FR 2607506 A1 19880603 FR 8616794 A 19861202 La présente invention concerne des dérivés de l'isoindoli- none de formule générale: O - N- Het (I) OR dans laquelle Het représente un radical naphtyridinyle, pyridyle, quinolyle non substitués ou substitués par un atome d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio ou trifluorométhyle et R représente un radical alcényle contenant 3 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoylcarbo- nylamino, pipérazinyle, pipéridyle, morpholino, azétidinyi-1, pyrrolidinyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, (pipérazinyle-1) carbonyle, pipéridinocarbonyle, pipéridylcarbonyle, (pyrrolidinyl-1) carbonyle, phényle, pyridyle, imidazolyle-1, ou bien R représente un radical pyrrolidinyle-2 ou 3, pipéridyle-2, 3 ou 4, étant entendu que les radicaux alcoyle contiennent, sauf mention spéciale, 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et que les radicaux pipérazinyle, pipéridino, pipéridyle, pyrrolidinyle, azétidinyle et peuvent être non substitués ou substitués en position quelconque par un radical alcoyle, alcoylcarbonyle, benzyle ou hydroxyalcoyle ou bien former avec l'atome d'azote du cycle une fonction lactame, ainsi que, lorsqu'ils existent, leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent être préparés par action d'un produit de formule générale: o M N - Het (II) Cl dans laquelle Het est défini comme précédemment, sur un produit de formule générale: ROH -(III) dans laquelle R est défini comme précédemment. On opère généralement dans un solvant organique tel qu'un éther comme le tétrahydrofuranne ou tel que le diméthylformamide en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin comme l'hydrure de sodium, à une température comprise entre -5 et + 25 C. Les produits de formule générale (II) peuvent être prépa- rés par chloruration d'un produit de formule générale: N-Het (IV) OH dans laquelle Het est défini comme précédemment. On opère généralement en présence d'un agent de chlorura- tion tel que le chlorure de sulfinyle ou l'oxychlorure de phosphore à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réactionnel, ou de tout autre agent connu de l'homme du métier permettant de transformer un radical hydroxy en un radical chloro sans toucher au reste de la molécule. Les produits de formule générale (IV) peuvent être prépa- rés par reproduction ou adaptation des méthodes décrites dans les brevets belges 144 308, 128 837 ou 126 296. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) peuvent également être préparés par action d'un produit de formule générale (IV) défini comme précédemment sur un dérivé de formule générale: RX (V) dans laquelle R est défini comme précédemment et X représente un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif tel que mésyloxy ou tosyloxy. On opère généralement dans un solvant organique tel que le diméthvlfcrmamide ou un carbure aromatique comme le toluène ou un mélange de ces solvants, en présence d'un hydrure alcalin comme l'hydrure de sodium à une température comprise entre 0 C et 80 C. Comme l'homme du métier pourra s'en rendre compte, cer- tains radicaux entrant dans la définition du symbole R sont incompa- tibles avec des réactifs mis en oeuvre au cours des réactions et doivent être protégés préalablement à la mise er. oeuvre des procédés ou de certaines phases des procédés exposés précédemment. C'est notamment le cas lorsque le radical R contient des fonctions amines primaires ou secondaires ou des fonctions hydroxylées susceptibles de dcrnnr.er naissance à des réactions secondaires en présence d'hydru- res métalliques cu de réactifs d'halogénation. Dans ce cas, lesdites fonctions devront être protégées par toute méthode connue de l'homme du métier puis être débloquées après réaction. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extractions successives en milieu acide et basique. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être transformés en sel d'addition avec les acides par action d'un acide dans un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chlore. Le se] formé précipite, éventuellement après concentration de sa solution; il est séparé par filtration ou décantation. Les produits de formule générale (I) présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes révéla- trices d'une activité anxiolytique, hypnotique, anticonvulsivante, antiépileptique et myorelaxante. C'est ainsi qu'ils présentent une bonne affinité in vitro pour les sites récepteurs à benzodiazépine à des concentrations dont les valeurs sont comprises entre 0,4 et 200 nM selon la technique décrite par J.C. Blanchard et L. Julou, J. of Neurochemistry, 40, 601 (1983) inspirée des travaux de Squires et Braestrup, Nature, 266, 732 (1977). Chez l'animal (souris) ils se sont montrés actifs à des doses généralement comprises entre 10 et 200 mg/kg par voie orale vis-à-vis des convulsions induites par le pentétrazol selon une technique voisine de celle de Everett et Richards, J. Pharmacol., 81, 402 (1944). Les nouveaux produits de formule générale (I) et leurs sels présentent en outre une toxicité faible. Leur DL50 est généra- lement comprise entre 300 et 900 mg/kg, par voie orale chez la souris. Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des nouveaux produits de formule générale (I) tels quels ou c l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables on peut citer les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, iséthionates, théophylline-acétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène-bis-e-oxynaphtoates ou des dérivés de substitution de ces composés. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPL.E 1 A une solution de 3,1 g d'hydroxy-3 (méthoxy-7 naphtyridi- ne-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 dans 40 cm3 de diméthylformamide anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une tempéra- ture voisine de 0 C, par petites portions, 0,3 g d'hydrure de sodium. On agite la suspension obtenue pendant 45 minutes à une température voisine de 0 C puis on ajoute 8,5 cm3 d'une solution 1,4M de N,N-diméthyl chloro2 éthylamine dans le toluène. Le mélange réactionnel est chauffé, sous agitation à une température de 65 C pendant 4 heures puis est refroidi à une température voisine de 'C, versé dans 350 cm3 d'eau distillée et extrait par 3 fois cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 4 fois 30 cm3 d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. Au résidu huileux obtenu, on ajoute 8 cm3 d'étha- nol chauffé à 45 C. Après élimination d'un solide par filtration, on ajoute au filtrat 1 g d'acide fumarique et chauffe jusqu'à dissolu- tion complète. La solution obtenue est refroidie à une température voisine de 5cC pendant 1 heure. Le solide formé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 5 cm3 d'éthanol refroidi à une tempéra- ture voisine de 0 C, puis par 2 fois 20 cm3 d'éther diéthylique. Au solide obtenu on ajoute 200 cm3 d'eau distillée chauffée à 40 C. Après élimination d'un solide par filtration on refroidit le filtrat à une température voisine de 10 C puis on ajoute une solution aqueuse saturée de bicarbonate de potassium jusqu'à un pH voisin de 9 et extrait par 3 fois 120 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 50 cm3 d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 60 C. Le résidu huileux obtenu est dissous dans 3 cm3 d'éthanol chauffé à 450C. On ajoute à cette solution 0,4 g d'acide fumarique et chauffe jusqu'à dissolution complète. La solution obtenue est refroidie à une température voisine de 50C pendant 1 heure. Le solide formé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 1 cm3 d'éthanol refroidi à une température voisine de 0 C, puis par 2 fois 2 cm3 d'éther diéthyli- que et séché à l'air. On obtient ainsi 1,4 g de fumarate de (dimé- thylamino-2 éthoxy)-3 (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindoli- none-1, fondant à 205 C. L'hydroxy-3 (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindoli- none-1 peut être préparée par la méthode décrite dans le brevet belge 144 308. EXEMPLE 2 A une solution de 12,3 g d'hydroxy-3 (méthoxy-7 naphtyri- dine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 dans 150 cm3 de diméthylformamide anhydre, on ajoute par petites portions à une température voisine de 0 C, 2,1 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium. La suspension est agitée pendant 45 minutes à cette tempéra- ture. Cn ajoute ensuite 29,4 cm3 d'une solution toluénique 1,5N de chloro1 diméthylamino-3 propane. Le mélange est chauffé à une température voisine de 75 C pendant 3 heures. La suspension obtenue est versée dans 900 cm3 d'eau et extraite par 3 fois 150 cm3 de chlorure de méthylène. Après lavage à l'eau et séchage sur sulfate de magnésium, les extraits organiques sont concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. Le résidu obtenu est dissous dans cm3 de méthanol; l'insoluble restant est élimine par filtration. Le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à C. Le résidu huileux obtenu est dissous dans 20 cm3 d'éthanol. La solution obtenue est additionnée d'une solution de 2,8 g d'acide fumarique dans 35 cm3 d'éthanol. Après 2 heures à une température voisine de 4 C, on obtient en 2 jets 4,7 g d'un solide cristallisé que l'on purifie une première fois par recristallisation dans 250 cm3 d'éthanol. On obtient ainsi 3,8 g de produit. Ce produit est repris par 200 cm3 d'eau et 100 cm3 de chlorure de méthylène, la phase aqueuse est alcalinisée à pH 9 par une solution aqueuse de soude 4N. On extrait à nouveau par 3 fois 100 cm3 de chlorure de méthylène. Après lavage à l'eau et séchage sur sulfate de magnésium, les extraits organiques sont concentrés à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 60 C. L'huile obtenue (2,5 g) est dissoute dans 15 cm3 d'éthanol. A la solution obtenue, on ajoute une solution de 0,75 g d'acide fumarique dans 10 cm3 d'éthanol. Le produit cristallisé qui se forme est séparé par filtration, lavé par 5 cm3 d'éthanol et séché sous pression réduite (0,07 kPa) à 45 C. On obtient ainsi 2,5 g de fumarate de (diméthylamino-3 propoxy)-3 (méthoxy-7 naphty- ridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1, fondant à 215 - 218 C. EXEMPLE 3 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, mais à partir de 15,4 g d'hydroxy-3 (méthoxy-7 naphty- ridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1, de 1,5 g d'hydrure de sodium et de 32 cm3 d'une solution 0,65M de (chloro-3 propyl)-1 méthyl-4 pipérazine dans le toluène, on obtient 5,4 g de difumarate de (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 [(méthyl-4 pipérazinyl-1)-3 propoxyl-3 isoindolinone-1, fondant à 195 C. La (chloro-3 propyl)-I méthyl-4 pipérazine peut 8tre obtenue par la méthode décrite par Hromatka 0., Grass I., Sauter F., Monatsh. Chem., 1956, 87, 701. EXEMPLE 4 A une solution de 3,1 g d'hydroxy-3 (méthoxy-7 naphtyridi- ne-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 dans 50 cm3 de diméthylformamide anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une tempe- rature voisine de 0 C, par petites portions, 0,25 g d'hydrure de sodium. On agite la suspension obtenue pendant 45 minutes à une température voisine de 0 C puis on ajoute 1,3 g de N,N-diméthylchlo- ro-2 acétamide. Le mélange réactionnel est chauffé, sous agitation, à une température de 70 C pendant 3 heures puis refroidi à une température voisine de 10 C, versé dans 200 cm3 d'eau distillée et extrait par 3 fois 70 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 40 cm3 d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 2 g de N,Ndiméthyl [(méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-1 isoindolinyl-3] oxy-2 acétamide fondant à 166 C. La N,N-diméthylchloro-2 acétamide peut être préparée par la méthode décrite par Jacobs W.A., Heidelberger M., J. Biol. Chem. 1915, 21, 145. EXEMPLE 5 A une solution de 6,2 g d'hydroxy-3 (méthoxy-7 naphtyridi- ne-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 dans 100 cm3 de diméthylformamide anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une tempé- rature voisine de 0 C, par petites portions, 1,2 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium. On agite la suspension obtenue pendant 30 minutes à une température voisine de 0 C puis on ajoute 16 cm3 d'une solution 1,4M de chlorométhyl-3 pyridine dans le toluène. Le mélange réactionnel est chauffé, sous agitation, à une température de 70 C pendant 1 heure puis refroidi à une température voisine de 10 C, versé dans 600 cm3 d'eau distillée et extrait par 3 fois 200 cm3 de dich]orométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 4 fois 50 cm3 d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. Au résidu obtenu on ajoute 30 cm3 d'une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique. Apres élimination d'un solide par filtration, le filtrat est alcalinisé par une solution aqueuse 10N de soude jusqu'à un pH voisin de 11 et extrait par 3 fois 150 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 25 cm3 d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. Après recristallisation dans l'acétonitri- le, on obtient 3,7 g de (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 [(pyri- dyl-3) méthoxy]-3 isoindolinone-1 fondant à 175 C. La chlorométhyl-3 pyridine peut être préparée par la méthode décrite par Mosher H.S., Tessieri J.E., J. Am. Chem. Soc., 1951, 73, 4925. EXEMPLE 6 A une solution de 3,6 g de diméthylamino-4 butanol dans cm3 de tétrahydrofuranne anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de '0 C, par petites portions, 1,5 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium. La suspension obtenue est agitée pendant 20 minutes à une température voisine de 0 C puis refroidie à une température de -10 C. On ajoute ensuite 9,9 g de chloro-3 (chloro-7 naphtyridi- ne-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 et poursuit l'agitation pendant 6 heures à une température voisine de 0 C. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 600 cm3 d'eau distillée et extrait par 3 fois cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 40 cm3 d'eau distillée et extraites par 3 fois cm3 d'une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique. Les phases aqueuses sont réunies, alcalinisées par une solution aqueuse O10N de soude jusqu'à un pH voisin de 11 puis extraites par 3 fois 200 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 4 fois 25 cm3 d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 60 C. Le résidu huileux est dissous dans 25 cm3 d'éthanol. A cette solution, on ajoute 1,25 g d'acide fumarique puis on chauffe jusqu'à dissolution complète. La solution obtenue est refroidie à une température voisine de 5 C pendant 1 heure. Le solide formé est séparé par filtration, lavé par 2 fois 5 cm3 d'éthanol refroidi à une température voisine de O'C, puis par 2 fois 20 cm3 d'éther diéthylique et séché à l'air. On obtient ainsi 4 g de fumarate de (chloro-7 naphtyridine-l,8 yl-2)-2 (diméthylamino-4 butoxy)-3 isoin- dolinone-1 fondant à 190 C. La chloro-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindoli- none-1 peut être préparée de la manière suivante: A 15,5 g d'hydro- xy-3 (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1, on ajoute goutte à goutte sous agitation 200 cm3 de chlorure de sulfinyle. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux sous agitation pendant 1 heure puis additionné de 0,5 cm3 de diméthylformamide et chauffé à nouveau à reflux pendant 3 heures, puis refroidi à une température voisine de 60 C et concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à C. Au résidu obtenu, on ajoute 100 cm3 de dichlorométhane et concentre le mélange à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 60 C. Au solide résiduel obtenu on ajoute 100 cm3 de dichlorométhane et agite pendant 10 minutes. Le produit est séparé par filtration et lavé par 15 cm3 de dichlorométhane puis par 2 fois 25 cm3 d'oxyde de diisopropyle et séché à l'air. On obtient ainsi 12,4 g de chloro-3 (chloro-7 naphtyridine1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1, infusible à 300 C. Le diméthylamino-4 butanol peut être préparé par la méthode décrite par Szarvasi E., Bull. Soc. Chim. France, (1949), 647. EXEMPLE 7 A une solution de 3,1 g de diméthylamino-3 propanol-1 dans cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de 0 C, par petites portions, 1,5 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium et on agite la suspension obtenue pendant 30 minutes à une température voisine de 0 C. On ajoute alors 10,1 g de chloro-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 et poursuit l'agitation pendant 16 heures à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est ensuite concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. Le résidu obtenu est versé dans 200 cm3 d'eau distillée et extrait par 3 fois 150 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 25 cm3 d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. Le résidu huileux obtenu est dissous dans 100 cm3 de propanol-2 et la solution obtenue est additionnée de 7,65 cm3 d'une solution 4N d'acide chlorhydrique dans l'éther diéthylique. Le solide formé est séparé par filtration, lavé par 3 fois 15 cm3 de propanol-2, puis par 3 fois 25 cm3 d'oxyde de diisopropyle et séché sous pression réduite (0,07 kPa) à 40 C. Le produit ainsi obtenu est recristallisé 2 fois, d'abord dans le propanol-2 puis dans un mélange d'acétonitrile et d'oxyde de diisopropyle (60/40 en volumes). On obtient ainsi 6,3 g de chlorhydrate de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (diméthylami- no-3 propoxy)-3 isoindolinone-1, fondant à 204 C. EXEMPLE 8 A une solution de 4,4 g de (pyridyl-2)-2 éthanol dans cm3 de tétrahydrofuranne anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de -10 C, par petites portions, 0,9 g d'hydrure de sodium, et agite la suspension obtenue pendant 30 minutes à une température voisine de -5 C. On ajoute alors 9,9 g de chloro-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindo- linone-l et poursuit l'agitation pendant 2 heures à une température voisine de 0 C. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans 400 cm3 d'eau distillée et extrait par 4 fois 150 cm3 de dichloromé- thane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 2 fois 25 cm3 d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient 5 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 [(pyridyl-2)-2 éthoxyl-3 isoindolinone-l, fondant à 142 C. EXEMPLE 9 A une solution de 5,4 g de N,N-diméthyl hydroxy-3 propana- mide dans 175 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une température voisine de -5 C, par petites portions, 1,1 g d'hydrure de sodium et agite la suspen- sion obtenue pendant 30 minutes à une température voisine de 0 C. On ajoute alors 11,5 g de chloro-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 et poursuit l'agitation pendant 3 heures à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est ensuite -.12 versé dans 600 cm3 d'eau distillée et extrait par 3 fois 200 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 75 cm3 d'eau distillée, séchées sur sulfate de magnésium, filtrées et concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 60 C. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur g de gel de silice contenus dans une colonne de 3 cm de diamètre [éluant: dichlorométhane - méthanol (97-3 en volumes)]. On élue d'abord avec 100 cm3 de solvant: l'éluat correspondant est éliminé; on élue ensuite avec 600 cm3 de solvant: l'éluat correspondant est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40'C. Après recristallisation dans l'acétonitrile, on obtient 4,7 g de N,N-dimé- thyl [chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 oxo-1 iso-indolinyl-3] oxy-3 propanamide fondant à 168 C. Le N,N-diméthyl hydroxy-3 propanamide peut être préparé par la méthode décrite dans le brevet américain 2 548 156. EXEMPLE 10 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9, mais à partir de 2,1 g d'alcool méthyl-4 pentanol-1, de 0,5 g d'hydrure de sodium et de 5,3 g de chloro-3 (chloro-7 naphty- ridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1, on obtient 3,3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-4 pentyloxy)-3 isoindolinone-1, fondant à 104 C. EXEMPLE 11 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 6, mais à partir de 7,35 g d'(hydroxy-3 propionyl)-l méthyl-4 pipérazine, de 2,1 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium, de 11,5 g de chloro-3 (chloro-7 naphty- ridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1, et de 1,75 g d'acide -fumarique, on obtient 7,4 g de fumarate de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 [(méthyl4 pipérazinyl-l) carbonyl-2 éthoxy]-3 isoindolinone-1 qu'on dissout dans 350 cm3 d'eau distillée. La solution aqueuse ainsi obtenue est alcalinisée par une solution aqueuse I0N de soude jusqu'à un pH voisin de 11, puis extraite par 3 fois 200 cm3 d'acé- tate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 300 cm3 d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à C. Après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, on obtient 2,8 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 [(méthyl-4 pipérazi- nyl-l) carbonyl-2 éthoxy]-3 isoindolinone-1 fondant à 150 C. L'(hydroxy-3 propionyl)-l méthyl-4 pipérazine peut être préparée de la manière suivante: A une solution de 7 cm3 de N-mé- thyl pipérazine dans 130 cm3 d'éther diéthylique anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, à une température voisine de -5 C, on ajoute goutte à goutte 3,15 g de e-propiolactone et agite le mélange pendant une heure à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est alors filtré et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. On obtient ainsi 8,6 g d'(hydro- xy-3 propionyl)-l méthyl-4 pipérazine sous forme d'huile utilisée à l'état brut dans les synthèses ultérieures. EXEMPLE 12 22 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 6, mais à partir de 4,3 g de méthyl-1 pipéridinol-4, 0,9 g d'hydrure de sodium et de 12,4 g de chloro-3 (chloro-7 naphtyridi- ne-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-l, et en chauffant le mélange réaction- nel pendant 90 minutes à reflux, on obtient, après recristallisation dans l'éthanol 3 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 [(méthyl-l pipéridyl-4) oxy]-3 isoindolinone-1 fondant à 204 C. EXEMPLE 13 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 6, mais à partir de 3,5 g d'(imidazolyl-1)-2 éthanol, de 1,8 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium, de 8,25 g de chloro-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindoli- none-1, et en agitant le mélange réactionnel pendant 3 heures à une température voisine de 20 C, on obtient, après recristallisation dans l'éthanol 4,9 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2>-2 [(imida- zolyl-1)-2 éthoxyj-3 isoindolinone-1, fondant à 198 C. L'(imidazolyl-1)-2 éthanol peut être préparé par la méthode décrite par Giesemann H., J. Prakt. Chem., 1957, 4 (4), 169. EXEMPLE 1A En opérant d'une manière analogue à celle decrite à l'exemple 9, mais à partir de 20 g d'acétyl-1 (hydroxy-2 éthyl)-4 pipéridine, de 2,1 g d'hydrure de sodium et de 11,6 g de chloro-3 (chloro-7 naphtvridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1, on obtient, après recristallisation dans l'acétate d'éthyle, 3,9 g d'[(acétyl-1 pipéridyl-4)-2 éthoxy]-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindo- linone-1 fondant à 155 C. L'acétyl-1 (hydroxy-2 éthyl)-4 pipéridine peut être préparée par la méthode décrite par Meyer W.L. Olsen R.G., Can. J. Chem., 1967, 45 (13) 1459. EXEMPLE 15 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 6, mais à partir de 5,4 g de (méthyl-1 pipéridyl-4)-2 éthanol, de 1,8 g d'une suspension huileuse (50% en poids) d'hydrure de sodium, de 9,9 g de chloro-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1, et en agitant le mélange réactionnel pendant 2 heures à une température voisine de 20 C, on obtient, après recristallisation dans l'acétonitrile 3,65 g de (chloro-7 naphtyri- dine-1,8 yl-2)-2 [(méthyl-1 pipéridyl-4)-2 éthoxy]-3 isoindolino- ne-1, fondant à 185 C. Le (méthyl-1 pipéridyl-4)-2 éthanol peut être préparé par la méthode décrite par Katmetani T., Kigasawa K., Hiikagi M., Asagi S., Yakugaku Zasshi, 1968, 88 (5), 573. Chem. Abstr., 1969, 70, 3790p. EXEMPLE 16 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9, mais à partir de 2,7 g de méthyl-3 butanol-1, de 0,75 g d'hydrure de sodium et de 6,6 g de chloro-3 (chloro-7 naphtyridi- ne-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1, on obtient, après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 4,7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-3 butoxy)-3 isoindolinone-1 fondant à 95 C. EXEMPLE 17 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9, mais à partir de 3,32 g de pentanol-1, de 0,9 g d'hy- drure de sodium et de 8,25 g de chloro-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)2 isoindolinone-1, on obtient, après recristallisation dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'oxyde de diisopropyle (2-1 en volumes), 5 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 pentyloxy-3 isoindolinone-1, fondant à 98 C. EXEMPLE 18 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9, mais à partir de 3,6 g de méthyl-5 hexanol-1, de 0,72 g d'hydrure de sodium, et de 6,6 g de chloro-3 (chloro-7 naphtyridi- ne-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1, on obtient, après recristallisation dans l'oxyde de diisopropyle, 5,7 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 hexyloxy)-3 isoindolinone-1, fondant à 96 C. Le méthyl-5 hexanol-1 peut être préparé par la méthode décrite par Grignard V., C.R. Acad. Sc. Paris, 1903, 136, 1260. EXEMPLE 19 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9, mais à partir de 11,4 g de cyclohexyl-3 propanol, de 1,44 g d'hydrure de sodium et de 13,2 g de chloro-3 (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1, on obtient, après recris- tallisation dans l'éthanol, 9,8 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2 (cyclohexyl-3 propoxy)-3 isoindolinone-1, fondant à 123 C. Le cyclohexyl-3 propanol peut etre préparé par la méthode décrite par Hiers G.S., Adams R., J. Am. Chem. Soc., 1926, 48, 2385. EXEMPLE 20 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9, mais à partir de 3,6 g de méthoxy-3 propanol, de 1,2 g d'hydrure de sodium et de 13,2 g de chloro-3 (chloro-7 naphtyridi- ne-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1, et en agitant le mélange réactionnel pendant 4 heures au reflux du tétrahydrofuranne, on obtient, après deux recristallisations successives dans l'éthanol 5,8 g de (chlo- ro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthoxy-3 propoxy)-3 isoindolinone-1, fondant à 117 C. Le méthoxy-3 propanol peut être préparé par la méthode décrite par Pummerer R., Sch8namsgruber M., Chem. Ber., 1939, 72, 1838. EXEMPLE 21 En opérant d'une manière analogue à celle décrite à l'exemple 9, mais à partir de 6 g de méthyl-4 pentène-3 ol, de 1,1 g d'hydrure de sodium et de 9,9 g de chloro-3 (chloro-7 naphtyridi- ne-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1, on obtient, après recristallisation dans l'éthanol, 6,6 g de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-4 pentène-3 yloxy)-3 isoindolinone-1 fondant à 138 C. Le méthyl-4 pentène-3 ol peut être préparé par la méthode décrite par Rogan J.B., J. Org. Chem., 1962, 27, 3910. La présente invention concerne également les médicaments qui contiennent les produits de formule (I) à l'état pur ou sous forme de compositions dans lesquelles ils sont associés à un adju- vant, un diluant et/ou un enrobage compatible et pharmaceutiquement acceptable. Ces médicaments peuvent être employés par voie orale, rectale, parentérale ou percutanée. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (généralement dans des capsules de gélatine) ou des granulés. Dans ces compostions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces composi- tions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aromatisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhi- cule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces composi- tions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les compositions pour administration percutanée sont les crèmes, pommades, lotions et liniments, dans lesquels le produit actif est associé à des excipients liquides ou pâteux, de préférence en association avec un véhicule favorisant la migration percutanée. Les médicaments et compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine pour leur action anxiolytique, hypnotique, anticonvulsivante, antiépileptique et myorelaxante. Enr. thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; elles sont généralement comprises entre 10 et 500 mg par jour par voie orale pour un adulte. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent une composition selon l'invention. EXEMPLE A On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - chlorhydrate de (chloro-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (diméthylamino-3 propoxy)-3 isoindolinone-1...... . 0,011 g - amidon............................................ 0,200 g silice précipitée................................. 0,035 g - stearate de magnésium............................. 0,004 g REVENDICATIONS 1 - Nouveau dérivé de l'isoindolinone, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: / N- Het (I) OR dans laquelle Het représente un radical naphtyridinyle, pyridyle ou quinolyle non substitués ou substitués par un atome d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio ou trifluorométhyle et R représente un radical alcényle contenant 3 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou alcoyle contenant 1 à 10 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée non subsitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoylcarbony- lamino, pipérazinyle, pipéridyle, morpholino, azétidinyl-1, pyrroli- dinyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, (pipérazi- nyle-1) carbonyle, pipéridinocarbonyle, pipéridylcarbonyle, (pyrro- lidinyle-1) carbonyle, phényle, pyridyle, imidazolyl-1, ou bien R représente un radical pyrrolidinyle-2 ou 3, pipéridyle-2, 3 ou 4, étant entendu que les radicaux alcoyle contiennent, sauf mention spéciale, I à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et que les radicaux pipérazinyle, pipéridino, pipéridyle, pyrrolidiny- le, azétidinyle et azépinyle peuvent être non substitués ou substi- tués en position quelconque par un radical alcoyle, alcoylcarbonyle, benzyle ou hydroxyalcoyle ou bien former avec l'atome d'azote du cycle une fonction lactame, ainsi que, lorsqu'ils existent, ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule généra- le: M N- Pet (II) Cl dans laquelle Het est défini comme à la revendication 1 sur un produit de formule générale: R- OH (II) dans laquelle R est défini comme à la revendication 1, puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement, le cas échéant, en un sel pbarmaceutiquement acceptable. 3 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendication (I), caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule généra- Je: X N - Het (IV) OH dans laquelle Het est défini comme à la revendication 1 sur un produit de formule générale: R- X (V) dans laquelle R est défini comme à la revendication 1, et X repré- sente un atome d'halogène ou un reste d'ester réactif, puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement, le cas échéant, en un sel pharmaceutiquement acceptable. 4 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1, en association avec un ou plusieurs diluants ou un adjuvant compatible et pharmaceutique- ment acceptable.