FR 2608158 A2 19880617 FR 8617412 A 19861212 Le présent certificat d'addition concerne de nouveaux dérivés de la vinblastine du type de ceux décrits dans la demande de brevet n 86 00364 déposée le 13 janvier 1986. La demande n0 86 00364 se rapporte b des dérivés de vinca (indole-dihydro-indole)-alcaloïde comportant au moins en position C3 et/ou C4, une chaste grasse d'au moins 7 atomes de carbone aliphatique. Elle concerne aussi des procédés de préparation de ces produits ainsi que leur application A titre de médicament. Les dérivés de vinca (indole-dihydroindole)- alcaloïde de la présente demande de certificat d'addition sont caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule I dans laquelle . (R1, R2) représentent (-Et, -OH) ou (-H, Et) . Ra représente -H, -Me ou -CHO, R3 représente -OH ou R5 représente -A'-R"5, A' représentant un radical divalent dérivé d'un acide aminé naturel sous forme D ou L ou d'un dipeptide d'acide aminé naturel sous forme D ou L en particulier dérivé ILE, TRP ou GLY-PHE, se terminant par -NH et et R'3 et R'5 représentent un radical hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone, l'un au moins des R'3 et R'5 ayant au moins 7 atomes de carbone aliphatique, le radical hydrocarboné pouvant être non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux amino, di(C1-C3 alkyl) amino, mono (C1 -C3 alkyl) amino, NH(C2-C5)alcanoyl, cyano, COOH, S- (C1 -C3 alkyl), COO-(C1-C3) alkyl ou COO-aryle, . R"5 représente -O-R'5 ou NH-R'5. Plus particulièrement, les dérivés sont tels que A' provient d'un amino-acide ou d'un dipeptide d'acide aminé choisi parmi le groupe : ILE, TRP, GLY-PHE et R'5 est un radical hydrocarboné en C10 à C16. Dans un mode particulier de l'invention, R4 représente Me et R3 représente OH. La présente invention concerne également des compositions pharmaceutiques comportant un dérivé alcaloïde de la formule I précédente et des excipients, supports ou vecteurs pharmaceutiquement acceptables. Les composés selon la présente invention présentent des propriétés antinéoplasiques qui les rendent particulièrement intéressantes dans le traitement des néoplasies malignes telles que les leucémies, la maladie de Hodgkin généralisée, certains lymphomes, les sarcomes ou carcinomes notamment. Les compositions selon l'invention sont, de préférence, des compositions injectables, en particulier des compositions administrables par voie intraveineuse. Ces compositions peuvent être réalisées par tout procédé connu dans le domaine des dérivés de vinca, en particulier les produits peuvent être dissous sous forme de sel dans du sérum physiologique contenant éventuellement des excipients donnant un pH correct pour la solution injectable. Ces compositions peuvent également être conditionnées sous forme de deux conditionnements séparés, lyophilisat de dérivés de VLB et solution physiologique, le mélange étant effectué au moment de l'injection. Il est également possible de prévoir des formes galéniques plus complexes utilisant le caractère lipophile de ces molécules et mettant à profit d'autres vecteurs pharmaceutiquement acceptables. Les doses à mettre en oeuvre dépendront du produit, du type de tumeur à traiter et de l'état du malade dans le traitement des néoplasiesr la posologie est toujours adaptée par le praticien. Ainsi, il est courant d'utiliser des doses croissantes dans le traitement avec les alcaloïdes de vinca, mais ce type de traitement doit tenir compte do l'évolution d'autres paramètres physiologiques du patient et doit parfois etre interrompu. Le tableau I suivant donne le numéro attribué à chacun des composés de la présente invention en fonction de la nature de A'et de R"5. A' R"5 composé n f (provenant de) ILE -O-(CH2)11-CH3 860 ILE -HN-(CH2)11-CH3 720 ILE -HN-(CH2)9-CH3 1370 ILE -HN-(CH2)9-CH3 1440 TRP -HN-(CH2)11-CH3 1470 TRP -HN-(CH2)9-CH3 1440 TRP -HN-(CH2)11-CH3 1470 GLY-PHE -HN-(CH2)11-CH3 1590 Les exemples qui suivent sont destinés à mettre en évidence d'autres caractéristiques et avantages de la présente invention. EXEMPLE 1 Préparation de N-(desacétyl-O-4-vinblastinoyl-23)-L-isoleu- cinate de dodécyl (composé n 860) On dissout l'hydrazide de desacétyl-vinblastine (CONRAD et al. J. Med. chem. 22,391 (1979)) à raison de 0, 500 g (0,65 millimole) dans un mélange contenant 10 ml de méthanol et 30 ml de HCl 1 N. La solution est refroidie à 00C puis est additionnée de 0,103 g de NaNO2 sec (1,49 millimole) en une fois et sous agitation. Après 13 minutes, le pH de la solution est ajusté à 8,5 avec une solution saturne froide de NaHC03. On extrait rapidement l'azide acide de la desacétyl-vinblastine avec 4 x 15 ml de CH2Cl2, puis on le lave avec une solution saturée de NaCl. Les extraits sont séchés sur Na2S04 et concentrés en un volume de 20 ml. A la solution de CH2C121 on ajoute du dodecyl ester de la L-Isoleucine à raison de 0,500 g et la solution est agitée pendant 2 heures à la température ambiante. Les solvants sont enlevés et on obtient le N-desacétyl-O-4 vinblastinoyl-23) -L-isoleucinate de dodécyle. Les caractéristiques physiques sont les suivantes IR : (KBr, cm-1): 3460, 3410, 2958, 2930, 2858, 1737, 1670, 1615, 1502, 1459, 1221, 1010, 740 SM : (DCI, acétone) : 1037 (M+ + 1), 1051 (M+ + 14 + 1) RMN : (CDCl3, 360 MHz):d 9,36 (OH), 7,97 (NH), 7,46 (H-9' H-10') , 7,10 (H-il', H-12') , 6,53 (H-12), 6,01 (H-9) 5,81 (H-14), 5,75 (H-15), 4,58 (CH ), 4,17 (H-17, CH2-0), 3,93 (H-17 A'), 3,73 (O-CH3), 3,57 (O-CH3), 3,45 (E-2), 2,86 (H-21 H'), 2,81 (H-21 B'), 2,71 (N-CH3), 2,55 (H-21), 2,42 (H-3 B'), 2,36 (OH-17), 2,02 (H-6 A), 1,91 (H-6 B), 1,25 (12 x CH2), 0,85 - 0,95 (5 x CH3). EXEMPLE 2 Préparation-de-N-(desacétyl-o-4 vinblastinoyl-23)-L isoleucinamide de dodecyle (composé 720) De la même façon, le composé 720 a été préparé à partir d'hydrazide de desacétyl vinblastine et de la dodecylamide de la L-isoleucine. Ses caractéristiques physiques sont les suivantes IR : (KBr, cm-1):3460, 2960, 2924, 2855, 1739, 1720, 1658, 1616, 1503, 1460, 1432, 1223, 1009, 740 SM : (DCI, acétone) : 1036 (M+ + 1), 1050 (M+ + 14 + 1), 1064 (M+ + 28 + 1) RMN : (CDCl3, 360 MHz) : 6 9,38 (OH), 7,98 (NH), 7,46 (H-9', H-10'), 7,10 (H-il', H-12), 6,54 (H-12), 6,01 (H-9), 5,96 (tr), 5,80 (H-14), 5,75 (H-15), 4,12 (H-17 + 3,95 (H-17 A'), 3,76. (0-CH3), 3,58 (0-CH3), 3,47 (H-2), 2,86 (H-21 A'), 2, 83 (H-21-B'), 2,71 (N-CH3), 2,57 (H-21), 2,41 (H-3 B'), 2,01 (H-6A), 1,87 (H-6B), 1,26 (12 x CH2), 0,86 - 0,97 (5 x CH3). EXEMPLE 3 : Préparation de N-(désacétyl-O-4 vinblastinoyl-23)-L-isoleuci- namide de décyle (composé 1370) La réaction suivant la procédure de l'exemple 1 entre l'hydrazide de désacetylvinblastine et la décylamide de la L-isoleucine conduit au composé 1370 qui a pour carac téristiques physiques IR : (KBr, cm-1) : 3464, 2960, 2927, 2880, 2858, 1738, 1720, 1655, 1615, 1502, 1458, 1431, 1221, 738. SM : (DCI, acétone) : 1008 (M+ + 1), 1022 (M+ + 14 + 1). RMN : (CDCl3, 360 MHz) : 8,00 (NH), 7,50 (H-9', H-10'), 7,10 (H-il', H-12'), 6,55 (H-12), 6,05 (H-9), 5,93 (tr), 5,81 (H-14), 5,75 (H-15), 4,13 (H-17 + m), 3,96 (H-17 A'), 3,76 (OCH3), 3,60 (0-CH3), 3,45 (H-2), 2,71 (N-CH3), 2,57 (H-21), 2,42 (H-3 B'), 1,26 (10 x CH2), 0,83 0,95 (5 x CH3). EXEMPLE 4 Préparation de N-(desacétyl-O-4 vinblastinoyl-23)-L- tryptophanamide de dodecyle composé 14701 Suivant la procédure décrite pour l'exemple 1, on prépare le composé 1470 en partant d'hydrazide de desacétylvinblastine et de la dodécylamide du L-tryptophane. Ce composé a pour caractéristiques physiques IR : (KBr, cm 1) : 3400, 2921, 2857, 1737, 1718, 1660, 1606, 1500, 1409, 1224, 1010, 738 SM : (DCI, acétone) : 1109 (M+ + 1), 1123 (M + 14 + 1) RMN : (CDCl3, 360 MHz) : 8,17 (NH, s), 8,02 (NH,s), 7,80 (1H,d), 7,73 (1H,d), 7,52 (1H,d), 7,35 (1H,d), 7,21 7,02 (m, 5H), 6,59 (H-12), 6,05 (H-9), 5,80 (H-14, H-15), 5,52 (tr, 1H), 4,62 (m, 1H), 4,16 (H-17), 3,96 (H-17 A'), 3,75 (OMe), 3,60 (OMe), 3,48 (H-2), 2,82 (H-21 A:, H-21 B'), 2,72 (N-Me), 2,60 (H-21), 1,12 1,35 (12 x CH2), 0,83-1,02 (3 x CH3). EXEMPLE 5 Préparation de N-(désacétyl-O-4 vinblastinoyl-23-L-trypto- phanamide de decyle (composé 1440). De la même façon, le composé 1440 a été préparé à partir d'hydrazide de désacetylvinblastine et de la decyl amide du L-tryptophane. Ce composé possède les caractéris tiques physiques suivantes IR : (KBr, cm-1): 3400, 2922, 2858, 1720, 1659, 1608, 1500, 1460, 1430, 1225, 1010, 740 , SM (DCI, acétone) : 1081 (M+), 1095 (M+ + 14), 1109 (M+ + 28); RMN (CDCl3, 360 MHz) : 8,20 (NH, s), 8,02 (NH,s), 7,80 (îH,d); 7,73 (1H, d), 750 (1H, d), 7,34 (1H, d), 7,21-7,02 (5H, m), 6,58 (H-12,s), 6,04 (H-9,s), 5,78 (H-14, H-15), 5,52 (tr), 4,61 (m, 1H), 4,17 (H-17), 3,93 3,75 (OMe), 3,60 (OMe), 3,47 (H-2), 2,82 (H-21 A' H-21 B'), 2,72 (N-Me), 2,60 (H-21) , 1,37-1,10 (10 x CH2), 0,80 -1,01 (3 x CH3). EXEMPLE 6 Préparation de N-désacétyl-O-4 vinblastinoyl-23)-L-glycyl- L-phenylalaninamide de dodecyle (composé 1590) Suivant la procédure décrite pour l'exemple 1, on prépare le composé 1590 à partir d'hydrazide de désacé- tylvinblastine et de la dodécylamide de la L-glycyl-L-phenylalamine. Ses caractéristiques physiques sont les suivantes: IR : (KBr, cm ) : 3400, 2925, 2857, 1720, 1658, 1615, 1500, 1457, 1227, 740 SM:(DCI, acétone) : 1127 (M+ + 1), 1141 (M+ + 14 + 1) RMN:(CDC13, 360 MHz) : 8, 02 (NH,s), 7,77 (m, 1H), 7,50 (d, 1H), 7,31-7,05 (m, 5H), 6,57 (H-9), 6,07 (H-12), 5,77 (H-14, H-15), 5,62 (tr, 1E), 4,52 (m, 1H), 3,96 (H-17 A'), 4,17 (H-17), 3,76 (OMe) , 3,60 (OMe) , 3,47 (H-2), 2,85 (H-21 A'-H-21 B'), 2,77 (N-Me), 2,62 (H-21), 1,13 - 1,40 (12 x CH2), 0,85 - 0,98 (3 x CH3). EXEMPLE 7 Activité chimiothérapeutique Des cellules de leucémie P388 sont inoculées à des souris DBA2 femelles, par voie intraveineuse. Le lendemain le composé désigné est administré. * nombre de Schéma Composé Dose ILS Survivants cellules n0 (mg/kg/j) (%) jours 60 i.v./i.v 860 100 131 3/10 i.v./i.v. 720 200 57 0/10 106 ip/ip 106 ip/ip 91 150 213 0/10 106 ip/ip 860 50 155 1 en cours 106 ip/ip 860 100 172 en cours 106 ip/ip 860 200 253 en cours * ILS représente l'augmentation de la durée de vie, en pour centage et selon la relation suivante ILS % = T-C x 100 C T (en jours) étant la durée moyenne de vie des souris traitées, C (en jours) étant la durée moyenne de vie des souris témoins. REVENDICATIONS 1. - Dérivés de vinca (indole-dihydroindole)alcaloïde du type comportant au moins en position C3 et/ou C4, une channe grasse d'au moins 7 atomes de carbone aliphatique, selon la revendication 1 du brevet principal, répondant à la formule I : dans laquelle . (R1, R2) représentent (-Et, -OH) ou (-H, Et) . R4 représente -H, -Me ou -CHO, . R3 représente -OH ou .R5 représente -A'-R"5, A' représantant un radical divalent dérivé d'un acide aminé naturel sous forme D ou L ou d'un dipeptide d'acide aminé naturel sous forme D ou L en particulier dérivé ILE, TRP ou GLY-PHE, se terminant par -NH et et R'3 et R'5 représentent un radical hydrocarboné ayant de 1 à 20 atomes de carbone, l'un au moins des R'3 et R'5 ayant au moins 7 atomes de carbone aliphatique, le radical hydrocarboné pouvant être non substitué ou substitué par un ou plusieurs radicaux amino, di(C1-C3 alkyl) amino, mono(C1-C3 alkyl) amino, NH(C2-C5)alcanoyl, cyano, COOH, S-(C1-C3 alkyl), COO-(C1-C3) alkyl ou COO-aryle, R"5 représente -O-R'5 ou -NH-R'5. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que A' provient d'un amino-acide ou d'un dipeptide d'acide aminé choisi parmi le groupe : ILE, TRP, GLY-PHE, et R'5 est un radical hydrocarboné en C10 à C16. 3. Dérivés selon l'une des revendications 1 ou 2, caractérisés en ce que R4 représente Me et R3 représente OH 4. - Dérivés selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisés en ce qu'ils sont choisis dans le groupe constitué par les N- (désacétyl-O-4 vinblastinoyl-23) -L-isoleucinate de dodécyle N- (désacétyl-O-4 vinblastinoyl-23) -L-isoleucinamide de dodécyle N-(désacétyl-0-4 vinblastinoyl-23) -L-isoleucinamide de décyle N-(désacétyl-0-4 vinblastinoyl-23)-L-tryptophanamide de dodécyle N-(désacétyl-0-4 vinblastinoyl-23) -L-tryptophanamide de décyle , et N- (désacétyl-O-4 vinblastinoyl-23)-L-glycyl-L-phényl- alaninamide de dodécyle. 5. - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comporte un dérivé d'alcaloide de vinca selon l'une des revendications précédentes avec un excipient, support ou vecteur pharmaceutiquement acceptable. 6. - Composition selon la revendication 5, caractérisée en ce qu'elle est sous forme injectable.