FR 2604902 A1 19880415 FR 8713759 A 19871002 La présente invention a pour objet de nouvelles compositions pharmaceutiques à libération prolongée. La Demanderesse a trouvé de façon surprenante qu'on pouvait préparer des formulations solides à libération prolongée administrables par voie orale, à partir d'excipients déjà disponibles et bien connus, la cellulose microcristalline et l'hydroxypropyl-méthylcellulose. La présente invention a donc pour objet une composition pharmaceutique à libération prolongée comprenant une substance pharmacologiquement active en association avec a) la cellulose microcristalline et b) l'hydroxypropyl- méthylcellulose, le rapport pondéral du composant a) au composant b) étant d'au moins 1 à 1, avec la condition que la substance active soit également en association avec de l'amidon prégélatinisé lorsque la substance active est autre que l'acide acétylsalicylique sous forme libre ou sous forme d'un sel. Dans les compositions pharmaceutiques de l'invention, on peut utiliser une grande variété de substances pharmacologiquement actives. Il peut s'agir de composés solubles ou insolubles dans l'eau. Ces substances peuvent être ou non sensibles à l'humidité. La dose de substance active dans les compositions pharmaceutiques de l'invention peut varier dans de larges limites. Les substances actives représentatives comprennent les analgésiques, les antipyrétiques, les antiinflammatoires, les anti- histaminiques, les antihypertenseurs, les vasodilatateurs, les tranquilisants, les antidépresseurs, les neuroleptiques, les vaso- constricteurs, les antispasmodiques, les antiasthmatiques, etc. L'invention est illustrée ci-après par référence à l'acide acétylsalicylique, mais il va de soi qu'elle peut s'appliqer à n'importe quelle autre substance active. L'acide acétylsalicylique se présente de préférence sous forme d'acide libre; il peut également se présenter sous forme de sel, par exemple de sel de sodium ou de calcium. L'acide acétyl- salicylique se présente de préférence sous forme de fins cristaux, par exemple ayant une dimension des particules inférieure à 40 mesh, comprise par exemple entre 5 et 40 mesh. Le degré moyen de polymérisation de la cellulose micro- cristalline est compris de préférence entre environ 200 et 2000, plus préférablement entre 200 et 300. Les poids moléculaires moyens préférés sont compris entre environ 20 000 et environ 100 000, par exemple entre 30 000 et 50 000. La dimension moyenne des particules est de préférence comprise entre environ 5 et environ 140 microns. La dimension des particules est comprise de préférence entre 20 et microns, par exemple 80 microns. La masse spécifique est avantageusement comprise entre environ 1,40 et 1,60. La cellulose microcristalline est avantageusement obtenue par traitement mécanique de polysaccharides à base de glucose, par exemple la cellulose naturelle, éventuellement avec traitement acide. Les formes préférées sont ce3les commercialisées sous la marque AVICEL par FMC Corporation. La teneur en groupes méthoxy de l'hydroxypropyl-méthyl- cellulose est avantageusement comprise entre environ 15 et environ 34 % en poids, plus préférablement entre environ 19 et 30, particulièrement entre 19 et 24 % en poids. La teneur en groupes hydroxypropyle est de préférence comprise entre environ 4 et environ 32 % en poids, plus préférablement entre 4 et 12 % en poids. La viscosité de l'hydroxypropyl-méthylcellulose est avantageusement comprise entre environ 15 et environ 50 000 cps (solution aqueuse à 2% en poids à 20 degrés centigrades), par exemple entre 4000 et 50 000 cps. Le poids moléculaire moyen est avantageusement compris entre environ 20 000 et 200 000, par exemple entre 90 000 et 000. Les formes préférées d'hydroxypropyl-méthylcellulose sont celles commercialisées sous les marques Methocel A, K et E par DOW Chemical Company, Michigan, USA. Le rapport pondérai de la cellulose microcristalline à l'hydroxypropylméthylcellulose est compris de préférence entre 10:1 et 1:1, par exemple entre 3:1 et 1:1, avantageusement entre 3:1 et 2:1. Le rapport pondéral de la cellulose microcristalline à la substance active est compris de préférence entre 1:5 et 1:10, plus préférablement entre 1:6 et 1:7,5, en particulier entre 1:6,5 et 1:7. De l'amidon prégélatinisé est avantageusement présent. L'amidon est avantageusement soluble jusqu'a un pourcentage compris entre environ 5 à 25, par exemple entre 10 et 20 % en poids dans l'eau froide. L'amidon prégélatinisé est obtenu par modification de l'amidon, de préférence l'amidon de mais (à base de 80 % de restes d'amylopectine et de 20% de restes d'amylose) afin de rompre la liaison hydrogène entre les restes d'amylose et d'amylopectine. Le produit contient avantageusement de 60 à 85 % en poids d'amidon de mais, le reste étant constitué par de l'amylose et de l'amylopectine libres. Le rapport pondéral de l'amidon prégélatinisé à l'hydro- xypropyl-méthylcellulose est compris de préférence entre environ 1:1 et environ 1:5, et est par exemple d'environ 1:2. D'autres excipients peuvent être également présents dans les compositions de l'invention. Il peut s'agir d'excipients utilisés habituellement dans les formulations pharmaceutiques, tels que les agents antifriction, par exemple les lubrifiants tels que l'acide stéarique ou le stéarate de magnésium, et les agents d'écoulement tels que la silice, les agents antiadhésion, les produits de remplissage solubles tels que le lactose, les agents aromatisants et les colorants. Le rapport pondérai de la substance active aux autres excipients présents est avantageusement compris entre environ 0,2:1 et environ 0,4:1, plus préférablement entre environ 2:1 et 4:1. La teneur en hydroxypropylméthylcellulose est avantageusement comprise entre environ 5 et 10 % du poids total de la formulation, par exemple entre 6 et 9 %, en particulier entre 6,5 et 8,5 %. La composition pharmaceutique de l'invention se présente de préférence sous forme solide. Elle se présente de préférence sous forme d'une dose unitaire, avantageusement sous forme de comprimés. La quantité d'acide acétylsalicylique par dose unitaire est avantageusement comprise entre 300 et 400 mg ou entre 600 et 700 mg. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être préparées selon des méthodes connues dans la technique, en mélangeant la substance active avec les composants a) et b) et éventuellement les autres excipients. Les comprimés sont obtenus par compression permettant d'atteindre une dureté comprise de préférence entre environ 8 et 12 kg (déterminée selon la méthode de Heberlein). La biodisponibilité des compositions de l'invention peut être déteminée selon les méthodes habituelles. Dans un essai typique, les compositions pharmaceutiques à base d'acide acétylsalicylique de l'invention sont administrées à 7 heures du matin, 3 heures de l'après-midi, 11 heures du soir ou 7 heures du matin et 7 heures du soir. Les compositions à libération immédiate d'acide acétylsalicylique sont administrées à 7 heures du matin, 11 heures du matin, 3 heures de l'après-midi, 7 heures du soir et 11 heures du soir, comme formulations de référence. L'acide salicylique libre et total peut être déterminé selon les méthodes habituelles, par chromatographie en phase liquide (HPLC, essentiellement comme décrit par Hamson et col., dans J. Pharm. Sci. (1980) 69 1268). Méthode de détection de l'acide salicylique libre On recueille des échantillons de sang héparinisé. Dans les 15 minutes suivant le prélèvement de sang, on répartit le plasma dans deux tubes de polypropylène scellés avec des bouchons en poly- propylène colorés et codés. Pendant quelques minutes on acidifie des échantillons de 0,5 ml avec 1 goutte d'acide phosphorique concentré et on les extrait avec du toluène/acétate d'éthyle (50:50). On analyse les extraits par chromatographie en phase liquide (HPLC) à phase inversée avec détection UV à 305 mm en utilisant de l'acide 3,4- diméthoxy-benzoïque comme étalon interne. La méthode donne un taux quantifiable minimum de 0,1 microgramme par ml d'acide salicylique libre. Méthode de détection de l'acide salicylique total On détermine l'acide salicylique total à partir de l'urine comme acide salicylique. On mélange chaque échantillon d'urine de 1 ml avec 1 ml d'acide chlorhydrique concentré, on scelle le mélange et on le chauffe pendant 16 heures à 98 C. On laisse refroidir l'échantillon. On ajoute 1 ml d'acétonitrile contenant l'étalon interne. On soumet les échantillons à l'analyse par chromatographie en phase liquide (HPLC) et on détecte l'acide salicylique par spectroscopie UV à 313 mm. On continue de préférence les essais de biodisponibilité pendant au moins 8 jours. D'autres détails sont mis en évidence à l'issue des essais décrits ci-après. Les concentrations moyennes de salicylate déterminées font apparaitre une disponibilité élevée et inattendue de salicylate libre dans le sang avec les compositions pharmaceutiques de l'invention, en particulier aux taux thérapeu- tiques comme anti-inflammatoire. Les essais tels que décrits ci-après montrent une cinétique non linéaire de l'acide acétylsalicylique attendu que l'AUC (aire sous la courbe) de O à 8 heures du salicylate libre pour une dose de 3,9 g d'acide acétylsalicylique (1300 mg d'acide acétylsalicylique administrés 3 fois par jour dans l'essai A) est, de façon disproportionnée, plus élevée que pour une dose de 2,6 g d'acide acétylsalicylique (1300 mg administrés 2 fois par jour dans l'essai B). Les données concernant l'élimination par l'urine montrent que pour des doses de 2,6 g d'acide acétylsalicylique et de 3,9 g d'acide acétylsalicylique, l'élimination cumulative de l'acide salicylique total est similaire et indépendante de la dose. Ces résultats suggèrent qu'à des doses élevées d'acide acétylsalicylique auxquelles se manifeste l'effet antiinflammatoire, il se produit une saturation constante du métabolisme (comme indiqué par les valeurs cumulatives d'élimination par l'urine qui sont indé- pendantes de la dose). La Demanderesse a trouvé qu'à des doses élevées d'acide acétylsalicylique, la concentration d'acide sali- cylique libre dans le plasma augmente de façon disproportionnée par rapport à la dose. Ceci peut provenir d'une combinaison de l'effet de clairance de l'acide acétylsalicylique non lié et du rapport de l'acide salicylique lié aux protéines à l'acide salicylique non lié dans le plasma. Lorsque le métabolisme peut être saturé, l'effet de clairance devrait diminuer, mais lorsque la liaison à une protéine est saturée, l'effet de clairance augmente. C'est pourquoi la concentration à l'état d'équilibre de l'acide salicylique libre peut dépendre de l'importance de chacun de ces deux effets. Les compositions pharmaceutiques de l'invention ont une demi-vie d'élimination plus longue (par exemple supérieure à 9 heures) que celle des compositions pharmaceutiques d'acide acétyl- salicylique à libération immédiate. Dans le cas de compositions d'acide acétylsalicylique à libération immédiate, des écarts impor- tants dans le rapport d'acide salicylique libre peuvent se produire ce qui peut provoquer des périodes de métabolisme accru d'acide salicylique donnant des taux inférieurs à l'état d'équilibre. Les compositions pharmaceutiques de l'invention donnent d'autre part des concentrations thérapeutiques d'acide salicylique, à des doses quotitidennes plus faibles que les compositions pharmaceutiques d'acide acétylsalicylique à libération immédiate, et ont un moindre potentiel d'irritation gastro-intestinal. Les compositions pharmaceutiques de l'invention peuvent être administrée pour toutes les indications pour lesquelles l'acide acétylsalicylique est recommandé, en particulier les douleurs rhuma- tismales, l'arthrite, le lumbago, les névralgies, les névrites, la sciatique et la bursite (indications anti-inflammatoires), la fièvre et les attaques ischémiques cérébrales. Pour les indications comme anti-inflammatoire, une dose comprise entre environ 600 et 1300 mg, par exemple entre 650 et 1300 mg d'acide acétylsalicylique toutes les 8 à 12 heures donne des résultats satisfaisants. Les doses quotitiennes appropriées sont comprises entre environ 2,6 et environ 3,9 g. Les doses recommandées pour un effet analgésique et antipyrétique sont comprises entre environ 300 et environ 700 mg, par exemple entre 325 et 650 mg. Pour une action contre la fièvre rhumatismale, des doses quotitiennes de 100 mg d'acide acétylsalicylique/kg peuvent être administrées en doses fractionnées toutes les 8 à 12 heures pour combattre la douleur, le gonflement et la fièvre. Pour les attaques ischémiques cérébrales, la dose indiquée est de 650 mg toutes les 12 heures. Selon un autre aspect, l'invention a pour objet une composition pharmaceutique solide administrable par voie orale comprenant au moins 300 mg d'acide acétylsalicylique sous une forme à libération prolongée qui, après administration d'une dose quoti- dienne de 2,6 g d'acide acétylsalicylique sous forme de doses fractionnée 2 à 3 fois par jour, peut donner à l'état d'équilibre des taux plasmatiques d'acide salicylique libre supérieurs à ceux obtenus à l'état d'équilibre après administration de comprimés d'acide acétylsalicylique à libération immédiate à la même dose quotidienne et sous forme fractionnée toutes les 4 heures. La composition pharmaceutique contient avantageusement une dose d'acide acétylsalicylique comprise entre 300 et 700 mg et a un taux de dissolution dans l'eau à 37 C compris entre 15 et 40 % au bout d'une heure et supérieur à 70 % au bout de 8 heures. De préférence, 20 à 35 % de la substance active sont libérés au bout d'une heure, et plus préférablement de 70 à 90 %, par exemple de 80 à 90 % sont libérés au bout de 8 heures. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, la cellulose microcristalline a un poids moléculaire compris entre 30 000 et 50 000; la dimension moyenne des particules est comprise entre 30 et 100 microns; la masse spécifique est de 1,55; le volume de tassement est compris entre 0,30 et 0,80; le produit utilisé est commercialisé sous la marque Avicel PH 102 par la société FMC, Marcus Hook, USA. Il répond aux prescriptions données pour la celulose microcristalline dans la Pharmacopée américaine USP XXI. L'hydroxypropyl-méthylcellulose 2208 a un poids molécu- laire moyen de 120 000; la viscosité est d'environ 15 000 cps; la teneur en groupes méthoxy est comprise entre 19 et 24 % et la teneur en groupes hydroxypropyle est comprise entre 4 et 12 %; le produit utilisé est celui commercialisé sous la marque Methocel K15M Premium par la société Dow Chemical, Michigan, USA. Il répond aux pres- criptions données pour l'hydroxypropyl-méthylcellulose 2208 dans la Pharmacopée américaine USP XXI. L'amidon prégélatinisé est un amidon de maïs modifié et comprend 5 % d'amylose, 15 % d'amylopectine et 80 % d'amidon de maïs non modifié. Il est partiellement soluble dans l'eau froide. Le produit utilisé est commmercialisé sous la marque Starch 1500 par la société Colorcon Inc., West Point, Pennsylvania, USA. Il répond aux prescriptions données pour l'amidon prégélatinisé dans la Pharmacopée américaine USP XXI. La silice colloïdale est celle commercialisée sous la marque Cab-0-Sil par la société Cabot Corporation, Boston, Mass. USA. Elle répond aux prescriptions données dans la Pharmacopée américaine USP XXI. L'acide acétylsalicylique utilisé a des cristaux de 40 mesh. La formulation à libération immédiate utilisée comme référence dans les essais de biodisponibilité est commercialisée sous la marque Aspirine par la société Bayer. D'autres informations pour les produits ci-dessus sont disponibles dans les brochures des fabricants et dans Lexikon der Hilfsstoffe de H.P. Fiedier, deuxième édition 1981, Edition Cantor, Aulendorf, Allemagne fédérale. Tous les autres produits utilisés répondent aux pres- criptions données dans la Pharmacopée américaine USP XXI. EXEMPLE 1: Comprimés à 325_m_ d'acide acétalsalicyliue mg/comprimé Acide acétylsalicylique 325,000 Cellulose microcristalline 47,500 Hydroxypropylméthylcellulose 27,625 Amidon prégélatinisé 22,100 Acide stéarique 2,125 Silice colloïdale 0,650 Le lot pour préparer 1 million de comprimés est formulé comme suit: On multiplie les quantités ci-dessus par 1 million, en utilisant par exemple 325 kg d'acide acétylsalicylique. On mélange kg d'acide acétylsalicylique avec la silice. On introduit l'acide acétylsalicylique restant, l'hydroxypropyl-méthylcellulose, la silice /acide acétylsalicylique, la cellulose microcristalline et l'amidon prégélatinisé dans un mélangeur d'environ 850 litres. On mélange pendant 15 minutes. On retire ensuite 40 kg du mélange. On fait passer le reste du mélange à travers un tamis en acier inoxydable de 20 mesh (dimension d'ouverture: 1,00 mm; diamètre des fils: 0,63 mm) sur un granulateur à oscillation. On mélange pendant minutes les 40 kg du mélange non tamisé avec l'acide stéarique, on les fait passer à travers un tamis en acier inoxydable de 20 mesh comme décrit ci-dessus avec le granulateur à oscillation et on les ajoute au mélange précédemment tamisé. On mélange par chute libre pendant 15 minutes de façon à obtenir des granulés. On transforme ensuite le granulé en comprimés à l'aide d'une machine rotative destinée à fabriquer des comprimés. On obtient des comprimés de 425 mg, d'une épaisseur comprise entre 4,68 et 4,85 mm, et de dureté comprise entre 8 et 12 kg (méthode d'Heberlein). Dissolution dans l'eau à 37 C (moyenne de 6 comprimés): Pourcentage de libération d'acide acétylsalicylique Lot 1 Lot 2 1 heure 23,1 30,3 2 heures 39,4 45,4 3 heures 51,2 57,0 4 heures 61,4 65,9 6 heures 72,5 76,5 8 heures 80,7 86,6 12 heures 87,1 93,6 EXEMPLE 2: Comprimés à 650 m d'acide acétylsalicyli ue De manière similaire à celle décrite à l'exemple 1, on prépare des comprimés contenant chacun: mg/comprimés Acide acétylsalicylique 650,00 Cellulose microcristalline 95,00 Hydroxypropyl-méthylcellulose 55,25 Amidon prégélatinisé 44,20 Acide stéarique 4,25 Silice colloïdale 1,30 Le lot comprend 500 000 comprimés. Les comprimés résultants ont chacun un poids de 850 mg et une épaisseur comprise entre 6,25 et 6,40 mm. Dissolution dans l'eau à 37 C (moyenne de 6 comprimés): Pourcentage de libération d'acide acétylsalicylique Lot 1 Lot 2 i heure 21,5 26,8 2 heures 34,4 39,9 3 heures 44,2 49,8 4 heures 53,4 57,7 6 heures 66,1 69,0 8 heures 75,7 77,1 12 heures 86,9 85,7 Essai A: Biodispondibilité à l'état d'équilibre de 1300 mg d'acide acétyl- salicylique sous forme d'une composition pharmaceutique selon l'invention, administrés 3 fois par jour On administre la composition pharmaceutique de lin- vention telle que décrite à l'exemple 2 (comprimé à 650 mg d'acide acétylsalicylique) à 12 volontaires en bonne santé de sexe masculin, à raison de 2 comprimés à 7 heures du matin, 3 heures de l'après-midi et 11 heures du soir du ler au 8ème jour et à 7 heures du matin le 9ème jour. La dose quotidienne totale est de 3,9 g d'acide acétylsalicylique. On administre une formulation à libération immédiate sous forme de comprimés dosés h 325 mg à raison de 2 comprimés toutes les 4 heures de 7 heures du matin à 11 heures du soir du ler au 8ème jour et à 7 heures du matin et 11 heures du matin le 9ème jour. La dose quotidienne totale est de 3,25 g d'acide acétylsalicylique. Chaque patient reçoit les deux formulations au cours d'une étude de 9 jours de manière randomisée. La période d'élimi- nation à la fin de l'étude est de 6 jours. On prélève des échantillons de sang le 8ème jour à 7 heures du matin (prédose) et à 1l heures du matin (pré-dose) et le 9ème jour à 7 heures du matin (pré-dose) et 1, 2, 3, 4 (pré-dose dans le cas d'une formulation à libération immédiate), 5, 6, 8, 10 et 12 heures après l'administration du médicament à 7 heures du matin. L'évaluation statistique obtenue pour les deux formu- lations le 8ème et le 9ème jour indique que les deux ont atteints l'état d'équilibre pour l'étude de biodisponibilité effectuée le 9ème jour. Les résultats des déterminations du salicylate plasmatique libre sont les suivants: (REFERENCE = formulation à libération immédiate):- Résultats: 9ème jour (Etat d'équilibre) Concentrations moyennes de salicylate dans le plasma sanguin (mcg/ml) 3,9 g/jour 3,25 g/jour Prise de sang EXEMPLE 2 REFERENCE (heure) 2 x 650 mg/8 heures 2 x 325 mg/4 heures 0 113,90 i 56,14* 56,29 i 36,90 1 117,91 i 56,02* 68,55 i 37,07 2 114,17 57,27* 72,53 * 31,12 3 118,58 i 61,07* 68,54 * 39,81 4 117,15 59,25* 54,49 32,29 115,66 t 58,85* 67,02 i 27,50 6 111,82 57,34* 64,28 i 21,55 8 94,20 57,19* 54,57 29,53 82,82 49,36* 41,94 26,46 12 68,11 52,07* 30,02 i 23,23 * Les deux formulations diffèrent statistiquement de 5% ou plus. Indices pharmacocinétiques pour le Salicylate à l'état d'équilibre (9ème jour) EXEMPLE 2 REFERENCE 2 x 650 mg/8 heures 2 x 325 mg/4 heures AUC 0-8 heures 902,35 456,88* 510,26 227,46 (mcg-heures/ml) Cmax (mcg/ml) 128,00 60,54* 83,81 + 33, 20 Tmax (heures) 3,08 1,51 3,42 t 1,88 tl/2 (heures) 10,15 5,38* 5,00 + 2,37^ Kel (heures -1) 1) 0,09 + 0,04* 0,17 + 0,09^ * Différence statistique de 5% ou plus. - Calculé sur les chiffres après la seconde dose. 1) Elimination constante AUC relative entre 0 et 8 heures (%) 177,26 i 57, 61 Cmax relative (%) 153,18 * 47,92 Evaluation des résultats L'évaluation statistique des concentrations de salicylate à l'état d'équilibre dans le plasma sanguin en utilisant les tests statistiques appropriés met en évidence des concentrations plasmatiques significativement plus élevées pour la formulation de l'exemple 2 à chaque moment. L'augmentation des taux de salicylate plasmatique libre est plus importante que prévue même si on administre une dose de 3,9 g de la formulation de référence. L'éva- luation statistique montre que l'AUC moyenne de O à 8 heures et la Cmax moyenne sont significativement plus élevées pour la formulation de l'exemple 2. L'ajustement de l'AUC moyenne de O à 8 heures à une dose de 3,9 g pour chaque produit donne une biodisponibilité relative de la formulation de l'exemple 2 de l'invention estimée à 147 % de celle du produit de référence. La formulation de l'exemple 2 de l'invention a une demi-vie significativement plus longue et un Kel plus faible. La concentration totale de salicylate dans l'urine est déterminée sur une période de 24 heures le 9ème jour. Les valeurs obtenues pour la formulation de l'exemple 2 sont de 1488,42 531,08 mg et de 1265,97 i 572,16 mg pour la formulation de réfé- rence. Ces valeurs sont similaires. Essai B: Biodisponibilité à l'état d'équilibre de 1300 mg d'acide acétylsaly- cylique sous forme d'une composition pharmaceutique selon l'in- vention, administrés 2 fois par jour On administre la formulation de l'exemple 2 (comprimé à 650 mg d'acide acétylsalicylique) à 6 volontaires en bonne santé de sexe masculin (trois d'entre eux ont participé à l'essai A précédent) à raison de 2 comprimés à 7 heures du matin et 7 heures du soir pendant 8 jours avec une dose finale à 7 heures du matin le 9ème jour. La dose totale d'acide acétylsalicylique est de 2,6 g. Le protocole est identique à celui décrit plus haut, sauf pour la dose qui est inférieure. L'évaluation statistique le 8ème et le 9ème jour indique que l'état d'équilibre est atteint au 9ème jour. Les résultats obtenus sur une période de 12 heures après l'administration du médicament sont indiqués ci-dessous: 9ème jour (Etat d'équilibre) concentration moyenne de salicylate dans le plasma sanguin(mcg/ml) Prise de sang Exemple 2 (heure) 2 x 650 mg/12 heures 0 49,70 i 21,16 1 54,82 i 22,75 2 58,72 22,53 3 62,19 23,31 4 59,90 23,18 55,87 i 25,84 6 55,18 22,04 8 47,22 i 24,77 42,98 i 24,19 12 34,72 * 20,09 L'AUC de 0 à 8 heures est de 446 i 182,46 mcg/heure/ml. La Cmax est de 64,11 21,78 (mcg/ml). Les résultats indiquent qu'une dose de 2,6 g d'acide acétylsalicylique administréee à raison de 1300 mg deux fois par jour sous forme d'une formulation selon l'invention, donne des taux de salicylate plasmatique libre comparables à une dose de 3,25 g d'acide acétylsalicylique administrée à raison de 650 mg 5 fois par jour sous forme d'une formulation à libération immédiate. Les concentrations d'acide salicylique total dans l'urine sont également déterminées sur une période de 24 heures. L'acide salicylique total cumulé est de 1322 162 mg. Cette valeur est similaire aux valeurs trouvées dans l'essai A. REVENDICATIONS 1. Une composition pharmaceutique à libération prolongée, caractérisée en ce qu'elle contient une substance pharmacolo- giquement active en association avec a) la cellulose microcris- talline et b) l'hydroxypropyl-méthylcellulose, le rapport pondérai du composant a) au composant b) étant d'au moins 1 à 1, avec la condition que la substance active soit également en association avec de l'amidon prégélatinisé lorsque la substance active est autre que l'acide acétylsalicylique sous forme libre ou sous forme d'un sel. 2. Une composition pharmaceutique selon la revendication 1, caractérisée en ce que la substance active est l'acide acétyl- salicylique. 3. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimés. 4. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée en ce que la quantité d'acide acétylsalicylique par comprimé est comprise entre 300 et 700 mg. 5. Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que la quantité d'acide acétylsalicylique est de 325 mg. 6. Une composition pharmaceutique selon la revendication 4, caractérisée en ce que la quantité d'acide acétylsalicylique est de 650 mg. 7. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, caractérisée en ce que la cellulose microcristalline a un degré moyen de polymérisation compris entre environ 200 et 2000. 8. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, caractérisée en ce que le poids molé- culaire moyen de la cellulose microcristalline est compris entre environ 20 000 et 100 000. 9. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce que la teneur en groupes méthoxy de l'hydroxypropyl-méthylcellulose est comprise entre environ 15 et environ 34 % en poids. 10. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce que la teneur en groupes hydroxypropyle de l'hydroxypropyl-méthylcellulose est comprise entre environ 4 et environ 32 % en poids. 11. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que la viscosité de l'hydroxypropyl-méthylcellulose est comprise entre 4000 et 000 cps. 12. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 11, caractérisée en ce que le poids moléculaire moyen de l'hydroxypropyl-méthylcellulose est compris entre 90 000 et 130 000. 13. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que le rapport pondéral de la cellulose microcristalline à l'hydroxypropyl-méthyl- cellulose est compris entre 10:1 et 1:1. 14. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, caractérisée en ce que le rapport pondéral de la cellulose microcristalline à l'hydrocypropyl-méthyl- cellulose est compris entre 3:1 et 1:1. 15. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 14, caractérisée en ce que le rapport pondéral de la cellulose microcristalline à la substance active est -compris entre 1:5 et 1:10. 16. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce qu'elle contient de l'amidonprégélatinisé. 17. Une composition pharmaceutique selon la revendication 16, caractérisée en ce que le rapport pondéral de l'amidon prégéla- tinisé à l'hydroxypropyl-méthylcellulose est compris entre environ 1:1 et environ 1:5. 18. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 17, caractérisée en ce que le rapport pondéral de la substance active à tous les autres excipients présents est compris entre 2:1 et 4:1. 19. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 18, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de comprimés obtenus par compression permettant d'atteindre une dureté d'environ 8 à 12 kg. 20. Une composition pharmaceutique solide administrable par voie orale, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins 300 mg d'acide acétylsalicylique sous une forme à libération prolongée qui, apres administration d'une dose quotidienne de 2,6 g d'acide acétyl- salicylique sous forme de doses fractionnées 2 à 3 fois par jour, peut donner à l'état d'équilibre des taux plasmatiques d'acide salicylique libre supérieurs à ceux obtenus à l'état d'équilibre après administration de comprimés d'acide acétylsalicylique à libération immédiate à la même dose quotidienne et sous forme fractionnée toutes les 4 heures. 21. Une composition pharmaceutique selon la revendication 20, caractérisée en ce que la composition pharmaceutique contient de 300 à 700 mg d'acide salicylique et possède un taux de dissolution dans l'eau à 37 C compris entre 15 et 40 % au bout d'l heure et supérieur à 70 % au bout de 8 heures. 22. Une composition pharmaceutique selon la revendication 20 ou 21, caractérisée en ce que la composition se présente sous forme d'un comprimé. 23. Une composition pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 20 à 22, caractérisée en ce qu'elle présente au moins une des caractéristiques spécifiées à l'une quelconque des revendications 1 à 19.