FR 2587333 A1 19870320 FR 8612639 A 19860908 La présente invention a pour objet de nou- veaux éthers allyliques bicycliques,leur préparation et leur utilisation comme anti-fongiques et fongicides. En particulier, l'invention concerne les composés. de formule I R 1 2 R1-ln -O-C -CH = CH CH - R (I) dans laquelle R1 représente un groupe de formule IIa, IIb ou IIc R R F J ouR OU j R4 Ia) R) 4 R IICa X (I Ib (IIc) dans lesquelles R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle et X représente l'oxygène, le soufre ou un groupe imino, alkylimino inférieur, -(CH2)-, -(S-CH2)- ou -(O-CH2)-, R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R3 représente un groupe de formule IIIa, IIIb, IIIc ou IIId -R C = ES- 4C R -C-C-R IIIa) (IIIb S,9 (IIIa) (IIIb) R6 R7 ou (IIIc) (IIId) dans lesquelles R6, R7 et R8 représentent chacun, indépendamment les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe alkyle ou bien R6 ensemble avec R7 ou R7 ensemble avec R8 représentent un groupe -(CH2)m- dans lequel m signifie 3, 4, 5 ou 6, R9 représente un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe trialkylsilyle ou un groupe alkyle substitué par un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, halogénoalkyle inférieur ou aryle et n signifie 1, 2 ou 3. Les composés de formule I contenant un groupe basique peuvent se présenter sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide, par exemple avec un acide minéral ou organique. Les restes alkyle inférieurs contiennent de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, spécialement 1 ou 2 atomes de carbone. Les restes alkyle contiennent de préférence de'l à 12 atomes de carbone, en particulier de 2 à 6 et spécialement de 2 à 4 atomes de carbone. Les groupes alcényle contiennent de préférence de 3 à 6 atomes de carbone, spécialement 3 ou 4 atomes de carbone, et signifient par exemple un groupe allyle ou propényle. Les restes alkyle et alcényle peuvent être linéaires ou ramifiés. Aryle signifie de préférence un groupe phényle éventuellement substitué, en particulier un groupe de formule IIIa. R4 et R5 sont avantageusement identiques et signifient l'hydrogène ou un halogène. X signifie de préférence le soufre ou un groupe imino ou alkylimino inférieur. R1 signifie de préférence un groupe de formule IIb ou spécialement de formule IIa. R2 signifie de préférence l'hydrogène. Par halogène, on entend le fluor, le chlore ou le brome, de préférence le chlore ou le brome. R9 signifie de préférence un groupe alkyle, spécialement un groupe alkyle inférieur, en particulier le groupe tert.-butyle. L'invention concerne également un procédé de préparation des composésde formule I, procédé selon lequel on fait réagir un composé de formule IV R,2\ (IV) R1 CH- A avec un composé de formule V A-CH2-CH=CH-R3 (V) formules dans lesquelles R1, R2, R3 et n ont les significations données précédemment et l'un des symboles A représente un groupe hydroxy et l'autre un groupe éliminable, et on récupère les composés ainsi obtenus Le procédé selon l'invention peut être effectué selon les méthodes classiques d'éthérification, par exemple dans un solvant inerte comme un éther tel que le tétrahydrofuranne, ou un dialkylamide tel que le diméthylformamide. On opère à une température comprise par exemple entre 0 et le point d'ébullition du mélange réactionnel, de préférence à la température ambiante. Les formes libres peuvent être transformées en sels selon les méthodes connues, et inversement. Le groupe éliminable A est un groupe éliminable classique, avantageusement l'iode ou de préférence le brome ou le chlore, ou un groupe sulfonyl- oxy organique contenant de 1 à 10 atomes de carbone, par exemple un groupe alkyl-sulfonyloxy contenant de préférence de 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'un groupe méthanesulfonyloxy, ou un groupe alkylphénylsulfonyl- oxy contenant de préférence de 7 à 10 atomes de carbone tel qu'un groupe toluènesulfonyloxy. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être préparés de manière analogue aux procédés connus ou aux procédes décrits dans la présente demande. - Les composés de formule I ainsi obtenus peuvent ensuite être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Les composés de formule I et leurs produits de départ correspondants peuvent être obtenus sous forme de mélanges des différents isomères cis/trans. Ces isomères peuvent être séparés selon les méthodes connues ou peuvent être obtenus en utilisant l'isomère correspondant du produit de départ. L'invention comprend les composés de formule I aussi bien sous forme d'iso- mères que sous forme de mélanges d'isomères. Les composes de l'invention possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques, en particulier une activité anti-fongique, et peuvent donc être utilisés en thérapeutique humaine ou vété- rinaire comme médicaments pour le traitement des infec- tions fongiques chez l'homme ou l'animal. L'activité anti-fongique des composés de l'invention a été mise en évidence in vitro sur diverses familles et espèces de mycètes comprenant Trichophyton spp., Aspergillus spp., Microsporum spp., Sporothrix spp. et Candida spp., par exemple dans des essais de dilution en série à des concentrations comprises entre 0,01 et 100 pg/ml. L'activité anti-fon- gique des composésde l'invention a été également mise en évidence in vivo dans le modèle expérimental de mycose dermique chez le cobaye. Dans cet essai, on infecte les animaux par application percutanée de Trichophyton quinckeanum. 24 heures après l'infection, on administre quotidiennement la substance à essayer aux animaux pendant 7 jours, soit par application locale sur la surface de la peau de la substance à essayer dans du polyéthylèneglycol, soit par administration perorale ou sous-cutanée de la substance à essayer sous forme d'une suspension. On constate une nette activité anti-fongique lorsque les composés de l'invention sont appliqués par voie topique à une concentration comprise entre 0,01 et 0,5%. L'activité par voie orale a été constatée in vivo à des doses comprises par exemple entre 10 et 70 mg/kg. Grâce à ces propriétés, les composés de l'invention peuvent être utilisés en thérapeutique comme médicaments, en particulier comme agents antifongiques. Pour cette utilisation, une dose quotidienne appropriée sera comprise entre et 2000 mg de substance active que l'on administrera avantageusement en doses fractionnées de 1 à 4 fois par jour sous forme de doses unitaires, ou sous une forme à libération prolongée. Les doses unitaires appropriées par exemple pour l'administration par voie orale contiennent entre 17,5 et 1000 mg de substance active. Les composés de formule I contenant un groupe basique peuvent être utilisés à l'état de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. De tels sels présentent le même ordre d'activité que les bases libres correspondantes.Les sels appropriés sont par exemple le chlorhydrate, l'hydrogénofumarate ou le naphtalène-l1,5-disulfonate. L'invention concerne donc les composés de formule I sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharma- ceutique ou vétérinaire, pour l'utilisation comme médicaments, en particulier comme agents anti-fongiques. L'invention concerne également un médica- ment contenant, comme substance active, un composé de l'invention sous forme libre ou sous forme d'un sel acceptable du point de vue pharmaceutique ou vété- rinaire. En tant que médicaments,les composésde l'invention peuvent être utilisés sous forme d'une composition pharmaceutique contenant la substance active en association avec des véhicules ou diluants acceptables du point de vue pharmaceutique. De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peuvent se présenter par exemple sous forme de comprimés, de capsules, de crèmes, de tein- tures ou de préparations injectables destinés à être administrés par voie orale, topique, intra-veineuse ou parentérale. Les composés de l'invention, sous forme libre ou sous forme de sel ou de complexe métallique acceptables en agriculture, sont également appropriés pour combattre les champignons phytopathogènes. Cette activité fongicide a été mise en évidence, entre autres,dans des essais in vivo contre Uromyces appendi- culatus (rouilledu haricot) sur des haricots à rames, contre d'autres champignons des rouilles (par exemple Hemileia, Puccinia) sur le café, le blé, le lin et les plantes ornementales (par exemple le géranium et les gueules-de-loup), et contre Erysiphe cichoracearum sur le concombre, ainsi que contre d'autres o'diums (par exemple E. Graminis f. sp. tritici, E. gram. f. sp. hordei, Podosphaera leucotricha, Uncinula recator) sur le blé, l'orge, les pommes et la vigne. Les exemples suivants illustrent l'inven- tion sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, les températures sont toutes indiquées en degrés Celsius. Exemple 1 Oxyde de (E)-(6,6-diméthyl-2-heptène-4-yne-l-yle) et de (lnaphthylméthyle) On traite à la température ambiante 5 g de l-(hydroxyméthyl)naphtalène dans du tétrahydro- furanne par 900 mg de NaH à 80% (dissous dans de l'huile minérale) et on agite le mélange jusqu'à ce que le dégagement gazeux cesse (environ 1 heure). On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 6,36 g de- (E)-l-bromo-6,6-di-méthyl-2-heptène-4-yne dans du diméthylformamide et on agite le mélange réactionnel pendant la nuit à la température ambiante. On élimine le solvant par évaporation, on répartit le résidu entre de l'éther et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche la phase organique et on la concentre sous vide. On chromatographie le résidu d'évaporation sur gel de silice (éluant: hexane / acétate d'éthyle, 98/2), ce qui donne le composé du titre sous forme d'une huile. En procédant de manière analogue, on peut obtenir les composésde formule I suivants: T A B L E A U Ex. R1 n R2 R3 Config. 2 z1 " tH -C--C-C(CH3)3Z huile 3 l H -C6H5 E huile 4; 1 H -CC-C(CH3)3E huile 33 hu'ile I i IXI | '2 H ''E huile I....- CH3 Cl'3 6 |" |1 H -C-C-C-C H5 E huile CH3 7 " 2 H C6H5 E uie I - -, ____......f___... Spectres-RMN Ex. Spectres: 1 8,0-8,2 (m, 1H); 7,76-7,95 (m, 2H); 7,2-7,6 (m, 4H); 6,16 (dt, J = 16 et 2x 5,5 Hz, 1H);5,75(dt, J = 16 et 2x1,5 Hz, 1H); 4,94 (s, 2H); 4,1 (dd, J = 5,5 et 1,5 Hz, 2H); 1,23 (s, 9H). 2 8,05-8,2 (m, 1H); 7,65-7,95 (m, 2H); 7,3-7,6 (m, 4H); 6,05 (dt, J = 11 et 2x6 Hz, 1H);5)67(dt,J i= I-et 1,5 Hz, 1H); 498 (s, 2H); 4,36 (dd, J = 6 et 1,5 Hz, 2H); 1,22 (s, 9H). 3 8,05-8,25 (m, 1H); 7,2-8,0 (m, 11H); 6,2-6,8 (Système ABX2, JAB =16 Hz); 4,04 (s, 2H); 3,3 (d,J = 5 Hz, 2H). 4 7,75-7,90 (dd, J = 7 et 2,5 Hz, 1H); 7,3-7,55 (m, 3H); 6,15 (dt, J = 16 et 2x6 Hz, 1H); 5,75 (dt, J = 16 et 2x1,5 Hz, 1H); 4,80 (s, 2H); 4,05 (dd, J = 6 et 1,5 Hz, 2H); 1,24 (s, 9H). 8,0-8,2 (m,lH); 7,6-7,95 (m, 2H); 7, 25-7,6 (m, 4H); 6,1 (dt, J = 16 et. 2x5,5 Hz, 1H); 5,68 (dt, J = 16 et 2xl Hz, 1H); 4,02 (dd, J = 5,5 et 1 Hz); 3,7-3,9 (m, 2H); 3,3-3,5 (m, 2H); 1,22 (s, 9H). 6 8,0-8,2 (m, 1H); 7,7-7,95 (m, 2H); 7,2-7,65 (m, 4H); 6>16 (dt,J = 16 et 2x6 Hz, 1H); 5,76 (dt, J = 16 et 2 x 1,5 Hz, 1H); 4,97 (s, 2H); 4,1 (dd, J =6 et 1,5 Hz, 2H); 1,44 (qua, J = 7 Hz, 2H); 1,18 (s, 6H); 0,98 (t,J = 7 Hz, 3H). 7 8,0-8,2 (m, 1H);7,7-7,9 (m,2H);7,2-7,6(m,9H);6,1-7,7(Partie AB d'un système ABX, 3AB = 16Hz, JAX 16Hz, AX2= ,5 Hz, 2H);418(: 5,5 Hz, 2H);33395(m, 4H). ,5 Hz, 2H); 4,18 (J = 5,5 Hz, 2H); 3.,3-3,95 (m, 4H). REVENDICATIONS 1.- Les composés répondant à la formule I R (I) R1 -(CH; 0 -O- H- CHCH= CH -R3 dans laquelle R1 représente un groupe de formule IIa, IIb ou IIc R4R * R4- R4 la) (IIb) ou (IIc) dans lesquelles R4 et R5 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle inférieur, alcoxy inférieur ou trifluorométhyle et X représente l'oxygène, le soufre ou un groupe imino, alkylimino inférieur, -(CH2)-, (S-CH2)- ou -(O-CH2)-, R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyle inférieur, R3 représente un groupe de formule IlIIa, IIIb, IIIc ou IIId 2 F 9 ', S -$ R6 R7 (IIIa) (IIIb) (IIIc) ou (IIId) dans lesquelles R6, R7 et R8 représentent chacun, indépendamment-les uns des autres, l'hydrogène ou un groupe alkyle ou bien R6 ensemble avec R7 ou R7 ensemble avec 1l R8 représentent un groupe -(CH2)m- dans lequel m signifie 3, 4, 5 ou 6, R9 représente un groupe alkyle, un groupe alcényle, un groupe trialkylsilyle ou un groupe alkyle substitué par un groupe hydroxy, alcoxy inférieur, halogénoalkyle inférieur ou aryle et n signifie 1, 2 ou 3. 2.- Un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi: l'oxyde de E-(6,6-diméthyl-2-heptène-4-yne-l-yle) et de 1 naphtylméthyle; l'oxyde de Z-(6,6-diméthyl-2-heptène-4-yne-l-yle) et de 1naphtylméthyle; l'oxyde de E-(3-phénylallyle) et de l-naphtylméthyle; l'oxyde de E-(6,6-diméthyl-2-heptène-4-yne-l-yle) et de (3-chloro-7benzoEb]thiénylméthyle); et l'oxyde de E(6,6-diméthyl-2-heptène-4-yne-lyle) et de l-naphtyléthyle. 3.- L'oxyde de E-(6,6-diméthyl-2-octène- 4-yne-l-yle) et de l-naphtylméthyle. 4.- L'oxyde de E-(3-phénylallyle) et de l-naphtyléthyle. 5.- Les composés selon la revendication 1 contenant un groupe basique,sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide. 6.- Un procédé de préparation des composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule IV oR2 RîCH)n- A (IV) 1 R1..,cHs A avec un composé de formule V A-CH2-CH=CH-R3 ( V) formules dans lesquelles Rl, R2, R3 et n ont les signi- fications données à la revendication 1 et l'un des symboles A représente un groupe hydroxy et l'autre un groupe éliminable, et on récupère les composés de formule I ainsi obtenus. 7.- Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation comme médicament. 8.- Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, pour l'utilisation comme agent anti-fongique. 9.- Un médicament comprenant, comme substance active, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique. O10.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, sous forme libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable du point de vue pharmaceutique, en mélange avec un véhicule ou diluant acceptable du point de vue pharmaceutique.