FR 2590257 A1 19870522 FR 8616024 A 19861118 La présente invention a pour objet un nouveau procédé de préparation d'antibiotiques du type céphalosporine ainsi que de nouveaux intermédiaires pour leur préparation. L'invention concerne en particulier un procédé de préparation des céphalosporines de formule I R1-CH2-Co-N S 1-2-CO-NH CH2R2 on R3 (I) dans laquelle R1 représente un reste hétérocyclique. à 5 chaînonscontenant de l'oxygène, de l'azote et/ou du soufre, ledit reste hétérocyclique étant. éventuellement substitué par un groupe amino, R2 représente l'hydrogène, un groupe méthoxy, acétoxy ou carbamoyloxy, un reste -S-Y dans lequel Y signifie un reste hétérocyclique éventuellement substitué,ou un reste pyridinium de formule II N(II) R5 dans laquelle R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle, hydroxy, carboxamido, alcoxycarbonyle, amino, monoalkylamino ou dialkylamino, ou bien R4 et R5 signifient ensemble un carbocycle à 5 ou 6 chaînons éventuellement substitué et R3 représente un groupe carboxy, carboxylate ou ester d'acide carboxylique. Les composés de formule I représente une classe connue d'antibiotiques précieux du type céphalosporine. Comme indiqué,le reste hétérocyclique représenté par R1 contient, comme hétéroatome ou hétéroatomes, un ou plusieurs atomes d'oxygène,de soufre et/ou d'azote. Les restes R1 appropriés comprennent par exemple les restes pyrazolyle, furyle, thiényle, thiazolyle, thiadiazolyle, tétrazolyle, oxazolyle et oxadiazolyle.Le reste hétérocyclique peut étrenon substitué ou substitué par un groupe amino. R1 signifie de préférence un groupe thiényle ou(lH)tétrazolyle. R2 peut signifier l'hydrogène. Il peut aussi signifier un groupe carbamoyloxy. Cependant, il signifie de préférence un groupe acétoxy, un reste -S-Y ou un reste pyridinium éventuellement substitué. Les restes hétérocycliques appropriés que Y peut représenter sont connus; les restes hétérocycliques préférés comprennent par exemple les restes thiadiazolyle, diazolyle, triazolyle, tétrazolyle, thiazolyle, thia- triazolyle, oxazolyle, oxadiazolyle,triazolylpyridyle, purinyle, pyridyle, pyrimidinyle, pyridazinyle, pyra- zolyle et triazinyle. Les restes hétérocycliques peuvent être non substitués ou substitués, par exemple mono- di- ou trisubstitués. Comme substituants appropriés, on peut citer les halogèneset les groupes alkyle en C1-C4, alcoxy en C1-C4, trihaloalkyle en Cl-C4, hydroxy, oxo, mercapto, amino, carboxy, carbamoyle, di-(alkyl en C1-C4)amino, carboxyméthyle, carbamoyl- méthyle, sulfométhyle et méthoxycarbonylamino. Les restes hétérocycliques mentionnés dans la littérature comme particulièrement préférés comprennent les restes t6trazolyle, en particulier l-méthyl-lH-têtrazole- 5-yle, thiadiazolyle, en particulier 1,2,3-thiadiazole-5-yle et 2- méthyl-l1,3,4-thiadiazole-5-yle, et triazinyle,spéciale- ment 1,2,5,6-tétrahydro-2-méthyl-5,6-dioxo-as-triazine- 3-yle, 2.5-dihydro-6-hydroxy-2-méthyl-5-oxo-as-triazine-3- yle ou 1,4,5,6-tétrahydro-4-méthyl-5,6-dioxo-as-triazine- 3-yle. R2 signifie de préférence un groupe acétoxy, l-méthyl-lH-tétrazole-5-ylthio, pyridinium ou 2-méthyl- 1,3.4-thiadiazolyle-5-thio. Comme cela est connu dans le domaine des céphalosporines, les composés peuvent se présenter sous forme d'acides libres (R3 = COOH) ou de sels, par exemple de sels de métaux alcalins ou alcalino- terreux, de préférence de sels de métaux alcalins, tels que les sels de sodium. Les composés peuvent égale- ment se présenter sous forme d'esters, par exemple sous forme d'ester pivaloylexyméthylique. Comme exemples d'autres restes formant un groupe ester, on peut citer les groupes acétoxyméthyle, l-acétoxyéthyle, l-éthoxy- carbonyloxyéthyle, 5-indanoyle ou de preférence hexanoyl- méthyle, phthalidyle, éthoxycarbonylméthoxyméthyle ou 3-éthoxycarbonyl-l1acétonyle. Lorsque R2signifie un reste pyridinium éventuellement substitué, les composés de formule I peuvent également se présenter sous forme de sels internes. Les composés de formule I particulièrement préférés sont ceux répondant à la formule Ia Ri '-CH 2-CO-NH-FS R1 N H2R2' (a R3'cH IN_ Y 2(Ia) R3' dans laquelle Ri représente un groupe 2-thiényle ou l-(lH)-tétrazolyle, R% représente l'hydrogène, un groupe acétoxy ou un reste -S-Y dans lequel Y signifie un groupe 2-méthyl-l,3,4- thiadiazole-5-yleou 1-méthyl-lH-tétrazole-5-yle, et R représente un groupe carboxy ou carboxylate. Comme déjà indiqué, les composés de formule I sont connus et divers procédés ont été proposés pour leur préparation. Un de ces procédés comprend l'acylation du dérivé correspondant de l'acide 7-amino- céphalosporanioue éventuellement protégé, avec un dérivé réactif d'un acide de formule A R - CH2- COOH (A) I 2 dans laquelle R1 a la signification donnée précédemment. De telles acylations doivent la plupart du temps être effectuées à basse température (-30 à 0 C) et conduisent souvent à la formation de produits secon- daires et de produits colorés,nécessitant des procédés difficiles et compliqués pour purifier le produit final. Par ailleurs, lorsque R1 signifie un hétérocycle compor- tant un groupe amino, un autre désavantage des procédés antérieurs réside dans le fait qu'il est nécessaire en pratique de protéger le groupe amino avant l'acti- vation de la fonction acide,afin d'éviter des réactions concurrentes pouvant conduire à une forte baisse du rendement en produit final. L'introduction de groupes protecteurs avant l'étape d'acylation et leur élimina- tion ultérieure s'accompagnent en général d'une baisse du rendement et de la pureté du produit final et d'une augmentation considérable du temps de réaction, d'énergie, d'efforts et des coûts. La présente invention concerne un procédé amélioré permettant d'obtenir les composés de formule I avec une pureté et un rendement élevés. De plus, il n'est pas nécessaire dans le procédé de l'invention de protéger un groupe amino éventuellement présent dans le reste hétérocyclique R1. Plus particulièrement, l'invention concerne un procédé de préparation des composés de formule I et de leurs sels, procédé selon lequel on fait réagir un composé de formule IV R1"-CH2 - CO - S - C Het' -I \N-" (IV) et/ou de formule!Va S R1"-CH2 - CO - N Het' (IVa) s- formules dans lesquelles Rï représente un reste hétérocyclique à 5 chaînons contenant de l'oxygène, de l'azote et/ou du soufre, ledit reste hétérocyclique étant éventuellement substitué par un groupe amino ou amino protégé, et les restes S /-", -. - C Het et - N Het N- représentent un reste hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons qui peut contenir, en plus de l'atome d'azote, un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi l'oxy- gêne, l'azote et le soufre, et qui peut être substitué ou condensé à un noyau benzénique éventuellement substitué, avec un composé de formule III R6-NH -..S O { (III) R dans laquelle R2 a la signification donnée précédemment, R6 représente l'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe amino et R' représente un groupe carboxy, un groupe carboxy protége, un groupe carboxylate ou un groupe ester d 'acide carboxylique, si nécessaire, on élimine le groupe protecteur dans le produit résultant, et, le cas échéant, on trans- forme un composé résultant dans lequel R3 signifie COOH en un sel de ce composé,ou inversement. Les composés de formule IV peuvent égale- ment exister sous la forme indiquée par la formule IVa, le rapport des deux formes dépendant des composantes de la réaction et des conditions de la réaction. Pour des raisons de simplification, la formule IV ci-dessus est considérée comme englobant les composés ayant la structure indiquée par la formule IVa. Le procédé est effectué de façon appropriée dans un solvant inerte, par exemple dans un alcool inférieur, tel que l'éthanol, un hydrocarbure chloré, tel que le dichlorométhane, un ester, tel que l'acétate d'éthyle, ou dans l'acétone,le diméthylformamide ou le diméthylsulfoxyde, ou dans un mélange de telssolvants avec de l'eau, La température de réaction est avanta- geusement comprise entre -40 et +60 C, en particulier entre -15 et + 250C. spécialement entre O et 20 C. La durée de la réaction peut varier entre quelques minutes et 48 heures. Les produits de départ de formule III et IV peuvent avantageusement être utilisés en quantités stoechiométriques.On peut également utiliser avantageusement un excès du composé de formule IV pouvant aller jusqu'à 25%. Lorsqu'on prépare des composés de formule I dans lesquels R3 signifie COOH (ainsi que les sels de ses composés), on peut protéger le groupe carboxy du produit de départ de formule III. Les groupes protecteurs appropriés sont connus et comprennent non seulement ceux cités plus haut comme significa- tions possiblesdes groupes esters, mais également des groupes esters silyliques protecteurs, en parti- culier le groupe triméthylsilyle qui peut, par exemple, être introduit par réaction de l'acide libre avec le N,O-bis-triméthylsilylacétamide. Le groupe 7-amino du produit de départ de formule III peut également être protégé. Les groupes protecteurs appropriés sont connus et comprennent par exemple le groupe triméthylsilyle qui peut être introduit par exemple simultanément lors de la protec- tion du groupe carboxy. Lorsque le reste hétérocyclique R du produit de départ de formule IV estsubstitué par un groupe amino, ce groupe amino dans le produit de départ utilisé peut être sous forme non protégée ou sous forme protégée. Comme déjà indiqué, la protection du groupe amino n'est pas nécessaire. Si la protection est toutefois désirée, elle peut être effectuée de manière connue en utilisant les groupes protecteurs classiques. Apres réaction des composés de formule III et IV, toute étape ultérieure de déprotection peut être effectuée de manière classique. De même, la transforma- tion de l'acide libre (R3 = COOH) en ses sels,et réci- proquement,peut également être effectuée selon les méthodes connues. Les produits finals peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes habituelles. Dans le procéde de l'invention, on utilise des thioesters hétérocycliques de formule IV comme dérivésréactifsde l'acide de formule A. Les composés de formule IV sont nouveaux et font également partie de l'invention. Ces composés sont des intermédiaires précieux qui peuvent être utilisés pour l'acylation des composés de formule III, en donnant des céphalosporines de formule I avec un rendement et une pureté élevés. Un autre avantage du procédé de l'invention réside dans le fait que les intermédiaires réactifs de formule IV peuvent être obtenus sous une forme cristalline pure et peuvent être utilisés tels quels pour la réaction avec les composés de formule III. Si nécessaire, on peut faire réagir directement le composé de formule IV avec le composé de formule III, sans avoir à l'isoler au préalable. Par ailleurs, toutes les opérations, c'est-à-dire la préparation des intermédiaires de formule IV ainsi que leur réaction avec les composés de formule III, peuvent être effectuées a des températures normales, sans qu'il soit nécessaire de refroidir. En outre, on a trouvé de façon surprenante que lorsqu' un groupe amino est présent dans le reste hétérocyclique de ces thioesters, les thioesters ne sont pas auto-réactifs. La protection de ce groupe amino avant la réaction ultérieure avec le composé de formule III n'est donc pas nécessaire. Il va de soi que le groupe amino peut neanmoins être protégé si une telle protection s'avère nécessaire pour une raison quelconque. Dans le composé de formule IV, la nature du reste -C Het ou du reste S -N Het n'est pas déterminante, les composés préférés étant déterminés par des facteurs tels que la facilité de formation et la disponibilité des produits de-départ. Cependant, un tel reste signifie de préférence un groupe 2-pyridyle ou spécialement 2-benzothiazolyle. Il peut cependant signifier également un groupe pyri- midinyle, triazolyle ou thiazolyle. Les composés préférés de formule IV sont ceux correspondant à la formule IVb R'-CH2-CO-S-C Het (IVb) dans laquelle / Ri et - C Het, Ret ont les significations donnees précédemment. Les composés de formule IV peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule V R' - CH2 - COOH (V) dans laquelle R a la signification donnée précédemment, avec un composé de formule VI M Het C-S-S-C Hets (VI) NN' dans laquelle les deux restes - C Het, sont identiques et ont les significations données précédemment. Cette réaction est effectuée de préférence en présence d'une tri(alkyl inférieur)- ou tri(aryl)- phosphine ou d'un phosphite de tri-(alkyleinférieur) ou de triaryle, spécialement la triphénylphosphine, et à une température comprise entre 30 et +50 C, spécialement entre -20 et +250 C, avantageusement entre 0 et +25 C. La réaction est effectuée de façon appropriée dans un solvant organique inerte exempt de groupes hydroxy, par exemple un hydrocarbure chloré tel que le dichlorométhane. Lorsqu'on désire préparer un composé de formule IV dans laquelle R' signifie un reste hétérocyclique substitué par un groupe amino protége, le groupe protecteur du groupe amino peut être introduit avant ou après la réaction. Les composés de formule I sont de précieux antibiotiques. Ils exercent une activité anti-bactérienne comme il ressort in vitro des essais de dilution en série à une concentration comprise par exemple entre 0,01 et 50 pg / ml, et in vivo des essais chez la souris après administration à des doses comprises par exemple entre 0,1 Il et 100 mg /kg, contre une grande variété de souches tellesque Staphylococcus aureus, Streptococcus pyogenes, Streptococcus faecalis, E. coli, Proteus vulgaris, Proteus mirabilis, Proteus morganii, Shigella dysen- teria, Shigella sonnei, Shigella flexneri, Alcaligenes faecalis, Klebsiella aerogenes, Klebsiella pneumoniae, Serrata marcescens, Salmonella Heidelberg, Salmonella typhimurium, Salmonella enteritidis et Neisseria gonorrhoae. Les composés sont donc utiles comme antibiotiques à activité anti-bactérienne. Pour cette utilisation, la dose à administrer sera fonction du composé utilisé, du mode d'administration et du traitement désiré. Cependant, des résultats satisfai- sants sont en général obtenus lorsque les composés sont administrés à une dose quotidienne comprise entre 1 et 6 g, avantageusement en doses fractionnées deux à quatre fois par jours sous forme de doses unitaires contenant chacune d'environ 0,25 à environ 3 g de substance active, ou sous une forme à libération pro- longée. Les composés de formule I, dans lesquels R3 signifie un groupe COOH, peuvent être administrés sous forme d'acideslibresou sous forme de sels physio- logiquement acceptables, ces sels ayant le même ordre d'activité que les acides libres. Les sels appropriés comprennent les sels de métaux alcalins et de métaux alcalino-terreux, en particulier de métaux alcalins tels que lesselsde sodium. Les composés peuvent être associés à des diluants et véhicules classiques pharma- ceutiquement acceptables et éventuellement à d'autres excipients; ils peuvent être administrés sous forme de capsules ou de préparations injectables. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée Dans ces exemples, toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius. Exemple 1 Sel de sodium de l'acide 7-(2Z-thi'nylacétamido)-cépha- losporanique (céfalotine) a) 2-thiényl-tnioacétate de S-2-benzothiazolyle A une suspension de 14,3 g d'acide 2-thiényl- acétique et de 30 g de triphénylphosphine dans 100 ml de dichlorométhane, on ajoute sous agitation et à la température ambiante 33 g de 2,2'-dithio-bis- Cbenzothiazole].Après une courte période, il se forme un précipité rougeâtre. On agite le mélange pendant 3 heures à environ 200. La fin de la réaction est déterminée par chromatographie sur couche mince. Le mélange réactionnel résultant peut être utilisé directement pour la réaction suivante. On peut égale- ment refroidir à 0 le mélange réactionnel résultant et le filtrer, ce qui donne 27 g du composé du titre (rendement:93%). b) Sel de sodium de l'acide 7-j2-thiénylacétamidolceéha: leseerani-gu A une suspension de 22 g d'acide 7-amino- céphalosporanique dans 200 ml de dichlorométhane, on ajoute 22 g de N,Obis(triméthylsilyl)acétamide et on chauffe le mélange réactionnel pendant 2 heures à 25 , ce qui donne une solution limpide. A cette solution, on ajoute à environ 20 soit la suspension obtenue sous a) ci-dessus, soit le produit isolé sous a) ci-dessus; la température augmente légèrement. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant encore 80 minutes à environ 20 et on ajoute 100 ml d'acétone et 2 ml d'eau. Sous agitation, on ajoute goutte à goutte une solution de 20 g de 2-éthyl- hexanoate de sodium dans 50 ml d'acétone, ce qui fait précipiter le composé du titre sous forme de cristaux facilement filtrables. Après refroidissement à 0 , on filtre les cristaux, on les lave à l'acétone et on lessèche. On obtient ainsi 31 g du composé du titre à l'état pur (rendement:91,5%). Exemple 2 Acide 7-[1-(lH)-tétrazolylacétamido)-3-[5-(2-méthyl- 1,3,4-thiadiazalyl] --3-céphème-4-carboxylique [céfazoline] a) 1:l!)tetrazolyl-thioacétate de S-2-benzothiazolyle On met en suspension 12,8 g d'acide l-(lH)- tétrazolylacétique dans 120 ml de dichlorométhane et on ajoute 30 g de triphénylphosphine. Sous bonne agitation, on ajoute à une température comprise entre 18 et 23 33 g de 2,2'-dithiobis-[benzothiazole]. On agite ensuite le mélange réactionnel pendant 4 heures à environ 20 , ce qui provoque la formation d'un précipité cristallin de couleur jaune pâle. La suspension résultante peut être utilisée directe- ment pour l'étape suivante. On peut également isoler le composé du titre en refroidissant à 0 la suspen- sion résultante et en filtrant le précipité qui s'est formé; le précipité est ensuite lavé avec du dichlorométhane froid et séché sous vide, ce qui donne 25 g du composé du titre (rendement = 90%). b) Acide 7-[1: l:l-tétrazollacétamido]-3-:[5:5-:2-methyl:_ 1,3,4thiadiazolylthiom thyl]:3:ce2heme-4-carboxy-_ ligue A une suspension de 27,8 g d'acide 7- amino-3-[5-(2-méthyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiométhyl]- 3-céphème-4-carboxylique dans 250 ml de dichloro- méthane, on ajoute 26 g de N,O-bis(triméthylsilyl) acétamide. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à 25 et on ajoute ensuite à une tempéra- ture comprise entre 18 et 23 soit la suspension obtenue sous a) cidessus, soit le produit isolé sous a) ci-dessus, ce qui provoque une réaction légèrement exothermique. On agite le mélange réactionnel pendant encore 120 minutes à environ 20 , on ajoute 100 ml de méthanol et on agite le mélange pendant 5 heures à la température ambiante; le composé du titre précipite sous forme de cristaux incolores. On maintient le mélange réac- tionnel pendant 2 heures à 00, on sépare les cristaux par filtration et on les lave avec du méthanol froid puis avec de l'acétone. Apres séchage sous vide, on obtient 32 g du composé du titre (rendement = 87%). Exemple 3 Sel de sodium de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-3- [5-(2-méthyl-1,3,4-thiadiazolyl)-thiométhyl]-3-céphème- 4-carboxylique A une suspension de 27,6 g d'acide 7-amino-3-[5-(2-méthyl-l,3,4-thiadiazolyl)-thiométhyl]- 3-céphème-4-carboxylique dans 300 ml de dichlorométhane, on ajoute 26 g de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à -30 , on le refroidit à 18 et on ajoute ensuite soit la suspension obtenue à l'exemple la, soit le produit isolé à l'exemple la, ce qui provoque une réaction légèrement exothermique. On agite le mélange réactionnel pendant encore 100 minutes à environ 20 et on ajoute 150 ml d'acétone et 3 ml d'eau. Sous -------- - - - - - - - - __ agitation, on ajoute une solution de 20 g de 2-éthyl- hexanoate de sodium dans 50 ml d'acétone, ce qui fait précipiter le composé du titre. On sépare le précipité par filtration et on le lave avec de l'acé- tone, ce qui donne 36 g du composé du titre (rendement = 93%). Pour purifier le produit, on le dissout dans ml d'eau, on le traite par du charbon actif, on filtre et on ajoute 750 ml-d'éthanol au filtrat jaune pâle, ce qui fait cristalliser le composé du titre à l'état pur sous forme d'aiguilles incolores. Spectres RMN (D20): 7,3 et 7,0 (3H,2m; protons thiényl); ,60 (lH,d,J = 5 Hz,C7-H); 5,02 (IH,d,J = 5 Hz,C6-H); 4, 42 et 4,00 (2H,ABq,J = 14 Hz, C3-CH2); 3,88 (2H,S, thiényl-CH2); 3,66 et 3,30 (2H,ABq, J = 18 Hz-, C2-CH2); 2,72 (3H,S,thiadiazolyl-CH3). Exemple 4 Sel de sodium de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-3-[5- (l-méthyl-l,2,3,4-têtrazolyl)thiométhyl]-3-céphème- 4-carboxylique A une suspension de 26,2 g d'acide 7-amino- 3-E5-(1-méthyl-1,2,3,4-tétrazolyl)thiométhyl]-3-céphème- 4-carboxylique dans 300 ml de dichlorométhane, on ajoute 26 g de N,Obis(triméthylsilyl)acétamide. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à 25-30 , on refroidit à environ 18 la solution limpide ainsi obtenue et on y ajoute soit la suspension obtenue à l'exemple la, soit le produit isolé à l'exemple la. On agite ensuite le mélange pendant 1 heure à la tempé- rature ambiante. A la solution limpide de couleur rougeâtre ainsi obtenue, on ajoute une solution de 20 g de 2-éthylhexanoate de sodium et 3 g d'eau dans 200 ml d'éthanol, ce qui fait précipiter le composé du titre. Après filtration, lavage à l'éthanol et séchage, on obtient 33,7 g du composé du titre (rendement = 88%). Spectres RMN (D20): 7,3 et 7,0 (3H,2m, protons thiényl); ,45 (lH,d,J = 5 Hz, C7-H); 5,02 (lH,d,J = 5 Hz, C6-H); 4,30 et 4,07 (2H,ABq, J = 14 Hz, C3-CH2); 4,00 (3H,S, N-CH3); 3,86 (2H,S, thiényl-CH2); 3,68 et 3,36 (2H, ABq,J= 18 Hz, C2-CH2). Exemple 5 Sel de sodium de l'acide 7-(2-thiênylacétamido)-3-méthyl- 3-céphème-4-carboxylique A une suspension de 17,2 g d'acide 7-amino- 3-désacétoxycéphalosporanique dans 250 ml de dichloro- méthane, on ajoute 26 g de N,O-bis(triméthylsilyl) acétamide. Après avoir agité le mélange pendant 2 heures à 25-30 , on refroidit à 18 la solution presque limpide résultante et on ajoute soit la suspension obtenue à l'exemple la, soit le composé isolé à l'exemple la. On agite le mélange réactionnel pendant 2 heures à la température ambiante, on y ajoute 100 ml d'acétone et 3 g d'eau et on évapore le mélange sous vide. On reprend le résidu dans 100 ml d'un mélange 1:1 d'acétone et d'eau, on le traite par 3 g de charbon actif et on le filtre. On ajoute au filtrat 300 ml d'eau et 100 ml d'une solution à 20% de 2-éthylhexanoate de sodium dans de l'acétone, ce qui fait précipiter le composé du titre. On obtient ainsi 22 g de produit (rendement = 76%). Spectres RMN (D20): 7,30 et 7,00 (3H, 2m; proton thiényl); 5,56 (lH,d,J = 5 Hz, C7-H); 5,00 (lH,d,J = 5 Hz, C6-H);3,85 (2H,S, thiényl-CH2); 3,47 et 3,10 (2H,ABq,J = 18 Hz, C1-CH2); 1,93 (3H,S,C3-CH3). Exemple 6 Sel de sodium de l'acide 7-(2-thiénylacétamido)-3- méthoxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 5, mais en utilisant 19,5 g d'acide 7-amino-3mêthoxymèthyl-3-cêphème-4-carboxylique à la place de l'acide 7-amino-3-désacétoxycéphalospora- nique, on obtient 26,5 g du composé du titre sous forme de cristaux incolores (rendement = 83%). Spectres RMN (D20): 7,30 et 7,00 (3H,2m, proton thiényl); ,64 (lH,d,J = 5 Hz, C7-H); 5,10 (lH,d,J = 5 Hz,C6-H); 4,25 (2H,S,C3-CH2); 3,88 (2H,S, thiényl-CH2); 3,55 et 3,35 (2H,ABq,J = 18 Hz, C2-CH2); 3,38 (3H,S,OCH3). 1.8 REVENDICATIONS 1.- Procédé de préparation des composés de formule I R1 CH2-CO-N S __ LCH2R2 () R3 dans laquelle R1 représente un reste hétérocyclique. à 5 chaînons contenant de l'oxygène, de l'azote et/ou du soufre, ledit reste hétérocyclique étant. éventuellement substitué par 1S un groupe amino, R2 représente l'hydrogène, un groupe méthoxy, acétoxy ou carbamoyloxy, un reste -S-Y dans lequel Y signifie un reste hétérocyclique éventuellement substitué, ou un reste pyridinium de formule II R4 (II) R5 dans laquelle R4 et R5 représentent, indépendamment l'un de l'autre, l'hydrogène, un halogène ou un groupe alkyle, hydroxy, carboxamido, alcoxycarbonyle, amino, monoalkylamino ou dialkylamino, ou bien R4 et R5 signifient ensemble un carbocycle à 5 ou 6 chaÂnons : éventuellement substitué et R3 représente un groupe carboxy, carboxylate ou ester d'acide carboxylique, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule IV Ri"-CH2 - CO - S - C Het, (IV) N. et/ou de formule IVa S (IVa) R"-CH2 - CO - N Het' formules dans lesquelles R'R représente un reste hétérocyclique à 5 chaînons contenant de l'oxygène, de l'azote et/ou du soufre, ledit reste hétérocyclique étant éventuellement substitué par un groupe amino ou amino protége, et les restes S - C Het et - N Het À ' représentent un reste hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons qui peut contenir, en plus de l'atome d'azote, un ou deux autres hétéroatomes choisis parmi l'oxy- gène, l'azote et le soufre, et qui peut être substitué ou condensé à un noyau benzénique éventuellement substitué, composé de formule III avec -un R6-NH - - -S C 0 N C2-R2 R3 (1.II) dans laquelle R2 a la signification donnée précédemment, R6 représente l'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe amino et R représente un groupe carboxy, un groupe carboxy protégé, un groupe carboxylate ou un groupe ester d'acide carboxylique, si nécessaire, on élimine le groupe protecteur dans le produit résultant, et, le cas échéant, on trans- forme un composé résultant dans lequel R3 signifie COOH en un sel de ce composé,ou inversement. 2.- Un procédé selon la revendication 1 pour la préparation de composés de formule Ia R1 '-CH2-C0-NH S) rH2R28 (Ia) R3' dans laquelle Ri représente un groupe 2-thiényle ou l-(lH) -tétrazolyle, R2 représente l'hydrogène, un groupe acétoxy ou un reste -SY dans lequel Y signifie un groupe 2-méthyl-l,3,4- thiadiazole-5-yleou l-méthyl-lH-tétrazole-5-yle, et R% représente un groupe carboxy ou carboxylate, et de leurs sels pharmaceutiquement acceptables. 3.- Un procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que /" - C Het, signifie un groupe 2-benzothiazolyle dans le composé de formule IV. 4.- Procédé de préparation d'un composé de formule IV spécifié à la revendication 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir un composé de formule V R" - CH2 COOH (V) dans laquelle R'1 a la signification donnée à la revendication 1, avec un composé de formule VI \ HetC - S - S - C Het (VI) dans laquelle les deux restes -C Het sont iden- N-" tiques et on les significations données à la revendica- tion 1. 5.- Les composés d.e formule IV spécifiés à la revendication 1. 6.- Les composés de formule IVb RI' - CH2 - CO - S - C Het ' (IVb) N"' dans laquelle Ri représente un groupe 2-thiényle ou l-(lH)-tétrazolyle et / - C Heta. N a la signification donnée à la revendication 1. 7.- Le 2-thiénylthioacêtate de S-2-benzo- thiazolyle. 8.- Le 1-(1H)-têtrazolylthioacétate de S-2-benzothiazolyle.