FR 2597103 A1 19871016 FR 8605377 A 19860415 i La présente invention concerne un procédé chimique pour la préparation de 5-méthyl-3-hétéroaryl2H, 5H-1, 3-oxazino L5,6-c] [1,21-benzothiazine-2, 4(3H)-dione 6,6-dioxyde, de formule générale I, o l'on obtient un composé très pur avec un rendement élevé. o N (1) S wNCH3 O O o/ o Les oxazinobenzothiazines 6,6-dioxyde, de formule générale I, dans laquelle R représente un radical hétéroaryle, de préférence pyrimidinyle ou pyridyle 10 substitué ou non substitué, préparés suivant l'invention, sont des agents anti-inflammatoires et analgésiques bien connus, particulièrement le Droxicam, décrits dans FR-A2 528 433 et Chem. Abst., 1984, 100, 191893 j. Dans la technique précédemment citée, on 15 préparait les oxazinobenzothiazines 6,6-dioxyde à partir d'un ester de formule générale II OH ( 1 (II) / \ NCH3 O O dans laquelle Rl représente un radical alcoxy, tel que méthoxy ou éthoxy. La présente invention concerne un nouveau procédé pour la préparation des dérivés de formule générale I précédemment définie. Conformément à l'invention, on prépare les dérivés de formule générale I en faisant réagir un amide de formule générale II, dans laquelle R1 représente un radical hétéroarylamino, de préférence pyrimidinylamino ou pyridylamino subs10 titué ou non substitué, avec un composé de formule générale III Cl -C- o- R2 (III) dans laquelle R2 représente un radical alkyle inférieur 15 en Cl à C4 tel que méthyle ou éthyle, un radical aryle tel-que phényle ou un radical alkylaryle tel que benzyle. La réaction entre ces deux composés s'effectue de préférence au sein d'une base organique telle que les pyridines ou la triéthylamine. On peut aussi effec20 tuer la réaction au sein d'un solvant adéquat.comme par exemple des cétones telles que la diméthylacétone, des éthers tels que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, des nitriles tels que l'acétonitrile, en présence d'une base minérale telle que le carbonate de sodium. La réaction entre les composés de formules générales II et III s'effectue à des températures comprises entre environ -5 C et environ 500C pendant un temps sensiblement compris entre 3 heures et 48 heures. Les exemples 1 à 4 décrivent de façon détaillée, 30 à simple titre d'illustration non limitative, la préparation de quelques dérivés de formule générale I. EXEMPLE 1 Préparation de 5-méthyl-3-(2-pyridyl)-2H, H-1,3-oxazino [5,6-cJ [1,2]benzothiazine2,4-(3H)-dione 6,6-dioxyde On ajoute goutte à goutte 384 ml (4 moles) de chloroformiate d'éthyle à 331 g (1 mole) de N-(2pyridyl)-4hydroxy-2-méthyl-2H-1,2-benzothiazine-3carboxamide 1,1 dioxyde partiellement dissous dans 800 ml de pyridine anhydre, sous agitation et avec réfrigération dans un bain de glace, de façon que la température soit toujours inférieure à 18 C. On agite pendant 24 heures à température ambiante et puis on verse le tout sur 5 000 ml d'un mélange eau/glace. On filtre et on lave le résidu abondamment avec de l'eau distillée, ensuite avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N et finalement de nouveau avec de l'eau distillée. On dissout le résidu dans l'acétone d'o cristallisent 326 g (91 %) de 5méthyl-3-(2-pyridyl)-2H,5H,1,3-oxazino [5,6-c] [1,2]-benzothiazine-2,4-(3H)-dione 6,6-dioxyde, 20 de point de fusion 264-266 C. Données spectroscopiques: I.R. (KBr): 1185, 1355, 1410, 1640, 1710, 1790 cm-1 1H RMN, c, [DMSO-d6]: 3,02 (s, 3H); 25 7,52 (m, 2H); 7,92 (m, 5H); 8,52 (d, 1H). EXEMPLE 2 Préparation de 5-méthyl-3-(2-pyrimidinyl)-2H, H-1,3-oxazino [5,6-c] L1,2]benzothiazine2,4-(3H)-dione 6,6-dioxyde On ajoute goutte à goutte 13,6 g (0,04 moles) de chloroformiate de benzyle au 50 % dans le toluène à 3,32 g (0,01 mole) de N-(2-pyrimidinyl)-4-hydroxy- 2-méthyl-2H-1,2-benzothiazine-3-carboxamide 1,1-dioxyde partiellement dissous dans 25 ml de pyridine anhydre, sous agitation et avec réfrigération dans un bain de glace, de façon que la température soit toujours infé5 rieure à 100C. On agite pendant 8 h à 300C et on verse le tout sur 100 ml d'un mélange eau/glace. On filtre et on lave le résidu abondamment avec de l'eau distillée et aussitôt après on agite le résidu avec de l'acétone à ébullition et on filtre. On obtient 3,3 g (92 %) de 5méthyl-3-(2-pyrimidinyl)-2H, 5H-1,3-oxazino [5,6-c] [1,21-benzothiazine-2, 4-(3H)-dione 6,6-dioxyde, de point de fusion 282-2840C. Données spectroscopiques I.R. (KBr) 1180, 1355, 1400, 1632, 1710, 15 1787 cm-1 1H RMN, 5, [DMSO-d6: 3,05 (s, 3H) 7,93 (m, 5H); 8,95 (d, 2H). EXEMPLE 3 Préparation de 5-méthyl-3-[2-(4-méthylpyridyl)J-2H, 20 5H-1,3-oxazino [5, 6-c] [1,2J-benzothiazine2,4-(3H)-dione 6,6-dioxyde On ajoute goutte à goutte 5 ml (0,04 mol-) de chloroformiate de phényle à 3,45 g (0,01 mob) de N-[2-(4-méthylpyridyl)]-4-hydroxy-2-méthyl-2H-1,225 benzothiazine-3carboxamide 1,1 dioxyde partiellement dissous dans 25 ml de pyridine anhydre, sous agitation à température ambiante. On agite pendant 3 heures à C, on laisse refroidir jusqu'à température ambiante et puis on verse le tout sur 100 ml d'un mélange eau/ 30 glace. On filtre et on lave abondamment le résidu avec de l'eau distillée, ensuite avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N et finalement de nouveau avec de l'eau distillée. On dissout le résidu dans l'acétone d'o cristallisent 3,1 g (83 %) de 5-méthyl-3-[2-(4-méthylpyridyl -2H, 5H-1,3oxazino [5,6-c] 1-2]-benzothiazine2,4-(3H)-dione 6,6-dioxyde, de point de fusion 2592610C. Données spectroscopiques: I.R. (KBr): 1195, 1360, 1415, 1640, 1720, 1795 cm'1 1H RMN,, EDMSO-d6]: 2,42 (s, 3H); 3,10 (s, 3H); 7,40 (m, 2H); 7,98 (m, 4H); 8,40 (d, 1H). EXEMPLE 4 Préparation de 5-méthyl-3-[2-(6-méthylpyridyl)3-2H, H-1,3-oxazino [5,6-c] [1,21-benzothiazine2,4-(3H)-dione 6,6-dioxyde On ajoute goutte à goutte 3 ml (0,04 moi) 15 de chloroformiate de méthyle à 3,45 g (0,01mole)de N-[2(6-méthylpyridyl)]-2H, 5H-1,3-oxazino [5,6-c] [1,21-benzothiazine-2,4-(3H) -dione 6,6-dioxyde, partiellement dissous dans 25 ml de pyridine anhydre, sous agitation et avec réfrigération dans un bain de glace, 20 de façon que la température soit toujours inférieure à 10 C. On agite pendant 30 heures à température ambiante et on verse le tout sur 100 ml d'un mélange eau/glace. On filtre et on lave le résidu abondamment avec de l'eau distillée, ensuite avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N et finalement de nouveau avec de l'eau distillée. On dissout le résidu dans l'acétone d'o cristallisent 3,5 g (94 %) de 5méthyl-3-[2-(6méthylpyridyl)]-2H, 5H-1,3-oxazino [5,6-cj] 1,2] benzothiazine-2,4-(3H)-dione 6,6-dioxyde, de point 30 de fusion 248-250 C. Données spectroscopiques I.R. (KBr) 1190, 1360, 1410, 1640, 1715, 1790 cm 1H RMN, f, EDMSO-d6]: 2,43 (s, 3H); 3,00 (s, 3H); 7,40 (m, 2H); 7,97 (m, 5H). REVENDICATIONS 1. - Un procédé de prépare 3-hétéroaryl-2H, 5H-1,3-oxazino [5,E thiazine2,4-(3H)-dione 6,6-dioxyde, ! R N ON O CH dans laquelle R représente un radica de préférence pyrimidinyle ou pyridy non substitué, caractérisé en ce que 10 un amide de formule générale II OH O 0 0 dans laquelle R1 représente un radic de préférence pyrimidinylamino ou py ou non substitué avec un composé de 15 III ition de 5-méthyl5-c] [1,2]benzode formule générale (M) 3l hétéroaryle,,le substitué ou l'on fait réagir 1Rl (II) al hétéroarylamino, ridylamino substitué formule générale Cl - C - 0 - R2 (III) dans laquelle R2 représente un radical alkyle inférieur en C1 à C4 tel que méthyle ou éthyle, un radical aryle 5 tel que phényle, un radical alkylaryle tel que benzyle. 2. - Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la réaction entre les composés de formules générales II et III s'effectue au sein d'une base organique telle que les pyridines ou la triéthylamine, à des températures comprises entre environ -5 C et environ 50 C, pendant une durée sensiblement comprise entre 3 heures et 48 heures. 3. - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que R représente 2-pyridyle, 15 RI représente 2pyridylamine et le produit final, de formule générale I, est le 5-méthyl-3-(2-pyridyl)-2H, 5H-1,3-oxazino [5,6c] [1,2]-benzothiazine-2,4-(3H)dione 6,6-dioxyde. 4. - Procédé selon l'une des revendications 20 1 et 2, caractérisé en ce que R représente 2-pyrimidinyle, R1 représente 2-pyrimidinylamino et le produit final, de formule générale I, est le 5-méthyl-3-(2pyrimidinyl)-2H, 5H-1,3oxazino [5,6-c] E1,2]-benzothiazine2,4-(3H)-dione 6,6-dioxyde. 5. - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que R représente 2-(4-méthylpyridyle), RI représente 2-(4-méthylpyridylamino) et le produit final, de formule générale I, est le 5-méthyl3-[2-(4méthylpyridyl]-2H, 5H-1,3-oxazino L5,6-c] [1,2]30 benzothiazine-2,4-(3H)dione 6,6-dioxyde. 6. - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que R représente 2-(6-méthylpyridyle), R1 représente 2-(6-méthylpyridylamino) et produit final, de formule générale I, est le 5-méthyl3- [2-(6méthylpyridyl)J-2H, 5H-1,3-oxazino [5,6-cj [1l,2J-benzothiazine-2,4-(3H)dione 6,6-dioxyde.