FR 2599031 A1 19871127 FR 8607405 A 19860523 1 2599031 La présente invention a pour objet de nouveaux composés naphtyl aromatiques, leur procédé de préparation et leur utilisation en médecine humaine et vétérinaire et en cosmétique. Ces nouveaux composés trouvent une application dans le traitement topique et systémique des affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) et d'affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique et dans les maladies de dégénérescence du tissu conjonctif ainsi qu'une activité antitumorale. En outre ces composés peuvent être utilisés dans le 10 traitement de l'atopie qu'elle soit cutanée ou respiratoire et du psoriasis rhumatolde. Ces composés possèdent également une bonne activité sur les germes impliqués dans l'acné. Ils trouvent également une application dans le domaine 15 ophtalmologique, notamment pour le traitement des cornéopathies. Les composés naphtyl aromatiques selon l'invention peuvent être représentés par la formule générale suivante: R 1 R' R" ( R3 R3 R4 dans laquelle: nest 0 ou 1 R' représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical acyloxy, un radical alkoxy inférieur ou un radical NH2, R" représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkoxy inférieur, ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (= O), méthano (=CH2) ou 35 hydroxy-imino(=N-OH), R représente -CH2 OH ou le radical -COR8, r' R8 représentant un atome d'hydrogène, le radical -OR9 ou - N, \ r" R9 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou 40 ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxy 2 2599031 alkyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué (s), ou un reste ri d'un sucre ou encore le radical - (CH2) p - N/ > r" p étant 1, 2 ou 3 r' et r" identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome ou un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué(s), un reste d'aminoacide 10 ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle, R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, fluoroalkoxy inférieur, un radical - CF3, un radical cycloalkyle, un radical acyle inférieur, un atome d'halogène, une fonction OH, 15 une fonction amino éventuellement substituée, un radical acylamino inférieur ou un radical alkoxy carbonyl inférieur, R5, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou lorsque n = 1, R5 et R7, pris ensemble, peuvent former avec le noyau benzénique un cycle naphtalénique (R5 - R7 = - CH = CH -), et les sels desdits 20 composés de formule (I) ainsi que leurs isomères géométriques et optiques. Par radical alkyle inférieur, on doit entendre un radical ayant de 1 à 6 atomes de carbone notamment les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle. Par radical monohydroxyalkyle, on doit entendre un radical ayant de 25 2 à 6 atomes de carbone, notamment un radical hydroxy-2-éthyle, hydroxy-2-propyle ou hydroxy-2 éthoxyéthyle. Par radical polyhydroxyalkyle, on doit entendre un radical contenant de 3 à 6 atomes de carbone et de 2 à 5 groupes hydroxyles tels que les radicaux dihydroxy-1,3 propyle, dihydroxy-2,3 propyle ou le reste du 30 pentaérythritol. Par radical aryle, on doit entendre un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène, un hydroxy ou une fonction nitro. Par reste d'aminoacide, on doit entendre un reste dérivant par 35 exemple de la méthionine ou de l' ou Balanine. Par reste de sucre, on doit entendre un reste dérivant par exemple du glucose, du mannose, de l'érythrose ou du galactose. Par reste d'un sucre aminé, on doit entendre un reste dérivant de glucosamine, de galactosamine ou de mannosamine. 3 -2599031 Lorsque les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle, celuici est de préférence un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino, Par radical cycloalkyle on doit entendre un radical ayant de 5 à 12 atomes de carbone, notamment un radical cyclopentyle, cyclohexyle ou adamantyle. Le radical alkoxy inférieur est un radical ayant de 1 à 4 atomes de carbone de préférence un radical méthoxy, éthoxy, isopropoxy ou tertiobutoxy. Le radical acyle inférieur est de préférence le radical acétyle ou 10 propionyle. L'atome d'halogène est le chlore, le brome ou le fluor. Quand les composés selon l'invention se présentent sous forme de sels, il peut s'agir soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc, ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent au moins une 15 fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique notanent de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine. Selon une forme de réalisation préférée les composés selon l'invention correspondent à l'une des formules suivantes: 20 R' R' R"(Il) 3 dans laquelle: n est O ou 1 R'1, R'2 et R'4 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R'3 représente un radical alkyle inférieur ou un radical alkoxy inférieur, R' représente un radical OH et R" représente un atome d'hydro2ène ou 35 R' et R" forment ensemble un radical oxo (=0) et R représente - CH2 OH ou CO R'8 r' R'8 représentant - OR' 9 ou - N ri R' étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, r' 940 étant un atome d'hydrogène et run radical alkyle inférieur. tant un atome d'hydrogène et r".un radical alkyle inférieur. 3C/74783 R'1 R' R" R', (III) R' ' dans laquelle: R', R"', R'1, R'2, R'3, R'4 et R'8 ont les mêmes significations que celles données pour la formule (II) ci-dessus. Parmi les composés de formule (I) ci-dessus, on peut notamment citer les suivants: 1) - le (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, 2) - l'acide (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl6 naphtalène =- carboxylique-2, 3) - le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène 25 carboxylate de méthyle-2, 4) - l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2, ) - le N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2, 6) - le (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, 7) - l'acide (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2, 8) - l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxy-méthyl-6 35 naphtalène carboxylique-2, 9) - le N-éthyl (diméthyl5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxy-méthyl-6 naphtalène carboxamide -2, ) le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carbinol2, 11) - le trans (diméthyl-5,8 méthoxy -6 naphtyl-2) carbonyl-4 a méthyl cinnamate d'éthyle, 12) - l'acide trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 " méthyl cinnamique, 13) - le N-éthyl trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 a méthyl cinnamide, 14) - l'acide trans (diméthyl-5,8 méthoxy -6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 a méthyl cinnamique, ) - le (diméthyl-5,8 méthoxy -6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoate de 10 méthyle, 16) - l'acide (diméthyl -5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoïque, 17) - l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl4 benzolque, 18) - le (diméthyl-5,8 méthoxy -6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 phényl 15 carbinol, 19) - le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl4 benzaldéhyde, 20) - Le N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzamide. La présente invention a également pour objet le procédé de 20 préparation des composés de formule I telle que définie ci-dessus. Les composés de formule (I) dans laquelle R' et R" forment ensemble un radical oxo et n=O sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant: HOOC CICO SOC12 10 (-) (2) (2) + A1 C13 (CH2) 2C12F COR /L9 (4) (3) (4) 1) KOH, C2H50H 2) H + C D I -2 HNr %r" R2 R1 O R3 R4 (5) R2 R 0 r NX R 4 (6)R 3 (6) (5) R9 = alkyle de 1 à 20 C L'acide alkoxycarbonyl-4 benzolque (1) de départ est obtenu par oxydation du formyl-4 benzoate d'alkyle de préférence du formyl-4 benzoate de méthyle qui est un produit commercial. Le chlorure d'acide correspondant est préparé par action du chlorure de thionyle selon la méthode classique de préparation des chlorures d'acides. 40 La réaction de condensation du chlorure de l'acide alkoxy carbonyl-4 7 2599031 benzo!que (2) sur le dérivé naphtalénique (3) est effectuée dans les conditions de la réaction de Friedel-Crafts, c'est-à-dire en présence de chlorure d'aluminium anhydre dans un solvant organique tel que le dichloro-1,2 éthane à une température comprise entre 0 et 25 C sous agitation. A partir de l'ester (4) on accède par saponification à l'acide correspondant (5) qui peut ensuite être transformé en amide de formule (6) par action d'une amine de formule HN'"r en présence de N,N'carbonyldiimidazole (CDI). \rr" Pour certaines significations de R9 de la formule (I) en particulier 10 lorsque R9 représente un radical monohydroxy ou polyhydroxyalkyle, il est préférable de préparer l'acide (5) à partir de l'ester méthylique (4) (R9=-CH3) et ensuite d'estérifier l'acide ainsi obtenu en ester de l'alcool, choisi selon les méthodes connues. Lorsque dans les composés de formule (I) n=l, ceux-ci sont obtenus 15 selon le schéma réactionnel suivant: R2 R R2 R H OH R5 LiAlH ' THFr CO H N H2OH t02 2 R3 R4 3 R4 (5) R2 R (7) (8)(7) OR R2 R, (Alkyl I O-PC-0R C 5 R4 =0 (_8) 0R 7 R2R 0 (AlkylO0) 2-P-CH-CO2R9 R (8) >j 4 ' (9) -8- 2599031 Le céto-acide (5) est réduit en présence d'hydrure de lithium aluminium en diol correspondant (7) qui est alors oxydé en présence de chlorochromate de pyridinium (PCC) pour conduire au céto-aldéhyde (8). Ce dernier, par réaction de WIittig-Horner avec un phosphono acétate d'alkyle, 5 substitué ou non, conduit en présence d'hydrure de sodium dans un solvant organique tel que le THF, à l'ester insaturé de formule (9). L'ester de formule (9) peut ensuite etre transformé comme précédemment en acide correspondant puis en amide par action d'une amine de formule HN /r \ r" Les composés de formule (I) dans laquelle R' = OH et 'R"= H sont obtenus à partir des dérivés cétoniques, par réduction au borohydrure de sodium dans le THF. Les composés de formule (I) dans laquelle R'=R"=H sont obtenus par 15 réduction au zinc des dérivés cétoniques, dans l'acide acétique, en présence d'acide chlorhydrique. Ces réactions de réduction du carbonyle doivent bien entendu être compatibles avec la nature des différents substituants (R1 à R7) ainsi qu'avec le radical R. Il peut être souhaitable d'en assurer la protection éventuelle, 20 toutefois la réduction du carbonyle ne soulève aucune difficulté lorsque R=-CO2H. Les dérivés acyloxy des composés de formule (I) (R'= acyloxy C1-C4 et R"=H) sont obtenus en faisant réagir une forme activée d'acide tel qu'un anhydride ou un chlorure d'acide sur un composé de formule (I) dans laquelle 25 R'=OH et 'R"=H. Les dérivés alkoxy des composés de formule (I) (R'= alkoxy C1-C4 et R"= H) sont de même obtenus à partir des composés de formule (I) (R'=OH et R"'=H) selon les méthodes connues. Pour la préparation des dérivés acyloxy et alkoxy il est préférable 30 que le radical R soit une fonction ester, acide ou amide. Les composés de formule (III) dans laquelle R' et R" forment ensemble un radical oxo sont obtenus selon le schéma réactionnel suivant: HOOC _ (CO2R9 (1 0)29 SOC12 CiCO 02R9 (1 1) + (I) + 4? Q (14) 1) KOH, CH.,OH (14) : j 2) H+ CDI NHor ' r' R R1 O R3 R4 (15) O2H R R1 O ON/r 3 4.... r' (15) t I b) X = Br ou C1 et R9 = Alkyle C1 - C20 2599031 L'acide alkoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (10) de départ est obtenu par réaction de monosaponification du naphtalène dicarboxylate d'alkyle-2,6, de préférence à partir du naphtalène dicarboxylate de méthyle-2,6 qui est un produit commercial. Le chlorure d'acide correspondant (11) est préparé par action du chlorure de thionyle selon la méthode classique de préparation des chlorures d'acides. La réaction de condensation du chlorure de l'acide alkoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (11) peut être réalisée soit sur le dérivé naphtalénique (12) dans les conditions de la réaction de Friedel-Crafts, soit 10 sur le magnésien du dérivé halogéno naphtalénique (13). Les conditions de la réaction de Friedel-Crafts sont les mmes que celles données ci-dessus pour la préparation des composés de formule (4). La préparation du magnésien du dérivé halogéno naphtalénique (13) est réalisée dans le THF anhydre au reflux et la condensation du chlorure d'acide est 15 réalisée à une température d'environ O C dans le même solvant. Selon les mêmes méthodes que celles décrites ci-dessus pour les composés de formule (I) on peut accéder aux autres composés'de formule (III) à savoir les composés des formules (15) et (16) ainsi qu'aux composés de formule (III) dans laquelle R' et R", pris ensemble, sont différents d'un radical oxo. 20 La présente invention a également pour objet à titre de médicament les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus. Ces composés sont actifs dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction, par "tape stripping", chez le rat nu (M. BOUCLIER et Coll - Dermatologica 169 n 4, 1984). Ce test est admis comme mesure d'une action antiproliférative. Ces composés conviennent particulièrement bien pour traiter les affections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immunoallergique notamment: - les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires, et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, - les formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et les autres troubles de la kératinisation, et notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes - la maladie de Darier, - les kératodermies palmoplantaires, - les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen plan - toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues. Ils sont également actifs dans le traitement des tumeurs, du il 259903 1 psoriasis rhumatolde, des atopies cutanées ou respiratoires ainsi que pour certains problèmes ophtalmologiques relatifs aux cornéopathies. La présente invention a donc également pour objet des compositions médicamenteuses contenant au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus, un de ses sels et/ou un de ses isomères. La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée notamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutique acceptable, au moins un composé de formule (I) et/ou un de ses lu sels et/ou un de ses isomères. Les composés selon l'invention de formule (I) dans laquelle n = O ainsi que les composés de formule (III) présentent une bonne stabilité à la lumière et à l'oxygène. Les composés selon l'invention sont généralement administrés à une 15 dose journalière d'environ 2 pg/kg à 2mg/kg de poids corporel. Comme support des compositions, on peut utiliser tout support conventionnel, le composé actif se trouvant soit à l'état dissous, soit à l'état dispersé dans le véhicule. L'administration peut être effectuée par voie entérale, parentérale, 20 topique ou oculaire. Par voie entérale, les médicaments peuvent se présenter sous forme de comprimés, de gélules, de dragées, de sirops, de suspensions, de solutions, de poudres, de granulés, d'émulsions. Par voie parentérale, les compositions peuvent se présenter sous forme de solutions ou suspensions pour perfusion ou pour injection. Par voie topique, les compositions pharmaceutiques à base des composés selon l'invention se présentent sous forme d'onguents, de teintures, de crèmes, de pommades, de poudres, de timbres, de tampons imbibés, de solutions, de lotions, de gels, de sprays ou encore de suspensions. Ces compositions par voie topique peuvent se présenter soit sous 30 forme anhydre, soit sous forme aqueuse selon l'indication clinique. Par voie oculaire, ce sont principalement des collyres. Les compositions par voie topique ou oculaire selon l'invention contiennent de préférence de 0,005 à 5 % en poids d'au moins un composé de formule (I) tel que défini ci-dessus par rapport au poids total de la 35 composition. Les composés de formule (I) selon l'invention trouvent également une application dans le domaine cosmétique, en particulier dans l'hygiène corporelle et capillaire et notamment pour le traitement des peaux à tendance acnéique, pour la repousse des cheveux, l'anti-chute, pour lutter contre l'aspect gras de la peau ou des cheveux, dans la protection contre les effets - 12 2599031 néfastes du soleil ou dans le traitement des peaux physiologiquement sèches. La présente invention vise donc également une composition cosmétique contenant, dans un support cosmétiquement acceptable, au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels et/ou un dcses isomères, cette composition se présentant notamment sous forme de lotion, gel, savon ou shampooing. La concentration en composé de formule (I), dans les compositions cosmétiques, est comprise entre 0,0005 et 2% en poids et de préférence entre 0,01 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition. Les compositions médicamenteuses et cosmétiques selon 1'invention 10 peuvent contenir des additifs inertes ou mmue pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et nota-ent: des agents hydratants comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents antiséborrhélques ou antiacnéiques, tels que la S-carboxyméthylcystéine la S-benzylcystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolome ou le peroxyde de benzoyle; des 15 antibiotiques comme l'érythromycine et ses esters, la néomycine, les tétracyclines et les polyméthylène-4,5 isothiazolinones-3; des agents favorisant la repousse des cheveux, comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 -pipéridino-6- pyrimidine-oxyyde-3) et ses dérivés, le Diazoxide (chloro-7méthyl-3-benzothiadiazine -1,2,4 dioxyde -1,1) et le Phénytoin (diphényl-5,5-imidazolidinedione -2,4); des agents antiinflammatoires stéroldiens et non stéroldiens; des caroténoides et, notamment le e-carotène; des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés et les acides eicosatétraynoïque-5,8,11,14 et triynolque-5,8,11 ainsi que leurs esters et amides. Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres- UV-A et UV-B, des anti-oxydants tels que de 1'" -tocophérol, le 30 butylhydroxyanisole ou le butylhydroxytoluène. On va maintenant donner, à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de préparation des composés actifs de formule (I) selon l'invention ainsi que des exemples de compositions les contenant. EXEMPLE 1 Préparation du (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2. (Composé de formule III dans laquelle: R' et R" = oxo, R' 1=R'4=-CH3, R'2=H, et R'3=R'8=-OCH3) 3 8 -0CR3) A une suspension de 1,86g (10mmoles) de diméthyl-1,4 méthoxy-2 13 2599031 naphtalène et de 2,49g (0lmmoles) du chlorure d'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 60cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 1,87g (14mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 5h à température ambiante puis versé dans 100cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 80cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60, élué au mélange dichlorométhane/toluène 10 70/30, puis recristallisé dans l'acétonitrile. Après séchage, on obtient 1,3g de cristaux jaunes de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 de point de fusion: 179 C. Le spectre RMN H.-60 MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C26H2504 C H O Calculé: 78.37 5.57 16.06 Trouvé: 77.75 6.26 15.68 EXEMPLE 2 Préparation du (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène 20 carboxylate de méthyle-2 (Composé de formule III dans laquelle: R' et R" = oxo, R'=R4=H R'2=R'3=-CH3 et R'8=-OCH3). A une suspension de 2,3g (12mmoles) de diméthyl-2,3 naphtalène et de 3g (12mmoles) du chlorure d'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique2 25 dans 60cm3 de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 3, 2g (24mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est agité pendant 5h à température ambiante puis versé dans 100cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées 30 au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice 60, élué au mélange dichlorométhane/toluène 60/40, puis recristallisé dans le méthanol. Après séchage, on obtient 1,3g de cristaux jaunes de (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 de 35 point de fusion: 176 C. Le spectre RMN H 60 MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C25H2003 C H O Calculé: 81.50 5.47 13.03 Trouvé: 81.48 5.44 13.28 14 2599031 EXEMPLE 3 Préparation du (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 (Composé de formule III dans laquelle: R' et R" = oxo, R' 1=R'2=R'4=H, et R'3=R'8=-OCH3) A une suspension de 2,06g (13mmoles) de méthoxy-2 naphtalène et de 3,23g (13mmoles) de chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 dans 80cm3de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par portions 3,23g (25mmoles) de chlorure d'aluminium anhydre. Le mélange est 10 agité pendant 5h à température ambiante puis versé dans 150cm3 d'eau glacée acidulée. La phase organique est décantée. La phase aqueuse est extraite deux fois à l'aide de 60cm3 de dichloroéthane. Les phases de dichloroéthane sont rassemblées, lavées au bicarbonate de sodium, séchées sur sulfate de sodium puis concentrées sous pression réduite. Le solide obtenu est purifié par deux 15 recristallisations successives dans le méthanol. Après séchage, on obtient 1,95g de cristaux jaunes de (méthoxy6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 de point de fusion: 160 C. Le spectre RMN H 60 MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C24H1804 C H O Calculé: 77.82 4.90 17.28 Trouvé: 77.95 4.91 17.15 EXEMPLE 4 Préparation de l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 25 naphtalène carboxylique-2 (Composé de formule III dans laquelle: R' et R"=oxo, R' 1=R'4=-CH3, R'2=H, R'3=-OCH3 et R'8=-OH) Une suspension de 1, 15g (2,86mmoles) de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2 obtenu à l'exemple 1 est agitée pendant trois heures dans un mélange de 30cm3 d'alcool et 30cm3 de 30 potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après avoir ajouté 100cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse ainsi obtenue est diluée à 500cm3, refroidie entre O et 5 C puis acidifiée par 30cms d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau, séché à 80'C sur potasse. Après recristallisation dans la méthyléthylcétone contenant un 35 peu d'acide acétique, on obtient 0,77g de cristaux beiges d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion: 273 C. Le spectre RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue. 2599031 Analyse élémentaire: C 25H2004 C H O Calculé: 78.10 5.25 16o64 Trouvé: 77.52 5.88 16o43 EXEMPLE 5 Préparation de l'acide (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtal!&e carboxylique-2 (Composé de formule III dans laquelle: R' et R"' =oxo, R'1=R'4=H, R'=R'3=-CH3 et R'8 =-OH) Une suspension de!,!g (2,98mmoles) d'acide (diméthyl-6,7 naphtyi-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, obtenu à l'aexemple 2, est agitée 2 heures dans un mélange de 20cm3 d'alcool et 20cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de 100cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse obtenue est diluée à 200cm3, refroidie 15 entre 0 et 5 C puis acidifiée par 20cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché à 80 C sur potasse. Après recristallisation dans l'isopropanol, on obtient 0,67g de cristaux jaunes d'acide (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion: 275 C. Le spectre de RMM 1H 250 MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C24H1803 C H O Calculé: 81.34 5.12 13.54 Trouvé: 80.89 5.13 13.96 EXEMPLE 6 Préparation de l'acide (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 (Composé de formule III dans laquelle: R' et R" = oxo, R'i=R'2=R'4=H, R'3=-OCH3 et R'8=-OH) Une suspension de 1,5g (4mmoles) de (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, obtenu à l'exemple 3, est agitée 3h dans un mélange de 30cm3 d'alcool et 30cm3 de potasse aqueuse 6N chauffé au reflux. Après addition de 150cm3 d'eau, l'alcool est éliminé par évaporation sous vide. La phase aqueuse obtenue est diluée à 500cm3, refroidie 35 entre 0 et 5 C puis acidifiée par 30cm3 d'acide chlorhydrique 12N. Le précipité obtenu est essoré, lavé à l'eau et séché à 80 C sur potasse. Après recristallisation dans un mélange isopropanol/méthyléthylcétone contenant un peu d'acide acétique, on obtient 0,75g de cristaux jaunes d'acide (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion: 174 C. 40 Le spectre de RMN H 250 MHz est conforme à la structure attendue. 16 2599031 Analyse élémentaire: C23H16 04 2316 4 C H O Calculé: 77.51 4.53 17.96 Trouvé: 77.81 4.80 17.42 EXEMPLE 7 Préparation du N-éthyl (dimthyl 5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 (Composé de formule III dans laquelle: R' et R"'=oxo, R'IR= 4=-CM3 Re2=1M R'3 =-OCH3 et R' =-NHC25) 33 8 C2H5 Une suspension de.260mg (0,7mmole) d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carbouylique-2, obtenu à l'exemple 4, etde 135mg (0,84mmole) de NN'-carbonyldiimidazole dans 5cm3 de dichlorométhane anhydre est agitée lh à température ambiante. On ajoute alors 0,06cm3 (O,84mmole) d'éthylamine anhydre à la solution obtenue. Après lh d'agitation, 15 le milieu réactionnel est dilué à environ 130cms pour solubiliser l'amide qui a précipité. La solution obtenue est lavée successivement par 40cm3 d'eau, cm3 d'acide chlorhydrique 0,5N puis 40cm3 d'eau. La phase de dichloromethane est séchée sur sulfate de sodium puis évaporée à sec. L'amide brut est recristallisé dans l'isopropanol contenant une trace d'acide acétique. Après 20 séchage, on obtient 260mg de cristaux jaunes de N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl6 naphtalène carboxamide-2 de point de fusion:236oC. Le spectre de RMN H 250 lHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C27H25NO 27 25 3 C H N O Calculé: 78.81 6.12 3.40 11.67 Trouvé: 78.71 6.16 3.30 11.93 EXEMPLE 8 Préparation du (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoate de 30 méthyle. (Composé de formule II dans laquelle: n=o, R' et R" = oxo R' = R'4 =-CH3 R' = Het R' = R'8 = -OCH3). a) Acide méthoxycarbonyl-4 benzolque: A une solution de 20g de formyl-4 benzoate de méthyle dans 150 cm 35 d'acétone, on ajoute goutte à goutte une solution contenant 30g de bichromate de potassium dans 150 cm3 d'eau et 27cm3 d'acide sulfurique concentré. On maintient l'agitation pendant deux heures à la température ordinaire. Après évaporation de l'acétone sous pression réduite, le mélange réactionnel est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de 40 magnésium puis concentrée. On obtient 11g d'acide méthoxycarbonyl-4 benzo!que brut que l'on recristallise dans l'acétate d'éthyle. Les cristaux sont essorés et séchés. Le point de fusion est de 222 C. Le spectre de H R.M.N. correspond à la structure attendue. b) Chlorure de l'acide méthoxycarbonyl-4 benzoïque: Une suspension de 5g de l'acide précédent dans 50cm de chlorure de thionyle est portée pendant trois heures à 40 C. A la fin de la réaction, le milieu est homogène puis la solution est concentrée sous pression réduite. Le chlorure d'acide attendu cristallise sous forme de paillettes roses. Le rendement est quantitatif. Ce solide est directement utilisé pour la réaction 10 de condensation. c) A une solution agitée à une température de 5 C, de 5g (0,0268mole) de diméthyl-1,4 méthoxy-2 naphtalène et de 4,85g (0,0245 mole) de chlorure d'acide méthoxy carbonyl-4 benzolque obtenu en (b) ci-dessus dans 200 cm de dichloro-1,2 éthane anhydre, on ajoute par petites portions 5,5g (0, 0402mole) 15 de chlorure d'aluminium. L'agitation est maintenue pendant une demi-heure après la fin de l'addition. Le milieu réactionnel est abandonné une nuit à température ordinaire, puis versé sur de la glace. Il se forme un précipité insoluble dans les deux phases qui correspond à de l'acide méthoxy carbonyl-4 benzo!que. La phase organique est décantée et la phase aqueuse extraite au 20 dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées puis lavées avec une solution d'hydrogénocarbonate de sodium et séchées sur sulfate de magnésium. Par concentration sous pression réduite des phases organiques, le produit attendu cristallise. Par recristallisation dans un mélange hexane/toluène on obtient 2,lg de cristaux jaunes de point de fusion: 145 C. 25 EXEMPLE 9 Préparation de l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoIque. (Composé de formule II dans laquelle: n=o, R' et R"=oxo, R'1=R'4=-CH3, R'2=H, R'3=-OCH3 et R'8=-OH). Un mélange de 1,9g de l'ester obtenu à l'exemple 8 et de 0,55 g de potasse à 85 % dans 50 cm d'éthanol est porté au reflux pendant 2 heures. L'éthanol est ensuite éliminé par évaporation sous vide. Le résidu est repris avec 100cm3 d'eau et acidifié par addition d'acide chlorhydrique concentré. L'acide attendu précipite. Il est essoré, séché puis recristallisé dans un 35 mélange d'éther diisopropylique-méthyléthylcétone. On isole 1,1g d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoIque de point de fusion: 240 C. Le spectre H 250 MHz correspond à la structure attendue. 18 2599031 Analyse élémentaire: C21H 1804 C H O Calculé: 75.43 5.43 19.14 Trouvé: 75.56 5.46 19.36 EXEMPLE 10 Préparation de N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzamide. (Composé de formule II dans laquelle: n = o, R' et R" = oxo, R'1=R,4=-CH3, R'2=H, R'3=-OCH3 et R'8=-NHC2H5). A une suspension de 500mg (1,5moles) de l'acide obtenu à l'exemple 9 dans 50 cm3 de dichlorométhane anhydre, on ajoute 300mg (1,8moles) de carbonyldiimidazole. On maintient l'agitation pendant 3 heures puis on additionne lcm3 d'éthylamine anhydre. Le milieu réactionnel est abandonné une nuit. Le dichlorométhane est éliminé par évaporation sous vide et le résidu 15 est repris avec de la méthyléthylcétone. La phase organique est lavée à l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite. Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: toluène-CH2Cl2-acétate d'éthyle/2-2-1). On obtient 130mg de cristaux jaune clair de point de fusion: 210 C. Le spectre 1H RMN correspond au N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 napthyl-2) carbonyl-4 benzamide. EXEMPLE 11 Préparation de l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 benzotque. (Composé de formule II dans laquelle: n = o, R'1=R'4 =-CH3, R'OH, R=R'2=H, R' 3-OCH3 et R= -COOH) A une solution agitée à température ambiante de 0,5 g de l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl4 benzoIque obtenu à l'exemple 9 dans 50cm3 de méthanol on ajoute par petites portions 0,25g de borohydrure de 30 sodium. L'agitation est maintenue pendant 1 heure jusqu'à disparition totale du produit de départ. Le milieu réactionnel est hydrolysé avec 50cm3 d'eau puis acidifié avec l'acide chlorhydrique concentré. Après évaporation sous pression réduite du méthanol, la phase aqueuse est diluée avec 50cm d'eau et extraite avec de l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, 35 séco,ée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. Après recristallisation dans un mélange hexane-acétone, on obtient 250mg d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 benzoIque de point de fusion: 196-197 C. Le spectre H RMN 80 MHz est conforme à la structure attendue. *BC/74783 19 2599031 EXEMPLE 12 Préparation du (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 phénylcarbinol (Composé de formule II dans laquelle: n=o, R' 1=R'4=-CH3 R'=-OH, 2R"='=H, R'3 =-OCH3 et R=-CH2OH) A une suspension de 3,3g d'hydrure de lithium aluminium dans 200 cm de tétrahydrofuranne anhydre maintenue à -20 C on ajoute goutte à goutte une solution de 5,30g d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoIque obtenu à l'exemple 9 dans 150cm3 de tétrahydrofuranne. A la fin de 10 l'addition on maintient l'agitation du milieu réactionnel à temperature ambiante jusqu'à disparition totale du produit de départ et des intermédiaires de réduction. Après addition de 50cm3 d'acétate d'éthyle pour détruire l'excès d'hydrure, la solution est versée sur 200cm3 d'eau, acidifiée et extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées, séchées sur sulfate de 15 magnésium et concentrées sous pression réduite. On récupère 4g de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 phénylcarbinol. Par recristallisation d'un échantillon dans un mélange toluène-hexane, on obtient une poudre blanche de point de fusion: 14014'I C dont le spectre 1H RMN 80 MHz correspond à la structure attendue. 20 EXEMPLE 13 Préparation du (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl4 benzaldéhyde (Composé de formule II dans laquelle: n=o, R' et R"'oxo, R'1=R'4=CH3 R' 3=-OCH3, R'2=H et R=-CH=O) A une suspension de 3,5g de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 phénylcarbinol obtenu à l'exemple 12 dans 200 cm de dichlorométhane anhydre, on ajoute 8,5g de chlorochromate de pyridinium. L'agitation est maintenue pendant environ 4 heures jusqu'à disparition totale du produit de.départ puis, après addition d'une vingtaine de grammes de silice et de 300cm de dichlorométhane, la solution est filtrée, 30 lavée avec une solution de chlorure d'ammonium et de l'eau, puis séchée sur sulfate de magnésium et concentrée sous pression réduite. On récupère une huile qui cristallise dans l'oxyde de diisopropyle. On obtient une poudre jaune, de point de fusion: 139-140'C, dont le spectre H RMN 80 MHz correspond à la structure du (diméthyl-5,8 35 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzaldéhyde attendu. BC/74783 2599031 EXEMPLE 14 Préparation du trans diméthyl-5,8 méthox-6 naphtyl-2) carbonyl-4 a méthyl cinnamate d'éthyle (Composé de formule II dans laquelle: n=l, R' et R'=oxo, R'1=R'=R'7=-CH3, R' =-OCH3, R'2 =1 et R=-CO2 C2H5) 3 2 2215) A une solution de 1,5 cm de triéthyl-2 phosphonopropionate dans cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, on ajoute par petites portions 0,4g d'hydrure de sodium. On observe un dégagement gazeux. L'agitation est maintenue pendant environ 1 heure, puis à l'abri de la lumière, on ajoute quelques gouttes d'éther couronne et une solution de 1,4g de (diméthyl-5,8 10 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzaldéhyde obtenu à l'exemple 13 en solution dans 50cm3 de tétrahydrofuranne anhydre. A la fin de l'addition, l'agitation est maintenue pendant 2 heures, puis le milieu réactionnel est versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium et extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont lavées, séchées et concentrées sous pression réduite. 15 - Le produit attendu cristallise dans un mélange hexane-oxyde de diisopropyle et présente un point de fusion de: 112-114 C. Le spectre H RMN 30 MHz correspond à la structure du trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 améthyl cinnamate d'éthyle. EXEMPLE 15 Préparation de l'acide trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl4 a méthyl cinnamique (Composé de formule II dans laquelle: n=l, R' et R"=oxo, R'1=R'4=R'7=-CH3 R'3=-OCH3, R'2=H et R=-COOH) Une suspension de 1, lg de trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) 25 carbonyl-4 améthyl cinnamate d'éthyle obtenu à l'exemple 14 est agitée pendant 2 heures dans un mélange de 100 cm3 d'éthanol et 25 cm3 de potasse aqueuse 6N à une température comprise entre 40 et 50 C. Apres évaporation de l'éthanol sous pression réduite, le résidu est repris avec 500 cm d'eau et acidifié avec de l'acide chlorhydrique 3N. Le précipité obtenu est filtré, 30 lavé abondamment à l'eau et séché. On récupère lg d'acide qui, après recristallisation dans le toluène présente un point de fusion de: 190-191 C. Analyse élémentaire: C24H2204 C H O Calculé: 76.98 5.92 17.09 Trouvé: 77.07 5.98 17.09 21 2599031 EXEMPLE 16 Préparation du N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxamide-2 (Composé de formule III dans laquelle: R'=OH, R"=H, R' 1=R'4=-CH3, R'2=H, R'3=-OCH3 et R'8=-NHC2H5) A une solution de 0, 74g (1,8 mmoles) de N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2 obtenu à l'exemple 7 dans 25cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, agitée à température ambiante, on ajoute 0,3g (8 mmoles) de borohydrure de sodium. Après une nuit d'agitation à 10 température ambiante on chauffe 3h au reflux. La réduction est alors complète et le milieu réactionnel est refroidi entre O et 5 C puis acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique 0,1N et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le solide obtenu est recristallisé dans l'alcool isopropylique. Après 15 séchage on obtient 0,55g de cristaux blancs de N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxamide-2 de point de fusion: 198 C. Le spectre H RMN 250 MHz est conforme à la structure attendue. Analyse élémentaire: C27H27NO3 C H N O Calculé: 78.42 6.58 3.39 11.61 Trouvé: 78.26 6.62 3.32 11.48 EXEMPLE 17 Préparation de l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxylique-2 (Composé de formule III dans laquelle: R'=OH, R"=H, R' 1=R'4=-CH3, R'2=H, R' 3=-OCH3 et R'8=OH) 3 3 8) A une solution de 0,77g (2 mmoles) d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 4 dans cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, agitée à température ambiante, on ajoute 30 0,3g (8 mmoles) de borohydrure de sodium. Après 30h d'agitation le milieu réactionnel est refroidi entre O et 5 C puis acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique O,1N et extrait à l'éther éthylique. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le solide brut obtenu est recristallisé dans de l'alcool isopropylique contenant 35 un peu de méthyl éthylcétone. Après séchage, on obtient 0,58g de cristaux blancs d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxylique-2 de point de fusion: 223-225 C. Le spectre H RMN 250 MHz est conforme à la structure attendue. 22 2599031 Analyse élémentaire: C25H2204 C H O Calculé: 77.70 5.74 16.56 Trouvé: 77.31 5.85 16.22 EXEMPLE 18 Préparation du (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carbinol-2 A une suspension de 230mg (6 mmoles) d'hydrure de lithium aluminium 10 dans 25cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, refroidie à -5 C on ajoute 0,65g (1,7 mmoles) d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2 obtenu à l'exemple 4. Après 6h d'agitation en laissant revenir à température ambiante, le milieu réactionnel est refroidi à 0 C, acidifié par addition lente d'acide chlorhydrique O,IN et extrait à l'éther éthylique. La 15 phase organique est lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et évaporée à sec. Le solide brut obtenu est purifié par chromatographie sur gel de silice dans le mélange éluant: Acide acétique/dioxanne/toluène (2:8:90) suivie d'une recristallisation dans un mélange hexane/acétone. Après séchage, on obtient 0,45g de cristaux blancs de (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) 20 hydroxyméthyl-6 naphtalène carbinol-2 de point de fusion: 164-165 C. Les spectres IR et H RMN sont conformes à la structure attendue. EXEMPLES DE COMPOSITIONS A - VOIE ORALE Exemple I - Comprimé de 0,2g - Acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2......... 0,005g - Amidon............. ........................ 0,114g - Phosphate bicalcique....................DTD: ..... 0,020g Silice....................................... O,020g Lactose...................................... O,030g Talc.................DTD: ........................ 0,010g - Stéarate de magnésium...................DTD: .... 0,005g 1T -..DTD: 23 2599031 Exemple II - Suspension buvable en ampoules 5ml - Acide trans (diméthyl-5, 8 methoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 méthyl cinnamique........... 0,005g Glycérine.................................... 0,500g - Sorbitol à 70%..... ........................ 0,500g - Saccharinate de sodium..................DTD: ..... 0,010g - Parahydroxybenzoate de méthyle.............. 0,040g ArSme......................................., qs - Eau purifiée.....qsp.....DTD: ............... 5,OOOml..DTD: B - VOIE TOPIQUE Exemple III - Onguent - (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2.......... 0,020g - Myristate d'isopropyle...................... 81,700g - Huile de vaseline fluide..... ............. 9,100g - Silice vendue par la Société DEGUSSA sous la dénomination d'"Aérosîl 200"............. 9,180g Exemple IV - Crème huiledans-l'eau anionique - N-éthyl trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 napthyl-2) carbonyl-4 méthyl cinnamide..... 0,100g - Dodécyl sulfate de sodium.........DTD: .......... 0,800g Glycérol..................................... 2, oo000g - Acide stéarylique............................ 20,000g - Triglycérides d'acides caprique/caprylique vendus par ia Société DYNAMIT NOBEL sous la dénomination de "Myglyol 812"... 20,000g - Conservateurs......DTD: ......................... qs - Eau déminéralisée.....qsp..................DTD: .. 100,000g Dans cet exemple, le composé actif peut être remplacé par la même quantité d'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoIque Exemple V - Gel N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxamide-2.......... O,05g - Hydroxypropyl cellulose vendue par la Société HERCULES sous la dénomination de "Klucel HF".2,000g - Eau/éthanol (50/50)..qsp.................... 100,000g..DTD: 24 2599031 Dans cet exemple, le composé actif peut être remplacé par 0,2g de N-éthyl (dimêthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzamide. Exemple VI - Crème anti-séborrhéigque - Stéarate de polyoxyéthylène (40 mole d'oxyde d'éthylène) vendu sous le nom de "Myrj 52" par la Société ATLAS........................ 4,000g - Mélange d'esters lauriques de sorbitol et de sorbitant, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène vendu sous le nom de "Tween 20"' par 10 la Société ATLAS.................. ....... 1,800g - Mélange de mono- et dîstéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "GELEOL" par la Société GATTEFOSSE.......................DTD: .... 4,200g - Propylène glycol............................ 10,000g Butylhydroxyanisole.................... 0,010g - Butylhydroxytoluène.. .....DTD: .................. 0,020g - Alcool céto-stéarylique.................... 6,200g..DTD: - Conservateurs.. ............................. q.s. - Perhydrosqualène............................ 18,000g - Mélange de triglycérides capryliquelcaprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" par la Société DYNAMIT NOBEL................ 4,000g - Scarboxyméthyl cystéine.................... 3,000g - Triéthanolamine 99 %.. ..........;......... 2,500g - Acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxylique-2.... 0,200g - Eau q.s.p............DTD: ....................... 100,000g Exemple VII - Crème anti-séborrhéique - Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'oxyde 30 d'éthylène) vendu sous le nom de "Myrj 52" par la Société ATLAS.............................. 4, 000g - Mélange d'esters lauriques de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné à 20 moles d'oxyde d'éthylène, vendu sous le nom de "Tween 20"! 35 par la Société ATLAS........................ 1,800g - Mélange de mono- et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "GELEOL" par la Société GATTEFOSSE........................... 4,200g - Propylène glycol............................ 10,000g..DTD: 2599031 - Butylhydroxyanisole......................... 0,010g Butylhydroxytoluène......................... 0,020g - Alcool cétostéarylique..................... 6,200g - Conservateurs................... .......... qs - Perhydrosqualène............................ 18,000g Mélange de triglycérides caprylique/caprique vendu sous la dénomination de "Miglyol 812" par la Société DYNAMIT NOBEL................. 4,000g Amino-5 carboxy-5 thia-3 pentanoate de benzylthio-2 éthylammonium...........DTD: ....... 3,000g - N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 améthyl cinnamide............... 0,500g Eau q.s.p.........................DTD: ........... 100,000g Exemple VIII Lotion pour les cheveux - Propylène glycol............................ 20,000g - Ethanol........................DTD: ............. 34,87g Polyéthylène glycol de masse moléculaire 400. 40, 000g Eau......................................... 4,000g Butylhydroxyanisole......................... 0,010g Butylhydroxytoluène...DTD: ...................... 0,020g - Acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 a méthyl cinnamique.............. 0,100g - Minoxidil............DTD: ....................... 1,000g Exemple IX - Gel anti-acné - Acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 napthyl-2) carbonyl-4 a méthyl cinnamique...........DTD: ... 0,100g - Alcool isopropylique........................ 40,000g - Polymère de l'acide acrylique vendu sous la dénomination de "Carbopol 940" par la Société 30 GOODRICH CHEMICAL CO........................ 1, 000g - Triéthanolamine 99 %........................ 0,600g Butylhydroxyanisole......................... 0,010g Butylhydroxytoluène...DTD: ...................... 0,020g Tioxolone.................................DTD: .. 0,500g - Propylène glycol............................ 8,000g - Eau purifiée q.s.p.......................... 100,000g..DTD: 26 2599031 REVENDICATIONS 1. Composés naphtyl aromatiques, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule générale suivante: 1R R Rt R"1 R3 dans laquelle: n est O ou 1 R' représente un atome d'hydrogène, un radical OH, un radical 15 acyloxy, un radical alkoxy inférieur ou un radical NH2, R" représente un atome d'hydrogène, ou un radical alkoxy inférieur, ou R' et R" pris ensemble forment un radical oxo (= O), méthano (=CH2) ou hydroxy-imino (=N-OH), R représente -CH OH ou le radical -COR8, r' 2, 20 R8 représentant un atome d'hydrogène, le radical - OR9 ou - N \r'\ R9 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 20 atomes de carbone, un radical mono ou polyhydroxy alkyle, un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué (s), ou un reste 25 r' d'un sucre ou encore le radical = - (CH2) p - N rm p étant 1, 2 ou 3 r' et r" identiques ou différents, représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical monohydroxyalkyle éventuellement interrompu par un hétéroatome ou un radical polyhydroxyalkyle, un radical aryle ou benzyle éventuellement substitué(s), un reste d'aminoacide ou de sucre aminé ou pris ensemble forment un hétérocycle, R1, R2, R3 et R4, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone, fluoroalkoxy inférieur, un radical -CF3, un radical cycloalkyle, un radical acyle inférieur, un atome d'halogène, une fonction OH, une fonction amino éventuellement substituée, un radical acylamino inférieur ou un radical alkoxy carbonyl inférieur, 27 2599031 R5, R6 et R7 représentent un atome d'hydrogène ou le radical méthyle ou lorsque n = 1, R5 et R7, pris ensemble, peuvent former avec le noyau benzénique un cycle naphtalénique (R5 R7 = - CH = CH), 7 et les sels desdits composés de formule (I) ainsi que leurs isomères géométriques et optiques. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que lorsque les composés de formule (I) se présentent sous forme de sels il s'agit soit de sels d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou encore de zinc ou d'une amine organique, soit de sels d'un acide minéral ou organique. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical alkyle inférieur a de 1 à 6 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle 4. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que 15 le radical monohydroxyalkyle a de 2 à 6 atomes de carbone et est pris dans le groupe constitué par le radical hydroxy-2-éthyle, hydroxy-2-propyle ou hydroxy-2 éthoxyéthyle. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical polyhydroxyalkyle a de 3 à 6 atomes de carbone et est pris dans le 20 groupe constitué par le radical dihydroxy-2,3 propyle, dihydroxy-1, 3 propyle ou le reste du pentaérythritol. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que le radical cycloalkyle est un radical ayant de 5 à 12 atomes de carbone pris dans le groupe constitué par le radical cyclopentyle, cyclohexyle et 25 adamantyle. 7. Composés selon la revendication 1, caractérisés par le fait que les radicaux r' et r" pris ensemble forment un hétérocycle pris dans le groupe constitué par un radical pipéridino, pipérazino, morpholino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazino. 8. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante: R' R' R'! R i( I 28 2599031 dans laquelle: n est 0 ou 1 R'1 R'2 et R'4 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, R13 représente un radical alkyle inférieur ou un radical alkoxy inférieur, R' représente un radical 011O et R"' représente un atome d'hydrogène ou Rv et R" forment ensemble un radical oxo (=0) et R représente - CH OH ou CO R' r' 2 8 R'8 représentant - OR'9 ou - N 810 9r R'9 étant un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, r' étant un atome d'hydrogène et r un radical alkyle inférieur. 9. Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, 15 caractérisés par le fait qu'ils répondent à la formule suivante: R' R' dans laquelle: R', R", R'1, R'2, R'3, R'4 et R'8 ont les mêmes significations que celles données à la revendication 8. 10. Composés selon l'une quelconque des revendications précédentes, 30 caractérisés par le fait qu'ils sont pris dans le groupe constitué par: 30 le (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle2, l'acide (diméthyl-6,7 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2, le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2, le N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 40 naphtalène carboxamide-2, BC/74783 le (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylate de méthyle-2, l'acide (méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-6 naphtalène carboxylique-2, l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxylique-2, le N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène carboxamide-2, le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-6 naphtalène 10 carbinol-2, le trans (diméthyl-5, 8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 méthyl cinnamate d'éthyle, l'acide trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 améthyl cinnamique, le N-éthyl trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 ométhyl cinnamide, l'acide trans (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl4 cméthyl cinnamique, le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoate de 20 méthyle, l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzoique, l'acide (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 benzoique, le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) hydroxyméthyl-4 phényl 25 carbinol, le (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzaldéhyde, et le N-éthyl (diméthyl-5,8 méthoxy-6 naphtyl-2) carbonyl-4 benzamide. 11. Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des 30 revendications 1 à 10, caractérisé par le fait qu'il consiste à faire réagir en milieu solvant organique un halogénure tel qu'un chlorure d'acide correspondant à l'une des formules suivantes C C0i m 5 ci 2599031 dans lesquelles R5 a la mime signification qu'à la revendication 1 et R9 est un radical alkyle ayant de 1 à 20 atomes de carbone, sur un dérivé naphtalénique correspondant à l'une des formules suivantes: R R R R3 R4 R3 R4 dans lesquelles: R1 à R4 ont les mêmes significations qu'à la revendication 1, et X est Br ou C1, que l'on procède, si nécessaire à la saponification du céto-ester obtenu en céto-acide correspondant et à la transformation 20 subséquente dudit céto-acide r' / en amide correspondant par action d'une amine de formule: HN dans \ r" laquelle r' et r" ont les mêmes significations que celles données à la revendication 1, ou à la transformation subséquente dudit céto-acide en 25 hydroxy- acide ou diol et à l'oxydation éventuelle du diol en céto-aldéhyde correspondant. 12. Procédé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que la réaction de condensation est effectuée dans les conditions de la réaction de Friedel-Crafts en présence de chlorure d'aluminium anhydre dans du 3O dichloro-1,2 éthane à une température comprise entre 0 et 25 C sous agitation. 13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que la réaction de condensation du chlorure d'acide sur l'organo magnésien de 35 formule (13) est effectuée dans le THF à une température d'environ 0 C. 14. Procédé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que la préparation de l'amide est effectuée en présence de N,N'-carbonyl diimidazole. 15. Procédé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que 40 la réduction du céto-acide en hydroxy-acide correspondant est effectuée en présence de borohydrure de sodium dans le THF. 16. Procédé selon la revendication 11, caractérisé par le fait que le céto-aldéhyde est obtenu par oxydation du diol à l'aide de chlorochromate de pyridinium, ledit diol correspondant résultant d'une réaction de réduction du céto-acide en présence d'hydrure de lithium aluminium. 17. Procédé de préparation des composés de formule: R R1 0 R5 R7 OR0 02R9 R3 R4 caractérisé par le fait que aux revendications 11 et 16 l'on fait réagir un céto-aldéhyde tel qu'obtenu et ayant la formule suivante: 25 R3 R4 dans laquelle: R à R ont les mêmes significations qu'à la revendication 1, avec 1 5 un phosphono acétate d'alkyle de formule: Il(Alkyl-O)2 - P - 1- R (Alkyl0) 2 - P - CH - CoAR R7 et R9 ayant les mêmes significations qu'à la revendication 1, en présence 35 d'hydrure de sodium dans le THF et que l'on soumet le céto-ester insaturé obtenu aux conditions conventionnelles de réaction permettant d'accéder aux différentes significations des radicaux de la formule (I) selon la revendication 1. 18. Médicament, caractérisé par le fait qu'il est un composé de 40 formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 -à 10 ou obtenu selon 32 2599031 l'une quelconque des revendications 11 à 17. 19. Médicament selon la revendication 189 caractérisé par le fait qu'il est administré à une dose journalière d'environ 2pg/kg à 2mg/kg de poids corporel. 20. Composition pharnaceutique, caractérisée par le fait qu'elle contient-.dans un véhicule appropri&: pour une administration par voîe entérale, parentérale, topique ou oculaire, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revaendications 1 à 10 ou obtenu selon l'une quelconque des revendications 1l à 17. 21. Composition selon la revendication 20, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous une forme appropriée pour une application topique ou oculaire et contient de 0,005 à environ 5 % en poids d'un composé de formule (M). 22. Utilisation d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou obtenu selon l'une quelconque des revendications 1I à 17 pour la préparation d'une composition pharmaceutique destinée au traitement des affections dermatologiques, respiratoires ainsi qu'ophtalmologiques. 23. Composition cosmétique pour l'hygiène corporelle et capillaire, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un véhicule cosmétique 20 approprié, au moins un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 ou obtenu selon l'une quelconque des revendicationsll à 17. 24. Composition cosmétique selon la revendication 23, caractérisée par le fait qu'elle contient le composé de formule (I) à une concentration 25 comprise entre 0,0005 et 2% et de préférence entre 0,01 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition.