FR 2585701 A1 19870206 FR 8511698 A 19850731 t 2585701 ]'RV('FI)E D)V,R(')DICI'TOJ l)l I)ERIVE D'HYDANTOINE Cette invention porte sur un nouveau procédé de production de dCrives c'hydantoinc pouvant servir d'intermédi.ires utiles clans la fabric.ation de produits chimiques pharmaceutiques tels nue les acides carboxyliqueso(-ceto et les acides amin6s comprenant la phénylalanine. On produit typiquement les hydantoines 5-substituées par un procède dénommé de Wheeler-Hoffman (voir J. An. Chem. Soc. 45, 369 (1911)) . D'après ce procédé, les composés carbonyles, en particulier les aldéhydes et les hydantoInes se condensent en présence d'acide acétique et d'acétate de sodium anhydre. Cette réaction peut également s'effectuer en présence de pipérazine anhydre (voir Org. Syn., Coll. Vol. 5, 627). Cependant ce procédé présente des inconvénients du point de vue industriel car la réaction exige des solvants organiques onéreux, et le rendement de la production des dérivés d'hydantoines ne dépasse pas environ 70%. Par conséquent, les objectifs de l'invention actuelle sont d'éli- miner, dans la production, les inconvénients indiqués ci-dessus et de fournir un procédé permettant de produire des dérivés d'hydantolne (c'est- à-dire des hydantoïnes 5-substituées) industriellement avantageux ayant une bonne capacité de cristallisation, un rendement élevé et une durée de réaction relativement courte en milieu aqueux. les autres objectifs et avantages Je l'inveition actuelle apparaitr dans la description présentée ci-dessous. D'après l'invention actuelle, il est possible de fournir un procédé permettant de produire un dérivé d'hydantoine comprenant de l'hydantoine réanctionnelle avec un composé carbonyle en présence de (i) un acide amin ou un sel de cet acide aminé et (ii) un composé alcali inorganique dans un milieu aqueux. D'après l'invention actuelle, les dérivés d'hydantoine désirés peuvent être produits avec un rendement élevé par de l'hydantoine (c'est à-dire 2, 4-imidazolidinedione), avec des composés carbonyles en présence de (i) acides aminés ou leurs sels et (ii) composés alcalis inorganiques dans un milieu aqueux, en un temps de réaction relativement court, sans former une quantité trop importante de sous-produits indésirables. La réaction actuelle peut se représenter selon la formule suivante: l\C = 0 + CH2 C =O- -R1 2/' N 2 H NH R2 o R NH, IzN dans laquelle R1 et R2 sont, indépendemment, un groupe alcali ayant de préférence 1 à 4 atomes de carbone, ou bien R1 est de l'hydrogène et R2 un groupe alkyle ayant de préférence 1 à 5 atomes de carbone, ou_ un groupe phényle pouvant être substitué avec un ou plusieurs substituants tels qu'un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe alkyle plus faible, un groupe alcoxy plus faible, un groupe alcylmercapto plus faible, un groupe alcanoyle plus faible ou un groupe alcanoylamino plus faible (les deux substituants peuvent être identique ou différents, ou ils peuvent être liés pour former ensemble un groupe cyclique). 2585701 3 Les composés.c8rbonyles utilisables commne composés de dpart dans le procé,t actuel sont p::r exemple le benzo1ral.hydc, les aryles aldéhydes tels que le benzaldchyde p-hydroxy, le benzaldéhycde 3,4 dihyc'rox:y, le benzaldéhyde p-méthoxy, le benzaldéhyde p-méthyle, le benzaldéhyde ohyero:y, le benz.aldéhyde 3,4 nirthylènedihydroxy, le benzaldéhyde péthyle, le benzaldéhyde p-isopropyle, le benzaldéhyde p-acétoxy, le benzaldéhyde p-acétoamino, le benzaldéhyde p-méthylthio, le benzaldéhyde p-chloro, et le benzaldéhyde p-fluoro, les aldéhydes ayant la formule générale suivante: CH 1 3 R - CH - CHO o R est un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone tels que, par exemple, l'isobutyle aldéhyde, le 2-méthyle-butyle aldéhyde, le 2-méthyl- amyle aldéhyle, le 2;3 diméthyle-butyle aldéhyde, et les cétones ayant la formule générale suivante: R4 CO = O R o R4 et R5 sont, indépendemment, un groupe alkyle ayant de 1 à 4 atomes de carbone, tels que, par exemple, l'acétone, la méthyle éthyle cétone. la diéthyle cétone, la méthyle propyle cétone, la méthyle isopropyle cétone, la méthyle butyle cétone et la méthyle isobutyle cétone. Il n'y a pas de limites critiques entre les quantités d'hydantoinf nécessaires à la réaction et celle de composé carbonyle, cependant il vaut mieux utiliser de 1,O à 5,0 moles de composé carbonyle, de préférence, 1,0 à 2,0 moles pour 1 mole d'hydantoine. 2585701 4 LeS acides apfnés ut ilisbles dans l'inrvention actuelle sonts par ecemple, l'acide Slutamique, I'acide asparkique, la lysine,]'areininc, l'ornithine, l1 glycine, 1, la-nanine, la leucinc, l'isoleucine, l& Valines lap-alanine, la phénylalanine, la tyrosine, la dopa, la phénylglycine, la sérine, la thréonines la méthionine, la taurine, la Scarboxyméthylcistéine, l'acidc -aminobutyrique, l'acide tranexnique, l'acide 3-aminocyclohéxanecarboxylique et leurs sels (par exemple les sels des métaux alcalis tels que les sels de sodium et les sels de po- tassium, les sels de métaux de terre alcaline tels que les sels de calcium les sels d'acides minéraux tels que les sels d'acide hydrochlorique et les sels d'acide sulfurique). Ces composés peuvent s'utiliser seuls ou mElangéi Il n'y a pas de limites critiques de quantité d'acides aminés ou de leurs sels, mais il vaut mieux utiliser de O,1 à 2 Moles d'acides aminés ou de leurs sels, de préférence, 0,3 à 1 mole pour 1 mole d'hydantoine. Une trop faible quantité d'acides aminés ou de leurs sels ne donne pas le rendement désiré, alors qu'une quantité trop importante n'améliore pas le rendement du composé désiré et, par conséquent, n'est pas économique. Les composés alcalis inorganiques utilisables dans le procédé actuel sont par exemple les hydroxides de métaux alcalis tels que l'hydro- xide de sodium et l'hydroxide de potassium, les carbonates de métaux alcalf tels que le carbonate de sodium et le carbonate de potassium, les bicarbo- nates de métaux alcalis tels que le bicarbonate de sodium et le bicarbonate de potassium, les sulfites de métaux alcalis tels que le sulfite de sodium et les hydroxides de métaux de terre alcaline, tels que l'hydroxide de magnesium et l'hydroxide de calcium. Dans la pratique, les composés alcali! préférables sont l'hydroxide de sodium et l'hydroxide de potassium. Il faut noter qu'il n'y a pas de limites critiques au type des composés alcalis. 2585701 5 En général, la quantité de ces co:.?osés alcalis est calculée de façon à ce que le pli du milangc réactionnel s'établisSe entre 8 et 12 de préfércnce, entre 9 et 10. Ceci parce que l'acide aminé utilisé dans une condition acide ou neutre ne donne pas l'amélioration voulue. Par exemple quand on fait réagir le benzaldéhyde avec l'hydantoïne en présence de glycine on utilise généralement de 0,05 à 2 ffoles de oomnosé alcali, de préférence 0t,1 à 1 mole pour 1 mole de glycine. S'il est nécessaire d'uti- liser un acide pour ajuster le pli, ii faut prendre un acide minéral tel que l'acide hydrochlorique ou l'acide sulfurique, ou un acide organique tel que l'acide formique ou l'acide acétique. D'après le procédé actuel, la réaction indiquée ci-dessus peut s'effectuer dans un milieu aqueux comme l'eau ou une solution aqueuse contenant un solvent hydrophilique. Les solvents hydrophyliques sont par exemple des alcools tels que le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'éthy- lène glycol, le triméthylène glycol et le triéthylène glycol, et le dioxan En outre, même s'il n'y a pas de limites critiques de température, de pression et de durée spéciale de réaction, il vaut mieux effectuer la réaction actuelle à une température d'environ 40 C à 100 C, plutSt entre C et 80 C, à une pression de 1 à 10 atm, plutSt entre 1 et 2 atm, pendant une durée de 1 à 10 heures, plutSt entre 2 et 5 heures. D'après le procédé actuel, les dérivés d'hydantoine 5-substitués, tels que l'hydantoine 5-benzylidène, l'hydantoIne 5-arylidène et l'hydnn- to-ne 5-alkylidène se précipitent en cristaux dans le milieu réactionnel, au fur et à mesure de la réaction, car ces dérivés d'hydantoine ne sont que légèrement solubles dans l'eau. Par conséquent, les produits qui en résultent peuvent être facilement séparés du mélange réactionnel, par exemple par séparation centrifuge, puis recueillis. au!oluupúqsI ans aseq %Z6 ap o e zuaUapuaa aq -auapt6lzuaq-çauLoluepúq.P 3 1'98 nuaoqo isuie e uo.iauuo!ezI a2uelUau np aalldxDaad auapTlKzuaq-ç auo luepiqI eaudas e uo 'lauuoiDeaú a2ueIaum np luaiasslpToI3aa al saadv ú'6 e 9'6 aP 3le3 laUUOlePal a'uelam np ad al 'uo$ zeai el luepuaa uenuia ua 'saanaq z juepuad DoO8 ap aznzezaduali aun e zT!ea. aguelum al assleI aiTnsua e uo0 uoTflnOS el e auxo0uep[qp 2 0'0ç la apúqgplezuaq ap 2 o06ç ainofe e uo giguelua np uol2nlosssp el saady 'I aldmaxa8î e gasTIIn ITaieddeIl e mnnssejod ap aPTxopLPq&p 2 O'L la aut.zI2 ap 2 8'81 i nueap 1 OOZ ainoCe e uo z aldaaxa *auozuepúql ans aseq si %8B ap Pg e iuamapuaz a 'au!pItlzuaq-ç aupouepúqp 2 O'úg nualqo !suie e u10 - aTillanaa esl uo la lauuOlTOe9a aguelpa np a1aidizaid auvplllzuaq-S auToauepiI gaedas e uo gluauassTp!ozjaI saldy i6 e L*6 ap le29 lauuoil- e9a auevluI np Hd ai 13eal el uepuai -uernmaz ua 'slnaq aun 3uepuad DoOOI ap aonjeladaaa aun IO e ZTge13 a2uegma al psszeI e uo -auloiuepúq,p 2 o0oç ip apKqpplezuaq ap iCç ailnpoad uoiinlos el i ginofe e uo sinea nea, p lm OoZ suep umnpos ap euoqzau ap 2 ç'9gZ a auTD1C2 ap 2 S&L$ inossip e uo 6uozel3 aI suea a:luzsuoJ aniex dtuai 1 u$zq un suep inaoelgeu unp la xnIjaa ap anasuapuoa un,p aIaiuomiuqa unp Tuna 's$ou s1ozi e lm OOç ap uoael un aoeld e uo I a Idîaxt OailaUnie uoiluaAulI luauladtue snld axasnIIt,p iuaiauîaod 'sjt lul!! lu;iraunritn iuos au inb d'éthanol, 18,8 g de glycine et 3,0 g d'hydroxide de sodium. On a égale- ment ajouté 53,0 g de benzaldéhyde et 50,0 g d'hydantolne. On a ensuite laissé le mélange réagir à une température de 70 C pendant 4 heures, en remuant. Pendant la réaction, le pli du mélange réactionnel était de 9,3 à 9,1. Après refroidissement, on a séparé l'hydantoïne 5-benzylidène précipitée du mélange réactionnel et on l'a recueillie. On a ainsi obtenu 88,3 g d'hydantoine 5-benzilidène. Le rendement a été de 94% basé sur l'hydantoine. Exemple Comparatif 1 On a ajouté à l'appareil utilisé à l'exemple 1 200 ml d'eau et 37,5 g de glycine. Après la dissolution de la glycine dans l'eau, on a ajouté à la st lution 53,0 g de benzaldéhyde et 50,0 g d'hydantoine. Caa ensuite laisséele xlani réagir à une température de 100 C pendant 12 heures, en remuant. Pendant la réaction, le pH du mélange réactionnel était de 6,5 à 5,5. Après refroidissement, on a séparé l'hydantoine 5-benzylidène précipitée du mélange réactionnel et on l'a recueillie. Le rendement a été de 53,7 g (57% basé sur l'hydantoTne). Exemple Comparatif 2 On a ajouté à l'appareil utilisé à l'exemple 1 200 ml d'eau et ,0 g d'hydroxide de sodium. Après la dissolution du mélange, on a ajouté 53,0 g de benzaldéhyde et 50,0 g d'hydantoine à la solution. On a ensuite laissé le mélange réagir à une température de 80 C pendant 12 heures en remuant. Pendant la réaction, le pH du miélange réactionnel était de 13,0 à 12,5. 2585701 8 Apres refroinisc.-ent, on a sépare I'hyd&ntoine 5-benzylidène précipitée du m4lange réactionnel et on l'a recueillie. Le rendement n été de 36,6 g (39'; basé sur l'hydnntoine). Exemple 4 On e placé un flacon de 500 ml à trois cols séparables muni d'un thermom'tre, d'un condenseur de reflux et d'un agitateur dans un bain à température constante. On a versé dans le flacon 200 ml d'eau, 50,0 g (0,50mole) d'hydantoint 18, 8 g (0,25 mol) de glycine, 5,0 g (O,125Tmole) d'hydroxide de sodium solide et 61,1 g (0,50 nmole)de p-hydroxybenzaldéhyde. On a chauffé le mélange en remuant, à une température de 80 C pendant 2 heures. Pendant la réaction le pH du mélange réactionnel était 9,8 à 9,6. Après refroidissement à température ambiante, on a obtenu 93,0 g d'hydantoine 5-p-hydroxybenzylidène par séparation centrifuge. Le rende- ment basé sur l'hydantoine a été de 91,2%. Exemple 5 On a préparé de l'hydantoine 5-(3,4-dihydroxybenzylidène) de la même manière qu'à l'exemple 4, sauf qu'on a utilisé 45,7 g (0,25 mole) de Llysine.hydrochlorure et 69,1 g (0,50mnole) de 3,4-dihydroxybenzaldéhyde, au lieu de glycine et de p-hydroxybenzaldéhyde, respectivement. Pendant la réaction, le pH du mélange réactionnel était 9,4 à 9,2. On a ainsi obtenu 102,5 g d'hydantoine 5-(3,4-dihydroxybenzylidène). Le rendement a été de 93,2% basé sur l'hydantoine. Exemple 6 On a préparé de l'hydantoine 5-(p-méthoxybenzylidène), de la même manière qu'à l'exemple 4, sauf qu'on a utilisé 46,8 g (0,25 mole)de sodium Lglutamate.monohydrate et 68,1 g (0,50-ole) de p-méthoxybenzaldéhyde, au licu de n]ycine et de p-hydroxybcnnnlchydc, respcctivement. Pendant la rCaction, le pli du mClange réactionnel était de 9,9 à 9,7. On a ainsi obtenu 1È4,5 g d'hydantoine S-(p-méthoxybenzylidène). Le rendement a été de 95,9% basé sur l'hydantoine. Exemple 7 On a préparé de l'hydantoine 5-(p-méthylbenzylidène), dc la même manière qu'à l'exemple 4, sauf qu'on a utilisé 31,3 g (O,25ro1e) de taurin- et 60,0 g(0,50 mle) de p-tolualdéhyde au lieu de glycine et de p-hydroxy- benzaldéhyde, respectivement. Pendant la réaction, le pH du mélange réactionnel a été de 9,8 à 9,6. On a ainsi obtenu 94,5 g d'hydanto;ne 5-(p-méthylbenzylidène). Le rendement a été de 93,6% basé sur l'hydantoine. Exemple 8 On a préparé de l'hydantoine 5-(o-hydroxybenzylidène), de la mâme manière qu'à l'exemple 4, sauf qu'on a utilisé 22,2 g (0,25 molede - alanine et 61,1 g (O,5OmoleJ d'o-hydroxybenzaldéhyde, au lieu de glycine et de p-lydroxybenzaldéhyde, respectivement et que la durée de la reaction a été de 6 heures. Pendant la réaction, le pH du mélange réactionnel a été de 9,6 à 9,2. On a ainsi obtenu 89,3 g d'hydantoine 5-(o-hydroxybenzylidène). Le rendement a été de 87,5%, basé sur l'hydantoine. Exemple 9 On a préparé de l'hydantoine 5-(3,4-méthylènedio::ybenzylidène), de 1a mme manière qu'à l'exemple 4, sauf qu'on a utilisé 75,0 g (0,50 mole) lu de 3,'4-,éthylèncd-ioxy',nz.:lr'hyle au licu ce p-hyero::ybenzaldéhyde. Pendant la réaction, le pH du mélange réactionnel était 9,8 à 9,6. On a ainsi obtenu de l'hydantoine 5-(3,4-méthylènedioxybenzylidène) Le iendement a été de 94,1% basé sur l'hydantoine. Exemple 10 On a placé un flacon de 500 ml à trois cols séparables, muni d'un thermomètre, un condenseur de reflux et un agitateur, dans un bain à température constante. On a versé dans le flacon 200 ml d'eau 50,5 g (O,50mole d'hydanto 22,3 g (0,25raole d'alanine, 5,0 g (0,125 mo1l) d'hydroxide de sodium solide et 53,0 g (0,50 mole) debenzaldéhyde. On a chauffé le mélange et on l'a laissé réagir à une température de 80 C pendant 2 heures en remua Pendant cette période, le pH du mélange réactionnel était 9,8 à 9,6. Après refroidissement du mélange réactionnel, on a obtenu 87,0 g d'hydantoine 5-benzylidène par la séparation centrifuge du mélange réac- tionnel. Le rendement a été de 92,6% basé sur l'hydantoine. Exemple 11 On a préparé de l'hydantoine 5-benzylidène de la même manière qu'à l'exemple 10, sauf qu'on a utilisé 46,8 g (0,25 mole de sodium Lglutamate.monohydrate au lieu d'alanine. Pendant 2la réaction, le pH du mélange réactionnel était de 9,8 à 9,5. On a ainsi obtenu 82,5 g d'hydantoine 5-benzylidène. Le rendement a été de 87,8% basé sur l'hydantolne. Exemple 12 On a préparé de l'hydantoine 5-benzylidène de la même manière qu'à 2585701 l l'C::C.plc 10, sauf qu'on a utilisé 45,7 g (0,25 moie) dc L-lysine. hydrochlorure au lieu d'alanine et que le pH du mélange a été contr8lé avec de l'hydroxide de potassium. Le pli du mélange réactionnel a été de 9,6 à 9,3. On a ainsi obtenu 86,6 g d'hydantoine 5-benzylidène. Le rendement a été de 92,1%, basé sur l'hydantoIne. Exemple 13 On a préparé de l'hydantoine 5-benzylidène de la même manière qu'à l'exemple 10, sauf qu'on a utilisé 13,3 g (0,15 mole) de P-alanine au lieu d'alanine et que le pH a été ajusté avec de l'hydroxide de potassium. Pendant la réaction, le pH du mélange réactionnel était de 9,9 à 9,7. On a ainsi obtenu 79,5 g d'hydantoine 5-benzylidène. Le rendement a été de 84,6% basé sur l'hydantoine. Exemple 14 On a préparé de l'hydantoine 5-benzylidàne, de la mêne manière qu'à l'exemple 10, sauf qu'on a utilisé 13,3 g (0,15 rmole) de L-phénylalanine au lieu d'alanine et que la durée de réaction a été de 10 heures. Pendant la réaction, le pH du mélange réactionnel a été de 9,7 à 9,4. On a ainsi obtenu 77,0 g d'hydantoine 5-benzylidâne. Le rendement a été de l81,9% basé sur l'hydantolne. Exemple 15 On a préparé de l'hydantoine 5-benzylidène, de lamême manière qu'à l'exemple 10, sauf qu'on a utilisé de la L-sérine au lieu d'alanine. Pendant la réaction, le pH du mélange réactionnel était de 9,1 à 8,9. On a ainsi obtenu 75,4 g d'hydantoine 5-benzylidène. Le rendement a-été de 80,2% basé sur l'hydantoine. 12. Exemple 16 On a préparé de l'hydantoinc 5-benzylidène, de 1a mnie manière qu'à l'e::cmple 10, sauf qu'on a utilisé 31,3 g (0,25 mole de taurine au lieu d'alanine. Pendant la réaction, le pH du mélange réactionnel était de 9,5à 9,3. On a ainsi obtenu 82,7 g d'hydantoïne 5-benzylidbne. Le rendement a été de 88,0% basé sur l'hydantoine. Exemple comparatif 3 On a préparé de l'hydantoine 5-benzylidène de la mnme manière qu'à l'exemple 10, sauf que le pH du mélange réactionnel a été maintenu entre 12,5 et 12,0 avec 32,Og(0,80 mole) d'hydroxide de sodium. Le rendement du 5-benzylidène a été de 52,6 g (54,0% basé sur l'hydantotne). Après la réaction, on n'a pas trouvé d'hydantoine dans le mélange réactionnel. Exemple comparatif 4 On a préparé de l'hydantoine 5-benzylidène, de la même manière qu'à l'exemple 10, sauf que le pH du mélange réactionnel a été ajusté entre 8,0 et 7,5 avec 0,7 g (0,018 moIb d'hydroxide de sodium. Le rendement de l'hydantoine 5-benzylidène a été de 69,7 g (74,1%. basé sur i'hydantoine). Exemple comparatif 5 On a préparé de l'hydantolne 5-benzylidène, de la même manière qu'à l'exemple 10, sauf qu'on a utilisé 8,9 g (0,10 mole d'alanine et 1,0 g (0,05 moI d'hydroxide de sodium et que la durée de la réaction a été de 9 heures. Pendant la réaction, le pH du mélange réactionnel était de 8,1 à 7,5. 2585701 i3 Le rendement dc l'hyedantoinc 5-benzylidène a été de 72,1 g (76,7% basé sur l'hydantoine). Exemple 17 On a placé un flacon séparable de 500 ml, muni d'un thermomètre, d'un condenseur de reflux et d'un agitateur dans un bain à température const ait e. On a versé dans le flacon 200 ml d'eau, 50,0 g (0,50 mole d'hydantoin' 58, 0 g (1,00 mot) d'acétone, 37,5 g (0,50 moX de glycine et 10,O g (0,25 mo] 0 d'hydroxide de sodium. On a chauffé le mélange 5 une température de 600C à 650C pendant 6 heures, en remuant. Pendant la réaction, le pH du mélange réactionnel était de 9,8 à 9,6. Après refroidissement, on a séparé par centrifugation le cristal produit et on l'a recueilli. On a ains& obtenu 64,5 g d'hydantolne isopropylidène. Le rendement a été de 92,1%. basé sur l'hydantolne. Exemple Comparatif 6 On a préparé de l'hydantoine 5-isopropylidène, de la même manière qu'à l'exemple 17, sauf qu'on a ajusté le pH du mélange réactionnel à 12,8 - 12,0 avec 33,0 g d'hydroxide de sodium pendant la réaction. Après refroidissement, on a obtenu 17,0 g d'hydantoine 5-isopropyli- dène. Le rendement a été de 24,3%. basé sur l'hydantoîne. Exemple Comparatif 7 On a préparé de l'hydantoine 5-isopropylidène, de la même manière qu'à l'exemple 17, sauf qu'on a ajusté le pH du mélange réactionnel à 7,5 - 6,8 pendant la réaction avec 2,1 g d'hydroxide de sodium. Après refroidissement, on a obtenu 7,5 g d'hydantoine 5-isopropyli- dène, par séparation centrifuge. Le rendement a été 10,7%. ú. À Exemple 18 On a placé un flacon séparable de 500 ml muni d'un thermomètre, un condenseur de reflux et un agitateur dans un bain à température Constante. On a versé dans le flacon 200 ml d'eau, 50,0 g (0,50 mo]$ d'hydanrtoine, 72,1 g (1,00 mo) d'isobutylaldéhyde, 28,1 g (0,38 mol- de glycine et 7,5 g (0,19 mo.) d'hydroxide de sodium. On a chauffé le mélange et on l'a laissé réagir à une température de 70 C à 75 C pendant 7 heures, en remuant. Pendant la réaction, le pH du mélange de la réacti4 a été de 9,5 à 9,3. Après refroidissement du mélange réactionnel à température ambiante on e séparé par centrifugation le cristal produit et on l'a recueilli. On a ainsi obtenu 65,1 g d'hydantoine 5-(2-méthylpropylidène). Le rendem a été de 84,5% basé sur l'hydantoine. Exemple 19 On a préparé de l'hydantoine 5-(2-méthylpropylidène) de la même manière qu'à l'exemple 18, sauf qu'on a utilisé 26,8 g (0,30 mol? d'alanine, 8,6 g (0,15 mole d'hydroxide de calcium et 64,6 g (0,75 mole de 2-méthylbutyl aldéhyde au lieu de glycine, d'hydroxide de sodium et d'isobutyle aldéhyde, respectivement, et que la réaction a duré 4 heures à une température de 80 C. Pendant la réaction, le pH du mélange réactionnel a été 9,4 à 9,2. Après refroidissement du mélange réactionnel à température ambiante on a séparé par centrifugation le cristal et on l'a reccuilli. On a ains obtenu 74,5 g d'hydantoine 5-(2-méthyle-butylidène). Le rendement a été 88,6% basé sur l'hydantoine. 2585701 15 Exemple ComparEtif 8 On a préparé de l'hydantoine 5-(2-méthylpropylidène) de la même manière qu'à l'exelaple 18, sauf que le pH du mélange réactionnel était de 12,9 à 12,2 pendant la réaction, avec 46,1 g d'hydroxide de sodium. Après refroidissement, on a séparé par centrifugation 24,0 g de l'hydantoine 5-(2-méthylepropylidène) produite. Le rendement a été de 31,2% basé sur l'hydantoine. Exemple Comparatif 9 On a préparé de l'hydantoine 5-(2-méthylpropylidène) de la mnme manière qu'à l'exemple 18, sauf qu'on a ajusté le pH du m6élange réactionne à 7,6 - 7,0 pendant la réaction, avec 2,7 g d'hydroxide de sodium. Après refroidissement, on a séparé par centrifugation 8,9 g d' hydantoIne 5-(2-méthylpropylidène) puis on l'a recueillie. Le rendement a été de 11,5% basé sur l'hydantoine. REVSDICATIONS 1. Pr-océdé permettant de produire un dérivé d'hydantoine comprenant de l'hydantolne réactionnelle avec un composé carbonyleen présence de (i) un acide aminé ou son sel et (ii) un composé alcali inorganique dans un milieu aqueux. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le conaposé carbonyl est un aryle aldéhyde. 3. Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que le cepose carbonyl est du benzaldéhyde. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce aue J]e crnnse ckrblnyle est un aldéhyde ayant la formule générale suivante: CH R - CH - CHO o' R3 est un groupe alkyle ayant 1 à 3 atomes de carbone. Procédé similaire à la revendication 1, caractérisé en ce que le oompos& carbonyle esturecétone ayant la formule générale suivante: C = O R5/ o R4 et R5 sont, indépendemment, un groupe alkyle ayant 1 à 4 atomes de carbone. 6. 'rocédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on utilise de 1,0 à 5,0 mot de composé carbonyle, pour 1 molkd'hydantolne. 7. Procédé similaire à la revendication 1, caractérisé en ce que l'acide aminé est de la glycine, de la lysine, de l'acide glutamique, de la taurine, de l'alanine, de la phénylalanine, de la serine ou un sel de ces acides. e 8. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce cu'on utilise de 0,1 à 2 mo1 d'acide aminé pour 1 molekd'hydantoine. 9. Proceaë selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on utilise une quantité de composé alcali telle que le pH du mélange réactionnel est maintenu entre 8 et 12 pendant la réaction.