FR 2595701 A1 19870918 FR 8604202 A 19860317 _ 1 - - ' - 2595701 L'invention est relative à de nouveaux dérivés du 5-H Pyrido [4,3-b] indole, leur procédé de préparation, leur application à titre de médicament et les compositions les renfermant. Ces composés, qui présentent des propriétés antitumorales intéressantes, répondent à la formule (I) suivante: -.R4 NH -(CH2) n N R 72 3 W I 4 R R1 CH3 !5 dans laquelle n représente un nombre entier de 2 à 4, R1 représente l'hydrogène, ou un groupe alkyle inférieur, R2 représente l'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alkyloxy inférieur, R3 et R4 sont chacun indépendamment l'un de l'autre l'hydrogène, un groupe alkyle inférieur ou hydroxyalkyle. L'invention concerne aussi les formes tautomères de la formule (I) lorsqu'elles existent ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. Par groupe alkyle inférieur on entend une chaine hydrocarbonée saturée en C1-C4 linéaire ou ramifiée. Quelques dérivés de l'amino-1 5-H Pyrido /4,3-b/ indole ont été 25 antérieurement décrits dans la littérature /C. DUCROCQ, A. CIVIER, J. ANDRELOUISFERT et E. BISAGNI - J. Heterocycl. Chem., 12, (5), 963-967, (1975), Ch. S. LEE, T. OHTA, K. SHUDO et T. OKAMATO - Heterocycles, 16, (7), 1081-1084, (1981)/. Mais, ces dérivés ne comportent ni de groupe méthyle en position -4 30 ni de chaîne alkylaminoalkylaminée en position -1, caractéristiques des composés de formule (I). En outre, aucune activité thérapeutique n'est signalée pour tous ces dérivés. L'invention concerne aussi un procédé de préparation des composés de 35 formule (I) caractérisé en ce que: - 2- a) L'hydroxy-4 méthyl-5 1-H pyridone-2 de formule (II) dont la synthèse O N -H(II) HO CH3 a été décrite par E. BISAGNI et N. CHI HUNG (Synthesis, 1984, 765), mise à réagir à haute température avec une phénylhydrazine de formule: - R2,(III) NH - NH2 dans laquelle R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyloxy, conduit à la 20 méthyl-4 2-H 5-H pyrido /4,3-b/ indolone-1 de formule (IV) O R2 N -H -"J,- (IV) H CH3 H CH 3 dans laquelle R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyloxy. -3 b) Par action d'un agent chlorant sur le composé de formule (IV) on obtient une chloro-1 méthyl-4 5-H pyrido /4,3-b/ indole de formule (V) Ci R2, (y) I CH3 dans laquelle R2 représente l'hydrogène ou un groupe alkyloxy. Sous l'action d'un halogénure d'alkyle, de formule Hal-R1, dans laquelle R1 représente un radical alkyle inférieur, le composé de formule V 15 peut être alkylé en position 5 pour former le composé de formule VI R, N (VI) i dans laquelle R2 a les mêmes significations que dans la formule (V) et R1 représente un groupe alkyle inférieur. Par action d'un acide minéral tel que BrH ou IH, le composé de formule (V) dans lequel R2 représente un groupe alkyloxy ou le composé de formule (VI) peut être transformé en chloro-1 hydroxy-8 méthyl-4 5-H pyrido /4,3b/ indole 30 (VI = R1: hydrogène ou groupe alkyle; R2 = un groupe hydroxy) . c) On condense sur le composé peut représenter l'hydrogène l'hydrogène, un groupe hydroxy de formule (V) ou de formule VI dans lequel R1 ou un radical alkyle, R2 peut représenter ou alkyloxy l'amine de formule: H2N (CH2)n - N ,,,R3 11 R4 -4 dans laquelle n, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) pour obtenir le composé de formule (I). Les exemples non limitatifs suivants sont donnés à titre d'illustration de l'invention. Exemple 1: Préparation du chloro-1 méthyl-4 5-H pyrido [4,3-b7 indole (composé de formule (V) dans lequel R2=H). A) Méthyl-4 2-H 5-H pyrido [4,3-b7 indolone-1 (composé de formule IV dans lequel R2=H). Le mélange formé par l'hydroxy-4 méthyl-5 1H-pyridone-2 (4,1 9), la phénylhydrazine fraîchement rectifiée (9,5 ml) et le diphényléther (70 ml) est chauffé à reflux pendant 2 h, en éliminant l'eau formée par un appareil de DEAN-STARK puis en distillant l'excès de phénylhydrazine, et refroidi à la température ambiante. Après addition de 100 ml de toluène, le précipité formé est essoré, lavé au toluène et repris dans 100 ml de dioxanne bouillant, dans lequel il est très peu soluble. On recueille 5,5 g de microcristaux beige clair. Rendement: 88 %; F> 260 C. Calc. pour C12H10N20; 0,75 H20: C, 68,08; H,5,43; N,13,24. Trouvé: C, 68,49; H,5,28; N,13,31; RMN H1 [(CD3)2S0], S:2.32 (s, 3H,CH3), 7.18 (s élargi, 1H, H-3), 7.19-7.52 25 (m,3H,H-6+H-7+H-8), 8.08 (q,1H,H-9) ,10.94 (s large, 1H,NH-5), 11.75 (s,lH,NH-2). B) Chloro-1 méthyl-4 5-H pyrido [4,3-b] indole (composé de formule V dans lequel R2=H). Le mélange de méthyl-4 2-H 5-H pyrido [4,3-b] indolone-1 (1,6 9) dans le dichlorure de l'acide phénylphosphonique (120 ml) est chauffé à 160-165 , sous agitation, pendant 4 h et l'excès d'agent de chloration est évaporé sous pression réduite (2 mm). Le résidu est repris dans 400 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N chaud, filtré et le filtrat est alcalinisé par l'ammoniaque. Le précipité 35 obtenu, essoré et séché, est recristallisé dans le xylène pour donner des paillettes incolores (1,3 g). - 5 Rendement: 81 %; F> 260 C. Calc. pour C12HgClN2: C,66,52; H, 4,19; N,12,93; Cl, 16,36. Trouvé: C,66,26; H, 4,18; N,12,91; Cl, 16,28; RMN H1 [CD3)2SO; S: 2.55 (s, 3H,CH3-4), 7.3-7.73 (m,3H,H-6+H-7+H-8), 8.09 (s large, 1H,H-3), 8.40 (d, lH,H-9), 12.11 (s large, 1H,NH-5). Exemple 2: Préparation du chloro-1 méthyl-4 méthoxy-8 5-H pyrido [4,3-b] indole composé de formule (VI) dans lequel R1=H et R2= -OCH3). 10 A) Méthyl-4 méthoxy-8 2-H 5-H pyrido [4,3-b] indolone-1 (composé de formule (IV) dans lequel R2= -OCH3). La réaction est réalisée à partir de la suspension de 2,11 g (16,8 mmoles) d'hydroxy-4 méthyl-5 1-H pyridone-2 dans 60 ml de diphényléther dégazée 15 à l'argon à l'ébullition et de la solution de méthoxy-4 phénylhydrazine (7 g, ,4 mmoles), séchée sous vide après avoir été libérée de son chlorhydrate dans 80 ml de diphényléther, également dégazée à l'argon, mais à la température ambiante, solution qui est additionnée à la suspension précédente bouillante, maintenue sous argon et sous agitation. Le mélange est chauffé au reflux 20 pendant 6 h, en éliminant l'eau formée par un appareil de DEAN-STARK, refroidi et additionné de 150 ml de Toluène. Le précipité formé est filtré, lavé au Toluène et au pentane, séché et mis en suspension dans 100 ml d'une solution d'hydroxyde de sodium N. Le produit insoluble est filtré puis recristallisé dans le minimum d'éthanol pour donner 660 mg de microcristaux incolores, 25 correspondant au composé attendu partiellement hydraté. Rendement: 17,1 %; F> 260 C. Calc. pour C13H12N202; 0,33H20: C, 66,68; H, 5,41; N, 11,97. Trouvé: C, 66,63; H, 5,26; N, 11,99 RMN H1 [(CD3)2S0O; 6 2.26 (s, 3H,CH34), 3.84 (s, 3H, OCH3), 6,94 (q,lH, H7,J7_6= 8,6 Hz, J7-9= 2,8 Hz), 7.07 (s élargi, 1H, H-3), 7.43 (d, 1H,H-6), 7.65 (d, 1H,H-9), 10.82 (s large, 1H,NH-5), 11.55 (s large, 1H, NH-2). B) Chloro-1 méthyl-4 méthoxy-8 5-H pyrido [4,3-b] indole (composé de formule V dans lequel R= OCH3). - 6- 720 mg du composé précédemment obtenu sont chauffés dans l'oxychlorure de phosphore (60 ml) à reflux pendant 3 jours et l'excès d'oxychlorure est évaporé sous pression réduite. Le résidu est repris dans 100 ml d'eau bouillante, le mélange est chauffé à l'ébullition pendant 3 mn et filtré. Le filtrat est 5 alcalinisé à froid par l'ammoniaque et le précipité formé est essoré, séché puis recristallisé dans l'acétonitrile pour donner 580 mg de microcristaux jaunes. Rendement: 76,5 %; F = 243-245 C. Calc. pour C13H11C1N20: C, 63.29; H, 4.49; N, 11.35;.Cl, 14.37. 10 Trouvé: C, 63,48; H, 4.56; N, 11.15; Cl, 14.64; RMN H1 [(CD3)2SO7;: 2.52 (d,3H,CH3-4,JCH3_H_3= lHz), 3.91 (s,3H,OCH3), 7.23 (q,lH, H-7, J7-6 = 9Hz, J7-9g = 2,5Hz), 7.60 (d, 1H, H-6), 7.87 (d,lH,H-9), 8.04 (d, 1H, H-3). Exemple 3: Préparation du chloro-1 diméthyl-4,5 méthoxy-8 5-H pyrido [4,3-b7indole (composé de formule (VI) dans lequel R1= -CH3 et R2= -OCH3). 600 mg du chloro-1 méthyl-4 méthoxy-8 5-H pyrido /4,3-b/ indole dissous dans 20 ml de N,N-diméthylformamide sont traités par l'iodure de méthyle 20 (0,3 ml; 2 équivalents) en présence de carbonate de potassium (1,7 g; 5 équivalents) à température ambiante pendant cinq heures. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le produit obtenu est repris par 20 ml d'eau qui est ensuite acidifiée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique N puis neutralisée par une solution d'ammoniaque. Le précipité obtenu est filtré, lavé 25 à l'eau, séché et recristallisé dans le cyclohexane. Rendement: 82 %; F = 173-176 C. Calc. pour C14H13ClN20: C, 64,49; H, 5,03; N, 10,74; Cl, 13,60. Trouvé: C, 64,45; H, 5,29; N, 10,58; Cl, 13.31; RMN H1 aCD3)2S07;: 2.28 (d,3H, CH3-4, JCH3-H-3 = 1Hz), 3.91 (s, 3H, OCH3), 4.14 (s, 3H, NCH3), 7. 29 (q, 1H, H-7, J7-6 = 8,9 Hz, J7-9 = 2,5 Hz), 7.70 (d,1-H, H-6) 7.91 (d, 1H, H-9), 8 (d, 1H, H3). Exemple 4: Préparation de chloro-1 hydroxy-8 méthyl-4 5-H pyrido [4,3-b] indole (composé de formule (VI) dans lequel R1= H et R2= OH). 35 -7 Le chloro-1 méthyl-4 méthoxy-8 5-H pyrido (4,3-bj indole (200 mg) est chauffé au reflux d'une solution aqueuse concentrée d'acide bromhydrique (7 ml) pendant 1 heure trente. Après refroidissement, le milieu est versé dans l'eau puis neutralisé avec l'ammoniaque. Le précipité formé est filtré puis purifié 5 par chromatographie sur colonne de silice (CH2Cl2 / C2H50H; 98/2) en isolant la fraction dont le Rf est de 0,55 en chromatographie sur couche mince de silice (CH2Cl2 / C2H50H; 9/1). Rendement: 74,8 %; Sublimation au-dessus de 265 C. Calc. pour C12HgClN20: C, 61,95; H, 3,90; N, 12,04; Cl, 15,24. 10 Trouvé: C, 62,01; H, 3,83; N, 11,97; Cl, 14,97; RMN H1 [(CD3)2S0);: 2.52 (d, 3H, CH3-4), 7.08 (q, 1H, H-7, J7-6 = 9Hz, J7_9= 2,4 Hz), 7.49 (d, 1H, H-6), 7.78 (d, 1H, H-9), 8.02 (d, 1H, H-3, JH3-CH3-4 = 1,2Hz), 9.26 (s large, 1H, OH), 11.8 (s large, 1H, NH-5). Exemple 5 Préparation de chloro-1 diméthyl-4,5 hydroxy-8 5-H pyrido [4,3-bindole (composé de formule (VI) dans lequel R1= -CH3 et R2= -OH). Le chloro-1 diméthyl-4,5 méthoxy-8 5-H pyrido [4,3-b] indole est traité par une solution aqueuse concentrée d'acide bromhydrique selon le mode opéra20 toire de l'exemple 4. Le précipité obtenu après neutralisation par une solution d'ammoniaque est directement recristallisé dans le dioxanne. Rendement: 65 %; F> 260 C. Calc. pour C13HllC1N20: C, 63,29; H, 4,49; N, 11,35; Cl, 14,37. Trouvé: C, 63,48; H, 4,52; N, 11,35; Cl, 13,92. RMN H1 [(CD3)2 SO;6: 2.76 (d,3H, CH3-4, JCH3-H-3= 1Hz), 4.10 (s,3H,N-CH3), 7.12 (q,1H,H-7,J7_6= 9Hz, J7-9= 2,4Hz), 7.58 (d,lH,H-6), 7.84 (d,lH,H-9), 7.96 (d,lH,H-3), 9.34 (s,l,OH). Exemple 6: Préparation de (diéthylamino-3 propylamino)-1 méthyl-4 5-H pyrido [4,3-b] indole et de son bimaléate, dérivé n 1 (I: R1 = R2 = H, R3 = R4 C2H5, n = 3). Le chloro-1 méthyl-4 5-H pyrido [4,3-b] indole (0,5 g) est dissous dans la diéthylamino-3 propylamine (10 ml). Le milieu réactionnel est porté au reflux pendant 48 heures. Puis l'excès d'amine est distillé sous pression réduite. Le résidu est repris dans 10 ml d'eau puis alcalinisé par une solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de sodium et enfin extrait par le chlorure de méthylène. - 8- La phase organique est séchée puis concentrée sous pression réduite. Le produit brut ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne d'alumine en éluant tout d'abord par le chlorure de méthylène puis avec un mélange chlorure de méthylène-méthanol (98/2). La base pure ainsi obtenue est dissoute dans une solution acétonique d'acide maléique (au moins 2 équivalents molaires) qui est maintenue à ébullition pendant deux minutes. Après refroidissement le bimaléate précipite. Il est filtré et séché. Rendement: 57 %; F = 174-178 C avec décomposition. 10- Calc. pour C27H34N408: C, 59,77; H, 6,32; N, 10,33. Trouvé: C, 59,40; H, 6,10; N, 10,62; RMN H1 (D20); 6: 1.36 (t,2x3H,CH3CH2), 2.03-2.06 (m,2H,CH2-), 2.35 (d,3H,CH3-4), 3.22-3.64 (m,4x2H,CH2CH3 + CH2-_ + CH2- d), 6.17 (s,4H, CH=CH maléate), 7.38 (d,lH,H-3, JH-3-CH3-4 = 1Hz), 7.44-7.59 (m,3H,H-6 + H-7 + H8), 15 7.95 (d,1H,H-9). Exemple 7: Préparation de (diméthylamino-3 propylamino)-1 méthyl-4 5-H pyrido [4,3-b] indole et de son bimaléate, dérivé n 2 (I: R1 = R2 = H, R3 = R4 20 CH3, n = 3). Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 6 au reflux de la diméthylamino-3propylamine pendant 96 heures. Après chromatographie, la base est recristallisée dans le toluène. Rendement: 50 %; F = 163-164 C. Calc. peur C17H22N4: C, 72,30; H, 7,85; N, 19,84. Trouvé: C, 72,18; H, 7,76; N, 19,77; Elle est transfomée de façon analogue en bimaléate. F = 212-213 C. Calc. pour C25H30N408: C, 58,36; H, 5,88; N, 10,89. 30 Trouvé: C, 58,32; H, 5,74; N, 10,44; RMN HI (D20); 6: 2.1-2.38 (m,2H,CH2-), 2.47 (s,3H,CH34), 2.98 (s,2x3H,N(CH3)2), 3.3-3.5 (m,2H,CH2-), 3.75 (t,2H,CH2-"), 6.29 (s,4H,CH=CH- maléate), 7.5-7.8 (m,4H,H-3 + H-6 + H-7 + H-8), 8.17 (d,lH,H9). Exemple 8: Préparation d'(hydroxyéthylamino-2 éthyl amino)-1 méthyl-4 5-H pyrido [4, 3-b] indole et de son bimaléate, dérivé n 3 (I: R1 =-R2 = H, R3 = H, R4= CH2-CH2 OH, n = 2). -9- Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 6 dans l'hydroxyéthylamino-2 éthylamine portée à 170 C pendant 16 heures. La base brute obtenue cristallise directement, elle est recristallisée dans le toluène. Rendement: 47 %; F = 164-166 C. Calc. pour C16H20N40: C, 67,58; H, 7,09; N, 19,71. Trouvé: C, 67,75; H, 7,09; N, 19,46; RMN H1 [(CD3)2SO;: 2.38 (s,3H,CH3-4), 2.69 (t,2H,NH-CH2CH2-OH), 2.88 (t,2H,CH2-), 3.51 (t,2H,NH-CH2-CH2-OH), 3. 61 (t,2H,CH2-0d), 4.45 (s large, 10 1H, OH), 6.13 (t,lH-NH-1), 7.16-7.6 (m,3H,H-6 + H-7 + H-8), 7.76 (s,IH,H-3), 8.2 (d,lH-H-9), 11.03 (s large, 1H,NH-5). Elle est transformée de façon analogue en bimaléate. F = 205 C. Calc. pour C24H28N40g: C, 55,80; H, 5,46; N, 10,85, 15 Trouvé: C, 55,82; H, 5,42; N, 10,67. Exemple 9: Préparation de (diéthylamino-3 propylamino)=1 méthoxy-8 méthyl 4 5-H pyrido /4,3-b] indole et de son bimaléate, dérivé n 4 (I: PR1 = H, R2 = OCH3, 20 R3 = R4: C2H5, n = 3). Ce composé est préparé par action du chloro-1 méthyl=4 méthoxy-8 5-H pyrido [4,3-bJ indole sur la diéthylamino-3 propylamine portée au reflux pendant 96 heures, en suivant le mode opératoire de l'exemple 6. Apres purification par chromatographie, la base est transformée en bi25 maléate. Rendement: 62 %; F = 176-178 C. Calc. pour C28H36N409, H20: C, 56,95; H, 6,44; N, 9,45. Trouvé: C, 56,72: H, 6,30; N, 9,61; RMN H1 (D20); 6: 1.41 (t,2x3H, CH3CH2), 2.22 (m,2H,CH2-P), 2.36 (s,3H, 30 CH3-4), 3.38 (m,6H,3x2H,CH2CH3 + CH2-6), 3.64 (t,2H,CH2-d), 4.02 (s,3H, OCH3), 6.16 (s,4H,CH = CH maléate), 7.17 (q, 1H,H-7J7-6 = 9Hz, J7-9 = 2,3Hz), 7.36 (d,iH,H-6), 7.4 (s large, 1H,H-9), 7.48 (s,1H,H-3). Exemple 10: Préparation d'(éthylamino-3 propylamino)-1 méthoxy-8 méthyl-4 5-H pyrido (4,3-b] indole et son bimaléate, dérivé n 5 (I: R1= H, R2= OCH3, R3= H,R4= C2H5, n = 3). - 10 Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 9 au reflux de l'éthylamino-3 propylamine pendant 96 heures. Après purification par chromatographie, la base est transformée en bi5 maléate. Rendement: 80,8 %; F = 212-214 C. Calc. pour C26H32N409; 0,5H20: C, 56,42; H, 5,97; N, 10,12. Trouvé: C, 56,47; H, 6,01; N, 10,02; RMN H1 (D20); 6: 1.41 (t,3H,CH3-CH2), 2.2. (m,2H,CH2-P), 2.38 (s,3H,CH3-4), 10 3.2 (m,4H,CH2-CH3 + CH2- Y), 3. 68 (t,2H,CH2-e), 4.05 (s,3H,OCH3), 6.2 (s,4H,CH = CH maléate), 7.31 (q,1H, H-7,J7.6= 11Hz,J7-9= 2,5Hz), 7.37 (d,lH,H-6), 7.44 (m,lH,H-9), 7.54 (s,1H,H-3). Exemple 11: Préparation de (diéthylamino-3 propylamino)-1 diméthyl-4,5 méthoxy-8 -H pyrido [4,3-b7 indole et de son bimaléate, dérivé n 6 (I: R1= CH3, R2= OCH3, R3= R4 = C2H5, n = 3). Ce composé est préparé par action du chloro-1 diméthyl-4,5 méthoxy-8 -H pyrido [4,3-b] indole sur la diéthylamino-3 propylamine portée au reflux 20 pendant 44 heures, en suivant le mode opératoire de l'exemple 6. La base est recristallisée dans l'hexanne. Rendement: 85,5 %; F = 107-109 C. Calc. pour C21H30N40: C, 71,15; H, 8,53; N, 15,81. Trouvé: C, 70,96; H, 8,64; N, 15,57; RMN H1 /(CD3)2S0/; 6: 0,99 (t,2x3H, CH3-CH2, 1.81 (m,2H,CH2-P), 2.50-2.54 (m,3x2H,(CH2-CH3) + CH2-), 2.62 (d, 3H,CH3-4,JCH3-H-3= 0,7Hz), 3.60 (m,2H, CH2-c0), 3.90 (s,3H,OCH3), 4.05 (s, 3H,NCH3), 6.35 (t,lH,NH), 7.09 (q,lH,H-7, J7-6= 9Hz, J7-9= 2,3Hz), 7.52 (d,IH,H-6), 7.69 (d,lH,H-3), 7.74 (d,lH,H-9) . Puis elle est transformée en bimaléate. 30 F = 275-276 C. Calc. pour C29H38N409: C, 59,37; H, 6,53; N, 9,55. Trouvé: C, 59,20; H, 6,59; N, 9,53. Exemple 12: Préparation du (diéthylamino-3 propylamino)-1 hydroxy-8 méthyl-4 5-H pyrido Z4,3-b7 indole et de son bimaléate, dérivé n 7 (I: R1= H, R2= OH, R3 = R4 = C2H5, n = 3). - il La diéthylamino-3 propylamine (15 ml) et le chloro-1 hydroxy-8 méthyl-4 -H pyrido /4,3-b/ indole (800 mg) sont chauffés au bain d'huile à 170 pendant 18 h et l'excès d'amine est éliminé sous pression réduite. Le résidu est repris dans 50 ml d'eau, extrait au chlorure de méthylène dans lequel le produitparait 5 peu soluble et le nouveau résidu obtenu après évaporation du solvant est chromatographié sur colonne d'alumine (35 x 2,2 cm) en éluant avec le chlorure de méthylène pur (300 ml), avec le mélange chlorure de méthylèneéthanol 955 v/v (400 ml), puis enfin avec le même mélange, en proportion 9/1 v/v (300 ml). L'évaporation de cette dernière fraction laisse un produit qui est dissous dans 10 l'acétone (50 ml) et versé dans une solution d'acide maléique (1 g) dans 50 ml d'acétone bouillante. Le précipité formé est essoré, agité en suspension dans 50 ml de méthyléthylcétone pendant 48 h, essoré et séché pour donner 740 mg de microcristaux jaunâtres correspondant au bimaléate attendu, hydraté avec une molécule d'eau. Rendement: 41 %; F =200 C avec décomposition. Calc. pour C27H34N409; H20: C, 56,24; H, 6,29; N, 9,72. Trouvé: C, 56,21; H, 6,27; N, 9,74. Base libre: recristallise dans le toluène en donnant des microcristaux jaune pâle. F = 125 C. Calc. pour C19H26N40; 0,5 H20: C, 68,06; H, 8,06; N, 16,72. Trouvé: C, 68,09; H, 8,14; N, 16,55; RMN H1 [(CD3)2S07;: 1.0 (t,2x3H,CH3CH2), 1.80 (m,2H,CH2-P), 2.30 (s,3H,CH3-4), 2.4-2.69 (m,6H,CH2-CH3 + CH22), 3.55 -(q,2H,CH2-oc), 6.22 (t,lH,NH-1), 6.87 (q,1H,H-7,J7_6= 8.5 Hz, J7_9g 2.2. Hz), 7.31 (d,lH,H-6), 7.52 (d,iH,H-9), 7.66 (s,iH,H-3), 8.82 (s large, 1H,OH-8), 11.05 (s,1H,NH-5). Exemple 13: Préparation du (diméthylamino-3 propylamino)-1 hydroxy-8 méthyl-4 30 5-H pyrido [4,3-b7 indole (dérivé n 8) et de son bimaléate (dérivé n 9) (I: R1= H, R2= OH, R3 R4 = CH3, n = 3). Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12 en présence de diméthylamino-3 propylamine, portée à 180 C en autoclave pendant 24 heures. Après purification par chromatographie, la base est recristallisée dans 35 le toluène. - 12 Rendement: 78 %; F = 235-245 C avec décomposition. Calc. pour C17H22N40: C, 68,43; H, 7,43; N. 18,78. Trouvé: C, 68,42; H, 7,51; N, 18,54; RMN Hi [(CD3)2S07; (: 1.83 (m,2H,CH2P), 2.26 (s,2x3H,N(CH3)2), 2.33 (d,3H,CH3-4), 2.38-2.57 (m,2H,CH2-y), 3. 59 (m,2H,CH2-i), 6.44 (t,lH,NH-1), 6.90 (d,1H,H-7,J7_6= 8.5 Hz,J7-9 = 2 Hz), 7.33 (d,1HH-6), 7.52 (d,IH,H-9), 7.68 (d,1H,H-3,JH-3,CH3-4= 1 Hz), 8. 82 (s large, 1H,OH-8), 11.06 (s large, 1H, NH-5). Son bimaléate est préparé de façon habituelle. 10 F = 210-220 C avec décomposition. Calc. pour C17H22N40; 2 C4H404; 0,5 H20: C, 55,65; H, 5,75; N, 10,38; Trouvé: C, 55,50; H, 5,74; N, 10,39. Exemple 14: Préparation du (diéthylamino-3 propylamino)-1 diméthyl-4,5 hydroxy-8 -H pyrido [4,3-b] indole et de son bimaléate, dérivé n 10 (I: R1= CH3, R2= OH, R3= R4= C2H5, n = 3). Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12 au reflux de la diéthylamino-3 propylamine pendant 72 heures. 20 La base est recristallisée dans l'acétate d'éthyle. Rendement: 49 %; F = 187-189 C. Calc. pour C20H28N40: C, 70,55; H, 8,29; N, 16,46. Trouvé: C, 70,30; H, 8,21; N, 16,17; RMN H1 [(CD3)2SO_; c: 1.0 (t,2x3H, CH3-CH2), 1.81 (m,2H,CH2-), 2.52-2.57 (m,3x2H,CH2-CH3 + CH2-Y), 2.60 (d, 3H,CH3-4), 3.58 (q,2H,CH2-), 4.02 (s,3H,NCH3), 6.28 (m,IH,NH-1), 6.95 (q, lH,H-7,J7_6= 8,7Hz,J7_9g= 2,2Hz), 7.40 (d,1H,H-6), 7.56 (d,IH,H-9), 7.66 (d,lH H-3,JH_3_CH3_4= 0,7Hz),8.92 (s large, 1H,OH). Elle est ensuite transformée en bimaléate: 30 F = 176-178 C. Calc. pour C20H28N40,C8H808: C, 58,73; H, 6,34; N, 9,79. Trouvé: C, 58,51; H. 6,61; N, 9,84. Exemple 15: Préparation du diméthyl-4,5 (diméthylamino-3 propylamino)-1 hydroxy-8 -H pyrido [4,3-b] indole et de son bimaléate, dérivé n 11 (I: R1= CH3, R2= OH, R3 R4= CH3, n = 3). Ce composé est préparé selon le mode opératoire de l'exemple 12 au reflux de la diméthylamino-3 propylamine pendant 14 jours. La base est recristallisée dans l'acétate d'éthyle. - 13 - Rendement: 50,5 %; Sublimation au-dessus de 260 C. Calc. pour C18H24N40: C, 69,20; H, 7,75; N, 17,94. Trouvé: C, 69,17; H, 7,79; N, 17,65; RMN H1 ú(CD3)2S0O7;: 1.83 (m,2H,CH2P), 2.25 (s, 2x3H,N(CH3)2), 2.45 (m,2H, 5 CH2- Y), 2.61 (s,3H,CH3-4), 3.6 (m,2H,CH2- d), 4.02 (s,3H,NCH3), 6.51 (s,1H,NH), 6.97 (q,1H,H-7,J7-6= 8, 8Hz,J7-9= 2,4Hz), 7.41 (d,lH,H-6), 7.54 (d,lH,H9), 7.67 (s,lH,H-3), 8.94 (s large, 1H,OH). Elle est transformée en bimaléate. F = 208-210 C. Calc. pour C18H24N40, CSH808, 1/2H20: C, 56,42; H, 5,96; N, 10,12. Trouvé: C, 56,52; H, 6,15; N, 10,53. Les résultats des études pharmacologique et toxicologique rapportés ciaprès, ont mis en évidence les intéressantes propriétés des dérivés de 15 l'invention, tant sur le plan de la toxicité et de la tolérance que sur le plan de leur activité antitumorale. L'invention a donc encore pour objet, un médicament-présentant, en particulier, une activité antitumorale, caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un dérivé de la formule (I) et de ses formes tautomères 20 ainsi que les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. ETUDE TOXICOLOGIQUELes composés de l'invention bénéficient d'une bonne tolérance et d'une 25 faible toxicité. Ainsi l'administration, à des souris hybrides CDF1 saines, en une injection unique par voie intrapâritonéale, des composés à tester a permis de constater que le produit est parfaitement toléré à dose élevée puisque le taux de survivants, parmi les animaux d'expérience, était de 100 p.100 treize jours 30 après l'administration. Les résultats sont rassemblés dans le tableau ci-après. - 14 - 2 595 0 1 Pourcentage de survivants treize jours après 1'administration. N 1 N 4 15 N 7 N 9 N 10 N 11il La toxicité a été aussi évaluée en suivant, tout au long des essais, la mortalité et l'évolution pondérale des animaux d'expérience. On a constaté 25 ainsi que cela est rapporté plus loin, qu'aux doses efficaces, les composés de l'invention étaient bien tolérés et que l'indice thérapeutique était nettement favorable. ETUDE PHARMACOLOG0IQUE Elle a été réalisée in vitro et in vivo. 1) In vitro: (PAOLETTI et al., Chem. Biol. Interaction, 1979, 25, 45-58). L'activité cytotoxique des composés de l'invention a été évaluée par des essais in vitro. Ces essais consistent à ajouter des concentrations croissantes du composé à tester à une culture cellulaire de la lignée tumorale leu35 cémie L 1210 en phase exponentielle de croissance. Les cellules sont incubées à 37 C dans une étuve à C02 et comptées toutes les 24 heures. Le calcul de l'I D 50 (concentration du produit exprimée en micromole 1-1 qui inhibe la prolifération cellulaire à 50 p.100) est effectué après 48 heures de contact. - 15 25950O1 Ainsi déterminées les I D 50 des composés de l'invention sont rassemblées dans le tableau suivant: 15 20 25 *dérivé ID 50 micromole 1-1 N I1 0,20 N 2 0,16 N 3 1,14 N 4 0,30 N 5 1,20 N 6 0,10 N 7 0,06 NI 8 0,09 N 10 0,035 N 11l 0,014 2) In vivo: (GERAN et al., Cancer Chemother., 1972, 2, 07-57). L'activité antitumorale a été testée in vivo sur différentes tumeurs selon le protocole général suivant: Toutes les souris mâles ou femelles sont inoculées par voie intra-péritonéale au jour Jo avec une quantité déterminée de cellules tumorales viables, variable selon la tumeur. Elles sont ensuite réparties en différents lots. Chaque lot correspondant aux animaux traités par le produit à tester à une dose déterminée est composé de 10 souris. Dans ce cas, le produit à tester est dissous dans l'eau distillée et il est administré, pendant n jours (J1-Jn) variables selon le protocole choisi, par voie intrapéritonéale à raison de 0,1 ml par 10 g de poids des souris traitées, les doses du produit administré étant précisées dans les tableaux ci-dessous. - 16 - Le lot "Contrôle négatif", correspondant aux animaux qui ne sont pas traités par un produit, comprend 2 VN animaux, N étant égal au nombre total de souris traitées par un produit. Enfin, tous les essais sont conduits parallèlement à l'étude d'un lot 5 appelé "Contrôle positif" de 10 animaux qui est traité par une molécule connue pour son activité antitumorale, variable selon le protocole choisi, dans les mêmes conditions que les lots traités par le produit à tester, afin de valider l'essai. L'activité antitumorale est évaluée en considérant l'augmentation du 10 temps de survie des animaux traités par rapport à celui des animaux du lot "Contrôle négatif" selon la formule: Jour médian de survie des animaux traités à une dose donnée de produit T/C = Jour médian de survie des animaux "Contrôle négatif" Un composé est considéré comme étant actif lorsque la valeur du rapport T/C est égale ou supérieure à 125 % selon le protocole retenu. Il est toxique 20 lorsque cette valeur est égale ou inférieure à 85 %. Le produit est également considéré comme toxique lorsque la variation pondérale, exprimée en grammes et calculée par la formule: Poids moyen du lot mesuré au jours 5 poids moyen du même lot au jour 1 est égale ou inférieure à - 4 g. a) Test de la leucémie P 388 (GERAN et al., Cancer Chemother., 1972, 2, 07-57). Les essais sont effectués avec des souris hybrides CDF 1 inoculées par voie intrapéritonéale avec 106 cellules leucémiques de la lignée P 388. Le composé à tester est administré pendant 5 jours (J1-J5). Le contrôle positif du test est le 5-Fluorouracile qui est administré dans les mêmes conditions. Le nombre d'animaux survivants est évalué au jour J30. Un composé est considéré comme étant actif lorsque le rapport T/C est supérieur à 127 %. Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau n 1 ci-après. - 17 - TABLEAU N 1 15 20 - Produit testé _ Dose (mg/kg) 1_ Variation pondérale (g) Jour médian de survie 1 T/C 1 I Dérivé N' 1 10 -0,9 15,7 130 0/10 -2,6 21,0 174 0/10 Contrôle positif: 20 +1,3 20,1 166 0/10 -Fluorouracile Contrôle négatif D,8 12,1 0/36 ell Dérivé N 4 5 +1,1 14,0 121 0/10 +0,7 17,0 147 0/10 -0,9 17,25 149 0/10 -3,4 20,3 176 0/10 -4,8 6,6 57 0/10 Contrôle positif: 20 +0,3 18,9 164 0/10 -Fluorouracile Contrôle négatif + 1,0 11,55 0/30 Dérivé N 7 0,625 +0,3 14,3 127 0/10 1,25 D0,3 17,25 153 0/10 2,5 +0,1 18,25 162 0/10 +0,3 19,25 170 0/10 -0,2 20,9 185 0/10 +1,6 23,55 208 3/10 -1,1 27,0 238 1/10 0,0 9,25 81 0/10 à--------- -- ------ -à - à----à-------------------------Contrôle positif: 20 +0,6 19 168 0/10 -Fluorouracile Contrôle négatif - +4,0 11,3 - 0/10 Nombre de survivants - 18 - 15 20 25 30 35 Produit testé Dose Variation Jour médian I/C % Nombre de (mg/kg) ponderale (g) de survie survivants Dérivé N 8 0,625 -0,5 15,1 136 0/10 1,25 +0,6 15,7 141 0/10 2,5 -1,2 16,1 147 0/10 -0,8 19,4 175 0/10 -1,1 12,0 108 0/10 Contrôle positif: 20 -0,8 17,75 160 0/10 -Fluorouracile Contrôle négatif + 0,2 11,1 - 0/20 Dérivé NO9 0,625 +4,1 15,75 139 0/10 1,25 +3,3 17,0 150 0/10 2,5 +3,2 16,4 145 0/10 5.2.0 21,0 186 1/10 +1,8- 16,75 148 0/10 -0,4 7,8 69 0/10 Contrôle positif: 20 +3,7 16,7 147 0/10 -Fluorouracile Contrôle négatif 44,0 11,3 0/25 Dérivé N 10 2,5 +1,2 17,25 149 0/10 +0,7 19,25 166 0/10 +0,2 23,75 205 2/10 -2,8 7,4 64 0/10 Contrôle positif 20 +1.3 20,1 173 0/10 -Fluorouracile à.-- - - -- - - - - - - - - - - - -- - - - - - - - - - --------à---à-- - - -- - - - Contrôle négatif + 1,0 11,56 - 0/20 _..,,,. Dérivé N'11 2,5 +0,9 19,25 166 1/10 -1,0 22 190 3/10 -1,7 11,75 102 0/10 -4,4 7,4 64 0/10 Contrôle positif: 20 +1,2 20 173 0/10 -Fluorouracile Contrôle négatif.1,0 11,56 0/20 - 19 b) Test de la leucémie L 1210 (GERAN et al., Cancer Chemother., 1972, 2, 07-57). Les essais sont effectués avec des souris hybrides CDF1 inoculées avec cellules leucémiques de la lignée L 1210. Le composé à tester est adminis5 tré pendant 5 jours (J1-J5)- Le contrôle positif du test est le 5-Fluorouracile administré dans les mêmes conditions. Le nombre d'animaux survivants est évalué au jour J60. Un composé est considéré comme étant actif lorsque le rapport T/C est supérieur ou égal à 125 %. Les résultats obtenus figurent dans le tableau n 2 suivant: TABLEAU N 2 25 Produit testé Dose Variation Jour médian T/C % Nombre de (mg/kg) pondérale (g) de survie survivants Dérivé N 7 0.625 -0,9 11,75 133 0/10 1,25 -1,2 14,25 162 0/10 2,5 -1,1 20,75 236 4/10 ,0 -0,8 14,0 159 2/10 -2,2 37,0 420 5/10 -4.2 35,0 398 5/10 -5,6 8,25 94 0/10 Contrôle positif: 20 -0,5 16,0 182 0/10 -Fluorouracile à_. à.. ___-... ___ _....... __.................___.. Contrôle negatif: -0,8 8,8 0/25 Dérive N 9 1,25 -1,7 12,75 145 1/10 2,5 -2,1 20,0 227 4/10 -2,7 >60 >682 6/10 -3,1 15,25 173 4/10 -5,6 8,4 95 0/10 à.------------------------ -------------- --- à----Contrôle positif 20 -0, 5 16,0 182 0/10 -Fluorouracile Contrôle négatif: - -0,8 8,8 - 0/25 - 20 - c) Test du mélanome B 16 (GERAN et al., Cancer Chemother., 1972, 2, 07-57) . Les essais sont effectués avec des souris hybrides BDF1 inoculées avec 0, 5 ml d'un homogénat de mélanome B 16 réalisé à partir de 1 g de tumeur dans 10 ml de sérum physiologique. Le composé à tester est administré pendant 9 5 jours (J1-J9). Le contrôle positif du test est le Cis-Platine administré dans les mêmes conditions. Le nombre d'animaux survivants est évalué au Jour J60. Un composé est considéré comme étant actif lorsque le rapport T/C est supérieur ou égal à 125 %. Les résultats obtenus sont rassemblés dans le TABLEAU N 3 tableau n 3 suivant: 20 25 Produit testé Dose Variation Jour médian T/C z Nombre de (mg/kg pondérale (g) de survie survivants Dérivé N7 2,5 +3,6 34 124 0/10 -0,1 48 174 0/10 +1,6 56,25 205 4/10 -0,8 58 211 5/10 -1,0 9,0 33 0/10 Contrôle positif 0,5 -0,6 36 131 0/10 Cis-Platine Contrôle négatif: +2,1 27,5 - 0/25 Dérivé N8 0,625 +1,3 28 118 0/10 1.25 +0,1 33,0 139 1/10 2,5 +0,8 31,25 131 1/10 Contrôle positif 0,5 -0,6 30,0 126 0/10 Cis-Platine Contrôle négatif: +0, 8 23,8 0/30 - 0 Dérivé 1 9 1,25 +2,8 32,0 116 0/10 2,5 +1,8 38,75 141 0/10 +2,4 44,0 160 0/10 +0,5 11,7 42 0/10 Contrôle positif 0O,5 -0,6 38,75 141 0/10 Cis - PLatine Contrôle négatif +2,1 27,5 - O - 21 - d) Test du réticulosarcome M5-M5076 (N.C.I. Protocol 3 M., 531, p 1-7, 23.5.1983). Les essais sont effectués avec des souris hybrides BDF1 inoculées avec 106 cellules de la lignée M5-M5076. Le composé à tester est administré 5 fois successivement de façon séquentielle (J1,5,9,13,17). Le contrâle positif du test est le cyclophosphamide administré dans les mêmes conditions. Le nombre d'animaux survivants est évalué au jour J 75. Un composé est considéré comme actif lorsque le rapport T/C est supérieur ou égal à 125 %. Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau n 4 suivant: TABLEAU N 4 25 Produit testé Dose Variation Jour médian T/C % Nombre de (mg/kg pondérale (g) de survie survivants Dérivé N 7 2,5 -1,0 31,25 120 0/10 -1,4 33,0 127 1/10 -1,8 37,25 143 0/10 -1,9 41,0 158 0/10 -1,8 42,0 161 1/10 Contrôle positif -160 -4,9 57,0 219 0/10 Cyclophosphamide Contrôle négatif:. -0,8 26,0 - 0/30 Dérivé N' 9 1,25 +2,7 34,0 133 1/10 2,5 +0,4 33,0 129 1/10 +2,1 40,0 156 1/10 +1,2 42,0 164 1/10 0,0 44,75 175 1/10 -2,8 46,0 180 2/10 Contrôle positif: 160 -1,9 >60 >234 9/10 C.clophosphamide Contrôle négatif - +1,0 25,6 0/20 56 -02 - 22 - Les études toxicologique et pharmacologique qui viennent d'être rapportées ont mis en évidence les intéressantes propriétés antitumorales des composés de l'invention qui les rendent très utiles en thérapeutique. Le médicament de l'invention peut-être présenté pour l'administration 5 orale sous forme de comprimés, comprimés dragéifiés, gélules, gouttes ou sirop. Il peut aussi être présenté pour l'administration rectale sous forme de suppositoires et pour l'administration parentérale sous forme de soluté injectable par voie intramusculaire ou intraveineuse. Chaque dose unitaire contient avantageusement de 0,005 g à 0,400 g 10 associés à des excipients et véhicules convenables, les doses administrables journellement peuvent varier de 0,005 g à 3,00 g de principe actif, en fonction du poids du malade, de son âge et de la sévérité de son état. On donnera, ci-après, à titre d'exemple non limitatif, quelques formulations pharmaceutiques du médicament de l'invention. 15 1) Comprimés dragéifiés Dérivé n 4 0,250 g Excipient: kaolin, lactose, carbonate de magnésium, gomme arabique, amidon de mals, saccharose, gélatine, cire blanche. 2) Comprimés Dérivé n 8 0,300 g Excipient: amidon de mais, lactose, stéarate de magnésium, talc. 3) Gélules Dérivé n 1 0,150 g Excipient: stéarate de magnésium, talc, aérosil. 25 4) Suppositoires Dérivé n 7 0,250 g Excipient: triglycérides semi-synthétiques q.s.p. 1 suppositoire. ) Soluté injectable Dérivé n 10 (bimaléate) 0,400 g Excipient: solvant isotonique q.s.p. 10 ml Pour ses propriétés antitumorales, le médicament de l'invention est indiqué dans le traitement des tumeurs solides et de leurs métastases ainsi 35 que dans le traitement des leucémies. - 23 - REVENDICATIONS 1) Composés de formule flH - (CH2)" il n 3 R2 jI R1 CH3 dans laquelle n représente un nombre entier de 2 à 4, R1 représente l'hydrogène ou le groupe alkyle inférieur, R2 représente l'hydrogène, un groupe hydroxy ou un groupe alkyloxy inférieur, R3 et R4 sont, chacun indépendaniment 15 l'un de l'autre, l'hydrogène un groupe alkyle inférieur ou hydroxyalkyle, ainsi que les formes tautomères lorsqu'elles existent et les sels d'addition avec les acides minéraux ou organiques pharmaceutiquement acceptables. 2) (Diéthylamino-3 propylamino)-1 méthyl-4 5-H pyrido [4,3-b] indole et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 3) (Diéthylamino-3 propylamino)-1 méthoxy-8 méthyl-4 5-H pyrido [4,3-b7 indole et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 4) (Diéthylamino-3 propylamino)-1 hydroxy-8 méthyl-4 5-H pyrido f4,3-b] indole et ses sels pharmaceutiquement acceptables. ) (Diméthylamino-3 propylamino)-1 hydroxy-8 méthyl-4 5-H pyrido f4,3-b7 25 indole et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 6) (Diéthylamino-3 propylamino)-1 diméthyl-4,5 hydroxy-8 5-H pyrido 14,3-b]indole et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 7) Diméthyl-4,5 (diméthylamino-3 propylamino)-1 hydroxy-8 5-H pyrido ú4,3b47 indole et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 8) Procédé de préparation des composés selon la revendication 1 caractérisé en ce que: - 24 - a) l'hydroxy-4 méthyl-5 1-H pyridone-2 de formule o N - H HO CH3 (II) _.. -- 10 est mise à réagir à haute température avec une phénylhydrazine de formule: R2 (III) NH - NH2 dans laquelle R2 représente l'hydrogène ou un radical alkyloxy pour former la 20 méthyl-4 2-H 5-H pyrido [4,3-b] indolone-1 de formule: o R2 (IV) H.CH dans laquelle R2 représente l'hydrogène ou un radical alkyloxy. _ 7= - - 2595701 b) Par action d'un agent chlorant, le composé de formule (IV) est transformé en une chloro-1 méthyl-4 5-H pyrido [4,3-bj indole de formule: Cl R, N (V) ! CH3 dans laquelle R2 représente l'hydrogène ou un radical alkyloxy. c) Le composé de formule (V) dans laquelle R1 représente l'hydrogène et R2 représente l'hydrogène, un groupe hydroxy ou alkyloxy, est condensé avec 15 l'amine de formule: H2N-(CH2) n - N-R34 N... R3 dans laquelle n, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) pour former le composé de formule (I). 9) Procédé selon la revendication 8 caractérisé en ce que le composé de formule (YV) peut être alkylé, sous l'action d'un halogénure d'alkyle de formule Hal-R1 dans laquelle R1 représente un radical alkyle inférieur, pour former 25 composé de formule le composé de formule: C1 N (VI) L qui est condensé avec l'amine de formule: H2N-(CH2) n - N R3 - 26 dans laquelle n, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) pour former le composé de formule (I). ) Procédé selon les revendications 8 et 9 caractérisé en ce que le composé de formule (V) dans laquelle R2 représente un radical alkyloxy ou le composé 5 de formule (VI) peuvent être transformés, sous l'action d'un acide minéral tel que l'acide iodhydrique ou bromhydrique en chloro-1 hydroxy-8 méthyl-4 5H pyrido [4,3-b] indole, éventuellement alkylé en position 5, puis condensés avec l'amine de formule H2N-(CH2) n - N R4 R3 dans laquelle n, R3 et R4 sont tels que définis dans la formule (I) pour former le composé de formule (I) dans laquelle R2 représente l'hydroxyde OH. 11) Médicament caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif un 15 dérivé de formule I ou l'un de ses sels pharmaceutiquement acceptable. 12) Médicament selon la revendication 11 caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif le (Diéthylamino-3 propylamino)-1 méthyl-4 5-H pyrido 14,3-b7 indole et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 13) Médicament selon la revendication 11 caractérisé en ce qu'il contient à 20 titre de principe actif le (Diéthylamino-3 propylamino)-1 méthoxy-8 méthyl-4 -H pyrido 14,3-b] indole et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 14) Médicament selon la revendication 11 caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif le (Diéthylamino-3 propylamino)1 hydroxy-8 méthyl-4 -H pyrido 14,3-b_7 indole et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 15) Médicament selon la revendication 11 caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif le (Diméthylamino-3 propylamino)-1 hydroxy-8 méthyl-4 -H pyrido [4,3 bj indole et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 16) Médicament selon la revendication 11 caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif le (Diéthylamino-3 propylamino)-1 diméthyl-4,5 30 hydroxy-8 5-H pyrido Z4,3-b_7 indole et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 17) Médicament selon la revendication 11 caractérisé en ce qu'il contient à titre de principe actif le Diméthyl-4,5 (diméthylamino-3 propylamino)-1 hydroxy-8 5-H pyrido /4,3-b] indole et ses sels pharmaceutiquement acceptables. 18) Médicament selon l'une des revendications 11 à 17, caractérisé en ce que 35 chaque dose unitaire contient de 0,005 g à 0,400 g de principe actif.