FR 2594831 A1 19870828 FR 8606672 A 19860507 La présente Invention concerne de nouveaux dérivés de proline et leurs sels. Les dérivés de proline de l'invention sont représentés par la formule (1) tR3 r R1 -SCH2CH-NH-CH-CO-N (1) COOR2 CO-R4 o RI est un adamantyle, benzocycloalcoyle ou cycloalcoyle éventuellement substitué par un alcoyle inférieur, ou R1 est un alcoyle en C1 à C9 ou un groupe O RSN I -C-CH2- R6 o R5 et R6 sonti semblables ou différents et représentent chacun un hydrogène, un alcoyle inférieur, phényle, phényl-alcoyle inférieur, naphtwle ou cyclo- alcoyle, ou R5R6N- est RN- o R est un alcoylène); R2 est un hydrogène ou un alcovyle inférieur; R3 est un alcoyle inférieur; et R4 est un hydroxy, alcoxy inférieur, un groupe -N-CH-COOR9 i I R7R8 (o R7 est un hydrogène, et R8 est un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un phénvl-alcoyle inférieur, ou R7 et R8 sont pris ensemble et forment un pont alcoylène en C2 à C4, et R9 est un hydrogène ou un alcoyle inférieur), ou un alcoxy inférieur substitué o le substituant est choisi dans le groupe constitué par alcoxy inférleur, alcoxy inférieur-carbonyle, halogène, carbamoyle, arlcarbamoyle, pyridyle, un groupe 4-(1,1-diphénylm thyl)-l-plp6razinyle et alcoxycarbonylamino inférieur, ou R4 est un aryloxy, tocophéryloxy, 1-(aryl-alcoyle inf4rieur) -pipérIdyloxy, amino, alcoxycarbonyle nIrifôrleur-arylamino substltué, alcoyle Inf rieur- sulfonylamino ou arylsulfonylamino, avec cette précision que R4 n'est pas un hydroxy ou un alcoxy inférieur lorsque R1 est un alcoyle en Cl à C9. Dans toute la description et les revendications, les termes "alco le inférieur" et "alcoxy inférieur" utilisés tels quels ou présents dans d'autres groupes se réfèrent à des groupes alcoyle à chaîne droite ou ramifiée ayant de I à 6 atomes de carbone (comme méthyle, éthyle, isopropyle, isobutyle, 1-méthylpropyle, t-butyle, pentyle, isoamyle, néopentyle, hexyle, etc) et à des groupes alcoxy à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 6 atomes de carbone (comme méthoxy, éthoxy, isopropoxy, isobutoxy, 1-méthylpropoxy, t-butoxy, pentyloxy, isoamyloxy, néopentyloxy, hexyloxy, etc), respectivement. On donne ci-dessous des exemples de groupes représentés par R, R1, R2, R3, R4. R5, R6, R7, R8 et R9 dans la formule (1) et les groupes respec- tifs correspondants dans les autres formules à décrire ci-dessous. Comme exemples de groupes benzocycloalcoyle on peut citer 1-indanvle, 2-indanyle, 1,2,3,4-tétrahydro-1 -naphtyle, 1,2,3,4tétrahydro- 2-naphtyle, etc. Comme exemples de groupes cycloalcoyle éventuellement subs- titués par alcoyle inférieur, on peut citer les groupes cycloalcoyle ayant de 3 à B atomes de carbone comme cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, etc, et les groupes cycloalcoyle ayant de 3 à 8 atomes de carbone et substitués par un groupe alcoyle inférieur comme 1-méthylcyclopropyle, 1-méthylcyclobutyle, 1méthylcyclopentyle, 1-méthylcyclohexyle, 1,3-diméthylcyclohexyle 1,4-diméthylcyclohexyle, 1- méthylcycloheptyle, etc. Comme exemples de groupes alcoyle en C1 à C9 on peut citer les groupes alcoyle Inférieur comme méthyle, éthyle, isopropyle, Isobutyle, 1-méthglpropyle, propyle, butyle, t-butyle, pentyle, isoamyle, néopentyle, hexyle, et Ils comprennent en outre heptyle, octyle, nonyle, 4-méthylpentyle, -méthylhexyle, 6-méthylheptyle, 7-méthyloctyle, etc. Comme exemples de groupes phênyl-alcoyle inférieur, on peut citer benzyle, 1-phênylêthyle, 2-phênyl thyle, 3-phênylpropyle, 4phénylbutyle, -phénylpentyle, 6-phénylhexyle, etc. Comme exemples de groupes cycloalcoyle, on peut citer les groupes cycloalcoyle ayant ds 3 à E atomes de carbone comme cyclopropyle, cyclo- butyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclooctyle, etc. Comme exemples de groupes alcoylène R dans RN- représentés par R5R6N- on peut citer les groupes alcoylène à chaine droite aant de 3 à 8 atomes de carbone comme triméthylène, tétraméthylène, pentaméthylène, hexaméthylène, octaméthylène, etc.= Comme exemples de fraction R5" N- R6/ dans le groupe N1. - - CH2- R6 on peut citer amino, méthylamino, éthylamino, propylamino, isopropylamino, butylamino, isobutylamino, 1-mithylpropylamino, tbutylamino, pentylamino, isoamylamrnino, néopentylamino, hexylamino, phénylamino, benzylamino, phéné- thylamino, N,N-diméthylamino, N,N-dipropylamino, N,N-dipentylamino, Nphényl- N-méthylamino. N-phényl-;N-êthylamino, N-phényl-N-propylamino, N-phényl- N-benzylamino, N,N-diphénylamino, N-benzyl-N-méthylamino, N-benzyl-N-iso- propylamino, N,N-dibenzylamino, o -naphtylaminrio, B-naphtylamino, cyclopropyl- amino, cyclobutylamino, cyclopentylamino, cyclohexylamino, cyclooctylamino, N-cyclopentyl-N-méthylamino, N-cyclohexyl-N-éthylamino, N-cyclopentyl- N-phénylamino, N,N-dicyclopentylamino, etc. Comme exemples de fraction R. N- on peut citer aziridino, azétidino, pyrrolidino, pipéridino, hexahydroazépino, octahydroazocino, etc. Comme exemplus de groupes alcoylène en C2 A Ch formes par R? et RB pris ensemble, on peut citer éthylène, triméthylène, tôtraméthylène, etc. Comme exemples de groupes -N-CH-COOR9 I I R7R8 on peut citer les résidus d'acides aminés comme glycine, Lalanine, L-valine, L-leucine, L-lsoleuclne, L-phénylalanine, L-proline, D-alanine, D-valine, D- leucine, D-lsoleucine, D-phénylalanine, D-proline, acide (S)-2-azétidinecarbo- xylique, acide L-pipécolique, etc, ou les résidus d'alcoyle inférieuresters d'acides aminés comme le méthylester de glycine, le méthylester de L-alanine, l'êthylester de L-valine, le méthylester de L-leucine, le méthylester de L- isoleucine, le mêthylester de L-phénylalanine, le méthylester de Lproline, etc. En ce qui concerne les substituants dans les groupes alcoxy inférieur substitués représentés par R4, les exemples de groupes alcoxy- carbonyle inférieur sont des groupes formés en reliant le groupe alcoxy inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone à un groupe carbonyle, comme méthoxycarbonyle, éthoxycarbonyle, propoxycarbonyle, isopropoxycarbonyle, butoxycarbonyle, isobutoxycarbonyle, 1 -méthylpropoxycarbonyle, t-butoxy- carbonyle, pentyloxycarbonyle, isoamyloxycarbonyle, néopentyloxycarbonyle, hexyloxycarbonyle, etc. Comme représentants des atomes d'halogène, on peut citer fluor, chlore, brome, iode, etc. Parmi les groupes arylcarbamoyle on peut citer monophénylcarbamoyle, N,N-diphénylcarbamoyle, oc-naphtyl- carbamoyle, B-naphtylcarbamoyle, etc. Comme exemples de groupes pyridyle, on peut citer 2-pyridyle, 3-pyridyle et 4-pyridyle. Comme représentants des groupes alcoxycarbonylamino inférieurs, on peut citer méthoxycarbonylamino, éthoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino, butoxycarbonylamino, t-butoxy- carbonylamino, pentyloxycarbonylamino, hexyloxycarbonylamino, etc. Comme exemples de groupes alcoxy inférieur substitués représentés par RE et substitués par alcoxy inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, halogène, carbamoyle, arylcarbamoyle, pyridyle, un groupe 4-1l,1-diphénylméthyl)-lpipérazlnyle ou alcoxycarbonylamino inférieur, on peut citer les groupes alcoxy Inférieur ayant de 1 à 6 atomes de carbone et substitués par un membre choisi dans le groupe constitué par alcoxy Inférieur, alcoxycarbonyle Inférleur, carbamovyle, arylcarbamoyle, pyridyle, un groupe 4-(1,1-diphénylméthyl)-l-pip razinyle et alcoxycarbonylamino lnférleur, ou les groupes alcoxy inférieur substitués par de 1 à 3 atomes d'halogène. Comme exemples spécifiques, on peut citer méthoxyéthoxy, méthoxypropoxy, méthoxy- pentyloxy, méthoxyhexyloxy, éthoxyméthoxy, t-butoxyméthoxy, hexyloxy- éthoxy, méthoxycarbonylméthoxy, 1-méthoxycarbonyléthoxy, 2méthoxycarbonyl- @thoxy, 6-éthoxycarbonylhexyloxy, 2-chloroéthoxy, 2-bromoéthoxy, 2,2-di- chloroéthoxy, 2,2,2-trichloroéthoxy, 2,2,2-trifluoroéthoxy, 6fluorohexyloxy, carbamoylméthyloxy, 2-carbamoyléthyloxy, 3-carbamoylpropyloxy, phényl- carbamoylméthyloxy, N,N-diphénylcarbamoylméthyloxy, 2-phénylcarbamoyl- 6thyloxy, 2-picolyloxy, 3-picolyloxy, 4-picolyloxy, 1,4-benzodioxan-2-ylméthyloxy, 2-(1, 4-benzodioxan-2-yl)éthyloxy, 2-/4-(1,1-diphénylméthyl)- 1 pipérazinyl/- éthyloxy, 4-/4-(1,1-diphénylméthyl)-1l-pipérazinyl/buty1oxy, 2-tbutoxycar- bonylaminopropoxy, 2-t-butoxycarbonyvlaminoéthoxy, 2-méthoxycarbonyi- aminopropoxy, etc. Comme représentants de groupes aryloxy, on peut citer phényloxy, %-naphtyloxy, B-naphtyloxy, etc. Comme exemples de groupes tocophéryloxy on peut citer oc-tocophéryloxy, B3-tocophéryloxy, Z'-tocophéryloxy et '-tocophéryloxy. Comme représentants de groupes 1-(aryl-alcoyle inférieur)- pipéridyloxy, on peut citer 1-phénylméthyl-3-pipéridyloxy, 1-phénylméthyl- 2-pipéridyloxy, 1-phénylméthyl-4-pipéridyloxy, 1-(1-phénéthyl)-3pipéridyloxy, 1-(2-phénéthyl)-3-pipéridyloxy, 1-(2-phénéthyl)-4-pipéridyloxy, 1-(3phériyl- Propyl)-3-pipéridyloxy, 1-(3-phénylpropyl)-4-pipéridyloxy, 1-(6phénylhexyl)- 3-pipéridyloxy, etc. Comme exemples typiques de groupes arylamino alcoxycarbonyl- substitués, on peut citer 2-méthoxycarbonylph&nylamino, 3-mêthoxycarbonyl- phênylamino, 4-méthoxycarbonylphênylamino, 2-êthoxycarbonylphénylamino, 3-êthoxycarbonylphênylamino, 4-éthoxycarbonylphénylamino, 2-propyloxy- carbonylphénylamlno, 2-butoxycarbonylphênylamino, 2-pentyloxycarbonylphénylaminu, 2-hexyloxycarbonylph6nylamino, 4lsopropyloxycarbonylphênylamino, 3-lsobutyloxycarbonylPhénylamino, etc. Comme représentants de groupes alcoyle Inférieur-sulfonylamino on peut citer méthanesulfonylamino, éthanesulfonylamino, etc. Comme exemples de groupes arrylsulfonylamino, on peut citer phénylsulfonylamino, p-toluènesulfonylamino, t-naphtylsulfonylamino, B- naphtylsulfonylamino, etc. Les composés de formule (1) ont des atomes de carbone asymé- triques dans la molécule et donc des isomères optiques existent. L'invention comprend tous les Isomères des composés. Les dérivés de proline de l'invention et leurs sels ont une activité d'inhibition de l'enzyme transformant l'angiotensine et sont utiles pour le diagnostic, la prévention et le traitement de l'hypertension. Les dérivés de l'invention présentent des effets prolongés, ont peu tendance à provoquer des atteintes rénales et ont une faible toxicité. En outre les dérivés de l'invention et leurs sels ont une activité de renforcement de l'immunité, une activité expectorante, une activité de réduction de la pression intra- oculaire et une activité de réduction du niveau des lipides, et peuvent donc être utilisés comme immunostimulants, expectorants, agents pour traiter le glaucome, ou agent pour traiter l'hyperlipémie. Les sels des dérivés de proline de l'invention comprennent les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables. Comme exemples de composés acides utiles pour former les sels d'addition d'acides, on peut citer les acides inorganiques comme l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide nitrique, l'acide phosphorique, l'acide bromhydrique, etc, et les acides organiques comme l'acide maléique, l'acide fumarique, l'acide malique, l'acide tartrique, l'acide citrique, l'acide benzoïque, l'acide benzènesulfonique, l'acide méthanesulfonique, etc. Parmi les dérivés de proline de l'invention, on peut transformer en sels ceux qui ont un ou plusieurs groupes acides en les soumettant à l'action d'une base pharmaceutiquement acceptable. L'invention comprend ces sels. Comme exemples de bases utiles pour former de tels sels dans l'lnven- tion, on peut citer des bases inorganiques comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de calcium, le carbonate de sodium, le carbonate acide de potassium, etc. et des bases organiques comme la lysine, l'arginine, l'ornithine, la morpholine, la plpérazine, la p!péridine, l'éthyleamine, la diméthylamine, la triéthylamine, la dicyclohexylamine, etc. Une classa de dérivés de proline de formule (1) selon l'invention est celle des composés représentés par la formule R3 R1 -SCH2CH-NH-CH-CO-N (1-1) COOR2 CO-R o R1 est un adamantyle, benzocycloalcoyle ou cycloalcoyle éventuellement substitué par un alcoyle inférieur, R2 est un hydrogène ou un alcoyle inférieur, R3 est un alcoyle inférieur et R4 est un hydroxy ou un alCoxy inférieur. Une autre classe de dérivés de proline de l'invention est celle des composés représentés par la formule R ' R1 '-SCH2CH-NH-CH-CO-N (1-2) COOR2 ' CO-R 4' o RI' est un groupe 0o R5s,1 N-C-CH2- R6 (o R5 et R6 sont tels que définis ci-dessus), R2' est un hydrogène ou un alcoyle inférieur, R3' est un alcoyle inférieur et R4' est un hydroxy ou un alcoxy inférieur. B Une autre classe de dérivés de proline de l'invention est celle des composés représentés par la formule RI" (1-3) o Ri" est un alcoyle en C4 à CB, R2" est un hydrogène ou un alcoyle inférleur, R3" est un alcoyle Inférieur et R4" est un groupe -N -CH-COOR9 I l R7 R8 (o R7, R8 et R9 sont tels que définis ci-dessus). Une classe encore diférente de dérivés de proline de l'invention est celle des composés représentés par la formule R3 n R1 il (1-44) I., o RI"' est un alcoyle en C1 à C9, R2"' est un hydrogène ou un alcoyle inférieur, R3"' est un alcoyle inférieur, R4"' est un alcoxy inférieur substitué o le substituant est choisi dans le groupe constitué par alcoxy inférieur, alcoxy- carbonyle inférieur, halogène, carbamoyle, arylcarbamoyle, pyridyle, un groupe 0O), L-(1,1-diphénylméthyl)-l-pipérazinyle et alcoxy inférieurcarbonylamino, ou RE"' est un aryloxy, tocophéryloxy, 1-(aryl-alcoyle lnférieur)-pipêrldyloxy, emino, arylamino substitué par un alcoxycarbonyle Inférieur, alcoyle Inférleur- sulfonylemlno ou arylsulfonylamino. Parmi les dérivés de praline de formule (1), les composés préférés sont ceux o0 R1 est un cyclopentyle, 2-indanyle ou n-heptyle, R2 est un éthyle, R3 est un méthyle, R4 est un méthoxy, un résidu de L-phénylalanine, un résidu de méthylester de L-phénylalanlne, un 1-phénylméthyl-3-pipéridyloxy, méthoxy- carbonylméthoxy ou 2-méthoxyéthoxy, avec cette précision que R4 n'est pas-un méthoxy lorsque R1 est un n-heptyle. On peut préparer les dérivés de praline de formule (1) selon l'invention par divers procédés, par exemple ceux décrits ci-dessous dans les schémas réactionnels, qui indiquent également des procédés de production d'intermédiaires pour synthétiser les dérivés de praline de formule (1). SCHEMA REACTIDNNEL 1 R1-SCH2CH-NH2 * R3-C-C-OH R1-SCH2CH-NH-CH-COOH I I COOR2 COOR2 (2) (3) (4) Dans les formules qui précédent, R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (1). Selon le procédé tel que présenté dans le schéma réactionnel 1, on traite le dérivé de cystéine (2) avec l'.-céto-acide (3) pour donner le composé (4). Cette réaction est une réaction réductrice formatrice de liaisons utilisant des hydrures métalliques complexes, et peut être conduite en utilisant la base de Schiff formée par la réaction du dérivé de cystéine (2) avec l'cc-céto-acide (3). Comme exemples d'hydrures métalliques complexes, on peut citer le borohydrure de sodium, le borohydrure de lithium, le cyano- borohydrure de sodium, le cyanoborohydrure de lithium, etc. Le complexe est utilisé en une quantité d'environ 2 à environ 6 moles, de préférence d'environ 2 à environ 3 moles, par mole du dérivé de cystéine (2). La quantité t' c-cêto-acide utilisée est d'environ 1 à environ 10 moles, de préférence d'environ 3 à environ 5 moles par mole du dérivé de cystéine (2). La réaction est conduite dans un solvent lnerte qui n'a pas d'effet n;égatif sur la réaction. Comme exemples de solvants utiles, on peut citer V'eau; les elcools comme l'éthanol, le méthanol, le 2-propanol, etc; les éthers. comme le diéthyl ther, le tétrehydrofuranne (THF), le dioxanne, etc; et les solvants polaires aprotiques comme le diméthylformamide (DMF), le diméthylsultfoxyde (DMSO), etc. La réaction est condulte généralement entre O et 50 C. de préférence à ou aux environs de la température ambiante, et est terminée en environ 3 à environ 24 heures. Lorsqu'on utilise du cyanoborohydrure de sodium ou du cyanoborohydrure de lithlum, la réaction se déroule rapidement à environ pH 6,5 à environ pH B,5, de préférence autour d'un intervalle de pH neutre. SCHE;MA REACTIONNEL 2 R3 R1-SCH2CH-NH2 + X-CH-COR1,0 COOR2 (5) (6) tR3 R1 -SCH2CH-NH-CH-coR10 COOR2 (la) Dans les formules qui précèdent, R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (1), R10 est un hydroxyle, un alcox'y inférieur, un groupe COR4 (o R4 est tel que défini dans la formule (1)), un dlphénylméthyloxy, un phtal- lmidométhyloxy ou un p-mêthoxybenzyloxy, et X est un helogène, un alcoyl- sulfonyloxy ou un arylsulfonyloxy. Comme représentants des atomes d'halogène représentés par X dans le composé (6), on peut citer le chlore, le brome, l'iode, etc. Comme exemples do groupas alcoylsulfonyloxy dans le composé (6), on peut citer les groupes alcoyle lnférieur-sulfonyloxy comme m thanesulfonyloxy et éthane- sulfonyloxy, et trifluorométhanesulfonyloxy, etc. Comme groupes arylsulfonyloxy typiques dans le composé (6) on peut citer p-toluènesulfonyloxy. benzène- sulfonyloxy, p-chlorobenzênesulfonyloxy, mésitylènesulfonyloxy, etc. Selon le procédé présenté dans le schéma réactionnel 2, on alcoyle le dérivé de cystéine (5) avec le composé (6) pour donner le composé (la). La réaction d'alcoylation est conduite dans un solvant approprié en présence d'un liant d'acide. Comme exemples de solvants utiles on peut citer les alcools comme le méthanol, l'éthanol, le 2-propanol, le tbutanol, etc; les éthers comme le diéthyléther, le tétrahydrofuranne (THF) , le dioxanne, etc; et les solvants polaires aprotiques comme le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), le triamide hexaméthylphosphorique (HMPA), etc. Comme exemples de liants d'acides utiles on peut citer les carbonates de métaux alcalins comme le carbonate de sodium, le carbonate de potassium, etc, et les carbonates acides de métaux alcalins, comme le carbonate acide de sodium, le carbonate acide de potassium, etc; les amines organiques ter- tiaires comme la triéthylamine, la pyridine, le 1,8-diazabicyclo/5,4, 0/undécane- 7-ène (DBU), etc. Le liant d'acide est utilisé en une quantité d'environ 1 à environ 2 moles, de préférence d'environ 1 à environ 1,2 moles, par mole du dérivé cystéine (5). Le composé (6) est généralement utilisé en une quantité d'au moins environ 1 mole, de préférence d'environ 1 à environ 1,2 moles, par mole du dérivé de cystéine (5). La réaction est conduite généralement à environ O à environ B0oC, de préférence à ou aux environs de la température ambiante, et est terminée en environ 3 à environ 72 heures. Le dérivé de cystéine (5) o R1 est un groupe N-C-CH2- R6o (o0 R5 et R6 sont tels qua définis dans la formula (1" qui est utilisé comme - un ces produits de départ dans la réaction peut être synthétisé selon les procédés décrlts, par exemple, dans M. Verderame, 3. Pharm. Scl., 50, 312 (1961), etc. Les dérivés de cystéine (5) o R1 est un alcoyle en Cl à C:9, un adamantyle, benzocycloalcoyle ou cycloalcovle éventuellement substitué par un alcoyle Inférieur peuvent être synthétisés selon les procédés décrits, par exemple, dans J. Org. Chem., 16, 749 (1959); Helv. Chim. Acta, 32, 866 (1949); Chem. Pharm. Bull., 26(5), 1576 (1978); Arch. Pharm. (Weinheim) 316, 934 (1983), etc. Les composés (6) o R1O est un hydroxyle ou un alcoxy Inférieur qui sont utilisés comme autre produit de départ dans la réaction sont connus ou peuvent ôtre facilement synthétisés par des procédés classiques. Les composés (6) o R10 est un groupe n COR4 (o R4 est tel que défini dans la formule (1)) peuvent être synthétisés selon le procédé à décrire ci-dessous dans le schéma réactionnel 7. SCHEMA REACTIONNEL 3 R3 l R1 -SCH2CH-NH-CH-COR1 Oa COOR2 (la') R3 I R1 -SCH2CH-NH-CH-COR1 Ob COOR2 (1 a") Dans les formules qui précèdent, R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (1), R10a est un t-butoxy, un groupe COR4a (o Rha est un t-butoxy, p-méthoxybenzyloxy, dlphénylmêthyloxy, phtalimldo- méthyloxy ou un groupe -N-CH-C00R1 1 I I R7 R8 o R7 et R8 sont tels que définis dans la formule (1) et Rll est un t-butyle), un p-môthoxybenzyloxy, diphénylméthyloxy ou phtalimldométhyloxy, R10b est un hydroxyle ou un groupe -N_ COR12 o R12 est un hydroxyle ou un groupe -N-CHCOOH l I R7 R8 (o R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus). Selon le procédé présenté dans le schéma réactionnel 3, on peut préparer le composé (la") en traitant le composé (la') avec un acide en présence ou en l'absence d'un épurateur, de préférence an présence d'un épurateur comme l'anisol, le thioanisol, le diméthylsulfure, etc. Comme exemples d'acides utiles dans le traitement acide, on peut citer l'acide trifluoracétique (TFA), l'acide méthanesulfonique, l'acide trifluorométhanesulfonique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide fluorhydrique, l'acide acétique, etc. La réaction peut être conduite en l'absence ou mn présence d'un solvent qui n'affecte pas négativement la réaction. Les exemples appropriés des solvants sont les éthers comme le diéthyléther, le THF, le dioxanne, etc; les esters comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, etc: et les hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc. L'épurateur comme l'anisol, etc, est utilisé généralement en une quantité d'environ 1 & 10 moles, de préférence d'environ 3 à environ moles, par mole de composé (la'). La réaction est conduits entre environ 0 et. environ 50'C, de préférence environ O à environ 25t et est terminée en environ 30 minutes à environ 10 heures. SCHEMA REACTIONNEL 4 R3 1 3/ R1-SCH2CH-NHCH-COOH + EN I COOR2 COR4b (7) (8) R1-SCH2CH-NH-CH-CO-N COOR2 CORb CORiib (lb) Dans les formules qui précèdent, Rl, R2 et R3 sont tels que définis dans la formule (1), et R4b est un alcoxy inférieur, un groupe -N-CH-COOR9 I I R7R8 (o R7, R8 et R9 sont tels que définis dans la formule (1)) ou un alcoxy inférieur substitué o le substituant est choisi dans le groupe constitué par alcoxy inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, halogène, carbamoyle, arylcarbamoyle, pyridyle, un groupe pyriE0X 'e) un 4-(1,1diphênylmêthyl)-1l-plpêrazinyle et un alcoxycarbonylamino inférieur, ou R4b est un aryloxy, tocophêryloxy, 1-(aryl-alcoyle lnftérieur)pipéridyloxy, aminu, alcoxycarbonyle Inférleur-arylamino substitué, alcoyle Inférleur- sulfonylamino ou arylsulfonylamino, avec cette precision que R4b n'est pas un alcoxy Inférieur lorsque R1 est un alcoyle an C1 à C9.' Selon le schéma réactionnel 4, on peut produire le composé (lb) de l'invention an faisant réagir l'acide carboxylique (7) obtenu dans les schémas réactionnels 1 à 3 avec l'amine (8). On peut conduire la réaction par divers procédés selon la réaction formant la liaison amide, par exemple comme il est dit ci-dessous. (a) une réaction de condensation o l'acide carboxylique (7) est condensé avec l'amine (8) en présence d'un agent de-condensation. (b) un procédé de l'anhydride d'acide mixte o l'on traite l'acide carboxylique (7) avec un haloformiate d'alcoyle pour obtenir un anhydride mixte avec lequel on fait réagir l'amine (8). (c) un procédé de l'ester activé o l'on transforme l'acide car- boxylique (7) en un ester actif comme le p-nitrophénylester, le N-hydroxy- succinimidester, le N-hydroxy-5-norbornène-2,3-dicarboximide-ester, etc, que l'on traite alors avec l'amine (8). (d) un procédé de l'halogénure d'acide carboxylique o l'on fait réagir l'halogénure de l'acide carboxylique (7) avec l'amine (8). (e) autres procédés. Par exemple, on traite l'acide carboxylique (7) avec un agent déshydratant comme l'anhydride acétique pour obtenir un anhydride d'acide avec lequel on fait réagir l'amine (8). Il est également possible comme autre solution envisageable de traiter l'amine (8), à une température élevée et sous une forte pression, avec un ester de l'acide carboxylique (7) formé par utilisation d'un alcool inférieur. Les procédés décrits ci-dessus en (a) à (e) peuvent être conduits substantiellement dans les mêmes conditions que dans les procédés respectifs classiques. Parmi les procédés qui précèdent, on préfère le procédé (a) qui est décrit ci-dessous en détail. Le procédé (a) emploie un agent de corndensation comme le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), le DCC-Nl-hydroxysuccinimide (HDSu), le DCC-N-hydroxybenzotriazole (HOBt), le DCC-N-hydroxy-5norbornène- 2,3-dicarboximide (HONB), le diphénylphosphorylazide (DPPA)-triéthylamine, le diéthylphosphorocyanidate (DEPC)-triéthylamine, le carbodiimide.HCl (WSCD.HCl)-HOBt soluble dans l'eau, etc. La réaction est gé6néralement conduite dans un solvant approprié. Les solvants utiles peuvent être n'importe lesquels de divers solvants classiques qui n'affectent pas négativement la réaction. Comme exemples de solvants appropriés, on peut citer les hydrocarbures haloQgén6s comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloroéthane, etc; les hydrocarbures aromatiques commne le benzène, le toluène, le xylène, etc; les éthers comma le diéthyléther, le THF, le dioxanne, etc; les esters comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, etc; et les solvants polaires aprotiques comme le DMF, le DMSO, I'HMPA, etc. La quantité d'amine (8) utilisée est généralement au moins d'environ 1 mole, de préférence d'environ I à environ 1,2 mole, par mole de l'acide ce rboxylique (7). L'agent de condensation est utilisé en une quantité d'environ 1 à environ 2 moles, de préférence d'environ 1 à environ 1,2 mole, par mole de l'acide carboxylique (7). La réaction est conduite généralement entre environ -20 et environ 30 C, de préférence entre environ -1O"E et la température ambiante, et est terminée en environ 3 à environ 24 heures. Les amines (8) o R4b est un alcoxy Inférieur ou un amine qui sont utilisées comme l'un des composés de départ dans la réaction du schéma réaectionnel 4 sont des composés connus. L'amine (8) o R4b est un groupe -N-CH-COOR9 I I R7 R8 (o R7, R8 et R9 sont tels que définis dans la formule (1))l" peut être facilement préparée par divers procédés classiques comme ceux qui sont communément utilisés pour la synthèse des peptides et ceux qui sont décrits dans la littérature, p. ex. M. Bodanszky, Y.S. Klausner, M.A. Ondetti: "Peptide Synthesis", 2ème édition (1976) et "Seikagaku Jikken Koza", vol. 1, Chemistry of Protein IV, édité par la 3apanese Biochemical Society et publié par Tokyo Kagaku Dojin (1977) ainsi que les procédés présentés dans les schémas réactionnels 5B et 6 ci-dessous. Les autres amines (8) peuvent être synthétisées par les procédés des schémas réactionnels présentés cl-dessous.SCHEMA REACTIONNEL 5A /n XXR4b' (10) RAN RA-N 1 COOH O 4b (9) (11) Dans les formules qui précèdent, RA est un benzyloxvcarbonyle, pméthoxybenzyloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle ou t-amyloxycarbonyle, X est un halogène, alcoylsulfonyloxy ou arylsulfonyloxy, et R4b' est un alcoyle inférieur substitué o le substituant est choisi dans le groupe constitué par alcoxy'inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, halogène, carbamoyle, aryl- carbamoyle, pyridyle, un groupe O un 4-(1.1-diphényl-méthyl)-1lpipérazinyle et alcoxycarbonylamino inférieur, ou R4b' est un 1-(aryl-alcoyle Inférieur)-pipéridyla. Comme représentants des atomes d'halogène représentés par X dans le composé (10) on peut citer le chlore, le brome, l'iode, etc. Comme exemples de groupes alcoylsulfonyloxy'-on peut citer les groupes alcoyle Inférieur-sulfonyloxy comme méthanesulfonyloxy, éthanesulfonyloxy, etc. Comme exemples typiques de groupes arylsulfonyloxy, il faut citer ptoluène- sulfonyloxy, benzènesulfonyloxy, p-chlorobenzènesulfonyloxy, mésitylène- sulfonyloxy, etc. Selon le procédé présenté dans le schéma réactionnel 5A, on alcovyle l'acide carboxylique (9) avec le composé (10), grace à quoi on prépare le composé (11). La réaction d'alcoylation est conduite dans un solvant appro- prié en présence d'une base. Comme exemples de solvants utiles, on peut citer les alcools comme le méthanol, l'éthanol, le 2-propanol, le tbutanol, etc; les éthers comme le diéthyléther, letétrahydrofuranne (THF), le dioxanne, etc; et les solvants polaires aprotiques comme le diméthylformamide (DMF), le diméthylsulfoxyde (DMSO), le triamide hexaméthylphosphorique (HMPA), etc. Comme exemples de bases utiles, on peut citer les carbonates de métaux alcalins comme le carbonate de sodium, le carbonate do potassium et les carbonates acides de métaux alcalins comme le carbonate acide de sodium, le carbonate acide de potassium, etc; et les amines tertiaires organiques comma la trléthylamine, la pyrIdine, le 1,8-dlazabicyclo/5,4,0/undécane-7. One (DBU), etc. La base est utilisée an uno quantité d'environ 1 & environ 2 moles, de préférence d'environ 1 à environ 1,2 mole, par mole de l'acide carboxylique (9). La quantité du composé (10) utilisée est généralement d'au moins environ 1 mole, de préférence d'environ 1 à environ 1,2 mole, par mole du composé (9). La réaction est condulte généralement entre 10 et 100C, de préférence à ou aux environs de la température ambiante, et elle est terminée en environ 8 à environ 48 heures. CHEMA REACTIONNEL 5B RA-N COOH HO-R4o (12) C 1 RA-N COOR4 C (9) (13) RA-] (15) RA-N CON-CH-COOR9 {I R7R8 (17) Dans les formules qui Précèdent, RA est tel que défini cldessus, R4C est un aryle, un tocophéryle ou R4b', R4d est un alcoxycarbonyle inférieur- aryle substitué, alcoylie Inférieur-sulfonyle ou arylsulfonyle, et R7, R8 et R9 sont tels que définis dans le formule (1). Selon le procédé présenté dans le schéma réactionnel 5B, on condense l'acide carboxylique (9) avec le composé (12), (14) ou (16) pour donner le composé (13), (15) ou (17), respectivement. La reéaction de condensation peut être conduite selon les procédés (a) à (e) décrits cl- dessus en liaison avec le schéma réactionnel 4. Autre solution, on peut également produire les composés (13), (15) et (17) avec de hauts rendements en utilisant le DCC ou le WSCD.HCI en présence d'une quantité catalytique de 4-diméthylamino- pyridine (4-DMAP) ou de 4-pyrrolidinopyridine. La réaction est conduite dans dans un solvant approprié. Les solvants utiles peuvent être n'importe lesquels de ceux qui sont connus des spéciallstes et qui n'affectent pas négativement la réaction. Comme exemples de solvants appropriés, on peut citer les hydro- carbures halogénés comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloro- éthane, etc; les hydrocarbures aromatiques comme le benzène, le toluène, le xylène, etc; les éthers comme le diéthyléther, le THF, le dioxanne, etc; les esters comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, etc; et les solvants polaires aprotiques comme le DMF, le DMSO, l'HMPA, etc. Les quantités des composés (12), (14) et (16) utilisées sont chacune d'au moins environ 1 mole, de préférence d'environ 1 à environ 1,2 mole, par mole de l'acide carboxylique (9). L'agent de condensation est utilisé en une quantité d'environ 1 à environ 2 moles, de préférence d'environ 1 à environ 1,2 mole, par mole de l'acide carboxylique (9). La réaction est conduite généralement entre -10 et 30 C, de préférence environ 0 C à la température ambiante, et elle est terminée en environ 5 à environ 24 heures. *SCHEMA REACTIONNEL 6 RA-N HN COR4b COR4b (18) (8) Dans les formules qui précèdent, RA et R4b son tels que définis cl-dessus. Selon le procédé présenté dans le schéma réactionnel 6, le groupe protecteur d'amino RA est enlevé par réduction catalytique ou.traitement acide à partir du composé (18) obtenu dans les schémas réactiornnels 5A et B, donnant l'amine (8). Lorsque RA est un benzyloxycarbonyle ou un p-méthoxybenzyl- oxycarbonyle, l'amine (8) peut être facilement obtenue par l'hydrogénation catalytique. La réduction est effectuée par un procédé catalytique habituel o l'hydrogénation est conduite en utilisant un catalyseur classiquement employé comme l'oxyde de platine, le palladium- charbon, le noir de palladium, etc. La quantité de catalyseur utilisée n'est pas spécifiquement limitée et est très variable. Elle est généralement d'environ 5 à environ 10% en poids du composé (18). L'hydrogénation utilisant le catalyseur est conduite dans un solvant, comme l'eau; les alcools inférieurs comme le méthanol, l'éthanol, etc; les éthers comme le diéthyléther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne, etc; les solvants polaires aprotiques comme le diméthylformamide, le dimêthylacétamide, etc. et les mélanges de tels solvants. L'hydrogénation est conduite à une pression d'hydrogène de, par exemple, 1 atm. et à une température allant d'environ 0 à environ 40 C et est terminée en environ minutes à environ 6 heures. Lorsque RA est l'un quelconque des groupes benzyloxycarbonyle, pméthoxybenzyloxycarbonyle, t-butoxycarbonyle et t-amyloxycarbonyle, l'amine (8) peut être facilement produite par le traitement acide. On traite le composé (18) avec un acide en l'absence ou en présence d'un épurateur comme l'anisol, le thioanisol, le diméthylsulfure, etc. donnant ainsi l'amine (B) sans produire aucun sous-produit. Comme exemples d'acides utiles dans le traitement acide, on peut citer l'acide trifluoracétique (TFA), l'acide méthanesulfonique, l'acide trifluorométhanesulfonique, l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide fluorhydrique, l'acide acétique, etc. La réaction peut être conduite en l'ab- sence ou en présence d'un solvant, p. ex. les éthers comme le diéthyléther, le THF, le d.oxanne, etc; les esters comme l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, etc; et les hydrocarbures halogénés comme le chlorure de méthylène, le chloroforme, etc. L'épurateur comme l'anisol, etc. est utilisé généralement en une quantité d'environ 1 à 10 moles, de préférence d'environ 3 à environ moles, par mole du compost (18). La réiaction est conduite à environ 0 à environ 50'C, de préférence d'environ 0 à environ 25C et est terminée en environ 30 minutes à environ 10 heures. SCHEMA REACTIONNEL 7 lR3 X-CHCOOH *'(20 HN q CORSe (19) ) R3 +> X-CHCON COR4e (21) Dans les formules qui précèdent, R4e est R4b ou un hydroxyle (c'est-à-dire que R4e - R4), et X et R3 sont tels que définis ci-dessus. Selon le procédé présenté dans le schéma réactionnel 7, on condense l'acide carboxylique (20) avec l'amine préparée dans le schéma réactionnel 6 ou la proline, c'est-à-dire l'amine (19) pour donner le composé (21). La réaction de condensation peut àtre conduite de la même manière que dans le schéma réactionnel 4. (SZ) a u2,ao) (kZ) tu si (úç) aqtuoi la vauooo tisA1OJPAL E.. (i si 9 13NNOIJOV3U VW3-OS Lú8s6SZ lfz - - b) R1-SCH2CH-NH-CH-CO-N COOR2a COR4 cl (26) R3 hydrolyse R1 -SCH2CH-NH-CHCO-N COOH COR04c" (27) Dans les formules qui précèdent, R1 et R3 sont tels que définis c.-dessus, R2a est un alcoyle inférieur et R4a"' est un alcoxy inférieur, un groupe -N-CH-COOR9a I I R7 R8 (o R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus et R9a est un alcoyle inférieur), ou un alcoxy inférieur substitué o le substituant est choisi dans le groupe constitué par alcoxy inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, halogène, carbamoyle, arylcarbamoyle, pyridyle, un groupe O, un 4-(1,1-diphénylméthyl)-1pipérazinyle et un alcoxycarbonylamino Inférieur, ou RKa"' est un aryloxy, tocophéryloxy, 1-(aryl-alcoyle inférieur)-pipéridyloxy ou arylamino substitué par un alcoxycarbonyle Inférieur, R4b"' est un hydroxy ou un groupe -N-CH-COOH I l R7R8 (o R7 et R8 sont tels que définis ci-dessus) ou un arylamino carboxy-substitué, et R4c"' est un amino, un alcoyle lnférleur-sulfonylamino ou un arylsulfonyl- amino. Selon les procédés tels que présentés dans le schéma réactionnel Ba) ou b), on hydrolyse le composé (22) ou (26) en présence d'un composé basique pour donner le composé (23), (24), (25) ou (27). L'hydrolyse est conduite dans l'eau ou dans un mélange d'eau et d'un solvant organique. Comme exemples de solvants on peut citer les alcools inférleurs comme le méthanol, l'éthanol, etc; les éthers comme le diéthyléther, le THF, le dioxanne, etc; l'acétonitrile, etc. Comme exemples de composés basiques on peut citer les hydroxydes de métaux alcalins comme l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, l'hydroxyde de lithium. etc. Dans l'hydrolyse sous le schéma réactionnel 8-a), les proportions des produits formés varient selon la température de la réaction, la durée de la réaction et la quantité de composé basique, en particulier la quantité de composé basique. Spécifiquement, si la quantité du composé basique est d'environ 2,5 à environ 4 moles par mole de composé (22), seul le composé (23) sera formé sélectivement. D'un autre côté, si la quantité de composé basique est d'environ 1 à environ 1,5 mole par mole de composé (22), les composés (23), (24) et (25) sont produits sous la forme d'un mélange. Dans l'hydrolyse sous le schéma réactionnel 8-b), le composé basique est utilisé en une quantité d'environ 1,2 à environ 2 moles par mole de composé (26), ce qui fait que le composé (27) seul peut être obtenu avec un haut rendement. Les réactions d'hydrolyse qui précèdent sont généralement eondutes à une température d'environ 0 à environ 40 C, de préférence à la température ambiante, et sont terminées en environ 1 à environ 12 heures. Les composés obtenus dans les réactions présentées dans les schémas réactionnels 1 à 8 peuvent être facilement séparés du mélange réac- tionnel et purifiés par des procédés classiques de séparation y compris l'ex- traction par solvant, la dilution, les procédés de distillation et de recristal- lisation, la chromatographie sur colonne, la chromatographie préparative sur couche mince, la chromatographie d'échange d'ions, etc. Aux fins d'application comme produits pharmaceutiques, les composés de l'invention peuvent être administrés à l'homme tels quels ou tels que formulés dans des compositions pharmaceutiques en combinaison avec des supports pharmaceutiquement acceptables classiques. La forme posologique des compositions pharmaceutiques n'est pas spécifiquement limitée mais peut être déterminée de façon appropriée selon un objectif spécifique. Pour les compositions orales, on dispose de comprimés, poudres, granules, solutions, etc. Les préparations parentérales comprennent les solutions Injec- tables, etc. La dose quotidienne du composant actif dans la composition pharma- ceutique n'est pas spécifiquement limitée mais peut être commodément déter- minée sur un large intervalle. Généralement elle va d'environ 0,06 à environ mg/kg de poids corporel/jour, de préférence d'environ 0,06 à environ mg/kg de poids corporel/jour, aFin d'obtenir le résultat envisagé. On utilise d'environ 1 à environ 500 mg du composant actif par unité posologique. Les préparations orales peuvent être préparées sous forme de capsules, solutions, etc par des procédés classiques. Pour la préparation de comprimés, on mélange le composé de l'invention avec un excipient pharma- ceutiquement acceptable comme la gélatine, l'amidon, le lactose, le stéarate de magnésium, le talc, la gomme arabique, etc. Pour la préparation de capsules, on mélange le composé de l'invention avec un agent de remplissage ou diluant phamaceutiquement acceptable et on met le mélange sous forme divisée dans des capsules de gélatine dure ou de gélatine molle, etc. On peut préparer des sirops ou élixirs en mélangeant le composé de l'invention avec un adoucissant comme le saccharose, un antiseptique comme le méthyl- ou le propyl-parabène, un agent colorant, un agent de sapidité, etc. On peut préparer des préparations parentérales par des procédés classiques. Pour leur préparation, les composés de l'invention sont dissous dans un support liquide stérilisé. Les supports préférés sont l'eau et le sel physiologique. On peut préparer des préparations liquides ayant la transparence, la stabilité et le caractère approprié désirés pour l'administration parentérale en dissolvant d'environ 1 à environ 500 mg de composant actif dans l'eau et un solvant organique et également dans le polyéthylène-glycol ayant un poids moléculaire d'environ 200 à environ 5000. De préférence, ces préparations liquides contiennent un lubrifiant comme la carboxymêthylcellulose sodique, la méthyl-cellulose, la polyvinyl- pyrrolidone, l'alcool polyvinylique, etc. Les préparations liquides peuvent en outre incorporer un bactéricide et un fongicide comme l'alcool benzylique, le phénol, le thimérosal, etc, le saccharose, le chlorure de sodium et un agent isotonique analogue, un stabilisateur, un tampon, etc. Pour améliorer, on lyophilise des préparations pharmaceutiques versées dans des récipients afin d'enlever l'eau par des procédés connus des spécialistes. La poudre lyophilisée peut être reconstituée avant l'emploi. L'lnvention sera décrite cl-dessous plus en détail avec référence aux exemples suivants de préparation des composés de l'invention et aux exemples de référence pour la préparation de produits de départ utiles pour la production des composés de l'invention. Dans les exemples 1 à B et les exemples de référence 1 & 12, les termes "lsomère "," et "isomère B" sont utilisés pour désigner ce qui suit. L'un des deux isomères produits sous forme de produits de la réaction du dérivé de cystéine (5) du schéma réactionnel 2 (o R1 est un adamantyle, benzocycloalcoyle ou cycloalcoyle éventuellement substitué par un alcoyle lnférieur) et du t-butylester de l'acide 2-bromopropionique, un premier éluat obtenu dans la chromatographie sur colonne sur gel de silice (an utilisant l'éther/n-hexane) est appelé ci-dessous "isomère oc" et un second éluat est appelé "isomère B". Egalement les composés dérivés de l'isomère 9 sont appelés "isomères e " et ceux qui sont dérivés de l'isomère 1 sont appelés "isomères B". EXEMPLE DE REFERENCE 1 t-butylester de N-/(R)-l1-éthoxycarbonyl-2-(1-adamantylthio)éthyl/alanine (isomères e et B) On dissout une quantité de 10 g d'ester éthylique de S-1-adamantyl- L-cystàine et 7,3 9 de t-butylester de l'acide 2-bromopropionique dans ml d'HMPA. A la solution on ajoute 4,9 ml de triéthylamine et on agite le mélange à la température ambiante pendant 36 heures. On verse le mélange réactionnel dans l'eau glacée et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On lave entièrement l'extrait avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On fait évaporer le solvant à pression réduite et on sépare le résidu et on le purifie par chromatographie sur colonne sur gel de silice (mélange 1:3 d'éther et de n-hexane comme éluant), produisant l'isomère du composé du titre sous la forme d'une huile incolore provenant du premier éluat. RondL 3,6 g. [ra65. +1 1 2' (o-1,3, éthanol) RMN (CDCl3) s t 1,1-2-4 (22H, m), 1,45 (9H, a), 2,81 (2H, d, J-6Hz), 3,40 (2H, q, J-?Hz), 4,20 (2H, q, J-7Hz) On obtient l'isomère B du composé du titre sous la forme d'une huile incolore provenant du second éluat. Rendt 1,9 g. [a]25 - -9,1 (c-0,3, éthanol) RMN (CDC13): 6 1,2-2,2 (22H, m), 1,47 (9H, a) 2,71 (1H, d-d, J-14Hz, 8Hz), 2,90 (1H, d-d, J-14Hz, 6Hz), 3,19 (1H, q, J-7Hz), 3,43 (1H, d-d, J-6Hz, 8Hz), 4,21 (2H, q, J-7Hz) EXEMPLES DE REFERENCE 2 A 7 On obtient les composés tels qu'énumérés cl-dessous au tableau 1 en suivant le procédé général de l'exemple de référence 1. I- 0% om In N (ZH1L-r 'b 'HZ) t'iz (ZHL 'zH9-' 'P-P 'Hl) Sb'E (9'0') (ZHLr 'b 'Hti) 6Z' a (ZH9 'ZHúL-r 'P-P 'Hi) ú89'Zo6'L -) [ (ZHL 'ZHúEL-l 'P-P 'Hl) L9Z H (C 'Hl) 80'Z '( 'H6) LllIt s 'Hiú) oúEt '( 'HLl) 8't-Z'I (ZHLr 'b 'HZ) oZ'b (ZH9-= 'b 'Ht) 61'E (6'0-0) (ZHC-r 'P 'HI), úúEE'ú a (zHSfr 'P 'tHZ) 9L'Zol'9Z+ - 5;z [A] z (-Jq 'Hi) S'-ú'Z '(9 'H6) 511'l tHD (C 'HE) 6Z'1 '(m '.HL) 6'l-Z'l (Ioueteq: ueATos) (*) l 'ON 9: HZDZOD gHaoo3 I ú(úHD) D-O3-H-HN-HDH-s- LU úE (a) HD I' nealqel Tableau 1 (suite) | [x. Réf.'RT Isomère Rotation opti4que RMNI(CDCl3): 6 R No. 1 () (Solvant: éthanol), 1,27 (3H, d, J-7Hz), Ii] 25 -.37,o0o 1,29 (3H, t, J7Hz), 1,45 (9H,), 4 1iIL? a D 2,0-2,1 (1H, bra), (o-1,1) 2,8-3,9 (9H, m), 4,21 (2H, q, J-7Hz), 7,16 (4H, s) 1,30 (3H, d, J-7Hz), a\ 25 0 1,30 (3H, t, J-7Hz), B l [a] 25 - -22,1 1,46 (9H, s), 2,16 (1H, bra), /D 2,7-3,9 (9H, m), (.(c-1,1) 4,22 (2H, q, J-7Hz), 7,16 (4H, s) tu LA ce -a Tableau 1 (suite) Ex. Réf. R Isomère Rotation optique RmNi(CDC13): 6 No. R1 (*) (Solvant: éthanol) 1,27 (3H, d, J-7Hz), 1,29 (3H, t, J-7Hz), 1.45 (9H, s), [a] 25 - +34.30 1,5-2,2 (8H, m), 6 _a 2.83 (2H, d, J-6Hz), (e-0,8) 2,9-3. 2 (1H, m), 3,32 (1H, q, J-7Hz), 3,47 (1H, t, J-7Hz), 4,20 (2H, q, J-7Hz) 1,29 (3H, d, J-7Hz), 1,30 (3H, t, J-7Hz), 1,47 (9H, s), 1,5-2,1 (8H, m), [a] 25 _ -36,70 2,67 (1H, d-d, J"13Hz, 7,5Hz), 7 |/ D 2,86 (1H, d-d, J13Hz, 5.5Hz), (c-O,7) 3,1-3,3 (1H, m), 3,30 (iH,,q, J-7Hz), 3,44 (1H, q, J-7,5Hz, 5,5HS), 4,21 (2H, q, J-7Hz) ca m n o wta EXEMPLE DE REFERENCE B Préparation de N-/(R)-l-éthoxycarbonyl-2-(1-adamantylthio)éthyl/-alanine (isomère 13) On dissout une fraction de 1,8 g d'lsomère 8 de t-butylester de N-/(R)-l-éthoxycarbonyl-2-(l-adamantylthio)éthyl/-alanine obtenu dans l'exemple de référence 1 dans l'acide acétique-HBr à 25%. On agite la solution à la température ambiante pendant 2 heures. On fait évaporer le solvant à pression réduite et on verse le résidu dans de l'eau glacée. On ajuste le mélange à un pH de 4 avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium. On extrait la solution avec du chlorure de méthylène. On lavo l'extraiL avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On enlève le solvant par distillation à pression réduite et on cristallise le résidu - à partir du chiorure de méthylène, donnant l'isomère B13 du composé du titre. Rendt 1,2 g. PF 68-72 C. [a]25 _ +3,3 (c-0,7, éthanol) EXEMPLES DE REFERENCE 9-12 On obtient les composés tels qu'énumérés ci-dessous au tableau 2 en suivant le procédé général de l'exemple de référence 8. Tableau 2 CH3 (R) H3 R1 -S-CH2CH-NH-CH-CO 2H jI, C02C2H5 Ex. Réf.I R Isomère Rotation optique Point de fusion (Pf) ("C) No. R1 (R) 9 CH3 []2 9 EXEMPLE 1 Préparation du t-butylester de N-/(R)-1-éthoxycarbon 1-2-(1- adamantylthio)éthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B) Dn dissout une fraction de 830 mg d'isomère 13 de N-/(R)-1-éthoxy- carbonyl-2-(1l-adamantylthio)éthyl/-alanine obtenu dans l'exemple de référence 6 et 390 mg de t-butylester de (S)-proline dans 10 ml de DMF. A la solution on ajoute en refroidissant avec de la glace et en agitant 418B mg de IISCD.HCI, 308 mg de N-hydroxybenzotrlazole et 0,64 ml de triéthylamine. On agite le mélange en refroidissant avec de la glace pendant 2 heures et on agite encore à la température ambiante pendant 15 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on dissout le mélange dans une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium pour obtenir une solution faiblement alcaline. On extrait la solution avec de l'acétate d'éthyle. On lave entièrement l'extrait avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On fait évaporer le solvant à pression réduite et on purifie le résidu par chromato- graphie sur colonne sur gel de silice (mélange 30:1 de chloroforme et de méthanol corrmme éluant), donnant l'isomère 3 du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. Rendt 660 mg. [a]25. -64,9e (O-0,3, ethanol) RM-? (CDCl3): 6 1,29 (3H, t, J-7Hz), 1,28 (3H, d, J-6,5Hz), 1,44, 1,46 (total 9H, ch. s), 1,6-2,2 (21H, m), 2,71 (1H, d-d, J-6Hz, 13Hz), 2,88 (1H, d-d, J-7Hz, 13Hz), 3,39 (1H, d-d, J-6Hz, 7Hz), 3,58 (1H, q, J-6,5Hz), 4,20 (2H, q, J-7Hz), 4,35-4,5 (1H, m) EXEMPLE 2 Préparation de t-butylester de Ni-/(R)-él-thoxvcarbonyl-2-(1-méthylcyclo- hexylthlo)éthyl/-alanyl-(S)-proline (Isomère B3) En suivant le procédé général de l'exemple 1, on prépare le composé du titre sous la forme d'une huile Incolore à partir de 2,0 g de N-/(R)- 1-,thuxycarbonyl-2-(1méthylcyclohex 1thiotélthyl/-alanine préparée dans l'exemple de référence 9. Rendt 2,9 g. a]5 - -75,1 (c-O,7, éthanol) Auxr (CDCl3): 6 1,20 (3H, t, J-7Hz), 1,28 (3H, a),. . 1,144, 1146 (total 9H, ch. s), 1,2-2,4 (17H, m), 2,65 (1H, d-d, J-13Hz, 7Hz), 2,82 (1H, d-d, J-13Hz, 6Hz), 3,55 (1H, d-d, J-7Hz, 6Hz), 3,5-3,8 (3H, m), 4,20 (2H, q. J-7Hz), 4,3-4,6 (1H, m) EXEMPLE 3 Préparation de t-butylester de NI-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-(2-indanylthio)- éthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B) On dissout une fraction de 1,2 g d'isomère B de N-/(R)-1-éthoxy- carbonyl-2-(2-indanylthio)éthyl/-alanine obtenu dans l'exemple de référence 10, 670 mg de t-butylester de (S)-proline et 710 mg de DEP.C (teneur 90%) dans ml de DMF. A la solution on ajoute goutte à goutte une solution de 400 mg de triéthylamine dans 5 ml de DMF tout en agitant avec de la glace et en agitant. On agite la solution pendant 15 heures tout en la ramenant lentement à la température ambiante. On ajoute ensuite de l'eau glacée au mélange réactionnel et on rend le mélange faiblement alcalin avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium. On extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau puis avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On enlève le solvant par' distillation à pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne sur gel de silice (mélange 30:1 de chloroforme et de méthanol comme éluant), donnant l'isomère B13 du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. Rendt 1,7 9. []25 - -69t7 (c-0,7, éthanol) RMN (CDC13): 6 1,29 (3H, t, J-7Hz), 1,30 (3H, d, J-7Hz), 1,44, 1,46 (total 9H, ch. s), 1, 6-2>2 (4H, m), 2,29 (1H, brs), 2,7-3,8 (11H, m), 4,21 (2H, q, J-7Hz), 4,44,5 (1H, m), 7,15 (4H, s) EXEMPLE 4 Préparation de t-butylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-cyclo- pentylthioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère 13) En suivant le procédé général de l'exemple 3, on prépare l'isomère du composé du titre sous la forme d'une huile incolore à partir de 580 mg de l'isomère 13 de la N-/(R) -1-éthoxycarbonyl-2-cyclopentylthioéthyl/-alanine obtenu dans l'exemple de référence 12. Rendement 737 mg. [a]l26 = -88,1 (c-0,6, éthanol) RM, (CDC13): 6 1,29 (3H, t, J-7Hz), 1,29 (3H, d, J-7Hz), 1,44, 1,47 (total 9H, ch. s), 1, 4-2,3 (12H, ma), 2,65 (1H, d-d, J,13Hz, 6Hz), 2986 (1H, d-d, J-13Hz, 6Hz), 3,0-3,3 (1H, am), 3,3-3,7 (4H, m), 14X20 (2H, q, J-7Hz), 4,3-4,5 (1H, m) EXEMPLE 5 Préparation de N-/,'(R)-1-éthoxycarbonyl-2-(1-adamantylthio)éthyl/-alanyl- (S)-proline (isomère B13) et de son sel de L-arginine En suivant le procédé général de l'exemple de référence 8, on prépare le composé du titre sous forme de solides incolores à partir de 632 mg de l'isomère B de t-butylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-(1- adamantylthio)éthyl/-alanyl-(S)-proline obtenu dans l'exemple 1. Rendement 470 mg. On dissout le composé (470 mg) obtenu dans la réaction précédente dans 5 ml d'éthanol. A la solution on ajoute une solution de 181 mg de L- arginine dans 2 m! d'eau tout en agitant. On enlève par distillation l'eau et l'éthanol et on sèche le résidu sous pression réduite, donnant le sel de L-arginine du composé du titre sous la forme d'une poudre incolore. Rendt 309 mg. Pf 115-120 C. [a26 = -32,5 (c-0,5, ethanoi) EXEMPLES 6 A 8 On obtient les composés tels qu'énumérés ci-dessous au tableau 3 en suivant le procédé général de l'exemple 5. Tableau 3 CH (R) H3 ] R1-S-CH2CH-NH-CH-CO-N. iso;nre 13 COOC2H5 / COOH Exemple R Rotation optique RMN (CDC13): 6 ou Pf N o. R1_ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ __ __ _ _ 6 ( a] 25 - -45,1 47 - 55'C (Maléate) (c-0,8, éthanol) 7 C) [=3 24 -,58t5o 81 - 83,C D (Maléate) (c-0, 6, éthanol) CH3 21,31 (3H, t, J-8Hz), 1,34 (3H, s), 8 3V [a] 23 - _43,6O 1,3-2,5 (17H. m) o les termes "isomère " " et Isomèro B" sont utilisés pour désigner ce qui suit. Sur les deux isomères produits comme produits de la réaction de l'euter éthylique de S-(carbamoylméthyle N-substituê).t-cystéine et de tbutylester de l'acide 2-bromopropionique, un premier éluat obtenu par chromatographie sur colonne sur gel de silice (en utilisant de l'éther/n- hexane) est appelé ci-dessous "lsomère,". et un second éluat "isomère B". Egalement cl-dessous les composés dérivés de l'isomère " sont appelés "isomères "" et ceux qui sont dérivés de l'isomère B sont appelés "Isomères B". EXEMPLE DE REFERENCE 13 Préparation de t-butylester de \N-/(R)-1-éthoxycarbonvl-2-cyclopentylcar- bamo91méthylthloéthyl/-alanine (isomères o( et B) Dn ajoute 2,8 ml de triéthylamine à une solution de 5,5 g d'ester éthylique de Scyclopentylcarbamoylméthyl-L-cystéine et 4,2 g de t-butylester de l'acide 2-bromopropionique dans 10 ml d'HMPA. On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 heures. On verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On lave suffisamment l'extrait avec de l'eau et on le sèche sur sulfate de sodium anhydre. On enlève le solvant par distillation à pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne sur gel de silice(mélange :1 d'éther et de n-hexane comme êluant), produisant l'isomère co du composé du titre à partir du premier éluat sous ia forme d'une huile incolore. Rendement 1,36 g. [î326 - +28,6' (c-O,9, éthano1) RMN (CDC13): 6 1,27 (3H, d, J-7Hz), 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,145 (9H, a), 1,5-2,1 (8H, m), 2,83 (2H, d, J=6Hz), 3126 (2H, a), 14a21 (2H, q, J-7Hz) On obtient l'lsomère B du composé du titre à partir du second éluat sous la forme d'une huile incolore. Rendt 1,96 g. [a]6 * -33,4* (o-0,6, éthanol) RMN (CDC13): 1,29 (3H, d, J-7Hz), 1,29 (3H, t, J-7Hz), 1,47 (9H, s), 1,5-2,2 (8H, m), 3,26 (2H, a), 4,21 (2H, q, J-7Hz), EXEYMPLE DE REFERENCE 14 Préparation de t-butylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-benzvlcarbamioyl- m.thylthioéthyl/-(R,S)-alanine Dans 5 ml d'HMPA on dissout 2,2 g d'ester éthylique de S-benzyl- carbamoylméthyl-L-cystéine et 1,6 g de t-butylester de l'acide 2-bromopro- pionique. On ajoute une quantité de 1,0 mi de triéthylamine à la solution et on agite le mélange à la température ambiante pendant 34 heures. Dn verse le mélange réactionnel dans l'eau glacée et on extrait le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On lave suffisamment l'extrait avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On enlève le solvant par distillation à pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne sur gel de silice (mélange 40:1 de chloroforme et de méthanol comme éluant), donnant le composé du titre sous la forme d'une huile incolore. Rendt 2,3 9. [0313 a -9,60 (o-0,9, éthanol) RMN (CDCl3): 6 1,19 (3H, d, J.7Hz), 1,27 (3H, t, J-7Hz), 1,J43 (9H, a), 3,34 (2H, a), 4,18 (2H, q, J.7Hz), 4,144, 4,145 (total 2H, ch. a), 7,30 (5H, a) EXEMPLES DE REFERENCE 15 A 17 On obtient les composés tels qu'énumérés ci-dessous au tableau 4 en suivant le procédé général de l'exemple de référence 14. Tableau 4 O CH3 R5,-, 1 (R) 1 xN-C-CH2-S-CH2CH-NH-CH-C02-C (CH3) 3 R6 1 (R,S)" 3 C02C2H5 Ex. Réf. RR.Rotation optique No. 5 6 (Solvant: éthanol) RM(CDC3): [a] 23. -1,2o 1,1-1,4 (6H, m), 1,44 (9H, s), Ph- H D 3,46 (2H, s), 3.1-3,7 (2H,.), (c-2) 4,21 (2H, q, J-7Hz), 7,1-7.7 (5N, *) 1,26 (3H, d, J-THz), [a] 23. 11,40 1,26 (3H, t, J-7Hz), 1,114 (9H, S), 16 Ph- CH3 D 2,7-3,7 (7H, m), 3, 28 (2H, s), (c-1,6) 4,17 (2H, q. J-7Hz), 7,1-7,5 (5H, m) 1,29 (3H, t, J7Hz), [a] 19. -8,70 1,2-1,4 (3H, m), 17 -(CH2)5-D 1,44, 1,46 (total 9H, ch.a), -(CH2)5- (c-1,1) 1,5-1,7 (6H, mo), 2,8-3,7 (8H,), 3,40 (2H, s), 4, 20 (2H, q, J-7Hz) ru Co oo wO X- EXEMPLE DE REFERENCE 18 Préparation de N-/(R)-l-éthoxycarbonyl-2-cyclopentylcarbamo'lméthylthio- éthyl/-alanine (isomère B) Dans 5 ml d'acide acétique-HBr b 25% on dissout 1,84 g de l'lsomère il du t-but-lester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2cyclopentylcarbamoylméthyl- thioéthyl/-alanine préparé dans l'exemple de référence 13. On agite la solution à la température ambiante pendant 1 heure. On fait évaporer l'HBr-acide acétique sous pression réduite. On verse le résidu dans l'eau glacée et on ajuste le mélange à un pH de 4 avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium. On extrait alors le mélange avec du chloroforme. On lave l'extrait avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On enlève le solvant par distillation sous pression réduite. Au résidu on ajoute de l'éther pour précipiter des cristaux que l'on recueille par filtration sous la forme du composé du titre. Rendt 670 mg. Pf 119-121 C. a]2D3 - -31,9 (c0-0,5, éthanol) EXEMPLES DE REFERENCE 19 A 22 On obtient les composés tels qu'énumérés ci-dessous au tableau en suivant le procédé général de l'exemple de référence 18. Tableau 5 O CH3 R5 1I (R) 1 -N-C-CH2 -S-CH2CH-NH-CH-CO2H R6 1 (R,S) C02C2H5 Ex. Rf. R Rotation optique ou Pf RMN: 6 No. 5 6 Solvant: CDC13 * CD3OD [a] 23 _ -11,20 1,29 (3H, t, J-7Hz), 19 PhCH2- H D 1,33 (3H, d, J-7Hz), (c-0, 6, ethanol) 2,8-3,8 (4H, m), 3,3q (2H, s), 4,20, 11,22 (total 2H, ch.q, J7Hz), 114,4113 (2H, a), 7,112 (5H, s) Solvant: DMSO-d6 [a] 23. -1,2o 1,15 (3H, d, J-7Hz), Ph- H D 1,17 (3H,.'t, J-7Hz), (c-2, éthanol) 2,90 (2H, d, J-6Hz), 3,29 (1H, q. J-7Hz), 3,311 (2H, s), ,6-159 C 3,53 (1H, t, J-6Hz), (decomposition) 11,16 (2H, q, J-7Hz), 6,9-7,6 (5H, m) N LM c to aJ O- e" lw eu (ZilL- 'b 'HZ) LZ'4h (C 'HZ) 'ol9-6'-6 ( 'H119) 89'L-Sa ([OUetq4 'g'i-o)5 (ziL-r 'p'io 'HEú TIQ,) 84i'l 'qa -(ZH)- zz (ZHL-P 'q 'HE) IEú'toú'L- - [] COúD:lqUeAlos (a 'HS) S'l-Z'l '"(aq 'Hl) 19'9 (Z:Hl- P 'b'q 'HZ 0 i oi,) '14 '6 t (g 'H1Z) 6Zg'ú '(m 'HL) 6'ú-8'z (awu 'L'O-O) (ZHL-/ 'P 'HE) 6k' L úHO -4d LZ (ZLUtr '-4qo 'HE [u8o0) 6Z't 'LZ't oS'6- ' EZ] ú1;O] a: ouPA1OS -9 - 5* N4 9: NWI Jd no anb!ldo uoleqoki9H J98 'x3 (a,!ns) S nealqqeI EXEMPLE DE REFERENCE 23 Préparation de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-(N-benzyl-N-isopropylcarbamoyl- méthylthlo)éth l/-(R,S)-alanine Dn ajoute une quantité de 13 g d'acide pyruvlque à une solution de 10 g d'ester éthylique de S-(N-benzyl-Nlsopropylcarbamoylméthyl)-L- cystéine dans 30 ml d'éthanol et 10 ml d'eau en refroidissant avec de la glace. On ajuste le mélange à un pH de 7 avec une solution aqueuse 4 N d'hydroxyde de sodium. On y ajoute graduellement une quantité de 3,7 g de cyanoboro- hldrure de sodium et on agite le mélange à la température ambiante pendant la nuit. On fait évaporer le solvant à pression réduite. On verse le résidu dans de l'eau glacée et on ajuste le pH à 8 avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium. On lave la solution avec de l'éther et on ajuste la couche aqueuse à pH 4 avec de l'acide chlorhydrique à 10% et on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On enlève le solvant par distillation à pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne sur gel de silice (mélange 15:1 de chloroforme et de méthanol comme éluant), donnant le composé du titre. Rendt 2,8 g. [a]2D0 +3,2 (C-1,0, éthanol) RMN (CDCl3): 6 1,12 (3H, d, J-7Hz), 1,18 (3H, d, J-7Hz), 1,31 (3H, d, J-7Hz), 1,34 (3H, t, J-7Hz), 2,9-3,8 (7H, m) 4,18, 4,21 (total 2H, ch.q, J-7Hz), 4,53 (2H, a), 6,74 (1H, brs), 7,23 (5H, a) EXEMPLES DE REFERENCE 24 A 26 On obtient les composés tels qu'énumérés ci-dessous au tableau 6 en suivant le procédé général de l'exemple de référence 23. (m 'HL) l'-tI'L l (ZHL-P 'b'4 H 'HZ Z1o) Z 'OZ'b (:1 a '-o (Z 'HZ) tit!'ú' (G'IHZ) 65'Eú '(zH9j' OP 'HZ 4) o'H X 'Lqdeu-oo9z (m'Hg) S; l-I' IOC[l] 0.+... . úTOcjO: UY TOS (sq 'Hl) 5'L9 (zHL r 'b 'HZ) LZ' (- 'HO1) 8'ú-0'ú '(' 'aH) 9't lZ l (ZHLU-r 'P 'HE) ZE'l (ZHl-P ', 'Hú) 6Z' l (iountie 'JL'O-O) " (zHL-= 'l 'Hi) Z6'0 4'G, do-d-u Ildoid-usz (zL-LP ' 'Hú) 694' oL'-. l [6] ú1TD: UAlOS (a 'rHO[) #'/L--O' '(' aq 'HL) OS'9 (8 'HZ) Lg'k '(zHI-F 'b 'HZa) l.l (Toueila '6'0-0) (m 'H9) 8'ú-6'Z '(zHL-r 'P 'HE) 1ú4L-ZHltqd-4d hZ (ZHZ-= 'l 'Hú) SZ' olJ'9 ' 61 [u] ú(;DQD:Iua9loS NIge anblindo Uole0, o?9U * N u'-98 x3 HaZDOD (S a'H)I 9 HZOD-HD-HN-H3HD- S- ZH-D-N I ( Ua) I Ns8 úHD O 9 nealqe.L w- o Cu -. EXEMPLE 9 Pr:palration de t-butglestor de -1-/(R)-1-éthoxycarboiin1-2-cvclopertylcarbamo l- mcétwlthi6 1 -ohy/y-oa i -(5)-pr'oline (isumtr.o 13) Dans 5 ml de DMF on dissout 600 mg de l'isomère B de!N-/(R)- : -ét.tuxVcaitbonl1-2-cyclçopent lcarbamoy1métiltilothio ylthl/-alanine obtenu dans l'exemple de référence 18 et 330 mg de t-butvlester de (S)proline. A la solution agitée on ajoute en refroidissant avec de la glace une solution de 314 mg de DEPC (conc. 90%) dans 2 ml de DMF. On ' ajoute goutte à goutte une solution de 0,3 ml de triéthylamine dans 1 ml de DMF. On agite le mélange en refroidissant avec de la glace pendant 2 heures puis on agite encore à la température ambiante pendant 10 heures. On verse le méiahge réactionnel dans l'eau glacée et on extrait aver de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhsdre. On enlève le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromato- graphie sur colonne sur gel de silice (mélange 35:1 de chloroforme et de méthanol comme éluant), donnant le composé du titre sous la forme d'une huile incolore. Rendt 740 rrg. [26 = -87,90 (c-0o,4, éthanol) RMN (CDCl3): 6 1,29 (3H, d, J-7Hz), 1,29 (3H, t, J-7Hz), 1,44, 1,46 (total 9H, oh.s), 1,5-2,2 (12H, m), 3,26 (2H, s), 4,22 (2H, q. J-7Hz), 4,3-4,5 (1H, m) EXEMPLES 10 A 17 a ortient les composés tels qu'énumérés ci-dessous au tableau 7 en suivant le procédé général de l'exemple 9. Tableau 7 O CH3 R5 I (R) I / *-'N-C-CH2-S-CH2CH-NH-CH-CO-N R6 1 (R,S) (S C02C2H5 { CO2-C(CH3)3 Exemple R. RRotation optique RMN (CDCl): Exemple RN (CD3): No. 5 6 (Solvant: éthanol) 1,1-1,3 (6H, m), ta] 24. _509o 1,41, 1,42 (total 9H, ch.s), PhCH2- H D 4116, 4,18 (total 2H, ch.q, J-THz), (c-O,6) 4,3-4,41 (1H, m), 4,44, 4,51 (total 2H, ch.s), 7.30 (5H, s) 1,23 (3H, t, J-7Hz), [a] 23. -21,3 1,23 (3H, d, J-7Hz), 11 Ph- H D 1,43, 1,46 (total 9H, ch.s) , (o-0,7) 4,18 (2H, q. J-7Hz), 4,4-4,5 (1H, i), 7,0-7,7 (5H, a) g- Un CO Co a.b Tableau 7 (suite), Exemple R R Rotation optique R (CDC3): 6 RN (CDC3):6 No. 5 6 (Solvant: éthanol) 1,26 (3H, t, J-7Hz), 24 - -63,50 1,27 (3H, d, J-7Hz), 12 Ph- CH3- D 1,43, 1,45 (total 9H, ch.s), (c-0,7) 3,27 (2H, s), 4,16, 41,17 (total 2H, ch.q, J-7Hz), 4,4-4,5 (1H, m), 7,2-7,5 (5H, a) a] 20. -30,1 1,0-1,11 (12H, m), 1,143 (9H,), 13 PhCH2- isopropyl D 1,6-4,0 (13H, m), (c-1,0) 4,16 (2H, q, J-7Hz), 11,53 (2H, s), 4,6-4,9 (1H, m), 7, 23 (5H,s) 1,1-1,3 (6H, m), [a] 19 - -25,2 1,43, 1,46 (total 9H, ch.s), 14 Ph- PhCH2- D 1,6-4,0 (12H, m), (c-0,8) 4,15 (2H, q, J-7Hz), 11,14-11,5 (1H,), 4,88 (2H, s), 7,0-7,4 (1OH, m) o I%1 Lo wO a. La Tableau 7 (suite) Exemple R 6 Rotation optique RM, (CDC13): epNo. R 6 (Solvant: éthanol) 0, 91 (6H, t, J-7Hz), [a] 19 - -44,50 1,28 (3H, t, J-7Hz), n-propyl n-propyl D 1,44, 1,116 (total 9H, oh.s), (c-1,0) 1,2-1,8 (7H, *), 1,9-4,0 (16H,.), 4,16, 4,19 (total 2H, ch.q, J-7Hz), 4,4-4,5 (1H, m) 1,1-1,4 (6H, m), [] 20. -27,00 1,40, 1,43 (total 9H, ch.s), 16 a-napht yl H D 1,6-2,2 (4H, m), (c-0,5) 4,16, 4,18 (total 2H, oh.q, J-7Hz), 4,3-4,5 (1H, n), 7,3-8,1(7H, a) 1,24 (3H, d, J-7Hz), [a] 20. _62,1o 1,26 (3H, t, J-7Hz), 17 -(CH2)5- D 1,44, 1,46 (total 9H,.oh.s), (c-0,6) 1,5-2,3 (10H, m), 4,19 (2H, q, J-7Hz) , 4,4-4,5 (1H, m) n Wb oe t C: EXEMPLE 18 Préparation ide N-/(R)-l-éthoxycarbonyl-2-cyclopentylcarbamoylméthylthlo- thyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B) et de son maléate Dans 1,5 ml d'acide acétique-HBr à 25% on dissout 580 mg de l'isomère 13 du tbutylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-cyclopentvlcarbamoylméth lthioéthyl/-alanyl-(S)-proline préparé dans l'exemple 9. On agite la solution à la température ambiante pendant 1 heure. On enlève par distillation l'HBr-acide acétique sous pression réduite et on verse le résidu dans de 1'eau glacée et on ajuste à un pH de 4 avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium. Dn extrait le mélange avec du chlorure de méthg'yne. On lar, l'extrait avec de l'eau et on sèche ur sulfate de sodium anhydre. Or. enlève le solvant par Distillation sous pression réduite, donnant le composé du titre sous la forme d'une huile incolore. Rendt 546 mg. On dissout le composé obtenu ci-dessus (540 mg) dans 5 ml de THF. A la solution on ajoute une solution de 140 mg d'acide maléique dans ml de THF. On enlève le solvant par distillation sous pression réduite et on ajoute de l'éther au résidu. On recueille par filtration les cristaux ainsi précipités et on recristalliseà partir du THF-éther, produisant le maléate du composé du titre. Rendt 215 mg. [=]22. -48,0O (c.1,4, éthanol) Rair (CD3OD): 6 1,29 (3H, d, J-7Hz), 1,29 (3H, t, J-7Hz), 1,4-2,2 (12H, m), 3,26 (2H, s), 4,20 (2H, q, J-7Hz), 4t34,5 (1H, m), 6t26 (2H, s) EXEMPLES 19 A 26 On obtient les composés tels qu'énumérés ci-dessous au tableau 8 en suivant le procédé général de l'exemple 18. Tableau B 0 CH R5 I (R) I lN-C-CH2-S-CH2CH-NH-CH-CO-N. sel de L-arginine R6 1 (RS) (S) iJ C02C2H5 C02H Rotation optique RMNI(CD30D): 6 ouPf (solvant de recristallisation) 19 Ph- H [a] 23 - _7,5o D (0-0,9, éthanol) 67.-800C (éthanol-éther) [a] 23. -27, 10 PhCH2- isopropyl D 76-920C (acetate d'éthyle-éther) (c-1,0, éthanol) [a] 17. -20,70 21 Ph- PhCH2- D 60-73'C (acetate d'âthyle-éther) (c-1,0, ethanol) [a] 15 - _28,0o 22 n-propyl n-propyl D 58-71 OC (acétate d'êthyle-éther) (c-0,9, éthanol) Exemple No. R5 R6 NI N Ln %o Co w Tableau 8 (suite) RM,. (CD3OD): 6 Exemple R R Rotation optique o l d: No. R 6 No. 5 6 ou Pf (solvant de recristallisation) [a] 23 - -41,9 1,1-1,4 (6H, m), 1,5-2,3 (8H, a), 23 Ph- CH3- D 3,26 (2H, s), (c-1,2, ethanol) 4,14, 4,16 (total 2H, oh.q, J7Hz), 4,2-4.4 (1H, m), 7,2-7,7 (5H, a) [a] 23 - -41,70 1,1-1,4 (6H, m), 1, 5-2,t4 (8H, *), 24 PhCH2- H D 4,16, 4,18 (total 2H, oh.q, J-7Hz), (c-1,1, eau) 4,3-4,5 (1H, m), 4,39 (2H, s), 7,29 (5H, s) [a] 23 - -6,3 1,1-1,11 (6H,), 1,5-2,3 (8H, *), "-napht yl H D 4,16, 4,18 (total 2H, ch.q, J-7Hz), (c-1,I, 90% 41,3-4,5 (1H,.), 7,4-8,2 (7H,.) ethanol) 1,21, 1,28 (total 3H, ch.d, J-7Hz), [a] 23. -42,70 1,28 (3H, t, J-7Hz), 26 -(CH2)5- D 1,4-2, 4 (14H, m), (e-0,5, ethanol) 4,17, 4,19 (total 2H, ch.q, J-7Hz), 4,3-4,5 (1H, m) Lu bdJ is Ia o a -a Dans les exemples de référence 27 à 50, et les exemples 27 à 61, les termes "isombre eï" et "isomère B" sont utilisés pour désigner ce qui suit. Sur les deux isomûres produits comme produits de la réaction de l'ester éthylique de S-alcoyl-L-cystéine et de t-butylester de l'acide 2-bromopropionique, un premier éluat obtenu par chromatographis sur colonne sur gel de silice (en utilisant l'éther/nhexane) est appelé ci-dessous "isomère ", et un second éluat "isomère B". Egalement cl-dessous les composés dérivés de l'isomère e sont appelés "isomères "" et ceux qui sont dérivés de l'isomère B sont appelés."isomères B". EXEMPLE DE REFERENCE 27 Préparation de t-butylester de N-benzyloxycarbonyl-(S)-prolyl-(S)-proline Dans 15 ml de DMF on dissout 5,0 9 de N-benzyloxycarbonyl- (S)-proline, 3,4 g de t-butylester de (S)-proline, 4,0 9 de IdSCD.HCI et 2,7 s de HCBt. A la soluLon on ajoute 2,8 ml de triéthy-lamine en refroidissant atec de la glace. On agite le mélange pendant la nuit et on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée, puis on extrait avec de "acétate d'éthyle. ODn lave l'extrait successivement avec de l'acide chlorhydrique à 10%, de l'eau, une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium et de l'eau, dars cet ordre. On sèche le mélange sur sulfate de sodium anhydre. On enlève le solvant par dist.llation sous pression réduite et on cristallise le résidu à partir du n-hexane. Rendt 6,9 g. Pf 89 à 90,5 C. [ D] B- -107,1' (c-0,9, éthanol) EXEMPLE DE REFERENCE 28 Préparation du chlorhydrate de t-butylester de (S)-pr.olyl-(S)-proline Dn dissout une quantité de 6,5 g de t-butylester de N\-benzyl- oxycarbonyl-(S)-prolyl-(S)-proline préparé dans l'exemple. de référence 27 dans 30 ml d'alcool isopropylique. Dn soumet la solution à une réduction cata- lytique en utilisant environ 2 g de palladium à 10%-charbon comme catalyseur. Après la fin de la réaction, on enlève le catalyseur par filtration et on retire le solvant par distillation sous pression réduite. Dn dissout le résidu dans ml d'éther et on ajoute à la solution 4,5 ml d'acétate d'éthyle-HCI 4 N en refroidissant avec de la glace. On recueille par fi'traton les cristaux précipités et on sèche sous pression réduite. Rendt 4,1 g. 38- -140,1' (0-0,5, ethanol) EXEMPLE DE REFERENCE 29 (a) Préparation de t-butylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2heptylthioéthyl/- alanine (isomères x et 13B) Dans 20 ml d'HMPA on dissout 5,9 g d'ester éthylique de S-heptyl- L-cystéine et 5,5 g de t-butylester de l'acide 2-bromopropionique. On ajoute à la solution une quantité de 3,4 ml de triéthylamine. Dn agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. On verse le mélange réactionnel dans l'eau glacée, puis on extrait avec del'acétate d'éthyle. On lave suffisam- ment l'extrait avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On enlève le solvant par distillation sous pression réduite et on sépare le résidu et on purifie par chromatographie sur colonne sur gel de silice (mélange 1:3 d'éther et de n-hexane comme éluant), produisant l'isomère c du composé du titre sous la forme d'une huile incolore à partir du premier éluat. Rendt 2,8 S. [a]20. +26,90 (c-0,9, éthanol) RMN (CDC13): 6 0,88 (3H, t, J-5Hz), 1,27 (3H, d, J-7Hz), 1,29 (3H, t, J-7Hz), 1,4-1,8 (10H, m), 1,45 (9H, a), 2,55 (2H, t, J-7Hz), 2,80 (2H, d, J-6Hz), 3,32 (1H, q, J-7Hz), 3,46 (1H, t, J-7Hz), 4,20 (2H, q, J-7Hz) On oftlent l'ilsomère B du composé du titre à partir du second luat sous la forme d'une huile incolore. Rendt 2,6 g. - -38,6, (0l1,3, ithanol) RMN (CDC13) t 8 0,88 (3H, t, J-7Hz), 1,29 (3H, t, J-7Hz), 1,30 (3H, d, J-7Hz), 1,4-1,8 (10H, m), 1,47 (9H, s) 1l 2,54 (2H, t, J-7Hz), -2,70 (1H, d-d, J-13Hz, 7,5Hz), 2,92 (1H, d-d, J-13Hz, 5Hz), 3,29 (1H, q. J-7Hz), 3j47 (1H, d-d, J-5Hz, 7.5Hz), 4,21 (2H, q, J7Hz) b) Préparation de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-heptylthioéthvI/-alanine (isomère B) On dissout l'isomère B du t-butylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonvl- 2-heptilthioéth1l/-alanine (2,4 g) préparé ci-dessus dans 10 ml de TFA et on agite la solution à la température ambiante pendant 3 heures. On fait é\,aporer le TFA sous pression réduite. On verse le résidu dans l'eau glacée et on ajuste à un pH de 4 avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium, puis on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On enlève le solvant par distillation sous pression réduite et on recristallise le résidu à partir du chlorure de méthylène-éther, donnant l'isomère B du composé du titre. Rendt 1,8 g. Pf 124 à 126 C. [a]23. -25,1 (C-O,7,.DHF) EXEMPLE 27 Préparation de t-butylester de N-/(R)-l-êthoxycarborl-1-2heptylthioêthyl/- alanyl-(S)-prolyl-(S)-proline (lsomère O) Dans 25 ml de DMF on dissout 2,6 9 de l'isomère 8 de N-/(R)- 1-éthoxycarbonyl-2-heptylthioéthyl/-alanine préparée dans l'exemple de référence 29, 2,5 g de t-butylester de (S)-prolyl-(S)-proline préparé dans l'exemple de référence 28, 1,7 g de WSCD.HC1 et 1,1 g de HOBt. A la solution on ajoute 3,6 ml de triéthylamine tout en agitant et en refroidissant avec de la glace. On agite la solution pendant la nuit. On verse le mélange réac- D tionne'l dans l'eau glacée, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium pus abrc une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et on sèche sur sulfate de sodium anhvdre. On enlève le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatograhpie sur colonne sur gel de silice (mélange 30:1 de chloroforme et de méthanol comme éluant), donnant le composé du titre sous la forme d'une huile incolore. Rendt 3.5 a. [a]20 - -121,50 (a-1,0, éthanol) RMN% (CDC13): 6 0,87 (3H, t, J-5,SHz), 1,1-1#4 (16H, m), 1,43 (9H, s), 1,7-2,2 (8H, m), 2, 52 (2H, t, J-7Hz), 3,3-3,9 (6H, m), 4,20 (2H, q. J-7Hz), 4,4-4,6 (1H, m), 4,6-4,8 (1H, m) EXEMPLES 28 A 31 On obtient les composés tels qu'énumérés ci-dessous au tableau 9 en suivant le procédé général de l'exemple 27. Tableau 9 CH3 - (S) R8 /CH3 (R) '1 1. J.l CH3(CH2)6-S-CH2CH-NH-CH-CO-: C0-NH-CH-C02-C-CH3 * isomère B C02C2H5 CH3 Exemple Rotation optique| RFN (CDC13): 6 No. 8 (Solvant: éthanol) 0,88 (3H, t, J-5,5Hz), 1.2-1,4 (16H, m), a] 20. _77,o 1,44 (9H, a), 28 H D 1,72,2 (4H, m), 3,3-3,8 (4H, m), (c-0,5) 4,19 (2H, q, J-7Hz), 4,2-4,4 (1H, m) , 4,5-4,7 (lH, m) 0,88 (3H, t, J-5,5Hz), 1,2-1,5 (19H, m), [.,] 20 - _98, 8o 1,45 (9H, s), 29 CH3 D 1,8-2,2 (4H, m), 3,3-3,8 (4H, m), (o-0,9) 4,19 (2H, q, J-7Hz), 4,2-4,14 (1H, m), 4,5-4,7 (1H, m), Ln ru Ln Co oo w -hb Tableau 9 (suite) Rotation optique (Solv4nt: éthanol) R8 R9N (CDC13): 6 CH3 CH CH3 [a] 20. -89,60 D (e-0,7) 0,86 (6H, d, J-7Hz), 1,1-1,11 (16H, m), 1, 116 (9H, s), 1,8-2,2 (OH, m), 2,53 (2H, t, J-7Hz), 3,3-3,8 (11H, m), 4,19 (2H, q, J-7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 4,5-4,7 (,1H, m) 0,87 (3H, t, J-5,5Hz), 1,2-1,11 (16H,.m), 1,45 (9H, s), 1,8-2,3 (4H, m), 31 PhCH2 2,52 (2H, t, J7Hz), 3,1-3,7 (6H, m), 41,20 (2H, q, J-7Hz), 4,2-4,4 (1H, m), 14,5-14,7 (1H, m), 7,19 (5H, s) vr NO Co tD Exemple No. La J, FXEMPLE DE REFERENCE 30 (a) Préparatiorn de t-butylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-perintlthio- thl/-alanine (Isomères e, et 13B) Dans 20 ml d'HMPA on dissout 8,6 g d'ester éthylique de S-pentyl- L-cystLéine et B,2 9 de t-butylester de l'acide 2-bromopropionique. A la solution on ajoute 5,5 ml de triéthylamine. On agite la solution à la température amblante pendant 24 heures. On verse le mélange réactionnel dans l'eau glacée, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave suffisamment l'extrait avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On enlève le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromato- graphie sur colonne sur gel de silice (mélange 1:2 d'éther et de n-hexane comme éluant), produisant l'isomère o du composé du titre sous la forre d'une huile incolore à partir du premier éluat. Rendt 3,9 9. oa]e5 = +28,6 (0-1,0, éthano1) RMN (CDC13): 6 0,90 (3H, t, J-5,5Hz), 1,28 (3H, d, J-7Hz), 1,29 (3H, t, J-7Hz), 1,45 (9H, s), 1,3-1,8 (6H, m), 2,56 (2H, t, J-7Hz), 2,81 (2H, d. J-6Hz), 3,32 (1H, q, J-7Hz), 3,46 (1H, t, J-6Hz), 4,20 (2H, q. J-7Hz) Produit du second éluat (Isomère B) Rendt 3,6 9 úa]25 À -42,2" (c-1,0, éthanol) RM% (CDC13) s 6 0,90 (3H, t, J-5,SHz), 1,30 (3H, d, J-7Hz), 1,30 (3H, t, J-7Hz), 1,47 (9H, a), 1,3-1,8 (6H, m), 2,23 (1H, brs), 2,54 (2H, t, J-7Hz), 2,70 (1H, d-d, J-13Hz, 8Hz), 2,92 (1H, d-d, J-13Hz, 5,5Hz), 3,29 (1H, q. J-7Hz), 3, 45 (1H, d-d, J-8Hz, 5,5Hz), 4,21 (2H, q, J-7Hz) (b) Préparation de N-/(R)1-êthoxycarbonyl-2-pentylthipéthyl/-alanine (isomère B) On dissout l'isomère B du t-butylester de N-/(R)-l-éthoxycar- bonyl-2-pentylthioéthyl/-alanine (800 mg) obtenu ci-dessus dans 5 ml de TFA et on agite la solution à la température ambiante pendant 3 heures. On fait évaporer le TFA sous pression réduite. On verse le résidu dans de l'eau glacée et on ajuste à un pH de 4 avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium, puis on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On enlève le solvant par distillation sous pression réduite et on recristallise le résidu à partir du chlorure de méthylène, donnant l'isomère B du composé du titre. Rendt 580 mg. Pf!24 à 125"C. [a21 - -28,10 (o-0,9, DMF) EXEMPLE 32 Préparation de t-butylester de N-/(R)-1-êthoxycarbonyl-2-pentylthioéthvl/- alanyl-(S)-proline (isomère 13B) En suivant le pr'océdé général de l'exemple 27, on prépare le composé du titre sous la forme d'une huile Incolore à partir de 700 mg de l'isomère B13 de N-/(R)-l-éthoxycarbonyl-2pentylthioêthyl/-alanine préparé dans l'exemple de référence 30 et 730 mg du chlorhydrate de t-butylester de (S)-prolyl-(S)-proline préparé dans l'exemple de référence 28. Rendt 930 mg. Eo)0 - -144,40 (co0,4, éthanol) RMR (CDCl3): 6 0,89 (3H, t, J-5,5Hz), 1,11.4 (12H, m), 1,143 (9H, s), 1,8-2,3 (8H, m), 2,52 (2H, t, J-7Hz), 3,3-3, 9 (6H, m), 4,20 (2H, q, J-7Hz), 4,3-4,5 (1H, m), 4,5-4,8 (1H, m) EXEMPLE 33 Préparation de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-heptylthioéthyl/-alanil-(S)- prolyl-(S)-proline (isomère B) et de son sel de L-arginine Dans 10 ml d'acide acétique-HBr à 25%1 on dissout 3,1 g de l'iso- mère B du t-butylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-heptylthioéthyl'/alanyl- (S)-prolyl-(S)-proline obtenu dans l'exemple 27. On agite la solution à la tem- pérature ambiante pendant 2 heures. On enlève le solvant par distillation sous pression réduite et on rend le résidu faiblement alcalin avec une solution aqueuso saturée de carbonate acide de sodium. Dn lave la solution avec de l'éther, et on ajuste la couche aqueuse à un pH de 4 avec de l'acide chlor- hydrique à 10%, et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait plusieurs fois avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On enlève le solvant par distillation sous pression réduite, donnant le composé du titre sous la forme d'une huile incolore. Rendt 2,3 9. On dissout le composé obtenu ci-dessus (2,3 9) dans 20 ml d'èthanol. A la solution on ajoute une solution de 780 ma de L-arginine dans 6 ml d'eau. On fait évaporer le solvant sous pression réduite. Au résidu on ajoute de l'éthanol que l'on enlève par évaporation sous pression réduite, et on répète plusieurs fois le processus d'addition et d'enlèvement d'éthanol. Au rés;du on ajoute de l'acétate d'éthyle-n-hexane. On recueille par filtration les cristaux précipités, donnant le sel d'arginine du composé du titre. Rendt 2,5 g. ra]D8. -92,00 (O-1,3, éthanol) RMN (CD3OD): 6 0,90 (3H, t, J-5.5Hz), 1,1-1,6 (16H, m), 1t5 o1,6-2,3 (12H, m), 2,3-2,9 (4H, m) 3,1-3,8 (9H, m), 4,19 (2H, q, J-7Hz), 4,2-4,4 (1H, m) EXEMPLES 34 A 37 Onr. obtient 'les composés tels qu'énumérés ci-dessous au tableau en suivant le procédé général de l'exemple 33. Tableau 10 C H3 (S) R8 CH3(CH2)6-S-CH2CH-NH-CH-CR CO-1NH-CH-C02H. sel de L-arginine.isomère 13 ICH2) "6sCH2CH H' CO2H(S) C02C2H5 Exemple R Rotation optique (CDD): No. 8 (Solvant: 6thanol) R)1 3 0,90 (3H, t, J-5,5Hz), a] 21- _51,30 1,1-1,6 (16H, m), 311 H D 1,6-2,3 (8H,,), 2,11-3,0 (4IH, m), (c-1,1) 3,1-3,8 (7H, m), 4,19 (2H, q, J-7Hz), 4,3-114, 5 (1H, m) 0,89 (3H, t, J-5,5Hz), [a] 21 -58,50 1,6-2 (8H, M), CH3 2,4-3,0 (4H, m), (c-1,7) 3,1-3,8 (TH, m), 4,19 (2H, q, J-THz) 11,3-4,6 (1H, m) a. #n do w f%) CD -A Tableau 10 (suite) Exemple Rotation optique RMN (CD D) 6 Exemple R é'3' No. 8 (Solvant: éthanol) 0,93 (6H, d, J-6Hz), 1,1-1,6 (16H, m), CH3 t] 21 - -60,41 1 6-2,.2 (8H, m), 36 CH D 2,4-2,9 (4H, m), CH3 (1,)3,1-3,8 (7H, m), CH3/CH (e-l,0) 419 (2H, q. J-THz), 4.4-4,6 OH, m) 0,89 (3H, t, J-5,5ZH), 1,1-1,5 (16H,.), [a] _29,40 1,6-2,2 (8H, m), 37 PhCH2 D 3,0-3,8 (8H, m), 4,19 (2H, q, J?7Hz), (e-0,8) q,14-14.6.(1H, m), 7,19 (5H, 3) M, -' go oe) EXEMPLE 3B Préparation de la N-,'(R)-1-éthoxycarbonyl-2-pentylthioéthyVl/-alanyl-(S)- prolyl-(S)-proline (isomère 13) et de son sel de L-arginine En suivant le prucédé général de l'exemple 33, onr prépare le composé du titre sous la forme d'une huile Incolore à partir de 890 mg de l'isomère B du t-butylester de N-/,'(R)-l-éthoxycarbonyl-2pentylthioéthyl/- alanyl-(S)-prol]l-(S)-proline obtenu dans l'exemple 32. Rendt 690 mg. Sel de L-arglninne (libre) [a]1 - -84,10 (c-0,5, éthanol) RMN (CD3OD): a 0t91 (3H, t, J=5,5Hz) 1,1-1,6 (12H, m), 1,6-2,3 (12H, m), 2,4-2,9 (4H, m), 3,13,8 (9H, m), 4,19 (2H, q. J-7Hz), 4,2-4,5 (1H, m) EXEMPLE DE REFERENCE 31 Préparation de phénylcarbamoylméthyl-ester de N-t-butoxycarbonyl-(S)-proline Dans 15 ml de DMF on dissout 2,8 9 de N-t-butoxycarbonyl-(S)- proline et 2,8 g de bromure de phénylcarbamoyl-méthyle. A la solution on ajoute 1,1 g de carbonate acide de sodium. On agite le mélange à la tempé- rature ambiante pendant 20 heures. On verse le mélange réactionnel dans 2 l'eau glacée, puis on extrait avec de l'acétate d'éth-le. On laee l'extrait Onael'tri avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium et avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On enlève le solvant par distillation sous pression réduite et on purifie le résidu par chromato- graphie sur colonne sur gel de silice (en utilisant du chloroforme comme éluant), donnant le composé du titre sous la forme d'une huile incolore. Rendt 3,5 9. [E]9 - -31,3' (c-,.7, éthanol) RMN (CDC13) z 6 1,112 (9H, a), 3,3-3,7 (2H, m), 11,3-114,5 (1H, m), 11,68 (1H, d, J-15Hz), 41,89 (1H, d, J=15Hz), 790-7,9 (5H, m) EXEMPLE DE REFERENCE 32 Préparation de phénylester de N-t-butoxycarbonyl-(S)-proline Dans 40 m' de chlorure de méthylène on dissout 3,0 9 de N-t- butoxycarbonyl-(,5-proline, 1,3 g de phénol et 340 mg de 4-DMAP. A la solution on ajoute en refroidissant avec de la glace et en agitant 2,7 g de WSCD. HCI. Cri agît le mélange pendant la nuit. On verse le mélange réactionnel dans de ''eau glacée, puis on extrait avec de l'éther. On lave l'extrait successi- vement avec de l'acide chlorhydrique à 10%, de l'eau, une solution aqueuse â 5% de carbonate de sodium et de l'eau, dans cet ordre, et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On enlève le solvant par distillation sous pression réduite et on cristallise le résidu à partir du n-hexane. Rendt 3,5 g. []2D2 - -68,5 (c-O,6, ethano1) Pf 64 à 66 C. EXEMPLES DE REFERENCE 33 A 45 On obtient les composés tels qu'énuméres ci-dessouss au tableau 11 en suivant le procédé général des exemples de référence 31 et 32. Dans le tableau, Ph représente un groupe phényle, Boc un t-butoxycarbonyle, et Z un benzyloxycarbonyle (ces abréviations sont également utilisées dans d'autres tableaux). Tableau 11 RA-N (S O CO-R4 Ex., R,fI Ex. Réf. R R Rotation optique RMN (CDC13): a ou Pf No. A 4 [a] 17 -75,70 1,41, 1,46 (total 9H, ch.s), 33 Boc -OCH2CO2CH3 D 3, 3-3,7 (2H, m), (c-1,9, ethanol) 3,76 (3H, s) CH3 a] 17 - _89,70 1,41, 1. 46 (total 9H, ch.s), 34 Boc C3 D 1,50 (3H, d, J-7Hz), -OCHC02CH3 (c-1,0, éthanol) 3,73 (3H, s), (S) 5,14 (1H, q, J-7Hz) [a] 17.511 1,42, 1,46 (total 9H, ch.s), Boc -OCH2CH2OCH3 3,37 (3H, s), (c-1,1, ethanol) 3,59 (2H, t, J-5Hz), 4,26 (2H, t, J-5Hz) [a] 17 -50,8* 1,42, 1,46 (total 9H, ch.s), 36 Boo -OCH2CC13 D 3,3-3,7 (2H, a), 3(c-1,1, éthanol) 4,61 (1H, d, J-12Hz), 4,94 (1H, d, J-12Hz) o Po N, Co tg A Tableau 11 (suite) ExR. Rr. R R Rotation optique Rmn (CDC13): 6 ou Pf No. A 4_ - 2 [a] 22. -68,50 37 Boc -OPh D 64-66C (c-0,6, ethanol) [a] 21 - -54,2o 38 Boc -OCH2CONH2 D 76-78C (c-O,8, éthanol) 3,83 (3H, s), a]19 - -102,0 4,3114,6 (1H, m), 39 Z -NH) D 5,18 (2H, 3), t (=Oc-0,7, éthanol)7,26 (5H, s), CO2CH3 7,0-8,1 ({H, m) [a] 22. -52,80 Boc -NHS02CH3 D 152-153C (e-1,1, méthanol) [t] 22. -30,1 41 Boc -NHSO2Ph D186-191C (e-1,1, methanol) Oe o Ln Co w Tableau 11 (suite) Ex. RtF. Rotation optique RMN (CDC13): u Pf R IN (CDC3) D u Pt' No. A 14. * o 1,41, 1,46 (total 9H, ch. s), 112 Boc -OCH2-4- 6 i5 (6H, *) 6,84 i EXEMPLE DE REFERENCE 46 Préparation de chlorhydrate de phénylester de (S)-proline Dans 25 ml d'acétate d'êthyle-HCl 4 N on dissout 2,8 g de phényl- ester de N-t-butoxycarbonyl-(S)-proline obtenu dans l'exemple de référence 32. On akite la solution à la température ambiante pendant 1 h 1/2. On enlève le solvant par distillation sous pression réduite. Au résidu on ajoute de l'acétate d'éthyle-éther et on recueille par filtration les cristaux précipités. Rendt 1,9 g. o]2D2 a -22,1 (mo-,9, thanol) EXEMPLE DE REFERENCE 47 Préparation de t-butylester de N-/(R)-1-éthox=carbonyl-2-propylthioéthyl/- alanine (isomères o[ et 13) Dans 40 ml d'HMPA on dissout 7,9 g d'ester éthylique de S-propyl- L-cystéine et 12,4 g de t-butylester de l'acide 2-bromopropionique. A la solution on ajoute 8,3 mI de triéthylamine, et on agite le mélange à la température ambiante pendant 40 heures. On verse le mélange réactionnel dans l'eau glacée, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave suffisamment l'extrait avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. Dn enlève le solvant par distillation sou pression réduite et on purifie le résidu par chromatogra- phie sur colonne sur gel de silice (mélange 1:3 d'éther et de n-hexane comme éluant), produisant l'isomère x du composé du titre sous la forme d'une huile incolore à partir du premier éluat. Rendt 4,4 g. [a]22 _ +29,9 (0-0,9, éthanol) RMN (CD3OD): 6 0,98 (3H, t, J-7Hz), 1,24 (3H, d, J-7Hz), 1,28 (3H, t, J-7Hz), 1,45 (9H, a), 2,53 (2H, t, J-7Hz), 2,79 (2H, d, J-6Hz), 4,18 (2H, q, J-7Hz) úa2. '"44,40 (o-0,7, thanol) RMN (CD30D) s 6 0,99 (3H, t, J-7Hz), 1,25 (3H, d, J7Hz), 1,28 (3H, t, J-7Hz), 1,47 (9H, a), 2,52 (2H, t, J-7Hz), 4,19 (2H, q, J-7Hz) EXEMPLE DE REFERENCE 48 Préparation de N-/(R)-l-éthoxycarbonyl-2-propylthioéthyl/-alaninre (isomère B) Dans 15 ml de TFA on dissout 4,7 g de l'isomère B du tbutylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-proPylthioéthyl/-alanine obtenu dans l'exemple de référence 47. On agite la solution à la température ambiante pendant 2 h 1,'2. On enlIe le TFA par distillation sous pression réduite. On verse le résidu dans l'eau glacée, on ajuste à un pH de 4 avec une solution aqueuse saturée de carbonate acide de sodium et on extrait avec du chlorure de méthylène. On lave l'extrait avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On enlève le solvant par distillation sous pression réduite. Au résidu on ajoute de l'éther et on recueille par filtration les cristaux précipités. On recristailise les cristaux à partir du chlorure de méthylène-éther, donnant l'isomère B du composé du titre. Rendt 1,9 g. RMN (CD30D): 6 1,00 (3H, t, J-7Hz), 1,31 (3H, t, J-7Hz), 1,46 (3H, d, J-7Hz), 2,57 (2H, t, J-7Hz), 3,52 (1H, q, J-7Hz), 4,27 (2H, q, J-7Hz) EXEMPLE 39 Préparation de méthoxycarbonylméthyl-ester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl- 2-propylthiotthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B) et de son maléate En suivant le procéd6 général de l'exemple de référence 46, on produit du chlorhydrate de méthoxVcarbonylméthyl-ester de (S)-proline (440 mg) à partir de 650 mg de méthoxycarbonylméthyl-ester de N-t-butoxy- carbonyl-(S)-proline obtenu dans l'exemple de référence 33. Dans 10 ml de DMF on dissout 430 mg de l'isomère B de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-propyl- thioéthyl/-alanine obtenu dans l'exemple de référence 48 et 440 mg de chlor- hydrate de méthoxycarbonylméthyl-ester de (S)-proline. A la solution on ajoute une solution de 360 mg de DEPC (teneur 90%) dans 2 ml de DMF ern re- froidissant avec de la glace et en agitant. En outre on ajoute goutte à goutte à la solution une solution de 0,51 ml de triéthylamine dans 2 ml de DMF. On agite la solution en refroidissant avec de la glace pendant 2 heures puis on agite encore à la température ambiante pendant 10 heures. On verse le mélange réactionnel dans l'eau glacée et on extraitt le mélange avec de l'acétate d'éthyle. On lave suffisamment l'extrait avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On enlève le solvant par distillation sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatographie sur colonne sur gel de silice (mélange 40:1 de chloroforme et de méthanol comme éluant), donnant l'isomère B du composé du titre. sous la forme d'une huile incolore. Rendt 610 mg. On dissout le composé obtenu ci-dessus (610 mg) dans 25 ml d'acétate d'éthyle. Dans la solution on dissout 163 mg d'acide maléique et on fait évaporer le solvant sous pression réduite. Au résidu on ajoute de l'éther et on recueille par filtration les cristaux précipités. On reprécipite les cristaux à partir de l'acétate d'éthyle-éther, donnant le maléate de l'isomère B du composé du titre. Rendt 507 mg. [a325 _ -80,0o (c-0,5, méthanol) Pf 107 à 1O8 C. EXEMPLE 40 Préparation de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-heptylthioéthyl/-alanyl-(S)proline 2-méthoxycarbonylphénylamlde (Isomère B) et de son maléate Dans 20 ml d'éthanol on dissout 1,9 9 de NJ-benzyloxycarbonyl- (S)-proline 2-m&thoxycarbonylvphénylamide préparé dans l'exemple de référence 39. A la solution on ajoute 1 9 de Pd-carbone à 10% et on hydrogène le mélange à la température ambiante et à la pression atmosphérique. Au bout d'l h 1/2, on enlève le catalyseur par filtration et on retire le filtrat par distillation sous pression réduite. Au résidu on ajoute de l'éther. On recueille par filtration les cristaux précipités, donnant 950 mg de (S)-proline 2-méthoxycarbonyl- phénylamide. Dans eD ml de DMF on dissout 1,1 9 de l'isomère B de la N-/(R)- 1-éthoxycarbonyl-2-heptylthioéthyl/-alanine préparé dans l'exemple de référence 29 (b), 890 mg de (S)-proline 2-méthoxycarbonylphénylamide, 760 mg de WSCD.HCI! et 490 mg dé HDBt. A la solution on ajoute 0,5 ml de triéthylamine tout en refroidissant avec de la glace et en agitant. On agite la solution pendant la nuit. On verse le mélange réactionnel dans l'eau glacée, puis on extrait avec de l'acétate d'éthyle. On lave suffisamment l'extrait avec de l'eau et on sèche sur sulfate de sodium anhydre. On fait évaporer le solvant sous pression réduite et bn purifie le résidu par chromatographie sur colonne sur gel de silice (mélange 30:1 de chloroforme et de méthanol comme éluant), donnant l'isomère 13 du composé du titre sous la forme d'une huile incolore. Rendt 1,6 9. On dissout le composé obtenu ci-dessus (1,6 g) dans 50 ml d'acétate d'éthyle. Dans la solution on dissout 350 mg d'acide maléique et on fait évaporer le solvant sous pression réduite. Au résidu on ajoute de l'éther et on recueille par filtration les cristaux précipités. On recristallise les cristaux à partir de l'acétate d'éthyle-éther, donnant le maléate de l'isomère B du composé du titre. Rendt 1,2 g. [a]] 1 -92.3 (0-0,8, éthanol) Pf 118 à 120C. EXEMPLES 41 A 55 On obtient les composés tels qu'énumérés ci-dessous au tableau 12 en suivant le procédé général des exemples 39 et 40. Tableau 12 CH3 (R) CH3 /---' CH3(CH2)6SCH2CH-NH-CH-CO-N À isomère 13 *I * (S C02C2H5 COR! Rlu 1( CD3 OD): 6 Exemple R4 Sel Rotation optique R (CD3OD): No. Rou Pf ou spectrométrie de masse' [a] 9. _77,8o ql -OCH2CO2CH3 D 41 -OCH2CO2CH3 maidate D 91-930C (c-O,8, ethanol) CH3 l ta] 24. -80,5' 42 CH3 maleate D 75-98'C -OCHCO2CH3 (0-0,7, ethanol) (s) 43 -OCH2CH20CH3 maléate 2 -6,1 6567 (c-0,7, ethanol) [a] 24. -62,9 44 -OCH2CC13 maléate D 104-106'C (c-O, 8, ethanol) -I U'I ru U'n > n oL w Tableau 12 (suite) Rotation optique R. INi\ (CD3OD): 6 ou Pf ou spectrométrie de masse, CH3 O CH3 -OCHuCHNH-COC-CH3 maleate 55-59C ES) I CH3 [a] 22 = -73,9' 46 - maleate D 100-102'C c-0O,6, 6thanol) [a] 21 _59,90 47 -OCH2CONH2 maleate D 127-129'C (c-0,6, éthanol) [a 23. -59,2o 48 -NH2 maléate D 105-107C (c-0,7, ethanol) R4 Exemple No. Sel -J ru tyl %O ta o W Tableau 12 (suite) RMNI(cD3OD): a Exemple R1 Sel Rotation optique RMN (CD3o No. __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ou Pf ou spectrométrie de masse [a] 21. -50,7o H D 49 -OCH2CONH- maléate D 101-103C (0-0,6, éthanol) [a] 25. -64,00 NHS02CH3 maleate D 116-121 'C (c-1,2, methanol) [a] 25 - -105,60 51 NHS02-n O(-,D 142-150'C I hlorhvdrate' (e=l,41, méthanol) 0 [a] 17 - 5620 52 t maléate []D' 5, 70-82eC -OCH (c-0,8, éthanol) yj r', tu VI U10 Co La Tableau 12 (suite) RM'N1 (CD3OD): 6 Exemple R4 Sel Rotation optique No. ou Pf ou spectromStrie de masse [c] 19 -314 90 53 O-N D 711-86eC dichlorhydrate D 04a (c-1,0, ethanol) H2 0, 90 (3H, t, J-5,5Hz), r\,Ph g[a] 19 - 12,50 1,63, 1,60 (total 3H, 511 OCH2CH2-N N-CH trichlorhydrate D ch. d, J-7Hz), \-/ \ Ph (0-0,9, ethanol) 2,59 (2H, t, J-THz), 7,3-8,1 (10H, *) []22. _311,2o a-tooopheryloxy chorhydrate D m/Z: 828, 755, 683 1130 (dl) (e-O,?,.thanol) 62 -OCH2 malate [a] 22 -63,8o 112-11,5 C f-O, 6, éthanol) n Co (ZHL'I 'b 'HZ) Lz'h (m 'HZ) s'ú-azú (m 'HZ) Za(-S;Z (Siq 'HL) ftZ Z qz (m 'HSL) L'Z-OIL ( 'H6) LteL (ZHL-r 'o 'Hú) OúL (zHL-r 'p 'HE) oú'L 9: (úTDaD),w oz (louetiS 'O'L-o) oS4 Lú- - ZaE[] új adQwost (ZHL-r 'b 'HZ) Oz'T (ZH9-= 'o, 'HL) 9#4ú (ZHL-r 'b 'Hl) Wúú S (ZH9-r 'P 'HZ) L9 Z (S1q 'HL) 1Tú'Z (m 'HSL) IOZ-t L (8 'H6) St'tL (ZHL-r ' 'HE) 6Z'IL (ZHL-r 'P 'Hú) 8Z'. 9: (ú1300) NW8 ( 1ou4,,, '6'0-o) o9'9Z* - Z[z )o aawOsl L aoue.lJqJ ap alCdwaxal ap c Te. quq8 qpgoold al lue^ins ua alle np sqsodwoo sal a.edJd uO (% la 1o sa. iwosl) au!uele (-/-Augoluwflolooloo-Z-luoqsaixouqot(t)/-N ap JaeselAnq-1 ap uoPeJedg.id 67 30N383:1 30 3ldW3X3 6L ú896SZ 8D EXEMPLE DE REFERENCE 50 Préparation de N-/(R)-l-éthoxycarbonyl-2-cyclooctylthloéthyl/-alanine (Isomères o, et 13) En suivant le procédé général de l'exemple de référence 8, on prépare les composés du titre (isomères as et 13) respectivement à partir des Isomères C0 et B du t-butylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2cyclooctyl- thloéthyl/-alanine obtenu dans l'exemple de réf?érence 49. Isomère Oc [î]3 - +21,60 (o-0,5, DMF) Pf 102 à 1060C isomère B13 a]23 _ 18,9 (c-0,5, DMF) Pf 139 à 143 C EXEMPLE 56 Préeparation de]'ester méthylique de la N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2cyclooctyl- thio&thyl,'-alanyl-(S)-proline (isomère B), maléate En suivant le procédé général de l'exemple 39, on prépare le composé du titre à partir de l'isomère B de la N-/(R)-l-éthoxycarbonyl-2- cyclooctylthioéthyl/-alanine préparé dans l'exemple de référence 50 et du chlorhydrate de méthylester de (S)-proline. [a]23 - -57.20 (c-0,4, methanol) Pf 116 à 1170C EXEMPLES 57 ET 58 Dn obtient les composés tels qu'énumérés ci-dessous au tableau 13 en suivant le procédé général de l'exemple 56. Tableau 13 CH3 (R) I 3/"- R1 -S-CH2CH-NH-CH-CO-N. maleate (R) (sçI_ COOC2H5 COOCH3 Exemple R Isomère Rotation optique Pf ( 58 [ 2 D 115-116 (c-O,9, ethanol) o tal EXEMPLE 59 Préparation de N-/(R)-l-carboxy-2-cyclopentylthioêthyl/-alanyl-(S)proline (Isomère 3) On dissout une fraction do 300 mg de maléate de l'isomère 13 de l'ester méthylique de la N-/(R)-1-êthoxycarbonvl-2cyclopentylthioéthyl/- alanyl-(S)-proline préparé dans l'exemple 57 dans 2 ml d'éthanol. A la solution on ajoute goutte à goutte 2,9 ml de NaOH 1 N à la température ambiante. Dn agite le mélange pendant la nuit et on neutralise avec HCI 2 N en refrol- dissant avec de la glace. Dn enlève complètement le solvant par distillation. On dissout le résidu dans le méthanol et on soumet la solution à une chroma- toggraphie en phase liquide à haute efficacité (colonne Chemcosorb 7-ODS- H, éluant - mélange 50:50:0,4 de méthanol, eau et acide acétique) aux fins de séparation. On enlève le solvant par distillation. Après addition de 4 ml d'éther, on recueille par filtration les cristaux précipités, donnant le composé du titre sous forme de cristaux blancs. Rendt 160 mg. ta]22 980oo (c-O,1, méthanol) Pf 85 à 950C EXEM1PLE 60 Préparation de;-/(R)- l -carboxy-2-(2-indanyl)thioéthyl/-alanyl-(S)proline (isomère 13B) En suivant le procédé général de l'exemple 59, on prépare le composé du titre sous forme de cristaux blancs à partir de 300 mg du maléate de l'isomère B de l'ester méthylique de N-/(R)-1-éthoxy-carbonyl-2-(2indanyl)- thioéthyl/-alanyl-(S)-proline préparé dans l'exemple 58. Rendt 165 mg. ["a]22 - -78 (0-0,1, méthanol) Pf 96 à 100C EXEMPLE 61 Préparation du maléate (isomère B) de l'ester méthylique de la N-/(R)-léthoxy- carbonvl-2-heptylthioéthyl/-alanyl-CS)-prolyl-(S)-phénylalanine En suivant le procédé général de l'exemple 39, on prépare le composé du titre à partir de la N-/(R)-l-éthoxy-carbonyl-2heptylthioéthyl/- alanine (isomère l) obtenue dans l'exemple de référence 29 et du chlorhydrete de l'ester méthylique de le (S)-prolyl-(S)-ph nylalanine. [a]23 -41,9 (o-0,8, éthanol) RMN (CD30D): a 0,90 (3H, t, J-5Hz), 1,32 (3H, t, J-7Hz), 1,52 (3H, d, J-7Hz), 2,58 (2H, t, J-7Hz), 3,65 (3H, a), 1D 4X29 (2H,.q, J-7Hz), 6,26 (2H, s), 7,24 (5H, s) EXEMPLE DE PREPARATION 1 - PREPARATION DE COMPRIMES On prépare 1000 comprimés pour l'administration orale contenant chacun 5 mg de maléate de méthoxycarbonylméthyl-ester de N-/(R)-1-éthoxy- carbonvl2-heptylthioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B) selon la formulation suivante. COMPOSANT QUANTITE (g) Maléate de méthoxycarbonylester de N-/(R)-1- éthoxycarbonyl-2-heptylthioéthyl/- alanl-(S)-proline (isomère B) 5 Lactose (pharmacopée japonaise (PJ")) 50 Amidon de maïs PJ 25 Cellulose cristalline PJ 25 Méthylcellulose PJ 1,5 Stéarate de magnésium PJ 1 On mélange à fond le maléate de méthoxycarbonylméthyl-ester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-heptylthioéthyl/alanyl-(S)-proline (isomère B), le lactose, l'amidon de maïs et la cellulose cristalline et on granule avec une solution aqueuse à 5% de méthylcellulose. On fait passer les granules ainsi obtenus à travers un tamis de 0.074 mm d'ouverture de maille et on mélange avec du stéarate de magnésium et on comprime le mélange pour obtenir des comprimés. EXEMPLE DE PREPARATION 2 - PREPARATION DE CAPSULES On prépare 1000 capsules de gélatine dure pour l'administration orale contenant chacune 10 mg de maléate de 2-méthoxyêthyl-ester de N- /(R)-l-éthoxycarbonyl-2-heptylthioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B) selon la formulation suivante. COMPOSANT QUANTITE (9) Maléate de 2-méthoxyéthylester de N-/(R)-1- éthoxycarbonyl-2-heptylthioéthyl/-alanyl-(S)- proline (isomère 13) 10 Lactose PJ 80 Amidon PJ 30 Talc PJ 5 Stéarate de magnésium PJ 1 On divise finement les composants qui précèdent et on agite à fond pour obtenir un mélange homogène. On enclot le mélange dans des capsules pour l'administration orale ayant la taille désirée. EXEMPLE DE PREPARATION 3 - PREPARATION D'INJECTIONS On prépare une solution aqueuse stérilisée pour l'administration parentérale selon la formulation suivante. COMPOSANT QUANTITE (g) Dichlorhydrate de 1-phénylméthyl-3- pipéridol-ester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2- heptylthioéthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B) 1 Polvyéthylèneglycol PM 4000 PJ 0,3 Chlorure de sodium PJ 0,9 Monooléate de polyoxyéthylènesorbitan PJ 0,4 Métabisulfite de sodium PJ 0,1 Méthylparabène PJ 0,18 Propylparabène PJ 0,02 Eau distillée injectable 100 (ml) On dissout les parabènes, le métabisulfite de sodium et le chlorure de sodium à B0C dans environ 50 ml d'eau distillée injectable tout en agitant. On refroidit la solution à 40'C. Dans la solution on dissout li dichlorhydrate de 1-phnriylmthyl-3-pipéridylester de N-/(R)-l-êthoxycarbonyl-2heptylthio- éthyl/-alanyl-(S)-prolire (isomère 13), le polyêthylèneglycol et le monooléate de polyoxy thylène-sorbitan. On ajoute & la solution de l'eau distillée injec- table (environ 50 ml) pour ajuster le volume réglé final, et on stérilise le mélange par filtration stérile en utilisant du papier filtre approprié. On introduit 1 ml de la solution dans des ampoules séparées pour obtenir des préparations injectables. EXEMPLE DE PREPARATION 4 - PREPARATION DE COMPRIMES On prépare 1000 comprimés pour administration orale contenant chacun 5 g de maléate de méthylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonvl-2-cyclo- pentylthio&thvl/-alanyl-(S)-proline (isomère B) selon la formulation suivante. COMPOSANT QUANTITE (g) Méthylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl- 2-cyclopentylthioéthyl/-alanyl-(S)- proline (isomère B), maléate 5 Lactose PJ 50 Amidon de maïs PJ 25 Cellulose cristalline PJ 25 Méthylcellulose PJ 1,5 Stéarate de magnésium PJ 1 On mélange à fond le maléate de méthylester de -,-/(R)-1-éthoxy- carbonyl-2-cyclopentylthioéthyl,'-alanyl-(S)-proline (isomère B), le lactose, l'amidon de maïs et la solution cristalline et on granule avec une solution aqueuse à 5% de méthyl-cellulose. On fait passer les granules ainsi obtenus à travers un tamis de 0,074 mm d'ouverture de maille et on mélange avec le stéarate de magnésium et on comprime le mélange en comprimés. EXEMPLE DE PREPARATION 5 - PREPARATION DE COMPRIMES On prépare 1000 comprimés pour l'administration orale contenant chacun 5 mg de maléate de méthylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-(Z- indanylthio)éthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B) selon la formulation suivante. COMPOSAINT QUANTITE (g) Maléate de mêthylester de N-/(R)-1- Èthoxycarbonyl-2-(2-1ndanylthio)éthy/-alanyl-(S)- proline (isomre 13) 5 Lactose PJ 50 Amidon de mays PJ 25 Cellulose cristalline PJ 25 :lthyl-cellulose PJ 1,5 Stéarate de magnésium PJ 1 On mélange à fond le maléate de méthylester de N-/(R)-l-éthoxy- carbonyl-2-(2-1ndanY1thio)éthyl/-alanyl-(S)-proline (isomère B), le lactose, l'amidon de maïs et la cellulose cristalline et on granule avec une solution aqueuse à 5" deméthyl-cellulose. On fait passer les granules ainsi obtenus à travers un tamis de 0,074 mm d'ouverture de maille et on mélange avec le stearate.de magnésium et on comprime le mélange en comprimés. EXEMPLE DE PREPARATION 6 - PREPARATION DE COMPRIM1ES On prépare 1000 comprimés pour l'administration orale contenant chacun 5 mg de maléate de méthylester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-heptyl- thioéthyl/-alanyl-(S)-prolyl-(S)-phénylalanine (isomère B) selon la formulation suivante. COMPOSANT QUANTITE (9) Maléate de méthylester de N-/(R)-1- éthoxycarbonyl-2-heptylthioéthyl/-alanyl- (S)-prolyl-(S)-phénylalanine (isomère B) 5 Lactose PJ 50 Amidon de maïs PJ 25 Cellulose cristalline PJ 25 lMéthyl-cellulose PJ 1,5 Stéarate de magnésium PJ 1 On mélange à fond le maléate de méthylester de N-/(R)-1-éthoxy- carbonyl-2-heptylthioé,thhl,'-alanyl-(S)-prolyl-(S)-phénylalanine (isomère B), le lactose, l'amidon de maïs et la cellulose cristalline et on granule avec uns solution aqueuse à 5% de méthyl-cellulose. On fait passer les granules ainsi obtenus à travers un tamis de 0,074 mm d'ouverture de maille et on mélange avec le stéarate de magnésium et on comprime le mélange en comprimés. TEST PHARMACOLOGIQUE 1 ACTIVITE INHIBITRICE CONTRE L'ENZYME TRANSFORMANT L'ANGIOTENSINE (ACE) On mélange une quantité de 100 e1 d'une solution d'enzyme préparée à partir de la poudre d'acétone de poumon de lapin (produit de Sigma Chemical Co., Ltd., Etats-Unis) avec 100 LI d'une solution échantillon. On agite doucement le mélange à 37 C pendant 10 minutes. On ajoute au mélange réactionnel L1 d'une solution contenant 6,99 mM d'hippurylhistidyl-leucine (produit de Peptide Institute, Inc., Japon) conmme substrat. On fait réagir le mélange à 37'C pendant 45 minutes tout en l'agitant. On termine la réaction par addition de 200 ul d'un acide sulfurique 1 N au mélange réactionnel. On ajoute du chlorure de sodium (quantité de saturation) et du diéthyléther (2 ml) au mélange réactionnel pour extraire l'acide hippurique formé par la réaction. On agite vigoureusement le mélange résultant pendant 15 minutes et on centrifuge à 2000 tpm pendant 5 minutes. On sépare une quantité de 1,5 ml de la couche ét.her. Après avoir enlevé le solvant par distillation, on redissout le résidu dans 1,5 ml d'eau distillée et on mesure la capacité d'absorption à 228 nm. On prépare un témoin en répétant le même procédé que ci-dessus sauf qu'on utilise 100 um d'eau distillée à la place de la solution échantillon. On calcule l'activité inhibitrice en déduisant la valeur d'absorption du résidu formé par addition de la solution échantillon de celle du témoin, et on divise la valeur résultante par la valeur d'absorption du témoin et on multiplie par 100, donnant ainsi un pourcentage d'inhibition. On exprime activité inhibitrice en C 50, c'est-à-dire la concentration de la même 5 solution échantillon dans le mélange réactionnele o l'on obtient une inhibition de concentration de 50%. Les composés expérimentaux utilisés dans l'expérience sont présentés ci-dessous au tableau 14 avec le résultat expérimental. Tableau 14 CH (R) / R1 -SCH2CH-NH-CH-CO-N I [co ' (s._ COOH COR4 I\offlosé/ % Activité inhibitrice de l'ACE Compos/R RIsomère_ c col/ litre No. R1 4 50 1^ CH3^ -OH 1 5,21 x 10'9 2 ô} -OH p 6, 87 x 10-10 3 iiS -OH 1,02 x 10-9 O:'8 4 0 N3CH2- -OH B6111 x 108 H0 1n ho Co Ul -A. Tableau 14 (suite) Composé I Activité inhibitrice de I'ACE No. À R Iore Cil50 (mol/ litre) I O C6H5CH2NHCCH2- -Ou (RS) 3,42 x i07 o 6 C UNCCH2- -OH (RS) 4,43 x 10-7 7 CH3(CH2)6- -NHCH-COOH p 2,41 x 10'8 CH2C6H5 8 CH3(CH2)6 -NHCH-COOH 5,63 x 10-8 CH3 9 CH3(CH2)6- -NHCH-COOH B 3,35 Z 10-8 CH(CH3)2 Co n do co J' Le tableau 14 rêvàlu que les composés de l'invention ont une excellente activité lnhlbitrice contre l'enzyme transformant l'angilotensine. REVENDICATIDNS 1. Dérivé de proline représenté par la formule R3 13 /- R1 -SCH2CH-NH-CH-CO-N COOR2 (= CO-R4 o R1 est un adamantyle, benzocycloalcoyle ou cycloalcoyle éventuellement substitué par un alcoyle Inférieur, ou R1 est un alcoyle en C1 à C9 ou un groupe R5.% C C R -N.CH2- R6 o R5 et R6 sont semblables ou différents et représentent chacun un hydrogène, un alcoyle inférieur, phényle, phényl-alcoyle inférieur, naphtyle ou cyclo- alcoyle, ou R5R6N- est RZN- o R est un alcoylène); R2 est un hydrogène ou un alcoyle inférieur; R3 est un alcoyle inférieur; et R4 est un hydroxy, alcoxy Inférieur, un groupe -N-CH-COORg I I R7 R8 (o R7 est un hydrogène, et R8 est un hydrogène, un alcoyle Inférieur ou un phényl- alcoyle lnférleur, ou R7 et R8 sont pris ensemble et forment un pont alcoylène en C2 à C4, et R9 est un hydrogène ou un alcoyle Inférieur), ou un alcoxy lnférieur substitué o le substituant est cholsi dans le groupe constitué par alcoxy Inférleur, alcoxy lnférleur-carbonyle, halogèns, carbamoyle, aryicarbamoyle, pyridyle, un groupe 4-(1,1-dlphênylmêthyl)-l- pipérazinyle et alcoxycarbonylamlno Inférieur, ou R4 est un aryloxy, tocophéryloxy, l-(aryl-alcoyle Inférleur)-plpéridyloxy, amino, alcoxycarbonyle lnférleur-arylamino substitu6, alcoyle Inf&rieur- sulfonylamino ou arylsulfonylamlno, avec cette précision que R. n'est pas un hydroxy ou un alcoxy inférieur lorsque R1 est un.alcoyle en Cl à C9, ou un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 2. Dérivé de proline tel que défini dans la revendication 1 o R1 est un benzo- c cloalco ie ou un cycloalcoyle éventuellement substitué par un alcoyle Inférieur. 3. DérIvé de proline tel que défini dans la revendication 1 o R1 est un indanyle Cd un cycloalcoyle en C5 à C8. Dôriv de prolinre tel que défIni dans la reàendication 1 o R1 est un benzo- ccloalcoûle uu un cVcloalco-le éventuellement substitué par un alcoyle inférieur et R4 est un hydroxy, un alcoxy inférieur ou un alcoxy inférieur suusitué o le substituant est choisi dans le groupe constitué par alcoxy inferieur, alcox-carbonyle inférieur, halogène et un groupe 1(aryl-alcoyle inférieur)-pipéridyloxy, tocophéryloxy ou un groupe -N-CH-COOR9 R7 R8 R7R8 (o R? eaL un hydrogène, RB est un phényl-alcoyle Inférleur et R9 est un alcoyle Inférleur). 5. Dérivé de proline telque dêfini dans la ravendication 1 o R1 est un indanyle ou un cycloalcoyle en C5 à C8 et R4 est un hydroxy, un alcoxy inférieur ou un alcoxy Infbrieur substitué o le substituant est choisi dans le groupe constitué par alcoxy Inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, halogène et un groupe 1-(phényl-alco le inférieur)-pipéridyloxy, tocophéryloxy ou un groupe -N-CH-COORg I I R7R8 (o R7 est un hydrogène, R8 est un phényl-alcoVle inférieur et R9 est un alcovle inférieur). 6. Dérivé de proline tel que défini dans la revendication 1 o R1 est un indanyle ou un cl.cioperityle, R2 est un alcovle inférieur, R3 est un méthyle et R4 est un hydroxy, méthoxy, 1-benzyl-3-pipéridyloxy, tocophéryloxy, un groupe -NH-CH(CH2C6H5)- cOOCH3 un trihalogénométhoxv, ou un groupe méthoxy ou éthoxv qui est substitué par un membre choisi dans le groupe constitué par méthoxy, méthoxycarbonyle et un çrroupe 7. D- rivé de proline tel quea défini dans la revendication I o R1 est un alcovle en Ci à C9. S. Dérivé de proline tel que défini dans la revendication I o R1 est un alcovle en C7 à C9. 9. D6rivê de proline tel que dUfinl dans la revendlcation 1 o R1 est un alcoyle en C1 à C9, et R4 est un alcoxy lntfrieur substitué o le substituant est choisi dans le groupe constitue par alcoxy Inftrleur, alcoxvcarbonvyle Inférleur, halogène et un groupe 0 l-(earyl-alcoles infbrleur)-pipérldyloxy, tocophérvloxy au un groupe -N -CH-COOR9 R7 R8 (o R7 est un hydrogène, R8 est un phényl-alscovle inférieur et R9 est un alcoyle Inférieur). 10. Dérivé de proline tel que défini dans la revendication 1 o..1 est un alcoyle en C? à C9, R2 est un alcoyle inférieur et R4 est un alcoxy inférieur substitué o le substituant est choisi dans le groupe constitué par alccxy inférieur, alcox--carbonle inférieur, halogène et un groupe (phéng-alco,1e inférieur)-pipéridvloxy, tocophéryloxy ou un groupe -N-CH-COOR9 I l R7 R8 (o R7 est un hydrogène, R8 est un phényl-alcoyle inférieur et R9 est un alcoyle inférieur. '. Dérivé de praline tel que défini dans la revendication 1 o R1 est un alcoyle en C7, R2 est un alcoyle inférieur, R3 est un méthyle et R4 est un 1-benzyl-3-pipéridyloxy, tocophéryloxv. un nroupe -NH-CH(CH2C6H5)-COOCH3, un trihaiogénométhoxy, ou un groupe méthoxy ou éthoxy qui est substitué par un membre choisi dans le groupe constitué par méthoxy, méthoxycarbonyle, et un groupe 12. Dérivé de praline tel qua défini dans la revendication i o R1 est un indan le, R2 est un alcoyle Inférieur et R4 est un hydroxy ou un alcoxy Inférieur. 13. D rivé de proline tel que défini dans la revendication 1 o R1 est un c i;loalcoyle on C5 à CB, R2 est un alcoyle Inférieur et R4 est un hydroxyle ou un alcoxy inférieur. t4. Dérivé de praline tel que défini dans la revendication 1 qui est le méthyl- ester de N-,'(R)-i--éthoxycarbonyl-2-cyclopentylthioêthyl/-alan l-(S)proline (isomère 13). 15. Dérivé de praline tel que défini dans la revendication 1 qui est le méthyl- ester de;-/(R)-1- éthoxycarbonyl -2-(2-indanyl thio)éthyl/-alanyl-(S)proline (isomère 13). 16. Durriu de prolinre tel que défini dans la revendication I qui estL le méthy'l- ester de N-/'(R)-1-éthoxcarbonyl-2-heptylthioéthyl/-alanil-(S)-prolyl-(S)- phénylalanine (isomère l3). 7. D-rlv6 de proti;e t.l que défini dans la revendication i qui est le 1- phénvimâth-l-3-pipérid.lester de N-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2heptylthioéthyl/- alanyl-(S)-proline (isomère 13). 18. Dérivé de praline tel que défini dans la revendication I qui est la méthoxy- carbonylméthyl-ester de N-/(R)-l-éthoxycarbonyl-2-heptylthioéthvl/-alanyl- (S)-proline (isomère B). 19. Dérivé de praline tel que défini dans la revendication 1 qui est le 2- méthoxyéthyl-ester de Ne-/(R)-1-éthoxycarbonyl-2-cyclopentylthioéthyl/- alanryl-(S)-proline (isomère B). 20. Procédé de préparation d'un dérivé de praline de formule P R1 S CH2CH'"H'C"-CO-HN. (1) COOR2 O-lt4 o Ri est un adamantyle, benzocycloalcoyle ou cycloalcoyle éventuellement substitué par un alcoyle Inférleur, ou RI est un alcoyle en C1 à C9 ou un groupe o do,.N--CH2- R6/ o R5 et R6 sont semblables ou différents et représentent chacun un hydrogène, un alcoyle InférIeur, phényle, phényl-alcoYle lnférleur, naphtyle ou cyclo- alcoylao, ou R5R6N- est R2]- o R est un alcoylène); R2 est un hydrogène ou un alcoyle Inférleur; R3 est un alcoyle Inférleur; et R4 est un hydroxy, alcoxy Inférieur, un groupe -N-CH-COORg I t R7R8 (o R7 est un hydrogène, et R8 est un hydrogène, un alcoyle Inférieur ou un phénylalcoyle Inférieur, ou R7 et R8 sont pris ensemble et forment un pont alcoylène un C2 à C4, et R9 est un hydrogène ou un alcoyle Inférleur), ou un alcoxy Inférleur substitué o le substituant est choisi dans le groupe -5 constitué par alcoxy Inférieur. alcoxy InférIeur-carbonyle, halogène, carbamoyle, arvlcarbamo le, pyridvle, un groupe 4-(1,-dlphnvylm thvl)-lpipêrazlnyle et alcoxycarbonylamlno Intérleur, ou R4 est un aryloxy, tocophêryloxy. 1-(aryl-alcoyle lnférleur)-plp rldyloxy. amino, alcoxycarbonyle Inférieur-arylamino substitué. alcoyle Inférieur- sulfonyleamino ou arylsulfonylamino, avec cette précision que R4 n'est pas un hydroxy ou un alcoxy Inftérieur lorsque RI est un alcoyle en C1 à C9, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, procédé dans lequel on fait réagir un composé de formule R1-SCH2CH-NH2 (5 COOR2 o RI et R2 sont tels que définis ci-dessus, avec un composé de formule IR3 f X-CH-CO-N (6) CO-R4 o R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, et X est un halogène, un alcoyl- sulfonyloxy ou un arylsulfonyloxy dans un solvant an présence d'un liant'- d'acide, et, si on le désire, on fait réagir le composé préparé ci-dessus avec un acide inorganique ou organique pour donner un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, et, si on le désire, on fait réagir le composé préparé ci-dessus o au moins l'un des radicaux OR2, R4 et OR9 est un hydroxy avec une base Inorganique ou organique pour donner un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 9B 21. Procède de préparation d'un dérivé de praline do formule 1R R1 SCH2CH-NH-CH-CO-N ( 1 a") COOR2 CO-R12 o [i ubt un adamantyle, benzocycloalcoyle ou cycloalcoyle éventuellement suut.'ltu- par un alcogle inférieur, ou Ri est un alcoyle en Ci à C9 ou unn groupe o R5 SN-C-CH2- R6 (o R5 et R6 sont semblables ou différents et représentent chacun un hydrogène, alcoyle inférieur, phényle, phényl-alcoyle inf6rieur, naphtyle ou cycloalcoyle, ou R5RGN-est R.N- o R est un alcowlène); R2 est un hydrogène ou un alcoyle inférieur; R3 est un alcoyle inférieur; et R12 est un hydroxy ou un groupe -N-CH-COOH I l R7R8 (o R? est un hydrogène et R8 est un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un ph&nyl-alcoyle inférieur, ou R? et R8 sont pris ensemble et forment un pont alcolène en C2 à CE), avec cette précision que R12 n'est pas un hydroxy lorsque RI est un alcoyle en C1 à 09, ou d'un de ses sels phamaceutiquement acceptables, procédé dans lequel on traite un composé de formule R3 R1 -SCH2CH-NH-CH-CO-N (1 a') COOR2 4a o R1, R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, et R4e est un t-butoxy, p- mêthoxybenzyloxy, diph nylméthyloxy, phtalimidomêthyloxy ou un groupe -N-CH-COOR.1 1 Il R7 R8 (o R7 et RB sont tels que définis. cl-dessus et Rll'.est un tbutyle) avec un acide, et, si on le désire, on fait réagir le composé préparé ci-dessus avec un acide inorganique ou organique pour donner un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, et, si on le désire, on fait réagir le composé préparé ci-dessus avec une base inorganique ou organique pour donner un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 22. Procédé de préparation d'un dérivé de proline de formule R3 R1 SCH2CH-NH-CH-CO-N (lb) COOR2 Rb o R1 est un adamantyle, benzocycloalcoyle ou cycloalcoyle éventuellement substitué par un alcoyle inférieur, ou R1 est un alcoyle en Ci à C9 ou un groupe _ R5% Il N-C-CH2- R6' (o R5 et R6 sont semblables ou différents et représentent. chacun un hydrogène, alcoyle inférieur, phényle, phényl-alcoyle inférieur, naphtyle ou cycloalcoyle, ou RSR6N- est RN- o R est un alcoylêne); R2 est un hydrogène ou un alcoyle inférieur; lOD R3 est un alcoyle Infôtbrieur; et R4b est un alcoxy lnférIeur, un groupe -N-CH-COOR9 I i R7TR8 (o R? est un hydrog6ne, et R8 est un hydrogène, un alcoyle Intfrleur ou un phényl-alcovle Inférieur, ou R7 et R8 sont pris ensemble et forment un pont alcoylène un C2 à C4, et R9-est un hydrogène ou un alcoyle Inférieur), ou un alcoxy Intirleur substitué o le substituant est cholsl dans le groupe constitué par alcoxy inférieur, alcoxycarbonyle inférieur, halogène, carbamoyle, arylcarbamoyle, pyridyle, un groupe 4-(1. ,1-diphénylméth 1)-l-pipérazinyle etalcoxycarbonylamino inférieur, ou R4b est un aryloxg. tocophéryloxy, 1-(aryl-alcoyle inférieur)-pipbridyloxy, amino, aicoxycarbonyle inférieur-arylamino substitué, alcoyle inférieur- sulFonylarnino ou arylsulfonylamino, avec cette précision que R4b n'est pas un alicoxy inférieur lorsque R1 est un alcoyle en C1 à C9, ou d'un de ses sels phamaceutiquement acceptables, procédé dans lequel on Fait réagir un composé de formule R3 R1 -SCH2CH-NH-CH-COOH ( 7) COOR2 o R1, RZ et R3 sont tels que définis ci-dessus avec un composé de formule HNQu (8) COR4 o R4b est tel que définl ci-dessus, et, si on le désire, on fait réagir le composé préparé ci-dessus avec un acide Inorganique ou organique pour donner un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, et, si on le désire, on fait réagir le composé préparé ci-dessus o au moins l'un des radicaux ORZ, R4b et OR9 est un hydroxv avec une base Inorganique ou organique pour donner un de ses sels phermaceutiquement acceptables. 23. Procédé de préparation d'un dérivé de proline de foormule G Ri SCH2CH-NH-CH-CO-N (23) COOH I /1 CO'RJib"' R1 -SCH2CH-NH-CH-CO-N (24) 00R2ai OOR2a CO-R4b"' ou R3 R1 -SCH2CH-NH-CH-CO-N (25) COOH CO-R4a" ' o R1 est un adamantyle, benzocycloalcoyle ou cycloalcoyle éventuellement substitué par un alcoyle inférieur, ou R1 est un alcoyle en C1 à C9 ou un groupe R5NCC R6IH.-.OH2- n6 (o0 R5 el RG sont semblables ou dlfférents et représentent chacun un hydrogêm, alcovle Infôrieur, phenole, phényl-alcoyle Inférieur, naphtyle ou cycloalcoble, ou R5R6N- est Re,:- o R est un alcoylène); R2a est un alconle inférieur; R3 est un alcoyle inFérleur; R4a"' est un alcoxy Inférieur, un groupe -N-CH-COOR9a t I R7R8 (o R7 et u, hy.rooene, et R est un hydrogène, un alcoyle inférieur ou un phéri-,-alccyle inférieur, ou R7 et RB sont pris ensemble et forment un pont alcoylne en C2 à C4, et R9a est un alcoyle inférieur), ou un alcoxy substitué o le substituant est cholsi dans le groupe constltué par alcoxy inférieur, a'coxycarbo.rle inférieur, halogène, carbamoyle, arylcarbamoyle, pyridyle, un groupe 4-(1, 1-diphén9.lm-thyl)-1l-pipérazinyle ou alcoxycarbonylamino inférieur, ou R4a"' est un ar'ox,, tocophériloxy, 1-(arzl-alcoyle inf&rieur)pipéridyloxy ou arlamino substiLtué par un alcox>carbongle inférieur; et R4b"' est un hj'droxg ou un groupe -1 ( R7) - CH (R8) - COOH (o R7 et RB sont tels que définis ci-dessus) ou un arylamino carboxysubstitué, avec cette précision que R4a"' et R4b"' ne représentent pas un hydroxy ou un alco>x infrleur lorsque R1 est un alcoyle en C1 à C9, ou d'un de ses sels pharma.eutiquement acceptables, procédé dans lequel on h. ydrolse un composé de formule R 3 R1 -SCH2CH-NH-CH-CO-N (22) COOR2a CO-R4a"' o RI, R2a, R3 et R4a"' sont tels que définis ci-dessus en présence d'un composé basique, et, si on le désire, onfait réagir le composé préparé ci-dessus avec un acide inorganique ou organique pour donner un de ses sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables, et, si on le désire, on fait réagir le composé préparé ci-dessus avec une base Inorganique ou organique pour donner un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 24. Procédé de préparation d'un dérivé de proline de formule R1 -SCH2CH-NH-CH-CO-N (27) COOH CO-R4c, o RI est un adamantyle, benzocycloalcoyle ou cycloalcoyle éventuellement substitué par un alcoyle inférieur, ou R1 est un alcoyle en C1, à C9 ou un groupe o R5 "N-C-CH2- R6 (o R5 et R6 sont semblables ou différents et représentent chacun un hydrogène, un alcoyle inférieur, un phényle, un phényl!-alcoyle inférieur, un naphtyle ou un cycloalcoyle, ou R5R6N- est R-I- o R est un alcovilène); R3 est un alcovle inférieur; et R4c"' est un amino, alcoyle inférieur-sulfonylamino ou un arylsulfonylamino, ou d'un de ses sels pharmaceutiquement acceptables, procédé dans lequel on hydrolyse un composé de formule (26) R1 o R1, R3 et R4c" sont tels que définis cldessus et R2a est un alcoyle inférieur en présence d'un composé basique, et, si on le désire, on fait réagir le composé préparé ci-dessus avec un acide Inorganique ou organique pour donner un de ses sels d'addition d'acides et, si on le désire, on fait réagir le composé préparé cl-dessus avec une base Inorganique ou organique pour donner un de ses sels pharmaceutiquement acceptables. 25. Composition pharmaceutique pour inhiber l'enzyme transformant l'anglo- tensine comprenant au moins l'un des dérivés de praline et de ses sels pharma- ceutiquement acceptables tels que définis dans la revendication 1 en combi- naison avec un support pharmaceutiquement acceptable.