FR 2593499 A1 19870731 FR 8601295 A 19860130 Aminoalcools, leur procédé de préparation et leurs applications, notamment en thérapeutique. La Drésente invention concerne de nouveaux aminoalcools dérivés du 2-(3,4-dichlorobenzyl)-2- aminoéthanol, leur procédé de préparation et leurs applications, notamment en thérapeutique. L'invention a pour objet de nouveaux amino- alcools de formule Cl Cl CH2- C -CH2OH (I) N / \ 2 3 dans laquelle: - R1 est alkyle inférieur, - R2 est H ou alkyle inférieur, R3 est H, alkyle inférieur, alkènyle inférieur, phénylalkyle inférieur ou cycloalkylalkyle inférieur ayant de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle, ou, quand R2 est H, alkanoyle inférieur, phénylalkanoyle inférieur ou cycloalkylcarbonyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle, ou R2 et R3forment, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétérocycle saturé de cinq à sept chainons pouvant comprendre, comme second hétéroatome non relié directement à l'atome d'azote, un oxygène, un soufre ou un azote, ce dernier hétéroatome d'azote pouvant porter un substituant alkyle en C1 à C4, et leurs sels d'addition avec des acides. Les radicaux alkyle et alkanoyle inférieur sont linéaires ou ramifiés et comprennent de 1 à 5 atomes de carbone; le radical alkényle a, de préfé- rence, de 2 à 5 atomes de carbone et, notamment, 3 atomes de carbone, tandis que les radicaux cyclo- alkyle ont, de préférence, de 3 à 6 atomes de car- bone. Parmi les acides, notamment ceux thérapeutique- ment acceptables, qui forment des sels d'addition avec les composés suivant l'invention, on peut citer à titre d'exemple des acides minéraux ou organiques, comme les acides acétique, benzènesulfonique, campho- sulfonique, citrique, éthanesulfonique, fumarique, bromhydrique, chlorhydrique, lactique, maléique, mali- que, méthanesulfonique, nitrique, pamoique, phospho- rique, salicylique, stéarique, succinique, sulfurique, tartrique. L'invention concerne tant les formes racémi- ques que les formes optiquement actives des composés de formule (I) précisément définis. Les composés suivant l'invention présentent des activités sur le système nerveux central (SNC) ainsi que des propriétés analgésiques qui sont inat- tendues dans des aminoalcools. L'invention vise donc l'utilisation des composés (I) à titre de médicament analgésique et agissant sur le système nerveux central. Parmi les composés de l'invention, on préfère ceux dans lesquels R1 est méthyle, R2 est hydrogène ou méthyle, et R est hydrogène ou méthyle. L'invention vise également un procédé de pré- paration des composés de l'invention qui consiste: à réduire un acide de formule Ci R1 C1 Cl CH2--C-COOH (II) NH2 par un hydrure de bore ou d'aluminium pour obtenir les composés (Ia) dans lesquels R2 et R3 sont l'hydrogène, et pour obtenir les composés (Ib), dans lesquels NR2R3 forment un hétérocycle, à effectuer une cyclisa- tion par réaction d'un composé (Ia) sur un réactif de formule X- (CH2)FR5 (CH2)n- X dans laquelle X et X', semblables ou différents, sont halogène, R5 est une liaison simple de valence et m et n sont des nombres entiers allant de 1 à 3, avec m + n supérieur ou égal à 4 et inférieur ou égal à 6, ou R5 est un oxygène, un soufre ou NR6, R6 étant H ou alkyle en C1 à C4 et m et n sont de-s nombres entiers allant de 1 à 3 avec m + n supérieur ou égal à 3 et inférieur ou égal à 5, et pour préparer les composés (Ic) dans lesquels R3 est alkanoyle, phénylalkanoyle ou cycloalkyl- carbonyle, à acyler un composé (la) par un agent d'acylation de formule R4-COX dans lequel X est un halo- gène et R4 est l'homologue immédiatement inférieur de R3, et pour préparer les composés Id, dans lesquels R2 est H et R3 est alkyle, alkényle, phénylalkyle, ou cycloalkylalkyle, a alkyler un composé (Ia) par un agent d'alkylation R3-X, X étant un halogène, ou à réduire un composé (Ic) par un hydrure de bore ou d'aluminium, ou à réduire un composé de formule Cl ci ( CH2-C--COOH (IV) 1 NH I COR4 par un hydrure de bore ou d'aluminium, et pour préparer les composés (Ie), dans les- quels R2 est alkyle et R est identique à R2, à faire réagir un composé (Ia) sur un aldéhyde de formule R4CHO en présence d'acide formique, et pour préparer les composés (Ie) dans lesquels R2 est alkyle et R3 est aikyle, alkènyle, phénylalkyle ou cycloalkylalkyle, à faire réagir un composé (Id) sur un aldéhyde de formule R4CHO en présence d'acide for- mique et, pour préparer les sels d'addition avec des acides, à faire réagir les composés (I) sur un acide. Le procédé de préparation des composés suivant l'invention est résumé au tableau A ci-après, le radi- cal dichlorobenzyle n'étant pas représenté dans les formules des composés du tableau A. TABLEAU A CH2 OH R1 N - R2 Ib 3_ 2 Ib R3--- Cyclisation (b) X :COOH C II R1 Ni2 (a) Réduction BMS R1 CH20H' Ic Ia R1 NH2C R Nil ILa 1 2 Id / CH20H C / \% ---R2 CO I À R4 (dt.)Réduction BMS / CH20E - c. R \NH (d'i) Réduction BMS (e') R4-CHO + HCOOH CH OH C,, R' "N.R 1.i 2 R3 Ln COOH R1/ NH CO IV R4 Ie ro Ln LA o o Les produits de départ pour la préparation des composés suivant l'invention sont des aminoacides racémiques ou optiquement actifs de formules (II) et (IV): Ci Cl Ci CH2 COOH Cl CH2 COOH \/ \/ Co R C NH R.1/ \NH CO (II) (IV) R4 dans lesquelles R1 est un radical alkyle inférieur de définition identique à celle de la formule I, R4 est l'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un radical phénylalkyle inférieur ou encore un radical cycloalky- le, R4 étant l'homologue immédiatement inférieur de R3 (R3 =-CH2R4). Les composés de formules II et IV peuvent être préparés par divers procédés, dont celui décrit aux exemples 1 et 2 du brevet français No. 77 02360, qui consiste dans un premier temps à condenser le chlorure ou le bromure de 3,4-dichlorobenzyle avec des isocyano-esters de formule III OOA CH (III) R1 NC dans lesquels R1 est un radical alkyle inférieur tel que précédemment défini et A un radical alkyle de fai- ble masse moléculaire pour obtenir, selon l'exemple 1 du brevet, des aminoacides racémiques de formule II. Appliaué à ces composés, leprocédé de l'exem- ple 2 de ce même brevet permet d'obtenir d'une part les produits de formule IV sous formes racémiques et optiquement actives et d'autre part les aminoacides de formule II sous formes optiquement actives. Comme le montre le tableau A, les composés Ia, Ib, Ic, Id et Ie dans lesquels R1 est un radical alkyle inférieur précédemment défini, répondent aux composés de l'invention de formule générale I et sont préparés à partir des composés II et IV par les réactions suivantes: - les composés de formule Ia sont obtenus par réduc- tion des fonctions carboxyliques des composés II sous l'action d'agents réducteurs comme les hydru- res de bore ou d'aluminium selon la réaction (a), - les composés de formule Ib sont obtenus par réac- tion de cyclisation sur la fonction amine des com- posés Ia selon la réaction (b) avec des composés de formule: X-(CH2)-R5(CH2)n-X' dans lesquels X et X' semblables ou différents sont des atomes d'halogène comme l'iode, le brome ou le chlore, 5 est une liaison de valence ou représente un atome d'oxygène, de soufre, ou NR6, R6 étant H ou alkyle en C1 à C4, m et n ont pour valeur 1, 2 ou 3. Les composés Ib obtenus sont caractérisés en ce que les radicaux R2 et R3 de la formule I for- ment,avec l'atome d'azote auxquels ils sont reliés, un hétérocyle saturé de 5 à 7 atomes qui peut com- prendre un second hétéroatome qui est l'azote, l'oxygène ou le soufre, les composés de formule Ic sont préparés selon la réaction (c) par Nacylation des composés Ia avec des halogénures d'alkanoyle de formule R4-COX dans lesquels X est un atome d'halogène comme le chlore ou le brome, R4 est un radical alkyle infé- rieur, ou phénylalk3yle inférieur, R4 étant le radi- cal immédiatement inférieur de R3 (R3 = CH2R4)>Ou bien R4 est cycloalkyle. - les composés de structures Id sont nréparés à par- tir des composés Ia, Ic, IV au moyen des réactions suivantes: (d) la réaction des halogénures d'alk3nyle de formule: R3-X dans lesquels X est un atome d'halogène comme le brome et R3 un alkènyle comme le radical allyle avec les composés de formule Ia conduit aux déri- vés Id correspondants, (d') consiste en la réduction de la fonction N- alkoyle des composés Ic précédemment décrits par des agents réducteurs identiques à ceux de la réaction (a) pour obtenir les composés Id dans lesquels R3 est un radical alkyle inférieur, un radical phénylalkyle inférieur, un radical cyclo- alkylalkyle, (d") consiste à réduire à la fois lesfonctions carboxylique et N-alkoyle des composés IV précé- demment décrits par les agents réducteurs déjà cités afin d'obtenir les composés Id identiques à ceux obtenus par la réaction (dl), - la préparation des composés de structure Ie est effectuée à partir des composés Ia, et Id selon les réactions qui suivent: (e) les aminoalcools de formule Ia par dialkyla- tion réductrice sous l'action d'aldéhydes de for- mule R4-CHO, dans lesquels R4 est l'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, et d'acide formi- que permettent d'obtenir les composés de structure I dans lesquels R2 et R3 identiques sont des radi- caux alkyle inférieur et plus particulièrement des radicaux méthyle, (e') par monoalkylation réductrice comme décrit dans la réaction (e),les composés de structure Id permettent d'obtenir les composés de l'invention Ie dans lesquels R2 est un radical alkyle infé- rieur et plus particulièrement méthyle,R3 étant les radicaux correspondants de Id obtenus par les réactions (d) (d') et (d"). Ainsi qu'il vient d'être décrit,les produits de l'invention sont obtenus par les réactions qui suivent: - réductions (a), (d'), (d") et - mono ou dialkylation (b), (d), (e) et (e') - acylation (c) Les réactions de réduction consistent à rédui- re les groupements carbonyle des fonctions carboxyli- ques et/ou les fonctions amides pour obtenir respecti- vement des fonctions alcool primaire et/ou des fonc- tions amine secondaire. Ces réductions font appel à des méthodes et des réactifs connus qui sont résumés dans le tableau récapitulatif présenté dans "Advanced Organic Chemistry" p. 1118 (J. March 2ème éd. française 1977 - McGraw Hill). Les agents réducteurs comme les dérivés de l'hydrure de bore et de l'hydrure d'alumi- nium sont indiqués comme efficaces pour effectuer ces réactions, en particulier l'hydrure de lithium-alumi- nium et le complexe borane-diméthylsulfure (BSM dans la suite du texte) qui est le réactif préféré. Les réductions s'effectuent en milieux apro- tiques non dissociants dans des solvants tels que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le 1,2-diméthoxyéthane ou encore le tétrahydrofuranne (THF) qui est le solvant préféré. Le complexe BMS est utilisé en excès stoechio- métrique par rapport aux produits à réduire afin d'ob- tenir une réaction complète. Cet excès est différent selon la nature des structures mises en jeu et dépend d'une part du nombre de groupements carbonyles à ré- duire et d'autre part de la présence dans ces struc- tures d'autres groupements ou fonctions réagissant avec le BMS. Ainsi, selon les casil est utilisé de 2 à 8 moles de BMS par mole de produit à traiter, les quantités préférées étant toutefois de 2,5 à 3,5 mo- les de BMS par mole de composé Ic (réaction d') et de 4 à 6 moles par mole de composés II et IV (réactions a et d"). Les produits soumis aux réactions de réduc- tions, à savoir 1 à 10 parties en poids sont intro- duits à l'abri de l'humidité et sous atmosphère d'azote dans 100 parties en volume de THF et plus par- ticulièrement de 3 à 7 parties dans 100. La quantité de BMS précédemment définie selon les cas, est intro- duite puis le mélange est chauffé au reflux pour avoir une réaction totale, durée qui peut être comprise entre 30 minutes et 10 heures, cependant une durée de 3 à 5 heures est la plus favorable. L'aminoalcool est alors libéré de son complexe avec l'agent réducteur par addition de méthanol puis d'hydroxyde de sodium et enfin isolé par des procédés conventionnels dé- crits dans les exemples présentés. Les réactions de mono et de dialkylation sont réalisées soit par action d'un halogénure d'alkyle soit par action d'un aldéhyde et d'acide formique nommée alkylation réductrice. Dans le premier cas (réactions b et d) les solvants utilisés sont inertes vis-à-vis des halogénu- res d'alkyle comme par exemple le toluène et l'acéto- nitrile. D'une façon générale,pour une mole de produit à alkyler on utilise de 0,5 à 1,5 mole d'halogénure en solution dans 2 à 3 litres du solvant choisi. Le rapport préféré est de 0,85 à 1,20 mole de bromure ou d'iodure d'alkyle par mole de produit mis en réaction. Optionnellement il est ajouté une base qui peut être minérale,comme le carbonate de sodium anhydre,ou orga- nique,comme la triéthylamine,pour favoriser la réac- tion. Les conditions de température et de temps de la réaction sont adaptées à la nature du solvant et à la réactivité des produits et peuvent être comprises entre 20 et 110 C durant 1 à 24 heures. Les tempéra- tures et durées convenables sont de 40 à 110 C durant 2 à 5 heures, les produits alkylés étant ensuite sépa- rés et purifiés par des méthodes habituelles décrites dans les exemples. Dans le second cas d'alkylations réductrices (réactions e et e'),les réactions consistent à faire réagir dans un premier temps les aldéhydes R4-CHO pré- cédemment définis avec le produit à alkyler, puis à soumettre les composés intermédiaires non isolés à une réduction par l'acide formique pur, la première partie de la réaction étant effectuée à une tempéra- ture comprise entre 20 et 50 C, la seconde entre 60 et 100 C et ce durant une à cinq heures. D'une façon générale les mono ou dialkylations effectuées par cette méthode nécessitent pour une mole de produit à alkyler de 1,2 à 3,5 mole d'aldéhyde pur ou en solution aqueuse à 30-40 % en poids pour le formaldéhyde et de 2 à 5 moles d'acide formique pur, l'action réductrice de l'acide formique étant réalisée par chauffage du mélange durant 1 à 2 heures à 90-1OO C. Les réactions d'acvlation (c) précédemment définies sont réalisées soit en milieu monophasique anhydre comme le toluène et en présence d'une base organique comme la triéthylamine,soit en milieu bi- phasique comme dans un mélange eau-1,2-dichloroéthane en présence d'hydroxyde de sodium. Dans les deux cas, le chlorure d'acide est utilisé en rapport stoechiomé- trique ou en défaut par rapport à l'aminoalcool engagé. Généralement,nour une molécule d'aminoalcool dans 2 à 10 1 de solvant, la base minérale ou organi- que est introduite à froid,puis le chlorure d'acide à raison de 0,5 à 1 mole. La réaction est conduite en agitant le mélange durant de 1 à 5 heures à une tempé- rature comprise entre O et 30 C et de préférence de 1 à 2 heures,à une température comprise entre 10 et C, avant de le traiter pour isoler le produit. L'invention est illustrée de façon non limi- tative par les exemples qui suivent dans lesquels les techniques utilisées sont habituelles à l'homme de l'art. Il est cependant nécessaire de préciser certai- nes pratiques non détaillées dans les exemples. - Lors des procédés d'extraction,les phases organi- ques qui contiennent les produits attendus sont lavées par extractions à l'eau ou avec une solu- tion saturée en chlorure de sodium jusqu'à neutra- lité de ces lavages. Leur eau résiduelle est éli- minée avant évaporation du solvant par un séjour de quelques heures sur un agent déshydratant,comme le sulfate de sodium anhydre, - les évaporations de solvants sont effectuées sous vide et sur un bain-marie dont la température est adaptée au point d'ébullition du solvant à éliminer, - dans le cas des produits purifiés par cristallisa- tion, les solvants utilisés à ces fins sont cités dans le texte ou à la suite de la valeur du point de fusion du Droduit obtenu, - les produits isolés sous forme solide, cristalline ou amorphe sont débarrassés de leurs solvants ré- siduels par chauffage sous vide jusqu'à poids constant, - les chlorhydrates des produits sont systématique- ment préparés selon la mode opératoire décrit à l'exemple 1. Par ailleurs la pureté, l'identité et les ca- ractéristiques physico-chimiques des produits de l'in- vention sont déterminées par des méthodes rappelées brièvement: Les points de fusion sont déterminés par la métho- de au tube capillaire avec un appareil "Mettler FP1" et ne sont pas corrigés, la pureté est vérifiée par chromatographies sur couches minces, support: gel de silice 60 F 254 (fournisseur Merck), dépôts: 1oomcg environ, élution: ascendante sur 10 cm dans les mélanges A - butanolacide acétique-eau 8-2-2 (v/v/v) B - chlorure de méthylène-méthanol 9-1 (v/v) C - chlorure de méthylène-méthanol 9,5-0,5 (v/v) D - chlorure de méthylène-acétone 8-2 (v/v) révélation: observation des plaques sous lumière ultra- violette de 254 nm de longueur d'onde,puis observa- tion de la plaque après pulvérisation du réactif de Dragendorff. Dans les exemples,les solvants de migration utilisés ainsi que les Rf observés sont reportés, La détermination des pouvoirs rotatoires est effectuée en tubes de 2 dm de longueur. L'identité des produits obtenus avec les structures proposées est vérifiée par leurs spectres de résonance magnétique nucléaire du proton (1H RMN) à 60 MHz; les produits sont dissous dans le deutéro- chloroforme (CDCl3) seul ou en mélange avec le dimé- thyle sulfoxyde (D-6). La nature des signaux, leurs déplacements chi- miques exprimés en p.p.m. par rapport au tétramêthyle silane pris comme référence, ainsi que le nombre de protons qu'ils représentent sont notés pour chaque spectre. Les protons dits "échangeables" après addi- tion d'oxyde de deutérium sont également signalés. Dans le texte des abréviations courantes sont utilisées telles que THF pour tétrahydrofurane, BMS pour borane-diméthyle sulfure. EXEMPLE 1 1A - (+) 2-méthyl-2-amino-3-(3,4-dichloroDhényl)- propanol (Jo 1275). Formule I = R1 = CH3; R2 = R3 =H. Dans un réacteur protégé de l'humidité et sous atmosDhère d'azote, 625 ml de tétrahydrofurane (THF) sont introduits,puis 24,8 g (0,1 mol) de (+) 2-(3,4- dichlorobenzyl)alanine. Dans la suspension obtenue, en 30 minutes et à une température de 20 C, 38,0 g (0,5 mol) de com- plexe borane-diméthyle sulfure (BMS) sont ajoutés goutte à goutte. L'agitation est maintenue 15 minutes à température ambiante,puis le mélange est chauffé 4 heures 30 au reflux. Après refroidissement à 5 C, ml de méthanol sont introduits peu à peu sans dé- passer 20 C,puis d'une façon identique 75 ml de solu- tion d'hydroxyde de sodium N. La suspension obtenue est abandonnée une nuit, l'insoluble est filtré et éliminé. Le filtrat évaporé sous vide et sur bain- marie donne un résidu blanc qui est renris par 500 ml d'eau. Le mélange est acidifié jusqu'à pH 1 par addi- tion d'acide chlorhydrique concentré (d = 1,18). La solution obtenue est extraite par deux fois 150 ml d'éther. Les phases éthérées sont écar- * tées et la phase acide est alcalinisée à froid jus- qu 'à pH 12 par addition d'une solution d'hydroxyde de sodium concentrée (d = 1,38) puis saturée en chlorure de sodium. Le mélange alcalin est extrait par 3 fois ml d'éther, les phases éthérées réunies lavées par une solution saturée en chlorure de sodium,puis séchées. Après évaporation de l'éther, l'aminoalcool est obtenu sous forme d'un résidu solide, blanc et amorphe. Poids: 21,5 g Rendement = 91, 8 % F = 960C CCM: A; 0,7. H-RMN (CDCl3): 0,95 (s, 3H); 2,25 (s, 3H échang.); 2,65 (s, 2H); 3,30 (s, 2H); 6,90-7,40 (m, 3H). - Chlorhydrate - 21 g (0,09 mol) d'aminoalcool sont dissous dans 220 ml de chlorure de méthylène. Sous agitation et sans dépasser 10 C,90 ml d'éther chlor- hydrique 3N sont introduits. Après 15 minutes les sol- vants sont évaporés et le résidu est à nouveau traité de façon identique avec 220 ml de chlorure de méthy- lène et 60 ml d'éther chlorhydrique 3N. Le produit brut obtenu après évaporation est purifié par cris- tallisation dans un mélange de 150 ml d'éthanol et de 300 ml d'éther. Le produit purifié, cristallisé est filtré et sèché sous vide à 40 C. Poids = 19,6 g Rendement = 80,5 % F = 171 C. Analyse C10H14C13NO Calculée % C 44,39, H 5,22, Cl 39,31, N 5,18, O 5,91 Trouvée 44,44, 5,15, 39,20, 5,16, 6,05 lB - (+) 2-méthyl-2-amino-3-(3,4-dichlorophényl)- propanol (JO 1307). Formule I: R1 = CH3 R2 = R3 = H. La réduction selon le mode opératoire précé- dent de 23,0 g (92 mmol) de (+) 2-(3,4-dichlorobenzyl) alanine permet d'obtenir l'aminoalcool dextrogyre correspondant. Poids: 20,0 g Rendement = 92,8 % F = 86 C CCM: A; 0,7. [2]O = +1,60 (C = 5 %, méthanol). D H-RMN (CDCl3) identique au produit de l'exemple 1A. Chlorhydrate - Rendement = 92,2 % F = 144 C (acétone). Analyse CloH14C13NO Calculée % C 44,39, H 5,22, Cl 39,31, N 5,18, O 5,91 Trouvée 44,33, 5,24, 39,20, 5,10, 5,75. 1C - (-) 2-méthyl-2-amino-3-(3,4-dichlorophényl)- propanol. Formule I: R1 = CH3; R2 = R3 =H. Par un mode opératoire identique aux exemples précédents,'aminoalcool lévogyre est obtenu par ré- duction de 60,0 g (242 mmol) de (-) 2-(3,4-dichloro- benzyl)alanine. Le produit brut est purifié par cris- tallisation dans un mélange éther-hexane. Poids: 55,6 g Rendement = 98,1 % F =85 C CCM: A; 0,7 [r]D =-1,8 (C = 5 %, méthanol) 1H-RMN (CDC3) identique 1A et B. 1H-RMN (CDC1 3) identique à lA et lB. EXEMPLE 2 2A - Stade 1: (+) N-formyl-2-(3,4-dichlorobenzyl)- alanine. Intermédiaire IV R1 = CH3; R4 = H. Dans un appareillage protégé de l'humidité, 49,6 g (0,2 mol) de (+) 2-(3,4-dichlorobenzyl)alanine sont dissous dans 80,0 ml d'acide formique pur (d = 1,22). Sous agitation le mélange est chauffé à C et la solution ainsi obtenue est maintenue 15 mi- nutes à cette température puis 63,0 ml d'anhydride acétique pur sont introduits en 40 minutes et à une température comprise entre 58 et 62 C. Après 15 minutes,13,0 ml d'eau sont introduits lentement et la solution est progressivement refroidie. Vers 40 C la cristallisation s'amorce, elle est complé- tée sous agitation à 50C durant 2 heures. Le produit est filtré, lavé à l'eau glacée jusqu'à neutralité des eaux de lavage, puis séché à C sous vide jusqu'à poids constant. Poids: 32,6 g Rendement = 59,0 %. 1H-RMN (DMSO-CDC13) 1,45 (s, 3H); 3,25 (s, 2H); 6,95-7,50 (m, 3H); 7,90 (s, 1 H échang.); 8,00 (d, 1H); 10,65 (s large, 1H échang.). Stade 2: (+) 2-méthyl-2-méthylamino-3-(3,4-dichloro- phényl)propanol (JO 1276). Formule I: R1 = R2 =CH3; R3 = H. Sous atmosphère d'azote et à l'abri de l'humi- dité,21,3 g (77,1 mmol) du produit obtenu au stade 1 précédent sont dissous dans 400 ml de THF. A 20 C et en 30 minutes, 29,2 g (385 mmol) de complexe BMS sont introduits. Le mélange est ensuite chauffé durant 4 heures 30 au reflux puis refroidi vers 5 C. Successivement et goutte à goutte 65,0 ml de méthanol,puis 65 ml de solution d'hydroxyde de sodium sont introduits sans dépasser 200C. L'insoluble est filtré et éliminé, le résidu obtenu après concentration du filtrat est dissous dans 350 ml d'acide chlorhydrique normal. La solution est extraite 3 fois Dar 125 ml d'éther puis alcalinisée à pH 12 par une solution de soude concentrée et saturée en chlorure de sodium. Le mélange alcalin est extrait 3 fois par ml de chlorure de méthylène. Les phases organi- ques réunies sont traitées de façon habituelle et apres évaporation le produit est obtenu sous forme d'un solide blanc, amorphe. Poids: 13,4 g Rendement = 70,1 % F = 123 C CCM: A; 0,5. 1H-RMN (DMSO-CDCl3) 0,95 (s, 3H); 2,35 (s, 4H dont 1H échang.); 2,65 (s, 3H dont 1H échang.); 3,25 (s, 2H); 6,95-7,50 (m, 3H). Chlorhydrate - Rendement = 73,0 % F = 226 C (éthanol). Analyse C11H16C13 NO Calculée % C 46,42, H 5,67, C1 37,37, N, 4,92, O 5, 62 Trouvée 46,58, 5,67 37,30 4,85 5,79 2B - Stade 1: (+) N-formyl-2-(3,4-dichlorobenzyl)- alanine. Intermédiaire IV R1 = CH3; R4 = H. Le produit est préparé à partir de (+) 2- (3,4-dichlorobenzyl)alanine selon le mode opératoire de l'exemple 2A-stade 1. avec un rendement de 70,6 %. 1H-RMN (DMSO-CDC13) 1,45 (s, 3H); 3,30 (9, 2H); 7,05-7,65 (m, 4H dont 1 échang.); 8,10 (d, 1H); 10,35 (s large, 1H échang.). Stade 2: (+) 2-méthyl-2-méthylamino-3-(3,4-dichloro- phényl)propanol (Jo 1308). Formule I R1 = R2 = CH3, R3 = H. 19,0 g du produit obtenu au stade précédent (69 mmol) sont réduits par le complexe BMS selon le mode opératoire décrit au stade 2 de l'exemple 2-A. Le produit brut est purifié par cristallisation dans le chlorure de méthylène. Poids: 10,7 g Rendement = 62,5 % F =113 C CCM: A; 0,5 8 []D = +1,80 (C = 5 %, méthanol. 1 D H-RMN (DMSO-CDCl3) identique au produit racémique de l'exemple 2A. Chlorhydrate - Rendement = 64,5 % F = 252 (éthanol). Analyse CllH 16C3NO ysl1 16 3 Calculée % C 46,42, H 5,67, C1 37,37, N 4, 92, 0 5,62 Trouvée 46,45 5,61 37,29, 4,90, 5,66. EXEMPLE 3 La réduction des (+), (+) et (-) N-acétyl-2- (3,4-dichlorobenzyl)alanine par le complexe BMS permet d'obtenir les aminoalcools correspondants des exemples 3A, 3B et 3C en utilisant le mode opératoire décrit au stade 2 des exemples 2A et B. 3A - (+) 2-méthyl-2-éthylamino-3-(3,4-dichlorophényl)- propanol (JO 1277). Formule I R1 = CH3; RC2 = H; R3 = C2H5 1CH3;R2H;R3 2 5 Rendement = 71,7 % CCM: A; 0,6 F = 111 C (chlorure de méthylène). 1H-RMN (DMSO-CDCl3) 0,85-1,20 (m, 6H); 2,40-2,85 (m, 4H); 2,90-3,15 (m, 2H échang.); 3,25 (s, 2H); 6,90- 7,40 (m, 3H). Chlorhydrate - Rendement = 74,9 % F = 2450C (éthanol). Analyse C12H 18C3NO lye12 18 3 Calculée % C 48,26, H 6,08, Cl 35,62, N 4, 69, 0 5,36 Trouvée 48,32, 6,01, 35,63, 4,58, 5,45. 3B - (+) 2-méthyl-2-éthylamino-3-(3,4-dichlorophényl)- propanol (JO 1295). Formule I R =CH3; R2 = H; R3 C2H5. i. 3;R2H; 3 2 5 Rendement = 55,6 % CCM = A; 0,6 F = 105 C (éther). 1H-RMN (DMSO-CDCl3) identique au produit de l'exemple 3A. Chlorhydrate Rendement = 82,2 % F = 268 C (méthanol) l[] = +4,20 (C = 1 %, eau). D Analyse C12H18C13NO Calculée % C 48,26, H 6,08, Cl 35,62, N 4,69, O 5, 36 Trouvée 48,22, 6,02, 35,58, 4,63, 5,19. 3C - (-) 2-méthyl-2-éthylamino-3-(3,4-dichlorophényl)- propanol (JO 1296). Formule I: R1 = CH3; R2 = H; R3 = C2H5. Rendement = 67,9 % CCM: A; 06 F = 1070C (éther). 1H-RMN (DMSO-CDCl3) identicque au produit de l'exemple 3A. Chlorhydrate - Rendement = 75,6 % F = 269 C (méthanol- éther) [20 [a]D = 50 (C = 1 %, eau). Analyse C12H18C13NO Calculée % C 48,26, H 6,08, Cl 35,62, N 4,69, O 5,36 Trouvée 48,16, 6,13, 35,75, 4,53, 5,31. EXEMPLE 4 (+) 2-méthyl-2-allylamino-3-(3,4-dichlorophényl)- propanol (JO 1453). Formule I: R1 = CH3, R2 = H; R3 = CH2-CHCH Dans un réacteur protégé de l'humidité et sous agitation 30,0 g (128 mmol) de (+) 2-méthyl-2-amino- 3-(3,4-dichlorophényl)propanol (JO 1275 - ex. 1A) et 14,0 g (116mmol) de bromure d'allyle sont mis en sus- pension dans 300 ml d'acétonitrile. Le mélange est maintenu 1 heure à la température ambiante puis chauf- fé 2 heures 30 à 50 C. Après refroidissement,l'insoluble est filtré et mis en suspension dans 2 1 d'eau déminéralisée, alcanisé avec de la lessive de soude et le mélange est extrait 3 fois par 750 ml d'éther. Les phases éthérées réunies sont traitées de la façon habituelle. Après évaporation de l'éther,le résidu de 13,8 g est cristallisé dans 1 1 d'hexane. Le produit est filtré, puis séché sous vide. Poids: 11,2 g Rendement = 31,9 g F = 106 C CCM: B, 0,4. 1H-RMN (CDC13) 1,00 (s, 3H); 1,90 (s large, 2H échang.) 2,65 (s, 2H); 3, 10-3,35 (m, 4H); 5,15 (t, 2H); ,60-6,25 (m, 1H); 6,90-7,45 (m, 3H). Chlorhydrate - Rendement = 94,7 % F = 230 C (éthanol- éther). Analyse C13H18 C13 NO Calculée % C 50,26, H 5,84, Cl 34,24, N 4, 51, O 5,15 Trouvée 50,22, 5,75, 34,33, 4,44, 5,00. EXEMPLE 5 A - (! N-cyclopropanecarboxy-2-méthyl-2-amino-3- (3,4-dichlorophényl) propanol. Formule I: R1 - CH3; R2 = H; CH2 R3 = CO - CH X| CH2 A une solution de 5,0 g (21,3 mmol) d'amino- alcool de l'exemnle 1A (Jo 1275) dans 100 ml de 1,2- dichloroéthane,on ajoute O,57 g (14,2 mmol) d'hydroxyde de sodium en pastilles dissous dans 25 ml d'eau. Le mélange est agité énergiquement et refroidi à 5 C, 1,48 g (14,2 mmol) du chlorure d'acide cyclo- propanecarboxylique sont alors ajoutés goutte à goutte en 30 minutes et à une température inférieure à 10 C. L'agitation est maintenue durant 1 heure à 5-10 C, puis la phase organique est séparée et extraite par ml d'acide chlorhydrique normal, puis traitée de façon habituelle. Après séparation du solvant,le produit est obtenu sous forme d'une huile jaune et visqueuse. Poids: 4,3 g Rendement 66,6 % CCM: B; 0,65-0,75. 1H-RMN (CDCl3) 0,55-1,65 (m, 7H); 3,05 (q, 2H); 3,55-3,85 (m, 3H); 5,10 (q, 1H échang.); 5,55 (s, large, 14); 6,90-7,45 (m, 3H). B - (+) 2-méthyl2-cyclopropaneméthylamino-3-(3,4- dichlorophényl)propanol (JO 1454). Formule: R1 = CH3; R2 H R3 = CH2-CH | CH 3 - 2- Dans un réacteur protégé de l'humidité 4,2 g (13,9 mmol) d'amidoalcool de l'exemple 5A sont dissous dans 60 ml de THF. Sous atmosphère d'azote on intro- duit de la manière habituelle 3,16 g (41,7 mmol) de MS,puis on chauffe le mélange 4 heures 30 au reflux. Après refroidissement,on ajoute successivement 6,0 ml de méthanol puis 6, 0 ml de solution d'hydroxyde de sodium N. Après filtration de l'insoluble le résidu obtenu par la concentration du filtrat est repris par ml d'acide chlorhydrique 2N. La suspension acide est extraite deux fois par 50 ml d'éther;puis alcali- nisée à pH 12 avec de la lessive de soude et à nou- veau extraite à l'éther. Les phases éthérées sont réunies et traitées de façon habituelle. Après évapo- ration,on obtient l'aminoalcool sous forme d'une huile visqueuse. Poids: 2,9 g Rendement = 72,4 % CCM:B, 0,25-0,4 1H-RMN (CDCl3) 0,05-1,25 (m, 7H); 2,05 (s large; 2H échang.); 2,45 (d, 2H) ; 2,65 (s, 2H); 3,20 (s, 2H); 6,90-7,45 (m, 3H). Chlorhydrate - Rendement = 86,3 % F = 237 C (éthanol-éther). Analyse C14H20C13NO Calculée % C 51,79, H 6,21, Cl 32,76, N 4,31, 0 4,93 Trouvée 51,87, 6,10 32,69, 4,27, 4,83 EXEMPLE 6 6A - (+) N-pivalyl-2-méthyl-2-amino-3-(3,4-dichloro- phényl)propanol Formule I: R1 = CH3; R2= H R3 = -CO-C(CH3)3. Dans une suspension de 5,0 g (21,3 mmol) d'aminoalcool de l'exemple 1A (JO 1275) dans 30,0 ml de toluène on ajoute 3,7 g (36 mmol) de triéthylamine. A 4 C, sous agitation, une solution de 2,53 g (21 mmol) de chlorure de pivaloyle dans 30,0 ml de toluène est ajoutée en 1 heure. L'agitation est mainte- nue une heure après introduction,puis la solution est extraite deux fois par 25 ml d'acide chlorhydrique N. La phase toluènique est extraite à nouveau par 2fois ml de solution saturée en bicarbonate de sodium, puis traitée de la manière habituelle. Après élimina- tion du toluène,le produit est obtenu sous forme d'une huile visqueuse jaune pale. Poids: 6,0 g Rendement = 89,7 % CCM: B, 0,6-0,7 1H-RMN (CDCl3) 0,90-1,25 (m, 12H); 2,95 (q, 2H); 3,60 (d, 2H); 4,90 (t, 1H échang.); 5,40 (s large, 1H); 6,85-7,40 (m, 3H). 6B - (+) 2-méthyl-2-(2,2-diméthyl)propylamino-3-(3,4- dichlorophényl)propanol (Jo 1455). Formule I: R1 = CH3; R2 = H 3 2 R3 = -CH2-C(CH3)3 Selon le mode opératoire décrit à l'exemple B, 5,4 g (17 mmol) de l'amide précédemment obtenu sont réduits par 2,6 g (34 mmol) de complexe BMS. Poids: 4,5 g Rendement = 87,0 % F = 91oC (hexane) CCM: B, 0,45-0,55 H-RMN (CDCl3) 0,95 (s, 12H); 1,30-2,05 (m large, 2H échang.); 2,25 (s, 2H); 2, 65 (s, 2H); 3,25 (s, 2H); 6,90-7,45 (m, 3H). Chlorhydrate - Rendement = 71,5 % F = 225 C (méthanol-éther). Analyse C15H24C13NO Calculée % C 52,87, H 7,10, Cl 31,22, N 4,11, O 4,69 Trouvée 53,02 6,98 31,15, 4,09, 4,57 EXEMPLE 7 7A- (+) N-phénylacétyl-2-méthyl-2-amino-3-(3,4- dichlorophényl) oropanol Formule I: R1 = CH3; R2 H; R3 = CO-CH2-C6H5 Le produit est préparé selon le mode opéra- toire décrit à l'exemple 5A par réaction entre 2,2 g (14,2 mmol) de chlorure d'acide phénylacétique et de ,0 g (21,3 mmol) d'aminoalcool obtenu à l'exemple 1A (JO 1275). Poids: 4,9 g Rendement = 65,3 % CCM: C, 0,80 H-RMN (CDCl3) 1,05 (s, 3H); 2,90 (q, 2H); 3,55 (d, 2H); 4,70 (s, 2H); 4, 90 (s large, 1H échang.); ,45 (s large, 1H); 6,70-7,50 (m, 8H). 7B - (+) 2-méthyl-2-(2-phényl)éthylamino-3-(3,4- dichlorophényl)propanol (JO 1456). Formule I: R1 = CH3; R2 = H; R3 = -CH2-CH2-C6H5 Obtenu selon le mode opératoire de l'exemple B par réduction de 4,8 g (13, 6 mmol) de l'alcool amide précédemment décrit avec 3,1 g (40,8 mmol) de complexe BMS. Poids: 2,9 g Rendement = 63,0 % F = 113 C (hexane) CCM: B, 0,6-0,7. * 1H-RMN (CDC13) 0,90 (s, 3H); 1,3-2,2 (m large, 2H échang.); 3,55 (s, 2H); 3,75 (s, 4H); 3,15 (s, 2H); 6,75-7,35 (m, 8H). Chlorhydrate - Rendement = 84,0 % F = 235 C (acétate d'éthyle). Analyse C18H22C13NO Calculée % C 57,29, H 5,92, Cl 28,38, N 3,74, 0,4,27 Trouvée 57,65, 5,84, 28,30, 3,68, 4,22 EXEMPLE 8 (+) 2-méthyl-2-(N-méthyl,N-éthyl)amino-3-(3,4- dichlorophényl)propanol (JO 1291). Formule I: R1 = CH3; R2 = CH3; R3 = C2 H5 Sur bain-marie à 50 C environ, 20,0 g (76,3 mmol) d'aminoalcool de l'exemple 3A (JO 1277) sont mélangés intimement avec 17,6 ml de solution de formaldéhyde à 30 % (p/v). La pâte ainsi obtenue est refroidie à 15 C et 12,9 ml d'acide formique pur (d = 1, 22) sont ajoutés peu à peu, le mélange devient alors moins visqueux et on obtient une solution qui est chauffée 1 heure 30 à 1000 C. Après refroidissement,100 ml d'eau glacée sont ajoutés, la solution est acidifiée jusqu'à pH 1 avec de l'acide chlorhydrique concentré;puis extraite 3 fois par 50 ml d'éther. La phase acide est alcalinisée avec une solu- tion concentrée d'hydroxyde de sodiumuis extraite 3 fois par 75 ml d'éther. Les phases éthérées sont traitées de façon habituelle et le résidu huileux ob- tenu après évaporation de l'éther est cristallisé dans ml d'hexane. Le produit blanc cristallisé est filtré et séché. Poids: 19,45 g Rendement = 92,3 % F = 55 C. 1H-RMN (CDCl3) 0,95 (s, 3H); 1,10 (t, 3H); 2,30 (s, 3H); 2,55 (d, 2H); 2, 65 (s, 2H); 3,00 (s large, 1H échang.); 3,25 (d, 2H); 6,90-7,45 (m, 3H). Chlorhydrate - Rendement = 64,4 % F = 192 C (éthanol). Analyse C13H20C13NO Calculée % C 49,94, H 6,45, Cl 34,02, N 4,48, O 5,12 Trouvée 49,83, 6,35, 33,93, 4,38, 5,21 EXEMPLE 9 (+) 2-méthyl-2-[N-méthyl,N-(2-ohényl]éthyllamino-3- (3,4-dichlorophényl)propanol (JO 1457). Formule I: R1 = CH3; R2 = CH3; 3 2 R3 = CH2-CH2-C6H5 Le produit est préparé selon le mode opératoi- re décrit à l'exemple précédent, à partir de 8,9 g (26,3 mmol) de l'aminoalcool préparé à l'exemple 7B (Jo 1456). Le produit se présente sous forme d'une huile visqueuse. Poids: 8,8 g Rendement = 95,0 % CCM = C, 0,55. 1H-RMN (CDC13) 0,85 (s, 3H); 2,20 (s large, 1H échang.); 2,25 (s, 3H); 2, 40-2,75 (m, 6H); 3,10 (d, 2H); 6,85-7,35 (m, 8H). Chlorhydrate - Rendement = 65,3 % F = 212 C (éthanol-éther). Analyse C19H24C13NO Calculée % C 58,70, H 6,22, Cl 27,36, N 3,60, O 4,11 Trouvée 58,62, 6,17, 27,31, 3,57, 4,03 Les produits des exemples 10A, lOB et 1OC sont respectivement obtenus à partir des aminoalcools des exemples 1A (JO 1275), lB (JO 1307) et lC par réaction avec le formaldéhyde et l'acide formique. Mode opératoire A 0,1 mole d'aminoalcool on ajoute 24,6 ml de solution de formaldéhyde à 37 % (p/v) soit 9,0 g (0,3 mol). Les réactifs sont énergiquement mélangés en tiédissant au besoin pour obtenir une gomme homogà- ne à laquelle on ajoute peu à peu et en refroidissant si nécessaire, 18,9 ml (0,5 mol) d'acide formique à 99-100 % (d = 1,22). Le mélange visqueux est porté 1 heure 30 sur bain-marie bouillant puis refroidi à C et additionné avec 125 ml d'eau. La solution est acidifiée jusqu'à pH 1 par de l'acide chlorhydrique concentré et extraite trois fois par 50 ml d'éther. Les phases éthérées sont écartées et la phase acide alcalinisée jusqu'à pH 12 par une solution concentrée d'hydroxyde de sodium,puis extrai- te à nouveau par 3 fois 75 ml d'éther. Les phases éthérées réunies sont traitées de façon habituelle. EXEMPLE 10 A - (+) 2-méthyl-2-diméthylamino-3-(3,4-dichloro- phanyl)propanol (JO 1017). Formule I R = R = R3 = CH cristaux blancs. i 2 3 H3 citu lns Rendement = 79,2 % F = 88 C (hexane) CCM: A, 0,4-05. 1H-RMN (CDCl3) 0,90 (s, 3H); 2,30 (s, 6H); 2,65 (s, 2H); 3,10 (s large, 1H échang.); 3,20 (s, 2H); 6,95-7,45 (m, 3H). Chlorhydrate - Rendement = 84,0 % F = 177 C (éthanol). Analyse C12H18C13NO Calculée % C 48,26, H 6,07, Cl 35,62, N 4,69, O 5,36 Trouvée 48,35, 6,04, 35,47, 4,70, 5,43 lOB - (-) 2-méthyl-2-diméthylamino-3-(3,4-dichloro- phényl)propanol (JO 1239). Formule I: R1 = R2 =R3 = CH3 Huile - Rendement = 53,1 % CCM: A, 0,4-0,5 [a]D = -6,5 (C = 1 %, éthanol). [ D H-RMN (CDC13) identique au produit de l'exemple 1OA. Chlorhydrate - Rendement = 79,2 % F-= 192 C (éthanol). Analyse C 12H18 C3NO Y12 18 3 Calculée % C 48,26, H 6,07, Cl 35,62, N 4,69, 0 5,36 Trouvée 48,21, 6,09, 35,55, 4,63, 5,39 lOC - (+) 2-méthyl-2-diméthylamino-3-(3,4-dichloro- phényl)propanol (Jo 1240). Formule I: R1 = R2 = R3 = CH3 Huile - Rendement = 66,5 % CCM: A, 0,4-0,5 11120 = +6,2 (C = 2 %, éthanol). [ D H-RMN (CDC13) identique aux produits des exemples 1OA et B. Chlorhydrate - Rendement = 79,7 % F = 193 C (éthanol). Analyse C12H18C1 3NO Calculée % C 48,26, H 6,07, Cl 35,62, N 4,69, O 5,36 Trouvée 48,16, 6,12, 35,61, 4,57, 5,45 EXEMPLE 11 (+) 2-méthyl-2-(1-pipéridyl)-3-(3,4-dichlorophényl)- propanol (JO 1467). Formule I: R1 = CH3; NR2- R3 = piperidyle. Dans un réacteur protégé de l'humidité, 5 g (21,3 mmol) de l'aminoalcool obtenu à l'exemple IA, ,14 g (22,3 mmol) de 1,5-dibromopentane sont dissous dans 40 ml de toluène. La solution est portée au reflux sous agitation durant une heure puis refroidie à la température am- biante; 4,58 g (43,2 mmol) de carbonate de sodium sont alors ajoutés et la suspension obtenue est portée à nouveau au reflux durant 20 heures. Après refroidissement,100 ml d'acide chlorhy- drique 2N sont ajoutés lentement, l'insoluble est fil- tré, lavé au toluène. Le filtrat est éliminé, l'insoluble est repris par 500 ml d'eau. La suspension obtenue est alcalinisée jusqu'à pH 12 par addition de solution d'hydroxyde de sodium 1ON. Le mélange est extrait à 3 reprises par 250 ml d'éther. Les phases éthérées réunies sont trai- tées de façon habituelle. Après évaporation,le produit est obtenu sous forme de solide blanc et amorphe. Poids: 2,2 g Rendement = 34,2 % F = 940C CCM: A; 0,6. H-RMN (CDCl3): 0,95 (s, 3H); 1,55 (s large, 6H); 2,50-2,75 (m, 6H); 2,90 (s, H échang.); 3,30 (q, 2H); 6,90-7,45 (m, 3H). Analyse C 15H 2C12NO Y 15 212 Calculée % C 59,61, H 7,00, Cl 23,46, N 4,63, O 5,29 Trouvée 59,42, 6,99, 23,58, 4,74, 5,30 L'étude pharmacologique des produits de l'in- vention montre d'intéressantes propriétés, en particu- lier une activité sur le système nerveux central (S.N.C.) accompagnée de propriétés analgésiques. Par ailleurs leur toxicité a été déterminée. L'ensemble de ces études est rapporté dans la partie qui suit et les résultats obtenus démontrent l'activité thérapeu- tique de ces produits, ainsi que leur utilité comme médicaments. La toxicité aiguë a été étudiée par voie orale sur la souris mâle. Pour cela, les produits ont été administrés en solution aqueuse à raison de 2 ml/100 g. Les animaux ont été ensuite observés du- rant les trois heures qui suivent l'administration puis quotidiennement durant quatorze jours, moment auquel ils ont été sacrifiés et autopsies. Les DL50 (doses léthales provoquant la mort de 50 % des animaux) ont été calculées selon la métho- de de Reed J.L. et Muench H. (Am. J. Hyg. 1939, 27, 493). Leur valeur est généralement comprise entre 750 et 1200 mg-kg 1 et parfois supérieure à ce dernier chiffre. Activité sur le S.N.C. Cette activité a été recherchée sur les souris par le test de la suspension par la queue selon la technique décrite par Thierry et coll. (Behavioral and Neural Biology, 1984, 41, 180-189), test qui a été proposé comme modèle chez l'animal, pour sélec- tionner les produits actifs sur le S.N.C. Pratiquement, les essais ont été réalisés sur des lots de 10 souris mâles pour chaque produit et à chaque dose, les substances à étudier étant adminis- trées en solution aqueuse, par voie orale, une heure avant le test, un lot témoin d'animaux ne recevant que de l'eau distillée. Les résultats des essais sont exprimés en pourcentages d'activité par rapport au lot d'animaux témoins. Activité analgésique Elle a été recherchée et déterminée sue la sou- ris par le test à l'acide acétique réalisé selon une technique dérivée de celle de Troster R. (Fed. Proc. 1959, 18, 412). Vingt heures avant le test,les animaux sont mis à jeun de nourriture et de boisson. Ils reçoivent alors par voie orale et en solution aqueuse les pro- duits à étudier à raison de 2 ml de solution par 100 g de poids corporel, puis 30 minutes après une injection intrapéritonéale de 0,25 ml d'une solution d'acide acétique à 0,25 % (p/v) maintenue à 37 C. Trois minutes après cette injection, le nombre de crampes abdominales présentées par les animaux commence à être compté et ce durant 10 minutes. Les animaux sont considérés comme analgésiés, lorsqu'ils présentent un nombre de crampes inférieur à la moitié de la moyenne des crampes présentées par les animaux du lot témoin. Les produits ont été administrés à la dose de mg-kg-1 et les résultats sont présentés en pourcen- tages d'animaux analgésiés. Pour certains produits, plusieurs doses ont été administrées et le calcul de leur DE50 (dose provoquant l'analgésie de 50 % des animaux) a été déterminé en log-probit. Les résultats de ces deux tests sont résumés dans les tableaux I et II qui suivent. Résultats des essais pharmacologiques TABLEAU I S.N.C. ExempleCode Test de suspension Exemple Code No. laboratoire Dose: Dose 32 mg/kg 128 mg/kg 1-A JO 1275 -78 % -86 % 2-A JO 1276 -58 % -83 % 8 Jo 1291 -58 % 9 JO 1457 -60 % -A JO 1017 -65 % -85 % -B JO 1239 -74 % -64 % -C JO 1240 -77 % -85 % Clomi- Clomi--49 % -54 % pramine TABLEAU II Analgésie: Exemple Code Test à l'acide acétique Exemple Code_ No. laboratoire Dose: DE mg/kg mg/kg 50 1-A JO 1275 -43 % 1-B JO 1307 -50 % 2-A JO 1276 -86 % 8,5 2-B JO 1308 -88 % 3-A JO 1277 -43 % 3-B JO 1295 -75 % 3-C JO 1296 -38 % 8 JO 1291 -38 % -A JO 1017 -86 % 14,0 -B JO 1239 -86 % 11,0 -C JO 1240 -86 % 13,0 Noramiydo pyrine 20 à 23 Ainsi que le montrent ces résultats les pro- duits de l'invention présentent sur le système ner- veux central une activité aux doses de 32 et 128 mg- kg-1 supérieure à celle de la clomipramine. D'autre part les propriétés analgésiques des produits de l'invention sont clairement démontrées à la dose de 30 mg-kg-1 par voie per os. Le calcul des DE50 montre une supériorité d'activité par rapport à la Noramidopyrine, analgésique connu, pris comme substance de référence. Les produits de l'invention montrent donc à la fois des propriétés psychotropes et analgésiques, qui sont d'utilité clinique multiple sous la forme de médicaments destinés à la thérapeutique humaine ou vétérinaire. Ces préparations sont, entre autres, particu- lièrement destinées aux traitements des troubles psychopathologiques et neuropathologiques, ainsi qu'aux syndromes douloureux d'étiologies diverses. Ils sont applicables aux psychoses et névro- ses ayant pour exemples des symptômes tels que des modifications de l'humeur, de la mémoire, du tonus psychomoteur et de certaines fonctions organiques. En outre, l'association des propriétés psy- chotropes et analgésiques des produits rend ces pré- parations adaptées aux traitements des insomnies, des céphalées, de certaines douleurs migratrices ou angineuses ainsi que de certains états nauséeux. Les produits de l'invention, tels quels ou sous forme de leurs sels pharmaceutiquement accepta- bles sont administrés sous forme de compositions par des voies appropriées à la nature et à la gravité de l'affection à traiter et ce sous des formes compati- bles aux voies d'administration envisagées. La toxicité relativement faible des produits autorise une posologie journalière, chez l'homme, voisine de un gramme de produit. Plus habituellement cette posologie est comprise entre 0,010 et 0,500 gramme du produit par jour, cette quantité pouvant être répartie en plusieurs prises. Les compositions pharmaceutiques selon l'in- vention comprennent de 1 à 40 % en poids de principe actif constitué par un ou plusieurs composés de for- mule (I) ou de leurs sels et 99 à 60 % en poids d'un véhicule pharmaceutiquecompatible avec la forme physi- que de la composition envisagée. Les compositions sont préparées par des mé- thodes connues en soi et leur forme est compatible avec la voie d'administration. A titre d'exemples on cite les comprimés, dragées, capsules, poudres, les solutions injectables ou buvables, les suspensions, les gels et les suppositoires. Leur fabrication est illustrée de façon non limitative par la description des méthodes de préparation des comprimés et des solu- tions isotoniques injectables avec les principes ac- tifs de l'invention. Comprimés - Formule Substance active selon l'exemple 10A 5 à 75 mg Polyvinylpyrrolidone 2 mg Carboxyméthylamidon 8 mg Stéarate de magnésium 3 mg Lactose 60 à 76 mg Cellulose monocristalline 122 à 76 mg pour un comprimé de 200 mg. Fabrication Dissoudre la polyvinylpyrrolidone à une con- centration comprise entre 0,1 et 1,0 % en poids dans l'eau, ou un alcool de bas poids moléculaire comme l'éthanol ou encore un mélange hydroalcoolique. Mélanger intimement la substance active, la lactose, la moitié de la quantité de cellulose cris- talline et du carboxyméthylamidon mis en oeuvre puis humidifier ce mélange avec la solution de polyvinyl- pyrrolidone obtenue précédemment. Granuler la pâte obtenue sur granulateur oscillant, puis sécher les granulés en étuve ou sur un lit d'air fluidisé. Calibrer sur tamis les granulés séchés et ajouter le stéarate de magnésium, le reste de cellu- lose microcristalline et de carboxyméthylamidon. Mélan- ger intimement puis comprimer à raison de 200,0 mg par comprimé. Soluté isotonique injectable S15 - Formule Substance active selon l'exemple IA (sous forme de chlorhydrate) 10 mg Chlorure de sodium 9 mg Eau distillée (quantité suffisante pour) 1,0 ml Le soluté isotonique est réparti en ampoules de volume approprié qui sont, après scellement, stéri- lisées par des moyens thermiques connus en soi, ou bien le soluté est stérilisé par filtration, réparti en ampoules qui sont ensuite scellées, l'ensemble des opérations étant effectué sous atmosphère stérile. Dans ce dernier cas, on préfère ajouter à la formule décrite, 1 % d'alcool benzylique à titre d'agent bactériostatique, soit 10 mg de cet alcool par ml de soluté. REVENDICATIONS 1. Aminoalcools de formule Cl N Cl un_ CH - C-CH2OH (I) R / \ R 2 3 dans laquelle: - R1 est alkyle inférieur, - R2 est H ou alkyle inférieur, R3 est H, alkyle inférieur, alkènyle inférieur, phénylalkyle in- férieur ou cycloalkylalkyle inférieur ayant de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle, ou, quand R2 est H, alcanoyle inférieur, phénylalcanoyle inférieur ou cycloalkylcarbonyle ayant de 3 à 6 atomes de carbone dans le cycle, ou R2 et R3 forment, ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont reliés, un hétéro- cycle saturé de cinq à sept chainons pouvant compren- dre, comme second hétéroatome non relié directement à l'atome d'azote, un oxygène, un soufre ou un azote, ce dernier hétéroatome d'azote pouvant porter un substituant alkyle en C1 à C4, et leurs sels d'addi- tion avec des acides. 2. Aminoalcools suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R1 est méthyle. 3. Aminoalcools suivant la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que R2 est hydrogène ou méthyle. 4. Aminoalcools suivant la revendication 1, 2 ou 3, caractérisés en ce que R3 est hydrogène ou méthyle. 5. Aminoalcools qui sont singulièrement: a. le 2-méthyl-2-amino-3-(3,4-dichlorophényl)pro- panol et ses sels, b. le 2-méthyl-2-méthylamino-3-(3,4-dichloro- Dhényl)propanol et ses sels, c. le 2-méthvl-2-méthylamino-3-(3,4-dichlorophényl)- propanol et ses sels, d. le 2-méthyl-2-éthylamino-3-(3,4-dichlorophényl)- propanol et ses sels, e. le 2-méthyl-2-allylamino-3-(3,4-dichlorophényl)- propanol et ses sels, E. le N-cyclopropanecarboxy-2-méthyl-2-amino-3- (3,4-dichlorophényl)nroDanol et ses sels, g. le 2-méthyl-2-cyclopropaneméthylamino-3-(3,4-di- chlorophényl)propanol et ses sels, h. le N-pivalyl-2-méthyl-2-amino-3-(3,4-dichloro- phényl)propanol et ses sels, i. le 2-méthyl-2-(2,2-diméthyl)propylamino-3-(3,4- dichlorophényl)propanol et ses sels, j. le N-phénylacétyl-2-méthyl-2-amino-3-(3,4-dichlo- rophényl)propanol et ses sels, k. le 2-méthyl-2-(2-phényl)éthylamino-3-(3,4-dichloro- phényl)propanol et ses sels, 1. le 2-méthyl-2-(N-méthyl,N-éthyl)amino-3-(3,4-dichlo- rophényl)propanol et ses sels, m. le 2-méthyl-2-[N-méthyl,N-(2-phényl)éthyl]amino-3- (3,4-dichlorophényl)propanol et ses sels, n. le 2-méthyl-2-diméthylamino-3-(3,4-dichloro- phényl)propanol et ses sels, o. le 2-méthyl-2-(1-pipéridyl)-3-(3,4-dichlorophényl)- propanol et ses sels. 6. Procédé de réparation des composés sui- vant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste: à réduire un acide de formule Cl R1 Cl y I Ci --)_CH2- C-COOH (II) NH2 par un hydrure de bore ou d'aluminium pour obtenir les composés (Ia) dans lesquels R2 et R3 sont l'hydrogène, et pour obtenir les composés (Ib), dans lesquels NR2R3 forment un hétérocycle, à effectuer une cyclisa- tion par réaction d'un composé (Ia) sur un réactif de formule X--(CH2) -R5- (CH2)n -X' dans laquelle X et X', semblables ou différents, sont halogène, R5 est une liaison simple de valence et m et n sont des nombres entiers allant de 1 à 3, avec m + n supérieur ou égal à 4 et inférieur ou égal à 6, ou R5 est un oxygène, un soufre ou NR6, R6 étant H ou alkyle en C1 à C4 et m et n sont des nombres entiers allant de 1 à 3 avec m + n supérieur ou égal à 3 et inférieur ou égal à 5, et pour préparer les composés (Ic) dans lesquels R3 est alkanoyle, phénylalkanoyle ou cycloalkyl- carbonyle, à acyler un composé (Ia) par un agent d'acylation de formule R4-COX dans laquelleX est un halo- gene et R4 est l'homologue inaLEdiatement inférieur de R3, et pour préparer les composés Id, dans lesquels R2 est H et R est alkyle, alkényle, phénylalkyle, ou cycloalkylalkyle, à alkyler un composé (Ia) par un agent d'alkylation R3-X, X étant un halogène, ou à réduire un composé (Ic) par un hydrure de carbone ou d'aluminium, ou à réduire un composé de formule Cl R1 CQ CH2 -C-COOH (IV) NH COR4 par un hydrure de bore ou d'aluminium, et pour préparer les composés (Ie), dans les- quels R2 est alkyle et R3 est identique à R2, à faire réagir un composé (Ia) sur un aldéhyde de formule R4CHO en présence d'acide formique, et pour préparer les composés (Ie) dans lesquels R2 est aikyle et R3 est alkyle, alkényle, phénylalkyle ou cycloalkylalkyle, à faire réagir un composé (Id) sur un aldéhyde de formule R4CHO en présence d'acide formi- que et, pour préparer les sels d'addition avec des acides, à faire réagir les composés (I) sur un acide. 7. Médicament analgésique et ayant une activi- té sur le système nerveux central, caractérisé en ce qu'il comprend, à titre de principe actif, un amino- alcool suivant l'une des revendications 1 à 5.