FR 2607501 A1 19880603 FR 8716485 A 19871127 La présente invention concerne de nouveaux esters en 11,15 de 7-fluoro-11, 15-dihydro PGI2 utiles comme médicaments et un procédé pour leur préparation. Plus particulièrement l'invention concerne les composés répondant à la formule CH >OR-CH----CH--LR f0 2 2 2 0// F - - _- _ ZH HHI-C H \OR1 2 15.oR1 dans laquelle Z représente un groupe vinylène ou éthylène; R est un hydrogène ou un alkyle inférieur; R1 est un alcanoyle inférieur; R2 est un hydrogène, un méthyle ou un fluoro; et R2' est un fluoro, un hydrogène, un trifluorométhyle ou un méthyle; sous réserve que lorsque R2' est un trifluorométhyle, R2 soit un hydrogène ou un méthyle, et leurs sels, y compris les antipodes optiques, les racémates et les diastéréo- isomères. Les composés de formule I sont utiles comme agents d'antiagrégation des plaquettes sanguines, ainsi que comme agents antiulcérigènes. En particulier, ils présentent une séparation des propriétés, car ils excercent des effets puissants d'antiagrégation des plaquettes sanguines sans abaisser notablement la pression sanguine. Les composés de formule I sont particulière- ment utiles lorsqu'on les administre localement pour traiter les maladies vasculaires périphériques. Les composés de formule I présentent un degré élevé de stabilité. Selon un autre aspect, l'invention concerne un procédé pour la préparation des composés de formule I et leur emploi dans la fabrication de préparations pharmaceutiques ainsi que ces prépara- tions pharmaceutiques elles-mêmes. Tel qu'on l'entend ici, le terme "alkyle inférieur" comprend les groupes alkyles à chaine droite et à chaine ramifiée ayant 1 à 7 atomes de carbone, tels que méthyle et éthyle. Tel qu'on l'entend ici, le terme "acides alcanoiques inférieurs" comprend les acides alcanoiques de 1 à 7 atomes de carbone, tels que l'acide formique et l'acide acétique. Le terme "alcanoyle inférieur" désigne le radical monovalent formé à partir d'un acide alcanoique inférieur contenant de 1 à 7 atomes de carbone par élimination du groupe -OH du fragment -COOH. Parmi les groupes alcanoyles préférés que sont les groupes acétyle, pivaloyle, butyryle et propionyle, on préfère tout particulièrement le groupe acétyle. Les composés de l'invention peuvent être préparés sous forme de mélanges racémiques. Ces mélanges racémiques peuvent être dédoublés selon des procédés bien connus dans l'art pour fournir les énantiomères optiquement purs correspondants. D'autre part, les énantiomères optiquement actifs ou les racémates de formule I revendiqués peuvent être produits selon la forme optique du composé de formule II utilisé comme matière de départ. Dans la représentation graphique des composés, qui figure ici, un trait élargi (-) indique un substituant qui est dans l'orientation f (au-dessus du plan de la molécule), un trait discontinu ('"',) indique un substituant qui est dans l'orientation î (au-dessous du plan de la molécule) et un trait ondulé (-) indique un substituant qui est soit en orientation c soit en orientation ou un mélange de tels isomères. Il convient de noter que les représentations graphiques des composés, qui figurent ici, sont utilisées par commodité et comprennent les autres formes, y compris les énantiomères et les racémates, et ne doivent pas être considérées comme limitées à la forme particulière représentée. Les composés de formule I ci-dessus, y compris leurs sels, leurs antipodes optiques, leurs racémates et leurs diastéréo-iso- mères sont actifs comme agents d'antiagrégation des plaquettes sanguines, antiulcérigènes et vasodilatateurs et sont actifs pour éviter la claudication. Les composés de formule I ci-dessus, y compris leurs sels, leurs antipodes optiques, leurs racémates et leurs diastéréo-isomères, en raison de leur stabilité naturelle, peuvent être administrés par voie orale, locale ou intraveineuse. Ils assurent un effet thérapeutique prolongé lorsqu'on les administre par voie orale ou locale. Lorsqu'on les administre par voie orale, les composés de formule I ou leurs sels pharmaceutiquement acceptablespeuvent être utilisés dans diverses préparations pharmaceutiques. Les préparations, permettant d'administrer ces composés ou leurs sels, sont sous forme de comprimés, de pilules, de poudres, de capsules ou d'autres formes appropriées. Les préparations pharmaceutiques, qui contiennent les composés de formule I ou leurs sels pharmaceutiquementacceptables, sont formées, de façon pratique, par mélange de ces derniers avec un support pharmaceutique organique ou minéral non toxique. Des supports pharmaceutiques convenables typiques sont par exemple l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, de stéarate de magnésium, le talc, les huiles végétales, les polyalkylèneglycols, la vaseline et d'autres supports convenant en pharmacie employés classiquement. Ces préparations pharmaceutiques peuvent également contenir des substances auxiliaires non toxiques, telles que des agents émulsifiants, conservateurs, mouillants et similaires, comme par exemple le monolaurate de sorbitan, l'oléate de triéthanolamine, le polyoxyéthylènesorbitan, le dioctylsulfosuccinate de sodium et similaires. La posologie journalière d'administration des composés varie bien sûr avec le nouveau composé particulier employé en raison de la grande activité des composés, la voie d'administration choisie et le poids du sujet. La dose administrée n'a pas de limitation stricte, mais est généralement telle que la prostacycline exerce un effet pharmacologique. Un procédé typique d'administration des dérivés de prostacycline de formule I ou de leursselspharmaceutiquement acceptables est l'administration orale sous forme de comprimés ou de capsules. Par cette voie, les dérivés de prostacycline de formule I ou leurs sels peuvent être administrés à une posologie de 0,1 microgramme à 0,50 milligramme par jour et par kilogramme de poids corporel. Les composés de formule I et leurs sels, y compris leurs antipodes optiques et leurs racémates, peuvent être administrés localement. L'administration locale convient particulièrement bien à la prévention ou au traitement de la claudication et à l'accroisse- ment de la déformabilité des globules rouges. De la sorte, ces composés améliorent la circulation des globules rouges en favorisant la déformabilité des globules rouges, si bien que ces cellules peuvent passer à travers des vaisseaux nourriciers de petits diamètres. Cette activité rend ces composés utiles dans le traitement des maladies vasculaires périphériques, telles que la sclérodermie. Egalement ces composés peuvent être appliqués localement pour abaisser la pression sanguine. Pour l'administration locale à la peau, les composés précités, leurs antipodes optiques, leurs racémates, leurs diastéréo-isomères ou leurs sels sont de préférence présentés sous forme de pommades, de teintures, de timbres, de crèmes, de gels, de solutions, de lotions, de pulvérisations, de suspensions et similaires. En fait, toute composition classique utilisée pour l'application au cuir chevelu ou à la peau peut être utilisée selon l'invention. Parmi les procédés préférés d'application des compositions contenant les agents de l'invention, figurent l'application sous forme d'un gel, d'une lotion, d'une crème, d'une solution ou d'un timbre. La préparation pharmaceutique pour l'administration locale à la peau peut être obtenue par mélange de l'ingrédient actif précité avec des supports solides ou liquides non toxiques dépourvus d'activité thérapeutique habituellement utilisés dans de telles préparations. Ces préparations doivent contenir au moins environ 0,0005 % en poids de l'ingrédient actif par rapport au poids total de la composition. Cependant, l'ingrédient actif, le composé de formule I, peut être utilisé dans des compositions locales en des quantités nettement supérieures à 10 %, par exemple jusqu'à 20 % en poids. On préfère généralement que ces préparations contiennent d'environ 0,01 à 10 % en poids de l'ingrédient actif par rapport au poids total de la composition locale. Bien que l'on préfère appliquer ces préparations une ou deux fois par jour à la peau, ces préparations peuvent être appliquées selon les besoins du patient. Selon l'invention, l'ingrédient actif peut être appliqué sous forme d'une solution aqueuse ou dans un alcool, tel que l'alcool éthylique. Pour réaliser les préparations locales décrites ci-dessus, on peut utiliser des additifs, tels que des conservateurs, des épaississants, des parfums et similaires classiques dans l'art de la réalisation de préparations pharmaceutiques locales. De plus, des antioxydants classiques ou des mélanges d'antioxydants classiques peuvent être incorporés aux préparations locales contenant l'agent actif précité. Parmi les antioxydants classiques que l'on peut utiliser dans ces préparations figurent la N-méthyl-o-tocophérol- amine, les tocophérols, l'hydroxyanisole butylée, l'hydroxytoluène butylé, l'éthoxyquin et similaires. Les compositions locales à base de crème contenant l'agent actif selon l'invention sont composées d'émulsions aqueuses contenant un alcool dérivé d'acide gras, un hydrocarbure semisolide dérivé du pétrole, le 1,2-éthylèneglycol et un agent émulsifiant. Les compositions sous forme d'une pommade contenant l'agent actif selon l'invention comprennent des mélanges d'un hydrocarbure semi-solide dérivé du pétrole avec une dispersion de la matière active dans un solvant. Les compositions sous forme d'une crème contenant l'ingrédient actif selon l'invention comprennent de préférence des émulsions formées à partir d'une phase aqueuse d'un humectant, d'un stabilisant de la viscosité et d'eau, d'une phase huileuse faite d'un alcool dérivé d'acide gras, d'un hydrocarbure semi-solide dérivé du pétrole et d'un agent émulsifiant et d'une phase contenant l'agent actif dispersé dans une solution aqueuse stabilisée et tamponnée. Des stabilisants peuvent être ajoutés à la préparation locale. On peut utiliser, selon l'invention, un stabilisant classique quelconque. Dans la phase huileuse, les alcools dérivés d'un acide gras se comportent comme des stabilisants. Ces alcools dérivant d'un acide gras sont obtenus par réduction d'un acide gras saturé à chaîne longue d'au moins 14 atomes de carbone. Egalement, les parfums et les lotions classiques, généralement utilisés dans les préparations capillaires locales, peuvent être utilisés selon l'invention. De plus, si on le désire, des agents émulsifiants classiques peuvent être utilisés dans les préparations locales de l'invention. L'efficacité des composés de l'invention à inhiber l'agrégation des plaquettes sanguines sans influer sur la pression sanguine se manifeste lorsqu'on étudie le composé suivant: Composé A = ester méthylique de l'acide [3S[(Z),3o,3ao,4a,(1E,3R*), f,6ao]]-5-[3-fluorohexahydro-5acétoxy-4-[3-acétoxy-4-fluoro-1- octényl]-2H-cyclopenta[b]furanne-2ylidène]pentanoique selon le mode opératoire suivant: On soumet des lapins blancs mâles Néo-Zélandais à une sédation profonde avec une combinaison de Rompun% (Xylazine) 8,8 mg/kg, i.m., puis, 10 minutes plus tard, de Ketasete (kétamine.HCl) 50 mg/kg, i.m.. On anesthésie ensuite les animaux avec du Nembutale (pentobarbital sodique) 30 mg/kg, i.v. par la veine marginale de l'oreille. On suit la pression sanguine avec un capteur de pression à faible déplacement volumique en insérant un cathéter dans l'artère carotide primitive gauche. On suit en continu la fréquence cardiaque avec un cardiotachomètre approprié. On prépare les animaux pour l'administration locale du médicament au moins une heure au préalable. On tond la partie gauche du thorax et on l'épile avec un épilatoire (Neet). On lave ensuite la zone à l'eau tiède, on neutralise avec du tampon phtalate à pH 4 et on sèche soigneusement. On prépare le composé A sous forme d'un liquide dans l'acétone et on l'administre localement en une dose unique de 3 mg/kg à quatre animaux. L'acétone seule sert de témoin placebo. On suit la pression sanguine et la fréquence cardiaque 0,5, 1, 2, 3 et 4 heures après application du médicament. A ces intervalles de temps, on prélève un échantillon de 1,0 ml de sang artériel pour mesurer le pourcentage d'inhibition de l'agrégation plaquettaire. L'administration locale du composé A, lorsqu'on l'effectue selon le mode opératoire ci-dessus à la dose de 3 mg/kg, provoque une baisse légère non significative de la pression sanguine artérielle moyenne (PSAM) au cours de l'expérience. La variation la plus importante de la PSAM se situe à deux heures et ne constitue qu'une baisse de 10 % par rapport à la valeur témoin. La fréquence cardiaque s'accroît significativement en une heure et poursuit son accroissement jusqu'à un maximum à 3 heures. L'administration locale du composé A provoque une inhibition notable de l'agrégation plaquettaire à une heure et atteint un maximum d'inhibition en 2 heures. Le maximum d'inhibition de l'agrégation plaquettaire est de 65 %. A 4 heures, on observe une inhibition semblable de l'agrégation plaquettaire (65 %). Selon l'invention, on prépare les composés de formule I A partir des composés de formule: 2 2 o À --C--H-FH- O/ OH 2- 0 OH dans laquelle Z, R, R2 et R2' sont comme ci-dessus. Pour produire un composé de formule I à partir d'un composé de formule II, on estérifie un composé de formule II avec un acide alcanoique inférieur ou un dérivé réactif de celui-ci, tel qu'un halogénure ou un anhydride d'un acide alcanoique inférieur. On peut utiliser, pour effectuer cette conversion, un mode classique quelconque d'estérification avec un acide alcanoique inférieur ou un dérivé réactif correspondant. Le groupe alcanoyle inférieur préféré est le groupe acétyle. Dans la pratique de l'invention, on peut utiliser un sel phar- maceutiquement acceptable quelconque des composés de formule I dans lesquels R est un hydrogène. Parmi les sels pharmaceutiquement acceptables que l'on préfère, figurent les sels de métaux alcalins, tels que le lithium, le sodium et le potassium, le sodium étant particulièrement préféré. D'autres sels, que l'on préfère également, sont les sels de métaux alcalino-terreux, tels que le calcium et le magnésium, les sels d'amine, tels que ceux des alkylamines inférieures, comme l'éthylamine, et les sels d'alkylamines inférieures hydroxy- substituées et de tris(hydroxyméthyl)aminométhane. On préfère également les sels d'ammonium. Parmi les autres sels, figurent les sels de dibenzylamine, de monoalkylamines ou de dialkylamines et les sels formés avec les o-aminoacides (c'est-à-dire les sels formés avec l'arginine et la glycine). Les composés de formule II dans laquelle Z est un vinylène sont décrits dans le brevet US n' 4 558 142. Les composés de formule II dans laquelle Z est un éthylène sont soit décrits dans la demande de brevet européen n' A1-0209694 soit peuvent être préparés d'une façon analogue aux procédés qui y sont décrits. Exemple 1 Ester méthylique de l'acide (5Z,73,9o,11o,13E,15R,16S)-6,9-époxy- 7,16-difluoro-11,15-diacétoxyprost-5,13-diène-1-oique. A une solution de 50 mg d'ester méthylique de l'acide (5Z,7,9x,11c,13E,15R,16S)-6,9-époxy-7,16-difluoro-11,15-dihydrOxy- prost-5,13-diène-1-oique dans 2 ml de pyridine refroidie à 0'C, on ajoute 300 p1 d'anhydride acétique. On agite le mélange réactionnel pendant une heure à 0'C puis pendant 2 heures à la température ordinaire. On ajoute ensuite à la solution refroidie une petite quantité de méthanol puis on verse le mélange dans 20 ml d'HCl 0,3 N. On extrait ensuite le mélange obtenu avec de l'acétate d'éthyle, on sépare la couche organique, puis on lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium puis une solution saturée de chlorure de sodium. On sèche ensuite (NgSO4) la solution d'acétate d'éthyle et on chasse le solvant sous vide. On chromato- graphie ensuite le résidu sur 12 g de gel de silice et on élue avec une solution d'acétate d'éthyle à 30 % dans l'hexane pour obtenir 46,7 mg d'ester méthylique de l'acide (5Z,7f,9o,11,13E, 15R,16S)- 6,9-époxy-7,16-difluoro-11,15-diacétoxyprost-5,13-diène-1-oique. C H F Calculé 61,71 7,46 7,81 Trouvé 61,31 7,49 7,77 Exemple 2 Ester méthylique de l'acide (5Z,73,9o,11,15R,16S)-6,9-époxy-7,16- difluoro-11,15-diacétoxyprost-5-ène-l-oique. Selon le mode opératoire de l'exemple i on transforme l'ester méthylique de l'acide (5Z,7e,9v,11,15R,16S)-6,9-époxy- 7,16-difluoro-11,15-dihydroxyprost-5-ène-1-oique en l'ester méthylique de l'acide (5Z,75,9o,11o,15R,16S)-6,9-époxy-7,16-di- fluoro-11,15-diacétoxyprost-5-ène-1-oique. Exemple A COMPOSITION POUR CAPSULES Ingrédients mg/capsule 1. Composé de l'exemple 1 ou 2 0,01 0,5 5,0 25,0 2. Lactose hydraté 168,99 168,5 159,0 123,0 3. Amidon de maïs 20,0 20,0 25, 0 35,0 4. Talc 10,0 10,0 10,0 15,0 5. Stéarate de magnésium,L0 1,0 1,0 2,0 ,0 200,0 200,0 200,0 Mode de fabrication 1. Mélanger les ingrédients 1, 2 et 3 dans un mélangeur approprié pendant 30 minutes. 2. Ajouter les ingrédients 4 et 5 et mélanger pendant 3 minutes. 3. Introduire dans une capsule appropriée. Exemple B COMPOSITION POUR CAPSULES MOLLES DE GELATINE Ingrédients mg/capsule 1. Composé de l'exemple 1 ou 2 0,01 0,5 5,0 25,0 2. PEG 400 (polyéthylèneglycol 149,49 149,0 194,5 374,5 ayant un poids moléculaire de 400) 3. Palmitate d'ascorbyle 0,5 0,5 0,5 0,5 ,0 150,0 200,0 400,0 Mode de fabrication 1. Dissoudre l'ingrédient 3 dans l'ingrédient 2. 2. Ajouter l'ingrédient 1 à la solution du stade 1 et mélanger jusqu'à dissolution. uire dans une capsule molle de gélatine. 3. Introduire dans une capsule molle de gélatine. O10 Exemple C COMPOSITION POUR GRANULATION HUMIDE Ingrédients mg/caDsule 1. Ester méthylique de l'acide 0,01 0,5 5,0 25,0 (5Z,7f,9,11e,15R,16S)-6,9-époxy- 7,16-difluoro-11,15-diacétoxy- prost-5-ène-1-o;que 2. Lactose anhydre 106,99 106,5 102,0 118,0 3. Avicel pH 102 (cellulose 15,0 15,0 15,0 25,0 microcristalline) 4. Amidon modifié 7,0 7,0 7,0 7,0 5. Stéarate de magnésium 1,0 1,0 1,0 2,0 ,0 130,0 130,0 130,0 Mode de fabrication 1. Dissoudre l'ingrédient 1 dans un solvant approprié tel qu'un alcool. 2. Pulvériser la solution du stade 1 sur l'ingrédient 2, sécher. 3. Ajouter les ingrédients 3 et 4 et mélanger pendant 10 minutes. 4. Ajouter le stéarate de magnésium et mélanger pendant 3 minutes puis comprimer Exemple D FORMULATION POUR GRANULATION HUMIDE Ingrédients mg/capsule 1. Ester méthylique de l'acide 0,01 0,5 5,0 25,0 (5Z,7 ,9o,11,15R,16S)-6,9-époxy- 7,16-difluoro-11,15-diacétoxy- prost-5-ène-1-oïque 2. Lactose anhydre 106,99 106,5 102,0 118,0 3. Avicel pH 102 15,0 15,0 15,0 25,0 4. Amidon modifié 7,0 7,0 7,0 10,0 5. Stéarate de magnésium 1,0 1,0 1,0 2,0 130,0 130,0 130,0 130,0 Mode de fabrication 1. Dissoudre l'ingrédient 3 dans l'ingrédient 2. 2. Ajouter l'ingrédient 1 à la solution du stade 1 et mélanger jusqu'à dissolution 3. Introduire dans une capsule molle de gélatine. Exemple E CREME A 0,25 % La composition quantitative du médicament est la suivante: Variations Ingrédients g/kg raisonnables Ester méthylique de l'acide 2,575 - (5Z,7e,9.,11o,15R,16S)-6,9-époxy- 7,16-difluoro-11,15-diacétoxy- prost-5-ène-1-oique Monostéarate de glycéryle S.E.1 100,0 80-120 Polysorbate 602 20,0 15-25 Alcool cétylique 50,0 40-60 Vaseline 70,0 5090 p-hydroxybenzoate de méthyle 1,50 1,25-1,75 p-hydroxybenzoate de propyle 0,50 0,4-0,6 Propylèneglycol 200,00 150-250 Eau purifiée 571,395 500-600 1 015,97 g 1. Arlacel 165 2. Tween 60 excès de 3 % du médicament REVENDICATIONS 1. Nouveaux composés caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule: vCH-CH--C--C---OR 2 2 _ F s 1 _ z - --CH e3H oR] dans laquelle Z représente un groupe vinylène ou éthylène; R est un hydrogène ou un alkyle inférieur; R1 est un alcanoyle inférieur; R2 est un hydrogène, un méthyle ou un fluoro; et R2' est un fluoro, un hydrogène, un trifluorométhyle ou un méthyle; sous réserve que, lorsque R2' est un trifluorométhyle, R2 soit un hydrogène ou un méthyle, leurs sels convenant en pharmacie, leurs antipodes optiques, leurs racémates ou leurs diastéréo-isomères. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z est un groupe vinylène. 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R1 est un acétyle. 4. Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il consiste en l'ester méthylique de l'acide 6,9-époxy-7,16-difluoro-11,15-diacé- toxyprosta-5,13-diène-1-oique. 5. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que Z est un groupe éthylène. 6. Composés selon la revendication 5, caractérisés en ce que R1 est un acétoxy. 7. Nouveau composé, caractérisé en ce qu'il consiste en l'ester méthylique de l'acide 6,9-époxy-7,16-difluoro-11,15-di- acétoxyprost-5-ène-1-olque. 8. Procédé pour la préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1. à 7, caractérisé en ce qu'il comprend l'estérification d'un composé de formule: / \* --F _- _II 2 OH 2 OH dans laquelle Z, R, R2 et R2' sont comme défini dans la revendica- tion 1, avec un acide alcanoique inférieur ou un dérivé réactif de celui-ci. 9. Application thérapeutique des composés selon l'une des revendications précédentes. 10. Nouveaux médicaments utiles notamment comme agents d'antiagrégation des plaquettes sanguines, agents antiulcérigènes et agents vasodilatateurs, en particulier pour la prévention et le traitement de la thrombose, des ulcères et de la claudication, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme produits actifs au moins un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 7. 11. Composition pharmaceutique contenant un produit de formule I ou un sel pharmaceutiquement acceptable, un antipode optique, un diastéréoisomère ou racémate de celui-ci et un sup- port pharmaceutiquement acceptable. 12. Utilisation des produits selon l'une des revendications 1 à 7, pour la préparation de Compostions pharmaceutiques selon la revendication 11.