choisi parmi les sels de méthacryloyléthyltriméthylammonium, de méthacrylamidopropyltriméthylammonium, de diméthyldiallyl15 ammonium et d'un polymère anionique carboxylique choisi parmi les homo-polymères de l'acide méthacrylique présentant un poids moléculaire, déterminé par diffusion de la lumière, supérieur à 20.000, les copolymères de l'acide méthacrylique avec un monomère choisi parmi les 20 acrylates ou méthacrylates d'alkyle en C1-C4, les dérivés d'acrylamide, l'acide maléique, un monomaleate d'alkyle en C1-C4, N-vinylpyrrolidone et les copolymères d'éthylène et d'anhydride maléique. 10. Composition selon l'une quelconque des 25 revendications 1 à 9, caractérisée par le fait qu'elle contient moins de 20% de solvant choisi parmi les alcools inférieurs en C1-C4, les alkylène glycols et les alkylethers d'alkylène glycols ou de dialkylène glycols. 11. Composition selon la revendication 10 caractérisée par le fait que le solvant est présent dans des proportions inférieures à 10% en poids. 12. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée par le fait que la 35 substance active est présente dans des proportions comprises entre 0,2 et 5% en poids par rapport au poids total de la composition et de préférence entre 0,3 et 3% en poids. 13. Composition, selon l'une quelconque des 5 revendications 1 à 12, caractérisée par le fait que l'agent épaississant est présent dans des proportions comprises entre 0,4 et 2% en poids par rapport au poids total de la composition et de préférence dans des proportions comprises entre 0,4 et 1,5% en poids. 14. Composition, selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour son application comme médicament dans le traitement contre la chute des cheveux, l'induction et la stimulation de leur croissance. 15. Procédé de traitement cosmétique du cuir chevelu et des cheveux, caractérisé par le fait que l'on applique sur le cuir chevelu ou les cheveux au moins une composition telle que définie dans l'une quelconque des revendications 1 à 13. 16. Utilisation de la composition, selon l'une quelconque des revendications 1 à 13, pour la préparation d'un médicament destiné à lutter contre la chute des cheveux, a induire ou stimuler leur croissance.