FR 2605630 A1 19880429 FR 8614650 A 19861022 La présente demande concerne un procédé de préparation de dérivés de l'octahydroindole et des intermédiaires de préparation. La demande de brevet européen nu 0 084 164 a déjà décrit la préparation de dérivés de formule: H COOH H et leur application à la préparation de produits doués de propriétés inhibitrices de l'enzyme de conversion de l'angiotensine. Une telle préparation a également été décrite dans Tetrahedron Letters 24, 5343 et 24 5347 (1983) et peut être schématisée comme suit: Cl Hg(N03)z, H20 CgC1N X CH3CN EtOH CN Na Cl NH 2)Na OH/ H20 NH Na BH4 NaH DMF H H HCI 5N 2t H H O OH reflux CN COOH CN H H,HCI -bo "- H 3 OL 1>o p Cette synthèse a cependant l'inconvénient au niveau industriel d'utiliser du mercure sous forme de nitrate en quantité stoéchiométrique dès la première étape. De plus, à la dernière étape le nitrile est présent à 30% dans le mélange d'épimères et la même proportion est retrouvée, au niveau de l'acide. Dans ce qui suit, le trait ondulé signifie que le nitrile existe en mélange d- (, et le trait plein au niveau du carbone 3a signifie que l'hydrogène est en i ou en P. C'est pourquoi la présente demande a pour objet un procédé de préparation asymétrique des dérivés de formule (I): H Sj5-COOH (I) H H dans laquelle les hydrogènes en 3a et 7a sont de configuration cis ou trans, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides, caractérisé en 2 2605630 en que l'on soumet un produit de formule (II) OH -O- NH2 H à une réaction d'Hofmann, puis à l'action de formaldéhyde en présence d'ions cyanures et d'un halogénure d'acyle aliphatique C1_5 ou de benzoyle, pour obtenir un dérivé de formule (III) H CN R dans laquelle R représente un radical acyle aliphatique C1_5 ou benzoyle, que l'on cyclise pour obtenir un dérivé de formule (IV): H i5 CC N (IV) H R dans laquelle R a la signification déjà indiquée que l'on hydrolyse sélectivement la fonction amide à l'aide d'une solution aqueuse diluée d'un acide minéral, pour obtenir un dérivé de formule (IV'): H No CN (IV') H H puis hydrolyse le nitrile à l'aide d'un acide minéral en solution aqueuse concentrée pour obtenir le sel correspondant du dérivé de formule (I) recherché que l'on isole, si désiré, ou libère de son sel et isole si désiré, on salifie différemment et isole si désiré. Les sels d'addition avec les acides peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoaque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques ou arylcarboxyliques. Par procédé de préparation asymétrique, on entend que les configurations absolues des carbones 3a et 7a sont conservées dans le cours du procédé. C'est ainsi que par exemple qu'un dérivé de formule (II) 3a(R)trans conduit à un dérivé de formule (I) 3a(R)trans. La présente demande vise aussi bien la préparation des produits cis que trans, et de préférence, ces derniers, notamment 3aR. La réaction d'Hofmann conduisant au dérivé de formule (II) décarbonylé est réalisée dans les conditions classiques (cf. par exemple Merck Index 9ème Ed. p. ONR 45. Le formaldéhyde est de préférence utilisé tel quel, mais peut être utilisé en combinaison bisulfitique, ou encore polymérisé, notamment sous forme de paraformaldéhyde. Les ions cyanures sont de préférence apportés par un cyanure alcalin, tel que le cyanure de sodium ou de préférence de potassium. L'halogénure d'aryle ou de benzoyle est un iodure, un bromure, ou de préférence un chlorure. L'acyle aliphatique renferme de 1 à 5 atomes de carbone, mais de préférence 2 ou 3. On préfère utiliser un halogénure de benzoyle notamment le chlorure. Toutes ces opérations sont de préférence utilisées dans le même récipient sans isoler les intermédiaires réactionnels. Ceux-ci peuvent l'être cependant si désiré. La cyclisation du dérivé de formule (III) est réalisée de préférence par réaction avec un halogénure d'alcanol sulfonyle suivie de l'action d'une base forte. L'halogénure d'alkyle sulfonyle peut être un iodure, un bromure, et de préférence un chlorure. L'alkyle peut avoir de I à 3 atomes de carbone, et de préférence 1 seul. On préfère le chlorure de méthane sulfonyle (ou de mésyle). L'halogénure d'alkylphénylsulfonyle peut être un iodure, un bromure, et de préférence un chlorure. L'alkyle peut avoir de 1 à 3 atomes de carbone, et de préférence 1 seul. On peut citer en particulier le chlorure de (4- méthylphényl) sulfonyle (ou tosyle). La base forte est de préférence un hydrure alcalin tel que l'hydrure de potassium, et notamment de sodium. On peut utiliser également d'autres bases tel qu'un alcoolate alcalin, de préférence le tert-butylate de potassium. L'hydrolyse en deux temps du dérivé de formule (IV) permet d'obtenir le bon isomère avec un rendement de 80 à 98% en partant d'un dérivé de formule (IV) dans lequel le bon isomère est en proportion de 0 à 70% seulement. Dans le premier temps pour hydrolyser sélectivement l'amide, on utilise par exemple entre 1,5 et 3,0 équivalents de préférence environ 2,5 équivalents d'un acide minéral dilué tel que l'acide sulfurique, l'acide bromhydrique, et notamment l'acide chlorhydrique. On utilise par exemple l'acide sous une concentration 1 à 3N. On peut opérer à température inférieure ou égale au reflux, du méLange réactionnel, selon la concentration de l'acide. Dans le second temps pour hydrolyser le nitrile, de préférence on ajoute environ 2 à 5 équivalents voire plus d'un acide, sous forme plus concentrée. On opère de préférence au reflux du mélange réactionnel sous une concentration de 3N ou plus, de préférence 5 ou 6N. L'acide peut être différent de celui utilisé dans le premier temps, mais est de préférence le même. Dans ces conditions, en partant d'un mélange contenant 0% du bon isomère, on obtient environ 80% de bon isomère après hydrolyse, alors qu'on assure à 95% en partant d'un mélange renfermant 70% de bon isomère au départ. Le produit de formule (I) obtenu sous forme salifiée peut être désalifiée ou salifiée différemment si désiré selon les méthodes classiques. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre, le procédé cidessus décrit est caractérisé en ce que le dérivé de formule (II) est préparé soit par ouverture et épimérisation de la lactone de formule (V) (v) cis suivie d'une estérification pour obtenir un dérivé de formule (VI) : H ^ tOH (VI) OAlk H dans laquelle Alk représente un alkyle C1_5, que l'on amidifie pour obtenir le dérivé de formule (II) attendu de structure (IIA) : H NH2 A soit par ouverture et amidification simultanées de ladite lactone de formule (V) pour obtenir le dérivé de formule (II) attendu de structure (IIB) H OH (IIB) H2 H 2605630 L'ouverture et l'épimérisation de la lactone de formule (V) sont réalisées par exemple par action d'une amine secondaire linéaire ou ramifiée telle que la diéthylamine, et de préférence cyclisée telle que la morpholine, la pipéridine ou notamment la pyrrolidine. On opère de préférence en présence d'une quantité catalytique d'un alcoolate C1_5 alcalin, notamment le méthylate de sodium, dans un solvant tel que l'alcanol correspondant à l'alcoolate alcalin. L'estérification est réalisée de préférence par mise en solution dans l'alkanol servant à l'estérification, comme l'isopropanol ou le propanol notamment l'éthanol et tout particulièrement le méthanol, en milieu acide minéral ou organique tel que l'acide sulfurique concentré ou l'acide paratoluène sulfonique. L'amidification est faite à l'aide d'ammoniaque concentrée. Le produit de formule (V) est connu. (voir notamment P.D. Kennewell et Colle J.C.S., PI 1982, 2563, Journal of Chemical Soc. Reckin I). Dans d'autres conditions préférentielles, le produit de formule (V) est préparé à partir de l'anhydride de formule (VII): ZO - soit par action d'un excès d'un alkanol renfermant de I à 5 atomes de carbone, pour obtenir un dérivé de formule (VIII): H OCOAlk (VIII) k. "COOAlk H dans laquelle Alk a la signification déjà indiquée, que l'on soumet à l'action d'estérase de foie de porc pour obtenir un dérivé de formule (IX): H OOAlk (IX) OOH H dans laquelle Alk a la signification déjà indiquée, que l'on réduit par action de sodium dans l'ammoniaque ou de diéthyldihydroaluminate de sodium pour obtenir le dérivé de formule (V) cherché; - soit par action, en proportions sensiblement stoéchiométriques d'un alkanol renfermant de I à 5 atomes de carbone, pour obtenir un mélange de dérivés de formule (IX) que l'on traite comme indiqué cidessus pour 6 2605630 obtenir Le dérivé de formule (V) cherché, et de formule (X): H COOH (x) COOAlk H dans laquelle Alk a la signification déjà indiquée, que l'on réduit à l'aide d'un borohydrure alcalin après action d'un halogénoformiate d'alkyle C1_3 pour obtenir le dérivé de formule (V) cherché. La réaction de l'anhydride de formule (VII) avec l'alkanol en excès est réalisée de préférence en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique, et de préférence l'acide sulfurique. On fait réagir environ 2 moles d'alkanol pour 1 mole d'anhydride. La réaction du dérivé de formule (VIII) avec l'estérase de foie de porc est réalisée par exemple dans les conditions décrites dans Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 23 (1984), nu 1, p. 67-68. Les dérivés de formule (IX) et (X) sont séparés notamment par dédoublement chimique et de préférence par recristallisation des sels diastéréoisomères des bases diméthyliques droite ou gauche du chloramphénicol. La présente demande a également pour objet les produits de formule (III): H OH GbCH, CN (III) H R dans laquelle R a la signification déjà indiquée ainsi que de formule (VI): OH (VI) H dans laquelle Alk a la signification déjà indiquée. Le procédé et les intermédiaires, objet de la présente demande, permettent notamment de préparer Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine de formule: H 7-COOH C-CH-NH-CH-R 1 1 2 0 CH3 CO-R1 7 2605630 dans laquelle R1 = C1.6 alkyle, notamment R1 = éthyle, et R2 = C1_6 alkyle ou phényle, C1_4 alkyle, notamment R2 = propyle ou R2 = phényléthyle, et ou l'hydrogène en 3a est en position 3 c> (dérivés cis) ou notamment 3 3 (dérivés trans). Les exemples qui suivent illustrent l'invention sans toutefois la limiter. ExempLe 1: Chlorhydrate de l'acide C2RS (2a, 3aW', 7a/3)] octahydro 1H- indoL-2-carboxylique. Stade A: N-Ccyanométhyl) N-(Ctrans) 2hydroxyméthylcyclohexyl] benzamide. Dégradation d'Hofmann. On ajoute en 10 minutes sous atmosphère inerte 3,6 cm3 de brome à 60 cm3 de soude SN à 5nC, agite la solution obtenue à 5,C pendant 15 minutes, ajoute 10 g de (1S,trans) 2-(hydroxyméthyl) cyclohexane-carboxamide, agite 15 minutes, enlève le bain réfrigérant, agite encore 30 minutes, place dans un bain d'huile, chauffe pendant 30 minutes à 75nC, refroidit à 10uC et ajuste à pH 7 par introduction modérée de 17 cm3 d'acide chlorhydrique concentré 36Bé. On ajoute alors 4,4 cm3 de solution à 40% de formol dans l'eau et 4,15 g de cyanure de potassium, agite à température ambiante pendant 5 heures, puis 16 heures à 5nC, ajoute ensuite à 20mC, 8 g de carbonate de sodium, 50 cm3 d'acétate d'éthyle et 8,5 cm3 de chlorure de benzoyle, agite pendant 20 minutes, filtre, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, filtre, amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 1-1) et obtient 7,76 g du produit attendu, F = 113UC après recristallisation dans l'éther isopropylique. Stade B: 1-benzoyl-octahydro-lH-indol-2-carbonitrile. On prépare sous agitation et atmosphère inerte une solution de 7,2 g du produit du stade A dans 36 cm3 de tétrahydrofuranne, refroidit à 5mC, ajoute 4,3 cm3 de triéthylamine puis 2,37 cm3 de chlorure de méthane sulfonyle, agite 1 heure à 5C, ajoute 14,4 cm3 de diméthylformamide et , 25 g d'hydrure de sodium à 50%, agite pendant 16 heures à 20nC, refroidit à 5nC, ajoute peu à peu 10 cm3 de mélange à parties égales d'eau et de tétrahydrofuranne, dilue à l'acétate d'éthyle, verse sur 100 cm3 de phosphate monosodique, filtre, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, filtre, amène à sec sous pression réduite et obtient 9,4 g du produit attendu que l'on purifie par chromatographie sur silice (éluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 1-1) et obtient 4,43 g du produit attendu. F = 125mC après recristallisation dans l'éther isopropylique. Par recristallisation dans le chlorure de méthylène-éther isopropylique 2-5, 8 2605630 on obtient le produit attendu dans Lequel Le bon épimère (CN en g'3) est présent à 96%. PF du mélange 96%/3 - 4X% ' 135=C. Variante du stade B. Le stade B peut être réalisé en 2 étapes en isolant le dérivé intermédiaire. On opère comme ci-dessus en utilisant comme solvant 10 volumes de chlorure de méthylène mais en agitant pendant 2 heures 30 minutes à 5UC. On obtient le N-(cyanométhyl) N-E(trans) 2-méthyl sulfonyloxyméthyl cyclohexyl] benzamide intermédiaire. F = 115uC après cristallisation dans l'éther isopropylique. Après traitement à l'hydrure de sodium, dans le diméthylformamide, on obtient le produit attendu. F = 115mC, CN enp: 70%, CN en i: 30%. Stade C: Chlorhydrate de l'acide [2RS (2a, 3ap", ?ag)] octahydro 1H- indol-2-carboxylique. On dissout sous agitation et atmosphère inerte 500 mg de produit du stade B (mélange CNrb-CN c'70-30) dans 1,5 cm3 de dioxanne, ajoute 0,95 cm3 d'acide chlorhydrique concentré 36n Bé dilué au demi, agite 1 heure 30 minutes au reflux (C 92=C), introduit ensuite 0,42 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, porte I heure au reflux, refroidit à température ambiante, dilue par I cm3 d'eau, élimine l'acide benzoÂque par double extraction avec chaque fois 5 cm3 d'acétate d'éthyle, lave par 0,5 cm3 d'eau, évapore à sec les phases aqueuses, fait un entraînement au chlorure de méthylène, reprend au chlorure de méthylène, essore, lave, sèche à 20uC sous pression réduite et obtient 465 mg du produit attendu. CN ( = 96%. En opérant comme ci-dessus mais à partir d'un produit du stade B, CNc= 100%, on obtient le produit attendu, CN P = 83%. Préparation du (lS,trans) 2-Chydroxyméthyt) cyclohexane carboxamide. Stade 1: (1S,trans) 1-E[[2-(hydroxyméthyl) 1-cyclohexyl] carbonyl] pyrrolidine. On porte au reflux pendant 20 heures, 4 g de (3aS,cis) hexahydro 1- (3H)-isobenzofuranone dans 20 cm3 de méthanol et 4,76 cm3 de pyrrolidine avec 0,386 g de méthylate de sodium, distille la moitié du méthanol à 50:C sous pression réduite, ajoute de l'eau, de la glace, acidifie à pH = I par de l'acide chlorhydrique 2N, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, filtre, évapore à sec sous pression réduite, cristallise dans l'éther isopropylique et obtient 3,89 g du produit attendu. F = 115nC. Stade 2: (IS,trans) 2-(hydroxyméthyl) cyclohexane carboxylate de méthyle. On porte 8 heures au reflux 790 mg du produit du stade précédent dans 8 cm3 de méthanol, 0,2 cm3 d'acide sulfurique (d = 1,84), distille une partie du méthanol, verse sur de l'eau glacée, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, filtre, amène à sec sous pression réduite; purifie par chromatographie sur silice (éluant: chlorure de méthyLène- acétate d'éthyle 9-1) et obtient 506 mg du produit attendu. / N/D = +27,5u (c = 0,5%, chloroforme). Stade 3: (1S,trans) 2-(hydroxméthyl) cyclohexane carboxamide. On agite pendant 16 heures 200 mg du produit du stade précédent dans 2 cm3 d'ammoniaque concentrée, essore, dissout le précipité dans du chlorure de méthylène à 10% de méthanol, concentre à sec, reprend à l'éther isopropylique, concentre à faible volume, essore, lave avec très peu d'éther isopropylique et obtient 134 mg du produit attendu. F = 170uC. /l/D = +45n (c = 0,9%, méthanol). Préparation du (1S,cis) 2-(hydroxyméthyL) cyclohexane carboxamide. On agite pendant 24 heures à température ambiante 250 mg de (3aS,cis) hexahydro 1-(3H)-isobenzofuranone dans 2,5 cm3 d'ammoniaque concentrée 28n Bé, essore le précipité formé, le sèche, et obtient 150 mg du produit attendu. F = 153uC. Ce produit cis, traité comme indiqué à l'exemple 1, conduit au dérivé (3a 7a) cis correspondant. Préparation de la (3aS,cis) hexahydro 1-C3H)-isobenzofuranone. Stade A: diméthyl ester de l'acide méso cis 1,2-cyclohexane. On porte pendant 20 heures au reflux 100 g d'anhydride hexahydrophtalique dans 78 cm3 d'orthoformiate de méthyle et 325 cm3 de méthanol en présence de 2,6 cm3 d'acide sulfurique concentré, pour obtenir 123,3 g du produit attendu. Stade B: ester monométhylique de l'acide (1S,cis) 1,2-cyclohexane dicarboxylique. On porte à 30nC sous agitation 70 g de produit du stade A dans 175 cm3 d'eau et 175 cm3 de tampon phosphate pH = 7 0,2M avec 4 cm3 d'estérase de foie de porc (40 mg) (Boehringer Mannheim) pendant 48 heures en maintenant le pH à 7 par addition de soude N, ajoute 3 cm3 d'estérase, puis encore 3 cm3 au bout de 96 heures. Au bout de 120 heures, on extrait à l'acétate d'éthyle, acidifie à pH = 2 les eaux mères par de l'acide chlorhydrique concentré, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche, filtre, amène à sec sous pression réduite et obtient 61 g du produit attendu. F Stade A': Ester monométhylique de l'acide (dl,cis) 1,2-cyclohexane dicarboxylique. On porte au reflux pendant 2 heures 30 minutes, 30 g d'anhydride 2605630 hexahydrophtalique dans 300 cm3 de méthanol, évapore à sec sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éLuant: cyclohexane- acétate d'éthyle 6-4) et recristallise dans l'hexane pour obtenir 32,6 g du produit attendu. Stade B'1: Ester monométhylique de l'acide (1S,cis) 1,2-cyclohexane dicarboxylique. On ajoute 2,883 g de base droite diméthylique de chloramphénicol à une solution de 2,235 g de produit du stade A' dans 40 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 40 cm3 d'acétate d'éthyle, distille sous pression réduite le chlorure de méthylène, obtient 2,655 g de produit cristallisé. On le dissout dans du chlorure de méthylène, ajoute de la glace, environ cm3 d'acide chlorhydrique N, extrait au chlorure de méthylène, évapore à sec, cristallise dans l'hexane à -60cC et obtient 0,87 g du produit attendu. F = 50mC. /oR/D = +4u (c = 1%, méthanol). Stade B'2: Ester monométhylique de l'acide (1R,cis) 1,2-cyclohexane dicarboxylique. On opère comme ci-dessus, à partir de 2,402 g de base gauche diméthylénique du chloramphénicol et 1,862 g de produit du stade A' et obtient 2,216 g de produit sous forme de sel de la base optique. A partir du sel obtenu, on obtient 0,736 g du produit attendu. F = 50uC. /'/D 6n (c = 0,3%, méthanol). Stade C: (3aS,cis) hexahydro 1-(3H)-isobenzofuranone. Variante I: On condense 400 cm3 d'ammoniac à -65nC, ajoute une solution de 14,6 g du produit du stade B ou B'1 dans 40 cm3 d'éthanol, ajoute par fractions sous agitation 18 g de sodium, agite encore 30 minutes après la fin de l'introduction, ajoute lentement 120 cm3 d'éthanol, laisse s'évaporer l'ammoniac pendant 16 heures et dissout le solide blanc obtenu, par addition de 60 cm3 d'éthanol, puis de l'acétate d'éthyle, puis de l'eau. On acidifie à l'aide de 68 cm3 d'acide chlorhydrique concentré, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche et concentre à sec. On porte au reflux ,5 g du résidu ainsi obtenu dans 70 cm3 de toluène avec 165 mg d'acide paratoluène sulfonique, distille pour éliminer l'eau, refroidit, ajoute de la glace et du bicarbonate de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave, sèche, filtre, amène à sec, purifie par chromatographie sur silice téluant: cyclohexane-acétate d'éthyle) et obtient 2,9 g du produit attendu. TEb = 70uC sous 1 mm de mercure. 11i 2605630 //'/D = -26,5u (c = 1,5%, méthanol). Variante 2: On ajoute à -5uC en quelques minutes une solution de 256 mg de chloroformiate d'éthyle dans 0,6 cm3 de tétrahydrofuranne, à une solution de 440 mg de produit du stade B'2 et de 239 mg de triéthylamine dans 3,3 cm3 de tétrahydrofuranne, agite pendant 30 minutes puis élimine le précipité. On ajoute goutte à goutte le filtrat à une suspension de 235 mg de borohydrure de sodium à 95% dans 2,3 cm3 d'eau maintenue à environ 12=C, laisse ensuite 3 heures 30 minutes à température ambiante, glace, acidifie à l'aide d'acide chlorhydrique 2N, extrait au chlorure de méthylène, sèche, amène à sec, purifie par chromatographie sur silice Méluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 65-35) et obtient 228 mg du produit attendu. /"/D = -47uC (c = 0,6%, chloroforme). 12 2 605630 REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation asymétrique des dérivés de formule CI): H Cr\COOH () H H dans laquelle les hydrogènes en 3a et 7a sont de configuration cis ou trans, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (II): H )H (II) -CO-NH2 s H à une réaction d'Hofmann, puis à l'action de formaldéhyde en présence d'ions cyanures et d'un halogénure d'acyle aliphatique C1-5 ou de benzoyle, pour obtenir un dérivé de formule (III): H 4-N CN R dans laquelle R représente un radical acyle aliphatique C1_5 ou benzoyle, que l'on cyclise pour obtenir un dérivé de formule (IV): H -HCN (IV) HR dans laquelle R a la signification déjà indiquée que l'on hydrolyse sélectivement la fonction amide à l'aide d'une solution aqueuse diluée d'un acide minéral, pour obtenir un dérivé de formule (IV'): H +\_C ( IV ') "N CN H H puis hydrolyse le nitrile à l'aide d'un acide minéral en solution aqueuse concentrée pour obtenir le sel correspondant du dérivé de formule (I) recherché que l'on isole, si désiré, ou libère de son sel et isole si désiré, ou salifie différemment et isole si désiré. 2.- Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que les hydrogènes en 3a et 7a sont de configuration trans. - 13 2605630 3.- Procédé selon la revendication I ou 2, caractérisé en ce que: - le dérivé issu de la réaction d'Hofmann, puis de l'action du formaldéhyde en présence d'ion CN - est soumis à l'action d'un halogénure de benzoyle; la cylisation du dérivé de formule (III) est réalisée par action d'un halogénure d'alkyle ou d'alkylphényle sulfonyle suivie de l'action d'une base forte. 4. Procédé selon la revendication 1, 2 ou 3, caractérisé en ce que le dérivé de formule (II) est préparé soit par ouverture et épimérisation de la lactone de formule (V): ciIs (v) suivie d'une estérification pour obtenir un dérivé de formule (VI): H -""OH (VI) tCIL'OAlk H dans laquelle Alk représente un alkyle C1_5, que l'on amidifie pour obtenir le dérivé de formule (II) attendu de structure (IIA) : H H'\ OH (1$X.(.NH2 H soit par ouverture et amidification simultanées de ladite lactone de formule (V) pour obtenir le dérivé de formule (II) attendu de structure (IIB) H OH (II cBH2 B H 5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que: l'ouverture et l'épimérisation sont réalisées par action d'un amine secondaire en présence d'un alcoolate C1_5 aLcalin; - l'estérification est réalisée en milieu acide dans l'alcanol C1.5 servant à l'estérification; - l'amidification est réalisée à l'aide d'ammoniaque concentrée. - l'ouverture de la lactone et l'amidification simultanée sont réalisées à l'aide d'ammoniaque concentrée. 14 2605630 6.- Les produits de formule (III) H OH C:l,-,CH2HN (III) H R dans laquelle R a la signification déjà indiquée. 7.- Les produits de formule (VI): OH- OAlk (VI) H dans laquelle Alk a la signfication déjà indiquée. 8.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que la lactone de formule (V) est préparée à partir de l'anhydride de formule (VII): (h (VII) - soit par action d'un excès d'un alkanol renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, pour obtenir un dérivé de formule (VIII): H H dans laquelle Alk a la signification déjà indiquée, que l'on soumet à l'action d'estérase de foie de porc pour obtenir un dérivé de formule (IX) : H 4 l OOAlk l(IX) COOH H dans laquelle Alk a la signification déjà indiquée, que l'on réduit par action de sodium dans l'ammoniaque ou de diéthyldihydroaluminate de sodium pour obtenir le dérivé de formule (V) cherché; - soit par action, en proportions sensiblement stoéchiométriques d'un alkanol renfermant de I à 5 atomes de carbone, pour obtenir un mélange de dérivés de formule (IX) que l'on traite comme indiqué cidessus pour obtenir le dérivé de formule (V) cherché, et de formule (X): 2605630 H COOH /CO0 I (X) a1 COOAlk H dans laquelle Alk a la signification déjà indiquée, que l'on réduit à l'aide d'un borohydrure alcalin après action d'un halogénoformiate d'alkyle C1.3 pour obtenir le dérivé de formule (V) cherché. 9.- Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que l'estérase de foie de porc est sous la forme d'un broyat de foie de porc.