FR 2591594 A1 19870619 FR 8518648 A 19851213 NOUVEAUX ARYLE-2 HYDROXY-3 HYDRO-4 ARYLOPYRANES-I,2 ET LEURS DERIVES ET NOUVELLE METHODE DE PREPARATION DE PRODUITS DE CE TYPE.- La présente invention a trait à de nouveaux aryle-2 hydroxy-3 hydro-4 arylopyranes-1,2, à de nouveaux dérivés de ces produits ainsi qu'à une nouvelle préparation stéréospécifiquede produits de ce type avec des rende- ments acceptables. Certains aryle-2 hydroxy-3 hydro-4 benzopyranes 1,2, encore appelés 3- flavanols, appartiennent à la famille des flavanoides. Leurs représentants naturels les plus abondants, la (+) catéchine et (-) épicatéchine, possèdent des propriétés pharmacologiques intéressantes. Les voies d'accès aux aryle -2 hydroxy-3 hydro-4 benzopyranes-1,2, connues jusqu'ici procèdent toujours par réduction d'un flavanolide (HARBONNE J.B., MABRY H., The flavonoïds, Chapman and Hall, Londres, 1975). La réduction porte sur le groupe cétonique en position 4 de l'hétérocycle et, ou les doubles liaisons de ce cycle. Les flavanoides peuvent être eux-mêmes obtenus par cyclisation de diphé- nyle-1,3 propène-2 -ones-1. Les synthèses sont laborieuses et s'effectuent généralement avec de mau- vais rendements; les produits intermédiaires ne sont pas toujours d'un accès facile. Elles ont souvent été faites à partir de produits d'origine naturelle qui sont peu disponibles sur le marché. De plus, elle ne permet- tent pas d'obtenir des produits cis et trans stéréospécifiquement purs. Nous avons développé une nouvelle voie d'accès partant des diaryle-l,3 méthoxy-2 propène-2 ones-l, qui consiste à les réduire complètement, puis à cycliser les diaryle-l,3 méthoxy-2 propanols-l obtenus en aryle- 2 méthoxy-3 hydro-4 arylopyranes-l,2, enfin à déméthyler ces derniers afin d'obtenir des aryle-2 hydroxy-3 hydro-4 arylopyranes-1,2. - 2 - Ces derniers peuvent être transformés en dérivés salifiés solubles dans l'eau. La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de phényle-2 hydro- 4 benzopyranes-1,2 de formule O R' R" dans laquelle *R' et R" peuvent être H ou le groupe OCH3, R' pouvant également représenter le groupe OH ou le radical -O-C-R4R5(CH2)-COOR2 et X peut être H ou le radical -O-CR4R5(CH2)n-COOR2, R2 ayant l'une des significations suivantes: atome d'hydrogène ou métal alcalin ou alcalino-terreux, radical acoyle ayant de préférence de I à 6 atomes de carbone ou radical phényle, ou cation d'une base organique, R4 et R5 symbolisant indépendamment l'un de l'autre H, CH3 ou C2H5 et n étant un entier égal à 0, I ou 2. L'entier n est de préférence égal àO et R4 et R5 représentent H. En particulier, elle a pour objet des dérivés de formule ci-dessus dans laquelle - R' et R" sont H, X pouvant représenter H, -CH2 COOH ou -CH2COOC2H5 ou - R' est OCH3, X représente H, -CH2COOH ou -CH2COOC2H5 et R" représente H ou le radical OCH3; ou encore - X et R" représentent H et R' représente l'un des radicaux -OH ou OCH2COOC2H. 2 2 5. Elle a plus particulièrement pour objet des dérivés de formule ci-dessus présentant une stéréospécificité soit cis, soit trans. -3 - La présente invention a également pour objet un procédé de préparation de aryle-2 hydroxy-3 hydro-4 arylopyranes-1,2. Elle a plus particulièrement pour objet un procédé tel que décrit cidessus, dont le rendement est supérieur a 30%, de préférence supérieur à 70%. De préférence, P et Q sont des noyaux benzéniques pouvant porter un ou plusieurs groupes OH ou OCH3. La déméthylation est effectuée en présence d'iodure de sodium. L'halogènure de triméthylsilyde est le chlorure ou l'iodure de triméthylsilyde. Elle a plus particulièrement trait à un procédé de préparation de aryle- 2 hydroxy-3 hydro-4 arylopyranes-l,2 dans lequel on utilise un arylopyrane qui a été obtenu en cyclisant un diaryle-1,3 méthoxy-2 propanol-l. En particulier, la cyclisation a été effectuée par réaction avec un excès de SO Ci2 en présence de pyridine ou de chlorure de pyridinium, suivie d'une hydrolyse alcaline. Enfin, la présente invention a également pour objet l'utilisation des aryle- 2 hydroxy-3 hydro-4 arylopyranes-1,2 préparés selon la présente invention pour obtenir des dérivés solubles, caractérisés par leur réaction avec un halogenoacétate d'alcoyle en présence d'une base, éventuellement suivie d'une hydrolyse de l'ester ainsi formé en acide. La présente invention est exposée plus en détail dans ce qui suit. Les diaryles-1,3 méthoxy-2 propène-2 ones-1, de formule OR (A) CH-C-C-Q I OCH3 dans laquelle Q et P sont des radicaux aromatiques mono - ou polynuclé- -4- aires, pouvant porter des substituants et comporter des hétéro atomes, P étant substitué en ortho par un radical OR 1 hydroxy ou benzyloxy, sont préparés par réaction d'un aldéhyde avec une méthoxy-2 aryléthanone selon le schéma général suivant OR1 ^ L OR +CH30 CH2 C Q CHO oc I0 P et Q peuvent être par exemple, des radicaux phényle, substitués en particulier par un ou plusieurs radicaux alcoyles contenant, de préférence, de I à 4 atomes de carbone, par un ou plusieurs groupes hydroxy, benzyloxy alcoyloxy contenant de préférence de I à 4 atomes de carbone, acetoxy ou benzoyloxy. Citons par exemple, comme aldéhyde de départ pour la condensation ci- dessus: l'aldéhyde salicylique; les aldéhydes benzyloxy-4, méthoxy-4 ou -6, benzyloxy-4 méthoxy-6 ou diméthoxy-4,6 salicyliques; les benzyloxy- 2, benzyloxy-2 méthoxy-4 ou -6, benzyloxy-2 diméthoxy-4,6, dibenzyloxy- 2,4 ou dibenzyloxy-2,4 méthoxy-6 benzaldéhydes. Citons comme exemples de méthoxy-2 aryléthanones la méthoxy- csacétophénone, les dirnméthoxy- c> t ou - ci,, m acétophénones et la triméthoxy- ed4, m, p acetophénone. Ce type de réaction est décrit dans la littérature (HARBONE J.B., MABRY T. J. MABRY H., The flavonoids, Chapman and Hall, Londres, 1975) - (DHAR D.N. , the Chemistry of Chalcones and related Compounds, John Wiley, New-York, 1981,7). Cette condensation s'effectue en présence de base concentrée en milieu méthanolique au reflux. Par hydrogénation catalytique des produits de cette condensation on prépare -5 - les diaryle-l,3 méthoxy-2 propanols-1 de formule OH I v CHCH Q (B) OCH dans laquelle P, Q et R1 ont les significations indiquées plus haut. Cette hydrogénation est effectuée suivant la méthode de REICHEL (REICHEL L., PRITZE P., GRAGERT H., Ann., 1972, 757, 79) par hydrogénation catalytique des chalcones en présence de solvant et de Palladium/BaSO4 ou charbon, à des températures de 20 à 80 C et des pressions de 10 à 50 b. d'hydrogène. Dans la littérature, les auteurs obtenaient des mélanges d'isomères "unlike" et "like". En effet, les propanols de formule (B) présentent deux carbones assymétriques et on obtient un mélange de diastéréoisomères. Nous avons réussi à purifier plusieurs produits sous forme "unlike". Les propanols de formule (B) sont ensuite cyclisés pour donner les aryle- 2 méthoxy-3 hydro-4 arylopyranes-1,2 de formule Q (C) OCH3 dans laquelle P et Q ont les significations indiquées plus haut. Lorsqu'on part d'un mélange de propanols diastéréoisomères, on obtient un mélange de dérivés de formule (C) présentant aussi bien une structure cis que trans. -6- cis H H Lorsqu'on part de l'isomère "unlike" d'un propanol de formule (B) on obtient l'isomère cis. Cette cyclisation était décrite en présence d'anhydride phosphorique ou pentoxyde de phosphore mais a donné souvent de faibles rendements particu- lièrement dans le cas des arylopyranes-1,2 méthoxylés en position 5 et 7. Nous avons trouvé que cette cyclisation se faisait avec de meilleurs rende- ments par réaction avec un excès de SOCI2 et de pyridine par exemple 2 équivalents de chaque, suivi d'un traitement basique du mélange réaction- nel (par exemple solution alcaline méthanolique à reflux environ I heure). On passe intermédiairement par ceux figurés ci-dessous: un sulfite cyclique dcis ou trans tel que H OCH 3 0 1/1 _- 5 ocH Q- S \ts3 / ou i / trans c i$ H H ou par un dérivé chloré plus ou moins stable selon les conditions opératoi- res, de formule 77- ORic O CH 2 -CH -CH- I = = OCH 3 Les dérivés chlorés se cyclisent en arylopyranes-l,2 de formule (C) par un traitement basique et les sulfites donnent des arylopyranes-1,2 de formule (C) par traitement avec un excès de SOC12 en présence de chlorure de pyridinium. Dans certains cas, il sera plus avantageux d'isoler ces produits intermédiaires, puis de les transformer en arylopyranes-1,2 de formule (C) plutôt que d'opérer en une seule étape. Nous avons trouvé que les aryle-2 méthoxy-3 hydro-4 arylopyranes- 1,2 étaient facilement déméthylés par action d'un halogénure de triméthylsilyle (ou triméthyhalogenosilane), en particulier de l'iodure ou mieux du chlorure de triméthylsilyle (TMCS) en présence d'iodure de Sodium pour former des aryle-2 hydroxy-3 hydro-4 arylopyranes-1,2 de formule O (D) OH dans laquelle P et Q ont les significations indiquées plus haut. Lorsqu'on part d'un mélange cis et trans de rnéthoxy-3 arylopyranes-1,2 de formule (C) on obtient évidemment un mélange cis et trans d'hydroxy-3 arylopy- ranes-1,2 de formule (D). Mais la géométrie cis ou trans étant conservée lors de la déméthylation, on obtient le dérivé (D) cis lorsqu'on part d'un dérivé (C) cis, et le dérivé (D) trans lorsqu'on part d'un dérivé (C) trans. -8 - REICHEL (REICHEL L., PRITZE P., GRAGERT H., Ann., 1972, 757, 79) avait déjà un peu exploré cette voie en préparant le phényle-2 méthoxy- 3 hydro-4 benzopyrane-1,2, mais de structure non définie. Or, sachant que l'activité pharmacologique des molécules peut varier énormément d'un isomère à l'autre, il était intéressant de savoir fabriquer soit le cis soit le trans. Selon les conditions opératoires, on peut déméthyler sélectivement le groupe méthoxy aliphatique sans toucher aux méthoxy aromatiques et obtenir ainsi des aryle-2 hydroxy-3 hydro-4 arylopyranes-1,2 méthoxylés. On peut aussi déméthyler sélectivement les méthoxy aromatiques par l'hydrure de diisobutyle aluminium (DIBAH). On obtient ainsi par exemple des produits de formule o ne R' R! I ROH 5 R" dans laquelle R', R", R4 et R5, peuvent être H ou OCH3, R' pouyant également représenter le groupe OH. Certains de ces produits sont neufs. Les aryle-2 hydroxy-3 hydro-4 arylopyranes-1,2 de formule (D) peuvent être transformés en dérivés de formule / Q ci9 l 4 l (E) O-C-.-CH9-C-OR2 O O3- -9- dans laquelle P et Q ont les significations indiquées-ci-dessus, R2 représen- te un atome d'hydrogène ou un métal alcalin ou alcalinoterreux ou un groupe alcoyle contenant de préférence de I à 6 atomes de carbone ou un radical phényle ou un cation d'une base organique, par formation du sel Na de l'hydroxyle alcoolique avec l'hydrure de sodium, puis traite- ment subséquent avec un halogénoacétate d'éthyle, ou un halogéno-alca- noate d'alcoyle. R4 et R5 représentant indépendemment l'un de l'autre H, CH3 ou C2H5 et n étant un entier égal à 0, I ou 2. Après saponification et réacidification, on obtient l'acide libre. Celui- ci peut être salifié par une base minérale ou organique en milieux aqueux ou alcoolique ou dans un mélange de solvants appropriés. On obtient ainsi des produits salifiés solubles dans l'eau. Lorsque le radical P porte des groupes OH phénoliques, on peut également préparer des dérivés des produits de formule (D) dans lesquels ces groupes OH phénoliques sont transformés en groupe -O-C-R4R5(CH2)n-COOR2, tout en gardant libre le groupe OH en position 3. On peut faire réagir un polyhydroxy phényle-2 hydroxy-3 hydro-4 benzopy- rane-1,2 avec un halogénoacétate d'éthyle ou un halogéno-alcanoate d'alcoyle en présence d'une base faible telle que le carbonate de potas- sium, par exemple dans du DMF à reflux. On obtient ainsi par exemple des dérivés de formule Q R 0CO(CH1- 0 C XO É5 |-O | | (F) R5 OH R3 dans laquelle Q et R'2, R4 et R5 ont les significations précédentes et R3 représente H, OH ou OCH3. - 10 - On peut également obtenir à partir des hydroxy-3-arylopyranes de formule (D) des dérivés dans lesquels le groupe hydroxy en position 3 est remplacé par un groupe -O(CH2)pNR6R7, R6 et R7 représentent indépendemment l'un de l'autre H ou un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone et p étant un entier égal à 2, 3 ou 4, par réaction avec une halogéno-aklylamine, éventuellement en présence d'une base. L'un des avantages de la présente invention est qu'elle permet d'obtenir des produits nouveaux et leurs dérivés salifiés solubles dans l'eau. Un autre avantage de la présente invention, consiste en l'obtention de rendements acceptables. Par "rendements acceptables" nous entendons des rendements d'au moins 30%, de préférence supérieurs à 70%. Enfin, la présente invention permet également de préparer des produits de stéréochimie bien déterminée. 1 - EXEMPLES DE PREPARATION DES DIPHENYLE-1,3 - PROPENE - 2 - ONES - 1 DE FORMULE (A) Exemple 1.1.: (méthoxy-p-phényle)-l méthoxy-2-(Hydroxy-o-phényle)-3 propène 2- one-I AI 1 Dans un ballon de 50 ml équipé d'un reflux, 1,22 g d'aldéhyde salicylique (10m-moles), 1,9g de C, 4-diméthoxy acétophénone (10 m-moles) et 1,8 g KOH (32 m-moles) sont dissous dans 10 ml de méthanol. Après 6 heures à 70 C, le mélange réactionnel orange froid est versé dans 50 ml d'eau. Après filtration, cette solution est acidifiée à pH = 1 par addition d'acide chlorhydrique conc. sous agitation. Le solide jaune brun qui précipi- te est récupéré par filtration, puis recristallisé dans le méthanol. On obtient ainsi un solide jaune pâle (1,4 g - rendement: 53%). F = 166 C -11 - Analyse élémentaire pour C H Calc. C 71,82; H 5,67 trouvé C 71,72; H 5,74 Les propénones formule (A) avec P = j5 suivantes ont été préparées OR, de manière analogue: 1 R' et Q = IR R5 Exemple 1.2.: phényle-I (benzyloxy-o- m ét hoxy-p-phényle)-3-méthoxy-2-propène-2-one- 1 A 4 Dans un ballon de 250 ml équipé d'un reflux, 25,65 g de 2-benzyloxy 4méthoxybenzaldéhyde (0,106 mole), 18,5 g de O) -méthoxyacétophénone (pureté 90% - 0,11 mole) et 41,8 g de potasse (0,75 mole) sont dissous dans 112 ml de méthanol. Apres 6 heures à 70 C, le solide jaune, précipité du mélange réactionnel jaune-brun refroidi à 0 C, est récupéré par filtration. Ce solide est malaxé dans un mortier avec 20 ml de méthanol. Le pH basique de cette pâte est porté à la valeur 4 par addition d'acide chlorhydrique 5 N. La couleur jaune d'or en milieu basique devient jaune pâle en milieu acide. Après filtration, le solide jaune pâle est traité au reflux du méthanol (100 ml) pendant 30 minutes. La solution méthanolique refroidie à 0 C est filtrée et le solide jaune pâle est lavé au n-hexane (33,7 g - rendement -859%). N RI 12 R3 R'4 R'5 Couleur F( C) Rdt A2 H OCH H H H jaune 169,5 37 96 A3Bn OBn H H H jaune clair 102 0 A3 Bn OB3n H H - H jaune clair 102 40 0,6 - 12 - F = 104,5 C Analyse élémentaire pour C24H22 04 Calc. C 76,99; H 5,92 Trouvé C 77,12; H 5,93 Les propénones suivantes 'ont été préparées de manieie andalogue N0 RI R R'3 F4 R'5 Couleur F('c.) luit A5 Bn 'OCH3 H 4-OCH H Jaune clair It1 71 % A6 Bn OCH3 OCH3 H H Jaune vif 1iD 770% A7 Bn OCH OCH 4-OCH3 H Jaune or huile 50% 23 3 3 2 - EXEMPLES DE PREPARATION DES DIPHENYLE-1,3-PROPANOLS-1 DE FORMULE ' (B) Exemple 2.1.: (hydroxy-2 phênyle)-3 méthoxy-2 phényle-1 propanols-1 B I u (unlike) et B I I (like) Dans un autoclave 'de 250 ml, on dissout 5 g de 2-hydroxy- O0-méthoxychal- cone décrite dans la littérature (D.D. PRATT et R. ROBINSON, 3. Chem. Soc. , 1923, 123, 749) (19,7 m-moles) dans 85 ml de méthanol et on y ajote 300 mg Pd/BaSO# à 10% Pd. On hydrogène 5 heures à 'ZOC, sous une pression d'hydrogène de 50 bars. La solution méthanolique incolere est ensuite filtrée sur un lit de célite et le méthanol est évaporé. On obtient ainsi 5 g d'une huile incolore qui cristallise lentement. Par chromatographie sur couche mince, on détermine: Rf:B I u = 0,28; BI I =0,22 - 13 - Par RMN, on évalue le rapport B l u/B 1 1 = 70/ 30 Le solide obtenu est recristallisé dans 50 mi d'un mélange isopropanol/eau I/i. On obtient un solide incolore: 2,7 g de B I u - Rendement: 53 % F 96,4-C Analyse élémentaire pour C16H 803 Calc. C 74,39; H 7,02 Trouvé C 74,16; H 7,08 Les eaux-mères de recristallisation sont évaporées à sec et l'huile obtenue est traitée par chromatographie liquide haute pression préparative (toluène/ acétate d'éthyle: 70/30 - 6 ml/mn). On obtient un solide incolore: I g de B I I - Rendement: 20 % F = 92 C Analyse élémentaire pour C16H1803: Calc. C 74,39; H 7,02 Trouvé C 74,16; H 7,08 Exemple 2.2.: (hydroxy-2 phényle)-3 méthoxy-2 phlényle-l-propanols-i B I u et B 1 I Dans un ballon de 100 mi, on dissout 500 mg de 2-hydro-UJ- méthtioxychalcone (2 m-moles) dans 15 ml d'éthanol 96 et on ajoute 50 mg de Pd/C à 10 % Pd. L'hydrogénation, sous agitation, est effectuée à pression atmosphéri- que et à 20 C pendant 10 heures. Le mélange réactionnel incolore est filtré sur lit de célite et l'éthanol est évaporé. Les 2 isomères B I u et B I I dans le rapport 70 / 30 sont isolés et purifiés comme décrit dans l'exemple 2.1.. - 14 - Les diphényle-1,3 propanols-! de formule (B) suivants ont été préparés de manière analoRue formule (B), R'2, R'3 et R'4, R'5 ayant la même signification que dans exexmhple 1. I I { N' IlropénonesJ Ril Ide départl I ---1 U&1I IH1 I lI I I II 8 2 1 A2 IH u&î I I I I I. B 3 A 6 IH U& 1|1 B 5 | A 6 IBn I u8sI A6 l - lI -u B __________ 1.l. I 1Rt 1 SOCH3, OCH3 I ocn3 1 c3 lOCH3 I I OCH I I 1OCH3 I 1OCH3 H3 H |H OCH3 OCH3 H OCH3 H H H H H IH ! I R Conditions de-réduction Solv. Cat. I'I(bars)I -I I I 1 I (bars)j H ICH30H IPd/BaS04 50 160 3 04 III I I I I H IC2H5OHI Pd/C 1 50 160 i I I I H ICH30H Pd/BaSO41 50 160 I I! III I |H IC2H5OHIPd/C 50 160 | |CH0H| d/aS4 SO 60 III I { II I 1H ICH30H IPd/BaSO4I 20 160 I I I I H IH3H Pd/BaSO4I 20 160 II I I.. _ * ne correspond qu'à l'isomère unlike. | F"C FIC e 118,3 118,1 IHuile I |Huile i 76,9 a Rdt I 74 259 1 594 - 15- 3 - EXEMNIPLES DE PREPARATION DES ARYLE-2 METHOXY-3 HYDRO-4 - BENZOPYRANES-1,2 DE FORMULE (C) Exemple 3.1. phényle-2 méthoxy-3 hydro-4-benzopyrane-l,2 cis et trans C1I c et C 1 t Dans un ballon de 250 ml, 5,2 g d'un mélange de 3-(2-hydroxyphényle)- 2-méthoxy-l-phénylpropan-1-ols B I u et B I I (20,1 m-moles B I u / B 1 1 = 70 / 30) préparé selon les exemples 2.1. ou 2.2. et 30 g de pentoxyde de phosphore (0,21 mole) dans 130 ml d'éther anhydre, sont agités vigoureu- sement à 20 C sous atmosphère d'argon pendant 24 heures. La suspension est filtrée et le filtrat évaporé. L'huile visqueuse jaune obtenue cristallise lentement. L'huile partiellement cristallisée est reprise avec 40ml de n- hexane et le solide en suspension est séparé par filtration et lavage au n-hexane. On obtient un solide jaune pâle correspondant à 2 g de phényle-2 méthoxy-3 hydro-4-benzopyrane-1,2 cis C I c brut - Rende- ment- 42 %. On peut encore le purifier en le recristallisant dans un mélange isopropanol/ eau 1/1. F = 83,9 C Analyse élémentaire pour C16H1602 Calc. C 79,97; H 6,71 Trouvé C 79,37; H 6,78 L'évaporation de la solution n-hexane mère permet de récupérer 1,8 g d'une huile jaune dont les constituants sont essentiellement le phényle- 2 méthoxy-3 hydro-4-benzopyrane-1,2 trans C I t contenant encore des traces de C I c. L'isomère C I t est une huile jaune qui a été caractérisée par RMN. -16- Exemple 3.2. * phényle-2 méthoxy-3 benzopyrane-l,2 C I c Par un mode opératoire identique à celui décrit dans l'exemple 2.1 en utilisant l'hydroxy-2 phényle-3-méthoxy-2-phényle-1 propanol-1 B 1 u préparé selon l'exemple 2. 1, on obtient le phényle-2 méthoxy-3 benzopyrane-1,2 C I c avec un rendement de 50%. Exemple 3.3. phényle-2-diméthoxy-3,7 hydro-4-benzopyrane-1,2 cis C 2 c Dans un ballon de 250 ml, 3,4 g d'hydroxy-2-méthoxy-4 phényle-3-méthoxy- 2-phényle-1 propanol-l unlike B 2 u (11,8 m-moles) et 18 g de pentoxyde de phosphore anhydre (0,13 mole) dans 80 ml d'éther sec, sont agités. La suspension est filtrée et l'éther est évaporé. Les composants de l'huile jaune (environ 3 g) qui en résultent sont séparés par flash-chromatographie (éluant: chloroforme/n-heptane/Acétate d'éthyle : 10/10/1). On obtient ainsi 1,65 g d'une huile incolore qui cristallise lente- ment. la recristallisation du phényle-2-diméthoxy-3,7 hydro-4-benzopyrane1,2 brut dans isopropanol/eau 1/1 conduit à un solide incolore - Rendement : 64% correspondant au phényle-2-diméthoxy-3,7 hydro-4- benzopyrane-l,2 cis C 2 c. F = 74,3 C Analyse élémentaire pour C17H1803 Calc. C 75,53; H 6,71 Trouvé C 75,64; H 7,31 - 17- Exemple 3.4. phényle-2 triméthoxy-3,5,7 hydro-4-benzopyrane-1,2 cis C 3 c On opère comme pour la synthèse du phényle-2 diméthoxy-3,,7 hydro- 4 benzopyrane-1,2 décrit dans l'exemple 3.3 mais en partant du (hydro- xy-2 diméthoxy-4, 6 phényle)-3 méthoxy-2-phényle-l-propanol-1 B 3 u. La flash chromatographie (éluant chloroforme/n-heptane/Acétate d'éthyle 10/10/1) effectuée sur le mélange réactionnel orange permet d'isoler le composé phényle-2 triméthoxy-3,5,7 hydro-4-benzopyrane-1,2 cis C 3 c (Rf = 0,28, environ 8%) sous la forme d'une huile orange pâle. Ce composé est caractérisé en RMN. Exemple 3.5. phényle-2 méthoxy-3 benzopyrane-l,2 C 1 c Dans un ballon équipé d'une ampoule à brome et d'un thermomètre, on met 2 g de (hydroxy-2 phényle)-3 méthoxy-2 phényle-1 propanol-1 B i u, décrit dans l'exemple 2.1. (7,75 mmoles) et 1,3 ml de pyridine (16,3 m-moles) dans 20 ml de chloroforme sec. A 0 C, sous atmosphère d'argon et sous agitation, on y ajoute 1,1 ml de chlorure de thionyle (15,5 m-moles) en maintenant une température inférieure à 5 C. Après la fin de l'addition, on laisse 20 minutes à 0 Co Le mélange réactionnel, très légèrement jaune, est versé dans 20 ml d'eau. Après une agitation vigoureuse de 5 minutes, la solution est décantée et la phase aqueuse est extraite au chloroforme (2 x 20 ml). La phase chloroformique est alors lavée à l'eau (2x 20 ml), séchée sur sulfate de sodium anhydre puis évaporée. L'huile jaune foncé obtenue est traitée par flash chromatographie (nheptane/Chloroforme/acéta- te d'éthyle: 10/10/1) et permet d'isoler 850 mg d'un solide incolore caracté- risé par RMN comme étant le (hydroxy-2 phényle)-3 méthoxy-2 chloro- l-phényle-1 propanol-1 unlike- Rendement: 45 96. F = 82,50C - 18 - Analyse élémentaire pour C16H 17Cl 2: Calc. C 69,47; H 6,15 Trouvé C 69, 42; H 6,24 On isole, au cours de la même opération, 440 mg de C 1 c Rendement : 23 96 - ainsi qu'un mélange essentiellement constitué des 2 produits cités auparavant. 0,8 g de (hydroxy-2 phényle)-3 méthoxy-2 chloro-l phényle-1 propane unlike sont chauffés au reflux avec 15 ml de potasse méthanolique à I 96 pendant I heure. Le mélange réactionnel est versé dans 30 ml d'eau, puis extrait avec 3 x 20 ml d'éther. La phase éthérée est lavée à 2 x 20 ml d'eau, séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée. L'huile jaune pâle obtenue cristallise rapidement et le solide obtenu est recristallisé dans un mélange isopropanol/eau 1/1. On obtient 560 mg de C I c - Rendement 80 96. Exemple 3.6. phényle-2 méthoxy-3 hydro-4-benzopyrane-1,2 cis C 2 c Dans un ballon de 250 ml équipé d'une ampoule à brome et d'un thermome- tre, 3 g de B 2 u (10,4 m-moles) dans 60 ml de chloroforme et 1,7 ml de pyridine (20,8 m-moles) sont refroidis à 0,C. Sous agitation et sous atmosphère d'argon, on y ajoute en 15 minutes, 1,5 ml de chlorure de thio- nyle (20,8 m-moles): la température du mélange réactionnel reste inférieure à 5 C. Après 30 minutes à 0 C, le mélange -réactionnel jaune est versé dans 50 ml d'eau. Après 15 minutes d'agitation, la phase chloroformique est décantée et la phase aqueuse est extraite au chloroforme (3 x 20 ml). La phase chloroformique est lavée à l'eau (2 x 20 ml), séchée sur sulfate de sodium anhydre puis évaporée. L'huile jaune dissoute dans 45 ml de potasse méthanolique à 1 % est chauffée à 64 C pendant 1 heure. Le mélange réactionnel jaune est alors versé dans -19 - ml d'eau, il en résulte une solution laiteuse. Le phényle-2 hydro-4 benzopyrane-l,2 C 2 c est extrait à l'éther (3 x 30 ml). La phase éthérée est lavée à l'eau (2 x 20 ml), séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée. On obtient ainsi 2,2 g d'une huile orange pâle qui cristallise très lentement - Rendement 78 %. La H RMN permet de contrôler la pureté du produit obtenu. Exemple 3.7. phényle-2 triméthoxy-3,5,7 hydro-4-benzopyrane-1,2 C 3 c On opère comme pour - la synthèse du phényle-2 hydro-4 benzopyrane-1,2 C 2 c mais au départ de B 3 u. L'huile rouge intense qui en résulte est traitée par flash chromatographie (éluant: toluène/acétate d'éthyle: 80/20). On récupère C 3 c - Rendement: 3096 - sous forme d'une huile pelure d'oignon. La qualité du produit obtenu est contrôlée en IH RMN. 4- EXEMPLES DE PREPARATION DES PHENYLE-2 HYDROXY-3 HYDRO-4BENZOPYRANES-1,2 DE FORMULE (D) Exemple 4.1.: phényle-2 hydroxy-3 hydro-4 benzopyrane-l,2 cis D I c Dans un ballon de 50 ml équipé d'unr reflux et-d'un bouchon à jupe en caout- chouc, on met 2,3 g C I c (9,57 m-moles) et 2,7 g Iodure de sodium sec (18,1 m-moles) dans 20 ml acétonitrile sec. A cette solution homogène, sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute en 10 minutes à l'aide d'une seringue 2,3 ml de Triméthylchlorosilane (18,1 m-moles). On observe la formation d'un précipité (chlorure de sodium) et une intense coloration jaune-brun du mélange réactionnel. On chauffe à 50 C pendant - 20 - 2 heures. Le mélange réactionnel très coloré est versé dans 30 ml d'eau, sous agitation. Après 10 minutes à température ambiante, le mélange réac- tionnel est extrait à l'éther (3 x 20 ml). La phase éthérée brune est lavée avec du thiosulfate de sodium à 10 % (2 x 20 ml), puis à l'eau (2 x 20 ml). La solution incolore ainsi obtenue est séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée. On obtient une huile jaune très pâle qui est traitée par une flash chromato- graphie (toluène/acétate d'éthyle: 80 / 20). On isole ainsi 1,65 g d'une [0 huile incolore qui cristallise rapidement. On purifie le produit par recris- tallisation dans un mélange isopropanol/eau: 1/1 - Rendement: 75 %. F = 82 C Analyse élémentaire pour C15H1402 calc. C 79,62; H 6,24 Trouvé C 79,86; H 6,07 Exemple 4.2.: phényle-2 hydroxy-3 hydro-4 benzopyrane-1,2 trans D I t Dans un ballon de 50 ml équipé d'un reflux et d'un bouchon à jupe en caout- chouc, on met 3,8 g d'une huile correspondant à C I t préparé selon l'exem- ple 3.1. On y ajoute 4,5 g d'iodure de sodium sec (30 m-moles) dans 30 ml d'acétonitrile sec. A cette solution homogène, sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute en 10 minutes, à l'aide d'une seringue, 3,8 ml de triméthylchlorosilane (30,0 m-moles). On chauffe à 50 C pendant 2 heures. La récupération de D I t s'effectue comme pour l'isomère D 1 c décrit dans l'exemple 4.1. La recristallisation isopropanol/eau conduit à 1,6 g d'un solide incolore - Rendement 73 %. F = 106 C Analyse élémentaire pour C15H1402 calc. C 79,62; H 6,24 Trouvé C 79,66; H 6,29 - 21 - Exemple 4.3. phényle-2 hydroxy-3 méthoxy-7 hydro-4 benzopyrane-l,2 cis D 2 c Dans un ballon de 50 ml équipé d'un reflux et d'un bouchon à jupe en caout- chouc, on met 3 g de phényle-2-diméthoxy-3,7 hydro-4-benzopyrane-1,2 C 2 c (11,1 m-moles) et 4,8 g d'iodure de sodium sec (31,8 m-moles) dans 41 ml acétonitrile sec.-A cette solution homogène, sous atmosphère d'argon et sous agitation, on ajoute en 15 minutes à l'aide d'une seringue 4 ml de triméthylchlorosilane (31,6 m-moles). On observe la formation d'un précipité (chlorure de sodium) et une intense coloration jaune brun du rmélan- ge réactionnel. On chauffe à 50 C pendant 2 heures. Le mélange réactionnel très coloré est versé dans 50 ml d'eau, sous agitation. Après 10 minutes à température ambiante, le mélange réactionnel est extrait à l'éther (3 x 30 ml). La phase éthérée brune est lavée avec thiosulfate de sodium à 10 6 (2 x 20 ml), puis à l'eau ( 2 x 20 ml). La solution jaune pâle ainsi obtenue est séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée. On obtient une huile jaune (2,9 g) qui est traitée par flash chromatographie (toluène/acé- tate d'éthyle: 80/20). On récupère 1,65 g de phényle-2 hydroxy-3 méthoxy-7 hydro-4 benzopyrane-1,2 cis D 2 c. Rendement: 58 %. On purifie D 2 c par recristallisation dans un mélange isopropanol/eau 1/1. F = 90,6 C Analyse élémentaire pour C16H1603 Calc. C 74,98; H 6,29 Trouvé C 74,69; H 6,19 Par évaporation des eaux-mères, on obtient une huile rose constituée essen- tiellement par du phényle-2 dihydroxy-3,7 hydro-4 benzopyrane-1,2 cis D 4 c avec un rendement de 19 96. Les conditions d'obtention du phényle-2 hydroxy-3 méthoxy-7 hydro-4 benzo- - 22 - pyrane-l,2 cis D 2 c ont été optimisées en fonction des paramètres qui figurent dans le tableau ci-dessous: Exemple 4.4.: phényle-2 diméthoxy-5,7 hydroxy-3 hydro-4 benzopyrane-1,2 cis D 3 c On opère comme pour la synthèse du phényle-2 diméthoxy-3,7 hydro-4 benzopyrane-1,2 cis D 2 c, décrit dans l'exemple 4.3. en utilisant au départ le phényle-2 triméthoxy-3,5,7 hydro-4-benzopyrane-1,2 cis C 3 c. La réaction est suivie en chromatographie sur couche mince et on observe la formation de nombreux produits annexes dont la plupart de Rf faibles. L'huileorange issue de cette réaction est traitée par flash chromatographie (toluene/acétate d'éthyle: 70/30). On isole ainsi le phényle-2 diméthoxy-5,7 hydroxy-3 hydro- 4 benzopyrane-l,2 sous la forme d'une huile jaune pâle (Rendement: 38 96) qui cristallise lentement. La recristallisation dans l'isopropanol est difficile, le phényle-2 diméthoxy-6,7 hydroxy-3 hydro-4 benzopyrane-1,2 ayant tendance à huiler. Le solide jaune lavé à l'isopropan.l, puis à l'hexane conduit à D 3 c sous forme de solide incolore. F = 109,2 C Analyse élémentaire pour C17H1804 Calc. C 71,31; H 6,34 Trouvé C 70,45; H 6,24 _ Concentration] Nombre d' éq. j Durée | Rendement * lEssais| en C 2 c lTriméthylchlorosilanel (heures) |Produits formési I I Mole/1 | Iodure de sodium i D 2 c D 4 c I I _ ___ __I __ _ _ _. .. .lI__I__ I I 0,50 2 4,30 i 53% i24% I il I i I! 2 J 0,27 I 2,85 J 2 1 58 Y, 19 % I 3 I I I 2 I Y i 3 I 0,18! 3 i 2 1-70% I 19% 1 I _t _, _ _{ _i I -23- Exemple 4.5.: phényle-2 dihydroxy-3,7 hydro-4 benzopyrane-l,2 cis D 4 c Dans un ballon de 100 mi, équipé d'un reflux, 2,6 g de D 2 c (0,01 mole), préparé selon l'exemple 4.3., sont dissous dans 50 mil d'une solution d'hydrure de diisobutylaluminium dans le toluène (20%, 0,07 mole). On chauffe à 1 10 C, sous atmosphère d'argon, la solution homogène ainsi obtenue. La réaction est suivie en chromatographie sur couche mince. Après 96 heures de réaction, le mélange réactionnel incolore est versé dans 60 ml d'acide chlorhydrique 2N. Le solide gélatineux formé est éliminé par filtration. La phase toluène est séparée et la phase aqueuse est extraite à l'éther (2 x 30 ml). La phase organique est lavée à l'eau (2 x 20 ml), séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée. On obtient 2,5 g d'une huile orange dont la chromatographie sur couche mince n'indique que la présence de composés ayant un Rf faible (K 0,20). Une flash chroma- tographie (toluène/acétate d'éthyle 70:30) permet de récupérer 0,96 g d'une huile rose qui correspond à D 4 c et est caractérisée en RMN. Rendement 39 ,96. - EXEMIPLES DE PREPARATION DES DERIVES CXYACETIqUES DE FORMULES (E) et (F) Exemple 5.1. (phényle-2 hydro-4 benzopyrane-l,2)-yl-3 oxyacétate d'éthyle cis E I c Dans un ballon de 50 ml, équipé d'un robinet à 3 voies et d'un bouchon à jupe en caoutchouc, on met 1,4 g d'hydrure de sodium en dispersion dans l'huile (55 ,", 32 m-moles). A 20 C, sous agitation et sous atmosphère d'argon, on lave l'hydrure de sodium avec du n-hexane (3 x 10 ml), puis avec de l'éther sec (2 x 10 ml). Ces solvants sont introduits dans le ballon à l'aide d'une seringue à travers le bouchon à jupe et retirés de la même façon après quelques minutes d'agitation, puis décantation. - 24 - On ajoute alors 1,7 g de phényle-2 hydroxy-3 hydro-4 benzopyrane-1,2 cis D 1 c décrit dans l'exemple 4.1. (7,5 m-moles) dans 17 ml d'éther sec de telle sorte que le dégagement d'hydrogène ne soit pas trop violent. Lorsque le dégagement gazeux n'est plus observé, on ajoute à l'aide de la seringue, sous agitation, I ml de bromoacétate d'éthyle. La réaction est exothermique: maintenir la température du mélange réactionnel à C. Après I heure 30, le mélange réactionnel devenu jaune d'or est ajouté lentement et sous agitation à 50 ml d'eau glacée. Le (phényle-2 hydro- 4 benzopyrane-1,2)-yl-3 oxyacétate d'éthyle cis est extrait à l'éther (2 x 20 ml). La phase éthérée est lavée à l'acide chlorhydrique N (10 ml), puis à l'eau (2 x 20 ml), séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée à l'évaporateur rotatif. L'élimination du solvant est totale après avoir mis l'huile obtenue sous vide de I mm Hg pendant I heure. On obtient 1,9 g de (phényle-2 hydro-4 benzopyrane-l,2)-yl-3 oxyacétate d'éthyle cis sous forme d'huile jaune pâle dont la pureté est contrôlée par RMN et chromatographie sur couche mince. Rendement: 81 %. Exemple 5.2. (phényle-2 hydro-4 benzopyrane-1,2)-yl-3 oxyacétate d'éthyle trans E I t En opérant dans des conditions identiques à celles décrites dans l'exemple 5.1. et en engageant le phényle-2 hydroxy-3 hydro-4 benzopyrane- 1,2 D I t décrit dans l'exemple 5.2., on obtient le dérivé E I t sous forme d'une huile jaune pâle dont la pureté est contrôlée par RMN et chromatographie sur couche mince. Rendement: 81%. -25 - Exemple 5.3. (phényle-2 hydro-4 méthoxy-7 benzopyrane-l,2)-yl-3 oxyacétate d'éthyle cis E 2-c En opérant dans des conditions identiques à celles décrites dans l'exemple 5.1. et en engageant le phényle-2 hydroxy-3 méthoxy-7 hydro-4 benzopyra- ne 1,2 cis D 2 c décrit dans l'exemple 4.3. on obtient le (phényle-2 hydro- 4 méthoxy-7 benzopyrane-l,2) -yl-3 oxyacétate d'éthyle cis E 2 c sous forme d'une huile jaune. La pureté de ce produit est contrôlée par RMN et chromatographie sur couche mince. Rendement: 81 96. Exemple 5.4. acide (phényle-2 nydro-4 benzopyrane-l,2)-yl-3 oxyacétique cis E 3 c Dans un ballon de 50 ml équipé d'un reflux, 1,9 g de(phényle-2 hydro-4 benzopyrane-l,2)yl-3 oxyacétate d'éthyle cis E 1 c, décrit dans l'exemple 5.1. (6,1 m-moles), 10 ml de potasse 10 % et 10 ml d'éthanol sont chauffés pendant 2 heures 30 à 80 C. Le mélange réactionnel est alors versé dans 30 ml d'eau. Les composés basiques sont extraits par l'éther (20 ml). La phase aqueuse est acidifiée à pH = I à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et l'acide oxyacétique de (phényle 2 - hydro-4 benzopyrane-l,2) -yl-3 oxyacétique cis est extrait par l'éther (3 x 20 ml). La phase éthérée est lavée à l'eau (3 x 20 ml) jusqu'à neutralité de celle-ci, séchée sur sulfate de sodium anhydre et évaporée. On obtient 1,47 g de solide incolore qui est recristallisé dans la ligroîne moyenne. Rendement: 84 96. - 26 - F = 106,6 C Analyse élémentaire pour C17H1604 Calc. C 71,82; H 5,67 Trouvé C 71,89; H 5,63 - Exemple 5.5. acide (phényle-2 hydro-4 benzopyrane-1,2)-yl-3 oxyacétique trans E 3 t En opérant dans des conditions identiques à celles décrites dans l'exemple 5. 4. et en engageant le(phényle-2 hydro-4 benzopyrane-1,2)-yl-3 oxyacétate d'éthyle trans E I t décrit dans l'exemple 5.2., on obtient l'acide (phényle- 2 hydro-4 Lenzopyrane-1,2)-yl-3 oxyacétique trans sous forme d'un solide incolore. On le purifie par recristallisation dans la ligroine moyenne. Rendement: 84 %. F = 111,3 C Analyse élémentaire pour C17H164: Calc. C 71,82; H 5,67 Trouvé C 71,72; H 5,76 Exemple 5.6.: acide (phényle-2 méthoxy-7 hydro-4 cis E 4 c benzopyrane-l,2)-yl-3 oxyacétique Dans un ballon de 50 ml équipé d'un reflux 2,26 g de(phényle 2 hydro-4 mé- tnoxy-7 benzopyrane-1,2)-yl-3-oxyacétate d'éthyle cis E 2 c décrit dans l'exemple 5.3. (6,3 mni-moles), 20 ml de potasse 5 % et 40 ml d'éthanol sont chauffés pendant 3 heures à 70 C. Le mélange réactionnel est alors versé dans 100 ml d'eau. Les composés basiques sont extraits par l'éther (20 ml). La phase aqueuse est acidifiée - 27 - à pH = 1 à l'aide d'acide chlorhydrique concentré et l'acide E 4 c est extrait par l'éther (3 x 30 ml). La phase éthérée est lavée à l'eau (3 x 20 ml), séchée sur sulfate de-sodium anhydre et évaporée. On obtient un solide jaune pâle qui est lavé à l1isopropanol, puis à l'nhexane. Il en résulte 1,6 g de solide incolore correspondant à l'acide (phényle-2 méthoxy-7 hydro-4 benzopyrane-1,2)-yl-3 oxyacétique cis E 4 c. Rendement: 80 96. F = 145,4 C Analyse élémentaire pour C18H1805 Calc. C 68,78; H 5,77 Trouvé C 68,29; H 5,78 : Exemple 5.7. (phényle-2 hydroxy-3 hydro-4 benzopyrane-1,2)-yl- 7 oxyacétate d'éthyle cis F c Dans un ballon de 100 ml équipé d'un reflux, on met 2,2 g de phényle-2 dihydroxy-3,7 hydro-4 benzopyrane-1,2 cis D 4 c décrit dans l'exemple 4.5. (9 m-moles), 2 ml de bromoacétate d'éthyle (17,8 m-moles), 2,5 g de carbonate de potassium (18 m-moles) -dans 30 ml de diméthyl-formamide. On chauffe à 100 C, sous agitation et sous atmosphère d'argon pendant 24 heures. Après filtration, le mélange réactionnel est versé dans 100 ml d'eau. Après acidification à pH = I par l'acide chlorhydrique concentré, on fait une extraction à l'éther (4 x 30 ml). La phase éthérée est lavée à l'eau (3 x 20 ml), séchée sur sulfate de sodium anhydre, puis évaporée. On récupère 2,7 g d'une huile jaune dont la chromatographie sur couche mince est com- plexe ( 6 spots). - 28 - Une flash chromatographie (toluène/acétate d'éthyle: 80 / 20) permet d'isoler 1,39 g d'une huile jaune, le (phényle-2 hydroxy-3 hydro-4 bênzopy- rane-1,2)-yl-7 oxyacétate d'éthyle cis F I c (Rf = 0,25), monotache en chromatographie sur couche mince et qui est identifié par RMN. I.;,.' - 29 - Revendications 1- Dérivés du phényle-2 hydro-4 henznpyrane-l,2 caractérisés par la formule ox R"II dans laquelle R' et R" peuvent être H ou le groupe OCH3, R' pouvant également représenter le groupe OH ou le idiLucl -O-CR4R5(CII2)n-COOR2, et X peut être H ou le radical -O-C-R4R 5(CH2)n-COOR2, R2 ayant l'une des significations suivantes: atome d'hydrogène ou métal alcalin ou alcalino- terreux, radical alcoyle ayant de préférence de 1 a 6 atomes de carbone ou radical phlétyle, au CdtiOr, d'une base organique. 2. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R' et R" sont H, X pouvant représenter H, -CH2COOH ou -CH2COOC2H5, 3. Dérivés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R' est OCH113, que X représente H, -CH2C00H ou -C1 2COOC21 I5 et que R" représente H ou le radical OCH3. 4. Dérivés selon la revendication I caractérisés en ce que X et R" représen- tent H et que R' représente l'un des radicaux -OH ou OCH2C00C2H5. 5. Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils sont des isornè- res cis. 3 6. Dérivés selon la revendication 1 caractérisés en ce qu'ils sont des isomè- res trans. - 30 -' 7. Procédé de préparation de arylc-2 hydroxy-3 hydro-4 arylopyranes-t,2 de formule (D) o (D) OH ddiS laquelle P et Q sont des radicaux aromatiques mono ou polynucléaires, pouvant porter des substituants et comporter des hétéroatomes, caractérisé en ce qu'on déméthyle un aryle-2 méthoxy-3 hydro-4 arylopyrane-1,2 de formule (C) O N. OCJH3 dans laquelle P et Q ont la signification ci-dessus, par action d'un halogé- nure de triméthylsilyle. 8. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que les produits de formule (C) et (D) sort soit des isomères cis, soit des isomères trans. 9. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que le rendement est supérieur à 3096, de préférence supérieur à 70%. I0. Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce que P et Q sont des z.oyaux b Il. Procédé selon 'la revendication 7, caractérisé en ce que la déméthylation est effectuée en présence d'iodure de sodium. 2 59 1 5 9 4 -31 - 12. Proc:édé selon la revendication 7, caractérisé en ce que l'halogénure de triméthylsilyle est le chlorure ou l'iodure de triméthylsilyle. 13, Procédé selon la revendication 7, caractérisé en ce qu'on utilise un arylopyrane de formule (C) qui a été obtenu en cyclisant un diaryle-J,3 méthoxy-2 propanol-1 de formule (B). OR 1 OH - I (B) C H H2 - CH.- CH - I OCH3 dans laquelle P et Q ont la même signification qu'à la revendication I et ou R1 repréconte un atome d'hydrogène ni, le radirnl be.nzyl1c, 14. Procédé selon la revendication 13, caractérisé en ce qu'on utilise un arylopyrane de formule (C) qui a été obtenu par cyclisation d'un propanol de formule (B) par réaction avec un excès de SO CI12 en présence de pyridine ou de chlorure de pyridinium, suivie d'une hydrolyse alcaline. 15. Utilisation des aryle-2 hydroxy-3 hydro-4 arylopyranes-l,2 préparés selon la revendication 7 pour obtenir des dérivés solubles dans l'eau, caractérisée en ce que leur réaction avec un halo;génoacétate d'alcoyle en présence d'une base, est éventuellement suivie d'une hydrnlyse des esters ainsi formés en acides, pouvant donner des sels solubles dans l'eau, par réaction avec une base minérale ou organique.