FR 2610196 A1 19880805 FR 8801033 A 19880129 La présente invention est relative à une nouvelle fore cristalline de clavulanate de potassium ayant des propriétés améliorées. L'acide ciavulanique et ses sels sont décrits dons la spécification de brevet britanrnique Ho.! 50 9?? er t rt qu'inhibiteurs de B-lactamase capables d'augmenter les effets antibactériens des antibiotiques à cycle 8-lactame, comme des pénicillines et des céphalosporines. Des compositions antibactériennes comprenant du clavulanate de potassium et de l'amoxycilline sont disponibles industriellement sous la dénomination commerciale d' "rugmentin' (marque commerciale deposee du Groupe Beecham p.l.c.) et certaines compositions antibactériennes en dose unitaire sèche orale de clavulanate de potassium et d'amoxycilline sont décrites dans la spécification de brevet britannique No. 2 005 538. Des compositions antibacteriennes comprenant du clovulanate de potassium-st de la ticarcilline sont disponibles industriellement sous la dénomination commerciale de "Timentin" (marque commerciale déposée du Groupe Beecham p,: c.). Le ciauuianate de potassium peut aussi être formulé avec d autres penicillines et céphalosporines pcur augmenter leur efficacité antibactérienne, et il peut etre formulé seul pour être co-administré de façon séparée avec des pénicillines et des céphalosDorines. Le ciavuianate de potassium cristallin existe généralement sous la forme de cristaux aciculaires ou en bâtonnets, qui sont généralement des longs cristaux relativement grands, parfois agglomerés en cristaux en forme de plaques et parfois rassemblés de façon aléatoire en faisceaux lâches. Cette forme de clavulanate de potassium peut donner naissance à des difficultés de traitement en ce que la matière ne s'écoule pas toujours facilement, a une faibie densité en vrac et peut être difficile a cribler. La Demanderesse a maintenant trouvé que le clavulanate de potassium peut exister sous une autre constitution crist..line ayant des propriétés de traitement améliorées. En conséquence, la présente invention fournit maintenant du clavutanate de potassium cristallin se trouvant sous la forme de rosettes cristallines comprenant chacune un grand nombre de cristaux aciculaires disposés en étoile autour d'un point de nucléation commun. La forme en rosette du clavulanate de potassium cristallin telle qu'elle est définie plus haut, a des caractéristiques d'écoulement amé1iorées par rapport au ciavuianate de potassium aciculaire normal. Ses caractéristiques de cribiage sont aussi améliorées en ce que plus de 90% en poids de la matière, généralement plus de 95% en poids de la matière, peuvent facilement traverser un tamis ayant une maille de 850 pm (numéro 20), tandis que dans le cas de la forme aciculaire ciassique de la matière, environ 30% en poids de celle-ci ne peuvent pas traverser un tamis ayant une maide de 850 am. Il en résulte que la forme en rosette de la matière a des avantages considérables pour le traitement et la formulation pharmaceutiques. Selon un aspect de la présente invention, la forme en rosette du clavulanate de potassium cristallin est fournie sous une forme pratiquement pure, c'est-à-dire que ia matière en rosette ne contient pas plus de 50% en poids, avantageusement pas plus de 25% en poids, de preférence pas plus de 20% en poids, et de façon encore plus avantageuse pas plus de 15% en poids, en particulier pas plus de 10% en poids, plus particulièrement pas plus de 5% en poids, encore plus spécialement pas plus de 2% en poids et très spécialement pas plus de 1% en poids d'autres formes ou constitutions cristallines de clavulanate de potassium, en particulier la forme aciculaire classique (tous les pourcentages étant basés sur le poids total de la matière). Selon un autre aspect de l'invention, la forme en rosette du clavulanate de potassium cristallin est fournie pratiquement exempte de melange avec une autre mat;ière, spécialement une autre matière active du point de vue pharmaceutique, comprenant en particu!!er des matières actives du point de vue antibactérien, spéciacement des péniciiirnes, par exemple la tîcarciiiine. ce propos. i'expression "pratiauement exempte" signifie que ta forme en rosette est mzeingee avec une auantité ne dépassant pas 100% en poids, avantageusement ne dépassant pas 75X en poids, de préférence ne dépassant pas 50X, spécialement ne dépassant pas 25% en poids de ces autres matières, tous les pourcentages étant basés sur le poids du clavulanate de potassium. La forme en rosette du clavuianate de potassium selon la présente invention peut avoir une densité en vrac eans ia gamme de 0,2 à 0,8 g/cm3, avantageusement de 0,2 à 0,6 g/cm3, comme de 0,2 à 0,5 g/cm3, par exemple de C,8 u 0,5 g/cm3. Dans la matiere en foerme de rosette seilon ia présente riventior. aeerraienent au moins iZ0%, avantaqeusement au moins 90%, de préférence au moins95%, et plus avantaceusement ou moins 99% en vo!ume de ia mctare, ont une dimension particuiaire dépassant 1280 pm-, avec généraiement au moins 65X, auantageusement au moins %, de préférence au moins 80%, et plus avantageusement au moins % en volume de la matiere qui ont une dimenson Darticu!aire dpassarnt 5rZO>m' Dans le cas de la motiere en forme acicuîaire, au contraire, qenéraiement au moins 50% et normalement au moins 60% en volume de ta matière ont une dimension particulaire inferieure a 1280 am2, avec généralement au mo-ins '75X et nomalement au moins 85% en voiume ae ia matière qui ont une dimension particuloire inférieure à 5120 pem2. La dimension particulaire de!a matière peut être commodément determinée par analyse d'image. Dans 'a matière en forme de rosette selon,o présente invention, on pense que les rosettes individuelles consistent en un grand nombre de petits cristaux aciculaires formant une étoile autour d'un point de nucléation commun: des amos de cristaux rayonnant autour de ceui-oi. semble être étayé par e fait que des diffractogrammes aux rayons X ne présentent aucune différence notable dans la structu-e cristalline entre la matiere en rosette et la matière aciculaire normale. Les aigui:'es ind l:d e es des rosettes ptleuvent être extr mement petites et ifines et elies peuvent ne Dpas pouvoir être distinguées à l'échelle microscopique même sous un grossissement de 1DD: les rosettes peuvent apparaître simplement en tant que petites roses" ou sphères avec une croissance cristalline superficielle faible ou non visible. En d'autres cas, une légère croissance cristalline aciculaire sera visible au microscope d la périphérie des rosettes et dans d'autres cas, la rosette apparaîtra sous la forme d'un noyau dur avec un grand nombre de petites aiguilles visibles disposées en étoile. Dans tous les cas, cependant, la forme en rosette de la matière est nettement perceptible au microscope et elle se distingue nettement de la matière aciculaire normale, qui sous un grossissement de 100, apparait clairement en tant que telle, par exemple, sous forme de longues aiguiies fines disposées au hasard. La constitution cristalline particulière d'un quelconque échantillon de clavulanate de potassium peut donc être facilement déterminee simplement par examen microscopique, disons sous un grossissement de 0l0. Dans les rosettes, les cristaux aciculaires distincts peuvent rayonner à partir d'un point de nucléation commun dans urn plan unique ou dans un certain nombre de plans. Ils peuvent aussi rayonner dans certaines directions seulement ou dans toutes les directions. Les aiguilles individuelles peuvent donc rayonner à partir du point de nucléation central pour former, par exemple, un cercle entier ou partiel ou unesphere entière ou partielle. Deux ou plusieurs rosettes individuelles peuvent, bien sûr, s'agglomérer ensemble. Dans de nombreux cas, en particulier lorsque la surface de la rosette a une croissance superficielle visible au microscope, les rosettes peuvent être brisées (par exemple par trituration avec de la paraffine liquide dans un mortier et avec un pilon en agate) au moins partieiiement en fins cristaux aciculaires individuels constitutifs. Dans de tels cas, il est évident à la fois par l'examen microscopique et par la détermination de la dimension particu!aire, que es aguiles cont:tut ves; beaucoup plus petites et plus fines que les aiguiiies de ia matiere aciculaire normale. Par exemple, dans les cas o il est possible de casser les rosettes de façon notable, généralement au moins 75%X en volume de la matière brisée auront une dimension particulaire inférieure à 1280 pm2, avec généralement au moins 95X de la matière ayant une dimension particulaire inférieure à 5120 pm2. Dans certains cas, en particulier lorsque les rosettes apparaissent au microscope simplement en tant que petites 'roses' ou sphères avec aucune croissance superficielle visible, les rosettes peuvent être trop dures et compactes pour être brisées de la façon décrite ci-dessus. Néanmoins, les diffractogrammes aux rayons X montrent encore aue la forme cristalline fondamentale est essentieiiement aciculaire et il est encore apparent à l'examen microscopique que la constitution cristalline est fondamentalement différente de ceiie de la matière aciculaire normale. On a constaté que la forme précise des rosettes - c'est-à-dire par exemple la présence ou non d'une croissance superficielle visibie, le fait que les rosettes soient dures ou molles, qu'eHles soient compactes ou plus ouvertes, que ce soient des rosettes en grande partie ou partiellement pleines et qu'elles soient aggiomerées - dépend entre autres facteurs, de la méthode de preparation précise mise en oeuvre. Dans tous les cas, cependant, il est nettement évident à partir de l'examen microscopique et aussi à partir de la détermination de la dimension particulaire, que la matière est sous la forme de rosettes. La présente invention fournit aussi un procédé pour la préparation du clavulanate de potassium cristallin sous forme de rosettes, seion lequel on provoque la cristallisation du clavulanate de potassium à partir d'une solution dans des conditions telles que la forme en rosette est précipitée. En particulier, le clavulanate de potassium cristallin en forme de rosette peut être préparé par addition d'une solution d'ions ciavulanate a un non-solvant du clavulanate de potassium, en présence d'ions potassium, avantageusement a une température ne dépassant pas 15 C. Les ions clavuianate peuvent être conuenablement 2610 1 9 6 fournis sous la forme de clavulanate de potassium, auquel cas celui-ci sera aussi la source d'ions potassium. Dans ce cas, le procédé sera un procédé de cristallisation ou de recristallisation. La forme du clavulanate de potassium utilisé comme matière de départ pour la cristallisation ou la recristallisation n'est pas critique et il peut s'agir par exemple d'une matière cristalline aciculaire, d'une matière cristalline en forme de rosette ou d'une matière amorphe. Elle doit avantageusement être de pureté élevée. Les ions clavulanate peuvent dans une variante, être fournis sous la forme d'un autre clavulanate, par exemple ie clavulonate de ter- butylamine. Dans ce cas, les ions potassium proviendront d'une autre source et pourront être fournis dans la solution de clavulanate ou, avantageusement, dans le diluant de précipitation (c'est-à-dire le non- solvant pour -4e clavulanate de potassium). Les ions potassium peuvent, par exemple, être commodément fournis sous la forme d'éthyl hexanoate de potassium. Les ions potassium doivent évidemment être présents en une quantité au moins équivalente par rapport aux ions ciavulanate. Ce critère sera bien sûr satisfait lorsque les ions potassium sont fournis par le clavulanate de potassium. Lorsqu'on utilise un autre clavulanate avec une source d'ions potassium distincte, les ions potassium sont de préférence présents en excès, par exemple jusqu'à 1,5 équivalents par rapport aux ions clavulanate. On a trouvé que pour obtenir de façon sûre la forme en rosette, on doit effectuer la précipitation selon la méthode de précipitation dite inverse" ou "contraire", c'est-à-dire qu'on ajoute la solution de clavulanate au dilant précipitant, contrairement à la procédure de précipitation 'normale", selon laque!le!e di!uant préciitnt est ajouté à la solution de la matière à cristalliser. Le solvant utilise pour la dissolution des ions clavulanate peut être un quelconque solvant commode dans lequel est soluble le clavulanate particulier et qui est compatible a',ec le diluant précipitant choisi. Des solvants convenables sont en particulier des alcools aqueux, de préférence un alcanol aqueux, plus avantageusement un alcanol en C1_6 aqueux, par exemple le méthanol aqueux, l'éthanol aqueux ou I'isopropanol aqueux, ainsi que des mélanges de deux ou plusieurs de ceux-ci, par exemple un mélange aqueux de méthanol/isopropanol. La teneur en eau de l'alcool aqueux est convenablement de 5 à 25% en volume. Le diluant utilisé pour la précipitation du clavulanate de potassium peut être un quelconque non-solvant commode du - clavulanate de potassium, qui est compatible avec le solvant de dissolution choisi. Le diluant précipitant est avantageusement de I'isopropanol ou un mélange d'isopropanol et d'acétone (jusqu'à 10: 90 en volume). On peut, si cela est necessaire, déterminer facilement des combinaisons convenables de solvant et de diluant précipitant en effectuant de simples expériences d'essai. On a trouvé une méthode qui convient particulièrement, selon laquelle on dissout du clavulanate de potassium dans du méthano! aqueux (convenablement 75X à 95% de méthanol, de préférence environ 80% de méthanol), puis on initie la précipitation en ajoutant la solution résultante à un mélange d'isopropanol et d'acétone (convenablement environ 3 uolumes d'isopropanol pour 1 volume d'acétone), selon la procédure de cristalliisation inverse. Conformément à un mode de réalisation de cette méthode, la précipitation peut être effectuée à une température dans la gamme de O à!O' C, et conformémer!t à un autre mode de réalisation de cette méthode, la précipitation peut être effectuée à une température dans ia gamme de 10 à 15 0C. Une autre méthode implique la recristallisation du clavulanate de potassium par dissolution dans de l'éthanol aqueux, suivie d'une précipitation inverse dans un mélange d'isopropanol/acétone (de préférence environ 3:1). Il est au-ssi possible d'obtenir la matière en forme de rosette par dissolution du c4avu!a-ate de potassium dfns de isopropanol aqueux (de préférence environ 80-85% d'isopropanol), suivie d'une précipitation inverse oans de V'isopropanoi ou un mélange d'isopropanol/acétone (de préférence environ 3:1). Une autre méthode particulièrement convenable pour obtenir la matière en forme de rosette désirée, consiste à dissoudre du clavulanate de terbutylamine dans un solvant aqueux choisi parmi l'isopropanol, le méthanol et leurs mélanges (convenablement avec jusqu'à 25% en volume d'eau dans chaque cas), puis à ajouter la solution résultante à une solution d'ions potassium (convenablement sous la forme d'éthyl hexanoate de potassium) dans un solvant choisi parmi l'isopropanol et l'isopropanol/acétone (jusqu'à 90% en volume d'acétone) pour provoquer la précipitation du clavulanate de potassium sous la forme de rosettes cristailines. Selon un mode de réalisation de cette méthode, on dissout du clavulanate de ter-butylamine dans du méthanol aqueux ou dans du méthanol/isopropanoi aqueux (de 5 à 25% en volume d'eau dans chaque cas), puis on ajoute la solution de clavulanate résultante à une solution d'ethyl hexanoate de potassium dans de l'isopropanol ou dans de l'isopropanol/acétone (jusqu'à 90% en volume d'acétone). Selon un second mode de réalisation de cette méthode, on prepare une solution de clavulanate de ter-butylamine dans de l'isopropanol aqueux (de 2 à 101, de préférence environ 5% en volume d'eau) et l'on ajoute la solution de clavulanate resultante à une solution d'éthyl hexanoate de potassium dans de l'isopropanol, Dans tous les cas, le pH de la solution de clavulanate est avantageusement d'environ 6,5 a 7,0, de préference iégere&ern inférieur à 7,0, convenablement de 6,5 à 6,9. Lorsque cela est nécessaire, le pH peut être convenablement ajusté par l'addition d'acide acétique, par exemple. Il peut aussi être avantageux de traiter la solution de clavulanate avec du charbon décolorant et de la filtrer ensuite, avant d'effectuer!a precipitation La précipitation est avantageusement effectuée à une température ne dépassant pas 15 C, avantaaeusement entre 0 C et C, plus avantageusement entre 5 C et 15 C, de préférence entre IrC et 15'C et spécialement entre 1 C et 15C. Dn a trouvé qu'il est avantageux d'utiliser une telle température parce qu'elle donne de façon uniforme la forme en rosette désirée du produit. La matière ayant la forme de rosette selon la présente invention peut être séchée, traitée et formulée de façon classique pour le clavulanate de potassium, mais avec les avantages particuliers discutés plus haut. La présente invention fournit donc aussi une composition pharmaceutique comprenant le clavulanate de potassium en forme de rosette telle que définie ici, en mélange ou en association avec un support ou un excipient acceptable du point de vue pharmaceutique. La présente invention fournit aussi une composition pharmaceutique comprenant le clavulanate de potassium en forme de rosette définie ici, en méiange ou en association avec un composé à cycle B-lactame actif du point de vue antibacterien, en particulier une pénicilline ou une céphalosporine. Une composition pharmaceutique selon la présente invention peut être adaptee à l'utilisation orale ou parentérale et elle peut être employée pour le traitement des infections bactériennes chez les mammifères, y compris l'homme. Une composition selon la présente invention peut, par exemple, être sous la forme de comprimes, capsules, granulés, suppositoires, suspensions ou poudres reconstituables (à dissoudre ultérieurement pour former des solutions pour l'injection ou l'infusion). Des compositions injectables ou infusables, par exemple des poudres à reconstituer, d'acide clavulanique et de ses sels sont particulièrement importantes en ce qu'elle peuvent donner des taux élevés du composé dans les tissus aorès administration par injection ou infusion. Une composition préférée de la présente invention comprend donc du clavulanate de potassium en forme de rosettes sous une forme stérile, éventuellement en mélangqe ou en association avec un composé à cycle rs-lactame actif du point de vue ?0 ntitbactérien sous une forme stérile. Ces compositions peuvent, par exemple, être conservées dans des flacons stériles jusqu'au moment de l'emploi. Selon la pratique classique, ces poudres reconstituables peuvent être dissoutes dans un liquide stérile apyrogène, comme de l'eau pour injection D.P.. Les compositions selon l'invention, pour un usage oral ouparentéral, peuvent être sous forme de dose unitaire. Par exemple, une dose unitaire d'une poudre reconstituable peut être contenue dans un flacon stérile et donne après dissolution, une dose injectable unique. Des pénicillines préférées utiles en mélange ou en association avec le clavulanate de potassium en forme de rosettes selon la présente invention, comprennent la ticarcilline et l'amoxycilline et leurs sels et esters hydrolysables in-vivo ac- ceptables du point de vue pharmaceutique. D'autres détails concernant la formulation du clavulanate de potassium en compositions pharmaceutiques, ainsi que des détails sur les dosages, et des détails concernant d'autres composés à cycle S-lactame actifs du point de vue antibactérien à utiliser avec le clavulanate de potassium, sont donnés dans la spécification de brevet britannique No. I 508 977 et ces détails sont aussi applicables à la forme en rosette de la matière selon la présente invention. Conformément à d'autres aspects, la présente invention fournit: l'utilisation du clavulanate de potassium sous forme de rosette pour le traitement d'infections bactériennes; i'utilisation du clavuianate de potassium sous forme de rosette en mélange ou en associction avec un composé à cycle 3-lactame actif du point de vue antibactérien pour le traitement d'infections bactériennes; l'utilisation du clavulanate de potassium sous forme de rosette dans la préparation d'un medicament pour le traitement d'infections bactériennes, le médicament étant de préférence convenable pour l'administration par injection ou par infusion; une méthode pour le traitement d'une infection bactérienne chez un malade humain ou animal, qui comprend la co-administration à celui-ci d'une quantité efficace du point de vue antibactérien, du clavulanate de potassium sous forme de rosette et d'un composé à cycle 3-lactame actif du point de vue antibactérien; une méthode pour le traitement d'une infection bactérienne chez un malade humain ou animal, qui comprend l'administration à celui-ci d'une quantité efficace du point de vue antibactérien d'un compose à cycle C-lactame actif du point de vue antibactérien et d'une quantité inhibitrice de 3-!actamase de clavulanate de potassium en forme de rosette; et du ciavulanate de potassium en forme de rosette à condition qu'il ne soit pas uniquement melangé avec de la ticarcilline sodique selon un rapport de 1 30 en poids, calculé en acide clavulanique libre: acide libre de ticarcilline, sous la forme d'une poudre stérile reconstituable, dans un flacon. Les exemples suivants et les figures ci-jointes illustrent la présente invention. Les Figures I - 5, 8 et 10 montrent des microphotographies de divers échantillons de clavulanate de potassium en forme de rosette, comme cela est davantage expliqué dans les exemples; Les Figures 6, 9 et Il montrent des microphotographies des échantillons des Figures 5, 8 et 10 après le bris des rosettes, comme cela est expliqué dans les exemples 2, 7 et 8; et La Figure 7 montre, à titre de comparaison, une microphotographie d'un échantillon de la forme cristalline classique de clavuloanate de potassium en grandes aiguilles individuelles, qui sont dans certains cas formées de façon aléatoire en agrégats lâches, comme cela est davantage exp!iqué dans l'exemple de comparaison. Le grossissement est d'environ 100 dans les Figures t à t La division d'échelle représente 15 pm dans les Figures 5 a Il. Dans les exemples et les exemples de comparaison, la dimension des particules a été déterminée avec un analyseur d'image ARMS (Analytical tMeasuring Systems) Système 111, muni d'une lentille Zeiss avec le Plan 6,3. Exemple t On ajoute 24 g de clavulanate de potassium ô un mélange de méthanol (50 mi), d'acide acétique (0,3? ml) et d'eau (il mi) à 18-20 C et l'on agite pendant 10 minutes à 18-20 C. Le pH de la solution est évalué pour vérifier qu'il est de 6,5 à 6,9. Orn O10 introduit 2,4 g de charbon (Norit) à la solution. La solution est agitée pendant 20 minutes. puis filtrée sur une aide à la filtration dans une ampoule à brome de 125 mi. Le filtrat est ajouté à 600 ml d'isopropaxo!/acétone (3: 1) à 10-15 C en; 2D minutes. L'entonnoir de filtration et l'ampoule à brome sont lavés avec 10% de M20/MeOH (25 mi) et le liquide de lavage ajoute à la suspension. La suspension est agitée pendant une heure à 10-15 C et ensuite pendant une heure à 0-5 C. Le produit est filtré, lavé avec deux portions d'acétone (50 mn à chaque fois) et séché dans un Jour à vide 427- 28 inches i66-7l cmi de Hg) avec un courant d'air sec à 25 C pendant une nuit. Les données suivantes résument des résultats obtenus par la réalisation de la procédure de recristallition ci-dessus, sur un certain nombre d'échantillons de clavulanate de potassium: Poids: 21,6 g (moyenne) Essai: 82-84X ( à partir d'un essai d'entrée de 80-84X; dosage théorique 83,9%X) Rendement: 89-92% Teneur en humidité: O,5% Forme cristalline: Rosettes Densité en vrac: 0.29-0,46 g/cm3 pc- prI e, e 1 _- *:-r.k r.. e.- (grossissenment de 'E0D de quatre échantillons de clavulanate de potassium recristalllsés selon ta procédure ci-dessus. ExeDmple 2 Un autre échantillon de clavulanate de potassium a été recristallisé selon la procédure de l'exemple 1. Le produit était un cristal ayant une forme de rosette et il avait une densité en vrac de 0, 53 g/cm3. La Figure 5 montre une microphotographie du produit. La dimension particulaire de deux échantillons a été déterminée par analyse d'image. Les résultats sont donnés dans le Tableau 1. Une portion de la matière en forme de rosette a été triturée avec de la paraffine liquide dans un mortier et auec un pilon d'agate afin de briser la structure du cristal en rosette. La Figure 6 montre une microphotographie de la matière brisee, o l'on peut voir que les rosettes comprennent des amas de fines aiguilles rayonnantes. La dimension particulaire de la matière brisée a été determinée et les,ésultats sont donnés dans te Tableau 2. Tableau 1: Dimension particulaire de la matière en forme de rosette (EXEMPLE 2) Gamme de dimension Volume % Volume % dans la particulaire dans la gamme &gamme et au-dessus (m2) Echantillon 1 Echantillon 2 Echantillon 1 Echantillon2 - 320 0,44 0t48 99,95 99t96 320 - 640 0,85 0O75 99151 99148 640 - 1280 1t06 1107 98166 98X73 1280 - 2560 1,37 2164 97160 97,66 2560 - 5120 8,38 12,00 96t23 95,02 5120 - 10240 36,45 36,01 87f85 83,02 10240 - 20480 45,23 41,13 51,40 47,01 20480 - 40960 6117 5,88 6117 5,88 >40960 0,00 0,00 0100 0100 Tableau 2: Dimension particulaire de la matière en rosette brisée (EXEMPLE 2) Gamme de dimension particuiaire Volume % Volume % dans la (gm2) dans la gamme gamme et au-dessus - 20 5t25 99196 - 40 10173 94,71 - 80 17121 83198 - 160 19162 66,77 - 320 19,08 47115 320 - 640 9#44 28;07 640 - 1280 11t44 18163 1280 - 2560 7,19 7,19 >2560 0100 0100 on o o' Exemple 3 Un outre échantillon de clauulcnate de potassium o été recristallisé selon la procédure de l'exemple 1. Le produit était un cristal en forme de rosette et il avait une densité en vrac de 0,25 g/cm3. La dimension particulaire de deux échantillons de la matière en forme de rosette résultante a été déterminée par analyse d'image. Les résultats sont donnés dans le Tableau 3. Une portion de la matière en forme de rosette a été triturée avec de la paraffine liquide dans un mortier et avec un pilon d'agate pour briser la structure du cristal en forme oe rosette. La dimension particulaire de la matière brisee a ete déterminee et les résultats sorrt donnés dans le Tab!eau 4. Tableau 3: Dimension particulaire de la matière en forme de rosette (tXEMPLE 3) Gamme de dimension particulaire Volume % dans Volume % dans la (Wm2 la gamme gamme et au-dessus Echantillon I Echantillon 2 Echantillon 1 Echantillon - 320 0,66 0t74 99,96 99r99 320 - 640 1154 1170 99,30 99t25 640 - 1280 2 88 3 50 97 76 97155 1280 - 2560 5163 6125 94;88 94,02 2560 - 5120 9118 9,63 89,25 87177 5120 - 10240 19154 18,09 80107 78,14 10240 - 20480 27,07 25,40 60;53 60'05 20480 - 40960 29187 28f74 33f46 34{65 40960 - 81920 3159 5t91 3,59 5,91 >81920 0,00 0,00 0,00 0 00 -B o Tableau 4: Dimension particulaire de la matière en rosette brisée (EXEMPLE 3) Gamme de dimension particulaire Volume % dans Volume % dans la (em2 la gamme gamme et au-dessus - 20 0,80 99,96 - 40 1,64 99g16 - 80 4t12 97,52 - 160 8110 93,40 - 320 16,00 85,30 320 - 640 23,00 69,30 Co 640 - 1280 26,02 46,30 1280 - 2560 16,28 20,28 2560 - 5120 4,00 4,00 >5120 0,00 0100 - %o 1 C Exemple 4 On ajoute 20 g de clavulanate de ter-butylaomine ô un mélange d'isopropanol (50 mi), d'eau (6 mi), de méthanol (12 mi) et d'acide acétique (0,1 mi) à environ 20 C et l'on agite. Le pH de la solution est ajusté juste en dessous de 7 avec de l'acide acétique supplémentaire, si cela est nécessaire. On ajoute 1 g de charbon à la solution qui est ensuite agitée pendant 30 minutes et filtrée sur une aide à la filtration, puis lavée avec de l'isopropanol (50 mi). Le filtrat est ajouté à un mélange filtré d'éthyl hexanoate de lo potassium 2N dans de l'isopropanol (47 mi), d'isopropanol (200 ml) et d'acétone (100 ml) maintenu à 8-10 C en 15-20 minutes. L'enrtonnoir de filtration est lavé avec de l'isopropanoi (30 mi) et le liquide de lavage est ajouté à la suspension. La suspension est refroidie à 0-5 C et agitée pendant une heure. Le produit est filtré, lavé avec deux portions d'acétone (de 50 ml chacune), aspiré à sec à travers une feuille de caoutchouc, et séché dans un four à vide (27-28 inches (68-71 cm) de Hg) avec un courant d'air sec a 28 C pendant 18 heures. Les donnees suivantes resument les resuitats obtenus avec la procédure de cristallisation ci-dessus à partir d'un Àcerta: nombre d'échantillons de clavulanate de ter-butylamine: Poids: 14,7-15!0 g Essai: 82% (moyenne; dosage théorique 83,9%) Rendement: 90-94% Forme cristalline: Rosettes ExemDles 5 à 7 Trois autres échantillons de clavulanate de ter-butylamine ont eté traités selon la procédure de l'exemple 4 pour donner du clauulanate de potassium ayant la forme de rosette. Les résultats d'analyse effectuée sur les produits sont rassemblés dans le Tableau 5. La dimension partdcu!aire des produits a été déterminée par analyse d'image et les résuitats sont donnés dons te Tableau 6. La Figure 8 montre une microphotographie du produit de l'exemple 7 et la Figure 9 montre une microphotographie de la matière de l'exempte 7 qui o été brisée par trituration avec de ta paraffine liquide dans un mortier et avec un pilon en agate. _. Tableau 5: Analyse de la matière en rosette (EXEMPLES 5 - 7) Exemple 5 Exemple 6 Exemple 7 Essai % 81,84 81,61 81,75 pH 714 712 714 Densité en vrac g/cm 0,75 0,77 0,53 Acétone % 0;24 0132 0,24 Méthanol % 0111 0112 0110 Isopropanol % 0,25 0,32 0125 Eau % 0,30 0,28 0,25 Acide 2éthyl 0t58 0159 0,43 hexanoique Clavam pactes avec très dures une crois- une légère avec aucune sance super- croissance croissance ficielle superficiel- superficiel- cristalline le cristal- le cristal- visible. Fa- line. Dif- line visible cilement ficiles à Très diffi- brisées. briser ciles à bri- S'écoulant s'écoulant ser s'écou- librement librement. lant libre- ment. Tableau 6: Dimension particulaire de la matière en forme de rosette (EXEMPLES 5 - 7) Gamme de dimension particulaire Volume % dans Volume % dans la Wm2 la gamme gamme et au-dessus Exemple 5 Exemple 6 Exemple 7 Exemple 5 Exemple 6 Exemple 7 - 320 0101 00 000 0 99,96 99195 9995 320 - 640 0101 O01 0101 99,95 99,95 99,95 640 - 1280 0,03 0,04 0;01 99t94 99,94 99194 1280 - 2560 0111 0,13 0101 99,91 99,90 99193 2560 - 5120 1135 0184 0,01 99,80 99177 99192 5120 - 10240 6,56 5f51 0,09 98,45 98193 99,91 10240 - 20480 25127 22,41 1,69 91189 93,42 99182 20480 - 40960 37,98 43,91 17,40 66,62 71t01 98;13 40960 - 81920 28,64 24,53 54,54 28,64 27,10 80,73 81920 - 163840 0t00 2,57 26,19 0)00 2,57 26,19 >163840 0,00 0r00 0 100 0; 00 0100 0100 os Co G' Exemple 5 Un dissout 1,54 kg de clavulanate de ter-butylamine (équivalent à 1,00 kg d'acide iibre ayant une pureté de 65X) dans un méiange de 5 litres d'isopropanol et de 0,7 litre d'eau. nprbs dissolution complète, la solution est filtrée et ensuite refroidie à 8-10 C. On ajoute 7,8 litres d'isopropanol à 3,52 litres d'éthyl hexanoate de potassium 2N dans de l'isopropanol (environ 1,4 équivalent molaire), I'ensemble étant refroidi à 8-iO C. La solution de clavulanate de ter-butylamine refroidie est ensuite additionnée de la solution d'éthyl hexanoate de potassium refroidie et la bouillie résultante est agitée pendant 2 heures tout en et nt refroidie à 0-5 C, puis filtrée. Le filtrat est lavé avec de!'Visopropancl et ensuite avec de l'acëtone, puis séché. e produit était sous la forme de rosettes molles, montrant une croissance de cristaux formant une étoile à partir d'un nonau rel t;,Jement dur. La Figure 10 montre une microphotographie du produit. Les rosettes ont été facilement brisées par trituraticOr. avec ae *a praraffine iiquide dans un mortier avec un piion en agate, donnant une mas-e de petit: cristaux, comme cela est représente dans la F;cure TM Le produit s'eéccuiait librement et avait une densité en vrac de.35 q/cmm3 La dimension particulaire du produit a été déterminée par analyse d'image et les resultats sont fournis dans le Tableau 7. Tableau 7: Dimension particulaire de la matière en forme de rosette (EXEMPLE 8) Gamme de dimension particulaire Volume % dans Volume % dans la (ami2 la qamme qamme et au-dessus - 320 0,00 99z95 320 - 640 0100 99195 640 - 1280 0101 99195 1280 - 2560 0104 99194 2560 - 5120 1190 99t90 5120 - 10240 24188 98100 10240 - 20480 58184 73112 20480 - 40960 13p69 14,28 40960 - 81920 0,59 0159 >81920 0100 0t00 o> -à o' Exemples R et B de comparaison On o soumis deux échantiilons de la forme cristalline classique de clavulanate de potassium en grandes aiguilles individueiles (qui peuvent, en certains cas être formees de façon aléatoire en agrégats loches) à une détermination de la dimension particulaire par analyse d'image. Les résultats sont donnés dans le Tableau 8. La Figure 7 montre une microphotogrophie de !'échantillon de l'exemple A de comparaison. Tableau 7: Dimension particulaire de la matière aciculaire (COMPARAISON) Gamme de dimension Gamme de dimension Volume % dans Volume % dans la particulaire priu2 ala gamme gamme et au-dessus (gm) Exemple A Exemple B Exemple A Exemple B - 20 0183 1194 99197 99,93 - 40 2164 3t41 99,14 97199 - 80 5t73 4;91 96;50 94158 - 160 9,65 8X02 90,77 89,67 - 320 14}51 13740 81112 81165 320 - 640 15,98 16,01 66,61 68,25 640 - 1280 18108 18,90 50163 52,24 1280 - 2560 21148 19,89 32,55 33134 2560 - 5120 2,89 3751 11107 13)45 5120 - 10240 8,18 9p94 8A18 9,94 >10240 0,00 0100 0100 0,00 î c REUENDICRTIONS 1. Aavulanate de potassium cristallin, caractérisé en ce qu'ii est sous la forme de rosettes cristallines comprenant chacune un grana nombre de cristaux aciculaires formant une étoile d partir d'un point de nucléation commun, ' l'exclusion d'un tel clavulanate de potassium cristallin lorsqu'il est mélangé uniquement avec de la ticarcilline de sodium selon un rapport de 1:30, calculé en acide clavulanique libre: acide libre de ticarcilline, sous la forme d'une poudre reconstituab!e stérile dans un flacon. 2 Clavulanate de potassium cristallin suivant ia revendication 1, caractérisé en ce qu'il a une densité en vrac dans la gamme de 0,2 a 0,8 g/cm3, avantageusement de 0,2 a 0,6 g/cm3, comme de 0,2 à 0,5 g/cm3. 3. Cliavulanate de potassium cristaGiirinSuuart ' a revendication 1 ou 2, caractér!s4 en ce qu'au moins 80' e'n - olu'e uvantageusement au moins 90% en volume, de préférence au moins 95% en volume, et plus avantageusement au mcns 99% en vcumre de 'a matière ont une dimension particuilare dépassant!28V M2' 4. Clavu!anate de potassium cristatlin -u; tant!a revendication 2, caractérisé en ce qu'au moins '5% ern vuc!ume, avantageusement au moins 75% en volume, de préférence au mzin; uO% en volume, et plus avantageusement au moins 90% en voiume de ia matière a une dimension particulaire dépassant 5120 pm2. 5. P-ocedé de préparation du clavulanate de potassium cristallin sous,a forme de rosettes cristallines, caractérisé en ce qu'on fait précipiter le clavulanate de potassium à partir d'une solution dons des conditions telles que la forme en rosette est précipitée. 6. Procédé suivant la revendication 5, caracterise en ce qu'on ajoute une solution d'ions ciavuianate à un non-soivant du clavulanate de potassium en présence d'ions potassium. 7. Procédé suivant la revendication 6, caract6éisé en ce qu'on aj-ute une so4uticn de cavuanDe de r -:iu ' n non-so$vont du clavulanate de potassium. 261019 6 8. Procedé suivant ta revendication 7, caractérisé en ce qu'on ajoute une solution de lavulanate de ter-butylamine à un non-solvant du clavulanate de potassium en présence d'ions potassium. 9. Procédé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que les ions potassium sent fcourni n 'e!'th' hex3rccLt de potassium. 10. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé en ce que le solvant pour les ions clavulanate est un alcool aqueux, de préférence le méthanol aqueux, I 'éthanol aqueux, ieisopropanoi aqueux, ou un mélange de deux ou de plusieurs de ceux-ci * l1. Procéde suivant l'une quelconque des revendicat ions C à!O, car ctérsé r en ce que!e non-so!vant du clavuianate de potassium est i'isopropanol ou en mélange de ce- *lui-ci avec de l'acétone. 12. Procéde suivant la revendication 8 ou 9, caractérisé en ce que l'on dissout le clavu!anate de ter-butylamine dans un sol vuant aqueux choisi pari; I'isoproponoi. le méthanol et leurs mélanges et que l'orn ajoute la solution résultante à une solution d'ions potassium rans un solvant choisi parmi l'isopropano! et t'isopropanol/acétone. 13. Procédé suivant l'une quelconque des revendications 5 à 12, caractérisé en ce que la précipitation est effectuée a une température ne dépassant pas 15 C, avantageusement à une température dans la gamnge de 5 à 15 C, en particulier à une température dans io gamme de 10 a S . 14. Procéde suivant l'une quelconque des revendications 9 à 13, caractérise en ce que la solution de clavulanate a un pH dans la gamme de 6,5 à 7,0. 15. Procedé pour la recristallisation du clavulanate de potassium, carocterisé en ce que l'on disseout le clavutanate de potaes ium da.ns du métihano! cqueux et que l'on me'!ane la solution résultante avec un m4:a,. e d'isopropano; et d'acétone pour provoquer 'a précipitation du clavulanate de potassium. 16. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que l'on effectue la précipitation à une température dans la gamme de 10 à 15 C, 17. Procédé suivant la revendication 15, caractérisé en ce que l'on effectue la précipitation à une température dans la gamme de 0 à 100C. 18. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend du ciavulanate de potassium cristallin sous la forme de rosettes cristallines en mélange ou en association avec un support ou un excipient acceptable du point de vue pharmaceutique. 19. Composition pharmaceutique, caracterisée en ce qu'el!e comprend du clavulanate de potassium cristai!in sous la forme de rosettes cr!stailines en mélance ou en assocation avec un composé 6 cycle 5- lactame actif du point de vue antibactérien, à li'exclusion d'une composition pharmaceutique consistant en clavulanate de potassium c- istaliin sous la forme de rosettes cristaltines melangé uriqueierit aee. e!a tcr-cic'ine sodique selon ur; rappsrt de;Z, 33 ',;:u!é en tint qu'acide lavuloanique iibre; acide iibre de ticarcilline, sous ia forme d'une poudre reconstituable stérile danrs un fiacon. 20. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend du clavulanate de potassium cristallin sous!a forme de rosettes cristallines, sous forme stérile, à l'exciusion d'une telle composition pharmaceutique consistant en clavulanate de potassium cristallin sous la forme de rosettes cristallines mélangé uniquement avec de la ticarcilline sodique selon un rapport de 1:30, calculé en tant qu'acide clavulanique libre: acide iibre de ticarcilline, sous la forme d'une poudre reconstituable stérile dans un flacon. 2. Composition pharmaceutique suivont la revendication 20, caractérisée en ce qu'elie comprend de plus un composé à cycle 3-lactame ayant une activité antibactérienne, sous une forme stérile. 22. Composition pharmaceutique sui vant;a revendication 19 ou 21, caractérisée en ce que ie compose a cyce B-iactame ayant une activité antibactérienne est!'amoxyÀi!line ou la ticarcilline ou un sel ou un ester hydrolysable irn-uvivo de celles-ci acceptables au point de vue pharmaceutique. 23. Composition pharmaceutique suivant l'une quelconque des revendications 18 à 22, caractérisée en ce qu'etlle est sous forme de comprimés. de capsules, de granulés. de pcU;w3. $ *ées! de suv. quelconque des revendications 18 à 22, caractérisée en ce qu'etlle est sous forme de compositin injectable ou inrifusabie,en particulier sous la forme d'une poudre reconstituabie. 25. Utilisation du cfavulanate de potassium cristailin sous ta forme de rosettes r staines dans la préparation d'un médicament pour le traitement d'infections bactérien- nes.