FR 2608602 A1 19880624 FR 8618083 A 19861223 1. La présente invention a pour objet de nouvelles 3-piperidineamines ou 3-azepineamines substituées, leur préparation et leurs applications en thérapeutique. Plus précisément, les l-alkyl-2-alkoxyriéthyl-N- phényl N-benzyl ou N-benzoyl-3-pipéridineamines ou 3-azépi- neamines substituées selon l'invention répondent à la for- mule générale suivante: Z N (CH2) i5 RD-OE 2 Pl dans laquelle R et R' représentent chacun un radical alkyle ou cycloalkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone; X représente - O - ou H2, Y et Z représentent l'hydrogène ou un ou plu- sieurs radicaux choisis parmi les radicaux halogène, hydroxy, alkyle, alkoxy, trifluorométhyle ou méthylènedim n pouvant prendre les valeurs 2 ou 3. L'invention concerne aussi les sels d'addition desdits composés avec les acides organiques ou inorganiques pharmaceutiquement acceptables, tels que les acides chlorhy- drique, fumarique, maléique, citrique ou succinique, ces acides n'étant mentionnés qu'à titre illustratif mais sans constituer une limitation. Selon une réalisation préférée, le substituant R représente l'un des radicaux isobutyle, méthyle ou cyclo- hexyle; R' représente le radical méthyle ou n-propyle. Les composés de l'invention comportant des ato- mes de carbone asymétriques, les isomères séparés desdits composés font égaiement partie de l'invention. 0356 FR - 2608602 Les études pharmacologiques ont montré que les composés de l'invention possédaient d'intéressantes pro- priétés permettant leur application en thérapeutique humaine dans le traitement des troubles cardiovasculaires. Les composés de l'invention peuvent être prépa- rés en deux étapes, à partir de 2- b-hydroxy-/-alkoxy) ethyl pyrrolidine ou pipéridine, selon le schéma réactionnel ci- an>rès apres: (CH2)n RO-CH 2 -CH OH I R' i Halogénation Hal (CH2) / N + {(CH2)! n RO-CH2 N + RO-CH2-CE R' I! Hal (I) (II) R' t " C/NH + Il o -NX(CH2)n RO-CH2 N R' Dans une première étape, on effectue l'halogéna- f! tion d'une 2-(î(-hydroxy-3-alkoxy) ethyl pyrrolidine ou pipe- ridine au moyen d'un agent habituel d'halogénation tel que SOC12, PBr3 dans un solvant tel que le chloroforme, à une température comprise entre la température ambiante et la tem- pérature de reflux de solvant. Le dérivé halogéné formé peut avoir la structure I ou la structure II, ou bien être un mélange des deux types de structure. Dans la première étape, on obtient de façon pré- pondérante le composé de type I (correspondant à un agrandis- sement de cycle azoté) lorsque n = 2, alors qu'on obtient seulement des composés de type II lorsque n = 3, l'agrandis- sement du cycle s'effectuant dans la deuxième étape. Dans la deuxième étape, le produit obtenu à l'é- tape précédente est condensé avec une benzylaniline ou ben- zoylaniline substituée en présence d'une base forte telle que l'amidure de sodium ou de lithium. Selon une variante du procédé, cette deuxième étape peut être réalisée par transfert de phase en présence d'une base forte telle que l'hydroxyde de sodium à 50-70 % et d'un catalyseur tel que le chlorure de triéthylammonium, en ajoutant, si la viscosité du milieu l'exige, un solvant tel que le toluène ou le chlorure de mé- thylène. Selon une autre variante du procédé, lorsque X re- présente H2, les composés peuvent encore être obtenus par réduction des homologues correspondants (X représente = O). Cette réduction peut être effectuée au moyen des agents ha- bituels tels que l'hydrure de lithium-aluminium, le dibora- ne, dans un solvant tel que l'éther ou le tétrahydrofuranne. A l'issue de cette étape, les composés de l'invention sont extraits du mélange réactionnel par les méthodes habituelles (par exemple extraction à l'éther os au chlorure de méthy- lène) puis purifiés par chromatographie liquide préparative. Les exemples ci-après illustrent plus en détails la préparation des composés de l'invention. EXEMPLE 1: 1-methyl-2- Z (2-méthylpropoxy) méthyl 7-N- benzyl N-(3,4-méthylènedioxy) phényl-3-pipéri- dineamine. Dans une première étape, on a introduit 100 g (0,5 M) de l-méthyl-2-(d-hydroxy-_-isobutoxy) éthyl pyrro- lidine dans un réacteur contenant 1 1 de chloroforme anhydre, puis chauffé à 50 C et introduit goutte à goutte une solu- tion de 82 ml de chlorure de thionyle dans 80 ml de chloro- forme anhydre, et maintenu 4 heures en chauffant à reflux de solvant. On a ensuite évaporé le solvant et repris le ré- sidu par 1 1 d'acide chlorhydrique à 3 %, puis lavé au chlorure de méthylène, alcalinisé à la lessive d'hydroxyde de sodium puis extrait au chlorure de méthylène. Après sé- chage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, on a distillé le résidu et obtenu 64 g de l-mêthyl 2-isobutoxyme- thyl-3-chloro pipéridine ayant pour point d'ébullition Ebo,5 = 92 - 93 C Dans une deuxième étape, à une suspension de 2,1 g (0,09 M) d'amidure de lithium dans 80 ml de toluène, on a ajouté à froid 8,35 g (0,045 M) de 3,4-méthylnedioxy-ben- zvlaniline et 9,5 g (0,045 M) du dérivé chloré préparé à la première étape en solution dans 20 ml de toluène. On a en- suite laissé la réaction se poursuivre en chauffant à reflux pendant 5 heures, puis laissé le milieu réactionnel refroi- dir, et ensuite hydrolysé par 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. Après filtration, lavage à l'eau, séchage sur sulfate de sodium et évaporation du sol- vant, on a distillé le résidu. On a ensuite purifié par - chromatographie liquide préparative sur gel de silice en u- tilisant comme solvant le mélange ci-après: Hexane: 85 %, Ethanol: 7,5 %, Isopropanol: 7,5 %. On a ainsi obtenu 2 g de composé du titre ayant pour noint d'ébullition Ebo,8 = 230 C, pour indice de ré- fraction nD = 1,5600 et pour analyse élémentaire C% H % N% Théorie 73,13 8,34 6,82 Trouvé 73,43 8,46 6,89 EXEMPLE 2: 1-méthyl-2 t (2-méthylpropoxy) méthyl 7-N- benzoyl N-phényl-3-pipéridineamine Dans une première étape, on a préparé la 1- méthyl-2-isobutoxyméthyl-3-chloro pipgridine comme indiqué dans l'exemple 1. Dans la deuxième étape, on a introduit dans un réacteur 20 g d'hydroxyde de sodium, 20 ml d'eau, 2 g de chlorure de benzyltriéthylammonium, 20,6 g de benzanilide et 50 ml de toluène, puis on a ajouté goutte à goutte une solution de 20 g de dérivé halogéné, préparé dans la premiè- re étape, dans 50 ml de toluène. On a ensuite chauffé le mélange à 85 C pendant 3 heures, puis laissé refroidir, décanté et lavé la phase aqueuse au chlorure de méthylène. Les phases organiques ont été rassemblées, lavées à l'eau, séchées sur sulfate de so- dium, puis le solvant a été évaporé. On a ainsi obtenu 34,9 g d'un résidu brut qu'on a agité 1 heure avec 500 ml d'une solution d'acide chlorhy- drique à 10 %, puis neutralisé à l'hydroxyde de sodium, ex- trait au chlorure de méthylène et séché. Apres évaporation du solvant, on a ajouté 600 ml d'hydroxyde de sodium à 5 % et chauffé à 80-900C pendant 10 heures. Apres refroidisse- ment, on a extrait au chlorure de méthylène, séché sur sul- fate de sodium et évaporé le solvant. On a ainsi obtenu 26,5 g de produit qu'on a dis- tillé, puis purifié par chromatographie liquide préparative sur gel de silice en utilisant comme solvant la composition ci-après: Hexane: 84,9 %, Ethanol: 7,5 %, Isopropanol: 7,5 %, Ammoniaque: O,1 %. On a ainsi obtenu 3 g de composé du titre ayant pour point d'ébullition Ebo,7 =203 - 206 C, pour point de fusion F = 80 C et pour analyse élémentaire C % H % N % Théorie 75,75 8,47 7,36 Trouvé 76,11 8,57 7,35 EXEMPLE 3: 1-propyl-2-methoxyméthyl-N-benzoyl-N-phényl- 3-azepiramine Dans une première étape, on a introduit dans un réacteur contenant 320 ml de chloroforme anhydre, 32 g (0,16 M) de 1-propyl-2-(hydroxy-{-miethoxy) ethyl piperidine, porté à 50 C puis ajouté goutte à goutte 32 ml de chlorure de thionyle dans 32 ml de chloroforme, puis chauffé à reflux pendant 10 h 30. Apres séparation et distillation, on a ob- tenu 24,25 g de 1-propyl-2-(\-chloro-/-méthoxy)-éthyl pipe- ridine ayant pour point d'ébullition Ebo 5 = 95 C. Dans une deuxième étape, en procédant comme indi- qué dans l'exemple 2, on a mis à réagir le dérivé précédem- ment obtenu avec la benzanilide par réaction de transfert de phase. En partant de 19,75 g (0,09 M) de dérivé chloré et de ,6 g (0,1 M) de benzanilide, après avoir chauffé 18 heures à 80-90 C, puis isolé et purifié le composé formé par les moyens indiqués, on a obtenu 15 g de composé du titre ayant pour point d'ébullition Eboo4 = 175-180 C. EXEMPLE 4: 1-propyl-2-méthoxyméthyl-N-benzoyl-N-phényl- 3-azepimneaine Dans un réacteur contenant une suspension de 4,95 g de borohydrure de sodium dans 100 ml de tétrahydro- furanne, on a ajouté, sous atmosphère d'azote, 15 g du composé préparé à l'exemple 3 en solution dans 35 ml de tétrahydrofu- ranne, en maintenant la température à 0 C. On a ensuite ajouté goutte à goutte 29,6 ml de borotrifluorure éthérate dans 39 ml de têtrahydrofuranne. Après avoir laissé le milieu réac- tionnel revenir à la température ambiante, on a ajouté 69 ml d'acide chlorhydrique à 10 %. Le solvant est ensuite éliminé par distillation à pression atmosphérique, le rési- du refroidi puis alcalinisé à la lessive d'hydroxyde de so- dium puis extrait au chlorure de méthylène. Après séchage et évaporation du solvant, le produit est distillé, puis purifié par chromatographie liquide préparative sur gel de silice en utilisant comme solvant le méthanol à 2 % puis 4 % dans le dichlorométhane. On obtient ainsi 5 g de composé du titre ayant pour point d'ébullition Ebo 1 = 172-174 C et pour analyse élémentaire C % H % N % Théorie 78,64 9,35 7,64 Trouvé 77,83 9,43 7,58 De la même façon, on a préparé d'autres composés selon l'invention, dont l'identification est donnée dans le tableau I ci-après, et les caractéristiques physicochimiques dans le tableau I bis. TABLEAU I COMPOSE: R R X n N R R': * X: n R::: :CH3 1: CH-CH2- -CH3:H2 H H 2 :CH 102 'H: -CH3:0 H H 2 ,3}.. CH 3 CH-CH-'- -CH O E: 3:: H:: 2 -CH:3:. 4 *CH 3 (Exemple -): -H H:-O-CH2-0-: 2 2. 33 *C.. . . 3, CH 3 ::CH: ::: :CH3N : CH-CH2- -CH3:H2: H: H: 3 :CH (Eepe2: /::- :: - CH : 2: 3: : 6.I E-CH 2-: -CH 3 H H 3 CH 3: 7 CH3- (CH2)2-CH3: 0 H H 3 (Exemple 3) 0::: 8: CH3-:-(CH2)2-oelH3: H: H:3 30.3 :: : : -: -: 3 : CH3, : CH-CH 2 - -CH3: C 'H 2: CH2 3 2H: H3: 3 :C3 TABLEAU I Bis : COMPOSE: 20: F: Eb C: nD Foc E N mmHg 1 1,5560 / Ebo 5= 198-202 C * 2 / F =980C Ebo 5= 220-222 C 0,5 (Exemnle 2) / F 80 C Eb = 203-206 C (ExemDle2),7 : 4 (Exemple 1) 1,5600 / Eb,8= 230 C 1,5620 /Eb = 186-192 C 0,4 6 1,5460 / Ebo4= 185-187 C 7:: : Eb =175-1800C (Exemple 31 0,04 /8 / Ebo = 172-174 C: : 1 * 9 1,5480 / Eb = 190-195 C 0. 1 Les composés de l'invention se sont révélés possé- der d'intéressantes propriétés anti-angineuses, avec des ef- fets bradycardisants, antitachycardisants et coronarodilata- teurs. L'activité anticalcique a été recherchée selon la technique de Van Rossum (Arch. Int. Pharmacodyn. Ther. 143, 299-330, 1963). Pour évaluer l'activité anticalcique au ni- veau cardiaque, on a utilisé le muscle papillaire de lapin stimulé électriquement (fréquence 1,5 Hz; 5 ms d'impulsion de v). Pour l'activité au niveau vasculaire, on a utilisé l'aorte de lapin découpée en spirale et maintenue dans une solution dépourvue de Ca++ et enrichie en K+ (6 mg/1 de KC1). Les mesures ont été effectuées 15 minutes après avoir ajouté les composés à la solution. Les paramètres classiques de pharmacologie moléculaire sont rapportés dans le tableau II. La recherche de l'activité anti-angineuse a été évaluée en recherchant les effets hémodynamiques chez le chien anesthésié. L'animal est anesthésié au chloralose (1OO mg.kg-1 I.V.) et les paramètres suivants sont enregis- trés: fréquence cardiaque à l'aide d'électrodes à ECG sous-cutanées reliées à un cardiotachymètre, le débit artériel coronaire à l'aide d'un débitmètre électromagnétique, 15.la pression artérielle à l'aide d'un cathéter Mikro- tip au niveau de la crosse aortique, l'inotropisme évalué par la dP/dt maximale gauche par dérivation par rapport au temps de la pression intra- ventriculaire gauche enregistrée à l'aide d'un cathé- ter Mikro-tip dans le ventricule gauche, l'action anti-tachycardisante (inhibition des effets chronotropes positifs de l'isoprénaline). Ces paramètres sont enregistrés en continu sur un dynographe BECKMAN. Les composés sont administrés par voie I.V. à la dose de 5 mrg.kg1 Les résultats sont exprimés en pourcentage de va- riation, la durée d'action étant indiquée entre parenthèses, en minutes (Tableau III). l1 TABLEAU II : COMPOSE: ACTIVITE ANTICALCIQUE: No :*: CARDIAQUE:VASCULAIRE: : 1 : 4,1: 5,3: 4 : 8 1 0 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __:: TABLEAU III CMOSEz ACTIVITE HEDDYN4IQUE No FREJENCE DEBIT: HYPOENSICN INOETPISME ANTI- : CARDIAQUE: O::: TAHYCARDIE 1 - 24(>60):+ 56(0,5) -50 (10) - 48 (>60) - 50 (40) 2:- 21(>40):+ 103 (2): - 73 (20): - 76 (>39): - 80(>40) 20. -' 3 - 22(>45) + 75 (4) -50 (12) - 71 (>40) - 13 (17) 4 -72(>40) + 54 (4) - 60 (25) - 69 (30) - 65 (40) :-11 (7):+ 27 (1): - 36 (1):- 24 (16): O -: 8 - 10 (23) -18 (4) 0 - 14 (25) 0 O Ces résultats montrent que les composés de l'in- vention possèdent des propriétés anticalciques aussi bien sur le muscle cardiaque que sur le muscle vasculaire. En ce qui concerne les effets hémodynamiques, tous ces composés peuvent être, à des degrés différents, des anti- angineux et/ou anti-ischémiques en raison de leurs activités bradycardisante, coronarodilatatrice et antitachycardisante. Leur action sur la Dression artérielle permet également leur application comme antihypertenseurs. Parmi les composés de l'invention, celui qui présente le plus d'intérêt est le composé n 4 avec un tro- pisme uniquement vasculaire et des activités hémodynamiques importantes. La toxicité a été évaluée par voie orale chez la souris et on n'a observé aucun décès jusqu'à la dose de 500 mg.kg-. Cet ensemble de propriétés pharmacologiques permet donc l'application des composés de l'invention en thérapeu- tique humaine en tant que médicament pour le traitement des troubles cardiovasculaires, tel que l'angine de poitrine, l'ischémie ou l'hypertension. Associés à des excipients pharmaceutiques habi- tuels, les composés de l'invention pourront être administrés à des doses quotidiennes comprises entre 0,5 mg à 10 mg par kg de poids corporel. En thérapeutique humaine, on utilisera des doses quotidiennes comprises entre 50 et 500 mg selon le mode d'administration. REVENDICATIONS 1. Composés de formule: Z Y /N(CH2) X RO-CH2 R' dans laquelle R et R' représentent chacun un radical alkyle ou cycloalkyle ayant 1 à 7 atomes de carbone; X représente -O- ou H2; Y et Z représentent l'hydrogène ou un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux halogène, hydroxy, alky- le, alkoxy, trifluorométhyle ou méthylènedioxy, n pouvant prendre les valeurs 2 ou 3, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Composés selon la revendication l,caractérisés en ce que R représente un radical isobutyle, méthyle ou cy- clohexyle. 3. Composés selon la revendication 1, caractéri- s s en ce que R' représente le radical méthyle ou n-propyle. 4. Composés selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est le 1-.nméthyl-2-Z (2-methyl-propoxy) mêthyl_/- N-benzyl-N-(3,4-methylenedioxy) phényl--3-peoridineamrine. 5. Procédé pour l'obtention des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que l'on traite dans une première étape une 2 (c-hydroxy- /S-alkoxv) ëthyl pyrrolidine ou pipéridine par un agent d'ha- logénation et que dans une deuxième étape, on fait agir sur le dérivé halogéné une benzylaniline ou benzoylaniline substituée. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que l'halogénation est effectuée au moyen de chlorure de thionyle. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la condensation est effectuée en présence d'une base forte telle que l'amidure de sodium ou l'amidure de lithium. 8. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la réaction du dérivé halogéné sur la benzylaniline ou la benzoylaniline est effectuée par transfert de phase en présence d'une base forte et de benzyltriéthylammonium comme catalyseur. 9. Procédé rour l'obtention des composés selon la revendication 1, caractérisé lorsque X représente H2 en ce qu'on met en oeuvre le procédé selon la revendication 8 avec une benzoylaniline substituée, ouis on effectue une réduction par les agents habituels. 10. Application a titre de médicaments des compo- sés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4. 11. Composition pharmaceutique utile en tant que médicament notamment pour le traitement des troubles cardio- vasculaires, caractérisée en ce qu'elle contient à titre de principe actif au moins un des composés selon les revendica- tions 1 à 4.