FR 2606015 A1 19880506 FR 8615129 A 19861030 RÉPUBLIQUE FRAN AISE N de publication: 2 606 015 (à n'utiliser que pour les INSTITUT NATIONAL commandes de reproduction) DE LA PROPRIETE INDUSTRIELLE DE LA PROPRIÉTÉ INDUSTRIELLE N d'enregistrement national 86 1 5 129 PARIS Int CI': C 07 C 149/23; A 61 K 31/16. @ DEMANDE DE BREVET D'INVENTION A1 Date de dépôt: 30 octobre 1986. Q Demandeur(s): Société dite Laboratoire L. LAFON.- FR. () Priorité: ) Inventeur(s) Louis Lafon. Date de la mise à disposition du public de la demande: BOPI " Brevets " n 18 du 6 mai 1988. 6 Références à d'autres documents nationaux appa- rentés: Demande de brevet résultant de la transformation de la de-) Titulaire(s) mande de 1"' certificat d'addition à la demande de brevet n 86 11683. déposée le 13 août 1986 (article 88 du décret n 79822 du 19 septembre 1979). Q Mandataire(s) Cabinet Lavoix. Dérivés du benzhydrylthiométhane, leurs procédés de préparation et leurs applications en thérapeutique. Q L'invention a pour objet des dérivés du benzhydrylthiomé- thane de formule CH-S-CH2-Y II dans laquelle Y représente un groupe - CONH2., - CO- NHOHou -CH = N -OH leur action sur le système nerveux central. on t D Vente des fascicules à l'IMPRIMERIE NATIONALE, 27 rue de la Convention75732 PARI CEDEX 15 ÉL. D Vente des fascicules b I'IMPRIMERIE NATIONALE, 27. rue de la Convention --75732 PARIS CEDEX 15 La présente invention concerne des dérivés du benzhydrylthiométhane, leurs procédés de prépara- tion et leurs applications en thérapeutique, notamment en raison de leur activité sur le système nerveux cen- tral. - Dans la demande de brevet en France 86 11 683 on a décrit des dérivés de benzhydrylthiométhane de formule o F 0 F - CH-S-CH -C I 2 " F a \V/ dans laquelle Z est un groupe -NH2 ou -NHOH et leurs applications en thérapeutique, en raison notamment de leur activité sur le système nerveux central. La présente demande vise des composés étroi- tement apparentés aux précédents et qui comme eux présentent une activité sur le système nerveux cen- tral. La présente invention a aussi pour objet des dérivés de benzhydrylthiométhane de formule c CH-S-CH2 -Y II Q/f 2 dans laquelle Y représente un groupe -CONH2, -CO-NHOH ou -CH = N-OH Le 2-(benzhydrylthio)acétamide (Y = -CONH2 peut être préparé par réaction de l'ammoniaque sur le chlorure de l'acide 2-(benzhydrylthio)acétique. L acide 2-(benzhydrylthio)acétohydroxamique (Y = CO-NHOH) peut être préparé par réaction du chlo- rhydrate d'hydroxylamine sur l'ester méthylique de l'acide 2-(benzhydrylthio)acétique. La 2-(benzhydrylthio)acétaldoxime (Y = -CH - -N-OH) peut être préparée par réaction du chlorhydrate d'hydroxylamine sur le 2-(benzhydrylthio)acétaldéhyde. La présente invention a également pour objet des compositions thérapeutiques comprenant à titre de principe actif un composé de formule Il telle que dé- finie ci-dessus. Les exemples suivants illustrent la prépa- ration des composés. Exemple 1 PrépDaration du 2-{benzhvdrvlthio)acétamide (n' de code CRL-41055) 21 g (0,076 mole) de chlorure de benzhydryl- thioacétyle, en solution dans 100 ml de chlorure de méthylène, sont ajoutés goutte à goutte en agitant dans 40 ml d'ammoniaque et 40 ml d'eau. Après une heure d'agitation, la phase organique est décantée, lavée à l'eau et séchée sur Na2SO4. On évapore le solvant sous vide, cristallise le résidu dans l'éther isopropylique et recristallise dans l'acétate d'éthy- le. On obtient le composé avec un rendement de 45Z. C'est une poudre blanche, soluble dans les alccols, l'acétone, l'acétate d'éthyle; insoluble dans l'eau, l'éther isopropylique. Il fond à 107 - 108'C. Exemple 2 Préparation de la 2-(benzhvdrvlthio)acétaldoxime (n' de code CRL-40956). a) Préparation du 2-(benzhydrylthio)acétal- déhyde. Dans une solution de 3 g (0,13 Atg) de so- dium dans 250 ml d'éthanol on ajoute 20 g (0,1 mole) de diphénylméthanethiol, puis verse goutte à goutte à reflux, en une heure, 25 g (0,125 mole) de bromoacé- taldéhyde diéthylacétal. Après 2 heures à reflux, on évapore l'alccol sous vide, reprend à l'éther, lave à l'eau 3 fois, sèche et filtre sur charbon. En évapo- rant l'éther sous vide on obtient quantitativement le diéthylacétal du 2-(benzhydrylthio)acétaldéhyde. Celui-ci est hydrolysé en chauffant 2 heures au bain-marie avec 250 ml de H 2SO4 à 10X, extrait à l'éther, lavé à l'eau, séché, évaporé, cristallisé dans l'éther de pétrole, recristallisé dans l'éther isopropylique. On obtient le 2-(benzhydrylthio)acétal- déhyde (F. = 57-58'C) avec un rendement de 56Z. b) Préparation de la 2-(benzhydrylthio)acé- taldoxime. 4,2 g (0,06 mole) de chlorhydrate d'hydro- xylamine en solution dans 15 ml d'eau sont partiel- lement neutralisés avec 3,2 g (0,04 mole) de bicar- bonate de sodium. On ajoute rapidement à 20'C, 9,6 g (0,04 mole) de 2-(benzhydrylthio)acétaldéhyde en solu- tion dans 50 ml de méthanol. On agite cette solution pendant 2 heures, le pH baisse rapidement de 10 vers 5 et l'oxime précipite. On ajoute 20 ml d'eau, laisse ne contact une nuit et essore. On lave à l'eau, sèche et recristallise dans le méthanol à 80Z. On obtient le composé avec un rendement global de 44Z. C'est une poudre blanche soluble dans l'éther, l'acétate d'éthyle, les alccols méthylique et éthylique. Insoluble dans l'eau et l'éther de pétrole. Le mélange équimoléculaire des formes "syn" et "anti" présente un point de fusion à 86-87C. On donnera ci-après des résultats des études pharmacologiques mettant en évidence les propriétés des composés. 1) Etude du CRL 41 055 LE CRL 41 055, en suspension dans une solu- tion de gomme arabique, a été administré par voie in- trapéritonéale sous un volume de 20 ml/kg chez la sou- ris (mâle, NHRI, Evic Ceba). Prétoxicité (3 souris par dose) - 64 mg/kg: excitation, stéréotypies (reniflements, redressements) apparaissant après 45 minutes et durant plus de 2 heures. - 128 et 256 mg/kg: pendant 45 minutes sédation, fréquence respiratoire diminuée, contractions abdomi- nales suivies d'excitation, stéréotypies (renifle- ments, redressements) pendant plus de 2 heures. Pas de mortalité. - 512 mg/kg: pendant 45 minutes sédation, fréquence respiratoire diminuée, contractions abdominales, titu- bations subconvulsives suivies d'excitation, stéréo- typies (moins nettes qu'aux doses plus faibles). 18 heures après l'injection, convulsions intermittentes présentes chez toutes les souris, en- trecoupées (2/3) de stéréotypies (toilette, mâchon- nements)./ 30. mortalité - 1024 mg/kg: mêmes symptômes. Comportement global et réactivités Des lots de 3 souris sont observés, puis 15 260601 5 mn, 30 mn. 1 h. 2 h,3 h et 24 heures après l'admi- nistration de CRL 41 055. - 2 mg/kg: pas de modifications nettes du comporte- ment et des réactivités. - 8 et 32 mg/kg: excitation pendant 2 heures. - 128 mg/kg: sédation pendant 30 minutes faisant place à une excitation tardive (2 heures) durant 1 heure avec augmentation de la réactivité au toucher et de la réaction de peur. Action sur la motilité sDontanée Une demi-heure après avoir reçu le CRL 41 , les souris (6 par dose, 12 témoins) sont placées en actimètre o leur motilité est enregistrée pendant 30 minutes. le CRL 41 055 entraîne aux doses de 32 et 128 mg/kg une augmentation de motilité spontanée chez la souris. Motilité réduite par habituation à l'enceinte Après 18 heures de séjour dans les acti- mètres, les souris (6 par dose, 12 émoins) reçoivent le CRL 41 055. Elles sontaussitôt replacées dans leurs enceintes respectives et, une demiheure plus tard, on enregistre leur motilité pendant 30 minutes. Le CRL 41 055, aux doses de 32 et 128 mg/kg, provoque une reprise nette de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte. Conclusion Le CRL 41 055 présente, chez la souris un effet stimulant excitation, mouvements d'apparence stéréotypés, hypermotilité et reprise nette de l'acti- vité motrice chez la souris habituée à son enceinte. Cette stimulation est parfois précédée par une phase de sédation. Le CRL 41 055 s'est avéré utile en théra- peutique humaine comme antidépresseur, à la dose de trois gélules de 50 mg par jour. 2) Etude du CRL 40 956 Le CRL 40 956, en suspension dans une solu- tion de gomme arabique a été administré par voie in- trapéritonéale sous un volume de 20 ml/kg chez la souris (mAle, NMRI, Evic Céba) et de 5 ml/kg chez le rat (mâle, CD1, Sprague Dawley, Charles River). Prétoxcité C( 3 souris par dose) - 1024 et 512 mg/kg: crampes abdominales, dyspnée, pas de mortalité. - 256 mg/kg: mêmes symptômes. ComDortement alobal et réactivités Des lots de 3 animaux sont observés avant, puis 15 mn, 30 mn, 1 h, 2 h, 3 h et 24 heures après l'administration de CRL 40 956. 1 - Souris - 512 mg/kg: sédation pendant 2 à 3 heures avec diminution de la réactivité au toucher et au tonus musculaire pendant 1 à 3 heures. hypothermie (-2'9) pendant 3 heures. - 128, 32 et 8 mg/kg: pas de symptômes nets. 2 - Rat - 256 mg/kg: sédation pendant 3 heures avec dimi- nution de la réactivité au toucher et du tonus mus- culaire. - 64 mg/kg: sédation pendant 3 heures avec diminution de la réactivité au toucher et du tonus musculaire. - 16 et 4 mg/kg: comportement et réactivités compa- rables à ceux du lot témoin. Interaction avec l'aoomorohine Le CRL 40 956 est administré à des lots de 6 rats une demi-heure avant l'injection sous cutanée de 0,5 mg/kg d'apomorphine. Aux doses de 64 et 256 mg/kg le CRL 40 956 diminue très modérément l'intensité des stéréotypies induites par l'apomorphine. Action sur la motilité soontanée Une demi-heure après avoir reçu le CRL 40 956, les souris (6 par dose, 12 témoins) sont placées en actimètre ou leur motilité est enregistrée pendant 30 minutes. A la forte dose (512 mg/kg) le CRL 40 956 diminue fortement l'activité motrice spontanée de la souris. Action sur l'aaressivité interarouDes Après avoir séjourné pendant 3 semaines dans chacune des moitiés d'une cage séparée par une cloison opaque, des groupes de 3 souris reçoivent le CRL 40 956. Une demi-heure plus tard, les deux groupes d'une même cage sont réunis par retrait de la cloison et on note le nombre de combats qui surviennent en 10 minu- tes. A la dose de 128 mg/kg le CRL 40 956 diminue le nombre de combats. Action vis-à-vis de l'anoxie asohvxioue Des lots de 10 souris reçoivent le CRL 40 956 une demi-heure avant l'administration intrapé- ritonéale de 32 mg/kg de triodoéthylate de Gallamine. A forte dose (512 mg/kg) le CRL 40 956 retarde modérément l'apparition des convulsions et de la mort consécutive à une anoxie asphyxique provoquée par un curarisant. Interaction avec le barbital Une demi-heure après l'administration du CRL 956 des lots de 10 souris reçoivent une injection intrapéritonéale de 200 mg/kg de barbital. A la forte dose (512 mg/kgi le CRL 40 956 diminue la durée du sommeil barbiturique. Action sur le "désesoir comDortemental" Une demi-heure après avoir reçu le CRL 40 956, des lots de 10 souris (mâles CD1 Charles River) sont plongées dans une enceinte réduite remplie d'eau sur une hauteur de 6 cm. On note la durée totale d'immobilité entre la 2ème et la 6ème minute suivant l'immersion. A la forte dose (512 mg/kg) le CRL 40 956 diminue la durée d'immobilité "de désespoir". En conclusion, le CRL 40 956 s'avère être un sédatif. Les compositions thérapeutiques selon l'in- vention peuvent être administrées à l'homme ou aux animaux par voie orale et rectale. Elles peuvent être sous la forme de prépa- rations solides ou semi-solides. Comme exemple, on peut citer les comprimés, les gélules, les supposi- toires, ainsi que les formes-retard. Dans ces compositions, le principe actif est généralement mélangé avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables habituels bien connus de l'homme de l'art. La quantité de principe actif administrée dépend évidemment du patient qui est traité, de la voie d'administration et de la sévérité de la maladie.