FR 2601247 A1 19880115 FR 8610011 A 19860709 -- 1 -Une combinaison déterminée d'antagonisme des récepteurs bêta- adrénergiques et de pilocarpine dans des proportions et concentrations particulières sont utiles pour le contrôle de la pression intraoculaire avec seulement deux administrations par jour. La présente invention concerne une formulation ophtalmologique comprenant en combinaison un antagoniste des récepteurs bêta-adrénergiques et de la pilocarpine à titre d'ingrédients actifs et l'utilisation de cette formulation sous forme d'une poso10 logie à deux prises par jour pour le traitement de l'hypertension intraoculaire chez les patients réfractaires au traitement avec des antagonistes des récepteurs bêtaadrénergiques seuls. L'invention concerne également les produits de pré15 formulation, comprenant soit un solide et un liquide, soit deux liquides, qui sont combinés peu de temps avant l'utilisation, soit par le pharmacien, soit par le patient et des moyens pour combiner les deux composants des produits de préformulation. Depuis l'introduction en 1979 des gouttes oculaires de timolol sous forme d'un traitement journalier en deux fois pour le glaucome, il a été constaté par de nombreux médecins que pour 10 à 32 % des patients, la pression intraoculaire (IOP) n'est pas contrôlée de façon satis25 faisante, même avec 0,5 % de timolol deux fois par jour. Dans près de la moitié de ces cas, il a été trouvé qu'il - 2 était possible d'améliorer le contrôle en ajoutant de la pilocarpine à ce régime. Dans certains cas, probablement dus au progrès du processus maladif, quelques nouvelles expériences de mauvais contrôle de l'IOP ont nécessité la mise au point d'une thérapeutique additionnelle. On a ainsi indiqué que la combinaison du timolol avec d'autres thérapies pouvait être partiellement additive. Bien entendu, on peut considérer comme rationnel de combiner le timolol, qui abaisse l'IOP en réduisant la production d'eau, avec un médicament tel que la pilocarpine, qui agit en améliorant l'élimination à travers le réseau trabéculaire. La pilocarpine présente une période d'efficacité de six à huit heures et est normalement donnée quatre fois par jour pour cette raison. Même dans ces 15 conditions, il a été démontré que la courbe diurne de i'IOP lors de la thérapie à la pilocarpine pouvait montrer des sauts de pression de 5mm de Hg ou plus. C'est pourquoi on pouvait penser que l'abaissement de i'IOP additionnel, obtenu en ajoutant de la pilocarpine au 20 timolol, ne serait pas suffisamment douce, sauf si la pilocarpine était administrée toutes les six heures, ce qui, évidemment, écartait le bénéfice de la prise deux fois par jour. Maintenant, avec la présente invention, il est pro25 posé une combinaison thérapeutique pour le traitement de l'hypertension intraoculaire et du glaucome, comprenantl'administration oculaire topique deux fois par jour, d'un agent bêta-bloquant et de pilocarpine, qui conduit à une réduction douce et bien contrôlée de la pression intra30 oculaire. La pilocarpine est chimiquement instable à un pH d'environ 4 et plus, mais les formulations ophtalmiques ayant un pH aussi bas ne sont pas acceptées par les patients, compte tenu de la sensation de picotement lors de 35 l'instillation dans l'oeil. C'est pourquoi les formu- - 3 lations de pilocarpine telles que celles de la présente invention, pour pouvoir être acceptées par les patients, doivent avoir un pH d'environ 5,5 à 7 et sont obtenues de façon plus satisfaisante si elles sont reconstituées par le pharmacien au moment de fournir la prescription ou par le patient juste avant la première administration. C'est pourquoi la présente invention concerne également des produits de préformulation contenant un solide et une solution ou deux solutions séparées. En plus de la possibilité d'être acceptée par le 10 patient, il est également important que la combinaison actuelle soit utilisée, non pas par administration de chacun des composants séparément, car l'administration de gouttes du second composant a tendance à éliminer les gouttes du premier composant, ce qui élimine le bénéfice 15 que l'on peut en attendre. En outre, une double administration tend à réduire l'acceptation du traitement par le patient. Ainsi, la nouvelle méthode de traitement selon la présente invention comprend l'administration oculaire topique deux fois par jour, d'une ou deux gouttes d'une nouvelle formulation comprenant comme ingrédients actifs un bêta-bloquant ophtalmique et de la pilocarpine, dans lequel la concentration du bêta- bloquant est d'environ 0,5 à 1,0 % (poids-volume) et la concentration de la 25 pilocarpine est d'environ 2 % à 4% (poids-volume). Les bêta-bloquants utilisables dans la nouvelle méthode de la présente invention comprennent notamment le cartéolol, le béfunolol, le métipranolol, le pindolol, le bétaxolol, le lévobunolol, le timolol et leurs sels 30 ophtalmologiquement acceptables. Le bêta-bloquant préféré très largement comme agent ophtalmique et particulièrement utilisable dans la présente invention est le maléate de timolol. Les nouveaux produits de préformulation de cette 35 invention, qui permettent la reconstitution juste avant -4 l'utilisation pour obtenir la nouvelle formulation selon l'invention, comprennent un solide stérile et une solution stérile ou deux solutions stériles. Dans le cas d'une préformulation solide-liquide, le solide est de la pilocarpine lyophilisée stérile et le liquide est une solution tamponnée stérile de maléate de timolol. Dans le cas d'une préformulation liquideliquide, l'un des liquides est une solution aqueuse stérile de pilocarpine et d'un bêta -bloquant, et l'autre est une solution aqueuse stérile de tampon. Dans chaque cas, les composants présentent une durée de vie satisfaisante, avec des moyens pour combiner les deux solutions de façon stérile pour obtenir une formulation combinée ayant un pH de 6 à 6,8 de façon à ce que la tendance au picotement 15 lors de l'administration soit limitée. Un moyen d'administration, destiné à être mis en oeuvre avec les préformulations nécessitant une reconstitution avant leur utilisation est décrit dans le brevet U.S. 4 573 506 dont la description est incorporée ici 20 par référence. Des formulations typiques sont les suivantes: - 5- Formulations liauideliauide - Tampon borate C-TP2 mg/ml C-TP4 mg/ml A-TP2 mg/ml A-TP4 mg/ml Concentrat Maléate de timolol Pilocarpine HCl Chlorure de benzalkonium Eau pour injection Diluant Acide borique Borate de sodium Chlorure de benzalkonium Eau pour injection Solution reconstituée 13.66 40.00 0.11 q. s 13.66 80.00 0.11 q.s 13.66 40.00 0.11 q.s 13.66 80.00 0.11 q.s 8.00 7.00 0.11 q.s 12.00 30.00 0.11 q.s 8.00 14.00 0.11 q.s 25.00 8.00 0.11 q.s Maléate de timolol Pilocarpine HCl Acide borique Borate de sodium Chlorure de benzalkonium Eau pour injection 6.83 20.00 4.00 3.50 0. 11 q.s 6.83 40.00 6.00 15.00 0.11 q.s 6.83 20.00 4.00 7.00 0.11 q.s 6.83 40.00 4.00 12.50 0.11 q.s pH=6.3-6.0 PH=6.3-6.0 pH=6.8-6.5 pH=6.8-6.5 - 6 Formulation liquide-liquide - Tampon phosphate B-TP2 mg/ml B-TP4 mg/ml TP2 mg/ml TP4 mg/ml Concentrat Maléate de timolol Pilocarpine HCl Chlorure de benzalkonium 10 Eau pour injection 13.66 40.00 0.11 q.s 13.66 80.00 0.11 q.s 13.66 40.00 0.11 q.s 13.66 80.00 0.11 q.s Diluant Phosphate de sodium dibasique 12H20 Phosphate de sodium dihydrogène 2H20 Chlorure de benzalkonium Eau pour injection 22.60 8.70 0.11 q.s 45.50 23.70 0.11 q.s 39.40 1.00 0.11 q.. s 80.00 0.11 q.s Solution reconstituée Maléate de timolol Pilocarpine HC1 Phosphate de sodium chlorique 12H20 25 Dihydrogène phosphate de sodium 2H20 Chlorure de benzalkonium Eau pour injection 6.83 20.00 11.30 4.35 0.11 q.s 6.83 40.00 25.25. 11.85 0.11 q.s 6.83 20.00 19.70 0.50 0.11 q.s 6.83 40.00 40.00 0.11 q.s pH=6.3-6.0 pH-6.3-6.0 pH=6.8-6.5 pH=6.8-6.5 -7 Formulations liquide-solide - Tampon borate pH de la solution reconstitu&e: 6.8-6.5 Lyophilisat M-TP2 M-TP4 Pilocarpine HC1 100 mg 200 mg (pour 5 ml de diluant) Diluant mg/ml mg/ml Maléate de timolol 6.83 6.83 Acide borique 7. 00 4.00 Borate de sodium 4.00 12.50 Chlorure de benzalkonium 0.11 0.11 Eau pour injection q.s q.s Solution reconstituée mg/ml mg/ml Maléate de timolol 6.83 6.83 Pilocarpine HC1 20.00 40.00 Acide borique 7.00 4.00 Borate de sodium 4.00 12.50 Chlorure de benzalkonium 0.11 0.11 Eau pour injection q.s q.s - 8 Formulations liquide-solide - Tampon phosphate pH de la solution reconstituée: 6.8-6.5 Lyophilisat L-TP2 L-TP4 - Pilocarpine HCl 100 mg 200 mg (pour 5 ml de diluant) Diluant mg/ml mg/ml Maléate de timolol 6.83 6.83 Phosphate de sodium dibasique 12H20 19.70 40. .00 Dihydrogène phosphate de sodium 2H20 0.50 Chlorure de benzalkonium 0. 11 0.11 Eau pour injection q.s q.s Solution reconstituée mg/ml mg/ml Maléate de timolol 6.83 6.83 Pilocarpine HCl 20.00 40.00 Phosphate de sodium dibasique 12H20 19.70 40.00 Dihydrogène phosphate de sodium 2H20 0. 50 Chlorure de benzalkonium 0.11 0.11 Eau pour injection q.s q.s L'étude qui a conduit à la présente invention a été effectuée pour établir, par enregistrement de la courbe de i'IOP diurne sur 24 heures, si la pilocarpine utilisée deux fois par jour avec le timolol permettait d'obtenir une IOP plus faible que le timolol seul et si le contrôle pouvait être doux. On a en outre étudié si, en utilisant la pilocarpine toutes les six heures avec le timolol toutes les douze heures, on obtenait un contrôle de i'IOP plus doux ou plus efficace que lorsque l'on utilisait les 10 deux toutes les douze heures. Des patients âgés de 40 ans ou plus, hommes et femmes, tous Blancs, présentant une hypertension oculaire ou un glaucome a angle ouvert primaire avec une IOP dans l'un ou les deux yeux de 22 mm de Hg ou plus, reçoivent 15 chaque jour du timolol 0,5 % deux fois par jour (bd). Ces patients ont été sous timolol 0,5 % bd soit seul, soit en combinaison, pendant au moins six semaines avant le début de l'étude, et ont été sous timolol 0,5 % bd à titre de seule thérapie de leur glaucome pendant au moins deux 20 semaines avant l'admission à l'étude. Le glaucome secondaire est une exclusion, de même que les chirurgies du glaucome ou les gonioplastiestrabéculoplasties laser. Les patients pour lesquels le timolol était contre-indiqué par leur fiche de rensei25 gnements ont été exclus, de même que ceux sous un bêtabloquant concurrent, un inhi;:xteur de l'anhydrase carbonique ou la clonidine. 24 patients ont été pris en étude dans l'ordre dans lequel ils sont apparus dans le département des patients extérieurs pour leurs examens de rou30 tine. Il y avait 11 hommes et 13 femmes, avec un âge moyen de 70 ans (s'étendant entre 45 et 81 ans). 1. Tous les patients ont eu leur champ visuel déterminé par Perimetry Goldman avant l'entrée à l'étude. 2. Les patients ont été admis pour une courbe diur35 ne de 24 heures (c'est-à-dire: 'IOP enregistré à - 10 06.00,10.00, 14.00, 18.00, 24.00 heures approximativement, les enregistrements 06.00 et 18.00 étant effectués immédiatement avant l'instillation des gouttes). Toutes les tensions ont été mesurées par le même observateur utilisant le même tonomètre à applanation Goldman. 3. Suivant l'enregistrement de la courbe diurne de base sous timolol 0,5 % bd, les patients recevaient pour instruction d'ajouter de la pilocarpine 2 % bd à chaque oeil cinq minutes après le timolol et de revenir 10 deux semaines plus tard pour une seconde courbe diurne. 4. Lorsque l'IOP était encore supérieur à 21 mm de Hg à un moment ou à plusieurs dans l'un des deux yeux pendant la seconde courbe diurne, on donnait au patient de la pilocarpine 4 % bd (pour remplacer la pilocarpine 15 2 %) et on lui demandait de revenir deux semaines plus tard pour une nouvelle courbe diurne. 5. Enfin, tous les patients ont été mis sous timolol 0,5 % bd + pilocarpine 2 % ou 4 % quatre fois par jour (qid) en fonction des résultats des doses précé20 dentes et on leur demandait de revenir deux semaines plus tard pour la courbe diurne finale. De façon générale, il était apparent que les effets majeurs de l'ajout de pilocarpine bd au timolol correspondaient à une diminution significative additionnelle 25 de i'IOP. Les patients, qui étaient antérieurement non contrôlés à certains moments de la journée, étaient maintenant sous contrôle, comme cela pouvait apparaître avec un IOP de 21 mm de Hg. L'avantage additionnel de l'utilisation de la pilocarpine bd au timolol était que les variations de l'IOP sur une période de 26 heures 30 pouvait être réduite, bien que le nombre de patients dans lesquels la fourchette pouvait être réduite à moins de 5 mm de Hg rLétait pas totalement significative. Utilisant ces faits, il était possible d'en tirer l'assurance clinique que si la pilocarpine bd était uti- - il lisée avec le timolol bd, il n'y avait pas de périodes pendant 24 heures durant lesquelles la pilocarpine ne serait pas capable de produire un abaissement additionnel et adéquat de la tension. En comparant la douceur du con5 trôle observée dans l'étude avec celle trouvée dans les études précédentes, il apparait que le timolol a un effet adoucissant sur les variations diurnes considérables souvent observées dans les yeux qui sont traités avec la pilocarpine. La nature du mécanisme de synergie entre le timolol et la pilocarpine semble avoir au moins une période d'action de 12 heures. En abaissant la pression oculaire encore plus, ceci peut réduire les variations. Il est possible qu'un effet synergique réel soit mis en éviden15 ce, et que même une petite augmentation dans l'élimination soit suffisante pour limiter i'IOP en présence d'une production d'eau diminuée. Il n'a pas été possible de mettre en évidence un avantage net par l'utilisation de la pilocarpine qid. par 20 rapport à l'utilisation bd lorsqu'on la coadministre avec le timolol à 0,5 % bd. L'administration de pilocarpine, plus fréquente, n'influence pas grandement la régularité de la courbe IOP/Temps qui se trouve o l'on pouvait l'attendre intuitivement. La combinaison de timolol 0,5 % 25 avec de la pilocarpine 2 ou 4 % administrée deux fois par jour est une addition intéressante aux agents disponibles pour le traitement du glaucome. - 12 REVENDICATIONS 1. Une formulation ophtalmique comprenant 0,5 à 1 % (poids-volume) d'un bêta-bloquant ophtalmique et 2 à 4 % (poids-volume) de pilocarpine et un tampon pour maintenir le pH à 6,0-6,8. 2. Formulation selon la revendication 1, dans laquelle le bêta-bloquant est le maléate de timolol et le tampon est un tampon-borate ou phosphate. 3. Selon 2, dans lequel le tampon est un tampon phosphate. 4. Produit de préformulation ophtalmique comprenant le chlorhydrate de pilocarpine lyophilisé et une solution d'un bêta-bloquant ophtalmique, et un tampon et des moyens pour combiner les deux pour produire une solution comprenant 0,5 à 1 % (poids-volume) de bêta -bloquant et 2 à 4 % de pilocarpine avec un pH de 6,0-6,8. 5. Produit de préformulation selon la revendication 4, dans laquelle le bêta-bloquant est le maléate de timolol et le tampon est un tampon borate ou phosphate. 6. Préformulation selon la revendication 5, dans laquelle le tampon est un tampon phosphate.