FR 2585702 A1 19870206 FR 8511684 A 19850731 Dérivés de phényl-pipérazine, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique. La présente invention a trait à de nouveaux produits industriels, à savoir les dérivés de phényl- pipérazine de formule I ci-après et leurs sels d'addi- tion. L'invention concerne également leur procédé de préparation et leur utilisation en thérapeutique no- tamment en tant qu'agents antidépresseurs du système nerveux central (SNC). Les dérivés de phényl-pipérazine selon l'in- vention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble comprenant (i) les composés répondant à la formule générale R2 (1) X R3 R 3 dans laquelle R1 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R2 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C7C2 R3 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alky- le en C1-C4, et X représente H, F, C1 ou Br, un au moins des R1, R2, R3 et X étant différent de H; et, (ii) leurs sels d'addition. Conformément aux règles de nomenclatures de 1'I.U.P.A.C., le cycle phényle des composés de formu- le I est indiqué comme étant fixé en position 2 ou 3 du cycle pipérazinyle en fonction de la localisation des autres substituants de celui-ci. C'est pourquoi dans ce qui suit, pour la nomenclature systématique des composés de formule I et de leurs intermédiaires de synthèse, on a attribué dans le cycle pipérazinyle R2 -R b / N I R3 la position 1 à l'atome d'azote "a" quand R1 est dif- férent de H ou, au contraire, à l'atome d'azote "b" quand R1 est H. Par sels d'addition, on entend ici les sels d'addition d'acide obtenus par réaction d'une base li- bre de formule I avec un acide minéral ou organique, d'une part, et les sels d'ammonium, d'autre part. Par- mi les acides utilisables pour salifier les bases li- bres de formule I, on peut notamment mentionner les acides chlorhydrique, bromhydrique, acétique, formi- que, propionique, oxalique, fumarique, maléique, succinique, benzolque, cinnamique, mandélique, citri- que,.malique, tartrique, aspartique, glutamique, méthanesulfonique, p-toluènesulfonique. Parmi les com- posés permettant d'obtenir des sels d'ammonium, on peut notamment citer les halogénures d'alkyle (notam- ment en C1-C10), d'aryle et d'aralkyle, en particulier les bromures, chlorures et iodures. D'une manière géné- rale les sels d'addition d'acide sont préférés aux sels d'ammonium. Un certain nombre de composés typiques selon l'invention a été consigné de façon nullement limita- tive dans le tableau I ci-après. TABLEAU I R2 x--- 'N N-R1 X I. R3 rO Un o 1- Produit No. de Code X R 2 R F(c) R1 23 Ex l(a) CRL 41 223 H H CH3 H u 260 C(d) Ex 2(a) CRL 41 235 H CH(CH3)2 H H 180-182 C(e) Ex 3(a) CRL 41 270 H CH2CH CH H 198 C C2CH3 C 3 H Ex 4(a) CRL 41 271 H CH(CH3)2 CH3 H (f) Ex 5(a) CRL 41 272 H CH3 CH3 CH3 190 C Ex 6(a) CRL 41 202 4-Cl CH3 H H 200O C(d) Ex 7(a) CRL 41 203 3-C1 H H H 214 C(d) Ex 8(a) CRL 41 211 2-F H H H 248 C(d) Ex 9(a) CRL 41 228 3Cl H2 3 H H 170 C TABLEAU I (suite 1) Produit No. de Code X R R R F(c) Ex 10(a) CRL 41 234 2-F CH12CH3 H H 2103C(d) Ex 10(a) CRL 41 234 2-FC CH2CH3 H H 215OC(d) Ex 11(a) CRL 41 238 2-C1 CH2CH3 H H 20815 C(d) Ex 12(a) CRL 41 239 4-Cl CH2CH 3 H H 208 C(d) Ex 13(b) - 4-C1 H H H 124 C Ex 14(a) - 2Cl H H H 230 C Notes (a): dichlorhydrate (b): base libre (c): point de fusion instantanée (d): avec d&composition (e): produit hygroscopique (f) : produit huileux U1 co o De façon avantageuse le groupe R1 représen- tera un groupe alkyle en C1-C4; R1 pourra également représenter l'atome d'hydrogène lorsque le groupe R2 sera un groupe alkyle en C1-C2. Parmi les composés préférés selon l'invention eu égard à leurs effets sur le SNC, et en particulier leurs propriétés antidépressives, on peut notamment citer a) les composés de formule I o R1 est H ou alkyle en C1C4, R2 est alkyle enC -C2, R3 est H ou alkyle en C1-C4, et X est H; b) les composés de formule I o R1 est alkyle en C1-C4, R2 est H ou alkyle en Ci-C2, R3 est H ou alkyle en C1-C4, et X est un atome d'halogène (et mieux 2-Cl, 2-Br ou 2-F). Parmi ces derniers, les composés les plus in- téressants sur le plan thérapeutique sont les 3- méthyl-2-phényl-pipérazine, 1-éthyl-3-(2-chlorophényl)- pipérazine et leurs sels d'addition, notamment les dichlorohydrates. Les composés de formule I peuvent être prépa- rés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Le procédé de préparation que l'on préconise ici consiste en ce que A) on fait réagir une 1-phényl-1,2-alcane- dione de formule (II) o X et R2 sont définis comme ci-dessus, avec 1'éthylènediamine H2NCH2CH2NH2 (III) pour obtenir une 2-phényl-dihydropyrazine de formule R X N o X et R2 sont définis comme ci-dessus; B) on soumet le composé de formule IV ainsi obtenu à une réaction de réduction au moyen d'un agent réducteur, notamment choisi pairni l'en- semble comprenant LiAlH4 et NaBH4 pour ob- tenir une 2-phényl-pipérazine de formule I o R1 = R3 = H; et C) si nécessaire, on soumet le composé de formule I o R1 = R3 = H ainsi obtenu à une réaction d'alkylation pour introduire le groupe R1 = alkyle en Ci-C4 ou les grou- pes R1 et R3 représentant chacun un groupe alkyle en Ci-C4. La réaction de cyclisation du stade A est avantageusement mise en oeuvre en faisant intervenir un excès d'éthylènediamine par rapport aux conditions stoechiométriques (de préférence avec un rapport mo- laire III:II compris entre 1,1 et 1,5), pendant au moins 10 minutes à une température de 15-25 C. Comme solvant convenant pour la cyclisation du stade A on peut notamment citer les alcools inférieurs tels que CH3OH et C2H5OH. La réaction de réduction du stade B est effectuée au moyen d'un borohydrure ou d'un alumino- hydrure, à savoir ici LiAlH4, NaBH4 ou une substance similaire telle que KBH4. Cette réaction est effectuée à une température de O à 25 C pendant au moins 10 mi- nutes. En pratique la réaction de réduction avec l'aluminohydrure est réalisée à basse température (0 à 5 C) pendant 10 à 30 minutes, et celle avec le borohydrure à basse température (0 à 5 C) pendant 15 à 60 minutes puis pendant au moins 3 h à la températu- re ambiante (15-20 C). Au stade C la N-alkylation est effectuée se- lon une méthode classique pour obtenir, soit un déri- vé de formule I N-monoalkylé (R1 = alkyle en C1-C4; R3 = H), soit un dérivé de formule I N,N'-dialkylé (R1 = alkyle en C1-C4; R2 = alkyle en C1-C4). La N-monoalkylation est avantageusement réali- sée par réaction d'un composé de formule I o R1 = R3 = H avec un réactif choisi parmi l'ensemble com- prenant (i) les halogénures d'alkyle de formule R' Hal (V) o R1 est un groupe alkyle en C1-C4 et Hal est un atome d'halogène, en milieu alcalin (présen- ce d'ionsNa+ ou K), et (ii) les esters d'acide carboxylique de formule R"COO-Alk (VI) o Alk est un groupe alkyle en C1-C3 (notamment CH3 et, de préférence C2H5) et R est un groupe alkyle en C1-C3, en présence de AlLiH4 dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne. Au cours de la réaction de N-alkylation au moyen d'un halogénure d'alkyle R1 Hal (o Hal est F, Cl, Br ou I), on a constaté que les iodures tels que ICH3 favorisaient l'alkylation de l'atome d'azote "a". Dans la réaction de N-alkylation au moyen d'un ester de formule VI en présence du composé réduc- teur AlLiH4, c'est le reste acyle R CO qui intervient. Ainsi quand R est CH3, le reste CH3CO conduit au groupe R1 = C2H5, et quand R" est C2H5, le reste CH3CH2C0O conduit au groupe ramifié R1 = CH(CH3)2 selon le mécanisme réactionnel décrit par J.M. Khanna et al., Synthesis, septembre 1975, pages 607-608. La méthode générale pour réaliser la N,N'- dialkylation consiste à soumettre un composé N-mono- alkylé à une réaction de N'-alkylation selon une méthode connue. En variante on peut réaliser directe- ment la N,N'-dialkylation, au moyen d'un formiate d'alkyle de formule VI (o R" est H) en présence de AlLiH4, pour obtenir un composé de formule I o R = R3 = CH3. Les composés de formule I agissent tous sur le SNC. Ils présentent la propriété commune d'inter- venir dans l'organisme en tant qu'agents antidépres- seurs. Dans leur profil neuropsychopharmacologique, à côté de leurs propriétés antidépressives, ils pré- sentent également des effets stimulants et/ou séda- tifs selon les doses administrées. Selon l'invention on préconise une composi- tion thérapeutique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiolo- giquement acceptable, au moins un dérivé de phényl- pipérazine de formule I ci-dessus ou l'un de ses sels d'addition non-toxiques, en tant qu'ingrédient actif. Bien entendu, dans une telle composition l'in- grédient actif, qui est choisi parmi l'ensemble compre- nant lesdits dérivés de formule I, leurs sels d'addi- tion non-toxiques et leurs mélanges intervient en quantité pharmaceutiquement efficace. On préconise enfin l'utilisation d'une subs- tance appartenant à la famille des dérivés de phényl- pipérazine de formule I ci-dessus, de leurs sels d'addition non-toxiques et de leurs mélanges pour l'obtention d'un médicament antidépresseur du SNC destiné à une utilisation thérapeutique vis-à-vis des dépressions et des états dépressifs. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre, d'une part, d'exemples de préparation, et, d'autre part, de résultats d'essais pharmacologiques, l'ensemble de ces éléments n'étant nullement limita- tif mais donné à titre d'illustration. PREPARATION I Obtention du dichlorhydrate de 3-méthyl-2-2phényl- ipérazine CH -H 2 HCl I H (Exemple 1; No. de Code: CRL 41 223). On laisse en contact pendant 0,5 h une solu- tion de 5 g (0,0338 mole) de 1-phényl-1,2-propane- dione et de 2,5 g (0,0417 mole) d'éthylènediamine dans 300 ml de méthanol. On refroidit par un bain de glace, ajoute 5 g (0,132 mole) de NaBH4 et laisse en contact pendant une nuit. On évapore à sec, reprend le résidu d'évaporation à l'eau, extrait au chloro- forme, lave la solution.chloroformique à l'eau et la sèche sur MgSO4, filtre pour écarter MgSO4 puis éva- pore à sec. On reprend le résidu d'évaporation par le méthanol, acidifie au moyen d'éthanol chlorhydrique (C2H5OH contenant HCl 3N), évapore à sec, reprend le résidu d'évaporation avec CH3COCH3 et filtre les cris- taux formés. Par recristallisation du méthanol on obtient 3 g (rendement: 36 %) de CRL 41 223). Finst = 260 C (décomposition). % Cl- mesuré: 27,99 % Analyse % C1 théorique: 28,51 % PREPARATION II Obtention du dichlorhydrate de 1-éthyl-2-méthyl-3- 2htnyl:ipérazine (Exemple 3; No. de Code: CRL 41 270) On coule une solution de 0,169 mole de 3-méthyl- 2-phényl-pipérazine dans 250 ml de tétrahydrofuranne (THF) anhydre, dans une suspension de 25 g de AlLiH4 dans 1000 ml de THF anhydre. On attend 0, 25 h après la fin de l'introduction puis coule lentement 83 ml de CH3CO2C2H5. On attend 0,25 h après la fin de l'in- troduction puis coule avec précaution NaOH 3N. On fil- tre, évapore à sec le filtrat, reprend le résidu d'évaporation à l'eau, extrait au chloroforme, lave la phase chloroformique à l'eau et la sèche sur MgSO4. On filtre (pour écarter MgSO4), évapore à sec, reprend le résidu d'évaporation avec CH3OH, acidifie avec de l'éthanol chlorhydrique et place le mélange résultant au réfrigérateur. On filtre (pour écarter le dichlorhydrate de 3-méthyl-2-phényl-pipérazine formé à partir de la base libre qui n'a pas réagi), évapore à sec le filtrat; par recristallisation du résidu d'évaporation du mélange diéthyléther-éthanol (1:1) v/v, on obtient 12 g (rendement: 25,6 %) de CRL 41 270. Fins = 198 C. PREPARATION III Obtention du dichlorhydrate de_ -iso9ro2yl-2-methyl- 3-Zhényli9razine (Exemple 4; No. de Code: CRL 41 271) On dissout 42 g (0,169 mole) de dichlorhydra- te de 3-méthyl-2-phényl-pipérazine (CRL 41 223, obte- nu selon le procédé de la préparation I) dans H20, neutralise avec NaOH, extrait avec CHC13, lave la phase chloroformique à l'eau et sèche sur MgSO4. On filtre, évapore à sec le filtrat puis reprend le rési- du d'évaporation avec THF anhydre. La solution résultante (qui renferme la base libre du CRL 41 223) est coulée dans une suspension de 25 g de AlLiH4 dans 1000 ml de THF. On attend 0,25 h après fin d'introduction. On coule lentement 98 ml de CH3CH2CO2C2H5 et attend 0,25 h après fin d'introduction. On coule ensuite avec précaution NaOH 3N, filtre, évapore à sec le filtrat, reprend le résidu d'évaporation avec CH30H, acidifie avec de l'éthanol chlorhydrique et place au réfrigérateur. On filtre le précipité de CRL 41 223 (qui s'est formé à partir de la base libre qui n'a pas réagi), évapore à sec le filtrat. Par recristallisation du résidu d'évaporation du mélange diéthyléther-éthanol (1:1) v/v, on obtient 7,8 g (rendement: 16 %) de CRL 41 271 se présentant sous la forme d'une huile. PREPARATION IV Obtention du dichlorhydrate de 1-éthyl-3-(2-chloro- phgnylligpérazine (Exemple 11; No. de Code: CRL 41 238) On dissout 18,86 g (0,070 mole) de dichlor- hydrate de 2-(2-chlorophényl)-pipérazine (produit de l'exemple 14) dans H20, neutralise avec NaOH, extrait avec CHC13, lave la solution chloroformique a l'eau et la sèche par MgSO4, on filtre, évapore à sec le fil- trat, reprend le résidu d'évaporation par 200 ml de THF anhydre. On coule cette solution dans une suspen- sion de 10 g de AlLiH4 dans 1000 ml de THF anhydre. On attend 10 minutes puis coulelentement 20 ml de CH3CO2C2H5. On laisse le milieu réactionnel évoluer pendant 0,5 h et ajoute NaOH 3N. On filtre, évapore à sec le filtrat, reprend le résidu d'évaporation avec H20, extrait avec CHC13, lave la solution chloro- formique avec H20 et sèche sur MgSO4. On filtre, évapore à sec le filtrat, reprend le résidu d'évapora- tion avec CH3OH, acidifie avec de l'éthanol chlorhy- drique. Apres refroidissement au réfrigérateur on écarte par filtration le précipité formé [qui contient le dichlorhydrate de 2-(2-chlorophényl)pipérazine], évapore à sec le filtrat, par recristallisation du résidu d'évaporation du mélange acétone-éthanol (1:1) v/v on obtient 7,2 g (rendement: 34,6 %) de CRL 41 238. Finst = 215 C (décomposition). PREPARATION V Obtention du dichlorhydrate de 1-méthyl-3-(4-chloro- (Exemple 6; No. de Code: CRL 41 202) On chauffe à reflux pendant 6 h un mélange de 10 g (0,051 mole) de 2-(4-chlorophényl)-pipérazine (produit de l'exemple 13), 10,80 g (0,102 mole) de Na2CO 3, 7,24 g (0,051 mole) de ICH3 et 100 ml d'eau. On refroidit, extrait avec CHC13, lave la phase chlo- roformique avec de l'eau et la sèche sur MgSO4. On filtre, évapore à sec le filtrat, reprend le résidu d'évaporation avec CH30H, acidifie avec de l'éthanol chlorhydrique. On évapore à sec, par recristallisa- tion du résidu d'évaporation du mélange méthanol- acétate d'éthyle (1:1) v/v. On obtient 3 g (rendement: 20,8 %) de CRL 41 202. Finst = 200 C (décomposition). PREPARATION VI Obtention du dichlorhydrate de_ 12ú4-triméthyl-3- eh nyl-piperazine (Exemple 5; No. de Code: CRL 41 272) On coule une solution de 0,169 mole de 3- méthyl-2-phényl-pipérazine dans le THF anhydre, dans une suspension de 25 g de AlLiH4 dans 1000 ml de THF. On attend 0,25 h après fin d'introduction, puis coule lentement 67 ml de formiate d'éthyle. On attend 0,25 h après fin d'introduction puis coule avec précau- tion NaOH 3N. On filtre, évapore à sec le filtrat, reprend le résidu d'évaporation avec H20, extrait avec CHC13, lave la solution chloroformique avec H20 et la sèche sur MgSO4. On filtre, évapore à sec le filtrat, reprend le résidu d'évaporation avec CH30H, acidifie avec de l'éthanol chlorhydrique. On place le mélangerésultant au réfrigérateur, filtre (le précépité de CRL 41 223) qui s'est formé à partir de la base libre correspon- dante qui n'a pas réagi), évapore à sec le filtrat, puis par recristallisation du résidu d'évaporation du mélange diéthyléther-éthanol (1:1) v/v on obtient 13 g (rendement: 28 %) de CRL 41 272. Finst. = 190 C. PREPARATION VII Obtention du chlorhydrate de 1-isopro2yl-3-phényl- pipérazine (Exemple 2; No. de Code CRL 41 235) En procédant comme indiqué dans la prépara- tion V ci-dessus, en remplaçant ICH3 par ICH(CH3)2 on obtient le CRL 41 235 avec un rendement de 25 %. F = 180-182 C (produit hygroscopique). On a résumé ci-après des essais qui ont été entrepris avec les composés selon l'invention. A. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 238 (PRODUIT DE L'EXEM- PLE 11) Dans l'étude neuropsychopharmacologique qui suit le CRL 41 238 en solution dans de l'eau distillée a été administré par voie intrapéritonéale sous un volume de 20 ml/kg chez la souris mâle et de 5 ml/kg chez le rat male. Le pH de la solution injectée varie en fonc- tion de la concentration du CRL 41 238 comme indiqué dans le tableau II ci-après. TABLEAU II pH du CRL 41 238 en fonction de la concentration I. TOXICITE Chez la souris mâle la DL-O (dose maximale non mortelle) par voie intrapéritonéale est supérieure à 128 mg/kg et la DL-100 (dose minimale mortelle pour tous les animaux testés) est inférieure ou égale à 256 mg/kg. II. COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITES Des lots de trois animaux sont observes avant, puis 0,25 h, 0,50 h, 1 h, 2 h, 3 h et 24 h après l'ad- ministration de CRL 41 238. On constate: 1 ) chez la souris aux doses de 1 et 4 mkg: - pas de modification nette du comportement Concentration pH g/l 2,0 26 g/l 2,5 13 g/1 3,0 6 g/l 3,5 2 g/1 4,0 0,8 g/1 4,5 0,4 g/1 5,0 4O0,05 g/l 5,5 et des réactivités par rapport au lot té- moin ne recevant que de l'eau, - une hypothermie à la dose de 4 mg/kg; à la dose de 16 m/kS: - une sédation durant de 0,5 h à 1 h, - une hypothermie, - une piloérection durant 1 h; et à la dose de 64 rmU/kg une sédation pendant 3 h, - une diminution de la fréquence respiratoire pendant 1 h, - une diminution de la réactivité au toucher pendant 0,25 h, - une hypothermie pendant 3 h, l'effet maximal (-3,2 C) étant atteint 0,5 h après adminis- tration; 2 ) chez le rat aux doses de 0L5 mkgL 2 mkq et 8 mgt: - des comportements, réactivités, variations du diamètre pupillaire et de la température rectale sensiblement comparables à ceux du lot témoin ne recevant que de l'eau distil- lée; et, à la dose de 32 Lng/k - une sédation et une diminution de la fréquen- ce respiratoire pendant 3 h, - une diminution de la réactivité au toucher et du tonus musculaire pendant l h, - une mydriase modérée pendant 1 h. III. INTERACTION AVEC L'APOMORPHINE 1 ) chez la souris Des lots de 6 souris reçoivent le CRL 41 238 0,5 h avant l'injection sous-cutanée de 1 ou 16 mg/kg d'apomorphine. On observe que, à la forte dose utili- sée (64 mg/kg), le CRL 41 238 s'oppose à l'hypothermie induite par 16 mg/kg d'apomorphine, et que les com- portements de verticalisation et les stéréotypies in- duits par 1 mg/kg et 16 mg/kg d'apomorphine ne sont pratiquement pas modifiés par le CRL 41 238 aux doses utilisées. 2 ) Chez le rat Le CRL 41 238 est administré à des lots de 6 rats 0,5 h avant l'injection souscutanée de 0,5 mg/ kg d'apomorphine. On observe que le CRL 41 238 ne modifie pas les stéréotypies induites par l'apomor- phine. IV. INTERACTION AVEC L'AMPHETAMINE L'amphétamine (2 mg/kg) est injectée par voie intrapéritonéale à des lots de 6 rats, 30 minutes après l'administration de CRL 41 238. On constate que, à la plus forte dose utilisée (32 mg/kg), le CRL 41 238 ne modifie pas les stéréotypies amphétaminiques. V. INTERACTION AVEC LA RESERPINE * Quatre heures après l'injection intrapéritonéa- le de 2,5 mg/kg de réserpine, des lots de 6 souris reçoivent le CRL 41 238. On note que le CRL 41 238 ne s'oppose pas à l'hypothermie et au ptôsis induits par la réserpine. VI. INTERACTION AVEC L'OXOTREMORINE Le CRL 41 238 est administré à des lots de 6 souris 0,5 h avant l'injection intrapéritonéale de 0,5 mg/kg d'oxotrémorine. 1 ) Action sur la température On constate que, à la plus forte dose utili- sée (64 mg/kg), le CRL 41 238 s'oppose à l'action hypothermisante de l'oxotrémorine, alors que ledit CRL 41 238 dès la dose de 4 mg/kg et surtout aux doses de 16 et 32 mg/kg, est hypothermisant quand il est administré seul. 2 ) Action sur les tremblements On constate que, à la plus forte dose utili- sée (64 mg/kg), le CRL 41 238 diminue l'intensité des tremblements induits par l'oxotrémorine. 3 ) Action sur les sym2tômes cholinergi.gues On observe que le CRL 41 238 ne modifie pas les signes de stimulation cholinergique périphérique induits par l'oxotrémorine. VII. ACTION SUR LE TEST DES QUATRE PLAQUES, LA TRACTION ET L'ELECTROCHOC Le test est pratiqué sur des lots de 10 souris, minutes après l'administration de CRL 41 238. On constate que le CRL 41 238 ne modifie pas le nombre de passages punis, ne provoque pas d'incapa- cité motrice majeure, n'aggrave pas les effets convul- sivants et létaux de l'électrochoc. VIII. ACTION SUR LA MOTILITE SPONTANEE 0,5 h après avoir reçu le CRL 41 238, les sou- ris (6 par dose, 12 témoins) sont placés en actimètre o leur motilité est enregistrée pendant 30 minutes. On observe que, dès la dose de 1 mg/kg et sur- tout aux doses de 4 mg/kg et 64 mg/kg, le CRL 41 238 diminue l'activité motrice spontanée de la souris. IX. ACTION SUR L'AGRESSIVITE INTERGROUPES Après avoir séjourné pendant 3 semaines dans chacune des moitiés d'une cage séparées par une cloi- son opaque, des groupes de 3 souris reçoivent le CRL 41 238. Une demiheure plus tard, les deux groupes d'une même cage sont réunis par retrait de la cloison et on note le nombre de combats qui surviennent en minutes. On constate que le CRL 41 238 diminue faible- ment le nombre de combats. Il convient de remarquer que les résultats ne sont pas significatifs dès lors que les témoins étaient de façon anormale non combatifs. X. ACTION VIS-A-VIS DE QUELQUES COMPORTEMENTS PERTURBES PAR DIVERS AGENTS 1 ) Motilité réduite par habituation à l'enceinte Après 18 heures de séjour dans les actimètres, les souris (6 par dose, 12 témoins) reçoivent le CRL 41 238. Elles sont aussitôt replacées dans leurs en- ceintes respectives et, une demi-heure plus tard, on enregistre leur motilité pendant 30 minutes. On observe que le CRL 41 238 n'entraîne pas de reprise nette de l'activité motrice chez la souris habituée à son enceinte. 2 ) Motilité réduite _ar a _ression hyoxiue Une demi-heure après avoir reçu le CRL 41 238, les souris (10 par dose, 20 témoins) sont soumises à une anoxie hypobare aiguë [dépression de 600 mmHg (i.e. environ 8 x 104 Pa) en 90 secondes; détente de 45 se- condes], puis elles sont placées en actimètre o leur motilité est enregistrée pendant 10 minutes. On observe que le CRL 41 238 n'entraîne pas d'amélioration nette de la récupération motrice chez la souris dont la motilité a été déprimée à la suite d'un séjour bref dans une enceinte à pression réduite. ) Anoxie asEhyxi ue Des lots de 10 souris reçoivent le CRL 41 238 une demi-heure avant l'administration intrapéritonéa- le de 32 mg/kg de triiodoéthylate de gallamine (agent curarisant de référence). On observe que le CRL 41 238 ne modifie prati- quement pas le délai d'apparition des convulsions et de la mort consécutives à une anoxie asphyxique provo- quée par un curarisant. XI. INTERACTION AVEC LE BARBITAL Une demi-heure après l'administration de CRL 41 238, des lots de 10 souris reçoivent une injection intrapéritonéale de barbital (220 mg/kg). On constate que le CRL 41 238 ne modifie pas la durée du sommeil barbiturique. XII. ACTION SUR LE "DESESPOIR COMPORTEMENTAL" Une demi-heure après avoir reçu le CRL 41 238, des lots de 6 souris sont placés dans un bécher rempli d'eau sur une hauteur de 6 cm. On note la durée totale d'immobilité entre la 2ème et la 6ème minutes suivant l'immersion. On observe que, dès la dose de 4 mg/kg et sur- tout aux doses de 8 mg/kg, 16 mg/kg, 32 mg/kg et 64 mg/kg, le CRL 41 238 diminue la durée de l'immobi- lité de la souris placée en immersion forcée. XIII. CONCLUSIONS Il résulte de l'ensemble des essais neuropsy- chopharmacologiques ci-dessus que le CRL 41 238 pré- sente des effets - antidépresseurs: antagonisme modéré des hypothermies induites par l'apomorphine, la réserpine ou l'oxotrémorine à doses élevées chez la souris, et, diminution nette de la durée de l'immobilité du "désespoir" dès les doses les plus faibles; - sédatifs: sédation chez la souris et le rat avec diminution des réactivités, hypothermie chez la souris, et, diminution de l'activité motrice spon- tanée chez la souris. En clinique le CRL 41 238 s'est avéré être un bon agent antidépresseur, en particulier dans le traitement de patients atteints (i) de dépressions psychotiques de type mélancolique, et (ii) d'états dé- pressifs de type névrotique. Chez l'adulte la posolo- gie préconisée est de 45 à 90 mg de CRL 41 238 per os par jour, notamment à raison de 3 à 6 gélules quoti- diennes renfermant chacune 15 mg de principe actif. B. ESSAIS RELATIFS AU CRL 41 223 (PRODUIT DE L'EXEMPLE 1) L'étude neuropsychopharmacologique du CRL 41 223 a été réalisée comme indiqué ci-dessus pour le CRL 41 238, avec la différence que l'administration par voie intrapéritonéale chez la souris mâle (sous un volume de 20 ml/kg) et le rat mâle (sous un volume de 5 ml/kg) est intervenue après avoir mis le CRL 41 223 en suspension dans une solution aqueuse de gom- me arabique pour les concentrations supérieures à 25 g/l ou en solution dans de l'eau distillée pour les concentrations inférieures ou égales à 25 g/l (pH 4,5) a) TOXICITE Par voie intrapéritonéale chez la souris mâle le CRL 41 233 présente une DL-O supérieure à 256 mg/ kg et une DL-100 inférieure ou égale à 512 mg/kg. b) COMPORTEMENT GLOBAL ET REACTIVITES 1 ) Chez la souris Le CRL 41 233 provoque par voie intrapéritonéa- le chez la souris, aux doses de 2rn2/kg: - une mydriase modérée pendant 3h, 8 mg/k: - une hypothermie qui est maximale (-1,4 C) 1 h après administration, et - une mydriase modérée pendant 3 h; 32 mgtky - une sédation débutant 0,25 h après adminis- tration, - une hypothermie qui est maximale (-3,3 C) 0,5 h après administration, - une mydriase modérée pendant 3 h, - une piloérection, et - une dyspnée; 128 m/kg: - une sédation fugace (durant 0,25 h) pour les 2/3 des animaux puis une excitation 1 h après administration avec augmentation de la réac- tion de peur et de la réactivité au toucher (pendant 1 h), - une dyspnée, - une piloérection, - une hypothermie qui est maximale (-2,3 C) 0,50 h après administration, et - une mydriase pendant 3 h. 2 ) Chez le rat Le CRL 41 223 provoque par voie intrapéritonéa- le chez le rat mAle, aux doses de 1 mkg: - une mydriase modérée pendant 3 h; 4 mgkg: - une sédation pendant 2 h, - une piloérection, et - une mydriase importante pendant 3 h; 16 m9kg: - une sédation pendant 2 h, avec diminution du tonus musculaire et de la réactivité au tou- cher, - une pilQérection, et - une mydriase importante pendant 3 h; 64 mqkg: - une sédation fugace 0,25 h après administra- tion suivie d'une excitation pendant 3 h avec augmentation de la réactivité au toucher et au bruit, - une dyspnée, - une piloérection pendant 0,5 h, et - une mydriase modérée pendant 3 h. c) PROFIL NEUROPSYCHOPHARMACOLOGIQUE Il résulte de l'ensemble des autres essais en- trepris selon lesprotocoles donnés ci-dessus pour le CRL 41 238, que le CRL 41 233 présente dans son pro- fil neuropsychopharmacologique: - des effets antidépresseurs objectivés par l'anta- gonisme des hypothermies induites par l'apomor- phine, la réserpine et l'oxotrémosine, d'une part, et la diminution de la durée de l'immobilité dite de "désespoir"; et - deseffets biphasigues qui se manifestent en fonc- tion des doses: - aux doses faibles, des effets sédatifs: diminution de l'activité motrice spontanée chez la souris, hypothermie, et - aux doses élevées_ des effets excitants: antagonisme du sommeil barbiturique, augmentation modérée de la réactivité au toucher, potentialisation des stéréotypies induites par l'apomorphine et l'amphétamine, augmentation modérée de l'activité motrice spontanée chez la souris, et, de la récupéra- tion motrice chez la souris dont l'activité a été déprimée par un séjour bref dans une enceinte à pression réduite; et enfin - des effets reflétant une stimulation alpha-adré- nergiue riherigue objectivés; par l'antago- nisme du ptôsis réserpinique, une mydriase, une pilO.érection, et, semblet-il, l'antagonisme des tremblements provoqués par l'oxotrémorine. d) ESSAIS COMPLEMENTAIRES L'étude du CRL 41 223 a été entreprise sur le plan cardiovasculaire par administration en solution dans du sérum physiologique (concentration maximale utilisée 56 g/l; pH 4) par voie intraduodénale. 1 ) Un chien (poids: 13,9 kg) anesthésié au nembutal reçoit le CRL 41 223 par voie intraduodéna- le, aux doses successives de 0,1, 0,5, 1, 2,5, 5, 10 et 20 mg/kg. On mesure la pression artérielle, la fré- quence cardiaque, le débit artériel fémoral, le débit artériel vertébral et les températures rectale et cutanée. On constate que (i) le CRL 41 233 est légère- ment hypertenseur à partir de la dose de 2,5 mg/kg par augmentation de la pression artérielle systolique, ne modifie pas la fréquence cardiaque, diminue le débit de l'artère fémorale, augmente le débit vertébral à partir de la dose de 20 mg/kg, et, provoque une aug- mentation modérée des températures rectale et cutanée. 2 ) Les effets de l'isoprénaline, testés chez le même chien après la dose cumulée de 39,1 mg/kg I.D., ne sont pas modifiés. A 10 pg/kg d'isoprénaline, la pression artérielle diastolique passe de 132 mmHg (soit environ 1,75 x 104 Pa) à 24 mmHg (soit environ 3,2 x 103 Pa), au lieu de 136 mmHg (soit environ 1,81 x 104 Pa) à 24 mmHg (soit environ 3,2 x 103 Pa) en témoin, et la fréquence cardiaque passe de 190 bat/min. à 260 bat/minau lieu de 160 bat/min à 270 bat/min en valeur témoin. 3 ) L'hypertension induite par la noradréna- line chez le même chien est fortement augmentée par le CRL 41 233. A 2 pg/kg de noradrénaline, la pres- sion artérielle systolique passe de 160 mmHg (soit environ 2,13 x 104 Pa) à 344 mmHg (soit environ 4,58 x 104 Pa) au lieu de 152 mmHg (soit environ 2,02 x -4 4 Pa) à 280 mmHg (soit environ 3,73 x 10 Ps) en témoin. e) ETUDES CLINIQUES En clinique le CRL 41 233 s'est avéré chez l'homme adulte être un- bon agent antidépresseur du SNC, particulièrement intéressant dans les cas d'insomnies à la dose quotidienne de 150 à 250 mg par voie orale. La posologie recommandée par voie orale est de 2 gélules par jour renfermant chacune mg de CRL 41 233. C. ESSAIS RELATIFS AUX AUTRES PRODUITS Les essais réalisés avec les autres produits selon l'invention sur le plan neuropsychopharmacolo- gique montrent notamment que les CRL 41 235 (exemple 2), CRL 41 270 (exemple 3), CRL 41 271 (exemple 4), CRL 41 272 (exemple 5), CRL 41 202 (exemple 6), CRL 41 203 (exemple 7), CRL 41 211 (exemple 8), CRL 41 228 (exemple 9) et CRL 41 239 (exemple 12) présen- tent tous des effets antidépresseurs (objectivés par l'antagonisme des hypothermies provoquées par l'apo- morphine, la réserpine et l'oxotrémorine, d'une part, et la diminution de la durée d'immobilisation dite de désespoir, d'autre part) et des effets sédatifs (ob- jectivés par l'hypothermie induite chez la souris, d'une part, et la diminution de l'activité motrice spontanée de la souris). Il convient toutefois de noter quelques méca- nismes d'action particuliers dans l'organisme pour les produits suivants: - le CRL 41 270 (exemple 3) et le CRL 41 239 (exemple 12) provoquent de façon paradoxale une diminution de la durée du sommeil barbi- turique chez la souris aux doses élevées; et - le CRL 41 235 (exemple 2), le CRL 41 202 (exemple 6), le CRL 41 203 (exemple 7), le CRL 41 228 (exemple 9) et le CRL 41 239 (exemple 12) exercent des effets reflétant une stimulation alpha-adrénergique périphé- rique; et, - le CRL 41 211 (exemple 8) présente des ef- fets sédatifs aussi intéressants sur le plan thérapeutique que ses effets antidépresseurs. Pour information, on a consigné dans le ta- bleau III ci-après les résultats numériques d'essais relatifs aux produits des exemples 2-9 et 12 selon l'invention, en ce qui concerne la toxicité et les effets sédatifs (dans le cas d'espèce, l'hypothermie induite par lesdits produits) chez la souris male par voie intrapéritonéale. TABLEAU III HYPOTHERMIE TOXICITE souris mâle i.p. Produit No. de Code souris mâles i.p. (mg/kg) Dose Durée (mg/kg) Dose Durée Valeur maximale (mg/kg) (h) DL-O > 128 4 1 -1,2 C à T + 0,5 h Ex. 2 CRL 41 235 DL-60 = 250 16 3 -1,1 C à T + 0,75 h DL-100 128 64 3 2,5 C à T + 0,5 h DL-100, 256 Ex 4 CRL 41 271 DL-30 60 16 1 -0,8 C à T + 0,5 h DL-60 = 125 DL-O > 128 16 0,5 h -1,3 C à T + 0,3 h Ex 5 CRL 41 272 DL-30 250 64 3 h 3,40C à T + 0,5 h DL-100. 512 Ex 6 CRL 41 202 DL-O > 64 32 3 h -1,2 C à T + 2 h DL-100 $ 256 Ni ro On Co fr TABLEAU III (suite 1) HYPOTHERMIE TOXICITE souris mâle i. p. Produit No. de Code souris males i.p. (mg/kg) gDose Durée Valeur maximale (mg/kg) (h) DL-O > 64 Ex 7 CRL 41 203 DL-30 125 32 3 h -1,2 C à T + 2 h DL-100 256 8 2 -3,2 C a T + 0,5 h DL-O > 256 Ex 8 CRL 41 211 DL-100 - 512 32 3 -4,2 C à T + 1 h 128 3 -3,4 C à T + 2 h Ex 9 CRL 41 228 DL-O > 64 32 3 -1,2 C à T + 2 h DL-100 CRL 41 239 DL-O DL-60 > 128 = 250 -O,90C -3,0 C à T + 1 h à T + 0,5 h Ex 12 aO U'I Co CD rlJ REVENDICATIONS 1. Dérivé de phényl-pipérazine, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble comprenant (i) les composés répondant à la formule générale R Q-R (I) dans laquelle R1 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R2 représente l'atome d'hydrogène en un groupe alkyle en C1-C2, R3 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, et X représente H, F, Cl ou Br, un au moins des R1, R2, R3 et X étant différent de H; et, (ii) leurs sels d'addition. 2. Dérivé de phényl-pipérazine, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble comprenant (i) les composés répondant à la formule R2 -R1 X - N R3 dans laquelle R1 représente un groupe alkyle en Cl-C4, et, peut représenter un atome d'hydro- gène quand R2 est un groupe alkyle en C1 -C2, R2 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C2, R3 représente l'atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, X représente H, F, Cl ou Br; et (ii) leurs sels d'addition. 3. Dérivé selon l'une quelconque des revendi- cations 1 et 2, caractérisé en ce que R1 est H ou. alkyle en C1-C4, R2 est alkyle en C1-C2, R3est H ou alkyle en C1-C4, et X est H. 4. Dérivé selon l'une quelconque des revendi- cations 1 et 2, caractérisé en ce que R- est alkyle en C1-C4, R2 est H ou alkyle en C 1-C2, R3 est H ou alkyle en C1-C4, et X est F, C1 ou Br. 5. Dérivé selon la revendication 4, caractéri- sé en ce que X est 2-F, 2-C1 ou 2-Br. 6. 3-Méthyl-2-phényl-pipérazine et ses sels d'addition. 7. 1-Ethyl-3-(2chlorophényl)-pipérazine et ses sels d'addition. 8. 1,2,4-Triméthyl-3-phényl-pipérazine et ses sels d'addition. 9. Composition thérapeutique, caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un dérivé de phényl-pipérazine de formule I selon la revendication 1 ou l'un de ses sels d'addition non-toxiques. 10. Utilisation d'une substance appartenant à la famille des dérivés de phényl-pipérazine de for- mule I selon la revendication 1 et de leurs sels d'ad- dition non-toxiques, pour l'obtention d'un médicament antidépresseur destiné à une utilisation thérapeutique vis-à-vis des dépressions et des états dépressifs. 11. Procédé de préparation d'un dérivé de phényl-pipérazine de formule I, selon la revendica- tion 1, caractérisé en ce que A) on fait réagir une 1-phényl-1,2-alcane- dione de formule X CO-C0O-R2 ( X o X et R2 sont définis comme ci-dessus, avec l'éthylènediamine H2NCH2CH2NH2 (III) pour obtenir une 2-phényl-dihydropyrazine de formule R2 (IV) o X et R2 sont définis comme ci-dessus; B) on soumet le composé de formule IV ainsi obtenu à une réaction de réduction au moyen d 'un agent réducteur, notamment choisi. parmi l'ensemble comprenant LiAlH4 et NaBH4 pour obtenir une 2-phényl-pipérazine de formule I o R1 = R3 = H; et C) si nécessaire, on soumet le composé de formule I o.R1= R3 = H ainsi obtenu à une réaction d'alkylation pour introduire le groupe R1 = alkyle en C 1- C4 ou les groupes R1 et R3 représentant chacun un groupe al- kyle en C1-C4.