FR 2597475 A1 19871023 FR 8700973 A 19870126 La présente invention concerne l'utilisation d'amines aromatiques et hétérocycliques comme médicaments et produits agrochimiques, en particulier comme anti-fongiques et fongicides, ainsi que les 5 compositions pharmaceutiques et agrochimiques les contenant. L'invention concerne également certaines amines aromatiques et hétérocycliques et leur préparation. En particulier, l'invention a pour objet, en tant que médicaments et produits agrochimiques, les composés de formule I Rî 3 l 1 3 R14 R2 - CH- - C - R6 (I) R5 dans laquelle R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, un groupe de formule IIg (CH2) [ y ( IIg) dans laquelle p signifie 1, 2 ou 3, ou bien R2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R1 représente un groupe de formule IIa à IIf R R. RIa IIb i'c IIa IlbII R ' R (CH CH2) 1 (CH I 9 (C 2 -vou X R1 IId IIe IIf dans lesquelles R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur ou alcoxy 10 inférieur, Rg représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, RlOet Rll représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe 15 trifluorométhyle, alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur, l'un des symboles Rlo et Rll devant avoir une signification autre que l'hydrogène lorsque l'autre symbole signifie l'hydrogène, un halogène ou un 20 groupe alcoxy inférieur, X représente l'oxygène, le soufre, un groupe imino, alkylimino inférieur, -0-CH2-ou -CH2-, s signifie 3, 4 ou 5, v signifie 3, 4, 5 ou 6, un ou deux des groupes -CH2- dans la formule IId pouvant être remplacés par l'oxygène ou le soufre, R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, cyclo30 alkyle ou halogénoalkyle et R représente un groupe de formule R 12 12- CH2 R8 IIIa IIIb 2 IIIc R1 2I 2 IIId IIIe dans lesquelles R7 et R8 ont les significations donnees précédemment, w signifie 2, 3, 4, 5 ou 6, Z représente l'oxygène, le soufre ou NR3 o R3 a la signification donnée précédemment, et R12représente un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alcoxy inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, alkylthio inférieur, phényle, phénylalkyle, trialkylsilyle, dialkylphénylsilyle ou un halogène, les groupes alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle et phénylalkyle pouvant être substitués par des groupes phényle, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, phénylalcoxy, (alcoxy inférieur)phényle, (alkyl inférieur)-phényle, halogéno25 phényle, halogène ou un hétérocycle éventuellement substitué, et pouvant éventuellement être fixes par l'intermédiaire d'un groupe carbonyle, ou bien R1 représente un groupe de formule IIa à IIf tel que défini précédemment, R2 et R3 forment ensemble un groupe -(CH2)-u o u signifie un nombre entier de 1 à 8 et R4, R5 et R ont les significations données précédemment, sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. Les groupes alkyle inférieurs contiennent de préférence 1 à 4 atomes de carbone, spécialement 1 ou 2 atomes de carbone. Les groupes alkyle sont en particulier des groupes alkyle en Cl-Cl2, spécialement en C2-C8, plus particulièrement en C2-C6, et plus préférablement en C2-C4. Les groupes alcényle ou alcynyle contiennent en particulier de 3 à 6, spécialement 3 ou 4 atomes de carbone, et signifient par exemple un groupe allyle, propényle ou propynyle. Les groupes mentionnés précédemment peuvent être linéaires ou ramifiés. Un groupe cycloalkyl.idne de formule IIIb préféré est un groupe cyclohexylidène. Cycloalkyle doit être compris 15 comme englobant des polycycles tels que les groupes bornyle ou adamantyle, mais signifie de préférence un groupe cyclohexyle, cyclopentyle ou cyclopropyle. Avantageusement, R7, R8 et R9 signifient, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un halogène. X signifie 20 avantageusement le soufre ou un groupe imino ou alkylimino inférieur. Les hétérocyles sont par exemple des cycles saturés ou insaturés à 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi l'azote, l'oxygène 25 et le soufre, par exemple le thiophène. Ils peuvent contenir un ou plusieurs substituants tels que ceux définis pour R7. R1 signifie de préférence un groupe de formule IIc ou IId, en particulier de formule IIa ou 30 IIb. R2 signifie de préférence l'hydrogène et R3 un groupe alkyle inférieur. R6 signifie de préférence un groupe de formule IIIa. Les valeurs de p, s, u, v et w sont choisies avantageusement de manière à former un cycle à 7 ou de préférence à 6 ou 5 chaînons. Par halogène, on entend le fluor, le chlore ou le brome. Les composés de formule I peuvent être préparés comme suit: a) on fait réagir un composé de formule IV R h (IV) R2 - CH - y(IV) avec un composé de formule V V4 Y -C4- (V) R5 b) pour préparer les composés de formule Ia 15 R Rj3 '4 (Ia) Il 13' 14 R2 - CH - N - C - R6 fis on introduit un groupe R dans un composé de formule Ib Rl ",4 R2 CH - NH - C - R6 R5 (Ib) c) i) pour préparer un composé de formule Ic R l- q 3 R2 - CH - N - CH2 - R6 (Ic) on fait réagir un composé de formule VI Rl R 1R 1 R3 R2 - CH - N - CH2 - OR 15 avec un composé de formule VII R6 - Me ii) pour préparer un composé de formule Id RR 13 i4 R1 - CH2 - N - C- R6 oÀ 5 on fait réagir un composé de formule R3 4 RO - CH2 N - C -R6 avec un composé de formule VIIa R1 - Me pour préparer un composé de formule Ie R R Ili 13 1R4 R - CH - N - C - R'6 2 I 6 R5 on fait réagir un composé de formule VIb R R C R2-CH _ - _ C - COR3 R2 -C-N5 (VI) (VII) ou (Id) VIa (VIa) (VIIa) (Ie) (VIb) IVc d) I avec un réactif de Wittig de formule IVb ou /,)=R15 (IYR o 5 (Phényl)3P=C (EtO)2P-CH/1 2Ri"P'14 (IVc) e) pour préparer un composé de formule If et Ig R R2 - CH - NH R4 - CH - R6 (If) R2 - CH - NH R2 - CH - NH R14 - C - R6 R5 (I g) on réduit une base de Schiff de formule Ih ou Ii l,D4 R2 - CH - N = C - R6 (Ih) R R- N C 2 1 R5 (I i) dans et I, nab le 25 un rieur, Me sente les formules précédentes R, R2, R3, R4, R5 R6 ont les significations données pour la formule l'un des symboles Y représente un groupe élimiet l'autre un groupe -NH-R3, R représente groupe cycloalkyle, halogénoalkyle ou alkyle inféR représente un groupe alkyle inférieur, représente l'équivalent d'un métal et R6 repréun groupe de formule IIIf R15 R14 R13 (IIIf) dans laquelle R13, R14 et R15 représentent indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle, phénylalcoxy, (alcoxy inférieur)-phényle, (alkyl inférieur)-phényle, halogénophényle, un halogène ou un hétérocycle éventuellement substitué, et on récupère le composé ainsi obtenu sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. Le procédé a) est effectué selon les méthodes 10 classiques pour la préparation d'amines tertiaires par condensation. Le procédé peut être effectué dans un solvant inerte tel qu'un alcanol inférieur, par exemple l'éthanol, éventuellement en mélange avec de l'eau, un hydrocarbure aromatique, par exemple le benzène ou le toluène, un éther cyclique, par exemple le dioxanne, ou un dialkylamide d'un acide carboxylique, par exemple le diméthylformamide. On opère avantageusement à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel, 20 de préférence à la température ambiante. Le procédé est effectué avantageusement en présence d'un agent fixant les acides, par exemple un carbonate de métal alcalin tel que le carbonate de sodium. Le groupe éliminable est avantageusement l'iode ou de préférence 25 le chlore ou le brome ou un groupe sulfonyloxy organique contenant de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple un groupe alkyl-sulfonyloxy, contenant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone tel qu'un groupe mésyloxy, ou un groupe alkylphénylsulfonyloxy, contenant 30 de préférence 7 à 10 atomes de carbone tel qu'un groupe tosyloxy. Le procédé b) peut être effectué selon les méthodes classiques pour l'alkylation des amines secon- daires, par exemple par alkylation directe avec un agent d'alkylation, par exemple avec un halogénure ou un sulfate, ou par alkylation réductrice, spécialement par réaction avec un aldéhyde approprié et réduction simultanée ou subséquente. L'alkylation réductrice peut avantageusement être effectuée en faisant réagir un composé de formule Ib dans un solvant inerte, par exemple dans un alcanol inférieur tel que le méthanol, avec l'aldéhyde correspondant. La 10 réduction peut être effectuée par exemple avec un hydrure métallique complexe tel que NaBH4 ou NaCNBH3 comme agent de réduction. Elle peut également être effectuée en utilisant une solution aqueuse de NaH2PO3 (H. Loibner et coll. Tetrahedron Letters 1984, 2535) 15 ou l'acide formique qui peut servir simultanément d'agent de réduction et de milieu réactionnel. Le procédé c) peut être effectué selon les méthodes classiques pour les réactions mettant en jeu des composés organométalliques. On opère de préférence dans un solvant inerte, par exemple dans un éther, à une température comprise entre -20 et +50 C. Le procédé d) peut être effectué selon les méthodes classiques pour les réactions de Wittig, de préférence dans un solvant aprotique tel qu'un 25 éther cyclique, par exemple le tétrahydrofuranne, ou un hydrocarbure aromatique, par exemple le toluène, entre 20 C et le point d'ébullition au mélange réactionnel. La réduction selon le procédé e) peut être 30 effectuée avec un hydrure complexe tel que NaBH4. On opère de préférence dans un solvant inerte ou par exemple dans un alcanol inférieur tel que le méthanol, à la température ambiante. Les produits finals peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les composés de formule I sous forme de bases libres peuvent être transformés en sels, et vice versa. Les sels d'addi5 tion d'acides appropriés sont le chlorhydrate, l'hydrogénofumarate et le naphtalène-l,5disulfonate. Les produits de départ de formule VI et VIa peuvent être préparés en faisant réagir l'amine correspondante de formule IV avec le formaldehyde et un alcool inférieur de formule ROH. Les composés de formule Ih peuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule IVd R il R2 H - NH2 (IVd) avec un composé de formule VIII R4 (VIII) O = C - R6 dans lesquelles R1, R2, R4 et R6 ont les significations données précédemment. Les produits de départ de formule Iipeuvent être préparés en faisant réagir un composé de formule IVe 25 R H2N - C- R6 (IVe) avec un composé de formule IX RI C = 0 R2 /' (IX) Les autres produits intermédiaires sont connus ou peuvent être préparés de manière analogue aux procédés connus ou par exemple comme décrits dans les exemples. Certains composés de formule I sont nouveaux et font également partie de la présente invention. Ces composés correspondent à la formule Ij R 3R" R 4 R"2 - CH- N- t- R" (h) i 6 R5 dans laquelle R4 et R5 ont les significations données précédemment et R", R", R et R" ont respectivement les mêmes significations que R1, R2, R3 et R6, avec les 15 conditions que a) lorsque R représente un groupe naphtyle, R", R, R4 et R5 représentent l'hydrogène et R représente un groupe de formule IIIa dans laquelle R8 est l'hydrogène, alors R12 et R7 ne signifient pas tous les deux 20 unhlgn etR n un halogène et R12 ne signifie pas un halogène ou un groupe méthyle lorsque R7 est l'hydrogène, b) lorsque R' représente un groupe de formule R7'.- F R7 R IIa' IIb' 9' 9 (CH s R9' - 9 IIc' IId' dans lesquelles R et R% représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou un halogène et s est le nombre 3, 4 ou 5, R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, X représente l'oxygène, le soufre ou l'azote et R4 et R5 représentent l'hydrogène, alors R" ne signifie pas un groupe de formule R 9 R7" ou R' (IIIa') (IIId') dans lesquelles Z' est l'oxygène ou le soufre, R est l'hydrogène, Rà est l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur et Rj2 est l'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle ou halogénoalkyle ou un halogène, sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 15 Les composés préférés pour l'utilisation comme antifongiques et fongicides, sont ceux de formule Ij tels que définis ci-dessus. D'autres composés de formule I préférés sont ceux dans lesquels a) R1 et R2 forment ensemble un groupe de formule IIg o p signifie 1,2 ou 3, ou bien R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R1 représente un groupe de formulesIIa à IIf dans lesquelles R7-et R8 représentent,indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur et R9 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, R10 et Rll représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur, trifluorométhyle, alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur, l'un des symboles Rl0 et Rll devant avoir une signification autre que l'hydrogène lorsque l'autre signifie l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, X représente l'oxygène, le soufre ou un groupe imino, alkylimino inférieur ou -CH2-, u signifie 3, 4 ou 5 et v signifie 3, 4, 5 ou 6, et dans le groupe de formule IId un ou deux des groupes CH2 peut être remplacé par l'oxygène ou le soufre, R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R3 représente l'hydrogène ou un groupe cycloalkyle, halogénoalkyle ou alkyle et R6 représente un 10 groupe de formulesIIIa à IIIe dans lesquelles R7 e R8 ont les significations données ci-dessus, w signifie 2, 3, 4, 5 ou 6, Z signifie l'oxygène,le soufre ou un groupe N-R3 o R3 a la signification donnée ci-dessus, et R12 représente un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, 15 cycloalkylalkyle, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, phényle, phénylalkyle, trialkylsilyle, dialkylphénylsilyle ou un halogène, les groupes alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkylalkyle, phényle et phénylalkyle pouvant être-substitués par des groupes alcoxy inférieurs, et pouvant éventuellement être fixes par l'intermédiaire d'un groupe carbonyle, ou bien b) R1 représente un groupe de formulesIIa à IIf tel que défini sous a), R2 et R3 forment ensemble un groupe -(CH2)u- o u est un nombre entier de 1 à 8 et R4, R5 et R6 ont les significations données ci-dessus. D'autres composés de formule I préférés sont ceux dans lesquels a) Ri représente un groupe de formule IIa ou IIb, b) R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, 30 en particulier l'hydrogène, c) R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, en particulier un groupe alkyle inférieur, et d) R6 représente un groupe de formule IIIa ou R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, en particulier l'hydrogène, X représente un groupe -O-CH2, l'oxygène ou le soufre,en particulier le soufre, R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, en particulier l'hydrogène, R12 représente un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkylalkyle, alcoxy inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, alkylthio inférieur, phényle, phénylalkyle, trialkylsilyle, dialkylphénylsilyle ou un halogène, les.groupes alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkylalkyle, phényle et phénylalkyle pouvant être 15 substitués par un groupe phényle, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, phénylalcoxy, (alcoxy inférieur)-phényle, (alkyl inférieur)phényle, halogénophényle, un halogène ou un hétérocycle éventuellement substitué, et pouvant éventuellement être fixes par l'in20 termédiaire d'un groupe carbonyle. D'autres composés de formule I préférés sont ceux dans lesquels R1 et R2 forment ensemble un groupe de formule IIg dans lequel p signifie 1, 2 ou 3, ou bien R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle 25 inférieur et R1 représente un groupe de formule IIa, IIb, IIc, IId ou IIe dans lesquelles R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur et R9 représente l'hydrogène, un halogène ou 30 un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, R10 et Rll représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur, trifluorométhyle,alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur, l'un des symboles R10 et Rll devant être autre que l'hydrogène lorsque l'autre signifie l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, X représente l'oxygène, le soufre ou un groupe imino, alkylimino 5 inférieur,-O-CH2- ou -CH2-, s signifie 3, 4 ou 6 et v signifie 3, 4, 5 ou 6, et un ou deux des groupes CH2 dans la formule IId pouvant être remplacés par l'oxygène ou le soufre, R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle infé10 rieur, R3 représente l'hydrogène ou un groupe cycloalkyle, halogénoalkyle ou alkyle et R6 représente un groupe de formule IIIa, IIIb, IIIc, IIId ou IIIe, dans lesquelles R7 et R8 ont les significations données ci-dessus, w signifie 2, 3, 4, 5 ou 6, Z représente l'oxygène, le soufre ou N-R3 o R3 est tel que défini ci-dessus,et R12 est tel que défini pour la formule I, ou bien R1 représente un groupe de formule IIa à IIe, R2 et R3 forment ensemble un groupe -(CH2)u- o u est un nombre entier de 1 à 8,et R4, R5 et R6 sont tels que définis 20 ci-dessus. Les composés de formule I possèdent d'intéressantes propriétés chimiothérapeutiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments.En particulier,ils exercent une activité antifongique par application 25 locale ou par administration par voie orale. Cette activité a été mise enévidence sur diverses familles et espèces de mycètes, par exemple Trichophyton spp., Aspergillus spp., Microsporum spp., Sporothrix schenckii et Candida spp.,in vitro dans les essais de dilution en série à des 30 concentrations allant de 0,003 à 50 ig/ml et in vivo dans le modèle expérimental de mycose dermique chez le cobaye et dans le modèle d'infection disséminée ou d'infection intravaginal / intra-utérin. Dans le modèle expérimental de mycose dermique, on frictionne quotidiennement pendant 7 jours la surface de peau infectée avec la substance à essayer dans du polyéthylèneglycol. On observe une activité anti-fongique à des concentrations comprises entre 0,1 et 2%. L'activité par voie orale a été observée in vivo sur la trichophytie du cobaye à des doses comprises entre environ 2 et 70 mg/kg. Grâce à ces propriétés, les composés de 10 formule I peuvent être utilisés en thérapeutique comme médicaments, en particulier comme anti-fongiques. Pour cette utilisation, une dose quotidienne appropriée sera comprise entre 70 et 2000 mg de substance active, administrée avantageusement en doses fractionnées 1 à 15 4 fois par jour sous forme de doses unitaires, ou sous une forme à libération prolongée. Les doses unitaires appropriées, par exemple pour l'administration par voie orale, contiennent entre 17,5 et 1000 mg de substance active. Les composés de formule I peuvent être utilisés à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. De tels sels présentent le même ordre d'activité que les bases libres correspondantes. Les 25 sels appropriés sont par exemple le chlorhydrate, l'hydrogénofumarate et le naphtalène-l,5-disulfonate. L'invention concerne les composés de formule Ij et I, sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation respectivement 30 comme médicaments et comme médicaments systémiques, en particulier respectivement comme anti-fongiques et anti-fongiques systémiques. Les composés de formule Ij et I peuvent être utilisés sous forme respectivement d'une composition pharmaceutique et d'une composition pharmaceutique systémique contenant la substance active en association avec des véhicules ou diluants acceptables du point de vue pharmaceutique. De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peuvent se présenter par exemple sous forme de comprimés, de gélules, de crèmes, de teintures ou de préparations injectables, destinés à être administrés par voie orale, topique, intra-veineuse ou parentérale. Les composés de formule I, sous forme 10 libre ou sous forme de selsou de complexes métalliques acceptables en agriculture, sont également appropriés pour combattre les champignons phytopathogènes. Cetteactivité fongicide a été mise en évidence, entre autre, dans des essais in vivo contre Uromyces appendiculatus (rouille du 15 haricot) sur des haricots à rames ainsi que contre d'autres champignons des rouilles (par exemple Hemileia, Puccinia), sur le café, le blé, le lin et les plantes ornementales (par exemple le géranium et les gueulesde-loup), et contre Erisyphe cichoracearum sur le con20 combre, ainsi que contre d'autres oidiums (par exemple E. Graminis f. sp. tritici, E. gram. f. sp. hordei, Podosphaera leucotricha, Uncinula recator) sur le blé, l'orge, les pommes de terre et la vigne. Les exemples suivants illustrent l'inven25 tion sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius. Exemple 1 N-(5,7-difluoro-l-nap'htylmthyl)-N-méthyl-4-tert.-butyl30 benzylamine A un mélange de 0,3 g de N-méthyl-4-tert.-butylbenzylamine, de 0,25 g de carbonate de potassium et de ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute goutte à goutte 0,4 9 de 5,7-difluoro-1-bromométhylnaphtalène et on agite le mélange pendant la nuit à la température ambiante. On élimine ensuite le solvant sous pres5 sion réduite et on répartit le résidu entre de l'éther et de l'eau. Apres séchage et évaporation de la phase organique, on chromatographie le produit sur gel de silice (éluant: hexane /acetate d'éthyle 95:5), ce qui donne le produit à l'état pur sous forme d'une 10 huile. Exemple 2 N-(4-tert.-butyl'--cyclohexénylméthyl)-l-napthylméthylamine On chauffe pendant 4 heures à 70 2 g de 4-tert.15 butyl-l-cyclohexènecarbaldéhyde, 1,9 g de 1-napthylméthylamine et 15 ml de toluène avec un tamis molécu0 laire de 4 A. On filtre le mélange,on lave le produit solide à l'éther et on. évapore le filtrat. On dissout le résidu dans 30 ml de méthanol absolu et on fait réagir pendant 20 une demi-heure avec deux parties chacune de 0,5 g de borohydrure de sodium. On agite le mélange pendant 2 heures à la température ambiante, on l'évapore et on répartit le résidu entre de l'eau et du dichlorométhane. On dissout la phase organique dans un peu de méthanol, 25 on fait réagir avec un excès d'acide chlorhydrique méthanolique et on évapore à sec. On recristallise Te résidu dans un mélange d'isopropanol et d'éther. Par traitement avec de la soude caustique 1N et extraction à l'éther, on obtient la base du composé du titre 30 à l'état pur, sous forme d'une huile; le chlorhydrate fond à 153-155 . Exemple 3 N-(4-tert.-butyl-l-cyclohexénylméthyl)-N-(l-naphtylméthyl)méthylamine On fait réagir 0,8 9 de N-(4-tert.-butyl-l-cyclo5 hexénylméthyl)-lnaphtylméthylamine avec 13 ml d'une solution 1N de NaH2PO3 et on amène en solution par addition de 15 ml de dioxanne.APrèS addition de 1,1 ml d'une solution à 37% de formaline, on chauffe le mélange à 60 pendant une demiheure, on l'alcalinise avec de 10 la soude caustique et on l'extrait à l'éther. Apres séchage et évaporation de la phase organique, on obtient le produit à l'état pur sous forme d'une huile. Exemple 4 N-méthyl-N-(l-naphtylméthyl)-4-(2-phényl-2-propyl)benzyl15 amine On prépare un réactif de Grignard à partir de 3 g de 2-(4-bromophényl)-2phénylpropane et 265 mg de magnésium dans 25 ml d'éther. On ajoute goutte à goutte, à la température ambiante et sous agitation vigoureuse, 2p 2,5 g de N-éthoxyméthyl-N-méthyl-l-naphtylméthylamine dans 5 ml d'éther et on chauffe le mélange au reflux pendant 4 heures. Apres addition d'une solution saturée de chlorure de sodium et agitation pendant une demiheure, on extrait la phase;aqueuse à l'éther. 25 Les phases organiques combinées sont séchées et le solvant est éliminé par distillation. Par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: toluène/acétate d'éthyle 95/5), on obtient le produit à l'état pur sous forme d'une huile. Exemple 5 N-méthyl-N-(l-naphtylméthyl)-4-[(1-(4-méthoxyphényl)éthényl] benzylamine :,. -, On agite pendant 15 minutes à la température ambiante 1,37 g de bromure de méthyltriphénylphosphonium /amidure de sodium dans 5 ml de toluene. On ajoute ensuite 1 g de N-méthyl-N-(l-naphtyl,;Cthyl)-4(4-méthoxy5 'benzoyl)benzylamine et on chauffe le mél1ange au reflux pendant 1 heure et demie. Apres concentration, on reprend le résidu dans de l'éther, on filtre, on concentre le filtrat et on le chromatographie sur gel de silice aver du toluène. On obtient ainsi le composé du titre sous forme d'une huile. En procédant de manière analogue à celle décrite aux exemples 1 à 5, on obtient les composés de formule Ik suivants: - -1 3 (Ik) R2 H -N -W -R6 I Ex: R1 R2 R3 W R6 11 12 13 14 15 , - le.- eI - il !o-!!o 0,-.-%4. i 1 1 "O'':''" I. ;- il - H H H CH3 CH3 CH3 !-c CH2 Il _ _ -. ! N-- H H H I I Jl I i -.,.../. CH3 CH3 Ie 1- CH3 - //-\ CH \\ I/ 3 CH3 --\ // -C (CH3)3 I. / -.-Si(CH3). _. m I \ ';\ //-- -./ -\.-C=C.C (CH3),\ /l 33 \\ /; l huile huile huile huile huile huile huile CH3 H CH3 CH3 -Il - Il - le -CH CH3 \./. \ _;\\ //- y i/ - / - \ -C(CH) 3 3 -J F = 568-720 - fi - s. - - sZ _ _I I j -.!L:s/.! huile huile I H - 1_ L----------- __ :L/ _ I 17 18 19 20 21 22 23 24 25 26 27 ,',,./. 1- k!'I F i -.5. i-i,- i-i II. F _i1 H H H H H H H H H H H H i !1 CH3 1-CH2- CH3 CH3 CH3 -il 'Il i i CH3 CH3 CH3 _Il'Il 'Il _ _ /=\ //HH- \\ /=,.-oóCOLC H) -\ /!-h, CCH -;\-:o-c (oI3) 3. _.. IcI.. _! 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CH 3 3 *-C (CH -\\ /i 3;3/. \\ // 3 3 CH3 _.. _ CH3 _. 3 - CH À -I 3 \\, -c-C2H5 -CH3 _ l i- -\\ / />-C(CH3) 3 huile (Chlorhydrate F = 169-171 ) huile huile huile (Chlorhydrate F = 210214 ) huile huile huile huile huile huile huile huile huile - III CH3 CH3 CH3 -II _ _- _- h - - ! - I - - - - 1 r- i ! m 63 64 65, 66 71 72' i L CH30s (CH3)3C >--S; F -,._. c:i. H H H H H H H H H H mM 1. CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 -eu- _.-- --_._./ -/hu' hui hu _,, _ (Ce F=1 - "_- hu _,-_ hu u (CH3) 3 h _ _s - hu s - h u - \\ 1'. 2cli3) 3\ *. \ % C (C3)3 I ile ile ile hlorhydrate 186-189 ) ile ile ile ile ile huile 1 -. 1 1 m j - % 0- Z,% il. i -. -i -. -! i, Il H ,*-. -1 - I. - -'s Ile _ I! ! CH3 i-"- huile _ Les produits de départ peuvent être préparés comme suit: A) bromure de 4-(3,3-diméthyl--butynyli)benzyle(pour l'exemple 6) On chauffe pendant 8 heures au reflux 3,35 g de 4-(3,3-diméthyl-1-butynyl) toluene, 3,47 g de N-bromosuccinimide et 100 mg de peroxyde de dibenzoyle dans ml de tétrachlorure de carbone. On filtre le mélange et on élimine le solvant sous vide. Le produit pur est obtenu sous forme d'une huile après chromatographie sur gel de silice en utilisant l'hexane comme éluant. De manière analogue au procédé A),on obtient les composés suivants sous forme d'huiles: B) 4-bromométhyl:4'-méthylbenzophénone (pour l'exemple 29) . 15 C) 2-(4-bromométhylphényl)-2-(4-toluene) propane (pour l'exemple 35). D) bromure de 3-tert.-butylbenzyle (pour les exemples 17 et 52). E) bromure de 2-(3,3-diméthyl-1-butynyl)benzyle (pour l'exemple 23). F) bromure de 4-(2-méthoxy-2-propyl)benzyle (pour l'exemple 25). G) 3-(bromométhyl)-6-tert.-butylpyridine (pour l'exemle 72). H) N-méthyl4-phénylbenzylamine (pour l'exemple 7) 25 On agite pendant la nuit à la température ambiante 10 g de 4-biphénylcarbaldéhyde et 40 ml de méthylamine éthanoliq'e à 33% avec un tamis moléculaire de 4 A. On filtre le mélange réactionnel et on le concentre sous vide. On traite le résidu 30 dans 60 ml d'éthanol par 2 g de borohydrure de sodium et on agite pendant 3 heures. On élimine le solvant sous vide, on répartit le résidu entre de l'éther et de l'eau, on sèche la phase organique et on la concentre. La base pure est obtenue sous forme d'une huile après chromatographie sur gel de silice avec un mélange 9/l de dichlorométhane et d'éthanol comme éluant. De manière analogue au procédé H), on peut obtenir les composés suivants sous forme d'une huile: I) N-(2,3-méthylènedioxybenzyl)-méthylamine (pour l'exemple 10). J) l-(naphtylméthyl)-cyclopropyl-amine (pour 10 l'exemple 18). K) N-méthyl-2,3-diméthylbenzylamine (pour les exemples et 61). L) N-éthoxyméthyl-N-méthyl-l-naphtylméthylamine ( pour les exemples 4, 37, 50 et 71). Tout en refroidissant par de la glace, on traite 21 g de N-méthyl-lnaphtylméthylamine et 9 g d'éthanol absolu par 3,6 g de paraformaldéhyde ajouté par portions et on agite le mélange pendant 1 heure à la température ambiante. On traite le mélange réac20 tionnel par du dichlorométhane, on le filtre et on le concentre. On obtient le produit à l'état pur sous forme d'une huile jaune pale après distillaition sous vide (1,3 mbar / 135-138 ). M) N-(5,7-difluoro-l-naphtyméthyl)méthzlamine (pour les 25 exemples 1 et 59) a) Acide 4-:2,4-difluoro2hényll:4:oxi:butyrigue On traite à 38 11,4 g de 1,3-difluorobenzène et 28 g de chlorure d'aluminium dans 75 ml de dichlorométhane par 10 g d'anhydride succinique 30 ajouté en petites portions et on chauffe ensuite au reflux pendant 6 heures. On verse le mélange dans de la glace et de l'acide chlorhydrique, on le traite par du dichlorométhane et on l'agite pendant une demi-heure. On sépare les phases, on extrait la phase aqueuse avec du dichlorométhane et on agite les phases organiques réunies avec la soude caustique diluée. On lave la solution alcaline aqueuse avec de l'éther et on l'acidifie avec de l'acide chlorhydrique. On essore le précipité, on le lave à l'eau et on le sèche (F = 113-115 ). b) Acide 4:-2,4-difluorophényllbutyrigue Pendant 10 minutes, on agite vigoureusement g de zinc, 50 g de chlorure de mercure (II), 2,5 ml d'acide chlorhydrique concentré et 75 ml d'eau. On sépare le liquide par décantation et on traite l'amalgame de zinc par 30 ml d'eau,75 ml d'acide 15 chlorhydrique concentre, 3ml d'acide acetique et 16 g d'acide 4-(2,4difluorophényl)-4-oxo -butyrique. On chauffe le mélange au reflux pendant 8 heures, 10 ml d'acide chlorhydrique concentré étant ajoutés toutes les 2 heures. On élimine la 20 phase organique, on décante la solution aqueuse pour la séparer du zinc, on l'extrait avec du toluène et on lave les phases organiques réunies à l'eau, on les sèche et on les concentre. On dissout le résidu dans un excès de soude caustique IN, on ajoute 200mg de palladium sur charbon actif et on hydrogène pendant 36 heures à la température ambiante et sous pression normale. On filtre le mélange, on l'acidifie et on l'extrait avec de l'éther. Le produit brut cristallin peut être purifié par distillation dans un tube à boules à 0,13 mbar / 120 ; F = 45- 47 . c) 5,7-difluoro-l-tétralone On agite à 60 120 9 d'acide polyphosphorique et 12 9 de pentoxide de phosphore jusqu'à ce que le mélange soit homogène. On ajoute ensuite 43 9 d'acide 4-(2,4-difluorophényl)butyrique, on agite le mélange pendant 1 heure et demie à 80 , on le verse ensuite sur un mélange d'eau et de glace et on l'extrait à l'éther. Les phases organiques réunies sont lavees avec une solution de carbonate de sodium et une solution de chlorure de sodium, séchées, agitées avec un peu de charbon actif et évaporées. Le produit brut peut être purifié par chromatographie sur gel de silice (éluant: hexane / acetate d'éthyle 4:1) ou par sublimation sous vide à 0,65 mbar / 100 ; F = 89-91 . d) 5,Z:difluoro-1-méthyll--têtralol A un réactif de Grignard préparé à partir de 0,34 g de magnésium et de 2 g d'iodure de méthyle 20 dans de l'éther, on ajoute une solution de 2 g de 5,7-difluoro-l-tétralone dans 20 ml d'éther. Après chauffage au reflux pendant 2 heures et demie, on verse le mélange sur un mélange de glace et de solution saturée de chlorure d'ammonium et on l'agite pendant une demi-heure. On extrait la phase aqueuse avec de l'éther et on la purifie. Après chromatographie sur gel de silice (éluant: toluène/ acétate d'éthyle 9:1), on obtient le produit pur sous forme d'une huile incolore. 30 e) 5,7-difluoro-1-méthèlnaehtalène On chauffe au reflux.pendant 5 heures 2,5 g de 5,7-difluoro-l-méthyl-tétralol, 3,6 g de tri- phénylméthanol et 2,6 g d'anhydride trifluoroacétique dans 16 ml d'acide trifluoroacétique. On verse le mélange dans de l'eau et de la glace et on l'extrait avec du dichlorométhane. On lave la phase organique à neutralité avec une solution de bicarbonate de sodium, on la sèche et on la concentre. Le produit brut huileux peut être purifié par chromatographie sur gel de silice (êluant: hexane). f) 5,7Z:difluoro-1-bromométhylna!htalène On chauffe au reflux pendant 4 heures et demie 1,35 g de 5,7-difluoro-l- méthylnaphtalène dans ml de tétrachlorure de carbone avec 1,4 g de N- bromosuccinimide et 50 mg de peroxyde de 15 dibenzoyle. Après avoir refroidi le mélange, on le filtre et on élimine le solvant sous vide. Le produit brut cristallin est suffisamment pur pour la réaction suivante; F = 74-76,5 . g) N:L5z7-difluoro-l-naphtylmethyirnéthlanine A 15 ml d'une solution de méthylamine éthanolique à 35%, on ajoute lentement goutte à goutte, sous refroidissement, 2,3 g de 5,7-difluorol-bromométhylnaphtalène dissous dans 10 mi d'éthanol. Apres 1 heure, on arrête de refroidir et on 25 agite le mélange pendant la nuit à la température ambiante. On élimine ensuite le solvant sous vide, on reprend le résidu dans de l'acide chlorhydrique 2N, on lave la phase aqueuse avec de l'éther et on l'alcanilise avec du carbonate de potassium solide. 30 Par extraction à l'éther, on obtient le composé du titre sous forme d'une huile incolore; le chlorhydrate fond à 224-228 . N) 5,8-difludro-l-bromométhylnaphtalène (pour l'exemple 19) a) 5, :difluoro-4-méthvl-l-tétralol On dissout 5 g de 5,8-difluoro-4-méthyl-15 tétralone dans 75 ml de méthanol et on ajoute par petites portions I g de borohydrure de sodium. Apres 2 heures à la température ambiante, on concentre le mélange et on répartit le résidu entre de l'eau et de l'éther. On extrait la phase 10 aqueuse à l'éther et on sèche et concentre les phases organiques réunies. Après recristallisation dans du n-hexane, on obtient le produit pur sous forme de cristaux incolores; F = 73- 75 . b) 5,8-difluoro-l-méthïlnaphtalène On chauffe pendant 5 heures au reflux 3 g de 5,8-difluoro-4-méthyl-l-tétralol avec 1 g de soufre. Le mélange froid est dilué à l'éther, filtré et le solvant éliminé à 0 . Le produit est purifié par chromatographie sur gel de silice 20 (éluant: hexane). c) 5,8-dichloro-1-bromométh.lnaphtalène En procédant de manière analogue à celle décrite'sous lf), on obtient le produit pur après chromatographie sur gel de silice (éluant: hexane / 25 acétate d'éthyle 98/2). O) (5-fluoro-l-naphtylméthyl)méthylamine (pour les exemples 53 et 65) a) 5:fluoro:!:naehtald!hyde On dissout 1,95 g de 5-fluoro-l-naphtonitrile 30 dans 40 ml de toluène anhydre et on refroidit la solution à -30 . A cette température, on ajoute goutte à goutte 11 ml d'hydrure de diisobutylaluminium (20% dans le toluène) et on continue d'agiter pendant 2 heures sans refroidissement. On sépare les phases, on extrait la phase aqueuse avec du toluène, on sèche les phases organiques réunies et on les concentre. Apres cristallisation dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, on obtient le produit à l'état pur sous forme de cristaux incolores; F = 93 . b) 15:fluoro21-na2ht lméthyl méthïlamine Le composé est obtenu sous forme d'une huile 10 incolore à partir du 5-fluoro-l-naphtaldéhyde et de méthylamine, en procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2. P) Bromure de 4-(diméthylphénylsilyl)benzyle (pour l'exemple 24) a) 4-lÉiméthylpténïlsilïlll2luene On dissout 5 g de bromotoluène dans 30 ml de tétrahydrofuranne et on traite lentement à -65 par une quantit équimolaire de butyllithium dans de l'hexane. Apres 30 minutes à -65 , on 20 ajoute goutte à goutte 5 g de diméthylphenylchloro- silane et on arrête de refroidir. Apres 2 heures à la température ambiante, on verse le mélange dans un mélange d'eau et de glace, on l'extrait avec du chlorométhane et on le distille 25 dans un tube à boules (0,13 mbar/95 ). b) Bromure de 4-_diméthylbhénylsilylbenzyle On procède de manière analogue à celle décrite sous A), ce qui donne un produit brut qui peut être utilisé sans purification pour la réaction 30 suivante. Q) l-phényl-l-(4-bromométhylphényl)éthylène (pour l'exemple 31) a) 1:!_thox_:l_:hnyl-1_-tolyléthane On agite pendant la nuit,2 g de lphényl-ltolylethanol avec 0,56 g de NaH à 80% dans 50 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 3,7 g d'iodure de méthyle et on continue d'agiter pendant 6 heures. On traite le mélange par du HCl aqueux, on l'extrait avec du dichlorométhane et on purifie le produit huileux sur gel de silice avec du cyclohexane comme éluant. b)!:phényl:1:14:bromométhylphén lléthïlène En procédant de manière analogue à celle décrite sous A) et en utilisant comme produit le lméthoxyl-phényl-l-tolyléthane, on obtient le composé du titre squs forme d'une huile. R) 5-chloro-2-(4-bromométhylbenzoyl)thiophène (pour 15 l'exemple 32) a) 5chloro-2-14-méthylbenzoylIthiophène A une suspension de 5,1-7 g de AlCI3 dans 1,2 ml de dichlorométhane, on ajoute goutte à goutte, sous refroidissement, 3,84 g de 2-chloro20 thiophène et 5 g de chlorure de p-toluyle. Après avoir agité pendant 1 heure et demie à la température ambiante, on traite le mélange par du HC1 aqueux, on l'extrait avec du dichlorométhane et on purifie le produit huileux par chromatographie sur gel de silice en utilisant le toluène comme éluant. b) 5-chloro-2-:4-bromométthlbenzoyl2thiohèn En procédant de manière analogue à celle décrite sous A) et en utilisant comme produit de 30 départ le 5-chloro-2-(4-méthylbenzoyl)thiqphène, on obtient le composé du titre sous forme d'une huile. S) 1-(4-chlorophényl)-l-(4aminométhylphényl)cyclopropane (pour l'exemple 34) a) 1-(4chlohrnehénylll__lcyan2_2ny1llthylène En procédant de manière analogue à l'exemple 5) et en utilisant comme produit de départ la 4-chloro4'cyanobenzophénone, on obtient un produit huileux qui peut être utilisé directement pour la réaction suivante. b) 1:i4:chlorophénvll:1:l4:cyan2phény1)cycl2propane 10 On traite 600 mg de poudre de cuivre par 10 mg d'iode dans 10 ml de toluène> on ajoute 1,2 g de diiodométhane et 500 mg de 1-(4-cyanophényl)-l(4-chlorophényl)éthylène, on chauffe le mélange pendant 140 heures au reflux puis on le filtre 15 et on concentre le filtrat. Le résidu huileux est chromatographié sur gel de silice en utilisant le toluène comme éluant. c) 11-:chlor2phényll:1-i4:aminométhïl2hénïly pr2paDe A une suspension de 230 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 10 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute goutte à goutte 234 mg de 1-(4-chlorophényl)l-(4-cyanophényl)cyclopropane dans 5 ml de tétrahydrofuranne et on chauffe le mélange pen25 dant 18 heures au reflux. On hydrolyse ensuite le mélange avec du HC1 IN et on l'extrait avec du dichlorométhane. Le produit huileux obtenu est utilisé directement pour la réaction suivante. T) N-méthyl-3-tert.-butyl-2-méthoxybenzylamine (pour les 30 exemples 62 et 63) a) Bromure de 3-tert.-butyl-2-méthoxybenzyle En procédant de manière analogue à celle décrite sous A) et en utilisant comme produit de départ l'oxyde de 2-tert.-butyl-6-méthylphényle et de méthyle, on obtient le composé du titre sous forme de produit brut approprié pour la réaction suivante. b) N:m_éthy! 3-tert.-butl:-2-méthoxybenzylamine On procède de manière analogue à celle décrite sous M) g), ce qui donne le produit sous forme d'une huile incolore. U) l-phényl-[1-(4-aminométhyl)phényl]cyclopropane 10 (pour l'exemple 12) En procédant de manière analogue à celle décrite sous S) et en utilisant comme produit de départ le l-phényl-l-(4-cyanophényl)-éthylène, on obtient le composé du titre sous forme d'une 15 huile. Spectres-RMN Ex. Spectre 1 7.9-8.1 (m, 1H); 7.6-7.8 (m, 1H); 7.2-7.6 (m, 6H); 6.98 (ddd, J 10.5 + 8.5 + 2.5Hz, 1H); 3.83 (s, 2H); 3.57 (s, 2H); 2. 19 (s, 3H); 1.31 (s, 9H). 2 8.0-8.25 (m, 1H); 7.65-8.0 (m, 2H); 7.30-7.65 (m, 4H); 5.55-5.80 (m, 1H) ; 4.18 (s, 2H); 3.26 (s, 2H); 1.55-2.30 (m, 5H); 1.50 (s, 1H); 1.0-1.4 (m, 2H); 0.87 (s, 9H). 3 8.2-8.45 (m, 1H); 7.65-7.95 (m, 2H); 7.30-7.65 (m, 4H); 5.55-5.75 (m, 1H); 3.85 (s, 2H); 2.94 (s, 2H); 2.12 (s, 3H); 1.65-2.2 (m, 5H); 1.05-1.50 (m, 2H); 0.86 (s, 9H). 4 8.10-8.34 (m,lH); 7.64-7.95 (m, 2H); 7.03-7.58 (m, 13H); 3.92 (s, 2H); 3.55 (s, 2H); 2.19 (s, 3H); 1.65 (s, 6H). 8.20-8.44 (m, 1H); 7.75-7.85 (m, 2H); 7.37-7.58 (m, 4H); 7.23-7.36 (m, 6H) ; 6.82-6.87 (m, 2H); 5.34-5.38 (m, 2H); 3.95 (s, 2H); 3.81 (s, 3H); 3.60 (s, 2H); 2.21 (s, 3H). 6 8.18-8.36 (m, 1H); 7.65-7.95 (m, 2H); 7.18-7.60 (m, 8H); 3.90 (s, 2H); 3.55 (s, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.30 (s, 9H). 7 8.26-8.33 (m, 1H); 7.75-7.88 (m, 2H); 7.28-7.62 (m, i3Hj; 3.96 (s, 2H); 3.63 (s, 2H); 2.23 (s, 3H). 8 7.64-8.05 (m, 3H); 7.27-7.53 (m, 4H); 6.86 (s, 2H); 3.85 (s, 2H); 3.58 (s, 2H); 2.33 (s, 6H); 2.25 (s, 3H); 2.13 (s, 3H). 9 8.20-9.00 (br, 1H); 7.10-7.95 (m, 10H); 3.75-3.95 (m, 1H); 3.77 (d, 1H, J = 13,5 Hz); 3.00-3.25 (m, 1H); 2.80 (d, 1H, J = 13,5 Hz); 1.45-2.10 (m, 7H); 1.27 (s, 9H). 7.32 (s, 4H); 6.70-6.95 (m, 3H); 5.95 (s, 2H); 3.54 (s, 2H); 3.52 (s, 2H); 2.20 (s, 3H); 1.30 (s, 9H). il 8.15-8.40 (m, 1H); 7.68-7.95 (m, 2H); 7.25-7.65 (m, 8H); 3.94 (s, 2H); 3.60 (s, 2H); 2.20 (s, 3H); 0.24 (s, 9H). 12 8.16-8.27 (m, 1H); 7.70-7.88 Cm, 2H); 6.84-7.52 (m, 13H); 3.88 (s, 2H); 3.50 (s, 2H); 2.25 (s, 3H); 1.22-1.28 (m, 4H). 13 7.2-7.85 (m, 10H); 4.9 (dd, J = 7.5 + 4Hz, 1H); 3.95 (s, 2H); 3.74 (dd, J = 18 + 7.5Hz, 1H); 3.25 (dd, J = 18 À 4Hz, 1H); 1.7 (s, 1H); 1.30 (s, 9H). 14 7.2-7.8 (m, 1OH); 5.0 (dd, J = 7.S + 4Hz, 1H); 3.25-3.6 (m, 4H); 2.19 (s, 3H); 1.30 (s, 9H). 8.0-8.25 (rn, 1H); 7.7-8.0 (m, 2H); 7.2-7.65 (m, 8H); 3.96 (s, 2H); 3.84 (qua, J = 6.5Hz, 1H); 2.15 (s, 3H); 1.54 (d, J = 6.5Hz, 3H); 1.33 (s, 9H). 16 8.15-8.45 (m, 1H); 7.65-8.0 (m, 2H); 7.15-7.65 (m, 13H); 7.1 (s, 2H); 3.95 (s, 2H); 3.6 (s, 2H); 2.2 (s, 3H). 17 7.15-7.5 (m, 8H); 3.54 (s, 2H); 3.49 (s, 2H); 2.21 (s, 3H); 1.34 (s, 9H); 1.32 (s, 9H). 18 7.95-8.2 (m, 1H); 7.6-7.95 (m, 2H); 7.1-7.6 (m, 8H); 4.1 (s, 2H); 3.73 (s, 2H); 1.7-2.05 (m, 1H); 1.32 (s, 9H); 0.1-0.4 (m, 4H). 19 8.0 (d, J = 8Hz, 1H); 7.76 (d, J = 7Hz, 1H); 7.52 (dd, J = 8 + 7Hz, 1H) ; 7.25-7.35 (Système AA'BB',4H);7.0-7.13 (m, 2H); 4.11 (d, J = 3Hz, 2H); 3.64 (s, 2H); 2.21 (s, 3H); 1.3 (s, 9H). 8.05-8.27 (m, 1H); 6.75-7.90 (m, 10H); 3.90 (s, 2H); 3.53 (s, 2H); 2.18 (, 3H); 1.30 (s, 9H). 21 8.15-8.40 (m, 1H); 7.65-7.95 (m, 2H); 7.15-7.65 (m, 8H); 4.50 (dt, J = 48 + 5,5Hz, 2H); 4.12 (s, 2H); 3.70 (s, 2H); 2.84 (dt, J = 26 + 5.5Hz, 2H); 1.29 (s, 9H). 22 8.14-8.42 (m, 4H); 7.03 (s, 1H); 3.48 (s, 2H); 3.45 (s, 2H); 2.75-3.05 (m, 8H); 2.08 (s, 3H); 1.85-2.20 (m, 4H); 1.30 (s, 9H). 23 8.16-8.40 (m, 1H); 7.68-7.95 (m, 2H); 7.04-7.64 (m, 7H); 3.99 (s, 2H); 3.81 (s, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.36 (s, 9H). 24 8.20-8.42 (m, 1H); 7.70-8.00 (m, 2H); 7.24-7.68 (m, 13H); 4.00 (s, 2H); 3.66 (s, 2H); 2.27 (s, 3H); 0.59 (s, 6H). 8.12-8.40 (m, 1H); 7.66-7.95 (m, 2H); 7.20-7.62 (m, 8H); 3.95 (s, 2H); 3.60 (s,2H); 3.07 (s, 3H); 2.22 (s, 3H); 1.53 26 8.20-8.42 (m, 1H); 7.72-8.12 (m, 4H); 7.30-7.68 (m, 6H); 3.95 (s, 2H); 3.90 (s, 3H); 3.62 (s, 2H); 2.20 (s, 3H). 27 8.20-8.42 (m, 1H); 7.26-7.98 (m, lOH); 3.97 's, 2H); 3.61 (s, 2H); 2.21 (s, 3H); 1.34 (s, 9H). 28 8.20-8.38 (mi, 1H); 7.36-7.84 (m, i2H); 6.86-6.98 (m, 2H); 3.98 (s, 2H); 3.86 (s, 3H); 3.64 (s, 2H); 2.21 (s, 3H). 29 8.27-8.39 (m, 1H); 7.24-7.94 (m, 14H); 4.00 (s, 2H); 3.66 (s, 2H); 2.44 (s, 3H); 2.24 (s, 3H). 8.24-8.34 (m, 1H); 7.74-7.92 (m, 2H); 7.08-7.60 (m, 12H); 5.40 (s, 2H); 3.95 (s, 2H); 3.60 (s, 2H); 2.34 (s, 3H); 2.20 (s, 3H). 31 8.24-8.35 (m, 1H); 7.74-7.92 (m, 2H); 7.12-7.60 (m, 13H:; 5.42-5.47 (m, 2H); 3.95 (s, 2H); 3.60 (s, 2H); 2.20 (s, 3H). 32 8.30-8.41 Cm, 1H); 7.74-7.96 (m, 4H); 7.35-7.64 (m, 7H); 6.98-7.03 Cd, J = 4 Hz, 1H); 4.02 (s, 2H); 3.68 (s, 2H; 2.26 (s, 3H). 33 8.24-8.28 (m, 1H); 7.72-7.85 (m, 3H); 7.34-7.52 (m, 7H); 6.74 (d, J = 4 Hz, 1H); 6.64 (d, J = 4 Hz, 1H); 5.44 (s, 1H); 5.18 (s, 1H); 3.95 \s, 2H); 3.60 (s, 2H); 2.24 (s, 3H). 34 8.18-8.24 (m, 1H); 7.76-7.84 Cm, 2H); 7.08-7.48 (m, 12H); 3.92 (s, 2H); 3.54 (s, 2H); 2.17 (s, 3H); 1.20-1.29 Cm, 4Hj. 8.16-8.28 (m, 1H); 7.74-7.90 (m, 2H); 7.10-7.57 (m, 12H); 3.96 (s, 2H); 3.60 (s, 2H); 2.25 (s, 3H); 2.21 (s, 3H); 1.64 (s, 6H). 36 8.13-8.35 (m, 1H); 7.64-7.92 Cm, 2H); 7.24-7.60 (m, 8H); 3.92 (s, 2H); 3.57 (s, 2H); 2.20 (s, 3H); 1.30 (s, 9H). 37 8.05-8.4 (m, 1H); 7.6-8.0 (rm, 2H); 7.1-7.6 (m, 8H); 3.92 (s, 2H); 3. 58 (s, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.66 (qua, J = 7Hz, 6H); 0.64 Ct, J = 7Hz, 9H); 38 8.20-8.35 (m, 1H); 7.70-7.92 (mn, 2H); 7.36-7.60 (m, 4H); 7.05-7.35 (m, 4H); 3.90 (s, 2H); 3.56 (s, 2H); 2.32 (s, 3H); 2.18 (s, 3H). 39 8.20-8.36 (m, 1H); 7.70-7.95 (m, 2H); 7.15-7.62 (m, 8H); 3.93 (s, 2H); 3.52 (s, 2H); 2.18 (s, 3H). 8.18-8.36 (m, 1H); 7.30-7.96 (m, 8H); 7.00-7.i8 (m, 2H); 3.92 (s, 2H); 3.50 (s, 2H); 2.17 (s, 3H). 41 7.70-7.90 (m, 1H); 7.20-7.55 (m, 7H); 3.82 (s, 2H); 3.59 (s, 2H); 2.16 (s, 3H); 1.32 (s, 9H). 42 8.18-8.40 (m, 1H)); 7.16-7.90 (m, 10H); 3.99 (s, 2H); 3.58 (s, 2H); 2.56 (qua, 2H, J = 6,75 Hz); 1.28 (s, 9H); 1.10 (t, 3H, J = 6,75 Hz). 43 8.20-8.42(m, 1H); 7.30-8.00 (mrn, 10H); 3.97 (s, 2H); 3.61 (s, 2H); 2.20 (s, 3H). 44 8.10-8.40 (m, 2H); 7.15-7.65 (m, 7H); 6.75 (d, J = 8Hz, 1H); 3.99 (s, 3H); 3.84 (s, 2H); 3.55 (s, 2H); 2.08 (s, 3H); 1.30 (s, 9H). 7.75-8.05 (m, 2H); 7.20-7.55 (m, 7H); 3.76 (s, 2H); 3.56 (s, 2H); 2.12 (s, 3H); 1.31 (s, 9H). 46 7.65-7.90 (m, 1H); 7.20-7.55 (mn, 8H); 3.82 (s, 2H); 3.60 (s, 2Hi; 2.18 (s, 3H); 1.31 (s, 9H). 47 7.76 (dd, J = 7 + 3Hz, 1H); 7.2-7.55 (m, 7H); 3.81 (s, 2H); 3.58 (s, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.3 (s, 9H). 48 7.95-8.2 (m, 1H); 7.65-7.95 (m, 2H); 7.10-7.6 (m, 8H); 4.23 (s, 2H); 3. 88 (s, 2H); 2.9 (sept, j = 7Hz, 1H); 1.73 (s, 1H); 1.23 (d, J = 7Hz, 6H). 49 8.1-8.4 (m, 1H); 7.65-8.0 (m, 2H); 7.10-7.6 (m, 8H); 3.92 (s, 2H); 3. 58 (s, 2H); 2.90 (sept, J = 7Hz, 1H); 2.2 (s, 3H); 1.24 (d, J = 7Hz, 6H). 8.1-8.35 (m, 1H); 7.7-7.95 (mni, 2H); 7.25-7.65 (m, 8H); 3.95 (s, 2H); 3. 6 (s, 2H); 2.2 (s, 3H); 1.64 (qua, J = 7.5Hz, 2H); 1.26 (s, 6H); 0.66 (t, J = 7.5Hz, 3H). 51 7.63-7.7 (m, 1H); 7.15-7.45 (m, 7H); 3.59 (s, 2H); 3.55 (s, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.32 (s, 9H). 52 8.2-8.45 (m, IH); 7.65-8.0 (m, 2H); 7.10-7.6 (m, 8H); 3.92 (s, 2H); 3.61 (s, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.33 (s, 9H). 53 7.9-8.15 (m, 2H); 7.0-7.6 (m, 8H); 3.9 (s, 2H); 3.56 (s, 2H); 2.19 (s, 3H); 1.3 (s, 9H). 54 6.73-7.48 (m, 8H); 5.75-5.85 (m, 1H); 4.70-4.85 (m, 2H); 3.52 (s, 2H); 3.28 (d, J = 1,5Hz, 2H); 2.20 (s, 3H); 1.31 Cs, 9H). 7.96-8.18 (m, 1H); 7.62-7.94 (m, 2H); 7.05-7.62 (m, 8H); 4.23 (s, 2h-); 3. 87 (s, 2H); 2.60 (tr, J = 7,5 Hz, 2H); 2.00 (s, 1H); 1.10-1.80 (m, 4H); 0.91 (tr, J = 7 Hz, 3H). 56 8.15-8.36 (m, 1H); 7.65-7.95 (m, 2H); 7.04-7.62 (m, 8H); 3.92 (s, 2H); 3.58 (s, 2H); 2.60 (tr, J = 7,5 Hz, 2H); 2.20 (s, 3H); 1.10-1.80 (m, 4H); 0.91 (tr, J = 7 hz, 3H). 57 - 8.02-8.24 (m,iH); 7.66-8.0 Km, 2H); 7.22-7.64 (m, 8H); 4.26 (s, 2H); 3.90 (s, 2H); 1.69 (s, 1H); 1.33 (s, 9H). 58 8.16-8.40 (m, 1H); 7.60-7.82 (m, 1H); 7.12-7.58 (m, 8H); 3.90 (s, 2H); 3.56 (s, 2H); 2.20 (s, 3H); 1.32 (s, 9H). 59 7.96-8.03 (m, 1H); 7.62-7.70 (m, iH); 7.48-7.55 (m, 1H); 7.36-7.45 (m, 1H); 7.12-7.32 (m, 9H); 6.97 (ddd, J = 10,5, 8,5 et 2,5 Hz, 1H); 3.82 (s, 2H); 3.54 (s, 2H); 2.19 (s, 3H); 1.67 (s, 6H). 7.00-7.45 (m, 7H); 3.52 (s, 2H); 3.50 (s, 2H); 2.27 (s, 6H); 2.13 (s, 3H); 1.31 (s, 9H). 61 7.00-7.45 (m, 12H); 3.52 (s, 2H); 3.50 (s, 2H); 2.30 (s, 3H); 2.27 (s, 3H); 2.15 (s, 3H); 1.70 (s, 6H). 62 6.92-7.60 (m, 7H); 3.78 (s, 3H); 3.61 (s, 2H); 3.52 (s, 2H); 2.19 (s, 3H); 1.40 (s, 9H); 1.31 (s, 9H). 63 6.90-7.60 (m, 12H); 3.78 (s, 3H); 3.61 (s, 2H); 3.51 (s, 2H); 2.i9 (s, 3H); 1.68 (s, 6H); 1.40 (s, 9H). 64 7.74-8.02 (m, 1H); 7.12-7.45 (m, 12H); 3.79 (s, 2H); 3.56 (s, 2H); 2.15 (s, 3H); 1.66 (s, 6H). 7.90-8.15 (m, 2H); 7.02-7.60 (m, 13H); 3.90 (s, 2H); 3.55 (s, 2H); 2.19 (s, 3H); 1.66 (s, 6H). 66 7.65-7.86 (m, 1H); 7.15-7.55 (m, 13H); 3.82 (s, 2H); 3.59 (s, 2H); 2.18 (s, 3H); 1.68 (s, 6H). 67 7.10-7.60 (m, 12H); 3.67 (s, 2h); 3.58 (s, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.68 (s, 6H). 68 7.46-7.56 (m, IH); 7.25-7.40 (m, 5H); 7.14-7.24 (m, 1H); 3.66 (s, 2H); 3.58 (s, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.31 (s, 9H). 69 8.86 (d, J = 5 Hz, 1H); 6.08-6.20 (m, 2H); 7.65-7.73 (m, 1H); 7.46-7. 56 (m, 2H); 7.25-7.40 (m, 4H); 3.93 (s, 2H); 3.62 (s, 2H); 2.25 (s, 3H); 1.32 (s, 9Hj. 8.25 (li 8, iH); 7.70-7.77 Km, lHi); 7.05-7.40 (m, 8H); 3.73 (s, 2H); 3.53 (s, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.32 (s, 9H). 71 8.20-8.25 (m, 1Hi); 7.74-7.84 (m, 2H); 7.07-7.47 (m, 12H); 3.93 (s, 2h-; 3.92 (s, 2H); 3.55 s, 2H); 2.29 (s, 3H); 2.i8 (s, 3H). 72 8.44-8.60 (m, 1H); 8.16-8.42 (m, 1H); 7.70-7.96 (m, 2H); 7.20-7.68 (m, 6H); 3.98 (s, 2H); 3.56 (s, 2H); 2.22 (s, 3H); 1.35 (s, 9H). A 7.22-7. 48 (m, 4H); 4.46 (s, 2H); 1.30 (s, 9H). B 7.10-7.80 (m, 8H); 4.48 (s, 2H); 2.26 (s, 3H). * C 7.20 (s, 4H); 7.10 (s, 4H); 4.45 (s, 2H); 2.27 (s, 3H); 1.62 (s, 6H). D 7.1-7.5 Km, 4H); 4.48 (s, 2H); 1.34 (s, 9H). E 7.15-7.50 (m, 4H); 4.67 (s, 2H); 1.37 (s, 9h). F 7.40 (s, 4H); 4.52 (s, 2H); 3.09 (s, 3H); 1.63 (s, 6H). G 8.50-8.66 (m, 1H); 7.20-7.80 m,2H); 4.50 (s. 2H); 1.35 (s, 9H). H 7.20-7.70 (m, 9H); 3.75 (s, 2Hj; 2.42 (s, 3H.; 1.80 (s, iH). I 6.68 (s, 3H); 5.93 (s, 2H); 3.73 (s, 2H); 2.43 (s, 3H); 1.36 (s, iH). J 7.85-8.25 (m, 1H); 7.2-7.8 (m, 6H); 4.2 (s, 2H); 2.1 (qui, J = 5Hz, iH); 1.7 (s, 1H); 0.35 (d, J 5Hz, 4H). K 6.95-7.25 (m, 3H); 3.70 (s, YH); 2.50 (s, 3H); 2.28 (s, 3H); 2.25 (s, 3H); 1.10 (s, IH). L 8.05-8.35 (m, iH); 7..5-8.0 (nri,, 6H); 4.i5 (s, 4H); 3.48 (qua, J = 7 Hz, 2H); 2.45 (s, 3H); 1.2 (t, J = 7 Hz, 3h). Ivi a) 7.98 (dt, J = 9 + 6,5 Hz, 1H); 6.8-7.1 tm, 2H); 5.8-6.8 (1i, tH; 3.2-3.4 (m, 2H); 2.8 (t, J = 6,5 Hz, 2H). b) 7.i5 'dt, J = 8 + 7 Hz, iH); 6.7-6.9 (m, 2H); 2.68 (t, J = 7 Hz, 2H); 2.38 (t, J = 7 Hz, 2H); 1.75-2.1 (m, 2H). c) 7.57 (ddd, J = 9, 2.5 + 1,5 Hz, 1H); 7.02 (ddd, 3 = 9, 8 + 2,5 Hz, 1H); 2.93 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 2.7 (t, J = 6,5 Hz, 2H); 2.0-2.3 (m, 2H). d) 7. 12 (dd, J = 9 + 2,5 Hz, iH,; 6.86 (ddd, J = 9, 8 + 2,5 Hz, 1H); 2.63-2.71 (m, 2H); 1.96 Cs, 1H), 1.7-2.0 Cm, 4H); 1.51 (s, 3H). e) 7.8-8.0 (m, 1H); 7.3-7.5 Cm, 3H); 6.98 (add, J = 10,5, 9 + 2,5 Hz, iH); 2.6 (s, 3H). f) 7.85-8.15 (m, 1H); 7.30-7.65 Cm, 3H); 6.98 (ddd, J = 10,5, 9 + 2,5 Hz, 1H); 4.80 (s, 2H). g) 7.80-8.15 (m, iH); 7.15-7.65 Cm, 3H); 6.90 (dad, J =;0,5, 9 + 2,5 Hz, 1H); 4.02 (s, 2H); 2.48 (s, 3H); 1.38 (s, 1H). N1 a) 6.8-6.95 (m, 2H); 5.03-5.i (m, 1H); 3.09 (sext, J3 = 7 Hz, iH); 2. 57 (dd, J = 7 + 3 Hz, 1Hj); i.7-2.02 (m, 4H); 1.34 (dd, J = 7 1,5 Hz, 3H). b) 7.8-8.1 (m, iHà; 6.8-7.6 (m, 4H); 2.8 (d, J = 7,5 Hz, 3H). c) 7.8-8.2 Cm, lH); 6.85-7.6 Cm, 4Hj; 5.05 Cd, J = 2,5 Hz, 2H). O a) 10.4 (d, J = 1 Hz, 1H); 9.03 Cdt, J = 8.8 + 0.7 Hz, iH); 8.41 (dqui, J = 7,5 + 0,7 Hz, lHj; 8.05 Cdd, J = 7 + 1,3 Hz, iH); 7.71 (dd, J = 7,5 + 7 Hz, 1Hj); 7.63 Cuca, J = 8,8, 7,8 + 5,9 Hz,;H); 7.27 Cduc, J = ,4, 7,8 + 1,0 Hz, 1H). b) 8.0-8.16 (m, 1H); 7.85-8.0 (m, 1H); 7.35-7.6 (m, 3H); 7.i7 (dad, J = 10,5, 8 + 1 Hz, 1H); 4.20 (s, 2H); 2.56 (s, 3H); 1.5 (s, IH). P a) 7.05-7.60 (m, 9H); 2.35 (s, 3H); 0.52 (s, 6H). b) 7.10-7.60 (m, 9H); 4.38 (s, 2H); 0.52 (s, 6H). Q a) 7.10-7.40 (m, 9H); 3.10 (s, 3H); 2.28 (s, 3Hj; 1.82 (s, 3H). b) 7.23 (s, 9H); 5.43 (s, 2H); 4.5 (s, 2H). R a) 7.71 (d, J = 9 Hz, 2H); 7.39 (d, J = 4 Hz, 1H); 7.25 (d, J = 9 Hz, 2H); 6.95 (d, J = 4 Hz, 1H); 2.40 (s, 3H). b) 7.30-7.90 (m, 5H); 6.97 (d, J = 4 Hz, 1H); 4.50 (s, 2H). S a) 7.10-7.80 (m, 8H); 5.55 (s, 2H). b) 7.15-7.70 tm, 8H); 1.30 (s, 4H). c) 7.15-7.30 (m, 8H); 3.80 (s, 2H); 1.80 (br s, 2H); 1.25 (s, 4H). T a) 6.90-7.50 (m, 3H); 4.60 (s, 2H); 3.93 (s, 3H); 1.40 (s, 9H). b) 6.85-7.40 (m, 3H); 3.80 (s, 5H); 2.46 (s, 3H); 1.50 ( 1,s, 1H); 1.39 (s, 9H). U b) 7.00-7.50 (m, 9H); 1.32 (s, 4H). c) 7.15-7.25 (m, 9H); 3.80 (s, 2H); 1.60 ( 1,s, 2H); 1.25 (s, 4H). 2Z597475 REVENDICATIONS 1.- Les composés de formule I 1 73 14 R2 - CH - N - C - R6 R5 15 (I) dans laquelle R1 et R2 forment ensemble, avec l'atome de carbone auquel ils sont fixés, un groupe de formule IIg (CH2 t) * 1 1 - (IIg) dans laquelle p signifie l, 2 ou 3, ou bien R2 signifie l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et Rl représente un groupe de formule IIa à IIf RIa lIa IRb IIb Rie IIc (CH s R9 I Id R9 CH a (C 2)vou IIe IIf IIe 11f dans lesquelles R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, R9 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, RlOet Rll représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur, l'un des symboles R10o et Rll devant avoir une signification autre que l'hydrogène lorsque l'autre symbole signifie l'hydrogène, un halogène ou un 10 groupe alcoxy inférieur, X représente l'oxygène, le soufre, un groupe imino, alkylimino inférieur, -O-CH2-ou -CH2-, s signifie 3, 4 ou 5, v signifie 3, 4, 5 ou 6, un ou deux des groupes -CH2- dans la formule IId pouvant être remplacés par l'oxygène ou le soufre, R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, cyclo20 alkyle ou halogénoalkyle et R6 représente un groupe de formule R I(H (CH 2) 12,2 R8 R12 12 IIIc IIla IIRb R R R1 C IIId IIIe dans lesquelles R7 et R ont les significations données précédemment, w signifie 2, 3, 4, 5 ou 6, Z représente l'oxygène, le soufre ou NR3 o R3 a la signification donnée précédemment, et R12représente un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alcoxy inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, alkylthio inférieur, phényle, phénylalkyle, trialkylsilyle, dialkyl10 phénylsilyle ou un halogène, les groupes alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, phényle et phénylalkyle pouvant être substitués par des groupes phényle, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, phénylalcoxy, (alcoxy inférieur)15 phényle, (alkyl inférieur)-phényle, halogénophényle, halogène ou un hétérocycle éventuellement substitué, et pouvant éventuellement être fixes par l'intermédiaire d'un groupe carbonyle, ou bien R1 représente un groupe de formule IIa à IIf tel 20 que défini précédemment, R2 et R3 forment ensemble un groupe -(CH2)-U o u signifie un nombre entier de 1 à 8 et R4, R5 et R6 ont les significations données précédemment, sous forme de base libre ou d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicamentssystémiques. 2.-Les composésselon la revendication 1, pour l'utilisation comme antifongiquessystémiques. 3.-Les composés de formule I telsque définis à la revendication 1, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe métallique acceptable en agriculture, pour l'utilisation comme produits agrochimiques. 4.- Les composés selon la revendication 3, pour l'utilisation dans la lutte contre les champignons phytopatogènes. 5.- Une composition pharmaceutique systémique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule I spécifié à la revendication 1, sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable,et se présente sous une forme appropriée pour l'administration systémique. 6.- Une composition selon la revendication 5, présentée sous une forme appropriée pour l'administration systémique non topique. 7.- Une composition agrochimique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé de formule I spécifié à la revendication 1, sous forme libre ou sous forme d'un sel ou d'un complexe métallique acceptable en agriculture, en association avec un diluant ou véhicule 20 acceptable en agriculture. 8.- L'utilisation selon la revendication 1 ou 2 ou une composition selon la revendication 5 ou 6, caractérisée en ce que dans la formule I (i) a) R1 représente un groupe de formule IIa ou IIb 25 b) R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur c) R3 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle - d) R6 représente un groupe de formule IIIa o R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, X représente -0-CH2-, l'oxygène ou le soufre, R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, et R12 représente un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyl&l.kyle, alcoxy inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, alkylthio inférieur, phényle, phénylalkyle, trialkylsilyle, dialkylphénylsilyle ou un halogène, les groupes alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkylalkyle, phényle et phénylalkyle pouvant être substitués par un groupe phényle, alcoxy inférieur, alkylthioinférieur, phénylalcoxy, (alcoxy inférieur)phényle, (alkyl inférieur)-phényle, halogéno15 phényle, un halogène ou un hétérocycle éventuellement substitué, et pouvant éventuellement être fixespar l'intermédiaire d'un groupe carbonyle, (ii) a) R2 représente l'hydrogène, b) R3 représente un groupe alkyle inférieur, c) R7 et R8 représentent l'hydrogène, d) X représente le soufre, e) R4 et R5 représentent l'hydrogène, et les autres substituants ont les significa25 tions données sous (i), (iii) R1 et R2 forment ensemble un groupe de formule IIg dans lequel p signifie 1, 2 ou 3, ou bien R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur et R1 représente un groupe de formule IIa, IIb, IIc, IId ou IIe dans lesquelles R7 et R8 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe trifluorométhyle, alkyle inférieur ou alcoxy inférieur et R9 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, Rlo et Rll représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur, trifluorométhyle,alcoxy inférieur ou alkylthio inférieur, l'un des symboles R1o et Rll devant être autre que l'hydrogène lorsque l'autre signifie l'hydrogène, un halogène ou un groupe alcoxy inférieur, X représente l'oxygène, le soufre ou un groupe imino, alkylimino inférieur,O-CH2- ou -CH2-, s signifie 3, 4 ou 6 et v 10 signifie 3, 4, 5 ou 6, et un ou deux des groupes CH2 dans la formule IId pouvant être remplacés par l'oxygène ou le soufre, R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle infé-rieur, R3 représente l'hydrogène ou un groupe cyclo15 alkyle, halogénoalkyle ou alkyle et R6 représente un groupe de formule IIIa, IIlb, IIIc, IIId ou IIIe, dans lesquelles R7 et R8 ont les significations données ci-dessus, w signifie 2, 3, 4, 5 ou 6, Z représente l'oxygène, le soufre ou N-R3 o R3 est tel que défini ci-dessus-,et 20 R12 est tel que défini pour la formule I, ou bien R représente un groupe de formule IIa à IIe, R2 et R3 forment ensemble un groupe -(CH2)u- o u est un nombre entier de 1 à 8,et R4, R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus. 9.- L'utilisation selon la revendication 1 ou 2 ou une composition selon la revendication 5 ou 6, caractérisée en ce que dans la formule I a) R1 représente un groupe naphtyle, R2, R3, R4 et R5 représentent l'hydrogène et 30 R6 représente un groupe de formule IIIa, dans laquelle R8 représente l'hydrogène et R7 et R12 ont les significations données à la revendication 1, R7 et R12 ne pouvant signifier tous les deux un halogène et R12 ayant une signification autre qu'un halogène ou qu'un groupe méthyle lorsque R7 est l'hydrogène, ou bien b) R1 représente un groupe de formule IIa, IIb, IIc ou IId dans lesquelles R8 représente l'hydrogène, R7 et R9 représentent, indépendamment l'un de 10 l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur, R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, X représente l'oxygène, le soufre ou un groupe imino, R4 et R5 représentent l'hydrogène et R6 a la signification donnée à la revendication 1, R6 ne pouvant signifier un groupe de formule IIIa ou IIId dans lesquelles Z représente l'oxygène ou le soufre, R7 représente l'hydrogène, R8 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur, et R12 représente l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle, cycloalkyle ou halogéno-alkyle. 10.- Un composé de formule Ij R"'1 R"3 R4 j) R" - CH - N - C - R" 2 1 6 R5 dans laquelle R4 et R5 ont les significations données à la revendication 1 et R", R", R" et R" ont respectivement les significations de R1, R29 R3 et R6 données à la revendication 1, avec les conditions que a) lorsque R" représente un groupe naphtyle, R", R", R4 et R5 représentent l'hydrogène et R représente un groupe de formule IIIa dans laquelle R8 est l'hydrogène, alors R12 et R7 ne signifient pas tous les deux un halogène et R12 ne signifie pas un halogène ou un groupe méthyle lorsque R7 est l'hydrogène, b) lorsque R' représente un groupe de formule 0 R 77'R R Ia 0IIa' IIb' R9' (CH) R9' IIc' IId' dans lesquelles R. et R représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou un halogène et s est le nombre 3, 4 ou 5, R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, X représente l'oxygène, le soufre ou l'azote et R4 et R5 représentent l'hydrogène, alors R" ne signifie pas un groupe de formule R { Rl2 o 2t R72 ou R. (IIIa') (IIId') dans lesquelles Z' est l'oxygène ou le soufre, R" est l'hydrogène, R' est l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur et Ri2 est l'hydrogène, 30 un groupe alkyle, cycloalkyle ou halogénoalkyle ou un halogène, sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. Il.- Un composé selon la revendication 10, caractérisé en ce que, dans la formule I, les substituants ont les significations données à la revendication 8,avec les conditions données à la revendication 10. 12.- La N-méthyl-N-(l-naphtylméthyl)-4-(2phényl-2-propyl)benzylamine, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 13.- Un composé selon l'une quelconque des 10 revendications 10 à 12, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament. 14.- Un composé selon l'une quelconque des revendications 10 à 12, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme anti-fongique. 15.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend, comme substance active, un composé selon l'une quelconque des revendications 20 10 à 12, sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. 16.- Un procédé de préparation des composés 25 de formule Ij selon la revendication 10, et de leurs sels d'addition d'acides, caractérisé en ce que a) on fait réagir un composé de formule IV 1î R2 - CH - Y (IV) avec un composé de formule V Y - C - R (V) 1 6 I R5 b) pour préparer les composés de formule Ia R R l 13 q4 (Ia) R2 - CH - N - C - R6 I R5 on introduit un groupe R dans un composé de formule Ib I4 R2 - CH NH -C - R6 15 R5 (Ib) c) i) pour préparer un composé de formule Ic R, R R2 - CH - N - CH2- R6 (Ic) on fait réagir un composé de formule VI R1 R3 VI R2 - CH-N-CH -R2 -VOR avec un composé de formule VII R6 - Me (VII) ou ii) pour préparer un composé de formule Id R3 R4 Ri3 '4 R - CH - N - C - R6 (Id) 1 2 d) on fait réagir un composé de formule VIa R3 R,4 RO - CH2 - N - C - R6 R5 (V f5 avec un composé de formule VIIa R1 - Me (V pour préparer un composé de formule Ie R R R i 13 R4 R2 - CH -N - C - R6 (IR5 on fait réagir un composé de formule VIb R2 CH - COR13 (V] R2 -CH-N-C - _COR 1 Ia) IIa) 15 e) Ib) avec un réactif de Wittig de formule IVb ou /1R1 5 9) 1 5 (Phényl)3P=C (EtO)2P-CH "",R14 (IVb) ou '14 1 e) pour préparer un composé de formule If et R R ilR2 H- -C- R2 - CH - NH - CH - R6 IVc (IVc) Ig (If) (Ig) R1 R, R2 - CH - NH - C - R6 2597475 57 on réduit une base de Schiff de formule Ih ou Ii 2 CH - N = C - R6 R2 - CH - N: C - R6 (ph) R, 1 54 R2 - C = N - C - R6 R5 (I i) dans et Ij, nab le un rieur Me sente les formules précédentes R, R2, R3, R4, R5 R6 ont les significations données pour la formule l'un des symboles Y représente un groupe élimiet l'autre un groupe -NH-R3, Ri représente groupe cycloalkyle, halogénoalkyle ou -alkyle inféR représente un groupe alkyle inférieur, représente l'équivalent d'un métal et R repréun groupe de formule IIIf R15 X3-X214 - R13 ( IIf) dans laquelle R13, R14 et R15 représentent indépendamment l'hydrogène R25 ou un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur, phényle, phénylalcoxy, (alcoxy inférieur)-phényle, (alkyl inférieur)-phényle, halogénophényle, un halogène ou un hétérocycle éventuellement substitué, et on récupère le composé ainsi obtenu, sous forme libre 30 ou sous forme d'un sel d'addition d'acide.