FR 2594828 A1 19870828 FR 8602509 A 19860224 i 2594828 La présente invention concerne des nouveaux dérivés de tétrahydrobenz (c, d) indole ainsi que leurs sels, le procédé de de préparation, l'application à titre de médicaments de ces dérivés, les compositions les renfermant, et des intermédiaires. L'invention a pour objet des nouveaux dérivés de tétrahydrobenz (c, d) indole ainsi que leurs sels d'addition avec Les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I) : A" - ri dans laquelle R représente un radical alkyle renfermant de I à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclisé, ou un atome d'hydrogène, et R1 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome. Dans la formule générale CI) et dans ce qui suit, le terme radical alkyle linéaire renfermant de I à 6 atomes de carbone désigne, de préférence, un radical méthyle, éthyle ou n-propyle, ramifié de préférence un radical isopropyle ou isobutyle, et cyclisé de préférence un radical cyclopropylméthyle ou cyclohexyle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, benzo;que, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcane sulfoniques tels que les acides méthane ou éthane sulfoniques, arylsulfoniques, tels que les acides benzène ou paratoluène sulfoniques et arylcarboxyliques. Parmi les produits objet de l'invention, on peut citer notamment Les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que, dans ladite formule (I), R1 représente un atome d'hydrogène. Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés caractérisés en ce que dans ladite formule-( CI), R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire renfermant de I à 6 atomes de carbone et tout particulièrement: - la (d,l-trans) 2,6a, 7, 8, 9, 10ahexahydro 7-propyl 6H-indolo /4,3-gh/ 1,4-benzoxazine ainsi que ses d'addition avec les acides minéraux ou organiques. On peut citer également: - la (d,l-trans) 1-bromo 2,,6a, 7, 8, 9, 10ahexahydro 7-propyl 6H-indolo /4,3-gh/ 1,4-benzoxazine. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule I ci-dessus, ainsi que de leurs sels, caractérisés en ce que l'on réduit un dérivé de formule II: \ -i pour obtenir un produit de formule IA: H que soit l'on isole et, si désiré, salifie, soit l'on soumet à l'action d'un agent d'alkylation, pour obtenir un produit de formule IB: dans laquelle R' a la signification déjà indiquée pour de l'hydrogène, que l'on isole et, si désiré, salifie, désiré lesdits produits de formule IA et IB à L'action d'halogénation pour obtenir un produit de formule IC: R, à l'exception puis soumet si d'un agent 3 2594828 f. -'I I- - 41"" R, R' H dans laquelle R a la signification déjà indiquée, et R'1 a la signification de R1 déjà indiquée, à l'exception de l'hydrogène, que l'on isole et, si désiré, salifie. La réduction des dérivés de formule II est réalisée de préférence par action d'un hydrure tel que l'hydrure d'aluminium-lithium. L'agent d'alkylation est de préférence un halogénure d'alkyle, notamment un iodure d'alkyle, que l'on fait avantageusement réagir en présence d'un agent de condensation tel qu'une base comme un carbonate ou bicarbonate alcalin. Pour la méthylation, on opère avantageusement par action de formol en présence d'un agent réducteur tel que le borhydrure, et notamment le cyano borhydrure de potassium ou de sodium. L'agent d'halogénation que l'on fait réagir sur le dérivé de formule IB peut être, par exemple, la N-chloro succinimide dans le cas de la chloration, le N-bromo succinimide ou de préférence le complexe bromé de la pyrrolidone de formule: I-C A ( Q g J Br2, HBr dans le cas de la bromation. Les dérivés de formule II peuvent être préparés comme suit: On fait réagir le 4-formyl-indole avec le chlorure de triphényL phosphonium N,N- diméthyl acétamide pour obtenir un dérivé de formule III: H 4 2594828 que L'on soumet à une hydrogénation pour obtenir un dérivé de formule IV: G C/CH N que L'on cyclise pour obtenir un dérivé de formule V: H que L'on bromure pour obtenir un dérivé de formule VI: H que l'on fait réagir avec un azidure pour obtenir un dérivé de formuLe VII: N - H que l'on soumet à une hydrogénation pour obtenir un dérivé de formule VIII: C G H 2594828 que l'on fait réagir avec le chlorure de chloroacétyle pour obtenir un dérivé de formule IX: c \ H rii que l'on réduit pour obtenir un dérivé de formule X o \H que l'on cyclise pour obtenir le dérivé de formule II cherché. La réaction du 4-formyl indole avec le chlorure de triphényl phosphonium rnt,N!-diméthyl acétamide est réalisée de préférence dans les conditions habituelles de la réaction de Wittig. L'hydrogénation du dérivé de formule III est réalisée de préférence en présence d'un catalyseur, tel que le palladium, le platine ou le nickel de Raney. On opère dans un solvant tel qu'un alcanol de faible poids moléculaire comme le méthanol, ou un solvant inerte tel que le dioxanne. La cyclisation du dérivé de formule IV est réalisée de préférence en présence d'oxychlorure de phosphore puis hydrolyse alcaline, par exemple la soude ou de préférence l'ammoniaque aqueuse. La bromuration du dérivé de formule V est réalisée de préférence à l'aide de brome. On peut utiliser également des réactifs tels que le perbromure de pyridinium ou la N-bromo succinimide. L'azidure est de préférence un azidure alcalin, de préférence de sodium. On peut utiliser d'autres azidures tels que de triméthylsilyle, par exemple. L'hydrogénation du dérive de formule VII est réalisée de préférence dans les mêmes conditions que celles utilisés pour le dérivé de formule III. 6 2594828 La réaction du dérivé de formule VIII avec le chlorure de chLoro- acétyle est réalisée de préférence en présence d'un agent fixateur d'acides, de préférence l'hydroxyde de sodium dans un solvant organique tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne et, de préférence, le chloroforane. La réduction du dérivé de formule IX est réalisée de préférence à l'aide d'un hydrure tel un cyanoborhydrure, et notamment un borohydrure alcalin tel que le borohydrure de sodium. La cyclisation du dérivé de formule X est réalisée par exemple à l'aide d'une base forte tel qu'un alcoolate alcalin, tel l'éthylate ou le terbutylate de sodium, mais de préférence à l'aide d'hydrure de sodium. Elle est avantageusement réalisée dans un éther tel que le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, mais de préférence dans le diméthoxyéthane. Les dérivés de formule (I) présentent un caractère basique. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des dérivés de formule CI) en faisant réagir, en proportions sensiblement stoechiométriques, un acide minéral ou organique avec ledit dérivé de formule C(I). Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. Les dérivés, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés agonistes doparminergiques, hypotensives et antihypertensives. Ils sont, par ailleurs, doués de oropriétés antianoxiques. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient l'utilisation des dérivés de tétrahydrobenz (c, d) indole, ainsi que de leurs sels, à titre de médicaments. La présente demande a ainsi également pour objet l'application, à titre de médicaments, des dérivés de tétrahydrobenz (c, d) indole, tels que définis par la formule (I), ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient, de préférence, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de tétrahydrobenz Cc, d) indole répondant à la formule CI) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ceux-ci, on retient notamment ceux répondant à la formule (I), dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyLe linéaire renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ainsi que Leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi ces derniers, on retient tout particulièrement, le dérivé dont Le nom suit: - la (d,l-trans) 2,6a, 7, 8, 9, 10a-hexahydro 7-propyL 6HindoLo /4,3-gh/ 1,4-benzoxazine ainsi que ses d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments selon l'invention trouvent leur emploi, par exemple dans le traitement des syndromes neurologiques d'origine extrapyramidale, par exemple dans le traitement de la maladie de Parkinson et dans le traitement des syndromes parkinsonniens post-encéphalitiques. Ils peuvent aussi être utilisés dans le traitement de l'hypertension artérielle essentielle, de l'hypertension de la cinquantaine, de La ménopause, du diabétique, de L'obése et du pléthorique, ainsi que dans le traitement de l'hypertension artérielle du sujet âgé ou atteintd'artériosclérose, et dans le traitement de l'hypertension d'origine rénale. Ils peuvent aussi être utilisés dans Le traitement de la sénescence cérébrale ou des manifestations liées à une hypoxie cérébrale. La dose usuelle, variable selon le dérivé utilisé, le sujet et l'affection en cause peut être par exemple, de 1 mg à 200 mg par jour. Par voie orale, chez L'homme, Le dérivé de L'exemple 2 peut être administré à La dose quotidienne de I mg à 100 mg, par exemple pour le traitement de la sénescence cérébrale, soit environ de 0,015 mg à 1,5 mg par kilogramme de poids corporel. L'invention a enfin pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou L'un de ses sets d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie digestive ou parentérale. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être, par exemple, solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les principes actifs peuvent y être 42 incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions O 2594828 pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicuLes aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. L'invention s'étend en outre aux produits industriels nouveaux utiles notamment pour la préparation des dérivés répondant à la formule CI), à savoir les dérivés de formule (II): Les exemples qui suivent illustrent la présente invention, sans toutefois la Limiter. ExempLe nu I: (dl-trans) 2,6.6a,7,8,9,10a-hexahydro 6H-indolo /4,3-gh//1, 4/ benzoxazine et son (E) 2-butène dioate (2: 1) On porte sous agitation à 60uC sous atmosphère inerte pendant 4 heures 1,4 g de (E) 2, 6a, 7, 10a-tétrahydro 6H-indolo /4,3-gh/- benzoxazin-8(9H)-one et 700 mg d'hydrure d'aluminium lithium dans 15 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 5 cm3 de tétrahydrofuranne hydraté à 10% en refroidissant, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur déshydratant, filtre, amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (Eluant: chlorure de méthylène-méthanol 9-1) et obtient 540 mg du produit attendu. Formation du CE) 2-butène dioate (2: 1): On ajoute 60 cm3 de méthanol à I g de base ci-dessus, filtre, ajoute 290 mg d'acide fumarique, puis 50 cm3 d'acétate d'éthyle, essore et recristallise dans le méthanol et obtient 850 mg du produit attendu Fa 255cC. Spectre UV (Méthanol + Diméthylsulfoxyde) Max 273 nm E11 = 254 6 6.900 Max 279 " El1 = 259 = 7.050 Max 289-290 nm E11 = 206 e= 5.600 ExempLe nu 2: (dl-trans) 2,6a,7,8,9,10a-hexahydro 7-propyl 6H-indolo /4,3-gh/ 1,4benzoxazine et son CE) butène dioate (2: 1) On agite pendant 1 heure à 50C sous atmosphère inerte 439 mg dc base de l'exemple 1, 4 cm3 de diméthylformamide, 553 mg de carbonate de 9 2594828 potassium et 1 cm3 d'iodure de propyLe. On verse sur 50 cm3 d'eau, extrait à l'acétate d'éthyLe, sèche sur déshydratant, filtre, amène à sec sous pression réduite, et obtient 412 mg du produit attendu. Formation du (E) butène dioate (2: 1) On dissout La base ci-dessus dans 5 cm3 de méthanol, ajoute 93 mg d'acide fumarique, 20 cm3 d'acétate d'éthyLe, concentre à 5 cm3 environ, essore et obtient 300 mg du produit attendu FU 260IC. Spectre UV (Ethanol HCL 0,1 N) Max 220 nm E11 = 1.268 c= 39.900 Mfax 272 nm E11 = 191 t = 6.000 Max 278 nm E11 = 195 t= 6.100 Max 290 nm E11 = 160 c.= 5.000 Exempte n= 3: (dL trans) 2,6a,7,8,9,10a-hexahydro 7-méthyl 6HindoLo/4,3-gh/1,4-benzoxazine On agite pendant 1 heure sous atmosphère inerte 1 g de base de L'exemple 1 avec 4 cm3 de formaldéhyde à 40 X, 20 cm3 de méthanol et 950 mg de cyanoborhydrure de sodium, ajoute 50 cm3 d'eau, extrait à l'acétate d'éthyle, sèche sur déshydratant, filtre, amène à sec sous pression réduite, et obtient 900 mg du produit attendu. Formation du chlorhydrate: On salifie la base ci-dessus sous forme de chlorhydrate, la recristallise dans le méthanol et obtient 700 mg du produit attendu Fu 260uC. Spectre UV (Ethanol HCL) Max 220 nm E11 = 1.279 = 36.600 Max 224 nm E11 = 212 t= 6.100 Max 279 nm E11 = 222 d = 6.350 Infl 282 nm E11 = 205 Max 290 nm E11 = 181 t= 5.200 Préparation de la (E) 2,6a,7,10a-tétrahydro 6Hindolo/4,3 gh/ benzoxazin 8(9H)-one: Stade A: N,N-diméthyl 3-(1H-indol 4yl) 2-propénamide On agite pendant 19 heures, 6 g de 4-formyl indole dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne, avec l'ylide correspondant au triphénylphosphonium N,N-diméthyl acétamide préparé comme suit: On porte au reflux pendant 19 heures une solution de 15,6 g de triphénylphosphine et de 6 g de 2-chloro N,N-diméthylacétamide dans cm3 de nitrométhane, amène à sec, lave à l'éther isopropyliaue, sèche sous pression réduite et obtient 21 g de cristaux incolores dont on dissout 11 g dans 10 cm3 d'eau, alcalinise la solution à la soude 2N, extrait au chlorure de méthylène, sèche, filtre et amène à sec sous pression réduite pour obtenir l'ylide recherché. Après Les 19 heures, on chromatographie sur silice (Eluant: cyclohexane acétate d'éthyle 5-5) et obtient 7 g du produit attendu Fu -185nC. Stade B: N,N-diméthyl 1H-indol 4-propanamide On hydrogène pendant 4 heures 30 à pression normale 187 g de produit du stade A dans 1,5 L d'éthanol en présence de 9 g de palladium à 10 Z sur charbon actif, filtre, lave à l'aide d'1 L de chloroforme, amène à sec sous pression réduite, empâte dans l'éther, sèche sous pression réduite et obtient 156, 3 g du produit attendu Fu ' 118=C. Stade C: 4,5-dihydro benz (c, d) indol 3(1H)-one On agite à 7OcC sous atmosphère inerte, pendant 3 heures, 50 g de produit du stade B dans 500 cm3 de tétrahydrofuranne et 125 cm3 d'oxychlorure de phosphore, verse sur 1,8 l d'ammoniaque 5 N à 5=C, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, filtre, amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice CEluant: cyclohexane-acétate d'éthyle 7-3) et obtient 19,2 g du produit attendu Fu:. 184=C. Stade D: 4-bromo 4,5-dihydro benz (c, d) indol 3(1H)-one On refroidit à 17uC une solution de 5 g de produit de stade C dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne sous atmosphère inerte, ajoute cm3 d'une solution à 20 Z de brome dans le tétrahydrofuranne, verse sur 400 cm3 d'eau, extrait au chlorure de méthylène, sèche sur déshydratant, filtre, amène à sec sous pression réduite, cristallise dans l'éther isopropylique, et obtient 5,4 g di produit attendu Fu__. 210uC. Stade E: 4-azido 4,5-dihydro benz (c,d) indol 3(1H)-one On agite pendant 15 heures à 5cC une solution de 6,7 g d'azidure de sodium et 11,5 g de produit du stade D dans 115 cm3 de diméthyl formamide, verse sur 500 cm3 d'eau, essore le produit obtenu, purifie par chromatographie sur silice (Eluant: cyclohexane-acétate d'éthyle -5) et obtient 7 g du produit attendu Fi 150uC avec décomposition. Stade F: 4-amino 4,5-dihydro benz (c,d) indol 3(1H)-one On hydrogène pendant 6 heures sous agitation, 6 g de produit du stade E dans 200 cm3 d'éthanol en présence de 600 mg de palladium à 10% sur charbon actif, filtre, lave à l'aide de chloroforme, amène à sec sous pression réduite et obtient 6 g de produit attendu Fu a 2250C. Stade G: 2-chloro M-(3-oxo 1,3,4,5-tétrahydro benz (c,d) indol 4-yL) acétamide. On agite pendant 30 mn dans un bain de glace 850 mg de produit du stade F, 39 cm3 de chloroforme, 0,75 cm3 de chlorure:de mono- chloroacétyle et 10 cm3 d'eau, filtre, lave à l'eau le produit cristallisé et obtient 800 mg du produit attendu. Stade H: 2-chloro N-(3-hydroxy 1,3,4,5-tétrahydro benz (c, d) indol 4-yl) acétamide. On agite pendant 30 mn 800 mg de produit du stade G dans 8 cm3 de méthanol et 8 cm3 d'eau avec 400 mg de borhydure de sodium, extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche sur déshydratant, filtre, amène à sec sous pression réduite, purifie par chromatographie sur silice (Eluant: Acétate d'éthyle) et obtient 520 mg du produit attendu. Stade I: (E) 2, 6a, 7, 10a-tétrahydro 6H-indolo /4,3 gh/ 1,4-benzoxazin 8(9H)-one On agite pendant 30 mn dansun bain de glace 1,5 g de produit du stade H dans 30 cm3 de 1,2-diméthoxy éthane avec 330 mg d'hydrure de sodium à 55 % dans l'huile, ajoute à nouveau 330 mg d'hydrure de sodium, après 2 heures 30, ajoute avec précaution 200 cm3 d'eau, filtre, lave à l'eau, essore, sèche sous pression réduite et obtient 900 mg de produit attendu. Fu > 260m C. Spectre UV: Max 221 nm E11 = 1.422 ct = 32.500 Max 272 " E11 = 260 t_= 5.900 Max 279 " E11 = 263 d = 6.000 Max 290" E11= 216 = 4.900 Infl 320,330,360 nm Exemple 4: On a préparé des comprimés répondant à la formule: - sel de l'exemple 2: (E) butène dioate de (d,l trans) 2,6a,7,8,9,10a hexahydro 7-propyl 6Hindolo /4,3-g,h/ 1,4-benzoxazine........................ 2 mg; - Excipient q. s. pour un comprimé terminé à............... 100 mg. (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exempte 5: On a préparé des comprimés répondant à la formule: - sel de l'exemple 3: Chlorhydrate de (d,l trans) 2,6 a,7,8,9,10a-hexahydro 7méthyl 6H-indolo /4,3-g,h/ 1,4-benzoxazine................................ 10 mg; - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à............... 100 mg. (Détail de l'exicipient: tactose, amidon, talc, stéarate de magnésium) . Etude pharmacoLogique 1/. Affinités pour les récepteurs dopaminergiques On homogénéise au vingtième (poids/volume) dans le sucrose 0,32M, les corps striés prélevés des cerveaux de 6 rats mâles pesant 150 g en moyenne. Après centrifugation du mélange homogénéisé à 1000 g pendant 10 mn à OnC, le surnageant est centrifugé à 30.000 g pendant 15 mn à +40C. Le culot est repris dans 25 ml de tampon Tris HCl 50 mM pH 7,7 et centrigué à 30.000 g pendant 15 mn à +4nC. Le nouveau culot est repris dans 50 ml de tampon Krebs Tris HCI pH 7,3 et la suspension est préincubée pendant 10 mn à 371C. On fait ensuite incuber pendant 20 mn au bain-marie à +37uC en présence de spinopéridol 3H, seul, avec un excès d'halopéridol, et avec des concentrations croissantes du produit à tester. Les suspensions incubées sont filtrés sur Whatman GF/C et les filtres sont lavés par trois fois 5 ml de tampon Tris HCI 50mM. La radioactivité des filtres est mesurée par..DTD: scintillation liquide. La fixation non spécifique est déterminée parallèlement par incubation de spiropéridol 3H en présence d'un excès d'halopéridol. L'affinité du produit testé pour les récepteurs dopaminergiques est donnée relativement à L'halopéridol comme produit de référence. CD = Concentration d'halopéridol froid inhibant 50 % de la fixation spécifique du spiropéridol 3H, CX = Concentration du produit à tester inhibant 50 % de la fixation spécifique du spiropéridol 3H. L'affinité relative est donnée par la relation: ARL = 100 CD CX On a obtenu les résultats suivants: 1 I | PRODUIT TESTE I AFFINITE RELATIVE l I I (HALOPERIDOL = 100) l I l I l l I | Exemples: 1 I 0,09 l I 2 1 13 l I 3 I 0,4 l I l I 2/. Détermination de l'activité hypotensive. L'activité hypotensive a été étudiée sur des rats mâles de souche WISTAR pesant 300 g environ et anesthésiés au nembutal (50 mg/Kg par voie intrapéritonéale). Le produit testé a été administré par voie intraveineuse dans la veine jugulaire. La pression artérielle carodienne a été mesurée avant et après administration du produit testé. Le tableau ci-après indique les variations exprimées en pourcentage de la pression artérielle après administration du produit testé par rapport à la pression artérielle témoin initiale. Produit Dose Variation % de la pression de mg/kg artérielle l'exemple l l I| 5 minutes après l'administration I l I.I | 1 | 1 | IVariation de la pression artérielle l l I comprise entre -30% et -40% 1 2 | 0,1 Variation de la pression artérielle | I| 0,01 au deLà de -40% I I. I 3/. Activité antianoxique a - Test de l'anoxie hypobare: On utilise des souris mâles d'un poids de 20-22 g, à jeun depuis cinq heures, réparties par groupe de 10 animaux. On administre aux animaux le produit à tester, par voie sous-cutanée. Quinze minutes après administration du produit, on place les animaux dans un dessicateur de 2 litres dans lequel on amène rapidement la pression à 190 mm de Hg, au moyen d'une pompe, et on note leur temps de survie exprimé en secondes. S On calcule l'augmentation du temps de survie des animaux traités par rapport aux animaux témoins, soumis aux mimes conditions. Les produits des exemples 1, 2 et 3 sont actifs respectivement dès la dose de I mg/Kg, 0,01 mg/Kg et 1 mg/Kg. b- test de l'énolase: Les cellules cérébrales en souffrance libèrent de l'énolase qui est un marqueur spécifique de Lésion neuronale. Dans le test, les lésions sont réalisées chez la souris par injection SC de 35 mg/Kg d'acide kalnique. Le produit de l'exemple nu 2 administré par voie intrapéritonéale, dès la dose de I mg/Kg, 1 heure avant l'injection du neurotoxique, diminue la concentration sérique d'énolase. Par conséquent, ce produit protège les cellules cérébrales en situation de souffrance. 4) Etude de la toxicité aigCe On a évalué les doses létales DL0 des différents composés testés après administration par voie orale chez la souris. On appelle DL0 la dose maximale ne provoquant aucune mortalité en 8 jours. Les résultats obtenus sont les suivants: I Produit de l'exemple | DL0 en mg/kg l I II I 1 I 200 I I 2 I 100 I 2594828 REVENDICATIONS 1/. Les dérivés de tétrahydrobenz (c, d) indole ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce qu'ils répondent à La formule généraLe I: tR \ dans Laquelle R représente un radical alkyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire, ramifié ou cyclisé, ou un atome d'hydrogène, et R1 représente un atome d'hydrogène, de chlore ou de brome. 2/. Les dérivés tels que définis par la formule I de la revendicaton 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'hydrogène. 3/. Les dérivés selon la revendication 2, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques caractérisés en ce que R représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle linéaire renfermant de 1 à 6 atomes de carbone. 4/. Le dérivé dont le nom suit: - la (d,l-trans) 2,6a, 7, 8, 9, 10ahexahydro 7-propyl 6H-indolo /4,3-gh/ 1,4-benzoxazine ainsi que ses d'addition avec les acides minéraux ou organiques. /. Procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que de leurs sels, caractérisé en ce que l'on réduit un dérivé de formule II: o N h 1 ,î pour obtenir un produit de formule IA A \H que soit l'on isole et, si désiré, satifie, soit l'on soumet à l'action d'un agent d'alkyLation, pour obtenir un produit de formule IB: R\" dans Laquelle R' a La signification déjà indiquée pour R, à l'exception de l'hydrogène, que l'on isole et, si désiré, salifie, puis soumet si désiré Lesdits produits de formule IA et IB à l'action d'un agent d'halogénation pour obtenir un produit de formule IC: as.s T x. \ H dans laquelle R a la signification déjà indiquée, et R', a la signification de R1 déjà indiquée, à l'exception de l'hydrogène, que l'on isole et, si désiré, salifie. 6/. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de tétrahydrobenz (c, d) indole, tels que définis par la formule I de la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 7/. Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés de tétrahydrobenz (c, d) indole, tels que définis dans l'une des revendications 2 ou 3, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 8/. Médicaments, caractérisés en qu'ils sont consitués par le dérivé 17 2 2594828 de tétrahydrobenz (c, d) indole, tel que défini à la revendication 4 ainsi que par ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 9/. Compositions pharmaceutiques, caractérisées en ce qu'elles renferment, à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments, tels que définis à l'une des revendications 6, 7 ou 8. /. Le dérivé de formule II: o A\^^s \ " H-