FR 2586187 A1 19870220 FR 8611760 A 19860814 - 1 - Système pour fournir des matières (agents) à un milieu environnant, instantanément et en continu. La présente invention concerne un système d'apport de matières (agents) comprenant des moyens pour fournir ins- tantanément ces matières à un milieu environnant, système qui donne un apport préprogrammé, sans surveillance, de la matière envisagée qui est fournie instantanément en quantité appropriée, puis qui est fournie en continu, également en quantité appropriée,pendant une durée prolongée. Ce sys- tème est fabriqué sous la forme d'un dispositif pour l'ap- port instantané et continu de l'agent à un site récepteur choisi. Des systèmes de fourniture d'agents fabriqués sous la forme de dispositifs d'apport pour une administra- tion précise et réglée des agents pendant de longues pério- des sont connus dans cette technique par les brevets US N 3 845 770 et 3 916 899, tous deux des inventeurs Theeuwes et Higuchi, ainsi que par le brevet US N 4 350 271 de l'in- venteur Echenhoff. Les dispositifs qui sont décrits dans ces brevets comprennent une paroi semi-perméable entourant un compartiment qui contient une formule d'agent qui en est - 2 - libérée sous l'action (1) d'un soluté exerçant une pression osmotique (soluté osmotique), ou bien (2) d'un polymère gonflable exerçant une action osmotique. Ces dispositifs se montrent extraordinairement efficaces pour fournir des agents ayant des degrés de solubilité très divers, peu so- lubles, à très solubles, dans des liquides aqueux et biolo- giques. Les dispositifs ci-dessus contituent des progrès remarquables et précurseurs dans cette technique et ils sont très intéressants pour apporter de très nombreux agents à divers milieux environnants d'emploi, mais il a été aujourd'hui découvert qu'ils peuvent être encore per- fectionnés par une amélioration de la cinétique d'apport de l'agent et de l'utilité des dispositifs, c'est-a-dire que, d'une manière inattendue, on peut obtenir un système qui dès le début fournit un agent biologique puis une quantité constante d'agent à un débit réglé dans le temps, ce qui rend l'agent instantanément disponible pour un récepteur considéré en supprimant pratiquement le temps d'apport ini- tial (temps latent) qui est souvent nécessaire pour la li- bération de ces dispositifs. Les systèmes de cette invention réalisent une fourniture d'agent initial particulière, qui est suivie d'un apport prolongé, constant et réglé, fonc- tionnant ainsi suivant un programme optimal intégré,préala- blement choisi,de présentation de l'agent. La présente invention a ainsi pour objet un sys- tème d'apport qui fournit initialement la quantité voulue d'un agent, puis qui fournit l'agent en continu pendant une durée prolongée. Un autre objet de l'invention est un système d'apport comprenant un premier moyen qui contient un agent disponible pour un apport instantané, et un second moyen, contenant l'agent disponible pour un apport continu, ce qui donne un système fournissant l'agent aussitôt et en continu quand il est placé dans le milieu environnant d'emploi. Un autre objet est un système d'apport comprenant un premier moyen de véhicule pour fournir un agent placé à l'extérieur d'un second moyen de fourniture de l'agent, le premier moyen contenant un agent disponible pour l'apport immédiat après rupture pour supprimer pratiquement le temps initial de départ qui est lié au second moyen. Un autre objet est un système fabriqué sous la forme d'un dispositif d'apport, qui comprend un élément ex- térieur logeant une formule d'agent disponible pour un ap- port immédiat, ce qui rend la formule utilisable pour ses effets voulus. Un autre objet est un dispositif d'apport adapté à l'administration d'une formule d'agent à un animal, com- prenant un logement externe pour la fourniture initiale de l'agent par impulsions, qui agit en coopération avec le dispositif pour la fourniture ultérieure continue'de l'agent à un débit réglé dans le temps par le dispositif. Un autre objet de l'invention est un perfection- nement apporté à la technique antérieure, qui donne un dis- positif d'apport pouvant fournir l'agent instantanément au cours de la période de démarrage (temps latent) des dispo- sitifs antérieurement connus, qui ne rendent pas l'agent disponible à un récepteur. Un autre objet est enfin un perfectionnement ap- porté à un dispositif d'apport grâce à un dispositif facile à fabriquer et d'un emploi peu coûteux, et qui fournit aus- si l'agent instantanément puis d'une manière constante dans le temps. Les dessins annexés sont donnés pour illustrer divers modes de réalisation de la présente invention, mais ils ne sont pas établis à l'échelle réelle. La figure 1 est une vue d'un système d'apport à deux parties, comprenant un dispositif d'apport osmotique avec une partie qui s'embotte de manière télescopique dans une autre partie ou coiffe. 258 187 -4- La figure 2 est une vue ouverte de la partie coiffée téléscopiquement de la figure 1 montrant dans la coiffe un médicament pour une administration instantanée, et une vue ouverte du dispositif osmotique montrant l'agent pour son administra- tion continue au cours du temps. La figure 3 est une vue d'un système d'apport comprenant un premier moyen pour apporter un agent instan- tané, fait d'une seule pièce qui s'adapte bien sur un se- cond moyen comprenant un dispositif osmotique qui libère l'agent après que le premier moyen a libéré le sien. La figure 4 est une vue du système d'apport de la figure 3 avec le moyen pour l'agent instantané qui entoure et encapsule l'extrémité arrière du dispositif osmotique de la figure 3. La figure 5 est une vue ouverte du système d'ap- port de la figure 3 montrant l'élément d'apport de l'agent instantané en harmonie de structure avec le dispositif d'apport continu de l'agent dans le temps, qui suit la li- bération de l'agent instantané. La figure 6 est une vue du système d'apport de la figure 3 montrant un autre mode de réalisation comprenant une coiffe qui s'enclenche sur le dispositif d'apport et conserve un agent à usage instantané. La figure 7 est une vue d'un système d'apport comprenant en association (1) une capsule en deux parties comprenant un corps coiffé-par un couvercle télescopique délimitant un espace interne pour contenir (2) à la fois l'agent libre et un dispositif de libération de l'agent. La figure 8 est une vue ouverte du système de la figure 7 qui montre la capsule formée de deux parties, et à la fois l'agent libre pour la libération instantanée et l'agent contenu dans le dispositif pour la libération ulté- rieure dans le temps. Sur les dessins et dans la description qui suit les références désignent les mêmes parties, et les termes -5- qui peuvent apparaltre au début et dans la description des dessins, ainsi que les modes d'exécution, sont détaillés par la suite. En se reportant maintenant plus en détail aux dessins annexés, qui sont des exemples de systèmes d'apport de cette invention nullement limitatifs de la portée de celle-ci, la figure 1 représente un système identifié par le numéro 10, qui comprend deux parties, dispositif d'apport 11il et coiffe ou couvercle 12 qui peut glisser et s'engager en recouvrant une partie du dispositif 11 et qui peut en être retirée. La figure 2 représente le système 10 de la figure 1 avec le dispositif 11 et le couvercle 12 en vue ouverte pour illustrer les éléments de structure de ce système 10. Sur cette figure 2, le dispositif 11 est un dispositif d'apport osmotique qui comprend une paroi 13 entourant un compartiment interne 14 et un passage osmotique 15. La pa- roi 13 est formée d'une composition de matière polymère non toxique qui est totalement ou au moins partiellement per-. méable au passage d'un liquide extérieur, mais qui est pra- tiquement imperméable à la formule de l'agent 16 du compar- timent 14. La composition polymère constituant la paroi 13 est inerte et elle maintient son intégrité physique et chi- mique en assurant la durée d'apport du dispositif osmotique 11. Des matières caractéristiques pour former la paroi 13 comprennent des LmaLtières polymères semi-perméables connues dans cette technique pour constituer des membranes d'osmose et d'osmose inverse. Ces compositions polymères comprennent des esters, éthers, esters-éthers de cellulose, acylates, diacylates et triacylates de cellulose. Le compartiment interne 14 du système 10 contient une formule d'agent 16 qui peut comprendre, dans un mode de réalisation, l'agent 16 à l'état pur, c'est-à-dire seul, soluble dans un liquide externe au dispositif et exerçant un gradient de pression osmotique à travers la paroi semi- permdable 13 à l'égard d'un liquide extérieur; ou bien, - 6 - dans un autre mode de réalisation, si l'agent 16 n'a qu'une solubilité limitée dans le liquide extérieur, on peut le mélanger avec un osmagent soluble dans ce liquide et exerçant un gradient de pression osmotique à travers la pa- roi 13 à l'égard du liquide. Le couvercle ou coiffe 12 comprend une paroi 17 qui entoure et délimite un espace interne 18 destiné à contenir une formule d'agent 19 pour la libération instan- tanée de celle-ci vers le milieu environnant d'emploi. Cette paroi 17 est formée de matière non toxique qui, dans un mode de réalisation actuellement préféré,est hydrophile, est hydrolysable, se dissout, etc, dans un liquide aqueux ou biologique. Cette propriété de la paroi 17 fait qu'elle perd son intégrité en laissant la coiffe 12 libérer aussitôt la formule d'agent 19 vers le milieu d'emploi environnant. Des matières caractéristiques pour former la paroi 17 sont la gélatine, plus spécialement une gélatine ayant une vi- scosité de 15 à 30 millipoises et une résistance "bloom" pouvant aller jusqu'à 150 g, une gélatine ayant une valeur "bloom" de 160 à 250, de la pectine ayant une masse moléculaire de 30000 à 300000, de la zéine disponible sous forme de prola- mine et autres. - En fonctionnement, le système 10 libère l'agent instantanément puis de manière continue par des opérations coordonnées dans le milieu environnant choisi. La coiffe 12, en présence du liquide de ce milieu, se dissout et libère instantanément la formule d'agent 19 dans le mi- lieu environnant. Cette première opération expose la tota- lité du dispositif 11 au milieu environnant, et en même temps le dispositif 11 s'imprègne de liquide à travers la paroi semi-imperméable 13, liquide qui passe dans le compar- timent 14 en tendant à l'équilibre osmotique à une vitesse déterminée par la perméabilité de la paroi 13 et le gradient de pression osmotique à travers cette paroi. Le liquide d'imprégnation forme en continu une solution de l'agent ac- tif 16, ou bien une solution d'osmagent contenant l'agent 16 -7- en suspension, solution ou suspension qui, dans l'un ou l'autre cas, passe par voie hydrodynamique par le passage par les opérations du dispositif 11. Le système d'apport , par les opérations associées de la coiffe 12 et du dis- positif 11, fournit instantanément au milieu environnant la formule de l'agent, puis l'apport de la formule se fait en continu au cours du temps. Les figures 3 et 4 représentent un autre système d'apport 10 de cette invention. Le système 10 de ces figu- res 3 et 4 a une forme cylindrique allongée et des dimen- sions adaptées pour administrer un agent à des animaux homéothermes, plus spécialement à des ruminants. Sur la fi- gure 3, le système 10 comprend un dispositif 20 avec un corps 21, l'extrémité 22, l'extrémité 23, et une partie de l'extrémité 22 entourée par la coiffe ou couvercle 24. La figure 4 montre le dispositif 20 avec le corps 21,-l'extré- mité 22, l'extrémité 23 et une partie de l'extrémité 23 en- tourée et enfermée par la coiffe postérieure 26. Sur les deux figures 3 et 4 le dispositif 20 comporte un passage 27 reliant l'intérieur du dispositif au milieu extérieur. La figure 5 est une vue ouverte du système 10 de la figure 3, système qui comprend le dispositif 20 et la coiffe 24, le dispositif 20 étant ouvert en 29 et la coiffe 24 étant ouverte en 31. Le dispositif 20 comprend le corps 21, l'extrémité 22, la partie arrière 23 et le passage 27, et il comprend en outre une paroi 28 qui entoure et délimite un compartiment 30. Dans un mode de réalisation actuelle- ment préféré, la paroi 28 est formée d'une composition semi- perméable qui est pratiquement perméable au passage d'un liquide extérieur, et pratiquement imperméable au passage de l'agent 32 et de tous autres ingrédients se trouvant dans le compartiment 30. Ce compartiment 30 contient en ou- tre une composition thermosensible 33 qui répond à l'action de la chaleur, composition représentée par des lignes et qui contient un agent 32 représenté par des points. Le com- partiment 30 contient également un moyen d'actionnement di- -8 latable 34 qui est en contact par sa couche supérieure avec la composition thermosensible 33, la forme des deux corres- pondant à la forme interne du compartiment 30. Le comparti- ment 30 contient en plus un élément dense 35 en contact avec la composition thermosensible 33 et qui, sur le mode de réalisation représenté, est distant de l'élément dilata- ble 34. Un passage 36 traverse l'élément dense 35 pour apporter au milieu extérieur la formule d'agent 32 du dis- positif 20. La composition dilatable 33 est une composition d'hydrogel, hydrogel qui peut ne pas être réticulé ou qui peut éventuellement être réticulé, et qui peut s'imprégner de liquide et l'absorber et gonfler ou se dilater. Cet hydrogel est une composition polymère qui gonfle ou se di- late avec une augmentation de volume de 2 à 50 fois. Des hydrogels utilisables à cette fin comprennent des poly-(méthacrylates d'hydroxyalkyles), un poly-(oxyde d'éthylène), la gélose et autres. Dans un mode de réalisa- tion actuellement préféré, la composition 33 qui répond à l'action de la chaleur est formée d'une matière thermo- sensible hydrophobe ou hydrophile, solide à la température de 21 C et jusqu'à quelques degrés au-dessous et au-dessus de cette température, et qui absorbe la chaleur en fondant à la température de 37 C du corps d'un mammifère et jusqu'à quelques degrés au-dessous et au-dessus de cette température, ordinairement entre 35 et 42 C. Cette composition thermo- sensible devient distribuable en réponse à l'action de la chaleur et elle sert de véhicule pour la composition de mé- dicament 32. Des compositions thermosensibles représenta- tives sont le beurre de cacao, des huiles végétales hydro- génées, des triglycérides d'acides gras saturés d'origine végétale et autres. L'élément dense (lourd) 35 du dispositif sert à maintenir celui-ci dans la panse d'un ruminant. En général sa densité est de 1 à 8, et il est en fer, gre- naille de fer recouverte d'oxyde de fer, acier spécial ou autres. - 9 - La coiffe 24 qui est placée par-dessus l'extrémi- té 22 du dispositif 20 comprend une paroi 37 entourant un espace 38 pour un agent, espace 38 qui est formé par la surface intérieure de la coiffe 24 et la surface extérieure du dispositif 20 et qui contient une formule d'agent 39 disponible pour un apport immédiat quand le système 10 est introduit dans l'organisme d'un animal. L'"agent" ou subs- tance que contient la coiffe pour son apport immédiat, et que contient le dispositif pour une administration continue réglée, comprend des médicaments, nutriments, vitamines, suppléments pour aliments, anthelminthiques, agents anti-para- sitaireset contre les infections etc, des agents représen- tatifs étant l'ivermectine, le fenbendazole, le pirantel et autres. La quantité de l'agent disponible pour l'apport im- médiat est d'environ 75 ng à 5 g, et celle pour l'adminis- tration continue réglée d'environ 250 mg à 25g ou plus. En fonctionnement dans le corps d'un animal, le système 10 de la figure 5 fournit la formule d'agent au milieu liquide environnant d'emploi de celui-ci par une asso- ciation d'une action thermodynamique et d'une action ciné- tique intégralement accomplies, c'est-à-dire que quand ce système pénètre dans l'appareil gastro-intestinal, la coif- fe 24 se dissout en rendant aussitôt disponible la formule d'agent 39 pour une action rapide sur l'animal, et,en même temps que la coiLfe 24 se dissout et libère la formule 39, le dispositif 20 donne une administration continue de la formule d'agent 32. Dans cette opération, la composition thermosensible 33, par suite de la température de l'animal, notamment de la panse d'un ruminant, absorbe de l'énergie, fond et forme une composition fluide ou semi-pateuse qui peut traverser les passages 36 et 27 pour aller à la panse. En même temps que la composition 33 absorbe de la chaleur et fond, le liquide extérieur traverse la paroi semi- perméable externe 28 et il est absorbé par la couche hydro- phile dilatable 34 avec tendance à l'équilibre osmostique, - 10 - avec une dilatation continue de la couche d'hydrogel 34. Dans un mode de réalisation préféré, la couche 34 se dilate tout en maintenant une limite de séparation non miscible intacte 40 entre la composition thermosensible 33 et la couche 34. La dilatation et le gonflement de la couche 34 augmentent son volume et en même temps cette couche se di- late contre la composition d'agent 33 en forçant celle-ci à traverser les passages vers l'agent extérieur et vers l'ex- térieur du dispositif 20. Le fonctionnement du dispositif 20 permet à celui-ci de fournir l'agent à un débit réglé pendant une durée prolongée, qui est ordinairement de 1 jour à 6 mois. Ainsi, le système 10, par ses opérations associées, apporte l'agent à la fois instantanément et de manière continue au milieu environnant o il doit être utilisé. La figure 6 illustre un autre système d'apport 10 de la présente invention. Ce système 10 comprend un dispo- sitif d'apport 41 surmonté d'une coiffe 42, dispositif 41 qui est semblable à ceux qui ont été décrits à propos des figures 3 à 5. Sur cette figure 6, une partie du dispositif 41 est enfermée par une coiffe 42 comme le montrent les traits discontinus, et elle comprend un passage 43 photo- orienté, percé au laser. Cette coiffe 42 enferme un agent 44 immédiatement disponible. Le dispositif 41 comprend éga- lement une partie d'emboltement femelle 45 qui est un évi- dement entourant le corps du dispositif 41, évidement qui peut avoir toute forme géométrique, cette forme étant cir- culaire sur le mode de réalisation représenté. Cette coiffe comprend ellemême une partie d'emboltement mâle 46, qui est aussi un évidement ou échancrure de surface entourant la coiffe. Les parties 45 et 46 ont évidemment des formes de raccordement correspondantes pour mettre en face la coiffe de fermeture 42 sur le dispositif 41 et pour l'en retirer. Les figures 7 et 8 illustrent un autre mode de réalisation de l'invention. La figure 7 représente un sys- tème d'apport 10 comprenant une capsule extérieure 50 en - 11 - deux parties comprenant un corps 50a et une coiffe télesco- pique 50b s'y adaptant, réunis pour former un espace 51 contenant le dispositif d'apport 52. Mais la capsule 50 peut être aussi éventuellement en une seule pièce avec une paroi qui entoure un espace intérieur contenant un disposi- tif d'apport. La figure 8 représente le système 10 de la figure 7 en vue ouverte. Sur cette figure le système 10 comprend les coiffes de capsule 50a et 50b, l'espace inté- rieur 51 contenant la formule d'agent 53 et le dispositif d'apport 52. Le dispositif 52 comprend lui-même une paroi semi-perméable 54, un compartiment 55 contenant l'agent 56, un élément dilatable 57 et un passage 58. Le système 10 fournit l'agent comme il a été dit précédemment pour les systèmes décrits. Le nouveau système d'apport de cette invention fournit instantanément une formule d'agent à un milieu en- vironnant d'emploi de cet agent, puis il donne à ce milieu une administration continue de formule d'agent. 258 6 1 8 7 -12 - REVENDICATIONS 1. Un système d'apport pour fournir une formule d'agent (substance) à un milieu environnant d'emploi de l'agent, système qui comprend: (a) un premier moyen pour fournir en continu la formule d'agent au milieu environnant, ce premier moyen comprenant: (1) une paroi qui maintient son intégrité physi- que et chimique dans le milieu environnant et comprend,dans une partie au moins ou dans sa totalité,une composition po- lymère perméable au passage du liquide du milieu environ- nant, paroi qui entoure et délimite, (2) un compartiment, (3) un agent dans ce compartiment, et (4) un moyen dans la paroi pour l'administration continue de la formule d'agent du premier moyen au milieu environnant pendant une durée prolongée, et (b) un second moyen destiné à rendre une formule d'agent instantanément disponible pour le milieu environ- nant, second moyen qui comprend: (1) une paroi qui perd son intégrité physique et chimique pour rendre aussitôt la formule de l'agent dispo- nible pour le milieu environnant, paroi qui entoure et en- ferme une partie du premier moyen et forme: (2) un espace entre le premier et le second moyen, et (3) une formule d'agent dans cet espace pour son apport instantané par le second moyen au milieu environnant. 2. Le système d'apport de la revendication 1 dans lequel la formule de l'agent du compartiment exerce un gra- dient de pression osmotique à travers la paroi semi-permea- ble contre un liquide extérieur, s'imprègne du liquide qui traverse la paroi et arrive par voie osmostique par le moyen pour libérer l'agent dans le milieu environnant. 3. Le système d'apport de la revendication 1 dans - 13 - lequel le compartiment comprend un élément dilatable qui absorbe le liquide ayant traversé la paroi et pénétré dans le compartiment, se dilate et force ainsi la formule d'agent à travers le passage pour qu'elle atteigne le milieu environnant. 4. Le système d'apport de la revendication 1 dans lequel la formule de l'agent comprend un véhicule thermo- sensible solide à la température ordinaire et pouvant tra- verser le passage à la température du milieu environnant o l'agent doit être utilisé. 5. Le système d'apport de la revendication 1 dans lequel le compartiment contient un élément lourd d'une densité supérieure à 1 pour maintenir le système dans le milieu environnant. 6. Le système de la revendication 1 dans lequel la paroi du second moyen entoure et enferme le premier moyen.