FR 2588868 A1 19870424 FR 8515595 A 19851021 ACYL-7 BENZOXAZINONES ET LEURS DERIVES, PROCEDE POUR LES OBTENIR ET COMPOSITIONS PHARMACEU- TIQUES LES CONTENANT. L'invention concerne des acyl-7 benzoxazinones (ou 7-acyl (2H)-l,4benzoxazine-3 (4H) ones) et des dérivés de celles-ci, et un procédé pour les obtenir. Les produits de l'invention sont dépourvus de toxicité et présentent un grand éventail de propriétés pharma- cologiques permettant leur application dans différents domaines thérapeutiques. Il présentent notamment des propriétés hypolipémiantes importantes ainsi que des propriétés analgésiques, anti- lnflammatoires, anti-microbiennes et anti-fongiques. L'invention concerne donc également des compositions pharmaceutiques contenant ces produits en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. Les produits selon l'invention sont caractérisés par la formule générale: R1 lI o N R t It dans laquelle: - R1 est soit de l'hydrogène, soit un groupe hydro- carboné comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence alkyle, alkaryle ou aralkyle, le cas échéant porteurs de substituants, notamment du type de ceux envisagés ci-après à propos du groupe X, soit un groupe nétérocycllque, notamment thiényle, furyle, pyridinyle ou pyridyle, - R2 et R3 sont chacun, et ce de façon indépendante l'un de l'autre, de l'hydrogène ou un groupe alcoyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone, R est un groupe hydrocarboné formé d'éléments cycliques ou aliphatiques, ou des deux à la fois, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, ou l'un des susdits groupes hétérocycliques, - X est de l'hydrogène ou un groupe carboxyle, halogène, hydroxyle, nitro, aminé, lui-même substitué ou non par un ou deux groupes alcoyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe aminé hétérocyclique, alcoxyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, X pouvant encore définir une liaison chimique de cyclisation formée - entre R et l'atome de carbone en position 6 du cycle benzénique de la partie benzoxazinone de la molécule, ainsi que, s'il y a lieu, les sels ou esters correspon- dants. De préférence, R1, R2 et R3 sont, indépendamment les uns des autres, des hydrogènes ou des groupes méthyle. Dans une première classe préférée de composés, ci-après désignée pour la commodité du langage sous l'expression "composés du groupe I", R est un groupe aryle notamment phényle, arylalkyle ou hétérocyclique, alkaryle notamment benzyle, alkyle y compris cyclopropyle, com- prenant de 1 à 6 atomes de carbone ou l'un des susdits groupes hétérocycliques, X étant de l'hydrogène ou un halogène, notamment le chlore ou le brome, un hydroxyle ou un groupe aminé, substitué ou non, ou encore l'un des susdits groupes hétérocycliques. Une seconde classe préférée de composés selon l'inven- tion est formée de "cétones alpha-bêta éthyléniques" dans lesquelles le groupe R est une chaîne aliphatique dont le premier carbone, en alpha du groupe carbonyle est porteur d'un groupe de ramification éthylénique, notamment méthylène. De préférence le groupe CO-R est alors un groupe méthylène-2 butyryle. Ces composés seront quelquefois ci-après désignés par l'expression "composés du groupe II". Dans une troisième classe de composés préférés selon l'invention - formée par des "Chalcones" ou "composés du groupe III", le groupe R est un groupe -C=C-W-X, dans laquelle W est un groupe alkyle, arylalkyle ou aryle, notamment - -C=C-C6H5-X, X étant de l'hydrogène, un halogène, un groupe amino ou hydroxyle, méthoxyle ou nitro. Dans une quatrième classe de composés, du type indanones benzoxazinoniques (ci-après dénommée "composés du groupe IV"), R est une chaîne aliphatique comprenant 2 ou 3 atomes de carbone, éventuellement ramifiée par un groupe (de préférence alcoyle) comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et formant une liaison de cycli- sation de cette chaîne avec l'atome de carbone en position 6 sur le cycle benzénique du groupe benzoxa- zinone. La structure générale des "indanones benzoxazinoniques" (cas o R forme un groupe (éthyl-I) éthyle) est alors la suivante: Les composés selon l'invention sont accessibles à partir des acyl-5 amino-2 phénols décrits dans le brevet 73.23282 déposé par l'Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale de formule ou encore dans Eur. J. Med. Chem. 1974, 9, 491, et présentant la formule RS NH X-R-C OH dans laquelle R1 a la signification sus-indiquée, R et X ont les significations correspondant à celles qui ont été indiquées plus haut. Les acyl-5-aminoc-2- phénols, dans lesquels R1 est de l'hydrogène, ont été obtenus par hydrolyse des acyl-6 benzoxazolinones correspohdant et dans les conditions décrites dans le brevet. Pour produire les acyl-5- amino-2 phénols dans lesquels R1 est par exemple un groupe méthyle, on a mis en oeuvre le mode opératoire suivant: - chauffer les dérivés acyl-6 méthyl-3 benzoxazolino- niques correspondants dans une solution aqueuse de soude à 20% pendant une heure à 80 C (jusqu'à disso- lution dans le milieu). Filtrer et acidifier à chaud par une solution d'acide chlorhydrique concentré, puis alcaliniser par une solution de carbonate de sodium jusqu'à pH 8; essorer le précipité, et laver par de l'eau jusqu'à neutralité du filtrat et recristalliser dans un solvant convenable. Un procédé préféré de l'invention pour obtenir les "composés du groupe I" comprend une réaction de conden- sation entre un dérivé de l'aminophénol correspondant de formule: R il H Il O dans laquelle R1, R et X ont les significations sus- indiquees et Z est de l'hydrogène (la réaction étant alors de préférence conduite en milieu alcalin) un métal alcalin, notamment le sodium, et un ester alpha- halogéné de formule: R2 J Y C - COOR4 R3 dans laquelle R2 et R3 ont les significations sus- indiquées, Y est un halogène, notamment le brome, et R4 un groupe alkyle, notamment méthyle ou éthyle, alka- ryle, aralkyle ou aryle. On remarquera que ce procédé est également directement applicable à la fabrication des composés des autres groupes. Un procédé préféré pour obtenir les composés des "composés du groupe II" est obtenu en soumettant des "composés du groupe I" dans lesquels R-X forment un groupe alkyle ou arylalkyle, par exemple n-propyle, à une réaction en présence de formol et d'amine en milieu d'acide acétique ou en présence d'un réactif tel que le N'N'N'N'-têtraméthyl diamino-méthane dans le même milieu. Pour former les "chalcones" ou "composés du troisième groupe", un procédé préféré consiste, partant d'un "composé du premier groupe", à le traiter au sein d'un solvant organique par l'aldéhyde X-W-CHO, dans lequel X et W ont les significations sus-indiquées, en parti- culier l'aldéhyde-benzoïque. Pour former les composés de la quatrième classe pré- férée sus-indiquée, celle des indanones benzoxazino- niques, on réalise une cyclisation de la cétone alpha, bêta éthylénique (ou propylénique) correspondante en milieu acide concentré (notamment dans une solution d'acide sulfurique concentrée). I1 apparaîtra immédiatement à l'homme de métier que d'autres variantes de ce procédé de fabrication (ou de passage d'un composé conforme à l'invention à un autre composé conforme à l'invention) peuvent être envisagées, sans que ces variantes ne cessent de constituer des équivalents des variantes préférées qui ont été défi- nies dans ce qui précède. Des caractéristiques supplémentaires de l'invention apparaîtront encore au cours de la description qui suit de modes de mise en oeuvre des différentes variantes du procédé selon l'invention qui ont été décrites, et des caractéristiques à la fois chimiques et biologiques des produits obtenus à titre d'exemples. ACYL-7 BENZOXAZINONES STRUCTURE GENERALE O EXEMPLE 1: Préparation des "composés du groupe I". Le mode opératoire général suivant a été utilisé: Les matières premières de ces dérivés sont des amino-2 acyl-5 phénols. Dans une fiole de 100 cm3, dissoudre 0,03 mole de l'aminophénol dans 60 cm3 de DMSO. Porter sous agita- tion magnétique, ajouter 0,03 mole d'éthylate de sodium de façon à former le phénate. Ajouter goutte à goutte 0,03 mole d'un ester i halogéné R2 Y-C-COOR R3 dans lequel Y, R2, R3 et R4 ont les significations sus-indiquées. Adapter une garde à chlorure de calcium et poursuivre l'agitation pendant trois heures à tempé- rature ambiante. Verser le milieu réactionnel dans 500 cm3 d'eau glacée. Essorer le précipité formé, laver à l'eau jusqu'à neutralité du filtrat. Sécher et recristalliser le précipité dans un solvant convenable. La mise en oeuvre de ce procédé a permis d'obtenir les produits suivants: 1/ Benzoyl-7 benzoxazinone (MZ 114) I ' 1 P.M. = 253,25 pour C15 HllNO3 P.F. = 208-210 C Solvant de recristallisation: acétone Rendement: 75-80% 2/ Benzoyl-7 méthyl-2 benzoxazinone (MZ 115) CI P.M. = 267,27 pour C16H13NO3 P.F. = 158-160 C Solvant de recristallisation: alcool à 95 Rendement: 75-80% 3 Benzoyl-7 diméthyl-2,2 benzoxazinone (MZ 116) J P.M. = 281,29 pour C17H156NO3 F.F. = 212 C Solvant de recristallisation: acétone ou acétonitrile Rendement: 70% 4/ Benzovl-7 méthvl-4 benzoxazinone (MZ 117) 1. 3 c P.M. = 267,27 pour C16H13NO3 *.F. = 118 C Solvant de recristallisation: méthanol Rendement: 80% 5/ Benzoyl-7 diméthyl-2,4 benzoxazinone (MZ 118) R O P.M. = 281,30 pour C17H15NO3 ?.F. = 1280C Solvant de recristallisation: méthanol Rendement: 75% 6/ Benzoyl-7 trimethyl-2,2,4 benzoxazinone (MZ 119) 1 3 ; P.M. = 295,32 pour C18H17N03 P.F. = 122-124 C Solvant de recristallisation: méthanol Rendement: 75% 7/ (Chloro-4 benzoyl)-7 benzoxazinone (MZ 120) # 15../ - o P.M. = 287,74 pour C15HlONO3CL P.F. = 242 C Solvant de recristallisation:'alcool à 95 ou acétate d 'éthyle Rendement: 50% 8/ (Chloro-4 benzoyl)-7 méthyl-2 benzoxazinone (MZ 121) O P.M. = 301,76 pour C16H12NO3C1 P.F. = 185 C Solvant de recristallisation: acétone ou alcool absolu ou alcool à 95 Rendement: 60-65% 9/ (Chloro-4 benzoyl)-7 dimethyl-2,2 benzoxazinone (MZ 122) I w"1) P.M. = 315,79 pour C17H14NO3C1 P.F. = 185-187 C. Solvant de recristallisation: alcool à 95 Rendement: 60-65% / (Chloro-4 benzoyl)-7 méthyl-4 benzoxazinone (MZ 123) t I P.M. = 301,76 pour C16H12NO3C1 P.F. = 190-192 C Solvant de recristallisation: benzène Rendement 70% 11/ (Chloro-4 benzoyl) -7 diméthyl-2,4 benzoxazinone (MZ 124) p S - _t 3 0 P.M. = 315,79 pour C17H14NO3C1 P.F. = 113-115 C Solvant de recristallisation: alcool absolu Rendement: 70% 12/ (Chloro-4 benzoyl)-7 triméthyl-2,2,4, benzoxazinone (MZ 125) N *c Ckl 3 o P.M. = 329,81 pour C18H16NO3C1 P.F. = 130-132 C Solvant de recristallisation: alcool absolu ou alcool à 95 Rendement: 60% 13/ Acétyl-7 diméthyl-2,4 benzoxazinone (MZ 132) Cs ' P.M. = 219,23 pour C12H13NO3 P.F. = 132-134 C Solvant de recristallisation: méthanol Rendement: 75% 14/ Acétyl-7 triméthyl-2,2,4 benzoxazinone (MZ 136) C à P.M. = 233,25 pour C13H15NO3 P.F. = 100-102 C Solvant de recristallisation:1 - hexane 2 - alcool absolu Rendement: 75% / Acétyl-7 méthyl-4 benzoxazinone (MZ 126) I O CesCl P.M. = 205,20 pour Cl1HllNO3 P.F. = 150 C Solvant de recristallisation: alcool absolu ou méthanol 16/ Butyryl-7 diméthyl-2,2 benzoxazinone (MZ 95) QICHM ! I P.M. = 247,28 pour C14H17N03 P.F. = 137-139 C Solvant de recristallisation méthanol Rendement: 70% 17/ Butyryl-7 méthvl4 benzoxazinone (MZ 81) N P.M.= 233,26 pour C13Hi5NO3 P.F.= 104-105 C Solvant de recristallisation: cyclohexane ou alcool absolu Rendement: 85% 18/ Butyryl-7 diméthyl-2,4 benzoxazinone (MZ 85) Ct; 1k - tl1%E s %C,% s o F.M.= 247,28 pour C14H17N03 P.F.= 84 C Slvant de recristallisation: hexane ou cyclohexane Rendement: 75% 19/ Butyryl-7 triméthyl-2,2,4 benzoxazinone (MZ 86) P.M. = 261,30 pour C15Hl9NO3 F.F. = 80 C Solvant de recristallisation: hexane ou alcool absolu Pendement: 75 %. 20/ (hydroxy-4 butvryl)-7 méthyl-4 benzoxazinone (MZ 48) r.43 2 It I..?. _. _c..-_cR 0 P.M. = 249,25 pour C13H15NO4 P.F. = 130 C Solvant de recristallisation: alcool absolu Rendement: 75% 21/ (bromo-4 butyryl)-7 méthyl-4 benzoxazinone (MZ 49) C 3 o- ' P.M. = 312,25 pour C13H14NO3Br P.F. = 122-124 C Solvant de recristallisation: alcool absolu Rendement: 80% Il est préparé par action de l'acide bromhydrique gazeux sur le composé MZ 48 en opérant comme suit: - Dissoudre le composé MZ 48 dans le benzène anhydre. Tout en assurant une agitation magnétique modérée, faire barboter l'acide bromhydrique dans la solution en surveillant la prise de poids et abandonner le milieu réactionnel dans un bain d'huile à 40 C et sous agita- tion pendant deux heures. Filtrer et évaporer le solvant sous vide et recristalliser dans l'alcool absolu. 22/ [(diméthylamino)-4 butyryl]-7 méthyl-4 benzoxazinone (MZ 50) c115 CR3 's. C; on On peut procéder par condensation des amines: Dissoudre par chauffage la (bromo-4 butyryl)-7 méthyl-4-benzoxazinone dans le benzène anhydre. Ajouter sous agitation l'amine correspondante, puis une quantité équivalente de triéthylamine. Chauffer à reflux pendant quinze heures, puis essorer à chaud le précipité formé (sel de triethylamine). Evaporer le filtrat sous vide et recristalliser le résidu. P.M. = 276,32 pour C15H20N203 P.F. = 98-100 C Solvant de recristallisation: hexane Rendement: 50% 23/ Cyclopropoyl-7 méthyl-4 benzoxazinone (MZ 82) On prépare d'abord l'acyl-5 amino-2 phénol MZ 83 de formule: B O O à partir de la (bromo-4 butyryl)-6 méthyl-3 benzoxazo- linone en la traitant en milieu basique fort, plus particulièrement par une solution d'hydroxyde de sodium à 20%. On chauffe pendant une heure à 80 C, puis refroidit cette solution et on la neutralise par une solution d'acide chlorhydrique dilué (pH 6,5-7). On a donc de cette façon simultanément effectué une ouver- ture du cycle benzoxazolinonique et une déshalohydro- génation en position alpha de son groupement cétonique. Les caractéristiques chimiques du produit MZ 83 sont les suivantes: P.M. = 191,22 pour C12H13N02 P.F. = 170 C Solvant de recristallisation: alcool dilué au demi. A partir du produit MZ 83 on a ensuite formé le produit MZ 82 de formule: O en mettant en oeuvre le protocole opératoire de l'exemple I P.M. = 231,24 pour C13H13NO3 P.F. = 110-112 C Solvant de recristallisation: cyclohexane ou alcool à 950 Rendement: 80% 24/ Thénoyl-7 méthyl-4 benzoxazinone (MZ 145) C3 on Il est préparé dans des conditions semblables à celles qui ont été envisagées dans les exemples précédents. P.M. = 287,32 pour C15H13NO3S P.F. = 120-124 C Solvant de recristallisation: alcool absolu ou iso- propanol ou propanol Rendement: 75% EXEMPLE II: Préparation de "composés du groupe II" Le mode opératoire appliqué aux matières premières suivantes, qui suivent, est d'application générale: - butyryl-7 méthyl-4 benzoxazinone - N'N'N'N'-tétraméthyl diamino méthane - anydride acétique. Dans un ballon rodé de 100 cm3, mettre en suspension 0,02 mole de dérivé de la butyryl-7 méthyl-4 benzoxa- zinone dans 10 cm3 de N'N'N'N'-tétraméthyl-diamino- méthane. Ajouter goutte à goutte et sous agitation magnétique 10 cm3 d'anhydride acétique, et chauffer le miJieu réactionnel à 90 C pendant deux heures. Refroidir à la température ambiante et verser le milieu réactionnel dans 300 cm3 d'eau glacée. Essorer le précipité et laver à l'eau jusqu'à neutralité du filtrat. Sécher et recristalliser dans un solvant convenable. 1 (Méthylène-2 butyryl)-7 méthyl-4 benzoxazinone (MZ 78) C 3 3 P.M. = 245,27 pour C14H15NO3 F.F. = 76-78 C Solvant de recristallisation: méthanol Rendement: 80% 2/ (Méthylène-2 butyryl)-7 diméthyl-2,4 benzoxazinone (MZ 79) Chi 2 0 2 0 N.- ' CW-Ch O P.M. = 259,29 pour C15H17NO3 P.F. = 51-52 C Solvant de recristallisation éther Rendement: 80% 3/ (Méthylène-2 butyryl)-7 triméthyl-2,2,4 benzoxa- zinone (MZ 77) Ch I3 t;\ /-> à Ct-C A C O I't __/ P.M. = 273,32 pour C16H19NO3 P.F. = 66-68 C Solvant de recristallisation: hexane ou alcool absolu Rendement: 80% EXEMPLE III: Préparation de "composés du groupe III" &, oO/ N/. I / A c oH - Mode opératoire utilisé: Dissoudre 0,03 mole de l'acyl-7 benzoxazinone dans cm3 d'éthanol absolu saturé d'acide chlorydrique gazeux, puis ajouter lentement, et sous agitation magnétique, 0,035 mole de l'aldéhyde correspondant. Poursuivre l'agitation pendant deux heures. Le produit attendu précipite dans le milieu réactionnel. Essorer et laver le précipité par de l'alcool absolu, puis par de l'eau jusqu'à neutralité du filtrat. Sécher et recristalliser dans un solvant convenablement choisi. 1/ (Chloro-4 cinnamoyl)-7 méthyl-4 benzoxazinone) (MZ 129) O p c% IC 2/ (Hydroxy-4 cinnamoyl)-7 méthyl-4 benzoxazinone) (MZ 130) C3 0 I f -. C_ h- H P.M.= 309,30 pour C18Hl5NO4 F.F.= 222-225 C Soivant de recristallisation: acétone Rendement: 70%. 3/ Cinnamoyl-7 méthyl-4 benzoxazinone (MZ 131) /C'1 /.I A1 h ___h=Ch/ P.M.= 293,30 pour C18H15NO3 P.F.= 134-136 C Solvant de recristallisation: alcool absolu Rendement: 70%. EXEMPLE IV: Fabrication d'une Indanone benzoxazinonique Mode opératoire utilisé: Des dérivés de cétones alpha-bêta éthyléniques ("composés du groupe II") sont utilisés comme matières premières. Dissoudre 0,03 mole de la cétone alpha-bêta éthylé- nique dans 30 ml d'acide sulfurique concentré (98%) puis abandonner le milieu réactionnel sous agitation à température ambiante (18-25 C) durant quinze heures. Verser ce milieu dans 300 ml d'eau glacée. Essorer le précipité formé dans ce milieu, et laver à plusieurs reprises par de l'eau froide jusqu'à neutralité du filtrat. Sécher et recristalliser dans un solvant convenable. 4H-dihydro-2,3-dioxo-3,8-méthyl-4-cyclopenta (g)- benzoxazine (MZ 84) 7H3 0 o P.M. = 245,27 P.F. = 147 C Solvant de recristallisation: acétone Rendement: 90% * RESULTATS RELATIFS AUX PROPRIETES BIOLOGIQUES DES COMPOSES SELON L'INVENTION L'étude pharmacologique des composés de l'invention a montré qu'ils possèdent d'intéressantes propriétés. 1/ TOXICITE: La toxicité des composés a été déterminée par voie orale, chez le rat. Tous les composés ont une DL50 supérieure à 2000 mg/kg. 2/ ACTIVITE NORMOLIPEMIANTE: L'activité normolipémiante des composés a été mise en évidence par la méthode classique du test mettant en jeu le détergent comme dans la désignation commerciale TRITON. Cette méthode est décrite dans les articles suivants: Kellner A. et Coll. J. of Experimental Med. 1951, vol 93, p 373-385 et dans Schurr P.E. et Coll. Lipids 1952, vol 7, n 1, 68-74. Les résultats sont résumés dans le tableau suivant. Tous les composés ont été administrés par voie orale au rat, à raison de 300 mg/kg. A titre de comparaison, on fournit les résultats obtenus avec le fénofibrate à la même dose. Les résultats obtenus sont à l'avantage des composés selon l'invention, surtout si l'on tient compte de la totale absence de toxicité qui les caractérise. VARIATION DES % D'ACTIVITE PAR RAPPORT AU TEMOIN TRITON MZ 77 MZ 78 MZ 79 MZ 86 MZ 95 MZ 114 MZ 115 MZ 116 M Z 117 NiZ 118 MZ 119 MZ 120 MZ 121 MZ 122 MZ 123 MZ 124 MZ 125 MZ 129 XZ 130 MZ 131 ! Cholesté- Cholesté- Triglycé- rol total rol HDL rides Apo B r] ' I ' i 50,1 ! 54,6 56,9 46,3 33,0 52, 48,2 43,1 ,1 54,6 ,1 19,2 26,5 24,2 34,8 i 36,5 26,8 63,3 ,7 62,9 72,4 72, 4 72,4 69,3 ,6 ,9 46,6 ,4 43,9 18,8 43,3 I ND 7,9 16,7 19,2 ,3 29,8 44,8 89,7 89,3 67,5 48,0 74,2 78,3 68,9 72,0 77,3 73,9 19,7 ,3 37,3 ,1 61,1 47,0 81,8 ,5 82,6 ,3 34,2 43,8 26,8 ND ND ND ND ND ND 14,3 26,2 23,8 27,9 29,2 26,7 Féno- I fibrate 36,5 48,3 64,5 19,5 " _ _ _ _ I _ _ _ _ _ _ 3! ACTIVITE ANALGESIQUE L'activité analgésique des composés a été mise en évi- dence par la méthode à l'acide acétique (R. KOSTER, M. ANDERSON et E.J. de BEER, Fed. Proc. 1959, 18, 412, L.B. WETKIN, C.F. HEUBNER, F. GALDI, E.O. KEEFE, P. SPELETTA et A.J. PLUMMER, J. Pharmacol. Exp. Ther. 1961, 133, 400-408). Les résultats sont résumés dans le tableau suivant. Tous les composés ont été administrés par voie orale à la souris, à raison de 500 mg/kg à 300 mg/kg per os. Là encore on constate que les activités analgésiques des composés selon l'invention se comparent favorable- ment à celle de l'acide acétyl-salicylique. Les mêmes observations s'étendent aux résultats qui suivent quant à l'activité anti-inflammatoire de composés selon l'invention. Acide acétyl-salycilique MZ 77 MZ 78 MZ 79 MZ 86 MZ 95 MZ 114 MZ 115 MZ 116 MZ 117 MZ 118 MZ 119 MZ 120 MZ 121 MZ 122 MZ 123 MZ 124 MZ 125 MZ 129 MZ 130 MZ 131 % d'analgésie I i 4/ ACTIVITE ANTI-INFLAMMATOIRE: On utilise la technique de l'érythème par rayons U.V. (J.M.L. WOFF, J.R. BOISSIER, J. Pharmacol. 1970, 1, -137). Les produits sont administrés par voie orale à des cobayes, à raison de 300 mg/kg, une heure avant l'expo- sition des animaux au rayonnement. Les pourcentages d'inhibition de l'inflammation sont rassemblés dans le tableau ci-dessous: Composé % d'inhibition Acide acétyl-salycilique 71 Benzoxazoline 36 Méthyl3 benzoxazoline 21 MZ 86 50 MZ 120 18 MZ 77 29 MZ 114 40 MZ 118 37 MZ 131 23 / ACTIVITE ANTIFONGIQUE ET ANTIMICROBIENNE: On la détermine qualitativement par la méthode de dosage bactériologique des antibiotiques par diffusion (Pharm. Française Xe édition) au maximum de solubilité des produits étudiés. Parmi les composés selon l'invention, trois d'entre eux MZ 77, MZ 78, MZ 79 s'avèrent comme étant partiellement actifs sur les souches suivantes: Candida albicans, Trichophyton mentagrophytes, Aspergillus fumigatus, Cladosporium herbarum, Cellatotricum musae, Fusarium oxysporum, Escherischiacoli, Proteus hauseri, Bacillus cereus, Staphylocoque penicillo-sensible. L'invention concerne plus particulièrement les compo- sitions pharmaceutiques mettant en jeu les composés selon l'invention en association avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. De préférence, les compositions selon l'invention se présentent sous forme administrable, de préférence orale, et notamment sous forme solide. Elles peuvent être présentées sous toutes formes appropriées à ce mode d'administration, par exemple sous forme de comprimés, tablettes, etc. Les composés selon l'invention sont utiles pour le traitement d'affections cardio-vasculaires impliquant notamment les lipides ou glycérides. Par ailleurs, les compositions selon l'invention se caractérisent par une activité analgésique et anti- inflammatoire. Certains d'entre eux présentent éga- lement une activité fongicide in vivo. La totale absence de toxicité les font bénéficier d'un index thérapeutique particulièrement favorable. Les compositions sont avantageusement préparées de façon à permettre l'administration de doses unitaires 1 à 500 mg, s'agissant plus particulièrement de la voie orale. Des intervalles de doses quotidiennes utiles chez l'adulte peuvent s'établir entre 5 et 1000 mg par jour. Il va de soi qu'entrent dans le champ de l'invention revendiquée tous autres dérivés présentant les struc- tures de base principales ou préférées qui ont été envi- sagées dans le cadre de cette description. De ce point de vue, font partie de l'invention revendiquée les molécules qui se distingueraient de celles qui sont plus particulièrement revendiquées, seulement par la présence de substituants non expressément identifiés dans les revendications, mais qui ne seraient pas de nature à sensiblement modifier les propriétés biologiques des dérivés en cause. L'invention concerne aussi l'utilisation des composés sus-indiqués pour la fabrication de médicaments destinés à être utilisés pour des traitements d'infec- tlons cardio-vasculaires, impliquant notamment les lipides ou les glucides, ou destinés à être utilisés en tant qu'analgésiques anti-inflammatoires ou fongi- c ides. REVENDICATIONS 1i Dérivés d'acyl-7 benzoxazinones de formule générale: Rd o dans laquelle: - R1 est soit de l'hydrogène, soit un groupe hydro- carboné comprenant de 1 à 12 atomes de carbone, de préférence alkyle, alkaryle ou aralkyle, le cas échéant porteurs de substituants, notamment du type de ceux envisagés ci-après à propos du groupe X, soit un groupe hétérocyclique, notamment thiényle, furyle, pyridinyle ou pyridyle, - R2 et R3 sont chacun, et ce de façon indépendante l'un de l'autre, de l'hydrogène ou un groupe alcoyle comprenant de 1 à 6 atomes de carbone. - R est un groupe hydrocarboné formé d'éléments cycliques ou aliphatiques, ou des deux à la fois, comprenant de 1 à 10 atomes de carbone, ou l'un des susdits groupes hétérocycliques, - X est de l'hydrogène ou un groupe carboxyle, halogène, hydroxyle, nitro, amine, lui-même substitué ou non par un ou deux groupes alcoyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone ou un groupe aminé hétérocyclique, alcoxyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, X pouvant encore définir une liaison chimique de cyclisation formée entre R et l'atome de carbone en position 6 du cycle benzénique de la partie benzoxazinone de la molécule, ainsi que, s'il y a lieu, les sels ou esters corres- pondants. 2/ Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1, R2 et R3 sont, indépendamment les uns des autres, des hydrogènes ou des groupes méthyle. 3/ Dérivés selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisés en ce que R est un groupe aryle notam- ment phényle, arylalkyle ou hétérocyclique, alkaryle notamment benzyle, alkyle y compris cyclopropyle, com- prenant de 1 à 6 atomes de carbone ou l'un des susdits groupes hétérocycliques, X étant de l'hydrogène ou un halogène, notamment le chlore ou le brome, un hydroxyle ou un groupe aminé, substitué ou non, ou encore l'un des susdits groupes hétérocycliques. 4/ Dérivés selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisés en ce que le groupe R est une chaîne aliphatique dont le premier carbone, en alpha du groupe carbonyle, est porteur d'un groupe de ramification éthylénique. / Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que le groupe CO-R est un groupe méthylène-2-butyryle. 6/ Dérivés selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisés en ce que R est un groupe -C=C-W-X, dans lequel W est un groupe alkyle, arylalkyle, alkaryle ou aryle. 7/ Dérivés selon la revendication 6, caractérisés en ce que R est un groupe -C=C-C6H5-X, X étant de l'hydrogène, un halogène, un groupe amino, hydroxyle, méthoxyle ou nitro. 8/ Dérivés selon la revendication 1 ou la revendication 2, caractérisés en ce que R est une chaîne aliphatique comprenant 2 ou 3 atomes de carbone, éventuellement ramifiée par un groupe de préférence alcoyle comprenant de 1 à 4 atomes de carbone, et formant une liaison de cyclisation de cette chaîne avec l'atome de carbone en position 6 sur le cycle benzénique du groupe benzoxa- zinone. 9/ Composition pharmaceutique contenant un dérivé selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, en associa- tion avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. / Composition pharmaceutique selon la revendication 9, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme de composition solide destinée à l'administration orale, cette composition se caractérisant par des doses uni- taires de 1 à 500 mg.