FR 2609603 A1 19880722 FR 8700539 A 19870115 A AGENTS EDULCORANTS DERIVES DES ACIDES GUANIDINOACETIOUE ET ETHANAMIDINOACETIOUE, PROCEDE POUR EDULCORER DES PRODUITS DIVERS. ET COMPOSITIONS CONTENANT DE TELS AGENTS EDULCORANTS. La présente invention concerne de nouveaux agents édulcorants utiles, notamment, pour édulcorer les aliments, les boissons, les confiseries, les pâtisseries, le chewing gum, les produits d'hygiène, les cosmétiques, les articles de toilette, les produits pharmaceutiques et vétérinaires, et leurs équivalents. Elle concerne aussi des préparations et des compositions contenant de tels agents édulcorants. Dans la demande de brevet européen EP-A-O 195 730 du Demandeur, on a décrit, comme nouveaux agents édulcorants, des composés de formule: A(B)m oIl X9 NH- C NH- (CH2)-- COOH dans laquelle: - A est: N et C; - m et n sont 1 ou 2; - B est, quand n = 1: Hl CN, NO2, OCH3, -2 - SOR, SO2R, SO2NHR et SO02N (R)2, R étant un groupe alkyle, cycloalkyle ou aryle ayant jusqu'à 10 atomes de carbone, 1 ou 2 atomes de carbone pouvant être remplacés par 1 ou 2 atomes de soufre ou d'oxygène, quand n = 2: H, CN et QCH3; - X, qui est en position 4, est CN et NO2, quand B est H, CN et OCH3, et est: H, CF3, CHO, Ci, CN, COCH3, F et NO2, quand B est NO2, SOR, SO2R, SO2NHR et SO2N(R) 2 Ces composés ont pour principal inconvénient de présenter une stabilité assez faible dans des conditions acides de pH et/ou à la chaleur. Cet inconvénient empêche leur utilisation comme agents édulcorants dans certains aliments ayant des valeurs basses de pH ou préparés ou servis a des températures élevées. Les agents édulcorants de la présente invention pallient cet inconvénient. 3 - Les agents édulcorants de la présente invention se caractérisent en ce qu'ils répondent à la formule générale: Ri R2 \v/ A R4 H il f R 0-N---- NC N-C-COOH oI - dans laquelle Ro est choisi dans le groupe constitué par: un groupe phényle ou un groupe 2,4-cyclopentadiényle dans lesquels 1 à 3 atomes de carbone sont substitués par des atomes d'azote, oxygène, soufre ou par des groupes SO ou S02, et dans lesquels les atomes d'hydrogène des positions 3, 4 et 5 du groupe phényle ou 3 et 4 du groupe 2,4- cyclopentadiényle peuvent être substitués par Br, CF3, CH3, Cl, CN, F, I, NH2, NO2, OCH3 OH, 25. un groupe 5-indanyle ou un groupe 5-indényle dans lesquels 1 à 4 atomes de carbone peuvent être substitués par des atomes d'azote, oxygène, soufre ou par des groupes SO ou SO2, et dans lesquels l'atome d'hydrogène de la position 7 peut être substitué par Br, CF3, CH3, Cl, CN, F, I, NH2, NO2, OCH3, OH, un groupe 2-naphtyle ou un groupe ,6,7,8tétrahydro-2-naphtyle dans lesquels 1 à 4 atomes de carbone peuvent être substitués par des atomes d'azote, oxygène, soufre ou par des groupes SO ou S02, et dans lesquels l'atome d'hydrogène de la position 4 -4- peut être substitué par Br, CF3, CH3, Ci, CN, F, I, NH2, NO2, OCH3, OH, un groupe 2-phénalènyle dans lequel 1 à 4 atomes de carbone sont substitués par des atomes d'azote, oxygène ou soufre; - dans laquelle A est choisi dans le groupe comprenant: Net C; - dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, saturé ou insaturé, acyclique ou cyclique, dans lequel: 1 à 2 atomes de carbone peuvent être remplacés par 1 à 2 hétéroatomes choisis dans le groupe comprenant les atomes d'azote, oxygène, soufre, chlore, brome et iode, et 1 à 3 atomes d'hydrogène par 1 à 3 atomes de fluor, les hétéroatomes étant identiques ou différents; - dans laquelle R2 est un groupe hydrocarboné de 2 à 13 atomes de carbone, saturé ou insaturé, acyclique, cyclique ou mixte, dans lequel: 30. 1 à 4 atomes de carbone peuvent être remplacés par 1 à 4 hétéroatomes choisis dans le groupe comprenant les atomes d'azote, oxygène, soufre, chlore, brome et iode, 35. et 1 à 5 atomes d'hydrogène par 1 à 5 atomes de fluor, -5 - les hétéroatomes étant identiques ou différents; - dans laquelle R1 et R,. peuvent être fusionnés; - dans laquelle R3 est choisi dans le groupe comprenant: H, CH3, C2H5 et i-C3H7; - dans laquelle R4 est choisi dans le groupe comprenant: H et CH3; et aussi à ses formes tautomères. Avantageusement, en pratique: - les hétéroatomes qui substituent les atomes de carbone du groupe R0 sont: N pour remplacer CH et 25. NH, O, S, SO et SO2 pour remplacer CH2; - A est un atome d'azote; - R1 est choisi dans le groupe constitué par: H et CH3; - 6 - - R2 est choisi dans le groupe constitué par: C2-C6 alk(én)yl normal, C3-C13 alk(én)yl ramifié, C3-C13 cycloalk(én)yl, C4-C13 alk(én)yl cycloalk(én)yl, C4-C13 cycloalk(én)yl alk(én)yl, C5-C13 alk(én)yl cycloalk(én)yl alk(én)yl, C7C13 alk(én)yl bicycloalk(én)yl, C7-C13 bicycloalk(én)yl fusionné, 71 C8C13 alk(én)yl bicycloalk(én)yl fusionné, c -c C8 -C13 bicycloalk(én)yl fusionné alk(én)yl, C9-Cl3 alk(én)yl bicycloalk(én)yl fusionné alk(én)yl, C1o-C13 tricycloalk(én)yl fusionné, C l-C13 alk(én)yl tricycloalk(én)yl fusionné, Cll-C13 tricycloalk(én)yl fusionné alk(én)yl, et C13 alk(én)yl tricycloalk(én)yl fusionné alk(én)yl, dans lesquels jusqu'à 4 atomes de carbone peuvent être remplacés par des hétéroatomes, identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par: N pour remplacer CH, NH, O et S pour remplacer CH2, et C1, Br et I pour remplacer CH3, et dans lesquels jusqu'à 5 atomes d'hydrogène peuvent être remplacés par des atomes de fluor; -7 - - R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène. Les agents édulcorants préférés de l'invention répondent à la formule: R! R2 N I /l - N--C-NH-CH2- COOH N H dans laquelle: - R1 est H ou CH3; - R2 est un groupe CH(CH)C6H5, CH(CH3)-c-C6H11, c-C6Hll, c-C7H13, c-C8H15, c-C9H17. Les agents édulcorants de l'invention se caractérisent aussi en ce qu'ils peuvent être salifiés par des acides ou des bases inorganiques ou organiques physiologiquement acceptables. Avantageusement, ces composés sont salifiés sous forme d'hydrochlorure ou de sels de sodium, potassium, ammonium, calcium et magnésium. -8 - L'invention concerne également le procédé qui consiste à édulcorer les aliments, boissons, confiseries, pâtisseries, chewing gum, produits d'hygiène, cosmétiques, articles de toilette, produits pharmaceutiques et vétérinaires, et leurs équivalents, en leur ajoutant une quantité adéquate d'un ou plusieurs agents édulcorants selon la présente invention. Par "quantité adéquate", on désigne une quantité d'agent édulcorant suffisante pour produire la perception d'une saveur sucrée. L'invention concerne aussi les préparations édulcorées suivant le procédé de la présente invention. L'invention concerne également les compositions édulcorantes caractérisées en ce qu'elles comprennent une quantité adéquate d'un ou plusieurs agents édulcorants selon la présente invention, et un support ou agent de charge approprié. L'invention concerne aussi les compositions édulcorantes caractérisées en ce qu'elles comprennent une quantité adéquate d'un ou plusieurs agents édulcorants selon la présente invention, et un ou plusieurs autres agents édulcorants. Les composés de la présente invention se distinguent, pour la plupart, des composés décrits dans -9- la demande de brevet européen EP-A-O 195 730 par leur plus grande stabilité en sclution et par leur plus grande stabilité thermique. De plus, la présente invention permet d'accéder à des agents édulcorants qui sont parmi les plus puissants obtenus jusqu'alors, puisqu'on a pu obtenir un agent édulcorant qui est 130 000 fois plus sucré que le saccharose, sans commune mesure donc avec le pouvoir sucrant des principaux agents édulcorants actuellement utilisés, proposés, développés ou en cours d'expérimentation, et qui sont rappelés dans le tableau I ci-après. Le pouvoir édulcorant des composés de la présente invention est donc souvent très fortement augmenté, par rapport au composés précédemment décrits, ce qui est totalement inattendu si l'on considère que toute modification, même légère, de la structure moléculaire d'un agent édulcorant peut entraîner une suppression de l'activité édulcorante, et ce d'autant que les relations entre la structure et l'activité édulcorante sont imprévisibles -(voir par exemple M.G.J. BEETS, Structure- Activity Relationships in human Chemoreception, Applied Science Pub., London, 1978, pp. 259-362). - L10- Agents édulcorants Pouvoir sucrant (saccharose = 1) Xylitol 1 Cyclamate de sodium 30 Glycyrrhizine 50 Acésulfame-K 200 Aspartame 200 Stévioside 300 Néohespéridine dihydrochalcone 1000 Trichlorogalactosucrose 2000 Alatame 2000 Thaumatine 2000 Monelline 2000 Un autre avantage très important des agents édulcorants de la présente invention est de donner une saveur sucrée très pure, pratiquement identique à celle du saccharose, sans arrière-goût de réglisse (comme c'est le cas par exemple pour la glycyrrhizine ou la thaumatine) et sans arrière-goût métallique ou amer (comme c'est le cas par exemple pour la saccharine ou l'acésulfame-K). Les autres avantages que l'on peut enfin attendre des agents édulcorants de la présente invention sont directement liés à leur activité édulcorante élevée, à savoir notamment leur faible prix de revient et leur sécurité d'utilisation due aux très faibles concentrations nécessaires pour obtenir une saveur sucrée. - 11 - Les composés de lE présente invention peuvent être préparés par des méthcJes variées déjà décrites dans la littérature (J. Med. Chem., 1978, 21, 773-781; Chem. Ber., 1966, 99, 1252-1257; Brit. Pat. No. 1587 258; J. Org. Chem., 1970, 35, 2067-2069; J. Org. Chem., 1986, 51, 1882-1884; Chem. Ber., 1967, 100, 591-604; J. Fur. Prakt. Chemie, 1977, 319, 149-157; The Chemistry of Amidines and Imidates, S. Patai ed., Wiley-Interscience, 1975, p. 283-348). Pour accéder à ces composés, deux voies principales peuvent être avantageusement utilisées: l'une mettant en jeu un intermédiaire porteur d'un groupe ou atome activateur facilement libérable, désigné par la lettre L dans les réactifs donnés ci-après, le groupe ou l'atome activateur étant choisi de préférence dans l'ensemble constitué par les groupes S-alkyl, O-alkyl, OSO2aryl, SO3H et les halogènes, - l'autre mettant en jeu un intermédiaire carbodiimide (-N=C=N-). Le principe général consiste alors à faire réagir l'intermédiaire réactif avec l'amine complémentaire convenablement choisie, c'est-à-dire en mettant en contact: i\ /R2 A il (1) R -N C---L et HN-CHR4-COOH, R3 Rs 12- R1 R2 A (2) Ro -NHR3 et L -C- N-CHR4-COOH, L R1 R2 (3) Ro- N=C------ N-CHR4-COOH et N R3 H Ri R2 (4) Ro -N =C=N-CHR4--COOH et N H H (5) Ro-N -CN-R2 et H2N-CHR'-COOH, (5)R-N-R e - 13- (6) Ro-NHR3 et R2-N =C-N-CHR4-C:OOH Dans ces formules, R0, A, R1, R2, R3 et R4 correspondent aux définitions déjà données précédemment, et L, comme déjà dit, représente le groupe activateur. Les réactions peuvent être effectuées dans l'eau ou dans des solvants organiques tels que l'éthanol, le méthanol, l'acétone, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou la pyridine, à une température pouvant varier de la température ambiante jusqu'à l'ébullition. Le choix du solvant et de la température dépend de la nature du groupe L et de la réactivité de l'amine utilisée. Dans certaines réactions (réactions 2, 3, 4, 5 et 6), il peut être avantageux de protéger au préalable le groupe carboxyle de l'c-amino acide, sous forme par exemple d'un ester (ester méthylique, éthylique, tert-butylique, benzylique). Il est alors nécessaire, pour obtenir les composés de l'invention, d'éliminer le groupe protecteur par le moyen le plus approprié qui, par exemple, peut être une saponification par une solution d'hydroxyde de sodium ou une hydrolyse par une solution de chlorure d'hydrogène. La préparation des intermédiaires peut être effectuée de différentes façons, mais nécessite généralement la préparation du dérivé thiouréido correspondant, comme par exemple: - 14- R1 /R N I R0-N-C =S R3 L'une des méthodes de synthèse préférées pour obtenir ces dérivés thiouréido consiste en l'action d'un isothiocyanate d'alkyle ou d'aryle avec une amine convenablement choisie. La réaction est conduite à température ambiante ou à ébullition suivant la réactivité des deux composés mis en présence, et elle est effectuée dans un solvant organique tel que l'éthanol, le méthanol, le chloroforme ou l'acétone. On peut ainsi réaliser les réactions suivantes: Ri R2 R R/ N Ro-N=C=S + N Ro-NH-C=S H H R2 N I R0-NHR3 + R2-N=C=S - R0--C=S R3 - 15- I /2I Cl R1 zR N R0.-N-C--S + N R-N-C=S I I R3 H R3 A partir des dérivés thiouréido ainsi obtenus, la méthode préférée consiste à les transformer en dérivés S-alkyle. Le groupe activateur L préféré est le groupe S-CH3, comme par exemple dans le composé suivant (quand R3 = H): \l /R Ri R2 N I Ro- N -C-S-CH3 Ces intermédiaires sont obtenus en traitant le dérivé thiouréido correspondant par un agent alkylant (iodure de méthyle, diméthyl sulfate) en solution dans un solvant organique comme l'acétone ou la 2-butanone et à une température comprise entre la température ambiante et l'ébullition. Les dérivés S-méthylisothiouréido sont ainsi obtenus sous forme de sels (iodure, sulfate). Ces sels sont traités par une solution d'hydroxyde de sodium ou d'hydroxyde de potassium afin de libérer leur forme basique. La condensation avec l'a- amino acide est alors effectuée dans un mélange éthanol-eau, en présence d'une base telle que l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de - 16- potassium ou une amine tertiaire comme par exemple la triéthylamine, à une température comprise entre la température ambiante et l'ébullition. 1Une autre méthode avantageuse, toujours à partir des dérivés thiouréido, consiste à les transformer en un intermédiaire carbodiimide. Cet intermédiaire peut notamment être obtenu par action du phosgène, ou par action d'un mélange équimoléculaire triphénylphosphine- tétrachlorure de carbone-amine tertiaire (triéthylamine par exemple) en solution dans un solvant organique tel que le tétrachlorure de carbone ou le dichlorométhane, et à une température comprise entre 0 'C et l'ébullition: Cl2CO -NH-CS-NH-) -N=C=N- ou Ph3P-CC14-Et3N Les composés de l'invention peuvent exister, suivant la nature de R1, R2, R3 et A, sous forme de zwitterion, ou sous forme acide. Ils peuvent donc être salifiés par des acides ou des bases inorganiques ou organiques physiologiquement acceptables. L'une des méthodes de choix pour préparer ces sels consiste à concentrer à sec sous vide un mélange, en solution aqueuse, d'un composé de l'invention et d'un équivalent d'un acide ou d'une base inorganique ou organique. Les sels préférés de l'invention sont les hydrochlorures et les sels de sodium, potassium, ammonium, calcium et magnésium. La purification des composés de l'invention a été réalisée selon les techniques stantards telles que la - 17- recristallisation ou la chromatographie. Leur structure et leur pureté a été ccntrôlée par les techniques classiques (chromatographie sur couche mince, chromatographie liquide haute performance, spectrométrie infra-rouge, résonance magnétique nucléaire, analyse centésimale). Les présents agents édulcorants peuvent exister comme un mélange en équilibre de formes tautomères. C'est ainsi par exemple, quand A = N et R1, R3 = H, on peut obtenir les formes tautomères suivantes: H \N/ R2 HN/ R2 R2 N H\/R N i i Il -N-CN --N-C=N- --c N- TTi N= -N I I H H H H Quand A = C et R3 = H, on peut avoir par exemple: RI /R2 R H R H H c Rc /R2 R,\^//R2 R I/R Il i, -N-C-N- -N-C=N- N-C I I I I H H H H H - 18- C'est la raison pour laquelle les agents édulcorants de la présente invention sont représentés, dans la formule générale, par un hybride de résonance, et, dans la partie descriptive, par une de leurs formes tautomères, tout en sachant que la forme tautomère figurée est immanquablement en équilibre avec les autres formes tautomères, les proportions respectives des tautomères variant suivant la nature des substituants R0, R1, R2 et R3, et suivant le pH. Les agents édulcorants de la présente invention ont pour utilité de pouvoir être ajoutés à tout produit comestible dans lequel on désire apporter un goût sucré, à condition qu'on les ajoute en proportions suffisantes pour atteindre le niveau d'édulcoration désiré. La concentration optimale d'utilisation de l'agent édulcorant dépendra de facteurs divers tels que, par exemple, le pouvoir sucrant de l'agent édulcorant, les conditions de stockage et d'utilisation des produits, les constituants particuliers des produits, le profil gustatif des produits comestibles et le niveau d'édulcoration désiré. Toute personne du métier peut facilement déterminer la proportion optimale d'agent édulcorant qui doit être employée pour l'obtention d'un produit comestible en réalisant des analyses sensorielles de routine. Les agents édulcorants de la présente invention sont, en général, ajoutés aux produits comestibles dans des proportions d'environ 0,0001 à environ 0,2 pour cent en poids du produit comestible, avantageusement d'environ 0,0005 à environ 0,15 pour cent en poids, et préférentiellement d'environ 0,001 à environ 0,1 pour cent en poids. Les produits concentrés contiendront évidemment des pourcentages plus élevés d'agent(s) édulcorant(s), et seront ensuite dilués suivant les intentions finales d'utilisation. - 19- Les produits susceptibles d'être édulcorés par les agents édulcorants de la présente invention comprennent tous les produits pour lesquels on désire un composant de goût sucré, notamment, et ce de manière non limitative, les produits alimentaires (pour la consommation humaine ou animale), les boissons (boissons alcooliques, boissons non alcooliques, jus, boissons gazeuses), les confiseries, les pâtisseries, le chewing gum, les produits d'hygiène, les cosmétiques, les produits pharmaceutiques et vétérinaires, et leurs équivalents. Les agents édulcorants de la présente invention peuvent être ajoutés sous forme pure aux produits comestibles pour leur communiquer un goût sucré. Toutefois, par suite du pouvoir sucrant élevé des présents agents édulcorants, ils sont généralement mélangés à un support ("carrier") ou à un agent de charge approprié ("bulking agent"). Avantageusement, les supports ou agents de charge appropriés sont choisis dans le groupe constitué par le polydextrose, l'amidon, les maltodextrines, la cellulose, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose et autres dérivés de la cellulose, l'alginate de sodium, les pectines, les gommes, le lactose, le maltose, le glucose, la leucine, le glycérol, le mannitol, le sorbitol, le bicarbonate de sodium, les acides phosphorique, citrique, tartrique, fumarique, benzoïque, sorbique, propionique, et leurs sels de sodium, potassium et calcium, et leurs équivalents. Les présents agents édulcorants peuvent, dans un produit comestible, être employés seuls, comme unique agent édulcorant, ou sous forme de mélanges de deux ou plusieurs agents édulcorants de la présente invention. Les présents agents édulcorants peuvent, en outre, être - 20- utilisés en combinaison avec d'autres agents édulcorants tels que les sucres (saccharose), le sirop de maïs, le fructose, les dérivés dipeptidiques sucrés (aspartame, alatame), la glycyrrhizine, le xylitol, le sorbitol, le mannitol, l'acésulfame-K, la saccharine et ses sels de sodium, potassium, ammonium et calcium, l'acide cyclamique et ses sels de sodium, potassium et calcium, le trichlorogalactosucrose, la monelline, la thaumatine, et leurs équivalents. Le pouvoir édulcorant des composés préparés dans les exemples suivants a été évalué par un groupe de huit goûteurs expérimentés. Pour cela, les composés, en solution aqueuse à des concentrations variables, sont comparés, sur le plan gustatif, à une solution témoin de saccharose à 2 % et dans certains cas à 5 % et 10 %, c'est-à-dire à des concentrations correspondant à celles utilisées lors d'un usage courant. Le pouvoir sucrant des édulcorants de synthèse varie en effet suivant la concentration de la solution de saccharose utilisée comme référence. Le pouvoir édulcorant du composé testé par rapport au saccharose correspond alors au rapport pondéral qui existe entre le composé et le saccharose à égale intensité édulcorante, c'est-à-dire quand les saveurs sucrées de la solution du composé testé et de la solution témoin de saccharose sont considérées, par une majorité de goûteurs, avoir la même intensité édulcorante. La manière dont l'invention peut être réalisée et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation qui suivent, donnés à titre indicatif et non limitatif. - 21- EXEMPLE 1: Synthèse de l'acide N-[N-benzylamino(3-pyridyl- imino)méthy]-2aminoéthanoïque: H \ /CH2C6H5 lO dû 9 N =C--NH--CH-- C00H N "N C-NH-CH2- COOH Etape 1: Préparation de la N-benzyl-N'-(3- pyridyl) thiourée: 4,41 g (46,8 mmol) de 3-aminopyridine et 7 g (46,8 mmol) de benzylisothiocyanate sont mélangés dans 50 cm3 d'éthanol à 95 %. Après 4 heures d'agitation à 'C, on ajoute 300 cm3 d'éther éthylique. Après filtration et lavage par l'éther éthylique du précipité formé, 10,4 g (rendement 91 %) du dérivé thiouréido (point de fusion 137 C) sont obtenus. Etape 2: Préparation du N-benzyl-N'-(3- pyridyl)carbodiimide: 4,86 g (20 mmol) de la thiourée précédemment obtenue, en solution dans le tétrahydrofurane (THF) anhydre (30 cm3), sont ajoutés, goutte à goutte, sous agitation et à une température de 0 'C, à 19 cm3 d'une solution à 20 % de phosgène dans le toluène. Après 5 heures à 0 'C le mélange est évaporé sous vide. Le résidu repris par du THF (30 cm3) et de la diisopropyléthylamine - 22- (6,8 cm3) à 0 'C, est évaporé à sec puis extrait par de l'hexane (3 x 50 cm3). Les extraits conduisent, après évaporation, au carbodiimlde qui est récupéré sous forme d'une huile (3,84 g; rendement 91%). Etape 3: Préparation de l'acide N-[N-benzyl- amino(3-pyridylimino)méthyl]-2-aminoéthanoïque: Une solution dans la pyridine (10 cm3) de 1 g (4,7 mmol) du carbodiimide précédemment obtenu et de 0,85 g (9,5 mmol) de glycine méthyl ester est agitée durant 2 heures à 20 C. Le mélange, traité par l'eau (100 cm3) et par une solution de NaHCO3 à 5 % (10 cm3), est extrait par l'éther éthylique (3 x 50 cm3). Les extraits sont séchés sur sulfate de sodium et concentrés à sec pour donner 0,78 g d'une huile qui cristallise rapidement. Le solide, traité par l'éther éthylique et filtré (0,42 g; point de fusion 156 'C), est mis en solution dans un mélange d'une solution IN d'hydroxyde de sodium (1,4 cm3) et de méthanol (3 cm3). Après 12 heures à 35 'C, le mélange est concentré à sec, repris dans 10 cm3 d'eau et la solution ainsi obtenue est lavée par le dichlorométhane (3 x 15 cm3). Après neutralisation à pH 7 par une solution d'HCl 1 N et concentration de la solution à sec, le résidu obtenu est extrait par l'acétone (2 x 50 cm3) à ébullition. Après concentration à sec, 0,24 g (rendement 17%) du produit désiré est obtenu (point de fusion 146 C). Le pouvoir édulcorant de ce composé correspond approximativement, sur une base pondérale, à 4 000 (quatre mille) fois celui du saccharose (par comparaison avec une solution de saccharose à 2 %). - 23- EXEMPLE 2: Synthèse de 1 'acide N- [N-(S)-a-méthylbenzylamino (5-indanylimino)méthyl] -2-aminoéthanoïque: H x NCH(CH) C6H5 (S) "I H3)C6H N N--=C-NH--CH2-COOH Ce composé est obtenu à partir de la glycine et de la N-(S)-améthylbenzyl-N'-(5-indanyl)-S-méthyl isothiourée, en suivant le protocole expérimental décrit dans l'exemple 3 (rendement 18 %; point de fusion 165 C). Le pouvoir édulcorant de ce composé correspond approximativement, sur une base pondérale, à 2 000 (deux mille) fois celui du saccharose (par comparaison avec une solution de saccharose à 2 %). EXEMPLE '3: Synthèse de l'acide N-[N-cyclooctylamino(lH- indazol-6-ylimino)méthyl] -2-aminoéthanoïque: H C-C8H15 [ / N=C-NH-CH2-COOH N H - 24- Etape 1: Préparation de la N-cyclooctyl-N'-(fl- indazol-6-yl) thiourée: 4,81 g (37,8 mmol) de cyclooctylamine et 6 g (34, 2 mmol) de (lH-indazol-6-yl)isothiocyanate sont mélangés dans 50 cm3 d'éthanol à 95 %. Après 4 heures d'agitation à 20 C, la solution est concentrée à sec sous vide. Le résidu est dissous dans 20 cm3 d'acétone et la solution est traitée par addition de 300 cm3 d'éther éthylique. Après filtration et lavage par l'éther éthylique du précipité ainsi formé, 2,6 g (rendement 54 %) du dérivé thiouréido (point de fusion 160 'C) sont obtenus. Etape 2: Synthèse de la N-cyclooctyl-N'-(lH- indazol-6-yl)-S-méthylisothiourée: Un mélange de 2,6 g (8,6 mmol) du composé précédemment obtenu et de 1,83 g (12,9 mmol) d'iodure de méthyle est agité dans 20 cm3 de 2-butanone à 20 C pendant 48 heures. Après filtration du précipité formé et lavage par l'éther éthylique, 2,2 g (rendement 58 %, point de fusion 198 'C)) du dérivé S-méthylisothiouréido sont obtenus sous forme d'hydroiodure. Ce sel est alors dissous dans 40 cm3 d'une solution iN d'hydroxyde de sodium. Le mélange alcalin résultant est extrait par du dichlorométhane (3 x cm3). Après séchage sur du sulfate de sodium anhydre et concentration à sec, 1,4 g (rendement 89 %, point de fusion 132 C) du dérivé isothiouréido est obtenu. Etape 3: Préparation de l'acide N-[N-cyclooctyl- amino(1H-indazol-6-ylimino)méthyl]-2-aminoéthanoïque: Un mélange de 0,5 g (6,6 mmol) de glycine et de 0,26 g (6,6 mmol) d'hydroxyde de sodium dans 5 cm3 d'eau - 25- est ajouté à une solution de 1,4 g (4,4 mmol) de N- cyclooctyl-N'-(iH-indazol-f-yl)-S-méthylisothiourée dans cm3 d'éthanol à 95 %. L' mélange est chauffé à 70 'C durant 20 heures. Après refroidissement, la solution est concentrée à sec et le résidu est dissous dans 30 cm3 d'eau. La solution résultante est lavée par du dichlorométhane (3 x 30 cm3) puis acidifiée par une solution d'HCl 2N jusqu'à ce qu'un pH de 7 soit obtenu. Le dérivé guanidino précipite et est alors isolé par filtration. 0,78 g du produit (rendement 51 %, point de fusion 138 'C) est obtenu. Le pouvoir édulcorant de ce composé correspond approximativement, sur une base pondérale, à 130 000 (cent trente mille) fois celui du saccharose (par comparaison avec une solution de saccharose à 2 %), à 000 (cent mille) fois par rapport à une solution à 5 %, et à 90 000 (quatre vingt dix mille) fois par rapport à une solution à 10 %. EXEMPLE 4: Synthèse de l'acide N-[N-(S)-a-méthylbenzylamino (lH-indazol-6-ylimino) méthyl]-2-aminoéthanoïque: H / CH(CH3)C6H5 (S) N N-NH4r-CHà---COOH N - H Ce composé est obtenu à partir de la glycine et - 26- de la N-(S)-a-méthylbenzyl-N'-(1H-indazol-6-yl)-S-méthyl isothiourée, en suivant le protocole expérimental décrit dans l'exemple 3 (rendement 43 %, point de fusion 188 C). Le pouvoir édulcorant de ce composé correspond approximativement, sur unebase pondérale, à 24 000 (vingt quatre mille) fois celui du saccharose (par comparaison avec une solution de saccharose à 2 %) EXEMPLE 5: Synthèse de l'acide N-[N-(S)-a-méthylbenzylamino (1H-indazol-5-ylimino) méthyl]-2-aminoéthanoïque: H XNCH(CH3) C6H5 (S) N HN/\ H N N=C-NH-CH2-COOH N - Ce composé est obtenu à partir de la glycine et de la N-(S)-améthylbenzyl-N'-(lH-indazol-5-yl)-S-méthyl isothiourée, en suivant le protocole expérimental décrit dans l'exemple 3 (rendement 54 %, point de fusion 176 'C). Le pouvoir édulcorant de ce composé correspond approximativement, sur une base pondérale, à 1 100 (mille cent) fois celui du saccharose (par comparaison avec une solution de saccharose à 2 %). - 27- EXEIMLE 6: Synthèse de l'acide N-[N-(S)-a-méthylbenzylamino (3,4méthylènedioxyphénylimino)méthyl]-2-aminoéthanoïque: H NCH(CH3) C6H5 (S) 0 N=C-NH-CH2-COOH Ce composé est obtenu à partir de la glycine et de la N-(S)-Xméthylbenzyl-N'-(3,4-méthylènedioxyphényl) -S-méthylisothiourée, en suivant le protocole expérimental décrit dans l'exemple 3 (rendement 41%, point de fusion 213 C). Le pouvoir édulcorant de ce composé correspond approximativement, sur une base pondérale, à 3 500 (trois mille cinq cent) fois celui du saccharose (par comparaison avec une solution de saccharose à 2 %). EXEMPLE 7: Synthèse de l'acide N-[N-(S)---méthylbenzylamino (2-naphtylimino)méthyl]2-aminoéthanoïque: H \/CH(CH3) C6H5 (S) N - I / \ / N C-NH-CH2- COOH - 28- Ce composé est obtenu à partir de la glycine et de la N-(S)-améthylber.zyl-N'-(2-naphtyl)-S-méthyl isothiourée, en suivant le protocole expérimental décrit dans l'exemple 3 (rendement 19 %, point de fusion 164 C). Le pouvoir édulcorant de ce composé correspond approximativement, sur une base pondérale, à 9 000 (neuf mille) fois celui du saccharose (par comparaison avec une solution de saccharose à 2 %) EXEMPLE 8: Synthèse de l'acide N-[N-(S)-a-méthylbenzylamino (1,4-benzodioxan-6ylimino)méthyl]-2-aminoéthanoïque: H CH(CH3) C6H5 (S) N O N =C-NH -CH2- COOH o 2 5 Ce composé est obtenu à partir de la glycine et de la N-(S)-a-méthylbenzyl-N'-(1,4-benzodioxan-6-yl)-S- méthylisothiourée, en suivant le protocole expérimental décrit dans l'exemple 3 (rendement 41 %, point de fusion 205 C). Le pouvoir édulcorant de ce composé correspond approximativement, sur une base pondérale, à 700 (sept cents) fois celui du saccharose (par comparaison avec une solution de saccharose à 2 %). - 29- REVENDICATIONS 1. Agents édulcorants caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale: Ri R2 A R4 H !ff !o Ro -NZ'"CZ..N--C --COOH R3 - dans laquelle Ro est choisi dans le groupe comprenant: un groupe phényle ou un groupe 2,4-cyclopentadiényle dans lesquels 1 à 3 atomes de carbone sont substitués par des atomes d'azote, oxygène, soufre ou par des groupes SO ou S02, et dans lesquels les atomes d'hydrogène des positions 3, 4 et 5 du groupe phényle ou 3 et 4 du groupe 2,4-cyclopentadiényle peuvent être substitués par Br, CF3, CH3, Cl, CN, F, I, NH2, -25 NO2, OCH3, OH, un groupe 5-indanyle ou un groupe 5-indényle dans lesquels 1 à 4 atomes de carbone peuvent être substitués par des atomes d'azote, oxygène, soufre ou par des groupes SO ou SO2, et dans lesquels l'atome d'hydrogène de la position 7 peut être substitué par Br, CF3, CH3, Cl, CN, F, I, NH2, NO2, OCH3, OH, un groupe 2-naphtyle ou un groupe 5,6,7,8-tétrahydro-2- naphtyle dans lesquels 1 à 4 atomes de carbone peuvent être substitués par des atomes - 30- d'azote, oxygène, soufre ou par des groupes SO ou S 2, et dans lesquels l'atome d'hydrogène de la position 4 peut être substitué par Br, CF3, CH3, Cl, CN, F, I, NH2, NO2, OCH3, OH, un groupe 2-phénalènyle dans lequel 1 à 4 atomes de carbone sont substitués par des atomes d'azote, oxygène ou soufre; - dans laquelle A est choisi dans le groupe comprenant: N et C; - dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe hydrocarboné ayant jusqu'à 4 atomes de carbone, saturé ou insaturé, acyclique ou cyclique, dans lequel: 1 à 2 atomes de carbone peuvent être remplacés par 1 à 2 hétéroatomes choisis dans le groupe comprenant les atomes d'azote, oxygène, soufre, chlore, brome et iode, et 1 à 3 atomes d'hydrogène par 1 à 3 atomes de fluor, les hétéroatomes étant identiques ou différents; - dans laquelle R2 est un groupe hydrocarboné de 2 à 13 atomes de carbone, saturé ou insaturé, acyclique, cyclique ou mixte, dans lequel: 1 à 4 atomes de carbone peuvent être remplacés - 31- par 1 à 4 hétéroatomes choisis dans le groupe comprenant les atomes d'azote, oxygène, soufre, chlore, brome et iode, et 1 à 5 atomes d'hydrogène par 1 à 5 atomes de fluor, les hétéroatomes étant identiques ou différents; o0 - dans laquelle Ri et R2 peuvent être fusionnés; - dans laquelle R3 est choisi dans le groupe comprenant: H, CH3, C2H5 et i-C3H7; - dans laquelle R4 est choisi dans le groupe comprenant: H et CH3; et aussi à ses formes tautomères. 2. Agents édulcorants selon la revendication 1 caractérisés en ce que les hétéroatomes qui substituent les atomes de carbone du groupe R0 sont: 30. N pour remplacer CH, et NH, O, S, SO et SO2 pour remplacer CH2. - 32- 3. Agents édulcorants selon la revendication 1, caractérisés en ce que A est un atome d'azote. 4. Agents édulcorants selon la revendication 1 caractérisés en ce que R1 est choisi dans le groupe constitué par: H et CH3. 5. Agents édulcorants selon la revendication 1 caractérisés en ce que R2 est choisi dans le groupe constitué par: C2-C6 alk(én)yl normal, C3-C13' alk(én)yl ramifié, C3-C13 cycloalk(én)yl, C4-C13 alk(én)yl cycloalk(én)yl, C4-C13 cycloalk(én)yl alk(én)yl, C5-C13 alk(én)yl cycloalk(én)yl alk(én)yl, C7C13 alk(én)yl bicycloalk(én)yl, C7-C13 bicycloalk(én)yl fusionné, C8-C13 alk(én)yl bicycloalk(én)yl fusionné, C8-C13 bicycloalk(én)yl fusionné alk(én)yl, C9-C3 alk(én)yl bicycloalk(én)yl fusionné 9 13 alk(én)yl, C10C 13 tricycloalk(én)yl fusionné, Cll-C13 alk(én)yl tricycloalk(én)yl fusionné, Ci1-Ci3 tricycloalk(én)yl fusionné alk(én)yl, et C13 alk(én)yl tricycloalk(én)yl fusionné alk(én)yl, dans lesquels jusqu'à 4 atomes de carbone peuvent - 33- être remplacés par des hétéroatomes, identiques ou différents, choisis dans le groupe constitué par: N pour remplacer CH, NH, O et S pour remplacer CH2, et Cl, Br et I pour remplacer CH3, et dans lesquels jusqu'à 5 atomes d'hydrogène peuvent être remplacés par des atomes de fluor. 6. Agents édulcorants selon la revendication 1 caractérisés en ce que R3 et R4 sont des atomes d'hydrogène. 7. Agents édulcorants selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils consistent en des composés de formule: Ri R2 N - N-=C-NH-CH2- COOH N H 8. Agents édulcorants selon la revendication 7 caractérisés en ce que R1 est H ou CH3. 9. Agents édulcorants selon les revendications 7 et 8 caractérisés en ce que R2 est un groupe CH(CH3)C6H5, - 34- CH(CH) -c-C6H11, c-C6H, c-CH13, c-C8H, c-CH1. 10. Agents édulcorants selon les revendications 1 à 9 caractérisés en ce que ces composés sont salifiés par des acides ou des bases inorganiques ou organiques physiologiquement acceptables. 11. Agents édulcorants selon la revendication 10 caractérisés en ce que ces composés sont salifiés sous forme d'hydrochlorure ou de sels de sodium, potassium, ammonium, calcium et magnésium. 12. Procédé pour édulcorer les aliments, boissons, confiseries, pâtisseries, chewing gum, produits d'hygiène, cosmétiques, articles de toilette, produits pharmaceutiques et vétérinaires, caractérisé en ce qu'il consiste à y ajouter une quantité adéquate d'un ou plusieurs agents édulcorants selon l'une des revendications 1 à 11. 13. Préparations édulcorées suivant le procédé de la revendication 12. 14. Compositions édulcorantes caractérisées en ce qu'elles comprennent une quantité adéquate d'un ou plusieurs agents édulcorants selon l'une des revendications 1 à 11 et un support ou agent de charge approprié. - 35- 15. Compositions édulcorantes caractérisées en ce qu'elles comprennent un ou plusieurs agents édulcorants selon l'une des revendications 1 à 11 et un ou plusieurs autres agents édulcorants. DEPOSANT: UNIVERSITE CLAUDE BERNARD - LYON I l0 MANDATAIRE: Cabinet Michel LAURENT