FR 2605250 A1 19880422 FR 8714196 A 19871014 i La présente invention concerne une valve de dis- tribution, à l'aide de laquelle une dose mesurée du contenu d'un récipient pour aérosol peut être distribuée. L'invention est applicable notamment à la délivrance de médicaments, bien qu'elle soit applicable d'une manière générale à la délivran- ce d'aérosols. Lors de la délivrance d'une substance solide sous forme d'un aérosol, il est habituel d'utiliser ce que l'on connaît sous le terme d'aérosolen suspension. Ceci im- plique l'utilisation d'un agent propulseur liquide, dans le- quel une substance solide devant être distribuée est en sus- pension. Il existe inévitablement une certaine différence, même légère, entre les poids spécifiques respectifs de l'agent propulseur et deasubstance solide devant être distribuée, ce qui signifie que, au fur et à mesure de l'écoulement du temps et en l'absence d'autres interactions prioritaires, les deux composants tendent à se séparer dans le récipient, le compo- sant le plus léger se dirigeant vers le haut et le composant le plus lourd se dirigeant vers le bas. Le comportement d'une particule individuelle dans un tel système est décrit par la relation bien connue de Stokes. 2gr2 (p -) v = dans laquelle: V est la vitesse de sédimentation (mouvement descendant) ou la vitesse de crémage (mouvement ascendant) des particules dispersées, g est l'accélération de la pesanteur ep est la densité de la substance solide, el est la densité du liquide, r est le rayon de la particule individuelle, et est la viscosité du liquide. Dans de nombreux aérosols pharmaceutiques, les particules de médicament sont entassées d'une manière moins dense que celles de l'agent propulseur et c'est pourquoi le phénomène dominant est le- "crémage". Ce phénomène peut être accentué par la structuration supplémentaire de la présenta- tion du médicament, qui est nécessaire pour accroître sa sta- bilité physique, par exemple au moyen d'une floculation com- mandée du médicament. La floculation commandée de la suspen- sion permet d'accroître la taille effective des particules dans la dispersion, de t 10 vm à > 100 rm. La dépendance du carré du rayon de la particule accroître fortement la vites- se de crémage dans de telles conditions. Les utilisateurs d'aérosols en suspension ont toujours donné l'indication de bien secouer le récipient avant l'utilisation. Cependant, même un bref intervalle de temps entre la fin du secouage et l'action de délivrance d'une char- ge à partir du récipient pour aérosol suffit pour qu'il se produise un certain crémage. Ceci pose un problème particu- lier, lorsque la substance en suspension est un médicament étant donné que ceci peut aboutir au fait que le patient en reçoive une dose qui, bien que correspondant au volume correct, contient une quantité trop faible ou trop importante du médi- cament. Un but de la présente invention est de fournir une valve qui évite ou tout au moins réduit ce problème. Conformément à l'invention il est prévu une val- ve servant à distributer des doses mesurées à partir d'un ré- cipient pour aérosol, qui contient une substance devant être distribuée, en suspension avec un agent propulseur liquide, caractérisée en ce qu'elle comporte un corps de valve possé- dant une paroi intérieure définissant en elle une cavité, des premier et second joints d'étanchéité de valve situés à des extrémités opposées de la cavité, et une tige de valve com- portant une sortie, par laquelle une dose peut être déli- vrée hors du récipient et un orifice de transfert qui s'étend depuis l'extérieur de la tige de valve jusqu'à la sortie de cette tige de valve, qui traverse, selon un contact étanche à glissement, une ouverture ménagée dans le premier joint d'étanchéité de valve pour pénétrer dans la cavité, et une chambre de dosage définie exclusivement ou sensiblement exclu- sivement par ladite paroi intérieure du corps de valve, par les premier et second organes d'étanchéité de valve, et par la partie de la tige de valve située à l'intérieur de la ca- vité, la tige de valve étant sollicitée dans une première po- sition, dans laquelle, lorsque le récipient est orienté avec la valve située en bas, du liquide peut pénétrer dans la cham- bre de dosage par au moins un orifice, et étant déplaçable à l'encontre de ladite sollicitation pour être amenée dans une seconde position, dans laquelle la tige de valve ferme l'ouverture ménagée dans le second organe d'étanchéité de val- ve afin d'empêcher tout liquide supplémentaire de pénétrer dans la chambre de dosage et dans laquelle l'orifice de trans- fert est en communication avec la chambre de dosage de maniè- re à permettre le transfert du liquide depuis la chambre de dosage dans la sortie de la tige de valve, et le ou chacun desdits orifices communiquant avec l'intérieur du récipient, en un emplacement qui, lorsque le récipient est orienté alors que la valve est située en bas, se situe à une distance appré- ciable au-dessus de la surface la plus proche qui est horizon- tale ou qui possède un élément de surface horizontal notable, en cours d'utilisation. De préférence la distance appréciable mention- née ci-dessus est égale à au moins 3,5 mm et de façon plus préférentielle à au moins 5 mm. Une autre valeur de la dis- tance mesurée est de préférence égale au moins à la vitesse de crémage de la suspension, mesurée par une distance/seconde, multipliée par 3 secondes et de préférence multipliée par 5 secondes. Un impératif général dans la conception des val- ves pour aérosols est de garantir qu'une quantité aussi impor- tante que possible des contenus d'un récipient pour aérosol peut être délivrée. C'est pourquoi d'une manière générale on conçoit les valves pour aérosols de manière que le point de prélèvement, c'est-à-dire le point au niveau duquel le liqui- de passe de l'intérieur du récipient dans la valve, se situe en un endroit qui, lorsque l'on retourne le récipient, est aussi bas que possible. On notera que la présente invention va à l'encontre de cette tendance étant donné qu'on place dé- libérément le point, au niveau duquel la valve communique avec l'intérieur du récipient, en un endroit qui est situé nette- ment au-dessus du point le plus bas à l'intérieur du récipient, c'est-àdire que l'on a un point élevé de prélèvement. Ceci a nécessairement pour conséquence le fait qu'une partie du contenu du récipient ne peut pas être délivrée, mais ceci est plus que compensé par la réduction de l'effet qu'a le crémage sur la composition du liquide pénétrant dans la chambre de dosage. En outre on peut régler à une faible valeur la quan- tité de liquide qui ne peut pas être délivrée, en agençant la valve et le récipient de manière que la distance radiale entre ces éléments soit faible. D'autres caractéristiques et avantages de la présente invention ressortiront de la description donnée ci- après prise en référence aux dessins annexés, sur lesquels: - les figures la à ld illustrent le phénomène de crémage sous forme schématique; et les figures 2 et 3 représentent deux formes de réalisation de la présente invention. La figure la montre que, initialement, à l'état non perturbé, tous les médicaments peuvent faire l'objet d'un crémage au niveau de l'interface entre le liquide et la va- peur de l'agent propulseur, en formant une couche concentrée. Comme cela est représenté sur la figure lb, aussitôt après le secouage, le médicament est uniformément réparti dans l'agent propulseur liquide, ce qui fournit une concentration uniforme du médicament CO dans l'ensemble du système. Au bout d'un certain temps de retard t' avant l'ac- tionnement de la valve, la distribution du médicament à l'in- térieur du milieu liquide n'est plus uniforme. Le phénomène de crémage a pour effet de répartir les particules du médica- ment entre trois régions, à savoir: i) une couche inférieure (concentration C') ii) une phase intermédiaire de concentration C0, iii) une couche supérieure située au niveau de l'interface et possédant une concentration élevée C". Ceci est illustré sur la figure lc. Apres ac- tionnement de la valve, la chambre de dosage peut se remplir à partir de l'une ou l'autre des régions (i) ou (ii) en fonc- tion de la position du point de prélèvement de la chambre de dosage, c'est-à-dire de l'emplacement à partir duquel la cham- bre de dosage se remplit. Si la chambre de dosage se remplit à partir de la région (i), la valve délivre une dose de médi- cament, qui est inférieure à la dose standard. Si la chambre de dosage se remplit à partir de la région (ii), la dose cor- recte est délivrée. On rencontre un cas un peu semblable lorsque le médicament est plus dense que le milieu propulseur. Le des- sin schématique de la figure 1 devrait cependant être inversé en raison de la sédimentation, avec la région la plus concen- trée de la dispersion du médicament située au niveau de la base du récipient. Dans ce cas, la chambre de dosage peut se remplir uniquement à partir soit d'une région présentant la concentration correcte, soit d'une région plus concentrée en fonction de la position du point de prélèvement dans la cham- bre de dosage. A titre d'exemple numérique, la vitesse de cré- mage des particules possédant un rayon effectif de 100 mm du médicament dit salbutamol (densité 1,7 x 103 kg m 3) dans un mélange d'agents propulseurs désignés sous les appellations Arcton 11 (trichlorofluorométhane) et Arcton 12 (dichlorofluo- rométhane), un tel mélange d'agents propulseurs possédant une densité égale à 1,35 x 103 kg m 3 et une viscosité de 3.10- 4 Pa.s) est égale à 1, 3 x 10 m/s. Le terme "rayon effectif" est utilisé pour désigner le rayon approprié pour être inséré dans la relation de Stokes mentionnée précédemment. Le rayon réel, qui correspond à ce rayon effectif, peut être très dif- férent étant donné que la relation de Stokes suppose que les particules sont sphériques et fait abstraction des interac- tions entre les particules et le milieu de la suspension et entre les particules elles-mêmes. Pour le même mélange propul- seur et une même taille de particules, des vitesses compara- bles de crémage pour certains autres médicaments sont: Sulfate de salbutamol (densité 1,32 x 103 kg m 3) 2,18 x 10 4 m/s. Dipropionate de béclométhasone (densité 1,165 x 10 kg m-3): -3 1,34 x 10 3 m/s. 17-valérate de bétaméthasone (densité 1,27 x 103 kg m3: -4 ,81 x 10 m/s. Pour donner une illustration complémentaire des bases théoriques, sur lesquelles repose la présente invention, le tableau suivant donne la distance de crémage pour différen- tes tailles de particules de médicaments présentant des densi- tés différentes dans un agent populseur possédant une densité égale à 1, 35 x 103 kg m-3 et une viscosité de 3.10-4 Pa.s.Les distances sont celles parcourues par les particules dans des intervalles respectifs de 2,5 et 10 secondes. a) Intervalle de deux secondes DISTANCE DE CREMAGE Rayon effectif des Densité du médicament / kg m-3 particules /m 1,O0x103 1,1x103 1,2x103 1 5,lx10-7 3,6xo10-7 2,2x10-7 25 3,2x10-4 2,3x10-4 1,4x104 1,3x10-3 9,lx10-4 5,5x10-4 2,9x10-3 2,0x10-3 1,2x10-3 5,1x10-3 3,6x10-3 2,2x10-3 b) Intervalle de cinq secondes DISTANCE DE CREMAGE / m Rayon effectif desI Ran effectif des Densité du médicamenV kg m-3 particules /, um particules /lm1.0x103 1.1x103 11.2x103 1 1,3x10-6 9,3x10-7 5,5x107 8, 0x10-4 5,7x10-43,4x10-4 3,2x10-3 2,3x10-3 1,4x103 75 7,2x10-3 5,1x10-3 3, 1x10-3 1,3x10-2 9,1x10-3 5,5x10-3 c) Intervalle de dix secondes DISTANCE DE CREMAGE / m Rayon effectif Densité du médicament / kg mn-3 Rayon effectif d= particules/Fm 1O0x103 1,1X103 1,2x103 1 2,s5x10-61,8X10-6 1, lx1O-6 1,6x10-3 1,lx10-3 6,S8x10-4 6,4x10-3 4,5x10-3 2,8x10-3 1,4x10-2 1, 0x10-2 671x10-3 2,5x10-2 1,8x10-2 llx10-2 Pour être complet, il faut indiquer que l'expli- cation donnée ci dessus en référence à la figure 1 est légè- rement simplifiée par le fait que les limites entre les dif- férentes couches ne sont en général pas aussi nettes que cela est représenté, mais on estime néanmoins que l'explication est correcte du point de vue qualitatif. Dans l'agencement conforme à l'invention et re- présenté sur la figure 2, une valve de dosage est montée dans un manchon ou un capuchon d'un récipient pour aérosol. Le ré- cipient contient une substance devant être délivrée, située dans un agent propulseur liquide volatil. Lorsqu'on n'utilise pas le dispositif, on peut placer le récipient de manière que la valve soit située à la partie la plus haute, c'est-à-dire qu'alors les différents éléments de la valve sont dans la po- sition représentée sur le dessin. Lorsqu'on utilise le dispo- sitif, on retourne le récipient par rapport à cette position. La valve comporte un corps de valve qui comprend une coupelle 2 montée dans le capuchon 1 du récipient. Le corps de valve comporte en outre une douille 3 qui s'adapte dans la coupelle 2 et définit une chambre de dosage 4 qui est fixe par rapport au récipient 1 et possède un volume constant. Une tige de valve 5 traverse la chambre 4 et pénètre dans un pro- longement inférieur 2a de la coupelle 2.Un premier joint d'étan- chéité de valve 6 est prévu à la partie supérieure de la douil- le 3 et un second joint d'étanchéité de valve 7 est prévu di- rectement au-dessous de la partie inférieure de la douille. Le premier joint d'étanchéité de valve 6 possède une ouverture, dans laquelle la vavle 5 est insérée de façon étanche et peut glisser. La tige de valve 5 porte un élément de valve 8 possédant un épaulement supérieur 9 qui peut établir un con- tact étanche avec la face inférieure du premier joint d'étan- chéité de valve ou joint d'étanchéité supérieur de valve 6,com- me représenté sur le dessin.La partie supérieure de l'élément de valve 8 possède un diamètre tel qu'elle traverse en glissant une ouverture 10 ménagée dans le second joint d'étanchéité de valve ou joint d'étanchéité de valve inférieur 7 et vient contacter le pourtour de cette ouverture d'une manière suffi- sante pour établir l'étanchéité. La tige de valve 5 possède un passage 11l qui,lorsque la tige est dans la position non active représen- tée, met en cammunication la chambre de dosage 4 avec la région entourant la partie inférieure de l'élément de valve 8 et par conséquent avec l'intérieur du récipient par l'intermédiaire d'un orifi- ce 12 ménagé dans le côté du prolongement 2a de la coupelle, c'est-à-dire directement transversalement par rapport à la direction de déplacement de la tige de valve. Le passage 11 possède des dimensions capillaires, à savoir un diamètre de 0,5 mm, de sorte que lorsque le récipient est dans la posi- tion redressée représentée, le liquide situé dans la chambre 54 ne peut pas s'évacuer à travers le passage 11 sous l'action de la force de pesanteur. La tige de valve 5 est repoussée dans la posi- tion inactive représentée sur les dessins par un ressort hé- licoidal 13 entourant la partie inférieure de guidage 14 de la tige de valve 5. Le ressort 13 est en appui entre un épau- lement 15 ménagé sur la tige de valve et une bride annulaire rentrante 16 située dans le prolongement 2a de la coupelle. La tige de valve 5 comporte un passage de sor- tie 18, par lequel une charge peut être délivrée par la cham- bre de dosage 4, une telle charge pénétrant dans le passage de sortie 18 en franchissant un orifice de transfert 19 lors- que la tige de valve est venue dans une position active. Il existe normalement une charge de liquide dans la chambre de dosage. Pour utiliser le dispositif, on retour- ne le récipient et on le secoue, auquel cas la tige de valve est alors repoussée à l'encontre de la force du ressort 13. Lorsque la tige de valve 5 est repoussée, les deux extrémités du passage 11 viennent se situer sur le côté de l'organe d'étan- chéité de valve 7, qui est distant de la chambre 4, de sorte qu'aucune quantité supplémentaire du contenu du récipient ne peut pénétrer dans la chambre 4. C'est ainsi qu'une dose est réglée. Un enfoncement continu de la tige de valve a pour ef- fet d'introduire l'orifice de transfert 19 dans la chambre 4, tandis que l'élément de valve 8 reste en position en for- mant un joint d'étanchéité inséré dans l'ouverture 10. Par conséquent la dose mesurée peut sortir par l'orifice de trans- fert 19 et le passage de sortie 18. La libération de la tige de valve 5 provoque son retour dans la position représentée (mais renversée) sous l'action de la force du ressort 13. Le passage 11 établit alors ensuite à nouveau une communication entre la chambre et l'intérieur du prolongement 2a de la cou- pelle. C'est pourquoi, à ce stade, le liquide s'échappe sous pression depuis l'intérieur du récipient en traversant l'ori- fice 12 et le passage 11 et pénètre ainsi dans la chambre 4 et la remplit. On comprendra qu'avec le récipient retourné, l'orifice 12 est situé à une distance appréciable d au-dessus de la surface la plus proche, qui est horizontale ou possède une partie horizontale notable, dans ce cas l'épaulement oblique 17, par lequel le prolongement 2a de la coupelle est relié au reste de cette dernière. Ce dont il faut se rappeler c'est que les particules s'échappent sous l'effet de crémage à partir de toute surface qui n'est pas verticale. Par suite de la présence de la distance d, le liquide pénétrant dans la chambre de dosage à la suite d'une opération de distribu- tion arrive à partir du haut dans la région la plus proche du liquide, o le crémage se produit pendant l'intervalle de temps t entre le moment o l'utilisateur cesse de secouer le récipient et le moment o il libère la tige de valve. On choi- sit par conséquent la distance d conformément aux critères indiqués plus haut. Dans la forme de réalisation représentée sur la figure 3, sur laquelle on a utilisé les mêmes chiffres de référence pour désigner des éléments semblables, le passage 11il est formé dans l'extrémité inférieure de l'élément de val- ve 8, la partie formant guide 14 est supprimée et le joint d'étanchéité inférieur de valve 7 et le ressort de rappel 13 sont disposés à l'intérieur de la chambre de dosage 4. La douille 3 de la valve est fixée dans un manchon ou un capuchon 20 du récipient. Il faut indiquer que le chiffre de référence 21 désigne une bande élastique qui ferme un orifice de rem- plissage 22. Lorsqu'on remplit le récipient, avant utilisa- tion, on repousse la tige 5, et l'agent propulseur sous pres- sion traverse le passage 18, l'orifice de transfert 19, la chambre de dosage 4, l'orifice 22 et passe devant la bande 21, qui vient dans une position dans laquelle elle n'établit plus aucun contact étanche avec l'extrémité de l'orifice 22 sous l'action de la pression de l'agent propulseur, et par conséquent l'agent propulseur pénètre dans le récipient. Lors de l'utilisation ultérieure du récipient rempli, la bande 21 maintient l'orifice 22 fermé et n'intervient en aucune maniè- re dans le fonctionnement du dispositif. Les formes de réalisation représentées sur les figures 2 et 3 des dessins annexés sont basées sur les agen- cements décrits dans GB-A-2004526, modifiés de manière à in- corporer un point élevé de prélèvement. Cependant on peut mo- difier de façon similaire d'autres types de valves, par exem- ple ceux décrits dans GB-A-798169 (déposé au nom de la socié- té dite Risdon Manufacturing Company), GB-A-1201918 et GB- A-1201919 (déposés au nom de la société dite Bespak Industries Limited), GB-A-2178398 et EP-A-191614 (déposés au nom de la société dite Bespac plc), GB-A-1287126 et GB-A-1336379 (dépo- sés au nom de la société dite Neotechnic Engineering Limited) et GB-A-2042064 (déposé au nom de la société dite Etablisse- ments Valois SA), et également ceux vendus sous la dénomina- tion BK356 par la société dite Bespak plc de Kings Lynn, Nor- folk, Grande-Bretagne, sous la désignation 63mcl Spraymiser par la société dite Neotechnic Engineering Limited de Clithe- roe, Lancashire, Grande-Bretagne, et sous la désignation DF60 par la société dite Etablissements Valois SA de Le Prieure, 27110 Le Neubourg, France. REVENDICATIONS 1. Valve servant à distribuer des doses mesurées à partir d'un récipient pour aérosol, qui contient une subs- tance devant être distribuée, en suspension dans un agent pro- pulseur liquide, caractérisée en ce qu'elle comporteun-corps de valve (2, 3) possédant une paroi intérieure définissant en elle une cavité, des premier et second joints d'étanchéité de valve (6,7) situés à des extrémités opposées de la cavité, et une tige de valve (5) comportant une sortie (18), par la- quelle une dose peut être délivrée hors du récipient, et un orifice de transfert (19) qui s'étend depuis l'extérieur de la tige de valve (5) jusqu'à la sortie de cette tige de valve, qui traverse, selon un contact étanche à glissement, une ouverture ménagée dans le premier joint d'étanchéité de valve (6) pour pénétrer dans la cavité, et une chambre de do- sage (4) définie exclusivement ou sensiblement exclusivement par ladite paroi intérieure du corps de valve (2,3), par les premier et second organes d'étanchéité de valve (6,7) et par la partie de la tige de valve (5) située à l'intérieur de la cavité, la tige de valve (5) étant sollicitée dans une pre- mière position, dans laquelle, lorsque le récipient est orien- té avec la valve située en bas, du liquide peut pénétrer dans la chambre de dosage par au moins un orifice (12), et étant déplaçable à l'encontre de ladite sollicitation pour être ame- née dans une seconde position, dans laquelle la tige de valve (5) ferme l'ouverture ménagée dans le second organe d'étan- chéité de valve (7) afin d'empêcher tout liquide supplémen- taire de pénétrer dans la chambre de dosage et dans laquelle l'orifice de transfert est en communication avec la chambre de dosage de manière à permettre le transfert du liquide de- puis la chambre de dosage dans la sortie de la tige de valve, et le ou chacun desdits orifices (12) communiquant avec l'in- térieur du récipient, en un emplacement qui, lorsque le réci- pient est orienté alors que la valve est située en bas, se situe à une distance appréciable au-dessus de la surface la plus proche qui est horizontale ou qui possède un élément de surface horizontal notable, en cours d'utilisation. 2. Valve selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite distance appréciable est égale à au moins 3,5 mm. 3. Valve selon la revendication 1, caractérisée en ce que ladite distance appréciable est égale à au moins mm. 4. Récipient pour aérosol équipé d'une valve selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il contient ladite substance devant être distribuée, dans ledit agent propulseur liquide. 5. Récipient pour aérosol selon la revendica- tion 4, caractérisé en ce que ladite distance appréciable est égale au moins à la vitesse de crémage de la suspension, re- présentée par une distance/seconde, multipliée par 3 secondes. 6. Récipient Dour aérosol selon la revendi- cation 5, caractérisé en ce que ladite distance appréciable est égale au moins à la vitesse de crémage de la suspension, représentée par une distance/seconde, multipliée par 5 secon- des.