FR 2593178 A1 19870724 FR 8600695 A 19860120 1 2 2593 1 78 La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de benzimidazole, leur procédé de préparation, ainsi que leur application en tant que médicaments. Les composés objet de la présente invention peuvent également être utilisés dans l'industrie pharmaceutique comme intermédiaires et pour la préparation de médicaments. Les effets inhibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique sont bien documentés (voir en particulier DE-A-3 404 610; US-A-4 472 409; EP-A-0 074341; EP-A-0 045 200; EP-A-0 005 129 pour les dérivés de 2-benzimidazolylthio (ou sulfiDyle) alkyl- pyridines de formule générale R5 " 'R N (O) R IS 2 t n 14 t R N N R3 dans laquelle n représente 0 ou 1. Les nouveaux dérivés de 2-benzimidazolylalkylthio (ou sulfinyle ou sulfonyle)pyridines (ou pyrimidines), objet de la présente invention, répondent à la formule générale 1: R7 R N R4X R6 CH - Z R2N R5 dans laquelle X représente un atome d'azote (N) ou un atome de carbone lié à un autre radical R8 (C-R8); Y représente un atome d'azote (N) ou un groupe S N - oxyde (N -- 0); Z représente un atome de soufre (S), un groupe sulfinyle (S -_ O) ou un groupe sulfonyle (O -- S -. O); R et R identiques ou différents, représentent un atome 1 2 d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié en C1 à C4, un groupe nitro (NO2), un groupe trifluorométhyle (CF3), un radical alkoxy ou alkylthio en C1. à C4 un radical carboxyle (COOH), un radical carboxyalkyle, tel que carboxy méthyle ou carboxyéthyle, un radical alkanoyle ou aryloyle (-C-R9); R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en C1 à C4, un radical carbonyle lié à un autre radical R10 (-C-R10); 201 g R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en C1 à C4; R5 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical hydroxy, un radical alkoxy; R6 R6 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical nitro (NO2), un radical alkoxy R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en C1 à C4, un radical alkoxy en C1 à C4; R8 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle; R9 représente un radical alkyle inférieur en C1 à C4, un radical cycloalkyle en C3 à C6, un radical aryle tel que phényle, et 3 2593178 R10 représente un radical alkyle inférieur en C1 à C4, un radical alkoxy ou aryloxy ou arylalkoxy, à I 'exception toutefois du composé de formule 1, dans laquelle: X représente CH, Y représente N, Z représente S, et R1 à R7 représentent H. La présente invention se rapporte également aux sels physiologiquement acceptables des composés de formule générale I. Les dérivés de formule générale I et leurs sels sont apropriés pour prévenir ou traiter les maladies gastro- intestinales chez les mammifères, dont Il'homme, principalement la sécrétion d'acide gastrique et la capacité cytoprotectrice. Les dérivés de formule générale I peuvent également être utilisés dans l'industrie pharmaceutique comme intermédiaires et pour la préparation de médicaments. Les nouveaux dérivés de formule générale I peuvent être préparés conformément à l'invention, selon les méthodes suivantes: Méthode A Par réaction d'un composé de formule générale II: RN 1 à 1 R4 IIII "CH - Z1 2 R RK3 avec un composé de formule générale III R? X R6 )y (11 2 R5 formules dans lesquelles X,Y, et R1 à R ont les significations mentionnées précédemment, et l'un des deux radicaux Z1 et Z2 est constitué par le radical -SH et Il'autre est un groupe partant notamment choisi parmi les halogènes, de préférence le fluor, le chlore ou le brome; des radicaux formés par des groupes estérifiés et qui soient réactifs notamment acétyloxy, tosyloxy ou mésyloxy; ou encore des groupes alkylthio ou alkylsulfinyle, par exemple méthylthio ou méthylsulfinyle. La réaction d'un composé de formule Il avec un composé de formule 111 s'effectue en présence d'un solvant adéquat, par exemple, des alcools tels que le méthanol ou l'éthanol; des mélanges de ces alcools avec de l'eau; des éthers comme par exemple le tétrahydrofuranne. Cette réaction est avantageusement conduite en présence d'une base adéquate, tant des bases minérales comme l'hydrure de sodium, que des bases organiques telles que les amines tertiaires. La réaction entre ces deux composés s'effectue entre environ -5 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Dans les composés préparés, de formule générale I, X, Y et R1 à R7 ont les significations mentionnées précédem- ment et Z représente un atome de soufre. Méthode B Par réaction d'un composé de formule générale I avec un composé de formule générale III, dans lesquelles X et R1 à R7 ont les significations mentionnées précédemment, Y représente un groupe N-oxyde (N - O), Z1 représente -SH et Z2 représente un atome d'hydrogène. La réaction entre ces deux composés s'effectue de préférence dans de I'anhydrire acétique à des températures comprises entre 60 C et la température d'ébullition du mélange réactionnel. Dans les composés préparés, de formule générale I, X et R3 à R7 ont les significations mentionnées précédemment, Y représente un atome d'azote et Z représente un atome de soufre. Méthode C Par réaction d'un composé de formule générale IV R 1 NH2 Ré: f NH2(IV) R2 NH2 avec un composé de formu I e générale V: R7 XiR6 RllOOCCH2S R (V) dans lesquelles: X, Y, R1, R2, R5e R6 et R7 ont les significations mentionnées précédemment et Rl représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur tel que méthyle ou éthyle. La réaction d'un composé de formule générale IV avec un composé de formule générale V s'effectue de préférence dans un acide minéral, tel que Il'acide chlorhydrique ou l'acide polyphosphorique, à des températures entre environ 60 C et environ 150 C sous atmosphère d'azote. Dans les composés préparés, de formule générale 1, X, Y, R1, R2, R5, R6 et R7 ont les significations mentionnées précédemment, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et Z représente un atome de soufre. Méthode D Par oxydation, avec une quantité stoechiométrique de l'agent oxydant, des composés de formule générale 1, dans laquelle X, Y et R1 à R7 ont les significations mentionnées précédemment et Z représente un atome de soufre, on prépare des composés de formule générale I dans laquelle X, Y et R1 à R7 ont les significations mentionnées précédemment et Z représente un groupe sulfinyle (S - O). L'oxydation de Il'atome de soufre en groupe sulfinyle s'effectue de préférence en présence d'un agent oxydant sélectionné parmi: peroxyde d'hydrogène, peracides tels que m-chloroper- benzoTque, acide nitrique, métapériodate de sodium, acide chromique, dioxyde de manganèse, chlore, brome ou chlorure de sulfuryle. Les différents solvants utilisés peuvent être acide acétique, alcools tels que méthanol ou éthanol, et solvants chlorés tels que chlorure de méthylène ou chloroforme. L'oxydation s'effectue à des températures entre environ -70 C et environ C, de préférence entre environ -20 C et environ 30 C. Certains des nouveaux composés peuvent être présents comme isomères optiques ou racémates, dépendant du produit de départ et du procédé. Dans le cas o R4 représente un substituant différent de Il'hydrogène, il y a deux centres 7 2593178 R4 O I t chiraux ( - - S5 -) qui donnent lieu par conséquent, I H à un mélange racémique qui peut être séparé en deux racémates purs diastéréoisomériques au moyen de procédés chromatographiques ou par cristallisation fractionnée. Les racémates obtenus peuvent se séparer pour obtenir leurs énantiomères en utilisant des acides optiquement actifs de façon à former des sels qui peuvent se séparer par différence de solubilités, recristallisation avec un solvant optiquement actif ou au moyen de microorganismes. Mét hode E Par oxydation des composés de formule générale I dans laquelle X, Y et R1 à R7 ont les significations mentionnées précédemment et Z représente un atome de soufre, avec une quantité deux à trois fois supérieure à celle de l'agent oxydant, on prépare des composés de formule générale I dans laquelle X, Y et R à R ont les significations mentionnées précédemment 1 7 et Z représente un groupe sulfonyle (O - S -_ O). Les agents oxydants et les solvants sont les mêmes que ceux décrits dans la méthode D. La réaction d'oxydation s'effectue à température ambiante ou à des températures supérieu- res, jusqu'à atteindre le point d'ébullition du solvant. Méthode F Par nitration, dans un mélange d'acides sulfurique et nitrique, des composés de formule générale I dans laquelle R2 et R3 représentent des atomes d'hydrogène et X, Y, Z, R1, R4 à R7 ont les significations mentionnées précédemment, on prépare des composés de formule générale I dans laquelle X, Y, Z, R1 et R4 à R7 ont les significations mentionnées précédemment, R2 représente un groupe nitro (NO2) et R3 représente un atome d'hydrogène. 2593 178 & La réaction de nitration s'effectue à des températures comprises entre 5 C et 300C, pendant un temps compris entre 1 heure et 6 heures. Méthode G Pour la préparation des composés de formule générale I o R1 ou R2 est carboxyméthyle (COOCH3) ou carboxyéthyle (COOCH2CH3), R3 représente un atome d'hydrogène et X, Y, Z, R1 ou R2 et R4 à R7 ont les significations précédemment mention- nées, on fait réagir un composé de formule générale I dans laquelle R1 ou R2 représente un radical carboxylique (COOH), R3 représente un atome d'hydrogène et R1 ou R2, X, Y, Z et R à R ont les significations précédemment mentionnées, avec 4 7 du méthanol ou de I'éthanol. La réaction d'estérification s'effectue en utilisant comme solvant Il'alcool choisi et en présence d'un acide minéral tel que Il'acide chlorhydrique ou d'un acide organique tel que l'acide p-toluènesulfonique, à température ambiante ou à des températures supérieures jusqu'à atteindre le point d'ébullition de l'alcool, pendant un temps compris entre 2 jours et deux heures. Méthode H Pour la préparation des composés de formule générale I dans laquelle R3 représente un radical alkyl inférieur en C1 à C4 et X, Y, Z, R 2 R et R4 à R7 ont les significations précédemment mentionnées, on fait réagir un composé de formule générale I dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et X, Y, Z, R1, R2 et R4 à R7 ont les significations précédemment mentionnées, avec un agent alkylant tel que sulfate de diméthyle, diméthylformamide, diméthyl acétal ou un halogénure d'alkyle dans lequel les halogènes préférés sont le chlore, le brome et I 'iode. 9 2593178 La réaction d'alkylation s'effectue au sein d'un solvant adéquat, par exemple, alcools tels que méthanol ou éthanol; cétones telles que diméthylacétone; mélange de ces alcools ou cétones avec de l'eau; solvants inertes tels que toluène; solvants polaires aprotiques tels que diméthylformamide. Les meilleures conditions pour effectuer cette réaction, c'est d'opérer en présence d'une base appropriée (excepté lorsqu'on utilise comme réactif le diméthylformamide diméthylacétal) tant des bases minérales tel qu'hydroxyde de potassium, carbonate de sodium ou carbonate de potassium, que des bases organiques tel que des amines tertiaires. La réaction d'alkylation s'effectue à température ambiante ou à des températures plus élevées, jusqu'à atteindre la température d'ébullition du solvant, dans un temps compris entre 2 et 24 heures. On peut également effectuer Il'alkylation dans des conditions de transfert de phase en utilisant comme catalyseur un sel d'ammonium quaternaire, de préférence le sulfate acide de tétrabutylammonium. Dans les composés o R1 est différent de R2, on obtient, dans certains cas, deux isomères de position qui peuvent être séparés par cristallisation fractionnée ou par des méthodes chromatographiques. Méthode I Pour la préparation des composés de formule générale I dans laquelle R3 représente un radical carbonyle lié à un autre radical R10 (-R 10) et X, Y, Z, R1 R2 et R à R10 O ont les significations précédemment mentionnées, on fait réagir un composé de formule générale I dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et X, Y, Z, R1, R2 et R4 à R7 ont les significations précédemment mentionnées, avec un composé de formule VI: 2593 1 78 o Il Cl - C - R10 Vl dans laquelle R10 a la signification précédemment mentionnée. La réaction s'effectue au sein d'un solvant approprié, par exemple cétones tels que diméthylcétone; éthers tels que tétrahydrofuranne; mélanges de cétones avec Il'eau; solvants chlorés tels que chlorure de méthylène; solvants polaires aprotiques tels que diméthylformamide ou diméthylsulfoxyde. Les meilleures conditions pour réaliser cette réaction, c'est d'opérer en présence d'une base appropriée, tant une base minérale telle qu'hydrure de sodium, carbonate de sodium ou carbonate de potassium, que base organique telle que triéthyl- amine. Les températures les plus adéquates oscillent entre environ -5 C et environ 35 C, le temps de réaction étant compris entre 1 heure et 24 heures. Pour les composés o R1 est différent de R2, on obtient, dans certains cas, deux isomères de position qui peuvent être séparés par cristallisation fractionnée ou par des méthodes chromatographiques. Les composés de formule générale 1, conformément à l'invention, peuvent être synthétisés tant sous forme de base libre que d'un sel, suivant les conditions de la réaction et la nature des produits de départ. Les sels peuvent se transfor- mer en base libre en utilisant des agents basiques tels qu'alcalis et carbonates alcalins ou par échange ionique. D'autre part, les bases libres synthétisées peuvent à leur tour former des sels avec des acides minéraux ou organiques. Les composés de formule générale 1, conformément à l'invention, sont synthétisés de préférence selon la méthode A, et ses sulfures optionnellement oxydés selon les méthodes D et E I'alkylation ou l'acylation suivante peut être effectuée respective- ment selon les méthodes H ou 1. 2593 1 78 Les composés de formules générales 11, I II, IV et V sont connus ou peuvent être préparés par des procédés analogues à des procédés connus à partir de composés facilement accessibles. Ainsi, par exemple, les composés de formule générale Il se synthétisent par réaction des composés de formule générale IV avec des acides alphamercaptoalcanoiques [E.S.Milner, jun., S. Snyder, M.M. Joullié, J.Chem. Soc. 1964, 4151; P.Lochou, J.Schoenleber, Tetrahedron, 1976, 32, 2023] ou bien avec des acides alpha-hydroxyalcanoTques et, dans ce cas, traitement optionnel suivant avec du chlorure de tosyle, chlorure de mésyle ou chlorure de thionyle [W.R. Siegart, A.R. Day, J.Amer. Chem.Soc., 1957, 79, 4391]. Les composés de formule générale V se synthétisent par réaction des composés de formule générale III avec I 'acide thioglycolique ou un thioglycolate d'alkyle lorsque Z2 représente un des "leaving groups" indiqués dans la méthode A ou de Il'hydrogène, et dans ce dernier cas Y représente N. O [F.M. Hershenson, L.Bauer, J.Org. Chem., 1969, 34, 655]. Dans les exemples suivants on indiquera la préparation de nouveaux dérivés selon l'invention. On décrira également quelques formes d'emploi typiques pour les différents domaines d'application. Les exemples ci-après, donnés à simple titre d'illus- tration, ne doivent cependant en aucune façon limiter l'étendue de l 'invention. EXEMPLE 1 Méthode A: Préparation de 2-(2-benzimidazolylméthylthio)- pyrimidine On ajoute 10,0 g (0,06 mole) de 2-chlorométhylbenzimi- dazole à une solution de 6,7 9 (0,06 mole) de 2-mercaptopyrimi- dine et 2,4 9 (0,06 mole) d'hydroxyde de sodium dans 200 12 2593178 ml d'éthanol et 20 mi d'eau. On maintient à reflux pendant 2 heures et on évapore l'éthanol. On reprend le résidu avec de l'eau (50 ml) et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml), on sèche la phase organique avec du sulfate de sodium, on filtre et on évapore jusqu'à un volume de 40 ml de solution dans laquelle cristallisent 10,2 g (70%) de 2(2-benzimidazolylméthylthio)-pyrimidine, de point de fusion 154-155 C. Les données pour Il'identification du produit se présentent dans les tableaux 1 et 2. EXEMPLES 2 à 13 Les composés identifiés par les exemples 2 à 13 dans les tableaux 1 et 2, sont généralement préparés par la même méthode de préparation décrite dans Il'exemple 1. Les composés des exemples 6 et 10 peuvent aussi être préparés respectivement par les méthodes B et C. EXEMPLE 6 Méthode B: Préparation de 5,6-diméthyl-2-(2-pyridyl-thiométhy Il)- benzi mi dazol e On chauffe à 100 C pendant 4 heures une solution de 3,849 (0,02 mole) de 5,6-diméthyl-2-mercaptométhyl-benzimi- dazole et 1,9 g (0,02 mole) de pyridine N-oxyde dans 50 ml d'anhydride acétique. On évapore I'anhydrire acétique et on reprend avec de l'acétone, on filtre et on concentre jusqu'à un volume de 20 ml. De cette solution cristallisent 2,6 g (48%) de 5,6-diméthyl-2-(2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole. Le produit ainsi obtenu est identique à celui obtenu par la méthode A, et les données pour Il'identification se présentent dans les tableaux 1 et 2. 2593 1 78 EXEMPLE 10 Méthode C: Préparation de 5-benzoyl-2-(2-pyridylthiométhyl)- benzimi dazole On chauffe & reflux pendant 2 jours 8,45 g d'acide 2-(2pyridylthio)-acétique (0,05 mole) et 10,6g de 4-benzoyl-1,2phénylènedlamine (0,05 mole) dans 100 ml d'acide chlorhydrique 4N. On laisse refroidir le mélange et on neutralise avec de l'ammoniaque. On extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x ml), on sèche (Na2504), on filtre et on concentre jusqu'à un volume de 125 ml. De cette solution cristallisent 11,7 g (68%) de 5-benzoyl-2-(2-pyridylthiométhyl)benzimidazole. Le produit ainsi obtenu est identique à celui obtenu par la méthode A, et les données pour Il'identification se présentent dans les tableaux 1 et 2. TABLEAU 1 R1, R7 R 4 R6 CH- S R 5 I I IIII IIIIIII IExemple XI Y R1 R2 R3 R4 | R5 R6 R7 p.f. IR (Kr) I n O __ ___ I _____ I ___ I I I I I I C cmI IJ I r i r r r i-r-i-r-r- i i i I.1 | N N H H H H H H H 154-5 1750(Base) 2 N | N N H H H H H OH H CH2CH2CH3 234-6 1740(Base) 3 NI N H H HH H CH3 H CH3 I 164-7 1750(Base) 4 CH N | H I H I H I H | H NO2 H 185-7 1750;1340; I Ii I t I I I2. || 11510(Base) CH N CH3 H H H H H H 133-5 1755(Base) | 6 ICH| NI CH3 |CH3I|H| H H H H H 148-51 1750(Base) 7 CH N-O H H H H H H H 1 193-6 1730(Base) 8 CH N CI H H H H H H 1H 131-4 1750(Base) 9 I CH IN CF3 H H H H H H I 121-7 1765(HCI) | CH I N| C6H5CO- H H H H H H | 129-34 1760;1665 I II II I I I6 I I I (HCI) 11 CH N CH3 0- H H H H H H 136-45 1770(Base) 3 11 1 1 11 1 12 CH N H H H H H H | H | 173-5 1750(Base) I 13 C H HN H H H H H H 158 1750 (Base) u1 r'>4 -J Co 2593 1 78 TABLEAU 2 nl |H RDMS0 -d6 Exemple 1 H RMN E DMSO - d6 le' | 1 8,64 (d,2H); 7,58-7, 10 (m,6H); 4,72 (s,2H) | 2 | 7,56-7,05 (m,4H); 7,20 (é,2H); 6,01 (s,lH); 4,64 (s,2H); 2,43 (t,2H); 1,58 (Sext.,2H); 0,84 (t,3H) 3 7,51 (m,2H); 7, 14 (m,2H); 6,89 (s,lH); 6,52 (é,1H); 4,67 (s,2H); 2,34 (s,6H) 4 9,17 (s, lH); 8,30 (m,lH); 7,65-7,00 (m,6H); 4,81 (s,2H) 10,53 (é,lH); 8,47 (d,lH); 7,70-6,94 (m,6H); r l 4,70 (s,2H); 2,39 (s,3H) 6 8,46 (d,lH); 7,75-7,05 (m,5H); 6,05 (é,lH); I 4,62 (s,2H); 2,27 (s,6H) 7 8,45-6,90 (m,9H); 4,56 (s,2H) 8 8,47 (d,lH); 7,70-7,00 (m,7H); 4,69 (s,2H) 9 12,82 (é,lH); 8,47 (d,lH); 7,90-7,00 (m,6H); 4,73 (s,2H) 12,75 (é,1H); 8,46 (d,lH); 7,90-7, 00 (m,11H); 4,73 (s,2H) 11 13,41 (é,1H); 8,48 (d,1H); 7,77-6,74 (m,6H); 4, 64 (s,2H); 3,76 (s,3H) 12 12,31 (é,lH); 8,50 (d,lH); 7,72-7,00 (m,7H); , 42 (q,lH); 1,87 (d,3H) 13 12,00 (é,lH); 8,48 (d,lH); 7,70-7,00 (m,7H); 4, 73 (s,2H) 16 2 5 9 3 1 78 EXEMPLE 14 Méthode D: Préparation de 5-benzoyl-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)- benzimidazole A une solution de 17,3g (0,05 mole) de 5-benzoyl-2- (2-pyridylthlométhyl)-benzimidazole dans 250 ml de dichloro- méthane, refroidie à -15 C, on ajoute lentement 10,1g (0,05 mole) d'acide mchloroperoxybenzoTque à 857o. On agite à une température inférieure à 10 C pendant 30 minutes et on ajoute 100 mi d'une solution de carbonate de sodium. On décante la phase organique, on lave avec du carbonate de sodium et de Il'eau et puis on sèche (Na2S04). Une fois filtré, on évapore le solvant et on recristallise le résidu dans l'acétone. On obtient 12,Og (66,5%) de 5-benzoy l-2-(2- pyridy Isulfiny Iméthy Il)-benzimidazole- -pyridine, de point de fusion 142-145 C. Les données pour l'identification du produit se présentent dans les tableaux 3 et 4. EXEMPLES 15 à 27 Les composés identifiés par les exemples 15 à 27 dans les tableaux 3 et 4 sont préparés par la même méthode de préparation que celle décrite à Il'exemple 14. R R O 4 | X 6t CH - S R5 I,r I I fI I T I ExempleX Y R R R R4 R5 R R p.f. IR Kvr) 0 1 2 R3R4 R R6 p 7 f n IC cm 14 CH N C6H5CO- H H H H H H 142-5 1660;1030 l I i 1 I| I I l i i i i 16 CH N H H H H H NO2 H 173-61530;1360 I I I lI l l I I I| |11050(Base) 17 CH N CH3 H H H H H H H 157-9 11030(Base) | 18 ICH N CH3 ICH3|H| H H H H H H I 198-911025(Base) 19 CH N Cl H H H H H H HH H 17611030(Base) N N H H H H CH3 H CH3 1144-50 11050(Base) 21 CH N CF3 H H H H H H 1 196-8 11030(Base) 22 CH N CH30 H H H H H H 1 109-16 11035(Base) 23/24 CH N H H H CH3 H H H 131-41040;1050 I I I I I I I I I I I I (Base) I25 I CH IN - 01H H H H 1 H I H I H I H 181-311045(Base) II III IIIIII 26 CH I N I H H H H H H | H H 173-5 11035(HI) 27 N N H H H H H H H I 140-51065(Base) 27 IN I N I H IH IH IH IH IH I H 140-5 11065 TABLEAU 4 Exemple H RMN DMSO - d6 J I nEIe m-e6 14 12,80 (6,1H); 8,70 (d,lH); 8,137,40 (m,llH); 4,75 (d,lH); 4,42 (d,1H) 12,50 (6,1H); 8,69 (d,1H); 8,10-7, 70 (m,2H); 7,65-7,05 (m,5H); 4,77 (d,lH); 4,42 (d,lH) 16 12,52 (é,1H); 9, 50 (d,lH); 8,79 (q,lH); 7,95 (d,lH); 7,31 (m,4H); 4,79 (d,lH) I I| 4,44 (d,lH) 17 12,40 (é,1H); 8,69 (d-,lH); 8,10-6,90 (m,6H); l l 4,70 (d,lH); 4,35 (d,lH); 2,38 (s,3H) 18 12,0 (é,1H); 8,70 (q,lH); 8,02 (m,lH); I I 7, 79 (q,lH); 7,51 (m,lH); 7,27 (s,2H) I l 4,64 (d,lH); 4,31 (d,lH); 2,30 (s, 6H) 19 12,65 (é,1H); 8,69 (d,lH); 8,10-7,45 (m,SH}; 7,17 (q,IH); 4,70 (d, lH); 4,36 (d,lH) 12,46 (é,1H); 7,53 (m,2H); 7,41 (s,lH); 7,19 (m,2H); 4, 66 (d,1H); 4,49 (d,1H); 2,46 (s,6H) 21 12,89 (é,lH); 8,72 (d,lH); 8,20-7, 40 (m,6H); 4,75 (d,1H); 4,41 (d,lH) 22 12,33 (é,lH); 8,69 (d,lH); 8,12-6, 74 (m,6H); 4,67 (d,lH); 4,32 (d,lH); 3,76 (s,3H) 23 12,30 (é,lH); 8,61 (d, lH); 7,95-7,00 (m,7H); 4,62 (q,lH); 1,74 (d,3H) 24 12,30 (é,IH); 8,55 (d, lH); 7,90-7,28 (m,7H); I 4,95 (q,lH); 1,58 (d,3H) 12,41 (é,lH); 8,43 (d, lH); 7,68-7,00 (m,7H); 4,94 (d,lH); 4,69 (d,lH) 26 11,20 (é,2H); 8,72 (d, lH); 8,10-7,83 (m,2H); 7,76-7,25 (m,5H); 4,91 (d,lH); 4,54 (d,1H) 27 12, 58 (é,1H); 8,98 (d,2H); 7,71 (d,lH); 7,58-7,10 (m,4H); 4,73 (d,lH); 4,51 (d,lH) l 19 2593178 EXEMPLE 28 Méthode E: Préparation de 5-chloro-2-(2-pyridylsulfonylméthyl)- benzimi dazole On ajoute 5,79 (0,028 mole) d'acide m-chloroperoxy- benzoTque à 85% à une solution de 2,76g (0,01 mole) de 5-chloro- 2-(2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole dans 75 ml de chloroforme. On agite à température ambiante pendant 4 heures et on ajoute ml d'une solution de carbonate de sodium. On décante la phase organique, on lave avec du bicarbonate de sodium et de l'eau et on sèche (Na2504). Une fois filtré, on évapore le solvant, on recristallise le résidu dans l'acétate d'éthyle et on obtient 2,559 (83%) de 5-chloro-2-(2-pyridylsulfonylméthyl)- benzimidazole de point de fusion 183-186 C. Les données pour l'identification du produit se présentent dans les tableaux 5 et 6. EXEMPLES 29 à 32 Les composés identifiés par les exemples 29 à 32 dans les tableaux 5 et 6 sont préparés par la même méthode de préparation que celle décrite dans l'exemple 28. TABLEAU 5 R7 RR5 2) 1 R4 0 X 6 R3 Exemple yY R R R I tEn mpleix1 2 R3 IR4 R5 R6 R7 pf. IR (Kr) n ,O___ I ____ I __ It __ II __ t _____ ICt cm 28 CH N CI H H H H H H 183-61305;1165 29 CH N H H H H H H H 213 1330;1170 CH N CH 3 H H H H H H I 171-3 11320;1165; 3t t| t| t I| I| I I I1160 31 CH I Nt CH3tCH3 tH H H H H 212-41305;1165 32 CH N H H H CH3 H H H 191-51325;1165 o o Ln -14 Co TABLEAU 6 2593 1 78 | Exemple I H RMN [DMSO - d6] _ _ _ _ _ _ _ _ _I. ú 28 12,30 (é,1H); 8,84 (d,lH); 8,20-7,48 (m,SH); l l 7,19 (d,lH); 5,14 (s, 2H) 29 12,63 (é,1H); 8,88 (d,lH); 8,25-7,70 (m,3H); l l 7,49 (m,2H); 7,17 (m,2H); 5,10 (s,2H) | 30 I 12,42 (é,lH); 8,84 (d,lH); 8,20-7,60 (m,3H); l l 7,35 (m,2H); 6,97 (d,lH); 5,07 (s,2H); I l 2,38 (s,3H) 31 12,24 (é,1H); 8,84 (d,lH); 8,17-7,65 (m,3H); l l 7,25 (s,2H); 5,02 (s,2H); 2,28 (s,6H) I 32 12,37 (é,1H); 8,80 (d,lH); 8,14-7,00 (m,7H); I l 5,28 (q,lH); 1,75 (d,3H) I. I_,_ 2593 1 78 EXEMPLE 33 Méthode F Préparation de 5-nitro-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)- benzlmidazole A une solution de 2,57g (0,01 mole) de 2-(2-pyridyl sulfinylméthyl)-benzimidazole dans 20 ml d'acide sulfurique concentré, refroidie à -5 C, on ajoute un mélange, refroidi également, de 2 ml d'acide nitrique à 65% et 3 ml d'acide sulfurique concentré, de façon que la température ne dépasse pas 0 C. Une fois l'addition terminée, on maintient une heure sous agitation et on verse sur de la glace. On neutralise avec de l'hydroxyde de sodium jusqu'à un pH de 7,1 à 7,2, on filtre et on lave avec de l'eau. Une fois sec on obtient 2,93g (97%) de 5-nitro-2-(2-pyridylsulfinyl- méthyl)-benzimidazole, de point de-fusion 207-209QC. Les données pour l'identification du produit se présentent dans les tableaux 7 et 8. EXEMPLES 34 et 35 Méthode H: Préparation de 5-benzoyl-1-méthyl-2-(2pyridylsulfinyl méthy I)-benzimidazole et Préparation de 6-benzoyl-1méthyl-2-(2-pyridylsulfinyl méthy I)-benzimidazole Un mélange de 3,61g de 5-benzoyl-2-(2-pyridylsulfinyl- méthyl)-benzimidazole (0,01 mole), 0,40g d'hydroxyde de sodium (0,01 mole) et 2 ml de sulfate de diméthyle (0,02 mole) dans ml d'éthanol et 5 ml d'eau, est maintenu à reflux pendant 3 heures. On évapore l'éthanol, on dilue avec de l'eau et on extrait avec du chloroforme. On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche et on évapore. On chromatographie le résidu avec du gel de silice en utilisant comme éluant 23 2593178 le chloroforme/méthanol (99:1) et postérieurement le chloroforme/ méthanol (95:5). Par cristallisation fractionnée dans Il'acétate d'éthyle de la dernière fraction, on obtient 0,47g (12,5%) de 5-benzoyl-1-méthy l2-(2-pyridy Isulfiny Iméthy I)-benzimidazole, de point de fusion 174177 C et 1,5g (40%0) de 6-benzoyl-1-méthyl- 2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole, de point de fusion 181-183 C. Les données pour Il'identification des produits corres- * pondants aux exemples 34 et 35 se présentent dans les tableaux 7 et 8. EXEMPLES 36 et 37 Méthode I: Préparation de 5-benzoyl-1-carboxyéthyl-2-(2-pyridyl- sulfiny Iméthy I)-benzimidazole A une solution de 3,61g de 5-benzoyl-2-(2-pyridyl- sulfinylméthyl)-benzimidazole (0,01 mole) et 1,419g de triéthylamine (0, 014 mole) dans 60 ml de méthylène, on ajoute 1,54g de chloroformiate d'éthyle (0,014 mole). On agite pendant 24 heures à température ambiante et on lave avec une solution diluée d'hydroxyde de sodium, puis avec de Il'eau et on sèche (Na2SO04). On évapore à sec la phase organique et on chromatogra- phie avec du gel de silice en utilisant comme éluant l'acétate d'éthyle, et on obtient les deux isomères: 1,29 (27,77o) de 5-benzoyl-1-carboxyét hyl-2-(2-pyridy Ilsulfiny Iméthy I)-benzimidazole et 1,6g (36,9%) de 6-benzoyl-1-carboxyéthyl-2-(2-pyridylsulfinyl- méthy I)benzimidazole. Les données pour Il'identification des produits corres- pondants aux exemples 36 et 37 se présentent dans les tableaux 7 et 8. EXEMPLE 38 Le composé identifié par Il'exemple 36 dans les tableaux 7 et 8 est préparé par la même méthode de préparation que celle décrite dans les exemples 34 et 35. TABLEAU 7 - N R 4 Y \1 14 R7 X yR6 - z R5 R5 |Exemple | X | Y I Z i R1 R2 R3 R4 R5 R6 R7 Méthode p. f. IIR (KBr1) n C C cm !_ _ _ I I l I _ _ _ I _ _ _ I _ _ _ _ I I I _ I_ _ _ _ _ _ I_ _ _ r r I- r 1 r T 11 T T 33 CH N S* O NO2 H H H H H H F 207-9 1515;1345; l l l ll l l l l l l l | 1 1040 l l l l l l l l l l lI lO l I 34 | CH N S0 C H Co- H CH3 | H H H H H 174-7 1660;1050 ii65 3 i i i i i i M CH N SO0 H C6H5Co- CH3 H H H H H 181-3 1650; 1048 I I Il I I i I I i t I I i 36 CH N S-0 C6H5CO- H Co2CH2CH3 H H H H I 1760;1660; l l ti1 l l il l i l l 11055 37 CH N S-0I H C6H5C0- C022CHC H3 H H H H I 142-5 1760;1650; l IlI I I I l l I I I 1 1050 | 38 |CH| N |S-O H | H |CH 2CH3 H| HH H H 102-5 1040 _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ I................!.......! _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ I _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _I _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ I _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ I. I I I I I _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ I. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ro un o1 o "4 Co R1, R2 2 5 9 3 1 7 8 TABLEAU 8 | Exemple 1H RMN DMSO - d6] 33 13,15 (é,1H); 8,69 (d,lH); 8,41 (s,lH); 68, 04 (m,2H); 7,64 (m,3H); 4,78 (d,lH); t I 4,44 (cd,lH) 34 8,70 (d,lH); 8, 15-7,50 (m,11H); 4,93 (d,lH); I 1 4,62 (d,lH); 3,85 (s,3H) 8,71 (d,lH); 8, 10-7,50 (m,llH); 4,96 (d,lH) I 1 4,63 (d,lH); 3,83 (s,3H) 36 8,64 (d,lH); 8,29-7,48 (m,llH); 5,17 (d,1H); I IJ 4,71 (d,1H); 4,53 (q,2H); 1,46 (t,3H) 37 8,64 (d,1H); 8,32-7,48 (m,11H); 5,18 (d,lH); It + 4,75 (d,1H); 4,47 (q,2H); 1,34 (t,3H) 38 8,71 (d,lH); 8,15-7,16 (m,7H); 4,83 (d,lH); l l / 4,52 (d,lH); 4,31 (q,2H); 1,34 (t,3H) I_ _ _ t 26 2593178 Activité inhibitrice de la sécrétion acide gastrique Méthode de Shay lShay, H.; Komarov, S.A.; Fels, S.S.; Merange, D.; Grvenstein, M.; Siplet, H.: Gastroenterology, 5, 43 (1945) - Visscher, F.E.; Seay, P.H.; Taxelaar, A.P.; Veldkamp, W.; Vander Brook, M.J.: J.Pharmac. Exp.Ther., , 188 (1954) - "Animal Experiments in Pharmacological Analysis", F.R. Domer; C.C. Thomas Pub, Springfield, Illinois, USA, 1970, p. 1401. - Dans ce test on utilise des rats Wistar, mâles, de 200 à 250 grammes de poids, que l'on maintient à jeun depuis le jour antérieur à celui de l'essai, avec accès libre à l'eau. On utilise des lots de 4 animaux chacun, au minimum. On anesthésie les rats avec de l'éther éthylique, on leur pratique une laparotomie et on leur ligature le pylore, puis on effectue la couture de l'incision abdominale. L'administra- tion des produits, avec le véhicule pour le lot témoin, s'effectue par voie intraduodénale (i.d.) avant de coudre l'incision abdominale. La dose administrée pour le premier essai est de 40 mg/kg et on détermine également dans un deuxième essai la dose efficace cinquante (DE-50) par voie i.d. Le véhicule utilisé est la gomme arabique à 5%o p/v dans l'eau bidistillée. Deux heures après la ligature du pylore, on sacrifie les rats par anesthésie prolongée avec de l'éther éthylique et on mesure le volume du suc gastrique, on détermine l'acidité totale moyennant un pH-mètre muni d'une burette automatique. Pour chaque produit et pour chaque dose essayés, on détermine le pourcentage d'inhibition de la sécrétion acide gastrique, par rapport au lot témoin. 27 2593178 A titre d'exemples non limitatifs, on résume les résultats obtenus pour quelques uns des dérivés de la présente Invention dans le tableau 9. TABLEAU 9 Inhibition de la sécrétion acide gastrique chez le rat Shay Produit Pourcentage d'inhibition de la | DE-50 l l sécrétion acide gastrique (mg/kg, voie i.d.) |______ | Dose = 40 mg/kg, voie i.d.) | Exemple 1 98 13 I I i Exemple 3 88 16 Exemple 4 74 21 Exemple 6 92 19 Exemple 7 95 19 Exemple 10 93 14 Exemple 14 95 7 Exemple 15 90 8 Exemple 16 90 4 Exemple 18 96 15 Exemple 19 92 17 Exemple 28 70 I 24 Exemple 34 75 J 21 |Exemple 37 |81 |15 Exemple 37? 81 I 15 I I 2 5 9 3 1 7 8 2E Toxicité aiguë chez la souris Méthode de Litchfield et Wilcoxon (Litchfield, J.T. et Wilcoxon, E.J., J. Pharmacol. Exp. Therap., 96, 19-113 (1949)). On administre le produit par voie orale en suspension dans la gomme arabique à 5% dans l'eau bidistillée. Le volume administré est de 10 ml/kg. On calcule selon la méthode citée la dose léthale cinquante (DL-50). A titre d'exemples non limitatifs, on résume les résultats obtenus pour quelque uns des dérivés de la présente invention dans le tableau 10. TABLEAU 10 I I I produit I Sexe DL-50 (mg/kg) voie orale I_ _ _ _ I_ _ _ _ _ _ _ _ _ I ri Exempl e 1 d | 3200 _________ I 2700 I I Exemple 3 > 3200 I _________I ' I> 3200 | Exemple 14 | 0 3200 I I i Exemple 15 dJ I 3200 ______I __ _I 3200 I Exemple 16 2400 I ___________ I - i - I 2400 I II Exemple 18 ( > 6400 I I --- --I 'I I _ F __________ En thérapeutique humaine, la dose d'administration des dérivés de la présente invention est bien sûr fonction de la gravité de l'affection à traiter, elle sera généralement comprise entre environ 30 et environ 60 mg/jour. Les dérivés de l'invention seront par exemple administrés sous la forme de comprimés ou d'ampoules injectables. On indiquera ci-après, à titre d'exemples, deux formes galéniques particulières des dérivés objet de la présente invention. Exemple de formule par comprimé Comprimés de 30 mg Exemple 14........................ ... 0,030 9 Lactose.................................. 0,03429 Amidon......DTD: ............................ 0,030 g Polyvinylpyrrolidone.................DTD: .. 0,006 g Cellulose microcristalline............... 0,018 g Dioxyde de silice colloTdal............. 0,00129 Stéarate de magnésium.................DTD: 0,0006g..DTD: 0,120 9 Comprimés de 60 mg Exemple 14............................. 0,060 g Lactose................................. 0,06849 Ami don.................. ............. 0,060 g Polyvinyl pyrrolidone................... 0,012 g Cellulose microcristalline............... 0,036 g Dioxyde de silice colloTdal............. 0,0024g Stéarate de magnésium................. 0, 0012g 0,240 g Exemple de formule par ampoule injectable Injectables 6 mg/ml..DTD: Exemple 14............................. Chlorure de sodium c.s............... Aci de ascorbique....................... Eau p. injection c.s.p................ 2593 1 78 0,030 g 0,050 9 0,005 g ml 2593 1 78 REVEND ICAT IONS 1. Dérivés de 2-alkylbenzimidazole répondant à la formule générale I R1 " R4 R2R3 I Ra R5 I ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables, dans laquelle: X représente un atome d'azote (N) ou un atome de carbone l ié à un autre radical R8 (C-R8); Y représente un atome d'azote (N) ou un groupe N - oxyde (N -p 0); Z représente un atome de soufre (S), un groupe sulfinyle (S -- O) ou un groupe sulfonyle (O - S -- O); R1 et R2 identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un halogène, un radical alkyle inférieur linéaire ou ramifié en C1 à C4, un groupe nitro (NO2), un groupe trifluorométhyle (CF3), un radical alkoxy ou alkylthio en C1 à C4, un radical carboxyle (COOH), un radical carboxyalkyle, tel que carboxy méthyle ou carboxyéthyle, un radical alkanoyle ou aryloyle (-C-R9); R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en C1 à C4, un radical carbonyle lié à un autre radical R10 (-C-R10); R4 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en C1 à C4; 32 2593178 R5 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical hydroxy, un radical alkoxy; R6 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, un radical nitro (NO2), un radical alkoxy; R7 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur en C1 à C4, un radical alkoxy en C1 à C4; R8 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle; R9 représente un radical alkyle inférieur en C à C4, un radical cycloalkyle en C3 à C6, un radical aryle tel que phényle, et R10 représente un radical alkyle inférieur en C à C4, un radical alkoxy ou aryloxy ou arylalkoxy, à l'exception toutefois du composé de formule 1, dans laquelle: X représente CH, Y représente N, Z représente S, et R1 à R7 représentent H. 2. Les composés répondant à la formule générale 1, selon la revendication 1, sélectionnés dans le groupe suivant: - 2-(2benzimidazolylméthylthio)-pyrimidine - 2-(2-benzimidazolylméthylthio)-4hydroxy-6-(n-propyl)-pyrimidine - 2-(benzimidazolylméthylthio)-4,6diméthylpyrimidine - 2-(5-nitro-2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5méthyl-2-(2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5,6-diméthyl-2-(2pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 2-(1-oxyde-2-pyridylIthiométhyl)benzimidazole - 5-chloro-2-(2-pyridylthiométhyl)-benzimidazole - 5trifluorométhy l-2-(2-pyridy Ithiométhy I)-benzimidazole - 5-benzoyl-2-(2pyridy I thiométhy I)-benzimidazole - 5-méthoxy-2-(2-pyridylthiométhyl)benzimidazole - 2-[2-pyridylthio-(méthyl)-méthy l] -benzimidazole - 5benzoyl-2-(2-pyridylIsulfinyIméthyl)-benzimidazole 33 2593178 - 2-(2-pyridy lsulfiny lméthyl)-benzimidazole - 2-(5-n tro-2-pyri dy lsulfiny Iméthy l)-benzimidazole - 5-méthyl -2-(pyrildy I sulfi ny Iméthyl)-benzimidazole - 5,6-diméthy 1-2-(2-pyridyl sulf ny Iméthy)benzimi dazole - 5-chloro-2-(2-pyri dyl sulfi ny Iméthyl)-benzimidazole 2-(2-benzlmidazolylméthylsulfinyl)-4,6-diméthy Ipyrimidine - 5trifluorométhyl -2-(2-pyridylsulfiny Iméthy l)-benzimidazole - 5-méthoxy2-(2-pyridy I sulfiny Iméthyl)-benzimidazole - érythro-2-[2pyridylsulfinyl -(méthy)-méthy] -benzimidazole - thréo-2-E2-pyridy I sulfinyl -(méthy)-méthy I] -benzimidazole - 2-(1-oxyde-2-pyridyl sulfiny Iméthyl)-benzimidazole - 2-(2-benzimidazolylméthy I sulfinyl)-pyrimidine S-chloro-2-(2-pyridy Isulfony Iméthy l)-benzimidazole - 2-(2-pyridy Isulfony Iméthy)-benzimidazole - S-méthyl -2-(2-pyridylsulfony Iméthyl)benzimidazole - 5,6-diméthy 1-2-(2-pyridy I sulfony Iméthyl)benzimidazole - 2-[2-pyridyl Isulfonyl -(méthyl)-méthyl j-benzimidazole S-nitro-2-(2-pyridy I sulfiny Iméthy l)benzimidazole - S-benzoyl -lméthyl-2-(2-pyridylsulfinylméthyl)-benzimidazole - 6-benzoyl -1-méthy I-2(2-pyridyl Isulfiny Iméthy l)-benzimidazole - S-benzoyl -l-carboxyéthy 12-(2-pyridyl sulfi ny Iméthy)-benzimidazole - 6-benzoyl -1-carboxyéthyl 2-(2-pyridy Isulfiny Iméthy I)-benzimidazole - l-éthy 1-2-(2-pyridy I su lfiny Iméthy l)-benzimidazole. 3. Procédé de préparation des composés selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé par la mise en oeuvre d'au moins l'une des opérations suivantes: A) Par réaction d'un composé de formule générale Il 1 S IA II-z R' 34 2593178 avec un composé de formule générale III L I Z2 15 dans lesquelles les radicaux X, Y et R1 à R7 ont les significations données à la revendication 1, et Il'un des deux radicaux Z1 et Z2 est constitué par le radical -SH et l'autre est un groupe partant notamment choisi parmi les halogènes, de préférence le fluor, le chlore ou le brome; des radicaux formés par des groupes estérifiés et qui soient réactifs notamment acétyloxy, tosyloxy ou mésyloxy; ou-encore des groupes alkylthio ou alkylsulfinyle, par exemple méthylthio ou méthylsulfinyle ou bien B) Par réaction d'un composé de formule générale Il avec un composé de formule générale III, dans lesquelles: X et R1 à R7 ont les significations mentionnées dans la revendica- tion 1, Y représente un groupe N-oxyde (N --_ O) Z1 est constitué par le radical -SH et Z2 représente un atome d ' hydrogène, on prépare un composé de formule générale I dans laquelle X et R1 à R7 ont les significations données à la revendication 1, Y représente un atome d'azote et Z représente un atome de soufre; ou bien C) Par réaction d'un composé de formule générale IV It 1H2 R2 ND[IH2V R2 MR2 2593178 avec un composé de formule générale V R7 v RllOOCCH2S R dans lesquelles les radicaux X, Y, RI, R2, R5, R6 et R7 ont - les significations données à la revendication 1 et R1j représente un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur, tel que méthyle ou éthyle, on prépare un composé de formule générale I dans laquelle X, Y, R1i R2, R5, R6 et R7 ont les significations données à la revendication 1, R3 et R4 représentent un atome d'hydrogène et Z représente un atome de soufre, ou bien D) Par oxydation, avec une quantité stoechiométrique d'un agent oxydant, des composés de formule générale I dans laquelle X, Y et R1 à R7 ont les significations données à la revendication 1 et Z représente un atome de soufre, on prépare des composés de formule générale I dans laquelle. X, Y et R1 à R7 ont les significations données à la revendication 1 et Z représente un groupe sulfinyle (S --* 0); Ledit agent oxydant étant de préférence choisi parmi le peroxyde d'hydrogène, les peracides tels que I'acide m-chloroperbenzoTque, I'acide nitrique, le métapériodate de sodium, I'acide chromique, le dioxyde de manganèse, le chlore, le brome ou le chlorure de sulfuryle; ou bien E) Par oxydation, avec une quantité d'un agent oxydant deux à trois fois supérieure à la quantité stoechiométrique des composés de formule générale I dans laquelle X, Y et R1 à R7 ont les significations données à la revendication 1 et Z représente un atome de soufre,. 36 2593178 on prépare des composés de formule générale I dans laquelle X, Y et R à R ont les significations données à la revendication 1 7 1 et Z représente un groupe sulfonyle (0_- S O) Ledit agent oxydant étant de préférence choisi S parmi le peroxyde d'hydrogène, les peracides tels que Il'acide m-chloroperbenzoTque, Il'acide nitrique, le métapériodate de sodium, Il'acide chromique, le dioxyde de manganèse, le chlore, le brome ou le chlorure de sulfuryle; ou bien F) Par nitration, dans un mélange d'acide sulfurique et nitrique, des composés de formule générale I dans laquelle R2 et R3 représentent des atomes d'hydrogène et X, Y, Z, R1, R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, on prépare des composés de formule générale I dans laquelle X, Y, Z. R1 et R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, R2 représente un groupe nitro(N02) et R3 représente un atome d'hydrogène, ou bien G) Pour la préparation des composés de formule générale I, o R1 ou R2 est carboxyméthyle (COOCH3) ou carboxy- éthyle (COOCH2CH3), R3 représente un atome d'hydrogène et R2 ou R1, X, Y, Z et R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, on fait réagir un composé de formule générale I dans laquelle R1 ou R2 représente un radical carboxyle (COOH), R3 représente un atome d'hydrogène, et R2 ou R1, X, Y, Z et R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, avec du méthanol ou de l'éthanol, ou bien H) Pour la préparation des composés de formule générale I dans laquelle R3 représente un radical alkyle inférieur en C1 à C4 et X, Y, Z, Ri R2 et R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, on fait réagir un composé de formule générale I dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et X, Y, Z, R1, R2 et R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, avec un agent alkylant, tel que sulfate de diméthyle, diméthyl- formamide, diméthylacétal ou un halogénure d'alkyle dans 37 2593178 lequel les halogènes préférés sont le chlore, le brome et l'iode, ou bien 1) Pour la préparation des composés de formule générale I dans laquelle R3 représente un radical carbonyle lié & un autre radical R10 (-î-Rl1) et X, Y, Z, R1, R2 et R4 à R10 ont les significations données à la revendication 1, on fait réagir un composé de formule générale I dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène et X, Y, Z, R1, R2 et R4 à R7 ont les significations données à la revendication 1, avec un composé de formule générale- VI Cl - C - R10 VI dans laquelle R10 a la signification donnée à la revendication 1. 4. A titre de médicaments, les dérivés de formule générale I et leurs sels thérapeutiquement acceptables selon l'une des revendications 1 et 2, en particulier à titre de médicaments destinés au traitement des maladies gastro-intestinales principalement indiqués comme inhibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique et comme agentscytoprotecteurs. 5. Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, outre un support pharmaceutique- ment acceptable, au moins un dérivés de formule générale I ou l'un de leurs sels physiologiquement acceptables, selon l'une des revendications 1 et 2. 6. Utilisation des dérivés de formule générale I et de leurs sels physiologiquement acceptables selon Il'une des revendications 1 et 2, pour la fabrication de médicaments destinés au traitement des maladies gastro-intestinales, en particulier pour la fabrication d'agents inhibiteurs de la sécrétion d'acide gastrique et d'agents cytoprotecteurs.