FR 2586020 A2 19870213 FR 8512218 A 19850809 Dans la demande de brevet principal déposée le 13 Février 1984 sous le n 84.02138, la Société demanderesse a décrit de nouveaux dérivés de l'acide 1-déthia, 2-thia céphalosporanique, leur procédé de préparation et leur application commne médicaments. La demande principale a ainsi pour objet les produits de formule générale (I): n R4k _(O)n2 A dans laquelle R représente soit un radical Ra-C-NH- dans lequel Ra Il représente un radical organique, soit un radical N-CH=N- dans lequel Ri et Rj identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné aliphatique ou aromatique, un radical hétérocyclique ou Ri et Rj forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical cyclique éventuellement substitué, soit un radical Rb-NH- dans lequel Rb représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué. R1 représente, soit: a) un radical -Z-R2, dans lequel R2 est un radical alkyle, alkényle ou alkynyle éventuellement substitué ou interrompu par un hétéroatome et Z représente un atome de soufre éventuellement oxydé, de sélénium, d'oxygène ou -NH- b) un radical Za-R3, dans lequel R3 représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué ou un ammonium quaternaire éventuellement substitué et Za représente un radical méthylène, un atome de soufre, de sélénium, d'oxygène ou -NH-, soit Za représente une simple liaison, soit Za représente un radical -CH2-S- c) un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant de 2 à 8 atomes de carbone éventuellement suWstitui ou interrompu par un hétéroatome d) un atome d'halogène, un radical nitrile, azido, thiocyanato ou isothiocyanato e) un radical azidométhyle, amino ou amino mono ou disubstitué méthyle, thiocyanato méthyle, i sothiocyanatométhyle, carbamoyloxyméthyle R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical'méthoxy, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique amninée ou A représente un groupement ester ou C02A représente un groupement c02-. n2 représente un entier égal à 0, 1 ou 2 ainsi que les sels, les produits de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. Les produits de formule (I) peuvent se présenter sous forme racémique ou optiquement active. Parmi les produits de formule (I), la demande de brevet principal a plus spécialement pour objet les produits répondant à la formule (1'): NH2 CONH 1 A(O) n2 RICÀ 15. R C0 2A1() isomère syn dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitué, R'1 représente soit: a) un radical Z'-R'2 dans lequel R'2 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un hétéroatome et éventuellement substitué par un radical amino, carboxy libre estérifié ou salifié ou par un radical aryle ou arylthio éventuellement substitué, Z' représente un atome de soufre ou d'oxygène; b) un radical Z'a-R'3 dans lequel R'3 représente un radical phényl, aryle hétérocyclique éventuellement substitué ou un radical ammonium éventuellement substitué et Z'a représente un radical méthylène, -CH2-S-ou un atome de soufre, d'oxygène, de sélénium ou un simple liaison; c) un radical alkyle ou alkényle ayant de 2 à 4 atomes de carbone éventuellement interrompu par un atome d'oxygène ou substitué par un aryle; d) un radical azidométhyle, aminométhyle ou carbamoyloxy méthyle; n'2 représente les nombres 0 ou 1 et A a la valeur indiquée ci-dessus. L'invention décrite dans la demande de brevet principal dans la demande de brevet principal concerne également un procédé de préparation des produits de formule générale (I), telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II): 3 2586020 H2N 4 O)n2 (2A dans laquelle R1, R4, A et n2 ont la signification précédente, soit par un acide de formule (IVa): Ra C02H (IVa) ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule (IVa) dans laquelle Ra représente un groupement organique, soit par un produit de formule (IVb): Ri N - CH = Xb (IVb) / Rj dans laquelle Ri et Rj ont la signification indiquée ci-dessus et Xb représente un atome de soufre ou d'oxygène, soit par un produit de formule (IVc): Rb Xc (IVc) dans laquelle Rb représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué et Xc représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (I), produit que l'on soumet, si nécessaire ou si désiré,à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements protecteurs; b) estérification ou salification par une base du ou des groupements carboxy ou sulfo; c) salification par un acide du ou des groupements amino; d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif; e) oxydation de l'atome de soufre en position 2 du cycle isocéphème. La demande de brevet principal a plus spécialement pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I') telle que décrite précédemment, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II') il2N...O)n t; ( III') dans laquelle R'1, A et n'2 ont la signification précédente par un acide de formule (IV'): NHR' È-, (C02H t (IV'') ROs R"p ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule (IV') dans laquelle R'p représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical amino et R"p représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou R"p représente R' pour obtenir un produit de formule (Y'): NHR'P F) CONH.7 (O)n'2 00Zo RI1 (RI) 0 0X\R"Ip C02A produit que l'on soumet, si nécessaire ou si désiré, à l'une ou plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thlourée de tout ou partie du ou des groupements protecteurs; b) estérification ou salification par une base du ou des groupements carboxy; c) salification par un acide du ou des groupements amino; d) dédoublement de 1 a molécule pour obtenir un produit optiquement actif; e) oxydation de l'atome de soufre en position 2 du cycle isocéphème. La demande de brevet principal a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (A): R. 4. (0)n2 R - 2 o N. -R1 dozA1 (A) C0A dans laquelle RA représente soit un radical amino libre ou protégé par un groupement protecteur mono ou divalent soit RAreprésente le radical R, R ayant la signification indiquée ci-dessus, R1, R4, A et n2 ont la signification indiquée ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule: RA R4 SH P NH (IIA) dans laquelle RA et R4 ont la signification indiquée ci-dessus avec un produit de formule (IIIA) Hal -CH - CO - CO2A (IIIA) R1 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R1 et A ont la signification précédente, pour obtenir un produit de formule (A), produit que l'on soumet, si nécessaire ou si désiré, à l'une quelconque ou à plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements protecteurs; b) estérification ou salification par une base du ou des groupements carboxy; c) salification par un acide du ou des groupements amino; d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif; e) oxydation de l'atome de soufre en position 2 du cycle isocéphème. La demande de brevet principal a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (A'): R 'O N -,R O 2 p 1 (A') dans laquelle A, R'1 et n'2 ont la signification indiquée cidessus et R'A représente un radical amino libre ou protégé par un groupement protecteur mono ou divalent, soit R'A représente un radical: t ONH- dans laquelle R'p et R"p ont la signification indiquée ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (II'A): R' A SH , A N,, H (lIA) par un produit de formule (III'A): Hal - CH - CO - CO2A (III'A) R'1 dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R'1 et A ont la signification précédente, pour obtenir un produit de formule (A'), produit que l'on soumet, si nécessaire ou si désiré, à l'une quelconque ou à plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements protecteurs; b) estérification ou salification par une base du ou des groupements carboxy; c) salification par un acide du ou des groupements amino; d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif; e) oxydation de l'atome de soufre en position 2 du cycle isocéphème. La demande de brevet principal a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (III'A1): Hal - CH - CO - C02A (III'A1) R'u dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R'u représente les valeurs de R1 liées par un atome de carbone, R1 et A ayant la signification indiquée ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule R'uCHO par un produit de formule (Hall)2 CHCO2A en présence d'une base forte pour obtenir un produit de formule: /0. jC02A R'u - CH - C \ (III 'Ai) Hal1 formules dans lesquelles Hall représente un atome d'halogène, produit que l'on traite par un halogénure pour obtenir le produit de formule (III'A1) attendu. Une variante de ce procédé peut également être utilisée. Elle consiste en l'action d'un produit de formule: Hal1 /0 Si Me3 c = C / X Hal OA avec le produit de formule R'u CHO en présence d'un fluorure, par exemple un fluorure de têtralkylammonium ou un fluorure de métal alcalin. On obtient alors intermédiairement un produit de formule: Me3Si 0 Hall et l |Hal1 R'u - CH- C - C02A I Hal1l produit qui redonne le produit de formule (III'Ai). Les produits de formule (III'Ai) peuvent également être utilisés directement à la place des produits de formule (IIIA) dans la réaction avec les produits de formule (IIA). L'action des produits de formule (III'Ai) avec les produits de formule (IIA) est effectuée de préférence en présence d'un carbonate de métal alcalin, de préférence le carbonate de lithium. La demande de brevet principal a également pour objet une variante du procédé décrit ci-dessus de préparation des produits de formule (A'): R A'R décrit ci-dessus. La demande de brevet principal a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (III"A1): Hal - CH - CO - CO2A (III"'A1) R"u dans laquelle Hal représente un atome d'halogène, R"u représente les valeurs de R1 liées par un hétérotaome, R1 et A ayant la signification indiquée ci-dessus, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule: N2 = CH - CO - C02A (III"Ai) avec un produit de formule R"u Hal pour obtenir le produit de formule III"'A1) attendu. La demande de brevet principal a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (IH): R zo, o -FN (IH) dans laquelle R, R4, A et n2 ont la signification indiquée ci-dessus et RH représente un ammonium quaternaire éventuellement substitué ou un radical S-R'H dans lequel R'H représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, caractérisé en ce que, soit l'on fait agir un produit de formule R'H SH sur un produit de formule (VI): R 4 0) n2 - 02A pour obtenir un produit de formule (IH) que l'on soumet, si nécessaire ou si désiré, à l'une quelconque ou a plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements protecteurs; b) estérification ou salification par une base du ou des groupements carboxy ou sulfo; c) salification par un acide du ou des groupements amino; d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif; e) oxydation de l'atome de soufre en position 2 du cycle isocéphème. La demande de brevet principal a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule (VI) telle que définie ci-dessus, caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule (IIB) R 4 3 H (IIB) dans laquelle R et R4 ont la signification indiquée ci-dessus, par un produit de formule (IIIB): 0 C02A Gp - 0 - CH2 - CH - C (IIIB) Hal3 dans laquelle A a la signification indiquée ci-dessus, Hal3 représente un atome d'halogène et Gp un groupement protecteur du radical hydroxyle pour obtenir un produit de formule (VIII) R 4 OGp (VIII) CO2A produit que l'on soumet à une réaction de déprotection pour obtenir le produit de formule (VII'): R 4 /OH (VII ') "02A produit que l'on soumet éventuellement d'abord à un réactif d'oxydation ou que l'on soumet à une réaction d'halogénation pour obtenir le produit de formule (VI'): (VI') R4 R: Hal2 C02A produit que l'on soumet éventuellement à une réaction d'oxydation. La présente demande de second certificat d'addition a pour objet les produits entrant dans la formule générale I du brevet principal et correspondant à la formule générale IA. R.2 dans laquelle R représente soit un radical Ra-C-NH- dans lequel Ra représente un radical organique, soit un radical a.N-CH=N- dans lequel Ri et Rj identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné aliphatique ou aromatique, un radical hétérocyclique ou Ri et Rj forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical cyclique éventuellement substitué, soit un radical Rb-NH- dans lequel Rb représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué. R1A représente '23 - soit un radical: -,,- - soit un radical: s, - -D - A A' formules dans lesquelles R'A et R'B identiques ou différents représenterait ou bien un atome d'hydrogène ou bien un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. ZA représente une simple liaison ou un atome de soufre éventuellement oxydé ou d'oxygène, R3A représente un Y, P- e, A 11 2586020 radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué, ou un ammonium quaternaire éventuellement substitué ou un radical acétyle, carbamoyle alkoxycarbonyle, alkyle ou haloalkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, nitrile ou azido, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester ou CO2A représente un groupement co2 n2 représente un entier égal à O, 1 ou 2 ainsi que les sels, les produits de formule (IA) avec les acides minéraux ou organiques. Parmi les produits de formule IA, dans lesquels ZA représente un atome de soufre ou d'oxygène et R3A représente un ammonium quaternaire, on préfère les produits dans lesquels ZA n'est pas lié directement à l'atome d'azote (N. Les produits de formule (IA) peuvent se présenter sous forme racémique ou optiquement active. Parmi les valeurs de R, une première classe de produits, objet de la présente demande, est constituée par les produits dans lesquels R représente un radical acylamino de formule: dans laquelle Ra représente un radical organique. Parmi les valeurs de Ra, on peut citer les valeurs suivantes: 1) Ar-(CH2) n; Ar-CH-; Ar-CH20-; Ar-OCH2- Ar-S-CH2-; Ar-CH2-S-; Ar-C-, formules dans lesquelles Ar représente un radical phényle éventuelle- mentmono ou polysubstitué ou un radical hétérocyclique aromatique à , 6 ou 7 chaînons comprenant de 1 à 4 hétéroatomes choisis parmi le soufre, l'oxygène ou l'azote, n représente un entier de 0 à 4, R5 peut représenter un radical amino, hydroxyle, azido, hydra- zino, carboxyle libre, estérifié ou salifié, sulfo libre ou salifié, sulfoamino, halogéno, alkyl hydrazino, phényl hydrazino, formyloxy. Parmi les substituants des radicaux phényle ou hétérocycliques, on peut citer les atomes d'halogènes et les radicaux alkyles, alkoxy C1.4, amino alkyle C1_4, de préférence amino méthyle, hydroxyle, nitro, amino, trifluorométhyle ou cyano. 12 2 2586020 Parmi les radicaux hétérocycliques aromatiques, on peut citer les radicaux thiazolyle, furyle, thiényle, pyrrolyle, pyridinyle, pyra- zinyle, pyrimidinyle, morpholinyle, tétrazolyle. On préfère les radicaux furyle, amino thiazolyle,- amino halo thiazolyle, amino thiadiazolyle, amino pyrimidinyle. 2) Ra peut également représenter un radical alkyle, cycloalkyle, alco- xyle,alcényle, cycloalcényle; chacun de ces radicaux peut éventuelle- ment êtremono ou polysubstitué par un ou plusieurs radicaux tels que alkylthio ou cyanoalkylthio, mercapto, nitro, cyano, amino. 3) Ra peut également représenter un radical: R -C - N NRd Rc peut avoir la mime définition que Ar; parmi les valeurs préférées de Rc, on peut citer particulièrement: 2-amino 4-thiazolyle; 2-amino 5- chloro ou 5-bromo thiazolyle; 5-amino 1,2,4-thiadiazolyle, 4-thiazolyle, 2-thiényle ou 2-furyle; Rd peut représenter un radical acyle, un atome d'hydrogène, un radical alkyle, cycloalkyle, alcényle ou alcynyle éventuellement substitué, un radical carbamoyle éventuellement substitué. Parmi les substituants du radical Rd, on peut citer les radicaux halogène, cyano, nitro, amino, mercapto alkylthio, un radical carboxyle libre, estérifié ou salifié. Parmi les valeurs de Rd, on préfère les valeurs méthyle, hydrogène, éthyle 1-mêthyl 1-carboxyéthyle, carboxyméthyle ou difluorométhyle. 4) Ra peut également représenter un radical: Re - H - NH I C = 0 Re peut représenter les mêmes valeurs que Ar. On préfère la valeur phényle non substitué. Rf peut représenter un radical alkyle éventuellement substitué, ou un radical -N=--CH-Rg dans lequel Rg peut représenter un radical aryle tel que défini ci-dessus pour Ra. On préfère pour Rf les valeurs éthyle, phényle ou furyle. 5) Ra peut également représenter un radical: Rh - CH- NH I C= O Tek Rh peut avoir les valeurs indiquées pour Ar; Rk peut être un radical: R dans lequel RI peut être un atome d'hydrogène, alkylsulfonyle; -N = CH-Rm o Rm a la même valeur que Ar, en particulier furyle; Rk peut être un radical aryle éventuellement substitué, par exemple, un radical imidazolyle substitué par un carboxyle; Rk peut également représenter un radical amino substitué, par exemple, un acylamido tel que N-méthyl benzoylamido ou furylcarbonyle ou un amino substitué par un hétérocycle éventuellement substitué; Rk peut également représenter un radical arylique éventuellement substitué et condensé; Rk peut éventuellement également représenter un aralkyle éventuellement substitué. Dans cette première classe de produits, on préfère les produits dans lesquels Ra a les valeurs suivantes: l/ AISV 3 SYM \orl43 j -S-c- cL M AI oHD OH j OCi JGtCrwo 0ck mu C.- OCH3 Q (9 Ho-& cK - Niiit FI-\\ '14 i-; 0-r-w-) NHV cil - D-1 M ki 2, -'- 01 N4 LUH QC- 0.- O 'C5- CH3 C O i o NH JC,-C,4 =CHo -c.4p.-) n,,,H v- v HOtCC -CH =M -S - sC. j S0Hfr 0O * Kt, ) JU 4% oó%o' /\ cO9 t'l oXc C-2 H ú09 ki o f3C-Sot- lJ-cfu it, -c- #4; I-oÈuci Ho i k4 C1H co '4 O n) - Coe w H1-CM- _ V, È, 43CúúVJ Cot> k4-CSI - -CH3 j i-CH7 j 30. 43" - - C)C.- 0AFs\ 1 NI4,4 I I LI Ht ú0 I 3 Hcl4-C; CO4- s^ HtC= I CO N ti2? NH2 A. S-cbr1 %2,) S-f ki À Idi,'e I % Niiiel f3C SC142,- ^ c;--; c; 6CH 0*4 IE-c.l-C42; ó ri Off ) C=O cHo CH ab C>04 * A> N \ %H5 coe Z586020 j C 4,-c-C%.- l cC,:]-j- H-.-C C-C9 o-i C. i Il 2 o o /t' il r,-- ct- - cctu - tC- iCo Hr1 cbi3 o \ - rcOf'>-cti j l _ co -cH- \JO j 9,,s /5x, J O"'Il C -C c.w -_ o M 10-P C J_ coj J ! fi, I il cttt, 0O-c- c&I3 G CQj OCH3 j HO Cb4_ Mtr4 tI= C=O Ct4 3c::?'" C ' C kC I H Il a mq, (V \O 1 C f x02 CicH1 2) Parmi les autres valeurs de R, une deuxième classe de produits, objets de la présente invention, est constituée, de préférence, par les produits dans lesquels R représente un radical: Ri N - HC = N - RJ / NW SOa - i i* Pl NS C_.,,_OH \ r'> 14 IV c C=O c _ - C - ti SC /--\ 2;N t4-(.ONH-r-ti- a 0 , C%-% - 4131 vi S cok, &'C -C - 1 %% M \ /"".C tt 3 dans lequel Ri et Rj, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de I à 8 atomes de carbone, soit Ri et Rj forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, une amine cyclique éventuel 1 ement substituée. De préférence, le radical R. représente un radical: GC- ou N u H2N- (CH2) O - 3) R peut également représenter un radical Rb-NH- dans lequel Rb représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué. Parmi les valeurs préférées de cette signification de R, on peut citer les radicaux suivants: Rp..... Rp - H N _ Rq R Rp Rqj /NH- dans lesquels Rp représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence méthyle éthyle, isopropyle éventuellement interrompu par un hétéroatome tel que méthoxy méthyle, éventuellement substitué par un ou plusieurs halogènes tel que trichloréthoxy méthyle ou trifluoroéthoxy méthyle; alkoxy tel que éthoxy. Rp peut également représenter un radical arylalkyle tel que benzyle ou phényléthyle éventuellement substitué par un radical alkyle tel que méthyle, alkoxy tel que méthoxy, cyano, halogéno tel que fluoro. Rp peut également représenter un radical furfuryle, phényl méthoxy méthyle éventuellement substitué. Rq peut représenter un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel que méthyle, un radical alkoxycarbonyle tel que méthoxy carbonyle ou tert-butoxy carbonyle. Parmi les valeurs préférées de cette catégorie de R, on préfère la valeur: o CHN9H- 17 2586020 Parmi les valeurs de R3, on peut citer les radicaux phényle, diphényle, naphtyle, thiényle, furyle, pyrrolyle, imidazolyle, pyrazolyle, thiazolyle, isothiazolyle, oxazolyle, isoxazolyle, triazolyle, thiadiazolyle, oxadiazolyle, tétrazolyle, pyridinyle, pyrimidinyle, pyrazinyle, pyridazinyle, thiazinyle, oxazinyle, triazinyle, thiadiazinyle, oxadiazinyle, tétrazinyle, imidazolinyle, benzimidazolyle, benzothiazolyle, benzoxazole. Parmi les différents radicaux aryles, on préfère les radicaux thiazol- 2-yle, 1,3,4-thiadiazol-5-yle et 1,2,4-thiadiazol-5-yle, imidazol-2-yle, 1,3,4-triazol-5-yle, 1,3,4-thiadiazol-2-yle, 1,2,3-thiadiazol-5-yle, 1H- tétrazol-5-yle, pyridin-2-yle, 1,3,4-triazin-2-yle, 1,3,5-triazin-4-yle, pyridinium, quinolinium, isoquinolinium, cyclopentylpyridinium, triméthyl'ammoni um. Les radicaux R3A peuvent éventuellement être substitués par un ou plusieurs radicaux choisis parmi les radicaux alkyle tels que méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle linéaire ou ramifié. Les radicaux alkyle peuvent eux-mêmes être substitués par un radical aryle tel que phényle ou thiényle, aryloxy tel que phénoxy alkyloxy inférieur tel que méthoxy, alcoxy carbonyle tel que éthoxy carbonyle, par un halogène tel que chloro ou bromo hydroxy libre ou protégé, carboxy libre estérifié ou salifié, amino, alkylamino ou dialkylamino, acylamido. Les radicaux R3 peuvent également être substitués par un ou plusieurs radicaux alcényle tel que vinyle, allyle, butényle, un radical alkynyle tel que éthynyle ou propargyle, un groupe aryle tel que phényle, tolyle, un halogène tel que chloro, bromo, iodo, fluoro, un groupe amino ou nitro, un radical alkoxy ayant de 1 à 4 atomes de carbone tel que méthoxy, alkylthio tel que méthylthio, un radical hydroxy, mercapto, amino, carboxyle libre estérifié ou salifié, carbamoyle, R3 peut également être substitué par deux substituants formant ensemble un radical cyclique tel que cyclopentyle ou cyclohexyle. Une catégorie particulièrement préférée est constituée par les substituants R3A comportant un ammonium quaternaire en particulier les substituants: t'D CA3 de symbole,"- représentant le reste d'un cycle. R3A peut également représenter, de préférence, un radical ammonium quaternaire non cyclique. Parmi les valeurs de R1, on préfère les valeurs suivantes: C %N., C 41CV,$ 1J \J% =/ a CI S %v, N-' >-Y C3 \ koN td eA'v oc C H3 eD (D J V> w -" --F I od s I4é r "wi)3H J --1. Y9 3H I-cr- -cH C Co 3CII-O-CIt$ ú143 triméthylamine, la diéthylamine, la triéthylamine, la N,N- diméthyl éthanolamine, le tris(hydroxyméthyl) amino méthane, l' éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine, la benzylamine, la procaine, la lysine, l'arginine, l'histidine, la N- méthylglucamine. On peut citer entre autres restes de groupements ester facilement ED Seul clivables que peut représenter A, les groupements méthoxyméthyle, éthoxyméthyl e, isopropyl oxyméthyl e, -méthoxyéthyle, éthoxyéthyle, méthylthiométhyle, éthylthiométhyle, isopropylthiométhyle, pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, propionyloxyméthyle, butyryloxyméthyle, isobutyryloxyméthyle, valéryloxyméthyle, isovaléryloxyméthyle, tert-butyl carbonyloxyméthyle, hexadécanoyloxyméthyle, propionyloxyéthyle, isovaléryloxyéthyle, 1-acétyloxyéthyle, 1-propionyloxyéthyle, 1- butyryloxyéthyle, 1-tert-butylcarbonyloxyéthyle, 1-acétyloxypropyle, 1- hexadécanoyloxyéthyle, 1-propionyloxypropyle, 1-méthoxycarbonyloxyéthyle, méthoxycarbonyloxyméthyle, 1-acétyloxybutyle, 1-acétyloxyhexyle, 1- acétyloxyheptyle, phtalidyle, 5,6-diméthoxyphtalidyle, tert- butylcarbonylméthyle, allyle, 2-chloroallyle, méthoxycarbonylméthyle, benzyle ou tert-butyle. On peut encore citer entre autres restes de groupements esters que peut représenter A, les groupements méthoxyéthoxyméthyle, diméthylaminoéthyle, cyanométhyle, tert-butyloxycarbonyméthyle, 2,2- éthyl nedioxyéthyle, cyanoéthyle, 2,2-diméthoxyéthyle, 2- chloroéthoxyméthyle, 2-hydroxyéthoxyéthyl e, 2,3-époxypropyl e, 3- diméthylamino, 2-hydroxypropyle, 2-hydroxyéthyle, 2- méthylaminoéthoxyméthyle, 2-aminoéthoxyméthyle, 3-méthoxy 2,4-thiadiazol5- yle, 2-tétrahydropyranyle, 2-méthoxyprop-2-yle, 1-hydroxyprop-2-yle, isopropyl e, carbamoylméthyl e, chlorométhyle, 2-chloroéthyle, acétylmethyle, 2-méthylthioéthyle ou thiocyanatométhyle. On peut encore citer entres autres resters de groupements esters que peut représenter A, les groupements 2-chloro 1-acétyloxyéthyle, 2-bromo 1- acétyloxyéthyle, 2-fluoro 1-acétyloxyéthyle, 2-méthoxy 1-acityloxyéthyle, 2-méthyl 1-acétyloxypropyle, 2-acétyloxyprop-2-yle, 1- méthoxyacityloxyéthyle, 1-acétylcarbonyloxyéthyle, 1- hydroxyacétyloxyéthyle, 1-formylcarbonyloxyéthyle, 1-(2-thiényl) carbonyloxyéthyle, 1-(2-furyl) carbonyloxy&thyle, 1-(5-nitro 2-furyl) carbonyloxyéthyle, 1-(2-pyrrolyl) carbonyloxyéthyle, 1- (propionyloxycarbonyloxy)éthyle, 1-(propyloxycarbonyloxy)éthyle, 1- (isopropyloxycarbonyloxy)éthyle, 1-(méthoxyéthoxycarbonyloxy) éthyle, 1- (allyloxycarbonyloxy)éthyle, 1-(2,3-époxy)propyloxycarbonyloxy éthyle, 1- (2-furyl)méthyloxycarbonyloxy éthyle, 1-(2-fluoro)éthyloxycarbonyloxy éthyle, 1-(méthoxycarbonyloxy)propyle, (2-méthoxycarbonyloxy)prop-2-yle, (métho4ycarbonyloxy)chlorométhyle, 1-(méthoxycarbonyloxy)2-chloroéthyle, 1- (méthoxycarbonyl oxy)2-méthoxyéthyle, 1-(méthoxycarbonyl oxy)1-allyle. A peut également représenter le groupement:, -,- o - Les produits de formule (IA) peuvent également se présenter sous forme de sels d'acides organiques ou de minéraux. Parmi les acides avec lesquels on peut salifier le ou les groupements amino ou le groupement ammonium quaternaire des produits (IA), on peut citer entre autres, les acides acétique, trifluoroacétique, maléique, tartrique, méthanesulfonique, benzène sulfonique, p-toluène sulfonique, trifluorométhanesulfonique, formique, phosphorique, sulfurique, chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique. Parmi les valeurs de A, on peut notamment citer les groupements esters de formule:-CH-O-D B 8 dans lesquels B représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire ou ramifié éventuellement substitué, renfermant de 1 à 5 atomes de carbone et D représente un radical alcoyle ou alcoxy linéaire ou ramifié, éventuellement substitué, renfermant de 1 à 15 atomesde carbone et notamment de 1 à 5 atomes de carbone, et plus particulièrement les groupements esters dans lesquels B représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle et D représente un radical méthyle, éthyle, méthoxy ou éthoxy. Parmi les valeurs de A, on peut encore citer le radical -CH2-C=CHRy dans lequel Rx représente les valeurs hydrogène, alkyle, Lx notamment méthyle, éthyle, halogène, notamment chlore, et Ry représente les valeurs hydrogène, halogène, aryle, notamment phényle, éventuellement substitué par méthyle, méthoxy ou halogène, ou Ry représente la valeur alkyle éventuellement substitué par acyloxy, par alcoxycarbonyl, par halogène. Parmi les valeurs de A, on peut encore citer le radical alc1 -CH2-C=C, dans lequel Rx est défini comme ci-dessus et alcl et Rx alc2 alc2, identiques ou différents, représentent un radical alkyle renfermant de 1 a 4 atomes de carbone. Lorsque COM représente un radical carbamoyle substitué, on préfère un radical -CONH-(CH 2)na-Aryle, na représentant un nombre de O à 4, tel que -CONH-Phényle, éventuellement substitué par carboxy libre, estérifié ou salifié. Parmi les produits de formule (IA), la présente demande a plus spécialement pour objet les produits répondnt à la formule (I'A): Nl2 *A( CONH A R' C02A isomère syn dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle alkenyle ou cycloalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitué ou un radical aryle, ZA à la valeur indiquée cidessus et R'3A représente un radical phényle, aryle hétérocyclique éventuellement substitué ou un radical amonium éventuellement substitué ou un radical acétyle ou carbamoyle. Parmi les produits précités de formule I'A on préfère les produits dans lesquels R' représente un atome d'hydrogène, ou un radical méthyle ou isopropyle éventuellement substitué par un radical carboxy, carbamoyle, nitrile méthylthio ou méthoxy, un radical di-fluorométhyle ou trifluorométhyle un radical phényle, un radical cyclobutyle, ou cyclopropyle éventuellement substitué par carboxy, un radical alkyle éventuellement substitué par un atome de chlore ou de brome et les produits dans lesquels ZA représente une simple liaison et R'3A représente un radical pyridinium éventuellement substitué. Parmi les produits préférés, on peut citer ceux décrits ci-après dans les exemples, c'est-à-dire les produits suivants. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule générale IA telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule VII' R 0)-,,, O ' V! 02A dans laquelle R4 et A ont la signification indiquée ci-dessus et RA représente soit un radical amino libre ou protégé par un groupement protecteur mono ou divalent soit RA représente le radical R, R ayant la signification indiquée cidessus 1 soit par un agent d'halogénation soit par un agent de sulfonation puis soit par la triphénylphosphine, soit par un réactif de formule (P(OAlk)3 dans laquelle Alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de 22 2586020 carbone pour obtenir ou bien un produit de formule VIII'A [R4 o> N +t (CDMI)3 Veil A ('OA dans lequel RA, R4, et A ont la signification précédente et X' repré- sente le reste d'un anion, ou bien un produit de formule VIII"A c%2^ o COaIA dans laquelle RA, R4, A et Alk' ont la signification précédente, pr oduits de formules VIII'A ou VIII" que, si désiré l'on traite d'abord par une base forte puis par un halogènure d'alkyle de formule hal-RA" dans laquelle hal représente un atome d'halogène et R"A a les valeurs de R'A différentes d'un atome d'hydrogène pour obtenir les produits de formules VIII'B A COZA produits dans laquelles RA a la signification indiquée ci-dessus et produits de formules VIII'B ou VIII"B que l'on traite par un produit de formule dans laquelle R'B a la valeur indiquée ci-dessus et Gp représente un groupement protecteur du radical hydroxyle pour obtenir un produit de formule IX'. 4 un ordre quelconque. a) coupure du groupement protecteur Gp. b) lorsque RA représente un radical amino protégé par un groupement protecteur mono ou divalent, on élimine ce groupement protecteur et traite le produit dans lequel RA représente un radical amino soit par un acide de formule IVa, RaCO2H (IVa) ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule IVa dans laquel le Ra représente un groupement organique, soit par un produit de formule IVb Ai - C 4 ' dans laquelle Ri et Rj ont la signification indiquée ci-dessus et Xb représente un atome de soufre ou d'oxygène soit par un produit de formule IVc. Rb - Xc IVc dans laquelle Rb à la signification indiquée ci-dessus et Xc représente un atome d'halogène c) Séparation des isomères Eet Z, pour obtenir un produit de formule X' u&t A 14 X dans laquelle R a la signification indiquée ci- dessus produit de formule X' sur lequel on fait agir soit un dérivé du groupement R3A pour obtenir un produit de formule XI 'A YYQ A o, A soit par un dérivé d'un groupement d'activation du radical hydroxyle puis par le groupement R3A ou un dérivé réactif de ce groupement pour obtenir un produit de formule A cOO A soit par un dérivé d'un groupement d'activation du radical hydroxyle puis par le produit de forumie HS-R3 ou par un dérivé réactif de ce produit pour obtenir un produit de formule XI'C. RvvC produits de formule XI'A, XI'B ou XI'c que l'on soumet si nécessaire ou si désiré, à l'une quelconque ou à plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements protecteurs; b) estérification ou salification par une base du ou des groupements carboxy ou sulfo; c) salification par un acide du ou des groupements amino; d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif; e) oxydation de l'atome de soufre en position 2 du cycle isocéphème. L'agent d'halogénation que l'on utilise de préférence est le chlorure de thionyle dans un solvant chloré tel que le chlorure de méthylène ou dans le diméthyl formamide. On obtient alors intermédiairement un produit de formule VII'a. RACh coi A On peut également utiliser d'autres réactifs d'halogénation tels que le pentachlorure de phosphose, l'oxychlorure de phosphose ou le chlorure de tosyle. L'agent de sulfonation peut être par exemple 1 'anhydride trifluorométhylsulfonique. On opère alors éventuellement en présence d'une base de préférence la 2,6-diméthylpyridine ou lutidine. De manière générale, les produits de sulfonation sont instables et ne sont pas isolés. L'action de la triphénylphosphine ou du réactif de formule P{oalk) 3 dans laquelle alk représente de préférence un radical éthyle est réalisée dans les conditions usuelles l'action de la triphénylphosphine ou du 2 586020 réactif de formule P (Oalk)3 est de préférence réalisée en présence de silice sur le produit halogéné de formuleVIIA, on opère en général en chauffant au reflux d'un solvant tel que le toluène ou le chloroforme. Dans le cas o l'on opère sur un produit de formule VII' l'action de la triphénylphosphine ou du produit de formule P (Oalk)3 est effectuée de préférence en même temps que la sulfonation en raison de l'instabilité des produits de sulfonation. La base forte avec laquelle on traite éventuellement les produits de formule VIII'A et VIII"A peut être choisie parmi le tert butylate de potassium ou de lithium le disopropylamidure de lithium, le bis triméthyl silyl amidure de lithium. L'halogénure d'alkyle de formule hal R"A est de préférence le chlorure ou le bromure. L'action du produit de formule éJu{( ' sur les produits de formules VIII'B ou VIII"B est effectuée de préférence dans un solvant chloré tel que le chlorure de méthylène. On peut opérer en présence d'une base relativement faible telle que la triéthylamine ou le DBU (1,8- diazabicyclo [5,4,0] undec7-ène) ou le DDN (1,Sdiazabicyclo [4,3,0] non Sène). On opère alors à température ambiante ou en chauffant. On peut également opérer en présence d'une base forte telle que le tertbutyl lithium ou un alcoolate tel que le tert butylate de lithium, le bistriméthylsilyl amidure de lithium ou le disopropylamidure de lithium. On opère alors à faible température. La réaction peut par exemple être conduite de -70 C à la température ambiante. Le groupement protecteur que représente Gp peut être un groupement silyle tel que le triméthylsilyle ou le tert butyl di-méthylsilyle. On peut cependant utiliser un groupement tel que le tétrahydropyramyle. La coupure du groupement de protection Gp est effectuée dans les conditions classiques. On opère par exemple en présence d'un acide ou d'un ion fluorure apporté par l'acide fluorhydrique ou le fluorure de tétrabutylammomium. Lorsqu'on obtient un produit de formule IX' dans lequel RA représente un radical amino, dans un mode préférentiel d'exécution du procédé, on traite le produit de formule (IX') par un dérivé fonctionnel d'un produit de formule (IVa). Ce dérivé fonctionnel peut être par exemple un halogénure, un anhydride symétrique ou mixte, un amide ou un ester activé. Comme exemple d'anhydride mixte, on peut citer par exemple celui fonrmé avec le chloroformiate d'isobutyle et celui formé avec le chlorure de pivaloyle et les anhydrides mixtes carboxylique sulfonique formés par exemple avec le chlorure de paratoluènesulfonyle. Comme exemple d'ester activé, on peut mentionner l'ester formé avec le 2,4-dinitrophénol et celui formé ave 1 'hydroxybenzothiazole. Comme exemple d'halogénure, on peut citer le chlorure ou le bromure. On peut citer également l'azide d'acide ou l'amide d'acide. L'anhydride peut être formé in situ par action de carbodiimide NN'- disubstitué, par exemple la N,N-dicyclohexylcarbodiimide. La réaction d'acylation est conduite de préférence dans un solvant organique tel que le chlorure de méthylène. On peut cependant utiliser d'autres solvants tels que le tétrahydrofuranne, le choroforme ou le diméthylformamide. Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide et de manière générale lorsqu'une molécule d'acide halohydrique est libérée au cours de la réaction, on réalise la réaction de préférence en présence d'une base telle que la soude, la potasse, les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium, l'acétate de sodium, la triéthylamine, la pyridine, la morpholine ou la N-méthylmorpholine. La température de réaction est en général inférieure ou égale à la température ambiante. Dans un mode préféré d'éxécution du procédé, les produits de formule (IVb) sont transformés en dérivés réactifs tels que des halogénures d'acides, qui peuvent être préparés en faisant réagir les produits de formule (IVb) avec des agents d'halogénation tels que le phosgène, le chlorure d'oxalyle, le chlorure de thionyle. On peut également préparer des complexes avec les sulfates de dialkyle de préférence le sulfate de diméthyle. Les conditions opératoires pour de telles réactions sont connues de l'homme de métier. De telles réactions sont décrites par exemple dans le brevet français 2.073.338. Dans un mode préféré d'éxécution du procédé, les halogènes utilisés dans les produits de formule (IVC) sont le chlorure ou le fluorure. On utilise de préférence un dérivé de pyridinium. Le contre ion est alors de préférence un ion iodure, tosylate, bromure, BF4. La préparation des produits de formule (IVc) et la réaction de ces produits avec les produits de formule (IX') sont effectuées dans les conditions décrites par exemple dans la publication Journal of Medicinal Chemistry 1982, Vol 25, N 4, p. 457-469. La réaction subséquente de séparation éventuelle des isomères E et Z est effectuée selon les techniques usuelles. On opère de préférence par chromatographie sur silice. La transformation des produits de formule X' en produits de formule XI'a est effectuée également selon les méthodes classiques. le dérivé du groupement R3A que l'on utilise peut par exemple être un halogenure dérivé d'un radical aryle carboxyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué. On utilise alors de préférence le fluorure lorsque R3A représente par exemple un radical acétyle ou carbamoyle. On opère de préférence en présence d'un dérivé réactif tel qu'un anhydride ou un halogènure. La transformation des produits de formule X' en produits de formule XI'B est effectuée de préférence selon les-conditions suivantes: on prépare un dérivé activé du radical hydroxyle par action par exemple d'un dérivé d'un acide sulfonique tel que l'anhydride de l'acide trifluo- rométhyl sulfonique. On opère à basse température ou à temperature ambiante. Lorsque R3A ne représente pas un ammonium quaternaire, on opère de préférence en présence d'une base. La transformation des produits de formule X' en produits de formule XI'c est effectuée dans des conditions similaires. On prépare d'abord un dérivé activé du groupement hydroxyle dans les conditions énoncées précédemment notamment à partir de l'anhydride de l'acide trifluoro méthyl sulfonique l'action du produit de formule HS-R3 est effectuée de préférence en présence d'une base organique telle que la 2,6-diméthylpyridine et d'une source soluble d'iodure. On opère alors de préférence en présence d'iodure de tétraalkylammmonium. Les produits de formules XI'A, XI'B, et XI'C constituent des produits de formule IA lorsqu'ils ne comportent aucun groupement protecteur et lorsque A ne représente pas, parmi les groupements esters facilement clivables, l'un de ceux que l'on désire éliminer. Dans les autres cas, l'action sur le produit de formules XI'A, XI'B ou XI'C d'un ou plusieurs agents d'hydrolyse, d'hydrogénolyse ou de la thiourée a pour but d'éliminer le ou les groupements protecteurs que peuvent comporter les différents produits. La nature des réactifs à mettre en jeu dans tous ces cas est bien connue de l'homme de métier. Des exemples de telles réactions sont donnés plus loin dans la partie expérimentale. On donne ci-après une énumération non exhaustive des moyens pouvant être mis en oeuvre pour éliminer les différents groupements. L'élimination du ou des groupements protecteurs R'p peut être effectuéepar hydrolyse, celle-ci étant acide, basique ou utilisant l'hydrazine. On utilise préférentiellement l'hydrolyse acide pour éliminer les groupements alkoxy et cycloalkoxycarbonyle éventuellement substitués, tels que tert-pentyloxycarbonyle ou tert-butyloxycarbonyle, les groupements aralcoxycarbonyle éventuellement substitués tels que benzyloxycarbonyle, les groupements trityle, benzhydryle, tert-butyle ou 4-méthoxybenzyle. L'acide que l'on utilise de préférence peut être choisi dans le groupe constitué par les acides chlorhydrique, benzène sulfonique ou paratoluène sulfonique, formique ou trifluoroacétique. On peut cependant utiliser d'autres acides minéraux ou organiques. L'hydrolyse basique est utilisée préférentiellement pour éliminer les groupements acyle tels que trifluoroacétyle. La base que l'on utilise de préférence est une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium. On peut également utiliser la magnésie, la baryte ou un carbonate ou carbonate acide de métal alcalin tel que les carbonates et carbonates acides de sodium ou de potassium ou d'autres bases. On peut également utiliser l'acétate de sodium ou de potassium. L'hydrolyse utilisant l'hydrazine est utilisée de préférence pour éliminer des groupes tels que phtaloyle. Certains groupements peuvent également être éliminés par le système zincacide acétique (pour le groupement trichloroethyle), les groupements benzhydryle benzyloxycarbonyle sont éliminés de préférence par l'hydrogène, en présence d'un catalyseur. Le groupement chloroacEtyle est éliminé par action de la thiourée en milieu neutre ou acide selon le type de réaction décrit par MASAKI J.A.C.S., 90, 4508, (1968). On peut également utiliser d'autres méthodes de déprotection connues dans la littérature. Parmi les groupes préférés, on peut citer les groupements formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, mésyle, trifluoroacétyle, chloroacêtyle, trityle. On préfère particulièrement les radicaux trityle et chloroacétyle. L'acide que l'on utilise de préférence est l'acide trifluoroacétique. La salification des produits peut être effectuée selon les méthodes usuelles. La salification peut, par exemple, être obtenue par action sur un produit sous forme acide ou sur un solvat, par exemple le solvat éthanolique ou un hydrate de cet acide, d'une base minérale telle que l'hydroxyde de sodium ou de potassium, le carbonate ou le carbonate acide de sodium ou de potassium. On peut également utiliser les sels d'acides minéraux tels que le phosphate tri-sodique. On peut également faire appel à des sels d'acides organiques. Comme sels d'acides organiques, on peut mentionner, par exemple, les sels de sodium d'acides carboxyliques aliphatiques, linéaires ou ramifiés, saturés ou insaturés de 1 à 18 et de préférence de 2 à 10 atomes de carbone. Ces radicaux aliphatiques peuvent être interrompus par un ou par plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène ou le soufre ou substitués par des radicaux aryle, comme par exemple: phényle, thiényle, furyle, ou parun ou plusieurs radicaux hydroxyle ou par un ou plusieurs atomes d'halogène tels que fluor, chlore ou brome, préférentiellement chlore, par un ou plusieurs radicaux carboxyliques ou alkoxycarbonyles inférieurs, de préférence méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle ou propyloxycarbonyle, par un ou plusieurs radicaux aryloxy, de préférence phénoxy. De plus, on peut utiliser comme acides organiques des acides aromatiques suffisamment solubles comme par exemple des acides benzoTques substitués, de préférence, par des radicaux alkyles inférieurs. Comme exemples de tels acides organiques, on peut mentionner: les acides formique, acétique, acrylique, butyrique, adipique, isobutyrique, n- caproique, isocaproTque, chloropropioniques, crotonique, phénylacétique, 2- thiénylacétique, 3-thiénylacétique, 4-éthylphénylacétique, glutarique, l'ester monoéthylique de l'acide adipique, les acides hexanoîque, heptanoTque, décanoTque, oléYque, stéarique, palmitique, 3- hydroxypropionique, 3-méthoxypropioni que, 3-méthylthiobutyrique, 4chloro- butyrique, 4-phénylbutyrique, 3-phénoxybutyrique, 4-éthylbenzoTque, 1- propylbenzoTque. On utilise cependant de préférence comme sels de sodium l'acétate de sodium, le 2-éthyl hexanoate de sodium ou le diéthyl acetate de sodium. La salification peut également être obtenue par action d'une base organique comme la triéthylamine, la diéthylamine, la triméthylamine, la propylamine, la N,N-diméthyl-éthanolamine, le tris(hydroxyméthyl) amino méthane, la méthylamine, l'éthanolamine, la pyridine, la picoline, la dicyclohexylamine, la morpholine et la benzylamine. Elle peut également être obtenue par action de l'arginine, de la lysine, de la procaine, de l'histidine, de la N-méthyl glucamine. Cette salification est réalisée de préférence dans un solvant ou un mélange de solvants tels que l'eau, l'éther éthylique, le méthanol, l'éthanol ou l'acétone. Les sels sont obtenus sous forme amorphe ou cristallisée selon les conditions réactionnelles employées. Les sels cristallisés sont préparés de préférence en faisant réagir les acides libres avec l'un des sels des acides carboxyliques aliphatiques mentionnés ci-dessus, de préférence, avec l'acétate de sodium. La salification des produits par les acides minéraux ou organiques est effectuée dans les conditions usuelles. L'estérification éventuelle des produits est effectuée dans les conditions classiques. On opère en générai en faisant réagir l'acide de formule (IA) avec un dérivé de formule: Z-Rs dans laquelle Z représente un radical hydroxyle ou un atome d'halogène tel que le chlore, le brome, l'iode et Rs désigne le groupement ester à introduire, groupement dont une liste non exhaustive figure ci-dessus. Dans certains cas, il peut être avantageux d'effectuer une estérification sur un produit dont l'amine est bloquée avant d'enlever le groupement protecteur de l'amine. L'éventuel dédoublement des composés de formules générales XI'A, XI'B X'C peut être effectué au moyen d'un acide organique carboxylique ou sulfonique optiquement actif comme l'acide tartrique, dibenzoyltartrique, camphosulfonique ou glutamique, la décomposition du sel ainsi obtenue étant effectuée au moyen d'une base minérale telle que le bicarbonate de sodium ou d'une base organique telle qu'une amine tertiaire comme la triéthylamine. De plus, on peut éventuellement utiliser une base optiquement active. L'oxydation éventuelle des produits de formule XI'A, XI'B ou XI'C peut être effectuée à l'aide d'oxygène, de peroxydes, d'hydropéroxydes, de péracides ou d'eau oxygénée. La réaction est avantageusement sensibilisée à la lumière. Ces réactifs peuvent être en mélange avec des acides organiques ou minéraux. On utilise de préférence l'acide métachloro perbenzoTque. Les conditions réactionnelles sont connues de l'homme de métier. On trouve de telles conditions exposées par exemple dans le brevet français BF 2.387.234. Comme les produits de formule générale (I) décrits dans le brevet principal, les produits de la présente demande de deuxième certificat d'addition possèdent une très bonne activité antibiotique sur les bactéries gram (+) telles que les staphylocoques, les streptocoques et, notamment, sur les staphylocoques pénicillino-résistants. Leur efficacité sur les bactéries gram (-), notamment, sur les bactéries coliformes, les klebsiella, les salmonella et les proteus est particulièrement remarquable. 25860Z0 Ces propriétés rendent aptes lesdits produits à être utilisés comme médicaments dans le traitement des affections à germes sensibles et, notamment, dans celui des staphylococcies, telles que septicémies à staphycocoques, staphylococcies malignes de la face ou cutanée, pyodermites, plaies septiques ou suppurantes, anthrax, phlegmons, érésipèles, staphylococcies aigUes primitives ou post grippales, bronchopneumonies, suppuration pulmonaire. Ces produits peuvent également être utilisés comme médicaments dans traitement des colibacilloses et infections associées, dans les infec- tions à proteus, à klebsiella et à salmonella et dans d'autres affections provoquées par des bactéries à gram (-). La présente invention a donc également pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (IA), tels que définis ci-dessus, ainsi que leurs sels d'acide, pharmaceutiquement acceptables. L'invention a particulièrement pour objet, à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques, les produits de formule (I'): cM W Zûf g 3A AtA g Ce2A isomère syn dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué, ou un radical aryle. ZA a les valeurs indiquées ci-dessus et R'3A représente un radical phényle, aryle hétérocyclique éventuellement substitué par un radical ammonium éventuellement substitué ou un radical acétyle ou carbamoyle. Parmi ces produits l'invention a particulièrement pour objet à titre de médicaments et notamment de médicaments antibiotiques les produits précités de formule I'A dans lesquels R' représente un atome d'hydrogène, ou un radical méthyle ou isopropyle éventuellement substitué par un radical carboxy, carbamoyle, nitrile méthylthio ou méthoxy, un radical difluorométhyle ou trifluorométhyle un radical phényle, un radical cyclobutyle, ou cyclopropyle éventuellement substitué par un carboxy, un radical allyle éventuellement substitué par un atome de chlore ou de brome ZA représente une simple liaison et R'3A représente un radical pyridinium éventuellement substitué. 2586020 - L'invention a tout particulièrement pour objet, à titre de médicament et notamment à titre de médicaments antibiotiques, les produits décrits ci-après dans les exemples. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un des médicaments définis ci-dessus. Ces compositions peuvent être administrées par voie buccale, rectale, parentérale, intramusculaire ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. En particulier, les produits de formule (I) dans laquelle A représente un ester clivable tel que l'ester de propionyloxymêthyle peuvent être administrés par voie orale. Elles peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme parexemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employes dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Ces compositions peuvent, notamment, se présenter sous forme d'une poudre destinées à être dissoute extemporanément dans un véhicule appropriés, par exemple de l'eau stérile apyrogène. La dose administrée est variable selon l'affection traitée, le sujet en cause, la voie d'administration et le produit considéré. Elle peut être, par exemple, comprise entre 0,500 g et 1 g trois fois par jour, par voie intramusculaire pour les produits des exemples 1 ou 2. Les produits de formule (IA) peuvent également être utilisés comme désinfectants des Instruments chirurgicaux. Les produits de formule VII' utilisés au départ du procédé de préparation des produits de formule IA peuvent être préparés selon le procédé décrit dans le brevet principal et rappelé ci-dessus. Un exemple d'une telle préparation est donné ci-après dans les exemples de référence. En plus des produits décrits ci-après dans les exemples qui illustrent l'invention sans toutefois la limiter, les produits suivants constituent les produits pouvant être obtenus dans le cadre de la présente invention. Les produits répondent à la formule C OA dans laquelle R, R1, A et n2 ont la signification indiquée dans les tableaux ci-dessous. r'-J CI Il t! Il I! Il Scaan %:N' ilJ >sc4 $4. s s i' s S,,>J F s. c (4 I N -Cil -Ci - A.'(Cp (IIIr'Ii - s:2 SCJLel Il Il fI R1 ' If eI il s -loi .c -Q - LU, -c iJHSUa( 9I t a s. 3 -, q- ú; -j- roiiliOCI c3 s Yti S z,6 )(COCM4- 0 '-C H ia t' II #J r%) LM 0% Y, O ' ' c -Pi R R1 n2 CO2A R R1 n_ _ CO2A 1 11 _ -.._. 1 1n 2 CO2A tg q ai # Il Il ai go il "' I C02 ( I I I il Ià j1 I1' IUo I il il Il If U te oe -'' v:.,,/ C, g s N t " vt o, evs eU ILWH- C) o tl sI il Il Il al aI _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ L CO2 - Il c OeH I%) U'l 0% I%) y M. II I I 3 Il 1 i Ob el II II çV^W> '4L A'a >! poix "W"SES ?-= A"'1' s; aV fZ >-1 úR lu4S>H# *./NH**J( fr/ C Il I! Il gjp f- es P - G -ci c7\'iL r>-sOci Ln 0, 0o ou r\) C> W- - 1, -% iq > -Sc i:3 pi là .9 /--l - S ;,-> - c î.,z c A.,? .D 1 1 IV l - s - 1 \ Il- /1 -1 --Df rz-1 v V(,,( il--s 0 L-,,>- --;, Il *f-l e---l-. .ú 0 fi Aux>%t*, lei'dnit \ I -. 5|| I-l *A), 1if ...,. o'69-'"1" I " I 4 legs r|C e|IIA S'o O lu%i 0 II '.4C.. -C"tleII--. Ctt5 ,/v,=,>_ r k a'>*'4'iJI IllAIl,,N.' r I '. ' I VI R R1 COA R R n2 C2AR R1 nC2A r,__ _ -.,. . -. _ -. --. __ >.5c4 mot -)r' o )E,,'St 1 0Aq1 C/-, o i. I II et id i$ C0o2 (3 tg fi $! II J fi j' tH "0 If Il tg tl qI sel-of Of r'_ o, -et-'- - iv I çe. o-M)ScH îes, d3n u -ú J. s f lu r tJM If I Ii "! I1 aI at 1i it o il il ia I il "i i" r, Ln o 0% C, 1, ______-- T T VN. I' le là lf i' 1' o o >frI - c. I *-.. ç >,ç U4Q t; -ç N là Il s' Il Il et Il o3, N - 14 CUC> j) %5 t! là I Il II il It Ie le Il g' hg le If h o C, o o 0. ct- P'l (7,14 e'%f 1') v AWi Il la I I SI i' El II li - úH -0f ,,, ,, _. ,, j vzos zu LE u v zoo 1 uLE O- zoo "$* s #,1 et - r4.) 5 1-1 rj;/-n j:-J 0 j. 4 S3 I-.4 no, " -v, -t a-L > 1;H. 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On refroidit à -20OC un mélange constitué de 2,106 g de méthoxyacétaldéhyde, 3,8 cm3 de dichloroacétate de terbutyle et 25 cm3 de tétrahydrofuranne. On introduit en 15 minutes 29 cm3 de terbutylate de potassium dans du tétrahydrofuranne (0,9 M/l) et laisse en contact 1 heure minutes. On ajoute 25 cm3 d'éther et 25 cm3 d'eau et extrait à l'éther. On lave la phase organique à l'eau saturée en chlorure de sodium, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie sur silice le résidu obtenu, élue au chlorure de méthylène et obtient 1,44 g de produit attendu. STADE C: 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2- méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 2-hydroxy 3-méthoxyméthyl 4-thia 1- azabicyclo /4-2-0/ octane 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On mélange 1,38 g de 2-chloro 3-méthoxyméthyl oxirane carboxylate de 1,1-diméthyléthyle, 2,736 g de 4-mercaptométhyl 3-/2-(2tritylaminothiazol- 4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 2-oxo 1-azétidine cis syn racémique préparé selon le procédé décrit dans le brevet belge 894.795 et 12 cm3 de diméthylformamide. Après 10 minutes de contact, on ajoute 458 mg de carbonate de lithium et agite pendant 2 heures 50 minutes. On verse le mélange réactionnel dans 100 cm3 d'eau et 60 cm3 d'acétate d'éthyle. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave la phase organique à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On reprend le résidu à l'éther et obtient 3,058 g de produit attendu. Analyse: C38H4107N5S2: 743,91 Calculé C% 61,35 H% 5,56 N% 9,41 S% 8,62 Trouvé 61,1 5,7 8,9 8,4 STADE D: 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxy imino acétamido/ 8- oxo-3-méthoxy méthyl 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1-diméthyléthyle. On met en suspension 4,44 g de tétraiodure de diphosphore dans 35 cm3 de pyridine, agite 5 minutes et ajoute, en une seule fois, 3,058 g de 7/2- (2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 2-hydroxy 3- méthoxyméthyl 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ octane 2-carboxylate de 1,1- diméthyléthyle et agite pendant 2 heures 40 minutes. On distille la pyridine, reprend le résidu avec 50 cm3 d'acétate d'éthyle, filtre, ajoute cm3 d'acide chlorhydrique N au filtrat, agite vigoureusement et décante la phase organique, lave à l'eau, sèche, concentre à sec sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice par un mélange chlorure de méthylène-acétate d'éthyle (85-15). On concentre à sec les fractions intéressantes, recristallise dans le méthanol et obtient 703 mg de produit attendu. Analyse C38H3906N5S2: 725,89 Calculé C% 62,88 H% 5,41 N% 9,65 S% 8,83 Trouvé 62,7 5,4 9,6 8,8 STADE E: Acide 7-/2-(2- aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 4-thia 3-méthoxyméthyl 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylique syn cis racémique. On dissout 246 mg de 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido 8-oxo 3-méthoxyméthyl 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2- carboxylate de 1,1-diméthyléthyle dans 1 cm3 d'acide trifluoroacétique et laisse en contact pendant 50 minutes à température ambiante. On ajoute 12 cm3 d'éther isopropylique, filtre le précipité formé et obtient 176 mg de trifluoroacétate brut que l'on dissout dans l'éthanol. On ajoute 2 gouttes de pyridine, laisse cristalliser pendant 1 heure et obtient 88 mg de produit attendu. Analyse C15H1706N5S2: 427,46 Calculé C% 42,15 H% 4,01 N% 16,38 S% 15,00 Trouvé 42,2 4,0 16,2 15,0 EXEMPLE DE REFERENCE B: Acide 7-/2-(2aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3-/(1-méthyl 1H tétrazol-5-yl) thio méthyl/ 4-thia 1- azabicyclo /4-2-0/ oct-2-êne 2-carboxylique syn cis racémique. STADE A: 2-(1,1-diméthyl éthyl) diméthyl silyloxy/ éthanol. A 20 C, on mélange sous azote: - 18 g de chlorure de tertbutyl-méthyl silyle, - 150 cm3 de dichloro méthane, - 17,5 cm3 de diméthyl formamide, - 33,6 cm3 d'éthylène glycol. Après dissolution complète, on ajoute en 5 minutes, 20,1 cm3 de triéthylamine puis ajoute 1,8 g de 4-diméthyl amino pyridine. Après 2 h 45 d'agitation, on verse la solution dans 120 cm3 d'eau et neutralise avec de l'acide chlorhydrique N (environ 40 cm3) de manière à obtenir un pH de 3. On décante, réextrait la phase aqueuse avec 20 cm3 de pentane, puis on lave la phase organique avec 60 cm3 d'eau qu'on réextrait avec cm3 de pentane. La phase organique est séchée et distillée sous pres- sionréduite. Après rectification, on isole 13,9 g de produit attendu. Eb 16 mm/Hg = 82 -86 C STADE B: 2-/(1,1-diméthyl éthyl) diméthyl silyloxy/ acétaldéhyde. Sous agitation et azote, on dissout 4,71 cm3 de chlorure d'oxalyle dansl20 cm3 de dichlorométhane. On refroidit à -70 C et introduit en 12 minutes en maintenant la température à -65 C, une solution comprenant 8, cm3 de diméthylsulfoxyde et 26 cm3 de dichlorométhane. Puis après 10 mi- nutes de contact à cette température, on introduit en 12 minutes la solu- tion suivante à -65 C qui comprend 8,81 g de 2/(1,1-diméthyl éthyl) dimé- thyl silyloxy/ éthanol obtenu au stade A, 50 cm3 de dichlorométhane et 8, 86 cm3 de pyridine. Après 15 minutes de contact à cette température, on ajoute en 8 minutes à -65 C, 35 cm3 de triéthylamine. A +13 C, on neutra- lise par de l'acide chlorhydrique N, de manière à obtenir un pH de 4. On décante, réextrait avec 50 cm3 de dichlorométhane, sèche la phase organi- que et distille sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur silice en éluant au dichlorométhane. On isole finalement 7,95 g de produit attendu. STADE C: 2-chloro 3-(tertbutyl diméthyl silyloxy méthyl) oxirane carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On opère comme au stade B de l'exemple de référence A en prenant la précaution d'introduire en même temps les solutions de terbutylate de potassium et 7,95 g d'aldéhyde obtenu au stade B à -20 C, dans une solution de dichloroacétate de 1,1-diméthyl éthyle et obtient, après chromatographie sur silice (éluant: hexane-dichlorométhane 6-4), 9,4 g de produit attendu. STADE D: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8- oxo 2-hydroxy 3-/(1,1-diméthyl éthyl) diméthyl silyloxy méthyl/ 4-thia 1- azabicyclo /4-2-0/ octane-2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On opère comme au stade C de l'exemple de référence A, avec un temps de réaction de 16 heures. Après chromatographie sur silice et élution au dichloromé-thane-acétate d'éthyle(75-25), on isole à partir de 8,31 g de 4-mercaptométhyl 3 /2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acêtami- do/2-oxol-azêtidine cis syn racémique et du produit obtenu ci-dessus, 9, 09 g de produit cyclisé. STADE E: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3-/(1,1-diméthyl éthyl) diméthyl silyloxy méthyl/ 4-thia 1-azabi- cyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On opère comme précédemment dans l'exemple de référence A, stade D. Le contact est réduit à 55 mn. Le mélange réactionnel est versé dans l'eau, acidifié avec de l'acide chlorhydrique 2N jusqu'à pH 1,4 et extrait à l'acétate d'éthyle. En partant de 9,09 g de produit obtenu ci-dessus, on isole, après chromatographie, 4 g de produit attendu. Spectre UV - dans l'éthanol infl: 233 nm El1: 364 infl: 265 nm El1: 173 max: 302 nm Ell: 229 = 18900 STADE F: 7-/2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8- oxo3-hydroxy méthyl 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On met en suspension 2,595 g de dérivé silylé obtenu au stade E dans cm3 d'acétone et 4,7 cm3 d'acide chlorhydrique N. La solution devient limpide peu à peu et après 3 heures d'agitation, on ajoute 7,7 cm3 d'eau bicarbonatée saturée et distille l'acétone sous pression réduite. On ajou- te20 cm3 de dichlorométhane, agite, décante, réextrait et sèche la phase organique et distille sous pression réduite. La gomme résiduelle est di- ssouteavec 5,5 cm3 d'acétate d'éthyle, auquel on ajoute 43 cm3 d'éther. Après3 h 15 d'agitation, on filtre les cristaux formés, rince et sèche. On isole ainsi 2,232 g de produit attendu. STADE G: 7-/2-(2-tritylaminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8- oxo 3-chlorométhyl 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On dissout 623 mg d'alcool obtenu au stade F dans 8 cm3 de dichlorométhane avec 834 mg de chlorure de tosyle et introduit en 20 minutes, la solution suivante comprenant 534 mg de 4-diméthyl amino pyridine et 5 cm3 de dichlorométhane. Après 1 heure d'agitation, on ajou- te 2,2 cm3 d'acide chlorhydrique N, agite, décante, sèche la phase orga- nique.Après distillation sous pression réduite, le résidu est chromato- graphiésur silice én éluant avec du dichlorométhane-acétate d'éthyle (9-1) . Le produit attendu cristallise dans l'éther; on en obtient 245 mg. Spectre UV - dans EtOH infl: 224 nm Ell: 441 = 38200 infl:264 nm E1l:179 infl: 271 nm El: 164 max: 306 nm Ell: 222:= 19200 STADE H: 7-/2-(2tritylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo3-/(1-méthyl 1H têtrazol-5-yl) thiométhyl/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. On dissout 301 mg du produit obtenu au stade G, 114 mg du sel de so- diumdu 1-méthyl 5-mercapto 1,2,3,4-tétrazole dans 3 cm3 de diméthyl- formamide.Après 1 h 40 d'agitation, on verse la solution dans 30 cm3 d'eau etextrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée et distillée sous pression réduite. La gomme obtenue est dissoute dans de l'acétate d'éthyle (2 cm3) et on ajoute de l'éther jusqu'à la limite de la solubilité. On filtre les cristaux obtenus après 45 minutes, rince à l'éther, sèche et obtient en 2 jets, 283 mg du dérivé cherché. STADE I: Acide 7-/2-(2-aminothiazol-4-yl) 2-méthoxyimino acétamido/ 8-oxo 3-/(1-méthyl 1H tétrazol 5-yl) thiométhyl/ 4-thia 1-azabicyclo /4-2-0/ oct-2-ène 2-carboxylique. On opère comme dans l'exemple 1, stade E, mais le produit brut est dissout dans l'eau bicarbonatée et acidifiée à pH 4, puis filtré après avoirdistillé une grande partie de l'eau. A partir de 371 mg de produit obtenu au stade H, on isole 61 mg de produit attendu. Spectre UV 1) dans EtOH max: 302 nm Ell: 295 ú*= 15100 2) dans EtOH/HCl N/10 infl: 273 nm E11: 304 max: 285 nm Elt: 318 = 16300 infl: 292 nm Ell: 312 = 16000 infl: 309 nm El1: 245 = 12500 On prépare les produits optiquements actif correspondants et en particulier le 7-(2-(2-tritylamino thiazol-4-yl) 2 méthoxy imino acétami- dio/8-oxo 3 hydroxyméthyl 4-thia 1-azabicyclo/4,2,0/ oct2 ène 2-carboxy- late de 1,1-diméthyl éthyle syn 6S,7S en opérant comme à l'exemple de référence A en partant du 4-mércaptométhyl 3-/2-(2-tritylamino thiazol 4yl) 2-méthoximino acétamido/2-oxo 1 azetidine cis syn 3,S,4 S décrite dans la demande française BF 2.538.389. Le produit obtenu possède les caractéristiques physico-chimiques suivantes: F = 180 C. Ultra violet: 1) Dans l'éthanol: inf.: 222 nm E1l = 444 inf.: 237 nm E11 = 352 max.: 302 nm Ell = 223; = 15900 2) Dansl'éthanol et Hcl 0,1 N inf.: 221 nm E1l= 464 inf.: 263 nm Ell= 204 inf.: 285 nm E11 = 294 max.: 293 nm E11 = 340 ú= 22000 inf.: 300 nm E1l = 299 inf.: 310 nm E1l = 230 EXEMPLE DE REFERENCE C: chlorure de/7//(2-triphénylméthylamino thiazol-4-yl) 2-(Z) méthoxyimino) acétyl/amino/2-/(1,1-diméthyl éthyl) oxy carbonyl 8-oxo 4-thia 1-azabicydo /4,2,0/ oct-êne 3yl/méthyl/triphényl phosphonium 6S,7S. On dissout 2,182 g de 7/2(2-trilylamino thiazol-4-yl) 2-méthoxiimino acétainido/8-oxo 3-chloromêthyl 4-thia 1-aza bicyclo/4,2,0/oct-2ène 2- carboxylate de 1,1-dim8thyl éthyle 6S,7S préparé comme au stade G de l'exemple de référence B et 1, 679 g de triphényl phosphine dans 24 cm3 de tétrahydrofuranne,aiotite14,1 g de silice, distille le tétrahydrofuranne sous-pression réduite pendant 2 heures, refroidit, agite pendant 26 heures à C, chromatographie sur silice (éluant dichlorométhane-méthanol 9.1) et obtient 1,89 de produit cherché. " - - Exenmple 1: Trifi uorométhane sulfonate de 7-/3/7-//2-amino 4-thiazolyl) (méthoxy imino) acétyl/amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn-3-yl/ propèn 2(E)-yl/thiéno /2,3-b/pyridinium 6S,7S syn. Stade A: 7-//2-(2-triphénylméthylamino thiazol-4-yl/2(Z) méthoxy imino acétyl/amino 3-/3-/(1,1-diméethyl éthyl)diméthyl silyl/oxy/ propèn-1-yl/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 2-carboxylate de (1,1- diméthyl) éthyl 6S,7S. On mél ange 1,89 g de chlorhydrate de 7-//2-(2-triphénylméthylamino thiazol-4-yl/ 2(Z) méthoxy iminoacétyl/amino/ 3-méthyl triphényl phosphonium 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 2-carboxylate de (1,1-diméthyl) éthyle, 30 cm3 de dichlorométhane, 0,68 cm3 de 2/1,1- diméthyléthyl dimiéthylsilyl oxy/ acétaldéhyde, 0,53 cm3 de triéthylamine, agite à + 20 C pendant 14 heures, chromatographie la solution sur silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (9/1) et isole 1,305 g de produit attendu contenant un mélange d'isomère E (2/3) et Z (1/3). Spectre de RMN (CDCl3) 0,90 - 0,92 ppm SitBu; 1,50 - 1,53 ppm C02tBu; 2, 95 - 3,11 ppm CH2S; 4,05 ppm OCH3; 4,31 - 4,37 ppm CH20 4,11 ppm H6; ,4 à 5,5 ppm H7 5,75 - 5,87 ppm et 6,11 - 6,24 ppm *Z(1/3); 6,17 - 6,34 ppm et 6,97 - 7,16 ppm E(2/3); 6,50 - 6,56 ppm H5 thiazole syn; 7,34 ppm ó3. Stade B: 7-//2-(2-triphénylméthylamino thiazol-4-yl) 2(Z)méthoxy imino acétyl/ amino/ 3-/(3-hydroxy propèn-1(E) yl) 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4. 2.0/ oct-2-èn 2-carboxylate de (1,1-diméthyl éthyle) et, 7-//2-(2triphénylméthylamino thiazol-4-yl) 2(Z) méthoxy imino acétyl/ aminoi/ 3/3-hydroxy propèn-1 (Z) yl/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 2-carboxylate de (1,1-diméthyl éthyle). On dissout 1,305 g de produit obtenu au stade A de l'exemple 1 dans cm3 d'acétone, ajoute 2 cm3 de solution aqueuse normale d'acide chlorhydrique, agite pendant 2 heures et 30 minutes, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute de l'eau bicarbonatée, extrait au dichlorométhane, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle (1/1) et isole: 536 mg d'isomère E et, 369 mg d'isomère Z du produit attendu. Contrôles de l'isoméerie (E). Spectre I.R. (chloroforme) 3607 cm-1 OH; 3405 cm-1 amide NH; 1684 cm-1 C=O; 1515 cm-1 amide II; 1772 cm-1 lactame C=O; 1595 cm-1; 1544 cm-1; 1527 cm-1: aromatique, thiazole, système conjugué; 1700 cm-1 ester terbutylique; 1370 cm-1; CH3; 1154 cm-1 C-O-C; 2820 cm-1 OMe; 1049 cm-1 C=N-OR. Spectre U.V.: éthanol. Max. 231 nm E1 = 497 = 32 200. Inflexion 258 nm E1 = 290; 1 Inflexion 264 nm E1 = 264; Inflexion 270 nm E1 = 240; Max. 320 nm E1 = 245; = 18 100. Spectre de RMN (CDCl3) 1,51 ppm tBu; 3,05 ppm CH2S; 4,02 ppm OCH3; 4,28 ppm CH20H; ,48 ppm: H7; 6,24 - 6,41 et 6,97 - 7,13 ppm H éthyléniques E J = 15 Hz; 7,29 ppm;3; 6,53 ppm H5 thiazole "syn". Contrôles de l'isomère Z. Spectre I.R. (chloroforme) 3605 cm-1 OH; 3405 cm-1 amide NH; 1685 cm-1 C=O; 1505 cm-1 amide II; 1773 cm-1'Alactame C=O; 1704 cm-1 ester terbutylique; 1368 cm-1 Me; 1154 cm-1 C-O-C; 1585 cm-1, 1573 cm-1, 1527 cm-1, 1493 cm-1, trityle, aromatiques, thiazole, système conjugué; 2820 cm-1 C=N-OMe; 1050 cm-1 C=N-OR. Spectre U.V. (éthanol) Inflexion 230 nm E1 = 411; Inflexion 260 nm E1 = 220 i 1 Inflexion 265 nm E1 = 198; Inflexion 271 nm E1 = 176; 1 1 Max. 308 nm E1 = 194 = 14 300. 1 Spectre de RMN (CDCl3) 1,49 ppm tBu; 3,06 ppm S-CH2; 4,04 ppm OMe; 4,27 ppm CH20H; ,48 ppm H7; 5,85 - 5,98 ppm et 6,21 - 6,34 ppm H éthyléniques _Z J = 11 Hz; 6,56 ppm H5 thiazole syn; 7,29 ppm( 3. Stade C: Trifluorométhane sulfonate de 7-/3-/7-//2-(2-triphénylméethyl amino thiazol-4-yl) 2(Z) méthoxy imino)acétyl/ amino/ 2-//1,1-diméthyl éthyl/ oxy/ carbonyl/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ propèn 2(E) yl/ thiéno /2,2-b/ pyridinium 6S,7S. On dissout 222 mg d'isomère E obtenu au stade B de l'exemple 1 dans 4,8 cm3 de dichlorométhane, ajoute 3 cm3 de solution comprenant 536 mg de thiino pyridine pour 10 cm3 de chlorure de méthylène, refroidit à -70 C, ajoute goutte à goutte, 2,7 cm3 de solution d'anhydride trifluorométhane sulfonique comprenant 0,42 cm3 pour 10 cm3 de chlorure de méthylène, amène lentement à + 20 C, concentre à sec par distillation sous pression réduite, ajoute de l'acétate d'éthyle, lave à l'eau contenant 0,7 cm3 de solution aqueuse N d'acide chlorhydrique, décante, lave à l'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (92/8) et isole 236 mg de composé attendu (isomère E). Stade C': Trifluorométhane sulfonate de 7-/3/7//(2-triphénylméthylamino thiazol-4-yl) 2(Z) méthoxy imino) acétyl/amino/ 2-//1,1-diméthyl éthyl/ oxy/ carbonyl/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 3-yl/ propèn 2(Z) yl/ thiéno /2,3-b/ pyridinium 6S,7S. On dissout 145 mg d'isomère Z obtenu au stade B de l'exemple 1 dans cm3 de dichlorométhane, ajoute 120 /q1 de thiéno /2,3-b/ pyridine, refroidit à -70C, ajoute goutte à goutte 1,76 cm3 de solution d'anhydride trifluorométhane sulfonique dans 1 e chlorure de méthylène comportant 0, 42 cm3 d'anhydride pour 10 cm3 de chlorure de méthylène, amène lentement 1 a temperature à + 20C, chromatographie 1 a solution sur silice en éluant par un mélange de dichlorométhane et de méthanol (92/8) et isole 157 mg de composé attendu. Stade D: Trifluorométhane sulfonate de 7-/3/7-//2-amino 4-thiazolyl) (méthoxy imino) acétyl/ amino/ 2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2. 0/ oct-2-èn 3-yl/ propèn 2(E)-yl/ thiéno /2,3-b/ pyridinium 6S,7S syn. On mélange 221 mg d'isomère (E) obtenu au stade C de l'exemple 1, 2,5 cm3 d'acide formique à 33 % (solution aqueuse), chauffe à 65C pendant 55 minutes, refroidit, dilue à l'eau, filtre, lave à l'éther, concentre la phase aqueuse à sec par distillation sous pression réduite, ajoute de l'eau, essore, sèche et obtient 93 mg de produit attendu. Spectre I.R. (nujol). 1760 cm-1 lactame C; 1660 cm-1; 1550 et 1535 cm-1 aromatique 111 2586020 + amide II + thiazole + système conjugué; 1030 cm-1 CF3S03 Spectre U.V. (éthanol). Max. 238 nm E1 = 625 ú= 44.200 Max. 307 nm E1 = 251 E= 17.700 Inflexion 318 nm E1 = 232 Inflexion 338 nm E1 = 166 1 Spectre de RMN (DMSO) 3,83 ppm: OCH3; 5,55 à 6,44 ppm CH2N; 107: 1H éthylénique; 6,81 ppm: H5 thiazole; 7,23 ppm NH2; 7,84 à 9,24 ppm aromatiques. L'isomère Z par hydrolyse formique d'hydrolyse totalement en isomère E (isomérisation). Exemple 2: Acide 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2(Z) méthoxy imino acétyl/ amino/ 3-//3-/1-méthyl 1H, 1,2,3,4-tétrazol-5-yl) thio/ propèn (E) yl/ 8oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 2-carboxylique 6S, 7S syn. Stade A: /7-//2-(2-triphényl méthylamino thiazol 4-yl) 2(Z) méthoxy imino acetyl/ amino/ 3-//3-(1-méthyl 1H, 1,2,3,4-tétrazol-5-yl) thio/ propèn (E) yl/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 2-carboxylate de 1,1-diméthyl éthyle. * On mélange 37 mg de 7-//2-(2-triphényl méthyl amino thiazol-4-yl/ 2(Z) méthoxy imino acetyl/ amino/ 3-//(3-hydroxy) propèn 1(E) yl/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 2-carboxylate de 1,1-dimethyl éthyle, 24 mg d'iodure de tetrabutyl ammonium, 0,8 cm3 de chlorure de méthylène, 23 14 de 2,6 lutidine, refroidit à -70 C, ajoute goutte à goutte 0,25 cm3 de solution d'anhydride trichlorométhane sulfonique titrant 0,42 cm3 d'anhydride pour 10 cm3 de chlorure de méthyl ène, ajoute 14 mg de sel de sodium de 1-méthyl 5-mercapto 1,2,3,4-tétrazole puis 0,5 cm3 de diméthyl formamide, agite à 20*C, concentre à sec, chromatographie le résidu sur silice en éluant par un mélange de chlorure de méthylène et d'acétate d'éthyle (9/1) et isole le produit attendu. Stade B: Acide 7-//2-(2-amino thiazol 4-yl) 2(Z) méthoxy imino acétyl/ amino/ 3-//3-/1-méthyl 1H, 1,2,3,4-tétrazol 5-yl) thio/ propèn (E) yl/ 8-oxo 4-thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2èn 2-carboxylique. On mélange 329 mg de composé obtenu au stade A de l'exemple 2, 112 2586020 9,6 cm3 de solution aqueuse d'acide formique à 33 %, chauffe pendant une heure et 15 minutes à +65 C, refroidit, dilue à l'eau, filtre, concentre- à sec par distillation sous pression réduite, empâte le résidu dans l'eau, élimine par filtration l'insoluble formé, concentre à sec et isole 142 mg de composé attendu. /,Y/D = -99 (c = 0,8 % DMSO). Spectre I.R. (nujol) 3410 cm-1; 3300 cm-1; 3210 cm-1 absorption OH/NH. 1775 cm-1; 1770 cm-1 /plactame C; 1665 cm-1 autre carbonyle; 1626 cm-1; 0 1556 cm-1 aromatique système conjugué NH2. Spectre U.V. (éthanol HC1, 0,1N). Max. 239 nm E1 = 390 = 21 000; Max. 266 nm E1 = 414 r= 22 300; Infl. 280 nm E1 = 390; Max. 329 nm E1 = 304:= 16 300. Spectre RMN (DMSO) 3,86 et 3,94 ppm NCH3 et OMe 4,03 - 4,10 ppm =C-CH2S , 56 à 5,73 ppm H H7,%lactame (cis) H 6,07 à 6,39 ppm>'" éthylénique a.E CH2 6,88 à 7,05 ppm "CH2 H 6,84 ppm H5 thiazole syn 7,2 ppm: NH2 9,17 - 9, 27 ppm NHCO Exemple 3: On a réalisé des préparations pour injections de formule: - Acide 7-//2(2-amino thiazol 4-yl) 2(Z) méthoxy imino acetyl/ amino/ 3-//3-(1-méthyl 1H, 1,2,3,4-tétrazol-5-yl) thio/ propèn (E) yl/ 8-oxo 4- thia 1-azabicyclo /4.2.0/ oct-2-èn 2-carboxylique 6S,7S syn....500 mg, - Excipient aqueux stérile q.s.p................................ 5 cm3. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES PRODUITS DE L'INVENTION. Activité in vitro, méthode des dilutions en milieu liquide. On prépare une série de tubes dans lesquels on répartit une même quantité de milieu nutritif stéerile. On distribue dans chaque tube des quantités croissantes du produit à étudier, puis chaque tube est ensemencé avec une souche bactérienne. Après incubation de vingt-quatre ou quarante-huit heures à l'étuve à 37 C, l'inhibition de la croissance est appréciée par transillumination ce qui permet de déterminer les concentrations minimales (C.M.I.) exprimées en /,g/cm3. Les résultats suivants sont obtenus: Prod. Ex. 1 Prod. Ex. 2 SOUCHES 24 H 48 H 24 H 48 H ____ 24 H48 H Staphylococcus aureus SG 511 0,15 0,3 2,5 2,5 Staphylococcus aureus 285 0, 15 0,6 2,5 5 Staphylococcus aureus 54146 0,3 0,3 2,5 5 Streptococcus pyogènes A 561 " "TEM " "1507 E. 0,02 "DCO " 0 0,02 ( 0,02 0,15 0,15 " " DC2 Salmonella typhimurium MZ 11 0,02 0,04 0,08 0,08 Klebsiella pneumoniae 52145 0,04 0,04 0,3 0,3 Klebsiella aerogènes 1522 E 0,6 0,6 0,3 0,3 Enterobacter cloacae 1321 E 0,02 R 0,02 0,08 0,15 Proteus mirabilis A 235 0,04 0,04 0,04 0,04 Proteus vilgaris A 232 0,15 0,15 0,08 0,3. 114 2586020 REVENDICATIONS 1. Les produits entrant dans la formule générale I du brevet principal et correspondant à la formule générale IA. /R4 (o)n2 1A dans laquelle R représente soit un radical Ra-C-NH- dans lequel Ra représente un radical organique, soit un radical 'N-CH=N- dans lequel Ri et RJ identiques ou différents représentent un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné aliphatique ou aromatique, un radical hétérocyclique ou Ri et Rj forment avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un radical cyclique éventuellement substitué, soit un radical Rb-NHdans lequel Rb représente un radical aryle carbocyclique ou hétérocyclique éventuellement substitué. R1A représente - soit un radical: Lt. 1 - p,soit un radical: / A 3 Y' --A - A N1ks formules dans lesquelles R'A et R'B identiques ou différents représenterait ou bien un atome d'hydrogerie ou bien un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. ZA représente une simple liaison ou un atome de soufre éventuellement oxydé ou d'oxygène, R3A représente un radical anyle carboxyclique ou héténocyclique éventuellement substitué, ou un ammonium quaternaire éventuellement substitué ou un radical acétyle, carbanioyle altoxycarbonyle, alkyle ou halalkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, nitrile ou azido, R4 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthoxy, A représente un atome d'hydrogène, un équivalent de métal alcalin, alcalino-terreux, de magnésium, d'ammonium ou d'une base organique aminée ou A représente un groupement ester ou C02A représente un groupement C02 n2 représente un entier égal à O, 1 ou 2 ainsi que les sels, les produits de formule (I) avec les acides minéraux ou organiques. 2. Les produits tels que définis à la revendication 1 et répondant à la formule I'A PA CONNH2 C A Isomère syn R' CO2A dans laquelle R' représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle alkényle ou cycloalkyle ayant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué ou un radical anyle ZA a la valeur indiquée à la revendication 1 et R'3A représente un radical phényle, anyle hétérocyclique éventuellement substitué ou un radical amonium éventuellement substitué ou un radical acétyle ou carbonoyle. 3 - Les produits de formule I'A telle que définie à la revendication 2 dans laquelle dans lesquels R' représente un atome d'hydrogène, ou un radical méthyle ou isopropyle éventuellement substitué par un radical carboxy, carbomoyle, nitrile méthylthino ou méthoxy, un radical de fluorométhyle ou influométhyle un radical phényle, un radical cyclobutyle, ou cyclopropyle éventuellement substitué par carboxy, un radical alkyle éventuellement substitué par un atome de chlore ou de brome. 4. Les produits de formule I'A telle que définie à l'une des revendications 2 ou 3 dans laquelle ZA représente une simple liaison et R'3A représente un radical pyridinium éventuellement substitué. 5. Les produits de formule I'A dont les normes suivent: - le trifluorométhane sulfonate de 7/3/7.//2-amino 4-thiazolyl) (méthoxyimino) acétyl/amino/2-carboxy 8-oxo 4-thia 1-oxo bicydlo/4,2,0/ oct-2-ène 3-yl/propène 2(E) yl/thiéno/2,3-b/pyridinium 65,75 sym. - l'acide 7-//2-(2-amino thiazol-4yl) Z(Z) méthoxy imuno acétyl/propène (E) yl-8-oxo 4-thia 1-oxo bicyclo (4,2,0) oct-2-ène 2-carboxylique 65,75 syn. 6. Procédé de préparation des produits de formule I'A telle que décrite à la revendicationl caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule VII' R P- 02A dans laquelle R4 et A ont la signification indiquée à la revendication 1 et RA représente soit un radical amino libre ou protégé par un groupement protecteur mono ou divalent soit RA représente le radical R, R ayant la signification indiquée à la revendication 1 soit par un agent d'halogénation soit par un agent de sulfonation puis soit par la triphénylphosphine, soit par un réactif de formule (P(OAlk)3 dans laquelle Alk représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone pour obtenir ou bien un produit de formule VIII'A R OA// N -/C (cc"-'5)3 A/, 02A dans lequel RA, R4, et A ont la signification précédente et X repré- sente le reste d'un anion, ou bien un produit de formule VIII"A cA AA dans laquelle RA, R4, A et Alk' ont la signification précédente, pr oduits de formules VIII'A ou VIII" que, si désiné l'on traite d'abord par une base forte puis par un halogène d'alkyle de formule hal-R1" dans laquelle hal représente un atome d'halogéne et R"A a les valeurs de R'A différentes d'un atome d'hydrogène pour obtenir les produits de formules VIII'B Xxf, Oté4) VI% 1 Vlie VIII<>0 produits dans laquelles R'A a la signification indiquée à la revendication 1 et produits de formules VIII'B ou VIII"B que l'on traite par un produit de formule dans laquelle R'B a la valeur indiquée à la revendication 1 et Gp représente un groupement protecteur en radical hydroxyle pour obtenir un produit de formule IX' IX' sous forme d'un mélange des isomères E et Z ou sous forme d'un isomère produit de formule IX' sur lequel on effectue les réactions suivantes dans un ordre quelconque. a) coupure du groupement proecteur Gp. b) lorsque RA représente un radical amino protégé par un groupemen protecteur mono ou divalent, on élimine ce groupement protecteur et traite le produit dans lequel RA représente un radical amino soit permacide de formule IVa, RaCO2H (IVa) ou un dérivé fonctionnel de cet acide, formule IVa dans laquel le Ra représente un groupement organique, soit par un produit de formule IVb \ dans laquelle Ri et Rj ont la signification indiquée à la revendication 1 et Xb représente un atome de soufre ou d'oxygène soit par un produit de formule IVc. Rb - Xc IVc dans laquelle Rb à la signification indiquée à la revendication i et Xc représente un atome d'halogène c) Séparation des isomères Eet Z, pour obtenir un produit de formule X' dans laquelle R a la signification indiquée à la revendication 1 produit de formule X' sur lequel on fait agir soit un dérivé du groupement R3A pour obtenir un produit de formule XI'A 4C > AP - oo soit par un dérivé d'un groupement d'activation du radical hydroxyle puis par le groupement R3A ou un dérivé réactif de ce groupement pour obtenir un produit de formule " s _r I casA v soit par un dérivé d'un groupement d'activation du radical hydroxyle puis par le produit de forumie H5-R3 ou par un dérivé réactif de ce produit pour obtenir un produit de formule XI'C. I óA produits de formule XI'A, XI'B ou XI'C que l'on soumet si nécessaire ou si désiré, à l'une quelconque ou à plusieurs des réactions suivantes, dans un ordre quelconque: a) coupure par hydrolyse, hydrogénolyse ou par action de la thiourée de tout ou partie du ou des groupements protecteurs; b) estérification ou salification par une base du ou des groupements carboxy ou sulfo; c) salification par un acide du ou des groupements amino; d) dédoublement de la molécule pour obtenir un produit optiquement actif; e) oxydation de l'atome de soufre en position 2 du cycle isocéphème. 7. A titre de médicaments les produits de formule IA telle que définie à la revendication 1 ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement actifs. 8. A titre de médicaments, les produits de formule I'A telle que définie à l'une des revendications 2 à 4 ainsi que leurs sels d'acides pharmaceutiquement actifs. 9. A titre de médicaments les produits définis à la revendication 5. 10. Compositions pharmaceutiques renfermant, à titre de principe actif, au moins un des médicaments selon l'une des revendications 7 à 9.