FR 2598419 A1 19871113 FR 8706381 A 19870506 l Analoques d'amido-carbamoyl prostaglandines 7-oxabicycloheptane substitués, à action thérapeutique La présente invention concerne des analogues 5 d'amido-carbamoyl prostaglandines 7-oxabicycloheptane substitués qui sont des agents cardio-vasculaires utilisables, par exemple, dans le traitement des thromboses. Ces composés ont pour formule développée / (CH2) m-A-(CH) -R 2 m 2 n ( CCH2)_-X C-N-R3 O ORH y compris tous leurs stéréo-isomères, formule dans laquelle m est un nombre de 0 à 4; A est -CH=CH- ou -CH2-CH2-; n est un nombre de 1 à 5; R est CO2H, CO2alkyle, CO2-métal 20 N- N alcalin, CO2-sel de polyhydroxylamine, N ou N-N H o I 4 5 4 5 CNR R ou R et R sont identiques ou différents et sont un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un groupement hydroxy, ou un radical alcoxy inférieur ou aryle, au moins l'un de R4 et R5 étant autre qu'un groupement hydroxy ou alcoxy inférieur; p est un nombre de 1 à 4; X est O ou S; 30 q est un nombre de 1 à 6; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et R3 est un radical alkyle inférieur, alcényle inférieur, aryle, arylalkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle. Ainsi, les composés de l'invention comprennent les 35 suivants: IA 15 20 25 30 35 (CH2)m-A-(CH2)nR1 p O O R q il!2 O H OKR et CH2)m-A- (CH2 -1 IB )-S-C-N-(CH2) I IN} 2 O H O R Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle", tel qu'il est utilisé ici, seul ou en tant que partie d'un autre groupement, contient de 1 à 12 atomes de carbone, et de préférence de 1 à 7 atomes de carbone, dans la chaîne normale, et comprend des radicaux à chaîne droite ou' ramifiée, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaîne ramifiée, et les radicaux similaires, ainsi que de tels radicaux comportant un substituant halogéné, tels que F, Br, Cl ou I ou CF3, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant alkyl-aryle, un substituant haloaryle, un substituant cycloalkyle, un substituant alkylcycloalkyle, un substituant hydroxy, un substituant amine, un substituant amide, un substituant alkylamine, un substituant arylamine, un substituant alcanoylamine, un substituant arylcarbonylamine, un substituant thioamide, un substituant nitro, un substituant cyano, un substituant thiol, un substituant arylthio ou un substituant alkylthio. Le terme "cycloalkyle", tel qu'il est utilisé ici, 5 seul ou en tant que partie d'un autre groupement, comprend des radicaux hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, qui comprennent les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo10 octyle, cyclodécyle et cyclododécyle, n'importe lequel de ces radicaux pouvant être substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène, 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur, 1 ou 2 radicaux alcoxy inférieur, 1 ou 2 groupements hydroxy, 1 ou 2 radicaux alkylamine, 1 ou 2 radicaux alcanoylamine, 1 ou 2 radicaux 15 arylcarbonylamine, 1 ou 2 groupements amine, 1 ou 2 groupements nitro, 1 ou 2 groupements cyano, 1 ou 2 groupements thiol, et/ou 1 ou 2 radicaux alkylthio. Le terme "aryle" ou "Ar", tel qu'il est utilisé ici, désigne des radicaux aromatiques monocycliques ou bicycliques 20 contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans le noyau tels que les radicaux phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué dont le substituant peut être formé par 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur, 1 ou 2 atomes d'halogène (Cl, Br ou F), 1 ou 2 radicaux alcoxy inférieur, 1 ou 2 groupements 25 hydroxy, 1 ou 2 groupements amine, 1 ou 2 radicaux alkylamine, 1 ou 2 radicaux arylamine, 1 ou 2 radicaux alcanoylamine, 1 ou 2 radicaux arylcarbonylamine, 1 ou 2 groupements amide, 1 ou 2 groupements nitro, i ou 2 groupements cyano, 1 ou 2 groupements thioamide, 1 ou 2 groupements thiol, 1 ou 2 30 radicaux arylthio, et/ou 1 ou 2 radicaux alkylthio. Le terme "aralkyle", "arylalkyle" ou "arylalkyle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, seul ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux alkyle inférieur tels que ceux qui sont indiqués ci-dessus, portant 35 un substituant aryle tel que le radical benzyle. Le terme "alcoxy inférieur", "alcoxy" ou "aralcoxy", tel qu'il est utilisé ici, seul ou en tant que partie d'un autre groupement, comprend l'un quelconque des radicaux alkyle inférieur, alkyle ou aralkyle ci- dessus, lié à un atome d'oxygène. Le terme "alcanoyle", tel qu'il est utilisé ici en tant que partie d'un autre groupement, désigne un radical alkyle inférieur lié à un groupement carbonyle. Le terme "alcényle inférieur", tel qu'il est utilisé ici en tant que tel ou en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée 10 de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone dans la chaîne normale, qui comprennent une double liaison dans la chaîne normale, tels que les radicaux 2propényle, 3-butényle, 2-butényle, 4-pentényle, 3-pentényle, 2-hexényle, 3-hexényle, 2-heptényle, 3-heptényle, 415 heptényle, 3-octényle, 3-nonényle, 4décényle, 3-undécényle, 4-dodécényle, et les radicaux similaires, et peuvent être substitués par l'un quelconque des substituants indiqués cidessus dans la définition du radical "alkyle". Les termes (CH2)mI (CH2)n, (CH2)pet (CH2)q comprennent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant de 0 à 4 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de (CH2)m, de 1 à 5 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de (CH2)n, de 1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de (CH2)p et de 1 à 6 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de (CH2)q, et peuvent contenir un ou plusieurs substituants alkyle inférieur et/ou halogène. Des exemples de groupements (CH2)m, (CH2)n, (CH2)pet (CH2)q comprennent CH3 CH3 CH 2 CH-, -CH-, -C-, (CH -C I i I CH3 C2H5 CH3 CH3 -CHC-, CHCH CH CH CH CH-, -CH2H, C H CH2-, -CHC H - -CCHCH3 CH2H5 CH3 C2H52 CH3 F CH F 3 1 23-C-CH2-, (CH2)3, (CH2)4, (CH2)5, (CH2)6, -(CH)-F CH3 Ci CH 1 1 3 -CH -CH-, -(CH)-CH-, -CH -C' 2 2 2-c 2 CH3 CH3 -CH2-CH-CH-CH - -CH-CH-CH -CH-, 2 2 1 ' -2 2 2 CH3 CH3 CH3 CH3 et des groupements similaires. O R6 Il / Le terme "amide" désigne le groupement -CN R dans lequel R6 et R7 sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou aryle. Le terme "sel de polyhydroxyamine" désigne le sel de glucamine ou le tris(hydroxyméthyl)aminométhane. Le terme "halogène" ou "halo" tel qu'il est utilisé 20 ici, désigne un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, ou le radical CF3, le chlore et le fluor ayant la préférence. On préfère les composés de formule I dans laquelle m est égal à 1, A est -CH=CH-, n est égal à 3 ou 4, R est CO2H, p est égal à 1, X est O, q est égal à 1, R est un 2 3 atome d'hydrogène, et R est un radical hydroxyaryle tel que le radical hydroxyphényle ou un radical alkyle inférieur, tel que le radical pentyle, hexyle ou heptyle. Les composés de formule I de l'invention peuvent 30 être préparés comme décrit ci-dessous. A. Lorsque p est 1, m est 1, X est O ou S 1) Produits de départ dans lesquels X est O CH2-A-(CH2)n-CO2alkyle H2/Pd/C CH2-A- (CH2) n-C O2alkyle CH2OH O (o A est -(CH2)2-) IIA 2) Produits de départ dans lesquels X est S II ou IIA Tosylation TsCl/pyridine 2-A- (CH2) n-CO2alkyle OTs CH3COSK CH 2-A(Cil2 i -CO2alkyle 2 (2 n 2 CHi2SCOC[3 IIb Cn CH2/ IIa I b Hydrolyse Na2 C3/MeOH CH2-A- (CH2) n-CO2alkyle CHl2Sii IIB (o A est -CH=CH- ou (CH2)) Co co 3) Préparation des produits finals II, IIA ou IIB Chloroforminylation ClCOCI t2C 2 CH2-A- (CH2) n-CO2alkyle O Il 3 Z-N(ClH2) -C-N-R q 12 R A Carbamoylation / (Z est un reste de sel d'acide) O V I2-A- (Cl2)n -CO2 CH 2-A- (CH2) n-CO2alkyle C12 (2 n 2 CHl -X-C-N-(CII) -C-N-R 2 I 2 q Il 12 IC HCl/q"IIF Hydrolyse l2-x-c-N-(Cli2)qCNR3 Ctt2-X-CN- (CHi) -C-N-R 2 Il H 2q M 12 O O R -J O ID ra Co co'o B. Lorsque p est 2 à 5, m est 1 et X est O II Oxydation de Collins ou > I A 2 (C6115) 31'=CIIOC113 VI Cii 2-A- (Cil2 ---2)-CO2alkyle - CIl=CirOCII3 VI -CI 2-A- CII2) sCO2alky le ' (Cil2) (p- ICIIo VII (répéter p-1 fois) N LM an %0 Réduction VII NaBH4 O VIII > X0\ B'. Lorsque p est 2 à 5 et X est Tosylation VIII. yr TsCl/pyridine CI{2-A-(CH2)n-CO 2alkyle (Cil2) (pC1)C12 OH 2 (p-l) 2 VIII r CH 2-A-(CH2) n-CO2alkyle \ (Cll2) -O-C-N-(CHi) -C-NR 2 p il i 2 q II 12 0 0 R IE (Cil) -CI12 OTs (C2) (p-1) 2 IX Ln Co co Jo CH2-A-(CH2)n-CO2alkYle CH2A- (CH2) n-CO2alkyle Hydrolyse CH3jSK Ix O j 2)p-SCOCH3 Na2CO3/MeOH (CH2) p_ -CH2SH VIIIA X CH2-A- (CH2) n-CO2alkyle Carbamoylation VIII ou VIIIA Chloroformyl:t- i n (CH2)-S-C-C O O XI CH2-A-(CH2)n-CO2alkyle (CH2) -S-C-N-(CH) -C-N-R3 p il 2 q I 12 O O R IE' oC rg Ln do %O Co C. Lorsque m est 2, p est 1 et X est O OH OH Wittig (1) Répéter Wittig (1) (alcoxyméthyl)Ph3P Hal CII 2-CH2-CH0 2 2 CH -OH xiv O XIII B Wittig (2) XIV CarboxyalkylPh3P H al CH2 CH2 -CII=CHl- (CH2) n-CO2H al \O CH2-OH XV Estérifier > XVI NI Ln Co 'o 0g- CH2CH2-CH=CH-(CH2)n-CO2alkyle CH2OH XVI Réduction H2/Pd/C 2- (CH2) -CO2 alkyle CH2CH2-A-(CH2) n-CO2alkyle H20--N (H2) CN3.CH -O-C-N(COi_) -C-N-R3 C2 2 q Il 2 0 OR l.) CH2OH O IF XVIA ru tn Co %0 D. m est 2, p est 1 et X est S Tosylation XVI Toylation C C-A-(CH) -Coalkyle XVIA CI2CH2-A-2C2 2)n-2alkyle CH OTs O e 1K Cl 3CS K XVII CH 2-CI2-A- (CH2) n-CO2alkyle 2 2 2 2n C2alYl CHl2SCOCH3 XVIIA Hydrolyse C2C 2-A- (C2) CO2alkyle Cil2SH XVIB O O XVIB Cl C12C2-A- (CI2) n-CO2alkyle 2 2 2 2 n O2 alY e ClCH 2-S-C-N-(CH) -C-N-R I2 h H 2 q II 12 O O R IG c %0 00 NO ce i': E. Lorsque m est 3 ou 4, p est 1, A est -CH=CH- et X est O Répéter Wittig (1) 1 fois si m est 3 et 2 fois si m est 4 XIV (CH2) m-CHO 'If{OH Wittig (2) >, (CH) -CH=CH- (CH) -CO 2H H2OH XVIII XVII Estérification XVIII (CH2)m-CHl=CH-(CH2)n-CO2alkyle Cil2OH XI2X XIX Réduction H 2/Pd/C (CH2)m- (CH2) 2- (Cl2)n-cO2alkYle Cil2011 XI XA r%) Ln %O C") HI : 0 0 U -N - (HZ)IOaAXILzOD_- (zHD)-V-m ( Hli) C 12011 Reduct ion 112Pd/c > XIII XVID (CHl2)2-(CH2) -CO2alkyle CH2OH -j XVIE XVID ou XVIE A-(CH2) -CO alkyle CIl -O-C-N-(CH) -C-N-R3 2 q 1I 2 O O R O IK ré) ul Co %O H. Lorsque m = O, p est 1, et X est S Tosylation XVID A(CH2)n ou XVIE > -(H2n -COOalkyle CH3COSK A-(Cl!2) -CO2alkyle CH2SCOCII3 XVIIE XVIID o Hydrolyse XVIIE > A-(CH2) CO2alkyle CH2SiH Co XVIF IL Ln Co '0 o 1 " 4 5 J. Lorsque R est CNR R IC, ID, IE, IF, Pi 4 5 IF, 4 (Cil -A- (Cil) -CNR R IG, IINR R 2 2n IH, IKJ, (CH2) -X-C-N-(CH) -C-N-R3 IK 2 p. IIl z q II 12 ou 0O O R IM co o N K. Lorsque R1 est-H (CH2)mCiHO CH 2OH If 2 et X est O Wittig / N-N (C6H5) 3PBr-CH2 (CH2) n O' li IID (CIl2)m-A- (Cil2) n. lIC OU IID N-N I 1 N-N I. >s (Ci1b) -O-C-N- (CH.) -C-N-R 2 p 2qI 12 iI il 1 0 0 R IN Ln Co %0 N-N L. Lorsque R est l et X est S N -N 'I! N-N ou (CH{))-A- (CH2) -2--N NR IOI-CII2SHIE iv N--N Cil S (CH2)M-A-(CC l2)... 2-S-C-N-(CH2) -C-N-R b' 2 qI 12 O o Co O ' M. Lorsque R est CN-OR R (CH2)m A-(CH2)n-CO2H Formation d'hydroxamate 1) carbonyldiimidazole t \ I (CDI) (CH) -X-C-NH-(CH) -C-N-R3 (CDI> 2 p 1il 2 qy 12 5O O O OR OR ' IP R4 HCl/(C2H5)3N (o R5 est H ou alkyle) O II 5' (CH2) m-A-(CH2) -C-N-OR 4n R4 R (CH) -X-C-N- (CH2i -C-NR 2 p Il H 2 q l 12 Ỏ O IQ Lnl o Co o N. Lorsque IA IL IL R est CO2H Hydrolyse HCl (CH2) m-A-(Ci2) n-CO 2H (CH) -X-C-NilH-(Cil) -CN-R 2 p Il 2 q il 12 O OI P o r.% Ln Co 4o Comme le montre la séquence réactionnelle "A", on prépare les composés de l'invention dans la formule desquels p est égal à 1, m est égal à 1 et R1 est un radical CO2 alkyle ou CO2H, c'est-à-dire les composés de formule IC' _ CH2-A-(CH2)n-cO2alkyle (ou -H) H R dans laquelle Z est un reste de sel d'acide tel que le sel d'acide trifluoracétique, le sel d'acide chlorhydrique, ou le sel d'acide méthane sulfonique, en présence de pyridine, pour 30 former l'ester IC. On peut ensuite hydrolyser l'ester IC en l'acide correspondant ID. On utilise la séquence réactionnelle identifiée par "B" pour préparer les composés de l'invention dans la formule desquels p est un nombre de 2 à 5, m est égal à 1, X est O, 35 et R est un radical c02alkyle, c'est-à-dire les composés de formule IE, E - /'CH2-A-(CH2)n-CO2alkyle ///I X 3 (CH)-XC-N-(CH2)q-C-N-R3 2!D 12 O0 OH OR (o p est un nombre de 2 à 5 et X est O). 10' On utilise le composé II ou IIA pour former l'aldéhyde III (o A est -CH=CH-) ou IIIA (o A est -(CH2)2-). Ainsi, pour former l'aldéhyde III o A est -CH=CH, on fait subir au composé II une oxydation de Collins, en faisant réagir par exemple II avec du trioxyde de chrome dans de la pyridine. Pour former l'aldéhyde IIIA (o A est -(CH2)2-), on réduit le composé II, par exemple à l'aide d'hydrogène sur un catalyseur à base de palladium sur charbon, pour former le composé hydroxyméthylé IIA (o A est (CH2)2) et on fait subir 20 au composé IIA une oxydation de Collins pour former l'aldéhyde IIIA (o A est (CH2)2). On utilise l'aldéhyde III ou IIIA pour préparer l'aldéhyde VII (o p est un nombre de 2 à 5) en procédant à une séquence d'homologation, telle qu'une réaction de Wittig avec (C6H5)3P=CHOMe suivie d'une hydrolyse, (p - 1) fois. On passe ensuite de l'aldéhyde VII (o p est un nombre de 2 à 5) aux composés de cette invention IE o p est un nombre de 2 à 5, c'est-à-dire en réduisant l'aldéhyde VII en le faisant réagir avec un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium pour former l'alcool VIII 30 VIII IE en utilisant la séquence de chloroformylation et de carbamoylation qui a été décrite pour la séquence "A". Comme le montre la séquence réactionnelle "B'", on peut préparer les composés de l'invention IE' dans la formule desquels p est un nombre de 2 à 5 et X est S, en transformant l'alcool VIII en le thiol correspondant VIIIA, puis en faisant subir au thiol VIIIA une chloroformylation et une 10 carbamoylation. On peut préparer les composés de l'invention de formule IF dans laquelle m est égal à 2, A est -CH=CH, X est O et p est égal à 1, comme indiqué dans la séquence réactionnelle "C", en faisant subir au composé de départ XIII 15 une réaction de Wittig, désignée par Wittig (1), en faisant réagir XIII avec un halogénure d'alcoxyméthyltriphényl phosphonium, tel que le chlorure de méthoxyméthyltriphénylphosphonium, comme décrit par exemple dans l'exemple 4 du brevet US N 4.143.054, pour former le composé B. On répète 20 le processus Wittig (1) sur le composé B pour former l'aldéhyde XIV. On fait ensuite subir à l'aldéhyde XIV un processus Wittig (2) consistant à faire réagir XIV avec un halogénure de carboxyalkyltriphényl phosphonium, tel que le bromure de carboxypentyltriphénylphosphonium, pour former le 25 composé hydroxyméthylé XV. On estérifie le composé XV, en le faisant réagir par exemple avec du diazométhane, pour former l'ester XVI, que l'on utilise ensuite à la place du composé II (on peut aussi utiliser l'ester réduit XVIA à la place de IIA) dans la séquence réactionnelle "A", pour former le 30 composé IF de l'invention. On peut préparer les composés de l'invention de formule IG dans laquelle m est égal à 2, p est égal à 1, et X est S, comme indiqué dans le schéma réactionnel "D", en transformant l'ester XVI ou XVIA en le thiol correspondant 35 XVIB, auquel on fait ensuite subir une chloroformylation et une carbamoylation pour former l'ester IG. Comme le montre la séquence réactionnelle "E", on peut préparer les composés de l'invention dans la formule desquels m est égal à 3 ou 4, A est -CH=CH-, p est égal à 1 et X est O, en faisant subir à l'aldéhyde XIV le processus Wittig (1), une fois dans le cas o m est égal à 3, et une deuxième fois dans le cas o m est égal à 4, pour former l'aldéhyde XVII. On fait ensuite subir à l'aldéhyde XVII le processus Wittig (2) pour former l'acide XVIII, que l'on estérifie pour former l'ester XIX, que l'on utilise ensuite à la place du composé II (on peut aussi utiliser l'ester réduit 10 XIXA à la place de IIA) dans le schéma réactionnel "A", pour former le composé IH de l'invention. Comme le montre la séquence réactionnelle "F", on peut préparer les composés de l'invention dans la formule desquels m est égal à 3 ou 4, p est égal à 1 et X est S, en 15 transformant le composé hydroxyméthylé XIX ou XIXA en le thiol correspondant XVIC, que l'on utilise ensuite à la place du composé II ou IIA dans le schéma réactionnel "A" pour former le composé IJ de l'invention. Ainsi, on peut préparer les composés de l'invention 20 dans la formule desquels m est égal à 2, 3 ou 4 et p est égal à 2, 3 ou 4, en remplaçant le composé hydroxyméthylé II ou IIA par le composé hydroxyméthylé XVI, XVIA, XVIB, XIX, XIXA, ou XVIC dans les séquences réactionnelles A et B. Comme le montre maintenant la séquence réactionnelle 25 "G", on peut préparer les composés de l'invention dans la formule desquels m est égal à 0 et A est CH=CH ou (CH2)2, p est égal à 1, c'est-à-dire les composés de formule IK, en faisant subir au composé XIII (préparé comme décrit dans l'exemple 3 du brevet US N 4.143.054) une réaction de Wittig, comme décrit par exemple dans l'exemple 6 (c) du brevet US N 4.143.054, en faisant réagir XIII avec un halogénure de carboxyalkyltriphényl phosphonium, tel que le bromure de carboxypentyltriphényl phosphonium, pour former le composé hydroxyméthylé XVID; on peut ensuite utiliser XVID 35 ou sa forme réduite XVIE pour former l'ester IK, que l'on peut à son tour hydrolyser en l'acide correspondant. Comme le montre la séquence réactionnelle "H", lorsqu'on veut préparer les composés de l'invention dans la formule desquels m est égal à 0, p est égal à 1 et X est S, on transforme le composé hydroxyméthylé XVID ou XVIE en le thiol XVIF, que l'on utilise ensuite pour former l'ester IL, que l'on peut ensuite hydrolyser en l'acide correspondant. Dans la séquence réactionnelle "J", on prépare les amides de l'invention, de formule IM O IM il 4 5 IM0 - j (CH2)m-A-(CH2)n-CNR R /M \ \ (CH) -X-C-N-(CH) -C-N-R3 ' il 2! q il 12 O O H OR 4 5 dans laquelle R et R sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle, en traitant l'ester IC à IH, IJ, IK ou IL par une amine de formule E 20 4 5 E HNR4R5 On prépare les composés de l'invention dans la N -N formule desquels R1 est le tétrazole ( - |) et A N-N H est CH=CH ou (CH2)2, comme décrit dans la séquence réactionnelle "K", consistant à faire réagir l'alcool XVII' XVII' (CH2)mCHO CH2OH v. (o m est un nombre de 1 à 4) (préparé comme décrit dans le brevet US N 4.143.054) avec un réactif de Wittig, de formule G N N G (C6H5)3PBr-CH2-(CH2)n Il N-N I H en présence d'une base, telle que le t-butylate de potassium ou le complexe hydrure de sodiumdiméthylsulfoxyde, en utilisant un rapport molaire XVII':G situé dans l'intervalle d'environ 1:1 à environ 0,2:1, pour former le composé hydroxyméthylé IIC N-N IIC N -{N IIC (CH2)m-CH=CH-(CH2)n il N-N H \\ CH2OH ou que l'on peut ensuite utiliser à son tour (éventuellement sous sa forme réduite IID) dans les séquences réactionnelles "A" et "B", à la place des composés II ou IIA, pour former les composés de l'invention de formule IN dans laquelle A est -CH=CH- ou (CH2)2 N-N IN (CH2 -A-(CH) N -N H -(CH2)p-X-C-NH-(CH2)q-C-N-R3 0 O - O OR2 Comme le montre la séquence réactionnelle "L", on prépare les composés de l'invention dans la formule desquels N -N R1 est - H IIC ou IID en le thiol correspondant IIE, en utilisant des modes opératoires tels que ceux qui sont décrits dans la séquence A(2), puis en transformant le thiol IIE en le composé IO à l'aide de modes opératoires décrits ci-dessus dans la séquence "A". Ou bien, on peut préparer le composé IN ou IO dans la formule duquel A est (CH2)2 en réduisant le composé IN ou IO dans la formule duquel A est CH=CH, en le traitant par de l'hydrogène en présence de palladium sur charbon. Dans la séquence réactionnelle identifiée par "M", O OR5 lorsque, dans la formule I, R est CN /, o R est un \R4 atome d'hydrogène ou un radical alkyle, on traite par du carbonyldiimidazole (CDI) une solution de l'acide IP dissous dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne (THF), et on agite le mélange à la température ambiante sous azote. On ajoute goutte à goutte l'ester actif résultant à une solution froide de chlorhydrate d'amine de formule H 25 OR5' HN * HC1 H \ -R4 (dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, en utilisant un rapport molaire ester actif:H situé dans l'intervalle d'environ 0,3:1 à environ 1:1, et de préférence égal à 0,5:1 environ) et de triéthylamine dans du tétrahydrofuranne, pour former l'hydroxamate IQ OR5' (CH2)m-A-(CH) -CON IQ _C-N-R3 y \ 0 OH OR Comme le montre la séquence réactionnelle "N", on peut transformer les esters IA à IL en les acides libres correspondants, c'est-à-dire les composés de formule IP (CH2)m-A-(CH2)n-CO2H IP -C-N-R3 (CH2)p-X-9-HN-(CH2)q C-N-R 2 p 2 q il ' 2 0 O O R en traitant les esters par une base, telle que l'hydroxyde de lithium, la soude ou la potasse, pour former le sel de métal alcalin correspondant, puis en neutralisant à l'aide d'un acide, tel que l'acide chlorhydrique dilué ou l'acide oxalique, pour former les composés acides de l'invention de formule IP. On forme le sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'un quelconque des acides de formule I de la présente invention en faisant réagir une solution de cet acide dans un 30 solvant inerte tel que le méthanol avec du tris(hydroxyméthyl)aminométhane, puis en chassant le solvant par évaporation pour laisser subsister le sel voulu. Les composés de cette invention ont quatre centres d'asymétrie indiqués par les astérisques de la formule I. Il 35 sera toutefois évident que chacune des formules dessinées cidessus qui ne comporte pas d'astérisques représente cependant l'ensemble des stéréo-isomères possibles. Chacune des différentres formes stéréo-isomères entre dans le champ d'application de l'invention. Les diverses formes stéréo-isomères des composés de l'invention, à savoir les formes cis-exo, cis-endo et toutes les formes trans, ainsi que les couples stéréo-isomères, peuvent être préparées comme indiqué dans les exemples d'application qui suivent, et en utilisant les produits de départ et en suivant les modes opératoires qui sont indiqués dans le brevet US N 4.143.054. Des exemples de ces stéréoO10 isomères sont donnés ci-dessous. (CH2)m-A-(CH2)n-R1 Ia --H lS (CH2)p -X-C-N-(CH2)qC-N-R3 \ | wO H O R O H (cis-endo) H O (CH2) -X-C-N-(CH) -C-N-R OH OR (cis-exo) 2598419 33 H Ic - CH2) -A-(CH) -R 3 \ I' OH OR O H (trans) (CH) -A-(CH2) -R 2 m 2 n Id --H I j 3 O (CH)-X-C-N-(CH2) C-N-R,Ip q Il ' O H O R (trans) Le noyau de chacun des composés de l'invention est représenté sous la forme O pour plus de commodité, mais on se rendra compte que le noyau des composés de l'invention pourrait aussi bien être représenté sous la forme O Les composés de cette invention sont des agents cardiovasculaires utilisables comme inhibiteurs d'agrégation plaquettaire, par exemple pour inhiber l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique, par exemple pour le traitement de thromboses telles que les thromboses coronaires ou cérébrales, et pour inhiber la bronchoconstriction. Ce sont également des antagonistes sélectifs des récepteurs de la thromboxane A2 et des inhibiteurs sélectifs de la synthétase, et ils ont par exemple un effet vasodilatateur pour le traitement des ischémies du myocarde, telles que l'angine de poitrine. Les composés de cette invention peuvent également être utilisés en association avec un inhibiteur de phospho15 diestérase (PDE) d'AMP cyclique, tel que la théophylline ou la papavérine, pour la préparation et l'entreposage de concentrés plaquettaires. Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à diverses espèces de mammifères connues pour être sujettes à de telles maladies, par exemple l'homme, le chat, le chien, et les mammifères similaires, à une dose efficace comprise dans l'intervalle posologique d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg, et notamment d'environ 2 à 25 mg/kg, en une 25 seule dose ou en deux à quatre doses quotidiennes fractionnées. Le principe actif peut être utilisé dans une composition telle que comprimés, capsules, solutions ou suspensions contenant d'environ 5 à environ 500 mg, par unité 30 posologique, d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. On peut les formuler de manière classique avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique 35 pharmaceutique acceptée. Comme indiqué également dans l'exposé qui précède, certains membres du groupe servent en outre d'intermédiaires pour la préparation d'autres membres du groupe. Les composés de l'invention peuvent également être administrés par voie locale pour traiter des maladies des vaisseaux périphériques, et en tant que tels ils peuvent être présentés sous forme de crème ou de pommade. Les exemples suivants représentent des formes de réalisation préférées de la présente invention. Sauf indication contraire, toutes les températuressont exprimées en degrés Celsius. Exemple 1 Acide [1l,2a(5Z),3a,45]-7-[3-[[[[[2-[(4-hydroxyphényl)amino]2oxoéthyl]aming]carbonyl]oxy]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [15,2a(5Z),3a,4g]-7-[315 [(chloroformyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2yl] - 5-hepténoique et B. Ester méthylique de l'acide [1g,2a(5Z),3a,45]-7-[3[[[[[2-[4acétoxyphényl)amino]-2-oxoéthyll]amino]20 carbonyl]oxylméthyl]-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5hepténoique A une solution de 268 mg d'ester méthylique d'acide [1I,2a(5Z),3a,43]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2. 2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (préparé comme décrit dans les brevets US N s 4.500.723 et 4.143.054) (1 mmole) dans 5 ml de chlorure de méthylène sec à 0 C, sous atmosphère d'argon, on a ajouté goutte à goutte 6 ml d'une solution à 12,5 % de phosgène dans du benzène. Après avoir agité à 25 C pendant deux heures, on a purgé l'excès de phosgène à l'aide d'un courant d'argon pour laisser une solution du composé du titre A dans du chlorure de méthylène. A cette solution à 25 C, on a ajouté 700 ml d'un sel d'acide trifluoracétique de 2-oxo-2(4-acétoxyanilinyl)éthylamine (2 mmoles, 2 équivalents) et 1 ml de pyridine. On a continué l'agitation pendant une heure 35 à 25 C, puis on a dilué le mélange réactionnel avec 30 ml de chlorure de méthylène. On a lavé la solution avec 10 ml d'acide chlorhydrique 1 N, 10 ml d'eau, puis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et on l'a concentrée. On a trituré le résidu avec de l'éther pour obtenir 230 mg du composé du titre B sous la forme d'un solide blanc. C. Acide [1,2a(5Z),3a14 ]-7-[3-[[[[[2-[(4-hydroxyphényl)5 amino]-2oxoéthyl]amino]carbonyl]oxy]méthyll]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5hepteénoique A une solution de 220 mg de l'ester de la partie B (0,43 mmole) dans 8 ml de THF à 25 C, on a ajouté 2 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 6 N. Après avoir agité à 25 C 10 pendant 28 heures, on a dilué le mélange réactionnel avec ml de chlorure de méthylène. On a séparé les couches, et on a extrait la couche aqueuse avec deux fois 10 ml de chlorure de méthylène. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble de la couche organique et on l'a concentrée pour 15 laisser 210 mg d'une mousse blanche. On a purifié celle-ci dans une colonne de gel de silice. Par élution avec 5 % à % d'un mélange de méthanol et de chlorure de méthylène, on a obtenu 112 mg du produit du titre sous,la forme d'une mousse blanche. CCM: gel de silice; 10 % MeOH/CH2C12; Rf = 20 0,31. [a]D = + 7,3, C = 1,5 mg/ml MeOH. Anal. - calc. pour C23H300,3 H: C23H30N2070, 2 C, 61,13; H, 6,83; N, 6,20 Trouvé: C, 61,19; H, 6,87; N, 6,07. Exemple 2 Acide [1,2a(5Z),3a,4]-7-]3-[[[[[2-(butylamino)-2-oxoéthyl]amino]carbonyl] oxy]méthyl]-7-oxabicyclo]-[221]hept-2-yl-5-hepténoique A une solution d'environ 1 mmole d'ester méthylique d'acide [1,2a(5Z),3a,4i]-7-[3(chloroformyloxyméthyl)-730 oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (préparé comme décrit dans la partie A de l'exemple 1) dans 10 ml de chlorure de méthylène, on a ajouté 490 mg d'un sel d'acide trifluoracétique de 2-oxo-b-butylamino)éthylamine (2 mmoles, 2 équivalents) et 1 ml de pyridine. On a continué l'agitation 35 pendant une heure à 25 C et on a dilué le mélange réactionnel avec 30 ml de chlorure de méthylène. On a lavé la solution avec 10 ml d'acide chlorhydrique 1 N, 10 ml d'eau, ouis on l'a séchée sur sulfate de magnésium et on l'a c.ncen..e oour obtenir 330 mg d'une huile brute. On a purifié cette huile dans une colonne de gel de silice. Par élution avec 50 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, on a obtenu 95 mg d'ester méthylique d'acide [15,2a(5Z),3a,4e]-7-[3-[[[[[2(butylamino)-2-oxoéthyl] amino]carbonyl]oxy]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique sous la forme d'une huile limpide. A une solution de 95 mg (0,22 mmole) de l'ester de 10 la partie A dans 4 ml de THF à 25 C, on a ajouté 1 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 6 N. Après avoir agité à 25 C pendant 20 heures, on a dilué le mélange réactionnel avec ml de chlorure de méthylène. On a séparé les couches, et on a séché la couche aqueuse sur du sulfate de magnésium, puis on l'a concentrée pour obtenir 75 mg de produit brut. On a effectué la purification dans une colonne de gel de silice. Par élution avec 3 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, on a obtenu 28 mg du composé du titre sous la forme d'une huile. CCM: gel de silice; 10 % MeOH/CH2C12; 20 Rf = 0,37. [a] D = + 2,2 , c = 2,7 mg/ml MeOH. Anal. - calc. pour C21H34N206 0,55 H20: C 21H34N206.0,55 H2O C, 60,00; H, 8,42; N, 6,66 Trouvé: C, 60,00; H, 8,31; N, 6,29. Exemple 3 Acide [1l,2a(5Z),3a(R),45]-7-[3-[[[[2-[4-hydroxyphényl)amino]-2-oxoéthyl] amino]carbonyl]thio]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoîque A. Ester méthylique de l'acide [1,2a(5Z),3a,4g]-7-[3mercap tométhyl)-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-530 hepténoique (1) Ester méthylique de l'acide [10,2a(5Z),3a,4g]-7-[3(tosyloxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1l]hept-2yl]-5hepténoique On a ajouté goutte à goutte du chlorure de tosyle 35 (4, 256 g, 22,4 mmoles),dissous dans 30 ml de chlorure de méthylène, à une solution agitée magnétiquement d'ester méthylique d'acide [l1,2a(5Z),3a, 45]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (préparé comme décrit dans le brevet US N 4.143.054) (3 g, 11,2 mmoles) dans 30 ml de pyridine à 0 C. Une fois l'addition terminée, on a réchauffé le mélange réactionnel à la température ambiante, et on l'a agité pendant une nuit. On a ensuite versé le mélange réactionnel dans un mélange de glace et d'eau et on a agité pendant 30 minutes. On a extrait les produits avec trois fois 80 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé l'ensemble des couches d'acétate d'éthyle avec trois fois 40 ml d'acide chlorhydrique 3 N, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de la saumure, et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu un solide blanc, que l'on a fait cristalliser dans de l'éther isopropylique pour obtenir le 15 tosylate du titre correspondant sous la forme de cristaux aciculaires (4,23 g, 89 %), p.f. 68-70 C. (2) Ester méthylique de l'acide [1g,2a(5Z),3a,45]-7-[3(acétylthiométhyl)7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5hepténoique A une solution de 1,18 g (3 mmoles) du tosylate de la partie A de l'exemple 3 dans 30 ml de THF sec, on ajoute, en agitant, 1,14 g (10 mmoles) de thioacétate de potassium. * On chauffe le mélange réactionnel au reflux pendant plusieurs heures, puis on le refroidit, on le dilue avec de l'acétate 25 d'éthyle et on le lave avec de l'eau. On sèche la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre. On chromatographie le résidu brut dans une colonne de gel de silice, en éluant avec 5 à 20 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, pour obtenir le thioacétate du titre. 30 (3) Ester méthylique de l'acide [10,2a(5Z),3a,4I]-7-[3(mercaptométhyl)-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5hepténoique A une solution de 620 mg (2 mmoles) du thioacétate de la partie A (2) dans 10 ml de méthanol, on ajoute, en agitant à 0-5 C, 700 mg (5 mmoles) de carbonate de potassium en poudre. On agite le mélange réactionnel pendant quelques heures à 0- 5 C, après quoi on le dilue avec de l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'eau. On sépare l'extrait organique et on le sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Par élimination du solvant sous pression réduite, on obtient le thiol du titre. B. Ester méthylique de l'acide [15,2a(5Z),3a,41]-7-[3[(chloroformylthio) méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2yl]-5-hepténoique et Co Ester méthylique de l'acide [1g,2a(5Z),3a(R),4g]-7-[310 [[[[[2-[4-(acétoxyphényl)amino]-2oxoéthyl]amino]carbonyl]thio]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]5hepténoique En suivant le mode opératoire des parties A et B de l'exemple 1, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [il,2a(5Z), 3a,45]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique par l'ester de la partie A de l'exemple 3, on obtient les composés du titre. D. Acide [1l,2a(5Z),3a(R),41]-7-[3-[[[[2-[(4-hydroxyphényl)amino]-2oxoéthyl]amino]carbonyl]thio]méthyl]-7-oxabi20 cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5hepténoique En suivant le mode opératoire de la partie C de l'exemple 1, mais en remplaçant l'ester de la partie B de l'exemple 1 par l'ester de la partie C ci-dessus, on obtient le composé du titre. Exemple 4 [l1,2a(5Z),3a,4i]-N-Méthyl-7-[3-[[[[[2-(butylamino)-2-oxoéthyl] amino]carbonyl]oxy]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2yl]-5-hepténamide On ajoute 40 % de MeNH2 dans 2 ml d'eau à une 30 solution agitée magnétiquement de l'ester préparé dans l'exemple 2 (300 mg) dans 14 ml de THF à la température ambiante. On continue l'agitation pendant une nuit (17 heures) à la température ambiante. On concentre le mélange réactionnel sous vide pour obtenir un produit brut que l'on 35 purifie dans une colonne de gel de silice. On obtient ainsi le composé du titre. Exemple 5 Acide (],2d,3a,4g)-7-[3-[[[[[2-(butylamino)-2-oxoéthyl]- amino]carbonyl]oxy]méthyl]-7-oxabicYclo[2.2.l]hept-2-yl]heptanoique A. Ester méthylique de l'acide (1g,2a,3a,4g)-7-[3-(hydroxy5 méthyl)-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-heptanoique A 800 mg (3,0 mmoles) de l'ester méthylique d'acide [1,2a(Z),3a,4!]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2. 1]hept-2-yl]-5-hepténoique (préparé comme décrit dans le brevet US N 4. 143.054) dissous dans 120 ml d'acétate d'éthyle, on a 10 ajouté, sous atmosphère d'argon, 160 mg de palladium à 5 % sur charbon. On a remplacé l'atmosphère d'argon par une légère pression positive d'hydrogène, et on a agité le mélange réactionnel pendant 8 heures à 25 C, puis on l'a filtré sur un tampon de Celite et on l'a fait évaporer pour 15 obtenir 730 mg (90 %) du composé du titre A. B. Acide (15,2a,3a,45)-7-[3-[[[[[2(butylamino)-2-oxoéthyl]amino]carbonyl]oxy]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1] hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire de la partie A de l'exemple 1, et de l'exemple 2, mais en remplaçant l'alcoolester utilisé dans la partie A de l'exemple 1 par l'alcoolester de la partie A cidessus, on obtient le produit du titre. Exemple 6 Acide [1,2a(5Z),3a,4g]-7-[3-[2-[[[[2-(butylamino)-2-oxoéthyl]amino] carbonyl]oxyléthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2yl]-5-hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [15,2a(Z),3a,45]-7-[3-(2oxo)éthyl-7-oxabicyclo[2.2. 1]hept-2-yl]-5-hepténoigue Dans un ballon à trois cols et à fond rond de ml, sec, contenant un barreau d'agitation, on a introduit 12,9 g (37,7 mmoles) de chlorure de méthoxyméthyltriphényl phosphonium ((C6H5)3P +CH2OCH3Cl-) sec et 235 ml de toluène distillé (conservé sur tamis moléculaire). On a agité la 35 suspension résultante dans un bain de glace, sous argon, jusqu'à ce qu'elle soit froide, puis on lui a ajouté goutte à goutte une solution 1,55 M de 18,3 ml (28,3 mmoles) de tamylate de potassium dans du toluène. Il s'est forme une solution rouge vif, que l'on a agitée à 0 C pendant encore 35 minutes. Ensuite, on a ajouté une solution de 4,97 g (18,8 mmoles) d'ester méthylique d'acide [1S-[1,2a(5Z), 3a,4g]]-75 [3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique dans 60 ml de toluène, au moyen d'une ampoule à robinet, en 35 minutes, en laissant en place le bain de glace. On a ensuite stabilisé le mélange réactionnel en lui ajoutant 2,3 mg (39 mmoles) d'acide acétique dans 5 ml d'éther. Le mélange réactionnel a immédiatement viré au jaune pâle et on l'a immédiatement versé dans 200 ml de chlorure d'ammonium saturé, puis on l'a extrait avec quatre fois 200 ml d'éther. On a lavé l'ensemble des phases éthérées avec une solution saturée de chlorure de sodium, on l'a séché sur sulfate de 15 magnésium et on l'a concentré pour obtenir une huile jaune dans un solide cristallin blanc (oxyde de phosphine). On a trituré le solide blanc avec de l'acétate d'éthyle et on a purifié la liqueur-mère par chromatographie dans une colonne de silice LPS-1. Les fractions obtenues étaient: (A) ester 20 méthylique d'acide [1S-[15,2a(Z),3a,4j]]-7-[3-(2-oxo)éthyl7-oxabicyclo[2. 2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique, (B) ester méthylique d'acide [1S-[le,2a(Z), 3a,4j]]-7-[3-(2-méthoxy)éthényl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5hepténoique, et (C) ester méthylique d'acide [1S-[1,2a(Z),3a,4j]]-7-[3-(2,2-di25 méthoxy) éthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique. On traite les composés (B) et (C) par de l'acide trifluoracétique pour les transformer respectivement en composé (A). B. Ester méthylique de l'acide [1p,2a(5Z),3a,40]-7-[3-(230 hydroxyéthyl)7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5hepténoique On traite l'aldéhyde (1,4 g, 5 mmoles) de la partie A, dans 50 ml de méthanol, par du borohydrure de sodium (0,19 g, 5 mmoles) sous atmosphère d'argon à 0 C. Arès avoir 35 agité à 0 pendant une heure, on stabilise le mélange réactionnel en lui ajoutant de l'acide chlorhydrique 2 N (jusqu'à pH 2). On chasse le méthanol sous vide et on reprend le mélange réactionnel dans de l'éther. On lave la solution éthérée avec une solution saturée de bicarbonate de potassium, avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on la sèche sur sulfate de magnésium. On fait évaporer l'éther pour obtenir le composé du titre B. C. Acide [1,2a(Z),3a,45]-7-[3-[[[[[2-(butylamino)-2oxoéthyl]amino]carbonyl]oxy]éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept2-yl]-5hepténoique En suivant le mode opératoire de la partie A de l'exemple 1, et de l'exemple 2, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans la partie A de l'exemple 1 par l'alcool de la partie B ci-dessus, on obtient le composé du titre. Exemple 7 Acide (l1,2a,3a,4g)-7-[3-[[[[[2-(butylamino)-2-oxoéthyl]15 amino] carbonylloxy]éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5heptanoïque En suivant les modes opératoires des exemples 5 et 2, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide (1,2a(Z),3a,4ç]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2. 2.1]20 hept-2-yl]-5- hepténoique par l'ester méthylique de l'acide (1 Exemple 8 Acide [ l,2a(5Z),3a,45]-7-[3-[4-[[[[2-(butylamino)-2-oxo25 éthyl]amino] carbonyl]oxy]butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2yl]-5-hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [15,2a(5Z),3a,45]-7-[3-(3oxo)propyl-7-oxabicyclo[2. 2.i]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de la partie A de l'exemple 6, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [l1,2a(Z) ,3a,43]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5hepténoique par l'ester méthylique de l'acide [1,2a(Z),3a,4J]-7-[3-(2-oxo)éthyl-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5hepténoique, on obtient le composé du titre A. B. Ester méthylique de l'acide [1H,2a(Z),3a,45]-7-[3-(4oxo)butyl-7oxabicyclo[2.2.]ihept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de la partie A de l'exemple 6, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [1,2a(Z),3a,4l]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]5hepténoique par l'aldéhyde de la partie A ci-dessus, on obtient le composé du titre B. C. Ester méthylique de l'acide [1g,2a(Z),3a,4g]-7-[3(4hydroxybutyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5hepténoique En suivant le mode opératoire de la partie B de l'exemple 6, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [15,2a(Z),3a,45]-7-[3-(2-oxo)éthyl-7-oxabicyclo[2.2. 1]hept-2-yl]-5-hepténoique par l'aldéhyde du titre B ci-dessus, on obtient l'alcool du titre C. D. Acide [1l,2a(Z),3a,43]-7-[3-[4-[[[[2(butylamino)-2oxoéthyl]amino]carbonyl]oxy]butyl]-7-oxabicyclo[2.2.11]15 hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de la partie A de l'exemple 1, et de l'exemple 2, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans la partie A de l'exemple 1 par l'alcool de la partie C ci-dessus, on obtient le composé du titre. 20 Exemple 9 Acide [l1,2a(5Z),3a,4g]-8-[3[[[[[2-(butylamino)-2-oxoéthyl]amino]carbonyl]oxy]méthyl]-7-oxabicyclo[2. 2.1]hept-2-yl]-5octénoique A. (1i,2a,3a,4g)-3-[3-(Hydroxyméthyl)-7oxabicyclo[2.2.1]25 hept-2-yl]propionaldéhyde On a refroidi à 0 C une suspension de chlorure de méthoxyméthyltriphénylphosphonium (1,09 kg, 3, 18 moles) dans 3 1 de tétrahydrofuranne séché sur tamis de Burdick et Jackson, et on a traité goutte à goutte par du t-amylate de 30 potassium 1,4 M dans du toluène (1910 ml, 2,67 moles) en 20 minutes. On a agité à 0 C pendant une heure la solution rouge foncé résultante. On a ensuite traité lentement le mélange, en cinq minutes, par l'hémiacétal solide (composé XIII dans la séquence réactionnelle C) préparé comme décrit dans l'exemple 3 du brevet US N 4.143.054 (200 g, 1,28 mole). La température s'est élevée progressivement à 23 C. On a agité énergiquement le mélange à la température ambiante pendant 90 minutes. On a ensuite refroidi le mélange réactionnel à 0 C et on l'a traité lentement par de l'acétaldéhyde (124 ml, 2,2 moles) en 10 minutes. On a dilué le mélange avec 2500 ml d'eau et on l'a traité par de l'acide chlorhydrique à 10 % jusqu'à pH 7. On a ensuite extrait le mélange avec 7 fois 2 litres d'éther. On a séché l'ensemble des extraits éthérés sur du sulfate de magnésium, on a filtré, et on a concentré les filtrats sous vide. On a traité le mélange résultant par 4 litres d'éther isopropylique, et on a agité pendant une 10 nuit. On a refroidi le mélange à - 10 C pendant 90 minutes, puis on l'a filtré. On a lavé soigneusement les solides avec de l'éther isopropylique. On a concentré le filtrat sous vide en un résidu huileux (460 g). On a traité ce résidu huileux par 4000 ml d'eau et on a agité énergiquement pendant deux 15 heures. On a fait décanter la couche aqueuse et on a traité le résidu huileux encore deux fois avec de l'eau (2 fois 1 litre). Après le troisième lavage, le résidu s'est solidifié et on l'a filtré. On a concentré sous vide à 3,5 litres l'ensemble des triturats aqueux. On a filtré le mélange trouble sur une couche de Celite. On a à nouveau concentré le filtrat à un volume de 2,3 litres. On a refroidi la solution trouble dans un bain de glace et on l'a traitée lentement par 683 ml d'acide chlorhydrique concentré. On a ensuite agité le mélange à la température ambiante pendant trois heures. Au bout de ce temps, on a neutralisé la solution en lui ajoutant lentement 720 g de bicarbonate de sodium solide. On a filtré le mélange sur une couche de Celite, puis on l'a extrait avec 4 fois 2 litres d'hexane, puis avec 10 fois 2 litres d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des extraits dans l'acétate d'éthyle et on les a concentrés sous vide. On a trituré le résidu solide avec 1 litre d'hexane, on a filtré, et on a séché sous vide pour obtenir 220 g (100 %) du composé voulu (hémiacétal B dans la séquence réactionnelle C), p.f. 104-105 C, [a]D = + 27V, 35 c = 1 MeOH. CCM: gel de silice; acétate d'éthyle; R = 0,3; sulfate f de cérium. On a répété le processus Wittig précédent sur l'hémiacétal B utilisé à la place de l'hémiacétal XIII, pour former l'aldéhyde du titre. B. Ester méthylique de l'acide [1g,2a(Z),3a,4g]-8-[35 hydroxyméthyl)-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-octénoique On a préparé un réactif de Wittig dans du diméthylsulfoxyde (séché sur hydrure de calcium) en ajoutant une solution de méthylsulfinylméthide de sodium (préparé en chauffant 600 mg d'hydrure de sodium dans 60 ml de diméthyl10 sulfoxyde à 75 jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène cesse) goutte à goutte à une solution de 5,32 g (12 mmoles) de bromure de 4-carboxybutyl triphénylphosphonium dans 100 ml de diméthylsulfoxyde. Après formation de la première couleur orange persistant pendant plus de 10 secondes, on a ajouté une quantité équivalente de base pour former l'ylure. A cette solution orange foncé, on a ajouté une solution de l'aldéhyde de la partie A (1,02 g, 6 mmoles) dans 20 ml de diméthylsulfoxyde, et on a agité le mélange résultant à la température ambiante pendant 45 minutes. On a stabilisé le 20 mélange réactionnel en lui ajoutant 24 mmoles d'acide acétique, et on a versé le mélange dans 300 ml de saumure, puis on l'a extrait avec trois fois 200 ml d'éther. Par concentration de ces extraits, on a obtenu une huile que l'on a agitée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium 25 jusqu'à ce que de l'oxyde de triphénylphosphine cristallin se forme dans le mélange. On a lavé ce mélange avec du benzène et on l'a acidifié avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. On a saturé de sel la couche aqueuse et on l'a extraite avec de l'éther. Par séchage des extraits sur sulfate de sodium et concentration, on a obtenu 2,43 g de produit brut. On a agité le mélange pendant 24 heures avec de la soude aqueuse à 10 %, et on l'a à nouveau isolé par acidification et extraction à l'éther. On a purifié le produit sur 70 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 50/50 d'acétate d'éthyle et 35 d'hexane, ce qui a donné 1,1 g d'acide. On a traité ce dernier par du diazométhane (CH2N2) dans de l'éther éthylique pour obtenir le composé du titre. C. Acide [1],2a(Z),3a,4]-8-[3-[[[[[2-(butylamino)-2-oxo- éthyl]amino]carbonyl]oxy]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5octénoique En suivant le mode opératoire de la partie A de l'exemple 1, et de l'exemple 2, mais en remplaçant l'ester utilisé dans la partie A de l'exemple 1 par l'ester du titre B ci-dessus, on obtient le composé du titre. Exemple 10 [15,2a(Z),3a,45]-6-[3-[[[[[2-(Butylamino)-2-oXoéthyl]amino]10 carbonyl] oxy]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1-(1Htétrazol-5-yl)-4-hexène A. [1i,2a(Z),3a,4g]-6-[3-Hydroxyméthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1-(1Htétrazol-5-yl)-4-hexène A 5,5 g (11,8 mmoles) de bromure de triphényl-4(1H15 tétrazol-5-yl)butyl phosphonium dans 100 ml de tétrahydrofuranne (THF) à 0 , on ajoute 2,78 g (23,6 mmoles) de tbutylate de potassium. On agite le mélange réactionnel à 25 pendant 30 minutes et on ajoute de l'(exo)octahydro-5,8époxy-lH-benzopyran-3-ol (2g, 11,8 mmoles, préparé comme décrit dans le brevet US N 4.143.054) dans 30 ml de THF. On agite le mélange réactionnel pendant deux heures et on le stabilise avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué. On extrait la couche aqueuse avec 250 ml d'acétate d'éthyle. On fait évaporer sous vide l'ensemble des solutions organiques, 25 on dilue avec 500 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, on lave avec 100 ml d'éther, on acidifie à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique dilué, et on extrait avec trois fois 500 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium anhydre l'ensemble des solutions organiques, et on les purifie par chromatographie sur silice en utilisant comme éluant 5 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir 2 g du composé du titre A. B. [l15, 2a(5Z),3a,45]-6-[3-[[[[[2-(Butylamino)-2-oxoéthyl]amino]carbonyl]oxy] méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-235 yl]-l-(1H-tétrazol-5-yl)-4-hexène En suivant le mode opératoire de la partie A de l'exemple 1, et de l'exemple 2, mais en remplaçant le composé hydroxyméthylé utilisé dans la partie A de l'exemple l par le composé de la partie A ci-dessus, on obtient le composé du titre. Exemple 11 [1],2a(5Z),3a,4g]-7-[3-[[[[[2-(Butylamino)-2-oxoéthYl]amino]carbonyl]oxy] méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-Nhydroxy-N-méthyl-5-hepténamide On traite une solution de l'acide de l'exemple 2 (0,82 mmole) dans 5,0 ml de tétrahydrofuranne sec par 0,82 l0 mmole de carbonyldiimidazole (CDI) à 0 C, puis on agite à 0 pendant une heure et à la température ambiante pendant encore une heure. On ajoute goutte à goutte le mélange réactionnel dans une solution froide (0 , glace-eau) de chlorhydrate de méthylhydroxylamine à 98 % (139,8 mg; 1,64 mmole; 2 éq.) et 15 de triéthylamine (0,34 ml; 2,46 mmoles; 3 éq.) dans 2 ml de tétrahydrofuranne. On agite le mélange à 0 sous azote pendant 30 minutes et à la température ambiante pendant une nuit, on dilue avec 10 ml d'eau, et on extrait deux fois avec ml de dichlorométhane. On lave l'extrait organique avec 20 10 ml d'acide chlorhydrique 1 N, 5 ml de bicarbonate de sodium à 5 % et 10 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on fait évaporer à siccité, ce qui donne le produit brut, que l'on purifie dans une colonne de gel de silice pour obtenir le composé du titre. 25 Exemple 12 Acide [l1,2a(6Z),3a,4g]-7-[3-[[[[t[2(butylamino)-2-oxoéthyl]amino]carbonyl]oxy]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-6hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [1g,2a(6Z),3a,4g]7-[330 hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[22.2.1]hept-2-yl]hepténoique On refroidit dans un bain de glace une suspension de bromure de carboxypentyl triphénylphosphonium dans du THF, et on la traite goutte à goutte par du KOt-amylate 1,4 M dans du toluène. Une fois cette addition terminée, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'agite pendant 6 heures. A cette solution agitée, on ajoute ensuite une solution de l'hémiacétal XIII (séquence réactionnelle G) (prépare comme décrit dans l'exemple 3 du * brevet US N 4.143.054) dans du THF, goutte à goutte en 30 minutes. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant une nuit (15 heures). On refroidit le mélange dans un bain de glace et on le stabilise avec de l'acide acétique. On chasse le solvant sous vide et on dissout le résidu résultant dans une solution saturée de chlorure de sodium. On extrait celle-ci avec du chloroforme. On extrait ensuite les couches chloroformiques avec une solution saturée de bicarbonate de 10 sodium. On acidifie les extraits aqueux à pH de 3,5 environ en leur ajoutant une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, puis on les extrait avec plusieurs fractions de chloroforme. On concentre sous vide l'ensemble des extraits chloroformiques pour obtenir le produit brut. On estérifie l'acide brut avec un excès de diazométhane éthéré à 0 C, puis on purifie par chromatographie sur gel de silice pour obtenir l'ester du titre. B. Acide [1,2a(6Z),3a,4g]-7-[3-[[[[[2-(butylamino)-2-oxoéthyl]amino] carbonyl]oxy]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept20 2-yl].-6-hepténoique En suivant le mode opératoire de la partie A de l'exemple 1, et de l'exemple 2, mais en remplaçant le composé hydroxyméthylé utilisé dans la partie A de l'exemple 1 par l'ester de la partie A ci-dessus, on obtient le composé du 25 titre. Exemple 13 Acide [1,2a(2E),3a,45]-7-[3-[[[[[(2-(butylamino)-2-oxoéthyl]amino] carbonyl]oxy]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2yl]-2-hepténoique A. (15,2a, 3a,4l)-5-[3-(Hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]pentanal En suivant le mode opératoire de la partie A de l'exemple 9, mais en remplaçant l'hémiacétal XIII (voir la séquence réactionnelle C) par le (1g,2a,3a,4g)-3-[3-(hydroxy35 méthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl] propionaldéhyde, on obtient le (15,2a,3a,45)-4-[3-(hydroxyméthyl)-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]butanal. Puis, en répétant le mode opératoire de la partie A de l'exemple 9 sur le (15,2a,3a,- 4g)-4-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]butanal, on obtient l'aldéhyde du titre A. B. Ester méthylique de l'acide [1g,2a(2E),3a,45]-7[35 hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2hepténoique A une solution agitée de l'aldéhyde du titre A dans du méthanol, on ajoute du carbométhoxyméthylène triphénylphosphorane. On agite la solution résultante sous argon à la 10 température ambiante pendant 24 heures. On chasse ensuite le solvant sous vide et on triture avec de l'éther l'huile visqueuse résultante. On sépare par filtration l'oxyde de triphénylphosphine qui précipite, et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir un mélange des esters (E) et (Z). On 15 effectue lapurification par chromatographie pour obtenir l'ester du titre à l'état pur. C. Acide [1j,2a(2E),3a,4]-7-[3-[[[[[2-(butylamino)-2-oxoéthyl]amino] carbonyl]oxy]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-hepténoique En suivant le mode opératoire de la partie A de l'exemple 1, et de l'exemple 2, mais en remplaçant l'ester utilisé dans la partie A de l'exemple 1 par l'ester de la partie B ci-dessus, on obtient le composé du titre. Exemples 14 à 41 En suivant les modes opératoires exposés dans la description et décrits dans les exemples d'application cidessus, on peut préparer les composés suivants, de formule / (CH2)m-A-(CH2)n-R / \ \ (CH)p-X-C-N-(CH)qC-N-R O t 1 2, O O2 O O H O R Ex. No. 14. 15. 16. m A CH=CH (CH2)2 CH=CH (Cel2)n CH2 (CH2)2 (CH2)3 X o s S R1 Co2H C02H N-N N- N R2 1 H 2 C2l5 3 C253 3CH R3 H Cil3 -CH 2CH=CH-C113 (CH2), Ci2 Cl2 (CH2)2 il 17. 1 (CH2)2 (CH2)4 18. 0 CH=CH (CH2)5 CH 19. 2 CII=CH -CHCH i 3 20. 3 (CH2)2 -CCIl3 21. 4 (Cll2)2 (CII2)4 S s S o o S o CN(C113)C2H5 0 'I CN-OH I CH3 o Il CN-OCH3 H o i! CN-OC 11 1 2 5 CH3 o II CNIHC6Il5 1 CH3 2 Hl 3 C2H5 4 Il I C3Il7 o -cil 2C ii il -Cil -C=C-CII3 C611l5 C61l5 c îîi (C"3)2 (CH2)3 ui CD (cil2)3 (Cl2)4 ((cIl2)4 rO tn o oo o Ex. No. 22. 23. 24. 25. 26. 27. m A (C112) 113 Cll3 CH=CH -C-CII2 CI3 CII3 CII=CH -CH-CIl cil Il CH=CH CHCIj 3 (CH2)2 -C-CH F F F I I CII=CH -CII-CIIFF \!/ (Cil2)2 -C-CHI2(CH2)2 - (CH2)5- X R1 S Co2Li S 2 0 Co2Na 0 2 a sel de O CO2glucamine sel S C 02tris S CO211 N-N N l N Il p RR2 2 IH 3 CIi3 4 2 5 I!t 2 C4119 3 Il R3 C12C 6H5 - (CII2) 2C6115 -C6114-p-Cll3 -C61 4-p-011 -c C!12 (CHl2) t (Ci2) 5 (Cli2)5 (CH2)6 (Cil2) 6 I. -Cll Cil -Cl 2-Cil- ul Cll3 C2C-C12 S CNO2 CNHI2 28. 0 CH=CH 4 CiH2 -H u2KI CIl I 3 -CI 2- I-CI2- ro co %o Co Ex. No. m 29. O X R1 A (CH2)n - -2 n R2 I C2H5 R3 C6H5 CH C2 - CH2- C - S (CH2)2 30. I CH=CH CH2 31. 2 (CH2)2 (Cil2)2 o s 0 il CNOH H o Il CN(CH3)2 CNCI 1 3 0t1 2 H5 3 CH3 (Cll2)I Ci3 CHl2-CH2'CiC113 Cll3 -CH2 -22 1 CH3 31 3 -C-ClH CH -CiH-CiW (CH2) 2C61i5 C> OJ' t'> 32. 3 CH=CH (CH2)3 33. 4 (CH2)2 (CH2)4 FF / 34. O CH=CH -CI!2C- O oC02H S C02H N -N o -4,! N - N H 4 C 4 C2H5 I C3Hl7 2 C4i9 C419 C6lt5 C7H15 -CH2 - (Cil2)2- Il -(Cil2)3- Cil CH3 C!3 '3 -Cll2-C- S CN (C215)2I S CN (C2115) 2 cil 11 3 C49 CI1-C1'92- 3 C i11I :l5. 1 (Cil 2) 2 rN> Ln 1%3 o CD Ex. No. m A 36. 2 CH=CII 37. 38. 39. 40. 41. 3 (CI12)2 4 (C12)2 (C!12)n _2 n (CII2) s Cli F, 3 F, -C1l-Ctl(Cl!2)2 (cil2)3 (Cil2)4 (CH2)5 o s COOli N-N o--N O - N-N li x _ R1 o Il CNHC6Il5 R2 E 4 H 1 Il 2 il 3 CI!3 4 Cl3 1 Cil3 R3 (Cil2) 2CII=CtlIC.i 6ll 2 C 65 -CII2C61I5 C6 Il5 C41l9 C6115 CH2C6 i5 (CII)( C11I CII -CHI-CClI3 C2i3 -(CI 2) 3- (Cl2)2- u1 CO o CII=Cll (CHI2)2 Ctt=CI! s s C02Cil3 C02Cil3 C02H -CII2= c.H3 -Cil -CCII:I - (Cil2)2- ul %O "O REVENDICATIONS 1. Composé ayant pour formule 1 0 15 20 25 30 35 (CH2)m-A-(CH2)n-R1 (CH2)-X- C-N-(CH2) -C-N-R3 2 p lH 2 "il R2 0 0O o y compris tous ses stéréo-isomères, formule dans laquelle m est un nombre de 0 à 4; A est -CH=CH- ou -CH2-CH2-; n est un nombre de 1 à 5; R est un radical CO2H, CO2alkyle, CO2N - N N -N t O H un radical de formule CNR4R5, dans laquelle R4 et R5 sont identiques ou différents et sont un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, hydroxy, alcoxy inférieur ou aryle, au moins l'un de R4 et R5 étant autre que le groupement hydroxy et le radical alcoxy inférieur; p est un nombre de 1 à 4; X est O ou S; q est un nombre de 1 à 6; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et R3 est un radical alkyle inférieur, alcényle inférieur contenant de 2 à 12 atomes de carbone, aryle, arylalkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle. 2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R2 est un atome d'hydrogène et R3 est un radical alkyle ou aryle. 3. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel A est CH=CH. 4. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel m est égal à 1 et n est un nombre de 1 à 4. 5. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel p est égal à 1. 6. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel X est O. 7. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R1 est un radical CO2-alkyle ou CO2H. 8. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel m est égal à 1, n est un nombre de 2 à 4, A est CH=CH, R est un radical CO2-alkyle ou CO2H, pest égal à 1, R2 est un atome d'hydrogène, R3 est un radical alkyle, phényle ou phényle substitué, et X est O. 9. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [l1,2a(5Z),3a(R),4ç]-7-[3-[[[[[2-[(4hydroxyphényl)amino]-2-oxoéthyl]amino]carbonyl]oxy]méthyl]-7-oxabicyclo[2. 2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique ou un ester de celui-ci, y compris tous leurs stéréo-isomères. 10. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [l1,2a(5Z),3a(R),4i] -7-[3-[[[[[2-(butylamino)-2-oxoéthyl]amino]carbonyl]oxy]méthyl]-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2yl]-5-hepténoique ou un ester de celui-ci, y compris tous leurs stéréo-isomères. 11. Composition permettant d'inhiber l'agrégation 20 plaquettaire induite par l'acide arachidonique et la bronchoconstriction, comprenant une quantité efficace d'un composé tel qu'il est défini dans la revendication 1 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un porteur pharmaceutiquement acceptable pour ce composé.