FR 2597866 A1 19871030 FR 8705863 A 19870424 1 2597866 La présente invention est relative à des dérivés du pyrazole représentés par la formule générale (I) R3 NNC R2 CONHCH 4(I 1 R1 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle, haloalkyle, alkényle, haloalkényle, ou phényle, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou 15 d'halogène, ou un groupe alkyle, haloalkyle, alkoxy, alkoxyalkyle ou phényle et R4 représente un groupe alkyle, alkényle, haloalkényle ou phényle, ou un groupe aromatique hétérocyclique contenant au 20 moins un atome choisi parmi un atome d'oxygène, d'azote et de soufre et pouvant être substitué ou non substitué. La présente invention est également relative à un procédé de préparation de ces dérivés du 25 pyrazole ainsi qu'à des fongicides horticoles et agricoles les contenant en tant qu'ingrédients actifs. De nombreuses recherches ont préalablement été réalisées sur des composés organiques synthétiques 30 utiles dans l'agriculture et dans l'horticulture, et on a trouvé un certain nombre de composés biologiquement actifs que l'on commence à utiliser dans la pratique. Bon nombre de composés actifs de la série des amides possédant le squelette des 35 composés de la présente invention, ont été 2 2597866 découverts et on a utilisé certains de ceux-ci comme herbicides et fongicides. On connaît par exemple comme dérivés de benzamide substitué, le Nbenzoyl-N-(3,4-dichlorophényl-2-aminopropionate d'éthyle (benzoylpropéthyl) qui est utile comme herbicide et le.2-méthyl-N(3isopropoxyphényl)benzamide (mépronil) qui est utile comme fongicide. On connaît également des composés herbicides dérivés du pyrazole, et le ptoluènesulfonate de 4-(2,4-dichlorobenzoyl)-1,310 diméthyl-pyrazo1-5-yle (pyrazolate) ainsi que le 4(2,4-dichlorobenzoyl)-5-benzoylméthoxy-l, 3diméthylpyrazole (pyrazoxine) ont par exemple été largement utilisés au Japon comme herbicides pour les rizières. La publication de brevet japonais mis à la disposition du public n' 167978/1982 décrit des dérivés d'acylaminoacétonitrile substitué comportant un cycle furannique comme herbicides et fongicides, mais ces composés s'avèrent phytotoxiques pour les cultures. Ce brevet mentionne les groupes 4-pyridylcarbonyle, 2furylcarbonyle, 2-thi6nylcarbonyle et 2benzofurylcarbonyle, comme groupes carbonyle hétérocycliques qui sont des groupes acyle. On décrit dans "Chemical Abstracts",, divers exemples de synthèse de dérivés acylamino aliphatiques saturés qui sont analogues aux dérivés du pyrazole de la présente invention. On donne de manière spécifique des exemples de synthèse du 2.30 benzoylaminobutyronitrile dans J. Chem. Soc., 1963, pages 2143-2150 et dans Synthesis, 1972, n 11, pages 622 à 624, et des exemples de synthèse du 2benzovlaminiroprionitrile, dans Bull. Soc. Chim. Fr., 1969, n' 11, pages 4108-4111 et dans Justus Liebigs 35 Ann. Chem., 1972, 764, pages 69-93. Ces articles ne font en revanche pas mention des activités biologiques des composés décrits. On a utilisé des composés synthétiques ayant diverses structures chimiques comme fongicides 5 agricoles et horticoles, et ils ont joué un rôle d'une importance inestimable dans la lutte contre les maladies végétales et ils ont contribué en conséquence au développement de l'agriculture. Certains de ces composés, n'ont en revanche pas une 10 activité efficace suffisante et ils ne sont pas inoffensifs. Le Captafol, le TPN, le Captan et des produits chimiques de type dithiocarbamate, ont par exemple été largement utilisés contre le mildiou et l'oïdium de diverses plantes cultivées et ils ont 15 contribué à l'accroissement de la production des cultures. Ces composés ont en revanche principalement un effet préventif contre le mildiou et l'oïdium, et on ne peut pas du tout espérer qu'ils aient un effet curatif. Ils ont donc le grave défaut dû au fait qu'on ne peut espérer qu'ils manifestent un effet suffisant quand ils sont appliqués après l'apparition des maladies. Si l'on considère la lutte réelle contre les maladies végétales, les produits chimiques doivent être 25 appliqués plus ou moins après l'apparition des maladies. Il est en conséquence difficile de vaincre complètement les maladies végétales à l'aide deces composés. De plus, ces composés doivent être, utilisés en des concentrations très élevées 30 pour manifester un effet actif, et leur utilisation est limitée pour des raisons de sécurité. Certains des composés précités ont en outre une toxicité non négligeable pour les poissons. Afin de résoudre les problèmes mentionnés ci-dessus, on a poursuivi des 35 recherches approfondies pour de nouveaux agents actifs, et des dérivés de type ester de Nphénylalanine, tels que le métalaxyl (le N-(2,6diméthylphényl)-N-(2t-méthoxyacétyl)alaninate) de méthyle) qui manifeste un meilleur effet préventif 5 et curatif, ont été élaborés en tant qu'agents de lutte contre les maladies végétales dues aux phycomycètes, et ils sont en train de conquérir le monde. Le problème présenté par ces dérivés de type ester de N-phénylalanine, consiste en ce que la 10 résistance acquise des champignons à l'égard de ces composés, est déjà apparue et leur effet fongicide décroît. Un but de la présente invention consiste à surmonter les défauts de l'art antérieur décrit ci15 dessus, et à fournir des composés ayant d'excellentes propriétés comme fongicides agricoles et horticoles, un procédé de préparation de ceuxci, et des agents de lutte contre les microorganismes nuisibles, comprenant ces composants comme ingrédients actifs. D'une manière plus spécifique, le but de la présente invention, consiste à fournir des composés qui présentent à la fois des effets curatifs et préventifs à l'égard des maladies végétales, qui soient largement 25 utilisables et qui ne soient pas toxiques pour les plantes cultivées, les animaux à sang chaud et les poissons; un procédé pratique de préparation de ceux-ci avec des rendements élevés; et les compositions agricoles utiles contenant des 30 composés. La demanderesse a réalisé des recherches approfondies sur les dérivés d'acylaminoacétonitrile, et elle a trouvé qu'une certaine classe de dérivés du pyrazole, possède une 35 activité biologique qui ne peut être antériorisée par les composés décrits ci-dessus, et a un excellent effet de lutte contre une grande variété de maladies végétales sous la forme de fongicides agricoles et horticoles, et en particulier, des 5 effets actifs, préventifs et curatifs contre les maladies des cultures, telles que le mildiou de la pomme de terre et le mildiou des céréales. Ainsi, conformément à la présente invention, on fournit de nouveaux dérivés du pyrazole, 10 représentés par la formule générale (I): R3 R2 CONHCH (R) N R1 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle, haloalkyle, alkényle, haloalkényle ou phényle, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle, haloalkyle, alkoxy, alkoxyalkyle ou phényle et R4 représente un 25 groupe alkyle, alkényle, haloalkényle ou phényle ou un groupe aromatique hétérocyclique contenant au moins un atome choisi parmi un atome d'oxygène, d'azote et de soufre, et pouvant être substitué ou non substitué. Dans la formule générale (I), R1 représente un groupe alkyle, de préférence un groupe alkyle ayant de 1 & 12 atomes de carbone, en particulier un groupe alkyle inférieur comportant de 1 & 6 atomes de carbone, un groupe haloalkyle, de préférence un groupe haloalkyle inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alkényle, de préférence un groupe alkényle inférieur comportant de 2 & 6 atomes de carbone, un groupe haloalkényle, de préférence un groupe haloalkényle inférieur comportant de 2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe phényle. Chacun des groupes R2 et R3, représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un groupe alkyle, de préférence un groupe alkyle inférieur comportant de 1 & 6 atomes de carbone, un groupe - 10 haloalkyle, de préférence, un groupe haloalkyle inférieur comportant de 1 & 6 atomes de carbone, un groupe alkoxy, de préférence un groupe alkoxy inférieur comportant de 1 à 6 atomes de carbone, un groupe alkoxyalkyle, de préférence un groupe alkoxyalkyle inférieur comportant de 2 à 6 atomes de carbone, ou un groupe phényle. R4 représente un groupe alkyle, de préférence un groupe alkyle inférieur comportant 1 & 6 atomes de carbone, un groupe alkényle, de préférence un groupe alkényle 20 comportant de 2 & 12 atomes de carbone, en particulier un groupe alkényle inférieur comportant de 2 & 6 atomes de carbone, un groupe haloalkényle, À00 jde préférence un groupe haloalkényle inférieur comportant de 2 à 6 atomes de carbone, un groupe V25 phényle, ou un groupe aromatique hétérocyclique contenant au moins un atome choisi parmi un atome d'hydrogène, un atome d'azote et un atome de soufre et qui est substitué ou non substitué, de préférence un groupe furyle, thiényle ou pyrrolyle. 30 La demanderesse a en outre effectué des recherches approfondies sur un procédé de préparation des dérivés du Dyrazole de formule générale (I), et elle a trouvé un procédé qui 7 2597866 fournit les produits attendus avec un rendement élevé. Ainsi, conformément & la présente invention, on fournit un procédé de préparation d'un dérivé du pyrazole de formule générale (I) ou des sels de 5 celui-ci, dans lequel on fait réagir un composé représenté par la formule générale (III): R3 R2 c (III) R2Ns N- CO R1 dans laquelle R1, R2 et R3 sont tels que définis 15 ci-dessus, et X représente un atome d'halogène, avec un aminoacétonitrile de formule générale (IV): CN H2N-CH 4 (IV) dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus. La plupart des chlorures d'acide carboxylique dérivés du pyrazole (III) utilisés comme produit de départ dans le procédé de la présente invention, peuvent être facilement préparés par les voies 25 représentées par les schémas réactionnels (A) à (E) ci-dessous, selon les procédés décrits par exemple dans Aust. J. Chem. vol. 36, page 135 (1983) et dans Berichte der Deutschen Chemischen Gesellschaft, vol. 59, page 601 (1926). 30 Schéma réactionnel (A) C02C2H5 Co H 0 C2 2 5 2 " _C-CO C R2 R1-NHNH + R2 -C-C-CO2C2 5 R2 R 222 5 CH N R1 bC2H5 R1 C0o H * R2ef NaOH N N R1 COC1 N * R 2 SOC12 N R1 - 10 dans lequel R2 ou R3 représente un groupe méthoxy, et les composés de formule (III) peuvent etre synthétisés par la voie illustrée par le schéma réactionnel (B) ci-dessous, conformément au procédé décrit dans la publication de brevet japonais mis à la disposition du public n' 122488/1984. Schéma réactionnel (B) 20 C02C2H5 HO _C02C2H5 CO2C2H5 + + CH3NHNH2 d H3 Separation CH3 _ Co0C1H)NaH)H ,,--'C 0 2C5 2)CH3I m2)CH3I CH3 CH3 NNû1 NaOH CH CH3 CH3 Par ailleurs, comme cela est illustré sur le 30 schéma réactionnel (C) ci-dessous, on peut ensuite introduire un substituant sur l'atome d'azote du cycle pyrazolique en utilisant un produit Rix (1 et X sont tels que définis ci-dessus). Schema réactionnel (C) R2 C02C2H5 H C02C2H5 1 base 2 + R X -g. R 2F N R1 a R2 N-NaOH NNR R1 CO2H COCi - R2/ SOC12 N R1 Des acides carboxyliques pyrazoliques peuvent &tre obtenus en oxydant des pyrazoles aldéhydes selon le schéma réactionnel (D). Schéma réactionnel (D) R2_ R3 R3 CHO 2 __2H 2_ F4 Nsb SOCI2 oxydation N N Je Jones R1 R1 1 R! On peut obtenir des acides pyrazole-5carboxyliques par le procédé illustré dans le 25 schéma réactionnel (E). Schéma réactionnel (E) 2 R.. 0 ' lO R1-NHNH2 R2-C-CH2-C-C02C2H5 NH2NH2 R1ONa / R2R I R2 N COH C H H 2 2./ 2C2H5 R2 kCO2H > COC1 R1 SOC12 Ai Les aminoacétonitriles (IV) peuvent être facilement obtenus par la réaction dite de Strecker, illustrée par le schéma réactionnel (F). Schéma réactionnel (FI 4 MCNNH3 or /CN R4_-CHO + MCN 2N-CHW R4 NH4Ci (V) (VI) (IV) De manière spécifique, ils peuvent être facilement obtenus en faisant réagir des aldéhydes de formule générale (V) avec du cyanure d'hydrogène.20 (VI, M-H) ou un cyanure de métal alcalin (VI, N--métal alcalin) et avec de l'ammoniac ou du chlorure d'ammonium dans de l'eau, ou dans un système biphasique d'eau et d'un solvant organique. L'ordre d'addition de l'aldéhyde (V), du cyanure 25 (VI) et de l'ammoniac ou du chlorure d'ammonium, n'est pas déterminé. Dans nos nombreux cas, l'addition d'un catalyseur de transfert de phase aboutit à un déroulement plus efficace de la réaction. Puisque les aminoacótonitriles obtenus 30 sont instables, il est souhaitable de les soumettre immédiatement à l'étape suivante. En revanche, les sels d'addition des aminoacétonitriles avec un acide minéral, forment des solides stables et ils peuvent être conservés pendant une longue période. 35 1 d -: 1. il Le procédé de préparation des composés de formule générale (I) conformément à la présente invention, va être décrit en référence au schéma réactionnel (G). Schéma réactionnel (G) R3 R3 R2__[4r OC, + H2N-C k CN CONHCHs 4 N N !l; R1 R1 (III) (IV) (I) L'aminoacétonitrile (IV) est dissous dans un solvant inerte dans la réaction considérée et on ajoute un équivalent ou un léger excès d'une base. Le chlorure d'acide pyrazolecarboxylique (III) est ensuite ajouté progressivement goutte à goutte. 20 Quand on utilise le sel d'aminoacétonitrile, on ajoute en plus une base nécessaire pour le neutraliser. Des exemples du solvant inerte, comprennent des éthers, tels que l'éther diéthylique, l'éther diisopropylique, le tétrahydrofuranne et le dioxanne, des hydrocarbures, tels que le benzène, le toluène, le xylène et la ligroïne; des hydrocarbures halogénés, tels que le dichlorométhane, le chloroforme et le tétrachlorure de carbone; des esters, tels que 30 l'acétate d'éthyle, le propionate d'éthyle, et des solvants aprotiques polaires, tels que le N,Ndiméthylformamide, le diméthylsulfoxyde et la 1,3diméthyJ/midazolidinone.- On peut utiliser la pyridine à la fois comme base et comme solvant. Des exemples de base, comprennent les bases organiques, telles que la triéthylamine, la diméthylaniline et la pyridine, et des bases inorganiques telles que l'ammoniac, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrogénocarbonate de sodium, l'hydroxyde de sodium et le carbonate d'ammonium. Cette réaction ne doit pas être effectuée à une température trop élevée puisque la stabilité thermique du dérivé d'alpha-aminoacétonitrile (IV), est faible. En outre, puisque c'est une réaction 10 exothermique, il est souhaitable de l'effectuer tout en refroidissant (de 0 à 5'C). Après l'addition, le mélange est agité à la température ambiante pour achever la réaction. Le temps de réaction qui peut varier en fonction de la 15 température réactionnelle est habituellement de 0,5 à 4 heures. Après la réaction, le produit brut est obtenu de façon classique. Le dérivé pyrazolique résultant peut être facilement isolé et purifié selon des procédés classiques, tels que par 20 recristallisation et chromatographie sur colonne. La présente invention fournit en outre un fongicide agricole et horticole, comprenant un dérivé du pyrazole de formule générale (I) en tant qu'ingrédient actif. Comme fongicide agricole et 25 horticole, les composés de la présente invention manifestent un effet actif contre un grand nombre de maladies végétales, en particulier le mildiou de la pomme de terre et le mildiou des céréales dans diverses cultures, dues à des phycomycètes. Les principales maladies végétales qui peuvent être combattues par les composés de la présente invention, comprennent le mildiou de la pomme de terre (PhytoRhthora infestans), le mildiou de la tomate (Phytophtora infestans), le "black shankJ" du 35 tabac (PhvtoRhthora Darasitica var. nicotiana), le mildiou du fraisier (Phytophthora cactorum), le mildiou du chrysanthème d'ornement (Peronospora chrysanthemi), la pourriture du pois adzuki, le mildiou de la vigne (Plasmopara viticola), le 5 mildiou du concombre (Pseudoperonospora cubensis), le mildiou du houblon (Pseudoperonospora humuli), et la fonte des semis de diverses cultures due à des champignons du genre Pvthium et Aphanomyces. Les composés de la présente invention peuvent 10 être appliqués par traitement des graines, application folière, traitement du sol, etc. Ils font preuve d'une efficacité suffisante en utilisant l'un quelconque des procédés habituellement utilisés par l'homme de l'art. Le 15 débit d'application et la concentration du produit chimique destiné à être appliqué, peuvent varier en fonction de la culture qui doit être protégée, de la maladie contre laquelle il faut lutter, du degré de contamination par la maladie, de la formulation du 20 produit chimique, du procédé d'application et de diverses conditions ambiantes. Le débit d'application par pulvérisation, va utilement de 5 à 200 g, de préférence de 10 à 100 g pour 100 m2. La concentration appropriée par pulvérisation, est 25 de 10 à 500 ppm, de préférence 50 & 300 ppm. Le fongicide agricole et horticole de la présente invention, peut être utilisé en combinaison avec des produits chimiques agricoles, tels, que d'autres fongicides, insecticides, 30 herbicides, ou agents de régulation de la croissance végétale, des agents de traitement du sol et des engrais. Ils peuvent être préparés avant utilisation sous la forme de formulations en mélange. Les composés de la présente invention peuvent être appliqués directement, mais de préférence sous la forme d'une composition comprenant un véhicule solide ou liquide, y compris un diluant solide ou liquide. Le véhicule auquel on se réfère ici, est une substance organique ou inorganique, naturelle ou synthétique, qui est incorporée afin de faciliter l'arrivée des ingrédients actifs au niveau du site qui doit être traité ou pour faciliter la conservation, le transport et la 10 manipulation des ingrédients actifs. Les véhicules solides appropriés comprennent par exemple des argiles tels que la montmorillonite et la kaolinite, des substances inorganiques, telles que la terre à diatomées, du kaolin, du 15 talc, de la vermiculite, du gypse, du carbonate de calcium, un gel de silice et du sulfate d'ammonium, des substances organiques végétales, telles que de la farine de soja, de la sciure de bois et de la farine de blé, et de l'urée. Des véhicules liquides appropriés comprennent par exemple des hydrocarbures aromatiques, tels que du toluène, du xylène et du cumène; des hydrocarbures paraffiniques, tels que du kérosène et des huiles minérales; des hydrocarbures - 25 halogénés, tels que du tétrachlorure de carbone, du chloroforme et du dichloroéthane; des cétones tels que de l'acétone et de la méthyléthylcétone, des éthers tels que du dioxanne et du tétrahydrofuranne, des alcools tels que du 30 méthanol, du propanol et de l'éthylène glycol; du diméthylformamide; du diméthylsulfoxyde; et de eau. Divers adjuvants peuvent être utilisés seuls ou en combinaison en fonction du type de la 2597866 préparation, de l'emplacement de l'application; etc. afin d'accroître encore plus l'efficacité des composés de la présente invention. On peut utiliser par exemple pour émulsifier, disperser, épandre, mouiller, lier, stabiliser, etc., des agents 5 tensioactifs anioniques (tels que des sels d'acide ligninesulfonique, des sels d'acide alkylbenzènesulfonique et des esters de type alkylsulfate), des agents tensioactifs non ioniques (tels que des éthers de polyoxyalkylène 10 alkyliques, des éthers de polyoxyalkylène alkylaryliques,des polyoxyalkylène alkylamides, des polyoxyalkylène alkylamides, des éthers d'alkythiopolyoxyalkylène, des esters d'acide gras dérivés d'un polyoxyalkylène, des esters d'acide 15 gras du glycérol, des esters d'acide gras du sorbitanne, des esters d'acide gras dérivé d'un polyoxyalkylène sorbitanne et des polymères séquencés de polyoxypropylène polyoxyéthylène), des lubrifiants (tels que du stéarate de calcium et des 20 cires), des stabilisants (tels que de l'hydrogénophosphate d'isopropyle) de la méthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose, de la caséine et de la gomme arabique. La quantité de l'ingrédient actif dans la 25 composition du composé de la présente invention, est habituellement de 0,5 à 20% en poids pour une poudre sèche, de 5 & 20% en poids pour un concentré émulsifiable, de 10 à 90% en poids pour une poudre mouillable, de 0,1 à 20% en poids pour des 30 granulés, et de 10 à 90% en poids pour un agent fluide. D'un autre côté, la quantité du véhicule dans la préparation, est habituellement de 60 à 99% en poids pour la poudre sèche, de 60 à 95% en poids pour le concentré émulsifiable, de 10 à 90% en poids pour la poudre mouillable, de 80 à 99% en poids pour les granulés et de 10 & 90% en poids pour l'agent fluide. La quantité d'adjuvants, est habituellement de 0,1 & 20% en poids pour la poudre sèche, de 1 à 20% en poids pour le concentré émulsifiable, de 0,1 & 20% en poids pour la poudre mouillable, de 0,1 à 20% en poids pour les granulés et de 0,1 & 20% en poids pour l'agent fluide. Des exemples caractéristiques des dérivés du pyrazole de la présente invention, représentés par la formule générale (I), sont mentionnés dans le; À;:tableau 1. Tableau 1 RI 1ó-.;,,C cI; P formule a.n.ralRp. M pro iriété No. R1 R2, R3 R4 (F C) OOMHZ) eCH3 110)5 TS GC13 1 CH3- 3-CH3 5-H -CH=C% S CH3 111t5 1178(6H,s); 2/46(3H,s); 3 82(3H,s); 5131(1H,d, J=8,0Hz); 5168(1H,dd,J=8;pHz,J=8;0Hz); 6,78(1H,d,J=810Hz); 7/81(1H,s) 6 CDC13 (pm): TMS "CH3 115 2 C2H5- 3-CH3 5-H -CH=C S 1145(3H,t,J=7OHz); 1;79(6H,s); 2045(3H,s); NCH3 116 4;09(2Hs); 40O9(2H,q,J=70OHz); 5;29(1H,d, J=8/0Hz); 5 69(1H,dd,J=8, OHz,J=8/0Hz); 6,81(1H,d,J=8;OHz); 7;84(1H,s) 6 CDC13 (ppm): CH3, CH3 95 3 CH- 3-CH3 5-H -CH=C S 1,45(6H,d,J=7,OHz); 1t77(6H,s); 2,,46(3H,s); 3 "CH 96 4 40(1H,m,J=7 0Hz); 5 3(1H,d,J=8 4OHz); C3 3/ r8 5170(1H,dd,J=8OHz, ,J=80OHZ); __. 6t70(1H,d,J=8;OHz); 7;86(1!',s) à suivre ! I_ ul o oo o 0O ::a 0:: F: Tableau.1 (suite) formule générale (I) p:CÀ- priété phys. posé p100rs. Nos. Rç R2, R3 R4 (F:C) MH) /C1 113 CC3 NO. RiRI. Cl 113 d CTC13 (ppm): 4 CH3- 3-CH3 5-H -CH-C 5 CH3 114 2t19(3H,s); 2147(3H,s); 3/80(3H,s); -c___c____ 5,60-5182(21,m); 6, 79-7/02(1H,m); 7/75(1H,s) 109 6 CDC13 (ppm): CH3- 3-CH3 5-H -C-CHICH3 S 1 75(3H,d,J=7/0Hz); 2146(3H,s); 3,84(3H,s); _/4-643(3H,m); 6;68-6;80(1H, br s); 7/83(1H,s) cc C1 \ A CH 6DC13 (ppm): 6 ci C-CCH2 3-CH3 5-H -CH=C /C3 huile H CH2- H 1 81(6H,s); 2 48(3H,s); 4 61(2HdJ=6 C3 2HJ6 ,25(1H,br); 5t61(1H,dd,J=7,0 & 100OHz); (Z) 5t9-6;2(2H,m); 6;65(1H,d, J=710Hz); 7/78(1H,s) 6 CDC13 (ppm): TMS3 H H CHL 7 \CC 3-CH3- 5-H -CH=CCH3 huile 1/81(6H,s); 2 47(3H,s); 4 80(2H,dd,J=6/0 & c C 3 "CH - CH3 1O0Hz); 5,26(1H,br); 5/63(1H,dd,J=7;0 & 1 CH3 103 8 <> 3-C- 5-H -CHMC C3 S 1176(6H,s); 2.50(3H,s); 5.32(1H,br); 104;5 5 68(lH,br);;81(H,br); 7;2-7;7 (5H,m); ____ ____ ___ __ _,24(1H,s) 6 CDC13 (ppm) 6TMS3 P 1-ICH3 133 9 CH3- 3-H 5-H -CH=Cc J S 1t77(6H,s); 3,89(3H,s)i 5/30(1H,br); CH3 135 5, 68(1H,br); 7,52(1H,d,J=7.5Hz); 7/84(1H,s); 7192(1H,s) 146 6 DTMSd 6 (ppm) : 146 TM CH3 510 CH 3 3 -H -CH=C-CH3 170(3H,s); 1;77(3H,s); 3/66(3H,s); CE3 \' XCH 147/5 5*20-5 52(2H,m); 7;45(5H,s); 7;96(1H,s); 8)62(11,d,J=7, '0Hz) DMSO-d6 (ppm): 6TMS il CH3- 3-H H 2 CH3 128 il CH 3- 3-H 5 -CH=--C S 1572(3H,s); 1;76(3H,s); 3/87(3H,s); 3CH3 129;5 5; 28-5,60(2H,m); 7,30-7 42(3H,m); 8/16(1H,s,); 8;72(1H,d,J=7/OHz) à suivre %0 I ri Ln Co 0% O% Tableau 1ii (suite) formule générale (I) propriété Com-R phys. pos R R R4 (F: C) (100MHz) NO. R1 R2, R4 CH3 140 6TMS 6 (ppm): 12 CH3- 3-CH3 5-C1 -CH=C S 33 NCH3 141 176(3H,s); 1, 77(3H,s); 2,27(3H,s); 3;74(3H,s); __________ *____________ _5;2-5,6 2H,m); 8,48(1H,d,J=7;0Hz) 6 CDC13 (ppm): 13 CH3CH2CH2CH2- 3-H 5-H -CH=C/C3 huile 0 92(3H,t,J=71OHz); ll-1,5(2H,m); 1,7-119(8H, CH3 m); 4,15(2H,t, J=7/0Hz); 5,34(1H,d,J=7,/0Hz); CH3 5/73(1H,ddJ=7t0 & 7/0Hz)! 7;68(1H,d, J=7/0Hz); o 7,92(1H,s); 7,99(1H,s) 6CDC13 (ppm): 14 3-CH 23h=Cue.C 5- 3 huile C2 2 -H3 CH3 181(6H,s); 2 49(311,s); 4,48-4,78(2H,m); 4,98-5t40(3H, 4); 5,52-6,20 (2H,m); 7/09(1H,d,J=8/0Hz); 7/86(1H,s) 114 CDC13 (ppmn): CH3- 3-CF3 5-H -CHC S NsCH% 115 1187(6H,s); 3 95(3H,s); 5,19-5,38(1H,m); 5t55(1H,dd,J-Z,0 & 8, 0Hz); 6;74(lH,d,J=8#0Hz); 7,97(1H,s) à suivre On oe CD 0% Ob t Tableau 1 (suite) formule générale (I) Com-. posé R2 R 4 (l00MHz) No. RiR RI RF,* CDC1 6 T13 (ppm): CH 3hul 16 C2 H5- 3-H 5-CH3 -CH=C huile 1137(3H,t,J=7. 0Hz); 1-76(6H,s); 2 56(3H,s); 2CH3 4109(2H,q,J=7.0Hz); 5,20-5.40(1H,m); Ha3 5-69(1H,dd,J=8t0 & 8.,0Hz); 7.79(1H,d,J=8,0Hz); 784(1H,s) CH3- 3-CH3 CH3 -CH= CH3 1-CH3 S 6 DMS 6 (ppm): 1t77(3H,s); 1178(3H,s); 2#23(3H,s); 2133(3H,s); 3166(3H,s); 5?28-5,62(2H,inm); 8,10-8.24(1H,m) I h3 I ôCDC T13 (ppm): 18 CH3CH2CH2- 3-CH3 5-H -CH=C huile CH3 0-94(3H,t,J=60Hz); 1 76(6H,s); 1 88(2H,m); 2148(3H,s); 408(2H,m); 5.30(1H,m ; 5.72(1H,t, J-=8OHz); 672 (1H, d,J=8,OHz); 7,84 (1H,s) 6 TCDC1S3 (ppm): CH3 19 CH3CH2CH2CH2- 3-CH3 5-H CH-=C huile 0,90(3Ht,J=6,OHz), 1124(2H,m); 1,5-2 0(8Hm); sC3 12t44(3H,s); 4,00(2H,t,J=60 OHz); 5124(fH,m); 5164(1H,t,J=8,0Hz); 6;74(1H,d,J=8ZOHz); 7,76(lH,s) e'> Co CD o> 0% à suivre J:/f f. 1 : 1, 1 1 1, tb.mu r1 (suite) fonmule gnrale (I) proc: om- _ riét. pmys. 2 (100MIz) N. R1 R2, R3 R4 _CDC13 (ppm): 6TMS CH3\ CH 3 CHCH2- 3-CH3 5-H -CH=C 3 huile 0186(3H,d,J=2 OHz); O 94(3H,d,J=2,0Hz); CH"CH3 Ct78(6Hs); 2148(3H,s); 3,84(3H,m); 5,36(1H,m); t72(1H,t,J=8t0Hz); 6;88(1H,t,J=8,OHz);.______ 7t82(1H,s) zCH3 117 C3 117 TM 21 (CH3)3c- 3-CH3 5-H -CH=C 3 H)C-3-H -H -C3 3ISSI CH3 120 1,60(9H,s); 1; 74(3H,s); 1178(3H,s); 2170(3H,s); __________._____ 5t50(2H,m); 7t84 (1H,s) ; 8,72(1H,d,J=8,OHz) DM. 6 DMD-d6 (ppm): 22 CH (CH)4C3-CH3 5-H -CH=CC huile 2 C3 4CH2- 3NE - C-ICH3 hie Ot88(3H,t,J=6.OHz); 1,1-1.5(8H,m); 1.76(3H,s); lt80(3H,s); 2;36(3H,s); 4'04(2H,t,J=6,.0Hz); 5,50(2H,m); 8t16(1H,s); 8,60(1H,d,J=80,OHz) 6 TS13 (ppm): 23 (CH2) 6 CH2- 3-CHCH3 5 C huile 53 NO. R R, R R (F:C) DMSD 6 D 6S-O (ppm) 24 CH3- 3-C2H5 5-H -CH=C 3 luile 116(3H,t,J=8,OHz); 1 74(3H,s); 1178(3H,s); %CH3 2t80(2H,q,J=8.0Hz); 3180(3H,s); 5,50(2H,m); 8110(1H,s); 8162(1H,d,J=8t0Hz) 6 TMS 6 (ppmn): H % - 3 2292 CH3- 3-CH2CH2CH3 5-H -CH=C S 0t90(3H,t,J=80Hz); 1 60(2H,m,J=810Hz); "'CH3 95 1174(3H,s); 1,78(3H,s); 2 76(2H,t,J=8,0Hz); 3,80(3H,s); 5,48(2H,m); 8'12(1H,s); 8;64 (lH,d,J=8;0Hz) 6 MSOd6 (ppm): TMS CH3 ICH3 99 26 CH3- 3-CH C 5-H -CH=C/ 3 S 0#98(6H,d,J=6t0Hz); 1 72(3H,s); 1 76(3H,s); CH3 "'CH3 101 3,40(1H,m); 3,76(3H,si; 5,40(2H,mb; 8,00(1H,s); 8/50(2H,d, J=60,OHz) 6 DMSO-d6 (ppm)À TMS /CH3 27 CH3- 3ICH2 CH2CH2CH3 5-H -CH=C C huile 0,90(3H,t,J=60,OHz); 1 40(4H,m); 1 76(3H,s); "CH3 1,78(3H,s); 2/80(2H,ml; 3180(3H,si; 550(2H,m); 8t10(1H,s); 8 60(1H,d,J=8,0Hz) a suivre ! w I NO {2% g c c" Tableau 1 (suite) fornule gMrale (I) Co le R1 R2, R3 R4 (F: C) MHz 6CDC1 3 pm aTMS (ppn): 28 CH CH2CH2CH- 3-C2H5 5-H CHCC huile 0t92(2H,m); 1;26(6HtJ=8/OHz); 16-2 (8H,m); CH3 2t90(2H,q,J=880Hz)i 4m00(2H,m); 5, 28(1H,m); 5.68(1H,t,J=8,0Hz); 6,76(1H,d,J=8,OHz);.___ 7;76 (1H,s) DMSO-d TMS6 (ppm): oCH -3 29 ( C 3-C25 5-H -CH= C H3 huile lt24(3H,t,J=8tOHz); 1,68(9H,s); 1l82(3H,s); CH3 1t86(3H,s); 3 18(2H,t,J=8;0Hz); 5,50(2H,m); _____ ____ _ 7,82(1H,s); 8164(lH,d,J=8S0Hz) S 125 TM13 CH3 3-CH3 5-H S 2143(3H,s), 3 80(3H,s); 6 43(1H,d,J=80,OHz); 71O-7/58(4H,m}; 7,79(1H,s) 3CH 5-H S S 99 TMS3 P 31 cH5 3-CH 5-H 2A 100 l145(3H,t,J=7 OHz); 2;46(311,s); 4 095(2H,q, J=7, 0Hz); 6t4g(1H,d,J=8#0Hz); 6178(1H,d, J=8.0Hz); 6/95-7,42(3H,m); 7;82(1H,s) à suiwvr i ! tA Co 0- Tableau 1 (suite) formule gnérale (I) Propriét Cx0rphys. m (0MZ pos" 12 3lIE4RN (100MHz) No. R R, R R4 (F: C) 6 C3 (ppm): TMS3 32 CH3'C- 3S 140,5 32 G-1H CH 3-CH3 5-H j 4S0 1,43(6H,d,J=7,0Hz); 2,43(3H,s); CH3 141;5 4t36(lH,m,J=7t0Hz), 6,43(lH,d,J=8,0Hz); _________ _ _ 6,95-7t40(4H,m); 7, 88(1H,s) CDc i. CDC1 (ppm): 6TMS3 O 1215 33 CH3- 3-CH3 5-H 1S25 2t39(3H,s); 3,74(3H,s); 6 24(1H,d,J=8;0Hz), 12215 6,28-6t52(2H,m); 7;36(1H,br s); 7t53(Hfi,d,J=8,t0Hz); 7t83(1H,s) 6 CTI13 (ppm): - Sesmi34 C2H5solid- 3-CHe lt142(3H,t,J=70 OHz); 2t43(3H,s); 41015(2H,q,J=7 O0Hz); 6 27(1H,d,J=8 O0Hz); 6}28-6t30(2H,m); 7,02(H,d,J=8, OHz5; 7,35(1 fo=mule qcnéale (I) ProCm-. priét. Dosé 1 4 phvs. R M (100MHz) No. R R2, R 4:R (F:-C C S,rMS SC 3 (ppmn): s i 167,t5 36 CH3- 3-CH3 5-H 67 S 2.28(3H,s); 2 35(311,s); 3 78(3H,s); 642(1H,d, CH3 16875 J8,OHz); 6 8i(1H,d,J=5,0iz); 7 39(1H,d, J=50Hz); 8., 17(111,s); 9;02(1H,dJ=8t0Hz) CDC3 s,SvBr 132t5 6 TM (ppm): 37 CH3- 3-CH3 5-H yS SBr 133 2?42(3H,s); 3?80(3H,s); 6,31(1H,d,J=9,0Hz); 6,9-7T4(3H,m); 7/76(lH,s) d OC13 (ppr): Ss 113 38 CH3- 3-CH3 5-H 113 2r42(3H,s); 3,79(3H, s); 6;42(1H,d,J=8,5Hz); 11415 7t111(lH,dd,J=510 & 2;0Hz); 7;28-7;45(2H,m); 7t76(lH,s) 6CDC13 (ppm): TMS3 5 39 CH3- 3-CH3 5-H S10 2245(3H,s); 2t47(3H,s); 3,78(3H,s); 6t25(1H,d, 14215 J=8-OHz); 6;58(1H,d,J=4t0Hiz) 6/96(1H,d, J=4,0Hz); 7710(1H,d,J=8t0Hz); 7t75(1H,s) à suivre ! 0% I K) vlj 'o cn oW Tableau 1 (suite) fonnmule gnérale (I) Propriété Con- phys. posé (100MHz) No. R' R2 R3 4 (F:C) - S 154 6 TMS3 (ppm): O 3-CH3 5-H L S ;5 2151(3H,s); 6 42(1H,d,J=8SOHz); 6 9-7,0(1H,m); 7t1-7;6(9H,m), 8/27(1H, s) SDS-d6 (ppm): N S 159 41 CH3- 3-CH 5-Cl i,_ S 2;36(3H,s); 3;81(3H,s); 6t54(1H,d,J=8.0Hz); 161 7 00-7 16(1H,m); 7.26-7 36(1H,m); 7Y;58-7'64(1H,m); 9'12(1f,d,J=8,OHz) H 6CDC13 (ppm): 174 (ppm): 42 CH3- 3-CH3 5-H S 42 H176 2t14(3H,s); 3177(3H,s)j 6,0-6;3(3H,m); 6M74-6,84(1H,m); 8/18(1H,s) ; 8184(1H,d,J=8;0Hz) 6CDC13 (ppm): s-H O 105 43 CH3- 3-CH3 5-H LLJ S 2t43(3H,s); 3;92(3H,s); 6,10(1H,d,J=80,OHz); 107 6148(1H,s); 6184(1H,d, J=8,OHz); 7,44(1H,s); 7160(1H,s); 7,78(1H,s) - u. . .,.. I -4 I rn NO '-, co 0% à suivre * 1 1 j I ,, j i 11 ; . .-l I; 1 - 1.; ; , -; . Tableau 1 (suite) formule gnérale (I) Pro?hys. EO" 21 y.R* ( CH 3", S 143 0CH3-CH 3-CH 5-H 143 lt46(6H,d,J=7t0Mz); 2t46(3H,s); 4;40(1H,m, CH3 3144 J=7,0Hz); 6e12(1H,d,J=810Hz); 6,94(1H,d, J=8 0Hz); 7t18(1H,d,J=4t0Hz); 7. 3-7t5(2H,m); 7r89(lH,s) 6 CTS13 (ppm): 46 CH3- 3-CH20CH3 5-H i huile 3, 44(3H,s); 3,94(3H,s); 4 76(2H,s); 6t29(1H,d, J=8t0Hz); 6142(1H,dd,J=3t0 & 110Hz); 6t58(lH,d, J=3,OHz); 7,49(1HE,d,J=l10Hz); 7170(1H,d, J=8eOHz); 7; 85(1H,s) I ! Co ru tn %o à suivre Tableau 1 (suite) lmN (100MHz) I. 6 CDC13 (ppm)À: 3.78(3H,s); 4 04(3H,s); 6.35(1H,d,J=7,OHz); 6#42(1H,dd,J=t 0 & 1 0Hz); 6 56(1H,d,J=3/OHz); 7t25(1H,d,J=7t61Hz); 7148(1H,d,J=lOHz); 7179(1H,s) 6 CDC13 (ppm): 1t38(3H,t,J=70,OHz); 2/58(3H,s); 3;07(2H,q, J=7, 0Hz); 6/45(1l,d,J=8rOHz); 6195-7,44(4H,m); 7165(1H,s) CDC1 6TMS 3 (ppm): 2;27(3H,s); 2t44(3H,s); 3,81(3H,s); 5e95(1H,d,J=3t0Hz); 6122(1H,d,J=8/OHz) ; 6;36(1H,d,J=3;OHz); 7t02(1H,d,J=8;OHz); 7180(1H,s) o à suivre o 2TabjfluI (suite) formule générale (I) Propriété phy. m R 12 3 hs.1RMN (100l1Hz) No. R1 R, R R4 (F: C) T 13 (pm): so %- 3-z5 s-..%% 141 CH3- 3%H3 5-H S 3.70(3H,s); 3 91(3H,s); 6-17(1H,d,J=7 OHz); 143 6 32(lH,dd,J= 0 & l,0Hz); 6,43(1H,d,J=30,OHz); _T39 (1H,d,J-1DHz); 7t54 1H,d,J=7,0Hz)! 7t74 (1H,s) 6 CDC13 (ppm): TMS O 149 51 CF3CH2 3-CH 5-H 14 ' S 2#64(3H,s); 4,78(2H,q,J=9,OHz); 6,38(1H,d, 23 150t5 J=8#0Hz); 6 42(1H,dd,J=3,0 & 10Hz); 6t58(1H,d,J=3t0Hz); 7j51(1H,d, J=lOHz); 8;15(1H,s); 9;24(1lI,d,J=8,t0Hz) 6 CD13 (ppm): _CH3 92p5 52 CH33-CH3 4-H -CH=C S 1t82(6H,s)> 2 25(3H,s); 4 12(3H,s); 5 34(li,d, 94 J=8 0Hz); 5 705(1H,t,J=80HOz); 640(1Hs); 6,80(1H,d,J8,O0Hz) '; 6 CDC13 (ppm) 53 CH3- 3-CH3 4-H 1 S 112 2t21(3H,s); 4109(3H,s); 6t40(1H,s); __ __ __ _. 6341(1H,d,J=8,0Hz); 6t85-7t44(4H,m) à suivre o o!) n o oe c' Tableau 1 (suite) formule gcénérale (I) proCom- priété posé 2 phys., M (10OMHz) Nb. R' R,R3 R4 (F:OC) T 6 CDCl3 (ppm): 54 CH3- 3-CH3 4-H "i S10 J5=I 109 2t23(3H,s); 4o08(3H,s); 6.23(1H,d,J=8 0Hz); 6136(1H,s); 6;95(1H,d,J=8/0Hz); 7;08%/55(3H,m) 6 TsCDC13 (ppm): CH3- 3-CH3 4-H S 106 2121(3H,s); 4710(3H,s); 6,31(1H,d,J=80Hz); 6t32-644(2Hm); 6f44(lH,s); 7140(1H,d,J=8t0Hz); 7,46(1}Ibr s) TsDC1l3 (ppm): 56 CH3- 3-CH3 4-H CH2CH2CH3;uile (3H,t,J=7,OHz); 1l44-2102(4H,m); 2,24(3H,s); 411(3H,s); 5/04(1H,q,J=8,OHz); 6 45(1Hs); 7;37(1H,d,J=8,OHz) TMS (pm): 57 CH3- 3-CH3 4-H S 136 2;18(3H,s); 4101(3H,s); 6,36(1H,d,J=8,0Hz); 6.77(1H,s); 7136-7V68(5H, m); 9,63(1H,d,J=8,O10Hz) ro tn Co s-f c> o' note: br = large Les exemples de synthèse suivants, illustrent de manière spécifique le procédé de préparation des composés de la présente invention. Exemple de synthèse 1 Synthèse de l'alpha-(1,3-diméthylpyrazol-4ylcarbonylamino)-(2-furyl)acétonitrile (composé n'33): On a dissous du chlorure d'ammonium (8,3 g) et ,0 g de cyanure de sodium dans 50 ml d'eau, et on a 10 ajouté dans la solution 15 ml d'éther diéthylique, 8,0 ml d'ammoniac aqueux à 28% et 1,0 g de bromure de triéthylbenzylammonium. Le mélange a été refroidi à 5'C sur de la glace. Tout en agitant, on a ajouté goutte & goutte 8,0 g de 2-furylaldéhyde et on a 15 agité le mélange à la température précitée pendant 25 heures. Après la réaction, on a séparé la phase éthérée et on a extrait la phase aqueuse trois fois avec de l'éther diéthylique. Les phases éthérées ont été combinées, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le 20 résidu a été mélangé avec 100 ml d'acétate d'éthyle et refroidi & une température de O à 5'C. On a ensuite ajouté 4,2 g de triéthylamine, et tout en agitant, on a ajouté progressivement 3,9 g de chlorure d'acide 1,3-diméthylpyrazole-4-carboxylique. 25 Apres l'addition, on a encore agité le mélange à la température ambiante pendant deux heures. On a ajouté de l'eau (50 ml) et le précipité de chlorhydrate de triéthylamine y a été dissous. La phase d'acétate 30 d'éthyle a été séparée, lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre, et distillée sous pression réduite pour éliminer le solvant. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de gel de silice. La colonne a été éluée avec un mélange d'hexane et 35 d'acétate d'éthyle pour obtenir 3,9 g (rendement: 33 2597866 ,0%) de l'alpha-(1,3-diméthylpyrazol-4ylcarbonylamino)-(2-furyl) acétonitrile attendu. Point de fusion: 121,5 - 122,5 C. Exemple de synthèse 2 Synthèse de l'alpha-(1-isopropyl-35 méthylpyrazol-4ylcarbonylamino)-(2thiényl)acétonitrile (composé n 32): On a dissous du chlorure d'ammonium (6,7 g) et 4,0 g de cyanure de sodium dans 50 ml d'eau, et on a ajouté dans la solution, 15 ml d'éther diéthylique, 10 7,0 ml d'ammoniaque à 28% et 1,0 g de chlorure de triéthylbenzylammonium. Le mélange a été refroidi à 5'C sur un bain de glace, et tout en agitant, on a ajouté goutte & goutte 7,5 g de 2thiophénaldéhyde. Le mélange a ensuite été agité à la température 15 précitée pendant 20 heures. Après la réaction, la phase éthérée a été séparée, et la phase aqueuse a été extraite trois fois avec de l'éther diéthylique. Les phases éthérées ont été combinées, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous 20 pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 50 ml de tétrahydrofuranne et refroidi à une température de O à 5C. Ensuite, on a ajouté 3,4 g de triéthylamine, et on a ajouté progressivement 4,1 g de chlorure d'acide l-isopropyl-3-méthylpyrazole-4carboxylique. 25 Après l'addition, le mélange a été encore agité à la température ambiante pendant trois heures. Le chlorhydrate de triéthylamine précipité a été séparé par filtration, et le filtrat a été distillé sous pression réduite pour éliminer le solvant. Le résidu 30 a été chromatographié sur une colonne de gel de silice. La colonne a été éluée avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 3,2 g (rendement: 50,4%) de l'alpha-(1-isopropyl-3- méthylpyrazol-4-ylcarbonylamino)-(2-thiényl)acétonitrile attendu. Point de fusion: 140,5 - 141,5'C ExemDle de synthèse 3 Synthèse de l'alpha-(1,3-diméthylpyrazol-4-yl5 carbonylamino)-(3-thiényl)acétonitrile) (composé n'38): 20 25 30 35 On a dissous du chlorure d'ammonium (10,0 g) et 6,0 g de cyanure de sodium dans 50 ml d'eau, et on a ajouté dans la solution, 15 ml d'éther diéthylique, 9,5 ml d'ammoniac aqueux & 28% et 1,0 g de chlorure de triéthylbenzylammonium. Le mélange a été refroidi à 5C sur un bain de glace, et tout en agitant, on a ajouté goutte à goutte 11,2 g de 2thiophénaldéhyde. Le mélange a ensuite été agité à la température précitée pendant 24 heures. Après la réaction, la phase éthérée a été séparée, et la phase aqueuse a été extraite trois fois avec de l'éther diéthylique. Les phases éthérées ont été combinées, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 100 ml de tétrahydrofuranne et refroidi à une température de 0 à 5 C. Ensuite, on a ajouté 4,2 g de triéthylamine, et on a ajouté progressivement 3,9 g de chlorure d'acide 1,3diméthylpyrazole-4-carboxylique. Après l'addition, le mélange a été encore agité à la température ambiante pendant une heure. Le chlorhydrate de triéthylamine précipité a été séparé par filtration, et le filtrat a été distillé sous pression réduite pour éliminer le solvant. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de gel de silice. La colonne a été éluée avec un mélange d'hexane et d'acétate d' éthyle pour obtenir 4,8g (rendement: 75,0%) de l'alpha-(1,3diméthylpyrazol-4ylcarbonylamino)-(2thiényl)-acétonitrile attendu. JI 2597866 Point de fusion: 113,0 - 114,50C ExemDle de synthèse 4 Synthèse de l'alpha-(l-méthyl-3-méthoxyméthylpyrazol-4-ylcarbonylamino)-(2-furyl) acétonitrile (composé n'46): Dans 100 ml d'acétate d'éthyle, on a mis en suspension 3,2 g de chlorhydrate d'alpha-(2-furyl)aminoacétonitrile, et tout en refroissant avec de la glace, on a ajouté 4,5 g de triéthylamine. On a ensuite ajouté progressivement tout en agitant à 010 5C, 3,8 g de chlorure d'acide 1-méthyl-3méthoxyméthylpyrazo] -4-carboxylique. Après l'addition, le mélange a été encore agité à la température ambiante pendant deux heures. On a ajouté de l'eau (50 ml) pour dissoudre le chlorhydrate de 15 triéthylamine précipité. La phase d'acétate d'éthyle a été séparée, lavée à l'eau, séchée sur du sulfate de sodium anhydre et distillée sous pression réduite pour éliminer le solvant. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de gel de silice, et 20- on a élué la colonne avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 4,3 g (rendement: 78,6%) du 3-alpha-(1méthyl-3-méthoxymnéthylpyrazol-4ylcarbonylamino)-(2-furyl)acétonitrile attendu. ExemDle de synthèse 5 Synthèse de l'alpha-(1,3-diméthylpyrazol-4ylcarbonylamino)-(2-pyrrolyl)acétonitrile (composé n*42): On a dissous du chlorure d'ammonium (8,3 g) et ,0 g de cyanure de sodium dans 50 ml d'eau, et on a 30 ajouté dans la solution, 15 ml d'éther diéthylique, 8,0 ml d'ammoniac aqueux à28% et 1,0 g de bromure de triéthylbenzylammonium. Le mélange a été refroidi à 5'C sur un bain de glace, et tout en agitant, on a ajouté goutte à goutte 8,0 g de pyrrol -235 1 carboxyaldéhyde. Le mélange a ensuite été agité & la température précitée pendant 24 heures. Apres la réaction, la phase éthérée a été séparée, et la phase aqueuse a été extraite trois fois avec de l'éther diéthylique. Les phases éthérées ont été combinées, 5 séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 100 ml d'acétate d'éhyle et refroidi à une température de 0 à 5 C. Ensuite, on a ajouté 4,2 g de triéthylamine, et on a ajouté 10 progressivement 3,9 g de chlorure d'acide 1,3diméthylpyrazol -4-carboxylique. Après l'addition, le mélange a été encore agité & la température ambiante pendant deux heures. On a ajouté de l'eau (50 ml) pour dissoudre le chlorhydrate de triéthylamine 15 précipité. La phase d'acétate d'éthyle a été séparée, lavée à l'eau, séchée sur de l'acétate de sodium anhydre et distillée sous pression réduite pour éliminer le solvant. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de gel de silice. La 20 colonne a été éluée avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 4,4 g (rendement: 73,1%) de l'alpha-(1,3diméthylpyrazol-4ylcarbonylamino)-(2-pyrrolyl)-acétonitrile attendu. Point de fusion: 174 - 176'C 25 Exemple de synthèse 6 Synthèse de 2-(1,3diméthylpyrazol-4ylcarbonylamino)-4-méthyl-3-pentènenitrile (composé n'l) : 35 On a dissous du chlorure d'ammonium (8,3 g) et 5,0 g de cyanure de sodium dans 50 ml d'eau, et on a ajouté dans la solution, 15 ml d'éther diéthylique, 8,0 ml d'ammoniac aqueux à 28%. Le mélange a été refroidi à 5 C sur un bain de glace, et tout en agitant, on a ajouté goutte à goutte 7,0 g de 3- méthyl-2-buténal. Le mélange a ensuite été agité à la température précitée pendant 24 heures. Après la réaction, la phase éthérée a été séparée, et la phase aqueuse a été extraite trois fois avec de l'éther diéthylique. Les phases éthérées ont été combinées, 5 séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 100 ml d'éther diéthylique et refroidi à une température de O à 5 C. Ensuite, on a ajouté 4,2 g de triéthylamine, et on a ajouté 10 progressivement 3,9 g de chlorure d'acide 1, 3diméthylpyrazole-4-carboxylique. Après l'addition, le mélange a été encore agité à la température ambiante pendant une heure. Le chlorhydrate de triéthylamine précipité a été séparé par filtration, et le filtrat 15 a été distillé sous pression réduite pour éliminer le solvant. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de gel de silice. La colonne a été éluée avec un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle pour obtenir 3,7 g (rendement: 64,6%) du 2-(1,320 diméthylpyrazol-4ylcarbonylamino)-4-méthyl-3pentènenitrile attendu. Point de fusion: 110,5 - 111,5 C Exemple de synthèse 7 Synthèse de 2-(1,3diméthylpyrazol-425 ylcarbonylamino)-4-chloro-3-pentènenitrile (composé n'4): On a dissous du chlorure d'ammonium (6,7 g) et 4,0 g de cyanure de sodium dans 50 ml d'eau, et on a ajouté dans la solution, 15 ml d'éther diéthylique, 30 7,0 ml d'ammoniac aqueux à 28%. Le mélange a été refroidi à 5'C sur un bain de glace, et tout en agitant, on a ajouté goutte à goutte 7,0 g de 3chloro-2-buténal. Le mélange a ensuite été agité à la tbmpérature précitée pendant 12 heures. Après la 35 20 25 30 35 réaction, la phase éthérée a été séparée, et la phase aqueuse a été extraite trois fois avec de l'éther diéthylique. Les phases éthérées ont été combinées, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 50 ml de tétrahydrofuranne et refroidi à une température de 0 à 5IC. Ensuite, on a ajouté 3,4 g de triéthylamine, et on a ajouté progressivement 3,1 g de chlorure d'acide 1,3diméthylpyrazole-4-carboxylique. Après l'addition, le mélange a été encore agité à la température ambiante pendant une heure. Le chlorhydrate de triéthylamine précipité a été séparé par filtration, et le filtrat a été distillé sous pression réduite pour éliminer le solvant. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de gel de silice. La colonne a été éluée avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 2,6 g (rendement: 52,5%) du 2-(1,3diméthylpyrazol-4ylcarbonylamino)-4-chloro-3pentènenitrile attendu. Point de fusion: 113 - 114 C ExemDle de synthèse 8 Synthèse de 2-(l-allyl3-méthylpyrazol-4ylcarbonylamino)-4-méthyl-3-pentènenitrile (composé n'14) : On a dissous du chlorure d'ammonium (8,3 g) et 5,0 g de cyanure de sodium dans 50 ml d'eau, et on a ajouté dans la solution, 15 ml d'éther diéthylique, 8,0 ml d'ammoniac aqueux à 28%. Le mélange a été refroidi à 5'C sur un bain de glace, et tout en agitant, on a ajouté goutte à goutte 7,0 g de 3méthyl-2-buténal. Le mélange a ensuite été agité à la température précitée pendant 24 heures. Après la réaction, la phase éthérée a été séparée, et la phase aqueuse a été extraite trois fois avec de l'éther diéthylique. Les phases éthérées ont été combinées, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 100 ml d'éther diéthylique et refroidi à une température de O à 5 C. Ensuite, on a ajouté 5 4,2 g de triéthylamine. Par ailleurs, on a converti de façon classique, en chlorure d'acide lallyl-3méthylpyrazole-4-carboxylique, de l'acide 1-allyl-3méthylpyrazole4-carboxylique brut, synthétisé selon le procédé B dans les exemples de synthèse de 10 référence mentionnés ci-après. Le produit brut (4,5 g) a été progressivement ajouté tout en agitant. Après l'addition, le mélange a été encore agité à la température précitée pendant une heure. Le chlorhydrate de triéthylamine précipité a été séparé 15 par filtration, et le filtrat a été distillé sous pression réduite pour éliminer le solvant. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de gel de silice. La colonne a été éluée avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 4,3 g 20 (rendement: 67,9%) du 2-(l-allyl-3-méthylpyrazol-4ylcarbonylamino)-4- méthyl-3-pentènenitrile attendu. ExemDle de synthèse 9 synthèse de 2-(1,3-diméthylpyrazol-5ylcarbonylamino) -4-méthyl-3-pentènenitrile (composé n'52): On a dissous du chlorure d'ammonium (8,3 g) et ,0 g de cyanure de sodium dans 50 ml d'eau, et on a ajouté dans la solution, 15 ml d'éther diéthylique, 8,0 ml d'ammoniac aqueux à 28%. Le mélange a été 30 refroidi à 5'C sur un bain de glace, et tout en agitant, on a ajouté goutte à goutte 7,0 g de 3méthyl-2-buténal. Le mélange a ensuite été agité à la température précitée pendant 24 heures. Après la réaction, la phase éthérée a été séparée, et la phase 35 2597866 aqueuse a été extraite trois fois avec de l'éther diéthylique. Les phases éthérées ont été combinées, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été mélangé avec 100 ml d'éther diéthylique et refroidi à 5 une température de 0 à 5'C. Ensuite, on a ajouté 4,2 g de triéthylamine, et on a ajouté progressivement 3,9 g de chlorure d'acide 1,3diméthylpyrazole-5-carboxylique. Après l'addition, le mélange a été encore agité à la température ambiante 10 pendant une heure. Le chlorhydrate de triéthylamine précipité a été séparé par filtration, et le filtrat a été distillé sous pression réduite pour éliminer le solvant. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de gel de silice. La colonne a été éluée avec 15 un mélange de benzène et d'acétate d'éthyle pour obtenir 3,7 g (rendement: 64,6%) du 2-(1,3diméthylpyrazol-5ylcarbonylamino)-4-méthyl-3pentènenitrile attendu. * Point de fusion: 92,5 - 94,0 C 20 Exemole de synthèse 10 Synthèse de 2-(1, 3-diméthylpyrazol-5ylcarbonylamino)pentanenitrile (composé n'56): On a ajouté, tout en agitant, un mélange de 3,6 g de n-butylaldéhyde et de 10 ml de méthanol dans 25 un mélange de 7,9 g de chlorure d'ammonium, de 6,6 g de cyanure de sodium, de 47ml d'ammoniac aqueux à 28% et 23 ml de méthanol à une température de 25 à 'C, et on encore agité le mélange à la température précitée pendant 5 heures. Après la réaction, le 30 mélange réactionnel a été versé dans 100 ml d'eau et on l'a extrait trois fois avec de l'éther diéthylique. Les phases éthérées ont été combinées, séchées sur du sulfate de sodium anhydre et concentrées sous pression réduite. Le résidu a été 35 mélangé avec 100 ml d'éther diéthylique et refroidi à une température de 0 à 5 C. Ensuite, on a ajouté 4,2 g de triéthylamine, et on a ajouté progressivement 3,9 g de chlorure d'acide 1, 3diméthylpyrazole-5-carboxylique. Après l'addition, le 5 mélange a été encore agité & la température ambiante pendant une heure. Le chlorhydrate de triéthylamine précipité a été séparé par filtration, et le filtrat a été distillé sous pression réduite pour éliminer le solvant. Le résidu a été chromatographié sur une 10 colonne de gel de silice. La colonne a été éluée avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 4,1 g (rendement: 75,6%) du 2-(1,3diméthylpyrazol-5-ylcarbonylamino)pentanenitrile attendu sous la forme d'une huile. 15 ExemDle de synthèse 11 Synthèse d'alpha-(1,3-diméthylpyrazol-5-ylcarbonylamino)phénylacétonitrile (composé n" 57): On a dissous du mandélonitrile (1,6 g) dans ml de méthanol, et tout en agitant, on a injecté 20 de l'ammoniac gazeux dans la solution jusqu'à ce que le mandélonitrile de départ disparaisse. On a concentré le produit de réaction sous pression réduite, et on a ajouté dans le résidu, 50 ml d'éther diéthylique et ensuite 2,5 g de triéthylamine. Le mélange a été refroidi à 50C sur un bain de glace, et tout en agitant, on a ajouté progressivement 1,6 g de chlorure d'acide 1, 3-diméthylpyrazole-5-carboxylique. Aprèes l'addition, le mélange a été encore agité à la température précitée pendant une heure. Le 30 chlorhydrate de triéthylamine précipité a été séparé par filtration et le filtrat a été distillé sous pression réduite pour éliminer le solvant. Le résidu a été chromatographié sur une colonne de gel de silice, et la colonne a été éluée avec un mélange 42 2597866 d'hexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 1,7 g (rendement: 67,0%) de l'alpha-(1,3-diméthylpyrazol-5ylcarbonylamino)-phénylacétonitrile attendu. Point de fusion: 135-136 C. Les exemples de référence suivants, illustrent 5 de manière spécifique le procédé de préparation d'esters d'acide pyrazole carboxylique et d'acides pyrazole carboxylique. Quand la séparation des isomères du produit intermédiaire s'est avérée difficile, on a soumis directement le produit brut à 10 l'étape suivante, et on a procédé à une purification lors de la dernière étape. Exemple de référence 1 Synthèse de l'acide 1,3-diméthylpyrazole4carboxylique (composé n I-1; préparé suivant le 15 procédé A): On a refroidi à 5 C sur un bain de glace, un mélange de 18,6 g (0,1 mole) de 2éthoxyméthylèneacétoacétate d'éthyle et de 47 ml d'éthanol, et tout en agitant, on a ajouté goutte à 20 goutte, 6,9 g (0,15 mole) de méthylhydrazine. Après l'addition, on a agité le mélange au reflux pendant 4 à 5 heures. Après la réaction, le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante, et on a ajouté 230 ml d'eau. Après relargage, le mélange réactionnel a été extrait trois fois avec de l'acétate d'éthyle. Les phases d'acétate d'éthyle ont été- combinées, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur du sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite pour 30 obtenir 16,7 g d'un ester brut. On a ajouté à la température ambiante 16, 7 g de l'ester brut dans un mélange de 16,7 g d'hydroxyde de sodium et de 33 ml d'eau sous agitation. Le mélange a été agité à 100110'C pendant trois à quatre heures. Après la 35 réaction, le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante et on a ajouté 42 ml d'eau. Tout en refroidissant la solution réactionnelle, on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré pour ajuster son pH & une valeur de 4 à 5. Les cristaux 5 précipités ont été recueillis par filtration, séchés et recristallisés dans l'eau pour obtenir 9,8 g (rendement: 70%) de l'acide 1,3-diméthylpyrazole- 4carboxylique attendu. Point de fusion: 190-190,5 C. 10 Exemple de référence 2 Synthèse de l'acide l-méthyl-5-méthoxypyrazole-4carboxylique (par le procédé B). On a dissous dans 80 ml de tétrahydrofuranne, 3,4 g de 5-hydroxy-lméthylpyrazole-4-carboxylate 15 d'éthyle (publication de brevet japonais mis à la disposition du public ne 122488/1984) obtenu à partir d' éthoxyméthy lnmzalonate d'éthyle et de méthylhydrazine, et on l'a converti en un sel en utilisant 0,8 g d'hydrure de sodium. On a ajouté de 20 l'iodure de méthyle (2,8 g) et on a agité le mélange à 40'C pendant trois heures. Après la réaction, le mélange a été filtré, et on a concentré le filtrat pour obtenir 1,7 g (rendement: 46%) de 1méthyl-5méthoxypyrazole-4-carboxylate. On a agité & la température ambiante pendant deux heures avec 30 ml d'éthanol, 10 ml d'eau et 2 g d'hydroxyde de potassium, du 1-méthyl5méthoxypyrazole-4-carboxylate d'éthyle (1,4 g). On a éliminé l'éthanol de la solution réactionnelle sous 30 pression réduite. A partir de la phase aqueuse, on a obtenu par précipitation en milieu acide, 1,29 g (rendement: 99%) de l'acide 1-méthyl-5méthoxypyrazole-4-carboxylique attendu. Point de fusion: 225 C (décomposition). 35 10 15 25 3,) ExemDle de référence 3 Synthèse d'acides 1-(gamma-chloroallyl)-3méthylpyrazole-4-carboxyliques (composés n' I-10 et I-11 préparés suivant le procédé C): On a ajouté du 3-méthylpyrazole-4-carboxylate d'éthyle (5,0 g) dans une solution d'alcoolate de sodium préparée & partir de 0,75 g de sodium métallique et de 30 ml d'éthanol. Dans la solution homogène, on a ajouté 3,6 g de 1,3-dichloropropène, et on a mis le mélange sous reflux pendant deux heures. Après la réaction, on a versé le mélange réactionnel dans de l'eau et on l'a extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait a été chromatographié sur une colonne de gel de silice, et la colonne a été élude avec un mélange d'hexane et d'acétate d'éthyle pour obtenir 2,5 g (34%) d'un isomère Z du 1-(gammachloroallyl)-3-méthylpyrazole-4carboxylate d'éthyle et 1,5 g (20%) de son isomère E. L'isomère Z (2,5 g) a été chauffé en agitant pendant quatre heures avec un mélange de 25 ml d'éthanol, de 2,5 g d'hydroxyde de sodium et de 25 ml d'eau. Après laréaction, le mélange réactionnel a été refroidi à la température ambiante, et tout en refroidissant, on a ajouté de l'acide chlorhydrique concentré pour ajuster son pH à une valeur de 4 à 5. Les cristaux précipités ont été recueillis par filtration et séchés. La recristallisation dans l'eau a donné 0,3 g (rendement: 14%) de l'isomère Z de l'acide 1(gammachloroallyl)-3-méthylpyrazole-4-carboxylique. F: 96100.C. Par le même procédé, on a obtenu son isomère E, en une quantité de 0,34 g (rendement: 30%). F:152156'C. Exemple de référence 4 Synthèse de l'acide l-méthylpyrazole-4carboxylique (composé no I-5 préparé suivant le procédé D): On a dissous dans 20 ml d'acétone, 3,9 g de 1méthylpyrazole-4-aldéhyde (décrit dans J. Chem. Soc. 5 page 3314, 1957), et tout en chauffant la solution, on a ajouté le réactif de Jones. Après la réaction, on a traité l'excès du réactif de Jones avec une solution aqueuse alcaline diluée, et on a recueilli le précipité par filtration. Le filtrat a été 10 légèrement acidifié et extrait avec de l'acétate d'éthyle. L'extrait a été séché sur du sulfate de sodium anhydre et concentré sous pression réduite pour obtenir 2,3 g (rendement: 52%) d'acide 1méthylpyrazole-4-carboxylique. F: 205-206 C. 15 ExemDle de référence 5 Synthèse du 1,3-diméthylpyrazole-5-carboxylate d'éthyle (préparé suivant le procédé E): On a ajouté goutte à goutte de la méthylhydrazine (10 g) tout en agitant et en 20 refroidissant avec de la glace dans un mélange de g d'acide acétopyruvique et de 20 ml d'éthanol. Au moment du dégagement de chaleur, le mélange est passé d'une solution incolore à une solution jaune. La solution a ensuite été agitée pendant trois heures au 25 reflux. Les produits à bas point d'ébullition ont été évaporés sous pression réduite pour obtenir 33,6 g d'une huile jaune. L'huile jaune a été chromatographiée sur une colonne de gel de silice (éluant: benzène/acétate d'éthyle 1/1) pour obtenir 30 8,6 g (rendement: 27% de 1,3-diméthylpyrazole-5carboxylate d'éthyle sous la forme d'une huile jaune. RMN (CDC13, 5: 1,46 (3H, t, J=7,0 Hz); 2,38 (3H, s); 4,18 (3H, s); 4,47 (2H, q, J=7,0 Hz); 6,65 (1H, s). È:: f t D: ::: : ::: :: ::: d::: ô:: : : À: D- E::::::.::::::: 0: 0:: A: *:: : :: f:::: : :: *:: : :::: ?: f:;:0:: : E: : ^00E R : :4:::: :: t 0:: - 0 15 :: Au: D X::: : :: 0::: *:;: ; 20 :: :: :; \ :: : :: Of::::: E::: :: \: : SE::::\:::: ::: : 0 : 7: *::: :: -; V : :: 0: E D, 0 S::: A::: \. d On a obtenu un isomère de l'ester éthylique de l'acide 1,5diméthylpyrazole-3-carboxylique en une quantité de 22,0 g (rendement: 69%) sous la forme d'une huile incolore. RMN (CDC13; S: 1,38 (3H,t, J=7,0 Hz); 2,31 (3H, s); 3,82 (3H, s); 4,32 (2H, q, J=7,0 Hz); 6,26 (1H, s). En suivant le même procédé que ci-dessus, on a synthétisé d'autres acides pyrazole- carboxyliques utilisés dans la présente invention. Les composés et les propriétés de ceux-ci, sont mentionnés dans le tableau 2. Les acides pyrazole-carboxyliques obtenus, ont été utilisés après leur conversion en chlorures d'acide de formule générale (III) de façon classique. Les composés attendus de formule générale (I) peuvent être obtenus par conversion des acides pyrazole-carboxyliques en chlorures d'acide de façon classique sans recristallisation, et en les faisant réagir avec les aminoacétonitriles de formule générale (IV), et en purifiant les produits bruts par chromatographie. D'autres composés de la présente invention, peuvent être synthétisés pratiquement conformément aux procédés de synthèse des exemples 1 à 11. Tableau 2 R2 H R1 Cctpose Formule qcnérale Pro- Procé&d intermié- priété de phys. synthè(10MHz) diaire 2 R3 (F:C) se No. R R2, (F: Gcl) 6 CDC13 (ppm): I-1 CH3- 3-CH3 5-H S A f5 2 49(3H,s); 3 88(3H,s); 7/86(1H,s); 10164-11t24(1H,br s) CDC1 158 6 TMS 3 (ppmn: I-2 C2H5- 3-CH 5-H S A 159 l1,52(3H,t,J=7;0Hz); 2/50(3H,s); 4rl75(2H,q, J=7IOHz); 7192(1H,s); 10t52-10f80(1H,br s) DSLo-d6 (ppm) CH3.C 16215 T MS p: I-3 CH- 3-CH3 5-H S A CH3/ 164 1 42(6H,d,J=80,OHz); 2,34(3H,s); 4 47(1H,m, J=80OHz); 8,13(1H,s); 10,16-11,4(1H,br s) -J U1 0% CD oi o> à suivre Tableau 2 (suite) Formule générale Pro- ProcéCoev' priété cédé internd- phys. de Aim R 1 s 2 R3.S (N 1001MHz) No. R R, R- (F: C) thèse 6 DMSO-d (ppm): T MSO I-4 F3-CH3 5-H S D 191 2t52(3H,s)> 7;30-7 55(3H,m); 7t8-7F9(2H,m); 8/82(1H,s), 12;3(1H,br) I5 CH3- 3-H -H S D 6 DMSO-d6 (PPn): 'TMS o(p) 3 89(3H,s); 7/84(1H,s); 7; 92(1H,s); 11-12 (lH,br) Oe 194 __ DMSO-d6 (ppm)- 236(3H,s); 3/77(3H,s); I6 CH3- 3-CH3 5-C1 S D TMS 11-13(1H,br) 196r5 DMSO-d 6(ppm) 210 6 TMS 6 (pn): I-7 CH3- 3-H 5_ Co Ot. à suivre Tableau 2 (suite) FonPrmle gcn.rale Pr o- Pr.cx_osé p_ cédé intemié- phys. de M]aire R2 syn- RMN (10OMHz) No. R R (F:C) thèse 215 DMSO-d 3/65(H,s); 7 48(5H,s); I-8 CH3- 3 5-H S A TMS 6 (ppm): 3;65 103 TMS I-9 CH3CH2CH2CH2- 3-H 5-H 5 D 106 0 90(3H,t,J=6;0Hz); 1 1-1 4(2H,m); 1 6-1 9(2H, m); 4 16(2H,t,J=6tO0Hz, 7t81(1H,s); B 25(1H, s); 119-12/5(1Hbr) C1\ ZH 96 6 DMSO-d6 (ppm): Cl /H 96TMS 1-10 /C=C 3-CH3 5-H S C H CHi- 100 2;32(3H,s); 4/72(2H,d,J=70Hz); 6,14(1H,dt, (Z) J=17t0 & 7;0Hz); 556(1H,,J=17, 0 Hz)Y 8110(1H,s); 10-11(iH,br) H \H 152 6 DMSO-d6 (ppm): 1-11 CC - 3-CH3 5-H 5 C C1 CH2- 156 2,32(3H,s); 4 87(2H,dd,J=7;0 & 1,OHz); (E) 6115(1H,dt,J=10 0 & 7o0Hz); 6 53(1Hdd,J=10/0 & ltO0Hz); 8t12(il,s); 10-11(lH,br) à suivre - r co o Co 0% 0% Tableau 2 (suite) Forul.e gnérale Pro- Procécomposé priétécéd é intermé- phys de diaire py.d diaie Ri 2 3 syn- N (100MHz) No. R R, R3 (F: C) hs :C)thèse 6TCSDC13 (ppm): 73 TM7S I-12 CH3(CH2)2CH2 3-CH3 5-H S A 0t96(3H,t,J=8tOHz); 1.2-1.6(2H,m); lj7-2.o(2H,m). 2.50(3M,s), 4t10(2H1,t, J=8;0Hz); 7t88(1H,s); 11,36(1H,s) 133 DMSO-d6 1t62(9H,s); 2 70(3H,s); I13 (C13)3 c- 3-CH3 5-H 5 A 6TMS 6 pp) 7;60(1H,s), 1J;40(1H,br) 42 6 TSC13 (ppm): 1-14 CH3(CH2)6CH2- 3-CH3 5-H S A 44 0188(3H,t,J=8 0Hz); 1 1-l15(10H,m); lt6-2 0(2H,m); 2r48(3H,s); 4104(2H, t,J=8.0Hz); 7t84M(H,s); 11744(lH,s) 149 DMSO-d 6, l=16(3H,t,J=8OHHz); 2 74(2H, I-15 CH 3- 3-2H5 5-H S A TMS (ppm): 6 q.J=8HO z); 3276(3H,s; 11151 7t96(1H,s); 11/75(1H,br) l;N Ln Lnl Ci% à suivre Tableau 2 (suite) Capos * PbFrmule générale Pro- ProcéQintermxsé Frmie ____- _priété dé de phys. syn- (100MHz) diaire (00z) ND. R1 R2, (F: C) thèse 6 CDC1 3 (ppm): TMS 116 C2H5- 3-C2H5 5-H Oil A l 28(3H,t,J=8 0Hz); 1 52(31i,t,J=8/0Hz); 2À96(2H,q,J=8S0l!z); 4 18(2H,q,J=8/0Hz); 7;96(lH,s); 11;94(lH,s) d CDC13 (ppm): 1-17 CH3 (CH2)2CH 3-C2H5 5-H Oil A 0,96(3H,t,J=8/0,Hz); 1/2-1,5(5H, m); 1/7-2 0(2H,m); 2/94(2H,q,J=810Hz); ______ 4r,10(2H,t,J=8O0Hz); 7t90(lH,s); 11/34(1H,s) 141 ^ DMSO-d6 (ppm): 1-18 CH3- 3-CH2CH2CH3 5-H 5 A 142 0;94(3H,t,J=810Hz), 1.4-1 8(21,m,J=8t0Hz); 2,76(2H,t,J=8/0Hz); 3180(3H,s); 8708(1H,s); 9 (ll9(H,br) D6 DMSO-d6 (ppm): TMS 1-19 CH3- 3-CH(CH3)2 5-H S A 163 lt22(6H,d,J=6,0Hz); 3t3-3,7(1H,m,J=6t0Hz); 3,80(3H,s); 8,06(11H,s); 1200(1H,br) ru co %O Co à suivre Tableau 2 (suite) Fbormule qénérale ProProcépriété dé de phys. syndiaire R2 3 (F:C) MN 100MHz) NO.R R2, R. 188 DMSO-d 3 96(3H,s); 8,44(1H,s); 1-20 CH3 3-CF 5-H S A 6 TMS 6 (ppm): 1270(1H,br) 3 3 190 I-21CH3- 3-cH 5-H 125 DA S DS-d6 3ppm) 329(3H,s); 3 84(3H,s), 1-21 C H33--CH20CH3 5 - M S 6. 478(2H,s); 7'73(1Hs); ___21 3 132 10,5-11;.5(lH,br) 136 DMSO-d 6 (ppm): 255(3H,s); 5,12(2H,q, I-22 CF3CH2 3-CH3 5-H S A TMS 6 J=9,,0Hz); 7,87(1H,s); 138 12/6(lH,br) 225 6 DMSO-d 3166(3H,s); 3,78(3H,s) ; I-23 CH3- 3-OCH3 5-H (de- B TMS 6 (ppm): 7 96(1H,s); omp.) i3-11,t9 (lH, br) ul Co 0% La préparation du fongicide agricole et horticole de la présente invention, va être illustrée & l'aide des exemples de préparation suivants: Exemple de préparation 1 Poudre sèche. On a pulvérisé uniformément et mélangé pour obtenir 100 parties d'une poudre sèche, trois parties du composé n'l, 20 parties de terre à diatomées, 30 parties de kaolin et 47 parties de talc. ExemDle de préparation 2 Poudre mouillable. On a pulvérisé et mélangé pour obtenir 100 parties d'une poudre mouillable, 30 parties du camnosé N 2, 47 varties de terre à diatomées, 20 parties de kaolin, une partie de lignosulfonate de sodium et deux parties 15 d'alkylbenzènesulfonate de sodium. ExemDle de préparation 3 Concentré émulsifiable. On a dissous uniformément et mélangé pour obtenir 100 parties d'un concentré émulsifiable, 20 20 parties du composé n 3, 10 parties de cyclohexanone, parties de xylène et 20 parties de Sorpol (agent tensioactif fabriqué par Toho Chemical Co., Ltd). Exemple de Dréparation 4 Granulés. on a mélangé et malaxé avec une quantité appropriée d'eau, une partie du composé no 4, 78 parties de bentonite, 20 parties de talc et une partie de lignosulfonate de sodium. Le mélange a été granulé de façon classique à 30 l'aide d'un granulateur par extrusion et séché pour obtenir 100 parties de granulés. Exemple de préparation 5 Granulés. On a mélangé uniformément, granulé après addition d'eau et séché pour obtenir 100 parties de granulés, cinq parties du composé N 3, 1 partie de polyethylene glycol éther nonylphénylique, 3 parties d'alcool polyvinylique et 91 parties d'argile. ExemDle de préparation 6 Poudre sèche. On a mélangé uniformément pour obtenir 100 parties d'une poudre sèche, deux parties du composé n'33, 40 parties de carbonate de calcium et 58 10 parties d'argile. ExemDle de préparation 7 coudre mouillable. On a mélangé pour obtenir 100 parties d'une poudre mouillable, 50 parties du composé n 5, 40 15 parties de talc, 5 parties de laurylsulfate de sodium et 5 parties d'un alkylnaphtalène sulfonate de sodium. Exemple de préparation 8 Poudre mouillable. On a mélangé et pulvérisé pour obtenir 100 parties d'une poudre mouillable, 50 parties du composé n'l, 10 parties de lignosulfonate de sodium, 10 parties d'un alkylnaptalène sodique, 10 parties de poudre de silice ("white carbon") et 25 parties de 25 terre de diatomées. Exemple de préparation 9 Composition fluide. On a pulvérisé en milieu humide, à l'aide d'un broyeur à sable en vue d'obtenir 100 parties d'une 30 composition fluide, 40 parties du composé n 3, trois parties de carboxyméthylcellulopse, deux parties de lignosulfonate de sodium, une partie de dioctylsulfosuccinate de sodium et 54 parties d'eau. L'efficacité des composés de la présente invention comme fongicide agricole et horticole, va être illustrée & l'aide des exemples d'essai suivants. Dans ces exemples d'essai, les composés suivants ont été utilisés comme témoins. A: alpha-(2,6-dichloropyridin-4-ylcarbonylamino)-(2furyl) acétonitrile; B: alpha-(2-furylcarbonylamino)-(2furyl)acétonitrile; C: 4-(2,4dichlorobenzoyl)-5-benzoylméthoxy-l,310 diméthylpyrazole; D: alphabenzoylaminopropioacétonitrile; E: éthylènebis dithiocarbamate de zinc (zineb); F: tétrachloroisophtalonitrile (TPN). Les composés témoinsA et B sont décrits dans la 15 publication de brevet japonais mis à la disposition du public, n 167978/1982 précitée. Le composé C est un herbicide pour rizières disponible dans le commerce. Le composé D est décrit dans Justus Liebigs ann. Chem., 1972, 764, pages 6993, qui a été 20 mentionné ci-dessus. Les composés E et F sont des produits chimiques disponibles dans le commerce pour lutter contre le mildiou de la pomme de terre et le mildiou du concombre. Exemple d'essai 1 Essai de lutte contre le mildiou de la pomme de terre (effet préventif). On a fait pousser dans des pots, à l'intérieur d'une serre, des pommes de terre (variété: "Danshaku", d'une hauteur d'environ 25 cm). On a 30 préparé un test chimique en préparant une poudre mouillable & partir de chacun des composés d'essai conformément au procédé de préparation de l'exemple 8, et en la diluant avec de l'eau jusqu'à une concentration prédéterminée. Le produit chimique a 35 1 -1 1 - -11-1 été pulvérisé & l'aide d'un pistolet de pulvérisation (1,0 kg/cm2) à raison de 50 ml pour trois pots et on l'a ensuite séché à l'air. On a préparé une suspension de zoospores de Phvtophtora infestans cultivée au préalable pendant sept jours sur une 5 tranche de pomme de terre. La suspension a été inoculée par pulvérisation dans les plants de pommes de terre. Les plants de pommes de terre ont été maintenus pendant 6 jours à une température de 17 à 19'C et à une teneur en humidité de plus de 95%, et 10 on a ensuite observé le degré de formation de lésions. On a observé et évalué pour chaque feuille, l'étendue de la surface des lésions, et on a déterminé l'indice de lésion. Pour chaque surface, on 15 a calculé le degré de lésion conformément à l'équation suivante: 4n4 + 2n3 + 2n2 + in1 + On0 degré de lésion= N On a utilisé l'échelle d'évaluation suivante: Indice de lésion Etendue de la surface des lésions 0% 1 - 5% 6 - 25% 26 50% 51% ou plus no: nombre de feuilles ayant un indice de lésion de 3O 0 n1: nombre de feuilles ayant un indice de lésion de n2: nombre de feuilles ayant un indice de lésion de n3: nombre de feuilles ayant un indice de lésion de n4: nombre de feuilles ayant un indice de lésion de N- nO + n1 + n2 + n3 + n4 Les résultats sont mentionnés dans le tableau 3. Exemple d'essai 2 Essai de lutte contre le mildiou de la pomme de terre (effet curatif). On a inoculé par pulvérisation sur des pommes 10 de terre (variété: "Danshaku", d'une hauteur d'environ 25 cm) que l'on a fait pousser dans des pots & l'intérieur d'une serre, une suspension de zoospores de Phvtophtora infestans préparée comme dans l'exemple d'essai 1. Les plants ont été 15 maintenus pendant 20 heures à une température de 17 et 19C avec une teneur en humidité de 95%. Ensuite, on a pulvérisé sur les plants à l'aide d'un pistolet de pulvérisation (1,0 kg/cm2) & raison de 50 ml pour trois pots, un produit chimique à une concentration 20 prédéterminée (obtenu en préparant une poudre mouillable à partir de chacun des composés d'essai selon l'exemple de préparation 8, et en le diluant jusqu'à une concentration prédéterminée). Après séchage à l'air, les plants ont été à nouveau 25 maintenus pendant 6 jours à une température de 17 à 19'C avec une teneur en humidité de plus de 95%, et on a examiné le degré de formation de lésions. L'échelle d'évaluation et le degré de lésion, sont identiques & ceux de l'exemple d'essai 1. Les 30 résultats sont mentionnés dans le tableau 3. ExemDle d'essai 3 Test de lutte contre le mildiou du concombre (effet préventif). 58 2597866 on a pulvérisé sur des concombres (variété: "Sagami Hanjiro" à un stade o deux feuilles principales se sont développées) à raison de 30 ml pour trois pots, et séché à l'air, un produit chimique en une concentration prédéterminée (obtenu en préparant une poudre mouillable de chacun des composés d'essai selon le procédé de l'exemple de préparation 8 et en la diluant avec de l'eau jusqu'à une concentration prédéterminée). On a prélevé PseudoDeronosDora cubensis des lésions des feuilles 10 de concommbres infectées par le mildiou -udeux et on a formé une suspension de spores en utilisant de l'eau désionisée. On a inoculé la suspension par pulvérisation dans des plants de concombre en pots. Les Dots ont été immédiatement maintenus pendant 24 heures à une température de 18 à 20'C et à une teneur en humidité de plus de 95%, et on les a ensuite transférés dans une serre (température ambiante, de 18 à 27'C). Sept jours plus tard, on a examiné le degré de formation de lésion. L'échelle d'évaluation et le degré de lésion, étaient identiques à ceux de l'exemple d'essai 1. Les résultats sont mentionnés dans le tableau 3. ExemDle d'essai 4 Test de lutte contre le mildiou du concombre 25 (effet curatif). On a préparé une suspension de zoospores de Pseudoyeronospora cubensis et on l'a pulvérisée sur les mêmes plants de concombre que ceux utilisés dans l'exemple d'essai 3 afin d'inoculer le champignon. 30 Les plants ont été maintenus pendant 24 heures à une température de 18 à 20'C et à une teneur en humidité de plus de 95%. On a pulvérisé sur les plants à l'aide d'un pistolet de pulvérisation (1,0 kg/cm2) à raison de 30 ml pour trois pots, un produit chimique 35 en une concentration prédéterminée (obtenu en préparant une poudre mouillable de chacun des composés des procédés d'essai suivant le même procédé que dans l'exemple de préparation 8 et en la diluant avec de l'eau jusqu'à une concentration 5 prédéterminée). Les pots ont ensuite été transférés dans une serre (température: 18 à 27 ) et on a examiné sept jours plus tard, le degré de formation de lésion. L'échelle d'évaluation et le degré de lésion 10 étaient identiques à ceux de l'exemple d'essai 1. Les résultats sont mentionnés dans le tableau 3. Exemple d'essai 5 Essai sur le mildiou de la tomate (arrosage du sol). On a arrosé à raison de 2 ml par pot en utilisant une pipette, les racines de plants de tomate (variété: "sekaiichi" d'une hauteur d'environ 20 cm) que l'on a fait pousser dans des pots (diamètre: 7,5 cm) à l'intérieur d'une serre, à 20 l'aide d'un produit chimique (obtenu en préparant une poudre mouillable de chacun des composés d'essai, selon le procédé de l'exemple de préparation 8 et en la diluant avec de l'eau jusqu'à une concentration prédéterminée). Les plants ont été maintenus pendant 25 5 jours dans la serre. On a cultivé au préalable une suspension de zoospores de Phvtophtora infestans sur une tranche de pomme de terre pendant sept jours. On a pulvérisé la suspension sur les plants de tomate traités avec le produit chimique, et on les a 30 maintenus à une température de 17 à 19 C et à une teneur en humidité de 95% ou plus pendant six jours, et on a ensuite examiné le degré de formation de lésion. 2597866 L'échelle d'évaluation et le degré de lésion, sont identiques & ceux de l'exemple d'essai 1. Les résultats sont mentionnés dans le tableau 3. Dans les exemples d'essai précédents, la concentration de l'ingrédient actif était de 100 ppm 5 dans le cas d'une pulvérisation et de 15 g/100 m2 dans le cas d'un arrosage du sol. Tableau 3 Degré de Lesion__ mildiou du mildiou Com- mildiou de la pomme de mildiou du mildiou pose terre concombre de la NO. Ex. d'essai Ex. d'essai Ex. d'essai Ex.d'essai Ex. d'essai 1 (effet 2 (effet 3 (effet 4 (effet 5 (afrrosapréventif) curatif) préventif curatif ge du sol) 1 0 O O O O 2 0 0 0 0 0 3 0 0 0 0 0 4 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 6 0,3 - 0,1 0,4 7 0,4 - 0z1 0,3 8 0 _ _ 9 0,5 0,8 0 0,1 13 0,1l 0,6 0 0,5 14 0 0,1 0 0 0 18 0 0 0 0 0 19 O O O O 0,,1 0 0 0 0 24 0 0 0 0 0 0 - - 0 0 26 0 0 - 0 28 0,1 0 0,2 0,3 0 0 0 0 0 31 0 0 0 0 0 32 0 0 0 0 0 33 0 0 0 0 0 à suivre Tableau 3 (suite) Degré de Lesion Mildiou du Mildiou de CnomMildiou de la pomme de Mildiou du ld tomate posé terre concombre NO. Ex. d'essai Ex.d'essai Ex. d'essai Ex.d'essai E ' i 1 (effet 2 (effet 3 (effet 4 (effet 5 (arropréventif) curatif) préventif) curatif) sage du __. ___. sol) 34 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 36 - 0 0 - 0 37 - 0 0 - Or2 38 0 - - 0 0 42 015 14 04 _- 43 0 0 0 0 0 44 O O O O O 0 Oz4 0 3 46 O 0 0 0 6 52 0 0 0 0 0 54 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 56 0 0 0 0 0 57 0 0 0 0O rol A 2,4 2/6 2,0 2,1 3tO B 2%0 24 2,7 2 1 3,0 C 3,7 3,8 3,8 3,9 3, 0 D 3_5 3 32 3,5 3 3 4/0 E 2/5 312 2,4 35 4,0 F 2/3 3,6 2,1 3,6 4tO aon- 3 40 35 :rear- 3/r8 3/4 4,0 3/S5 4Z0O 63 259766 Les résultats donnés dans le tableau 3, indiquent clairement que les composés de la présente invention ont un puissant effet actif contre les maladies végétales induites par des phycomycètes, tels que le mildiou de la pomme de terre, le mildiou de la tomate et le mildiou du concombre, non seulement par pulvérisation mais également par arrosage du sol. Ceci est très contrasté par rapport au fait que les composés témoinsA, B, C et D que l'on considère comme être plutôt analogues aux composés de 10 la présente invention, ne manifestent peu ou pas d'effets actifs contre ces maladies. En outre, par comparaison à l'6thylènebis dithiocarbamate de zinc et au tétrachloroisophtalonitrile qui sont maintenant commercialisés et largement utilisés contre ces 15 maladies végétales, les composés de la présente invention ont un effet préventif à des doses beaucoup plus faibles, et ils ont en même temps un effet curatif et un effet préventif par arrosage du sol que ne possèdent pas ces produits chimiques commerciaux. 20 Comme cela apparait clairement d'après la description ci-dessus, les dérivés du pyrazole de la présente invention, ont un excellent effet actif comme fongicide agricole et horticole contre diverses maladies végétales dues & des phycomycètes. 25 Puisqu'ils ont un effet curatif, on s'attend à ce -u'ils manifestent un effet actif m&è lorsau'ils sont anpliqués après que les cultures aient été infectées. Le système de lutte contre les maladies des plantes agricoles et horticoles, peut être modifié de 30 manière imporante par les composés de la présente invention et ceci peut résulter en des économies de travail importantes de la part des cultivateurs. En conséquence, les produits agricoles contenant les 64 2597866 dérivés du pyrazole de la présente invention, ont d'excellentes propriétés comme fongicides agricoles et horticoles et ils sont très utiles. 2597866 REVENDICATIONS 1.Dérive du pyrazole de formule générale (I): R3 CONHCH N R1 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle, haloalkyle, alkényle, haloalkényle ou phényle, R2 et R3 représentent chacun un atome d'hydrogène ou d'halogène, ou un groupe alkyle, haloalkyle, alkoxy, alkoxyalkyle ou phényle, et R4 représente un groupe 15 alkyle, alkényle, haloalkényle ou phényle, ou un groupe aromatique hétérocyclique contenant au moins un atome choisi parmi un atome d'oxygène, d'azote et de soufre et pouvant être substitué ou non substitué. 2. Dérivé du pyrazole suivant la revendication 20 1, caractérisé en ce que dans la formule générale (I), R1 et R2 sont des groupes alkyle inférieurs, R3 est un atome d'hydrogène, et R4 est un groupe 2furyle, 3-furyle, 2-thiényle, 3thiényle ou 2pyrrolyle non substitué ou substitué par un groupe 25 méthyle ou un atome d'halogène. 3. Dérivé du pyrazole suivant la revendication 2, caractérisé en ce que dans la formule générale (I), R4 est un groupe 2-furyle, 3-furyle, 2thiényle ou 3-thiényle. 4. Dérivé du pyrazole suivant la revendication 1, caractérisé en ce que dans la formule générale (I), R1 et R2 sont des groupes alkyle inférieurs, R3 est un atome d'hydrogène et R4 est un groupe 2méthylpropèn-l-yle. A A 5. Dérivé du eyrazole suivant la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est représenté par la formule générale (II) suivante: 2,CN R11 i CONHCH R4 (II) N AR3 l R dans laquelle R1 et R2 sont des groupes alkyle inférieurs, R3 est un atome d'hydrogène, et R4 est un groupe 2-furyle, 3-furyle, 2-thiényle ou 3-thiényle. -6. Dérivé du pyrazole suivant la revendication , caractérisé en ce que dans la formule générale (Il), R4 est un groupe 2-méthylpropèn-l-yle. 7. Procédé de préparation d'un dérivé du pyrazole tel que dans défini dans l'une quelconque 20 des revendications précédentes, ou de ses sels, caractérisé en ce. qu'on fait réagir un composé de formule générale (III) : R3 R3 R2 COX (III) N N 0 R1 dans laquelle R1, R2, et R3 sont tels que définis cidessus et X représente un atome d'halogène, avec un 67 2597866 aminoacétonitrile représenté par la formule générale (IV) -,,CN H2N-CHR4 (IV) dans laquelle R4 est tel que défini ci-dessus. 8. Fongicide agricole et horticole, caractérisé en ce qu'il comprend comme ingrédient actif, un 10 dérivé du pyrazole tel que défini dans l'une quelconque des revendications 1 & 6.