FR 2586562 A1 19870306 FR 8513024 A 19850902 1. La présente invention concerne 1' application thérapeutique du 4-(2- aminopropyl)-imidazole, communément dénommé x-méthylhistamine, et notamment son stéréoiso- mère R, de pouvoir rotatoire lévogyre et dont la confi- guration correspond à celle de la L-histidine. Les deux stéréoisomères de 1' o-méthylhistamine ont été préparés antérieurement comme analogues de l'his- tamine mais leur étude pharmacologique n'avait permis de montrer qu'une activité histaminique très faible, voi- sine pour les deux stéréoisomères, sur les récepteurs H1 et H2, seuls connus à l'époque, (Gerhard et Schunack, Arc. Pharm. (Weinheim) 1980, 313, 709). Cette observation conduisait à écarter ce produit d'une étude pharmaco- logique approfondie et de toute application thérapeuti- que. Or, nous venons de découvrir les propriétés ago- nistes puissantes et hautement stéréosélectives de 1' O- méthylhistamine sur une nouvelle classe de récepteurs (récepteurs H3). La stimulation des récepteurs H3 ind- uit principalement une inhibition de la synthèse et de la libération de l'histamine (ARRANG et coll., Nature, 1983, 302, 832; Neuroscience, 1985, 15, 553; Frontiers in Histamine Research, C.R. Ganellin & J.C. SCHWARTZ eds, Pergamon Press, 1985, p. 143). Etude pharmacologique. L'effet des deux énantiomères de l'o(-méthylhis- tamine a été étudié sur-les autorécepteurs H3 contrô- lant la libération de l'histamine-3H induite par dépo- larisation de coupes de cerveau de rat, selon le procédé décrit par ARRANG & coll. (Nature, 1983, 302, 832-837). Les deux isomères se comportent comme des agonistes com- plets des récepteurs H3 et produisent une inhibition ma- ximale de libération, identique à celle induite par l'histamine (environ 60%). La concentration efficace 50% 2. de l'isomère R (-) est de 2 - 1 nM, ce qui correspond à une activité relative à l'histamine (CE50 = 60 nM) d'environ 3 000 %; par contre, l'isomère S (+) a une CE50 de 700 - 300 nM et une activité relative à l'his- tamine de 9% (facteur de stéréosélectivité 350). L'effet de!'ométhylhistamine, comme celui de l'histamine, est reversé par divers antagonistes H3, tels que l'impromidine (voir tableau 1 ci-après). Par contre, les deux isomères de 1' o-méthylhis- tamine sont très peu actifs sur les récepteurs H1 et H2, sur lesquels leur activité relative à l'histamine est de 0,5 à 2% (SCHUNACK & al, Frontiers in Histamine Research, C.R. Ganellin et J.C. Schwartz eds, Pergamon Press, 1985, 39). Etant donnée la plus grande sensibi- lité des récepteurs H3 aux agonistes, il en résulte que l'isomère R stimule ces derniers à des concentrations environ 10.000 à 100.000 fois plus faibles que celles auxquelles il stimule les récepteurs H1 et H2. I1 cons- titue donc le premier agoniste hautement sélectif des récepteurs H3. 3. TABLEAU 1 Inhibition par l'o-méthylhistamine de la libéra- tion d'histamine-3H, à partir de coupes de cortex cérébral de rat. Conditions Témoins (R)- "-méthylhistamine (100 nM) (R)- c-méthylhistamine (100 nM) Libération d'histamine-3H induite par 30 mM K+ (% du total) 16 l 6 + 1 * (-63%) 14 2 N.S. + impromidine (100 pM) * P N.S. non significatif 4. L'effet de 1' c-méthylhistamine a aussi été étudié sur les autorécepteurs H3 contrôlant la synthèse de l'histamine dans des coupes de cerveau de rat, selon ARRANGetoeoil.,1985, in Frontiers in Histamine Research, C.R. Ganellin et J.C. Schwartz eds, Pergamon Press, p. 143). L' o-méthylhistamine induit la même inhibi- tion maximale que l'histamine (environ 70%) de la sti- mulation par le potassium de la synthèse d'histamine-3H, avec une activité relative du même ordre que dans le modèle de libération. Son effet est réversé de façon compétitive par les antagonistes H3, tels que le buri- mamide (voir Tableau 2 ci-après). L' or-méthylhistamine inhibe également la syn- thèse d'histamine dans des coupes de cortex cérébral humain et d'hypothalamus postérieur de rat (corps mamil- laires) par stimulation des récepteurs H3. TABLEAU 2 Inhibition par 1' c-méthylhistamine de la stimula- tion de synthèse d'histamine-3H, induite par le potassium dans des coupes de cortex cérébral de rat. Conditions Stimulation de synthèse d'histamine-3H induite par 30 mM KI (%) Témoins 85 + 4 (R,S)- O -méthylhistamine (100 nM) 40 + 4 * (-53%) (R,S)r-méthylhistamine (100 nM) go90 5 N.S. + burimamide (10 "M) * p Pour étudier in vivo l'effet de la (R)-O histamine sur la synthèse d'histamine, le procédé de VERDIEREetoJl. (Brain Research, 1977, 129, 107) a été utilisé avec de légères modifications. Les rats reçoivent 200 pCi de L-histidine-3H (i.v.) et l'histamine-3H synthétisée est mesurée 10 minutes plus tard (voir Tableau 3 ci-après). L'administration simultanée de (R)-t-méthyl- histamine (10 mg/kg) réduit significativement la syn- thèse d'histamine-3H dans le cerveau et aussi dans les tissus périphériques étudiés. Cet effet étant complète- ment reversé par un antagoniste des récepteurs H3, il résulte d'une stimulation de ces récepteurs. Ainsi 1' a-méthylhistamine inhibe puissamment la libération et la synthèse d'histamine, en stimulant les récepteurs H3 de manière très sélective. A ce titre, elle est susceptible de diminuer les transmissions his- taminergiques dans le tube digestif, les systèmes nerveux, cardiovasculaire et immunitaire. Elle est donc utili- sable en thérapeutique comme médicament à effets sédatif, régulateur du sommeil, anticonvulsivant, régulateur des sécrétions hypothalamohypophysaires, antidépresseur, modulateur de la circulation cérébrale, etc... Par ailleurs une inhibition de la libération des messagers de l'inflammation dans diverses affections allergiques (ex.: asthme) est attendue de la stimulation des récepteurs H3 du poumon, par exemple. En gastro entérologie, l'inhibition de libération d'histamine gastrique est susceptible d'exercer des effets anti-secrétoire et anti-ulcéreux. Une modification de libération des messagers des réponses immunitaires est susceptible de moduler ces dernières. En raison de ces propriétés originales et inat- tendues 1' o-méthylhistamine, principalement sous la 6. forme de son stéréoisomère R, peut constituer le principe actif de compositions pharmaceutiques comportant également un véhicule ou excipient pharmaceutiquement acceptable. Son mode d'action, ses divers effets pharmacologiques et sa faible toxicité chez l'animal laissent prévoir des applications en médecine humaine et vétérinaire à des doses de l'ordre de 0,1 à 10 mg/kg, notamment par voie orale et parentérale. Elle peut-être présentée notamment sous forme de comprimés, dragées, gélules, aérosols, solutés injecta- bles, ou suppositoires. TABLEAU 3 Inhibition par la (R) c(-méthylhistamine de la synthèse d'histamine-3H chez le rat in vivo. Tissu Histamine-3H (% de la radio-activité Variation totale x 10-3) (%) Témoins Traités Cortex cérébral 96 + 6 53 6 - 45 Hypothalamus 272 - 11 185 - 32 - 32 Poumons 138 + 10 94 + 10 - 32 Rate 60 8 42 5 - 30 Reins 53 4 37 5 - 30 * p Les animaux (6-13) ont reçu une injection intra- veineuse de 200 pCi de L-histidine-3H seule (témoins) ou avec de la (R) ométhylhistamine -10 mg/kg (traités) et ont été sacrifiés 10 minutes plus tard. L'histamine-3H extraite des tissus par HC104lO a été6 isoléde.4 été isolée. - REVENDICATIONS - 1 - Composition pharmaceutique contenant de 1'o - méthylhistamine et un véhicule ou excipient pharmaceuti- quement acceptable. 2 - Composition pharmaceutique contenant de la (R)- a -méthylhistamine et un véhicule ou excipient pharmaceu- tiquement acceptable. 3 - Médicament, notamment à effet stimulateur des récepteurs H3, consistant en o-méthylhistamine ou son isomère R.