FR 2591596 A1 19870619 FR 8518481 A 19851213 - 1 - 2591596 La présente invention concerne de nouvelles 4H-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépines, leur procédé de préparation, leur application comme médicaments et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet les composés de formule (I): RR R3 R2 I/ \. i! 2. dans laquelle R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, R3, R4, R5, R6 identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un radical alcoyle renfermnnant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alc'3 N-alc3, alc3 et alc'3, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, à la condition que R5 et R6 ne représentent pas à la fois un atome d'hydrogène, sous toutes les formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. Lorsque R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent un radical alcoyle, il s'agit de préférence du radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle ou n-butyle. Lorsqu'ils représentent un atome d'halogène, il s'agit de préférence d'un atome de chlore, Alc1, alc2, alc3, alc'3 représentent de préférence un radical méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle ou n-butyle. Parmi les sels d'addition avec les acides, on peut citer ceux formés avec les acides minéraux tels que les acides chlorydrique, bromhydrique, sulfurique ou phosphorique, ou les acides organiques tels que les acides acétique, propionique, oxalique, maléique, hémisuccinique ou trifluoroacétique. L'invention concerne notamment les composés de formule (I) pour - 2 2591596 lesquels R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et pour lesquels un de ces deux substituants R3 ou R4 représente un atome d'hydrogène, l'autre substituant représentant un atome d'hydro- gène, un radical méthoxy, un radical diméthylamino, un radical méthyle, un atome de chlore, un radical CF3 et pour lesquels un de ces deux substituants R5 ou R6 représente un atome d'hydrogène, l'autre substituant représentant un radical méthoxy, un radical diméthylamino, un radical méthyle, un atome de chlore, un radical CF3, sous leurs formes racémi- ques ou optiquement actives ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. L'invention a tout particulièrement pour objet la 4.6-diméthyl 1-(4- méthoxy phényl) 4H-1,2,4-triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine sous formes racémique ou optiquement actives ainsi que ses sels d'addition avec les acides. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des produits de formule (I) tels que définis ci-dessus, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II: R 20. 2 R4 I(II) R3 H dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations précédentes sous forme racémique ou optiquement active à l'action d'un composé de formule III R5 R6 =0 NH (III) NH NH2 -2591596 pour obtenir un composé de formule (I) sous formes racémique ou optiquement actives que l'on transforme, si désiré, en sels par action d'un acide. Dans un mode de réalisation préférée du procédé de l'invention, la réaction décrite ci-dessus s'effectue au reflux d'un solvant tel que le toluène, le tétrahydrofurane, le chlorure de méthylène, les alcools. Les composés de formule (I) tels que définis ci-dessus ainsi que leurs sels d'addition avec les acides présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils présentent, en particulier, une très bonne activité analgésique. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments, les produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables des dits produits de formule (I). L'invention a plus particulièrement pour objet, à titre de médica- ments, la 4.6-diméthyl 1-(4-méthoxy phényl) 4H-1,2,4-triazolo [4,3-a] [1, 4] benzodiazépine sous formes racémique ou optiquement actives ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments, objets de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement des algies diverses d'origine musculaire, articulaire ou nerveuse, dans les douleurs dentaires, les migraines, le zona et également, à titre de traitement complémentaire dans les états infectieux et fébriles. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif les médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine comme, par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels et les préparations en aérosols; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules - 3 - aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 2 g de principe actif par jour, par voie orale. Les composés de formule II, utilisés comme produits de départ, sont préparés comme indiqué dans le brevet français no 2 137 714 par chauffage l0 d'un composé de formule IV o i2 R3 R1 (iv) R dans laquelle Rj, R2, R3 et R4 ont les significations précédentes avec du pentasulfure de phospore. Les exemples donnés ci-après illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: 4,6-diméthyl 1-(4-méthoxy phényl) 4H-1,2,4 triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine. On porte au reflux pendant 15 heures, 8,43 g de 1,3-dihydro, 2-thioxo 3,5diméthyl 2H 1,4-benzodiazépine -méthanol 5). On amène à sec les fractions ainsi sélectionnées et obtient 8,12 g de gomme que l'on reprend dans l'éther éthylique et empâte au reflux pour concrétion de la gomme. On essore à 20 C, rince à l'éther, empâte dans l'éther et obtient 6,53 g de produit que l'on purifie par préparation et cristallisation d'un oxalate. Purification par l'oxalate On dissout 6,21 g de produit obtenu ci-dessus et 2,93 g d'acide oxalique au reflux et sous agitation dans 140 ml d'isopropanol, filtre à chaud, concentre le filtrat sous pression réduite à 100 ml et laisse - 4 - refroidir à 20 C. On essore le sel obtenu, le rince par un mélange isopropanol-éther, sèche sous pression réduite et obtient 4,24 g de produit que l'on reprend par de l'eau. On ajoute du chlorure de méthylène à la suspension obtenue, alcalinise par addition fractionnée de bicarbonate de sodium, décante et extrait par du chlorure de méthylène. On réunit les phases organiques, lave à l'eau jusqu'à neutralité, sèche, traite au charbon actif, élimine les solvants sous pression réduite. On reprend la résine obtenue par de l'éther à chaud. Apres refroidissement, on essore les cristaux obtenus, sèche sous pression réduite à 20 C, puis à 60C et obtient 3,26 g de produit attendu, fondant à 195 C. Préparation de la 1,3-dihydro, 2-thioxo 3,5-diméthyl 2H 1,4benzodiazépine On introduit 10,2 g de pentasulfure de phosphore dans un mélange renfermant: - 13,33 g de 1,3-dihydro 3,5-diméthyl 2H 1,4benzodiazépine-2- one (préparé selon le brevet français 1 326 838 ou le brevet belge 662 240 - 160 ml de chloroforme - 13,3 ml d'héxaméthyl phosphotriamide porte 4 heures au reflux, élimine le chloroforme sous pression réduite. Au résidu obtenu on ajoute lentement 200 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium pour amener le pH à 9-10, dilue avec 50 ml d'eau et agite à température ambiante sous pression réduite jusqu'à concrétion de la gomme. On essore, rince, sèche, sous pression réduite, empâte au reflux le résidu dans 300 ml d'acétate d'éthyle, ajoute du charbon actif, porte 5 minutes au reflux, filtre à chaud et rince à chaud l'insoluble. On concen- tre à sec le filtrat sous pression réduite. On effectue un entraînement sous pression réduite par 20 ml d'éther isopropylique pour éliminer les solvants du produit cristallisé. On le reprend par 40 ml d'éther isopropy- lique, empâte, essore, rince à l'éther isopropylique, sèche sous pression réduite et obtient 7,75 g de produit []D -80 + 2,5 (c 0,5 % CHC13) Exemple de compositions pharmaceutiques Exemple 2: on a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: Produit de l'exemple 1......... .................... 50 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à......DTD: ...... 350 mg..DTD: (détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). Etude pharmacologique du produit de l'exemple 1 1/. Action sur la biosynthèse des prostaglandines in vitro Méthode L'acide arachidonique est converti en prostaglandines (PGs) de la w 5 - série 2 par une cyclooxygénase contenue dans une préparation microsomale de vésicules séminales de taureau effectuée selon la méthode de Tagekuchi et al. (1). Le précurseur, à la concentration de 15 x 10-6M, est incubé en présence d'une concentration fixe en protéines de la préparation de vésicules séminales et du produit à tester pendant 30 minutes à 37 C. Après blocage de la réaction par immersion dans l'eau bouillante pendant une minute puis centrifugation, les prostaglandines sont dosées par radio- immunoessai. Cette technique, inspirée de celle de Dray et al. (2), permet d'évaluer spécifiquement les PGE2 et PGF2 alpha. L'activité inhibitrice du produit (CI50) est calculée sur la somme de ces deux prostaglandines. La CI50 trouvée est de 2 X 10-6 M. 2/. Etude de l'activité analgésique. Test des étirements provoqués par l'acide acétique. Le test employé est basé sur le fait signalé par R. KOSTER et Col. (Fed. Proc. 1959, lB 412) selon lequel l'injection intrapéritonéale d'acide acétique provoque, chez la souris, des mouvements répétés d'étirements et de torsions pouvant persister pendant plus de 6 heures. Les analgésiques préviennent ou diminuent ce syndrome qui peut être considéré comme l'extériorisation d'une douleur abdominale diffuse. L'acide acétique est administré à la dose de 100 mg/kg soit 1 ml d'une solution aqueuse à 1% par 100 g de poids corporel. Le produit étudié est administré per os une demi-heure avant l'injection d'acide acétique, les souris étant à jeun depuis 7 heures. Les étirements sont observés et comptés pour chaque souris pendant une période d'observation de 15 minutes. Les résultats sont exprimés en dose active 50 (DA50), c'est-a-dire la dose qui permet d'obtenir une diminution de 50% du nombre des étire- ments par rapport aux animaux témoins. La DA50 trouvée a été de 4 mg/kg. (1) TAGEKUCHI, C., KUHNO, E. and SIH, C.J. Mechanism of protaglandin biosynthesis. I characterisation and essay of bovine prostaglandin synthetase. Biochemistry, 1971, 10, 2372. (2) DRAY F., CHARBONNEL B. and MACLOUF J. Radioimmunoassay of prostaglandins F, E1 and E2 in human plasma. European J. Clin. Invest., 1975, 5, 311. - 7 L-c7 IJ; REVENDICATIONS 1 /. Les composés de formule (I) R R R R (2) Ré R R6 dans laquelle R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle renfermant de 1 à 5 atomes de carbone, R3, R4, R5, R6 identiques ou différents, en position quelconque sur les noyaux benzéniques, s5représentent un atome d'hydrogène, un radical hydroxyle, un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical Oalc1, alc1 représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical NH2, NHalc2, alc2 représentant un radical alcoyle renfermant de i à 4 atomes de carbone, un radical /alc'3 N-alc3, alc3 et alc'3, identiques ou différents, représentant un radical alcoyle renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un atome d'halogène, un radical CF3 ou un radical NO2, à la condition que R5 et R6 ne représentent pas à la fois un atome d'hydrogène, sous toutes les formes racémiques ou optiquement actives, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 2 /. Les composés de formule (I) tels que définis à la revendication 1 pour lesquels R1 et R2 représentent un atome d'hydrogène ou un radical méthyle et pour lesquels un de ces deux substituants R3 ou R4 représente un atome d'hydrogène, l'autre substituant représentant un atome d'hydro- gène, un radical mêthoxy, un radical diméthylamino, un radical méthyle, un atome de chlore, un radical CF3 et pour lesquels un de ces deux substi- tuants R5 ou R6 représente un atome d'hydrogène, l'autre substituant représentant un radical méthoxy, un radical diméthylamino, un radical méthyle, un atome de chlore, un radical CF3, sous leurs formes racémi- ques ou optiquement actives ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. V > e 4Cà 3 /. La 4.6-diméthyl 1-(4-méthoxy phényl 4H-1,2,4triazolo [4,3-a] [1,4] benzodiazépine sous formes racémique ou optiquement actives ainsi que ses sels d'addition avec les acides. 4 /. Procédé de préparation des composés de formule (I), tels que définis sà la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un composé de formule II: R2 R1 (II) dans laquelle R1, R2, R3 et R4 ont les significations précédentes is sous forme racémique ou optiquement active à l'action d'un composé de formule III: R5 (III) pour obtenir un composé de formule (I) sous formes racémique ou optiquement actives que l'on transforme, si désiré, en sels par action d'un acide. /. A titre de médicaments, les composés de formule (I) tels que définis aux revendications 1 et 2 sous formes racémique ou optiquement actives ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 356 /. A titre de médicament, le composé défini à la revendication 3, sous formes racémique ou optiquement actives, ainsi que ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. - 8 - - 9 - 2591596 7 /. Les compositions pharmaceutiques renfermant à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis aux revendications 5 et 6.