FR 2591590 A1 19870619 FR 8614314 A 19861015 -1 2591590 DERIVES DE DICHLOROANILINE La présente invention concerne des dérivés de di- chloroaniline ayant une action stimulante au niveau des ré- cepteurs f2-adrénergiques, des procédés pour leur prépara- tion, des compositions pharmaceutiques les contenant et leur utilisation en médecine. Les dérivés de dihalogénoaniline ont été précédem- ment décrits comme bronchodilatateurs ayant une activité stimulante au niveau des récepteurs /b-adrénergiques. Ainsi, le brevet britannique ne 1178191 décrit des composés de structure générale Hal " -R2 .--H- NR 4a0 H2N -''L. R1 R3 Hal dans laquelle les substituants Hal représentent des atomes de brome ou de chlore; R1 représente un hydrogène ou un hydroxyle; R2 et R3 représentent chacun un hydrogène ou un groupe alkyle en C 14; et R4 et R5 représentent chacun un hydrogène, un groupe aikyle en C1_6, alcényle, alcyny- le, hydroxyalkyle, alcoxyalkyle, dialkylaminoalkyle, cyclo- alkyle, phényle, benzyle ou adamantyle, ou NR4R5 forme un noyau hétérocyclique éventuellement substitué par des groupes alkyle en Ci3. On a maintenant découvert un nouveau groupe de déri- vés de dichloroaniline, dont la structure diffère de ceux - décrits dans le brevet britannique n 1178191 et qui ont un profil d'activité souhaitable et utile. Ainsi, la présente invention a pour objet des com- posés de formule générale (I) ci H 2N-a* /'--jHCH 2NHîXCH 2OCH2YAr (I) =. OH R2 /. Ci dans laquelle X représente une-liaison, une chaine alkylène en Cl-6, al- cénylène en C2-6 ou alcynylène en C2_6 et Y représente une liaisonou une chaîne alkylène en C1_4, alcénylène en C2_4 ou alcynylène en C2_4, à condition que le total de la somme des atomes de carbone dans X et Y ne dépasse pas 8; Ar représente un groupe phényle substitué par un ou plu- sieurs substituants choisis parmi les groupes nitro, -(CH2)qR [dans lequel R est un groupe alcoxy en C 13, -NR R (dans lequel R et R représentent chacun un ato- me d'hydrogène ou un groupe alkyle en C14, ou -NR3R4 for- me un groupe amino hétérocyclique saturé qui possède 5-7 chaînons et contient éventuellement, dans le cycle, un ou plusieurs atomes choisis parmi -O-, -S- ou un groupe -NH- ou -N(CH3)-), -NR5COR6 (dans lequel R5 représente un atome 3 6 d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 14 et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 4, alcoxy en C4 ou -NR3R4), et q représente un nombre entier de 1 1-4 7 7 à 3], -(CH2) R [dans lequel R représente un groupe -NR5SO2R8 (dans lequel R8 représente un groupe alkyle en C1_4, phényle ou -NR3R4), -NR5COCH2N(R5) 2 (dans lequel 52 2 chacun des groupes R représente un atome d'hydrogène ou 9 9-rpé un groupe alkyle en C 4), -COR (dans lequel R9repré- - 25 sente un groupe hydroxy, alcoxy en Ci 14 ou NR3R4), -SR10 (dans lequel R10 est un atome d'hydrogène ou un groupe al- kyle en Cl_4 éventuellement substitué par un groupe hydro- xy, alcoxy en C 14 ou NR3R4), -SOR10, -SO2R10, -CN ou -NRllR12 (dans lequel Ril et R12 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl4 dont l'un au moins est un groupe alkyle en C2 - substitué par un groupe hy- droxy, alcoxy en C4 ou NR R), et r représente un nombre 1-499 entier de 0 à 3], -O(CH2) COR9 (dans lequel q et R sont tels que définis ci-dessus), ou -O(CH2) R13 [dans lequel R13 3 4 il12 représente un groupe hydroxy, NR3R4, NRi R2 ou alcoxy en Cl14 éventuellement substitué par un groupe hydroxy, alcoxy en C 1-4 ou NR3R4 et t est un nombre entier égal à 2 ou 3] , R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1_3, à condition que la somme totale des atomes de carbone dans R et R ne dépasse pas 4; et leurs sels et solvates (par exemple hydrates) physiolo- giquement acceptables. On notera-que les composés de formule générale (I) possèdent un ou deux atomes de carbone asymétriques, à sa- voir l'atome de carbone du groupe -CH- et, lorsque Ri et OH R2 sont des groupes différents, l'atome de carbone auquel ils sont fixés. Les composés selon l'invention comprennent ainsi tous les énantiomères, les diastéréoisomères et leurs mélan- ges, notamment les racémates. On préfère les composés dans lequel l'atome de carbone du groupe -CH- est dans la confi- OH guration R. Dans la définition de la formule générale (I), le terme alcénylène comprend à la fois les structures cis et trans. Selon un de ses aspects, l'invention a pour objet des composés de formule (I) dans laquelle R R2, X, Y et Ar sont définis pour la formule (I) et R représente un groupe -NRSO2R8, -COR9 -SR10, -SOR10 -S02R0 -CN ou groupe - nR SO aR h X Cur Rll 12 DaR l Dans la formule générale -(CH2)2C-C-, -CH=CHCH2-, -CH=CH-(CH2)2- ou -CH2C-=CCH2-. La chaîne Y peut être, par exemple, une liaison, -CH2-, -(CH y --(CH) (CH) - C H2- -(CH22-, -(P CH2)3-, -(CH2)4-, -CH=CH-, -C-C-, -CH2CH=CH- ou -CH2CeC-. De préférence, le nombre total d'atomes de carbone dans les chaînes X et Y est de 4 à 8 inclus. Les composés dans lesquels le total de la somme des atomes de carbone dans les chaînes X et Y est de 4, 5, 6 ou 7 sont particu- lièrement préférés. Un groupe préféré de composés de formule (I) est celui dans lequel X représente une chaîne alkylène en C 16 et Y représente une chaîne alkylène en Ci4. Des composés particuliers de ce type sont ceux dans lesquels X représente -(CH2)3- ou -(CH2)4- et Y est -CH2-, -(CH2) I- ou -(CH2)3-. Dans les composés de formule (I), R et R2 peu- vent être chacun, par exemple, des groupes méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle, sauf que, si l'un des deux groupes R et R est un groupe propyle ou isopropyle, l'autre est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Ainsi R1 peut être, par exemple, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou propyle. R2 peut être, par exemple, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. R1 et R2 sont chacun de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle. Un groupe de composés préférés et constitué par les composés dans lesquels RA et Risont tous deux des atomes d'hydrogène, ou R est un atome d'hydrogène et R2 est un groupe alkyle en C13, en particulier un groupe méthyle. - 34 Lorsque -NR R, dans les composés de formule (I), représente un groupe amino hétérocyclique saturé, celui-ci peut avoir 5, 6 ou 7 chaînons et contient éventuel- lement, dans le cycle, un hétéroatome choisi parmi -O-, -S-, ou un groupe -NH- ou -N(CH3)-. Des exemples de ces groupes -NR3R4 sont les groupes pyrrolidino, pipéridino, hexa- 25915 0 méthylène-imino, pipérazino, N-méthylpipérazino, morpholino, homomorpholino ou thiamorpholino. Ar peut être, par exemple un groupe phényle substi- tué par un groupe -(CH2)qR [dans lequel R représente un groupe alcoxy en C13 par exemple méthoxy, dialkyl(en Cl14)amino par exemple diméthylamino, morpholino, pipé- ridino,-pipérazino, N-méthylpipérazino, -NHCOR6 (dans le- quel R est un groupe alkyle en C 14 par exemple méthy- le), et q est égal à 1 ou 2], -(CH2)rR7 [dans lequel R7 représente NR5SO2R8 (dans lequel R représente un atome 2 8 d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R représente un groupe alkyle en Ci4 par exemple méthyle), -NHCOCH2N(R5) 1-4 5 -2 2 (dans lequel les deux groupes R représentent un groupe alkyle en C1_4, par exemple méthyle), -COR9 (dans lequel R représente un groupe alcoxy en C14 par exemple éthoxy, amino, dialkyl(en C1 4)amino par exemple diméthylamino, morpholino, pipéridino, pipérazino ou N-méthylpipérazino), -NRllR12 (dans lequel un des groupes Rl et R12 ou les deux représente un groupe alkyle en C2_4, par exemple un groupe éthyle substitué par un groupe hydroxy, ou un groupe dialkyl(en Cl 4)amino, par exemple diméthylamino, et l'-au- tre représente un atome d'hydrogène), et r est nul ou égal à 1l, OCH2COR9 (dans lequel R9 est un groupe dialkyl(en C1)amino, par exemple diméthylamino), ou -O(CH 2)2R3 (dans lequel R13 est un groupe dialkyl(en Cl 4)amino, par exemple diméthylamino). Un groupe de composés préféré selon l'invention est constitué par les composés de formule (Ia) Cl Il(. H2N---\ /À--jHCH2NHCH2XCH20CH2YAr () -.l OH CO dans laquelle X représente une chaîne alkylène en C3_4 et Y représente une chaîne alkylène en C1_3, à condition que le nombre total des atomes de carbone dans X et Y soit égal à 5 ou 6; et Ar représente un groupe phényle substitué par un groupe choisi parmi les groupes alcoxy(en C 14)méthyle (par exemple méthaxyméthyle), morpholinométhyle, dialkyl(en C1 4)aminoalkyle(en Ci 2) (par exemple diméthylamino- éthyle), -CH2NHCOR6 (dans lequel R6 est un groupe alkyle -en C1 4, par exemple méthyle), -NR5SO2R (dans lequel R est un hydrogène ou un groupe méthyle et R est un groupe alkyle en C1_4, par exemple méthyle), NHCOCH2N(R)2 (dans lequel les deux groupes R représentent un groupe alkyle en C4, par exemple méthyle), -COR9 (dans lequel R9 est un groupe hydroxy, alcoxy en Ci 14 par exemple éthoxy, ami- no, dialkyl(en C 4)amino par exemple dimé-thylamino, ou morpholino), -CH2COR9 (dans lequel R est un groupe ami- no ou dialkyl(en C1_4)amino, par exemple diméthylamino), -NRllRl2 (dans lequel Rl et R12 représentent tous deux un groupe hydroxyalkyle en C2_4, par exemple hydroxyéthy- le), dialkyl(en C 14)aminoéthylamino (par exemple dimé- thylaminoéthylamino), -OCH2COR (dans lequel R est un groupe dialkyl(en C 14)amino, par exemple diméthylamino) ou -O(CH2)2R13 (dans lequel R13 est un groupe dialkyl- (en C 14)amino, par exemple diméthylamino); et leurs sels et solvates physiologiquement acceptables. Les composés de formule (Ia) particulièrement pré- férés sont ceux dans lesquels X et Y sont définis pour la formule (Ia); et Ar représente un groupe phényle substitué par un groupe choisi parmi CH2NHCOR6 (dans lequel R6 28 8 est un groupe méthyle), -NHSO2R (dans lequel R est un 9 -9 méthyle), -COR (dans lequel R est un groupe hydroxy, éthoxy, amino ou morpholino), ou -CH2COR9 (dans lequel 9 2 R est un groupe amino ou diméthylamino), et leurs sels et solvates physiologiquement acceptables. Les composés de l'invention particulièrement impor- tants sont: le 4-L3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophényi)-2-hydroxy- éthyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzamide; le 4-[3-[[6-[[(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxy- éthyl]aminoJhexylloxy]propyl]benzoate d'éthyle; le N-[[3-[3-[[6-[[2-(4amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxy- éthyl]amino]hexyl]oxy]propyl]phényl] méthyljacétamide; le 4-L4-E-5-LrC2-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxy- éthyl 7-amino 7pentyloxv_ butyl-7-N,N-dinéthylbenzène- acétamide. l'acide 4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxy- éthyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzoique; la 4-[4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxy- éthyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzoyl]morpholine; le N-[4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxy- éthyl]amino]hexyl]oxy]éthyl]phényl]méthane-sulfonamide; le [4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxy- éthyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzène-acétamide; et leurs sels et solvates physiologiquement acceptables. Les sels physiologiquement acceptables convenables des composés de formule générale (I) comprennent les sels d'addition avec des acides dérivés d'acides minéraux et or- ganiques, comme les chlorhydrates, les bromhydrates, les sulfates, les phosphates, les maléates, les tartrates, les citrates, les benzoates, les 4-méthoxybenzoates, les 2- ou les 4-hydroxybenzoates, les 4-chlorobenzoates, les p-toluè- ne-sulfonates, les méthane-sulfonates, les sulfamates, les ascorbates, les salicylates, les acétates, les fumarates, les succinates, les lactates, les glutarates, les glucona- tes, les tricarballylates, les hydroxynaphtalène-carboxyla- tes, par exemple le l-hydroxy- ou le 3-hydroxy-2-naphtalène- carboxylate, ou les oléates. Les composés peuvent aussi former des sels avec des bases convenables. Des exemples de ces sels sont les sels de métaux alcalins (par exemple de sodium et de potassium) et de métaux alcalino-terreux (par exemple de calcium ou de magnésium). 91 9O Les composés selon l'invention ont une action stimu- lante au niveau des récepteurs J2-adrénergiques, qui pré- sente en outre une caractéristique particulièrement avanta- geuse. L'action stimulante a été démontrée dans les trachées isolées des cobayes, o on a montré que les composés provo- quent la relaxation des contractions induites par PGF-2d. Les composés selon l'invention ont présenté une durée d'ac- tion, dans cet essai, particulièrement longue. Les composés selon l'invention peuvent être utilisés dans le traitement de maladies associées à l'obstruction ré- versible des voies respiratoires comme l'asthme et la bron- chite chronique. Les composés selon l'invention sont également indi- qués comme étant utiles pour le traitement des maladies de peau inflammatoires et allergiques, des insuffisances car- diaques congestives, de la dépression, du travail d'accou- chement prématuré, du glaucome, et dans le traitement des pathologies dans lesquelles on a avantage à abaisser l'aci- dité gastrique, en particulier dans l'ulcération gastrique et peptique. Un autre objet de l'invention concerne donc les com- posés de formule (I) et leurs sels et solvates physiologi- quement acceptables à utiliser dans le traitement ou dans la prophylaxie des maladies associées à l'obstruction réversi- ble des voies respiratoires chez l'homme ou chez-l'animal. Les composés selon l'invention peuvent être formulés pour l'administration de toute manière convenable. Le cadre de l'invention comprend donc des compositions pharmaceuti- ques comprenant au moins un composé de formule (I) ou un de ses sels ou solvates physiologiquement acceptables formulées pour être utilisées en médecine humaine et vétérinaire. Ces compositions peuvent être présentées pour être utilisées avec des véhicules ou des excipients physiologiquement ac- ceptables, éventuellement avec des agents médicamenteux sup- plémentaires. Les composés peuvent être formulés sous une forme convenable pour l'administration par inhalation ou insuffla- tion, ou pour l'administration orale, buccale, parentérale, topique (y compris nasale) ou rectale. On préfère l'adminis- tration par inhalation ou par insufflation. Pour l'administration par inhalation, les composés selon l'invention sont avantageusement dispensés sous forme d'une présentation en pulvérisation en aérosol à partir d'emballages pressurisés, utilisant un pulseur convenable, comme le dichlorodifluorométhane, le trichlorofluorométhane, le dichlorotétrafluorométhane, le dioxyde de carbone ou un autre gaz convenable, ou à partir d'un nébuliseur. Dans le cas d'un aérosol pressurisé, on peut déterminer la dose uni- taire en prévoyant une soupape destinée à dispenser une quantité dosée. En variante, pour une administration par inhalation ou par insufflation, les composés selon l'invention peuvent prendre la forme d'une composition en poudre sèche, par exemple d'un mélange en poudre du composé et d'une base en poudre convenable comme le lactose ou l'amidon. La composi- -tion en poudre peut être présentée sous forme de dose uni- taire, par exemple dans des capsules ou des cartouches, de gélatine par exemple, ou sous plaquettes thermoformées d'o la poudre peut être administrée à l'aide d'un inhalateur ou d'un insufflateur. Pour l'administration orale, la composition pharma- ceutique peut prendre la forme, par exemple, de comprimés, de capsules, de poudre, de solutions, de sirops ou de sus- pensions préparés par des procédés classiques avec des exci- pients convenables. Pour l'administration buccale, la composition peut prendre la forme de comprimés, de gouttes ou de pastilles formulés d'une manière classique. Les composés de l'invention peuvent être formulés pour l'administration parentérale par injection d'un embol ou perfusion continue. Les formulations pour injection peu- vent être, sous forme de dose unitaire, présentées en ampou- les, ou dans des récipients multi-doses avec addition d'un conservateur. Les.compositions peuvent prendre des formes telles que suspensions, solutions ou émulsions dans des vé- hicules huileux ou aqueux, et peuvent contenir des agents de formulation comme des agents de mise en suspension, stabili- sants et/ou dispersants. En variante, la substance active peut se trouver sous la forme d'une poudre à reconstituer avant l'emploi avec un véhicule convenable, par exemple de l'eau stérile apyrogène. Pour l'administration topique, la composition phar- maceutique peut prendre la forme de pommades, de lotions ou de crèmes formulées de manière classique, avec par exemple une base aqueuse ou huileuse, généralement avec addition d'agents épalssissants convenables et/ou de solvants conve- nables. Pour l'application nasale, la composition peut pren- dre la forme d'une pulvérisation, formulée par exemple en solution ou en suspension aqueuse ou en aérosol à l'aide d'un pulseur convenable. Les composés de l'invention peuvent aussi être for- mulés en compositions rectales comme des suppositoires ou des lavements à garder, contenant par exemple des bases pour suppositoires classiques comme du beurre de cacao ou un autre glycéride. Lorsqu'on décrit ci-dessus des compositions pharma- ceutiques pour administration orale, buccale, rectale ou to- pique, on peut les présenter d'une manière classique asso- ciée à des formes à libération lente. Une posologie quotidienne proposée du composé actif pour le traitement de l'homme est de 0,005 mg à 100 mg, pou- vant être administrée avantageusement en une ou deux pri- ses. La posologie précise employée dépendra bien entendu de l'âge et de l'état du patient et du mode d'administration. Ainsi, une posologie convenant à l'administration par inha- 25915 0 lation est de 0,005 mg à 20 mg, à l'administration orale de 0,02 à 100 mg, et à une administration parentérale de 0,01 mg à 2 mg pour l'administration par injection d'un embol et de 0,01 mg à 25 mg pour l'administration par perfusion. Les composés selon l'invention peuvent être préparés par un certain nombre de procédés,tels que décrits dans la suite. Dans la description qui suit des procédés de prépa- ration des composés de formule (I) et des intermédiaires pouvant être utilisés dans leur préparation, X, Y, Ar, R1 et R2 sont tels que définis pour la formule générale (I), sauf indication contraire. De plus, tout substituant dans le groupe Ar peut être un substituant précurseur que l'on peut transformer pour obtenir le substituant requis par des pro- cédés classiques. On notera que certaines des réactions décrites ci- dessous sont capables d'affecter d'autres groupes dans le produit de départ, groupes que l'on souhaite avoir dans le produit final; ceci s'applique notamment aux procédés de ré- duction décrits, particulièrement lorsqu'on utilise de l'hy- drogène et un catalyseur et lorsqu'une liaison éthylène ou acétylène est nécessaire dans le composé de l'invention. Il - faut donc faire attention, selon les pratiques classiques, ou d'utiliser des réactifs qui n'affecteront pas ces grou- pes, ou d'effectuer la réaction au sein d'une séquence qui évite leur emploi lorsque ces groupes sont présents dans le produit de départ. Dans la préparation tant des intermédiaires que des produits finals, l'étape finale de la réaction peut être l'élimination d'un groupe protecteur. On peut utiliser des groupes protecteurs classiques, tels que ceux décrits, par - exemple, dans "Protective Groups in Organic Chemistry", Ed. J. F. W. McOmie (Plenum Press, 1973). Ainsi, on peut par exemple protéger les groupes hydroxyle par des groupes aryl- alkyle comme un groupe benzyle, diphénylméthyle ou triphé- nylméthyle, ou sous forme de dérivés tétrahydropyrannyle. Les groupes protecteurs de fonction amino convenables com- prennent des groupes arylalkyle comme un groupe benzyle, -méthylbenzyle, diphénylméthyle ou triphénylméthyle, et des groupes acyle comme un groupe acétyle, trichloroacétyle ou trifluoroacétyle. On peut utiliser des procédés de déprotection clas- sique. Ainsi peut-on, par exemple, éliminer des groupes arylalkyle par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur mé- tallique (par exemple du palladium sur charbon). On peut éliminer des groupes tétrahydropyrannyle par hydrolyse dans des conditions acides.-On peut éliminer des groupes acyle par hydrolyse avec un acide, comme un acide minéral, par exemple l'acide chlorhydrique, ou une base comme l'hydroxyde de sodium ou le carbonate de potassium, ou on peut éliminer un groupe comme le trichloroacétyle par réduction avec, par exemple, du zinc et de l'acide acétique. Dans un procédé général (1), on peut préparer un composé de formule générale (I) par alkylation. On peut * utiliser des procédés d'alkylation classiques. - Ainsi, par exemple, dans un procédé (a) peut-on pre- parer un composé de formule générale (I), dans lequel R1 est un atome d'hydrogène, par alkylation d'une amine de for- mule générale (II) C1 l \\ H2N-* /*--îHCH2NRlkR15 (II) - *-- OH C1 (dans laquelle R14 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et R5 est un atome d'hydrogène), suivie de - l'élimination de tout groupe protecteur présent. L'alkylation (a) peut s'effectuer au moyen d'un agent d'alkylation de formule générale (III): LCHXCH2OCH2YAr (III) R2 1590 (dans laquelle L est un groupe partant, par exemple un atome d'halogène comme un chlore, un brome ou un iode, ou un grou- pe hydrocarbylsulfonyloxy comme un groupe méthane-sulfonyl- oxy ou p-toluène-sulfonyloxy). L'alkylation s'effectue de préférence en présence d'un épurateur d'acide convenable, par exemple des bases mi- nérales comme le carbonate de sodium ou de potassium, des bdses organiques comme la triéthylamine, la diisopropyl- éthylamine ou la pyridine, ou des oxydes d'alkylène comme 1a. l'oxyde d'éthylène ou l'oxyde de propylène. La réaction s'effectue de préférence dans un solvant comme l'acétonitri- le ou un éther comme le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, une cétone, par exemple la butanone ou la méthylisobutyl- cétone, un amide substitué, par exemple le diméthylformami- de, ou un hydrocarbure chloré, par exemple le chloroforme, à une temperature comprise entre la temperature ambiante et la température de reflux du solvant. Selon un autre exemple (b) d'un procédé d'alkyla- tion, on peut préparer un composé de formule générale (I) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, par al- kylation d'une amine de formule générale (II), telle que dé- finie ci-dessus sauf que R15 est un atome d'hydrogène ou un groupe pouvant être transformé en un atome d'hydrogène dans les conditions réactionnelles, avec un composé de for- mule générale (IV): R2COXCH2OCH2YAr (IV) en présence d'un agent réducteur, suivie si nécessaire de l'élimination de tout groupe protecteur. Des exemples de groupes R5 transformables en ato- me d'hydrogène sont des groupes arylméthyle tels que benzy- le, Y-méthylbenzyle et benzhydryle. Parmi les agents réducteurs convenables figurent l'hydrogène en présence d'un catalyseur comme le platine, l'oxyde de platine, le palladium, l'oxyde de palladium, le nickel de Raney ou le rhodium, sur un support comme le char- bon, avec l'utilisation d'un alcool, par exemple l'éthanol ou le méthanol, ou d'un ester, par exemple l'acétate d'éthy- le, ou d'un éther, par exemple le tétrahydrofuranne, ou d'eau, comme solvant de la réaction, ou d'un mélange de sol- vants, par exemple un mélange de deux ou plus de ceux dé- crits immédiatement ci-dessus, à une température et sous une pression normales ou élevées, par exemple de 20 à 100OC et de 1 à 10 atmosphères. En variante, lorsque l'un, ou les deux, de R4 et de R15 sont des atomes d'hydrogène, l'agent réducteur peut être un hydrure comme le diborane ou un hydrure métallique comme le borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de so- dium ou l'aluminohydrure de lithium. Les solvants convenant à la réaction avec ces agents réducteurs dépendront de l'hy- drure particulier utilisé, mais comprendront les alcools comme le méthanol ou l'éthanol, ou les éthers comme l'éther de diéthyle ou le t-butylméthyléther, ou le tétrahydrofuran- ne. Lorsqu'on utilise un composé de formule (II), dans laquelle R14 et R15 sont chacun des atomes d'hydrogène, on peut former l'imine intermédiaire de formule (V): ci C\ a-. H2N-\.--_ HCH2N= XCH20CH2YAr (V) =. OH R2 C1 La réduction de l'imine dans les conditions décrites ci-dessus suivie, si nécessaire, de l'élimination de tout groupe protecteur, donne un composé de formule générale (I). Lorsqu'on souhaite utiliser un intermédiaire protégé de formule générale (II), il est particulièrement commode d'utiliser de l'hydrogène et un catalyseur, comme il est dé- crit ci-dessus, avec un groupe protecteur R14 qui soit ca- pable d'être transformé en atome d'hydrogène dans ces condi- tions réductrices, et d'éviter ainsi la nécessité d'une éta- pe de déprotection séparée. Les groupes protecteurs convena- bles de ce type comprennent des groupes arylméthyle comme les groupes benzyle, benzhydryle et L-méthylbenzyle. Dans un autre procédé général (2), on peut préparer un composé de formule générale (I) par réduction. Ainsi, par exemple, peut-on préparer un composé de formule générale (I) par réduction d'un intermédiaire de formule générale (VI): cl C\ e-. X -.#.-X 1-X 2-X 3-CH20CH 2Y-Ar (VI> e-. O *= / C! dans laquelle l'un au moins des groupes X4, X1 X2, X3 et Y représente un groupe réductible et/ou Ar contient un groupe réductible et le ou les autres prennent la signification appropriée de la manière suivante: X4 est -NH, X est es N14 -CH(OH)-, X est -CH2NR14- (o R14 est un atome d'hydro- gène ou un groupe protecteur), X est -CR1R2X, et Ar et Y sont tels que définis dans la formule (I), suivie si néces- saire de l'élimination de tout groupe protecteur. Les groupes réductibles convenables comprennent ceux dans lesquels X4 est-NO2, X1 est un groupe %C=O, X2 est un groupe -CH2NY'- (o Y' représente un groupe transformable en hydrogène par hydrogénation catalytique, par exemple un groupe arylméthyle comme un groupe benzyle, benzhydryle ou fiéthylbenzyle), ou un groupe imine (-CH=N-) ou un groupe -CONH-, X est un groupe -COX- ou un groupe CR1R2X (o X est un groupe alcénylène en C2_6 ou alcynylène en C2_6), ou -X 2-X3- est un groupe -CH2N=CR2X-, Y est un groupe alcénylène ou alcynylène en C2_4, et Ar est un groupe phé- nyle substitué par un groupe contenant une liaison amide comme -(CH) CONR3R4 ou -NHCOR17 (o -NHCOR17 est ré- 2 q-l 12 ductible en groupe NHR 12). La réduction peut s'effectuer au moyen d'agents ré- ducteurs avantageusement employés pour la réduction des cé- tones, imines, amides, amines protégées, alcènes, alcynes et groupes nitro. Ainsi, par exemple, lorsque X dans la formule générale (VI), représente un groupe nitro, on peut le réduire en un groupe amino en utilisant l'hydrogène en présence d'un catalyseur, tel que décrit précédemment pour la partie (b) du procédé (1). Lorsque X1 dans la formule générale (VI), repré- sente un groupe >C=O, on peut le réduire en un groupe -CH(OH)- en utilisant de l'hydrogène en présence d'un cata- lyseur, tel que décrit précédemment pour la partie (b) du procédé (1). En variante, l'agent réducteur peut être, par exemple, un hydrure comme le diborane ou un hydrure métalli- que comme l'aluminohydrure de lithium, le bis(2-méthoxy- éthoxy)aluminohydrure de sodium, le borohydrure de sodium ou l'hydrure d'aluminium. La réaction peut s'effectuer dans un solvant, selon les cas un alcool, par exemple le méthanol ou l'éthanol, ou un éther comme le tétrahydrofuranne, ou un hydrocarbure halogéné comme le dichlorométhane. Lorsque X2 dans la formule générale (VI), repré- sente un groupe -CH2NY' ou le groupe -CH=N-, ou que -X2-X3- représente un groupe -CH2N=CR X-, on peut le réduire en un groupe -CH2NHou -CH2NHCHR2X- en utilisant de l'hydrogène 2 2 en présence d'un catalyseur métallique tel que décrit pré- cédemment pour la partie (b) du procédé (1). En variante, lorsque x2 ou X2-X3- est le groupe -CH=N- ou -CH2N=CR2X on peut le réduire en un groupe -CH2NH- ou -CH2NHCHR2X- - en utilisant un agent réducteur et les conditions décrites immédiatement ci-dessus pour la réduction de X lorsqu'il représente un groupe \C=O. /3 Lorsque x2 ou X3, dans la formule générale (VI), représente un groupe -CONH- ou -COX-, ou que Ar est un grou- pe phényle substitué par un groupe contenant une liaison amide, comme (CH2) iCONR3R4 ou -NHCOR17 (o R17 est tel que défini précédemment), on peut le réduire en un grou- pe -CH2NH- ou -CH2X-, ou en un groupe phényle substitué par le groupe (CH-2)qNR R ou -NHR12, respectivement, en utilisant un hydrure comme le diborane ou un hydrure métal- lique complexe, comme l'aluminohydrure de lithium ou le bis- (2-méthoxyéthoxy)aluminohydrure de sodium, dans un solvant comme un éther, par exemple le tétrahydrofuranne ou l'éther diéthylique. Lorsque X3 représente un groupe CR1R2X, dans le- quel X est un groupe alcénylene en C2_6 ou alcynylène en C2_6 ou que Y représente un groupe alcénylène en C24 ou alcynylène en C2_4, on peut le réduire en un groupe alkylène en C26 ou en un groupe alkylène en C24, res- pectivement, en utilisant de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que décrit précédemment pour la partie (b) du procédé (1). En variante, lorsque X est un groupe alcynylène en C2 6 ou que Y est un groupe alcynylène en C2_4, on peut le réduire en un groupe alcénylène en C2_6 ou alcény- lène en C2-4, respectivement, en utilisant par exemple de l'hydrogène et un catalyseur-de palladium empoisonné au plomb sur carbonate de calcium, dans un solvant comme la pyridine, ou de l'aluminohydrure de lithium dans un solvant comme l'éther diéthylique, à une température faible, par exemple 0OC. Dans un autre procédé général (3), on peut préparer un composé de formule générale (I) par déprotection d'un intermédiaire protégé de formule (VII) ci -. Cl R16HN- - HCH2NR14îXCH20CH2YAr (VII) À... OH R2 Cl dans laquelle R4 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, et/ou tout substituant hydroxy et/ou amino du.groupe Ar est protégé, à condition qu'au moins l'un des groupes R14 et/ou R16 représente un groupe protecteur et/ou que Ar contienne un groupe protec- teur. Les groupes protecteurs convenables et leurs procé- dés d'élimination sont tels que décrits précédemment. Ainsi, 14- par exemple, R4 peut-il représenter un groupe arylalkyle, par exemple un groupe benzyle, que l'on peut éliminer par hydrogénolyse-en présence d'un catalyseur métallique (par exemple le palladium sur charbon), et/ou R16 peut repré- senter un groupe acyle que l'on peut éliminer par ébullition avec un acide minéral dilué. (par exemple l'acide chlorhydri- que). On peut aussi préparer les composés de formule (I) par un procédé comprenant la transformation mutuelle de l'un des composés de formule générale (I) en un autre. Ainsi, par exemple, peut-on préparer un composé de formule (I), dans laquelle Ar représente un groupe phényle substitué par le groupe -(CH2) rCOR9, o R9 est un groupe hydroxy, par hydrolyse du composé de formule (I) correspon- dant dans lequel R9 représente un groupe alcoxy en Ci4. L'hydrolyse peut être, par exemple, réalisée dans des condi- tions basiques en utilisant, par exemple, l'hydroxyde de sodium. Dans les procédés généraux décrits ci-dessus, le composé de formule (I) obtenu peut être sous forme d'un sel, avantageusement sous forme d'un sel physiologiquement accep- table. Si on le souhaite, ces sels peuvent être transformés en les acides libres correspondants, au moyen de procédés classiques. On peut préparer les sels physiologiquement accep- tables des composés de formule générale (I) en faisant réa- gir un composé de formule générale (I) avec un acide ou une base approprié en présence d'un solvant convenable comme 259 1590 l'acétonitrile, l'acétone, le chloroforme, l'acétate d'éthy- le, ou d'un alcool, par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'iso-propanol. Les sels physiologiquement acceptables peuvent aussi être préparés à partir d'autres sels, notamment d'autres sels physiologiquement acceptables, des composés de formule générale (I), en utilisant des procédés classiques. Lorsqu'un énantiomère spécifique d'un composé de formule générale (I) est exigé, on peut l'obtenir par réso- lution d'un racémate correspondant d'un composé de formule générale (I) en utilisant des procédés classiques. Ainsi, dans un exemple, on peut utiliser un acide optiquement actif approprié pour former des sels avec le ra- cémate d'un composé de formule générale (I). Le mélange ré- sultant de sels isomères peut être séparé, par exemple par cristallisation fractionnée, en les sels diastéréoisomères, d'o l'on peut isoler l'énantiomère exigé d'un composé de formule générale (I) en le transformant en la base libre exigée. En variante, on peut synthétiser des énantiomères d'un composé de formule générale (I) à partir des intermé- diaires optiquement actifs appropriés en utilisant tout pro- cédé décrit dans la présente invention. On peut obtenir des diastéréoisomères spécifiques d'un composé de formule (I) par des procédés classiques, par exemple par synthèse d'un produit de départ asymétrique ap- proprié, en utilisant tout procédé décrit dans la présente invention, ou par transformation d'un mélange d'isomères d'un composé de formule générale (I) en dérivés diastéréo- isomères appropriés, par exemple des sels que l'on peut sé- - parer par des procédés classiques, par exemple par cristal- lisation fractionnée. On peut préparer les composés intermédiaires de for- mule générale (VI) utilisables dans le procédé général (2) par un certain nombre de procédés, analogues à ceux décrits a591590 dans le brevet GB n 2165542A. Ainsi, par exemple, peut-on préparer des intermé- diaires de formule générale (VI),.dans laquelle X1 est un groupe,C=O, à partir d'une halogénocétone de formule (VIII): Ci H2N---e\ / ---COCH2Hal (VIII) -. Cl en faisant réagir une amine de formule générale (IX) R1 Y'NHiXCH 20CH2YAr (IX) R2 (dans laquelle Y' est un hydrogène ou un groupe transforma- ble en hydrogène par hydrogénation catalytique). La réaction peut s'effectuer dans un solvant froid ou chaud, par exemple - le tétrahydrofuranne, le t-butylméthyléther, le dioxanne, le chloroforme, le diméthylformamide, l'acétonitrile, ou une cétone comme la butanone ou la méthylisobutylcétone, ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, de préférence en pre- sence d'une base comme la diisopropyléthylamine, le carbona- te de sodium ou un autre épurateur d'acide comme l'oxyde de propylène. On peut réduire les intermédiaires de formule géné- rale (VI), dans laquelle X1 est un groupe C=O, en l'in- - termédiaire correspondant dans lequel X est un groupe -20 -CH(OH)- en utilisant par exemple un hydrure métallique comme le borohydrure de sodium, dans un solvant, par exemple l'éthanol. Les intermédiaires de formules (II), (III), (IV), (VIII) et (IX) sont des composés connus ou peuvent être pré- parés par des procédés analogues à ceux décrits pour la pré- paration des composés connus. Les procédés convenant à la préparation des inter- médiaires de formules (III), (IV) et (IX) sont décrits dans les brevets GB-A-2140800, GB-A-2159151, GB-A-2165542 et dans les exemples contenus dans la suite. Les exemples suivants illustrent l'invention. Les températures sont en C. Le terme "séché ou déshydraté" dé- signe le séchage ou la déshydratation au moyen de sulfate de magnésium ou de sulfate de sodium, sauf indication contrai- re. La chromatographie sur couche mince (C.C.M.) est réali- sée sur SiO et la chromatographie éclair sur colonne (CEC) est réalisée sur de la silice (Merck 9385) en utilisant, sauf indication contraire, l'un des systèmes de solvants suivants; A- toluène/éthanol/ammoniaque 0, 88; B- toluène/ éthanol/triéthylamine; C- acétate d'éthyle/hexane/triéthyl- amine; D- acétate d'éthyle/méthanol/triéthylamine; E- cyclo- hexane/acétate d'éthyle/triéthylamine. On utilise les abré- viations suivantes: THF- tétrahydrofuranne; DMF- diméthyl- formamide; BTPC- chlorure de bis(triphénylphosphine)palla- dium (II); DEA- N,N-diisopropyléthylamine. Intermédiaire 1: il s'agit de la 1-(4-amino-3,5-dichloro- phényl)-2-bromoéthanone. Intermédiaire 2 Chlorhydrate de (Z)-N-[4-[3-[[6-[(phénylméthyl)amino]hexyl]- oxy]-1-propényl]phényl]méthane-sulfonamide On ajoute 2,0 g de (Z)-N-[4-[3-[(6-bromohexyl)oxy]- l-propényl]phényl]méthane-sulfonamide à 6 ml de benzylamine à 125 , sous azote. On agite le mélange réactionnel à 125 pendant 3 h, on le refroidit à la température ambiante et on l'ajoute à 50 ml d'acide chlorhydrique 2N et à 20 ml d'eau. On recueille par filtration le solide blanc résultant, on le lave tour à tour avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau et de l'éther, puis on le sèche sous vide à 50, ce qui don- ne 1,0 g du composé du titre sous forme d'une poudre blanche de point de fusion 133-134 . Intermédiaire 3 (Z)-N-E4-E3-E[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxy- éthyl](phénylméthyl)amino]hexyl]oxy]-l-propényl]phényl]- méthane-sulfonamide On agite pendant une nuit à la température ambiante une suspension de 520 mg d'intermédiaire 1, de 850 mg d'in- termédiaire 2 et de 500 mg de DEA dans 25 ml de THF. Après filtration, on concentre le filtrat en une huile que l'on dissout dans 20 ml de méthanol refroidi dans un bain de qla- ce et que l'on traite avec 250 mg de borohydrure de sodium. On agite la solution jaune pâle pendant une nuit à la tempé- rature ambiante, on évapore le méthanol et on partage le ré- sidu entre 25 ml d'eau et 25 ml d'acétate d'éthyle. on lave la phase organique avec de l'eau et de la saumure, on la déshydrate et on la concentre en une huile rouge que l'on purifie par CEC en éluant à l'aide du système E (75/25/1), ce qui donne 540 mg du composé du titre sous forme d'une huile incolore. C.C.M. (système E 75/25/1) Rf 0,09. Intermédiaire 4 Chlorhydrate de 4-iodo-N,N-diméthylbenzène-éthanamine On partage 0,65 g de chlorhydrate de 4-bromo-N,N-di- méthylbenzène-éthanamine entre 10 ml d'acétate d'éthyle et ml de solution à 8% de bicarbonate de sodium. On extrait la couche aqueuse avec 10 ml d'acétate d'éthyle et on déshy-. drate et on concentre les extraits organiques réunis pour obtenir 0,57 g de base libre. On ajoute 1,72 ml de solution 1,6M de n-butyl-lithium dans l'hexane à une solution de 0,57 g.de la base libre dans 10 ml de THF à 78 C et on agite le mélange sous azote pendant 30 mn. On ajoute goutte à goutte une solution de 0,63 g d'iode dans 10 ml de THF et, au bout de 10 mn, on stoppe la réaction en ajoutant 10 ml de solu- tion saturée de chlorure d'ammonium. On évapore le THF et on extrait le résidu aqueux avec 2 x 15 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques avec 15 ml d'une solution à % de thiosulfate de sodium et 15 ml de saumure, on les dé- shydrate et on les concentre, ce qui donne une huile brune. On traite l'huile dans 10 ml d'éther et 2 ml de dichloromé- thane avec du chlorure d'hydrogène éthéré et on recueille le précipité obtenu par filtration, on le sèche, ce qui donne 0,54 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc. Analyse: Trouvé C 38,77; H, 4,87; N, 4,39; Cl, 11,36; I, ,67. C10H14IN, HC1 nécessite C 38,55; H, 4,85; N, 4,5; Cl, 11,38; I, 40,73%. Intermédiaire 5 N-(4-Iodophényl)-N-méthylméthane-sulfonamide On agite vigoureusement pendant 2 h un mélange de 4,3 g de N-(4-iodophényl)méthane-sulfonamide, de 25 ml d'hy- droxyde de sodium aqueux à 50%, de 5 ml d'iodométhane, de 10 ml de dichlorométhane et de 0,5 g de bisulfate de tétrabu- tylammonium. On ajoute 50 ml d'eau et on extrait le mélange avec 3 x 50 mi d'éther. On lave les extraits organiques avec de l'eau et de la saumure, on les déshydrate et on les con- centre pour obtenir un solide que l'on triture avec de l'hexane, ce qui donne 4,1 g de composé du titre sous forme de cristaux blancs de point de fusion 106-107 . Intermédiaire 6 2-(4-Iodophénoxy)-N,N-diméthylacétamide On ajoute goutte à goutte 5,85 ml d'une solution de diméthylamine à 33% en poids dans IMS à une suspension de 9,49 g de chlorure de (4-iodophénoxy)acétyle dans 50 ml de triéthylamine, à 0 et sous azote. On agite la suspension pendant 2 h à 0' et on la partage entre 300 ml d'acétate d'éthyle et 300 ml d'une solution aqueuse à 8% de bicarbona- te de sodium. On déshydrate la couche organique et on évapo- re le solvant, ce qui laisse une huile que l'on purifie par CEC en éluant avec de l'éther diéthylique, ce qui donne 3,96 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc de point de fusion 63-65 . Intermédiaire 7 4-Iodo-N,N-diméthylbenzène-acétamide On ajoute par portions 5,15 g de chlorure de 4-iodo- phénylacétyle à 0,90 g de diméthylamine dans 25 ml de tri- éthylamine à 0". Un agite la suspension à 0O pendant 2 h et on ajoute 100 ml de chloroforme. On lave la phase organique avec 50 ml de solution aqueuse à 8% de bicarbonate de so- * dium, on la déshydrate et on la concentre, ce qui donne un solide rouge (5,0 g) que l'on purifie par CEC en éluant avec de l'éther, puis avec de l'acétate d'éthyle, ce qui donne 2,58 g du composé du titre sous forme d'un solide jaune de point de fusion 75-77 . Intermédiaire 8 N,N-Diméthyl-4-[4-[5-[(phénylméthyl)amino]pentyloxy]butyl]- benzène-acétamide On ajoute goutte à goutte 1,60 g de l'intermédiaire 16 à 3,5 ml de benzylamine à 120 sous azote. On agite la solution pendant 3 h à 120 C et on la verse dans 65 ml d'a- cide chlorhydrique 0,8N. On extrait le mélange aqueux avec 3 x 30 ml d'acétate d'éthyle et on lave les extraits réunis avec 50 ml d.e solution aqueuse à 8% de bicarbonate de sodium et 50 ml de saumure, on les déshydrate et on les concentre, ce qui donne 0,56 g d'une huile. On réextrait les phases aqueuses réunies avec 2 x 50 ml d'acétate d'éthyle, on les déshydrate et on les concentre, ce qui donne 0,92 g d'une huile. On réunit les deux huiles et on les purifie par CEC en éluant avec un système acétate d'éthyle/triéthylamine (100/1), ce qui donne 1,00 g du composé du titre sous forme d'une huile jaune pâle; C.C.M. (acétate d'éthyle/triéthyl- amine 100/1) Rf 0,1. Intermédiaire 9 N-[[3-[3-[[6-[(Phénylméthyl)amino]hexyl]oxy]-l-propynyl]- phényl] méthyl]acétamide On agite à la température ambiante, sous azote, pen- dant 20 h, une suspension de 3,91 g de N-E(3-iodophényl- méthyl]acétamide, de 3,48 g de N-[6-[(2-propynyl)oxy]hexyl]- benzène-méthanamine, de 100 mg de BTPC et de 60 mg d'iodure de cuivre dans 75 ml de diéthylamine. On verse le mélange réactionnel dans 100 ml d'éther diéthylique et on filtre. On concentre le filtrat, ce qui donne 6, 62 g d'une huile que l'on purifie par CEC en éluant avec le système D (100/0/1 /10/1), ce qui donne 4,60 g du composé du titre sous for- me d'une huile rouge, C.C.M. (acétate d'éthyle/triéthylamine /1) Rf 0,12. On prépare les intermédiaires 10 à 13 de façon ana- logue. Intermédiaire 10 N,N-Diméthyl-4-[3-[[6-[(phénylméthyl)amino]hexyl]oxy]-l-pro- pynyl]benzamide On part de 2,5 g de 4-iodo-N,N-diméthylbenzamide et de 2,23 g de N-[6-[(2-propynyl)oxy]hexyl]benzène-méthanami- ne. La purification par CEC en éluant avec un système acéta- te d'éthyle/triéthylamine (100/1) donne 2,96 g du composé du titre sous forme d'une huile orange, C.C.M.-(acétate d'éthy- le + quelques gouttes de triéthylamine) Rf 0,15. Intermédiaire 11 N,N-Diméthyl-2-[4-[3-[[6-[(phénylméthyl)amino]hexyl]oxy]- 1-propynyl]phénoxy]acétamide On part de 3,91 g d'intermédiaire 6 et de 3, 14 g de N-[6-[(2-propynyl)oxy]hexyl]benzèneméthanamine. La purifica- tion par CEC en éluant avec le système C (83/17/1) donne 3,87 g d'un produit que l'on repasse sur la colonne comme précédemment, mais en utilisant comme éluant un système acétate dréthyle./triéthylamine (100/1), ce qui donne 1,44 g d; composé du titre sous forme d'une huile orange (1, 44 g), C.C.M. (acétate d'éthyle + quelques gouttes de triéthylami- ne) Rf 0,3. Intermédiaire 12 N-Méthyl-N-[4-[3-[[6-[(phénylméthyl)amino]hexyl]oxy]-l-pro- pynyl]phényl]méthane-sulfonamide On part de. 1,8 g de l'intermédiaire 5 et de 1,5 g de N-[6-[(2-propynyl)oxy]hexyl]benzène-méthanamine, sauf que l'on utilise 50 ml d'un mélange 1:1 de triéthylamine et de THF au lieu de la diéthylamine. La purification par CEC en éluant avec le système B (95/5/1) donne 2,0 g du composé du titre sous forme d'une huile orange, C. C.M. (système B 95/5/1) Rf 0,13. Intermédiaire 13 4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl]- (phénylméthyl)amino]hexyl]oxy]-l-propynyl)benzamide On part de 550 mg de l'intermédiaire 24 et de 250 mg de 4-iodobenzamide, sauf qu'on utilise 10 ml d'un mélange 4:1 de diéthylamine et de THF au lieu de la diéthylamine, et que l'on ne fait pas l'addition du mélange réactionnel à de l'éther suivie de la filtration. La purification du mélange réactionnel concentré par CEC, en éluant avec le système B (90/10/1) donne 540 mg du composé du titre sous forme d'une huile jaune pâle, C.C.M. (système B 90/10/1) Rf 0,35. Intermédiaire 14 N-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl]- (phénylméthyl)amino]hexyl]oxy]-l-propynyl]phényl]-2-(dimé- thylamino)acétamide On agite sous azote pendant 3 h un4 suspension de 1,0 g de l'intermédiaire 24, de 680 mg de 2-(diméthylamino)- N-(4-iodophényl)acétamide, de 450 mg de dicyclohexylamine, de 50 mg de BTPC et de 10 mg d'iodure de cuivre (I) dans 15 ml d'acétonitrile. On ajoute 25 ml d'éther, on sépare le - précipité par filtration, on évapore le solvant et on puri- fie le résidu par CEC en éluant avec le système C (50/50/1), ce qui donne 800 mg du composé du titre sous forme d'une huile jaune, C.C.M. (système A 80/20/2) Rf 0,53. Intermédiaire 15 4-[4-E3-[[6-[(Phénylméthyl)amino]hexyl]oxy]-l-propynyl]- benzoyl]morpholine On fait réagir, selon le procédé de l'intermédiaire 14, 4,0 g de 4-(4.-iodobenzoyl)morpholine et 3,09 g de N-[6- [(2-propynyl) oxy]hexyl]benzène-méthanamine. La purification par CEC en éluant avec un système acétate d'éthyle/triéthyl- amine (100/1) donne 2,21 g du composé du titre sous forme d'une huile jaune, C.C.M. (acétate d'éthyle./triéthylamine 100/1) Rf 0,2. Intermédiaire 16 4-[4-[(5-Bromopentyl)oxy]butyl]-N,N-diméthylbenzène-acétami- de On agite un mélange de 2,50 g d'intermédiaire 7, de 1,90 g de 1-bromo-5-(3-butynyloxy)pentane, de 1,73 g de di- cyclohexylamine, de 50 mg de BTPC et de 10 mg d'iodure de cuivre dans 30 ml d'acétonitrile et sous azote pendant 2 h. On ajoute 80 ml d'éther, on filtre le mélange, on concentre le filtrat et on porte le résidu au reflux dans 100 ml d'é- thanol avec du charbon et on filtre (Hyflo). On réalise l'hydrogénation de la solution sur l,0g d'une pâte dans l'eau, à 50%, de palladium sur charbon à 10%, pendant 48 h, on filtre (Hyflo) et on concentre, ce qui donne un résidu que l'on purifie par CEC en éluant avec un système éther/ acétate d'éthyle (100/0 ->80/20), ce qui donne 1,62 g du composé du titre sous forme d'une huile jaune, C.C.M. (éther) Rf 0,12. Intermédiaire 17 (Z)-N-E[3-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxy- éthyl](phénylméthyl)amino]hexyl]oxyl]-l-propényl]phényl]- méthyl]acétamide On laisse reposer pendant 20 h à la température am- biante, sous azote, une solution de 1,44 g d'intermédiaire 1, de 2,0 g d'intermédiaire 9 et de 660 mg de DEA dans 20 ml de THF. On sépare le précipité par filtration et on concen- tre le filtrat, ce qui donne une huile que l'on dissout dans ml de méthanol refroidi dans un bain de glace, et l'on traite par portions avec 750 mg de borohydrure de sodium. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante sous azote, pendant 2 h; et on le concentre, ce qui donne une huile à laquelle on ajoute 100 ml d'eau. On extrait le mé- lange avec 3 x 50 ml d'acétate d'éthyle et on lave les ex- traits réunis avec 50 ml d'eau et 50 ml de saumure, on les déshydrate et on les concentre, ce qui donne une huile que l'on purifie par CEC en éluant avec le système B (95/5/1), ce qui donne 1,51 g du composé du titre sous forme d'une huile jaune, C.C.M. (système B 95/5/1) Rf 0,13. On prépare les intermédiaires 18 à 24 de façon ana- logue. Intermédiaire 18 4-[4-[5-E[2-(4-Amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl]- (phénylméthyl)amino]pentyloxy]butyl]-N,N-diméthylbenzène- acétamide On part de 690 mg d'intermédiaire 1 et de 1,01 g d'intermédiaire 8. On poursuit la réaction borohydrure de sodium/méthanol pendant 24 h. La purification par CEC en éluant avec le système C (50/50/1) donne 1,12 g du composé du titre sous forme d'une huile jaune, C.C.M. (acétate d'éthyle/hexane 1/1 + quelques gouttes de triéthylamine) Rf 0,1. Intermédiaire 19 (Z)-2-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxy- éthyl](phénylméthyl)amino]hexyl]oxy]-l-propényl]phénoxy]- N,N-diméthylacétamide On part de 951 mg d'intermédiaire 1 et de 1,42 g d'intermédiaire 11. La purification par CEC en éluant avec le système B (97/3/1) donne 1,11 g du composé du titre sous forme d'une huile jaune, C.C.M. (système B 95/5/1) Rf 0,31. Intermédiaire 20 N-E4-[2-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl]- (phénylméthyl)amino]hexyl]oxy]éthyl]phényl]méthane-sulfona- mide On part de 0,7 g d'intermédiaire 1 et de 1 g de N-[4-[2-[[6-[(phéhylméthyl)amino]hexyl]oxy]éthyl]phényl]- méthanesulfonamide. La purification par CEC en éluant avec le système B (98/2/1) donne 1,2 g du composé du titre sous forme d'une huile jaune, C.C.M. (système A 80/20/1) Rf 0,47. Intermédiaire 21 N-[4-[3-E[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl]- (phénylméthyl)amino]hexyl]oxy]-l-propynyl]phényl]-N-méthyl- méthane-sulfonamide On part de 660 mg d'intermédiaire 1 et de 1,0 d'in- termédiaire 12. On poursuit la réaction borohydruré de so- dium/méthanol pendant 18 h. La purification par CEC en éluant avec le système C (33/66/1 ->50/50/1) donne 320 mg du composé du titre sous forme d'une huile jaune pâle, C.C.M. (hexane/éther/triéthylamine 50/50/1) Rf 0,04. Intermédiaire 22 (Z)-4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxy- éthyl](phénylméthyl)amino]hexyl]oxy]-1-propényl]-N,N-dimé- thylbenzamide On part de 1,0 g d'intermédiaire 1 et de 1,39 g d'intermédiaire 10. La purification par CEC en éluant avec le système B (97/3/1) donne 0,93 g du composé du titre sous forme d'une huile jaune, C.C.M. (système B 95/5/1) Rf 0,3. Intermédiaire 23 4-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl]- (phénylméthyl)amino]hexyl]oxy]-l-propynyl]benzoyl]morpholine On part de 1, 0 g d'intermédiaire 1 et de 1,53 g d'intermédiaire 15. On poursuit la réaction borohydrure de sodium/méthanol pendant 60 h. La purification par CEC en éluant avec le système B (97/3/1) donne 1,54 g du composé du titre sous forme d'une huile orange, C.C.M. (système B /5/1) Rf 0,25. Intermédiaire 24 4-Amino-3,5-dichloro-O-[[(phénylméthyl)[6-[(2-propynyl)- oxy]hexyl]amino]méthyl]benzène-méthanol On part de 1,0 g d'intermédiaire 1 et de 870 mg de N-E6-[(2-propynyl)oxy]hexyl]benzène-méthanamine, en effec- tuant le premier stade de la réaction pendant seulement 25 mn. La purification par CEC en éluant avec le système C (20/80/1) donne 1,27 g du composé du titre sous forme d'une huile incolore, C.C.M. (système C 20/80/1) Rf 0,33. Intermédiaire 25 N,N-Bis[2-(phénylméthoxy)éthyl]-4-iodobenzène-amine On agite vigoureusement pendant 5-h un mélange de 2 g de 2,2'-(4-iodophénylimino)bis-éthanol, de 2,3 g de bromu- re de benzyle, de 0,4 g de bisulfate de tétra-n-butyl- ammonium et de 20 ml de solution d'hydroxyde de sodium à %. On dilue le mélange avec 20 ml d'eau, on l'extrait avec 2 x 20 ml d'acétate d'éthyle et on lave successivement les extraits réunis avec 50 ml d'eau et 50 ml de saumure, on dé- shydrate et on évapore. La purification par CEC en éluant avec un système hexane/éther (19/1 ->9/1) donne 2,1 g du composé du titre sous forme d'une huile jaune pâle, C.C.M. (hexane/éther 1/1) Rf 0,7. Intermédiaire 26 4-Amino-3,5-dichloro-o.-[[[6-[[3-[4-bis[2-(phénylméthoxy)- éthyl]amino]phényl]-2-propynyl]oxy]hexyl](phénylméthyl)- amino]méthyl3benzène-méthanol On agite à la température ambiante, sous azote, pendant 2 jours, une solution de 1,9 g d'intermédiaire 24, de 1,75 g d'intermédiaire 25, de 90 mg de BTPC et de 9 mg d'iodure de cuivre (I) dans 30 ml de mélange diéthylamine/ tétrahydrofuranne (4/1). On évapore le solvant et on purifie le résidu par CEC en éluant avec le système C (20/80/1 ->30/70/1), ce qui donne 1,75 g du composé du titre sous forme d'une huile orange, C.C.M. (système C 20/80/1) Rf 0,17. Intermédiaire 27 4-Amino-3,5-dichloro-e-[[6-[[3-[4-[2-(diméthylamino)éthoxy]- phényl](2-propynyl)oxy]hexyl](phénylméthyl)amino]méthyl]- benzène-méthanol On agite à la température ambiante, sous azote, pendant 16 h, une solution de 1,57 g de 2-(4-iodophénoxy)- N,N-diméthyléthanamine, de 2,94 g d'intermédiaire 24, de 100 mg de BTPC et de 10 mg d'iodure de cuivre dans 30 ml de di- éthylamine et 10 ml d'acétonitrile. On évapore le solvant et on purifie le résidu par CEC en éluant avec le système B (95/5/1), ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile rouge (3,57 g), C.C.M. (système B 95/5/1) Rf 0,26. Exemple 1 4-[3-[E6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl]- amino]hexyl]oxy]propyl]benzamide On effectue l'hydrogénation de 1,3 g d'intermédiaire 13 sur 280 mg d'une pâte aqueuse à 50% d'oxyde de palladium sur charbon à 10%, dans 15 ml d'éthanol contenant 2 ml d'a- cide chlorhydrique (HC1 concentré/EtOH, 1/9 en volumes). On sépare le catalyseur par filtration à travers un filtre Hyflo, on évapore le solvant et on partage le résidu entre ml de solution à 8% de bicarbonate de sodium et 25 ml d'acétate d'éthyle. On ré-extrait la couche aqueuse avec 25 ml d'acétate d'éthyle et on lave les extraits organiques réunis avec une solution de bicarbonate de sodium à 8% et de la saumure, on les déshydrate et on les concentre pour obte- nir un semi-solide que l'on triture avec un système éther/ acétate d'éthyle (44/1), ce qui donne 240 mg (22%) du compo- sé du titre sous forme d'un solide blanc cassé de point de fusion 91-94 , C.C.M. (système A 80/20/2) Rf 0,25. Les exemples 2 à 9 sont préparés de façon analogue. Exemple 2 N-[4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl]- amino]hexyl]oxy]propyl]phényl]méthane-sulfonamide On part de 500 mg d'intermédiaire 3. L'évaporation des extraits dans l'acétate d'éthyle donne un huile que l'on purifie par CEC en éluant avec le système B (95/5/1), puis que l'on triture avec de l'éther anhydre pour obtenir 100 mg du composé du titre sous forme d'une poudre blanche de point de fusion 62-64 . Analyse: Trouvé C, 54,82; H, 7,26; N, 7,36 C24H35C12N3 04S,0,35C4H10 O nécessite C, 54,63; H, 6,95; N, 7,52% Exemple 3 4-E3-[[6-[[(4-Amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl]- amino]hexyl]oxy]propyl]benzoate d'éthyle On part de 500 mg de 4-[3-[[6-[[4-amino-3,5-dichlo- rophényl)-2-hydroxyéthyl](phénylméthyl)amino]hexyl]oxy]-l- propynyl]benzoate d'éthyle, en utilisant comme catalyseur d'hydrogénation 60 mg d'une pâte aqueuse à 50% de palladium préréduit sur charbon à 10%. On purifie le résidu obtenu par évaporation de l'extrait dans l'acétate d'éthyle au moyen d'une CEC en éluant avec le système C (50/50/1)! ce qui don- ne 97 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc de point de fusion 66-68 . C.C.M. (système C 50/50/1) Rf 0,05. Exemple 4 Sel (E)-butène-dioate de N-[4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-di- chlorophényl)-2-hydroxyéthyl]amino]hexyl]oxy]propyl]phényl]- 2-(diméthylamino)acétamide (1/1) On part de 750 mg d'intermédiaire 14, en utilisant 2,2 ml de mélange HC1 concentré/EtOH (1/9 en volumes). On dissout dans 5 ml de méthanol 520 mg de l'huile jaune obte- nue après concentration des extraits dans l'acétate d'éthyle et on traite avec une solution de 120 mg d'acide fumarique dans 2 ml de méthanol, on évapore le méthanol et on triture le résidu avec de l'éther, ce qui donne 610 mg d'un solide jaune que l'on recristallise dans 15 ml d'isopropanol pour obtenir 100 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc de point de fusion 106-110 . Analyse: Trouvé C, 56,32; H, 6,97; N, 7,94; C1, 11,32. C27H40C12N403,C4H4H4 nécessite C, 56,79; H, 6,76; N, 8,55; Cl, 10,82%. Exemple 5 - Sel (E)-butène-dioate de 4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichloro- phényl)-2-hydroxyéthyl]amino]hexyl]oxy]propyl]-N,N-diméthyl- benzamide (2/1) On part de 0,82 g d'intermédiaire 22 en utilisant comme catalyseur d'hydrogénation 1D00 mg d'une pâte aqueuse à % de palladium préréduit sur charbon à 10%. L'évaporation des extraits dans l'acétate d'éthyle donne une huile que l'on purifie par CEC en éluant avec le système B (95/5/1), ce qui donne une huile. On traite 0,4-2 g de l'huile dans 2 ml de méthanol avec 47,6 mg d'acide (E)-butène-dioique dans 2 ml de méthanol et on concentre la solution. On triture le résidu avec de l'éther diéthylique, ce qui donne 0,47 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc de point de fusion 107-109 . Analyse: Trouvé C, 59,0; H, 7,2; N, 7,2; Cl, 12,6. C26H37C12N303,0, 5C4H404 nécessite C, 59,2; H, 6,9; N, 7,4; Cl, 12,5%. Exemple 6 4-[4-[3-E[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl]- amino]hexyl]oxy]propyl]benzoyl]morpholine On part de 0,70 g d'intermédiaire 23 en utilisant comme catalyseur d'hydrogénation 80 mg d'une pâte aqueuse à 50 de palladium préréduit sur charbon à 10%. L'évaporation de l'extrait dans l'acétate d'éthyle donne une huile que l'on purifie par CEC en éluant avec le système B (95/5/1), ce qui donne 391 mg du composé du titre sous forme d'une huile jaune. On traite une solution de 390 mg du composé du titre dans 2 ml de méthanolaied 41,1mg d'acide (E)-butène- diolque dans 2 ml de méthanol et on évapore le solvant, ce qui donne une huile qui conduit, par trituration avec de l'éther diéthylique, à 40 mg du sel (E)-butène-dioate (2/1) du composé du titre sous forme d'un solide blanc de point de fusion 114-116'. Analyse: Trouvé C, 58,7; H, 6,0; N, 6,7; Cl, 11,9. (C28H39C12N304)2 C4 H4 04 nécessite C, 59,0; H, 6,8; N, 6,9; Cl, 11,6%. Exemple 7 N-[[3-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxy- éthyl]amino]hexylloxy]propyl]phényl]méthyl]acétamide On part de 1,40 g d'intermédiaire 17 en utilisant comme catalyseur d'hydrogénation 170 mg d'une pâte aqueuse à % de palladium préréduit sur charbon à 10%. On triture le solide obtenu à partir des extraits dans l'acétate d'éthyle avec de l'éther diéthylique, ce qui donne 0,76 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc de point de fusion 91- 94 , C.C.M. (système A 80/20/2) Rf 0,45. Analyse: Trouvé C, 60,7; H, 7,5; N, 7,9; Cl, 13,9. C26H37C22N3% nécessite C, 61,2; H, 7,3; N, 8,2; Cl, 13,9%. Exemple 8 Sel (E)-butène-dioate de 2-[4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-di- chlorophényl)-2-hydroxyéthyl]amino]hexyl]oxy]propyl]phénoxy]- N,N-diméthylacétamide (2/1) On part de 0,99 g d'intermédiaire 19 en utilisant comme catalyseur d'hydrogénation 115 mg d'une pâte aqueuse à % de palladium préréduit sur charbon à 10 %. La concentra- tion de l'extrait dans l'acétate d'éthyle donne une huile. Qn traite 0,70 g de l'huile dans 2 ml de méthanol avec 75,5 mg d'acide (E) -butène-diolque dans 2 ml de méthanol et on concentre la solution. On triture le résidu avec de l'éther diéthylique, ce qui donne 0,63 g du composé du titre sous forme d'un solide de couleur chamois de point de fusion 116- 118 , C.C.M. (système B 95/5/1) Rf 0,17. Exemple 9 Chlorhydrate de N-[4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophényl) 2-hydroxyéthyl]amino]hexyl]oxylpropyl]phényl]-N-méthyl- méthane-sulfonamide On part de 250 mg d'intermédiaire 21 en utilisant comme catalyseur d'hydrogénation 50 mg d'une pâte aqueuse à % d'oxyde de palladium préréduit sur charbon à 10%. La concentration de l'extrait dans l'acétate d'éthyle donne une huile que l'on purifie par CEC en éluant avec le système B (99/1/1 ->95/5/1), ce qui donne 130 mg d'une huile orange. On traite l'huile dans 5 ml d'éther avec du chlorure d'hy- drogène éthéré et on triture l'huile résultante avec de l'éther anhydre, ce qui donne 90 mg du composé du titre sous forme d'un solide jaune, C.C.M. (système B 95/5/1) Rf 0,56. Analyse: Trouvé C,51,14; H, 7,02; N, 6,87; Cl, 17,82; S, ,00. C25H37C12N304S,HC1 nécessite C,51,50; H, 6,57; N, 7,21; Cl, 18,24; S, 5,50%. Exemple 10 - 4-Amino-3,5-dîchloro-l-[[[6-[3-[4-[2-(diméthylamino)éthyl]- phényl]propoxy]hexyl]amino]méthyl]benzène-méthanol On agite sous azote pendant 18 h une solution de 1,54 g de la base libre de l'intermédiaire 4, de 2,94 g d'intermédiaire 24, de 100 mg de BTPC et de 10 mg d'iodure de cuivre (I) dans 30 ml de diéthylamine et 10 ml d'acéto- nitrile. On concentre la solution sous vide, ce qui donne une huile brune que l'on purifie par CEC en éluant avec le système B (95/5/1), ce qui donne 2,4 g d'une huile jaune. On effectue l'hydrogénation de 2,3 g de l'huile sur 500 mg d'une pâte aqueuse à 50% d'oxyde de palladium sur charbon à %, dans 20 ml d'éthanol contenant 6,9 ml d'acide chlorhy- drique (HC1 concentré/EtOH, 1/9 en volumes). On sépare le catalyseur par filtration à travers un filtre Hyflo, on éva- pore l'éthanol et on partage le résidu entre 20 ml de solu- tion à 8% de bicarbonate de sodium et 20 ml d'acétate d'éthyle. On ré-extrait la phase aqueuse avec 20 ml d'acéta- te d'éthyle et on lave les extraits organiques réunis avec ml de solution de bicarbonate de sodium et 20 ml de sau- mure, on les déshydrate et on les concentre pour obtenir une huile jaune. On purifie l'huile par CEC en éluant avec le système B (98/2/1), ce qui donne 1,2 g d'une huile jaune pâle que l'on triture avec de l'hexane pour obtenir 1,1 g du composé du titre sous forme d'un solide blanc de point de fusion 41,5-43,5. Analyse: Trouvé C, 63,23; H, 8,37; N, 8,10; Cl, 13,69. C27H40C12N302 nécessite C, 63,64; H, 7,91; N, 8,25; Cl, 13,92%. Exemple 11 4-E4-[5-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl]- amino]pentyloxy]butyl]-N,N-diméthylbenzène-acétamide On effectue l'hydrogénation de 1,00 g de l'intermé- diaire 18 dans 20 ml d'éthanol contenant 1,48 ml d'acide chlorhydrique (HC1 concentré/EtOH, 1/9 en volumes) sur 150 mg d'une pâte aqueuse à 50% de palladium préréduit sur char- * bon à 10%. On filtre le mélange réactionnel (Hyflo) et on concentre le filtrat. On partage le résidu entre 100 ml d'a- cétate d'éthyle et 2 x 50 ml de solution aqueuse de bicarbo- nate de sodium à 8%. On concentre la couche organique déshy- dratée et on purifie l'huile résiduelle par CEC en éluant avec le système D (100/0/1 ->90/10/1), ce qui donne 0,69 g du composé du titre sous forme d'une huile jaune. On traite 469 mg du composé du titre dans 2 ml de méthanol avec 51,9 mg d'acide (E)-butène-dioique dans 2 ml de méthanol. On con- centre la solution, ce qui donne une huile que l'on triture avec de l'éther diéthylique pour obtenir 407 mg du sel (E)-butènedioate (2/1) du composé du titre, point de fusion 107-110". Analyse: Trouvé C, 59,9; H, 7,4;- N, 7,0; Ci, 12,0 C27H39C12N3 03, 0, 5C4H404 nécessite C, 59,8; H, 7,1; N, 7,2; Cl, 12,2%. Exemple 12 N-[4-E3-[E6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxy- éthyl]amino]hexyl]oxy]éthyl]phényl]méthane-sulfonamide On effectue l'hydrogénation de 1,2 g d'intermédiaire 20 comme dans l'exemple 11, en utilisant comme catalyseur mg d'une pâte aqueuse à 50% d'oxyde de palladium préré- duit sur charbon à 10%. L'évaporation de l'extrait dans l'acétate d'éthyle donne une huile jaune que l'on purifie par CEC en éluant avec le système B (92/8/1), ce qui donne une huile jaune pâle que l'on triture avec de l'éther pour obtenir 445 mg du composé du titre sous forme d'un solide blanc de point de fusion 62-65 . Analyse: Trouvé C, 52,94; H, 6,40; N, 7,79; Cl, 13,96; S, 6,17. C23H33C12N304S nécessite C, 53,28; H, 6,42; N, 8,10; Cl, 13,68; S, 6,18%. Exemple 13 4-[3-E[6-E[[2-(4-Amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxyéthyl]- amino]hexyl]oxy]propyl]benzène-acétamide On ajoute 950 mg de 4-[3-[(6-bromohexyl)oxy]propyl]- benzène-acétamide à une solution agitée de 900 mg de 4-ami- no-d-(aminoéthyl)-3,5-dichlorobenzène-méthanol et de 650 mg de DEA dans 10 ml de DMF, à 100 , sous azote. Au bout d'une heure, on évapore le solvant et on partage le résidu entre 20 ml d'une solution à 8% de bicarbonate de sodium et 20 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique avec de l'eau et de la saumure, on la déshydrate et on la concentre sous vide, ce qui donne un solide jaune que l'on triture avec de l'éther pour obtenir 510 mg du composé du titre sous forme d'une poudre blanc cassé de point de fusion 104-106 . Analyse: Trouvé C, 60,58; H, 7,35; N, 8,11; Cl, 13,83. C25H35C12N303 nécessite C, 60,48; H, 7,11; N, 8,46; Cl, 14,28%. Exemple 14 Sel (E)-butène-dioate de 4-amino-3,5-dichloro-c-[[[6-[3-E4- (méthoxyméthyl)phényl]propoxy]hexyl]amino]méthyl]benzène- méthanol (2/1) On fait réagir, selon le procédé de l'exemple 13, 1,0 g de 1-E3-[(6-bromohexyl)oxylpropyl]-4-(méthoxyméthyl)- benzène et 1,0 g de 4-amino-C-(aminométhyl)-3,5-dichloro- benzène-méthanol. La concentration de l'extrait dans l'acé- tate d'éthyle donne une huile que l'on purifie par CEC en éluant avec le système B (90/10/1), ce qui donne 620 mg d'une huile jaune. On traite l'huile dans 5 ml d'isopropanol avec une solution chaude de 20 mg d'acide fumarique dans 2 ml d'isopropanol et, au bout d'une heure, on agite vigoureu- sement les deux phases, ce qui laisse un précipité jaune pâle que l'on recueille par filtration et que l'on sèche sous vide pour obtenir 550 mg du composé du titre sous forme d'une poudre jaune pâle de point de fusion 110-112', C.C.M. (système A 80/20/2) Rf 0,43. Analyse: Trouvé C, 59,33; H, 6,87; N, 4,88; Cl, 13,31. C25H36C2N203,0,5C4H404 nécessite C, 59,89; H, 7,07; N, ,17; CI, 13,09%. Exemple 15 Acide 4-[3-[[6-[[2-(4-Amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxy- éthyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzoique On traite 600 mg du produit de l'exemple 3 dans 8 ml d'éthanol avec 4 ml d'hydroxyde de sodium 2N et on agite au reflux pendant 1 h. On évapore l'éthanol, on ajoute 20 ml d'eau au résidu et on neutralise le mélange au moyen d'acide chlorhydrique 2N. On ajoute 25 mi d'acétate d'éthyle et on agite vigoureusement le mélange à deux phases pendant 10 mn. On recueille le précipité résultant par filtration, on le lave à l'acétate d'éthyle et on le sèche, ce qui donne 450 mg d'un solide crème que l'on triture avec 10 ml de méthanol chaud et que l'on filtre pour obtenir 290 mg du composé du titre sous forme d'une poudre blanche de point de fusion -191 C. Analyse: Trouvé C, 59,22; H, 6,82; N, 5,62; Cl, 14,40. C4H32C12N204 nécessite C, 59,63; H, 6,67; N, 5,79; Cl, 14,67%. Exemple 16 4-Amino-3,5-dichlorophényl-o-[E[6-[3-[4-[(4-morpholinyl)- méthyl]phényl]propoxy]hexyl]amino]méthyl]benzène-méthanol On ajoute goutte à goutte 0,67 g du produit de l'exemple 6 dans 10 ml de benzène à 300 mg d'aluminohydrure de lithium dans 15 ml d'éther diéthylique anhydre, à la tem- pérature ambiante, sous azote. On agite la suspension pen- dant 18 h à la température ambiante et un traitement avec 0,3 ml d'eau, 0, 6 ml d'hydroxyde de sodium aqueux 2N et 0,6 ml d'eau donne un précipité que l'on sépare par filtration (Hyflo). On concentre le filtrat, ce qui donne une huile que l'on purifie par CEC en éluant avec le système B (95/5/1) pour obtenir 318 mg du composé du titre sous forme d'un so- lide blanc de point de fusion 57-59 , C.C.M. (système B /5/l) Rf 0,22. Exemple 17 Sel (E)-butène-dioate de 4-amino-3,5-dichloro-d-[E[6-[3-[4- [[2-(diméthylamino)éthyl]amino]phényl]propoxy]hexyl]amino]- méthyl]benzène-méthanol (2/3) On traite 440 mg de la base libre du produit de l'exemple 4 avec 420 mg d'aluminohydrure de lithium en sui- vant le procédé de l'exemple 16. Au bout de 7 jours, on ajoute successivement 1 ml d'eau, 2 ml d'hydroxyde de sodium aqueus 2N et 1 ml d'eau, et on sépare le précipité par fil- tration à travers un filtre Hyflo et on évapore l'éther pour obtenir une huile brune. On concentre une solution de 320 mg de-l'huile et de 78 mg d'acide fumarique dans 3 ml de métha- nol pour obtenir une huile que l'on triture dans de l'éther, ce qui donne 230 mg du composé du titre sous forme d'un solide brun de point de fusion 41-45 . Analyse: Trouvé C, 56,59; H, 7,35; N, 7,30; C1, 9,61. c27 H42C12 N4 02 1,5C4H44 nécessite C, 56,66;H. 6,91; N, 8,01; C1, 10,13%. On prépare les exemples 18 et 19 selon le procédé de l'exemple 1. Exemple 18 4-Amino-3,5-dichloro-O-[[[6-[3-[4-[bis(2-hydroxyéthyl)- amino]phényll]propoxy]hexyl]amino]méthyl]benzène-méthanol On part de 402 mg d'intermédiaire 26, en utilisant 0,9 ml de mélange HC1 concentré/EtOH à 1/9 en volumes. L'évaporation des extraits dans l'acétate d'éthyle donne une huile brune que l'on purifie par CEC en éluant avec le sys- tème B (95/5/1 -> 80/20/1) pour obtenir 85 mg du composé du titre sous forme d'une huile jaune pâle, C.C.M. (système A /20/2) Rf 0,33. 5 (CDC13) 1,2-1,63 et 1,84 (-CH2-); 3,4 3 2 (-OCH2-); 3,54 et 3,81, 8H (-CH2CH2OH); 6,62 et 7,04, 4H -:2 ''-H2 -H2OH (CH du noyau phényle); 7,17, 2H (CH du noyau dichloroanili- ne). Exemple 19 4-Amino-3,5-dlchloro-a-[[[6-[3-[4-[2-(diméthylamino)éthoxy]- phényl]propoxylhexyl]amino]méthyl]benzène-méthanol On part de 3,42 g de l'intermédiaire 27, en utili- sant comme catalyseur d'hydrogénation 750 mg d'une pâte - aqueuse à 50% de palladium préréduit sur charbon à 10%, dans ml d'éthanol contenant 10,1 ml d'acide chlorhydrique (HC1 concentré/EtOH, 1/9 en volumes). On purifie l'huile obtenue par évaporation des extraits dans l'acétate d'éthyle par CEC en éluant avec le système A (80/20/2) puis par une autre chromatographie CEC des fractions impures en éluant avec le système B (95/5/1). On traite 493 mg des huiles réunies ob- tenues dans 5 ml de méthanol avec 109 mg d'acide (E)-butène- diolque dans 5 ml de méthanol. On-concentre la solution et on triture la mousse résiduelle avec de l'éther diéthyli- que pour obtenir le composé du titre sous forme d'une mousse jaune pâle (0,361 g), C.C.M. (système A 80/20/2) Rf 0,5. Analyse: Trouvé C, 56,1; H, 7,2; N, 6,2; C1, 11,0. C27H41C12N303, 1,25C4H4 04,0, 8H20 nécessite C, 56,0; H, 7,0; N, 6,1; Cl, 10,3%. La suite présente des exemples de formulations con- venables des composés de l'invention. Le terme "substance active" est utilisé ici pour représenter un composé de l'in- vention. Comprimés (compression directe) mg/comprimé Substance active 2,0 Cellulose microcristalline USP 196,5 Stéarate de magnésium BP 1,5 Poids du comprimé 200,0 On tamise la substance active à travers un tamis convenable, on la mélange avec les excipients et on compri- me au moyen de poinçons de 7 mm de diamètre. On peut préparer des comprimés d'autres concentra- tions en modifiant le rapport de la substance active à la cellulose microcristalline ou le poids du comprimé et en utilisant des poinçons appropriés. On peut enduire les comprimés d'une pellicule avec des matériaux filmogènes convenables comme l'hydroxypropyl- méthylcellulose, au moyen de techniques standard. En varian- te, on peut les dragéifier. Sirop (sans glucose) mg/dose de 5 ml Substance active 2,0 mg Hydroxypropylméthylcellulose USP - (type viscosité 4000) 22,5 mg Tampon) Arôme) Colorant) selon les besoins Conservateur) Edulcorant) Eau purifiée BP q.s.p. 5,0 ml On disperse l'hydroxypropylméthylcellulose dans de l'eau chaude, on refroidit et on mélange ensuite avec une solution aqueuse contenant la substance active et les autres constituants de la formulation. On complète le volume de la solution résultante et on mélange. On clarifie le sirop par filtration. Aérosol pressurisé à dose mesurée A. Aérosol d'une suspension mg/dose mesurée par flacon Substance active micronisée 0,100 26,40 mg Acide oléique BP 0,199 2,64 mg Trichlorofluorométhane BP 23,64 5,67 g Dichlorodifluorométhane BP 61,25 14,70 g La substance active est micronisée dans un désinté- grateur à jet fluide jusqu'à avoir une fine granulométrie. On mélange l'acide oléique avec le trichlorofluorométhane à une température de 10-15 C et on mélange le médicament mi- cronisé dans la solution avec un malaxeur à cisaillement élevé. On introduit dans des flacons aérosol en aluminium une quantité dosée de suspension et on fixe sur les flacons des soupapes de dosage convenables dispensant 85 mg de sus- pension et on pressurise les flacons, par les soupapes, avec du dichlorodifluorométhane. B. Aérosol d'une solution mg/dose mesurée -par flacon Substance active 0, 055 13,20 mg Ethanol BP 11,100 2,66 g Dichlorotétrafluoroéthane BP 25,160 6,04 g Dichlorodifluorométhane BP 37,740 9,06 g On peut aussi inclure de l'acide oléique BP ou un tensioactif convenable, par exemple le Span 85 (trioléate de sorbitol). On dissout la substance active dans de l'éthanol avec l'acide oléique ou le tensioactif éventuel. On intro- duit dans des récipients aérosol convenables une quantité dosée de la solution alcoolique, puis le dichlorotétrafluo- roéthane. On fixe sur les récipients des soupapes de dosage convenables et on les pressurise avec du dichlorodifluoro- méthane par les soupapes. Injection pour administration intraveineuse mg/ml Substance active 0,5 mg Chlorure de sodium BP selon les besoins Eau pour injection BP 1,0 ml On peut ajouter du chlorure de sodium pour ajuster la tonicité de la solution et on peut ajuster le pH, en uti- lisant un acide ou un alcali, au pH de la stabilité optimale et/ou pour faciliter la solubilisation de la substance acti- ve. On peut aussi utiliser des sels tampons convenables. On prépare la solution, on la clarifie et on l'in- troduit dans des ampoules de capacité appropriée scellées par fusion du verre. On stérilise l'injection en chauffant dans un autoclave en utilisant un des cycles acceptables. On peut aussi stériliser la solution par filtration et l'intro- duire dans des ampoules stériles dans des conditions asep- tiques. On peut conditionner la solution dans une atmosphère d'azote ou de tout autre gaz convenable. Cartouches d'inhalation mg/cartouche Substance active micronisée 0,200 Lactose BP q.s.p. 25,0 La substance active est micronisée dans un désinté- grateur à jet fluide jusqu'à avoir une fine granulométrie avant d'être mélangée à un lactose de qualité pour comprimés normal dans un malaxeur à haute énergie. On introduit le mélange pulvérisé dans des gélules de dureté ne 3 sur une machine à encapsuler convenable. On administre le contenu de la cartouche en utilisant un inhaleur de poudre comme le Rotahaler de Glaxo. R E V E N D ICATIONS 1.- Composés de formule générale (I) Cl R1 H2N C CH2NHCXCH2 0CRH2YAr (I) C1 dans laquelle X représente une liaison, ou une chaine alkylène en C1_6, alcénylène en C2-6 ou alcynylène en C2-6 et Y représente une liaison, ou une chaine alkylène en C1_4, alcénylène en C2_4 ou alcynylène en C2_4, à condition que le total de la somme des atomes de carbone dans X et Y ne dépasse pas 8; Ar représente un groupe phényle substitué par un ou plu- sieurs substituants choisis parmi les groupes nitro, -(CH2)qR [dans lequel R est un groupe alcoxy en C13, 3 q -NR 3R4 (dans lequel R3 et R4 représentent chacun un'ato- me d'hydrogène ou un groupe alkyle en C14, ou -NR3R4 for- me un groupe amino hétérocyclique saturé qui possède 5-7 chaînons et contient éventuellement, dans le cycle, un ou plusieurs atomes choisis parmi -O-, -S- ou un groupe -NH- ou -N(CH3)-), -NR5COR6 (dans lequel R5 représente un atome 3 6 d'hydrogène ou un groupe alkyle en C14 et R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1_4, alcoxy en CI4 ou -NR3R4), et q représente un nombre entier de 1 à 3], -(CH2)rR [dans lequel R représente un groupe 58 8 -NR SO2R (dans lequel R8 représente un groupe alkyle en C 2u 3 4 -WR5 C1_4' phényle ou -NR3R4), -NR5COCH2N(R5)2 (dans lequel * chacun des groupes R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 4), -COR9 (dans lequel R9 repré- 1-43 4 10 sente un groupe hydroxy, alcoxy en C1i4 ou NR R), -SR1 (dans lequel R10 est un atome d'hydrogène ou un groupe al- kyle en C 14 éventuellement substitué par un groupe hydro- xy, alcoxy en Cl 14 ou NR R4), -SOR10, -SO2R, -CN ou -NRllR12 '(dans lequel Rll et R12 représentent un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C 14 dont l'un au moins est un groupe alkyle en C2 substitué par un groupe hy- droxy, alcoxy en C4 ou NR R4), et r représente un nombre entier de 0 à 3], -O(CH2)qCOR9 (dans lequel q et R sont 2 q 13 1 tels que définis ci-dessus), ou -O(CH2) R13 [dans lequel R représente un groupe hydroxy, NR3R4, NRilR12 ou alcoxy en C1i4 éventuellement substitué par un groupe hydroxy, 3 4 alcoxy en Cli4 ou NR R, et t est un nombre entier égal à 2 ou 3], et 1 2 R et R représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C13, à condition que la somme totale des atomes de carbone dans R et R ne dépasse pas 4; et leurs sels et solvates (par exemple hydrates) physiologi- quement acceptables. 2.- Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le total de la somme des atomes de carbone dans les chaînes -X- et -Y- est égal à 4, 5, 6 ou 7. 3.- Composés selon la revendication 1 ou 2, caractérisé en ce que X représente -(CH2)3- ou -(CH2)4-, et Y repré- sente -CH2-, -(CH2)2- ou -(CH2)3-. 4.- Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que R1 et R2 sont tous deux des atomes d'hydrogène, ou R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un groupe alkyle en C1 3. 5.- Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, caractérisés en ce que Ar représente un groupe phényle substitué par un groupe -(CH2)qR [dans lequel R repré- sente un groupe alcoxy en C1_3, dialkyl(en C 14)amino, morpholino, pipéridino, pipérazino, N-méthylpipérazino, -NHCOR6 (dans lequel R est un groupe alkyle en C 4), et q est égal à 1 ou 2], -(CH2)rR [dans lequel R repré- sente -NR5So2R8 (dans lequel R représente un atome d'hy- drogène ou un groupe méthyle, et R8 représente un groupe alkyle en C1_4), -NHCOCH2N(RS)2 (dans lequel les deux groupes R5 représentent un groupe alkyle en C1 4), -COR9 (dans lequel RI représente un groupe alcoxy en C1_4, amino- dialkyl(en C 4) amino, morpholino, pipéridino, pipérazino ou Nméthylpipérazino), -NRlR12 (dans lequel un des groupes il 12 R1 et R 2, ou les deux, représente un groupe alkyle en C2_4 substitué par un groupe hydroxy ou dialkyl(en C-4) amino et l'autre représente un atome d'hydrogène), r est nul ou égal à 1], -OCH2COR9 (dans lequel R9 est un groupe di- R13 1 alkyl(en Cl_4)amino), ou -O(CH2)2R13 (dans lequel R13 est un groupe dialkyl(en C 14)amino). 6.- Composés de formule générale (la) Cl H2N / \ CHCH2NHCH2XCH20OCH2YAr (la) OH CU dans laquelle X représente une chaîne alkylène en C3_4 et Y représente une chaine alkylène en C1_3, à condition que le nombre total des atomes de carbone dans X et Y soit de 5 ou 6; et Ar représente un groupe phényle substitué par un groupe choisi parmi les groupes alcoxy(en C1 4)méthyle, morpho- linométhyle, dialkyl(en C1 4)aminoalkyle(en C1_2), -CH NHCOR (o R est un groupe alkyle en C4), ? 8 - 1-4' -NR SO2R (ou R est un hydrogène ou un groupe méthyle, et R est un groupe alkyle en C1_4), -NHCOCH2N(R)2 (o les - 25 deux groupes R5 représentent des groupes alkyle en C4) -COR (ou R est un groupe hydroxy, alcoxy en C1 4, amino- dialkyle(en C1 4)amino ou morpholino), -CH2COR (o R est un groupe amino ou dialkyl(en C1 4)amino), -NRllR12 (o R1 et R12 représentent tous deux un groupe hydroxy- alkyle en C2_4), dialkyl(en C1_4)aminoéthylamino, -OCH2COR (o R est un groupe dialkyl(en C 4)amino); 2 1 131-4 ou -O(CH2)2R13 o R13 est un groupe dialkyl(en C1 4)amino; et leurs sels et solvates physiologiquement acceptables. 7.- Composés selon la revendication 6, caractérisés en ce que Ar représente un groupe phényle substitué par un groupe choisi parmi les groupes -CH2NHCOR6 (o R est un 8 groupe méthyle), -NHSO2R8 (o R est un groupe méthyle), -COR9 (o R9 est un groupe hydroxy, éthoxy, amino ou morpholino), ou -CH2COR9 (o R9 est un groupe amino ou diméthylamino). 8.- Composés suivants: le 4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxy- éthyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzamide; le 4-[3-[[6-[[(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxy- éthyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzoate d'éthyle; le N-[[3-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxy- éthyl]amino]hexyl]oxy]propyl]phényl]méthyl]acétamide; le 4-[4-[5-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxy- éthyl]amino] pentyloxy_7butyl_7-N,N-dimnéthylbenzène- acétamide; l'acide 4-[3-[[6-[[.2-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxy- éthyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzoique; la 4-[4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxy- éthyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzoyl]morpholine; le N-[4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxy- éthyl]amino]hexyl]oxy]éthyl]phényl]méthane-sulfonamide; le [4-[3-[[6-[[2-(4-amino-3,5-dichlorophényl)-2-hydroxy- ét,hyl]amino]hexyl]oxy]propyl]benzène-acétamide; et leurs sels et solvates physiologiquement acceptables. 9.- Procédé de préparation des composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou d'un de leurs sels ou solvates physiologiquement acceptables, caractérisé en ce qu'il comprend: (la) pour la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène, l'alkylation d'une amine de formule générale (II) Cl H2N CHCH2NR14R (II) OH (dans laquelle R14 est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et R5 est un atome d'hydrogène) avec un agent d'alkylation de formule (III): LCHXCH20CH2 YAr (III) R2 (dans laquelle L est un groupe partant et R2 X, Y et Ar sont tels que définis dans la revendication 1) suivie, éven- tuellement, de l'élimination de tout groupe protecteur pré- sent; ou (lb) pour la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène, l'alkylation d'une amine de formule générale (II) telle que définie ci-dessus, sauf que R15 est un atome d'hydrogène ou un groupe pouvant être transformé en atome d'hydrogène dans les conditions réactionnelles, avec un composé de formule générale (IV) R COXCH2OCH2YAr (IV) (dans laquelle R2 X, Y et Ar sont tels que définis dans la revendication 1) en présence d'un agent réducteur, suivie éventuellement de l'élimination de tout groupe protecteur présent; ou -(2) la réduction d'un intermédiaire de formule générale (VI) Cl X4 /. Xl - x2 - X3 - CH2OCH2Y-Ar Cl (VI) dans laquelle X1 est -CH(OH)- ou un groupe pouvant être transformé en -CH(OH)- par réduction; x2 est -CH2N4 (o R est un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur).ou un groupe pouvant être transformé en 14. ' -CH 2NR4 par réduction; X est -CRR2X- ou un groupe pouvant être transformé en -CR1R2X- par réduction (o R et R sont tels que défi- -nis dans la revendication f); X4 est -NH2 ou un groupe pouvant être transformé en -NH2 par réduction; et Y et Ar sont tels que définis dans la revendication 1 ou sont des groupes pouvant être transformés en ces groupes par réduction; l'un au moins de X 1, X2, X3 et X4 représentant un groupe réductible et/ou Y représentant un groupe réductible et/ou Ar contenant un groupe réductible, suivie, éventuelle- ment, de l'élimination-de tout groupe protecteur présent; ou (3) la déprotection d'un intermédiaire protégé de formu- le générale (VII) Cl R1 R16NH CHCH2NR 4CXCH20CH2YAr (VII) J2 OH R Cl R1 *2 dans laquelle R, R, X, Y et Ar sont tels que définis dans la revendication 1, R14 et R16 représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur et/ou tout substituant hydroxy et/ou amino dans le groupe Ar est proté- gé, à condition que l'un au moins de R14 et R16 repré- sente un groupe protecteur ou que Ar contienne un groupe protecteur; ou (4) pour-la préparation d'un composé de formule (I) dans laquelle Ar représente un groupe phényle substitué par le groupe -(CH2)rCOR9 o r est tel que défini dans la reven- grope (C2)rCRorestequdéiianlaevn dication i et R est un groupe hydroxy, l'hydrolyse du composé de formule (I)correspondant dans lequel R9 repré- sente un groupe alcoxy en C1_4; et, éventuellement, la transformation du composé de formule générale (I) résultant ou de son sel en un de ses sels ou solvates physiologique- ment acceptables. 10.- Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule générale (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 8 ou un de ses sels ou solvates physiologiquement acceptables, ainsi qu'un * véhicule ou excipient physioloqiquement acceptable.