FR 2595096 A1 19870904 FR 8700152 A 19870109 g 2595096 La présente invention concerne de nouvelles pyrazolo [4,3-c] isoquinoléines et leurs sels, leur préparation, leur application à titre de médicaments et les compositions les renfermant. L'invention a pour objet de nouvelles pyrazolo [4,3-c] isoquinoléines et leurs sels d'addition avec les acides, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale (I): R l 33 R3 (I) R j N R4 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 8 atomes -de carbone, chacun de ces radicaux pouvant être éventuellement substitués par un radical aryle monocyclique ou bicyclique contenant de 6 à 10 atomes de carbone, ou R représente un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical haloalcoyle';linéaire ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone; - R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical aryle monocyclique ou bicyclique renfermant de 6 à 10 atomes de carbone; R4 représente un radical alcoyle renfermant de I à 8 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2-à 8-atomes de carbone, chacun de ces radicaux pouvant être éventuellement substitués par un radical aryle monocyclique ou bicyclique renfermant de 6 à 10 atomes de carbone ou R4 représente un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle monocyclique ou bicyclique renfermant de 6 à atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de- carbone ou par un atome d'halogène et R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle renfermant de I à 8 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical nitro. Dans la formule tI), le substituant R peut être soit en position 1 soit en position 2 du noyau pyrazole. La formule (1) couvre donc les produits de formule (I'): R5 R ainsi que Les produits de formuLe (I") R N72 (I" 5 N R R4 dans lesquels R1 et R2 ont les valeurs de R indiquées précédemment. Dans La formule générale (I) et dans ce qui suit - le terme radical alcoyle renfermant de I à 8 atomes de carbone désigne par exemple un radical méthyle ou éthyle, ou un radical propyle linéaire ou ramifié, un radical butyle Linéaire ou ramifié, un radical hexyle linéaire ou ramifié ou un radical octyle Linéaire ou ramifié; - le terme radical alcényle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone désigne par exemple un radical vinyle, allyle, propen-2-yl, buten-2-yL, buten-3- yl, penten-3-yL, penten-4-yL, octen-2-yl, octen-3-yl, octen-4-yl ou octen- -yl; - le terme radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone désigne par exemple un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle ou cyclohexyle; - le terme radical haloalkyl linéaire ou ramifié renfermant de I à 8 atomes de carbone désigne par exemple un radical chlorométhyle, chloroéthyle, bromométhyle ou bromoéthyle, ou un radical chloropropyle, chlorobutyle, chloropentyle, chlorooctyle, bromopropyle, bromobutyle, bromopentyle ou bromooctyle linéaire ou ramifié; - le terme radical aryle nonocycLique ou bicyclique renfermant de 6 à 10 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical aLcoyle renfermant de I à 6 atomes de carbone désigne par exemple un radical phényle, naphtyle, indényle, 4-méthyLphényle, 4-éthyLphényle, 4-propyl- phényle, 2-méthylnaphtyle, 2-éthylnaphtyLe, 2-propyLnaphtyLe, 2-méthyl- indényle, ou 2-éthylindényle. Les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques peuvent être, par exemple, les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, iodhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, propionique, acétique, formique, benzo9que, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique, glyoxylique, aspartique, alcanesulfoniques, tels que l'acide méthane sulfonique et arylsulfoniques, tels que l'acide benzène sulfonique. Parmi les produits, objet de l'invention, on peut citer notamment les dérivés répondant à la formule (I) ci-dessus, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, caractérisés en ce que dans ladite formule 3 2595096 (I), R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R3 représente un radical méthyle ou phényle, R4 représente un radical méthyle ou phényle éventuellement substitué par un radical méthyle ou par un atome d'halogène. Parmi ceux-ci, on retient tout particulièrement: - la 3-méthyl 5-phényl 1pyrazolo [4,3-c] isoquinoléine; - la 1,3-diméthyl 5-phényl 1H-pyrazolo [4, 3-c] isoquinoléine et - la 2-éthyl 3-méthyl 5-phényl 2H-pyrazolo [4,3-c] isoquinoLéine ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. L'invention a également pour objet un procédé de préparation des produits tels que définis par la formule (I) ci-dessus, ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II): H R5 3 dans laquelle R3 et R5 ont la signification déjà indiquée, avec un produit de formule (III): R4-C-X (III) o dans laquelle R4 a la signification déjà indiquée et X représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (IV): H IIv R5 NH--.R4 dans laquelle R3, R4 et R5 ont la signification déjà indiquée, puis cyclise le produit de formule (IV) obtenupar chauffage en présence d'acide polyphosphorique pour former le produit de formule (IA): H H4 R R3 -(IA) R5 /R 4 2595096 dans laquelle R3, R4 et R5 ont *la signification déjà indiquée et que, soit l'on isole-et, si désiré, salifie le produit de formule (IA) ainsi obtenu, soit l'on fait réagir avec un produit de formule (V): R'-Hal (V) dans laquelle R' a la signification de R à l'exception d'un atome d'hydrogène et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (IB): R5 R3 (IB) R4 dans laquelle R3, R4, R5 et R' ont la signification déjà indiquée que l'on isole et si désiré salifie le produit-de formule (IB) ainsi obtenu. Dans les conditions préférentielles de mise en oeuvre de l'invention, le procédé de préparation ci-dessus décrit est caractérisé en ce que: - dans le composé de formule (III), X représente un atome de chlore; - la réaction du produit de formule (II) avec le produit de formule (III) est effectuée au sein d'un solvant organJe halogéné tel que le chloroforme; la cyclisation du produit de formule (IV) est effectuée par chauffage à une température comprise entre 200n et 300nC; - dans le composé de formule (V), Hal représente un atome d'iode; - la réaction du produit de formule (IA) avec le produit de formule (V) est effectuée en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium, au sein d'un solvant organique tel que le diméthylformamide. On peut avantageusement préparer les sels d'addition des produits de formule (I) en faisant réagir, en proportions sensiblement stoéchiométriques, un acide minéral ou organique avec lesdits produis de formule (I). Les sels peuvent être préparés sans isoler les bases correspondantes. Les produits, objet de la présente invention, possèdent de très intéressantes propriétés pharmacologiques; ils sont doués notamment de remarquables propriétés anti-inflammatoires. Ces propriétés sont illustrées plus loin dans la partie expérimentale. Ces propriétés justifient L'utilisation des nouvelles pyrazolo [4,3-c] isoquinoléines de formule (I) ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables, à titre de médicaments. La présente invention a ainsi également pour objet l'application à titre de médicaments des nouvelles pyrazolo [4,3-c] quinoléines telles que définies par la formule générale (I) ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Parmi les médicaments, objet de l'invention, on retient notamment, les médicaments caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouvelles pyrazolo [4,3-c] quinoléines répondant à la formule (I) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R3 représente un radical méthyle ou phényle, R4 représente un radical méthyle ou phényle éventuellement substitué par un radical méthyle ou par un atome d'halogène ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables et notamment: - la 3-méthyl 5-phényl 1H- pyrazolo [4,3-c] isoquinoléine; - la 1,3-diméthyl 5-phényl 1H-pyrazolo [4, 3-c] isoquinoléine et - la 2-éthyl 3-méthyl 5-phényl 2H-pyrazolo [4,3-c] isoquinoléine ainsi que leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. Les médicaments, objet de l'invention, peuvent être utilisés dans le traitement des maladies inflammatoires. La dose usuelle, variable selon le produit utilisé, le sujet traité et l'affection en cause, peut être, par exemple, de 20 mg à 50 mg par jour, par voie orale. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques qui renferment au moins un dérivé précité ou l'un de ses sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables à titre de principe actif. A titre de médicaments, les dérivés répondant à la formule (I) et leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquemtent acceptables peuvent être incorporés dans des compositions pharmaceutiques destinées à la voie buccale, rectale, parentérale ou locale. Ces compositions peuvent être solides ou liquides et se présenter sous les formes pharmaceutiques couramment utilisées en médecine humaine, comme par exemple, les comprimés simples ou dragéifiés, les gélules, les granulés, les suppositoires, les préparations injectables, les pommades, les crèmes, les gels, les préparations en aérosols et les sirops; elles sont préparées selon les méthodes usuelles. Le principe actif peut y être incorporé à des excipients habituellement employés dans ces compositions pharmaceutiques, tels que le talc, la gomme arabique, le lactose, l'amidon, le stéarate de magnésium, le beurre de cacao, les véhicules aqueux ou non, les corps gras d'origine animale ou végétale, les dérivés paraffiniques, les glycols, les divers agents mouillants, dispersants ou émulsifiants, les conservateurs. Les composés de formule (II) utilisés comme produits de départ du procédé de l'invention sont des produits connus d'une façon générale qui peuvent être préparés selon la méthode décrite dans Ann. Chim. (Rome), 1959, 49, 720. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois la limiter. Méthode A Exemple I: 3-méthyl 5-phényl 1H-pyrazolo E4,3-c] isoquinoléine. Stade A: N-(3-méthyl 5-phényl 4-pyrazolyl) benzamide. On ajoute 10 g de chlorure de benzoyle à une solution comprenant 10 g de 3-méthyl 5-phényl 4-pyrazolamine dans 100 cm3 de chloroforme et agite minutes à température ambiante. On filtre le produit obtenu, lave au chloroforme et agite 1 heure dans 100 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium à 10%. On filtre le produit obtenu, le lave à l'eau et le sèche. On obtient 12 g de produit attendu. F = 240-243nC. Spectre IR (KBr) /max 3390cm-1 - 1655cm-1 Stade B: 3-méthyl 5-phényl 1H-pyrazolo [4,3-c] isoquinoléine. On chauffe à 200mC-300nC pendant 15 minutes 9 g de produit obtenu au stade A et 90 g d'acide polyphosphorique, refroidit à 100nC et verse dans l'eau. On traite la solution au charbon actif, filtre sur silice et neutralise à l'aide d'une solution aqueuse d'ammoniaque concentrée. On filtre le précipité, le lave, le sèche et le recristallise dans l'éthanol. On obtient 7 g de produit attendu. F = 278n-280mC. En utilisant les 4-pyrazolamines et les chlorures d'acide appropriés, on a préparé les produits des exemples 4, 5, 6, 7 et 10 suivants: Exemple 4: 3,5-diméthyl 1H-pyrazolo [4,3-c] isoquinoléine. Exemple 5: 3-méthyl 5-(4-méthylphényl) 1H-pyrazolo [4,3-c] isoquinoléine. Exemple 6: 5-méthyl 3-phényl 1H-pyrazolo ú4,3-c] isoquinoléine. Exemple 7: 5-(4-chlorophényl) 3-méthyt 1H-pyrazolo [4,3-c] isoquinoléine. Exemple 10: 5-éthyl 3-méthyl 1H-pyrazoto (4,3-cl isoquinoléine. Méthode B Exemples 8 et 9: 1,3-diméthyl 5-phényl 1H-pyrazolo [4,3-c] isoquino- &40 Llne tt 2,3-dimêthyt 5-phênyl 2H-pyrazolo (4,3-c] isoquinoléine. On agite à température ambiante une suspension comprenant 5 g de 3- méthyl 5-phényl 1H-pyrazolo [4,3-c] isoquinoléine et 0,5 g d'hydrure de sodium dans 50 cm3 de diméthylformanide jusqu'a obtention d'une solution claire. On ajoute 2 cm3 d'iodométhane et après 20 minutes dilue la solution dans l'eau, laisse cristalliser, filtre, lave et sèche 5 g de cristaux incolores que l'on chromatographie sur silice (éluant: hexane- acétate d'éthyle 85-15). On obtient 2,4 g de 1,3-diméthyl 5-phényl 1H- pyrazolo [4,3-c] isoquinoléine F= 171-173aC (exemple 8) puis 2,2 g de 2,3diméthyl 5-phényl 2H-pyrazolo [4,3-c] isoquinoléine F = 188-190mC (exemple 9). L4 uL CD N tu N Pi -à o en EX_ R R SpR4R3 L dC (ectre IR F P|d M Calculé/Trouvé (%) __. __ i dt (KB) Formule Mol - l J _ | Csz | @ _ A 33 162B 1500 1480 | 278-80C17H3N14 | 259.378.745.05 1620 143a 78.6 S.1' 16. ce i a 16181508.17 155 C, il CIN3 325.8 71.52 5.40 125.6 (CI) - _________ ________ 1460,1440 ?.71 5.4 12.4 11.0 2CCl CCN 3 In_ | J 20 1462 1440 71.3 5.3 10.7 12.4 Il 1tz) | i.i... _.... I _ -. 24 1640.12.10 14 5 C2BC02 15 5.40 112.3 5t 2546(cLI 4 8 CHN3 C3 | A 57 t 1627.1500.148345 Ct t13 2 1 797.273.00S.3 2t.30 1427 27341 C.17 21.S6 8 _ CN3 CH33 _ A 63 1439.1420.1400 2|0 CI 27t. 79.tO 5.54 1|5.06 I 1439,14201,1400 6 a _ 13 c _ A 36 |1605.1495.1467270-.721 C17t3e 3| 78.74 |5 6.20 ?7 H |j CH3 C1 - A 58 1629,1592,1559271 C NC1N|3 293.7 69.46 4.09 14.20 12. 07(Cl) Ll j 1g {I50.0.14 80.143712 3 69.17 4.28 14.14 12.49 :_ _ _ _ _ _ [114 20; _ CH- 46 1615.1498.1477171-3 C H - C473.1439 79.05 5.6 15.3 1|| H CH t 25 - A 24 1661,1629,1582175 133 211.3 73.a9 6.21 19.88 i32 5 1520.1500.1459 t2 12 3 -| I| _________l ______ 1441.1420.1410 il - CH CC2_ Ca - à 22 31510.1585.1567177 C 3 287.4 79406. 16 2 5 2 1531.1495. 1471 19 18n3 79.19 6.02 14.56 -__ __ __ __ _ _ __ __ _ ___1440 O w g-1 m CI r- LrI a préparé Les produits des exempLes 2, 3 et 11. Exemple 2: 1-(3-chtoropropyt) 3-méthylt 5-phényl 1H-pyrazolo [4,3-c] isoquinoltéine. Exempte 3: 2-(3-chLoropropyt) 3-méthyl 5-phényl 1Hpyrazolo [4,3-c] isoquinoLéine. Exemple 11: 2-éthyL 3-méthyt 5-phényt 2Hpyrazolo C4,3-cd isoquinoLéine. Les données expérimentales pour tous Les composés des exemples 1 à 11 sont indiquées dans le tableau 1 ci-dessus. ExempLes de compositions pharmaceutiques. Exemple 12: On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante:- - Produit de- L'exemple 1...................................... 50 mg Excipient q.s. pour un comprimé terminé à................... 300 mg (détail de l'excipient: Lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). Exemple 13: On a préparé des comprimés répondant à la formule suivante: - Produit del'exemple 8..................................... 50 mg - Excipient q.s. pour un comprimé terminé à................... 300 mg (détail de l'excipient: lactose, talc, amidon, stéarate de magnésium). Exemple 14: On a préparé des aérosols délivrant par dose: - Produit de l'exemple 1.... ................................ 10 mg Emulsifiant......................DTD: ........................... 0,15 mg - Propulseur..........................DTD: ........................ 50 mg..DTD: Exemple 15: On a préparé un sirop répondant à la formule suivante: - Produit de l'exemple 11.................................... 50 mg - Excipient parfumé et aromatisé q.s.p.................,...... 100 ml ETUDE PHARMACOLOGIQUE Activité biologique. On a étudié l'inhibition de la synthèse de la 5-lipoxygénase et de la cyclooxygénase par les neutrophiles péritonéaux du cobaye suivant une méthode de Harvey et Osborne (J. Pharmacol. Meth. 1983, 9, 147) légèrement modifiée. Les résultats notés dans le tableau 2 indiquent les concentrations micromoléculaires des composés testés nécessaires pour diminuer de 50% la i sç i ú i sz i 9L i oz i 6+7 i s L' i ú i i i nL i i St i Z i L i i 9 i i z i i 9 i i i i i Z' 6 /6m OOL ha 61/6w OZ i ep asop i (Wl el q eJ ap a4ped el ap i ZE au j eawapao,l ap uotlLqk4uL,p i el ap uc i oi i L I O D i t 5ú OL I I I: _-OSID) i (Wn-O5 1) i I SL JexoquwoJ i 313H-S el apialdwex3l L.Lq.quI i UOL3,qLqUi i z nv31SvL OL ealeJo aLoA Jed 6B/6W DOL 1a 6w OZ ap asop el q 'suLwo1 xne 1joddeJ Jed spLod ua uoL;qkLulp se6e;uaDJnod sel 4uanbLpuL z neelqe4 al suep S94ou slellnsJ sai *saew Je;sLM szeJ sap za4e aleJo aLOA Jed sqsodwoa saa ap UOL4eJ4sLuLwpe sqJde 'aeLjLpow (95 '-L '296L *PaW *loLG S Àdx3 'DOS "OJd) auLua46eJJBe el Jed 1LnpuL awpeo,1 aR apoq;gw el Jed sqsodwoo sap sasnaewqpao-Ltue s;aLJdoJd sal pJoqe,p 4no4 aIneAg e uo *(Wd ua OSID) suLowg% xne f JoddeJ Jed Es auexoqwoJl el ap ha 313H-S np aslq;Uxs 96056S O REVENDICATIONS 1.- Nouvelles pyrazolo t4,3-c] isoquinoléines et Leurs sels d'addition avec les acides, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale (I):R R3 C(I) R3 R R4 dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, chacun de ces radicaux pouvant être éventuellement substitués par un radical aryle monocyclique ou bicyclique contenant de 6 à 10 atomes de carbone, ou R représente un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical haloalcoyle linéaire ou ramifié contenant 1 à 8 atomes de carbone; - R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de cargone ou un radical aryle monocyclique ou bicyclique renfermant de 6 à 10 atomes de carbone; R4 représente un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcényle renfermant de 2 à 8 atomes de carbone, chacun de ces radicaux pouvant être éventuellement substitués par un radical aryle monocyclique ou bicyclique renfermant de 6 à 10 atomes de carbone ou R4 représente un radical cycloalcoyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone ou un radical aryle monocyclique ou bicyclique renfermant de 6 à atomes de carbone éventuellement substitué par un radical alcoyle renfermant de 1 à 6 atomes de carbone ou par un atome d'halogène et R5 représente un atome d'hydrogène, un atome d'halogène, un radical alcoyle renfermant de 1 à 8 atomes de carbone, un radical alcoxy renfermant de 1 à 8 atomes de carbone ou un radical nitro. 2.- Dérivés répondant à la formule (I) de la revendication 1, ainsi que leurs sels d'addition avec les acides, caractérisées en ce que dans ladite formule (I), R représente un atome-d'hydrogène ou un radical méthyle, R3 représente un radical méthyle ou phényle, R4 représente un radical méthyle ou phényle éventuellement substitué par un radical méthyle ou par un atome d'halogène. 3.- L'un quelconque des produits-de formule (I) selon la revendication 1 dont les noms suivent: - la 3-méthyl 5-phényl 1H-pyrazolo [4,3-c] isoquinoléine; - la 1,3-diméthyl 5-phényl 1H-pyrazolo C4,3-c] isoquinoléine et - la 2-éthyl 3-méthyl 5-phényl 2H-pyrazolo [4,3-c] isoquinoléine ainsi que leurs sels d'addition avec les acides. 4.- Procédé de préparation des produits répondant à la formule (I) ainsi que de leurs sels d'addition avec les acides, caractérisé en ce que l'on fait réagir un produit de formule (II): H (II) R5 dans laquelle R3 et R5 ont la signification déjà indiquée, avec un produit de formule (III): R4c-X (III) dans laquelle R4 a la signification déjà indiquée et X représente un atome d'halogène, pour obtenir un produit de formule (IV): H (IV) R5 T -R3 NH-Â -R4 o dans laquelle R3, R4 et R5 ont la signification déjà indiquée, puis cyclise le produit de formule (IV) obtenu par chauffage en présence d'acide polyphosphorique pour former le produit de formule (IA): H (IA) R5 dans laquelle R3, R4 et R5 ont la signification déjà indiquée et que, soit l'on isole et, si désiré, salifie le produit de formule (IA) ainsi obtenu, soit l'on fait réagir avec un produit de formule (V): R'-Hal (V) dans laquelle R' a la signification de R à l'exception d'un atome d'hydrogène et Hal représente un atome d'halogène, pour obtenir un i 1 1 1 q. I produit de formule (IB): R59 R3 (lB) R R dans laquelle R3, R4, R5 et R' ont la signification déjà indiquée que l'on isoLe et si désiré salifie le produit de formule (IB) ainsi obtenu. 5.- Procédé selon la revendication 4, caractérisé en ce que: - dans le composé de formule (III), X représente un atome de chlore; - la réaction du produit de formule (II) avec le produit de formule (III) est effectuée au sein d'un solvant organique halogéné tel que le chloroforme; - la cyclisation du produit de formule (IV) est effectuée par chauffage à une température comprise entre 200= et 300aC; - dans le composé de formule (V) , Hal représente un atome d'iode; - la réaction du produit de formule (IA) avec le produit de formule (V) est effectuée en présence d'un hydrure de métal alcalin tel que l'hydrure de sodium, au sein d'un solvant organique tel que le diméthylformamide. 6.- Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouvelles pyrazolo [4,3-c] isoquinoléines de formule (I) tèlle que définie à la revendication 1, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 7.- Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les nouvelles pyrazolo [4,3-c] isoquinoléines de formule (I) telle que définie à la revendication 2, ainsi que par leurs sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 8.- Médicaments, caractérisés en ce qu'ils sont constitués par les dérivés tels que définis à la revendication 3, ainsi que par les sels d'addition avec les acides pharmaceutiquement acceptables. 9.- Compositions pharmaceutiques, caractérisés en ce qu'elles renferment à titre de principe actif, l'un au moins des médicaments tels que définis à l'une quelconque des revendications 6, 7 ou 8.