FR 2602680 A1 19880219 FR 8711402 A 19870810 - 1 La présente invention a pour objet un nouveau mode d'administration d'un analogue de la somatostatine, le SMS 201-995, ainsi que de nouvelles compositions pharmaceutiques comprenant cet analogue. La somatostatine est un tétradécapeptide cyclique existant dans la nature, qui a d'abord été isolé du tissu hypothalamique de boeuf et de porc et qui présente une puissante activité inhibitrice sur la sécrétion de l'hormone de croissance (GH). On a également constaté sa présence dans d'autres parties du système nerveux cen10 tral ainsi que dans les cellules D spécialisées du pancréas, de l'estomac et de l'intestin grêle. A partir de ces sites, la somatostatine agit sur l'hypophyse en inhibant la sécrétion de l'hormone GH et de l'hormone stimulant la thyroïde (TSH), sur le pancréas en inhibant la sécrétion exocrine et endocrine (y compris la sécrétion 15 d'insuline et de glucagon), et localement sur le tractus gastrointestinal (GI) en inhibant la sécrétion de gastrine, de CCK, de VIP et éventuellement d'autres hormones. En raison de ce dernier effet inhibiteur, la somatostatine joue un rôle physiologique important en modulant la fonction gastro-intestinale, par exemple en 20 réduisant la sécrétion acide gastrique, en retardant la vidange stomacale, en ralentissant la motilité intestinale, en réduisant le flux biliaire, en augmentant la production du mucus et en réduisant le flux sanguin splanchnique. La somatostatine a été proposée dans de nombreuses appli25 cations thérapeutiques, par exemple dans le traitement de l'acromégalie ou des troubles gastro-intestinaux comme les saignements gastro-intestinaux. Cependant, bien que la somatostatine soit biologiquement très active, sa demi-vie est très courte (2 à 3 minutes), ce qui, ajouté à la nécessité d'une administration par voie 30 intraveineuse et au phénomènede de rebond observé à la fin de l'administration intraveineuse, rend cette substance inappropriée pour une utilisation clinique à long terme. -2 La recherche a donc concentré ses efforts sur le développement de nouveaux dérivés et analogues de la somatostatine et en particulier des "mini-somatostatines", qui sont des composés olipeptidiques contenant substantiellement moins d'acides aminés que 5 la somatostatine elle-même mais dont les molécules'comportent une ou plusieurs séquences peptidiques partielles présentes dans la molécule de somatostatine. Jusqu'à présent, tous ces analogues ont été administrés par injection, par exemple par voie intraveineuse ou souscutanée, afin d'obtenir un effet thérapeutique à des doses 10 non toxiques. Un composé particulièrement représentatif et prometteur de la classe des mini-somatostatines est le composé SMS 201-995 (désigné ci-après SMS) répondant à la formule 1 " H-(D)Phe-Cys-Phe-(D)Trp-Lys-Thr-Cys-Thr-ol La dénomination commune de ce composé est octreotide. 20 Ce composé, qui est décrit dans le brevet européen n 0029579, est un octapeptide présentant un grand nombre de propriétés pharmacologiques semblables à celles de la somatostatine, bien qu'étant apparemment un peu plus sélectif dans l'inhibition de la GH et du glucagon que dans la libération d'insuline. Ce composé 25 a été proposé en particulier pour le traitement de l'acromégalie, des complications du diabète et de différents troubles du tractus gastro- intestinal, y compris les tumeurs sécrétant des hormones dans le GI. Pour son utilisation en thérapeutique, la SMS, comme la 30 plupart des autres médicaments peptidiques, peut évidemment être administrées telle quelle, c'est-à-dire sous forme libre, sous forme d'un sel et/ou sous forme d'un complexe pharmaceutiquement acceptable. La SMS peut en outre se présenter sous forme de produit solvaté, par exemple sous forme d'hydrate. La forme couramment choisie pour l'application thérapeutique de la SMS est l'hydrate de' - 3 l'acétate, désigné ci-après SMSac, qui présente une teneur en peptide libre d'environ 80 à 88%, par exemple de 83 à 87%. Sauf indication contraire, la dénomination "SMS" ou "octreotide" utilisée dans la présente demande de brevet ainsi que dans les revendica5 tions doit être comprise comme désignant aussi bien le peptide libre que ses sels pharmaceutiquement acceptables, en particulier ses sels d'addition d'acides, et plus spécialement l'acétate, de même que les complexes et/ou les produits de solvatation pharmaceutiquement acceptables de ce composé. Bien que la SMS soit d'un potentiel thérapeutique considérable, on rencontre de nombreuses difficultés d'ordre pratique au niveau de son administration. L'administration par voie intraveineuse ou sous cutanée a été jusqu'à maintenant la seule voie d'administration permettant un dosage efficace en clinique. En général, 15 la SMS est administrée par injection ou par perfusion. De tels modes d'administration sont toujours peu commodes et peuvent causer des douleurs et des désagréments considérables au patient lorsqu'une thérapie à long terme impliquant l'administration de la SMS à intervalles réguliers se révèle nécessaire. La découverte de nou20 veaux modes d'administration de la SMS, en particulier permettant l'auto-administration par le patient, par exemple en vue d'un traitement ambulatoire, demeure par conséquent un objectif essentiel. La demanderesse a trouvé maintenant de manière tout à fait surprenante qu'on peut obtenir un traitement efficace avec la SMS 25 en l'administrant par voie nasale, c'est-à-dire en l'appliquant sur la muqueuse nasale. En particulier, on a trouvé que lorsque la SMS est administrée par voie nasale à des doses comprises dans les limites de tolérance, on obtient des taux de biodisponibilité qui sont tout à fait appropriés pour un traitement à long terme néces30 sitant l'utilisation de la SMS, par exemple pour les indications mentionnées précédemment. - 4 Etant donné que l'administration par voie nasale constitue un mode d'administration simple et indolore pouvant être répété régulièrement sans grand inconvénient pour le patient, la présente invention permet donc de répondre aux besoins énoncés précédem5 ment. Les compositions de l'invention pour l'administration par voie nasale sont, de façon surprenante, très bien tolérées et n'ont qu'un effet minime sur la fonction ciliaire. Conformément à ce qui précède, la présente invention a pour objet: a) l'utilisation de la SMS pour l'administration par voie nasale, par exemple pour le traitement des troubles avec une étiologie comprenant ou associée à une sécrétion excessive de GH ou pour le traitement de troubles gastro-intestinaux, par exemple tels que spécifiés plus haut, et b) une composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale, ladite composition comprenant de la SMS. Les compositions pharmaceutiques peuvent être formulées de manière classique en utilisant les excipients compatibles avec la muqueuse nasale, par exemple comme décrit ci-après. Elles peuvent 20 être formulées pour l'administration locale sur la muqueuse nasale et capables de produire une action systémique de la SMS. La formulation peut être par exemple un liquide, un système d'application endonasal ou une poudre. Les compositions telles que définies sous b) sont par exemple des compositions liquides contenant la SMS en association avec un diluant ou véhicule liquide approprié pour l'application sur la muqueuse nasale. De telles compositions sont de préférence adaptées pour l'administration sous forme de spray nasal ou de gouttes. Les compositions b) liquides appropriées sont en particulier des solutions aqueuses. Pour l'administration par voie nasale, de telles solutions présentant de préférence un pH faiblement acide, par exemple compris entre environ 4 et 5, de préférence d'environ 4,2. Le degré d'acidité requis est commodément atteint 35 par exemple par addition de HCl ou d'un autre acide minéral ou or- - 5 ganique approprié. Pour l'administration par voie nasale, de telles compositions seront de préférence isotoniques ou substantiellement isotoniques. Les additifs préférés permettant d'atteindre le degré d'isotonicité désiré comprennent les sucres acceptables pour l'ad5 ministration par voie nasale, tels que le glucose, le mannitol ou le sorbitol, ou bien des sels minéraux acceptables pour l'administration par voie nasale, en particulier NaCl. Selon la présente invention, les additifs préférés permettant d'obtenir le degré d'isotonicité désiré sont le glucose, le ribose, le mannose, l'arabi10 nose, le xylose ou un autre aldose, ou encore la glucosamine. Les compositions de l'invention peuvent également contenir d'autres ingrédients ou excipients connus dans la technique, comme des stabilisants et/ou des agents de conservation. Un agent de conservation préféré pour l'utilisation dans les compositions de l'in15 vention est le méthylmercurithiosalicylate de sodium (Thiomersal) et le chlorure de benzalkonium. De tels agents de conservation sont avantageusement présents en une quantité comprise entre environ 0,05 et 0,2 mg/ml, par exemple environ 0,1 mg/ml. Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet 20 un système d'application endonasal solide et poreux contenant de la SMS dispersée à l'intérieur de ce système. Selon un autre aspect, l'invention concerne un système d'application endonasal solide comprenant une matrice poreuse de gélatine et/ou d'hydroxypropylméthylcellulose contenant la SMS. Le système d'application endonasal peut être préparé selon les méthodes habituelles, par exemple a) par répartition de la SMS dans une matrice poreuse comprenant de la gélatine et/ou de l'hydroxypropylméthylcellulose, par exemple par lyophilisation d'un liquide contenant la SMS et un polymère susceptible de former une ma30 trice, ou bien b) par répartition de la SMS dans un système d'application endonasal, par exemple en imbibant une éponge dans une solution aqueuse de SMS, par exemple à la température ambiante, et en évaporant le solvant. -6 Par "système d'application endonasal", on entend par exemple un dispositif qui est façonné, dimensionné et adapté pour être placé et maintenu dans une narine, qui est destiné à être introduit dans une narine, ou qui est formé, façonné ou adapté pour être in5 troduit et/ou maintenu dans une narine, ou encore qui est façonné pour s'adapter à la paroi interne de la narine, ou qui est équipé de moyens destinés à faciliter l'insertion et/ou le maintien dans la narine, ou qui est équipé d'un moyen de distribution pour faciliter l'insertion dans la narine, ou qui est accompagné d'un mode 10 d'emploi pour effectuer l'insertion dans la narine. Le système d'application endonasal peut être maintenu dans la narine mais expulsé par le mucus nasal et peut être conçu pour libérer le principe actif au même endroit dans la narine. Comme type de système d'application endonasal approprié, on peut citer les mèches na15 sales, les tampons et autres. Avantageusement, le volume et la porosité de ce système sont choisis de telle sorte que ce dernier se maintienne dans la narine sans pour autant gêner la respiration. Les dimensions appropriées sont par exemple comprises entre environ 0,05 et environ 1 cm3, par exemple entre environ 0,5 et environ 0,8 cm3. Le système d'application endonasal peut par exemple avoir plus ou moins la forme d'un cylindre, d'un cône, d'un cube ou d'une sphère. La SMS peut être appliquée sur ledit système par exemple par adsorption sur la surface de ce dernier, ou incorporée à l'in25 térieur dudit système, par exemple par absorption, ou selon tout autre moyen approprié, par exemple en recouvrant la surface dudit système d'un revêtement, par exemple un revêtement solide ou semisolide, constitué de SMS en combinaison avec un ou plusieurs diluants ou véhicules compatibles avec la muqueuse nasale. Lorsque le système d'application endonasal comprend luimême une matière soluble ou semi-soluble, par exemple des polymères hydrosolubles, ou une matière dégradable dans le nez, par exemple une matière protéinique aqueuse compatible avec la muqueuse nasale comme la gélatine, la SMS peut également se présenter sous forme 35 solide, par exemple sous la forme d'un lyophilisat dispersé à l'intérieur dudit système, par exemple réparti dans la matrice. - 7 La SMS est de préférence appliquée, par exemple retenue par absorption, dans le système et répartie de façon appropriée dans tout le système. Le système d'application endonasal selon l'invention est capable de libérer sur la surface de la muqueuse nasale le peptide qu'il contient. A cet effet, le système sera de préférence conçu ou façonné de manière à s'adapter à la surface interne de la narine, par exemple de façon à permettre le maximum de contact entre la surface du système et la muqueuse nasale. De plus, lorsque la SMS 10 est retenue dans le système, par exemple par absorption, les caractéristiques du système, notamment les caractéristiques d'absorption de la matière dont il est constitué, seront avantageusement telles qu'elles permettront une diffusion aisée du peptide à la surface du système d'o il est absorbé progressivement par la muqueuse nasale. 15 Lorsque la SMS est retenue dans le système, par exemple par absorption, ce dernier peut comprendre n'importe quelle matière appropriée, par exemple une matière compatible avec la muqueuse nasale, qui forme une matrice poreuse ou une structure réticulaire dans les interstices desquels le peptide peut être retenu, par exemple absorbé. Ladite matière est avantageusement élastique, de sorte qu'elle peut être maintenue dans les narines sans causer de désagrément. Il peut s'agir par exemple d'une matière fibreuse comme l'ouate ou une matière spongieuse comme l'éponge naturelle ou les éponges synthétiques. Si on le désire, la matière peut gonfler légèrement, par exemple augmenter de volume d'environ 50% après application. La matière à partir de laquelle est préparé le système d'application endonasal peut être par exemple un polymère hydrosoluble. Il s'agit de préférence d'un polymère pouvant être facile30 ment humidifié par la muqueuse nasale. Il peut être biodégradable dans la narine et peut même se dissoudre lentement, par exemple sur une période de un à plusieurs jours. Il doit pouvoir être retiré une fois que la dose de principe actif a été administrée. Le polymère peut être par exemple une éponge de gélatine lyophilisée et 35 absorbable. Si on le désire, la matrice peut se dissoudre pendant -8 l'administration de la dose de principe actif ou peu de temps après. Comme exemples de polymères appropriés, on peut citer les polyacrylates hydrosolubles et les dérivés cellulosiques comme la cellulose, par exemple l'hydroxypropylcellulose et en particulier l'hydroxypropylméthylcellulose. On peut également utiliser de la cellulose cristalline insoluble dans l'eau. Les caractéristiques de la matrice utilisée, par exemple la viscosité ou le poids moléculaire, doivent être choisis de telle manière que le système d'application résultant soit facile à utili10 ser et à conserver. Les poids moléculaires typiques pour l'hydroxypropylméthylcellulose sont compris entre environ 9000 et 15000 et la viscosité est par exemple comprise entre environ 4 et environ 15 cp, pour une solution à 2%. Une autre matière appropriée est l'éponge de gélatine. La 15 pharmacopée américaine a établi des normes pour les éponges de gélatine absorbables, par exemple pour l'hémostase lors d'interventions chirurgicales, et de telles éponges sont préférées. On peut les préparer par exemple en fouettant vigoureusement une solution aqueuse de gélatine pure pour former une mousse que l'on sèche sous 20 des conditions contrôlées pour obtenir une éponge que l'on découpe et que l'on stérilise. Les morceaux obtenus ont avantageusement des dimensions comprises entre environ 5 x 5 x 5 et environ 10 x 10 x 10 mm. L'éponge est compressée avec la main avant de l'utiliser et est résorbée en l'espace de quelques heures. Une matière spongieuse 25 particulièrement appropriée pour la préparation d'un système d'aplication endonasal selon l'invention est le produit SPONGOSTAN V commercialisé par la société A/S Ferrosan, 5 Sydmarken, DK- 2860 Soeborg, Danemark. On peut utiliser d'autres polymères comme l'hydroxypropyl30 cellulose ou la polyvinylpyrrolidone. Comme indiqué précédemment, le système d'application présente de préférence une structure poreuse. Il est avantageux que la muqueuse nasale puisse humidifier le système d'application et que le principe actif puisse diffuser à travers les pores du système 35 vers la muqueuse nasale. - 9 Les pores du système d'application peuvent avoir par exemple un diamètre compris entre quelques microns et environ 100 microns. Les pores d'une éponge de gélatine absorbable lyophilisée peuvent être par exemple d'environ 5 à environ 100 microns. La di5 mension des pores peut varier par exemple entre environ 5 et environ 10 microns. Les pores de la matière spongieuse peuvent être sinueux. Lorsque le système d'application est préparé par lyophilisation, les pores peuvent être approximativement linéaires. Le système d'application contient de préférence un sucre hydrosoluble ou un excipient analogue conférant à ce système une structure stable. Comme exemples de sucres appropriés, on peut citer le lactose, le saccharose et le mannitol. Le rapport pondéral du sucre à l'autre substance est de préférence compris entre envi15 ron 0, 1 à 1 et environ 10 à 1. Un système d'application endonasal préféré comprend un polymère hydrosoluble comme l'hydroxypropylméthylcellulose et du lactose. Examiné au microscope électronique, un échantillon lyophilisé apparait comme étant constitué de couches laminaires contenant cha20 cune des pores. Ces pores s'étendent substantiellement à travers tout l'échantillon. Lorsque la SMS est retenue dans le système d'application, par exemple par absorption, elle sera appliquée avantageusement sous une forme diluée, par exemple sous forme d'une composition 25 contenant le principe actif en association avec un fluide compatible avec la muqueuse nasale, par exemple un liquide, un diluant ou un véhicule approprié. Une telle composition comprendra avantageusement le principe actif sous forme de solution, de suspension, de dispersion ou analogues. De telles compositions contiennent de 30 préférence le principe actif sous forme de solution aqueuse. De préférence, le système d'application est préparé sous des conditions essentiellement aseptiques ou stériles. - 10 Selon une variante préférée, la solution de principe actif est lyophilisée. Le système d'application peut être préformé ou façonné au cours du processus de lyophilisation, par exempole à partir d'une solution de la matière constituant le système. La lyophilisation peut être effectuée sous les conditions habituelles, de préférence à basse température, par exemple à une température comprise. entre environ -100'C et environ -10'C. On peut opérer sous les pressions habituelles, par exemple entre environ 0,01 mm et environ 0,2 mm de mercure. La lyophilisation peut conduire à la formation d'une couche externe de pores très fins pouvant présenter l'aspect d'une éponge. Cette couche externe peut avoir entre environ 10 et 100 microns d'épaisseur. Si on le désire, on peut éviter sa formation en effectuant la lyophilisation à des températures très basses. On 15 peut aussi éliminer cette couche par frottement. Les compositions à administrer par voie nasale peuvent aussi se présenter sous forme de poudre, par exemple à base de lactose ou de polymères absorbant l'eau, insolubles dans l'eau ou solubles dans l'eau. Comme polymères absorbant l'eau et solubles dans l'eau, on peut citer les polyacrylates tels que le polyacrylate de sodium, de potassium et d'ammonium, les éthers alkyliques inférieurs de la cellulose tels que la méthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et la carboxyméthylcellulose sodique, la 25 polyvinylpyrrolidone, l'amylose et de préférence un polyéthylèneglycol ayant un poids moléculaire compris entre 1000 et 8000, et l'hydroxypropylméthylcellulose. Comme exemples de polymères absorbant l'eau et insolubles dans l'eau, on peut citer les celluloses absorbant l'eau et insolu30 bles dans l'eau telles que la cellulose microcristalline, la cellulose, l'a-cellulose et la carboxyméthylcellulose sodique réticulée, les amidons absorbant l'eau et insolubles dans l'eau comme l'hydroxypropylamidon, le carboxyméthylamidon, les protéines absorbant l'eau et insolubles dans l'eau comme la gélatine et la caséine, les 35 gommes absorbant l'eau et insolubles dans l'eau comme la gonmme ara- - 11 bique, la gomme adragante et le glucomannane, et les polymères vinyliques réticulés tels que la polyvinylpyrrolidone réticulée, les polymères carboxy-vinyliques réticulés et leurs sels, l'alcool polyvinylique réticulé et les polyhydroxyéthylméthylacrylates. Par5 mi ces composés, les celluloses absorbant l'eau et insolubles dans l'eau et les polymères vinyliques réticulés sont préférés, en particulier les celluloses absorbant l'eau et insolubles dans l'eau et plus spécialement la cellulose microcristalline. Les polymères préférés ont les caractéristiques mention10 nées précédemment pour le système d'application endonasal ou sont habituellement utilisés pour l'administration des poudres par voie nasale. Les hydroxypropylméthylcelluloses préférées ont une teneur de 28 à 30% de groupes méthoxy et de 7 à 12% en poids de groupes 15 hydroxypropoxy. Un produit préféré est celui commercialisé sous la marque Methocel E5. Les viscosités sont comprises de préférence entre 1 et 50 cp (solution aqueuse à 2% à 20 C). De préférence, le degré moyen de polymérisation des polymères préférés, la cellulose microcristalline, est d'environ 200 à 20 2000, de préférence de 200 à 300. Les poids moléculaires moyens préférés sont compris entre environ 20 000 et environ 100 000, par exemple entre 30 000 et 50 000. La dimension moyenne des particules est de préférence d'environ 5 à environ 80 microns, par exemple de à 70 microns, plus préférablement de 50 microns. Avantageuse25 ment, la masse volumique non tassée est par exemple d'environ 260 à 300 g/l. La cellulose microcristalline est obtenue avantageusement par traitement mécanique de polysaccharides constitués de glucose, par exemple la cellulose naturelle, éventuellement avec traitement acide. Sa préparation est décrite par exemple dans le brevet améri30 cain ne 2978446. - 12 Les produits préférés sont ceux commercialisés sous la marque Avicel par la société FMC Corporation, Marcus Hook, Etas-Unis, en particulier Avicel PH 101. Ces produits répondent aux spécifications indiquées pour la cellulose microcristalline dans le USP/National Formulary XXI. Ces poudres peuvent être préparées selon les méthodes connues, par mélange de la SMS avec les particules, par exemple le polymère de base. La dimension des particules et/ou leur masse volumique sont de préférence celles indiquées ci-dessus pour la cellulose microcristalline. Si on le désire, les particules peuvent être enrobées. Le polypeptide peut être en solution, par exemple en solution aqueuse ou alcoolique lorsqu'il est mélangé avec les particules, et le solvant est évaporé par exemple par séchage et congélation ou séchage et 15 pulvérisation. Un tel séchage peut être effectué sous les conditions habituelles, par exemple comme décrit ci-dessus pour les systèmes d'application. On obtient de cette manière des particules enrobées d'une couche'de SMS. Le mélange peut également être comprimé ou granulé et ensuite être transformé en poudre et/ou tamisé. Si on 20 le désire, le mélange peut être transformé en système d'application, par exemple comme décrit ci-dessus, puis en poudre. Il est désirable en général d'utiliser les particules constituant la poudre de base en une quantité supérieure à 5 fois le poids de SMS, spécialement dans un rapport pondéral de SMS aux 25 particules compris entre 1 et 10 à 100, par exemple entre 1 et 10 à 30. Pour 20 mg de poudre, la charge de SMS sera par exemple de 0,2, 0,4, 0,8 et 1,6 mg. De préférence, la poudre a une granulométrie comprise entre 10 et 250 microns. Les compositions pharmaceutiques sous forme de poudre peu30 vent être utilisées directement telles quelles pour des doses unitaires. Si on le désire, on peut avec cette poudre remplir des capsules, telles que des capsules de gélatine dure. Le contenu de la capsule peut être administré en utilisant par exemple un insufflateur. - 13 Les compositions de l'invention peuvent contenir d'autres excipients. Certains excipients ont été décrits ci-dessus pour des compositions particulières mais peuvent également être présents dans d'autres compositions de l'invention. Par exemple les sucres, 5 comme le lactose, les stabilisants et les agents isotoniques peuvent être présents sous forme de poudre, si désiré dans les mêmes quantités préférées. Si on le désire, les compositions de l'invention peuvent également contenir un agent favorisant l'absorption, en particulier 10 non ionique, approprié pour l'application sur la muqueuse nasale. Alors que, lorsque l'administration par voie nasale de peptides a été proposée antérieurement dans la technique, par exemple dans le cas de l'insuline administrée par voie nasale, l'utilisation d'un agent tensioactif en général améliore la résorption nasale ou peut 15 en fait être une condition indispensable pour atteindre des taux de biodisponibilité suffisants pour une utilité thérapeutique, selon la présente invention on a trouvé de façon surprenante que dans le cas particulier de la SMS, la présence d'un agent tensio-actif a peu d'influence ou aucune influence sur les caractéristiques de ré20 sorption. Ainsi, on a trouvé en particulier et de façon encore plus surprenante qu'on peut préparer des compositions de SMS à administrer par voie nasale qui ne contiennent aucun agent favorisant l'absorption. Cette particularité présente l'avantage d'éviter des inconvénients rencontrés dans la préparation de formulations effi25 caces par voie nasale, résultant des effets secondaires irritants des agents tensio-actifs nécessairement utilisés. Cependant, lorsqu'on désire utiliser un agent favorisant l'absorption qui est compatible avec la muqueuse nasale, on peut ajouter par exemple une substance capable de favoriser l'absorption 30 à travers la muqueuse nasale. De tels agents favorisant l'absorption comprennent les agents tensio-actifs compatibles avec la muqueuse nasale, et notamment: - 14 1) les acides biliaires et leurs sels comme le taurochlorate de sodium, le désoxycholate de sodium et le glycocholate, le s-glycodésoxycholate, le scholate et le s-taurodésoxycholate de sodium; 2) les agents tensio-actifs cationiques comme les produits de condensation d'amines à chaîne longue avec l'oxyde d'éthylène et les composés d'ammonium quaternaires, par exemple le bromure de triméthylcétylammonium et le bromure de dodécyldiméthylammonium; 3) les agents tensio-actifs anioniques comme les alkylbenzènesulfonates, les N-acyl-n-alkyltaurates, les a-sulfonates d'oléfines, les alcools primaires linéaires sulfatés et les alcools à chaîne droite polyoxyéthyléniques sulfatés; 4) les agents tensio-actifs non ioniques comme les alkylphénols 15 polyoxyéthylénés, les alcools àchaîne droite polyoxyéthyléniques, les esters d'acides carboxyliques à chaîne longue comprenant les esters glycéryliques d'acides gras naturels, les esters du propylèneglycol, du sorbitol et du polyoxyéthylènesorbitol, par exemple le Polysorbate 80; 5) les agents tensio-actifs amphotères comme les imidazolinecarboxylates, les sulfonates, etc; et 6) les phospholipides comme la phosphatidylcholine, etc. Lorsqu'on désire utiliser un agent tensio-actif, il est préférable d'utiliser les éthers d'alcools supérieurs polyoxy25 alkyléniques compatibles avec la muqueuse nasale, par exemple ceux répondant à la formule I RO-[-(CH2)n-O-]-xH I dans laquelle RO représente le reste d'un alcool supérieur, en particulier un alcanol supérieur ou un alkylphénol comme l'alcool laurique ou cétylique, ou un reste stérolique, en particulier un reste du lanostérol, du dihydrocholestérol ou du cholestérol, ainsi que des mélanges de deux ou plusieurs de ces éthers. Les éthers poly35 oxyalkyléniques préférés pour l'utilisation selon l'invention sont - 15 les éthers polyoxyéthyléniques et polyoxypropyléniques (c'est-àdire dans lesquels n dans la formule ci-dessus signifie 2 ou 3), en particulier les éthers polyoxyéthyléniques et polyoxypropyléniques de l'alcool laurique et cétylique et du cholestérol, ainsi que des mélanges de deux ou plusieurs de ces éthers. Le groupe hydroxy terminal de ces éthers peut être partiellement ou entièrement acylé, par exemple par des restes acyle d'acides carboxyliques aliphatiques comme l'acide acétique. Les éthers préférés pour l'utilisation selon l'invention 10 présentent un indice HLB (balance hydrophile/lipophile) compris entre environ 10 et environ 20, en particulier entre environ 12 et environ 16. Les éthers particulièrement appropriés pour l'utilisation selon l'invention sont ceux dans lesquels le nombre moyen de motifs 15 répétitifs dans le reste polyoxyalkylénique (x dans la formule indiquée plus haut) est compris entre 4 et 75, avantageusement entre 8 et 30, plus spécialement entre 16 et 26. Ces éthers peuvent être obtenus selon les techniques connues. Un grand nombre de ces produits sont disponibles sur le marché et commercialisés par exemple 20 par la société Amerchol sous la marque Solulan , par les sociétés KAO Soap, ICI et Atlas sous les marques Emalex( , Brij@ et Laureth( et par la société Croda sous la marque Cetomacrogol . Comme exemples d'éthers polyoxyalkyléniques appropriés, on peut citer: (POE = éther polyoxyéthylénique; POP = éther polyoxypropylénique; x = nombre moyen de séquences dans le reste POE/POP). 1. Ethers du cholestérol: 1.1 Solulan C-24 - POE, x a 24. 260268 0 - 16 2. Ethers d'alcools lanoliniques: 2.1 Solulan'& 16 - POE, x= 16. 2.2 Solulan) 25 - POE, x = 25. 5 2.3 Solulan 16 - POE, x = 75. 2.4 Solulan PB-10 - PPE, x = 10. 2.5 Solulan 98 - POE, x = 10 - partiellement acétylé. 2.6 SolulanD' 97 - POE, x = 9 - entièrement acétylé. 3. Ethers de l'alcool laurique: 3.1 Emalex'9 709 / Laureth09 - POE, x = 9. 3.2 Laureth() 4 / BrijD30 - POE, x = 4. 3.3 Laureth 23 / Brij' 35 - POE, x = 23. 15 4. Ethers de l'alcool cétylique: 4.1 Cetomacrogol(D- POE, x = 20 à 24. Les alcools lanoliniques sont aussi connus comme alcools 20 gras de la laine et sont un mélange de cholestérol, de dihydrocho-. lestérol et de lanostérol. Les éthers que l'on préfère utiliser dans les compositions de l'invention sont les éthers polyoxyéthyléniques du cholestérol, c'est-à-dire ceux répondant à la formule I indiquée précédemment, 25 dans laquelle n signifie 2 et RO représente un reste de cholestérol, en particulier les éthers dans lesquels le nombre de séquences dans le reste polyoxyéthylénique est compris entre 16 et 26, plus préférablement d'environ 24. De préférence, ces éthers ne contiennent aucune impureté, 30 en particulier provenant d'autres éthers polyoxyalkyléniques. Ils contiennent de préférence au moins 75%, plus préférablement au moins 85%, et tout particulièrement au moins 90% en poids d'éther polyoxyéthylénique du cholestérol à l'état pur. 260268 0 - 17 La viscosité désirée des compositions de l'invention variera en fonction du mode d'administration choisi, par exemple sous forme de gouttes nasales, ou, ce qui est préféré, sous forme de spray nasal. Pour les gouttes nasales, une viscosité appropriée sera comprise entre environ 2 et 400 x 10-3 Pa.s. Pour le spray nasal, la viscosité sera de préférence inférieure à 2 x 10-3 Pa.s. Lorsqu'un agent tensio-actif est utilisé, par exemple un éther polyoxyalkylénique, sa quantité dans les compositions de l'invention variera en fonction de l'agent tensio-actif particulier choisi, du mode d'administration choisi, par exemple des gouttes ou un spray, et de l'effet désiré. En général, la quantité d'agent tensio-actif est comprise entre environ 0,01 et 100 mg/ml, plus préférablement entre environ 1 et 75 mg/ml, plus spécialement entre 15 environ 1 et 60 mg/ml. Les compositions selon l'invention peuvent être administrées sous une forme appropriée quelconque. Les formes préférées ont été décrites précédemment; cependant, d'autres formulations peuvent être préparées de manière analogue, ou comme décrit par exemple dans la litérature. En vue de l'administration, les formulations peuvent être conditionnées selon les méthodes habituelles, de préférence dans un dispositif pour l'administration par voie nasale. Pour l'administration sous forme de gouttes, de telles compositions seront avantageusement conditionnées dans un récipient 25 équipé par exemple d'un dispositif de fermeture classique à compte-gouttes, comprenant par exemple une pipette ou autre, délivrant de préférence un volume substantiellement fixe de la composition par goutte. Pour l'administration sous forme de spray nasal, de telles compositions seront mises dans un dispositif de pulvéri- - 18 risation approprié, par exemple un pulvérisateur à pompe, une bombe aérosol ou autre. Le dispositif de pulvérisation comprend des moyens appropriés permettant l'application de la composition sur la muqueuse nasale. Il sera muni de préférence de moyens permettant de délivrer une quantité substantiellement exacte de la composition à chaque pulvérisation, c'est-à-dire par unité de pulvérisation. Si on le désire, la composition peut être conditionnée sous pression dans un récipient pour aérosol. Avantageusement, un tel dispositif permet de délivrer une quantité déterminée de composition. Le pro10 pulseur peut être un gaz ou un liquide, par exemple un hydrocarbure fluoré et/ou chloré. La composition peut être mise en suspension dans un propulseur liquide. On peut ajouter des stabilisants et/ou des agents permettant la mise en suspension. Si on le désire, on peut remplir des capsules de gélatine molle ou de gélatine dure avec la composition sous forme de poudre ou de liquide. Le dispositif pour l'application peut comporter des moyens pour l'ouverture de la capsule. La quantité de principe actif, c'est-à-dire de SMS, dans les compositions de l'invention, variera évidemment en fonction de 20 divers facteurs, comme la forme de médicament particulière choisie (par exemple la SMS sous forme de base libre, de sel, de produit solvaté, ou de complexe), de la maladie à traiter, de la fréquence d'administration désirée et de l'effet désiré. La biodisponibilité des compositions de l'invention peut être déterminée selon les mé25 thodes habituelles, par exemple comme décrit dans les exemples ciaprès. Les doses peuvent être choisies de manière à présenter une activité identique à l'administration par injection, par exemple dans l'une des indications thérapeutiques mentionnées précédemment. La quantité de principe actif h administrer sera en général choisie de manière à obtenir un traitement efficace, par exemple de - 19 1 à 5 gouttes ou unités de pulvérisation une fois ou de 2 à 4 fois par jour. A cet effet, le principe actif est avantageusement présent en une quantité permettant d'obtenir une concentration de SMS libre comprise entre environ 0,I et environ 3 mg, de préférence entre environ 0,1 et environ 1 mg, plus préférablement entre environ 0,6 et 1 mg par pulvérisation. Des doses de SMS sont par exemple 0,2 mg, 0,4 mg, 0, 8 mg et 1,6 mg. Les gouttes individuelles ou les poudres ont avantageusement un volume d'environ 0,05 ml à environ 0,2 ml, par exemple environ 0,1 ml. Les compositions liquides 10 de l'invention contiennent donc avantageusement entre environ 2,0 et 20 mg/ml, de préférence environ 15, plus préférablement environ 10 mg/ml de SMS libre, par exemple environ 6,0 mg/ml de SMS libre. Lorsqu'on utilise la SMS sous forme de sel, de produit solvaté ou de complexe, la quantité de médicament présente sera de façon cor15 respondante plus importante. Lorsqu'on utilise du SMSac, les compositions liquides de l'invention contiendront par exemple environ 7,4 mg/ml de SMSac (soit environ 6,0 mg de SMS libre). Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. D'autres détails sur les ca20 ractéristiques des excipients peuvent être obtenus dans les documents fournis par le fabricant et/ou dans l'ouvrage de H.P. Fiedler, Lexikon der Hilfsstoffe, Edition Cantor, Aulendorf, 1981. - 20 Exemple 1 INGREDIENTS QUANTITE/ml de composition finale A B 1. SMSac 7,796 mg* 3,19 mg + 5% d'excès 0,390 mg 0,16 mg 8,186 mg 3,35 mg 2. Glucose 50,0 mg 50,0 mg 3. HCl 0,1N pour un pH de 4,20 pour un pH de 4, 20 4. Chlorure de benzalkonium 0,11 mg 0,11 mg 5. H20 (pour injection)... qsp 1,0 ml qsp 1,0 ml * = 6,315 mg de SMS libre On mélange selon les méthodes habituelles les ingrédients 1, 2 et 4 à l'ingrédient 5, on ajoute un excès de 5% de SMSac pour 20 compenser la perte de filtration, puis on ajoute l'ingrédient 3 pour ajuster le pH à 4,20 et ensuite de l'eau (5) pour obtenir le volume final désiré. On agite le mélange pendant 5 minutes, on le filtre (mailles de 0,2 micron) et on remplit des récipients Rexo sous atmosphère de C02. La solution ainsi obtenue est limpide et 25 incolore, présente un pH final de 4,2 + 0,5 et est appropriée pour l'administration par voie nasale sous forme de spray nasal au moyen d'un dispositif de pulvérisation délivrant environ 0,095 ml/par unité de pulvérisation (soit environ 0,6 mg de SMS libre par unité de pulvérisation pour l'exemple 1A et 0,25 mg de SMS libre par uni30 té de pulvérisation pour l'exemple lB). Exemple 2 On procède de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1A mais en ajoutant 3,0 mg (par ml de composition finale) de SOLULAN C24 en poudre [éther poly(24)oxyéthylénique du choles35 térol] aux ingrédients 1, 2 et 4 à la première étape. -- 21 Etude de biodisponibilité L'étude est effectuée sur 12 personnes volontaires en bonne santé (4 femmes, 8 hommes, âge moyen 31,5 ans, poids moyen 68 kg, taille moyenne 183 cm) selon les directives de l'amendement 5 de Tokyo (1975) de la Déclaration d'Helsinki (Registre fédéral 40, p. 16056, 9 avril 1975). Sont exclus de l'étude les patients souffrant de troubles de la fonction hépatique ou rénale, de troubles cardiaques ou de désordres dans les milieux biologiques, ainsi que les femmes en10 ceintes et les personnes ayant déja eu des allergies. Des signes chroniques de constipation, la diarrhée, des signes pathologiques aigus au niveau du tractus gastro-intestinal ou une sinusite chronique ou aiguë ainsi que les infections graves des voies respiratoires au moment o l'étude est effectuée, constituent également 15 des motifs d'exclusion. Un EEG (12 électrodes) est effectué avant le commencement de l'étude. Des tests de laboratoire (dans le sang: nombre de globules rouges, hémoglobine, nombre de globules blancs, vitesse de sédimentation des érythrocytes, numération plaquettaire, glucose 20 post-prandial; dans le sérum: protéines totales et électrophorèse, sodium, potassium, créatinine, acide urique, SGOT, SGPT,y-GT, LDH, phosphatase alcaline, cholestérol, bilirubine, a-amylase; dans l'urine: pH, protéines, glucose, sédiment) sont effectués avant et au terme de l'étude. Chaque patient reçoit deux doses comprenant: 1. 0,6 mg de SMS libre administrée par voie nasale sous forme de spray correspondant à la composition donnée à l'exemple lA; et 2. 0,6 mg de SMS libre administrée par voie nasale sous forme de spray correspondant à la composition de l'exemple 2. L'administration est effectuée de manière randomisée en cross-over. Les intervalles entre chaque administration représentent au moins 3 jours. Le médicament est administré le matin apres un petit déjeuner léger pris avec des boissons ne contenant pas de caféine. On montre à chaque patient comment administrer le spray 35 nasal dans la narine droite en maintenant la tête en position ver- - 22 ticale. Le patient doit se moucher soigneusement le nez avant de procéder à l'administration par voie nasale. Pendant et après l'administration, les patients doivent retenir leur respiration pendant 10 secondes. Les patients doivent boire au moins 100 ml d'eau ou de thé aux fruits toutes les heures afin de garantir une élimination urinaire satisfaisante. Des échantillons de sang sont prélevés immédiatement avant l'administration de SMS, et 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50, 60, 75, 90 minutes et 2 h., 2,5 h., 3 h., 4 h., 5 h., 6 h. et 8 h. après l'ad10 ministration du médicament. Ces échantillons sont recueillis au moyen d'un cathéter introduit dans la veine cubitale au début de l'étude et sont placés dans des tubes vides refroidis par de la glace, centrifugés environ 15 à 30 minutes plus tard à 4 C, et le sérum est congelé à -20 C jusqu'h ce qu'il soit analysé. Des échantillons d'urine sont recueillis avant l'administration du médicament et entre O h. et 2 h., 2 h. et 4 h., 4 h. et 6 h., 6 h. et 8 h. après l'administration. On mesure le volume total de chaque échantillon d'urine et on en surgèle environ 5 ml à -20'C jusqu'à ce qu'on procède à l'analyse. La pression sanguine et le rythme cardiaque sont enregistrés immédiatement avant et 1 h., 2 h., 3 h., 4 h., 5 h., 6 h. et 8 h. après l'administration du médicament. Les concentrations de SMS 201-995 dans le sérum et l'urine sont analysées selon la méthode radioimmunologique de dosage avec 25 une limite de détection de 0,2 ng/ml. Résultats Les compositions administrées ont été bien tolérées, des effets secondaires (hypermotilité dans l'abdomen/selles stéatorrhéiques) ayant été observés chez 4 patients seulement. Dans chacun 30 des cas, les effets secondaires étaient de faible intensité et d'une durée maximum de 2 heures. - 23 Les taux de biodisponibilité calculés sur la base de la concentration des taux sériques et de l'excrétion urinaire cumulée indiquent que les taux thérapeutiques de SMS dans le sérum sont atteints par l'utilisation des deux compositions et que le traitement 5 effectué par voie nasale avec chacune des deux compositions est approprié pour l'application clinique à long terme. Exemple 3: Solution pour spray nasal contenant de la SMS On prépare cette solution en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 avec les composantes suivantes: 10 mg/ml 1. SMSac 11,55 * + 5% d'excès 0, 55 2. Glucose 50,00 3. HCl 0,1N pour un pH de 4,2 4. Chlorure de benzalkonium 0,111 5. H20 (pour injection) qsp 1 ml * = 11 mg de SMS libre Sous C02, on verse 2,5 ml de la solution dans un récipient en verre de 3,5 ml muni d'un dispositif de pulvérisation nasale. Cela donne 1 mg de SMS libre par pulvérisation. Exemple 4: Système d'application endonasal contenant de la SMS lyophilisée Un système d'application lyophilisé (mèche) est préparé à partir des ingrédients suivants: mg (4A) mg (4B) SMSac 0,316 1) 0,315 1) Lactose 2,0 1,0 HPMC (Pharmacoat 606) 3,0 HPMC (Methocel ES) 1,5 PEG (poids moléculaire: 4000) 1,5 1) Equivalant à 0,25 mg de peptide libre. - 24 Préparation d'un système d'application endonasal à partir d'hydroxypropylméthylcellulose On chauffe 30 g d'eau pure à 70 C et on y ajoute 1,5 g de HPMC (dans le cas de l'exemple 4A, et 0,75 g de HPMC + 0, 75 g de PEG 4000 dans le cas de l'exemple 4B). On refroidit la suspension à la température ambiante et on y ajoute 1 g de lactose (200 mesh) (dans le cas de l'exemple 4A, et 0,5 g de lactose dans le cas de l'exemple 4B). On dissout la SMS dans 15 g d'eau pure. On mélange les liquides et on ajoute de l'eau jusqu'à obtention d'un volume 10 total de 50 ml. On filtre la solution à travers des mailles de 0,2 micron et on la verse à l'aide d'une pipette par portions de 0,1 ml dans les creux (5 mm) d'une plaque d'aluminium. On refroidit la plaque à -35 C pendant 4 heures, puis on lyophilise à 10 C pendant 40 heures, puis à +15 C pendant 24 heures (dans le cas de l'exemple 4A, et dans le cas de l'exemple 4B à -10 C pendant 66 heures et à +10 C pendant 24 heures). Après avoir ramené la température du lyophilisateur à la température ambiante, on retire avec précaution les blocs lyophilisés ainsi obtenus et on les introduit dans une seringue de 1 ml (équipée d'un piston) dont l'extrémité prévue pour l'aiguille a été coupée à d'environ 3 mm de l'extrémité. Chaque bloc lyophilisé pèse environ 5 mg. Le système d'application endonasal ainsi obtenu est stable et facilement soluble dans l'eau. Il s'agit d'un lyophilisant d'un 25 diamètre d'environ 5 mm et d'une longueur d'environ 6 à 7 mm. Lorsqu'on l'examine au microscope électronique, il se présente comme un système de couches laminaires comportant de longs canaux de pores parallèles dont le diamètre est compris entre environ 5 et 10 microns. Le lyophilisat est revêtu d'une couche d'environ 50 microns 30- d'épaisseur présentant une structure fine, poreuse, d'aspect spongieux. - 25 Exemple 5: Poudre à administrer par voie nasale contenant de la SMS On prépare une poudre (dimension des particules 38-68 pm (tamisée)) contenant pour 20 mg 0,3 mg de SMSac (soit 0,25 mg de SMS libre) et 19,7 mg de cellulose microcristalline (AVICEL PH 101) 5 (= exemple 5A) ou de lactose (= exemple 5B). On verse ensuite cette poudre dans des capsules qui peuvent être administrées par voie nasale au moyen d'un insufflateur. Biodisponbilité: essais effectués sur des singes Les compositions de l'invention ont été administrées par 10 voie nasale à des groupes de 4 singes rhésus à une dose de 0,5 mg de SMS. Les paramètres pharmacocinétiques obtenus sont les suivants: Exemple 4A Exemple lB Exemple 4B Exemple 5A 20 Exemple 5B Cpmax (ng/ml) 23,60 2,60 9,54 55,75 19,96 t max. en heures 0,25 0,25 0,25 0,25 0,25 AUC (0 - 6 h.) ng/ml-1 par heure 37,25 13,16 24,80 77,83 32,14 Exemple 6: Système d'application endonasal lyophilisé Des systèmes d'application lyophilisés A et B parés en procédant de manière analogue à celle décrite 25 4 et contiennent les ingrédients suivants: ont été préà l'exemple SMSac + 5% d'excès 30 Lactose HPMC (Methocel ES) PEG 4000 mg (6A) 1,20 0,06 1,0 1,5 1,5 mg (6B) 1,20 0,06 2,0 3,0 H20 (pour injection) qsp 1 ml. - 26 Les systèmes d'application lyophilisés (longueur 5 mm, diamètre 5 mm) ont été bien tolérés sur le plan local et général. Exemple 7: Poudres nasales On a préparé des poudres nasales A et B contenant les in5 grédients suivants: mg (7A) mg (7B) SMSac 1,32 1,32 + 5% d'excès 0,07 0,07 Cellulose microcristalline (Avicel PH 101 - dimension des particules 38-68 microns) 18,61 -HPMC (Methocel E5) -- 18, 61 dimension des particules 38-68 microns Total 20 20 On a préparé ces poudres à partir d'une charge représen20 tant environ 300 doses unitaires en mélangeant la SMS avec environ un quart du polymère. On a tamisé le mélange, ajouté le reste du polymère et mélangé intimement le tout. Si on le désire, on peut dissoudre la SMS dans une solution alcoolique aqueuse et mélanger le tout avec le polymère. On 25 surgèle ou on sèche par pulvérisation la suspension ou solution ainsi obtenue pour obtenir une poudre. Sous sa forme définitive, la poudre présente des particules ayant une dimension d'environ 20 à environ 250 microns. Ces poudres sont mises dans des capsules qui peuvent être 30 administrées par voie nasale au moyen d'un insufflateur. 4 pulvérisations permettent d'administrer 1 mg de SMS dans 18 mg de poudre. Les poudres à administrer par voie nasale ont été bien tolérées sur le plan local et général. - 27 Etudes de biodisponibilité se référant aux exemples 6 et 7 Ces études ont été effectuées sur 12 personnes volontaires en bonne santé, [3 (ex. 6) ou 4 (ex. 7) femmes et 9 resp. 8 hommes, âge moyen 26 et 27 ans, poids moyen 69 kg, taille moyenne 175 et 178 cm] selon les directives de l'amendement de Tokyo (1975) de la Déclaration d'Helsinki (Registre Fédéral 40, p. 16056, 9 avril 1975). Sont exclus de l'étude les patients présentant les troubles indiqués précédemment pour les études réalisées avec les com10 positions des exemples 1 et 2. Un EEG (12 électrodes) est effectué avant le commencement des études. Des tests de laboratoire identiques à ceux indiqués précédemment pour les études réalisées avec les compositions des exemples 1 et 2 sont effectués avant et au terme des études. 15 Chaque patient reçoit deux doses comprenant: 1. 1 mg de SMS libre administrée par voie nasale sous forme d'un système d'application endonasal ou d'une poudre nasale correspondant à la composition donnée à l'exemple 6A ou 7A respectivement, et 2. 1 mg de SMS libre administrée par voie nasale sous forme d'un système d'application endonasal ou d'une poudre nasale correspondant à la composition de l'exemple 6B ou 7B respectivement. Le système d'application endonasal a été administré dans la narine droite au moyen d'un applicateur. Les capsules de géla25 tine (poudres) sont administrées par voie nasale à l'aide d'un insufflateur semblable à ceux qui sont utilisés pour les médicaments destinés au traitement de l'asthme (Insufflateur Intal(È, Fisons). On effectue quatre pulvérisations en changeant chaque fois de narine et en commençant par la narine droite. Après chaque insuffla30 tion, le patient doit inhaler la poudre administrée. Avant l'administration, une des personnes effectuant l'étude nettoie les narines du patient placé en position assise. - 28 Des échantillons de sang sont prélevés immédiatement avant l'administration de SMS, et 5, 10, 15, 20, 30, 40, 50,-60, 75, 90 minutes et 2 h., 2,5 h., 3 h., 4 h., 5 h., 6 h., 8 h., 10 h. et 11 h. après l'administration du médicament. Ces échantillons sont recueillis au moyen d'un cathéter introduit dans la veine cubitale au début de l'étude et sont placés dans des tubes vides refroidis par de la glace, centrifugés environ 15 à 30 minutes plus tard à 4'C, et le sérum est congelé à -20'C jusqu'à ce qu'il soit analysé. La pression sanguine et le rythme cardiaque sont enregis10 trés immédiatement avant et 1 h., 2 h., 3 h., 4 h., 5 h., 6 h. après l'administration du médicament. Les concentrations de SMS 201-995 dans le sérum (poudre) et dans le plasma (système d'application endonasal) sont analysées avec la méthode radioimmunologique de dosage avec une limite de dé15 tection de 0,2 à 0,1 ng/ml. Les taux de biodisponibilité calculés sur la base de la concentration des taux sériques et plasmatiques et de l'excrétion urinaire cumulée indiquent que les taux thérapeutiques de SMS dans le sérum sont atteints par l'utilisation des deux compositions et 20 que le traitement effectué par voie nasale avec chacune des deux compositions est approprié pour l'application clinique à long terme. Paramètres pharmacocinétiques SMS administrée par voie nasale (dose = 1,0 mg) Valeurs moyennes Exemple 6A 6B 7A 7B Tmax (min.) 35,0 20,0 15,0 30,0 Cp (Tmax) (ng/ml) 1,4 2,5 26,1 3, 2 AUC (0'-720') (ng* min./ml) 227,0 334,0 2066,0 560,0 - 29 REVENDICATIONS 1.- L'utilisation de l'octreotide pour l'administration par voie nasale. 2.- Une composition pharmaceutique pour l'administration par voie nasale, caractérisée en ce qu'elle comprend de l'octreotide. 3.- Une composition selon la revendication 2, caractérisée en ce qu'elle est adaptée pour contenir entre 0,1 et 3 mg d'octreo10 tide par dose. 4.- Une composition selon la revendication 2 ou 3,caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de liquide. 5.- Une composition selon la revendication 4, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de solution aqueuse. 6.- Une composition selon la revendication 2 ou 3,caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'un système d'application endonasal. 7.- Une composition selon la revendication 2 ou 3, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une poudre. 8.- Une composition selon la revendication 7, caractérisée en ce que les particules sont enrobées d'une couche d'octreotide. 9.- Une composition selon la revendication 7 ou 8, caractérisée en ce que la poudre comprend des particules d'hydroxypropylméthylcellulose. 10.- Une composition selon la revendication 7 ou 8, caractérisée en ce que la poudre comprend des particules de lactose. 11.- Une composition selon la revendication 7 ou 8, caractérosée en ce que la poudre comprend des particules de cellulose microcristalline. 12.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 7 à 11, caractérisée en ce qu'elle comprend entre 0,2 et 1,6 mg d'octreotide pour 20 mg de poudre. - 30 13.- Une composition selon l'une quelconque des revendications 7 à 12, caractérisée en ce que le rapport pondéral de l'octreotide aux particules est compris entre 1 et 10 à 100. 14.- Une composition selon l'une quelconque des revendica5 tions 2 à 13, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de doses unitaires. 15.- Une composition selon la revendication 14, caractérisée en ce qu'elle est conditionnée dans une capsule. 16.- Une composition selon l'une quelconque des revendica10 tions 2 à 13, caractérisée en ce qu'elle est conditionnée dans un dispositif d'application par voie nasale. 17.- Une composition selon la revendication 16, caractérisée en ce qu'elle se trouve dans une bombe aérosol. 18.- L'utilisation de l'octreotide pour la préparation de 15 compositions pharmaceutiques à administrer par voie nasale.