FR 2585703 A1 19870206 FR 8611126 A 19860731 7-Oxabicycloheptane amides-thioamides, analogues de prostaglandines, à action cardio-vasculaire La présente invention concerne de nouveaux analogues de prostaglandines, des 7-oxabicycloheptane amides- thioamides qui sont des agents cardio-vasculaires utilisa- bles, par exemple, pour le traitement des thromboses. Ces nouveaux composés ont pour formule développée \ C H2 - N -C -( H) -N--C -R 3 0 (CH2)m-A-(CH2)n-Q-R IS o (CE) -lN-C-(CH)-N-gC-R3 2 il I1 2 2 q-2II 0 R 0 R S y compris tous leurs est un nombre de 0 à stéréo-isomères, formule dans laquelle m 4; A est -CH=CH- ou -CH2-CH2-; n est OH Halo I! un nombre de 1 à 5; Q est -CH=CH-, -CH2-, -CH-, -CH-, Halo Halo -C-, ou une liaison simple; R est -CO2H, -CO2alkyle, -CO2 métal alcalin, -CO2sel de polyhydroxyamine, N-N O -CH2OH,, ou un radical de formule -CNR4R5 dans N -N H laquelle R4 et R5 sont identiques ou différents et sont un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un groupement hydroxy, ou un radical alcoxy inférieur ou aryle, au moins l'un de R4 et R5 étant autre qu'un groupement hydroxy et qu'un radical alcoxy inférieur; p est un nombre de 1 à 4; R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; q est un nombre de 1 à 12; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et R est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aryle, arylalkyle, alcoxy inférieur, aralkyloxy, amine, alkylamine, ou arylamine. Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle", tel qu'il est utilisé ici, soit seul soit en tant que partie d'un autre groupement, comprend des radicaux alkyle à chaîne droite ou ramifiée tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaîne ramifiée, et les radicaux similaires, ainsi que ces mêmes radicaux comportant un substituant halogène ou halogéné, tels que les atomes de fluor, de brome, de chlore ou d'iode ou le radical trifluoro- méthyle, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant alkylaryle, un substituant haloaryle, un substituant cycloalkyle, un substituant alkylcycloalkyle, un substituant hydroxy, un substituant alkylamine, un substituant alcanoylamine, un substituant arylcarbonylamine, un substituant nitro, un substituant cyano, un substituant thiol, ou un substituant alkylthio. Le terme "cycloalkyle", tel qu'il est utilisé ici, soit isolément soit en tant que partie d'un autre groupement, comprend des radicaux hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, qui comprennent les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo- octyle, cyclodécyle et cyclododécyle, tous ces radicaux étant éventuellement substitués par 1 ou 2 atomes d'halogène, 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur, 1 ou 2 radicaux alcoxy inférieur, 1 ou 2 groupements hydroxy, 1 ou 2 radicaux alkyl- amine, 1 ou 2 radicaux alcanoylamine, 1 ou 2 radicaux aryl- carbonylamine, 1 ou 2 radicaux amine, 1 ou 2 groupements nitro, 1 ou 2 groupements cyano, 1 ou 2 groupements thiol, et/ou 1 ou 2 radicaux alkylthio. Le terme "aryle".ou "Ar" tel qu'il est utilisé ici, désigne des radicaux aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, tels que les radicaux phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, le radical phényle ou naphtyle pouvant être substitué par 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur, 1 ou 2 atomes d'halogène (chlore, brome ou fluor), 1 ou 2 radicaux alcoxy inférieur, 1 ou 2 groupements hydroxy, 1 ou 2 radicaux alkylamine, 1 ou 2 radicaux alcanoylamine, 1 ou 2 radicaux arylcarbonylamine, 1 ou 2 radicaux amine, 1 ou 2 groupements nitro, 1 ou 2 groupements cyano, 1 ou 2 groupements thiol, et/ou 1 ou 2 radicaux alkylthio. Le terme "aralkyle", "arylalkyle" ou "aryl-alkyle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, soit isolément soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux alkyle inférieur tels que ceux qui sont indiqués ci-dessus, portant un substituant aryle, tels que le radical benzyle. Le terme "alcoxy inférieur", "alcoxy" ou "aralcoxy", tel qu'il est utilisé ici, soit isolément soit en tant que partie a'un autre groupement, comprend l'un quelconque des radicaux alkyle inférieur, alkyle ou aralkyle ci-dessus, lié à un atome d'oxygène. Le terme "alcanoyle", tel qu'il est utilisé ici en tant que partie d'un autre groupement, désigne un radical alkyle lié à un groupement carbonyle. Le terme "alcényle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, dans la chaîne normale, qui comportent une double liaison dans la chaîne normale, tels que les radicaux 2-propényle, 3-butényle, 2-butényle, 4-pentényle, 3- pentényle, 2-hexényle, 3-hexényle, 2-heptényle, 3-heptényle, 4-heptényle, 3-octényle, 3-nonényle, 4-décényle, 3- undécényle, 4-dodécényle, et les radicaux similaires. Le terme "alcynyle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux à chaine droite ou ramifiée ayant de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, dans la chaîne normale, qui comportent une triple liaison dans la chaîne normale, tels que les radicaux 2-propynyle, 3-butynyle, 2-butynyle, 4- pentynyle, 3-pentynyle, 2-hexynyle, 3-hexynyle, 2-heptynyle, 3-heptynyle, 4-heptynyle, 3-octynyle, 3-nonynyle, 4- décynyle, 3-undécynyle, 4-dodécynyle, et les radicaux similaires. Les termes 2)m (CH2)n et (CH2)p comprennent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant de 0 à 4 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de (CH2)m, de 1 à atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de (CH2)n, et de 1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de (CH2)p, et pouvant contenir un ou plusieurs substituants alkyle inférieur et/ou halogène. Les exemples de (CH2)m, (CH2)n et (CH2)p comprennent- 1, 5 CHCH CH CH- 'H, - -, (C22- C- c 2' 22 c2, H - c3 32H5 CH2 2 CHI3 CH CH3 CH3 F 2- CC-2)3 (CH2)4-, (CHCH2C2)5, -2 H3 F C1 CH3 -CH -CH-, -(CH2)2- CH-, -CH2 -C - C2-C- -C2)2-CH-,-H-- CH3 CH3 -CH2-CH-CH-CH-, -CH2-H-CH2-CH-, 3 CH3 CH3 CH3 et les groupements similaires. Le terme (CH2)q désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 12 atomes de carbone dans la chaîne normale et comprend l'un quelconque des exemples précédents de (CH2)m, (CH2)n et (CH2)p, ainsi que (CH2)6, (CH2)7, (CH2)8, (CH2)9, (CH)1, (CH2)11, (CH2)12, et éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes ou groupements halogène, hydroxy, alcoxy, amine, alkylamine, arylamine, amide, thioamide, thiol, alkylthio, arylthio, cyano ou nitro. O R6 "z-- Le terme "amide" désigne le groupement -CN R7 6 77 dans lequel R6 et R sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou aryle. Le terme "sel de polyhydroxyamine" désigne un sel de glucamine ou le tris(hydroxyméthyl)aminométhane. Le terme "halogène" ou "halo", tel qu'il est utilisé ici, désigne un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode ou le radical trifluorométhyle, les atomes de chlore et de fluor ayant la préférence. On préfère les composés de formule I dans laquelle m est égal à 1 ou 2, A est -CH=CH-, n est un nombre de 1 à 4, OH Q est une liaison simple ou C(F2)-, -CH-, (CH2)2, ou -CH=CH, R est CO2H ou CH2OH, p est égal à 1, R est un atome 2 2 2 d'hydrogène, (CH2)q est -CH -, est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, et R est un radical alkyle inférieur, tel que le radical pentyle, hexyle ou heptyle, ou un radical alcoxy inférieur, tel que le radical pentoxy, ou un radical alkylamine inférieur tel que le radical pentylamine. Les composés de formule I selon l'invention peuvent être préparés de la façon décrite ci-dessous. w t w CD rn1 un A. p est 1, m est 1, Q est -CH2- ou une liaison simple et R est H C1i2-A-(C1i2)n-Q-CO2alkyle (lorsque A est -CH=CH-) II -C112-A(CiH2) n-Q-C02alkyle Cii2011 Réduction >H2/Pd/C H2/Pd/C (lorsque A est (CH2)2-) IIA II Tosylation ou IIA TsCl/pyridine IV Cl2-A- (Ci!2)n-Q-Co 2alkyle 0% K-NO lis Réaction de déplacement DMSO 90-100C / Ci12-A- (CHI2)n-Q-CO2alkyle VCi1-NI V2 li v oC Ln o Ln -4 Lw N CD tw o Hydrolyse V sélective 112NNH2 C21{50H/CH2C12 UL uO - CH2-A- (Cil2) -Q-CO2alkyl e Ci2Ni2 VI o ta S ès HOC-(CH2)q-N-C-R /TIIHF 2q- VII Carbonyl diimidazole (CDI) Réaction de combinaison / CH2-A(Cil2) n-Q-CO2alkyle CII 2-N18--(CH2) -N-C-R IA S w n -J ra' tn Co Ul LJ U4 w CH3 0 OCH3 3 \ -C 3 1 - VI HC-N(CH) CH-2A-(CH2)n-Q-CO2alkyle 1) R O-C-CP3 Il2A-(CH) 32 2 2 n2 Il /7C2A-(CH2 n' > 0 /"11 Ln -Q-C02alkyle CH2-N=CHN(CH3)2 2) HC1/CH3OH VI' O R2 S il il-3 HOC- (CH) -!-C-R/THF 2 q VII _ 1 CDI Réaction de combinaison CH2-A- (CH2) n-Q-CO2alkyle o CH2 R R S IA' r',) tn O tW VIA CH2-NHR1 VIA VIA o tw tn w CD ul Ln O L O B. Lorsque Q est CH2 ou une liaison simple, p est un nombre de 2 à 5, m est 1 et R est H II Oxydation de Collins ou IIA ClIO III ou III (lorsque A est IIIA(lorsque A est 2)n-QCO2alkylQ IIIA -CH=CH- -(CH2)2-) Wittig >(C6H5)3PCHOC3 (C6H5)3P=CHOCH3 CII=ClfbOCH3 VIII Il 30+ VIII -CH 2-A- (C2 n -Q-CO2 alkyle - (CH)pClO 2 p1 IX (répéter p-1 fois) f%) VI Ln o, n (M CD I w CD P Reduction IX NaBi4 O en -C1H -A- (CII) -Q-CO alkyl e (l2)(1- 1) CH2 q À(Clt2) (plCH2OH qI oN !osylation sCl/pyridine IXA Ln CD Ci2-A- (Cil 2) n-Q-CO2alkyle (CHi2) (p-) -Cl12 OTs X X K-N j j O Réaction de déplacement > DMSO -100 C Cil -A- (CII2) -Q-CO alkyle o XI Ln r%. "4 Do -- tl w L Hydrolyse sélective H2NNH2 C2I50H/Cl2C12 CH2-A-(CH2)n-Q-CO2alkyl R2 S HOC- (CH2)q-N-C-R /TIIF CDI O XII Réaction de combinaison c2 t"2)n Q-CO2alkyle o tî(CH2)p-N1-C- (CHI) N-C-R o 2 q12Il RT S IB r%) U1 OD Co LNP Ln (VII) Ln w Ln o o n w u.i o o B'. Lorsque Q est CH ou une liaison simple, p est un nombre de 2 à 5, m est 1 et R est un radical alkyle CHl OCH 3 / 3 1) HIC-N(CH3)2 (N, N-dimethylformamide XII diméthylacétal) ___ - CH2-A- (CH2) n-Q-CO2alkylu (CH2) p-N=CHIN (CH3) 2 1 0 1) R O-H-CF Oi 3 O 2) HC1/CH30H XII' /N j Cil2-A- (Ci2) n-Q-CO2alkyle (CH2) pNIIR1 OXIIA XI lA O R2 S HOC- (CH) -N-C-R3/THF VII O CDI Réaction de combinaison -CH2-A-(CH2) n-Q-CO2alkyle H2)p --N-C(CH2) q-N-C-R 2 iilQ q 12il R O R S lB' 0N wn Co U' 1'.1 ".,, Lw un O oC C. Lorsque m est 2, p est 1, A est CH=CH- et Q est CH2 ou une liaison simple 011O Wittig (1) > (alcoxymthyl) Ph3P Hal Répéter Wittig () F Cil2-Cit2-CiHO \ H2-0H o XIV Wittig (2) CarboxyalkylPh3P I C H2CH2-CH=CI[- (Cl 2)n-Q-CO2 l lal CH 2-011 O XV Estérifier w Cl{2C112-Cl=ClI- (CH2)n-Q-CO2alkyle cl2o0[ XVI 2CH2-CH=CHCHL2)n Q-C02alkyle CI2 -N-C- (CHi) -N-C-R3 2I Il 2 q 12 R O R S IC tn V1 o -W CD U4 o XIII XIV w un tn un W W N-a - CD ui CD Ln CD o- D. m est 2, p est 1, A est -CH2-CH2- et Q est CH ou une liaison simple 2 2 2 Réduction XVI- " C 2 2 CH 2 C2- (CH2)n-Q-CO alkyle H2/Pd/C CH2 OH o 2 XVIA CH 2C12- (CH2) 2- (Cl2)n-Q-CO2alkyle CH2-N-C- (CH2) qN-C-R3 2 2Iq I Ji R1 0 R2 ID Ln oo %f Om u4a w CD, Ln o uLn E. Lorsque m est 3 ou 4, p est 1, A est -CH=CH- et Q est CH2 ou une liaison simple Répéter Wittig (1) XIV 1 fois si m est 3 et 2 fois si m est 4 (CII) -CHO 2 m XVII XVIII (CH2) -Q-CO2H 2n Wittig (2) XVIII Estérification CH20H XIX (C2)m Cl=Cll- (CH2) n-QCO2alkyle l -N-C- (CHl) -N-C-R3 2 Il Il 2 q 12 I} R O R S IE tu Lnk Ln rO O) tn O W b.> N - - UL 0 Ln C ut C VI F. Lorsque m est 3 ou 4, p est 1, A est CH2CH2et Q est CH2 ou une liaison simple Réduction / (CH2) m-CH2CH2 (CH2) -Q-CO2alkyle 2/Pd/C CH OH 0 2 XIXA (C2))m (CH2) 2 (CII2)n-Q-CO2alkyle \"t C}2 -N--C- (CH2) -N-C-R3 NO' I2]1Il 2 q [2 Il R 0 R' S IF "4 0U w D1l N CD ( CDu. ul o G. Lorsque m=O, A est -CH=CH-, p est 1, Q est CH2 ou une liaison simple Wittig (carboxyalkyl- Ph3PHal) O XIII en CH2OH IXB CH=CH-(CH2) -Q-CO alkyl] CH -N-C- (CHl) -N-CR3 2I1 I 2 q 12 I R O R S IG 4e o, Ln CD LW 1-, -1j w L w w N) e" un VI CD L n CD Ln H. Lorsque m-O, A est -(CH2)2-, p est 1, Q est CH2 ou une liaison simple Réduction(C Réduction "(CH2)2-(CHi2)n-Q-COOalkyle IXB > / / H2/Pd/C CH OH IXC "--. CH2-CH2- (Cil2) n-Q-CO2alkyle 2 2 2 n 2 \H2-NC(CH2) q-N-C-RS O R R O %-! uu M( tJ, wJ w I. Lorsque Q est -CH=CH- (CH2) m-CHO CH2OH (lorsque m est 1 à 4) XVII Wittig (C H) P=CH-(CH2) -CH=CH-CO28 653 2n 2a (CH2)m-CH=CH-(CH2)n-CH=CH-CO2alkyle CH 2OH 2XX XX ou OH (lorsque A est CH=CH) -0 (lorsque m est 1) F (lorsque m est 1, F = XVII) Ln 0o Ln I4 oC u4 U1 MN ul o Ln oD U1 n o (CH2)m-A-(CH2)nCH=CH-CO2alkyle XX Tosylation >- Réaction de déplacement IVA ii é i CH NI.O 0 2 % Hydrolyse sélective H2NNH2 C2H5H/CH2C12 C 2H5OH/CH2ci2 (CH2)m-A- (CH2)n CH=CH-CO2akYle CH 2NH2 2V2 VIA VA O R S Il I It 3 HOC- (CH2)q -N-C-R /THF CDI Réaction de combinaison O (CH2)m-A(CH2)n-CH=CH-CO2alkyle O CH2 NH-I(CH2)N --R R S IJ w tn w o> U. o Vn VIA PU tn Co Ln os uj w ut w C) o3 O' halo halo halo J. Lorsque Q est -H- ou / J. Lorsque Q est -CH- ou -C- (C112) m-C110 CI12011 (lorsque m est 1 à 4) XVII wittig ( halo)x (C6115)3P=Cl- (CHl2) n-CI-CO2 en o ut (halo) I x (Cl2) -CH=CliH- (CHi2)n-Ci-CO2alkyle C 2011 XXA OH (lorsque A est CH=CH) et x est 1 ou 2) F (lorsque m est 1, F = XVII) ro oo o U4 n o w c (halo) I x (Ci2)m-A- (Cl2) n-CH-CO2alkyl. XXA Tosylation CH2OTs IVB (halo)x (CH2) m-A-(Cl2) n-Cl-C0 2alkyle o "CI I-NI C lli -Nc - o 2 Il oVB Vs Hydrolyse sélective H2NNH2 C2Il5011/Ci[2Cl2 Réaction.....- de déplacemet (halo) I x (CH2)m-A- (Ci 2) n-CH-CO 2 alkyle Cil2NH2 VIB (halo) - I o Cil2-NH-{- (CH2) -N---R3 on (i2 (C 2 qCil O R S IK o LR o o Il Hoó- (CH2)q VIB R2 S -il- 3 -N-C-R /TI CDI Réaction de combinais N bo t'o Ln Co Ul to qo Ni Un o OH K. Lorsque Q est -CH- - (CH2) -CliO - 2 m est 1 à 4) H01 Oz Wittig O (C65) 3P=CllH- (éCHl)2)nCH -CO2 (lorsque A est CH=CH) u. o uO O (Cl2) m-CH=CH-(CH2) n-CHCO2alkyle Ci12011 XXB O (lorsque m est 1) F (lorsque m est 1, F = XVII) r>j Ln OD oe -.4 Réaction de déplacement CH2OTs IVC OTHP (CH2) m-A- (Cil2) -CII-CO2alky]P. o' O R 2 S il 0oc- (cR)q -N--C-R /HF CDI Réaction de'combinaison o Hydrolyse sélective > H2NNH2 C2H5 /C2C12 C 2H5OHi/CiH2ci2 OTHP (CH 2) m-A- (CI 2)n-.li-CO2alkyle CH2NH2 VIC f (i2)m-A- (Ci2) n-CH-CO2alkyl O il 3 CHl -NH-C- (CH) -N-îC-R 2 2 q 12 S R S IL. Hydrolyse MeOH/H+ Ln CD Un oo W w w oC Ln Vn o Ln VIC OTHP w w N - -" Ln1 CDVI Ln CDO OH (CH) -A- (CH2) n-CH 2m 2n 1 CO2alkyle NH-C-(CH2) -N-C-R il. 2 q { { 0R IL' O " 45 4 L. Lorsque R est CNR R (ou R et R sont autres qu'un groupement hydroxy ou alcoxy) 9'J Ln IA, IB, IC, ID, 45 (C) -A- (Ci) -Q-4INR R IE, HNR R 2 m 2 n IF, > IG,3 u, IL, R O IJ OU IK IM N Ln OD O4 I I,,7 CD Ni 0 -UI - U o en oO, O Lfl N-N M. Lorsque R estaN | et A est CH-CH H (CH2)mCHOWittig CH 2OH (C6H5) 3PBr-CH2 (CHl2) Q-|| NO- NN-N XVI I N-N (CH2)m-CH=CH-(CH2)n-Q /N il n H IICt ul o a4 ol (CII) -cl=C RO {R S IN N-N N. Lorsque R est/ jj et A est (CH2)2 N-N il Réduction IN > H2/Pd/C N-N (C12)m- (Cil2)2 (Cil2) n-Q l N- H (Ct!) -N-C- (CHi) -N-C-R 2 O Rl Il2q S2 Il R O R S IO wl Ln w o I IC -J r%) tn o Ln oL u4 C w w M. tN'. Ln CD ui V O. Lorsque R est CH2OH (CH2) M-A- (CH2)n-Q-CH2OH IA à IH, IL, NaBH4 OU _U ou ou y (CHi) -N-C- (CH-) -N-C-R esters de 2 l l 2 q 12 Il IJ et IK O R O R S LiBH4 IP CD Co Ln uni P. Lorsque R est CO2H (CH2)m-A- (Cil2) -Q-CO2H 2 p Il Il 2 q 12 Il O R O R S (IQ lorsque A est CH=CH) (IR lorsque A est (CH2>2) w CD O- rej Lnl o J IA à IH, IL Hydrolyse LiOH, IIC1 %M Ln 1%; O Un co -J w s " o o Q. Lorsque R est NOR R IQ Formation d'hydroxamate ou 1) carbonyl- IR diimidazole (CDI) , OR 2) HN HC1/(C)2 N 4 2 e 3 R (o R est H ou alkyle) uJi o O (CH 2) m-A- (Ctl2)n-Q-C-W-OR 2 2m (CH2) QC OR R (CH) -N-C- (CH) -N-C-R 2 p il I 2 q 12 Il R O R S IS tO O w en Ln til -4 OD o4 c> O1 wn o t R. Lorsque R est NH2 S Il HO2C-CH 2-NH-C-NH2 1) carbonyldiimidazole 2) hydrolyse O - (CH2)m-A- (CH2)n-Q-R (Cil2)P-N-C(Ci2) -N-C-Nil2 p{1 il q I2 2 *R O R S IT w 1j' Ln on -j CD NO tA o ul oc Un VI, VIA ou XII Comme on le voit dans la séquence réactionnelle "A", on prépare les composés de l'invention dans la formule desquelles m est égal à 1, Q est -CH2- ou une liaison simple, p est égal à 1, R est C02 alkyle et R est un atome d'hydrogène, c'est-à-dire les composés de formule IA - (CH2)m-A-(CH2)n-Q- CO2alkyle O Il 3 \ | CH2-NH-C-(CH2)_-N-C-R \ o' en tosylant l'ester alkylique inférieur contenant le groupement hydroxyméthyle, c'est-à-dire le composé de formule II ou IIA (préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.143.054) en faisant réagir II ou IIA avec du chlorure de tosyle en présence de pyridine pour former le tosylate correspondant IV, auquel on fait subir une réaction de déplacement en le dissolvant dans du diméthylsulfoxyde et en le chauffant à une température de 90 à 100 C en présence de phtalimide de potassium pour former le phtalimide V. On fait ensuite subir au phtalimide V une hydrolyse sélective en le dissolvant dans du chlorure de méthylène et de l'éthanol sous une atmosphère inerte telle que l'argon, et en le faisant réagir avec de l'hydrazine anhydre pour former l'amine de formule VI VI X (CH2)m-A-(CH2)n-Q-CO2alkyle \ CH2-NH2 o Comme le montre la séquence réactionnelle "A"' lorsque R est un radical alkyle inférieur, on procède à une réaction d'alkylation comme dans la référence M. J. O'Donnell et al., Tetrahedron Lett. (1984), 25, 3651-3654 pour obtenir un composé de formule VIA VIA (CH2)m-A-(CH2)n-Q-CO2alkyle CH -NHR \ 2 On fait ensuite subir à l'amine VI ou VIA une réaction de combinaison en la faisant réagir avec un acide de formule VII O R2 S il 111-3 VII HO-C-(CH2)q-N-C-R en présence d'un solvant organique inerte tel que le tétra- hydrofuranne ou le carbonyldiimidazole (CDI) sous une atmosphère inerte, telle que l'argon, en utilisant un rapport molaire VI/VII compris dans l'intervalled'environ 1:1 à environ 1:1,2, pour former l'amide-ester de l'invention, de formule IA ou IA' O (CH2)N-A-(CH2)n-Q-CO2alkyle \ CH2--C(CH2) q -l-R O R R S (IA - lorsque R est un atome d'hydrogène IA' - lorsque R est un radical alkyle inférieur) On utilise les séquences réactionnelles identifiées par "B" et "B'" pour préparer les composés de l'invention dans la formule desquels Q est -CH2- ou une liaison simple, p est un nombre de 2 à 5, et R est un radical CO2alkyle, c'est- à-dire les composés de formule (CH2)m-A- (CH2) n-Q-CO2alkyle O il 3 (CH2) p-N-C-(CH2) -N-C-R (lorsque p est un nombre de 2 à 5) (IB lorsque R1 est un atome d'hydrogène IB' - lorsque R est un radical alkyle). On utilise le composé II ou IIA pour former l'aldéhyde III (lorsque A est -CH=CH) ou IIIA (lorsque A est -(CH2)2). Ainsi, pour former l'aldéhyde III lorsque A est -CH=CH, on fait subir au composé II une oxydation de Collins, en faisant réagir par exemple II avec du trioxyde de chrome dans de la pyridine. Pour former l'aldéhyde IIIA (lorsque A est (CH2)2), on réduit le composé II, par exemple avec de l'hydrogène sur un catalyseur à base de palladium sur charbon, pour former le composé hydroxyméthylé IIA (lorsque A est (CH2)2), et on fait subir au composé IIA une oxydation de Collins pour former l'aldéhyde IIIA (lorsque A est (CH2)2). On utilise l'aldéhyde III ou IIIA pour préparer l'aldéhyde IX (lorsque p est un nombre de 2 à 5) en procédant à une séquence d'homologation, par exemple une réaction de Wittig avec (C6H5)3P=CHOMe, suivie d'une hydrolyse, (p-1) fois. On transforme ensuite l'aldéhyde IX (lorsque p est un nombre de 2 à 5) en les composés de cette invention dans la formule desquels p est un nombre de 2 à 5, c'est-à-dire IB (CH2)m-A (CH2)n-QCO2alkyle O(CH 2) p-N-C-(CH 2) q-N-C-R3 Il 12Il O R R S (lorsque p est un nombre de 2 à 5) en réduisant l'aldéhyde IX en le faisant réagir avec un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium, pour former l'alcool IXA IXA (CH2)m-A-(CH2)n-Q-CO2alkyle \ I pCH2).CH2OH %0' 2O On fait subir à l'alcool IXA une réaction de tosylation telle que celle décrite ci-dessus pour former le tosylate X, auquel on fait subir une réaction de déplacement avec du phtalimide de potassium, comme décrit ci-dessus, pour former le phtalimide XI. On fait ensuite subir au phtalimide XI une hydrolyse sélective, comme décrit ci-dessus, pour former l'amine XII XII (CH2)m-A- (CH2)n-Q-CO2alkyle \ \ (CH2)pNH2 Comme on le voit dans la séquence réactionnelle "B'", lorsque R est un radical alkyle inférieur, on procède à une réaction d'alkylation comme dans la référence O'Donnell et al., ci-dessus, pour obtenir un composé de formule XIIA XIIA X (CH2)m-A-(CH2)n -Q-CO2alkYle \ (CH2)-NH O R On fait ensuite réagir l'amine XII ou XIIA avec l'acide VII dans une réaction de combinaison CDI telle que celle qui est décrite ci-dessus, pour former l'amide-ester de l'invention, de formule IB ou IB' ( CH2)m-A(CH2)n-Q-R O O (CH2)p-N-C-(CH2)q_1 fi O R R S (IB - lorsque R est un atome d'hydrogène IB' - lorsque R est un radical alkyle inférieur). On peut préparer les composés de l'invention dans la formule desquels m est égal à 2, A est -CH=CH, p est égal à 1 et Q est CH2 ou une liaison simple, comme schématisé dans la séquence réactionnelle "C", en faisant subir au composé de départ XIII une réaction de Wittig, désignée par Wittig (1), en faisant réagir XIII avec un halogénure d'alcoxyméthyltri- phénylphosphonium, tel que le chlorure de méthoxyméthyltri- phénylphosphonium, comme décrit par exemple dans l'Exemple 4 du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.143.054, pour former le composé F. On répète le processus Wittig (1) sur le composé F pour former l'aldéhyde XIV. On fait ensuite subir à ce dernier une réaction dite Wittig (2), dans laquelle on fait réagir XIV avec un halogénure de carboxyalkyltriphényl- phosphonium, tel que le bromure de carboxypentyltriphényl- phosphonium, pour former le composé hydroxyméthylé XV. On estérifie le composé XV, en le faisant réagir par exemple avec du diazométhane, pour former l'ester XVI, que l'on utilise ensuite à la place du composé II dans le schéma réactionnel "A" pour former le composé IC de l'invention. Comme le montre la séquence réactionnelle "D", on peut préparer les composés de l'invention dans la formule desquels m est égal à 2, A est CH2-CH2-, p est égal à 1 et Q est CH2 ou une liaison simple, comme schématisé dans la séquence réactionnelle "D", en réduisant le composé hydroxy- méthyléXVI pour former le composé XVIA, que l'on utilise ensuite à la place du composé IIA dans la séquence réactionnelle "A" pour former le composé ID de l'invention. Comme le montre la séquence réactionnelle "E", on peut préparer les composés de l'invention dans la formule desquels m est égal à 3 ou 4, A est -CH=CH-, p est égal à 1 et Q est CH2 ou une liaison simple, en faisant subir à l'aldéhyde XIV le processus Wittig (1) une seule fois dans le cas o m est égal à 3, et une seconde fois dans le cas o m est égal à 4, pour former l'aldéhyde XVII. On fait ensuite subir à l'aldéhyde XVII la réaction Wittig (2) pour former l'acide XVIII, que l'on estérifie pour former l'ester XIX, que l'on utilise ensuite à la place du composé II dans le schéma réactionnel "A" pour former le composé IE de l'invention. Comme le montre la séquence réactionnelle "F", on peut préparer les composés de l'invention dans la formule desquels m est égal à 3 ou 4, A est CH2CH2, p est égal à 1 et Q est CH ou une liaison simple, en réduisant le composé hydroxyméthylé XIX pour former le composé XIXA, que l'on utilise ensuite à la place du composé II dans le schéma réactionnel "A" pour former le composé IF de l'invention. Ainsi, on peut préparer les composés de l'invention dans la formule desquels m est égal à 0, 2, 3 ou 4, et p est égal à 2, 3 ou 4, en remplaçant, dans les séquences réactionnelles A et B, le composé hydroxyméthylé II ou IIA par le composé hydroxyméthylé XVI, XVIA, XIX ou XIXA. Comme le montre la séquence réactionnelle "G", on peut préparer les composés de l'invention dans la formule desquels m est égal à 0, A est CH=CH, p est égal à 1 et Q est CH2 ou une liaison simple, c'est-à-dire les composés de formule IG, en faisant subir au composé XIII, (préparé comme décrit dans l'Exemple 3 du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4. 143.054) une réaction de Wittig, comme décrit par exemple dans l'Exemple 6(c) du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.143.054, en faisant réagir B avec un halogénure de carboxyalkyltriphénylphosphonium, tel que le bromure de carboxypentyltriphényl phosphonium, pour former le composé hydroxyméthylé IXB, que l'on peut ensuite utiliser pour former l'ester IG, que l'on peut hydrolyser à son tour en l'acide correspondant. Comme le montre la séquence réactionnelle "H", lorsqu'on veut préparer les composés de l'invention dans la formule desquels m est égal à 0 et A est (CH2)2, on réduit le composé hydroxyméthylé IXB en le traitant par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur à base de palladium sur charbon, pour former le composé hydroxyméthylé IXC, que l'on peut ensuite utiliser pour former l'ester IH, que l'on peut ensuite hydrolyser en l'acide correspondant. Comme le montre la séquence réactionnelle "I", on peut préparer les composés de formule I de l'invention dans laquelle Q est -CH=CH-, c'est-àdire les composés de formule IJ IJ (CH2)m-A-(CH2)n-CH=CH-CO2H \ -(CH 2) pN--C-(CH 2) g-N--C-R3 g \ y O R O R en faisant subir à l'aldéhyde XVII ou au composé F (lorsque m est égal à 1) une réaction de Wittig, en le faisant réagir avec le réactif de Wittig C C (C6H5)3P= CH- (CH2)n CHCH-CO2 pour former l'alcool de formule XX XX (CH2)m-CH=CH-(CH2)n-CH=CH-CO2alkyle CH2-OH o que l'on utilise ensuite à la place de l'alcool II ou IIA dans la séquence réactionnelle "A" pour former IJ. Dans la séquence réactionnelle "J", on prépare les hal halo halo composés dans la formule desquels Q est -CH- ou -C- en faisant subir à XVII ou à F (lorsque m est égal à 1) une réaction de Wittig avec Ci' (halo)x C' (C6H5)3P=CH-(CH2)n -C-CO2 (lorsque A est CH=CH et x est égal 1 ou 2) pour former l'alcool XXA (halo) XXa XXa o que l'on utilise ensuite, à la place de l'alcool II ou IIA dans la séquence réactionnelle "A", pour former IK. Comme le montre la séquence réactionnelle "K", on forme les composés de l'invention dans la formule desquels Q OH est -H-, c'est-à-dire les composés de formule IL, en faisant réagir XVII ou F (lorsque m est égal à 1) avec le réactif de Wittig C" C" o O (C6H5) 3P=CH-(CH2) CHCO2 3 2>n-CHC2 (préparé à partir du composé hydroxylé correspondant en utilisant des modes opératoires classiques) pour former l'alcool XXB XXB O (COH2)m-A-(CH2R n-H-C02 alkyle \l CH2-O que l'on utilise ensuite à la place de l'alcool II ou IIA dans la séquence réactionnelle "A" pour former IL, que l'on hydrolyse en IL'. Dans la séquence réactionnelle "L", on prépare les amides de l'invention, de formule développée IM O I IM [ (CH2)-N-C- (CH2) N-C-R3 2. I1 Il 2) qI2 II O R O R S dans laquelle R4 et R sont indépendamment un atome d'hydrogène ou un radical alkyle ou aryle, en traitant l'ester IA à IH ou IL ou les esters de IJ ou IK par une amine de formule 4 5 E HNR4R5 On prépare les composés de l'invention dans la N- N formule desquels R est un noyau tétrazole i et N-N H A est CH=CH, comme décrit dans la séquence réactionnelle "M", c'est-à-dire en faisant réagir l'alcool XVII XVII (CH2)mCHO \ |CH2)mHO 2OH (préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.143.054) avec un réactif de Wittig de formule G -- N-N G (C6H5)3PBr-CH2-(CH2)n-Q il --_ N - N H en présence d'une base, telle que le t-butylate de potassium ou la combinaison hydrure de sodium-diméthylsulfoxyde, en utilisant un rapport molaire F:G compris dans l'intervalle d'environ 1:1 à environ 0,2:1, pour former le composé hydroxyméthylé IIC IIC N -N (CH2)m-CH=CH-(CH2)n-Q i N NN H \ CH20H que l'on peut ensuite utiliser dans les séquences réaction- nelles "A" et "B", à la place des composés II ou IIA, pour former les composés de l'invention de formule IN dans laquelle A est -CH=CH-, ou de formule IO dans laquelle A est (CH2)2 N --N IN (CH2)m-A-(CH2)n N ou N-N Io H IO | (1 IN-C(CH) --CI-R3 O R O R S Ou bien, on peut préparer le composé IO en réduisant le composé IN en le traitant par de l'hydrogène en présence de palladium sur charbon. Comme le montre la séquence réactionnelle "0", on peut préparer les composés de l'invention dans la formule desquels R est CH2OH en réduisant les esters IA à IH et IL et les esters de J et K, par traitement avec du borohydrure de sodium ou du borohydrure de lithium pour former les composés de l'invention de formule IP IP (CH2)m-A-(CH2)n-Q-CH2OH (CH)-N-C- (CH) -N--C-R3 0 2p I1 II 2 q /2 Il O R O S Comme le montre la séquence réactionnelle "P", on peut transformer les esters IA, IA', IB, IB' à IH et IL en acides libres, c'est-à-dire en composés de formule (CH2)m-A-(CH2)n-Q-CO2H (CH2)pNH-C (CH2)N {-R O S IQ (A est -CH=CH-) IR (A est (CH2)2 en traitant les esters par une base, telle que l'hydroxyde de lithium, l'hydroxyde de sodium ou l'hydroxyde de potassium, pour former le sel de métal alcalin correspondant, puis on neutralise à l'aide d'un acide, tel que l'acide chlorhydrique dilué ou l'acide oxalique, pour former les composés acides de l'invention, de formule IQ et IR. Dans la séquence réactionnelle identifiée par "Q", O OR5 Il DR 5' lorsque dans la formule I R est CN / o R est un R4 atome d'hydrogène ou un radical alkyle, on traite une solution de l'acide dissous dans un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne (THF) par du carbonyldi- imidazole, et on agite le mélange à la température ambiante sous azote. On ajoute goutte à goutte l'ester actif résultant à une solution froide de chlorhydrate d'amine, de formule H oR5' J HN c H lIN \ *HC -- 4 (dans laquelle R5 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, en utilisant un rapport molaire du chlorure d'acide au composé H qui est situé dans l'intervalle d'environ 0,3:1 à environ 1:1, et de préférence d'environ 0, 5:1) et de triéthylamine dans du tétrahydrofuranne, pour former l'hydroxamate IS. IS R5' IS (CH 2)m-A-(CH 2)n -Q-CON ' (CH2)p-N--C-(CE_ -N--C-R3 \À Il 2!12z IlI of 2 î P RSÈ q1 Dans la séquence réactionnelle "R", on peut préparer les composés de l'invention dans la formule desquels R3est NH2, c'est-à-dire les composés de formule IT I IT / (CH2)m-A-(CE2)n-Q-R (CH2)-N-C-(CH2) qN2gC- NH2 O RO RS en faisant réagir l'amine VI, VIA ou XII avec de la N-(amino- thioxo)glycine en présence de carbonyldiimidazole, puis en hydrolysant le produit résultant pour former IT. On forme le sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'un quelconque des acides de formule I selon la présente invention en faisant réagir une solution de cet acide dans un solvant inerte tel que le méthanol avec du tris(hydroxy- méthyl)aminométhane, et ensuite on chasse le solvant par évaporation pour laisser subsister le sel voulu. On peut préparer l'acide de départ, de formule VII O R2 S VII HOC-(CH2)q- kC R3 en faisant réagir l'ester d'amino-acide de formule J O R2 J alkylO-(CH2)q-NHe*HCl avec du chlorure d'acide K K CiR3 en présence d'une base telle que le carbonate de sodium, et d'éther et d'eau, pour former un composé de formule L - alkylO3 L alkylOC-(CH2)q-N-C-R R2 et en faisant réagir L avec du pentasulfure de phosphore ou le réactif de Lawesson, pour former un composé de formule M O S M alkylOC-(CH2)q -CR3 que l'on traite par une base forte et de l'eau pour former l'acide VII. Les composés de cette invention ont quatre centres d'asymétrie qui sont indiqués par les astérisques de la for- mule I. Mais il sera évident que chacune des formules dessinées ci-dessus qui ne comporte pas d'astérisque représente cependant l'ensemble des stéréo-isomères possibles. Toutes les différentes formes stéréo-isomères entrent dans le champ d'application de l'invention. On peut préparer les diverses formes stéréo-isomères des composés de l'invention, à savoir les formes cis-exo, cis-endo et toutes les formes trans, ainsi que les couples stéréo-isomères, comme indiqué dans les exemples d'application qui vont suivre, et en utilisant les produits de départ et en suivant les modes opératoires qui sont indiqués dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.143.054. Des exemples de ces stéréoisomères sont donnés ci-dessous. CH2)m-A(CH2)n-Q-R ---H O I -(CH2) pN-C(CH2)q-N-C-R3 1 12 Il 1 R S (cis-endo) H --(CH2)m-A-(CH2)n -Q-R H I 0 1 I I 3 (CH2) -N-C-(CH2) -N-C-R (cis-exo) --(CH2 (CH 2)A CH2)n-Q-R I I O H (CH2) _-N-C-R3 Rq 12 IS R S (trans) Ib Ic Ia Id (CH2)m-A-(CH2)nQ-R H o O (CH2)-N-C-(CH) -N-C-R3 R R SIlq42 R R l (trans) Le noyau de chacun des composés de l'invention est représenté sous la forme pour plus de commodité, mais on se rendra compte que le noyau des composés de l'invention pourrait tout aussi bien être représenté sous la forme o /I Les composés de cette invention sont des agents cardio-vasculaires utilisables comme inhibiteurs d'agrégation plaquettaire, par exemple pour inhiber l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique, par exemple pour le traitement des thromboses telles que les thromboses coronaires ou cérébrales, et pour inhiber la broncho- constriction. Ce sont également des antagonistes sélectifs des récepteurs A2 de la thromboxane et des inhibiteurs sélectifs de la synthétase, et ils ont par exemple un effet vasodilatateur pour le traitement des ischémies du myocarde, telles que l'angine de poitrine. Les composés de cette invention peuvent également être utilisés en association avec un inhibiteur de la phosphodiestérase (PDE) de l'AMP cyclique, tel que la théo- phylline ou la papavérine, pour la préparation et la conservation de concentrés plaquettaires. Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à diverses espèces de mammifères connues pour être sujettes à de telles maladies, par exemple l'homme, le chat, le chien, et les mammifères similaires, à une dose efficace qui se situe dans l'intervalle posologique d'environ 0,1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg, et notamment d'environ 2 à mg/kg, à raison d'une dose unique ou de 2 à 4 doses quotidiennes fractionnées. Le principe actif peut être utilisé dans une composition telle que comprimé, capsule, solution ou suspension renfermant d'environ 5 à environ 500 mg, par unité posologique, d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. On peut les formuler de manière classique avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. Comme indiqué également dans l'exposé qui précède, certains membres du groupes servent en outre d'intermédiaires pour la préparation d'autres membres du groupe. Les composés de l'invention peuvent également être administrés par voie locale pour traiter des maladies des vaisseaux périphériques, et en tant que tels ils peuvent être présentés sous forme de crème ou de pommade. Les exemples suivants représentent des formes de réalisation préférées de la présente invention. Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. Exemple 1 Ester méthylique de l'acide [1S-[1,2a(5Z),3a,4g]]-7-[3- [[[[(1-thioxohexyl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A. Acide [(1-thioxohexyl)amino]acétique (1) [(1-oxohexyl)amine]Acétate d'éthyle On a ajouté du chlorhydrate d'ester éthylique de glycine (9,52 g, 70 mmoles) à un mélange refroidi de carbonate de sodium (7,63 g, 72 mmoles) dans 70 ml d'eau et ml d'éther. On a ajouté, goutte à goutte mais rapidement, une solution de 9,82 ml de chlorure d'hexanoyle dans 10 ml d'éther. On a retiré le bain de glace et on a agité le mélange à la température ambiante pendant une heure. On a ajouté 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on a séparé les couches. On a réextrait la couche aqueuse avec 50 ml d'éther. On a lavé l'ensemble des couches éthérées avec 50 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, 50 ml d'acide chlorhydrique 1N et trois fois 50 ml d'eau, on a séché sur sulfate de magnésium, et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé l'intermédiaire du titre sous la forme d'une huile de couleur paille (11,24 g, 80 %). (2) [(1-thioxohexyl)amino]Acétate d'éthyle On a mis en suspension 5,64 mmoles de sulfure de phosphore (IV) dans 10 ml de benzène fraîchement distillé, sous atmosphère d'argon. On a ajouté une solution de l'amide (3, 78 g, 18,8 mmoles, préparé comme décrit dans la partie (1)) dans 5 ml de benzène distillé, et on a chauffé le mélan- ge à 75-80 C pendant 1 heure et 20 minutes. Après avoir refroidi à la température ambiante, on a ajouté environ 10 g de glace et on a agité le mélange pendant 10 minutes, puis on a ajouté 15 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on a continué l'agitation pendant 10 minutes. On a ajouté 50 ml d'éther et on a séparé les couches. On a réextrait la couche aqueuse avec 30 ml d'éther. On a lavé l'ensemble des couches éthérées avec 10 ml de solution de bicarbonate de sodium et 20 ml d'eau, on a séché sur sulfate de magnésium, on a filtré, et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé subsister 4,23 g d'une huile. On a chromatographié celle-ci sur gel de silice (145 g, Baker pour chromatographie éclair), en éluant avec un mélange 1:2 d'éther et d'hexane, pour obtenir l'intermédiaire du titre (2) sous la forme d'une huile (1,19 g, 29 %). CCM: gel de silice,.mélange 1:1 d'ether et d'hexane, UV + PMA (acide phosphomolybdique), Rf = 0,39). (3) Acide [1-thioxohexyl)amino]acétique On a traité l'ester éthylique de la partie (2) (1,19 g, 5,48 mmoles) par une solution de soude (3 g, 75 mmoles) dans 45 ml d'eau. Après avoir agité à la température ambiante pendant 45 minutes, on a lavé le mélange avec deux fois 50 ml d'éther. On a acidifié la solution aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré et on a extrait le produit dans deux fois 50 ml d'éther. On a séché les extraits sur du sulfate de magnésium et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé une substance cristalline. On a recristallisé celle-ci dans du benzène pour obtenir l'acide du titre (3) (596 mg, 58 %), p.f. 106-109 C. B. Ester méthylique de l'acide [1S-[1,2a(5Z),3a,4g]]-7-[3- (tosyloxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique On a ajouté goutte à goutte du chlorure de tosyle (4,256 g, 22,4 mmoles) dissous dans 30 ml de chlorure de méthylène, à une solution agitée magnétiquement d'ester méthylique d'acide [lS-[1l,2a(5Z),3a,4I]]-7-[3-(hydroxy- méthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]lhept-2-yl]-5-hepténoique (préparé comme décrit dans le brevet des Etats-unis d'Amérique N 4.143.054 (3 g, 11,2 mmoles) dans 30 ml de pyridine à 0 C. Après la fin de l'addition, on a réchauffé le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'a agité pendant une nuit. On a ensuite versé le mélange réactionnel dans un mélange de glace et d'eau et on a agité pendant 30 minutes. On a extrait les produits avec trois fois 80 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé l'ensemble des couches d'acétate d'éthyle avec trois fois 40 ml d'acide chlorhydrique 3 N, avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, et avec de la saumure, et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu un solide blanc, que l'on a fait cristalliser dans de l'éther iso- propylique pour obtenir le tosylate-du titre correspondant, sous la forme de cristaux aciculaires (4,23 g, 89 %), p.f. 68-70 C. C. Ester méthylique de l'acide [1S-[15,2a(5Z),3a,45]]-7- [3-(aminométhyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique On a fait subir au tosylate du titre B une synthèse de Gabriel pour former le composé amino correspondantcomme décrit ci-dessous. On a purifié le phtalimide de potassium utilisé, avant de l'utiliser, en en faisant bouillir 5 g avec 9 ml d'acétone pendant 15 minutes, en filtrant à chaud et en lavant avec 5 ml d'acétone. On a séché sous vide le solide restant, pendant 6 heures à 100 C, avant de l'utiliser. On a chauffé à 90-100 C pendant 2 heures 1/2 le tosylate du titre B (8,11 g, 19,2 mmoles) et du phtalimide de potassium purifié (6,4 g, 34,6 mmoles, 1,8 équiv.) dans du diméthylsulfoxyde (70 ml, Burdick & Jackson). Après avoir refroidi à la température ambiante, on a ajouté 90 ml d'eau. La substance a commencé à précipiter. On a versé le mélange dans 350 ml d'eau glacée environ, et on a agité pendant 30 minutes. On a récolté par filtration le solide de couleur paille et on l'a lavé avec une nouvelle quantité d'eau. On a dissous le solide dans 150 ml d'acétate d'éthyle tiède, on a lavé avec trois fois 50 ml d'eau, on a séché sur sulfate de magnésium, on a filtré, et on a chassé le solvant sous vide. On a fait recristalliser le solide restant (7,88 g) dans ml environ d'éther isopropylique pour obtenir le phtalimide correspondant (6,35 g, 83 %). CCM: mélange 2:1 d'éther et d'hexane, UV + vanilline, Rf = 0,38. On a dissous le phtalimide précédent (5,05 g, 13,8 mmoles) dans 24 ml de chlorure de méthylène distillé et 104 ml d'éthanol distillé, sous atmosphère d'argon. On a ajouté de l'hydrazine anhydre (0,78 ml, 25,6 mmoles). On a agité le mélange à la température ambiante. Au bout de 8 heures, on a ajouté encore 0,2 ml d'hydrazine et on a agité le mélange pendant encore 15 heures à la température ambiante. On a séparé par filtration un solide blanc et on l'a lavé avec une nouvelle quantité de chlorure de méthylène. On a repris le filtrat à siccité sous vide (en utilisant une pompe à vide à la fin). On a ajouté 80 ml d'une solution froide d'acide chlorhydrique 0,5 N. On a séparé par filtration une petite quantité de solide blanc et on l'a lavé avec 80 ml supplémentaires de solution d'acide chlorhydrique 0,5 N. On a lavé la solution acide avec deux fois 100 ml d'éther, puis on l'a rendue alcaline avec du carbonate de potassium solide. On a extrait l'amine dans trois fois 100 ml de chloroforme, on a séché sur sulfate de magnésium, et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé une huile jaune. On a ajouté 100 ml d'éther à cette huile. Un peu de solide était insoluble. Après refroidissement dans un bain de glace, on a séparé le solide par filtration. On a chassé le solvant du filtrat sous vide, ce qui a laissé l'amine du titre sous la forme d'une huile jaune pâle (2,441 g, 71 %). Les spectres RMN et la CCM indiquaient la présence d'impuretés mineures. On a utilisé la substance sans autre purification. D. Ester méthylique de l'acide [1S-[1l,2a(5Z),3a,4e]-7- [3-[[[[(1-thioxohexyl)amino]acétyl]amino]méthyl-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On a dissous l'acide de la partie A (189 mg, 1 mmole) dans 8 ml de THF distillé, sous atmosphère d'argon, et on a refroidi dans un bain de glace. On a ajouté du carbonyl- diimidazole (CDI, 162 mg, 1 mmole) et on a agité le mélange à froid pendant une heure, puis pendant une heure à la température ambiante. Après avoir refroidi dans un bain de glace, on a ajouté une solution de l'amine chirale préparée dans la partie C de l'Exemple 1 (267 mg, 1 mmole) dans 3 ml de THF. On a retiré le bain de glace et on a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On a chassé le solvant sous vide. On a ajouté 35 ml de chloroforme au résidu. On a lavé la solution avec 15 ml d'acide chlor- hydrique 1 N, 15 ml de solution de soude 1 N et 15 ml d'eau, on a séché sur sulfate de magnésium, et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé 424 mg d'une huile. On a chromatographié celle-ci sur gel de silice (30 g, Baker pour chromatographie éclair), en éluant avec de l'acétate d'éthyle et 2 % de méthanol dans de l'éther, pour obtenir le composé du titre sous la forme d'une huile jaune pâle (327,5 mg, %). CCM: gel de silice, acétate d'éthyle, UV + 0 vanilline; Rf = 0,58. Exemple 2 Acide [1S-[1,2a(5Z),3a,451]]-7-[3-[[[[(1-thioxohexyl)aminol- acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique On a dissous l'ester méthylique de l'Exemple 1 (325 mg, 0,74 mmole) dans 25 ml de THF distillé et 5 ml d'eau, sous atmosphère d'argon. On a ajouté une solution d'hydroxyde de lithium 1 N et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 4 heures. Après avoir neutralisé avec 5,6 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N et avoir ajouté du chlorure de potassium solide, on a séparé les couches. On a extrait la couche aqueuse avec trois fois 25 ml de chloroforme. On a lavé l'ensemble des couches organiques (THF + chloroforme) avec 15 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on a séché sur sulfate de magnésium, et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé 242 mg d'une huile. On a chromatographié-celle-ci sur gel de silice (25 g, Baker pour chromatographie éclair), en éluant avec 2 % de méthanol dans de l'acétate d'éthyle, pour obtenir 119 mg d'une substance partiellement cristalline. On a trituré celle-ci avec de l'éther éthylique pour obtenir mg d'un solide jaune pâle. On a recristallisé celui-ci dans 2 à 3 ml d'acétate d'éthyle pour obtenir l'acide du titre (54,9 mg, 17 %), p.f. 123-126 C. CCM: gel de silice, 5 % de méthanol dans de l'acétate d'éthyle, UV + vanilline, Rf = 0,34. [a]D = - 5,8 (c = 0,67, MeOH). Anal. - calc. pour C22H3604N2S C, 62,23; H, 8,55; N, 6,60; S, 7,55 Trouvé: C, 61,99; H, 8,60; N, 6,51; S, 7,40. Exemple 3 Ester méthylique de l'acide [lS-[15,2a(5Z),3a,45]]-7-[3- [[[[[(butylamino)thioxo]amino]acétyl]amino]méthyll]-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A. Ester éthylique de la N[(butylamino)thioxolglycine On ajoute goutte à goutte de l'isothiocyanate de butyle (11,5 g, 10 mmoles) à du chlorhydrate d'ester éthylique de glycine (13,95 g, 10 mmoles) et à de l'Et3N (11,1 g, 11 mmoles) dans 20 ml d'éthanol à 0 C. Une fois l'addition terminée, on laisse le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante. On continue l'agitation pendant une nuit à la température ambiante. On chasse le solvant sous vide et on partage le résidu entre 100 ml de chloroforme et 20 ml d'eau. On sèche la couche chloroformique sur du sulfate de magnésium et on la fait évaporer pour obtenir le composé du titre. B. N-[(Butylamino)thioxo]glycine On met en suspension l'ester de la partie A (10,9 g, 5 mmoles) dans de la soude (2 N, 10 ml) à la température ambiante. On agite le mélange réactionnel pendant heures. On lave ensuite le mélange réactionnel avec deux fois 10 ml d'éther. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à pH 1. On extrait le produit avec trois fois 20 ml d!acétate d'éthyle et on lave l'ensemble des couches organiques avec de la saumure, et on les sèche sur du sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on obtient le composé du titre. C. Ester méthylique de l'acide [lS-[15,2a(5Z),3a,451]]-7-[3- [[[[[(butylamino)thioxo]amino]acétyl]aminolméthyl]-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On dissout partiellement le composé de la partie B (190 mg, 1 mmole) dans 8 ml de THF distillé, sous atmosphère d'argon. Après avoir refroidi dans un bain de glace, on ajoute du carbonyldiimidazole (CDI)(162 mg, 1 mmole). On agite le mélange à froid pendant une heure et à la température ambiante pendant 1 heure 1/2. On refroidit la solution dans un bain de glace et on ajoute une solution de l'amine chirale préparée dans la partie C de l'Exemple 1 (267 mg, 1 mmole) dans 3 ml de THF. On retire le bain de refroidissement et on laisse agiter le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On chasse le solvant sous vide. On ajoute 35 ml de chloroforme au résidu. On lave la solution avec 15 ml d'acide chlorhydrique 1 N, 15 ml de soude 1 N et 15 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, et on chasse le solvant sous vide, ce qui laisse une huile. On chromatographie celle-ci sur gel de silice pour obtenir le composé du titre. Exemple 4 Acide [1S-[l1,2a(5Z),3a,4j]]-7-[3-[[[[[(butylamino)thioxo]- amino]acétyl]amino]méthyll-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique On dissout l'ester méthylique de l'Exemple 3 (212,5 mg, 0,50 mmole) dans 20 ml de THF distillé et 4,8 ml d'eau, sous atmosphère d'argon. On ajoute 4,9 ml de solution d'hydroxyde de lithium 1 N et on agite le mélange à la température ambiante pendant 5 heures. On neutralise le mélange avec 4,9 ml de solution d'acide chlorhydrique 1 N et on ajoute du chlorure de potassium solide. On sépare les couches. On réextrait la couche aqueuse avec trois fois 25 ml de chloroforme. On lave l'ensemble des couches organiques (THF et chloroforme) avec 15 ml de solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, et on chasse le solvant sous vide, ce qui laisse une huile. On chromatographie celle-ci sur gel de silice pour obtenir le composé du titre. Exemple 5 Ester méthylique de l'acide [1S-[15,2a(5Z),3a,4p]]-7-[3- [[[[méthyl(1-thioxohexyl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A. Acide [méthyl(1-thioxohexyl) amino]acétique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 A (1), (2) et (3), mais en remplaçant le chlorhydrate d'ester éthylique de glycine par le chlorhydrate d'ester méthylique de sarcosine, on obtient le composé du titre. B. Ester méthylique de l'acide [1S-[10,2a(5Z),3a,4g]]-7-[3- [[[[méthyl(1-thioxohexyl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7- oxabicyclo[2.2.1lhept-2-yl]-5-hepténoique On dissout le composé de la partie A (203 mg, 1 mmole) dans 8 ml de THF distillé, sous atmosphère d'argon, et * on refroidit dans un bain de glace. On ajoute du carbonyldi- imidazole (162 mg, 1 mmole) et on agite le mélange à froid pendant une heure puis pendant une heure à la température ambiante. Après avoir refroidi dans un bain de glace, on ajoute une solution de l'amine chirale préparée dans la Partie C de l'Exemple 1 (267 mg, 1 mmole) dans 3 ml de THF. On retire le bain de glace et on agite le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On chasse le solvant sous vide. On ajoute 35 ml de chloroforme au résidu. On lave la solution avec 15 ml d'acide chlorhydrique 1 N, 15 ml d'une solution de soude 1 N et 15 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium, et on chasse le solvant sous vide, ce qui laisse une huile. On chromatographie celle-ci sur gel de silice pour obtenir le composé du titre. Exemple 6 Acide [1S-[l,2a(5Z),3a,4il]-7-[3-[[[[méthyl(1-thioxohexyl)- aminolacétyl]amino]méthyll]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yll-5- hepténoique On dissout l'ester méthylique de l'Exemple 5 (256 mg, 0,568 mmole) dans 25 ml de THF distillé et 5 ml d'eau, sous atmosphère d'argon. On ajoute 5,6 ml de solution d'hydroxyde de lithium 1 N et on agite le mélange à la température ambiante pendant 4 heures. Après avoir neutralisé avec 5,6 ml de solution d'acide chlorhydrique 1 N et avoir ajouté du chlorure de potassium solide, on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse avec trois fois 25 ml de chloroforme. On lave l'ensemble des couches organiques (THF + chloroforme) avec 15 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, et on chasse le solvant sous vide, ce qui laisse une huile. On chromatographie celle-ci sur gel de silice pour obtenir le composé du titre. Exemple 7 Ester méthylique de l'acide [1S-[15,2a(5Z),3a,4511]]-7-[3- [[[[(butoxythioxo)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A. N-(Butoxythioxo)glycine On ajoute goutte à goutte du chlorothioformiate de butyle (15,25 g, 10 mmoles) dans 10 ml d'éther à de la glycine (7,5 g, 10 mmoles) dans 10 ml d'éther et une solution de soude (960 mg de soude et 10 ml d'eau). On agite énergiquement le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante. On sépare les couches et on lave la couche aqueuse avec 20 ml d'éther. On acidifie la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré. On extrait le produit avec trois fois 40 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'ensemble des couches d'acétate d'éthyle avec trois fois ml de saumure et on sèche sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on obtient le composé du titre. B. Ester méthylique de l'acide [lS-[lg,2a(5Z),3a,4g]]-7- [3-I[[[[(butoxythioxo)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On dissout l'acide préparé dans la partie A (191 mg, 1 mmole) dans 8 ml de THF distillé, sous atmosphère d'argon. Après avoir refroidi dans un bain de glace, on ajoute ducarbonyldiimidazole (162 mg, 1 mmole). On agite le mélange à froid pendant une heure et à la température ambiante pendant une heure. On refroidit à nouveau le mélange dans un bain de glace et on ajoute une solution de l'amine chirale préparée dans la partie C de l'Exemple 1 (267 mg, 1 mmole) dans 3 ml de THF. On retire le bain de refroidissement et on laisse agiter le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On chasse le solvant sous vide. On ajoute 35 ml de chloroforme. On lave la solution avec 15 ml d'acide chlor- hydrique 1 N, 15 ml de soude 1 N et 15 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on chasse le solvant sous vide. On chromatographie l'huile restante (433 mg) sur gel de silice pour obtenir le compos' du titre. Exemple 8 Acide [1S-[1,2a(5Z),3a,4I]]-7-[3-[[[[(butoxythioxo)amino]- acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique On dissout l'ester méthylique préparé dans l'Exemple 7 (174,2 mg, 0,396 mmole) dans 16 ml de THF distillé et 3,8 ml d'eau,-'sous atmosphère d'argon, et on ajoute 3,9 ml de solution d'hydroxyde de lithium 1 N. On agite le mélange à la température ambiante pendant 5 heures 1/2, puis on le neutralise avec 3,8 ml de solution d'acide chlorhydrique 1 N. Après avoir ajouté du chlorure de potassium solide, on sépare les couches. On extrait la couche aqueuse avec trois fois 25 ml de chloroforme. On lave l'ensemble des couches organi- ques (THF + chloroforme) avec 15 ml de solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, et on chasse le solvant sous vide, ce qui laisse 150 mg d'une huile. On chromatographie celle-ci sur gel de silice pour obtenir le composé du titre. Exemple 9 [1S-[l1,2a(5Z),3a,4]]-N-Méthyl-7-[3-[[[[(1-thioxohexyl)- aminolacétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténamide On ajoute de la méthylamine à 40 % dans 2 ml d'eau à une solution agitée magnétiquement de l'ester préparé dans l'Exemple 1 (153 mg) dans 14 ml de THF à la température ambiante. On continue l'agitation pendant une nuit (17 heures) à la température ambiante. On concentre le mélange réactionnel sous vide pour obtenir un produit brut que l'on purifie dans une colonne de gel de silice. On obtient ainsi le composé du titre. Exemple 10 Ester méthylique de l'acide [1S-[19,2a(5Z),3a(R),4i]]-7-[3- [[[1-oxo-2-[(1-thioxohexyl)amino]propyl]amino]méthyl]-7-oxa- bicyclo[2.2.1] hept-2-yl]-5-hepténoique A. Acide (2R)-2-[(1-thioxohexyl) amino]propionique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1A, mais en remplaçant le chlorhydrate d'ester éthylique de glycine par le chlorhydrate d'ester éthylique de D-alanine, on obtient le composé du titre. B. Ester méthylique de l'acide [lS-[1l,2a(5Z),3a(R),4p]]- 7-[3-[[[1-oxo-2-[(1-thioxohexyl)amino]propyl]amino]- méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On combine l'acide de la partie A (1 mmole) et l'amine chirale préparée comme décrit dans la partie C de l'Exemple 1 (1 mmole) en utilisant du CDI (1 mmole) comme décrit dans la partie B de l'Exemple 5. On chromatographie le produit brut obtenu sur gel de silice pour obtenir l'ester méthylique du titre. Exemple 11 Acide [1S-[1l,2a(5Z),3a(R),45]]-7-13-[[[1-oxo-2-[(1-thioxo- hexyl)amino]propyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-hepténoique On hydrolyse l'ester méthylique de l'Exemple 10 (215 mg, 0,49 mmole) avec une solution d'hydroxyde de lithium dans un mélange de THF et d'eau, comme décrit dans l'Exemple 6, pour obtenir l'acide du titre. Exemple 12 Ester méthylique de l'acide [l1S-[1l,2a(5Z),3a,40]]-7-[3- [[[2-méthyl-2-[(1-thioxohexyl)amino]-1-oxopropyl]amino]- méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A. Acide 2-méthyl-2[(1-thioxohexyl)amino]propionique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1A, mais en remplaçant le chlorhydrate d'ester éthylique de glycine par le chlorhydrate de 2-amino-2-méthylpropionate de méthyle, on obtient le composé du titre. B. Ester méthylique de l'acide [1S-[1l,2a(5Z),3a, ]]-7-[3-[[[2-méthyl-2-[(1-thioxohexyl)amino]-l-oxo- propyl]amino]méthyll]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique On fait réagir le composé de la partie A (1 mmole) avec du CDI (1 mmole) puis avec l'amine chirale préparée comme décrit dans la partie C de l'Exemple 1 (1 mmole), en utilisant la méthode décrite dans la partie D de l'Exemple 1. On chromatographie le produit brut sur gel de silice pour obtenir l'ester du titre. Exemple 13 Acide [1S-[11,2a(5Z),3a,411]]-7-[3-[[[2-méthyl-2-[(1-thioxo- hexyl)amino]-1-oxopropyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl] -5-hepténoique On hydrolyse l'ester méthylique de l'Exemple 12 (0,51 mmole) avec de l'hydroxyde de lithium dans un mélange d'eau et de THF, comme décrit dans l'Exemple 6, pour obtenir l'acide du titre. Exemple 14 Ester méthylique de l'acide [1S-[15,2a(5Z),3a,4g]]-7-[3- [[[[(1-thioxoheptyl)amino]acétyllamino]méthyll-7-oxabicyclo- [2.2.1i-hept-2-yl]-5-hepténolque A. Acide [(1-thioxoheptyl)amino]acétique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1A, mais en remplaçant le chlorure d'hexanoyle par le chlorure d'heptanoyle, on obtient le composé du titre. B. Ester méthylique de l'acide [lS-[l1,2a(5Z),3a,4_]I-7-13- [[[[(1-thioxoheptyl)amino]acétyl]lamino]méthyl]-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On fait réagir le composé de la partie A (1 mmole) avec du CDI (1 mmole) puis avec l'amine chirale (1 mmole) préparée comme décrit dans la Partie C de l'Exemple 1, en utilisant la méthode décrite dans la partie B de l'Exemple 5. On chromatographie le produit brut sur gel de silice pour obtenir l'ester du titre. Exemple 15 Acide [1S-[1l,2a(5Z),3a,45]]-7-[3-[[[[(1-thioxoheptyl)- amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5- hepténoique On hydrolyse l'ester méthylique de l'Exemple 14 (266,5 mg, 0, 607 mmole) avec de l'hydroxyde de lithium dans un mélange d'eau et de THF, comme décrit dans l'Exemple 6, pour obtenir l'acide du titre. Exemple 16 Acide [1S-(lH,2a,3a,45)]-7-[3-[[[[(1-thioxohexyl)amino]- acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-vl]heptanoique A. Ester méthylique de l'acide [1S-(15,2ac,3a,4g)]-7-[3- hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique A 800 mg (3,0 mmoles) de l'ester méthylique d'acide [1S-[1,2a(Z),, 3a,45]]-7-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique dissous dans 120 ml d'acétate d'éthyle, on a ajouté, sous atmosphère d'argon, 160 mg de palladium à 5% sur charbon. On a remplacé l'atmosphère d'argon par une légère pression positive d'hydrogène et on a agité le mélange réactionnel pendant 8 heures à 25 , puis on l'a filtré sur un tampon de Celite et on l'a fait évaporer pour obtenir 730 mg (90 %) du composé du titre A. B. Acide [1S-(15,2a,3a,45)]-7-[3-[[[[(1-thioxohexyl)- amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant l'alcool-ester utilisé dans la partie B de l'Exemple 1 par l'alcool-ester de la partie A ci-dessus, on obtient le produit du titre. Exemple 17 Ester méthylique de l'acide [1S-[15,2a(5Z),3a,4p]]-7-[3- [[[(1-oxo-[(1-thioxopentyl)aminoléthyl]amino]méthyl]-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A. Acide [1-(thioxopentyl)amino] acétique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1A, mais en remplaçant le chlorure d'hexanoyle par le chlorure de pentanoyle, on obtient le composé du titre. B. Ester méthylique de l'acide [1S-[15,2a(5Z),3a,4]1]-7-[3- [[[(1-oxo[(1-thioxopentyl)aminoléthyl]amino]méthyl]-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On fait réagir l'acide de la partie A (1 mmole) avec du carbonyldiimidazole (1 mmole) puis avec de l'este- méthylique d'acide [lS-[1j,2a(5Z),3a,45]]-7-[3-(aminométhyl)- 7-oxabicyclo[2.2.1lhept-2-yl]-5-hepténoique (préparé comme décrit dans la partie C de l'Exemple 1 (1 mmole)). On chromatographie le produit brut sur gel de silice (25 g, Baker pour chromatographie éclair), en éluant avec 5 à 10 % de méthanol dans de l'éther, pour obtenir le produit du titre. Exemple 18 Acide [lS-[l1,2a(5Z),3a,4]]-7-[3-[[[1-oxo[(1-thioxopentyl)- amino]éthyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique On hydrolyse l'ester méthylique de l'Exemple 17 (301 mg, 0,71 mmole) avec de l'hydroxyde de lithium dans un mélange de THF et d'eau, comme décrit dans l'Exemple 6, pour obtenir l'acide du titre. Exemple 19 Ester méthylique de l'acide [1S-[15,2a(5Z),3a,45]]-7-[3- [[[[(4-thioxobiphényl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicy- clo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoîque A. Acide [(4-thioxobiphényl)amino] acétique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1A, mais en remplaçant le chlorure d'hexanoyle par le chlorure de 4- biphénylcarbonyle, on obtient le composé du titre. B. Ester méthylique de l'acide [1S-[15,2a(5Z),3",45]]-7-[3- [[I[(4-thioxobiphényl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On fait réagir l'acide de la partie A (1 mmole) avec du carbonyldiimidazole (1 mmole), puis avec de l'ester méthylique d'acide [1S-[15,2a(5Z),3a,4ç]]-7-[3-(aminométhyl)- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (1 mmole) comme dans la partie D de l'Exemple 1. On continue l'agitation pendant une nuit à la température ambiante. Après l'élabo- ration habituelle, on chromatographie le produit sur gel de silice (30 g de Baker pour chromatographie éclair), pour obtenir l'ester du titre. Exemple 20 Acide [1S-[l1,2a(5Z),3a,45]]-7-[3-[[[[(4-thioxobiphényl)- amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique On hydrolyse l'ester méthylique de l'Exemple 19 (141 mg, 0, 279 mmole) avec de l'hydroxyde de lithium, comme décrit dans l'Exemple 6, pour obtenir l'acide du titre. Exemple 21 Acide [1S-(1g,2a,3a,45)]-7-[3-[[[[2-méthyl-2-[(1-thioxo- hexyl)amino]-1l-oxopropyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 16, mais en remplaçant l'acide de la partie A de l'Exemple 1 par l'acide de la partie A de l'Exemple 12, on obtient l'acide du titre. Exemple 22 Acide [1S-[1e,2a(5Z),3a,4]]]-7-[3-[[[[(1-thioxopropyl)amino]- acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.l]hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le chlorure d'hexanoyle par le chlorure de propanoyle, on obtient le composé du titre. Exemple 23 Acide [1S-[1i,2a(5Z),3a,43f]]-7-[3-[[[[(1-thioxo-éthyl)- amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le chlorure de 6-hexanoyle par le chlorure d'acétyle, on obtient le composé du titre. Exemple 24 Acide [1S-[1j,2a(5Z),3a,4g]]-7-[3-[[[[(1-thioxo-2-butényl)- amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le chlorure d'hexanoyle par le chlorure de 2-buténoyle, on obtient le composé du titre. Exemple 25 Acide [lS-[l,2a(5Z),3c,43]]-7-[3-[[[[(1-thioxo-4-pentynyl)- amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le chlorure d'hexanoyle par le chlorure de 4-pentynoyle, on obtient le composé du titre. Exemple 26 Acide [1s-[l5,2a(5z),3a,4ç]]-7-[3-[[[[[(pentylamino)thio- carbonyl]amino]acétyl]amino]méthyl[-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 4, mais en remplaçant l'isocyanate de n-butyle par l'isocyanate de n-pentyle, on obtient le composé du titre. Exemple 27 Acide [lS-[1l,2a(SZ),3o,45]]-7-[3-[[[[[(phénylamino)thio- carbonyl]amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 4, mais en remplaçant l'isocyanate de n-butyle par l'isocyanate de phényle, on obtient le composé du titre. Exemple 28 Acide [1S-[13,2a(5Z),3a,49]]-7-[3-[[[[(phénylthiocarbonyl)- amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le chlorure d'hexanoyle par le chlorure de benzoyle, on obtient le composé du titre. Exemple 29 Acide [lS-[1I,2a(5Z),3a,4i]1-7-[3-[[[1-oxo-3-féthyl(phényl- thiocarbonyl)amino]propyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 5 et 6, mais en remplaçant le chlorhydrate d'ester méthylique de sarcosine par le chlorhydrate d'ester éthylique de l'acide 3-(éthylamino)propionique et le chlorure d'hexanoyle par le chlorure de benzoyle, on obtient le composé du titre. Exemple 30 Acide [lS-[10,2a(5Z),3a,41]]-7-[3-[[[[(benzyloxythio- carbonyl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 7 et 8, mais en remplaçant le chloroformiate de n-butyle par le chloroformiate de benzyle, on obtient le composé du titre. Exemple 31 Acide [1S-(15,2a,3a,45)1]-7-[3-[[[[(1-thioxobutyl)amino]- acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo]2.2.1]hept-2-yl]heptanoigque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 16, mais en remplaçant le chlorure d'hexanoyle par le chlorure de butanoyle, on obtient le composé du titre. Exemple 32 Acide [1S-(1j,2a,3a,4)]-7-[3-[[[[(1-thioxo-2-propényl)- amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 16, mais en remplaçant le chlorure d'hexanoyle par le chlorure de 2- propényle, on obtient le composé du titre. Exemple 33 Acide [1S-(13,2a,3a,4j)]-7-[3-[[[[(1-thioxo-4-pentynyl)- amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.]lhept-2-yl]- heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 16, mais en remplaçant le chlorure d'hexanoyle par le chlorure de 4- pentynoyle, on obtient le composé du titre. Exemple 34 Acide [1S-(15,2a,3a,4g)]-7-[3-[[[[[(phénylamino)thio- carbonyl]amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemple 16 et 3, mais en remplaçant dans la Partie A de l'Exemple 3 l'iso- cyanate de n-butyle par l'isocyanate de phényle, on obtient le composé du titre. Exemple 35 Acide [1S-(1g,2a,3a,4g)]-7-[3-[[[1-oxo-4-[propyl(1-thioxo- -2585703 benzyl)amino]butyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- y1]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 16 et 5, mais en remplaçant dans la partie A de l'Exemple 5 le chlor- hydrate d'ester méthylique de sarcosine par le chlorhydrate d'ester éthylique de lacide 4(propylamino)butanoique, on obtient le composé du titre. Exemple 36 Acide [lS-(1j,2a,3a,45)]-7-[3-[[[[(benzyloxythiocarbonyl)- amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 7 et 16, mais en remplaçant le chloroformiate de n-butyle par le chloroformiate de benzyle, on obtient le composé du titre. Exemple 37 Acide [lS-[1,2a(5Z),3a,4]]]-7-[3-[2-[[[(1-thioxohexyl)- amino]acétyl]amino]éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [1S-[15,2a(Z),3a,45]]-7-[3- (2-oxo)éthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique Dans un ballon à trois cols et à fond rond de ml, sec, contenant un barreau d'agitation, on a ajouté 12,9 g (37,7 mmoles) de chlorure de méthoxyméthyltriphényl- phosphonium ((C6H5)3P ±CH2OCH3Cl) séché et 235 ml de toluène distillé (conservé sur tamis moléculaire). On a agité la suspension résultante dans un bain de glace, sous argon, jusqu'à ce qu'elle soit froide, puis on lui a ajouté goutte à goutte une solution 1,55 M de 18,3 ml (28,3 mmoles) de t- amylate de potassium dans du toluène. Il s'est formé une solution rouge vif, que l'on a agitée à 0 C pendant encore 35 minutes. On a ensuite ajouté, au moyen d'une ampoule à robinet, en 35 minutes et en laissant en place le bain de glace, une solution de 4,97 g (18,8 mmoles) d'ester méthylique d'acide [1S-[13,2a(5Z),3a,4j]]-7-[3-formyl-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique dans 60 ml de toluène. On a ensuite stabilisé le mélange réactionnel en lui ajoutant 2,3 g (39 mmoles) d'acide acétique dans 5 ml d'éther. Le mélange réactionnel a immédiatement viré au jaune pâle et on l'a immédiatement versé dans 200 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, puis on l'a extrait avec quatre fois 200 ml d'éther. On a lavé l'ensemble des phases éthérées avec une solution saturée de chlorure de sodium, on a séché sur sulfate de magnésium, et on a concentré pour obtenir une huile jaune dans un solide cristallin blanc (oxyde de phosphine). On a trituré ce solide blanc avec de l'acétate d'éthyle et on a purifié la liqueur mère par chromatographie dans une colonne de silice LPS-1. Les fractions obtenues étaient (A) l'ester méthylique de l'acide [1S-[1,2a(Z),3a,4g]]-7-[3-(2-oxo)éthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique, (B) l'ester méthylique de l'acide [1S-[15,2a(Z),3a,43]]-7-[3-(2-méthoxy)éthényl-7-oxabicyclo-- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique, et (C) l'ester méthylique de l'acide [1S-[1i,2a(Z),3a,4g]]-7-[3-(2,2-diméthoxy)éthyl-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique. On traite les composés (B) et (C) par de l'acide trifluoracétique pour les transformer respectivement en composé (A). B. Ester méthylique de l'acide [1S-[15,2a(5Z),3a,4i]]-7-[3- (2-hydroxyéthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique On traite l'aldéhyde (1,4 g, 5 mmoles) de la partie A, dans 50 ml de méthanol, par du borohydrure de sodium (0,19 g, 5 mmoles) sous atmosphère d'argon à 0 C. Après avoir agité à 0 pendant 1 heure, on stabilise le mélange réactionnel en lui ajoutant de l'acide chlorhydrique 2 N (jusqu'à pH 2).-On chasse le méthanol sous vide et on reprend le mélange réactionnel dans de l'éther. On lave la solution éthérée avec une solution saturée de bicarbonate de potassium, puis avec une solution saturée de chlorure de sodium, et on sèche sur sulfate de magnésium. On fait évaporer l'éther pour obtenir le composé du titre B. C. Acide [1S-[1p,2a(Z)3a,4M]]-7-[3-[2-[[[(1-thioxohexyl)- amino]acétyl]amino]éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- -hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans la partie B de l'Exemple 1 par l'alcool de la partie B ci-dessus, on obtient le composé du titre. Exemple 38 Acide [lS-(15,2a,3a,45)]-7-[3-[2-[[[(1-thioxohexyl)amino]- acétyl]amino]éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 37 et 1, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [1S-(1g,2a,- (Z),3a,4511-7-]3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique par l'ester méthylique de l'acide [1S-(15,2a,3a- 41)]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique, on obtient le composé du titre. *Exemple 39 Acide [lS-[15,2a(5Z),3a,45]-7-[3-[2-[[[(1-thioxopropyl)- amino]acétyl]amino]éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yll-5-- hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 37, mais en remplaçant le chlorure d'hexanoyle par le chlorure de propionyle, on obtient le composé du titre. Exemple 40 Acide [1S-(l1,2a,3a,45)]-7-[3-[2-[[[(1-thioxo-2-butényl)- amino]acétyl]aminoléthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]- heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 37 et 16, mais en remplaçant le chlorure d'hexanoyle par le chlorure de 2-buténoyle, on obtient le composé du titre. - Exemple 4i Acide [lS-[13,2a(5Z),3a,4511]]-7-[3-[2-[[[[(phénylamino)thio- carbonyl]amino]acétyl]amino]éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]lhept- 2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 37 et 3, mais en remplaçant l'isocyanate de n-butyle par l'isocyanate de phényle, on obtient le-composé du titre. Exemple 42 Acide [1S-[11,2a(5Z),3a,41]]-7-[3-[2-[[1-thioxo-3-[éthyl(1- oxophénylméthyl)aminolpropyl]amino]éthyll-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 37 et 5, mais en remplaçant le chlorhydrate d'ester méthylique de sarcosine par le chlorhydrate d'ester éthylique de l'acide 3(éthylamino)propionique et le chlorure d'hexanoyle par le chlorure de benzoyle, on obtient le composé du titre. Exemple 43 Acide [1S-[1,2a(5Z),3a,41]]-7-[3-[4-[[[(1-thioxohexyl)- 19 amino]acétyl]amino]butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [1S-[1,2a(5Z),3a,4g]]-7-[3- (3-oxo)propyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de la partie A de l'Exemple 37, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [1S-[15,2a(Z),3a,4g]]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique par l'ester méthylique de l'acide [1S-[l1,2a(Z),3a,4i]]-7-[3-(2-oxo)éthyl-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl-5-hepténoique, on obtient le composé du titre A. B. Ester méthylique de l'acide [1S-[1i,2a(Z),3a,4g]]-7-[3- (4-oxo)butyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de la partie A de l'Exemple 37, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [lS-[1l,2a(Z),3a,45]]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique par l'aldéhyde de la partie A ci-dessus, on obtient le composé du titre B. C. Ester méthylique de l'acide [1S-[1l,2a(Z),3a,45]]-7-[3- (4-hydroxybutyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire de la partie B de l'Exemple 37, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [1S-1i,2a(Z),3a,4]]-7-[3-(2-oxo)éthyl-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique par l'aldéhyde du titre B ci-dessus, on obtient l'alcool du titre C. D. Acide [1S-[1l,2a(Z),3a,451]]-7-[3-[4-[[[(1-thioxohexyl)- amino]acétyl]amino]butyl]-7-oxabicyclo[2.2.-1]hept-2-yl] -hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans l'Exemple 1 par l'alcool de la partie C ci-dessus, on obtient le composé du titre. Exemple 44 Acide [1S-[1i,2a(5Z),3a,4511-8-[3-[[[[(1-thioxohexyl)amino]- acétyll]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- octénoique A. [l1S-(15,2a,3a,4ç)]-3-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]propionaldéhyde On a refroidi à 0 C une suspension de chlorure de méthoxyméthyltriphénylphosphonium (1,09 kg, 3,18 moles) dans 3 litres de tétrahydrofuranne séché sur tamis de Burdick et Jackson, et on a traité goutte à goutte par du t-amylate de potassium 1,4 M dans du toluène (1910 ml, 2,67 moles) en 20 minutes. On a agité la solution rouge foncé résultante à 0 C pendant une heure. On a ensuite traité lentement le mélange, en 5 minutes, par de l'hémiacétal solide (composé XIII dans la séquence réactionnelle C) préparé comme décrit dans l'Exemple 3 du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.143.054 (200 g, 1,28 mole). La température s'est élevée progressivement à 23 C. On a agité le mélange énergiquement à la température ambiante pendant 90 minutes. On a ensuite refroidi le mélange réactionnel à 0 C et on l'a traité lentement par de l'acétaldéhyde (124 ml, 2,2 moles) en 10 minutes. On a dilué le mélange avec 2500 ml d'eau et on l'a traité par de l'acide chlorhydrique à 10 % jusqu'à pH 7. On a ensuite extrait le mélange avec 7 fois 2 litres d'éther. On a séché l'ensemble des extraits éthérés sur du sulfate de magnésium, on a filtré, et on a concentré les filtrats sous vide. On a traité le mélange résultant par 4 litres d'éther isopropylique et on a agité pendant une nuit. On a refroidi le mélange à - 10 C pendant 90 minutes, puis on l'a filtré. On a lavé soigneusement les solides avec de l'éther iso- propylique. On a concentré le filtrat sous vide en un résidu huileux (460 g). On a traité ce résidu huileux par 4000 ml d'eau et on a agité énergiquement pendant 2 heures. On a fait décanter la couche aqueuse et on a traité le résidu huileux encore deux fois avec chaquefoisun litre d'eau. Après le troisième lavage, le résidu s'est solidifié et on l'a filtré. On a concentré l'ensemble des produits de trituration aqueux sous vide jusqu'à 3,5 litres. On a filtré le mélange trouble sur une couche de Celite. On a à nouveau concentré le filtrat àa un volume de 2,3 litres. On a refroidi la solution trouble dans un bain de glace et on l'a traitée lentement par 683 ml d'acide chlorhydrique concentré. On a ensuite agité le mélange à la température ambiante pendant 3 heures. Au bout de ce temps, on a neutralisé la solution en lui ajoutant lentement 720 g de bicarbonate de sodium solide. On a filtré le mélange sur une couche de Celite, puis on l'a extrait avec quatre fois 2 litres d'hexane, puis avec dix fois 2 litres d'acétate d'éthyle. On a séché l'ensemble des extraits dans l'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium et on a concentré sous vide. On a trituré le résidu solide avec un litre d'hexane, on a filtré, et on a séché sous vide pour obtenir 220 g (100 %) du composé voulu (hémiacétal F dans la séquence réactionnelle C), p.f. 104-105 C, [a] = + 270 c = 1, MeOH. CCM: gel de silice; acétate d'éthyle; Rf = 0,3; sulfate de cérium. On a répété le processus Wittig ci-dessus sur l'hémiacétal F, utilisé à la place de l'hémiacétal XIII, pour former l'aldéhyde du titre. B. Ester méthylique de l'acide [1S-[15,2a(Z),3a,45]]-8-[3- (hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- octénoique On a préparé un réactif de Wittig dans du diméthyl- sulfoxyde (séché sur hydrure de calcium) en ajoutant goutte à goutte une solution de méthylsulfinylméthide de sodium (préparé en chauffant 600 mg d'hydrure de sodium dans 60 ml de diméthylsulfoxyde à 75 jusqu'à ce que le dégagement d'hydrogène cesse) à une solution de 5,32 g (12 mmoles) de bromure de 4-carboxybutyl triphénylphosphonium dans 100 ml de diméthylsulfoxyde. Après formation de la première couleur orange persistant plus de 10 secondes, on a ajouté une quantité équivalente de base pour former l'ylure. A cette solution orange foncé, on a ajouté une solution de 1,02 g (6 mmoles) de l'aldéhyde de la partie A dans 20 ml de diméthyl- sulfoxyde, et on a agité le mélange résultant à la température ambiante pendant 45 minutes. On a stabilisé le mélange réactionnel en lui ajoutant 24 mmoles d'acide acétique, et on a versé le mélange dans 300 ml de saumure, puis on l'a extrait avec trois fois 200 ml d'éther. Par concentration de ces extraits, on a obtenu une huile que l'on a agitée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à ce que del'oxyde de triphénylphosphine cristallin se forme dans le mélange. On a lavé ce mélange avec du benzène et on l'a acidifié avec de l'acide chlorhydrique à 10 %. On a saturé de sel la couche aqueuse et on l'a extraite à l'éther, ce qui, après séchage (sur sulfate de sodium) et concentra- tion, a donné 2,43 g de produit brut. On a agité le mélange pendant 24 heures avec de la soude aqueuse à 10 %, et on l'a à nouveau isolé par acidification et extraction à l'éther. On a purifié le produit sur 70 g de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange 50/50 d'acétate d'éthyle et d'hexane, ce qui a donné 1,1 g d'acide. On a traité celui-ci par du diazométhane (CH2N2) dans de l'éther pour obtenir le composé du titre. C. Acide [lS-[1l,2a(Z),3a,41-8-[3-[[[[(1-thioxo- hexyl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-y1]-5-octénoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant l'ester utilisé dans la partie B de l'Exemple 1 par l'ester du titre B ci-dessus, on obtient le composé du titre. Exemple 45 [lS-[ 1,2a(Z),3a, 4]]-6-[3-[[[(1-Thioxohexyl)amino]acétyll- amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl)-1-(1H-tétrazol- -yl]-4-hexène A. [1S-[1,2a(Z),3oe,4]]-6-[3-Hydroxyméthyl-7-oxabicyclo- [2.2.]lhept-2-yl]-1-(l1H-tétrazol-5-yl)-4-hexène A 5,5 g (11,8 mmoles) de bromure de triphényl-4- (1H-tétrazol-5-yl)butyl phosphonium dans 100 ml de tétra- hydrofuranne à 0 , on ajoute 2,78 g (23,6 mmoles) de t- butylate de potassium. On agite le mélange réactionnel à 25 pendant 30 minutes, puis on ajoute de l'(exo)octahydro-5,8- époxy-1H-benzopyran-3-ol (2 g, 11,8 mmoles, préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.143.054) dans 30 ml de THF. On agite le mélange réactionnel pendant deux heures et on le stabilise avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué. On extrait la couche aqueuse avec 250 ml d'acétate d'éthyle. On fait évaporer sous vide l'ensemble des solutions organiques, on dilue avec 500 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 5 %, on lave avec 100 ml d'éther, on acidifie à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique dilué, et on extrait avec trois fractions de 500 ml d'acétate d'éthyle. On sèche l'ensemble des solutions organiques sur du sulfate de magnésium anhydre, et on purifie par chromatographie sur silice en utilisant comme éluant 5 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir 2 g du composé du titre A. B. [1S-[lA,2a(5Z),3a,4g]]-6-[3-[[[(1-Thioxohexyl)amino]- acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-1- (1H-tétrazol-5-yl)-4-hexène En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le composé hydroxyméthylé utilisé dans la partie B de l'Exemple 1 par le composé de la partie A ci- dessus, on obtient le composé du titre. 1 Exemple 46 [1S-[1l,2a(5Z),3a,45]]1-7-[3-[[[[(1-Thioxohexyl)amino]- acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N- hydroxy-N-méthyl-5-hepténamide On traite une solution de l'acide de l'Exemple 2 (0,82 mmole) dans 5,0 ml de THF sec par du carbonyldi- imidazole (162 mg, 1 mmole) et on agite à 0 C pendant une heure et à la température ambiante pendant encore une heure. On ajoute du chlorhydrate de méthylhydroxylamine (139,8 mg; 1,64 mmole; 2 équiv.) et de la triéthylamine (0,34 ml; 2,46 mmoles; 3 équiv.) dans 2 ml de tétrahydrofuranne, à 0 C. On agite le mélange à 0 sous azote pendant 30 minutes puis à la température ambiante pendant 5,5 heures, on dilue avec 10 ml d'eau et on extrait deux fois avec 50 ml de dichlorométhane. On lave l'extrait organique avec 10 ml d'acide chlorhydrique 1 N, 5 ml de bicarbonate de sodium à % et 10 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre et on fait évaporer à siccité, ce qui donne le produit brut, que l'on purifie dans une colonne de gel de silice pour obtenir le composé du titre. Exemple 47 Acide [1S-[1,2a(6Z),3a,4Il]-7-[3-[[[[(1-thioxohexYl)amino]- acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-6- hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [1S-[15,2a(6Z),3a,4g]]-7-[3- (hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]hepténoique On a mis en suspension du bromure de (5-carboxy- pentyl)triphénylphosphonium séché (277,44 g, 60 mmoles) dans 100 ml de THF distillé sec, sous atmosphère d'argon, et on a refroidi dans un bain de glace. Tout en agitant, on a ajouté goutte à goutte, en 40 minutes, une solution de t-amylate de potassium (79,2 ml de solution 1,44 M, 114 mmoles). On a ensuite retiré le bain de glace et on a agité le mélange orange pendant 6,5 heures. On a ajouté goutte à goutte une solution de l'hémiacétal XIII chiral (3,12 g, 20 mmoles, séquence réactionnelle G, préparé comme décrit dans l'Exemple 3 du brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.143.054) dans 30 ml de THF distillé. On a laissé agiter le mélange pendant une nuit à la ' température ambiante, puis on l'a stabilisé en lui ajoutant goutte à goutte dé l'acide acétique. On a chassé la majeure partie du solvant sous vide et on a ajouté 125 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On a extrait le produit dans quatre fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On a extrait l'ensemble des extraits dans l'acétate d'éthyle avec quatre fois 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On a acidifié avec de l'acide chlorhydrique la solution dans le bicarbonate de sodium, puis on a extrait le produit dans quatre fois 100 ml de chloroforme. On a séché les extraits chloro- formiques sur du sulfate de magnésium, on a filtré, et on a chassé le solvant sous vide. On a dissous partiellement le résidu dans de l'éther, on l'a refroidi dans un bain de glace et on l'a traité par un excès de solution de diazométhane. Après avoir agité à la température ambiante pendant 30 minutes, on a détruit l'excès de diazométhane en ajoutant goutte à goutte de l'acide acétique. On a lavé la solution éthérée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on a séché sur sulfate de magnésium, et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé une huile. Par chromatographie éclair sur gel de silice, en éluant d'abord avec un mélange 4.: 3 d'éther et d'éther de pétrole, puis avec de l'éther, on a obtenu 3,867 g (72 %) du composé du titre. B. Acide [lS-[1,2a(6Z),3a,401]]-7-[3-[[[[(1-thioxohexyl)- amino]acétyl]amino]méthyll-7-oxabicyclo[2.2.]lhept-2-yl]- 6-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le composé hydroxyméthylé utilisé dans la partie B de l'Exemple 1 par l'ester de la partie A ci-dessus, on obtient le composé du titre. Exemple 48 Acide [1S-[1l,2a(2E),3a,4f]]-7-[3-[[[[(1-thioxohexyl)amino]- acétyllamino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2- hepténoique A. [1S-(1f,2a, 3a,4i)]-5-[3-(Hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yll]pentanal En suivant le mode opératoire de la partie A de l'Exemple 47, mais en remplaçant l'hémiacétal XIII (voir la séquence réactionnelle G ou H) par le [1S-(1,2a,3a,4g)]-3- [3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]propion- aldéhyde, on obtient le [1S-(1j,2a,3a,4ç)]-4-[3-(hydroxy- méthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]butanal. Puis, en répétant le mode opératoire de la partie A de l'Exemple 47 sur le [1S-(1l,2a,3a,4j)]-4-[3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo- [2.2.llhept-2-yl]butanal, on obtient l'aldéhyde du titre A. B. Ester méthylique de l'acide [1S-[15,2a(2E),3a,4g]]-7-[3- (hydroxyrnéthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2- hepténoique A une solution agitée de l'aldéhyde du titre A dans du méthanol, on ajoute du carbométhoxyméthylène triphényl- phosphorane. On agite la solution résultante sous argon à la température ambiante pendant 24 heures. On chasse ensuite le solvant sous vide et on triture l'huile visqueuse résultante avec de l'éther. On sépare par filtration l'oxyde de tri- phénylphosphine qui précipite, et on concentre le filtrat sous vide pour obtenir un mélange des esters (E) et (Z). On effectue une purification par chromatographie pour obtenir l'ester du titre à l'état pur. C. Acide [lS-[l1,2a(2E),3a,41]]-7-[3-[[[[(1-thioxohexyl)- amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yll- 2-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'ester utilisé dans la partie B de l'Exemple 1 par l'ester de la partie B ci-dessus, on obtient le composé du titre. À Ester méthylique de l'acide [1S-[1,2a(5Z),3a,4e]]-7-[3- [(méthylamino)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique On dissout l'amine chirale de la partie C de l'Exemple 1 (1 mmole) et du diméthylacétal de N,N-diméthyl- formamide (1,5 mmole) dans 6 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit. On fait évaporer le solvant et l'excès de réactif pour obtenir l'amidine brute, que l'on dissout dans ml de chlorure de méthylène. On ajoute 2 mmoles de triflate de méthyle au mélange réactionnel à la température ambiante et on agite le mélange réactionnel pendant une heure à la température ambiante. On fait évaporer sous vide le solvant organique et l'excès de réactif et on traite le résidu par de l'acide chlorhydrique méthanolique à la température ambiante pendant une nuit. On concentre le mélange réactionnel sous vide et on dissout le produit brut résultant dans de l'acide chlorhydrique 1 N. On lave la couche aqueuse avec de l'éther éthylique et on la rend alcaline avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On extrait la couche aqueuse avec de l'éther éthylique, et on la sèche sur du sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on obtient un produit brut, que l'on purifie dans une colonne de gel de silice pour obtenir le composé du titre. On utilise ensuite le composé du titre à la place de l'amine chirale de la partie C de l'Exemple 1 pour préparer les composés de l'invention dans la formule desquels R1 est le radical méthyle. Exemple 50 Ester méthylique de l'acide [1S-[1g,2a(5Z),3a,451]]-7-[3- [[[[(1-thioxononyl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A. Acide [(1-thioxononyl)amino]acétique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1A, mais en remplaçant le chlorure d'hexanoyle par le chlorure de nonanoyle, on obtient le composé du titre. B. Ester méthylique de l'acide [1S-[15,2a(5Z),3a,41]]-7-[3- [[[[(1-thioxononyl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxa- bicyclo[2.2.]lhept-2-yl]-5-hepténoique On fait réagir le composé de la partie A (1 mmole) avec du carbonyldiimidazole (1 mmole), puis avec l'amine chirale de la partie C de l'Exemple 1, comme décrit dans la partie D de l'Exemple 1. On chromatographie le produit brut sur gel de silice pout obtenir l'ester du titre; Exemple 51 Acide [1S-[l1,2a(5Z),3a,49]]-7-[3-[[[[(1-thioxononyl)amino]- acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique On hydrolyse l'ester méthylique de l'Exemple 50 (302 mg, 6,5 mmoles) avec de l'hydroxyde de lithium dans un mélange de THF et d'eau, comme décrit dans l'Exemple 2, pour obtenir l'acide du titre. Exemple 52 Ester méthylique de l'acide [1S-[15,2a(5Z),3a,451]-7-[3- [L[[[(1-thioxo-octyl)amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A. Acide [(l1-thioxo-octyl)amino]acétique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1A, mais en remplaçant le chlorure d'hexanoyle par le chlorure d'octanoyle, on obtient le composé du titre. B. Ester méthylique de l'acide [1S-[1p,2a(5Z),3a,4p]]-7-[3- [[[[(l1-thioxo-octyl)amino]acétyll]amino]méthyl]-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On fait réagir le composé de la partie A (1 mmole) avec du carbonyldiimidazole (1 mmole), puis avec l'amine chirale de la partie C de l'Exemple 1 (1 mmole), comme décrit dans la partie D de l'Exemple 1. On chromatographie le produit brut sur gel de silice (30 g, Baker pour chromatogra- phie éclair) pour obtenir l'ester du titre. Exemple 53 Acide [lS-[15,2a(5Z),3a,451]]-7-[3-[[[[(1-thioxo-octyl)amino]- acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique On hydrolyse l'ester méthylique de l'Exemple 52 (329 mg, 0, 726 mmole) avec de l'hydroxyde de lithium dans un mélange de THF et d'eau, comme décrit dans l'Exemple 2, pour obtenir l'acide du titre. Exemples 54 à 81 En suivant les modes opératoires indiqués dans le mémoire descriptif et décrits dans les exemples d'application ci-dessus, on peut préparer.les composés suivants. (CH2)m-A-(CH2)n-Q-R (CH2) -N--C-(CH))-N-C-R3 k O 0 k qR i9a 1 Il S1l9D Il SD 119 D 119 IID-9=D- IID- I I Il II aIl D-D- IHD-ZIID- rD-DD- 9*ú -Z llD- -110- -113 - ( IID) LHçf Ilz1 E119 LilE Stil 9( 119) ç(zIID) ú1 l 9I ED [ 119DIIND Il o E119D 0li il *7 Il J0 N IH 9DO-ND Il o il II IID T SH D(}ID)N90 -11D- l'o D z119=1 H3=IID -9- /\ -119- ('119) -9- úHi C 19)- J7 C 119i) ( 13) Z ( zIlD) 9 '19 E 09 E119-119=119- 'IID- E119 Il _ E (711D) ú(zHi) z(zlia) b(119) G(Zi3 Il E 119 !1 I 113 zH' 1I Il E z: I a H N-N E>- -Ha- LNk H- HD IID H OD 1ID=19I a Lnl o Ln Ct iD=IID Z '6S 119D=HD Z( HD) 0 '8S *'L ú (zHD) z(z11D) ZIID ( 113) il' IlD 113=HD z(11D) IID=IID V 7 *95 SS Z '19 i XN o C'- Il w o A (Cil 2)n CH Cil CH=CH -C-?CH2- C1I3 C13 CHl=CHI -CH-CII CH (CI 2)2 -C-Cl 2- F F F { { CII=CI{ -CIl-Cll- F3 \y (CH2)2 -C-CH2- (CIl2)2 -(CH2)5 nj (A q FF -C- F F -C- CH=CH CH2 -CH- FF -C. *, R C02Li C02Na sel de CO2glucamine sel C2O tris CH20OI N- Il p R1 Il CH3 C2H5 1 H 2 C41l9 3 H un o (C1l2)q CI[3 -Cll2-H- *C}{ Cl[I CH3 -CHl2-t- CH2 - - (CI12)3 C2H5 -Cil -CH- i{3 CH2- -cil 2-CII-CH 2- - (Cil 2) 3- 12 2 -Cil 2- CH- cll R2 R3 ll II Cll3 CHt3 C113 C12C6iH5 - (CH2)2C6115 -C61 4-p-CI13 -C6 114 -P-011 -OC1l3 -OC2 I5 68 O Cl=CII CH FF H2-C-C12- -C- -unH2-CII-CII2 -)-- o I {2 CNII2 4 CIl2 Cll C21l5 -0Cl12C6l15 (il Ex. No. 62. 63. 64. 65. 66. 67. m o (30 N V1 CO LUl Lu W w w U1 0 Ex. No. m A (CH 2)n CH CIL 69. ( CH2)2-CH2-C- 69. O (CH 2)2 - CH 2 C 70. I CH=C}I 71. 2 (CH2)2 72. 73. 74. 3 CII=CH 4 (Cil2)2 O CII=CHI CH2 (CH2)2 (CII2)3 (Cil2)4 FF \/ -CHIC- u" Q R O i - - CNO}I Il o -- -- CN(CH3)2 O Il CH2 CN-CH OH -- CO2H CO2H CII=CH CH2011 N-N Nl -/\ iN N-N il Ll p RI R1 I C2H5 2 H5 3 CH3 4 C2il5 1 C3H7 2 C4H9 (Cil2)q (Cil2)2 -CII 2- CHi 1 3 -Cll -C- &3 CH CH i-C 3 -CH2-CH-CtI-C112 (CH2)2 (CHl2)3 C R2 R3 CHl3 -Nil2 Il C4il9 - CH3 C2115 CIl3 -NHCII3 -NHIC6il5 NCH3 (C21I5) -N(Cil3)2 H 75. 1 (CH2)2 76. 2 CII=CH CH CHl \ 3,,' 3 -CH 2-C- (CH2)5 (CH2)5 OH -Cll- F -CII- -CHl- O il CN(C2H5)2 CNHC6il5 3 C5Hl 4 Il F -li-CIl 2- FF C-C\/2 -C-CH2 C3H7 C4i9 Ci14119 -(Cil2)2CH=CliCHl3 Ll Ln 0o tz wl w o A (C]12)n u1 Q,, R r.J CD E R1 Ul (C112)q o Ln i2 R3 CHl F 1 3 F 77. 3 (CH92)2 -CH2-CH- 78. 4 (CH 2)2 (CH2)2 79. 80. 81. 0 CH=CH 2 (CH2)2. 3 CII=CH (CHl2)3 (CH2)4 (CH2)5 FF \/O -C- CH20H N-N C}l=CH / N- H OH - CH- CO2CH3 CH2 CO2CH -- C02H 1 H 2 H 3 Ci3 4 CH3 1 ClH3 (CH2)2 CH2 (Cil2)3 (Cil2)8 (Ci2) 10 I C6H5 Hl C3117 il il -Ci2C6H 5 -OC4119 -O(C112)2C6Il5 -NC13 (C6115) wn LM Ex. No. m O0 éIX ri o W4 REVENDICATIONS 1. Composé de formule (CH2)m-A-(CH2)n-Q-R | (CH) N- -(CH) -N-C-R 3 y compris tous ses stéréo-isomères, formule dans laquelle m est un nombre de 0 à 4; A est -CH=CH- ou -CH2-CH2-; n est OH Halo un nombre de 1 à 5; Q est -CH=CH-, -CH2-, -CH-, -CH-, Halo Ha] -C- lo ou une liaison simple; R est -CO2H, -CO2- alkyle, C02métal alcalin, CO2 sel de polyhydroxyamine, -CH2OH, o 'I 45 4 4 i ou un radical de formule -CNR4R5 dans laquelle R H et R sont identiques ou différents et sont un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un groupement hydroxy, ou un radical alcoxy inférieur ou aryle, au moins l'un de R4 et R5 étant autre qu'un groupement hydroxy et un radical alcoxy inférieur; p est un nombre de 1 à 4; R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; q est un nombre de 1 à 12; R2 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et R3 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, alcényle inférieur, alcynyle inférieur, aryle, arylalkyle, alcoxy inférieur, aralkyloxy, amine, alkylamine, ou arylamine. 2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R3 est un radical alkyle inférieur ou alcoxy inférieur. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, dans la formule duquel A est -CH=CH. 4. Composé selon la revendication 1, 2 ou 3, dans la formule duquel m est égal à 1. 5. Composé selon revendications 1 à 4, dans de 1 à 4. l'une quelconque des la formule duquel n est un nombre 6. Composé selon - revendications 1 à 5, dans 7. Composé selon revendications 1 à 6, dans 8. Composé selon revendications 1 à 7, dans liaison simple ou -CH2-. 9. Composé selon revendications 1 à 8, dans ou -CO2H. 10. Composé selon revendications 1 à 9, dans d'hydrogène. 11. Composé selon l'une quelconque des la formule duquel p est éga] l'une quelconque des la formule duquel q est éga] l'une quelconque des la formule duquel Q est une l'une quelconque des la formule duquel R est l à 1. l à 1. -CO2alkyle l'une quelconque des i la formule duquel R est un atome l'une quelconque des revendications 1 à 10, dans la formule duquel R2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle. 12. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [lS-[l,2a(5Z),3a,4ç]]-7-[3-[[[[(1-thioxohexyl)- amino]acétyl]amino]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique ou un ester de celui-ci, y compris tous leurs stéréo-isomères. 13. Composition permettant d'inhiber l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique et la broncho- constriction, caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12 ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de ce composé, et un porteur pharmaceutiquement acceptable pour celui-ci.