FR 2595697 A1 19870918 FR 8603602 A 19860313 -- DERIVES DE BENZYL-PYRIMIDINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION AINSI QUE LES COMPOSITIONS EN CONTENANT. L'invention se rapporte, d'une manière générale, à de nouveaux dérivés de benzyl-pyrimidine, à leur procédé de préparation ainsi qu'aux composi5 tions en contenant. En particulier, l'invention se rapporte aux dérivés de benzyl-pyrimidine de formule générale: R1 R2 X 2. CH2 2 I R3 NH2 dans laquelle R1 représente un atome de brome ou d'iode, R2 représente un groupement isopropyle, éthoxy ou cycloalkoxy ayant de 3 à 6 atomes de carbone, par exemple cyclopentoxy et R3 représente un radical alkoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone par exemple méthoxy à condition que lorsque R2 15 représente éthoxy et R3 représente méthoxy, R1 représente iode. L'invention concerne également les sels biologiquement acceptables des dérivés de benzyl-pyrimidine de formule I formés à partir d'acides inorganiques comme les acides sulfurique, phosphorique ou chlorhydrique ou à partir d'acides organiques tels que les acides acétique, tartrique ou 20 citrique. Par "sels biologiquement. acceptables" on entend également des sels hydrosolubles des dérivés de benzyl-pyrimidine de formule I tels que les sels obtenus à partir d'un acide carboxylique ou sulfonique contenant un ou plusieurs groupements hydroxyles tels que l'acide gluconique, lacto- - 2 bionique, pantothéniqueou iséthionique. Les dérivés de benzyl-pyrimidine de l'invention se sont révélés doués de propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes en particulier des propriétés antibactériennes spécifiques des bactéries Gram +, antipara5 sitaires et antipaludéennes. En outre, en association à des dérivés de sulfamide tels que sulfadiazine, sulfadiméthoxine, sulfaméthoxazole, sulfamoxol, sulfamidine ou sulfaméthoxypyridazine, les dérivés de benzyl-pyrimidine de l'invention présentent une synergie importante. En conséquence, un autre objet de l'invention se rapporte à des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant comme principe actif au moins un dérivé de benzyl-pyrimidine de l'invention, associé ou non à un second principe actif tel qu'un dérivé de sulfamide, ainsi qu'un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. Les dérivés de benzyl-pyrimidine de l'invention peuvent être prépares par halogénation en présence d'acide acétique, d'un dérivé de benzylpyri=idine de formule générale: N R2 CH2- N>A--NH2 I 20 R23 NH2 dans laquelle R2 et R3 ont la même signification que dans la formule I, avec le brome ou le monochlorure d'iode pour obtenir le composé désiré sous farme basique que l'on fait réagir si on le désire avec un acide organique ou 25 inorganique approprié pour obtenir un sel biologiquement acceptable. L'halogénation au moyen de brome a lieu à température ambiante tandis que celle avec le monochlorure d'iode s'effectue en milieu acide acétique aqueux à la température d'ébullition du milieu. Les composés de formule II sont soit des composés connus ayant été 30 décrits dans Eur. J. Med. Chem. - Chim.Ther. 1982, 17, No. 6 pp. 497-504 3 soit des composés pouvant être préparés par la méthode y décrite, à savoir par condensation en milieu basique d'un aldéhyde de formule générale: R2 C-H III R3 dans laquelle R2 et R3 ont la même signification que précédemment,avec le 0-anilinopropionitrile, le dérivé C-anilino a-benzyI-acrylonitrile formé étant par la suite cyclisé avec un excès de chlorhydrate de guanidine en milieu basique. La diamino-2,4 (triméthoxy-3,4,5 benzyI)-5 pyrimidine plus connue sous 1le nom de triméthoprime constitue un agent antibactérien à spectre large qui, associé à certains autres antibactériens tels que des dérivés de sulfamide,présente un effet synergique important. Cependant, comme la plupart des composés antibactériens, la triméthoprime 15 peut provoquer l'apparition de résistances vis-à-vis de certains germes pathogènes initialement détruits par ce composé. En outre, on a décrit dans Eur. J. Med. Chem. - Chim. Ther. 1982, 17, No. 6 pp. 497-504, une série de dérivés de benzyl-pyrimidine, analogues de triméthoprime ainsi que leurs propriétés antibactériennes à l'égard de 20 germes pathogènes Gram + et Gram -. Alors que la référence en question ne fait aucune allusion au comportement de ces dérivés en présence de souches Gram + résistant à la triméthoprime, on a testé, dans le cadre de la présente invention, les dérivés de benzylpyrimidine en question vis-à-vis de germes de ce type. Aucune activité antibactérienne appréciable n'a cependant été enregistrée vis-à-vis de telles souches résistantes notamment vis-à-vis de souches résistantes de Staphylococcus aureus. On a maintenant trouvé, de manière surprenante, que les dérivés de benzylpyrimidine de l'invention se sont révélés capables d'activité anti30 bactérienne importante à l'égard de souches pathogènes Gram + résistant à la triméthoprime tout en étant également plus actives que ce composé à - 4 l'égard d'un nombre élevé de souches pathogènes sensibles à la triméthoprime. Par conséquent, seuls ou en association, les composés de l'invention pourront être utiles dans des cas o la triméthoprime fait défaut. En outre, vis-à-vis de souches pathogènes sensibles, ces mêmes composés de l'invention pourront être administrés à des doses plus faibles que celles préconisées pour la triméthoprime. Dans des associations synergiques de triméthoprime et de dérivé de sulfamide, les réactions secondaires enregistrées sont dues le plus souvent au sulfamide présent. C'est pourquoi, il apparaît intéressant de pouvoir 10 disposer de composés plus actifs que la triméthoprime de manière à pouvoir diminuer la quantité de sulfamide sans nuire à l'efficacité de l'association. Les dérivés de benzyl-pyrimidine de l'invention répondent à cet objectif étant effectivement plus actifs que la triméthoprime à l'égard de bactéries Gram +. Enfin, la toxicité présentée par les composés de l'invention s'est montrée du même ordre que celle de la triméthoprime et en tout état de cause compatible avec leur utilisation à des fins thérapeutiques. A cet effet, les composés de l'invention peuvent être administrés, à la dose journalière de 2 mg à 5 mg/kg dans les infections bactériennes 20 spécifiques des bactéries à Gram + et notamment dans le traitement des infections staphylococciques résistant à la triméthoprime. De ce point de vue, les dérivés de benzyl-pyrimidine de l'invention qui se sont révélés les plus intéressants sont: la diamino-2,4 (iodo-2 éthoxy- 4 méthoxy-5 benzyl)-5 pyrimidine (Ex. 1) la diamino-2,4 (bromo-2 cyclopentoxy-4 méthoxy-5 benzyl)-5 pyrimidine (Ex.7) la diamino-2,4 (iodo2 cyclopentoxy-4 méthoxy-5 benzyl)-5 pyrimidine (Ex. 4) ainsi que leurs sels pharmaceutiquement acceptables tels que l'iséthionate ou le lactobionate. Des tests effectués in vitro suivant les protocoles expérimentaux ci30 dessous ont permis de mettre en évidence l'activité antibactérienne des dérivés de l'invention. A cet effet, on a déterminé l'activité bactériostatique par la méthode des antibiogrammes par dilution en milieu gélosé (milieu de MUELLER-HINTON déshydraté) et par diffusion en milieu gélosé. -5 On a utilisé le composé à étudier selon une gamme de concentrations de 0,625 à 640 pg/ml (progression de raison 2) à partir de solutions-mères titrant 640 pg/ml à 1280 pg/ml selon la solubilité du composé, toutes les dilutions ultérieures ayant été réalisées dans un mélange méthanol/eau à 20%. I. Détermination des concentrations minimales inhibitrices (CMI) On a procédé sur milieu gélosé de MUELLER-HINTON déshydraté, par la méthode des dilutions sériées, les concentrations finales en composé à étudier s'échelonnant de 0,0625 à 32 ou 64 pg/ml. A cet effet, on ensemence des boîtes de PETRI à l'aide d'un inoculateur 10 multiple (inoculum de 5x10 à 1x10 unités formant colonies par spot d'inoculation) et on enregistre le résultat après 18h à 37 C en ne tenant pas compte des micro-colonies qui se développent parfois ni de la présence de moins de 4 colonies d'aspect normal. On a obtenu les résultats suivants avec des composés de l'invention: A. Vis-à-vis de souches de Staphilococcus aureus résistant à la triméthoprime à_________________________________________________________________________ Les composés sous forme basique, des Exemples comparativement à la triméthoprime (TMP) à l'égard malades hospitalisés. TABLEAU I 1 et 4 ont été étudiés de 4 souches provenant de 25 : Souches.C M I en pg/ml des composés: 40314. 64 0,12 : : 23543:16 2 2 57760 > 64 1 2 : 33274 > 64 :::: : On a également testé les composés de l'invention sous forme de sel. A cet effet, on a utilisé les iséthionates des Exemples 18 et 21 comparativement à l'iséthionate de triméthoprime. TABLEAU II -6- ::: Souches C M I en pg/ml des composés (N*) *: ) *Iséthionate de TMP EX. 18 EX. 21 :::: : : 82: 16: 2: 1: * 87 8 2 1 : 102: 16: 4: 1 107 64 4 4 : 109: 8:: 0,5 : : L'ensemble des résultats montrent 10 de l'invention sur la triméthoprime ou souches pathogènes résistantes. la très nette supériorité des composés ses sels hydrosolubles à l'égard de B. - Vis-à-vis de souches sensibles à la triméthoprime ________________________________________________On a enregistré les résultats suivants avec les composés, sous forme basique, des Exemples 1 et 4 comparativement à la triméthoprime. TABLEAU III a) Bactéries Gram + Souches (N ) Staphylococcus aureus ATCC 25923 Staphylococcus aureus ATCC 6538 P Staphylococcus aureus 18839 C M I en pg/ml des composés: :: T M P: EX. 1: EX. 4 :: 1: 0,25 0,125 :: 0,125 : 0,5: 0,125: 0,125 : b) Bactéries Gram Escherichia coli ATCC 25922 Escherichia coli 39949 Serratia marcescens 56644 4 0,5 > 32 > 32 > 32 > 32 > 32 > 32 L'activité des composés de l'invention et de la triméthoprime à l'égard 7 de 50 souches de Staphylococcus aureus isolées de prélèvements provenant de malades hospitalisés a également été testée. On a exprimé ci-dessous les résultats sous forme d"'activité " A, celleci étant définie comme le logarithme décimal de l'inverse de la CMI exprimé en pmole/ml: M A = log C M I (mg/ml) M représentant la masse molaire de la molécule. Une différence de CMI d'une dilution correspond à une différence d'activité de 0,3. L'activité des composés rapportée dans les Tableaux ci-dessous a été calculée à partir de la "moyenne" des CMI de l'ensemble des souches testées. Les CMI étant toujours très voisines d'une souche à l'autre pour un même composé, on peut admettre que cette "moyenne" représente une grandeur significative. On a obtenu les résultats suivants avec des composés de l'invention, sous forme basique comparativement à la triméthoprime. TABLEAU IV :-: *: Composés: TMP EX. 1 EX. 4 :: :: : Moyenne des activités: 2,34: 2,82: 2,85 Moyenne des activités: rapportées à celle de: 1: 1,21: 1,22 la TMP prise comme unité :::: On a également obtenu les résultats suivants avec des composés de l'invention sous forme de lactobionate comparativement au lactobionate de triméthoprime. TABLEAU V :: Composés:: : TMP:: ::: :: : EX.8 : EX12 : EX 9: EX13: EX 14: EX 11: :Moyenne des activités 2,80 3,44:3,42: : :::3,29 :Moyenne des activités: 2,80: 3,44:3,42: 3,30: 3,41: 3,73: 32 :: : : :: ::: -8 : Moyenne des activités : rapportées à celle de: 1: 1,23: 1,22:,18: 1, 22: 1,33 1,18: la TM' prise comme unité : unité:: : -: : :: : L'ensemble de ces résultats montre la très grande sensibilité et spécificité des composés de l'invention à l'égard de bactéries Gram + en particulier à l'égard de souches de Staphylococcus aureus. II. Evaluation de l'activité bactériostatique par diffusion en milieu gélosé. On utilise à cet effet le milieu gélosé de MUELLER-HINTON que l'on 10 ensemence par inondation à partir d'une suspension bactérienne titrant xlO à 1x10 unités formant colonies par ml. On imprègne les disques (disque de 6mm de diamètre de SCHLEICHER et SCHULL) avec 20 ml d'une solution de chaque composé à étudier de façon à obtenir une charge de 5ig par disque. A titre de contr8le lors de chaque manipulation, on charge également un 15 disque avec 5 pg de triméthoprime. On néglige également dans ce test les microcolonies qui peuvent apparaître à l'intérieur des zones d'inhibition. On a obtenu les résultats suivants exprimés en mm d'inhibition, avec des composés de l'invention sous forme basique comparativement à la triméthoprime. Ces résultats ont été enregistrés vis-à-vis de souches de 20 Staphylococcus aureus résistant à la triméthoprime. TABLEAU VI ::: Diamètre d'inhibition (mm) dus aux composés:: Souches ::: :: : (No): T M P: EX. 1 EX. 4: ::: :: : 40314: O: 32: 35: 23543 O 19 19 : 57760: O: 24: 20 * 33274 O 32 29 Ces résultats confirment l'activité antibactérienne des composés de 30 l'invention vis-à-vis de souches résistant à la triméthoprime. Les compositions thérapeutiques de l'invention peuvent être présentées sous toutes formes convenant à l'administration en thérapie humaine ou vétérinaire. -9 Pour ce qui concerne l'unité d'administration, celle-ci peut prendre la forme, par exemple d'un comprimé dragéifié ou non, d'une capsule, d'une gélule, d'une poudre, d'un granulé, d'une suspension ou d'un sirop pour l'administration orale, d'un suppositoire pour l'administration rectale ou d'une solution stérile ou suspension pour l'administration parentérale. La quantité totale de dérivé de benzyl-pyrimidine selon l'invention peut varier entre 20 et 80 mg par unité d'administration le dérivé de benzyl-pyrimidine pouvant être seul ou en mélange avec d'autres principes actifs tels que des dérivés de sulfamide. Suivant la voie d'administration choisie, les compositions pharmaceutiques ou vétérinaires de l'invention seront préparées en associant au moins un des composés de formule I ou un sel biologiquement acceptable de ce composé avec un véhicule ou un excipient approprié, ce dernier pouvant être constitué par exemple d'au moins un ingrédient sélectionné parmi les subs15 tances suivantes: lactose, amidons, talc, stéarate de magnésium, polyvinylpyrrolidone, silice colloldale, cellulose microcristalline, p-hydroxybenzoate de méthyle ou de propyle, glycérol, eau distillée, métabisulfite de sodium, propylèneglycol, éthanol, alcool benzylique, beurre de cacao, agents édulcorants et similaires. Les Exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention: PREPARATIONS a) 3-Anilino a-(méthoxX-3 éthoxy-4 benzyl)-acrylonnitrile On ajoute 18g (0,1 mole) de méthoxy-3 éthoxy-4 benzaldéhyde à 50 ml de diméthylsulfoxyde contenant 16g (0,11 mole) de 8-anilinopropionitrile. On refroidit le mélange à 15 C et on ajoute goutte à goutte une solution obtenue en dissolvant 4g de potassium dans 90ml de tertiobutanol. On chauffe durant 1h à 50 C puis on élimine l'alcool sous vide. On ajoute alors 25ml d'un mélange éthanol/eau 50/50 puis de l'eau jusqu'à apparition d'un trouble persistant. Après 6 à 8h au froid, on sépare le solide formé et on le lave avec 30 le minimum d'éthanol/eau 50/50 glacé. On obtient ainsi le 3-anilino (méthoxy-3 éthoxy-4 benzyl>acrylonitrile. P.F.: 130-135 C (toluène) De la même manière que précédemment au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants: - 10 Composés C-Anilino c-(diéthoxy-3,4 benzyl)-acrylonitrile P.F.: 116 C a-Anilino a-(méthoxy-3 isopropyl-4 benzyl)-acrylonitrile P.F.: 150-151 C B-Anilino a-(méthoxy-3 cyclopentoxy-4 benzyl)-acrylonitrile Huile jaune b) Diamino-2z4 (méthoxy-3 éthoxy-4 benzyl)-5 yrimidine On dissout 2,8g (0, 12 at.gr.) de sodium dans 100 ml d'éthanol puis on ajoute 9,6g (0,1 mole) de chlorhydrate de guanidine. Après 15 min. d'agitation, on élimine, par filtration, le chlorure de sodium formé et on ajoute au filtrat 15,4g (0,05 mole) de 3-anilino a-(méthoxy-3 éthoxy-4 benzyl)acrylonitrile. On porte le mélange au reflux pendant 20h puis on rtfroidit,ce qui provoque la précipitation du composé désiré que l'on filtre, lave à l'eau, a l'éthanol et 15 à l'éther. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient la diamino-2,4 (méthoxy-3 éthoxy-4 benzyl)-5 pyrimidine. P.F.: 192-194 C. De la même manière que précédemment, au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants: 20 Composés Diamino-2,4 (diéthoxy-3,4 benzyl)-5 pyrimidine P.F.: 188 C Diamino-2,4 (méthoxy-3 isopropyl-4 benzyl)-5 pyrimidine P.F.: 133 C Diamino-2,4 (méthoxy-3 cyclopentoxy-4 benzyl)-5 pyrimidine P.F.: 165 C EXEMPLE 1 Préparation de la diamino-2,4 (iodo-2 éthoxy-4 méthoxy-5 benzyl)-5 pyrimidine On dissout 2,74g (0,01 mole) de diamino-2,4 (méthoxy-3 éthoxy-4 benzyl)-5 30 pyrimidine dans 40ml d'acide acétique. On ajoute alors goutte à goutte une solution de 1,8g (0,11 mole) de monochlorure d'iode dans 10ml d'acide acétique puis 100ml d'eau. On chauffe lentement jusqu'à ébullition puis on maintient la température pendant 30 min. Après refroidissement, on filtre le précipité blanc. On le dissout dans 35 100ml d'eau bouillante et on ajoute une solution d'hydroxyde de sodium à 10% - il jusqu'à pH basique. On abandonne la suspension au froid pendant 6 à 8h. On filtre le précipité formé, lave à l'eau puis à l'éthanol. Après recristallisation dans l'éthanol, on obtient la diamino-2,4 (iodo-2 éthoxy-4 méthoxy-5 benzyl)-5 pyrimidine. P.F.: 218-220 C. Spectre R.M.N. (DMSOD6) t à 1,30(3H), s à 3,58(2H), s à 3,69(3H), q à 4, 00(2H), s à 5,24(2H), s à ,64 (2H), s à 6,77(1H), s à 7,25(1H), s à 7, 30(1H). De la même manière que précédemment, au départ des produits appropriés, 10 on a préparé les composés suivants: Composés Diamino-2,4 (iodo-2 diéthoxy-4,5 benzyl)-5 pyrimidine (Exemple 2) P.F.: 214-215 C Spectre R.M.N. (DMSOD6) m à 1,2-1,4(6H), s à 3,60(2H), m à 3,88-4,18(4H), s à 5,80(2H), s à 6,29(2H), s à 6,92(1H), s à 7,19(1H), s à 7,40(1H). Diamino-2,4 (iodo-2 isopropyl-4 méthoxy-5 benzyl)-5 pyrimidine (Exemple 3) P.F.: 238-240 C Spectre R.M.N. (DMSOD6) d à 1,14(6H), m à 3,17(1H), s à 3,57(2H), s à 3, 70(3H), s à 5,67(2H), s à 6,19(211), s à 6,82(1H), s à 7,06(1H), s à 7, 52(1H) Diamino-2,4(iodo-2 cyclopentoxy-4 méthoxy-5 benzyl)-5 pyrimidine (Exemple 4) P.F.: 208-210 C SptccLre R.M.N. (DMSOD6) um à 1,4-1,8(8H), s à 3,60(2H), s à 3,70(3H), m à 4,76(1H), s à 6,69(2H) et 7,16(2H), s à 6,82(1H), s à 6,88(1H), s à 7, 29(1H) EXEMPLE 5 Préparation de la diamino-2,4 (bromo-2 diéthoxy-4,5 benzyl)-5 pyrimidine On dissout 2,8g (0,01 mole) de diamino-2,4(diéthoxy4,5 benzyl)-5 30 pyrinidine dans 40ml d'acide acétique et on y ajoute goutte-à-goutte une solution de 0,6 ml (0,012 mole) de brome dans 20ml d'acide acétique. Après 2h d'agitation à température ambiante, on filtre le précipité et on le - 12 lave à l'acide acétique puis à l'éthanol. On le dissout dans 200ml d'eau bouillante à laquelle on ajoute une solution d'hydroxyde de sodium à 10% jusqu'à pH basique. On abandonne la suspension durant 6 à 8 heures au froid puis on filtre le précipité. On le lave à l'eau puis à l'éthanol. On obtient ainsi la diamino-2,4(bromo-2 diéthoxy-4,5 benzyl)-5 pyrimidine après recristallisation dans l'éthanol. P.F.: 225 C Spectre R.M.N. (DMSOD6) m à 1,2-1,4(6H), s à 3,58(2H), m à 3,83-4,14(4H), s à 5,72(2H), s à 6,20 (2H), s à 6,86(1H), s à 7,15(2H) De la même manière que précédemment, au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants: Composés Diamino-2,4(bromo-2 isopropyl-4 méthoxy-5 benzyl)-5 pyrimidine (Exemple 6) P.F.: 225-226 C Spectre R.M.N. (DMSOD6) d à 1,18(6H), m à 3,19(1H), s à 3,64(2H), s à 3, 72(3H), s à 5,68(2H), s à 6,17(2H), s à 6,87(1H), s à 7,17(1H), s à 7,32(1H). Diamino-2,4(bromo-2 cyclopentoxy-4 méthoxy-5 benzyl)-5 pyrimidine (Exemple 7) P.F.: 188-189 C Spectre R.M.N. (DMSOD6) m à 1,5-1,8(8H), s à 3,58(2H), m à 4,80(1H), s à 5,70(2H), s à 6,18(2H), s à 6,87(1H), s à 7,10(1H), s à 7,15(1H). 25 EXEMPLE 8 Préparation du lactobionate de diamino-2,4 (iodo-2 éthoxy-4 méthoxy-5 benzyl)-5 pyrimidine On dissout 0,2 g (5.10-4 mole) de diamino2,4 (iodo-2 éthoxy-4 méthoxy-5 benzyl)-5 pyrimidine et 0,1790g d'acide lactobionique dans 5ml d'eau distillée à 50 C. On ajoute alors 2ml d'éthanol. On filtre la solution limpide et on évapore sous vide. On obtient 0,37g de lactobionate de diamino-2,4(iodo-2 éthoxy-4 méthoxy-5 benzyl)-5 pyrimidine sous forme de poudre blanche. - 13 P.F.: 130-135 C De la même manière que précédemment,au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants: Composés Lactobionate de diamino-2, 4(iodo-2 diéthoxy-4,5 benzyl)-5 pyrimidine (Exemple 9) P.F.: 95-110 C Lactobionate de diamino-2,4(iodo-2 isopropyl-4 méthoxy-5 benzyl)-5 pyrimidine (Exemple 10) P.F.: 120-200 C (décomposition) Lactobionate de diamino-2,4 (iodo-2 cyclopentoxy-4 méthoxy-5 benzyl)-5 pyrimidine (Exemple 11) P.F.: 176-180 C. Lactobionate de diamino-2,4 (bromo-2 diéthoxy-4,5 benzyl)-5 pyrimidine 15 (Exemple 12) P.F.: 80-110 C (décomposition) Lactobionate de diamino-2,4 (bromo-2 isopropyl-4 méthoxy-5 benzyl)-5 pyrimidine (Exemple 13) P.F.: 204 C Lactobionate de diamino-2,4 (bromo-2 cyclopentoxy-4 méthoxy-5 benzyl)-5 pyrimidine (Exemple 14) P.F.: 170-180 C. EXEMPLE 15 Iséthionate de diamino-2,4(iodo-2 diéthoxy-4,5 benzyl)-5 pyrimidine a) Acide iséthionique Cet acide est obtenu à partir de son sel de sodium par passage d'une solution aqueuse de celui-ci sur une colonne chromatographique garnie de résine échangeuse de cations de type acide. On obtient ainsi une solution d'acide iséthionique 0,60 N. b) Iséthionate de diamino-2,4(iodo-2 diéthoxy-4.5 benzyl)-5 pyrimidine Sous agitation, on ajoute 0,72g (17x10-4 mole) de diamino-2,4 (iodo-2 diéthoxy-4,5 benzyl) -5 pyrimidine à 3 ml d'acide iséthionique 0,60 N. - 14 On concentre la solution sous vide jusqu'à un volume de lml environ. On ajoute quelques gouttes d'éthanol puis quelques gouttes d'éther éthylique jusqu'à apparition d'un précipité blanc. De cette manière on obtient 0,5g d'iséthionate de diamino-2,4(iodo-2 diéthoxy-4,5 benzyl)-5 pyrimidine P.F.: 206 C. De la même manière que précédemment, au départ des produits appropriés, on a préparé les composés suivants: Composés Iséthionate de diamino-2,4 (Exemple 16) Iséthionate de diamino-2,4 pyrimidine (Exemple 17) Iséthionate de diamino2,4 15 pyrimidine (Exemple 18) Iséthionate de diamino-2,4 (Exemple 19) Iséthionate de diamino-2,4 pyrimidine (Exemple 20) Iséthionate de diamino2,4 pyrimidine (Exemple 21). (iodo-2 éthoxy-4 méthoxy-5 benzyl)-5 pyrimidine (iodo-2 isopropyl-4 méthoxy-5 benzyl)-5 (iodo-2 cyclopentoxy-4 méthoxy-5 benzyl)-5 (bromo-2 diéthoxy-4,5 benzyl)-5 pyrimidine (bromo-2 isopropyl-4 méthoxy-5 benzyl)5 (bromo-2 cyclopentoxy-4 méthoxy-5 benzyl)-5 EXEMPLE 22 On a préparé une composition destinée à l'administration parentérale ayant la formule centésimale suivante: Composé de l'invention Sulfadiméthoxine sodique Triéthanolamine 85% p-Hydroxybenzoate de méthyle Diméthylacétamide Eau Glycerolformal q.s.p. 4 g 20 g 2 ml 0,1 g 30 ml 13 ml 100 ml a) On dissout sous agitation dans 13 1 d'eau purifiée, 2,4 kg d'hydroxyde de sodium, 0,1 kg de phydroxybenzoate de méthyle et 2 1 de triéthanolamine - 15 %. Quand la dissolution est complète, on porte la solution à 50 C et on ajoute 18,67 kg de sulfadiméthoxine acide et on agite. b) Dans la cuve principale de fabrication on verse 30 1 de diméthylacétamide et 15 1 de glycérolformal. On chauffe à 65 C et on dissout le composé de l'invention. Sous agitation on ajoute la solution de sulfadiméthoxine sodique obtenue au paragraphe a) précédent et on complète par la quantité nécessaire de glycérolformal pour atteindre 100 1. On agite puis on filtre. On répartit en flacons puis on stérilise. EXEMPLE 23 Suivant des techniques pharmaceutiques connues, on a préparé une composition pour l'administration orale comprenant 200mg de composé de l'invention avec comme excipient le glycolate d'amidon sodique, l'amidon de mais et le stéarate de magnésium. - 16 REVENDICATIONS 1. Dérivés de benzyl-pyrimidine de formule générale: R1 R2 X 3 /CH2 -N R3 NH2 ainsi que leurs sels biologiquement acceptables, dans laquelle R1 représente un atome de brome ou d'iode, R2 représente un groupement isopropyle, éthoxy ou cycloalkoxy ayant de 3 à 6 atomes de carbone et R3 représente un radical alkoxy ayant de 1 à 3 atomes de carbone, à condition que lorsque 10 R2 représente éthoxy et R3 représente méthoxy, R1 représente iode. 2. Diamino-2,4 (iodo-2 éthoxy-4 méthoxy-5 benzyl)-5 pyrimidine et ses sels biologiquement acceptables. 3. Diamino-2,4 (bromo-2 cyclopentoxy-4 méthoxy-5 benzyl)-5 pyrimidine et ses sels biologiquement acceptables. 4. Diamino-2,4 (iodo-2 cyclopentoxy-4 méthoxy-5 benzyl)-5 pyrimidine et ses sels biologiquement acceptables. 5. Dérivés de benzyl-pyrimidine selon liune quelconque des revendications i à 3, caractérisés en ce que le sel biologiquement acceptable est le lactobionate. 6. Dérivés de benzyl-pyrimidine selon l'une quelconque des revendications i à 3, caractérisés en ce que le sel biologiquement acceptable est l'iséthionate. 7. Procédé de préparation de dérivés de benzyl-pyrimidine selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que l'on halogène 25 en présence d'acide acétique un dérivé de benzyl-pyrimidine de formule générale: N R2 CN H2 R3 NH R3 2 - 17 dans laquelle R2 et R3 ont la même signification que dans la revendication 1, avec le brome ou le monochlorure d'iode pour obtenir le composé désiré sous forme basique que l'on fait réagir, si on le désire, avec un acide organique ou inorganique approprié pour obtenir un sel biologiquenent acceptable de ce composé. 8. Composition pharmaceutique ou vétérinaire contenant, comme principe actif, au moins un dérivé de benzyl-pyrimidine selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, en association avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. 9. Composition pharmaceutique ou vétérinaire contenant, comme principe actif, au moins un dérivé de benzyl-pyrimidine selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, en association avec un dérivé de sulfamide ainsi qu'avec un véhicule pharmaceutique ou un excipient approprié. 10. Composition pharmaceutique ou vétérinaire contenant, comme principe actif, 15 au moins un dérivé de benzyl-pyrimidine selon l'une quelconque des revendications 1 à 6.