FR 2602773 A1 19880219 FR 8711578 A 19870814 -! 1 2602773 La présente invention est relative & la nouvelle 1-(4-aminophényl)-4méthyl-7,8-méthylènedioxy-3,4-dihydro5H-2,3-benzodiazépine de formule (1), utile du point de vue thérapeutique, à ses isomères optiquement actifs et ses sels 5 d'addition acides, ainsi qu'à des compositions pharmaceutiques les contenant. De plus, l'invention est relative à des procédés de préparation des nouveaux composés ci-dessus et des compositions pharmaceutiques les contenant. /CH3 O CH-CH z., C\0 Cc=NC (I) Le composé de formule (I) de l'invention et ses sels d'addition acides, présentent un intéressant effet pharmaco-dynamique, ils possèdent une activité de stimulation sur le système nerveux central (SNC). Certaines 3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazépines dont la structure est différente de celle du composé de la pré30 sente invention et qui contiennent un ou des groupes alcoxy en positions 7 et 8 et aucun substituant en position 1 du noyau benzodiazépine, sont connues dans la littérature (voir par exemple Chem. Ber. 95, 2012 (1962); Synthesis 1973, 159 and 1977, 1; Helv. Chim. Acta 59, 2786 (1976)). Aucune 35 donnée n'a été publiée à propos de l'activité biologique de ces substances. On connait aussi d'autres 3,4-dihydro5H-2,3-benzodiazépines portant un groupe alcoyle, cycloalcoyle, phényle ou phényle substitué en position 1 et un ou plusieurs groupes alcoxy en positions 7 et 8 du noyau benzodiazépine. Ces composés possèdent des effets de diminution de l'activité motrice spontanée, de potentialisation de la narcose et un effet dépresseur doux sur le SNC (demande de brevet allemand publiée N 3 209 100). La présente invention repose sur la constatation 10 inattendue selon laquelle, à la différence des dérivés connus de 3,4-dihydro-5H-2,3benzodiazépine et même de toutes les 5H-2,3-benzodiazépines connues jusqu'à maintenant, le composé de formule (I) de l'invention et ses sels d'addition acides ont un caractère stimulant le SNC, correspon15 dant à un effet qui est entièrement nouveau chez les benzodiazépines. Dans une certaine mesure, la gamme d'effets pharmacologiques du composé est analogue à celle des agonistes de la dopamine, augmentant l'activité motrice spontanée, provoquantune stéréotypie et neutralisant l'effet des neuroleptiques bloquant les récepteurs de dopamine (chlorpromazine, halopéridol, etc.). Cependant, à la différence des agonistes de la dopamine connus (apomorphine, bromocriptine), ils ne présentent pas d'effet émétique secondaire. De plus, 25 les composés exercent aussi un puissant effet inhibiteur sur le tremblement provoqué par l'oxotrémorine. Etant donné qu'en influant sur des mécanismes dopaminergiques, on aboutit à la modification de plusieurs fonctions du système nerveux (contraction musculaire co30 ordonnée, processus d'apprentissage, régulation de la pression sanguine et du système de sécrétion endocrine), l'utilisation thérapeutique des composés de la présente invention doit convenir pour l'une des maladies apparentées à ces fonctions (par exemple, la maladie de Parkinson). Conformément à la présente invention, on prépare le composé de formule (1) et ses sels d'addition acides en réduisant la 1-(4-aminophényl)-4-méthyl7,8-méthylènedioxy5H-2,3-benzodiazépine de formule (II) dans un solvant convenable avec un hydrure inorganique ou inorganique-organique et/ou un hydrure métallique complexe et, si cela est désiré, on sépare des formes optiquement actives du composé de formule (I) ainsi obtenu et, si cela est désiré, on convertit la base ou les bases en leurs sels d'addition acides, ou bien on convertit le sel en une base libre. lo,CH C HyC HC N CN La réduction sélective du composé de formule (II) peut être de préférence effectuée avec les hydrures et hydrures métalliques complexes connus suivants: hydrure de sodium, hydrure de lithium, hydrure de calcium, diborane, silane, diéthylsilane, hydrure aluminolithique, hydrure borosodique, hydrure boropotassique, hydrure borosodique-chlorure d'aluminium, dihydro-bis(2-méthoxyéthoxy)-aluminate de sodium, hydrure cyanoborosodique, hydrure triméthoxyaluminolithique ou hydrure borosodique-fluoroborate de triéthyloxonium. La réduction est de préférence réalisée dans les solvants ou mélanges de solvants suivants: eau, éthers, 35 alcools, amines primaires, hydrocarbures aromatiques, hydrocarbures aliphatiques chlorés, acides carboxyliques aliphatiques et pyridine. Le milieu réactionnel utilisé en fait dépend de l'agent réducteur mis en oeuvre. Il est préférable d'effectuer la réduction dans 5 un mélange de solvants qui ne réagit pas (ou seulement que très lentement) avec l'agent réducteur utilisé. Le solvant préféré est la pyridine pour le procédé de l'invention. La réduction est réalisée de préférence à une température comprise entre 50 C et 110 C. Les expériences de la Demanderesse ont montré que l'agent réducteur doit êtreutilisé en un excès de 300 à 500 % pour effectuer la réduction complète du composé de formule (II), dans la mesure o le composé à réduire a aussi un groupe amino qui fixe un peu de l'agent réducteur. Le composé recherché est obtenu sous forme de base libre dans le procédé de l'invention. Les sels d'addition acides acceptables du point de vue pharmaceutique de la base de formule (I) sont formés de façon connue: la base est dissoute ou mise en suspension dans un solvant approprié, par exemple dans l'eau, le méthanol, l'éthanol, l'isopropanol ou l'acétate d'éthyle, et ensuite un acide approprié ou une solution convenable de l'acide est ajouté. Il est préférable d'utiliser un acide inorganique non toxique comme l'acide chlorhydrique, l'acide bronmhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique ou un acide organique non toxique comme l'acide acétique, l'acide tartrique, l'acide méthanesulfonique, l'acide maléique, l'acide fumarique, etc. Les sels sont isolés par filtration ou par évaporation du solvant. Si cela est désiré, le produit ainsi obtenu est mis en sus30 pension, recristallisé et/ou séché sous pression réduite. L'atome de carbone en position 4 de la 1-(4aminophényl)-4-méthyl-7,8méthylènedioxy-3,4-dihydro-5H2,3-benzodiazépine de formule (I) est asymétrique, le composé peut donc êtretraité, si cela est désiré, pour séparer les 35 isomères individuels les uns des autres par des méthodes classiques, par exemple par formation d'une paire de sels diastéréoisomères. A ce propos, on utilise un acide optiquement actif, par exemple l'acide D-10-camphre-sulfonique. La préparation de la substance de départ du procédé de l'invention [1-(4aminophényl)-4-méthyl-7,8méthylènedioxy-SH-2,3-benzodiazépine de formule (II)], est décrite dans la littérature (demande de brevet allemand publiée N 35 27 117). Comme cela est mentionné plus haut, le composé de formule (I) de l'invention et ses sels d'addition acides présentent une intéressante activité de stimulation du SNC. Les effets pharmacologiques des composés sont présentés pour la 1-(4aminophényl)-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-3,4-dihydro5H-2,3-benzodiazépine base à titre d'exemple (exemple 1). 15 1.a. Etudes de la mobilité sur les souris On a réalisé des expériences de deux heures pour étudier l'augmentation de la mobilité induite par le composé préparé selon l'exemple 1, sur des souris mâles. Pour déterminer l'activité motrice spontanée, on a exclu le composant 20 d'activité liée à la faim (les souris n'étaient pas à jeun) et on a ainsi enregistré seulement I'activité d'exploration. Les animaux d'essai ont été placés dans la boîte d'observation immédiatement après le traitement intrapéritonéal. Les données obtenues sont fournies dans le Tableau I. 25 TABLEAU I Dose Nombre Augmentation de la mg/kg nimau mobilité d 'animaux J.p. % 3 27 15 21 131 18 473 1.b. Etudes de la mobilité sur les rats Des rats males CFY, pesant 120 à 140 g, ont été traités par voie intrapéritonéale, par groupes de trois avec une dose de 10, 20, 25 ou de 30 mg/kg du composé de l'exem5 ple 1, et ils ont été immédiatement places dans la boite d'observation. L'expérience a duré deux heures. Les résultats obtenus sont fournis dans le Tableau II. TABLEAU II 15 Dose Nombre Augmentation de la mg/kg d'animaux mobilité d'animaux J.p. % 18 21 18 87 18 106 18 462 Les données des Tableaux I et II montrent que le composé de l'invention augmente la mobilité ou l'activité 20 motrice spontanée des souris et des rats d'une façon qui dépend de la dose. 2. Mesure de l'effet antagoniste de celui de l'halopéridol chez les souris Des souris mâles CFLP, pesant 20 à 22 g, ont été 2. fraitées par voie intrapéritonéale avec une dose de 0,5 mg/kg = 4-t-4-(4-chlorophényl)4-hydroxy-l-pipéridinyv-1-(4fluorophényl)-l-butanone(halopéridol) et l'activité motrice spontanée (AMS) a été mesurée, par rapport aux données obtenues dans les témoins, au moyen d'un appareil à mesurer la 30 mobilité sensible à la résistance de capacité. Un autre groupe d'animaux d'essai a été aussi traité avec une dose de 30 mg/kg du composé de l'exemple 1, 15 minutes après l'administration d'halopéridol. La diminution d'AMS induite par l'halopéridol était notablement neutralisée parle composé 35 de l'exemple 1. Les résultats sontrésumés dans le Tableau III. TABLEAU 1 1 0 Dose Diminution Composé mg/kg d'd 'S d'animaux J.p. % Halopéridol 0,5 24 62,6 Halopéridol 0,5 + le composé de l'exemple i 30 24 17,1 3. Etude de la stéréotypie chez les rats On a utilisé la méthode de B. Costall et R.I. Naylor (Eur. J. Pharmacol. 18, 95 (1972)) pour mesurer la stéréotypie. Les valeurs indiquées dans le Tableau IV sont 15 des valeurs moyennes obtenues au moment de la lecture. Les résultats sont fournis dans le Tableau IV. TABLEAU IV Dose Nombre Temps (minutes) mg/kg d'animaux 15 30 60 90 120 180 240 Composé de l'exemple_ 1 3,125 6,25 25 12,5 ,0 50,0 6,25 12,5 30 25,0 ,0 i.p. i.p. i.p. i.p. i.p. p.o. p.o. p.o. p.o. 0,3 1,0O 1,2 1,3 1,5 0,7 0,4 0,7 1,7 0,3 1,3 1,3 1,5 2,1 0,7 0,9 1,1 1,9 0,1 0,3 1,1 1,8 2,7 0,6 1,4 1,5 2,3 o o 1,0 1,6 2,4 o 0,4 0,6 2, 3 o O o 1,0 2,4 o 0,6 1, 9 o O,8 1,7 O o 0,3 1,1 o o O 0,4 0.6 o. o o 0,2 O 0, 2 Bromocriptine i.p. i.p. 20 i.p. 0,2 0,6 0,5 1,0 0,6 1,2 0,8 1,1 0,4 1, 1, 1,9 1,5 2,2 2,4 1,8 Le composé de l'exemple 1 provoque une stéréotypie comme la bromocriptine. Cet effet se manifeste plus t8t, mais il est un peu plus faible que celui de la bromocriptine. 4. Inhibition de l'oxotrémorine chez la souris Les études ont été conduites selon la méthode de R.C. Rathbun et I.H. Slater (Psychopharm. 4, 114 (1963)). Des souris CFLP mâles à jeun ont été prétraitées par voie orale avec une dose de 6,25, 12,5 ou 25,0 mg/kg du composé de l'exemple 1, et une heure plus tard elles ont été traitées par voie intrapéritonéale avec une dose de 1 mg/kg de l-(4-(1-pyrrolidinyl)-2-butinylv-2pyrrolidinone(oxotrémorine). L'inhibition du tremblement et de la salivation 15 induits par l'oxotrémorine, exercée par le composé de l'exemple 1, a été mesurée par rapport à un groupe témoin traité avec l'oxotrémorine seulement. La puissance de l'inhibition a été évaluée en notes de 0, 0,5, 1, 2 ou 3. Les résultats sont fournis dans le Tableau V. 20 TABLEAU V Dose Nombre Inhibition par rapport DE50 mg/kg 'animaux au groupe témoin mg/kg p.o. P.O. % p.o. 6,25 15 17 13,5 12,5 15 50 (9,5 - 19,1) ,0 15 74 Le composé de l'exemple 1 n'inhibe pas la salivation induite par l'oxotrémorine, cependant, il diminue notablement le tremblement. 5. Etudes de la dépendance Les études ont été faites selon la méthode DAF 35 (médicament mélangé à la nourriture) de E. Tagashira et al. Psychopharmacologia 57, 137-144 (1978). Des rats miles CFY (24 animaux) ont été nourris pendant six semaines avec de la nourriture pour rats contenant 0,05 % (en p/p) du composé de l'exemple 1. La dose quotidienne moyenne d'agent actif était de 40 mg/kg, soit 5 à 10 fois la dose thérapeutique. On a examiné le poids corporel, la consommation alimentaire, la mobilité, la température corporelle et le comportement des animaux. Ces observations ont été poursuivies pendant deux semaines après le retrait de l'agent actif. On n'a pas noté 10 de symptômes de réaction à la privation ou de signes de dépendance pendant les examens, contrairement à ce qu'on observe avec des psychostimulants du type amphétamine. 6. Données de toxicité Les valeurs de toxicité aiguë (DL50) du composé 15 de l'exemple 1 sont: chez les souris 260 mg/kg i.p. 300 mg/kg p.o. chez les rats 250 mg/kg i.p. 350 mg/kg p.o. Les données pharmacologiques obtenues montrent nettement que le composé de l'invention possède le caractère d'un psychostimulant et d'agoniste de la dopamine, contrairement aux 5H-2,3-benzodiazépines et à leurs dérivés 3,4dihydro décrits jusqu'à maintenant dans la littérature, qui 25 sont principalement des agents dépresseurs du SNC. De plus, le composé n'a pas les effets secondaires défavorables des psychostimulants connus (effet émétique, propension à la dépendance). Les résultats des études pharmacologiques effec30 tuées sur le composé de formule (I) de l'invention et ses sels d'addition-acides, montrent que ceux-ci ont un intérêt thérapeutique dans le traitement des maladies apparentées aux troubles fonctionnels des systèmes dopaminergiques (par exemple, la maladie de Parkinson, la galactorrhée, etc.). 35 Les intéressantes propriétés pharmacologiques associées à une faible toxicité fournissent une gamme d'effets et une sécurité thérapeutique avantageuses. Dans des buts thérapeutiques, la dose quotidienne des agents actifs de l'invention s'élève couramment à 0,5 4,0 mg/kg de poids corporel, de préférence à 1,0 - 2,0 mg/kg de poids corporel, et elle est administrée quotidiennement, éventuellement répartie en plusieurs prises en fonction des conditions d'absorption. Pour l'utilisation thérapeutique, les composés actifs de l'invention sont convenablement formulés en compositions pharmaceutiques par mélange de ceux-ci avec les supports pharmaceutiques solides ou liquides, inertes, non toxiques, couramment utilisés et/ou des adjuvants convenables utiles pour l'administration entérale ou parentérale. 15 On peut utiliser des supports comme, par exemple, l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, la cellulose, la pectine, le stéarate de magnésium, l'acide stéarique, le talc ou des huiles végétales. Des adjuvants utilisables sont, par exemple, des conservateurs et des agents mouillants ainsi qu'émulsifiants, dispersants et aromatisants, et des tampons. Les agents actifs de l'invention peuvent être mis sous forme d'utiles compositions pharmaceutiques avec les supports et les adjuvants mentionnés plus haut, par exemple, des compositions solides (comme des comprimés, des capsules, 25 des pilules ou des suppositoires) ou des compositions liquides (comme des sirops, des émulsions, des suspensions ou des solutions aqueuses ou huileuses), ainsi que des émulsions, suspensions ou solutions injectables. Le procédé de l'invention est illustré par les exemples non limitatifs suivants. Les composés préparés ont été identifiés par analyse élémentaire, spectres IR, RMN pour 1H et/ou spectrométrie de masse. Exemple 1 Préparation de la 1-(4-aminophényl)-4-méthyl35 7,8-méthylènedioxy-3,4dihydro-5H-2,3-benzodiazépine Un mélange de 8,80 g (0,03 mole) de l-(4aminophényl)-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy-SH-2,3-benzodia2épine, de 5,675 g (0,15 mole) d'hydrure borosodique et de 80 ml de pyridine est agité dans un bain d'eau à ébullition, pen5 dant cinq heures. Lorsque le mélange réactionnel est refroidi, on ajoute 90 ml d'eau, puis en refroidissant dans de la glace, on introduit, goutte à goutte, 260 ml d'une solution d'acide chlorhydrique aqueuse contenant 110 ml d'acide chlorhydrique concentré et ensuite 115 ml d'une solution aqueuse à 40 % d'hydroxyde de sodium, dans le mélange réactionnel. Lors de l'addition d'eau, de l'hydrogène se dégage et lors de l'addition de la base, le composé recherché se sépare sous la forme d'une huile contenant de la pyridine. Le mélange est ensuite extrait avec du benzène, la phase 15 benzénique est secouée avec de l'eau, séchée, clarifiée avec du charbon actif et évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris dans 50 ml d'eau, le produit brut est séparé par filtration, lavé cinq fois avec 10 ml d'eau, séché à 50-60 C, recristallisé à partir de 16 ml d'éthanol aqueux à 50 % et enfin l'eau de cristallisation est éliminée à 100-105 C sous pression réduite. Rendement: 6,3 g (71,1 %), p.f.: 118-120 C. Analyse élémentaire, calculée pour la formule moléculaire C17H 17N302; P.M.: 295,347. Valeurs trouvées: C 68,98 %, H 5,96 %, N 14,15 %, Valeurs calculées: C 69,13 %, H 5,80 %, N 14,23 %. Exemple 2 Préparation du dichlorhydrate de 1-(4-aminophényl) -4-méthyl-7,8méthylènedioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazépine 2,95 g (0,01 mole) de 1(4-aminophényl)-4-méthyl7,8-méthylènedioxy-3,4-dihydro-5H-2,3benzodiazépine sont dissous dans 50 ml d'éthanol à 99,5 % chauffé à ébullition, puis 1,77 ml (0,022 mole) d'acide chlorhydrique concentré et ml de benzène sont ajoutés et le solvant du mélange réac35 tionnel jaune est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans 20 ml d'isopropanc>1l, séparé par filtration et séché & 60-80 C. Le produit brut (3,7 g; décomposition et carbonisation à plus de 223 C) est mis en suspension dans 30 ml d'isopropanol chauffé à ébullition (une partie du produit se dissout), les fins cristaux sont séparés par filtration après refroidissement, lavés et séchés à 100120 C. Rendement: 3,4 g (92,3 %); p.f.: décomposition et carbonisation au-delà de 227 C. Spectre de masse: m/z=295 (M+', 100 %), 252 (90), 253 (37), 280 (32,7), 160 (31), 294 (16), 118 (10,5)} Analyse élémentaire, calculée pour la formule moléculaire C17H17N302.2HCl; P.M.: 368,277 Valeurs trouvées: C 19,09 %, N 11i33 %, 15 Valeurs calculées: C 19,26 %, N 11,41%. Exemple 3 Préparation du méthane sulfonate de 1-(4-aminophényl)-4-méthyl-7,-8méthylènedioxy-3,4-dihydro-5H-2,3benzodiazépine Ce composé a été préparé selon la procédure décrite dans l'exemple 2 avec de l'acide méthanesulfonique. P.f.: 215-217 C (décomposition). Les spectres IR et RMN indiquent que le proton est fixé à l'atome d'azote en position 3 du noyau à 7 chaînons. Analyse élémentaire calculée pour la formule moléculaire C17H17N302.CH3SO3H, P.M.: 392,464. Valeurs trouvées: C 55,22 %, H 5,64 %, S 8,29 %, Valeurs calculées: C 55, 09 %, H 5,39 %, S 8,17 %, Exemple 4 Préparation de compositions pharmaceutiques A.) Des comprimés contenant 25 mg de la 1-(4-aminophényl)-4-méthyl-7,8méthylènedioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazépine de l'exemple 1 sont préparés de façon connue per se. La composition d'un comprimé est la suivante: 35 Composant actif 25,0 mg Stéarate de magnésium 0,5 mg Stéarine 0,5 mg Talc 1,0 mg Gélatine 1,7 mg Cellulose microcristaliine 5,0 mg Amidon de mals 10,3 mg Lactose 46,0 mg , 0 mg B.) Des dragées contenant 25 mg de la 1-(4-aminophényl)-4-méthyl-7,8méthylènedioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazépine de l'exemple 1 sont préparées de façon connue per se. La composition d'un noyau de dragée est la suivante: Composant actif 25,0 mg Stéarate de magnésium 1,0 mg Polivinyl pyrrolidone 5,0 mg Amidon de mals 16,0 mg Lactose 38,0 mg ,0 mg Les noyaux des dragées sont recouverts de façon usuelle d'une couche contenant du sucre et du talc et finalement polis avec de la cire d'abeille. Le poids d'une dragée finie est d'environ 120 mg. REVENDICATIONS 1. 1-(4-aminophényl)-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy3,4-dihydro-5H-2,3benzodiazépine, ses formes optiquement actives et leurs racémates, ainsi que des sels d'addition acides de ces composés. 2. 1-(4-aminophényl)-4-méthyl-7,8-méthylènedioxy3,4-dihydro-5H-2,3benzodiazépine. 3. Dichlorhydrate de 1-(4-aminophényl)-4-méthyl7,8-méthylènedioxy-3,4dihydro-5H-2,3-benzodiazépine. 10 4. Méthanesulfonate de 1-(4-aminophényl) -4mnéthyl-7,8-méthylènedioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazépine. 5. Procédé pour la préparation de la 1-(4-aminophényl)-4-méthyl-7,8méthylènedioxy-3,4-dihydro-5H-2,3-benzodiazépine de formule (I) et de ses isomères optiquement actifs, ainsi que des sels d'addition acides de ces composés, 25 30 (I) caractérisé en ce qu'on réduit la l-(4-aminophényl)-4-méthyl7,8méthylènedioxy-5H-2,3-benzodiazépine de formule (II) /CH3 xO CcHt-C H C c=NN lo t dans un solvant convenable, avec un hydrure organique ou organique-inorganique et /ou un hydrure métallique complexe et, si cela est désiré, on sépare les formes optiquement actives du composé de formule (I) ainsi obtenu et, si cela 20 est désiré, on convertit la ou les bases en sels d'addition acides ou l'on convertit les sels en la ou les bases libres. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce qu'on utilise en tant qu'hydrure, l'hydrure de sodium, l'hydrure de lithium, l'hydrure de calcium, le 25 diborane, le silane ou le diéthylsilane, et, en tant qu'hydrure métallique complexe, l'hydrure aluminolithique, l'hydrure borosodique, l'hydrure boropotassique, l'hydrure borosodique-chlorure d'aluminium, le dihydro-bis(2-méthoxyéthoxy)-aluminate de sodium, l'hydrure cyanoborosodique, l'hydrure triméthoxyaluminolithique ou l'hydrure borosodiquefluoroborate de triéthyloxonium. 7. Procédé suivant les revendications 5 ou 6, caractérisé en ce qu'on effectue la réduction dans un solvant ou un mélange de solvants qui ne réagit pas ou réagit très 35 lentement seulement avec l'hydrure ou l'hydrure métallique complexe mis en oeuvre, de préférence dans la pyridine. 8. Compositions pharmaceutiques ayant un effet de stimulation sur le SNC, contenant comme composant actif, au moins un composé de formule (I) ou un sel d'addition acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique, avec un support et/ou -un additif classiques, inertes, non toxiques, solides ou liquides. 9. Procédé de préparation de compositions pharmaceutiques suivant la revendication 8, caractérisé en ce qu'on mélange un composé de formule (I) ou un sel d'addition acide de celui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique avec des supports et/ou des additifs classiques, inertes, non toxiques, solides ou liquides.