FR 2593505 A1 19870731 FR 8616211 A 19861121 ! Ester phosphorique substitué par la sérine et son procédé de fabrication La présente invention se rapporte à un nouvel ester phosphorique et, plus particulièrement, à un ester phosphorique présentant la sérine ou son sel comme substituant. Jusqu'a présent, comme esters phosphoriques de ce type présentant, dans leur molécule, des groupes polaires contenant de l'azote, tels que des groupes amino ou ammonium, on connaissait bien les phospholipides typiquement représentés par la phosphatidyl choline naturelle, la phosphatidyl éthanolamine, la phosphatidyl sérine et le sphingolipide. Etant donné que ces phospholipides contiennent à la fois des groupes hydrophobes et des groupes hydrophiles dans leur molécule, et qu'ils présentent une activité d'interface, telle qu'une activité tensio-active et un pouvoir émulsionnant, ils sont utilisés dans divers domaines. En outre, il est connu que ces phospholipides existent en grandes quantités dans les cellules des êtres vivants et sont un constituant principal des bio-membranes. Il a été petit à petit mis évidence, ces dernières années, que ces lipides, non seulement existent comme constituants des bio-membranes dans le corps vivant, mais qu'ils procurent divers effets physiologiques importants dans le corps vivant. Par exemple, il a été mis en lumière que le facteur d'activation des plaquettes (platelet activating factor-PAF) qui est l'un des phospholipides du type éther, possédant une structure analogue à celle de la phosphatidyl choline, présente des effets antihypertensifs, hémolytiques et d'activité immunologique, en une quantité extrêmement faible. Il a également été petit à petit mis en évidence que la phosphatidyl sérine aide diverses activités vitales par activation, sous l'existence conjointe de diglycéride et d'ions calcium dans le corps vivant, de la protéine kinase C qui est une enzyme phosphorylante indépendante de l'adénosine triphosphate (ATP). Par ailleurs, il a également éte décrit que la lysophosphatidyl sérine obtenue par hydrolyse du groupe acyle en position 2 de la phosphatidyl sérine a un rapport avec des réactions d'allergie et similaires. Par conséquent, on s'est également attendu à ce que des matières ayant une structure analogue à celle des phospholipides présentant les activités biologiques décrites ci-dessus, c'est-à-dire, les esters phosphoriques présentant, dans leur molécule, des groupes polaires contenant de l'azote, tels que les groupes amino ou ammonium,possèdent diverses activités et fonctions. On a souhaité le développement d'esters phosphoriques qui soient des homologues des phospholipides présentant des groupes polaires contenant de l'azote, tels que les groupes amino, et qui soient susceptibles d'être synthétisés avec une pureté élevée/selon un mode opératoire simple utilisant des produits de départ bon marché et facilement disponibles. Cependant, étant donné que la synthèse des phospholipides est généralement très difficile et nécessite, dans la plupart des cas, des réactions en plusieurs étapes, les composés attendus ne peuvent être obtenus qu'avec un faible rendement (par exemple,on se rapportera à E. Baer et alldans "Journal of the American Chemical Society)", 72, 942 (1950) et "Lipids" édité par Tamio Yamakawa, publié par Kyoritsu Shuppan (1973)). En outre, des études ont été rapportées pour la synthèse d'esters phosphoriques présentant une structure analogue à celle des phospholipides. Cependant, ces synthèses nécessitent des réactions en plusieurs étapes et des matières de départ difficiles à synthétiser, la séparation du produit attendu après la réaction est souvent difficile, le rendement est faible et les efficacités des composés ainsi obtenus sont souvent insuffisantes (par exemple, on se rapportera aux Publications des Brevets Japonais n 23330/1967 et 1654/1973, et au Brevet des Etats-Unis d'Amérique n 3 507 937). S Compte tenu d'une telle situation, les présents inventeurs ont effectué une recherche approfondie, qui leur a permis de découvrir un ester phosphorique analogue à la phosphatidyl sérine, à savoir un phospholipide contenant de la serine en tant que l'un des acides aminés,qui est susceptible d'être synthétisé selon un mode opératoire simple et avec une pureté élevée, à l'aide de matières de départ bon marché et facilement disponibles, de même qu' un procédé pour le préparer, et ils ont ainsi réalisé la présente invention. Ainsi, la présente invention propose un ester phosphorique représenté par la formule (1> générale: 0 II R1 OPOCH2CHCOOM2 I I OMI NH2 (I) dans laquelle: - R1 représente: - R représenté par la formule (II) suivante: R5 R2: ( CH2CHI) nR4 (II) dans laquelle: - R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, renfermant de 8 à 36 atomes de carbone, dans lequel au moins un atome d'hydrogène peut être substitué par un atome de fluor; - R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle; et, - n est un nombre allant de 0 à 20; ou, :5 5 - R représente par la formule (III) suivante: 4* 2593505 OH ! R3 -CHzCHCH2RO (III) dans laquelle: '7 8 q 8 - Ré représente R ou OR, o R et R repré- sentent individuellement un groupe alkyle linéaire ou ramifié, renfermant de 8 à 36 atomes de carbone, au moins un atome d'hydrogène pouvant y être substitué par un atome de fluor; - M1 et M2, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent individuellement un atome d'hydrogène, un métal alcalin, une alcanolamine ou un reste ammonium. En outre, la présente invention propose un nouveau procédé pour la fabrication de l'ester phosphorique représenté par la formule (I) telle que décrite ci-dessus. La Figure 1 est un diagramme illustrant le spectre de RIN H de l'acide 2amino-2-carboxyéthyl-lauryl phosphorique, obtenu à l'Exemple 1. La Figure 2 est un diagramme illustrant le spectre d'absorption IR de ce même composé. Dans l'ester phosphorique selon la présente invention, - le groupe alkyle, linéaire ou ramifié, renfermant de 8 à 36 atomes de carbone et représenté par R4, peut comprendre, par exemple, les groupes octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle, éicosyle, henéicosyle, docosyle, tricosyle, tétracosyle, pentacosyle, hexacosyle, heptacosyle, octacosyle, nonacosyle, triacontyle, hentriacontyle, dotriacontyle, tritriacontyle, tétratriacontyle, pentatriacontyle, hexatriacontyle, 2- éthylhexyle, 2-butyloctyle, 2-hexyldécyle, 2-hexyldodécyle, 2593505 2-éthylhexadécyle, 2-octyldodécyle, 2-butylhexadécyle, 2-octyltétradecyle, 2-hexylhexadécyle, 2-butylocta- decyle, 2-ethyléicosyle, 2-décyltétradécyle, 2-décyl- hexadécyle, 2-hexyléicosyle, 2-éthyltétraéicosyle, 2-dodécylhexadécyle, 2tétradécyloctadécyle ou 2- hexadecyléicosyle, tridécafluorooctyle, heptadéca- fluorodécyle, henéicosafluorododécyle, pentacosafluoro- tétradécyle, nonacosafluorohexadécyle, tritriaconta- fluorooctadécyle, 2-pentafluoroéthylpentafluorohexyle, 2-tridecafluorohexyltridécafluorodécyle, 2-heptadéca- fluorooctylheptadécafluorododêcyle, 2-henéicosafluoro- décyllhenéicosafluorotétradécyle, 2-pentacosafluoro- dodécylpentacosafluorohexadécyle, 2-nonacosafluoro- tétradécylnonacosafluorooctadécyle. - R5 représente un atome d'hydrogène, un groupe méthyle ou alkyle. 6 q - R, dans la formule OR,et R et R peuvent comprendre les nnes substi- tuants que ceux cités pour R dans la formule (II). - Le métal alcalin entrant également dans la significa- tion de M1 et M2 peut comprendre le sodium et le potassium, et l'alcanolamine entrant également dans la significationde M let M2 peut comprendre la triéthanol- amine et similaires. L'ester phosphorique représenté par la formule (I) de la présente invention peut être fabriqué conformément au schéma réactionnel suivant: 6 2593505 0 O itl SOCút2 Il R'O-P-OH RIO- P -CL ! I OH C L (iv) (ô) HOCH2CHCOOCH2 2NHCOOCH 2-' 0 R OPOCH2CHCOOCH2 -- NHCOOCH2 (xi) (I) dans lequel R a la même signification que celle indiquée cidessus. Ainsi, on peut obtenir un dihalophosphoridate tel que représenté par la formule (VI) en faisant réagir un agent d'halogénation, tel que le chlorure de thionyle, avec l'acide monalkylphosphorique de formule de 0 - 100'C, de préférence, de 40 à 80 C. Ensuite, on fait réagirun ester de la N-benzyloxy- carbonyl sérine, représenté par la formule (V), avec le dihalophosphoridate de formule (VI) dans un rapport molaire de 1 à 5 moles, de préférence, de 1 à 2 moles d'ester 7 2593505 N-benzyloxycarbonyl sérine par mole de dihaiephosph-oridaie, dans un solvant inerte, tel que le chloroforme, ou en l'absence de solvant et en présence d'une amine, par exemple, la pyridine ou la quinoléine à une température de 0 - 100 C et, de préférence, de 0 - 50 C. Après achèvement de la réaction, on procède à une hydrolyse par addition d'eau au système réactionnel, en excès par rapport à la quantité équivalente à celle de dihalophosphoridate halogéné, pour obtenir l'ester phosphorique représenté par la formule (VII). Enfin, l'ester phosphorique représenté par la formule (I) peut être obtenu par chauffage de l'ester phosphorique ainsi obtenu, représenté par la formule (VII), à la température de reflux du méthanol, par exemple, dans un mélange acide acétique/méthanol, en présence d'un catalyseur métallique d'hydrogénation, tel que le palladium, pour effectuer la débenzylation. Ces composés peuvent être purifiés par des techniques de séparation, afin d'éliminer les impuretés par une chromatographie sur colonne de gel de silice ou similaires. Comme cela a été décrit ci-dessus, étant donné que l'ester phosphorique conforme à la présente invention présente une structure analogue à celle du phospholipide et po7msède, dans sa molécule, des groupes polaires contenant de l'azote, tels que le groupe amino, il présente une excellente aptitude à l'émulsification et une excellente fonction de rétention de l'humidité. De ce fait, il présente une utilité comme nouvel émulsifiant, nouvel humectant et similaires. :30 En outre, l'ester phosphorique présentant de telles excellentes propriétés peut être obtenu à faible coût et avec un rendement élevé par le procédé de fabrication conforme à la présente invention. La présente invention sera maintenant décrite en r-ferrnce aux exemples suivants. Elle n'est en aucune raieire limitée à ceux-ci. e 2593505 Exemple 1 ,0 g (0,38 molE d'acide monolaurylphosphorique et 134,4 g {1,i3 nmoe> de chlorure de thionyle ont été charges dans un réacteur et chauffés sous agitation à 50 C, pendant 4 heures, sous un courant d'azote gazeux. Apres achèvement de la réaction. 100 ml de chloroforme ont été ajoutes pour dissoudre le produit reactionnel et 103,4 g (0,80 mole) de quinoléine ont été ajoutes et agités. La solution a été ajoutée, goutte à goutte, à 0 C, sous un courant d'azote gazeux, à une solution préparée par dissolution de 157,5 g (0,46 mob) de benzyl-N- benzyloxycarbonyl sérine dans 100 ml de chloroforme, et refroidie à 0 C. L'agitation a été effectuée à 0 C, pendant 4 heures, et, ensuite, la température de réaction a été élevée jusqu'à la température ambiante, température à laquelle l'agitation a été effectuée pendant 4 heures supplémentaires. Après achèvement de la réaction, le réactif a eté additionn de100 ml d'eau et agité a 20 C, pendant 1 heure. Ensuite, le solvant a été éliminé par distillation et le résidu a été extrait par le diéthyi éther. Après lavage de la couche d'éther ainsi obtenue avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique, l'éther a été élimine par distillation. Le résidu ainsi obtenu a eté dissous dans le méthanol et mis à réagir avec de l'hydrogène insufflé dans le réacteur, avec chauffage à la température de reflux du méthanol, à la pression normale et en présence d'un catalyseur palladium/carbone, pendant environ heures. Ensuite, le méthanol a éte eéliminé par distillation et le résidu résultant a été purifie par chromatographie sur colonne de Sel de silice (éluant: chloroforme:méthanol dans un rapport 90:10>. Lorsque les 63,5 g de solides blancs ainsi obtenus ont été analysés, les résultats suivants ont été obtenus venant démontrer que le composé est l'acide 2-amino-2 carboxyéthyl-lauryl phosphorique . 9 2593505 Lorsque l'ester phosphorique a été analysé, les résultats suivants ont été obtenus et l'ester s'est avéré être l'ester phosphorique attendu. Analyse élémentaire (% en poids) Calculé: C: 50,99, H: 9,13, N: 3,96, P: 8,76 Trouvé: C: 50,78, H: 9,02, N: 3,88, P: 8,76 RMN H (solvant: CDCl1/CD3 OD>: Figure 1 3 3 6: 0,87 (large, s, 3H) 1,27 (large, s, 21H) 3, 30 (m, 4H + MeOH> 3,60 - 3,96 (m, 1H) IR OKBr): Figure 2 3420, 2940, 1670, 1580, 1520, 1420, 1030, 990 (cm 1) Exemple 2 ,0 g (0,29 mole d'acide monooctadécyl phosphorique et 103,5 g (0,87 mole) de chlorure de thionyle ont été chargés dans un réacteur et amenés à réagir de la même manière qu'à l'Exemple 1. Après achèvement de la réaction, une solution, préparée par addition de 51,4 g (0,65 mole) de pyridine et par dissolution selon le même mode opératoire qu'à l'Exemple 1.a été ajoutée goutte à goutte de la même manière qu'à l'Exemple 1, à une solution préparée par dissolution de 120,2 g (0,35 mole) de benzyl-N- benzyloxycarbonyl sérine et, ensuite, 67,3 g d'acide 2- amino-2-carboxyéthyl -octadécyl phosphorique ont été obtenus sous la forme d'un solide blanc selon le même mode opératoire qu'à l'Exemple 1 (0,15 mole, rendement: 53,0%). Analyse élémentaire (% en poids) Calculé: C: 57,64, H: 10,14, N: 3,20, P: 7,08 Trouvé: C: 57,60, H: 10,19, N: 3,07, P: 6,99 2593505 Exemple 3 ,0 g (0,26 mole d'acide mono(2-octyldodécyl) phosphorique et 79,8 g (0,67 moi) de chlorure de thionyle ont été mis à réagir selon le même mode opératoire qu'à l'Exemple 1 afin d'obtenir le dichlorophosphoridate. Une solution, préparée par mélange du produit réactionnel avec 84,0 g (0,65 mole de quinoléine, a été aJoutée goutte à goutte à 0 C à du chloroforme dans lequel 107,8 g (0,31 mol) de benzyl-N-benzyloxycarbonyl sérine étaient dissous et, ensuite, 58,8 g de l'acide 2-amino-2-carboxyéthyl-2-octyl- dodécyl phosphorique attendu ont été obtenus sous la forme d'un solide blanc selon le même mode opératoire qu'à l'Exemple 1 (0,12 mole,rendement: 48,6%). Analyse élémentaire (% en poids) Calculé: C: 59,33, H: 10,39, N: 3,01, P: 6,65 Trouvé: C: 59,27, H: 10,39, N: 2,96, P: 6,43 Exemple 4 Du dichlorophosphoridate a eté obtenu à partir de 100,0 g (0,26 mole) d'acide mono(2-éthyltétraéicosyl) phosphorique et 99,5 g (0,84 mol) de chlorure de thionyle, d'après le même mode opératoire qu'à l'Exemple 1. Ensuite, 72,5 g (0,60 mol) de quinoléine et 120,9 g ( obtenir 87,5 g de l'acide 2-amino-2-carboxyéthyl-2-éthyl- tétraéicosyl phosphorique attendu, sous la forme d'un solide blanc Le résultat de l'analyse élémentaire était le suivant. Analyse élémentaire (% en poids) Calculé: C: 63,36, H: 11,00, N: 2,55, P: 5,63 Trouvé: C: 63,26, H: 10,89, N: 2,53, P: 5,52 Exemple 5 Du dichlorophosphoridate a été obtenu par utilisation de 100,0 g (0,29 mol) d'acide mono(2-hydroxy-3- lauryloxypropyl) phosphorique et de 105,0 g (0,88 moe) de chlorure de thionyle. Ensuite, 55,4 g (0,70 moi) de pyridine et 1i79,6 g (0,52 mob) de benzyl-N-benzyloxycarbonyl serine ont été dissous dans 100 ml de chloroforme et agités à O C pendant 4 heures. La température de réaction a alors éte Élevée jusqu'à la température ambiante et l'agitation a étée effectuée pendant 4 heures. Après achèvement de la réaction, 100 ml d'eau ont été ajoutés et agités à 20 0C, pendant une heure. Puis, le solvant a été éliminé par distillation et le résidu a été extrait par de l'éthyléther. Le résidu ainsi obtenu a été dissous dans du méthanol et de r15 l'hydrogène a été insufflé tout en portant le méthanol au reflux par chauffage afin d'effectuer la réaction d'hydrogenation pendant environ 10 heures, à la pression nornale par utilisation d'un catalyseur pal!ladium/carbone à pression normale. Apres achèvement de la réaction, le _20 résidu obtenu par élimination du méthanol par distillation a éte purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (éluant: melange chloroforme: méthanol dans le rapport 90: O10), pour obtenir 39,7 g de l'acide 2-amino-2- carboxyethyl-(2-hydroxy-3-lauryloxypropyl> phosphorique attendu, sous la forme d'un solide blanc (0,09 mole,rendement: 32,0%). Le résultat de l'analyse élémentaire était tel que représenté ci-dessous. analyse élémentaire (% en poids> Calculé C: 50,58, H: 8,99, NI: 3,28, P: 7,24 Trouvé: C: 50,55, H: 8,92, i: 3,25, P: 7,18 12 2593505 Exemple 6 Du dichlorophosphoridate a été obtenu à partir de ,0 g (0,25 mole d'acide monotétraoxyethylène monolauryl éther phosphorique et 90,5 g ) de chlorure de thionyle. Ensuite, 103,6 g rendement: 32,9%). Le résultat de l'analyse élémentaire était tel que représenté ci-dessous. Analyse élémentaire (% en poids) Calculé: C: 52,16, H: 9,14, N: 2,64, P: 5,85 Trouvé: C: 52,01, H: 9,13, N: 2,61, P: 5,73 Exemple 7 Du dichlorophosphoridate a été obtenu à partir de 100,0 g (0,094 mole d'acide octadécyloxyéthylène monolauryl éther phosphorique et 33,7 g (0, 28 mole) de chlorure de thionyle. Ensuite, 46,6 g (0,14 mole> de benzyl-N-benzyloxy- carbonyl serine et 22,4 g (0,28 mole> de pyridine ont été utilisés et le même mode opératoire qu'à l'Exemple 1 a été appliqué pour obtenir 17,3 g d'acide 2-amino-2-carboxy- éthyloctadécyloxyéthylène monolauryl éther phosphorique, sous la forme d'un solide blanc 16,0%). Le résultat de l'analyse élémentaire était tel que représenté ci-dessous. Analyse élémentaire (% en poids) Calculé: C: 53,44, H: 9,14, N: 1,22, P: 2,70 Trouve: C: 53,28, H: 9,02, N: 1,19, P: 2,73 13 2593505 Exemple 8 Du dichlorophosphoridate a été obtenu à partir de ,0 g rendement: 19,6%). Le résultat de l'analyse élémentaire était tel que représenté ci-dessous. Analyse élémentaire (% en poids) Calculé: C: 53,63, H: 9,48, N: 3,29, P: 7,28 Trouvé: C: 53,48, H: 9,45, N: 3,35, P: 7,19 Exemple 9 Du dichlorophosphoridate a été obtenu à partir de ,0 g phosphorique et 64,3 g (0,54 mole de chlorure de thionyle. Ensuite, 86,3 g de pyridine ont été utilisés et le même mode opératoire qu'à l'Exemple 1-a été appliqué pour obtenir 17,6 g d'acide 2-amino-2-carboxyéthyl-hepta- décafluorodécyl phosphorique, sous la forme d'un solide blanc . Le résultat de l'analyse élémentaire était tel que représenté ci-dessous. Analyse élémentaire (% en poids> Calcule: C: 24,72, H: 1,74, N: 2,22, P: 4,91 F: 51,19 Trouvé: C: 24,65, H: 1,77, N: 2,29, P: 4,95 F: 51,10 14 2593505 Exemple d'Essai Une crème pour la peau, présentant la formulation suivante, a été préparée par utilisation du 2-amino-2- carboxyéthyl lauryl phosphate monosodique, synthétisé à l'Exemple 1. Il s'agissait d'une crème neutre ou légèrement acide, se trouvant dans l'état émulsionne préféré, avec une texture favorable et sans caractère collant. Crème pour la peau: Acide 2-amino-2-carboxyéthyl-lauryl. phosphorique........................ 1,2 (% en poids) Monostéarate de glycérine.......... 2,4 Cétanol............................. 4,0 Paraffine solide.................... 5,0 Squalane......................... . 10,0 Xyristate d'octyldodécyle............ 6,0 Glycérine................DTD: ........... 6,0 Parfum, colorant, antiseptique...... quantité appropriée Eau purifiée par échange d'ions..... complément..DTD: REVENDICATIONS 1 - Ester phosphorique représenté par la formule (I) suivante: o Il R'OPOCH2CHCOOM2 I I OM' NH2 dans laquelle: - R1 représente: - R2 représenté par la formule (II) suivante: R5 R2: - ( CH2CHO-)nR4 (II) dans laquelle: - R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, renfermant de 8 à 36 atomes de carbone, dans lequel au moins un atome d'hydrogène peut être substitué par un atome de fluor; - R5 représente un atome d'hydrogèneou un groupe méthyle ou éthyle; et, - n est un nombre allant de O à 20; ou, - R3 représenté par la formule (III) suivante: OH R3: -CH2CHCH2zR (III> dans laquelle: 6 '7 8 '7 8 - R représente R ou OR, o R et R repré- sentent individuellement un groupe alkyle linéaire ou ramifié, renfermant de 8 à 36 atomes de carbone, au moins un atome d'hydrogene pouvant être substitué par un atome de fluor; 16 2593505 J. 2 M et M2, qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent individuellement un atome d'hydrogène, un métal alcalin, une alcanolamine ou un reste ammonium. 2 - Procédé de fabrication d'un ester phosphorique représenté par la formule (I) suivante o I Ri OPOCH2CHCOOM i! OMW NH2 C dans laquelle: - R1 représente: - R2 représenté par la formule (II) suivante t R5 R2: - (CH2CHO -)nR4 (II) dans laquelle: _ - R4 représente un groupe alkyle linéaire ou ramifié, renfermant de 8 à 86 atomes de carbone, dans lequel au moins un atome d'hydrogène peut être substitué par un atome de fluor; - R5 représente un atome d'hydrogèneou un groupe méthyle ou éthyle; et, - n est un nombre allant de O à 20; ou, - R3 représenté par la formule (III> suivante: OH R3: -C H2CHCH2R (III) dans laquelle: 6 7 8 7 8 - R représente R ou OR, o R et R repré- sentent individuellement un groupe alkyle linéaire ou ramifié, renfermant de 8 à 36 atomes de carbone, au moins un atome d'hydrogène pouvant être substitué par un atome de fluor; M et M2 qui peuvent être identiques ou différents l'un de l'autre, représentent individuellement un atome d'hydrogene, un métal alcalin, une alcanolamine ou un reste ammonium, caractérisé par le fait qu'il comprend les étapes consistant à: - halogéner les groupes hydroxyle d'un acide monoalkyl- phosphorique représenté par la formule (IV) suivante: Il RIO - P- OH OH dans laquelle R a la même signification que celle décrite ci-dessus; - faire réagir le produit halogéné avec un ester de la N- benzyloxycarbonyl sérine, représenté par la formule (V) suivante: HOCH2CHCOOCH2 J NHCOOCH2 z (V); et, ensuite, - éliminer les groupes protecteurs du groupe carboxyle et du groupe amino.