FR 2596051 A1 19870925 FR 8701670 A 19870209 La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de la purine, leur préparation et leur utilisation comme médicaments. L'invention concerne les composés de formule I R1 N-R R dans laquelle R représente un groupe diphénylalkyle en C13-C17 non substitué, ou monosubstitué ou disubstitué, par des substituants iden15 tiques ou différents, dans un des cycles phényle ou dans les deux par des groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 et/ou par des halogènes ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35, R1 représente l'hydrogène, un halogène ayant un nombre atomique 20 compris entre 9 et 35 ou un groupe amino, alkylamino en C1-C4, dialkylamino dont les restes alkyle sont identiques ou différents et contiennent de 1 à 4 atomes de carbone, 1pipéridino, alcanoylamino ayant au total de 2 à 5 atomes de carbone, hydroxy, alcoxy en C1-C4, mercapto, alkylthio en C1-C4, 25 benzoylamino ou pyridinylcarbonylamino, R2 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy, amino ou alcanoylamino ayant au total de 2 à 5 atomes de carbone, et R3 représente l'hydrogène, un halogène ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35 ou un groupe alkyle en C1-C4, trifluoro* 30 méthyle ou amino, et leurs sels. Les composés de formule I peuvent se présenter sous forme tautomère. Ces tautomères font également partie de l'invention. Les composés de formule I et leurs sels seront désignés ci-après 35 les composés de l'invention. - 2 Comme le montre la formule I, la chaîne latérale est fixée sur un atome d'azote. La chaîne latérale est de préférence fixée en position 3, 7 ou 9 du squelette purine, en particulier en position 3 ou 9. Le reste alkylène du groupe diphénylalkyle contient de préférence 1, 3 ou 4 atomes de carbone, en particulier 1 ou 4. Les cycles phényle du groupe diphénylalkyle sont de préférence non substitués. Lorsqu'ils sont substitués, chacun d'entre eux est de préférence monosubstitué, en particulier en position méta ou para, 10 plus spécialement en position para. Lorsqu'ils sont disubstitués, ils sont de préférence substitués en position méta et para. Lorsqu'ils sont substitués, les substituants sont de préférence des halogènes ou des groupes alcoxy, en particulier des halogènes, et les substituants sont de préférence identiques. Les groupes alkyle et/ou alcoxy et/ou alkylthio et/ou les restes alkyle du groupe alkylamino ou dialkylamino contiennent de préférence de 1 à 3 atomes de carbone, en particulier 1 atome de carbone. Par halogène, on entend de préférence le fluor, le chlore ou le brome. Les restes alkyle du groupe dialkylamino sont de 20 préférence identiques. R signifie de préférence un groupe diphénylméthyle, de préférence non substitué. R1 signifie de préférence l'hydrogène, un halogène ou un groupe amino, benzoylamino, acétylamino, pipéridino, alkylamino, dialkylamino, hydroxy ou alcoxy, en particulier un groupe amino, alkylamino, dialkylamino ou alcoxy, spécialement un groupe amino. R2 signifie de préférence l'hydrogène. R3 signifie de préférence l'hydrogène, un halogène, en particulier le chlore ou le brome, ou un groupe alkyle ou trifluorométhyle, spécialement l'hydrogène. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I et de leurs sels, procédé selon lequel on soumet un composé de formule II -3 Rl R R3 2 H dans laquelle R1 à R3 sont tels que définis précédemment, ou un précurseur de ce composé, à une 3-amino-2-hydroxy-propylation, et on récupère les composés de formule I ainsi obtenus, sous forme libre ou sous forme d'un sel. En particulier, on fait réagir un composé de formule II avec un composé de formule III Rx-CH N / N-R III dans laquelle R est tel que défini précédemment et Rx représente un groupe qui donne, par réaction avec une purine, un groupe 1-hydroxyéthyle. Le procédé de l'invention peut être effectué sous des con20 ditions qui sont connues pour la préparation de composés analogues. La variante la mieux appropriée doit évidemment être choisie en tenant compte de la réactivité des substituants présents, si nécessaire en protégeant temporairement tous les groupes sensibles, puis en éliminant ou en transformant les groupes protecteurs. 25 Ainsi, par exemple, un groupe amino du cycle purine peut être transformé en groupe hydroxy par diazotation et ébullition subséquente; un groupe amino en position 6 du cycle purine peut également être transformé par exemple en groupe alcanoylamino, benzoylamino ou pyridinylcarbonylamino, par réaction avec un chlorure 30 d'alcanoyle, de benzoyle ou de pyridinecarbonyle. Les précurseurs des composés de formule II sont des composés qui peuvent être mis à réagir pour former les composés de formule II, par exemple par élimination appropriée des groupes protecteurs ou par transformation des groupes protecteurs. Le procédé de 35 l'invention peut donc comprendre plus d'un stade. - 4 CH2-CHLe groupe Rx utilisé est par exemple le groupe \/ La réaction est effectuée de préférence en présence d'un solvant. Comme solvant, on utilisera de préférence le méthanol, l'éthanol ou un éther approprié, par exemple le dioxanne. La tempé5 rature de réaction appropriée est comprise entre environ 20 et C. Lorsqu'un solvant est présent, on opère avantageusement à la température de reflux. Le procédé est effectué de préférence sous des conditions alcalines, par exemple en présence de soude caustique. Les composés de l'invention peuvent être isolés du mélange réactionnel et purifiés selon les méthodes connues, par exemple par chromatographie. Les composés de l'invention peuvent exister sous forme libre, ou sous forme de sels. Les sels, par exemple les sels 15 d'addition d'acides, peuvent être obtenus selon les méthodes connues à partir des composés sous forme libre, et vice-versa. Comme acides pour la formation de sels d'addition d'acides, on peut citer par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide malonique, l'acide maléique et l'acide fumarique. Dans les composés de l'invention, la chaîne latérale hydroxypropyle possède un centre chiral; ces composés peuvent par conséquent se présenter sous forme de racémiques ou sous forme d'énantiomères correspondants. Lorsque les composés possèdent un autre centre de chiralité, ils peuvent se présenter sous forme de 25 mélanges stéréoisomères ou d'énantiomères purs correspondants. Les formes optiquement actives préférées sont celles ayant la configuration S sur l'atome de carbone asymétrique portant le groupe hydroxy dans la chaîne latérale. Les énantiomères individuels ou les mélanges diastéréoisomères des composés de l'invention peuvent 30 être obtenus selon les méthodes connues, par exemple en-utilisant les produits de départ sous forme d'énantiomères ou de racémiques correspondants, ou bien par cristallisation fractionnée des racémiques sous forme de sels avec des acides optiquement actifs. - 5 Lorsque la préparation d'un produit de départ particulier n'est pas décrite, il s'agit d'un composé connu ou qui peut être préparé selon des méthodes connues ou de manière analogue aux méthodes décrites dans la présente demande. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées. Exemples 1 à 3: 6-amino-a-[(4-diPhénylméthyl-l-pipérazinyl)méthyl]-3Hpurine-3-éthanol (exemple 1), 10 6- amino-a-[(4-diphénylméthyl-1pipérazinyl)méthyl]-9H-purine-9-éthanol (exemple 2) et 6-amino-a-[(4diphénylméthyl-1-pipérazinyl)15 méthyl]-7H-purine-7-éthanol (exemple 3) On chauffe pendant 1 heure au reflux 13,5 g d'adénine et ,8 g de 1diphénylméthyl-4-(2,3-époxy-propyl)-pipérazine dans ml de soude caustique IN et 100 ml de dioxanne. Après avoir re20 froidi le mélange réactionnel, on le dilue avec 100 ml d'eau et on l'extrait à plusieurs reprises avec de l'acétate d'éthyle. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées à sec sous vide. Le mélange réactionnel brut est chromatographié sur 10 fois sa quantité de gel de silice avec un mé25 lange chlorure de méthylène/ammoniaque saturée à 5% de méthanol comme éluant. Le premier produit élué est le 6-amino-a[(4diphénylméthyl-l-pipérazinyl)-méthyl]-9H-purine-9-éthanol (mousse) (exemple 2). Le deuxième produit élué est le 6-amino-a-[(4diphénylméthyl1-pipérazinyl)-méthyl]-3H-purine-3-éthanol LF = 30 239-240' (méthanol/chlorure de méthylène)] (exemple 1). Le troisième produit élué est le 6-amino-a-[(4-diphénylméthyl-1pipérazinyl)-méthyl]-7H-purine-7éthanol [F = 220-222' (méthanol)] (exemple 3). - 6 L'époxyde utilisé comme produit de départ est obtenu de la façon suivante: On dissout 100 g de 1-diphénylméthylpipérazine et 250 ml d'épichlorhydrine dans 250 ml de chlorure de méthylène, puis on ajoute 26 g de bromure de tétrabutylammonium dans 120 ml de soude caustique à 50%. On agite le mélange réactionnel (2 phases) pendant 15 heures à la température ambiante. On élimine ensuite le chlorure de méthylène sous vide, on ajoute de l'éther et on extrait la phase organique à plusieurs reprises avec de l'eau. A partir de cette 10 phase organique, on obtient la 1-diphényl-méthyl-4-(2,3-époxypropyl)-pipérazine (F = 101-102 ). Les composés de formule I suivants sont obtenus en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 (sauf indication contraire, en faisant réagir les composés de formule II cor15 respondants avec les composés de formule III correspondants, dans laquelle Rx représente un groupe CH2-CH-): Position de la configuExemple R1 R2 R3 R chaine latérae onF et pouvoir sur le squelette ration * rotatoire de la purine 4 2) -NHCH3 2) -NHCH3 6 3) 6 3) -N(C2H5)2 7 3). -N(C2H5)2 8 4) -N[]2 9 4) -N 5) -OfI i1 1) -OCH3 _C3 12 1) -OCH 13 6) 13 6) -NHCOCH3 14 7) -NH2 _N2 H H Diphénylméthyle H H Diphénylméthvle H H Diphenylméthyle H H Diphenylméthyle H H Diphénylméthyle H H Diphénylméthyb H H Diphénylméthyb H H Diphenylméthyle H H DiDhénylméthyle H H Diphénylméthyle H H Diphénylméthyle rac. rac. rac. rac. b 97-98 b 196-197 b mousse b mousse rac. b mousse I4 rac. rac. rac. rac. rac. (R) b 141-142 b 196-197 b 134-136 b 114-115 b 135-136 tch 228-230 [a]20 = + 70 (c = 1, H20) ru3 n o n% Exemple R1 R2 R3 R Position de la configu- F et pouvoir no 12 chaîne latérale ration * rotatoire sur le squelette de la purine 8) 16 6) 17 19 20 2) -NH2 -NlCO- -NHCH3 H H Diphenylnmthyle H H H H Diphénylméthyle Diphenylmethyle (S) rac. (S) (S) (R) (S) iH H Diphénylméthyle H H Diphenylméthyle H H Diphénylméthyle tch 220 [a]20 - 6,8 (aD (c = 1, H20) b 198-199 b 150151 [a]D = + 30,8 (c = 1 méthanol) zfu ll-185 [a]20 = + 26,6 (aD (c = 0,5,'méthanol) zfu 185 []20 = 27,6 (c = 0,5, méthanol) bmo 127-128 [a] 0 = 2,9 Exemple R1 no R2 R3 R Position de ia chaîne latérale sur le squelette de la purine configuration * F et pouvoir rotatoire 21 2 -tit iCII3 H il Diphenylméthyle (R) zfu 175-177 [a]20 = + 1,4 (c = 0,5, méthanol) -Nil2 /0-F(p) H H -(CH2)3-CH p-F(p) 23 9) /CH3 -NH-CH \ H cCt3 H Diphénylméthyle / CH3 24 9) -NlH-CH Cil3 1) -OC)3 _26 1) -OC3 26 I) -C _13 rac. zfu 180-183 rac. b 137-138 ! qC) I H H Diphenylmethyle HI H Diphénylméthyle H H Diphénylinmthyle rac. b 193-195 (S) (s) b 153-154 [a]20 = - 8,9 [D) (c = 1, méthanol) b 166-167 a]0 = _ 5 4 (c = 1, méthanol) ru 0% o Gn CD -a Positi-., de le R2 Re R configu- F et Douvoir Exemple R1 R2 R3 R chaine iaterile ration * rotatoire no sur le squelette de la purine _. . 2 l10) 28 (1) 2'3 31 32 33 1l) 34 12) 35 36 37 38 13) -NHIC2H5 -NIIC2H5 H I C1 C1 -Nil2 -Nil2 - Nil 2 -NHI2 -NH2 -NHCOCH2 - NHCOCH3 H H Diphénvlmethyle H HI Diphényiméthyle H H Diphénylméthyle H H Diphénylméthyle Il H Diohénylméthyle H H Diohénylmethyle H CF Diphénylméthyle H CH3 Diphénylméthyle H NH2 Diphénylméthyle H C1 Diphénylmethyle H Br Diphénylméthyle NHCOCH3 H Diphénylméthyle rac. b mousse rac. b 162-164 rac. zml 142-144 rac. b 145-147 rac. dch 217220 rac. b miousse rac. b 157-158 rac. zfu 189-191 rac. b 141-142 rac. b 155-157 rac. b 185-186 rac. b 225-227 o o CD ru Ln 'o NO o' U c> 0A 11 *:. Configuration de l'atome de carbone portant le groupe hydroxy dans la chaîne latérale rac. = racémique b = sous forme de base libre tch = trichlorhydrate zfu = bis-hydrogénofumarate bmo = bis-malonate zml = bis-hydrogénomaléate 15 dch = dichlorhydrate 1) La 6-méthoxypurine (F = 198 ) utilisée comme produit de départ est obtenue en faisant réagir la 6-chloropurine avec du 20 méthylate de sodium dans le méthanol. 2) La 6-méthylaminopurine (F = 300 , décomp.) utilisée comme produit de départ est obtenue en faisant réagir la 6-chloropurine avec la méthylamine. 25 3) La 6-diéthylaminopurine (F = 210-212 ) utilisée comme produit de départ est obtenue en faisant réagir la 6-chloropurine avec la diéthylamine. 4) La 6-pipéridinopurine (F = 232-234 ) utilisée comme produit de départ est obtenue en faisant réagir la 6-chloropurine avec la pipéridine. ) En faisant réagir le composé de l'exemple 2 avec du nitrite de 35 sodium dans de l'acide sulfurique dilué à 70 . - 12 6) Par acétylation du composé de l'exemple 2. 7) On fait réagir l'adénine avec le R-2,2-diméthyl-4-tosyloxyméthyl-1,3dioxolanne, puis on élimine le groupe protecteur isopropylidène avec de l'acide acétique, le produit (F = 202'; [a]2O = -45,7' dans H20) est tosylé et le tosylate obtenu (fusion sans netteté à 150 ) est mis a réagir avec la 1-diphénylméthylpipérazine. 8) On fait réagir l'adénine avec le S-benzyloxyméthyloxiranne ([a])O = -9,6'), puis on élimine le groupe protecteur benzyle par hydrogénation en présence de palladium sur charbon, on tosyle le diol obtenu (F = 203-204'; [a]20 = +45,8 dans H20) et on fait réagir le tosylate obtenu (fusion sans netteté à 15 150') avec la 1-diphénylméthylpipérazine. 9) La 6-isopropylaminopurine (F = 193-194 ) utilisée comme produit de départ est obtenue en faisant réagir la 6-chloropurine avec l'isopropylamine. ) La 6-éthylaminopurine (F = 221-223 ) utilisée comme produit de départ est obtenue en faisant réagir la 6-chloropurine avec l'éthylamine. 11) La 8-trifluorométhyladénine (F >300 ) utilisée comme produit de départ est obtenue en faisant réagir la 4,5,6-triaminopyrimidine avec le trifluoroacétamide. 12) La 8-méthyladénine (F>340') utilisée comme produit de départ 30 est obtenue en faisant réagir la 4,5,6-triaminopyrimidine avec l'anhydride acétique. 13) La 2,6-bis-acétaminopurine (F = 280-285 ) utilisée comme produit de départ est obtenue en faisant réagir la 2,6-diamino35 purine avec l'anhydride acétique. - 13 - La (S)-l-diphénylméthyl-4-(2,3-époxypropyl)pipérazine utilisée comme produit de départ aux exemples 17, 18, 20, 25 et 26 est préparée comme suit: On chauffe la 1-diphénylméthylpipérazine avec une quantité équimo5 laire de R-1-hydroxy-2,3-époxypropane dans de l'isopropanol pendant 2 heures à 50'. On fait réagir la (S)-1-diphénylméthyl-4-(2, 3dihydroxypropyl)pipérazine obtenue à une température comprise entre -10 et -20 avec du chlorure de p-toluènesulfonyle dans du chlorure de méthylène en présence de triéthylamine, puis on ajoute une solu10 tion méthanolique de méthylate de sodium. Le produit de réaction ci-dessus cristallise dans le mélange éther/hexane sous forme d'aiguilles blanches, F = 84-85 , []2O = -14,6 (c = 2 dans le méthanol). Les composés de l'invention sous forme libre ou sous forme 15 de leurs sels physiologiquement acceptables se distinguent par d'intéressantes propriétés pharmacodynamiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments. En particulier, les composés de l'invention exercent une activité cardiotonique. L'activité cardiotonique a été mise en évidence chez des rats anesthésiés à l'Inactine(R) à une dose comprise entre environ 0,03 mg/kg et 3 mg/kg par voie intraveineuse. Dans ce test, les composés de l'invention produisent une augmentation de la force contractile du ventricule gauche. Pour le composé de l'exemple 20, 25 l'augmentation est de 12 et de 61% à des doses de 0,1 et 1,0 mg/kg par voir intraveineuse. Les valeurs correspondantes pour l'amrinone sont de 7 et 29%. L'activité cardiotonique des composés de l'invention a également été mise en évidence sur le coeur isolé de lapin en in30 suffisance cardiaque aiguë. On opère selon la méthode de Langendorf avec un appareil modifié, le principe de la méthode restant cependant inchangé. On injecte par voie intraveineuse 5 mg/kg d'héparine à des lapins mâles pesant entre 2,2 et 2, 5 kg. 10 minutes plus tard, on tue les animaux en leur assénant un coup sur la nuque et 35 on les vide de leur sang par ouverture de l'artère carotide. Après - 14 ouverture de la cage thoracique, on relie une canule à l'aorte et on introduit par perfusion une solution de Tyrode oxygénée à 37' (95% 02 et 5% C02). La solution de Tyrode a la composition suivante (g/l): NaCl 8 g, KC1 0,2 g, CaC12 0,2 g, MgC12 0,1 g, NaHC03 1 g, NaH2P04 0,05 g, glucose 1 g. Après avoir libéré le coeur, on le suspend dans l'appareil de perfusion. Le coeur est maintenu sous perfusion à une pression constante de 60 cm H20 (44 mm Hg). Une jauge de contrainte est fixée dans la paroi du ventricule gauche en ménageant les vaisseaux coronaires. Les électrodes pour la stimula10 tion électrique sont placées dans l'oreillette droite et reliées à un appareil Grass-Stimulator type S5. La force contractile du ventricule gauche, mesurée de façon isométrique en grammes avec une jauge de contrainte, est enregistrée sur un traceur Schwarzer. Afin d'augmenter la sensibilité du coeur, l'organe est lésioné avec des 15 concentrations élevées d'isoprénaline. Des perfusions pendant 10 minutes de 0,5 ou 1 pg/min. d'isoprénaline répétées 2 à 3 fois, conduisent à une baisse de la force contractile. On considère que l'organe est en insuffisance cardiaque aiguë lorsque la force contractile est abaissée d'environ 40%. La substance à examiner est 20 administrée par perfusion pendant 10 minutes. Dans cet essai, les composés de l'invention augmentent la force contractile du coeur isolé de lapin en insuffisance cardiaque aiguë, à des doses comprises entre environ 0,1 Mg/min. à 100 pg/min. Pour le composé de l'exemple 20, on constate une augmentation de 7 et 47% respective25 ment à des doses de 10 et 100 pg/min. Pour l'amrinone, l'augmentation de la force contractile est de 3% à 100 pg/min. et de 15% à 2000 #g/min. Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique comme cardiotoniques, par exem30 ple pour le traitement des insuffisances cardiaques. Pour l'utilisation comme cardiotoniques, la posologie sera fonction de la substance utilisée, du mode d'administration et du traitement désiré. Cependant, on obtient en général des résultats satisfaisants à une dose quotidienne d'environ 0,01 à 10 mg par 35 kilo de poids corporel; si nécessaire, cette dose peut être ré- - 15 partie en 2 à 4 doses fractionnées ou être administrée sous une forme à libération prolongée. En thérapeutique humaine, la dose quotidienne sera d'environ 1 à 500 mg de substance active. Les doses unitaires appropriées pour l'administration par voie orale ou non orale contiennent en général d'environ 0,25 à 250 mg de substance active en association avec des excipients solides ou liquides. Par ailleurs, les composés de l'invention possèdent une activité anti-arrhythmique. Ils prolongent la période réfractaire 10 fonctionnelle de l'oreillette gauche du cobaye à des concentrations du bain comprises entre environ 10-7 M et environ 10-4 M (R. Hof et coll., J. Cardiovasc. Pharm. 5 (1983), 176-183). Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent également être utilisés en thérapeutique comme anti-arrhyth15 miques, par exemple pour le traitement des troubles du rythme cardiaque, comme la tachycardie supraventriculaire ou la fibrillation. Pour l'utilisation comme anti-arrhythmiques, la posologie sera fonction de la substance utilisée, du mode d'administration et du traitement désiré. Cependant, on obtient en général des résul20 tats satisfaisants a une dose quotidienne d'environ 0,01 à 10 mg par kilo de poids corporel; si nécessaire, cette dose peut être répartie en 2 à 4 doses fractionnées ou être administrée sous une forme à libération prolongée. En thérapeutique humaine, la dose quotidienne sera d'environ 0,1 à 500 mg de substance active. Les doses unitaires appropriées pour l'administration par voie orale ou non orale contiennent en général d'environ 0,025 à 250 mg de substance active en association avec des excipients solides ou liquides. Le composé préféré est le composé de l'exemple 20. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme de leurs sels physiologiquement acceptables. De tels sels exercent le même ordre d'activité que les formes libres correspondantes. - 16 L'invention comprend donc les composés selon l'invention, sous forme libre ou sous forme de leurs sels physiologiquement acceptables, pour l'utilisation comme médicaments, notamment comme cardiotoniques et antiarrhythmiques. L'invention concerne également une composition pharmaceutique contenant un composé de l'invention sous forme libre ou sous forme d'un sel physiologiquement acceptable, en association avec un diluant ou un véhicule pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions, qui peuvent être préparées selon les méthodes con10 nues, peuvent se présenter par exemple sous forme de solutions ou de comprimés. - 17 REVENDICATIONS 1.- Les composés de formule I R1 1NF- 7 CH2 CHC2N N-RI R2 Nh3 N9 R3 O OHI dans laquelle R représente un groupe diphénylalkyle en C13-C17 non substitué, ou monosusbtitué ou disubstitué, par des substituants identiques ou différents, dans un des cycles phényle ou dans les 15 deux par des groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4 et/ou par des halogènes ayant un nombre atomique compris entre 9 et , R1 représente l'hydrogène, un halogène ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35 ou un groupe amino, alkylamino en C1-C4, 20 dialkylamino dont les restes alkyle sont identiques ou différents et contiennent de i à 4 atomes de carbone, 1-pipéridino, alcanoylamino ayant au total de 2 à 5 atomes de carbone, hydroxy, alcoxy en C1-C4, mercapto, alkylthio en C1-C4, benzoylamino ou pyridinylcarbonylamino, R2 représente l'hydrogène ou un groupe hydroxy, amino ou alcanoylamino ayant au total de 2 à 5 atomes de carbone, et R3 représente l'hydrogène, un halogène ayant un nombre atomique compris entre 9 et 35 ou un groupe alkyle en C1-C4, trifluorométhyle ou amino, et leurs sels. 2.- Les composés définis à la revendication 1, sous une forme optiquement active par rapport à l'atome de carbone portant le groupe hydroxy dans la chaîne latérale. 3.- Le (-)-(S)-6-méthylamino-a-[(4-diphénylméthyl-135 pipérazinyl)méthy]9H-purine-9-éthanol sous forme libre ou sous forme d'un sel. - 18 4.- Procédé de préparation des composés de formule I définis à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on soumet un composé de formule II R1 N5 II R2 H dans laquelle R1 à R3 sont tels que définis à la revendication 1, ou un précurseur de ce composé, à une 3-amino-2-hydroxy-propy10 lation. 5.- Un procédé de préparation des composés de formule I définis à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule II défini à la revendication 4, avec un composé de formule III Rx- CH2N /N-R III dans laquelle R a la signification donnée à la revendication 1 et 20 Rx représente un groupe qui donne, par réaction avec une purine, un groupe 1-hydroxyéthyle, et on récupère les composés de formule I ainsi obtenus, sous forme libre ou sous forme d'un sel. 6.- Les composés tels que définis à l'une quelconque des 25 revendications 1 à 3, sous forme libre ou sous forme de leurs sels physiologiquement acceptables, pour l'utilisation comme médicaments. 7.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendica30 tions 1 à 3, sous forme libre ou sous forme d'un sel physiologiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. - 19 8.- Les composés de formule III Rx-CH2Nl-N-R x 2\_/1 III dans laquelle R a la signification donnée à la revendication 1 et Rx a la signification donnée à la revendication 5.