FR 2598412 A1 19871113 FR 8603537 A 19860312 i NOUVEAUX DERIVES DE DIARYLCETONES ET LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES CONTENANT L'invention est relative à de nouveaux composés, dérivés de diarylcétones, notamment de benzophénones, et de leurs isostères, ainsi qu'à leurs sels correspondants. L'invention est également relative à un procédé 10 de préparation de ces composés. L'invention est également relative à de nouveaux médicaments contenant, à titre de principe actif, ces nouveaux composés, ainsi que leurs sels avec des acides ou des bases organiques ou minéraux physiologiquement 15 acceptables. On désigne par médicaments, toute composition pharmaceutique contenant, en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable, l'un au moins des composés chimiques définis ci-après. On rappelle que les anti-inflammatoires actuellement connus et utilisés agissent: - soit en inhibant la biosynthèse de l'acide arachidonique au niveau de la phospholipase A2; ce sont les corticoïdes antiinflammatoires (cortisones et 25 dérivés) dont les effets secondaires limitent l'emploi - soit en inhibant la biosynthèse des prostaglandines, au niveau de la cyclooxygénase; ce sont les anti-inflammatoires non stéroidiens. Parmi les anti-inflammatoires non stéroidiens, 30 on peut citer les dérivés salicylés, tels que l'aspirine, pyrazolés tels que la phénylbutazone, les acides arylalcanoiques, tels que les profaènes et les dérivés indoliques, tels que l'indométhacine. Ces anti-inflammatoires peuvent entraîner des 35 effets secondaires indésirables, notamment des gastralgies, des nausées ou vomissements et de ce fait ne peuvent pas être utilisés dans le cas d'ulcère gastrique ou duodénal. Par ailleurs, ils présentent d'autres effets secondaires associés à l'inhibition de la synthèse des 5 prostaglandines, et qui peuvent se révéler notamment par des phénomènes allergiques du type asthme ou urticaire. Or, dans les phénomènes d'inflammation, lntervient une autre classe de médiateurs, les leucotriènes, qui sont des métabolites de l'acide arachidonique. Les leucotriènes sont des médiateurs puissants qui interviennent dans de nombreuses pathologies lnflammatoires, cardio-vasculaires, allergiques, cutanées ou asthmatiques. L'invention a pour objet de proposer de nouveaux composes susceptibles d'entrer dans la préparation de 15 mPs médicaments présentant notamment des propriétés antiinflammatoires. Un aspect avantageux de l'invention est de proposer de nouveaux composes qui n'interviennent pas dans 20 la voie cyclooxygenase au cours de la biosynthèse des prostaglandines. L'un des aspects de l'invention est de proposer de nouveaux composes entrant dans la préparation de médicaments susceptibles de traiter notamment les phéno25 mènes inflammatoires, sans agir sur la biosynthèse des prostaglandines au niveau plaquettaire et dénués d'effets secondaires gastriques. Un aspect avantageux de l'invention est de proposer de nouveaux composés qui sont actifs sur la bio30 synthèse des leucotriènes. L'un des aspects de l'invention est de proposer de nouveaux composés qui inhibent la biosynthèse des leucotriènes, plus particulièrement des leucotrièlnes B4 (LTB4), impliqués dans les processus inflammatoires, et 35 produits par les leucocytes polymorpho- nucléaires. Un autre aspect de l'invention est de proposer de nouveaux composés entrant dans la préparation de médicaments susceptibles de traiter les pathologies o interviennent les leucotriènes, telles que les affec5 tions allergiques,notamment cutanées et asthmatiques, et les troubles cardio-vasculaires, ou des états inflammatoires. En particulier, l'invention propose de nouveaux 10 composés entrant dans la constitution de médicaments qui presentent des propriétés antiinflammatoires efficaces et qui ont un indice thérapeutique ameliore. Un des aspects de l'invention est de fournir une nouvelle famille de medicaments anti-inflammatoires qui peuvent inhiber sélectivement la biosynthèse des leucotrienes. L'invention a pour objet de nouveaux dérives de diarylcetones e: de leurs Lsosteres répondant à la formule I. (R RLO02-N-T?-(CH2)n-X (CH2)m 3 0 = C R Z S02-N-a-(CH2)n-X-(CH2)m-y R' -. q (I) dans laquelle: - Z représente ou R 2(v) - R1 représente Cl, F, Br, NO2, NH2, CF3, un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, notamment méthyle ou éthyle, un radical alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, acétamido ou benzamido, - R2 représente C1, F, Br, NO2, NH2, CF3, un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, notamment méthyle ou éthyle, un radical alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, acétamido ou benzamido, - R représente H ou un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, - R' représente H ou un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, - X représente (CH2)r, r valant O ou 1, CH = CH, 15 / OH - C - C -, ou - CH - CH2, - Y représente -COOH, - COOR3, R3 représentant un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, 20 /R4 - CON R4et R5 représentant H ou un R5 radical alcoyle de 1 à 4 atomes R5 de carbone, N - N \ ||. - C =- N. N - N H -,N - N.. - C, - C representant un \ N N, cycle non aromatique a 5 ou 6 chainons, dans lequel les 2 ou 3 atomes qui entrent dans le cycle sont des atomes de carbone et/ou d'oxygène et/ou d'azote, 35 NH2, NHR6, NR6R7, R6 et R7 représentant un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou susceptible de former avec l'atome d'azote une amine cyclisée non aromatique telle que la mor5 pholine, la pipéridine, la pyrrolidine, - sous réserve que lorsque Y représente - NH2, X soit différent de /0\ - C - C i l - u est un nombre entier de 0 à 2 - v est un nombre entier de 0 à 2 p vaut 0 ou 1 - q vaut O ou 1, p + q étant égal ou supérieur à 1 - n est un nombre entier variant de 0 à 10 - m est un nombre entier variant de 0 à 10 - le nombre total d'atomes de carbone de la chaine -CH-(CH2)n-X-(CH2)m-Y variant de 2 à 20. Ce groupe de composés répondant à la formule I 20 sera dans la suite désigné par groupe G1. L'invention vise également les isomeres cis et trans de ces composés, lorsque X représente CH = CH, ainsi que les isomères optiques, lorsque CH ou X R' comporte un atome de carbone asymétrique, ainsi que les racémiques correspondants et les diastéroisomères lorsque CH et X comportent chacun un atome de carbone ! R' asymétrique. Parmi le groupe G1, un groupe préféré de composés est constitué de ceux dans lesquels Z représente (R2)v R2 et v ayant les significations indiquées ci-dessus. Ces composés répondent à la formule II suivante: -5 (R1)u R. i O-N-OCH-(2) n-X- (CI2)m-Y FSO -N--C.I-(CH)-X-(CH) -Y L2 R' 2n 2m q (R2)V (II) dans laquelle R, R', R1, R2, X, Y, m, n. p, q, u, et v ont les significations indiquées à propos de la formule 20 Ces composes constituent le groupe G2. Parmi le groupe G2, un groupe avantageux de composes de l'invention est constitué par ceux de formule II dans laquelle Y représente -COOH ou COOR3, 25 R3 représentant un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone. Ce groupe sera dans la suite désigné par G3. Parmi le groupe G2, un autre groupe avantageux de composés de l'invention est constitué par ceux de formule II dans laquelle Y représente NH2, NHR6, NR6R7, 30 R6 et R7 représentant un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou susceptible de former avec l'atome d'azote une amine cyclisée non aromatique telle que la morpholine, la pipéridine, la pyrrolidine, sous réserve que lorsque Y représente - NH2, X 35 soit différent de z\ - C- CI I Ce groupe sera par la suite désigné par G4. Parmi le groupe G2, un groupe avantageux de composés de l'invention est constitué par ceux dans lesquels p + q vaut 1, c'est à dire des composés ne comportant qu'une chaîne; dans le cas o p = 1; ces composés répondent à la formule III suivante: (R)R 1I R1 SO '2-_-C-(CH2n-X-(CH2 m-Y R' C= O (R2)v (III) dans laquelle R1, R2, R, R', n, m, u et v ont les signi20 fications indiquées à propos de la formule I. Ce groupe sera dans la suite désigné par G5. Parmi le groupe G5, un groupe avantageux de composés de l'invention est constitué par ceux dans lesquels - u + v est égal ou supérieur à 1 - le nombre total d'atomes de carbone de la chaine - CH-(CH2) n-X-(CH2)m-Y est égal ou supérieur à 5. Ce groupe sera dans la suite désigné par G5bis. Parmi le groupe G2, un groupe avantageux de 30 composés de l'invention est constitué par ceux dans lesquels - p= -q= 1 - u + v est égal ou supérieur à 135 - le nombre total d'atomes de carbone des chaines - CH-(CH2)n-X-(CH2)m-Y est égal ou supérieur à 5. I Ces composés répondent à la formule IV suivante: Rl(u) R SO 2- iR-(CH2) n-X- (CH2) m-Y R ' (R2)v R SO2--CH-(CH 2) n-X-(CH2)m-Y 2 2R' n R ' (IV) dans laquelle R1, R2, R, R', u, v, n, m ont les significations indiquées à propos de la formule I. Ce groupe sera désigné par G6. Des composés particulièrement avantageux de l'invention répondent aux formules suivantes: Cl C1 SO2-NH- (CH2) 10C Cl 15 Parmi le groupe G1, un groupe avantageux de composés de l'invention est constitué par ceux dans lesquels: - Z représente I - Y represente COOH, -COOR3, R3 representant un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone - p = 1, q = O. Ces composes repondent à la formule V suivante: (R1R ( R) U SO2- N-CH-(CH2)n-X-(CH2)M-Y C =0 S () (V) dans laquelle R1, R, R', X, u, m, n ont les signif20 lcations indiquées a propos de la formule I. Ce groupe sera par la suite désigné par G7. / PREPARATION DES Pour préparer peut faire réagir un chlorure de formule: COMPOSES DE L'INVENTION les composés de l'invention, on sulfohalogénure, notamment sulfo- (A S02Ci C = O z dans laquelle: - A a les significations indiquées pour R1, à l'exception de NH2, c'est à dire A représente Cl, F, Br, 15 NO2, CF3, un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, notamment méthyle ou éthyle, un radical alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, acétamido ou benzamido, et en particulier Cl, ou NO2, - Z represente: -Il ou s3 B V B(v) - B a les significations indiquées pour R2, a l'exception de NH2, c'est à dire B représente Cl, F, Br, NO2, CF3, un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, notamment méthyle ou éthyle, un radical alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, acetamido ou benzamido et de préfé30 rence Ci, ou NO2, - u représente un nombre entier de O à 2, - v représente un nombre entier de O à 2, ou un disulfohalogénure, notamment disulfochlorure de formule 1 1 ( An) SO2C1 C =O Z - S02Cl dans laquelle A, u, Z ont les significations indiquées ci-dessus; sur un ou deux composés de formule: R NH - CH (CH2)n - X - (CH2)m R' dans laquelle: - R représente H, un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, - R' représente H ou un radical alcoyle de 1 a 4 atomes de carbone, - n est un nombre entier variant de O à 10 20 - m est un nombre entier variant de O à 10 - le nombre total d'atomes de carbone de la chaine CH-(CH2)n-X-(CH2) m-Y varie de 2 à 20 - Y représente -COOH, -COOR3, R3 représentant un radical alcoyle de 1 a 4 atomes de carbone, 25 R /R4 - CON, R4 et R5 représentant H ou un R5 R 5 radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, N - N -ct il -C EN. N - N H H N, ó//'. - C ' \N ' B7N - C, representant un cycle non aromatique à 5 ou 6 chainons, dans lequel les 2 ou 3 atomes qui entrent dans le cycle sont des atomes de carbone et/ou d'oxygène et/ou d'azote, NH2, NHR6, NR6R7, R6 et R7 représentant un radical alcoyle de 1 à 4 atomes 10 b R de carbone, ou susceptible de former avec l'atome d'azote une amine cyclisee non aromatique telle que la morpholine, la pipéridine, la pyrrolidine, sous réserve que lorsque Y represente - NH2, X soit différent de o - C - C -C-C Pour préparer les composés des groupes G3 et G7, on procede comme indiqué ci-dessus, en condensant un sulfohalogénure, notamment sulfochlorure de formule (A) u u SO 2C C =0 dans laquelle A, u, Z ont les significations indiquées 30 ci-dessus ou un disulfohalogénure, notamment disulfochlorure de formule (-) SO02C1 C = O Z - SO2C1 dans laquelle A, u, Z ont les significations indiquées ci-dessus; sur un ou deux amino-acides de formule R t NH-CH-(CH2) -X-(CH2) -COOH % 2 n 2m R' dans laquelle R, R', n, m, X ont les significations in15 diquées cidessus. La préparation des composes dans lesquels Y représente COOR3, notamment COOC2H5, peut être obtenu par estérification des composés de l'invention dans lesquels Y représente -COOH. La préparation des composés de l'invention dans lesquels Y représente: - CON/ C R N | CoNR N - N H N - Ca N - C ' -N.'' - R5, R4, représentant un groupe alcoyle de 1 à 30 4 atomes de carbone, i N - I représentant un cycle non aromatique à 5 ou 6 chaînons dans lequel les 2 ou 3 atomes qui entrent dan le cycle sont des atomes de carbone et/ou d'oxygène et/ou d'azote, est obtenue à partir des composés dans lesquels Y 10 représente COOH, selon des méthodes classiques, par 10exemple comme indiqué ci-après exemple comme indiqué ci-après: Le passage d'un acide (RC - OH) à un amide peut se faire notamment selon deux méthodes: La première de ces méthodes consiste: 1) à former un chlorure d'acide intermédiaire selon le schéma réactionnel suivant: O O R - C - OH + SOC2 R - C -OHSOC2R- Cl + S02 + HC1 2) puis à faire réagir une amine sur le chlorure d'acide, en présence d'un accepteur d'acide chlorhydrique, par exemple une amine tertiaire selon le schéma réactionnel suivant: i/ R- C -Cl +, HN NR R2 /R3 N-R4 R5 0 R1 R--NR2 + R2 /R3 H-N-R4 Cl R5 Dans la première étape, on peut également utili30 ser PCl3 ou PC15 à la place de SOC12. La deuxième méthode consiste: 1) à former un ester intermédiaire selon le schéma réactionnel suivant: O H+ O R--OH + R'OH > R--OR' + H20 H+ provenant avantageusement de HCl ou HBr, 2) à faire reagir une amine, de préférence sous pression et à temperature élevee suivant le schéma réactionnel suivant: O R O Ri / R-C-OR' + HN -_RO-NR + R'OH R R2 Ces deux methodes s'appliquent aussi bien a la preparation des amides primaires, secondaires et ter10 tiaires, selon l'amine de depart utilisee. 1O Le passage d'un groupe amide a un groupe nitrile peut se faire selon deux methodes. La première de ces methodes consiste à utiliser un reactif deshydratant (oxychlorure de phosphore POCl3, 15 pentoxyde de phosphore P205, chlorure de thionyle O SOC12) sur un amlde R-A-NH2 selon le schema reactionnel sulvant: Il R-C-NH2 + SOCl2) R-C-N + SO2 + 2HCl La deuxieme méthode conslste à faire une pyrolyse de l'amlde a temperature élevée, par exemple d'envlron 200'C R- -NH2 R-C-N + H20 Dans ce cas, R peut représenter soit la diarylcétone, soit la chaine aminee, condensee ensuite sur le sulfochlorure pour éviter des dégradations. Le passage du groupe nitrile au groupe tétrazole 30 peut se faire par cyclocondensation du nitrile avec l'azoture de sodium selon le schéma réactionnel suivant: a,VN- N R-CN + NaN - R-C I N H Le passage d'un amide à un composé cyclique tel que la dihydroimidazole ou la tétrahydropyrimidine peut se faire par une deuxième méthode consistant à former un 5 thioamide intermédiaire selon le schéma réactionnel suivant: O P4S10 s 4 10 Il R-A-NH2 - R-C-NH2 DMF (dans ce cas, R peut représenter soit la diarylcétone, soit la chaîne aminée, condensée ensuite sur le sulfochlorure pour éviter des degradations), puis à former un isothiouronlum selon le schéma reactionnel suivant: CH3I / SCH3 R-C-NH2 -RC 2NH, HI puis à cycllser par une diamlne selon le schéma réactionnel suivant: RCSCH3 H2N1 NH - CH2 R-C + R-C NH, HI 2 N N - CH2 Le passage d'un acide R-s-OH au groupe lmidazole 25 peut se faire par condensation directe de l'éthylenedlamine sur l'acide selon le schéma réactionnel sulvant: O H2N CH2 H2 X A R-e-OH + R-C H2N- CH2 Pt/A1203 H La préparation des composes du groupe G3 dans lesquels R1 représente NH2 er/ou R2 représente NH2, est effectuée en réduisant le composé du groupe G3 dans 35. lequel A représente NO2 et/ou B représente NO2, par hydrogénation catalytique, ou par réduction chimique. 2 5 9 8 4 1 2 La réaction qui a été décrite ci-dessus, à propos des sulfochlorures s'applique également aux autres sulfohalogènures, notamment aux sulfobromures. Pour préparer les composés de l'invention, nos tamment ceux du groupe G3, on procède avantageusement comme suit à titre d'exemple général: A 0,1 mole de chlorure d'(aroyl)-phénylsulfonyle, en solution dans un solvant organique très peu soluble dans l'alcool (par exemple ether éthylique, chlorure de méthylène, chloroforme), on ajoute 0,1 mole d'aminoacide en solution dans 2 équivalents d'une solution basique aqueuse (par exemple soude, potasse, ammoniaque). Le milieu réactionnel est agité vigoureusement jusqu'à disparition du sulfochlorure (suivi en chroma15 tographie sur couche mince ou chromatographie en phase gazeuse). Après élimination de la phase organique, la phase aqueuse est amenée à un pH compris d'environ 1 à 3, par addition d'une solution aqueuse acide 1 N à 10 N, de 20 préférence 5 N (par exemple acide chlorhydrique ou acide sulfurique). Or Le produit obtenu se présente: - soit sous forme de cristaux qui sont essorés puis séchés avant d'être recristallisés dans le solvant 25 approprié, - soit sous forme d'huile qui, après extraction par un solvant organique (notamment éther, acétate d'éthyle, chlorure de méthylène, chloroforme) séchage et évaporation, est purifiée sur colonne de chromatographie 30 sur silice ou cristallisée directement dans un solvant approprié, Pour préparer les composés de l'invention du groupe G1 dans lequel Y représente NH2, NHR6 ou NR6R7, R6, R7 représentant un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou forme avec l'azote une amine cyclisée non aromatique telle que la morpholine, la pipéridine ou la pyrrolidine, on peut faire réagir un sulfohalogenure, notamment sulfochlorure de formule: C =0O (A) so2C1 Z dans laquelle: - A représente R1, à l'exception de NH2, c'est à dire Cl, F, Br, NO2, CF3, un radical alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, acétamido ou benzamido, - Z représente: ou B V) B(v) - B a les significations indiquées pour R2, à l'exception de NH2, c'est à dire B représente Cl, Br, F, NO2, CF3, un radical alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, acetamido ou benzamido et de préférence Cl, ou NO2, 25 - u représente un nombre entier de 0 à 2 - v représente un nombre entier de O à 2 ou un disulfohalogénure, notamment disulfochlorure de formule (A) - C = O Z - S02C1 dans laquelle A, u, Z ont les significations indiquées ci-dessus; sur une ou deux dialcoylaminoalcoylamines de formule: R NH - CH- (CH2) - X - (CH2) - y % 2n2 R' dans laquelle: - R représente H, un radical alcoyle de 1 à 6 10 atomes de carbone ou un radical benzyle, R' représente H ou un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, - n représente un nombre entier variant de 0 à , - m représente un nombre entier variant de 0 à , - Y ayant la signification NH2, NHR6, ou NR6R7, tel que défini ci-dessus. L'obtention des composés ci-dessus dans lesquels 20 R1 et/ou R2 représentent NH2, est réalisée en réduisant les composes dans lesquels A et/ou B représentent NO2, par hydrogenation catalytique ou par réduction chimique. La réaction qui a été décrite ci-dessus à propos des sulfochlorures s'applique également aux autres sul25 fohalogènures, notamment aux sulfobromures. Un mode de préparation avantageuse des composés de l'invention du groupe G1 dans lequel Y représente NH2, NHR6 ou NR6R7, défini ci-dessus, consiste à procéder comme indiqué ci-après, à titre d'exemple général. A 0,1 mole de chlorure d'(aroyl)-phénylsulfonyle en solution dans un solvant organique (par exemple l'éther éthylique, le chlorure de méthylène, le chloroforme...) et refroidi dans un bain de glace, on ajoute sous agitation 0,1 mole d'une amine tertiaire (telle que la 35 triéthylamine, la pyridine...) et lentement 0,1 mole de dialcoylaminoalcoylamine en solution dans le même solvant organique. Le milieu réactionnel est ramené à température ambiante, après environ 12 heures de contact, toujours sout agitation, et est filtré; le filtrat est évaporé à sec puis repris par de l'eau. Le produit obtenu est: - soit sous forme de cristaux qui sont lavés à l'eau, essorés, séches puis recrlstallisés dans un solvant approprie. Pour préparer les composés de formule IV, on opère comme indiqué ciaprès: On part d'un équivalent de disulfochlorures et on le condense avec deux equivalents d'amino-aclde ou de dialcoylaminalcoylamine appropriés. Un groupe de sultochlorure préféré utilisé dans la préparation des composés de l'invention est constitué par: - le chlorure de benzoyl - 2 nitro - 4 benzenesulfonyle - le chlorure de benzoyl - 2 chloro - 4 benzenesulfonyle - le chlorure de chloro - 4 (chloro - 2 benzoyl) - 2 benzènesulfonyle - le chlorure de benzoyl - 2 benzenesulfonyle 25 - le chlorure de (chloro - 4 benzoyl) - 2 benzènesulfonyle - le chlorure de benzoyl - 4 benzènesulfonyle - le chlorure de benzoyl - 3 benzènesulfonyle Un groupe d'amino-acide préféré utilisé dans la 30 preparation des composés de l'invention est constitué par: - NH2 - CH2 - COOH 2 N 2- NH2 - (CH2)3 - COOH - NH2 - (CH2)5 - COOH NH2 (CH2)10 NH-(CH 2)10 - COOH - NH2 - (CH2)11 - COOH Un groupe de dialcoylaminalcoylamine préféré utilisé dans la préparation des composés de l'invention est constitué par: - NH2 - (CH2) - N O n = 2 ou 3 2 N2 - C2n-NO CH3 - NH2 - (CH2)n - NX =2 ou 3 CH3 - NH2 - (CH2)n - N n =2 ou 3 C2H5 Les sulfochlorures entrant dans la préparation des composes de l'invention peuvent être prépares selon des procédés classiques. Pour préparer les sulfochlorures qui conduisent 20 à des composés de l'invention dans lesquels la chaine latérale est en ortho par rapport au C = O, on peut avoir recours à -la nitro - 2 benzophénone, éventuellement substituée, qui est réduit par une méthode connue, en amino - 2 benzophénone, éventuellement subs25 tituée, laquelle par une réaction de Sandmeyer est 25 transformée en sulfohalogénure, notamment en chlorure de benzoyl - 2 benzènesulfonyle. Pour préparer les sulfochlorures qui conduisent à des composés de l'invention dans lesquels la chaine 30 latérale est en méta ou en para par rapport au C = O, on procède comme indiqué précedemment en utilisant les produits de départ appropriés. Les disulfochlorures sont préparés à partir des composés diaminés correspondants par une réaction de 35 Sandmeyer qui consiste en: 1) la diazotation par de l'acide nitreux naisant (NaNO2, HC1 ou NaNO2, acide formique ou NaNO2, acide acétique), 2) l'addition du sel de diazonium à une solution saturée d'anhydride sulfureux en solution dans l'acide acétique en présence de chlorure cuivrique. Les diamines indiquées ci-après sont préparées suivant les modes opératoires donnés dans la littérature (amino-2 phényl) (amino-3-phényl) cétone décrit dans CA 61 7186e 1O (amino-2 phényl) (amino-4 phényl) cétone décrit dans CA 44 2960g à partir du dimitro correspondant réduit par voie chimique décrit dans CA 61 7186e (amino-3 phényl) (amino-3 phényl) cétone décrit dans CA 53 3136e, 8061e,CA 61 7186e Pour préparer les chlorures de thénoylDenzènesulfonyle,, on procède suivant la technique de G. Holt et B. Padgin, J. Chem. Soc.1960, 2508, par reaction de 20 Friedel et Crafts: soit en partant directement d'un chlorure de chlorosulfonyle benzoyle en faisant agir le thiophène en présence de chlorure d'aluminium, - soit en partant d'un chlorure de nitro benzoy25 le que l'on fait agir avec le thiophOne en présence de chlorure d'aluminium, la nitrodiarylcetone obtenue étant alors réduite chimiquement ou de façon catalytique en amino diarylcétone laquelle donne après une réaction de Sandmeyer le sulfochlorure attendu. Les exemples ci-après, relatifs à la préparation d'un certain nombre de sulfochlorures et de nouveaux composés de l'invention servent à illustrer l'invention mais ne sont pas limitatifs. Exemple 1: Préparation du chlorure de benzoyl - 2 nitro - 4 benzènesulfonyle. 3572,6 g (0,3 mole) d'amin - 2 - ntro - 5 72,6 g' (0,3 mole) d'amino - 2 nitro - 5 benzophénone sont ajoutés à un mélange de 225 ml d'une solution d'acide chlorhydrique (d = 1,18)) et 75 ml d'acide acétique pur par petites portions. Le milieu réactionnel est mis sous agitation puis refroidi vers - 5C et maintenu à cette température lors de l'addition, goutte à goutte, d'une solution de nitrite de sodium (21,75 g dans 75 ml d'eau. L'addition terminée, le milieu réactionnel est agité à - 5' C pendant 45 minutes, puis filtré. Le filtrat est ajouté par portions à une solution saturée d'anhydride sulfureux dans l'acide acétique (750 ml) refroidi à O' Celsius contenant 16,5 g de chlorure cuivrique. Le mélange laissé sous agitation vive pendant 3 15 heures, est versé sur de la glace pilée. Le précipité de sulfochlorure est essoré, lavé à plusieurs reprises avec de l'eau puis mis à secher sous vide. Le produit (62,5 g) est cristallisé dans un melange benzene-cyclohexane. Il a pour formule brute: 20 C13H8ClNO5S (325,71) - Rendement 65 % F: 161' C. Ce composé est un produit nouveau. Exemple 2: Préparation du chlorure de chloro-4 (chloro-2 benzoyl)-2 benzène-sulfonyle. On procède comme indiqué ci-dessus à l'exemple I 25 en utilisant de l'(amino-2 chloro-5 phényl)(chloro-2 phényl) cétone comme produit de départ. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: C13H7C1303S (349,61). Rendement 58. - F: 100' C. 30 Ce composé est un produit nouveau. Exemple: Préparation du chlorure de benzoyl-2 benzènesulfonyle On procède comme indiqué ci-dessus à l'exemple I en utilisant de l'amino-2 benzophénone comme produit de 35 départ. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: C13H9CI03S (280,72). Rendement 30 - F: 99' C Exemple - Préparation du (chloro-4 benzoyl)-2 benzènesulfonyle On procède comme indiqué ci-dessus à l'exemple 1 en utilisant, comme produit de départ de l'(amino-2 phényl)(chloro-4 phényl) cétone. Le produit obtenu a les caractéristiques sui10 vantes: C13H8C1203S (315, 17). Rendement 53 % - F: 70 C Exemple 5: Préparation du chlorure de benzoyl-4 benzènesulfonyle On utilise le procédé décrit cl-dessus à l'exem15 ple 1, en ayant recours a l'amino 4-benzophénone. Les caractéristiques du produit obtenu sont les suivantes: C13H8C1403S (280,72). Rendement 70 % - F: 90 C Exemple 6: Préparation d'un composé de l'invention dans 20 lequel la chaîne latérale est acide: aclde (benzoyl-2) chloro-4 phenylsulfonamido-11 undécanoique (composé n' 1572). A 37,9 g (0,12 mole) de chlorure de benzoyl-2 chloro-4 benzènesulfonyle dans 250 ml de chlorure de 25 methylène sont ajoutés, à O' C et sous agitation 24,16 g (0,12 mole) d'acide amino-11 undécanoique dans 250 ml de soude normale. Après six heures d'agitation à température ambiante, la phase organique est éliminée. La phase aqueu30 se est amenée à pH2 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique 2N. Après extraction par de l'acétate d'éthyle, lavage à l'eau de la phase organique, séchage sur sulfate de sodium, et évaporation sous pression réduite, le ré35sidu est cristallisé dans l'éther de pétrole pour donner sidu est cristallisé dans l'éther de pétrole pour donner 44,5 g de cristaux blancs fondant à 70' C. Le rendement de la réaction est de 77,2 %. Exemple 7: Préparation d'un composé de l'invention com5 portant deux chaines latérales acides. On utilise le procédé ci-dessus à l'exemple 6 en mettant en jeu 2 molécules d'amino-acide pour une molécule de sulfochlorure. Exemple 8: Préparation d'un composé de l'invention dans laquelle la chaîne latérale est aminée. (composé n' 1344) benzoyl-2 chloro-4 N(morpholino-3 propyl) benzènsulfonamide. A 4,72 g (0,015 mole) de chlorure de benzoyl-2 chloro4 benzènesulfonyle dans 45 ml de chlorure de méthylène anhydre sont ajoutés 7,5 ml de triéthylamine 15 redistillée puis, à O' C, 2,16 g (0, 015 mole) de morpholino-3 propylamine dans 10 ml de chlorure de méthylène anhydre. Après trois heures d'agitation à température am20 biante, le précipité (chlorhydrate de triéthylamine) est 20 essore. Le fliltrat évaporé à sec sous vide est repris par 20 ml d'eau. Les cristaux obtenus sont essorés, lavés avec de l'eau jusqu'à l'absence d'ion chlorure puis séchés avant 25 d'être recristallisés dans un mélange cyciohexane benzène (1.1). On obtient 4,93 g de cristaux blancs fondant à 116' C. Le rendement de la réaction est de 80 %. Exemple 9: Préparation de l'acide [(thénoyl-2)-4 benzène sulfonamido3 -4 butyrique - a) préparation de la r(nitro-4)phénvl thénvl-21 cétone A 11, 14 g (0,06 mole) du chlorure de nitro-4 benzoyle dans 150 ml de chlorure de méthylène sont ajoutés avec précaution 15 g de chlorure d'aluminium puis 10 ml de thiophène (0,18 mole). Après 4 heures d'agitation à température ambiante, le milieu réactionnel est versé sur de la glace. 5 Après extraction au dichlorométhane, séchage de la phase organique sur sulfate de sodium et évaporation sous vide, le résidu est purifié par chromatographie sur silice l'éluant est le dichlorométhane. On obtient 6,25 g du dérivé nitré (produit 10 jaune) fondant à 172'C. b) préparation de l' (amino-4)phénvl thénvl-2 cétone L' (amino-4)phényl thényl-2 cétone est obtenu par réduction catalytique du composé nitré précèdent à 15 pression ordinaire en utilisant comme catalyseur le palladium sur charbon à 10 % et comme solvant l'acétate d'éthyle. Après absorption de la quantité théorique d'hydrogène, le catalyseur est éliminé par filtration, la 20 phase organique est évaporée à sec, le résidu repris par une solution d'acide chlorhydrique 2N. La phase aqueuse acide lavée avec de l'éther est ensuite amenée à pH alcalin. Les cristaux obtenus correspondant au produit attendu ont un point de fusion de 25 120'C. c) Préparation du chlorure de 'thénoyl-2)-4 benzènesulfonvle Le mode opératoire utilisé est celui décrit précédemment pour la réaction de Sandmeyer (Exemple 1). A partir de 609 mg (3.10- 3 mole) de l' (amino'4) phényl thényl-2 cétone, on obtient 400 mg de chlorure de (thénoyl-2)-4 benzènesulfonyle sous forme de cristaux fondant à 118'C. d) préparation de l'acide r(thénovl-2)-4 benzènesulfonamidQl-4 butvrique A 287 mg (1.10 3 mole) du chlorure de (thénoyl2) - 4 benzènesulfonyle dans 5 ml d'éther éthylique, sont ajoutés goutte à goutte 103 mg (1.10-3 mole) d'acide amino-4 butyrique en solution dans 4 ml d'une solution de soude 0,5 N. Après deux heures d'agitation à température am10 biante, la phase organique est éliminée par décantation. 10 La phase aqueuse est amenée à pH 2 par addition d'une solution d'acide chlorhydrique 4 N. Les cristaux sont essorés, puis lavés par le miniumum d'eau jusqu'à absence d'ion Cl. Après séchage sous vide, les cristaux obtenus (200 mg) ont un point de fusion de 128' - 130'C. Les composes du tableau I ci-après ont été prépares conformément au procédé décrit dans l'exemple 6. TABILEAIU! I l C- SO Nl( Cl)nCOOII *R> / \ 2 2 Numéro de::R: n: Formule: Masse: Point de: Rendement composés:: 2: brute: moléculaire: fusion *C: % _CO0 1564: NO2: : C 51122 7 S 364,34 120: 67 -.............. 1565: Cl Il: i i: 1: C1512CNO.5S: 353,78: 125: 59 125:9 1566: NO2 11I: 3 17l 1oN2 C S 392,39: 162: 66 1566........ 1567: Cl: i1: 3 Cil C16INO5S: 381,84: 148 60 ----------------------------- _______ _ _ _ _ _ _ ______......... ____............__.................... ..........................DTD: 1568: N02: l: 5: C19H20N 2o 07S 420,45: 100: 65 Lji Co (Sui te TABlEAU I) ::: :::: nNuméro de: R:2:n: Formulse: Mass: Point de: Rendement composés R: (l. veloppée: moléculaire fusion nC: s 1569: Cl: 5 : 19l 20 C1N5S 409,90 94 18 : CIl: Cl:: 19c i9l 5N 444, V 128: 40 ----------- 78 1571:N 1284: C24l30N20.S: 490,58 67: 85 2 _ -_____-__- -.............___... - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - 1572: Cl : l: 10: C I CINS: 480,03: 10: 75 2--l2.- -- - - -- - 1573 N O: C: 10: C1c115l 1 N S 416,279: 112: 27 1573 _ _ _ _ _ _ _ _ - _ - - --- ----_..--------------------------------__---.-__-------_.__-_______________________--.. -- ....à 1574 Cl: ci: 10: l N 514,47 99 24 29 2 14,4 99----- -- ---5--- -1575: CI : Cl: 1: 15Ilil(.12N5S: 388,22: 166: 55 --tm 1682: : 10: C241131 S 445,58: 70: 45 1683 Il NOH: i C25i3iN05S ( 459,61: 80: 65 3'3 z 5....... 0o 1575: Co En mettant en oeuvre les produits de départ (sulfochlorures et amino-acides décrits ci-dessus dans la préparation de composés de l'invention), on obtient les produits suivants: acide I[chloro-4 (chloro4 benzoyl)-2 phényl] sulfamido] -12 dodécanoique, acide [Échloro-4 (chloro-4 benzoyl)-2 phényllsulfamldO -11 undécanoique, acide [[hloro-4 (chloro-4 benzoyl)-2 phénylisulfamido -8 octanoique, acide [chloro-4 (chloro-4 benzoyl)-2 phényl sulfamido]-6 hexanoique. acide [[chloro-4 (dichloro-2,4 benzoyl)-2 phényl sulfami15 do]-12 dodécanoique, acide [Lchloro-4 (dichloro-2,4 benzoyl)-2 phényi sulfamido]-11 undécanoique, acide [chloro-4 (dichloro-2,4 benzoyl)-2 phényl) sulfamidol-8 octanoique, acide [zhloro-4 (dichloro-2,4 benzoyl)-2 phényu sulfamido]-6 héxanoique. acide LEchloro-4 benzoyl)-2 phény sulfamido] -12 dodécanoique, acide [c(chloro-4 benzoyl)-2 phényl sulfamidoi-11 undé25 canoique, acide [chloro-4 benzoyl)-2 phényl sulfamido]-8 octanoique, acide [Cchloro-4 benzoyl)-2 phényl) sulfamido]-6 hexanoique. acide [E(dichloro-2-4 benzoyl)-2 phényl)sulfamido -12 dodécanoique, acide [0(dichloro-2-4 benzoyl)-2 phényl]sulfamid 11 undécanoique, acide [tdichloro-2-4 benzoyl)-2 phényljsulfamido}8 octa35 noique, 2598412 31 acide [C(dichloro-2-4 benzoyl)-2 phényi] sultamido6 héxanoique. Les composés du tableau II ci-après ont été 5 préparés conformément au procédé décrit dans l'exemple 6. / / rAl3.:!.AI] T Nil- (CII2) n-COOl Numéro de: R1 composés: : R2 : n: Formule brute : Masse: Point de:: moléculaire:fusion *C: Rendement w "o 1684 H: 10:!!2411l NO5S 445,58 80 65 1685 A H 11I: 11 c25l 31NO5S: 459,61: 70 - 75: 65 - ufl co ob En mettant en oeuvre les produits de départ (sulfochlorures et amino-acides décrits ci-dessus dans la préparation de composés de l'invention), on obtient les produits suivants: acide Ubenzoyl-3 chloro-4 phényl) sulfamido]-12 dodécanoique, acide (benzoyl-3 chloro-4 phényl) sulfamido]- 11 undécanoique, acide (benzoyl-3 chloro-4 phényl)sulfamido]-8 octano;que, acide benzoyl-3 chloro-4 phenyl) sulfamido -6 héxano;que. acide [l(dichloro-2,4 benzoyl)-3 phényl]sulfamido] -12 15 dodécanoique, acide [[(dichloro-2,4 benzoyl)-3 pheér.ylsulfamido] -11 undécanoique, acide [(dichloro-2,4 benzoyl)-3 phénylisultamidol -8 octanoique, acide [l(dichloro-2,4 benzoyl)-3 phenyl3sulfamido] -6 héxanoique. acide [P(chloro-4 benzoyl)-3 phényljsulfamido]-12 dodécanoique, acide [t(chloro-4 benzoyl)-3 phényl sulfamido]-11 undéca25 noîque, acide z(chloro-4 benzoyl)-3 phényJjsulfamido|-8 octanoique, acide [luchloro-4 benzoyl)-3 phényljsulfonyamido]-6 héxanoique. acide [chloro-4 (dichloro-2,4 benzoyl)-3 phényl sulfamido]-12 dodécanoique, acide.[chloro-4 (dichloro-2,4 benzoyl)-3 phényl] sulfamido]11 undécanoique, acide [Lchloro-4 (dichloro-2,4 benzoyl)-3 phény13 sulfami35 do]-8 octanoique, 2 5 9 8 4 1 2 acide fchloro-4 (dichloro-2,4 benzoyl)-3 phényljsulfamido]-6 héxanoique. Les composés du tableau III ci-après ont été 5 préparés conformément au procédé décrit dans l'exemple 6. 20 30 35 TABlI,EAU L I SO 2 Nil- ( CII 2) n-C(OII R/i!c2 2n (1As =J - ó' = O R2 _ _ Rndmn Numéro de: R1: R2: n: composés: For mu I e brnIlt.e Masse: Point de: : molébcliaire: fusion 'C: Rendement uL 1686: H il: 10: C24113l1 NO5S 445.58 128 65 1687_ ------------------ ----------------------------:____ 445,--: 1-:-75 67 H:il: il: c2Il3NO, S 459,bl: 172 75 167[I 2, Ln do "O co ro En mettant en oeuvre les produits de départ (sulfochlorures et amino-acides décrits ci-dessus dans la préparation de composés de l'inventicn), on obtient les produits suivants: acide Ubenzoyl-4 chloro-3 phényl) sulfamido]-12 dodécanoique, acide Ubenzoyl-4 chloro-3 phényl) sulfamido -11 undécanoique, acide (benzoyl-4 chloro-3 phényl) sulfamido3-8 octanoi10 que, acide Qbenzoyl-4 chloro-3 phényl) sulfamido]-6 héxanoique. acide [C(chloro-4 benzoyl)-4 phényijsulfamido]-12 dodéca15 noique, acide [(chloro-4 benzoyl)-4 phényl3sulfamldo]-11 undécanoique, acide [tchloro-4 benzoyl)-4 phényl3 sulfamido]-8 octanoique, acide [tchloro-4 benzoyl)-4 phénylJsulfamido]-6 hexanoique. acide [dichloro-2,4 benzoyl)-4 phényI3sulfamido]-12 dodécanoique, acide L dichloro-2,4 benzoyl)-4 phényljsulfamidol-11 un25 décanoique, acide [E(dichloro-2,4 benzoyl)-4 phénylj sulfamido -8 octanoique, acide [|(dichloro-2,4 benzoyl)-4 phénylJ sulfamidol-6 héxanoique. acide [[chloro-4 (dichloro-2,4 benzoyl)-4 phényl sulfamido]-12 dodécanoique, acide [Lchloro-4 (dichloro-2,4 benzoyl)-4 phényl sulfamido]11 undécanoique, acide I[chloro-4 (dichloro-2,4 benzoyl)-4 phényl] sulfami35 do]-8 octanoique, 2 5 9 8 4 1 2 37 acide {[chloro-4 (dichloro-2, 4 benzoyl)-4 phénylj sulfamidoJ-6 héxanoique, Les composés du tableau IV ci-après ont été préparés conformément au procédé décrit dans l'exemple 7 / / 20! /1 l:ADb b:A U _ 1 R1 SO30 2 -Nil- ((C12) -C()O1l (' = 0 12 >f; (2- 2II- (CI2) n(O 2/ oe Numéro de: R1 R2 z n a Formule Masse Point de: Rendement composés brute: moléculaire: fusion *C: À_ _ _ _.': 1688 Cl Il 10: C35J511CN209S 743,38 100-110: 60 1689: Cl: l C37il55C1N209S: 769,42: 123 50 ul Co u 9 8 4 1 2 En mettant en oeuvre les produits de départ (sulfochlorures et amidoacides décrits ci-dessus dans la ?réparation de compcsés de l'invention), on obt:ent les produits suivants: acide [[t(carboxy-7 heptyl sulfamoyl3 3 benzoyl] -3 chloro-4 phényljsulfonamido]-8 octanoique, acide [[1C(carboxy-5 pentyl sulfamoyl] -3 bezoyl] - 3 chloro-4 phényl] sulfonamido]-6 héxanoique, acide [[B carboxy-11 undécyl) sulfamoyI -3 benzoyl] -2 chloro-3 phényl3 sulfonamidl -12 dodécanoique, acide [[1carboxy-10 décyl) sulfamoylJ -3 benzoyl 215 chloro-3 phényl sulfonamido -11 undécanoique, acide [[tEcarboxy-7 heptyl) sulfamoyl] -3 benzoy 2chloro-3 phényli sulfonamido]-8 octanoique, acide [j]carboxy-5 pentyl) sulfamoylj -3 benzoyl 220 chloro-3 phenyl sulfonamidoj-6 héxanoique, aclde [[['carboxy-11 undecyl) sulfamoyl3-3 benzoyg -4 chloro- 2 phényl sulfonamido]-12 dodécanoique, acide [F carboxy-10 décyl) sulfamoyl] -3 benzoyl] -4 chloro-2 phényl] sulfonamido]-11 undécanoique, acide Icarboxy-7 heptyl) sulfamoyl] -3 benzoy] -4 chloro-2 phénylI sulfonamidol-8 octano;que, acide [[it(carboxy-5 pentyl) sulfamoylj-3 benzoy -4 chloro-2 phényl sulfonamidoI-6 héxanoique. Les composés du tableau V ci-après ont été préparés conformément au procédé décrit dans l'exemple 8. !AlllE:AIi V Rz eR6 2-Ni-(Ccil)-nH 6 (ClR2 u N 7 Numéro de: R1 R2: N À n Formule Masse Point de Rendement composés À-R:: 7:: brute moléculaire fusion 'C: 1340: Il À N_ 0 3: C2OIlI24N204S 388,49: 121 65 1341 Il: 2 C 19i22N204S: 410,93: 166 45 1342 Il Il t CH3 3 C1 N0 S 382,92 153: 45 C......... CH3, 3: C181122N203S N lici 38,9 m. a 1-à-- - - - - - ---à vi O Co TABLEAU V (SUITE) Numéro de: R 1': R2 composés: ' ' : N: : R7:: Formule: Masse: Point de brute: moléculaire: tusion 'C : Rendement 1343: Cl 1344: Cl 1345: Cl 1354: NO2 H: 2 C H C2N 0 S 408,91 157 70 : H: CH1921 204 * H 1(9 3: C H'IN 04 S 422,94 116: 80 :H Il -H2[3:3:C18H21 CIN20 3S 47:1142 lB 21iN O S 477,01: 164: 25::CH: : c3SOJi : H: N 9: 2:C19 H21N06S: 419,46: 138: 50 1360: Cl: H: ,C2H5: 2: C19H23CIN203S: 431,89,: 125 45 :::N:::::: C2H 5 N....:HCI 1%I Ln o %O Co TABLEAU V (SUITE) :: :: ::_: :, Numéro de: R1: 2: N: n : Formule: Masse: Point de: Rendement composés:: : R7:: brute: moléculaire: fusion C 131::: O::: :: : 1361 NO2 H 3: C20H23N306S 433,49 129: 66 1362:N:1::H:2 H:O 1362: NO2 H:. (H5 2: 18 21 3 5 391,45: 200 30 * N'2 C à : :: C2H5:::: : 1409: H: Cl CH3 3: C18H21ClN203s: 380,90: 98 42 N421 :CH3 1410: l: CI:O: 3 :.20 23 CIN204S: 422,94: 130 55 co Les nouveaux composés de l'invention ainsi que leurs sels organiques ou minéraux physiologiquement acceptables présentent de remarquables propriétés pharma5 cologiques. Parmi les sels physiologiquement acceptables des composés selon l'invention, on peut mentionner les suivants en particulier: concernant les sels formés à partir d'un acide: 10 les sels des métaux alcalins ou alcalinoterreux ou les sels d'une base organique, tel que le méglumate et l'acéglumate; en ce qui concerne les sels formés à partir des amines: chlorhydrates, sulfates, phosphates, méthanesulfonates, tartrates, acetates, fumarates, succinates, pyruvates, phenoxyacetates, clofibrates, lactates, citrates, maléates. Les sels des médicaments selon l'invention sont 20 les suivants: 1. soit ceux formés à partir d'une salification du groupe carboxylique -COOH dans les composés de formule suivante: (R t - R 2SO -N- CH-(CH2)n-X-(CH2)m-COOH 25 i, 2 R' C^= o z 2. soit les sels formés à partir d'une salification par une base forte (NaOH, KOH) des groupes -NH et 30 -COOH dans les composés de formule suivante: (R)u SO 2- N-H (CH2)n-x-(CH2)m-COOH HR' =0 2598 4 12 3. ou bien les sels des composés obtenus par salification du groupe d'amino substituants du noyau aromatique dans les composés de formule suivante: (R1)ul R ! a SO2-N-CH-(CH2)n-X-(CH2) -Y NH2/- = O Z 4. ou bien les sels des composes obtenus par salification de Y, lorsque Y représente NH2, NHR6 ou NR6R7. Dans le premier cas, le composé non salifié est 15 transformé en sel en faisant réagir, de façon connue en soi, la base et le produit de l'invention, en une quantité équimoléculaire. Dans le deuxième et le quatrième cas, le composé 20 non salifié est transformé en sel en faisant réagir, de façon connue en soi, la base et le produit de l'invention, en une quantité équimoléculaire. Dans le troisième cas,le composé non salifié est transformé en sel en faisant réagir de façon connue en soi, l'acide et le produit de l'invention, en une 25 quantité équimoléculaire. Les composés selon l'invention exercent une action anti-inflammatoire et analgésique. Certains d'entre eux bloquent fortement et sélectivement la bio30 synthèse des leucotriènes B4 (au niveau des leucocytes polymorphonucléaires) impliqués dans les processus inflammatoires. Les composés selon l'invention se distinguent aussi par le fait qu'ils sont dépourvus de toxicité aux,a doses actives. Leur indice thérapeutique est compatible avec leur utilisation comme médicament. A titre d'exemple, différents essais pour la mise en évidence des propriétés pharmacologiques et de la bonne tolérance des composés selon l'invention sont rapportés ci-après. I - Activité anti-inflammatoire. 1) Test de l'arthrite au kaolin. L'injection de 0,05 ml d'une suspension stérile de kaolin à 10 % dans la gaine des fléchisseurs métatarslens de la patte postérieure du rat provoque dans un premier temps une réaction oedémateuse. Une arthrite inflammatoire se constitue ensuite. La réaction oedémateuse précoce apparait dès la 15 première heure et atteint son maximum entre la quatrième heure et la sixième heure. C'est à cette manifestation que l'on s'intéresse. L'appréciation du volume de la patte permet d'étudier l'action des substances sur la réaction oedémateuse. Les mesures sont faites à l'aide 20 du pléthysmomètre de Giono et Chevilard. Les produits à tester sont administrés par voie orale (sonde gastrique), une heure avant l'injection du kaolin. Les résultats sont exprimés en % de la diminu25 tion de l'inflammation chez les animaux traités par rapport à une série d'animaux contrôle. Les lots sont de 10 animaux par dose et 10 animaux témoins. Les résultats sont également comparés à des 30 séries d'animaux traités par un produit de référence: le kétoprofène. Les résultats relatifs aux composés de l'invention sont rassemblés dans le tableau VI ci-après. Les chiffres fournis représentent la moyenne de 35 animaux. t%l.'J co o' Or t' Ch ee e ee el e el l ee l el el el l el l I e I. e ii e el tl el el el el Ii I! i Ii ii e el ee le ee *e e- el ee el el el *l ro, o' m' or i. MO Ied Nu l Ib Il' i, to c, 4 t fr r I * 000 0f 0 *t *t 'l ' t (',1 1u[ * ct r * R" 4 I e o o a a e o * e o o _4 *Il *e1. ..I ..e. ..... e... .. .. '' 4...' ' " '' '. .......... *.4. 4 ee.0a. t".Nd tE clo t," ll p >0' >0" ol" I N aeP Ne Ne- l a () tti u1 C C óT *, ó) I CJ C) Uti 4lt l1t -} t' I ( I c I e 4 ( i Qf) r 4 ') (' ó e'4 - * o I g 0 O! I O I I I I I I > I.2 a4 À................ e...... .... t'n t 'i I' > 1 " ' lq h! it' C."1 O fI it1 Cn tm C) s) r 4.-4. 4. -4.-4 e- (C' o! I O I I S S t.I Co tn o C * 4.4 "J.-4 .-4 I I I I! 1.. e e.. l.....I......... l l l I l - l e ' * 4 -4 C. n. SI1 et) -'i r fz r > LIl III t Ie It itl li1 If) Ill * i, C) - O (I. 4. .. 4. ..... 4.. &. 4.4. 4. _- tà' ri -' %1 I'N o.4 "O e] tO tO *0.8 4.g..4 -4, - _ _ _ .............. ..................... 4 e....... e..... I.e .e............................DTD: ... t UL O Ut o C', Ltn rtà O on U'..DTD: Les résultats montrent qu'à une dose de 100 mg/kg, la majorité des composés testés présentent une activité anti-inflammatoire très nette tout en présentant par rapport au kétoprophène l'avantage de ne pas entrai5 ner d'effets secondaires indésirables par suite de l'absence d'action sur la biosynthèse des prostaglandines. 2) Test de l'oedème à la carragénine. Dans ce test, on utilise 10 rats par composé étudié de l'invention. Des lots témoins de 10 rats égale10 ment reçoivent soit le composé de comparaison (kétoprofène), soit uniquement une solution de NaCl. Une injection de carragénine dans la base de la patte postérieure d'un rat provoque un oedème dont le volume est mesuré au pléthysmomètre de Lence (technique 15 voisine de celle de C.A. Winter, E.A. Risley et G.W. Nuss, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 111, 544 et P. Lence, Arch. Iny. Pharmacodyn. 1962, 136, 237). Les composés de l'invention sont administrés par voie orale (sonde gastrique) une heure avant l'injection 20 de carragénine. La carragénine est mise en suspension à 1, dans une solution isotonique de chlorure de sodium à 9 '/... Le volume inJecté dans la patte du rat est de 0,20 ml. Le volume de la patte est mesuré avant l'injection et 3 heures apres. L'effet antagoniste des produits vis-à-vis de la carragénine se traduit par l'inhibition du volume de l'oedème par rapport à des rats témoins. Ces derniers ne reçoivent que du soluté isotonique de 30 NaCl dans des conditions identiques. Les résultats sont exprimés en % d'inhibition de l'inflammation par rapport aux rats témoins (moyenne de animaux). Les résultats sont rassemblés dans le tableau VII ci-après. TABLEAU VI! 5. 20 25 *:--I ._ Oc:. _- ^- J. __I.- a __à - - n 1 1 q e -. a e - -- g - - - J, e - e -- g - - s 1U - g. C ix/c: V -g, - -- * 0. - g-- j - s -- w '9w - -- I -.e I - -- g * - e -.- a w - J - - ú - w - - a - I C :z s.. - -- j - j a* g - -. a -w- * - -.1 q * w - -s - -z * z w - -- g - -- g - w - z "t 1Z l a-J 1682 liéZ :683 '1684 1686 1687 1688 Le composé E(ténoyl-2)-4 phényl-sulfamido] -11 undécanoique s'est révélé actif dans ce test. 3) Test du granulome expérimental par corps étranger. Les composés de l'invention qui ont été étudiés sont les suivants: 1573, 1570, 1572, 1341, 1361, 1410. Ce test consiste à étudier la phase cellulaire subaiguë qui se développe dans les 8 jours qui suivent l'implantation d'un corps étranger, éponge de matière plastique non résorbable, dans le tissu conjonctif sous-cutané dorsal chez le rat. Les granulomes formés sont prélevés 8 jours après l'implantation; une étude histologique est réalisée après fixation du tissu et coloration des coupes par l'hématéine-éosine. L'observation porte plus particulièrement sur la population cellulaire de la phase primaire de la formation du tissu de granulation; les cellules réticulo-histiocytaires, les lymphocytes et plus spécialement les macrophages. Les animaux utilisés sont des rats Wlstar de 120-140 g de même origine, maintenus dans les mêmes 20 conditions de stabulation pendant toute la durée du traitement (8 jours). Les composés de l'invention sont administrés par voie orale, dans une suspension de gomme, le matin à 25 jeun, à l'aide d'une sonde oesophagienne. Après 8 jours de traitement, les rats sont sacrifiés par décapitation, les granulomes prélevés et préparés en vue de l'examen histologique. Les conditions expérimentales sont les sui30 vantes: - Les animaux sont répartis par lots de 10. - Chaque produit à tester est administré à 2 doses respectivement de 50 et 100mg à 2 lots de 10 animaux. - Le kétoprofène est utilisé à titre de produit de référence aux 2 mêmes doses et dans les mêmes de référence aux 2 mêmes doses et dans les mêmes conditions. - Un lot de 10 animaux témoins ne reçoit aucun traitement. Les résultats figurent dans le tableau VIII ci-après. TABLEAU VIII N' de compose 1573 Aux deux doses, l'activité est très nette, le tissu conjonctif est peu dense et ne présente pas les caractéristiques d'un tissu inflammatoire. 1570 L'activité anti-inflammatoire se manifeste dès la dose de 50 mg/kg et est nette pour la dose de mg/kg. 1572 Idem. 1361 L'activite anti-inflammatoire se manifeste aux 20 deux doses, sans inhiber toutefois la formation d'un tissu conjonctif de type cicatriciel. 1410 La réaction inflammatoire est atténuée aux deux doses. L'action se manifeste en particulier par l'absence de réaction congestive du tissu de granulation. 1341 Réaction inflammatoire nettement atténuée aux deux doses. Les résultats sont supérieurs à ceux du composé 1410. KETOPROFENE Aux deux doses, on constate une diminution très importante de la réaction inflammatoire. TE;MO IN Aspect très caractéristique d'un granulome en voie de formation de type inflammatoire. En conclusion, tous les produits testés on: manifeste une activité antiinflammatoire se traduisant par une modification histologique des tissus comparatlvement aux animaux témoins non traites. I - Act.vité analgésique Test de Randall et Selitto. (Arch. Int. Pharmacodyn. 1957, CXI, 409-419). L'inflammation accroit la sensibilité à la douleur, notamment à la pression, et les analgésiques ele10 vent le seuil de cette sensibilité. L'inflammat:on est obtenue par injection, sous l'aponévrose plantaire d'une des pattes postérieures, de 0,1 ml d'une suspension aqueuse de levure de bière à 20 %. La douleur est provoquée par une force appliquée 15 sur la Face plantare et augmentée graduellement de 16 g/seconde. Le seuil douloureux est apprécié par la torce necessaire et suffisante pour déclencher une reaction caractérlstique de retrait de la patte. La sensibilité a la douleur de la patte enflam20 mee atteint un plateau 4 heures apres l'injection de levure de biere et reste alors stable jusqu'à la sixièeme heure. Le seuil douloureux de la patte enflammee est, chez des rats temoins de 140 g, atteint pour des pressions de 50 à 60 g, alors qu'il se situe autour de 160 g 25 pour la patte intacte. On exprime l'action de la substance admlnistree I par voie orale à des séries de 10 rats par le pourcentage d'augmentation du seuil moyen de la douleur par rapport à celui mesure chez les rats d'une série témoin de 10 animaux, n'ayant pas reçu de composé de l'invention. Les produits à tester sont administrés par voie orale (sonde gastrique), une heure avant l'injection de levure de bière. Le composé de comparaison utilisé est le kéto35 profène. g.t a - -: * - e 5 -: T:. * t- - - Se. s _::- __-: t l * 's p e:. g C. os r a- a * ú - e - * s ú ts * - g g - e -. A. - g- c t -- . s: g -' - e. - ú CL a I.5 G: r -? a:L g sL c. G: -, 4 g L291 929! '29t C29 z29: EVE: C?:. j--s t -. ouz.;-- d _I _s XI np:ss:nY XI neaiq; Il suep salqmasse1 zUO u s tf sin n'Iésa III - Mécanisme d'action biochimique. Les phospholipides membranaires sont métabolisés par action de la phospholipase en acide arachidonique, celui-ci conduisant par la voie de la cyclooxygénase à la biosynthèse des prostaglandines et des thromboxanes et par la voie de la lipoxygénase à la biosynthèse des leucotriènes. Les produits de l'invention ont été testés d'une 10 part sur la voie de la cyclooxygénase plaquettaire humaine en utilisant des agents agrégants (Thrombine ou concentration subagrégante d'acide arachidonique). Aucune modification (pas d'effet antiagrégant) n'est décelée avec les produits de l'invention ce qui permet de montrer l'inactivité de ceux-ci sur la voie de la 15 cyclooxygénase plaquettaire. D'autre part, les produits de l'invention ont été testés sur la voie de la lipoxygénase humaine en utilisant des leucocytes polymorphonucléaires, ce qui a montré que certains d'entre eux étaient des inhibiteurs 20 de la formation des métabolites de la 5-lipoxygénase. 1) Test démontrant la non-activité des composés de l'invention sur la biosynthèse des prostaglandines mettant en jeu la cyclooxygénase plaquettaire. Les composés suivants on été testés pour leur activité antiagrégante in vitro, vis à vis de plaquettes humaines ou de rat Wistar: * - 1573, 1570, 1572, 1341, 1410, 1361. Le protocole de l'essai est indiqué ci-après. Les produits sont dissous dans le diméthyl30 sulfoxyde à la concentration de 10-2M et stockés congelés. Ils sont ajoutés à la suspension plaquettaire 10 minutes avant le test, à la concentration de 25 X 10-6M.Les taux d'agrégation sont reportés au test réalisé en présence de 1 X 10 -6M de diméthylsulfoxyde. 35 L'agent agrégant utilisé est - soit la thrombine à la dose de 0.2 U/ml, - soit l'arachidonate de sodium à la dose de 0.25mM. Les particularités de la voie de l'arachidonate au niveau des plaquettes de rats sont discutées dans les références suivantes: H. Wang, D.H. (1980) Prostaglandins and Medecine , 163-173. Nishizawa, E.E. (1983) Thrombosis Research 10 30, 289-296. 1. L'agrégation induite par la thrombine est mesurée une minute après l'addition de l'agent agrégant. Les résultats montrent l'absence d'effet anti-agrégant. 2. Avec les plaquettes de rats lavées et resus15 pendues l'activation par l'acide arachidonique (0.25mM), concentration subagrégante) n'est pas influencée par les différents produits. 3. Sur les plaquettes humaines dans le plasma, l'activation par l'acide arachidonique n'est pas modi20 fiée non plus par les produits testés. On en déduit qu'aucun produit n'est actif ni sur les plaquettes humaines ni sur celles de rat, in vitro, en particulier dans la voie du thromboxane A2 (cascade induite par l'acide arachidonique utilisée comme agré25 gant). Il n'y a donc pas d'effet anticyclooxygénase sur les plaquettes. 2) Activité vis-à-vis de la biosvnthèse des leucotriènes Les leucocytes polymorphonucléaires sont isolés 3O à partir du sang humain et sont utilisés dans les 6 heures suivant le prélèvement. La viabilité des cellules est vérifiée par exclusion du bleu trypan. x 106 cellules sont incubées 10 minutes à 37C en présence du produit à tester mis en solution dans du 35 DMSO, et stimulées par du lonophore A 23187 (Galbiochem, 2+ 2 uM), dans du tampon PBS à pH 7,4 Ca et Mg = 1 PM. 100 ng de prostaglandine B2 (PGB2) en solution dans du méthanol sont ajoutés à la fin de la réaction pour servir de standard interne. Par centrifugation, on prélève le surnageant de culture. Celui-ci est dégagé sous Argon et stocké à -80'C jusqu'à l'analyse HPLC. 10 Cette analyse est faite par injection de 250 Pl sur colonne ultrasphère ODS 5 pm (Beckmann), avec un gradient acétonitrile (20-80 %) dans de l'eau, à pH 7,4. Les quantités des différents produits absorbant à 269 nm; leucotriènes B4 (LTB4), isomères de LTB4 et 15 métabolites oxydés de LTB4, sont estimées par rapport au standard interne. Le produit à tester est utilisé à la concentration de 40 PM. Les résultats rapportés dans le tableau ci-après 20 montrent l'activité des composés sur: 1 LTB4 2 les isomères de LTB4 3 les métabolites oxydés de LTB4 Ils sont exprimés soit en '% d'inhibition, 25 soit en % d'augmentation de la production des LTB4, isomères de LTB4 et métabolites oxydés de LTB4 (noté par +). 10 Produitt J LB j Isomères j étabolites oxydés 1571 60% 53% 70%, 1572 84% 100% 90% 1574 95% 100% 100% 16a2 +30% *30% 40% 1683.15% 15% 30% 1684 20% 35% 60% 1685 50% 70% 70% 1586 C % 5% 25 1688 - 35% -35% 20% 1689 -30% -30.. 20% 6at -0 -.3 0 -3C% IV - -Zude -tn X -- -- O!oc -4,a--e On a étudié la DL50 approchée par voie orale, des c:mposés suivants: 1361, 1489, 1572 chez le rat et la scuris et 1341, 1573, 1574, 1361, 1495, 1579, 1489, 1572 chez la souris. Les composés ont été mis en suspension dans une 20 solut:on de gomme arablque à 3 %, de manière à appcrter sous un volume de 2 ml pour les rats, l'équivalent de 50, 100, 200, 400 et 800O mg/kg et sous un volume de 1 ml pour les souris, 100, 200, 400, 800, 1 600 mg/kg et pour 1573, 1579, 3 200 mg/kg. àLe gavage a été pratiqué à l'aide d'une sonde métallique sur des lots de 5 animaux pour chaque série. Les animaux ont été observés quotid:ennement pendant 14 jours. Les DL50 approchées figurent dans le tableau suivant. 15 DL50 Voie Rats Wistar mâles 200-400 g Les voie orale produits testés s'avèrent bien tolérés par pour le rat et la souris. Les composés sont avantageusement introduits comme principe actif dans des medicaments destinés au 25 traitement des états inflammatoires, des états allergi25 ques, notamment cutanés ou asthmatiques ou au traitement des troubles cardiovasculaires. Les composés selon l'invention sont à cet effet conditionnés avec les excipients et adjuvants tradi30 tionnels, notamment ceux utilisés pour la préparation de 30 comprimés, poudres, gélules, ampoules buvables, solutions injectables. Les medicaments de l'invention peuvent être avantageusement administrés par voie orale, notamment sous forme de comprimés, gelules, poudres, solutions, suspensions, sirop. Les medicaments selon l'invention peuvent également être administrés par voie topique telle que crème, lotion, pommade, gel. Les medicaments selon l'invention peuvent également être administrés par voie parentérale, par exemple lorsque la substance active est sous forme de sel. Pour cette raison, ils sont présentés sous forme de solutions stériles ou stérilisables, injectables ou 10 appropriées pour cette utilisation, pour la préparation extemporanée de solutions injectables. Ces solutions peuvent être présentées sous forme de solutions physiologiques aqueuses, en particulier solutions isotoniques de l'un de ces composés, par exemple solutions isotoni15! ques de glucose ou salines, ces exemples n'ayant évidemment aucune nature limitative dans la definition des produits physiologiquement acceptables qui peuvent être utilisés pour former les solutions isotoniques injectables. Les medicaments selon l'invention peuvent également être administrés sous forme de suppositoires. Les doses à administrer seront d'environ 10 à 500 mg de substance active par jour. Dans les présentations pharmaceutiques destinées à l'administration orale, la dose unitaire est composé d'environ 10 à environ 500 mg, de préféerence d'environ à 250 mg de substance active. Dans les présentations pharmaceutiques destinées à l'administration parentérale, les préparations injec30 tables comprennent environ 10 à 100 mg de substance active. REVENDICATONS 1. Composés répondant à la formule I : Fu \ L S2-N-7d(2)nZXp 1.2) ry O=C r R I Z ? SO-N-.Z-(C -) -X-(C) My n L m'i 1 (I) dans laquelle: - Z représente: ou / R2(v) - R1 represente Ci, F, Br, NO2, NH2, CF3, un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, notamment 25 méthyle ou éthyle, un radical alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, acétamido ou benzamido, - R2 represente Cl, F, Br, NO2, NH2, CF3, un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, notamment méthyle ou éthyle, un radical alcoxy de 1 à 4 atomes de 30 carbone, acéetamido ou benzamIdo, - R represente H, un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, - R' représente H ou un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, - X représente (CH2)r, r valant O ou 1, CH = CH, / 0\ - C - C, ou I 1 OH CH - CH2, I - Y représente COOH, COOR3, R3 représentant un radical alcoyle de 1 & 4atomes de carbone, R4 - CON N1 R4 et R5 représentant H ou un R5 radical alcoyle de 1 a 4 atomes de carbone, N - N - Cs 11 N - N H - C - N, N41 N ^% EN -go - C ' - C J N ' N-l représentant un cycle non aromatique a 5 ou 6 chainons, dans lequel les 2 ou 3 atomes qui entrent dans le cycle sont des atomes de carbone et/ou d'oxygene et/ou d'azote, NH2, NHR6, NR6R7, R6 et R7 représentant un radical alcoyle de 1 a 4 atomes 25 de carbone, ou susceptible de former avec l'atome d'azote une amine cyclisée non aromatique telle que la morpholine, la pipéridine, la pyrrolidine, - sous réserve que lorsque Y représente - NH2, X soit différent de 0 - C - C I j - u est un nombre entier de O à 2 - v est un nombre entier de O à 2 *uoqzeD S a semczr t v L @p elAoDte- TzTpe un u un uvSa E00D 'HOOD - : a- uase=dG: XGallQnbrl suep;I GaLno; 'el eI Vurp -uodGz ' uoTzDTrpurt.A eT utenlTns sasodmoD 'C L UOT DtzipuaAal T e SafnbTPUT suoTZVDT;Tubts sel zuo b la d 'A 'n 'u'm ',E 'JE I L alTanbel suep CII)A: (.-- Ik-- I) SZ [ ^- (--(_-=-N-ZCIB -- ('i) -u"(ZFD)-x-u(..;-._)-z 0 K,, S L ('E : Guenn II Ilna:o; rT e zuepuoda/ 'IL UOTEDTpueAva el uOlas sesodmcD Z xnfxPUTm no senbTuebio sapTDe sap DaAe snue; -qo]saq:4dezDIe; umanbTbo6oTsAod sTes súnaI anb TzuTr Oe Z aP ZuVTTe à-m(ZHD)-x-u( HD)-HD euTt-% 'el ap SUO4lep Tveoz 2qUoou a 0o F 0 Op u.-TXVA =VTZu0 aqumou un sa m o0 F o 3p ZuVT=teA =a-zu aaqmou un.sa u t F _.ar=Ldns no T0 ue b + d I n0 n L no O znvA d c z 1 886SZ 4. Composés selon la revendication 2, répondant à la formule II dans laquelle Y représente NH2, NHR,, ou NR6R7, R6, R7 ayant les significations indiquées dans la revendication 1. 5. Composés selon la revendication 2, caractérisé en ce que: - p ou q vaut O. 6. Composés selon la revendication 5, caractérisé en ce que: 10 - u + v est supérieur ou égal à 1 - le nombre total d'atomes de carbone de la chaine -CH-(CH2)n-X-(CH2) -Y est égal ou supérieur à 5. 7. Composés selon la revendication 2, caractérisé en ce que: 15 -p= -q= u + V est supérieur ou égal à 1 - le nombre total d'atomes de carbone de la 20 chaine -CH-(CH2)n-X-(CH2)mY est égal ou supérieur à 5. 8. Composés selon la revendication 1, répondant aux formules suivantes: Cl 02 NH - (CH2)10 - COOH Cl 02 - NH - (CH2)10 - COOH Cli 9. Procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce que on fait réagir un sulfochlorure de formule: (A) e n so 2ci C = O dans laquelle: Z - A a les significations indiquées pour R1, à l'exception de NH2, c'est à dire A représente Cl, F, Br, NO2, CF3, un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, notamment méthyle ou éthyle, un radical alcoxy de 1 15 à 4 atomes de carbone, acétamido ou benzamido, et de préférence Cl, ou NO2, - Z représente: o0ou OS J B(v) - B a les significations indiquées pour R2, à l'exception de NH2, c'est à dire B représente Cl, NO2, CF3, un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, 25 notamment méthyle ou éthyle, un radical alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, acétamido ou benzamido et de préférence Cl, ou NO2, - u représente un nombre entier de 0 à 2, - v représente un nombre entier de O à 2, ou un disulfohalogénure, notamment disulfochlorure de formule (A) SO2Cl C = 0 Z - SO2C1 dans laquelle A, u, Z ont les significations indiquées ci-dessus sur un ou deux composés de formules: R NH- CH-(CH2)n X-(CH2)mY R' dans laquelle: - Y représente -COOH, -COOR3, R3 représentant un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, /R4 - CON, R4 et R5 représentant H ou un 4 R5 R5 radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, 15 N - N c 4 11, N - N 1 H - C N, 25 35 4e N - c11-1. - C " représentant un 1 e N '' Ncycle non aromatique à 5 ou 6 chainons, dans lequel les 2 ou 3 atomes qui entrent dans le cycle sont dans des atomes de carbone et/ou d'oxygène et/ou d'azote, NH2, NHR6, NR6, NR6R7, R6 et R7 représentant un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou susceptible de former avec l'atome d'azote une amine cyclisée non aromatique telle que la morpholine, la pipéridine, la pyrrolidine, - sous réserve que lorsque Y représente -NH2, X soit différent de o - C- C I I - R représente H ou un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, - R' représente H ou un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, - n est un nombre entier variant de 0 à 10 - m est un nombre entier variant de 0 à 10 - le nombre total d'atomes de carbone de la chaine CH-(CH2)n -X-(CH2)m-Y varie de 2 à 20 - suivi éventuellement d'une réduction lorsque A et/ou B représente NO2. 10. Procédé selon la revendication 9, caractérise en ce que l'on fait réagir un sulfochlorure de formule S02Cl C = 0 z dans laquelle A, u, la revendication 9, Z ont les significations indiquées à ou un disulfochlorure de formule (A)._ -02 C = O Z - S02C1 dans lequel A, u, Z la revendication 9 formule R I NH- CH- (CH2) R' R' ont les significations indiquées à sur un ou deux amino-acides de X(CH2)m- COOH dans laquelle R,R', n,m,x ont les significations indiquées ci-dessus à la revendication 9. 11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que - l'on estérifie un composé tel qu'obtenu selon la revendication 10, et dans lequel Y réprésenre COOH, en un compose de formule i dans lequel Y représente COOR3, R3 représentant un radical alcoyle de I à 4 atomes de carbone - ou en ce que l'on effectue une réaction appropriée pour transformer un composé tel qu'obtenu selon la revendication 10, en un composé de formule I dans lequel 10 Y représente R - CONR R4, R5 représentant H ou un radical alcoyle de I à 4 15 atomes de carbone, N -N ee C - CEN, - C I N -CN" H 12. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'on fait réagir un sulfochlorure de formule (A) __ 30 35 SSO 2C1 C =0 z dans laquelle: - A a les significations indiquées pour R1, a l'exception de NH2, c'est à dire F. Br, NO2, CF3, un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, notamment méthyle ou éthyle, un radical alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, acétamido ou benzamido, - Z représente: Q Bv ou B(v) - B a les significations indiquées pour R2, à l'exception de NH2, c'est à dire B représente Cl, NO2, CF3, un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, no5 tamment méthyle ou éthyle, un radical alcoxy de 1 à 4 atomes de carbone, acétamido ou benzamido et de préférence Cl, ou NO2, - u représente un nombre entier de 0 à 2 - v représente un nombre entier de 0 à 2 ou un disulfohalogénure, notamment disulfochlorure de formule S02Cc C = 0 Z - SO2C1 dans laquelle A, u, Z ont les significations indiquées 20 ci-dessus; sur une ou deux dialcoylaminoalcoylamines de formule: R I NH - CH - (CH 2)n- X - (CH2)mY R' dans laquelle: - R représente H, un radical alcoyle de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical benzyle, - R' représente H ou un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, - n représente un nombre entier variant de 0 à , - m représente un nombre entier variant de O à , - Y représente NH2, NHR6, NR6R7, R6 et R7 repré35 sentent un radical alcoyle de 1 à 4 atomes de carbone, ou forme avec l'azote une amine cyclisée non aromatique telle que la morpholine, la pipéridine ou la pyrrolidine. 13. Procédé de préparation selon la revendication 9, caractérisé en ce que l'amino-acide utilisé ou la dialcoylaminoalcoylamine utilisée est choisi respectivement parmi: - NH2 - CH2 - COOH - NH2 (CH2)3 -COOH - NH2 - (CH2)3 - COOH - NH2 - (CH2)5 - COOH NH2 (CH2)10 - NH2 - (CH2)11 - COOH - NH2 - (CH2)n - N n = 2 ou3 2 2 2nu 20 - NH2 - (CH2)n - N CH3 CH3 n = 2 ou 3 - NH2 - (CH2) sulfochlorure C2H5 - N C H 2 5 utilisé est n = 2 ou 3 choisi respectivement et le parmi: sulfonyl - le chlorure de benzoyl - 2 nitro - 4 benzènee - le chlorure de benzoyl - 2 chloro - 4 benzène- 35 sulfonyle - le chlorure de - 2 benzènesulfonyle - le chlorure de - le chlorure benzènesulfonyle - le chlorure de - le chlorure de chloro - 4 (chloro - 2 benzoyl) benzoyl - 2 benzènesulfonyle de (chloro - 4 benzoyl) - 2 benzoyl - 4 benzènesulfonyle benzoyl - 3 benzènesulfonyle 14. Médicament caractérisé en ce qu'il contient à titre de substance active l'un des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8. 15. Médicament destiné au traitement des états inflammatoires, caractérisé en ce qu'il contient comme substance active l'un des composés selon l'une des revendications 1 à 8. 16. Application d'un composé selon l'une des revendications 1 à 8 pour obtenir un médicament destiné 10 au traitement des états inflammatoires. 17. Compositions pharmaceutiques comprenant à titre de substance active l'un au moins des composés selon l'une des revendications 1 à 8 associé à un vé15 hicule pharmaceutiquement acceptable, sous forme de préparations injectables comprenant de 10 à 100 mg de substance active par dose unitaire. 18. Compositions pharmaceutiques comprenant à titre de substance active l'un au moins des composés 20 selon l'une des revendications 1 à 8, associé à un véhicule pharmaceutiquement acceptable, sous forme de présentations destinées à l'administration orale, contenant de 10 à 500 mg, par dose unitaire.