FR 2601675 A1 19880122 FR 8610400 A 19860717 i La présente invention concerne de nouveaux dérivés du taxol de formule générale ok /%( 2' CH-R1 C.H.-CH-R b6 53'Hz OCOCH3 3' COC6H5 leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les 05 contiennent. Dans la formule générale (I), R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, l'un des symboles R1 ou R2 représente un radical hydroxy et l'autre représente un radical tertiobutoxycarbonylamino. La présente invention concerne également les formes stéréoisimères des produits de formule générale (I) et leurs mélanges. Le taxol, qui répond à la formule CH CO-O.Oc OH CH-OH C655CCH-NHCOC6H5 OCOC6H50OH présente, in vitro des propriétés remarquables comme promoteur de la 15 polymérisation de la tubuline et comme inhibiteur de la dépolymérisation des microtubules et, ce de fait, il constitue un agent antileucémique et antitumoral particulièrement intéressant. Du fait de la difficulté d'extraction du taxol à partir des écorces de tronc de différentes espèces de Taxus, il a été proposé de 20 préparer des dérivés analogues du taxol à partir de la desacétyl-10 baccatine III oui est extraite relativement facilement à partir des feuilles d'ifs. Cependant, les dérivés jusqu'à présent synthétisés 26 0 1675 ont montré une activité inférieure à celle du taxol [V. Senilh et coll., C.R. Acad. Sci., 299, série II, n 15, p. 1039-1043 (1984)]. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, que les produits de formule générale (I) 05 présentent une activité nettement supérieure à celle du taxol et, a fortiori, à celle des produits de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, l'un des symboles R1 ou R2 représente un radical hydroxy et l'autre représente un radical éthoxycarbonylamino. Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) peuvent Utre obtenus par action du sel de sodium du N-chlorocarbamate de tertiobutyle sur un produit de formule générale: R'0 O OCOOCH CC1 _oo-_ (III) CH,A OC OCH3 C6H5 OCOC6H5 dans laquelle R' représente un radical acétyle ou un radical trichloro-2, 2,2 éthoxycarbonyle, en opérant dans un solvant organique tel que l'acétonitrile en présence de nitrate d'argent et d'une solution tertiobutanolique de tétraoxyde d'osmium à une température comprise entre O et 40 C, suivi du remplacement par un atome 20 d'hydrogène du ou des groupements trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle du produit de formule générale: R'O OH COOCHOCC13 I CH-R H I OH C6H-CH-R OCOCH3 6- -2 (OCOC6H5 6 5 dans laquelle R', R1 et R2 sont définis comme précédemment au moyen de zinc en présence d'acide acétique à une température comprise entre et 60 C. L'action du sel de sodium du N-chlorocarbamate de tertio05 butyle sur un produit de formule générale (III) conduit au mélange des isomères des produits de formule générale (IV) dont les constituants peuvent être séparés par des méthodes physico-chimiques telles que la chromatographie. Le sel de sodium du N-chlorocarbamate de tertiobutyle peut 10 être préparé à partir du carbamate de tertiobutyle selon la méthode décrite dans J. Amer. Chem. Soc., 100, 3596 (1978). Le produit de formule générale (III) peut être obtenu par action du chlorure de cinnamoyle, éventuellement préparé in situ, sur le produit de formule générale: 15 - RIO 0CH OCOOCH CC13 O- (v) OCOCH3 6C0C6H5 dans laquelle R' est défini comme précédemment en opérant dans un solvant organique anhydre tel que le toluène en présence de cyanure d'argent à une température comprise entre 80 et 120 C. Le produit de formule générale (V) peut être obtenu par action du chloroformiate de trichloro-2,2,2 éthyle sur la baccatine III ou la desacétyl-10 baccatine III en opérant dans un solvant organique basique tel que la pyridine à une température comprise entre O et 50 C. La baccatine III et la desacétyl-10 baccatine III sont des produits naturels qui peuvent être extraits à partir des feuilles ou de l'écorce d'ifs (Taxus baccata-L). Les produits de formule générale (I), et en particulier ceux pour lesquels R représente un atome d'hydrogène, R1 représente 260 1675 un radical hydroxy et R2 représente un radical tertiobutoxycarbonylamino, présentent des activités. biologiques particulièrement intéressantes. In vitro, la mesure de l'activité biologique est effectuée 05 sur la tubuline extraite du cerveau de porc par la méthode de M.L. Shelanski et coll., Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A., 70, 765-768 (1973). L'étude de la dépolymérisation des microtubules en tubuline est effectuée selon la méthode de G. Chauvière et coll., C.R. Acad. Sci., 293, série II, 501-503 (1981). Dans cette étude, les produits 10 de formule générale (I) se sont montrés environ 2 fois plus actifs que le taxol. In vivo, les produits de formule générale (I) se sont montrés actifs chez la souris greffée par la leucémie L 1210 ou par la leucémie P 388 à des doses comprises entre 1 et 10 mg/kg par voie 15 intrapéritonéale. A doses égales équitoxiques, les produits de formule générale (I) ont montré une efficacité antitumorale supérieure à celle du taxol (temps de survie augmenté, animaux survivants à long terme). Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, 20 montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 On agite énergiquement pendant 5 minutes une solution de 0,5 g du sel de sodium du N-chlorocarbamate de tertiobutyle et de 1 g de nitrate d'argent dans 20 cm3 d'acétonitrile. On ajoute ensuite 25 0,2 cm3 d'une solution de têtraoxyde d'osmium dans l'alcool tertiobutylique (solution à 0,1 mole par litre), 2 g de produit de formule (III), dans laquelle R' représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, et 0,16 cm3 d'eau. Après 20 heures d'agitation à une température voisine de 20 C et à l'abri de la lumière, on ajoute 30 0,5 g de sel de sodium du N-chlorocarbamate de tertiobutyle, 0,1 cm3 de la solution de tétraoxyde d'osmium et 0,06 cm3 d'eau. Apres 48 heures d'agitation énergique, le mélange réactionnel est filtré sur célite. Le filtre est rincé par de l'acétonitrile et le filtrat est concentré à-sec. Le produit obtenu est purifié par chromatographie sur silice (silice Merck 7736) en éluant avec un mélange éther-hexane (50en volumes) et en opérant sous légère pression. On isole de cette manière 900 mg de produit de formule (III) n'ayant 05 pas réagi et les produits oxy-aminés qui sont purifiés et séparés par chromatographie sur couche épaisse (CCE) en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-méthanol (98-2 en volumes). On obtient ainsi: - 295 mg de produit de formule générale (IV) dans laquelle 10 R' représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, R1 représente un radical hydroxy et R2 représente un radical tertiobutoxycarbonylamino (2'R, 3'S) dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire: [a]D = -38,4 (c = 1, chloroforme) 15 spectre ultra-violet: X max = 231 nm (15150) X max = 275 nm (1200) X max = 283 nm (1035) - spectre infra-rouge: principales bandes d'absorption caractéris-1 tiques à 3580, 3440, 2960, 1770 et 1730 cm - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (CDC13; 400 MHz; déplacements en ppm): 1,21 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,36 (s, 9H); 1,86 (s, 3H); 1,96 (s, 3H) ; 2,39 (s, 3H); 2,62 (m, 1H); 3,90 (d, J = 7, 1H); 4,17 et 4,32 (2d, J = 9, 2H); 4,63 (d, J = 3, 1H); 4,59 et 4,90 (2d, J = 12, 2H); 4,77 (s, 2H); 4,96 (d, J = 9, 25 1H); 5,27 (dd, J = 9 et J = 3, 1H); 5,42 (d, J = 9, 1H) ; 5,55 (m, 1H); 5,69 (d, J = 7, 1H); 6,21 (t, J = 9, IH); 6,23 (s, 1H); 7, 39 (5H); 7,51, 7,62 et 8,09 (5H). - 250 mg de produit de formule générale (IV) dans laquelle R' représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, R1 repré30 sente un radical hydroxy et R2 représente un radical tertiobutoxycarbonylamino (2'S, 3'R) dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire: ta]3 = _ 43,50 (c = 1, chloroforme) - spectre ultra-violet: max = 231 nm (15300) X max = 275 nm (1035) 26 0 1675 - À max = 283 nm (905) - spectre infra-rouge: bandes d'absorption caractéristiques à 3400, -1 3000, 1770 et 1730 cm - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (CDC13, 05 400 MHz, déplacements en ppm): 1,18 (s, 3H); 1,23 (s, 3H); 1,40 (s, 9H); 1,86 (s, 3H); 2,08 (s, 3H); 2, 24 (s, 3H); 2,64 (m, 1H); 3,98 (d, J = 7, 1H); 4,17 et 4,32 (d, J - 9, 2H) ; 4,48 (d, J = 3, 1H); 4,60 et 4,92 (2d, J = 12, 2H); 4,78 (s, 2H); 4,97 (d, J = 9, 1H); 5,22 (dd, J = 9 et J = 3, 1H); 5,32 (d, J = 9, 1H); 5,58 (m, 10 1H); 5,70 (d, J = 7, 1H); 6,07 (t, J = 9, 1H); 6,27 (s, 1H); 7,33-7,45 (5H); 7,48, 7,61 et 8,04 (5H). - 250 mg de produit de formule générale (IV) dans laquelle R' représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, R1 représente un radical tertiobutoxycarbonylamino et R2 représente un 15 radical hydroxy (2'R, 3'S) dont les caractéristiques sont les suivantes: - pouvoir rotatoire [a] 3 = _37,8 (c = 1, chloroforme) -- spectre ultra-violet: X max = 231 nm (14500)À max = 274 nm (1730) X max = 282 nm (1520) - spectre infra-rouge: bandes d'absorption caractéristiques à 3590, -1 3440, 3000, 1770 et 1730 cm - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (CDCl3, 400 MHz, déplacements en ppm): 1,20 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,37 25 (s, 9H); 1,87 (s, 3H); 2,02 (s, 3H); 2,42 (s, 3H); 2,64 (m, 1H); 3,96 (d, J 7, 1H); 4, 19 et 4,32 (2d, J = 9, 2H); 4,59 (d large, J = 12, 2H); 4,78 (s, 2H); 4, 91 (d, J = 12, 1H); 5,00 (d, J = 9, 1H); 5,40 (s, 1H); 5,51 (d, J = 9, 1H) ; 5,58 (m, 1H); 5,69 (d, J = 7, 1H); 6,25 (s, 1H); 6,31 (t, J = 9, 1H); 7, 36, 7,40 et 7,46 (5H); 7,48, 7,68 et 8,06 (5H). - et 180 mg de produit de formule générale (IV) dans laquelle R' représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, R1 représente un radical tertiobutoxycarbonylamino et R2 représente un radical hydroxy (2'S, 3'R) dont les caractéristiques sont les 35 suivantes: - pouvoir rotatoire: [a] = -32 (c = 1, chloroforme) 260 1675 - spectre ultra-violet: À max = 231 nm (14900) À max = 275 nm (1180) À max = 282 nm (1050) - spectre infra-rouge: bandes d'absorption caractéristiques à 3600, -1 3440, 3000, 1770 et 1730 cm - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (CDCl3, 400 MHz, déplacements en ppm): 1,18 (s, 3H); 1,27 (s, 3H); 1,38 (s, 9H); 1,89 (s, 3H); 2,02 (s, 3H) ; 2,32 (s, 3H); 2,62 (m, 1H); 3,87 (d, J = 7, 1H); 4,15 et 4,32 (2d, J 9, 2H); 4,60 (d large, 10 J = 12, 2H); 4,77 (s, 2H); 4,91 (d, J - 12, 1H); 4,96 (d, J - 9, 1H); 5,16 (d, J = 3, 1H); 5,34 (d, J = 9, 1H); 5,57 (m, 1H); 5,67 (d, J = 7, 1H); 6,16 (t, J = 9, 1H); 6,23 (s, 1H); 7,39 (5H); 7,53, 7,66 et 8,07 (5H). A une solution de 150 mg de produit de formule générale 15 (IV) dans laquelle R' représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, R1 représente un radical hydroxy et R2 représente un radical tertiobutoxycarbonylamino (2'R, 3'S) dans 5 cm3 d'acide acétique, on ajoute 150 mg de zinc en poudre. Le mélange réactionnel est agité pendant 2 heures à 50 C puis il est filtré et concentré à 20 sec. On reprend le résidu par de l'eau puis on extrait à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec et le résidu est purifié par chromatographie en couche épaisse en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-méthanol (97-3 en volumes). On obtient ainsi 94 mg de produit de formule générale (I) 25 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, R1 représente un radical hydroxy et R2 représente un radical tertiobutoxycarbonylamino (2'R, 3'S) dont les caractéristiques sont les suivantes 23 - pouvoir rotatoire: [a]D = -36 (c = 0,74; éthanol) - spectre ultra-violet: X max = 230 nm (14800) 30 À max = 275 nm (1730) À max = 283 nm (1670) - spectre infra-rouge: principales bandes d'absorption caractéristiques à 3590, 3440, 140-1 tiques à 3590, 3440, 1740-1700 cm 26 0 1675 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (CDC13, 400 MHz, déplacements en ppm): 1,12 (s, 3H); 1,24 (s, 3H); 1,35 (s, 9H); 1,77 (s, 3H); 1,87 (s, 3H); 2,28 (m, 2H); 2,37 (s, 3H); 2,58 (m, 1H); 3,91 (d, J = 7, 1H); 4,19 et 4,32 (2d, J = 9, 2H); 05 4,26 (m, 1H); 4,62 (d, J - 2, 1H) ; 4,94 (d, J = 9, IH); 5,22 (s, 1H); 5,26 (dd, J = 9 et J = 2, 1H); 5,46 (d, J 9, 1H); 5,68 (d, J - 7, 1H); 6,22 (t, J = 9, 1H); 7,38 (5H); 7,50, 7,60 et 8,12 (51). - spectre de masse (FAB) m/z: 808 (MH+), 790, 752, 734, 708, 690, 10 527, 509, 449, 405, 387, 345, 327, 282, 226, 185. Le produit de formule générale (III), dans laquelle R' Teprésente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, peut être préparé de la manière suivante: A une solution de 9,84 g d'acide cinnamique (66,5 m.moles) 15 dans 150 cm3 de toluène anhydre, on ajoute 11,92 cm3 de chlorure b d'oxalyle. Le mélange réactionnel est agité pendant 1 heure à 60 C puis on élimine le chlorure d'oxalyle en excès par distillation. Le chlorure de cinnamoyle obtenu est repris par 300 cm3 de toluène anhydre puis on ajoute 12 g du produit de formule générale (V) dans 20 laquelle R' représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle et 7,9 g de cyanure d'argent. Le mélange réactionnel est chauffé pendant 10 heures à 110 C sous agitation énergique. Après refroidissement, le mélange réactionnel est filtré et le précipité est rincé par de l'acétate d'éthyle. Les filtrats réunis sont versés dans de l'eau 25 glacée. On extrait par de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont concentrées à sec puis reprises par 200 cm3 d'éther. Dans cette solution on fait passer un courant d'ammoniac jusqu'à précipitation du cinnamate d'ammonium formé. Après filtration la solution éthérée est concentrée et le résidu est chromatographie sur 30 silice (silice Merck 7736) en éluant avec du chlorure de méthylène sous pression. On obtient ainsi avec un rendement de 55 %, 7,6 g du produit de formule générale (III) dans laquelle R' représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle dont les caractéristiques sont les suivantes: - [a]D = 56 (C = 0,567; chloroforme) - spectre ultra-violet:X max = 217 nm (26800) max = 222 nm (26900) X max = 232 nm (16100) À max = 276 nm (23600) X max = 283 nm (24400) - spectre infra-rouge: principales bandes d'absorption - 1 caractéristiques à 3420, 1760, 1725, 1710 et 1635 cm - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (CDCl3; déplacements en ppm): 5, 73 (d, J = 7, C2H); 3,99 (d, J = 7, C3H); ,02 (d, J = 9, C5H); 1,88 et 2, 68 (m, 2 x C6H); 5,62 (m, C7H); 6,30 (s, C10H); 6,21 (t, J = 8, C13H); 2, 48 (m, C14H2); 1,29 (s, C16H3 1,23 (s, C17H3); 2,16 (s, C18H3); 1,88 (s, C19H3); 4,20 et 4,34 (d, J = 9, 2 x C20H); 2,31 (acétate); 7,45, 7,60 et 8,07 15 (benzoate); 6,53 (d, J = 16, C2,H); 7,89 (d, J = 16, C3,H); 7,45 (4H); 7,60 (1H); 4,62 à 4,93 (d, J = 12); 4,79 (s, 2H) - spectre de masse (ionisation chimique) m/z 1023 (MH), 1005, 831, 813, 683, 665, 491, 431, 369, 309, 291, 149, 131, 123. Le produit de formule générale (V) dans laquelle R' repré20 sente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle peut être préparé de la manière suivante: Une solution de 30 g de desacetyl-10 baccatine III (55 m.moles) dans 480 cm3 de pyridine anhydre est refroidie à 3 C sous atmosphère d'argon. On ajoute, en 3 minutes, 25,5 cm3 de chloro25 formiate de trichloro-2,2,2 éthyle (184 m.moles). Le mélange réactionnel est agité pendant 3 minutes à 20 C puis pendant 6 minutes à 28 C. La solution est ensuite refroidie au moyen d'un bain de glace puis elle est versée rapidement dans 1 litre d'eau glacée. La phase aqueuse est extraite en 3 fois par 1 litre au total de chlorure de 30 méthylène. Apres concentration, la pyridine est éliminée par épuisement au moyen de dichloro-1,2 éthane. Le produit brut obtenu (61,9 g) est purifié par chromatographie sur 1,2 kg de silice (silice Merck 7736) en éluant avec un mélange chlorure de méthylène-méthanol (99-1 en volumes). On obtient ainsi, avec un rendement de 93 %, 45,6 g du produit de formule générale (V) dans laquelle R' représente un. radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle dont les caractéristiques sont les suivantes: - point de fusion: 233-234 C - pouvoir rotatoire: [a]D = _58 (C = 0,465; chlo'oforme) - spectre ultra-violet: X max = 232 nm (19000) À max = 276 nm (990) À max = 283 nm (810) - spectre infra-rouge: bandes d'absorption caractéristiques à 3420, -1 1765, 1730 et 1720 cm - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (CDCl3, déplacements en ppm): 1,12 (s, 3H); 1,16 (s, 3H); 1,85 (s, 3H); 2,16 (s, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,30 (m, 2H); 2,05 et 2,65 (2m, 2H); 4,00 15 (d, J = 7, 1H); 4, 18 et 4,35 (2d, J = 9, 2H);4, 63 et 4,92 (2d, J = 12, 2H); 4,76 et 4,80 (2d, J = 12, 2H); 4,92 (t, J = 9, 1H); 5,00 (d, J 9, 1H); 5,61 (m, 1H); 5,66 (d, J = 7, 1H); 6,30 (s, 1H); 7,50, 7,64 et 8,13 (2t et ld, J = 7, 5H) - spectre de masse (ionisation chimique) m/z 893 (MHi), 875, 701, 20 683, 579, 387, 327, 309, 123. La desacétyl-10 baccatine III peut âtre obtenue de la manière suivante: Des feuilles non séchées de Taxus baccata L (100 kg) sont broyées puis mises en percolation accélérée en tournaire avec de 25 l'alcool à 95 (dont le taux réel en alcool passe à 80-85 du fait de l'eau contenue dans les feuilles). La première macération est effectuée avec 300 litres d'alcool et les macérations suivantes (4 fois 200 litres) sont effectuées avec de l'alcool récupéré par distillation et dont le degré alcoolique est maintenu à 85 . Chaque 30 percolation dure 10 heures à une température voisine de 20 C. Le brassage est assuré par circulation de solvant au moyen d'une pompe. L'extrait, qui n'est pas évaporé à sec, reste en milieu aqueux (20 litres) sous forme d'une suspension solide. On reprend par du chlorure de méthylène (9 extractions avec un total de 100 litres 35 de chlorure de méthylène) et on épuise la phase aqueuse par 60 litres d'acétate d'éthyle. Le poids de l'extrait sec, déterminé à partir d'une, partie aliquote, est de 2,3 kg. La solution organique obtenue est déposée, par portions de 2 kg, sur de la silice (zéosil: 8 kg / celite: 8,3 kg) contenue dans une colonne de 1, 5 m de hauteur et de 24 cm de diamètre. On élue avec du chlorure de méthylène avec un débit de 8 à 9 litres/haure. On sépare ainsi 3 fractions: la première (300 litres) fournit 1,74 kg d'extrait sec, la seconde (170 litres) fournit 390 g d'extrait sec et la troisième (130 litres) fournit 20 g d'extrait 10 sec. La seconde fraction (390 g), qui contient essentiellement la desacétyl-10 baccatine III, est à nouveau chromatographiée dans les mêmes conditions. On obtient ainsi 4 fractions dont la plus intéressante (154 g) conduit après concentration et digestion dans le 15 chlorure de méthylène à 22 g de desacétyl-10 baccatine III pure. Les eaux-mères (132 g), purifiées par chromatographie sur silice, fournissent 8 g de desacétyl-10 baccatine III. Le rendement total est de 300 mg de desacétyl-10 baccatine III par kg de feuilles. EXEMPLE 2 En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir du produit de formule générale (IV) dans laquelle R' représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, R1 représente un radical hydroxy et R2 représente un radical tertiobutoxycarbonylamino (2'S, 3'R), on 25 obtient le produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, R1 représente un radical hydroxy et R2 représente un radical tertiobutoxycarbonylamino (2'S, 3'R) dont les caractéristiques sont les suivantes: 23 - pouvoir rotatoire: [aD3 = -29o (c = 0,69; éthanol) 30 spectre ultra-violet: X max = 229 nm (14700) X max = 275 nm (2350) X max = 282 nm (2280) - spectre infra-rouge: bandes d'absorption caractéristiques à 3580, -1 3440, 1740, 1700 cm - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (CDC13-CD30 OD, 400 MHz, déplacements en ppm):1,14 (s, 3H); 1,20 (s, 3H); 1,40 (s, 9H); 1,75 (s, 3H); 1,97 (s, 3H); 2,27 (s, 3H); 2,53 (m, 1H); 3,90 (d, J = 7, 1H); 4,22 et 4,31 (2d, J = 9, 2H); 4,24 (m, 1H); 05 4,50 (d, J = 2, 1H); 5,01 (d, J = 9, 1H); 5,19 (d, J = 2, 1H); ,32 (s, 1H); 5,67 (d, J = 7, 1H); 6,17 (t, J = 9, 1H); 7,26-7, 45 (5H); 7,48, 7,62 et 8,07 (5H) - spectre de masse (FAB) m/z: 808 (MH), 752, 734, 690, 527, 509, 449, 405, 387, 345, 327, 299, 266 et 185. EXEMPLE 3 En opérant comme à l'exemple 1, mais à partir du produit de formule générale (IV) dans laquelle R' représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, R1 représente un radical tertiobutoxycarbonylamino et R2 représente un radical hydroxy (2'R, 3'S), on obtient 15 le produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, R1 représente un radical tertiobutoxycarbonylamino et R2 représente un radical hydrcxy (2'R, 3'S) dont les caractéristiques sont les suivantes: pouvoir rotatoire: [] = _29o (c = 0,47; éthanol) - spectre ultra-violet: À max = 229 nm (16300) A max = 274 nm (2570) À max = 282 nm (2380) - spectre infra-rouge: principales bandes d'absorption caractéris-1 tiques à 3590, 3440, 2990, 1740-1700 cm - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (CDCl1, 400 MHz, déplacements en ppm): 1,12 (s, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,35 (s, 9H); 1,77 (s, 3H); 1,91 (s, 3H); 2,27 (m, 2H); 2, 38 (s, 3H); 2,59 (m, 1H); 3,76 (d, J = 7, 1H); 4,19 et 4,31 (2d, J = 9, 2H)'; 4,25.'m, 1H); 4,58 (dd, J = 9 et J = 2, 1H); 4,97 (d, J = 9, 1H); 30 5,22 (s, 1H); 5,35 (d, J = 2, 1H); 5,48 (d, J = 9, 1H); 5,67 (d, J = 7, 1H); 6,26 (t, J = 9, 1H); 7,35, 7,40 et 7,46 (5H); 7,49, 7,62 et 8,07 (5H) + - spectre de masse (FAB) m/z: 808 (MH), 790, 752, 734, 708, 527, 509, 449, 405, 387, 345, 327, 28-. 226 et 185. EXEMPLE 4 En opérant comme dans l'exemple I, mais à partir du produit de formule générale (IV) dans laquelle R' représente un radical trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, R1 représente un radical tertio05 butoxycarbonylamino et R2 représente un radical hydroxy (2'S, 3'R), on obtient le produit de formule générale (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, R1 représente un radical tertiobutoxycarbonylamino et R2 représente un radical hydroxy (2'S, 3'R) dont les caractéristiques sont les suivantes: 23 - pouvoir rotatoire: [a]3 = _33o (c = 0,81; éthanol) - spectre ultraviolet: À max = 230 nm (14250) X max = 275 nm (1380) Xmax = 282 nm (1270) - spectre infra-rouge: bandes d'absorption caractéristiques à 3580, -1 3440, 2900, 1740-1700 cm 1 - spectre de résonance magnétique nucléaire du proton (CDCl3, 400 MHz, déplacements en ppm): 1,12 (s, 3H); 1,22 (s, 3H); 1,36 (s, 9H); 1,72 (s, 3H); 1,94 (s, 3H); 2,32 (s, 3H); 2,51 (m, 1H); 3, 85 (d, J = 7, 1H); 4,20 et 4,29 (2d, J = 9, 2H); 4,22 (m, 1H); 2' 4,58 (dd, J = 2 et J = 9, 1H); 4,97 (d, J = 9, 1H); 5,14 (d, J = 2, !H); 5,22 (s, 1H); 5,65 (d, J = 7, 1H); 5,81 (d, J = 9, 1H); 6,17 (t, J = 9, 1H); 7, 37 (5H); 7,50, 7,63 et 8,07 (5H) - spectre de masse (FAB) m/z: 808 (MHi), 752, 740, 708, 690, 549, 527, 509, 449, 405, 387, 345, 327, 299, 226 et 185. La présente invention comprend également les compositions pharmaceutiques contenant les produits de formule générale (I) en association avec tout autre produit pharmaceutiquement- acceptable qu'il soit inerte ou physiologiquement actif. Ces compositions peuvent être présentées sous toute forme Y3 appropriée à la voie d'administration prévue. La voie parentérale est la voie d'administration préférentielle et notamment la voie intraveineuse. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, les huiles végétales, 05 en particulier l'huile d'olive, et les esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également comprendre des adjuvants en particulier des agents mouillants, émulsifiants ou dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, 10 en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent être également sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes ou dispersées dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les produits de formule générale (I) sont plus particuliè15 rement utilises dans le traitement des leucémies aigUes et des tumeurs solides à des doses journalières généralement comprises entre 1 et 2 mg/kg par voie intraveineuse pour un adulte. L'exemple suivant, donné à titre non limitatif, illustre une composition selon l'invention. EXEMPLE On dissout 40 mg du produit obtenu à l'exemple 1 dans 1 cm3 d'Emulphor EL 620 et 1 cm3 d'éthanol puis la solution est diluée par addition de 18 cm3 de sérum physiologique. La composition est administrée par introduction dans une 25 perfusion d'un soluté physiologique pendant 1 heure. 260 1 675 REVENDICATIONS 1 - Nouveau dérivé du taxol de formule générale: OR_ 0HO CO-O---. CH-R1 H C6H5-CH-R 1 OCOCH 6 5 2 I 3 uvu6n5 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical acétyle, l'un des symboles RI ou R2 représente un radical hydroxy et l'autre représente un radical tertiobutoxycarbonylamino, ainsi que ses formes stéréoisomères et leurs mélanges. 2 - Procédé de préparation d'un nouveau dérivé du taxol selon la revendication i caractérisé en ce que l'on fait agir le sel de sodium eu N-chlorocarbamate de tertiobutyle sur un produit de formule générale R'O 0 OC O CH2CC,3 OH H 2 z OCOCH C6E5 OCOC6H5 dans laquelle R' représente un radical acétyle ou trichloro-2,2,2 éthoxycarbonyle, dans un solvant organique tel que l'acétonitrile en présence de nrtrate d'argent et d'une solution tertiobutanolique de tétraoxyde d'osmium une température comprise entre 0 et 40 C, puis remplace par un atome d'hydrogène le ou les groupements trichloro2,2,2 éthoxycarbonyle du produit de formule générale: R'O 0 OCOOCH2 CC13 COO.. -. CH-R1 C H -CH-R2 OCOCH3 6 5 2 OCOC6H5 dans laquelle R' est défini comme ci-dessus et R1 et R2 sont définis comme dans la revendication 1, au moyen de zinc en présence d'acide 05 acétique à une température comprise entre 30 et 60 C, et isole le produit obtenu. 3 - Composition-pharmaceutique caractérisée en ce qu'elle contient une quantité suffisante d'un produit selon la revendication 1 en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants 10 pharmaceutiquement acceptables, inertes ou pharmacologiquement actifs.