FR 2596050 A1 19870925 FR 8701830 A 19870213 NOUVEAUX DERIVES BENZOFURANNIQUES, LEURS PROCEDES DE PREPARATION ET COMPOSITIONS MEDICAMENTEUSE ET COSMETIQUE LES CONTENANT. L'invention concerne de nouveaux composés chimi5 ques constitués par des dérivés benzofuranniques, ainsi que des procédés de préparation permettant d'obtenir ces nouveaux composés. L'invention concerne aussi l'utilisation de ces nouveaux composés, soit en cosmétique, soit en médecine (humaine et vétérinaire) dans des préparations pharmaceutiques destinées au traitement 10 des aT;ections dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation (différenciation-prolifération), au traitement des affections dermatologiques, ou autres, à composante inflammatoire et/ou immuno-allergique, au traitement de l'atopie, qu'elle soit cutanée ou respiratoire, au traitement des mala15 dies de dégénérescence du tissu conjonctif et des tumeurs, dans le traitement du psoriasis rhumatolde, ainsi que dans des préparations pharmaceutiques pour le domaine ophtalmologique, notamment dans le traitement des cornéopathies. L'action thérapeutique de la vitamine A sous sa 20 forme acide, aldéhyde ou alcool, est bien connue en dermatologie (voir à cet égard la publication "EXPERIENTIA", volume 34, pages 1105-1119 (1978)); cette action dans le traitement des proliférations cutanées, de l'acné, du psoriasis et des affections analogues, sera désignée ci-après par 25 l'expression générique "action de type rétinoide". On a constaté que des produits ayant une structure analogue à la vitamine A présentaient également une action de type rétinoide, mais que l'effet secondaire d'hypervitaminose toxique pouvait, pour certains composés, être multiplié par un facteur 30 plus petit que le facteur multiplicatif de l'effet rétinoique recherché (voir à cet égard "EUR. J. MED. CHEM.CHIMICA THERAPEUTICA, Janvier-Février 1980, 15, numéro 1, pages 9-15); P. LOELIGER ET COLL. ont décrit, dans cette dernière publication, un dérivé de formule (i): (i) H3Ci La chaîne latérale insaturée de ce composé de formule (i) est identique à celle de l'acide rétinoique naturel de formule (ii): I.C02H (ii) On connaît également, par la demande de brevet allemand n 2 437 607, une famille de composés à action rétinoique correspondant à la formule générale (iii): R6 (iii) R1 R formule dans laquelle les substituants R3 et R4,entre autres, peuvent former ensemble un noyau benzénique accolé au premier. On note la présence d'une chaîne latérale diméthyl-3,7 tétraénique, qui est la même que celle des composés (i) et (ii) précités. On connait également, par le brevet allemand n0 - 121 091, un composé à action anti-séborrhéique, correspondant à la formule générale (iv): R' (iv) formule dans laquelle R'1 et R'2 peuvent également former ensemble un noyau benzénique accolé au premier. On connait également, par le brevet américain no 3 755 604, un procédé pour diminuer la production de sébum 10 à l'aide d'un acide 2-trans-4trans-pentanediénoique de formule (v): COOH R (v) On a constaté, selon l'invention, que l'on pouvait remplacer le noyau naphtalénique des formules (iii) 20 et (iv) par un noyau de formule: - qui consiste en un noyau 2,3,4,4a-tétrahydro-4a, 10,10triméthyl-1H-3,9bméthano dibenzofuranne, que l'on désignera 30 dans ce qui suit par "TTMDBF", sans perdre pour cela le bénéfice de l'action rétinoique. L'invention' a pour objet le produit industriel nouveau que constitue un nouveau composé chimique correspondant à la formule générale (I): 7l (I) R R2 R4 R6 formule dans laquelle - a, b, c et d sont des entiers pouvant prendre, indépendamment l'un de l'autre, les valeurs O ou 1, avec la condition que la somme a + b + c + d soit supérieure ou égale à 2;. - R1, R2, R3, R4, R5, et R6, représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6; - R 7 représente: - un radical correspondant à la formule (II) -CH20R8 (II), formule dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, - un radical correspondant à la formule (III) -UC -R (III), formule dans laquelle Rg représente': - un atome d'hydrogène; 10 - un radical alkyle en C1-C6; - un radical -, o R' et R", identiques ou différents, représentent un atome 15 d'hydrogène, un radical alkyle C1-C6, un radical mono ou polyhydroxyalkyle C2-C6, un radical alkènyle C3-C6, R' et R" pouvant former un hétérocycle avec l'atçme d'azote auquel ils se rattachent, le radical R' -N pouvant, en outre, être R" le reste d'un amino-acide ou d'un sucre aminé; - un radical -OR10, o Rjo représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C20, un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, le groupement -OR10 pouvant également être dérivé d'un sucre; ainsi que les sels et isomères de ce composé chimique. Parmi les radicaux alkyle en C1-C6 particulièrement utilisables dans les significations des radicaux R1 à R9, R' et R", on peut citer les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle, et, de préférence, pour Ri à R6, le radical méthyle. Parmi les radicaux alKyle en C1-C20 particulièrement utilisables dans les significations du radical Rl'o, on citera, de préférence, les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyl-2 hexyle, octyle, dodécyle, hexadécyle et octadécyle. 10 Lorsque les radicaux R', R" et RlO représentent un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, celui-ci est, de préférence, un radical hydroxy-2 éthyle, dihydroxy2,3 propyle ou le reste de pentaérythritol. Parmi les radicaux alkényle en C3-C6 utilisables 15 dans les significations des radicaux R' et R", on citera, en particulier, les radicaux propényle, butényle et isopentényle. Lorsque les radicaux R' et R" forment un hétérocycle avec l'atome d'azote sur lequel ils se rattachent, celui-ci est, de préférence, un radical pipéridino, morpholino, pipérazino, pyrrolidino ou (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinc. Lorsque le groupement -OR10 est dérivé d'un sucre, ce dernier est, par exemple, le glucose, le mannitol ou 25 l'érythritol. Les composés de formule (I) ou leurs isomères peuvent se présenter sous forme de leurs sels; il peut s'agir soit de sels de zinc, d'un métal alcalin ou alcalino-terreux ou d'une amine organique lorsqu'ils comportent, au moins 5 une fonction acide libre, soit de sels d'un acide minéral ou organique, notamment de chlorhydrate, de bromhydrate ou de citrate, lorsqu'ils comportent au moins une fonction amine. Parmi les composés particulièrement préférés selon l'invention, on peut mentionner ceux qui correspondent aux formules générales (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie) : OH3 0 0O R40 (Ia) CH3 CH3 0 Il 00- R40 Cab)..v.v-R'IO (zIb) l RI, RS 4% 44% 8 2596050 OR4 {(Id) R'3 N N>N \ (Ie) dans lesquelles R1 et R3 représentent l'hydrogène ou un radical methyle, R9 représente N R' ou OR10, R et R" identiques ou différents. -_ R" uOIO tie nquso représentent un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, R10o représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C20 ou un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6. Parmi les composés préférés de formule (Ia), on peut citer les deux composés suivants: Ethoxycarbonyl-4-méthyl-3-butadiène-1E,3U -yl-2-TTMDBF, [ arboxy-4-méthyl-3-butadiène-lE,3N -yl-2-TTMDBF. Parmi les composés préférés de formule (Ib), on 25 peut citer les deux composés suivants: thoxycarbonyl-7-mréthyl-6-heptatriène-2E,4E, 6E -yl-2TTMDBF, Earboxy-7-méthyl-6-heptatriène-2E,4E,6 -yl-2-TTMDBF. Parmi les composés préférés de formule (Ic), on peut citer les deux composés suivants: [(-Méthoxycarbonyl-4 '-phényl)-2-méthyl-1-éthène- lfyl-2-TTMDBF [Carboxy-4' -phényl)-2-méthyl-1-éthène- 1--yl-2-TTMDBF. [.éthylaninocarbonyl-4 '-phéiny)-2-viéthyi-1-éthène-1El -yl-2-T7MDBF. * [Ethoxycarbonyl-4' -phényl)-2-éthène-1EJ -yl-2-TTMDBF. 35 [ECarboxy-4 'phényl) -2-éthène-lE] -yl-2-TTMDBF. e Parmi les composés préférés de formule (IdJ, on peut citer les deux composés suivants: CMéthoxycarbonyl-4 '-phényl)-4-méthyl-3-butadiène- 1E, j -yl'-2-TTMDBF, Carboxy-4'-phényl)-4-méthylI-3 butadiène-lE, -yl-2-TTMDBF. 5. Carboxy-4'-phényl)-4-méthyl-1-butadiène-1E,3EJ-yl-2-TTMDBF. EMéthOxycarbonyl-4' -phényl)-4-méthyl-3-butadiène-lE,3E] -yl-2TTMDBF. Parm.i les composés préférés de formule (Ie), on 10 peut citer le composé suivant: [Ethylaminocarbonyl-7-méthyl-6 heptatriène-2E,4E,6E3 -yl-2-TTMDBF. L'invention a également pour objet les procédés de préparation des nouveaux composés de formule (I). Selon l'invention, la synthèse des composés de 15 formule (I) consiste: ou bien à faire réagir un composé de formule (IV): R1 (IV) sur un composé de formule (V): R3 R.s 17 3B. LJ(V) R2 R4 R6 - ou bien faire réagir un composé de formule (VI): A (VI) sur un composé de formule (VII): (VII) R4 R6 formules dans lesquelles a, b, c, d, R1, 2 R2, R, R4, R5, R6 et R7 ont les significations indiquées précédemment. avec les conditions, d'une part, que les sommes 20 b + c + d et c + d, respectivement dans les formules (V) et (VII) soient chacune supérieure ou égale à 1, et, d'autre part, que R7 ne puisse représenter le groupe de formule (III): - C-R9 (III), --i 9'. quand R9 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-6, les groupes A et B dans les formules (IV) et (V); (VI) et (VII) ci-dessus reDrésentant l'un -------------un groupe oxo, alors que l'autre est: a) ou bien un groupement triarylphosphonium de 15 formule (VIII): -P [X e (VIII) formule dans laquelle X est un groupement aryle et Y est 20 un anion monovalent d'un acide organique ou inorganique; b) ou bien un groupement dialkoxyphosphinyle de formule (IX 25.(I) C forr.ule dans laquelle Z représente un reste alkoxy en C1-C Lorsque A et B représentent, l'un un groupe oxo, 30 et l'autre un groupement triarylphosphonium, on effectue la réaction des composés (IV) et (V) ou des composés (VI) et (VII).--------------------------------------------en presence d'un alcoolate de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium, en présence d'un hydrure de métal al35 calin, tel que l'hydrure de sodium, en présence de butyl- lithium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le diméthylformamide, ou bien en présence d'un carbonate alcalin tel que le carbonate de potassium dans un alcool tel que l'isopropanol, ou encore en présence d'un oxyde d'al5 kylène, éventuellement substitué par un groupe alkyle, notamment dans un solvant tel que le dichlorométhane, la température de réaction étant comprise entre -80 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Lorsque A et B représentent, l'un, un groupe oxo et, l'autre, un groupement dialkoxyphosphinyle, on effectue la réaction des comDosés (IV) et (V) ou des composés (VI) et (VII) en présence ---------------------------------d'une base et, de préférence, en présence d'un solvant organique inerte; la réaction peut être effectuée, par 15 exemple, au moyen d'hydrure de sodium dans du benzène, du toluène, du diméthylformamide, du tétrahydrofuranne, du dioxanne ou du diméthoxy-1,2 éthane, ou également au moyen d'un alcoolate, par exemple au moyen de méthylate de sodium dans le méthanol; la condensation peut être éga-' 20 lemer.t réalisée en utilisant une base minérale, telle que la pztasse ou la soude, dans un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne, ou également au moyen d'un carbonate alcalin, par exemple au moyen de carbonate de potassium dans l'eau, ou encore au moyen de butyllithium dans le tétrahydrofuranne. On peut ajouter au mélange réactionnel un éther-couronne susceptible de complexer le cation métallique contenu dans la base, ce qui permet d'augmenter la fcrce de celle-ci. La réaction est, de préférence, effectuée dans un- intervalle de température compris' entre 30 -80 C et le point d'ébullition du mélange réactionnel. La condensation du composé de formule (IV) sur le composé de formule (V) est particulièrement appropriée pour la synthèse des composés de formule (Ia), (Ic) et de certains composés de formule (Id) . La condensation du composé de formule (VI) sur le composé de formule (VII) est particulièrement appropriée pour la synthèse des composés de formule (Ib) et de certains composés de formule (Id). Les composés de formule (IV) à (VII) sont des composés connus ou peuvent être préparés par des méthodes connues. Le composé de formule (I) obtenu par les procédés 10 de préparation selon l'invention peut subir des modifications fonctionnelles du substituant R7. Parmi les modifications fonctionnelles de ce substituant B7, on citera, par exemple, la préparation d'alcools, d'acides et de leurs sels, d'amides à partir des esters correspondants. Toutes ces modifications fonctionnelles peuvent être réalisées par des modes opératoires connus en soi. Les composés de formule (I) sont obtenus à l'état de mélange cis/trans que l'on peut séparer, si on le désire, de manière connue en soi, en les composés cis et 20 trans ou isomériser en composés entièrement trans. On a constaté que les composés de formule (I) présentent une bonne à excellente activité dans le test d'inhibition de l'ornithine décarboxylase après induction, par "tape strinping", chez le rat nu, (Martine BOUCLIER et Coll. 25 --- Dermatologica 169, n 4 (1984)). Ce test est admis comme mesure de l'action des rétinoides sur les phénomènes de prolifération cellulaire. Les composés de formule (I) nrésentent également une activité renforcée dans le test de différenciation des 30 cellules de tératocarcinome embryonnaire de souris (cellules F9: "Cancer Research" 43, page 5268, 1983). Enfin, les composés selon l'invention présentent une excellente activité comédolytique dans le test de la souris rhino décrit par BUNNE and al. dans International Journal of Cosmetic Science 3, 23-28 (1981). Les composés de formule (I) conviennent donc particulièrement bien pour trai- --------------------ter les affections dermatologiques liees à un désordre de la kératinisation ( différenciation-prolifération) ainsi que les affections dermatologiques, ou autres, à composante 10 inflammatoire et/ou immuno-allergique, et notamment pour traiter les acnés vulgaires, comédoniennes ou polymorphes, les acnés séniles, solaires et les acnés médicamenteuses ou professionnelles, les formes étendues et/ou sévères de psoriasis et les autres troubles de la kératinisation, et, notamment les ichtyoses et états ichtyosiformes, la maladie de Darier, les kératodermies palmo-plantaires, les leucoplasies et états leucoplasiformes, le lichen-plan, toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues; ils sont également actifs contre le psoriasis rhumatoide; ----------------------------------- ils peuvent être utilisés dans le traitement de l'atopie cutanée comme l'eczéma ou de l'atopie respiratoire; ils peuvent être préconisés dans les épidermolyses bulleuses dystrophiques et dans la pathologie moléculaire 25 du collagène; ils trouvent aussi une indication dans les carcinomes induits par les ultra-violets (carcinogénèse solaire), dans l'épidermodysplasie verruciforme et formes apparentées; enfin, ils trouvent une application dans le domaine ophtalmologique, notamment pour le traitement des 30 cornéopathies. La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition médicamenteuse, destinée nOtamment au traitement des affections susmentionnées, caractérisée par le. fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquement acceptable, comme substance(s) active(s),au moins un composé de formule (1) et/ou au moins un de ses isomères et/ou au moins un de ses sels. Lorsque les composés de formule (I) sont utilisés par voie topique, on observe une bonne activité de ceux-ci sur une très grande gamme de dilution; on peut 10 utiliser, notamment, des concentrations en substance(s) active(s) allant de 0,0005% à 2% en poids. Il est bien entendu possible d'utiliser des concentrations supérieures, lorsque ceci est rendu nécessaire pour une application thérapeutique particulière; toutefois, les concentrations 15 préférées en principe actif sont comprises entre 0,002 et 1% en poids. Les compositions topiques se présentent avantageusement sous la forme d'onguents, de gels, de crèmes, de pommades, de poudres, de teintures, de solutions, de sus20 pensions, d'émulsions, de lotions, de sprays, de timbres ou de tampons imbibés. Les composés en cause sont mélangés à des supports inertes non toxiques, généralement liquides ou pâteux, appropriés au traitement par voie topique. Les substances pharmaceutiquement actives précitées peuvent être utilisées par voie- entérale. Par voie orale, on administre lesdites substances actives à raison d'environ 2pg jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel; une posologie excessive peut se manifester sous 30 la forme d'une hypervitaminose A reconnaissable à ses symptômes et pouvant faire craindre une toxicité hépatique nécessitant un contrôle biologique de la fonction hépatique. La dose nécessaire peut être administrée en une ou plusieurs prises. Pour l'administration par voie orale, les 35 formes appropriées sont, par exemple, les comprimés, les gélules, les dragées, les sirops, les suspensions, les émulsions, les solutions, les poudres, les granulés; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des gé5 lules contenant de 0,1 mg à environ 1 mg de substance(s) active (s). Les substances pharmaceutiquement actives peuvent être administrées par voie parentérale, sous forme de solutions ou suspensions pour perfusions ou injections intra10 veineuses ou intramusculaires.Dans ce cas, on administre lesdites substances actives à raison d'environ 2 Pg jusqu'à 2 mg par jour et par kg de poids corporel; un mode d'administration préféré consiste à utiliser des solutions ou suspensions contenant de 0,01 mg à 1 mg environ de substan15 ce(s) active(s) par ml. Lorsque les substances pharmaceutiquement actives sont utilisées par voie oculaire, elles se présentent, avantageusement, sous forme de solutions ou de poudres à diluer pour collyres. Le support pharmaceutiquement acceptable peut comporter de l'eau, de la gélatine, du lactose, de l'amidon, du talc, de la vaseline, de la gomme arabique, des polyalcoylène-glycols, du stéarate de magnésium. Les comprimés, poudres, dragées, granulés ou gélules peuvent contenir des 25 liants, des charges, des supports pulvérulents. Les soluticrns, crèmes, suspensions, émulsions ou sirops peuvent contenir des diluants, des solvants, des épaississants. Les composés de formule (I), ainsi que les sels et les isomères de ces composés, trouvent également une applica30 tion dans le domaine cosmétique, en particulier, dans l'hygiène corporelle et capillaire et, notamment, dans le traitement des peaux à tendance acnéique, des peaux physiologiquement sèches, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux, pour lutter contre l'aspect gras de la 35 peau ou des cheveux. Ils ont également un pouvoir préventif et curatif contre les effets néfastes du soleil. La présente invention a donc aussi pour objet une nouvelle composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support cosmétiquement ac5 ceptable, comme substance(s) active(s), au moins un composé de formule (I) et/ou au moins un de ses isomères et/ou au moins un de ses sels; cette composition peut se présenter sous forme de lotion, gel, crème, savon, shampooing ou analogue. La concentration en substance(s) cosmétiquement active(s) est comprise entre 0,0005 et 2% en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1% en poids par rapport au poids total de la composition. Dans le traitement des désordres sus-mentionnés, 15 les composés selon l'invention, utilisés dans les compositions ci-dessus définies, agissent ---------en accroissant la production épithéliale folliculaire des cellules non-adhérentes, délogeant ainsi et faisant partir le contenu du comédon acnéique. Ces composés réduisent la 20 taille des glandes sébacées et.inhibent partiellement la sécrétion du sébum. Les compositions selon l'invention peuvent contenir des additifs inertes, ou bien pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs et, notamment, des agents hydra25 tants, comme la thiamorpholinone et ses dérivés ou l'urée; des agents anti-séborrhériques, tels que la S-carboxylméthykcvstéine, la S-benzyl-cystéamine, leurs sels et leurs dérivés, la tioxolone; des agents anti-acnéiques comme le peroxyde de benzoyle; des antibiotiques, comme l'éry30 thrcmycine et ses esters, la néomycine, les tétracyclines ou les polyméthylène -4,5 isothiazolones-3; des agents favorisant la repousse des cheveux comme le "Minoxidil" (diamino-2,4 pipéridino-6 pyrimidine oxyde-3) et ses dérivés, l'anthraline et ses dérivés, le"Diazoxide"(chloro-7-mé35 thyl-3 benzothiadiazine-1,2,4 dioxyde-1,1), le"Phénytoin" (diphényl-5,5 imidazolidinedione-2,4) ou l'iodure d'oxapropanium; des agents anti-inflammatoires stéroïdiens et non stéroidiens; des caroténoldes et, notamment, le e-carotène; des agents anti-psoriasiques tels que l'anthraline et ses dérivés, les acides eicosatétraynoique-5,8,11,14 et -triynoique-5,8,11, leurs esters et leurs amides. Les compositions selon l'invention peuvent également contenir des agents d'amélioration de la saveur, des agents conservateurs, des agents stabilisants, des agents régulateurs d'humidité, des agents régulateurs de pH, des agents modificateurs de pression osmotique, des agents émulsionnants, des filtres UV-E et UV-A, des antioxydants tels que l'c.tocophérol, le butylhydroxy-anisole ou le butyihydroxy-toluène. Pour mieux faire comprendre l'objet de l'invention, on va en décrire maintenant plusieurs exemples de réalisation. EXEMPLE 1 Préparation d'un composé de formule: CH3 CH3 %021 a) préparation du composé de formule: 30 c ' F'%H't" t c-,h-c'nl.. ' e- * -- Ag i __ -_ J- ZM, coU uClu;xZLuJJ j. miluUe operaLoire décrit par J.L. FRY et W.J. WEST, J. Org. Chem. 1981, v. 46 (10) 21772179. b) préparation du composé de formule o j 7f'jCH3 On ajoute lentement une solution de 9,2 g de composé obtenu en a) et 3,2 cm3 de chlorure d'acétyle dans cm3 de dichlorométhane à une solution préalablement refroidie à -10 C de 6g de chlorure d'aluminium dans 60cm3 de dichlorométhane. On agite pendant deux heures en laissant le mélange réactionnel revenir à température ambiante. On verse sur une solution saturée de chlorure d'ammoniumet on extrait la phase organique à l'éther. Les phases orga15 niques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et le solvant est distillé sous pression réduite. Le résidu obtenu est recristallisé dans l'éthanol. On obtient un composé possédant les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 139 C - Spectre UV (chloroforme) = 14230 1Analyse élémentaire4230 Analyse élémentaire: 30 ANALYSE ELEMENTAIRE C H O Calculé.............. 79,96 8,20 11,84 Trouvé................ 80,01 8,20 11,68 c) préparation du composé de formule: CH3 is.CN lOg du composé obtenu en b) et 7,2 g de cyanométhylphosphonate de diEthyle sont dissous dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne. Cette solution est ajoutée à une suspension de 4 g de potasse broyée dans 60 cm3 de tétrahydro5 furanne. On agite pendant 2 heures à température ambiante, puis on dilue par 500 cm3 de toluène. On filtre sur célite. Après évaporation du solvant, et recristallisation dans l'éthanol, on obtient 8 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes: Spectre UV (chloroforme): >max = 313 nm ANALYSE ELEMENTAIRE C H J O N Calculé.............. 81,87 7,90 5,45 4,77 Trouvé.............. 81,89 8, 00 5,60 4,85 d) préparation du composé de formule: OH3 CHO On refroidit à -78 C une solution de 2,93g de composé obtenu en c) dans 50 cm3 d'un mélange 50:50 toluène-hexane. On ajoute 12 cm3 de solution 1M d'hydrure de diisobutyl-aluminium dans le toluène. On agite pendant 3 heures en laissant la température remonter à O C. On refroidit à -780C et on ajoute 30 g de gel de silice désactivée par 6 cm3 d'eau en suspension dans un mélange 50:50 éther-hexane. On laisse revenir à température ambiante en une heure puis on filtre. Le gel de silice est lavé à l'éther. Après évaporation du solvant et recristallisation dans l'éther isopropylique, on obtient le produit attendu sous forme de cristaux blancs possédant les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 102 C -p: ax 337 nm - Spectre UV (chloroforme): F = 20610 ANALYSE ELEMENTAIRE C H O Calculé.............. 81,04 8,16 10,80 Trouvé............... 81,08 8,21 10,76 e) préparation du composé de formule: CH3 CH3 rJ 0 C2C2H5 On refroidit à -50 C une solution de 1,5 g de diisopropylamine et 6 cm3 de butyllithium 2,5M dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 25 cm3 d'hexaméthylphosphoramide,puis 3,4 g d'éthoxycarbonyl-3-méthyl-2-propen-2-yi-. phosphonate de diéthyle dans 5 cm3 de tétrahydrofuranne. On 25 agite pendant une heure à -50 C,puis on refroidit à -78 C. On ajoute 3 g de composé obtenu en d). Après une heure à -78 C, on laisse revenir à température ambiante. Le mélange réactionnel est dilué par une solution saturée de chlorure d'ammonium. La phase aqueuse est extraite à l'éther. Les 30 phases organiques sont réunies, lavées à l'eau et séchées sur sulfate de sodium. Le solvant est distillé sous pression réduite et le résidu est chromatographié sur gel de silice (solvant: hexane + 1 à 3% d'acétate d'éthyle). Après recristallisation dans l'hexane, on obtient 1, 6 g de produit 35 attendu possédant les caractéristiques suivantes: Point de fusion : 92 C - Spectre UV (chloroforme): max 367 nm: = 39390 I I ANALYSE ELEMENTAIRE C H 0 Calculé............ 79,76 8,43 11,81 Trouvé.............. 79,78 8,45 11, 65 f) préparation du composé de formule: CH3 CH3 * 5 /ó2H On chauffe pendant 1- heure à 60 C une solution de 1,4g de composé obtenu en e)-, lg de potasse dans 20 cm3 20 d'eau et 20 cm3 d'éthanol. On distille l'éthanol puis on acidifie par de l'acide chlorhydrique 2N. On filtre, lave à l'eau et recristallise dans l'acétone. On obtient lg de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 240 C <>max = 352 nm - Spectre UV (méthanol): = 37000 L E. = 37000 ANALYSE ELEMENTAIRE C H O Calculé................ 79,33 8,06 12,68 Trcuvé................. 79,36 8, 08 12,58 EXEMPLE 2 Préparation d'un composé de formule: CH3 10 çco2H a) préparation du comp2osé de formule: On refroidit à -30 C une solution de 11 cm3 de tétrachlorure de titane dans 100 cm de dichlorométhane. On introduit en 40 minutes,en maintenant la température à -30 C, un mélange de 11,4 g de composé obtenu dans l'exemple 20 la) et 4,4 cm de dichlorométhylméthyléther. On agite pendant une heure à -20 C,puis pendant deux heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est versé sur de l'eau glacée et la phase organique est lavée à l'eau. Après évaporation du solvant et recristallisation dans l'hexane, 25 on obtient 6,7 g de produit attendu possédant les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 140 C - Spectre UV (chloroforme):X max tE = 301 nm = 16190ANALYSE ELEMENTAIRE C H 0O Calculé.............. 79,65 7,56 12,48 Trouvé............... 79,53 7,90 12,33 b) préEaration du comp2osé de formule: Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple le) dans lequel le composé de l'exemple ld) est remplacé par le composé de l'exemple 2a). Le produit attendu est purifié par chromatographie sur gel de silice (solvant: hexane à 2% d'acétate d'éthyle). Il possède les caractéristiques suivantes: Point de fusion: 73oC __ - Spectre UV (chloroforme): x F = 347 nm 31400 ANALYSE ELEMENTAIRE C H 0 Calculé........... 78,69 8,20 13,11 Trouvé............ 78,53 8,23 13,24 Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple lf), dans lequel le composé de l'exemple le) est remplacé par le composé de l'exemple 2b). Il possède les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 1600C max = 347 nm - Spectre UV (chloroforme): = 32500 [_ = 22500 ANALYSE ELEMENTAIRE C H O Calculé................. 78,11 7,69 14,20 Trouvé.................. 78,46 7,79 14,43 EXEMPLE 3 Préparation d'un composé de formule: a) préparation du composé de formule: On met en suspension 5,4 g de produit obtenu dans l'exemple lb) dans 30 cm3 de méthanol et 2 cm3 d'eau. On ajoute 0,6 g de borohydrure de sodium et on agite à température pendant 16 heures. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace. Le précipité et la phase aqueuse sont 30 extraits par 3 fois 60 cm3 d'éther. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est distillé sous pression réduite. On obtient 5,7 g de produit que l'on redissout dans 50 cm3 d'éther de pétrole. La solution est refroidie vers - 100C et on ajoute, en 30 minutes environ, 35 1,83 g de tribromure de phosphore en maintenant la température au-dessous de -10 C. Après l'addition du tribromure de phosphore, on agite pendant 12 heures à température ambiante. Le mélange réactionnel est versé sur de la glace. On extrait par 3 fois 60 cm3 d'éther. La phase organique est lavée par une solution aqueuse de bicarbonate de' sodium, puis par une solution saturée de chlorure de sodium. Après séchage sur sulfate de sodium,puis évaporation du solvant, on récupère 5,5g de cristaux jaunes qui sont redissous dans 50 cm3 de toluène. On ajoute 4,1 g de triphenylphosphine, on agite pendant 12 heures à température am10 biante, puis pendant 6 heures à 55 C. On laisse refroidir, puis on filtre le précipité, on le lave à l'hexane et on le sèche. On obtient 6,5 g de produit jaune pâle qui est redissous dans 100 cm3 d'isopropanol. On ajoute 1,7 g de paraformylbenzoate de méthyle et 2g de carbonate de potassium. On 15 chauffe pendant 4 heures au reflux. On refroidit,puis on filtre et on concentre le solvant sous pression réduite. . Le résidu est purifié par chromatographie sur gel de silice (solvant: hexane-acétate d'éthyle: 98-2). Le produit obtenu possède les caractéristiques 20 suivantes: - Point de fusion: 130 C ("Arnax =325 mn - Spectre UV (chloroforme):mx 325 nm E = 22000 30 ANALYSE ELEMENTAIRE C H l 0 i Calculé............. 80,56 7,51 11,92 Trouv.............. 80,61 7,49 11,97 b) preparation du composé de formule: Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple lf) dans lequel le composé de l'exemple le) est remplacé par le composé de l'exemple 3a). Le produit 6btenu possède les caractéristiques suivantes: - Point de fusion - Spectre UV (acide acétique) : 240 C I> max: [ : 312 nm: 22900 ANALYSE ELEMENTAIRE C H O Calculé............... 80,38 7,26 12,35 Trouvé................ 80,19 7,30 12,65 EXEMPLE 4. Préparation d'un composé de formule: 13 0 Il NHC2H5. On agite pendant t5 minutes un mélange de 0,6 cm3 25 de ctlorure de thionyle et 2,2 g d'imidazole dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. On filtre, puis on lave le précipité avec 10 cm3 de tétrahydrofuranne. Le filtrat et le solvant de lavage sont réunis. On ajoute 2 g de composé obtenu à l'exemple lf) et on agite à température ambiante pendant 2 heures. 30 On a4oute 1 cm3 d'éthylamine et on agite pendant 15 minutes.Le mélange réactionnel est versé dans de l'eau. Après extraction à l'éther, distillation du solvant sous pression réduite et recristallisation dans l'éthanol, on obtient 1,87 g du prod-uit attendu possédant les caractéristiques suivantes: 35 - Point de fusion : 1410C Xmax l - Spectre UV (méthanol) : 353 nm: 43800 ANALYSE ELEMENTAIRE C- H N O IC27 F35N0;, 0,25 H20 Calculé............ 79,08 8,73 3,42 8,78 Trouvé............. 78,91 8,61 3, 39 8,56 EXEMPLE 5 Préparation d'un composé de formule: on 'i CH NI-CZN 5 On agite pendant 15 minutes à 4GcC un mélange de 1,8 g de carbonyldiimidazole et 3,5 g de composé obtenu à l'exemple 3b)dans 50 cm3 de dichlorométhane. Le solvant est distillé 25 sous pression réduite puis on ajoute 50 cm3 de tétrahydrofuranne et 3 cm3 d'éthylamine. On agite pendant 15 mn puis on distille le solvant sous pression réduite. Le produit brut est chromatographié sur gel de silice puis recristal!isé dans l'éthanol à 95 %. On obtient 2,2 g du produit 30 attendu sous forme de cristaux blancs possédant les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 130*C rsmax Z 3 1 1 - Spectre UV (MeOH): ú23900 ANALYSE ELEMENTAIRE C H N o C 28H 33N2._2Calculé ............ 80,93 8,00 3,37 -7,70 Trouvé............. 80,45 8,15 3,24 8,40 in EXEMPLE 6 Préparation d'un composé de formule: CH3 0iott On chauffe pendant 30 mn à 60 C un mélange de 0,384 g d'hydrure de sodium, 2,52 g d'éthoxycarbonyl-4benzylphosphonate de diéthyle et une goutte de penta oxa-1,4, 7,10,13 cyclopentadécane dans 50 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 2,5 g de composé obtenu à l'exemple 1d)et on 25 agite pendant une heure à 60 C. Le mélange réactionnel est versé sur une solution saturée de chlorure d'ammonium et le produit est extrait à l'acétate d'éthyle. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium et le solvant est distillé sous pression réduite. L'huile jaune ainsi obtenue est dissoute dans 100 cm3 de solution hydroalcoolique de potasse (2 g de potasse dans 100 cm3 d'éthanol à 90 %). On chauffe à 80 C pendar.nt une heure. Après refroidissement, le mélange réacticnnel est acidifié. Le précipité est filtré et après 35 rezristallisation, on obtient 2 g de produit attendu sous forme de cristaux jaunes possédant les caractéristiques suivantes: - Point de fusion: 250 'C - Spectre UV (méthanol): ax ú : 358 nm: 37700 ANALYSE ELEMENTAIRE C H O C28H3003 Calculé............ 81,13 7,29 11,58 Trouvé............. 81,12 7, 32 11,45 EXEMPLE 7 Préparation d'un composé de formule: !-I On agite pendant 1 heure à 30 C un mélange de 0,5 g d'hydrure de sodium, 3 g d'éthoxycarbonyl-4benzylphosphonate de diéthyle et une goutte de penta oxa-1,4,7,10,13 cyclopenta25 décane dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne. On ajoute 2,56 g de composé obtenu à l'exemple 2a)en solution dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne. On agite pendant une heure à 30 C. Le mélange réactionnel est dilué par du toluène puis filtré sur célite. Le solvant est distillé sous pression réduite. L'huile obtenue est redissoute dans le toluène et filtrée sur gel de silice. Après distillation du solvant sous pression réduite et recristallisation dans l'éther de pétrole, on obtient 2,4 g de produit attendu sous forme de cristaux jaunes possédant les caractéristiques suivantes: - Point de fusion - Spectre UV (CH2C12) : 114 *C r(ex E : 352nm: 35500 10 ANALYSE ELEMENTAIRE C H 0 C27H3003 Calculé............ 80,56 7,51 11,92 Trouvé............. 80,43 7,52 11,66 EXEMPLE 8 de formule: Préparation d'un composé Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit dans l'exemple lf) dans lequel le composé de l'exemple le) est remplacé par le composé de l'exemple 7. Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes: - Point de fusion - Spectre UV EtOHW : 250 -C f >Jax:350 tE:340( nm D00' ANALYSE ELEMENTAIRE C H ' C25H2603 Calculé............ 80,18 7,00 12,82 Trouvé............. 80,06 7,20 12,75 EXEMPLE 9 Préparation d'un composé de formule: c M3 Ce composé est obtenu selon le mode opératoire décrit à l'exemple 3a) dans lequel le composé de l'exemple lb) est remplacé par le composé de l'exemple 2a) et le paraformylbenzoate de méthyle est remplacé par le (méthoxycarbonyl4-phenyl)-3-méthyl-2-propénal. Le produit obtenu possède les caractéristiques suivantes: - Point de fusion - Spectre UV ( CH2Cl2) : 124-1260C rmax 360 nm *t ú: 38600 25 30 ANALYSE ELEMENTAIRE C H, C29 R3203 Calculé............ 81,31 7,48 11,21 Trouvé............. 81,25 7,44 11,25 EXEMPLE10 On prépare des comprimés non solubles de 0,5 g chacun, ayant- la formulation suivante: - Composé de l'exemple 3b).................. 0,050 g - Lactose................................... 0,082 g - Acide stéarique.. ....................... 0,003 g - Talc purifié............................DTD: .. 0,015 g..DTD: - Edulcorant.q.s. - Colorant...q.s. - Amidon de riz..q.s....................... 0,500 g On obtient ces comprimés renfermant chacun O,05g de principe actif par compression directe à sec du mélange des différents constituants. Ces comprimés sont administrés à raison de 2 à 4 comprimés par jour dans le traitement du psoriasis. L'amélioration est visible entre le 30ème et le 60ème jour de traitement, suivant la gravité des cas traités. On peut remplacer le composé de l'exemple 3b) par la même quantité de composé de l'exemple 7 ou 9. EXEMPLE 11 On prépare un gel pour une application topique en 20 réalisation la formulation suivante: - Composé de l'exemple 1f............. 0,05 g Ethanol.............................. 43,00 g -oC-tocophérol.............. ......... 0,05 g - Polymère de l'acide acrylique à haut poids 25 moléculaire, vendu sous la dénominat-on "CARBOPOL 941" par la société "GOODRICH C--4I CAL Co".- 05 C-o MICAL Col..................................DTD: ... 0,50 g - Triéthanolamine en solution aqueuse à 20%....................DTD: ............ 3,80 g - Eau 9,30 g - Propylèneglycol...q.s............... 100,00 g..DTD: On peut remplacer le composé de l'exemple lf) par la même quantité de composé de l'exemple 6 ou 8. Ce gel est appliqué sur une peau à dermatose ou,5 sur une peau acnéique à raison de 1 à 3 fois par jour et on constate une amélioration significative dans un délai compris entre 4 et 12 semaines selon la gravité du cas traité. EXEMPLE12 On prépare une composition cosmétique anti-sola en réalisant la formulation suivante: - Composé de l'exemple 2b)............. 1,00 g Benzylidène camphre.................. 4,00 g - Triglycérides d'acides gras(C8 à C12).. 31,00 g - Monostéarate de glycérol.............. 6,00 g Acide stéarique....................... 2,00 g - Alcool cétylique......... ........... 1,20 g - Lar.noline.............................. 4,00 g Conservateurs......................... 0,30 g Propanediol.................DTD: .......... 2,00 g Triéthanolamine........................ 0,50 g Parfum................................ 0,40 g - Eau déminéralisée..q.s......DTD: ......... 100,00 g On applique cette composition sur le visage et le corps d'un sujet à peau sensible avant expositicn au soleil. On renouvelle l'application plusieurs fois au cours de l'exposition au soleil. On constate que cette composition confère une excellente protection..DTD: à la peau traitée. *ire EXEMPLE13 On prépare une crème anti-séborrhéique en réalisant la formulation suivante: - Stéarate de polyoxyéthylène (40 moles d'OE) vendu sous le nom de "MYRJ 52" par la société "ATLAS"..................... 4 g - Mélange d'esters laurique de sorbitol et de sorbitan, polyoxyéthyléné 10 à 20 moles d'OE vendu sous le nom de "TWEEN 20" par la société "ATLAS"... 1,8 g - Mélange de mono et distéarate de glycérol vendu sous la dénomination de "GELEOL" par la Société "GATTEFOSSE"........................... 4,2 g Propyléneglycol........................ 10 g - Butylhydroxyanisole....... ........... 0,01 g - Butylhydroxytoluène.................... 0,02 g Alcool céto-stéarylique................ 6,2 g Conservateurs...............DTD: ........... qs Perhydrosqualène....................... 18 g - Mélange de triglycérides caprylique-caprique vendu sous la dénomination de "MIGLYOL 812" par la société "DYNAMIT NOBEL"................ 4 g - Scarboxyméthylcystéine................ 3 g - Triéthanolamine 99%.............DTD: ....... 2,5 g - Composé de l'exemple 4 0,02 g Eau.......................DTD: ..........qsp 100 g Dans cet exemple, on peut remplacer le composé de l'exemple 4 par la même quantité du composé de l'exemple 5...DTD: EXEMPLE 14 On prépare une crème anti-acnéique en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Mélange de stéarates de glycérol et de polyéthylèneglycol (75 moles) vendu sous le nom de "GELOT 64" par la société "GATTEFOSSE"............. 15 g - Huile de noyau polyoxyéthylénée à 6 moles d'OE vendue sous le 10 nom de "LABRAFIL M 2130 CS" par la société "GATTEFOSSE"............. 8 g - Perhydrosqualène.................. .... 10 g - Colorant................................ qs Conservateurs...DTD: ........................ qs Parfums................................. qs Tioxolone............................... 0,4 g - Polyéthylèneglycol 400. ................. 8 g - Eau purifiée............................ 58, 5 g Sel disodique de l'acide éthylènedia20 mine tétracétique..............DTD: .........0,05 g - Composé de l'exemple if................. 0,02 g..DTD: EXEMPLE 15 On prépare une lotion capillaire contre la chute 25 des cheveux et favorisant la repousse des cheveux en procédant au mélange des ingrédients suivants: - Propylèneglycol......................... 20 g Ethanol................................. 34,92 g - Polyéthylèneglycol 400. ............... 40 g - Eau..................................... 4 g Butylhydroxyanisole..................... 0,01 g Butylhydroxytoluène.......DTD: .............. 0,02 g - Composé de l'exemple if................. 0,02 g Minoxidil............................... 1 g..DTD: EXEMPLE 16 Il s'agit d'un kit anti-acné comprenant deux parties: a) on prépare un gel en réalisant la formula5 tion suivante: - Alcool éthylique............ ........ 48,4 g - Propylèneglycol....................... 50 g - CARBOPOL 940.......................... 1 g - Diisopropanolamine 99%.........DTD: ....... 0,3 g - Butylhydroxyanisole................... 0,05 g Butylhydroxytoluène................... 0,05 g -c(-Tocophérol................DTD: .......... 0,1 g - Composé de l'exemple 3b).............. 0,02 g b) on prépare un gel en réa15 lisant la formulation suivante: - Alcool éthylique...................... 5 g Propylèneglycol.......................DTD: 5 g - Sel disodique de l'acide éthylènediamine tétracétique..............DTD: ....... 0,05 g - CARBOPOL 940.......................... 1 g - Triéthanolamine 99%.: ................. 1 g - Laurylsulfate de sodium.......DTD: ........ 0,1 g - Eau purifiée..........................75,05 g - Peroxyde de benzoyle hydraté à 25%.... 12,8 g..DTD: Le mélange des deux gels se fera extemporanément, poids pour poids. REVENDICATIONS 1 - Composé chimique correspondant à la formule générale (I): R R R2 R4 R6 formule dans laquelle: - a, b, c et d sont des entiers pouvant prendre, indépendamment l'un de l'autre, les valeurs O ou 1, avec la condition que la somme a + b + c + d soit supérieure ou égale à 2; - R1, R2, R3, R4, R5 et R6 représentent, indépendamment, un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6; - R7 représente: - un radical correspondant à la formule (II): -CH20Rs 2cR8 (II), formule dans laquelle R8 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C6, un radical mono - ou polyhydroxyalkyle en C2-C6. - un-radical correspondant à la formule (III) -C-R9 (III), formule dans laquelle R9 représente: - un atome d'hydrogène; - un radical alkyle en C1-C6; 10 R - un radical -N, o \R" R' et R", identiques ou différents, représentent un atome 15 d'hydrogène, un radical alkyle en C1C6, un radical mono ou polyhydroxyalkyle en C2-C6 un radical alkényle en C3-C6, R' et R" pouvant former un hétérocycle avec l'atome 20 d'azote auxquels ils se rattachent, le radical ",R' -N pouvant, en outre, \ R" être le reste d'un amino-acide ou d'un sucre aminé; - un radical -OR10, o R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C20, 3SO un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6, le groupement -OR10 pouvant également être dérivé d'un sucre; ainsi que les sels et isomères de ce composé chimique. 2 - Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait que: - les radicaux alkyle en C1-C6, qui y interviennent 5 pour les significations des radicaux R1 à Rg, R' et R'I sont choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, isopropyle, butyle et tertiobutyle; - les radicaux alkyle en C1-C20, qui y interviennent pour les significations du radical R10o, ------------10 sont choisis dans le groupe formé par les radicaux méthyle, éthyle, propyle, éthyl-2 hexyle, octyle, docécyle, hexadécyle et octadécyle; - les radicaux mono- ou polyhydroxyalkyle en C2C6, qui y interviennent pour la définition de R', R'" et R10l, sont choisis 15 dans le groupe formé par les radicaux hydroxy-2 éthyle, dihydroxy-2,3 propyle et le reste de pentaérythritol; - les radicaux alkènyle en C3-C6, qui y interviennent pour les définitions de R' et R", sont choisis parmi les radicaux propényle, butényle et isopentényle; - les hétérocycles, oui y interviennent pour la définiR' tion de -N, sont choisis parmi les cycles pipéridinique, pipérazinique, morpholinique, pyrrolidinique, et 25 (hydroxy-2 éthyl)-4 pipérazinique; - le groupement ORio, lorsqu'il est dérivé d'un sucre, est un reste de glucose, de mannitol ou d'érythritol. 3 - Composé selon l'une des revendications 1 et 2, 30 dans leouel au moins l'un parmi les radicaux R1 à R6 est un radical alkyle, caractérisé par le fait que ledit radical alkyle est un radical méthyle. 42 t596050 4 - Composé selon l'une des revendications 1 à 3, ledit composé étant un sel d'un composé correspondant à la formule (I) ou d'un de ses isomères, caractérisé par le fait que, si le composé de formule (I) comporte au moins une fonction acide libre, ledit sel est choisi dans le groupe formé par les sels de zinc, de métal alcalin ou alcalinoterreux ou d'amine organique; et que, si le composé de formule (I) comporte au moins une fonction amine, ledit sel est choisi dans le groupe formé par les sels d'un acide minéral ou organique et, notamment, le chlorhydrate, bromhydrate ou citrate. 5 - Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il correspond à la formule: CH3 0 (Ia) formule dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle en C1-C20 ou -un radical mono- ou polyhydro15 xyalkyle en C2-C6. 6 - Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il correspond à la formule: CH3 CH3 0 Ri (lb) formule dans laquelle R1o représente un atome d'hydrogène, 25 un radical alkyle en C1-C20 ou un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6. 7 - Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il correspond à la formule: Rl ru R (Ic) forr.ule dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical méetie, R9 représente N-F ou ORBO, R' et R" désignant l'hydrogène ou un radiaR" alkyle en C-6, Ro représentant un atome d'hydrogène. ou un radi.cal aikyie en C1-06, R1c, représentant un atome d'hydrogène. un radical alkyle en C1-C20 ou un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6. 8- Composé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'il correspond à la formule: R 3 C O-R 40 (Id) formule dans laquelle R1 et R3 représentent l'hydrogène ou un radical méthyle, R10 représentant un atome d'hydrogène, un radical alkyle en 15 C1-C20 ou un radical mono- ou polyhydroxyalkyle en C2-C6. 9- Composé selon la revendication 1,caractérisé par le fait qu'il correspond à la formule: CH3CH3O0 Rl R"N et R (Ie) formule dans laquelle R' et R", identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, ou un radical alkyle en C1-C6. 1C'- Procédé de préparation d'un composé de formule (1), caractérisé par le fait que: - ou bien on fait réagir un composé de formule (IV): R C>r^A (Iv) surncoo - - vl sur un composé de formule (V) IV) (VI): - ou bien on fait réagir un composé de formule R1 R3 À I"i ql à Al- t V.) sur un composé de formule (VII): B (VII) 25 30 formules dans lesquelles a, b, c, d, R1, R2, R3, R4, R5, R6 et R7 ont les significations indiquées à la revendication 1, avec les conditions, d'une part, que les somres b + c + d et c + d, respectivement, dans les forzules (V) et (VII) soient chacune supérieures ou éga.es à 1, et, d'autre part, que R7 ne puisse représenter le groupe de formule (III): ^ _ R9 (III), 11-R9 on quant R9 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C6, les groupes A et B dans les formules (IV) et (V); (VI) et (VII) ci-dessus représentant l'un ---- un groupe oxo, alors que l'autre est: a) ou bien un groupement triarylphosphonium de formule (VIII): -P Xi 3 (VIII), formule dans laquelle X est un groupement aryle et Y est un arnion monovalent d'un acide organique ou incrgarnique; b) ou bien un groupement dialkoxyphosphir.yle de formule (IX): PEL 2 (IX --i for!-!e dans laquelle Z représente un reste alk-oxy en C1-C. 30C Procédé selon la revendication 10, dans lequel A et E représentent, l'un, un groupe oxo, et l'autre, un groupement triarylphosphonium, caractérisé par le fait que -'on effectue la réaction des composés (IV) et (V) ou des ccmposés (VI) et (VII) ----------------- en présence d'un alcoolate de métal alcalin, tel que le méthylate de sodium, en présence d'un hydrure de métal alcalin, tel que l'hydrure de sodium, en présence de butyllithium dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne ou le 5 di=éthylformamide, ou bien en présence d'un carbonate alcalin tel que le carbonate de potassium dans un alcool tel que l'isopropanol, ou encore en présence d'un oxyde d'alkylène éventuellement substitué par un groupe alkyle, notamment dans un solvant tel que le dichlorométhane, la 10 température de réaction étant comprise entre -80 C et la terpérature d'ébullition du mélange réactionnel. 12 - Procédé selon la revendication 1C, dans lequel A et B représentent, l'un, un groupe oxo, et l'autre, un groupement dialkoxyphosphinyle, caractérisé par le 15 fait que l'on effectue la réaction des composés (IV) et (V) ou des composés (VI) et (VII), --------------------------er. présence d'une base et, de préférence, en présence d'un solvant organique inerte, la température de réaction étarnt comprise entre -80 C et la température d'ébullition 20 du!élange réactionnel. 13_ Procédé selon l'une des revendications 10 à 12, cara:térisé par le fait que l'on fait subir aux composés obtenus par réaction respectivement des composés de formules (IV) et (V),et des composés de formules (VI) et 25 (V22), des modifications fonctionnelles ultérieures du s-: sttuant RP 14 - Composition médicamenteuse, caractérisée par le fait qu'elle comporte, dans un support pharmaceutiquerent acceptable, comme substance(s) active(s), au moins 30 un zomposé selon l'une des revendications 1 à 9. - Composition selon la revendication 14, caractér-sée par le fait qu'elle est destinée au traitement des affeztiocns dermatologiques liées à un désordre de la kératinisation et des affections dermatologiques, ou autres, à cc7:osante inflammatoire et/ou immuno-allergique, notamment au traitement des acnés vulgaires, comédoniennes ou poly- morphes, des acnés séniles, solaires et des acnés médicamenteuses ou professionnelles, des formes étendues et/ou sévères de psoriasis, et des autres troubles de la kératinisation et, notamment, des ichtyoses et états ichtyosi5 formes, de la maladie de Darier, des kératodermies palmoplantaires, des leucoplasies et états leucoplasiformes, du lichen plan, de toutes proliférations dermatologiques bénignes ou malignes, sévères ou étendues, au traitement du psoriasis rhumatoide,........___________10 ----- au traitement de l'atopie cutanée telle que l'eczéma, et de l'atopie respiratoire, au traitement des épidermolyses bulieuses dystrophiques, de la pathologie moléculaire du collagène, des carcinomes induits par les ultraviolets com.e la carcinogénèse solaire, dans l'épidermodysplasie verruciforme et formes apparentées, ainsi qu'aux traitements d'ordre ophtalmologique, notamment au traitement des corneé-pathies. 16 - Composition selon l'une des revendications lL u 15, utilisable par voie topique, caractérisée par le 20 fai: que la cor.-cen-rati--on en substance(s) active(s) est con:rise entre 0,0J05%0 et 2% en poids. 17- Coeposition selon la revendication 16, caractérisée par ie fait que la concentration en composé(s) selon l'une des revendications 1 àlO est comprise 25 entre 0,0S2 et 1% en polds. 18 - Czn-pcssition selon l'une des revendications 16 cu ?17., caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme d'onguernt, de gel, de crème, de pommade, de poudre, de teinture, de solution, de suspension, d'émulsion, 30 de lotion, de spra;, de timbre et de tampon imbibe. 19- Corposition selon l'une des revendications 14 à 16, caractérisée par le fait qu'elle est administrée par voie oculaire, notamment sous forme de collyre. 2C- Ccmposîtion selon l'une des revendications 35 ' cu, caractérisée par le fait qu'elle est ar-n:istra- ble par voie entérale, notamment sous forme de comprimés, gélules, dragées, sirops, suspensions, solutions, poudres, granulés et émulsions, ou par voie parentérale, notamment sous forme de solutions ou suspensions pour perfusions ou pour injections,à raison de 2 Mg à 2 mg de composé(s) selon l'une des revendications 1 à 9, par jour et par kg de poids corporel. 21 - Composition selon l'une des revendications 14 à 20, caractérisée par le fait que le support pharmaceu10 tiquement acceptable de la composition renferme au moins un produit pris dans le groupe formé par l'eau, la gélatine, le lactose, l'amidon, le talc, la vaseline, la gomme arabique, les polyalcoylèneglycols, le stéarate de magnésium, les liants, les charges, les diluants, les solvants, et les 15 épaississants. 22 - Composition cosmétique, caractérisée par le fait qu'elle contient, dans un support cosmétiquement acceptable, comme substance(s) active(s), au moins un composé tel que défini à l'une des revendications 1 à 9. 23 - Composition selon la revendication 22, caracteésée par le fait qu'elle trouve une application en hygièer.e corporelle et capillaire et, notamment, dans le traitement des peaux à tendance acnéique, des peaux physiologiquement sèches, des séborrhées, de la chute des cheveux, pour la repousse des cheveux, dans le traitement et la prévention des effets néfastes du soleil et pour lutter contre l'aspect gras de la peau et des cheveux. 24 _ Composition selon la revendication 22 ou 2_, caractérisée par le fait que la (ou les) substance(s) acti3r ve(s) est (ou sont) présente(s) à une concentration comprise entre 0,0005 et 2 % en poids et, de préférence, entre 0,01 et 1 % en poids. - Crompositicn selon l'une des revendications 22 24, caractérisée par le fait qu'elle se présente sous forme de lotion, de gel, de crème, de savon ou de shampooing. 26- Composition selon l'une des revendications 14 à 25, caractérisée par le fait qu'elle contient des additifs inertes ou bien pharmacodynamiquement ou cosmétiquement actifs pris dans le groupe formé par les agents hydratants, les agents anti-séborrhéiques, les agents anti-acnéiques, les antibiotiques, les agents favorisant la repousse des cheveux, les agents anti-inflammatoires, les caroténoides, les agents anti-psoriasiques, les agents de sapidité, les agents conservateurs, les agents stabili10 sants, les agents régulateurs d'humidité, les agents régulateurs de pH, les agents modificateurs de pression osmotique, les agents émulsionnants, les filtres UV-A et UV-B et les agents anti-oxydants.