FR 2609031 A1 19880701 FR 8712753 A 19870915 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 1,5- benzothiazépine, des compositions thérapeutiques qui contiennent ces dérivés et le procédé pour leur préparation. Le but principal de la présente invention est de fournir des composés nouveaux possédant des propriétés pharmaceutiques avantageuses. Un autre but de la présente invention est de fournir des compositions pharmaceutiques utilisables comme agents anti- hypertenseurs. La présente invention a encore pour but de fournir de nouveaux dérivés de la 1,5-benzothiazépine et un procéde pour leur préparation. Ces buts de l'invention apparaîtront, ainsi que d'autres, à la lecture de la description qui suit. La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la 1,5thiazodiazépine et leurs sels d'addition d'acide, ainsi qu'un procédé pour leur synthèse et leur utilisation comme agents antihypertenseurs efficaces. Les composés de la présente invention sont représentés par la formule générale (I): Rl O-C-(CR2)2NH(CH2)2X _ R2 I ND R3 () dans laquelle propionyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépine. (17) Fumarate de 5-{3-[2- propionyl}-2,3,4,5-tetrahydro-l,5-benzothiazépine. (18) Fumarate de 5-{3-[2-3-methylphènylthio)-éthylamino]- propionyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l,5-benzothiazépine. Les composés cités cidessus, numérotés de 1 à 18, seront ci-après appelés respectivement composé 1, composé 2... composé 18. Les composes de formule genérale (I) peuvent être prépares par réaction de 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépine de formule (II) avec un composé de formule N) / R R2 ) +B-(CH2)2-X R2 > (I) s --R3 (II) (III) dans lesquelles: A est un groupe amine ou un atome d'halogène, B est un atome d'halogène, un groupement p-toluènesulfonyle ou amine et les autres symboles cnt les significations données ci-dessus. Dans le cas o A est un groupe amino dans la formule (II), un composé de formule (IIIa) dans laquelle B est un atome d'halogène ou un groupement ptoluènesulfonyle est mis en réaction avec un composé de formule (IIa) pour donner un composé de formule générale (I): O"C-(CH2)2-NH2 1 RI + or (CH2) S C S3 (IIa) (IIIa) O=C-(CH2)2-NH-(CH2)2-X/ ' 3R2 (1) R1, R2, R3 et X ayant les significations données précédemment. Ri, R2, Re représentent chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, nitro, amino ou alkyloxy inférieur ou un atome d'halogène et X représente un atome d oxygène ou de soufre. Dans la présente acception, le terme "alkyle inférieur" désigne des groupes alkyle en C1 à Ca normaux ou ramifiés. Les composés répondant à la formule générale (I) sont notamment les suivants: (1) Fumarate de 5-{3-[2-(2,6-diméthoxyphénoxy)-éthylamino]- propionyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépine. (2) Fumarate de 5-{3-[2-( propionyl}-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépine. (3) Fumarate de 5-{3-[2-(2,6-diisopropylphénoxy>-éthylamino]- propionyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépine. -éthylamino]- propionyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l,5-benzothiazépine. (5) Fumarate de 5-{3-[2-(4-nitrophénylthio)-éthylamino]- propionyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépine. (6) Fumarate de 5-{3-[2-(3-aminophénoxy)-éthylamino]- propionyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l,5-benzothiazépine. (7) Fumarate de 5- proplonyl}-2,3,4,5-tétrahydro-l,5-benzothiazépine. propionyl}-2,3,4,5-tétrahydro-l,5-benzothiazépine. (9) Fumarate de 5-{3-[2-(2,4-dichlorophénoxy)-ethylamino]- propionyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépine. (10) Fumarate de 5-{3-[2-(4-méthylphénoxy)-ethylamino]- propionyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépine. (11) Fumarate de 5-{3-[2-(3-méthylphénoxy)-ethylamino]- propionyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l,5-benzothiazépine. (12) Fumarate de 5-{3-[2-(2,4,6-triméthylphénoxy)-éthylamino]- propionyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépine. (13) Fumarate de 5-{3-[2- propionyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépine. (14) Fumarate de 5-{3-t2-(2-nitrophénoxy)--thvlamino]- propionyl)-2,3,4,5-tétrahydro-l,5-benzothiazépine. (15) Fumarate de 5-{3-[2- propionyl}-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazepine. D'autre part, lorsque A est un atome d'halogène dans la formule 0-C- (CH2) 2-X + NH2-(CH2)2-X (II) (III) R., R2, R3 et X ayant les significations données précédemment. La réaction d'un composé de formule (II) avec un compose de formule (III) peut être conduite dans un solvant inerte tel que le benzène ou le toluène. On peut utiliser l'hydroxyde de sodium, le carbonate de potassium et l'éthylate de sodium, à côté de bases organiques telles que la triéthylamine, l'isopropylamine ou la pyridine. Une amine en excès (par exemple un biéquivalent) de composé (IIa) ou de compose (IIIb) peut être également utilisee. On peut obtenir le composé de formule en faisant réagir la 2,3,4,5tetrahydrobenzothiazépine, préparee suivant le procédé de H.J. Federsei (Tetrahedron Letter, 2L, 24290, 1980), avec un compose de formule (IV) ClCO(CH2)2A (IV) dans laquelle A a la signification donnée ci-dessus. Le composé (IiI) peut être préparé comme suit. Dans le cas o B est un atome d'halogene: R Br(CH2)2Cl 1 Ri 1R2> CI(CH2) 2-X R.R2 HXDansl a oEe unrp t-t R3 Dans le cas ou B est un groupement ptoluènesulfonyle; R 0 K2CO3 Ri A Toluene> O-(CH2) 2-X R2 R2+ Cl Tolulne R u-2,vy \Z$R3 CH3-C-S02C1 R _v R CH3- de formule (IIIb). RI ou R3) X-(CH2) 2 oNK RS03- '5 CH3 o R1 NH2-NH2'H20 RI R w X-(CH2)2-N R2 ' X-(CH2)2-NH2 > R2 R3 - R3-= O (IIIb) Le compose (I) ainsi obtenu peut être appliqué sous forme de base libre ou de sel d'addition d'acide, tel que le chlorhydrate, le lactate et le fumarate. Les composés de l'invention ont un effet vasodilatateur et sont utilisables comme agents antihypertenseurs. Les composés de l'invention peuvent être administres, tant par voie orale que parentérale, sous forme de comprimés, de capsules, de granules, de sirops, de suppositoires ez d'injections. Les doses à administrer sont variables, selon l'état et i'&ge des patients. Une posologie efficace du compose de la présente invention est comprise entre 100 mg et 150 mg pour des adultes, trois fois par jour. Les exemples qui suivent illustrent les données pharmacologiques et les procédés de préparation des composés actifs de l'invention. Expérience pharmacologique 1 Activité antagoniste de Ca-.- Les expériences sont conduites suivant la méthode de M. Ferrari (Arch. Intern. Pharmacodyn. 174, 223 invention et on obtient une courbe dose/réponse. A partir de ces deux courbes dose/reponse, la valeur de PA2 est calculee et PA2 est exprimé en tant qu'indice d'activité (tableau 1). Tableau 1 Composé n' Valeur de PAZ 1 6,09 4 6,99 7,01 7 6,61 8 6, 22 12 7,26 13 6,90 Expérience pharmacologique 2 L'activité de dilatation des artères coronaires que présentent les composés est estimée par la méthode de Rangendorf (Pfugers. Arch. Ges. Physiol. 52, 291, (1895)) en utilisant le coeur de cobaye isolé. Le maximum de débit sanguin augmenté dans les coronaires est examine pendant 2 mn et les résultats obtenus avec les composés essayés sont réunis dans le tableau 2. Tableau 2 Composé Concentration Débit sanguin augmente n ' 4 10 7,2 19,2 6 10 4,6 6,0 11 3 7,7 16,5 12 10 11,3 18,3 30 2,0 16 10 4,2 Expérience pharmacologique 3 L'activité antihypertensive des composes sur des rats a tension normale anesthésiés a eté testee d'après la methode de H. Sogabe [Hirobumi Sogabe, "Jikken Kouketsuatsushou nyuumon", p. 227 (Eikoudo 1968)]. Des rats Wistar males pesant 200-300 g ont été anesthesiés à l'uréthanre (1,2 g/kg i.v.). La pression sanguine a eété mesuree par un transducteur (Nihon Koden RT-5) reliée a la sonde insérée dans i'artère femorale. Les composes d'essai dans le serum physiologique (0, 1 ml/100 g de sang) ont eté injectés par la veinre fémoraie. L'activite ant.ihypertensive a emé détermlnee sur ia base de la PIM, s ). Le_ resultats sont présentes dans le tableau 3. Tableau 3 à Compose n' Act. antihypertensive:SMis) 3:,3 2, ? 4,2 9 8_.,5 3 _,59 7 9,3: Tcxicite aigue La toxicite a dgue des co-pzses de _a presente invention sur des souris par voie orale est la suivante 'tableau 4). Tableau 4 Composé n' DLso (mg/kg) 3 1498 374 Exemple de refrence.- 2-(2,6-diméthoxyphénoxy)-ethyiamine du composé voulu. S.M. (2) Chlorure de 2,6-dimethoxyphènoxyéthyle Une solution de 7,77 g de 2,6diméthoxyphénoxyethanoi dans 30 ml de pyridine a été refroidie et on y a ajouté 4,7 g de chlorure de thionyle sous agitation. Après 20 mn d'agitation, le mélange réactionnel a eté chauffé au bain de vapeur pendant 2 h. Après refroidissement, le mélange reactionnel a ete' évapore sous pression réduite. Le résidu a été extrait avec CHCl3, purifie par chromatographie sur gel de silice (éluant: EtOAc). On a obtenu 1,82 g du composé recherche. S.M. sm/e) 217(M+1>, 153(B.P..- (3) 2-(2,6-dimethoxyphenoxy)-ethylamine Un melange de 1,82 g du compose obtenu en (2) et de 1,7 g de phtalimide dans 25 ml de diméthylformamide a été chauffe (100'C) pendant 9 h. Après refroidissement, le précipite résultant a eété filtre et lave au diméthylformamide. Le filtrat et le liquide de lavage ont été réunis et le solvant a etc evapore sous pression reduite. Le résidu a eété dissous dans Le chloroforme et lave a l'eau salie, sèche (Na2SO4 et le szlvant a eéte évapore. On a ajouze de i'ether au résidu et orn a obte.nu 1,6 g de cristaux blancs.. Le 1-(2,6-dimethoxyphenoxyéthyi)-phtaiimide obtenu (1,6 gà a été dissous dans i'éthanol (30 ml) ez on y a ajoute de l'hydrate d'hydrazine (0,49 g). Apres maintien au reflux pendant i h, le mélange réactionnel a été refroidi et filtre, pour éliminer la matière insoluble. Le filtrat a éte évapore et le résidu a été épuisé avec une solution de HC1 a 5 %. L'extrait avec HC1 à 5 % a été rendu basique avec du carbonate de potassium et épuisé avec du chloroforme. L'extrait chloroformique a eté seche (Na2SO.) et évaporé. On a obtenu 1,0 g du compose voulu. S.M. (m/e) 196(M±l), 154 (B.P.). Exemple 1-.- Fumarate de 5-{2-[2,6-diméthoxyphénoxy)- éthylamino]-propionyl}-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazepine (Composé 1) (1) 5-{3-[2-(2,6-dimnthoxyphenoxy)-éthylamino]-propionyl}- 2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépine. Un mélange de 2-(2,6diméthoxyphénoxy)-éthylamine (0,44 g) et de 5-(3-chloropropionyl)-2,3,4,5-tetrahydro-l,5- benzothiazépine (0,282 g) dans le toluène (20 ml) a éte maintenu au reflux pendant 20 h. Après refroidissement, le précipité a éte éliminé par filtration et le filtrat a été concentre. Le residu a éte purifié par chromatographie sur gel de silice (eluant CHCi3: MeOH = 10: 1). On a obtenu 0,03 g du composé voulu. I.R. (cm-') 3430, 2950, 2850, 1650, 1610, 1500, 1490, 1450, 1420, 1300, 1250. (2) Fumarate Le compose obtenu de la manière décrite ci-dessus en (l_ a éte mis en réaction avez l'acide fumarique et on a obtenu le compose voulu. P.f. i5-ii7 C. I.R. (cm-') 3450, 2950, i710, 1650, 1610, 1500, 1480, 1450, 1420, 1300, 1260, 1170. Les composes définis ci-apres dans le tableau 5 ont ete obtenus de la même manière que dans l'exemple 1. 2609031 TABLEAU 5 OGC-(CH2)aNH(CIIa)z-xQ comp6sé RPropriétés No. physiques No.. OCH P-p.f. 151-153C 2 C* fumarate S.M.(u/e)446(M'- $OCH acide-fumarique) (CHO)2CH p.f-. 176-178tC 3 -2 * fumarate S.M.(m/e)440(W - (CH3)2, 2acide fumarique) p.f. 149-'150C 17 * fumarate S M (/e)400(M- C31 acide fumarique) "_E3 p.f. 139-140t 18 -S- * fumarate S.M.(m/e)a,86(M! - acide fumarique) xeXmple 2.- Fumarate de 5-{3-[2-(2,6-diméthylphénoxy)- éthylamino]-propionyl)-2,3,4;,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépine (Composé 4) (1) Tosylate de 2,6-diméthylphénoxyéthyle Une solution de 2,6diméthylphénoxyéthanol (0,5 g) dans la pyridine le composé voulu sous forme huileuse (0,50 g). I.R. (cmr') 2940, 1600, 1480, 1400, 1370, 1270, 1210, 1180, 1100, 1080, 1030, 930, 830, 780. S.M. (m/e) 320(MW), 199(B.P.). (2) Fumarate de 5-{3-[2-(2,6-diméthylphénoxy)-éthylamino]- propionyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépine (Composé 4) 0,5 g du composé obtenu de la manière décrite ci-dessus en benzothiazépine ont été dissous dans 20 ml de toluène et on y a ajouté 0, 07 g d'hydroxyde de sodium. Le mélange réactionnel a été maintenu au reflux pendant 7,5 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel a été lavé à l'eau et à l'eau salée, puis séché (Na2SO) et évaporé. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: CHCli). Le composé huileux (0,273 g) a été mis en réaction avec l'acide fumarique et on a obtenu le composé voulu, sous forme de cristaux blancs I.R. (cm-') 3450, 2950, 1705, 1650, 1580, 1470, 1440, 1280, 1260, 1200, 1160, 770, 640. S.X. (m/e) 383(M--1-acide fumarique), 249(B.P.). Les composés définis dans le tableau 6 ci-après ont été obtenus de la même manière que dans l'exemple 2. 260e031 TABLEAU 6. 2609031 o--c-(a,,amcCH),x- composé R3 P.f.. - fumantae 154.-155' b. ofua rate 150-152'C "" 2 À' fumarate 139-141'C 8 3 *Hs fuaara[e5 -115 9*fuarate 159--161'C C9 9 cD,0 cY À fucarate 159'-161'C !0 -O- -CH3 À fuuarate 158-159'C I1 *1fuarate 143-145C 12 - fumarate 181-183'C C13 * fumante 162-'-164'C xerpl _3.- Fumarate de 5-{3-[2-( propionyl)-2,3,4,5-tétrahydro-1,5-benzothiazépine (Composé 14). Un mélange de chlorure de 2-nitrophénoxyéthyle (0,26 g), de -(3aminopropionyl)-1,5-benzothiazépine (0,355 g) et de carbonate de potassium (0,210 g) dans le toluene (15 ml) a été maintenu au reflux pendant 16 h. Après refroidissement, on a obtenu le composé voulu (0,184 g) suivant le mode opérati re de l'exemple 1. P.f. 178-180'C. I.R. 1470, 1430, 1410, 1360, 1280, 1250, 1160, 1020, 970, 780, 750. S.M. (m/e) 402( Les composés definis dans le tableau 7 ci-apres ont éte obtenus de la même manière que dans l'exemple 1. TABLEAU 7. D-C -- * fumarate S. M (/e)372(M - NHz acide fumarique) 263(B.P.) p.f. 154-156C 16 -O--"-NO2 * fumarate s. n (/e)402(M - cide fumarique) 249(B.P.) Hxetmple 4.- Comprimés Composé 3 50 parties Lactose 30 parties Cellulose cristalline 56 parties Stéarate de calcium 4 parties Préparation Les ingrédients sont mélangés intimement les uns avec les autres et le mélange résultant est pressé en comprimés de 150 mg de façon classique. Exemple 5.- Capsules Des charges de capsules ayant la même composition que dans l'exemple 4 sont introduites de façon classique dans des capsules de gélatine de taille appropriée. Exemple.- Granules Composé 15 50 parties Lactose 80 parties Amidon de maïs 26 parties Méthylcellulose 4 parties Préparation Le mélange des ingredients - composé 15, lactose et amidon de maïs - est granule avec utilisation de solution de methylcellulose et seche pour former des granules. REVENDICATIONS 1.- Composé de formule RI O-C-(CH2)2NH(CH2)2X R2 [à N) R3 dans laquelle R1, R3 et Rs représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle inférieur, nitro, amine ou alkyloxy inférieur ou un atome d' halogène et X représente O ou S. 2.- Composé selon la revendication 1, dans lequel X est mis pour O. 3.- Composé selon la revendication 1, dans lequel X est mis pour S. 4.- Composé selon la revendication 2, dans lequel Ri, Rz et Rs représentent chacun un groupe alkyle inférieur ou un atome d'hydrogène. 5.- Composé selon la revendication 2, dans lequel Ri, R3 et R3 représentent chacun un groupe alcoxy inférieur. 6.- Composé selon la revendication 2, dans lequel R1, R3 et R3 représentent chacun un groupe nitro ou amino. 7.- Composé selon la revendication 2, dans lequel Ri, R3 et R3 représentent chacun un atome d'halogène. 8.- Composition thérapeutique pour lutter contre l'hypertension, comprenant un excipient pharmaceutiquement acceptable et, en tant qu'ingrédient actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 & 7 dans une quantité efficace pour lutter contre l'hypertension. 9.- Procédé de préparation d'un composé de formule RI O-C-(CH2)2NH(CH2)2X R2 R3 dans laquelle Ri, R et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène,un groupe -alkyle inférieur, nitro, amino ou alkyloxy inférieur ou un atome d'halogène et X représente O ou S, comprenant la mise en réaction d'un composé de formule O-C- (CHl2) 2-A N) s dans laquelle A est un groupe amino ou un atome d'halogène, avec un composé de formule B-(CH2)2-X - R3R2 dans laquelle B est un atome d'halogène, un groupe p- toluènesulfonyle ou amino, Ru, R2 et Ra ont les significations données ci-dessus.