FR 2597345 A1 19871023 FR 8605776 A 19860422 COMPOSITION COSMETIQUE OU PHARMACEUTIQUE A BASE D'UNE DISPERSION AQUEUSE DE SPHERULES LIPIDIQUES. La présente invention concerne une composition à usage cosmétique consistant en une dispersion aqueuse de sphérules lipidiques. On sait que certains lipides possèdent la propriété de former, en présence d'eau, des phases mésomorphes dont l'état d'organisation est intermédiaire entre l'état cristallin et l'état liquide. Parmi les lipides qui donnent 10 naissance à des phases mésomorphes, il a déjà été indiqué que certains peuvent gonfler en solution aqueuse pour former des sphérules dispersées dans le milieu aqueux, ces sphérules étant constituées par des couches multi-moléculaires et de préférence des couches bi-moléculaires. Dans le brevet français n 2 315 991, on a déjà décrit des dispersions de sphérules lipidiques; ces sphérules sont caractérisées par leur structure en feuillets constituée d'une pluralité de couches lipidiques séparées les unes des autres par des couches de phase aqueuse; elles 20 peuvent ainsi servir à encapsuler, dans les compartiments aqueux compris entre les couches lipidiques, des substances actives hydrosolubles et à les protéger des conditions extérieures. Les composés lipidiques utilisables pour constituer de telles sphérules peuvent être des composés ioniques, 25 auquel cas on obtient des liposomes, ou des composés non-ioniques, auquel cas on obtient des niosomes. Dans les brevets français n 2 485 921 et 2 490 504, on a également décrit des compositions consistant en une dispersion aqueuse de sphérules du type précité dans la phase aqueuse externe desquelles on prévoyait une dispersion d'huile. On a constaté que, de façon surprenante, la présence de sphérules lipidiques permettait de stabiliser la dispersion d'huile et qu'en outre, on obtenait, avec de telles compositions, un effet combiné des sphérules et des gouttelettes 35 d'huile. Dans le brevet français numéro 2 543 018, on a proposé, en outre, un procédé de préparation de vésicules lipidiques unilamellaires ayant un diamètre moyen supérieur à lO0 K. On soulignera ici que les dispersions aqueuses de vésicules lipidiques ont un intérêt tout particulier en cosmétique o elles présentent un avantage considérable par rapport à l'utilisation bien connue des émulsions, car elles permettent précisément d'éviter l'utilisation simultanée d'un 10 émulsionnant et d'une huile, combinaison qui peut être irritante pour la peau. Par ailleurs, elles permettent d'introduire des substances hydrophiles dans un milieu essentiellement lipophile, d'o un effet de protection de ces substances vis-à-vis des différents agents d'altération possibles, 15 comme les oxydants. Lorsque l'on prépare des liposomes ou des niosomes, divers additifs peuvent être associés aux composés lipidiques ioniques ou non-ioniques, en vue de modifier la perméabilité ou la charge superficielle des sphérules. On a cité, à cet 20 égard, un certain nombre de ces additifs dans les brevets français précités. On sait que l'incorporation de molécules à charges électriques dans les parois des vésicules, liposomes ou niosomes, affecte les propriétés de ces multi-couches. Le rôle des lipides chargés est d'améliorer la stabilité des 25 vésicules en prévenant leur floculation et, de ce fait, leur fusion, même en présence d'électrolytes, et de permettre l'augmentation du taux d'encapsulation de substances hydrosolubles en accroissant l'épaisseur des feuillets aqueux qui séparent les multi-couches lipidiques. Pour améliorer les propriétés topiques de ces vésicules lipidiques, on peut songer à incorporer à la phase lipidique qui les constitue, des composés présentant une action bénéfique pour le revêtement cutané, comme des polypeptides ou des composés renfermant des fractions polypeptidiques. Cependant, il est connu que les polypep5 tides ont, en règle générale, une action déstabilisante sur les vésicules lipidiques, la conséquence gênante étant une augmentation de la perméabilité. D'une façon surprenante, la Société Déposante a découvert que l'utilisation d'une famille spécifique de composés lipoprotidi10 ques, comme additifs à la phase lipidique des sphérules, conduit à l'amélioration recherchée de l'effet topique sans que l'on observe une augmentation notable et rédhibitoire de la perméabilité, à la condition toutefois de respecter une gamme spécifiée de proportions pour ces lipopro15 tides. Parallèlement à ce maintien surprenant de la capacité d'encapsulation des vésicules lipidiques, on conserve l'effet de stabilité de la dispersion. Les lipoprotides selon l'invention présentent tous, 20 d'une part, une Dartie lipidique par laquelle ils s'incorporent dans la membrane vésiculaire et, d'autre part, une partie protidique, qui est dirigée vers l'extérieur de ladite membrane et va ainsi pouvoir, lors de l'application sur le revêtement cutané ou les cheveux, agir directement 25 sur ceux-ci. La présente invention a donc pour objet le produit industriel nouveau que constitue une composition cosmétique ou pharmaceutique consistant en une dispersion, dans un milieu aqueux 0, de sphérules lipidiques constituées 30 de couches moléculaires organisées encapsulant une phase aqueuse E, le(s) lipide(s) constitutif(s) desdites couches étant un (ou des) amphiphile(s) ionique(s) ou non-ionique(s), caractérisée par le fait qu'à la phase lipidique propre desdites sphérules, est associé au moins un lipoprotide 35 choisi parmi les dérivés mono- ou polyacylés d'amino- acides ou de polypeptides dans lesquels le reste acyle R-CO comporte une chaîne hydrocarbonée R en C13-C19, au moins une des fonctions qui relie la chaîne polypeptidique ou le reste d'amino-acide à la chaîne lipophile étant une fonction amide, les fonctions carboxyliques de la chaîne polypeptidique ou du reste d'amino-acide pouvant être, le cas échéant, partiellement ou totalement neutralisées par un ou plusieurs cations alcalins, un ion ammonium ou un ammoniumsubstitué dérivé d'une amine, ledit (ou lesdits) lipoprotide(s) étant présent(s) à 10 un taux de 1 à 15% en poids par rapport au poids total de la phase lipidique propre. Oans cette définition, dans toute la description et dans les revendications, on appelle "phase lipidique propre", la quantité des lipides, qui constituent les parois des vési15 cules. De préférence, le (ou les) reste(s) acyle des lipoprotides utilisés est (ou sont) choisi(s) parmi les restes palmitoyle, myristoyle, stéaroyle, oléoyle, linoléoyle et linolénoyle. La chaîne protidique des lipoprotides utilisés est notamment dérivée du collagène ou de l'hydroxyproline. Parmi les lipoprotides particuliers utilisables pour la mise en oeuvre de la présente invention, on peut mentionner le lipoaminoacide palmitoyl collagénique, le dérivé dipalmi25 toyl-0-N de l'hydroxyproline,le linoléate d'hydroxyproline, le stéaroylglutamate de sodium, le stéaroyl tripeptide de collagène et l'oléoyl tétra et pentapeptide de collagène. La gamme de proportions spécifiée pour les lipoprotides (1 à 15% en poids par rapport à la phase lipidique pro30 pre) résulte d'un meilleur compromis entre l'obtention d'un effet cosmétique sensible des lipoprotides introduits et la conservation de l'imperméabilité des vésicules dans des limites acceptables. Si le taux de lipoprotides était choisi avec une valeur inférieure à 1%, on n'observerait plus l'ef35 fet cosmétique. En revanche, si ce taux devait dépasser 15%, la perméabilité des vésicules serait trop forte pour les ren- dre valablement utilisables. Pour réaliser la dispersion dans la phase aqueuse D des sphérules lipidiques, on peut utiliser n'importe lequel des procédés antérieurement connus et décrits. On peut, par exemple, utiliser le procédé, qui consiste à dissoudre les lipides dans un solvant volatil, à former un film mince de lipides sur les parois d'un flacon par évaporation du solvant, à introduire dans ledit flacon la phase aqueuse E à encapsuler et à agiter le mélange mécaniquement jusqu'à l'obtention de la dispersion de sphérules à la taille désirée; dans ce cas, les phases aqueuses O et E sont nécessairement identiques. On peut aussi utiliser le procédé décrit dans le brevet français n0 2 315 991, qui consiste à former une phase la15 mellaire plane par introduction de la phase aqueuse à encapsuler E dans les lipides liquides, à une température légèrement supérieure à la température de fusion des lipides, à ajouter ensuite à la phase lamellaire obtenue une phase aqueuse de dispersion D, qui peut être identique ou non à la phase aqueuse E, et à agiter énergiquement, par exemple mécaniquement, pour obtenir le passage de la phase lamellaire plane à une dispersion, dans la phase aqueuse D, de sphérules lipidiques encapsulant la phase aqueuse E. Selon les moyens utilisés pour réaliser la dispersion (ultra-disperseur,homoqénéiseur et/ou ul25 trasons) et selon le temps d'agitation (de 15 minutes à quelques heures), on obtient des sphérules, dont le diamètre moyen varie de 0,025 à 5 microns environ. Le procédé sus-indiqué convient particulièrement bien, lorsque l'on souhaite utiliser des sphérules multila30 mellaires. Dans le cas o l'on désire des sphérules unilamellaires, on peut utiliser, pour leur préparation, le procédé décrit dans le brevet français numéro 2 543 018; selon ce procédé, on solubilise les lipides destinés à former le feuillet des vésicules dans au moins un solvant insoluble dans l'eau; on conditionne la solution lipidique à l'état liquide, dans un récipient, à une pression P1 et à une tempé- rature 1; on conditionne la phase aqueuse à encapsuler E à une pression P2 et à une température 92' et on injecte la solution lipidique dans la phase aqueuse de telle sorte que le(s) solvant(s) de la solution lipidique se vaporise(nt) lorsqu'il(s) arrive(nt) au contact de ladite phase aqueuse, ladite injection étant réalisée avec un débit réduit pour constituer initialement des gouttelettes, la pression P2 étant inférieure à la pression P1 et à la tension de vapeur du (ou des) solvant(s) dans lesdites gouttelettes à la tem-. 10 pérature 02. Les lipoprotides selon l'invention peuvent être ajoutés à n'importe quel moment avant la formation des vésicules c'est-à-dire,lorsque l'on passe par la formation d'une phase lamellaire, soit avant la préparation de ladite 15 phase lamellaire, soit après. Les lipides utilisés pour la préparation des sphérules sont des amphiphiles d'origine naturelle ou synthétique, ioniques ou non-ioniques, comportant, par molécule, une ou plusieurs longue(s) chaîne(s) hydrocarbonée(s) ayant 20 notamment de 12 à 30 atomes de carbone, comme les chaînes oléique, lanolique, tétradécylique, hexadécylique, isostéarylique, laurique ou alcoylphényle, et un ou plusieurs groupement(s) hydrophile(s) pris parmi les groupes hydroxyle, étheroxyde, carboxyle, phosphate et amine. Parmi les amphiphiles ioniques, on préfère utililiser les phospholipides naturels (par exemple la lécithine d'oeuf ou de soja ou la sphingomyéline) , les phospholipides de synthèse ( par exemple, la dipalmitoylphosphatidylcholine ou la lécithine hydrogénée); on peut aussi utiliser les o composés amphotères comportant deux chaînes lipophiles ou une association de deuxions organiques à longue chaîne de signes opposés, ainsi que les composés anioniques. Parmi les composés anioniques, on citera ceux qui sont décrits dans la demande de brevet luxembourgeois n 85 971 déposée le 23 Juin 1985 et qui sont représentés par la formule: R1CHOH-CH-COA R2-CONH formule dans laquelle: - R1 désigne un radical alcoyle ou alcényle en C7C1; - R2 désigne un radical hydrocarboné, saturé ou insaturé,en C7-C31; -COA désigne un groupement choisi parmi les groupements sui10 vants: a) COOM, M étant H, Na, K, NH4 ou un ion ammonium substitué dérivé d'une amine; b) un reste CON-B I R3 B étant un radical dérivé d'amines primaires ou secondaires, mono- ou polyhydroxylées et R3 désignant un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, éthyle ou hydroxyéthyle; c) un reste -CON-Q Q désignant un radical amino-alcoyle ou ammonioalcoyle substitué et R3 ayant la signification indiquée ci-des25 sus; et d) COOZ, Z représentant le reste d'un polyol en C3-C7. Les composés anioniques définis au précédent paragraphe peuvent être obtenus par le procédé de préparation mentionné dans la demande de brevet luxembourgeois n 85 971 précitée. Ce procédé consiste: a) dans une première étape, à faire réagir le composé de formule: R1-CHOH-CH-COOR' NH2 dans laquelle R1 désigne un radical alcoyle ou alcényle en C7-C21 et R' désigne CH3 ou C2Hs,avec un chlorure d'acide R2COCl en présence de pyridine, ou avec un anhydride d'acide R2COOCOR2 préparé in situ dans le diméthylformamide en pré15 sence de dicyclohexylcarbodiimide, ou avec un composé activé de l'acide de formule: IR COO- N 2 préparé in situ dans le diméthylformamide en présence de dicyclohexylcarbodiimide et de N-hydroxysuccinimide, pour obtenir 25 le composé intermédiaire à deux chaînes grasses de formule: 1-CHOH-CH-COOR' R2COJH R2 désignant un radical hydrocarboné, saturé ou insaturé,en C7 -C31; b) dans une deuxième étape, à préparer le composé final par l'une des réactions suivantes: - hydrolyse acide ou saponification et acidification du composé de la première étape, le composé obtenu étant ensuite éventuellement neutralisé avec un alcoolate, un alcali ou une amine; réaction d'aminolyse avec une amine primaire ou secondaire mono- ou polyhydroxylée, en présence d'un solvant et éventuellement d'une faible quantité de méthylate ou d'éthylate de sodium ou de potassium; - réaction d'aminolyse avec une diamine primaire10 tertiaire ou secondaire-tertiaire, dans des conditions de réaction similaires à celles du cas précédent, cette réaction étant suivie éventuellement d'une neutralisation avec un acide minéral ou organique, ou d'une quaternisation avec un agent alcoylant choisi parmi les halogénures de méthyle ou d'éthyle, 15 le sulfate de diméthyle, le méthanesulfonate ou le toluènesulfonate de méthyle, ou la chlorhydrine ou bromhydrine du glycol; - estérification directe de l'acide obtenu dans le premier cas susmentionné et d'un polyol en C3-C7, ou de pré20 férence d'un dérivé époxydé du polyol, en présence d'un catalyseur acide ou basique; ou réaction d'un sel de sodium, de potassium ou d'ammonium substitué dudit acide avec un ester méthanesulfonique ou p-toluènesulfonique dudit polyol; ou encore transestérification du composé de la première étape avec le polyol en C3-C7, éventuellement en présence d'un catalyseur acide ou basique, et de préférence sous pression réduite. Pour les amphiphiles non-ioniques, on préfère que 30 les groupes hydrophiles soient des groupes polyoxyéthylénés ou polyglycérolés,ou des groupes dérivant d'esters de polyos oxyéthylénés ou non. Avantageusement, ces composés lipidiques non-ioniques sont choisis dans le groupe formé par - les éthers de polyglycérol,linéaires ou ramifiés,de formules respectives R4- (OCH2-CH-CH2+ OH OH et : 5 R4-+O-CH2- C H OH CH2 OH fl étant une valeur statistique moyenne comprise entre 1 et 6, R4 étant une chaine aliphatique, linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, comprenant de 12 à 30 atomes de carbone, lez: radicaux hydro10 carbonés des alcools de lanoline, les restes hydroxy-2 alkyle des - les esters de polyols oxyéthylénés ou non et, en particu- lier, les esters de sorbitol polyoxyéthylénés; - les glycolipides d'origine naturelle ou synthétique, par exemple les cérébrosides. De façon connue, divers autres additifs peuvent être associés aux composés lipidiques en vue de modifier la perméabilité ou la charge superficielle des sphérules. Ori citera, à cet égard, l'addition éventuelle des alcools et diols à longue chaîne, des stérols, par exemple le cholestérol et le Q -sitostérol, des amines à longue chaîne, des hydroxyalkylamines, des amines grasses polyoxyéthylénées, desesters d'amino-alcools à longue chaîne, de leurs sels, des esters phosphoriques d'alcools gras, par exemple le dicétylphosphate de sodium et des alkyl-sulfates, par exemple le cétylsulfate de sodium, des dérivés ioniques des stérols. Avantageusement, on peut utiliser, pour constituer la dispersion de sphérules, de 0,5 à 25% en poids d'amphiphile(s) par rapport au poids total de la dispersion de sphérules à obtenir. On peut prévoir que la phase aqueuse E à encapsu20ler dans les sphérules soit une solution aqueuse de substance active, de préférence isoosmotique par rapport à la phase D de la dispersion. La phase aqueuse E encapsulée dans les sphérules ou la phase aqueuse externe D contient, par exemple, au moins 25une substance cosmétique hydrosoluble prise dans le groupe formé par des humectants, tels que la glycérine, le sorbitol, le pentaérythritol, l'inositol, l'acide pyrrolidone-carboxylique et ses sels; des agents de brunissage artificiel, tels que la dihydroxyacétone, l'érythrulose, le glycéraldéhyde, les dialdéhydes, tels que l'aldéhyde tartrique, éventuellement associés à d'autres agents de coloration de la peau; des agents anti-solaires; des anti-perspirants; des déodorants; des astringents; des produits rafraîchissants, toniques, cicatrisants, kératolytiques, dépi- -----------35 latoires; des extraits de tissus d'animaux ou végétaux; des eaux parfumées; des colorants hydrosolubles; des agents anti-pelliculaires; des agents anti-séborrhéiques; des oxydants tels que l'eau oxygénéS et des réducteurs,tels que l'acide thioglycolique et ses sels. Dans le cas d'une composition utilisable en pharmacie, la phase aqueuse E encapsulée dans les sphérules ou la phase aqueuse. externe O contient, de préférence, au moins un produit pris dans le groupe formé par les vitamines, les hormones, les enzymes, tels que la superoxyde dismutase, les vaccins, les anti-inflammatoires, tels que l'hydrocortisone, les antibiotiques et les bactéricides. On peut également prévoir que la phase aqueuse O entourant les sphérules contienne au moins une phase liquide L non miscible à l'eau dispersée dans ladite phase aqueuse O. 15 Cette phase liquide L non miscible à l'eau peut être une huile ou un constituant pris dans le groupe formé par les hydrocarbures, les carbures halogénés, les polysiloxanes, les esters d'acides organiques, iles éthers et polyéthers. Avantageusement, la quantité de phase liquide L non miscible à l'eau, dispersée dans la phase aqueuse D, est comprise entre 2 et 70% en poids par rapport au poids total de la composition, la proportion pondérale relative de lipide(s) amphiphile(s constitutif(s) de sphérules par rapport à la (ou aux) phase(s) liquide(s) non miscible(s) à l'eau, dispersée(s), étant 25 comprise entre 0,02/1 et 10/1. L'huile utilisée pour être dispersée dans la plase aqueuse O est avantageusement prise dans le groupe formé par les esters d'acides aras et de polyols, notamment les triglycérides liquides, et les esters d'acides gras et d'alcools ramifiés de formule R5-COOR6, formule dans laquelle R5 représente le reste d'un acide gras supérieur comportant de 7 à 19 atomes de carbone et R6 représente une cha ne hydrocarbonée ramifiée contenant de 3 à 20 atomes de carbone. Dans un tel cas, si l'huile est un ester d'acides gras et de polyols, 35 on préfère qu'elle soit choisie dans le groupe formé par ) les huiles de tournesol, de mais, de soja, de courge, de pépins de raisins, de jojoba et le tri-caprocaprylate de glycérol; si, au contraire, l'huile est un ester d'acides gras supérieur et d'alcool ramif-ié, on préfère que ladite huile soit l'huile de Purcellin. Pour constituer la phase liquide L non miscible à l'eau, on peut encore avantageusement choisir l'hexadécane, l'huile de paraffine, le perhydrosqualène, la perfluorotributylamine et le perfluorodécahydronaphtalène. On peut également prévoir que la phase aqueuse D, qui entoure les sphérules, contienne au moins un adjuvant pris dans le groupe formé par les opacifiants, les gélifiants, les arômes, les parfums, les filtres anti-solaires et les colorants, ceux de ces adjuvants,qui sont liposolubles, 15 pouvant être dissous dans la phase liquide L non miscible à l'eau dispersée dans la phase aqueuse O, au cas o on utilise une telle dispersion. Si le liquide non miscible à l'eau dispersé rajouté dans la phase aqueuse continue,qui entoure les sphérules, 20 doit contenir des adjuvants dissous, la dissolution de ces adjuvants est réalisée avant d'effectuer la dispersion. De tels adjuvants peuvent être, par exemple, des filtres anti-solaires, tels que le paradiméthylamino benzoate de 2-éthyl hexyle ou des substances destinées à améliorer l'état des peaux sèches ou séniles, en particulier des insaponifiables tels que des insaponifiables de soja, d'avocat, des tocophérols, des vitamines E, F, des anti-oxydants. La dispersion d'huile dans l'eau qui constitue le milieu externe de la dispersion de sphérules peut contenir 30 au moins un additif, notamment un gélifiant ou un parfum. L'additif est ajouté à la dispersion en même temps que l'huile. Le gélifiant peut être introduit à une concentration variant entre 0,1 et 2%, ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de la composition. Parmi les gélifiants utilisables, on peut citer les dérivés de cellu- lose, tels que l'hydroxyéthyl cellulose; des polymères synthétiques; des dérivés d'algues, tels que le satiagum ou encore des gommes naturelles, telles que l'adragante. On préfère utiliser, à titre de gélifiants, l'hydroxyéthyl cellu5 lose, un mélange d'acide carboxyvinylique disponible dans le commerce sous le nom de "CARBOPOL 940", du satiagum ou encore de l'adragante. Quand on réalise une composition comportant une dispersion de liquide(s) non miscible(s) à l'eau, on constate 10 que cette dispersion est stable sans utilisation d'émulsionnant. Si la dispersion de sphérules comporte des sphérules de plusieurs types, par exemple des niosomes et des liposomes, on prépare séparément les deux types de sphérules 15 et on mélange les deux dispersions. Pour mieux illustrer l'objet de la présente invention, on va indiquer maintenant des résultats d'essais démontrant que l'introduction de lipoprotides, selon l'invention,dans la phase lipidique de sphérules en dispersion dans 20 l'eau maintient, pour ces sphérules, une perméabilité et un taux d'encapsulation tout-à-fait acceptable, dès l'instant que la borne supérieure de la gamme spécifiée des pourcentages de ces lipoprotides n'est pas dépassée. Ces essais sont résumés dans le tableau ci-après. w c.n w CD Ln 0 Ti o T A BL EAU cn o cl Phase lipidique constituée par A, Ch et X, le rapport en poids A/Ch étant de 1/1 Gonflement Perméabilité (%) -'. _ au glucose Pourcentage en en pl par m X poids de X par après (n) jours rapport à(A+ Ch) de phase lipidique (n):0 (n): 8 n) 1 9,1 0 3 8 B 10 9,5 0 4 9 8,5 1 9 14 (*) 5,8 13 20 24 6,2 1 3 6 C 10 6,7 1 25 34 (*) 3,5 31 42 57 D 10 11,8 10 16 18 E 10 14,5 5 5 5 F 10 9,6 10 13 14 G 10 9,8 3 11 17 (*) expérience comparative ne faisant pas partie de l'invention Ln Ln "O k4 n9 Dans ce tableau,les abréviations A, Ch, B, C, D, E, F et G ont les significations respectives suivantes: A = lipide non-ionique représenté par la formule suivante:.5 R -4OCH2-i H OH CH20H dans laquelle R = C16H33 et n est une valeur statistique moyenne loi égale à 3. Ch = Cholestérol B = Lipoaminoacide palmitoyl collagénique,représenté par la formule: CH3-(CH2)14-CO-NH-CH-COOH 0 I RCoIi dans laquelle RColl est le reste polypeptidique du collagène, ce produit étant commercialisé sous la dénomina.:ion "PCo" oar la Société "RHONEPOULENC". :C = le dérivé dipalmitoyl-O-N de l'hydroxyproline représenté par la formule: H CH3- (CH2) 14-C00- CH2 X Ne I CO-(CH2)14-CH3 35 de poids moléculaire 607, les fractions lipidique et protidique représentant respectivement 79 et 21% en poids, cet acide étant commercialisé par la Société "'HRONE-POULENC" sous la dénomination "D.P.H.P." O = Linoléate d'hydroxyproline commercialisé sous la dénomination "AMINOEFADERMA" par la Société "VEVY". E = Stéaroyl glutamate de sodium commercialisé par la Société "AJINOMOTO" sous la dénomination "ACYLGLUTAMATE 10 H.S 11" F = Stéaroyl tripeptide de collagène commercialisé sous la dénomination "LEXEIN A 200" par la société "INOLEX". 15 G = Oléoyl tétra et pentapeptide de collagène commercialisé sous la dénomination "LAMEPON L PO" par la société "GRUNAU". On va donner ci- après quelques exemples de préparation mettant en oeuvre l'invention et quelques exemples de formulation illustrant l'utilisation des dispersions de sphérules selon l'invention. La préparation des formulations cosmétiques ou pharmaceutiques données dans les exemples ci-dessous s'effectue en 1 ou 2 phases. Dans une première phase, on fabrique une disper5 sion aqueuse selon le procédé décrit dans le brevet français 2 315 991. La dispersion aqueuse de sphérules lipidiques est préparée à partir - d'un lipide amphiphile non ionique ou anionique 10 ou amphotère, - d'un lipoprotide présentant une ou plusieurs fonctions acides libres ou neutralisées sous forme de sels, - d'un stérol, facultatif, et.de préférence le cholestérol, - de substances actives facultatives de nature liposoluble et/ou de nature hydrosoluble et d'eau déminéralisée. Dans une seconde phase, facultative, selon le caractère cosmétique ou pharmaceutique de la formulation, on pourra ajouter une phase liquide non miscible à l'eau dans 20 le milieu externe. On pourra également ajouter différents additifs cosmétiques tels que parfum et gélifiants par exemple. EXEMPLE 1: CREME DE SOINS POUR PEAUX SECHES Ire_2hasede _pation: Dans un bécher en acier inoxydable, on pèse les produits suivants: - lipide amphiphile non ionique de formule R- (OCH2-CH t-OH CH2OH (formule dans laquelle R est un 10 radical hexadécyleet n a une valeur statistique moyenne égale à 3)......................... 3,5 cholestérol........................ 3,5 g On réalise le mélange de ces deux produits par fusion à la température de 110 C sous atmosphère d'azote, puis on ramène la température du mélange fondu à 80 C. On ajoute ensuite 1 g du lipoaminoacide palmitoyl collagénique commercialisé sous la référence "PCO" par la société "RHONE-POULENC" 20 de formule CH3-(CH2) 14-CO-NH-fH-COOH, formule dans laquelle Rcoll Rcoll est un reste polypeptidique du collagène. Après homogénéisation du mélange des trois produits à la température de 80 C, on ajoute 3 g de glycérine dissoute 25 dans 20 g d'eau déminéralisée. On homogénéise le mélange obtenu à la température de PO C. On ajoute alors les produits suivants: - parahydroxybenzoate de méthyle (stabilisateur)................... 0,3 g - eau déminéralisée.............. . 22,5 g A la température de 80 C, on homogénéise le mélange..DTD: àl'aide d'un ultradisperseur "Virtis" jusqu'à ce que la 35 taille moyenne des vésicules obtenues soit de 0,5 micron. 15 20 25 30 35 ?_peq._pEérataion: On ajoute au mélange obtenu 25 g d'huile de sésame. On soumet le tout à l'action d'un ultradisperseur "Virtis" jusqu' à ce que les globules d'huile aient un diamètre moyen d'environ 1 micron. On ajoute enfin les produits suivants: - Parfum............................ - Mélange d'acides carboxyvinyliques commercialisé sous le nom de "CARBOPOL 940"................. - Triéthanolamine................... - Eau déminéralisée................. Cette crème, appliquée en utilisation topique une fois par jour sur des sujets à peau s 0,4 g 0,4 0,4 20,0 g g g èche, donne des résultats satisfaisants après 20 jours d'application. EXEMPLE 2: BASE DE SOINS POUR LES ONGLES Dans un bécher en acier inoxydable, produits suivants: - lipide amphiphile non ionique de formule R --4OCH2- CH)-OH CH2OH on pèse les (formule dans laquelle R est un radical hexadécyleet Ti a une valeur statistique moyenne égale à 3)...................... 8,5 cholestérol...... ............. 8,5..DTD: On réalise le mélange de ces deux produits par fusion à la température de 110 C sous atmosphère d'azote, puis on ramène la température du mélange fondu à 70 C et on ajoute 3 g de stéaroy1glutamate de sodium vendu par la société "AJINOMOTO" sous la dénomination "ACYLGLUTAMATE HS11". g g Après homogénéisation du mélange des trois produits à la température de 70 C, on ajoute 5 g de glycérine dissoute dans 50 g d'eau déminéralisée. On homogénéise le mélange obtenu à la température de 70 C. On ajoute alors les produits suivants: - parahydroxybenzoate de méthyle (stabilisateur)..................... 0,3 g -eau déminéralisée............. .... 24,3 g - parfum.............................. 0,4 g A la température de 70 C, on homogénéise le mélange à l'aide d'un ultradisperseur "Virtis" jusqu'à ce que la taille moyenne des vésicules obtenues soit d'environ..DTD: 0,3 micron. Après application deux fois par jour de la base de soins pour les ongles, au bout de quelques jours, on observe 15 un lissage de la surface des ongles ainsi qu'un durcissement. EXEMPLE 3: CONCENTRE POUR LE TRAITEMENT DES PEAUX IRRITEES Dans un ballon rond de 1 litre, on dissout, dans ml d'un mélange solvant (chloroforme/méthanol dans le 20 rapport 2/1), les produits suivants: lécithine de soja vendue sous la dénomination commerciale "EPIKURON E 200" par la société "LUKAS MEYER"..................... 12,0 9 - cholestérol....................... 4,0 9 - DL-OL-tocophérol............. ... 1,0 9 - linoléate d'hydroxyproline (produit commercialisé sous le nom "AMINOEFADERMA" par la société "VEVY"..... 1,5 9 30 On évapore le solvant à l'aide d'un évaporateur rotatif et on élimine les dernières traces de..DTD: solvant par passage à la pompe à palette pendant une heure. On met en contact l'association de lipides obtenue avec 40 g d'eau déminéralisée mélangée à 3 g de glycérine. On homogénéi35 se le mélange à la température de 40 C. On ajoute ensuite les produits suivants - parahydroxybenzoate de méthyle (stabilisateur)................... 0,3 g - eau déminéralisée.............. . 37,5 g - parfum............................ 0,7 g On soumet le tout à l'action d'un ultradisperseur du type "Virtis" jusqu'à ce que la taille moyenne..DTD: des vésicules obtenues soit inférieure au micron. La dispersion obtenue, fluide, peut être appliquée 10 sur la peau par projection à partir d'un flacon pompe. Cette crème, utilisée en application topique deux fois par jour sur des sujets ayant une peau acnéique irritée, diminue l'irritation après une ou deux semaines d'application. EXEMPLE 4 f LIPOSERUM POUR LE RAFFERMISSEMENT DE LA PEAU Dans un bécher en acier inoxydable, on pèse les produits suivants - lipide amphiphile non-ionique de 20 formule R-(OCH2-CH),--OH 21n CH2OH (formule dans laquelle R est un radical hexadécyleet E a une valeur statistique moyenne égale à 253)5g 3).............................. 5,4 g - cholestérol....... ............ 5,4 g On réalise le mélange de ces deux produits par fusion à la température de 110 C sous atmosphère d'azote, puis 30 on ramène la température du mélange fondu à 75 C et on ajoute 2,2g d'un stéaroyl-tripeptide de collagène commercialisé par la société "INOLEX" sous la dénomination commerciale "LEXEIN A 200". On homogénéise le mélange à la température..DTD: de 75 C. On ajoute ensuite une partie de la phase aqueuse t.OsU p u - glycérine.... ................ 3,0 g - eau déminéralisée............. 17,0 g - solution aqueuse obtenue par broyage de tissus placentaires 5 animaux, commercialisée par la société "GATTEFOSSE" sous la dénomination commerciale "PHYLDERM"...................... 20,0 g..DTD: On homogénéise le mélange obtenu à la 10 température de 70 C. On ramène la température à 60 C et on ajoute 20 g d'une solution aqueuse à 1% de mannuronate de monométhyltrisilanol vendu par la société "EXYMOL" sous la dénomination commerciale "ALGISIUM". A la température de 60 C, on homogé15 néise le mélange à l'aide d'un ultradisperseur "Virtis" jusqu'à ce que la taille moyenne des vésicules obtenues soit d'environ 0,5 micron. A ce stade de la fabrication, on refroidit à la température ambiante et on amène la dispersion à pH ,5 par addition d'une solution aqueuse de soude 0,1 N. On ajoute alors 0,15 g d'un stabilisateur vendu par la société "ROHM et HAAS" sous la dénomination commerciale "KATHON CG" dissous dans 1 9 d'eau déminéralisée. On ajoute ensuite 10 g d'une solution aqueuse à 5 % de sérum-albumine bovine commercialisée par la société "SILAB". On homogénéise 25 le mélange obtenu et on ajoute 6 g d'huile de silicone volatile. On soumet le tout à l'action d'un ultradisperseur jusqu'à ce que les globules d'huile aient un diamètre moyen inférieur au micron. On ajoute enfin les produits suivants: 30 - polyglucose à chaîne linéaire vendu par la société "ALBAN MULLER" sous la dénomination commerciale "AMIGEL POUDRE"..... 0,1 g - eau déminéralisée........q.s.p.. 100 g Après application deux fois par jour pendant 3 semaines, on note un raffermissement de la peau. REVENDICATIONS I - Composition cosmétique ou pharmaceutique consistant en une dispersion dans un milieu aqueux D, de sphérules lipidiques constituées de couches moléculaires organiséts encapsulant une phase aqueu5 se E, le(s) lipide(s) constitutif(s) desdites couches étant des amphiphiles ioniques ou nonioniques, caractérisée par le fait qu'a la phase lipidique propre desdites sphérules, est associé au moins un lipoprotide choisi parmi les dérivés mono- ou polyacylés d'amino-acides ou de polypeptides, dans lesquels le reste acyle R-CO comporte une chaîne hydrocarbonée R en C13- C19, 10 au moins une des fonctions qui relie la chaîne polypeptidique ou le reste d'amino-acide à la chaîne lipophile étant une fonction amide, les fonctions carboxyliques de la chaîne polypeptidique ou du reste d'amino-acide pouvant être partiellement ou totalement neutralisées par un ou plusieurs cations alcalins, un ion ammonium ou un ammonium substitué dérivé d'une amine, 15 ledit (ou lesdits) lipoprotide(s) étant présent(s) à un taux de 1 à 15% en poids par rapport au poids total de ladite phase lipidique propre. 2 - Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le (ou les) reste(s) acyle des lipoprotides utilisés est (ou sont) choisi(s) parmi les restes myristoyle, palmitoyle, stéaroyle, oléoyle, 20 linoléovle et linolénoyle. 3 - Composition selon l'une des revendications i et 2, caractérisée par le fait que la chaîne protidique des lipoprotides utilisés est dérivée du collagène ou de l'hydroxyproline. 4 - Composition selon la revendication 1, caractérisée par le 25 fait que le (ou les) lipoprotide(s) utilisé(s) est (ou sont) choisi(s) dans le groupe formé par le lipoaminoacide palmitoyl collagénique, le dérivé dipalmitoyl -O-N de l'hydroxyproline, le linoléate d'hydroxyproline, le stéaroylglutamate de sodium, le stéaroyltripeptide de collagène et l'oléoyl-(tétra ou penta) peptide de collagène. 5 - Composition selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisée par le fait que les lipides destinés à constituer les feuillets des sphérules sont des amphiphiles d'origine naturelle ou synthétique, ioniques ou non-ioniques, comportant, par molécule, un ou plusieurs groupement(s) hy35 drophile(s) pris parmi les groupes hydroxyle, étheroxyde, carboxyle, phosphate et amine. 6 - Composition selon la revendication 5, caractérisée par le fait que les amphiphiles ioniques sont pris dans le groupe formé par les phospholipides naturels, tels que la lécithine d'oeuf ou de soja et la sphingomyéline, les 5 phospholipides de synthèse, tels que la dipalmitoyl-phosphatidylcholine ou la lécithine hydrogénée, les composés amphotéres et les composés anioniques. 7 - Composition selon la revendication 5, caractérisée par le fait que les amphiphiles non-ioniques sont pris 10 dans le groupe formé par: - les éthers de polyglycérol, linéaires ou ramifiés,de formules respectives: R4-(OCH2-CH-CH2-)-OH 4 2 OH et R4 O-CH2 CH-rOH 1 CH2OH étant une valeur statistique moyenne ---------------comprise entre 1 et 6, R4 représentant une chaîne aliphatique, linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, contenant 12 à 30 atomes de carbone, des radicaux hydrocarbonés des alcools de lanoline ou les restes hydroxy-2 alkyle des diols à longue chaine; - les alcools gras polyoxyéthylénés ou les stérols polyoxyéthylénés; - les éthers de polyols; - les esters de polyols, oxyéthylénés ou non; - les glycolipides d'origine naturelle ou synthétique. 8 - Composition selon l'une des revendications 1 à7, caractérisée par le fait que les amphiphiles destinés 35 à former les sphérules, sont associés à des additifs pris dans le groupe formé par des alcools et diols à longue chaîne, des stérols, des amines à longue chaîne, des hydroxyalkylamines, des amines grasses polyoxyéthylénées, des esters d'amino alcools à longue chaîne, et leurs sels, des esters phosphoriques d'al5 cools gras, des alkyl-sulfates, et des dérivés ioniques de stérols. 9 - Composition selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisée par le fait qu'elle contient de 0,5 à 25% en poids d'amphiphile(s) constituant les parois de sphérules, ces pourcentages étant exprimés en poids par rapport au poids total de la composition. - Composition selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisée par le fait que la phase aqueuse E encapsulée dans les sphérules est une solution aqueuse de subs15 tance(s) active(s), de préférence isoosmotique par rapport à la phase D qui entoure les sphérules. il - Composition selon la revendication 10, caractérisée par le fait que les phases aqueuses D et E sont identiques. 12 - Composition selon l'une des revendications 10 et 11, caractérisée par le fait que la phase aqueuse E ou la phase aqueuse externe D renferme au moins une substance cosmétique hydrosoluble prise dans le groupe formé par les humectants, les agents de brunissage artificiel, les agents de 25 coloration de la peau, les agents antisolaires, les filtres solaires, las agents anti-perspirants, les déodorants, les astringents, les produits rafraîchissants, ls produits toniques, les produits cicatrisants, les produits kératolytiques, les produits dépilatoires, les eaux parfumées, les co30 lorants hydrosolubles, les agents anti-pelliculaires, les agents anti-séborrhéiques, les oxydants, les réducteurs et les extraits de tissus animaux ou végétaux. 13 - Composition selon l'une des revendications 10 ou 11, caractérisée, par le fait que la phase aqueuse E ou la 35 phase aqueuse externe D renferme au moins un produit pris dans le groupe formé par les vitamines, les hormones, les enzymes, les vaccins, les antiinflammatoires, les antibiotiques et les bactéricides. 14-- Composition selon l'une des revendications 1 à 13, caractérisée par le fait qu'au moins une phase liquide L, non miscible à l'eau, est dispersée dans la phase aqueuse D. !5 - Composition selon la revendication 14, caractérisée par le fait qu'elle contient de 2 à 70% en poids de phase liquide L non miscible à l'eau par rapport au poids total de la composition, la proportion pondérale relative de lipide(s) amphiphile(s) constitutif(s) de sphérules par rapport à la phase liquide non miscible à l'eau dispersée étant comprise entre 0,02/1 et 10/1. 16- Composition selon l'une des revendications 14 15 ou 15, caractérisée par le fait que la phase liquide L non miscible à l'eau dispersée dans la phase aqueuse D est choisie dans le groupe constitué par les huiles telles que les esters d'acides gras et de polyols, et les esters d'acides gras et d'alcools ramifiés de formule R5COOR6, formule dans 20 laquelle R5 représente le reste d'un acide gras supérieur comportant de 7? à 19 atomes de carbone et R6 représente une chaine hydrocarbonée ramifiée contenant de 3 à 20 atomes de carbone, les hydrocarbures tels que l'hexadécane, l'huile de paraffine, le perhydrosqualène; les carbures halogénés tels 25 que le perfluorodécahydronaphtalène; la perfluorotributylamine, les polysiloxanes; les esters d'acides organiques,les éthers et polyéthers. 17- Composition selon l'une des revendications 1 à 16, caractérisée par le fait que la phase aqueuse D renfer30 me au moins un adjuvant pris dans le groupe formé par les opacifiants, les gélifiants, les arômes, les parfums, les filtres anti-solaires et les colorants. 18 - Composition selon l'une des revendications 14 à 17, caractérisée par le fait que la phase L renferme au 35 moins un parfum et/ou une ou plusieurs substances actives liposolubles. 19 Composition selon la revendication 18, caractérisée par le fait que la substance liposoluble est constituée par un filtre anti-solaire, une substance destinée à améliorer l'état des peaux sèches ou séniles ou un anti-oxy5 dant.