FR 2588556 A1 19870417 FR 8515102 A 19851011 Dérivés du naohtalène substitués par un groupement (oméga-amino) alcanol à activité antimicrobienne leur préparation et les compo- sitions les contenant. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du naphtalène substitués en position 1 ou 2 par un groupement (oméga-amino) alcanol. Ces composés ont une activité antimicrobienne. La présente invention concerne également l'utilisation des composés selon l'invention dans des compositions à usage anti- septique, antimicrobien, comme désinfectants ou conservateurs notam- ment dans les domaines de la pharmacie, la cosmétologie ou l'agro- alimentaire. Par un autre de ses aspects, la présente invention se réfère au procédé de préparation des composés selon l'invention. L'activité pharmacologique de certains dérivés du naphtalène est connue dans la littérature. Ainsi, dans J. Med. Chem., 1965, 8, 589, S. CASADIO, G. PALA et col. ont montré que le naphtyl-1 acétonitrile présente une activité analgésique, anti- inflammatoire et antispasmodique. Plus tard, G. PALA et col., dans J. Med. Chem., 1966, 9, 603, ont étudié les dérivés alpha substitués de l'acide naphtyl-1 acétique et ils ont mis en évidence leurs propriétés cholérétiques et hypoglycémiantes et l'absence d'acti- vité antibactérienne ou antifongique in vitro. R. K. ZAHN et col., ont décrit dans Nature, 1966 (212), 5059, 298, que le naphtyl-2 éthanol inhibe la division cellulaire des cellules de lymphome de souris. Enfin, le (méthoxy-6 naphtyl-2)-2 méthyl-2 éthanol sous sa forme (-) est un antiinflammatoire connu dénommé naproxol (brevet français 2 068 539). De façon tout à fait surprenante, la Demanderesse a trouvé que les composés (I), selon l'invention, présentent une activité antimcrobienne, mise en évidence par leur pouvoir bacté- ricide et fongicide. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés du naphtalène de formule: R2 R1 N - Alk - C - CH20H R3 [ X 2 (I) dans laquelle - le naphtalène est substitué en position I ou en position 2; - Alk représente un groupe alkylène de I à 10 atomes de carbone; - R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone; - R2 et R3 sont semblables ou différents et représentent un groupe cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone ou un groupe alkyle droit ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone non substitué ou substitué par un groupement phényle ou méthylphényle; ou R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hêtérocycle azoté contenant éventuellement un autre hétéroatome tel que pyrrolidino, pipéridino, azépino, hexa- méthylèneimino, méthyl-4 pipéridino, benzyl-4 pipéridino, phényl-4 pipéridino, morpholino, tétrahydro-1,2,3,4 isoquinolyle-2; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables avec des acides minéraux ou organiques. Le procédé de préparation des composés selon l'invention est caractérisé en ce que l'on réduit l'acide ou l'ester de formule: R2 R1 N - Alk - C- COOR R32 tII) dans laquelle Alk, R1, R2, R3 ont les significations indiquées précédemment et R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle. La réduction est réalisée par des moyens connus tels que l'action d'un agent réduc- teur ou une réaction d'électrolyse en milieu acide. Comme agent réducteur, on utilise un hydrure métallique, éventuellement en présence d'un catalyseur. Plus particulièrement, la réduction de l'acide ou de l'ester (II) pour obtenir le composé selon l'invention, peut être réalisée par l'hydrure de bore, par l'hydrure d'aluminium, par le borohydrure de Lithium, par le borohydrure d'aluminium, par le borohydrure de sodium, par l'hydrure de sodium et d'aluminium, par l'hydrure de lithium et d'aluminium ou par un autre hydrure du bore tel que le diméthylsulfure de borane, ou le benzodioxaborole-1,- 3,2. De façon préférentieLe, la réduction est réalisée sur l'acide (R = H) ou sur l'ester éthylique (R = C2H5) par action du Vitride O (hydrure de sodium bis (méthoxy-2 éthoxy) aluminium) dans un solvant inerte tel que le benzène ou le toluène à une température comprise entre la température ambiante et 80 C, le temps de réaction varie de 1 h à 24 h selon le produit à préparer et la température de réaction. Le composé obtenu est isolé selon les méthodes habituelLes, par exemple par simple précipitation. Les acides et leurs esters (II) sont préparés par des méthodes connues. On utilise comme produit de départ du naphtyl acétonitrile, substitué en position 1 ou 2 selon le composé attendu, sur lequel on fait agir de l'amidure de sodium dans un solvant inerte porté à reflux et on ajoute une choroalkylamine de formule: R /R2 Cl - Alk - N (III) R3 on chauffe au reflux du solvant pour former le composé: R2 N - Alk - CH - CN R3/ / Q Q 2 (IV) Lorsque le substituant R1 est un alkyle, le nitrile (IV) est alkylé par action de l'amidure de sodium et d'un halogénure R1X pour obtenir le nitrile: R2 R _ N - Alk - C - CN N - ALk - C - CN (V) R 1--l- 25885,56 on hydrolyse le nitrile (IV ou V) en milieu acide fort (pH inférieur à 2) pour obtenir l'acide correspondant; qui est éventuellement estérifié par des méthodes connues. L'activité bactéricide des produits selon l'in- vention a été étudiéesur différentes souches par la méthode décrite ciaprès: Un inoculum bactérien est mis en contact avec différentes dilutions du produit à tester, et ce pendant un temps limité. A la fin du contact, une partie aliquote du mélange suspension bactérienne/produit est déposée à la sur- face d'un milieu de culture gélosé contenant un neutralisant de l'activité antibactérienne du produit. La concentration bactéricide retenue est la concentration minimale de produit à partir de laquelle les bactéries ne poussent plus. Cette concentration est exprimée en pg/ml. Les souches bactériennes choisies pour l'étude sont: 1 - Escherichia Coli CNCM 54125; 2 - Klebsiella pneumoniae capsulée R030; 3 - Pseudomonas aeruginosa CNCM A22; 4 - Streptococcus faecalis CNCM 5855; Staphylococcus aureus CNCM 53154. La deuxième souche est entretenue sur milieu Worgel _. Fergusson, les autres sur Tryptic Soy Agar-Difco (TSA). Apres 24 h de culture à 37 C, on récolte la pousse microbienne à l'aide de billes de verre et de 10 ml de diluant contenant 1 g de tryptone et 8, 5 g de chlorure de sodium dans 1 000 ml d'eau distillée. On agite la suspension formée et on mesure au spectrophotomètre le pourcentage de transmission de la lumière à 620 nm - Souche 1: 70 % - Souche 2: 80 % Souche 3: 70 % - Souche 4: 60 % - Souche 5: 60 % L'inoculum bactérien correspond à une dilution au 1/20 de cette suspension bactérienne. Des plaques comportant des cupules reçoivent différentes dilutions du produit à étudier. Ces dilutions du produit à étudier sont mises en contact avec les dif- férentes suspensions bactériennes à l'aide d'un inoculateur à site multiple type Steers. Après 20 min de contact, des parties aliquotes sont transférées à l'aide de cet inocu- lateur à la surface d'un milieu gélosé (TSA) placé dans des boîtes de Petri, contenant un neutralisant de l'activité, à savoir 20 g de lubrol W, 25 g de Tween 80 et 2,5 g de thiosulfate de sodium dans 1 000 ml de TSA (Difco). Un témoin de l'efficacité du neutralisant est réalisé pour chaque produit étudié en déposant à la surface du milieu de culture une partie aliquote de la dilution du produit à étudier. Apres séchage, L'inoculum correspondant est déposé au même endroit. Un témoin inoculum est réalisé sur milieu gélosé avec et sans neutralisant. La lecture se fait après 48 h d'incubation à 37 C. Les résultats sont rassemblés dans le tableau I ci-dessous. ut/b ua@ (ND) IGiDId3ADW 2I1iXZ; 2;OIIYdANlDN.OD I UQWfZE 9588sZ OZ OZ OS oz OZ Y _ZL út' uS 001 001 001 001 8 ú8út S ooOZ000 O OOSZOOO 30 0005 Y C3 Eú US 00| 0O 0 000 0030Q 06 C dSu ! OO o00 30ú O03 OQ8 { Y Z5Z8S 008 000 O0 S '01 C Y 06Z C8 ES OOOI e 0001 033 0001 | Y OLZ ú uS 00E 00E I 3 Y L>ú E S 0001 001S 008,0O31 *00 >Z ES u 00Z OOZ 001 0OZ 0 0ZO LSI úl ES OO 005 O05 00C 0 05 Y y S5i úuS 0001 0051 o08 50Si CO0Z Y 551 ú? ds 008 008 0051 CI 003 51 Y *ZI E E S 008 000Z 008 0001 O051 v L80 cv US 009 009 008 009 009 v LLO úEuS 0001 0 000I 3COI 3OOZ Y EO0 ú' ES 0001 0001 000 0 8 C51 | Y Iy 66 ZES OOSI 0 0000 I G 1 03351 | ' 686 CZES 00Q1 0051 O01 C0^Z 00Z | ' 936 Z ES 0001 O0Z 000I 0 0 00033 J v ú9 z uS _.' 1 -;Tnpozd np N sauUaTZ:aOeq saqznos Les résultats montrent que les produits selon l'invention présentent un large spectre d'activité sur les souches bactériennes testées. Cette activité bactéricide s'exprime dans un temps court (20 min). L'activité antifongique des produits selon L'in- vention a également été déterminée en utilisant la méthode décrite précédemment. Les souches fongiques choisies pour l'étude sont 1 - Candida albicans CNCM 1180; 2 - Candida tropicalis 3834; 3 - Candida parakruzel 3918; 4 - Torulopsis glabrata 072023. Elles sont entretenues sur milieu gélosé de Sabouraud (Difco), la technique est identique à celle décrite pour l'étude de l'activité antibactérienne. Après 48 h de culture.à 37 C, on récolte la pousse microbienne à l'aide de billes de verre et de 5 ml de diluant contenant 1 g de tryptone et 8,5 g de chlorure de sodium dans 1 000 ml d'eau distillée; 5 ml du diluant sont ensuite rajoutés. Cette suspension donne au spec- tromètre un pourcentage de transmission de la lumière à 620 nm de 2 à 3 %. Une dilution au 1/100 de cette suspension, observée entre lame et lamelle à l'objectif 40 d'un microscope, doit montrer 10 cellules par champ, ce qui correspond à 1 000 000 levures par ml. Les résultats sont rassemblés dans le tableau II ci-dessous. TABLEAU II CO.'CENT..:.0ON MI.:IMALE FONGICIDE (CMF) en 4g/ml Ces résultats montrent que les produits selon l'in- vention possèdent une activité antifongique intéressante et rapide. Le tolérance des produits selon l'invention a été étudiée chez le cobaye. Les animaux sont tondus de part et d'autre de la ligne médiane du dos, la tonte est entretenue tous Les 2 jours. Des lots de 6 animaux reçoivent sur la zone tondue 0,2 ml d'une solution aqueuse ou alcoolique du produit selon l'invention. Lorsque les produits sont en solution alcoolique, un lot témoin d'animaux reçoit l'alcool sur un côté. Pour l'étude de la tolérance cutanée préliminaire, le traitement est appliqué 1 fois par jour, 6 jours sur 7, durant 3 semaines. Les observations sur le plan cutané portent sur la présence d'érythème, d'éruption cutanée ou d'hyperkératose dont l'intensité est graduée selon un barème déterminé. Souches de levures N de Produit 1 2 3 4 SR 42 994 A 500 500 500 5000 SR 43 077 A 1000 1000 1000 5000 SR 43 087 A 1000 1000 1000 5000 SR 43 155 A 500 500 500 2000 SR 43 157 A 300 300 300 1000 SR 43 2'7 A 1000 500 1000 2000 SR 43 270 A 500 1000 1000 5000 SR 43 292 A 1000 1000 1000 2000 SR 43 293 A 50X 200 500 1000 SR 43 382 A O'l 0 oCo 2000 10000 SR 43 383 A 100 100 100 500 I ___ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ I__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ L'essai de sensibilisation cutanée est réalisé sur les mêmes animaux après deux semaines de repos. Le traitement dure une semaine, il est identique au précédent. L'évaluation se fait sur les mêmes critères et d'après le même barème que celui utilisé pour la tolérance locale. On a également recherché si les produits selon l'in- vention présentent un effet phototoxique ou photoallergique chez le cobaye. La technique mise en oeuvre est celle de J. UNKOVIC, G. MAZUE et J. GIRARD, dans Sciences et Techniques de l'Animal de Laboratoire, 1983, 8 (3), 149-160. C'est une adaptation des techniques décrites par L.C. HARBER et al., Arch. Dermatol., 1967, 96, 646-656 et L.J. VINSON et al., Arch. Dermatol., 1966, 17, 123-130. Aucun des produits étudiés, à savoir SR 42 643 A, SR 43 077 A, SR 43 157 A, SR 43 270 A, SR 43 292 A, SR 43 293 A, SR 43 383 A, n'a montré de mauvaise tolérance, d'effet sensibilisant ni d'effet phototoxique ou photo-allergique chez le cobaye. Une évaluation de la toxicité aiguë par voie orale a été réalisée chez la souris. Cette étude a été effectuée sur des souris mâles de souche CD1 provenant de l'élevage Charles River. Chaque lot était composé de 5 animaux d'un poids corporel variant de 24 à 30 g entretenus dans une même cage. Les animaux étaient conservés à jeun pendant 6 h avant le traitement. Pour chaque étude, le produit, mis en suspension dans une solution de gomme arabique à 1C %, a été administré par gavage à l'aide d'une sonde oesophagienne. La nourriture était de nouveau distribuée aux animaux 4 h après le gavage et les animaux étaient gardés en observation pendant une période de 14 jours après l'administration. Pendant cette période, on note la mortalité dans chacun des lots mis en expérience et, lorsque cela est possible, on détermine la dose létale 50 (DL 50) en utilisant la méthode de J.T. LITCHFIELD et F. WILCOXON, J. Pharmacol. 1949, 95, 99-113. Les résultats sont exprimés en mg de substance essayée par kg de poids corporel. Ils sont rassemblés dans le tableau III ci-dessous. vÀ TABLEAU III TOXICITE AIGUE PER OS CHEZ LA SOURIS (mg/kg) Les exemples toutefois la limiter. suivants illustrent l'invention sans Exemple 1 Chlorhydrate de NN-diéthylamino-4 (naphtYl-1)-2 butanot. SR 42 989 A. 1) Nr.J-dié:hylarino-4 (naphtyl-1)-2 butyronitrile. Onr, ajoute par petites portions 7 g d'amidure de sodium à 27,11 g de naphtyl-1 acétonitrile dans 210 ml de benzène anhydre. On chauffe 2 h au reflux et on ajoute 22 g de chloro-2 diéthyLamino- éthane puis on continue à chauffer au reflux pendant 2 h 30 min. On refroidit, ajoute 200 ml d'eau. Après décantation, la phase orga- nique est extraite par HCl à 10 %. La phase aqueuse est lavée à l'éther, neutralisée par NaOH à 10 %, puis extraite à l'éther. Après évaporation des solvants, on obtient une huile rouge qui est distillée sous vide. Eb = 158-160 C sous 0,04 mmHg soit 0,053 mbar; Poids = 27 g Rendement = 63 %. N du produit DL 50 SR 42 643 A 400 SR 42 989 A 300-400 SR 42 994 A 750-1000 SR 43 063 A 300-400 SR 43 077 A 300-400 SR 43 121 A 300-400 SP 43 155 A inférieur à 500- SR 43 292 A 500-750 SR 43 293 A inférieur ou égal à 250 2) Ester éthylique de l'acide NN-diéthylamino-4- (naphtyl-1)-2 butyrique. 16 g du produit obtenu précédemment sont chauffés au reflux pendant 2 h dans 66 ml d'un mélange équivolumique d'acide sulfurique, acide acétique et eau. On refroidit, dilue à l'eau et lave à l'éther. La phase aqueuse est neutralisée par de la soude à 30 % et lavée à l'éther. Puis la phase aqueuse est à nouveau acidifiée par l'acide chlorhydrique concentré puis évaporée à sec, on extrait le résidu à l'éthanol chaud. Après avoir évaporé l'éthanol, on reDrend le résidu par 100 ml d'éthanol auxquels on ajoute quelques gouttes d'acide sulfurique concentré, puis on chauffe une nuit à reflux. Après refroidissement, on évapore, reprend par de l'eau, neutralise par addition de bicarbonate de sodium puis on extrait à l'éther, lave à l'eau et sèche sur sulfate de magnésium. On obtient ainsi 10 g d'une huile orange. Rendement brut = 63,85 %. 3) SR 42 989 A g du produit obtenu précédemment sont ajoutés goutte à goutte à 15,5 g de vitride (hydrure de sodium bis- (méthoxy-2 éthoxy) aluminium) à 70 % dans du toluène. Apres 2 h à température ambiante, on verse sur l'eau et sèche sur sulfate de magnésium. Puis on évapore, reprend à l'éther éthylique sec et on ajoute goutte à goutte de l'éther éthylique chlorhydrique. On évapore à nouveau, reprend par de l'alcool isopropylique et ajoute goutte à goutte de l'éther éthylique anhydre. Le précipité formé est filtré, lavé à l'éther éthylique anhydre et séché. On obtient 6 g du produit attendu. Rendement = 65 %; Fc = 98-100 C. ExemDle 2 Chlorhydrate de pipéridino-8 (naphtvl-1)-2 octanol. SR 43 157 A. Les 3 premières étapes permettent de préparer le chloro-1 pipéridino-6 hexane. 1) Pipéridino-6 oxo-6 hexanoate d'éthyle. On chauffe au reflux pendant I h 30 min 52,2 g de mono- ester éthylique de l'acide adipique dans 30 ml de chlorure de thionyle puis on évapore sous vide l'excès de chlorure de thionyle et reprend par100cm d'éther anhydre. On ajoute goutte à goutte à 0 C, 58,8 g de pipéridine dans 100 ml d'éther et laisse revenir à température ambiante en agitant pendant 1 h. On verse sur de l'eau, décante la phase organique, lave 2 fois à l'eau puis avec une solution de carbonate de sodium à 10 % sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant pour obtenir 40 g d'une huile brune que l'on distille sous vide. Eb = 132-136 C sous 0,025 mm de Hg soit 0,033 mbar; Poids = 35 g; Rendement = 48 %. 2) Pipéridino-6 hexanol. On ajoute goutte à goutte 35 g du produit obtenu précédem- ment à 72,8 g de vitride à 70 % dans le toluène puis on laisse une nuit à température ordinaire. On verse ensuite sur de la glace, extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore sous vide. On obtient 24 g de liquide incolore. Rendement brut: 80 %. 3) Chloro-1 pipéridino-6 hexane. On ajoute goutte à goutte 16 g de chlorure de thionyle à 24 g du produit obtenu précédemment dissous dans 75 ml de chloro- forme. Apres 4 h de chauffage à reflux, on évapore le solvant, reprend à l'eau et neutralise la solution par de la soude à 10 %, on extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche sur sulfate de magnésium et évapore le solvant. Poids = 22 g; Rendement brut = 91,6 %. 4) Pipéridino-8 (naDhtyl-1)-2 octanenitrile. On ajoute par petites portions 3,9 g d'amidure de sodium à 16,7 g de naphtyl-1 acétonitrile dissous dans 200 mL d'éther anhydre. Après 2 h de chauffage à refLux, on ajoute 20,5 g de pipéridino-6 chloro-1 hexane et on chauffe à nouveau au reflux pendant 5 h. En utilisant les méthodes habituelles, on isole ensuite 30 g de produit. Rendement = 89,68 %. ) Pipéridino-8 (naphtYl-1)-2 octanoate d'éthyLe. 30 g du produit obtenu précédemment sont chauffés à reflux pendant 2 h dans 150 mL d'un mélange équivolumique d'acide sulfurique, acide acétique et eau. Après refroidissement, on verse sur de l'eau et lave à l'éther, puis la phase aqueuse est rendue basique par addition de soude à 30 % et on décante l'huile formée. La phase organique est lavée à l'éther puis l'huile est acidifiée à pH = 1 par addition d'acide chlorhydrique concentre, on reprend par de l'éthanol à 100 %, ajoute quelques gouttes d'acide sulfurique concentré et chauffe une nuit au reflux. On évapore l'alcool sous vide, reprend par de l'eau, neutralise par addition de carbonate acide de sodium, extrait à l'éther puis on lave jusqu'à neutralité et évapore le solvant sous vide. On obtient 23 g d'un produit huileux. Rendement = 67,6 %. 6) SR 43 157 A. A partir de 7,5 g du produit obtenu à l'étape précédente et en utilisant la méthode décrite à l'exemple 1, étape 3, on obtient le produit attendu. Poids = 2,8 g. Fc = 125-129 C. Rendement = 38 %. Exemple 3 Chlorhydrate d'éthYl-2 (naphtyl-1)-2 piporidino-4 butanol. SR 43 245 A. 1) (Napht l-1)-2 pipéridino-4 butyronitrile. On ajoute par petites portions 8,2 g d'amidure de sodium sur une solution de 33,4 g de naphtyl-1 acétonitrile dans 450 ml d'éther anhydre. On chauffe 2 h au reflux et on ajoute 29,5 g de pipéridino-2 chloro-1 éthane puis on chauffe 5 h au reflux. On refroidit, verse dans l'eau, puis la phase organique est extraite 3 fois avec 600 ml d'acide chlorhydrique à 10 %. La phase aqueuse est lavée à l'éther, neutralisée par de la soude à 30 %. On extrait l'huile qui décante, lave par de l'eau saturée en chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium. Après évaporation du solvant, l'huile obtenue est distillée sous pression réduite (pompe à palettes). Poids = 41,5 g; Eb = 172-176 C sous 0,025 mmHg soit 0,033 mbar. 2) Ethyl-2 (naphtYl-1)-2 pipéridino-4 butyronitrile. On ajoute par petites portions 6,5 g de NaNH2 sur une solution de 41,5 g du produit obtenu précédemment dans 300 ml d'éther anhydre. On chauffe 2 h au reflux, puis ajoute goutte à goutte 17,44 g de bromure d'éthyle. Après 5 h de chauffage au reflux, on verse sur l'eau, extrait la phase organique par de l'acide chlorhydriaue à 10 %. La phase aqueuse est lavée à l'éther, neutralisée par de la soude à 30 %. On extrait l'huile qui décante par de l'éther, lave par de l'eau saturée en chlorure de sodium, sèche sur sulfate de magnésium et évapore à sec. Poids = 44 g. 3) Chlorhydrate d'éthyl-2 (naphtYl-1)-2 pipéridino-4- butanamide. A 44 g du produit obtenu précédemment, on ajoute 120 ml d'un mélange équivolumique-d'eau, acide sulfurique concentré et acide acétique. Après 24 h de chauffage à reflux, on verse sur de l'eau, neutralise par de la soude à 30 %. L'huile qui décante est extraite à l'éther, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée à sec. Le résidu est repris par de L'éther et on ajoute goutte à goutte de l'éther chlorhydrique. On évapore le solvant à froid, dissout le produit dans 200 ml d'éthanol 100 %, puis préci- pite à l'éther, filtre, lave à l'éther et sèche sous vide. Poids = 40 g. 4) Acide éthyl-2 (naphtyl-1)-2 pipéridino-4 butanoiaue. On fait buller de l'acide chlorhydrique gazeux pendant 1 h 30 min sur une solution de 20 g du produit obtenu précédemment dans 10 ml d'acide acétique, en maintenant la température inférieure à 10 C. On ajoute en 1 h, à 0 C, 20 ml de nitrite d'isopentyle. On chauffe 7 h à 100OC puis laisse réagir 2 jours à température ambiante. On évapore à sec, reprend à l'éther, évapore l'éther, dissout le pré- cipité dans 100 ml d'éthanol 100; le produit précipite dans l'éther, on le dissout dans l'eau, neutralise à la soude, lave à l'éther et acidifie avec de l'acide chlorhydrique. On évapore à sec, reprend par de l'eau, le produit précipite à pH 1,3. On filtre, lave à l'eau froide et sèche sous vide avec de l'anhydride phosphorique. Poids = 10 g. Rendement = 66 %. 5) SR 43 245 A. On ajoute goutte à goutte 10 g du produit obtenu précédem- ment sur 25 ml de vitride dans 100 ml de toluène. On chauffe 24 h à 800C, verse dans l'eau, sèche sur sulfate de magnésium. On évapore à sec, reprend à l'éther et ajoute goutte à goutte de l'éther chlorhy- drique. On évapore Le solvant à froid, le précipité est dissous dans ml d'éthanol 100 puis précipité dans l'éther; on filtre, lave à l'éther et sèche sous vide. Poids = 2,5 g. Rendement = 25 %. En utilisant les mêmes méthodes que précédemment, on a pré- paré les produits selon l'invention qui sont décrits dans le tableau IV ci-dessous. Ils sont caractérisés par leur point de fusion (Fc) après recristallisation dans un solvant. Les solvants de recristallisation (solvant) sont utilisés purs ou en mélange équivolumique. La signifi- cation des abréviations est la suivante: - Alcool méthylique: MeOH; Alcool éthylique: EtOH; - Alcool isopropylique: iPrOH; - Ether éthylique:Et20; - Ether isopropylique: (iPr)20. Tableau IV *R2 2 \ N - (CH2)n - R3 / H C- CH20H, HCI No SR n N-R2 R3 Fc C Solvant 42 643 A 2 N(CH3)2 163 EtOH / (iPr)2 0 42 986 A 2 morpholino 204 - 208 EtOH I Et2 0 42 994 A 3 N(CH3)2 120 iPrOH / Et2 0 43 063 A 2 pyrrolidino 127 - 132 iPrOH / Et2 0 43 077 A 2 pipéridino 168 - 172 iPrOH / Et2 0 43 087 A 3 pipéridino 152 - 155 EtOH 43 121 A 2 N(CH(CH3)2)2 160 - 165 EtOH / Et2 0 43 154 A* 2 pipéridino 183 185 EtOH 43 155 A 2 hexaméthylèneimino 169 - 175 EtOH 43 247 A 2 tétrahydro-1,2,3,4 173 - 176 EtOH I Et O isoquinol-2 yl 43 270 A* 2 hexaméthylèneimino 172 - 175 EtOH / Et2 43 290 A 3 méthyl-4 pipéridino 137 - 142 EtOH 43 292 A 2 benzyl, isopropylamino 205 - 209 MeOH / Et2 43 293 A 6 méthyl-4 pipéridino 152 - 154 MeOH / Et2 0 43 382 A 2 méthyl-4 pipéridino 200 - 202 EtOH / Et2 0 43 383 A 2 benzyl-4 pipéridino 185 - 186 EtOH / Et2 0 43 727 A** 6 diméthylamino RIN * Les composés SR 43 154 A et SR 43 270 A sont substitués en 2 sur le naphtalène. Tous les autres composés de ce tableau sont substi- tués en 1 sur le naphtalène. ** Le SR 43 727 A est obtenu sous forme d'une huile et caractérisé par son spectre de résonance magnétique nucléaire (RMN) 11 protons entre 0,7 et 1,9 ppm; massif; -(CH2)5-CH-CH20H 8 protons entre 2,3 et 3 ppm; massif; (CH3)2N-CH2- 3 protons entre 3,4 et 3,8 ppm; massif; -CH-CH20H 7 protons entre 7,1 et 8,3 ppm; massif; H aromatique du naphtalène Différentes formulations galéniques des produits selon l'invention peuvent être préparées selon l'application choisie. Exemple 4 Préparation antiseptique liquide détergente moussante. SR 43 383 A 0,2 g Alkyldiméthylcarboxyméthylamine 15 g (solution à 30 %) Tétracémate disodique 0,1 g Propylèneglycol 20 g Hydroxyde de sodium qsp pH 5,8 Eau purifiée qsp 100 g Exemple 5 Préparation antisentique liquide détergente moussante. SR 43 293 A 0,5 g Paraffine sulfonate de sodium 15 g Hydroxyde de sodium ou acide lactique qsp pH 5,2 Eau purifiée qsp 100 g Exemple 6 Soluté antiseptique alcoolique. SR 43 247 A 0,5 g Alkyldiméthylcarboxyméthylamine 0,5 g (solution à 30 %) Condensat d'oxyde d'éthylène et de propytèneglycol L 62 1 g Acide lactique ou hydroxyde de sodium qsp pH 6,5 Alcool éthylique à 70 qsp Exemple 7 Un produit selon l'invention peut conservateur dans un shampooing. Palmitate de potassium et d'acides aminés Alkylsulfates de sodium Diéthanolamide de coprah Acetate de linalyle SR 43 157 A Hydroxyde de sodium qsp pH 7 Eau purifiée qsp être utilisé comme 0,200 0, 100 g g g g g g Exemple 8 Un produit selon l'invention peut être conservateur dans une crème émulsion. Huile de vaseline Mélange d'alcool cétostéarylique et d'alcool cétostéarylique oxyéthyléné Phosphate monosodique anhydre Tétracémate disodique Vaseline SR 43 292 A Acide phosphorique Eau purifiée qsp pH 4,5 qsp utilisé comme 6 g 9 g 0, 300 g 0,010 g g 0,100 g g Exemple 9 Le produit selon l'invention peut être utilisé comme conservateur dans une crème pour utilisation cosmétologique. Colagène 0,500 g Carboxypolyméthylène 934 0,400 g g 1 0 Lanoline hydrogénée 4 g PerhydrosquaLène 20 g Monopalmitate de sorbitol polyoxyéthyléné 2 g SR 43 293 A 0,150 g Acide lactique ou hydroxyde de sodium qsp pH 6,5 Eau purifiée qsp 100 g Exemple 10 Conservateur dans une huile antisolaire HuiLe minérale 65/75 68 g Huile de castor 8 g Huile de sésame 20 g Alcool isoDropylique 2 g Eusolex 6300 1,5g Parfum 0,4 g SR 43 292 A 0,100 g Exemole 11 Conservateur oour ius de fruits ou confiture. SR 43 383 A micronisé 0,02 % Exemple 12 Désinfectant pour surfaces inertes. SR 43 157 A 2 g DodécyldiméthylcarboxydiméthyLamine 20 g Tétracémate disodique 2 g Acide lactique qsp pH 3,5 Eau purifiée qsp 100 g Exemole 13 Protection des agents viscosifiants utilisés en récupération améliorée des hydrocarbures: - Solution aqueuse à 1000 ppm de polymère synthétique (polyacrylamide) ou de biopolymère (xanthane) - SR 43 727 A 1000 ppm Une telle concentration en biocide protège la solution aqueuse de polymère ou de biopolymère des risques de biodégrada- tion dans le réservoir pendant la phase de récupération des hydro- carbures. REVENDICATIONS 1. Dérivés du naphtalène de formule: R2 R N - Alk - C - CH20H R3 00 2 (I) dans laquelle: - le naphtalène est substitué en position 1 ou en position 2; - Alk représente un groupe alkylène de 1 à 10 atomes de carbone; - R1 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle comportant de 1 à 6 atomes de carbone; - R2 et R3 sont semblables ou différents et représentent un groupe cycloalkyle de 3 à 6 atomes de carbone ou un groupe alkyle droit ou ramifié comportant de 1 à 6 atomes de carbone non substitué ou substitué par un groupement phényle ou méthylphényle; ou R2 et R3 forment ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un hétérocycle azoté contenant éventuellement un autre hétéroatome tel que pyrrolidino, pipéridino, azépino, hexa- méthyLèneimino, méthyl-4 pipéridino, benzyl-4 pipéridino, phényl-4 pipéridino, morpholino, tétrahydro-1,2,3,4 isoqui- nolyle-2; ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables avec des acides minéraux ou organiques. 2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorhydrate de (benzyl-4 pipéridino)-4 (naphtyl-1)- 2 butanol. 3. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il s'agit du chlorhydrate de N,N-diméthylamino-8 (naphtyl-1)-2 octanol. 4. Procédé de préparation d'un composé selon la revendi- cation 1, caractérisé en ce que l'on réduit un composé de formule: R2 R N - Alk - C - COOR R3 dans laquelle Alk, R1, R2, R3 sont tels que définis dans la revendi- cation 1 et R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle, par un hydrure métallique ou par électrolyse. 5. Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que l'agent réducteur est l'hydrure de sodium bis (méthoxy-2 éthoxy) aluminium. 6. Composition pharmaceutique à usage externe présentant une activité antimicrobienne et désinfectante, caractérisée en ce qu'elle contient une quantité efficace d'un composé selon la revendication 1. 7. Application des composés selon la revendication 1, à titre de conservateurs en pharmacie, cosmétologie, agroalimentaire. 8. Produits cosmétiques, caractérisés en ce qu'ils contiennent à titre de conservateurs un composé selon la revendi- cation 1. 9. Compositions désinfectantes pour surfaces inertes, caractérisées en ce qu'elLes contiennent une quantité efficace d'un composé selon la revendication 1. 10. Compositions biocides utiles dans la récupération améliorée des hydrocarbures, caractérisées en ce qu'elles contiennent une quantité efficace du composé selon la revendication 1.