FR 2585570 A1 19870206 FR 8610952 A 19860729 La présente invention concerne une forme à libération retard granulaire perfectionnée de substances pharmaceutique- ment actives. Il est connu que l'on peut revêtir une substance pharmaceuti- quement active ou des mélanges de ces substances - sous forme de cristaux ou de granulés - avec des substances enrobantes retardant la libération de la ou des substance(s) active(s). Les formes granulaires à libération retardée ainsi obtenues peuvent soit être administrées directement, soit être administrées après avoir été mises dans des capsules ou après trans- formation ultérieure en forme comprimé. L'administration directe de formes granulaires à libération retardée (formes retard) de substances pharmaceuti- quement actives est particulièrement intéressante lorsqu'on doit appliquer une dose unique relativement importante, car un comprimé ou une autre forme définie, p. ex. une capsule, serait trop volumineux pour l'absorption orale. En outre, les enfants et les personnes âgées ont souvent du mal à absorber des comprimés ou d'autres formes définies. Les formes granulaires à libération retardée de substances pharmaceutiquement actives connues jusqu'ici ont divers inconvénients. Il existe des difficultés en liaison avec leur production: le mode de production -0 est compliqué, puisque par exemple l'utilisation de solvants organiques peut être nécessaire, ou les auxiliaires utilisés ne sont pas idéaux pour l'effet désiré, à savoir la libération correctement retardée de substances actives. Des problèmes surviennent également quant aux propriétés externes de ces granules, par exemple une capacité d'écoulement libre peu satisfai- Z5 sante ou une sensibilité à l'humidité, inconvénients qui deviennent évidents en liaison avec l'administration directe, c'est-à-dire avec la posologie et éventuellement avec l'absorption simultanée p. ex. de nourriture, ou avec le remplissage des capsules ou la préparation des comprimés. Une forme granulaire à libération retardée de substances pharmaceutiques actives qui surmonte ces inconvénients est connue d'après EP-A-52 075, laquelle forme contient une substance pharmaceutiquement active granulée ou cristalline revêtue de matières enrobantes retardant la libération des substances actives. Ces matières enrobantes consistent essentiellement en un mélange homogène d'un polvacrylate qui est insoluble rmais dispersable dans l'eau et d'un éther de cellulose qui est insoluble mais dispersable dans l'eau. On a maintenant trouvé de façon surprenante qu'un chauffage ultérieur de granules enrobés semblables à ceux décrits dans EP-A-52 075 améliore les propriétés des granules sous de nombreux aspects: ils sont, par exemple, plus stables à la conservation et la libération est évidemment encore retardée et déplacée vers l'ordre zéro par comparaison avec les granules non chauffés. Ainsi, le procédé selon l'invention pour la préparation d'une forme granulaire à libération retardée d'une substance pharmaceutiquement active, ou de mélanges de ces substances, o l'on revêt une substance pharmaceutiquement active granulaire ou cristalline, ou des mélanges de ces substances, avec un mélange de matières enrobantes consistant essen- tiellement en un mélange homogène d'un (méthyl + éthyl) ester d'acide poly(H + méth)acrylique qui est insoluble mais dispersable dans l'eau et d'une éthyl-cellulose qui est insoluble mais dispersable dans l'eau dans un rapport pondéral de 20:1 à 1:5. se caractérise en ce qu'on chauffe les granules enrobés pendant au moins 5 minutes à des températures élevées allant d e 50 à 120 C. On chauffe les granules enrobés p. ex. dans un granulateur à lit fluidisé à des températures élevées comprises de préférence entre et 100 C, en particulier entre 600 et 900C et tout particulièrement entre 65 et 80 C. La durée de chauffage est de préférence d'au moins minutes ou mieux d'au moins 15 minutes à 1 heure 12 minutes ou plus. La durée de chauffage dépend de la température employée: plus la température est basse, plus la période de chauffage nécessaire pour obtenir l'effet désiré est longue. Pour l'intervalle de température préféré de 65-80 C, normalement une durée de 15 à 60 minutes, en particulier 30 à 60 minutes, suffit pour obtenir l'effet désiré. Naturellement, on peut chauffer pendant beaucoup plus longtemps, p. ex. 24 ou 48 h à 500C, si l'on veut le faire, sans détériorer les granules de l'invention de façon significative. Les ingrédients actifs appropriés pour la forme granulaire à libération retardée de substances pharmaceutiquement actives selon l'invention sont en particulier des substances granulaires ou cristallines qui restent stables et sont insensibles aux températures élevées employées. Conviennent particulièrement les granules solides ou les monocristaux dans une gamme de taille de 0,05-2 mm (diamètre), de préférencee de 0,1-2 mm, ou encore mieux de 0,3-2 mm, en particulier de 0,3-1,2 mm et tout particu- lièrement de 0,3-0,5 mm. Toutes les substances pharmaceutiquement actives qui peuvent être utilisées pour l'administration perorale et pour lesquelles on désire une libération retardée dans l'appareil gastro-intestinal conviennent essen- tiellement, sous forme de granules ou de cristaux -de taille appropriée, afin d'être traitées selon l'invention. On préfère les substances de ce type solubles dans l'eau. L'invention est particulièrement intéressante quant à l'utilisation de substances actives qui, lorsqu'on les utilise à une concentration assez élevée, peuvent provoquer une irritation locale du revêtement muqueux de l'appareil gastro-intestinal, et/ou qui sont adminis- trées en grandes doses uniques. Ceci s'applique par exemple au cas du chlorure de potassium administré p. ex. dans le traitement de l'hypopotassémie, ou dans le cas des sels de lithium administrés p. ex. en psychothérapie, ou dans le cas des médicaments anti-inflammatoires nonstéroïdiques, p. ex. l'ibuprofène ou le pirprofène, ou dans le cas des sels de calcium, p. ex. dans le traitement des états hypocalcémiques ou pour apporter un complément de calcium, ou dans le cas du fluorure de sodium, p. ex. dans le traitement de l'ostéoporose, ou dans le cas du pridinol, ou de ses sels, p. ex. comme relaxant musculaire, ou dans le cas du diméthindône, ou de ses sels, p. ex. comme antihistaminique, ou dans le cas des méthyl-xanthines, p. ex. la proxyphilline, la diprophylline et/ou la théophylline, p.ex. comme bronchodilatateurs, ou dans le cas d'un mélange de rutines O-B-hydroxy- éthylées (Venoruton)) p. ex. dans le traitement des maladies veineuses. Tous les sels mentionnés ci-dessus doivent naturellement être pharmaceuti- quement acceptables pour être traités selon l'invention. Le revêtement consiste pour une part en polyacrylates particu- liers de formule ' CHZ *w-CH, - - c2 '_ uIO o R est un hydrogène ou un méthyle, et R' est un méthyle ou un éthyle. On peut préparer les substances de ce type p. ex. par polymé- risation par émulsion. Les homo- ou copolymères obtenus sont sous la forme de particules de latex avec un diamètre voisin de ou inférieur à 1 LJm. Un produit correspondant particulièrement approprié est vendu par R6hm Pharma GmbH, Darmstadt (République fédérale d'Allemagne) sous le nom d'Eudragit ( -E30D; ceci est sous la forme d'une dispersion aqueuse, et est un copolymère acrylate d'éthyle/méthacrylate de méthyle 70:30 ayant un poids moléculaire d'environ 800 000. Pour une autre part le revêtement consiste en éthyl-cellulose. Un produit particulièrement approprié est p. ex. celui vendu par FMC Corpo- ration, Philadelphie (Pennsylvanie, Etats-Unis) sous le nom d'Aquacoat). ECD-30, qui est sous la forme d'une dispersion polymérique aqueuse à 30% ayant une faible taille particulaire (forme latex) et une répartition étroite de la taille particulaire. Les deux matières enrobantes mentionnées ci-dessus /(méthyl + éthyl) ester de l'acide poly(H + méth)-acrylique et éthyl-cellulose/ sont p. ex. utilisées dans un rapport pondéral de 9:1 à 1:5. On. préfère un rapport pondéral de 20:1 à 1:1, en particulier de 14:1 à 2:1 et tout particulièrement de 9:1 à 4:1, p. ex. 5:1. Il peut être intéressant de mélanger le mélange de matière enrobante selon l'invention p. ex. avec de faibles quantités de substances antistatiques, p. ex. de 0,5 à 1% de dioxyde de silicium colloïdal, p. ex. l'Aerosil), qui est vendu par Degussa, Francfort (République fédérale d'Allemagne), afin d'améliorer la capacité d'écoulement libre des granules. On peut utiliser de préférence du talc (p. ex. 0,5-2%) à cet effet. On peut ajouter au mélange de matières enrobantes d'autres auxiliaires en faibles quantités, p. ex. des colorants. La libération d'une substance pharmaceutiquement active, ou de mélanges de ces substances, à partir de la forme granulaire à libé- ration retardée de l'invention peut être encore influencée, c'est-à-dire ajustée à une vitesse désirée, par addition de substances solubles dans l'eau, p. ex. le sucre, le lactose, le mannitol, le chlorure de sodium, le sorbitol, la polyvinylpyrrolidone, le polyvinylvinylacétate ou le polyéthylène- glycol; et/ou de substances gonflantes, p. ex. l'hydroxypropylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique, l'alcool polyvinylique, l'hydroxyéthyl- cellulose ou les alginates de sodium; et/ou de substances insolubles dans l'eau, p. ex. le talc ou le stéarate de magnésium; au mélange de substances enrobantes (cp. Exemple 9 et fig. 5b). On petut effectuer l'étape d'enrobage d'une facon connue, p. ex. dans un appareil de pulvérisation à lit fluidisé connu à cet effet. On introduit le mélange de matières enrobantes sous la forme d'une disper- sion aqueuse à la température ambiante, et la pulvérisation s'effectue au mieux avec de l'air à une température de 25 à 45 C. Il est possible d'opérer selon le principe de co-courant ou de contre-courant; on préfère cependant le premier. Les granules individuels s'obtiennent facilement de cette manière, sans aucune agglutination indésirable. Les avantages des granules chauffés selon l'invention par rapport à des granules non chauffés similaires connus des spécialistes peuvent être résumés conmme suit: (a) Les granules traités à la chaleur sont beaucoup plus stables à la conser- vation que ceux qui sont non chauffés. Il s'ensuit que la dépendance des courbes de libération (% de libération en fonction du temps) envers la durée de conservation et la température est considérablement réduite. Ainsi la reproductibilité des courbes de libération est bien meilleure dans le cas des granules traité s à la chaleur. On peut le voir p. ex. à partir d'une comparaison des figures 1 et la, ou à partir d'une compa- raison des figures 3a et 3b, ou d'après les données fournies dans les tableaux 2et3. (b) Les granules traités à la chaleur présentent une libération nettement plus lente de la ou des substance(s) active(s) que des granules identiques non traités à la chaleur. Ceci est démontré p. ex. dans les figures 3c, 4, 5a, 6 et 7, ainsi que par les données du tableau 1, ou par une comparaison des figures 1 et la. (c) La libération de la ou des substance(s) active(s) à partir des granules traités à la chaleur est déplacée vers l'ordre zéro et est donc très constante pendant une longue durée après l'administration par opposition avec la libération à partir de granules non traités à la chaleur. On peut le voir p. ex. à partir de la figure 3c ou à partir d'une comparaison des figures 1 et la. (d) Comme la libération de la ou des substance(s) active(s) est généralement ralentie par le procédé de chauffage de l'invention, dans le cas des granules traités à la chaleur on peut utiliser une plus faible quantité de matières enrobantes pour obtenir une libération désirée que dans le cas des granules non traités à la chaleur. Il en résulte deux avantages: (1) on peut préparer les granules ayant un certain comportement de libération de façon plus éconoique (à meilleur marché); (2) il devient possible de préparer de très petites particules - enrobées -, p. ex. avant un diamètre de 0,1-0,5 mm, ou même ayant un diamètre s'abaissant jusqu'à 0,05-0,1 mm. La nouvelle forme granulaire à libération retardée d'une substance pharmaceutiquement active, ou de leurs mélanges, que l'on peut obtenir par le procédé de chauffage décrit ci-dessus forme un autre objet de l'invention. Les granules de l'invention présentent un comportement de libération complètement différent de celui des granules non chauffés connus des spécialistes et ainsi doivent être distincts - physiquement et peut-être chimiquement - de ces derniers. Il est probable que le chauffage de l'invention provoque - dans le cas idéal - une fusion ou au moins un rapprochement des particules de latex sphériques de l'enrobage. Autrement dit, le tassement des sphères devient plus dense, il se produit une aggluti- nation des sphères. Ceci est dû à un ramollissement des sphères et également dû au fait que les molécules d'agent tensio-actif et de co-agent tensio- actif situées à la surface des sphères de latex diffusent en partie dans les sphères pendant le processus de chauffage. Les molécules d'agent tensio-actif et de co-agent tensio-actif mentionnées viennent des dispersions de polyacrylate et d'éthyl-cellulose de départ, p. ex. l'Eudragit - E30D et l'Aquacoat -ECD-30. Ainsi, on peut trouver moins de molécules d'agent tensio-actif/co-aqent tensio-actif hydrophiles à la surface des sphères de latex et d'ailleurs dans les canaux entre les spères après chauffage. Les conséquences en sont que la pellicule d'enrobage ne gonfle pas aussi fortement qu'avant chauffage, que la pénétration de la substance active dissoute est plus faible et qu'ainsi la libération de cette dernière est plus retardée. Les granules de substance pharmaceutiquement active produits selon l'invention peuvent être appliqué s tels quels, étant alors utilisés pour une posologie individuelle ou pour l'incorporation dans des liquides (par exemple en suspension dans des sirops médicaux) ou aux fins d'incorpora- tion dans des aliments ou des boissons. La préparation du commerce serait alors tassée dans des récipients habituels pour solides, avec ou sans dispo- sitif de dosage ou sachets. Les capsules conviennent également pour l'admi- nistration pré-mesurée des granules de substance pharmaceutiquement active préparés selon l'invention. Les granules de substance pharmaceutiquement active produits selon l'invention peuvent également être facilement comprimés, avantageuse- ment avec un agent ayant de bonnes propriétés de désintégration et de liaison et avec les auxiliaires habituels utilisés autrement pour la compres- sion. Ainsi, on obtient des formes moulées, par exemple des comprimés, ou des produits comprimés en forme de capsule ou de bâtonnet, p. ex. comme on le voit dans EP-A-52 075, qui permettent le dosage de substances pharmaceutiquement actives dans un large intervalle. Ces formes constituées ont la propriété de se désintégrer rapidement en granules séparés dans l'appareil gastro-intestinal et ainsi de devenir bien dispersées. On évite de cette manière une surconcentration de la substance active dans l'appa- reil digestif et l'on assure une libération lente et uniforme de la substance active dispersée sur une large surface de résorption. Il a été établi par examen microscopique que les granules individuels sont à peine endommagés à la suite de la compression, si bien qu'à la libération de la substance active à partir des granules, la substance active peut déployer de façon virtuellement complète ses propriétés intéressantes originales. Lorsqu'il faut produire une forme constituée ou moulée avec deux ou plusieurs subs- tances actives, il est possible de préparer séparément et de colorer indivi- duellement les granules de chaque substance pharmaceutiquement active utilisée, facteur qui améliore l'identification et qui rend le malade conscient du fait que la préparation qu'il prend contient deux ou plusieurs substances actives. On peut utiliser comme agents désintégrants ayant des propriétés de liaison pour les formes constituées que l'on peut obtenir selon l'invention, en particulier la polvvinylpolypyrrolidone réticulée (PVPP), par exemple la Polyplasdone È XL vendue par GAF Corporation, New York, N.Y. (Etats- Unis), ou le Kollidon (ô) CL (BASF, Ludwigshafen/Rhein, République fédé- rale d'Allemagne), ou les carboxyméthyl-amidons sodiques, par exemple le Primojel ( vendu par W.A. Scholten's Chemische Fabriken N.V. Foxhol (NL), ou l'Explotab () vendu par E. Mendell Co. Inc., New York (EtatsUnis). Les auxiliaires habituellement utilisés pour la compression sont p. ex. des liants, des lubrifiants et des agents anti-adhésifs. On peut utiliser les machines de compression habituelles pour produire les formes constituées que l'on peut obtenir selon l'invention. Comme la résistance mécanique des formes constituées produites à partir des granules selon l'invention est étonnamment bonne, il est possible de produire toutes les formes habituelles désirées, par exemple des comprimés, des capsules ou des produits moulés en forme de bâtonnets, avec ou sans entailles de cassure. Ces produits comprimés peuvent être munis si on le désire d'un enrobage protecteur de laque connue à cet effet. Les exemples suivants visent à préciser l'invention et ne doivent pas être conçus comme la limitant. Les températures sont données en degrés Celsius. EXEMPLE 1 On mélange 337,5 g de proxyphilline, 337,5 g de diprophylline, 225 g de théophylline, 45 g de Prejel) -PA-5 (amidon de pomme de terre légèrement oxydé prégélatinisé), 146,25 g d'Avicel ô) -PH-101 (cellulose microcristalline) dans un mélangeur planétaire (Erweka) pendant 10 minutes. On humidifie ce mélange avec une solution de 34 g de glycérine dans 100 g d'eau. On pétrit la masse résultante pendant environ 10 minutes puis on l'extrude à travers un tamis avec des tailles de trous de 0,8 mm de diamètre (appareil Fuji Paudal). On sphéronise la masse extrudée pendant secondes avec un marumériseur à une vitesse de 1100 tpm. On sèche alors les microparticules obtenues pendant 40 minutes à 40 dans un lit fluidisé (Aeromatic Strea-1). On revêt alors 300 g de ces microparticules dans le même appareil avec une technique co-courant avec un mélange de dispersion de 214 g d'Eudragit Q -E30D et 36 g d'Aquacoat ô -ECD- 30. La vitesse de pulvérisation du mélange enrobant est de 5 g/minute et la température de l'air d'entrée est de 40 . A la fin on pulvérise une solution de 15 g d'Aquacoat dans 7 g d'eau. On sèche les pellets obtenus pendant environ 30 minutes à 40 puis on les refroidit avec de l'air à 220. On teste la vitesse de libération de 474 mg de ces pellets contenant 300 mg des méthyl-xanthines mentionnées ci-dessus dans du suc gastrique artificiel selon Pharm. Helv. VI à 37 avec l'appareil de dissolution N 2 d'USP XX à 50 tpm. Les pourcentages des trois xanthines (total) libérées juste après la préparation et au bout de quatre semaines de conservation à 230, 35 et 50 sont présentés dans la figure 1. On traite une autre partie des mêmes pellets dans un lit fluidisé (Aeromatic Strea-1) pendant 2 heures à 74 puis on refroidit avec de l'air à 22 . Là encore on mesure la vitesse de libération comme il est dit ci-dessus et présenté dans la figure la. 25855 70 EXEMPLE 2: a) MICROPELLETS ENROBES On mélange 333 g de proxyphylline, 333 g de diprophilline, 220 g de théophylline, 30 g de Prejel ()-PA-5 et 50 g d'Avicel Q)-PH- dans un mélangeur planétaire (Erweka) pendant 10 minutes. On humidifie ce mélange avec une solution de 10 g d'émulsion de silicone, 40 g d'Eudragit G)-E30D, 60 g d'Aquacoat f -ECD-30 et 20 g d'eau. On pétrit cette masse pendant environ cinq minutes puis on l'extrude à travers un écran avec des trous de 0,5 m mde diamètre (appareil Fuji Paudal). On sphéronise la masse extrudée avec un marumériseur à une vitesse de 900 tpm pendant 30 secondes. On sèche les microparticules obtenues pendant environ 20 minutes à 50 . On revêt 300 g de ces microparticules dans un lit fluidisé (Aeromatic Strea-1) dans une technique à co-courant avec un mélange en dispersion de 214 g d'Eudragit O -E30D et 36 g d'Aquacoat ô) -ECD- 30. La vitesse de pulvérisation du mélange enrobant est de 5 g/minute et la température d'entrée de l'air est de 30 . A la fin, il y a également une pulvérisation avec une solution de 15 g d'Aquacoat ()-ECD-30 dans 7 g d'eau. On traite alors les micropellets enrobés dans un lit fluidisé pendant 2 heures à 70. b) COMPRIMES PREPARES A PARTIR DES MICROPELLETS DECRITS EN a) On comprime les micropellets enrobés de a) en comprimés comme suit: On mélange 46,5 g des micropellets obtenus, 5,3 g d'Avicel @-PH-101, 31,1 g d'Elcema -G250 (poudre de cellulose), 12,6 g de Polyplasdone )-XL, 3,9 g de talc, 0,2 g d'Aerosil ( )-200 et 0,4 g de stéarate de magné- sium dans un mélangeur de poudre (Turbula). A l'aide d'une presse à comprimer hydraulique (SPECAC) avec un poincon de 20 mm de diamètre à bords biseautés on transforme ce mélange en comprimés d'une épaisseur de 9 mm et d'un poids de 2803,4 mg. La dureté de ces comprimés est d'environ 170 newton. La désintégration et la dispersion dans un verre d'eau à la température ambiante est inférieure à une minute. L'un de ces comprimés contient 900 mg du mélange de méthyl-xanthines, dont on teste la libération totale comme il est dit dans l'exemple 1. Les profils de libération des micropellets et des comprimés de cet exemple sont présentés dans la figure 2. EXEMPLE 3: Préparation d'un mélange contenant les micropellets de l'exemple 2a) convenant pour l'administration directe sous une forme granulaire à libération retardée, p. ex. en addition à des aliments après dispersion On mélange 46,4 g des micropellets de l'exemple 2a dans un mélangeur de poudre (Turbula) pendant 20 minutes avec 5,3 g d'Avicel -PH101, 31,1 g d'Elcema O -G-250, 12,6 g de Polyplasdone) -XL, 0,2 g d'Aerosil)-200, 1,8 g d'arôme de banane sous la forme d'une poudre et 17, 8 g de Primojel. Une quantité de 3,231 g de ce mélange contient environ 900 mg de xanthines dans les proportions décrites ci-dessus. On peut utiliser ce mélange p. ex. sous la forme d'une suspension dans l'eau, les boissons ou les aliments, p. ex. la confiture ou la sauce aux pommes. EXEMPLE 4 COMPOSITION Chlorure de potassium ayant une taille particulaire de 0,3-0,8 mm 750,0 mg Eudragit ()-E30D solide 157,5 mg Aquacoat G-ECD-30 34,0 mg Aquacoat ( ECD-30 17,5 mg Talc (Pharmacopée helvétique) 15,0 mg 974,0 mg PRODUCTION: 1. Le produit de départ est le chlorure de potassium (KCI). 2. On mélange l'Eudragit ( -E30D et l'Aquacoat -ECD-30 en agitant légèrement. 3. On pulvérise 2. sur 1. dans un granulateur à lit fluidisé (par exemple un granulateur à lit fluidisé Aeromatik AEST 7 ou Aeromatik AES 1.30): - on effectue la pulvérisation selon le principe de co-courant - on agite le mélange des deux dispersions pendant l'opération de puivéri- sation - on répète ensuite l'opération de pulvérisation uniquement avec l'Aquacoat R -ECD-30 (seconde fraction de ce corps). 4. Après que la totalité du mélange en dispersion ait reçu une pulvéri- sation, on sèche le KCl enrobé pendant environ 10 minutes dans le dessi- cateur à lit fluidisé tel que mentionné ci-dessus. 5. On mélange alors les granules de KCI enrobés et séchés avec le talc pendant 10 minutes. 6. On chauffe ensuite les granules enrobés dans un lit fluidisé à 70 pendant jusqu'à 1 heure comme il est dit au tableau 1 ci-dessous. TABLEAU 1: PROPRIETES DE LIBERATION POUR LE CHLORURE DE POTASSIUM /APPAREIL D'EPREUVE DE DESINTEGRATION DE VANDERKAMP (USP)/ DANS L'EAU A 370C (% de chlorure de potassium libéré en fonction de la durée de chauffage et de la durée après départ de l'expérience de désintégration in vitro) Les résultats du tableau 1 montrent que la libération de KCl est nettement réduite lorsqu'on chauffe pendant une période supé- rieure A 15 minutes. d termination durée de chauffage à 70 (min) au bout de. x heures 0 5 10 20 30 60 I 19,5 15,0 9,0 6,0 5,5 4A0 2 45,5 39,5 33,0 30,0 28,0 27,0 6 97,0 94,5 90,5 87,0 87,0 87,5 EXEMPLE 5 On prépare deux lots de pellets de 0,4-1,0 mm de diamètre de maléate de diméthindène selon la formule et le procédé ci-dessous: On prépare un mélange de 165 g de maléate de diméthindène en poudre, 1674 g de lactose en poudre, 620 g d'Avicel ( -PH-105, 145 g de Prejel)-PA-5 et 1322 g d'acide glutamique en poudre dans un mélangeur Diosna P-25 pendant 5 minutes. On humidifie ce mélange avec une solution de 207 g d'émulsion de silicone et 992 g d'eau. On pétrit la masse mouillée pendant environ 3 minutes dans le mélangeur Diosna puis on l'extrude à travers un tamis avec des trous de 0,7 mm de diamètre (appareil Fuji Paudal ECDS-60). On sphéronise la masse extrudée dans un sphéroniseur (Spheromat- 400) à une vitesse de 610 tpm pendant 60 secondes. On sèche alors les microparticules obtenues pendant environ 20 minutes à 50 . On enrobe 6 kg de ces microparticules dans un lit fluidisé (Aeromatic S-2, 10 bar) dans une technique a co-courant avec un mélange en dispersion constitué de 135 g de Pharmacoat ( -603, 81 g de talc, 54 g de dioxyde de titane et 2190 g d'eau. La vitesse de pulvérisation de la suspension d'enrobage est de 40 g/minute et la température d'entrée de l'air est de 45 . A la fin, on enrobe encore 5635 g de ces micropellets enrobés, taille 0,4-1,0 mm de diamètre, dans le même appareil avec un mélange de 2002 g d'Eudragit ( E30D et 408 g d'Aquacoat ( -ECD-30. La vitesse de pulvérisation du mélange d'enrobage est de 40 g/minute et la température d'entrée de l'air est de 40". A la fin, il y a également une pulvérisation avec une solution de 556 g d'Aquacoat ( -ECD-30 dans 280 ml d'eau. On sèche les microparticules enrobées pendant 10 minutes à 40 . On prélève alors une faible quantité de ces pellets dans le lit fluidisé et on les conserve pour le test de stabilité. On traite la quantité principale de ces pellets dans le lit fluidisé pendant 2 heures à 70 et on la conserve pour le test de stabilité. Les résultats de la libération "in vitro" de maléate de diméth- indène provenant de ces pellets directement après préparation et au bout d'un mois de conservation sans traitement à la chaleur sont présentés dans la figure 3a. LEs résultats de la libération "in vitro" de maléate de diméth- indène à partir de ces pellets directement après préparation et au bout d'un mois de conservation avec traitement à la chaleur sont présentés dans la figure 3b. D'après ces résultats (Figures 3a, 3b) l'influence favorable du traitement thermique sur la vitesse de libération-stabilité "in vitro" du maléate de diméthindène provenant des micropellets enrobés est évi- dente. Dans la figure 3c les courbes "départ" des figures 3a et 3b (obtenues directement après préparation sans et avec traitement thermique) sont représentées ensemble pour rendre la comparaison plus facile. La figure 3c montre clairement que la libération de la substance active à partir des micropellets enrobés est évidemment ralentie et déplacée vers l'ordre zéro à la suite du procédé de chauffage de l'invention. EXEMPLE 6 On prépare environ 2 kg de pellets, taille 0,315-0,8 mm, de maléate de diméthindène, comme suit: On prépare un mélange de 80 g de maléate de diméthindène en poudre, 300 g d'Avicel ( -PH-105, 60 g de Prejel -PA-5, 900 g de lactose en poudre et 640 g d'acide glutamique en poudre dans un mélangeur Erweka SW-1 pendant 5 minutes. On humidifie ce mélange avec une solution de 20 g d'émulsion de silicone dans 500 g d'eau. On pétrit cette masse pendant environ 5 minutes dans le mélangeur Erweka, puis on extrude à travers un tamis avec des trous de 0,5 mm de diamètre (appareil Fuji Paudal EXKS-1). On sphéronise la masse extrudée avec un marumériseur Q230 à une vitesse de 1100 tpm pendant 60 secondes. On sèche les micropellets obtenus pendant environ 15 minutes à 40 dans un lit fluidisé Aeromatic Strea-7. On enrobe 400 g de ces micropellets dans un lit fluidisé (Aeromatic Strea-1) dans une technique co-courant avec un mélange en dispersion constitué de 12 g de Pharmacoat I -603, 7,2 g de talc et 4,8 g de dioxyde de titane dans 144 g d'eau. La vitesse de pulvérisation du mélange enrobant est de 5 g/minute et la température d'entrée de l'air est de 35 . Après séchage, on enrobe à nouveau 413 g de ces pellets enrobés, dans le même appareil avec un mélange de 223 g d'Eudragit \ -E30D et 44 g d'Aquacoat { )-ECD-30. La vitesse de pulvérisation du mélange enrobant est de 7 g/minute et la température d'entrée de l'air est de 35 . A la fin, il y a également une pulvérisation avec une solution de 40 g d'Aquacoat J)-ECD-30 dans 9 d'eau. On traite alors les micropellets enrobés dans le lit fluidisé pendant 2 heures à 70 . Les pourcentages de maléate de diméthindène libérés direc- tement après préparation et au bout de six mois de conservation à 23 , et 50 sont présentés au tableau 2: TABLEAU 2: Pourcentage de maléate de diméthindêne libéré directement après préparation et après conservation allant jusqu'à six mois à 23 C et 35 C. H.R. = humidité relative. EXEMPLE 7 On prépare des micropellets de maléate de diméthindâne et on les enrobe avec la même composition et quantité de suspension de Pharmacoat (D)-603 qu'il est dit dans l'exemple 5, mais on conduit l'enrobage ultérieur avec le mélange d'Eudragit ( -E30D: Aquacoat Q -ECD-30 dans une proportion de 14:1 (2250 g: 161 g) au lieu d'environ 5:1 comme il est dit dans l'exemple 5. Conservation Pourcentage de maléate de Conditions Durée diméthindêne libéré à Oc H.R. (moois) (mois)2 h 4 h 8 h 12 h 23e 50 % départ 18,9 32j2 70p1 93,2 1,5 16,8 30,1 69,6 93,2 3,0 20,1 33,6 73,6 94,8 6,0 18,2 32j5 73,1 93,6 e 30 % 1,5 17,9 30,0 68,2 92,7 3,0 19,7 34,1 7410 94,4 6jO0 20,6 37,9 78,4 95,2 L'influence du traitement thermique sur la libération de maléate de diméthindène "in vitro" à partir de ces micropellets enrobés est présentée dans la figure 4. EXEMPLE 8 On prépare environ 8 kg de pellets, taille 0,5-1,2 mm, de fluorure de sodium, comme suit: On prépare un' mélange de 3200 g de fluorure de sodium en poudre, 3120 g de poudre de lactose, 1200 g d'Avicel -PH-105 et 400 g de Prejel )-PA-5 dans un mélangeur Diosna P-25 pendant 5 minutes. On humidifie ce mélange avec une solution de 80 g d'émulsion de silicone et 1987 g d'eau. On pétrit cette masse pendant environ 3 minutes dans le Diosna, puis on extrude à travers un tamis avec des trous de 1,0 mm de diamètre (appareil Fuji Paudal ECDS-60). On sphéronise alors la masse extrudée dans le mélangeur Diosna pendant 1 minute. On sèche les microparticules obtenues pendant environ 20 minutes dans un lit fluidisé Aeromatic Strea- 7, et on recueille les particules entre 0,5 et 1,2 mm en tamisant dans un appareil Engelsman modèle "Various 400/800". On enrobe 2 kg de ces pellets dans un lit fluidisé (Aeromatic Strea-1) dans une technique co- courant avec un mélange en dispersion de 267 g d'Aquacoat ()-ECD-30 et 267 g d'Eudragit -E30D. La vitesse de pulvérisation de la suspension enrobante est de 5 à 7 g/minute et la température d'entrée de l'air est de 40 . A la fin, on pulvérise une solution de 100 g d'Aquacoat)-ECD-30 dans 509 g d'eau. On traite les particules enrobées obtenues dans un lit fluidisé (Aeromatic Strea-1) pendant 2 heures à 70 puis on refroidit avec de l'air à 32 . Pour obtenir un produit gastro-résistant (à revêtement entérique), on enrobe encore 2120 g de ces pellets enrobés avec un mélange en suspension de 942 g d'Eudragit) -L30D, 85 g de propylène- glycol et 141 g de talc dans 1093 g d'eau dans un lit fluidisé (Aeromatic Strea-1) dans une technique co-courant. La vitesse de pulvérisation de la suspension d'enrobage est de 7 à 10 g/minute et la température d'entrée de l'air est de 40 . A la fin, on pulvérise une suspension de 123 g d'Aquacoat (0 -ECD-30, 12,5 g de Pharmacoat )-603, 25 g de talc, et 123 g d'eau. On encapsule ensuite ces pellets dans des capsules de gélatine de taille N 2 avec un équipement de remplissage de pellets Zanasi LZ-64 et on les conserve pour assurer leur stabilité. Les pourcentages de fluorure de sodium libéré "in vitro" directement après préparation et après stockage à 23 et 35 pendant 3 mois sont présentés au tableau 3. TABLEAU 3: Pourcentages de fluorure de sodium libéré "in vitro" directement après préparation et après conservation pendant 3 mois à 23 C et 35 C. H.R. - humidité relative SGF = liquide gastrique simulé SIF = liquide intestinal simulé EXEMPLE 9: On prépare des pellets (500 g) de la même composition qu'il est dit dans l'exemple 8, et on enrobe une fraction de ces pellets avec un mélange en dispersion de 111,5 g d'Eudragit -E30D et 22,9 g d'Aquavat ( -ECD-30 dans un lit fluidisé (Aeromatic Strea-1) dans une technique co-courant. La vitesse de pulvérisation du mélange enrobant est de 5 g/minute et la température d'entrée de l'air est de 40 . A la fin, on pulvérise une solution de 25 g d'Aquacoat )-ECD-30 dans 12,5 g d'eau. On traite ces pellets enrobés pendant 2 heures à 70 puis on refroidit avec de l'air à 22 (Pellets A). On enrobe une autre fraction des pellets de l'exemple 8 avec une solution en dispersion de 111,5 g d'Eudragit R -E30D, 22,9 g Conservation Conditions 2 h 2 h SGF 2 h SGF 2 h SGF 2 h SGF T H.R. SCF +1 h SIF+2 h SIF +3 h SIF +4 h SIF [1 CIDurée pH - 1,2 pH - 6,8 pIH - 6,8 pH - 6,8 pH = 6,8 valeurs de 24 27 50 70 89 départ départ 2 34 27 SO 70 89 230 50 % 3 mois 3,1 33 60 82 95 30 % 3 mois 2,2 28 53 74 87 d'Aquacoat ( -ECD-30 et 40,1 g d'une solution p/p de 20% de Pharmacoat )-603 dans l'eau. Il y a également une pulvérisation avec 25 g d'Aquacoat -ECD-30 dans 12,5 g d'eau. A la fin, on traite les micropellets enrobés à la chaleur (700) pendant 1, 2 (Pellets B) et 4 heures respecti- vement. La vitesse de libération "in vitro" du fluorure de sodium est commandée par la durée du traitement thermique comme on le voit d'après la figure 5a. Dans la figure 5b on compare le comportement de libération des pellets A et B. Par addition d'une faible quantité d'hydroxypropylcellu- lose faiblement substituée (p. ex. Pharmacoat( -603) on accroît considéra- blement la vitesse de libération du fluorure de sodium. Ceci est un bon exemple d'ajustement de la libération d'une substance pharmaceutiquement active donnée (ici: fluorure de sodium) à une vitesse désirée par addition d'auxiliaires, p. ex. de substances solubles dans l'eau ou gonflables ou insolubles dans l'eau, au mélange de matière d'enrobage. Il est cependant important de noter que le traitement thermique de l'enrobage est essentiel pour obtenir une quelconque libération retardée reproductible. EXEMPLE 10 On prépare environ 1,5 kg de pellets, taille 0,4-1,0 mm, de 1,1-diphényl3-(N-pipéridino)-1l-propanol (pridinol) méthanesulfonate comme suit: On prépare un mélange de 60 g de 1,1-diphényl-3-(N-pipéridino)- 1-propanol méthanesulfonate en poudre, 225 g d'Avicel 0-PH-105, 607,5 g de poudre de lactose, 52,5 g de Prejel ()-PA-5 et 480 g de poudre d'acide glutamique dans un mélangeur Erweka SW-1 pendant 5 minutes. On humidifie ce mélange avec une solution de 75 g d'émulsion de silicone dans 360 g d'eau. On pétrit cette masse pendant environ 3 minutes dans ce mélangeur puis on extrude à travers un tamis avec des trous de 0,7 mm de diamètre (appareil Fuji Paudal EXKS-1). On sphéronise la masse extrudée avec un marumériseur Q-230 à une vitesse de 1100 tpm pendant 60 secondes. On sèche les microparticules obtenues pendant environ 50 minutes à 50 . On enrobe 400 g de ces micropellets de taille 0,4-1,0 mm dans un lit fluidisé (Aeromatic Strea-1) dans une technique co-courant avec un mélange en dispersion de 144 g d'Eudragit ()-E30D et 29 g d'Aquacoat ô -ECD-30. La vitesse de pulvérisation du mélange enrobant est de 5 g/minute et la température d'entrée de l'air est de 40 . A la fin, il y a également une pulvérisation avec une solution de 40 g d'Aquacoat ()-ECD-30 dans g d'eau. On sèche les particules enrobées obtenues pendant environ minutes à 40 puis on les refroidit avec de l'air à 22 . On traite plus avant la fraction principale des particules enrobées obtenues dans un lit fluidisé (Aeromatic Strea-1) pendant 2 heures à 70 puis on refroidit avec de l'air à 22 . On teste la vitesse de libération "in vitro" de ces deux préparations l'une sans et l'autre avec traitement thermique - à partir de 421 mg de micropellets enrobés contenant 15 mg de l'ingrédient actif mentionné ci-dessus. Le milieu de dissolution est un liquide gastrique arti- ficiel de pH = 1,2 à 37 avec l'appareil de dissolution ailette N 2 d'USP XX à 50 tpm. Le pourcentage de 1,1-diphényl-3-(N-pipéridino)-1-propanol méthane- sulfonate libéré à partir de ces micropellets enrobés, avec et sans traitement thermique, est présenté dans la figure 6. EXEMPLE 11 On prépare des microgranules de rutines 0-B-hydroxyéthylées (Venoruton ) par granulation humide dans un lit fluidisé (Aeromatic S-2, bar). On obtient environ 8 kg de granules par granulation humide de 6 kg de rutines 0-B-hydroxyéthylées et 1,116 kg de Prejel Q)-PA-5 avec une solution de 0,753 kg de rutines 0-B-hydroxyéthylées dans 2,8 kg d'eau dans un lit fluidisé avec la technique à contre-courant. La vitesse de pulvérisation de la solution est de 40 g/minute, la température d'entrée de l'air est de 40" et le débit d'entrée d'air est de 280 m3 /heure.-;A lafin, * on sèche ces granules dans le lit fluidisé. On recueille des microgranules de 0,2-0,5 mm par tamisage, et on enrobe 400 g de ces particules dans un lit fluidisé (Aeromatic Strea- 1) dans une technique co-courant avec un mélange en dispersion de 228 g d'Eudragit (D-E30D et 39 g d'Aquacoat (D-ECD-30. La vitesse de pulvérisation de l'enrobage est de 5 g/minute et la température d'entrée de l'air est de 40o. A la fin, il y a également une pulvérisation avec une solution de g d'Aquacoat >)-ECD-30 dans 20 g d'eau. On sèche alors les micropar- ticules enrobées pendant 10 minutes à 40 et on prélève une faible quantité de cette matière dans le lit fluidisé pour la régulation de la libération in vitro". On traite alors la quantité principale de ces microparticules enrobées dans le lit fluidisé pendant 2 heures à 70 puis on la refroidit avec de l'air à 22 . Le pourcentage de rutines 0-S-hydroxyéthylées (Venoruton R) libérées à partir de ces microparticules enrobées avec et sans traitement thermique est présenté dans la figure 7. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'une forme granulaire à libération retardée d'une substance pharmaceutiquement active, ou de leurs mélanges, o l'on enrobe une substance pharmaceutiquement active granulée ou cristalline, ou leurs mélanges, avec un mélange de matières enrobantes constitué essentiellement d'un mélange homogène d'un (méthyl + éthyl) ester de l'acide polv(H * méth)-acrvlique qui est insoluble mais dispersable dans l'eau et d'une éthyl-cellulose qui est insoluble mais dispersable dans l'eau dans un rapport pondéral de 20:1 à 1:5, caractérisé en ce qu'on chauffe les granules enrobés pendant au moins 5 minutes à des températures élevées allant de 50 à 120 C. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on chauffe les granules enrobés pendant au moins 15 minutes à des températures élevées allant de 60 à 90 C. 3. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le rapport pondéral des matières enrobantes ester de l'acide poly(H + méth)-acrvlique et éthyl-cellulose est de 20:1 à 1:1. 4. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le rapport pondéral de l'ester d'acide poly(H + méth)-acrylique à l'éthyl-cellulose est de 14:1 à 2:1. 5. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1-4, caractérisé en ce qu'on mélange en outre le mélange de matières enrobantes avec au moins une substance antistatique. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce que la substance antistatique est le talc. 7. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1-6, caractérisé en ce qu'on mélange en outre le mélange de matières enrobantes avec au moins un auxiliaire, qui peut ajuster la libération de la ou des substance(s) pharmaceutiquement active(s) à la vitesse désirée. 8. Procéda selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'auxiliaire est l'hydroxypropylcellulose faiblement substituée. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1-8, caractérisé en ce que la ou les substance(s) pharmaceutiquement active(s) granulée(s) ou cristalline(s) est(sont) dans un intervalle de taille de 0,05-2 mm de diamètre. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 1-8, caractérisé en ce que la ou les substance(s) pharmaceutiquement active(s) granulée(s) ou cristalline(s) est(sont) dans un intervalle de taille de 0,3-1,2 mm de diamètre. 11. Forme granulaire à libération retardée d'une substance pharmaceutique- ment active, ou d'un mélange de telles substances, que l'on peut obtenir en enrobant une substance pharmaceutiquement active granulée ou cristalline, ou un mélange de telles substances, avec un mélange de matières enrobantes constitué essentiellement d'un mélange homogène d'un (méthyl + éthyl)- ester d'acide poly(H + méth)-acrylique qui est insoluble mais dispersable dans l'eau et d'une éthyl-cellulose qui est insoluble mais dispersable dans l'eau dans un rapport pondérai de 20:1 à 1:5, caractérisée en ce qu'on chauffe les granules enrobés pendant au moins 5 minutes à des températures élevées allant de 50 à 120 C. 12. Forme granulaire à libération retardée de substances pharmaceutiquement actives préparée selon un procédé tel que revendiqué dans l'une quel- conque des revendications 2-10. 13. Forme granulaire à libération retardée de substances pharmaceutiquement actives selon l'une quelconque des revendications 11 et 12, caractérisée en ce que la substance active est le chlorure de potassium. 14. Forme granulaire à libération retardée de substances pharmaceutiquement actives selon l'une quelconque de revendications 11 et 12, caractérisée en ce que la substance active est un sel de lithium. 15. Forme granulaire à libération retardée de substances pharmaceutiquement actives selon l'une quelconque des revendications 11 et 12, caractérisée en ce que la substance active est un médicament anti-inflammatoire non- stéroïdique. 16. Forme granulaire à libération retardée de substances pharmaceutiquement actives selon l'une quelconque des revendications 11 et 12, caractérisée en ce que la substance active est un sel de calcium. 17. Forme granulaire à libération retardée de substances pharmaceutiquement actives selon l'une quelconque des revendications 11 et 12, caractérisée en ce que la(les) substance(s) active(s) est(sont) la proxyphilline et/ou la diprophylline et/ou la théophylline. 18. Forme granulaire à libération retardée de substances pharmaceutiquement actives selon les revendications 11 et 12, caractérisée en ce que la subs- tance active est le diméthindène ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 19. Forme granulaire à libération retardée de substances pharmaceutiquement actives selon l'une quelconque des revendications 11 et 12, caractérisée en ce que la substance active est le fluorure de sodium. 20. Forme granulaire à libération retardée de substances pharmaceutiquement actives selon l'une quelconque des revendications 11 et 12, caractérisée en ce que la substance active est le pridinol ou un de ses sels pharmaceu- tiquement acceptables. tiquement acceptables. 21. Forme granulaire à libération retardée de substances pharmaceutique- ment actives selon l'une quelconque des revendications 11 et 12, caractérisée en ce que la substance active est un mélange de rutines O-B-hydroxy- éthylées.