FR 2597485 A1 19871023 FR 8705372 A 19870415 La présente invention concerne un procédé pour modifier les cyclodextrines et augmenter leur solubilité dans l'eau dans une réaction progressive contrôlée modéréeet en particulier pour produire des dérivés de cyclodextrines dans une 5 réaction sensiblement anhydre avec un carbonate d'alkylène tel que le carbone d'éthylène en milieu alcalin. On sait que les cyclodextrines, également dénommées "dextrines de Schardinger", sont des oligosaccharides cycliques composés de résidus glucoses liés ensemble par des liaisons c-1,4. 10 La structure cyclique à six chaînons est dénommée cyclodextrine a, le noyau à sept chaînons est la cyclodextrine f et le noyau à huit chaînons est la cyclodextrine y. Les cyclodextrines ont des propriétés chimiques et physiques différentes des oligosaccharides linéaires dérivés de l'amidon en ce qu'elles sont des dextrines 15 non réductrices et la structure cyclique est largement utilisée comme hôte pour l'inclusion de divers composés, ordinairement des composés organiques, pour les domaines alimentaire, pharmaceutique et chimique. Comme il est bien connu également, les cyclodextrines 20 sont produites à partir de l'amidon de n'importe quelle variété choisie de plantes telles que blé, pomme de terre, mais cireux, etc., qui peut être de l'amidon modifié ou non modifié dérivé de céréales ou de tubercules et ses fractions d'amylose ou d'amylopectine. L'amidon choisi,en suspension aqueuse à une concentration 25 choisie allant jusqu'à environ 35 % en poids de solides,est ordinairement liquéfié, par exemple par gélatinisation ou par traitement par une enzyme de liquéfaction telle qu'une "-amylase bactérienne,et ensuite soumis au traitement par une transglycosylase (CGT) pour former les cyclodextrines. La quantité des cyclodextrines a, f et y produites par traitement de l'amidon par la CGT varie selon l'amidon choisi, l'enzyme CGT choisie et les conditions de traitement. Les paramètres à choisir pour le conversion par l'enzyme CGT pour le résultat désiré quant à la quantité de chaque cyclodextrine isolée à produire 35 sont classiques et bien décrits dans la littérature. De manière classique, l'équivalent en dextrose ou DE de L'amidon liquéfié est maintenu au-dessous d'environ 20 DE, la concentration en solides d'amidon est de moins d'environ 35 % en poids, le pH de conversion peut être d'environ 4,5 à 8,5 à une température choisie entre la température ambiante et jusqu'à environ 75 C pendant une durée choisie de manière typique d'environ 10 heures à 7 jours et plus. La quantité d'enzyme CGT utilisée pour la conversion est classique et bien connue dans la technique. La précipitation et la séparation des cyclodextrines 10 individuelles décrites dans la technique antérieure comportent des systèmes solvants (D. French et autres, J. Am. Chem. Soc. 71, page 353 (1949)), des composés d'inclusion tels que letrichloroéthylène (brevet US 3 425 910) ainsi que des systèmes non-solvants utilisant des résines échangeusesd'ions choisies et la filtration 15 chromatographique sur gel (brevets US 4 418 144 et 4 303 787). Les cyclodextrines individuelles et leurs mélanges sont facilement disponibles sur le marché. La cyclodextrine 0 est la plus largement utilisée pour former des complexes d'inclusion, en particulier dans le domaine 20 pharmaceutique. La cyclodextrine a à cycle à six chaînons a une dimension de cavité d'environ 5 à 6 x 1010 m (5-6 A) qui est trop petite pour recevoir la plupart des composés pharmaceutiques couramment utilisés, tandis que la cavité de la cyclodextrine f d'environ 7 à 8 x 10-10 m convient pour La plupart des produits phar25 maceutiques, comme la cavité de la cyclodextrine y d'environ 9 à x 10-10 m. En outre, en rendant la cyclodextrine f plus soluble, elle devient économiquement très intéressante. La cyclodextrine O tend à former des complexes stables avec de nombreux composés pharmaceutiques, mais elle est fréquemment très difficile à utiliser 30 à cause de sa faible solubilité dans l'eau. La cyclodextrine O se dissout à environ 1,8 g seulement dans 100 ml d'eau, au lieu d'environ 14 g de cyclodextrine a et environ 23 g de cyclodextrine y qui se dissolvent dans 100 ml d'eau à la température ambiante. On a maintenant découvert que la solubilité dans 35 l'eau des cyclodextrines peut être considérablement augmentée par modification par des carbonates d'alkylèneset de préférence le carbo- nate d'éthylène,pour former sur la structure cyclique des éthers d'hydroxyéthyle. Dans un mode de mise en oeuvre préféré de la présente invention, La solubilité dans l'eau de la cyclodextrine 0 a été augmentée jusqu'à environ 60 g dans 100 ml d'eau sans néces5 sairement perturber sa capacité à former des complexes d'inclusion. En effet, on a mesuré une solubilité dans l'eau de plus de 60 g dans 100 ml d'eau à la température ambiante. Un autre avantage de la présente invention est que la modification en éthers d'hydroxyéthyle est mise en oeuvre dans une réaction progressive o10 modérée en conditions facilement contrôlées et elle peut être arrêtée pour obtenir le degré désiré de modification de manière prévisible. Selon la présente invention, la modification par le carbonate d'alkylène est mise en oeuvre dans un système sen15 siblement anhydre en milieu alcalin, ce qui a l'avantage que la réaction est mise en oeuvre avec le réactif comme milieu de réaction. Les oxydes d'alkylènes ont été utilisés jusqu'à présent pour modifier l'amidon et les sucres réducteurs d'hydrolysats d'amidon et oligosaccharides à longues chaînes, mais les procédés 20 connus comportent soit un système aqueux dans lequel l'eau gêne l'éthérification des sucres, soit un système non aqueux dans lequel on utilise un mode opératoire compliqué en plusieurs étapes qui rend virtuellement impossible le réglage de la réaction pour des résultats prévisibles. Ceci est spécialement vrai pour les 25 réactifs fortement agressifs du type oxyde d'alkylène comme les oxydes d'éthylène et de propyLène,qui exigent des précautions spéciales pour éviter le danger d'explosion et le danger grave pour la santé à cause de la toxicité. Les carbonates d'alkylènes de la présente invention ne sont pas toxiques,de même que les 30 éthers d'hydroxyéthyle de cyclodextrine résultantset l'on n'a pas besoin de précautions ou contrôles spéciaux pendant l'éthérification puisque la réaction est une réaction modérée qui est facilement réglée de manière prévisible au degré désiré d'éthérification. Selon la présente invention, il est seulement nécessaire de mélanger la cyclodextrine et le carbonate d'alkytène choisis dans un milieu basique et de chauffer le mélange pour amorcer la réaction d'éthérification modérée qui se déroule progressivement avec formation de l'hydroxyéther de cyclodextrine. Le mélange de réaction est ensuite maintenu à température éLevée pendant une durée permettant le déroulement progressif de la réaction. De préférence, la cyclodextrine choisie sèche est mélangée avec un catalyseur basique sec et un carbonate d'alkyLène liquéfié est ajouté pour former une suspension homogène avant l'addition de chaleur. La quantité d'eau présente dans le mélange de réac10 tion sensiblement anhydre est maintenue au-dessous d'environ % en poids des ingrédients, et de préférence au-dessous de % en poids. La réaction sensiblement anhydre est mise en oeuvre dans un milieu alcalin. Afin de former le milieu basique, on uti15 lise un catalyseur basique. Le catalyseur basique est présent dans le récipient de réaction en quantité suffisante pour amorcer la réaction. Le démarrage de la réaction est évident lorsque l'on observe visuellement des bulles se dégageant du milieu de réaction.On préfère que la quantité de catalyseur basique présent pour la réaction 20 de la présente invention soit d'environ 2 à environ 10 % en poids, par rapport au poids de la cyclodextrine présente. Les meilleurs résultats sont obtenus lorsque la réaction est mise en oeuvre en présence d'un catalyseur basique tel que le carbonate de potassium en quantité d'environ 4 à 6 % en poids,par rapport au poids de 25 cyclodextrine. D'autres catalyseurs qui peuvent être utilisés avantageusement comprennent l'hydroxyde de sodium et la triéthylamine. On peut bien entendu faire varier la quantité de carbonate d'alkylène utilisée pour la réaction, mais pour les meilleurs résultats, on utilise un excès du carbonate d'alkyLène choisi pour le degré maximal de modification. La réaction est arrêtée par refroidissement du mélange à la température ambiante lorsque le degré désiré de modification a été atteint. Pour les meilleurs résultats dans le réglage de la réaction et les possi35 bilités de prévision, on utilise le carbonate d'éthylène en quantité d'environ 12 à environ 40 moles pour chaque mole de cyclodextrine dans le mélange de réaction. On peut utiliser n'importe 2597485 quel carbonate d'alkylène. De préférence, la réaction est mise en oeuvre avec un seul carbonate d'alkylène choisi maissi on le désire, on peut utiliser dans le mélange de réaction un mélange de carbonates d'alkylènes. Les carbonates d'alkylènes appropriés 5 pour la.présente invention comprennent le carbonate de propylène, le carbonate d'éthylène, le carbonate de butylène et le carbonate de glycérol. La quantité de carbonate d'alkylène utilisée est d'environ 12 à environ 40 moles par mole de cyclodextrine. On peut utiliser des quantités plus grandes de carbonate d'alkylène 10 sans perturber gravement la réaction. La cyclodextrine préférée est la cyclodextrine pour l'utilisation dans les domaines pharmaceutique et alimentaire. De préférence, la réaction est mise en oeuvre avec une seule cyclodextrine choisie mais, si on le désire, on peut utili15 ser dans le mélange de réaction un mélange de cyclodextrine. On peut également faire varier la température de réaction d'environ 100 à environ 200 C et elle est de préférence comprise entre 100 et 150 C. D'autres détails et avantages de la présente inven20 tion seront mieux compris à la lecture de la description qui suit de modes de mise en oeuvre préférés en référence à la figure ciannexée qui illustre la modification progressive contrôlée de la cyclodextrine f selon la présente invention. Les exemples suivants illustrent l'invention sans 25 toutefois en limiter la portée. Exemple 1 Selon un mode de mise en oeuvre préféré de l'invention, on mélange 100 g de cyclodextrine f avec 6 g de carbonate de potassium. On place le mélange en poudre sec dans un ballon 30 tricol en verre classique muni d'un condenseur. On ajoute 250 g de-carbonate d'éthylène liquéfié et on mélange avec la poudre sèche pour former une suspension homogène. Dans cet exemple, le carbonate d'éthylène est liquéfié par fusion du carbonate d'éthylène solide. La cyclodextrine contient une faible quantité d'envi35 ron 10 % d'humidité présente dans le mélange de réaction sensiblement anhydre. On élève la température à 125 C et on la maintient 6 2597485 à 125 C pendant 7 h 1/2, après quoi tous les ingrédients sont en solution d'après l'observation visuelle. On laisse refroidir la masse réactionnelle à la température ambiante et on ajoute environ 1 l d'acétone et on mélange vigoureusement avec la solution pour précipiter l'éther d'hydroxyéthyle de cyclodextrine a non toxique. On sépare le précipité de la liqueur de réaction par filtration sous vide et ensuite on le redissout dans une quantité minimale de méthanol, on reprécipite par l'acétone et ensuite on filtre et on sèche. La disso10 lution du précipité dans le méthanol est efficace pour éliminer l'acétone par distillation si nécessaire et la solution méthanolique peut être traitée de manière classique par une résine échangeuse d'ions pour éliminer les sels catalytiques résiduels et l'on peut également utiliser de manière classique un blanchiment classique par le charbon décolorant. Après une précipitation finale par l'acétone, l'éther d'hydroxyéthyle de cyclodextrine 1 non toxique est une poudre blanche qui présente une solubilité dans l'eau élevée de 60 g/100 ml. L'avancement modéré de la réaction contrôlée est 20 représenté dans la figure annexée. Comme on peut le voir, la modification de la cyclodextrine a avance de manière tout à fait inattendue linéairement et, au bout de 7 h 1/2, il n'y a plus de cyclodextrine g non transformée décelable dans la liqueur de réaction. A ce moment, le pourcentage d'éther d'hydroxyéthyle 25 est à un maximum d'environ 19 %, ce qui équivaut à un degré de substitution d'environ 0,7. L'avancement modéré linéaire comme relation entre le temps et la température et les concentrations dans le présent exemple permet un excellente contrôle, la réaction pouvant être arrêtée à n'importe quel moment désiré pour 30 obtenir un degré désiré de substitution de manière prévisible pour l'application ultérieure lorsque l'on souhaite contrôler la solubilité dans l'eau du complexe d'inclusion. Exemple 2 Dans ce second mode de mise en oeuvre de l'inven35 tion, on remplace dans l'exemple I la cyclodextrine P par la cyclodextrine y en utilisant les mêmes proportions d'ingrédients et 7 2597485 les mêmes conditions de réaction qu'à l'exemple 1. La modification de la cycLodextrine y en éther d'hydroxyéthyle se déroule linéairement de manière prévisible comparable. Il est entendu que l'avancement de la réaction modérée est fonction du temps et de la température pour une concentration quelconque donnée d'ingrédients et que l'avancement de la modification peut varier bien que la réaction progresse encore de manière linéaire contrôlée. Exempte 3 On répète l'exemple I en remplaçant la cyclodextrine 3 par la cyclodextrine a, en utilisant le même mode opératoire et les mêmes proportions d'ingrédients pour la conversion linéaire contrôlée en éther d'hydroxyéthyle de cyclodextrine a. On préfère l'acétone pour la récupération des éthers d'hydrcxyéthyle de cyclodextrines,car son point d'ébullition est inférieur à celui des carbonates d'alkylène qui peuvent être facilement récupérés à partir de l'acétone par distillation classique et recyclés pour la réaction de modifi20 cation. Les carbonates d'alkylènes sont solubles dans une large gamme de solvants organiques, ce qui donne de la souplesse dans le choix d'un système solvant dans lequel les dérivés de cyclodextrine sont insolubles. Par exemple, on peut substituer à l'acétone, si on le désire, le n-propanol, l'acétate d'éthylet 25 le toluene et le chloroforme. Exemple 4 On répète l'exemple 1 en remplaçant le carbonate d'éthylène par le carbonate de propylène et en chauffant et mettant en oeuvre la réaction à 150 C; pour le reste, on utilise 30 le même mode opératoire et les mêmes proportions d'ingrédients pour contrôler la conversion linéaire en éther de 0-hydroxypropyle de cyclodextrine. On notera que le carbonate de propylène est un liquide et qu'il ne doit donc pas être fondu avant l'addition. Les cyclodextrines de la présente invention peuvent 35 être récupérées den'importe quelle manière classique après la réaction. On peut utiliser le séchage par congélation classique, 8 2597485 par exemple en précipitant l'hydroxyéther de cyclodextrine avec un précipitant convenable tel que l'acétone. Ensuite, on dissout le précipité dans l'eau, de préférence désionisée, et on décolore de manière classique et ensuite on sèche par pulvérisation..5 Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de mise en oeuvre préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. 9 2597485 R E V E N D I C A T IO N S 1. Procédé de modification des cyclodextrines pour produire des hydroxyéthers, caractérisé en ce qu'il comprend la formation d'un mélange sensiblement anhydre d'une ou plusieurs cyclodextrines a, 0 et y et d'un carbonate d'alkylène choisi dans un milieu basique et le chauffage du mélange résultant à une température d'au moins environ 100 C pour modifier la ou les cyclodextrines et former un dérivé éther. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on choisit la cyclodextrine e pour la réaction avec le carbonate d'alkylène. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le carbonate d'alkylène est le carbonate d'éthylène qui réagit avec la cyclodextrine O pour forme une cyclodextrine 15 modifiée par des groupes éthers d'hydroxyéthyle. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il y a dans le mélange de réaction environ 12 à environ moles de carbonate d'alkylène par mole de cyclodextrine. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on ajoute un catalyseur basique pour produire un milieu alcalin. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que la quantité d'eau présente dans le mélange de réaction sensiblement anhydre n'est pas supérieure à environ 20 % en poids 25 des solides secs dans le mélange. 7. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le carbonate d'alkylène est le carbonate de propylène qui réagit avec la cyclodextrine a pour former une cyclodextrine modifiée par des groupes éthers d'hydroxypropyle. 8. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que l'on poursuit la réaction jusqu'à ce que la solubilité dans l'eau de l'éther d'hydroxyéthyle soit de plus d'environ 1,8 g de l'hydroxyéther de cyclodextrine O dans 100 ml d'eau et jusqu'à environ 60 g dans 100 ml d'eau. 9. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le catalyseur basique est le carbonate de potassium. 10. Procédé pour modifier la cyclodextrine f pour augmenter sa solubilité dans l'eau, caractérisé en ce qu'il consiste à mélanger la cyclodextrine i avec un carbonate d'alkylène et un catalyseur basique pour former un méLange de réaction sensiblement anhydre, à chauffer le mélange de réaction anhydre à une température d'au moins environ 100 C pour modifier la cyclodextrine 0 en formant un dérivé éther de solubilité dans l'eau accrue et à récupérer la cyclodextrine i modifiée par des groupes éthers. 11. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le carbonate d'alkylène est le carbone d'éthylène présent dans le mélange de réaction en quantité d'environ 12 à environ 15 40 moles par mole de cyclodextrine A. 12. Procédé selon la revendication 9, caractérisé en ce que le carbonate d'alkylène est le carbonate de propylène présent dans le mélange de réaction en quantité d'environ 12 à environ 40 moles par mole de cyclodextrine f. 13. Procédé selon la revendication 11, caractérisé en ce que le catalyseur basique est le carbonate de potassium. 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce que la cyclodextrine f modifiée est récupérée par addition d'acétone pour précipiter le dérivé de cyclodextrine f du mé25 lange de réaction. 15. Procédé selon la revendication 10, caractérisé en ce que l'on chauffe le mélange de réaction à une température d'environ 125 C pour produire une réaction progressive modérée qui avance linéairement dans le temps. 16. Procédé selon la revendication 15, caractérisé en ce que le mélange de réaction sensiblement anhydre contient moins d'environ 20% d'eau par rapport au poids des solides secs dans le mélange 17. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que la cyclodextrine f modifiée est séparée de l'acétone et le carbonate d'éthylène est récupéré de l'acétone pour le recyclage. 18. Procédé selon la revendication 14, caractérisé en ce que Le dérivé de cyclodextrine e récupéré est redissous dans le méthanol et reprécipité de sa solution méthanolique par addition d'acétone.