FR 2597097 A1 19871016 FR 8605346 A 19860415 La présente invention a pour objet des dérivés de benzothiazépine-l,5, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale (I) donnée dans le schéma de la page suivante, formule dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4 linéaire ou ramifié, et R1 et R2, séparément, représentent chacun un groupe alkyle en Cl-C4 linéaire ou ramifié, ou bien R1 et R2, ensemble, représentent un groupe tétraméthylène ou pentaméthylène. La molécule de formule (I) comprend plusieurs centres chiraux, de sorte que les composés peuvent se présenter sous forme d'énantiomères purs, de diastéréoisomères et de leurs mélanges. Les divers isomères optiques font bien entendu partie de l'invention. Enfin les composés (I) peuvent exister à l'état de bases libres ou de sels d'addition à ces acides. L'invention englobe également ces diverses formes. Conformément à l'invention on peut préparer les composés (I) 25 selon le schéma ci-après. On traite d'abord une benzothiazépinone de formule (II) par l'hydrure de sodium, dans un solvant tel que le diméthylsulfoxyde puis, dans le même récipient, on fait réagir le composé obtenu avec l'épichlorhydrine, puis avec une amine de formule HNR1R2, R1 et R2 étant tels que définis ci-dessus. L'intermédiaire de formule (III) ainsi obtenu est un mélange de deux diastéréoisomères A et B, si le composé de départ (II) et l'épichlorhydrine utilisés sont sous forme de racé35 mates. Deux diastéréoisomères mélangés peuvent être séparés par cristallisation fractionnée. Il va de soi que l'on peut préparer un seul diastéréo5somère ou un seul énantiomère selon que l'on utilise ui composé de départ (II) (I) (III) (II) xa3J z /? à HNZULH (ú auTlPuiOTlqolTd3 (z OSWO-HeN (L ewaqoSs L60Z652 et/ou une épichlorhydine sous forme d'énantiomère pur. La dernière étape du procédé consiste en une acylation, par un halogénure d'acyle RCOX, R étant tel que défini ci-dessus, dans un solvant tel que le dichlorométhane, et en présence d'une base telle que la pyridine ou la diméthylamino-4 pyridine, pour fixer l'acide chlorhydrique libéré. Les exemples qui vont suivre illustrent en détail la préparation de quelques composés selon l'invention. Les micro-analyses et les spectres IR et RMN ont confirmé les structures des produits obtenus. Exemple 1 Dans un réacteur de 500 ml sous atmosphère inerte, on intro15 duit 3 g (0, 062 mole) d'hydrure de sodium à 50 % et 150 ml de diméthylsulfoxyde. On agite le mélange à 70 C durant 1 h puis après avoir refroidi à 20 C on ajoute 18,7 g (0,062 mole) de ( ) cis-(méthoxy-4 phényl)-2 hydroxy-3 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4 dissoute dans 60 ml de diméthylsulf20 oxyde. On maintient l'agitation à 30 C durant 1 h puis on refroidit à 15 C et on additionne 19,6 ml (0,248 mole) d'épichlorhydrine. Après 2 h d'agitation à 20 C, on ajoute 41 g de diméthylamine et on chauffe le milieu réactionnel à 60 C durant 3 h. On jette le milieu réactionnel brut sur une solution de bicarbonate glacée; on filtre le précipité obtenu et on le lave copieusement à l'eau. On reprend le solide dans du dichlorométhane, le lave à l'eau et le sèche. Après évaporation, on isole 17,5 g d'un mélange brut qu'on traite par une solution d'acide chlorhydrique dans l'éther et l'éthanol. On isole 9,7 g d'un mélange de diastéréoisomères. Par cristallisations successives, on obtient sélectivement l'un ou l'autre des diastéréoisomères: Chlorhydrate de ( ) cis-(méthoxy-4 phényl)-2 hydroxy-3 (diméthylamino-3 hydroxy-2 propyl)-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-l,5 one-4 Diastéréoisomère A F = 213-217 C Diastéréoisomère B F = 194-195 C. On dissout 4,02 g (0,01 mole) de mélange de diastéréoisomères dans 150 ml de dichlorométhane et 15 ml de pyridine. On refroidit le mélange réactionnel dans la glace puis le traite par 3 ml de chlorure d'acétyle. On maintient l'agitation durant une nuit puis on évapore les solvants sous vide. On dissout le produit brut dans du dichlorométhane puis on le lave avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après séchage et évaporation du solvant on traite le résidu par l'éthanol chlorhydrique. Après cristallisation on isole 3,94 g de chlorhydrate de ( )-cis-(méthoxy4 phényl)-2 acétyloxy-3 (diméthylamino-3 acétyloxy-2 propyl)-5 dihydro-2, 3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4 (mélange de diastéréoisomères). F = 232"C. On dissout 0,8 g (1,82 mole) du diastéréoisomère B dans une solution de 40 ml de dichlorométhane contenant 3 ml de pyridine et on les traite à 0C par 0,6 ml de chlorure d'acétyle. On laisse le mélange au repos pendant une nuit puis on éva20 pore le solvant. On reprend le résidu brut dans du dichlorométhane, on le lave par une solution de bicarbonate de sodium. Après séchage et évaporation du solvant, on traite le résidu par l'éthanol chlorhydrique. On isole quantitativement le chlorhydrate de ( ) cis-(métho25 xy-4 phényl) -2 acétyloxy-3 (diméthylamino-3 acétyloxy-2 propyl)-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4. Diastéréoisomère B F = 1450C. On dissout 1,4 g (3,19 mole) du diastéréoisomêre A dans 70 ml 30 de dichlorométhane et 5 ml de pyridine et on les traite à 00C par 1 ml de chlorure d'acétyle. On maintient l'agitation durant une nuit puis on évapore les solvants sous vide. on reprend le mélange brut dans du dichlorométhane lavé par une solution saturée de bicarbonate de sodium. Après séchage et 35 évaporation du solvant, on traite le résidu dans l'éthanol par un équivalent d'acide fumarique. On isole 0,87 g de fumarate de ( ) cis-(méthoxy-4 phényl)-2 acétyloxy-3 (diméthylamino-3 acétyloxy-2 propyl)-5 dihydro 2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4. Diastéréoisomère A F = 186 C. Exemple 2 De manière analogue à l'exemple 1, lorque l'on traite 3,1 g de ( ) cis(méthoxy-4 phényl)-2 hydroxy-3 dihydro-2,3 H-benzothiazépine-1,5 one-4 avec l'hydrure de sodium puis avec l'épichlorhydrique (1,6 ml) et la pyrrolidine (1,4 ml), on isole 1,4 g de chlorydrate de ( ) cis-(méthoxy-4 phényl)-2 10 hydroxy-3 pyrrolidinyl-3 hydroxy-2 propyl)-5 dihydro-2,3 Hbenzothiazépine-1,5 one-4 sous forme d'un mélange de diastéréoisomères. F = 206 C. De manière analogue à l'exemple 1, l'acétylation mène au chlorydrate de ( ) cis-(méthoxy-4 phényl)-2 acétyloxy-3 (pyrrolidinyl-3 acétyloxy-2 propyl)-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-1,5 one-4 sous forme de mélange de diastéréoisomères. F = 241 C. Exemple 3 Par analogie à l'exemple 1, le traitement de 10 g de ( ) cis (méthoxy-4 phényl)-2 hydroxy-3 dihydro-2,3 5H-benzothiazé25 pinone par l'hydrure de sodium puis successivement par l'épichlorhydrine (8 ml) et par la isopropylméthylamine (15 ml) conduit à 5,77 g d'un mélange de diastéréoisomères A et B de ( ) cis (méthoxy-4 phényl)-2 hydroxy-3 (N-isopropyl-N-méthylamino-3 hydroxy-2 propyl)-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine30 1,5 one-4 sous forme de chlorhydrate. Par cristallisations successives, on sépare les diastéréoisomères purs. Diastéréoisomère A F = 181 C L'acétylation du diastéréoisomère A (1,38 g) par le chlorure d'acétyle permet l'isolement de 1,21 g de chlorhydrate de ( ) cis-(méthoxy-4 phényl)-2 acétyloxy-3 (N-isopropylN-méthyl-amino-3 acétyloxy-2 propyl)-5 dihydro-2,3 5H-benzo thiazépine-1,5 one-4. F = 146 C. Exemple 4 Par acétylation de 3,1 g d'un mélange de diastéréoisomère du chlorhydrate de ( ) cis-(méthoxy-4 phényl)-2 hydroxy-3 N-isopropyl-N-méthyl-amino-3 hydroxy-2 propyl)-5 dihydro-2,3 5Hbenzothiazépine-1,5 one-4 dans les conditions décrites précédemment, on obtient 2,9 g de chlorhydrate de ( ) cis-(méthoxy-4 phényl)-2 acétyloxy-3 (N-isopropyl-N-méthylamino-3 acétyloxy-2 propyl)-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine1,5 one-4. F = 152 C. Exemple 5 On traite 1,5 g de mélange de diastéréoisomère du chlorhydrate de ( ) cis(méthoxy-4 phényl)-2 hydroxy-3 (diméthylamino-3 hydroxy-2 propyl)-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine1,5 one-4 dans le dichlorométhane et la pyridine, à 0 C par 1 20 ml de chlorure de pivaloyle. Après isolement et formation du chlorhydrate on recueille 1,6 g de ( ) cis-(méthoxy-4 phényl) -2 pivaloyloxy-3 (diméthylamino-3 pivaloyloxy-2 propyl)-5 dihydro-2,3 5H-benzothiazépine-l,5 one-4. F = 118 C. Exemple 6 Dans un réacteur de 200 ml sous atmosphère inerte, on introduit 0,54 g (0, 0133 mole) d'hydrure de sodium à 50 % et 55 ml de diméthylsulfoxyde. On agite vigoureusement le mélange durant 1 h à 70 C, puis on le laisse revenir à la température ambiante. On ajoute goutte à goutte 3,93 g (0, 013 mole) de (+) cis 2S,3S-(méthoxy-4 phényl)-2 hydroxy-3 dihydro-2,3 Hbenzothiazépine-1,5 one-4 dissoute dans 12 ml de diméthylsulfoxyde. On maintient l'agitation à 30 C durant 1 h puis on 35 ajoute 2,25 ml (0,024 mole) de (-)-S-épichlorhydrine (préparée selon la méthode de Baldwin, J. Org. Chem 43, 4876 (1978)), et on continue l'agitation durant 2 h à cette température. On traite le mélange réactionnel par 10 g de dimé- thylamine dans du diméthylsulfoxyde, on le chauffe à 60 C durant 2 h puis on le laisse au contact durant une nuit. On verse le mélange réactionnel sur une solution saturée de bicarbonate de sodium glacée, on l'extrait à l'éther, et on le lave à l'eau. Après séchage et évaporation, on isole 4,68 g de (+) cis 2S,3S-(méthoxy-4 phényl)-2 hydroxy-3 (diméthylamino-3 hydroxy-2 propyl)-5 dihydro-2,3 5Hbenzothiazépine-l,5 one-4 qu'on acétyle immédiatement par le chlorure d'acétyle dans la pyridine. Après extraction et lavage, on 10 isole 4,5 g de produit brut qu'on traite par l'éthanol chlorhydrique. Par cristallisation dans l'acétate d'éthyle, on isole 3,55 g de chlorhydrate de (+) cis-2S,3S-(méthoxy-4 phényl)-2 acétyloxy-3 (diméthylamino-3R acétyloxy-2 propyl)-5 15 dihydro-2,3 5Hbenzothiazépine-l,5 one-4. F = 136-138 C. [a]20 = + 135 (CH3OH = 0,1%). [D Le tableau de la page suivante illustre les structures et propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. : : r:-'::: : L l : \ :: : : f ::: : :: :: :: : 0 ::: : : D:: :::::::0: ::S 0 0:D: :: :: : - f: : 0; E: -: :: S 0 0:: :: r ::: S : 0::: : : /0::: :: X::: :: d::: (: :: : i:: :: X 0: ::: :: ::: : Tableau (I) ROCI Rz R2 Composé n R R1 R2 Forme Sel (*) F ( C) 1 (Ex.1) CH3 CH3 CH3 ( ) A+B 10 232 2 (Ex.1) CH3 CH3 CH3 ( ) B 10 145 3 (Ex.1) CH3 CH3 CH3 ( ) A 08 186 4 (Ex.6) CH3 CH3 CH3 (+) A 10 136-138 (Ex.4) CH3 CH3 CH(CH3) 2 ( ) A+B 10 152 6 (Ex.3) CH3 CH3 CH(CH3)2 ( ) A 10 146 7 (Ex.5) C(CH3)3 CH3 CH3 ( ) A+B 10 118 8 CH3 CH3 CH(CH3)2 (1) A+B 10 152 9 (Ex.2) CH3 (CH2)4 ( ) A+B 10 241 ______________________________ I______________________________ _________________________ ________________________ k) 08: fumarate 10: chlorhydrate Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques montrant leur activité comme antagoniste du calcium. Le protocole expérimental utilisé est une variante de celui utilisé par Godfraind et Kaba (1969), (Blockade or reversal of the contraction induced by calcium and adrenaline in depolarized arterial smooth muscle, Br. J. Pharmac., 36, 549-560). Les expériences ont été réalisées sur des tronçons d'aorte thoracique de lapin. Les animaux, des "Fauves de Bourgogne" d'un poids moyen de 1,5 kg, sont sacrifiés par dislocation cervicale et exsanguination. L'aorte thoracique est rapi15 dement prélevée et placée dans un milieu de Krebs bicarbonaté oxygéné (95 % 02 + 5 % C02). Des tronçons d'aorte de 1 cm de long environ sont préparés et installés dans des cuves à organes de 20 ml contenant de la solution de Krebs bicarbonatée oxygénée (pH 7,4) à 37 C. Deux crochets métalliques en "U" de la longueur des tronçons sont introduits dans la lumière de ceux-ci. L'un des crochets est fixé à la base de la cuve. L'autre, relié à une jauge de contrainte isométrique (Grass FT03), permet l'enregistrement, 25 par l'intermédiaire d'un préamplificateur continu (Grass 7P1), des réponses contractiles des tronçons d'aorte sur un oscillographe à encre (Grass 79B). Cette méthode présente, par rapport aux préparations en spirale ou en anneaux, l'avantage de mieux respecter l'intégrité structurale des vaisseaux et de n'enregistrer que la composante radiale des réponses contractiles qui représente le phénomène intéressant du point de vue fonctionnel (régulation de la pression artérielle). Une tension initiale de 4 g est imposée aux préparations. De la phénoxybenzamine (1 AM) et du propranolol (1 AM) sont ajoutés aux différents milieux de Krebs afin de supprimer les réponses contractiles liées à l'activation des récepteurs a et 3-adrénergiques vasculaires. Après une heure de stabilisation dans le milieu de Krebs bicarbonate, la tension imposée aux aortes est ramenée à 2 g. Après une période d'attente de 30 minutes, les préparations 5 sont incubées pendant une dizaine de minutes dans une solution de Krebs bicarbonatée sans calcium en présence d'EDTA (200 AM) et de propranolol (1 gM). Cette solution est alors remplacée par un milieu de Krebs dépolarisant (riche en potassium) sans calcium et contenant du propranolol (1 AM). 10 Après 5 minutes, une concentration unique de 1 mM de calcium est ajoutée à cette solution et une période de stabilisation de 30 minutes est respectée qui permet aux préparations d'atteindre une contraction stable. Ensuite, des doses cumulatives des composés à tester sont administrées toutes les 30 minutes (temps généralement nécessaire pour l'obtention d'un palier) jusqu'à disparition totale de la contraction provoquée par 1 mM de calcium ou bien jusqu'à la concentration maximale de 30 AM de produit. 20 En fin d'expérience, une concentration supramaximale de papavérine (300 AM) est administrée afin de déterminer la décontraction maximale possible de chaque préparation. Les valeurs absolues (en grammes) de la contraction initiale 25 après 1 mM de CaCl2) et de la contraction après les différentes concentrations cumulatives de composés vasodilateurs sont obtenues, pour chaque préparation, par différence avec la contraction minimale observée 30 minutes après l'addition finale de 300 iM de papavérine. Le pourcentage de diminution 30 de la contraction, par rapport a la contraction provoquée par 1 mM de calcium, est calculé pour chaque dose de composé et chaque préparation et ce pourcentage individuel de décontraction est moyenné X + S.E.M. Les valeurs moyennes obtenues (pondérées par l'inverse de l'erreur standard à la moyenne), 35 sont analysées à l'aide d'un modèle mathématique de courbe sigmoïde. On calcule la concentration molaire provoquant 50 % de décontraction de la réponse au calcium (CE50), ou bien son antilogarithme (PCE50). il Pour les composés de l'invention le PCE50 est de l'ordre de ,8 à 6. Les résultats des essais montrent que les composés de l'inv5 ention peuvent être utilisés pour le traitement de toutes maladies o des antagonistes du calcium peuvent être utilisés, telles que angine de poitrine, dysrythmie d'origine supraventriculaire, hypertension, cardiomyopathie, protection myocardiaque de patients à risque d'infarctus ou ayant subi 10 un infarctus, arrêt du coeur, accidents cérébrovasculaires, manie, migraines. Les composés de l'invention peuvent être présentés sous toute forme appropriée à l'administration orale ou parentérale, en 15 association avec tout excipient approprié, par exemple sous forme de comprimés, gélules, capsules, solutions buvables ou injectables. La posologie journalière peut aller de 10 à 400 mg par voie 20 orale et de 1 à 50 mg par voie parentérale. 1. 15 20 25 2. 3. 35 Revendications Composé, sous forme d'isomère optique pur, de diastéréoisomère ou de mélanges, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale (I) v OMe o s " $. COR ROCOyJ O Rz dans laquelle R représente l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C4 linéaire ou ramifié, et R1 et R2, séparément, représentent chacun un groupe alkyle en C1-C4 linéaire ou ramifié, ou bien R1 et R2, ensemble, représentent un groupe tétraméthylène ou pentaméthylène, ainsi que ses sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que, dans la formule (I), R, R1 et R2 représentent chacun un groupe méthyle. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on traite une benzothiazépinone de formule (II) _OMo Coo H O par l'hydrure de sodium, puis on fait réagir le composéI) par l'hydrure de sodium, puis on fait réagir le composé obtenu avec l'épichlorhydrique, puis avec une amine de formule HNR1R2, R1 et R2 étant tels que définis dans la revendication 1, et enfin on soumet le composé obtenu, de formule (III) -OH (III) - R, R2 R2 à une acylation au mule RCOX, R étant moyen d'un halogénure d'acyle de fortel que défini dans la revendication 1. 4. Composé nécessaire comme intermédiaire dans le procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il 20 répond à la formule (III) Hi (III) dans laquelle R1 et R2 sont tels que revendication 1. définis dans la 5. Médicament, caractérisé en ce qu'il consiste en un composé selon l'une des revendications 1 et 2. 6. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 et 2, associé à un excipient convenable.