FR 2595350 A1 19870911 FR 8603152 A 19860306 La présente invention concerne un procédé de couplage biarylique, oxydant intramoléculaire de composés précurseurs comportant deux noyaux aromatiques reliés entre eux par une chatne hydrocarbonée. L'invention concerne également un nouveau catalyseur organométallique de couplage biarylique oxydant, ainsi que les nouveaux composés à structure biarylique pontée qui ont pu être obtenus par la mise en oeuvre du procédé de l'invention. Un certain nombre d'alcaloTdes biaryliques pontés ont déjà été synthétisés par couplage biarylique oxydant. C'est ainsi que S.M. Kupchan et coll. ont fait appel à l'oxy- fluorure de vanadium comme agent de couplage (S.M. Kupchan, K.K. Chakravarti, N.Yokoryama, J.Pharm.Sci.,985 (1963); S.M. Kupchan, A.J. Liepa, V.Kamesvaran, R.F. Bryan, J.Am.Chem. Soc., 6861 (1973) et références citées; S.M. Kupchan, O.P.Dhingra, C.-K. Kim, V.Kamesvaran, J.Org.Chem., 252 (1978) et références citées; S.M. Kupchan, C.K. Kim, J.Am.Chem.Soc., 5663 (1975) et références citées). En outre, le tris(trifluoroacétate) de thallium (111) a également déjà été préconisé comme agent de couplage, par exemple par A. Mc Killop et cotl. (A. Mc Killop, A.G. Turrell, E.C. Taylor, J.Org.Chem., 765 (1977)) ainsi que par Cambie et coll. (R.C. Cambie, G.R. Clark, P.A. Craw, P.S. Rutledge, P.D. Woodgate, Aust.J.Chem., 1775 (1984)). Ces techniques antérieures présentent cependant un certain nombre d'inconvénients. Tout d'abord, elles ne permettent pas de conduire, en fin de manipulation à des mélanges réactionnels propres; il n'est donc pas facile d'en séparer le produit synthétisé qui ne peut donc être obtenu qu'avec des rendements trop faibles. En outre, il faut ajouter que la manipulation des sels de thallium nécessite de très grandes précautions et que leur récupération du milieu réactionnel pose de gros problèmes pratiques. Ces inconvénients majeurs font qu'il est inenvisageable de transposer de tels procédés de synthèse à l'échelle industrielle. Enfin, il convient d'ajouter que ces procédés de synthèse de la technique antérieure ne pouvaient être mis en oeuvre qu'à des températures bien inférieures à 0OC, ce qui cons.itue un inconvénient additionnel évident. La présente invention s'est précisément pro.osé d'écarter tous les inconvénients attachés au procédé de synthèse de la technique antérieure connue. La présente invention se rapporte à un prcédé de couplage biarylique oxydant intramoléculaire die -'mr. s précurseurs comportant deux noyaux aromatiques,,-- uelement polycondensés et pouvant contenir un ou plusieurs héte.--et-Di"nes tels que l'oxygène ou l'azote, reliés entre eux par une cha-ne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée, et renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que Il'oxygène et/ou I 'azote, qui est caractérisé en ce que les précurseurs biaryliques sont cyclisés en présence de tétrakis(trifluoroacétate) de ruthénium (IV), en particulier engendré in situ. L'invention vise également à titre de nouveaux catalyseurs de couplage biarylique oxydant intramoculaire, le tétrakis(trifluoroacétate) de ruthénium (IV). Enfin, la présente invention s'étend également à de nouveaux composés biaryliques qui ont pu être synthétisés par la mise en oeuvre du procédé de couplage selon Il'invention et qui s'avèrent présenter de très intéressantes propriétés anti-virales, en particulier sur le virus herpès. Ces nouveaux composés peuvent donc également entrer dans la composition de préparations thérapeutiques, en particulier des préparations à usage topique. D'oautres caractéristiques et avantages de la présente invention apparaîtront à la lecture de la description détaillée faite ci-après, notamment en référence à des exemples particuliers de préparation donnés à simple titre d'illustration. Le procédé selon l'invention concerne, de façon très générale, le couplage biarylique oxydant intramoléculaire conduisant à des composés de structure blarylique pontée de natures très diverses. Ce couplage est réalisé sur des précurseurs comportant deux noyaux aromatiques reliés entre eux par une chatne hydrocarbonée. Chacun des deux noyaux aromatiques, obligatoirement présent dans la structure des précurseurs, peut être soit monocyclique, soit polycyclique; il peut aussi comporter un ou plusieurs substituants et contenir un ou plusieurs hétéroatomes tels que Il'oxygène et/ou I 'azote. La chai-ne hydrocarbonée qui relie les deux noyaux aromatiques, est linéaire ou bien ramifiée et peut également renfermer un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène et/ou I 'azote. De façon générale, le couplage selon l'invention peut être représenté très schématiquement comme suit (R)n (R)n / R) n Ru (CF 3C00)4 - (R)m (R) A B Dans les formules A et B précédentes, les radicaux R désignent des substituants de natures très diverses, en particulier des radicaux alcoy!e ou alcoxy(inférieur), par exemple des radicaux méthoxy qui peuvent présents jusqu'à raison de 3 substituants par cycle. D'assez nombreuses classes de substances naturelles de haut intérêt pharmacologique, notamment dans le domaine des anti-tumoraux, présentent la structure biarylique pontée évoquée précédemment. Un certain nombre d'exemples de tels composés ont été mentionnés ci-après à titre de simple illustration. Ils ont été choisis à la fois pour leur représentativité comme -chef de file, et pour leur intérêt pharmacologique. Is peuvent tous être préparés à partir de précurseurs correspondants ouverts, par mise en oeuvre du procédé selon l'invention. Nom et formule générale de la Représentant particulier de la famille de composés famille de composés blaryliques blaryliques pontés pontés I C I lignanes bisbenzocyclo- 1 R = H stéganolide A octadiènes lactoniques 2 R = OMe néoisostégane Me l l I Itll D I lignanes bisbenzocyclo- 3 désoxyschizandrine |t octadi cnes t _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ t _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ E tétrahy drophénan trènes F alcaloTdes aporphiniques 4 R = H R = Me juncusol glaucine thalicarpine G a Ica loTides homoaporphiniques H alcaloTdes du groupe de la coichicine I alcaloTdes du groupe des di benzazon i nes Z Meo MeO e R = NHAc N-acéty Icoichicine protostéphani ne s J alcaloTdes du groupe des dibenzazéc i nes K L alcaloTdes du groupe des phénanthroquinolizidines (K) et des phénanthroindolizi- rdine. {L I R =Me 11 crytopleurine 12 ty lophorine m On mentionnera ciaprès quelques principes généraux de la réaction de couplage selon l'invention, à propos cde la synthèse de différents types de dérivés à structure biarylique pontée, mentionnés dans le tableau précédent. Synthèse de lignanes bisbenzocyclooctadiènes Les lignanes 1 à 3 ont été synthétisés à l'aide des précurseurs dibenzyles butanolides correspondants. Dans les exemples présentés, les rendements obtenus pour les composés 1 R=H (néoisostégane), 2 R=OMe (stéganolide A), 3 (désoxyschi- zandrine) sont quasi quantitatifs (95 à 100%). Les précurseurs dibenzyles butanolides ont été préparés par une amélioration des procédés de la technique antérieure (E.Brown, J-P. Robin et R.Dhal, J.C.S. Chem. Comm., 556 (1978); M. Taafrout, F. Rouessac et J-P. Robin, Tetrahedron Letters, 3237 (1983)) à l'aide de la séquence réactionnelle suivante: I'hémiester de Stobbe correspondant a été réduit sélectivement à l'aide du borohydrure de lanthane en milieu éthanolique pour donner, après acidification, les lactones correspondantes. Les dérivés saturés ont été obtenus par hydrogénation catalytique (hydrogène, Pd-C), soit au stade hémiester, soit lactone. Ensuite, ces lactones saturées ont été alkylées à Il'aide des bromures benzyliques convenablement substitués, en utilisant, soit le diisopropyl amidure de lithium soit, Il'hexaméthyldisilyl amidure de lithium comme base dans le tétrahydrofurane, à -80 C, pour générer l'anion. Cette dernière base s'est avérée particuliè- rement efficace, puisque certains dibenzyles butanolides ont été obtenus avec un rendement quantitatif. Le précurseur de la désoxyschizandrine 3 a été obtenu par réduction de la lactone (LAH) via le bistosylate du diol primaire correspondant pour donner le dérivé diméthylé, lequel est un lignane ouvert (classe des diarylbutanes). Le couplage biarylique a été ensuite mis en oeuvre selon le procédé général décrit plus loin. Le passage aux lignanes présentant la Jonction blarylique dite normale suivie de la fonctionnalisation benzylique et de la glycosylation ont été effectués selon la technique antérieure (T.T. Ishiguro, H. Mizuguchi, K.Tomloka, K.Koga, Chem.Pharm. Bull, 33(2) 609 (1985); N. Houlbert, E.Brown, J-P. Robin, J.Nat.Prod.,48, 345 (1985)). Il a été mis en évidence, sur les acétals cycliques correspondants, des propriétés antivirales sur les virus herpès aussi importantes que les produits de référence (Acyclovir). Ces composés peuvent entrer, comme la podophylline, dans la composition de médicaments à usage local (pommage,collyre). Synthèse d'alcaloTdes aporphiniques Le précurseur ouvert des alcaloïdes aporphiniques (formule générale F) de; R=Me est disponible commercialement (laudanosine). Il a été soumis à la réaction générale des couplages faisant Il'objet de Il'invention pour donner la glaucine 5 R=Me avec un rendement de 92% en composé analytiquement pur. Un certain nombre d'analogues de la thalicarpine 6 ont également été synthétisés. Synthèse d'alcaloTdes homoaporphiniques Les alcaloTdes du groupe homoaporphinique (formule générale G) ont été obtenus par la même méthode, le précurseur benzyléthylisoquinoléique de 2 a été obtenu selon les techniques décrites dans la technique antérieure (S.M.Kupchan, O.P. Dhingra, C.K. Kim, V.Kamesvaran, J.Org.Chem., 252 (1978) et références citées). Le couplage effectué à l'aide du catalyseur au Ru(IV), a donné un rendement de 87%. Méthode générale de couplage blarylique La méthode générale décrite ciaprès s'applique en particulier à tous les composés répondant à la formule générale A. Elle utilise l'oxyde de ruthénlum commercial comme précurseur et I 'éthérate de trifluorure de bore comme réactif d'assistance électrophile. Les sels organométalliques, qui sont les véritables réactifs, ont été obtenus par attaque de l'oxyde à l'aide de l'acide trifluoroacétique, en présence de l'anhydride trifluoroacétique. Les sels n'ont pas été isolés, toutefois par analogie avec les travaux cités pour les sels d'autres métaux, par exemple, ceux dérivés du thallium(lIl) (R.C.Cambie, G.R. Clark, P.A. Craw, P.S. Rutledge, P.D. Woodgate, Aust. J.Chem., 1775 (1984)), on peut estimer que les réactifs générés in situ sont bien les trifluoroacétates, ces réactifs devant se former au fur et à mesure de l'avancement de la réaction. Le milieu réactionnel garde généralement un aspect diphasique. Ensuite Il'adjonction du solvant, suivie de Il'addition simultanée d'éthérate de trifluorure de bore et du précurseur à cycliser, donne au milieu réactionnel une couleur franche allant du jaune orangé au vert qui atteste de la présence d'ions-radicaux. Des manipulations témoins effectuées sans l'oxyde métallique ont laissé le composé de départ inchangé. L'exemple 7, détaillé ci-après, décrit la génération in situ du tétrakis(trifluoroacétate) de ruthénium(IV). Typiquement la réaction a lieu dans des solvants tels que l'acétonitrile ou des solvants hydrocarbonés chlorés, par exemple le tétrachloro- méthane et le dichlorométhane, selon la solubilité des composés de départ, toutefois c'est ce dernier solvant qui a présenté les meilleurs résultats. Les réactions ont lieu de préférence en atmosphère inerte, sous agitation, à température du laboratoire. Dans ces conditions, la cinétique est lente (6h à 24h). Contraire- ment à ce qui a été décrit pour le thallium, les mélanges réactionnels obtenus en fin de manipulation sont toujours très propres; une simple filtration permet de récupérer le catalyseur dégradé qui restait en suspension, Un lavage standard de la phase organique fournit des solutions jaunes pales, lesquelles, sans chromatographie, permettent d'obtenir des produits bruts très purs. Le néoisostégane 2 et le stéganolide A 1 ont ainsi cristallisé spontanément, à l'évaporation du mélange réactionnel brut. Ainsi, I'utilisation des dérivés du ruthénium(IV), dans les réactions de couplages oxydants non phénoliques étudiées, a permis d'obtenir, des rendements supérieurs aux meilleurs réactifs connus (oxyfluorure de vanadium et tris(tri- fluoroacétate de thallium). Il faut ajouter que l'inocuité des sels de ruthénium, permet contrairement aux sels de thallium, une manipulation sans précaution particulière et une récupération facile. Les sels obtenus peuvent ainsi être réoxydés par le métapériodate de sodium pour générer RuO4, réactif très utile en synthèse organique (lui-même recyclable). De plus ces réactions de couplage ont lieu à température ambiante, sans apport énergétique. L'équipement technologique à mettre en oeuvre, dans le cas d'une manipulation à grande échelle, n'est pas sophistiqué. Remarques sur le ruthénium(IV) et ses dérivés: IlI existe deux variétés commerciales de dioxyde de ruthénium. La forme hydratée soluble donne des résultats nettement supérieurs à la forme insoluble, laquelle reste cependant utilisable dans ces réactions de couplage, mais avec des temps de réaction prolongés. On précisera également que, selon le degré d'hydrata- tion du RuO2, on utilisera le catalyseur selon l'invention à raison de 1 à 5 équivalents-molaires de RuO2 par mole de précurseur biarylique à cycliser. De manière à mieux faire comprendre le procédé de synthèse selon l'invention, on indiquera ci-après le schéma réactionnel général dans le cas de la préparation de lignanes bisbenzocyclooctadiènes, suivi de quelques exemples particuliers de mise en oeuvre du procédé de couplage selon l'invention. SCHEMA REACTIONNEL DE PREPARATION DE LIGNANES B I SBENZOCYCLOOCTAD I ENES LACTON I QUES CHO %,J R * J M. Mé MO ome ". Cg,,, Co2Me CH2CO2H v) OU vl). OMe M-20 4A R1 ' OMe, R2' H 4b R1 - OMe, R2 - OMe 4cR 1 H, R2 ' H la R 1 OM., lb RI - OMe, kc R- ' H, 2a R - OMe 2b A - H I2,' H . oM R2 ' oMe FR. F COND I T IONS EXPER I MENTALES i) NaBH4/MeOH-CH2CI2, 0 C, 5 min.; NH4CI ii) PBr3/Ether-Pyridine, reflux, 2h iii) (CH2CO2Me)2, MeONa/MeOH, -10 C, 3h; HCI iv) H2-Pd-C/AcOEt, 20 C, 6h v) KOH, CaC12-NaBH4/EtOH, 0 C, 6h; HCI 6N, 20 C, 30 min. vi) KOH, LaCI3-NaBH4/EtOH, -400 C, 5 min.; HCI 6N, 20 C, 30 min. vii) LiN(iPr) 2/THF-HMPT, - 80 C, 3h; HCI 6N, -30 C viii) LIN[Si(CH3)>THF/HMPT, -80 C, 30 min.; HCI 6N, -30 C ix) RuO2, CF3CO2H-(CF3CO)20-BF3OEt2/CH2CI2, 20 C, 12 à 48 h. r"O Lfl o NO Ln Ul EXEMPLE 1 Préparation de l'hydroxyméthyl-1 triméthoxy-2,3,4 benzène Dans un tricot de 100 ml équipé d'une agitation magnétique, d'une entrée de gaz et d'un thermomètre, on place 29 de triméthoxy-2,3,4 benzaldéhyde commercial que l'on dissout dans 15 ml de CH2CI2 + 5 ml d'éthanol. On ajoute à température ambiante 200 mg de NaBH4 (6 mmoles) par petites portions. On agite pendant 30 minutes à température ambiante. La CCM (cyclohexane/AcOEt 6/4) indique un produit monotache. On évapore I'éthanol et on reprend par CHCI3, les phases organiques sont lavées avec NaCI puis H20, séchées sur MgSO4 et évaporées. On obtient une huile jaune pâle analytiquement pure (R98%) EXEMPLE 2 Préparation du bromure de triméthoxy-2,3,4 benzyle Dans un tricol muni d'un septum et équipé d'une agitation magnétique, on injecte sous balayage d'argon une solution éthérée anhydre (10 ml) d'hydroxyméthyl-1 triméthoxy- 2,3,4 benzène (19g, 5 mmoles). On ajoute alors du tribromure de phosphore à -20 C (1,469, 5 mmoles) en solution dans l'éther (8 ml). Le mélange est agité à -10 C pendant 2 heures, puis lavé avec de l'eau glacée et enfin avec NaCI, puis séché sur MgSO4. L'évaporation à 0OC, sous pression réduite, donne une huile incolore (1,249) homogène en CCM (R=95%). EXEMPLE 3 Préparation du (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-2 (diméthoxy-3,4 benzy I)-3 butanolide-4 Dans un tricol séché à la flamme et équiplé d'une agitation magnétique, d'une entrée de gaz et d'un septum, on introduit du THF fraîchement distillé sur Na (3 ml), 1,6 ml de Bull 1,6 M (2,54 mmoles), on refroidit à -80 C et additionne goutte à goutte de la dilsopropylamine fratchement distillée (0,41 ml). On remonte la température à -20 C pendant 20 minutes, on refroidit ensuite à -80 C et additionne très lentement, goutte à goutte, une solution dans le THF (4 ml) de la vératryl lactone (500 mg, 2,11 mmoles). L'agitation est maintenue pendant 1 heure à -80 C, puis l'on remonte la température à -400 C pendant 15 minutes et refroidit à nouveau à -80 C. On ajoute alors très lentement, à -80 C, 0,551 g de bromure de triméthoxy- 2,3,4 benzyle (2,11 mmoles) en solution dans du tétrahydrofurane anhydre (2,5 ml) contenant un équivalent d'hexaméthylphospho- ramide (0,37 ml). On laisse la température remonter graduellement pendant la nuit, le mélange est refroidi, neutralisé (NH4CI), la phase organique est lavée à la saumure, puis séchée (MgSO4). Après évaporation et chromatographie du mélange sur silice (toluène/AcOEt, 94/6), on récupère le dibenzylbutanolide sous forme d'une huile épaisse qui, après trituration dans le mélange dichlorométhane-éther de pétrole, abandonne des cristaux translu- cides F = 113,5-114,5 C (R=74%). EXEMPLE 4 Préparation du néoisostégane Dans un tricol de 100 ml équipé d'une agitation magnétique, sous balayage d'argon, on place 192 mg (1,44 mmole) d'oxyde de ruthénium hydraté (forme soluble) en suspension dans 12 ml de dichlorométhane. On ajoute, à température ambiante 1,5 ml (19 mmoles) d'acide trifluoroacétique et 0,8 ml (5,7 mmoles) d'anhydride trifluoroacétique. A la suspension fortement agitée, on ajoute ensuite, à température ambiante, mg (0,24 mmole) de (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-2 (diméthoxy-3,4 benzyl)-3 butanolide-4 en solution dans 8 ml de dichlorométhane anhydre, puis immédiatement l'éthérate.de trifluorure de bore 259535O (0,2 ml, 1,6 mmole). Le surnageant de la solution prend au bout de quelques minutes une coloration jaune pâle. La suspension est maintenue ainsi agitée, une nuit à température ambiante, temps au bout duquel la surveillance en chromatographie sur couche mince indique un produit unique avec disparition complète du produit de départ. On traite le mélange réactionnel par NaHCO3, puis on filtre sur papier afin d'éliminer les résidus solides. La phase organique est alors décantée, et la phase aqueuse extraite à l'acétate d'éthyle. Les phases organiques sont ensuite réunies, séchées sur MgSO4 et évaporées pour donner un solide jaune pâle, pure en chromatographie. Après filtration sur silice (dichlorométhane), on obtient un solide blanc (m=98 mg, Rendement: 980%) en tout point comparable (chromatographie, IR, RMN1H) au composé obtenu à partir de l'espèce végétale Steganotaenia araliacea Hochst.(Apiacées), par chromatographie liquide analytique à haute résolution d'un extrait éthanolique. EXEMPLE 5 Préparation du triméthoxy-2,3,4 benzylidène hémisuccinate de méthyle Dans un tricol de 250 ml, équipé d'une agitation magnétique, d'un thermomètre, d'une entrée de gaz et d'un réfrigérant, on place 2,8g (0,12 mole) de sodium fraîchement coupé, puis on ajoute goutte à goutte 40 ml de méthanol distillé sur magnésium. On maintient Il'agitation pendant Il'addition de MeOH puis on porte à reflux pour compléter la dissolution du Na. Lorsque celui-ci est totalement dissous, on distille la majeure partie du méthanol, puis on ajoute rapidement un mélange chaud de triméthoxy-2,3,4 benzaldéhyde commercial (15 9, 0,076 mole) et de succinate de diméthyle (169, 0,106 mole). La réaction est portée à reflux pendant 5 heures, puis, après refroidissement, on acidifie avec HCI à 10% (refroidi à -20 C). La phase organique est décantée et la phase aqueuse extraite au dichlorométhane. Les phases organiques récupérées sont séchées (MgSO4) et évaporées sous pression réduite. L'hulle obtenue, après trituration dans l'éther, laisse déposer des cristaux jaunes pâles F=104-105 C (éther). EXEMPLE 6 Préparation du triméthoxy-2,3,4 benzyl hémisuccinate de méthyle Dans une bouteille à hydrogéner, on place 20g (0,08 mole) de triméthoxy-2,3,4 benzylidène hémisuccinate de méthyle brut (exemple 5), en solution dans un mélange AcOH/AcOEt 1/1 (100 ml) et additionné de palladium-charbon % (2g). La bombe à hydrogéner est placée dans un appareil de Parr (344,75. 103 Pa), Il'agitation est poursuivie pendant heures à température ambiante. Après double filtration sur papier et élimination du solvant sous pression réduite, on récupère l'hémiester saturé brut sous forme d'un solide blanc (Rendement: 97%). EXEMPLE 7 Préparation de triméthoxy-2,3,4 benzyl-2 butanolide-4 Dans un tricol équipé d'une agitation magnétique, d'une entrée de gaz, d'un thermomètre et d'une ampoule à addition, on dissout 13,0 g (42 mmoles) de triméthoxy2,3,4 benzyl hémisuccinate de méthyle (exemple 6) dans 400 ml d'éthanol absolu. On ajoute 2,35 g de KOH en pastille (42 mmoles) et après dissolution totale, on ajoute (10,3g, 42 mmoles) de chlorure de lanthane pulvérulent (LaCI3). Le mélange fortement agité est refroidi à -40O C, puis on ajoute alors goutte à goutte, avec précaution, du borohydrure de sodium (1,4g, 32 mmoles) en solution dans l'éthanol refroidi à 0 C (l'addition est accompa- gnée d'un violent dégagement gazeux). Dès Il'addition terminée, on acidifie avec HCI 50% à froid et on agite le mélange pendant 1 heure à 20 C. L'éthanol est alors évaporé et ta phase aqueuse extraite au dichlorométhane. Les phases organiques sont lavées, séchées puis évaporées. On récupère une huile mobile, jaune pâle (9,83g, Rendement = 88%) qui, triturée dans l'éther, fournit un gateau cristallin F = 59,5-60, 5 (éther) IR (nujol) 1778 (CO lactone); 1601 (C C); 1263 RMN (CDCI3); 2, 07 à 3,07 ppm (m,SH) aliphatique; 3,81 ppm (s, 3H) CH30; 3,87 à 4,5 ppm (m, 2H) H aliphatique; 6,73 à 7,11 ppm (m, 3H) H aromatique; 7,18 à 7,5 ppm (m, 1H) H aromatique. EXEMPLE 8 Préparation de bis(triméthoxy-2,3,4 benzyl)-2,3 butanolide-4 Dans un tricol séché à la flamme et équipé d'une agitation magnétique, d'une entrée de gaz et d'un septum, on introduit du THF fraîchement distillé sur Na (30 ml), 16 ml de Bull 1,6 M (25,4 mmoles), puis on refroidit à - 80 C et on additionne rapidement 1 équivalent d'hexaméthyldisilazane sec. On remonte alors la température à -40 C pendant 1 minute, puis on refroidit à -80 C et on additionne goutte à goutte, le triméthoxy-2,3,4 benzyl-2 butanolide-4 (5,859, 22 mmoles), dans 20 ml de THF anhydre (dibenzyl butanolide issu de l'exemple 7). L'agitation est maintenue pendant 1 heure à -80 C, puis l'on remonte la température à -40 C pendant 15 minutes et on refroidit à nouveau à -80 C. On ajoute 5,74g (22 mmoles) de bromure de triméthoxy-2,3,4 benzyle (exemple 2) en solution dans du tétrahydrofurane anhydre (15 ml) contenant un équivalent d'hexaméthylphosphoramide (3,5 ml). On laisse la température remonter graduellement jusqu'à -30 C, puis on neutralise par HCI dilué. La phase organique est lavée à la saumure, puis séchée sur MgSO4. Après évaporation et chromatographie du mélange sur silice (toluène-AcOEt), on récupère 8,33 g de dibenzylbutanolide, sous forme d'un verre Incolore homogène en CCM (Rendement t 91%), qui, dissous dans l'éther, laisse déposer de fins cristaux blancs F-87-88 C IR (nujol) 1772,1601 cm-1, RMN 1H (CDCI3) 2,2 & 3,5 (6H, m) H aliphatique; 3,81 (3H, s) OMe; 3,85 (6H, s) OMe x 2; 3,90 (3H, s) OMe; 3,92 (3H, s) OMe; 3,94 (3H, s) OMe; 4,0 à 4,5 (2H, m) -CH2OCO-; 6,53 & 7,11 (4H, m) H aroma- tique. EXEMPLE 9 Préparation du Stéganolide A Dans un tricot équipé d'une agitation magnétique, sous balayage d'argon, on place 72 mg (0,54 mmole) de RuO2 hydraté (forme soluble) en suspension dans 12 ml de dichloro- méthane. On ajoute à température ambiante 0,7 ml (9 mmoles) d'acide trifluoroacétique (TFA) et 0,4 ml d'anhydride trifluoroacé- tique. A la suspension, on ajoute ensuite, à température ambiante, mg (0,09 mmole) de bis(triméthoxy-2,3,4 benzyl)-2,3 butanolide- 4 en solution dans 8 ml de dichlorométhane anhydre et, extempora- nément, l'éthérate de trifluorure de bore (0,1 ml, 0,8 mmole). Apres une nuit à température ambiante, la surveillance chroma- tographique sur couche mince indique un produit unique. On traite le mélange réactionnel comme dans l'exemple 4. L'huile jaune obtenue après concentration sous pression réduite et dissolution à chaud dans le mélange dichlorométhane-éther abandonne par refroidissement le stéganolide A racémique sous forme de délicats prismes translucides F= 173-175 C (Rende- ment = 94%). Ce stéganolide A synthétique s'est avéré en tout point comparable au composé d'origine naturelle (voir ci-après exemple 11). + - MS M a 444,1791 (C24H2808); IR (CHCI3) 1776 cm1 RMN1H 500 MHz (CDC13) ( ppm): 6,52 (2H, s) H-1 et H-12; 4,39 (1H, dd, J13a_-13b 8,3 Hz, J13a-6' 6,7 Hz) H-13a; 3,95 (3H, s); 3,93 (3h, s); 3,92 (3H, s) et 3,86 (6H, s) OMe-2, OMe-3, OMe-4, OMe-9, OMe-lO et OMe-l11; 3,79 (lHdd,J13a_13b= 8,3 Hz; J13b_6 11,0 Hz) H-13b; 3,66 (1H, d, J8b_8a= 13,2 Hz) H-8b; 3,14 (1H,d, J5a_5b= 12,9 Hz) H-Sa; 2,08 (1H,m) H-6; 2,01 (1Hdd,J7?8a= 9,0 Hz, J76= 13, 4 Hz) H-7; 1,97 (1H,dd,Js5b_6= 9,5 Hz, J5a-5b 12,9 Hz) H-5b; 1,91 (lH,dd,J8aBb= 13,2 Hz, Ja 9,0 Hz) H-8a. EXEMPLE 10 Atropoisomérisation thermique du stéganolide A Dans un tube clos équipé d'une vanne, on effectue un balayage d'argon pendant 10 minutes, et on place 20 mg d'un mélange de stéganolide A..Le composé, gardé sous légère surpression d'argon, est alors chauffé dans un bain métallique pendant 2 heures à 220 C. Après refroidissement l'huile brune obtenue est reprise directement par CDCI3 en vue de l'analyse en RMN 90 MHz. L'étalement du spectre sur 5 ppm dans la région des aromatiques et l'agrandissement des pics permet de mesurer par intégration le rapport des deux atropoisomères iso/normal (85/15). EXEMPLE 11 Isolement du Stéganolide A à partir de Steganotaenia araliacea L'étude approfondie en chromatographie liquide analytique à haute résolution (Lichrocart, Lichrospher CH-8/2 Merck, 5 iJ, 250 x 4 mm, 1,2 ml/min., 28.106 Pa, gradient ternaire H20-MeOH-CH3CN) d'une fraction active de l'extrait éthanolique d'un échantillon d'origine ouest-africaine de Steganotaenia araliacea (Apiacées) a permis de déceler de nouveaux composés minoritaires. L'isolement du stéganolide A sera décrlt ci-aprbs. La chromatographie préparative & haute performance (Hibar RP8 Merck 7,p, 250 x 25 mm, MeOH-H20, 12,5 ml/min.), a permis d'obtenir un composé amorphe, MS M+. 444,1791 (C2H2808); J]20 + 67,9 (C=1,65; CHCI3); IR {CHCI3) 1776 cm RMNI H 500 MHz (CDCI3) ('ppm): 6,52 (2H, s) H-1 et H-12;4,39 (1H,dd,J13d_13=8,3 Hz, J13e_6= 6,7 Hz) H-13 (1H,dd,Jq_80=13,2 Hz, J8d7_? 9,0 Hz) H-Be. L'étude du spectre précédent montre qu'il s'agit d'un biaryle ponté de type bis-benzocyclooctadiénolactonique, porteur de 6 méthoxyles aromatiques et comportant un -CH2- en d'un hétéroatome (méthylène lactonique à 3,79 et 4,39 ppm). L'absence de méthoxyle déplacé vers les hauts champs démontre les positions 2,3,4,9,10,11 pour ces derniers. L'ensemble du squelette aliphatique a pu être déterminé sans ambiguTté à I'aide d'expériences de double irradiation. Sur le plan stéréo- chimique, la valeur de 13,4 Hz, pour le couplage H6-H7, montre la présence d'une jonction lactonique trans. L'observation du couplace H -H (J=O Hz), confirme. 'atropisomérie lso 8p 7,elatoso ri o tandis que l'absence de couplage benzylique H8-H9 est un argument supplémentaire en faveur de la présence d'un méthoxyle en position 9. Comme pour le néoisostégane, la compression stérique entre l'hydrogène H8p et ce méthoxyle, conduit à un éclatement des figures des protons benzyliques H8 et H8ps se traduisant par une différence de déplacement chimique de 1,75 ppm (contre 1,76 pour ce dernier). Dans le cas du stéganolide A, on observe un phénomène comparable pour l'autre paire de protons benzyliques H5 et H5p, soit une différence de 1,17 ppm contre 0,26 ppm pour le néoisostégane, en accord avec la situation du méthoxyle sur C-4. Ces éléments spectro- scopiques, comparés à ceux déjà obtenus avec les diastéréoisomères des stéganes et le néoisostégane, suggèrent que ce composé est le (+)-(M,6R,7R)-stéganolide A. EXEMPLE 12 Préparation de la glaucine. à partir de la laudanosine Dans un tricol de 100 ml équipé d'une agitation magnétique, d'une entrée de gaz, d'un thermomètre et d'un septum, on introduit 150 mg (1,12 mmole) d'oxyde de ruthénium hydraté en suspension dans 18 ml de CH2CI2 anhydre, on ajoute 1, 2 ml (16 mmole) d'acide trifluoroacétique et 0,7 ml (4,96 mmole) d'anhydride trifluoroacétique. La suspension est refroidie à -10 C dans un bain glace-acétone. On ajoute alors O,19 (0,28 mmole) de DL Laudanosine en solution dans 6 ml de CH2Ci2 anhydre, puis immédiatement 0, 16 ml (1,3 mmole) de BF3 éthérate. La solution rouge ainsi obtenue est agitée à température ambiante pendant 24 heures. La CCM (CH2Ci2/MeOH 9/1) indiquant la disparition totale du produit de départ. On traite le mélange avec NH4OH 10% jusqu'à atteindre pH 9, puis on filtre sur papier la solution hétérogène. La phase organique est décantée et la phase aqueuse extraite avec AcOEt. Les phases organiques sont lavées avec NaCI saturé, H20, puis séchées sur MgSO4. Après évaporation, on récupère la glaucine brute sous forme d'une huile brune homogène en CCM (Rendement = 92%) qui après chromatographie sur gel de silice (CH2CI2/MeOH 99/1) donne une huile jaune pâle qui cristallise dans un mélange CH2C12/éther (aiguilles) (F=134-136 C) (litt. 137-139 C). EXEMPLE 13 Préparation de l'analogue ld de formule id Dans un tricol de 100 ml équipé d'une agitation magnétique, d'une entrée de gaz, d'un septum et d'un thermo- mètre, on place 0,0609g (0,448 mmole) d'oxyde de ruthénium hydraté en suspension dans 10 ml de CH2CI2 anhydre, on ajoute 0,48 ml (6,19 mmoles) d'acide trifluoroacétique et 0,25 ml (1,78 mmole) d'anhydride trifluoroacétique. La suspension est refroidie à -10 C à Il'aide d'un bain glace-acétone, on ajoute alors 0,1g (0,224 mmole) de (triméthoxy-3', 4',5' benzyl)-3 (triméthoxy-3,4,5 benzyl)-3 butanolide-4 en solution dans 5 ml de CH2CI2 anhydre, puis immédiatement 0,0095 ml (0,083 mmole) de BF éthérate. Le mélange est agité vigoureusement pendant 24 heures à température ambiante. La CCM (toluène/AcOEt 7/3) montrant la disparition totale du produit de départ, on refroidit la suspension et on traite avec NaHCO3 5%, le mélange est filtré et la phase aqueuse extraite avec AcOEt. Les phases organiques réunies sont lavées avec NaCI saturé, H20 puis séchées sur MgSO4 et enfin évaporées. On obtient ainsi une huile jaune-pâle homogène en CCM (m93 mg) (Rendement = 93%). EXEMPLE 14 Préparation de Il'analogue le de formule le Dans un tricol de 100 ml équipé d'une agitation magnétique, d'une entrée de gaz et d'un thermomètre, on place O,064g (0,480 mmole) d'oxyde de ruthénium hydraté en suspension dans 10 ml de CH2CI2 anhydre, on ajoute 0,51 ml (6,62 mmole) d'acide trifluoroacétique et 0,27 ml (1,91 mmole) d'anhydride trifluoroacétique. La suspension est ainsi refroidie à -10 C à l'aide d'un bain glace-acétone. On ajoute alors O,g19 (0,24 mmole) de (triméthoxy-3',4',5' benzyl)-3 (diméthoxy- 3,4 benzyl)-3 butanolide-4 en solution dans 5 ml de CH2CI2 anhydre, puis immédiatement 0,01 ml (0,089 mmole) de BF3 éthérate. Le mélange est agité vigoureusement pendant 24 heures à température ambiante. La CCM (toluène/AcOEt 7/3) montrant la disparition totale du produit de départ, le mélange est refroidi à -10 C et traité avec NaHC03 5% puis filtré sur papier. La phase aqueuse est extraite avec AcOEt et les phases organiques réunies sont lavées avec NaCi saturé, H20, puis séchées sur MgSO4. Après évaporation du solvant, on obtient une huile jaune pale qui cristallise dans un mélange CH2CI2/éther abandonnant 94 mg (Rendement = 94%) d'un solide se présentant sous forme d'aiguilles (F- 2i13-215 C). '95350 Etude comparative de différents réactifs de couplage blarylique oxydant Afin de mettre en évidence les améliorations obtenues par suite de Il'utilisation du nouveau catalyseur objet de la présente invention, on indiquera dans le tableau ci-après les résultats comparatifs obtenus avec d'autres catalyseurs, dans le cadre de la synthèse de quelques dérivés particuliers; pour les analogues la, lb et lc, le schéma de synthèse se résume comme suit: % ' 4ai- me 2 - a la Il me 2E a 4b l M b, 12 M M lb l ' me2, ' me '... ^ '_ b X1 A u2 4C ai - a, 9-2, Il au MI - Mg MZ - 2? Les synthèses des trois dérivés benzocyclooctadiénolacto- niques la, lb et lc énoncés précédemment ainsi que des analogues de formules id et le (exemples 13 et 14), et de la glaucine ont été effectuées avec des catalyseurs de couplage différents, dans chaque cas à partir du même précurseur dibenzylbutanolide. Ces catalyseurs sont respectivement: Il'oxychlorure de vanadium l'oxyfluorure de vanadium le tris(trifluoroacétate) de le tétrakis(trifluoroacétate) VOCI 3; VOF 3; z, thallium(Ill) TTFA, et de ruthénium(IV) RUTFA. *(486L) L,à '7,'w.u4:3r.lsnv 'ele6PooM 'a'd la e6pllnti 'S*d Me:: '1Id > Jel:) *8O 'a!qweD ''id) aJnalJg;ue anblu4zal et suep OIIJo9P 1 9O onn ap JpqA4ue aQwo el oaAe s6lqnop UOJIAUO UO!OeU @p sdwuQ. P (^lnba S'It) OJHX'onl: ap jal:jed nmis ul gJpu6ua '91osl UON q UOllepuJ6gp ap Se. lepuoouS Slinpodd op *Uu"9Jd: -- 9. f T ZIDZH:-o0Z:3:eg-oB (oú O.)HZooc:3 Z IDZHO-O0:.e-Oz ( O3:)-He O:)údD ZID ZHO-oZ13ú 8-O' ( OD3 dD)H:oDiDO ZIDZHDOQ:3 d_-OZ(o 0úAD)-He:oQ:úo Z!3ZHO-O:Z13.4e-OZ((O3ú.3)HZ:O3 ú:3 Z l3 ZH3-OZ1l3ú.4G-OZ ( O3g,4::) -H:O3ú,4 ZI DZHD-O Z13C: -OZ(0 3:1:)-HZOD3ú:3 I DZHO-OZ 13:1-OQ (D O D.) -H:O3ú D, Z DZHD3- Z13ú Q -OZ ( ODú 3)-HZOD3 D3 ZIDZHOQZ 1ú J4sZ-(0ú AD)-H"ODú,D Z DZH D-J 1:4-O ( ODS:D) -HZO3ú AD ZDZHDZ13 DHS-OZ (03 41D)-HO:3 dO ZIDZHD-OZ(O0úI4)-HZOD' AD ZlIDZH)O ( ODDfr)HZQD j vainu V411 vAinu Ydil vYinid Vi1fl1 v inu VAU1 v4nu CIDOA ú o^Q l qz auln.lo I I. I "'il sn6oleuv I I1 Pt an6oleuy 1 II I -ty enPolue61 i! Il q lî v ap Iloup6sii Il " Qu9691:So iOfN SA11VUVdWOD SLV flS3M 3a nV3lYZl c Ln U' co Cq pB6 pg9 PV6 P Z4 I pQi pZ 1 pú6 | OL 1L6 | p6L I SL Gr., eSOS 1 9 01vt ! OZ + Q O OZ + Q O OZ + Ot - OZ + QI, - OZ + QI, - OZ + 0, - Os 08 - ú 4,Z e I, 8, ú I. ú ú _ (ILI4)1 _1_ _ o i d o: 1(%)ki sdwaj. 1 (DoI) I. slIUUO!:to9J xna!llw j Jil8SÀ91: 1 M sodw I i I I I I I Les résultats récapitulés dans le tableau cl-dessus démontrent la très nette supériorité du catalyseur selon l'invention (RUTFA) sur les autres agents de couplage connus. Contrairement à ce qui a été décrit à propos des réactifs connus, dans le das du RUTFA, les mélanges réactionnels obtenus en fin de manipulations sont incolores et l'excès de catalyseur peut être récupéré par simple filtration. REVEND ICAT IONS 1/ Procédé de couplage blarylique oxydant intramolécu- laire de composés précurseurs comportant deux noyaux aromatiques, éventuellement polycondensés et pouvant contenir un ou plusieurs hétéroatomes tels que I 'oxygène et/ou Il'azote, reliés entre eux par une chaîne hydrocarbonée linéaire ou ramifiée, saturée ou insaturée et renfermant éventuellement un ou plusieurs hétéroatomes tels que l'oxygène et/ou l'azote, caractérisé en ce que les précurseurs biaryliques sont cyclisés en présence de tétrakis(trifluoroacétate) de ruthénium (IV). 2/ Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le tétrakis(trifluoroacétate) de ruthénium (IV) est généré In situ par réaction de Il'acide trifluoroacétique sur le dioxyde de ruthénium RuO2 en présence d'anhydride trifluoro- acét i que. 3/ Procédé selon la revendication 2, caractérisé en ce que la réaction de Il'acide trifluoroacétique sur le dioxyde de ruthénium est conduite en outre en présence d'un réactif d'assistance électrophile, en particulier en présence d'éthérate de trifluorure de bore BF3 Et20. 4/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que Il'on utilise le tétrakis(trifluoroacétate) de ruthénium (IV) à raison de 1 à 10 équivalent(s) molaire(s) de dioxyde de ruthénium RuO2 par mole de précurseur biarylique à cycliser. 5/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que la réaction de cyclisation est conduite dans un solvant organique pratiquement anhydre, en particulier un solvant hydrocarboné chloré tel que le dichlorométhane. 6/ Procédé selon I 'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que la réaction de cyclisation est conduite sous atmosphère de gaz inerte, en particulier sous argon. 7/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en-ce que la réaction de cyclisation est conduite à une température sensiblement comprise entre 0OC et 25 C. 8/ Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que le précurseur biarylique à cycliser est choisi parmi.les précurseurs ouverts de lignanes bisbenzocyclo- octadiènes, de lignanes bisbenzocyclooctadiènes lactoniques, de tétrahydrophénantrènes, d'alcaloTdes aporphiniques, d'alcaloTdes homoaporphiniques, d'alcaloïdes du groupe de la colchicine, d'alcaloïdes du groupe des dibenzazonines, d'alcaloTdes du groupe des dibenzazécines, d'alcaloTdes du groupe des phénan- throquinolizidines et des alcaloTdes du groupe des phénanthro- indolizidines. 9/ Procédé selon Il'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le précurseur biarylique à cycliser est le (triméthoxy-2,3,4 benzyl)-2 (diméthoxy-3,4 benzyl)-3 butanol i de-4. / Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que le précurseur biarylique à cycliser est le bis(triméthoxy-2,3,4 benzyl)-2,3 butanolide-4. il/ A titre de catalyseur nécessaire à la mise en oeuvre du procédé selon Il'une des revendications 1 à 10, le tétrakis(trifluoroacétate) de ruthénium (IV). 12/ Le néoisostégane de formule 13/ Le Stéganolide A de formule: