FR 2593501 A1 19870731 FR 8601223 A 19860129 - 1 - La présente invention est relative à de nouveaux dérivés bis (R- oxyimino)-5,7 dihydro-6,7 (5H) dibenzo [a,c] cycloheptène, leurs procédés de préparation et leur application comme médicaments. Les systèmes tricycliques du type dibenzo [a,d] cycloheptène ont été très étudiés suite à la découverte de l'amitriptyline et de ses propriétés thérapeutiques dans la dépression. Ainsi, le brevet U.S. 3.270.055 de H. ENGELHARDT et al. décrit des dérivés obtenus par une dialcoylamino- alcoylation de l'oxygène de l'oxime des dérivés des dihydro-10,11 dibenzo [a,d] cycloheptène-5 substitués éventuellement en 3. Le brevet U.S. 3.349.128 (Colgate-Palmolive) décrit également des dérivés obtenus par une dialcoylamino- alcoylation des oximes dérivées des dibenzo [a,d] cycloheptènone-5 substitués éventuellement dans leurs noyaux phényles. Ces dérivés d'oximes peuvent exister sous la forme d'isomères syn ou anti et posséderaient des propriétés thérapeutiques en tant que sédatifs, antidé- presseurs et relaxants musculaires. Les systèmes tricycliques du type dibenzo [a,c] cycloheptène ont fait l'objet de quelques travaux- antérieurs. GODECKE (E.P. 112.584) décrit les dérivés (aminoalkyl)-7 ou (aminoalkoxy)-7 de la (5H)-dibenzo [a,c] cycloheptènone-5 comme agents thérapeutiques des maladies psychiques et des ulcères de l'estomac ou de l'intestin. Dans Chem. Ber. 104 (1971) 1573, RIED et CONTE décrivent la synthèse du dioxo-5,7 dihydro-6,7 (5H)- dibenzo [a,c] cycloheptène et de sa dioxime non subs- tituée. La demanderesse a trouvé qu'il était possible de synthétiser les oximes O substitués du dioxo-5,7 dihydro-6,7 (5H)-dibenzo [a,c] cycloheptène et d'obtenir ainsi de nouveaux produits qui présentent des propriétés - 2 - pharmacologiques inattendues particulièrement inté- ressantes dans les domaines touchant le système nerveux central à savoir: antidépresseur, relaxant musculaire, analgésique, antiaggressif, anticonvulsivant. Certains produits selon la présente invention présentent de plus des activités immunomodulatrice, antiagrégat plaquettaire et antiinflammatoire de même qu'antispasmodique et anticoagulante. La présente invention a tout d'abord pour objet de nouveaux produits: Les dérivés bis (R-oxyimino)-5,7 dihydro-6,7 (5H)-dibenzo [a,c] cycloheptène de formule générale: R-^O^N N-AOÀ R dans laquelle R représente: - un radical alkyle saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, - un radical cycloalkylalkyle ou cycloalkyle comprenant au total de 4 à 16 atomes et dont le cycle comprend de 3 à 8 atomes de carbone, - un radical phényle ou phénylalkyle, le motif alkyle comprenant de 1 à 3 enchainements méthylène, - un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone substitué par un groupe -N R1 R2, o R1 et R2 identiques ou différents sont des atomes d'hydrogène, des groupes alkyles linéaires ou ramifiés comprenant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitués par un groupe hydroxy,méthoxy,éthoxy, ou bien R1 et R2 identiques ou différents peuvent déterminer un hétérocycle azoté saturé ou insaturé, ou un hétérocycle saturé ou insaturé comprenant un atome d'azote et un - 3 hétéroatome qui peut être le soufre, l'oxygène ou l'azote, éventuellement substitué, - un hétérocycle comprenant de 5 à 7 chainons et comprenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'azote, le soufre, l'oxygène, relié par un enchainement méthylène (CH2)n, n variant de 1 à 4, - un radical alkyle linéaire ou ramifié saturé ou insaturé comprenant de 1 à 16 atomes de carbone et substitué par: 10. un groupement CN ou bien un groupement -COOA, A étant un radical alkyl linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phénylméthyle, phényle, ces cycles phényles étant éventuellement substitués par un halogène, un groupe cyano, un groupe méthyle, un groupe méthoxy ou un groupe trifluorométhyl, et leurs sels pharmacologiquement acceptables lorsque R contient un groupe salifiable. La présente invention concerne l'ensemble des isomères géométriques ZZ, EE, ZE (Z signifiant syn et E signifiant anti) engendrés par les enchainements C=N-O- ou l'un quelconque des isomères obtenus à l'état pur par un procédé habituel de séparation comme la chromatographie sur colonne à partir du mélange des isomères. Les dérivés selon la formule générale (I) présentent d'intéressantes propriétés médicamenteuses. Leurs activités pharmacologiques sont mises en évidence à l'aide des tests standards suivants: - Activité anticonvulsivante chez la souris. Une heure après administration du produit à tester, par voie orale à la souris, on pratique une injection IV de 50 mg/kg de pentaméthylène tetrazole. La diminution ou la suppression des extensions toniques de l'animal mesurent l'activité anticonvul- sivante. Les ED 50 des dérivés selon l'invention (dose efficace réduisant de 50 % les convulsions) varient de - 4 - à 5 mg/kg. - Activité analgésique chez le rat. Le writhing test est pratiqué chez le rat selon Koster (Fed. Proc. 18, 412, (1959)). Administrés à 100 mg/kg, certains dérivés selon la présente invention présentent une bonne activité analgésique. - Inhibition de l'agrégation plaquettaire in vitro. L'inhibition de l'agrégation plaquettaire est mesurée in vitro selon BORN (Nature 4832, 927 (1962)) par induction au collagène ou à l'ADP. Les dérivés selon la présente demande testés à une concentration de 100 ig/ml sont comparables voire supérieurs à l'aspirine, pris comme témoin, notamment pour les produits décrits dans les exemples 15 et 16. - Effets antagonistes sur l'intestin isolé de cobaye. Dans le test décrit par MAGNUS (Arch. F. D. Ges. Physiol. 102-123), le milieu de perfusion contenant 10 pg de produit/ml, les dérivés selon l'invention se révèlent antagonisés par la sérotonine, l'acétylcholine, l'hista- mine et le chlorure de baryum. Pour certains dérivés notamment ceux décrits dans les exemples 14-15-16, cet effet inhibiteur est encore sensible à une concentration égale à 0,1 pg/ml. La transformation des dérivés de formule (I) dans laquelle R représente un radical hydrocarboné substitué par un groupement basique, en sels pharmacologiquement acceptables, est effectuée par neutralisation avec un acide organique ou inorganique comme par exemple l'acide chlorhydrique, sulfurique, bromhydrique, phosphorique, méthane sulfonique, hydroxyéthane sulfonique, acétique, fumarique, oxalique, malique, lactique, citrique, tartrique, ascorbique. La transformation des dérivés de formule I dans laquelle R représente un radical hydrocarboné substitué par un groupe carboxylique en sels pharmacologiquement - 5 - acceptables est effectuée par neutralisation avec une base organique ou inorganique comme par exemple la soude, la potasse, l'ammoniaque, la magnésie, l'hydroxyde de calcium, la triéthylamine, l'isopropylamine, l'éthanol amine, le diéthylaminoéthanol, le diméthylaminoéthanol, la pipérazine, la N méthyl pipérazine, la morpholine. Les compositions pharmaceutiques peuvent être mises sous des formes convenables pour une administration orale (par exemple comprimés, pilules, dragées, capsules, sirop) ou parentérale (par exemple solutions injec- tables). Des substances inertes peuvent être addi- tionnées, telles que amidon, lactose, mannite, éthyl cellulose, talc, agent de dispersion ou agent de - compression. Cette addition se fait selon les méthodes de l'industrie pharmaceutique connues en elle-mêmes. Une autre caractéristique de la présente invention est l'utilisation des dérivés de formule I et de leurs sels d'addition en thérapie humaine ou vétérinaire dans le traitement des affections résultant d'un dérèglement du fonctionnement plaquettaire et de l'agrégation sanguine des affections du système nerveux central et également comme antalgiques et antiinflammatoires. La dose journalière souhaitable est d'environ 0,1 à mg/kilo de poids corporel de préférence de 1 à 50 mg/kg, administrée en dose unique ou en doses divisées entre 2 et 4 fois par jour. Une forme retard peut être également élaborée pour éviter les prises répétées. Parmi les nombreux composés décrits dans l'invention, on notera les activités pharmacologiques particulièrement puissantes des dérivés selon la formule générale (I) dans laquelle R représente un radical alkyle linéaire substitués par un groupe NR1 R2 et plus spécialement des dérivés bis (amino-2 éthyloxyimino)-5,7... -bis (amino-3 propyloxyimino)-5,7... et bis (diéthylamino-2 éthyloxy- imino)-5,7... - 6 - La présente demande concerne également un procédé de synthèse. Les composés répondant à la formule I s'obtien- nent par réaction de la dihydro-6,7 5H-dibenzo [a,c] cycloheptène dione-5, 7 (II) avec l'halogéno hydrate d'une hydroxylamine O-substituée de formule III selon le schéma réactionnel ci-dessous: + H2 N-O-R, H Hal 0 { 1III) 0 0 H H (II) R -OANvN N 1.O R (I) o R a les significations indiquées précédemment et Hal signifie le chlore ou le brome. Cette réaction s'effectue dans un solvant qui peut être la pyridine ou un alcool comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, anhydre ou aqueux ou encore un mélange de pyridine et d'alcool. En milieu aqueux, il est souhaitable d'utiliser une base choisie parmi l'acétate de sodium ou de potassium, le carbonate de sodium ou de potassium, l'hydroxyde de calcium ou de magnésium. De préférence, la réaction est conduite dans l'éthanol absolu à la température d'ébul- lition. Quand elles ne sont pas commerciales, les hydroxylamines O-substituées peuvent être synthé- - 7 - tisées par réaction du N-hydroxyphtalimide sur les dérivés halogénés Hal-R selon le schéma réactionnel ci-dessous: 0 X1) N-OH+ Hal-R - N -O0-R ( (Base) 0 0 (IV) (V) NH2-NH21H20 N CNH 2P H NH 15. H2N-O-R + NH ou (HCl/ACOH) O (III) ()f C- OH ou O IIl C- OH dans lequel on prépare le dérivé O substitué du N- hydroxyphtalimide V par réaction de ce dernier sur le dérivé Hal-R o Hal est un halogène de préférence le brome ou le chore en solution dans un solvant comme le diméthylformamide, l'acétonitrile, le diméthylsulfoxyde en présence d'une base comme la triéthylamine ou un carbonate alcalin à une température comprise entre 20 et 120 C. De préférence, on opérera dans le diméthylformamide en présence de triéthylamine entre 100 et 110 C. A partir du dérivé V, on prépare l'hydroxylamine O-substituée, par déblocage du groupement protecteur - 8 - phtalimido. Ce déblocage peut être réalisé par hydrazinolyse en solution dans un alcool des premiers termes et à la température du reflux. On utilise de préférence la quantité théorique d'hydrate d'hydrazine en solution dans l'éthanol. Par addition d'acide chlorhydrique concentre, on obtient le chlorhydrate de l'hydroxylamine O- substituée. Les hydroxylamines O-substituées III, o R repré- sente un groupe alkyl linéaire ou ramifié substitué par un groupement NR1R2 peuvent être aussi avantageusement préparées selon un schéma réactionnel légèrement dif- férent. L'alkylation du N-hydroxyphtalimide par un w-'' dibromoalkane, selon L. BAUER, J. Org. Chem. (1963), 28, p. 1604, permet d'accéder au produit de formule générale V, w-bromé. Ce dérivé, traité par une amine secondaire HNR1R2, conduit au produit de formule générale V, o R représente un groupe alkyl linéaire ou ramifié substitué par un groupement -NR1R2. Cette réaction est conduite de préférence avec deux équivalents d'amine HNR1R2 ou avec un équivalent d'amine HNR1R2 et tout autre accepteur d'acide, choisi parmi la pyridine, la triéthylamine, la collidine, le carbonate de sodium ou de potassium. Cette réaction est menée en présence d'un solvant comme le benzène, le toluène, le xylène, l'acétonitrile, ou plus avantageusement l'acétone, la butanone-2, la méthyl-4 butanone-2, à une température comprise entre et 130 C, le plus souvent au reflux du solvant choisi. Le déblocage du groupe protecteur phtalimido peut être réalisé par hydrazinolyse comme mentionné précé- - 9 - demment ou par hydrolyse acide, avec de l'acide chlor- hydrique 6 N, seul ou en présence d'acide acétique, à la température du reflux. L'hydroxylamine O-substituée de formule générale III ainsi obtenue est isolée sous forme de chlorhy- drate. Les composés de formule III peuvent être également préparés en faisant réagir le dérivé halogéné Hal-R (IV) avec un autre précurseur de l'hydroxylamine à azote protégé puis en éliminant le groupe protecteur de façon classique. Parmi les autres précurseurs retenus, différents du N-hydroxyphtalimide, on peut citer l'acide benzohydro- xamique, le N-hydroxyuréthane ou mieux le t. butyl N-hydroxy carbamate ou encore l'acétone oxime. Lorsque on utilise un groupe isopropylidène ou a hydroxybenzylidène, la réaction s'effectue en présence d'un agent basique, par exemple un alcoolate de sodium dans l'alcool correspondant ou un carbonate alcalin dans un hydrocarbure aromatique de préférence le benzène. Lorsque l'on utilise un groupe isopropylidène ou a hydroxy benzylidène ou encore carbalkoxy-, le groupement protecteur est éliminé par une hydrolyse acide. Lorsque dans une formule III, R représente un groupement carboxyalkyl du type H2N-O-(CH2)n-COOH il est nécessaire d'utiliser pour la réaction sur le N- hydroxyphtalimide un groupe protecteur de la fonction carboxylique plus précisément un ester d'alkyle inférieur choisi parmi les radicaux: méthyl, éthyl, propyl, isopropyl ou terbutyl ou un ester benzylique. Après l'obtention du dérivé de formule (I) o R représente un motif - 10 - -(CH2) n-COO-alkyl inférieur ou -(CH2)n-COO-benzyl on peut obtenir le dérivé de formule (I) o R représente le motif -(CH2)n-COOH par hydrolyse alcaline des esters, méthyle, éthyle ou propyle. Cette hydrolyse peut être conduite dans un mélange hydroalcoolique contenant un léger excès d'un hydroxyde alcalin, la réaction étant conduite entre la température ordinaire et la température de reflux de préférence entre et 60 degrés C. Dans le cas o R représente un motif (CH2)n-COO benzyl l'élimination du groupe benzylique peut se faire par hydrolyse alcaline comme ci-dessus ou par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur au Palladium en solution dans un alcanol inférieur de préférence l'isopropanol. Lorsque dans la formule III NH2-O-R R représente un radical hydrocarboné substitué par une amine primaire ou secondaire donc porteur d'un ou deux hydrogènes mobiles, il est nécessaire de protéger cette fonction, pendant la synthèse de l'hydroxylamine O substituée suivant le mode opératoire suivant: si R = Y- NH-R o Y est un motif hydrocarboné linéaire, ramifié ou cyclique et R8 est l'hydrogène ou un radical alkyl inférieur. On fait réagir les quantités stoechiométriques d'un dérivé a halogéno w amino ou alkylaminoalkyl et de chlorure de benzyloxycarbonyl. La réaction est conduite dans un solvant organique ou dans l'eau en présence d'une base minérale et à tempé- rature comprise entre 0 et 50 C. - 11 - De préférence, on opérera en solution dans la soude normale contenant 10 % d'acétone et à température ordinaire. Après évaporation du solvant, acidification et extraction, le dérivé N benzyloxycarbonylamino est mis en réaction selon le procédé précédemment décrit. On aboutit alors aux dérivés de formule I dans lequel R comporte un groupe benzyloxycarbonyl protecteur de l'atome d'azote réactif. On libère alors les fonctions amines par hydro- génolyse en solution dans un alkanol inférieur en présence d'un catalyseur au Palladium en présence d'hydrogène entre 0 et 20 Bar de pression et à une température comprise entre 20 et l'ébullition, le milieu étant neutre ou légèrement acide. De préférence, on opérera en solution dans l'étha- nol en présence d'un catalyseur au Palladium à 5 % sur charbon, en présence d'hydrogène à pression atmos- phérique avec la quantité théorique d'acide chlor hydrique pour réaliser le chlorhydrate des amines libérées. Les exemples qui suivent permettent de décrire de façon non limitative l'étendue de la présente invention. Les produits obtenus ont été soumis à l'analyse élé- mentaire et correspondent aux pourcentages théoriques calculés à 0,3 % près. La pureté des composés selon l'invention a été contrôlée par chromatographie sur couche mince sur plaque Kieselgel F 254 avec les systèmes d'élution - suivants: A: Toluène 10 - Acide formique 1 - Formiate d'éthyle 10 B: n butanol 8 - Acide acétique 1 - Eau 1 C: Benzène 70 Méthanol 0,5 - 12 - EXEMPLE 1 - BIS(ALLYLOXYIMINO)-5,7 DIHYDRO-6,7 (5H) DIBENZO [a,c] CYCLOHEPTENE CH2=CH-CH2= ON N OCH2-CHCH2 a) Allyloxyamine chlorhydrate On ajoute 81,5 g (0,5 mole) de N hydroxyphtalimide à 300 ml de diméthylformamide puis introduit à température ordinaire 83 ml de triéthylamine. Sur la solution colorée obtenue, on coule 50 ml (0,6 mole) de bromure d'allyle puis porte à 100/110 C pendant 5 heures, refroidit et filtre à température ordinaire le bromhydrate de triéthylamine. Le filtrat est évaporé à sec sous pression réduite, repris au chloroforme puis lavé à l'eau. Après évaporation, on obtient 95 % de O-allyloxyphtalimide - pF = 60 OC, que l'on dissout dans 450 ml d'éthanol dans lequel on coule en quelques minutes 27 ml d'hydrate d'hydrazine (0,55 mole). On porte ensuite à reflux sous agitation vive pendant 3 heures, refroidit vers 0 C puis coule lentement 6,4 ml d'acide chlorhydrique concentré. On laisse cristalliser à froid puis filtre le chlorhydrate d'allyloxyamine qu'on peut recristalliser dans l'alcool pour obtenir de beaux cristaux blancs avec un rendement de 90 % par rapport à l'hydroxyphtalimide. b) Bis(allyloxyimino)-5,7 dihydro-6,7 (5H)dibenzo [a,c] cycloheptène dione-5, 7 A 250 ml d'éthanol contenant 12,67 g (57 mM) de dibenzo [a,c] dihydro-6, 7 5H cycloheptène dione-5,7, on ajoute 12,5 g (0,114 mole) de l'allyloxyamine chlor- hydrate préparé selon a et porte à reflux quelques heures jusqu'à disparition du produit de départ. - 13 - On évapore et purifie par chromatographie sur silice avec du benzène, on obtient ainsi le dérivé du titre constitué par le mélange des divers isomères Z,E; E,E; Z,Z. Le rendement est de 75 % sur la dione. Les caractéristiques physico chimiques sont les sui- vantes: (RMN dans CDCl3/TMS): 7,4 ppm (s) 8 H (arom) ,7/6,2 ppm, (m) 1H (CH-CH2) 5,0/5,3 ppm (m) 2 H, (CH=CH2) 4,6 ppm (m) 2 H, (-OCH2) 4,25 ppm (s) 2 H, (-CH2-) pour l'isomère symétrique. L'isomère dissymétrique E-Z donne un massif complexe à 7,4 ppm, 8 H, (arom) et un singulet moins déblindé à 4,0 ppm, 2 H, (-CH2). Le rapport des intensités des signaux du -CH2- du cycle permet de déterminer le % respectif des isomères symétrique et dissymétrique. IR (dans KBr) 1600 et 1645 cm-1 fines, 1440 cm-1 (F), cm-i 1030 et 930 cm 1 (FF)=N-O-. EXEMPLE 2 - BIS(METHOXYIMINO)-5,7-DIHYDRO-6,7 (5H) DIBENZO [a,c] CYCLOHEPTENE A 6,5 g (29,3 mM) de dibenzo [a,c] dihydro-6,7 5 H cycloheptène dione-5,7 dissous dans 160 ml d'éthanol, on ajoute 5 g (59,9 mM) de chlorhydrate de méthoxyamine commerciale. On traite ensuite dans les conditions de l'exemple 1-b. Le produit brut d'évaporation est recris- tallisé dans l'isopropanol. On obtient ainsi un premier jet de 57 % de produit blanc présentant un pF de 130 / 136 C contenant plus de 90 % d'un isomère pur (CCM système A - Rf = 0,90 - la dicétone de départ est à Rf = 0,7). RMN: 7,4 ppm, (s), 8 H, (arom) - 4,20 ppm, (s), (-CH2-)- isomère majoritaire 3,75 ppm, (s), traces du deuxième isomère - 3,85 ppm, (s), 6 H, (-OCH3). Un deuxième jet de 20 % de pF = 140 C constitué d'un isomère pur porte le rendement global à 77 %. EXEMPLE 3 - BIS(ETHOXYIMINO)-5,7 DIHYDRO-6,7 (5H) DIBENZO [a,c] CYCLOHEPTENE En suivant les conditions opératoires de l'exemple - 14 - 1-b et en utilisant le chlorhydrate d'éthoxyamine, on obtient le dérivé du titre avec un rendement de 90 % présentant les deux taches des isomères symétriques et dissymétriques en CCM dans le système A, respectivement à Rf = 0,87 et 0,80 ou dans le benzène seul à Rf = 0,42 et 0,27. Le pF est de 112 C. Après plusieurs cristallisations dans l'alcool isopro- pylique, l'isomère de Rf le plus élevé se transforme progressivement en l'autre isomère de Rf le plus bas dont le pF est alors de 118 C. RMN: 7, 4 ppm, (s), 8 H, (arom)- 4,25 ppm, (s), 2 H (-CH2-) - 4,20 ppm, (q), 4 H, (O-CH2-CH3) - 1,25 ppm, (t), 6 H, (O-CH2-CH3). EXEMPLE 4 - BIS(n-PROPOXYIMINO)-5,7 DIHYDRO-6,7 (5H) DIBENZO [a,c] CYCLOHEPTENE a) n propoxyamine chlorhydrate En opérant selon l'exemple 1a et en utilisant du bromo-1 propane à la place du bromure d'allyl, on obtient la n-propoxyamine, chlorhydrate sous forme de cristaux blancs de pF 155/6 C avec un rendement de 80 % par rapport au phtalimide. b) di(O-n-propyloxime) de la dihydro-6,7 (5H)dibenzo [a,c] cycloheptène dione-5,7 En opérant dans les conditions de l'exemple 1-b, on obtient après purification sur colonne de silice par le benzène, le dérivé du titre sous forme d'une huile jaune avec un rendement de 75 % par rapport au N- hydroxyphta- limide. Le produit présente en CCM dans le système A une tache double à Rf 0,92. Dans le benzène seul, la CCM permet de différencier deux taches d'importance identique à Rf 0,45 et 0,55. RMN: 7,4 ppm (s) et (m) au total 8 H (arom) - 4,25 et 4,05 ppm deux (s) d'intensité identique, 2 H au total (-CH2-) - 4,0 ppm, (m), 4 H, (OCH2-CH2) - 1,55 ppm {m) 4 H (OCH2-CH2-CH3), 0,9 ppm, (m), 6 H, (OCH2-CH2-CH3). - 15 - EXEMPLE 5 - BIS(CYANO-3 PROPOXYIMINO)-5,7 DIHYDRO-6,7 (5H)DIBENZO [a,cl CYCLOHEPTENE a) Cyano-3 propoxyamine chlorhydrate Selon les conditions opératoires de l'exemple 1-a et en utilisant le n-bromo-4 butyronitrile au lieu du bromure d'allyle, on obtient après cristallisation dans l'éther isopropylique le chlorhydrate de la O(cyano3 propyl) hydroxylamine avec un rendement de 95 % par rapport à l'hydroxyphtalimide sous forme de cristaux blancs de pF = 134/136 C. b) Di[O-(cyano-3 propyl)oxime] de la dihydro-6,7 (5H) dibenzo [a,c] cycloheptène dione-5,7 En utilisant les conditions opératoires de l'exemple 1-b avec l'hydroxylamine obtenue précédemment en 5-a, on obtient le dérivé du titre que l'on purifie par chromato- graphie sur colonne de silice par un mélange chloroforme- acétone. On obtient ainsi le dérivé du titre sous forme d'une huile épaisse avec un rendement de 70 % (à partir de la dione) présentant en CCM une tache légérement dédoublé dans le système A à Rf = 0,65 et deux spots d'intensité identique à Rf 0,05 et 0,15 en CCM dans le système benzène 100/méthanol 0,5 correspondant aux isomères symétriques et dissymétriques. EXEMPLE 6 - BIS(TERBUTOXYIMINO)-5,7-DIHYDRO-6,7 (5H) DIBENZO [a,c] CYCLOHEPTENE En suivant les conditions de l'exemple 1-b à partir du chlorhydrate de t.butoxyamine,on obtient 82% du dérivé du titre, sous forme de cristaux blancs de pF 181-3 C présentant une seule tache en CCM dans le système A de Rf = 0,95 et également un seul spot par CCM dans le benzène seul de Rf = 0,85. RMN: 7,4 ppm (s), 8 H (arom) - 4,2 ppm, (s), 2 H(-CH2-) - 1,25 ppm,(s), 18 H, (t. but.) EXEMPLE 7 - BIS(CYCLOHEXYLMETHYLOXYIMINO)-5,7-DIHYDRO-6,7 (5H)DIBENZO [a,c] CYCLOHEPTENE a) Cyclohexylméthyloxyamine chlorhydrate - 16 - En opérant selon l'exemple i-a et en utilisant le bromométhylcyclohexane à la place du bromure d'allyle, on obtient avec un rendement de 70 % par rapport au phtalimide le chlorhydrate de O-cyclohexyméthyl hydroxy- lamine sous forme de cristaux blancs de pF = 173 C. b) Di(Ocyclohexylméthyloxime) de la dihydro-6,7 (5H)dibenzo la,c] cycloheptène dione-5,7 En opérant dans les conditions de l'exemple 1-b, on obtient le dérivé du titre avec un rendement de 91 % sur la dione. Une recristallisation dans le chloroforme aboutit à un premier jet d'un isomère pur de pF 97/99 C. RMN: 7,4 ppm, (s), 8 H, (arom) - 4,2 ppm, (s), 2 H, (-CH2-) - 3,90 ppm, (d), (J = 6Hz), 4 H, (-OCH2-) - 1,8 à 1,0 ppm, (m), 22 H. EXEMPLE 8 - BIS(BENZYLOXYIMINO)-5,7 DIHYDRO-6,7 (5H) DIBENZO [a,c] CYCLOHEPTENE En suivant le mode opératoire décrit à l'exemple 1-b et en utilisant le chlorhydrate de O-benzylhydroxylamine à la place du chlorhydrate d'allyloxyamine, on obtient le dérivé du titre avec un rendement de 81 % par rapport à la dione de départ. pF = 112/114 OC présentant en CCM un spot de Rf 0,95 dans le système A et de 0,80 dans un mélange benzène/méthanol 70/0,2. EXEMPLE 9 - BIS(PHENYL-2 ETHOXYIMINO)-5,7 DIHYDRO-6,7 (5H)DIBENZO [a,cl CYCLOHEPTENE a) O-phénéthyl hydroxylamine chlorhydrate En opérant comme indiqué à l'exemple 1-a avec du bromure de phénéthyle au lieu du bromure d'allyle, on obtient le chlorhydrate de (phényl)-2 éthoxyamine avec un rendement de 91 % sous forme de cristaux blancs. b) Bis(phényl-2 éthoxyimino)-5,7 dihydro-6,7 (5H)dibenzo [a,cl cycloheptène En utilisant la O-phénéthyl hydroxylamine préparée selon a, dans les conditions de l'exemple 1-b, on obtient après chromatographie sur silice par le benzène avec un - 17 - rendement de 85 % le dérivé du titre à l'état pur sous forme d'une huile épaisse, mélange des isomères: RMN: 7,4 ppm, (s), 8 H, (arom) - 7,2 ppm, (s), 10 H, (arom) - 4,2 et 3,9 ppm, (2 s), (-CH2-) - 4,25 ppm, (m), 4 H, (OCH2) - 2,9 ppm, (m), 4 H, O-CH-CH-). 42H, (OCH2 -CH2 - EXEMPLE 10 - BIS(ETHOXYCARBONYLMETHYLOXYIMINO)-5,7 DIHYDRO-6,7 (5H)DIBENZO [a,c] CYCLOHEPTENE a) O-éthoxycarbonylméthyl hydroxylamine chlorhydrate En utilisant du bromoacétate d'éthyle à la place du bromure d'allyle et en suivant les conditions de l'exemple 1-a, on obtient le chlorhydrate d'éthoxy- carbonylméthyloxyamine avec un rendement de 91 % sous forme de cristaux blancs de pF = 106 C. b) Di(O-éthoxycarbonylméthyloxime) de la dihydro-6,7 (5H)dibenzo [a,c] cycloheptène dione-5,7 En opérant dans les conditions de l'exemple 1-b à partir de l'hydroxylamine précédente, on obtient après purification chromatographique dans le chloroforme, 55 % du dérivé du titre sous forme de cristaux blancs de pF 95 C présentant en CCM dans le système chloroforme/ acétone 70/1 deux taches de Rf 0,60 et 0,65 correspondant aux deux isomères. RMN: 7,4 ppm, (s), 8 H, (arom) - 4,65 ppm, (s), 4 H (-OCH2COO) - 4,45 ppm (d) et 4,0 ppm (s), 2 H, (-CH2-) mélange des isomères - 4,1 ppm, (q), 4 H, (-CH2CH3) - 1,15 ppm, (t), 6 H, (OCH2 CH3). EXEMPLE 11 - BIS(TERBUTOXYCARBONYLMETHOXYIMINO)-5,7 DIHYDRO-6,7 (5H)DIBENZO [a,c] CYCLOHEPTENE a) O-t-butoxycarbonylméthyl hydroxylamine chlorhydrate En utilisant le bromo acétate de t. butyle dans les conditions de l'exemple 1-a, on obtient le chlorhydrate de ter-butoxycarbonylméthyloxyamine sous forme de cris- taux blancs de pF 98 C avec un rendement quantitatif. b) bis(terbutoxycarbonylméthoxyimino)-5,7 dihydro-6,7 (5H)dibenzo [a,c] cycloheptène On opère dans les conditions de l'exemple 1-b à - 18 - partir de l'hydroxylamine préparée précédemment et l'on obtient le dérivé du titre avec un rendement de 65 % à partir de la dione sous forme de cristaux blancs de pF -107 C; RMN: 7,4 ppm, (m), 8 H, (arom) - 4,5 ppm, (s), 4 H, (OCH2CO) - 4,3 ppm (d) et 4,1 ppm (s), (2 H), (-CH2-) mélange des isomères - 1,40 ppm (s) 18 H (t but). Le produit présente une seule tache en CCM dans le système A de Rf = 0,87. EXEMPLE 12 - BIS(ETHOXYCARBONYLPROPYLOXYIMINO)-5,7 DIHYDRO-6,7 (5H)DIBENZO [a,cl CYCLOHEPTENE a) O(éthoxycarbonylpropyl) hydroxylamine chlorhydrate En opérant dans les conditions de l'exemple 1a à partir du bromo-4 butyrate d'éthyle, on obtient le chlorhydrate de l'éthoxycarbonylpropyloxyamine sous forme de cristaux blancs de pF 99 C avec un rendement de 75 % à partir du N-hydroxyphtalimide. * b) bis(éthoxycarbonylpropyloxy)-5,7 dihydro-6,7 (5H) dibenzo [a,cl cycloheptène En opérant selon 1-b avec l'hydroxylamine précédem- ment préparée, on obtient le dérivé du titre avec un rendement de 80 % sous forme d'une huile épaisse, présentant un seul spot en CCM dans le système A et les deux taches des isomères symétrique et dissymétrique en CCM dans le benzène respectivement à Rf 0,55 et 0,60. RMN: 8,4 ppm (s large), 8 H, (arom) - 4,25 à 3,90 ppm (m complexe), 10 H, (-CH2-, OCH2-CH2,-COOCH2) - 2,5 à 1,8 ppm, (m), 8 H, (CH2-CH2-CO) - 1,25 ppm, (t), 6 H, (O-CH 2-CH3). EXEMPLE 13 - BIS(HYDROXYCARBONYLMETHYLOXYIMINO)-5,7 DIHYDRO-6,7 (5H)DIBENZO [a,c] CYCLOHEPTENE On ajoute 13 mM (6,6 g) d'ester ter-butylique, décrit à l'exemple 11, à 40 ml d'acide trifluoroacétique. Après deux heures à température ordinaire, on évapore sous pression réduite et reprend à l'éther puis à l'éther de pétrole. - 19 - On obtient le dérivé du titre avec un rendement quanti- tatif sous forme de cristaux blancs de pF = 185 C présentant en CCM un seul spot de Rf 0,45 dans le système A et un spot légérement dédoublé dans le système B de Rf 0,70; RMN: 7,4 ppm, (s), 8 H, (arom) - 4,70 ppm, (s), 4 H, (-O-CH2-CO) - 4,5 et 4,1 ppm (d) et (s), 2 H, (-CH2-) isomères à 10,8 ppm 2 H échangeables. EXEMPLE 14 - BIS(PYRIDINYL-3 METHYLOXYIMINO)-5,7 DIHYDRO-6,7 (5H)DIBENZO [a,c] CYCLOHEPTENE DICHLORHYDRATE a) O-(pyridinyl3 méthyl) hydroxylamine chlorhydrate On opère selon les conditions de l'exemple 1-a en utilisant le chlorhydrate de chlorométhyl-3 pyridine. En fin d'opération toutefois et avant la reprise au chloroforme, on alcalinise la solution aqueuse à la soude pour obtenir le N[picolyloxy-3] phtalimide, base. Le traitement habituel aboutit au chlorhydrate de O(picolyl-3) hydroxylamine, cristaux blancs de pF 182 C. b) bis(pyridinyl-3 méthyloxyimino)-5,7 dihydro-6,7(5H) dibenzo [a,c] cycloheptène dichlorhydrate En opérant suivant les conditions de l'exemple 1-b et en utilisant l'hydroxylamine précédemment préparée, on obtient le bislpyridinyl-3 méthyloxyimino]-5,7 dihydro- 6,7 (5H)dibenzo [a,c] cycloheptène, qu'on purifie par chromatographie sur alumine dans le chloroforme. Le produit pur est dissous dans 2 volumes d'éthanol et additionné de la quantité théorique d'acide chlorhy- drique anhydre, par addition d'éther, on obtient le dérivé du titre avec un rendement de 70 % par rapport à la dione sous forme de cristaux blancs de pF 130 C présentant en CCM dans le système B un seul spot de Rf = 0, 60 (la dione est à 0,95) et également une seule tache par CCM sur alumine dans le chloroforme. RMN: 9 à 7,4 ppm, (m), 18 H, (arom) - 5,4 ppm, 4 H, (s), (-OCH2-) - 5,2 et 4,4 ppm, (s), 2 H, (-CH2-). - 20 - EXEMPLE 15 - BIS(DIETHYLAMINO-2 ETHYLOXYIMINO)-5,7 DIHYDRO-6,7 (5H)DIBENZO [a,c] CYCLOHEPTENE DICHLORHYDRATE a) Chlorhydrate de la diéthylamino-2-éthoxyamine à partir de l'isopropylidéne hydroxylamine On dissout 73 g d'acétoneoxime dans 250 ml de benzène, ajoute 17,5 g de chlorhydrate de diéthylamino- chloréthane puis introduit avec précaution et sous agi- tation vive à température ordinaire 350 g de carbonate de potassium sec puis porte à reflux pendant 10 heures. La suspension est filtrée et la solution organique est extraite par un excès d'acide chlorhydrique dilué. La solution chlorhydrique est ensuite portée à 60 C sous bonne agitation et la pression est baissée progressive- ment afin de distiller l'acétone fournie et l'excès d'eau. Par refroidissement et ajout d'éthanol, on fait cristalliser le dichlorhydrate de diéthylaminoéthoxy- amine. b) En utilisant les conditions de l'exemple 14-b avec le chlorhydrate de diéthylamino-2 éthyloxyamine, on obtient le dérivé du titre sous forme d'une huile jaune. Par dissolution dans l'éthanol et ajout de la théorie d'acide chlorhydrique anhydre et reprise à l'éther,on obtient le dichlorhydrate de bis(diéthylamino-2 éthyloxy- imino)-5,7 dihydro-6,7 (5H)dibenzo [a,c] cycloheptène sous forme de cristaux blancs de pF = 173 OC présentant en CCM dans le système B deux taches de Rf 0,38 et 0,25 correspondant aux deux isomères. RMN: 7,5 ppm, (m), 8 H, (arom) - 4,5 ppm, (m), 4 H, (O-CH2-CH2) - 4,4 et 3,9 ppm, (s), 2 H, (-CH2-) isomères - 3,5 à 2,8 ppm, (m), 12 H, (-N-CH2-) - 1,2 ppm, (t), 6 H, (-CH2-CH3). EXEMPLE 16 - BIS(AMINO-2 ETHYLOXYIMINO)-5,7 DIHYDRO-6,7 (5H)DIBENZO La,c] CYCLOHEPTENE DICHLORHYDRATE a) Chlorhydrate de la benzyloxycarbonylamino-2 éthyloxyamine - 21 - A 0,45 mole (92,2 g) de bromo-2 éthylamine en solution dans 1 litre de soude normale, on ajoute lentement 0,46 mole (78,5 g) de chlorure de benzyloxy- carbonyl en solution dans 1 volume d'acétone. En fin de réaction (environ 48 heures), on évapore l'acétone sous pression réduite puis acidifie entre pH 1 et 2 et extrait à l'éther. Après évaporation, on obtient le benzyloxycarbonylamino bromo-2 éthane. Ce produit est mis en réaction avec le N-hydroxyphtalimide selon les modalités de l'exemple l-a, on obtient ainsi le N-benzy- loxycarbonylamino-2 éthyloxyphtalimide avec un rendement de 73 % sous forme de cristaux blancs de pF = 95 C. Après traitement à l'hydrazine selon les conditions de l'exemple 1-a, on obtient le chlorhydrate de la ben- zyloxycarbonylamino-2 éthyloxyamine de pF 178 C (Rendement/phtalimide = 95 %). b) Bis(benzyloxycarbonylamino-2 éthyloxyimino)-5,7 dihydro-6,7 (5H) dibenzo [a,c] cycloheptène En suivant les conditions opératoires de l'exemple 1-b et en utilisant le chlorhydrate de l'oxyamine préparée cidessus, on obtient le dérivé du titre avec un rendement de 75 % après une purification sur colonne de silice dans le chloroforme. Le produit, mélange des isomères, se présente sous forme d'une huile épaisse: RMN: 7, 4 ppm, (m), 18 H, (arom) - 5,1 ppm, (s), 4 H, (COOCH2) - 4,8 et 4,0 ppm, (m), 2 H, (-CH2-) - 4,2 ppm, (t), 4 H, (-OCH2-CH2) - 3,5 ppm, 4 H, (q), (-NCH2-). c) dichlorhydrate du bis(amino-2 éthyloxyimino)-5,7 dihydro-6,7 (5H) dibenzo [a,c] cycloheptène On soumet le produit obtenu au paragraphe précédent à une hydrogénolyse dans l'éthanol chlorhydrique en présence de Palladium à 5 % sur charbon. La solution alcoolique diluée à l'éther laisse cristalliser le dérivé du titre sous forme de beaux cristaux blancs de pF 210 C présentant en CCM dans le système B une tache de Rf 0, 50 - 22 - RMN: 7,4 ppm, (s), 8 H, (arom) - 4,5 ppm, (s), et 4,1 ppm, (m), 2 H, -CH2(isomères) - 4,3 ppm, (m), 4 H, (-OCH2-CH2) - 3,2 ppm, (m), 4 H, (-NH2-CH2). EXEMPLE 17 - BIS(AMINO-3 PROPYLOXYIMINO)-5,7 DIHYDRO-6,7 (5H)DIBENZO [a,c] CYCLOHEPTENE DICHLORHYDRATE a) Chlorhydrate de la benzyloxycarbonylamino-3 propyloxyamine On opère dans les conditions de l'exemple 16-a en utilisant la bromo-3 propylamine à la place de la bromo2 éthylamine. On obtient ainsi le bromo-3 benzyloxy- carbonylamino propane, mis en réaction avec le N-hydroxy- phtalimide dans les conditions de l'exemple 1-a. Le dérivé précédent aboutit au N-benzyloxycarbony- lamino-3 propyloxy phtalimide. Après traitement habituel à l'hydrazine, on obtient le chlorhydrate de la benzyloxycarbonylamino-3 propyloxy- amine, sous forme de cristaux blancs de pF = 180 C avec un rendement de 85 %. b) Bis(benzyloxycarbonylamino-3 propyloxyimino)-5,7 dihydro-6,7 (5H) dibenzo [a,c] cycloheptène A partir de l'oxyamine préparée précédemment et dans les conditions de l'exemple 1-b, on obtient le dérivé du titre sous forme d'un solide amorphe. RMN: 7,4 ppm, (2 s), 18 H, (arom) - 5,0 ppm, (s), 4 H, (-CH2-OCO) - 4,2 à 4,05 ppm, (t), 6 H, (-CH2-) isomères et (N-O-CH2-) - 3,2 ppm, (q), 4 H, (-CH2-NH-) - 1,8 ppm, (q), 4 H, (-CH2-CH2-CH2-). c) Dichlorhydrate du bis(amino-3 propyloxyimino)-5,7 dihydro-6,7 (5H) dibenzo [a,cl cycloheptène En opérant selon l'exemple 16-c, avec le produit obtenu au paragraphe précédent, on obtient le dérivé du titre avec un rendement de 85 % sous forme de cristaux blancs de pF = 208 C présentant en CCM dans le système B une seule tache de Rf 0,50 et de Rf = 0 dans le système A. RMN: 8 à 8,5 ppm, (m), H échangeables - 7,4 ppm, (s), - 23 - large, 8 H, (arom) - 4,2 ppm, (m), 6 H, (-CH2-) (-OCH2- CH2-) - 2,9 ppm, (m), 4 H, (-CH2-NH2-) - 2,0 ppm, (m), -2 2 4 H (-CH2-CH2-CH2-). EXEMPLE 18 - BIS(PIPERIDINYL-1 ETHOXYIMINO)-5,7 DIHYDRO- 6,7 (5H)DIBENZO [ac] CYCLOHEPTENE DICHLORHYDRATE a) N(pipéridinyl-1 éthoxy) phtalimide: On ajoute 21,3 g (0,25 mole) de pipéridine à une solution de 54 g (0,2 mole) de N(bromo-2-éthoxy) phtalimide, dans 800 ml de méthyléthylcétone, en présence de 31,5 g (0,3 mole) de carbonate de sodium et lg d'iodure de sodium. On porte à reflux pendant 3 heures, sous agitation vive, puis réfrigère pour filtrer et évaporer le filtrat. Le résidu est repris au chloroforme pour des lavages aqueux. On obtient avec un rendement de 70 %, le dérivé du titre, présentant en CCM une tache de Rf = 0,69 dans le système B. Le pF est de 65-9 C. b) 0-(pipéridinyl-1 éthyl) Hydroxylamine dichlorhydrate On ajoute 35 ml d'acide chlorhydrique à 35 % à une solution de 27,4 g (0,1 mole) du dérivé préparé précédem- ment dans 60 ml d'acide acétique. On porte à reflux pendant 30 minutes, puis réfrigère pour filtrer et évaporer le filtrat. Le résidu est repris plusieurs fois à l'éthanol, puis empâté dans l'éther isopropylique. Après filtration et séchage, on obtient avec un rendement de 75 %, le dérivé du titre, présentant en CCM une tache de Rf = 0,36 dans le système B. Le pF est de 178-84 C. c) dichlorhydrate du bis(pipéridinyl-1 éthoxyimino)-5,7 dihydro-6,7 (5H) dibenzo [a,cl cycloheptène En suivant les conditions opératoires de l'exemple 1-b et en utilisant l'hydroxylamine préparée précédem- ment, on obtient le di(pipéridinyl-1 éthoxyimino)-5,7 dihydro-6,7 (5H) dibenzo [a,c] cycloheptène, apres une chromatographie sur alumine dans le chloroforme. - 24 - Le produit pur est dissous dans 2 volumes d'éthanol et additionné de la quantité théorique d'acide chlor- hydrique en solution éthérée. Par addition d'éther, on obtient le dérivé du titre avec un rendement de 55 % par rapport à la dione, sous forme de cristaux de pF = -20 C, présentant en CCM dans le système B une seule tache de Rf = 0,55. RMN: 7,4 ppm, (s) large, 8 H, (arom) - 4,2 ppm, (m), 6 H, (-CH2-) (= OCH2) - 3,25 à 4 ppm,-(m), 12 H, (-CH2N-) - 1,6 ppm, (s) large, 12 H, (CH2, pipéridine). - 25 - REVENDICATIONS 1 - Dérivés bis (R-oxyimino)-5,7 dihydro-6,7 (5H) dibenzo [a,c] cycloheptène de formule générale: R-O dans laquelle R représente: - un radical alkyle saturé ou insaturé, linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 16 atomes de carbone, - un radical cycloalkylalkyle ou cycloalkyle comprenant au total de 4 à 16 atomes de carbone et dont le cycle comprend de 3 à 8 atomes de carbone, - un radical phényle ou phénylalkyle, le motif alkyle comprenant de 1 à 3 enchainements méthylène, - un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone substitué par un groupe -N R1R2, o RR R1 R2 identiques ou différents sont des atomes d'hydro- gène, des groupes alkyles linéaires ou ramifiés compre- nant de 1 à 4 atomes de carbone éventuellement substitués par un groupe hydroxy, méthoxy, éthoxy, ou bien R1 R2 identiques ou différents peuvent déterminer un hétérocycle azoté saturé ou insaturé, ou un hétérocycle saturé ou insaturé comprenant un atome d'azote et un hétéroatome qui peut être le soufre, l'oxygène ou l'azote, éventuellement substitué, - un hétérocycle comprenant de 5 à 7 chainons et com- prenant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi l'azote, le soufre, l'oxygène, relié par un enchainement méthylène (CH2)n, n variant de 1 à 4, - un radical alkyle linéaire ou ramifié saturé ou insaturé comprenant de 1 à 16 atomes de carbone et substitué par: - 26 - un groupement CN ou bien un groupement -COOA, A étant un radical alkyle linéaire ou ramifié comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, un radical phénylméthyle, phényle, ces cycles phényles étant éventuellement substitués par un halogène, un groupe cyano, un groupe méthyle, un groupe méthoxy ou un groupe trifluorométhyl, et leurs sels pharmacologiquement acceptables lorsque R contient un groupe salifiable. 2 - Dérivé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est constitué par un mélange des isomères ZZ-ZE- EE. 3 - Dérivé selon la revendication 1 caractérisé en ce qu'il est consitué par un isomère pur ZZ ou ZE ou EE. 4 - Dérivés selon les revendications 1 à 3 caractérisés en ce que R représente un radical diéthylaminoalkyle, le groupement alkyle comprenant de 2 à 6 atomes de carbone. - Dérivés selon les revendications 1 à 4 caractérisés en ce que R représente le groupement diéthylaminoéthyle. 6 - Dérivés selon les revendications 1 à 3 caractérisés en ce que R représente un radical -alkyl-COOR, R étant l'hydrogène ou un alkyle de C1 à C6. 7 - Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R représente le radical -CH2-COOH. 8 - Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce que R représente un hétérocycle à cinq ou six chainons comprenant un ou deux hétéroatomes pouvant être l'azote, le soufre, l'oxygène, lié à un groupement méthylène ou éthylène. 9 - Dérivés selon la revendication 8 caractérisés en ce que R représente le groupe pyridinylméthyle. - Procédé de préparation des dérivés selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on fait réagir le dioxo-5,7 dihydro-6,7 (5H) dibenzo [a,c] cycloheptène avec l'halogéno-hydrate d'une hydroxylamine 0- substituée, - 27 - H2N-OR, o R a la même signification que dans la revendication 1, dans la pyridine et/ou un alcool comprenant de 1 à 3 atomes de carbone, en présence éventuellement d'une base, et en ce que l'on procède éventuellement à une déprotection du produit ainsi obtenu dans le cas o le groupe R contient un groupe protecteur. 11 - Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la déprotection s'effectue par hydrolyse basique d'un ester pour conduire à un acide. 12 - Procédé selon la revendication 10 caractérisé en ce que la déprotection s'effectue par hydrogénolyse d'un groupe protecteur benzyloxycarbonyle pour conduire à une amine. 13 - Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que la déprotection s'effectue par hydrogénolyse d'un ester benzylique pour conduire à un acide. 14 - Médicaments caractérisés en ce qu'ils contiennent au moins un des dérivés selon la revendication 1.