FR 2600254 A1 19871224 FR 8708482 A 19870617 DERIVES METHYLENES DES ANDROSTENE-4 DIONES-3,17, LEUR PROCEDE DE PREPARATION, ET LEUR APPLICATION COIME MEDICAXENTS. La présente invention se rapporte à de nouvelles méthylène-6 ou -7 cyclopropano-1,23 androstène-4 diones-3,17, à un procédé pour les préparer, à des compositions pharmaceutiques les renfermant, et & l'utilisation de ces composés pour le traitement de cancers hormono-dépendants chez les mammifères. Des données fondamentales et cliniques indiquent que des métabolites aromatisés d'androgènes, c'est-à-dire les oestrogènes, sont les hormones impliquées dans les modifications cellulaires pathogènes associées à l'évolution de certains cancers hormono-dépendants, tels que les carcinomes du sein, de l'endomètre et de l'ovaire. 15 Les oestrogènes sont également impliqués dans la pathogénèse de l'hyperplasie prostatique bénigne. Les oestrogènes endogènes sont en fin de compte formés soit à partir de l'androstènedione, soit à partir de la testostérone, en tant que précurseurs immédiats. 20 La réaction d'importance centrale est l'aromatisation du noyau stéroïdien A, qui est effectuée par l'enzyme aromatase. Comme l'aromatisation est une réaction unique et la dernière de la série d'étapes de la biosynthèse des 25 oestrogènes, il a été envisagé qu'une inhibition efficace de l'aromatase, résultant de composés capables d'interagir avec les étapes d'aromatisation, pourrait être appliquée utilement pour contrôler la quantité d'oestrogènes circu30 lants, les processus oestragéno-dépendants de la reproduction, et les tumeurs oestrogéno-dépendantes. Des substances stéroïdiennes connues, qui ont été décrites dans la littérature comme étant douées d'une action inhibitrice de l'aromatase, sont, par exemple: * la A1-testololactone [Brevet des Etats-Unis d'Amérique n 2 744 120 n' 2 744 120] * l'hydroxy-4 androstène-4 dione-3, 17 et ses esters ton se reportera, par exemple, au Brevet des Etats-Unis d'Amérique n' 4 235 893]; * la * l'androstadiène-1,4 dione-3,17? [Cancer Res. ]. La présente invention propose des composés représentés par la formule générale (I) suivante CH 0 R2 formule dans laquelle: - R représente hydrogène ou fluor; - l'un parmi R et représente =CH et l'autre 1 R2 2et l'autre représente hydrogène ou alkyle en C1-C4, et, lorsque R2 représente =CH2, au moins l'un parmi R et R1 est autre que l'hydrogène. Sont également compris dans le domaine de protection de la présente invention tous les isomères et stéréo-isomères possibles et leurs mélanges, ainsi que les métabolites et les précurseurs métaboliques ou bioprécurseurs des composés de formule Dans les formules figurant dans le présent mémoire descr-iptif, les tirets (t soit dans la configuration $, soit dans les deux. Lorque, dans les composés de formule la configuration a, soit dans la configuration $. D'une maniere analogue, lorsque R2 représente =CH2, le substituant R1 peut alors se trouver soit dans la configuration a, soit dans la configuration $. Le groupe alkyle en C1-C4 est, de préférence, un groupe méthyle ou éthyle, de façon davantage préférée, un 20 groupe méthyle. Le radical alkyle peut être un groupe ramifie ou a chaîne droite. Comme indiqué ci-dessus, sont également compris dans le domaine de protection de la présente invention, les bio-précurseurs pharmaceutiquement acceptables présentent une formule différente de la formule . Les composés préférés de la présente invention sont les composés de formule (I), dans laquelle: - R représente hydrogène ou fluor; - l'un parmi R1 et R2 représente =CH2 et l'autre 35 représente alkyle en C1-C4. Des exemples de composés spécifiques de la présente invention sont: * la méthyl-7a méthylène-6 cyclopropano-1,23 androstène-4 dione-3,17 * la méthyl-7P méthylène-O cyclopropano-1,2P androstène-4 dione-3,17; * l'éthyl-7a méthylène-6 cyclopropano-l,2e androstène-4 dione-3,17; * l'éthyl-7? méthylène-6 cyclopropano-1,2P androstène-4 dione-3,17; * la fluoro-16 - dione-3,17; * la fluoro-16 androstène-4 * la fluoro-16 androstène-4 * la fluoro-16 androstène-4 * la fluoro-16 androstène-4 méthylène-6 cyclopropano-1,2P androstène-4 méthyl-7a méthylène-6 cyclopropano-1,23 dione-3,17; méthyl-7? méthylène-6 cyclopropano-1,2P dione-3,17; éthyl-?7a méthylène-6 cyclopropano-l,2P dione-3,17; éthyl-7e méthylène-6 cyclopropano-l,2.$ dione-3,1?; * la méthylène-? cyclopropano1,2P androstène-4 dione-3,17; * la méthyl-6a méthylène-7 cyclopropano-1,2 androstène-4 dione-3,1?; * la méthyl-6P méthylène-7 cyclopropano-1,2P androstène-4 dione-3,17; * 1' éthyl-6a méthylène-7 cyclopropano-1,2e androstène-4 dione-3,17; * l'éthyl-6P méthylène-? cyclopropano-1,2p androstène-4 dione-3,1?; * la fluoro-16 méthylène-7 cyclopropano-1,29 androstène-4 dione-3,1?; * la fluoro-16 mèthyl-6a méthylène-? cyclopropano-1,2P androstène-4 dione-3,17; * la fluoro-16 méthyl-6p méthylène-7cyclopropano-1,29 androstène-4 dione-3,1?; À la fluoro-16 éthyl-6a méthylène-7 cyclopropano-l,2P androstène-4 dione-3,17; et, * la fluoro-16 éthyl-6O méthylène-? cyclopropano-l,2B androstène-4 dione-3,17. Dans la liste ci-dessus de composés spécifiques conformes à la présente invention et dans les exemples suivants, l'expression "fluoro-16" doit être entendue comme englobant à la fois l'isomère fluoro-16a ou l'isomère fluoro-16P et un mélange de ces isomères. Les composés conformes & la présente invention peuvent être préparés par un procédé consistant: a) à effectuer la méthylénation d'un composé de formule : 3 R 0R1 formule dans laquelle: - R est tel que défini ci-dessus; et - R1 représente hydrogène ou alkyle en C1-C4, 25 au moins l'un parmi R et R1 étant autre que l'hydrogène, de façon à obtenir un composé de formule (I?, dans laquelle R2 représente =CH2 et R et R1 sont tels que définis cidessus; ou 30 b) à placer, au moyen d'une réaction de Grignard, un groupe alkyle en Ci-C4 en position 6 d'un composé de formule (III): - R H il(III) - 0CH formule dans laquelle R est tel que défini ci-dessus, en faisant suivre par une hydrolyse et une déshydratation, de façon à obtenir un composé de formule (I), dans laquelle R1 représente =CH et R2 représente alkyle en C1-C4; ou 15 c) à réduire un composé de formule , telle que définie ci-dessus, en faisant suivre par une hydrolyse et une déshydratation, de façon à obtenir un composé de formule (I), dans laquelle R1 représente =CH2 et 20 R2 représente hydrogène; et, si on le désire, convertir un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I), et/ou, si on le désire, séparer un mélange d'isomères descomposés de formule (I) en les isomères isolés. La méthylénation, c'est-à-dire la fixation d'un groupe méthylène en position 6, d'un composé de formule (II), peut être effectuée conformément à des méthodes connues, par exemple, selon K. Annen et al., Synthesis 1982, 34. De façon préférée, on fait réagir un composé de formule 30 (II) avec l'acétal diéthylique du formaldéhyde, dans un solvant organique approprié, par exemple, le chloroforme, à la température de reflux, en présence d'un agent de condensation, par exemple, le chlorure de phosphoryle et l'acétate de sodium. En variante, on peut effectuer la même réaction dans d'autres solvants organiques inertes, par exemple, le dichloro-1,2 éthane, l'éther diéthylique ou le dioxanne, et $ en présence d'autres agents de condensation appropriés, par exemple, le pentoxyde phosphoreux ou l'acide p-toluènesulfonique. La réaction de Grignard sur un composé de formule (III) peut être effectuée conformément aux conditions réactionnelles bien connues en chimie organique, par exemple, telles que décrites dans "Grignard reactions of nonmetallic substances" non métalliques> par M.S. Kharasch et O. Reinmuth. De préférence, le réactif de Grignard est préparé, dans une solution d'éther diéthylique, par réaction d'un iodure d'alkyle en C1-C4 approprié avec du magnésium. Ensuite, un composé de formule aII), dissous dans un solvant approprié, par exemple, le benzène ou le tétrahydrofuranne, est ajouté, et le mélange est chauffé au reflux. En variante, le réactif de Grignard peut être préparé & partir d'un bromure ou chlorure d'alkyle en C1-C4 approprié et à l'aide d'un di situant dans la plage allant d'environ 20'C à environ 60'C. La déshydratation finale a lieu généralement pendant l'étape d'hydrolyse. En variante, elle peut être effectuée dans une solution de pyridine par le chlorure de thionyle, à des températures se situant dans la plage allant d'environ O'C à environ 30'C. La réduction d'un composé de formule complexes) par Andor Hajos (Elsevier Ed. 1979). De préférence, la réduction est effectuée dans une solution d'éther éthylique par l'hydrure double de lithium et d'aluminium, à des températures se situant dans la plage allant d'environ O C à la température de reflux. En variante, d'autres hydrures métalliques complexes, par exemple, le. tri- sec.-butylborohydrure de lithium, et d'autres solvants appropriés, par exemple, le tétrahydrofuranne, peuvent être utilisés. L'hydrolyse suivante des groupes cétal et la 10 déshydratation de la- hydroxy cétone résultante sont effectuées comme décrit ci-dessus. La séparation d'un mélange d'isomères en les isomères isolés, de même que la conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I), peuvent être 15 effectuées conformément à des méthodes connues. Par exemple, un dérivé méthylé en position 6e ou en position 7e d'un composé de formule (I) peut être converti en le dérivé méthylé respectivement en position 6a ou en position 7a, par chauffage au reflux, dans un alcool inférieur, par exemple, 20 l'éthanol, avec un agent basique, par exemple, l'hydroxyde de sodium 0,1 N. On peut synthétiser le composé de formule (II), conformément au schéma réactionnel suivant, en utilisant des méthodes connues en soi: H s H " H, H H (IV) (V) 0" I H F r (VII) (VI) H HIti H StA (VIII) (IX) o O H Hil ' (X) R'1 = alkyle en C1-C4. Par exemple, la cétalisation d'un composé de formule (IV) en vue d'obtenir un composé de formule (V) peut être effectuée dans une solution de dichlorométhane, à la température de reflux, par réaction avec l'éthylène glycol, 5. en présence d'orthoformiate de triéthyle et d'acide ptoluènesulfonique. Un composé de formule (VI) est obtenu par bromation d'un composé de formule CV>, conformément à des modes opératoires connus. De préférence, la bromation est 10 effectuée par traitement par le bromure de cuivre-II anhydre,dans du méthanol bouillant, selon E. R. Glazier, 1962, J.Org.Chem. 27, 4397. La-conversion d'un composé de formule (VI) en un composé de formule (VII) peut être effectuée conformément à 15 des méthodes connues, par exemple, selon J. Mann et al., J.Chem.SocPerkin-Trans. I, 2681 (1983). Ainsi, on fait réagir le composé bromo avec le poly (acidefluorhydrique) de pyridinium en présence d'oxyde de mercure-II, à des températures se situant dans la plage 20 allant d'environ 0'C à environ 80 C. La décétalisation du composé décrit ci-dessus. La déshydrogénation du composé (VIII) en vue de donner le composé (IX) peut être effectuée par des méthodes connues, par exemple, par traitement par le chloranile dans le tert.-butanol bouillant. En variante, la double liaison a6 peut être introduite par bromation par le N-bromosuccinimide, dans le 30 tétrachlorure de carbone bouillant, pour donner un composé bromé en position 6, lequel, à son tour, est déshydrobromé par la collidine, à la température de reflux, ou par le carbonate de lithium et le chlorure de lithium dans le diméthylformamide, à une température allant de 90'C à 120 C. 35 L'alkylation en position 7 du composé , dans laquelle R représente fluor et R représente alkyle en Ci1-C4, peut être effectuée par des méthodes connues. Par exemple, on fait réagir un alkyl lithium avec l'iodure de cuivre-I dans une solution d'éther éthylique, à 0-10 C, afin de former le complexe dialkyl cuivre lithium, lequel est alors aJouté & une solution du composé (IX) dans le tétrahydrofuranne, à une température se situant dans la plage allant de 0OC à 20'C. Le composé de formule formule (II) dans laquelle R représente fluor et R1 10 représente hydrogène. On peut obtenir les composés de formule (II) dans laquelle R représente hydrogène et R1, alkyle en C1-C4, conformément à des méthodes connues, en partant d'un composé de formule (IV>, Par exemple, on peut soumettre le composé 15 de formule (IV) d'abord à une déshydrogénation et, ensuite, à une alkylation en position 7, en suivant les mêmes modes opératoires que ceux décrits pour la déshydrogénation d'un composé de formule (VIII) en un composé de formule (IX), et pour l'alkylation en position 7 d'un composé de formule (IX) 20 en un composé de formule (X). Un composé de formule (III) peut être obtenu conformnément'à des modes opératoires connus; par exemple, un composé de formule (III), dans laquelle R représente fluor, peut être préparé conformément au schéma réactionnel 25 suivant: Composé (V) (R=H> I Composé (VII) ) Hm R R H vt (XII) 25 R (XIII) R (III) La cétalisation du composé ou (VII> en vue d'obtenir un composé de formule (XI) peut être effectuée par des-méthodes connues, par exemple, par réaction avec l'éthylène glycol, en présence d'acide ptoluènesulfonique, dans une solution de benzène bouillant, avec élimination azéotropique continue d'eau. L'oxygénation du composé (XI) en vue d'obtenir le compose (XII) peut être effectuée par des méthodes connues, par exemple, par oxydation par le permanganate de potassium, en présence de carbonate de potassium, dans une solution aqueuse d'acétone, à une température se situant dans la plage allant de 0OCà la température d'ébullition. L'époxydation d'un composé de formule (XII> peut être effectuée par traitement par des agents oxydants appropriés, de préférence concentrés, par exemple H202 à 36% dans un hydroxyde de métal alcalin alcoolique, de préférence KOH ou NaOH dans le méthanol, à des températures se situant dans la plage allant de 0'C à 25'C, pendant d'environ 2 heures à plusieurs jours. La réaction de Wittig du composé (XIII) en vue d'obtenir le composé (III) peut être effectuée par des méthodes connues. Par exemple, on prépare le réactif de Wittig en faisant réagir l'iodure de méthyl triphényl phosphonium avec une base forte, par exemple, le tert.25 butylate de potassium, dans un solvant approprié, tel que le diméthylsulfoxyde, à des températures allant de O'C à 30'C. Ensuite, le composé (XII> est ajouté, et le mélange réactionnel est chauffé jusqu'à environ 40'C à O'70C, pendant 1 à 24 heures. Le composé de départ de formule (IV> est connu. Par exemple, on peut le préparer en suivant le mode opératoire décrit à l'Exemple 24 du Brevet des Etats-Unis d'Amérique n' 4 071 625. Conformément à ce mode opératoire,la matière de départ est l'androstadiène-l,4 dione-3,17 et la dernière étape réactionnelle implique l'oxydation du méthylène-1,20 androstène-5 diol-3S,17 par le réactif de Jones. Les composés de la présente invention sont des inhibiteurs de la biotransformation des androgènes en oestrogènes, autrement dit, ce sont des inhibiteurs stéroidiens de l'aromatase. On a démontré l'activité inhibitrice de l'aromatase de ces composés en employant l'essai in vitro décrit par Thompson et Siiteri , qui utilise la fraction microsomiale du placenta humain comme source d'enzyme. Dans cet essai, on a évalué le taux d'aromatisation de l'androstènedione en oestrone en incubant la [l3,2B-3H]androstènedione (50 nX> en présence de NADPH avec 15 la préparation enzymatique, et en mesurant la quantité de 3H20 formée pendant une incubation de 20 mn, à 37C. Les nouveaux composés, incubés à diverses concentrations, présentaient une activité inhibitrice de l'aromatase qui était significative. En vertu de leur capacité à inhiber l'aromatase et, par conséquent, à réduire les taux d'oestrogènes, les nouveaux composés sont utiles dans le traitement et la prévention de diverses maladies oestrogéno-dépendantes, c'est-à-dire, les cancers du sein, de l'endomètre, de l'ovaire ou du pancréas, la gynécomastie, la maladie bénigne du sein, l'endométriose, la maladie polykystique de l'ovaire et la puberté précoce. Une autre application des composés de l'invention se situe dans le traitement thérapeutique et/ou prophylactique de l'hyperplasie prostatique, une 30 maladie du tissu du stroma oestrog4no-dépendant. Les nouveaux composés peuvent également trouver utilisation pour le traitement de l'infertilité masculine associée à l'oligospermie et pour le contrôle de la fertilité féminine, en vertu de leur aptitude à inhiber 35 l'ovulation et la nidation de l'oeuf. Compte tenu de leur indice thérapeutique élevé, les composés de la présente invention peuvent être utilisés sans danger en médecine. Par exemple, la toxicité aiguë approximative après le traitement, a été trouvée comme étant négligeable. Les composés conformes à la présente invention peuvent être administrés sous diverses formes de dosage, par 10 exemple, par voie orale, sous la forme de comprimés, capsules, comprimés enrobés de sucre ou par un film, solutions ou suspensions liquides; par voie rectale, sous la forme de suppositoires; par voie parentérale, par exemple, par voie intramusculaire, ou par injection ou perfusion intraveineuse. Le dosage dépend de l'âge, du poids, de l'état du patient et de la voie d'administration; par exemple, le dosage adopté pour une administration orale à des êtres humains adultes peut se situer dans la plage allant d'environ 20 10 à environ 150-200 mg par dose, de 1 à 5 fois par jour. La présente invention englobe les compositions pharmaceutiques comprenant un composé de la présente invention en association avec un excipient pharmaceutiquement acceptable (lequel peut être un support ou un diluant). 25 Les compositions pharmaceutiques contenant les composés de la présente invention sont habituellement préparées d'après les méthodes classiques et elles sont administrées sous une forme pharmaceutiquement acceptable. Par exemple, les formes orales solides peuvent contenir, conjointement avec le composé actif, des diluants, par exemple, le lactose, le dextrose, le saccharose, la cellulose, l'amidon de maïs ou l'amidon de pomme de terre; des lubrifiants, par exemple, la silice, le talc, l'acide stéarique, le stéarate de magnésium ou de calcium, et/ou des 35 polyéthylène glycols; des agents de liaison, par exemple, les amidons, les gommes arabiques, la gélatine, la méthyl- cellulose, la carboxyméthylcellulose ou la polyvinylpyrrolidone; des agents de désagrégation, par exemple, un amidon, l'acide alginique, les alginates ou le glycolate d'amidon sodique; des mélanges effervescents; des matières colorantes; des édulcorants; des agents mouillants, tels que la lécithine, les polysorbates, les laurylsulfates; et, en général, des substances non toxiques et pharmacologiquement inactives utilisées dans les formulations pharmaceutiques. Les préparations pharmaceutiques précitées peuvent 10 être fabriquées d'une manière connue, par exemple, au moyen de procédés de mélangeage, granulation, mise sous forme de comprimés, enrobage par du sucre ou-enrobage par un film. Les dispersions liquides pour l'administration orale peuvent être, par exemple, des sirops, des émulsions 15 et des suspensions. Les sirops peuvent contenir, comme supports, par exemple, du saccharose ou du saccharose avec de la glycérine et/ou du mannitol et/ou du sorbitol; en particulier, un sirop que l'on peut administrer à des patients diabétiques peut contenir, comme supports, seulement des produits non métabolisables en glucose, ou métabolisables en glucose en très petite quantité, par exemple, le sorbitol. Les suspensions et les émulsions peuvent contenir, comme support, par exemple, une gomme naturelle, l'agar, 25 l'alginate de sodium, la pectine, la méthylcellulose, la carboxyméthylcellulose, ou l'alcool polyvinylique. Les suspensions ou solutions pour les injections intramusculaires peuvent contenir, conjointement avec le composé actif, un - support pharmaceutiquement acceptable, par exemple l'eau 30 stérile, l'huile d'olive, l'oléate d'éthyle, les glycols, par exemple, le propylène glycol, et, si on le souhaite, une quantité appropriée de chlorhydrate de lidocaine. Les solutions pour les injections ou perfusions intraveineuses peuvent contenir, comme support, par exemple, l'eau stérile ou, de préférence, elles peuvent se présenter sous la forme de solutions salines isotoniques, aqueuses, stériles. Les suppositoires peuvent contenir, conjointement avec le composé actif, un support pharmaceutiquement acceptable, par exemple, le beurre de cacao, le polyéthylène glycol, un tensio-actif du type ester d'acide gras de polyoxyéthylène sorbitane ou la lécithine. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans en limiter la portée. xemple 1 Un mélange d'acétate de sodium(0,985g; 12mmoles),dechlorofonne absolu (30 ml), de l'acétal diéthylique cru formaldéhyde (30 ml, 0,24 mole), de chlorure de phosphoryle 1 heure). La couche organique est séparée, neutralisée par de l'eau, et séchée sur sulfate de sodium. Après concentration sous pression réduite, le résidu huileux est purifié par chromatographie sur gel de silice, avec, comme 20 éluant, un mélange hexane/acétate d'éthyle. On obtient ainsi la méthyl-7a méthylène-6 cyclopropano-1,2e androstène-4 dione-3,17- pure, avec un rendement de %. Trouvé: C 81,32, H 8,50. C 22H 2802 nécessite: C 81,44, H 8,70. En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus et en partant du dérivé approprié, on peut préparer les composés suivants, sous la forme de l'isomère pur * la fluoro-16 éthyl-7p méthylène-6 cyclopropano-1,2e androstene-4 dione3,17. Exemple 2 4,146 g (10 mmoleà de bis(éthylènedioxy)-3,17 époxy-5,6a méthylène-7 cyclopropano-1,2e androstane dans 700 ml de benzène sont ajoutés à un mélange de Grignard préparé à'partir de magnésium (0,94 g, 40 mmoles et d'iodure de méthyle (1,42 g, 50 mmoles)dans 150 ml d'éther diéthylique. Le solvant est éliminé jusqu'à ce que le point d'ébullition atteigne 78'C. Le chauffage est ensuite 20 poursuivi pendant 3 heures encore. De la glace et une solution saturée de chlorure d'ammonium sont ajoutées, le produit est extrait par l'acétate d'éthyle, et on fait évaporer la couche organique sous vide, après l'avoir lavée et séchée. Le résidu huileux est chromatographié sur gel de 25 silice, avec, comme éluant, un mélange hexane/acétate d'éthyle, ce qui conduit à 3,3 g de bis(éthylènedioxy)-3, 17 hydroxy-5a méthyl-6e méthylène-? cyclopropano-1,2P androstane pur. Le composé obtenu ci-dessus est dissous dans un 30 mélange 2:1 acide acétique - eau (66 ml) et la solution est chauffée pendant 6 heures, à 40'-50'C. De l'eau est ensuite aJoutée, et le produit est extrait par l'acétate d'éthyle. La couche organique est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium, séchée, et on la fait évaporer sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice, donnant ainsi 2,5 g de méthyl-6B méthylène-7 cyclopropano-1,2e androstène-4 dione-3,17 pure. Trouvé: C 81,33, H 8,65. C22H2802 nécessite: C 81,44, H 8,70. 22 28 2 La méthyl-6ao méthylène-? cyclopropano-l,2P 5 androstène-4 dione-3,1? peut être obtenue à partir de l'isomère 63 par chauffage au reflux d'une solution éthanolique de ce dernieravec de l'hydroxyde de sodium 0,1 N, pendant 1/2 heure. En procédant d'une manière analogue, on peut 10 obtenir les composés suivants, sous la forme de leurs isomères purs a ou B, ou d'un mélange de ces isomères: l'éthyl-6a méthylène-7 cyclopropano-1,2P androstène-4 dione-3,17; * l'éthyl-6P méthylène-7 cyclopropano-1,2P androstène-4 i5 dione-3, 17; * la fluoro-16 méthyl-6a méthylène-? cyclopropano-1,2P androstène-4 dione-3,17; * la fluoro-16 méthyl-6P méthylène-7 cyclopropano-1,2e androstène-4 dione-3,1?; * la fluoro-16 éthyl-6a méthylène-7 cyclopropano1,23 androstène-4 dione-3,17; et, * la fluoro-16 éthyl-6P méthylène-? cyclopropano-1,2P androstène-4 dione-3,1?. ExempIe 3 A une solution d'hydrure double de lithium et d'aluminium (0,38 g) dans l'éther diéthylique (30 ml), on aJoute progressivement une solution de bis(éthylènedioxy)-3,1? époxy-5,6a méthylène-? cyclopropano-1, 2p anidrostane tartrate de sodium et de potassium. Le mélange est filtré et concentré Jusqu'à faible volume, sous pression réduite. Le concentré est repris dans l'éther et lavé soigneusement avec de l'eau. La solution d'éther est séchée sur sulfate de magnésium, filtrée, et l'éther est éliminé sous vide, ce qui fournit un résidu qui estchromatographié sur gel de silice, avec, comme éluant, un mélange nhexane/acétate d'éthyle, pour donner le bis(éthylènedioxy)-3,17 hydroxy5a méthylène-7 cyclopropano-1,2P androstane pur (0,30 g). Le composé obtenu ci-dessus est dissous dans un mélange 2:1 d'acide acétique et d'eau solution est chauffée, pendant environ 6 heures, à 40-50'C. De l'eau est ensuite aJoutée et le produit extrait par l'acétate d'éthyle. La couche organique est séparée, lavée avec une solution de bicarbonate de sodium, séchée, et on la fait évaporer sous vide. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice, pour donner la méthylène-? cyclopropano-l,2P androstène-4 dione-3,17 pure 15 Trouvé: C 81,19, H 8,36. C21H2602 nécessite: C 81,25, H 8,44. En procédant d'une manière analogue, on peut préparer le composé suivant sous la forme d'un isomère pur c 20 ou B, ou d'un mélange de ces isomères: la fluoro-16 méthylène-7 cyclopropano-1,2e androstène-4 dione-3, 17. ExemWle 4 Un mélange de cyclopropano-1,2P androstène-4 dione-3,17, d'éthylène glycol, d'orthoformiate de triéthyle et d'acide ptoluènesulfonique dans le dichlorométhane est chauffé au reflux, pendant 3 heures. Ensuite le mélange est refroidi, neutralisé par de la triéthylamine, la couche 30 organique est lavée avec une solution de bicarbonate de sodium, séchée et on la fait évaporer sous vide. Le résidu est cristallisé dans un mélange acétone-hexane, pour fournir 1' éthylènedioxy-3 cyclopropano-1,2e androstène-5 one-17. Une solution d'éthylènedioxy-3 cyclopropano-1,2P androstène-5 one-1? et de bromure cuivrique dans du méthanol est portée au reflux, pendant 20 heures. La solution Jaune clair est versée dans de l'eau, et le mélange résultant est extrait par le chloroforme. Les extraits organiques sont séchés sur sulfate de magnésium, filtrés, et on les fait évaporer sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, et il fournit, après élution par gradient par un mélange benzène/éther éthylique, la bromo-16a éthylènedioxy-3 cyclopropano-1,2P androstène-5 one-17. Le composé obtenu ci-dessus est ajouté à une supension agitée de façon énergique d'oxyde de mercure-II jaune.dans le poly(acide fluorhydrique) de pyridinium, à la température ambiante. Au bout de 3 heures, le mélange est versé sur de la glace pilée et extrait par le dichlorométhane. Les extraits combinés sont lavés avec de l'eau, séchés, et on 15 les fait évaporer sous vide. Le résidu est chromatographié deux fois sur gel de silice, avec, comme éluant, un mélange benzène/éther éthylique, pour donner la fluoro-16a éthylène-. dioxy-3 cyclopropano-1,2P androstène-5 one-17. Une solution de fluoro-16a éthylènedioxy-3 cyclopropano-1,2P androstène-5 one-17 dans un mélange acide acétique-eau (2:1) est conservée pendant 6 heures à 40 C. Ensuite, le mélange réactionnel est extrait par l'acétate d'éthyle, la couche organique est séparée, lavée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, séchée, et finalement, on la fait évaporer sous vide, à siccité. La chromatographie sur colonne du produit brut, sur gel de silice, avec, comme éluant, un mélange hexane/acétate d'éthyle fournitla fluoro-16a cyclopropano-1,2P androstène-4 dione-3,17 pure. Un mélange de fluoro-16a cyclopropano-1,2P androstène-4 dione-3,17, de Nbromo succinimide et deperoxyde de benzoyle dans le tétrachlorure de carbone est chauffé au reflux, pendant 4 heures. Après refroidissement, le précipité est éliminé 35 par filtration, le résidu lavé avec du tétrachlorure de carbone, et on a fait évaporer sous vide les filtrats combinés. La bromo-6p fluoro-16a cyclopropano-l,23 androstène-4 dione-3,17 brute résultante est dissoute dans du diméthylformamideet du carbonate de lithium et du chlorure de lithium sont ajoutés. Le mélange est chauffé pendant 2 heures, à 90 C. Ensuite, le mélange est filtré, dilué avec de l'eau et extrait par le benzène. La couche organique est lavée avec de l'eau, séchée, et on la fait évaporer sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice et fournit, après élution par gradient par le mélange benzène/éther éthylique, la fluoro-16a cyclopropano-l,2e androstadiène-4,6 dione-3,17 pure. Une solution de lithium diméthyl cuivre est préparée par l'addition de méthyllithium 1,6 M dans l'éther 15 (15 ml) à une bouillie dans l'éther d'iodure cuivreux (760 mg>, à 0 C, sous azote. La solution est agitée à OeC, pendant 1/2 heure et, ensuite, une solution de fluoro-16a cyclopropano-l,2e androstadiène-4,6 dione-3,17 (314 mg) dans le tétrahydrofuranne anhydre (10 ml> est ajoutée en l'espace de 20 minutes, et agitée pendant 30 minutes encore. Le 20 mélange est verse sur de l'acide chlorhydrique dilué refroidi par. de la glace; du benzène est ajouté, et le mélange résultant est filtré à travers de la terre de diatomées, La couche organique est lavée avec du chlorure 25 d'ammonium aqueux, de l'eau, séchée sur sulfate de magnésium, et on la fait évaporer à siccité. Le résidu est chronmatographié sur gel de silice, avec, comme éluant, un mélange benzène/éther éthylique, pour donner les deux isomères séparés, à savoir la fluoro-16" mithyl-7a cyclo30 propano-1,2e androstène4 dione-3,17 et la fluoro-16a méthyl-7? cyclopropano-1,2e androstène-4 dione-3,17 (230 mg>. Trouvé: C 76,21; H 8,15; F 5,62. C21H2 O2F nécessite: C 76,33; H 8,24; F 5,75. 3521 27 2 En suivant le mode opératoire rapporté ci-dessus, mais en utilisant le lithium diéthyl cuivre comme réactif, on peut obtenir les composés suivants: * la fluoro-16" éthyl-7a cyclopropano-l,25 androstène-4 dione-3, 17; et, * la fluoro-16a éthyl-7P cyclopropano-1,2e androstène-4 dione-3, 17. Exempe1 5 Une solution d'éthylènedioxy-3 fluoro-16a cyclopropano-1,2P androstène-5 one-1? dans le benzène est portée au reflux, pendant environ 20 heures, en présence d'acide p-toluènesulfonique, avec élimination azéotropique simultanée de l'eau. Ensuite, le mélange réactionnel est 15 refroidi, la couche organique, lavée avec une solution de bicarbonate de sodium refroidie par de la glace et avec de l'eau, séchée, et, finalement, on la fait évaporer sous vide. Le résidu est chromatographié sur gel de silice, pour donner la bis(éthylènedioxy)-3,17 fluoro-16a cyclopro20 pano-l,2e androstène-5 pure. A une solution de bis(éthylènedioxy)-3,17 fluoro-16a cyclopropano-l,2e androstène-5 dans l'acétone aqueuse, rendue alcaline par addition de carbonate de potassium, on ajoute, par fractions, du permanganate de potassium aqueux concentré, jusqu'à ce que la solution reste colorée. Efsuite, l'acétone est éliminée par évaporation sous vide, et le produit brut est isolé par filtration. La chromatographie sur colonne de gel de silice fournit la bis( -3,17 fluoro-16a cyclopropano-1,2 30 androstène-5 one? pure. A une solution refroidie par de la glace de bis( androstanone-7 pure. A une solution de tert.-butylate de potassium , à 20-25'C, sous azote, et le mélange est conservé pendant 30 minutes encore à cette température. Ensuite, on 10 aJoute une solution dans le diméthylsulfoxyde (340 mg). Trouvé: C 69,35; H 7,65; F 4,33. C25H3305F nécessite: C 69,42; H 7,69; F 4,39. En procédant d'une manière analogue, mais en utilisant l'éthylènedioxy-3 cyclopropano-l,2P androstène-5 one-17 comme matière de départ, on peut préparer le composé suivant: le bis(éthylènedioxy)-3,17 époxy-5,6a méthylène-7 cyclopropano-1,2e androstane. 30 Exemple 6 Des comprimés pesant chacun 0,150 g et contenant mg de la substance active, peuvent être fabriqués comme suit: Composition (pour 10 000 comprimés) fluoro-16a méthyl-7c méthylène-6 cyclopropano-1,23 androstène-4 dione-3,17... 250 g 5 Lactose..................................... 800 g Amidon de maïs....... ..................... 415 g Poudre de talc........................ 30.....DTD: . g Stéarate de magnésium....................... 5 g La fluoro-16a méthyl-7a méthylène-6 cyclo10 propano-1,23 androstène-4 dione-3,17, le lactose et la moitié de l'amidon de maïs sont mélangés; on fait passer le mélange à force à travers un tamis de 0,5 mm d'ouverture de maille. De l'amidon de maïs (10 g) est mis en suspension..DTD: dans de l'eau chaude Le granulat est séché, réduit en petits morceaux sur un tamis de 1,4 mm d'ouverture de maille; ensuite, la quantité restante d'amidon, le talc et le stéarate de magnésium sont ajoutés, soigneusement mélangés et on procède 20 à la transformation en comprimés. Exemple 7 Des capsules, dosées chacune à 0,200 g et contenant 20 mg de la substance active, peuvent être 25 préparées. Composition pour 500 capsules: fluoro-16cméthyl-7a méthylène-6 cyclopropano-1,2P androstène-4 dione-3;17... 10 g 30 Lactose.............. ..................... 80 g Amidon de maïs.............................. 5 g Stéarate de magnésium....................... 5 g Cette formulation est encapsulée dans des capsules 35 de gélatine dure en deux parties, et dosée à 0,200 g pour..DTD: chaque capsule. REVENDICATIONS 1 - Composé de formule (I): CH 0 H CH Hau1 R2 formule dans laquelle: - R représente hydrogène ou fluor; - l'un parmi R et R représente =CH et l'autre représente hydrogène ou alkyle en C1-C4, et, lorsque R2 représente =CHz, au moins l'un parmi R et R1 est autre que l' hydrogène. 2 - Composé de formule (I), selon la revendication 1, caractérisé par le fait que: - R représente hydrogène ou fluor; - l'un parmi R1 et R2 représente =CH2 et l'autre représente alkyle en C1-C4 3 - Composé de formule éthyl-6e méthylène-? cyclopropano-1,2P dione-3,1?. 4 - Procédé de préparation d'un composé de formule à effectuer la méthylénation d'un composé de formule (II): R H it,, (II) formule dans laquelle: - R est tel que défini à la revendication 1; et - R1 représente hydrogène ou alkyle en C1-C4, au moins l'un parmi R et R1 étant autre que l'hydrogène, de façon & obtenir un composé de formule (I), dans laquelle R2 représente =CH2 et R et R1 sont tels que définis & la revendication 1; ou b> à placer, au moyen d'une réaction de Grignard, un 10 groupe alkyle en C1-C4, en position 6 d'un composé de formule (III): Ii } C : 3 (III) Hill X 0 CH2 formule dans laquelle R est tel que défini à la revendication 1, en faisant suivre par une hydrolyse et une déshydratation, de façon à obtenir un composé de formule (I), dans laquelle R1 représente =CH et R 1 2 2 représente alkyle en C1-C4; ou c) à réduire un composé de formule (III), tel que défini ci-dessus, en faisant suivre par une hydrolyse et une déshydratation, de façon à obtenir un composé de 30 formule (I), dans laquelle R1 représente =CH2 et R2 représente hydrogène; et, si on le désire, convertir un composé de formule (I), en un autre composé de formule (I), et/ou, si on le désire, séparer un mélange d'isomères de composé de formule (I) en 35 les isomères isolés. - Composition pharmaceutique, caractérisée par le fait qu'elle renferme un support et/ou un diluant convenables, et, en tant que principe actif, un composé de formule (I), tel que défini à la revendication 1. 6 - Composé de.formule (I), selon la revendication 1, destiné à être utilisé, en médecine, dans le traitement d'un cancer avancé, hormonodépendant, du sein, du pancréas, de l'endomètre ou de l'ovaire. 7 - Composé -de formule de l'hyperplasie prostatique. 8-- Utilisation d'un composé de formule générale l'endométre ou de l'ovaire. 9 - Utilisation d'un composé de formule générale l'hyperplasie prostatique.