FR 2596649 A1 19871009 FR 8703240 A 19870310 PROCEDE DE PREPARATION DE COMPRIKES A EFFET ENTRETENU POUR USAGE ORAL. ET COMPRIKES AINSI OBTENUS La présente invention se rapporte à un procédé de préparation de comprimés libérant lentement le principe actif. Plus particulièrement, la présente invention se rapporte à un procédé de préparation de granulés qui peuvent être transformés en comprimés capables de libérer le principe pharmacologiquement actif d'une façon continue, pendant une période de temps appropriée pour maintenir la concentration utile du principe actif dans le sang. L'usage de médicaments de longue durée est à présent très courant. Comme conséquence, il existe un besoin continu en procédés pour préparer des compositions pharmaceutiques à effet entretenu; ces procédés doivent être économiques et ils doivent garantir, en même temps, un effet entretenu efficace du principe actif. A présent, les procédés suivants sont utilisés: 20 1) Micro- et macroencapsulation: la seule différence réside dans la taille des capsules, se situant dans la plage allant d'environ dix microns pour les microcapsules & quelques milliers de microns pour les macrocapsules. Il existe beaucoup de procédés de 25 préparation différents; cependant, ils sont tous véritablement laborieux et généralement mis en oeuvre par des centres spécialisés; en outre, même si la libération de leur contenu doit avoir lieu par la perméabilité à travers leurs parois, on doit garder à 30 l'esprit que d'autres mécanismes non désirés, tels que la rupture ou la dissolution des parois, ou l'explosion des parois par suite d'osmose, sont très fréquents. 2) Systèmes monolytiques: ces procédés sont les plus faciles et les moins chers, étant donné que le médica35 ment est dispersé dans, ou mélangé avec, une matrice inerte polyvinylique, et, par la suite, fondu avec elle au moyen de diverses méthodes physiques, incluant la compression. Dans ce cas, il est évident que l'on doit prévoir une quantité notable de matrice inerte; par suite d'une forte dilution, un peu de la substance active peut être dispersée après l'administration orale, et ne peut pas être utilisée avant l'évacuation. 3) Systmes de résines échangeuses d'ions: conformément à ce procédé, le médicament est directement lié & des 10 résines échangeuses d'ions; les ionogels sont également largement utilisés; dans tous ces cas, la vitesse de libération du médicament dépend du pH et de la concentration électrolytique dans les voies entériques, et elle est, par conséquent, soumise à de fortes modifications qui ne rendent pas cette solution la meilleure pour un effet entretenu. Le but de la présente invention est de surmonter les problèmes mentionnés au moyen d'un procédé basé sur les étapes suivantes: I) pulvérisation d'une solution, dans des solvants organiques, d'un polymère insoluble dans les sucs gastriques, sur un mélange contenant le principe actif, des polymères gonflant légèrement en milieu aqueux et des excipients usuels, de façon à obtenir des granulés en dispersion 25 homogène; II)> addition aux granulés obtenus d'un polymère colloïdal, gonflant fortement en milieu aqueux; III) pulvérisation, sur les granulés, d'une solution, dans des solvants organiques, d'un polymère entérosoluble; 30 IV> opération consistant à soumettre les granulés résultants à une compression; V> opération consistant & faire durcir les comprimés,en les lavant avec des solvants organiques, notamment avec le solvant utilisé pour la granulation avec le polymère 35 entérosoluble; sa @eanp anBuot ap uoToe @un lenbl anod 4umvoTpgm qno%,od;quasgdeaa viaS e *ps '.T.p. adTouTJd al' siGUOTTiTpVi% s9p9Dojd p uaxoui nu,anoa;,;aSa,;Tl.ealnoipj inaTiqqIn aiSqoaua.1 -auTssvq aun suep uoTçetoa u3 xneXou $al ans ' (a@gsr5TIn ea; iTmaid @a@TiEm el uolas 'eiKq%,p q.9or no lenbTl ,%g IOOolv 'IBvqu;i9 ua) eiqniosoiq.ua eSmqoua enbTuqoa% Bl suBp suvanoo s;uaTdToxe -sep %a 'llemTuBe auTvlS Bl no sitm ap uopTmv,l enb S-l.% 'nB,p aouesgid ue %ueOalIUO2 @p @@TTT 94Tomdvo Sun o@Ae suITqdoapú soaQaxoOd sap 'XToD edTouTId el uuauoo - asui1-IgI un ans ' senbTuaSaO OT sutAios s@p suep uoT4nIos eun,p amio; eI snos ';sTîjATnd se 'sanbT2oioTsXqd SpTnl; sel suBp lIqnlosuT ajçXliod ane un avd no Xlod el ad moj,, "B" USTS9IOS aSlpmx1Od el ' 69996SZ souhaitable: c'est le cas des médicaments cardiovasculaires, des opiacés, des médicaments antiépileptiques, antinévralgiques, anti-inflammatoires, des tranquillisants, des médicaments antibiotiques et antidiabétiques, ces derniers, et, en particulier, le chlorhydrate de phénéthylbiguanide, étant préférés. A l'évidence, pour la même sorte de granulation sur lit fluide, les deux enrobages ont lieu au hasard, et, par conséquent, étant donné que les mêmes modes opératoires 10 sont touJours utilisés, d'une manière totalement reproductible: en pratique, une partie du principe actif (de même que des excipients utilisés) reste libre et disponible à partir du moment o le médicament est asorbé; en revanche, dans la partie revêtue par le film "b" gastro-résistant, la 15 libération dépend du pH intestinal, et, dans la partie revêtue par le film insoluble "a", la libération a lieu de façon graduelle et homogène, mais de façon très lente. La fonction des colloïdes est de deux principales sortes: dans les granulés "a", ils accélèrent la vitesse de 20 libération, alors que, lorsque les granulés "b", avec la substance gastro-résistante, sont soumis à l'attaque chimique liée au pH différent, la présence de colloïdes hydrophiles fortement imprégnables la ralentit. La vitesse de libération du médicament est princi25 palement liée à la relation existant entre les quantité de principe actif (P), de colloïdes gonflants (H), de polymère insoluble (I) et de substance gastrorésistante (G). Les excipients usuels (tels que l'amidon, le lactose, le saccharose, le phosphate de calcium, le mannitol, le glucose, 30 etc.) présentent peu d'activité, à la condition qu'ils soient utilisés en un pourcentage qui ne dépasse pas globalement 20% du poids total. Il est souhaitable de conserver le rapportP:H:I:G à l'intérieur des limites suivantes: de 35 1:0,5:0,10:0,10 à 1:1,5:0,20:0, 25. Lorsque le rapport entre I et P augmente, la vitesse de libération diminue; la même chose se produit lorsque le rapport entre G et P augmente. Par ailleurs, l'augmentation de H entraîne une vitesse de libération supérieure, et, par conséquent, parmi les rapports mentionnés, les rapports qui sont davantage favorables seront choisis de façon & obtenir la vitesse de libération. désirée. La libération est également fortement affectée par la force de compression et le durcissement du comprimé: en fait, le support insoluble, sous l'effet de la pression exercée durant la compression, forme des couches imperméables et absolument inertes, lesquelles créent une barrière physique au contact immédiat des gélatines avec les fluides biologiques; par ailleurs, le lavage des noyaux en bassine, avec le solvant qui a été utilisé pour former les granulés avec le revêtement gastro-résistant sa surface, de telle sorte que la libération immédiate du 20 principe actif qui est encore libre est ralentie. La dureté des comprimés devra être maintenue entre 9,81-68,67 N (1-7 kg>, parce que des comprimés moins durs se désagrégeront immédiatement au fur et à mesure qu'ils viendront en contact avec les sucs gastriques, et des comprimés plus durs entraîneront une augmentation notable des temps de libération. Les comprimés obtenus, après plusieurs heures dans un thermostat rotatif MLI-501 Buhler réticulée, rigide. Un certain nombre de contrôles de libération "in vitro" ont été effectués sur plusieurs lots de deux sortes (I' et II') de comprimés, dont les seules différences étaient la quantité des excipients utilisés et les rapports pondéraux des excipients. Les deux préparations contenaient du chlorhydrate de phénéthyl-biguanide: les données analytiques de la libération du principe actif dans le temps pour des lots de la même sorte, se sont trouvées être complètement homogènes, confirmant le procédé de production, et suivre les valeurs en pourcentage présentées dans le Tableau 1, dans lequel les 10 rapports pondéraux des divers excipients sont également rapportés. TALEAU 1 Rapports en poids des Pourcentage de la quantité excipients du principe actif libéré PVC/PVA (9:1) NaCNC+ Exc. Inerte Shellac gélatine 1 14 11 1 2 3 4 6h 1 7,4 2,7 1,9 25 52 70 100 0,9 30 50 70 85 100 Les exemples de préparation suivants illustrent l'invention. RX'RNPLL' I 2000 g de substance active, 800 g de gélatine animale pulvérulente et730 g d'amidon ont été mélangés et soumis à une granulation en lit fluide avec 270 g de copolymère PVC-PVA (9:1>, dissous dans l'acétone: après séchage, les granulés ont été additionnés de 400 g de gélatine etde 800 g de NaCXC, et un nouvel enrobage a été effectué avec 250 g de shellac dissous dans de l'alcool & 96%. Les granulés résultants, après addition de 60 g de stéarate de magnésium, ont été comprimés avec des emporte- 7 2596649 ? pièces de 6 mm. Les comprimés ont ensuite été traités en bassine rotative, à plusieurs reprises successives, avec le solvant utilisé pour le second enrobage; à chaque fois, ils étaient séchés ensuite de façon à être durcis. EXEMPLE II 1000 g de substance active, 500 g de gélatine animale pulvérulente et1450 g d'amidon ont été mélangés et soumis à une granulation en lit fluide au moyen d'une pulvérisation de 130 g de copolymère PVC-PVA (9:1) dissous 10 dans l'acétone: après séchage, les granulés formes ont été additionnés de 590 g de gélatineetde ?730 g de NaCGC, et un nouvel enrobage avec 250 g de shellac dissous dans de l'alcool à 96% a été effectué. Les granules obtenus, après addition de 55 g de 15 stéarate de Mg, ont été soumis à une compression, afin d'obtenir des comprimés pesant 64,7 mg. Les comprimés ont ensuite été durcis en bassine au moyen de plusieurs traitements par un alcool. EXEMPLE III 2000 g de substance active, 600 g de gomme arabiqueet350 g de saccharose, tamisé à une granulométrie correspondant au passage à travers un tamis de 289 im d'ouverture de maille dans un mélange acétone: isopropanol: acétate d'éthyle. Après séchage, les granulés ont été comprimés, après tamisage à une granulométrie correspondant au passage à travers un tamis de 908 ym d'ouverture de maille , avec des emporte-pièces circulaires. Les comprimés obtenus ont été durcis en bassine au moyen d'additions consécutives du solvant utilisé dans le second enrobage, Jusqu'à ce que la dureté désirée ait été atteinte. EXEMPLE IV Le même procédé qu'à l'Exemple III a été suivi, mais de la gélatine animale a été utilisée à la place de la gomme arabique, et de la méthylcellulose, à la place de l'hydroxypropylméthylcellulose: la capacité hydrophile inférieure des deux excipients de remplacement diminue la vitesse de libération du médicament. Les comprimés du type décrit ci-dessus peuvent être enrobés par la méthode classique d'enrobage au sucre: ce type d'enrobage affecte à peine la libération du médicament, et seulement pendant la première heure suivant l'ingestion. REVENDICATIONS 1 - Procédé de préparation de comprimés libérant lentement le principe actif, caractérisé par le fait que: I) & l'étape-de granulation, on pulvérise une solution,dans des solvants organiques, d'un polymère insoluble dans les sucs gastriques, sur un mélange contenant le principe actif, des polymères gonflant légèrement en milieu aqueux et des excipients usuels; II) on ajoute aux granulés obtenus de cette manière un polymère colloïdal gonflant fortement en milieu aqueux; III) on pulvérise sur les granulés une solution,dans des solvants organiques, d'un polymère entérosoluble; IV> on soumet les granulés résultants à une compression; V) on fait durcir les comprimés obtenus en les lavant avec 15 des solvants organiques; VI) de façon facultative, on réalise ensuite l'enrobage des comprimés. 2 - Procédé selon la revendication 1, caractérisé par le fait qu'on répète l'étape I) après l'étape III). 3 - Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par le fait que la solution pulvérisée à l'étape I) est une solution, dans l'acétone, de poly(chlorure de vinyle et/ou de poly(acétate de vinyle). 4 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, 25 caractérisé par le fait que les polymères colloïdaux de l'étape II) sont choisis dans le groupe constitué par la gélatine, la gomme arabique, la carboxyméthylcellulose sodique et l'hydroxypropylméthylcellulose. - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, 30 caractérisé par le fait que les polymères entérosolubles de l'étape III) sont choisis dans le groupe constitué par le shellac, l'acétophtalate de cellulose et le myristate de stéaryle. 6 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, 35 caractérisé par le fait que le solvant organique mis en oeuvre à l'étape V) est celui utilisé pour la granulation avec le polymère entérosoluble. 7 - Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé par le fait que le rapport principe actif: polymères de l'étape II): polymères gastroinsolubles de l'étape I): polymèresentérosolublesde l'étape III) va de 1:0,5:0,10:0,10 à 1:1,5:0,20:0,25. 8 - Comprimés pharmaceutiques à effet entretenu, qui sont obtenus par le procédé tel que défini à l'une des 10 revendications 1 à 7.