FR 2587701 A1 19870327 FR 8514289 A 19850926 i La présente invention concerne la chimie organique, et plus précisément des nouveaux composés - les esters alcoxy et phénoxyalcoyliques de l'acide 2,6-diméthyl-4-(2-difluoro-méthoxyphényl)-1,4-dihydro- pyridine-3,5-dicarboxylique - qui exercent un effet hypotensif et vasodilatateur, essentiellement sur les vaisseaux du coeur et du cerveau, et qui peuvent trou- ver des applications en médecine. On sait que la 2,6-diméthyl-3,5-diméthoxy- carbonyl-4-(2-nitrophényl)-1,4-dihydropyridine (pro- duit dit niphédipine) (W. Vater et al. La pharmacologie de l'ester diméthylique de l'acide 4-(2'-nitrophényl) -2,6-diméthyl-1,4dihydropyridine-3,5-dicarboxylique. Arzneimittel-Forschung, 1972, Bd.22(1), S.1) et la 2,6- diméthy -3,5-diméthoxycarbonyl-4-(2-difluorométhoxyphé- nyl)-1,4-dihydropyridine (certificat d'auteur de l'U.R.S.S. N 706 410, cl. C 07 D 211/90, A 61 K 31/44, 1979) présentent une activité hypotensive. Ces produits sont très toxiques. En outre, la niphédipine provoque parfois des vertiges et des nausées, elle est instable à la lumière. On connaît un autre composé, à savoir l'hy- drochlorure de 2,6-diméthyl-3-méthoxycarbonyl-4-(3- nitrophényl)-5-1 (N-benzyl-N-méthylamino)éthoxycarbo- ny7 -1,4-dihydropyridine (produit dit nicardipine), qui exerce un effet vasodilatateur, essentiellement sur les vaisseaux du cerveau (Takenaka T., Usuda S., Nomura T., Maeno H., Sado T., Arzneimittel-Forschung Drug Research 1976, Bd 26, N 12, S 2172-2178). Ledit composé est caractérisé par une acti- vité insuffisante et son procédé d'obtention très com- pliqué. Les composés de l'invention sont nouveaux et ne sont pas décrits dans la littérature. L'invention se propose d'obtenir de nouveaux composés présentant une activité hypotensive et vasodi- latatrice élevée et une faible toxicité. La solution consiste en ce que les composés de l'invention, notamment, les esters alcoxy et phé- noxyalcoyliques de l'acide 2,6-dim thyl-4- (2-difluoro- méthoxyphényl) - 1,4-dihydropyridine-3,5-di carboxylique os05 ont la formule générale suivante: ROHO CU O k3' 1 C,H3 (I) o R = C2H40CH3 C2H 4OC2H5; C2H4OC 3H7 C2H4C H;5 CH(CH3)CH20CH3. L'invention a également pour objet une com- position thérapeutique-comprenant un composé tel que défini ci-dessus. Cette composition pouvant être admi- nistrée en particulier pour ses activités hypôtensive et vasodilatatoire. Les composés de l'invention sont des corps cristallins jaunes clair, insolubles dans l'eau, rela- tivement bien solubles dans l'alcool éthylique, le chloroforme et dans nombre d'autres solvants organi- ques. Ces composés sont chimiquement stables. L'activité biologique des composés de l'in- vention a été examinée dans des expériences sur des animaux. On a étudié l'effet spécifique (vasodilata- teur et hypotensif) des composés de l'invention ainsi que leur toxicité aiguë. On a utilisé à titre compara- tif des produits vasodilatateurs et hypotensifs connus à haute activité: la niphédipine (phénihidine), la nicardipine (perdipine) et la 2,6-diméthyl-3,5-dimétho- xycarbonyl-4-(2-difluorométhoxyphényl)-1,4-dihydropy- ridine. Les expériences ont été opérées sur des chats, des chiens, des rats et des souris. Dans les expériences sur des chats mis en état de narcose à l'aide de glucochloralose et d'uré- thane (90 et 200 mg/kg) respectivement par voie intra- péritonéale), on a enregistré la pression artérielle dans la carotide, la respiration, l'électrocardiogram- me (dérivation standard II). Les composés examinés ont été injectés par voie intraveineuse sous forme d'une solution dans le diméthylacétamide. On a établi que tous les composés examines provoquaient une baisse de la pression artérielle; les résultats sont présentés au Tableau I. Les composés de l'invention présentent une activité hypotensive plus élevée que les composés connus. Le composé de l'invention le plus actif - la 2,6-diméthyl-3,5-bis- (2-propoxyéthoxycarbonyl)-4-(2- difluorométhoxyphényl)-1,4-dihydropyridine - provoque une baisse de la pression artérielle chez les chats, en cas d'injection intraveineuse, dès les doses de 0,0005 a 0,001 mg/kg. On a mis en évidence qu'à la différence de la niphédipine et de la 2,6-diméthyl-3,5- diméthoxycarbonyl-4-(2-difluorométhoxyphényl)-1,4-dihy- dropyridine, les composés de l'invention provoquaient une baisse de la pression artérielle diastolique plus marquée que celle de la pression artérielle systolique. Il s'ensuit que dans l'intervalle des doses examinées (0,0005 à 0,1 mg/kg) les composés de l'invention provo- quent une baisse plus prononcée de la résistance péri- phérique par rapport aux composés connus et qu'ils inhibent à un degré moindre l'intensité de la contrac- tion cardiaque. Dans les expériences sur des rats mis en état de narcose à l'aide d'uréthane (à raison de 1.200 mg/kg, par voie intra-péritonéale), on a également mis en évidence une activité hypotensive marquée des compo- sés de l'invention. En outre, on a établi que ces com- posés utilisés en doses voisines de la DE30, atténuaient notablement l'effet spasmogène produit par l'angioten- sine: la réaction hypertensive diminuait de 20 à 30 %. Dans les expériences sur des chiens d'une 2S87701 masse de 11 à 19 kg, mis en état de narcose à l'aide d'éthaminal-sodium (40 mg/kg, par voie intra-périto- néale), les composés de l'invention provoquent une accélération considérable de la circulation du sans en volume dans les artères alimentant le coeur et le cerveau, sans influer d'une façon appréciable sur la pression artérielle systolique. Ainsi, un des composés de l'invention - la 2,6-diméthyl-3,5-bis-(2-propoxy- éthoxycarbonyl)-4-(2-difluorométhoxyphényl)-1,4-dihy- dropyridine - injectée par voie ultraveineuse en dose de 0,001 mg/kg provoque une intensification de 90 % de la circulation sanguine dans l'artère vertébrale, de % dans la carotide et de 30 % dans l'artère coro- naire, d'o il s'ensuit que le composé de l'invention dépasse notablement, d'après l'intensité et la durée de cet effet, la nicardipine, produit dilatateur connu des vaisseaux sanguins cérébraux. Les résultats des investigations sont résumés au Tableau 2. La circula- tion sanguine dans l'artère fémorale des chiens ne s'intensifie sensiblement avec l'introduction des com- posés de l'invention qu'en cas de doses plus élevées, qui provoquent également une baisse de la pression ar- térielle systémique. Dans les exoeriences sur des rats spontané- ment hypertensifs (SHR), on a observe, en cas d'intro- duction pérorale des composés indiqués en doses de 3 et de 10 mg/kg, une baisse de la pression artérielle systolique qui a persistée 6 heures et plus. Parmi les composés de l'invention, ce sont la 2,6-diméthyl-3,5- bis-(2-éthoxyéthoxycarbonyl)-4- (2-difluorométhoxyphé- nyl)-1,4-dihydropyridine, la 2,6-dim6thyl-3,5-bis- (2-propoxyéthoxycarbonyl)-4-(2-difluorométhoxyphényl) -1,4-dihydropyridine et la 2,6-diméthyl-3,5-bis-(2- phénoxyéthoxycarbonyl)-4-(2-difluorométhoxyphényl)-1, 4-dihydropyridine qui ont l'activité hypotensive la plus marquée. Elle ne diffère pas notablement de celle de la niphédipine, mais, à la différence de cette der- nière, la 2,6-diméthyl-3,5-bis-(2-éthoxyéthoxycarbonyl) -4-(2difluorométhoxyphényl)-1,4-dihydropyridine ne provoque pas, par exemple, de tachycardie. Au cours de l'étude de la toxicité aiguë (injection par voie intra-pêritonéale aux souris blan- ches), on a établi que les composés de l'invention étaient relativement peu toxiques. Les résultats des expériences sont présentés au Tableau 3. La toxicité aiguié du composé le plus actif est 2,3 fois plus fai- ble que celle de la niphédipine, celle des autres com- posés étant de 5 à 13 fois plus faible que cette der- nière. Doses moyennes des une baisse de 30 % animaux en état de TABLEAU 1 composés examinés qui provoquent de la pression artérielle chez les narcose. ) Effet hypotensif Composé......-----) () Chats Rats) (E30,m/a Dur-re de DE30,mr/kgAc (l'action,rn) () ( Coeposé de l'invention) () (de formule I oâ c) (R est C2H40CH3 0,045 3 0,04) (R est C2H42 O5 0,010 6 0, 018 ( 2H40C2H5) (R est C2H40C3H7 0,0045 7 0,008) (R est C2H40C6H5 0,020 7 0,03 ) (R est CH (CH3) CH20CH3 0,038 10 -) (Niphédipine 0,020 6 - (2,6-diméthyl-3,5-) ((2-difluoronmthoxyphényl) -) ( (1,4-dihydrcpyridine 0,023 8 0,03 (Nicardipine 0,025 8 -) ( -) TABLEAU 2 Effet produit par le composé de l'invention de formule 1 oU R est C2H4 0C3H7 et par la nicardipine sur la circula- tion du sang dans les artares vertébrale, carotide, co- ronaire et fémorale dans les expériences sur des chiens en état de narcose. À,:...,.,) Circulaticn san- Circulation sanr- ( (Ns::Dose :guine dans l'artère:guine dans l'artère) (d'ordre.Cposé. mg/kg: vertébrale cartide (:. caot. (: : - .:.) ( acroisse-= dure accroisse- dur) .) (: ::menten %: mn:menten %: mn (,:: :: : À) (:- (1: 2:3: 4: 5: 6: 7) c.. .. . ___ :: '::' ( 1.:cposé::: ::) (. :.) (t *de l'in- ****) (:venticn:0,00o05:20: 8: 17: 5) 2. " 0,001 90 18 60 15 ) (3.: ":0,002: 110: 20:100:20) ( 4.:Nicar -: ) (:dipine:0,001: 14: 6: 14: 6) (5. * ".0,002 40 20 6: 12 (:: ::: ) TABLEAU 2 (Suite) Circulation Circulation (NOS:sanguine dans:sanguine dans) ) (d'ordre l'artre:l'artre (: coronaire fézorale (: _: (: :) (:accroissement: durée,:accroissement: dure,) (:. * (...:: --.. ... . ( 1 2 8 9 10 11 (: : :) ( 1. ' 10 5 0: 3 ( 2.: 30 À 8: 10: 8) (3. 50 12 25 10 3. (4.: 12: 5: 10: 5) 5.: 30 12 26 10 (:: :: ) (.-.: : TABLEAU 3 Toxicité aiguë des composés de l'invention, comparée a celle des composés connus et établie par injection in- trapéritonéale aux souris blanches ) I Composé DL50, mg/kg) (--à- Composé de l'invention de for- I) (mule 1 ot) () R est C2H4OCH3 1130 (869,2-1469)) R est C2 4H 2 O 5 H2200 (1654-2926)) R est C2H40C3H7 450 (357-567)) ( C2H4 3 ( R est C2H40C6H5 790 (556J3-1121,8)) R est CH(CH3)CH2OCH3 2500 (17243625)) (2. Niphédipine 190 (146,15-247)) (3. 2,6-dimthyl-3,5-dimrethoxycaonyl- (4-(2-difluoromthoxyphényl)-1,4-di-) (hydrcpyridine 395 (250-460) (4. Nicardipine 225 (169,1-299,25)) (:..._. ) Les données obtenues font ressortir plusieurs avantages des composés de l'invention sur les produits connus: - - une haute activité vasodilatatrice sélective en faveur des vaisseaux sanguins alimentant le cerveau et le coeur, - une haute activité hypotensive tant en cas d'in- jection intraveineuse qu'administration pérorale, - à la différence.de la niphédipine, les composés de l'invention ne provoquent pas de tachycardie sensi- ble chez les animaux qui ne sont pas en état de narcose, - une faible toxicité (de 2,3 a 13 fois inférieure à celle de la niphédipine) qui détermine un large spec- tre thérapeutique. Les composés de l'invention s'obtiennent par des procédés généralement utilisés, en faisant inter- agir sous chauffage un ester acéto-acétique de formule générale CH3COCH2COOR o R est C2H4OCH3, C2H4OC2H5, C2H4OC3H7, C2H4 0C6H5, CH(CH3)CH2OCH3, le 2-difluoromé- thoxybenzaldéhyde et l'ammoniac au sein d'un solvant organique, de préférence l'éthanol. La réaction se déroule schématiquement com- me suit: Roo HO Gao + o RO, Oc' oa a]3c' oc"F2 -3 %o H2C - cOai H3C C NE3 C^^ o R est C2H40CH3, C2H40C2H5, C2H40C3H7, C2H40C6H5, CH(CH3)CHH2OCH3. D'autres caractéristiques et avantages de l'invention, seront mieux compris à la lecture de la description qui va suivre des exemples suivants d'ob- tention des composés de l'invention. Exemple 1 On dissout 24,0 g. (O,15 mole) d'ester métho- xyéthylique de l'acide acéto-acétique, 12,9 g (0,075 mole) de 2difluorométhoxybenzaldéhyde et 8 ml (0,107 mole) d'une solution aqueuse a 25 % d'ammoniaque dans ml d'éthanol et on fait bouillir pendant 6 heures. Après refroidissement, on laisse reposer pendant 24 heures, on sépare par filtration le précipite forme et on sèche à la température normale. On obtient 21,2 g (68 %) de 2,6-dimàthyl-3,5-bis-(2-mathoxyéthoxycarbo- nyl)-4-(2-difluorométhoxyphdnyl) 1,4-dihydropyridine qui revêt l'aspect d'un corps cristallin jaune clair. F = 94 a 95'C (à partir de l'éthanol). Trouve, %: C 58,2; H 6,3; N 2,8. C22H27NO7F2. Calcule, %: C 58,0; H 6,0; N 3,1. Spectre RPM dans CDCL3, t: 2,24 (s., 6 H, 2,6- CH3); 3,25 (s., 6H, 3,5-CH3); 3,51 (t., 4Ht 3,5- CH2-O, J =5 Hz); 4,12 (t, 4H, 3,5-COOCH2-, J = 5 Hz); ,27 (s., 1H, 4-H); 5,89 (s., 1 H, N-H); 6,55 (t., 1H, -OCHF2, J = 75 Hz); 6,92-7,42 p.p.m. (m, 4 H, -C6H4-). Spectre UV (dans l'éthanol) max(4) : 206 (4,18), 239 (4,28) et 362 nm (3,85). Spectre IR (dans l'huile de vaseline): 1700 cm-1 (C=O), 3180 cm-1 (NH). Exemple 2 A partir de 34,8 g (0,2 mole) d'ester étho- xyéthylique de l'acide acêto-acêtique, 17,2 g (0,1 mo- le) de 2-difluorométhoxybenzaldéhyde et 10 ml (0,13 mole) d'une solution aqueuse à 25 % d'ammoniaque on obtient, d'une manière analogue à celle de l'exemple 1: 30,2 g (62,5 %) de 2,6-diméthyl-3,5-bis-(2-étho- xyêthoxycarbonyl)-4-(2-difluorométhoxyphényl)-1,4- dihydropyridine qui revêt l'aspect d'un corps cris- tallin jaune clair. F = 123-124 C (à partir de l'éthanol) Trouvé, %: C 59,3; H 6,3; N 2,6. C24H31NO7F2. Calculé, %: C 59,6; H 6,5; N 2,9. Spectre RPM dans CDCL3 e: 1,17 (t, 6H, 3,5-CH3, J = 7 Hz); 2,29 (s. 6H, 2, 6-CH3); 3,45 (q, 4H, 3,5-OCH2-, J = 7 Hz); 3,55 (t, 4H, 3,5- -CH2, J = 5Hz); 4,14 (t., 4H, 3,5 - COOCH2-, J = 5 Hz); ,26 (s., 1 H, 4-H); 5,84 (t, 1 H, N-H); 6,56 (t, 1H, -OCHF2, J = 75 Hz); 6,9-7,42 p. p. m. (m., 4H,-C6H4). Spectre UV (dans l'4thanol) 239 (4,33) et 362 nm (3,89). Spectre IR (dans l'huile de vaseline): 1697 cm1; 3330 cm-1 (NH). Exemple 3 A partir de 37,6 g (0,2 mole) d'ester propo- xyéthylique de l'acide acéto-acêtique, 17,2 g (0,1 mo- le) de 2-difluorométhoxybenzaldéhyde et 10 ml (0,13 mole) d'une solution aqueuse à 25 % d'ammoniaque, on obtient, d'une manière analogue à celle de l'exemple 1, 27,4 g (55 %) de 2,6-diméthyl-3,5-bis-(2-propoxyêthyxy- carbonyl) -4- (2-difluorom thoxyphényl) -1,4-dihydropyri- dine qui revêt l'aspect d'un corps cristallin jaune clair. F = 97 à 98 C (à partir de l'éthanol). Trouvé, %: C 60,4; H 7,4; N 2,5. C26H35NO7F2À Calculé, % C 60,1; H 7,1; N 2,8. Spectre RPM dans CDCL3, 6': 0,89 (t., 6 H, 3,5- CH3, J = 7 Hz); 1,35 - 1,75 (m., 4H, 3,5- CH2, J = 7 Hz); 2,28 (s., 6H, 2, 6-CH3); 3,34 (t., 4H, 3,5 0 -CH2, J = 7 Hz); 3,55 (t., 4H, 3,5-CCH2OC-, J = 5 Hz; 4,14 (t., 4H, 3,5-COOCH2-, J = 5 Hz); ,25 (s., 1H, 4-H); 5,28 (large s., 1H, N-H); 6,55 (t., 1 H, -OCHF2, J = 75 Hz); 6,9-7,42 p.p.m. (m., 4H, -C6H4-). * Spectre UV (dans l'éthanol) 4 max(): 206 (4,19), 238 (4,30) et 362 nm (3,86). Spectre IR (dans l'huile de vaseline): 1697 cm- (C=O); 3320 cm-l ( Exemple 4 A partir de 22,2 g (0,1 mole) d'ester phl- noxyéthylique de l'acide acéto-acétique, 8,6 g (0,05 mole) de 2difluorométhoxybenzaldghyde et 6,6 ml (0,09 mole) d'une solution aqueuse a 25 % d'ammoniaque, on obtient, d'une manière analogue à celle de l"exemple 1: 16,5 g (57%) de 2,6-diméthyl-3,5-bis-(2-phénoxy- éthoxycarbonyl)-4- (2-difluorométhoxyphényl) -1, 4-dihy- dropyridine qui revêt l'aspect d'un corps cristallin jaune clair. F = 67-69 C (à partir de l'éthanol). Trouvé, %: C 66,6; H 5,7; N 2,4; C32H31NF207. Calculé, %: C 66,3; H 5,4; N 2,4. Spectre RPM dans CDCî3, f: 2,28 (s., 6 H, 2,6-CH3); 4,06 (t., 4H, 3,5CCH20-, J m 5 Hz); 4,34 (t., 4H, 3,5-COOCH2-, J = 5 Hz); 5,25 (s., 1H, 4H); 5,75 (s. large, 1H, N-H); 6,48 (t., 1H, -OCHF2, J = 75 Hz); 6,76-7,37 p.p.m. (m., 14H, 4-C6H4- et 3,5-C6H5). Spectre UV (dans l'thanol) max 210 (4,38) 222 (4,38), 239 (4,28), 270 (3,68), 277 (3,56) et 364 nm (3,83). Spectre IR (dans l'huile de vaseline): 1702 cm-1 (C=O); 3300 cm-l (NH). Exemple 5 A partir de 34,8 g (0,2 mole) d'ester 1-mé- thoxy-2-propylique de l'acide acto-acétique, 17,2 g (0,1 mole) de 2difluorométhoxybenzaldehyde et 10 ml (0,13 mole) d'une solution aqueuse à 25 % d'ammoniaque, on obtient, d'une manière analogue à celle de l'exemple 1: 20,3 g (42 %) de 2,6-diméthyl-3,5-bis-(1-méthyl-2- méthoxy)-éthoxycarbonyl -4- (2-difluorométhoxyphényl)- 1,4-dihydrop.rridine qui revêt 1l'aspect d'un corps cris- tallin incolore. F = 147-148 C ( à partir de l'éthanol). Trouvé, %: C 59,3; H 6,5; N 2,6. C24H31NO7F2. Calculé, %: C 59,6; H 6,5; N 2,9. Spectre RPM dans CDC13 9: 1,04 (d., 3 H, 3-COOCHCH3-, J = 7 Hz); 1,2 (d., 3H, 5-COOCCH3-, J = 7 Hz); 2,25 (s., 6H, 2,6-CH3); 3,19 (s., 3H, 3-OCH3); 3,2-3,58 (m., 4 H, 3,5-CH2); 3,33 (s., 3H, -OCH3); 4,83-5,15 (m., 2H, 3,5COOCH-); 5,22 (s., 1H, 4-H); 5,78 (s. large, 1H, N-H); 6,52 (t., 1H, -OCHF2, J = 75 Hz); 6,9-7,4 p.p.m. (m., 4H, -C6R 4-). Spectre UV (dans l'éthanol)X max(): 207 (4,22), 239 (4,30), 363 nm (3,86). Spectre IR (dans l'huile de vaseline): 1700 cm-1 (C=O); 3280 cm-l (NH). REVENDI'CAT.IONS 1. Esters alcoxy et phénoxyalcoyliques de l'acide 2,6-diméthyl-4-(2-difluorométhoxyphgnyl)-1,4- dihydropyridine-3,5-dicarboxylique de formule g6nê- raie: 0CH2 R00 OOORBP Cooir oA R est C2 40CH3; C2H4 C2H5; C2H40C3H7 C2H4C6H5 CH(CH3)CH2OCH3. 2. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivant la revendi- cation 1 à titre d'ingrédient actif. 3. Composition thérapeutique à action hypo- tensive, caractérisée en ce qu'elle comprend un compo- sé suivant la revendication 1 à titre d'ingrédient ac- tif. 4. Composition thérapeutique a action vaso- dilatatrice, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivant la revendication 1 a titre d'ingré- dient actif.