FR 2597867 A1 19871030 FR 8707197 A 19870522 ETHANEDIIMIDAMIDES SUBSTITUES La présente invention a pour objet des éthanediimidamides substitués de formule: A- (CH2) Z (CH2) N - tNKR II dans laquelle A, m, Z, n et R1 sont tels que définis ci-dessous, ainsi que les sels, hydrates et solvates correspondants. L'invention concerne aussi les procédés de préparation 15 des composés de formule II. Sont incluses dans le cadre de la présente invention, toutes les formes tautomères possibles, dont les formes diastéréoisomères, les formes isomères optiquement actives des composés de formule II aussi bien que des mélanges de ces 20 formes. Utilisé dans la description et dans les revendications, on entend par "radical alkyle inférieur" tout groupe alkyle à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, par "groupe alkoxy inférieur" tout groupe alkoxy à chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 4 atomes de carbone; par "groupe cycloalkoxy inférieur" tout groupe cycloalkyle contenant de 3 à 6 atomes de carbone; par "sels non toxiques pharmaceutiquement acceptables", les sels d'addition d'acides formés avec des acides tels que l'acide chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, acétique, propionique, fumarique, méthanesulfonique, maléique, tartrique, citrique, lévulinique, benzoTque, succinique et analogues. L'invention concerne, à titre de produits industriels nouveaux, les composés de formule: A- (CH2)z (CH2 >nNHIHR1 z dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, 2fluoroéthyle, 2,2,2-trifluoroéthyle, allyle, propargyl, ou un des radicaux: - 15 -. _ ou R 4.(CH2R... (CH2)pR3 dans lesquels: p représente 1 ou 2, R2 et R3 indépendamment, représentent chacun un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur ou un atome d'halogène, et lorsque R2 représente un atome d'hydrogène, R peut aussi être un 2 et radical trifluorométhyle, ou R et R pris ensemble, peuvent être le radical méthylènedioxy; et R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un groupe alkoxy inférieur; m est un entier de 0 à 2 inclus; n est un entier de 2 à 5 inclus; Z est un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe méthy35 lène; et A représente l'un ou l'autre des radicaux de formules: R7 R7 6z\N(C"2)q N(CH2)q R R R7 R5R ouN (CH2)q ou N(C2)q 6o R RS dans lesquelles: R5 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un groupe alkoxy inférieur, q est un entier de 1 à 4 compris; et R6 et R7 représentent chacun indépendamment un radical alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieuralkyle 20 inférieur, dans lequel le radical alkoxy inférieur est au moins séparé par 2 atomes de carbone de l'atome d'azote, ou un phényl-alkyle inférieur et, lorsque R6 représente un atome d'hydrogène, R7 peut aussi être un cycloalkyle inférieur, ou R6 et R 25 pris en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, peuvent être des groupes pyrrolidino, méthylpyrrolidino, diméthylpyrrolidino, morpholino, thiomorpholino, pipéridino, méthylpipéridino, diméthylpipéridino, Nméthylpipérazino, 1,2,3,6-tétra30 hydropyridyl, homopipéridino, heptaméthylèneimino, octaméthylèneimino, 3-azabicyclo{3,2,2}non-3-yl, ou 3-pyrrolino; ou leurs sel, hydrate ou solvate. Dans les composés de formule II, R1 représente, de préférence, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, plus particulièrement un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, ou mieux, un atome d'hydrogène. Le substituant A est, de préférence, le radical phényle substitué, furyle substitué ou thiényle substitué représenté ci-dessus, et surtout il représente le groupe phényle substitué. Le substituant Z est, de préférence, un atome de soufre ou un atome d'oxygène et, lorsque A est le radical phényle substitué, Z représente, de préférence, un atome d'oxygène. On préfère que m soit égal à 0 ou 1, et n à 2 ou 3 et que, lorsque A représente le radical phényle substitué, m soit égal à 0 et n à 3. R représente de préférence un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, mais surtout un atome d'hydrogène. On préfère que q soit égal à 1. 10 R6 et R7 sont, de préférence, un radical alkyle inférieur ou, pris en môme temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, ils représentent un groupe pyrrolidino ou pipéridino. Les composés de formule II, peuvent bien entendu être préparés par diverses méthodes. Dans une de ces méthodes, le 3-(amino ou amino substitué)4-(amino substitué)-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde correspondant de formule III est traité par un acide minéral fort (de préférence RC1) pour donner le composé de formule II: A- (CH2)mZ (CH2)nNH.__NHR I Hc1 A- (CH2)mZ (CH2) nNHI NHR' La réaction peut être conduite dans un solvant inerte et elle est, de préférence, conduite dans le méthanol. La température de réaction n'est pas critique; on conduit la réaction le plus commodément à la température ambiante. Les composés de formule III sont connus ou peuvent être facilement préparés par les méthodes décrites dans notre demande de brevet britannique publiée n 2.067.987. Suivant une autre méthode, les composés de formule II peuvent être préparés selon le schéma réactionnel suivant: 10 A- (CH2)MZ (CH2)nNH2 +. CH30\ /oCH3 V Iv t A- (CH2)mZ (CH2)nNH\./OCH3 Hj ' |R1NE2 I 11 A-(CH2)mZ(CH 2)n N NH 2 M II la réaction peut être conduite dans un solvant inerte et elle est de préférence conduite dans le méthanol. Les matériaux de départ, de formule IV, sont connus ou peuvent être facilement préparés par des méthodes connues, par exemple, par des métho5 des décrites dans notre demande de brevet britannique publiée ne 2.067.987. Dans un mode de réalisation préféré, les composés de formule II, ont la structure: A- (CH2) mZ (CH)nNH NHR1 I UN NH dans laquelle:' R! est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; m est égal à 0 ou 1; n représente 2 ou 3. Z est un atome d'oxygène ou de soufre; et A est Sa RZ\ NCH2y R R R R R5R7 CE ou dans lesquels: R5 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; et R et R indépendamment, représentent chacun un radical méthyle ou un radical ethyle et, lorsqu'ils sont pris en même temps que l'azote auquel ils sont attachés, R6 et R7 représentent un cycle pyrrolidino ou pipéridino; ou sont un sel, hydrate ou solvate non toxique pharmaceuti5 quement acceptable de ceux-ci. Dans un autre mode de réalisation préféré, les composés de formule II, ont la structure: R NCH2_ R6/ 6/ 2 I[ HN NH dans laquelle: R1 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; et R6 et R7 représentent chacun un radical méthyle ou, lorsqu'ils 20 sont pris en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, R6 et R7 représentent un cycle pyrrolidino ou pipéridino, ou sont un sel, hydrate ou solvate de ceux-ci. Dans un autre mode de réalisation préféré, les composés 25 de formule II ont la structure: 7 R5 R7 vRNCH2 _H2SCH2CH2NH HR1 IIb R6 HN NH dans laquelle: R1 et R5 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; et R6 et R7 représentent chacun indépendamment un radical méthyle ou un radical ethyle, ou sont un sel, hydrate ou solvate de ceux-ci. Dans un autre mode de réalisation préféré, les composés de formule II ont la structure: R5 R7 R6/C H2 IIc I-IN NiH dans laquelle: R et R représentent chacun indépendamment u, gène ou un radical méthyle; et R6 et R représentent chacun indépendamment u: méthyle ou un radical etbyle, ou sont un sel, hydrate ou solvate de ceux-ci. Dans un autre mode de réalisation préféré, de formule II ont la structure: n atome d'hydron radical les composés IId R5 J. dans laquelle: R et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; et 6 7 R et R représentent chacun indépendamment un radical méthyle ou un radical ethyle, ou lorsqu'ils sont pris en 35 même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, R et R représentent un groupe pipéridino; ou sont un sel, hydrate ou solvate de ceux-ci. Dans le cadre de la présente invention, les composés de formule II que l'on préfère sont: 1) N-{3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propyl}éthanediimidamide; 2) N-{2-{(5-diméthylaminométhyl-2-furyl)méthylthio}éthyl} éthanediimidamide; 3) N-{2-{(5-diméthylaminométhyl-2-thiényl)-méthylthio} éthyl}éthanediiamidamide; 4) N-{3-(3-pyrrolidinométhylphénoxy)propyl} éthanediimida10 mide; ) N-{2-{(5-diméthylaminométhyl-3-thiényl)méthylthio} éthyl}éthanediimidamide; 6) N-{2-{(5-pipéridinométhyl-3-thiénylméthylthio}-éthyl}éthanediimidamide; 7) N-{3-(6-pipéridinométhyl-2pyridyloxy)propyl}-éthanediimidamide; et 8) N-{3-(4-pipéridinométhyl-2pyridyloxy)propyl}-éthanediimidamide; ou sont un sel, hydrate ou solvate de ceux-ci. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C16H8N204S, et on obtient les valeurs suivantes: C H N S - calculées 59, 25 2,49 8,64 9,89 - trouvées 59,21 2,21 8,91 10,14 L'invention sera mieux comprise A l'aide des exemples suivants. EXEMPLE 1 Trichlorhydrate de N-{3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propyl} éthanediimidamide Une suspension de 3-amino-4-{3-(3pipéridinométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde (17,1 g; 47,0 mmoles) {préparée et suivant la demande de brevet britannique publiée ne 2.067.987) dans 450 ml de méthanol est traitée par 38 ml d'HCl concentré. La solution qui en résulte est 35 agitée pendant 3 heures & la température ambiante. Une concentration de la solution que l'on fait suivre d'une élimination azéotropique de l'eau avec de l'éthanol absolu donne des cristaux incolores. Ces cristaux sont mis en suspension dans 200 ml d'éthanol absolu, filtrés et séchés sous vide, ce qui donne 16,6 g (82,6%) du composé en rubrique, dont le point de fusion est: 205-2220c (déc.). La recristallisation dans un mélange méthanol/acétate d'éthyle donne un échantillon analytique, dont le point de fusion est: 206-216 C (déc.). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C17 H27N50.3HC1, et on obtient les valeurs suivantes: :' 10 C H N - calculées 47,84 7,08 16,41 - trouvées 47,56 7,18 16,75 EXMPLE 2 Hydrate de chlorhydrate de N-{2-{(5-diméthylamino-méthyl1S 2-furyl) méthylthio}éthyl)-éthanediimidamide Une suspension de 3-amino-4-{2-{(5diméthylaminométhyl-2furyl)méthylthio}éthylamino}-1,2,5-thiadiazole 1oxyde (6,59 g, ,0 mmoles) {préparée suivant la demande de brevet britannique publiée n 2.067.987) dans 200 ml de méthanol est légère0 ment chauffée pour obtenir une mise en solution complète. On traite ensuite avec 13,3 ml de HCl concentré. Après agitation àla température ambiante pendant 2,5 heures, la solution est concentré et le résidu est trituré avec 70 ml d'éthanol absolu. Les cristaux sont recueillis par filtration et séchés sous vide, ce qui donne 3,4 g (52%) du composé en rubrique, dont le -point de fusion est: 166-169 C (déc.). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente 1a formule: C12H21N50S.3HCl.H20, et on obtient les valeurs suivantes: C H N S - calculées 35,08 6,38 17,05 7,80 trouvées 34,85 6,24 17,45 7,97 EXEMPLE 3 Trichlorhydrate de N-{2-{(5-diméthylaminométhyl-4-méthyl2-thiényl) méthylthio}éthyl}-éthanediimidamide Une solution agitée de 3-amino-4-{2{(5-diméthylaminom6thyl-4-méthyl-2-thiényl)méthylthio}-éthylamino}_-,2,5thiadiazole 1-oxyde (17,9 g; 50,0 mmoles) {préparée suivant la méthode générale décrite dans la demande de brevet britannique publiée ne 2.067. 987} dans 500 ml de méthanol est traitée avec 33,3 ml d'H l-concentré. Après agitation pendant 3 heures, le mélange réactionnel est concentré et l'excès d'eau est éliminé par concentration azéotropique avec de l'éthanol absolu pour donner un résidu cristallin presque incolore. Le résidu est trituré avec 200 ml d'éthanol absolu à 0 C, filtré et séché pour donner 16,9 g (80%) du composé en rubrique, dont le point de fusion est: 206-2201C (déc.). Une recristallisation dans un 10 mélange & 50% méthanol/acétate d'éthyle donne un produit ayant un point de fusion de 210 & 221 C (déc.). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C13H23N5S2.3HCl, et on obtient les valeurs suivantes: C H N S - calculées 36,92 6,20 16,56 15,17 - trouvées 36,76 6,33 16,97 15,54 EXEMPLE 4 Trichlorhydrate de N-{3-(3-pyrrolidinométhylphénoxypropyl} éthanediimidamide Une suspension de 3-amino-4{3-(3pyrrolidinométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde (13,4 g, 38,3 mmoles) {préparée suivant la demande de brevet britan25 nique publiée n 2.067.987} dans 350 ml de méthanol est traitée avec 25,5 ml d'HCl concentré. La solution qui en résulte est agitée pendant 3 heures à la température ambiante. Une concentration de la solution que l'on fait suivre d'une élimination az6otropique de l'eau avec de l'éthanol absolu donne le 30 produit. Le résidu cristallin est trituré avec 150 ml d'éthanol absolu, filtré et séché pour donner 10,8 g du composé en rubrique, dont le point de fusion est: 195-203 C (déc.). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C16H25N50.3HCl, et on obtient les valeurs sui35 vantes: C H N - calculées 46,55 6,84 16,97 - trouvées 46,55 6,93 16,93 1 2 EXEMPLE 5 On répète la procédure générale de l'EXEMPLE 1, sauf que le 3-amino-4{3(3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino)-1,2,5thiadiazole 1-oxyde utilisé ici est remplacé par une quantité -5 équimoléculaire de: - (a) 3-amino-4{3-(3-diméthylaminométhylphénoxy)propylamino}1,2,5-thiadiazole 1-oxyde; (b) 3-amino-4-{3-(3-diéthylaminométhylphénoxy)propylamino}1,2,5thiadiazole 1-oxyde; (c) 3-amino-4-{3-{3-(2-méthylpyrrolidino) méthylphénoxy}propylamino}-l,2,5-thiadiazole 1-oxyde; (d) 3-amino-4-{3-{3(3-méthylpyrrilidino)méthylphénoxy}- '0 propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1oxyde; (e) 3-amino-4-{3-{3-(4-méthylpipéridino-méthylphénoxy}1.; 1 5. propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde; (f) 3-amino-4-{3-(3morpholinométhylphénoxy)propylamino}1,2,5-thiadiazole 1-oxyde; (g) 3amino-4-{3-{3-(N-méthylpiperazino)méthylphénoxy}propylamino}-1,2,5thiadiazole 1-oxyde; (20 h) 3-amino-4-{3-(3-diallylaminométhylphénoxy) propylamino}1,2,5-thiadiazole 1-oxyde; (i) 3-amino-4-{3-(3hexaméthylèneiminométhylphénoxy)propyl_ -0 amino}-1,2,5-thiadiazole 1oxyde; : (j) 3-amino-4-{3-(3-heptaméthylèneiminométhylphénoxy)propyl25 amino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde; (k) 3-amino-4-{3-{3-(3-azabicyclo{3,2,2} non-3-yl)méthyl!-'-'0 0phénoxy}propyl-amino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde; et (1) 3-amino-4-{3-{3-(3-pyrrolino)méthylphénoxy}propylamino}1,2,5thiadiazole 1-oxyde, respectivement; 00n obtient ainsi les trichlorhydrates suivants: À -; (a) trichlorhydrate de N-4-{3-(3diméthylaminométhylphénoxy)_0 propyl}-éthanediimidamide; (b) trichlorhydrate de N-4-{3-(3-diéthylaminométhylphénoxy)-. 0.propyl}éthanediimidamide; :.35 (c) trichlorhydrate de N-4-{3-{3-(2méthylpyrrolidino)méthyl.;.; 0phénoxy}propyl}-éthanediimidamide; (d) trichlorhydrate de N-4-{3-{3-(3-méthylpyrrilidino)méthylphénoxy}propyl}éthanediimidamide; (e) trichlorhydrate de N-4-{3-{3-(4-méthylpipéridinométhylphénoxy}propyl}-éthanediimidamide; (f) trichlorhydrate de N-4-{3-(3morpholinométhylphénoxy)propyl}-éthanediimidamide; (g) trichlorhydrate de N-4-{3-{3-(N-méthylpiperazino)méthylphénoxy}propyl}-éthanediimidamide; (h) trichlorhydrate de N-4-{3-(3-diallylaminométhylphénoxy)propyl}éthanediimidamide; (i) trichlorhydrate de N-4-{3-(3hexaméthylèneiminométhyl10 phénoxy)propyl}-éthanediimidamide; (j) trichlorhydrate de N-4-{3-(3-heptaméthylèneiminométhylphénoxy)propyl-}éthanediimidamide; (k) trichlorhydrate de N-4-{3-{3-(3-azabicyclo{3,2,2} non-3yl)méthylphénoxy}propyl-}-éthanediimidamide; et (1) trichlorhydrate de N-4-{3-{3-(3-pyrrolino)méthylphénoxy}propyl}-éthanediimidamide, respectivement. EXEMPLE 6 Trichlorhydrate de N-méthyl-N'-{3-(3-pipéridinométhyl20 ph6noxy)propyl} éthanediimidamide Une suspension de 3-méthylamino-4-{3-(3pipéridinométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde (4,13 g; , 9 mmoles) {préparée et suivant la demande de brevet britannique publiée n 2.067.987} dans 95 ml de méthanol est traitée 25 avec 7,2 ml d'HCl concentré. Après agitation à la température ambiante pendant 3 heures, on concentre la solution et le résidu est trituré avec de l'acétone, filtré et séché pour donner 4,35 g (90,4%) du produit. Un échantillon est recristallisé dans l'alcool isopropylique aqueux pour donner le composé 30 en rubrique; point de fusion 207-225 C (déc.). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C18H29N50.3HCl, et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées 49,03 7,33 15,89 - trouvées (pour 0,94% H20) 49,37 7,35 15,71 EXEMPLE 7 Trichlorhydrate de N-benzyl-N'-{3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propyl} éthanediimidamide Une suspension de 3-benzylamino-4-{3-(3pipéridinométhyl- ph6noxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde (5,14 g; 11,3 mmoles) {préparée et suivant la demande de brevet britannique publiée n 2.067.987} dans 100 ml de méthanol est traitée avec 7,55 ml d'HC1 concentré. Après agitation & la température ambiante pendant 3 heures, on concentre la solution et - 10 on triture le résidu avec de l'acétone, on filtre et on sèche, ce qui donne 5,16 g (88%) du composé en rubrique; point de fusion 207-2250C (déc.). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C24H33N50.3HCl, et on obtient les valeurs sui15 vantes: C H N Ci calculées 55,75 7,03 13,55 20,57 - trouvées 54,88 6,75 13,33 20,20 EXEMPLE 8 Trichlorhydrate de N-{2-{(5-diméthylaminom6thyl-3-thi6nyl)méthylthio}6thyl -éthanediimidamide Une suspension de 3-amino-4-{2-{(5dim6thylaminom6thyl-3,. thi6nyl)m6thylthio}-6thylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde À(7,8 g; 22,6 mmoles) (préparée suivant la demande de brevet britannique publiée n0 2.067.9871 dans 150 ml de méthanol est traitée avec 15,0 ml d'HCl concentré. Après agitation à la température ambiante pendant 3 heures, la solution est concen'tî6e et le résidu est trituré avec du propanol-1, filtré et séché, ce qui donne 7,38 g (80%) du produit. Un échantillon est recristallisé dans un mélange m6thanol-ac6tone pour donner le composé en rubrique,,dont le point de fusion est: 190-2050C (déc.). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C12H21N 5S23HC1, et on obtient les valeurs sui35 vantes: C H N - calculées 35,25 5,92 17,13 - trouvées 35,03 5,93 17,39 EXEMPLE 9 Trichlorhydrate de N-{2-{(5-pipéridinométhyl-3-thiényl)méthylthio}-éthyl}éthanediimidamide Une suspension de 3-amino-4-{2-{(5-pipéridinométhyl-35 thiényl)méthylthio}-éthylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde (6,1 g; 15,8 mmoles) {préparée suivant la demande de brevet britannique publiée n 2. 067.987} dans 80 ml de méthanol est traitée avec 10,5 ml d'HCl concentré. Après agitation à la température ambiante pendant 3 heures, la solution est concen10 trée et le résidu est trituré avec 50 ml de propanol-1, filtré et séché, pour donner 5,86 g (83%) du produit. Un échantillon est recristallisé dans un mélange méthanol-acétone pour donner le composé en rubrique, dont le point de fusion est: 201-214 C (déc.). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C15H25N5S2.3HCl, et on obtient les valeurs suivantes: C H N S - calculées 40,13 6,29 15,60 14,29 - trouvées 39,97 6,47 15,28 14,63 EXEMPLE 10 On reprend le mode opératoire du procédé de l'EXEMPLE 1, sauf que le 3amino-4-{3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1oxyde utilisé ici est remplacé par 25 un équivalent équimolaire de: (a) 3éthylamino-4-{3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde; (b) 3-allylamino-4-{3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino}-1, 2,5-thiadiazole 1-oxyde; (c) 3-(2-propynyl)-4-{3-(3pipéridinométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde; (d) 3-(3pyridylméthylamino)-4-{3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino}- 1,2,5thiadiazole 1-oxyde; (e) 3-(6-méthyl-3-pyridyl)méthylamino-4-{3-(3pipéridino35 méthyl-phénoxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde, et (f) 3-(3,4-méthylènedioxybenzylamino)-4-{3-(3-pipéridinométhyl-phénoxy) propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde, respectivement; on obtient ainsi les trichlorhydrates suivants: (a) trichlorhydrate de N-4-{3-(3pipéridinométhylphénoxy)propyl)- éthanediimidamide; (b) trichlorhydrate de N-4-{3-(3-pipéridinométhylphénoxy)pro5 pyl}- éthanediimidamide; (c) trichlorhydrate de N-4-{3-(3-pipéridinométhylphénoxy)propyl}éthanediimidamide; (d) trichlorhydrate de N-4-{3-pipéridinométhylphénoxy)propyl]- éthanediimidamide; (e) trichlorhydrate de N-4-{3-(3pipéridinométhyl-phénoxy)propyl)- éthanediimidamide, et (f) trichlorhydrate de N-4-{3-(3-pipéridinométhyl-phénoxy)propyl}éthanediimidamide, respectivement.' EXEMPLE il A.- 3-amino-4-{3-(6-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy-propylamino}-1,2,5thiadiazole 1-oxyde Une solution de 3-(6-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy) propylamine (4,65 g; 18,6 mmoles) {préparée suivant la demande 20 de brevet britannique publiée n0 2.098.9881 dans 50 ml de méthanol est mise en réaction avec du 3-amino-4-méthoxy-1,2,5thiadiazole 1-oxyde (2,74 g; 18,6 mmoles) suivant la façon de d'opérer généralement décrite dans la demande de brevet britannique ne 2.067.987 pour donner une solution contenant du 3-amino-4-(3-(6-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy-propylamino)1, 2,5-thiadiazole 1-oxyde. Un échantillon purifié fond à -1470C. B.- Trichlorhydrate de N-{3-(6-pipéridinométhyl-2 pyridyloxypropyl} éthanediimidamide -30 Une solution méthanolique du produit préparé dans l'étape A.-, est diluée à 100 ml et on ajoute 12,4 ml de HCl concentré. La solution est agitée A la température ambiante pendant 18 heures, concentrée et le résidu est dissous dans ml d'eau et extrait deux fois avec H2C12. La couche aqueuse 35 est concentrée, traitée avec du npropanol et concentrée sous vide poussé pour donner le composé en rubrique sous forme de mousse. 17 2597867 EXEMPLE 12 On reproduit le mode opératoire de l'EXEMPLE 1, sauf que le 3-amino-4-{3(3-pipéridinométhylphénoxy)propylamino}-1,2,5thiadiazole 1-oxyde utilisé ici, est remplacé par une quantité équimoléculaire de: (a) 3-amino-4-{3(3-pipéridinométhylthiophénoxy)propylamino)-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde; (b) 3-amino-4-{3-(3-diméthylaminométhylthiophénoxy)propylamino}-1,2,5thiadiazole 1-oxyde; (c) 3-amino-4-{3-(3-pyrrolidinométhylthiophénoxy) propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde; (d) 3-amino-4-{3-(4diméthylaminométhyl-2-pyridyloxy)propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde; (e) 3-amino-4-{3-(5-diméthylaminométhyl-3-thiényloxy)propyl15 amino}-1,2, 5-thiadiazole 1-oxyde; (f) 3-amino-4-{3-(5-pipéridinométhyl-3-thiényloxy) propylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde; (g) 3-amino-4-{2-{(4diméthylaminométhyl-2-pyridyl)méthylthio}-éthylamino}-1,2,5-thiadiazole 1oxyde, et (h) 3-amino-4-{2-{(4-pipéridinométhyl-2-pyridyl)méthylthio}éthylamino}-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde, respectivement, on obtient ainsi les trichlorhydrates suivants: (a) trichlorhydrate de N-4-{3-(3pipéridinométhylthiophénoxy)25 propyl}- éthanediimidamide; (b) trichlorhydrate de N-4-{3-(3-diméthylaminométhylthiophénoxy)propyl}éthanediimidamide; (c) trichlorhydrate de N-4-{3-(3pyrrolidinométhylthiophénoxy)propyl}-éthanediimidamide; (d) trichlorhydrate de N-4-{3-(4-diméthylaminométhyl-2-pyridyloxy)propyl}éthanediimidamide; (e) trichlorhydrate de N-4-{3-(5-diméthylaminométhyl-3thiényloxy)propyl)- éthanediimidamide; (f) trichlorhydrate de N-4-{3-(5pipéridinométhyl-3-thiényloxy)35 propyl}- éthanediimidamide; (g) trichlorhydrate de N-4-{2-{(4-diméthylaminométhyl-2-pyridyl)méthylthio}éthyl}-éthanediimidamide, et (h) trichlorhydrate de N-4-{2-{(4-pipéridinométhyl-2-pyridyl)- méthylthio}-éthyl}-éthanediimidamide, respectivement; Les matériaux de départ ci-dessus sont préparés suivant le mode opératoire décrit dans la demande de brevet britan5 nique n0 2.067.987. Les précurseurs des matériaux de départ sont préparés selon le mode opératoire décrit dans les demandes de brevets britanniques n0 2.067.987, 2.098.988, 2.063.875 et la demande de brevet européen publiée n 49.173. EXEDPLE 13 A.- 3-(4-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy)propylamine Lorsque l'on suit, pour la préparation de la 3-(6-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy)propylamine, le mode général opératoire décrit dans la demande de brevet britannique n 2.098.988, sauf que la 2-chloro-6-méthylpyridine utilisée ici est rempla15 c6e par la 2-bromo-4-méthylpyridine, alors on produit le composé en rubrique sous forme d'huile. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C14H23N30, et on obtient les valeurs suivantes: C H N - calculées 67,44 9, 30 16,85 - trouvées 67,54 8,98 16,55 B.- 3-amino-4-{3-(4-pipéridinométhyl2-pyridyloxy>propylamino)-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde On fait réagir une solution du produit de l'étape A.25 (6,5 g; 26,0 mmoles) dans 90 ml de méthanol avec du 3-amino-4méthoxy-1,2,5-thiadiazole 1-oxyde (3,84 g; 26,0 mmoles) suivant le procédé opératoire décrit dans la demande de brevet britannique n 2.067.987, ce qui donne 6,33 g du produit. la recristallisation dans un mélange méthanol-acétonitrile donne 30 le composé en rubrique; point de fusion 154-1580C. A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C16H246OS, et on obtient les valeurs suivantes: C H N S - calculées 52,73 6,64 23,06 8,80 - trouvées 52,72 6,30 23,32 8,74 19 2597867 C.- Trichlorhydrate de N-{3-(4-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy)propyl} éthanediimidamide On dissout le produit de l'étape B.- (5,0 g; 13,7 mmoles) dans 80 ml de méthanol et on le traite avec 9,1 ml d'HCl concentré. Après agitation à la température ambiante pendant 4,5 heures, la solution est évaporée à siccité sous pression réduite pour donner le composé en rubrique. 2 0 REVENDICATIONS 1.- Composés de formule: A-(CH2) mZ(CH2)nNH HER dans laquelle: R1 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, 2-fluoroéthyle, 2,2,2trifluoroéthyle, allyle, propargyle; 1I0 R2 (CH2) ou R4 (CH)15 dans lesquels: p est égal à 1 ou 2; R2 et R représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un groupe alkoxy inférieur ou halogène, et, lorsque R2 est un 20 atome d'hydrogène, R3 peut aussi être un trifluorométhyle, ou R2 et R pris ensemble peuvent être méthylènedioxy; et R4 est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un groupe alkoxy inférieur; 25 m est un entier de 0 à 2 inclus; n est un entier de 2 à 5 inclus; Z est un atome d'oxygène, un atome de soufre ou un groupe méthylène; et A est R7 R5 7 R5 R6 N%X Rs R7 R57 R5 ' - _ ou N (CII2q RN [CH2 2 q 6/ 2R6/ R dans lesquels: R5 est un atome d'hydrogène, alkyle inférieur ou alkoxy inférieur; q est un entier de 1 à 4 inclus; et R6 et R7 sont chacun indépendamment un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur-alkyle inférieur dans lequel le radical alkoxy inférieur est au moins éloigné par deux atomes de carbone de l'atome d'azote, ou un phényl-alkyle inférieur, et, lors10 que R6 est un atome d'hydrogène, R7 peut aussi être un cycloalkyle inférieur ou R6 et R7, pris en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, peuvent être un groupe pyrrolidino, méthylpyrrolidino, diméthylpyrrolidino, morpholino, thiomorpho15 lino, pipéridino, méthylpipéridino, diméthylpipéridino, N-méthylpipérazino, 1,2, 3,6-tétrahydropyridyl, homopipéridino, heptaméthylèneimino, octaméthylèneimino, 3-azabicyclo(3,2,2)non-3-yl ou 3-pyrrolino; ou un sel, hydrate ou solvate de ceux-ci. 2.- Composés suivant la revendication 1, ayant la formule: A- (CH2)mZ (CH2)nNH HN NH dans laquelle: R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; m est égal à 0 ou 1; n est égal à 2 ou 3; Z est un atome d'oxygène ou un atome de soufre; et A représente RS R5 HCE2 f NCH2 R R5 7R R ou \NCE - R &,- - --Z - 1 q, 10 :: ':5: q:: dans lesquels: R5 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; et R6et R7 représentent chacun indépendamment un radical méthyle ou un radical ethyle, ou lorsqu'ils sont pris en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, R et R représentent un cycle pyrrolidino ou pipéridino; ou un sel, hydrate ou solvate de ceux-ci. 3.- Composés suivant la revendication 1, ayant la formule: Ila R. 25 30 dans laquelle: R1 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; et R6 et R7 représentent chacun un radical méthyle ou, lorsqu'ils sont pris en même temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, R6 et R7 représentent un cycle pyrrolidino ou pipéridino; ou un sel, hydrate ou solvate de ceux-ci. 4.- Composés suivant la revendication 1, ayant la formule: 2SCE2CH2NH' HR HN NH ZIb :--dans laquelle: 35 R1 et R5 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; et R6 et R7 représentent chacun indépendamment un radical méthyle ou un radical ethyle; 2597867 23 ou un sel, hydrate ou solvate de ceux-ci. 5.- Composés suivant la revendication 20, ayant la formule: R5 R62 Ióc HN NH 15 dans laquelle: Ri et R5 représentent chacun indépendamment ou un radical méthyle; et R6 et R7 représentent chacun indépendamment méthyle ou un radical ethyle; ou un sel, hydrate ou solvate de ceux-ci. 6.- Composés suivant la revendication 1, mule: un atome d'hydrogène un radical ayant la for- R5 3. OCH2 CR2 CH2 " IId R' dans laquelle: Ri et R5 représentent chacun indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical méthyle; et R6 et R7 représentent chacun indépendamment un radical méthyle ou un radical ethyle; ou lorsqu'ils sont pris en même temps que l'azote auquel ils sont attachés, R et R7 représentent un groupe pipéridino; ou un sel, hydrate ou solvate de ceux-ci. 7.- Composé suivant la revendication 1, consistant en le 35 N-[3-(3pipéridinométhylphénoxy)propyl]éthanediimidamide' ou un de ses sel, hydrate ou solvate. 8.- Composé suivant la revendication 1, consistant en le N-{2-[(5-diméthylaminoéthyl-2-furyl)mEthylthio]éthyl}éthanediimidamide, ou un de ses sel, hydrate ou solvate. 9.- Composé suivant la revendication 1, consistant en le N-{2-[(5-diméthylaminoéthyl-4-méthyl-2-thiényl)méthylthio]éthyl} éthanediimidamide, ou un de ses sel, hydrate ou solvate. 10.- Composé suivant la revendication 1, consistant en le N-E3-(3pyrrolidinométhylphénoxy)propyl]éthanediimidamide, ou un de ses sel, hydrate ou solvate. 11.- Composé suivant la revendication 1, consistant en le N-{2-[(5-diméthylaminométhyl-3-thiényl)méthylthio]éthyl}éthanediimidamide, ou un de ses sel, hydrate ou solvate. 12.- Composé suivant la revendication 1, consistant en le N-{2-[(5-pipéridinométhyl-3-thiényl)méthylthioléthyl}éthanediimidamide, ou un de ses sel, hydrate ou solvate. 15.- Composé suivant la revendication 1, consistant en le N-[3-(6-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy))propyl]éthanediimidamide, ou un de ses sel, hydrate ou solvate. 14.- Composé suivant la revendication 1, consistant en le N-[3-(4-pipéridinométhyl-2-pyridyloxy))propyl]éthanediimidamide, ou un de ses sel, hydrate ou solvate. 15.- Composé suivant la revendication 1, consistant en le. N-{3-[3-(1,2,3, 6-tétrahydro-l-pyridyl)méthylphénoxy]propyl}éthanediimidamide, ou un de ses sel, hydrate ou solvate. 16.- Procédé de préparation d'un composé de formule A- (CH2)mZ(CH2)nNH-I C-NII UN Hv suivant la revendication 1, consistant à faire réagire de préférence dans un solvant inerte et à température ambiante, un composé de formule A-(CH2)mZ(CH2)nNH NHR00 \ III avec un acide minéral fort, de préférence l'acide chlorhydrique ou à faire réagir un composé de formule A-(CH2)mZ(CH2)nNH2 IV avec un composé de formule H3 \ /OCH3 V pour produire un composé de formule A- (C2) z (CH 2)NH\ OCH3 2 m 2 n\ 3I HN, VI et ensuite faire réagir ledit composé de formule VI avec un composé de formule R1NH2.