FR 2588003 A1 19870403 FR 8609049 A 19860623 DERIVES DE 1,4-DIHYDROPYRIDINE-SULFONE, PROCEDES DE PREPARA- TION DE CES COMPOSES ET COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES LES COMPRENANT. __________________________ Cette invention concerne de nouveaux dérivés 1,4- dihydropyridine-sulfone, ayant des activités pharmacologi- ques telles que vasodilatatrice, hypotensive et similaires, des procédés de préparation de ces dérivés et leur utilisa- tion comme médicaments. Jusqu'à présent, on connaît, comme médicaments pour les maladies cardiaques, en particulier l'angine de poitrine, pour les maladies cérébrovasculaires telles que la cérébrosclérose, etc., et pour l'hypertension, l'ester diméthylique de l'acide 4-(2-nitrophényl)-2,6-diméthyl- 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxylique (Nifédipine).Ce composé inhibe l'afflux de calcium dans les cellules, et par conséquent, empêche la contraction des muscles lisses vasculaires que l'on considère comme étant due à l'afflux de calcium. Cependant, il a été rapporté que ces composés présentent des inconvénients tels qu'une activité de courte durée, et des effets secondaires, par exemple, la tachycardie et des bouffées de chaleur. On a donc besoin de pallier aux inconvénients de ces composés. La présente invention résulte des efforts effectués pour mettre au point de nouveaux composés qui présentent des activités pharmacologiques améliorées par rapport à celle de la Nifédipine. Conformément à la présente invention, on fournit un composé de formule [ô Ri R200Cy S02 R3 Il l (1) H dans laquelle R1 est un groupe nitro ou diméthylaminoéthyloxy; R2 est un groupe alkyle en C1_6 ou un groupe -(CH2) n-NR4R5; R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, sont indépendamment un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en C1_6 ou un groupe aralkyle; n est un entier allant de 1 à 6; R3 est un groupe alkyle en C1_6, alcényle en C2_6, phényle, amino substitué, ou -(CH2)n-R6; R6 est un groupe alcoxy, phényle, aryloxy, -OC-R7 ou -NR8R9; R7 est un groupe phényle ou un radical hétérocyclique azoté; et R8 et R9, qui peuvent être identiques ou différents, sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C16, aralkyle ou cycloalkyle, ou bien R8 et R9, pris ensemble avec l'atome d'azote, peuvent former un radical hétérocyclique substitué ou non substitué contenant un ou deux atomes d'azote, et un sel d'addition de ce composé avec un acide, pharmaceu- tiquement acceptable. En outre, cette invention doit être comprise comme englobant les composés sous les formes opti- quement actives et sous forme de racémiques. On fournit également un procédé de préparation des composés mentionnés cidessus qui consiste à soumettre à une fermeture de cycle un composé de formule O SoR ./t SO2R3 (2) H3C dans laquelle R1 et R3 sont tels que définis précédemment, et un composé de formule /COOR4 (3) H2N dans laquelle R4 est un groupe alkyle en Cl-. Si néces- saire, on peut traiter les composés ainsi obtenus avec un aminoalcanoi non substitué ou substitué à l'azote pour réaliser un échange d'ester, et on peut en outre les convertir en un sel d'addition, pharmaceutiquemrent accep- table, avec un acide. Les sels d'addition des composés avec un acide, pharmaceutiquement acceptables, comprennent ceux formés à partir d'acides minéraux, par exemples les chlorhydrates, les sulfates, les phosphates, et les nitrates, et ceux formés à partir d'acides organiques, par exemple les acéta- tes, les fumarates, les maléates, les tartrates, et les citrates. On fournit aussi des compositions pharmaceutiques comprenant les composés mentionnés ci-dessus et des procédés pour les utiliser dans le traitement des maladies cardiaques, des maladies cérébrovasculaires, de l'hypertension et de l'artériosclérose, chez l'homme. Dans les composés de l'invention, le substituant R1 se trouve en n'importe quelle position, ortho, méta ou para, sur le noyau phényle, mais il se trouve de préférence en position ortho ou méta. Des exemples concrets de substi- tuant R2 comprennent les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, nbutyle, i-butyle, t-butyle, aminométhyle, aminoéthyle, Nméthylaminométhyle, N,N-diméthylaminométhyle, N-méthylaminoéthyle, N,N-diméthylaminoéthyle, N-méthylamino- propyle, N,N-diméthylaminopropyle, N-méthyl-N-benzylamino- éthyle, et similaires. Des exemples concrets de substituant R3 comprennent les groupes méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, vinyle, phényle, benzyle, phényl- éthyle, phénylpropyle, benzoyloxvéthyle, -CH2CH2-N(CH3-CH,- -CH2CH2-N -CH2, - ,CHt ,CH2-NCH-CH2-CO-NO, 2c 2 j 2 (c3222 et -NHCH2CH2-. - Les composés de la présente invention peuvent se présenter sous une forme optiquement active, découlant de la présence d'un atome de carbone asymétrique en position 4 du noyau 1,4-dihydropyridine, mais ils se présentent sous forme de racémique quand on les prépare par les voies de synthèse chimique mentionnées ci-dessus. Les mélanges racé- mirques peuvent être résolus par n'importe quelle technique de résolution en les isomères optiques respectifs, si nécessaire. Ainsi, les composés de la présente invention englobent ceux se trouvant dans les formes optiquement actives et ceux se trouvant sous forme de racémique. La réaction entre le composé de formule (2) et le composé de formule (3) peut être réalisée en présence ou en absence de solvant. On peut faire varier le rapport molaire du composé (2) au composé (3) dans un large domaine allant de 1:10 à 10:1, mais on utilise habituellement les deux composés en quantités équimolaires. Les solvants utilisés pour la réaction sont de préférence des solvants organiques qui sont inertes dans la réaction et qui englobent des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, l'i-propanol; des éthers tels que le 1,2-dimé- thoxyéthane, le tétrahydrofuranne, le dioxanne; et des amides tels que le diméthylacétamide et le diméthylformamide. La température de réaction en présence d'un solvant peut aller de la température ordinaire jusqu'au point d'ébulli- tion du solvant, mais elle se trouve habituellement entre 60 et 1000 C. La réaction est de préférence effectuée à la température de reflux du mélange réactionnel, dans le but de contrôler facilement la température de réaction et de réaliser facilement l'élimination de l'eau produite lors de la réaction de fermeture de cycle. La réaction est achevée en une période allant de plusieurs dizaines de minutes à plusieurs heures dans les conditions habituelles, bien que le temps de réaction varie en fonction de la température de réaction utilisée dans la réaction de fermeture de cycle. Selon un mode de réalisation de la présente inven- tion, les composés de formule (1) préparés par réaction de fermeture de cycle entre les composés de formule (2) et ceux de formule (3) peuvent être soumis à un traitement ultérieur au cours duquel le substituant R2 ou R3 est converti en un substituant différent. O0 Dans le cas o R3 est -(CH2)n-R6 (R6= -OC-R7, n=1-6, R7 étant tel que défini précédemment) dans les composés de formule (1), ces composés peuvent être traités par un alcali caustique de façon à être convertis en les composés o R3 est un groupe alcényle, par exemple vinyle. Dans le cas o R3 est un groupe alcényle dans les composés de formule (1), on peut faire réagir ces composés avec une amine, une amine substituée, ou un composé hétérocyclique azoté, pour les convertir en les composés o R3 est -(CH2)n-R6 (R6= -NR8R, R8 et R9 étant tels que définis précédemment). En outre, on peut traiter les composés de formule (1) avec un aminoalcanol non substitué ou substitué à l'azote, afin de réaliser un échange d'ester. Cette réaction est habituellement effectuée en utilisant l'aminoalcanol lui-même comme le solvant réactionnel, en présence d'un excès d'aminoalcanol. La réaction peut être effectuée en présence d'autres solvants inertes, par exemple des hydro- carbures, ou des hydrocarbures halogénés. On peut utiliser une petite quantité de catalyseur connu d'échange d'ester pour favoriser la réaction d'échange d'ester. Des exemples de ces catalyseurs comprennent le sodium, l'hydrure de sodium, le potassium, les alcoxydes de sodium tels que le méthoxyde de sodium, l'éthoxyde de sodium, des alcoxydes de potassium tels que le méthoxyde de potassium, l'éthoxyde de potassium, l'ammoniac, la pyridine, des alcoxydes d'alu- minium tels que le méthoxyde d'aluminium, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium. Les composés désirés de la présente invention sont isolés, au moyen de techniques de purification telles que la recristallisation et la chromatographie, du mélange réac- tionnel qui est concentré par élimination des solvants, après lavage éventuel du catalyseur. Les composés de formule (1) peuvent être mis à réagir avec des acides pharmaceutiquement acceptables, tels que l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, l'acide nitrique, l'acide acétique, l'acide fumarique, l'acide maléique, l'acide tartrique, l'acide citrique, et similaires, pour être convertis en les sels correspondants d'addition avec un acide. Le composé de formule (2) est un nouvel intermé- diaire utile pour la synthèse du composé de formule (1). Le composé de formule (2) est préparé par réac- tion d'un composé de formule (4) avec un composé de formule (5), selon le schéma réactionnel ci-dessous. 0 CHO SO R H3C +R1 + (4) (5) O 13 S02R3 H C Ri (2) La réaction ci-dessus peut être effectuée en - présence ou en l'absence d'un solvant, mais de préférence en présence d'un solvant inerte vis-à-vis de la réaction. Les solvants utilisés comprennent des hydrocarbures, par exemple l'hexane, l'heptane, l'octane, la ligroîne, le benzène, le toluène, le xylène, des hydrocarbures halogénés, par exemple, le dichloroéthane, le tétrachlorure de carbone. Le rapport molaire du composé de formule (4) au composé de formule (5) peut varier dans un large domaine, par exemple de 1:10 à 10:1. Les deux composés sont habituellement utilisés en quantités équimolaires. La réaction est habituellement effectuée à des températures allant de la température ordinaire à 100 C. La réaction est de préférence effectuée en présence d'une base organique comme catalyseur. Des exemples de cata- lyseur comprennent la pyrolidine, la pipéridine, la morpho- line, et similaires. Les composés de formule (2) ainsi préparés sont isolés des mélanges réactionnels à l'aide de techniques de purification telles que la concentration, la recristallisa- tion, la chromatographie et la distillation. Les composés de la présente invention ont été soumis à un test d'inhibition de l'afflux de calcium (méthode de T. Godfraind & R.C. Miller, mentionnée dans Circulation Research, 52, Suppl.I, 81-91, 1983), à la suite de quoi il se confirme que les présents composés ont des activités pharmacologiques supérieures à celles du composé connu, la Nifédipine. Ainsi, il a été démontré que les présents composés possèdent une activité efficace de blocage de l'entrée des canaux calciques, et sont capables d'empêcher la constriction des muscles lisses vasculaires. Ainsi, les composés de la présente invention peuvent être utilisés de la même manière que la Nifédipine pour la prévention et le traitement de maladies cardiaques telles que l'angine de poitrine, l'arythmie et l'infarctus du myocarde, etc., et pour le traitement de maladies cérébrovasculaires telles que la cérébrosclérose, et de l'hypertension, de l'artério- sclérose, etc., et pour la prévention du spasme coronaire. En utilisation clinique, les composés de la présente invention sont généralement administrés par voie parentérale sous forme d'injection intraveineuse, intra- musculaire ou sous-cutanée, ou bien administrés par voie sublinguale ou par voie rectale, ou administrés par voie orale sous forme de comprimés, de poudres, de granules, de gélules, de pilules, ou de sirops. Bien sûr, la dose administrée varie en fonction de facteurs connus, tels que les caractéristiques pharmacodynamiques des composés de la présente invention, leur mode et leur voie d'administra- tion, l'âge, la santé et le poids du patient, la nature et l'étendue des symptômes, la nature d'un éventuel traitement simultané, la fréquence du traitement, et l'effet désiré. Habituellement, la dose journalière d'ingrédient actif peut aller d'environ 0,1 à 1000 milligrammes, et de préférence d'environ 0,1 à 10 milligrammes, par kilogramme de poids corporel, pour un adulte. Les formulations dosées mention- nées ci-dessus peuvent être préparées selon la pratique pharmaceutique normale. Les exemples suivants servent à illustrer davan- tage la nature de la présente invention sans pour autant en limiter le cadre, ce cadre n'étant défini que par les revendications annexées. Exeml 1-(3-nitrophényl)-2-n-propylsulfonyl-1-butène-3-one On chauffe continuellement, au reflux, pendant 6 heures, une solution de 1-npropylsulfonyl-2-propanol (5,6 g) et de m-nitrobenzaldéhyde (6,85 g) dans 100 ml de benzène, en présence d'une quantité catalytique (3 gouttes) de pipéridine, tout en éliminant par voie azéotropique l'eau produite à l'aide de tamis moléculaire 3A. On concentre la solution réactionnelle et on la purifie par chromatographie sur gel de silice pour obtenir 7,02 g (rendement 66 %) de 1-(3-nitrophényl)-2-n-propylsulfonyl-1- butène-3-one dans la portion d'effluent d'hexane contenant 5 % d'acétate d'éthyle. Le composé du titre est identifié ci-dessous. H3C' PF 116,8 - 118j2 C RMN (CDC13, d) 1,11 (3H, t, J=7 Hz) 1191 (2H, m) 2,22 (3H, s) 2X6-3X0 (2H, m) 7155 (1H, s) 7,61-8,32 (4H, m) On répète le même mode opératoire que celui mentionné ci-dessus, en variant les produits de départ, pour obtenir les composés indiqués ci-dessous. 1) 2-phénylsulfonyl-l-(3-nitrophényl)- butène-3-one o s H3C *02 Cristaux jaune pâle PF 12416 - 126,5 C RMN (CDC13, 6) 2,36 (3H, s) 7,52-7;90 (8H, m) 8,20-8,32 (2H, m) IR (Nujol, cm 1) 1695, 1615, 1540 2) 2-(2-Benzoyloxyethyllsulfoiinyl-- (3-nitrophényl)-1-butene-3-one O H3 N 2 Qw N02 cristaux jaune pâle Guo-C- auaqnq -I-PAUOFlns (îXdodAdluetld-E) -Z(T2uRadoT.;-T) - I) (- 07 (%001) 901 '99Z 'L8E ' (+W) 0 NS OúSI '06SI 'ST9T '0691 'OZLT (IID '.mnd) I (u 'H6) EI'6-0ú'L (ZH 9=r '1 'HE) ú8tb c3t (ZH 9=r 'q 'HZ) E8'Z (s 'HE) LE Z NODO( ' lEO).l (U 'HOI) 0E'8-9Z'L (ZH 9=r 'q 'HZ) 8L't S (zH 9=ú ' 'HZ) Z8tE (s 'HE) SE'Z (9' EID-)N!-{.! Do6'EP z - 0oàVI 'd d ú0088iZ O H3C 2 02N 2 H3 NO2 Rl.N (CDC13, 6) 2,14 (2H, m) 2,36 (3H, s) 2,79 (2H, t, J=7 Hz) 3,27 (2H, m) 7117-8,72 (10H, m) IR (pur, cm) 1700, 1615, 1530 SM 374 (M+1), 309, 251, 183, 117, 91 (100%) ) 1-(2-Nitrophényl)-2-n-propylsulfonyl-1- butene-3 -one O S0 2nPr *H X RMN (CDC13, 5) 1,11 (3H, t, J=7 Hz) 1,86 (2H, m) 2,16 (3H, s) 3129 (2H, m) 2S88003 7,27-8,31 (4H, m) IR (pur, cm-1) 1700, 1610, 1575, 1530 6) 1-(3-Nitrophényl)-2-(4-phenylbutyl) sulfonyl-1- butane-3-one o H3C /NO2 o RPN (CDC13, 6) 1174-1.92 (4H, m) 2,35 (3H, s) 2,66 (2H, t, J=7 Hz) 3,29 (2H, t, J=7 Hz) 7,11-8,73 (9H, m) 10113 (1H, s) IR (pur, cm 1) 3080, 3020, 2930, 2850, 1700, 1615 Exemple_2 - (3-nitrophényl)-2-n-butylsulfonyl-1-butène-3-one Suivant le même mode opératoire que celui indiqué dans l'exemple 1, on prépare 0,85 g (20,8 %) de 1-(3- nitrophényl)-2-n-butylsulfonyl-1-butène-3-one, sous forme d'une substance huileuse, à partir de 1-n-butylsulfonyl-2- propanone (2,34 g) et de m-nitrobenzaldéhyde (2,98 g). Le composé du titre est identifié ci-dessous. o 1nBu NO2 RMN (CDC13, 5) 0,97 (3H, t, J=7 Hz) 1,3-1,9 (4H, m) iO 2,26 (3H, s) 2X7-3.1 (2H, m) 7,68,3 (SH, m) 1-[2-(2-diméthylaminoéthyloxy)phényl]-2-n-propylsulfonyl- 1-butène-3-one Suivant le même mode opératoire que celui men- tionné dans l'exemple 1, on prépare 2,98 g (77,1 %) de 1-[2-(2-diméthylaminoéthyloxy)phénylJ-2-n-propylsulfonyl-1- butène-3-one à partir de la 1-n-propylsulfonyl-2-propanone (1,87 g) et du 2-(2-diméthylaminoéthyloxy)-benzaldêhyde (2,20 g). Le composé du titre est identifié ci-dessous. -NMe2 H34 RMiN (CDC13, 6) lf08 (3H, t, J=7 Hz) 1t82 (2H, m) 2125 (3H, s) 2136 (6H, s) 2,78 (2H, t, J=6 Hz) 3,2-3,3 (2H, m) 4,15 (2H, t, J=6 Hz) 619-7,4 (4H, m) 8104 (1H, s) Exemple_4 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-n-butylsulfonyl-1,4- dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle On chauffe au reflux pendant 6 heures une solution de 1-(3-nitrophényl)-2-n-butylsulfonyl-1-butène-3-one (0,85 g) et de 3-amino-crotonate de méthyle (0,47 g) dans de l'alcool isopropylique (50 ml). Après concentration du mélange réactionnel sous vide, la purification par chroma- tographie sur gel de silice fournit 0,84 g (75,3 %) de 3-n-butylsulfonyl-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydro- pyridine-5-carboxylate de méthyle, sous forme d'une substance huileuse. ILe composé du titre est identifié ci-dessous. NO CS N02 C02Me | S02nBu H3C N CH H I. (CDC13, d) 0,80 (3H, t, J=7 Hz) 1,20-1,26 (2H, m) 1,54-1,62 (2H, m) 2132 (3H, s) 2135 (3H, s) 2167 (2H, t, J=7 Hz) 3,67 (3H, s) 5115 (1H, s) 7146 (1H, t, J=8 Hz) 7171 (1H, d, J=8 Hz) 8105 (1H, d, J=8 Hz) 8,16 (1H, s) SM 409 (}.I+1), 392, 286 (100 %), 271 On répète le même mode opératoire que celui indiqué dans l'exemple 4, en variant les produits de départ, pour obtenir les composés indiqués ci-dessous. 1) 2,6-dimethyl-4-(2-nitrophényl)-5- n-propylsulfonyl-1,4-dihydropyridine-3- carboxylate de méthyle O N02 MeO2C SOn Pr c N H2 n1 !\I\ (CDC13, 6) 0,80 (3H, t, J=7 Hz) 1,50-1178 (2H, m) 2,29 (3H, s) 2140 (3H, s) 2,732j94 (2H, m) 3,56 (3H, s) ,76 (1H, s) 7127-7;77 (4H) IR (CHC13, cm-1) 1700, 1645, 1625, 1605, 1530 ! 2) 5-(2-benzoyloxyethyl) sulfonyl-2,6- dimethyl-4- (3-nitropheényl) -1,4-dihydropyridine -3-carboxylate de méthyle '"-NO20 -N02 MeOC S- oc H3 N NCH3 H cristaux jaune pale I'l' 194,0-195,8 C R:.1N (CDC13 + d-6DMSO, 6) 2,21 (3H, s) 2138 (3H, s) 3116-3,33 (2H, m) 3,60 (3H, s) 4159 (2H, t, J=6 Hz) 2S88003 -18 5109 (1H, s) 7,33-8110 (9H, m) 8164 (1H, s) IR (Nujol, cm-1) 3360, 1720, 1655 3) 2,6-dimethyl-5-(2-nicotinoyloxyethyl) sulfonyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4dihydropyridine -3-carboxylate de méthyle /NO2 MeO2C SQ2 / H3C CH3 H cristaux jaune pâle PF 170,9-171,8 C !RMN (CDC13, 6) 2126 (3H, s) 2143 (3H, s) 3X21 (2H, m) 3,64 (3H, s) 4X63 (2H, m) 5113 (1H, s) 6X07 (1H, s) 7,37-9,14 (8H, m) IR (KBr, cm-) 3320, 1715, 1640, 1585, 1520 SM 501 (M), 418, 379, 287, 256 (100%) 4) 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5- (3-phénylpropyl)sulfonyl-1,4-dihydropyridine -3-carboxylate de méthyle NO2 MeO2C 2 S02 o H3C H CH3 H cristaux jaune pâle PF 200,9 - 20119 C RMN (d-6-acetone, 6) 1,82-2,01 (2H, m) 2,32 (3H, s) 2,36 (3H, s) 2,502173 (4H, m) 3,64 (3H, s) 5113 (1H, s) 7100-8,12 (9H, m) -1 IR (Nujol, cm1) 3330, 1695, 1635, 1520) S.- 470 (M), 453, 439, 348 (100), 287 5) 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophényl)-5- (4-phénylbutyl) sulfonyl-1,4-dihydropyridine -3-carboxylate de méthyle NO2 es N02 MeO2C /SO2/\ Hi3C N CH3 H cristaux jaune pâle PF 124t2 - 12510 C R'IN(CDC13, 5) 1146-1,78 (4H, m) 2,31 (6H, s) 2150 (2H, t, J=6 Hz) 2165 (2H, t, J=6 Hz) 3166 (3H, s) 5113 (1H, s) 6185 (1H,s large) 7103-8114 (9H, m) IR (CHC13, cm-1) 3325, 1680, 1640, 1525 Exemple 5 2,6-diméthyl-5-n-propylsulfonyl-4-(3-nitrophényl)-1,4- dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle Suivant le même mode opératoire que celui indiqué dans l'exemple 4, on prépare 5,0 g (rendement 98,4 %) de 2,6-diméthyl-5-n-propylsulfonyl-4-(3-nitrophényl)-1,4- dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle à partir de 1-(3-nitrophényl)-2n-propylsulfonyl-1-butène-3-one (3,83 g) et de 3-amino-crotonate de méthyle. Le composé du titre est identifié ci-dessous. NO2 MeO2C SO2 nPr 2 2 *H3C N CH3 H PI: 13415 - 137,3 C RMN (CDC13, d) 0,86 (3H, t, J=7 Hz) 1,65 (2H, m) 2,36 (3H, s) 2,37 (3H, s) 2t60 (2H, t, J=7 Hz) 3,67 (3H, s) ,14 (1H, s) 6132 (1H, s) 7,44 (1H, t, J=8 Hz) 7,69 (1H, d, J=8 Hz) 8104 (1H, d, J=8 Hz) 8,14 (1H, s) IR (Nujol, cm-1) 3300, 1700, 1680, 1640 25880-03 Exemple_6 2,6-diméthyl-4-[2-(2-diméthylaminoéthyloxy)-phényl]-S-n- propylsulfonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle Suivant le même mode opératoire que celui indiqué dans l'exemple 4, on prépare 0,43 g (11,2 %) de 2,6-dimé- thyl-4-[2-(2-diméthylaminoéthyloxy)-phényl]-5-n-propyl- sulfonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle, sous forme d'une substance huileuse, à partir de 1-[2-(2-diméthyl- aminoéthyloxy)-phényl]-2-n-propylsulfonyl-1-butène-3-one (2,98 g) et de 3-amino-crotonate de méthyle (1,52 g). Le composé du titre est identifié ci-dessous. I _ONMe2 MeO2C J SO Pr H3C N CH3 H RMN (CDC12, 6) 0,66 (3H, t, J=7 Hz) 211-2,4 (8H) 2127 (3H, s) 2,74 (2H, t, J=6 Hz) 3X58 (3H, s) 4;06 (2H, t, J=6 Hz) ,34 (1H, s) 6;82-7,34 (4H, m) SM 437 (M +1), 388, 329 (100%), 272 Exemple 7 2,6-diméthyl-5-n-propylsulfonyl-4-(3-nitrophényl)-1,4- dihydropyridine-3-carboxylate de diméthylaminoéthyle On ajoute, à du 2diméthylaminoéthanol (4 ml), S tout en refroidissant à l'eau, 0,10 g de NaH (à 60 % dans du nujol), et on continue l'agitation pendant 30 minutes. On ajoute du 2,6-diméthyl-5-n-propylsulfonyl-4-(3-nitrophényl) - 1,4-dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle (0,60 g) préparé dans l'exemple 5, et on chauffe le tout à 80 C. Après une heure, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau, et on l'extrait avec CHC13. La phase de CHC13 est lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium, et concentrée sous vide. La purification du concentré par chromatographie sur gel de silice donne 0,45 g (63,1 %) de 2,6-diméthyl-5- n-propylsulfonyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3- carboxylate de diméthylaminoéthyle, sous forme d'une subs- tance huileuse. Le composé du titre est identifié ci-dessous. NO2 Me2N n 2 \---o2C SQOPr H RMN (CDC13, 6) 0j89 (3H, t, J=7 Hz) 1,67 (2H, m) 2,24 (6H, s) 2132 (3H, s) 2133 (3H, s) 2X56 (2H, t, J=6 Hz) 2X65 (2H, t, J=7 Hz) 4116 (2H, t, J=6 Hz) 5113 (1H, s) 7X16 (1H, s) 7X33 (1H, t, J=8 Hz) 7146 (1H, d, J=8 Hz) 8,05 (1H, d, J=8 Hz) 8X15 (1H, S) IR (pur, cm 1) 3330, 1700, 1680, 1645, 1535 On répète le mode opératoire de l'exemple 7, en variant les produits de départ, pour obtenir les composés indiqués ci-dessous. 1) 2,6-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-5-n-propylsulfonyl-1,4- dihydropyridine-3-carboxylate de 2-(N-méthylbenzylamino) - thyl p- _ Me O 2 ONQ Ot L so nPr H3 C 2C H3 H RNIN (CDC13, d 0,80 (3H, t, J=7 Hz) 1,45-1,78 (2H, m) 2,16 (3H, s) 2126 (3H, s) 21 35 (3H, s) 2;52-2,92 (4H,-m) 3156 (2H, s) 3X98-4y30 (2H, m) 5, 75 (1H, s) 6X46 (1H, s) 7X16-7174 (9H, m) IR (CHC13, cm 1) 1690, 1645, 1620, 1600, 1530 2) 5-phénylsulfonyl-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4- dihydropyridine-3-carboxylate de 2-(N-méthylbenzylamino)- éthyle UyNO2 H3C CH3 N H H RMIN (CDC13, 6) 2121 (3H, s) 2,27 (3H, s) 2139 (3H, s) 2,65 (2H, t, J=7 Hz) 3151 (2H, s) 4;18 (2H, t, J=7 Hz) 5124 (1H, s) 6124 (1H, s) 7117-7X94 (14H, m) IR (CHC13, cm-1) 3460, 1700, 1645, 1585, 1530 SM 561 (M+), 397, 134 (100%), 91 2,6-dimethyl-4-(3-nitrophenyl)- -(3-phenylpropyl)sulfonyl-1,4-dihydro- pyridine-3-carboxylate d'isobutyle BuO C| H3C N N cristaux jaune pale PF 152,9 - 154>1 C RMN (CDC13,) 0182 (3H, d, J=- 0,88 (3H, d, J=' 1178-2X02 (3H, i 2X31 (3H, s) 2139 (3H, s) 2147-2163 (4H, i 3182 (2H, m) X14 (1H, s) ,89 (1H, s) 6,97-8>11 (9H, D 7 Hz) 7 Hz) m) m) m) 3) -1 IR (Nujol, cm) 3310, 3280, 1640, 1535 Exemple_8 2,6-diméthyl-S-n-propylsulfonyl-4-(3-nitrophényl)-1,4- dihydropyridine-3-carboxylate de 2-(N-méthylbenzylamino)- éthyle Suivant le même mode opératoire que celui indiqué dans l'exemple 7, on prépare 0,85 g (59,8 %) de 2,6- diméthyl-5-n-propylsulfonyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydro- pyridine-3-carboxylate de 2-(N-inéthylbenzylamino)éthyle, sous forme d'une substance huileuse, à partir de 2-(N- méthylbenzylamino)-éthanol (3 ml) et de 2,6-diméthyl-5-n- propylsulfonyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3- carboxylate de méthyle (1,03 g). Le composé du titre est identifié ci-dessous. NO Me O N(012C S02nPr H 3C' /9 CH3 H RMIN (CDC13, d) 0,86 (3H, t, J=7 Hz) 1,65 (2H, m) 2,20 (3H, s) 2X30 (3H, s) 2,33 (3H, s) 2X5-217 (4H, m) 3150 (2H, s) 3119 (2H, t, J=6 Hz) 5115 (1H, s) 6197 (1H, s) 7120 (5H, s large) 7137 (1H, t, J=8 Hz) 7170 (1H, d, J=8 Hz) 8100 (1H, d, J=8 Hz) 8116 (1H, s) IR (pur, cm) 3320, 1700, 1680, 1645, 1530 Exemple 92 A une solution de 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- 5-(2-benzoyloxy-éthyl)sulfonyl-1,4-dihydropyridine-3- carboxylate de méthyle (8,01 g) dans du tétrahydrofuranne (environ 200 ml) , on ajoute 20 ml d'une solution aqueuse à % d'hydroxyde de sodium, et on poursuit l'agitation pendant une heure. On ajoute de l'acétate d'éthyle à la solution réactionnelle, on sépare la phase aqueuse, et on sèche la phase organique sur du sulfate de sodium et on la distille sous vide. La cristallisation du résidu dans un solvant mixte d'acétate d'éthyle et d'éther fournit 4,62 g (76,3 %) de 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-vinylsulfonyl-1,4-dihydro- pyridine-3-carboxylate de méthyle, PF 169,0-169,6 C. Ce composé est identifié ci-dessous. NO MeO2C C /S2O/ H2 H3 C N CH3 H RMN (d-6 acétone, 6) 2,31 (3H, s) 2,36 (3H, s) 3163 (3H, s) ,15 (1H, s) ,78 (1H, d, J=10 Hz) ,97 (1H, d, J=16 Hz) 6143 (1H, dd, J=10 Hz, 16 Hz) 7, 51-8,14 (4H, m) IR (Nujol, cm-1) 3355, 1660 Exemple 10 On dissout dans du tétrahydrofuranne du composé vinylique préparé dans l'exemple-9 (1,06 g) et de la N- méthylbenzylamine (0,5 g), et on laisse reposer le tout à température ambiante pendant 3 jours. On concentre la solution réactionnelle, et on purifie le résidu par chroma- tographie sur gel de silice. On obtient, dans la portion d'effluent 3 % EtOH-CHC13, 0,97 g (69,3 %) de 2,6-diméthyl- -[2- (N-méthlylbenzylaminoéthyl]sulfonyl-4-(3-nitrophényl)- 1,4dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle. Ce composé est identifié ci-dessous. j2 NO2 Meo2C S2,'\Me H3C N CH3 H RMIN (CDC13, 6) 2,06 (3H, s) 2;34 (3H, s) 2X38 (3H, s) 2,68-2X93 (4H, m) 3,39 (2H, s) 3165 (3H, s) 5.15 (1H, s) 7,16-8,11 (9H, m) -1 IR (CHC13, cm)3420, 1700, 1645, 1620, 1530 Si. 351 (M), 287, 256, 166, 91 (100%) PE 64;1 - 66;2 C On répète le mode opératoire de l'exemple 10, en variant les produits de départ, pour obtenir les composés indiqués ci-dessous. 1) 5-[2-(4-benzylpipërazino)éthyl]sulfonyl- 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine- 3-carboxylate de méthyle eO2C, H3( H RX (CDC13, 6) 2,26-2,44 (14H) 2,63-2194 (4H, m) 3,46 (2H, s) 3y66 (3H, s) ,14 (1H, s) 6,01 (1H, s) 71268113 (9H, m) SM 554 (M+), 538, 432, 203 (100%), 91 -phénylsulfonyl- 2,6-diméthyl-4- (3-nitropheé'nyl)-1,4-dihydropyridine-3- carboxylate de méthyle MeO C. H3 cristaux jaune pâle l') 18713 - 188160C 2) )2-e Iel.\ (CDC13, 6) 2128 (3H, s) 2X37 (3H, s) 3s66 (3H, s) 5124 (1H, s) 6133 (1H, s) 7S26-7195 (9H, m) IR (Nujol, cm-1) 3330, 1700, 1675, 1645 3) 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl) -5- [2-(4-pyrrolidinocarbonylmethylpiperazino) éthyl] sulfonyl-1,4-dihydropyridine-3- carboxylate de méthyle IO, MeO2CSO2CH2CH2-N_-CH2-C-N2 H3C CH3 H RMN (CDC13, d) 1,79-2,01 (4H, m) 2;27-2,54 (14H) 2,61-2195 (4H, m) 3X09 (2H, s) 3147 (4H, t, J=7 Hz) 3,66 (3H, s) ;14 (1H, s) 7)36-8X13 (4H, m) IR (CHC13, cm-1 3450, 1710, 1640, 1545 4) 2,6-dimethyl-5- [2-(N-méthylcyclohexyl amino) ethyl]sulfonyl-4-(3-nitrophenyl)-1,4- dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle NO2 me MeO 2Ci S02- -N HIC 'ci] 3 H 3 RMN (CDC13, 6) 0,97-1,82 (10H, m) 2,07 (3H, s) - 2,17 (1H, large) 2137 (3H, s) 2138 (3H, s) 2)70-2,88 (4H, m) 3166 (3H, s) 5118 (1H, s) 6,22 (1H, large) 7,39-8,15 (4H, m) - IR (CHC13, cm-1 3430, 3330, 1690, 1640, 1525 ) 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5- (2-phénétylaminoethyl)sulfonyl-1,4-dihydro- pyridine-3-carboxylate de méthyle MeO2C H3t H PF 11911 - 120,2 C RMN (CDC13, 5) 2,33 (3H, s) 2,35 (3H, s) 2166-2,99 (8H, m) 3165 (3H, s) t14 (1H, s) 6,34 (1H, large) 7112-8,12 (9H, m) IR (CHC13, cm 3430, 3340, 1685, 1640, 1525 SM 482 (M -17), 468, 408, 287, 256, 166 (100%) Exemple 11 A une solution contenant 4,23 g d'hydrure de sodium (à 60 % dans du Nujol) , dans 50 ml d'isobutanol, on ajoute du composé vinylique (4,0 g) préparé dans l'exemple 9, et on poursuit l'agitation pendant 2,5 heures tout en chauffant à environ 70 C. On verse la solution réactionnelle dans l'eau, on extrait à l'acétate d'éthyle, et on sèche sur du sel de Glauber, et on élimine le solvant par distillation sous vide. La purification du résidu par chromatographie sur gel de silice donne 0, 95 g (18,2 %O) de 5-(2-isobutyloxyéthyl)sulfo- nyl-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3- carboxylate d'isobutyle, dans la portion d'effluent 7 % acétate d'éthylechloroforme, produit qui est identifié ci-dessous. Dans la portion d'effluent 15 % acétate d'éthyle - chloroforme, on obtient encore 1,92 g (40,1 %) de 5-(2- isobutyloxyéthyl)sulfonyl-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- 1,4-dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle, produit qui est identifié ci-dessous. [BuO2 iBuo2C.sor /'-oiBu H3C N CH3 H cristau_ jaune pâle P]: 141,9 - 142190C l>IN (CDC13, d) 0172-0196 (12H, m) 258-8003 1,66-2,01 (2H, m) 2,34 (6H, s)- 2X97-3115 (4H, m) 3,62-3174 (2H, m) 3,78-3,92 (2H, m) ,15 (1H, s) 6,85 (1H, s large) 7,39-8,18 (4H, m) IR (Nujol, cm-1) 3340, 1695, 1645, 1515 -(2-isobutyloxyéthyl) sulfonyl -2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-1,4- dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle NO2 MeO2C /020 /OiBu A 11 H3C CH3 H cristaux jaune pâle PF 158,4 - 159,9 C RMN (CDCl3, 6) 0179-0;93 (6H, m) 1;64-1,84 (1H, m) 2,31 (3H, s) 2134 (3H, s) 2198-3,14 (4H, m) 3,62-3X76 (5H, m) 5114 (1H, s) 6X97 (1H, s large) 7) 40-8117 (4H, m) IR (Nujol, cm-1) 3350, 1695, 1640, 1530 Exemple 12 On prépare, de la même manière que celle indiquée dans l'exemple 11, mais en utilisant du méthanol en tant que solvant, le 2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-5-(2-méthoxy- éthyl)sulfonyl-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle, en un rendement de 90,1 %. Ce produit est identifié ci- d(essous. A- NOn H3C H cristaux jaune pâle PIl' 123a7 - 124,0 C RMNX (CDC13, d) 2,37 (3H, s) 2,39 (3H, s) 2X91-3,00 (2H, m) 3,24 (3H, s) 31553177 (5H, m) 5116 (1H, s) 6,05 (1H, s large) 7,39-8114 (4H, m) IR (Nujol, cm-1) 3320, 1690, 1635, 1525 Exemple 13 On ajoute dans du tétrahydrofuranne (50 ml) de l'a-naphtol (30,5 g) et de l'hydrure de sodium (0,43 g, à 60 % dans du nujol), et on agite le tout à température ambiante pendant 15 minutes. On ajoute à ce mélange le composé vinylique préparé dans l'exemple 9 et on chauffe le tout à environ 70 C. Après 2 heures, on verse la solution réactionnelle dans de l'eau, et on l'extrait à l'acétate d'éthyle. La phase acétate d'éthyle est séchée sur du sel de Glauber, et distillée sous vide. La purification du résidu par chromatographie sur gel de silice donne 0,92 g (16,7 %) de 2,6-diméthyl-5-[2-(ca-naphtyloxy)-éthylisulfonyl- 4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle, produit qui est identifié ci-dessous. cIINO2 MeO2C I SO2- 0'-/ H3C CH3 H cristaux jaune pale PF 177,7 - 18217 C RMN (CDC13, 6) 2113 (3H, s) 2>36 (3H, s) 3140-3152 (5H, m) S 4,36-4160 (2H, m) 5114 (1H, s) ,82 (1H, s) 6,73 (1H, d, J=7 Hz) 7;31-8)11 (10H, m) -1 IR (Nujol, cm1) 3340, 1650, 1575, 1525 On a effectué une étude comparative des composés typiques de la présente invention par rapport à la Nifé- dipine, en ce qui concerne l'activité de blocage des entrées des canaux calciques. On effectue le test en utilisant la méthode indiquée par F. Godfraind et R.C. Miller dans "Circulation Research 52, Suppl. I. No. 2, 81-91, 1983". Les résultats sont indiqués dans le tableau ci-dessous, dans lequel l'efficacité relative des composés de la présente invention est exprimée par rapport à la Nifédipine prise comme base 1. 1) Mode opératoire Suivant le mode opératoire de T. Goldfraind, on étudie la relaxation, obtenue par les composés de la présente invention et par la Nifédipine, de l'aorte de rat contractée par un taux élevé de K. On estime l'efficacité relative par rapport à la Nifédipine à partir de la concentration (IC 50) de composé nécessaire pour une relaxation à 50 % de la contraction induite par un taux élevé de K. 2) Résultats Les données présentées dans le tableau ci-dessous indiquent que l'activité de blocage des entrées des canaux calciques des composés de la présente invention est égale ou supérieure à celle de la Nifédipine. On a étudié les effets, sur la circulation sanguine vertébrale et la pression sanguine diastolique de chiens anesthésiés, du 5-(2-benzoyloxyéthyl)sulfonyl-2,6-diméthyi- 4-(3-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine-3-carboxylate de méthyle, choisi parmi les composés de la présente invention. Les résultats indiquent que l-action vasodilatatrice à long terme et le maintien d'une diminution de la pression sanguine diastolique sont de 1,5 à 2,4 fois plus efficaces que ceux de la Nifédipine. Activité de blocage des entrées des canauw calciques dans l'aorte de rat isolée: R T&lmoi n NifCdipine 2-NO2 R1 -COOCH3 R2 -COOCH3 Efficacité relative 1,O composés 3-NO2 de l'inven- tion 3-NO2 3-NO2 " 3-NO 3-NO2 " 3-NO2 3-NO2 3-NO2 -COO(CH2)2-N(CH3)CH20 -SO2nPr(HCl sait) -COOCH3 -SO2 (CH2)200C-M -COOCH3 -SO2 (CH2)2-N(CH3) CH20 -Co2 (CH2)2-N(CH3)CH2g -SO20 -COOisoBu -SO2 (CH2)30 -COOCH3 -SO2 (CH2) 2OCH2CH(CH3)2 -COOisoBu -SO2 (CH2) 2OCH2CH(CH3)2 1,2 2,9 ,8 2,6 1,9 1y0 REVENDICATIONS 1. Composé de formule C}ORi R2OOC /SO2R3 Il I H3C /CH H dans laquelle R1 est un groupe nitro ou diméthylaminoéthyloxy; R2 est un groupe alkyle en C1_6 ou un groupe -(CH2)n-NR4R5; - R4 et R5, qui peuvent être identiques ou différents, sont indépendamment un atome d'hydrogène, ou un groupe alkyle en C1_6 ou un groupe aralkyle; n est un entier allant de 1 à 6; R3 est un groupe alkyle en C16, alcényle en C2-6, phényle, amino substitué, ou -(CH2)n-R6; O R6 est un groupe alcoxy, phényle, aryloxy, -OC-R7 ou -NR8R9; R7 est un groupe phényle ou un radical hétérocyclique azoté; et R8 et R9, qui peuvent être identiques ou différents, sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 6, aralkyle ou cycloalkyle, ou bien R8 et R9, pris ensemble avec l'atome d'azote, peuvent former un radical hétérocyclique substitué ou non substitué contenant un ou deux atomes d'azote, et un sel d'addition de ce composé avec un acide, pharmaceu- tiquement acceptable. 2. Composé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce que R1 est un groupe o-nitro ou m-nitro. 3. Composé conforme à la revendication 1, caractérisé en-ce que R1 est un diméthylaminoéthyloxy. 4. Composé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce que R2 est un groupe alkyle en C1_6 ou un groupe -(CH2)n-NR4Rs, R4 et R5 étant des groupes alkyle en C1_6 ou aralkyle, et n valant de 1 à 6. S. Composé conforme à la revendication 1, caractérisé en ce que R3 est un groupe alkyle en C16, alcényle en C26, phényle ou un groupe -(CH2)n-R6, R6 étant un groupe alcoxy, phényle, O aryloxy, -OC-R7 ou -NR8R9, R7 étant un groupe phényle ou un radical hétérocyclique azoté, R8 et R9 étant des groupes alkyle en C1_6, aralkyle, ou cycloalkyle, et R8 et Rg,pris ensemble avec l'atome d'azote, pouvant aussi former un radical hétérocyclique substitué ou non substitué, contenant un ou deux atomes d'azote. 6. Composé de formule O H3C I SO2R3 H -'N X 2) - WR1 (2) caractérisé en ce que RP1 et R3 sont tels aue définis dans la revendication 1. 7. Procédé de préparation d'un composé de formule R200C - SO2R3 (1) H3C CH H dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis dans la revendication 1, et d'un sel d'addition d'acide pharmaceu- tiquement acceptable de celui-ci, caractérisé en ce qu'il consiste à soumettre à une fermeture du cycle un composé de formule o SO R H3C /. SO2R3 HC-__2 3 o7 iW R(2) dans laquelle R1 et R3 sont tels que définis précédemment, et un composé de formule jCOOR4 H2N '' (3) dans laquelle R4 est un groupe alkyle en C1_6, et, si néces- saire, à traiter le composé résultant avec un aminoalcanol non substitué ou substitué à l'azote, pour effectuer un échange d'ester, et ensuite, si nécessaire, à convertir le composé résultant en un sel d'addition pharmaceutiquement acceptable de celui-ci avec un acide. 8. Procédé de préparation d'un composé de formule o H3C S02R3 H3C (2) R1 dans laquelle R1 et R3 sont tels que définis dans la reven- dication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule Il SO2R3 H 3C,- 2 3 (4) dans laquelle R3 est tel que défini dans la revendication 1, avec un composé de formule CHO R(5) dans laquelle R1 est tel que défini dans la revendication 1. 9. Composition pharmaceutique utile pour la préven- tion et le traitement de maladies cardiaques, pour le trai- tement de maladies cérébrovasculaires, de l'hypertension et de l'artériosclérose, et pour la prévention des convulsions du spasme coronaire, caractérisé en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'un composé conforme à la revendication 1, en combinaison avec un véhicule pharmaceutiquement acceptable. 10. Utilisation du composé selon la revendication 1, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement des maladies cardiaques, cérébro- vasculaires, de l'hypertension et de l'artériosclérose chez les humains.