FR 2588474 A1 19870417 FR 8515355 A 19851016 La présente invention a pour objet une nouvelle composition synergétique anti-inflammatoire associant d'une part, un corticostéroïde et d'autre part, un eagoniste. La présente invention trouve tout particulièrement une application dans le traitement et la prévention des réactions inflammatoires rencontrées lors de dermatites diverses (atopique, eczématiforme, exfoliative, de contact, séborrhéique), lors de psoriasis, d'hyperkératose épidermolytique, d'ichthyosis lamellaire, lors de colite ulcérative, de pemphicus, goutte et autres inflammations de la peau ou des muqueuses pouvant être provoquées par des agents chimiques ou mécaniques, par des chocs thermiques ou par des radiations. De plus, la présente invention peut être utilisée dans le domaine vétérinaire, par exemple dans le traitement de maladies de la peau caractérisées par une inflammation et une dermite (dermite exsudative ou sèche, dermite eczémateuse, dermite de contact, dermite séborrhéique, dermite suite à une infestation parasitaire). Les corticostéroides constituent une classe d'anti-inflammatoires présentant une bonne activité thérapeutique à l'égard de nombreuses maladies inflammatoires de la peau. Toutefois, un usage prolongé provoque de nombreux inconvénients,-plus particulièrement une atrophie de la peau. Par ailleurs, lors de l'interruption du traitement par les corticostéroldes, les symptômes inflammatoires ont tendance à réapparaître sous forme plus aigUe. En vue de pallier aux effets secondaires des corticostéroides, d'autres substances ont été proposées aux dermatologues, notamment des inhibiteurs de la synthétase prostaglandine, mais ces composés sont peu actifs à l'égard des dermatoses à caractère inflammatoire chronique. Par ailleurs, certains agonistes adrénergiques plus particulièrement du type 82 sélectif dont le Salbutamol (INN) ont été décrits comme ayant une activité anti-inflammatoire par voie topique. Les agonistes 2 sélectifs étaient, préalablement à la mise en évidence de ces propriétés anti-inflammatoires, plus connus comme étant susceptibles de réagir sélectivement avec les récepteurs 82 présents dans les muscles lisses des vaisseaux sanguins et des bronches, déclenchant ainsi une dilatation des bronches et des vaisseaux. Les agonistes 8 2 se différencient des agonistes e1 dans la mesure o ces derniers réagissent de façon sélective avec les récepteurs t et déclenchent une stimulation cardiaque. ' Les agonistes 82 sélectifs ne sont pas néanmoins dénués d'une activité cardio-vasculaire, de telle sorte qu'à certaines concentrations par application topique, l'action anti-inflammatoire peut entra'ner, par voie d'absorption rapide de l'épiderme, une tachycardie sinusale ainsi que d'autres effets indésirables tels qu'agitations, tremblements ou vertiges. Ces effets secondaires, bien que différents de ceux des corticostéro!des, ont néanmoins considérablement freiné l'utilisation de ces substances comme anti-inflammatoires par voie topique. Après de nombreuses recherches sur ces deux classes d'anti-inflammatoires, on a maintenant constaté de façon tout à fait surprenante qu'un effet de synergie particulièrement prononcé pouvait être obtenu en associant au moins un corticostéroIde à une concentration à laquelle il ne provoque pas les effets secondaires connus des corticostéro;des, et un agoniste. En associant ainsi un agoniste 8 à un corticostéroïde, on a noté une augmentation particulièrement significative de l'activité antiinflammatoire sans rencontrer par ailleurs les effets secondaires propres aux agonistes e, notamment une tachycardie. La présente invention a donc pour objet une composition synergétique antiinflammatoire, à action locale, contenant en association, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour une application topique, au moins un corticostéroïde en une proportion comprise entre 0,0005 et 0,5 % 20. et au moins un agoniste e en une proportion telle que-ce dernier présente une activité anti-inflammatoire non spécifique vis à vis du corticostérolde auquel il est associé. Le terme topique tel qu'utilisé selon la présente demande concerne une application locale sur la surface du corps afin de produire un effet "local" sans que de préférence aucun effet systémique simultané ne se produise. L'effet de synergie de l'association corticostéroIde/agoniste a pu être mise en évidence à l'aide des tests d'évaluation des effets antiinflammatoires par voie topique, à savoir d'une part, le test de l'oedème de l'oreille induit par l'huile de croton chez le rat (C. TONELLI; L. THIBAULT and I. RINGLER "A Bio-Assay for the Concomitant Assesment of the Anaphlogistic and Thymolytic Activities of Topically Applied Corticoids", Endocrinology; 1965; 77; 625-634 et J.C Le DOUAREC et M. VISALLI "De l'Etude de l'Action Locale des Anti-Inflammatoires" J. Pharmacologie (Paris), 1970; 1; 3; 395-405) et d'autre part, le test de l'érythème induit par UVB chez le cobaye (M.L GRAEME et all. "The Effect of Topically Applied Agents on UV Erythema in Guinea Pigs". Pharmacologist 1975. 17, 281). En outre, on a pu montrer que lorsque l'association contenait un bloquant adrénergique tel que le propanolol, on n'observait plus aucun effet antiinflammatoire, ce qui démontre bien qu'il y a effectivement effet de synergie entre d'une part le corticostéroïde et d'autre part l'agoniste B2. Les corticostéroldes de la composition synergétique selon l'invention peuvent etre l'un quelconque des stéroldes anti-inflammatoires connus ainsi que des mélanges de ceux-ci. On peut citer en particulier sans que cette énumération soit limitative,; les suivants: Béclométhasone-17 dipropionate, Betaméthasone-17 benzoate, Betaméthasone-17 diproptonate, Betaméthasone-17 valérate, Clobétasol-17 propionate, Clobétasone-17 butyrate, Désonide, Desoxyméthasone, Dexaméthasone, Diflucortolone valérate, Diflorasone diacétate, Fluméthasone pivalate, Fluclorolone acétonide, Flucortin butylester, 2O Fluocinolone acétonide, Fluocortolone, Fluprédnidène (fluprédnylidène) acétate, Flurandrénolone, Halcinonide, Hydrocortisone + urée Hydrocortisone (alcool ou acétate), Hydrocortisone17 butyrate, Méthylprédnisolone, Triamcinolone acétonide, A cette énumération, on peut également ajouter les orthoesters d'hydrocortisone tels que décrits dans le Brevet U.S.4.264.584 Parmi les corticostéro!des ayant donné les résultats les plus significatifs, on peut tout particulièrement citer: - l'Hydrocortisone, - l'Hydrocortisone-17 butyrate, - la Betaméthasone-17 valérate, et - le Clobétasol-17 propionate. Dans la composition synergétique selon l'invention, la concentration en corticostérolde dépend bien entendu de son activité propre et l'on conçoit que cette concentration puisse varier dans de larges limites mais est toutefois généralement comprise entre 0,0005 et 0,5 % en poids et de préférence comprise entre 0,001 et 0,2 %. Les agonistes e de la composition synergétique selon l'invention sont des dérivés de phénéthanolamine ayant une activité anti-inflammatoire et correspondant à la formule générale suivante: R1 R3 CHCH NH C N R iH[ -.5 OHI dans laquelle: R4 R1 et/ou R2 identiques ou différents, représentent OH, CH2-OH, - OCO-EC6H4- CH3, ou -NH - S02-CH R3 et R4 représentent indépendamment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 et R4 ne pouvant simultanément représenter un atome d'hydrogène, R5 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un atome d'oxygène, un radical aryle éventuellement substitué, un radical aralkyle éventuellement substitué ou un radical aralkyloxy éventuellement substitué, et les sels des acides minéraux ou organiques desdits composés notamment les chlorhydrates et les sulfates. Parmi ces composés, on peut citer le Salbutamol et ses dérivés, l'Isoprenaline et ses dérivés, la Terbutaline et ses dérivés ainsi que les composés décrits dans le brevet britannique 2.140.800 et dans la demande de brevet français 84.03020 ( 2.541.999). Parmi les agonistes $, particulièrement préférés ayant donné d'excellents résultats avec les corticostéroIdes mentionnés ci-dessus, on doit tout particulièrement mentionner: - le Salbutamol ou 2-(tert-butylamino)-1-(4hydroxy-3-hydroxyphényl)éthanol, et son sulfate, - la Terbutaline ou 1-(3, 5-dihydroxyphényl)-2-(tert-butylamino)éthanol et son sulfate, et l'Isoprénaline ou 1-(3,4-dihydroxyphényl)-2-isopropylamino éthanol et son chlorhydrate. Comme ceci a été précisé dans la définition de l'invention, la concentration en agoniste e,de la composition anti-inflammatoire selon An l'invention, doit être telle que celui-ci présente une activité YU anti-inflammatoire non spécifique vis à vis du corticostéroide auquel il est associé en fonction des tests d'évaluation de l'activité antiinflammatoire tels que décrits dans la littérature et mentionnés ci-dessus. La concentration peut donc également varier dans de larges limites mais celles-ci en fonction notamment des composés préférés est généralement comprise entre 0,05 et 5 % en poids. De préférence le rapport en poids du corticostéro!de à l'agoniste est compris entre 1:1 à 1:100, de préférence entre 1:1 et 1:50. Parmi les associations, d'un corticostéroide et d'un agoniste, ayant conduit à une synergie importante, on peut notamment citer les suivantes: Hydrocortisone/Salbutamol base, Hydrocortisone/Salbutamol Sulfate, Hydrocortisone-17 Butyrate/Salbutamol base, 15. Betaméthasone-17 Valérate/Salbutamol base, Clobétasol-17 Propionate/Salbutamol base, Hydrocortisone/Terbutaline Sulfate, Hydrocortisone-17 butyrate/Terbutaline Sulfate Hydrocortisone-Isoprenaline chlorhydrate - Les compositions selon l'invention peuvent se présenter sous différentes formes, notamment sous forme de pommades, d'émulsions, de lotions, de gels, de sprays, de films synthétiques ou d'autres formes pharmaceutiquement accpetables. Le terme "pommade" couvre des formulations de type anhydre constituées par exemple de vaseline (ou autre hydrocarbure), d'huiles, d'esters à chaîne grasse, de glycérides, d'acides gras ou d'alcool gras, de lanoline, de polyéthylèneglycols ainsi que leurs dérivés et leurs mélanges. Ces pommades peuvent également contenir des dérivés amphiphiles conférant à la formule une certaine affinité pour l'eau. Ces pommades peuvent être préparées par dispersion des ingrédients actifs dans la base convenable huileuse. Les émulsions sont préparées en dispersant ou en solubilisant les composés actifs en fonction de leur affinité, soit dans la phase grasse, soit dans la phase aqueuse soit dans les deux phases avant la mise en émulsion. La phase huileuse peut contenir des corps gras d'origine minérale, végétale ou animale ainsi que des silicones, des alcools gras, acides gras ou esters à chaîne grasse, notamment du palmitate d'isopropyle, du myristate d'isopropyle, de butyle et de cétyle, du stéarate d'hexadécyle, du palmitate d'éthyle, des triglycérides comme par exemple les glycérides des acides octanolque et décanoique ainsi que du ricinoléate de cétyle. La phase aqueuse peut contenir des polyols tels que propylène glycol ou le glycérol. L'agent émulsionnant peut être de nature non ionique, par exemple ester ou alcool gras oxyéthylènes ou anioniques tel qu'un alkylsulfate de sodium ou de potassium. Les lotions sont des solutions ou des dispersions des composés actifs dans un support approprié. Comme support approprié, on peut citer les alcools aliphatiques tels que l'éthanol ou l'isopropanol, les polyols tels que la glycérine, les polyalkyléneglycols; le monoéthyléther du diéthylène glycol; les solvants organiques compatibles avec la peau ainsi que l'eau et les mélanges de ceux-ci. Les gels sont des préparations semi-solides préparés par épaississement d'une solution ou d'une suspension des ingrédients actifs, à l'aide d'agents gélifiants organiques ou minéraux tels que les "bentones" la silice, les polyéthylènes micronisés ou l'acide polyacrylique réticulé, les dérivés de cellulose ou les gommes d'origine naturelle ou synthétique. On peut également, si on le souhaite, afin de faciliter une meilleure dispersion et disponibilité des ingrédients actifs, incorporer un alcool aliphatique inférieur tel que l'éthanol et éventuellement une huile de silicone, des glycols tels que des polypropylène ou polyéthylène glycols. Dans le traitement des dermatoses, la composition synergétique antiinflammatoire selon l'invention est appliquée au moins une fois par jour sur les lésions à traiter à raison de 0,5 à 10 mg/cm, la durée du traitement pouvant être de l'ordre de 2 à 6 semaines suivant les zones de peau à traiter et l'intensité de l'inflammation. EVALUATION DE L'EFFET DE SYNERGIE I - TEST DE L'OEDEME DE L'OREILLE PROVOQUE PAR L'HUILE DE CROTON CHEZ LE RAT On applique de façon normalisée sur les faces interne et externe de l'oreille droite de rats une solution d'huile de croton ayant la composition suivante: - pyridine: 4ml - oxyde de diéthyle: 13ml - huile de croton*: 2ml - eau qsp 20ml * SIGMA réf. C4755 Les animaux traités reçoivent, une heure avant l'application de l'huile de croton, une application sur l'oreille droite par voie topique, du produit étudié dans le véhicule suivant (placebo):gel hydroéthanolique à 2% d'hydroxypropyl cellulose (KLUCEL HF); (proportion eau-éthanol: 80/20). Les animaux témoins ne reçoivent que l'application d'huile de croton. Six heures après l'application d'huile de croton, on évalue l'importance de l'oedème par comparaison de l'oreille droite et de l'oreille gauche. On calcule ensuite l'inhibition de l'oedème, en pourcentage, par rapport aux animaux témoins. TABLEAU A TABLEAU A DOSE POURCENTAGE STATISTIQUE (% p/v) D'INHIBITION TEST DE "T" DE STUDENT (a) 1/ PLACEBO O 10 NS VEHICULE (b) 2/ PLACEBO PLUS 0.1 14 NS HYDROCORTISONE 3/ PLACEBO PLUS SALBUTAMOL SULFATE 0.5 14 NS 4/ PLACEBO PLUS 15.PROPRANOLOL 0.5 5 NS / PLACEBO PLUS HYDROCORTISONE 0.1 SALBUTAMOL SULFATE 0.5 24 ** 6/ PLACEBO PLUS 20.HYDROCORTISONE 0.1 SALBUTAMOL SULFATE 0.5 PROPRANOLOL 0.5 14 NS 7/ PLACEBO PLUS TERBUTALINE SULFATE 0.5 12 NS 8/ PLACEBO PLUS HYDROCORTISONE 0.1 TERBUTALINE SULFATE 0.5 48 ** 9/ PLACEBO PLUS HYDROCORTISONE 17 BUTYRATE 0.1 30 * 10/ PLACEBO PLUS HYDROCORTISONE 17 BUTYRAT! 0.1 SALBUTAMOL 0.5 59 *** (a) NS = NON SIGNIFICATIF P> 0.05..DTD: * = P 0.01 ** P 0.001O ) PC O.OOI (b) PLACEBO VEHICULE - GEL HYDRO-ETHANOLIQUE 80/20 EN VOLUME AU KLUCEL 2Z. II - TEST DE L'ERYTHEME INDUIT PAR UVB CHEZ LE COBAYE Les flancs des cobayes sont rasés à la tondeuse 24 heures avant l'expérience. On soumet les animaux à une irradiation à l'aide d'une lampe à vapeur de mercure. On irradie pendant 30 secondes deux sites de diamètre 1,5cm sur chaque flanc. Une heure après l'irradiation, on applique par voie topique le produit étudié sur chaque site irradié d'un seul flanc. Les observations de l'érythème sont faites 2h, 3,5h, 5h et 24h après l'application du produit. L'érythème est évalué selon une échelle de 0 à 5. Les produits sont appliqués dans le véhicule suivant: N,Ndiméthylacétamide: 20ml acétone: 40ml éthanol: 40ml On applique un volume de 100 microlitres par site. On évalue l'importance de l'érythème en comparant les flancs droit et gauche. On calcule ensuite l'inhibition de l'érythème, en pourcentage, par rapport aux animaux témoins ayant reçu une application du véhicule seul. TABLEAU B DOSE POURCENTAGE D'INHIBITION (% p/v) DE L'ERYTHEME 5 HEURES APRES APPLICATION (STATISTIQUE TEST DE "T" DE STUDENT) (a) 1/ PLACEBO 0 5 NS VEHICULE (b) 2/ PLACEBO PLUS HYDROCORTISONE 5 3 NS 3/ PLACEBO PLUS SALBUTAMOL 5 14 * 4/ PLACEBO PLUS 35.HYDROCORTISONE 5 Pour (a) et (b) voir tableau A SALBUTAMOL 5 56 ** On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif plusieurs exemples des compositions synergétiques anti-inflammatoires selon l'invention. 1. POMMADES Exemple 1 - Betaméthasone-17 valérate........................ 0,1OOg - Salbutamol base.................................. 0,500g - Huile de vaseline......... ..................... 2,000g - Paraffine solide...........................DTD: ...... 10,000g - Lanoline hydrogénée.............................. 20, 000g Conservateurs.................................qs - Antioxydants......DTD: ............................qs Vaseline.................................DTD: .....qsp 100,000g _ _ Exemple 2 - Clobétasol-17 propionate................DTD: ......... 0,1OOg - Salbutamol base................................... 0, 500g - Alcool stéarylique à 20 moles d'oxyde d'éthylène. 40,000g Conservateurs.................................qs Antioxydants.............DTD: .....................qs - Huile de ricin................................ qsp 100,000g Ces pommades peuvent être préparées par dispersion des ingrédients..DTD: actifs dans la base huileuse convenable. 2. EMULSIONS Exemple 3 - Hydrocortisone-17 butyrate.......................0,100lg - Terbutaline sulfate.............................. 0,500g - Alcool cétystéarylique..... .................... 6,500g - Alcool cétystéarylique à 20 moles d'oxyde d'éthylène....................................... 2,000g - Monostéarate de glycérol.........................2,000g - Huile de vaseline..............DTD: .................. 15,000g Conservateurs................................DTD: ..qs Antioxydants...................................qs - Eau............DTD: ................................qsp 100,OOOg..DTD: 3. LOTIONS Exemple 4 - Bétaméthasone-17 valérate........................ 0,010g - Salbutamol base...................................0,500g - Ethanol................... ..................... 30,000g - Antioxydants.................... qs - PEG 400 Polyéthylène glycol de PM 400............ 100,000g..DTD: 4. GEL Exemple 5 - Hydrocortisone................................... 0,100g - Isoprenaline chlorhydrate........................ 0,500g - Ethanol..................... ................... 20,000g Hydroxypropylcellulose......................DTD: ..... 2,000g Antioxydants..................................qs - Eau.....DTD: .......................................qsp 100,000g..DTD: 5. POMMADE OPHTALMOLOGIQUE Exemple 6 - Hydrocortisone 17 butyrate....................... O.01g - Salbutamol base.................................. 0.05g - Vaseline blanche........... .................... 5.70g Cholestérine.................................DTD: .... 0,30g - Huile d'olive neutralisée et stérile............. 3,94g Conservateur..................................... qs Antioxydant..........DTD: ............................ q.s Les pommades ophtalmologiques sont laminées au broyeur à cylindre de marbre ou de porphyre et passées aux homogénéiseurs les plus fins. Les principes actifs sont préalablement micronisés par trituration avec la base fondue. Les pommades ophtalmologiques sont conditionnées dans des tubes à embout très mince, soigneusement obturés, évitant toute contamination. Ces tubes sont stérilisés au préalable. Les principes actifs, excipients et..DTD: conditionnement, doivent être stériles. REVENDICATIONS 1 - Composition synergétique anti-inflammatoire, à action locale, caractérisée par le fait qu'elle contient en association, dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable pour une administration topique, au moins un corticostéro!de en une proportion comprise entre 0,0005 et 0, 5 % et au moins un agoniste e en une proportion telle que ce dernier présente une activité anti-inflammatoire non spécifique vis à vis du corticostéro!de auquel il est associé. 2 - Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que le corticostéroïde est l'hydrocortisone-17 butyrate, la Betaméthasone-17 valérate ou le Clobétasol-17 propionate. 3 - Composition selon la revendication 1 ou 2, caractérisée par le fait que la concentration en corticostéroïde est de préférence comprise entre 0,001 et 0,2 Z en poids. 4 - Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait que l'agoniste 8 est un dérivé de phénéthanolamine correspondant à la formule générale suivante: R3 R1 Rî I 1 CH CH2 - NH _ C R OH R2 R4 dans laquelle: R1 et/ou R2 identiques ou différents, représentent OH, CH2-OH, - OCO--tC6H4j-CH3 ou - NH - S02-CH3, R3 et R4, représentent, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur ayant de 1 à 4 atomes de carbone, R3 et R4 ne pouvant simultanément représenter un atome d'hydrogène, R5 représente un radical alkyle, linéaire ou ramifié, ayant de 1 à 4 atomes de carbone, éventuellement interrompu par un atome d'oxygène, un radical aryle éventuellement substitué, un radical aralkyle éventuellement substitué ou un radical aralkyloxy éventuellement substitué, et les sels des acides minéraux ou organiques desdits composés notamment les chlorhydrates et les sulfates. - Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que l'agoniste 8 est le Salbutamol et non sulfate, la Terbutaline et son sulfate, ou l'Isoprenaline et son chlorhydrate. 6 - Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que la concentration en agoniste Best comprise entre 0,05 et 0,5 % en poids. 7 - Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que le rapport en poids du corticostéro!de à l'agoniste Best de préférence compris entre 1:1 à 1:100, de préférence entre 1:1 et 1:50. 8 - Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait que l'association corticostérolde/agoniste est de préférence prise dans le groupe constitué par les associations suivantes: - Hydrocortisone/Salbutamol base, Hydrocortisone/Salbutamol sulfate, - Hydrocortisone-17 butyrate/Salbutamol base, - Betaméthasone-17 valérate/Salbutamol base, - Clobétasol-17 propionate/Salbutamol base, - Hydrocortisone/Terbutaline Sulfate, Hydrocortisone-17 butyrate/Terbutaline sulfate et - Hydrocortisone/Isoprénaline chlorhydrate. 9 - Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'une pommade, d'une émulsion, d'une lotion, d'un gel, d'un spray ou d'un film synthétique.