FR 2586417 A1 19870227 FR 8611893 A 19860820 La présente invention concerne de nouveaux dérivéshé- térocycliques qui ont un effet sur l'influx transmembra- neux d'ions calcium dans les cellules des muscles cardia- ques et lisses, des procédés de préparation de ces déri- vés, des compositions pharmaceutiques qui les contiennent et leur emploi dans le domaine thérapeutique. Le rôle joué par les ions calcium intracellulaires dans la commande du. système de contraction des muscles du coeur et des muscles lisses est bien connu. On a éta- bli que des composés qui limitent la concentration en ions calcium intracellulaires en empêchant ou en réduisant l' influx d'ions calcium transmembraneux dans les cellules du système de contraction des muscles du coeur et des muscles lisses convenaient pour le traitement de troubles cardio- vasculaires. La demanderesse a découvert à présent un nouveau grou- pe de composés qui réduisent la concentration en ions cal- cium intracellulaires en limitant l'influx d'ions calcium transmembraneux et, par conséquent, que ces composés pou- vaient être intéressants pour le traitement de troubles cardiovasculaires, comme l'hypertension, l'angine de poi- trine, l'ischémie du myocarde, la défaillance cardiaque congestive, les troubles vasculaires cérébraux et péri- phériques. Les composés de ce genre peuvent également être intéressants pour le traitement de troubles caracté- risés par une obstruction réversible des voies respiratoi- res, comme l'asthme et la bronchite chronique. La présente invention a donc plus particulièrement pour objet des composés de la formule générale (I) r. * e CH=CC0 2R 6 R402C \ xl XC02R3 II (I) R S N AlkNR R2 H et leurs sels physiologiquement acceptables ou compatibles, formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical al- kyle en C1-C4, R2 représente un atome d'hydrogène, un ra- dical alkyle en C1-C6 ou phénylalkyle (en C1-C3) o le noyau phényle peut être substitué par un radical nitro, alkyleenC1-C3, alcoxy en C1-C. ou hydroxyle, ou par un atome d'halogène, ou bien R1 et R2 peuvent former ensem- ble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un noy- au pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, morpholi- no, thiamorpholino, thiamorpholino S-oxyde, thiamorpholi- no S,S-dioxyde, pipérazino, N-méthylpipérazino ou N-phé- nylpipérazino; Alk représente une chaîne méthylène ou éthylène; R3 et R4 représentent, indépendamment, un radical al- coxyalkyle ou alkyle à chaîne droite ou à chalne ramifiée en C1-C6; R5 représente un radical alkyle en C1-C4; R6 représente un radical alkyle en C1-C13 ou un ra- dical cycloalkyle en C5-C8, qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1-C3; et R7 représente un atome d'halogène ou un atome d'hy- drogène, ou un radical alkyle en C1-C3. Les composés représentés par la formule (I) peuvent exister sous forme de plus d'une forme d'isomère et/ou énantiomorphe et, par conséquent, la portée de la présente invention s'étend à tous les isomères, énantiomorphes et leurs mélanges. Le terme "alkyle" en tant que groupe signifie que ce groupe est à chaine droite ou à chalne ramifiée. Les composés de la formule (I) forment des sels avec des acides inorganiques et organiques et- la portée de la présente invention s'étend bien évidemment à ces sels. A titre de sels plus particulièrement intéressants, on peut citer ceux obtenus avec des acides inorganiques et orga- niques physiologiquement acceptables ou compatibles et ces sels comprennent les chlorhydrates, bromhydrates, sulfates, tosylates, méthane sulfonates, acétates, màléa- tes, fumarates, formiates, succinates, phosphates, citra- tes, benzoates, tartrates et dibenzoyltartrates. On pré- fère les chlorhydrates et les bromhydrates. Lorsque R1 représente un radical alkyle en C1-C4 et/ ou R2 représente un radical alkyle en C1-C6, ils peuvent, indépendamment, être, par exemple des radicaux méthyle, éthyle, propyle ou isopropyle. Des exemples de radicaux appropriés pour R3 et R4 englobent, indépendamment, les radicaux alkyle en C1-C4, tels que méthyle, éthyle, isopropyle, isobutyle ou buty- le tertiaire, ou alkyle en C1-C3 (tels qu'éthyle) substi- tués par des radicaux alcoxy en C1-C3 (par exemple métho- xy ou propoxy). Des exemples de radicaux qui conviennent pour R5 en- globent les groupes méthyle et éthyle. Lorsque le symbole R6 représente un radical alkyle en C1-C13, ce dernier peut être, par exemple un radical méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, butyle tertiaire, pentyle, isopentyle, néopentyle, hexy- le, 2,6-diméthyl-4-heptyle ou octyle. Lorsque le symbole R6 représente un radical cycloalkyle, ce dernier est, commodément un groupe cyclopentyle, cyclohexyle ou cyclo- heptyle, qui peut être substitué par un radical méthyle. Lorsque le symbole R7 représente un groupe alkyle en C1-C3, ce dernier peut être, par exemple, un radical mé- thyle, éthyle ou n-propyle. Lorsque le symbole R7 représente un atome d'halogè- ne, celui-ci peut être, par exemple, un atome de chlore, de brome ou d'iode. Le radical -CH=CR7C02R6 dans les composés de la for- mule (I) peut exister sous la configuration cis ou trans. Les composés que l'on préfère sont ceux dans les- quels l'atome d'hydrogène et le groupe R6 se présentent en configuration trans l'un par rapport à l'autre et l' on se référera à ces isomères dans la suite du présent mémoire sous l'appellation d'isomères trans. Les composés suivant la présente invention possèdent un atome de carbone asymétrique en position 4 du noyau dihydropyridine et la formule I englobe tant les énantio- morphes que leurs mélanges. Les deux énantiomorphes indi- viduels peuvent se représenter par les formules (Ia) et (Ib) et on préfère l'énantiomorphe représenté par la for- mule (lb), auquel on se référera dans la suite du présent mémoire sous l'appellation dténar iomorphe S. Dans la sui- te du présent mémoire, on se référera à l'énantiomorphe représenté par la formule (la) sous l'appellation d'énan- tiomorphe R. À/- I 07,7 i * //.. Co2R6 R602C.\ t. R402C /' CO2R3 R302C 1C2R * * * e Il Il I n / \ /\ /\( / \ R5 N (CH2) NR1R2 RlR2N(CH2) N. R5 H n n H (la) (lb) Les composés préférés de la formule (a) sont ceux dans lesquels R1 représente, de préférence un atome d'hydrogène ou le radical méthyle et R2 représente, de préférence, un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, tel que méthyle, éthyle, propy- le ou isopropyle. Lorsque R1 et R2 forment, ensemble avec l'atome d' azote auquel ils sont aatachés, un noyau hétérocyclique, celui-ci est, de préférence, un groupe pyrrolidino, pipé- ridino, morpholino, pipérazino et thiomorpholino. R3 et R4 représentent, indépendamment, de préférence des radicaux alkyle en C1-C4, par exemple méthyle ou éthy- le. R5 représente, de préférence, le radical méthyle. R6 représente, de préférence, un radical alkyle en C2-C9, tel qu'un groupe éthyle, propyle, isopropyle, bu- tyle tertiaire, pentyle ou octyle, ou un radical cycloal- kyle en C5-C7 qui peut être substitué par un groupe alky- le en C1-C3, par exemple cyclohexyle; R7 représente, de préférence, un atome de brome ou un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C3, tel qu'un groupe méthyle ou éthyle. Une classe particulièrement préférée de composés suivant la présente invention est celle formée par les substances de la formule (I) dans laquelle R1R2N repré- sente un radical amino, méthylamino, éthylamino, isopro- pylamino, diméthylamino ou morpholino, Alk représente une chaîne éthylène ou, plus particulièrement, méthylène, R3 et R4 représentent indépendamment des radicaux méthyle ou éthyle, plus particulièrement éthyle, R5 représente un radical méthyle, R6 représente un radical cyclohexyle ou alkyle en C2-C9, par exemple éthyle, propyle, isopropyle, butyle tertiaire, pentyle ou octyle et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle. Une autre classe particulièrement préférée de compo- sés suivant la présente invention est celle formée par les substances de la formule (I) dans laquelle R1R2N re- présente un radical méthylamino, isopropylamino, diméthyl- amino ou morpholino, Alk représente une chaîne éthylène, R3 et R4 représentent indépendamment un groupe éthyle ou méthyle, R5 représente un radical méthyle et R6 représen- te un radical isopropyle ou, plus particulièrement un ra- dical tert-butyle lorsque R7 représente un atome d'hydro- gène, ou R6 représente un radical alkyle en C2-C6, plus particulièrement un radical éthyle, isopropyle, propyle, tert-butyle ou pentyle et R7 représente un radical méthy- le ou éthyle. Comme composés suivant l'invention particulièrement préférés, on peut citer les substances qui suivent: 2-diméthylaminoéthyl-6-méthyl-4-(2-(3-(1,1-diméthylétho- xy)-3-oxo-1-propényl)phényl-1,4-dihydropyridine-3,5-di- carboxylate de diéthyle; et plus particulièrement son iso- mère trans (E)et leurs énantiomorphes S et leurs sels phy- siologiquement acceptables, plus particulièrement le brom- hydrate ou le chlorhydrate. D'autres composés préférés suivant la présente in- vention sont les substances qui suivent: 2-méthylaminométhyl-6-méthyl-4-(2-(3-(1,1-diméthyléthoxy)- -3-oxo-1-propényl)phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicar- boxylate de diéthyle; 2-aminométhyl-6-méthyl-4-(2-(2-(1,1-diméthyléthoxy)-3- -oxo-1-propényl)phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbo- xylate de diéthyle; 2-isopropylaminométhyl-6-méthyl-4-(2-(3-(1,1-diméthylétho- xy)-3-oxo-1-propényl)phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-di- carboxylate de diéthyle; 2-méthylaminométhyl-6-méthyl-4-(2-(3-éthoxy-3-oxo-2-mé- thyl-1 -propényl)phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbo- xylate de diéthyle; 2-méthylaminométhyl-6-méthyl-4-(2- ( 3-éthoxy-3-oxo-2-éthyl- -1-propényl)phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate de diéthyle; 2-propylaminométhyl-4-(2-(3-(1,1-diméthyléthoxy) -3-oxo- -1-propényl)phényl)-6-méthyl-1,4-dihydropyridine-3,5-di- carboxylate de diéthyle; 2-méthylaminométhyl-4-(2-(3-(1,1-diméthyléthoxy)-3-oxo- -1-propényl)phényl)-6-méthyl-1,4-dihydropyridine-3,5-di- carboxylate de méthyle et d'éthyle; 2-diméthylaminométhyl-6-méthyl-4-(2-(3-propoxy-3-oxo-2- -méthyl-1-propényl)phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicar- boxylate de diéthyle; 2-méthylaminométhyl-6-méthyl-4-(2-(3-propoxy-3-oxo-2-mé- thyl-1-propényl)phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxy- late de diéthyle; et, plus particulièrement, leurs isomères trans (E) et leurs énantiomorphes S, ainsi que leurs sels physiologi- quement acceptables. L'aptitude des composés conformes à la présente in- vention à limiter ou à inhiber l'effet des ions calcium sur le tonus des muscles lisses vasculaires a été déter- miné en se servant d'une artère d'oreille de lapin dé- polarisée, préparée selon le procédé de Towart. R. et coll. Br. J. Pharmacol. 1982, 75, 1508. On a démontré l'activité anti-hypertension des com- posés suivant la présente invention par l'administration intraveineuse et/ou orale du composé à des rats males spontanément hypertendus. On a découvert que les composés suivant la présente invention testés possédaient un profil d'activité parti- culièrement avantageux, y compris une durée d'action re- lativement longue. Les composés suivant la présente invention présentent par conséquent de l'intérêt pour le traitement de l'hyper- tension et de maladies caractérisées par une obstruction des voies respiratoires réversible, comme l'asthme et la bronchite chronique. Ils sont également potentiellement intéressants pour le traitement d'autres troubles cardiovasculaires, y com- pris l'angine de poitrine, l'ischémie du myocarde, la dé- faillance cardiaque congestive, les troubles vasculaires cérébraux et périphériques. On peut présenter les composés conformes à la pré- sente invention en vue de leur utilisation d'une manière classique, en se servant d'un ou plusieurs excipients ou véhicules pharmaceutiques. Par conséquent, suivant l'une de ses caractéristi- ques, la présente invention a aussi pour objet des compo- sitions pharmaceutiques qui comprennent les composés de la formule (I) et/ou des sels d'addition physiologique- ment acceptables de ceux-ci, adaptées à l'administration par la voie orale, sub-linguale, transdermique, paranté- rale ou rectale, ou à l'administration par inhalation ou insufflation. En vue de l'administeation par la voie orale, la composition pharmaceutique peut prendre la forme, par ex- emple, de comprimés, qui peuvent être enrobés d'une pel- licule ou de sucre, de gélules, de poudres, de granules, de solutions y compris des sirops, ou de suspensions, que l'on prépare par tout moyen classique avec des exci- pients acceptables. En vue de l'administration par la voie sub-linguale, la composition peut prendre la forme de comprimés ou de de pastilles que l'on obtient de la manière classique. Pour l'administration par la voie parantérale, on peut administrer les composés de la formule (I) comme par l'injection d'un bol ou par perfusion continue. Les compo- sés peuvent adopter des formes comme des suspensions, des solutions ou des émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composi- tion, comme des agents de mise en suspension, de stabi- lisation et/ou de dispersion. Pour l'administration par injection, on peut présenter les composés suivant la pré- sente invention sous la forme d'une dose unitaire ou sous la forme de doses multiples contenant, de préférence,un conservateur supplémentaire. En vue de l'administration par la voie parantérale, l'ingrédient actif peut aussi se présenter sous la forme d'une poudre, la composition étant alors reconstituée par mélange de la poudre à un véhicule approprié. On peut présenter les composés de la formule (I) sous la forme de pommades et de crèmes pour l'administration par voie transdermique et également sous la forme de sup- positoires ou de lavement médicamenteux pour l'administra- tion par la voie rectale. Pour l'administration par inhalation, on peut présen- ter les composés de la formule (I) de telle façon qu'ils puissent être inhalés sous forme d'une dispersion très fi- ne d'aérosol/poudre. La dose quotidienne proposée de composé actif suivant l'invention pour le traitement de l'être humain varie de eu2oleqp emoe un emMoo 'elXql adnoj2 Oú un euesaadej X ellanbul suep (II) ainmoe 'el ap s9sodmoz 7p aT%,e6d V 'euIXq!am leoTpi el eluesadai IV ellneub suep (I) alnmjo$ BI ap sasodmoo sol jeaedaid unad uo -eGTuuoo uoTqoTsTo9ds jnus 'eaaqoid amio$ aun snos %ueuesgad es Tnb suemed SZ -no02 sep %ueuesaadae saloqmAs seo uaTq no '(i) eInmro$ el op ssodmoo sep uoT!Tu$$gp BI ap sodoad u seganqTai$e %uemmepoaad 9a!l %uo anal Tnb suoTeoT$uSTs sel:uepas -sod XIV %e g-_ Qiua ns Tnb saTnmao$ sel suep '%a sea -$Tupgmamau: sep anb TsuTe (I) elnmao; -el p sesodmoo sep oz uosqaledgad 7p sgppooid sap snossep-$o %aogp uo Àanor.ed sTo$ aun %uemeaq Inosaed snid 'no sToj z,sodmoo el aouaeaagad ep euissuTmps uo 'aelio asoa eI aed uos%esSIsnI anoc *ano Med Sm 51 01 e Sm L'0 op e.-A Tnb esop aun ue uTumnq %uoesd ne uoTIuaA:uT aeuesgad MI lueAns sasodmoo sal quemapommoo aalsTuTmpe uo 4uoTqeTtstMT oed uoTgesçT-qn&T xnoî ino,,red '9m I eç ú0'0 aouaeja d op 42m z es 10'0 ap ereA Tnb asop aun ue o0 uoueAuT eueasgad MI rue.ns sesodmoo sel %uamgpommoo ea;sTuTmpu uo 4eiu9!ueied aToA el red ToIdmeT xno6 anor.ed $m O0 e ú'0 ap enonl$ Tnb esop aun ue uTBmnq iuaTeed ne uoluaauTI lueAçns sgsodmoo sel!kuemgpommoo eOqsTu mpe uo 'a[eIo aTOa eBI ed uos!sSI;^nI anod 5 *uosalsTuTmpuip apom np Tssnn emmoo '%uaTesd np %9eI, ap ae eV,&T op puad -gp aPsTITn esToead esop ul 'sesop saneTsnld no aun ue aaesTuTmpu!uemgpommoo qnod uoi anb '9m 001 u 9m ú0'0 21985s t Il -.i iI R4C CH=CC02R6 * CH=CC02R6 R402C\ / / C02R3 R402C\ CO /C02R3 il i1 il i /\ /\ /\ /\ R5 N CH2X R5 N CH3 H H (II) (III) et de l'amine appropriée R1R2NH. La réaction se réalise, de préférence, dans un solvant aprotique, tel qu'un hy- drocarbure halogéné, par exemple le chloroforme, le di- chlorométhane ou le 1,1,1-trichloréthane et à une tempéra- ture qui fluctue de -20 à +20 C, de préférence inférieure à 0 C. On peut également commodément réaliser la réaction en présence d'une base supplémentaire, par exemple la py- ridine. On prépare commodément les composés de la formule (II) in situ au départ des composés de la formule (III). Ainsi, on peut traiter les composés de la formule (III) par un agent d'halogénation approprié, comme le chlore, le brome, le N-chlorosuccinimide ou le N-bromosuc- cinimide ou, plus particulièrement, le perbromure de brom- hydrate de pyridine. On peut commodément réaliser la réac- tion d'halogénation dans un solvant aprotique approprié, comme le chloroforme, ou, plus commodément, le dichloro- méthane, à une température qui varie de -20 à 40 C, de préférence de -15 à 20 C. On peut préparer les composés de la formule (II) dans laquelle X représente un atome d' iode par échange d'ions à partir du bromure correspondant. Les isomères trans des composés de la formule (I) dans laquelle R1 et/ou R2 ne représentent pas d'atomes d'hydrogène et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, peuvent également se préparer à partir de composés de la formule (IV) #//\ Y r @i \\ /'\ * À Hal R402C /1 /Co02R3 (I) / \/\ R5 Alk NR1R2 (dans laquelle Hal représente un atome de brome ou d' iode) par réaction sur un ester acrylique de la formule R7 CH2=C02R6 dans laquelle R7 représente un atome d'hydro- gène ou un radical alkyle. La réaction a lieu en présence d'une quantité cata- lytique d'un sel de palladium, comme l'acétate de palla- dium, en présence d'une base organique, comme une trial- kylamine, par exemple la triéthylamine ou la tri-n-butyl- amine. La réaction se réalise également de préférence en présence d'une triarylphosphine, comme la tri-o-tolylphos- phine ou la triphénylphosphine. On met commodément la réaction en oeuvre dans un solvant approprié, comme le xylène ou l'acétate de t-bu- tyle, ou, plus avantageusement encore, dans le diméthyl- acétamide, le diméthylformamide, ou dans un mélange de solvants, par exemple le xylène/diméthylformamide, de préférence sous chauffage. On chauffe de préférence le mélange réactionnel à une température qui fluctue de 60 C à 150 C, de préférence de 80 C à 110 C. On peut aussi préparer les composés de la formule (I) dans laquelle Alk représente le radical éthylène, à partir de composés de la formule (III) par aminométhyla- tion faisant intervenir une réaction sur une amine R1R2NH, ou un sel de cette dernière et le formaldéhyde. On peut procéder à la réaction en faisant réagir une solution aqueuse de l'amine sur du formaldéhyde en solution aqueu- se et le composé (III), en présence d'un acide approprié, comme l'acide acétique glacial, sous chauffage, de pré- férence dans une plage qui fluctue de 80 à 100 C. En al- ternative, lorsque l'on utilise l'amine sous la forme de son sel du type chlorhydrate, on peut réaliser la réaction en se servant d'un alcanol, tel que l'éthanol, à titre de solvant, en présence d'acide chlorhydrique, au reflux. Suivant un autre procédé, on peut préparer les composés conformes à la présente invention de la formule (I) en estérifiant l'acide correspondant de la formule (I) dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène. Ainsi, sui- vant une forme de réalisation de ce procédé, on peut pré- parer des composés de la formule (I) en traitant un com- posé de la formule (I) dans laquelle R6 représente un ato- me d'hydrogène, par un agent d'alkylation R6X dans lequel R6 possède les significations qui lui ont été précédem- ment attribuées à propos de la définition de la formule (I) et X représente un groupe labile, comme un atome d' halogène ou un radical mésylate. On réalise de préférence la réaction en présence d'une base, comme un carbonate de métal alcalin ou de métal alcalino-terreux, par exemple le carbonate de potassium, dans un solvant aprotique, tel que le diméthylformamide ou le sulfoxyde de diméthyle, éven- tuellement sous chauffage. Ainsi, par exemple, on peut réaliser la réaction à une température qui varie de 10 à 1000CC. Suivant une autre forme de réalisation de ce procédé, on peut préparer les composés conformes à la présente in- vention à partir de l'acide carboxylique correspondant de la formule (I) dans laquelle R6 représente un atome d' hydrogène, via un dérivé activé de celui-ci, comme un an- hydride mixte, par réaction sur un alcool approprié de la formule R60H dans laquelle R6 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées à propos de la définition de la formule (I), ou son alcoolate correspon- dant. On peut préparer les composés de la formule (I) dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène, par l'hydro- lyse d'un composé de la formule- (I) dans laquelle R6 re- présente un radical butyle tertiaire. On peut réaliser 1' hydrolyse en se servant d'acide bromhydrique dans de l'aci- de acétique, en présence d'un solvant, tel que le dichloro- méthane. De préférence, on procède à la réaction à de bas- ses températures, par exemple de -78 à -35 C. Les acides carboxyliques représentés par les composés de la formule (I) dans laquelle R6 représente un atome d' hydrogène sont de nouvelles substances et constituent des intermédiaires chimiques intéressants pour la préparation des composés de la formule (I) et par conséquent, la por- tée de la présente invention s'y étend également. Les composés de la formule (I) dans laquelle le grou- pe -CH=CR7C02R6 se présente en configuration cis peuvent se préparer par l'irradiation d'une solution de l'isomère trans correspondant. Ainsi, lorsque l'on expose une solu- tion de l'isomère trans dans du dichlorométhane, sous at- mosphère d'azote, à la lumière du jour, on obtient un mé- lange des isomères cis et trans et l'on peut séparer ces derniers par des techniques classiques, comme une cristal- lisation fractionnée et/ou une chromatographie. On peut également préparer les composés de la formule (I) par la réaction du composé (VI) sur le phosphorane Ph3P=CR7C02R6 dans un solvant approprié, tel que le dichlo- rométhane, le tétrahydrofuranne ou le toluène. De préfé- rence, on procède à la réaction sous chauffage, par exem- ple 40-120 C, commodément au reflux. Il I *\ //.-CHO R402C a C02R3 * e z! Il \/ \ /\02R1 R H N AlkNR] (VI) /; \ s// -CH ( OR 8) 2 Il a /\ /\ LR2 Rs5 N AlkNR 1R2 (Hvi) (V i i) i \ -CH(OR 8), CHO (VIII) On peut préparer l'intermédiaire (VI) par hydrolyse à l'acide en solution aqueuse de l'acétal correspondant (VII) (dans lequel R8 représente un radical alkyle). On peut préparer le composé de la formule (VII) à partir de l'aladéhyde (VIII) par réaction sur un composé de la formule (XI) et/ou (XIII) dans les conditions décri- tes ci-dessous à propos de la préparation de composés de la formule (III) à partir de l'intermédiaire (XI). On peut préparer l'intermédiaire (VIII) à partir du dérivé de bromobenzène (IX) par réaction sur le butyllithium, dans un solvant, cette réaction étant suivie de l'addi- tion de diméthylformamide. //\ /CH(OR8)2 e \\ /\ * Br ( Ix) On peut préparer les composés de la formule (III) en faisant réagir l'acétone a,p-insaturée (IX) sur l'amino- i ester (X). On procède commodément à la réaction dans un solvant, tel qu'un alcanol, par exemple l'éthanol ou l' isopropanol et, de préférence, en chauffant, par exemple, à 40-150 C. /'\\ t V7-//CHCO 2R 3 \//S-CH=CCO 2R 6 H 2N-C\ CH3 R402C\ //CH R5 0 X) On peut préparer l'acétone a,p-insaturée (X) en fai- sant réagir l'aldéhyde (XII) sur le cétoester (XIII), dans un solvant, tel qu'un alcanol, par exemple l'éthanol ou l'isopropanol, de préférence sous chauffage. Cette ré- action se réalise commodément en présence d'un catalyseur, tel que l'acétate de pipéridine. $ /CH 2C0 2R 4 | R C 0/ \Rs \\ /'k Â7 CH=CCO2R6 CHO (XII) (XIII) Suivant une variante de ce procédé, on peut faire réagir l'aldéhyde (XII) sur un mélange de l'aminoester (XI) et du cétoester (XIII) dans les conditions précédem- ment décrites à propos de la réaction de la cétone ",c- -insaturée (X) sur l'aminoester (XI). Les composés de la formule (III) dans laquelle R3 et R4 sont identiques et R5 représente le radical méthyle, peuvent se préparer en faisant réagir l'aldéhyde (XII) sur l'aminoester (XI), en présence d'un catalyseur acide convenable. Comme exemples de catalyseurs acides appro- priés, on peut citer des acides organiques, tels que l' acide oxalique, des acides alcanolques, par exemple l' acide acétique, ou des acides haloalcano!ques, tels que l'acide trichloracétique ou l'acide trifluoracétique, ou leurs sels de pyridimium, ou un acide sulfonique, tel qu'un acide alcane sulfonique, par exemple l'acide métha- ne sulfonique, ou un acide arylsulfonique, par exemple l' acide benzène sulfonique ou l'acide p-toluène sulfonique, ou un acide tétrahaloborique, tel que l'acide tétrafluo- roborique. On peut réaliser la réaction en présence d'un solvant et, de préférence, à une température qui fluctue de -70 C à 300 C, plus avantageusement de -30 C à 20 C. A titre de solvants appropriés à la mise en oeuvre de la réaction, on peut citer des solvant aprotiques, comme des hydrocarbures, par exemple l'hexane ou le cyclohexane, l' acétonitrile ou des éthers, tels que l'éther tert-butyl- -méthylique, le dioxanme ou le tétrahydrofuranne, ou des solvants protiques, tels qu'un alcanol, par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'isopropanol ou le butanol. On peut préparer des composés de la formule (XII) dans laquelle R7 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées, autres qu'un atome d'halogè- ne, en faisant réagir un 2-halobenzaldéhyde (XIV) #' \ * s * Hal (XIV) CHO (dans laquelle Hal représente un atome de brome ou dl iode) R7 sur un ester acrylique de la formule CH2=C02R6, dans les conditions décrites à propos de la réaction entre les com- posés de la formule (IV) sur l'ester acrylique de la R7 formule CH2=CC02R6. On peut également préparer les composés de la for- mule (XII) en faisant réagir le bisaldéhyde (XV) sur le triphénylphosphorane Ph3P=CR7C02R6 dans un solvant, tel que le chlorométhane, le dichlorométhane ou le toluène. // \ r. \\ /\ CHO CHO - (xv) On peut préparer les composés de la formule (IV) à partir de composés de la formule (XVI) // \ * li \\ \ * Hal R02C\ / /C02R3 * - R IN 1 H CH3 (XVI) en utilisant les procédés d'amination et d'aminométhyla- tion précédemment décrits à propos de la préparation de composés de la formule (I). 258-6417 On peut également préparer des composés de la formu- le (I) par la réaction de la cétone a,e-insaturée (X) sur le diaminoester (XVII). On réalise commodément la réaction dans un solvant, tel qu'un alcanol approprié, par exemple l'éthanol ou l'isopropanol et, de préférence, sous chauffage, par exemple à une température de 40 à 1500C. / \ \\ /'\ '? CH=C-CO 2R6 4 2C\ //CH H-CO 2R 3 C C i / \r H2,N (CH2)n-NR R2 R5 O (x) (XVII) En vue de la préparation des composés de la formule (I) dans laquelle R1 et/ou R2 représentent des atomes d' hydrogène, il est nécessaire d'utiliser un diaminoester de la formule (XVII) dans laquelle R1 et R2 représentent un groupe que l'on peut enlever, de façon à obtenir un atome d'hydrogène. C'est ainsi que l'on peut préparer les composés de la formule (I) dans laquelle R1 et R2 re- présentent tous deux des atomes d'hydrogène, en utilisant un diaminoester (XVII) dans lequel le radicalNR1R2 repré- sente un groupe phtalimido. Le composé résultant de la formule (I) dans laquelle R1R2N représente un groupe phta- limido peut alors être converti en le composé dans lequel R1 et R2 représentent des atomes d'hydrogène, par traite- ment par de l'hydrazine dans un solvant approprié, comme un alcanol. On peut préparer les intermédiaires de la formule (XVI) à partir de composés des formules (XI), (XIII) et (XIV) selon une réaction analogue à celle qui a été pré- cédemment décrite à propos de la préparation des composés de la formule (III) à partir des composés des formules (XI), (XII) et (XIII). On peut préparer les composés de la formule (I) dans laquelle l'un des symboles R1 et R2 représente un atome d' hydrogène, en traitant le composé correspondant de la formule (I) dans laquelle le symbole R1 ou R2 approprié représente un radical benzyle, par un ester convenable de l'acide chloroformique et en hydrolysant ensuite le dérivé du type carbamate ainsi obtenu. Comme esters appropriés de l'acide chloroformique, on peut citer des chloroformia- tes d'haloéthyle, comme ldachlomniate de trichloréthyle et on procède commodément à cette étape de la réaction dans un solvant, tel qu'un hydrocarbure, par exemple le toluène et, de préférence, sous chauffage. On peut réaliser l'hy- drolyse du carbamate ainsi obtenu, par exemple le carba- mate de trichloréthyle, en se servant de zinc et de l' acide approprié, tel que l'acide formique ou l'acide acé- tique et on procède éventuellement à cette hydrolyse dans un solvant, tel que le diméthylformamide. Dans les procédés généraux de préparation des compo- sés de la formule (I) décrits ci-dessus, on peut obtenir le produit voulu et/ou l'isoler sous la forme d'un sel, commodément sous la forme d'un sel physiologiquement ac- ceptable ou compatible. Lorsqu'on le souhaite, on peut convertir des sels de ce genre en la base libre correspon- dante de la formule (I) par mise en oeuvre de procédés classiques. On peut préparer des sels physiologiquement accepta- bles ou compatibles des composés de la formule (I) en faisant réagir un composé de la formule (I) sur un acide approprié, dans un solvant convenable, tel que l'acétone, l'acétate d'éthyle, ou un alcanol, par exemple l'éthanol. Lorsqu'il est nécessaire d'obtenir un énantiomorphe spécifique de la formule (la) ou (lb), on peut obtenir celui-ci par la résolution d'un mélange d'énantiomorphes du composé correspondant de la formule générale (I) en utilisant les procédés classiques. Ainsi, suivant un exem- ple, on peut utiliser un acide optiquement actif approprié pour former des sels avec un mélange d'énantiomorphes d' un composé.de la formule générale (I). On peut séparer le mélange de sels isomères ainsi obtenu, par exemple, par cristallisation fractionnée, en les sels diastéréoisomères individuels, à partir desquels on peut isoler l'énantio- morphe voulu de la formule (la) ou (lb), que ce soit sous forme de la base libre ou sous forme d'un sel. Les composés des formules (V), (IX), (XI), (XIII), (XIV), (XIV) et (XVII) sont des composés connus, ou bien peuvent se préparer selon des procédés analogues à ceux mis en oeuvre pour l'obtention de substances connues. Les exemples qui suivent illustrent la présente in- vertion. Dans ces exemples, on donne les températures en degrés Celsius. Dans la totalité des exemples qui suivent, l'abréviation c.com. désigne la chromatographie en couche mince sur des plaques de silice et, sauf spécification contraire, en se servant d'acétate d'éthyle/cyclohexane/ méthanol (7:3:2) comme solvant. On a réalisé la chromato- graphie en colonne sur du gel de silice en procédant à l' élution avec de l'acétate d'éthyle/cyclohexane/méthanol (7:3:2), sauf spécification contraire. Intermédiaire 1 4-(2-Bromophényl)-l.4-dihydro-2,6-diméthyl-3.5-pyridine- carboxylate de diéthyle Intermédiaire 2 (E)-3-(2-Formvlphényl)-2propénoate de 1,1-diméthyle et d'éthyle Intermédiaire 3 (E)-4-(2-(3-(1,1-Diméthvléthoxy)-3-oxo-1-propényl)phényl)- -1,4-dihydro-2.6-diméthvl-3.5-pyridinedicarboxvlate de diéthyle Intermédiaire 4 (a) (E)-3-(2-Formvylphénvl)-2-méthyl-2-propénoate d'éthvle On a aJouté une solution de 2-(triphénylphosphoran- ylidène)propanoate d'éthyle (8 g) dans du dichlorométhane sec à une solution d'ortho-phtalaldéhyde (2,9 g) dans du dichlorométhane sec (10 ml) à 0 C. On a évaporé le solvant et on a repris l'huile par de l'éther diéthylique. On a filtré l'oxyde de triphénylphosphine solide, on l'a lavé à l'éther et on a évaporé la solution jusqu'à siocité de façon à obtenir une huile incolore que l'on a éluée sur une colonne de gel de silice (éther diéthylique/éther de pétrole, 1:1) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile incolore (4,3 g). De manière similaire, on a préparé le composé qui suit: (b) (E)-5-(2-Formylphénvl)-2-méthyl-2-propénoate de 1.1- diméthyléthyle- A partir de 2-(triphénylphosphoranylidène)propanoate de 1,1diméthyléthyle et d'ortho-phtalaldéhyde (c) (E)-3-(2-Formylphényl)-2éthyl-2-propénoate d'éthyle On a aJouté une solution de 2-(triphénylphosphoran- ylidène)butanoate d'éthyle (5,6 g) dans du dichlorométha- ne sec (10 ml) à une solution d'ortho-phtalaldéhyde (2 g) dans dudichlorométhane sec (10 ml) à 0 C. On a évaporé le solvant et on a repris l'huile par de l'éther diéthyl- ique. On a séparé l'oxyde de triphénylphosphine solide par filtration, on l'a lavé à l'éther et on a évaporé la solution obtenue jusqu'à siccité de façon à recueillir une huile incolore que l'on a éluée sur une colonne de gel de silice (gradient éther de pétrole/acétate d'éthy- le, 9:1 - 8:2), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile incolore (3 g). De manière similaire, on a préparé les composés qui suivent: (d)(E)-3-(2-formylphénvl)-2-propyl-2-propénoate d'éthvle sous forme d'une huile incolore A partir de o-phtalaldéhyde et de 2-(triphénylphos- phoranylidène)-pentanoate de 1,1-diméthyléthyle. Intermédiaire 5 (a) (E)-4-(2-(3-3ithoxy-3-oxo-2-méthyl-1-propénvl)phényl- -1.4-dihvdro-2.6-diméthyl-3,.5-pyridinedicarboxylate de diéthyle On a dissous du 3-amino-2-buténoate d'éthyle dans de l'acide acétique (3 ml) et on a traité cette solution par une solution de l'intermédiaire 4(a) (3 g) dans de l'acide acétique (5 ml) à la température ambiante. On a agité la solution ainsi obtenue à la température ambiante pendant 2 heures, puis on l'a versée dans de l'eau et extraite par de l'acétate d'éthyle. On a lavé la phase organique avec du NaHCO3 à 5 D et ensuite avec de l'eau et on a séchée sur du Na2S04. L'évaporation du solvant a donné une huile jaune que l'on a éluée à 2 reprises sur une colonne de gel de silice (éther de pétrole/acétate d'éthyle, 7:3), de fa- çon à obtenir un solide de teinte jaune. On a recristalli- sé ce solide dans un mélange d'éther de pétrole et d'éther diéthylique (1:1) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide jaune pale (0,45 g), possédant un point de fusion de -105-106 C. On a préparé le composé qui suit de manière similaire: (b) (E)-4(2-(3-( 1,1-Diméthyléthoxy)-3-oxo-2-méthyl-1-propé- nyl)phényl)-1.4-dihydro-2,.6-diméthyl-3.5-pyridinecarboxyla- te de diéthyle P.F. 130-131 A partir de l'intermédiaire 4(b) et de 3-amino-2- buténoate d'éthyle. (c) (E)-4-(2-(3-Ethoxy-3-oxo-2-éthyl-1l-propényl)phényl)- 1.4-dihydro-2,6diméthvl-3,5-pyridinecarboxylate de de diéthyle On a refroidi une solution de l'intermédiaire 4(c) (6 g) dans de l'éthanol (50 ml) jusqu'à -10 C et on y aen- suite aJouté de l'acide trifluoracétique (4 ml), cette addition étant suivie de celle d'une solution de 3-amino- -2-buténoate d'éthyle (17 g) dans de l'éthanol (50 ml). On a agité le mélange à -100C pendant une heure, on l'a évaporé sous vide et on a repris le résidu dans de l'acé- tate d'éthyle, puis on a opéré un lavage avec du HCl à ' (3 x 50 ml), puis un lavage à l'eau et un séchage sur du Na2S04. L'évaporation du solvant a donné une huile que l'on a purifiée par chromatographie sur de la silice (éther de pétrole/éther diéthylique) gradient 7:3 - 3:7), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc possédant un point de fusion de 92-94 . On a obtenu les composés qui suivent de manière simi- laire: (d) (E)-4-(2-(3-Ethoxv-3-oxo-2-propyl-1-propényl)phényl)- -1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3,5-pyridinecarboxylate de diéthyle P.Fo 93-95 A partir de l'intermédiaire 4(d) et de 3-amino-2- -buténoate d'éthyle. (e) (E)-4-(2-(3-(1.,1-diméthyléthoxy)-3-oxo-2-éthyl-1-pro- pyl)phényl)-1,4-dihydro-2,.6-diméthyl-3,5-pyridinedicar- boxylate de diéthyle P.F. 99-101 C A partir de l'intermédiaire 4(e) et de 3-amino-2- buténoate d'éthyle. Intermédiaire 6 (a) (E)-4-(2-(2-Carboxy-1-propényl)phénvl)-1,4-dihydro- -2,6diméthyl-3,5-pyridinedicarboxylate de di6thyle A une solution de l'intermédiaire 5(b) (5 g) dans du dichlorométhane (30 ml) à -78 , on a lentement ajouté une solution d'HBr/acide acétique à 33 % ( 15 ml) dans du dichlorométhane (30 ml). On a ensuite chauffé le mé- * lange jusqu'à -30 et on l'a agité à -30oC pendant 20 minutes. On a versé le mélange dans de l'eau glacée, on y ajouté du NaHC03 (5 g) et on a extrait le mélange par du dichlorométhane, on l'a lavé à l'eau et on l'a séché sur du Na2S04. L'évaporation du solvant a donné un solide que l'on a recristallisé dans un mélange d'éther de pé- trole et d'acétate d'éthyle (1:1), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (3,5 g) possédant un point de fusion de 205-207 . (b) On a préparé le (E)-4-(2-(2-carboxy-1-butényl)phényl)- -1,4-dihydro-2.6-diméthyl-3.,5-pyridinedicarboxvlate de diéthyle de manière similaire à partir de l'inter- médiaire 5 (e). Intermédiaire 7 (a) (E)-4-(2-(3-Propoxy-3-oxo-2-méthyl-1-propényl)phényl- -1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3,5-pyridinedicarboxylate de diéthyle On aagité une suspension de l'intermédiaire 6(a) de bromure de propyle et de carbonate de potassium dans le diméthylformamide, à la température ambiante, pendant 6 heures. On a versé le mélange dans de l'eau et on l'a en- trait par de l'acétate d'éthyle, puis on l'a vigoureuse- ment lavé à l'eau et séché sur du Na2SO4. L'évaporation du solvant a donné une huile que l'on a triturée avec du pétrole et recristallisée dans de l'éther de pétrole de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, possé- dant un point de fusion de 108-110 . (b) (E)-4-(2-(3-pentvloxv-3-oxo-2-méthvl-1-propényl)yhé- nyl)-1.4-dihvdro-2.6-diméthyl-3.5-pyridinecarboxyla- te de diéthyle P.Fo 126-127 préparé à partir de l' intermédiaire 6(a) et de 1-bromopentane. (c) (E)-4-(2-(3-propoxy-3-oxo-2-éthyl-1-propénvl)phénvl)- -1.4-dihvdro-2,6-diméthyl-3.5-pyridinecarboxvlate de diéthyle préparé à partir de l'interméidiare 6(b) et de propyl bromide. (d) (E)-4-(2-(3-pentyloxy-3-oxo-2-éthyl-1-proeényl)phé- nyl)-1.4-dihydro-2. 6-dim6éthvl-3,5-pyridinedicarboxy- late de diéthyle préparé à partir de l'intermédiaire 6(b) et de 1-bromopentane. Intermédiaire 8 4-(2-Formylphényl)-1,4-dihydro-2-diméthylamino-méthyl-6- -méthyl-3,5-pyridinedicarboxylate de diéthyle On a ajouté du perbromure de bromhydrate de pyridine (3,2 g) à une solution de 4-(2-formylphényl)-1,4-dihydro- -2,6-diméthyl-3,5-pyridinedicarboxylate de diéthyle (3,15 g) et de pyridine (1,3 ml) dans du dichlorométhane (100 ml), à 0OC et on a agité le tout pendant 0,5 heure. On a ensui- te refroidi le mélange Jusqu'à -100C, on l'a traité par de la diméthylamine (10,6 ml) et on l'a agité à -100C pendant une heure. On a évaporé le solvant et on a repris le résidu avec de l'acétate d'éthyle. On a séparé le solide par fil- tration et on a évaporé la solution jusqu'à siccité de manière à obtenir une huile rouge que l'on a éluée sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle/éther de pétrole/méthanol, 7:3:1), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide Jaune (dans de l'éther de pétrole) (2,3 g), P.F. 115-120 C. c.c.m. (CH2Cl2/méthanol, 95:5), Rf. 0,38. Intermédiaire 9 2-Diméthylaminométhyl-6-méthyl-(E)-4-(2-(2-carboxyéthényl) - phényl)-1.4-dihydro-3.5-pyridinedicarboxylate de diéthyle, bromhydrate (1) Méthode (A) On a ajouté du perbromure de bromhydrate de pyridine à une solution de (E)-4(-2(2-carboxyéthényl)phényl)-1,4- -dlhydro-2,6-diméthyl-3,5-pyridinedicarboxylate de dié- thyle (3,5 g) et de pyridine (2 ml) dans du dichloromé- thane (100 ml) à 0 C et on a agité le tout à la même tem- pérature pendant 30 minutes. On a ensuite refroidi le mé- lange jusqu'à -10 C et on y a lentement ajouté de la dimé- thylamine (10,6 ml). On a agité le mélange à -10 C pendant une heure. On a ensuite évaporé le solvant et on a repris le résidu par du méthanol de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide jaune que l'on a recristallisé dans un mélange d'éther de pétrole et de méthanol (8:2) (2,7 g), P.F. 145-150 C (déc). c.c.m. (CH2C12/Mléthanol, 8:2) Rf. = 0,50 Méthode (B) A une solution du composé de l'exemple 3 (lg) dans du dichlorométhane (10 ml), à -70 C, on a lentement ajou- té une solution d'acide bromhydrique à 33 % dans de l'acide acétique (3 ml) dans du dichlorométhane (5 ml). On a en- suite porté le mélange réactionnel jusqu'à -35 C et, après 10 minutes, on l'a versé dans un mélange de glace et d'eau. On a ajusté le pH à 6 et on a extrait le mé- lange par du dichlorométhane, puis on l'a lavé à l'eau et on l'a séché au CaCl2. L'évaporation du solvant a per- mis d'obtenir la base libre du composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide jaune (0,5 g); P.F. 135- c (déc.). c.c.m. (CH2Cl2/Méthanol, 8:2) Rf. 0,50. Intermédiaire 10 (a) 3-Amino-4-diméthVlamino-2-buténoate d'éthyle On a ajoute du perbromure de bromhydrate de pyridine (48 g) à une solution d'acétoacétate d'éthyle (19,4 g) dans du chlorure de méthylène anhydre (500 ml) à la tempé- rature ambiante, en l'espace de 20 minutes. On a agité le mélange pendant 2 heures et on l'a ensuite ajouté, goutte à goutte, à une solution de diméthylamine (48,8 g) dans du chlorure de méthylène anhydre (100 ml) à 15-0 , en l'espace d'une heure. On a refroidi le mélange ainsi obte- nu Jusqu'à -200 et on a fait barboter de l'ammoniac à tra- vers le mélange, sous agitation, pendant une heure et, pendant 2 heures à la température ambiante. La réaction s' acheva en laissant reposer le mélange jusqu'au lendemain à environ 5 C. Après l'évaporation du solvant, on a traité le résidu par de l'éther, on a séparé le solide par fil- tration et on a évaporé la solution, de façon à obtenir une huile brune que l'on a purifiée par chromatographie en colonne sur gel de silice de façon à obtenir le compo- sé indiqué dans le titre.(10,8 g) sous la forme d'une huile orange. c.c.m. Rf. = 0,4. De manière similaire, on a obtenu le (b) 5-Amino-4-diméthylamino-2buténoate de méthyle sous la forme d'une huile rouge (c.c.m. Rf. = 0,38) à partir d' acétoacétate de méthyle (16,2 ml) et de diméthylamine (60 ml). Intermédiaire 11 3-(2-Formylphényl)-2-bromo-2-propénoate d'éthyle On a ajouté une solution de 2-bromo-2-(triphénylphos- phoranylidène)acétoate d'éthyle (15 g) dans du dichloro- méthane sec (30 ml) à une solution d'ortho-phtaldéhyde (4,7 g) dans du dichlorométhane sec (30 ml), à 0 C. On a évaporé le solvant et on a repris l'huile par de l'éther diéthylique. On a séparé l'oxyde de triphénylphosphine solide par filtration, on l'a lavé à l'éther et on a éva- poré la solution jusqu'à siccité de façon àobtenir une huile incolore que l'on éluée sur une colonne de gel de silice (gradient: éther de pétrole/acétate d'éthyle, 8:2 --> 6:4), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (6,2 g) sous la forme d'une huile incolore (6,2 g). c.c.m. (éther de pétrole/acétate d'éthyle, 7:3) Rf. = 0,41. Intermédiaire 12 (z)-4-(2-(3-Ethoxy-3-oxo-2-bromo-1-propényl)vhényl)-1,4- -dihydro-2.6-diméthyl-3,5-pyridinedicarboxylate de diéthvle On a refroidi une solution de l'intermédiaire 11 (5,5 g) dans de l'éthanol (50 ml) à 10 et on y ensuite ajouté de l'acide trifluoracétique (4 ml), cette addition étant suivie de celle d'une solution de 3-amino-2-buténoa- te d'éthyle (12,3 g) dans de l'éthanol (50 ml). On a agité le mélange à 10 pendant une heure, on l'a évaporé sous vide et on a repris le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on l'a lavé avec de l'HCl à 10 %, puis avec de l'eau et on l'a séché sur du Na2SO4. L'évaporation du solvant a permis d'obtenir une huile. La purification de l'huile par chroma- tographie sur colonne (gradient: éther diéthylique/éther de pétrole, 8:2 . 9:1) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc (3,2 g), possé- dant un point de fusion de 137 . c.c.m. (éther de pétro- le/acétate d'éthyle, 1:1) Rf. = 0,38. Intermédiaire 13 (a) 2-(2-(3-(1,1-Diméthyléthoxy)-3-oxo-1-propényl)phényl)- -méthylène-3-oxo-buténoate de méthyle On a ajouté une solution de pipéridine (0,11 g) et d'acide acétique (0,078 g) dans de l'isopropanol (1 ml) a une solution de l'intermédiaire 2 (5,2 g) et d'acéto- acétate de méthyle (2,55 g) dans de l'isopropanol (15 ml). On a agité le mélange à 60 C pendant une heure, puis on a évaporé le solvant et on a repris le résidu dans de 1' éther (100 ml). On a lavé la solution par de l'acide chlor- _ 15 hjrdrique 1N HC1, de l'eau, une solution saturée de bicar- bonate, puis de nouveau de l'eau et on l'a séchée sur du Na2S04. L'évaporation du solvant a permis d'obtenir une huile que l'on a purifiée par chromatographie sur colonne (gradîant: pétrole/éther, 7:3 - 1:1), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile pale (4,2 g, mélange d'isomères E/Z). On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire: (b) 2-(2-(3-(1.1-Diméthyléthoxy)-2-oxo-1-propényl)yhényl)- -méthylène-3-oxo-butanoate d'éthyle préparé à partir de l'intermédiaire 2 et d'acétoate d'éthyle Exemple 1 2-Aminométhyl-6-méthyl-4(E)(2-(3-(1.1-diméthyléthoxy)- -3-oxo-1-propényl)phényl)-1.4-dihydro-53,.5-pyridinedicarbo- xvlate de diéthyle, bromhydrate On a ajouté du perbromure de bromhydrate de pyridine 258-6417 (13,5 g) à une solution de l'intermédiaire 3 (15,4 g) et de pyridine (5 ml) dans du chlorure de méthylène anhydre (350 ml), à 0 , en l'espace de 10 minutes. On a agité le mélange à 0-3 pendant 30 minutes et on l'a ensuite in- troduit goutte à goutte dans une solution saturée d'ammo- niac dans du chlorure de méthylène (180 ml), à -10 , en l'espace de 30 minutes. On a fait barboter de l'ammoniac à travers le mélange ainsi obtenu, sous agitation, pendant 1,30 heure, à -10 à -5 et ensuite-pendant 2 heures à la température ambiante. On a séparé le bromhydrate de pyri- dine par filtration et on a lavé la solution avec du HBr 0,1N et une saumure. Après l'évaporation du solvant, on a purifié le résidu par chromatographie sur colonne de fa- çon à obtenir le composé indiqué dans le titre (4,2 g) possédant un point de fusion de 165-8 . c.c.m. Rf. = 0,2. Exemple 2 2a 2-IsopropVylaminométhVl-6-méthyl-4(E)(2-(3-(1,1-diméthyl- -éthoxy)-3-oxo-1-propér.vl)phényl)-1.4-dihydro-3,5-Pyri- dine-dicarboxylate de diéthyle, bromhydrate On a ajouté du perbromure de bromhydrate de pyridine (4,5 g) à une solution de l'intermédiaire 3 (5,1 g) et de pyridine (1,75 ml) dans du chlorure de méthylène anhydre (125 ml) à 0 C, en l'espace de 10 minutes. On a agité le mélange à 0-3 pendant 30 minutes et on l'a ensuite in- troduit goutte à goutte dans une solution d'isopropylamine (6,5 ml) dans du chlorure de méthylène (50 ml), à 0 et en l'espace de 20 minutes. On a agité le mélange ainsi obte- nu pendant 2 heures à la température ambiante. On a séparé le solide par filtration et on a lavé la solution avec du HBr 0,1N et une saumure. Après l'évaporation du solvant, on a traité le résidu par de l'acétate d'éthyle/éther éthylique de façon à obtenir un précipité jaune du composé décrit dans le titre (3,1 g), possédant un point de fu- sion de 218-220 , c.c.m. Rf. 0,28. On a obtenu la base libre du composé indqué dans le titre possédant un point de fusion de 135-137 par trai- tement du bromhydrate par une base inorganique. Microanalyse pour C29N40N206 exige C67,94;H7,86;N5,46 trouvé C68,21;H7,84;N5,499 Le traitement de la base libre par une quantité qui- molaire d'acide chlorhydrique a donné le chlorhydrate correspondant possédant un point de fusion de 204-205 . De manière similaire, on a obtenu les composés qui suivent: 2b 2-Méthylaminométhyl-6-méthvl-4(E)(2-(3-(1.1-diméthyl- éthoxy)-3-oxo-1-propényl)yhénvl)-l.4-dihydro-3,5-pyridine- dicarboxylate de diéthVle, bromhydrate (5,5 g) P.F. 208-210 , c.c.m. Rf. 0,125 à partir de l'intermédiai- re 3 (10,2 g) et de méthylamine (10 ml). On a obtenu la base libre du composé indiqué dans le titre en traitant le bromihydrate par une solution d'hydro- xyde de sodium. P.F. 151-153 . 2c 2-Diméthylaminométhyl-6-méthyl-4(5)(2-(3-(1,1-diméthyl- éthoxy)-3-oxo-1-propényl)phényl)-1.4-dihydro-3,5-pyri- dine-dicarboxylate de diéthyle, bromhydrate (.1,6 g) P.F. 192-194 , c.c.m Rf. 0,33 à partir de l'intermédiaire 3 (5,1 g) et de diméthylamine (5 ml). 2d 2-Méthylaminométhyl-6-méthyl-4(E)-(2-(3-éthoxy-3-oxo-2- -méthyl-1-propényl)phényl)-1,4-dihydro-3,5-pyridinedi- carboxylate de diéthyle (3 g). P.F. 96-98 . c.c.m. (acé- tate d'éthyle/méthanol, 1:1) Rf. 0,22 à partir de l'intermé- diaire 5a (5,08 g) et de méthylamine (7 ml). On a obtenu le chlorhydrate 7 correspondant en trai- tant une solution de la base libre (940 mg) dans un mélange de méthanol et d'acétone (3:1) par de l'HBr 0,1N (20 ml). On a séché le mélange sous vide et on l'a traité par de l'éther diéthylique de façon à obtenir le bromhy- drate (850 mg) possédant un point de fusion de 245-247 . On a également obtenu le chlorhydrate 7 correspon- dant, possédant un point de fusion de 230-232 . 2e 2-Isopropylaminométhyl-6-méth l-4(E)-(2-(3-éthoxy-3- -oxo-2-méthvl-1-propényl)phénvl)-1.4-dihydro-3.,5-pyri- dinedicarboxylate de diéthyle (850 mg) à partir de l' intermédiaire 5a (3,15 g) et d'isopropylamine (4,82 ml). On a obtenu le chlorhydrate sel correspondant, ce produit possédant un point de fusion de 124-128 . 2f 2-Diméthylaminométhvl-6-méthyl-4(E)-(2-(3-éthoxYv-3 -oxo-2-méthyl-1-propényl)phénvl)-1,4-dihydro-3.5-pyri- dinedicarboxylate de diéthyle (1.15 g) à partir de 1' intermédiaire 5a (2,74 g) et de diméthylamine (3,1 ml). On a obtenu le chlorhydrate sel correspondant, pos- sédant un point de fusion de 208-210 . 2g 2-Diméthylaminométhyl-6-méthyl-4(E)-(2-(3-éthoxv-3- -oxo-2-éthyl-1-propényl)phényl)-1.4dihydro-3.5-pvri- dinedicarboxylate de diéthyle (1,5 g) à partir de l'in- termédiaire 5c (3 g) et de diméthylamine (3,1 ml). On a obtenu le chlorhydrate sel correspondant possé- dant un point de fusion de 185-187 . 2h 2-Diméthylaminométhvl-6-méthyl-4(E)-(2- ( 3-éthoxy-5-oxo- -2-propyl-1-propényl)phényl)-1.4-dihydro-3,5-pyridine- dicarboxylate de diéthyle. chlorhydrate. P.F. 118-120 . A partir de l'intermédiaire 5d (2,7 g) et de diméthyl- amine (-2,8 ml). 2i 2-Diméthylaminométhyl-6-méthyl-4(E)-2(2-(3-propoxy-5- -oxo-2-méthyl-1-propényl)phényl)-1,4-dihydro-3, 5-pyridi- nedicarboxylate de diéthyle, chlorhydrate. P.F. 198-199 . c.c.m. Rf. 0,50. A partir de l'intermédiaire 7a (2,6 g) et de diméthylami- ne (2,7 ml). 2j 2-Propylaminométhvl-6-méthyl-4(E)-(2-(3.,.1-diméth1l- éth6xv)-3-oxo-1--propénvl)phénvl)-l.4-dihydro-3.5-pyri- dinedicarboxylate de diéthyle (2,7 g). P.F. 70-75". c:c.m. Rf. 0,34 A partir de l'intermédiaire 3 (4,55 g) et de propylamine (5,1 mi). On a obtenu le chlorhydrate sel correspondant en traitant une solution de la base libre (2,6 g) dans de 1' acétone (50 ml) par de l'HC1 0,2N (26 ml) . On a séché le mélange sous vide et on l'a traité par de l'éther diéthyl- ique de façon à obtenir le chlorhydrate possédant un point de fusion de 182-184 . 2k 2-Pyrrolidonométhyl-6-méthyl-4(E9)-(2-(3-(1,1-diméthyl- éthoxy)-3-oxo-1-propénl1)phényl)-l.4-dihydro-3.5-pyridi- nedicarboxylate de diéthyle, chlorhydrate (1,2 g) P.F. 211-2130. c.c.m.(acétate d'éthyle/méthanol 1:1) Rf. 0,44 A partir de l'intermédiaire 3 (4,55 g) et de pyrrolidone (4,15 ml). 21 2-Pipérazinométhyl-6-méthyl-4(E)-(2-3(-1,1-diméthylétho- xy-3-oxo-1-propényl)phényl)-1, 4-dihydro-3,5-pyridinedi- carboxylate de diéthyle, dichlorhydrate (3,6 g) P.F. -2000. c.c.m. (acétate d'éthyle/cyclohexane/méthanol/ NH20H 20 %&, 7:3:2:0,3) Rf. 0,34. A i ntermidiai'e 3 (6,8 g) et de pipérazine (0,75 g). 2 m 2-méthylaminométhyl-6-méthyl-4(E)-(2-(3-octyloxy-3-oxo- -1-propényl) phényl)-l,4-dihydro-3,5-pyridinedicarboxyla- te de diéthyle, chlorhydrate (0,75 g). P.F. 200-2020C. c.c.m. comme à l'exemple 21 Rf. 0,43 à partir de méthyl- amine (3,1 ml) et de (E)-4-(2-(3-octyloxy-3-oxo-1-propé- nyl)phényl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl-3,5-pyridinedicarbo- xylate de diéthyle (5,4 g). 2n E-Méthylaminométhvl-6-méthvl-4(E) (2-(3-cyclohexvloxy- -3-oxo-1-propénvl)phénvl)-1.4-dihydro-3,5-pvridinedicar- boxylate de diéthyle. chlorhvdrate (0,40 g) P.F. 210-211 . c.c.m. (Acétate d'éthyle/cyclohexane/méthanol/ NH40H 20 % 7:3:2:0,2) Rf 0, 18 A partir de méthylamine (3,45 ml) et de (E)-4-(3-cyclohe- xyloxy-3-oxo-1-propényl)phényl)-1,4-dihydro-2,6-diméthyl- -3,5-pyridinedicarboxylate de diéthyle (5,65 g). 2-Méthylaminométhyl-6-méthyl-4(E)-(2-( -isopropyloxy-3- -oxo-1-propényl)phényl)-1,.4-dihydro-3.5-vyridinedicar- boxylate de diéthyle. chlorhydrate (1,1 g) c.c.m. comme à l'exemple 2n Rf 0,24. A partir de méthylamine (3,1 ml) et de (E) 4-(2-(3-(1-mé- thyléthoxy)-3-oxo-1 -propényl)phényl)-1,4-dihydro-2,6-di- méthyl-3,5-pyridinedicarboxylate de diéthyle (4,66 g). 2p 2-(1 -Morpholinométhyl)-6-méthyl-4(E)-2-(3-(1.1-diméthyl- éthoxy)-3-oxo-1-propényl)phényl)-1,4-dihydro-3,5-pyri- dinedicarboxylate de diéthyle, chlorhydrate (3,5 g) P.F. 210-12 C c.c.m. (Acétate d'éthyle/cyclohexane7:3) Rf 0,23. A partir de l'intermédiaire 3 (6,83 g) et de morpholine (9,1 ml). 2q 2-Diméthylaminométhyl-6-méthyl-4(E)-2-(3-pentyloxy-3- -oxo-2-méthyl-1 -propényvl)phényl-1,4-dihydro3-p5 idi- nedicarboxylate de diéthyle, chlorhydrate (0,38 g) P.F. -57 C c.c.m. (acétate dtéthyle/cyclohexane/MeOH 7:3:1) Rf 0,33. A partir de l'intermédiaire 7b (1,3 g) et de diméthylami- ne (1,3 ml). 2r -2-( 1 -Miorpholinométhyl)-6-méthyl-4(5)-(2- ( 3-éthoxy)- -3-oxo-2-méthyl-1-propénvyl)phénvl)-1.4-dihvdro-3.5-pv- ridinedicarboxylate de diéthyle, chlorhydrate (1,21 g) P.F. 14 C. c.c.m. (Acétate d'éthyle/CH2Cl2 1:1) Rf 0,45. A partir de l'intermédiaire 5a (3 g) et de morpholine *(4,4 ml). 2s 2-Méthylaminométhyl-6-méthyl-4(E)-(2-(3-pentyloxv-3- -oxo-2-méthyl-1-propényl)phényl-1.,4-dihydro-3.5-pyridi- nedicarboxylate de diéthyle, chlorhydrate (3 g) P.F. -186 C. c.c.m. (Acétate d'éthyle/cyclohexane/M4eOH 7:3:2) Rf 0,25. A partir de l'intermédiaire 7b (1,4 g) et de méthylamine (1,0 ml). 2t 2-Méthylamionométhyl-6-méthyl-4(E) - (2-(3-propoxv-3-oxo- -2-méthyl-1-propényl)phényl-1.4-dihydro-3.5-pyridine- dicarboxylate de diéthyle, chlorhydrate (0,67 g) P.F. Àt 20 206-208 C. c.c.m. (Acétate d'éthyle/cyclohexane/MeOH 7:3:2). Rf = 0,21. A partir de l'intermédiaire (7a) (2,66 g) et de méthylami- ne (1,9 ml). 2u 2-Ethylaminométhyl-6-méthyl-4(E)(2-(3-éthoxy-3-oxo-2- -éthyl-1-propénvl)phényl)1,4-dihydro-3,5-pyridinedicar- boxylate de diéthyle, chlorhydrate (1,7 g) P.Fo 149- 1530Co c.c.m. (Acétate d'éthyle/cyclohexane/MeOH/NH40H 20 6, 7: 3:2: 0,3). Rf. 0,6 25864 1 7 A partir de l'intermédiaire (5c) (5,63 g) et d'éthylamine (5 ml). 2v 2-MéthVlaminométhyl-6-méthvl-4(5)(2-(3-propoxv-3-oxo- -2-éthyl-1 -propénvl)phénvl)-1-.,4-dihvdro-3, 5-pyridine- dicarboxylate de diéthyle. chlorhydrate (0,98 g) P.F. 189-190 C. c.c.m. (1,1,1,trichloréthane/Me0H/NH40H 20 %, 8:1:0,5) Rf = 0,45. A partir de méthylamine (3,1 ml) et de l'intermédiaire 7c (5,0 g). 2w 2-Méthvlaminométhyl-6-méthyl-4()9-(2-(5-(,1 -diméthyl- éthoxv) -3-oxo-2-éthyl-1 -propényl)phél1) -1.4-dihydro- -3.5-pyridinedicarboxylate de diéthyle, chlorhydrate (1,2 g) P.F. 198-200 . c.c.m. (Acétate d'éthyle/cyclohexane/MeOH/NH40H 20 % 7:3:2:0,3). Rf = 0,61. A partir de méthylamine (3,1 ml) et de l'intermédiaire e (5,15 g). 2x 2-Méthylaminométhvl-6-méthvl-4(E) - (2-(3-pentyloxv-3- -oxo-2-éthyl-1-propényl)phényl) -1.4-dihydro-3.5-pyri- dinedicarboxylate de diéthyle, chlorhydrate P.F. 190- . c.c.m. A partir de l'intermédiaire 7d (1,8 g) et de mé- thylamine (3,1 ml). 2y 2-Pipéridinométhyl-6-méthyl-4(E)-(2-(3-(1,1-diméthyl- éthoxy)3-oxo-1-propényl)phényl)1,4-dihydro-3,5-pyridine- dicarboxylate de diéthyle, chlorhydrate (2,98 g) P.F. 218-220 . c.c.m. (Cyclohexane/Acétone/MeOH 7:2:1) Rf = 0,42. 3o A partir de l'intermédiaire 3 (6,8 g) et de pipéridine (10,3 ml). Exemple 3 2-Diméthvlaminométhyl-6-méthyl-4(E)(2-(3-(1.1 -diméthyl- éthoxy)-3-oxo-1-propényl)phényl)-1,4-dihydro-3.5-pyridine dicarboxylate de diéthyle (1) 2-diméthylaminométhyl-6-méthyl-4-(2-bromophénl)-I.4- dihydro-3.5-vpyridine-dicarboxylate de diéthyle On a ajouté du perbromure de bromhydrate de pyridine (7,68 g) à une solution de l'intermédiaire 1 (6,86 g) et de pyridine (2,6 ml) dans du chlorure de méthylène anhy- dre (100 ml) à 0 , pendant 10 minutes. On a agité le mé- ---- --lange à 0c pendant 40 minutes et on l'a ajouté à une so- lution de diméthylamine (6,3 g) dans du chlorure de méthyl- ène (50 ml) à 0 , en l'espace de 20 minutes. On a agité le mélange ainsi obtenu pendant 50 minutes, on a séparé le so- lide par filtration et on a évaporé le solvant. On a dis- sous le résidu dans de l'acétate d'éthyle, on l'a lavé par de l'hydroxyde de sodium 0,1N et de l'eau. Après éva- poration de l'acétate d'éthyle, on a élue le résidu sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexa- ne 3:7), de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (4 g) possédant un point de fusion de 142-1435 . c.c.m. Rf 0,56. (ii) 2-Diméthylaminométhvl-6-méthvl-6-méthvl-4(E)-(2-(3- -(1.1-diméthyléthoxy)-3-oxo-1-propényl)phényl) -1.4- dihydro-3, 5-pyridine-dicarboxylate de diéthyle On a chauffé un mélange du produit de l'étape (i) (5,71 g), d'acrylate de tert-butyle (1,21 ml), de tri- -n-butylamine (3 ml), d'acétate de palladium (0,0225 g), de triphénylphosphine (0,05 g) et de tétrahydrofuranne (5 ml), sous agitation, à 110 pendant 72 heures. On a refroidi le mélange, on l'a filtré et on l'a concentré sous vide jusqu'à obtenir une huile brune que l'on a puri- fiée par chromatographie sur colonne en utilisant du gel de silice et en procédant à l'élution avec un mélange d' acétate d'éthyle et de méthanol 9:1, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide jaune (1,15 mg), possédant un point de fusion de 146-148 . c.c.m. (acétate d'éthyle/méthanol 9:1) Rf = 0,38. Avec l'acide maléique, le composé indiqué dans le titre a donné le maléate sel possédant un point de fusion de 154-156 . Exemple 4 (a) 2-(2-(N.N-Diméthvlamino) éthyl)-4(E)-(2-(3-(1.1-dimé- thyléthoxy)-3-oxo-1-propénvl)phénvl)-6-méthyl-1 4-di- hydro-3.5-pyridine-dicarboxylate de diéthyle On a porté un mélange de l'intermédiaire 3 (4,6 g), d'une solution à 35 % de diméthylamine (3 ml), d'une solu- tion à 40 % de formaldéhyde (1,15 ml) et d'acide acétique (10 ml) au reflux pendant 5 heures. Après refroidissement jusqu'à la température ambiante, on a aJouté de l'eau (150 ml) et ensuite du NaOH à 10 5-% jusqu'à l'obtention d' un pH de 9. On a séparé le solide obtenu par filtration, on l'a lavé à l'eau et on l'a élue sur une colonne de gel de silice (1,1,1-trichloréthane/MeOH 1:1), de façon à ob- tenir, après cristallisation dans un mélange d'éther dié- thylique et de n-hexane, le composé indiqué dans le titre (0,9 g). P.F. 150-151 c.c.m. (1,1,1-trichloréthane/MeOH, 1:1) Rf 0,21. (b) 2-(2-(N-morpholino)éthyl)-4(E)-(2-(3-(1,1-diméthylétho- xy)-3-oxo-1-propényl)phényl)-6-méthyl-1,4-dihydro-3,5- -pyridine-dicarboxylate de diéthyln On a porté un mélange de l'intermédiaire 3 (9,2 g), de morpholine (4,35 ml), d'une solution à 40 % de formaldé- hyde (3,8 ml) et d'acide acétique (20 ml) au reflux pendant 2 heures. Après refroidissement, on a ajouté de l'eau (environ 250 ml) et ensuite du NaOH à 10 % jusqu'à ltob- tention d'un pH de 9. On a extrait le mélange aqueux par de l'acétate d'éthyle et on a lavé la couche organique avec une saumure. Après évaporation du solvant, on a pu- t* rifié le résidu par chromatographie sur colonne, de ma- nière à obtenir, après cristallisation dans du méthanol, le composé indiqué dans le titre (1,6 g) possédant un point de fusion de 170-172 . c.c.m. Rf 0,5. (c) 2-(2-(N, N-Diméthylamino)éthyl)-6-méthyl-4(E)-(2-(3- -éthoxv-3-oxo-2-méthyl-1 -proDényl) -phényl) -1.4-dihX- dro-3.5-pyridine dicarboxylate de diéthyle On a porté un mélange de l'intermédiaire 5(a) (10 g), d'une solution à 35 % de diméthylamine (4,55 mi), d'une solution à 40 %o de formaldéhyde (2,34 ml) et d'acide acé- tique (20 ml) au reflux pendant une heure. L'évaporation -de- i-acide acétique sous vide a permis d'obtenir un résidu que l'on a traité par de l'acétate d'éthyle, lavé avec du NaOH à 10 % et de l'eau. Après l'évaporation du solvant, on a purifié le résidu par chromatographie en colonne sur gel de silice (acétate d'éthyle/méthanol 7:3), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (3 g) possédant un point de fusion de 109 C. c.c.m. (1,1,1-trichlorétha- ne/méthanol 1:1) Rf 0,46. Exemple 5 a 2-Méthylaminométhyl-6-méthyl-4(E)-(2-(3-éthoxy-3-oxo- -2-éthyl-1-propényl)-1,4-dihydro-3,5-pyridinecarboxyla- te de diéthyle On a lentement ajouté du perbromure de bromhydrate de pyridine (3,2 g) à une solution de l'intermédiaire 5c (4 g) et de pyridine (1,3 ml) dans du chlorure de méthyl- ène (100 ml) à 0 et on a agité le mélange à la même tem- pérature pendant 30 minutes. On a ensuite ajouté la solu- tion refroidie, goutte à goutte, à une solution de méthyl- amine (5 g) dans du chlorure de méthylène (30 ml), à -30 C, pendant 15 minutes. On a ensuite agité le mélange pendant une heure, période au cours de laquelle la tempé- rature s'éléva jusqu'à 0 C et on l'a ensuite versé dans un mélange de glace et d'eau. On a alcalinisé la solution aqueuse par l'addition d'une solution aqueuse à 10 % d' hydroxyde de sodium, on l'a extraite par du chlorure de méthylène et on a séché la phase organique (Na2S04). L' évaporation du solvant a permis d'obtenir une huile (4,5 g) que l'on a éluée sur une colonne de gel de silice de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (3 g) possédant un point de fusion de 78-80 . 5b 2-Méthylaminométhyl-6-méthvl-4(E)-(2-(3-éthoxv-3-oxo- -2-éthyl-1-propénvl)phényl)-1.4-dihydro-3,5-pyridine- dicarboxylate de diéthyle,. chlorhydrate sel On a dissous le composé de l'exemple 5a (2,7 g) dans de l'acétone (25 ml) et on a traité la solution par de 1' acide chlorhydrique 1N (5,5 ml). On a évaporé la solution jusqu'à un petit volume,ony a ensuite ajouté de l'acéto- ne et on a agité le mélange obtenu à 0 pendant 20 heures. On a séparé le solide blanc (2,7 g) par filtration et on l'a recristallisé dans un mélange d'acétate d'éthyle et de méthanol (8:2), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (2 g) sous la forme d'un solide blanc pos- sédant un point de fusion de 210-212 . c 2-Méthylaminométhyl-6-méthyl-4(E)-(2-( 3-éthoxy-3-oxo- -2-éthyl-1-propényl)phényl)-1,4-dihydro-5-pyridinedi- carboxylate de diéthyle, chlorhydrate sel On a agité un mélange du composé de l'exemple 5a (1 g), d'acide bromhydrique (48 %) (5 ml) dans de l'acé- tate d'éthyle (30 ml) et d'eau (5 ml) dans de l'acétate d'éthyle (30 ml) et de l'eau (50 ml), pendant 10 minutes. On a filtré le mélange de façon à obtenir le composé in- diqué dans le titre (0,6 g) sous la forme d'un solide jaune possédant un point de fusion de 231-233 . On a préparé les sels ci-dessous de manière similai- re, à partir du composé del'exemple 5a et de l'acide ap- proprié. d 2-Méthylaminométhyl-6-méthyl-4(E)-(2-(3-éthoxy-3-oxo- -2-éthyl-1-propényl)phényl)-1,.4-dihydro-3.5-pyridine- dicarboxylate de diéthyle.tosylate, P.F. 160 e 2-Méthylaminométhyl-6méthyl-4(E)-(2-(3-éthoxv-3-oxo- -2-éthyl-1-propényl)phényl)-1.4-dihydro-3,5-pyridine- dicarboxylate de diéthyle formiate, P.F. 184-185 Exemple 6 2-(N-benzvl-N-méthyl)aminométhyl-6-méthvl-(E)-4-(2-(3- -(1.1-diméthyléthoxy)-3-oxo-1-propényl)phényl)-1.4-dihy- dro-3.5-pyridinedicarboxylate de 3-éthyle et de 5-méthyle On a chauffé une solution de l'intermédiaire 13a (12 g) et de 3-amino-4-(N-benzyl-Nméthylamino)-2-buténoate d'éthyle (7,5 g) dans de l'éthanol (100 ml), au reflux, pendant 22 heures. On a évaporé le solvant et on élué 1' huile brute sur une colonne de gel de silice (acétate d' éthyle/éther de pétrole, 7:3), de façon à obtenir le com- posé indiqué dans le titre sous la forme d'une huile de teinte jaune pâle (3,7 g). c.c.m. (Ether de pétrole/acétate d'éthyle 7:3), Rf = 0,27. Exemple 7 2-M4éthvlaminométhl-6-méth 1g) (2 (371 Idith- éthoM -3-oxo-1 - ro pén é =I4-dîhdrg-_p 5 ir ne- dicarboxvlate de 3-éthyle et de 5-méthy!e, coh1 orate On a ajouté du chloroformiate de 292&2-trichloréthy- le (1,0 mi) à une solution de l'exemple 6 (36 g) dans du toluène sec (35 ml) et on a chauffé le mélange à 50 C pendant 45 minutes On a évaporé le solvant et on a dis- sous le résidu (3 g) dans du diméthylformamide (40 ml) et onl'a traité par de lgacide formique (0,7 g)o 0î a ensuite ajouté du zinc (I,2 g), à 0%C et ona agité le mélange pen- dant une heure à la température ambianteo Lcévaporation du solvant a donné une huile que l'on a éluée sur Une co0 lonne de gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle/mé= thanol, 7:3:2), de façon à obtenir une huile incolore (3,2 g) que l'on a dissoute dans de l'acétate deéthyle et lavée à 2 reprises avec de l'eau. On a évaporé le solvant et on a recristallisé le solide formé dans de l'éther éthylique, de façon à obtenir un liquide jaune que l'on a ensuite traité par de l'acide chlorhydrique dans du méthanol de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide de teinte jaune (0,6 g) possédant un point de fusion de 208-2100C. c.c.m. (Acétate d'éthyle/méthanol, 1:1), Rf = 0,22. Exemple 8 2-(Diméthylaminométhyl-6-méthyl-4(E)-(2-(3-1, 1 -diméthyl- éthoxy) -3-oxo-1 -propényl)phényl) -1 4-dihydro-3, 5-pyridine- dicarboxylate de diéthyle, chlorhydrate On a ajouté de la pyridine (1,7 g) et du perbromure de bromure de pyridinium (6,68 g) à une solution de l'in- termédiaire 3 (10 g) dans du chlorure de méthylène (120 ml), refrodie jusqu'à -20 C. On a laissé la température de la solution s'éléver jusqu'à +4 C en l'espace de 1,5 heu- re, puis on l'a de nouveau refroidie jusqu'à -20 C. On a ensuite ajouté de la N,N-diméthylamine (4,9 g) et on a laissé la température s'élever jusqu'à +15 en l'espace - d'une heure. On a versé la solution sur un mélange de glace et d'eau (approximativement 200 ml), on a séparé la couche organique et cn l'a concentra sous vide. On a dis- sous le résidu dans de l'acétate d'éthyle (200 ml) et on a lavé la solution à 2 reprises avec une solution aqueuse à 10 '6 d'hydroxyde de sodium (2 x 50 ml) et de l'eau (2 x ml). On a séché la phase aqueuse sur du Na2S04 et-on l'a concentrée sous vide de façon à obtenir une huile rou- ge que l'on a reprise par de l'acétate d'éthyle (25 ml) et traitée par une solution 1,2N d'acide chlorhydrique dans de l'acétate d'éthyle (20 ml). On a laissé reposer le mé- lange à 0 C pendant un Jour, on l'a filtré et on a lavé le solide jaune avec de l'acétate d'éthyle (5 ml) et séché sous vide de façon à obtenirle composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide Jaune (7,6 g) possédant un point de fusion de 190-193 C. c.c.m. (Acétate d'éthyle/méthanol, 8:2) Rf = 0,43. Exemple 9 2-Diméthylaminométhyl-6-méthvl-4(E)-(2-(3-1.1-diméthyl- éthoxv)-3-oxo-1-propényl)phényl)-l.4-dihydro-3.5-pyridine- dicarboxylate de diéthyle. chlorhydrate On a aJouté l'intermédiaire 10a (6,25 g) à une solu- tion de l'intermédiaire 13b (5 g) dans de l'alcoolisopro- pylique (50 ml) et on a chauffé le mélange à 40-45 C pen- dant 48 heures. On a chassé le solvant par évaporation sous vide, de manière à obtenir un résidu orange que l'on a dissous dans du chlorure de méthylène (100 ml) et on a lavé la solution ainsi obtenue à 2 reprises avec de l'aci- de chlorhydrique dilué par de l'eau. On a concentré la couche organique sous vide et on a élue le résidu sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle/méthanol 9:1), de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide Jaune (0,9 g), possédant un point de fusion de 190-193 C. c.c.m. (Acétate d'éthyle/méthanol, 8:2) Rf = 0,43. Exemple 10 (a) (-)(S)-(E)-4-(2-(3-(1.1-diméthyléthoxv)-3-oxo-1-propé- nyl) phényl)-2-diméthylaminométhvl-6-méthvl-1. 4-dihy- dro-3,5-pyridine dicarboxylate de diéthyle. chlorh- drate On a ajouté de l'acide (-)-dibenzoyl-L-tartrique mono- hydraté (8,0 g) à une solution de (E)-4-(2-(3-(1,1-dimé- thyléthoxy-3-oxo-1-propényl)phényl)-2-diméthylaminométhyl- -6-méthyl-l,4-dihydro-3,5-pyridinedicarboxylate de diéthy- le (Exemple 3) (10,6 g) dans de l'isopropanol (360 ml) et on a chauffé le mélange jusqu'à la température ambiante et on l'a agité pendant 20 heures. On a recueilli les cris- taux jaunes par filtration et on les a purifiés à 3 repri- ses par cristallisation dans de l'isopropanol. On a dis- sous le solide (1,50 g) dans du dichlcrométhane (50 ml) et on l'a traité par une solution à 10 ', d'hydroxyde de so- dium (40 ml). On a évaporé la couche organique, on a dis- sous le résidu dans de l'acétate d'éthyle (20 ml) et on l'a acidifié avec de l'acide chlorhydrique dans de l'acé- tate d'éthyle (1,2N) (2 ml). On a séparé le solide par filtration et on l'a séché de manière à obtenir le compo- sé indiqué dans le titre (0,63 g) possédant un point de fu- sion de 202-203 C. c.c.m. (Acétate d'éthyle/méthanol, 8:2) Rf = 0,43 - 69,2 (c = 1,04 dans éthanol 95 %). De manière similaire, on a préparé le (b) (+) (R)-(E)-4-(2-(3-(1.1-Diméthyléthoxy)-3-oxo-1-pro- pénvl)phénvl)-2-diméthylaminométhyl-6-méthvl-1.4-di- hydro-3.5-pyridinedicarboxylate de diéthyle, chlorhv- drate (0,65 g) c.c.m. (acétate d'éthyle/méthanol, 8:2) Rf = 0,43 +6,5 ( c= 1,04 dans Et0H 95 %) à par- tir du composé de l'exemple 3 (10,6 g) avec de l'acide (+) dibenzoyl-D-tartrique monohydraté (8,0 g), P.F. 203 C. Exemple 11 2-Diméthylaminométhvl-6-méthyl-(E)-4-(2-(3-(1.1-diméthyl- éthoxy)-3-oxo-1-propényl)phényl)-l-1.4-dihydro-3.5-pyridi- ne-dicarboxylate de diéthyle On a ajouté du triphénylphosphoranylidène acétate de 1,1- diméthyle (0,38 g) à une solution de l'intermédiaire 8 (2,3 g) dans du toluène (20 ml) et on a chauffé le mélange au reflux pendant 8 heures. On a ajouté une quantité sup- plémentaire de phosphorane (0,38 g) et on a chauffé le mé- lange au reflux pendant 8 heures. On a évaporé le solvant et on a purifié le résidu par chromatographie sur colonne (dichlorométhane/méthanol, 95:5) , de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide jaune (0,1 g) (à partir de pétrole/éther,8:2) possédant un point de fusion de 146-148 . c.c.m. (Dichlorométhane/méthanol, 95: 5) = 0,30 c.c.m. (Acétate d'éthyle/méthanol, 9: 1) = 0,38. Exemple 12 2-Diméthylaminométhyl-6-méthyl-(E)-4-(2-(3-(1,1-diméthyl- éthoxy)-3-oxo-1-propényl)phényl-1,4-dihydro-3,5-pyridine- dicarboxylate de diéthyle, chlorhydrate On a traité une suspension de l'intermédiaire 9 (0,1 g) et de carbonate de potassium (1 g) dans du N,N-diméthyl- formamide (10 ml) par de petites fractions de bromure de tert-butyle (2,74 g) sous vigoureuse agitation, à la tem- pérature ambiante, en l'espace de 4 heures. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 2 heures, puis on l'a versé dans de l'eau et on l'a extrait par de l'acé- tate d'éthyle, on l'a vigoureusement lavé à l'eau et on l'a séché sur du Na2S04. L'évaporation du solvant a donné une huile (0,07 g). On a traité un échantillon de la base par du HCl/NaOH dans de l'éther éthylique de façon à ob- tenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d' un solide jaune possédant un point de fusion de 190-193 C. c.c.m. (Acétate d'éthyle/méthanol, 8:2) Rf = 0,43 Exemple 13 (a) 2-Diméthvlaminométhyl-6-méthyl-4(E)-(2-(3-(1.1-dimé- thyléthoxy)-3-oxo-propénvl)phén l)-1.4-dihydro-3.5- -pyridinedicarboxylate de 3-éthyle et de 5-méthyle On a porté un-mélange de l'intermédiaire 13(a) (18,33 g) et de l'intermédiaire 10(a) (5,1 g) dans de l'isopropa- nol, à l'ébullition, pendant 24 heures. Après l'évapora- tion du solvant, on a élué le résidu sur une colonne de gel de silice (acétate d'éthyle/cyclohexane/MeOH 7:3:2). On a purifié la dihydropyridine (3,5g) isolée par cristal- * lisation dans de l'éther de pétrole de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide jaune (2 g) possédant un point de fusion de 126-128 C. De manière similaire, on a obtenu les composés qui suivent: (b) 2-Diméthylaminométhyl-6-méthyl-4(E)-(2-(3-(1,1-dimé- thyléthoxy)-3-oxo-propényl)phényl)-1, 4-dihydro-3,5- pyridinedicarboxylate de 3-méthyle et de 5-éthyle sous forme de solide blanc, P.F. 132-133 (1,2 g) à par- tir de l'intermédiaire 13b (15,7 g) et de l'intermédiaire b (4,2 g). c.c.m. (acétate d'éthyle/cyclohexane/MeOH/NiH40H 20 %, 7:3:2:0,3) Rf. = 0,7. (c) 2-Diméthylaminométhvl-6-méthyl-4(E)-(2-(3-éthoxv-3- -oxo-2-éthyl-1-proténvl)yhénvl)-1.4-dihydro-3.5-pvri- dine-dicarboxylate de 3-éthyle et de 5-méthyle (0,51 g) sous forme de solide blanc, P.F. 98-990C. A partir de l'intermédiaire 13c (3,9 g) et de l'intermé- diaire (10a) (1,9 g) c.c.m. (acétate dtéthyle/cyclohexane/MeOH/NH40H 20 %, 7:3:2:0,3) Rf. = 0,32. Exemple 14 (z)-2-Diméthylaminométhyl-6-méthyl-4-(2-(3-éthoxy-3-oxo- -2-bromo-1 -propényl)phényl) -1.4-dihydro-3.,5-pvridine di- carboxylate de diéthyle, chlorhydrate On a lentement ajouté du perbromure de chlorhydrate de pyridine (1,7 g) à une solution de l'intermédiaire 12 (2,3 g) et de pyridine (0,8 ml) dans du dichlorométhane sec (50 ml), à 0 . On a agité le mélange à 0 pendant 30 minutes et on l'a ensuite ajouté, goutte à goutte, à une solution de diméthylamine (2,2 ml) dans du dichlorométha- ne (20 ml) à 0 . On a agité le mélange ainsi obtenu à 0 pendant 2 heures, on a évaporé le solvant et ona repris le résidu par de l'acétate d'éthyle et on l'a lavé avec du HCl à 10 ?, du MeOH à 10 % et une saumure. L'évapora- tion du solvant a permis d'obtenir une huile que l'on a éluée sur une colonne de el de silice de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (1,4 g) (dans éther de pétrole/éther diéthylique, 8:1), après traitement par de l'HCl 0,1N, le produit possédant un point de fusion de 193-195 . c.c.m. (chlorure de méthylène/méthanol, 9:1) Rf = 0,42. Dans les exemples qui suivent B.P. se rapporte à la pharmacopée britannique. Exemple 15 Compositions parmaceutiques (a) COMPRIMES (I) (I) mg/comprimé Ingrédient actif 1 Polyvinylpyrrolidone (PVP) 20 Lactose B.P. 127 Stéarate de magnésium B.P. 2 Poids après compression 150 On granule la substance médicamenteuse à l'aide d'une solution de PVP dans de l'éthanol, on mélange les granu- les aux excipients et on les comprime en se servant de poinçons appropriés. mg/comprimé Ingrédient actif 1 Cellulose microcristalline BPC 40 Lactose B.P. 100 Carboxyméthylcellulose sodique 8 Stéarate de magnésium B.P. 1 Poids après compression 150 On tamise la substance médicamenteuse à travers un tamis approprié, on la mélange aux excipients et on compri- me le tout en se servant de poinçons appropriés. On peut préparer des comprimés d'autres teneurs en substance acti- ve en modifiant le poids après compression et enutilisant les poinçons convenables. On peut enrober les comprimés d'une pellicule en se servant de substances filmogènes ou feuillogènes convena- bles, par exemple la méthylcellulose, l'éthylcellulose ou l'hydroxypropylméthylcellulose, en ayant recours à des techniques classiques. On peut aussi enrober les compri- més de sucre. (b) GELULES EN GELATINE MOLLE mg/gélule Ingrédient actif 1 Polyéthylène glycol (PEG) 400 199 Poids après remplissage 200 On dissout la substance active dans du PEG 400 sous agitation et on introduit le mélange dans des gélules en gélatine molle en se servant d'une machine de remplissa- ge appropriée. On peut préparer d'autres doses en modi- fiant le poids après remplissage et, si cela se révèle nécessaire, en changeant le calibre des gélules pour s' adapter au changement de poids après remplissage. Injection quantité/ampoules * Ingrédient actif 1,0 mg Eau pour injection jusqu'à 2,0 ml * quantité exprimée sous forme de base libre. On dissout le principe actif dans de l'eau pour in- jection sous agitation. On stérilise la solution par fil- tration et on l'introduit dans des ampoules en verre dans des conditions stériles. On peut préparer d'autres doses en modifiant le volume de remplissage ou la concentration en ingrédient actif. Dans les exemples pharmaceutiques ci-dessus, l'expression "ingrédient actif" se rapporteÄà un ou plusieurs composés de la formule générale (I) mais désigne, de préférence, le 2-diméthylaminométhyl-6-mé- thyl-4-(2-(3-(1,1-diméthyléthoxy)-3-oxo-1-propényl)phé- nyl)-1,4-dihydro-3,5-pyridine-dicarboxylate de diéthyle et, de manière plus particulière, l'isomère E de ce compo- se et leurs énantiomorphes S. En général, les composés sont atoxiques aux doses thérapeutiquement efficaces. Ainsi, par exemple, on n' observe pas d'effets nuisibles lorsque l'on administre les composés des exemples par la voir orale en doses de 10 mg/kg au rat conscient. RE V EN DICATI ONS 1. Des composés de la formule générale (I) i; ^ 5 *\\/-\ 7 CH=CCO2R6 R402C \ CO C02R3 *. RS AlkNRlR2 () et leurs sels physiologiquement acceptables ou compatibles, formule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical al- kyle en C1-C4, R2 représente un atome d'hydrogène, un ra- dical alkyle en C1-C6 ou phénylalkyle (en C1-C3) o le noyau phényle peut être substitué par un radical nitro, alkyle en C1-C3, alcoxy en C1-C3 ou hydroxyle, ou par un atome d'halogène, ou bien R1 et R2 peuvent former ensem- ble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, un noy- au pyrrolidino, pipéridino, hexaméthylèneimino, morpholi- no, thiamorpholino, thiamorpholino S-oxyde, thiamorpholi- no S,S-dioxyde, pipérazino, N-méthylpipérazino ou N-phé- nylpipérazino; Alk représente une chaîne méthylène ou éthylène; R5 et R représentent, indépendamment, un radical al- coxyalkyle ou alkyle à chaîne droite ou à chalne ramifiée en C1-C6; R5 représente un radical alkyle en C1-C4; R6 représente un radical alkyle en C1-C13 ou un ra- dical cycloalkyle en C5-C8, qui peut être substitué par un groupe alkyle en C1-C3; et R7 représente un atome d'halogène ou un atome d'hy- drogène, ou un radical alkyle en C1-C5. 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène ou le radi- cal méthyle et R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4, ou bien R1 et R2 forment, avec l'atome d'azote, un groupe pyrrolidono, pipéridino, mor- pholino, pipérazino ou thiomorpholino; R3 et R4 représentent, indépendamment, des radicaux alky- le en C1-C4; R5 représente le radical méthyle; R6 représente un radical alkyle en C2-C9 ou un radical cycloalkyle en C5-C7 qui peut être substitué par un radi- cal alkyle en C1-C3; R7 représente un atome de brome ou un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C. 5. Compost suivant l'une quelconque des revendica- tions 1 et 2, caractérisés en ce que R3 et R4 représentent, indépendamment, des radicaux méthyle ou éthyle. 4. Composés suivant l'une quelconque des revendica- tions 1 à 5, caractérisés en ce que R1R2N représente un radical amino, méthylamino, éthylamino, isopropylamino, diméthylamino ou morpholino, R3 et R4 représentent, indé- pendamment, des radicaux méthyle ou éthyle, R5 représente le radical méthyle, R6 représente le radical éthyle, pro- pyle, isopropyle, butyle tertiaire, pentyle, cyclohexyle ou octyle et R7 représente un atome d'hydrogène ou le ra- dical méthyle ou éthyle. 5. Composés suivant l'une quelconque des revendica- tions 1 à 4, caractérisés en ce que R1R2N représente un radical méthylamino, isopropylamino ou diméthylamino ou morpholino, Alk représente une chaîne méthylène, R3 et R4 représentent des radicaux méthyle ou éthyle, R5 représente le radical méthyle, R6 représente le radical isopropyle ou tert-butyle et R7 représente un atome d'hydrogène, R6 représente un radical éthyle, isopropyle, propyle, tert- -butyle ou pentyle et R7 représente le radical méthyle ou éthyle. 6. Composés suivant l'une quelconque des revendica- tions 1 à 5, caractérisés en ce que R6 représente un ra- dical du type butyle tertiaire. 7. 2-Diméthylaminométhyl-6-méthyl-4-(2-(3-(1,1-di- méthyléthoxy)-3-oxo-1-propényl)phényl)-1,4-dihydropyridi- ne-3,5-dicarboxylate de diéthyle; et ses sels physiologiquement acceptables ou compatibles. 8. 2-Méthylaminométhyl-6-méthyl-4-(2-(3-(1,1-diméthyl- éthoxy)-3-oxo-1-propényl)phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5- -dicarboxylate de diéthyle; 2-aminométhyl-6-méthyl-4-(2-(3-(1,1-.diméthyléthoxy)-3-oxo- -1-propényl)phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylate de diéthyle; 9-iop'ropr-aminométhyl-6-méthyl-4-(2-(3-(1,1-diméthyl-étho- xy)-3-oxo-1-propényl)phényl)-1,4-dihydro-pyridine-3,5-di- carboxylate de diéthyle; 2-méthylaminométhyl-6-méthyl-4-(2-(3-éthoxy-3-oxo-2-mé- thyl-1-propényl)phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxy- late de diéthyle; 2-méthylaminométhyl-6-méthyl-4-(2-(3-éthoxy-3-oxo-2- -éthyl-1-propényl)phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-dicarbo- xylate de diéthyle; 2-propylaminométhyl-4-(2-(3-(1,1-diméthyléthoxy)-3-oxo-1- -propényl)phényl)-6-méthyl-1,4-dihydro-pyridine-3,5-dicar- boxylate de diéthyle; 2-méthylaminométhyl-4-(2-(3-(1,1-diméthyléthoxy)-3-oxo- -1-propényl)phényl)-6-méthyl-1,4-dihydropyridine-3,5-di- carboxylate de méthyle et d'éthyle; 2-diméthylaminométhyl-6-méthyl-4-(2-(3-propoxy-5-oxo-2- -méthyl-1-propényl)phényl)-1,4-dihydropyridine-3,5-di- carboxylate de diéthyle; 2-méthylaminométhyl-6-méthyl-4-(2- ( 5-propoxy-5-oxo-2- -méthyl-1-propényl)phényl)-1,4-dihydropyridine-5,5-dicar- boxylate de diéthyle; et leurs sels physiologiquement acceptables ou compati- bles. 9. Les isomères trans des composés suivant l'une quelconque des revendications à 8. 10. Les énantiomorphes S des composés suivant l'une quelconque des revendicationsi à 9. 11. Procédé de préparation du composé de la formule générale (I) telle que définie dans la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend: (a) la préparation du composé de la formule (I) dans la- quelle Alk représente un radical méthylène, en faisant réagir un composé de la formule (II) dans laquelle X re- présente un groupe labile et R-R7 possèdent les signifi- cations qui leur ont été précédemment attribuées dans la revendication 1, sur une amine R1R2NH dans laquelle R1 et R2 possèdent les significations qui leur ont été précé- demment attribuées dans la revendication 14 * //'\ r À ROC CH=CCO 2R6 R402C \ /\ /C02R3 /\ /\ R 5 N CH 2X H (il) (b) la préparation des isomères trans de composés de la formule (I) dans laquelle R1 et/ou R2 ne représentent pas d'atomes d'hydrogène et R7 représente un atome d'hy- drogène ou un radical alkyle en C1-C3, en faisant réagir un composé de la formule (IV) dans laquelle R1-R5 possè- dent les singifications qui leur ont été précédemment at- tribuées dans la revendication 1 et Hal représente un atome de brome ou d'iode, sur un ester acrylique de la formule CH2=CR7C02R6 dans laquelle R6 possède les signi- fications qui lui ont été précédemment attribuées dans la revendication 1 et R7 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C3, en présence d'un sel de palla- dium et d'une base organique; Hal /'\ (IV) R402C\ /'\ /C02R3 Rs NH AlkNRiR2 -(IV) (c) la préparation de composés de la formule (I) dans la- quelle Alk représente un radical éthylène, en faisant réa- gir un composé de la formule (III) dans laquelle R3-R7 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées dans la revendication 1, sur une amine R1R2NH ou un sel de cette dernière et le formaldéhyde // \ r iF À *\\ /*\ '7 CH=CCO 2R6 R402C\ X X\ C02R3 [, If /\/ \ R5 N CH3 (III) (d) L'estérification de l'acide correspondant.de la for- mule (I) dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogè- ne) (e) La réaction d'un composé de la formule (V) dans laquel- le R1-R5 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées dans-la revendication 1, sur le triphénylphosphorane de la formule Ph3P=CR7C02R6 dans la- quelle R6 et R7 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées dans la revendication 1 // \ * *= \\ /\ CHO R402C / /C02R3 Rs5 N AikNR1R2 (V) (f) La préparation de composés de la formule (I) en fai- sant réagir un composé de la formule (X) dans laquelle les symboles R4, R5, R6 et R7. possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées dans la revendica- tion 1, sur le diaminoester (XVII) dans lequel les radi- caux R, -2 et R3 possèdent les significations qui leur ont été précédemment attribuées dans la revendication 1, ou sont des groupes convertibles en de tels radicaux; //#\ iCH=C-CO2R6 C2R 42\// /Co2R3 R402C\ CH C ai H H2N(CH2)nNR IR 2 R/ 0 (X) (XVII) (g) La préparation d'un isomère cis d'un composé de la formule (I) par l'irradiation d'une solution de l'isomère trans de la formule (I) correspondant; (h) La préparation des énantiomorphes S et/ou R séparés d'un composé de la formule (I) par la résolution de l'iso- mère cis ou trans approprié d'un composé de la formule (I) en utilisant un acide optiquement actif; et si on le souhaite, la conversion du composé ainsi obtenu de la formule (I) ou d'un sel de ce dernier en un sel phy- siologiquement acceptable de celui-ci. 12. Compositions pharmaceutiques comprenant un compo- sé suivant la revendication 1, en association avec un di- luant, véhicule ou excipient pharmaceutiquemenit accepta- ble.