FR 2608601 A2 19880624 FR 8617810 A 19861219 Dans sa demande de brevet français déposée Le Il Juillet 1985 sous le numéro 85.10648, la demanderesse a décrit et revendiqué des nouveaux dérivés du benzamide et Leurs sels, te procédé de préparation et l'appLication â titre de médicaments desdits dérivés. Le brevet principal a décrit plus particulièrement des nouveaux dérivés du benzamide, ainsi que Leurs sels d'addition avec tes acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à La formule générale (I) : dans laquelle R et R1 représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogene, un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 atomes de carbone, un radical cycloaLkyle renfermant de 3 à 7 atomes de carbone, un radical cycloalkylalkyle renfernant de 4 à 7 atomes de carbone, ou un radical aralkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone éventuellement substitué par 1, 2 ou 3 radicaux choisis parmi le'groupe des halogènes, méthyLe, éthyle, méthoxy, éthoxy, trifluorométhyle, méthylthio, amino et nitro, ou R et R1 forment ensemble un hétérocycle saturé ou insaturé pouvant renfermer un second hétéroatome choisi parmi Les atomes d'oxygène, de soufre et d'azote, cet atome d'azote étant éventueLlement substitué par un radical alkyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, par un radical phényle, phényle substitué ou naphtyle ou par un radical araîkyle renfermant de 7 à 12 atomes de carbone, a représente ensemble avec b une fonction oxo, ou représente ensemble avec c une liaison carbone-carbone, b représente un atome d'hydrogene, ou ensemble avec a une fonction oxo, c represente un atone d'hydrogène, ou ensemble avec a représente une liaison carbone-carbone, A représente une channe (CH2)n-dans laquelle n peut prendre tes valeurs 2,3,4 ou 5, ou une chaîne dans laquelle n peut prendre les valeurs 1,2 ou 3, B représente une chaîne -CO-NH- ou -NH-CO-, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle Linéaire renfernant de 1 à 5 atomes de carbone ou un radical alkyle ramifié renfermant de 3 à 5 Le brevet principal a revendiqué également un procédé de préparation des dérivés du benzamide répondant à la formule I ci-dessus, ainsi que de Leurs sels, ledit procédé étant caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule Il : dans Laquelle 8 et R2 ont la signification déjà indiquée, avec un halogenure de formule III :: Hal-C III dans laquelle HaL représente un atome de chlore, de drome ou d'iode et -C représente un groupement de formule -(CH2)n-D, dans laquelle D représente un atome de chlore, de brome, d'iode, ou un groupement hydroxy ou un suLfonate de ce groupement hydroxy, et n a La signification déjà indiquée, ou -C représente un groupement dans laquelle m a La signification déjà indiquée, pour obtenir un dérivé de formule IV :: # IV dans laquelle B, et R2 ont la signification déjà indiquée, et C' représente un groupement de formule -(CH2)n-D' dans leuel D' représente un atome de chlore ou de brome et n a la signification déjà indiquée, ou un groupement de formule défini ci-dessus, que l'on fait réagir avec une amine de formule V dans Laquelle R et R1 ont La signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule I@ : dans laquelle A, B, R, R1 et R2 ont La signification déjà indiquée, que soit L'on isole et, si désiré, salifie, soit soumet à l'action d'un agent d'haLogénation pour obtenir un produit de formule VI :: dans laquelle Hal represente un atome de brome ou de chlore, et A, 8, R, R1 et R2 ont la signification déjà indiquée, que l'on soumet à une hydrolyse pour obtenir un produit de formule IB : dans laquelle A, B, R, R1 et R2 ont La signification déjà indiquée, que l'on isole et, si désiré, salifie. Lorsque l'on veut obtenir une channe de formule -(CH2)-n pour A, si l'on utilise un halogénure de formule III de formule : Hal-(CH2)N-D dans laquelle D représente un atome de chlore, de brome, ou d'iode et Hal a la signification déjà indiquée, il est préférable d'utiliser deux halogènes différents pour éviter La condensation de deux molécules de dérivé de formule IV. C'est ainsi que, par exemple, pour D représentant un atome de chlore, on choisira pour Hal un halogénure plus réactif tel que Le bromure. Lorsque L'on utilise un halogénure hydroxylé de formule III répondant à la formule III' : HO-(CH2)nHaL III', dans laquelle n et Hal ont la signification déjà indiquée, pour le faire réagir avec le dérive de formule Il, on opère alors de préférence en présence de triphényl phosphine et d'azodlcarboxylate d'éthyle dans le tétrahydrofuranne. Avantageusement, on utilise un sulfonate du dérivé de formule III' ; dans ce cas, de préférence, on utiLise comme sulfonate de L'halogénure hydroxylé de formule III', son tosylate de formule III" : TSO-(CH2)n-Hal III", dans Laquelle Ts représente un radical tosyle (4-méthylbenzène sulfonate) et n et Hal ont la signification déjà indiquée. On opere alors par transfert de phase en utilisant comme phase aqueuse de préférence une solution aqueuse d'un hydroxyde alcalin tel que l'hydroxyde de potassium ou de sodium, et comme phase organique non miscible à l'eau un solvant tel que le benzene, en présence d'un agent de transfert tel qu'un sel d'ammonium quaternaire de tétrabutyl ammonium, notamment te bromure ou l'hydrogénosulfate. La réaction du produit de formule IV avec L'amine de formule V est réalisée par exemple au sein d'un solvant organique inerte tel que le dioxanne, le benzène, le toluène, le diméthylformamide, ou encore un alcool, de préférence l'éthanol, de préférence en presence d'un agent de condensation tel qu'un carbonate ou bicarbonate alcalin comme le carbonate de potassium, un hydroxyde alcalin come la soude ou la potasse, ou une amine tertiaire comme la triéthylamine. On peut opérer également en utilisant comme solvant directement L'amine de formule V. Lorsque l'on veut obtenir une chaîne de formule -(CH2)m-CH-CH2 OH pour A, on utilise un halogénure de formule Hal dans ce cas, Hal représente de préférence un atome de chlore. La reaction du dérivé de formule II avec l'halogénure de formule III est alors réalisée de préférence en présence d'une base telle que le carbonate de potassium ou de sodium, la soude ou la potasse. La réaction du dérivé de formule IV dans laquelle C représente une chaîne avec L'amine de formule V est réalisée soit directement en utilisant l'amine comme solvant, soit en utilisant un solvant tel qu'un alcool aliphatique comme l'éthanol. L'halogénation des dérivés de formules 1A peut etre utilisée, par exemple, à l'aide du complexe bromé de la pyridine de formule : dans le cas de la bromation. Elle est réalisée avantageusement à l'aide d'un N-halo succinimide, de préférence le N-bromo ou le N-chloro succinimide : on opère dans le dioxanne ou de préférence dans l'acide acétique. Le produit de formule (VI) obtenu est de préférence un produit chloré. L'hydrolyse du produit de formule (VI) est réalisée, de préférence à l'aide d'un acide minéral tel que l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, ou de préférence l'acide chlorhydrique en solution aqueuse. Cette solution peut être utilisée concentrée, mais de préférence diluée par exemple en solution normale. On peut utiliser, en outre, un solvant tel qu'un alcool aliphatique conne l'éthanol. Les dérivés de formule II peuvent être préparés comme suit : Pour obtenir un dérivé de formule IIA : dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée, L'on fait réagir l'indole 4-carboxylate de méthyle ou d'éthyle avec un dérivé d'aminophénol de formule VII : dans laquelle Ts a la signification déjà indiquée, pour obtenir un dérivé de formule VIII : que l'on saponifie pour le produit de formule 11A cherché. La réaction de L'indole 4-carboxylate de méthyle ou d'ethyle avec le dérivé de formule VII est réalisée de préférence en présence de triisobutylaluminium. Le solvant utilisé est de préférence le chloroforme. On opère avantageusement au reflux du mélange réactionnel. La saponification du dérive de formule VIII est réalisée de préférence à l'aide de soude ou de potasse, dans un solvant tel qu'un alcanol de faible poids moléculaire tel que le méthanol ou, de préférence, l'éthanol. Pour obtenir un dérivé de formule II : dans laquelle R2 a La signification déjà indiquée, l'on fait réagir le 4-amino indole avec un carboxylate de méthyle ou d'éthyle du phénol pour obtenir le dérivé de formule IIB cherché. On opere, de préférence, en présence de triisobutylaluminium dans un solvant tel que le chloroforme. On opere avantageusement au reflux du mélange réactionnel. Dans une variante du procédé décrit ci-dessus pour la préparation des dérivés de formule I, dans laquelle A représente une chaîne -(CH2)n-, on fait réagir un dérivé de formule Il avec un dérivé de formule IX : dans laquelle Hal, n, R et R1 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir te dérivé de formule 1A recherché que l'on transforme si désiré un produit de formule IB correspondant comme indiqué ci-dessus. On fait réagir Le dérivé de formule IX sous forme d'amine libre ou, de préférence sous forne de sel comme un chlorhydrate. Les dérivés de formule (I) présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule (I), en faisant réagir, en proportions sensiblement stoéchiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule (l). Les sels peuvent etre préparés sans Isoler les bases correspondantes. Le brevet principal a encore revendique l'application à titre de médicaments des dérivés répondant à la formule générale I ci-dessus, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, ainsi que les conpositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, un ou plusieurs des dérivés de formule générale I et/ou Leurs sels pharmaceutiquement acceptables. La présente demande de certificat d'addition a pour objet d'illustrer par de nouveaux exemples, l'invention décrite au brevet principal. Elle concerne plus particulièrement les dérivés du benzamide répondant à la formule I du brevet principal dont les noms suivent : - le 2-[3-[(1,1-diméthylpropyl amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzamide, - le 2-[3-(4-morpholinyl) 2-hydroxy propoxy3 N-(1H-indol 4-yl) benzanide, - le 2-[3-[(1,1-diméthylpropyl) amino] propoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzamide, - le 2-[3-(cyclohexylamino) propoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzamide, - le 2-[3-[(cyclohexylméthyl) amino] propoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzamide, - le 2-[4-(1,1-diméthyléthyl) amino] buthoxy N-(1H-indol 4-yl) benzamide et - le 2-[3-[(1,1-diméthyléthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1-méthyl 1H-indol 4-yl] benzamide, et Leurs sels d'addition avec les acides ninéraux ou organiques. On peut citer également : - le 2-[3-[(1,1-diméthyl 2-propynyl) amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzamide, - le 2-C2-hydroxy 3-[(1,1,3,3-tétraméthylbutyl) ainsi propoxy3 N (1H-indol 4-yl) benzamide, - le 2-[2-hydroxy 3-[4-(diphénylméthyl) 1-pipérazinyl] propoxy] N-(1Hindol 4-yl) benzamide, - le 2-[3-[(1,1-diméthyl 2-hydroxyéthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1Hindol 4-yl) benzamide, - le 2-[3-[(1,1-diméthyl 2-hydroxyéthyl) amino] propoxy] N-(1h-indol 4-yl) benzamide, - le N-(1H-indol 4-yl) 2-[3-(propylamino propoxy] benzamide, - le N-(1H-indol 4-yl) 2-13-Cî-iéthyléthyU amino] propoxy] benzamide, - le N-(1H-indol 4-yl) 2-[4-[4-[2-(3,4,5-triméthoxyphényl)) éthyl] 1-pipérazinyl] butoxy] benzamide, - le N-[2-[3-(méthyléthyl) amino] propoxy] phényl] 1H-indol 4 carboxamide, - le N-C2-C3-(cyclopentylamino) propoxy phényle 1H-indol 4-carboxamide, - le N-[2-[3-(cyclohexylamino) propoxy phényle 1H-indol 4-carboxamide, - le N-[2-3-[(1,1-diméthylpropyl) amino] propoxy] phényl] 1H-indole 4-carboxaaide, - le N-[2-[3-(2-(3,4-diméthoxyphényl) éthyl) amino] propoxy] phényl] 1H-indol 4-carboxamide. Ces dérivés peuvent être prépares par le procédé décrit dans la demande de brevet principal, et ci-dessus rappelé. Des exemples d'une telle préparation sont donnés ci-après dans la partie expérimentale. Les sels d'addition avec Les acides minéraux ou organiques peuvent entre, par exemple, Les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzoïque, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxyLique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que les acides méthane ou éthanesulfoniques, arylsulfoniques, tels que Les acides benzène ou paratoluene sulfonîques et arylcarboxytiques. Parmi les dérivés préférées de L'invention, on retient plus particulièrement L'oxalate neutre du : - 2-[3-[(1,1-diméthylpropyl, amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzamide, et le chlorhydrate du - 2-[3-[(1,1-diméthyléthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1-méthyl 1H-indol 4-yl benzamide. Les dérivés objet de la présente demande possèdent de trés intéressantes propriétés pharmacologiques ; ils sont doués, notaient de certaines propriétés antiarythmiques. De plus, certains dérivés, objet de La présente demande et certains de ceux du cas principal possèdent par ailleurs des propriétés anticalciques et béta bloquantes. Ces propriétés sont Illustrées plus Loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient L'utilisation des nouveaux dérivés du benzamide et de Leurs sels å titre de médicaments. La présente demande a ainsi, également pour objet L'appLication, à titre de médicaments, des nouveaux dérivés du benzamide, tels que définis ci-dessus, ainsi que de Leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments préférés de L'invention, on retient, tout particulièrement L'oxalate neutre du : - 2-[3-[(1,1-diméthylpropyl, amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzanide, et le chlorhydrate du : - 2-[3-[(1,1-diméthyléthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1-méthyl 1H-indol 4-yl] benzamide. Les médicaments, objet de la présente invention, trouvent, par exemple, leur emploi dans te traitement des arythmies et de l'angor. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, Le sujet traité et l'affection en cause, peut titre, par exemple, de 50 ng à lg par jour. Par voie orale chez l'homme, Le dérivé de l'exemple 1 peut être administre à la dose quotidienne de 200 mg à 800 mg, par exemple, pour le traitenent des arythmies venticulaires, supraventiculaires et jonctionnelLes, soit environ de 3 ng à 12 mg par kilograne de poids corporel. L'invention a enfin pour objet Les compositions pharmaceutiques qui renferment, au moins, un dérivé précité ou L'un de ses sels d'addition avec les acides pharnaceutiquenent acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés, objet de La présente denande, et leurs sels d'addition avec Les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent etre incorporés dans des compositions pharnaceutiques destinées à La voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous Les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, Les comprimés, simples ou dragéifiés, Les gélules, les capsules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables ; elles sont préparées selon les méthodes usuelles.Le ou tes principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces conpositions pharnaceutiques, tels que Le talc, la gomme arabique, Le lactose, L'a amidon, le stéarate de magnésium, Le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, Les dérivés paraffiniques, les glycols, Les divers agents mouillants, dispersants ou énuLsifiants, Les conservateurs. Il va être donné maintenant, à titre non Limitatif, des exempLes de nise en oeuvre de L'invention. Préparation du 2-hydroxy N-(1H-indol 4-yl) benzamide utilisé au départ l'exemple n= 1. On ajoute Lentement sous agitation et atmosphère Inerte 92 cm3 d'une solution de triisobutylaluminium en solution à 1,1 mole/l dans Le toluène, à une soLution de 6,6 g de 4-amino indole dans 250 ci3 de chloroforme, ajoute ensuite 9,6 cm3 de saLicylate de méthyle, porte au reflux pendant 20 heures, refroidit à température ambiante, ajoute 300 cm3 d'acide chLorhydrique N et 300 cn3 de chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, amène à sec sous pression réduite à 50#c, empâte à L'éther, filtre, sèche à 60#c sous pression réduite et obtient 9,4 g du produit attendu F# # 232#c. Spectre UV-(Ethanol) : infL. 216 nm E11 = 1 595 infl. 233 nm E11 = 680 #= 17 200 infL. 262 nm E11 = 187 infL. 303 nm E11 = 482 #= 12 200 infL. 314 nm E11 = 494 #= 12 500 Exemple 1 : 2-[3-[(1,1-diméthylpropyl) amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzamide et son oxalate neutre. Stade A : 2-[(2-oxiranyl) méthoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzamide On chauffe au reflux pendant 30 heures, sous atmosphère inerte, une solution de 3,5 g de 2-hydroxy N-(1H-indoL 4-yl) benzamide et 1,9 g de carbonate de potassium dans 100 cm3 d'acétone avec Il cm3 de d'épichLorhydrine, filtre L'insoLubLe, amène à sec Le filtrat, purifie le résidu par chromatographie sur silice (éluant : chloroforme-acétone, TEA 6-3-1) amène à sec Les fractions de Rf 0,45, enpate à L'éther, filtre, sèche sous pression réduite à 60#C et obtient 3,65 g du produit attendu F# = 171#C. Stade B ; 2-[3-[(1,1-diméthylpropyl) amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzamide et son oxalate neutre. Base : On chauffe au reflux sous agitation et atmosphère Inerte pendant 5 heures 3,5 g de produit du stade A en solution dans 35 cm3 d'éthanol avec 3 3 cm3 de terpentylamine, évapore Le solvant, purifie par chromatographie sur silice (éluant chlorure de méthylène-méthanol 9-1) et obtient 3,5 g du produit attendu. Formation de l'oxalate neutre : On dissout 2,4 9 de base ci-dessus dans 20 cm3 d'éthanoL, ajoute 0,245 g d'acide oxalique déhydraté, filtre Le seL formé, sèche, recristallise dans L'éthanoL et obtient 1,83 g du produit attendu F# # 180#C. Exemple 2 : 2-[3-(4-morpholinyl) 2-hydroxy propoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzamide et son chlorhydrate On opère comme indiqué au stade B de L'exemple 1 à partir de 4 g de produit au stade A de L'exemple 1 et 1,7 cm3 de morpholène. On obtient 4,12 g de produit attendu apres chronatographie sur si Il ce (éluant chloroforme - acétate d'éthyle - triethylanine 6-3-1). On prépare Le chlorhydrate avec une soLution de chlorure de méthylène saturée en acide chLorhydrique. Fusion du chlorhydrate après recristallisation dans l'éthanol 210#C. Exemple 3 : 2-[3-[(1,1-diméthylpropyl) amino] propoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzamide et son chLorhydrate Stade A : 2-(3-chloropropoxy) N-(1H-indol 4-yl) benzanide. On prépare sous agitation et atmosphère inerte une soLution de 5 g de 2-hydroxy N-(1H-indot 4-yl) benzamide, de 400 cm3 de tétrahydrofuranne, de 1,8 cm3 3-chloropropanol et de 5,7 9 de triphenyL-phosphine, ajoute Lentement 3,4 cn3 d'azodicarboxylate d'éthyle, Laisse pendant 5 heures sous agitation, ajoute 5,7 g de triphénylphosphine, 1,8 cm3 de 3 chloropropanol puis, lentement, 3,4 cm3 d'azodicarboxylate d'éthyle, Laisse à nouveau sous agitation pendant 15 heures, amène à sec, purifie par chromatographie sur silice (Eluant : benzène - acétate d'éthyle 95-5), amène à sec Les fractions de Rf 0,15, empâte à L'éther, filtre, sèche sous pression réduite et obtient 5,5 g du produit attendu. F# # 140#C. Stade B : 2-[3-[(1,1-diméthylpropyl) amino] propoxy] N-(1H-indol 4-yl benzamide et son chlorhydrate. Base : On chauffe à 120nC pendant 5 heures 2 g de produit du stade A dans 20 cm3 d'éthanol avec 2 cm3 de terpentyLanine et en présence de 0,84 g de carbonate de potassiun, filtre, évapore Le solvant, purifie par chromatographie sur silice (Eluant : chlorure de méthylène - méthanol 9-1) et obtient 2 g du produit attendu. Chlorhydrate : On dissout 1,45 g de base dans 20 cm3 d'isopropanol à 50#C, ajoute jusqu'à pH acide une solution d'acétate d'éthyle saturé en acide chlorhydrique, glace, filtre, sèche, recristallise dans l'isopropanol et obtient 1,7 g du produit attendu. F# # 216#C. Exemple 4 : 2-[3-(cyclohexylamino) propoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzamide et son chlorhydrate. On opère comme indiqué à l'exemple 3, nais en remplaçant La terpentylamine par La cyclohexylamine et chromatographie sur silice éluant (CHCl3-acétate d'éthyle, TEA: 6-31), obtient 2,1 g de produit attendu F# # 148#C (base), puis forme le chlorhydrate qui fond à 214#C après recristallisation dans l'isopropanol. Exemple 5 ; 2-[3-(cyclohexylméthyl) amino] propoxy N-(1H-indol 4-yl) benzanide et son chlorhydrate. On opère comme indiqué à L'exemple 3, mais en replaçant La terpentylamine par La cyclohexyL méthylamine et obtient Le produit attendu, puis son chlorhydrate que l'on recristallise dans l'éthanol, F# # 228#C. Exemple 6 : 2-[4-(1,1-diméthyléthyl) amino] butoxy] N-[1H-indol 4-yl) benzamide et son fumarate acide. On opere comme à l'exemple 3, nais à 50#C et en remplaçant Le terpentylamine par la terbutylamine, et le 2-(3-chloropropoxy) N-1H-indol 4-yl benzamide par le 2-(4-bromobutoxy) 4-(1H-indol 4-yl) benzamide, chronatographie sur silice éludant (CHCl3, acétone, TEA 6-31), reprend à L'éther pour obtenir Le produit attendu F##147#C (base). On prepare Le funarate acide qui fond à 224-225#C avec sublimation, après recristallisation dans L'éthanol. Préparation du 2-(4-bromobutoxy) N-(1H-indol 4-yl) benzamide On porte au reflux pendant 1 H 15 nn, une suspension de 7,5 g de2- hydroxy N- (1 H-indol 4-yL) benzanide et de 8,28 g de carbonate de potassiun dans 150 cm3 d'acétone, avec 18 cn3 de 1,4 dibromobutane, laisse refroidir, filtre le précipite, rince à L'acétone, amène à sec le filtrat, purifie par chromatographie sur silice (Eluant : chlorure de méthylène - acétate d'éthyle 9-1), puis recristallisation dans L'acétate d'éthyle et obtient le produit attendu F##135#C. Exemple 7 : 2-[3-[(1,1-diméthyléthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1-méthyl 1H-indol 4-yl) benzamide et son chlorhydrate Stade A : 2-[(2-oxiranyl) méthoxy] N-(1-méthyl 1H-indol 4-yl) benzamide. On opere comme indiqué à L'exempLe 1, stade A, nais à partir du 2-hydroxy N-(1-méthyl) 1H-indol 4-yl) benzamide pour obtenir le produit attendu F# # 160#C. Stade B : On opère comme Indiqué à l'exemple 1, stade B, nais à partir du produit obtenu ci-dessus en remplaçant La terpentylamine par La terbutylamine pour obtenir le produit attendu F# # 130#C (base). On prépare Le chlorhydrate qui fond à 195#C après recristallisation dans l'isopropanol Préparation de la 2-hydroxy N-(1-méthyl 1H-indol 4-yl) benzamide de départ de l'exemple 7 On porte au reflux pendant 24 heures une solution de 5 9 de 1-méthyl 1H-indol 4-amine préparée selon Steven V. Ley (J. Chem Soc. Chez.Con 1982 p. 1356), de 4,7 g d'acide salicylique et de 7 9 de dicyclohexylcarbodiimide dans 80 cm3 de tétrahydrofuranne, rajoute au bout de 5 heures de reflux 20 X d'acid salicylique et de dicyclohexyl carbodiimide, filtre , évapore le filtrat sous pression réduite, purifie le résidu par chronatographie sur silice (Eluant : chlorure de méthylène), et obtient 5,5 g du produit attendu F# # 211#C. Exemple 8 : On a préparé des comprimés répondant à la formule : - oxalate neutre de 2-[3-[(1,1-diméthylpropyl) amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzamide.......................... 50 mg ; - excipient q. s. pour un comprimé terminé à ................ 100 "'g. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, taLc, stéarate de magnésium) Exemple 9 : On a préparé des comprimés répondent à La formule : - chlorhydrate de 2-[3-[(1,1-diméthyléthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1-méthyl 1H-indol 4-yl) benzamide .......................... 100 mg. - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à ................. 150 mg. (Détail de l'excipient : lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Etude pharmacologique 1 > Action antiarythmique chez Le rat On trachéotomise des rats ales pesant 300-350 g anesthésiés par voie intrapéritonéale à l'aide de 1,20 g/kg d'uréthane et les soumet à une respiration artificielle (40-50 insufflations de 3 ml/minute). On implante des aiguilles en sous cutané de manière à enregistrer l'électrocardiogramme des rats sur le signal en dérivation DII. On administre Les produits à tester par voie intraveineuse. Cinq minutes après L'adninistration du produit par voie intraveineuse ou 1 heure après administration par voie orale, on perfuse la veine juguLaire des rats avec 10 g/mn sous 0,2 ml d'une soLution d'aconitine et on note Le temps d'apparition des troubles du rythne cardiaque. Les résultats sont exprimés en pourcentage d'allongement du temps d'apparition des troubLes du rythme cardiaque par rapport aux témoins et en fonction de la dose du produit testé. Les résultats figurant sur Le tableau ci-après nontrent que les produits de La présente demande sont doués de bonnes propriétés antiarythmiques. Produit de l'exemple 1 Dose j Pourcentage d'allongement I en mg/kg du temps 1 |1 mg/kg| 14 % 2,5 mg/kg 54 % 5 q 5 mg/kg 1 95 X | I i i | 1 7 1 2,5 mg/kg 1 12 % 5 mg/kg 43 % 1 110 ng/kg 1 125 X | | 4 1 1 mg/kg 1 24 X I 2,5 mg/kg 34 % 5 mg/kg 83 % 3 2,5 mg/kg 38 % 5 mg/kg 99 % 10 mg/kg 147 % 1 5 1 0,5 mg/kg 1 28 z| 1 mg/kg 43 % 2,5 mg/kg 71 % 5 mg/kg 97 % 1 6 | 5 mg/kg t 54 X | 10 mg/kg 99 % 2/. Test d'activité anticalique in vitro : Des artères caudales de rat découpées en spirale sont reliées à des capteurs de tension et sont naintenues dans des cuves de 25 ml de tampon Krebs-bicarbonate de sodium (NaCl : 120,8 mM, KCl : 5,9 mM, MgCl2 : 1,2 mM, NaH2PO4 : 1,2 mM NaHCO3 : 15,5 mM, glucose : 12,6 mM) à 37nC gazée avec un mélange 02 : 95 X - CO2 : 5 X. Les préparations sont dépolarisées par une solution tampon à concentration 100 mM en ions K+ (NaCl : 26,7 mM, KCl : 100 mM, MgCl2 : 1,2 MM, NaH2P04 : 1,2 MM, NaHCO3 : 15,5 mM, glucose : 12,6 mM). On ajoute, sous un volume de 250 l, du chLorure de caLcium, de manière à obtenir une gamme de concentrations croissantes en ions Ca2+ allant de 0,1 à 3,0 mM ; on enregistre les contractions des artères et établit ainsi une gane témoin. On répète L'opération avec la gamme d'ions Ca+2 toutes les 15 minutes et La préparation est lavée quatre fois, après chaque gamme. Lorsque L'on obtient une réponse stabLe, l'on effectue L'opération avec les gammes d'ions Ca2+ en présence de différentes concentrations du produit à tester, jusqu'à ce qu'une réponse stable soit obtenue. Les contractions des artère dépendent de L'entrée des ions Ca2+ dans les cellules des muscles lisses et sont provoquées par la dépolarisation du muscLe lisse par Les ions K+ et par l'action de la noradrénaline libérée au niveau présynaptique. En recommençant L'opération avec des artères dénervées par action de 6-OH dopamine, on supprime l'action propre due à la noradrénaline. Les résultats sont exprimés en CI 50 (concentration inhibitrice 50) concentration du produit testé qui inhibe de 50 X la contraction due aux ions K+. On constate d'après Les résultats figurant sur le tableau ci-après que Les produits de ta présente demande possèdent une forte activité anticalcique. I Produit de L'exemple I CI 50 en M I I I I 1 I 2,5 I I 2 ) > 100 I 3 8 4 1,8 5 3,9 6 6 I 6,3 | 7 7 | 8,8 3) Affinité pour les récepteurs béta@ adrénergiques La technique est inspirée de celLe de Möhler et Okada : Science, Vol 198 p. 849-851 (1977). On homogénéise dans 90 ml de surdose 0,32 M, 10 cortex prélevés sur des cerveaux de rats mâles pesant 150 g en moyenne. Après centrifugation à 1000 g du mélange homogénéisé pendant 20 minutes à 0#C, le surnageant est centrifugé à 30 000 g pendant 15 minutes à 0, +4#C. Le culot est mis en suspension dans 120 ml de tampon Tris HCl 50mM pH 7,7 et centrifugé à 30 000 g pendant 15 minutes à 0, + 4mC. Le nouveau culot obtenu est mis en suspension dans 480 ni de tanpon Krebs Tris HCL 50 mM pH 7,7. On fait ensuite incuber pendant 10 minutes å 37nC, 2 nl de suspension en présence de 3H dihydroalprénolol à la concentration 10-9 M, i) seule, ii) avec des concentrations croissantes du produit à tester ou iii) pour déterminer la fixation non spécifique avec du propranolol non radioactif à La concentration Les suspensions incubées sont filtrées sur Whatman GF/C et tes filtres sont lavés par trois fois 5 nl de tanpon Krebs Tris HCl pH 7,7 à 0#C. La radioactivité des filtres est mesurée par scintiLlation Liquide. L'affinité du produit testé pour Les récepteurs béta1 adrénergiques est donnée relativement au propanolol comme produit de référence. CD = concentration de propanolot inhibant 50 X de La fixation spécifique du 3H dihydroalprénolot. CX = Concentration du produit à tester inhibant 50 X de la fixation spécifique du 3H dihydroalprénolol. L'affinité relative est donnée par La relation ARL = 100 CD CX On a obtenu les résultats suivants : I Produit de L'exemple | ARL en % I 1 1 28 | 2 1 j 0 I 3 0,06 4 4 | 0 I 5 0,03 6 6 I O 7 44 On constate que certains produits ci-dessus possèdent en particulier une notable affinité pour Les récepteurs béta1 adrénergiques. 4) Affinité pour les récepteurs béta2 adrénergiques La technique est inspirée de celle de Möhler et Okada : Science, Vol. 198 p. 849-851 (1977). On homogénéise dans 90 il de sucrose 0,32 M, Les cervelets prélevés sur des cerveaux de rats mâles pesant 150 g en moyenne. Après centrifugation à 1000 g du mélange homogénéisé pendant 20 minutes à OnC, le surnageant est centrifugé à 30 000 g pendant 15 minutes à O, +4#C. Le culot est ais en suspension dans 120 il de tarpon Tris HCl 50mM pH 7,7 et centrifugé à 30 000 g pendant 15 minutes à 0, + 4#C. Le nouveau culot obtenu est mis en suspension dans 480 nL de tampon Krebs Tris HCI 50 mM pH 7,7. On fait ensuite incuber pendant 10 minutes à 37#C, 2 il de suspension en présence de 3H dihydroalprénolol à La concentration 10-9 M, i) seule, ii) avec des concentrations croissantes du produit à tester ou iii) pour deterniner la fixation non spécifique avec du propranolol non radioactif à la concentration 10-5M. Les suspensions incubées sont filtrées sur Whataan GF/C et Les filtres sont Lavés par trois fois 5 ml de tampon Krebs Tris HCL pH 7,7 à OnC. La radioactivité des filtres est mesurée par scintillation liquide. L'affinité du produit testé pour les récepteurs béta2 adrénergiques est donnée relativement au propanolol comme produit de référence. CD = concentration de propanolol inhibant 50 % de la fixation spécifique du 3H dihydroalprénolol. CX = Concentration du produit à tester inhibant 50 X de La fixation spécifique du 3H dihydroalprénolol. L'affinité relative est donnée par La relation ARL = 100 CD CX On a obtenu les résultats suivants : I Produit de l'exemple I ARL en X I I 1 I 15 I I t I 0 I 3 3 | 0,06 I 4 0,06 5 5 | 0 I 6 0,06 X 7 1 81 | On constate que certains produits ci-dessus possedent en particulier une notable affinité pour Les récepteurs béta2 adrénergiques. 5) Etude de La toxicité aigüe On a évaLué Les doses Létales DLo des différents composés testés après administration par voie orale chez la souris. On appelle DL0 La dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. Les résultats obtenus sont ies suivants : I Produit de L'exemple I DLo en mg/kg I I I 1 > 400 3 80 5 100 6 > 400 7 80 REVENDICATIONS 1/. Les dérivés du benzaaîde répondant à La formule I selon la revendication I du brevet principal dont les noms suivent : - Le 2-[3-[(1,1-diméthylpropyl fond 2-hydroxy propoxy N-(1H-indol 4-yl) benzamide, - le 2-[3-(4-morpholinyl) 2-hydroxy propoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzmaide, - le 2-[3-[(1,1-diméthylpropyl) amino] propoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzamlde, - le 2-[3-(cyclohexylamino) propoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzamide, - le 2-[3-[(cyclohexylméthyl) amino] propoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzamide, - Le 2-[4-(1,1-diméthyléthyl) amino] butoxy N-(1H-indol 4-yL) benzanide et - le 2-[3-[(1,1-diméthyléthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1-méthyl 1H-indol 4-yl] benzamide, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques. 2/. L'oxalate neutre du : - 2-[3-[(1,1-diméthylpropyl, amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1H-indol 4-yl) benzamide. 3/. Le chlorhydrate du : - le 2-[3-[(1,1-diméthyléthyl) amino] 2-hydroxy propoxy] N-(1-méthyl 1H-indol 4-yl] benzamide. 4/. Procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on fait réagir un dérivé de formule II : dans laquelle 8 a La signification déjà indiquée et R2 représente un atome d'hydrogène ou un méthyle, soit avec un halogénure de formule III : Hal-C III dans laquelle Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode et -C représente un groupement de formule -(CH2)n-D, dans laquelle D représente un atone de chlore, de broie, d'iode, et n a la signification déjà indiquée, ou -C représente un groupement dans Laquelle m a La signification déjà indiquée, pour obtenir un dérivé de formule IV :: dans laquelle B, et R2 ont la signification déjà indiquée, et C' représente un groupement de formule -(CH2)n-D' dans laquelle D' représente un atone de chlore ou de brone et n a la signification déjà indiquée, ou un groupenent de formule défini ci-dessus, que l'on fait réagir avec une amine de formule V :: dans LaquelLe R et R1 ont la signification déjà indiquée, pour obtenir un produit de formule dans Laquelle A, B, R, R1 et R2 ont La signIfication dcia indiquée, que soit L'on isoLe ct, si désiré, salifie, soit L'on fait réagir ledit produit de formule II avec un dérive de formule IX dans laquelle Hal, N, R et R1 ont La signification déjà indiquée, pour obtenir Le dérive de formule IA recherché, que l'on salifie si désiré, ou isole. 5/. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constituées par les nouveaux dérivés du benzamide teLs que définis par La revendication 1, ainsi que par Leurs sels d'addition avec Les acides pharmaceutiquement acceptables. 6/. Médicaments, caractérisés en ce qu'iLs sont constituées par les nouveaux dérivés du benzanide tels que définis à la revendication 2 ou 3. 7/. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'eLles renferment, à titre de principe actif, L'un au moins des médicaments tels que définis à L'une des revendications 4 ou 5.