FR 2587344 A1 19870320 FR 8606345 A 19860430 La présente invention concerne de nouveaux composés antibiotiques et leurs procédés de préparation. Dans la demande de brevet du Royaume Unis N 8 522 699, la deman- deresse décrit la production d'antibiotiques S541 que l'on peut isoler à partir des produits de fermentation d'une nouvelle espèce de streptomyces. Les antibiotiques S541 sont un groupe de composés apparentés répondant à la for- mule partielle (1) Su3 f1'K H La demanderesse a découvert à présent un autre groupe de composés possédant une activité antibiotique que l'on peut préparer par la modification chimique d'antibiotiques S541 ou par l'isolement à partir d'une culture d'un micro- organisme du genre streptomices tel que décrit dans le présent mémoire. Les nouveaux composés suivant l'invention M 0---S possèdent une activité antibiotique et/ou sont intéres- sants à titre d'intermédiaires pour la préparation d'autres composés actifs et/ou l'isolement et la purification de composés du type des antibitoqiues S541. Les composés suivant l'invention sont les analogues du type 23-cétone, 23désoxy et 23-hydroxyle ou hydroxyle substitué des antibiotiques S541 possédant un radical hydroxyle ou hydroxyle substitué en position 5. Par conséquent, selon l'une de ses caractéristiques, la présente invention a plus particulièrement pour objet les composés de la formule (II) XR CH,.CH AlI (II) OR'. dans laquelle R1 représente un radical méthyle, éthyle ou isopropyle, R2 représent un atome d'hydrogène ou un radical OR5 (o OR5 représente un radical hydroxyle ou un radical hydroxyle substitué comportant Jusqu'à 25 atomes de carbone) et R3 représente un atome d'hydrogène, ou bien R2 et R3 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, un radical C=O et OR4 représente un groupe OR5 tel que défini ci-dessus, ainsi que les sels de ces composés, avec la condition que lorsque R2 représente un radical hydroxyle, OR4 représente un radical hydroxyle substitué autre qu'un groupe méthoxy. Lorsque les composés de la formule (I) sont à utiliser à titre d'intermédiaires, l'un des ou les deux radicaux R2 et/ou R4 seront fréquem- ment des radicaux hydroxyle protégés et l'invention englobe plus particulièrement de tels composés protégés. Lorsque les radicaux R2 ou OR4 dans les composés de la formule (I) sont des groupes hydroxyle substitués, ils peuvent être identiques ou différents et peuvent représen- ter des radicaux acyloxy (par exemple un groupe de la for- mule -OCOR6, -0C2OR6 ou -OCSOR6 (o R6 représente un radi- cal aliphatique, araliphatique ou aromatique, par exemple un groupe alkyle, alcényle, alcynyle, cycloalkyle, aral- kyle ou aryle)), un groupe formyloxy, un groupe -OR7 (o R7 possède les significations attribuées plus haut à R6), un groupe -0S02R8 (o R8 représente un radical alkyle en C1-C4 ou aryle en C6-C10), un groupe sylyloxy, un radical acétaloxy cyclique ou acyclique ou un groupe OCO(CH2) nC02R9 (o R représente un atome d'hydrogène ou un groupe tel que défini plus haut à propos de R6 ci-dessus et n représente 0,1 ou 2). Lorsque R6 ou R7 sont des radicaux alkyle, ils peu- vent être, par exemple, des radicaux alkyle en C1-C8, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, i-propyle, n-butyle, i-butyle, t-butyle ou n-heptyle, lesquels radicaux alkyle peuvent également être substitués. Lorsque R6 représente un radical alkyle substitué, ce dernier peut être substi- tué, par exemple, par un ou plusieurs, par exemple deux ou trois atomes d'halogènes (par exemple chlore ou brome) ou par un radical carboxyle, alcoxy en C1-C4 (par exemple méthoxy, etoxy), phénoxy ou sylyloxy. Lorsque R7 repré- sente un radical alkyle substitué, il peut être substitué par un groupe cycloalkyle en C.-C7, par exemple cyclo- propyle. Lorsque R6 ou R7 sont des radicaux alcényle ou alcynyle ils peuvent être, par exemple, des radicaux alcényle en C2-C8, par exemple allyle, ou alcynyle en C2-C8. Lorsque R ou R représente des radicaux alkyle, ils peuvent être, par exemple des radicaux cycloalkyle en C3-C12, tels que cycloalkyle en C3-C7. Ainsi, R6 peut être, par exemple un groupe cyclopropyle, cyclopentyle ou cyclohexyle. R7 peut être, par exemple, un radical cyclopentyle. Lorsque R6 ou R7 représentent des radicaux aralkyle, le groupement alkyle comporte, de préférence, de 1 à 6 atomes de carbone et le ou les radicaux aryle peuvent être carbocycliques ou hétérocycliques et contiennent, de pré- férence, de 4 à 15 atomes de carbone, par exemple phényle. A titre d'exemples de radicaux de ce genre, on peut citer les radicaux phénalkyle en C1-C6, par exemple benzyle ou phénétyle. 6 7 Lorsque R ou R sont des radicaux aryle, ils peu- vent être carbocycliques ou hétérocycliques et comportent de préférence de 4 à 15 atomes de carbone et peuvent être par exemple un radical phényle. Lorsque R2 ou -OR4 représente -un radical -OS02R8 celui-ci peut être, par exemple, un groupe méthylsulfonyl- oxy ou p-toluènesulfonyloxy. Lorsque R2 ou -OR4 représente un radical acétaloxy cyclique, il peut, par exemple, posséder de 5 à 7 chainons cycliques et peut être, par exemple un radical tétrahydro- pyranyloxy. Lorsque R2 et -OR4 représente un radical sylyloxy, ou que R6 contient un substituant sylyloxy, le groupe sylyle peut porter 3 radicaux qui peuvent être identiques ou dif- férents et peut être choisi parmi les radicaux alkyle, alcényle, alcoxy, cycloalkyle, aralkyle, aryle et aryloxy. De tels radicaux peuvent être tels que définis plus haut pour R6 et comprennent, plus particulièrement les groupes méthyle, t-butyle-et phényle. A titre d'exemples parti- culiers de tels radicaux sylyloxy, on peut citer les groupes triméthylsylyloxy et t-butyldiméthylsylyloxy. Lorsque R2 ou R4 représente un radical QCO(CH2)nC02R9 il peut àtre,par exemple, un groupe OCOC02R9cu OCOCH2CH2C02R9 o R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle en C1-C4 (par exemple méthyle ou éthyle). Les composés de la formule (II) qui contiennent un groupe acide peuvent former des sels avec des bases ap- propriées. A titre d'exemples de sels de ce genre, on peut citer des sels de métaux alcalins, tels que les sels de sodium et de potassium. Un groupe important de composés de la formule (II) est celui dans lequel R1 représente un radical méthyle, éthyle ou isopropyle, R2 et OR4, qui peuvent être identi- ques ou différents, représentent chacun un groupe OR5 (o OR5 est un radical hydroxyle ou un radical hydroxyle sub- stitué possédant jusqu'à 25 atomes de carbone) et R3 re- présente un atome d'hydrogène et les sels de ces composés, avec la condition que lorsque R2 représente un radical hydroxyle, OR4 représente un groupe hydroxyle substitué autre qu'un radical méthoxy. Un autre groupe important de composés de la formule (II) est celui formé par les substances dans lesquelles R1 représente un radical méthyle, éthyle ou isopropyle, R2etR3représentent ensemble avec l'atome de carbone au- quel ils sont attachés un groupe >C=O et OR4 représente un roue O5 (o OR5 un groupe OR5 (o 0R5 représente un radical hydroxyle ou un radical hydroxyle substitué possédant jusqu'à 25 atomes de carbone) et les sels de ces composés. Un autre groupe important de composés de la formule (II) est celui formé par les substances dans lesquelles R1 représente un radical méthyle, éthyle ou isopropyle, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène et OR4 représente un groupe OR5 (OR5 représente un groupe hydroxyle ou hydroxyle substitué possédant jusqu'à 25 atomes de carbone) et les sels de oces composés. Dans les composés de la formule (II) le groupe R1 est de préférence un radical isopropyle. Le groupe R2 est de préférence un atome d'hydrogène ou un groupe hydroxyle ou un groupe de la formule -COR6 Z R6 représente un radical alkyle en C1-C8 (éventuelle- ment substitué par un radical alcoxy en C1- C4)ou un groupe phénalkyle en C1-C6 j-OCO2R6 (o R6 représente un radical alkyle en C1-C8 éventuellement substitué par 1 à 3 atomes d'halogène (par exemple trichloréthyle), -OCOC02H, -OR8 (o R8 représente un radical alkyle en C1-C8, cycloalkyle en C3-C7, allyle ou cyclopropylméthyle), ou bien R2 et R3 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, un groupe:>C=O. De manière plus particulière, R2 représente, de préférence, un atome d'hydrogène ou un radical éthoxy, n-propoxy, cyclopropylméthoxy, acétoxy, phénacétoxy, propionoxy, isobutyrionoxy ou cyclo-propane carbonyloxy, ou bien R2 et R3 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, un groupe >C=O. Le radical -OR4 dans le composé de la formule (II) est de préférence un radical hydroxyle, méthoxy, acétoxy ou méthyloxycarbonyloxy. A titre de composés actifs im- portants conformes à la présente invention, on peut citer les substances de la formule (II) dans laquelle R1 repré- sente un radical méthyle, éthyle ou plus particulièrement un groupe isopropyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical éthoxy, npropoxy, acétoxy, n-butoxy ou propiaxxy et R3 représente ui atome d'hydrogène cu ien R2 et R3 forment ensemble avecl'atome de carbone auquel ils sont attachés, un radical >C=0 et OR4 représente un groupe hydroxyle, acétoxy ou méthoxycarbonyloxy. Comme composés actifs particulièrement importants suivant la présente invention, on peut citer les substances de la formule (II) dans laquelle: R1 représente un radical isopropyle, R2 représente un atome d'hydrogène, R3 représente un atome d'hydrogène et OR4 représente un groupe hydroxyle, R1 représente un radical isopropyle, R2 représente un groupe propionoxy, R3 représente un atome d'hydrogène et OR4 représente un groupe hydroxyle, R1 représente un radical isopropyle, R2 et R3 forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, un groupe ^C=O et -OR4 représente un radical hydroxyle, R1 représente un groupe isopropyle, R2 représente un groupe éthoxy, R3 représente un atome d'hydrogène et -OR4 représente un groupe hydroxyle et R1 représente un radical isopropyle, R2 représente un groupe n-propoxy, R3 représente un atome d'hydrogène et OR4 représente un radical hydroxyle, R1 représente un groupe méthyle, R2 représente un groupe acétoxy, R3 représente un atome d'hydrogène et OR4 représente un groupe hydroxyle, R1 représente un groupe éthyle, R2 représente un groupe acétoxy, R3 représente un atome d'hydrogène et OR4 représente un groupe hydroxyle, R est un groupe isopropyle, R est un groupe n-butoxy, RJ estun atome d'hydrogène et OR4 est un groupe hydroxyle. Comme on l'a précédemment mentionné, les composés suivant la présente invention peuvent s'utiliser à titre d'antibiotiques et/ou d'intermédiaires pour la préparation d'autres composés actifs et/ou pour l'isolement et la pu- rification de composés antibiotiques S541.. Lorsque les composés conformes à l'invention s'utilisent à titre d'intermédiaires, les radicauxR2 et/ou -OR4 peuvent être des radicaux hydroxyle protégés. Il faut bien comprendre qu'un tel radical doit avoir le minimum de fonctionnalité additionnelle afin d'éviter la création de sites complé- mentaires de réaction et doit être tel qu'il soit possible de régénérer sélectivement le radical hydroxyle au départ du composé protégé. Des exemples de radicaux hydroxyle protégés sont bien connus et sont décrits par exemple dans l'ouvrage ''Protective Groups in Organic Synthesis'" par Theodora W. Greene. (Wiley-Interscience, New York 1981) et ''Protective Groups in Organic Chemistry'" par J F W McOmie (Plenum Press, London, 1973). A titre d'exemples de groupes hydroxyle protégés R2 et OR4, on peut citer lesra- cicaux phénoxyacétoxy, sylyloxyacétoxy (par exemple triméth- y1silyloxyacétoxyet t-butyldiméthylsylyloxyacétoxy) et silyloxy, tels que triméthylsylyloxy et t-butyldiméthyl- sylyloxy. Des composés suivant l'invention qui contiennent des radicaux de ce genre seront principalement utilisés à titre d'intermédiaires. D'autres radicaux, tels qu'acétoxy, peuvent servir de groupes hydroxyle protégés, mais peuvent également être présents dans les composés actifs finals. D'autres composés actifs suivant l'invention, qui sont également intéressants à titre d'intermédiaires, sont ceux de la formule (II) dans laquelle R2 représente un groupe -OCOC 02H. De manière plus particulière, ce sont des substances à utiliser pour l'isolement et la purifi- cation de composés antibiotiques S541. Un composé parti- culièrement intéressant à cet égard est la substance de la formule (II) dans laquelle R1 représente un radical isopropyle, R2 représente le groupe OCOC02H, R3 représente un atome d'hydrogène et OR4 représente un radical hydroxyle, que l'on peut avantageusement utiliser pour l'isolement et la purification du composé antibiotique S541 de la formle (V) ci-dessous, dans laquelle Rla est un radical isopro- pyle et R5 représente un atome d'hydrogène. On peut convertir le composé de la formule (V) sous forme impure en le composé correspondant de la formule (II) dans laquel- le R2 représente un groupe -OCOC02Het l'isoler, par exemple sous forme cristalline. On peut ensuite régénérer le composé de la formule (V) sous une forme sensiblement purifiée, à partir de ce dernier composé en utilisant les procédés décrits dans le présent mémoire, lesquels pro- cédés d'isolement et de purification constituent des caractéristiques supplémentaires de la présente invention. Les composés suivant la présente invention possèdent une activité antibiotique, par exemple une activité anthel- minthique par exemple contre des nématodes et, plus parti- culièrement, une activité anti-endoparasitique et anti- ectoparasitique. Les ectoparasitesetsenadoperasites infectent les êtres humains et toute une série d'animaux et prévallent plus particulièrement chez les animaux fermiers tels que les porcs, les moutons, le bétail, les chèvres et la volaille, les chevaux et les animaux domestiques, tels que soe chiens et les chats. L'infection parasitique du cheptel vif, conduisant à une anémie, une malnutrition et une perte de poids, est une cause majeure de perte économique à tra- vers le monde. A titre d'exemples de genres d'endoparasites infectant les animaux précités et/ou les êtres humains, on peut citer ceux qui suivent: Ancylostoma, Ascaridia, Ascaris, Aspicularis, Brugia, Bunostonum, Capillaris, Chabertia, Cooperia, Dictyocaulus, Dirofilaria, Dracunculus, Enterobius, Haemonchus, Heterakis, Loa, Necator, Nematodirus, Nema- tospiroides (Heligomoroides), Nippostrongylus, Oesophago- stomum, Onchocerca, Ostertagia, Oxyuris, Parascaris, Strongylus, Strongyloides, Syphacia, Toxascaris, Toxocara, Irichonema, Irichostrongylus, Irichinella, Irischuris, Uncinaria et Wuchareria. Comme exemples d'ectoparasites infectant les animaux et/ou les êtres humains, on peut citer des arthropodes, comme des insectes mordants, la lucilie, les puces, les pous, les mites, des insectes suçants, les tiques et d'autres insectes diptères. A titre d'exemples de genres d'ectoparasites de cette nature qui infectent les animaux et/ou les êtres humains, on peut citer ceux qui suivent: Ambylomma, Boophilus, Chorioptes, Culliphore, Demodex, Demallenia, Dermatobia, Gastrophilus, Haematobia, Haematopinus, Haemophysalis, Hyalomma, Hyperderma, Ixodes, Linognathus, Lucilia, Melophagus, Oestrus, Otobius, Otodectes, Psorergates, Psoroptes, Rhipicephalus, Sarcoptes, Stomoxys et Tabanus. On a constaté que les composés suivant l'invention étaient efficaces tant in vitro qu'in vivo contre toute une série d'endoparasites et d'ectoparasites. De manière plus particulière, on a trouvé que les composés conformes à l'invention étaient actifs contre des nématodes parasites, tels que Haemonchus contorbus, Ostertagia circumcincta, Trichostrongylus colubiformis, Dictyocaulus viviparis, Cooperia oncophera, Ostertagia ostertagi, Nematospiroides dubius et Nippostrongylus braziliensis et des mites para- sites, comme Sarcoptes sp. et Psoroptes sp. Les composés conformes à l'invention sont par consé- quent intéressants pour le traitement d'animaux et d'êtres humains affectés d'infections endoparasitiques et/ou ecto- parasitiques. Les espèces des parasites varient en fonction de l'hôte et de l'endroit prédominant de l'infection. Ainsi, par exemple, Haemonchus contortus, Ostertagia circumcinta et Trichostrongylus colubiformis infectent généralement les moutons et se localisent de manière prédominante dans l'estomac et l'intestin grêle, tandis que Dictyocaulus viviparus, cooperia oncophora et Ostertagia ostertagi infectent généralement le bétail et se situent de manière prédominante dans les poumons, l'intestin et l'estomac respectivement. L'activité antibiotique des composés suivant l'inven- tion peut se démontrer, par exemple, par leur activité in vitro contre des nématodes vivant libres, par exemple Caenorhabiditis elegans. En outre, les composés conformes à l'invention sont intéressants à titre d'agents antifongiques, par exemple contre des souches de Candida sp. comme Candida albicans et Candida glabrata, et contre des levures comme Saccharo- myces carlsbergensis. Les composés suivant l'invention sont égale- ment intéressants pour combattre des insectes, des acariens et des nématodes dans le domaine de l'agricul- ture, de l'horticulture, de l'exploitation forestière, de la santé publique et des produits conservés ou emma- gasinés. Des organismes nuisibles du sol et des récol- tes, comprenant les céréales (par exemple le blé, l'or- ge, le mats et le riz), les végétaux (par exemple le soya), les fruits (par exemple pommes, raisins et fruits citrus) comme aussi les tubercules ou racines (par exemple betteraves sucrières, pommes de terre) peuvent également être combattus avec succès. A titre d'exemples particuliers de tels organismes nuisibles, on peut citer des aphidés et des mites, des fruits comme Aphis fabae, Aulacorthum circumflexum, Myzus persicae, Nephotettix cincticeps, Nilparvata lugens, Panonuchus ulmi, Phorodon humuli, Phyllocoptruta oleivora, Tetranychus urticae et des membres des genres Trialeuroides; des nématodes comme des membres des genres Aphelencoides, Globodera, Heterodera, Meloidogyne et Panagrellus; des lépidoptères, tels que Heliothis, Plutella et Spodoptera, des charan- çons de céréales, tels que Anthonomus grandis et Sitophi- lus granarius, des ténébrions, tels que Tribolium casta- neum, des mouches, tels que Musca domestica, des solénop- sis; des adèles; Pear psylla; Thrips tabaci, des blat- tes eu cancrelats, tels que Blatella germanica et Peri- planeta americana et des moustiques tels que Aedes aegyti. Par conséquent, la présente invention a plus particulièrement pour objet des composés de la formule (II) telle que définie plus haut, que l'on peut utiliser à titre d'antibiotiques. De manière plus particulière, on peut les utiliser pour le traitement d'animaux et d'êtres humains souffrant d'affections endoparasitiques, ectoparasitiques et/ou fongiques ainsi que dans le domaine agricole, horticole et de l'exploitation forestière ou sylviculture, à titre de pestices, pour combattre des insectes, des acariens et des nématodes. On peut également les utiliser, dans leur ensemble, comme pesticides pour combattre ou maitriser des organismes nuisibles en d'autres circonstances, par exemple dans les magasins, les immeubles ou autres places ou lieux publics o se manifestent des organismes nuisibles. En général, on peut appliquer les composés & l'hôte (animal ou être humain ou aux plantes ou toute autre vêqétation) ou aux organismes nuisibles eux-mëmes ou à leur Dio- tope ou lieu de croissance. Les composes sont en gqénéral. non-toxiques aux doses physiologiquement actives. On peut présenter les composés suivant la présente invention en vue de les administrer de toute manière commode en médecine humaine ou vétérinaire et, par conséquent, la portée de la présente invention s'étend également à des compositions pharmaceutiques comprenant un composé suivant l'invention adapté à l'usage en médecine humaine ou vétérinaire. On peut présenter des compositions de ce genre en vue de leur utilisation classique à l'aide d'un ou plusieurs excipients ou véhicules appropriés. Les compositions suivant l'invention englobent celles qui se présentent sous une forme spécialement adaptée à l'administration par la voie parentérale (y compris l'administration intramammaire), orale, rectale, topique ou par implantation ou ophtalmique, nasale ou génito-urinaire. On peut présenter les composés suivant l'invention sous une forme convenant a l'injection, tant en médecine humaine qu'en médecine vétérinaire et on peut les présenter sous la forme de doses unitaires, dans des ampoules ou d'autres récipients qui en contiennent des doses unitaires, ou dans des récipients qui en contiennent des doses multiples, au besoin additionnées d'un conservateur supplémentaire. Les compositions destinées & l'injection peuvent se présenter sous la forme de suspensions, de solutions ou d'émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de mise en composition, comme des agents de mise en suspension, de stabilisation, de solubilisation et/ou de dispersion. En alternative, l'ingrédient actif peut se présenter sous la forme d'une poudre stérile destinée à être introduite dans un véhicule approprié en vue de reconstituer le médicament, par exemple de l'eau stérile, apyrogène, avant l'utilisation du médicament en question. Des véhicules huileux comprennent des alcools polyhydroxylés et leurs esters, tels que des esters de giycérol, des acides gras, des huiles végétales, telles que l'huile d'arachide et l'huile de graines de coton, des huiles minérales, comme la praffine liquide et l'oléate d'éthyle et d'autres composés analogues. On peut également utiliser d'autres véhicules tels que le propylène glycol. Les compositions convenant à l'usage en médecine vétérinaire peuvent aussi se présenter sous la forme de préparations intramammaires dans des bases à libération lente ou à libération rapide de la substance médicamenteuse et peuvent se présenter sous la forme de suspensions ou de solutions stériles dans des véhicules aqueux ou huileux contenant éventuellement un agent épaissisant ou de mise en suspension, comme des paraffines molles ou dures, la cire d'abeille, la 12- hydroxy stéarine, l'huile de ricin, hydrogénée, des stéarates d'aluminium o le monostéarate de glycéryle. On peut utiliser des agents tensio-actifs non ioniques, cationiques ou anioniques classiques, isolément ou en combinaison, dans les compositions suivant la présente invention. Les composés conformes à l'invention peuvent également se présenter pour l'usage en médecine humaine ou en médecine vétérinaire, sous une forme convenant à l'administration par la voie orale, par exemple sous la forme de solutions, de sirops ou de suspensions, ou sous la forme d'une poudre sèche à ajouter à de l'eau ou à tout autre véhicule approprié en vue de la constitution du médicament avant son emploi, éventuellement avec des agents aromatisants et colorants. On peut également utiliser des composition solides, comme des comprimés, des gélules, des pillules, des pastilles, des bols, des poudres, des pâtes ou des granules. Les compositions solides et liquides pour l'utilisation par la voie orale peuvent se préparer selon des procédés bien connus des spécialistes de la technique. De compositions de ce genre peuvent également contenir un ou plusieurs excipients et véhicules pharmaceutiquement acceptables qui peuvent se présenter sous la forme solide ou liquide. A titre d'exemples de véhicules pharmaceutiquement acceptables appropriés à utiliser sous des formes de dosage solides, on peut citer des agents liants (par exemple amidon de mais prégélatinisé, polyvinylpyrrolidone ou hydroxypropyl méthylcellulose) ; des charges (par exemple lactose, cellulose, micro-cristalline ou phosphate de calcium); des lubrifiants (par exemple stéarate de magnésium, talc ou silice); des agents de désintégration (par exemple fécule de pommes de terre ou glycolate d'amidon sodique); ou des agents mouillants (par exemple laurylsulfate de sodium). On peut enro- ber les comprimés par mise en oeuvre de procédés bien connus des spécialistes. A titre d'exemples d'additifs pharmaceutiquement acceptables appropriés à utiliser dans les formes de dosage liquides, on peut citer des agents de mise en suspension (par exemple sirop de sorbitol, méthylcellulose ou graisses comestibles hydrogénées); des agents émulsifs (par exemple lécithine ou gomme d'acacia); des véhicules non aqueux (par exemple huile d'amande, esters huileux ou alcool éthylique); et des conservateurs (par exemple p-hydroxy- benzoates de méthyle ou de propyle ou acide sorbique); des agents de stabilisation et de solubilisation peuvent également être compris dans les compositions suivant l'invention. On peut préparer des pâtes destinées à l'administration par la voie orale selon des procédés bien connus des spécialistes. A titre d'exemples d'additifs pharmaceutiquement acceptables appropriés à utiliser dans des compositions pâteuses, on peut citer des agents de mise en suspension ou de gélification, par exemple le distéarate d'aluminium ou l'huile de ricin hydrogénée; des agents de dispersion, par exemple des polysorbates, des véhicules non aqueux, par exemple l'huile d'arachide ou des esters huileux; des agents de solubilisation et de stabilisation. On peut également administrer les composés conformes à la présente invention en médecine vétérinaire en les incorporant aux aliments solides ou liquides qui font partie du régime quotidien des animaux, par exemple sous forme de parties de l'alimentation quotidienne des animaux ou de l'eau de boisson quotidienne. En vue de de l'administration par la voie buccale, la composition peut prendre la forme de comprimés, de pates ou de pastilles, que l'on prépare de manière classique. Les composés suivant l'invention peuvent également s'administrer par la voie orale en médecine vétérinaire sous la forme d'une potion liquide, comme une solution, une suspension ou une dispersion de l'ingrédient actif, associée à un excipient ou véhicule pharmaceutiquement acceptable. On peut par exemple aussi présenter les composés suivant l'invention sous la forme de suppositoires, par exemple contenant des bases pour suppositoires classiques à utiliser en médecine humaine ou vétérinaire ou sous forme de pessaires par exemple contenant des bases pour pessaires classiques. On peut présenter les composés suivant l'invention sous une forme convenant à l'administration par la voie topique, conve- nant à l'usage en médecine humaine et en médecine vétéri- naire, comme des pommades, des crèmes, des lotions, des shampoings, des poudres, des pessaires, des sprays, des bains, des aérosols ou des gouttes ou compositions li- quides (par exemple des gouttes ophtalmiques ou na- sales). On peut composer des pommades ou des crèmes, par exemple, avec une base aqueuse ou huileuse en recou- rant à l'addition d'agents épaississants et/ou gélifiants convenables. Les pommades ou onguents destinés à l'admi- nistration à l'oeil peuvent se fabriquer de manière sté- rile en se servant de composants stérilisés. Des lotions peuvent être obtenues avec une base aqueuse ou huileuse et contiennent généralement un ou plusieurs agents émulsifs, agents stabilisants, agents dispersants, agents de mise en suspension, agents épaississants ou agents colorants. On peut préparer des poudres à l'aide de n'importe quelle base pour poudre appropriée. On peut réaliser des gouttes en se servant d'une base aqueuse ou non aqueuse, comprenant également un ou plusieurs agents dispersants, agents stabilisants, agents solubilisants ou agents de mise en suspension. Elles peuvent également contenir un conservateur. Pour l'administration par la voie topique par inhalation, on peut débiter les composés suivant l'invention en vue de leur usage en médecine humaine ou vétérinaire sous la forme d'un spray d'aérosol ou les administrer à l'aide d'un insufflateur. On peut administrer les composés suivant l'invention en combinaison à d'autres ingrédients pharmaceutiquement actifs. Les doses quotidiennes totales des composés suivant l'invention que l'on utilise, tant en médecine humaine qu'en médecine vétérinaire, fluctuent, de manière appropriée, dans la gamme de 1-2000g/kg de poids corporel, de préférence 50-1000g/kg de poids corporel et ces produits peuvent être administrés en doses subdivisées, par exemple de 1 à 4 fois par jour. On peut présenter les composés conformes à la présente invention de toute manière commode pour l'utilisation dans l'horticulture ou l'agriculture et, par conséquent, la portée de la présente invention s'étend également aux compositions comprenant un composé suivant l'invention, adaptées à l'utilisation horticole ou agricole. Des compositions de ce genre, comprennent des types secs ou liquides, par exemple des poussières, des concentrés ou des bases pour poussières, des poudres, des poudres mouillables ou solubles, des granulés, y compris à micro-granules et à granules dispersibles, des boulettes ou pastilles, des produits fluides, des émulsions, comme des concentrés émulsifiables et des émulsions diluées, des bains, comme des bains pour racines et des bains pour semences, des compositions de traitement de semences, des boulettes ou pastilles pour semences, des oléo- concentrés, des oléo-solutions, des injections, par exemple des injections pour les tiges, des sprays, des fumées et des brouillards. Généralement, des compositions de ce genre comprennent le composé en association avec un diluant ou véhicule approprié. Les véhicules de ce type peuvent être liquides ou solides et être destinés à faciliter l'application du composé que ce soit en le dispersant à l'endroit o il doit être appliqué ou que ce soit pour fournir une composition qui peut être transformée par l'utilisateur en une préparation dispersible. Des compositions de ce genre sont bien connues des spécialistes de la technique et peuvent se préparer par des procédés classiques, tels que, par exemple, en mélangeant et/ou en broyant le ou les ingrédients actifs avec le véhicule ou le diluant, par exemple un diluant soluble, un solvant ou un agent tensioactif ou surf- actif. On peut choisir les véhicules solides appropriés, à utiliser pour la confection de compositions comme des poussières, des granulés et des poudres, par exemple, parmi des charges minérales naturelles, telles que la diatomite, le talc, la kaolinite, la montmorillonite et U pyrophyllite ou l'attapulgite. Si on le souhaite, on peut incorporer de l'acide silicique fortement dispersé ou des polymères absorbants fortement disperses & la composition. Les véhicules adsorbants,les granulés que l'on peut utiliser peuvent être poreux (comme la pierre ponce, la brique broyée ou pilée, la sépiolite ou la bentonite) ou non poreux (comme la calcite ou le sable). Des matières prégranulées appropriées que l'on peut utiliser et qui peuvent être organiques ou inorganiques, comprennent la dolomie et des résidus de plantes broyées. Des solvants appropriés & utiliser comme véhicules ou diluants, comprennent des hydrocarbures aromatiques, des hydrocarbures aliphatiques, des alcools et des glycols ou leurs éthers, des esters, des kétones, des amides d'acides, des solvants fortement polaires, l'eau et des huiles végétales éventuellement époxydées. On peut également utiliser, seuls ou en combinaison dans les compositions, des agents tensio- actifs ou surfactifs non ioniques, cationiques ou anioniques, classiques, par exemple des alcools et alkylphénols éthoxylés, des sels de métaux alcalins ou de métaux alcalino-terreux. d'acides alkylbenzène sulfoni- ques, des acides lignosulfoniques ou des acides sulfo- succiniques ou des sulfonates de phénols polymères qui possèdent de bonnes propriétés émulsives, dispersives et/ou mouillantes. Si on le souhaite, on peut incorporer des stabilisants, des agents antiagglutinants, des agents antimoussants, des régulateurs de viscosité, des liants et des addésifs, des agents de photostabilisation, comme aussi des fertilisants ou engrais, des agents de stimulation de la nutrition, ou autres substances actives, aux compositions. On peut également présenter les composés conformes & la présente invention en mélange à d'autres insecticides, acaricides et nématocides. La concentration en matière active des compositions varie généralement de 0,01 à 99 % et, de préférence, de 0,01 à 40 % en poids. Les produits commerciaux sont généralement fournis sous la forme de compositions concentrées à diluer jusqu'à une concentration appropriée, par exemple de 0,001 à 0,0001 % en poids, en vue de leur utilisation pratique. Pour l'utilisation en médecine vétérinaire ou dans le domaine horticole ou agricole et lorsque les composés suivant l'invention sont des produits obtenus par fermentation, il peut être souhaitable d'utiliser le bouillon de fermentation complet comme source des composés actifs. Il peut également être approprié d'utiliser le bouillon séché (contenant les mycéliums) ou d'utiliser les mycéliums séparés du bouillon et pasteurisés ou, de préférence, séchés. Si on souhaite, on peut présenter le bouillon ou les mycéliums sous la forme de compositions contenant des diluants, excipients ou véhicules inertes classiques, comme on les a décrits plus haut. Les composés antibiotiques suivant la présente invention peuvent s'administrer ou s'utiliser en combinaison à d'autres ingrédients actifs. De manière plus particulière, ou peut utiliser les composés antibiotiques suivant l'invention en même temps que des composés antibiotiques S541 ou avec d'autres composés antiQbiotiques suivant l'invention. Ceci peut se produire, par exemple, lorsque l'on fait réagir des produits de fermentation brute suivant un procédé de l'invention sans séparation préalable ou après la séparation; ceci peut être préférable, par exemple, pour l'usage des composés en agriculture, o il est important de parvenir à de faibles coûts de production. On peut préparer les composés suivant l'invention par les procédés décrits dans la suite du présent mémoire. Dans certains de ces procédés, il peut être nécessaire de protéger un groupe hydroxyle en position 5 ou en position 23 dans la matière de départ avant de procéder à la réaction décrite. Dans les cas de ce genre, il peut alors être nécessaire de déprotéger le même radical hydroxyle une fois que la réaction soit déroulée, pour obtenir le produit souhaité suivant l'invention. On peut utiliser des procédés de protection et de déprotection classiques, par exemple ceux décrits dans les ouvrages susmentionnés de Greene et McOmie. Ainsi, par exemple, on peut enlever un groupe acyle, tel qu'un radical acétyle, par hydrolyse basique, par exemple en utilisant de l'hydroxyde de sodium ou de potassium dans un alcool aqueux, ou par hydrolyse à l'acide, par exemple en employant de l'acide sulfurique concentré dans du méthanol. On peut enlever les radicaux acétal, comme le groupe tétrahydropyranyle, par exemple, en ayant recours a une hydrolyse a l'acide (en utilisant un acide, tel que l'acide acétique ou l'acide trifluoracétique, ou un acide minéral dilué). On peut enlever les radicaux silyle en utilisant des ions -_____ _ 2587344 fluorure (par exemple provenant d'un fluorure de tétraalkylammonium, tel que le fluorure de tétra-n- butylammonium), du fluorure d'hydrogène dans de l'acétonitrile aqueux ou un acide, tel que l'acide p- toluène sulfonique (par exemple dans le méthanol). On peut enlever les radicaux arylméthyle par traitement par un acide de Lewis (par exemple de l'éthérate de trifluorure de bore), en présence d'un thiol (par exemple l'éthanethiol), dans un solvant approprié, comme le dichlorométhane, par exemple & la température ambiante. La 5-déprotection sélective du composé 5,23- disilylé suivant l'invention peut s'effectuer en utilisant du fluorure de tétra-n-butylammonium, cependant que la 5-déprotection sélective d'un composé 5,23-diacétoxylé peut s'effectuer en utilisant de l'hydroxyde de sodium dans du méthanol aqueux. Les composés suivant l'invention, dans lesquels R et/ou -OR représentent des radiaux hydroxyle, peuvent généralement se préparer en faisant réagir des composés antibiotiques S541 (par exemple les composés de la forme (V) ci-dessous ou leurs dérivés 22- O-monosubstitués, sur des réactifs servant à engendrer un radical hydroxyde substitué. En général, le radical 5-hydroxyle est plus réactif que le radical 23- hydroxyle. Les radicaux hydroxyle en position 5 sont plus aisément déprotégés que les radicaux hydroxyle en position 23. En général, les composés 5-monosubstitués suivant l'invention peuvent se préparer en faisant réagir le composé antibiotique S541 5,23-hydroxy non substitué, sur une quantité limitée de réactif, dans des conditions plus modérées, tandis que les composés 5,23- disubstitués sont engendrés en utilisant de plus importantes quantités de réactif et des conditions moins modérées et/ou en se servant d'un catalyseur. On peut préparer les composés 23-monosubstitués suivant l'invention en formant d'abord un composé 5,23-substitué en procédant à une déprotection sélective en position 5. On peut obtenir des composés 5,23-disubstitués suivant l'invention qui possèdent des substituants différents sur les positions 5 et 23 en faisant réagir un composé mono-substitué en position 5 ou en position 23 sur un réactif servant à former un groupe hydroxyle substitué de façon différente sur l'autre position. Suivant une autre de ses caractéristiques, la présente invention a pour objet un procédé de préparation des composés de formule (II), dans laquelle l'un des radicaux R2 ou -OR4 représente un groupe hydroxyle substitué, cependant que l'autre de ces radicaux repré- sente un radical hydroxyle ou hydroxyle substitué tel que défini plus haut, caractérisé en ce que l'on fait réagir des composés de la formule (III): f1 11: *" =.-y i OR - (dans laquelle R1 possède -les significations qui lui ont été précédemment attribuées et l'un des radicaux -OR4 et -OR5 représente un groupe hydroxyle, cependant que l'autre de ces radicaux représente un radical hydroxyle ou hydroxyle substitué) sur un réactif servant à convertir un radical hydroxyle en un groupe hydroxyle substitué et, si on le souhaite, on fait suivre cette réaction d'un déprotection sélective d'un composé de la formule (II) dans laquelle R2 et -OR4 représentent tous deux des radicaux hydroxyles substitués, de façon à obtenir un composé de la formule (II) dans laquelle -OR4 représente un radical hydroxyle et R2 représente un radical hydroxyle substitué. La réaction sera généralement une acylation, formylation, sulfonylation, éthérification, silylation ou formation d'acétal. Ainsi, par exemple, on peut procéder à l'acylation en utilisant un agent d'acylation, comme un acide de la formule R6COOH, ou un dérivé réactif d'un tel composé, comme un halogénure d'acide (par exemple le chlorure d'acide), un anhydride ou un ester active, ou un dérivé réactif d'un acide carbonique R6OCOOH ou d'un acide thiocarbonique R6OCSOH. Si l'on souhaite, on peut effectuer des acylations utilisant des halogénures d'acides et des anhydrides en présence d'un agent fixant les acides, comme une amine tertiaire (par exemple triéthylamine, diméthylaniline ou pyridine), desbases inorganiques (par exemple le carbonate de calcium ou le bicarbonate de sodium) et des oxyranes, comme des oxydes de 1,2- alkylène inférieur (par exemple oxyde d'éthylène ou oxyde de propylène) qui lient l'halogénure d'hydr gène libéré au cours de la réaction d'acylation. On peut avoir recours à des acylations utilisant des chlorures d'acides fortement électrophiles (par exemple chlorure d'oxalyle, chlorure de méthoxyacétyle, chlorure de chloracétyle ou chlorure de bromacétyle), de préférence en présence d'un agent de fixation d'acides, comme de carbonate de calcium, pour sélectivement substituer la position 23 de façon à obtenir un composé de la formule (II) dans R représente un radical OR5 o R5 représente un groupe hydroxyle substitué et OR4 représente un radical hydroxyle. Il est souhaitable de conduire les acylations utilisant des acides en présence d'un agent de condensation, par exemple un carbodiimide, tel que le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide ou le N-éthyl-N'y- diméthylaminopropylcarbodiimide; d'un composé carbonylé, tel que le carbonyldiimidazole; ou d'un sel d'isoxazolium, comme le perchlorate de N-éthyl-5- phénylisoxazolium. On peut commodément former un ester activé in situ en utilisant, par exemple, le 1- hydroxybenzotriazole, un présence d'un agent de condensation tel que décrit plus haut. En alternative, on peut aussi préformer l'ester active. On peut effectuer la réaction d'acylation dans des milieux réactionnels aqueux ou non aqueux, commodément à une température qui varie de -20 à + 100 C, par exemple de -10 à +150 C. On peut procéder à la formylation en utilisant un dérivé activé de l'acide formique, par exemple le N-formylimidazole, ou un anhydride formique acétique, dans des conditions réactionnelles standard. On peut procéder à la sulfonylation avec un dérivé réactif d'un acide sulfonique R8SO3H, comme un halogénure de sulfonyle, par exemple un chlorure R8S02Cl ou un anhydride sulfonique. On effectue de préférence la sulfonlation en présence d'un agent fixant les acides appropriés, tel que décrit plus haut. On peut réaliser l'éthérification en utilisant un réactif de la formule R7Y (dans laquelle R possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées et Y représente un groupe labile, comme un atome de chlore, de brome ou d'iode, ou un groupe hydrocarbonylsulfonyloxy, tel que mésyloxy ou tosyloxy, ou un radical haloalcanoyloxy, tel de dichloracétoxy). On peut réaliser la réaction par la formation d'un alcoolate de magnésium en utilisant un réactif de Grignard, tel qu'un halogénure de méthylmagnésium, par exemple l'iodure de méthylmagnésium, ou en utilisant un halogénure de trialkylsilylméthylmagnésium, par exemple le chlorure de triméthylsilylméthylmagnésium, cette opération étant suivie d'un traitement par le réactif R7Y. En alternative, on peut réaliser la réaction en présence d'un sel d'argent, tel que l'oxyde d'argent, le perchlorate d'argent, le carbonate d'argent ou le salicylate d'argent ou leurs mélanges et ce système est tout particulièrement approprié lorsque l'on réalise l'éthérification en utilisant un halogénure d'alkyle (par exemple iodure de méthyle). On peut commodément réaliser l'éthérification dans un solvant, tel qu'un éther, par exemple l'éther éthylique. On peut procéder à la formation de l'acétal par la réaction avec un éther vinylique cyclique ou acyclique. Ce procédé est particulièrement intéressant pour la production d'éthers tétrahydropyrawyliques, en utilisant le dihydropyranne à titre de réactif, ou d'éthers l-alcoxyalkyliques, tels que l'éther 1- éthoxyalkylique, en utilisant, à titre de réactif: un éther alkylvinylique. La réaction se réalise avantageusement en présence d'un catalyseur du type acide fort, par exemple un acide minéral, tel que l'acide sulfurique, ou un acide sulfonique organique, tel que l'acide ptoluènesulfonique, dans un solvant non hydroxylique, sensiblement exempt d'eau. A titre de solvants non aqueux que l'on peut utiliser pour la mise en oeuvre des réactions susmentionnées, on peut citer des cétones (par exemple l'acétone), les amides (par exemple le N,N- diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide ou l'hexa- méthylphosphoramide), des éthers (par exemple des éthers cycliques, tels que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne et des éthers acycliques, tels que le diméthoxyéthane ou l'éther diéthylique), des nitriles (par exemple l'acétonitrile), des hydrocarbures, tels que des hydrocarbures halogénés (par exemple le chlorure de méthylène) et des esters, tels que l'acétate d'éthyle, comme aussi des mélanges de deux ou de plus de deux de ces solvants. On peut procéder à la silylation par réaction sur un halogénure de silyle (par exemple le chlorure, avantageusement en présence d'une base, telle que l'imidazole, la triéthylamine ou la pyridine, en se servant d'un solvant comme le diméthylformamide. Dans de nombreux cas, par exemple, lorsqu'on utilise un composé de la formule (III) du type 5,23- dihydroxylé à titre de matière de départ, il se forme un mélange des produits finals, par exemple un mélange de dérivés 5-monosubstitués et 5,23-disubstitués. Cependant, ces derniers peuvent être séparés par une mise en oeuvre de techniques classiques, par exemple par chromatographie, par exemple une chromatographie sur silice ou une chromotographie en phase liquide à haute performance ou pression-élevée. Suivant un autre procédé conforme à l'invention, on peut préparer un composé de la formule (II) dans laquelle R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène, par la réaction d'un composé de la formule (III) dans laquelle R1 possède les significations qui lui ont été précédemment attribuées et o R4 représente un radical hydroxyle substitué et OR5 représente un groupe hydroxyle, par le remplacement du radical 23hydroxyle par un atome d'hydrogène, cette opération étant suivie de la déprotection du groupe OR4 lorsque l'on souhaite obtenir un composé dans lequel OR4 un radical hydroxyle et, si on le souhaite, suivie de la resubstitution de façon à obtenir un composé de la formule (II) dans laquelle OR4 représente un radical hydroxyle substitué. Par conséquent, les matières de départ de la formule (III) dans laquelle OR4 représente un radical hydroxyle substitué et OR5 représente un radical hydroxyle, peuvent se mettre en réaction sur un réactif servant à remplacer le radical hydroxyle par un groupe labile, de manière à obtenir les composés de la formule (IV) L_ o0 i[dans laquelle Ri et -OR4 possèdent les significations que l'on vient juste de leur attribuer et L représente un atome ou un radical éliminable par réduction, par exemple par réduction homolytique, comme le groupe RllOCSO- [o Rl1 représente un radical alkyle en C-C aryle, tel que phényle, ou un radical aryl(alkyle en C1-C6), tel qu'un groupe p-tolyloxythiocarbonyloxy]t. A titre de réactifs appropriés que l'on peut (IV) utiliser pour introduire le groupement L, on peut citer, par exemple, des halothionoformiates d'aryle, comme le chlorothionoformiate de p-tolyle. On peut réaliser la réaction en présence d'une base, par exemple une amine, comme la pyridine, dans un solvant, tel qu'un hydrocarbure halogéné, par exemple le dichlorométhane. Si on souhaite, on peut isoler les composés intermédiaires de la formule (IV). On peut ensuite réduire les intermédiaires de formule (IV) de façon & obtenir le composé souhaité de la formule (II) en utilisant un agent réducteur, tel qu'un hydrure d'alkylétain (par exemple l'hydrure de tri-n-but-ylétain), en présence d'un amorceur de radi- caux, comme un peroxyde, l'azobisisobutyronitrile ou la lumière. On peut commodément effectuer la réaction dans un solvant approprié que l'on peut choisir parmi une cétone, par exemple l'acétone; un éther, par exemple le dioxanne; un hydrocarbure, par exemple l'hexane ou le toluène; un hydrocarbure halogéné, par exemple le trichlorobenzène; ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle. On peut également utiliser des combinaisons de ces solvants entre eux ou avec de l'eau. On peut procéder à la réaction à une température qui varie de 0 à 200 C, de préférence de 20 à 130 C. Suivant un procédé supplémentaire conforme à l'invention, on peut préparer un composé de la formule (II) dans laquelle R et R forment ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés un radical C=O par l'oxydation d'un composé de la formule (III) dans lequel OR représente un radical hydroxyle et OR4 représente un groupe hydroxyle substitué, oxydation suivie de la déprotection du radical OR4 lorsque l'on souhaite obtenir un composé dans lequel OR4 représente un radical hydroxyle et, si on le souhaite, suivie de la resubstitution de façon à obtenir un composé de la formule (II) dans laquelle OR4 représente un radical hydroxyle substitué. On peut réaliser la réaction avec un agent oxydant servant à convertir un groupe hydroxyle secondaire en un groupe oxo, de façon à produire un composé de la formule (II). A titre d'agents oxydants appropriés, on peut citer les quinones, par exemple la 2,3-dichloro-5,6- dicyano-1,4-benzoquinone ou la 2,3,5,6-tétrachloro-l,4- benzoquinone, en présence d'eau; un agent oxydant à chrome (VI), par exemple le bichromate de pyridinium, ou le trioxyde de chrome, dans de la pyridine; un agent oxydant à manganèse (IV), par exemple le bioxyde de manganèse dans le dichlorométhane, un N-halosuccinimide, par exemple le N-chlorosuccinimide ou le N-bromosuccini- mide; un sulfoxyde de dialkyle, par exemple le sulfoxyde de diméthyle, en présence d'un agent activant, comme le N- dicyclohexylcarbodiimide, ou un halogénure d'acyle, par exemple le chlorure d'oxalyle; ou un complexe de pyri- dine et d'anhydride sulfurique. On peut commodément réaliser la réaction dans un solvant approprié que l'on peut choisir parmi une cétone, par exemple l'acétone; un éther, par exemple l'éter diéthylique, le dioxanne ou le tétrahydrofuranne; un hydrocarbure, par exemple l'hexane; un hydrocarbure halogéné, par exemple le chloroforme ou le chlorure de méthylène; ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle; ou un amide substitué, par exemple le diméthylformamide. On peut également employer les combinaisons de ces sol- vants entre eux ou avec de l'eau. On peut réaliser la réaction à une température de -80 C à +50 C. Suivant l'une de ses caractéristiques, la présente invention a aussi pour objet un procédé de production de composés de la formule (II), dans laquelle R2 et R3 représentent ensemble avec l'atome de carbone auxquels ils sont attachés, un radical / C=O et OR4 représente un groupe hydroxyle ou méthoxy, caractérisé en ce qu'il comprend l'étape de culture d'un organisme du genre Streptomyces susceptible de produire au moins l'un des composés suivant l'invention et, si on le souhaite, en ce que l'on isole le composé précité du milieu de culture et également, si on le souhaite, en ce que l'on modifie le radical OR par des procédés tels que ceux décrits plus haut. Les microorganismes préférés capables de produire les substances susmentionnées sont des souches d'une nouvelle espèce du genre Streptomyces que l'on a appelée Streptomyces thermoarchaensis. On a déposé (10 septembre 1984) un échantillon de ce microorganisme qui un isolat du sol ou de la terre, auprès de la collection permanente de cultures de l'institution National Collections of industrial and Marine Bacteria, Torry Research Station - Royaume Uni et on lui a attribué le numéro d'accès NCIB 12015. On peut également avantageusement utiliser des mutants de Streptomyces thermoarchaensis NCIB 12015 et on a déposé (26 juin 1985) quatre souches mutantes à la collection permanente de cultures de l'institution National Collections of ndustrial and Marine Bacteria et on leur a attribué les numéros d'accès NCIB 12111, NCIB 12112, NCIB 12113 et NCIB 12114. La production de composés suivant l'invention par fermentation d'un organisme du type Streptomyces approprié peut s'effectuer par mise en oeuvre de moyens classiques, c'est-a-dire par la culture de l'organisme de type Streptomyces en présence de sources assimilables de carbone, d'azote et de sels minéraux. Des sources assimilables de carbone, d'azote et de sels minéraux peuvent être fournies par des milieux nutritifs simples ou complexes. Des sources de carbones engloberont généralement le glucose, le maltose, l'amidon, le glycérol, des méliasses, la dextrine, le lactose, le saccharose, le fructose, des acides carboxyliques, des acides aminés, des glycérides, des alcools, des alcanes et des huiles végétales. Les sources de carbone constitueront généralement de 0,5 à % en poids du milieu de fermentation. Les sources d'azote comprendront généralement de la farine de fèves de soya, des liqueurs de macération de mai, des produits solubles de distillation ou drèches, des extraits de levure, la farine de graines de coton, des peptones, la farine d'écales de noix broyées, des extraits de malt, des mêlasses, la caséine, les mélanges d'acides aminés, de l'ammoniac avec (gaz ou solution), des sels d'ammonium ou des nitrates. On peut également se servir d'urée ou d'autres amides. Les sources d'azote constitueront généralement de 0,1 à 10 % en poids du milieu de fermentation. Les sels minéraux nutritifs que l'on peut incorporer au milieu de culture comprennent les sels généralement employés, susceptibles d'engendrer des ions sodium, potassium, ammonium, fer, manganèse, zinc, nickel, cobalt, magnésium, vanadium, chrome, calcium, cuivre, molybdène, bore, phosphate, suL-fate, chlorure et carbonate. La culture de l'organisme du type Streptomyces se réalise généralement à des températures de 20 à 50 C, de préférence de 5 à 40'C, plus spécialement voisine de 34 C et elle se déroule avantageusement avec aération et agitation, par exemple par secouage ou remuage. On peut initialement inoculer le milieu d'une petite quantité d'une suspension sporulée du microorganisme, mais, afin d'éviter un décalage ou retard de croissance, on peut préparer un inoculum végétatif de l'organisme en inoculant une faible quantité du milieu de culture d'une forme sporulée de l'organisme et on peut transférer l'inoculum végétatif ainsi obtenu dans le milieu de fermentation, ou bien, plus avantageusement encore, dans un ou plusieurs étages d'ensemencement, o la pour- suite de la croissance a lieu avant le transfert dans le milieu de fermentation principal. La fermentation se déroule généralement dans la gamme de pH de 5,5 à 8,5, de préférence de 5,5 à 7,5. La fermentation peut demander le déroulement d'une période de deux à dix jours, par exemple environ 5 jours. Lorsqu'il est souhaitable de séparer les composés contenant la matière suivant l'invention du bouillon de fermentation entier ou d'isoler n'importe lesquels des composés individuels, ou on peut réaliser ceci par mise en oeuvre de techniques d'isolement et de séparation classiques. Les composés suivant la présente invention sont contenus de manière prédominante dans les mycéliums des cellules, mais on peut également les trou- ver dans le bouillon de fermentation et, par conséquent, il faut également appliquer les techniques d'isolement au bouillon de fermentation après sa clarification. Il faut comprendre que le choix de techniques d'isolement peut varier entre de larges limites. On peut isoler les composés suivant la présente invention et les séparer par une série de techniques de fractionnement, par exemple adsorption- élution, précipitation, cristallisation fractionnée et extraction par solvant, que l'on peut combiner de diverses manières. On a constaté que la chromatographie et l'extraction par solvant convenaient le mieux à l'isolement de la séparation des composés suivant l'invention. Apres la fermentation, on peut récolter les mycéliums en mettant en oeuvre des techniques classiques, par exemple une filtration ou une centrifugation. Ensuite, par exemple, on peut extraire la matière des mycéliums à l'aide d'un solvant organique approprié, comme une cétone, par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone ou la méthylisobutylcétone; un hydrocarbure, par exemple l'hexane; un hydrocarbure halogéné, par exemple le chloroforme, le tétrachlorure de carbone ou le chlorure de méthylène; un alcool, par exemple le méthanol ou l'6thanol; ou un ester, par à7344 exemple l'acétate de méthyle ou l'acétate d'éthyle. Il faut bien comprendre que si les mycéliums contiennent des quantités importantes d'eau, il est préférable d'utiliser un solvant soluble dans l'eau. Généralement, plus d 'une extraction est souhaitable pour parvenir à la récupération optimale. De préférence, on réalise la première extraction en se servant d'un solvant miscible à. l'eau, tel que le méthanol ou l'acétone. On peut récupérer les antibiotiques sous forme d'un extrait brut par l'élimination du solvant. Les extraits aux solvants peuvent eux-mêmes être extraits si on le souhaite, après réduction du volume du solvant, par exemple par évaporation. A ce stade, il est préférable d'utiliser un solvant non miscible à l'eau, tel que l'hexane, le chloroforme, le chlorure de méthylène ou l'acétate d!éthyle ou leurs mélanges, une quantité suffisante d'eau étant ajoutée pour parvenir à la répartition satisfaisante des composés antibiotiques. L'élimination de la phase non miscible a l'eau engendre une matière qui contient un ou plusieurs composés suivant l'invention, éventuellement en même temps que des composés antibiotiques S541. La purification et/ou la séparation des composés suivant l'invention peut s'effectuer par mise en oeuvre de techniques classiques, telles que, par exemple, la chromatographie (comprenant une chromotographie en phase liquide à haute performance "hplc") sur un support approprié, comme la silice, une résine d'adsorption macroréticulaire non fonctionnelle, par exemple des résines de polystyrène réticulées, telles que l'Amberlite XAD2, XAD-4 ou XAD-1180 (Rohm et Haas Ltd), ou une résine S112 (Kastell Ltd) ou du dextrane réticulé compatible avec les solvants organiques, comme le Sephadex LH20 (Pharmacia UK Ltd), ou, dans - - le cas de la hplc, des supports de phase inverse, comme une silice liée à un hydrocarbure, par exemple une silice liée à un hydrocarbure en C18. Le support peut se présenter sous la forme d'un lit ou de préférence être tassé dans une colonne. Dans le cas de résines macroréticulaires non fonctionnelles, telles que XAD-1180 ou S112, on peut utiliser des mélanges de solvants organiques, tels que l'acétonitrile, avec de l'eau pour procéder à l'élution. On charge généralement une solution des composés dans un solvant approprié dans les colonnes de silice ou de Sephadex, si on le souhaite, après une première réduction du volume du solvant. On peut éventuellement laver la colonne et l'éluer ensuite avec un solvant de la polarité appropriée. Dans le cas du Sephadex et de la silice, on peut utiliser à ce titre des alcools, tels que le méthanol; des hydrocarbures, tels que l'hexane; l'acétonitrile; des hydrocarbures halogénés, tels que le chloroforme ou le chlorure de méthylène; ou des esters, tels que l'acétate d'éthyle. On peut également utiliser des combinaisons de ces solvants entre eux ou avec de l'eau. L'élution et la séparation/purification des composés suivant l'invention peut être surveillée par mise en oeuvre de techniques classiques, comme une chromatographie en couche mince et une chromatographie en phase liquide à haute performance, ou en se servant des propriétés des composés décrites dans le présent mémoire. Les composés suivant la présente invention peuvent être initialement purifies par chromatographie sur de la silice, de préférence en utilisant un éluant tel que le chloroforme: acétate d'éthyle, cette opération étant éventuellement suivie d'une chromatographie en phase liquide à haute performance. On peut ensuite soumettre la matière purifiée produite à une chromatographie sur une colonne de Sephadex, de préférence en utilisant un éluant comme l'acétonitrile et on peut alors isoler les composés suivant la présente invention en se servant d'une chromatographie en phase liquide à haute performance. Par une combinaison appropriée des procédés susmentionnés, on peut isoler les composés de la formule (II) tels que l'on vient juste de les définir, sous la forme de solides de forme sensiblement pure. Il faut bien comprendre que l'ordre dans lequel on réalise les étapes de purification, le choix des étapes que l'on met en oeuvre et l'ampleur de la purification que l'on 2O0 souhait rpeuvent varier -entre de larges limites. Cepen- dant, les composés peuvent être utilisés, comme on l'a précédemment décrit, à des niveaux de pureté appropriés a leur emploi envisagé. Pour l'usage en médecine humaine, des puretés d'au moins 90 %, de préférence supérieures à 95 %, sont souhaitables. Pour l'utilisation dans le domaine vétérinaire ou pour tout autre utilisation, de moindres puretés suffisent, par exemple de l'ordre de % et moins. On peut également obtenir les antibiotiques S541 intermédiaires de la formule (III) dans laquelle OR5 représente un radical hydroxyle et OR4 représente un groupe hydroxyle ou méthoxy, en ayant recours à la mise en oeuvre de procédés de fermentation et d'isolement décrits plus haut, par exemple, comme décrit dans le brevet Sud Africain n 85/7049. D'autres intarmédiaires de la formule (IIZZZI) peuvent Stre préparées a partir de cas composée en utilisant dee procédés tels que ceux décrits plus haut pour la préparation des eomposés de la formule (I>). On peut préparer des sels d acides do la úormule (II) par mise en oeuvre de proodas clasiquoes, par exemple, par traitemoent de laetide par uno base ou conversion d'un sel an un autre par échange îonique. L'invention sera & présent illsetrée par les préparations et les exemples qui suivent. Dans tces pré*parations et ces exemples, toutes les températures apparaissent en 'C. Les componés sont désign*s en se "uFacteura" apparentés qui sont los composéa dessous de la formule (V). référant aux énumérés ci- (V) Facteur R R1 A -H -CH(CH3)2 B -CH3 -CH3 C -H -CH -C3 D -H -CH2CH3 E -CH3 CH2CH3 F -CH3 -CH(CH3)2 Les facteurs A, B, C, D, E et F peuvent se préparer de la manière décrite dans le brevet Sud Afri- cain n 85/7049. Exemple 1 -Phénoxyacétoxy et 5,23-Diphénoxyacétoxy Facteur A On a traité du 'acteur A (2,0 g) dans du dichlorométhane (25 ml) et de la pyridine (0,35 ml), a 0 , par une solution de chlorure de phénoxyacétyle (0,5 ml) dans le dichlorométhane. Après 18 h à 3 , on a traité la solution par de la pyridine (1,0 ml) et par du chlorure de phénoxyacétyle (1,01 ml) dans du dichlorométhane (5 ml). On a agité la solution à 0-5 pendant 30 minutes avant de la verser dans de l'eau glacée. On a ajouté de l'éther (100 ml) et on a agité le mélange pendant 20 minutes. On a extrait la couche aqueuse par de l'éther. On a réuni les couches éthérées, on les a lavées successivement avec de l'eau et une saumure, on les a séchées et évaporées. On a purifié le résidu par chromatographie sur silice en se servant de dichlorométhane et d'acétone (40: 1) de manière à obte- nir les composés indiqués dans le titre sous la forme d'un mélange (1,8 g, monoacyle: diacyle = 6: 1) que l'on a séparé par hplc de préparation à phase inverse de façon à obtenir le 5-phénoxyacétoxy Facteur A, 8 (CDCl3) englo- bant 5,8 à 7,4 (m; 5H) et 4,66 (s; 2H), m/z englobant 746, 728, 710, 594 et 576 et le 5,23-diphénoxyacétoxy Facteur A 8 (CDCl3) englobant 6,8 à 7, 4 (m, 10H), 4,60 (s,2H) et 4,70 (s, 2H). Exemple 2 -Phénoxyacétoxy-23-(4-méthylphénoxythionocarbonyloxy) Facteur A On a traité le 5-phénoxyacétoxy Facteur A (747 mg) dans le dichlorométhane (10 ml), à 0 et sous atmosphère d'azote par de la pyridine (0.81 ml) et ensuite par du chlorothionoformiate de 4-méthylphényle (0,55 g) dans du dichlorométhane (2 ml). On a agité la solution foncée pendant 15 minutes à 0 et ensuite pendant 22 heures sans refroidissement. On a versé le mélange dans de l'eau froide et une saumure et on l'a extraite à l'éther. On a lavé les couches éthérées réunies par de l'eau et la saumure, on les a séchées et évaporées. On a purifié le résidu par chromotographie sur colonne de silice et hplc de préparation à phase inverse de manière à obtenir le composé indiqué dans le 2c5 titre (430 mg), 6 (CDC13) englobant 3,34 (m; 1H), 3,58 (m; 1H), 3,97 (dlO; 1H), 4,72 (s;2H), 5,4 (m; 1H), 5;59 (d6; 1H) et 6,9 à 7,4 (m; 9H), m/z englobant 728, 616, 576, 466, 464, 448, 354, 297, 247, 219 et 151. Exemple 3 -tert-Butyldiméthylsilyloxyacêtoxy Facteur A On a traité le facteur A (2, 144 g) dans de l'éther anhydre (25 ml) et de la pyridine (2,5 ml), à 0 et sous atmosphère d'azote, goutte à goutte, par du 2587344 I1 -*2 _ chlorure de t-butyldiméthylsilyloxyacétyle (1,2g) dans de l'éther (10 ml). On a agité le mélange & 0 pendant 60 minutes et on l'a versé dans de l'eau froide et de l'éther. On a lavé la couche aqueuse par de l'éther. On a lavé les couches organiques réunies avec de l'eau et une saumure, on les a séchées et évaporées. On a purifié le résidu par chromatographie sur silice en se servant de dichlorométhane: acétone (25: 1) comme éluant de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, 8 (CDC13) englobant 0,09 (s; 6H), 0,78 (d6; 3H), 0,90 (s; 9H), 0,93 (d6; 3H) , 0,07 (d6; 3H), 1,03 (d6; 3H), 1,51 (s; 3H), 1,59 (s;3H), 1,74 (; 3H), 3, 32 (m; 1H), 3,52 (d10; 1H), 3,64 (m;1H), 3,74 (dlO;1H), 3,82 (m; 1 H), 4, 32 (s; 2H) et 5,57 (d5; 1H), m/z englobant 784, 766, 748, 595, 577, 484,466, 354, 314, 297, 265, 247, 237, 219 et 151 Exemple 4 5-Triméthylsoloxy Facteur A On a traité une solution du facteur A (250 mg) dans le tétrahydrofurannesec (10 ml) par de la triéthylamine sèche (0,12 ml) et du chlorure de triméthylsilyle (0,11 ml). On a agité le mélange pendant une heure a 20 et on 1' a versé dans de l'éther et de l'eau. On a lavé la couche organique par de l'eau, on l'a séchée et évaporée. On a purifié le résidu par tlc (chromatographie en couche mince) de préparation en se servant de dichlorométhane: acétone (10: 1) comme éluant, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre, 6 (CDC13) englobant 0,18 (s; 6H), 0,80 (d6; 3H), 0,96 (d6; 3H), 1,00 (d6; 3H), 1,06 (d6; 3H), 1,53 (s; 3H), 1,60 (s; 3H), 1,78 (s; 3H), 3,33 (m; 1H), 3,75 (dlO;1H), et 4,41 (d6; 1H), m/z englobant 684, 666, 651, 633,484, 466, 448, 354, 314, 297, 265, 248, 247, 237, 219 et 151. Exemple 6 -tert-Butyldiméthylsilyloxy Facteur A On a traité du lacteur A (250 mg) et de l'imidazole (163 mg) dans du diméthylformamide sec (10 ml) par du chlorure de t-butyldiméthylsilyle (197 mg). On a agité la solution pendant 2 h. et on l'a versée dans de l'eau froide. On a vigoureusement extrait le mélange par de l'éther et on a séché les extraits réunis et on les a évaporés. On a purifié le résidu par chroma- tographie sur silice, en se servant d'un mélange de dichlorométhane et d'acétone (10: 1) comme éluant de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (235 mg),8 (CDC13) englobant 0,13 (s; 6H), 0,80 (d6; 3H), 0, 92 (s, 9H), 0,96 (d6; 3H), 1.00 (d6; 3H), 1,03 (d6; 3H), 1,60 (s; 3H); 1, 80 (s; 3H), 3,37 (m; 1H), 3,56 (d10; 1H), 3,64 (m; 1H), 3,75 (d10, 1 H) et 4,43 (d5; 1H), m/z englobant 26, 708, 691, 651, 633, 466, 448, 354, 314, 297, 265, 247, 219 et 151. Exemple 7 -Acétoxy et 5,23-diacétoxy Facteur A On a traité le Facteur A (3,0 g) dans de la pyridine (20 ml) à moins 5 par de l'anhydride acétique (8 ml) et on a laissé reposer la solution ainsi obtenue à 30 pendant 20 h. On a ajoute du benzène (100 ml) et on a concentré la solution sous vide. On a chromatographié l'huile résiduelle sur de la silice en se servant d'un mélange de dichlorométhane et d'acétone (40:1) comme éluant, de manière à obtenir le 5-acétate du Facteur A (2,06 g), contenant le 5,23-diacétate (10 ). On a séparé les composés par hplc de préparation à phase inverse de façon à obtenir le 5-acétoxy Facteur A (79 % de récupération), max (EtOH) 244,5 nm (E 462), 8 (CDCl3) englobant 2,14 (s; 3H), m/z englobant 654, 594 et 576, et le 5,23-diacétoxy Facteur A (6,5 % de récupé- ration, 8 (CDCl3) englobant 2,01 (s; 3H) et 2,13 (s; 3H), m/z englobant 696 et 636. Exemple 8 ,23-diacétoxy Facteur A On a traité une solution du Tacteur A (600 mg) dans de la pyridine sèche (1,0 ml) par un excès d'anhydride acétique (0, 50 ml) et quelque cristaux de 4-N,N-diméthylaminopyridine. après 24 h à la température ambiante, on a versé le mélange dans de l'éther et on ensuite lavé la phase organique successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N, une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium et finalement une saumure. L'évaporation de la phase organique séchée a donné une gomme que l'on a purifiée par chromatographie sur du gel de silice Merck 60, silice 230-400 mesh (45 g). L'élution de la colonne avec un mélange dichlorométhane: éther (9:1) a permis d'obtenir le composé décrit dans le titre sous la forme d'une mousse incolore (560 mg), t-a7_6 + 169" (c 0,48, CHC13). On a préparé les composés des exemples 9 et d'une manière similaire, sauf en ce qui concerne les indications ci-dessous: 2587344- Exemple 9 23-Acétoxy Facteur B P.F. 256-2580 (déc.), 2 + 1750 (c 0.40, CHC13), 238, 5 (26.200) et 244,5 nm (cmax 28.850); Vmax (CHBr3)3460 (OH) et 1708 cm -1 (ester; 8 (CdC13) englobant 5,48 (q 7Hz, 1H), 4,90 (m, 1H), 3,99 (d 5Hz, 1 H), 3,55 (m, 1H), 3,49 (s, 3H), 3,29 (m,12H), 2,00 (s, 3H), 1,79 (s, 3H) , 1,66 (d 6Hz, 3H), 1,58 (s, 3H), 1,52 (s, 3H), 0,98 (d 7Hz, 3H), et 0,71 (d 7Hz, 3H). m/z = 640 (M+), a partir du facteur B (392 mg). On a cristallisé la gomme obtenue après l'extraction à l'éther dans de l'essence de pétrole (60-80 ) et on l'a recristallisée dans de l'éther diisopropylique, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'aiguilles. Exemple 10 5,23-diacétoxy Facteur C P.F. 211-213 , xj22 + 200 (c 0.40, CHC13), tQH - 3 'max 238,5 (30.400) et 245 nm (Emax 32.500); vmax 3440 (OH) et 1718 cm (acétoxy et ester); S (CDC13) englobant 4,90 (m, 1H), 4.04 (d 6 Hz, 1H) , 3,96 (d 10 Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 3,32 (m, 1H) 2,14 (s, 3H), 1,75 (s,3H) , 1,67 (d 6Hz, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,52 (s,3 H), 0,99 (d 6Hz, 3H) et 0,71 (d7Hz, 3H). m/z = 668 (M+), à partir du facteur C (312 mg). On a versé le mélange réaction- nel dans de l'acétate d'éthyle plutôt que de l'éther et on l'a finalement cristallisé par trituration avec de l'éther diisopropylique. Exemple 11 23-Acétoxy Facteur A A une solution agitée et refroidie (0-50) du composé de l'exemple 8 (530 mg) dans du méthanol (10 ml), on a ajouté, goutte & goutte, une solution aqueuse (1 ml) d'hydroxyde de sodium (30 mg). Apres 1,3 ht on a versé le mélange dans de l'acétate d'éthyle et on a ensuite lavé la phase organique successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N, de l'eau et finalement une saumure. L'évaporation de la phase organique séchée a permis d'obtenir une gomme jaune qui, dans du dichlorométhane, a été introduite dans une colonne de gel de silice Merck 60, silice 230-400 mesh (50 g) dans le même solvant. L'élution par un mélange de dichlorométhane et d'éther (9:1) a donné le composé indiqué dans le titre que l'on a obtenu sous la forme d'un solide pratiquement incolore par évaporation d'une solution n-pentanique. Cette matière (330 mg) possédait là les caractéristiques suivantes: j23 + 166 (c 0,64, EtOHD CHCl, mX 239 (26,500) et 245 nm (Emax 29,300); _____ _______ ____ m ax- 1m_ vmax (CHBr3! 3540, 3460 (OH) et 1712 cm1 (ester); 6 (CDCl3) englobant 4,89 (m, 1H), 4,27 (t 6Hz, 1H), 3,93 (d 6Hz, 1H), 3,91 (D 10 Hz, 1H), 3,55 (m, 1H), 3,25 (m, 1H) 2,01 (s, 3H), 1,85 (s,3H), 1,59 (s, 3H), 1,51 (s,3H) 1,03 (d 6Hz, 3H), 0,98 (d 6HZ, 3H), 0,94 (d 6Hz, 3H), et 0,69 (d 7Hz, 3 H). m/z = 654 (M+). On a préparé les composés des exemples 12-14 d'une manière similaire: Exemple 12 23-céto Facteur C A 4 7t722 + 110 (c 0,40, CHCl3); >txOH 245nm _ D 3 Iax -1 (Emax 28,500); vmax (CHBr3) 3540,.3470 (OH) et 1710 cm (ester et cétone). 8 (CDC13) englobant 5,47 (d-ql et 6Hz, 1H), 4,28 (t-6Hz), 1H), 3, 94 (d 6Hz) 1H), 3,74 (d 11 Hz, 1H), 3,50 (m, 1H), 3,37 (m, 1H), 1,87 (s, 3H), 1,69 (d 6Hz, 3H), 1,50 (s,3H), 0,99 (d 6Hz, 3H), et 0,85 (d 7Hz, 3H). m/z = 582 (M+), à partir du composé de l'exemple 20 (120 mg). Exemple 13 23-Désoxy Facteur C (80 mg) j223 + 104 (c 0,56, CHC3) tOH 244,5 nm (Emax 28.050); vmax (CHBr3) 3540, 3450 (OH), 1702 cm1 (ester). 6 (CDC13) englobant 4,28 (t 6Hz, 1H), 3,95 (d 6Hz, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,45 (d 10 Hz, 1H), 3,26 (m, 1H) 1,87 (s, 3H), 1,65 (d 7Hz, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 0,99 (d 6Hz, 3H), et 0,69 (5Hz, 3H). m/z = 568 (M+) à partir du composé de l'exemple 26 (125 mg), sous forme de mousse incolore. Exemple 14 23-Acétoxy Facteur C 23 + 139 (c 0,52, CH2C2); axEtOH2445 nm emax 29.400) ; vmax (CHBr3) 3550, 3480 (OH); 1716 (ester et acétate) et 1255 cm1 (acétate); 8 (CDCl3) englobant 4,91 (q, 3Hz, 1H); 2,03 (s, 3H) et 1,64 (d, 7Hz, 3H) et 1,60 (s, 3H); m/z = 626 (M+), à partir du composé de l'exemple 10, sous forme de solide amorphe blanc. Exemple 15 23-p-Tolyloxythiocarbonyloxy Facteur B On a dissous du facteur B (600 mg) dans du dichlorométhane sec (5 ml) et, à cette solution, on a ajouté de la pyridine sèche (800 mg) et du chlorothionoformiate de p-toluène (750 mg). Apres 24 h à la température ambiante, on a versé le mélange dans de l'éther et on a travaillé la solution organique de manière à en obtenir une matière neutre. On a chargé le thiocarbonate brut dans du dichlorométhane sur une colonne de silice (50 g) dans le même solvant. L'élution de la colonne avec un mélange de dichlorométhane et d'éther (95:5) a donné un constituant principal que l'on a purifié par hplc de préparation à phase inverse. On a isolé le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse incolore (417 mg), D23. 160 (c 0,40, CHC13) kEtOH 238 nm D( 0 0CC)Max ]3 (Cmax 35.900, v max (CHBr) 3470, 3530 (OH), 1705 (es- ter); (CDCl) englobant 7,18 (d 9Hz, 2H), 6,98 (d, 9Hz, 1H), 6,98 (d,9Hz, 2H), 5, 49 (q 6Hz, 1H), 4,02 (d Hz, 1H), 3,58 (m, 1H), 3, 31 (m, 1H), 3, 49 (s,3H), 2,36 (s,3H), 1,81 (s, 3H), 1,68 (d 6, 3H), 1,61 (s,3H), 1,53 (s,3H), 1,00 (d 6Hz 3H), et 0,82 (d 7Hz, 3H). m/z = 748 (M+). On a préparé le composé de l'exemple 16 d'une manière similaire. Exemple 16 -Acétoxy, 23-p-tolyloxythiocarbonyloxy Facteur C (430 mg), CaL23 + 133 (c 0,48, CHC13); max (36.900), 244 (36,900) et 273 nm ( l'exemple 17 (500mg), sous forme d'une mousse incolore. Exemple 17 -Acétoxy Facteur C On a ajouté de l'anhydride acétique (71 mg) à une solution du facteur C (338 mg) dans de la pyridine sèche (0,5 ml). Apres 20 h. à la température ambiante, on a versé le mélange dans du dichlorométhane et on a travaillé la solution de façon à obtenir une matière neutre. On a purifié la matière brute ainsi obtenue par chromatographie sur de la silice Merck K60, 230-400 mesh (28 g). L'élution de la colonne avec un mélange de dichlorométhane et d'éther (9:1) a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre que l'on a récupéré sous la forme d'une solide cristallin possédant un point de fusion d'environ 135", J23 + 142 (c 0,64, CHCl3); XEtOH 244,5 nm ( 6Hz, 3H) et 0,78 (d 7Hz, 3H). m/z = 626 (M+). Exemple 18 -Acétoxy-23-céto Facteur A On a traité une solution de chlorure d'oxalyle (1,96 g) dans du dichlorométhane sec (25 ml) à moins 70 sous atmosphère d'azote, goutte à goutte, par une solution de sulfoxyde de diméthyle (3, 19 ml) dans du dichlorométhane sec (15 ml) et ensuite, goutte-à- goutte, par une solution de 5-acétoxy facteur A (4,91 g) dans du dichlorométhane sec (30 ml). On a agité la solution ainsi obtenue a moins de 70" pendant 1,5 h, avant de la traiter goutte à goutte par une solution de triéthylamine (12,6 ml) dans du dichlorométhane sec (40 ml). On a agité le mélange réactionnel pendant 1,25 h sans refroidissement et on l'a versé dans un mélange d'eau froide et d'éther (1:1). On a extrait la couche aqueuse par de l'éther. On a lavé les couches organiques réunies par de l'eau, une saumure, puis on les a séchées et évaporées. On a chromatographié la mousse résiduelle sur de la silice en se servant d'un mélange de dichlorométhane et d'acétone (50:1) de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (3,4 g), 8 (CDC13) englobant 3,33 (m; 1H), 3,49 (m; 1H), 3,70 (d10; 1H) et 5,52 (d5; 1H), m/z englobant 652, 634, 609, 591, 574, 482, 263, 235, et 151. On a préparé le composé des exemples 19 et 20 de manière similaire. Exemple 19 23-Céto Facteur B (160 mg) P.F. 213-215 -(ramol-lissement à 209 ), ["lD + 122 (c Et0H 0,36, CHC13; Xmax 238,5 (26,400), 244,5 (28,700) et 282 nm (cmax 400); (CHBr3) 3450 (OH) et 1710 cm 1 (ester et cétone); ô englobant 5,47 (q 6Hz, 1H), 4,02 (d 6HZ, 1H), 3,95 (d 6Hz; 1H), 3,73 (d 10Hz, 1H), 3,51 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 1,81 (s,. 3H), 1,69 (s, 3H), 1,67 (d 6Hz, 3H), 1,50 (s, 3H), 0,97 (d 6Hz, 3H) et 0,82 (d 7Hz, 3H). m/z 596 (M+), à partir du facteur grand B (599 mg) sous forme de solide microcristallin par crystallisation dans de l'éther. Example 20 -Acétoxy, 23-céto FacteurC (290 mg) P.F. 241-243 , D + 118 (c 0,60, CHC13); ktOH [a]' ' ' 3 max -1 245 nm (Cax 30,900); vmax (CHBr3) 3460 (OH) , 1712 cm-1 mx max 3 (ester et cétone). 6 (CDCl3) englobant 4,05 (d 6Hz, 1H), 3,75 (d 10Hz), 3,52 (m, 1H), 3,33 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), 1,76 (s, 3H) , 1,69 (s, 3H), 1,68 (d 5Hz, 3H), 1,51 (s, 3H), 0,98 (d 6Hz, 3H), et 0,85 (d 7Hz, 3H). m/z = 624 (M+) à partir du composé de l'exemple 17 sous forme d'aiguilles microcristallines par cristallisation dans de l'éther di-isopropylique/éther. Exemple 21 23-céto Facteur A On a traité le composé de l'exemple 18 (276 mg) en du méthanol (5 ml) à 0 , goutte à goutte, par une solution d'hydroxyde de sodium 2N (0,42 ml) dans du méthanol (1,0 ml). On a laissé reposer la solution à 5 pendant 5 heures avant de la verser dans de l'eau froide. On a extrait le mélange par de l'éther et de l'acétate d'éthyle. On a lavé les couches organiques unies avec une saumure, on les a sechées et évaporées de façon à laisser subsister un solide que l'on a purifié par chromotographie en couche mince de préparation en utilisant un mélange de dichlorométhane et d'acétone (10:1) comme solvant pour obtenir le composé indiqué dans le titre (140 mg), 8 (CDC13) englobant 3, 28 (m; 1H), 3,48 (m; 1H), 3,70 (d10; 1H) et 4,28 (tr7; 1H), m/z englobant 592, 549, 482, 370, 263, 235 et 151. Exemple 22 -tert-Butyldiméthylsiloxyacétox -23-céto Facteur A On a traité le composé de l'exemple 3 (300 mg) dans du diméthylformamide sec (5 ml) à 220 par du dichromate de pyridinium (PDC) (1,40 g) et on a agité le tout pendant 3,5 h. On a ajouté d'avantage de PDC (1,0 g) et on a poursuivi l'agitation pendant une heure. On a versé le mélange dans de l'eau glacée et de l'éther. On a vigoureusement lavé la couche aqueuse avec de l'éther. On a lavé les couches organiques réunies avec de l'eau et une saumure, on les a séchées et évaporées. On a purifié le résidu par chromatographie en couche mince sur silice de préparation en utilisant du dichlo- rométhane:acétone (40:1) comme éluant, de façon à obte- nir un solide (150 mg), dont le sm/hplc a montré qu'il contenait le composé indiqué dans le titre, m/z englo- bant 782, 721, 592, 549, 370, 340, 263, 235 et 151. Exemple 23 23-Céto Facteur A On a utilisé 0,4 ml d'une suspension de spores de Streptomyces thermoarchaensis NCIB 12015 dans du glycérol a 10 % pour inoculer un flacon d'Erlenmer de 250 ml contenant 50 ml du milieu suivant: 1-1 glJ D-glucose 15,0 Glycérol 15,0 Peptone de soya 15,0 NaCl 3, 0 CaCO3 1,0O Eau distillée pour faire 1 litre. On a ajusté le pH a 7,0 avec du NaOH aqueux avant le passage & l'autoclave. On a incubé le flacon à 28 pendant deux jours sur un secoueur rotatif opérant à 250 tpm avec un mouvement orbital d'un diamètre de 50 mm. On a ensuite utilisé des fractions de 4 ml pour inoculer chacun de quatre ballons a fond plat d'une contenance de 2 litres contenant chacun 200 ml du même milieu, avant de procé- der à l'incubation dans les mêmes conditions pendant 2 jours. On a ensuite utilisé le contenu des quatre flacons pour ino-culer un récipient fermenteur de 70 litres contenant 40 litres du même milieu complémenté de polypropylène glycol 2000 (0,06%). On a ajouté du polypropylène glycol 2000 suivant les besoins au cours de la fermentation pour régler le moussage. On a réali- * sé la fermentation à 28 , sous agitation et aération suffisant à maintenir un taux d'oxygène dissous supérieur à 30 % de saturation. Après 24 heures de fermentation, on a transféré des fractions ae800 ml d de 9 litres dans un fermenteur de 70 litres contenant 40 litres de milieu et un fermenteur de 700 litres conte-; nant 450 litres de milieu respectivement. Ces deux fermenteurs contenaient le milieu suivant: g-l D- Glucose 2,5 Dextrine demalt (MD30E) 25,0 Arkasoy 50 12,5 Mélasse de betterave 1,5 K2HPO4 0,125 CaCo3 (Ar) 1,25 Silicone 1520 (Dow Corning) 0,6 Eau distillée pour faire 1 litre. On a ajusté 2 4 le pH & 6,5 avec du H2SO4 aqueux avant la stérilisation. On a procédé & ces fermentations à 340 sous agitation et aération suffisant & maintenir un taux d'oxygène dissous supérieur à 30 % de saturation. On a ajouté du polypropylène glycol 2000 comme agent antimousse, suivant les besoins. Après 24 heures, on a réglé le pH dans chaque fermenteur à 7,2 par l'addition de H2SO4 aqueux. On a récolté et rassemblé les milieux de fermentation après 4 jours. On a séparé les mycéliums (10,4 kg) du bouil- lon récolté réuni (423 1) à l'aide d'une centrifugeuse Sharples PS16AY. On a vigoureusement agité les mycé- liums dans du méthanol (50 1) pendant 40 minutes et on les a filtrés ensuite. On a remis le résidu en suspen- sion dans du méthanol (15 1) et on a opéré une nouvel- le filtration. On a ensuite mélangé les filtrats réu- nis (55 1) et on les a alors mélangés à de l'eau (27 1) et de l'éther de pétrole (60-80 ) (30 1) et on a agité le tout pendant 20 minutes. On a séparé les phases dans une centrifugeuse Westfalia MEM1256 et on a mélangé la phase méthanolique (75 1) à une quantité supplémentaire d'eau (30 1) et de l'éther de pétrole (60-80 ) (30 1). Apres 20 minutes, on a de nouveau séparé les phases dans la centrifugeuse, de l'acétone (2 1) étant ajoutée à la phase à l'éther de pétrole pour briser l'émulsion. On a mélangé la phase méthanolique (110 1) a de l'eau (38 1) et de l'éther de pétrole (60-80 ) (30 1) pour la troisième fois, les phases étant séparées comme auparavant. On a de nou- veau ajouté de l'acétone (3 1) à la phase a l'éther de pétrole pour briser l'émulsion. On a rassemblé les trois phases hexaniques (90 1) et on les a concentrées sous faible pression (température de vapeur 25 ). On a séché le concentré (9,8 1) avec du sulfate de sodium (3 kg) et on l'a en- suite évaporé jusqu'à obtenir une huile. On a dissous l'huile dans du dichlorométhane (0,5 1) et on l'a filtrée à travers de la Dicalite 478. On a chargé la solution (0,9 1) dans une colonne (150 x cm) de silice (Merck) à raison de 6 1/h, on l'a lavée au dichlorométhane 4 1 et on l'a éluée avec un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle (3: 1 v/v). On a concentré la fraction éluée entre 14,6 et 33,3 1 jusqu'à obtenir un solide et on a redissous ce solide dans un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle (3: 1 v/v). On a rechromatographié la solution sur une colonne de silice avec le même solvant. On a séché la fraction éluée entre 14,5 et 31,5 1 jusqu'à obtenir un solide et on a dissous ce dernier dans un mélange de chloroforme et d'acétate d'éthyle (3: 1 v/v). On a ensuite de nouveau chromatographié cette solution sur de la silice dans les mêmes conditions que celles précédem- ment décrites et on a séché la fraction éluée' entre 14 et 31 ml. On a à 70 % v/v dans te de méthanol limpide. dissous le solide dans de l'acétonitrile de l'eau (1,23 1), une quantité suffisan- étant ajoutée pour obtenir une solution On a chromatographié la solution par frac- tions de 5 ml sur une colonne de Spherisorb ODS2. On a élué la colonne avec de l'acétonitrile à 70 % à un débit s'accroissant de 20 ml/min. à 34 ml/min. en l'espace de 21 minutes. On a recueilli la fraction de chaque por- tion éluée entre 12,4 et 16 ml et on l'a diluée avec un égal volume d'eau. On a ensuite chargé cette solution dans une colonne de polystyrène macroréticulaire Monte- dison S112 (2 1). On a lavé la colonne avec de l'acéto- nitrile à 35 % et on l'a éluée à l'acétone. On a séché la fraction éluant entre 0,5 et 1,25 1 jusqu'à obtenir un solide. On a dissous le solide dans de trile (20 ml) et on l'a chromatographié sur de Sephadex LH20 dans le même solvant. On les fractions éluées entre 1,908 et 1,26 1 séchées de façon à obtenir un solide. l'acétoni- une colonne a recueilli et on les a On a dissous le solide dans de l'acétonitrile à 60 % (10 mi) une quantité suffisante de méthanol étant ajoutée pour obtenir une solution limpide. On a de nouveau chromatographié la solution en fractions de 2 ml sur la colonne de Spherisorb ODS2 et on l'a éluée par de l'acétonitrile à 60 % à raison de 25 ml/min. On a recueilli les fractions éluées entre 0,95 1 et 1,08 1 ensemble et on les a séchées de façon à obtenir un solide. On a redissous ce solide dans du chloroforme (5 ml) et on a chromatographié la solution sur une colonne de gel de silice Merck 60. On l'a éluée avec du chloro- forme à raison de 10 ml/min, et on a séché la fraction éluée entre 400 ml et 790 ml de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre (33 mg) sous la forme d'un solide. Le spectre de résonance magnétique nu- cléaire (nmr) était compatible avec le fait que le produit contenait le 23-céto Facteur A. ion A: La spectroscopie de masse E.I. a donné un moléculaire à 610 et des fragments caractéristiques La le 23- céto authentique A. hplc a montré qu'un échantillon Facteur A par comparaison à produite par oxydation chimique contenait la cétone du Facteur Exemple 24 -Phénoxyacétoxy-23-désoxy Facteur A On a traité le composé de l'exemple 2 (350 mg) et de l'azobisisobutyronitrile (25 mg) dans du to- luène sec (20 min), sous atmosphère d'azote, & 120 , goutte à goutte, par une solution d'hydrure de tri-n- butylétain (0,5 ml) dans du toluène sec (10 ml). On a chauffé la solution au reflux pendant 90 minutes, on l'a refroidie et on l'a évaporée. On a chromatographié le résidu sur de la silice, en utilisant un mélange de dichlorométhane et d'acétone (40: 1) comme solvant, de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre(280 mg), 6 (CDC13) englobant 3,32 (m; 1 H), 3,42 (dO10; 1H), 3,57 (m; 1H), 4,71 (s; 2H), 5,59 (d6; 1H) et 6,8 à 7,4 (m; 5H), m/z englobant 730, 712, 578, 560, 468, 450, 356, 314, 299, 248, 221 et 151. On a préparé les composés des exemples 25 et 26 d'une manière similaire. Exemple 25 23-Désoxy Facteur B P.F. 184-186 , a2 + 158 (c 0,40 CHC13); XmEtOH D Max 238,5 (28,150) et 244,5 nm (max (CHBr3) 3450 (OH) et -1 ' Max CB3) 1705 cm1 (ester). 6 (CDCl') englobant 4,01 (d 6Hz, 1 H), 3,95 (d 6Hz, 1H), 3, 49 (s, 3H), 3,29 (m, 1H), 1,64 (d 6Hz, 3 H), 1,58 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 0,98 (d 7Hz, 3H), et 0,69 (d 6Hz, 3H). m/z = 582 (M+), à partir du composé de l'exemple 15 (350 mg) à l'exception que l'on a chromatographié le résidu en utilisant du dichloro- méthane suivi de dichlorométhane: éther (95: 5), de manière à obtenir le composé indiqué dans le titre sous le forme d'un solide cristallin par trituration avec du n-pentane. Exemple 26 5-Acétoxy 23-désoxy Facteur C. (256 mg) P.F. 230 (déc.), [a]23 + 147 (c 0, 32, CHC3); EtOH D Xmax 238,5 (28,000), 244,5 nm (CmaX 30,300);max (CHBx) 3440 (OH), 1730 (acétoxy) et 1710 cm1 (ester). 6(CDCl3) englobant 4,05 (d 5Hz, 1H), 3,57 (m, 1H), 3,33 (m 1H), 2,15 (s, 3H, 1,75 (s, 3H), 1,64 (d 6Hz, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,53 (s, 3H), 0,99 (d 6Hz, 3H) et 0,68 (d 5Hz, 3H). m/z = 610 (M+), à partir du composé de l'exemple 16 (385 mg) par cristallisation dans du n-pentane. Exemple 27 23-D6soxy Facteur A On a ajouté le composé de l'exemple 24 (240 mg) a une solution saturée d'ammoniac dans du méthanol (10 ml) à - 5 . On a agité la solution a O - pendant deux heures avant de l'évaporer jusqu'à siccité. On a chromatographié le résidu sur de la silic- en utilisant un mélange de dichlorométhane et d'acétone (20: 1) de manière a obtenir le composé indiqué dans le titre (180 mg), 6 (CDCl3) englobant 3,27 (m; 1H), 3,42 (d9; 1H), 3,54 (m; 1H), et 4,29 (t6; 1H), m/z englobant 596, 578, 560, 468; 450, 356, 314, 299, 249, 248, 221 et 151. Exemple 28 -Acétoxy 23-mésyloxy Facteur A On a refroidi une solution de 5-acétoxy Facteur A (3,46 g) dans de la pyridine (30 ml) dans un bain de glace et on l'a ensuite traitée avec de l'anhydride méthanesulfonique (2,2 g). Apres 30 minutes, on a laisse le mélange se réchauffer jusqu'à la température ambiante, et après 69 minutes supplémentaires, on l'a réparti entre de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique 2N. On a séparé la phase organique et l'a successivement lavée avec de l'acide chlorhydrique 2N, avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et finalement avec une saumure saturée. On a séché la solution organique (Na2SO4) et on a évaporé le solvant de façon a laisser subsister une mousse, que l'on a chromatographiée sur une colonne de silice (Merck Art 9385), préparée dans de l'hexane (60 -80 )/acétate d'éthyle (3:1), l'élution s'effectuant avec le même solvant. On a réuni les fractions appropriées du composant principal et on a évaporé le solvant de façon à recueillir le composé indiqué dans le titre de la forme d'une mousse: (2,08 22 kCHC15 g). []D + 154 (c = 0,56; CHC) max 3 247 nm (ú 29070); vmaX (CHBr3) 3550, 3770 (OH) et 1735, 1715 (ester); 6 (CDCl3) englobant 4,90 (m, 1H), 3,05 (s,3H) et 2,16 (s, 3H). Exemple 29 23-Tosyloxy Facteur B On a agité du facteur B (250 mg), de l'anhydride tosique (204 mg) et quelques cristaux d 4- N,N-diméthylaminopyridine ensemble dans de la pyridine sèche (0,5 ml) pendant 24 heures. On a versé le mélange dans de l'éther et on a ensuite lavé la phase organique successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et finalement une saumure. L'évaporation de la couche éthérée séchée (Na2SO4)'a permis d'obtenir une matière brute que l'on a introduitedans du dichlorométhanedans une colonne de gel de silice (50 g, Kieselgel Merck 60, 203-400 mesh) dans le même solvant. L'élution avec du dichlorométhane: éther (9:1) a donné le composant principal que l'on a davantage purifié par hplc de préparation. On a obtenu le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme [|22 + 173 (c 0,84, CHC13) XMEtH 235 (30.000) et 244,5 nm Smax 30.800) v max max (Cand 1708 cm) (ester); 6 (CDC13) englobant 7,82 (d, Hz, 2H), 7,29 (d, 10Hz, 2H), 4,83 (q. 3Hz, 1H), 3,50 (s, 3H) et 2,43 (s,3H); m/z = 752 (M+). Exemple 30 (a) 5-Acétoxy-23-n-butoxy Facteur A On a ajouté du carbonate d'argent (1 g) à une solution de 5-acétoxy Facteur A (325 mg) dans de l'éther sec, cette addition étant suivie de celle d'iodobutane (0,5 ml) et de perchlorate d'argent (550 mg). On a agité le mélange à la température ambiante pendant 20 heures, puis on a ajouté de la collidine (0,5 ml). Apres agitation pendant 20 minutes supplémentaires, on a filtré le mélange et on a lavé le filtrat successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N, une solution aqueuse saturéede bicarbonate de sodium et de l'eau. On a séparé la phase organique séchée pratiquement jusqu'à siccité et on a purifié l'huile par chromatographie sur du Kieselgel Merck 60 230-400 mesh. L'élution de la colonne avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (3: 1) a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse incolore (276 mg) [îD + 1600 (c 0,94, CHC3), EtOH * Omax 245 nm (Emax)- max (Il n'y a pas d'exemple 31) Exemple 32 23-Méthoxy Facteur B On a ajouté du salicylate d'argent (509 mg) a une solution de Facteur B (128 mg) et d'iodure de méthyle (0,5 ml) dans de l'éther sec (50 ml) et on agité le mélange pendant 4 jours à la température ambiante, puis on l'a filtré. On a évaporé le filtrat et on a purifié la gomme résultante par chromatographie sur du Kieselgel Merck 60, 230-400 mesh (100 ml). L'élution de la colonne avec de l'éther de pétrole (p.é. 40-60'): acétate d'éthyle (3: 1) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme de mousse incolore (85 mg) [j 22 + 188 (c 0245,56, nm (E, 29300) 6 (CDC1 3) englobant 3,34 (S, 3H), 3,40 (m,lH), M/Z = 612 (M+). On a préparé le composé de l'exemple 33 de manière similaire. Exemple 33 23-Ethoxy Facteur B (147 mg) fa)D + 1940 (c 0,72, CHCl3), \max(EtOH 245,5 nm (E28500), 6 (CDCl3) englobant 3,26 (m, 1H), 3,47 (m, 1H), 3,47 (m,lH), 3,65 (m, 1H), à partir du Facteur B (183 mg) et d'iodure d'éthyle (0,5 ml). Exemple 34 23-Hémioxalate du Facteur A On a agité du Facteur A (lg, pureté d'environ %) et du carbonate de calcium (1,5 g) ensemble avec du dichlorométhane (20 ml) à 21 et on a ajouté d'un seul coup un excès de chlorure d'oxalyle (1,0 ml) à la suspension. Après une période de 4 à 5 minutes, on a traité le mélange par de l'eau (15 ml) et après cinq minutes supplémentaires, on l'a traité avec de l'HCl 2M (10 ml) et de l'acétate d'éthyle (70 ml). On a séparé la phase organique, on l'a lavée avec de l'eau et une sau- mure et on l'a ensuite traitée par du charbon de bois décolorant. Après 5 à 10 minutes, on a filtré la solution organique à travers du papier séparateur de phases et on a chassé le solvant du filtrat. On a clarifié le résidu dans de l'éther (50 ml) par filtration à travers de l'Hyflo' et l'élimination du solvant a permis d'obtenir une mousse jaune pâle. La trituration de cette matière par de l'éther diisopropylique (environ 7 ml) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide cristallin (750 mg) après avoir lavé le solide avec de l'éther diisopropylique et du n-pentane. Les constantes physiques et données spectrales sont similaires à celles décrites à propos du produit de l'exemple 38. Exemple 35 Facteur A On a vigoureusement agité une solution de 23- hémioxalate du Facteur A (500 mg) dans du dichlorométhane (30 ml) avec de l'hydroxyde de sodium en solution aqueuse (1,54 g dans 30 m120) pendant 2 heures à 21 . On a recueilli la phase organique et on a lavé la phase aqueuse avec un petit volume de dichlorométhane. On a réuni les phases organiques, on les a lavées avec de 1' HCl 2M, puis on les a séchées (Na2SO4) et on en a chassé le solvant de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (430 mg) sous la forme d'une mousse. le composé se révèla être du Facteur A par comparaison à un échantillon authentique du Facteur A. 6.6 Exemple 36 -Hémisuccinate du Facteur A On a agité une solution de Facteur A (306 mg) et d'anhydride succinique (60 mg) dans de la pyridine fraîche (0,5 ml) a 22 pendant 24 heures. On a dilué le mélange par de l'éther et on a ensuite lavé la phase organique par de l'acide chlorhydrique 2N et une saumure. L'évaporation de la couche éthérée séchée a permis d'obtenir une mousse à partir de laquelle on a isolé le composé indiqué dans le titre par HPLC de préparation à phase inverse. On a précipité le produit dans l'éther sous la forme d'un solide amorphe blanc (86 mg) par l'addition de n-pentane [j 22 + 1250 (c 0,44 CHCl)EtOH245 nm ( 30.700), (CHBr3) 3490 C3) "max 4max max (ma3x 349 (OH) 3,300-2.200 (CO2H), 1730 ( carbonyle d'acide) et -1 1710 cm 1(ester); (CDC13 englobant 2,74 (s,4H). m/z = 712 (M+). Exemple 37 -Acétoxy Facteur A, 23-Hémioxalate On a agité du 5-acétoxy Facteur A (600 mg), du carbonate de calcium (400 mg), et un excès de chlorure d'oxalyle (0,8 ml) ensemble dans du dichlorométhane sec (20 ml) à 21 pendant l heure 1/4. On a versé le mélange dilué avec de l'éther dans une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on l'a ensuite vigoureusement agité pendant 20 minutes avant de procéder à l'acidification jusqu'à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique NN. L'évaporation de la phase organique séchée (Na2SO4) a donné une gomme jaune que l'on a dissoute dans de l'acétone et on a ensuite agité la solution avec du charbon de bois décolorant. Un traitement classique a ensuite permis d'obtenir une mousse incolore. On a dissous cette matière dans de l'éther (5 ml) et on a dilué la solution avec du n- pentane de façon à provoquer la précipitation du composé indiqué dans le titre sous la forme d'un solide blanc amorphe (403 mg), (403 mg) ra)23+ 160 (c 0,40, CHC13), EtOH max 245 nm (c ax30. 800); max (CHBr3) 3530, 3545 (OH), 1802 (acide monomère), 1775 (acide dimère) et 1728 cm-1 (esters); 6 (CDC13) englobant ca 5,53 (d. obscurci, 1H), 5,12 (m, 1H) et 2,16 (s, 3 H). Exemple 38 Facteur A, 23-Hémioxalate A une solution agitée et refroidie (0-5') de 23-hémioxalate de 5-acétoxy Facteur A (120 mg) dans du méthanol (4 ml), on a ajouté goutte à goutte une solution d'hydroxyde de sodium (14 mg) dans de l'eau (1 ml). Après 1 3/4 h, on a versé la solution jaune pâle dans de l'acétate d'éthyle/acide chlorhydrique 2N et on a ensuite recueilli la solution organique, on l'a séchée (Na2SO4) et on l'a débarrassée du solvant de façon à obtenir une mousse pratiquement incolore. On a dissous cette matière dans du n-pentane contenant un petit volume d'éther et on a ensuite extrait la solution par une solution aqueuse diluée de bicarbonate de potassium. On a acidifié la solution jusqu'à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique 2N et on a alors extrait le précipité par du dichlorométhane. L'évaporation de la phase organique séchée (Na2SO4) a donné une gomme que l'on a dissoute dans un petit volume d'éther. La dilution de cette solution par du n-pentane a donné le composé indiqué dans le titre (52 mg) sous la forme d'un solide blanc [a]3 + 156 (c 0,69, CHCl3); /\ max 244,5 nm (Emax (CHBr3) 3.360 à 3.600 (OH),1805 (acide monomère) et 1720 cm (acide dimère et esters); 5 (CDCl3) englobant 4, 30 (d, 5Hz, 1H) et 5,14 (m, 1H). Exemple 39 Facteur B, 23-hémioxalate On a préparé le composé indiqué dans le titre à partir du Facteur B d'une manière similaire à celle décrite à l'exemple 37. On l'a purifié par HPLC de préparation à phase inverse et on l'a obtenu sous la forme d'une poudre blanche amorphe (éther: n- pentane) [a]23 + 160 (c 0,20, CHCl3);.EtOH 245 nm (Emax28800); vmax (CHBr 3 max (CHBr3) 3460 (OH), 1800 (acide monomère), 1770 (acide dimère), 1724 et 1712 cm- (esters); 6 (CDCl3) englobant 5,15 (m, 1H) et 3,50 (s, 3H). m/z = 670 (M+). Exemple 40 -Acétoxy, 23-éthyloxalyloxy Facteur A On a agité une solution de 5acétoxy Facteur A (320 mg) et un excès de chlorure d'éthyloxalyle (0,5 ml) dans du dichlorométhane (6 ml) ensemble en présence de carbonate de calcium (300 mg) pendant une heure. On a versé le mélange dilué par de l'éther, dans 6% une solution saturée de bicarbonate de sodium et on a ensuite agité le tout pendant 20 minutes avant de le verser dans de l'acétate d'éthyle. L'évaporation de la phase organique séchée (Na2SO4) a donné une gomme (325 mg) que l'on a introduite dans une colonne de silice (25 g) de 70-230 mesh, Kieselgel Merck 60, dans le même solvant. L'élution de la colonne par du dichlorométhane et ensuite avec un mélange de dichlorométhane et d'éther (95: 5) a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (265 mg) sous la forme d'une mousse blanche [Z D + 157 (c 0,41, CHC13); - EtOH 245 nm (c 32,800); 3' max max Vmax (CHBr3) 3530, 3480 (OH), 1735 cm (esters); C (CDC13) englobant 5,4 a 5,6 (m, 2H); 5,05 (m, 1H), 4,32 (q. 7 Hz, 2H), 2,13 (s, 3H) et 1,35 (t, 7 Hz, 3H). Exemple 41 23-Méthyloxalyloxy Facteur A On a laissé reposer une solution de -acétoxy, 23-éthyloxalyloxy Facteur A (50 mg) dans du méthanol (1 ml) contenant de l'acide sulfurique concentré (0,01 ml) à 21 pendant 17 heures. On a ensuite versé le mélange dans de l'acétate d'éthyle et on a traité la phase organique de façon a obtenir une matière neutre. On a purifié le produit par chromatographie sur de la silice (15 g), Kieselgel Merck 60, 70-230 mesh, en utilisant en premier lieu du dichlorométhane et ensuite un mélange de dichlorométhane et d'éther (9: 1) comme solvants d'élution. On a obtenu le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une gomme incolore (25 mg), [a]J3 + 147 (c 0,28, CHC13) Et OH 245 nm (max (CHBr3) Ma max_1 3550, 3480 (OH), 1763, 1737 et 1710 cm (esters); S (CDC1) englobant 4,29 (br.t., 7 Hz, 1H), 5,09 (m, 1H) et 3,88 (s,3H). Exemple 42 Facteur A, 5,23-Bis hémioxalate On a agité du Facteur A (200 mg) et un extrait de chlorure d'oxalyle (0,3 ml) dans du dichlorométhane (3 ml) en présence de carbonate de calcium (CaloforteU,300 mg) pendant 2 heures a 21 . On a versé le mélange dans de l'éther/bicarbonate de sodium S aqueux saturé et on l'a ensuite agité pendant 20 minutes supplémentaires avant de procéder à l'acidification jusqu'à un pH de 2 avec de l'acide chlorhydrique dilué. l'évaporation de la phase organique séchée (NA2SO4) a permis d'obtenir une gomme a partir de laquelle on a isolé le composé indiqué dans le titre par HPLC de préparation à phase inverse et on a obtenu ce composé sous la forme d'un solide amorphe (éther: n- pentane) [a] 2 + 142 (c 0,41, CHC13); EtOH 245 nm max (Emax 29.200); vmax (CHBr3) 3550, 3440 (OH)1800 et 1775 (acide monomère) et 1730 cm (esters); 8 (CDC13) englobant 5,64 (m,lH) et 5,13 (m,lH). Exemple 43 Facteur B, 23-chloracétate On a agité du Facteur B (600 mg) et un excès de chlorure de chloracêtyle (0,4 ml) dans du dichloro- méthane sec (10 ml) en présence de carbonate de calcium %o (Calofort U, 380 mg) à 21 pendant 20 heures. On a en- suite versé le mélange dans de l'acétate d'éthyle et on a séparé la phase organique et on l'a lavée avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium de l'acide chlorhydrique 2N et une saumure. L'éva- poration de la phase organique séchée (Na2SO4) a permis d'obtenir une gomme jaune, qui, par trituration avec un mélange d'éther diisopropylique/pétrole (40-60 ), a donné un solide cristallin. La recris- tallisation de cette matière dans un mélange d'éther diisopropylique et de pétrole (40-60 ) a donné le composé indiqué dans le titre possédant un point de fusion de 224-225 , 2E3 + 77 (c 0,60, CHC13); (chloracétate) et 1710 cm (ester); 6 (CDC13) englo- bant 4,99 (m, 1H) et 3,49 (s, 3H). m/z = 674, 676 (M 35C1 et 37Cl). Exemple 44 5-Acétoxy-23-cyclopropylcarbonyloxy FacteurA On a traité une solution de 5-acétoxy Facteur A (140 mg) dans de la pyridine ( 1 ml) par du chlorure d'acide cyclopropanecarboxylique (0,08 ml). Après 3 heures, on a réparti le mélange réactionnel entre de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique 2N. On a séparé la phase organique et l'a lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N et avec une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. On a séché la solution organique (Na2SO4) et on a évaporé le solvant de façon à laisser subsister une huile que l'on a chromatographiée sur une colonne de silice (Merck Art 9385; 80 ml) dans de l'hexane 7& (60-80 )/acetate d'éthyle (3: 1) et on a procédé à l'élution avec le même solvant. On a réuni les frac- tions appropriées du composant majeur et on a évaporé le solvant de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (70 mg). D + CHC13 2 5, Ds=230 143 (c = 0,54; CHC13); max 3 250,2 (E = 20310); vmax (CHBr3) 3550, 3470 (OH) et 1733, 1712 (ester); 6 (CDC13) englobant 2,16 (s; 3H), 3,33 (m; 1H), 3,88 (d, J 10 Hz, 1H), 5,01 (m; 1H) et 5,5-5,6 (m; 2H). On a prAparé.les composés des exemples à 47 d'une manière similaire. Exemple 45 -Acétoxy-23-cyclobutylcarbonyloxy Facteur A Le 5-acétoxy Facteur A (0,5 g) et le chlorure de l'acide cyclobutanecarboxylique (0,25 ml) ont donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (0,37 g). [D + 148 (c = 0,635; CHC13); CHCI i 3 max 3 250,2 (e: = 17980); kmax Vmax (CHBr3) 3540, 3460 (OH) et 1729, 1710 (ester); S(CDC13) englobant 2,16 (s; 3H), 3,12 (quintet J 8Hz; 1H), 3,91 (d; J 10 Hz; 1H), 4,9-5,1 (m; 2H), et 5,5-5,6 (m;2H). Exemple 46 -Acétoxy-23-cyclopentylcarbonyloxy Facteur A Le 5-acétoxy Facteur A (0,28 g) et le chloru- re de cyclopentylcarbonyle(02 ml) ont donné le composant indiqué dans le titre -sous la forme d'une mousse (0,17 g). r[=22 + 149' (c = 0,475; CHC13); CHC13 250,2 nm 7. (E= 19900); Vmax (CHBr3) 3480 (OH), et 1730, 1710 (ester); 6 (CDC13) englobant 2,16 (s; 3H) , 2,74 (quintet, J 7 Hz, 1H), 3,32 (m; 1H), 3,90 (d, J 10Hz, 1H), 4,94 (m; 1H) 5,5-5,6 (m; 2H). Exemple 47 - -Acétoxy-23-cyclohexylcarbonyloxy Facteur A Le 5-acétoxy Facteur A (0,5 g) et le chlorure de cyclohexylcarbonyle (0,25 ml)-ont donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (0,51g). U3 20+ 143 (c = 0,58; CHCl3) A CHC13 (CHBr3) 3540, 3470, (OH), 1730, 1710 (ester); S(CDCl3) englobant 2,17 (s; 3H), 3,32 (m; 1H), 3,91 (d; J 10 Hz; 1H) 4,9-5,1 (m; 2H) 5,5-5,6 (m; 2H). Exemple 48 23-Cyclopropylcarbonyloxy Facteur A On a refroidi une solution agitée de 5-acéto- xy-23-cyclopropylcarbonyloxy Facteur A (230 mg) dans du méthanol (15 ml) dans un bain de glace et on l'a traitée par une solution aqueuse à 30 % d'hydroxyde de sodium (0,5 ml). Apres 5 heures, période au cours de laquelle on a laissé le mélange réactionnel se réchauffer jusqu'à la température ambiante, on a réparti la solution entre de l'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique 2N. On a séparé la phase organique, on l'a lavée avec de l'acide chlorhydrique 2N (x2), on l'a séchée (Na2SO4) et on a évaporé le solvant. On a chromatographié le résidu sur une colonne de silice (Merck Art 9385; ml), dans de l'hexane (60-80 )/acétate d'éthyle et on a procédé a l'élution avec le même solvant. On a réuni les fractions appropriées du composant principal et on a évaporé le solvant de façon à laisser subsister l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (170 mg). [a22 + 146 (c = 0,46; CHC13) CHC13 (170 mg). t '-1D + - 3' max 250, 2 nm (c = 20090); vmax (CHBr3) 3550, 3480 (OH) et 1709 (ester); 6(CHCl3) englobant 3,26 (m;1H), 3,88 (d, J 10Hz, IH), 4,29 (t, J 7Hz,lH) et 5,01 (m; 1H). On a préparé les composés des exemples 49-51 d'une manière similaire. Exemple 49 23-Cyclobutylcarbonyloxy Facteur A La déprotection du 5-acétoxy-23-cyclobutyl- carbonyloxy Facteur A (330 mg) a donné l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (270 mg). r20 CHî,CHl aDO + 149 (c = 0,63; CHC13); max 250,2 20433 max( (c20430); Umax (CHBr3) 3550, 3480 (OH), 1710 (ester); (ester), 5(CDC13) englobant 3, 13 (quintet; J 8Hz; 1H), 3,26 (m; 111), 3,92 (d; J 10 Hz; 1H), 4,29 (t; J 7Hz; 1 H) 4,9-5,1 (m; 2H). Exemple 50 23-Cyclopenylcarbonyloxy Facteur A La déprotection du 5-acétoxy-23- cyclopentyl- carbonyloxy Facteur A (0,25 g) a donné l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (0,215 g) [ j20 1410 (c = 0,63; CHC3); CHC13 250,2 nm (s=19900); max (CHBr3) 3550,3480 (OH), 1710 (esterCC); max (CDC13) vma (CHBr3) 3550,3480 (OH), 1710 (ester); d (CDCl3) englobant 2,74 (quintet, J 7Hz, 1H), 3,26 (m, 1H), 3,91 (d, J 10 Hz; 1H) 4,30 (t, J 7Hz, 1H) 4,95 (m; 1H). Exemple 51 23-Cyclohexylcarbonyloxy Facteur A La déprotection du 5-acétoxy-23cyclohexyl carbonyloxy Facteur A (0,45 g) a donné l'ester indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (0,42). 20 CHC 1 + 132 (c = 0,705; CHC13); 3 250,2 (c=18510). 3 max' Vmax (CHBr3), 555, 3480 (OH) 1710 (ester); 6 (CDC13) englobant 0, 69 (d; J 7Hz; 3H), 3,91 (d; J 10; HZ; 1J), 4,29 (t; J 7Hz; 1H) 4,96 (m; 1H). Exemple 52 23-Cyclopropylcarbonyloxy-5-méthoxycarbonyloxy Facteur A On a refroidi une solution de 23- cyclopropyl- carbonyloxy Facteur A (0,1 g) dans du dichlorométhane sec (15 ml) dans un bain de glace et on l'a traitée par de la pyridine (0,2 ml), ce traitement étant suivi de celui par une solution 1M de chloroformiate de méthyle dans du dichlorométhane (0,3 ml). Après 20 minutes, on a dilué la solution par du dichlorométhane et on l'a lavée avec de l'acide chlorihydrique 2N, puis on l'a séchée sur du sulfate de sodium et on en a évaporé le solvant. On a chromatographié le résidu sur une colonne de silice (Merck Art 9385; 100 ml) dans de l'hexane (60 -80 )/acétate d'éthyle (3: 1) et on l'a élué avec le même solvant. On a réuni des fractions appropriées du constituant principal et on a évaporé le solvant de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse (0,106 g). [a]D + 149 (c = 0,63; CHCl3); CHCax3 250,2 (E=20470); 3 max vmax (CHBr3) 3470 (OH),1745 (carbonate), 1710 (ester), 998 (C-O); 5 (CDCl3) englobant 5,56 (s; 1H), 5,01 (m; 1H), 3,88 (d; J 10Hz; 1H), 3,83 (s; 3H), 0,67 (d; H 7Hz; 3H). On a préparé les composés des exemples 53-55 d'une man- nière similaire. Exemple 53 23-Cyclobutylcarbonyloxy-5-méthoxycarbonyloxy Facteur A (0,13g) raLD0 + 149 (c = 0,515; HC1 l 3);ma 250,6 D 3'/kImax (E20100); vmax (CHBr3) 3480 (OH), 1744 (carbonate), 1710 (ester), 996 (C-O; & (CDC13) englobant 5,56 (s; 1H), 4,96 (m; 1H), 3,92 (d; J 10 Hz; lH), 3,83 (s; 3H), 3,13 (quintet; J 8Hz; 1H), 0,70 (d; J 7Hz; 3H), & partir du 23-cyclobutylcarbonyloxy Facteur A (0,12g). Exemple 54 23-Cyclopentylcarbonyloxy-5-méthylcarbonyloxy Facteur A (0,115 g) [t]20 + 141o (c= 0,505; CHCl3); 250,2max (c= 22160); vmax (CHBr3) 3470 (OH), 1744 (carbonate), 1710 (ester), 1000 (C-O); 5 (CDCl3) englobant 5,56 (s; 111H), 4,95 (m; 1H), 3,91 (d; J 10 Hz 1H), 3,83 (s; 3H), 2,74 (quintet; J 8Hz; 1H), 0,69 (d; J 7Hz; 3H), à partir du 23-cyclopentylcarbonyloxy Facteur A (0,106 g). 258?344 Exemple 55 23-Cyclohexylcarbonyloxy-5-méthoxycarbonyloxy Facteur A ( 0,1 g) [20 + 136" (c = 0,47; CHCC13 250,2 (C)D 3HCl Max3252 (c=20230); Vmax (CHBr3) 3470 (OH), 1744 (carbonate), 1710 (ester), 996 (C-O); S (CDCl3) englobant 5,57 (s; 1H), (m; 2H), 3,92 (d; J 10 Hz, 1H), 3,84 (s; 3H), 0,69 (d; J 7Hz; 3H), à partir du 23-cyclohexylcarbonyloxy Facteur A (0,108 g). Exemple 56 Facteur A, 5,23-di-n-butyrate On a agité une solution de Facteur A (306 mg),d'anhydride n-butyrique(0,33 ml) et 4-diméthylaminopy- ridine (244 mg) dans de la pyridine (5 ml) à 20 pen- dant 18 heures et on l'a ensuite versée dans un mélange d'acétate d'éthyle et d'acide chlorhydrique 2N (50 ml. de chacun}. On a lavé la phase organique par de l'- acide chlorhydrique 2N, une solution saturée de bicar- bonate de sodium (25 ml) et une saumure (25 ml) et on l'a séchée (sulfate de magnésium) et évaporée jusqu'à siccité. On a purifié le résidu par chromatographie sur du Kieselgel 60 (40 g). L'élution de la colonne avec un mélange de pétrole léger: acétate d'éthyle (5: 1) a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (200 mg) sous la forme d'une mousse incolore. 2 04 +144 (c 1,13, CHC13, (EtOH) 245 nm la) D 3 max -1 (c 31,800, v max (CHBr3) 1720 cm (esters), 8 (CDC13) englobant 5,5 à 5,6 (m, 2H), 4,94 (m, lH), 3,92 (d, J Hz, 1H), 2,39 (t, J 7 Hz, 2H), 2,28 (t, J 7Hz, 2H) et 0, 70 (d, J 7Hz, 3H), m/z = 752 (M+). On a préparé les composés des exemples 58, 59, 62, 64, 66, 67 et 96 d'une manière similaire. Exemple 57 Facteur A, 23-n-butyrate On a agité une solution de 5,23-di-n-buty- rate de Facteur A (160 mg) dans du méthanol (10 ml) à 0 et on y a ajouté de l'hydroxyde de sodium 1M (0,25 ml). On a agité la solution ainsi obtenue pendant 90 minutes a 0-5 , puis on a ajouté une quantité supplémen- taire d'hydroxyde de sodium 1M (0,25 ml) et on a poursui- vi l'agitation pendant 4 heures supplémentaires. On a versé la solution dans un mélange d'acétate d'éthyle (50 ml) et d'acide chlorhydrique (25 ml), et on a lavé la phase organique avec de l'eau et une saumure et on l'a séchée (sulfate de magnésium) et évaporée jusqu'à siccité. On a purifié le résidu par chromatographie sur du Kieselgel 60 (20 g). L'élution de la colonne avec un mélange de pétrole léger et d'acétate d'éthyle (2: 1) a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (68 mg) sous la forme d'une mousse incolore,]20 164 (c 1,03,CHC 244,5 nm D 164 (c l,03,CHCl3), -1 (E 29,600) V max (CHBr3) 3550 et 3470 (OH), et 1710 cm (esters), (CDCl3) englobant 4,93 (m,lH), 4,28 (t,J 7Hz,lH), 2,28 (t, J 7Hz, 2H), 165 (m,2H), 0,94 (t, J 7Hz, 3H) et 0,69 (d, J 7 Hz, 3H), m/z = 682 (M+). On a préparé les composés des exemples 61, 63, 65, 68, 90 et 97 d'une manière similaire. Exemple 58 Facteur A, 5-acétate, 23-n-butyrate (143 mg) [20 ["]D + 152 (c 0,7, CHC13), XEtOH 244 nm (ú 27.300), À 3 max V (CHBr3) 3490 (OH) et 1720 cm (esters), S(CDC13) englobant 5,5 à 5,6 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 3,92 (d, J 10Hz, 1H), 2,29 (m, 2H), 2,16 (s, 3H), 0,96 (t, J 7Hz, 3H) et 0,70 (d, J 7Hz, 3H), à partir du Facteur A, 5-acétate (218 mg) et d'anhydride n-butyrique (0,16 ml). Exemple 59 Facteur A, 5,23-diisobutyrate (300 mg) [2]D + 157 (c 0,61, CHC13), XEtOH 244 nm (E 29.200), D 3 'max'' vmax (CHBr3) 3470 (OH) et 1720 cm1 (esters), 6 (CDCl3) englobant 5,53 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 3,93 (d, J 10Hz, 1H), 2, 8 à 2,4 (m, 2H), 1,23 (d, J 7Hz, 6H), 1,20 (d, J 7Hz, 6H) et 0,70 (d, J 7Hz, 3H), à partir du Facteur A (306 mg) et de *chlorure d'isobutyryle (0,2 ml). Exemple 60 Facteur A, 5-acétate, 23-isobutyrate On a agité une solution du Facteur A, 5-acétate (131 mg) de chlorure d'isobutyryle (0,05 ml), de pyridine (0,1 ml) et de 4-diméthylaminopyridine (25 mg) dans du dichlorométhane sec (10 ml) à 20 pendant 16 heures. On a dilué la solution avec du dichlorométhane (30 ml), on l'a lavée à l'acide chlorhydrique 2N et on l'a séchée (sulfate de magnésium) et évaporée jusqu'à siccité. On a purifié le résidu par chromatographie sur du Kieselgel 60 (15 g). 7i L'élution de la colonne avec un mélange de pétrole léger et d'acétate d'éthyle (4:1) a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (57 mg) sous la forme d'une mousse incolore, []D0 + 159 (c 0,61, CHC13),iEtOH 244 nm 3 max -1 (E 30.400), vma (CHBr3) 3480 (OH), et 1713 cm 1 (esters), 8 (CDC13) englobant 5,5 à 5,6 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 3,93 (d, J 10Hz, 1H), 2,55 (septet, J 7Hz, 1H), 2,17 (s, 3H), 1,20 (d, J 7Hz, 6H) et 0,70 (d, J 7Hz, 3H). Exemple 61 Facteur A, 23-isobutyrate (280 mg) 1a]20 + 162 (c 0,65, CHC13), xEtOH 244 nm (F 31.000), laID 3 max Vmax (CHBr3) 3560 et 3480 (OH), et 1712 cm (esters), 6 (CDCl3) englobant 4,95 (m, 1H), 4,29 (t, J 7Hz, 1H), 3,92 (d, J 10Hz, 1H), 2,54 (septet, J 7Hz, 1H), 1,19 (d, J 7Hz, 6H) et 0,69 (d, J 7hz, 3H), à partir du Facteur A, 5-acétate, 23-isobutyrate (420 mg). Exemple 62 Facteur A, 5-acétate, 23-heptanoate (437 mg) [a2]D0 + 153 (c 0,6, CHC13), XEtOH 244 nm (E 29.700), max Vmax (CHBr3) 3490 (OH), et 1730 cm (esters), 6 (CDC13) englobant 5,5 à 5,6 (m, 2H), 4,93 (m, 1H), 3,91 (d, J 10Hz, 1H) , 2,28 (t, J 8Hz, 2H), 2,13 (s, 3H), 0,86 (t, J 7Hz, 3H) et 0,68 (d, J 7Hz, 3H), à partir du Facteur A, 5-acétate (491 mg) et de chlorure d'heptanoyle (0,31 ml). Exemple 63 Facteur A, 23-heptanoate (230 mg) [D20 + 149 (c 0,7, CHC13) EaOH 244 nm (E 30.400), 14 D '3 - ma. 8o vmax (CHBr3) 3550 et 3480 (OH) et 1712 cm 1 (esters), 8 (CDC13) englobant 4,94 (m, 1H), 4,29 (t, J 7Hz, 1H), 3,92 (d, J 10Hz, 1H), 2,30 (t, J 8Hz, 2H), 0,88 (t, J 7Hz, 3H) et 0,69 (d, J 7Hz, 3H), à partir du Facteur A, 5-acetate, 23-heptanoate (387 mg). Exemple 64 Facteur A, 5-acétate, 23-pivaloate (70 mg) 20 19 c06,EtOH [2 + 159" (c 0, 69, CHC13), tmaxH 244 nm (c 29.9_00), 1-1 vmax (CHBr3) 3470 (OH) et 1730 et 1710 cm1 (esters), 8 (CDCl3) englobant 5,5 à 5,6 (m, 2H), 4,95 (m, 1H), 3,91 (d, J 10Hz, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,22 (s, 9H) et 0,68 (d, J 7Hz, 3H), à partir du Facteur A, 5-acétate (131 mg) et de chlorure de pivaloyle (0,06 ml). Exemple 65 Facteur A, 23-pivaloate (214 mg) 20]D + 152 (c 0,74, CHC13) NEtOH 244 nm (e 27.500), 3' -max -1 vmax (CHBr3) 3550 et 3500 (OH), et 1710 cm (esters) , 8 (CDC13) englobant 4,95 (m, 1H), 4,29 (large s, 1H), 3,91 (d, J 10Hz, 1H), 1,23 (s, 9H) et 0,69 (d, J 7Hz, 3H), à partir du Facteur A, 5-acetate, 23-pivaloate (315 mg). Exemple 66 Facteur A, 5-acetate, 23-benzoate (180 mg) [CLD + 153 (c 0,59, CHC13)A maxH 236 nm (c 36.200), vmax (CHBr3) 3460 (OH) et 1730 et 1707 cm-1 (esters), a (CDC13) englobant 8,21 (d, J 7Hz, 2H), 7,56 (t, J 7Hz, 1H), 7, 44 (t, J 7Hz, 2H), 5,5 à 5,6 (m, 2H), 4,07 (d, J 10Hz, 1H), 8X 2,17 (s, 3H) et 0,75 (d, J 7Hz, 3H), à partir du Facteur A, -acétate (327 mg) et d'anhydride benzo!que (339 mg). Exemple 67 Facteur A, 5,23-dibenzoate (370 mg) et 5-benzoate (200 mg) A partir du Facteur A (613 mg) et de chlorure de benzoyle (0,35 ml); les fractions initiales ont donné le dibenzoate indiqué dans le titre, [a]D + 86 (c 0, 65, CHC1) XEtOH 236 nm (E 46.200), v1max ( 3 3' max max 3 1710 (esters), et 1602 et 1585 cm (phényle), 8 (CDCl3) englobant 8,2 à 8,0 (m, 4H), 7,7 à 7,5 (m, 2H), 7,46 (t, J 7Hz, 4H), 5,61 (s, 1H), 4,07 (d, J 10Hz, 1H) et 0,76 (d, J 7Hz, 3H). D'autres fractions ont donné le benzoate indiqué dans le titre, []D0 + 80 (c 0,61, CHC1 maEtOH 237 nm (E 39.200),3 mv (c 39.200), vmax (CHBr3) 3500 (OH), 1712 (esters), et 1601 et 1585 cm (phényle), 8 (CDC13) englobant 8,09 (d, J 7Hz, 2H), 7,58 (t, J 7Hz, 1H), 7,45 (t, J 7Hz, 2H), 5,60 (s, 1H), 3,83 (m, 1H), 3,76 (d, J 10Hz, 1H) et 0,81 (d, J 7Hz, 3H). Exemple 68 Facteur A, 23-benzoate (90 mg) + 146 (c 0,63, CHC1 EtOH 236 nm (t 33.800), D+ 146 (c 0,63, CHC13), kmax 1 vmax (CHBr3) 3560 et 3480 (OH), et 1709 cm (esters), 8 (CDC13) englobant 8,10 (d, J 7Hz, 2H), 7,55 (t, J 7Hz, 1H), 7,44 (t, J 7Hz, 2H), 4,29 (t, J 7Hz, 1H), 4,07 (d, J 10Hz, 1H) et 0,75 (d, J 7Hz, 3H), à partir du Facteur A 5,23- dibenzoate (315 mg). Exemple 69 Facteur A, 5-chloroacétate On a agité une solution de Facteur A (123 mg) 8ú et de pyridine (0,1 ml) dans du dichlorométhane sec (5 ml) à 0 et on a ajouté du chlorure de chloracétyle (0,3 ml d' une solution 1M dans le dichlorométhane). On a agité la solution ainsi obtenue à 0 pendant 15 minutes, on a ajouté une quantité supplémentaire de chlorure de chloracétyle (0,1 ml d'une solution 1M) et on a poursuivi l'agitation pendant 15 minutes complémentaires. On a dilué la solution avec du dichlorométhane (50 ml); puis on l'a lavée à 1' acide chlorhydrique 2N (2 x 20 ml) et au bicarbonate de sodium saturé(20 ml) et on l'a séchée (sulfate de magnésium) et évaporée jusqu'à siccité. On a purifié le résidu (140 mg) par chromatographie sur du Kieselgel 60 (15 g). L'élution de la colonne avec un mélange de pétrole léger et d'acétate d' éthyle (4:1) a donné le composé indiqué dans le titre (90 mg) sous la forme d'une mousse incolore, 20]D + 143 (c 1,11, CHC13), maxH 245,5 nm (C 30. 400), Vmax (CHBr3 3500 (OH), 1760 (chloracétate) et 1710 cm-1 (ester), d (CDC13) englobant 5,5 à 5,6 (m, 2H), 4,18 (s, 2H), ca. 3,81 (m, 1H), 3,74 (d, J 10Hz, 1H) et 0,80 (d, J 7Hz, 3H), m/z = 688 (M+, 35Cl). On a préparé les composés des exemples 71-75, 82, 83, 85, 87, 89, 91, 93, 95 et 98-102 de manière similaire. Exemple 70 Facteur A, 5-chloroacétate, 23-cétone On a agité une solution du Facteur A, 5-chloro- acétate (276 mg) et de bichromate de pyridinium (602 mg) dans du N,Ndiméthylformamide sec (10 ml) à 20 pendant 48 heures, puis on l'a versée dans un mélange d'acétate d'éthyle (50 ml) et d'acide chlorhydrique 2N (25 ml). On a lavé la phase organique avec de l'acide chlorhydrique 2N et du bicarbonate de sodium saturé et on l'a séchée (sulfate de magnésium) et évaporée jusqu'à siccité. On a purifié le résidu par chromatographie sur du Kieselgel 60 (25 g). L'élution de la colonne avec un mélange de pétrole léger et d'acétate d'éthyle (4:1) a donné le composé indiqué dans le titre (85 mg) sous la forme d'une mousse incolore, [XD + 120 (c 1,05, CHCl3), aEtOH 245 nm (e 26,500), _vmax 3 -max ma (CHBr3) 3480 (OH), 1760 (chloroacétate) et 1715 cm (ester et cétone), 8 (CDC13) englobant 5,5 & 5,7 (m, 2H), 4,17 (s, 2H), 3,72 (d, J 10Hz, 1H), 2,50 (s, 2H) et 0,85 (d, J 7Hz, 3H), m/z = 686 (M+, 35Ci). là On a préparé les composés des exemples 84, 86 et 104 d'une façon similaire. Exemple 71 Facteur A, 5-bromoacétate (447 mg) + 1320 t(c 0,77, CHCl3) Emax 245,5 nm (E 31.500), [t] D + 32 (0,7CH1)kmax -1 Vmax (CHBr3) 3495 (OH), 1730 (bromoacétate) et 1712 cm (ester), 6 (CDC13) englobant 5,5 à 5,6 (m, 2H), 3,97 (d, J 12Hz, 1H), 3,90 (d, J 12Hz, 1H), 3,81 (m, 1H), 3,75 (d, J Hz, 1H) et 0,81 (d, J 7Hz, 3H), à partir du Facteur A (613 g) et de bromure de bromacétyle (0,13 ml). Exemple 72 Facteur A, 5-n-butyl carbonate, 23-cétone (75 mg) ]D + 103 (c 0,7, CHC13) , XEtOH 245 nm (E 26.200), [CL] D-3max 25n E2.0) Vmax (CHBr3) 3480 (OH), 1738 (carbonate) et 1720 cm 1 (ester et cétone), B (CDC13) englobant 5,56 (s, 1H), 4,3 à 4,0 (m, 3H), 3,71 (d, J 10Hz, 1H), 0,93 (t, J 7Hz, 3H) et 0,86 (d, J 7Hz, 3H). A partir du Facteur A, 23-cétone (92 mg) et de chloro- formiate de n-butyle (0,04 ml). Exemple 73 Facteur A, 5-méthyl carbonate, 23-isobutyrate (78 mg) EtOH24nm(290) [CL] + 166 (c 0,7, CHCl3), E 244 nm (c 29.400), D 3 max -1 vmax (CHBr3) 3480 (OH), 1743 (carbonate) et 1712 cm (esters), 6 (CDCl3) englobant 5,55 (s, 1H), 4,94 (m, 1H), 3,92 (d, J Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,54 (septet, J 7Hz, 1H), 1,20 (d, J 7Hz, 6H) et 0,69 (d, J 7Hz, 3H), à partir du Facteur A, 23-isobutyrate (103 mg) et de chloroformiate d'éthyle (0,3 ml d'une solution 1M dans le dichlorométhane). Exemple 74 Facteur A, 5-benzyl carbonate, 23-propionate (66 mg) EtOH L[J]D + 123 (c 0,6, CHCl3),.max 244 nm (E 30.000), vmax (CHBr3) 3540 et 3470 (OH), et 1720 cm (esters et carbonate), 8 (CDCl3) englobant 7,5 à 7,3 (m, 5H), 5, 56 (s, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,92 (d, J 10Hz, 1H), 2,33 (q, J 7Hz, 2H), 1,15 (t, J 7Hz, 3H) et 0,70 (d, J 7Hz, 3H), à partir du Facteur A, 23propionate (100 mg) et de chloroformiate de benzyle (0,05 ml). Exemple 75 Facteur A, 5-méthyl carbonate, 23-heptanoate (120 mg) + 1570 (c 0,69, CEtOHC) 244 nm (c 31.600), []D + 157 (c 0,69,CHC13), Amax-1 vmax (CHBr3) 3480 (OH), 1743 (carbonate) et 1712 cm (esters), 8 (CDCl3) englobant 5,56 (s, 1H), 4,95 (m, 1H), 3,92 (d, J 10Hz, 1H), 3,83 (s, 3H), 2,30 (t, J 7Hz, 2H), 0,88 (t, J 7Hz, 3H) et 0,69 (d, J 7Hz, 3H), à partir du Facteur A, 23-heptanoate (145 mg) et de chloroformiate de méthyle (0,4 ml d'une solution 1M dans le dichlorométhane). Exemple 76 Facteur A, 5,23-di-chloracétate On a agité un mélange de Facteur A, 5-chlor- acetate (365 mg), de chlorure de chloracétyle (0,21 ml) et de carbonate de calcium (265 mg) dans du dichiorométhane sec (15 ml) & 20 pendant 48 heures. On a dilué la suspension ainsi obtenue avec du dichlorométhane (50 ml), puis on l'a lavée à l'acide chlorhydrique 2N et au bicarbonate de sodium saturé et on l'a séchée (sulfate de magnésium) et évaporée jusqu'à siccité. On a purifié le résidu par chromatographie sur du Kieselgel 60 (30 g). L'élution de la colonne avec un mélange de pétrole léger et d'acétate d'éthyle (4:1) a per- mis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (167 mg) sous la forme d'une mousse incolore, [a]D0 + 151 (c 1,17, CHCl3), mEtOH 245,5 nm (e 29. 400), vmax (CHBr) 3470 (OH) et max 'max 3 1725 cm (esters), ô (CDCl3) englobant 5,5 à 5,6 (m, 2H), ,00 (m, 1H), 4,17 (s, 2H), 4,10 (d, J 15Hz, 1H), 4,02 (d, J 15Hz, 1H), 3;92 (d, J 10Hz, 1H) et 0,73 (d, J 7Hz, 3H), + 35 m/z = 764 (M+, Cl). On a préparé les composés des exemples 77-81, 92 et 94 d'une manière similaire. Exemple 77 Facteur A, 5-acétate, 23-chloracétate (447 mg) , maxl 245 nm (s 29.900), [2]D + 161 (c 0,94, CHC13), AEt H 245 nm (E 29.900), Vmax (CHBr3) 3470 (OH) et 1730 cm (esters), 6 (CDC13) englobant 5,5 à 5,6 (m, 2H), 4,99 (m, 1H), 4,10 (d, J 15Hz, 1H), 4,02 (d, J 15Hz, 1H), 3,92 (d, J 10Hz, 1H), 2, 17 (s, 3H) et 0,73 (d, J 7Hz, 3H), m/z = 730 (M, 35Cl), à partir du Facteur A, 5-acétate (655 mg) et de chlorure de chloracétyle (0,4 ml). 8. Exemple 78 Facteur A, 5-acétate, 23-bromacétate (210 mg) [a]20 + 151 (c 0,91, CHCl3, EtOH 245 m ( 28.900), 3'' "max1n vmax (CHBr3) 3470 (OH) et 1728 cm (esters), t (CDCl3) englobant 5,5 à 5,6 (m, 2H), 4,98 (m, 2H), 3,93 (d, J 10Hz, 1H), 3,89 (d, J 13Hz, 1H), 3,80 (d, J 13Hz, 1H), 2,16 (s, 3H) et 0, 75 (d, J 7Hz, 3H), à partir du Facteur A, 5-acétate (655 mg) et de bromure de bromacétyle (0,44 ml). Exemple 79 Facteur A, 5,23-di-bromacétate (430 mg) 0 + 132 (c 1,04, CHCl3), maxH 245,-5 nm (e 30.600), [a]D +132" (cma0LCC13kEO v vmax (CHBr3) 3460 (OH) et 1726 cm (esters), 6 (CDCl3) englobant 5,5 à 5,6 (m, 2H), 4,98 (m, 2H), 4,0 à 3,7 (m, 6H) et 0,74 (d, J 7Hz, 3H), à partir du Facteur A (613 mg) et de bromure de bromacétyle (0,44 ml). Exemple 80 Facteur A, 23-méthoxyacétate (92 mg) [2]D + 157 (c 0,75, CHCl3), XEtOH 244 nm (e 32.300), [C]D 3 max vmax (CHBr3) 3560 et 3480 (OH), 1740 (méthoxyacétate) et 1712 cm (ester), 6 (CDCl3) englobant 5,01 (m, 1H), 4, 28 (t, J 7Hz, 1H), 4,01 (s, 2H), 3,89 (d, J 10Hz, 1H), 3,46 (s, 3H) et 0, 71 (d, J 7Hz, 3H), à partir du Facteur A (184 mg) et de chlorure de méthoxyacétyle (0,3 ml). Exemple 81 Facteur A, 23-phénoxyacétate (112 mg) [2]D + 129 (c 0,75, CHC13), EtOH 244 nm (e 25.900), [C] 3f max -1 vmax (CHBr3) 3550 et 3470 (OH), et 1745 et 1708 cm (esters), 6 (CDC13) englobant 7,30 (t, J 8Hz, 2H), 7,00 (t, J 8Hz, 1H), 6,94 (d, J 8Hz, 2H), 5,02 (m, 1H), 4,68 (d, J 16Hz, 1H), 4,58 (d, J 16Hz, 1H), 4,30 (d, J 7Hz, 1H), 3,92 (d, J 10Hz, 1H) et 0,67 (d, J 7Hz, 3H), à partir du Facteur A (184 mg) et de chlorure de phénoxyacétyle (0,38 ml). Exemple 82 Facteur A, 5-acétate, 23-propionate (60 mg) ZEtOH [20 + 173 (c 0,85, CHC13), &maxH 245 nm (E 28.100), vmax (CHBr3) 3460 (OH) et 1725 cm (esters), 8 (CDC13) englobant 5,5 à 5,6 (m, 2H), 4,94 (m, 1H), 3,91 (d, J 10Hz, 1H), 2,31 (q, J 7Hz, 2H), 2,16 (s, 3H), 1,15 (t, J 7Hz, 3H) et 0,69 (d, J 7Hz, 3H), à partir du Facteur A, 23-propionate (100 mg) et de chlorure d'acétyle (0,5 ml d'une solution 1M dans le dichlorométhane). Exemple 83 Facteur A, 5-méthyl carbonate (475 mg) [20]D + 146 (c, 1,05, CHCl3), XEtmaOH 244 nm (E 29.400), vmax [-CL] ' 3 max ' 1 max (CHBr3) 3500 (OH), 1742 (carbonate) et 1710 cm (ester), 6 (CDCl3) englobant 5,56 (s, 1H), 3, 82 (s, 3H), 3,76 (d, J Hz, 1H) et 0,81 (d, J 7Hz, 3H), m/z = 670 (M), à partir du Facteur A (613 mg) et de chloroformiate de méthyle (0,2 ml). Exemple 84 Facteur A, 5-méthyl carbonate, 23-cétone (110 mg) r20 EtOH ] + 129 (c, 0, 84, CHC13), max 245,5 nm (e 28.900), -1 vax (CHBr3) 3320 à 3600 (OH), 1745 (carbonate) et 1715 cm (ester et cétone), 6 (CDC13) englobant 5,56 (s, 1H), 3,83 (s, 3H), 3,70 (d, J 10Hz, 1H), 2,50 (s, 2H) et 0,86 (d, J 7Hz, 3H), m/z =-668 (M+), à partir du Facteur A, 5-méthyl carbo- nate (282 mg). Exemple 85 Facteur A, 5-(2,2,2-trichloréthyl)carbonate (238 mg) r20 EO []D ±119 (c, 0,93, CHC13) EtOHx 245 nm (c 30.700), 3 max Vmax (CHBr3) 3500 (OH), 1755 (carbonate) et 1710 cm-1 (ester), 8 (CDC13) englobant 5,60 (s, 1H), 4,90 et 4,75 (ABq, J 12Hz, 2H), 3,81 (m, 1H), 3,75 (d, J 10Hz, 1H) et 0,80 (d, J 7Hz, 3H), m/z = 786 (M +, 35C1), & partir du Facteur A (306 mg) et de chloroformiate de 2,2,2-trichlor- éthyle (0,9 ml de solution 1M dans le dichlorométhane). Exemple 86 Facteur A, 5-(2,2,2-trichloréthyl)carbonate, 23-cétone (65 mg) LD + 980 (c, 1,07, CHCl3), XtmaOH 245,5 nm (c 28.300), [CL]D +9 (,17,C13) Amax -I vmax (CHBr3) 3300 à 3600 (OH), 1755 (carbonate) et 1710 cm (ester et cétone), 8 (CDC13) englobant 5,61 (s, 1H), 4,90 et 4,75 (ABq, J 12Hz, 2H), 3,72 (d, J 10Hz, 1H), 2,51 (s, 2H) et 0,87 (d, J 7Hz, 3H), m/z = 784 (M+ 35C1), à partir du Facteur A, 5-(2,2,2-trichloréthyl)carbonate (186 mg). Exemple 87 Facteur A, 5,23-di-(2,2,2-trichloréthyl)carbonate (362 mg) EtOH24nm(280) 20D + 110 (c, 0,94, CHC13), max 244 nm (c 28.000), vmax (CHBr3) 3550 et 3460 (OH), 1750 (carbonate) et 1710 cm (ester), 6 (CDCl3) englobant 5,60 (s, 1H), 4,89 et 4,75 (ABq, J 12Hz, 2H), 4,85 (m, 1H), 4,81 et 4,71 (ABq, J 14Hz, 2H) et 0,79 (d, J 7Hz, 3H), à partir du Facteur A (306 mg) et de chloroformiate de 2,2,2-trichloréthyle (0,14 ml). Exemple 88 Facteur A, 23-(2,2,2-trichloréthyl)carbonate On a agité une solution de Facteur A, 5,23-di- (2,2,2-trichloréthyl)carbonate (200 mg) dans du dioxanne (10 ml) à environ 20 et on a ajouté de l'hydroxyde de sodium 1M (0,5 ml). On a agité la solution ainsi obtenue pendant 30 minutes, puis on a ajouté une quantité supplé- mentaire d'hydroxyde de sodium 1M (1 ml) et on a poursuivi l'agitation pendant 1 heure supplémentaire. On a dilué la solution avec de l'acétate d'éthyle (50 ml), on l'a lavée à l'acide chlorhydrique 2N et on l'a séchée (sulfate de magnésium) et évaporée jusqu'à siccité. On a purifié le résidu par chromatographie sur du Kieselgel 60 (15 g). L'élution de la colonne avec un mélange de pétrole léger et d'acétate d'éthyle (2:1) a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre (80 mg) sous la forme d'une mousse incolore, [a]20 + 142 (c, 0,92, CHC13) EtX OH 245 nm 3 max (E 29.200), vmax (CHBr3) 3560 et 3500 (OH), 1745 (carbonate) et 1710 cm-1 (ester), 8 (CDCl3) englobant 5,40 (s, 1H), 4,80 et 4,70 (ABq, J 14Hz, 2H), 4,28 (m, 1H) et 0,79 (d, J 7Hz, 3H). Exemple 89 Facteur A, 5-acétate, 23-(2,2,2-trichloréthyl)carbonate (385 mg) C2J0 + 140" (c, 1,07, CHCl3), EtOH 245,5 nm (e 29.200), lu]'D 3 max 1 vmax (CHBr3) 3300 à 3620 (OH), 1738 (carbonate) et 1720 cm (ester), 6 (CDC13) englobant 5,53 (s, 1H), 4,81 et 4,70 (ABq, J 14Hz, 2H), 4,84 (m, 1H), 3, 98 (d, J 10Hz, 1H), 2,16 (s, 3H) et 0,79 (d, J 7Hz, 3H), & partir du Facteur A, -acétate (393 mg) et de chloroformiate de 2,2,2-trichlor- éthyle (2 ml d'une solution 1M dans le dichlorométhane). Exemple 90 Facteur A, 23-méthyl carbonate (155 mg) + 169 (c, 0,81, CHC) maxtOH 245 nm (E 26.600), v C3max H max (CHBr3) 3300 & 3610 (OH), 1735 (carbonate) et 1710 cm (ester), 6 (CDCl3) englobant 5,40 (s, 1H), 4,28 (m, 1H), 3,94 (d, J 10Hz, 1H), 3,77 (s, 3H) et 0,76 (d, J 7Hz, 3H), m/z = 670 (M+), à partir du Facteur A, 5-acétate, 23-(2,2,2- trichloréthyl)carbonate (300 mg). Exemple 91 23-désoxy Facteur A, 5-méthylcarbonate (57 mg) [a]D + 152 (c 0,6, CHCl3) CEtOH 244 5 nm (s 28.200), vmax max -i (CHBr3) 3530 et 3460 (OH), 1740 (carbonate) et 1707 cm (ester), 6 (CDCl3) englobant 5,55 (s, 1H), 3,82 (s. , 3H), 3,42 (d, J 10Hz, 1H) et 0,69 (d, J 4Hz, 3H), à partir de 23-désoxy Facteur A (90 mg) et de chloroformiate de méthyle (0,3 ml d'une solution 1M dans le dichlorométhane). Exemple 92 Facteur A, 23-bromacétate (190 mg) EO [2D + 154 (c 0,93, CHCl3) EtOH 245 nm (s 28.900), [CL] D 13 'X max'' vmax (CHBr3) 3565 et 3500 (OH), et 1720 et 1715 cm-1 (esters), 6 (CDCl3) englobant 5,41 (s, 1H), 4,29 (m, 1H), 3,93 (d, J 10Hz, 1H), 3,89 et 3,81 (ABq, J 12Hz, 2H) et 0,75 (d, J 7Hz, 3H), à partir du Facteur A (306 mg) et de bromure de bromacétyle (0,22 ml). Exemple 93 Facteur A, 5-méthylcarbonate, 23-bromacétate (85 mg) 2]0 + 152 (c 0,65, CHCl3), EtOH 244,5 nm (E 29.600), max -1 Vmax (CHBr3) 3480 (OH), 1742 (carbonate) et 1720 cm (esters), 6 (CDCl3) englobant 5,55 (s, 1H), 3,97 (m, 1H), 3,88 et 3,80 (ABq, J 12Hz, 2H), 3,82 (s, 3H) et 0,74 (d, J 7Hz, 3H), à partir du Facteur A, 23-bromacétate (110 mg) et de chloroformiate de méthyle (0,3 ml d'une solution 1M dans le dichlorométhane). 9-1 Exemple 94 Facteur A, 23-chloracétate (193 mg) r-20 EtOH 0]D + 162 (c 1,04, CHCl3), kmax 245 nm (E 28.900), vmax (CHBr3) 3320 à 3620 (OH), 1748 (chloracétate) et 1710 cm- (ester), 6 (CDCl3) englobant 5,42 (s, 1H), 4,28 (m, 1H), 4, 09 et 4,01 (ABq, J 15Hz, 2H), 3,91 (d, J 10Hz, 1H) et 0,73 (d, J 7Hz, 3H), m/z = 688 (M+, 35Cl), à partir du Facteur A (306 mg) et de chlorure de chloracétyle (0,2 ml). Exemple 95 Facteur A, 5-méthylcarbonate, 23-chloracétate (53 mg) []D + 162 (c 0,57, CHCl3), xEtOH 245,5 nm (s 28.800), [C]D 3 max vmax (CHBr3) 3540 et 3470 (OH), 1743 (carbonate et chlor- acétate) et 1710 cm- (ester), 8 (CDC13) englobant 5,55 (s, 1H), 5,00 (m, 1H), 4,10 et 4,02 (ABq, J 15Hz, 2H), 3,92 (d, J 10Hz, 1H), 3,82 (s, 3H) et0,73 (d, J HIz, 3H), à partir du Facteur A, 23-chloracétate (104 mg) et de chloroformiate de méthyle (0,3 ml d'une solution 1M dans le dichlorométhane). Exemple 96 Facteur A, 5,23-dipropionate (387 mg) (0EtOH [j]D + 157 (c 0,96, CHCl3), max 244,5 nm (s 30.200). vmax (CHBr3) 3500 (OH) et 1720 cm-'1 (esters), 6 (CDC13) englobant 5,52 (s,lH), 3,93 (d, J 10Hz, 1H), 2,43 (q. J 7Hz, 2H), 2,32 (q. J 7Hz, 2H), 1, 18 (t, J 7Hz, 3H), 1,16 (t, J 7Hz, 3H) et 0,70 (d, J 7Hz, 3H), m/z = 724 (M+), à partir du Facteur A (613 mg) et d'anhydride propionique (0,5 ml). Exemple 97 Facteur A, 23-Dropionate (155 mg) [a]D - 168 (c 1,03, CHC13), tomax 244, 5 nm (ú 30.600), 9- vmax (CHBr3) 3550 et 3480 (OH) et 1710 cm-1 (ester), À (CDC13) englobent 5,39 (s, 1H), 4,27 (m, 1H), 3,91 (d, J 10Hz, 1H), 2, 31 (q, J 7Hz, 2H), 1,14 (t, J 7Hz, 3H) et 0,69 (d, J 7Hz, 3H), m/z = 668 (M), à partir du Facteur A, 5,23- dipropionate (327 mg). Exemple 98 Facteur'A, 5-méthylcarbnate, 23-propionate (85 mg) a2]D0 + 172 (c 0,88, CHC13) EtOH 245 nm (ú 28.700), laID 3 max vmax (CHBr3) 3550 et 3460 (OH), 1740 (carbonate) et 1718 et 1710 cm (esters), 6 (CDC13) englobant 5,55 (s, 1H), 4,94 (m, 1H), 3,91 (d, J 10Hz, 1H), 3,82 (s, 3H), 2,32 (q, J 7Hz, 2H), 1,15 (t, J 7Hz, 3H) et 0,70 (d, J 7Hz, 3H), à partir du Facteur A, 23-propionate (100 mg) et de chloroformiate de méthyle (0,3 ml d'une solution 1M dans le dichlorométhane). Exemple 99 Facteur A, 5-(2,2,2-trichloréthyl)carbonate, 23-propionate (125 mg) EOH 2a0 + 110 (c 1,02, CHCl3), EtOH 245 nm (E 27.000), FU'D max vmax (CHBr3) 3530 et 3470 (OH), 1762 (carbonate) et 1712 cm (esters), e (CDCl3) englobant 5,60 (s, 1H), 4,90 et 4,75 (ABq, J 12Hz, 1H), 3,92 (d, J 10Hz, 1H), 2,31 (q, J 7Hz, 2H), 1,14 (t, J 7Hz, 3H) et 0,67 (d, J 7Hz, 3H), à partir du Facteur A, 23-propionate (100 mg) et de chloroformiate de 2,2,2trichloréthyle (0,3 ml d'une solution 1M dans le dichlorométhane). Exemple 100 Facteur A, 5-méthylcarbonate, 23-cétone (830 mg) LaiD + 132 (c 0,82, CHCl3),A maxEtOH 245 nm (c 29.800). Les spectres infra-rouge et de rsonance magnxtique nulaire Les spectres infra-rouge et de résonance magnétique nucléaire étaient identiques à ceux du composé décrit à l'exemple 88, à partir du Facteur A, 23-cétone (916 mg) et de chlorofor- miate de méthyle (0,23 ml). Exemple 101 Facteur A, 5-éthylcarbonate, 23-cétone (65 mg) 27 u]2D + 127 (c 0,5, CHC13), Xmax 245,5 nm (e 29.600), vmax (CHBr3) 3540 et 3480 (OH), 1740 (carbonate) et 1716 cm (ester et cétone), 6 (CDél3) englobant 5,57 (s, 1H), 4,24 (q. J 7Hz, 2H), 3,70 (d, J 10Hz, 1H), 2,50 (s, 2H), 1,33 (t, J 7Hz, 3H) et 0,87 (d, J 7Hz, 3H), à partir du Facteur A, 23-cétone (92 mg) et de chloroformiate d'éthyle (0,3 ml d'une solution 1M dans le dichlorométhane). Exemple 102 Facteur A, 5-benzylcarbonate, 23-cétone (57 mg) D + 99 (c 0,4 CHCl3) EtOH 245,5 nm (E 29.600), max vmax (CHBr3) 3600, 3550 et 3480 (OH), 1740 (carbonate) et 1715 cm-1 (ester et cétone), S (CDCl3) englobant 7,5 à 7,2 (m, H), 5,57 (s, 1H), 5,21 (s, 2H), 3,70 (d, J 10Hz, 1H), 2,49 (s, 2H) et 0,86 (d, J 6Hz, 3H), à partir du Facteur A, 23- cétone (92 mg) et de chloroformiate de benzyle (0,05 ml). Exemple 103 Facteur A, 5-(4-chlorobenzoate) On a ajouté du chlorure de 4chlorobenzoyle (210 mg) a une solution de Facteur A (612 mg) dans le dichlorométhane sec (2 ml) et de pyridine (0,5 ml). Après 16 heures à 23 , on a versé le mélange dans de l'acétate d'éthyle/eau et on a traité la phase organique jusqu'à obtenir une matière neutre. On a purifié le produit brut par chromatographie en se servant d'une silice de 230-400 9 'i mesh, & savoir du Kieselgel Merck 60 (50 g) en utilisant d'abord du dichlorométhane et ensuite du dichlorométhane- éther (19:1) comme phases d'élution. On a ainsi obtenu une gomme jaune qui, après traitement avec du charbon de bois décolorant, a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse incolore (500 mg), [JD EtOH + 46e (c 0,80, CHCl3); max 246 nm (max 42.300) ; vmax -13 a max max (CHBr3) 1715 cm (ester), 6 (CDC13) englobant 7,41 (d, 8Hz, 2H), 8,00 (d, 8Hz, 2H) et environ 3,8 (m obscurci, 1H) (d, 2H), 8, 00 (d, 2H) et 3,75 à 3,86 (m, 1H), m/z = 750, 752 (M, 35C1 et 7C1). Exemple 104 23-céto Facteur A, 5-(4-chlorobenzoate) (150 mg) qui cristallisa par trituration avec de l'éther diiso- propylique, P.F. 230-232 , [a]23 + 25 (c 0,48, CHCl3); AEtOH 245 (50.600) D 3 max et 281,5 nm ( max 1.100), vmax (CHBr3) 3480 (OH) et 1718 cm (esters et cétone), 8 (CDC13) englobant 8,00 (d, 8Hz, 2H), 7,40 (d, 8Hz, 2H) et 2,50 (s, 2H), m/z = 748, 750 (M+, 35Cl et 37Cl), à partir du Facteur A, 5-(4-chlorobenzoate) (420 mg). Exemple 105 -acétoxy-23-n-butoxy Facteur A On a ajouté du carbonate d'argent (1 g) à une solution de 5-acétoxy Facteur A (325 mg) dans de l'éther sec, cette addition étant suivie de celle d'iodobutane (0,5 ml) et de perchlorate d'argent (550 mg). On a agité le mélange à la température ambiante pendant 20 heures, puis on y a ajouté de la collidine (0,5 ml). Après une agitation supplé- mentaire de 20 minutes, on a filtré le mélange et on a lavé le filtrat successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N, une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et de l'eau. On a évaporé la phase organique séchée presque jusqu'à siccité et on a purifié l'huile par chromatographie sur du Kieselgel Merck 60, 230-400 mesh (100 ml). L'élution de la colonne avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (3:1) a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse incolore (276 mg, 78 %), [LiD ) EtOHD + 1600 (c 0,94, CHC13) max 245 nm (Max 28.300); 8 (CDCl3) max max englobant 3,16 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,59 (m, 1H). On a préparé les composés des exemples 106-108 d'une manière similaire à celle décrite à propos de l'exem- ple 30(a). Exemple 106 -Acétoxy-23-cyclopentyloxy Facteur A 21 EO a]D + 1660 (c 1,60, CHC13), EtOH 244 nm (E 28.050); CCID 3 max max $ (CDC13) englobant 3,95 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 2,14 (s, 3H), à partir du 5-acétoxy Facteur A et de bromure de cyclo- pentyle. Exemple 107 -Acétoxy-23-isopropoxy Facteur A 1]21 + 1690 (c 1,00, CHC13), Vmax (CHBr3) 3470 (OH), 1732 et 1710 cm (esters), 6 (CDCl3) englobant 5,5-5,6 (m, 2H), 3,93 (d 10; 1H), 3,5-3,7-(m, 2H), 3,53 (m, 1H), 2,16 (s, 3H), 1,13 (d 6; 3H), 1,03 (d 7; 6H), 0,71 (d 7; 3H), à partir du -acêtoxy Facteur A et de 2-iodopropane. Exemple 108 5-Actox_-23-cycIDropylmêthoxy Facteur A ["]21 + 174 (c 1,74, CHCl3) XEtO0H 244 nm (c 28.360) À 3 max max Vmax (CHBr3) 3470 (OH), 1732, 1710 (esters) et 998 cm (C-O) d (CDC13) englobant 5,5-5,6 (m, 2H), 3,96 (d 10; 1H), 3,49 (m, 1H), 3,37 (dd 6, 10; 1H), 3,17 (dd 6,10; 1H), 2,16 (s, 3H), 0,76 (d 7; 3H), 0,44 (m, 2H), 0,22 (m, 2H), à partir du 5-acétoxy Facteur A et de bromométhylcyclopropane. Exemple 109 5-t-Butyldiméthylsilyloxy-23-méthoxy Facteur A On a ajouté une solution d'iodure de méthyl magnésium dans de l'éther (0,35 ml d'une solution 3 molaire) a la température ambiante et sous atmosphère d'azote à une solution magnétiquement agitée de 5-t-butyldiméthylsilyloxy- Facteur A (239 mg) dans de l'hexaméthylphosphorotriamide sec (18 ml), sous effervescence. Après 30 minutes, on ajouté de l'iodométhane (0,4 ml) et on a agité le mélange ainsi obtenu pendant 5 heures, on l'a dilué avec de l'éther (100 ml) et on l'a abondamment lavé à l'eau. On a ensuite lavé la solu- tion éthérée avec une saumure (50 ml) et on a évaporé les phases organiques. On a purifié la mousse ainsi obtenue (280 mg) par chromatographie sur du Kieselgel Merck 60, 230-400 mesh (80 ml). L'élution avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (5:1) a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse incolore (46 %) []D + 142 (c 1,13, CHCl3) A EtOH 244 nm (E D 3 max max 27.900); vmax (CHBr3) 3460 (OH), 1708 (large, ester) et 995 -1 cm (C-O); 6 (CDCl3) englobant 4,42 (m, 1H), 3,92 (d 10; 1H), 3,3-3,4 (m, 2H), 3,32 (s, 3H), 0,92 (s, 9H), 0,75 (d 7; 3H), 0,12 (s, 6H). On a préparé le composé de l'exemple 110 d'une manière similaire. - 9T Exemple 110 -t-Butyldiméthylsilyloxy-23-n-propyloxy Facteur A 1530 EtOH 244 nm ( 29. 950), 21 + 153 (c 1,16; CHCl3), 244 nm (max 29.950), D 31' Max max Vmax (CHBr3) 3460 (OH), 1705 (ester) et 995 cm-1 (C-O), 6 (CDCl3) englobant 4, 44 (m, 1H), 3,96 (d 10; 1H), 3,56 (m, 1H), 3,45 (m, 1H), 3,14 (m, 1H), 0, 93 (s, 9H), 0,75 (d 7; 3H), 0,13 (s, 6H), à partirdu 5-tbutyldiméthylsilyloxy Facteur A et de 1-iodopropane. Exemple 111 Facteur A 5-acétate 23-p-tolylthionocarbonate On a traité une solution du Facteur A, 5-acetate (4,000 g) dans du dichlorométhane sec (50 ml) et de la pyri- dine sèche (4,9 ml), sous atmosphère d'azote, par du chloro- thionoformiate de p-tolyle (3,7 ml), le traitement s'effec- tuant goutte à goutte et en l'espace de 10 minutes. On a agité la solution foncée ainsi obtenue à la température ambiante pendant 45 heures. On a dilué la solution par du dichlorométhane (200 ml), on l'a lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique 2N, une solution saturée de bicar- bonate de sodium, de l'eau et une saumure saturée (2 x 200 ml), puis on l'a séchée (sulfate de magnésium) et on en a évaporé le solvant de façon à obtenir une mousse vert foncé. On a dissous celle-ci dans de l'acétate d'éthyle (200 ml) et on a traité la solution par du charbon de bois activé. La fil- tration suivie de l'évaporation a permis d'obtenir une mousse vert pâle que l'on a chromatographiée sur de la silice (Kieselgel Merck 60, calibre des particules 0,040-0,063 mm, 230-400 mesh) à la pression atmosphérique, en procédant à l'élution avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (2:1), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse jaune pâle (3,946 g). éthanol 245 nm ( 34200) V CHr 3203maxcétate), 245 nm (E 34.200), vmax (CHBr3) 3620-3340 (OH), 1731 (acétate), -1 1710 cm (carbonyle), 6 (CDC13) englobant 6,81 (d, 6Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,34 (m, 1H), 6,99 (d, 9Hz, 2H), 7,20 (d, 9Hz, 2H). Exemple 112 23-désoxy-Facteur A 5-acétate On a chauffé une solution de Facteur A 5-acétate 23-p-tolylthionocarbonate (10,194 g) dans du toluène sec (100 ml) au reflux sous atmosphère d'azote et on l'a traitée par de l'a-azo-bis-isobutyronitrile (509 mg). On a ajouté une solution d'hydrure de tri-n-butylétain (10,25 ml) dans du toluène sec (60 ml), goutte à goutte, en l'espace de 25 mi- nutes, en maintenant des conditions de reflux. On a agité le mélange pendant 25 minutes supplémentaires, puis on l'a refroidi jusqu'à la température ambiante et on a évaporé le solvant de façon à obtenir une huile jaune. On a dissous cette huile dans de l'acétonitrile (600 ml) et on a lavé la solution à l'hexane. On a évaporé le solvant de façon à obtenir une mousse blanche que l'on a chromatographiée sur de la silice (Kieselgel Merck 60, calibre des particules 0,040-0,063 mm, 230-400 mesh), en procédant à l'élution avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (4:1), de façon à obtenir le composé indiqué dans le titre (2,442 g), [a] 2 + 144 (c 0,43 chloroforme), Améthanol 245,5 nm (E 29.650), max-1 Vmax (CHBr3) 3420-3340 (OH), 1732 (acétate), 1710 cm (carbonyle), 6 (CDCl3) englobant 0,68 (d, 6Hz, 3H), 2,16 (s, 3H), 3,32 (m, 1H). On a préparé les dérivés de Facteur D des exem- ples 113-120 qui suivent d'une manière similaire à celle décrite à propos de la préparation des dérivés de Facteur A correspondants ci-dessus. 9 c Exemple 113 -acétoxy Facteur D (923 mg) r]21 + 143,90 (c 0,9, CHCl3), XEtOH 239 (28. 700) et 245 nm []D + 143,9"(c 0,9, CHC13),max (Emax 31.000); v max(CHBr3) 3490 (OH), 1730 et 1710 (ester); 6 (CDC13) 0,81 (d, 7Hz, 3H), 0,99 (d, 7Hz, 3H), 1,00 (t,7Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 2, 16 (s, 3H), 3,32 (m, 1H), 3,65 (m, 1H), 4,04 (d, 6Hz, 1H) et 5,53 (m, 2H), m/zx = 640 (M+), à partir du Facteur D (2,5 g) et d' anhydride acétique (0,47 ml). Exemple 114 ,23-Diacétoxy Facteur D (286 mg) P.F. 147-149 (rhomboèdres à partir de pentane dans de 1' 21 6 oO éther [a]2d + 152,60 (c 0,9, CHC13), XEtOH 232, 5 (21.500), D 3 max ' 238 (26.600) et 244,5 nm (emax 28.800); vmax (CHBr3) 1720- (ester); 6 (CDC13) 0,72 (d, 6Hz, 3H), 0,99 (d, 6Hz, 3H), 1,01 (t, 7Hz, 3H) , 1,53 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,75 (s, 3H), 2,02 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 3, 31 (m, 1H), 4,04 (d, 6Hz, 1H), 4,91 (m, 1H) et 5,5 à 5,6 (m, 2H), m/z = 682 (M +). A partir du Facteur D (439 mg) et d'anhydride acétique (0,25 ml). *Exemple 115 23-Acétoxy Facteur D (127 mg) 21D + 150 (c 0,5, CHC13), XEOH 238 (29.200) et 244,5 nm (mMax 15.600); vmax (CHBr3) 3300, 3590 (OH) et 1710 cm (ester); 6 (CDC13) 0,72 (d, 7Hz, 3H), 0,99 (d, 7Hz, 3H), 1,01 (t, 7Hz, 3H) , 1,53 (s, 3H), 1,60 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 3,95 (d, 6Hz, 1H), 4,26 (t, 6Hz, 1H) et 4,91 (m, 1H), m/z = 640 (M). A partir du 5,23-diacétoxy Facteur D (207 mg). Exemple 116 23-p-Tolyloxythiocarbonyloxy Facteur D, 5-acétate (610 mg) r21 EO []D1 + 132 (c 0,4, CHCl3), EtmaOH 238,5 (34.800),et 244,5 nm D 3 max E(max 35. 400), vmax (CHBr3) 359 et 3560 (OH) et 1730 cm (ester); 6 (CDCl3) 0,81 (d, 7Hz, 3H), 0,99 (d, 7Hz, 3H), 1,00 (t, 7H, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,61 (s, 3H) , 1,75 (s, 3H), 2,15 (s, 3H), 2,36 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 3,98 (d, 10Hz, 1H), 4,04 (d, 6Hz, 1H), 5,5-5,6 (m, 2H), 6,98 (d, 9Hz, 2H) et 7,19 (d, 9Hz, 2H), m/z = 790 (M+). A partir du 5-acétoxy Facteur D (776 mg) et de chlorothiono- formiate de p-tolyle (0,75 ml). Exemple 117 -Acétoxy, 23-déoxy Facteur D (367 mg) On a recristallisé une fraction de cet échantillon dans de l'hexane de manière à obtenir une matière analytique- ment pure par HPLC, P.F. 222-224 , []21 + 134 (c 0,9, EtOH CHC13)', max 245 nm (Emx 32.400); vma (CHBr3) 3550, 3460 1max max ' (H), 1735 et 1710 cm (ester); 8 (CDC13) 0,69 (d, 6Hz, 3H), 1,00 (d, 6Hz, 3H), 1,00 (t, 7Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,76 's, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,31 (m, 1H), 3,44 (d, 10Hz, 1H), 4,05 (d, 6Hz, 1H) et 5,5-5,6 (m, 2H), m/z = 624 (M+). A partir du 5-acétoxy, 23-p-tolyloxythiocarbonriyloxy Facteur D (582 mg). Exemple 118 23-désoxy Facteur D (159 mg) [clj + 1231 (c 0,5, CHCl3),A EtH 244,6 nm (s 28.300); D 3max -1 max vmax (CHBr3) 3550 et 3460 (OH) et 1705 cm (ester); S (CDC13) 0,69 (d, 6Hz, 3H), 1,00 (d, 6Hz, 3H), 1,00 (6, 7Hz, 3H), 1,53 (s, 3H), 1,59 (s, 3H), 1,87 (s, 3H), 3,26 (m, 1H), 3,44 (d, 10Hz, 1H), 3, 96 (d, 6Hz, 1H) et 4,28 (t, 6Hz, 1H), m/z = 582 (M). A partir du 5-acétoxy,23-dihydro Facteur D (231 mg). Exemple 119 -Acétoxy, 23-céto Facteur D (152 mg) P.F. 228-230', []JD1 + 84 (c 0,6, CHC13), EtOH 244,5 nm D 3 max - (max 31.100); vmax (CHBr3) 3500 (OH), 1732 et 1714 cm (ester et cétone); 8 (CDC13) 0,86 (d, 6Hz, 3H), 0,98 (d, 6Hz, 3H), 1,00 (t, 7Hz, 3H), 1,49 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 4,03 (d, 6Hz, 1H) et 5,5-5,6 (m, 2H), m/z = 638 (M +). A partir du 5-acétoxy Facteur D (336 mg). Exemple 120 23-céto Facteur D (59 mg) 1 + 840 (c 0,4, CHC13), EtmaxOH 244,5 nm (ax 28. 000); [a] Dmax 1 Vmax (CHBr3) 3550 et 3500 (OH) et 1712 cm (ester et cétone); 6 (CDC13) 0,86 (d, 6Hz, 3H), 0,98 (d, 6Hz, 3H), 1,00 (t, 7Hz, 3H) , 1,49 (s, 3H), 1,67 (s, 3H), 1,74 (s, 3H), 2,14 (s, 3H), 3,33 (m, 1H), 4, 03 (d, 6Hz, 1H) et 5,5-5,6 (m, 2H), m/z = 638 (M+). A partir du 5-acétoxy Facteur D (336 mg). Exemple 120 23-céto Facteur D (59 mg) []21 + 84 (c 0,4, CHCl 3), EtOH 244,5 nm (max 28 000); 3 max im vmax (CHBr3) 3550 et 3500 (OH) et 1712 cm (ester et cétone); 6 (CDCI3) 0,86 (d, 6Hz, 3H), 0,98 (d, 7Hz, 3H), 1,00 (t, 7Hz, 3H) , 1,50 (s, 3H), 1,68 (s, 3H), 1,86 (s, 3H), 3,27 (m, 1H), 3,73 (d, 10Hz, 1H), 3,95 (d, 6Hz, 1H) et 4,27 (t, 6Hz, 1H). A partir du 5-acétoxy-23-céto Facteur D (96 rmg). Exemple 121 Facteur A, 23-phénylacétate (240 mg) 1 0 [a]D + 1400 (c 0,92, CHC13), Vmax (CHBr3) 3550 et 3470 (OH) -1 et 1730 cm (esters), 3 (CDCl3) englobant 7,32 (s, 5H), ,0 (m, 1H), 4,29 (t, J 7Hz, LH), 3,88 (d, J 10Hz, 1H), 3,62 (s, 2H) et 0,54 (d, J 7Hz, 3H) a été préparé d'une manière similaire à celle décrite à propos du composé de l'exemple 81, à partir de Facteur A (306 mg) et de chlorure de phényl- acétyle (0,33 ml). Exemple 122 23-éthoxy Facteur A On a fefrfidi -ne solution de 5-acétoxy-23-éthoxy Facteur A (806 mg) dans du méthanol (18 ml) dans un bain de glace, on a ajouté de l'hydroxyde de sodium aqueux 1N (1,3 ml) et on a agité la solution jaune clair dans un bain de glace pendant 1,25 heure. On a dilué la solution avec de l'acétate d'éthyle (80 ml), puis on l'a lavée successivement avec de l'acide chlorhydrique 1N, de l'eau.et une saumure. On a évaporé la phase organique séchée et on a purifié la gomme ainsi obtenue par chromatographie sur de la silice de 230-400 mesh du type Kieselgel Merck 60 (200 ml). L'élu- tion de la colonne avec 15 % d'acétate d'éthyle dans du dichlorométhane a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse incolore (623 mg) []D + 178' (c 1,13, CHC13), AEtOH 244 nm (max 29. 400); 6 (CDC13) '3 max max 3 englobant 4,29 (t, 7, 1H), 3,65 (m, 1H), 3, 47 (m, 1H), 3,26 (m, 2H), 1,15 (t, 7, 3H). On a préparé les composés des exemples 123-126 d'une manière similaire. Exemple 123 On a obtenu le 23-n-butoxy Facteur A (61 %) sous la forme d'une mousse incolore, [aiD + 1610 (c 1,47, CHCl3), mEtOH 244 nm (E 33.100); 8 (CDCl3) englobant 4,30 (t, 7, 1H), max 3 3,60 (m, 1H), 3,43 (m, 1H), 3,17 (m, 1H) & partir du 5- acétoxy-23-n-butoxy Facteur A. Exemple 124 On a obtenu le 23-n-propoxy Facteur A (83 %) sous la forme d'une mousse incolore, [a]1 + 1650 (c 1,01, CHC13), EtOHD3 AEtOH 245 nm (a 30.970), & (CDC13) englobant 4,29 (t, 7, H), max 3,55 (m, 1H), 3,44 (m, 1H), 3,13 (m, LH) à partir du 5-acétoxy- 23-n-propoxy Facteur A. Exemple 125 On a obtenu le 23-méthoxy Facteur A (66 %) sous la forme d'une mousse incolore, []JD1 + 175 (c 1,01, CHC13); maxEtOH 244 nm (c 19.100); 8 (CDC13) englobant 4,29 (t, 7, 1H), max''' 3,40 (m, 1H), 3,33 (s, 3H) à partir du 5-acétoxy-23-méthoxy Facteur A. Exemple 126 On a obtenu le 23-cyclopentyloxy Facteur A (75 %) sous la forme d'une mousse incolore, [a]21 + 1600 (c 1,65, EtOHD CHCl3), xEOH 244 nm (E 19. 800);6 (CDC13) englobant 4,29 max (t, 7, 1H), environ 3,96 (m obscurci, 1H), 3,95 (d, 5, 1H), 3,91 (d, 10, 1H), 3,46 (m, 1H), 0,69 (d, 7, 3H) à partir du -acétoxy-23-cyclopentyloxy Facteur A. Exemple 127 (a) 5-Acétoxy-23-allyloxy Facteur A On a ajouté du salicylate d'argent (872 mg) à une solution de 5-acétoxy Facteur A (207 mg) et d'iodure d'allyle (1,0 ml) dans de l'éther sec (25 ml) et on a agité le mélange 104- à la température ambiante pendant 4 jours, puis on l'a filtré. On a évaporé le filtrat de façon à obtenir une huile jaune que l'on a purifiée par chromatographie sur du Kieselgel Merck 60, 230-400 mesh. L'élution par un mélange de dichloro- méthane et d'acétate d'éthyle (19:1) a permis d'obtenir le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse incolore (105 mg), [Cj2] D + 152 (c 1,00, CHC13) 1EtOH 245 nm D 3 max ( On a préparé les composés qui suivent d'une manière similaire: (b) 5acétoxy-23-n-propyloxy Facteur A, à partir de 5-acétoxy Facteur A et d'iodure de n-propyle. La purification par chromatographie sur de la silice de 230-400 mesh du type Kieselgel Merck 60, en procédant à l'élution avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle (3:1) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse incolore, []D2 + 160 (c 0,75, CHCl3),x EtaoH 245 nm (ú 27.600), 8 D 3 max (CDC13) englobant 3,33 (s, 3H), 3,39 (m, 1H). (c) 5-acétoxy-23-méthoxy Facteur A, à partir de 5-acétoxy Facteur A et d'iodure de méthyle. On a obtenu le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une mousse incolore, 22 EO [C]D + 159 (c 0,98, CHC13), AEtOH 245 nm (e 27.600), 8 D 3 max (CDCl3) englobant 3,33 (s, H), 3,39 (m, 1H). Les exemples qui suivent sont des exemples de compositions suivant l'invention. L'expression 'ingrédient actif' telle qu'on l'utilise cidessous désigne un composé suivant l'invention et peut représenter, par exemple, les composés des exemples 11, 14, 21, 27, 97, 122 ou 123. Injection parentérale à doses multiples % p/v Ingrédient actif 4,0 Alcool benzylique 2,0 Triacétate de glycéryle 30,0 Propylène glycol jusqu'à 100, 0 0,1 - 7,5 % p/v Dissoudre l'ingrédient actif dans l'alcool benzy- lique et le triacétate de glycéryle. Ajouter du propylène glycol et amener au volume. Stériliser le produit par des procédés pharmaceutiques classiques, par exemple, par filtration stérile ou par chauffage à l'autoclave et emballer de manière aseptique. Spray pour aérosols Ingrédient actif Trichloréthane Trichlorofluorométhane Dichlorodifluorométhane % p/v 0, 1 29,9 ,0 ,0 Plaqe 0,01 - 2,0 % p/p Mélanger l'ingrédient actif au trichloroéthane et introduire le mélange dans un récipient pour aérosol. Purger l'espace supérieur à l'aide du propulseur gazeux et sertir la soupape en position. Introduire la quantité nécessaire de propulseur liquide sous pression à travers la soupape. Monter le dispositif d'actionnement et les coiffes pulvérisatrices. Plage Comprimé Procédé de fabrication - granulation & l'état humide Ingrédient actif Stéarate de magnésium Amidon de mals Amidon glycolate de sodium Laurylsulfate de sodium Cellulose microcristalline mg 250,0 4,5 22,5 9,0 4,5 jusqu'à un poids de noyau de comprimé de 450 mg Ajouter une quantité suffisante d'une pâte à 10 % d'amidon à l'ingrédient actif pour obtenir une masse humide convenant à la granulation. Préparer les granules et les sécher en utilisant un séchoir à plateau ou à lit fluidisé. Procéder à un criblage à travers un tamis, ajouter les ingrédients résiduels et comprimer le tout de façon à obtenir des comprimés. Si on le souhaite, enrober les noyaux de comprimés en utilisant de l'hydroxypropylméthylcellulose ou toute autre matière feuillogène similaire en se servant d'un système solvant aqueux ou non aqueux. On peut incorporer un plasti- fiant et un colorant approprié à la composition d'enrobage par une pellicule. Comprimé vétérinaire pour l'utilisation dans le cas d' animaux domestiques/petits Procédé de fabrication - granulation & sec Ingrédient actif Stéarate de magnésium Cellulose microcristalline mg ,0 7,5 jusqu'à un poids de noyau de comprimé de 75,0 - o Mélanger l'ingrédient actif au stearate de magnésium et à la cellulose micro-cristalline. Comprimer le mélange en boudins. Briser les boudins par passage à travers un granulateur rotatif de façon à-obtenir des granules fluides. Lès comprimer en comprimes. On peut enrober les noyaux de comprimés d'une pellicule, si on le souhaite, de la manière décrite plus haut. Injection vétérinaire intramammaire mg/dose plage Ingrédient actif Polysorbate 60 Cire d'abeille blanche Huile d'arachide mg 0,05 - 1, 0 g 3,0 % p/p 6,0 % p/p jusqu'à 3 g - jusqu'à 3 ou 15 g 91,0 % p/p Chauffer l'huile d'arachide, la cire d'abeille blanche et le polysorbate 60 jusqu'à 160 C sous agitation. Maintenir le tout a 160 C pendant 2 heures et le refroidir ensuite jusqu'à la température ambiante sous agitation. Ajouter l'ingrédient actif de manière aseptique au véhicule et le disperser en se servant d'un mélangeur a grande vitesse. Raffiner par passage & travers un broyeur à colloides. Introiduire aseptiquement le produit dans des seringues stériles en matière plastique. Potion vétérinaire orale Ingrédient actif Polysorbate 85 Alcool benzylique Propylène glycol 3 Tampon phosphate Eau % pl/ 0,35 ,0 3,0 ,0 pH 6,0 - 6,5 jusqu'à 100,0 plage 0,01-2 % p/v Dissoudre l'ingrédient actif dans le polysorbate , l'alcool benzylique et le propylène glycol. Ajouter une proportion de l'eau et ajuster le pH à 6,0-6,5 avec le tampon au phosphate si cela se révèle nécessaire. Compléter jusqu'au volume final avec l'eau. Introduire le produit dans un récipient à potions. Pâte orale vétérinaire Ingrédient actif Saccharine Polysorbate 85 Distéarate d'aluminium Huile de noix de coco fractionnée % p/p 7,5 ,0 3,0 ,0 plage 1- 30 % p/p jusqu'à 100,0 Disperser le distéarate d'aluminium dans l'huile de noix de coco fractionnée et le polysorbate 85 sous chauf- fage. Refroidir jusqu'à la température ambiante et disperser la saccharine dans le véhicule huileux. Disperser l'ingré- dient actif dans la base. Introiduire le produit dans des seringues en matière plastique. Granules pour l'administration vétérinaire dans la nourriture % p/p plage Ingrédient actif 2,5 0,05 - 5 % p/p Sulfate de calcium hémihydraté, jusqu'à 100,0 Mélanger l'ingrédient actif au sulfate de calcium, préparer les granules en utilisant un procédé de granulation à l'état humide. Sécher en utilisant un séchoir à plateau ou à lit fluidisé. Introiduire dans le récipient approprié. C Concentré émulsionnable Ingrédient actif 50 g Emulsif anionique 40 g (par exemple phénylsulfonate CALX) Emulsif non ionique 60 g (par exemple Syperonic NP13) Solvant aromatique (par exemple Solvesso 100) jusqu'à 1 litre Mélanger tous les ingrédients, les agiter jusqu'à dissolution. Granules (a) Ingrédient actif 50 Résine de bois 40 Granules de gypse (2060 mesh) (par exemple Agsorb 100OA) (b) Ingrédient actif 50 Syperonic NP13 40 Granules de gypse (20-60 mesh) g g jusqu'à 1 kg g g jusqU40 1 kg Dissoudre tous les ingrédients dans un solvant volatil, par exemple chlorure de méthylène, ajouter les granules en rotation dans un mélangeur, sécher pour éliminer le solvant. REVENDICATIONS 1.- Composés de la formule (II) ca5UIta W A} C oR4 et leurs sels, formule dans laquelle R1 représente le radical méthyle, éthyle ou isopropyle; R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical OR5 (o OR5 représente un radical hydroxyle ou un radi- cal hydroxyle substitué comportant jusqu'à 25 ato- mes de carbone) et R3 représente un atome d'hydro- gène, ou bien R2 et R3 considérés ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, repré- sentent un radical C=O; et OR représente un radical OR5tel que précédemment défini, avec la condition que lorsque R2 représente un radical hydroxyle, OR4 représente un radical hydroxyle substi- tué autre qu'un groupe méthoxy. 2.- Composés suivant la revendication 1, carac- térisés en ce que R2 et/ou OR4 représentent chacun un radical -OCOR6, OC02R6 ou -OCSOR (o R6 représente un groupe alkyle en C1 - C8; alkyle en C1 - C8 substi- tué par un ou plusieurs atomes d'halogènes, radicaux carboxyle, alcoxy en C1 - C4, phénoxy ou silyloxy; 11I alcényle en C2 - C8; alcynyle en C2 C8; cycloalkyle en C3 - C12; aralkyle ou le groupement alkyle comporte de I à 6 atomes de carbone et le groupement aryle con- tient de 4 à 15 atomes de carbone; ou aryle en C4-C15) un radical formyloxy, un radical -OR7 (o R7 repré- sente un radical alkyle en C1- C8 ou alkyle en C1 - C8 à substitution cycloalkylique en C3 - C7), un radical -0S02R8 ( o R représente un groupe alkyle en C1 - C4 ou aryle en C6 - C10), un radical silyloxy, un radi- cal acétaloxy acyclique ou cyclique en C5 - C7 ou un radical -COCO(CH2) nCO2R9 (o R9 représente un atome d'hydrogène ou un radical tel que défini plus haut à propos de R6et n représente zéro, I ou 2). 3.- Composés suivant la revendication 1, carac- térisés en ce que R1 représente le radical isopropyle. 4.- Composés suivant la revendication 1, carac- térisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydroxyle ou un radical de la formule -OCOR6 -o R6 représente un groupe alkyle en C1 - C8 éventuellement substitué par un radical alcoxy en C1 - C4 ou phénalkyle (C1 - C6)7, -oco2R6 (o R6 re- présente un radical alkyle en C1 - C8 éventuellement substitué par un à trois atomes d'halogènes),-OCOCO2H, -OR7 (o R7 représente un radical alkyle en C1 - C8, cycloalkyle en C3 - C12, allyle ou cyclopropylméthyle), ou bien R et R3 forment, ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, un radical > C=0. 5.- Composés suivant la revendication 1, carac- térisés en ce que R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical éthoxy, n-propoxy, cyclopropylméthoxy, acétoxy, phénacétoxy, propionoxy, isobutyrionoxy, ou cyclopropanecarbonyloxy et R3 représente un atome d'hydrogène, ou bien R2 et R3 formentq ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, un radi- cal. C=O. 11, 6.- Composés suivant la revendication 1, carac- térisés en ce que -OR4 représente un radical hydroxyle, méthoxy, acétoxy ou méthyloxycarbonyloxy. 7.- Composés suivant la revendication 1, carac- térisés en ce que Ri représente le radical isopropyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical éthoxy, n-propoxy, acétoxy ou propionoxy et R3 représente un atome d'hydrogène, ou bien R2 et R3 forment, ensem- ble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, un radical ' C=O et OR4 représente un groupe hydroxyle, acétoxy ou méthyloxycarbonyloxy. 8.- Composés suivant la revendication 1, carac- térisés en ce que: R1 représente un radical isopropyle, R2 repré- sente un atome d'hydrogène, R3 représente un atome d'hydrogène et OR4 represente un radical hydroxyle; R1 représente un radical isopropyle, R2 repré- sente un radical ropionoxy, R3 représente un atome d'hydrogène et OR represente un radical hydroxyle; R1 représente un radical isopropyle, R2 et R3 forment, ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, un radical,C=O et -OR4 représente le radical hydroxyle; R1 représente le radical isopropyle, R2 repré- sente le radical éthoxy, R3 représente un atome d'hydro- gène et -OR4 représente le radical hydroxyle; R1 représente le radical isopropyle, R2 repré- sente le radical n-propoxy, R3 représente un atome d'hydrogène et -OR représente le radical hydroxyle; R1 représente le radical méthyle, R2 représente le radical acétoxy, R3 représente un atome d'hydrogène et OR4 représente le radical hydroxyle; R1 représente le radical éthyle, R2 représente le radical acétoxy, R3 représente un atome d'hydrogène et OR4 représente le radical hydroxyle; ou R1 représente le radical isopropyle, R2 repré- sente le radical acétoxy, R3 représente un atome d'hydro- gène et OR4 représente le radical hydroxyle. 9.- Composés suivant la revendication 1, carac- térisés en ce que R2 et R3 forment, ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont attachés, un radical ,C=O et R représente le radical hydroxyle ou méthoxy, sous la forme d'un bouillon de fermentation entier ou complet contenant au moins un composé de ce genre, des solides d'un bouillon de fermentation entier ou complet contenant au moins un composé de ce genre, des mycéliums intacts ou lysés séparés d'un tel bouillon, ou des solides d'un tel bouillon après séparation des mycéliums intacts ou lysés; ou un tel bouillon après la séparation des mycéliums. 10.- Composition destinée à l'usage en médecine humaine ou en médecine vétérinaire 7 contenant une quantité efficace d'au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, en même temps qu'un ou plusieurs véhicules et/ou excipients. 11.- Composition pesticide à utiliser pour com- battre des organismes nuisibles, par exemple, dans le domaine agricole, horticole ou forestier, contenant une quantité efficace d'au moins un composé suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9, en même temps qu'un ou plusieurs véhicules et/ou excipients. 33 12.- Compositions suivant l'une quelconque des 11t- revendications 9 et 10, caractérisées en ce qu'elles contiennent un composé suivant la revendication 8. 13.- Procédé de préparation d'un composé sui- vant la revendication 1, caractérisé en ce que: (a) pour la préparation d'un composé dans lequel l'un des symboles ou les deux symboles R2 et OR4 représen- tent des radicaux hydroxyle substitués,on fait réagir un composé correspondant dans lequel l'un des symboles ou les deux symboles R2 et OR4 représentent des radi- caux hydroxyle, sur un réactif de substitution de la 4. fonction hydroxyle, OR4 étant un radical hydroxyle protégé au cours de la réaction de préparation des composés dans lesquels OR4 représente le radical -OH; (b) pour la préparation d'un composé dans lequel R2 et R3 représentent chacun des atomes d'hydrogène, on réduit un composé correspondant dans lequel R2 repré- sente un radical ou un atome homolytiquement réducti- ble; (c) pour la préparation d'un composé dans lequel R et R3 représentent ensemble un radical oxo, on oxyde un composé correspondant dans lequel R2 représente le radical -OH, OR4 représentant un radical hydroxyle protégé pour la préparation des composés dans lesquels OR4 représente le radical -OH; C(d) pour la préparation d'un composé dans lequel R2 ou OR représentent le radical hydroxyle, on enlève le radical protecteur d'un composé correspondant-dans lequel R2 ou OR4 représente un radical hydroxyle pro- tégé; (e) pour la préparation d'un sel d'un acide de la formule (I;), on traite l'acide par une base ou on convertit un sel en un autre par échange ionique; ou bien (f) pour la préparation d'un composé dans lequel R2 et R3 représentent ensemble un radical oxo et OR4 re- présente le radical -OH ou méthoxy, on cultive un or- ganisme du genre StreDtomyces capable de produire au moins l'un desdits composés. 14.- Procédé pour combattre des organismes nui- sibles dans le domaine agricole, horticole ou forestier, ou dans d'autres applications (à l'exclusion du traite- ment des êtres humains et des animaux par voie théra- peutique), caractérisé en ce que l'on applique aux plantes ou à toute autre végétation, ou à un endroit ou au biotope o vivent les organismes nuisibles, une quantité efficace d'un ou plusieurs composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 9 ou d'une composition suivant la revendication 11.