FR 2585704 A1 19870206 FR 8611275 A 19860804 1-. Cette invention concerne un alkylcarbamoyloxyméthyl- céphème. Elle concerne plus particulièrement un acide 7- Q-(2-aminothiazol-4-yl)-2-alcénamido -3 (alkylcarbamoyloxy- :,éthyl)-3-céphème-4-carboxylique ou son dérivé répondant à la formule suivante: RHN C-RL CWR3 (dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe protecteur de l'amino, R est un groupe alkyle en C1 à C8, 2 i 8 R est un groupe alkyle en C1 à C8, R3 est l'hydrogène, un atome ou groupe formant un 2. sel ou un ester, et X est le soufre ou un groupe sulfinyle). Dans la formule (I) ci-dessus,le groupe protec- teur de l'amino R peut contenir 1 à 19 atomes de carbone et peut être un groupe alkyle en C1 à C8 (par exemple un groupe trichloréthyle, méthoxyéthoxyméthyle, tétrahydro- pyranyle), un groupe aralkyle en C7 à C19 (par exemple un groupe triphénylméthyle, trityle, méthoxybenzyle), un grou- pe alkylthio En C1 a C8, un groupe arylthio en C6 à C6 (par exemple un groupe nitrophénylthio), un groupe cycloalkyli- dène en C5 à C8, un groupe acyle en C1 à C8 bar exemple un groupe alcanoyle en C1 à C8 (par exemple un groupe formyle, acétyle, chloracétyle, trifluoracétyle), un groupe alcoxy- carbonyle en C2 à C8 (par exemple celui ayant un groupe méthyle, éthyle, propyle, cyclopropyléthyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, trichloréthyle, pyri- dylméthyle, cyclopentyle ou cyclohexyle comme partie alkyle inférieure), un groupe aralcoxycarbonyle en C8 à Cl9 (par exemple celui ayant un groupe benzyle, diphénylméthyle, ou nitrobenzyle comme partie aralkyle), un groupe aroyle en C7 à C12 (par exemple un groupe benzoyle, nitrobenzoyle), succi- nyle, phtaloylej, un groupe trialkylsilyle en C3 à C9, un groupe alcoxydialkylsilyle en C3 à C9, un groupe trialkylstan- nyle en C3 à C9, etc. et celui formant RNH étant un groupe alkylidèneamino en C1 à C8 ou aralkylidèneamino en C7 à C12 (par exemple, benzylidènamino, méthylbenzylidènamino, nitro- benzylidènamino). Le groupe alkyle représenté par R ou R2 est un groupe alkyle en C1 à C8 non substitué (par exemple un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, tert- butyle, pentyle, hexyle, isooctyle). Le groupe formant un ester R3 peut être utile pour la protection du groupe carboxy dans les domaines des pénicillines et céphalosporines, qui peut être intro- duit et éliminé sans effets défavorables sur une autre par- tie de la molécule. On préfère qu'il soit en C1 à C1l9 et qu'il 3. forme par exemple un ester alkylique en C1 à C8 (par exem- ple un ester méthylique, méthoxyméthylique, éthylique, éthoxy- méthylique, trichloréthylique, iodéthylique, propylique, isopropylique, éthoxyéthylique, méthylthioèthylique, méthane- sulfonyléthylique, butylique, isobutylique, tert-butylique ou hexylique), un ester alcénylique en C2 à C8 (par exemple un ester vinylique, propénylique ou allylique), un ester aralkylique en C7 à C19 (par exemple un ester benzylique, méthylbenzylique, diméthylbenzylique, méthoxybenzylique, éthoxybenzylique, nitrobenzylique, aminobenzylique, diphé- nylméthylique, phénéthylique, tritylique, di-tert-butylhydro- xybenzylique, phtalidylique ou phénacylique), un ester arylique en C6 à C12 (par exemple un ester phénylique, tolylique, diisopropylphénylique, xylylique, trichlorophénylique, pentachlorophénylique ou indanylique), un ester avec un composé N-hydroxyamino en C1 à C12 (par exemple un ester avec l'acétone oxime, l'acétophénone oxime, l'acétaldoxime, le Nhydroxysuccinimide ou le N-hydroxyphtalimide), un ester silylique en C3 à C12 (par exemple un ester triméthylsilylique, tert-butyldiméthylsilylique, ou diméthylméthoxysilylique), un ester stannylique en C3 à C12 (par exemple un ester trimé- thylstannylique) etc. Le groupe ester protecteur du groupe carboxy peut avoir un substituant. Ce groupe est absent dans les composés recherchés. Par conséquent, sa structure n'a en elle-même aucune signification particulière dans la mesu- re o il protège le groupe carboxy au cours de la synthèse. I1 peut donc être remplacé par des groupes équivalents très divers (par exemple un amide.ou un anhydride d'acide avec un acide carbonique ou carboxylique) etc. Le groupe formant un sel R3 peut de préférence être un groupe formant un ion pharmaceutiquement acceptable et appartenant aux groupes I à III et aux périodes 2 à 4 de la Classification Périodique. Celui-ci peut de préférence être un métal léger, par exemple un métal alcalin (par exem- ple le sodium, le potassium, le lithium), un métal alcalino- terreux (par exemple le magnésium, le calcium), l'aluminium 4. etc. Un sel avec une alkylamine en C1 à C12 (par exemple la triméthylamine, la triéthylamine, la méthylmorpholine) ou une base aromatique en C4 à C9 (par exemple la pyridine, la collidine, la picoline, la quinoléine, la diméthylaniline) est disponible à des fins de synthèse. Le groupe formant un ester R3 peut être un groupe ester dit "pharmaceutiquement acceptable", par exemple un groupe alkyle en C2 à C15 1-oxygéné [par exemple un groupe alcanoyloxyalkyle (par exemple un groupe acétoxyméthyle, acétoxyéthyle, propionyloxyméthyle, pivaloyloxyméthyle, piva- loyloxyéthyle, cyclohexaneacétoxyéthyle, cyclohexanecarbonyl- cyclohexylméthyle), (alcoxy en C, à C5)carbonyloxyalkyle (par exemple éthoxycarbonyloxyéthyle, isopropoxycarbonyloxy- éthyle, isopropoxycarbonyloxypropyle, tert-butoxycarbonyl- oxyéthyle, isopentyloxycarbonyloxypropyle, cyclohexyloxy- carbonyloxyéthyle, cyclohexylméthoxycarbonyloxyéthyle, bornyl- oxycarbonyloxyisopropyle), un groupe alcoxyalkyle en C2 C8 (par exemple méthoxyméthyle), un groupe 2-oxacycloalkyle en C4 à C8 (par exemple un groupe tétrahydrofuranyle, tétrahy- dropyranyle)J, un groupe aralkyle en C8 à C12 (par exemple un groupe phénacyle, phtalid-yle), un groupe aryle en C6 à C12 (par exemple un groupe phényle, xylyle, indanyle), un groupe alcényle en C2 à C12 (par exemple un groupe allyle, -méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-4-ylméthyle) etc. Dans la définition des symboles ci-dessus, le nombre de carbonesindiqué comprend celui pour le substituant. La partie alkyle peut être un groupe alkyle linéai- re, ramifié ou cyclique qui peut être substitué (par exemple par un groupe hydroxy, alcoxy, acyloxy,amino, acylamino, dialkylamino, cyano, carboxamino, formimidoylamino, oxo, acyle, alkyle, halogène, carboxy protégé, carbamoyle). La partie acyle peut aussi être un groupe alcanoyle, monocyclique ou dicyclique aroyle, aralcanoyle, arylalcénoyle, alkylsulfonyle, arylsulfonyle, carbamoyle, carbalcoxy, carbaralcoxy, sulfo, linéaire, ramifié ou cycli- que, ou un groupe acyle analogue qui peut si on le désire 5. avoir un atome d'azote, d'oxygène ou de soufre comme hétéro- atome dans son squelette. Le groupe acyle peut avoir un subs- tituant tel qu'indiqué ci-dessus. La partie aryle peut être un groupe aryle monocy- clique ou dicyclique et carbocyclique ou hétérocyclique à cinq à six maillons et elle peut avoir un substituant tel qu'indiqué ci-dessus. Des groupes hétérocycliques typiques sont les groupes furyle, thiényle, pyrrolyle, oxazolyle, thia- zolyle, imidazolyle, oxadiazolyle, thiadiazolyle, triazolyle, thiatriazolyle, tétrazolyle, pyridyle, quinoléyle, pyridopy- ridyle, etc. Un composé (I) préféré a l'hydrogène ou un groupe tert-butoxycarbonyle comme R, un groupe méthyle, éthyle, propy- le ou isopropyle comme R1, un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle comme R2, l'hydrogène, le sodium, un groupe diphé- nylméthyle, un groupe ester pharmacologiquement acceptable (par exemple un groupe acétoxyméthyle, l-(acétoxy)éthyle, 1- (cyclohexylcarbonyloxy)-l-cyclohexylméthyle, 1-(cyclohexylmétho- xycarbonyloxy)propyle, 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)éthyle, 1-(éthoxycarbonyloxy)6thyle, 1-(isopentyloxycarbonyloxy)propy- le, 1-(isopropoxycarbonyloxy)éthyle, 1-(isopropyloxycarbonyl- oxy)propyle, (4-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-5-yl)méthyle, piva- loyloxyméthyle, 1-(pivaloyloxy)éthyle ou 1-(tert-butoxycarbo- nyloxy)éthyle comme R et le soufre comme X. Dans un composé représentatif R est l'hydrogène, R est un groupe méthyle, R2 un groupe méthyle et R3 est l'hydro- gène, le sodium, un groupe acétoxyméthyle, l-(acétoxy)-éthyle, 1-(cyclohexylcarbonyloxy)-1-cyclohexylméthyle, 1-(cyclohexyloxy- carbonyloxy)éthyle, 1-(éthoxycarbonyloxy)éthyle, 1-(isopropoxy- carbonyloxy)éthyle ou pivaloyloxyméthyle; R est l'hydrogène, R est un groupe éthyle, R2 est un groupe méthyle et R3 est l'hydrogène, le sodium un groupe acétoxyméthyle, l-tacétoxy) éthyle, 1-(éthoxy-carbonyloxy)éthyle, 1-(isopentyloxy- carbonyloxy)propyle, 1-(isopropoxycarbonyloxy)propyle, (4-mé- thyl-2-oxo-l,3-dioxol-5-yl)méthyle, 1-(pivaloyloxy)éthyle, 6. pivaloyloxyméthyle, ou 1-(tert-butoxycarbonyloxy)éthyle; i 2 R est l'hydrogène, R est un groupe éthyle, R est un groupe ethyle et R3 est l'hydrogène, le sodium, ou un groupe piva- loyloxyméthyle; R est l'hydrogène, R1 est un groupe éthyle, R est un groupe isopropyle, et R3 est l'hydrogène, le sodium, un groupe pivaloyloxyméthyle ou l-(cyclohexylméthoxycarbonylo- xy)propyle; R est l'hydrogène, R est un groupe propyle, R2 est un groupe méthyle et R3 est l'hydrogène, le sodium ou un groupe pivaloyloxyméthyle; ou R est l'hydrogène, R1 est un groupe isopropyle, R2 est un groupe méthyle et R3 est l'hydro- gène, le sodium ou un groupe pivaloyloxyméthyle. Certaines 3-alkylcarbamoyloxyméthylcéphalosporines sont décrites dans l'U.S.-A-3 484 437. Certains composés étroi- tement apparentés à l'acide carboxylique libre du Composé (I) sont décrits dans les U.S.-A- 4 014 869 et 4 4 16 880. Cepen- dant, le composé (I) dans lequel R2 est un groupe alkyle et en particulier R3 est un groupe ester pharmaceutiquement ac- ceptable n'a jamais été divulgué. Les composés (I) dans lesquels R2 est un groupe méthyle sont supérieurs à ceux dans lesquels R2 est l'hydrogè- ne de la demande de brevet japonais 067280/1985 par leur dis- ponibilité orale (représentéepar un taux sanguin maximum de 28,7 gg/ml pour un composé dans lequel R2 est un groupe méthyle tandis qu'il est de 9,3 gg/ml pour un composé dans le- quel R est l'hydrogène lorsque R est un groupe éthyle et R3 est un groupe pivaloyloxyméthyle), leurs caractéristiques de pouvoir antibactérien contre les bactéries Gram-positives, l'excrétion, la distribution, etc. Un composé (I) à groupe carboxy libre, à sel ou à ester pharmacologique est un agent anti-bactérien puissant contre les bactéries aérobies ou anaérobies. Il peut être utilisé comme bactériocide, comme bactériostatique, comme désinfectant ou comme conservateur, comme inhibiteur de la croissance bactérienne chez l'homme, l'animal, les plantes ou les matières périssables, comme additif alimentaire favo- risant la croissance de l'homme ou des animaux, ou comme 7. agent pour le traitement ou la prévention des infections humaines, vétérinaires ou aviaires causées par des bactéries sensibles et pour essayer la sensibilité des bactéries à l'agent antibactérien (I). Ainsi, ce composé (I) est un agent antibactérien contre les bactéries Gram-positives aérobies (par exemple Bacillus cereus, Bacillus subtilis, Corynebacterium diphthe- riae, Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans, Streptococcus faecalis) et les bactéries Gram-né- gatives (par exemple Citrobacter diversus, Citrobacter freun- dii, Enterobacter aerogens, Enterbobacter cloacae, Esceri- chia coli, Haemophilus influenzae, Klebsiella pneumoniae, Neisseria gonorrhoeae,Neisseria meningitidis, Proteus mirabilis, Morganella morganii, Proteus vulgaris, Proteus rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Sal- monella paratyphi, Salmonella typhi, Serratia marcescens, Shigella sonnei, Yersinia enterocolitica) et les bactéries anaérobies (par exemple Clostridium difficile, Clostridium novyi, Eubacterium cylindroides, Bacteroides fragilis, Fusobacterium nucleatum, Propionibacterium spp., Veillonella parvula). Le composé (I) sous forme d'acide carboylique ou de son sel de métal léger peut être administré par voie intra- veineuse, intramusculaire ou sous-cutanée (par exemple en solu- tion, en suspension), ou par voie orale si nécessaire en mélan- ge avec un excipient (par exemple un agent solubilisant, un agent émulsionnant). Un ester pharmacologique (I) peut être administré par voie intraveineuse, intramusculaire, sous-cuta- née orale (par exemple sous forme de capsule, de sirop sec, d'émulsion, de poudre, de solution, de suspension, de compri- mé, de tablette), par voie externe ou localement (par exem- ple comme médicament auriculaire, nasal ou occulaire sous forme de pommade, d'injection, de préparation de bouillie, de pulvérisation, de suppositoire). 8. Un composé (I) protégé est également utilisable comme matière de départ pour la synthèse d'autres agents antibactériens ou comme agent pour l'essai de la sensibili- té des bactéries. L'invention fournit aussi un procédé de traite- ment ou de prévention des infections bactériennes, humaines ou vétérinaires (par exemple abscès, bronchite, dermatite, infections auriculaire, empyème, entérite, gastroentérite, rhinopharyngite, ostéomyélite, pneumopathie, pneumonie, pustulose, pyélonéphrite, infection des voies respiratoires, rhinite, septicémie, amygdalite, ulcération, infection de' voies urinaires, infections des tissus lésés et mous, cau- sées par des bactéries sensibles en administrant une quanti- té efficace de ce composé (I), à un dose quotidienne typique de 0,1 à 6 grammes (injection), 0,1 à 4 grammes(par voie ora- le) ou 0,1 à 10 mg (localement), si nécessaire en le formulant avec un additif classique, une substance agissant dans le même sens (par exemple un autre agent antibactérien), etc. Cette invention fournit aussi une composition phar- maceutique antibactérienne contenant ce composé (I) sous di- verses formes d'administrations entérale ou parentérale, isolément ou en mélange avec un support ou une substance agissant dans le même sens. La composition peut contenir 0,01 à 99 % du composé (I) dissous, dispersé ou en suspension dans un excipient pharmaceutique solide ou liquide. La composition peut être une préparation solide (par exemple une capsule, un sirop sec, un granulé, une matière lyophilisée, une pastille, une pilule, une poudre, un suppositoire, une tablette, un comprimé) ou une prépara- tion liquide (par exemple une dispersion, un élixir, une émul- sion, un produit pour inhalation, un produit pour injection une pommade, une suspension, un sirop, une solution). La capsule, le granulé et le comprimé peuvent être enrobés. Ils peuvent être sous une forme d'administration unitaire. L'excipient est inoffensif à la fois pour le composé (I) et pour les malades. Les exemples représentatifs 9. de cet excipient comprennententre autres, pour une prépa- ration solide,un liant {par exemple la gomme arabique, la carboxyméthylcellulose, la gélatine, le glucose, la poly- vinylpyrrolidone, l'alginate de sodium, le sorbitol, l'ami- don, un sirop, la gomme adraganthe), un ingrédient de charge (par exemple la bentonite, le carbonate de calcium, le phos- phate de calcium, la glycine, le kaolin, le lactose, le polycarboxyméthylène, le sel, le sorbitol, l'amidon, le su- cre,le talc), un diluant (par exemple le carbonate de calcium, le kaolin, le lactose, l'amidon, le saccharose), un désinté- grant (par exemple la gélose, un carbonate, le laurylsulfa- te de sodium, l'amidon), un lubrifiant (par exemple l'acide borique, l'huile de cacao, le stéarate de magnésium, la paraf- fine, le polyéthyleneglycol, la silice, le benzoate de sodium, l'acide stéarique, le talc), et un agent mouillant (par exem- ple l'hydroxypropylcellulose); pour une solution, un solvant (par exemple un alcool, un tampon, l'oléate de méthyle, l'hui- le d'arachide, l'huile de sésame, l'eau), un émulsionnant (par exemple la gomme arabique, la léthicine, le monoolêate de sorbitane), un agent de suspension (par exemple un gel de stéarate d'aluminium, la carboxyméthylcellulose, la géla- tine, le glucose, des graisses hydrogénées), l'hydroxyéthyl- cellulose, la méthylcellulose, le sorbitol, le sirop de sucre), un tampon, un agent dispersant et un agent solubilisant et pour les deux, un conservateur (par exemple le p-hydroxybenzo- ate de méthyle ou d'éthyle, l'acide sorbique), un agent favo- risant l'absorption (par exemple le mono- ou le di-octanoate de glycérol), un anti-oxydant, une substance aromatique, un analgésique, un colorant alimentaire, un agent stabilisant, etc. Cette préparation pharmaceutique peut être prépa- rée d'une manière classique. Le composé (I) de l'invention peut se préparer par un procédé classique tel qu'indiqué ci-dessous. 1) Amidation Une amidation classique de l'amine (II) 10. (c'est-a-dire l'acide 7e-amino-3-alkylcarbamoyloxyméthyl- 3-céphème-4-carboxylique) ou de son dérivé réactif avec l'acide carboxylique (III), c'estâ-dire l'acide 2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-alcénolque) protété si on le désire ou son dérivé réactif donne le composé (I) ou son dérivé. H2 X R2 R ^XX2) () MOE3 (I)013 Un dérivé réactif typique de l'amine (II) a le grou- pe 7-amino activé par un groupe silyle (par exemple un grou- pe triméthylsilyle, méthoxydiméthylsilyle, tert-butyldimé- thylsilyle), stannyle (par exemple triméthylstannyle), alky- lène (en tant que partie d'un groupe énamino constitué du groupe amino avec par exemple un aldéhyde, l'acétone, l'acé- tylacétone, un ester acétoacétique, l'acétoacétonitrile, l'acé- toacétanilide, la cyclopentanedione, l'acétylbutyrolactone), alkylidène (par exemple l-haloalkylidène, 1-haloaralkylidène, l-alcoxyalkylidène, l-alcoxyaralkylidène, 1-alcoxy-l-phéno- xyalkylidène, alkylidène, aralkylidène), un acide (sous for- me de sel de l'amino avec par exemple un acide minéral, un acide carboxylique, un acide sulfonique), un groupe acyle aisément éliminable (par exemple alcanoyle) etc., et celui protégé sur une autre fonction de la molécule. L'acide carboyxlique (III) est utilisé en présen- ce d'un réactif de condensation connu [par exemple un carbo- diimide (par exemple le N,N'-diéthylcarbodiimide, le N,N'- dicyclohexylcarbodiimide), un composé carbonylé (par exemple 11. le carbonyldiimidazole), un sel d'isoxazolinium, un compo- sé acylamino (par exemple la 2-éthoxy-l-éthoxycarbonyl-l,2- dihydroquinoléine), un halogénure (par exemple le chlorure de cyanuryle, le chlorure de diphénylphosphoryle, le chloru- re de méthanesulfonyle, le chlorure d'oxalyle, l'oxychloru- re de phosphore, le chlorure de thionyle, un trihalogénure de tripyridiniumtriazine), etc:.. Cette réaction peut de préférence être effectuée dans un solvant aprotique en utili- sant un acide carboxylique (III) (1 à 2 équivalents molaires) et un réactif de condensation (1 à 2 équivalents molaires) par amine (II). Le dérivé réactif comprend un anhydride d'acide (par exemple un anhydride symétrique, un anhydride mixte [avec un acide minéral (par exemple l'acide phosphorique, l'aci- de sulfurique, un hémi-ester carbonique), un acide carbonique (par exemple un acide alcanoique inférieur, un acide aralca- nolque, un acide (alkyle inférieur- ou aryle-sulfonique)], un anhydride d'acide intramoléculaire (par exemple le cétè- ne, un isocyanate), un halogénure d'acide (c'est-à-dire un anhydride mixte de l'acide avec un acide halohydrique)}, un ester réactif Lun ester énolique (par exemple un ester vinylique, un ester isopropénylique), un ester arylique (par exemple un ester phénylique, un ester halophénylique, un ester nitrophénylique), un ester hétérocyclique (par exem- ple un ester pyridylique, un ester l-hydroxybenzotriazolyli- que), un ester avec un composé N-hydroxylé, un ester avec la diacylhydroxylamine (par exemple un ester N-hydroxysucci- nimidoylique, un ester N-hydroxyphtalimidoylique), un ester thiol (par exemple un ester aralkylthiol, un ester thiol hétérocyclique) etc], un amide réactif [par exemple un amide aromatique (par exemple un amide avec l'imidazole, le triazole, la 2-éthoxy-l1-éthyl-l,2-dihydroquinoléine) le diacylanilide] etc. Le fixateur d'acide devant être utilisé avec ces dérivés réactifs comprend une base miné- rale (par exemple un oxyde, un hydroxyde, un carbonate, un bicarbonate, etc. d'un métal alcalin, d'un métal alcalino- 12. terreux), une base organique (par exemple une amine tertiai- re, une base aromatique), un oxirane (par exemple un oxyde d'alkylène, un oxyde d'aralkylène), un adsorbant (par exem- ple la Célite), etc. Cette réaction peut de préférence être effectuée dans un solvant aprotique en utilisant un dérivé réac- tif d'un acide carboxylique (III) (1 à 2 équivalents molaires) et un fixateur d'acide (0 à 2 équivalents molaires) par amine (II). L'halogénure d'acide et l'ester enzymatiquement réactif peuvent être utilisés dans un soluant aqueux. 2) Formation d'ester alkylcarbamique Un composé 3-hydroxyméthyl (II) (c'est-à-dire l'aci- de 7 - D-(2-aminothiazol-4-yl)-2-alcènamidoJ-3-hydroxymé- thyl-3-céphème-4-carboxylique ou son dérivé est classique- ment estérifié avec un réactif d'alkylcarbamoylation répon- dant à la formule R2NHCO-Hal ou R2NCO (dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1 et Hal est un ha- logène) pour donner le composé (I). RHNIJtTIOR ( I) (DCR3 ( I) (IR Ici, le réactif d'alkylcarbamoylation peut être un * réactif d'alkylcarbamoylation classique (par exemple un iso- cyanate d'alkyle, un halogénure d'alkyl-carbamoyle). Le réac- tif peut être utilisé classiquement, par exemple en présen- ce d'un sous-réactif Epar exemple un fixateur d'acide (par exemple une base aromatique, une amine tertiaire), un acide de Lewis (par exemple le chlorure d'aluminium, l'oxyde de bis(alkylstannyle)) etc.]. Cette réaction est habituelle- ment effectuée dans un solvant à une température de 0 C à C pendant 30 minutes à-10 heures pour donner l'ester 13. alkylcarbamique recherché. 3) Estérification Un composé (I) dans lequel R3 est l'hydrogène peut être estérifié classiquement dans un solvant inerte pour donner un ester (I), par exemple par un des procédés ci- dessous: a) Réaction d'un halogénure, d'un sulfonate, etc. du grou- pe ester avec un sel de métal alcalin de l'acide carboxyli- que à -50 C à 50OC; b) réaction de l'alcool du groupe ester avec l'acide carboxy- lique ou son dérivé réactif en présence d'un réactif de con- densation, ou c) réaction d'un composé diazoique du groupe ester avec un acide carboxylique à O à 50 C. Une estérificationparticulièremertimportante est celle consistant à traiter l'acide 7B-[2-(2-amino-thiazol- 4-yl)-2-alcénamido]-3-alkylcarbamoyloxyméthyl-3-céphème- 4-carboxylique répondant à la formule suivante: RHNt NR oM2 coo2 ou son sel avec un halogénure d'un groupe pharmaceutique- ment acceptable représenté par la formule R3-Hal (dans la- quelle R3 est un groupe ester pharmaceutiquement accepta- ble et Hal est un halogène) en présence d'un fixateur d'acide, pour donner l'ester pharmaceutiquement accepta- ble (I) correspondant. 4) Déprotection du groupe amino et/ou du groupe carboxy Un composé (I) est habituellement préparé en passant par son composé amino- protégé et/ou carboxy-protégé. 14. Ainsi,à un certain stade de la préparation du composé recher- ché, une déprotection est nécessaire. Un des procédés préfé- rés est une déprotection du composé amino-protégé et/ou carboxy-protégé en utilisant un acide, une base aqueuse, ou un acide de Lewis dans un solvant inerte tel qu'indiqué ci- dessous: 4-a) Déprotection du groupe carboxy protégé Un composé (I) ayant un groupe carboxy protégé peut être déprotége classiquement dans un solvant inerte pour donner un acide carboxylique (I). Cette déprotection comprend par exemple les opéra- tions suivantes: a) un ester, anhydride etc., hautement réactif en tant que groupe protecteur du groupe carboxy peut être déprotégé en le mettant en contact avec un acide, une base, une solution tampon, une résine échangeuse d'ions, etc. dans un solvant aqueux. Certains groupes insuffisamment réactifs peuvent être activés classiquement pour être déprotégés aisément (par exem- ple un ester trichloréthylique avec un métal et un acide; un ester pnitrobenzylique par hydrogénation, par le dithionate ou un métal et un acide; un ester phénacylique par irradia- tion); b) un ester aralkylique comme groupe protecteur du groupe car- boxy peut être déprotégé par une hydrogénation classique en présence d'un catalyseur (par exemple le palladium, le platine, le nickel); c) un ester tert-alkylique, un ester 2-alcénylique, un ester aralkylique, un ester sulfonyléthylique, un groupe tert-alcoxy- carbonylamido, aralcoxycarbonylamido, etc., comme groupe pro- tecteur du groupe amino- ou du groupe carboxy peut être dépro- tégé par traitement par exemple avec un acide minéral, un acide de Lewis (par exemple le chlorure d'aluminium, le tétrachlorure d'étain, le tétrachlorure de titane), un acide sulfonique (par exemple l'acide benzènesulfonique, l'acide méthanesulfonique, l'acide trifluorométhanesulfonique), un acide carboxylique fort (par exemple l'acide trifluoracétique), etc., si nécessaire 15. en présence d'un fixateur d'acide (par exemple l'anisole, le benzènethiol); d) un ester 2alcénylique en tant que groupe protecteur du carboxy peut être déprotégé par l'action d'un complexe triarylphosphine-palladium; e) un ester phénacylique, un ester 2-alcénylique, un ester hydroxyaralkylique, etc. comme groupe protecteur du carboxy peuvent être déprotégés par actiond'une base ou d'un réactif nucléophile; ou f) une autre déprotection équivalente d'un groupe protecteur du groupe carboxy. 4-b) Déprotection d'un groupe protecteur du groupe amino Un composé (I) ayant un groupe protecteur de l'ami- no peut être déprotégé classiquement dans un solvant inerte par exemple de la manière indiquée ci-dessous: a) un groupe alcoxycarbonyle (par exemple tert-butoxycarbo- nyle) comme groupe protecteur de l'amino peut être déprotégé avec un acide fort (par exemple l'acide trifluoracétique, l'acide trifluorométhanesulfonique), un acide de Lewis (par exemple le chlorure d'aluminium, le tétrachlorure d'étain, le tétrachlorure de titane, le chlorure de zinc), ou un acide analogue à -30OC à 50 Cfsi nécessaire en présence d'un fixateur de cations (par exemple l'anisole, le benzè- nethiol); b) un groupe aralcoxycarbonyle (par exemple carbobenzoxy, méthylcarbobenzoxy, diphénylméthoxycarbonyle) comme groupe protecteur du groupe amino peut être éliminé par action de l'hydrogène (par exemple par hydrogénation catalytique en utilisant du palladium, du nickel etc. comme catalyseur) ou cet acide de Lewis et un fixateur de cations à 0 C à 50 C; c) un groupe alcanoyle inférieur (par exemple un groupe formyle, acétyle, chloracétyle), un groupe formant une base de Schiff (c'est-à-dire une fonction carbone divalent, par exemple éthylidène, propylidène, benzylidène, benzylidène substitué), un groupe aralkyle (par exemple un groupe trityle, trityle substitué),arylthio (par 16. (par exemple phénylsulfényle), tétrahydropyranyle, silyle ou stannyle (par exemple triméthylsilyle, triméthylstannyle), ou un groupe analogue comme groupe protecteur du groupe amino peut être déprotégé par action d'un acide (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide méthane- sulfonique) à -20"C à 50 C; ou d) un autre procédé particu- lier pour un groupe particulier (par exemple la thiourée ou un Nalkylcarbamate pour le groupe haloacétyle, l'hydrazine pour un groupe acyle dibasique, le pentachlorure de phospho- re et l'alcanol pour un groupe amide). ) Formation de sel Un composé (I) dans lequel R3 est l'hydrogène peut former un sel (I) (lorsque R3 est un groupe formant un sel) avec une base ou avec un sel d'un acide carboxylique faible- ment acide par une réaction d'échange d'ions. Le mode opéra- toire peut être celui classiquement utilisé dans la techni- que,par exemple en neutralisant l'acide libre avec une base (par exemple un hydroxyde, carbonate, ou bicarbonate de mé- tal léger) ou en traitant par un carboxylate inférieur de mé- tal léger (par exemple par l'acétate de sodium, le lactate de sodium, le 2-éthylhexanoate de sodium) dans un solvant organique polaire (par exemple un alcool, une cétone, un ester),puis en ajoutant un solvant peu dissolvant pour sépa- rer le sel. La durée de réaction est habituellement d'une à 10 minutes à moins de 50WC, mais elle peut être plus élevée s'il ne se produit aucune réaction secondaire appréciable. 6) Protection du groupe amino Le groupe amino du composé (I) peut être protégé d'une manière classique comme il est indiqué ci-dessous: a) un groupe alcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle, alcanoyle, trialkylsilyle, etc. en tant que groupe protecteur du groupe amino peut être introduit en traitant l'amine par un halogé- nure ou un anhydride symétrique ou asymétrique du groupe protecteur (1 à 5 équivalents) en présence d'un fixateur d'acide à -30 C à 50 C; b) un groupe alcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle, alcanoyle, arylsulfényle, aralkyle, 17. trialkylsilyle, trialkylstannyle, etc.) comme groupe protecteur de l'amino peut être introduit en traitant l'ami- ne par un halogénure du groupe (1 à 5 équivalents molaires) en présence d'un fixateur d'acide (1 à 10 équivalents molai- res) dans un solvant à -30 à 100 C; c) un groupe tétrahydro- pyranyle, tétrahydrofuranyle etc. en tant que groupe protec- teur de l'amino peut être introduit en faisant réagir l'ami- ne avec du dihydropyrane, du dihydrofurane, etc., dans un solvant; ou d) un groupe trialkylsilyle en tant que groupe O10 protecteur du groupe amino peut être introduit en traitant l'amine par le disilazane, l'acétamide ou un composé analogue (par exemple l'hexaméthyldisilazane, le bistriméthylsilylacéta- mide). 7) Oxydation en sulfoxyde Un composé (I) ayant un groupe sulfure dans sa molé- cule peut être oxydé classiquement, par exemple par le réactif oxydant suivant pour donner le sulfoxyde (I) correspondant (lorsque le sulfure de départ a une double liaison en posi- tion 2, celle-ci migre dans la position 3 dans le sulfoxy- de formé). a) Péracide (par exemple acide perminéral du commerce, aci- de percarboxylique, acide persulfonique); b) ozone; c) péro- xyde d'hydrogène, ou d) péroxyde (péroxyde de bore, péroxy- de de nickel, péroxyde de sodium, péroxyde d'urée). Ainsi, le composé (I) dans lequel X est le soufre, est traité par un réactif oxydant (par exemple le péroxyde d'hydrogène, un acide percarboxylique, un péracide minéral), dans un solvant inerte (par exemple un hydrocarbure halogé- né, un ester, de l'eau) pour donner le sulfoxyde (I) corres- pondant. La matière de départ (I) est de préférence oxydée par le réactif oxydant (1 a 2 équivalents molaires) à -10 C à 50'C pour donner un sulfoxyde. La réaction peut être effectuée, si nécessaire, en présence d'un catalyseur (par exemple un acide alcanoique, l'acide phosphorique, ou un ester phosphorique, un sel d'un acide d'un atome du groupe VII de la classification périodique). 18. 8) réduction du sulfoxyde Le composé (I) ayant un groupe sulfinyle dans sa molécule peut être réduit de manière classique pour donner le sulfure (I) correspondant. Ainsi, un composé (I) dans lequel X est un grou- pe sulfinyle est traité par 2 à 5 équivalents molaires d'un réactif réducteur (par exemple un composé du phosphore tri- valent, un composé stanneux, l'acide iodhydrique) dans un solvant inerte (par exemple le diméthylformamide, le dichloro- méthane, le dioxane) à -20 à 50 C pour donner le sulfure (I) correspondant. 9) Conditions réactionnelles Ces synthèses 1) à 8) sont habituellement effec- tuées à -70 C à 1000 C, en particulier à -30 C à 50'C pendant 10 minutes à 30 heures. Elles sont de préférence effectuées ú en milieu sec dans un solvant. D'autres conditions classiques sont applicables. Le solvant réactionnel peut être un hydrocarbure (par exemple le pentane, l'hexane, l'octane, le benzène, le toluène, le xylène), un hydrocarbure halogéné (par exemple le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de car- bone, le dichloréthane, le trichloréthane, le chlorobenzène), un éther (par exemple l'éther diéthylique, l'éther méthyliso- butylique, le dioxane, le tétrahydrofurane), une cétone (par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone, la cyclohexanone), un ester (par exemple l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isobu- tyle, le benzoate de méthyle), un amide (par exemple le forma- mide, l'acétamide, le diméthylformamide, le diméthylacétami- de, l'hexaméthylphosphotriamide), un acide carboxylique (par exemple l'acide formique, l'acide acétique, l'acide propioni- que), une base organique (par exemple la diéthylamine, la triéthylamine, la pyridine, la picoline, la collidine, la quinoléine), un alcool (par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'hexanol, l'octanol, l'alcool benzylique), l'eau ou un solvant industriel analogue ou un mélange. 19. ) Traitement Les produits recherchés peuvent être récupérés dans le mélange réactionnel après élimination des contami- nants (par exemple de la matière de départ n'ayant pas réa- gi, des sous-produits, des solvants) par un procédé classi- que (par exemple extraction, évaporation, lavage, concen- tration, précipitation, filtration, séchage) et isolés par un traitement usuel (par exemple adsorption, élution, distil- lation, précipitation, séparation, chromatographie). Parmi les isomères géométriques en relation avec la double liaison trisubstituée de la chaine latérale à la posi- tion 7, celui ayant un cycle thiazole et de l'hydrogène en position cis est plus utile que celui qui les a en position trans en ce qui concerne le pouvoir antibactérien. 11) Exemples Les exemples suivants illustrent des modes de réalisa- tion de l'invention. Les constantes physiques des produits sont énumérées dans les tableaux. Dans les tableaux IR indique les -1 nombres d'ondes en cm et RMN indique les valeurs 6 (dépla- cement chimique) en ppm et les valeurs de J (constante de couplage) en Hz. Dans les exemples, la quantité indiquée en partie est le poids des substances pour 1 partie en poids du béta- lactame utilisé comme matière de départ. L'équivalent est le nombre de molesde la substance pour 1 mole du bétalacta- me de départ. Le procédé de traitement des exemples est habituel- lement effectué classiquement de la manière suivante: le mélan- ge reactionnel est dilué avec de l'eau, un acide, du dichloro- méthane etc. Lorsque le produit est neutre, la couche organi- que est prélevée, lavée à l'eau, séchée et concentrée sous pression réduite pour donner une masse résiduelle. La masse, si nécessaire après purification par chromatographie sur gel de silice,est recristallisée,précipitée ou filtrée pour don- j5 ner le produit. Les constantes physiques des produits sont émuéréesdans les tableaux suivant les exemples. Tous sont 20. l'isomère cis par rapport a la double liaison dans la chaîne latérale à la position 7, sauf indication contraire. CAbréviationsj AOE = l-(acétoxy)éthyle AOM = acétoxyméthyle BCE = l-(tertbutoxycarbonyloxy)éthyle BH = diphénylméthyle BOC = tert-butoxycarbonyle Bu = butyle DOL = (4-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-5-yl)méthyle ECE = l(éthoxycarbonyloxyJéthyle Et = éthyle HCE = 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy) éthyle HOH = 1-(cyclohexylcarbonyloxy)-l-cyclohexylméthyle HmCP = 1(cyclohexylméthoxycarbonyloxy)propyle ICE = 1-(isopropoxycarbonyloxy) éthyle ICP = l-(isopropoxycarbonyloxy)propyle Me = méthyle POE = 1(pivaloyloxy)éthyle POM = pivaloyloxyméthyle PeCP = 1(isopentyloxycarbonyloxy)propyle Ph = phényle Pr = propyle SO = 1-oxyde Chf = chloroforme DCM = dichlorométhane THF = tétrahydrofurane DMA = N,Ndiméthylacétamide DMF = N,N-diméthylformamide Exp.N = Exemple N M.D.= matière de départ M-CPBA = acide m-chloroperben- zolque TFA = acide trifluoroacé- Temp = température tique Rendt = rendement h = heure nd = non déterminé t.a.= température ambiante EXEMPLE 1 (Amidation) Un composé 7B-amino (2) (1 équivalent) est traité par un acide carboxylique (3) correspondant à la chatne latérale 7S ou par son dérivé réactif pour donner un ami- de (1),par exemple par un procédé classique tel que le 21. suivant: H2N (2) MME3 (1) 1) Dans un mélange de tétrachlorure de carbone (30 parties), de N-méthylmorpholine (1,5 équivalent), de trisdiéthylamino- phosphine (1,1 équivalent) et d'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent), maintenu à -20 C à 10 C pendant 1 à 5 heures. 2) Dans un mélange de dichlorométhane (5 à 30 parties), d'anhydride trifluoracétique (1,5 équivalent), de pyridine (3 équivalents) et d'acide carboxylique (3) (1,5 équivalent) agité à O C à la température ambiante pendant 1 à 5 heures. 3) Dans un mélange de dichlorométhane (10 à 30 parties), de chlorure de diphénylphosphoryle (1,2 équivalent), de N-méthylmorpholine (2,5 équivalent) et d'acide carboxylique (3) (1,2 équivalent), agité à -50 à 0OC pendant 1 à 3 heu- res. 4) Dans un mélange de dichlorométhane (10 à 50 parties), de chlorure de cyanuryle (1,1 équivalent), de pyridine (4 équivalents), et d'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent) agité à -30 C à 10'C pendant 5 minutes à 2 heures. ) Dans un mélange de dichlorométhane (3 & 30 parties), d'oxychlorure de phosphore (1,1 équivalent), de triéthylami- ne (1,5 équivalent), et d'acide carboxylique (3) (1,1 équi- valent), agité à -10 C à 10 C pendant 20 minutes à 2 heures. 6) L'amine (2) est traitée comme le chlorure de triméthyl- silyle et un fixateur d'acide pour obtenir le composé N- triméthylsilylamino correspondant et celui-ci est traité par l'oxychlorure de phosphore (1,5 équivalent), un acide 22. carboxylique (3) (1,2 équivalent) et la diméthylaniline (4 équivalents) dans du dichlorométhane (5 à 30 parties) à 0 C à la température ambiante pendant 30 minutes à 2 heures. 7) Dans un mélange de dichlorométhane (5 à 30 parties), de chlorure de thionyle {1,5 équivalent), de pyridine (2,5 équivalents) et d'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent) agité à -30 C à 0 C pendant 1 à 5 heures. 8) Dans un mélange de chloroforme (3 à 30 parties), de toluè- ne (1 partie), d'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent), de picoline (2 équivalents) et de chlorure d'oxalyle (1 équi- valent) agité à -50 C à 10 C pendant 10 minutes à 2 heures. 9) Dans un mélange de dichlorométhane (20 à 50 parties de l-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-l,2-dihydroquinoléine (2,1 équiva- lents), de N,N'-dicyclohexylcarbodiimide {2,5 équivalents), et d'acide carboxylique (3) (2 équivalents) agité à la tempé- rature ambiante pendant 1 à 15 heures. ) Dans un mélange de dichlorométhane (3 à 20 parties), d'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent), de trichlorure de 1,3,5tripyridiniumtriazine (4 équivalents), agité à -10 C à 10OC pendant 1 à 5 heures. 11} Dans un mélange de carbonyldiimidazole (1,1 équivalent), de tétrahydrofurane (5 à 50 parties),de diméthylacétamide (5 parties) et d'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent), agité à 0 C à la température ambiante pendant 1 à 5 heures. 12) Dans un mélange de diméthylformamide(5 à 30 parties), de diméthylaniline (1,3 équivalent), d'acide carboxylique (3), et du réactif de Vilsmeyer préparé à partir de diméthylfor- mamide (1,1 équivalent), agité à la température ambiante pendant 1 à 5 heures. 13) Dans un mélange de dichlorométhane (10 à 50 parties), de diméthylformamide (5 parties), de N,N'-dicyclohexylcarbo- diimide (1,1 équivalent), de picoline (1,2 équivalent), et d'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent), chauffé sous reflux pendant 2 à 24 heures. 23. 14) A une solution d'acide 2-(2-tert-butoxycarbonylaminothiazol- 4-yl)-2-penténoique (1,49 g) dans du dichlorométhane (60 ml) on ajoute de la triéthylamine (0,83 ml) et du chlorure de méthanesulfonyle (0,4 ml) à 65 C, et on agite le mélange pendant 3 heures à -65 C. On ajoute au mélange du 7e-amino- 3-méthylcarbamoyloxyméthyl-3-céphème-4-carboxylate de diphényl- méthyle (2,26 g) et de la N-méthylmorpholine (0,55 ml) dans du dichlorométhane (60 ml). Au bout de 2 heures, on neutrali- se le mélange réactionnel avec de l'acide citrique à 10 %, on le lave à l'eau, on le sèche et on le concentre, ce qui don- ne le 7i-E2-(2-tert-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-pen- ténoylamino -3-méthylcarbamoyloxyméthyl-3-céphème-4-carboxy- late de diphénylméthyle (3,12 g). Rendement: 85 %. ) A un mélange d'acide 2-(2-tert-butoxycarbonylaminothiazol- 4-yl)-4-méthyl-2-penténoïque (1,56 g), de 7e-amino-3-méthyl- carbamoyloxyméthyl-3-céphème-4-carboxylate de diphénylméthy- le (2,27 g), et de N-méthylmorpholine (2,0 ml) dans du di- chlorométhane (50 ml), on ajoute du chlorure de diphényl- phosphoryle (1,27 g) à -30 C. Au bout de 2 heures, on neutra- lise le mélange réactionnel avec de l'acide citrique à 10 %, on le lave, on le sèche et on le purifie par chromatographie, ce qui donne le 73-E-2-(2-tert-butoxycarbonylaminothiazol-4- yl)-4-méthyl-2-penténoylamino -3-méthylcarbamoyloxyméthyl-3-cé- phème-4-carboxylate de diphénylméthyle (2,27 g). Rendement: 73 %. 16) Dans un mélange d'acétate d'éthyle (8 à 30 parties), de 1,2dichloréthane (10 parties), de N-méthylmorpholine (1,5 équivalent) et de l'anhydride symétrique de l'acide carboxy- lique (3) (1,1 équivalent), chauffé sous reflux pendant 10 minutes à 2 heures. 17) Dans un mélange de chloroforme (10 à 30 parties) et de diméthoxyéthane (10 parties), de triéthylamine (1,5 equi- valent) et de l'anhydride mixte (2 équivalents) de l'acide carboxylique (3) et de l'acide isobutoxyformique (1,5 équiva- lent) agité à -5 C à 10 C pendant 30 minutes à 6 heures. 24. 18) Dans un mélange de dichlorométhane (10 à 30 parties) de pyridine (1,5 équivalent) et d'anhydride mixte de l'aci- de carboxylique (3) et d'acide méthanesulfonique (1,1 équi- valent), agité en chauffant à -70 C à la température ambian- te pendant 1 à 3 heures. Rendement: 90 à 95 %. 19) Dans un mélange d'acétate d'éthyle (10 à 30 parties) de pyridine (1,5 équivalent), et de l'anhydride mixte de l'acide carboxylique (3) et d'hydrogénophosphate de diéthy- le (1,5 équivalent), agité à 0 C à lO0C pendant 1 à 5 heu- res. ) Dans un mélange d'acétate d'éthyle (10 à 30 parties), de dichlorométhane (10 à 30 parties), de N-méthylmorpholiné (1 équivalent), et de l'anhydride mixte de l'acide carboxyli- que (3) et d'acide dichlorophosphorique (1,1 équivalent) agité à O C à la température ambiante pendant 1 à 3 heures. 21) Dans un mélange de lutidine (1,5 équivalent), de dichlo- rométhane (10 à 30 parties) et de l'anhydride mixte de l'aci- de carboxylique (3) et du diméthylamide de l'acide monochlo- rophosphorique (1,1 à 2 quivalents), agité à O C à 30OC pen- dant 1 à 4 heures. 22) L'amine (2) ayant un groupe carboxy à la position 4 du cycle céphème est dissoute dans de l'eau (10 à 30 parties) contenant du bicarbonate de sodium (2,5 équivalents). On y ajoute goutte à goutte du chlorure de l'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent). Le mélange est maintenu à -5 C à la température ambiante pendant 30 minutes à 2 heures. 23) L'amine (2) ayant un groupe carboxy à la position 4 du cycle céphène est traitée par du chlorure de triméthylsilyle et de la triéthylamine (1,2 équivalent chacun) dans du di- * chlorométhane (10 à 30 parties),puis traité par la pyridine (4 équivalents) et le chlorure de l'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent) à -30 C pendant 30 minutes à 2 heures, puis l'ester silylique obtenu est hydrolysé par un acide. 24) Dans une solution de picoline (4 équivalents) et de chlorure de l'acide carboxylique (3) (1,2 équivalent) dans du dichlorométhane (5 a 30 parties), agité à -30 C à 0 C 25. pendant 30 minutes à 2 heures. ) Dans un mélange de diméthylformamide (2 parties), d'acétate d'éthyle (10 à 30 parties), de triéthylamine (1,1 équivalent) et de chlorure de l'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent) agité à OuC à 20 C pendant 30 minutes à 3 heures. 26) Dans un mélange de dichlorométhane (20 à 50 parties), de pyridine (3 équivalents) et d'ester benzotriazol-l-yli- que de l'acide carboxylique (3) (3 équivalents), agité à 10 C à 50 C pendant 5 à 30 heures. 27) Dans un mélange de dioxane (10 parties) et d'ester phta- limidoylique de l'acide carboxylique (3) (2 équivalents) agi- té à 10 C à 50OC pendant 2 à 8 heures. 28) Dans un mélange de méthylisobutylcétone (10 à 30 parties) et d'ester succinimidoylique de l'acide carboxylique (3) (1,5 équivalent), agité à O"C à 40 C pendant 2 à 9 heures. 29) D'une manière analogue à celle indiquée ci-dessus, on prépare les amides (I) des tableaux 1 à 5. EXEMPLE 2 (Sel de sodium) 1) A une solution d'un acide carboxylique du tableau 2 dans de l'acétone (10 à 30 parties),on ajoute une solution d'éthyl- hexanoate de sodium (1 à 2 équivalents) dans de l'isobutanol. On dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle et de l'éther. On recueille les cristaux qui se séparent par filtration pour donner le sel de sodium correspondant. 2) De même, a une suspension d'un acide carboxylique du ta- bleau 3 (1 g) dans de l'eau on ajoute du carbonate de sodium aqueux pour faire une solution ayant un pH de 6,5. Celle- ci est desalinisée et versée dans un flacon de 10 ml, et elle est lyophilisée pour donner une préparation de sel de sodium comme ci-dessus. 3) Le sel de sodium (1 g) préparé dans des conditions stéri- les est dissous dans de l'eau stérile (4 g) et administré deux fois par jour par voie orale ou intraveineuse à un pa- tient souffrant d'une infection à Staphylococcus aureus 26. pour traiter cette maladie. La concentration minima inhibi- trice de ce sel de sodium détermineepar la méthode normali- s.ede la Japan Society of Chemotherapy est de 0,4 à 0,8 gg/ml contre Staphylococcus aureus JC-l, de 0,006 à 0,0125 gg/ml contre Streptococcus pyogenes C-203 et de O,1 à 0,4 gg/ml contre Escherichia coli H. 4)D'une manière similaire à celle décrite ci-dessus, on pré- pare les sels de sodium (I) du tableau 2. EXEMPLE 3 (Déprotection du groupe carboxy protégé) 1) On agite en refroidissant à l'eau glacée ou à la tempéra- ture ambiante pendant 0,5 minute à 5 heures, une solution de l'ester diphénylméthylique correspondant dans un mélange de dichlorométhane (O à 30 parties), d'acide trifluoracéti- que (1 à 9 parties) et d'anisole (0,5 à 10 parties). On con- centre la solution pour éliminer le solvant et le réactif. On lave le résidu avec un mélange d'éther et d'hexàne,ce qui donne un acide carboxylique des tableaux 2 et 3 avec un rendement de /0 à 90 %. Lorsque la matière de départ a un groupe tert-butoxycarbonylamido, celuici peut aussi être éliminé pour donner le trifluoracétate de l'amino correspon- dant. 2) A une solution de l'ester diphénylméthylique correspon- dant dans un mélange de dichlorométhane (5 à 30 parties) et d'anisole (2 à 20 parties), on ajoute du chlorure d'alu- minium, du tétrachlorure d'étain, ou du tétrachlorure de ti- tane (3 à 12 équivalents) à -10'C à 10 C, et on agite le mélange à -10-C à 40 C pendant 1 à 24 heures. On lave le mélange avec de l'acide chlorhydrique dilué et de l'eau, on le sèche et on le concentre, ce quidonne un acide carboxy- lique du tableau 3 avec un rendement de 80 à 90 %. Le groupe tert-butoxycarbonylamino,lorsqu'il est présent, est déproté- gé simultanément pour donner le groupe amino. 3) A une solution de l'ester diphénylméthylique correspon- dant dans de l'anisole (2 à 10 parties), on ajoute de l'aci- de formique à 90 % (5 à 6 parties). On agite le mélange à 27. à 60 C pendant 1 à 4 heures, ce qui donne un acide carbo- xylique du tableau 2 avec un rendement de 40 à 50 %. EXEMPLE 4 (Estérification) 1) (Ester acétoxyméthylique).A une solution du sel de potas- sium de l'acide carboxylique correspondant dans du N,N- diméthylformamide (2 à 10 parties), on ajoute goutte à gout- te de l'acétate de bromométhyle (1 à 2 équivalents) à -10 C à 20 C. Après avoir agité pendant 15 minutes à 2 heu- res, on dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'eau glacée et du bicarbonate de sodium aqueux, on le sèche et on le concentre. On fait recristalliser le résidu dans de l'acétate d'éthyle, ce qui donne un ester acétoxyméthylique du tableau 4. Rendement: 60 à 70 %. 2) (ester l-acétoxyéthylique).A une solution de l'acide carboxy- lique correspondant dans du N,N-diméthylformamide (2 à 10 par- ties), on ajoute du carbonate de potassium (1 à 2 équivalents) et du fluorure de potassium (1 à 2 équivalents) à -15 C, et on agite le mélange pendant 10 minutes. On ajoute goutte à goutte au mélange de l'acétate de bromoéthyle (3 équivalents) et on agite le mélange à -15 à o C pendant 1 à 2 heures. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau glacée et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on le concentre sous pressionréduite. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice, ce qui donne un ester l-acétoxyéthylique du tableau 4. Rendement: 40 à 70 %. 3) (Ester pivaloyloxyméthylique).A une solution du sel de potassium de l'acide carboxylique correspondant dans du N,N- diméthylformamide (2 à 10 parties) on ajoute goutte à goutte du pivalate d'iodométhyle (1 à 2 équivalents) à -40 C à C. Après avoir agité pendant 15 minutes à 4 heures, on dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'eau glacée et du bicarbonate de sodium aqueux, on le sèche et on le concentre sous pression. éduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne,ce qui donne un 28. ester pivaloyloxyméthylique du tableau 4. Rendement: à 85 %. 4) (Ester l-pivaloyloxyéthylique).A une solution de l'acide carboxylique correspondant dans du N,N-diméthylformamide (5 à 10 parties), on ajoute du carbonate de potassium (1 à 2 équi- valents) à -3Ov'C, et on agite le mélange pendant 10 minutes. On ajoute goutte à goutte au mélange du pivalate de 1-iodé- thyle (1 à 3 équivalents) et on agite le mélange à -15 à 0 C pendant 1 à 2 heures. On dilue le mélange réactionnel avec de l'eau glacée et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau, on le sèche et on le con- centre sous pression réduite. On purifie le résidu par chro- matographie sur gel de silice, ce qui donne un ester l-(piva- loyloxy)éthylique du tableau 4. Rendement: 40 à 70 %. 5) (Ester l-éthoxycarbonyloxyéthylique).A une solution du sel de sodium de l'acide carboxylique correspondant dans du N,N-diméthylformamide (5 à 10 parties), on ajoute goutte à goutte de l'éthoxyformiate de l-iociéthyle (1 à 2 équiva- lents) à 0 C. Après avoir agité à -15 C à O C pendant 1 à 2 heures, on dilue le mélange avec de l'eau glacée et on l'ex- trait avec de l'acétate d'éthyle. Onlave l'extrait à l'eau, on le sèche et on le concentre sous pression réduite. On puri- fie le résidu par chromatographie sur gel de silice, ce qui donne un ester l-(éthoxycarbonyloxy)-éthylique du tableau 4. Rendement: 30 à 50 %. 6) (Ester 4-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-5-ylméthylique). A une solution du sel de sodium de l'acide carboxylique correspon- dant dans du N,N-diméthylformamide (5 à 10 parties), on ajou- te goutte à goutte de la 5-bromométhyl-4-méthyi-l,3-dioxol- 2-one (1 à 2 équivalents). Après avoir agité à -5 C à 5 C pendant 1 à 3 heures, on dilue le mélange avec de l'eau gla- cée et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle.On lave l'ex- trait à l'eau, on le sèche et on le concentre sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice,ce qui donne un ester 4-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-5- ylméthylique du tableau 4. Rendement: 40 à 60 %. 29. 7) D'une manière similaire à celle utilisée ci-dessus, on prépare d'autres esters (I) pharmacologiquement accepta- bles du tableau 4 {c'est-à-dire l'ester l-(cyclohexylcarbo- nyloxy) -1-cyclohexylméthylique, l'ester 1-(cyclohexylméthoxy- carbonyloxy)propylique, l'ester 1- (cyclohexyloxycarbonyloxy) éthylique, l'ester 1-(isopentényloxycarbonyloxy)propylique, l'ester 1-(isopropoxycarbonyloxy)éthylique, l'ester 1-(iso- propoxycarbonyloxy)propylique et l'ester 1-(tert-butoxycar- bonyloxy)éthyliquel à partir de l'acide carboxylique corres- O10 pondant en utilisant le même rapport molaire de l'halogénure au groupe ester. 8) Un ester pharmacologiquement acceptable non protégé sur le groupe amino (100 mg), de l'amidon de mais (150 mg), et du stearate de magnésium (5 mg) sont granules de la manière classique et introduits dans une capsule. Cette capsule (1 ou 2 capsules, 2 à 3 fois par jour) est administrée par voie orale pour traiter une infection causée par Staphylo- coccus aureus. 9) (Ester diphénylméthylique).A une solution de l'acide carbo- xylique correspondant dans un mélange de dichlorométhane (10 parties) et de méthanol (10 parties) on ajoute du diphényl- diazométhane (1,2 équivalent). Après avoir agité à la tempéra- ture ambiante pendant 1 heure, on lave le mélange avec de l'aci- de chlorhydrique dilué et de l'eau, on le sèche et on le con- centre sous pression réduite. Le résidu est un ester diphényl- méthylique du tableau 1. EXEMPLE 5 (Formation d'un ester alkylcarbamoylique) ( OH (RHN1S::RR (2) cOR3 (1) oOR3 30. A une solution du sel de sodium de l'acide 3-hydroxy- méthyl-3-céphème-4-carboxylique correspondant (2) dans du tétrahydrofurane (5 à 20 parties), on ajoute un isocyana- te d'alkyle (3 à 10 équivalents) et de la pyridine (1 à 7 équi- valents) ou de l'oxyde de di-(tri-n-butylstannyle) (0,05 à 1 équivalent) et on agite le mélange pendant 1 à 5 heures. On dilue le mélange réactionnel avec du bicarbonate de sodium aqueux à 5 % et on prélève la couche aqueuse qui se sépare. On l'acidifie à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique à 10 % et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait à l'eau, on le sèche et on le concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne sur gel de silice, ce qui don- ne un composé 3-N-alkylcarbamoyloxyméthyle (1) du tableau 2. Rendement: 50 à 80 %. L'acide formé peut être dissous en ajoutant du bi- carbonate de sodium aqueux (1 équivalent) et en le lyophili- sant, ce qui donne le sel de sodium correspondant. EXEMPLE 6 (Déprotection du groupe amino) 1) A une solution du composé tert-butoxycarbonylaminé corres- pondant dans du dichlorométhane (O à 20 parties) on ajoute de l'acide trifluoracétique (0,3 à 20 parties) et de l'aniso- le (0,5 à 10 parties) et on agite le mélange à -10 C à 400C pendant 10 minutes à 3 heures. On concentre le mélange pour éliminer le solvant et le réactif et on lave le résidu obte- nu avec du benzène ou de l'éther,ce qui donne un composé aminé du tableau 3 ou 5. Rendement: 70 à 80 %. 2) A une solution du composé tert-butoxycarbonylaminé corres- pondant dans du dichlorométhane (5 à 9 parties), on ajoute de l'anisole (2 à 8 parties) et du chlorure d'aluminium, du tétrachlorure de titane ou du tétrachlorure d'étain (3 à 12 équivalents) et on agite le mélange à -10'uC à 10 C pen- dant 1 à 24 heures. On extrait le mélange par de l'acide chlorhydrique. On fait passer l'extrait à travers une colonne d'adsorbant et on le concentre,ce qui donne un composé aminé du tableau 3 ou 5. Rendement: 60 à 80 %. 31. EXEMPLE 7 (Réduction d'un sulfoxyde) A une solution du sulfoxyde correspondant dans du dichlorométhane (5 à 50 parties) on ajoute du tribromure de phosphore (1 à 3 équivalents) à -40 C à -10 C, et on agite le mélange pendant 30 minutes à 5 heures. On dilue le mélan- ge réactionnel avec du dichlorométhane, on le lave avec du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau, on le sèche et on le concentrece qui donne un sulfure. EXEMPLE 8 (Introduction du sulfoxyde) A une solution du sulfure correspondant dans du chloroforme (10 à 20 parties), on ajoute de l'acide m-chloro- perbenzoique (1 équivalent) et on agite le mélange pendant 20 à 90 minutes. On lave le mélange réactionnel avec du bicarbonate de sodium aqueux, on le sèche et on le concentre sous pression réduite, ce qui donne un sulfoxyde du tableau 4. Rendement: 60 à 80 %. Préparation 1 1) A une solution d'acide 2-(2-tert-butoxycarbonylaminothiazol- 4-yl)-2-hexénoique (2,064 g) dans du dichlorométhane (30 ml) on ajoute de la triéthylamine (1,02 ml) et du chlorure de méthanesulfonyle (0,56 ml) à -65 C, et on agite le mélange pendant 3 heures à -65 C. On mélange le mélange réactionnel avec de l'acide 7f-aminocéphalosporanique (2,35 g), de la triéthylamine (2,4 ml) et du dichlorométhane (40 ml) et on l'agite à -70 C à -5 C pendant 2 heures. On acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, on le lave à l'eau, on le sèche et on le concentre,ce qui J donne l'acide 73-L2-(2-tert-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)- 2-hexénoylamino]céphalosporanique (3,58 g). Rendement: 95,5 %. 2) A une solution d'acide 7-[2-(2-tert-butoxycarbonylamino- thiazol-4-yl)-2-hexanoylaminojcéphalosporanique (3,58 g) dans du méthanol (35 ml), on ajoute goutte à goutte de l'hydroxyde de sodium aqueux 1N (16 ml) à -30 C et on agite 32. le mélange à -30 C à -20 C pendant 1 heure. On acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique IN (16 ml) et on recueille les cristaux qui se séparent, pour obtenir le sel de sodium de l'acide 7-EC2-(2-tert-butoxycarbonylaminothia- zol-4-yl)-2-hexénoylamino -3-hydroxyméthyl-3-céphème-4-carboxy- lique (2,67 g). Rendement: 77,2 %. IR (Nujol)v: 3220, 1755, 1725, 1660, 1605, 1550. RMN (CDCl3 - CD30D) 6: 0,95 (t, J=8Hz, 3H), 1,55 (s, 9H), 1,55(q, J=8Hz, 2H), 2,35 (q large, J=8Hz, 2H), 3,52 (s large, 2H), 3,82 (s large,2H), 5, 03 (d, J=5Hz, 1H), 5,79 (d, J=5Hz, 1H), 6,44 (t, J=8Hz, 1H), 6,79 (s, 1H). Préparation 2 1) A une solution d'acide 2-(2-tert-butoxycarbonylaminothia- zol-4-yl)-4-méthyl-2-penténoique (4,48 g) dans du dichloromé- thane (60 ml), on ajoute de. la triéthylamine (2,2 ml) et du chlorure de méthanesulfonyle (1,23 ml) à -65 C, et on agite le mélange pendant 3 heures.On mélange le mélange réactionnel avec de l'acide 7eaminocéphalosporanique (5,1 g), de la triéthylamine (5,2 ml) et du dichlorométhane (100 ml), et on l'agite à -70 C à -5 C pendant 2 heures. On acidifie le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, on le lave à l'eau, on le sèche et on le concentre, ce qui donne l'acide 7B-E2-(2-tert-butoxycarbonylaminothiazol-4- yl)-4-méthyl-2-penténoylamino céphalosporanique (5,12 g), Rendement: 62,9 %. IR (Nujol) v: 3400, 1780, 1-720, 1670, 1600. RMN (CDCl3 - CD30D)6: 1,05(d, J=7Hz, 6H), 1,52 (s, 9H), 2,04(s, 3H), 2,733,13 (m, 1H), 3,4(m, 2H), 4,91, 5,13(ABq, J=13Hz, 2H), 5,09 (d, J=5Hz, 1H) , 5,86 (d, J=5Hz, 1H), 6,22 (d, J=lOHz, 1H), 6,78 (s, 1H). 2) A une solution d'acide 7f-C2-(2-tert-butoxycarbonylaminothia zol-4-yl)4-méthyl-2-penténoylamino céphalosporanique (5,12 g) dans du méthanol (50 ml), on ajoute goutte à goutte de l'hydro- xyde de sodium aqueux IN (22,6 ml) à -30 C, et on agite le mélange à -30 C à -20uC pendant 1 heure. On acidifie le mélan- ge réactionnel avec de l'acide chlorhydrique IN (22,6 ml) et 33. on recueille les cristaux qui se séparent, ce qui donne le sel de sodium de l'acide 7f-[-(2-tert-butoxycarbonyl- aminothiazol-4-yl)-4-méthyl-2-penténoylamino -3-hydroxyméthyl- 3-céphème-4-carboxylique (2,67 g). Rendement: 77,2 %. IR (Nujol) v: 3250, 1755, 1725, 1660, 1600. RMN (CDC13 - CD30D) 6: 1,06(d, J=7Hz, 6H), 1,53 (s, 9H), 2,5-3,1(m, 1H), 3,4(m, 2H), 3,81(s, 2H), 5, 02(d, J=5Hz, 1H), ,77(d, J=5Hz, 1H), 6,22 (d, J=lOHz, iH), 6,80(s, 1H). CONSTANTES PHYSIQUES DES PRODUITS R (Pr2 MooR3 TABLEAU 1 Composé protégé (Partie 1) w r'J tn o No. R R' R2 R3 IR(CHCI,))v:cm- ' RMN (CDCI,) 8: ppm I BOC Me Me BH nd 1.51(s. 9H)., 2,08(d, J=7Hz, 3H), 2,67(d, J=4Hz, 3H). 3,23(s larqe,2H),4,77,5,06(ABqJ=14Hz,2H),4,9(m, 1H), 4)94(d, J=4Hz, 1H), 5,73(dd, J=4Hz, J=9Hz, 1H), 6)50(q, J=7Hz, 1H), 6>62(s, 1H), 6)80(s, 1H), 7)1-7,5 (m, 10H), 8)03(d, J=9Hz, 1H). 2 BOC Me Me BH 1772, 1718, 1662, 1,53(s, 9H), l191(d, J=7>5Hz, 3H), 2. 68(d, J=5;0Hz, 1146. 3H), 3j15 (a, 2H), 4,82(d, J=4,5Hz, 1H), 4j76, trans 5,02(ABq, J= 14,4Hz, 2H), 5,56(dd, J=4,5Hz, J=8,0Hz, 1H), 6,51(s, 1H), 6, 72(s, 1H), 7,.21 -7,40(m, 12H), 7;97(d, J=8,0Hz, 1H). TABLEAU 1 Composé protégé (Partie 2) No R Rl R2 R3 IR(CHCIl)'v:cm-' RMN (CDCI,) S:ppm Ex.No. 3 BOC Et Me BH 3450, 3400, 2950, 1;10(t, J=8Hz, 3H), 1152(s, 9H), 2,56 (quintette,J=8 4-9) 1775, 1715, 1665, Hz, 2H), 2,70(d, J=5Hz, 3H), 3;25 (s large,2H),4,80, 1-14) 1150. 5,06 (ABq, J= 14Hz, 2H), 4,98(d, 3=5Hz, 1H) , 5j75 (dd, J=5Hz, J=9Hz, 1H), 6,42(t, J=(Hz, 1H), 6j70(s, 1H), 6,85(s, 1H), 7,30-7>40(m, 10H), 7,86(d, J=9Hz, 1H), 9,60 (s large,lR). 4 BOC Et Et BH nd 1)07(t, J=8Hz, 3H), 1,10(t, J=8Hz, 3H), 1,52(s, 9H), 49) 2,54 (quintette,J=8Hz,2H),3,12(quintette,J=8Hz,2H), 3,22(s large,2H),4, SU Ws large, LH),4,78,5,O1(ABq, J=14Hz, 2H), 4,95(d, J=5 Hz, 1H), 5,70(dd, J=5Hz, J=8Hz, 1H), 6,40(t, J=8Hz, 1H), 6,68 (s. 1H), 6)82(s, 1H), 7j20-742 (m, 10H), 7>84(d, J=8Hz, 1H). BOC n-Pr Me BH 3450, 3400, 1785, 0197(t, J-=7Hz, 3H), 1/51 (q large,J=7Hz, 2H),1,53(s, 4-9) 1725, 1670. 9H), 2,53(q, J=7Hz, 2H), 2,68(d, J=5Hz, 3H), 3,23(s large,2H),4,79,5,04(AHq, J=13Hz,2H),4,97(d, J=5Hz, 1H), 5,71 (dd, J=5Hz, J=8Hz, 1H), 6142(t, J=7Hz, 1H), 6,67(s, 1H), 6,83(s, 1H), 7133(m, 10H), 7,89(d, J=8Hz, 1H). w ul tn Ln I%) Co TABLEAU 1 Composé protégé (Partie 3) w to rga 0a co o - - -- - 1N R RI R2 R3 IR(CHCI,):cm- ' RMN'(CDCI,) 6: ppm Ex.No. .. 6 BOC i-Pr Me BH 3450, 3400, 1780, 1,08(d, J=7Hz, 6H), Lf2(s. 9H), 2f65(d, J=5Hz, 3H), 1-15) 1720, 1670. 2,9-3,4(m,1H),3,21(s large,2H),4,78, 5,00(ABq, 4-9) J=14 Hz, 2H), 4,96(d, J=5Hz, 1H), 5,71(dd, J=5Hz, J=8Hz, IH), 6,22(d, J=lOHz, 1H), 6>71(s 1H),..DTD: _ _ _ _ __ 6>84(8, 1H), 7r3(m, 10H), 7,70(d, J=8Hz, 1H). - -,, - -,,, TABLEAU 2 Composé carboxylé N-protégé et ses sels (Partie 1) - - - - No R RI R2 R3 IR(CHCI,)i:cm-' RMN(CDCI,) $:ppm Ex.No. I BOC Me Me H nd 1,54(s, 9H), 1,98(d, J=7Hz, 3H), 272(s, 3H), 345, 3-1) 3, 66(ABq, J=18Hz, 2H), 4>92, 5,11(ABq, J=12Hz, 2H), 5-1) >03(d, J=4Hz, 1H), 5B83(d, J=4Hz, 1H), 6,50(q, J=7Hz, 1H), 6,81(s, IH). [CDCI,-CDOD] 2 BOC Me Me Na nd 2,29(d, J=7,5Hz, 3H), 312(s, 3H), 3,56-412(m, 2H), 2-1) 4, 23(s, 2H), 5>52(d, J=4 5Hz, 1H), 6,12(d, J=45Hz, 5-1) trans 1H), 7,41(s, 1H), 7.5(q, J=7 5Hz, 1H).[DO20/TMS étalon externe] 3 BOC Et Me H 3450, 3400, 1780, 1,08(t, J=8Hz, 3H), 1,54(s, 9H), 2,42(quintette,J=8 5-1) 1720, 1670, 1540, Hz, 2H), 2,74(s, 3H), 3,40, 3,57(ABq, J=18Hz, 2H), 1365, 1150. 4,85, 5)07(ABq, J=13 Hz, 2H), 5>05(d, J=5Hz, 1H), ,,83(d, J=5Hz, 1H) , 6,40(t, J=8Hz, 1H), 6,76(s, 1H). [CDCI,-CD,OD] 4 BOC Et Me Na 3400, 1760, 1710, 1l08(t, J=7Hz, 3H), 1,53(s, 9H), 2, 30(quintette,J=7 2-1) 1655, 1603, 1540. Hz, 2H), 2,68(s, 3H), 3,33, 3. 56(ABq, J=17Hz, 2H), 5-1) [KBrJ 4,74, 4,88(ABq, J=6 Hz, 2H), 5,07(d, J=5Hz, 1H), ,76(d, J=5Hz, 1H), 6,49(t, J=7Hz, 1H), 6f79(s, IH) [CDOD]. _ -- - - - ____ w -J vi U1% oo o -"j TABLEAU 2 Composé carboxylé N-protégé et ses sels (partie 2) N- R Rl R2 R3 IR(CHCI,)v:cm-' RMN (CDCI,) a: ppm BOC Et Et H nd 1,08(t, J=8Hz, 3H), 1,12(t, Js8Hz, 3H), 1,53(s, 9H), 2,42 (quintette, J=8Hz,2H) 3,15q,J=8Hz,2H),3,40 3,56(ABq, J=21 Hz, 2H), 4,86, 5,07(ABq, J=13Hz, 2H), ,05(d, J=5Hz, 1H), 5,83 (d, J=5Hz, 1H), 6,40(t, J:8Hz, 1H), 6,76(a, 1H). [CDCI,-CD,ODI 6 BOC Et i-Pr Na 3330, 1765, 1720, 1,05(t, J=7Hz, 3H), 1,13(d, J=7Hz, 6H), 1,53(s, 9H), 1655, 1615, 1540. 2, 30({quintette-,J=7Hz,2H), 3,35,354(ABq,J=LHz, [Nujol] 2H), 3,7(m, 1H), 4, 74, 4,86(ABq, J=6Hz, 2H), 5,07(d, J=4Hz, 1H), 5,77(d, J=4Hz, 1H), 6,50(t, J=7Hz, 1H), 6,78(8, 1H). [CD,OD] 7 BOC n-Pr Me H 3230, 1780, 1720, 0,95(t, J=8Hz, 3H), 1,401,63(m, 2H), 1, 54(s, 9H), 1660. [Nujol] 2,22-2,47 (m, 2H), 2r72(,s. 3H), 3,51(m, 2H), 4, 84, ,12(ABq, J=15Hz, 2H), 5,09(d, J=5Hz, 1H), 5,84(d, J=z5Hz, 1H), 6,45(t, J=8Hz, 1H), 6r87(a, 1H). [CDCI,-CDOD] 8 BOC i-Pr Me H nd nd Ceproduit a été soumis au traitement du stade suivant sans isolement - i - - --i iiI m.,,,I ru o TABLEAU 3 Composé carboxylé et ses sels (Partie 1) o R R' R2 R3 IR(CHCI3)v:cm-' RMN (CDCI,) $:ppm Ex.No. H Me Me H 3300, 1770, 1705, 1t92(d, J=7Hz, 3H), 2,68(s, 3H), 3,47, 3, 63(ABq. 6-1) TFA 1660, 1528. [KBr] J=17Hz, 2H), 4,75, 5,09(ABq, J=12Hz, 2H), 5,11(d, J=4Hz, IH), 5,82(d, J=4 Hz. IH), 6,43(q, J=7Hz, 1H), 6,48(s, 1H). [CDOD] Me Me H 1772, 1663. 1702sh, [Nujol] 2,23(d, J=7Hz, 3H), 2, 88(d, J=6,5Hz, 3H), 3,86 (s larg( 2H), 4,99, 5,28(ABq, 3=12,6Hz, 2H), 5, 45(d, J=4,5Hz, 1H). 6,11(d, J=4,5 Hz, 1H), 6,94(s, IH), 7,22q, J=7Hz, 1H). [CD3SOCD,-CD30D/TMS étalon standaro 3 H Et Me H 3300, 1770, 1700, 1/08(t, J=8Hz, 3H), 2,34(quintette,J=8Hz,2H),2,72 TFA 1650, 1525, 1255, (s, 3H), 3,43, 3,56(ABq, J=18Hz, 2H), 4,86, 5,08(AB 1195, 1132. [KBr] q. J=15Hz, 2H), 5,06 (d, J=5Hz, 1H), 5,80(d, J=5Hz, 1H), 6r35(t, J=8Hz. 1H), 6,42(s, 1H).[CDCI,-CDOD] 4 H Et Et H nd 1,07(t, J=8Hz, 3H), 1,10(t, J=8Hz, 3H), 2,33 (quin- TFA tette, J=8Hz, 2 H), 3,15(q, J=8Hz, 2H), 3,43, 3r56(ABq, J=21Hz, 2H), 4,86, 5,10 (ABq, J=14Hz, 2H), ,07(d, J=5Hz, 1H), 5,80(d, J=5Hz, 1H), 6r36 (t, J=8Hz, IH), 6>41(s, 1H). [CDCI,-CD3OD] i. 3-1) 6-1) w Ln o -"Ij CD H TFA trans TABLEAU 3 Composé carboxylé et ses sels (Partie 3) No R Rl R2 R3 IR(CHCI)v:cm-' RMN(CDCI,) s: ppm Ex.No. ,.. H Et i-Pr H 3300, 1772, 1,08(t, J=7Hz, 3H), 1,13(d, J=7Hz, 6H), 6-1) TFA 1650br, 1530. 2/34(,quintette,J=7Hz,2H), 31,3,68 (ABq,J=21Hz, [KBr] 2H), 3,7(m, 1H), 4,81, 5,12(ABq, J=12Hz, 2H), t17(d, J=5Hz, 1H), 5,84(d, J=5Hz, 1H), 6/37(t, J= 7Hz, 1H), 6,68(a, 1H). [CDsOD] _.......... , , ,À, ... ,, * 6 H n-Pr Me H 3300, 3250, 1780, 0,97(brt, J=7Hz, 3H), 153i(er large,J=7Hz, 2H),2,35 3-1) 1755, 1695, 1660, (q large,J=7Hz, 2H), 2,73(s,3H),3,48,3, 62(ABq, 6-1) 1635. [Nujol] J=18Hz, 2H), 4,88, 5,16(ABq, J=12Hz, 2H), 5, 13(d, J=5Hz, 1H), 5E83(d, J=5Hz, 1H), 6,41(t, J= 7Hz, 1H), 6146(s, 1H). [CDCI,-CD,ODI 7 H i-Pr Me H 3280, 1765, 1700, llO(d, J=7Hz, 6H), 2,502195(m, 1H), 2174(s, 3H), 3-1) 1655, 1635. 3,30.-3,80 (m, 2H), 4,91, 5113(ABq,, J=13Hz, 2H), 6-1) INujol] 5,11(d, J=SHz, 1H), 5,85 (d, J=5Hz, 1H), 6,21(d, J=lOHz, 1H), 6>42(s, 1H). [CDCI,-CDOD] Q ro co o TABLEAU 4 Ester pharmacologiquement acceptable N-protégé (Partie 1) No R R' R2 R3 IR(CHCIs)v:cm-' RMN(CDCI,) $:ppm Ex.No. I BOC Me Me AOM 3445, 3400, 1785, 1152(s, 9H), 1,97(d, J=7Hz, 3H), 2,09(s, 3H), 2,75 4-1) 1722, 1677, 1540. (d, J=5Hz, 3H), 3,48(s, 2H), 4,76, 5, 07(ABq, J=18Hz, 2H), 5,00(d, J=4Hz, 1H), 5,36(m, 1H), 5,82(s, 2H), ,91(m, 1H), 6,46(q, J;7Hz, 1H), 6/75(s, 1H), 7/99 (d, J=9Hz, 1H), 9,50(s large,11l). 2 BOC Me Me AOE 3440, 1782, 1753, 1,46-1160(m, 3H), 1,52(s, 9H), 2,00(d, J=7Hz, 3H), 4-2) 1720, 1672. 2,07(s, 3H), 2,76(d, 3=5Hz, 3H), 3,33, 3, 57(ABq, J= 18Hz, 2H), 4,78, 5,10(ABq, J=13Hz,2H), 5,01(d, J=4 Hz, 1H), 5,60-5,95(m, 2H), 6,23(s, 1H), 6/47(q, J-- 7Hz, 1H), 7,88(d, J=9Hz, 1H), 8,21 (s large,lH). 3 BOC Me Me POM 3450, 3400, 1780, 1,20(s, 9H), 1,51(s, 9H), 2,01(d, J=7Hz, 3H), 2,76 4-3) 1745 épaulement (d, J=5Hz, 3H), 3,42, 3,51(ABq, J=17Hz, 2H), 4,79, 1720, 1670, 1540. 5,06(ABq, J=16Hz, 2H), 5,03(d, J=4Hz, 1H), S519(q, J=5Hz, 1H), 5,86(s, 2H), 5,8(m, 1H), 6,52(q, J=7Hz, 1H), 6;72(s, 1H), 8,02(d, J=7Hz, 1H). 9,87 (large,lH). F-. ro' Voo VI o c TABLEAU 4 Ester pharmacologiquement acceptable Nprotégé (Partie 2) No R R' R2 R3 IR(CHCI)v:cm-' RMN(CDCI,) 8:ppm 4 BOC Me Me HOH 3460, 1785, 1740, 1,00-210(m, 21H), 2102(d, J=7Hz, 3H), 2,2-2,4(m, 1720, 1675, 1542. 1H), 2,75(d, J=5Hz, 3H), 3,42, 3,51(ABq, J=18Hz, 2H), 4j78, 5105(ABq, J=16Hz, 2H), 5tO2(d, J=4.5Hz, 1H), 5,20(q, J=5Hz, 1H), 5, 8(m, 1H), 6151(d, J=7Hz, 1H), 6,52(q, J=7Hz, 1H), 6,71(s, 1H), 8102(d, J=7Hz, 1H), 9;87(s large, 1H). BOC Me Me ECE 3410, 1785, 1761, 1,29(t, J=7Hz, 3H), 1,52(s, 9H), 1,54-1, 66(m, 3H), 1720, 1675, 1150. 1f99(d, 3=8Hz, 3H), 2/76(d, 3=5Hz, 3H), 3,34, 3,63 (ABq, 3=18Hz, 2H). 4t21(q, J=7Hz, 2H), 4p75, 5,03 (ABq, 3=13Hz, 2H), 5/00(d, 3J=4Hz, 1H), 5,60-6,03(m, 2H), 6/41(t, 3=8Hz, 1H), 6145(s, 1H), 8,20(d, J=9Hz, 1H), 9/13 (s large, 1H). 6 BOC Me Me ICE 3440, 3380, 1780, 1,30(d, J=6Hz, 6H), 1,53(s, 9H), 1,50-1, 61(m, 3H), 1755, 1720, 1678. 2/01(d, J=8Hz, 3H), 2,78(d, J=5Hz, 3H), 3,41, 3t61 (ABq, J=18Hz, 2H), 4,65-5,21(m, 2H), 5,15(d, J=5Hz, 1H). 5t33(q, J=5Hz, 1H), 5,79(dd, J=5Hz, J=9Hz, 1H), 6,45(q, J=8Hz, IH), 6,71(m, 1H), 6,75(s, 1H), 6,82 (m, 1H), 7,70(d, J=9Hz, IH), 7>86 (s large, 1H). ul Ln c, o Ln CD j- t1j TABLEAU 4 Ester pharmacologiquement acceptable Nprotégé (Partie 3) - -- - - __ _ _ _ _ N. R Rl R2 R3 IR(CHCI,)v:c'm- RMN (CDCI,) $:ppm Ex.No. 7 BOC Me Me HCE 3450, 3400, 1780, 1,0O2,0(m, 10H), 1,51(s, 9H), 1,52(d, J=6Hz, 3H). 4-7) 1760, 1718, 1665, 2O,08(d, J=8Hz. 3H), 2178{d, J=S5Hz, 3H), 3>40, 3,60 1540, 1150. (ABq, J=18Hz, 2H), 4/4-5,3(m, 3H), 5,02(d, J=4,5Hz, 1H), 5>26(dd, J=4,SHz, J=8Hz, 1H), 5,28(q, J=5Hz, 1H), 6,62(q, J=8Hz, 1H), 6/73(s, 1H), 6A85(q, J=6Hz, 1H), 7,96(s large, 1H),8,01(d,J=8Hz, 1H). 8 BOC Et Me AOM 3450, 3400, 1780, 1106(t, J=7Hz, 3H), l152(s, 9H), 2,09(s, 3H). 2,4(m, 4-1) 1720, 1675, 1540. 2H), 2z72 (d, J=5Hz, 3H), 3,46(s, 2H), 4,75, 5j07- (ABq, J=14Hz, 2H), 4,98 (d, J=4Hz, 1H), 5,35(m, 1H), ,8(m, 1H), 5182(s, 2H), 6,41(t, J= 7Hz, 1H), 6,74 (s. 1H), 7798(d, J=9Hz, 1H), 9,87(s large, 1H). 9 BOC Et Me AOE 1780, 1755, 1721. 1t07(t, J=7Hz, 3H), 1,52(s, 9H), 1,451, /60(m, 3H), 4-2) 1668. 2,07(s, 3 H), 2130-2166(m, 2H), 2,75(d, J=4Hz, 3H), 7-1) 3t33, 3756(ABq, J=18 Hz, 2H), 4,r77, 5,,10(ABq, J=14Hz, 2H), 4,99(d, J=4Hz, 1H), 5t60- 5,97(m, 1H), 6841(t, J=7Hz, 1H), 6,23(s, 1H), 6,807720(m, 1H), 7185(d, J=9Hz, 1H). w %) tn oo TABLEAU 4 Ester pharmacologiquement acceptable N-protégé (Partie 4) N R R' R2 R3 IR(CHCI)v:cm-' RMN (CDCI) $:ppm Ex.No. BOC Et Me AOE 1796, 1752, 1720, leD0(t, J=7Hz, 3H), 1/52(s, 9H), 1/53(d, J=6Hz, 3H), 8-1) 1663. 2r09(s, 3 H), 2e33-2177(m, 2H), 2,76(d, J-5Hz, 3H), SO 332, 3,92(ABq, J=18 Hz, 2H). 4/60(d, J=4Hz, IH), 4)73, 5123(ABq, J=14Hz, 2H), 6/18, 6,29(dd, J=4Hz. 1H), 6146(t, J=7Hz, IH), 6,76(s, 1H), 6,29- 7e23(m, 1H), 8i80(d, J=9Hz, 1H). 11 BOC Et Me POM 3450, 3400, 1780, 1l07(t, J=8Hz, 3H), 122(s, 9H), 1I53(s, 9H), 4-3) 1750, 1720, 1665, 2,46(quintette,J=8Hz, 2H), 2,75(d,J=5Hz,3H), 3,41, 1540, 1365, 1150. 3,52(ABq, J=18Hz, 2H), 4/75 4/95(m. IH), 4>77, (t, J=8Hz, 1H), 6,74(s, 1H), 7,67(d, J=8Hz, 1H). 12 BOC Et Me POE 1785, 1745 épaule- 1/08(t, J=7Hz, 3H), 1,20(s, 9H), 1, 52(8, 9H), 1,53 4-4) ment, 1730, 1672. (d, J=6Hz, 3H), 2e27-2;67(m, 2H), 2,78(d, J=5Hz, 3H), 3,33, 3,62(ABq, J= 18Hz, 2H), 4,78, 5/12(ABq, J=14Hz, 2H), 5,05(d, J=4Hz, 1H), 5,67-6,O3(m, 1H), 6143(t, J=7Hz, 1H), 6,75(s, 1H) , 6,80-7,20 (m, 1H), 7,23-7,96(m, 1H). - _m ri Ln Co VI CD Ester pharmacologiquement acceptable N protégé (Partie 5) Nok R RI R2 R3 IR(CHCI,) v:cm-' RMN (CDCI): ppm Ex.No. 13 BOC Et Me ECE 1783, 1760, 1722. 1,07(t, J=7Hz. 3H), 1,30(t, J=7Hz, 3H), 1,53(s, 9H), 4-5) 1670. 1,531/66 (m, 3H), 2,15-2,30(m, 2H), 2,76(d, J=5Hz, 7-1) 3H), 3,33, 3,61(ABq, J=18Hz, 2H), 4121(q, J=7Hz, 2H), 4,77, 5110(ABq, J=14 Hz, 2H), 4,99(d, J=4Hz, 1H), 5,60-6,03(m, 1H), 6,41(t, J=7Hz, 1H), 6r70O7710(m, 1H), 7l15-7>5(m, 1H). _........ 14 BOC Et Me ECE 1800, 1760, 1722, 1l08(t, J=7Hz. 3H), 1/31(t, J=6Hz, 3H), 1I52(s, 9H), 8-1) 1668. 1160(d, J= 6Hz, 3H), 2/30-2,70(m, 2H), 2,75(d, J=5 SO Hz, 3H), 3r32, 3,92(ABq, J=18Hz, 2H), 4,27(q, J=6Hz, 2H), 4168(d, J=4Hz, 1H), 4,78, 5,22(ABq, J=13Hz, 2H), 6123(q, J=4Hz, 1H), 6,48 (t, J=7Hz, J=9Hz, IH), 6/76(s, 1H), 683-7.20(m, 1H), 8;68(d, J=9Hz, 1H). BOC Et Me ICP 3445, 3400, 1778, 0,94(t, J=7Hz, 3H), 1107(t, J=8Hz, 3H), 130(d, J=6 4-7) 1755, 1720, 1673. Hz, 6H), 1?53(s, 9H), 1I6-2p1(m, 2H), 2, 45(dq, J=8 Hz, J=8Hz, 2H), 2,77(d, J=5Hz, 3H), 3,40, 3,59(ABq, J=18Hz, 2H) , 4p65-530(m, 2H), 5i15(d, J=5Hz, 1H), ,32(q, J=5Hz, 1H), 5,79(dd, J=5Hz, J=9Hz, 1H), 6/44 (t, J=8Hz, 1H), 6,70(m, 1H), 6,75(s, 1H), 6,83(t, J= 7Hz, 1H), 7,70(d, J=g9Hz, 1H), 7,86(s large, 1H). H,,,, . ,.,_.H . ... l qJO Co vn -J O> TABLEAU 4 TABLEAU 4 Ester pharmacologiquement acceptable N-protégé (Partie 6) No R Rl R2 R3 IR(CHCI,)v:cm-' RMN (CDCI,) $:ppm Ex.No. 16 BOC Et Me PeCP 3440. 3390, 1780, 0,93(t, J=7Hz, 3H), 0/95(t. J=7Hz, 3H) , 1I0-2;0(m, 4-7) 1753, 1720, 1670, 6H),. 1,06(t, J=7Hz, 3H), 1121(d, J=6Hz, 3H), 1/52(s. 1150. 9H), 2/4(m, 2H), 2/77(d. J=5Hz, 3H), 3,46(s. 2H). - 4180,. 500(ABq, J=15Hz, 2H), 4,8(m, 1H), 4.98(d, J=4 Hz. 1H), 5>28(q, J=5Hz. 1H), 5,35(m, 1H), 6>23(m, 1H). 6,41(t, J=7Hz, 1H), 6,74(s, 1H), 7/99(d, J=9Hz, 1H), 9/87 (s large, 1H). 17 BOC Et Me DOL 3450, 3400, 1818, 1,17(t, J=7Hz, 3H), 1t52(s, 9H), 2, 18(s. 3H), 2,45 4-6) 1782, 1722, 1670, quintetteJ=7Hz, 2H), 2,75(d, J=5Hz, 3H), 3,41, 1540. 3,58(ABq, J=19Hz, 2H), 4,74, 5,09(ABq, J=14Hz, 2H), 4199(.a, 2H), 503(d. J=4Hz. 1H), 5,1(m, 1H), ,87(dd, J=4Hz, J=9Hz, 1H), 6, 43(t, J=7Hz, 1H), 6;78(as, 1H). 7/81(d, J=9Hz, 1H), 9,56 (s large, 1H). 18 BOC Et Et POM 3450, 3420, 2970, 1107(t, J=8Hz, 3H), lt12(t, J=7Hz, 3H), 123(s, 9H), 4-3) 2940, 1790, 1750, 1t53(s, 9H), 2,46(tuintette,J=8Hz,2H), 4,8(Cluintette 1725, 1680. 1545, J=7Hz, 2H), 340, 3,53(ABq, J=18Hz, 2H), 4/35(s large 1510, 1375, 1150. 1H), 4/78. 5t05(ABq, J= 14Hz, 2H), 5,01(d, J=5Hz, 1H), 5/86(dd, J=5Hz, J=9Hz, 1H), 5,86 (s. 2H), 6/42 (t, J=8Hz, 1H), 6,75(s, 1H), 7/74(d, J=9Hz, 1H), 8,71 (s large, 1H). _- - - d.' 0% ru Ln O0 o ut -l CD TABLEAU 4 Ester pharmacologiquement acceptable N-protégé (Partie 7) No R R' R2 R3 IR(CHCI,) v:cm- ' RMN (CDCI,) 6: ppm Ex.No. 19 BOC Et i-Pr POM 3400, 3200, 1792, 1,08(t, J=7Hz. 3H), 1,15(d. J=7Hz, 6H), 1;23(s. 9H). 4-3) 1745, 1720, 1670, 1,53(s. 9H), 2t47(quintette, J=7Hz, 2H), 3,40, 1540. 3>52(ABq. J=16Hz, 2H), 3,7(m, 1H), 476, 50jO7(ABq, J=14Hz, 2H), 4,80(d, J=7Hz, 1H). 5,00(d, J=4Hz, 1H), 5186(s, 2H), 5, 87(dd, J=4Hz, J=9Hz, 1H), 6,42(t, 3=7Hz, 1H), 6,74(s, 1H), 7>86(d. J=9Hz, 1H), 9/23( s large, 1H). BOC Et i-Pr HmCP 3410, 3200, 1793, 0195(t, J=7Hz, 3H), 0,9-2,1(m, 13H), 1/08(t, J=7Hz, 4-7) 1745, 1722, 1675, 3H), 115(d, J=7Hz. 6H), 1,53(s, 9H), 2,47(quintette; 1540. J=7Hz, 2H). 3,40. 3,52(ABq, J=16Hz, 2H), 3,54(m, 2H), 3/7(m, 1H), 4,76, 5,07(ABq, J=14Hz, 2H), 5,00 (d, J=4Hz, 1H), 5, 87(dd, J-4Hz, J=9Hz, 1H), 6,42(t, J=7Hz, 1H), 6t72(t, J=5Hz, 1H), 6/74(s, 1H), 7,86(d, J=9Hz, 1H), 9723(s large, 1H). 21 BOC n-Pr Me POM 3450, 3400, 1785, 0O93(t, J=7Hz, 3H) 1,21(s, 9H), 1/50(g large, 2H), 4-3) 1745, 1720. 1670. 1t52(s, 9H), 2;42tq large,J=7Hz, 2H), 2,77(d, J=5Hz), 3H), 3143, 3)55(ABq, J=18 Hz, 2H), 4,78, 5,07(ABq, J=13Hz, 2H), 5,02(d, J=5Hz, 1H), 5,87 (s, 2H), ,88(dd, J=5Hz, J=8Hz, 1H), 6;44(t, J=8Hz, IH), 6,76 (s, 1H), 7f82(d, J=8Hz, 1H), _... _,, ., . , ,, -4 ur Ln o U1 o TABLEAU 4 Ester pharmacologiquement acceptable N-protégé (partie 8) - n- Na R R' R2 R3 IR(CHCI,) v:cm-' RMN(CDCI,) $: ppm Ex.No. 22 BOC i-Pr Me POM 3450, 3400, 1785, l105(d, J=7Hz, 6H), 1,22(s, 9H), 1, 52(s, 9H), 2,77 4-3) 1750, 1720, 1670. (d, J=5Hz, 3H), 21833>22(m, 1H), 3, 44, 3,58(ABq, J=18Hz, 2H), 4j79, 5,10 (ABq, J=14Hz, 2H), 5,03(d, J=5Hz, 1H), 5,87(s, 2H), 5,90(dd, J= 5Hz, J=SHz, 1H), 6,25(d, J=lO0Hz, 1H), 6177(a, 1H), 7,75(d, J= 8Hz, 1H), - n _- n - - 8n o -IN pharmacologiquement acceptable (partie 1) No R R' R2 R3 IR(CHCI,)v:cm-' RMN(CDCIs) 6 ppm Ex.No. 1 H Me Me AOM 3425, 1782, 1728, 1;89(t, J=7Hz, 3H), 2,08(s, 3H), 2,57(d, J=6Hz, 3H).6-1) 1695, 1660, 1540. 3,61(s, 2H), 4,61, 4,92(ABq, J=13Hz, 2H) , 5,21(d, J= [Nujol] 4Hz, 1H), 5,78(dd, J=4Hz, J=9Hz, 1H), 5184(s, 2H), 6, 23(s, IH). 6,41(q, J=7Hz, IH), 6,98(s large,2H)i9,22 (d, J=9Hz, IH). [CD, SOCD,] 2 H Me Me AOE 3380, 1778, 1751, 1,54{d, J=6Hz, 3H), 1,88(d, J=7Hz, 3H), 2,10(s. 3H).6-1) 1723, 1670. 2,77(d, J=5Hz, 3H), 3,33, 3,56(ABq, J=19Hz, 2H), 4178, 4,92(ABq, J=13Hz, 2H,), 5,,03(d, J=4Hz, 1H), ,23(q, J=5Hz, IH), 5,60(s,large,2H),5,95(dd,J=4Hz), J=9Hz, 1H), 6,34(s, 1H), 6, 41(q. J=7Hz, 1H), 6)92 7/25(m, 1H), 8,05(d, J=9Hz, 1H). 3 H Me Me POM 3480, 3400, 1787, 1,21(s, 9H), 187(d, J=7Hz, 3H), 2y75(d, J5Hz, 3H), 6-1) 1750, 1730, 1670, 342, 3,54 (ABq, J=18Hz, 2H), 477, 5, 07(ABq, J=15 1520. Hz, 2H), 5,04(d, J=4Hz, 1H), 5,2(m, 1H),5,67(s large 2H), 5,85, 5;91(ABq, J=6Hz, 2H), 5,9 (m, 1H), 6,21 (s, 1H), 6,48(q, J=7Hz, 1H), 8;,62(d, J=9Hz, 1H). oo 1>1 ul U1 o TABLEAU 5 Ester TABLEAU 5 Ester pharmacologiquement acceptable (Partie 2) No R Rl R2 R3 IR(CHCI,):cmn' RMN(CDCI,) 6: ppm Ex.No. 4 H Me Me HOH 3410, 1780. 1745. 0,97,1,98(m, 21H), 1,88(d, J=7Hz, 3H), 2 3-2,5(m, 6-2) 1672, 1515. 1H), 2,75(d, J=5Hz, 3H), 3,43, 3,55(ABq, J=18Hz, 2H), 4,76, 5,06(ABq, J=15Hz, 2H), 5,05(d, J-4/5Hz, 1H), 5,30(dd, J=4,5Hz, J=9Hz, 1H), 5,67,(s large,2H), ,9(m, IH), 6,21(s, 1H), 6,47(q, J=7Hz, 1H) , 6,53(d, J=6A5Hz, 1H), 8,62(d, J=9Hz, 1H). H Me Me ECE 3380, 1780, 1762, 1,58(d, J=6Hz, 3H), 1,89(d, J=8Hz, 3H), 2, 06(s, 3H), 6-1) 1720, 1695, 1540. 2>59(d, J=6Hz, 3H), 3,62(s, 2H), 4,62, 4,91(ABq, J= Nujol] 14Hz, 2H), 5,22(d, J=4Hz, 1H), 5,83(s, 2H), 5,89(dd, J=4Hz,iJ=9Hz, 1H), 6,23(s, 1H), 6,39(q, J=8Hz, 1H), 6)951 s large,2H),7, 12(q,J=6Hz,lH), 9,30(d, J=9Hz, 1H). [CD,SOCD,] 6 H Me Me ICE 3440, 1778, 1750, 1,31(d, J=6Hz, 6H), 1,56(d, J=6Hz, 3H), 1, 90(d, J=8 6-2) 1675, 1542. Hz, 3H), 2;76(d, J=5Hz, 3H), 3,40, 3,59(ABq, J=19Hz, 2H), 4,80, 4,98(ABq, J=15Hz, 2H.), 5,04(d, J=5Hz, 1H), 5127(q, J=5Hz, 1H), 5,48.(s large,2H),5,91(dd,J= Hz, J=9Hz, 1H), 6,32(s, 1H), 6) 39(q, J=8Hz, 1H), 6,716>74(m, 2H), 8;00(d, J=9Hz, 1H). -- - - - LJ o tn co -4 o> TABLEAU 5 Ester pharmacologiquement acceptable (Partie 3) No R RI R2 R3 IR(CHCI,) v:cm-' RMN(CDCI,): ppm Ex.No. 7 H Me Me HCE 3440, 3350, 1790, 102/1(m, 10H), 1,50(d, J=6,5Hz, 3H), 205(d, J=8 6-1) 1755, 1698, 1655, Hz, 3H), 2,76(d, J=5Hz, 3H), 3,.40, 3, 61(ABq, J18Hz, 1155. 2H), 4>,3-47(m, 1H), 4/77, 5,07(ABq, J=15Hz, 2H), , 02(d, J=4Hz, 1H), 5,,9(dd, J=4Hz, J=8Hz, 1H). 5,30 (q. J=5Hz, 1H), 5,38i( s large,2H),6,62(q, J=8Hz, 1H), 6/62(s, 1H), 7,98(d, J=8Hz, 1H). 8 H Et Me AOM 3440, 3360, 3280, l,00(t, J=7Hz, 3H), 2,07(s, 3H), 2, 18(quintette, 6-1) 1790, 1730, 1698, J=7Hz. 2H), 2,58(d, J=6Hz, 3H), 3, 60(s, 2H), 4,60, 1659, 1625, 1540. 4,90(ABq, J=13Hz, 2H), 5,22(d, J=4Hz, 1H), 5,80(dd, [Nujol] J=4Hz, J=9Hz, 1Hl 5,84(s, 2H), 6/22(s, 1H), 6,,25(t, J=7Hz, 1H), 6,9g (s large, 2H),7,03(q, J=6Hz, 1H). 9,26(d, J=9Hz, 1H). [CDSSOCD,] 9 H Et Me AOE 1780, 1750, 1720, 1,07(t, J=7Hz, 3H), 1/53(d, J=6Hz, 3H), 2/10(s, 3H), 6-1) 1665. 2,20-2/63 (m, 2H), 2178(d, J=5Hz, 3H), 3133, 3/63 (ABq, J=19Hz, 2H), 4>88, 5/03(ABq. J=14Hz, 2H), >04(d, J=4Hz, 1H), 51275,50(m, 2H), 5,91, 6>02(dd, J=4Hz, J=9Hz, 1H) , 6,35(s, 1H), 6)42(t, J=7Hz, 1H), ______ _ 61907?28(m, 1H), 8,07(d, J=9Hz, 1H). U1 Ln t.) U;1 o -'j (HI m)úZó"80"gd ' (HT 'm)OIl SLg9 ' (Hl 'ZHL=f ')8út9 (Hl. 'S)0ú'9 j (HlI 'ZHS=ú'ZH=ú'PP)Z6'5' (H'@J;eI) OLot9'S '(HI 'ZHt=r 'P) Io0 '(HZ 'ZHiI=f 'bgy)LO"g L'et '(HZ 'ZHL=/,r 'b)ZZ't '(HZ 'ZH8gTr 'bV) 09og' f'ú '(HS 'ZHG=f 'P)SL'Z '(HZ 'm)g9'Z"' 'Z '(Hú 'ZH 'OL91 9=r P) s'I'{Hú ZHLr '(Hú 'ZHL= '4)90I 'úZLI '09LI 'Z8LI33 ON a 3 H ZI (HI 'ZH6=f 'P) 61'8 '(HI 'W)OZ'L, W8"9 '(HI 'ZHL=f" ')t"9 '(HI 's)ZC'9 '(HI 'zHt-f pp) oo'9'06'S' (HZ'GF.oeT u) L99Ot'S '(HI 'ZH,=f 'P) úOS9 '(HZ 'ZHtI-= 'bgV> 80't %LZ't '(HZ 'ZH8I=r 'blV) V9"' '9E'ú '(Hú 'ZH9=r 'P)9L/Z '(HZ 'u) úLI *'OL91 'SZLT ':uSI (HE 'ZHg=f 'P)t 1T '(H6 'g)OZ No R R' R2 R3 IR(CHCI,) v:cm-' RMN(CDCI) 6: ppm Ex.No. 13 H Et Me ICP 3450, 1775, 1750, 0,95(t, J=7Hz, 3H), 1,05(t. J=7Hz, 3H), l,30(t, J=6 6-1) 1678, 1530. Hz, 6H), 1l7-2,2(m, 2H), 2,38(dq, J=8Hz, J=8Hz, 2H), 2,75(d, J=5Hz, 3H), 3)40, 3A56(ABq, J=18Hz, 2H), 4,82, 5, 02(ABq, J=151Hz, 2H), 5,06(d, J=5Hz,IH), 5/28 (q. J=5Hz, 1H), 5,42ts large,2H),5,92(dd,J=5Hz, J=9 Hz, 1H), 6,3(s, IH), 6,48(t, J=8Hz, 1H), 6, 72(m, 2H), 8,00(d, J=9Hz, 1H). 14 H Et Me BCE 3485, 3390, 1782, 1106(t, J=7Hz, 3H), 1>49(s, 9H), 1,56(d, J=6Hz, 3H), 4-7) 1760, 1730, 1667, 2,40(dq, J=7Hz, J=8Hz, 2H), 2,76(d, J=5Hz, 3H), 1525. 3,40, 3.,57(ABq, J=18Hz, 2H), 4,83, 5,03(ABq, J=15Hz, 2vI)- 5,03(d, J=5Hz, 1H), 5,26(q, J=5Hz, 1H), 5,32 (s larqe,2H),5,92(dd, J=5Hz,J=9Hz,lH),6,35(s, 2H), 6A40(t, J=8Hz, 1H), 6,,90(m, 1H), 7,95(d, J=9Hz, 1H). H Et Me PeCP 3410, 3350, 1780, 0,94(t, J=7Hz, 6H), 1,05(t, J=8Hz, 3H), 1, 22(d, J=6 6-1) 1752, 1715, 1665, Hz, 3H), 1.l-2.0(m, 6H), 2>38(quintette, J=Hz,2H), 1123. 2175(d, J=5Hz, 3H), 3,41, 3,57(ABq, J=18Hz, 2H), 4 80, 4, 99(ABq, J=14Hz, 2H), 4,90(mr 1H), 5,03(d, J= Hz, 1H), 5,28(d, J=5Hz, 1H), 5,42( s,large,2H),5,90 (dd, J=5Hz, J=8Hz, 1H), 6;,32(s, 1H), 6,47(t, J=8Hz, 1H), 7/30(m, 1H), 8,00(d, J=8Hz, 1H). ul w rD Ln oo o TABLEAU 5 Ester pharmacologiquement acceptable, (partie 6) N' R RI R2 R3 IR(CHC1,) v:cm- RMN (CDCI,):ppm Ex.No. 16 H Et Me DOL 3470, 3400, 3340. 1,02(t, J=7Hz. 3H), 2716(s. 3H), 2,3(m, 2H), 2,73(d. 6-1) 1820. 1784, 1730. J=SHz, 3H), 3,42. 3,56(ABq, J=20Hz, 2H), 4,73, 5,08 1670. 1605, 1520. (ABq, J=14Hz, 2H), 5,01(s. 2H), 5,03(d. J=4Hz, 1H), ,1(m, 1H), 5,71ts larqe,2H),5,89(dd, J=4Hz, J=9Hz), 1H), 6, 23(s, 1H), 6,35(t. J=7Hz, 1H), 8,43(d, J=9Hz, 1H). 17 H Et Et POM 3400, 3340, 2970, 1,05(t, J=8Hz, 3H), 1>12(t, j=7Hz, 3H), 1I22(s, 9H), 6-1) 1780, 1745, 1720, 2,38 (quintette,J=8Hz,2H),3,l8(quintette, J=7Hz, 2H), 1660, 1620, 1525. 3,43, 3,52 (ABq, J=18Hz, 2H), 4,93(s large,lH),4,78 1375, 1240. [KBr] 5,05(ABq, J=14Hz, 2H), 5,02(d, J=5Hz, 1H), 5,28(s, 2H), 5,83, 5,90(ABq, J=6Hz, 2H), 5,92(dd, J=5Hz, J=9Hz, 1H), 6,33(s, 1H), 6, 40(t, J=8Hz, 1H), 8,02(d, J=9Hz, 1H). 18 H Et i-Pr POM 3500, 3440, 3400, 1,03(t, J=7Hz, 3H), 1,13(d, J=7Hz, 6H), 1j28(s, 9H), 6-2) 1787, 1750. 1723, 2133(quintette,J=7Hz,2H),3,41, 3, 55(ABc, J=17Hz, 1670, 1605, 1505. 2H), 3,7(m, 1H), 4,76, 5,06(ABq, J=14Hz, 2H), 4r83(d, J=7Hz, 1H), 5,02(d, J=4 Hz, 1H), 5,.51(s large, 2H), 5,84, 5,91(ABq, J=5Hz, 2H), 5;90(dd, J= 4Hz, J=9Hz, 1H), 6;29(s, 1H), 6/40(t, J=7Hz. 1H), 8,28(d, J=7 Hz, 1H). tn g', fn oo -l co vi TABLEAU 5 Ester pharmacologiquement acceptable (Partie 7) No R R' R2 R3 IR(CHCI,)v:cm-' RM(CDCI,) S: ppm Ex.No. _ _ __ 19 H Et i-Pr HmCP 3430, 3390, 1780, 0,94(t, J=7Hz, 3H), 0,92p.(m, 13H), 1/03(t, J=7Hz, 6-1) 1755, 1720, 1672, *3H), l,13(d. J=7Hz, 6H), 2,33{ quintette,J=7Hz, 2H), 1605. 3,41, 3,55(ABq, J=17Hz, 2H), 3j53(d, J=7Hz, 2H), 3,71(m, 1H), 4,76, 5/06(ABq, J=14Hz, 2H), 4,83(d, J=- 7Hz, 1H), 5,02(d, J=4Hz, 1H), 5,51ls,large,2H),5,90, (ddJ=4Hz, J=9Hz, 1H), 6,29(s, 1H), 6,40(t, J=7Hz, 1H), 6,70(m, 1H), 8,28(d, J=7Hz, 1H). H n-Pr Me POM 3450, 3400, 1785, 0/92(t, J=7Hz, 3H), 1,22(s, 9H), 1,49(q, large,J=7Hz, 6-1) 1750, 1725. 1670, 2H), 2/35 (s large,J=7Hz,2H), 2,77(d, J=5Hz, 3H), 1600. 3,43, 3,57(ABq, J=18Hz, 2H), 4,79, 5,12(ABq, J=14Hz, 2H) , 5,06(d, J=5Hz, 1H), 5,54(s, 2 H), 5,84, ,92(ABq, J=5Hz, 2H), 5,89(dd, J=5Hz, J=8Hz, 1H), 6,33(s, 1H), 6,42(t, J=7Hz, 1H), 8,14(d, J=8Hz, 1H), 21 H i-Pr Me POM 3450, 3390, 1785, 1,04(d, J=7Hz, 6H), 1.20(s, 9H), 2, 25(d, J=5Hz, 3H), 6-1) 1745, 1720, 1670, 2/70-313 (m, 1H), 3.42, 3t53(ABq, J=19Hz, 2H). 1600. 4178, 5,07(ABq, J=14Hz, 2H), 5,02(d, J=5Hz. 1H), ,29(q, J=5Hz, 1H), 5,60(s large,2H),5,92(dd,J=5Hz, J=8Hz, 1H), 5,98(s, 2H), 6,22(d, J=lOHz, 1H), 6;36(s, IH), 7;83(d, J=8Hz, 1H), Lrlo Ln o Ul -.4 4, TABLEAU 6 Déprotection du carboxy N---.C-MDN. BOCNH)lSJrCH-RI0 COOBH RH l îC-RIH COOH - - p -- - I Quant. No R R' R2 Exp.No M.. Solvant F,CCOOH Sous-réactif Tefs Temp Rendt. (mg) (ml) (ml) (mI) (h.) (C)() cueil 1 H Me Me 3-1), 6-1)200 - 2,0 anisole 0>3 3/2 t.a. 61 101 2 H Me trans Me 3-1), 6-1) 60 DCM 0,4 1,0 anisole 2,5 3/2 t.a. 62 29 3 H Et Me 3-1), 6-1) 40 DCM 1,0 1,0 anisole 45 5/2 t.a.73 30 4 H Et Et 3-1), 6-1)70 DCM 1,5 1,5 anfisole 0,753/2 t.a. 64 36 BOC Et Et 3-1) 500 DCM 5 1,0 anisole 0,5 1/2 O 97 397 6 H Et i-Pr 3-1), 6-1)100 _ 10 anisole 0>1 3/2 t.a.53 53 7 H n-Pr Me 3-1), 6-1)100 _ 062 anisaole 02 1 t.a. 54 35 8 BOC n-Pr Me 3-1) 1200 DCM 5 5,0 anisole 25 1 O 100 965 9 H i-Pr Me 3-1), 6-1)120 - 072 anisole 025 1 t.a 64 50 BOC i-Pr Et 3-1) 442 DCM 3 210 anisole 1>0 1 O 98 348 -/ -nsl --- - 8 un O% m tn co Co t- C> Op TABLEAU 7 Estérification (Partie 1) N--3CHONH-R 2 RItN l CH-RLc N- éOCONHR2 C00R3 N IC-MON_. RHN kY CH-Rl >N.OONHR2 COOR4 No R R' R2 R3 R4 Exp.No. M.D. Solvant Réactif Sous-réactif Temps TempPRendt. Quant. re- (mg) (ml) (mg) (mg) (hi) (C) (%) cueil. (m) 1 BOC Me Me Na AOM 4-1) 575 DMF 3 AOM-Br 180 - I O 45 281 2 BOC Me Me H AOE 4-2) 553 DMF 3 AOE-Br 350 NaCOs 160 I O 63 403 3 BOC Me Me Na POM 43) 800 DMF 5 POM-I 700 - 1/2 O 48 447 4 BOC Me Me H HOH 4-7) 553 DMA 5 HOH-I 450 KCO, 200 4/3 O 43 334 BOC Me Me H ECE 4-5) 553 DMF 3 ECE-Br 260 K2CO0 200 3/2 O 63 422 6 BOC Me Me H ICE 4-7) 553 DMF 5 ICE-I 330 K1CO3 200 4/3 -10 58 397 7 BOC Me Me H HCE 4-7) 553 DMA 5 HCE-I 387 K2CO, 200 1 -10 62 447 8 BOC Et Me Na AOM 4-1) 600 DMF 5 AOM-Br 200 - 1 -10 70 449 9 BOC Et Me H AOE 4-2) 1120 DMF 10 AOE-Br 650 K2COs 325 3/2 -15 47 600 KF 150 -. ur% Ln Co J4 -Pl TABLEAJ7 Estérification (partie 2) _Quant No R R' R2 R3 R4 Exp.N% M. D. Solvant Réactif Sous-réactif Temps Temp, Rendt. re- (mg) (ml) (mg) (mg) (h) (C) cueiL __.._ (mg) BOC Et Me H POM 4-3) 138 DMF 1,4 POM-I 62 KCO, 67 1/2 -30 82 136 11 BOC Et Me H POE 4-4) 300 DMF 3 POEI 250 KsCO, 110 4/3 -30 49 180 12 BOC Et Me Na ECE 4-5) 600 DMF 6 ECE-Br 260 1 O 26 180 13 H Et Me H BCE 4-7) 467 DMA 5 BCE-I 360 KsCO, 200 4/3 O 48 274 14 BOC Et Me H ICP 4-7) 284 DMF 2 ICP-I 180 KCO, 100 11/6 -10 61 218 BOC Et Me H PeCP 4-7) 567 DMF 5 PeCP-I 390 K&CO, 200 2 O 36 267 16 BOC Et Me Na DOL 4-6) 1000 DMF 10 DOL-Br 660 - 2 O 50 532 17 BOC Et Et H POM 4-3) 175 DMF 1)4 POM-I 62 KCO, 75 1/2 -30 72 150 18 BOC Et i-Pr Na POM 4-3) 500 DMF 5 POM-I 200 - I -10 85 487 19 BOC Et i-Pr H HmCP 4-7) 288 DMF 3 HmCP-I 215 KtCO, 100 3/2 O 33 129 BOC n-Pr Me H POM 4-3) 233 DMF 3 POM-I 140 K,CO, 110 2 -40 62 174 21 BOC i-Pr Me H POM 4-3) 348 DMF 4 POM-I 200 K2CO, 166 3/2 -35 68 282 i mll- - uo OO Lu Lni o tn TABLEAU 8 Protection du carboxy 7l4 N- -oCCOOH II,COO N---CH-R 2_ R7 NMOO 2 COOBH RiR2 IQuant. No R R R2 Exp.No. M. D.SolvantPhCN,Sous-réactifTenpsTemp Redt.e (mg) (ml) (mg) (ml) (h} (C) (%) cueil (M) 1 BOC Me Me 4-9) 370 DCM 5 144 MeOH 1 1 t. a.41 200 2 BOC Me transMe 4-9) 100 DCM 2 40 - 1/3 t.a.61 80 3 BOC Et Et 49) 800 DCM 5 295 MeOH 2 _ t.a.75 770 U. it OD va _1 C) TABLEAU 9 Estérification carbamique N--CN_ = RHN>JhRQOH COONa N C-cO N--CH-RNH R RR HNUJCH 2 C00H - n - - - - - - -' - N R RI R2 R3 Exp.% M.D. Solvant R2NCO Sous-réactif Temps Temp eadt. re re(mg) (ml) (ml) (h) (c) cueil (mg) 1 BOC Me Me H 5-1) 1000 THF 10 2,0 Pyridine 1,0 ml 3/2 t.a. 73 810 2 BOC Me transMe Na 5-1) 130 THF 2 0>074 (n-Bu,Sn),O 12mg3/2 t.a. 76 110 3 BOC Et Me H 5-1) 392 THF 4 0,7 Pyridine 0,4 ml l t. a.41 170 4 BOC Et Me Na 5-1) 450 THF 10 0,45 (n-BuSn),O 40 mg3/2 t.a. 73 370 BOC Et Et H 5-1) 1070 THF 10 1,6 Pyridine 0,8 ml 9/2 t. a. 75 870 6 BOC Et i-Pr Na 5-1) 1000 THF 15 0>93 (n-Bu,Sn),O 95 mg3/2 t.a. 72 840 - - - -- - rF tn co Ln -4 O 4> TABLEAU 10 Déprotection de l'amino (Partie 1) ilit RHNC S> OE -RI L N Ni2 RHN SC COOR3 HN- I 4>NCH-R', 2 COOR3 0% o. Lu -'l No R RI R2 R3 Exp.No M. D. Solvant Réactif Sousréactif Tenps Temp Rent.Quant (mg) (ml) (ml) (ml) (h) ('C) (X) cueil (mar) I BOC Me Me AOM 6-1) 250 - F,3CCOOH 2,0 anisole 0 5 4/3 t.a. 70 166 2 BOC Me Me AOE 6-1) 320 - FCCOOH 3,2 anisole 0S7 3/2 t.a. 73 197 3 BOC Me Me POM 6-1) 447 - F,CCOOH 4,0 anisole 0,3 1 t.a. 59 223 4 BOC Me Me HOH 6- 2) 311 DCM 1,0 AICI, 107 mg anisole 0,5 1/3 -2u 80 217 BOC Me Me ECE 6-1) 335 - FCCOOH 3,5 anisole 0>7 3/2 t.a. 75 215 6 BOC Me Me ICE 6-2) 342 DCM 1i0 AICI5 110 mg anisole 0,5 1/3 -20 73 213 7 BOC Me Me HCE 6-1) 420 - FCCOOH 3,5 anisole 1JO 5/3 t.a. 63 228 8 BOC Et Me AOM 6-1) 400 - FSCCOOH 4,0 anisole 0,5 1 t.a. 68 230 9 BOC Et Me AOE 6-1) 185 - FsCCOOH 0,8 anisole 0 2 1 t.a. 64 101 BOC Et Me POM 6-2) 135 DCM 110 AICI8 80mg anisole 0,5 1/2 -1U 81 93 11 BOC Et Me POE 6-1) 170 - FsCCOOH 0,8 anisole 0,2 1 t.a. 49 72 12 BOC Et Me ECE 6-1) 127 - F,3CCOOH 0,5 anisole 0,1 3/2 t.a. 59 64 TABLEAU 10 Déprotection - -- -- -- v- - - - - - No R RI R2 actEi.fN No RR R2 R3 Exp.Na M. D. Solvant Réactif Sous-réactif TenEp Temp Rendt Quant. Temp r- (mg) (ml) (ml) (ml) (h) (C) () cuei ('O) (%)cueil. 18 BOC Et Me ICP 6-1) 215 FCCOOH 1)8 anisole 0,5 4/3 t.a. 49 91 19 BOC Et Me PeCP 6-1) 222 F,CCOOH 2>2 anisole 0,5 4/3 t.a. 44 85 7 BOC Et Me DOL 61) 500- FCCOOH 4s0 anisole 0>5 1/2 t.a. 56 240 8 BOC Et Et POM 6-1) 150 FCCOOH 2)5 - 1/2 t a 67 87 9 BOC Et i-Pr POM 6-2) 450 DCM 3,0 AICI, 255mg anisole 10 1/3 -10 67 257 BOC Et i-Pr HmCP 6-1) 125 FCCOOH 1,5 anisole 073 4/3 t.a. 53 58 BOC n-Pr Me POM 6-1) 174 FCCOOH 1)5 anisole 0>4 4/3 t. a. 43 65 11 BOC i-Pr Me POM 6-1) 282 F,CCOOH 2)5 anisole 0)5 I t.a. 60 145 - -.,,---- o%' 14%> Ln Co Ln oo CD de 1 1 amino (P arti-e 2) TABLEAU 11 Réduction du sulfoxyde RNH.-(JCH RIRJ2 COOR3 ow w Ul Ln o Ln t t -- Quant. No R R' R2 R3 Exp.No M. D. Solvant Réactif Sous-réactif Temps Temp. Rendt. re- (mg) (ml) (M(I) (h) (*C () cueil (mg) 1 BOC Et Me AOE 7-1) 187 DCM 5 PBr, 65 2/3 -35 88 161 2 BOC Et Me ECE 7-1) 130 DCM 3 PBr, 44 1/2 -35 100 127 . _._ TABLEAU 12 Sulfoxydation RN' CHSI 2S RHNhRQAOCH-R NR2 COOR3 N CI -O O i CH-Rle 2CR COR3 No R RI R2 R3 Exp.N M. D. SolvantRéactif SousréactifTemps TempRendt. Quant (mg) (ml) (mg) (h) (@C) (X)cueil (mqg) 1 BOC Et Me AOE 8-1) 600 Chf 12 m-CPBA 192 - 2/3 O 64 394 2 BOC Et Me ECE 8- 1) 180 Chf 5 m-CPBA 60 - 2/3 O 70 130 0. rO Ln Co Ln 65. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de varian- tes qui apparaîtront à l'homme de l'art. 66. REVENDICATIONS 1 - Acide 7f-D-(2-amino-thiazol-4-yl)-2)alcénami- doj-3-(alkylcarbamoyloxymethyl)-3-céphème-4-carboxylique ou son dérivé répondant à la formule: N " C NH _Xo RHNi r 2 CoOe' (dans laquelle R est l'hydrogène ou un groupe protecteur d'un groupe amino, R1 est un groupe alkyle en C1 à C8, R2 R est un groupe alkyle en C1 à C8, R3 est l'hydrogène, un atome ou groupe formant un sel ou ester, et X est le soufre ou un groupe sulfinyle). 2 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R est l'hydrogène ou un groupe tert-butoxycarbonyle. 3 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 est un groupe méthyle, éthyle, propyle, ou isopropyle. 4 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R2 est un groupe méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle. - Composé selon la revendication 1, dans lequel R3 est l'hydrogène ou le sodium. 6 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R3 est un groupe ester pharmacologiquement acceptable, tel qu'un groupe ester acétoxyméthylique, l-(acétoxy)éthylique, 1-(cyclohexylcarbonyloxy)-l-cyclohexylméthylique, 1-(cyclo- hexylméthoxycarbonyloxy)propylique, 1-(cyclohexyloxycarbonylo- xy)éthylique, 1-(éthoxycarbonyloxy)éthylique, 67. 1-(isopentyloxycarbonyl-oxy)propylique, 1-(isopropoxy- carbonyloxy)éthylique, 1-(isopropoxycarbonyl-oxy)propyli- que, (4-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-5-yl)méthylique, pivaloyloxy- méthylique, 1-(pivaloyloxy) éthylique ou 1-(tert-butoxy- carbonyloxy)éthylique. 7 - Composé selon la revendication 1, dans lequel Rest l'hydrogène, R1 est un groupe méthyle, R2 est un groupe méthyle, et R3 est l'hydrogène, le sodium, un groupe acétoxyméthyle, 1-(acétoxy) éthyle, 1-(cyclohexylcarbonyloxy)- l-cyclohexylméthyle, 1-(cyclohexyloxycarbonyloxy)éthyle, 1-(éthoxycarbonyloxy)éthyle, 1-(isopropoxycarbonyloxy)éthy- le, ou pivaloyloxyméthyle. 8 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R est l'hydrogène et R1 est un groupe éthyle. 9 - Composé selon la revendication 8,dans lequel R2 est un groupe méthyle, et R3 est l'hydrogène, le sodium, un groupe acétoxyméthyle, 1-(acétoxy)éthyle, 1-(éthoxycarbo- nyloxy)éthyle, 1-(isopentyloxycarbonyloxy)propyle, 1-(isopro- poxycarbonyloxy)propyle, (4-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-5-yl)mé- thyle, l-(pivaloyloxy-éthyle, pivaloyloxyméthyle, ou l-(tert- butoxycarbonyloxy)éthyle. - Composé selon la revendication 8, dans lequel R2 est un groupe éthyle et R3 est l'hydrogène, le sodium, ou un groupe pivaloyloxyméthyle. 11 - Composé selon la revendication 8, dans lequel R2 est un groupe isopropyle, et R3 est l'hydrogène, le sodium, le groupe pivaloyloxyméthyle ou l-(cyclohexylméthoxycarbonyloxy) propyle. 12 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R est l'hydrogène, R1 est un groupe propyle, R2 est un groupe méthyle et R3 est l'hydrogène, le sodium ou un groupe pivaloyl- oxyméthyle. 13 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R est l'hydrogène, R1 est un groupe isopropyle, R2 est un grou- pe méthyle et R3 est l'hydrogène, le sodium ou un groupe pi- valoyloxyméthyle. 68. 14 - Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, par amidation, comprenant un traitement d'un acide 2-(2aminothiazol-4-yl)-2-alcénoique protégé si on le désire, répondant à la formule suivante: R W -S i _C (dans laquelle R et R1 sont tels que définis dans la reven- dication 1) ou son dérivé réactif par un acide 7e-amino-3- alkylcarbamoyloxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique répondant à la formule suivante: 2 3 (dans laquelle R et R sont tels que définis dans la revendi- cation 1) ou son dérivé réactif. - Procédé de préparation d'un composé selon la 33 revendication 1, par estérification, consistant en un trai- tement d'un acide 7e-[2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-alcénamido - 3-hydroxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique ou de son dérivé répondant à la formule suivante: 69. N RHC-M u 1 w1 COOR3 dans laquelle R, R et R3 sont tels que définis dans la reven- dication 1) par un réactif d'alkylcarbamoylation répondant à la formule R2NHCO-Hal ou R2NCO (dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1 et Hal est un halogène). 16 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 par estérification, consistant en un traite- ment par un acide 7B-E2-(2-amino-thiazol-4-yl)-2-alcénamido -3- alkylcarbamoyloxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique répondant à la formule suivante: RHNNN' CH- COOR 1 25 (dans laquelle R, R et R2 sont tels que définis dans la re- vendication 1) ou un de ses sels par un halogénure d'ungroupe pharmaceutique- ment acceptable répondant à la formule R3-Hal (dans laquelle R3 est un groupe ester pharmaceutiquementacceptable et Hal est un halogène) en présence d'un fixateur d'acide. 70. 17 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1 par déprotection du groupe amino et/ou du groupe carboxy, consistant à traiter un composé protégé par un acide, une base aqueuse, ou un acide de Lewis dans un solvant inerte. 18 - Préparation antibactérienne orale contenant un composé selon la revendication 1 comme ingrédient actif. 19 - Procédé pour tuer des bactéries sensibles en les mettant en contact avec un composé selon la revendi- cation 1.