FR 2594332 A1 19870821 FR 8602125 A 19860214 i.a présente invention a pour objet la synthèse et/ou l'emploi de composés capables tie s'opposer grâce à leur nature photoprotectrice aux teactions de phntnsensibilisatitn itidiites chez l'homme en particulier par l'emploi de certains médicaments *u de parfums ol de préparations contenant ces parfums. L'effet photoptatecteur tdec ces composés découle dle 3 mécanismes différents isolés ou coniointts mécanisme I absorption des radiations ultra-violettes entre 3Ỏnm et 26.enm mécanisme 2 absorption prolongée des radiations ultra-violettes entre 3f{( nm et 26einm par fixation préférentielle et de manière prolongée au niveau de l'épiderme de la peau humaine du composé et ce par l'introduction dans leur structure chimique de groupements amino-acides, peptidiques, soufrés ou non. mécanisme 3 induction' de la mélanogénése, système protecteur naturel de la peau Les structures chimiques envisagées doivent pouvoir être solubilisées soit dans un solvant organique,soit dans un solvant aqueux; un caractère amphotère permettra une disposition à l'interface des globules d'une émulsion. Pour cela, le même composé présentant l'une ou plusieurs des propriétés photoprotectrices décrites précédemment (mécanismes 1 à 3) devra exister soit sous la forme d- ester liposoluble ou présenter un groupement carboxylique libre - d'ester à chaine aminoalkyle ou à chaine aminuaryle hydrosoluble; les chlnrhydrates étant lin exemple de sels d'amines hydrosolubles. - de sels hydrosolubles organiques ou minéraux de la fonction carboxylique libre. La fonction ester peut être remplacée par une fonction amide. I'tiUs le composees ohbjets de l'invention sont capables d'absorber les radiations ultsa vi.lettes entre 360) nm et 260 nm avec un maximum qui peut se situer soit dans les I!VA, soit dans les UVB, soit conjointement dans les UVA et UVB. l es composés originaux de formules I à V que nous décrivons pour la première fois et dont n.'is revendiquons l'invention ont la structure suivante sachant que - P1 peut être l'hydrogéne. un groupe alkyle, un groupe aryle. - R2 peut être un groupe: de formule - CH - Y ou X et Y peuvent x être I hydrogène. un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe aminoalkyle ou aminoaryle. 0 de formule - CH - (CH2) n - 5 - Z ouZ 1 COOX peut être l'hydrogène. un groupe alkyle. un groupe aryle un groupe aminoalkyle ou aminoaryle. 5 n vaut I à 6 mais on préfère n - 1 ou 2. ou X peut être [l'hydrogène, un groupe alkyle. un groupe aryle, un groupe aminoalkyle ou aminoaryle. l' f.l'mue - (H -f _l' -,1 - j - {-! - I I suir lequel sont fixves deullx molécules dle chronmphies liltrants de type Stit amide d'acide anthraniliqlc. soit amide dacide para aminribenzrilque. siit amide dacide salicylillue. sfit amidth d'acide cvan,: 2 phnyvl- 3 cinnamique ou tltit filtie solaire ou compose utili.é dans la protection antisolaire présentant une fonction acide o X peut être l'hydrogène. un groupe alkyle. un gtoupe aryle, un groupe aminnalkyle ou amin - RI peutit aussi être égal à R2 1RI - ou encore - N peut être l'acide urocanique ou un dérivé de l'acide -R2 urocanique de type 41 CH = CH- COR ou R peutit être l'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle. un groupe aminoalkyle ou aminoaryle ou exister sous forme de sel minéral ou de sel organique IR! peut être une structure peptidique comprenant deux - ou encore - N ou plusieurs acides aminés dont les fonctions acides ou \R2 amines terminales ou ramifiées peuvent être libres ou engagées dans les groupements esters ou amides. DlDans la présente description, le terme "alkyle" désigne des groupes hydr carbonés aliphatiques contenant 1 à I12 atomes de carbone, à chaine droite ou ramifiée. Oln préfère les groupes alkyle inférieur, c'est-à-dire les groupes alkyles contenant I à 4 atomes de carbone. Le terme "alkyle" peut aussi désigner un groupe hydroxyalkyle. Le terme "aryle" désigne les groupes aromatiques non hétérocycliques du type phényle, phenole, benzyle et les homologuies supérieurs, substitués ou non ainsi que les groupes aromatiques hétérocycliques ayant 2 à 7 atomes de carbone dans le cycle aromatique, et I à 4 hétéroatomes pouvant être l'oxygène, l'azote, le soufre, du type furane. pyridine. oxazole Le terme "aminoalkyle" désigne des groupes hydrocarbonés aliphatiques contenant I à 12 atomes de carbo,)ne et I à 3 atomes d'azote, à chaine droite ou ramifiée. On pt éfère les groupements contenant I à 4 atomes de carbone et 1 atome d'azote. l.e terme "aminoaryle" désigne les substituants azotés de cycles aromatiques. l.e terme"sel minéral" désigne préférentiellement un sel soit de sodium, soit de potassium, soit de calcium. Le terme de "sel organique" désigne préférentiellement un sel, obtenu par action d une amine primaire ou secondaire ou tertiaire sur le groupement carboxylique on préfeère soit un sel d'éthanolamine, soit un sel de pipéridine. soit un sel de pyrrolidine, soit un sel de pyridine ou leurs dérivés. Les structures générales sont les suivantes: 1 à l'exclusion ldu dérivé de l'ester méthylique de la glycine, RI - 1l et R2 - - CII? - %(I13t1 l Spiath: ufrfnet, B 1934, 67, 1494) et à I 'exclusion du dérivé dela 1)L1alanine, RI -liet R2 -C(11-C113 (Colles. Gihson, Soc. 1931 279. 22}. ('(111 I1 ^PCOC-Nw, n R1 à l exclusinn decl dérivés " N- N /- R carre.pond à tine structure - Nil ('112 (:OX - R2 de glycine ou à une structure -Nl (:H-CiI2-(:I-C113 de leucine / I coX (:113 X c o,espndant a I hyh,xvle,lu à une stuctt e peptidique. (La[ndsteiner. Van der 'cheer. J.exp. Mled l9q9, 69_9703 et suivantes et idem 193'1 '1)9. 760 et quivantes et idem 1932. '-3. 7RI et suivantes Réslsumé Ieilstein ed Ber-lin. Amnino-derivate der Mnnocalbnsaren. E 111!4. p 1070 ou 1071) à l'exclusion du dtriv,é de la 1) L alaine 1I1 H et 12 -- CHCOOII)-CI13et des dérivés ou la D.L. alanine est remplacée slit li'r la l1. valine. soit par la DL is"leucine. soit par la lL serine, soit par la IlL mothi,, line. sit par l acide aspartique{ (Beilstein. ed.Berlin, Amino-dérivate der Montaarbunsalren. FIII. 14 p.1071 à 1073.) CON' RR IRI à I exclusi.n des di.rives ou - N cril espond à une structure - NHIIC112-COOR avec soit R - H (dérivb de la ú1ycine. suit R - '2 Hi t ester éthylique dérivant de la glycine) IBltler, llai ingt.'n. Ytill. Biochemn. J. 1940,34_ 833- 840). et à I exIlisin dles tldérivés nu R P (11 e.R2 2- (Cl.)_i n -. R(BrevetU. S.n' =3.)50,758) R Hal- RI = Il et P2 - ó' 115 (Brevet U.S n'-2. 874,090) 4 0 R 1 [,co- N IV C-- 2 4 5 / c=-N V CH3O- --CH=CH -CO-N/ =CH-COOR ni P peut exister sus forme de sel minéral ou de sel organique. Linventifnl a aussi pour objet un procédé de préparation des dérivés tels que déefinis par les iltrmuiles I à V ci-dessus 5 SiI!s leir aspect géneral. les procédés de synthèse consistent à I) pr-lpat er le ch liri-e d'acide en faisant réagir. par exemple du chlorlut e de thifJnyle sur l'acide au sein d un solvant orgatnique. - 2) faire r.agir sur le ch lorure d acide précédent l'acide urocanique ou un cnmpsée.-, fonction amine primaire ou secondaire au sein d'un solvant o* ganique en préesence de triethylamine I ealil' eVI *.nill, I.'. nt t n lent l lin age lm linela oU tt o!i aniqqel les cfllmpnsés pl èWnf ta;in t il e e'liI'mtnent arihoxlv lique lihre 41 çalif hr eM.mll 1,nenl p:ar lne t,'ae l-igan iq4e une Il.ttilni amnine primaite au se$condlail e tol le! liaJre lI' lv'.':;.l",t.f I V san. t' I._lsi ns. ainssi que les tuImlploSs VI! H %..' (\ N CH = CH-COOR mil R petit être uin úpliiiiie al;alyle 1 _inuaryle. éventuellement sous forme saliliée par ine hbas:e,l,,an.lte piesentent des propriétés photoprotectrices selon le ler m.canisme Cité p '.tcedemment. I.a présonce il'in erfipement amide et en particulier dorigine aminoacide permet conjoinleme.t ine activité photupi.tectrice prolongée d.ue à une fixation au niveau de I épiderme de la peau masse permet de d.ser des c.tncentrations de filtre solaire de lordre de 10 pg. Toits les c,:nmp,':s de formule géenérale I à VI sans exclusion ainsi que les complosés Vll à IX dont la structuie chimique et les propriétés de filtres sulaires ont (lédi eét dcrites et evendiqueées dans les bt.evets francais n' -4 llllIt) el n..R3 t)4R9S s.nt capables d'indluire la mélantogenése d'une manière plus ou moins importante sel.In la strzcttire de la molécule: cette propriété est revendiquée selon le mécanisme 3 décrit précedemment. viI CH3aO.' CH ' CH - CO -ICHzIn -S-s-(CH2)m-t-COR1 H-R2 Iîî CH3'J- CH=CH-CO-N H N NCH=. CH-CON lR 1.'inlcti,)nIl de la mélanog(nèse est également revendiquée pour les produitsde formule 1 à iX: RI et P2 poiuvant.tre l'hydrogène, un groupe alkyle. un groupe aryle RI et P2 pouvant former avec l'atome d'azote un groupe cycloalkyle hOtê rocycliq.e substittué tu non t.e letme "cyclalkylve hté:rocyclique" désigne les dérivés satu. es ou partiellement saturis des grimpes arnmatiques hétér'ocycliques de type pipéridine. pipèl a:ine..Xa7lidtine, thiazolidine. thiazoline. pyrrolidine. pyrr.line 1 a;tild, it canil.e. filtre solaire naturel présent à la surtiface de la pea.t nau applique sur la peat ainsi que ses déi ives de structure VI sont capables d'induit e la m'Ian..-e(n ése 2594332 Ijes fi!ttes slai eS Utiliss jtusq)',à présent sont des composés qui se fixent difficilementt à la surface tle la peau et s'éliminent au cours de leur utilisation (blain de mer.,:et:r I cet t-ins d entre eux passent dans la peau et dans le torrent ciculatoire donc perdent tllte leur activité et risquent d être dangereux pour la santé de l'homme en casl d utilisatin ptllngiée Notre inventin consiste, grcl fer sur la structure chimique de ces fillres solaires des grtupllements smin glitanmiqiie ou de l'acide py gitamiqe se fixent tout partictulièrement. Les stt1l:tures I à IV et VIi a IX correspondent à une fonction amide faisant intel venir le gu otqpement carlboxyliqu]e du filt! e et la fonction amine de lamino'acide d lin peltide l eytlensin du iaiso5nnement preté.lent nous permet de revendiquer comme no'nveanux filtres solaires a fixation prolon gée et induisant plus ou moins forlement la mdlanog.' nèse. des compotsés originaux ou la stucture amidique est obtenue par réaction d ln grnoupement daminé d'un filtte solaire avec la fonction carboxylique de l acide amin, Plarmi les structures gélétales on peut envisager -.,COOR' [JNH-COR XI HOOC --NH-COR XI >_R COR lUne alutre extension de notre raisonnement consiste a combiner des filtres solaires h.droxyles alcnol (ou phénol. avec la fonction carboxylique d'acides aminés ou de peptides: on obtient ainsi dles composés présentant une liaison ester. On peut créer aussi des douhles amitdes avec, par exemple, l'acide anthranilique ou l'acide pat aaminolenzique. Parmi les structures générales on peut envisager: 3 5 CCOR Xlll O -COR xI RO-CO- CH- =CH-COOR' X VA CO-N R, NHCONH-coR XVR XVI R2..N-CO-G NHCOR flu R petit.tr'e Soit- (il '11 Y 1 Nil - X s,,it C'l - (Clt2)n - S. - Z Nll -.Y sit - fIl - (;112 S - S ('C112 - CII - I I NI! X NII - X Z peut être I hydrogene, un groupe alkyle. un groupe aryle, n vaut 1 à 6 mais on prêfère n- ou 2 N et Y peurve.nt.tre l'hydro.gène, un groupe alkyle, un groupe aryle, un groupe aminoalkyle. un grnupe aminoaryle. 6 2594332 X riil 'tî,' lin eC,l peunernl CIlcoe Ilinéaite. ramifi i i - P ieutl ('tl: I n gts,,i l - de f.l muile - ('i - Y.ul X el Y peuvent 1 ('fjl r éll e I'h ydt r fgie ln IrI"tpe tlk.' le. tin li lipe aryle. in 9rnlipe aminal tkvle ni. aminarvle de,,irmile - eIl - f1121 n - S - Z ou Z I peit étte l'hydrog*ne. lin grouipe al:yle. ulin gro;upe aryle un groupe aminu.aikyle ol aminraryle. n vait I à, mais ou X relit être l'hydrngène ulin groupe alkyle. un groupe aryle, un groupe aminalkyle ol aminnaryle_ ( de formule - C' - C'I2 - S - S- C(12 - Cl - I I CLIOX COOX sur lequtel sont lixées deux molécules de chrom.iphinres filtrants de type soit amide d'acide anth'anilique. soit amide para-aitninobentqute, oul X peut étre l'hydr.gène. un groupe alkyle. uin groupe aryle. un groupe aminoalkyle ou aminoaryle. - RI petit atssi éltre égal à P2. RI - ou encnre - N pelit tre l'acide urncanique ou un dérivé de l'acide \R2 urocanique de type -H.,-CH = C:H - COOR ou R peut tr'e l'hydrogène. un groupe alkyle. un groupe aryle. un groupe aminoalkyle ou aminoaryle ou exister sous forme de sel minéral ou de sel organique R I peut être une structure peptidique comprenant deux - il encore - ou plusieurs acides aminés dont les fonctions acides ou \R2 amines terminales ou ramifiées peuvent être libres ou engagées dans les groupements esters ou amides. l.es prin(ipes des métlhodes de p épai ati.n des composés X h XII sont ceux décrits pmur les c,,nmpr.s à IV c'est A dire action du chlorutre d'acide str famine. Ie principe dre mbtholdes de prépatation des comp.sés XIII et NIV., trtecpond. '5 attin d tit h li"li e d'acide sur l'hyd. oxyle alcoolique ou phnfoliqtue 7 2594332 [Ies at i 1 épid:et me el q! iIk pr ésentent de ce fait une tolérance et une inocuité parfaites. l "'s e}mp."s,. dbijets dle Finvention, gt Ace à leurs trois types de propriétés, pourront d,,n c -.t I e'. npl,,v,'.s.an s di fl-enlts d allnasll - Fn c(smteleie! _s cfmp o&S. de formule I, X pourront 6tre utilisés: 1! en tanl 14ihe tiltes so laires puisqutl'ils présentent uln bon spectie d absorption :insli 't" lin c:ll;l1?éf i-e 1sistantif marqué duI A leur structurte qtui leur permet d'assurer leirs lr f i" ttife pt'atl.lilt t'îte l: dillre de i êtention au niveau de la peau. 2' en tant tit a:.télé1ateiirs de bronzage par induction de la mélanogénêse. pr.,priéte ulr. nous revendiquons pour touls les produits que nous décrivons ici, y compris l acidle F.caniqîle En fnnction de la structure chimique. l'induction de la l;hil'genO.êe est plus ou moins importante. Dans certains cas en particulier lors de la re. hel clhe du bi onzage des inducteurs puissants seront préférés. Dans d'autres cas. en p:irtit.lier lot s d'applications localisdes des inducteurs moins puissants seront eni s icare, i plusr forte concentration afin de faire prévaloir le pouvoir filtrant et la propli ilté de liÀ:tinn autx kératines et aux tissus de la peau. - t..S prl'it.s p lirrlfont é.alement 6tre utilisés dans l'industrie des parfuims ou dans les plîparali.ns c.smétiques en particulier ceux contenant des parfums i base ti es'en ce de ergame L augmentation tde lta toduction de mélanines associée aux plrllpi i.t:.S 'le [ilt e siollaite sloppsent aux réactinns de photosensibilisation dues i la À:ne, eie Il V A -bet úapt6ne qui provoqtuent des photodermatoses dle type dlet-mite pi m.,,t-lirite *,} breloque Il.ul t. 1e -iq *til Pjti ns pleuvent dans ce cas larticulier étre envisagés Fn ta. 'le I einplli u111 composé en tant que seul filtre solaire on choisira une 40.',ncent; atin de l'ordre d(le 0.1 a 3 de la préparation afin d'éviter la formation de [ln as dle l'emploi d111 clmposé jouant conjointement le rtale de filt;e solaitc et d inilctl,.iir de mtlanoeén:se. on chioisira des concentrations de l'ordre de I 4 1If %. I a pinmentati.n locale ohset ve est dtie à des mélanines dont la presence cutanée diminliera à ai rt tde l'application. - Fnfin le d,é eloppeminent actullel des phnltdertmatoses dues A des m_'ldicamnents ou tout a',tre piodurit phttsensibilisant conduit aussi à envisager lu'tiliqatin par voie t,,piqse dle ces! upiodtits dtans I industrie pharmaceutique Une concenttation plus i('levie - ttn mallin!Psló au nve de la peau et en présence d'lune substance!ixOe atlx I'r:tin s etuplchalint les radiations solaires dinteragir permettia avec s.éCrit le mptli c'onme méndicame.nts de certaines molécules reesp'n. sailes *le ilpllht',etlt 'lîait'' 'armi les mé'dicaments induisant des réactions de ph,,t,,senhiilkisti,,n on peut citer des photosensibilisants de contact tels que 8 22594332 - d:": ?i!-i ['n ilik, . "t Ir'l"t derives d,, s,:.llftm:almhlv Ifll let s 'I' iv&s - dee pll?.,.!hi p:.t; s.:ladinil i:t r es par voie gellet ale; 1'li igiuie (lde pf,,,l:l.af.es tlels - les pS'li llet.'?9 les 1ét'af vc lins*. - lessill'lnainidles - les litn> lf'nlreec chro(me lI tI,,Ilamide les thiazides et suillaimaides diut étiques - I acidle nalidixique - les antideprUss.eti tl icycliqoes cmfe I amitriptyline et diffet ents t,,mp"es comme I ami.:darl.ne, la etisénIllvine. la quinidine. le malthotrexate la dicarba7ine. le fhulrourati!e et la vinblarstine. CIette liste n est pas limitative. Afin tIc dém,,nter lactivité ind,,lttice dans la synthèse des mélanines dle différents prtoedllis,.I.iix tvpes.I essais nnt mté menés - d une part un dosage global des mélalnines extr'ait, (le (colules de mêI.anmes en cultulire. d autre part un dosage des pi écurseurs des nmilanineIz nitlimment la dlpa et la;S-ct steinyldipa. I a lignée cellulaibe I11R 37 utilisée a été établie à l-institut GtJustave R1ussy à partir d'une tumeur inatastasiqe hulmaine. Elle est cultivée en milieu essentiel minimumr M?'M Iinimrieulix) additionné de 2 mM (le glutamine, q pM de proline. 23 IM[ de viiamineC et '). tide s5t uim (le veau f,.tal. I.e milieu est i enouvelé 2 fris palr semaine et les culttues s, nt repillves en noyenne one fris par semaine dans des flacons lde culture (NUN!) tie 173 cm2 dle surface L.es cultures sont maintenues à 37T en1 atmsphère humide avec tun ta", de (C O de 3 - Pmir le disage gllbal des mlanines. nous avons opéré de la facun suivante le lert ilir 1 million ide cellules sotn! tn. 'es dans les flacons de culture contenant le miliel décróit prc1detamment. ILe 2ème jour, le premier milieu est remplacé par du milieu i.ntenant un des pi oduits objets de l'invention (MENIM). Le 4 ènme jour, les cellule' sont décollées avec une solution de trypsine et co)rmptées avec un haemocytni"tre l.es cellules sont ensuite centrifugées à 3f!11 tours/mn pendant 10 minutes le Sur naQeant est dtécanté et le culot cellulaire est stocké à - 20' C. Avant letur inclrrntf alin au milieu. les produits objets de l'invention sont dissous dans du)MS3I1 I.e. sdtins s.nt filtrées sterilement sur filtres MILLEX 6V de 0.22 Il de pore. t es cn- t(enlt atins efficaces retenues sont de l'ordre de 0.01 rmM. Chaque solution de DMSO() (dans le milieu v est pré sente au taux maximum de 0.1 %. haqle exp,:éience -est réalisée sur un minimum de 4 flacons Un minimum lde 4 flatns litm,,ins est cultivé dans les mmees conditions en présence de 0.1 % de DMSO. Tutes les manipulati,,ns s.,nt r.alisées en absence d'irradtliation ultraviolette: les !lacns et l.s s:lutins n,tanment sont protégés par du papier d'aluminium Le 'l,:.age,:.st téalis. selon la mét.hode de WlI'fAlIEER "changes in melanogenesis in cell clltlte" Per;tiol '- 99-127 (196'3} I.es culots cellulaires sont extraits 3. fois avec de I acide ttichlracétique à 3 ' i 4'. 2 fhisavec un mélange éther éthanol (l:3)à 4' 9 2594332 et I fis avec de I éthr ahsilu Aptes sechage. le résidu est dissnus danq de la souide c) $5 Met. hailI rlenldanlt 10 minutes à 1011 Aptrès refrfidis'6ment, la densité optique ect m;.ieIe;l,1i) ntli avec cin spectrpbhtlmOtre BEúEMAN UV/visihle DJB.GT. I.e contenu en mtilanines est exprtimé en densité optique par cellule. P.:Iltats I adi.jnctiln des produits obets de I inventin dans Je milieu de cultute r,-,v,,u.no aientatin de la densitê pltique tde l'ordre dle 30 a 70 % par rapport aux lflatilns de tultit es celtlulaires nln lh aites P,,m la d.*ilxi. fiem étude:cortespvondantau dosage des précurseurs des mtlanines. Ics celllds de m.lanmes sant culltiv(.es de la mam.e facon que dans l'étude lpétr,>Inle les cori-ts celiulaites sonl ensuite repris dans lacide perchloriqute 4N et entril.;. 4Vió() g pendant 15 minutes à 4' Les surnageants sont récupéréS diletdeirment dan: les tubles à centrilugei conteant un melange dalumine pll 4 et de iTiTi, iplex Cae tlube est ensuie justé aà pli %.6 t; 0.01) avec tie la soaude -N- -Après 15 minutes d aeitati,:n. les tubes sent centrifugés à 5600 t/mn pendant 5 mn A 4'. l. e surnageant est ieté et le mélange alumine-titriplex est lavé avec un tampon phosplhate pli a6 l.I peratijn es, t enuvelée 2 fois Après la deuxième centrifugation le mlange alumine titiplex est elué avec de l'acide perchlorique 0,3 N et agité pendant 15 minutes es tubes snt alurs centrifutlgés à 4600 t/mm pendant 5 minutes à 4'. l.e 'urnageant est prélevé et filtré sur filtres Millipore 1IVLP. Le dosage est réalisé immediatement ou hien le surnageant est congelé dans un tube à hémolyse pour un dosage gi!téri.r. Le dosage se fait Dar IIPLC sur un appareil IBECKMAN modèle 344 avec un deteteur IIV Visible mndèle 160 à 254 nm- la colonne utilisée est de type ultraphêre (l'S de 311m 4.fi mm x 7,5 cm) - la phase mobile est constituée de: Na l12 Po41 (5 mM) - 9; % ' Anhydrid.e trifluoroacétique (10 mM) 113 14(1 -,à.plI3 - 5 '. CCl CN I es p1 cu, se-irs de mélanines dosés sont la dopa et la 5- S Cystéinyldopa ( 5-SCD). P.-s sllitins temoins de concentration 200 ng/ml sont réalisées avec de la dopa ( W:prF et de la 3 S Cystéinyldopa synthétisée au laboratoire de Chimie Organique du Pi lessetur ['o'TA de l t'niversité de Naples. I a dipa et la 3 SCI) ont prur temps de rétention respectifs 2 minutes et 4 minutes 30. Pt.sultats I.es cellules ayant eté en contact avec les produits objets de l'invention 4 5 Pt d:ns les cn ditin s exp:rimnen tales exposées. E[nfin chez I htmme. l'application d'une composition dermo-pharmaceutique c"otnat un de ces produilts pr ovoque une accélération du bronzage visible après 6 8 Pir, rar ' apport au, zoYnes non traitées. lin exemple est donné ci apres à titre non limitatif. S-nthese de la Narmino- 4 benzovl)-DL mnthionine. PI'ns lin elenmeyer, 1,33 g de chlorure d'acide para--aminobenzotq,,e sont dissous dans 20 ml de henz. ne en présence de 2.8 ml de triéthylamine. 1.49 g de 1I. mélhinine snt ajiutés progressivement, le mélange obtenu est filtré Après e,%,apia tin à sec soIus vide (15 mm Hlg) du filtrat. le tésidu est repris dans de lacide chlohydriqle N et extrait au chlorforme. La solution chloroformique est successivement lavée avec quelques ml de solution aqueuse de I1IKCO3 à 10 % et avec dle l eau Flle est ensuite tecueillie. séchée sur sulfate de magnesium et (évaporée. Le li",luit obtenu est pli écipité dans ldu cyclohexane et filtré Après recristallisation dans un melange alcol ';' - eau { I 1) 1.93 g de cristaux blancs sont isolés P. F. - 172 REVENDICATIONS 1. Composés aromatiques absorbant les UVB et/ou les UVA substitués par une fonction amide caractérisés en ce qu'ils répondent aux formules 1 à 3. 04aC-N'- R1 oRi 2R R; Ri PENH-CO-R 2/CO-R 3 RI ainsi que les composés déri-vés obtenus par Introduction d'une liaison éthylénique entre la structure aromatique et la fonction amide sans modification des caractéristiques spectrales et caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule 4. jó R CRi-CO-N- 43R - RI peut être l'hydrogène. un groupe alkyle. un groupe aryle. 3 5 - R2 peut être un groupe: * de formule - CH - Y; X et Y peuvent être l'hydrogène. un groupe alkyle,. un groupe aryle. | COOX de formule - CH - (CH2) n - S Z COOX 4 5. Z peut être l'hydrogène. un groupe atlkyle. un groupe artyle. x peut être l'hydrogène. un groupe alkyle, un groupe aryle. n vaut I ià 6 mais on préfère n - 1 ou 2 0 de formule - CH - CH2 - $ - SCH2 - H - 1 l COOX CO0X sur lequel sont fixées deux molécules de chromophores filtrants. 1X peut être l'hydrogène. un groupe alkyle. un groupe aryle ou exister sous forme de sel minéral ou de sel organique. - RI peut aussi être égal à R2. RIIl - Nj peut être l'acide urocanique ou un dérivé de l'acide " R2 urocanique de type -N- _0- I}- LWNJ-CH = CH - COOR' RI peut être une structure peptidique comprenant deux ou plusieurs acides - N aminés dont les fonctions acides ou amines terminales ou ramifiées '-'R2 peuvent étre libres ou engagées dans les groupements esters ou amides. R3 et R4 peuvent être un hydrogène, un groupe slcoxy de type CH3-0-, un groupe hydroxyle., un groupe acide, un groupe amine primaire. un groupe amide NI-COR. un groupe ester de type -COOR' 1 5 o R peut être: soit- CH -Y I NH - X 2 soit- CH - (CH2)n - S- Z I NH - soit - CH - CH2 - S - S - CH2 - CH - 2s I I NH-X NH-X Z peut être l'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe style. n vaut I à 6 mais on préfère n- I ou 2. X et Y peuvent être l'hydrogène, un groupe alkyle linéaire ramlfié. éventuellement hydroxylé; un groupe aryle. un groupe aminoalkyle. un groupe sminostaryle. Pour la structure 1. si R3 est un groupe hydroxyle ou un groupe amine primaire ou un groupe amide. R4 est un hydrogène; si R4 est un groupe amine primaire. R3 est un hydrogène. 3 5 Pour la structure 2, si R3 est un groupe ester, R4* est un hydrogène; si R4 est un groupe amide ou un groupe acide. R3 est un hydrogène. Pour la structure 4. si R3 et R4 sont un hydrogène, R5 est un phényle et R6 est un nitrile; si R4 est un groupe alcoxy du type CH3--}, R3. R5 etR6 sont un hydrogène et RI 4 0 - Ns est un groupement du type - N CH R2 L-"li C CH - COUR' R' peut être un groupe alkyle différent du groupement méthyle CH3., un groupe aryle. un groupe aminoalkyle. un groupe aminoaryle,un sel organique ou minéral. 2. Amides selon la revendication 1. répondant aux formules la lb.lc. 4a et 4b. dus & la combinaison entre l'acide anthranilique ou l'acide paraaminobeizolque ou l'acide salicylique ou l'acide cyano-2. phényl-3 cinnamique ou de l'acide para-méthoxycinnamique et une fonction amine d'un acide aminé ou d'un peptide. la Co-N R 2 NFI7 lbHN/'R2 lb H-__CO--N-,R, 6O I R2 4[9, ó>COCON" NiR. G]/,,C-N =), CH0 = CH-COOR' 1 4b CH O-C>iCH=-CH-CO-NN o Rl R2 et R' ont la même signification que dans la revendication 1. 3. Amides selon les revendications 1 et 2 dus à la combinaison entre racide anthranllique ou l'acide para-aminobenzolque ou l'acide salicylique ou l'acide cyano-2, phényl-3 cinnamique et des acide aminés ou peptides non soufrés tels, par exemple, la L- tyrosine. l'histldlne. 4. Amides selon les revendications 1 et 2 dus à la combinaison entre l'acide anthraUlique ou l'acide para-aminobenzolque ou racide salicylique ou l'acide cyano-2. phényl-3 cinnamique et des acides aminés ou peptides soufrés tels la méthionine, la cystéine. la S-méthylcysteine. la Sbenzylcystéine. la cystine. le glutathion. le glutathion oxydé. 3. Procéde pour l'obtention des dérivés selon les revendications 1 à 4 caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le chlorure d'acide anthranilique ou le chlorure d'acide para-minLobenzolque ou le chlorure d'acide salicylique ou le chlorure d'acide cyano-2, phényl-3 cinnamique sur une fonction amine d'un acide aminé ou d'un peptlide soufrés ou no, suei'ï6s. 6.N(amlno-4 benzoyle)-DL méthlonine selon les revendications 1 et 2. pour sa préparation qui consiste i faire réagir du chlorure d'acide paraaminobenzoique sur de la DL- méthionine en quantité équimolaire en présence de triéthylamine. 7.Amides selon la revendication 1 dus à la combinaison entre l'acide paraméthoxycinnamique et l'acide trans-urocanique ou un de ses dérivés de forme /NH. 4 5 H CH- CH - COOR' o R' a h même signification que dans la revendication 1. 8. Procédé pour l'obtention des dérives selon la revendication 7 caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir le chlorure d'acide paraméthoxycinnamique sur la fonction m0 ine secondaire de l'acide transurocanique ou d'un de ses dérivés de forme CH - COMR' o R' a k même signification que dans h revendication 1. 9. Produits selon les revendications 1 à 4 et 7 présentant un chromophore couplé à une structure amide, dont l'amine est d'origine amino -acide ou peptidique. Ces structures permettent une très bonne fixation au niveau de la peau. en particulier au niveau de l'épiderme. 10. Produits selon les revendications I et 2 et 4 présentant un chromophore couplé à une structure amide dont lamine est d'origine amino-acide ou peptidique présentant par ailleurs des groupements soufrés. Ces stuctures permettent une très bonne fixation au niveau de la peau, en particulier au niveau de l'épiderme. 11. Produits selon la revendication 7 présentant deux groupements chromophores couplés et possédant des propriétés hydrosolubles. 12. Produits selon la revendication 1 répondant aux formules 2a, 2b, 3a caractérisés 1 en ce qu'ils présentent un chromophore couplé àt une structure amide dont le carbonyle est d'origine amino-acide ou peptidique. Ces structures permettent une très bonne fixation au niveau de la peau, en particulier au niveau de l'épiderme. 1 5 COOR 2a X -NH-COR 2b HOOC. -NH-COR 3a R' (IN COn o R et R' ont la même signification que dans la revendication 1. 13. Produits selon la revendication 1 répondant aux formules ld et le et caractérisés 3 5 en ce qu'ils présentent une double structure amide de l'acide a-thranilique ou de l'acide para-aminobenzolque. 4 0 ld PiNH-COR le R'.N-CO NHFI-COR R2 \ o RI, R2. R ont la même signification que dans la revendication 1. 0 14. Produits selon les revendications 12 et 13 présentant un chromophore couplé à une structure amide dont le carbonyle est d'origine amino-acide ou peptidique présentant par ailleurs des groupements soufrés. Ces structures permettent une très bonne fixation au niveau de la peau, en particulier au niveau de l'épiderme. 15. Filtres solaires selon les revendications I à 4, 6,7, 9 à 14, caractérises en ce qu'ils absorbent sélectivement les radiations U.V.B. et/ou U.V.A. et qu'ils se fixent au niveau des kératines pour les dérivés de la cystéine, de la cystine, de la méthionine. 16. Produits, selon la revendication I à 4, 6. 7, 9 à 15. qui peuvent induire la melanogénèse et de ce fait posséder un triple rôle: filtrer sélectivement les radiations U.V.B. et /ou U.V.A., se fixer au niveau de l'épiderme de la peau et augmenter plus ou moins fortement la quantité de mélanines, substances à la base du premier et principal système naturel de protection antisolaire. 17. Dérivés selon la revendication 16, notamment dérivés de l'acide transurocanique. de l'acide para-amlnobenzolque et de l'acide para-méthoxycinnamique o une forte induction de la mélanogénèse a pu être observée. 18. Dérivés de formules 4c et 5 comme produits inducteurs de mélanogénèse. 4c CH30- xCH=CH-CO-NR, * \\/'" R 2 H 2H 'R2 o Ri et R2 ont la même signification que dans la revendication 1. 19. Structures selon la revendication 1 contenant des groupements aminoalkyles ou aminoaryles salifiés, par exemple sous forme de chlorhydrates. ou des sels organiques ou minéraux de la fonction carboxylique libre pour ajouter une quatrième propriété 3 d'hydrosolubilité; tous les autres composés étant plutôt liposolubles. 20. Compositions dermo-pharmaceutiques ou cosmétologiques en ce qu'elles contiennent à titre d'ingrédient actif un composé selon les revendications 1 à 4, 6,7, 9 à 19 en combinaison avec un véhicule approprié, émulsion ou spray par exemple, le tout étant à appliquer à la surface de la peau de l'homme. 1Z. Produits selon les revendications 16 à 18 comme accélérateurs de bronzage. 22. Produits selon les revendications 16 à 18 comme photoprotecteurs utilisables dans 4 0 l'industrie des parfums et des cosmétiques. 23. Produits selon les revendications 16 à 18 comme photoprotecteurs utilisables dans l'industrie pharmaceutique notamment: - dans les topiques médicamenteux contenant des psoralènes ou leurs dérivés. des 4 5 salicylanlildes ou leurs dérivés, des sulfonamides ou leurs dérivés des phénothiazines, des teintures ou colorants comme le rose Bengale. du goudron de houille ou certains de ses dérivés et enfin différents produits comme la quinine, la trétinoine, le péroxyde de benzoyle.... - dans les médicaments administrés par voie générale à l'origine de photodermatoses tels: les psoralènes, les tétracyclines, les sulfonamides, les sulfonylurées comme le tolbutamide, les thiazides et sulfamides diurétiques, l'acide nalidixique. les antidepresseurs tricycliques comme l'amitryptiline et différents composés comme lamiodarone, la griséofulvine, la quinidine, le méthotrexate, la dicarbazine, le 5 fluorouracile et la vinblastine.