FR 2600064 A1 19871218 FR 8703257 A 19870310 Composés benzopyrannyl et benzothiopyrannyl benzo!ques, leur procédé de préparation et leur utilisation-en cosmétique et en médecine humaine et vétérinaire. La présente invention a -pour objet de nouveaux composés benzopyrannyl et benzothiopyrannyl aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine ou vétérinaire et en cosmétique. Ces nouveaux composés trouvent une application dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et d'affections dermatologiques, ou autres, à composantes inflammatoires et/ou immunoallergiques et dans les maladies de dégénérescence du tissu conjonctif, ainsi qu'une activité antitumorale. En outre, ces dérivés peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire et du psoriasis rhumatolde. Ils possèdent par ailleurs une bonne activité bactéricide sur les germes impliqués dans l'acné. Ils trouvent également une application dans le domaine ophtalmologique, notamment pour le traitement des cornéopathies. Les composés benzopyrannyl et benzothiopyrannyl aromatiques selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale suivante:, "l(I} dans laquelle: nest 0 ou 1 X représente -0-, -S-, -S- ou -S+ co 0 O0O -2 R' représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical acyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou un radical NH2, R" représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, ou R' et R" pris ensemble forment un radical OXO (=0), méthano (-CH2) ou hydroxyimino (=N-OH), R représente -CH2OH ou le radical -COR8; R8 représentant un atome d'hydrogène, le radical -OR9 ou -N r" R9 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué(s), ou un reste d'un suere ou encore le radical: - (CH2) - Nr, p étant 1, 2 ou 3 r' et r", identiques ou différents, représentant un atome 20 d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome, ou un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué(s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un 25 hétérocycle, R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R5, R6 et R représentent un atome d'hydrogène ou le radical R6 R7rpéetn méthyle ou lorsque n = 1, R5 et R7, pris ensemble, peuvent 30 former avec le noyau benzénique un cycle naphtalénique (R 5-R =-CH=CH-), et les sels desdits composés de formule (I) ainsi que leurs isomères géométriques et optiques. -3 Par radical alkyle inférieur, on doit entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle. Par radical monohydroxyalkyle, on doit entendre un radical 5 ayant de 2 à 6 atomes de carbone, notamment un radical hydroxy-2-éthyle, hydroxy-2-propyle, ou hydroxy-2 éthoxyéthyle. Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux dihydroxy-2,3-propyle, dihydroxy-1,3-propyle ou le reste 1U du pentaérythritol. Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un hydroxyle, une fonction nitro, un radical alkyle inférieur, -CF3 ou -COOH. Par reste d'aminoacide on doit entendre un reste dérivant par 15 exemple de 1' a ou -alanine ou de la méthionine. Par reste d'un sucre on doit entendre un reste dérivant par exemple du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose. Par reste d'un sucre aminé, on doit entendre un reste dérivant par exemple de glucosamine, de galactosamine ou de mannosamine. 20 Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle, celui-ci est de préférence un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino. Quand les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux 25 ou encore de zinc, ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique notamment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine. Les composés préférés selon l'invention répondent aux 30 formules (II) et (III) suivantes: cm t_ s (o) 1) -4 dans laquelle: n est O ou 1 X est -O-, -S- ou -SO O0 R' et R" pris ensemble forment un radical oxo ou R' représente un radical hydroxyle et, R" représente un atome d'hydrogène et R8 représente -OR9 ou - Nr' R9 représentant un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle 10 inférieur, r' représentant un atome d'hydrogène, et r" représentant un radical alkyle inférieur.ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle. 2) dans laquelle: X représente -O- ou -SR' et R" pris ensemble forment un radical oxo ou R' représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle et R" représente un atome d'hydrogène, R1 et R2, identiques, représentent (i) un radical méthyle et dans ce cas R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou (ii) un atome d'hydrogène, et dans ce cas R3 et R4 représentent un radical méthyle, R8 représente un' atome d'hydrogène, le radical -OR9 30 ou - N r R9 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, r' représentant un atome d'hydrogène, --5- et r" représentant un radical alkyle inférieur ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle. Les composés particulièrement préférés de formule (III) cidessus sont ceux dans lesquels R1 et R2, identiques, représentent un radical méthyle et R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène. Parmi les composés de formule (I) ci-dessus on peut notamment citer les suivants: - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoate de méthyle, - l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl4 benzoique, - le N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzamide, le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl15 4 benzoate de méthyle, - l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzotque, - l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 dioxyde-1,1 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzo;que, 20 - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2, le N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6)25 carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2, - le (diméthyl-2,2 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyI-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, 30 - l'acide (diméthyl-2,2 dihydro-3,4 benzopyrannyI-6) carbonyl6 naphtalène carboxylique-2, l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl6 naphtalène carboxylique-2, -6 le N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro- 3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2, - le N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxamide-2, le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl6 naphtalène carbinol-2, - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 formyl-2 naphtalène, - le trans (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 a méthyl cinnamate d'éthyle, - l'acide trans (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 a méthylcinnamique, - le N-éthyl trans (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 a méthyl cinnamide, - le trans/ (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl 7-4 a méthyl cinnamate d'éthyle, - l'acide trans /(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl6) hydroxyméthyl7-4 a méthyl cinnamique, - l'acide trans (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl20 6) carbonyl-4 a méthyl cinnamique, - l'acide/ (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl7-6 naphtalène carboxylique-2, le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl- 6) hydroxyméthyl-4 benzoate de méthyle, - l'acide /(diméthyl-4,4 dihydro- 3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthy3_-4 benzo!que, et - le (diméthyl-4, 4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)-1 (carboxy-6 naphtyl-2)-1 méthane. Les composés particulièrement préférés ci-dessus sont les suivants: l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl6 naphtalène carboxylique-2, et -7 - l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 et leurs esters et amides, - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)-1 (carboxy-6 naphtyl-2)-1 méthane. La présente invention a également pour objet le procédé de préparation des composés de formule (I) selon le schéma réactionnel suivant: 3 a 2 o 5 ± 7 R 2R9 X4 Co 2R9 R3) (Ta) R6 _ mAIl (2) n " O (3) n - I et Rs-R --CH-CH- -8- !) KGH, CH3CH (Ia) t2) H1 HN, r" (lb) CDI COOH R1.t1 R2 in CON r" n (lIb) (1b) (Ie) Ni H4 T.R.F LiAIH4 P.C.C w CH-O In -9 Le chlorure d'acide alkoxycarbonyl-4 benzoique-2 (2) est obtenu au départ d'un paraformyl benzoate d'alkyle qui est oxydé en acide correspondant à l'aide d'un réactif de Jones puis transformé en chlorure d'acide par action du chlorure de thionyle selon la méthode classique de préparation des chlorures d'acides. Le chlorure d'acide alkoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique2 (3) est obtenu par réaction du chlorure de thionyle sur l'acide alkoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 résultant d'une réaction de monosaponification du naphtalène dicarboxylate d'alkyle-2,6 (produit 10 commercial). Les dérivés substitués du chromanne et du thiochromanne notamment les dérivés diméthyl-2,2 (composé de formule (I) avec X=-O- ou -S-, RI=R2=H et R3=R4=-CH3) et diméthyl-4,4 (composé de formule (1) avec X=-O- ou -S-, R1=R2=-CH3 et R3=R4=H) sont préparés par la méthode décrite dans J. Med. Chem (1984) 27, 1516-1531. La réaction de condensation du chlorure d'acide alkoxycarbonyl-4 benzolque-2 (2) ou du chlorure d'acide alkoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (3) sur le chromanne ou thiochromanne éventuellement substitué(s) (1) est effectuée dans les conditions habituelles de la réaction de Friedel-Crafts c'est-à-dire en présence de chlorure d'aluminium ou de chlorure stanneux anhydre dans du dichloro-1,2 éthane à une température comprise entre 0 et 25 C sous agitation. A partir du céto-ester (Ia) on accède par saponification au céto-acide correspondant (Ib) qui peut ensuite être transformé en amide de 25 formule (Ic), par action d'une amine de formule HNr'. r" (r' et r" ayant les mêmes significations que données ci-dessus) en présence de N,N'-carbonyldiimidazole (CDI). Lorsque R9 représente un radical monohydroxy ou 30 polyhydroxyalkyle, il est préférable de préparer le céto-acide (Ib) à partir de l'ester méthylique (Ia) (R9=-CH3) et ensuite d'estérifier le céto-acide ainsi obtenu en céto-ester de l'alcool mono ou polyhydrique choisi selon les méthodes connues. -10 A partir du céto-acide (Ib) la réduction par le borohydrure de sodium dans un solvant organique tel que le THF permet de conduire à l'alcool secondaire (Id) et la réduction par l'hydrure de lithium aluminium du céto-acide (Ib) permet d'accéder au diol (Ie). Par oxydation du diol (Ie) par le chlorochromate de pyridinium (PCC) on obtient le céto-aldéhyde (If). Les céto-aldéhydes (If) dans lesquels n=O constituent des produits de départ pour la synthèse des composés de formule (I) dans laquelle n=l et R5-R7f-CH=CH-. Ces composés sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant: O et 2 (Et) P-C- 2 R5R5 }la Rg - alkyle () H La réaction de Wittig-Horner du cétoaldéhyde (If) avec le phosphono-acétate, substitué ou non, est réalisée en présence d'hydrure de 20 sodium dans un solvant organique tel que le THF. Le céto-ester insaturé (Ig) obtenu peut ensuite être transformé comme précédemment en acide correspondant puis en amide par r' action d'une amine de formule HN ' ou être réduit par le borohydrure r"t de sodium en alcool primaire correspondant. Les hydroxy-acides de formule (Id) et hydroxy-esters (I'd) correspondant pour lesquels n=l, et R 5=R6=H peuvent être obtenus par réaction d'un organomagnésien préparé à partir du dérivé bromé (2) en position 6 sur un formyl-4 cinnamate d'alkyle (3) selon le schéma 30 réactionnel suivant: 11- R R2 R3 4Br (2) Br p- HOC-C6H4-CH-C CO2 R9 (3) Rl R2 OH R1 R2 R7 R3 R4 Co2R9 4 (Id, R9-H) (I'd,Rga alkyle) -12 Les formyl cinnamates d'alkyle (3) sont obtenus à partir du téréphtaldéhyde (4) commercial, une des fonctions aldéhydes étant protégée sous forme de diméthylhydrazone. L'aldéhyde (5) ainsi obtenu est ensuite condensé sur un phosphonoacétate d'alkyle dans les conditions de la réaction de Wittig-Horner et la fonction aldéhyde protégée est alors libérée en milieu acide par échange avec le glyoxal pour obtenir un pformyl cinnamate d'alkyle (3) cCH H N- N \CH 3,.0 CH3 p-HOC - C6H4 -CH = O p-HOC - C6H4 - CH = N-N (4) (5) 3CH (4) CH3 0 R7R u fi R7,CH3 (5) (EtO)2 P --CH - COR p - RCO- C - CH -C6H CH-N-N 9 p- C2 6C 4H CH R (6) 3 (6) HCO - COH 1 - (6) H+ P- CP.9 C02 - C - CH - C,H, - CH 0 (3) Les composés de formule (I) dans laquelle R'=R"=H sont obtenus par réduction au zinc des dérivés cétoniques dans l'acide acétique en présence d'acide chlorhydrique. Ces réactions de réduction du carbonyle doivent bien entendu être compatibles avec la nature des radicaux R et X. I1. peut être souhaitable d'en assurer la protection éventuelle, toutefois la réduction du carbonyle ne soulève aucune difficulté lorsque R=-CO2H et X = -0- ou -S-. Les dérivés acyloxy des composés de formule (I) (R'=acyloxy 25 C1-C4 et R"=H) sont obtenus en faisant réagir une forme activée d'acide, tel qu'un anhydride ou un chlorure d'acide, sur un composé de formule (I) dans laquelle R'=OH et R"-H. Les dérivés alkoxy des composés de formule (I) (R'=alkoxy C1-C4 et R"=H) sont de même obtenus à partir des composés de formule 30 (I) (R'-OH et R"=H) selon les méthodes connues. Pour la préparation des dérivés acyloxy et alkoxy il est préférable que le radical R soit une fonction ester, acide ou amide. -13 La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus. Ces composés sont actifs dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction, par "tape stripping", chez le 5 rat nu (M. Bouclier et coll., Dermatologica 169 n 4, 1984). Ce test est admis comme mesure de l'action antiproliférative. Ces composés conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, 10 ou autres, à composante inflammatofre et/ou immunoallergique notamment: - les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, - les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états 15 ichtyosiformes, la maladie de Darier, - les kératodermies palmo-plantaires, - les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan, - toutes proliférations dermatologiques bégnines ou malignes, 20 sévères ou étendues. Ils sont également actifs dans le traitement des tumeurs, du psoriasis rhumatolde, des atopies cutanées ou respiratoires ainsi que de certains problèmes ophtalmologiques relatifs aux cornéopathies. La présente invention a donc également pour objet des 25 compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, ou un de ses sels ou un de ses isomères. La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support 30 pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses sels et/ou un de ses isomères. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une dose Journalière d'environ 0,01 pg/Kg à 1 mg/Kg de poids corporel. -14 Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé dans le véhicule. L'administration peut être effectuée par voie entérale, 5 parentérale, topique ou oculaire. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions. Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique. Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres. Les compositions par voie topique ou oculaire contiennent de 0,0001 à environ 5% d'au moins un composé de formule (I) telle que définie 20 ci-dessus et de préférence de 0,001 à 1% en poids par rapport au poids total de la composition. Les composés de formule (I), selon l'invention, trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux,, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les effets néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches. La présente invention vise donc également une composition 30 cosmétique contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels et/ou un de ses isomères, cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, gel, savon, shampooing ou crème. -15 La concentration en composé(s) de formule (I), dans les compositions cosmétiques, est comprise entre 0,0001 et 2% en poids et de préférence entre 0,001] et IZ en poids. Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon 5 l'invention peuvent contenir des additifs inertes ou même pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et notamment des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhéiques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine, la S-benzylcystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone ou le 10 peroxyde de benzoyle; des antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine ou les tétracyclines et les polyméthylène-4,5 isothiazolones-3; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le '"Minoxidil" (diamino-2,4,-pipéridino-6-pyridimine oxyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chloro-7 méthyl-3 benzothiadazine-1,2,4 dioxyde-I,1) et le 15 Phénytoin (diphényl-5,5 imidazoline dione-2,4); des agents antiinflammatoires stéroidiens et non stéroldiens; des caroténoides et, notamment le e-carotène; des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés et les acides eicosatétraynoique-5,8,11,14 et triynoIque-5,8,11, leurs esters et leurs amides. Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs du pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-A et UV-B, des anti-oxydants tels que 25 de 1' a -tocophérol, le butylhydroxy-anisole ou le butylhydroxytoluène. On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant. EXEMPLE A Préparation du chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-4 benzo!que a) Acide méthoxycarbonyl-4 benzolque: A une solution de 20g de formyl-4 benzoate de méthyle dans 150 cm3 d'acétone, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 30g 35 -16 de bichromate de potassium dans 150 cm3 d'eau et 27 cm3 d'acide sulfurique concentré. On maintient l'agitation pendant deux heures à la température ordinaire. Après évaporation de l'acétone sous pression réduite, le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase 5 organique est séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée. On obtient 11g d'acide méthoxycarbonyl-4 benzo!que brut que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle. Les cristaux sont essorés et séchés. Le point de fusion est de 222 C. Le spectre de H R.M.N. correspond à la structure attendue. b) Chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-4 benzo!que: Une suspension de 5g de l'acide précédent dans 50 cm3 de chlorure de thionyle est portée pendant trois heures à 40 C. A la fin de la réaction, le milieu est homogène puis la solution est concentrée sous pression réduite. Le chlorure d'acide attendu cristallise sous forme de paillettes roses. Le rendement est quantitatif. Ce solide est directement 15 utilisé pour la réaction de condensation. EXEMPLE B Préparation du formyl-4 a méthylcinnamate d'éthyle a) Mono N,N diméthylhydrazino téréphtaldéhyde: A une solution de 75g de téréphtaldéhyde dans 800 cm3 de 20 tétrahydrofuranne anhydre on ajoute goutte à goutte une solution de 42 cm3 de N,N diméthylhydrazine dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne de manière à maintenir la température du milieu réactionnel inférieure à 30 C. A la fin de l'addition on maintient l'agitation pendant 2 heures jusqu'à disparition totale du téréphtaldéhyde de départ. Après évaporation du tétrahydrofuranne et cristallisation du produit dans l'heptane on récupère 93g de mono N,N diméthylhydrazinotéréphtaldéhyde qui contient un peu de di N,N diméthylhydrazinotéréphtaldéhyde. Le produit est utilisé tel quel pour la suite de la préparation. b) (N,N-diméthylhydrazino) formyl-4 a -méthyl cinnamate d'éthvle 30 A une solution de 23 cm de triéthyl-2 phosphono propionate dans 400 cm3 de tétrahydrofuranne on ajoute par petites portions 4g d'hydrure de sodium. A la fin de l'addition on maintient l'agitation pendant 2 heures puis on ajoute, à l'abri de la lumière, 12g de mono(N,N diméthyl35 -17 hydrazino) téréphtaldéhyde préparé en (a) ci-dessus, en solution dans cm de tétrahydrofuranne de manière à maintenir la température inférieure à 30 C. A la fin de l'addition, l'agitation est maintenue pendant 5 environ 1 heure jusqu'à disparition totale de l'aldéhyde de départ, le milieu réactionnel est versé sur une solution de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. On récupère 1 g d'une huile dont le spectre H RMN 80MHz correspond à la structure attendue et qui sera utilisée brute pour la suite de la préparation. c) Formyl-4 a -méthyl cinnamate d'éthyle A une solution de 12g de (N,N diméthylhydrazino) formyl-4 a - méthyl cinnamate d'éthyle préparé en (b) ci-dessus dans 150 cm de toluène on ajoute 28 cm de glyoxal aqueux (6,2M) et environ 1 cm d'acide chlorhydrique concentré. La solution est portée à 70 C pendant environ 2 heures jusqu'à disparition du produit de départ. La phase organique est décantée, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après purification par chromatographie sur gel de silice 20 (éluant: hexane-acétate d'éthyle 8-2) on récupère 6g de formyl4 a méthylcinnamate d'éthyle dont le spectre H RMN 80 MHz correspond à la structure attendue. Point de fusion: 42-43 C. EXEMPLE I Préparation du (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonvl-4 benzoate de méthyle (Composé de formule II dans laquelle: n-O, X=-O-, R' et R" = oxo, R8s-OCH3) A une solution agitée à une température de 5 C, de 4g (0,0246 30 mole) de diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyranne et de 5,9g (0,0296 mole) de chlorure d'acide méthoxy carbonyl-4 benzoique dans 120 cm3 de dichloro1,2 éthane anhydre, on ajoute par petites portions, 7,3g (0,0543mole) de chlorure d'alumintum. L'agitation est maintenue une demiheure après la fin de l'addition. Après une nuit à la température ordinaire, le mélange est 35 -18 versé sur de la glace. La phase organique est décantée et la phase aqueuse est extraite au dichlorométhane. Les phases organiques rassemblées sont lavées avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium et concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est divisé dans l'hexane. Les cristaux sont essorés et séchés. On obtient g de cristaux blancs de point de fusion: 102 C. EXEMPLE II Préparation de l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopvrannyl-6) carbonyl-4 benzoique (Composé de formule II dans laquelle: n=O, X=-O-, R' et R"=oxo, R8=-OH). Un mélange de 4,3g de l'ester obtenu à l'exemple I et de 1,3g de potasse à 85% dans 80 cm3 d'éthanol est porté au reflux pendant 2 heures. L'éthanol est ensuite éliminé par évaporation sous vide. Le résidu 15 est repris avec 100 cm3 d'eau et acidifié par addition d'acide chlorhydrique concentré. L'acide attendu précipite. Il est essoré, séché puis recristallisé dans un mélange éther diisopropylique-D.M.F. On isole 2,5g d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoique de point de fusion: 199 C. Le spectre RN H 250MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C1 H 804 1918 4 C H O Calculé: 73.53 5.85 20.62 Trouvé: 73.52 5.85 20.68 EXEMPLE III Préparation du N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzamide (Composé de formule II dans laquelle: n=O, X=-O-, R' et R"= oxo, 30 R8=NhC2H5). A une suspension de lg de l'acide obtenu à l'exemple II dans 100 cm3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 0,750g (1,4 équivalent) de carbonyl diimidazole. On maintient l'agitation de la solution pendant 1 heure puis on additionne 2,5 cm3 d'éthylamine anhydre. Le milieu 35 -19 réactionnel est abandonné pendant une nuit. La phase dichloroéthane est lavée avec une solution de chlorure d'ammonium, séchée puis concentrée sous pression réduite. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de 5 silice (éluant hexane/acétate d'éthyle 8/2). On obtient une poudre blanche de point de fusion: 140 C. Le spectre RMN H correspond au N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzamide. EXEMPLE IV Préparation du (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonvl-4benzoate de méthyle (Composé de formule II dans laquelle: n=O, X=-S-, R' et R" = oxo, R =-OCH3). A une solution agitée à une température de 5 C, de 2,45g 15 (O,0123mole) de chlorure d'acide méthoxy carbonyl-4 benzo[que et de 2g (0,0112mole) de diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyranne dans 25 cm de dichloro-1,2 éthane anhydre, on additionne goutte à goutte 1,8 cm3 de chlorure stanneux. Le milieu réactionnel est abandonné pendant 24 heures à température ambiante. On ajoute goutte à goutte 30 cm d'une solution d'acide chlorhydifque 2N. La phase organique est décantée et la phase aqueuse extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. Par concentration sous pression réduite des phases organiques et traitement à l'hexane chaud du brut réactionneI -on obtient 1,1g de cristaux blancs de point de fusion: 85 C. EXEMPLE V Préparation de l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 30 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoIque (Composé de formule II dans laquelle: n=O, X--S-, R' et R" = oxo, R 8-OH). Un mélange de lg de l'ester obtenu à l'exemple IV et de 500 mg de potasse à 85% dans 50 cm3 d'éthanol est porté au reflux pendant 35 -20 2 heures. L'éthanol est ensuite éliminé par évaporation sous vide. Le résidu- est repris avec 75 cm3 d'eau et acidifié par addition d'acide chlorhydrique concentré. L'acide attendu précipite. Il est essoré, séché puis recristallisé dans un mélange d'éther diisopropylique5 méthyléthylcétone. On isole 500 mg d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzo!que de point de fusion: 211 C. Le spectre H RMN 250MHz correspond à la structure attendue. Analyse élémentaire: C 19H1803S C - H O S Calculé: 69.91 5.56 14.71 9.82 Trouvé: 69.68 5.50 14.38 9.77 EXEMPLE VI Préparation du (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 (Composé de formule III dans laquelle: X=-S-, R]=R2=-CH3, R3=R4=H, R' et R" = oxo, R8=-OCH3). A une solution de 7,2g (0,04mole) de diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyranne (diméthyl-4,4 thiochromanne) et de 10g (0,04mole) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 20 800 cm3 de dichloroéthane anhydre, on ajoute par petites portions 8,05g (0,06mole) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est abandonné pendant 1 nuit à température ambiante puis versé dans 1000 cm3 d'eau glacée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite à l'aide de 300 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de magnésium puis concentrées sous pression réduite. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: dichlorométhane/hexane). Après recristallisation dans l'acétonitrile on obtient ,2g de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 30 naphtalène carboxylate de méthyle-2. Le produit obtenu est une poudre blanche dont le point de fusion est de 136-138 C. Le spectre RMN 1H 250 MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C24H 2203S -21 C H O S Calculé: 73.81 5.68 12.29 8.21 Trouvé: 73.60 5.66 12.02 8.10 8.33 EXEMPLE VII Préparation de l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (Composé de formule III dans laquelle: X=-S-, R1=R2=-CH3, R. R H, R' et R" = oxo, R.-OH). Une suspension de 4,5g de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 10 benzothiopyrannyl6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple VI est agitée pendant quatre heures dans un mélange de cm d'éthanol et 100 cm de potasse aqueuse 6N à une température comprise entre 50 et 60C. Aprèsavoir ajouté 100 cm3 d'eau, l'éthanol est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse ainsi obtenue est 15 refroidie entre O et 5 C, puis acidifiée à pH=l par addition d'acide chlorhydrique 6N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché à 'C sur potasse. Après recristallisation dans la méthyléthylcétone on obtient 1,8g d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2. Le produit obtenu est une poudre blanche dont le point de fusion est de 258-2597C. Le spectre RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C23H2003S 25 C - H O S Calculé: 73.37 5.35 12.75 8. 50 Trouvé: 73.47 5.41 12.94 8.36 EXEMPLE VIII Préparation du N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 (Composé de formule III dans laquelle: X-S-, R=R2=-CH3, R3'R4=H, R' et R" = oxo, R8=-NH-C2H5) -22 Une suspension de 500mg (1,32 mmoles) d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple VII et de 240mg (1,5mmoles) de N,N'-carbonyl diimidazole dans 50 cm3 de dichlorométhane anhydre est agitée pendant 3 heures à 5 température ambiante. On ajoute alors 0,50 cm3 (excès) d'éthylamine anhydre à la solution obtenue. Après 3 heures d'agitation, le milieu réactionnel est versé dans 100 cm3 d'eau et extrait avec du dichlorométhane. La phase organique est lavée avec 50 cm3 d'acide chlorhy10 drique 1N et 50 cm3 d'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium puis évaporée à sec. L'amide brut est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: dichlorométhane/acétate d'éthyle). On obtient 400mg de poudre blanche de N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 dont le point de fusion est de 20815 209 C. Le spectre R1 1H 250 MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C25H25N02S C H N O S Calculé: 74.71 6.24 3.41 7.93 7.93 Trouvé: 74.31 6.25 3.39 7.80 7.88 EXEMPLE IX Préparation du (diméthyl-2,2 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 (Composé de formule III dans laquelle: X--O-, Ri=R2=H, R3=R4=-CH3, R' et R" = oxo, R8-OCH3). A une suspension de 1,62g (lOmmoles) de diméthyl-2,2 dihydro3,4 benzopyranne et 2,5g (lOmmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl6 naphtalène carboxylique-2- dans 60 cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, 30 on ajoute par portions, en 45 mn, 2g (15mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 5h à température ambiante puis versé dans 150 cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite encore une fois à l'aide de 100 cm de dichloro-1,2 éthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées35 -23 au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées. Le solide brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans un mélange dichlorométhane/toluène (70/30) puis recristallisé dans l'isopropanol. On obtient 1,4g de cristaux blancs de (diméthyl-2,2 dihydro5 3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 dont le point de fusion est de 1670C. Le spectre RMN H 60 MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C24H2204 C H O Calculé: 76.98 5.92 17.09 Trouvé: 76.87 5.90 16.94 EXEMPLE X Préparation du (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) 15 carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 (Composé de formule III dans laquelle: X=-0-, R1=R2=-CH3, R3=R4=H, R' et R" = oxo, R8=-OCH3). A une suspension de 1,4g (8,6mmoles) de diméthyl-4,4 dihydro3,4 benzopyranne et de 2,15g (8,6mmoles) de chlorure de l'acide méthoxy 20 carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 40 cm3 de dichloro-1,2 éthane, on ajoute par portions, en 40mn, 1,6g (i2mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité 4 heures à température ambiante puis versé dans 100 cm d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite encore une fois par 100 cm3 de dichloro-1,2 25 éthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur silice 60 dans un mélange de dichlorométhane/toluène (70/30). On obtient 1,25g de cristaux blancs de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène 30 carboxylate de méthyle-2 dont le point de fusion est de 129 C. Le spectre RMN H 60 MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C24H2204 -24 C H O Calculé: 76.98 5.92 17.09 Trouvé: 76.84 5.97 17.15 EXEMPLE XI Préparation de l'acide (diméthyl-2,2 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (Composé de formule III dans laquelle: X=-0-, R1=R2=H, R3=R 4-CH3, R' et R" = oxo, R8=-OH). Une suspension de 0,9g (2,4mmoles) de (diméthyl-2,2 dihydro3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu 10 à l'exemple IX est agitée pendant 2h dans un mélange de 15 cm3 d'alcool et 15 cm de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après avoir ajouté cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse ainsi obtenue est diluée à 250 cm3, refroidie entre 0 et 5 C puis acidifiée par addition de 15 cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité 15 obtenu est essoré, lavé à l'eau, séché à 80 C sur potasse. Après recristallisation dans 60 cm3 d'isopropanol puis 100 cm3 de méthanol, on obtient 0,66g de cristaux blancs d'acide (diméthyl-2,2 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dont le point de fusion est de 269 C. Le spectre RMN 1H 250 MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C23H2004 C H O Calculé: 76.65 5.59 17.76 Trouvé: 76.65 5.63 17.70 EXEMPLE XII Préparation de l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (Composé de formule III dans laquelle: X=-O-, RiMR2=-CH3, 30 R3=R4-H, R' et R" = oxo, R8=-OH). Une suspension de 0,9g (2,4mmoles) de (diméthyl-4,4 dihydro3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple X est agitée pendant 2h dans un mélange de 15 cm d'alcool et cm de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après avoir ajouté 35 -25 cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse ainsi obtenue est diluée à 200 cm3, refroidie entre 0 et 5 C puis acidifiée par addition de 15 cm d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau, séché à 80 C sur potasse. Après recristallisation dans 40 cm3 d'isopropanol, on obtient 0,68g de cristaux blancs d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dont le point de fusion est de 253 C. Le spectre RMN 1H 250 MHz est conforme à la structure 10 attendue. Analyse élémentaire C23H2004 C H O Calculé: 76.65 5.59 17.76 Trouvé: 76.70 5.66 17.81 EXEMPLE XIII Préparation du trans / (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl 7 -4 méthyl cinnamate d'éthyle (Composé de formule Il dans laquelle: X=-S-, n=l, R'= OH, R"= H, R8=-OC2H5) On ajoute une solution de 2,7g (0,0105mole) de bromo-6 diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyranne dans 75 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre à 700mg de magnésium. On maintient le reflux jusqu'à disparition du magnésium. Le milieu réactionnel est alors refroidi à 0OC et on ajoute 25 goutte à goutte une solution de 11g de formyl-4 a méthyl cinnamate d'éthyle obtenu à l'exemple B dans 20 cm de tétrahydrofuranne. A la fin de l!addition le mélange est maintenu sous agitation à 00C pendant environ 30 minutes puis à température ambiante pendant 2 heures. On verse alors le mélange réactionnel sur 200 cm d'une solution saturée de chlorure d'ammonium puis on extrait à l'éther, lave la phase organique, sèche sur * sulfate de magnésium puis concentre sous pression réduite. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: heptane-acétate d'éthyle 9:1). -26 On récupère 1,9g d'une huile dont le spectre1H RMN 80 MHz correspond à la structure du trans -(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl7 -4 a méthyl cinnamate d'éthyle. EXEMPLE XIV Préparation de l'acide trans /-(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl7 -4 a méthyl cinnamique (Composé de formule II dans laquelle: X=-S-, n=l, R'=OH, R"=H, R8s0H). Une solution de 1,8g de trans L (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 10 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl_7-4 a méthyl cinnamate d'éthyle obtenu à l'exemple XIII est chauffée à 40'C, dans un mélange de 200 cm3 d'alcool éthylique et 100 cm3 de potasse aqueuse 6N jusqu'à disparition du produit de départ. L'éthanol est évaporé sous pression réduite et le résidu est 15 repris avec 300 cm d'eau. Le mélange est refroidi à 0 C et acidifié avec une solution d'acide chlorhydrique 3N. Le produit attendu est extrait à l'éther éthylique et la phase organique est lavée, séchée sur sulfate de magnésium puis concentrée sous pression réduite. Par cristallisation dans l'hexane on récupère 1,1g d'acide trans (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl7 -4 C -méthyl cinnamique de point de fusion 135 C. EXEMPLE XV Préparation de l'acide /(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl 7-6 naphtalène carboxylique-2 (Composé de formule III dans laquelle: X=-O-, R'=OH, R"=H, R3 =R4 H, R8 = OH) A une solution de 0,72g (2mmoles) d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 30 25 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, agitée à température ambiante, on ajoute 0,3g (8mmoles) de borohydrure de sodium. Après une nuit d'agitation, le milieu réactionnel est refroidi entre O et 5'C puis acidifié par addition lente d'acide -27 chlorhydrique 0,1N et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Après recristallisation dans un mélange hexane/acétate d'éthyle, on obtient 0,65g de cristaux blancs d'acide /-I (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl7 -6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion 173-4 C. Les spectres I.R. et RMn H 80MHz sont conformes à la structure attendue. EXEMPLE XVI Préparation du (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthvl-4 benzoate de méthyle (Composé de formule II dans laquelle: X=-S-, n=0, R'=OH, R"=H, R8-OCH3) A une solution de 5g (0,0195 mole) de bromo-6 diméthyl-4,4 15 dihydro-3,4 benzothiopyranne dans 50 cm3 de T.H.F. anhydre, on ajoute 0,55g de magnésium. La réaction est amorcée par chauffage puis le milieu réactionnel est maintenu au reflux du T.H.F. pendant environ 1 heure jusqu'à disparition totale du magnésium. On refroidit le milieu réactionnel à 0 C puis on transvase, à l'abri de l'air, l'organomagnésien dans une 20 ampoule à brome..On ajoute le produit goutte à goutte à une solution de 1,8g de formyl-4 benzoate de méthyle dans environ 150 cm de T.H.F. anhydre à 0 C. Pendant l'addition, la température ne doit pas dépasser 5 C. A la fin de l'addition, le milieu réactionnel est maintenu sous agitation pendant 2 heures puis abandonné pendant une nuit. Le milieu réactionnel est versé sur 100 cm d'une solution saturée de chlorure d'ammonium puis extrait avec 3x100 cm3 d'éther éthylique. La phase organique est lavée avec une solution diluée de chlorure d'ammonium puis avec de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et 30 concentrée sous pression réduite. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: heptane/acétate d'éthyle 8/2). On récupère 1,3g d'une huile jaune pure dont le spectre H RMN 80MHz est conforme à la structure attendue. 35 EXEMPLE XVII Préparation de l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl-4 benzo!que (Composé de formule II dans laquelle: X=-S-, n=0, R'=OH, R"=H et Rd=OH) A une solution de lg de (diméthyl-4,4 dihydro3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl-4 benzoate de méthyle dans 100 cm d'alcool éthylique, on ajoute 30 cm3 d'une solution 6N de potasse aqueuse. Le milieu réactionnel est maintenu sous agitation, à environ 40 C, 10 pendant 1 heure, jusqu'à disparition totale du produit de départ. L'alcool est évaporé sous pression réduite, la phase aqueuse est diluée avec 100 cm d'eau, refroidie à 0 C et acidifiée à l'acide chlorhydrique concentré. Le précipité obtenu est filtré, lavé à l'eau et séché. L'acide attendu est purifié par recristallisation dans un mélange 15 toluène-hexane. On récupère 600mg d'une poudre blanche fondant à 139 C. Le spectre 1H RM 80MHz est conforme à la structure de l'acide (diméthyl-4, 4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl-4 benzo!que. Analyse élémentaire: C19H2003S 20 C H O S Calculé: 69.48 6.14 14.62 9.76 Trouvé: 69.05 6.22 14.17 9.04 EXEMPLE XVIII Préparation de l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 dioxyde 1,1 25 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzo!que (Composé de formule II dans laquelle: X=-S-, n=0, R' et R"=oxo, R8dOH) A une solution de 300mg d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 30 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoique dans 50 cm3 d'acide formique on ajoute 0,25 cm3 d'eau oxygénée à 30%. On maintient le mélange réactionnel sous agitation pendant 4 heures puis on évapore partiellement l'acide formique. On reprend le résidu avec de l'eau et extrait le produit attendu avec 3x50 cm3 d'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée 35 -29 abondamment puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Le résidu est cristallisé dans un mélange hexane-toluène. On récupère 250mg de l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 dioxyde-1,1 benzothiopyrannyl6) carbonyl-4 benzo!que dont le point de fusion est de C. Le spectre H RMN 80MHZ est en accord avec la structure attendue. EXEMPLE XIX Préparation du N-éthvl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 (Composé de formule III dans laquelle: X=-O-, R1iR2=-CH3, R3=R4=H, R' et R"=oxo, R8-NHEt) Une suspension de 1,98g (5,5mminoles) d'acide (diméthyl-4,4 15 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 et de 1,07g (6, 6mmoles) de N,N'-carbonyldiimidazole dans 50 cm3 de dichlorométhane anhydre est agitée 1 heure à température ambiante. On ajoute alors 0,5 cm (7,15mmoles) d'éthylamine anhydre à la solution obtenue et agite 3 heures à température ambiante. Le milieu réactionnel est 20 dilué par 30 cm3 de dichlorométhane puis lavé successivement par 25 cm d'acide chlorhydrique N puis 3 fois par 25 cm d'eau. La phase de dichlorométhane est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec sous pression réduite. L'amide brut est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant acide acétique/dioxanne/toluène 2/8/90 25 suivie d'une recristallisation dans un mélange éther isopropylique/acétone. Après séchage, on obtient I,lg de N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 sous la forme d'un solide blanc dont le point de fusion est de 174 C. Le spectre RMN IH 250MHz est conforme à la structure 30 attendue. Analyse élémentaire: C25H25NO 25 25 3 C H N O Calculé: 77.49 6.50 3.61 12.39 Trouvé: 77.31 6.55 3.70 12.67 -30 EXEMPLE XX Préparation du N-éthyl(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthvl-6 naphtalène carboxamide-2 (Composé de formule III dans laquelle: X=-O-, R1-R2=CH3, R3'R4=H, R'=OH, R"=H, R8sNHEt) A une solution de 116mg (0,3mmole) de N-éthyl(diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 dans cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute 45mg (1,2mmoles) de borohydrure de sodium et chauffe au reflux sous agitation jusqu'à transformation complète (12 heures). Le milieu réactionnel est refroidi entre 0 et 5 C, acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique 0,1N puis extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le solide cireux obtenu est purifié par chromatographie sur silice 60 (20g) dans le mélange éluant 15 toluène/dichlorométhane/acétate d'éthyle 30/40/30 suivie d'une recristallisation dans l'hexane contenant une trace d'acétone. Après séchage, on obtient 90mg de cristaux blancs de N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyi-6) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxamide-2 dont le point de fusion est de 92-95 C. Le spectre RMN H 250MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C25H27NO 25 27 3 C H N O Calculé: 77.09 6.99 3.60 12.32 Trouvé: 77.11 6.99 3.72 12.48 EXEMPLE XXI Préparation du (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)-1 (carboxy-6 naphtyl-2)-1 méthane (Composé de formule III dans laquelle: X=-O-, R1=R2-CH3, 30 R3=R4=H, R'=R"=H, R80-H) A une suspension de lg (15mmoles) de zinc en poudre dans 10 cm3 d'acide acétique glacial, on ajoute 360mg (immole) d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 et chauffe 1 heure au reflux. On ajoute alors goutte à 35 -31- goutte 1,5 cm3 d'acide chlorhydrique 12N et maintient le reflux 30mn. Après refroidissement à température ambiante et addition de 20 cm d'acide chlorhydrique 6N, le milieu réactionnel est extrait au dichlorométhane (2x25 cm3). La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite..Le solide jaune brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant dichlorométhane/tétrahydrofuranne 95/5 suivie d'une recristallisation dans un mélange hexane/acétone. On obtient ainsi, après séchage, 210mg d'aiguilles blanches de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)-] 10 (carboxy-6 naphtyl-2)-l méthane dont le point de fusion est de 2202 C. Le spectre RMN H 80MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C23H2203 2322 3 C H O Calculé: 79.74 6.40 13.86 Trouvé: 79.67 6.28 13.98 EXEMPLE XXII Préparation du (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl-6 naphtalène carbinol-2 (Composé de formule I dans laquelle: X=-O-, n=l, Ri=R2=-CH3, R'4=R6="H, RRH, R -R7=-CH=CH-, R=-CH20H) A une suspension de 125mg (3mmoles) d'hydrure de lithium aluminium dans 20 cm de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à -20 C, on ajoute par portions en 5mn 360mg (Immole) d'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 25 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2. - Après 2 heures d'agitation en laissant revenir à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0 C, acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique 0,1N et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le produit 30 brut est purifié par chromatographie sur gel de silice 60 dans le mélange éluant acide acétique/dioxanne/toluène 2/8/90. Après évaporation et séchage prolongé, on obtient 0,26g de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl-6 naphtalène carbinol-2 sous la forme d'une huile épaisse incolore. -32 Le spectre RMN H 80MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C23H2403 y 23 24 3 C H O Calculé: 79.28 6.94 13.78 Trouvé: 79.14 6.90 14.02 Au cours de la chromatographie, on a également séparé 50mg de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 formyl-2 naphtalène dont la préparation est décrite à l'exemple XXIII. EXEMPLE XXIII Préparation du (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannvl-6) carbonyl-6 formyl-2 naphtalène (Composé de formule III dans laquelle: X=-O-, Ri=R2=CH3, R3=R =R 8-H, R' et R" - oxo) A une solution de 120mg (0,34mmole) de (diméthyl-4,4 dihydro15 3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl-6 naphtalène carbinol-2, décrit à l'exemple XXII, on ajoute 220mg (1,03mmole) de chlorochromate de pyridinium et agite 40mn à température ambiante. Le milieu réactionnel est alors évaporé à sec et chromatographié sur silice 60 dans un mélange éluant acide acétique/dioxanne/toluène 2/8/90. Après évaporation, le solide isolé est 20 recristallisé dans l'hexane contenant une trace d'acétone. On obtient ainsi, après séchage, 70mg de cristaux blancs de (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 formyl-2 naphtalène dont le point de fusion est de 151 C. Le spectre RMN H 250MHz est conforme à la structure attendue. EXEMPLES DE COMPOSITIONS A. VOIE ORALE Exemple 1 - Comprimé de 0,2g - Acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4benzoique (Exemple II).................. 0, 005g - Amidon............................................ 0,114g Phosphate bicalcique.............................. 0,020g - Silice........ .................................. 0,020g..DTD: 26000 6 4 -33 - Lactose.......................................... O,030g - Talc..... 0,010g - Stéarate de magnésium............................. 0,005g Dans cet exemple le composé actif peut être remplacé par la même quantité du composé selon l'exemple VII. Exemple 2 - Suspension buvable en ampoules 5ml - N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzamide (Exemple III)................ 0,001g - Glycérine................ .............. 0,500g - Sorbitol à 70%......................,........... . 0,500g - Saccharinate de sodium............................ 0,010g Parahydroxybenzoate de méthyle.................... 0,040g Arme............DTD: ................................. qs - Eau purifiée q.s.p.................DTD: ........5,000ml Dans cet exemple le composé actif peut-être remplacé par la..DTD: même quantité du composé selon l'exemple VI. B. VOIE TOPIQUE Exemple 3 - Onguent - Acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoïque (Exemple V)................. 0,020g - Myristate d'isopropyle............................ 81,700g - Huile de vaseline fluide............................ 9,100g - Silice vendue par la Société DEGUSSA sous la 25 dénomination de "Aérosil 200"..................... 9, 180g Dans cet exemple le composé actif peut être remplacé par 0,005g du composé selon l'exemple II. Exemple 4 - Crème anti-séborrhéique - Stéarate de polyoxyéthylène (40moles d'oxyde 30 d'éthylène) vendu sous le nom de "Myrj 52" par la Société "Atlas"................................ 4,00g - Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous le nom de "Tween 20" par la 35 -34 Société "Atlas".. ............................... 1,8g - Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "GELEOL" par la Société "GATTEFOSSE".............................. 4,2g Propylèneglycol...........DTD: ........................ 10,0g Butylhydroxyanisole......................DTD: ......... 0,01g Butylhydroxytoluène............................... 0, 02g - Alcool céto-stéarylique........................... 6,2g Conservateurs..................................... qs Perhydrosqualène....DTD: .............................. 18g - Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" p-ar la Société "Dynamit Nobel"........................... 4,0g S-carboxyméthyl cystéine.......................... 3,0g - Triéthanolamine 99%...............DTD: ................ 2,5g - Acide (diméthyl-4,4dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzo!que (Exemple II)................. 0,10g - Eau qsp.........DTD: .................................. 100g Dans cet exemple le composé actif selon l'exemple II peut 20 tre remplacé par la même quantité de l'acide / (diméthyl-4,4 dihydro-3,4..DTD: benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl 7-6 naphtalène carboxylique-2 (exemple XV). Exemple 5 - Crème anti-séborrhéique - Stéarate de polyoxyéthylène (40moles d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de "Myrj 52" par la 25 Société "Atlas"................................... 4,0g - Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène, vendu sous le nom de "Tween 20" par la Société "Atlas"................................ 1,8g - Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "GELEOL" par la Société "GATTEFOSSE".............................. 4,2g - Propylèneglycol. ................................ 10,0g Butylhydroxyanisole..............DTD: ................. 0,01g -35 Butylhydroxytoluène.........................DTD: ..... 0,02g - Alcool céto-stéarylique........................... 6,2g Conservateurs..................................... qsp Perhydrosqualène...DTD: ............................... 18,0g - Mélange de triglycérides caprylique - caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" par la Société "Dynamit Nobel"........................ 4,0g - Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de benzylthio-2 éthylammonium........................ 3, 0g - N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 (Exemple VIII)................................... . 0,lg - Eau qsp........................................... 100g Exemple 6 - Lotion pour les cheveux - Propylèneglycol...............................DTD: .... 20,0g - Ethanol........................................... 34,87g PolyéthylèneglycoI de masse moléculaire 400....... 40,0g -Eau..............DTD: ................................. 4,0g -Butylhydroxyanisole...............DTD: ................ 0,01g -Butylhydroxytoluène............................. . 0,02g -Acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (Exemple XII) O,010g -Minoxidil..............,....DTD: ...................... 1,Og -36 Exemple 7 - Gel anti-acné - Acide trans/ (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl7-4 améthyl cinnamique (Exemple XIV)................... 0,20g - Alcool isopropylique.............................. 40,0g - Polym&re de l'acide acrylique vendu sous la dénomination "CARBOPOL 940" par la Société "GOODRICH CHEMICAL GO".................... 1,Og - Triéthanolamine 99%.......DTD: ........................ 0,6g Butylhydroxyanisole.......................DTD: ........ 0,01g Butylhydroxytolune........................... O,02g Tioxolone......................................... 0,5g Propylèneglycol...DTD: ................8,0g - Eau purifiée qsp................................. . 100g Exemple 8 - Gel anti-acné (Diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)-1 (carboxy-6 naphtyl-2)-1 méthane................... 0, 05g - Hydroxypropylcellulose vendue sous la dénomination de "KLUCEL HF" par la Société HERCULES....................... 2,00g - Eau/éthanol (20:80) qsp...........................100,00g -37..DTD: REVENDICATIONS 1. Composés benzopyrannyl et benzothiopyrannyl aromatiques, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale suivante: R 2 R' R" R5 R7 n dans laquelle: n est O ou 1 X représente -O-, -S-, -S- ou -S0 0 0 O O O R' représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical acyloxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone ou un radical NH2, R" représente un atome d'hydIogène, ou- un radical alkoxy ayant de i à 4 atomes de 20 carbone, ou R' et R" pris ensemble forment un radical OXO (=0), méthano (-CH2), ou hydroxy- imino (-N-OH), R représente -CH20H ou le radical -COR8; R8 représentant un atome d'hydrogène, le radical -OR9 ou 25 - NJr r" R9 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou aralkyle éventuel30 lement substitué(s), ou un reste d'un sucre ou encore le radical: -38 - (CH2)p - Nr' p étant 1, 2 ou 3 r' et r", identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical mono5 hydroxyalkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome ou un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué(s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle, 10 R1, R2, R3, et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R5, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou lorsque n = 1, R5 et R7 pris ensemble peuvent former avec le noyau benzénique un cycle naphtalénique (R 5-R7=-CH=CH-), - et les sels desdits composés de formule (I) ainsi que leurs isomères géométriques et optiques. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le - fait que lorsque les composés de formule (I) se présentent sous forme de sels il s'agit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de 20 zinc ou d'une amine organique ou encore d'un acide organique ou minéral. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkyle inférieur a-de 1 à 6 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical monohydroxyalkyle de 2 à 6 atomes de carbone est un radical hydroxy-2-éthyle, hydroxy-2-propyle ou hydroxy-2-éthoxyéthyle. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical polyhydroxyalkyle est un radical dihydroxy-2,3-propyle, 30 dihydroxy-1,3-propyle ou le reste de pentaérythritol. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical aryle est un radical phényle éventuellement substitué -39 par un atome d'halogène, un hydroxyle, une fonction nitro, un radical alkyle inférieur, -CF3 ou -COOH. 7. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le reste d'amino acide est un reste dérivant de 1' a ou e alani5 ne ou de la méthionine. 8. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le reste d'un sucre est un reste dérivant du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose. 9. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le 10 fait que le reste d'un sucre aminé est un reste dérivant de glucosamine, de galactosamine ou de mannosamine. 10. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle pris dans le groupe constitué par un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, 15 pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino. 1l. Composés selon -la revendication 1, caractérises par le fait qu'ils répondent à la formule suivante: CH3 CH3 RI R" COR8 dans laquelle: N n n est 0 ou I X est -0-, -S- ou -SR' et R" pris ensemble forment un radical oxo ou R' représente un radical hydroxyle et, R" représente un atome d'hydrogène, 30 et R8 représente -OR9 ou - Nsr R9 représentant un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle inférieur, 260Q0064 -40 r' représentant un atome d'hydrogène, et r" représentant un radical alkyle inférieur ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle. 12. Composés selon la revendication 11, caractérisés par le fait que dans la formule (II) n-1. - 13. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante: 2 R R3 CORQ R4 dans laquelle: X représente -O- ou -SR' et R" pris ensemble forment un radical oxo ou R' représente un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle et R" représente un atome d'hydrogène, R1 et R2, identiques, représentent (i) un radical méthyle et 20 dans ce cas R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène ou (ii) un atome d'hydrogène, et dans ce cas R3 et R4 représentent un radical méthyle, r' R8 représente un atome d'hydrogène, le radical -OR9 ou -N-rI R9 représentant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, r' représentant un atome d'hydrogène, et r" représentant un radical alkyle inférieur ou un radical mono ou polyhydroxyalkyle. 30 14. Composés selon la revendication 13, caractérisés par le fait que dans la formule (III) R1 et R2, identiques, représentent un radical méthyle et R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène. 26OO64 -41 15. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoate de méthyle, - l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoique, - le N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 benzamide, - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoate de méthyle, - l'acide (diméthyl4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoique, - l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 dioxyde-1,1 15 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-4 benzoique, - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2, 20 - le Néthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2, - le (diméthyl-2,2 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 25 naphtal&ne carboxylate de méthyle-2, l'acide (diméthyl-2,2 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl- 6 naphtalène carboxylique-2, - l'acide (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2, 30 - le N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2, - le N-éthyl (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxamide-2, - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) 35 -42 hydroxyméthyl-6 naphtalène carbinol-2, - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-6 formyl-2 naphtalène, - le trans (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 a méthyl cinnamate d'éthyle, - l'acide trans (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 a méthyl cinnamique. - le N-éthyl trans (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) carbonyl-4 a méthyl cinnamide. 10 - le trans/ (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl7-4 a méthyl cinnamate d'éthyle, l'acide trans/ (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl7-4 a méthyl cinnamique. - l'acide trans (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) 15 carbonyl-4 a méthyl cinnamique, - l'acide/ (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6) hydroxyméthyl-:7-6 naphtalène carboxylique-2, - le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthyl-4 benzoate de méthyle, 20 - l'acide /diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzothiopyrannyl-6) hydroxyméthy-17-4 benzolque, et le (diméthyl-4,4 dihydro-3,4 benzopyrannyl-6)-1 (carboxy-6 naphtyl-2)-1 méthane. 16. Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications I à 15, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir en milieu solvant organique dans les conditions de la réaction de Friedel-Crafts un halogénure tel qu'un chlorure d'acide de formule: C.CO R5 -43 sur un chromanne ou thiochromanne éventuellement substitué(s) de formule: dans lesquelles: X, R1, R2, R3, R4 R5, R6 et R ont les mêmes significations que celles données à Ia revendication 1, R étant un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, et n = 0 ou n = 1 et dans ce dernier cas R5 et R7 pris ensemble forment avec le noyau benzénique un cycle naphtalénique 15 (R5 et R7--CHCH-), que l'on procède, si nécessaire, à la saponification du céto-ester obtenu en céto-acide correspondant et à la transformation subséquente dudit cétoacide en amide correspondant par action d'une amine de formule: HN..r" dans laquelle r' et r" ont les mîmes significations que celles données à la revendication 1, ou à la transformation subséquente dudit céto-acide en hydroxy-acide ou *diol et à l'oxydation éventuelle du diol en céto-aldéhyde correspondant. 17. Procédé selon la revendication 16, caractérisé par le fait que la réaction de Friedel-Crafts est conduite en présence de chlorure 25 d'aluminium ou de chlorure stanneux anhydre dans du dichloro-1,2 éthane à une température comprise entre O et 250C sous agitation. 18. Procédé selon la revendication 16, caractérisé par le fait que la préparation de l'amide est effectuée en présence de N,N'carbonyl diimidazole. 19. Procédé selon la revendication 16, caractérisé par le fait que la réduction du céto-acide en hydroxy-acide correspondant est effectuée en présence de borohydrure de sodium dans le THF. 26%0064 -44 20. Procédé selon la revendication 16, caractérisé par le fait que le céto-aldéhyde est obtenu par oxydation du diol à l'aide de chlorochromate de pyridinium, ledit diol correspondant résultant d'une réaction de réduction du céto-acide en présence d'hydrure de lithium aluminium. 21. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans laquelle n=l et R5-R7-e-CH=CH-, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un céto-aldéhyde tel qu'obtenu aux revendications 16 et 20 et ayant la formule suivante: R1 R 2 R R3 R4 M iO dans laquelle: R1 à R5 et X ont les mêmes significations qu'à la revendication 1, avec un phosphono acétate de formule: 20 O RL Il 1 X - - (EtO)2- P - CH - C 02R dans laquelle: R7 a la même signification qu'à la revendication 1 et R9 est 25 un radical alkyle, en présence d'hydrure de sodium dans le THF et que l'on soumet le céto-ester insaturé obtenu aux conditions conventionnelles de réaction permettant d'accéder aux différentes significations des radicaux de la formule (I) selon la revendication 1. 22. Procédé de préparation des composés de formule (I) dans 30 laquelle n=1, R5 - R7 -CH = CH-, R' = OH et R" = H, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un organomagnésien de formule: R,R2 _ Mg Br R3 -45 sur un formyl-4 cinnamate d'alkyle de formule: p-HO C-C6H4 - CH = C - CO2 R9 dans lesquelles X, R1 à R4 et R7 ont les mêmes significations qu'à la revendication 1 et R9 est un radical alkyle, et que l'on soumet l'hydroxyester insaturé obtenu aux conditions conventionnelles de réaction permettant d'accéder aux 10 différentes significations des radicaux de formule (I) selon la revendication 1. 23. Médicament, caractérisé par le fait qu'il est un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 15. 24. Médicament selon la revendication 23, caractérisé par le 15 fait qu'il est administré à une dose journalière d'environ 0,Olpg/Kg à lmg/Kg de poids corporel. 25. Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient dans un véhicule approprié, pour une administration par voie entérale, parentérale, topique ou oculaire, au moins un composé de 20 formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 15. 26. Composition selon la revendication 25, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une application topique ou oculaire et contient de 0,0001 à 5% en poids d'un composé de formule (I) et de préférence de 0,001 à 1% en poids. 27. Composition cosmétique pour l'hygiène corporelle et capillaire, caractérisée parle fait qu'elle contient, dans un véhicule cosmétique approprié, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 15. 28. Composition cosmétique selon la revendication 27, 30 caractérisée par le fait qu'elle contient le composé de formule (I) à une concentration comprise entre 0,0001 et 2% et de préférence entre 0,001 et 1% en poids.