FR 2610323 A1 19880805 FR 8701355 A 19870204 -1 Énantiomeres de configuration absolue S ae aerives amide ne l'amino- quinuclclne. leur procede de preparation et leur application en therapeutiQue La presente invention a pour objet les enantiomeres de configuration aDsolue S cde derivés amide de l'amino-3 quinuclidine, leur procede de préparation et leur application en thérapeutique. Par EP-A-0099789 on connait déjà des derivés amide de *l'amino-3 quinuclidine, repondant a la formule: H (I) NAr dans laquelle: -X represente un atone a'oxygene ou de soufre; et -Ar a l'une aes significations suivantes: ) noyau phenyle substitue par un, aeux ou trois groupes aikoxy en C,-C; *; noyau phenyle de structure: R1 CH3 ou R. represente un atome d'halogene ou un groupe alkylcarbonyle dont le groupe alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone; t) groupe phenyle de structure R2 R3-N Q H CH3 ou R2 représente un atome d'halogène et R est un atome d'hydrogene ou un groupe alkylcarbonyle dont le reste alkyle comporte 1 a 4 atomes de carbone; *) groupe (fluoro-3 methoxy-2> phényle; ou f) groupe pyrimidinyle-5 de structure: H2N R 2 2- o Rd représente un groupe alkyle en C,-C4 ou le noyau phenyle, les sels d'addition d'acide organique ou mineral de ces dérives, ainsi que les hydrates de ces dérivés et sels. Les derives de formule 'I), sels et hydrates ci-dessus n'ont toutefois ete décrits, dans EP-A-0099789, que sous la forme de leur mélange racemique. Au cours de l'etude du mélange racemique de ces composes, la Demanderesse a cherché a synthetiser les deux enantiomères correspondant a chaque mélange racemique. Apres avoir surmonte le problème pose par cette synthèse, elle a étudie les propriétés pharmacologiques de ces enantiomeres et elle a ainsi pu constater que, de Iaçon tout a fait inattendue, les enantiomeres de configuration absolue S avaient un comportement pharmacologique tres diiferent aussi bien des mélanges racemiques correspondants que de leurs antipodes Cie configuration absolue R. Par conséquent, la présente invention a pour objet les enantiomeres ce configuration absolue S des dérivés de formule (I>, sels et hydrates cidessus. Elle a en outre pour objet les procédés de preparation de ces enantiomeres ainsi que l'application en therapeutique ae ces enantiomeres. Les enantiomeres selon l'invention peuvent être obtenus par dédoublement de mélanges racemiques ou par synthèse stéréospécifique. La synthèse stereospecifique consiste: (i) soit à condenser l'amino-3 quinuclidine lévogyre de configuration S respectivement sur les acides ou thioacides de formule: HO Ar (II) X o X et Ar ont la même signification que dans la formule (I), notamment en présence de dicyclohexylcarbodiimide, (ii) soit à condenser l'amino-3 quinuclidine lévogyre de configuration S respectivement sur le chlorure des acides ou thioacides de formule: HO Ar' ) noyau phenyle de structure: OCH3 ou Ru représente un atome d'halogène ou un groupe alkyicarbonyle dont le groupe alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone; groupe phényle de structure R2 R5 - NH CH3 ou R- represente un atome d'halogene et R- est un groupe altkylcarbonyle dont le reste alkyle comporte 1 a 4 atome-- de carbone; : groupe (fiuoro-3 methoxy-2> phényle; ou : groupe pyrimidinyle-5 ae structure: N R6 -NH/ \t R4 ou R4 représente un groupe alkyle en C,-C4 ou le noyau phenyle et RF represente un groupe acetamido, ce qui conduit aux énantiomères de configuration absolue S de formule: rNH (la) A L' X ou X et Ar' ont la même signification que dans la formule (III), puis si besoin est à soumettre les énantiomères de formule (Ia) et de structures particulières: R40 C H 30 H3H 35.NH Q NH CH4H - H cIIY' 2 L) 4 - o, RZ et R4 ont la même signification que dans la formule telle que l'hydroxyde de potassium. L'amino-3 quinuclidine lévogyre de configuration absolue S est également un composé nouveau puisque seul le mélange racémique de l'amino-3 quinuclidine est connu d'apres EP-A-0099789. Elle entre donc également dans le cadre de la présente invention. Elle peut être preparee par deux voies dilferentes, a savoir: (i) action de l'acide D-tartrique sur le N{quinuclidinyl-3) chloro-3 benzamide, dédoublement par cristallisation des sels diastéreoisomeres ainsi formes pour obtenir le D-tartrate du N(quinuclidinyi-3) chioro-3 benzamide levogyre, action d'une base telle qu'un hydroxyde de metal alcalin sur ce tartrate pour obtenir le S(-) N(quinuclidinyl-3) cnloro-3 benzamide, puis hydrolyse acide de cet amide S(-), ou (ii) réaction de la quinuclidinone avec la R a-methylbenzylamine pour obtenir la R N-(a-méthylbenzyl) quinuclidinimine-3, réduction de cette Imine par un borohydrure de métal alcalin pour obtenir la R N-(a- methylbenzyl) S amino-3 quinuclidine, puis hydrogênolyse en milieu acide de cette dernière. On notera que l'amino-3 quinuclidine dextrogyre de configuration absolue R peut être obtenu par la voie (i) ci-dessus mais en utilisant l'acide Ltartrique au lieu de l'acide D-tartrique ou par la voie (ii) ci-dessus mais en utilisant la S a-méthylbenzylamine au lieu de la R a-méthylbenzylamine. Les préparations ci-après sont données à titre d'exemple pour illustrer l'invention. Eeme: Préparation de l'amino-3 quinuclidine S(-) A/ Première voie de synthèse (dédoublement des sels diastéréoisomères:) lre étape: Préparation du S(-) N-(quinuclidinyl-3) chloro-3 benzamide Le N(quinuclidinyl-3) chloro-3 benzamide (52,5 g) en solution dans le méthanol est ajouté à une solution d'acide D-tartrique (29,7 g) dans le methanol. Le précipité obtenu est recueilli par filtration et traite deux fois par du méthan au reflux. Le sel ainsi purifié (20 g est décomposé par une solution m'éhanol au reflux. Le sel ainsi purifié (20 g) est décomposé par une solution 2 6 10 3 2 3 -5- aqueuse de soude et le produit extrait au chloroforme. Apres séchage et évaporation de la phase organique, la base obtenue est traitée dans l'acetone par une solution d'éthanol chlorhydrique. Le chlorhydrate qui precipite est recueilli par filtration et recristallise dans l'éthanol. On obtient 9,4 g du chlorhydrate de S(-) N-(quinuclidinyl-3) chloro-3 benzamide optiquement pur. Point de fusion: 244' -247' C []D = -16,8 (c = 1, CHJOH) 2me tae: Préparation du S(-) amino-3 quinuclidine dichlorhydrate Le chlorhydrate obtenu à l'étape précédente (9 g) est traite au reflux pendant 3 heures 30 mn par de l'acide chlorhydrique concentré. Le milieu reactionnel est refroidi, filtré et concentre à sec. Le résidu est traite par l'ethanol absolu et le dichlorhydrate d'amino-3 quinuclidine S 260' C [] 0 = _ 24,9' (c = 1, H=O.. D L'antipode R est obtenu dans les mêmes conditions en utilisant l'acide L- tartrlque comme agent de dédoublement: Poir.t fe fusion > 260'o C ú]D = + 24,8' (c = 1, H2O). B! Synthese asvmetrique: lere étape: Préparation de la R N-(améthylbenzyl) quinuclidinimine-3 La quinuclidinone (80 g) dans 800 ml de toluène est portée au reflux en présence de R a-méthylbenzylamine (77,4 g) pendant 24 h, l'eau formée étant éliminée par un Dean-Stark. Le milieu réactionnel est alors concentré a sec et l'imine formée (130 g) est distillée. Rendement: 89 % À Point d'ébullition = 140 - 150' C (0,05 mm Hg) [ 20I = + 97,2' (c = 1, CHCli). D 2ème étape: Préparation de la R N-(a-méthylbenzyl) S amino-3 quinuclidine dichlorhydrate L'imine (129,5 g) obtenue à l'étape précédente est dissoute dans du méthanol et du borohydrure de potassium (30,6 g) est ajouté par petites portions entre 10 et 20' C. Après une heure le milieu est évaporé à sec sous pression réduite. Le résidu est dissous dans un mélange d'acétone et d'alcool isopropylique (2/1). L'amine attendue est précipitée sous forme de dichlorhydrate par addition d'une solution d'éthan chlorhydrique. Le produit dichlorhydrate par addition d'une solution d'éthanol chlorhydrique. Le produit - 6 - est recristallisé deux fois dans un mélange ethanol/methanol pure (81 g>. Rendement: 47 % 5. Point de fusion > 260' C 2O ["]D = - 2' (c = 2, Hz0). 3ème étape: Préparation du dichlorhydrate de la S(-) amino-3 quinuclidine Le produit obtenu a l'étape précédente (64,4 g) est dissous dans de l'éthanol avec 2 équivalents d'une solution d'acide chlorhydrique IN et du palladium sur charbon, 50 % H:O (12,8 g). Le milieu réactionnel est agite 18 h sous atmosphere d'hydrogene, filtre puis évaporé à sec sous pression reduite. Le dichlorhydrate de la S(-) amino-3 quinuclidine est cristallisé dans un mélange éthanol-éther 1/1. [a)] = - 24,2' L'antipode R(+) est obtenu par la même suite de réactions en partant de la S a- méthylbenzylamine. Exemple2: Synthese steréospécifique du chlorhydrate de la N-(quinuclidinyl-3> amino-4 chloro-5 méthoxy-2 benzamide S(-) [code MD 200054] et R (+* [code MD 200051] lère variante Le dichlorhydrate de S(-) amino-3 quinuclidine (40 g; 0,2 mole) est dissous dans 80 ml d'une solution aqueuse de soude 2,5 N. A cette solution refroidie par un bain de glace, est ajouté de l'acide amino-4 chloro-5 méthoxy-2 benzoïque (44,5 g) en solution dans 300 ml de pyridine. De la dicyclohexylcarbodiimide (85 g) est aJoutée en deux fois. Le mélange est agité vigoureusement 18 h à température ambiante. Le milieu est alors dilué par 150 ml d'eau. L'insoluble est éliminé par filtration et lavé à l'eau. La phase aqueuse est amenée à pH 10 par une solution de soude 10 N et extraite par du chloroforme. Apres séchage (sur NaZS04) et évaporation de la phase organique, le résidu est cristallisé dans l'éther isopropylique. Le solide obtenu (56 g) est dissous dans 280 ml d'alcool isopropylique et la solution acidifiée par HCl 5N. Le chlorhydrate qui précipite est recueilli par 2 6 1 0 3 2 3 -7 - filtration et recristallise dans l'éthanol a 99 Z. Le produit recherche (MD 200054) est obtenu avec un rendement de 60 % Point de fusion: 233-235' C [I]D = _ 3,9' (c = 1, HO). L'antipode dextrogyre (MD 200051) est obtenu dans les mêmes conditions à partir du dichlorhydrate de la R(+) amino-3 quinuclidine: Point de fusion: 232-234' C []20 = + 3,8' (c = 1, HO). D 2ème variante L'amino-3 quinuclidine S(-) (1,9 g) est dissoute dans 33, 5 mi d'une solution aqueuse de soude 1N. A cette solution est ajouté goutte à goutte le chlorure de l'acide acetamido-4 chloro-5 methoxy-2 benzolque t3,75 g, en solution dans 70 ml de dioxane. Apres 15 minutes d'agitation, le milieu est acidifié, lavé au chloroforme, alcalinisé avec une solution aqueuse de souce concentrée et le produit extrait au chloroforme. La phase organique est sechee (sur NaLS41) puis évaporee. Le résidu huileux est dissous dans l'éthanol et de l'ethanol chlorhydrique est ajouté jusqu'a pH acide. Le chlorhydrate de la N- (quinuclidinyl-3) acétamido-4 chloro-5 méthoxy-2 benzamide ainsai forme precipite (rendement quantitatif) et ce dernier est recueili par filtration. Le produit est ensuite désacétylé en le traitant au reflux pendant 30 minutee dans une solution d'hydroxyde de potassium a 5 % dans l'éthanol. Le milieu réactionnel est ensuite dissous dans l'eau et extrait au chloroforme. Après séchage et évaporation de la phase organique, le chlorhydrate MD 200054 est prépare et isolé comme précédemment. ta]D = - 3,7' (c = 1, H2O). Les autres énantiomères selon l'invention sont obtenus par des modes opératoires analogues à ceux de l'exemple 2, mais à partir des réactifs de départ appropriés. -8- Les composes selon l'invention ont éte etudiés chez l'animal de laboratoire et ont montré une activité sur le système digestif et notamment une activité gastrocinetique et antiemétique. A titre d'exemple, on étudie ci-après l'activité antiémétique par voie orale du chlorhydrate du N-(quinuclidinyl-3) amino-4 chloro-5 méthoxy-2 benzamide, sous la forme du mélange racémique (code MD 780209), de l'énantiomère lévogyre de configuration S (code MD 200054> et de l'énantiomere dextrogyre de configuration R (code MD 200051), vis-à-vis des vomissements induits par le cisplatine chez le chien. 1'/ Méthode: La méthode est dérivée de celle décrite par J.A. GYLYS et col!. Res. Commun. Chem. Pathol. Pharmacol. 1979, 23, n' 1, p. 61-68). Les vomissements sont induits par injection intraveineuse de cisplatine (DCI) à la dose de 3 mg/kg chez des chiens tout-venants, mâle ou femelle, de poids compris entre 10 et 16 kg, à la diete hydrique depuis 24 heures. Les composés à tester sont administres par voie oraie 60 minutes après l'injection de cisplatine. Les animaux sont alimentes 1 h 30 après le traitement. La durée d'observation est de 6 heures après l'injection de cisplatine. 2'/ Résultats (4 chiens par traitement): VOMISSEMENTS- TRAITEMENT DOSE NOMBRE % DE DIMINUTION /% g/kg MOYEN EN TOUT EN NOMBRE OU RIEN TEMOIN 0 10,8 - (eau distillée) MD 780209 15 2 81,4 25 (racémique) MD 200054 7,5 0,5 95,3 75 (-) 2 MD 200051 30 7 34,9 O (+). O8 (saaatleuino? sasild sinaisnld no aun ua) incC jud izOD ad!ould a? 2m o0u aaguUaiw zueAnod sasop sap e salqQoDaEu; sanos ap auiaci srnos ariGaauald alon med no (sastid sinaTsnld no aun ua, rnc _ed I2d e adou7cd 0o ap 7 0 aaipuTa+el zueAnod sasop sap e 'sai-elDTTs la saaîL2p samiidmoo aTn!Ta ap ailoi snos 'a a-o a;oA;ed saaZ;s;u;Cp aaa uoinod suorT:codUoo sac aidclddg aInD'qA un Zame nOTIOsSe ua slas la saaamoijuvua Sao ap E aD pf sal la salqedaDoe zuaeanbinazoQuiad IpauT no an i-ueg2-o apTe,p uo:D-.::,p sslas snal 'óI) aTnmio; ap saAiip sap S anTosq2 ucTi+ni-;uoD GL eD s eamouunUa sal 1maed Ts-oCq asodmoo un su;om n2 'ITjog adTDutid am a-.l iu-ma:uaa sanSinmEavqcd suoI:scduoc xne ui ua uaa,s uo;TLau; alUasaJd 1 sanbtamaTu sua2B aemou %ueammeou ';tsa2Tp amassXs np au!euop al suep smuaoDTpam anb lupl ua OL uoTivDltddv inal zuaAnoi; SIT 'snssap-;o nealqe al suep saanbTpui saATIoD sasop xng aTleo; T;uSTs a.ToTxo; ap sed %ueuasaad au UOTZuaAU1T, uolas sasodmoo sat aiXoixap aiamoueua,T anb saaeipuooas sza;;a,p su;om auasaid a1L3onaT aaamo!%u.ua, I aiano ug '+uepuodsa.oo anb-Sauex ai anb ja (igj00z C apDo) apod;ciu uos anb 'eauTIîds!o al anb salla% sasnaJaoueue san2oip sap ird szjnpu; s-uauass;moA sael aqTquT anod;:-Iz snld dnoornaq augua4irns aa:!ut ap zsa '( REVENDICATIONS 1. Enantiomère de configuration absolue S du derive amide de l'amino-3 quinuclidine, répondant à la formule: H Ar N dans laquelle: -X represente un atome d'oxygene ou de soufre; et -Ar a l'une des significations suivantes: t) noyau phényle substitue par un, deux ou trois groupes alkoxy en C-C4; t> noyau phenyle de structure: 1 bcH3 o RI représente un atome d'halogène ou un groupe alkylcarbonyle dont le groupe alkyle comporte de 1 à 4 atomes de carbone; ) groupe phényle de structure: R2 R -N Q 3' H CH3 oO R2 représente un atome d'halogene et R. est un atome d'hydrogene ou un groupe alkylcarbonyle dont le reste alkyle comporte 1 à 4 atomes de carbone; *) groupe (fluoro-3 méthoxy-2) phényle; ou t) groupe pyrimidinyle-5 de structure: _ H2 2'Q o RA représente un groupe alkyle en C1-C4 ou le noyau phényle, les sels d'addition d'acide organique ou minéral de ce dérivé, ainsi que 1' hydrate de ces dérivé et sels. -11- 2. Enantiomere lévogvre de configuration absolue S du N-quinuclidinyl-3,, amino- 4 chloro-5 methoxy-2 benzamide, de ses sels d'addition d'acide organique ou minerai et de l'hydrate de ce benzamide et de ces sels. 3. Composition pharmaceutique, notamment a activite antiemétique, comprenant au moins un enantiomere selon la revendication 1 ou 2 en association avec un support pharmaceutiquement acceptable. 4. Utilisation de l'enantiomere selon la revendication 1 ou 2 pour la fabrication d'un medicament a activite antiemétique. 5. Procède de préparation de l'énantiomere selon la revendication 1 ou 2, caracterise en ce qu'il comprend la condensation de l'amino-3 quinuclidine lévogyre de configuration S sur l'acide ou thioacide de formule: HO Ar y (II) X ou X et Ar ont la même signification que dans ia formule I, en presence de dicycloheeylcarbod4lmide. t. Procéae ce preparation de l'énar.ticmere selon la revendication l ou 2, caracterise en ce qu'il comprend les etapes consistant (îi a conden.ser i'azrn- quinuclidcne levogyre de configuration S sur le chlorure de l'acide ou thioacide de formule HO 0/Ar' > ' III) X ou X a la meme signification que dans la formule (I) et Ar' prend l'une des significations suivantes: *) noyau phényle substitué par un, deux ou trois groupes alkoxy en CI-C4;R noyau phényle de structure: 3 ou R1 représente un atome d'halogène ou un groupe alkylcarbonyle dont le groupe alkyle comporte de 1 a 4 atomes de carbone; *) groupe phényle de structure R2 R5 -NH CH3 26 10323 -12- ou R.; représente un atome a'halogene et Rs est un groupe alkylcarbonyle dont le reste alkyle comporte 1 a 4 atomes de carbone; *) groupe (fluoro-3 methoxy-2) phényle; ou a) groupe pyrimidinyle-5 de structure: R6 -NH-// 0R4 o R4 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou le noyau phényle et Rc. represente un groupe acetamido, ce qui conduit a l'enantiomère de configuration absolue S de formule: ^NH, Ar' CIa) X o X et Ar' ont la meme signification que dans la formule NH N HNH o R: et R4 ont la même signification que dans la formule (la), a une réaction de désacétylation. 7. Amino-3 quinuclidine lévogyre de configuration absolue S. 8. Procédé de préparation de l'amino-3 quinuclidine lévogyre de configuration absolue S, caractérise en ce qu'il comprend les étapes consistant: (i) a faire réagir l'acide D-tartrique sur le N-(quinuclidinyl-3) chloro-3 benzamide, (ii) à dédoubler par cristallisation les sels diastéréoisomères ainsi formés pour obtenir le D-tartrate du N- (quinuclidinyl-3) chloro-3 benzamide lévogyre, t(iii) à faire agir une base sur ce tartrate pour obtenir le S-) N- (quinuclidinyl-3) chloro-3 benzamide, puis 6 10323 (ivx a soumettre cet amide St-) a une hydrolyse acide. 1. Procede de préparation de l'amino-3 quinuolidine lévogyre de configuraticn absclue S. caractérise en ce qu'il comprend les é%apes consistant i) a faire reagir la quinuclidinone avec la R améthylbenzylamine pour obtenir la R N-(a-methylbenzyl) quinuclidinimine-3, (ii) a réduire cette imine par un borohydrure de métal alcalin pour obtenir la R N-(a-méthylbenzyli S amino-3 quinuclidine, puis (iii) a soumettre cette dernière a une hydrogénolyse en milieu acide.