FR 2605629 A1 19880429 FR 8714607 A 19871022 -1 - L'invention concerne le (+)-1-isopropylamino- 3-[o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy]-2-propanol et ses sels, son utilisation et sa préparation, des compositions pharmaceutiques contenant cette substance active et leur préparation. L'invention a également pour objet l'utilisation du 1-isopropylamino-3-[o-(pyrrole-1-yl)- phénoxy]-2-propanol racémique ou d'un de ses sels non toxiques acceptables pour l'usage pharmaceutique et de compositions pharmaceutiques contenant une telle subs- tance active pour le traitement des états d'angoisse. Dans la demande de brevet de la RFA DOS 2 409 313, on décrit entre autres le 1-isopropyl- amino-3-[o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy]-2-propanol racé- mique. Les substances décrites dans cette publication peuvent être utilisées en tant que bloquants des 3-récepteurs, dans certains cas avec des propriétés inhibitrices de l'excitation. Ces propriétés ont été mises en évidence dans le test d'antagonisme pargyline- réserpine. Dans ce modèle d'essai, on détermine l'inhi- bition, par les substances soumises aux essais, de l'hyperactivité non motivée résultant d'une excrétion de noradrénaline induite par des moyens pharmacolo- giques. On observe une inhibition de l'hyperactivité ainsi provoquée aux fortes doses, c'est-à-dire dans l'intervalle des doses dans lequel on observe également les propriétés de blocage des P-récepteurs. On propose en tant que posologie quotidienne, à l'administration de comprimés, environ 30 à 240 mg par jour de substance active. On a maintenant constaté avec surprise que le (+)-l-isopropylamino-3-[o-(pyrrole-l-yl)-phénoxy]-2- propanol, à l'état libre ou à l'état de sel non toxique acceptable pour l'usage pharmaceutique, n'avait pas les propriétés f3-bloquantes en question mais avait par con- tre des propriétés anxiolytiques marquées. En outre, l'énantiomère (+) a des activités nootropes et anti- dépressives. L'invention a donc pour objet le (+)-l-iso- propylamino-3-[o-(pyrrole-1-yl)-phénoxyv]-2-propanol ou un sel non toxique, en particulier un sel acceptable pour l'usage pharmaceutique, de ce composé. Les sels acceptables pour l'usage pharmaceu- tique de la substance active particulière sont ses sels formés par addition avec des acides acceptables pour l'usage pharmaceutique, par exemple avec des acides inorganiques forts tels que les acides minéraux, avec les acides sulfamiques tels que les acides cyclo-(al- kyle inférieur)-sulfamiques, avec les acides organiques carboxyliques forts tels que les acides alcanoiques in- férieurs, les acides dicarboxyliques éventuellement in- saturés ou les acides alcanoiques inférieurs portant des substituants hydroxy et/ou oxo, ou avec des acides sulfoniques tels que les acides (alcane inférieur)- ou benzène-sulfoniques éventuellement substitués, et par exemple le sulfate, le phosphate, un halogénhydrate tel que le chlorhydrate ou le bromhydrate, le cyclohexyl- sulfamate, l'acétate, le malonate, l'oxalate, le maléate, le fumarate, le citrate, le tartrate, le pyruvate ou un sulfonate, en particulier le méthane-sulfonate, mais également le benzène ou le p-toluène-sulfonate. Le fuma- -35- rate correspondant est un sel particulièrement appré- cié, acceptable pour l'usage pharmaceutique, de l'énan- tiomère (+), alors que le racémate est de préférence utilisé à l'état de chlorhydrate. L'expression "infé- rieur" s'appliquant à des structures partielles, in- dique, sauf mention contraire, que ces structures con- tiennent jusqu'à 7 atomes de carbone inclus et surtout jusqu'à 4 atomes de carbone inclus. En raison de l'étroite relation qui existe entre la substance active particulière à l'état libre et à l'état de sel acceptable pour l'usage pharmaceu- ticue, tout ce qui a été dit ci-dessus et sera dit ci- après concernant le composé libre et respectivement ses sels acceptables pour l'usage pharmaceutique doit être compris comme s'appliquant lorsque c'est judicieux aux sels acceptables pour l'usage pharmaceutique et au com- posé libre respectivement. La substance active utilisable dans chaque cas conformément à l'invention peut également être à 2C l'état d'hydrate ou contenir à l'état occlus d'autres solvants acceptables pour l'usage pharmaceutique, par exermple les solvants utilisés pour la cristallisation de la substance active qui est solide. Le profil anxiolytique caractéristique du (+)-1-isopropylamino-3-[o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy]-2- propanol apparaît par exemple dans les résultats du test de Geller LJ. Geller, Psychopharmacologia, 3, page 374 et suivantes (1962)] dans lequel des rats sont exposés à une situation de conflit induite par des chocs sur les pieds; dans, cet essai, le (+)-1-isopropyl- amino-3-[o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy]-2-propanol s'est avéré un anxiolytique puissant. Dans cet essai, les pieds des animaux d'expérience sont exposés périodique- ment à un choc électrique lorsque les animaux manoeu- vrent un levier permettant un apport de nourriture. -4- Normalement, lorsqu'on administre de fortes doses d'an- xiolytique, la réaction à la punition est inhibée. Sur un groupe de rats auxquels on a administré une dose de 3 mg/kg p.o. de (+)-1-isopropylamino-3-[o-(pyrrole-1- yl)-phénoxy]-2-propanol, environ 80 % des animaux d'ex- périence et au-dessus réagissent déj) avec une augmen- tation marquée de la fréquence des manoeuvres du levier au cours de la phase de choc. On a pu constater en particulier des effets anxiolytiques signifiants après administration de la substance active dans des situations de conflits so- ciaux chez les singes rhésus. La base expérimentale de ce test de conflit social, analogue à celui décrit par J. Jaekel dans Biologische Psychiatrie (Forschungsergebnisse), sous la direction de W. Kemp, Springer Verlag, Heidelberg, 1986, est l'ordre hiérar- chique des singes rhésus. La position hiérarchique re- lative d'un animal constitue le facteur déterminant des communications interindividuelles, par exemple en matière d'agression ou de toilette sociale mutuelle. Normalement, les animaux occupant un bas rang hiérar- cnique sont opprimés par les membres du groupe occupant une position plus élevée. Les animaux opprimés se re- tirent dans une situation d'isolement social et évitent anxieusement tout contact social. Des administrations répétées de substance active à des doses de 0,2 mg/kg p.o. à des groupes de 5 et 7 singes respectivement ont conduit à une diminution signifiante du modèle de com- portement anxieux des singes occupant les positions les plus basses de la hiérarchie. Ils ont également pris des contacts sociaux actifs et ont participé aux soins alors qu'ils ne l'avaient jamais fait auparavant. Ces effets sont considérés comme une anxiolyse nette. Dans des modèles d'essais sur singes rhésus et sur rats, on a en outre constaté une composante --5- d'activité supplémentaire nootrope et antidépressive. Ainsi, le (+)-1-isopropylamino-3-[o-(pyrrole-1-yl)- phénoxy]-2-propanol, dans une étude avec double essai à blanc sur des singes rhésus, comparativement au placebo, dans le "Delayed-Matching-toSample-Test" (conformité au modèle retardée dans le temps) d'après le mode opératoire de H.F. Harlow et collaborateurs, J. Comp. Physiol. Psychol. 53, 113-121 (1960), a pro- voqué, par exemple à une dose de 1 mg/kg p.o. un taux de succès accru dans une mesure signifiante dans le domaine du déficit. Il s'agit là du retard dans le temps, en s, au bout duquel un singe atteint un succès de discrimination inférieur à 75 %. En outre, les du- rées de retard pour le domaine du déficit ont été ac- crues en moyenne de 20 s. Outre ces effets nootropes, on a également observé dans cet essai des propriétés antidépressives. En effet, les singes rhésus ont mani- festé de nettes augmentations des motivations et des stimulations car leur intérêt à l'égard des tâches posées et leur disponibilité à l'égard d'une collabora- tion ont augmenté nettement. Les composantes d'activités nootrope et anti- dépressive se manifestent également dans des essais sur les rats. Ainsi, dans un labyrinthe en hauteur compli- qué analogue au modèle de J.B. Watson, Animal Education, Contrib. Psychol. Lab. Univ. Chicago, 4, 5-122 (1903), un plus petit nombre de fautes indique une amélioration nette des capacités d'orientation des rats (activité nootrope). En raison d'effets d'accentuation des motiva- tions et des impulsions, les rats, comparativement aux animaux auxquels on a administré le placebo, vont du départ au but offrant une récompense dans des durées nettement plus courtes, ce qui permet de conclure à des propriétés antidépressives de la substance active. En outre, le (+)-1-isopropylamino-3-[o-(pyr- -6- role-1-yl)-phénoxy]-2-propanol administré à des rats dans le modèle de screening de S. Bischoff et collabo- rateurs, Europ. J. of Pharmacology 104, 173-176 (1984), in vivo, provoque des augmentations, fonction de la' dose, de la fixation de la 3Hspipérone par les récep- teurs stratiaux de la dopamine. Ainsi donc, le (+)-1-isopropylamino-3-[o- (pyrrole-1-yl)-phénoxy]-2-propanol présente un profil anxiolytique marqué et spécifique car il diminue par exemple le comportement agressif et conduit surtout à une amélioration du comportement social positif. En outre, cet énantiomère (+) a des activités nootrope et antidépressive nettes. Par conséquent, le (+)-1-iso- propylamino-3-[o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy]-2-propanol ou l'un de ses sels non toxiques.acceptables pour l'usage pharmaceutique peuvent être utilisés pour le traitement des états d'angoisse, en particulier des états d'an- goisse généralisés (chroniques), des désordres paniques, du comportement de contrainte obsessionnelle et des phobies telles que les phobies sociales, la néophobie (l'angoisse du nouveau) et l'agoraphobie (l'angoisse des grands espaces vides), pour le traitement des dé- mences de tous types, par exemple de la maladie d'Alzheimer et des déficiences de l'intelligence et de la mémoire dues à l'âge ou d'origine traumatique, ainsi que pour le traitement des dépressions. L'invention a donc également pour objet l'uti- lisation du (+)-1-isoprcpylamino-3-[o-(pyrrole-1-yl)- phénoxy]-2-propanol ou de l'un de ses sels non toxiques acceptables pour l'usage pharmaceutique pour le traite- ment des états d'angoisse, des démences de tous types et des dépressions et pour la préparation de composi- tions pharmaceutiques prévues pour le traitement des états d'angoisse, des démences de tous types et des dépressions. -7- L'invention a encore pour objets des procé- dés de préparation du (+)-1-isopropylamino-3-[o-(pyr- role-1-yl)-phénoxy]-2-propanol et de ses sels, procédés qui peuvent être mis en oeuvre de manière connue en soi et se caractérisent par exemple en ce que: a) on isole l'énantiomère (+) par résolution du 1-isopropylamino-3-[o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy] -2- propanol racémique ou d'un sel de ce composé, ou bien b) on fait réagir avec l'isopropylamine un énantiomère de formule -z 1) 0-CH2 -CH-CH2 dans laquelle X1 et X2 représentent ensemble -O- ou bien X1 représente un groupe hydroxy et X2 un groupe hydroxy estérifié réactif, principalement un halogène ou un groupe sulfonyloxy, ou bien c) on hydrolyse l'énantiomère (R) de formule - O o N_-CH(CH)2 (II) 1 1 3H)2 (l 0-CH2-CH- CH2 ou bien d) dans le composé énantiomère (R)de for- mule -&- NJ - OH O-CH2-CH-CH2-N-CH(CH)2 (III), Sch dans laquelle Sch représente un groupe utilisé couram- ment pour la protection des groupes amino, on élimine ce groupe protecteur, ou bien e) partant de l'énantiomère (R) de formule H2N-- OH (IV), I1 O-Ci2-CH-CH2-NH-CH(CH3)2 2 on forme le cycle pyrrole-1-yle et/ou on convertit le (+)-1-isopropylamino-3-[o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy]-2- propanol ainsi obtenu à l'état libre en un sel ou on convertit un sel du (+)-1-isopropylamino-3-[o-(pyrrol- 1-yl)-phénoxy]-2-propanol ainsi obtenu en l'énantiomère libre. Les réactions décrites ci-dessus et ci-après dans leurs diverses variantes sont réalisées de manière connue en soi, par exemple en l'absence ou, plus cou- ramment, en présence d'un solvant ou diluant approprié ou d'un mélange de solvants ou diluants, et on opère lorsque c'est nécessaire en refroidissant, à tempéra- ture ambiante ou à chaud, par exemple dans un inter- valle de température allant d'environ -10 C jusqu'à la température d'ébullition du milieu de réaction, de pré- férence entre -10 et 150 C environ et lorsque c'est --9 - nécessaire dans un récipient fermé, sous pression, en atmosphère de gaz inerte et/ou en milieu anhydre. Les produits de départ de formules I, II et III dont il a été question ci-dessus et dont on repar- lera ci-après, et qui ont été mis au point pour la pré- paration du composé selon l'invention et de ses sels, sont connus pour certains d'entre eux ou peuvent égale- ment être préparés par des procédés connus, par exemple par des procédés analogues aux variantes opératoires décrites ci-dessus. Les produits de départ contenant un centre basique peuvent par exemple être à l'état de sels for- més par addition avec des acides, par exemple les acides énumérés ci-dessus en référence aux sels du composé se- lon l'invention. Dans le cadre de la description ci-dessus et ci-après des procédés, lorsqu'on parle d'un groupe hy- droxy estérifié réactif et sauf mention contraire, il s'agit en particulier d'un groupe hydroxy estérifié par un acide inorganique fort ou par un acide organique sulfonique, et par exemple d'un atome d'halogène tel que le chlore, le brome ou l'iode, d'un groupe sulfonyl- oxy, par exemple hydroxysulfonyloxy, halogénosulfonyl- oxy, par exemple fluorosulfonyloxy, d'un groupe (alcane en C 1-C 7)sulfonyloxy éventuellement substitué, par exemple par des halogènes, par exemple d'un groupe méthane- ou trifluorométhane-sulfonyloxy, d'un groupe cycloalcane-sulfonyloxy en C 5-C 7, par exemple cyclo- hexane-sulfonyloxy, ou d'un groupe benzène-sulfonyloxy éventuellement substitué par exemple par des groupes alkyle en C 1-C 7 ou des halogènes, et par exemple d'un groupe p-bromophényl- ou p-toluène-sulfonyloxy. Le groupe protecteur du groupe amino Sch est en particulier un groupe arylméthyle, par exemple mono-, di- ou tri-phénylméthyle mais surtout un groupe benzyle. -10- Lorsque, dans les réactions décrites ci- dessus et ci-après, on utilise par exemple des bases, il s'agit par exemple, et sauf mention contraire, d'hydroxydes, d'hydrures, d'amidures, d'alcanolates, de carbonates, de triphénylméthylures, de di-(alkyle en C 1-C 7)-amidures, d'amino-(alkyle en C 1-C 7)- amidures ou de (alkyle en C 1-C 7)-silylamidures de métaux alcalins, de naphtylamines, d'alkylamines en C 1-C 7, de composés hétérocycliques basiques, d'hydro- xydes d'ammonium ou d'amines carbocycliques. On men- tionnera en particulier l'hydroxyde de lithium, l'hy- droxyde, l'hydrure, l'amidure, l'éthylate de sodium, le tert-butylate, le carbonate de potassium, le tri- phénylméthylure, le diisopropylamidure de lithium, le 3-(aminopropyl)-amidure, le bis-(triméthylsilyl)- amidure de potassium, le diméthylaminonaphtalène, la di- ou triéthylamine, la pyridine, l'hydroxyde de benzyl-triméthylammonium, le 1,5-diaza-bicyclo[4.3-5.O]- nona-5-ène (DBN) ou le 1,8-diaza-bicyclo[5.4.0]undéca- 7-ène (DBU). Selon la nature du produit de départ, les variantes opératoires décrites ci-dessus peuvent être mises en oeuvre de manière que la synthèse particulière se déroule sélectivement par rapport à un énantiomère, c'est-à-dire qu'on obtienne exclusivement ou en propor- tions prépondérantes un seul des énantiomères possibles. Variante a): Le 1-isopropylamino-3-[ o-(pyrrole-1-yl) -phé- noxy]-2-propanol racémique peut être résolu en les antipodes optiques par des modes opératoires connus, par exemple par recristallisation dans un solvant possé- dant l'activité optique, par chromatographie sur des matières absorbantes chirales, à l'aide de microorga- nismes appropriés, par scission à l'aide d'enzymes spé- cifiques immobilisées, en passant par la formation de -11- composés d'inclusion, par exemple par utilisation d'éthers en couronne chiraux, dans laquelle un seul des énantiomères est complexé, ou par conversion en des sels diastéréoisomères, par exemple par réaction du racémate basique avec un acide énantiomère tel qu'un acide carboxylique, par exemple l'acide mandélique, l'acide tartrique ou l'acide malique ou un acide sulfo- nique, par exemple l'acide camphosulfonique, en faisant suivre de la séparation du mélange de diastéréoisomères ainsi obtenu, par exemple sur la base de solubilités différentes, en les diastéréoisomères à partir desquels on peut libérer l'énantiomère recherché par action de réactifs appropriés. Variante opératoire b): Lorsque X1 et X2 de la formule I forment en- semble -0-, on utilise l'énantiomère (R) correspondant. La conversion de cet énantiomère est de préférence réa- lisée à l'aide d'un excès d'isopropylamine. Pour la conversion du composé de formule I dans laquelle X2 représente de préférence un halogène tel cue le chlore ou le brome, ou un groupe sulfonyloxy, et X1 représente un groupe hydroxy, on met en oeuvre la forme énantiomère (S). La conversion d'un tel énan- tiomère de formule I en l'énantiomère selon l'invention peut être effectuée par exemple en présence d'une des bases minérales mentionnées ci-dessus mais on utilise surtout un excès d'isopropylamine. Variante c): L'hydrolyse de l'énantiomère (R) de formule II peut être réalisée en particulier en présence d'une base, surtout par hydrolyse alcaline, par exemple en présence d'un hydroxyde de métal alcalin tel que la lessive de soude. Variante d): La séparation du groupe protecteur du groupe -12- amino Sch de l'énantiomère (R) de formule III est réa- lisée de manière connue en soi. Ainsi par exemple, lorsque Sch est un groupe benzyle, on peut l'éliminer par hydrogénation catalytique. Les catalyseurs d'hydrogénation utilisables sont par exemple des éléments du sous-groupe VIII de la Classification Périodique des Eléments ou leurs dérivés, par exemple le palladium, le platine, l'oxyde de pla- tine, le ruthénium, le rhodium, un halogénure de tris- (triphénylphosphine)-rhodium-I, par exemple le chlorure, ou du nickel de Raney, ces catalyseurs étant le cas échéant appliqués sur une matière de support telle que du charbon actif, un carbonate ou un sulfate de métal alcalin ou un gel de silice. Le catalyseur utilisé de préférence est le palladium. Variante e): Pour former le cycle pyrrole en partant du composé de formule IV, on opère de manière connue en soi. Ainsi par exemple, on peut faire réagir le composé de formule IV avec un 2,5-di-(alcoxy inférieur)-tétra- hydrofuranne, par exemple le 2,5-diméthoxy-tétrahydro- furanne, avantageusement en présence d'un acide tel que l'acide acétique, et à chaud, par exemple à la température de reflux du milieu de réaction. Les sels du composé selon l'invention peuvent être préparés de manière connue en soi. Ainsi par exem- ple, on obtient les sels correspondants formés par ad- dition avec des acides en traitant par un acide ou un réactif échangeur d'ions approprié. Les sels peuvent être convertis de la manière habituelle en les composés libres, par exemple par traitement à l'aide d'un réac- tif basique approprié dans le cas des sels formés par addition avec des acides. Selon le mode opératoire et les conditions de réaction, les dérivés selon l'invention capables de -13- former des sels, en particulier ceux qui ont des pro- priétés basiques, peuvent être obtenus à l'état libre * ou, de préférence à l'état de sels. Certains des produits de départ mentionnés dans les variantes opératoires sont connus ou peuvent être préparés de manière connue en soi. La préparation du 1-isopropylamino-3-[o- (pyrrole-1-yl)-phénoxy]-2-propanol racémique est dé- crite par exemple dans la demande de brevet de la RFA Do0 2 409 313. Le composé de formule I dans laquelle X1 et X2 représentent ensemble -0peut être préparé par exemple en partant du p-toluène-sulfonate du (R)-2,2- diméthyl-1,3-dioxolanne-4-méthanol et en faisant réagir avec un sel de métal alcalin du 2-pyrrole-1-yl)-phénol, ce qui donne le (S)-2,2-diméthyl-4-[o-(pyrrole-1-yl)- phénoxy] -méthyl -1, 3-dioxolanne. Après hydrolyse acide, formation du toluène- sulfonate et traitement subséquent par l'une des bases mentionnées cidessus, par exemple l'éthylate de sodium, on obtient le (R)-1,2-époxy-3-[o-(pyrrole-1-yl)-phAno- xyl-propane de formule I. Le diol obtenu par hydrolyse acide du (S)-2,2-diméthyl-4-([o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy- méthyl)-1,3-dioxolanne, c'est-à-dire un composé de for- mule I dans laquelle XL et X2 représentent des groupes hydroxy, peut également être converti avantageusement par réaction avec un orthoester, par exemple l'ortho- acétate de triméthyle, en la forme orthoester cyclique correspondante dans laquelle l'ouverture du cycle, par exemple à l'aide du triméthylchlorosilane, et la cycli- sation subséquente de la chlorhydrine obtenue à l'aide d'une base telle que la lessive de soude, conduisent au composé correspondant de formule I dans laquelle X1 et X2 représentent ensemble -O-. On peut préparer par exemple le composé de -14- formule II en faisant réagir la (R)-5-isopropylanino- 4-(p-toluène-sulfonyloxyméthyl)-oxazolidine-2-one avec le o-(pyrrole-1-yl) -phénol en présence d'une base telle que l'hydrure de sodium et d'un solvant tel que le diméthylformamide. Pour préparer un composé de formule III, on peut partir par exemple du (R)-1,2-époxy-3-[o-(pyrrole- 1-yl)-phénoxyl-propane et faire réagir celui-ci avec l'isopropylamine protégée correspondante, par exemple la N-benzyl-isopropylamine. Pour préparer le composé de formule IV, on peut partir par exemple du 2nitrophénol qu'on condense d'abord avec le (b)-glycidol, après quoi on traite par l'isopropylamine. Dans le stade de réaction suivant, on peut réduire le groupe nitro en groupe amino, par exem- ple par hydrogénation catalytique en présence d'un ca- talyseur tel que le palladium sur charbon ou le nickel de Raney. A la préparation de chacun des composés de dé- part, en raison d'un changement de substituants accom- pagné d'un changement de priorité, la désignation de la configuration peut changer même s'il n'y a pas de modi- fication stéréochimique directement sur le centre de chiralité. Toutefois, la synthèse énantiosélective est conduite dans chaque cas de manière à préparer les pro- duits de départ énantiomères qui conduisent directement à l'énantiomère selon l'invention. En outre, un produit de départ racémique peut être séparé et donner la forme voulue par des techniques usuelles de résolution de ra- cémates. On a en outre trouvé avec surprise que le racémate du 1-isopropylamino-3-[o-(pyrrole-1-yl)-phéno- xyJ-2-propanol et les sels correspondants non toxiques, acceptables pour l'usage pharmaceutique avaient, en plus des activités en relation avec le B-blocage, des -15- composantes d'activités supplémentaires consistant en activités anxiolytiques marquées. Ces propriétés anxio- lytiques se manifestent déjà à des doses auxquelles il n'y a pasencore d'effets d'inhibition des e-récepteurs. Le 1-isopropylamino-5-[o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy]-2- propanol a donc une propriété supplémentaire: il nor- malise l'hyperactivité induite par l'angoisse ou trans- forme le comportement inhibé apparaissant dans les états d'angoisse en une augmentation des stimulations, et il possède donc également une "activité anti- angoisse". Le profil anxiolytique caractéristique du 1- isopropylamino-3-[o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy]-2-propanol apparaît par exemple dans l'inhibition de l'hyperactivi- té de rats maintenus en isolement, mesurée par leur comportement locomoteur et exploratoire; on parvient aux effets maximums à une dose de 0,01 à 0,1 mg/kg p.o. (mode opératoire analogue à celui de R. Weinstock et collaborateurs, Psychopharmacologia 30 page 241 et sui- vantes (197j). Par contre, avec le Propranolol, il faut une dose de 0,3 mg/kg p.o. pour parvenir à l'inhibition maximale de l'hyperactivité des rats maintenus en iso- lement. De même, dans le test de Geller déjà décrit plus haut, le 1-isopropylamino-3-[o-(pyrrole-1-yl)-phé- noxy]-2-propanol s'est révélé un anxiolytique puissant. Sur un groupe de 29 rats auxquels on a administré une dose de 20 mg/kg p.o. de 1-isopropylamino-3-[o-(pyrrole- 1-yl)-phénoxy]-2-propanol, 50 % des animaux d'expérience réagissent déjà avec une augmentation marquée de la fré- quence des manoeuvres du levier durant la phase de choc, cette augmentation atteignant 300 % chez certains ani- maux. Dans cet essai avec chocs sur les pieds des ani- maux, une dose de 20 mg/kg de Propranolol p.o. adminis- trée aux rats ne provoque pas de modification signifiante -lb- du comportement. On peut constater en particulier des effets anxiolytiques signifiants lorsqu'on administre la subs- tance active dans des situations de conflits sociaux à des singes rhésus dans le test de conflits sociaux dé- crit ci-dessus selon Jaekel. Des administrations répé- tées de substance active à des doses de 0,1 à 0,3 mg/kg p.o. à des groupes de 7 singes ont conduit à une dimi- nution signifiante du modèle de comportement anxieux des singes occupant les rangs les plus bas dans la hié- rarchie, et à une augmentation des contacts sociaux. Les animaux ont également pris des contacts actifs et ont participé aux soins alors qu'ils ne l'avaient ja- mais fait auparavant. Ces effets ont été observés aussi bien dans des groupes à haut niveau de contacts sociaux que dans des groupes à faible participation aux soins. Dans le modèle de comportement des singes rhésus, l'ad- ministration de 0,3 à 3,0 mg/kg p.o. d'Oxprenolol n'a pas permis d'observer une augmentation des contacts so- ciaux des singes à bas rang hiérarchique. A une dose de 0,5 à 10,0 mg/kg p.o. de Propranolol, les contacts sociaux des singes rhésus à bas rang hiérarchique ont été relativement moins influencés. Comme on pouvait s'y attendre, ce profil anxiolytique marqué n'apparaît pas dans le cas de l'Oxprenolol, bloquant classique des B-récepteurs, et n'apparaît que dans une mesure beau- coup plus faible, et seulement aux dosages conduisant au blocage des B-récepteurs, dans le cas du Propranolol. Par contre, le racémate présente cette activité à des doses qui ne provoquent pas le 3-blocage. La substance active à utiliser conformément à l'invention est en outre un antagoniste sélectif puis- sant du récepteur présynaptique de la sérotonine-IB (5-HTIB) alors que le Propranolol et l'Oxprenolol agis- sent moins sélectivement car ils réagissent également -17- avec le récepteur postsynaptique 5-HTIA. Les études pharmacologiques décrites ci- dessus montrent donc que le 1-isopropylamino-3-Lo- (pyrrole-1-yl)-phénoxy]-2-propanol a une activité anxio- lytique signifiante, qui se manifeste même à de faibles doses et permet donc une nette différenciation entre l'activité anxiolytique et l'activité d'inhibition sur les 3-récepteurs. Un autre point surprenant réside en ce que ce profil anxiolytique de la substance active, même à des doses qui ne provoquent pas le blocage des 3récepteurs, est très marqué aussi bien dans le modèle des animaux d'expérience que chez l'homme. Ceci a été confirmé par des études sur des patients stationnaires. Sur la base d'une étude avec double essai à blanc effectuée dans trois centres sur plus de 100 pa- tients stationnaires, on peut considérer comme surpre- nant qu'à l'administration d'une posologie quotidienne de 2 mg p.o., on parvienne à des effets anxiolytiques signifiants, au moins aussi puissants qu'à l'adminis- tration d'une dose quotidienne de 4 mg p.o. de la subs- tance active à utiliser conformément à l'invention. On a en outre constaté qu'aux faibles doses quotidiennes par exemple, entre autres à 2 mg et 4 mg p.o., il n'apparaissait pas d'effets cardiovasculaires, c'est-à-dire qu'on ne constate pas de %-blocage. On peut s'attendre aux mêmes résultats à l'utilisation de l'énantiomère (+). Le traitement des états d'angoisse chez l'homme sera donc effectué de préférence à des doses qui ne provoquent pas le blocage des 5-récepteurs. Dans un tel cas, il y a d'une part une meilleure sélectivité de la thérapie et d'autre part une diminution considé- rable des effets secondaires qui peuvent être provoqués par les fortes doses de substance active. -18- On peut donc utiliser le 1-isopropylamino-3- [o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy]-2-propanol ou un sel non toxique acceptable pour l'usage pharmaceutique de ce composé pour le traitement des états d'angoisse, en particulier des états d'angoisse généralisés (chroni- ques), des désordres paniques, du comportement de con- trainte obsessionnelle et des phobies, telles que les phobies sociales, la néophobie (angoisse du nouveau), et l'agoraphobie (angoisse des grands espaces vides). Dans les modes opératoires d'essais décrits ci-dessus de H.F. Harlow et collaborateurs et J.B. Watson, aux doses utilisées, on n'a pas pu tirer de conclusions concernant des propriétés nootropes et antidépressives du 1-isopropylamino-3-[o-(pyrrole-1- yl)-phênoxy]-2-propanol racémique. L'invention a donc encore pour objet l'utili- sation du 1-isopropylamino-3-[o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy]- 2-propanol ou d'un sel ndn toxique acceptable pour l'u- sage pharmaceutique de ce composé pour le traitement des états d'angoisse et pour la préparation de compo- sitions pharmaceutiques prévues pour le traitement des états d'angoisse. - L'invention concerne également des composi- tions pharmaceutiques contenant en tant que substance active le (+)-l-isopropylamino-3-[o-(pyrrole-1-yl)- phénoxy]-2-propanol, à l'état pur ou essentiellement pur, ou un sel non toxique, acceptable pour l'usage pharma- ceutique, de ce composé, ainsi que des compositions pharmaceutiques conçues pour le traitement des états d'angoisse et qui contiennent le 1-isopropylamino-3-[o- (pyrrole-1-yl)-phénoxy]-2-propanol racémique ou un sel non toxique, acceptable pour l'usage pharmaceutique, de ce composé, ainsi que des procédés de préparation de ces compositions pharmaceutiques. Les compositions pharmaceutiques selon l'in- -19- vention qui contiennent le composé proposé à l'utilisa- tion selon l'invention ou un sel de ce composé accep- table pour l'usage pharmaceutique, sont conçues pour l'administration entérale, par exemple orale, ou rec- tale et parentérale à des individus à sang chaud, et contiennent la substance active pharmacologique seule ou avec un véhicule acceptable pour l'usage pharmaceu- tique. Les nouvelles compositions pharmaceutiques contiennent par exemple une quantité thérapeutique, par exemple une quantité provoquant des effets anxioly- tiques ou nootropes et antidépressifs, par exemple une quantité d'environ 0,5 %' ou plus, de préférence de 1,0 % ou plus, de la substance active. Les compositions pharmaceutiques selon l'invention pour l'administration entérale ou parentérale sont par exemple sous la forme d'unités de dosage telles que des dragées, des compri- més, des capsules, des suppositoires ou encore des am- poules. Les formes d'administration sont préparées de manière connue en soi, par exemple par des techniques classiques de mélange, de mise en granulés, de dragéifi- cation, de solubilisation ou de lyophilisation. Ainsi, on peut obtenir des compositions pharmaceutiques pour l'administration orale en combinant la substance active avec des véhicules solides, en mettant éventuellement le mélange à l'état de granulés et en formant à la presse, à partir du mélange ou des granulés, après addi- tion de produits auxiliaires appropriés lorsqu'on le désire ou lorsque c'est nécessaire, des comprimés ou des noyaux de dragées. Les véhicules qui conviennent sont en particu- lier des matières de charge telles que des sucres, par exemple le lactose, le saccharose, le mannitol ou le sorbitol, des dérivés cellulosiques et/ou des phosphates de calcium, par exemple le phosphate tricalcique ou le -20- phosphate acide de calcium, des liants tels que l'em- pois d'amidon préparé à partir d'amidon de mais, de blé, de riz ou de fécule de pommes de terre, la géla- tine, la gomme adragante, la méthylcellulose et/ou la polyvinylpyrrolidone, et si on le désire des agents désagrégeants tels que les amidons mentionnés ci-dessus, ou encore du carboxyméthylamidon, de la polyvinylpyrro- lidone réticulée, de la gélose, de l'acide alginique ou un sel de cet acide tel que l'alginate de sodium. Les produits auxiliaires sont en premier lieu les agents ré- gulateurs de l'écoulement et lubrifiants, par exemple de la silice, du talc, de l'acide stéarique ou ses sels tels que le stéarate de magnésium ou de calcium et/ou un polyéthylèneglycol. Sur les noyaux de dragées, on applique des revêtements appropriés, résistant éven- tuellement au suc gastrique, et on peut utiliser à cet effet entre autres des sirops de sucre concentrés con- tenant éventuellement de la gomme arabique, du talc, de la polyvinylpyrrolidone, du polyéthylène-glycol et/ou du bioxyde de titane, des solutions de vernis dans des solvants ou mélanges solvants organiques appropriés ou bien, pour l'application de revêtements résistants au suc gastrique, des solutions de dérivés cellulosiques appropriés tels que le phtalate d'acétylcellulose ou le phtalate d'hydroxypropylméthylcellulose. Avec les com- primés ou les revêtements de dragées, on peut mélanger des colorants ou pigments, servant par exemple à iden- tifier ou caractériser des doses différentes de subs- tance active. Parmi les autres compositions pharmaceutiques pour l'administration orale, on citera les gélules de gélatine ainsi que les capsules fermées molles consis- tant en gélatine et un plastifiant tel que le glycérol ou le sorbitol. Les gélules peuvent contenir la subs- tance active à l'état de granulés, par exemple en mé- -21- lange avec des matières de charge telles que le lactose, des liants tels que les amidons et/ou des lubrifiants tels que le talc ou le stéarate de magnésium, et le cas échéant des stabilisants. Dans les capsules molles, la substance active est de préférence en solution ou sus- pension dans des liquides appropriés tels que des huiles grasses, l'huile de paraffine ou des polyéthy- lène-glycols liquides et on peut également ajouter des stabilisants. Parmi les compositions pharmaceutiques pour l'administration rectale, on citera par exem.-le des suppositoires qui consistent en une combinaison de la substance active avec une masse de base pour supposi- toires. Les constituants qui conviennent pour les masses de base pour suppositoires sont par exemple des triglycérides naturels ou synthétiques, des hydrocar- bures paraffiniques, des polyéthylène-glycols ou des alcanols supérieurs. On peut en outre utiliser des cap- sules rectales de gélatine contenant une combinaison de la substance active avec une masse de base. Les compo- sants de la masse de base sont par exemple des trigly- cérides, des polyéthylèneglycols et des hydrocarbures paraffiniques liquides. Pour l'administration parentérale, on utilise en premier lieu des solutions aqueuses d'une substance active à l'état soluble dans l'eau, par exemple à l'é- tat de sel soluble dans l'eau, ou des suspensions de la substance active, par exemple des suspensions huileuses pour injections, pour la préparation desquelles on uti- lise des solvants ou véhicules lipophiles appropriés tels que des huiles grasses comme l'huile de sésame, des esters d'acides gras synthétiques, par exemple de l'oléate d'éthyle, ou des triglycérides, ou des suspen- sions aqueuses pour injections contenant des substances P5 qui accroissent la viscosité, par exemple de la carboxy- ->2- méthylcellulose sodique, du sorbitol et/ou du dextranne et le cas échéant également des stabilisants. L'invention a en outre pour objet un procédé de préparation de compositions pharmaceutiques conte- nant par exemple pour le traitement des états d'angoisse, ce procédé se caractérisant en ce que l'on met le (+)- 1-isopropylamino-5-[o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy]-2-propanol ou le racémate correspondant ou un sel non toxique et acceptable pour l'usage pharmaceutique de ce composé sous la forme d'une composition pharmaceutique, éven- tuellement avec adjonction de produits auxiliaires et véhicules usuels. Le dosage de la substance active particulière dépend de l'espèce de l'individu à sang chaud, de son âge et de son état individuel ainsi que du mode d'admi- nistration. Les compositions pharmaceutiques selon l'in- vention sont de préférence administrées une fois par jour. Ainsi, pour les humains, on peut respecter par exemple des posologies quotidiennes inférieures à mg p.o. On administre en particulier des doses quo- tidiennes d'environ 10 à 0,5 mg, par exemple d'environ à 4 mg, surtout de 5,5 à 0,5 mg et dans les meil- leures conditions des doses quotidiennes de 2 mg p.o. Pour éviter les phénomènes cardiovasculaires à attri- buer à des effets de blocage des B-récepteurs, il est recommandé de respecter des doses quotidiennes de 4 ou ,5 à 0,5 mg, et tout spécialement de 2 mg p.o. Les exemples qui suivent illustrent l'inven- tion, en particulier la préparation d'une forme d'ad- ministration typique, mais ne représentent nullement les divers modes de réalisation et formes d'administra- tion possibles. En outre, le cadre de l'invention n'est nullement limité par les exemples. Les températures sont indiquées en degrés -23- Celsius. Exemple de préparation 1 On dissout 27,4 g (100 millimoles) de 1-iso- propylamino-3-[o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy]-2-propanol racémique et 16,7 g (110 millimoles) d'acide L-(+)- mandélique dans 143 ml d'eau et on laisse cristalliser * pendant la nuit. On essore les cristaux et on recris- tallise à plusieurs reprises dans la quantité d'eau la plus faible possible jusqu'à ce que le point de fusion soit de 122-125 et qu'un échantillon de la base libérée présente une rotation optique de [420 = +12 + 1 (c = 5 %c dans le méthanol). On obtient ainsi le (+)-1-isopropylamino-3- jo-(pyrrole-1-yl)-phénoxy]-2-propanol à l'état de sel de l'acide (+)mandélique; la pureté optique de cet énantiomère, déterminée par le spectre de RIN-'i3c est supérieure ou égale à 99 % (90 IHz, CDCl3). On libère la base par la lessive de soude et on extrait par l'acétate d'éthyle. _0 Exemple de préparation 2: préparation du fumarate neutre On dissout 6,4 g (23 millimoles) de (+)-1- isdpropylamino-3-[o-(pyrrole-1-yl)-phénoxyl]-2-propanol brut et 1,45 g (12,5 millimoles) d'acide fumarique dans 45 ml d'isopropanol en chauffant. Après refroidissement, le fumarate neutre de (+)-1-isopropylamino-3-[o-(pyrrole- 1-yl)-phénoxy]-2-propanol cristallise; il fond à 165- 166 , []0 = +19,4 + 0,20 (c = 5,4 % dans l'eau). Exemple de préparation 3 Pour séparer l'énantiomère voulu, on peut aus- si partir avec avantage d'un produit dans lequel l'un des énantiomères, par exemple l'énantiomère (+) a déjà été enrichi. Ainsi par exemple, à partir du l-isopropyl- amino-3-[o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy]-2-propanol racémique -14- et de l'acide (-)-mandélique, l'énantiomère (-) cris- tallise préférentiellement. A partir des liqueurs-mères, par alcalinisation à l'aide de la lessive de soude, on peut isoler la base enrichie en l'énantiomère (+) et convertir à l'aide de l'acide (+)mandélique en l'énan- tiomère (+) pur (par un mode opératoire analogue à ce- lui de l'exemple 1). Exemple de préparation 4 On abandonne au repos à température ambiante pendant 15 heures une solution de 9,8 g (0,045 mole) de (R)-1,2-époxy-3[o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy]-propane et 26,9 g (0,455 mole) d'isopropylamine dans 100 ml d'isopropanol. Après évaporation des constituants vola- tils, on obtient le (R)-1-isopropylamino-3-[o-(pyrrole- 1-yl)-phénoxy]-2-propanol brut à l'état d'huile jaunâ- tre présentant une rotation de [120 = +11,8 + 0,20 (c = 5 % dans le méthanol); Ce produit donne un fumarate neutre fondant à (après recristallisation dans l'isopropanol) []20 = +1 9,o + 0',2 (c = 5 % dans l'eau). L'époxyde utilisé comme produit de départ peut être préparé par des procédés décrits dans la littérature scientifique: a) A partir du o(pyrrole-1-yl)-phénol et du p-toluène-sulfonate du (R)-2,2-diméthyl-1,3-dioxo- lanne-4-méthanol, on obtient à l'aide de l'hydrure de sodium dans le diméthylformamide le (b)-2,2-diméthyl- 4-([o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy]-méthyl)-1,3-dioxolanne fondant à 57-58 (après recristallisation dans l'éther de pétrole), k02 = +24,00 + 0,20 (c = 5 % dans le D méthanol). b) L'hydrolyse du composé obtenu en a) ci- dessus dans l'acide acétique à 80 'o pendant 30 minutes à 80 donne le (R)-3-[o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy]-propane- -5 1,2-diol fondant à 95-96 (après recristallisation dans -25- l'6ther), 2]D = + 1,6 (c = 5,5 % dans le méthanol). c) On convertit le diol obtenu en b) ci- dessus par l'orthoacétate de triméthyle avec catalyse par l'acide trifluoracétique en le (2R/S,4S)-2-méthoxy- 2-méthyl-4-([o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy]-méthyl)-1,5- dioxolanne qu'on utilise à l'état brut dans les opéra- tions suivantes.: d) On convertit l'orthoester cyclique brut obtenu en c) ci-dessus comme décrit par M.S. Newman et collaborateurs, J. Org. Chem. 1978, 38, 4205, à l'aide du triméthylchlorosilane en le dérivé de chlor- hydrine qui donne lui-même par réaction avec la lessive de soude 21 le (R)-1,2-époxy-3-[o-(pyrrole-1-yl)- phénoxy] -propane. Le produit brut est purifié par chromatogra- phie rapide sur gel de silice (élution par le toluène). On obtient une huile incolore dont la rotation optique -, c est LîJ = -25, 8 + 0,20; L]365 81, (c 5, O dans le méthanol). Exemrle de formulation 1 Dragées revêtues contenant en tant que subs- tance active du fumarate neutre de (+)-l-isopropyl- amino-3-[ o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy] -2-propanol ou du chlorhydrate de 1-isopropylamino-3-[Lo-(pyrrole-1-yl)- phénoxy]-2-propanol racémique. Composition: noyau: substance active 0,5 mg aérogel de silice (Aerosil 200) 2,5 mg 3O cellulose (Avicel EH 102) 36,0 mg lactose cristallisé 180, 0 mg stéarate de magnésium 1,5 mg carboxym-thylamidon sodique 19,5 mg 240, 0 mg -26- Revêtement: hydroxypropylméthylcellulose (Cellulose iP-M-603) 3, 30 mg hydroxystéarate de glycéryle et de polyéthylène-glycol (Cremophor RH 40) 0,15 mg oxyde de fer rouge 0,19 mg talc (PH) 2,93 mg bioxyde de titane (PH) 0,45 mg 7 mg Poids total 247 mg Exem le de formulation 2 Dragéees revêtues contenant en tant que subs- tance active du fumarate neutre de (+)-1-isopropylamino- ,-[Lo-(pyrrole-1-yl)-phénoxyl-2-propanol ou du chlorhy- drate de 1-isopropy-lamino-3-[o-(pyrrole-1-yl)-phénoxyl- 2-prcoanol racémique. Composition No-yau: substance active 2,0 mg aérogel de silice (Aerosil 200) 2,5 mg cellulose (avicel PIH 102) 36,0 mg lactose cristallisé 180,0 mg stéarate de magnésium 1,5 mg carboxyméthylamidon sodique 18,0 mg 240,0 mg Revêtement: hydroxypropylméthylcellulose (Cellulose HP-M-605) 3,5 mg hydroxystéarate de glycéryle et de polyéthylène-glycol (Cremophor RH 40) 0,2 mg oxyde de fer rouge 0,2 mg talc (PH) 2,9 mg bioxyde de titane (PH) 0,4 mg 7 mg -27- + Poids total 247 mg Exemple de formulation 3 Dragées revêtues contenant en tant que subs- tance active du fumarate neutre de (+)-1-isopropylamino- 5-[o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy]-2-propanol ou du chlorhy- drate de 1-isopropylamino-3-[o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy]- 2-propanol racémique. Comoosition Noyau substance active 4,0 mg aérogel de silice (Aerosil 200) 2,5 mg cellulose (Avicel PH 102) 36,0 mg lactose cristallisé 180,0 mg stéarate de magnésium 1,5 mg carboxymnthylamidon sodique 16,0 mg 240,0 mg Revêtement hyd roxypropylméthylcellulose (Cellulose HP-M-603) 5,3 mg hydroxystéarate de glycéryle et de polyéthylène-glycol (Cremophor RH 40) 0,2 mg oxyde de fer rouge 0,2 mg talc (PH) 2,9 mg bioxyde de titane (PH) 0,4 mg 7 mg Poids total 247,0 mg Exemple de formulation 4 Dragées revêtues contenant en tant que subs- tance active du fumarate neutre de (+)-1-isopropyl- amino-3-[o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy]-2-propanol ou du chlorhydrate de 1-isopropylamino-3-[o-(pyrrole-1-yl)- phénoxyl-2-propanol racémique. -28- Composition No7au substance active 10,0 mg aérogel de silice (Aerosil 200) 2,5 mg cellulose (Avicel PH 102) 34,0 mg lactose cristallisé 174,0 mg stéarate de magnésium 1,5 mg carboxynméthylamidon sodique 18,0 mg 240,0 mg Revêtement hydrox-,yropylméthylcellulose (Cellulose -LP-ú1-605) 5,5 mg hydroxystéarate de glycéryle et de polyéthylène-glycol (Cremophor RH 40) 0,2 mg oxyde de fer rouge 0,2 mg talc (PH) 2,9 mg bioxyde de titane (PH) 0,4 mg 7,0 mg Poids total 247,0 mg Miode de préoaration: On mélange les constituants du noyau et on met le mélange homogène à l'état de comprimés à la presse. On applique sur les comprimés le vernis con- sistant en les composants décrits qui sont eux-mêmes dissous ou en suspension dans l'eau par exemple. Par des formulations analogues à celles des exemples de formulations 1 à 4, on peut préparer des compositions à des teneurs variées en substance active, dans lesquelles on peut incorporer l'énantiomère (+) ou le racémate à l'état libre ou à l'état d'un autre sel non toxique acceptable pour l'usage pharmaceutique. -29- - REVNDICATIONb - 1 - Le (+)-1-isopropylamino-3-[o-(pyrrole-1- yl)-phénoxy]-2-propanol ou un sel, en particulier un sel non toxique, acceptable pour l'usage pharmaceutique, de ce composé. 2 - Le (+)-1-isopropylamino-3-[o-(pyrrole-1- yl-phénoxy]-2-propanol ou un sel, en particulier un sel non toxique, acceptable pour l'usage pharmaceutique, de ce composé, pour l'utilisation dans un procédé pour le traitement thérapeutique de l'organisme humain ou animal. - Procédé de préparation du (+)-l-isopropyl- amino-3-Lo-(pyrrole1-yl,-phénoxy]-2-propanol et de ses sels, caractérisé en ce que: a) on résout le 1-isopropylamino-3-[o-(pyr- role-1-yl)-phénoxy]-2-propanol racémique ou un sel de ce composé en isolant l'énantiomère (+), ou bien b) on fait réagir avec l'isopropylamine un énantiomère de formule g-O- DX 11 X" O-CH2-CH-CH2 dans laquelle X1 et X2 représentent ensemble -0- ou bien X1 représente un groupe hydroxy et X2 un groupe hydroxy estérifié réactif, de préférence un halogène ou un groupe sulfonyloxy, ou bien c) on hydrolyse l'énantiomère (R) de formule -30- N -' c N-CH(CH-)2 (II) O-CH2- CH 6H2 ou bien d) dans le composé énantiomère (R) de formule I X OH (III) O-CH-CH-CH2-N-CH(CH3)2 Sch dans laquelle Sch représente un groupe couramment uti- lisé pour la protection des groupes amino, on élimine ce groupe protecteur, ou bien e) partant de l'énantiomère (R) de formule H2N (IV) OH (V O-CH2-CH-CH2-NH-CH(CH3)2 on forme le cycle pyrrole-1-yle et/ou on convertit le (+)-1-isopropylamino-3-[o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy]-2- propanol obtenu à l'état libre en un sel ou un sel du (+)-1-isopropylamino-3-[o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy]-2- propanol ainsi obtenu en l'énantiomère libre. 4 - Compositions pharmaceutiques contenant en tant que substance active le (+)-l-isopropylamino-3- -31- [o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy]-2-propanol ou un sel non to- xique, acceptable pour l'usage pharmaceutique, de ce composé. Compositions pharmaceutiques selon la re- vendication 4, pour le traitement des états d'angoisse, contenant en tant que substance active le (+)-1-iso- propylamino-3-[o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy]-2-propanol ou un sel non toxique, acceptable pour l'usage pharmaceu- tique de ce composé. 6 - Compositions pharmaceutiques selon la re- vendication 4 ou 5, caractérisées en ce qu'on utilise en tant que substance active le fumarate du (+)-1-isopropyl- amino-3-[o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy]-2-propanol. 7 - Compositions pharmaceutiques selon l'une quelconque des revendications 4 à 6, caractérisées en ce que la substance active est administrée à des doses quotidiennes inférieures à 40 mg p.o., plus spécialement à des doses d'environ 10 à 0, 5 mg p.o. et surtout à des doses quotidiennes de 3,5 à 0,5 mg p.o. 8 - Utilisation du (+)-1-isopropylamino-3-[o- (pyrrole-1-yl)-phénoxy]-2-propanol ou d'un sel non to- xique, acceptable pour l'usage pharmaceutique, de ce composé, pour la préparation de compositions pharmaceu- tiques pour le traitement des états d'angoisse. 9 - Compositions pharmaceutiques pour le trai- tement des états d'angoisse, caractérisées en ce qu'elles contiennent en tant que substance active le 1-isopropyl- amino-3-[o-(pyrrole-1-yl)-phénoxy]-2-propanol ou un sel non toxique, acceptable pour l'usage pharmaceutique, de ce composé. - Compositions pharmaceutiques selon la re- vendication 9, caractérisées en ce que l'on utilise en tant que substance active le chlorhydrate du 1-isopro- pylamino-5-[o-(pyrrole-1l-yl)-phénoxyl-2-propanol. -32- Il - Compositions phar-aceutiques selon la revendication 9 ou 10, caractérisées en ce que la subs- tance active est administrée à des doses quotidiennes inférieures à 40mg p.o. et de préférence à des doses quotidiennes de 3,5 à 0,5 mg p.o.. 12 - Utilisation du 1-isopropylamino-3-Lo- (pyrrole-1-yl)-phénoxy]-2-propanol ou d'un sel non to- xique, acceptable pour l'usage pharmaceutique, de ce composé, pour la pr6paration des compositions pharma- ceutiques selon l'une quelconque des revendications 9 à 11.