FR 2597864 A1 19871030 FR 8606133 A 19860428 La presente invention concerne de nouveaux dérivés de la N-[(triméthoxy-2, 4,6-benzoyl)-3 propyl] pipéridine, leurs procédés de préparation et leur application en thérapeutique. On a déja décrit un certain nombre de dérives de la N- [(triméthoxy-2.4.6benzoyl)-3 propyl] pipéridine ou de composes voisins: - Le brevet US-A-3 895 030 décrit en particulier la (triméthoxy-2,4,6-phénol) tpyrrolidino-3 propyl)cétone 10. (Buflomédil) qui est un agent vasodilateur périphérique commercialisé sous le nom de Fonzylane et la (triméthoxy-2,4,6 phenyl) (pipéridino-3 propyl)cetone, qui présente une activité antispasmodique. - Le brevet FR-A-2 404 003 décrit des (hydroxyphényl) 15 (pyrrolidino-3 propyl)cétones qui possèdent une activité vasodilatatrice. - Le brevet FR-A-2 534 912 decrit des dérivés de (trimethoxy-2,4,6 phényl) (pipéridino-3 propyl)cetone qui présentent des propriétés vasodilatatrices, hypo20 tensives et bradycardisantes. - Le brevet GB-A-1 115 992 décrit la N(methyl-4'-pîpéridino) triméthoxy-2, 4.6 acetophénone qui presente une activité antispasmodique, tranquilisante et analgésique. La Demanderesse a trouve une nouvelle classe de dérives de la N (triméthoxy-2.4.6-benzoyl)-3 propyl pipéridine qui présentent des activites pharmacologiques originales utilisables en thérapeutique. La présente invention a ainsi pour objet des 30 composés de formule OCH3 CH3-- Q cC--(CH2)3 Ni H3 R dans laquelle R est choisi parmi les groupes -CH OH.-COOH et -COOR1. R etant un groupe alkyle en 2 1 C1 a C4 et leurs sels pharmaceutîquement acceptables. La présente invention vise plus particulièrement le N- [ (triméthoxy-2.4. 6-benzoyl)-3 propyl] pipéridine-3-méthanol et ses sels pharmaceutiquement acceptables qui se caractérisent par une activité antiarythmisante. La présente invention a également pour objet des compositions thérapeutiques contenant, a titre de principe actif, un compose de formule (I) ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. Par sels pharmaceutiquement acceptables, on 25 désigne les sels d'addition que forment les composés de formule (1) avec des acides pharmaceutîquement acceptables, ainsi que les sels que forment le composé de formule ([) a groupe acide avec des bases pharmaceutiquement acceptables. Les "sels d'addition avec des acides pharmaceutiquement acceptables" désignent les sels qui donnent les propriétés biologiques des bases libres, sans avoir d'effet indésirable. Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des acides minéraux, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique; des sels métalliques acides, tels que l'orthophosphate disodique et le sulfate monopotassique, 5 et des acides organiques, tels que l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propionique, l'acide glycolique, l'acide oxalique, l'acide fumarique, l'acide lactique, l'acide succinique. l'acide tartrique et l'acide pamoique. De même, "les sels avec des bases pharmaceutiquement acceptables" désignent les sels qui ne modifient pas les propriétés biologiques des acides libres. Ces sels peuvent être notamment ceux formés avec des bases minérales, telles que l'hydroxyde de 15 sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium, lhydroxyde de calcium, l'hydroxyde de magnésium, ou des bases organiques telles que la glucamine, la N-méthyl-glucamine, la N,Ndimethylglucamine, l'éthanolamine, la diethanolamine, la 20 morpholine, la N-methyl morpholine, la tris-(hydroxy-méthyl)-méthylamine et la lysine. Les composes selon la presente invention peuvent être obtenus par condensation d'un compose de formule 3CH3 CH30 Ci(CH2)3 CI avec une piperidine de formule HN III Cette reaction peut être effectuée dans un solvant organique tel que le toluene en présence d'un excès de composé de formule III. Le composé de formule II peut être obtenu par une réaction de Friedel et Crafts entre l'éther 15 triméthylique du phloroglucinol et le chlorure d'O -chlorobutyryle. En variante on peut obtenir les composés de formule I par condensation d'un butyronitrile de formule NC - (CH2)3 - N IV R sur l'éther trimethylique du phloroglucinol. selon une réaction de HoubenHoesch, en présence d'acide chlorhydrique sans catalyseur, et hydrolyse acide subsequente. Les butyronitriles de formule IV peuvent être obtenus par condensation du chloro-4-butyronitrile sur une pîpéridine de formule III dans un solvant tel que le toluene. Les exemples suivants illustrent la préparation des composés de formule I Exemple 1 Préparation du N-t(trimethoxv-2.4.6 benzovl)-3 Provpyl] oioéridine-3 méthanol. chlorhvdrate (n' de code CRL 41 391) OCH CH3 0 C - (CH) - N, HCl lé 3 là 2 3 C O OCH3 CH2OH a) Préparation du(triméthoxv-2.4.6 benzovl)-1 chloro-3 propane Au sein d'une solution maintenue vers 5 C de 20 33,6 g (0,200 mole) de trimethoxy1.3.5 benzene et de ,5 g (0,216 mole) de chlorure de chloro-4 butyryle dans 150 ml de benzène, on coule en 1 h 30 une solution de 60,5 g (0,232 mole) de chlorure stannique dans 75 ml de benzène et on agite 3 h a la température am25 biante. On jette le milieu réactionnel sur 250 ml d acide chlorhydrique 4 N glacé et on décante la phase organique. Après séchage sur sulfate de sodium sec et évaporation du solvant. on obtient: 55 g d'une huile 30 orangée. Rendement 1001. b)PréDaration du N-r(triméthoxv-2.4.6 benzovl)-3 Drovl DiDpéridine-3 méthanol. chlorhvdrate Au sein d'une solution au reflux de 23 g ' 6 (0.20 mole) de pipéridine-3 méthanol dans 60 ml de toluène, on coule en 1 h une solution de 27,25 g (0,10 mole) du produit obtenu selon a) dans 20 ml de toluâne. et on maintient le reflux 1 h 30. On lave le mi5 lieu réactionnel par de l'eau et on l'extrait par de l'acide chlorhydrique N. Après alcalinisation de la phase aqueuse par de la soude 4 N on isole 27, 8 g d'une huile orangée. Cette huile est traitée dans l'éther éthy10 lique par de l'éthanol chlorhydrique et le précipité obtenu, purifié par une cristallisation dans le mélange acétonitrile/isopropanol (9/1). pour donner: 20 g d'une poudre légèrement beige soluble dans l'eau. F. inst. (Kofler) = 177'C. Rendement 51,6Z. 15 Exemple 2 Préoparation du N-r(triméthoxv-2.4.6 benzovl-3 oroPvl] nipécotate d'éthvle. chlorhvdrate (n" de code CRL 41 - 389) 2 . À O CH3OOC2H5 Au sein d'une solution au reflux de 31.4 ml (0.20 mole) de nipécotate d'éthyle dans 60 ml de toluène, on coule en 1 h, une solution de 27,25 g (0.10 mole) du produit obtenu a l'exemple la dans 20 ml de toluène et on poursuit le reflux 3 heures. On lave le milieu réactionnel par de l'eau et on l'e- trait par une solution d'acide chlorhydrique N. Apres alcalinisation par du carbonate de sodium, la phase aqueuse libère: 31,4 g d'une huile légèrement verte. Cette huile est traitée dans l'éther éthyli5 que par de l'éthanol chlorhydrique et le précipité obtenu purifié par deux cristallisations successives avec traitement au noir 3 S dans le mélange acétate d'éthyle/éthanol (3/1) et l'acetonitrile pour donner: 12 g d'une poudre blanche soluble dans l'eau. F. inst. 10 (Kofler) = 155 *C. Rendement = 27,9Z.. Exemple 3 Préparation de l'acide N[(triméthoxv-2.4.6 benzovl)-3 proovl] oioéridine3 carboxvliaue. chlorhvdrate (n' de code CRL 41 390) OCH3 CH 30 CI- (CH2)3- HC1 OOH OCH3 a)Préoaration du N-(cvano-3 propyl) nipecotate d'éthvle Au sein d'une solution au reflux de 100 g (0,636 mole) de nipécotate d'éthyle dans 80 ml de toluène et en présence d'une trace d'iodure de potas30 sium, on coule en 1 h: 32,9 g (0,318 mole) de chloro4 butyronitrile et on maintient le reflux encore 2 heures. On dilue le milieu réactionnel par de l'éther éthylique, on élimine le précipité par filtration et on lave le filtrat par de l'eau. Apres séchage et évaporation du solvant, on purifie le résidu par une distillation sous pression réduite pour donner: 50,6 g d'une huile incolore. E5 mm = 152-154'C. Rendement = 71.1Z. rnm b) Préparation de l'acide Nr(triméthoxv-2.4.6 ben5 gzovl)-3 oroovll Dioéridine-3-carboxvlique chlorhvdrate On sature en 3 heures, vers O C. par un courant d'acide chlorhydrique, une solution de 16,8 g (0,10 mole) de triméthoxy-1.3.5 benzene et 22.4 g (0,10 mole) du produit obtenu en a) dans 120 ml de 10 chlorobenzene anhydre. On extrait la masse gélatineuse rose par de l'eau, on porte la phase aqueuse au reflux 1 heure et on l'amène a siccité sous pression réduite. Le résidu est séché par distillation azeotropique dans du benzene et le précipité obtenu isolé par filtra15 tion. Ce produit est purifié par deux cristallisations successives dans l'éthanol absolu puis dans le mélange acétonitrile/méthanol (9/1) pour donner: 13 g d'une poudre blanche soluble dans l'eau et dans la 20 soude. F. 190'C. Rendement = 32.4Z. Rendement total = 23Z. On donnera ci-après des résultats des études pharmacologiques mettant en evidence les propriétés du composé de l'exemple 1 a) Toxicité aigue Dose I.P: Mortalité mg/kg: /6 souris : O 232,5: 3 260: 5 DL50 / 232 mg/kg + convulsions b) Action sur le système cardiovasculaire 3 chiens (poids moyen: 12 kg) anesthésiés au nembutal reçoivent le composé par voie intraduodènale, aux doses successives de 0,1-0,5-2,5-10 et 20 mg/kg. On mesure la pression artérielle, la fréquencee cardiaque, le débit artérielle fémoral, le débit artériel vertébral, les températures rectale et cutanée. On observe la coloration de la peau. Le composé n'a pas d'effet sur la pression 10 artérielle. Il augmente le débit fémoral à partir de la dose de 5 mg/kg et diminue le débit vertébral. Il est légèrement bradycardisant à 20 mg/kg. Il ne modifie pas les températures rectale et cutanée. Les effets de l'isoprénaline testés après la 15 dose cumulée de 39,1 mg/kg du composé I.D. sont très légèrement diminués sur la pression artérielle et sur la fréquence cardiaque à 10 mcg/kg par voie intraveineuse d'isoprénaline, la pression artérielle diastolique passe après produit de 107 a 36 mmHg ( 71)/ 20 120 à 37mmHg ( 83) en témoin, et la fréquence cardiaque passe après produit de 160 à 255 bat/min/157 à 273 bat/min en témoin. L'hypertension à la noradrénaline est légèrement diminuée: à 2 mcg/kg par voie intraveineuse de noradrénaline, la pression artérielle sys25 tolique passe après produit de 149 a 256 mmHg/153 à 271 mmHg en témoin. Deux de ces trois chiens ayant subi une ligature d'une artère coronaire quelques semaines auparavant présentent encore de nombreux battements 30 ectopiques. Le composé a rétabli un rythme normal chez ces deux chiens à 2,5 mg/kg I.D. pour l'un et 10 mg/kg 1.0. pour l'autre. Chez le troisième chien, des arythmies ont été déclenchées par injection d'adrénaline (10 mcg/kg I.V.) précédée d'une injection intra-trachéale d'éther de pétrole (0,1 ml/kg) avant et après administration des 39,1 mg/kg (en doses cumulées) du composé. On compte sur l'E.C.G. le nombre de battements d'origine sinusale et le nombre de battements ectopiques dans la minute qui suit l'injection d'adrénaline. Dose de composé Nombre de battements en 1 minute m g/kg I.D. ---- -- --- -- --- -- --- -- -. ectopiques sînusaux ---- ----.....--.............................-----0 163 35 39,1 26 173 Le composé diminue fortement le nombre de battements ectopiques entrainés par adrénaline + éther de pétrole. Chez un chien dont on a ligaturé 24 h plus tôt l'artère coronaire descendante gauche, le composé a été administré par voie intraveineuse a doses croissantes: 0,5-1-2,5-5-10 mg/kg. toutes les 30 minutes. Le nombre de battements d'origine sinusale, -nul en témoin, augmente progressivement a partir de la dose de 2,5 mg/kg, 5Z+ de battements sînusaux a cette dose, 19Z a 5 mg/kg, 6 minutes apres l'injection, 41Z 20 minutes après l'injection. 25Z a 40 minutes et 16Z à 60 minutes. En même temps, le composé est modérément bradycardisant: la fréquence cardiaque passe de 231 a 174 bat/min, soit -25Z après la dose de 10 mg/kg, et entraine a cette dose des vomissements brefs. Ce meme chien reçoit, 4 jours apres la ligature de la coronaire, des injections I.V. de 5 mcg/kg d'adrénaline qui déclenchent des arythmies. Le nombre des battements ectopiques déclenchés par l'adrénaline 5 est diminué a partir de la dose de 5 mg/kg I.V. puisque le pourcentage de battements ectopiques par rapport a la fréquence cardiaque totale est de 79Z par rapport a 100ZX en témoin et de 46Z 10 minutes apres la dose de 10 mg/kg (64Z apres 40 minutes, 88Z après 90 10 minutes). Afin de determiner la distance entre la dose anti-arythmisante et la dose declenchant des effets toxiques, un chien éveillé reçoit toutes les 45 minutes, par vole intraveineuse, le compose a la dose de 15 10 mg/kg, 5 fois, plus une dose de 20 mg/kg, soit en dose cumulee 70 mg/kg I.V.. Le chien a vomi apres 40 mg/kg et 70 mg/kg, 5 minutes apres l'injection; la membrane nictitante a été relachee durant 10 minutes a 70 mg/kg; on observe une certaine somnolence chez cet 20 animal. Une recherche d'activité anti-arythmisante par voie intraperitoneale sur le test de Lawson chez la souris (fibrillation ventriculaire (F.V.) par inhalation de chloroforme. reponse en tout ou rien) a 25 donné les résultats suivants (10 souris par dose). ____________________________________________________Dose X de souris ne presentant pas de F.V. mg/kg I.P -..--------------------------------------30 O 0 22 o10 50 Il apparait ainsi que le composé se présente comme un produit vasodilatateur fémoral possédant des propriétés anti-arythmisantes intéressantes car présentes a dose faible par rapport a la dose toxique. Essais cliniques Ce médicament a donné sous forme de gélule ou de comprimé dosés à 200 mg. 3 à 4 par jour de bons résultats dans le traitement des arythmies cardiaques chez l'homme. -À- lO Les compositions thérapeutiques selon l'in\u,: vention peuvent être administrées à l'homme ou aux animaux par voie orale ou parentérale. Elles peuvent être sous la forme de préparations solides. semi-solides ou liquides. Comme exemple, on peut citer les comprimés, les gélules, les suppositoires, les solutions ou suspensions injectables, ainsi que les formes-retard et les formes implantées à libération lente. Dans ces compositions, le principe actif est 20 généralement mélangé avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables habituels bien connus de l'homme de l'art. La quantité de principe actif administrée * 00 dépend évidemment du patient qui est traité, de la voie d'administration et de la sévérité de la maladie. REVENDICATIONS 1. Composés de formule S OCH3 CH3 0 G) C -(CH2)3- N I OCH3 R dans laquelle R est choisi parmi les groupes -CH2 OH,COOH et -COOR1, R1 étant un groupe alkyle en C1 a C4, et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Le N[(triméthoxy-2,4,6 benzoyl)-3 propyl] pipéridine-3-méthanol et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 3. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue 20 une condensation d'un composé de formule OCH3 CH30 C (CH2)3 Cl II 3 Il 2 O avec une plpéridine de formule HN III R ayant la signification donnée a la revendication 1. 10 4. Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on effectue une condensation d'un butyronitrile de formule NC - (CH2) 3 N IV R dans laquelle R a la signification donnée a la revendication 1, sur l'éther triméthylique du phloroglucinol, selon une réaction de HoubenHoesch, en présence d'acide chlorhydrique sans catalyseur, puis on 25 effectue une hydrolyse acide. 5. Composition thérapeutique comprenant a titre de principe actif un composé selon la revendication 1. 6. Composition thérapeutique comprenant a 30 titre de principe actif un composé selon la revendication 2.