FR 2601589 A1 19880122 FR 8707314 A 19870525 2 6 0 1 5 8 9 Supplément diététique à plusieurs vitamines et plusieurs minéraux contenant du fer biodisponible à libération contr8ôlée Arrière plan de l'invention On utilise généralement les préparations de suppléments en minéraux et en vitamines, contenant du fer, destinées à l'administration par voie orale, pour compléter un régime alimentaire individuel afin d'éviter ou de traiter une insuffisance 5 en fer. Souvent, lorsqu'apparaît une insuffisance minérale diététique unique, d'autres insuffisances nutritives sont susceptibles de s'en suivre. Par exemple, dans l'anémie par manque de fer due au caractère inadéquat du régime alimentaire, il existe la possibilité que le régime alimentaire soit également faible en ce qui concerne les autres exigences de base. De telles insuffisances multiples sont susceptibles de se produire dans des périodes de contrainte ou de croissance accrue, comme lors de la grossesse et de la lactation, lorsque les besoins nutritifs sont élevés. De telles insuffisances sont également susceptibles 15 d'apparaître chez des individus dont les régimes alimentaires sont inadéquats du fait de restriction de régime et d'idiosyncrasies personnelles et chez des individus souffrants d'états connus pour affecter de manière défavorable l'absorption, l'utilisation ou l'excrétion des minéraux essentiels, tels que le fer. Malheureusement, l'absorption 'des suppléments de fer par la voie gastrointestinale est réduite en présence de suppléments de minéraux divalents qui ne sont pas le fer, tels que le magnésium et le calcium. Voir Goodman et Coll., 260 1 589 1 "Pharmacological Basis of Therapeutics", troisième Edition, page 1396 (1968), Freeman et Coll., "Am. J. Physiol.", 137, p. 706 -709 (1942), et Amine et Coll., "N. Nutrition", 101, p. 927 - 936 (1971). Par conséquent, de nombreuses compositions de suppléments 5 prénatals en fer, décrites dans la littérature, contiennent des quantités limitées de calcium et/ou de magnésium, par exemple les gélules prénatales Filibon , PDR 20ème Edition, p. 670 (1965) et Brevet US n 4.431.634. En outre, les préparations diététiques contenant du fer peuvent induire la constipation, la diarrhée et une gêne 10 abdominale. Il en résulte que l'on a formulé des préparations de suppléments en fer sous une forme de matrice en cire, à libération étalée, par exemple Slow Fe@. On a également proposé d'incorporer des suppléments diététiques de plusieurs constituants, dans une matrice plastique poreuse de manière à libérer ces 15 suppléments dans la voie gastro-intestinale sur une période prolongée de temps, comme on le voit par exemple dans le Brevet US modifié n 27.107. Alors que la formulation des compositions à constituant multiminéral contenant du fer, sous une forme à libération lente, peut réduire la constipation, la diarrhée, et 20 les perturbations gastro-intestinales associées, la réduction de la biodisponibilité du fer chez l'hôte, due à la libération simultanée du fer, du magnésium et du calcium dans de telles préparations, limite de manière importante l'effet bénéfique désiré. C'est un objet de la présente invention d'éviter les 25 insuffisances des préparations à plusieurs minéraux (multiminérales), par la mise au point de compositions qui permettent à l'hôte d'absorber le fer et les constituants minéraux divalents avec une efficacité maximale et des effets secondaires gastro-intestinaux réduits. C'est encore un objet de la présente invention de mettre au point un procédé pour éviter et/ou traiter le manque de fer chez un hôte, par l'administration à l'hôte d'une quantité efficace diététique, multiminérale, de telles compositions. Ces objets et d'autres, relatifs à la présente 35 1 invention, apparaîtront au cours de la description suivante Description détaillée de l'invention Un mode de réalisation de l'invention concerne une composition de supplément diététique multiminéral, pour l'administration par voie orale, contenant, par dose unitaire a) un ou plusieurs constituants minéraux divalents, diététiques, choisis dans le groupe comprenant le calcium et le magnésium biodisponibles et b) un constituant de fer biodisponible, présent sous 10 une forme à libération étalée, ainsi adapté de manière à être libéré ultérieurement d'une manière continue, contrôlée, plus bas dans la voie gastro-intestinale. Avantageusement, on peut formuler ces compositions par la mise au point de formulations de doses unitaires contenant 15 une couche externe contenant les constituants minéraux divalents, a), et un noyau interne contenant le constituant de fer biodisponible sous une forme à libération continue, contrôlée b). Entourant la couche externe, on peut éventuellement prévoir un film ou une couche protectrice à des fins de stabilité, d'esthétique 20 ou de sapidité. En outre, si on le souhaite, on peut interposer entre le noyau interne et la couche externe, une couche ou un dépôt protecteur, par exemple pour maintenir l'intégrité du noyau interne et de la couche externe et éviter la possibilité de toute migration importante des ingrédients, au cours de la conservation, entre 25 le noyau interne et la couche externe des ingrédients actifs. Grâce à sa libération dans la voie gastro-intestinale supérieure, le constituant de calcium et/ou de magnésium biodisponible peut être efficacement absorbé dans le corps de l'hôte avant la libération continue, contrôlée, du constituant de fer 30 biodisponible, plus bas dans la voie gastro-intestinale. De cette manière, l'effet d'interférence du calcium et du magnésium sur l'absorption du fer est minimisé. Il en résulte que l'utilisation par le corps de ces constituants minéraux peut être effectivement maximisée. De plus, on peut réduire la dose en excès du constituant 35 - de fer, qui est nécessaire pour atteindre le taux désiré 260 1 589 1 d'absorption, du fait des effets d'interférences des constituants de calcium et de magnésium divalents. Ceci est particulièrement avantageux puisque des quantités relativement importantes de fer peuvent induire des effets secondaires non désirés, tels que la constipation. Dans le contexte de l'exposé de la présente invention, l'expression "voie gastrointestinale supérieure", englobe l'estomac et le duodénum supérieur. De préférence, le calcium et/ou le magnésium biodisponibles, ainsi que tous les constituants 10 supplémentaires de vitamines et de minéraux non ferreux, sont libérés dans l'estomac et le duodénum supérieur et ensuite, le constituant de supplément de fer est libéré. Avantageusement, le fer est libéré ultérieurement, principalement dans le duodénum et jéjunum, d'une manière continue, contr8ôlée, pour maximiser la 15 tolérance et l'absorption de l'hôte. Le terme "calcium biodisponible" englobe ces compositions ou composés du calcium, conventionnellement utilisés dans les formulations de suppléments oraux, et qui sont totalement ou partiellement absorbés dans la voie gastro-intestinale 20 inférieure, comme la farine d'os, l'écaille d'huitre, le carbonate de calcium, le sulfate de calcium, le gluconate de calcium, le lactate de calcium, le phosphate de calcium, y compris le phosphate de calcium dibasique et le phosphate de calcium tribasique et le lévulinate de calcium. Celui que l'on préfère est le sulfate ou 25 le carbonate de calcium. Le terme "magnésium biodisponible" englobe de la même manière, ces compositions ou composés du magnésium, conventionnellement utilisés dans les formulations de suppléments oraux, et qui sont totalement ou partiellement absorbés dans la voie gastrointestinale inférieure, comme le carbonate de magnésium, 30 l'oxyde de magnésium ou l'hydroxyde de magnésium. Celui que l'on préfère est l'oxyde de magnésium. A titre de constituant de fer biodisponible, on peut utiliser les suppléments diététiques oraux, ferreux, classiques, comprenant par exemple le sulfate ferreux, le fumarate ferreux, 35 le gluconate ferreux, le succinate ferreux, le glutamate ferreux, 2 6 0 1 5 8 9 1 le lactate ferreux, le citrate ferreux, le tartrate ferreux, le pyrophosphate ferreux, le cholinisocitrate ferreux et le carbonate ferreux. Celui que l'on préfère est le sulfate ferreux. Les compositions multiminérales peuvent également 5 contenir, en particulier dans la couche externe, d'autres constituants minéraux dans les quantités généralement utilisées dans les suppléments diététiques oraux, englobant: le cuivre, par exemple sous la forme d'oxyde cuivrique, de sulfate cuivrique ou de gluconate cuivrique; le phosphore, par exemple, sous la 10 forme de phosphate de calcium ou de farine d'os; l'iode par exemple, sous la forme d'iodure de sodium ou de potassium; le zinc, par exemple sous la forme de chlorure de zinc, de sulfate de zinc ou d'oxyde de zinc; le chrome, par exemple sous la forme de chlorure chromique; le molybdène, par exemple sous la forme de molybdate de sodium; le sélénium, par exemple sous la forme de sélénate de sodium; et le manganèse, par exemple sous la forme de chlorure ou de sulfate de manganèse. Le noyau interne, contenant le constituant de fer biodisponible, peut se présenter sous la forme d'un comprimé ou 20 d'un amas de pastilles ou de granules contenues dans une capsule soluble dans l'eau, le comprimé ou la capsule contenant les granules étant destiné à libérer le constituant de fer d'une manière continue contr8ôlée. En général, le noyau libère avantageusement des quantités contrôlées du constituant de fer dans la voie 25 gastro-intestinale, en continu, sur une période comprise entre environ 2 et environ 8 heures. On peut préparer de tels comprimés et de telles pastilles ou granules contenues dans des capsules, par des procédés connus dans le domaine technique. Par exemple, on mélange des granulés de sulfate, 30 fumarate, gluconate, succinate, glutamate, lactate ferreux ou similaires, avec une solution d'enrobage contenant des polymères convenables tels que des générateurs de films plastiques ou de cire, avantageusement en présence d'un diluant volatil inerte, tel que le méthanol, l'éthanol, ou le chlorure de méthylène, afin 35 d'enrober les granulés ferreux, et on poursuit par l'évaporation 260 1 589 1 du diluant volatil et la compression des granulés enrobés pour former un noyau de comprimé contenant le sel ferreux à l'intérieur de la matrice plastique ou en cire. Les polymères convenables tels que les générateurs de film plastique ou de cire, absorbent le fluide gastro-intestinal aqueux et libèrent des quantités contr8ôlées du constituant ferreux, par dissolution progressive et continue ou passages directs produits par osmose et similaires. Les générateurs convenables de films plastiques ou de cire, englobent les éthers de cellulose tels que la méthyl- ou l'éthylcellulose, 10 l'hydroxypropylcellulose, l'éthylhydroxyéthylcellulose et - l'hydropropylméthylcellulose; des polymères vinyliques tels que des alcools polyvinyliques, le poly(acétate de vinyle) , la polyvinylpyrrilidone ou des mélanges ou des copolymères de ceux-ci; des esters de cellulose tels que l'acétate de cellulose, le 15 phtalate acétate de cellulose et le nitrate de cellulose; des polymères d'acrylate et de méthacrylate; des résines polyamides; des résines alkydes telles que des combinaisons anhydride phtalique-polyalcool-huile; des uréthanes; et le shéllac. On préfère les éthers et les esters de cellulose. Avec le granulé 20 de fer ou la solution d'enrobage, on peut également incorporer des agents modifiant le taux de libération tels que des sucres, de l'huile de ricin, des huiles hydrogénées, des alcools gras supérieurs, des acides gras supérieurs, du polyéthylèneglycol, du polypropylèneglycol et similaires, et leurs mélanges. D'une autre manière, on peut incorporer le constituant ferreux dans des perles ou des granulés enrobés, gonflables dans -l'eau, contenus dans une gélule soluble dans l'eau, comme une gélule de gélatine, préparée par exemple, conformément au procédé décrit dans le Brevet US n 3.247.066. Ensuite, on peut utiliser la pastille contenant le constituant ferreux chargé comme le noyau de la composition de supplément diététique minéral. La couche externe contenant le constituant minéral divalent peut contenir, comme indiqué ci-dessus, d'autres 35 constituants minéraux. De même, dans un mode préféré de réalisation 260 1 589 1 de l'invention, la couche externe peut également contenir des constituants de vitamines classiques, préférentiellement dans des quantités suffisantes, telles que la dose totale journalière contienne la ration journalière recommandée aux Etats Unis (U.S. 5 RDA) d'un ou plusieurs de ces constituants de vitamines pour adultes. Les constituants classiques de vitamines englobent la vitamine A (par exemple sous forme d'acétate ou de palmipate), la vitamine D (par exemple sous forme de cholecalciférol), la vitamine B1, (par exemple sous forme de thiamine mononitrate), 10 la vitamine B2 (par exemple sous forme de riboflavine), la vitamine B6 (par exemple sous forme de pyridoxine, chlorhydrate), la vitamine B12 (par exemple sous forme de cyanocobalamine), la vitamine C (par exemple sous forme d'acide ascorbique ou d'ascorbate de sodium), la vitamine D, la vitamine E (par exemple sous forme 15 d'acétate de DLalpha-tocophéryl), l'acide folique et la niacine (par exemple sous forme de niacinamide). Facultativement, on peut également incorporer dans la couche externe contenant le constituant minéral divalent, des vitamines supplémentaires, telles que la vitamine K1 (par exemple sous forme de phytoménadione), la biotine, 20 et l'acide pantothénique (par exemple sous forme de pantothénate de calcium), en des quantités telles que la dose journalière totale contienne jusqu'à la ration "U.S. RDA" de ces constituants ou dans le cas de vitamine K1, jusqu'à environ 100 mg par dose totale journalière. Les constituants de la couche externe, sont de manière caractéristique, mélangés avec des excipients conventionnels tels que des liants, y compris la gélatine, l'amidon prégéiat-inisé et similaires; des lubrifiants tels qu ' une huile végétale hydrogénée, l'acide stéarique et similaires; des diluants tels 30 que le lactose, le mannose ou le sucrose; des agents de désintégration tels que la carboxyméthylcellulose ou l'amidon glycolate de sodium; des agents de mise en suspension tels que la polyvinylpyrrolidone, l'alcool polyvinylique et similaires et des absorbants tels que le dioxyde de silicium. On prépare la dose unitaire, en incorporant le noyau 260 1 589 1 interne contenant le constituant ferreux et la couche externe, contenant les constituants minéraux divalents diététiques et éventuellement les constituants de minéraux non ferreux et/ou de vitamines mentionnés ci-dessus, qui sont combinés sous la forme 5 d'une préparation de dose unitaire, avantageusement sous la forme d'un comprimé, par des procédés connus pour eux mêmes, (per se), dans la technique, en formulant le noyau interne et en appliquant la couche externe sur le noyau interne et en comprimant le noyau interne et la couche externe et, lorsque cela est nécessaire, en 10 enrobant d'un film la composition ainsi obtenue. Par exemple, on peut placer le noyau interne, contenant le constituant ferreux à libération contrôlée, à l'intérieur d'une matrice de comprimé contenant une portion du constituant de couche externe sous une forme partiellement comprimée ayant une cavité à l'intérieur de 15 laquelle on place le noyau, et ensuite, on ajoute la portion restante du constituant de couche externe sous la forme granulée et on comprime complètement l'ensemble des constituants de la matrice. Ultérieurement, on peut ajouter un enrobage de film 20 pour protéger la composition de l'humidité, de l'oxygène ou de la lumière et masquer un aspect ou un goût désagréable. Les agents convenables d'enrobage de comprimés englobent l'acétate phtalate de cellulose, la gélatine, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxypropyl-méthylcellulose, le phtalate de cellulose, un copolymère 25 méthacrylique et le shellac. On peut utiliser un enrobage entérique, ainsi que des agents colorants, pour l'identification, et si on le souhaite, on peut polir le comprimé avec une composition de cire telle que la cire de carnauba. Dans un mode préféré de réalisation, la dose totale 30 journalière se présente sous la forme d'un ou deux comprimés, préférentiellement deux comprimés ayant chacun un poids de comprimé compris entre environ 600 et environ 1200 mg. Lorsque l'on utilise deux comprimés, chacun contient de préférence au moins 50 pour cent en poids de la ration 'U.S. RDA" de fer, par exemple entre 35 environ 15 et 60.mg de fer, encore mieux entre 20 et 40 1 mg de fer. Les quantités préférées de calcium divalent, par exemple sous forme de carbonate, de sulfate, de gluconate, de phosphate de calcium ou similaires, se situent entre environ 50 et environ 200 mg par comprimé, encore mieux entre environ 75 et environ 150 5 mg par comprimé. Les quantités préférées de magnésium se situent entre environ 5 et 50 mg, de préférence entre environ 8 et environ 20 mg par comprimé, par exemple sous la forme de carbonate, d'oxyde ou d'hydroxyde de magnésium. L'exemple suivant est donné à des fins d'illustration 10 et il n'est pas destiné à limiter l'invention. Toutes les parties sont en poids sauf indication contraire. Exemple 1 A 96,0 parties de sulfate ferreux, on ajoute 75,9 parties de lactose, 5,4 parties d'hydroxypropyl-méthylcellulose 15 et 0,9 partie d'alcool cétostéarylique, en présence de 30 parties de chlorure de méthylène et on mélange intimement les ingrédients, on les sèche et on les met en granulés dans un granulateur muni d'un tamis de 1,5 mm. Ensuite, on mélange le granulé avec 3,6 parties de stéarate de magnésium. Puis, on comprime les granulés 20 résultants en comprimés ayant un poids individuel d'environ 181,8 mg et on les enrobe d'un film mince avec un mélange de 21 parties d'un agent d'enrobage de film du commerce, formulation orange claire Opadry de Colorcon Corp. (Hydroxypropyl- méthylcellulose /polyéthylène-glycol) dissous dans une solution de 251 parties de 25 chlorure de méthylène et de 151 parties de méthanol et on les sèche complètement pour former le constituant du noyau ferreux ayant un poids de 202,8 mg et contenant 96 mg de sulfate ferreux (équivalent à 30 mg de fer biodisponible). Dans une seconde opération de mélange, on combine 30 les ingrédients suivants, en parties en poids: sulfate de calcium: 343 parties; oxyde de cuivre: 1,38 partie; sulfate de zinc: 37,8 parties; oxyde de magnésium: 22,8 parties; iodure de potassium: 0,216 partie et povidone (polyvinylpyrrolidone): 8 parties; et à ce mélange, on ajoute approximativement 1,2 partie 35 d'eau et 25 parties de méthanol et on granule le mélange, on le 260 1589 1 sèche, et on le broie pour former un granulé minéral broyé. A ce granulé minéral broyé, on ajoute: acide ascorbique: 66 parties; mélange de vitamines A (acétate)/vitamine D, ayant un rapport de 500 IU à 50 IU: 10,8 parties; vitamine E sous forme d'acétate de DL-alpha tocophéryle: 33 parties; niacinamide: 11 parties; riboflavine: 1,88 parties; thiamine mononitrate: 1,728 parties; pyridoxine chlorhydrate: 2,2 parties; acide folique:0,63 partie; vitamine B12 (19 % S.D.): 0,75 partie; en présence de lactose: 62,5 parties; d'amidon: 42,5 parties; de dioxyde 10 de silicium: 3,4 parties; d'huile végétale hydrogénée: 50 parties et d'amidon glydolate de sodium: 29,2 parties. Tout en mélangeant les ingrédients mentionnés ci-dessus, on ajoute 17 parties d'acide stéarique pour former le mélange de vitamines et de minéraux non ferreux. On utilise approximativement 749 mg de ce mélange pour 15 former la couche externe du comprimé de la composition de supplément diététique, entourant le constituant du noyau ferreux préparé ci-dessus par moulage par compression dans une matrice pour produire un comprimé ayant un poids total d'approximativement 952 mg. Le comprimé est enrobé d'un film à l'aide d'un agent d'enrobage de 20 film du commerce, une formulation claire Opadry de Colcrcon, 2,3 parties, dissous dans un solvant méthanol/chlorure de méthylène, contenant 28,3 parties de méthanol pour 47 parties de chlorure de méthylène et le solvant est éliminé par séchage pour former le comprimé fini ayant un poids d'environ 954 mg. 260 1 589 REVENDICATIONS 1. Composition de supplément diététique multiminéral, pour l'administration par voie orale, contenant par dose unitaire, a) un ou plusieurs constituants minéraux divalents diététiques, choisis dans le groupe comprenant le calcium et le magnésium biodisponibles et en la présence supplémentaire ou en l'absence d'un ou plusieurs constituants additionnels de vitamines et de minéraux non ferreux, adaptés pour être libérés 10 dans la voie gastro-intestinale supérieure, et b) un constituant de fer biodisponible, présent dans une forme à libération étalée, ainsi adapté pour être ultérieurement libéré d'une manière continue, contr8lée, plus bas dans la voie gastro-intestinale. 2. Composition multiminérale selon la revendication 1, dans laquelle la composition se présente sous la forme d'un comprimé. 3. Composition multiminérale selon la revendication 2, dans laquelle ledit comprimé contient le constituant b) en tant 20 que noyau interne à l'intérieur d'une couche externe du constituant a). 4. Composition multiminérale selon la revendication 3, dans laquelle ledit comprimé contient également un enrobage protecteur de film entourant ladite couche externe du 25 constituant a). 5. Composition multiminérale selon la revendication 2, dans laquelle le constituant b) contient entre environ 15 et environ 60 mg de fer biodisponible. 6. Composition multiminérale selon la revendication 30 5, dans laquelle le constituant a) contient' entre environ 50 et environ 200 mg de calcium biodisponible. 7. Composition multiminérale selon la revendication 6, dans laquelle le constituant a) contient également entre environ et environ 50 mg de magnésium biodisponible. 8. Composition multiminérale selon la revendication 260158 9 1 5, dans laquelle le fer biodisponible est sous la forme de sulfate ferreux. 9. Composition multiminérale selon la revendication 6, dans laquelle le calcium biodisponible se présente sous la forme de carbonate de calcium ou de sulfate de calcium. 10. Composition multiminérale selon la revendication 7, dans laquelle le magnésium 'biodisponible se présente sous la forme d'oxyde de magnésium ou d'hydroxyde de magnésium. 11. Composition multiminérale selon la revendication 10 3, dans laquelle le noyau interne b) contient le constituant de fer biodisponible sous la forme d'un sel ferreux dispersé dans ( une matrice plastique ou de cire. 12. Composition multiminérale selon la revendication 11, dans laquelle la matrice plastique ou de cire comprend un éther de cellulose ou un ester de cellulose et un agent modifiant le taux de libération. 13. Composition multiminérale selon la revendication 11, dans laquelle le constituant de fer est destiné à être libéré de manière continue à partir du noyau du comprimé, sur une période d'environ 2 à environ 8 heures dans la voie gastro-intestinale. 14. Méthode de prévention ou de traitement de l'insuffisance de fer chez un patient en ayant besoin, qui comprend l'administration par voie orale, audit patient, de deux doses unitaires de la composition multiminérale selon la revendication 7.