FR 2595703 A1 19870918 FR 8702074 A 19870218 1 2595703 L'invention concerne de nouveaux phospholipides, leur procédé et Leurs intermédiaires de préparation, leur application comme médicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant. L'invention a pour objet les composés de formule (I): OR1 R2 -Z 0 I R NR3R4R5 dans laquelle R1 représente un groupement hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé renfermant de 1 à 22 atomes de carbone, un radical -C-NH-CnH2n+1 ou un radical -C-CnH2n+1 dans lesquels n représente un nombre entier compris entre 1 et 22, et soit Z représente un atome d'hydrogène et R2 représente ou bien un radical R'- -CH2 dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un groupement hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé renfermant de 2 à 22 atomes de carbone ou un radical -(CH2)n, C6H5 dans lequel n' représente un nombre entier qui peut varier de 1 S à 8, ou bien R2 représente un groupement C >CH2-, un radical S (RO)2-CH-CH2 dans lequel R représente un radical alcoyle renfermant de -0 I à 8 atomes de carbone, un radical CH2-, ou un radical RO-C-CH2 dans lequel R est défini ci-dessus, il 0 soit Z et R2 représentent-ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés un radical 0 ou un radical R3, R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés 40 représentent un groupement N-méthyl pipéridinium. Dans la formule (I) et dans ce qui suit: Lorsque R1 représente un groupe hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé renfermant de 1 à 22 atomes de carbone, il peut s'agir d'un radical alcoyle, alcényle ou alcynyle, lindaire ou ramifié; - le terme radical alcoyle renfermant de I à 22 atomes de carbone désigne par exemple un radical méthyle, éthyle ou propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyte, tridécyle, tétradécyle, pentadécyle, hexadécyle, heptadécyle, octadécyle, nonadécyle, 10 eicosyLe, heneicosyle, docosyle, Linéaire ou ramifié; - le terme radical alcényle renfermant de 2 à 22 atomes de carbone désigne par exemple un radical vinyle, propényle, butényLe, pentényle, hexényle, octényle, décényle, undécényle, pentadécényle, octadécényle, eicosényLe, heneicosényle ou docosényle, linéaire ou ramifié ou 1,3-butadiényle, 1,315 pentadiényle, 1, 4-pentadiényle, 1,3-décadiényle, 1,4-décadiényle, 1,5décadiényle, 1,6décadiényle, 1,8-décadiényle, 1,3,6-décatriényle, 1,5,7décatriényle, 1,3, 6,9-décatétraényle; - le terme radical alcynyle renfermant de 2 à 22 atomes de carbone désigne par exemple un radical éthynyle, 1-propynyle, 2propynyle, butynyle linéaire ou ramifié, 1,3-butadiynyle, pentynyle linéaire ou ramifié, 1,3pentadiynyle, 1,4-pentadiynyle, hexynyle linéaire ou ramifié, octynyle linéaire ou ramifié, décynyle Linéaire ou ramifié, 1, 3-décadiynyle, 1,4décadiynyLe, 1,5-décadiynyle, 1,6-décadiynyle, 1,8décadiynyle, 1,3,6décatriynyle, 1,5,7-décatriynyLe ou 1,3,6,9décatétraynyLe ou undécynyle, 25 pentadécynyLe, octadécynyle, eicosynyLe, heneicosynyle, docosynyLe, linéaire ou ramifié. Lorsque R, R3, R4 ou R5 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, il peut s'agir par exemple d'un radical méthyle ou éthyLe, d'un radical propyle, butyle, pentyle, hexyle, heptyle 30 ou octyle, linéaire ou ramifié. Lorsque R3, R4 ou R5 représente un radical cycloalcoyle, il peut s'agir d'un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyLe ou cycLohexyle. Parmi les produits, objet de l'invention, on peut citer notamment les 35 dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, caractérisés en ce que R1 représente un radical alcoyle CnH2n+1 linéaire ou ramifié, ou un radical C-NH-CnH2n+I ou un radical -C-CnH2n+1 dans lequel n Il 0 représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 22. Parmi ceux-ci, on peut citer plus particulièrement les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, caractérisés en ce que R3, R4 et R5 représentent un radical méthyle ou ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical N-méthyl pipéridinium. Parmi ces derniers, on retient tout spécialement les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, caractérisés en ce que R2 représente un radical R'-C-CH2- dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire CnH2n+l, dans lequel n est un nombre entier qui peut varier de 1 à 22 ou un radical -(CH2)3-C6H5 ou bien R2 10 S R2 représente un groupement >CH2-, un radical S (C2H50)2-CH-CH2, un radical C > CH2-, ou un radical 150 CH3-O--CH2 ou bien R2 ensemble avec Z et l'atome de carbone auquel 0 O ils sont liés un radical 0O ou un radical - le 3-(hexadécyloxyméthyl) 4-(phosphorylcholinyl) butanoate de méthyle. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule (I) ci-dessus dans laquelle R2 a la signification déjà indiquée à l'exclusion de R'-C-CH2-, caractérisé en ce que l'on 35 0 fait réagir un composé de formule générale (II): rOR1 R '2--Z II) -OH dans laquelle R'2 a la définition indiquée ci-dessus pour R2 à l'exception de R'-C-CH2- avec le 2-chloro 2-oxo 1,3,2-dioxaphospholane o de formule: ' 0 puis fait réagir Le produit obtenu avec une amine de formule (III): R3 N -R4 (III) R5 dans Laquelle R3, R4 et R5 sont définis comme ci-dessus, pour 15 obtenir le produit de formule (I) recherché. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule (I) ci-dessus dans laquelle R2 représente Le radical R'-i-CH2danslequel R' a la signification déjà indiquée, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (II'): ó(CH2 Y O- R1 (II') R' OH dans laquelle R1 et R' ont la signification déjà indiquée et Y est 2 ou 3 à l'action du 2-chloro 2-oxo 1,3,2-dioxaphospholane de formule: 30 ClLCI-V J O O puis avec une amine de formule (III) N R3 N - R4 (III) XR5 2595703 dans laquelle R3, R4 et R5 ont la signification déjà indiquée pour obtenir un produit de formule (IV): /(CH2)y\ S S -O-R1 o (IV) R O-L- -o0 I L NR3R4R5 dans laquelle R', R1, R3, R4, R5 et Y ont la signification déjà indiquée que L'on soumet à l'action de la chLoramine T pour obtenir le produit de formule (I) recherché. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des dérivés de formule (I) ci-dessus dans laquelle R2 représente le groupement H-CCH2-, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (IVA): /(CH2)y \ S. S -O-R1 O0 (IVA) H O-P- O - NR3R4R5 ou (IVB): R OR O-R1 o (IVB) H 0- 0-O NR3R4R5 dans lesquelles R, R1, R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment et Y est 2 ou 3, à l'action de l'acide paratoluène sulfonique pour obtenir Le composé de formule (I) recherché. Dans des conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que: - la réaction du produit de formule (II) ou (II') avec le 2-chloro 2-oxo 1,3,2dioxaphospholane est effectuée dans un solvant organique tel que le benzène en présence d'un amine telle que la pyridine ou le diméthylamino 40 pyridine; 6 2595703 - la réaction du produit de formule (IV) avec la chloramine T est effectuée au sein d'un solvant tel que le mélange méthanoltétrahydrofuranne-eau ou le mélange acétone-eau; - la réaction du produit de formule (IVA) ou (IVB) avec l'acide paratoluène sulfonique est effectuée dans un solvant tel que le mélange méthanol-tétrahydrofuranne-eau ou acétone-eau. Les composés de formule (I) telle que définie ci-dessus présentent d'intéressantes propriétés pharmacologiques. Ils présentent en particulier une très bonne activité antiphospholipase ainsi qu'une activité anti10 inflammatoire non négligeable. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient leur application en thérapeutique et l'invention a également pour objet à titre de médicaments les produits 15 tels que définis par la formule (I) ci-dessus. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient notamment les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux phospholipides répondant à la formule (I) dans laquelle R1 représente un radical alcoyle CnH2n+1 linéaire ou ramifié, ou un 20 radical -C-NH-CnH2n+ I ou un radical --CnH2n+1 dans lequel n 0 0 représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 22. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient plus particulièrement ceux répondant à la formule (I) dans laquelle R3, R4 25 et R5 représentent un radical méthyle ou ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical N-méthyl pipéridinium. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient tout particulièrement ceux répondant à la formule (I) dans laquelle R2 représente un radical R'-C-CH2- dans lequel R' représente un atome 30 O d'hydrogène, un radical alcoyle linéaire CnH2n+l, dans lequel n est un nombre entier qui peut varier de 1 à 22 ou un radical -(CH2)3-C6H5 ou bien R2 représente un groupement C TCH2-, un radical 35 (C2H50)2-CH-CH2, un radicaL > CH2- ou un radica LII) CH2-, ou un radical O- CH3-0-C-CH2 ou bien R2 ensemble avec Z et l'atome de carbone auquel 0 ils sont liés un radical 0 j ou un radical - le 3-(hexadécyloxyméthyl) 4-(phosphorylcholinyl) butanoate de méthyle. Ces médicaments trouvent par exemple leur emploi dans le traitement 15 des maladies inflammatoires. La posologie varie notamment en fonction de la voie d'administration, de l'affection traitée et du sujet en cause. Par exemple, chez l'adulte, elle peut varier entre 20 mg et 100 mg de principe actif par jour, par voie orale. L'invention s'étend aux compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif, les médicaments définis ci-dessus. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être administrées par voie buccale, rectale, par voie parentérale ou par voie locale en application topique sur la peau et les muqueuses. Ces compositions pharmaceutiques peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés, simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le ou les 30 principes actifs peuvent y être incorporés à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents 35 mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les produits de formule (II), (II) et (ieV utiles dans la préparation des produits de formule (I) sont des produits chimiques nouveaux et l'invention a donc également pour objet ces produits à titre de produits industriels nouveaux. Ils peuvent être préparés selon un des procédés indiqués ci-dessous ou selon des procédés similaires. Les composés de formule (II) dans Laquelle R'2 représente Le radical C > CH2- peuvent être préparés par action du malonate de diéthyle sur le 2bromoéthyl 1,3-dioxolane pour obtenir un composé de formule (V): (v) C2OC2H5 produit de formule (V) que l'on soumet à l'action d'un agent réducteur tel 15 que l'hydrure d'aluminium-lithium pour obtenir un composé de formule (VI): -OH (vi) -OH produit de formule (VI) que l'on fait réagir avec l'hydrure de sodium puis avec un ester d'acide méthane sulfonique de formule R1-03-S-CH3 ou 25 avec un réactif de formule CnH2n+1-N=C=O ou de formule Cl-CO-CnH2n+I pour obtenir le produit de formule (II) recherché: O-R1 rO>CH2-OH dans laquelle R1 a la signification indiquée précédemment. Les composés de formule (II) dans laquelle R'2 et Z ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés représentent un radical 9 2595703 formule R1-O3-S-CH3 ou avec un réactif de formule CnH2n+1-N=C=O ou de formule Cl-CO-CnH2n+l pour obtenir le composé de formule (II) recherché: O OR1 OH dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée. Les composés de formule (II) dans laquelle R'2 et Z ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés représentent un radical O Y peuvent être préparés en faisant réagir un produit de formule (VIII) 15 Br CH2= (VIII) C-02-C2H5 avec l'hydrure de sodium et un produit de formule R1-OH de formule CnH2n+ l-N=C=0 ou de formule CL-CO-CnH2n+l pour obtenir un produit de formule (IX): O-Ri1 CH2= (IX) LC-02-C2H5 produit de formule (IX) que l'on soumet à un agent réducteur tel que l'hydrure de diisobutylaluminium pour obtenir un produit de formule (IX'): 0-R1 CH2 (IX') OH produit de formule (IX') que l'on traite par un peracide tel que l'acide 35 métachloroperbenzolque pour obtenir un produit de formule (X): O -O-R1 OH (X) OH 2595703 produit de formule (X) que L'on soumet à l'action du chlorure de terbutyLdiméthylsilyle pour obtenir un produit de formule (XI): O-Ri Z (XI) O-Si+ produit de formule (XI) que l'on soumet à l'action du nbutyllithium, de la N-isopropylcycLohexylamine, de l'acide acétique et de la diméthyltéthyl10 amine pour obtenir un produit de formule (XII): O-R1 0 O,,- (XII) - O-Si produit de formuLe (XII) que L'on soumet à l'action d'un acide fort pour obtenir le composé de formuLe (II) recherché: O-R1 0 0 OH dans LaqueLle R1 a La signification déjà indiquée. Les composés de formuLe (II) dans LaqueLLe R'2 représente un groupement RO-C-CH2 dans LequeL R représente un radical méthyLe peuvent être préparés en faisant réagir un produit de formuLe (XIII): 30 O-R1 (RO)2-CH-CH2 (XIII) _OH avec l'acide tosylique pour obtenir un produit de formule (XIV): 0-R1 O-R1 (XIV) RO 0 produit de formule (XIV) que l'on soumet à l'action de l'éthérate de trifluorure de bore et de l'acide métachloroperbenzolque pour obtenir un 11 2595703 produit de formuLe (XV):'O-R (XV) 0 O produit de formule (XV) que l'on traite par du méthanol en présence d'acide sulfurique concentré pour obtenir le produit de formule (II) recherché: O-R1 CH30-C-CH210 - OH dans laquelle R1 a la signification déjà indiquée. Les produits de formule (II') /(CH2)Y \ S S O-R1 (II') R' OH dans laquelle Y est 2 ou 3 et R' et R1 sont définis comme précédemment à l'exception de la valeur hydrogène peuvent être préparés en faisant réagir un produit de formule (XVI): jCo2C2H5 (C2H50)2-CH-CH2-CH (XVI) C02C2H5 avec un agent réducteur tel que l'hydrure d'aluminium lithium pour obtenir un composé de formule (XVII): CH2-OH (C2H50)2-CH-CH2- H (XVII) -CH2-OH produit de formule (XVII) que l'on soumet à l'action de l'hydrure de sodium puis d'un ester de l'acide méthane sulfonique de formule R10-S-CH3 35 ou d'un isocyanate de formule CnH2n+I-N:C=O ou d'un produit de formule CL-CO-CnH2n+l pour obtenir un produit de formule (XVIII): OR1 (C2H50)2-CH-CH2 (XVIII) -OH l) produit de formule (XVIII) que l'on soumet à l'action de L'anhydride acétique en présence de pyridine pour obtenir un produit de formule (XIX): ---OR1 (C2H50)2-CH-CH2 (XIX) O-COCH3 puis soumet le produit de formule (XIX) à l'action d'un dithiol de formule (XX) H-S-(CH2) y-S-H (XX) dans laquelle Y est défini comme ci- dessus en présence d'un éthérate de trifluorure de bore pour obtenir un produit de formule (XXI): S ORi (CH2) Y -CH2 (XXI) /22Y __/S O-CO-CH3 produit de formule (XXI) que l'on traite avec du carbonate de potassium 20 pour obtenir un produit de formule (XXII): (CH2)Y H2:1(XXII) S/-OH produit de formule (XXII) que l'on soumet à l'action du terbutyl diméthyl chlorosilane pour obtenir un produit de formule (XXIII): S FOR1 (CH2)Y)SCH2{ (XXIII) \ S O-si produit de formule (XXIII) que l'on soumet à l'action du nbutyllithium puis d'un composé de formule (XXIV): 35 - R'-X' (XXIV) dans laquelle R' est défini comme ci-dessus à l'exception d'un atome d'hydrogène et X' représente un atome d'halogène pour obtenir un produit 40 de formule (XXV): 13 2595703 /(CH2)Y \ S S -O-Rl (XXV) R' O-Si + puis soumet le produit de formule (XXV) à l'action d'un acide fort pour obtenir le produit de formule (II') recherché. Selon les conditions préférentielles de mise en oeuvre du procédé ci10 dessus décrit: - la réaction du produit de formule (XVII) avec l'hydrure de sodium puis avec le produit de formule R10-S-CH3 est réalisé de préférence au sein d'un solvant organique tel que le tétrahydrofuranne; la réaction du produit de formule CXIX) avec le dithiol de formule (XX) 15 en présence d'un éthérate de trifluorure de bore est effectuée avantageusement au sein du chlorure de méthylène; - la réaction de carbonate de potassium sur le produit de formule (XXI) est effectuée avantageusement dans un mélange méthanol-eau; - la réaction du produit de formule (XXII) avec le terbutyl diméthyl chorosilane est effectuée dans un mélange de terbutyl diméthyl sityl éther et de diméthylformamide en présence d'une base telle que l'imidazole; - la réaction du nbutyllithium sur le produit de formule (XXIII) puis du composé de formule R'-X' est effectuée avantageusement dans un mélange tétrahydrofurannehexane; -l'hydrolyse du produit de formule (XXV) par un acide fort est réalisé avantageusement par une solution acétonique d'acide chlorhydrique. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Exemple 1: + 2-(octadécytoxygéthyl) 1-(phosphorylcholinyL) dodécan-430 one. (EtO)2CHCH2Br + CH2(COOEt)2 (EtO)2CHCH2CH(COOEt)2 (1) OR' OH (EtO)2CHCH2-- (EtO)2CHCHF235 (3) OH (2) OH OR' S OR' (EtO)2CHCH2 --OR \ CHCH-2{ (4) OAc (5) S OAc J S c -! (7) S OR' - >CHCH2 (6) S OH tOR' R2 OH (9) -O-R' s s R2 Lo si(8) NR3R4R5 R2 (10) O -OR ' OR, R2 0 -p 0 3.. a) Préparation du 2-(2,2-diéthoxyéthyL) 1,3-propanedioate de diéthyte (intermédiaire 1). CO2Et (EtO)CH 0 EC CO2Et On ajoute avec précaution 100 g d'hydrure de sodium à 80% dans 35 l'huile dans 1,67 L d'éthanol, puis 567 g de malonate de diéthyle. On agite la solution pendant 30 minutes puis ajoute en 30 minutes, 567 g de diéthylacétal de bromoacétaldéhyde. On chauffe au reflux pendant 48 heures. On filtre le bromure de sodium et le lave à l'éthanoL. On concentre à sec sous pression réduite les solutions éthanoliques réunies, 40 lave à l'eau puis à L'eau salée l'huile obtenue, la sèche, La distille à 2595703 112-122uC sous 0,4 mm de mercure et récupère 437 g de produit attendu. Spectre IR 2930, 2890, 1730, 1370, 1060cm-1 b) Préparation du 2-(2,2-diéthoxyéthyl) 1,3-propanediot. Intermédiaire 2. H (EtO)2CHH OH On ajoute lentement 140 g du produit obtenu au stade a) dans 400 cm3 d'éther dans une suspension de 28,5 g d'hydrure d'aluminium lithium en suspension dans 400 cm3 d'éther et chauffe au reflux pendant 2 heures environ. Apres avoir laissé sous agitation 2 heures suppLémentaires, on ajoute lentement une solution saturée en sulfate de sodium jusqu'à ta fin 15 de la réaction. On filte le précipité, concentre à sec la solution sous pression réduite et obtient 94 g de produit attendu. Spectre IR 3485, 2970, 2925, 2875, 1440, 1375, 1340, 1115, 1050, 995cm-1. c) Préparation du 4,4-diéthoxy 2-(octadécyloxymêthyl) butan-1-ot 20 (intermédiaire 3). C1 8H37 (EtO)2CH8H37 -OH Par addition d'hydrure de sodium à l'intermédiaire dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne, on prépare 24 g de sel de sodium, chauffe au reflux pendant 3 heures et demi et ajoute lentement 43,5 g de méthane sulfonate d'octadécyle dans 200 cm3 de tétrahydrofuranne. Après 1 heure et demie de chauffage supplémentaire, on évapore le solvant, reprend Le résidu dans 30 l'éther, lave à l'eau, sèche et élimine le soLvant sous pression réduite. Après chromatographie sur silice, on obient 45,6 g de produit attendu. Spectre IR 3450, 2925, 2850, 1465, 1370, 1115, 1060cm-1. d) Préparation de L'acétate de 4,4-diéthoxy 2-(octadécytoxyméthyl) but35 1-yl (intermédiaire 4). -OC18H37 (EtO)2CH CO-CH3 On ajoute 50 cm3 d'anhydride acétique à 46,5 g de l'intermédiaire 3 dans 200 cm3 de pyridine et maintient 18 heures à température ambiante. On verse la solution dans un mélange d'eau et de glace, agite 1 heure, sépare le produit huileux, le reprend dans l'éther, lave à l'eau puis avec une solution aqueuse d'acide chlorhydrique puis à l'eau et enfin avec une solution de bicarbonate de sodium. On sèche et obtient le produit attendu. Spectre IR 2920, 2850, 1748, 1370, 1240, 1120cm-1. Analyse: C29H5805 CalcuLé: CX 71,56 HZ 12,01 Trouvé: 71,83 11,83 e) Préparation de L'intermédiaire 6. S C-0C18H37 15 S H On dissout l'intermédiaire 4 dans 250 cm3 de chlorure de méthylène, ajoute 12,5 cm3 de 1,3-propane dithiol et 1 cm3 de trifluoroéthérate de 20 bore. Apres 1 heure d'agitation, on distille le solvant puis ajoute 800 cm3 de méthanol, 50 cm3 d'eau et 30 g de carbonate de potassium. On chauffe à ébullition pendant 45 minutes, refroidit, élimine Le méthanol, ajoute de l'éther, Lave à l'eau, sèche, élimine les solvants et obtient Le produit attendu. f) Préparation de l'intermédiaire 7. S $ C18H37 S Szi On ajoute 14,5 g d'imidazole et 7,8 g de terbutyl diméthyl chlorosilane à l'intermédiaire 6 dans 150 cm3 de diméthylformamide. On agite 2 heures, dilue avec de l'éther, lave à l'eau, sèche et élimine les solvants. Après chromatographie sur silice, on obtient 55 g de produit 35 attendu. Spectre IR 2920, 2850, 1468, 1255, 1115, 1100, 835, 770cm-1. g) Préparation de l'intermédiaire 9. A 7 17U 2595703 S S -OC18H37 H17C8 OH 1) On refroidit à -20uC sous atmosphère inerte 6 g de l'intermédiaire 7 dans 25 cm3 de tétrahydrofuranne et ajoute 7,8 cm3 d'une solution 1,6 M de butyllithium dans l'hexane. On agite 1 heure et demie à -20uC puis refroidit à -78uC et ajoute 2,15 cm3 de 1-bromooctane. On laisse revenir la température à -15uC en 15 minutes et maintient pendant 18 heures. On élimine le solvant, reprend à l'éther, lave à L'eau et sèche. Après chromatographie sur silice, on obtient 5,8 g de l'intermédiaire 8. 2) On chauffe au reflux le produit obtenu dans 100 cm3 d'acétone et 10 cm3 15 d'acide chlorhydrique 2N. Après 30 minutes, on élimine le solvant, reprend le résidu dans l'éther, lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis à l'eau et sèche. Après chromatographie sur silice, on obtient 3,8'g de l'intermédiaire 9. h) Préparation de La + 2-CoctadécyLoxyméthyL) 1-(phosphorylcholinyl) 20 dodécan-4-one. O/ C1 8H37 C8H17 - - O O-L+ NMe3 1) On ajoute à OuC, 4,25 cm3 de 2-chloro 2-oxo 1,3,2dioxaphospholane en solution benzénique (1,25 M) à un mélange comprenant 3 g de l'intermédiaire 9, 1,5 cm3 de triéthylamine, 50 mg de 4diméthylamino pyridine dans 30 cm3 de benzène, on agite 1 heure et demie à température ambiante, filtre, élimine le solvant sous pression réduite et reprend le résidu dans 100 cm3 d'acétonitrile. On ajoute 4 cm3 de triéthylamine et maintient-18 heures à 6OuC. On élimine le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu dans du chloroforme à 1% d'eau contenant 30 à 35 40Z de méthanol et obtient 3,36 g de l'intermédiaire 10. 2) On agite à température ambiante 2,41 g de produit obtenu et 2,02 g de chloramine T dans 130 cm3 d'un mélange méthane-tétrahydrofuranne-eau (9-31). Après 30 minutes d'agitation, on élimine le solvant et chromatographie sur silice le résidu et obtient 1,56 g de produit 40 attendu. Spectre IR 3390, 2910, 2840, 1705, 1465, 1235, 1085, 965cm-1. Analyse: C36H74NO6P, 2H20 CalcuLé: CX 63,21 HZ 11,50 C% 2,05 5 Trouvé: 62, 96 10,97 2,12 Exemple 2: Produit de formule: *-OC1 8H37 o H Est - y-O + LNMe3 On ajoute à OuC 4,1 cm3 d'une solution benzénique (2 M) de 2-chloro 2oxo 1,3,2-dioxaphospholane dans un mélange comprenant 3 g de l'intermédiaire 6, 1,5 cm3 de triéthylamine et 50 mg de 4-diméthyl amino pyridine dans 25 cm3 de benzène. On agite 70 minutes, filtre, élimine le solvant sous pression réduite et ajoute 100 cm3 d'acétonitrile et 4 cm3 de triméthylamine. On maintient le milieu réactionnel à 60uC sous une pression de 40 psi pendant 20 heures. On élimine le solvant sous pression 20 réduite, purifie le produit par chromatographie et obtient après recristallisation dans l'acétonitrile 3,32 g de produit attendu. F = 94-96nC. Spectre IR: 3320, 2910, 2840, 1470, 1240, 1210, 1090, 1035, 960cm-1. 25 Analyse: C31H64N05PS2 1.5H20 Calculé: CX 57,02 HZ 10,34 NX 2,15 Trouvé: 57,10 9,90 2,09 Exemple 3: Produit de formule: A OC18H37 On ajoute à OnC 13 cm3 d'une solution benzénique de 2-chloro 2-oxo 1,3,2dioxaphospholane (1 M) dans un mélange comprenant 5 g de l'intermédiaire 6, 3 cm3 de triéthylamine et 50 mg de 4-diméthyl amino pyridine dans 30 cm3 de benzène. Apres 40 minutes d'agitation, on filtre, élimine le solvant sous pression réduite, reprend le résidu dans 120 cm3 40 d'acétonitrile et 4 cm3 de N-méthyl pipéridine. On chauffe au reflux la 19 2595703 solution pendant 4 heures et ajoute de nouveau 4 cm3 de N-méthyL pipéridine. Après 4 heures de reflux supplémentaires, on -élimine le solvant sous pression réduite et chromatographie le résidu sur silice en éluant avec du chloroforme à 1% d'eau contenant 25 à 30% de méthanol. Après cristallisation dans un mélange d'acétone et de chlorure de méthylène, on obtient 2,34 g de produit attendu. F = 66-69mC. Spectre IR: 3340, 2920, 2850, 1665, 1635, 1465, 1225, 1100, 1080, 1065, 950, 835, 755cm-1. AnaLyse: C34H68N05PS2 3.5H20 Calculé: CX 56,01 H% 10,39 NX 1,92 Trouvé: 55,81 10,13 1,90 Exemple 4: Produit de formule: 0-CNHC18H37(EtO)2CH/ L O--O--+ -0 N-NMe3 On ajoute 2,95 g d'isocyanate de N-octadécyl à 1,9 g de l'intermédiaire 2 dans 30 cm3 de benzène et 2,8 cm3 de triéthylamine. Après 24 heures d'agitation à température ambiante, on ajoute 25 mg de 4diméthyl amino pyridine puis 12 cm3 de 2-chloro 2-oxo 1,3,225 dioxaphospholane en solution benzénique (1 M). On agite 2 heures, filtre, élimine le solvant sous pression réduite et reprend le résidu dans 100 cm3 d'acétonitrile et 5 cm3 de triméthylamine. On maintient la solution à 60nC sous une pression de 40 psi pendant 20 heures. On élimine le solvant et chromatographie le résidu sur silice en éluant avec du chloroforme à 1% 30 d'eau contenant 35 à 45% de méthanol. On obtient 2,45 g de produit attendu. Spectre IR: 3340, 1705, 1695, 1465, 1280, 1090, 1060cm-1. Analyse: C33H69N208P 1.5H20 Calculé: CX 58,30 H% 10,67 N% 4,12 Trouvé: 58, 22 10,36 4,08 Exemples 5, 6, 7 et 8:Produits de formule 14a, 14b, 15a, 15b: n "JoU 2595703 Lb Br-> C2>X 42Et - 0 -OH (11) (12) O. r--OR 0 OR 0 0---- -+ 0 LOH 0- L NMe3 (13) (14) R H -- O + L NMe3 (15) a) R-C16H33 b) R=C6H13 a) 2-(1,3,dioxolan-2-yLméthyt) 1,3propanedioate de diéthyle: (11) On ajoute lentement sous atmosphère inerte 10 g de malonate de diéthyle dans une suspension comprenant 2,06 g d'hydrure de sodium à 80% dans 50 cm3 de diméthylformamide, agite puis ajoute 6,66 cm3 de 2-bromo25 méthyl 1,3-dioxolane. On agite 36 heures à 100;C, puis dilue avec 200 cm3 d'eau et extrait à l'éther. On lave la phase organique à l'eau, sèche et élimine les solvants sous pression réduite. On obtient 6,07 g de produit attendu. b) (1,3-dioxolan-2ylméthyl) 1,3-propanediol: (2) On ajoute lentement à 5mC sous pression réduite une solution comprenant 10 g de produit obtenu au stade a) dans 25 cm3 d'éther dans une suspension de 3,08 g d'hydrure d'aluminium lithium dans 100 cm3 d'éther. On agite le milieu réactionnel pendant 16 heures à température ambiante puis le verse dans une solution saturée de sulfate de sodium. On chauffe 35 au reflux pendant 30 minutes, refroidit, filtre et lave le précipité à l'éthanol. On concentre à sec les phases organiques réunies sous pression réduite et chromatographie le résidu (éluant: chloroforme à 10% de méthanol). On obtient 4,61 g de produit attendu. Spectre IR: 3380 (OH), 2880 (CH)cm-1. c) 3-(1,3-dioxolan-2-yl) 2-(hexadécytoxyméthyl) propan-1-ol: (13a) On ajoute sous pression réduite 0,20 g d'hydrure de sodium à 80% dans une slution de 1 g de produit obtenu au stade précédent dans 20 cm3 de tétrahydrofuranne. On chauffe au reflux pendant 15 minutes puis refroidit à température ambiante, ajoute lentement une solution de 2,07 g d'hexadécylméthanesulphonate dans le tétrahydrofuranne puis chauffe au reflux pendant 24 heures. On verse le milieu réactionnel dans l'eau, extrait à l'éther, lave à l'eau puis à l'eau salée, sèche et élimine les solvants sous pression réduite. On purifie le résidu par chromatogrphie en éluant à 10 l'éther de pétrole (Eb: 40-60UC) comprenant 10 à 40% d'acétate d'éthyle. On obtient 1,71 g de produit attendu. F = 47-48nC. Spectre IR: 3400 (OH), 2920, 2850 (CH)cm-1. Analyse: C23H4604 Calculé: CX 71,45 HX 11,99 Trouvé: 71,52 11,89 c') 3-(1, 3-dioxotan-2-yl) 2-(hexyLoxyméthyl) propan-1-ol: (13b) On opère comme au stade c) en utilisant le réactif correspondant. On obtient le produit attendu. Spectre IR: 3440 (OH), 2930, 2860 (CH), 1120, 1035 (C=O)cm-1. d) 1-(1,3-dioxoLan-2-yL) 2-(hexadécytoxyméthyt) 3-(phosphorylcholinyl) propane: (14a) On ajoute à O=C sous atmosphère inerte, une solution (1M) de 2-chloro 25 2-oxo 1,3,2-dioxaphospholane dans le benzène à un mélange comprenant 3 g du produit obtenu au stade c), 0,3 g de diméthylaminopyridine et 2,17 cm3 de triéthylamine dans 100 cm3 de benzène. On agite 2 heures à température ambiante, filtre, concentre à sec le filtrat sous pression réduite. On reprend le résidu dans 30 cm3 d'acétonitrile et 15 cm3 de triéméthylamine 30 et chauffe pendant 17 heures à 60nC dans une bombe. On élimine le solvant, purifie le résidu par chromatographie (éluant: chloroforme-méthanol-eau -25-4). On obtient 1,11 g de produit attendu. Spectre IR: 2920, 2850 (CH), 1240, 1090, 1050, 965cm-1. d') 1-(1,3-dioxotan-2-yl) 2-(hexyloxyméthyl) 3-(phosphorylcholinyl) propane: (14b) On opère comme au stade d) en partant du produit obtenu au stade c') et obtient le produit attendu. Spectre IR: 2930, 2860 (CH), 1240, 1090, 1040cm-1. 22 2595703 e) 3-ChexadécyLoxyméthyt) 4-(phosphoryLchoLinyt) butanal: (15a) On chauffe au reflux pendant 17 heures 1,22 g du produit obtenu au stade d) dans 40 cm3 d'acétone, 8 cm3 d'eau et 80 mg d'acide tosylique. On refroidit le mélange et neutralise avec une solution aqueuse de carbonate 5 de sodium. On élimine Le solvant sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice (éluant: chloroforme-méthanol-eau 65-25-4) et obtient 0,87 g de produit attendu. Spectre IR: 2920, 2850 (CH), 1720 (C=O), 1050cm-1. e') 3-(hexyLoxyméthyL) 4-(phosphoryLchtoLinyL) butanaL: (15b) On opère comme au stade e) en partant du produit obtenu au stade d'). On obtient le produit attendu. Spectre IR 2930, 2860 (CH), 1720 (C=O), 1055cm-1. 15 Exemple 9: Produit de formule: (23) r C18H37 r- OC18H37 -CO2Et - CO2Et L OH (16) (17) (18) A C1 8H37 OH (19) o.' X-X OC18H38 0 [C l8H37 X -OC18H37 OH O-Si O-Si + (22) (21) (20) 0. O OC18H37 O O- P- 0- + O- NMe3 (23) a) 2-octadécyloxyméthyL) propènoate d'éthyle: (17) On mélange 0,87 g d'hydrure de sodium à 80%, 7 g d'octadécanol, 5 gouttes de 15-crown-5 dans 100 cm3 de tétrahydrofuranne et porte au reflux pendant 30 minutes sous atmosphère inerte. On refroidit à température ambiante puis ajoute lentement 5 g d'alpha-(bromoéthyle) acrylate d'éthyle préparé selon la méthode de J. Villerias et M. Rambaud, Synthesis, 1982, 924, et 0,5 g d'iodure de sodium. On agite pendant 4 heures, ajoute 25 cm3 d'acide acétique et 50 cm3 d'eau. On extrait à l'éther, lave à l'eau, sèche et concentre à sec sous pression réduite. On 10 chromatographie le résidu sur silice en éluant avec le mélange éther de pétrole (Eb: 40m- 60uC) acétate d'éthyle (9-1) et obtient le produit attendu. F = 36-37nC. Spectre IR: 2920, 2850 (CH), 1720 (C=O ester)cm-1. 15 Analyse: C24H4603 Calculé: CX 75,34 H% 12,12 Trouvé: 75,40 12,09 b) 2-(octadécyloxyméthyt) 2-propèn-1-ol: (18) On ajoute sous atmosphère inerte 58 cm3 d'une solution (1 M) d'hydrure 20 de diisobutylaluminium dans le toluène à une solution comprenant 10 g du produit obtenu précédemment dans 100 cm3 de toluène. On agite pendant 2 heures puis verse dans une solution saturée de sulfate de sodium. On ajoute 100 cm3 d'éthanol puis chauffe au reflux pendant 1 heure, refroidit, filtre, concentre à sec le filtrat sous pression réduite et 25 reprend le résidu dans l'éther. On sèche et élimine le solvant sous pression réduite, chromatographie Le résidu sur silice en éluant avec le mélange éther de pétrole (Eb: 40n-60mC)-acétate d'éthyle (95-5) et obtient le produit attendu. F = 43-44uC. Spectre IR: 3350 (OH), 2920, 2840 (CH), 1465cm-1. Analyse: C22H4402 Calculé: C% 77,58 H% 13,02 Trouvé: 77,72 13,03 c) 2,3époxy 2-(octadécyLoxyméthyL) propan-1-ol: (19) On ajoute lentement sous atmosphère inerte à température ambiante une solution de 4,87 g d'acide Nchloroperbenzoique dans 50 cm3 de chlorure de méthylène à une solution de 3,7 g du produit obtenu précédemment dans cm3 de chlorure de méthylène. On abandonne le mélange pendant 16 heures puis ajoute une solution aqueuse de sulfite de sodium à 10%. On lave avec 40 une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 5% puis à l'eau salée, 24 2595703 sèche et élimine le solvant sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'acétate d'éthyle comprenant 10 à 30% d'éther de pétrole (Eb: 40m-60nC). On obtient 3,34 g de produit attendu. F = 42-43mC. Spectre IR: 3420 (OH), 2920, 2850 (CH), 1470, 1115, 720cm-1. Analyse: C22H4403 Calculé: CX 74,10 HZ 12,44 Trouvé: 74,27 12,40 d)l-(tbutyldiméthylsilytoxyméthyl) 2,3-époxy 2-(octadécyloxyméthyL) propane: (20) On ajoute à OuC, sous atmosphère inerte une solution de 0,51 g de chlorure de terbutyldiméthylsilyle dans 10 cm3 de diméthylformamide à un mélange comprenant 1 g du produit obtenu précédement et 0,48 g d'imidazole 15 dans 30 cm3 de diméthylformamide. On agite à température ambiante pendant 2 heures puis ajoute 100 cm3 d'éther et 100 cm3 d'eau. On sépare la phase éthérée, lave à l'eau, sèche et concentre à sec. On purifie le résidu par chromatographie en éluant avec le mélange éther de pétrole (Eb: 40=-60=C) acétate d'éthyle (95-5). On obtient 0,94 g de produit attendu. 20 Spectre IR: 2910, 2860 (CH), 1460, 1105, 840, 780cm-1. Analyse: C28H5803S CaLculé: CX 71,42 HZ 12,42 Trouvé: 71,14 12,25 e) 5-(tbutyldiméthylsilytoxyméthyL) 5-(octadécyLoxyméthyL) 2(3H)dihydrofuranone: (21) On ajoute sous atmosphère inerte en maintenant la température à 40UC, 197 cm3 d'une solution de N-butyllithium dans l'hexane (1,6 M) dans un mélange comprenant 40,32 g de N-isopropyLcyclohexyLamine dans 360 cm3 de 30 diméthyléthylamine. On maintient à -40C pendant 15 minutes, ajoute 8,19 cm3 d'acide acétique puis laisse revenir à température ambiante. On chauffe ensuite le mélange à 45n-50nC pendant 1 heure et demie. On refroidit puis ajoute à température ambiante, 4,5 g du produit obtenu au stade précédent en solution dans 90 cm3 de diméthyléthylamine. On chauffe 35 le mélange à 60nC pendant 17 heures, refroidit à OnC, ajoute 180 cm3 d'eau, neutralise avec une solution aqueuse d'acide sulfurique à 10%, extrait à L'acétate d'éthyLe, Lave à l'eau, sèche, élimine les solvants sous pression réduite. On reprend le résidu dans 200 cm3 de benzène, ajoute 40 mg d'acide tosylique et chauffe au reflux pendant 30 minutes. On 40 élimine le benzène sous pression réduite, purifie Le résidu par 2595703 chromatographie sur silice en éluant à l'éther de pétrole (Eb: 409-60uC) contenant 2,5 à 5% d'acétate d'éthyle. On obtient 3,68 g de produit attendu. Spectre IR: 2910, 2860 (CH), 1780 (C=O lactone)cm-1. f) 5hydroxyméthyL 5-(octadécytoxyméthyt) 23H)-dihydrofuranone: (22) On agite à température ambiante pendant 16 heures, 3,27 g du produit obtenu précédemment dans 120 cm3 d'acétone et 10 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique à 10%. On concentre au demi sous pression réduite puis ajoute 100 cm3 d'eau. On extrait à l'acétate d'éthyle, lave à l'eau, sèche et élimine les solvants sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'éther de pétrole (Eb: 40u-60uC) contenant 30 à 40% d'acétate d'éthyle. On obtient 2,29 g de produit attendu. Spectre IR: 3440 (OH), 2920, 2860 (CH), 1770 (C=O lactone)cm-1. g) 5-(octadécyloxyméthytL 5-(phosphoryLchotinytméthyl) 2(3H)dihydrofuranone: (23) On opère comme au stade d) de l'exemple 5 (produit 14a) en utilisant 20 au départ le produit obtenu au stade f) précédent. On obtient le produit attendu avec un rendement de 44%. Spectre IR: 2910, 2860 (CH), 1770 (C=0 lactone)cm-1. Exemple 10: Produit de formule: 0 0 0 il C_.0t17H35 0CC17H35 O -OH O -o--o- + O- LNMe3 (24) (25) a) 3-(1,3-dioxoltanr2-Z-yl) 2-(stéaroytoxyméthy l) propan-1-ol: (24) On ajoute sous atmosphère inerte à température ambiante une solution de 3,49 g-de chlorure de stéaroyl dans 25 cm3 de chlorure de méthylène à un mélange comprenant 1,56 g de (1,3-dioxolan-2-yl-méthyl)-1,3-propandiol 35 préparé comme au stade b) de l'exemple 5 et 1,95 g de triéthylamine dans cm3 de chlorure de méthylène. On abandonne pendant 16 heures, lave à l'eau, sèche et élimine les solvants sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice en éluant avec du chloroforme contenant O à 5% de méthanol. On obtient 2,085 g de produit attendu. 40 Spectre IR: 3480 (OH), 2920, 2850 (CH), 1735 (ester C=O)cm-1. b) 1-(1,3-dioxotan-2-yl) 3-(phosphorytcholinyl) 2-stearoyloxyméthyl) propane. On opère comme indiqué au stade d) de L'exemple 5 en utilisant au départ le produit obtenu au stade a) précédent. On obtient le produit attendu avec un rendement de 57%. Exempte 11: Produit de formule: (27). 0CC17H37 O0, 0CC17H37 D / _ 1 OKI OH O 0PO-i- + O- -_ NMe3 (26) (27) a) 5-hydroxyméthyL 5-(octadécyLoxyméthyt) 1,3-dioxane: (26). On opère comme au stade c) de l'exemple 5 à partir d'octadécanyl méthane sulfonate et de 5,5-dihydroxyméthyl-1,3-dioxane. On obtient le produit attendu avec un rendement de 79%. F = 51-52=C. Spectre IR: 3450 (OH), 2920, 2850 (CH)cm-1. Analyse: C24H4804 Calculé: C% 71,95 H% 12,08 Trouvé: 72,27 12,02. b) 5-(octadécyloxyméthyt) 5-(phosphorylcholinylméthyl) 1,3-dioxane:(27). 25 On opère comme au stade d) de l'exempLe 5 en utilisant au départ le produit obtenu au stade a) précédent et obtient le produit attendu avec un rendement de 87%. Exempte 12: Produit de formule: 0 O o Il I1 0 O OH O 0- P-O m + O- NMe3 (28) (29) a) 5-hydroxyméthyt 5-(stearoyloxyméthyl) 1,3-dioxane: (28). On opère comme indiqué au stade a) de l'exemple 10 à partir de 5, 5dihydroxyméthyl 1,3-dioxane et de chlorure de stéaroyl et obtient le produit attendu avec un rendement de 39%. F = 53-54=C. 40 Spectre IR: 3460 (OH), 2960, 2920, 2860 (CH), 1740 (C=O ester)cm-1. Analyse: C24H4605 Calculé: C% 69,52 H% 11,18 Trouvé: 69,49 11,04 b) 5phosphorylcholinylméthyL) 5-stêaroyloxyméthyl) 1,3-dioxane: (29). On opère comme indiqué au stade d) de l'exemple 5 à partir du produit obtenu au dstade a) précédent et obtient le produit attendu. Spectre IR: 2920, 2850 (CH), 1730 (C=O ester), 1040cm-1. 10 Analyse: C29H58N08P, 4H20 CalcuLé: C% 53,44 H% 10,20 N% 2,15 P% 4,75 Trouvé: 53,41 9,39 2,14 4,66 ExempLe 13: Produit de formuLe: (31). O O Il O OCNHC18H37Q- OCNHC18H37 O OH O- NMe3 (30) (31) a) 5-hydroxyméthyl 5-(octadécylcarbamoyloxyméthyl) 1,3-dioxane: (30) 25 On ajoute en I heure une solution de 16,95 g d'octadécylisocyanate dans 100 cm3 d'éther à un mélange comprenant 5 g de 5,5-dihydroxyméthyl 1,3dioxane, 3,75 g de triéthylamine, 0,05 g de diméthylaminopyridine et cm3 d'éther. On chauffe une heure et demie au reflux, puis climine le solvant sous pression réduite, on chromatographie le résidu sur silice en 30 éluant à l'éther de pétrole (Eb: 40a 60nC) comprenant 10 à 30% d'acétate d'éthyle. Après recristallisation dans l'éther de pétrole, on obtient ,31 g de produit attendu. F = 64-65nC. Spectre IR (nujol): 3460, 3320, 3250 (NH,OH), 1680 (C=O)cm-1. 35 Analyse: C25H49N05 Calculé: C% 67,68 H% 11,13 N% 3,16 Trouvé: 67,67 11,02 3,23 b) 5-(octadécyLcarbamoyloxyméthyt 5-(phosphorylcholinylméthyl) 1, 3dioxane: (31). On opère comme au stade d) de l'exempte 5 en utilisant au départ le produit obtenu au stade a) précédent et obtient le produit attendu avec un rendement de 21Z. Spectre IR (nujol): 1700 (C=O), 1050cm1. Analyse: C30H61N208P, 2,75 H20 Calcuté: C% 54,73 HZ 10,18 NX 4,25 PX 4,70 Trouvé: 54,77 9,90 4,20 4,77 Exemple 14: Produit de formule: (33). 10 CC017H35 r 0COC17H35 (EtO)2CH OH ____+ (EtO) 2CH. -OH -0 O o - + O- -- NMe3 (32) (33) a) 4,4-diéthoxy 2-(stéaroyLoxyméthyt) butan-1-ol: (32). On ajoute à température ambiante une solution de 9,47 g de chlorure de stéaroyle dans 100 cm3 d'éther à un mélange comprenant 5 g de 2-(2,220 diéthoxyéthyl) 1,3-propanediol préparé comme à l'exemple 1, 8 cm3 de triéthylamine, 0,05 g de diméthylaminopyridine et 100 cm3 d'éther. On abandonne à température ambiante pendant 1 heure, filtre, élimine Les solvants sous pression réduite, chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'éther de pétrole (Eb: 40=-60nC) contenant 20 à 30% d'acétate 25 d'éthyle. On obtient 5,14 g de produit attendu. Spectre IR 3460 (OH), 2920, 2860 (CH), 1730 (C=O)cm-1. Analyse: C27H5405 CalcuLé: C% 70,69 HZ 11,86 30 Trouvé: 70,92 11,79 b) 1, 1-diéthoxy 4-(phosphorytchotinyt) 3-(stéaroyLoxyméthyt) butane: (33). On opère comme au stade d) de L'exemple 5 à partir du produit obtenu au stade a) précédent. On obtient Le produit attendu avec un rendement de 35 12%. Spectre IR 2920, 2850 (CH), 1727 (C=O), 1050cm-1. Exemple 15: Produit de formule: (38). 29 2595703 OC13 0C16H33 rOC6H33 (EtO)2CH OH EtO O 0C16H33 C16H33 . 0C16H33 MeO2C - O -OH O 0O (37) (36) C 0C16H33 MeO2C O oLon + O- NMe3 (38) a) 4,4-diéthoxy 2-(hexadécyloxyméthyl) butan-1-ol: (34). On opère comme indiqué au stade c) de l'exemple 5 en utilisant au départ le 2-(2,2-diéthoxyéthyl) 1,3-propanediol préparé comme à l'exemple 1 et de l'iodure de sodium comme catalyseur. On obtient Le produit attendu avec un rendement de 74%. 25 Spectre IR 3450 (OH), 2920, 2860 (OH), 1465, 1370, 1120, 1050, 760cm-1. Analyse: C25H5204 Calculé: C% 72,13 H% 12,58 Trouvé: 72,38 12,51 b) 2-éthoxy 4-(hexadécyloxyméthyl) tétrahydrofuranne: (35). On agite à température ambiante pendant 30 minutes un mélange comprenant 5 g du produit obtenu au stade précédent, 0,05 g d'acide tosylique dans 50 cm3 d'acétone. On concentre au demi sous pression réduite puis ajoute 100 cm3 d'éther. On lave le mélange avec une solution 35 aqueuse de bicarbonate de sodium puis une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium, sèche la phase organique et élimine les solvants sous pression réduite. On chromatographie le résidu sur silice en éluant à l'éther de pétrole (Eb: 40n-60nC) contenant 2% à 5% d'acétate d'éthyle. On obtient 4,39 g de produit attendu sous forme de mélanges d'isomères. 40 Spectre IR 2920, 2860 (CH)cm-1. Analyse: C23H4603 CalcuLé: CZ 74,54 HX 12,51 Trouvé: 74,72 12,46 c) 4ChexadécyLoxyméthyl) 2C3H)-dihydrofuranone: (36) (Méthode de O. Hoppe et A. Bronneke, Tet. Letts., 1983, 24, 1687). On ajoute sous atmosphère inerte 0,066 cm3 d'éthérate de trifLuorure de bore à un mélange comprenant 1 g du produit obtenu au stade b) précédent, 0,56 g d'acide métachloroperbenzolque dans Le chlorure de méthylène. On abandonne le méLange pendant 16 heures, ajoute 0,049 cm3 de diméthylsuLfure afin d'éliminer L'excès d'acide métachLoroperbenzolque. On ajoute 35 cm3 d'éther, neutralise par l'addition d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On sépare la phase organique, la lave à l'eau puis à l'eau salée, La sèche et élimine Les solvants sous pression réduite. On chromatographie Le résidu sur silice en éLuant à l'éther de pétroLe (Eb: 40n-60uC) contenant 10 à 20% d'acétate d'éthyle. On obtient 0,87 g de produit attendu. F = 43-44nC. Spectre IR (nujol): 1795 (C=O)cm-1. Analyse: C21H4003 CalcuLé: CX 74,07 HZ 11,84 Trouvé: 74,32 11,84 d) 3-(hexadécyLoxyméthyl) 4-hydroxybutanoate de méthyle. (selon H.C. Brown et K.A. Keblys, J. Org. Chem., 1966, 31, 485). On agite pendant 16 heures à température ambiante 4g de produit obtenu au stade précédent, 80 cm3 de méthanol et 1,6 cm3 d'acide sulfurique concentré. On ajoute 100 cm3 d'éther puis lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium jusqu'à la neutralité. On extrait La phase aqueuse à l'éther, réunit Les phases organiques, les Lave 30 successivement avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis à l'eau, sèche et élimine Les solvants sous pression réduite. On chromatographie Le résidu sur silice en éluant à l'éther de pétrole (Eb: n-60mC) contenant 10 à 30X d'acétate d'éthyle. On obtient 1,24 g de produit attendu. F = 38-39nC. Spectre IR 3450 (OH), 2920, 2850 (CH), 1735 (ester C=O)cm-1. e) 3-(ChexadécyLoxyméthyl) 4-(phosphoryLchoLinyL) butanoate de méthyle. On opère comme au stade d) de l'exemple 5 en utilisant au départ le 40 produit obtenu au stade d) précédent. On obtient le produit attendu avec un rendement de 56%. Spectre IR (nujol): 1730 (ester C--O)cm-1. Analyse: C27H5607NP1/2H20 Calculé: C% 59,30 H% 10,51 NX 2,56 P% 5,67 Trouvé: 59,16 10,37 2,41 5,52 Exemples 16 à 21: On utilise une méthode identique à celle décrite à l'exemple 1, en partant des intermédiaires correspondants, (préparés comme indiqué à 10 l'exemple 1), dont les substituants R' et R6 ainsi que les caractéristiques sont indiqués dans le tableau I ci-après. On obtient les produits attendus dont les analyses spectrométriques, les points de fusion, les rendements et les microanalyses sont donnés dans le tableau IX ci-après. TABLEAU I Intermédiaires R' t"'ORC18H37 S R R e -OR6 R' R6 Speetre Poids Calcu1/Trouvé 6 Rendement IR F FORMULE moléculair C% H ( HTDMS | _162929,2850 huile C32H66O22S2i ?575.11 66.83 11.57 .__ _ .' ....-I '* I (7) I1683 (q\ 'C4H9 H 76,8% 2920,I85 3 6 2 2 1465 3 H60 2S2 5-l.6 2920,_850 I C30H602S I (q) C H H 67.2% 3450,2925 huile C3H6802S2 57305 1.26 11.96 87 '2845,1465 57e305271.49 12.01 (8) | 18a37 TBDMS 82.2% 2920,2850 46-47 C C50H 10202S2 Si 827.59 72.57 12.42 37) P1472) 350102 72.78 1 2.)'6 () Ph(CH2)3 H 54 % 3450,2920 huile C35 H6202S2 579.01 72.60 10.79 2845,1605 72.76 10.32 _,,,,,. ,. , , ,.,. ,,.,J (3) i(CH2) TBDMS 87.2% 2920,2850 huile C36H73CI22S i s 6.65 64.96 11.05 1470 65.33 11.13 (g) |( c |TBDMS 68.6% 2920,2845 C 0Ssi 632.22 68.39 11.96 n 1470 huile 36722 Lq' CIIç I H I 90.6% 13440,29201huile I o 168.79 11.55 L. I 1 12540, 465,13z1]s- _______ It4,!,1h.39 3 fî8.39 ')''2-1 w (Aq IX) o U7t "-I Ln '4 TABLEAU II 318H37 R +NMe3 NMe3 _: Poids,Calculé/Trouv& T I R' Rendement à Spectre Poids Calculé/Trouvé Exemple partir du dithiane IR F FORMULE molécul C% H% N% 16 jC18H37 | 48% 34 35 82-83 c C46H94NO6P 788. 24 70.09 12.02 1.78 (47.3%) 1715., 17 | C q69.6% 4OO - C H NO P.2Ho0 591.87 60.35 11.24 2.20 (39.8%) 1713 6o. 47 10.71 2.36 >-94 0C c H NO p 62.771 10.9,1 2.362 I 18 | H 79.5% 3350 92-94 C C28H58N 6P 535.75 62.17.91 262 (68.4%) 1715 (19 th4(CH2)3 87.6% 3400 - C 37i 68NO 6P 653.93 67.96 lo.48 2.14 19 h(C2) 3 (38.7%) 1710 2 0 (Oi3 2CHH! 53.2% -kO 7_77oC C 32 66NO 7.3H 0 59. 8i 59.5 11.23 2.17, C CH 52' 3400 757 C 3 H6 NIO6P.3R20 591.87 59.51 1.3 27 -20: (27.1%) 1720 75-77 326659.52 10.81 2.01 21 3430 60.07 11.09 2.34 - _._ C2H5 71.5% 1705 C30H62N62.2H2 563.80 60.15 10.52 2.58 L4 r, -1j o, 04 34 2595703 ExempLe 22: On a préparé des comprimés répondant à la formulation suivante: - Produit de l'exemple 18................................. 20 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à............... 100 mg. (Détail de l'excipient: lactose, amidon, talc, stéarate de magnésium). Exemple 23: On a préparé un aérosol délivrant par dose: - Produit de l'exemple 8...... .......................... 2 mg Emulsifiant.............................DTD: ................ 0,15 mg..DTD: - Propulseur.............................................. 50 mg. Exempte 24: On a préparé un sirop répondant à la formulation suivante: Produit de l'exempte 13................................. 5 mg - Excipient parfumé et aromatisé.. ..................q.s.p. 100 ml. ETUDE PHARMACOLOGIQUE - Activité antiphosphoLipase A2. On incube des neutrophiles péritonéaux de rat avec de l'acide [14C] 20 arachidonique. Après lavage, on soumet les cellutes à un éclatement par congélation-décongélation. On incube les solutions résultantes en présence de calcium avec ou sans produit à tester. Il en résulte une redistribution du produit marqué [14C] des phospholipides et des lipides neutres pour libérer l'acide arachidonique 25 ú14C] ainsi qu'on peut l'évaluer par radiochromatographie. Les résultats du tableau II indiquent les concentrations micromoléculaires de produit à tester nécessaires pour provoquer 50X d'inhibition de l'hydrolyse des phospholipides par rapport aux témoins (CI50vM). - Activité anti-oedémateuse. On a évalué les propriétés anti-oedémateuses des composés par la méthode de l'oedème induit par la carraghénine (Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 1l 544) modifiée, après administration de ces composés par voie orale chez des rats Wistar mâles. Les résultats notés dans le tableau III 35 indiquent les pourcentages d'inhibition en poids par rapport aux témoins, à la dose de 100 mg/kg par voie orale ou de 50 mg/kg par voie intrapéritonéale. TABLEAU III OR1 R2 Z -U 'V\R3 J Activité Activité Exeûiple RIR... R anti-Phos-Lip. anti-Oedem -2 Z 3ci _ R) inhibition _OOPO 50ip I 37 CH2 17 H I(Cio3) 3 ____ o 2 C18H3 CH.. 3115 63 4 CzM718H37 TiB2C- 2jt 6.7 16 76 1 -33 41 6 cH13200 J____ 7 C16 H33 +CH) 7.8 14 66 8 C' 13 200 22 9 C18 H37 qc> ci 6.6 17 O'X 1H3 c:Ft2- 51 356., "18 "37 -CIC > 36 41 12 ex17H3 32 8 17 CctIL17 6 3 1 1H3 CHC6.8 30 *TABLEAU III (suite) REVENDICATIONS 1.- Nouveaux phospholipides caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale (I): OR1 -O-IP 11 (I) R2- Z I O- L_ NR3R4R5 dans laquelle R1 représente un groupement hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé renfermant de 1 à 22 atomes de carbone, un radical -C-NH-CnH2n+I ou un radical --CnH2n+l dans lesquels n représente un nombre entier qui peut varier de 1 à 22, et soit Z représente un atome d'hydrogène et R2 représente ou bien un radical R'-CCH2 dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un groupement hydrocarboné aliphatique linéaire ou ramifié, saturé ou insaturé renfermant de 2 à 22 atomes de carbone ou un radical -(CH2)n, C6H5 dans lequel n' représente un nombre entier qui peut varier de 1 S à 8, ou bien R2 représente un groupement CH2-, un radical CRO)2-CH-CH2 dans lequel R représente un radical aLcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical CH2-, ou un radical o. RO-C-CH2 dans lequel R est défini cidessus, soit Z et R2 représentent ensemble avec l'atome de carbone auquel ils sont liés-un radical O=. i ou un radical et ou bien R3, O a t ube 3 R4 et R5, identiques ou différents, représentent un radical aLcoyle Cn. oH2n.+1 dans lequel n' a La signification indiquée précédemment ou un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone ou bien R3, R4 et R5 ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés 40 représentent un groupement N-méthyl pipéridinium. 38 2595703 2.- Dérivés répondant à la formule générale (I) de La revendication 1, caractérisé en ce que dans ladite formule (I), R1 représente un radical alcoyle CnH2n+1 linéaire ou ramifié, ou un radical -FS-NH-CnH2n+1 o ou un radical --CnH2n+1 dans lequel n représente un nombre entier qui o peut varier de I à 22. 3.- Dérivés répondant à La formule générale (I) de la revendication 1 ou 2, caractérisés en ce que dans ladite formule (I), R3, R4 et R5 représentent un radical méthyle ou ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés un radical N-méthyl pipéridinium. 4.- Dérivés répondant à la formule générale (I) des revendications 1,2 ou 3, caractérisés en ce que R2 représente un radical R'--CH2- dans lequel R' représente un atome d'hydrogène, un radical aLcoyle linéaire CnHZn+l, dans LequeL n est un nombre entier qui peut varier de I à 22 ou un radical -(CH2)3-C6H5 ou bien R2 représente un groupement C CH2-, un radical (C2H50)2-CH-CH2, un radical 20 S -o0 L, CH2-, ou un radicaL CH3-0- -CH2 ou bien R2 ensemble avec L/0 Z et l'atome de carbone auquel iLs sont liés un radical 0 - ou un radical 5.- L'un quelconque des produits de formule (I) selon la revendication 1, dont les noms suivent: - le 3(octadécyloxyméthyL) 4-(phosphorylcholinyl) butanal, - le 1-(1,3-dioxolan2-yl) 2-(hexadécyloxyméthyl) 3-(phosphorylcholinyl) propane, - le 3(hexyloxyméthyl) 4-(phosphorylchotinyl) butanaL, - la 5(octadécyloxyméthyl) 5-(phosphorylcholinylméthyl) 2(3H)35 dihydrofuranone, - le 5-phosphorylcholinoxyméthyl 5-stéaroyloxyméthyl 1,3-dioxanne, - le 3-(hexadécyloxyméthyl) 4-(phosphorylcholinyl) butanoate de méthyle. 6.- Procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule (I) de la revendication 1 dans Laquelle R2 a la signification déjà indiquée 40 à l'exclusion de R'-C-CH2_, caractérisé en ce que l'on fait réagir un o 39 2595703 composé de formule générale (II): rOR1 R'2--H (II) -O dans laquelle R'2 a La définition indiquée ci-dessus pour R2 à L'exception de R'-C-CH2- avec Le 2-chLoro 2-oxo 1,3,2-dioxaphospholane de formule: CL-P 0 Ido puis fait réagir le produit obtenu avec une amine de formule (III) 15 R3 N-R4 (III) R5 dans laquelle R3, R4 et R5 sont définis comme ci-dessus, pour obtenir Le produit de formule (I) recherché. 7.- Procédé selon la revendication 6 caractérisé en ce que - la réaction du produit de formule (II) avec Le 2-chLoro 2-oxo 1,3,2= dioxaphosphoLane est effectuée dans un solvant organique tel que Le benzene en présence d'un amine telle que la pyridine ou le diméthyLamino pyridine. 8.- Procédé de préparation des dérivés tels que définis par La formule (I) de la revendication 1 dans laquelle R2 représente le radical R'-C-CH2o dans lequel R' a la signification à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (II'): ( CH2) y S "S (II') X _ O__R1 dans laqueLLe R1 et R' ont la signification déjà indiquée et Y est 2 ou 3 à L'action du 2-chLoro 2-oxo 1,3,2-dioxaphospholane de formuLe: CL-P 0 \0 puis avec une amine de formuLe (III) R3 N-R4 (III) \ R4 dans laquelle R3, R4 et R5 ont la signification déjà indiquée pour 15 obtenir un produit de formuLe (IV): (CH2)y > S S 0-R1 Rél (IV) 20 Re 0- -o01 + O0 - NR3R4R5 dans Laquelle R', R1, R3, R4, R5 et Y ont La signification déjà indiquée que l'on soumet à L'action de la chloramine T pour obtenir le 25 produit de formule (I) recherché. 9.- Procédé selon la revendication 8, caractérisé en ce que: - la réaction du produit de formule (II) avec le 2-chloro 2-oxo 1,3, 2dioxaphospholane est effectuée dans un solvant organique tel que le benzène en présence d'un amine telle que la pyridine ou le diméthylamino 30 pyridine; - la réaction du produit de formule (IV) avec la chloramine T est effectuée au sein d'un solvant tel que le mélange méthanoLtétrahydrofuranne-eau ou le mélange acétone-eau. 10.- Procédé de préparation des dérivés tels que définis par la formule 35 (I) de la revendication 1, dans laquelLe R2 représente le groupement HC-CH2-, caractérisé en ce que l'on soumet un produit de formule (IVA): /(CH2)y\ S S O-R1 O (IVA) H O-P-O0-l ( OL0 - NR3R4R5 ou (IVB): RO OR O-R1 H 0 (IVB) B NR3R4R5 dans lesqueLLes R, R1, R3, R4 et R5 sont définis comme précédemment et Y est 2 ou 3, à l'action de l'acide paratoluène sulfonique pour obtenir le composé de formule (I) recherché. 11.- Procédé selon La revendication 10, caractérisé en ce que La réaction du produit de formule (IVA) ou (IVB) avec L'acide paratoluène sulfonique est effectuée dans un solvant tel que le mélange méthanol20 tétrahydrofuranne-eau ou acétone-eau. 12.- Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux phospholipides tels que définis à la revendication 1. 13.- Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux phospholipides tels que définis à la revendication 2, 3 ou 4. 25 14.- Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouveaux phospholipides tels que définis à la revendication 5. 15.- Compositions pharmaceutiques caractérisées en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une des revendications 12, 13 ou 14. 16.- A titre de produits industriels nouveaux, les dérivés de formules:. OR1 R'2.Lz (II) - OH /(CH2) Y S S (II') O R1 R' OH C CH2) Y, Sa -e (IV) R' dans LesquelLes R1, R'2, Z, R', R3, R4, définition indiquée précédemment. R5 et Y ont La