FR 2597342 A1 19871023 FR 8705393 A 19870415 La présente invention a pour objet une composition stable, à base d'érythromycine, pour le traitement de l'acné par voie topique. Plus particulièrement, la composition est destinée au traitement des acnés à prédominance papulo-pustuleuse et des acnés polymorphes à composante inflammatoire. L'acné qui touche plus particulièrement les sujets jeunes de 14 à ans environ se manifeste par l'apparition sur le visage, le cou et éventuellement le dos et la poitrine de boutons, de points noirs ou de pustules. Cette manifestation de l'acné résulte de l'hyperkératinisation du conduit des'glandes sébacées provoquant un rétrécissement du passage de telle qorte que le sébum ne peut librement s'écouler et forme ainsi un milieu propice à une prolifération bactérienne. Les bactéries ne sont généralement pas considérées comme jouant un 15 r8le primordial dans l'origine de l'acné mais leur importance est essentiellement due au fait qu'elles sont susceptibles de rompre les conduits des glandes sébacées et libérer ainsi des acides gras irritants provoquant des phénomènes d'inflammation locaux. Du fait de cette action des bactéries présentes dans le sébum, 20 différents antibiotiques ont été proposés dans des préparations par voie topique, en particulier l'érythromycine. L'application topique d'érythromycine permet en effet d'agir très efficacement contre l'acné, car cet antibiotique inhibe les enzymes lipolytiques produits par les principaux germes responsables des manifestations de l'acné à savoir plus particulièrement Corynebactérium acnés et Propionibactérium granulosum présents à la surface de la peau et considérés comme étant les principaux agents responsables des manifestations de l'acné. En agissant par inhibition des enzymes lipolytiques on évite ainsi 30 la coupure hydrolytique des triglycérides normaux du sébum ce qui permet d'empêcher'la formation d'acides gras à chatne longue qui sont à l'origine des phénomènes d'inflammation typique des lésions de l'acné. L'utilisation de l'érythromycine par rapport & d'autres antibiotiques présente l'avantage particulier de ne pas donner naissance à 35 des phénomènes allergiques en application par voie topique. Néanmoins l'emploi de l'érythromycine par voie topique soulève deux difficultés à savoir, d'une part sa faible pénétration à travers la peau et d'autre part son manque de stabilité en solution. En effet l'érythromycine en solution se dégrade rapidement à la 40 température ambiante en donnant naissance à l'érythromycine A-énol-éther et/ou à l'anhydro-érythromycine, ces produits de dégradation favorisant la naissance de souches résistantes à l'érythromycine. L'amélioration de la stabilité et de la pénétration de l'érythromycine a fait l'objet, ces dernières années, de nombreuses études et différentes solutions ont été proposées à ce sujet. Ainsi le brevet britannique n 1. 152.644 décrit des compositions stables d'érythromycine dans une huile ayant de 8 à 18 atomes de carbone et un indice d'iode inférieur à 42. Si de telles compositions dans une base lipophile présentent une 10 meilleure stabilité, celles-ci ne sont pas totalement satisfaisantes car elles ne permettent pas une libération convenable de l'antibiotique. Par ailleurs l'utilisation d'éxcipients gras n'est pas particulièrement recherchée dans le traitement thérapeutique de l'acné. Le brevet US n 4.000.263 décrit une solution à base d'étythromycine présentant une bonne stabilité au stockage, lérythromycine étant en solution dans un véhicule constitué de propylèneglycol, d'alcool éthylique et d'alcool laurique polyoxyéthyléné. Le brevet français n 77.07785 décrit des compositions pour le traitement local de l'acné contenant de l'érythromycine ainsi qu'un excipient favorisant la pénétration, ce dernier étant le diméthylsulfoxyde, le chloroforme ou un ester d'alkyle additionné d'un composé hydratant tel que la glycérine, un glycol ou un autre polyalcool. Le brevet francais n*77.32761 ainsi que la demande de brevet européen n 80.20929 (0027286) décrivent des compositions antimicrobiennes 25 dans le traitement de l'acné, l'érythromycine étant associée à un agent pénétrant, ce dernier étant un alcoolgras ou un ester d'acide gras, la composition contenant en outre un alcool de préférence l'éthanol et éventuellement du mono-oléate de glycérol. Enfin on peut également citer le brevet US n 4.469.684 qui décrit 30 une composition pharmaceutique par vole topique stable au stockage contenant de é'érythromycine sous forme de son sel de zinc dans du t-butanol. Comme le montre l'analyse de l'art antérieur, les solutions qui ont été proposées tendent soit à améliorer la stabilité, soit à favoriser la pénétration mais jusqu'à ce Jour, il n'a pas été proposé une composition par vole topique ayant à la fois une bonne stabilité dans le temps, une bonne pénétration ainsi qu'une bonne tolérance cutanée. Après une étude systématique de nombreux composés, on vient maintenant de constater de façon tout à fait surprenante que ces objectifs pouvaient ître atteints en utilisant soit le monométhyléther du propylène&0 glycol soit le monométhyléther de dipropyl&neglycol. -3 La présente invention a pour objet une composition anti-acnéique stable, à base d'érythromycine destinée à une application par vole topique, cette composition contenant une quantité thérapeutiquement active d'érythromycine base dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable 5 comprenant de 20 à 99,5Z de monométhyléther de propylèneglycol ou de dipropylèneglycol. Le monométhyléther du propylèneglycol ou méthoxypropanol peut se présenter sous deux formes isomériques à savoir d'une part la forme W ou méthoxy-1 propanol-2 et d'autre part la forme5 ou méthoxy-2 propanol-1. Les méthodes de préparation industrielles conduisent généralement à un mélange de ces isomères dans lequel l'isomère K est largement prépondérant généralement supérieur à 90%, le reste étant constitué par l'isomère 1. Comme méthoxypropanol particulièrement approprié pour constituer 15 le véhicule des compositions selon l'invention, on peut utiliser le produit commercial vendu par la Société DOW Chemical sous la dénomination de "DOWANOL PH" qui est un mélange d'au moins 95% en poids de l'isomère 0 Les caractéristiques physiques du DOWANOL PH sont les suivantes: Point d'ébullition: 119-120oC Densité à 25C: 0,917-0,919 Indice de réfraction (25 C): 1,402 Viscosité: 1,86 (centistokes) à 250C. Comme monométhyléther de dipropylèneglycol on peut utiliser le produit commercial vendu par la Société DOW Chemical sous la dénomination de 25 "DOWANOL DPM" qui peut se présenter sous forme d'un mélange d'isomères dont l'isomère suivant est prépondérant: CH 3 - O- CH2 - - O - CH2 - CH - CH3 CH3 OH Les caractéristiques physiques du Dowanol DPM sont les suivantes: 30 Point d'ébullition: 188-190'C Densité à 25'C: 0,948-0,951 Indice de réfraction (25eC): 1,419 Viscosité: 3,57 (centistokes) A 250C. L'effet stabilisant du monométhyléther du propylèneglycol et du dipropylèneglycol a pu être mis en évidence à la suite de nombreux essais de stabilité effectués sur différents solvants par chromatographie sur couche mince, haute performance (HPCCM) sur plaque de silice. Ces études de stabilité ont permis de montrer que contrairement aux éthers de l'éthylène et du diéthylèneglycol et contrairement au 40 propylèneglycol lui-même, le monométhyléther de propylèneglycol et le -4 monométhyléther de dipropylèneglycol permettaient de conduire à des solutions stables d'érythromycine douées par ailleurs d'une excellente tolérance cutanée. La concentration en érythromycine base dans les compositions selon l'invention peut être variable selon la nature des lésions acnéiques à traiter mais est en général de l'ordre de 0,5 à 6% et de préférence de 1, 5 à % par rapport au poids total de la composition. Bien que l'on puisse employer le monométhyléther de propylène ou de dipropylèneglycol comme seul véhicule, on préfère selon une première forme de réalisation de l'invention les utiliser en mélange avec au moins un alcool aliphatique inférieur tel que l'éthanol ou l'isopropanol. \t Selon cette forme de réalisation, les compositions sont constituées de: - Erythromycine base: 0,5 à 6% 15 - Alcool: 15 à 79,5% 0 - Nonométhyléther de propylèneglycol ou de dipropylèneglycol: 20 à 80%. Selon une autre forme de réalisation préférée de l'invention, le véhicule contient en outre au moins un triglycéride d'acides gras ou un glycéride d'acides gras polyoxyéthyléné. Selon cette autre forme de réalisation, les compositions sont constituées de: - Erythromycine base: 0,5 à 6% - Alcool: 15 à 69,5% - Triglycéride d'acides gras ou glycéride d'acides gras 25 polyoxyéthyléné: 10 à 40% - Nonométhyléther de propylèneglycol ou de dipropylèneglycol: 20 à 74,5%. Les triglycérides d'acides gras sont de préférence des triglycérides d'acides gras saturés d'origine végétale ayant de 6 à 12 atomes de carbone. La répartition des acides gras dans le triglycéride est de préférence la suivante: 0 0-X - Acide caproique (C6): dénominations de "MICLYOL 810" et "MIGLYOL 812". 40. -5 Parmi les glycérides d'acides gras polyoxyéthylénés qui peuvent être utilisés en remplacement des triglycérides d'acides gras ou en mélange avec ceux-ci on peut citer ceux vendus par la Société GATTEFOSSE sous les dénominations suivantes: "LABRAFIL WL 1318 CS (glycérides isostéariques polyoxyéthylénés) "LABRAFIL M 1944 CS" (glycérides oléiques polyoxyéthylénés) - "LABRAFIL M 1980 CS" ou "LABRAFIL M 2700 CS" (glycérides oléiques polyoxyéthylénés) "LABRAFIL M 2125 CS" (glycérides oléiques et linoléiques polyoxyéthylénés "LABRAFIL WL 2609 BS" (glycérides oléolinoléiques polyoxyéthylénés) "LABRAFIL M 2130 CS" (glycérides lauropalmitostéariques polyoxyéthylénés) et le "LABRASOL" (glycérides d'acide en C8-C10 polyoxyéthylénés). Les compositions selon l'invention telles que décrites ci-dessus sont anhydres et se présentent sous forme de lotions plus ou moins fluides qui sont faciles à appliquer sur les lésions acnéiques. Si l'on souhaite obtenir des gels, on additionne de 0,1 à 5% en poids d'un agent épaississant tel que par exemple des dérivés cellulosiques tels que la méthylcellulose, l'hydroxyméthylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose ou l'hydroxypropylcellulose. Divers ingrédients peuvent également être introduits dans les 20 compositions, par exemple des huiles, des cires ainsi que tout autre ingrédient des compositions pour une application topique dans la mesure ou ceux-ci n'influent pas sur la stabilité ou la pénétration de l'érythromycine. On va maintenant donner à titre d'illustration et sans aucun caractère limitatif, plusieurs exemples de compositions selon l'invention 25 sous forme de lotions et de gels. EXEMPLES 1. LOTIONS A) - Erythromycine base................. 2% - Méthoxypropanol............. ....49% - Isopropanol..................... 49% B) - Erythromycine base....DTD: ............. 2% - Méthoxypropanol....................20% Triglycérides des acides caprylique et caprique..DTD: "MIGLYOL 812"...................... 20% - Isopropanol................ 58% - -62597342 C)- Erythromycine b ase................. 2% - Honométhyléther du dipropylèneglycol............................. 20% - Glycérides lauropalmito stéariques polyoxyéthylénés "LABRAFIL M 2130 CS".20% Ethanol........................... 58% Les lotions ci-dessus obtenues sont fluides et résultent du mélange sous agitation mécanique des divers ingrédients. O Par application sur des lésions acnéiques, à raison d'environ 2 à mg/cm2 deux à trois fois par jour pendant 5 à 10 semaines, on observe une nette diminution du nombre des lésions acnéiques et des phénomènes d'inflammation. Les lotions sont particulièrement stables dans le temps et ne 15 nécessitent aucune condition particulière de stockage. 2) GELS D) - Erythromycine base............ 2% - Méthoxypropanol. ......... 36,5% - Hydroxypropylcellulose........ 1,5% - Ethanol absolu........... 60% E) Erythromycine base............ 2% - Héthoxypropanol........... 25,5% Triglycérides des acides caprylique et caprique "MIGLYOL 812". 23% Hydroxypropylcellul ose........ 1,5% 30 - Ethanol absolu................ 48% Les gels ci-dessus sont obtenus par mélange sous agitation des différents ingrédients. Ces gels du fait de leur consistance conviennent parfaitement à une application limitée aux seules zones des lésions acnéiques à traiter. Ces gels sont d'une grande stabilité, aucune diminution notable de l'activité n'ayant été observée après plus de six mois de stockage à température ambiante (20-25 C). On observe après traitement d'environ trois mois, à raison de deux applications par jour, la disparition quasi totale des lésions acnéiques. 40 -7 Préalablement à l'application des lotions et gels selon l'invention il est souhaitable de procéder à un lavage léger de la peau avec un savon non alcalin et peu détergent. -8- REVENDICATIONS 1. Composition anti-acnéique stable, à base d'érythromycine, pour une application par voie topique, caractérisée par le fait qu'elle contient une quantité thérapeutiquement active d'érythromycine base dans un véhicule pharmaceutiquement acceptable comprenant de 20 à 99,5% en poids de 5monométhyléther de propylèneglycol ou de dipropylèneglycol. 2. Composition selon la revendication 1, caractérisée par le fait qu'elle contient de 0,5 à 6% et de préférence de 1,5 à 5% en poids d'érythromycine. 3. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 2, 10 caractérisée par le fait qu'elle contient de: - 0,5 à 6% d'érythromycine, - 15 à 79,5% d'un alcool aliphatique inférieur, - 20 à 80% de monométhyléther de propylèneglycol ou de dipropylèneglycol. 4. Composition selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisée par le fait qu'elle contient de: - 0,5 à 6% d'érythromycine, -15 à 69,5% d'un alcool aliphatique inférieur, -10 à 40% d'un triglycéride d'acides gras et/ou d'un glycéride 20 d'acides gras polyoxyéthyléné, - 20 à 74,5% de monométhyléther de propylèneglycol ou de dipropylèneglycol. 5. Composition selon l'une quelconque des revendications 3 et 4, caractérisée par le fait que l'alcool aliphatique inférieur est l'éthanol ou 25,I'isopropanol. 6. Composition selon l'une quelconque des revendications précédentes, caractérisée par le fait qu'elle contient en outre un agent épaississant en une proportions de 0,1 à 5% en poids. 7. Composition selon la revendication 6, caractérisée par le fait 30 que. l'agent'épaississant est l'hydroxypropylcellulose.