FR 2594829 A1 19870828 FR 8602510 A 19860224 1 2594829 La présente invention concerne de nouveaux stéroides 9(11) saturés substitués en position 10 par un radical comportant une triple liaison, leur procédé de préparation, Leur application comme médicament et les compositions pharmaceutiques Les renfermant. L'invention a pour objet Les produits de formule générale I: R I R2 c 102 T O'. I IT R7 R dans laquelle R représente: - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical aLkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, - soit un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué, - soit un radical alkoxy carboxy éventuellement estérifié ou dialkylamino, - soit un atome d'halogène, - soit un radical trialkylsilyle. R6 et R7 sont tels que, soit R6 et R7 forment avec les carbones qui les portent un radical cyclopropyle, soit R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente le radical R1, R1 représentant: - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué, - soit un radical acétylthio, R2 représente un radical méthyle ou éthyle, X et Y sont tels que: - soit X représente un radical hydroxyle éventuellement acylé ou éthérifié et Y représente ou bien un radical-CH2CH2CO2M dans lequel M représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un radical ammonium, ou bien un radical -CH2CH2-CH20H -soit X et Y représentent ensemble un radical 2 2594829 o - soit X et Y représentent ensemble un radical radical cyclopropyle. les traits ondulés en position 6 et 7 indiquent que les substituants R6 et R7 peuvent se trouver dans l'une des positions possibleso représentent pas une seconde liaison entre les carbones qui les portent. L'invention a pour objet, parmi les produits de formule I, ceux répondant à la formule I1: R I R (I1) 2 10 'Y z _ o dans laquelle R représente: - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitués, - soit un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué, - soit un radical alkoxy, carboxy éventuellement estérifié, dialkylamino, - soit un atome d'halogène, - soit un radical trialkylsilyle. R6 et R7 sont tels que soit R6 et R7 forment avec les carbones qui les portent un radical cyclopropyle, soit R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente le radical R1, R1 représentant - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitués, - soit un radical acetylthio, R2 représente un radical méthyle ou éthyle, X et Y sont tels que: - soit X1 représente un radical hydroxyle et Y1 représente ou bien un radical-CH2CH2CO2M dans lequel M représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un radical ammonium, ou bien un radical -CH2CH2CH20H, - soit X1et Y1 représentent ensemble un radical: Kzfloliry là z ou C-1 - soit X1 représente un radical hydroxyle éventuellement acylé ou éthérifié et Y1 représente, ou bien un atome d'hydrogène ou bien Y1 représente R4, R4 représentant un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone, les traits pointillés en position 1 (2) et 6 (7) indiquent la présence éventuelle d'une seconde liaison entre les carbones qui les portent, étant entendu qu'il ne peut pas y avoir de seconde liaison en position 6 (7) lorsque R6 et R7 forment avec les carbones qui les portent un radical cyclopropyle, les traits ondulés en position 6 et 7 indiquent que les substituants R6 et R7 peuvent se trouver dans l'une des positions possiblesaiou à, étant entendu que R ne peut pas représenter un atome d'hydrogène Lorsque R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyLe, X1 représente un radical hydroxy éventuellement acyLé ou éthérifié et Y1 représente un atome d'hydrogène ou R4, les traits pointillés en position 1 (2) et 6 (7) ne représentent pas une seconde liaison entre Les carbones qui Les portent. Parmi les valeurs de R on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, butyle secondaire, tert-butyle et Les radicaux pentyle, hexyle, heptyle ou octyle éventuellement ramifiés. On peut également citer les radicaux alkényles suivants: vinyle, allyle, 1-propényle, butényle, les radicaux alkynyles tels que éthynyle ou propargyle ou butynyle. Ces différents radicaux peuvent être substitués, par exemple par les radicaux hydroxyle, carboxy éventuellement estérifié tel que méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, amino éventuellement protégé tel que tritylamino, chloroacétylamino, trifluoroacétylamino, trichloro- éthoxycarbonylamino, monoalkyl ou dialkylamino tel que méthylamino et diméthylamino, Les atomes d'halogènes, de préférence chlore ou brome. Les radicaux aryles et aralkyles que peut également représenter R sont de préférence un radical phényle, benzyle ou phényléthyle. Ces radicaux peuvent également être substitués, par exemple par les radicaux hydroxyle, carboxy éventuellement estérifiés, amino, mono ou dialkylamino, alkyle tel que méthyle, alkoxy tel que méthoxy, alkylthio tel que méthylthio. La valeur alkoxy que peut représenter R peut être par exemple un radical méthoxy, éthoxy, propyloxy ou tert-butyloxy. La valeur trialkylsilyle préférée est la valeur triméthylsilyle. Les valeurs que peut représenter le radical R1 peut également être choisies dans les valeurs citées précédemment pour R. IL en est de même pour R4. M représente de préférence un atome de sodium, de potassium ou de lithium. Lorsque X représente un radical hydroxyle acylé ou éthérifié les valeurs préférées sont acétyloxy, propionyloxy, méthoxy ou éthoxy. Lorsque R1 représente un substituant différent d'un atome d'hydrogène le substituant est de préférence en position 7. Le radical cyclopropyle que R6 et R7 peuvent former avec les carbones qui les portent est de préférence 6 A, 7 (. Les composés de formule I dans laquelle X et Y représentent D 2594829 ensemble un radicaL' ' existent sous forme de deux diastéréoisoméres au niveau de l'atome de soufre, éventuellement séparables l'un de l'autre et dénommés par convention isomères A et B, l'isomère A étant l'isomère dont le point de fusion est le plus élevé. Par les produits de formule I, on préfère d'abord les produits de formule: R R. dans laquelle R, R1, R2, X, Y, les traits pointillés et les traits ondulés ont la signification indiquée ci-dessus. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule I telle que définie ci-dessusdans laquelle les substituants que peuvent comporter les radicaux R et R1 sont choisis dans le groupe formé par les radicaux hydroxyle, carboxy éventuellement estérifié, amino, amino protége, mono ou dialkylamino et les atomes d'halogènes. L'invention a plus particulièrement pour objet les produits de formule I telle que décrite ci-dessus dans laquelle R est choisi dans le groupe formé par un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical hydroxyméthyle et un radical phényle ainsi que les produits de formule I dans laquelle le substituant R1 est choisi dans le groupe formé par un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et un radical acetylthio et X et Y sont tels que soit X représente un radical hydroxy et Y représente ou bien un radical CH2CH2CO2M' dans lequel M' représente un atome d'hydrogène ou atome de métal alcalin, ou bien Y représente un atome d'hydrogène, - soit X et Y représentent un radical: gozr r 6 2594829 Plus particulièrement, on.préfère Les produits dans lesquels R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 représente un radical méthyle et X et Y sont tels que soit X représente un radical OH et Y représente un atome d'hyrogène Lorsque R est différent d'un atome d'hydrogène, soit X et Y représentent ensemble un radical: L'invention a plus particulièrement pour objet Les produits décrits ci-après dans Les exemples, à savoir = - La e -Lactone de L'acide 10( -êthynyL 17(-hydroxy 3-oxo 19-nor 17 d-pregn 4-èn 21-carboxyLique. - La 17f -hydroxy 10 f l - - LaY-Lactone de L'acide 17/i-hydroxy 3-oxo 10f1 - 19-nor 17d-pregn 4-èn 21-carboxyLique. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I, telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que L'on traite un produit de formule II R' Ri C R2 6H dans LaquelLe R' représente soit R, R ayant La signification indiquée ci-dessus, soit Le substituant R dans LequeL Les fonctions réactives sont protégées, R2 a La signification indiquée ci-dessus et K représente un groupement protecteur de La fonction cétone. soit d'abord par un haLogénure de triméthyLsuLfonium en présence d'une base forte, puis par un dérivé métallique de L'acétonitriLe et enfin par une base, puis par un acide, soit d'abord par un réactif de formule (Alk) 2N 0 P-O-CH2-CH=CH2 (Alk)2N dans Lequel Alk représente un radical alkyte ayant de 1 à 4 atomes de carbone en présence d'une base forte puis par un acide pour obtenir un produit de formule IA: R Ii c I A soit par un réactif de formule: Xflg-CH2-CH2-CH2-OB dans lequel X représente un atome d'halogène et B représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou un alcoolate de magnésium pour obtenir, après traitement par un acide, un produit de formule I'A R I c R 302 OH /OH Io A produit de formule I'A que l'on traite éventuellement par un halogénure d'acide sulfonique en présence d'une base pour obtenir un produit de formule I"A: R c Ii c In A soit par un réactif de réduction, puis par un acide, pour obtenir un produit de formule I3A: R c Ii C OX3 I3A soit par un organométallique R4MgX, X représentant un atome d'halogène, puis par un acide, pour obtenir un produit de formule I4A: n c Il C "R4 I4A soit d'abord par un halogénure de triméthylsulfonium en présence d'une base forte, puis par une amine primaire de formule'H2N-alk, alk étant défini comme précédemment, en présence d'un acide, puis par un chloroformiate d'alkyle, par une base forte et enfin par un acide, pour obtenir un produit de formule I5A: I5A alk O' soit d'abord par un halogénurè de triméthylsulfonium en présence d'une base forte, puis par Le méthyl terbutyl sulfoxyde en présence de n-butyl-lithium pour obtenir un produit de formule: R' R 2 OH CH 2-CH -C-SC(CH3)3 OH sous forme d'un mélange de deux diastéréoisomères au niveau de L'atome de soufre, sépare si désiré Les deux diastéréoisomères, puis soumet soit Leur mélange, soit chacun d'eux séparément, à l'action d'un acide, pour obtenir un produit de formule 16A 6 R 2OH sous forme d'un mélange de deux diastéreoisomères ou un diastéreoisomére, sépare e lcas pdut es e diastéroisomères, puis su p5 soiet ileur mélange, soit chacun d'eux séparément, à l'action dui N-chLoro ou du N-bromo succinimide, pour obtenir un produit de formulee I6A R X ' 6A et que, si désiré, l'on traite les produits de formules IA, Iun, di At i3, s I4A I5A et I6A par un orthoformiate d'aLkyLe en présence d'un acide, puis par un agent de séhydrogénation pour obtenir les produits de formule IA, i'A BV I38, I40, I5B et I6B de formules suivantes: R2 B R2 O' OH c Il I3B R c Ii C R4 I4B e".0-SI-Ir O I5B I6B produits de formules IB, I'B, I"B, I3B, I4B, I5B et I6B que l'on traite si désiré: - ou bien par un organo magnésien de formule R1MgX' éventuellement en présence d'un sel de cuivre, formule dans laquelle R1 à la signification indiquée ci-dessus et X' représente un atome d'halogène, ou bien par un organo métallique de formule (R1)2 CuLi puis par un acide, pour obtenir les produits de formules IC, I'c, I"c, I3C I4c, Isc eé I&c; C In c I"B R R 11 C OH In S, AOHC I Ri R C 1' o R O R1oR1 R S I5c 6c sous forme d'un mélange 7 et 74 méLange que, si désiré, L'on sépare et que, si désiré, l'on soumet les produits 7( à un réactif de déshydrogénation pour obtenir les produits t 6(7) correspondants: - ou bien l'on soumet les produits de formules IB, I'B, I"6, I3B, I4B, I5B et I6B à l'action d'un réactif choisi dans le groupe constitué par l'iodure de triméthylsulfonium et l'iodure de triméthylsulfoxonium en présence d'une base forte pour obtenir les produits de formules ID, I'D, I"D, I3D, I4D, I5D et I6D: Cl 1D I l - D c C C I3D O' sous forme d'un mélange 6 IA, I"A, I3A, I4A, I5A, I6A, IB, I'B' I"B, I'3B, I4B, I5B, I6B, IC, I'C, I"C, I3C, I4C, I5C, I6C' ID, I'D' I"D, I3D, I4D, I5D, I6D, par un réactif de déshydrogénation ou par un microorganisme susceptible de déshydrogéner la moLécule en position 1 (2) pour obtenir les produits correspondants comportant une insaturation en position 1(2) et que, si désiré, l'on traite les produits de formules IA, IB, IC et ID et les produits correspondants comportant une insaturation en position 1(2) à l'aide d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque pour obtenir Les produits correspondants dans lesquels X représente un radical hydroxyle et Y représente un radical -CH2CH2CO2M' dans lequel M' représente un atome de métal alcalin ou un radical ammonium et, si désiré, soumet les produits ainsi obtenus à l'action d'un agent acide pour obtenir les produits dans lesquels X représente un radical hydroxyle et Y représente un radical -CH2CH2C02H, et que si désiré l'on traite /-OH 13 2 5'94829 les produits dans Lesquels Le-substituant en position 10 comporte un substituant R du type hydroxyalkyle, par un tétra-bromure ou tétrachlorure de carbone, en présence de triphénylphosphine, pour obtenir les dérivés bromés et chlorés correspondants, et que si désiré, l'on traite les produits comportant en position 10 un substituant éthynyl par un halo-succinimide pour obtenir les produits correspondants comportant en position 10 un substituant -C=C-HaL, et que si désiré l'on acyle ou éthérifie le radical hydroxyLe. en position 17 f des produits comportant en position 174 un atome d'hydrogène, un radical R4 ou un radical -CH2-CH2-CH20H. Les groupements protecteurs des fonctions que peut comporter R, par exemple les groupements hydroxy ou amino, sont choisis parmi les groupements connus. Le groupement protecteur de la fonction cétone que représente K peut être un cétal, un thiocétal, un oxime ou un alkoxime. On utilise de préférence un cétal tel que le bis méthoxy ou un cétal cyclique tel que l'éthylène dioxy. Ces groupements sont éliminés en milieu acide. L'halogénure de triméthylsulfonium que l'on utilise de préférence est l'iodure. La base forte en présence de laquelle on agit est de préférence le terbutylate de potassium. On fait ensuite agir un dérivé métallique de l'acétonitrile qui peut par exemple être le dérivé lithien préparé en présence de butylLithium. Le dérivé ainsi obtenu qui comporte en position 17 un radical cyanoéthyle est ensuite soumis à l'action d'une base qui peut être par exemple la soude ou la potasse et on acidifie le produit obtenu par l'acide chlorhydrique de préférence. L'action du tétralkyl phosphorodiamidate d'allyle, de préférence le tétraméthyle, sur le produit de formule II est effectuée selon la méthode décrite par STURTZ et YAOUANC, Synthesis 1980 p. 289. La base forte en présence de laquelle on agit est de préférence le butyllithiurn. On peut également opérer en plus en présence de diazabicyclo octane (DABCO) ou d'un éther couronné. On acidifie ensuite à t'aide d'acide chlorhydrique, de préférence. L'action du produit de formule XMg-CH2CH2CH20B sur le produit de formule II est effectuée selon les méthodes classiques de préparation de magnésien. Le radical B peut représenter un groupement protecteur habituel du radical hydroxyle, tel que le tétrahydro- pyrannyle ou le ter-butyle. B peut également représenter un sel de magnésium tel que MgCl. La préparation et l'utilisation d'un tel groupement sont décrites par CAHIEZ, ALEXAKIS et NORMANT Tetr. lett. nu 33, 1978 p. 3013. On acidifie ensuite à l'aide d'un acide, l'acide chlorhydrique de préférence. La transformation des produits de formule V'A en produits I"A est effectuée de préférence en présence de chlorure de tosyle et d'une base aminée telle que la pyridine. La réduction des produits de formule I en produits de formule 3A est effectuée par les méthodes classiques. On peut utiliser par exemple un hydrure tel que Le borohydrure de sodium. L'hydrolyse du groupement protecteur K est effectuée par les méthodes classiques en milieu acide par exemple, par addition d'acide chlorhydrique. L'addition du magnésien R4XMg est effectuée selon les méthodes classiques, on opère par exemple dans un solvant anhydre tel que Le tétrahydrofuranne ou l'éther éthylique et à une. température inférieure à la température ambiante. Comme pour les autres réactions indiquées précédemment on fait agir ensuite un acide tel que l'acide chlorhydrique pour régénérer la fonction cétone en position 3. La base forte utilisée dans la cyclisation conduisant au produit I5A est de préférence la potasse méthanolique. L'acide en présence duquel est effectuée la réaction avec l'amine est de préférence l'acide paratoluène sulfonique. L'halogénure de triméthylsulfonium est de préférence un iodure et la base forte utilisée est la soude, la potasse ou le terbutylate de potassium. La séparation des diastéréoisomères est effectuée par les moyens classiques de chromatographie et de cristallisation. L'action d'un orthoformiate sur les produits IA, I'A, I"A, I3A, I4A, I5A et I6A a pour but de préparer les produits 3-alkoxy & 3,5 de formules: R R2 OH c l litotzAo c COH Alk30 Alk3 INA I'OA Ina OA vrn R c Ii C R I R I 03A I"OA R2 Alk 3 I04A R J R2,..0 !-Nalk 0o I06A Alk3 Dans les.formules IOA' I'OA, I"OA, I03A et I04A' I05A et I06 les radicaux R, R2 et R4 ont la signification précédente, ALk3 représente un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone. L'orthoformiate utilisé est de préférence l'orthoformiate d'éthyle en présence d'acide paratoluènesulfonique. L'agent de déshydrogénation que l'on utilise est de préférence le chloranile (tétrachloro 1,4-benzoquinone). On peut également utiliser le DDQ (2,3- dichloro 5,6-dicyano 1,4-benzoquinone). L'action du produit de formule R1Mgx' dans laquelle X' représente un atome de chlore, brome ou iode est effectuée de préférence en présence d'un sel cuivrique tel que l'acétate, le chlorure, le bromure cuivrique ou un sel cuivreux tel que le chlorure, le bromure ou l'iodure cuivreux. L'acide que L'on utilise après action d'un produit de formule (R1)2CuLi est l'acide chlorhydrique, nitrique ou sulfurique. La séparation éventuelle des différents isomères est réalisée par chromatographie ou par cristallisation fractionnée. La déshydrogénation éventuelle des produits 7(3est effectuée dans les conditions énoncées précédemment. La base utilisée pour former l'ylu.re correspondant à l'iodure de triméthylsulfonium et l'iodure de triméthylsulfoxonium est l'hydrure de sodium ou le tert-butylate de potassium. La séparation éventuelle est effectuée selon les méthodes classiques énoncées ci-dessus. La transformation des produits IA à I6A, IB à I6B, Ic à I6C et ID à I6D en produits comportant une insaturation en position I (2) est effectuée de préférence en faisant agir par voie biochimique, la bactérie "Arthrobacter simplex". On peut également utiliser un autre microorganisme. Dans ce cas, la réaction est effectuée de préférence en milieu aqueux tamponné. On peut également utiliser la voie chimique en soumettant les produits à l'action d'un dérivé de la p-benzoquinone ou du chloranile, la réaction a lieu au sein, par exemple, d'une solution dans un solvant organique tel que le dioxanne, l'acétone, le benzène ou l'alcool tert- butylique. On peut également utiliser, comme réactif de déshydrogénation, l'anhydride sélénieux ou phényle séléninique. L'hydroxyde alcalin auquel on soumet éventuellement les produits de formules IA, IB et IC ainsi que les produits correspondants comportant une insaturation en position 1 (2) est de préférence la soude ou la potasse. L'agent acide auquel on soumet éventuellement les produits ainsi obtenus est l'acide chlorhydrique, sulfurique, nitrique ou acétique. L'halosuccinimide que l'on fait agir avec les produits comportant en position 10 un substituant éthynyl est le N-bromo ou le N-chloro- succinimide. On opère de préférence en présence de nitrate d'argent. L'acylation éventuelle des produits comportant en position 17 un radical hydroxyle et en position 17 iun atome d'hydrogène ou un radical R4 est effectuée selon les méthodes usuelles. On peut utiliser par exemple un anhydride ou un halogénure d'acyle tel que l'anhydride acétique ou le chlorure d'acétyle. L'éthérification des mêmes produits est effectuée également dans les conditions usuelles par exemple à 17 2594829 l'aide d'un halogénure d'alkyle. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits de formule I3A telle que définie ci-dessus caractérisé en ce que l'on traite un produit de formule II: R' R2 RI I c I I K OH dans laquelle K, R' et R2 ont la signification indiquée ci-dessus et R17 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical hydroxyle par un acide et éventuellement par un réactif de déprotection du radical hydroxyle. Lorsque R17 représente un groupement protecteur du radical hydroxyle, celui-ci est choisi parmi les groupements connus. On préfère les groupes benzoyle et tétrahydropyrannyle. Les groupements sont normalement éliminés par le traitement acide visant à obtenir la fonction 3 cétone úi4. Si ce n'est pas le cas, on traite les molécules de formule II' par un réactif de déprotection classique. Comme indiqué ci-dessus le traitement acide préféré est l'addition d'acide chlorhydrique. Les produits de formule II et II' utilisés au départ du procédé de la présente demande peuvent être préparés en faisant agir un lithien de formule R'-C-C-Li sur un produit de formule III iiI K dans lequel B1E représente un groupement protecteur du radical hydroxyle pour obtenir un produit de formule II': R' c R II = I c K 0H dans LaqueLLe R17 représente un atome d'hydrogène ou le radical B1 précédent, produit que l'on soumet d'abord à une réaction de déprotection du radical hydroxyle si Le groupement protecteur n'a pas été clivé lors de la réaction précédente, puis à une réaction d'oxydation, pour obtenir les produits de formule II. Le groupement portecteur que peut représenter B1 est de préférence un groupement acyle tel que benzoyle. Le Lithien R'C=C-Li peut être préparé par Les méthodes usuelles; l'hydroLyse du groupement B1 est également réalisée par Les méthodes usuelles si Le cLivage n'est pas déjà intervenu lors de la réaction précédente. On peut utiliser une hydrolyse en milieu basique. L'oxydation en position 17 est effectuée par exemple par utilisation de chLorochromate de pyridinium préparé selon Tet. Letters. Nu31ó1975) p.2647. Un tel exemple de préparation est décrit dans Le brevet européen 0.023.856 (ex. 5). Les produits de formule III ainsi que certains produits de formule II' sont connus dans la littérature ou peuvent être préparés à partir de produits connus par des méthodes par analogie. On peut citer comme source pour la préparation de formule III, le brevet français BF 1.550.974 et pour la préparation de produits II' le brevet européen EPO.023.856 précité. Les produits de formule générale I présentent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont en particulier des antagonistes de l'adostérone et augmentent la diurèse hydrosodée avec conservation du potassium organique. Les produits de formule (I) offrent de plus l'avantage de ne présenter que très peu d'effets hormonaux secondaires. Des tests effectués sur récepteur et in vivo ont, en particulier, montré que les produits de formule (I) sont moins anti-androgènes que des produits anti-aldostérone décrits précédemment. Les produits de formule (I) peuvent donc être utilisés avantageusement pour Lutter, notamment, contre l'hypertension artérielle et les insuffisances cardiaques. L'invention a donc pour objet, à titre de médicaments, les produits de formule I telle que décrite ci-dessus. L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médicaments les produits de formule générale I dans laquelle R est choisi dans le groupe formé par un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical hydroxyméthyle et un radical phényle, R1 est choisi dans le groupe formé par un atome d'hydrogène, un radical alkyle-ayant de I à 4 atomes de carbone ou un radical acétylthio et X et Y sont tels que soit X représente un radical hydroxy et Y représente ou bien un radical CHzCH2C02M' dans lequel M' représente un atome d'hydrogène ou un atome de métal alcalin ou bien Y représente un atome d'hydrogène soit X et Y représentent un radical: 19-nor 17ç/-pregn 4-èn 21-carboxylique. - La 17 -hydroxy 10 1 -(1-propynyl) estr 4-èn 3-one. - La Y -lactone de l'acide 17(-hydroxy 3-oxo 10 ( -C1-propynyl) 19-nor 17o -pregn 4-èn 21-carboxylique. La posologie utile varie en fontion de l'affection à traiter et de la voie d'administration; elle peut aller par exemple de 5 mg à 500 mg et de préférence de 10 à 200 mg par jour chez l'adulte par voie orale pour le produit de l'exemple 1. Les composés de formule CI) sont utilisés par voie buccale, rectale, transcutanée, ou intraveineuse. Ils peuvent être prescrits sous forme de comprimés, de comprimés enrobés, de cachets, de capsules, de granulés, d'émulsions, de sirops, de suppositoires et de préparations injectables. L'invention a donc également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I). Le ou Les principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, La gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, Les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter: Exemple I: '-lactone de L'acide 10t-éthynyl 17?-hydroxy 3-oxo 19- nor 17?-pregn 4-èn 21-carboxytique et 259482-29 éthynyL 17 c a/. Lactonisation On introduit sous atmosphère inerte 20,8 cm3 de nbutyllithium dans l'hexane 1,65 N, à -50=C 21cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute en 15 minutes à -50n C, 3,52 cm3 de N, N, N', N'tétraméthylphosphoro diamidate d'alLyle en solution dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne, agite la solution orangée résultant pendant 1 heure à 30nmC, ajoute en 10 minutes environ à -30nC: 1,55 g de 3,3 (1,2 éthanediyl) acétat cyclique de 5 / -hydroxy 10 e -éthynyl estran-3,17dione F=207mC en solution dans 30 cm3 de tétrahydrofuranne, Laisse revenir à 2OUC, agite pendant 1 heure et 30 minutes à 20UC, introduit goutte à goutte à +3UC cm3 de solution aqueuse 2N d'acide chLorhydrique, agite pendant 30 minutes à température ambiante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau salée, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite et obtient 2,7 g de mousses jaunes b/. Décétalisation et déshydratation On dissout à 20C sous atmosphère inerte les 2,7 g de obtenus ci-dessus dans 27 cm3 d'éthanol, ajoute 5,4 cm3 de solution aqueuse 6 N d'acide chlorhydrique, agite à 50nC pendant 1 heure et 45 minutes. On concentre à sec sous pression réduite, ajoute de l'eau salée, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (1, 5 g) sur silice en éluant par le mélange essence G-acétate d'éthyle (6/4) et obtient: - 260 mg de 10 3 -éthynyl estr4-èn 3,17-dione F = 206=C - 110 mg de Y'lactone de l'acide 10 / - éthynyl 17o (peu net). Contr8le du produit QE Spectre IR (chloroforme) absence d'OH; -C=CH à 3305cm-1 (f) et 2100cm-1 (f) 3-one: 1672 cm-1 et 1645cm-1; 17-one 1735cm1, A4 1623cm-1; C = c def. 867cm-1 Spectre de RMN (deutérochloroforme) Pic à 0,96 ppm attribué aux hydrogènes du 18 Me; Pic à 2,29 ppm attribué à l'hydrogène de C-CH; Pic à 5,83 ppm attribué à H4. ContrôLe du produit Q Spectre IR (chloroforme) - CCH à 3305cm-1; i lactone à 1763cm-1; 4, 3-one 1671cm-1, 1624 et 866cm-1. Spectre de RMlN (deutérochloroforme) Pic à 0,84 ppm attribué aux hydrogènes du 18 Me; Pic à 2,27 ppm attribué à l'hydrogène de CECH; Pic à 5,28 ppm attribué à l'hydrogène H4. Les autres protons de 0,9 à 2,8 ppm. Contr8Le du produit Q On purifie pour analyse le produitQ par cristallisation dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther isopropylique. Dès 900 mg, on obtient 500 mg de produit cristallisé F=136nC (peu net). Analyse C29 H28 03 (352,45) C% H% Calculé 78,37 8,01 Trouvé 78,2 8,1 (après séchage à 135mC) /c /20: +155n, 5 (C = 1% chloroforme) D Spectre IR (chloroforme) _CH à 3305cm-1; ' lactone à 1764cml 3-one à 1672 cm-1, 1624cm-1, 867cm-1, Spectre UV (éthanol) Max. 235 nm cd=16700 Max. 314 nm E 1700 Spectre de RMN (deutérochloroforme) Pic à 1,08 ppm attribué aux hydrogènes du 18 Me; Pic à 2,30 ppm attribué à l'hydrogène de CCH; Pic à Du 5,81 ppm attribué à l'hydrogène H4. Pics de 0,9 à 2,8 ppm, les autres protons. Préparation: la 3,3-(1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 10 - éthynyl CX HX Calculé 73,71 8,43 Trouvé 74,0 8,6 Spectre IR (chloroforme) OH en 5 à 3480cm-1; C-CH à 3305cm-1; C=O à 1731cm-1 Spectre de RMN (deutérochloroforme) Pic à 0,92 ppm attribué aux hydrogènes du méthyle 18; Pic à 8,25 ppm attribué à l'hydrogène de L'éthynyle; o- Pics à 3,99 ppm attribués aux hydrogènes de méthylènes de O Pics à 4,27 ppm attribué à l'hydrogène de L'hydroxyle en position 5. Exemple 2: 17 > -hydroxy 10 I (1-propyny) estr-4-èn 3-one On met en suspension, sous atomosphère inerte, 1 g de 1,2-éthane diyl acétal cyclique de 5 i -hydroxy 10 -(1-propynyl) 17 (2H-tétrahydrpyrannyl 2-oxy) estran 3-one dans 10cm3 d'éthanol et 2 cm3 de solution aqueuse d'acide chlorhydrique 6N, chauffe à 50cC, obtient une solution au bout de 15 minutes environ, agite pendant 5 heures et minutes à 50nC, élimine l'éthanol par distillation sous pression réduite, reprend le résidu à l'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite, chromatographie le résidu (840 mg) sur silice en éluant par un mélange cyclohexane- acétate d'éthyle (1/1) et obtient: - 570 mg de produit recherché F = 172nC. Ce produit est cristallisé pour microanalyse dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther isopropylique. On obtient à partir des 570 mg, 520 mg de produit recherché F = 172nC. Analyse C21H2802 (312,45) *CX H% Calculé 78,1 8,8 Trouvé 78,3 9,1 Spectre IR (chloroforme) OH à 3612cm-1; cétone conjugée à 1667cm-1; -C=C- à 1622cm-1; Spectre UV (éthanol) Max 235 nm E= 15700 Spectre de RMN (deutérochloroforme) Pic à 0,24 ppm attribué aux hydrogènes du méthyle 18; Pic à 1,88 ppm attribué aux hydrogènes du méthyle du propynyle; Pic à 3,66 ppm attribué à l'hydrogène en 17; Pic à 5,78 ppm attribué à l'hydrogène en position 4. Préparation 4: 2-éthanediyl acétal cyclique de 5 0 -hdyroxy / -( dihydroxy 3-one F=182uC, 37 cm3 de tétrahydrofuranne, 10 ml de dihydropyranne, 0,2 ml de POCl3, agite la solution jaune résultante pendant 1 heure et 30 minutes à C, verse le mélange réactionnel sur 50 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche, concentre à sec par distillation sur pression éduite, chromatographie le résidu (6,15 g) sur silice en éluant par un mélange d'essence G et d'acétate d'éthyle (8/2) + 1%c de triéthylamine et obtient: - 4,45 g de produit recherché F -J 1000C. Spectre IR (chloroforme) absence d'OH en 17; OH en 5 à 3485cm-1, -C-CH à 3305cm-1 (f) et 2100cm-1 (f) Spectre de RMN (deutérochloroforme + 1 goutte de C5P5N) Pics à 0,82 et 0,83 ppm attribués aux hydrogènes du méthyle 18; Pic à 2,24 ppm attribué à l'hydrogène de l'éthynyle; Pic de 3, 33 ppm à 4,0 ppm attribué aux hydrogènes Pic à 3,94 ppm attribué aux hydrogèes des méthylènes de,,- Pic à 4,23 ppm attribué à l'hydrogène de l'hydroxyle en 5; Pic à 4,64 ppm attribué à l'hydrogène G-J Stade B: 1,2-éthanediyl acétalcyclique de 5cK -hydroxy 10(? - (1-propynyl) 17/)p (2H-tétrahydropyrannyl 2-oxo) estran 3-one On dissout à 2OnC, sous atmosphère inerte 4,42 g de 1,2-4thanediyl acétal cyclique de 5 o( -hdyroxy 10 / -éthynyl 17l - 2H- tétrahydropyrannyl 2-oxy estran-3-one dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne, ajoute 13,7 cm3 de n-butyllithium 1,6 M, obtient un milieu épais, ramène à 20C, ajoute 3,1 cm3 d'iodure de méthyle, le mélange réactionnel passe de 20 à 33mC, on obtient une solution incolore, agite pendant 45 minutes, puis introduit à +39C 20 cm3 de solution aqueuse de chlorure d'ammonium, décante, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à 94B29 l'eau salée, sèche, concentre.à sec en distillant sous pression réduite, chromatographie le résidu (4,47 g) sur silice en éluant par te méLange essence G-acetate d'éthyle (8-2) + 1Xode triétylamine et obtient: - 3,9 g de produit recherché F = 113=C Spectre IR (chloroforme) OH en T à 3485cm1 Spectre de RMN (deutérochloroforme) Pic à 0,8- et 0,82ppm attribués aux hydrogènes du méthyLe 18; Pic à 1,85 ppm attribué au méthyle du propényle; Pic à 3,33 ppm et 4 ppm attribués aux hydrogènes H Pic à 4,64 ppm attribué à l'hydrogène j Exemple 3: K lactone de L'acide 17 ( -hydroxy 3- oxo 10 (1-propynyL) 19-nor 17 pendant I heure, ajoute en 10 minutes environ à -30iC 880 mg de 3,3 - (1,2-éthanediyl) acétalcyclique de 5 C -hydroxy 10 y (1-propynyl) estran 3,17-dione, F=172MC, Laisse revenir à 20C, agite pendant 1 heure à 20cC, introduit à +3uC 20 cm3 de solution aqueuse 2N d'acide chlorhydrique, agite à 20uC pendant environ 30 minutes, décante, lave à l'eau salée, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite et obtient 2 g de résidu sec. b/. Décétalisation et déshydratation On dissout à 200C, sous atmosphère inerte, Les 2 g isolés ci- dessus dans 40 cm3 d'éthanol, ajoute 4 cm3 de solution aqueuse 6 N d'acide chlorhydrique, chauffe à 6O0C pendant 3 heures et 30 minutes, distille l'éthanol sous pression réduite, reprend Le résidu au chlorure de méthylène, lave à l'eau, sèche et concentre à sec par distillation sous pressionréduite, purifie le résidu (1,2 g) par chromatographie sur silice en éluant par un mélange d'essence G et d'acétate d'éthyLe 6/4, puis par un mélange d'essence G et d'acétate d'éthyle 1/1 et obtient: 2594829 - 290 mg de 10 3 (1-propynyL) estr4-èn 3,17-dione, F=212uC Spectre IR (chloroforme) 17 céto à 1733cm-1; 3 céto A 4 1660-1622cm-1 Spectre de RMN (deutérochloroforme) Pic à 0,96 ppm attribué à 18 Me; Pic à 1,87 ppm attribué à -C-Me; Pic à 5,69 ppm attribué à H4. - 30 mg de 1 lactone de l'acide 17 d -hydroxy 3-oxo 10 f -(1-propynyl) 1l-nor-pregn 4-én 21-carboxylique, F = 188uC. Spectre IR (chloroforme) C = O deflactone 1762cm-1, 3 céto ú 4: 1669 et 1622cm-1. Spectre de RMN (deutérochloroforme) Pic à 0,83 ppm attribué à 18 Me; Pic à 1,88 ppm attribué à CH3-CEC; Pic à 5,79 ppm attribué à H4. - 415 mg de & -lactone de l'acide 17 -hydroxy 3-oxo 10 (1-propynyl) 19-nor 17d -pregn 4-éne 21-carboxylique brut, F=234uC. Ce produit est cristallisé dans un mélange de chlorure de méthylene et d'éther isopropylique pour obtenir 361 mg de produit pur F=235u C. Analyse C24H3003 (366,51) C If H4 % calculé 78,65 8,25 X trouvé 78,5 8,4 Spectre IR (chloroforme) lactone C=O à 1764cm-1, 3 céto ê 4 à 1669, CN 1623cm-l Spectre de RMN (deutérochloroforme) Pic à 1,03 ppm attribué à 18 Me; Pic à 1,88 ppm attribué à CH3-C--C; Pic à 5,79 ppm attribué à H4. Préparation: le 3,3-(1,2-éthanediyl) acétal cyclique de 5 0 -hydyroxy e (1 propynyl- estran 3,17-dione a été préparé comme suit: Stade A: 1,2éthane diyl acétal cyclique de 5 o,17 -dihydroxy P-(1-propynyl) estran 3-one. On dissout à 20 C, sous atmosphère inerte 2,2 g de 1,2-éthanediyl acétal cyclique de 5 C -hydroxy 10 fb-(1-propynyl) 174>-(2H- tétrahydropyrannyl 2-oxy) estra n-3-one, F=113nC dans 44cm3 d'acide acétique, ajoute 11 cm3 d'eau, agite pendant 35 minutes à 20cC, élimine rapidement l'acide acétique par distillation sous pression réduite, ajoute du bicarbonate de sodium en solution aqueuse pour neutraliser, 26 2594829 extrait à L'acétate d'éthyLe, Lave à L'eau salée, sèche, concentre à sec par distillation sous pression réduite. Le résidu (2,3 g) est chromatographie sur silice en éluant par un méLange de cyclohexane et d'acétate d'éthyle (7/3) puis (1/1) et recueille: - 715 mg de produit de départ (I); - 225 mg de 5 0 -hydyroxy 10 f -(1-propynyl) 17 P- tétrahydropyrannyloxy estran 3-one (IV); - 700 mg de produit recherché (II); - 200 mg de 50, 17 ( -dihydroxy 10 f -(1-propynyl) estran 3-one (III) Contr8le du produit (IV): Spectre IR (chloroforme) OH: 3305cm-1 (libre) + un peu d'associé; C=O: 1709 cm-1; Spectre de RMN (deutérochloroforme) Pics à 0,83-0,85 ppm attribuésaux hydrogènes du méthyle 18; Pic à 1,91 ppm attribué aux hydrogènes du méthyLe du propynyle; Pics de 3,33 à 4,11 ppm attribués aux hydrogènes " _ EH Pic à 4,64 ppm attribué à l'hydrogène Contrôle du produit II (produit recherché) Spectre IR (chloroforme) OH en 17 à 3609cm-1; OH en 5 à 3A80cm-1. Spectre de RrlN (deutêrochloroforme + I goutte de C5 05N) Pic à 0,8 ppm attribué aux hydrogènes du méthyle 18; Pic à 1,86 ppm attribué aux hydrogènes du méthyle du propynyle; Pic à 2,97 ppm et 4,2 ppm attribués aux hydrogènes des hydroxyles en 5 et en 17; Pics à 3,58-3,66-3,75 ppm attribuésà l'hydrogène en 17. Contrôle du produit (III) Spectre IR (chloroforme) OH libre 3609cm-1 + associé; C = 0 1709cm-1. Spectre de RMN (deutêrochloroforme) Pic à 0,83 ppm attribué aux hydrogènes du méthyle 18; Pic à 1,3 ppm attribué aux hydrogènes du méthyle du propynyle; Pic à 3,59-3,67-3,74 ppm attribués à l'hydrogène en 17. Stade B: 1,2-éthanediyl acétal cyclique de 5 -hydroxy 10 - (1-propynyl) estran 3-one. On dissout à 20C, sous atmosphère inerte 990 mg de 1,2-éthanediyl acétal cyclique de 5 e - 860 mg de produit recherché F=172uC. Un échantillon est cristallisé pour analyse dans un mélange de chlorure de méthylène et d'éther isopropylique. A partir de 125 mg, on obtient 85 mg, F = 172nC. Analyse: C% H% Calculé 74,16 8,66 Trouvé 74,1 8,7 Spectre IR (chloroforme) OH en 5 3488cm-1; 1-céto 1731cm-1; Spectre de RMN (deutérochloroforme) Pic à 0,91 ppm attribué aux hydrogènes du méthyle 18; Pic à 1,85 ppm attribué aux hydrogènes du méthyle du propynyle; Pic à 3,98 ppm attribué aux hydrogènes des méthylènes de t Pic à 4,22 ppm attribué à l'hydrogène de l'hydroxyle en position 5. Exemple 4: Exemple de composition pharmaceutique: On a préparé des comprimés à 50 mg de produit de l'exemple 1 comme principe actif. Produit de l'exemple 1:.............................. 50 mg Excipient (talc, amidon, stéarate de magnésium). Etude pharmacologique des produits de l'invention. Etude de l'activité antialdostérone sur le récepteur minéralo- cortico;de du rein de rat: Des rats mâles Sprague-Dawley EOPS, pesant 140 à 160 g, surrénalectomisés depuis 4 à 6 jours sont sacrifiés et leurs reins sont perfusés in situ avec 50 ml d'un tampon Tris 10mM-Saccharose 28 2594829 0,25 M, HCL pH 7,4. Les reins sont ensuite préLevés, décapsulés et homogénéisés à OnC à L'aide d'un Potter poLytétraftuoroéthylène-verre (1 g de tissu pour 3 mL de tampon). L'homogénat est centrifugé pendant minutes à 800 g, à 0nC. Afin d'éliminer La fixation de l'aldostérone tritiée sur le récepteur glucocorticolde, le 11 È, 17 pdihydroxy 17,( -C1-propynyl) androsta 1,4,6trien 3-one stéroide se fixant uniquement sur le récepteur glucocorticolde est additionné au surnageant à la concentration finale de 10-6M. Ce surnageant est ultracentrifugé à 105 000 g pendant 60 minutes à OnC. Des aliquotes du surnageant ainsi obtenues sont incubées àOmC avec une concentration constante (T) d'aldostérone tritiée en présence de concentrations croissantes (0- 2500. 10-9M) d'aldostérone froide ou du produit froid à étudier. Apres un temps (t) d'incubation, la concentration d'aldostérone tritiée liée (B) est mesurée par la technique d'adsorption au charbon-dextran. Calcul de l'affinité relative de liaison: Le calcul de l'affinité relative de Liaison (ARL) est effectué comme suit: On trace les 2 courbes suivantes: le pourcentage de L'hormone tritiée Liée B en fonction du logarithme de la concentration de l'hormone de T concentration de l'hormone de référence froide et B en fonction du T logarithme de la concentration du produit froid testé. On détermine la droite d'équation I50 = (B max + B min)/2 T T B max = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incubation de T cette hormone tritiée à la concentration (T). B min = Pourcentage de l'hormone tritiée liée pour une incubation T de cette hormone tritiée à la concentration (T) en présence d'un grand excès d'hormone froide (2500.10-9M). Les intersections de la droite I50 et des courbes permettent d'évaluer les concentrations de l'hormone de référence froide (CH) et du produit froid testé (CX) qui inhibent de 50 X la liaison de l'hormone tritiée sur Le récepteur. L'affinité relative de liaison (ARL) du produit testé est déterminée par L'équation: - (CH) ARL = 100 (CX) Les résuLtats obtenus sont Les suivants: I Temps l Produit d'incubationl 1 H I 24 H l L'exempLe OXC | I I I I l I l I 1 1 125 1 65 l 1 s3 I 50 1 43 1 I l I. 2594829 REVENDICATIONS 1/. Les produits de formule générale I: R2 X 2 (I} R6 dans LaqueLLe R représente: - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical aLkyle, aLkényle ou aLkynyte ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitué, - soit un radical aryle ou araLkyle éventuellement substitué, - soit un radical aLkoxy carboxy éventueLLement estérifié ou dialkylamino, - soit un atome d'halogène, - soit un radical trialkytsiLyle. R6 et R7 sont tels que, soit R6 et R7 forment avec les carbones qui les portent un radical cycLopropyle, soit R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente le radical R1, R1 représentant: - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical aLkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone, éventuellement substitué, - soit un radical acétylthio, R2 représente un radical méthyle ou éthyle, X et Y sont tels que: - soit X représente un radical hydroxyle éventuellement acyté ou éthérifié et Y représente ou bien un radicaL-CH2CH2CO2M dans lequel M représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alcalin ou un radical ammonium, ou bien un radical -CH2CH2-CH20H -soit X et Y représentent ensemble un radical: 0 "] 3.51 2594829 - soit X et Y représentent ensemble un radical o dans lequel Nalk alk représente un radical alkyle renfermant au plus 8 atomes de carbone, soit X et Y représentent ensemble un radical C, ou X représente un radical hydroxyle et Y un radical -CH2-CH2-S-OM, M étant défini comme ci- dessus, - soit X représente un radical hydroxyle éventuellement acylé ou éthérifié et Y représente, ou bien un atome d'hydrogène ou bien Y représente R4, R4 représente un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone, les traits pointillés en position 1 (2) et 6 (7) indiquent la présence éventuelle d'une seconde liaison entre les carbones qui les portent, étant entendu qu'il ne peut pas y avoir de seconde liaison en position 6 (7) lorsque R6 et R7 forment avec les carbones qui les portent un radical cyclopropyle. les traits ondulés en position 6 et 7 indiquent que les substituants R6 et R7 peuvent se trouver dans l'une des positions possibles ou (bétant entendu que R ne peut pas représenter un atome d'hydrogène lorsque R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyle, X représente un radical hydroxy éventuellement acylé ou éthérifié et Y représente un atome d'hydrogène ou R4 et les traits pointillés en position 1 (2) et 6 (7) ne représentent pas une seconde liaison entre les carbones qui les portent. 2/. Les produits de formule générale (I), telle que définie à la revendication 1, répondant à la formule I1: R R 32 1' |O'' (l dans laquelle R représente: - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 8 atomes de carbone, éventuellement substitués, - soit un radical aryle ou aralkyle éventuellement substitué, - soit un radical alkoxy, carboxy éventuellement estérifié, dialkylamino, - soit un atome d'halogène, - soit un radical trialkylsilyle. R6 et R7 sont tels que soit R6 et R7 forment avec les carbones qui Les portent un radical cyclopropyle, soit R6 représente un atome d'hydrogène et R7 représente le radical R1, R1 représentant: - soit un atome d'hydrogène, - soit un radical alkyle, alkényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone éventuellement substitués, - soit un radical acétylthio, R2 représente un radical méthyle ou éthyle, X*et YIsont tels que: - soit X1 représente un radical hydroxyle et Y1 représente ou bien un radical-CH2CH2CO2rl dans lequel M représente un atome d'hydrogène, un atome de métal alralin ou un radical ammonium, ou bien un radical -CH2CH2CH20H, - soit X1et Y1 représentent ensemble un radical: oX o ou - soit X1 représente un radical hydr6xyle éventuellement acylé ou éthérifié et Y1 représente, ou bien un atome d'hydrogène ou bien Y1 représente R4, R4 représentant un radical alkyle, a[kényle ou alkynyle ayant au plus 6 atomes de carbone, les traits pointillés en position 1 (2) et 6 (7) indiquent la présence éventuelle d'une seconde liaison entre les carbones qui les portent, étant entendu qu'il ne peut pas y avoir de seconde liaison en position 6 (7) lorsque R6 et R7 forment avec les carbones qui les portent un radical cyclopropyle, les traits ondulés en position 6 et 7 indiquent que les substituants R6 et R7 peuvent se trouver dans l'une des positions possibles ( ou A étant entendu que R ne peut pas représenter un atome d'hydrogène lorsque R6 et R7 représentent chacun un atome d'hydrogène, R2 représente un radical méthyle, X1 représente un radical hydroxy éventuellement acylé ou éthérifié et Y1 représente un atome d'hydrogène ou R4et les traits pointiltés en position 1 (2) et 6 (7) ne représentent pas une seconde liaison entre Les carbones qui Les portent. 3/. Les produits de formule générale I1l, telle que définie à La revendication 2, répondant à la formule: R dans laquelle R, R1, R2, X, Y, les traits pointillés et les traits ondulés ont la signification indiquée à la revendication 2. 4/. Les produits de formule I telle que définie à la revendication 1, 2 ou 3, dans laquelLe les substituants que peuvent comporter les radicaux R et R1 sont chosis dans le groupe formé par les radicaux hydroxyle, carboxy éventuellement estérifié, amino, amino protégé, mono ou dialkylamino et les atomes d'halogènes. 5/. Les produits de formule I telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 4, dans laquelle R est choisi dans le groupe formé par un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical hydroxyméthyle et un radical phényle. 6/. Les produits de formule I telle que définie à l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans laquelle le substituant R1 est choisi dans le groupe formé par un atome d'hydrogène, un radical alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone et un radical acétylthio et X et Y sont tels que soit X représente un radical hydroxy et Y représente ou bien un radical CH2CH2CO2r' dans lequel M' représente un atome d'hydrogène ou atome de métal alcalin, ou bien Y représente un atome d'hydrogène, - soit X et Y représentent un radical _ro 4U 34 2594829 7/. Les produits de formule générale I dont les noms suivent: - La ' lactone de l'acide 10G -éthynyl 17e -hydroxy 3-oxo 19-nor 17ot-pregn 4-én 21-carboxyLique. - La 171 -hydroxy 10 A -(1-propynyL) estr 4-én 3-one. - La 6 -Lactone de L'acide 17P -hydroxy 3-oxo 10/3 -(l-propynyL) 19-nor 17o -pregn 4-én 21-carboxyLique. 8/. Procédé de préparation des produits de formule I teLLe que définie à la revendication 1, caractérisé en ce que L'on traite un produit de formule II: ' R 7'1 ' J II 6. dans laquelle R' représente soit R, R ayant la signification indiquée à la revendication 1, soit le substituant R dans lequel Les fonctions réactives sont protégées, R2 a la signification indiquée à la revendication 1, K représente un groupement protecteur de La fonction cétone. I/. soit d'abord par un halogénure de triméthylsulfonium en présence d'une base forte, puis par un dérivé métallique de l'acétonitriLe et enfin par une base, puis par un acide, soit d'abord par un réactif de formule: (ALk)2N 0 P-0-CH2-CH=CH2 (Alk)2N dans lequel Alk représente un radical alkyle ayant de I à 4 atomes de carbone en présence d'une base forte puis par un acide pour obtenir un produit de formule IA: R2 I+ [ II/. soit par un réactif de formule: XMg-CH2-CH2-CH2-OB dans lequeL X représente un atome d'halogène et B représente un groupement protecteur du radical hydroxyle ou un alcoolate de magnésium pour obtenir, après traitement par un acide, un produit de formule I'A: R c RC I'A r. /--OH A produit de formule I'A que l'on traite éventuellement par un halogénure d'acide sulfonique en présence d'une base pour obtenir un produit de formule I"A: R | R2 c Ii C A III/. soit par un réactif de réduction, puis par un acide, pour obtenir un produit de formule I3A: R c Il C OH I3A IV/. soit par un organométallique R4MgX, X représentant un atome d'halogène, puis par un acide, pour obtenir un produit de formule I4A: R c I4A S V/. soit d'abord par un haLogénure de triméthylsutfonium en présence d'une base forte, puis par une amine primaire de formule H2N-aLk, aLk étant défini comme précédemment, en présence d'un acide, puis par un chtoroformiate d'alkyLe, par une base forte et enfin par un acide, pour obtenir un produit de formule ISA: R A alk VI/. soit d'abord par un haLogénure de triméthylsulfonium en présence d'une base forte, puis par le méthyl terbutyl sulfoxyde en présence de n-butyl-lithium pour obtenir un produit de formule: Ol sous forme d'un mélange de deux diastéréoisomères au niveau de l'atome de soufre, sépare si désiré les deux diastéréoisomures, puis soumet soit leur mélange, soit chacun d'eux séparément, à L'action d'un acide, pour obtenir un produit de formule: 2 C -C --OH o " Ct2 1-2 1. Cil 2-Cl 2-S-C( cu 3)3 sous forme d'un méLange de deux diastéréoisomères ou un diastéréoisomère, sépare Le cas échéant, Les diastéréoisomères, puis soumet soit Leur mélange, soit chacun d'eux séparément, à L'action du N-chloro ou du N-bromo succinimide, pour obtenir un produit de formule 16A: o I6A et que, si désiré, L'on traite les produits de formules IA' I'A' I"A' I3A, I4A, I5A et I6A par un orthoformiate d'aLkyle en présence d'un acide, puis par un agent de desydrogénation pour obtenir Les produits de formule IB, I'B, I"'B I3B, I4B, ISB et I6B de formules suivantes: R2 c "t c IB C R 3o eB InB I ' B R R C R2 C Ili O H IiI 0 Ac 38oI4s OjI 1 3I 3B I4B R -ak I5B I6B N-J'--OH R4 produits de formules IB, I'B,.I"B, I3B, I4B, I5B et I6B que l'on traite si désiré: - ou bien par un organo magnésien de formule R1MgX' éventueLlement en présence d'un sel de cuivre, formule dans laquelLe R1 à la signification indiquée ci-dessus et X' représente un atome d'halogène, - ou bien par un organo métallique de formule (R1)2 CuLi puis par un acide, pour obtenir les produits de formules IC, I'c, I"c, I3C I4C, I5C et I6C: C. Rl I c c li, c ln c c" C R c il' c I3C R2 I4C I6C 1 OH c 39 2594829 sous forme d'un mélange 7 I6D: R O 2 COH C O- ois os ID C c 2 OH C O I I'A, I",,, I 3D D OH R R I I I)1,IC'R I o OI6(C1 R2 C. 2, 0--, O' 0'O I6D 14D 5D sous forme d'un méLange 6 7, ? 'A' "A' 13A' '4A' 5A, 6A' IB, I'A, 'BI" 1"3B, I4B, I5B, I6B, IC, I'C' I"C, I3C, I4C, I5C, 16C' ID, I'D, IOD, I3D, I4D, I5D, I6D, par un réactif de déshydrogénation ou par un microorganisme susceptible de déshydrogéner La molécule en position 1 (2) pour obtenir Les produits correspondants comportant une insaturation en position 1(2) et que, si désiré, l'on traite les produits de formules IA, IB' Ic et IDet les produits correspondants comportant une insaturation en position 1 (2) à l'aide d'un hydroxyde alcalin ou de l'ammoniaque pour obtenir les produits correspondants dans lesquels X représente un radical hydroxyle et Y représente un radical -CH2CH2CO2M' dans lequel M' représente un atome de métal alcalin ou un radical ammonium et, si désiré, soumet Les produits ainsi obtenus à l'action d'un agent acide pour obtenir les produits dans Lesquels X représente un radical hydroxyle et Y représente un radical -CH2CH2CO2H, et que si désiré, l'on traite les produits dans Lesquels le substituant en position comporte un substituant R du type hydroxyalkyle, par un tétra- bromure ou tétrachlorure de carbone, en présence de triphénylphosphine, pour obtenir les dérivés bromés et chlorés correspondants, et que si désiré, l'on traite les produits comportant en position 10 un substituant éthynyl par un halo-succinimide pour obtenir les produits correspondants comportant en position 10 un substituant -C!C-Hal, et que si désiré l'on acyle ou éthérifie le radical hydroxyle en position 17 P des produits comportant en position 17d un atome d'hydrogène, un radical R4 ou un radical -CH2-CH2-CH2OH. 9/. Procédé selon la revendication 8 de préparation des produits de formule I3A telle que définie à la revendication 8, caractérisé en en ceque l'on traite un produit de formule II': / R dans laquelle K, R' et R2 ont la signification indiquée à la revendication 8 et R17 représente un atome d'hydrogène ou un groupement protecteur du radical hydroxyle par un acide et éventuellement par un réactif de déprotection du radical hydroxyle. 10/. A titre de médicaments, les produits de formule générale I telle que définie à la revendication 1. 11/. A titre de médicaments, les produits tels que définis à l'une des revendications 2 à 6. 12/. A titre de médicaments, les produits de formule générale I dont les noms suivent: 41.2594829 - La g -Lactone de L'acide 10 b -éthyny-L 17 y -hydroxy 3-oxo 19-nor 17 l -pregn 4-bne 21-carboxyLique; - La 17 y hydroxy 10 b -(1-propynyL) estr 4én 3-one; - La 6 Lactone de L'acide 17 f -hydroxy 3-oxo 10 y'-(1-propynyL) 19-nor 17 1 -pregn 4-én 21-carboxyLique. 13/. Les compositions pharmaceutiques renfermant, comme principe actif, au moins un médicament d&fini à L'une quelconque des revendications 10 à 12.