FR 2590893 A1 19870605 FR 8615541 A 19861107 i 2590893 La présente invention concerne une composition pharmaceutique à activité analgésique et, plus précisément, elle concerne une composition pharmaceutique effervescente qui contient de l'ibuprofène en tant qu'ingrédient actif et qui convient pour la préparation de comprimés et de granulés effervescents. L'ibuprofène [acide 2-(4-isobutyl-phényl)propionique] est un médicament bien toléré physiquement, doté d'activité analgésique et anti-inflammatoire (Xerck Index, 10ème édition, n' 4797) qui présente toutefois deux inconvénients, & savoir un certain effet irritant sur la muqueuse gastrique et une cinétique d'absorption relativement lente qui est à l'origine d'un délai dans la manifestation de l'effet analgésique. Ces facteurs défavorables se font spécialement sentir lorsque le médicament est administré par voie\ orale sous la forme d'un comprimé. En outre, l'administration du médicament sous forme de suspension aqueuse n'est guère possible, car il a un coût amer très prononcé et il est irritant pour la muqueuse de la bouche. En théorie, il est possible de surmonter ces difficultés en administrant une solution aqueuse du médicament, mais l'ibuprofène a une très faible solubilité dans l'eau et la dissolution de ses sels dans un volume raisonnable d'eau exige de longues périodes de temps et un chauffage, de telles opérations n'étant pas compatibles avec l'utilisation d'un analgésique effectuée directement par le patient lui-même. En empruntant une voie semblable à celle qui a été adoptée pour d'autres médicaments ayant le même genre d'activité, par exemple l'acide acétylsalicylique, on a donc pensé à préparer 2 2590893 des comprimés effervescents qui pourraient assurer une dissolution rapide du médicament. Toutefois, les préparations effervescentes usuelles qui conviennent dans la technique pharmaceutique n'ont pas donné l'effet voulu: en effet, l'ibuprofène s'est révélé très peu soluble, avec formation de cristaux du médicament au fond ou sur les parois intérieures du verre dans lequel le médicament a été dissous. Or, il a été découvert avec surprise une composition effervescente qui élimine tous les inconvénients exposés ci- dessus et qui peut être utilisée pour la préparation de comprimés ou granules effervescents d'usage facile et immédiat. La composition selon la présente invention se compose de: Ibuprofène 9 17 % p/p Arginine 17 - 33 % p/p Bicarbonate de sodium ou de potassium 20 35 % p/p Bitartrate de sodium 25 - 40 % p/p le tout constituant 100 Z. La composition qui fait l'objet de l'invention est particulière dans ses constituants. En particulier, le facteur le plus obligatoire est l'utilisation de bitartrate de sodium en tant qu'agent acide capable de produire du gaz carbonique & partir de bicarbonate. Chose surprenante, les acides couramment utilisés pour la préparation de comprimés effervescents (Pharmaceutical Dosage Forms - Tablets, vol. 1, publié par H.A. Lieberman, L. Lachman - Marcel Dekker, Inc. - New York et Bâle), tels que l'acide citrique, l'acide tartrique, le citrate monosodique, le citrate de sodium, etc., se sont révélés inappropriés: en effet, dès la phase d'effervescence, il a été possible d'observer la formation de précipités, essentiellement composés d'ibuprofène (cf. exemple 6). Le bicarbonate de sodium ou de potassium pourrait être remplacé par les carbonates correspondants ou par le glycine- carbonate de sodium, mais sans avantages pratiques ou économiques. A la place de bitartrate de sodium, on pourrait aussi bien utiliser du bitartrate de potassium, mais ce dernier est difficile à trouver sur le marché dans des quantités industrielles. L'arginine est un autre facteur essentiel pour la dissolution de l'ibuprofène. Au besoin, il est possible de remplacer une partie de l'arginine (jusqu'à 30 à 40 % au maximum) par de la lysine. Toutefois, de plus grandes quantités de lysine rendent la composition inacceptable du point de vue pharmaceutique, car la lysine se dégrade facilement en donnant une couleur brune A la préparation pharmaceutique. Il est important de noter que l'emploi de sels de l'arginine ou de la lysine et de l'ibuprofène (brevet US n' 4 279 926 SPA) ne convient pas pour la préparation de compositions effervescentes, car il ne conduit pas à une dissolution complète de l'ibuprofène (cf. exemple 7). En outre, il est important de souligner qu'en l'absence de tartrate monosodique et de bicarbonate, il n'y a pas de dissolution aqueuse du mélange ibuprofène-arginine dans des conditions appropriées pour les applications pharmaceutiques. De même, le système tartrate monosodique-bicarbonate n'est pas capable de produire la dissolution de l'ibuprofène dans l'eau en l'absence d' arginine. En revanche, les compositions selon la présente invention sont complètement solubles en une courte période de temps, elles présentent une très bonne tolérabilité, tant au niveau de la muqueuse buccale que de la muqueuse gastrique et, en outre, elles permettent une absorption plus rapide de l'ibuprofène avec, en conséquence, un effet analgésique plus rapide. L'augmentation de la vitesse d'absorption a été estimée par évaluation des concentrations plasmatiques après l'administration orale de solutions aqueuses de comprimés effervescents selon la présente invention contenant 200 mg d'ibuprofène et après l'administration orale de comprimés d'ibuprofène du commerce contenant la même quantité d'ingrédient actif (cf. exemple 8). L'analyse de la courbe de concentration plasmatique/temps a fait apparaître une anticipation remarquable du temps de pic, une diminution importante de la période de latence et une élévation de la concentration plasmatique moyenne (Cmax). Les autres paramètres pharmacocinétiques (AUC, volume de distribution, disparition totale) sont pratiquement les mêmes. L'effet analgésique de la préparation faisant l'objet de la présente invention prend fin au bout d'une période de temps, à partir de l'administration, qui est sensiblement égale a celle des préparations solides commerciales d'ibuprofêne. Par conséquent, l'effet analgésique débute en avance et il dure pendant plus longtemps. On citera les quelques exemples particuliers suivants des compositions selon la présente invention (pourcentages en poids): (a) Ibuprofène Arginine NaHCO3 Bitartrate (b) Ibuprofène Arginine Lysine NaHCO3 Bitartrate (c) Ibuprofène Arginine NaHCO3 Bitartrate (d) Ibuprofène Arginine Lysine KHCO3 Bitartrate 9,59 % 18,47 % 33,57 % 38,37 % 9,59 % 12,00 % 6,47 % 33,57 % 38,37 % 11,87 % 22,84 % 29,67 % ,62 % 11,87 % 19,84 % 3,00 % 29,67 % ,62 % 13,47 % ,92 % 26,94 % 33,67 % 16,88 % 32,49 % 21,09. 29,54 % Pour leur utilisation pratique, les compositions faisant l'objet de la présente invention sont préparées sous la forme d'un comprimé effervescent ou d'un granulé effervescent. De préférence, chaque comprimé effervescent contient une quantité efficace d'ibuprofène qui, d'après la posologie usuelle, est de ou de 400 mg. De même, le granulé est de préférence conditionné en sachets contenant une quantité de composition correspondant a 200 ou 400 mg d'ibuprofène. La préparation des comprimés ou des granulés effervescents nécessite que des additifs à usage pharmaceutique soient ajoutés à la composition. Le choix de ces additifs et leur quantité peuvent varier selon la forme posologique de la préparation (comprimé ou granulé), mais ces préparations pharmaceutiques contiennent, l'une et l'autre, un édulcorant et un aromatisant. L'édulcorant peut être un sucre (saccharine, cyclamates, aspartame, etc.) ou leurs mélanges. Certains colorants acceptables pharmaceutiquement peuvent être ajoutés aux deux préparations pharmaceutiques. Les comprimés effervescents peuvent aussi contenir un agglutinant et un lubrifiant comprimés & partir des matrices. La préparation des comprimés ou granulés effervescents est effectuée suivant les modes opératoires usuels. Les exemples qui suivent sont donnés afin de mieux illustrer la présente invention, sans la limiter. EzXmpe 1 De l'ibuprofène (200 g) et de l'arginine (220 g) tamisés Snt places dans un mélangeur. Une solution aqueuse chaude d'édulcorant composé de saccharose (335 g), de lactose et de saccharine sodique mélangé et séché eu four. Le granulé obtenu est broyé, puis on y ajoute de l'arginine (165 g), du bicarbonate de sodium (700 g), du tartrate monosodique (800 g) et un aromatisant à la menthe (100 g) et on mélange. 6 2590893 Des portions de 3 g du mélange obtenu sont pressées dans des matrices circulaires de 25 mm de diamètre, pour donner des comprimés effervescents ayant la composition suivante: Ibuprofène 200 mg Arginine 385 mg NaHCO3 700 mg Bitartrate de sodium 800 mg Saccharose 335 mg Lactose 450 mg Saccharine sodique 30 mg Aromatisant à la menthe 100 mg. En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus, on prépare des comprimés effervescents (poids 3 g, diamètre 25 mm) dans lesquels NaHCO3 est remplacé par la même quantité de KHCO3. Exempl e 2 On a également préparé les comprimés effervescents de l'exemple 1 en procédant de la manière suivante. De l'ibuprofène sodium (800 g). Du saccharose aJoutés & la composition ainsi obtenue. Des portions de 3 g du mélange obtenu ont été pressées dans des matrices circulaires de 25 mm de diamètre, pour donner des comprimés effervescents. Exemple 3 En procédant de manière semblable à ce qui a été décrit dans l'exemple 1, on prépare des comprimés effervescents (poids 1,625 g, diamètre 18 mm) ayant la composition suivante: Ibuprofène 200 mg Arginine 385 mg NaHCO 400 g Bitartrate de sodium 500 mg Aspartame 40 mg Aromatisant à l'anis 100 mg., A titre de variante, des portions de 1,625 g du mélange sont conditionnées dans des sachets de papier-aluminium- polyéthylène, au lieu d'être pressées. En suivant un mode opératoire semblable & celui qui a été décrit dans l'exemple 1, on prépare des comprimes effervescents (poids 3,54 g, diamètre 25 mm) ayant la composition suivante: Ibuprofène 400 mg Arginine 770 mg NaHCO3 1000 mg Bitartrate de sodium 1200 mg Aspartame 40 mg Aromatisant à la menthe 100 mg Chlorophylle au cuivre 30 mg. Exe4E5LE En procédant de manière semblable à ce qui a été décrit dans l'exemple 1, on prépare des comprises effervescents (poids 2,5 g, diamètre 22 mm) ayant la composition suivante Ibuprofène 400 mg Arginine 770 mg NaHCO 500 mg Bitartrate de sodium 700 mg Aspartame 40 mg Aromatisant à l'anis 90 mg. A titre de variante, des portions de 2,5 g du mélange sont conditionnées dans des sachets de papier-aluminium-polyéthylène au lieu d'être pressées. Exemplm_ú En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on a préparé des comprimes effervescents (poids 3 g, diamètre 25 mm) ayant qualitativement et quantitativement la même composition que celle de l'exemple 1 (ci-après appelée composition 1), à part le fait que le bitartrate de sodium a été remplacé par une quantité-identique des acides suivants. Acide citrique (Composition de référence A) Sel monosodique d'acide citrique (Composition de référence B) Sel disodique d'acide citrique (Composition de référence C) Acide tartrique (Composition de référence D) 8 2590893 Acide fumarique (Composition de référence E) Acide succinique Acide adipique (Composition de référence H). Les comprimés correspondant a la composition 1 et aux compositions de référence A & H ont été aJoutés à 100 ml d'eau & la température de 20'C suivant la British Pharmacopeia 1980. Après désintégration des comprimés effervescents, on a évalué la présence et la quantité de précipité La composition 1 a donné une solution et on n'a pas observé de précipité. Toutes les compositions A à H ont présenté une quantité visible et appréciable de précipité. La présence du précipité rend la préparation inacceptable, tant pour des raisons de goût que de tolérance locale. Exemple 7 En suivant le mode opératoire décrit dans l'exemple 1, on a préparé un comprimé effervescent (poids 3 g, diamètre 25 mm) ayant la composition suivante (composition de référence I): 2-(4-isobutyl-phényl)-propionate d'arginine (*) 369 mg NaHC0O 700 mg Bitartrate de sodium 800 mg Saccharose 551 mg Lactose 450 mg Saccharine sodique 30 mg Aromatisant à la menthe 100 mg (*) = Sel d'ibuprofène et d'arginine, correspondant & 200 mg d'ibuprofène. Le comprimé de référence (I) a été aJouté à 100 ml d'eau à 'C. Apres la désintégration du comprimé effervescent, on a pu observer la formation d'un précipité (ibuprofène). Exemple 8- Des solutions aqueuses (100 ml) des comprimés effervescents décrits dans l'exemple 1 et contenant 200 mg d'ibuprofène (traitement A) et des comprimés d'ibuprofène commerciaux contenant la même quantité d'ingrédient actif (traitement B) ont été administres, en une dose orale unique, à 12 sujets agés de 35,8 2,03 ans. 9 2590893 Chaque suJet était apparemment en bonne santé, en ce qui concerne en particulier les fonctions rénale, hépatique et hématopoïétique. Pour l'expérience, on a adopté un modèle "croisé": chaque sujet a reçu les deux préparations en deux séances de traitement à intervalle de 2 semaines, l'ordre d'administration étant pris au hasard. Au cours de chacune des deux séances, un échantillon initial de sang veineux a été prélevé (le matin) sur chaque sujet & jeun, avant l'administration orale de la préparation A ou B. D'autres échantillons de sang veineux ont été également recueillis 15, 30, 60, 90, 120, 240, 360 et 480 minutes après le traitement. Le dosage analytique de l'ibuprofène dans les échantillons de sang a été effectué suivant la méthode de chromatographie liquide sous pression élevée (HPLC) décrite ci-après. Conditions de la chromatographie: Appareil: JASCO BIP-1 avec détecteur d'UV UVIDEC 100-V Phase mobile: CHaCN: hydroxyde de tétrabutylammonium 0, 005 M Ibuprofène, TR = 5,5 mn. Les résultats obtenus ont été transcrits dans le tableau suivant. lu 2590893 TAB.FAV 1 Concentration plasmatique moyenne d'ibuprofène après traitement oral avec une solution de comprimés effervescents selon la présente invention (traitement A) et après traitement avec des comprimés d'ibuprofène du commerce (traitement B). Dose administrée: 200 mg d'ingrédient actif. Concentration plasmatique d' ibuprofène (pg/ml) Traitement Temps après traitement (mn) _15 30 60 90 120 240 360 480 A 29,1 22,7 16,5 13,0 10,4 4,9 2,2 1,1 B 3,4 12,9 16,8 15,4 13,3 5,8 3,1 1,9 Paramètres de biodisponibilité Les paramètres suivantsont été calculés et évalués. - L'aire (AUC) sous la courbe de concentration plasmatique d'ibuprofène du temps "zéro" au temps 480 (AUC obs=AUCo.4eo) exprimée en pg x h x ml-' a été calculée suivant la méthode de la "règle trapézoïdale" (Gibaldi M. et Perrier D., "Pharmacokinetics", pp. 293-296, Marcel Dekker Inc., New York 1975). - L'aire sous la courbe de concentration plasmatique d'ibuprofène du temps "zéro" à l'"infini# (AUCto - D) a été calculéepar la formule suivante: AUCo _ "eo + AUCoeo -. o avec cone. 480 mn AUC.ae _ om Ke (Ke = Constante d'élimination) - Le pic moyen, exprimé en minutes, a été obtenu en faisant la moyenne des temps de pic individuels. - Le pic plasmatique moyen (Cm...), exprimé en pg/ml, a été calculé en faisant le moyenne des valeurs de pic individuelles de concentration; - Le temps de latence (mn) est le délai entre l'administration du médicament et le début de l'absorption. Les valeurs des paramètres de biodisponibilitê spécifi&s ci-dessus sont présentées dans le tableau suivant. IABLEAU2 Paramètres pharmacocinétiques obtenus après traitement oral avec une solution de comprimés effervescents d'ibuprofêne (préparation A) et avec des comprimés d'ibuprofène du commerce (préparation B). Dose administrée: 200 mg d'ingrédient actif. Paramètre analysé jPréparation A Préparation B AUC obs (pg x h x ml-') 3295,5 3445,8 ii AUC tot (gg x h x ml-') 3689,7 3844,0 Temps de pic (mn) 15,0 67,5 Concentration plasma- tique C max (Mg/ml) 29,1 19,4 Temps de latence (mn) I 0,0 i 10,24 i 4 12 2590893 REVENDICATIONS 1_ Composition pharmaceutique à activité analgésique, se composant de: Ibuprofène 9 - 17 % p/p Arginine 17 - 33 % p/p Bicarbonate de sodium ou de potassium 20 - 35 % p/p Bitartrate de sodium 25 - 40 % p/p, le tout formant 100 %. 2. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle le rapport en poids entre l'ibuprofène et l'arginine est 1: 1,9. 3. Composition pharmaceutique selon la revendication 1, dans laquelle une part de l'arginine pouvant aller Jusqu'à 40 % est remplacée par de la lysine. 4. Composition selon la revendication 1, formée de: Ibuprofène 9,59 % Arginine 18,47 % NaHCOa 33,57 Z Bitartrate de sodium 38,37 Z 5. Composition selon la revendication 1, formée de: Ibuprofène 11,87 % Arginine 22,84 % NaHCO3 29,67 % Bitartrate de sodium 35,62 % 6. Composition selon la revendication 1, formée de: Ibuprofène 13,47 X Arginine 25,92 ' NaHC0O 26,94 % Bitartrate de sodium 33,67 % 7. Composition selon la revendication 1, formée de: Ibuprofène 16,88 % Arginine 32,49 % NaHCO3 21,09 % Bitartrate de sodium 29,54 ' d. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, formée de: Ibuprofène 9,59 % Arginine 12,00 % Lysine 6,47 % NaHCO3 33,57 % Bitartrate de sodium 38,37 % 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 3, formàe de: Ibuprofène 11,87 % Arginine 19,84 X Lysine 3, 00 % KHC0O 29,67 % Bitartrate de sodium 35,62 % 0. Préparation pharmaceutique sous la forme d'un comprimé ou granulé effervescent, contenant une composition selon la revendication 1. 11 Préparation pharmaceutique selon la revendication 10, contenant également un édulcorant, un aromatisant et éventuellement un colorant et un lubrifiant. 12. Préparation pharmaceutique sous la forme d'un comprimé effervescent, contenant une quantité de composition effervescente selon la revendication 1 correspondant & 200 mg ou à 400 mg d'ibuprofène par comprimé. IZ. Granulé effervescent, contenant une quantité de composition effervescente selon la revendication 1 correspondant à 200 ou 400 mg d'ibuprofène par unité posologique. 4.- Comprimé effervescent selon la revendication 10, formé de: Ibuprofène 200 mg Arginine 385 mg NaHCO3 700 mg Bitartrate de sodium 800 mg Saccharose 335 mg Lactose 450 mg 14 2590893 Saccharine sodique 30 mg Aromatisant 100 mg 1. Comprimé effervescent selon la revendication 10, formé de: Ibuprofène 200 mg Arginine 385 mg NaHCOe 400 mg Bitartrate de sodium 500 mg Aspartame 40 mg Aromatisant 100 mg le. Comprimé effervescent selon la revendication 10, formé de: Ibuprofène 400 mg Arginine 770 mg NaHCO3 1000 mg Bitartrate de sodium 1200 mg Aspartame 40 mg Aromatisant 100 mg Colorant 30 mg 1. Comprimé effervescent selon la revendication 10, formé de: Ibuprofène 400 mg Arginine 770 mg NaHCO3 500 mg Bitartrate de sodium 700 mg Aspartame 40 mg Aromatisant 90 mg I8. Granulé effervescent selon la revendication 10, formé de: Ibuprofène 200 mg Arginine - 385 mg NaHCO3 400 mg Bitartrate de sodium 500 mg Aspartame 40 mg Aromatisant 100 mg 19. Granulé effervescent selon la revendication 10, formé de: Ibuprofène 400 mg Arginine 770 mg NaHC0O 1000 mg Bitartrate de sodium 1200 mg Aspartame 40 mg Aromatisant 100 mE Colorant 30 mg