FR 2607503 A1 19880603 FR 8616795 A 19861202 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'isoindolinone de formule générale: Or o I( N-Het (I) CH2-A-CH2-R dans laquelle Het représente un radical naphtyridinyle, pyridyle cu quinolyle non substitués ou substitués par un atome d'halogène ou un radical alcoyJe, alcoyloxy, alcoylthio ou trifluorométhyle, A repre- sente un radical -CO- ou \CHOH et R représente un radical phényle non substitué ou substitué par un atome d'ha]logène ou un radical alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio ou bien R représente un radical alcényvle contenant 2 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée cu un radical alcoyle contenant 1 à 7 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbo- ne, amino, alcoylamiro, dialcoylamino, alcoylcarbonylamino, piperazi- nyle, pipéridyle, azétidinyle-1, morpholino, pyrrolidinyle, carbamoy- le, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, (pipérazinyle-l) carbonyle, pipéridinocarbonyle, pyrrolidinocarbonyle, pyridyle, imidazolyle-l, cu bien R représente un radical pyrrolidinyle-2 ou 3, pipéridyle-2,3 ou 4, étant entendu que les radicaux alcoyle contiennent, sauf mention spéciale, 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou rami- fiée et que les radicaux pipérazinyle, pipéridino, pipéridyle, pyrrolidinyle et azétidinyle peuvent être non substitués ou substi- tués en position quelconque par un radical alcoyle, alcoylcarbonyle, benzyle ou hydroxyalcoyle ou bien former avec l'atome d'azote du cycle une fonction lactame, ainsi que, lorsqu'ils existent leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle A représente un radical -CO- et les autres symboles sont définis comme précédemment à l'exception pour Het de représenter un radical naphtyridinyle substitué par un atome d'halogène en position 7, peuvent être préparés par action d'une cétone de formule générale: CH3-CO-CH2-R (II) dans laquelle R est défini comme précédemment sur une hydroxy-3 isoindolinone de formule générale: Il N-Het (III) OH dans laquelle Het est défini comme précédemment à l'exception de représenter un radical naphtyridinyl-1,8 yl-2 substitué en position 7 par un atome d'halogène. On opère généralement dans un solvant aprotique dipolaire tel que le diméthylformamide ou la N-méthylpyrrolidone-2 en présence d'une base telle qu'un hydrure de métal alcalin comme l'hydrure de sodium à une température comprise entre -5 C et +60 C. Les produits de formule générale (III) peuvent être préparés par reproduction ou adaptation des méthodes décrites dans les brevets belges 144 308, 128 837 et 126 296. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle A représente un radical -CO- et les autres symboles sont définis comme précédemment peuvent être préparés par action d'un -ceéto-ester de formule générale: CH2COCH2R (IV) COOR1 dans laquelle R1 représente un radical alcoyle et R est défini comme précédemment, sur un produit de formule générale: o Il j N-Ret (V) Ci dans laquelle Het est défini comme précédemment, suivie d'une hydro- lyse et d'une décarboxylation de l'ester formé intermédiairement. La condensation du produit de formule générale (IV) sur le produit de formule générale (V) s'effectue en général dans un solvant organique en présence d'une base, par exemple dans le diméthyvlfor- mamide en présence d'un hydrure alcalin tel que l'hydrure de sodium ou dans un alcool à bas poids moléculaire en présence d'un alcoolate alcalin, par exemple l'étharol en présence d'éthvlate de sodium, à une température comprise entre 0 et 60 C, de préférence entre 20 et 600 C. L'hydrolyse et la décarboxylation ultérieure peuvent s'effectuer par toute méthode connue de l'homme du métier, notamment par saponification alcaline suivie d'une acidification et d'un chauffage à une température comprise entre 100 et 200 C, par hydro- lyse acide et décarboxylation concomitante à une température comprise entre 100 et 200 C ou bien encore par chauffage dans le diméthylsul- foxyde en présence d'un halogénure de métal alcalin, par exemple le chlorure de lithium à une température comprise entre 150 et 1800C. Les produits de formule générale (V) peuvent être préparés par chloruration d'un produit de formule générale (III). On opère généralement en présence d'un agent de chloru- ration tel que le chlorure de sulfinyle ou l'oxych]orure de phosphore à une température comprise entre 20 C et la température de reflux du mélange réactionnel ou de tout autre agent connu de l'homme du métier permettant de transformer un radical hydroxy en radical chloro sans toucher au reste de la molécule. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) dans laquelle A représente un radical ' CHOH et les autres symboles sont définis comme précédemment peuvent être préparés par réduction des produits correspondants dans lesquels A représente un radical -CO- et les autres symboles sont définis comme précédemment, c'est-à-dire un produit de formule générale: o I(A N-Het (I CH2COCH2R La réduction s'effectue par tout moyen connu de l'homme du métier pour réduire une cétone en alcool sans toucher au reste de la molécule, par exemple au moyen de tétrahydruroborate de potassium dans un mélange d'alcool et d'eau à une température voisine de 20 C. Comme l'homme du métier pourra s'en rendre compte, certains radicaux entrant dans la définition du symbole R sont incompatibles avec des réactifs mis en oeuvre au cours des réactions et doivent être protégés préalablement à la mise en oeuvre des procédés ou de certaines phases des procédés exposes précédemment. C'est notamment le cas lorsque le radical R contient des fonctions amines primaires ou secondaires ou des fonctions hydroxylées susceptibles de donner naissance à des réactions secondaires en présence d'hydrures métal- liques ou de réactifs d'halogénation. Dans ce cas, lesdites fonctions devront être protégées par toute méthode connue de l'homme du métier puis être débloquées après réaction. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être purifiés par les méthodes connues habituelles, par exemple par cristallisation, chromatographie ou extractions successives en milieu acide et basique. Les nouveaux produits de formule générale (I) peuvent être transformés en sel d'addition avec les acides par action d'un acide dans un solvant organique tel qu'un alcool, une cétone, un éther ou un solvant chloré. Le sel formé précipite, éventuellement apres concentration de sa solution; il est séparé par filtration ou décantation. Les produits de formule générale (I) présentent des pro- priétés pharmacologiques particulièrement intéressantes, révélatrices d'une activité anxiolytique, hypnotique, anticonvulsivante, antiépileptique et myorelaxante. C'est ainsi qu'ils présentent une bonne affinité in vitro pour les sites récepteurs à benzodiazépine à des concentrations dont les valeurs sont comprises entre 0,4 et 200 nM selon la technique décrite par J.C. Blanchard et L. Julou, J. of Neurochemistry, 40, 601 (1983) inspirée des travaux de Squires et Braestrup, Nature, 266,732 (1977). Chez l'animal (souris) ils se sont montrés actifs à des doses généralement comprises entre 10 et 200 mg/kg par voie orale vis-z-vis des convulsions induites par le pentétrazol selon une technique voisine de celle de Everett et Richards, J. Pharmacol., 8!, 402 (1944). Les nouveaux produits de formule générale (I) et leurs sels présentent en outre une toxicité faible. Leur DL50 est généralement ccmprise entre 300 et 900 mg/kg, par voie orale chez la souris. Pour l'emploi médicinal, il peut être fait usage des nouveaux produits de formule générale (I) tels quels ou à l'état de sels pharmaceutiquement acceptables, c'est-à-dire non toxiques aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables on peut citer les sels d'addition avec les acides minéraux tels que chlorhydrates, sulfates, nitrates, phosphates ou organiques tels que acétates, propionates, succinates, benzoates, fumarates, maléates, méthanesulfonates, isoéthionates, théophylline-acétates, salicylates, phénolphtalinates, méthylène-bis-$-oxynaphtoates ou des dérivés de substitution de ces composés. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 A une solution de 1,6 g d'hydroxy-3 (méthoxy-7 naphtyri- dine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 dans 20 cm3 de diméthylformamide anhydre, maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une tempé- rature voisine de -5 C, par petites portions, 0,5 g d'une suspension huileuse (50 % en poids) d'hydrure de sodium et agite la suspension obtenue pendant 30 minutes à une température voisine de -5 C. On ajoute alors une solution de 1,2 g de méthyl-5 hexanone-2 dans 5 cm3 de diméthylformamide anhydre et l'on poursuit l'agitation pendant 5 heures à une température voisine de 20 C. Le mélange réactionnel est versé ensuite dans 200 cm3 d'eau distillée et extrait par 3 fois cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 5 fois 20 cm3 d'eau distillée puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. Le résidu huileux obtenu est purifié par chromatographie sur 15 g de gel de silice contenus dans une colonne de 1,5 cm de diamètre [éluant: dichlorométhane-méthancl (99-1 en volumes)]. On élue d'abord avec 30 cm3 de solvant: l'éluat correspondant est éliminé; on élue ensuite avec 100 cm3 de solvant: l'éluat correspondant est concentré à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. Le résidu obtenu est recristal]isé dans l'acétate d'éthyle; on obtient ainsi 1,3 g de (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 fondant à 150 C. EXEMPLE 2 A une solution de 8,0 g d'hydroxy-3 (méthoxy-7 naphtyri- dine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 dans 125 cm3 de diméthylformamide anhydre maintenue sous atmosphère d'argon, on ajoute, à une tempéra- ture voisine de -5 C, par petites portions, 0,7 g d'hydrure de sodium. La suspension obtenue est agitée perndant 30 minutes à une temperature voisine de -5 C puis additionnée d'une solution de 3,5 g de diméthylamino-4 butanone-2 dans 5 cm3 de diméthylformamide anhy- dre. Le mélange est agité pendant 3 heures à une température voisine de 20 C puis est versé dans 500 cm3 d'eau distillée et extrait par 3 fois 200 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réu- nies, lavées par 4 fois 25 cm3 d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concentrées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. Le résidu huileux obtenu est dissous dans 400 cm3 d'acétate d'éthyle et la solution obtenue est extraite par 2 fois 100 cm3 d'une solution aqueuse 1N d'acide chlorhydrique. Les phases aqueuses sont réunies, lavées par 50 cm3 d'acétate d'éthyle, alcalinisées par une solution aqueuse 10N de soude jusqu'à un pH voisin de 11 et extraites par 2 fois 250 cm3 d'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 30 cm3 d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concen- trées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 60 C. Après recristal- lisation dans l'acétonitrile, on obtient 2,6 g de (diméthylamino-4 oxo-2 butyl)-3 (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 fondant à 140'C. La diméthylamino-4 butanone-2 peut être obtenue par la méthode décrite par IANNICH C., Arch. Pharm., 1917, 255, 261. L'hydroxy-3 (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 isoindo- linone-1 peut être préparée selon la méthode décrite dans le brevet belge 144 308. EXEMPLE 3 A une suspension de 3,0 g de (méthoxy-7 naphtyridine-1,8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-1 dans 50 cm3 d'étha- nol, on ajoute, à une température voisine de 20 C, 0,41 g de tétrahy- druroborate de potassium en solution dans 12 cm3 d'eau distillée et agite la suspension pendant 16 heures à une température voisine de C. Le mélange réactionnel est ensuite versé dans un mélange de 300 cm3 d'eau distillée et de 150 cm3 de dichlorométhane refroidi à une température voisine de 0 C. La phase aqueuse est séparée par décantation et réextraite par 2 fois 150 cm3 de dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, lavées par 3 fois 25 cm3 d'eau distillée, séchées sur du sulfate de magnésium, filtrées puis concen- trées à sec sous pression réduite (2,7 kPa) à 40 C. Le produit obtenu est recristallisé 2 fois dans l'oxyde de diisopropyle; on obtient ainsi 2,0 g d'(hydroxy-2 méthyl-5 hexyl)-3 (méthoxy-7 naphtyri- dine-1,8 yl-2)-2 isoindolinone-1 fondant à 1100C. La présente invention concerne également les médicaments qui contiennent les produits de formule (I) à l'état pur ou sous forme de compositions dans lesquelles ils sont associés à un adjuvant, un diluant et/ou un enrobage compatible et pharmaceuti- quement acceptables. Ces médicaments peuvent être employés par voie orale, rectale, parentérale ou percutanée. Comme compositions solides pour administration orale peuvent être utilisés des comprimés, des pilules, des poudres (géné- ralement dans des capsules de gélatine) ou des granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélange à un ou plusieurs diluants inertes, tels que saccharose, lactose ou amidon. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple un lubrifiant tel que le stéarate de magnésium. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des émulsions pharmaceutiquement acceptables, des solutions, des suspensions, des sirops et des élixirs contenant des diluants inertes tels que l'eau ou l'huile de paraffine. Ces compo- sitions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants ou aroma- tisants. Les compositions selon l'invention pour administration parentérale peuvent être des solutions stériles aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer le propylèneglycol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive ou des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle. Ces compo- sitions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, émulsifiants et dispersants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple à l'aide d'un filtre bactériologique, en incorporant à la composition des agents stérili- sants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de l'emploi dans de l'eau stérile ou tout autre milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont des suppositoires qui peuvent contenir, outre le produit actif, des excipients tels que le beurre de cacao ou la suppo-cire. Les compositions pour administration percutanée sont les crèmes, pommades, lotions et liniments, dans lesquels le produit actif est associé à des excipients liquides ou pâteux, de préférence en association avec un véhicule favorisant la migration percutanée. Les médicaments et compositions selon l'invention sont particulièrement utiles en thérapeutique humaine pour leur action anxiolytique, hypnotique, anticonvulsivante, antiépileptique et myorelaxante. En thérapeutique humaine, les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement; elles sont généralement comprises entre 10 et 500 mg par jour par voie orale pour un adulte. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent une composition selon l'invention. EXEMPLE A On prépare selon la technique habituelle des comprimés dosés à 10 mg de produit actif ayant la composition suivante: - (méthoxy-7 naphtyridine-1, 8 yl-2)-2 (méthyl-5 oxo-2 hexyl)-3 isoindolinone-l........................ ... 0,01 g - amidon............................................... 0, 200 g - silice précipitée.................................... 0,036 g stéarate de magnésium................................ 0,004 g..DTD: REVENDICATIONS 1 - Nouveau dérivé de l'isoindolinone, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: Il N-Het (I) CH2-A-CH2-R dans laquelle Het représente un radical naphtyridinyle, pyridyle ou quinolyle non substitués ou substitués par un atome d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio ou trifluorométhyle, A repré- sente un radical -CO- ou \ CHOH et R représente un radical phényle non substitué ou substitué par un atome d'halogène ou un radical alcoyle, alcoyloxy, alcoylthio ou bien R représente un radical alcényle contenant 2 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée ou un radical alcoyle contenant 1 à 7 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée non substitué ou substitué par un radical alcoyloxy, alcoylthio, cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, amino, alcoylamino, dialcoylamino, alcoylcarbonylamino, pipérazinyle, pipéridyle, azétidinyle- 1, morpholino, pyrrolidinyle, carbamoyle, alcoylcarbamoyle, dialcoylcarbamoyle, (pipérazinyle-1) carbonyle, pipéridinocarbonyle, pyrrolidinocarbonyle, pyridyle, imidazolyle-1, ou bien R représente un radical pyrrolidinyle-2 ou 3, pipéridyle-2,3 ou 3, étant entendu que les radicaux alcoyle contien- nent, sauf mention spéciale, 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée et que les radicaux pipérazinyle, pipéridino, pipéridyle, pyrrolidinyle et azétidinyle peuvent être non substitués ou substi- tués en position quelconque par un radical alcoyle, alcoylcarbonyle, benzyle ou hydroxyalcoyle ou bien former avec l'atome d'azote du cycle une fonction lactame, ainsi que, lorsqu'ils existent, ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendi- cation 1 dans la formule duquel A représente un radical -CO- et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1 à l'exception pour Het de représenter un radical naphtyridine-1,8 yle-2 substitué par un atome d'halogène en position 7, caractérisé en ce que l'on fait agir un produit de formule générale: CH3-CO-CH2-R (II) dans laquelle R est défini comme à la revendication 1, sur une hydroxy-3 isoindolinone de formule générale: o0 Jl N-Het (III) OH dans laquelle Het est défini comme à la revendication 1 à l'exception de représenter un radical naphtyridine-1,8 yle-2 substitué en posi- tion 7 par un atome d'halogène, puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement, le cas échéant, en un sel pharmaceutique- ment acceptable. 3 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendi- cation 1 dans la formule duquel A représente un radical -CO- et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait agir un B-céto-ester de formule générale: CH2COCH2R | (IV) COOR1 dans laquelle R est défini comme à la revendication 1 et R1 repré- sente un radical alcoyle, sur un produit de formule générale: o / N-Het (V) Cl dans laquelle Het est défini comme à la revendication 1, puis hydro- lyse et décarboxyle l'ester formé intermédiairement, isole le produit obtenu et le transforme éventuellement, le cas échéant, en un sel pharmaceutiquement acceptable. 4 - Procédé de préparation d'un produit selon la revendi- cation 1 dans la formule duquel A représente un radical CHOPH et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on réduit un produit selon la revendication 1 dans la formule duquel A représente un radical -CO- et les autres symboles sent définis comme à la revendication 1, c'est-à-dire un produit de formule générale: T N-Het (IA) (A) CH2COCH2R 2 2 puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement, le cas échéant, en un sel pharmaceutiquement acceptable. - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient au moins un produit selon la revendication 1, en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceu- tiquement acceptables.