FR 2598079 A1 19871106 FR 8705901 A 19870427 -- 1 --1- FORME DE DOSAGE POUR UN MEILLEUR APPORT DE SUBSTANCES A UN MILIEU ENVIRONNANT La présente invention concerne une forme de dosage qui donne un meilleur apport de la substance à libérer, et qui comprend plus particulièrement une première couche comprenant une formule de médicament, une troisième couche compre5 nant une composition hydrophile et une seconde couche comprenant une composition hydrophobe, placée entre la première et la troisième couches. La seconde couche a un faible pouvoir solvant pour la formule de médicament et elle empêche pratiquement la migration de cette formule de la première 10 couche dans la troisième couche par sa retenue dans la troisième couche, ce qui assure le degré maximal de libération de la formule du médicament de la forme de dosage. On connaît des formes de dosage pour l'apport de substances, principalement de médicaments, à des milieux 15 environnants d'emploi, par les brevets US N 3 845 770 et 3 916 899. Les formes de dosage qui sont décrites dans ces 15 20 - 2 - *brevets comprennent une paroi qui entoure un compartiment interne contenant la substance à libérer, paroi qui laisse passer un liquide externe mais qui est pratiquement perméable au passage de la substance, et qui comporte au moins un passage la traversant pour libérer la substance de la forme de dosage. Ces formes de dosage libèrent la substance (appelée agent) par l'imprégnation de la paroi par le liquide qui passe dans le compartiment à un débit déterminé par la perméabilité de la paroi et le gradient de pression osmotique à travers celle-ci, en formant une solution aqueuse de l'agent qui est libérée par le passage traversant la paroi. Ces formes de dosage sont extrêmement efficaces pour l'apport d'un agent qui est soluble dans le liquide les imprégnant et elles présentent un gradient de pression osmotique à travers la paroi contre le liquide externe. Un premier progrès concernant les formes de dosage se trouve dans le brevet US N0 4 327 725, dont l'invention accroit la cinétique d'apport pour libérer des agents à divers degrés de solubilité dans des liquides aqueux, qui sont difficiles à libérer, par la fabrication de la forme de dosage avec un hydrogel qui, en présence du liquide pénétrant dans la forme de dosage, gonfle et se dilate, et son augmentatibn de volume crée une force qui s'applique contre l'agent en faisant sortir celui-ci de la forme de dosage à travers le passage. Cette forme de dosage est bonne pour son emploi envisagé et elle peut apporter de nombreux agents qui sont difficiles à libérer. Cependant, son emploi peut être limité pour des agents qui sont très solubles dans un milieu aqueux pénétrant dans la forme de dosage, c'est-à-dire que ces agents peuvent migrer dans l'hydrogel dilaté par le liquide en y restant emprisonnés, et ils ne peuvent en être libérés. Les spécialistes de cette technique verront bien que si une forme de dosage comprend des moyens destinés à empêcher la migration et l'emprisonnement de l'agent, cette 2S98079 - 3 forme aura un grand intérêt pratique et elle représentera aussi à la fois une amélioration non évidente et un progrès dans cette technique. La présente invention a précisément pour objet une forme de dosage pour l'apport réglé d'un agent, qui représente une amélioration et un progrès supplémentaires dans cette technique, forme qui est fabriquée en un dispositif d'apport osmotique et dont l'emploi ne nécessite une intervention que pour le début de son emploi. Cette forme 10 peut libérer une quantité importante d'un agent à un débit réglé par elle-même au cours de la journée, avec un seul et parfois deux dosages quotidiens. La présente forme de dosage comporte un compartiment qui comprend un agent soluble à très soluble dans un 15 liquide aqueux, un hydrogel hydrophile dilatable et des moyens destinés à empêcher la migration de l'agent dans cet hydrogel. Elle comprend aussi un compartiment qui contient une formule d'agent soluble à très soluble dans un liquide aqueux, un élément de poussée dilatable comprenant un hydrogel hydrophile, et une composition hydrophobe placée entre la formule d'agent et l'hydrogel, ce dernier se dilatant en diminuant le volume occupé par l'agent, ce qui fait sortir celui-ci de la forme à un débit réglé au cours du temps. 25 Cette invention apporte une forme de dosage fabriquée en un dispositif osmotique adapté pour être placé dans un milieu environnant biologique pendant une durée donnée pour apporter la majeure partie d'un agent. L'invention apporte ainsi un dispositif osmotique 30 ayant un compartiment qui renferme une couche d'une formule d'agent, une couche adjacente d'une composition hydrophobe dans laquelle la formule d'agent est peu soluble ou pratiquement insoluble, et une couche adjacente d'un élément de poussée dilatable comprenant un hydrogel, hydrogel dont le 35 volume peut s'accrottre d'une manière continue avec une diminution correspondante du volume initialement occupé par 15 20 25 30 35 - 4 la formule d'agent, le volume occupé par la couche hydrophobe restant pratiquement constante au cours du fonctionnement du dispositif osmotique. Cette invention apporte aussi une forme de dosage adaptée en forme osmotique pour la voie orale, qui peut maintenir en permanence pratiquement la majeure partie de l'agent pour sa libération sans qu'il soit retenu tout au cours de l'apport quand le dispositif fonctionne dans l'appareil gastro-intestinal. Sur la feuille de dessins, qui ne sont pas faits à l'échelle réelle et qui montrent divers modes d'exécution de cette invention: la figure 1 est une vue d'une forme de dosage adaptée, formée et ayant les dimensions voulues comme dispositif osmotique d'administration par la voie orale d'un médicament dans l'appareil gastro-intestinal d'un homéotherme pendant une durée prolongée; la figure 2 est une vue partiellement ouverte de la forme de dosage de la figure 1 avec une partie de la paroi extérieure coupée et enlevée pour montrer la structure de cette forme de dosage; et la figure 3 est une vue de la forme de dosage ouverte de la figure 2 qui montre la structure interne près de la fin de la période d'administration du médicament. Sur ces dessins ainsi que dans la description, les mêmes parties des figures concernées sont identifiées par les mêmes numéros, et ces dessins ne sont qu'un exemple non limitatif de l'invention. Sur la figure 1, le numéro 20 désigne une forme de dosage qui est un dispositif osmotique comprenant un corps 21 qui comprend une paroi 22 entourant et délimitant un compartiment interne non représenté sur la figure, et ce dispositif 20 comprend au moins un passage de sortie 23 qui relie l'intérieur du dispositif au milieu environnant extérieur, lequel est de préférence un milieu biologique. - 5 Sur la figure 2 la forme de dosage osmotique 20 est représentée en vue ouverte avec la paroi 22 coupée en 24, et elle comprend le corps 21, la paroi 22 entourant et délimitant le compartiment interne 25, avec au moins un pas5 sage 23 pour libérer le contenu du compartiment 25 du dispositif 20. La paroi 22 comprend dans sa totalité,ou au moins dans une partie, une composition qui laisse passer un liquide extérieur se trouvant dans le milieu environnant d'em10 ploi, mais cette paroi 22 est pratiquement imperméable au passage de l'agent ou autres substances pouvant se trouver dans le compartiment 25. La paroi semi-perméable 22 est pratiquement inerte, c'est-à-dire qu'elle conserve son intégrité physique et chimique au cours de la libération de 15 l'agent de la forme de dosage 20, l'expression "conserve son intégrité physique et chimique" signifiant que cette paroi ne perd pas sa structure et qu'elle n'est pratiquement pas modifiée au cours de la durée d'apport du dispositif 20. Dans un mode d'exécution actuellement préférable, 20 la paroi 22 est formée en totalité ou au moins en partie d'une matière choisie parmi un acylate, un diacylate ou un triacylate de cellulose tel que l'acétate ou le triacétate de cellulose ou autres, et la composition constituant la paroi 22 peut en outre contenir a) de l'hydroxypropyl cellulose ou b) de l'hydroxypropyl cellulose avec du polyéthylène-glycol. Dans un mode de fabrication actuellement préférable, cette paroi comprend 100% en poids d'un acylate, diacylate ou triacylate de cellulose. Dans un autre mode d'exécution la paroi 22 comprend 70 à 80% en poids d'un acylate, diacylate ou triacylate de cellulose et 20 à 30% d'hydroxypropyl cellulose, le total faisant 100%. Dans un autre mode de fabrication encore la paroi 22 comprend 85 à 95% en poids d'un acylate, diacylate ou triacylate de cellulose avec 5 à 15% de polyéthylène-glycol, le total fai35 sant 100%, et dans un autre mode d'exécution encore la -6 paroi 22 comprend à 55 à 70% en poids d'un acylate, diacylate ou triacylate de cellulose, 20 à 30% d'hydroxypropyl cellulose et 5 à 15% de polyéthylène-glycol, le total faisant toujours 100%. Le compartiment interne 25 renferme une première couche comprenant la formule d'agent à libérer 26, représentée par les points, une couche intermédiaire 27 en contact avec cette première couche, couche intermédiaire qui comprend une composition hydrophobe non dilatable, et 10 une troisième couche 28 sans contact avec la première couche mais en contact avec la couche intermédiaire, couche 28 qui comprend une composition hydrophile. La substance ou agent 26 comprend tout composé pouvant être libéré de la forme de dosage 20 en donnant le 15 résultat voulu. Dans la présente description ainsi que dans des revendications, le terme substance ou agent comprend les médicaments, et le terme médicament comprend toute subs tance ayant une action physiologique ou pharmacologique qui produit un effet local ou général (systémique) chez les 20 animaux homéothermes comprenant mammifères tels que l'homme primates, animaux de sport, domestiques ou de parcs zoologiques. Des exemples de médicaments qui sont solubles ou très solubles dans l'eau et qui peuvent être apportés par la présente forme de dosage comprennent la prochlorpérazine 25 le sulfate ferreux, le chlorure de potassium, le chlorhydra de procainamide, le sulfate d'amphétamine, le chlorhydrate d'oxprénolol, le tartrate de métoprolol et autres. La solubilité d'un médicament dans un liquide aqueux, tel que le liquide 29 qui imprègne la paroi 22 pour 30 pénétrer dans le compartiment 25 au cours de la mise en service de la forme de dosage 20, peut être déterminée par diverses techniques connues, dont l'une consiste à préparer une solution du médicament et à déterminer par analyse la quantité de celui-ci qui se trouve dans une quantité défi35 nie du liquide, tel qu'un liquide aqueux, y compris un liquide biologique. Un appareil pour cela est un simple tube i te - 7 à essai de taille moyenne fixé verticalement dans un bain maintenu à température constante. On met le médicament et le liquide dans le tube et on agite et apres une période d'agitation donnée on analyse un poids déterminé de la so5 lution puis on poursuit l'agitation pendant encore une autre période. Si l'analyse n'indique pas d'augmentation de la quantité de médicament dissous après la seconde période d'agitation, le résultat est pris comme degré de solubilité 10 du médicament dans le milieu aqueux. En général, en poids et à la température de 25 C, la quantité de médicament en solution dans le milieu aqueux, c'est-à-dire sa solubilité, est d'environ 1 partie pour 5 à 25 parties du milieu. Les détails de diverses méthodes pour déterminer des solubili15 tés se trouvent dans les publications United States Public Health Service Bulletin N 67 de the Hygenic Laboratory; Encyclopedia of Science and Technology, Vol. 12, pages 542 à 556, 1971, publiée par McGraw-Hill, Inc., et Encyclopedic Dictionary of Physics, Vol. 16, pages 545 à 557, 1962, pu20 bliée par Pergamon Press, Inc. La couche 27, qui est stratifiée avec la couche de médicament 26 et la couche d'hydrogel hydrophile 28, est formée d'une composition hydrophobe ayant un faible pouvoir solvant pour le médicament 26. Celui-ci est ainsi peu solu25 ble dans la couche 27 et par conséquent il ne migre pas dans cette couche qui ne l'emprisonne pas. Des matières représentatives et caractéristiques pouvant servir à former la couche 27 comprennent des polyoléfines telles que polyéthylène, polypropylène, polytétrafluoroéthylène et poly30 styrène, le polyvinyl formai, le polyvinyl butyral, le chlorure de polyvinylidène, des polyamides, le téréphtalate de polyéthylène, le polyaminotriazole, le verre etc... Ces matières peuvent être utilisées sous forme de feuilles qui sont pressées contre la couche 28, ou bien à l'état cris35 tallisé, et dans ce dernier cas on prépare le polymère 15 20 25 30 35 -8 cristallisé en le broyant à une dimension moyenne des particules de 1 à 15 microns et on l'applique par pressage contre la couche 28 en une couche de 1 à 7 mm. Le spécialiste pourra facilement déterminer par des procédés courants la vitesse de migration d'un médicament dans ces matières, ce qui permet de choisir des matières particulières pour former la couche 27. Diverses techniques, par exemple la méthode de transmission, les méthodes sorbtiondésorbtion et autres, peuvent être appliquées pour déterminer la vitesse de migration, ou le degré de rejet du polymère pour un médicament quelconque. Une technique applicable consiste à couler une pellicule de la matière à une épaisseur de 0,05 à 0,5 mm, qui sert de barrière entre une solution saturée du médicament rapidement agitée, par exemple à 150 tours/minute, et un solvant à température constante, par exemple à 37 C. On prélève périodiquement des échantillons du bain de solvant, que l'on analyse pour déterminer leur concentration en médicament. Si le médicament migre peu dans le polymère, c'est-à-dire si celui-ci s'oppose au passage du médicament, c'est un polymère intéressant pour le but envisagé. Par exemple, si le médicament choisi est la progestérone et que la pellicule soit formée de polyéthylène, la pellicule a une constante de perméabilité de 1,4 x 10-5 cm2/h, et si elle est en polydiméthyl siloxane, elle a une constante de perméabilité de 8,0 x 10-2 cm2/h. Ainsi, pour ce médicament choisi, on emploiera du polyéthylène pour former la couche 27. Un passage de 0 à 1 x 10-5 est possible. On peut déterminer le degré de rejet d'une pellicule par les procédés qui sont décrits dans les publications J. Pharm. Vol. 52, pages 1145 à 1149, 1963; ibid. Vol. 53 pages 798 à 802; ibid. Vol. 55 pages 840 à 843, et 1224 à 1239, 1966; Encyl. Polymer. Sci. Technol, Vol. 5 et 9, pages 63 à 82 et 794 à 807, 1968, ainsi que dans les références qui y sont comprises. Les compositions hydrophiles qui conviennent pour - 9 former la couche 28 sont des matières polymères hydrophiles gonflables, les matières actuellement préférables comprenant des hydrogels qui peuvent gonfler et se dilater en présence d'eau en retenant une quantité notable d'eau. Ces hydrogels peuvent ne pas être réticulés ou bien ils peuvent être légèrement réticulés. Ces hydrogels de polymères gonflent ou se dilatent à un très haut degré en présence d'un liquide aqueux, avec en général une augmentation de volume de 2 à 50, et cette dilatation contre les couches 27 et 26 fait que le 10 médicament sort par le passage 23. Des compositions polymères hydrophiles intéressantes comprennent des poly(méthacrylates d'hydroxyalkyles); la poly(N-vinyl-2-pyrrolidone); des hydrogels anioniques ou cationiques; des complexes d'hydrogels de polyélectrolytes; l'alcool polyvinylique réticulé avec du glyoxal, du formaldéhyde ou du glutaraldéhyde; des copolymères obtenus par formation d'une dispersion d'un copolymère finement divisé de l'anhydride maléique avec le styrène, l'éthylène, le propylène, le butylène ou l'isobutylène; des N-vinyl-lactames polymères; des carboxy20 polymères acides du commerce tels que les produits Carbopol; Cyanamer , polyacrylamides réticulés avec l'anhydride indènemaléique; l'acide polyacrylique Good- Rite , le polymère d'acrylate Aqua-Keeps ;le polyglycan réticulé avec un diester, l'oxyde de polyéthylène, des copolymères de N-vinyl-lactames et de N-vinyl-pyrrolidone ou de N-vinyl-caprolactames et de N- vinylpipéridone; le produit Water-Lock , poly(iodo-acylate-coacrylamide) greffé à l'amidon, etc. On calcule le degré de dilatation en soustrayant le poids de la pellicule sèche du poids de la pellicule gonflée par le milieu aqueux divisé par le poids de la pellicule sèche et en multipliant par 100. I1 y a au moins un passage ou orifice à travers la paroi 22 pour faire passer le médicament 26 à l'extérieur de la forme de dosage 20. Ce passage peut être une ouverture, un orifice, une perforation, des pores, un élément poreux à 35 travers lequel le médicament 26 peut migrer, des fibres - 10 creuses, un capillaire ou autres, le terme pouvant aussi comprendre une matière qui s'érode ou qui est extraite de la paroi 22 dans le milieu liquide environnant en formant un ou plusieurs passages de dimensions réglées pour libérer 5 la substance du dispositif de dosage. Le terme englobe également un élément micro-poreux comprenant des passages préalablement formés ou formés dans le liquide environnant. Des matières représentatives propres à la formation d'un ou de plusieurs passages comprennent un acide poly(glycolique) 10 ou poly(lactique) pouvant s'éroder placé dans la paroi, un filament gélatineux, de l'alcool polyvinylique, des matières pouvant s'extraire, par exemple des polysaccharides éliminables en formant des pores, des sels ou oxydes etc.. . On peut former un ou plusieurs passages par élimination de la paroi 15 d'une matière comme le sorbitol. La forme de dosage peut comporter un ou plusieurs passages espacés sur plusieurs surfaces. Des passages et le matériel pour les former sont décrits dans les brevets US 3 916 889, 4 063 064 et 4 088 864, et des passages représentatifs formés par une 20 élimination réglée pour obtenir des pores de dimensions pré-établies sont décrits dans le brevet US 4 200 098. On peut former la paroi 22 de la forme de dosage osmotique 20 par la technique dite de mise en suspension dans l'air, qui consiste à mettre en suspension et à agiter 25. dans un courant d'air le stratifié comprimé avec la composition formant la paroi jusqu'à ce qu'il se forme une paroi sur le compartiment contenant le médicament. Ce procédé convient bien pour former la paroi d'une manière indépendante et il est décrit dans le brevet US N 2 799 241 ainsi 30 que dans la publication J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pages 451 à 459, 1959; et ibid, Vol. 49, pages 82 à 84, 1960. On peut aussi recouvrir les formes de dosage osmostique d'une composition formant une paroi dans un enducteur Wurstere par suspension dans l'air, avec un mélange 80/20 en 35 volumes de chlorure de méthylène et de méthanol comme co- - 11 solvants, et de 2,5 à 4% de matière solide, et l'on peut encore employer pour appliquer la paroi l'enducteur par suspension dans l'air Aeromatic avec comme co-solvant un mélange 87/13 en volumes de chlorure de méthylène et de méthanol. On peut également appliquer d'autres techniques de formation de la paroi, par exemple la technique de revêtement au plateau dans laquelle on dépose les compositions formant la paroi par des pulvérisations successives sur le compartiment à trois couches et on agite par rotation dans 10 un récipient plat. On utilise cette technique pour former des parois plus épaisses, et pour former une paroi plus mince on peut employer un plus grand volume de méthanol dans un co-solvant. Finalement, les compartiments recouverts de la paroi sont séchés dans une étuve à circulation 15 d'air forcée à 50'C pendant une semaine pour éliminer le solvant. Ordinairement, les parois qui sont formées par cette technique ont une épaisseur de 0,05 à 0,5 mm, les épaisseurs actuellement préférables étant de 0,1 à 0,25 mm. La forme de dosage 20 de cette invention est fa20 briquée par les techniques courantes. On peut par exemple mélanger et presser en une couche solide le médicament et autres ingrédients constituant la première couche face à l'orifice de sortie. Les dimensions de la couche correspondent aux dimensions intérieures de la première couche et aussi à celles de la seconde couche pour former avec celle-ci une disposition en contact. On peut aussi mélanger le médicament et autres ingrédients avec un solvant et mélanger le tout dans une matière solide ou semi-solide obtenue par des méthodes courantes, par exemple par broyage avec des bil30 les, calandrage, agitation ou broyage sur des cylindres puis pressage à la forme voulue. On presse ensuite la couche intermédiaire contre la première couche, et on peut la presser sous la forme d'une pellicule ou presser une couche d'une composition hydrophobe cristallisée, puis on place la couche d'hydro35 gel en contact avec la couche intermédiaire hydrophobe. On 15 20 25 30 35 - 12 peut stratifier la couche de médicament avec la couche intermédiaire et la couche d'hydrogel par les techniques de pressage courantes. Finalement, les éléments formant le compartiment à trois couches sont entourés et revêtus d'une paroi externe dans laquelle on pratique un passage au laser jusqu'à la couche du médicament, la forme de dosage étant orientée optiquement d'une manière automatique par le dispositif laser pour former le passage sur la surface choisie. Dans un autre mode de fabrication, on fabrique la forme de dosage par la technique de granulation à l'état humide dans laquelle on mélange le médicament et les ingrédients constituant la première couche avec un solvant organique comme liquide de granulation, par exemple un mélange 80/20 en volumes d'alcool isopropylique et de chlorure de méthylène, d'autres liquides de granulation pouvant être aussi employés à cette fin, par exemple de l'alcool dénaturé à 100%. On fait passer séparément les ingrédients formant la première couche sur un tamis à mailles de 0,4 mm d'ouverture puis on les mélange intimement dans un mélangeur, on dissout ensuite d'autres ingrédients constituant la première couche dans une partie du liquide de granulation tel que le co-solvant indiqué ci-dessus, puis on ajoute lentement ce dernier mélange ainsi obtenu au mélange de médicament en mélangeant en continu dans le mélangeur. On ajoute le liquide de granulation jusqu'à ce que l'on ait un mélange humide, que l'on force à passer à travers un tamis à mailles de 0,85 mm d'ouverture sur des plateaux d'étuve. On sèche ainsi le mélange pendant 18 à 24 heures à la température de 50 C puis les granules secs sont dimensionnés sur un tamis à mailles de 0,85 mm d'ouverture. On fait ensuite passer du stéarate de magnésium sur un tamis à mailles de 0,18 mm d'ouverture et on l'ajoute au mélange de granules secs. On met les granules dans des cuves de broyage et on mélange sur un broyeur à cuves pendant 10 à 15 minutes. On presse la composition en une couche, par exemple dans - 13 une presse Manesty , et de la même manière on presse la couche intermédiaire et la troisième couche. Un autre procédé de fabrication pouvant être appliqué pour obtenir la composition qui forme le compartiment consiste à mélanger les ingrédients en poudre dans un granulateur à lit fluidisé. Après que les ingrédients pulvérulents ont été mélangés à sec dans le granulateur on pulvérise par dessus un liquide de granulation, par exemple de la polyvinylpyrrolidone dans de l'eau, puis les poudres revêtues sont sé10 chées dans un granulateur. Ce procédé permet de granuler tous les ingrédients tout en ajoutant le liquide de granulation. Après que les granules ont été séchés on met dans le granulateur un lubrifiant, par exemple de l'acide stéarique ou du stéarate de magnésium, et les granules sont en15 suite pressés de la manière qui a été décrite ci- dessus. On fabrique de la manière décrite ci-après une nouvelle forme de dosage de la présente invention. On commence par faire passer 75,5% (par rapport à un lot de 300 g) de mannitol granulaire sur un tamis à mailles de 0,4 mm 20 d'ouverture puis on le tamise sur un tamis à mailles de 0,25 mm (tout le mannitol qui traverse ce dernier tamis étant employé pour préparer la forme de dosage). On tamise ensuite séparément 14% de maléate de chlorphéniramine, 5% de cellulose microcristalline et de la polyvinylpyrrolidone 25 sur un tamis à mailles de 0,4 mm et on mélange les ingrédients tamisés dans un mélangeur avec le mannitol pendant environ 20 minutes jusqu'à ce que l'on ait un mélange homogène. On fait ensuite passer 0,5 % de silice sur un tamis à mailles de 0,18 mm puis 1% de stéarate de magnésium 30 également sur un tamis à mailles de 0,18 mm, on ajoute la silice et le stéarate de magnésium tamisés au mélange comprenant le mannitol, la chlorphéniramine, la cellulose microcristalline et la polyvinylpyrrolidone et on mélange le tout pendant 5 minutes. On granule ensuite avec de l'éthanol 93% d'oxyde 15 20 25 30 35 - 14 - de polyphénylène ayant une masse moléculaire d'environ millions, 5% d'hydroxypropylméthyl cellulose et 1% d'oxyde ferrique, on fait passer les granules humides sur un tamis à mailles de 1,2 mm d'ouverture et on les sèche en étuve sur des plateaux pendant une nuit à 50 C. On tamise les granules séchés sur un tamis à mailles de 1,2 mm puis on tamise 1% de stéarate de magnésium sur un tamis à mailles de 0,18 mm et on l'ajoute aux granules secs. Finalement on mélange tous les ingrédients pendant 5 minutes pour avoir un mélange homogène. On fabrique une forme de dosage comprenant une première couche de médicament, une couche intermédiaire hydrophobe et une troisième couche hydrophile dans une presse Carver avec une matrice concave normale de 6, 5 mm. On place d'abord dans la matrice 86 mg de la composition de chlorphéniramine comme médicament et on la comprime puis on place par dessus la couche de médicament une couche pour former la couche intermédiaire comprenant 20 mg de paillettes de cire de caranauba et on comprime pour former une couche intermédiaire continue, par dessus laquelle on place ensuite la couche formant la troisième couche qui comprend un polymère hydrophile d'oxyde de phénylène, et on comprime sous 2,5 tonnes. On entoure ensuite le stratifié à trois couches d'une paroi dans un enducteur Aeromatic , la composition formant cette paroi comprenant 51 g d'acétate de cellulose ayant une teneur en acétyle de 43,5%, 9 g d'hydroxypropyl cellulose et un co-solvant qui comprend 1170 ml de chlorure de méthylène et 490 ml de méthanol. Au cours de la formation de la paroi on utilise 960 ml de solution formant la paroi pour appliquer une paroi de 12,3 mg sur chaque forme de dosage à trois couches. On sèche ensuite les formes de dosage en étuve pendant une nuit à 50 C, ce qui donne une paroi sèche finale de 10,4 mg par forme. On perce un seul passage de 0,3 mm à travers la paroi pour relier le milieu extérieur de la forme de dosage avec la première couche, qui est choisie par un examen visuel. Dans une technique automatique de perçage au laser la couche de médicament est choisie par l'appareil de photo-examen du laser. Cette forme de dosage 5 donne 98,6% de maléate de chlorphéniramine en 24 heures en quantité cumulée dans un essai de libération. A la fin de la période d'apport cette forme de dosage est représentée sur la figure 3, sur laquelle on voit que la première couche est presque entièrement sortie du dispositif. On recommence le procédé ci-dessus dans toutes ses conditions, sauf que la couche intermédiaire comprend une polyoléfine microcristalline, à savoir du polyéthylène, ce polyéthylène microcristallisé étant en particules d'une dimension moyenne de 3 microns. Les formes de dosage de la présente invention libèrent le médicament dans tout l'appareil gastro-intestinal, comprenant le milieu acide de l'estomac et le milieu alcalin de l'intestin. Les modes de réalisation indiqués ne sont nullement limitatifs de l'invention et on peut leur appor20 ter diverses modifications ou suppressions, ou des remplacements, sans sortir du cadre de l'invention. 15 20 25 30 :: - 16 REVENDICATIONS 1. Une forme de dosage pour l'apport d'une substance (appelée aussi agent) à un milieu liquide environnant d'emploi,qui comporte: a) une paroi comprenant au moins dans une partie une composition semi-perméable qui laisse passer le liquide extérieur mais qui est pratiquement imperméable au passage de l'agent, paroi qui entoure et forme: b) un compartiment; c) une première couche comprenant une formule d'agent placée dans le compartiment; d) une troisième couche comprenant des moyens de dilatation et d'occupation de l'espace en présence du liquide dans le compartiement; e) une seconde couche placée entre la première et la troisième couches dans le compartiment, seconde couche qui empêche pratiquement la migration de l'agent de la première couche dans la troisième couche; et f) des moyens pour relier l'extérieur de la forme de dosage avec le compartiment interne. 2. La forme de dosage de la revendication 1 dans laquelle le moyen reliant l'extérieur au compartiment interne comprend un ou plusieurs passages. 3. La forme de dosage de la revendication 1 dans laquelle l'agent est un médicament à action locale ou générale (systémique). 4. La forme de dosage de la revendication 1 dans laquelle l'agent est peu soluble dans la seconde couche. 5. 'La forme de dosage de la revendication 1 dans laquelle la seconde couche comprend une composition polymère hydrophobe. 6. La forme de dosage de la revendication 1 dans laquelle l'agent est peu soluble dans la seconde couche comprenant une composition polymère hydrophobe. 7. La forme de dosage de la revendication 1 dans - 17 laquelle la seconde couche est en contact avec la première et la troisième couches, empêchant ainsi le contact entre ces deux couches. 8. La forme de dosage de la revendication 1 dans laquelle la troisième couche comprend un hydrogel hydrophile qui se dilate en présence d'un liquide aqueux. 9. La forme de dosage de la revendication 1 dans laquelle le milieu environnant est l'appareil gastrointestinal et la forme de dosage est adaptée et de dimen10 sions voulues pour une administration par la voie orale dans l'appareil gastro-intestinal. 10. La forme de dosage de la revendication 1 dans laquelle l'agent est de la chlorphéniramine. 11. La forme de dosage de la revendication 1 dans 15 laquelle le moyen reliant l'extérieur de la forme au compartiment intérieur est un élément microporeux.