FR 2601244 A1 19880115 FR 8708598 A 19870619 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la prostacycline et leurs sels formés par addition de substances alcalines, un procédé pour leur synthèse et leur utilisation comme médicaments. On sait que la prostacycline est instable et qu'elle a des activités bi1logiques systémiques et largement divergentes. En conséquence, des analogues stables de la prostacycline, ayant des effets biologiques sélectifs, sont souhaitables pour des applications médicales. O La prostacycline (PGI2) est connue pour son action comme antithrombosant, vasodilatateur et anti-ulcérant. 9d of (PGi2) L'atome d'oxygène entre les positions 6, 9 est chimiquement instable et des recherches ont donc été faites pour trouver des analogues de la prostacycline plus stables. En remplaçant, dans cette formule de la prostacycline, l'atome d'oxygène en position 6, 9 (-O-) par un atome de carbone (-CH2-), on a synthétisé des analogues de la prostacycline (Stanley X. Roberts & Feodor Scheinmann Eds.; New O0 Synthetic Routes of Prostaglandines and Thromboxanes, Academic Press (1982), 221-31). 2 2601244 On sait en outre que des analogues de la prostaglandine sont déshydrogénés en 15-cétoprostaglandine sous l'effet de la 15hydroxyprostaglandine-déshydrogénase et perdent leur activité (Jarabak J. & Braithwaite S.S.; Arch. Blochem. 5 Biophys. (1976) 177-245). Par l'introduction d'une triple liaison (-C-C-) en position 13, il est possible de stabiliser des prostaglandines contre l'lnactivation due à la 15hydroxyprostaglandine-déshydrogénase t[Josef Fried, D.K. Mitra, X. NagaraJan & M.M. Mohrotra; J. Med. Chem. a3., 234-7, (1980)]. 10 Dans ces circonstances, la présente invention concerne des dérivés nouveaux de la prostaglandine, chimiquement stables et biologiquement sélectifs et, plus précisément, des dérivés de la carbacycline ou de l'isocarbacycline qui sont substitués par un groupe bicyclique dans la chaîne X de la carbacycline et il 15 s'est révélé que de tels composés présentaient plusieurs propriétés excellentes, répondant aux exigences mentionnées cidessus. Les composés de la présente invention répondent à la formule générale suivante (I) r-OH dans laquelle: A est un groupe -CH=CH- ou -C=C-, B es% un groupe indanyle substitué ou non substitué, un groupe benzodioxannyle substitué ou non substitué, un groupe benzodioxolannyle substitué ou non substitué ou un groupe 25 2,3,5,6,7,8-hexahydrobenzodioxannyle, D est mis pour -CH ou -O-. -0H indique la configuration a ou e du groupe OH, est a, ou. L'invention concerne également des sels pharmaceutiquement acceptables de ces composés, formés par addition de substances alcalines. 3 2 6 02601244 On citera, comme substituants dans le groupe bicyclique de B, un groupe alkyle inférieur en Ci-5, un groupe alkyloxy inférieur en Cl-a, un atome d'halogène ou un groupe nitro. Il n'a pas été décrit Jusqu'ici de composé comportant un composé bicyclique dans la chaîne X (chaîne inférieure) de prostaglandines ou de leurs analogues: le composé de formule (I) est donc également un composé nouveau. Dans le cas o l'atome de carbone en position B dans la chaîne " (supérieure) est remplacé par un atome d'oxygène, de O tels composés ne sont pas sujets & la 9-oxydation. On peut s'attendre & ce que le composé comportant un composé bicyclique dans la chaîne X ne soit pas sujet à l'oxydation de la chaîne X et l'oxydation du groupe 15-hydroxy par la 15-hydroxyprostaglandinedéshydrogénase peut être 5 inhibée par empêchement stérique dû à un composé bicyclique volumineux. Pour cette raison, on considère que 1e composé de la présente invention est tel que sa transformation en 15cétoprostaglandine peut être faible, au point de présenter un O bas niveau d'inactivation. Dans le cas o un composé bicyclique contient un hétéro-atome, le groupe 15-hydroxy est stabilisé par la formation d'une liaison hydrogène entre le groupe 15hydroxy et l'hétéroatome et il est considéré comme non susceptible de l'inactivation par la 15-hydroxyprostaglandine5 déshydrogénase. Certains composés de la présente invention sont obtenus sous forme cristalline. Les composés répondant & la formule générale (I) sont par exemple les suivants. (1) 15a-hydroxy-15-(benzodiozanne-6-yl)-carbacycline O (2) 159-hydroxy-15(benzodioxanne-6-yl)-carbacycline (3) 13,14-déhydro-15a-hydroxy-15 260 1244 (11) (12) (13) (14) 5 (15) (16) (17) (19) 10 (20) (21) (22) (23) (25) (26) (2'7) (28) (29) 20 (30) (31) (32) (33) (34) 25 (36) (37) (38) (41) (42) (43) (44) 35 (46) a-hydroxy-15- (6- méthoxybenzodi oxanne-2-yl)-carbacyc ine 159-hydroxy-15(6-éthoxybenzodioxanne-2-yl)-carbacycline 15c-hydroxy-15- (2,3,5,6,7,8hexabydrobenzodioxanne-2-yl)-carbacycline 15B-hydroxy-15-(2,3,5,6,7?,8hexahydrobenzodioxanne-2-yl)-carbacycline 15a-hydroxy-15- (benzodioxanne2-ylméthyl)-carbacycline 15P-hydroxy-15-(benzodi oxanne-2-yl éthyl)carbacycli ne 15o-hydroxy-15- (2-éthylbenzodioxanne-2-yl)-carbacycline 15P-hydroxy-15-(2-uêthylbenzodioxanne-2-yl)-carbacycline 15a-hydroxy-15(indane-6-yl)-carbacycline 15[-hydroxy-15- (indane-6-yl) -carbacycline 15a-bhydroxy-15-(indane-1-yl)-carbacycl ine 159-hydroxy-15-(indane-1-yl)carbacycline 15a-hydroxy-15-(5-nitro- i ndane-2-yl) -carbacycl ine 15Bhydroxy-15- (5-nitro-indane-2-yl)-carbacycline 15a-hydroxy-15- - 2 6 2601244 Les composés énumérés ci-dessus, numérotes de (1), à composé (46) respectivement. Pour la préparation des composés de la présente invention, la substance de départ répondant à la formule générale (II) ôAd- -- II) ú20 lt2 dans laquelle Ri est un groupe alkyle inférieur, R2 est un groupe protecteur du groupe hydroxy, tel que le tétrahydropyranne (THP), peut être préparée suivant la méthode LO décrite par X. Shibazaski dans J. Org. Chem., 1984, 4096. Dans cette méthode, un analogue de 1-alcényl-cis-bicyclo[S,3,0] octène est hydrogéné en présence d'un catalyseur tel qu'un composé métalcarbonyle (Mw(CO)x) ou son complexe, désilylé et oxydé de la manière suivante: a:"COORj ú20-S t2 'S1 CCOORI i2ôie H2-Nw(Co)x :. COOR1 R20 Fm _.- S03 COORI (2I (hI) Pour préparer les composés de la présente invention, la substance de départ répondant & la formule générale (III) SCOORj - à -(III3 R20 dans laquelle R' est un groupe alkyle inférieur et R est un 5 groupe protecteur du groupe hydroxy, peut être préparé suivant la méthode de Shibazaki et Yokota (Japan Pharmaceutical Association Annual Meeting > AL o_ mút3 b a 1-e Up/Hv SINO -s ' i' r La substance de départ répondant à la formule générale à_____--- (IV) dans laquelle Ri est un groupe alkyle inférieur et R2 est un groupe protecteur, est préparé de la manière suivante î- Qe1 0 0 120020 4 1C00R 1% MoR r - Les composés de la présente invention sont obtenus de la manière suivante. Des composés de formules générales (II - IV) sont mis en réaction avec un composé de formule générale (V) f I - (CH30) 2--P-{-.-C-- (v) dans laquelle B a la signification donnée ci-dessus, Y est un O atome d'hydrogène ou d'halogène, pour donner le composé de formule générale 2601244 t-cooIi 12j2601 D dans laquelle Ri, R2, Y, B et D ont les significations données précédemment. Cette réaction peut être généralement conduite sous forme de réaction de Vittig. En tant que solvant utilisé 5 dans cette réaction, on citera des éthers (éther éthylique, tétrahydrofuranne, diméthoxyéthane), des hydrocarbures (hexane, benzène), des amides (diméthylformamide, diméthylacétamide) le diméthylsulfoxyde ou l'hexaméthylphosphamide. En tant que base utilisée dans cette réaction, on mentionnera des composés 10 organolithiens (n-butyl-lithium, phényllithium, lithiumdiisopropylamide), des alcoolates de métaux alcalins (éthylate de sodium, t-butylate de potassium) ou le NaH-DMSO (anion dimusyle). Le composé 15-oxo répondant à la formule (IV) est obtenu sous forme de mélange d'isomères cis (Z) et trans (E) 15 et, si nécessaire, les isomères cis (Z) et trans (E) sont isolés par chromatographie. Le composé répondant à la formule (VI) est réduit en un composé 15hydroxy de formule (VII) rCOORI D --à(VII) f dans laquelle Ri, Rz, Y, OR, B et D ont les significations données précédemment. Dans cette réduction, on utilise le borohydrure de sodium ou l'hydrure de lithium et d'aluminium. Le composé 15-hydroxy répondant à la formule (VII) est un mélange d'isomères a-hydroxy et 9-hydroxy et ce mélange est 9 2601244 éventuellement séparé en a-isomère et en e-isomère par des techniques chromatographiques. En outre, dans le cas o Y est un atome d'halogène dans le composé de formule (VII), le composé de formule (VII) est 5 soumis à une réaction de déshalogénhydration et à une réaction de déprotection. On obtient alors le composé répondant à la formule (I) dans laquelle A est une triple liaison (-CC-). En tant que base utilisée dans cette réaction de déshalogénhydration, on mentionnera le t-butylate de potassium 10 ou l'acétate de potassium. En cas d'utilisation de t-butylate de potassium, la déshalogénhydration et l'hydrolyse de l'ester se développent simultanément. Le composé répondant à la formule (VII) dans laquelle Y est un atome d'hydrogène est soumis à une déprotection du groupe 15 hydroxy, ce qui donne un composé 11-hydroxy. Ce composé 11hydroxy est éventuellement séparé en un composé 15a-hydroxy et en un composé 15P-hydroxy par chromatographie. La déprotection du groupe 11-hydroxy.est effectuée dans une solution d'acide acétique diluée. Dans ce cas, après la 20 déprotection du groupe 11-hydroxy de la formule (VII), le composé résultant est soumis à une hydrolyse du groupe ester (-COORi) avec une base, ce qui donne le composé de formule (I). Dans le cas o Y est un atome d'halogène dans le composé de formule générale (V), on peut obtenir le composé en faisant 25 réagir le composé de formule générale (V) dans laquelle Y est un atome d'hydrogène avec un agent d'halogénation tel que le Nchlorosuccinimide (NCS), le Nbromosuccinimide (NBS), etc. Par exemple 0 0 O uo n NCS/NaH, (CH30)2=P-cR-C-B (CH30)22P-C-2-C-B DMF 3 CL B dans la formule générale (I) représente un groupe indanyle, benzodioxannyle, benzodioxolannyle ou 2,3,5,6,7,8hexahydrobenzodioxannyle et ces composés bicycliques substitués. 1o 26601244 Dans ce cas, le substituant dans le noyau bicyclique peut être un groupe alkyle inférieur, alkyloxy inférieur, nitro ou un atome d'halogène et ces composés bicycliques sont décrits dans la littérature. Parmi ces composés bicycliques, des composés peu communs sont préparés de la manière suivante. (1) Dans le cas o B est un groupe 2-méthylindanyle, on peut obtenir un produit comme suit: COOMe (i-Pr)2LIN D CH3I OY H3 cootie Il LiH2P(Ome)2 (OMe) 2 (2) Dans le cas o B est un groupe 2-méthylbenzodioxannyle, on peut obtenir un produit comme suit /kA NBS DHSO-H20 HO Br He NaOH aq *1 9 a H a > eH -*2,3 (M)oxydation de Jones (2)H2SO4conc. /MeOH e o LiCH2P(ONe)2 (OCH3) 2 *1 J. Am. Chem. Soc. IL, 917 *2 J. Xed. Chem. L, 446 (1965); A.M. Monro, G.W.H. Potter. *3 Ibid. 10, 880 (1967); idem. (3) Dans le cas d'un composé de formule (I) dans laquelle B est un groupe 2,3,5,6,7,8-hexahydrobenzodioxannyle, on peut obtenir un produit de la manière suivante, d'après la méthode citée dans Chem. Abstr. 5E, 16633c et ibid. 61, 13320a. O ON r EN MFa)MO OR Br N MeOH c3111YC0H H2S04 > IIIx2COH Les composés répondant & la formule (I) et leurs sels formés par addition de substances alcalines, pharmaceutiquement acceptables, ont une excellente action anti-ulcérante, antithrombosante et vasodilatatrice qui sera mise en évidence ci-après. En outre, les composés de la présente invention sont chimiquement stables et sont administrés par voie orale ou parentérale. La posologie efficace, qui dépend de l'&ge et des symptômes, se situe entre 100 Mg et 1000 pg par Jour pour des adultes. Des exemples pharmaceutiques et expérimentaux des composés de la présente invention sont donnés ci-après. J Exemples pharmacologiques 1. Activité anti-ulcérante, ulcère induit par l'éthanol. L'effet inhibiteur sur l'ulcère induit par l'éthanol est déterminé par la méthode de A. Robert 12 2601244 l'administration de l'éthanol, l'estomac du rat est prélevé. La longueur de chaque ulcère survenant dans l'estomac glandulaire est déterminée et chaque ulcère observé sur un rat est pris comme indice d'ulcère. Les composés testés sont administrés par 5 voie orale 30 mn avant l'administration de l'éthanol. Les résultats sont présentés dans le tableau 1. Tableau 1 Composé testé Dose (pg/kg) Inhibition (X) Composé 1 O0 41,6 " 3 30 93,4 lO " 5 10 71,9 " 7 100 68,7 9 300 80,6 11 30 82,1 " 17 100 72,6 " 23 300 98,9 33 30 47,6 " 35 30 44,6 " 37 100 51,6 41 10 64,2 " 43 100 51,8 " 45 10 58,9 2. Activité anti-hypertensive L'activité anti-hypertensive des composés sur des rats de tension normale anesthésiés a été testée suivant la méthode de H. Sogabe (Hirobumi Sogabe, Jikken Kouketsuatsushou nyumon, 227p.; Bikoudo 1968). Des rats Vistar mâles pesant 200-300 g ont été anesthésiés & l'uréthane (1,2 g/kg i.p.). Une sonde de 25 polyéthylène a été insérée dans l'artère fémorale et la pression sanguine a été mesurée par un transductur 1 260124 4 Tableau 2 Composé n I Act. anti-hypertensive (TAXa) 3 1,35 (ug) 2,0 7 4,2 9 80.6 11 34,7 13 i 13.5 17 9,3 23 i 8,5 32,4 33 i 7,6 2,2 37 I 2,5 41 2,0 ! 1,7 3. Activité antithrombosante Du sang a été prélevé dans l'aorte abdominale de rats au moyen d'une seringue en plastique contenant une solution de citrate trisodique (à 3,8 %; 0,1 volume pour 0,9 volume de sang) sous anesthésie & l'éther. L'agglutination des plaquettes a été mesurée avec un agglutinomètre (Chrono-Log Corp., USA Type C530) suivant la méthode de David C. Cardinal et ses collaborateurs (D.C. Cardinal et al.; J. Pharmacol. Methods À, 135-58, 1980). Le sang (985 gl) a été recueilli dans une capsule et maintenu & 37'C. Le composé testé y a été aJouté 2 mn avant l'addition de réactif de collagène (5 pl, 5 pg/ml à la concentration finale) et une courbe d'agglutination a été enregistrée. L'agglutination des plaquettes a été exprimée par une valeur d'impédance électrique. L'aggulutination maximale du témoin a été fixée à 100 % et celle des échantillons traités par le médicament a été exprimée en pourcentage d'inhibition. 10 Tableau 3 Composé n' CIro (ng/kg) 3 8,2 323,6 7 20,4 11 355,0 23 150,8 70,5 27 407,3 31 30,2 46,7 41 69,2 43 15,3 53,1 4. Essai de stabilité 1,5 mg environ de composé d'essai a été dissous dans une goutte de méthanol et dilué dans 1,5 m1 de solutions tampons 15 réglées respectivement & des pH -de 5,2 cas des pH 5,2, 7,2, 9,2 et à la température ambiante dans le 20 cas du pH 7,4. En utilisant la chromatographie sur couche mince comme méthode d'identification, la solution d'essai dans chaque solution tampon de pH 5, 2, 7,2, 7,4 a été épuisée à l'acétate d'éthyle et, dans le cas de la solution d'essai de pH 9,4, elle 25 a été diluée à l'eau, acidifiée à un pH de 4 avec HCl à 10 % et épuisée à l'acétate d'éthyle. Le changement de chaque extrait & la chromatographie sur couche mince est indiqué dans le tableau 4. Tableau 4 Composé 5 pH 7,4 2 mois Pas de changement Composé 7 pH 5,2 120 un Composé 5 pH 7,2 " pH 9,2 " Les composés de formule générale (I) peuvent être administrés sous la forme de granules, de comprimés ou de 35 capsules, tels quels ou sous la forme de leurs sels par addition de substances alcalines, pharmaceutiquement acceptables. Des exemples pharmaceutiques sont donnés ci-après. Exemple pharmaceutique 1 Comprimés des ingrédients suivants Composé 5 0,10 mg Cellulose cristalline 10,0 g Lactose 70,0 g Amidon de maïs 35,0 g Méthylcellulose 3, 0 g Stéarate de magnésium 2,0 g Total 120,0 g Ce mélange est pastillé de façon classique, comprimés contenant chacun 100 pg de composé 5. 15 Exemple pharnac"eutique 2 pour donner des Capsules des ingrédients suivants Composé 7 0,20 mg Cellulose cristalline 10,0 g Polyéthylèneglycol 6000 2,0 g Lactose 65,0 g Amidon de maïs 23,0 g Total 100,0 g Ce mélange est malaxé de la manière habituelle, pour préparer des capsules contenant chacune 200 pg de composé 7. 25 Exemples 1-2 a-hydroxy15-(benzodioxanne-6-yl)-carbacycline (composé 1) 159-hydroxy-15(benzodioxanne-6-yl)-carbacycline (composé 2) (a) Diméthylphosphonate de [2-(benzodioxanne-6-yl)-2-oxo]éthyle. Un mélange de 18,0 g de 3,4-dihydroxybenzoate de méthyle, de 5,2 aI de dibromo-éthane et de 7,5 g de carbonate de potassium dans 60 ml d'acétone a été maintenu au reflux pendent 10 h. Après refroidissement, le mélange réactionnel a été filtré et le filtrat a été évaporé. Le résidu a été dissous 35 dans l'éther, lavé avec de l'eau, de l'hydroxyde de sodium à 5 % et de l'eau salée. De l'hexane a été ajouté & la solution qui a été abandonnée pendant une nuit. Le précipité résultant a été recueilli par filtration et on a obtenu 15,2 S composé voulu. (b) Ester méthylique de lla-tétrahydropyrannyl-15-oxo-15(benzodioxanne-6yl)-carbacycline. Après que 0,068 g de NaH eut été lavé avec du n-pentane sous atmosphère de N2 dans un flacon de 50 ml, le NaH a été mis en suspension dans 1,3 ml de THF. A cette solution, on a ajouté une solution de 0,873 g de diméthylphosphonate de [2(benzodioxanne-6-yl)-2-oxo]-éthyle dans le THF (6 ml), on a 10 agité pendant 20 mn à O'C sous atmosphère de N2 et on y a aJouté une solution de 0,45 g d'aldehyde de formule I.R.(cm-') 2940, 2870, 1740, 1670, 1620, 1580, 1500, 1438. R.M.N. ( 4,55 (s 1., 1H), 4,22 (s, 4H), 3,6 (s, 3H), 3,4 (m, 1H). (c) Ester méthylique de 11i-tétrahydropyrannyl-15a, -hydroxy15( A une solution de 0,100 g du composé obtenu en (b) dans 1 ml d'éthanol, on a aJouté 0,002 g de NaBH à -25'C (neige carbonique/CHCl)- sous atmosphère de N2 et on a agité pendant 15 mn. Après avoir ajouté de l'acétone à -25'C et agité pendant 20 mn à la température ambiante, on a neutralisé le mélange (pH 30 7) avec une solution saturée de NRCl. L'éthanol a été éliminé sous vide, puis le résidu a été extrait à l'éther, lavé (eau saturée de XaCl), séché CNa2SO.) et le solvant a été éliminé. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant, éther: n-hexane, 2: 1). On a obtenu 0,100 g (99,2 %) 35 du composé voulu. I.R.(cm-', non dilué) 3450, 2950, 2880, 1740, 1600, 1510. R.X.N. (6, CDCl3) 6,9 (s, 3H), 5,75 (s 1., 2H), 5,1-5,6 (m, 2H), 4,8 (s 1., 1), 4,31 (s, 4H), 3,8 (s, 3H), 3,4-3,7 (d) Ester méthylique de 15a-hydroxy-15-(benzodioxanne-6-yl)carbacycline et ester méthylique de 15e-hydroxy-15 Une solution de 0,350 g du composé obtenu en (éluant, éther: n-hexane, 4:1). O L'ester méthylique de 15-c-hydroxy-15-(benzodioxanne-6-yl)carbacycline (0,070 g, 33,7 %) a été obtenu à partir de la fraction plus polaire. I.R. (cm-', non dilué) 3350, 2940, 2870, 1730, 1580, 1500, 1440, 1380, 1280, 1240. S.]. (m/e) 428(XM), 149(p.b.). L'ester méthylique de 15-hydroxy-15(benzodioxanne-6-yl)carbacycline (0,06 g, 28,9 %) a été obtenu à partir de la fraction moins polaire. I.R. (cm-', non dilué) 3440, 2940, 2860, 1734, 1582, 1506, '0 1438, 1401, 1308, 1287. S.M. (m/e) 441(M--H20), 188(p.b.). (e) 15a-hydroxy-15-(benzodioxanne-6-yl)-carbacycline et 15ihydroxy-15(benzodioxanne-6-yl)-carbacycline. On a dissous 0,040 g de l'ester méthylique de 15a-hydroxy'5 15(benzodioxanne-6-yl)-carbacycline obtenu en aqueuse résultante, dont le pH a été réglé à 3-4 avec une solution de HCl à 10 % et qui a été épuisée à l'acétate d'éthyle. L'extrait à l'acétate d'éthyle a été séché (Na2SO.) et évaporé sous vide. On a obtenu 0,010 g (25,9 %) de 15a;5 hydroxy-15- (benzodioxanne-6-yl)-carbacycline. S.X. (m/e) 396(X'-H=O), 149(p.b.). De la méme manière que ci-dessus, 0,048 g d'ester méthylique de 15ehydroxy-15- 2Z601244 a été hydrolysé et on a obtenu 0,020 g (41 %) de 153-hydroxy15(benzodioxanne-6-yl)-carbacycline. S. M. (m/e) 396(X--H20), 149(p.b.). Exemples 3-4 13,14-déhydro-15a-hydroxy-15-(lndane-2-yl)-carbacycline (composé 3) et 13,14-déhydro-15p-hydroxy-15- (indane-2-yl)carbacycline (composé 4). (Na2SO.) et évaporé. Le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: acétate d'éthyle). On a obtenu 3,89 g du composé voulu, sous forme huileuse incolore. R.M.N. (6, CDCli) 7,15 (s, 4H), 3,85 (s, 3H), 3,72 20 (s, 3H), 3,08 (2s, 2H), 3, 33-3,08 (dtm, 5H). I.R. (cm-', non dilué) 2944, 2848, 1707, 1458, 1257, 1182, 1029, 807, 756. S.X. (m/e) 268(X-), 116 (p.b.). (b) Diméthylphosphonate de [2-(indane-2-yl)-2-oxo-1-chloro] éthyle. Dans un flacon de 25 ml à deux tubulures, 0,094 g de NaH a été mis en suspension dans 1,6 ml de diméthoxy-éthane (DME) à O'C et on y a ajouté 0, 630 g de diméthylphosphonate de [-2(indane-2-yl)-2-oxo]-éthyle dans le DME (11,0 ml). Le mélange a été agité pendant 30 mn et on y a ajouté 0, 315 g de N30 chlorosuccinimide. Après agitation pendant 1 h, on a aJouté de l'eau saturée de N}LtC1 au mélange qui a été épuisé à l'éther. L'extrait éthéré a été lavé à l'eau, a l'eau saturée de NaCl, séché (NazSOe) et le solvant a été éliminé sous vide. Le reésidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant, 35 acétate d'éthyle: nhexane, 1:1). On a obtenu 0,351 g (49,0 %) du composé Jaune voulu. P.f. 57,3-58,4'C. R.K.N. (6, CDCl3) 7,11 303(M+), 115(p.b.). (c) Ester méthylique de 14-chloro-15-oxo-15-(indane-2-yl)carbacycline. 0,1 ml de DME et 0,008 g de NaH ont été placés à O'C dans un flacon à deux tubulures de 25 ml et agités pendant 20 mn à la température ambiante. Après refroidissement à O'C, une solution de 0,051 g d'aldéhyde de formule (II) (R2 = THF) dans le DME (1,2 ml) a été aJoutée au mélange résultant et on a O agité pendant 1 h à O'C, pendant 2 h à la température ambiante et pendant 4 h à 50'C. Après addition d'eau saturée de NHACl à la température ambiante, le mélange résultant a été épuisé à l'éther. L'extrait éthéré a été lavé (eau salée), séché (Na2S043 et évaporé sous vide. Le résidu a été purifié par 5 chromatographie sur gel de silice (éther: n-hexane, 1:4). On a obtenu 6,022 g du composé voulu (trans- isomère) à partir de la fraction moins polaire. R.M.N. (6, CDCl3) 7,20 (s, 4H), 6,22, 6,06 , 2,77-1,15 (m, 21H). I.R. O 1248, 1197, 1167, 1119, 1074, 1020, 972, 867, 750. (d) Ester méthylique de 11a-tétrahydropyrannyl-14-chloro-15a, -hydroxy-15(indane-2-yl)-carbacycline. Dans un flacon de 25 ml, on a introduit 0,22 g du composé 5 obtenu en (c) et du méthanol (2,2 ml). 0,05 g de NaBH a été ajoute à O'C au mélange qui a été agité pendant 15 mn. Après addition d'une petite quantité d'acétone, le mélange a été agité pendant 30 mn. Le pH a été réglé à 7,0 avec une solution saturée de NH4Cl et le mélange a été évaporé sous vide. Apres addition d'une solution saturée de NaCl, le résidu a été épuisé & l'éther. L'extrait éthéré a été lavé (solution saturée de NaCl), séché (Na3SOà) et le solvant a été évaporé. La purification du résidu a été effectuée par chromatographie sur gel de silice (éther: n-hexane, 2:1). On a obtenu 0,180 g (81,5 %) du compose voulu sous forme huileuse. R.X.N. (6, CDClk) 7,10 (s, 4H), 5,75, 5,61 (d, 1H), 5,25 (t 1., 1H), 4,63 (s 1., 1H), 3,63 (s, 3H), 4,21-3,20 (m, 5H). I.R. 1170, 1119, 1074, 1020, 975. (e) Ester méthylique de 14-chloro-15a-hydroxy-15-(indane-2-yl) carbacycline et ester méthylique de 14-chloro-153-hydroxy-155 (indane-2yl)-carbacyclin e. 0,240 g du composé obtenu en (d) a été dissous dans 5 ml d'un mélange de HOAc H20: THF (3:1:1), la solution a été agitée pendant 8 h & 45'C et le solvant a été évaporé. Après distillation azéotrope avec le toluène, le résidu a été purifié 10 par chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle: nhexane, 1:1). On a obtenu 0,071 g (34,8 %) d'ester méthylique de 14-chloro-15a-hydroxy-15-(indane-2-yl)carbacyc ine sous forme huileuse à partir de la fraction mains polaire. R. M.N. 1725, 1437, 1218, 1080, 900, 750. - De la même manière que ci-dessus, on a obtenu, à partir de la fraction plus polaire, 0,104 g (51,7 %) d'ester méthylique 20 de 14-chloro-15 ehydroxy-15-(indane-2-yl)-carbacycline sous forme huileuse. R.M.N. (6, CDCli) 7,10 (s, 4H), 5,69, 5,51 (d, 1H), 5,29 (t 1., 1H), 3,65 3004, 2932, 2836, 1725, 1437, 1215, 1083, 900, 753. (f) 13, 14-déhydro-15a-hydroxy-15- (indane-2-yl)-carbacycline et 13,14-déhydro-15-hydroxy-15-(indane-2-yl) -carbacycline. 0,030 g de 14-chloro-15a-hydroxy-15-(indane-2-yl)carbacycline a été dissous dans un mélange de DXSO (2 ml) et de THF évaporé. Le résidu a été purifié par chromatographie sur couche 35 mince. On a obtenu 0,021 g (79,0 %) de la 13,14-dêhydro-15ahydroxy-15-(indane-2yl)-carbacycline voulue. R M.N. (6, CDCl3) 7,01 (s, 4H), 4,93-5,40 (s 1. + t 1., 4H), 4,20-4,41 (d, 1H), 3,50-4,10 (m, 1H>, 2,90 (s 1., 5H), 1,30-2, 70 (m, 15H). I.R. (cm-', non dilué> 3376, 2932, 2668, 2524, 1710, 1434, 1377, 1248, 1116, 1086, 1041, 975. En procédant de la manière décrite ci-dessus, on a préparé 0,013 g (48,9 %) de 13,14-déhydro-l5B-hydroxy-l5- On a obtenu les composés suivants en procédant de la même manière que dans les exemples 1-2. 26 0 1244 2. Z I10 Comp. Position 15 Z B Aspect Propriétés physiques [ COOH Huile S$M/e) 414(t'), -T$' -o A 6,80(s,4H), 5,61(s l,4i,SH), ,21t 1.,1H), 3,30-4,40(m,SH). IR (c', non dilué) 3406, 2926, 1713. 6 B COOH Huile SH(m/e) 414(ti). Y. 6,85(s,4H), 5,75(m,2H), 5,40(s+t I.,4H), 3,40-4,60(,5H). IR (cn-', non dilué) 3406, 2926, 1710, 7 = COOH Cristaux S(ie/e) 378(PI-H20), blancs RMN(6, COCl) P.f. 63,2- 7,17(s,4H), 6,1(s 1.,3H) 64,1'C 5,62(o,2H), 5, 20(t 1.,1H), 3,90-4,27(, 1H), 3,45-3,88(à,1H), 2,75-3,30(t,5H), IR (co-', non dilué) 3360, 2926, 1710. 8 COOH Huile SHmW/e) 378(H-H20). RMN(6, CDC13) 7,10(s,4H), 6,10(s 1.,3H), 5,50(m,2H), 5,20(t 1;,1H), 3,82-4,30(, 1H), 3,40-3,80(m,1H), 2,60-3,27(m,5H). IR (ct-', non dilué) 2926, 1725. 9 COOH., Huile SH(Pe.) 426(t'-2). R!N[C, COC1]) 7,28(s 1.,3H), 6.22; 6,20(s+d.3H), 5,67(m,2H), 5,27(t I.,1H), 3,SO-4.44(a, 5H), 2,29is,3H). iR (ca', non dilué) 3370, 2920, 1707 - -_______________ -- - --- --- -- --- -- --- -- -- -_ ----------_ _______ *2 6 0 1 2 4 4 Comp, Position 15 Z B Aspect Propriétés physiques J COOH Huile SM(m/e) 427(M"-1) RMN(C, COC13) 6,20, 6,18(s+d,3H), 5,70D(,2H), S,20(t l,,H), 3,50-4,50(m,5H), 2,28(s,3H) IR (cm-', non dilué) 3400, 2920, 1707 11a COOH Huile S$(./.) 443(,) R'N(S, C0C13) 6,40-7,00(l,3H), 5,70(I,2H), 5,00-5,50(s l,+c 1,,4H), 3,72(s,3H), 3,90-4, 50(o,5H), IR (cm', non dilué) 3352, 2920, 1707 12 B COOH _: Huile $1(à/e) C4("+1). RMN(6, CDC1,) 6,40-7,00te,3H), 5,70(4,2H), 5,30(t I.,1H), 4,50(s 1,3H), 4,00-4,30(m,SH), TR (cm', non dilué) 3400,-2920-1710 13 a COH o Huile S$(m/e) ú20(,"', RtN(t, CDCla) ,50(m,2H), 5,10(s l,+t 1l,4H), 3,00-4,40(m,7H). IR (tcm1-', non dilué) 3370, 2920, 1710, 14 COOH - Huile SR(a/e) 42CC). _ O RRN(s, COC12) ,60(,2H), S,30(t I.,1H), 4,75(s l.,3H), 3,50-4,20D(,7H) , IR (cm-', non dilué) 3394, 2926, 1710, a COOH %^ OYC Huile SM(%le) 409(MI-19). a Huile RMN(t, CDCla) 6,80(s,lH), 5,50D(m,2H), 5,15(t.,1H), 4,88(s 1.,3H), 4,37(s 1.,2H), 4,15(s 1.,2H). IR (cta-', non dilué) 3350, 2914, 1710, 16 ' COOH IsçOe' Huile SM(a/e) 41O 16 I COON.v$ %(I 1Huil RfiN 6.8Z-(s,4h), 5,65(t,2h), 5,20(t l.,1H), 4,40(s:.,3H), 3,95(/,3H), 3,65(m, IH), IR (c-'. non dilué) 3350, 2914, 1710. _ _ _ _ _ _ _ _ _ - _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __-_ _ _ -_ _ -- __ ___ ___ -_ _-- - -- - - - -- - - - - - - - 2 6 0 1 2 4 4 ___________________________________________________________________________ _________________Comp. Position 15 Z B Aspect Propriétés physiques 17 a COOH Huile SR(m/e) 413('-15). RMN(S, CDC13) Collet 6,76(s,4H), 6,25-5,75(s 1.,3H), ,15(t 1,,1H), 4,40-3,25(m,4H), 1, 26(s,3H), IR (cm-', non dilué) 3370, 2920, 1707 18 B COOH V13 Huile SM(&le) 413Qr-15), N1+ 9_ RKN(S, CDCla) 6,80(s,4H), 5,81-5,43(a,2H), 5,434,83(s l,+t l,,4H); 4,51-3,$2(I,4H), 1,22(s,3H). IR (c-', non dilué) 3394, 2920, 1707, lg I COOH -2) 19 a" COOHN _ -Huile SM(n/e) 378(1"-H20), RMN(d, COCls) 7,20, 7,29(s+dd,3H), 6,18, 6,27, 6,45, 6,70(dd,2H), S,20(t 1.,1H), 3,80-5, 00(m,SH), 2,81(t,4H). IR (c-', non dilué) 3400, 2950, 1695. B COOH Huile SMla/e) 396W). RRN(8, COCa13) 7,15, 7,25(s+d,3H), 6,28, 6,36, 6,40, 6,75(dd.2H), 4,60-S,50(m,4H), 4,20-4,60(,1H), 4,20-3,81(m,1H), 2,81(t,4H), IR {ca-1, non dilué) 3400, 2944, 1704. 21 a COOH Huile SM(a/e) 378(R'-36). RRN(U, CDC13) 7,19(s,4H), 5,57(m,2H), 5,20(t I.,1H), 4,87(s 1,,3H), 4,10-4,48m,l1H), 3, 21-4,80(m,2H), 2,90(-t,2H), IR (cn-', non dilué) 3364, 2926, 1707, ______________________________________--_ - --- ______ __ ___________________________________--22 B COOH Huile S(ai/e) 378(M*-36). ) Z,1 RRN(,, CDC13) 7,22(s,4H), 5,50(m,2H), 5,33(s l.+t 1.,4H), 3,958-4, 50(,1H), 3,10-4,00(m,2H), 2,90(t,2H). It (cm-, non dil M) -37. 292C. 17C?7. 23 CODH Huile mai>e) 424'-35). 2 R1lN 7,80-8,10m(,2H). 7,10-7.40(m.H), 5,75(s 1.,3H), 5,45{m,2H1), 5,18(t 1.,1H) , 3,80-4,21(m,IH), 3,50-3,80(m,1H), 2,88, 3,00(d,SH), IR (cm-', non dilué) 3480, 2930, 1704. à__-_____________________________________ -à______ -_________ _______________ -_ ________________ 26 0 1 2 4 4 Coup, Position 15 Z B Aspect Propriétés physiques ---------------.........---------------------------------------------------------------------24 COOH J Huile S$(a/e) 424(H'-35). RHN(S, COCI,) 7,85-8,10(o,2H), 7,14-7,40(i,1H), 5,60( 2,55-3,20(d+m,5H), IR (cn", non dilué) 3334, 2920, 1707. 26 B COOH Huile S(%/e/) 408(Cl-H20), RNN(S, CDCI3) 6,50-7,31( 2,60-3,21(e+d,SH). IR (ca-, non dilué) 3376, 2926, 1707. 27 e COOH Huile SH(u/e) 412(C-H20), RHN(8, CDCI3) 7,11-7,03(e,3H), 5,98(s 1.,3H), 5,37-5,71(a,2H), 5,20(t I.,IH), 3,83-4, 20(,1H), 3,38-3,82(4,1H), 2,60-3,20(e,5H). IR (ca-', non dilué) 3370, 2926, 1707, 28 B COOH Huile SMH(/e) 112(N-H20). RHN(t, CDCls) 7,10-7,04(d,3H), 5,80(s 1.,3H), 5,31-5,65(n,2H), 5,16(t l"., 1H), 3,80-4,16(4,1H), 3,38r3,80(e,1H), 2,60-3,20(m,5H), IR (c-', non dilué) 3382, 2926, 1704, 29 * COOH Huile S (mle) 381(H-1-. 20). 1>> - RNN ) 6,6. 6.-5i,. 6,6. 6.37. 6,22. i.1](aX,2H), 5,51(s,c.;. 5,39-4,7Utt.,+s i",4H), 4,70-3. 90(e.2H). IR (ca-'.. bao:i[é) 3Li. 2926. 1728, ___________________________ - ---- - -- - --____ ___ Comp, Position IS Z B Aspect Propriétés physiques J COOH _:s- Huile S$Ml/e) 381(W-1-H20), RRNM6, CDCla) 6,94, 6,80(s+d,3H), 5,85(s,2H), 6,56, 6,30, 6,90, 5,95(dd,2H), 5,80-5, 70(t l.+s I.,4H), 4,60-3,85(m.2H). IR (cem-', non dilué) 3410, 2926, 1707, 31 a COOH Huile SM(i/e) 391( CII3>,,CDO RMN(&, COC13) 7,10(s.4H), S,58(m 2H), 5,10(s l.,t 1.,4H), 3,98-1,18(.1H), 3,40-3,85(t, 1H), 3,20, 2,950(d,2H), 2,78, 2,62(d,2H). IR (tcm', non dilué) 3376, 2920, 1707. 32 e COOH Huile SM(&/e) 391(*-1-H20). RMN à__________________________ -____-_____- ___- _- ________________________________________- _______ b!a cs, 7,*ssH) 5,25-5,80;s l.+wt 1.,6H) P.f.59,04,00(s,2H), 3,40-4,20(D,2H), 60,3'C 2,56, 2,70, 2,94, 3,13(dd,4H), 1,50-2,541t,9H), 1,10(s,3H). IR (te', non dilué) 3400, 2920, 1728. à___________________,_____________________________ ____________________________________________ 260 1244 CoRp, Position 15 Z 8 Aspect Propriétés physiques 34 B COOH Cristaux RMN(d, COC12) CN3,> blancs 7,07(s,4H), 5,27-5,65(t I,+m,3H), P.f,52,1- 3, 97(s 1.,SH), 3,50-4,30(o,2H), 53,2'C 2,66, 2,70, 2,90, 3,10(dd,4H), 1,472,55(n,9H), 1,11(s,3H), IR (cl-, non dilué) 3406, 2920, 1728, a COOHN Cristaux RMN(6, CDClW) blancs, 7,10(s,4H), 5,30-5,65(m+t 1,,3H), RP,f.106, 0- 4,21(s 1,,3H), 4,03(s,2H), 107,0'C 3,50-4,1(d+4a,4H), 2,56-3,23(m,4H), I,60-2,55(, 10H), IR CO-', non dilué) 3400, 2944, 1728. ----------------......---------------------------....--------------m --------- ----------------36 j COOH Cristaux RMN(6, CDCl3) blancs, 7,10(s,4H), 5,20-5,60(s+t 1,,3H), _ Pf.105,0- 5,S05(s 1,,3H), 3,89-4,28(d+s,4H), 106, 0'C 3,50-4,28(m,2H), 2,55-3,28(s,4H), 1,50-2,53(i,10H), IR (cm-', non dilué) 3400, 2926, 1728. _________________________________________________-________________________________________-__37 = COOH Cristaux RMN(6, CDCla) / \ blancs, 6, 80{s,4H), 5,57-5,78(r,2H), P,f,106,1- 5,44(t l",1H), 4,68(s 1",3H),4,04(s,2H). O 106,9*C 3,50-4, 45(m,7H), 1,70-2,78(à,9H). IR (cl-', non diluié) 3400, 2920, 1728, 38 a COOH Cristaux RMN(t, CDC13) O S blancs, 6,80(s,4H), 5,56-5,75(,2H), IR (cm-' non dilué) 3424, 2926, 1728, 39 s COOH Cristaux RrIN(6, CDC13) blancs, -6,28-6,89(',3H), 5,51-5, 71(',2H), -C g " RP.f.52,3- 5,43(t 1,lH),5,20(s.,3H),3,70(s,3H) 53,0'C 3, 54-4,50(s,9H), 1,60-2,60(n,9H), IR (co-, non dilué) 3400, 2920, 1728, ----------.---------.--......----.----.-----.----.--..----..---.----.---.. ----.--..--.. -...--.-----...-..-- --. *0 B CC0't Cristaux RMIN(6, CDCl3) G > z blancs, 6,25-6,87(.,3H), 5,575,78(.,2H), Pf.81,0- 5,z5(t "1H) 4,83(s,3Hi, 82,0'C 3,56-A 4*(a,9H), 3, 70(s,3H), 3,7s. 3H), 1,6-2,6(m,,9iH), IR (ce-', non dilué) 3424, 2920, 1728. _ - -_ _ _ _ _ _ _ _ -- - - -- - - _____ -------___ ____ Fxemples 5-10 Procédé 1 Le composé de départ (XI) est préparé de la manière suivante à partir du composé (VIII) TuP a ) B*+ (vp) TEo cotau Sotau (x) -'- (x) - dû QS S03 C 1 ZliTPOA un mélange de 0,800 g butyle tertiaire dans 18 ml de dichlorométhane, on a ajouté 1,8 ml de solution de NaOH à 50 % et 46 mg de bisulfate de 10 tétrabutyl-ammonium. Après agitation pendant 24 h à la température ambiante, on a ajouté de l'eau et de l'éther. La solution éthérée a été lavée 0,65 (s, 6H). 0,415 g de co=posé (ilX) a eée diss us dans le TEF (4 =i) et on y a ajouté & 'C_ 1, 1 = (1,06 mmol) de fluorure de 25 tétrabutylammcnium. Aprés agitation pendant 3 h à O'C, le mélange réactionnel a été abandonne vendant 12 h. Ares dilution avec de l'eau salée, la solution a été épuisée à l'éther et lavee (eau salée), séchée (Na2SO.) et évaporée. Le résidu a été purifié sur gel de silice (éther: n-hexane, 1:1). On a obtenu 0,248 g de composé 1H), 5,69 (m, H), 3,94 (s, 2H), 1,47 (s, 9H). A une solution de 0,05 g (0,126 mmol) de composé (X) dans le DMSO (1,4 ml), on a aJouté 0,05 ml de triéthylamine et un complexe anhydride sulfurique-pyridine (61 mg) dans le DMSO (1,4 ml) à la température ambiante. Après agitation pendant 30 mn à la même température, on a ajouté de 1'eau et de l'éther. L'extrait éthéré a été lavé On a obtenu le composé (XI) (50 mg). D En procédant de la même manière que dans les exemples 1-2, on a obtenu les composés 41 à 46 suivants. H O g' y_ Conp, Position 15 Z B Aspect Propriétés physiques 41 s COOH Cristaux RMN(6, CDC19) blancs, 7,12(s,4H), 5,40-5,67(s,2H), P.f,116,0- 5, 31(s 1.,1H), 4,79(s 1,,3H), J117'1C 4,03(s.2H), 4,53, 4,61, 4,68(t,2H), 3,30-4,17(n,2H), 2,59, 2,72, 2,95, 3,12(dd,4H), 2,78-3,18(n,1H), 1,71-2, 49(m,9H), 1,111s,3H). IR (ce!', non dilué) 3400, 2914, 1713. 12 J COOr Cristaux RHN(H, WCla) blancs, 7,07(s,4F), 8._0-5,,88 +s 1.,6H), cul F Pf.118,D- 4,0i(s,2H), 3,30-4,18(t+iSH), 118,9'C 2,59, 2,70, 2,96, 3, 12(dd,2H), 3,20-3,781(,1H), 1,50-2,47(m,S), 1,00(s, 32). IR (cn-', non dilué) 3406, 2914, 1728. ______________- _- __- ___- __________________________________________ __ _ _ _ _ _- ___________-___-___ 2 6 0 1 2 4 4 Coop, Position 15 Z B Aspect Propriétis physiques 43 a COOH Huile RRN(6, CDCla) 7,08(s,1H), 5,40-5,63(s,2H), _ 4,03(s,2H), 3,53, 3,60, 3,07(t,2H), 3,36-4,16(i,2H), 2,45-3,17(I,5H), 1, 68-2,44(s,9H). IR (cs-', non dilué) 3400, 2914, 1728, 44 B COOH Huile RNN(&, COClI) 7,08ts,4H), 5,11-5,60(m+2s 1.,6H), 4,02(s,2H), 3,54, 3,6T, 3,68(t,2H), 3, 40-4,11(i,2H), 2,50-3,27(!,5H), '1,69-2,49(n,9H). IR (cs-', non dilué) 3400, 2914, 1728. a COOH Cristaux RMN(î, CDC13) blancs, 6,80(s,4H), (6,56-5,77 3,37-4,47(4,5H), 2,80-3,16(o,1H), 1,77-2,64(m,9H). IR (cm', non dilué) 3400, 2920, 1728. ______________________ --_____________________________________________________________________ REVENDICATIONS 1.- Composé de formule rCOOH D dans laquelle A est un groupe -CH=CH- ou CEC-, B est un groupe indanyle substitué ou non substitué. un groupe benzodioxannyle substitué ou non substitué, un groupe benzodioxolannyle substitué ou non substitué ou un groupe 2,3,5,6,7, 8hexahydrobenzodioxannyle, D est un groupe -CHm- ou un atome -O--OH indique la configuration a ou $ du groupe OH, représente ou, ou sels formés par 0LO addition de substances alcalines, pharmaceutiquement acceptables, de ce composé. 2.- Composé selon la revendication 1, dans lequel D est mis pour -O- et *, . représente -lry 3.- Composé selon la revendication I. dans lequel D est mis L= Dour -_- e: j représente 4.- C=omposé selon la revendication 1, dans lequel A est mis pour -C=HH- et B est un groupe indanyle. benzodioxannyle ou benzodioxolannyie, qui est even=ueiiement substitue par un radical alkyle inférieur, un radical alkyloxy inférieur ou un 20 atome d'halogène, ou est un groupe 2,3,5,6,7,8-hexahydrobenzodioxannyle. 5.- Compose selon la revendication 1, dans lequel A est mis pour un groupe -CC-. 6.- Compose selon la revendication 1, dans lequel A est un groupe -CH=CHet B représente un groupe indanyle qui est 5 éventuellement substitué par - un radical alkyle inférieur, alkyloxy inférieur, un atome d'halogène ou un groupe nitro. 7.- Composé selon la revendication 1, dans lequel A est mis pour un groupe -CH=CH- et B représente un groupe benzodioxannyle qui est éventuellement substitué par un radical 10 alkyle inférieur, alkyloxy inférieur, un atome d'halogène ou un groupe nitro. 8.- Composé selon la revendication 1, dans lequel A est mis pour un groupe -CH=CH- et B représente un groupe benzodioxolannyle qui est éventuellement substitué par un 15 radical alkyle inférieur, alkyloxy inférieur, un atome d'halogène ou un groupe nitro. 9.- Compose selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, dans lequel OH a la configuration a. 10.- Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 20 8, dans lequel -OH a la configuration D. 11.- Composition anti-ulcérante comprenant une quantite, efficace pour inhiber l'ulcère gastrique, d'un composé selon la revendication 1 en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 12.- Composition antithrombosante comprenant une quantité, efficace pour inhiber la thrombose, d'un composé selon la revendication i en combinaison avec un excipient pharmaceutiquement acceptable. 13.- Composition anti-hypertensive comprenant une quantité, 30 efficace pour inhiber l'hypertension, d'un composé selon la revendicati_ I en cc=binaison avec un ex:iient parzaceutiquement acceptable. 14.- Procédé de préparation d'un compose de fcr=u.e R2001 È: X -fj dans laquelle R1 est un radical alkyle inférieur, R2 est un groupe protecteur du groupe hydroxy, Y est un atome d'hydrogène ou d'halogène, B est un groupe indanyle substitué ou non substitué, un groupe benzodioxannyle substitué ou non substitué, un groupe benzodioxolannyle substitué ou non substitué ou un groupe 2,3,5,6,7,8-hexahydrobenzodioxannyle, D est un groupe -CH2- ou un atome -O-, représente S ou, comprenant l'opération qui consiste à faire réagir un composé de formule D R2 dans laquelle R1, R2, D et t ont les significations données ci-dessus, avec un composé de formule o I, (RO) 2=P----C-B dans laquelle R est un groupe alkyle inférieur en C,-e, Y et B ont les significations données ci-dessus.