FR 2595352 A1 19870911 FR 8700108 A 19870108 2595352 - La présente invention concerne des dérivés de l'indole utiles comme médicaments et un procédé et des intermédiaires pour leur préparation. L'invention concerne en particulier des composés et des compositions utiles pour le traitement de la migraine. La douleur migraineuse est associée à une dilatation excessive du système vasculaire crânien et les traitements connus de la migraine comprennent l'ad- ministration de composés ayant des propriétés vaso- constrictrices, tels que l'ergotamine. Cependant, l'ergotamine est un vasoconstricteur non sélectif qui contracte les vaisseaux sanguins de l'ensemble du corps et qui a des effets secondaires indésirables et dange- reux. La migraine peut également être traitée par ad- ministration d'un analgésique, généralement en combi- naison avec un antiémétique, mais ces traitements ont une valeur limitée. On recherche donc un médicament sûr et efficace pour le traitement de la migraine que l'on puisse utiliser à titre prophylactique ou pour soulager uhecéphalée établie et un composé ayant une activité vasoconstrictrice sélective jouant ce rôle. La Demanderesse a découvert un groupe de dérivés de l'indole ayant une activité vasoconstrictrice puissante et sélective. - L'invention fournit des dérivés d'indole de formule générale I: R R!-A-N(CH2) \/\ (CH2)2NR4R 5 t À é ( I) I lI Il \\1/\1 N -3 dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C6 ou cycloalkyle en C3-C7, ou un groupe phényle ou phénylalkyle (C1-C4); R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C3; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C; R4 et R5, qui peuvent être semblables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C-C3 ou un groupe 2-propényle; A représente -CO- ou -SO2-; et n représente un entier de 2 à 5; (sous réserve que R1 ne représente pas un hydrogène lorsque A représente -SO2-) et les sels et solvates (par exemple hydrates) physiologiquement acceptables de ceux-ci. L'invention couvre tous les isomères optiques des composés de formule I et leurs mélanges, y compris leurs mélanges racémiques. Dans la formule générale I, les groupes alkyles peuvent être des groupes alkyles à chalne droite ou à chaîne ramifiée, tels que les groupes méthyle, éthyle ou isopropyle. Le groupe cycloalkyle peut par exemple être un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle. Le fragment alkyle d'un groupe phénylalkyle (C1-C4) peut être par exemple un fragment méthyle ou éthyle. Dans une catégorie des composés de formule I le groupe R1 peut être un groupe alkyle en C1-C6, phényle ou phénylalkyle (C1-C4). En général, le groupe R1 est de préférence un groupe méthyle ou phényle. Dans les composés de formule I, n peut être un des entiers 3, 4 ou 5, mais de préférence l'entier 2. Une catégorie préférée des composés repré- sentés par la formule générale I est celle dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène. Une autre catégorie préférée des composés est celle dans laquelle R3 repré- sente un atome d'hydrogène. Une autre catégorie préférée des composés est celle dans laquelle R4 et R5, qui peuvent être sem- blables ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle. On préfère que le nombre total des atomes de carbone de R4 et R5 ne dépasse pas 2. Un composé particulièrement important selon l'invention est le N-.2- 3-2-(méthylamino)-éthyl1-1H- indole-5-yl]-éthyl]-méthanesulfonamide et ses sels et solvates (par exemple hydrates) physiologiquement acceptables. Les sels physiologiquement acceptables appropriés des indoles de formule générale I comprennent les sels d'addition d'acides formés avec des acides miné- raux ou organiques, par exemple les chlorhydrates, brom- hydrates, sulfates, nitrates, phosphates, oxalates, tartrates, citrates, fumarates, maléates, succinates et sulfonates, par exemple mésylates. D'autres sels peuvent être utiles pour la préparation des composés de formule I par exemple les produits d'addition du créatininesulfate. Il convient de noter que l'invention s'étend aux autres équivalents physiologiquement acceptables des composés selon l'invention, c'est-àdire les composés physiologiquement acceptables qui sont transformes in vivo en le composé parent. Des exemples de tels équi- valents comprennent les dérivés N-acylés présentant une labilité métabolique qui sont physiologiquement acceptables. Les composés de l'invention provoquent une constriction sélective du lit artériel carotidien chez le chien anesthésié tout en ayant un effet négligeable sur la pression sanguine. Leur action vasoconstrictrice sélective a été démontrée in vivo. Les composés de l'invention sont utiles pour le traitement de la douleur résultant de la dilatation du lit vasculaire carotidien, en particulier de la migraine et de la céphalée vasculaire de Horton. L'invention fournit également une composi- tion pharmaceutique convenant à l'emploi en médecine humaine qui comprend au moins un composé de formule I ou un sel ou solvate (par exemple hydrate) physiologiquement acceptable de celui-ci et présentée pour l'administration selon une voie appropriée quelconque. Ces compositions peuvent être présentées de façon classique par emploi d'un ou plusieurs supports ou excipients pharmaceuti- quement acceptables. Donc, les composés selon l'invention peuvent être présentés pour l'administration orale, buccale, parentérale ou rectale ou sous une forme appropriée à l'administration par inhalation ou insufflation. Pour l'administration orale, les compositions pharmaceutiques peuvent être sous forme par exemple de -30 comprimés ou de capsules préparés de façon classique avec des excipients pharmaceutiquement acceptables tels que des liants (par exemple de l'amidon de mais prégélatinisé, de la polyvinylpyrrolidone ou de l'hydroxypropylméthyl- cellulose); des charges (par exemple le lactose, la cellulose microcristalline ou le phosphate de calcium); des lubrifiants (par exemple le stéarate de magnésium, le talc ou la silice); des désintégrants (par exemple l'amidon de pomme de terre ou l'amidon- glycolate de sodium); ou des agents mouillants (par exemple le laurylsulfate de sodium). Les comprimés peuvent être enrobés selon des procédés bien connus dans l'art. Les préparations liquides pour l'administration orale peuvent être par exemple sous forme de solutions, de sirops ou de suspensions ou elles peuvent être présentées sous forme d'un produit sec destiné à être reconstitué avec de l'eau ou un autre véhicule approprié avant l'emploi. Ces préparations liquides peuvent être préparées de façon classique avec des additifs pharmaceutiquement acceptables, tels que des agents de suspension (par exemple du sirop de sorbitol, de la méthylcellulose ou des graisses comestibles hydrogénées); des agents émulsifiants (par exemple la lécithine ou la gomme arabique); des véhicules non aqueux (par exemple l'huile d'amandes, des esters huileux ou l'alcool éthylique); et des conservateurs (par exemple les p-hydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique). Pour l'administration buccale, les compo- sitions peuvent être sous forme de comprimés ou de pastilles préparés de façon classique. Les composés de l'invention peuvent être présentés pour l'administration parentérale par injec- tion. Les compositions injectables peuvent être présen- tées sous des formes unitaires d'administration, par exemple des ampoules ou dans des récipients multidoses avec addition d'un conservateur. Les compositions peuvent être sous forme de suspensions, de solutions ou d'émulsions dans des véhi- cules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de compositions, tels que des agents de suspension, de stabilisation et/ou de dispersion. Sinon l'ingrédient actif peut être sous forme d'une poudre destinée à être reconstituée avec un véhicule approprié, par exemple de l'eau stérile apyrogène, avant l'emploi. Les composés de l'invention peuvent égale- ment être présentés sous forme de compositions rectales, telles que des suppositoires ou des lavements à garder contenant par exemple des bases classiques pour suppo- sitoire, telles que du beurre de cacao ou d'autres glycérydes. Pour l'administration par inhalation, les composés selon l'invention sont de. façon pratique pré- sentés sous forme d'un aérosol délivré par des récipients sous pression avec emploi d'un propulseur approprié, par exemple le dichlorodifluorométhane, le trichlorofluoro- méthane, le dichlorotétrafluoroéthane, le bioxyde de carbone ou un autre gaz approprié ou à l'aide d'un nébul- liseur. Dans le cas d'un aérosol sous pression, la dose unitaire peut être déterminée grâce à une valve délivrant une quantité dosée. Des capsules ou des cartouches, par exemple en gélatine, pour l'emploi dans un inhalateur ou un insufflateur peuvent être présentées pour contenir une poudre mixte faite d'un composé de l'invention et d'une base appropriée en poudre telle que du lactose ou de l'amidon. -Une posologie proposée des composés de l'invention pour l'administration orale, parentérale, buccale ou rectale à l'homme (ayant un poids corporel moyen d'environ 70 kg par exemple) pour le traitement de la migraine est de 0,1 à 100 mg de l'ingrédient actif par dose unitaire pouvent être administrée par exemple 1 à 4 fois par jour. Il convient de noter qu'il peut être nécessaire de modifier comme il est habituel la posologie selon l'âge et le poids du patient ainsi que la gravité de l'état à traiter. Pour l'administration orale, une dose uni- taire contient de préférence de 2 à 50 mg d'ingrédient actif. Une dose unitaire pour l'administration parenté- rale contient de préférence 0,2 à 5 mg de l'ingrédient actif. Les compositions en aérosol sont de préfé- rence conçues pour que chaque dose ou "bouffée" délivrée par un aérosol sous pression contienne 0,2 à 2 mg d'un composé de l'invention et que chaque dose administrée par des capsules ou des cartouches dans un inhalateur ou un insufflateur contienne 0,2 à 20 mg. La posologie journalière globale par inhalation est dans la gamme de 1 mg à 100 mg. L'administration peut être répétée plu- sieurs fois par jour, par exemple 2 à 8 fois avec chaque fois prise de 1, 2 ou 3 doses. Les composés de l'invention peuvent si on le désire être administrés en association avec un ou plu- sieurs autres agents thérapeutiques tels que des analgé- siques, des agents anti-inflammatoires et des anti- nauséeux. Selon un autre aspect de l'invention, les composés de formule I et leurs sels ou solvates (par exemple hydrates) physiologiquement acceptables peuvent être prépares selon les procédés généreux précités. Dans les procédés suivants, R1, R2, R3, R4, R5, A et n sont comme définis pour la formule générale I sauf indication contraire. Selon un procédé général (A), on peut pour pré- parer un composé de formule générale I, faire réagir un composé de formule générale II R2NH(CH2)n \//\ /(CH2)2NR4R5 t À - (II) I lI Il \/\ /\ oN I3 ou un sel de celui-ci (par exemple un sel d'addition d'acide organique ou minéral tel qu'un composé d'addi- tion de type chlorhydrate, bromhydrate, maléate,sulfate ou créatininesulfate) ou un dérivé N-silylé de celui-ci ou un dérivé protégé de celui-ci avec un agent intro- duisant le groupe R'A. Des agents appropriés servant à introduire le groupe R 1A comprennent les acides de formule générale R1AOH ou les agents d'acylation leur correspondant. Les agents d'acylation que l'on peut utili- ser en pratique dans le procédé ci-dessus comprennent les halogénures d'acides (par exemple les chlorures d'acides carboxyliques et les chlorures de sulfonyle), les esters alkyliques (par exemple l'ester méthylique ou éthylique), les esters actives (par exemple l'ester 2-(1-méthyl- pyridylique)), les anhydrides symétriques, les anhydrides mixtes ou d'autres dérivés activés d'acides carboxyliques tels que ceux classiquement utilisés dans la synthèse des peptides. Le procédé peut être réalisé dans un milieu réactionnel aqueux ou non aqueux approprié, de façon pra- tique à une température de - 70 à + 150 C. Donc, le pro- cédé utilisant un halogénure d'acide, un ester activé ou un anhydride peut être réalisé dans un milieu réactionnel approprié tel qu'un amide (par exemple le N,N-diméthyl- formamide) ou l'hexaméthylphosphoramide, un éther (par exemple le tétrahydrofuranne), un ester (par exemple l'acétate d'éthyle), un nitrile (par exemple l'acéto- nitrile), un halogénoalcane (par exemple le dichloro- méthane) ou leurs mélanges, facultativement en présence d'une base organique, par exemple une amine tertiaire telle que la triéthylamine ou la pyridine, ou une base minérale, telle que le carbonate de potassium ou le bicarbonate de sodium. La base organique peut également servir de solvant réactionnel. La réaction est de préfé- rence effectuée à une température de - 5 à + 25 C. La réaction utilisant un ester alkylique peut être effectuée dans un milieu réactionnel approprié tel qu'un alcool (par exemple le méthanol), un amide (par exemple le diméthylformamide), un éther (par exemple le tétrahydrofuranne) ou leurs mélanges et de façon pratique à une température de 0 à 100 C. Lorsque A représente -CO-, on peut également utiliser des acides carboxyliques de formule R1COOH dans la préparation des composés de formule I. La réaction est de façon souhaitable effectuée en présence d'un agent de couplage, par exemple le N,N'-carbonyldiimidazole ou un carbodiimide tel que le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide. La réaction peut être effectuée dans un milieu réaction- nel approprié tel qu'un halogénoalcane (par exemple le dichlorométhane), un nitrile (par exemple l'acétonitrile), un amide (par exemple le diméthylformamide) ou un éther (par exemple le tétrahydrofuranne) de façon pratique à une température de - 50 à + 50 C, de préférence de - 5 à + 30 C. La réaction peut également être effectuée en l'absence d'un agent de couplage dans un milieu réac- tionnel approprié, tel qu'un hydrocarbure (par exemple le toluène ou le xylène), de façon pratique à une tem- pérature de 50 à 120 C. On peut, pour préparer un composé de formule générale I dans laquelle R1A représenté -CHO, chauffer un composé de formule générale II avec du formiate d'éthyle, éventuellement en-présence d'un solvant, par exemple l'éthanol. Les composés de formule générale II sont nouveaux et font également partie de l'invention. Les composés de formule générale II dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène peuvent être pré- parés par exemple par réduction d'un composé correspon- dant ayant un groupe réductible approprié comme subs- tituant de la position 5, tel que -(CH2) 1CN ou un groupe alcényle cyanosubstitué correspondant. La réduction peut être effectuée par hydrogénation cata- lytique ou avec un agent réducteur tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium. De tels nitriles sont nouveaux èt font partie de l'invention. Ces composés peuvent être préparés par exemple par cyclisation d'une hydrazone appropriée de façon analogue au procédé général (B) décrit ci-après. Sinon, les intermédiaires ayant un substituant 5-(cyano- alcényle) peuvent être préparés par réaction d'un indole- -carboxaldéhyde approprié avec un phosphonate de cyano- alkyle. Les composés de formule générale II dans laquelle R2 est un groupe alkyle peuvent être préparés par exemple par réduction d'un nitrile correspondant en présence d'une amine R2NH2 ou par réaction d'un composé de formule II, dans laquelle R2 est un atome d'hydrogène, avec un agent d'alkylation approprié. Selon un autre procédé général (B), on peut préparer les composés de formule I par cyclisation d'un composé de formule générale III R 1-A-R2N(CH2)\/\ i. (III) /NR3N=CH(CH2)3Q dans laquelle Q est le groupe NR4R5 (ou un dérivé protégé de celui-ci) ou un groupe ou atome labile tel qu'un atome d'halogène (par exemple de chlore ou de brome) ou un groupe acyloxy (par exemple un groupe acyloxy carboxylique ou sulfonique, tel qu'un groupe acétoxy, chloroacétoxy, dichloroacétoxy, trifluoroacétoxy, p-nitrobenzoyloxy, p-toluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy). La réaction peut de façon pratique être effectuée dans des milieux réactionnels aqueux ou non aqueux et à des températures de 20 à 200 C, de préfé- rence de 50 à 125 C. 2595352: Des modes de réalisation particulièrement pratiques du procédé sont décrit ci-après. Lorsque Q est le groupe NR4R5 (ou un dérivé protégé de celui-ci), le procédé est de façon souhaitable effectué en présence d'ester polyphosphate dans un milieu réactionnel qui peut comprendre un ou plusieurs solvants organiques, de préférence des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme, le dichlorométhane, le dichloro- éthane, le dichlorodifluorométhane ou leurs mélanges. L'ester polyphosphate est un mélange d'esters que l'on peut préparer à partir de pentoxyde de phosphore, d'éther diéthylique et de chloroforme selon le procédé décrit dans "Reagents for Organic Synthesis" (Fieser et Fieser, John Wiley and Sons, 1967). Sinon, la cyclisation peut être effectuée dans un milieu réactionnel aqueux ou non aqueux en pré- sence d'un catalyseur acide. Lorsqu'on emploie un milieu aqueux, ce peut Atre un solvant organique aqueux tel qu'un alcool aqueux (par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol) ou un éther aqueux (par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne) ainsi que des mélanges de tels solvants. Le catalyseur acide peut être par exemple un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique concentrés ou un acide organique tel que l'acide acétique (dans certains cas, le cataly- seur acide peut également agir comme solvant de la réac- tion). Dans un milieu réactionnel anhydre qui peut comprendre par exemple un ou plusieurs éthers (tels que ceux précédemment décrits) ou esters (tels que l'acétate d'éthyle) le catalyseur acide est généralement un acide de Lewis tel que le trifluorure de bore, le chlorure de zinc ou le chlorure de magnésium. - Lorsque Q est un atome ou groupe labile tel qu'un atome c'e chlore ou de brome, la réaction peut être effectuée dans un solvant organique aqueux tel qu'un alcool aqueux (par exemple le méthanol, l'éthanol ou l'isopropanol) en l'absence d'un catalyseur acide, de façon pratique à une température de 20 à 200 C, de pré- férence de 50 à 125 C. Ce procédé provoque la formation d'un composé de formule I dans laquelle R4 et R5 sont tous deux des atomes d'hydrogène. Selon un mode de réalisation oearticulier de ce procédé, on peut préparer directement les composés de formule I par réaction d'un composé de formule générale IV: RI-A-R2N(CH2) \;I\ n. (Iv) l Ul e T (dans laquelle T est un groupe -NR3NH2) ou un sel de celui-ci, avec un composé de formule V: OHC(CH2)3Q V (dans laquelle Q est comme défini ci-dessus) ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci (tel qu'un acétal ou cétal, formé par exemple avec un orthoformiate d'alkyle ou un diol approprié, ou protégé sous forme d'un complexe d'addition bisulfitique) en utilisant les conditions appropriées décrites ci-dessus pour la cyclisation des composés de formule générale III. On notera que dans ce mode de réalisation du procédé de cyclisation (B), il se forme comme intermédiaire un composé de formule générale III que l'on peut faire réagir in situ pour former le composé désiré de formule générale I. Les composés de formule générale III peu- vent, si on le désire, être isolés comme intermédiaires pendant le procédé de préparation des composés de formule I dans lequel on fait réagir un composé de formule IV ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci avec un composé de formule V ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci, dans l'eau ou dans un solvant approprié, tel qu'un alcool aqueux (par exemple le méthanol), à une température par exemple de 20 à 30 C. Si on utilise un acétal ou un cétal d'un composé de formule V, il peut être nécessaire d'ef- fectuer la réaction en présence d'un acide (par exemple l'acide acétique ou chlorhydrique). Les composés de formule générale IV peuvent être préparés par exemple à partir des composés nitro correspondant (c'est-à-dire ceux dans lesquels T est -NO2), selon des modes opératoires classiques. Un autre procédé général (C) pour préparer les composés de formule générale I comprend la réaction d'un composé de formule générale VI: -A2N-(CH2 i)(CH2)2Y (VI) R3 (dans laquelle Y est un atome ou groupe facile à déplacer) ou un dérivé protégé de celui-ci avec une amine de formule R4R5NH. La réaction de déplacement peut de façon pra- tique être effectuée sur les composés de formule VI dans laquelle Y est un atome d'halogène (par exemple de chlore, de brome ou d'iode) ou un groupe OR6 o OR6 est par exem- ple un groupe acyloxy qui peut dériver d'un acide carboxylique ou sulfonique, tel qu'un groupe acétoxy, chloroacétoxy, dichloroacétoxy, trifluoroacétoxy, p- nitrobenzyloxy, p-toluènesulfonyloxy ou méthane- sulfonyloxy. La réaction de déplacement peut de façon pratique être effectuée dans un solvant organique inerte (facultativement en présence d'eau) dont des exemples comprennent des alcools, par exemple l'éthanol; des éthers cycliques, par exemple le dioxanne ou le tétra- hydrofuranne; des éthers acycliques par exemple l'éther diéthylique; des esters, par exemple l'acétate d'éthyle; des amides, par exemple le N,Ndiméthylformamide; et des cétones, par exemple l'acétone ou la méthyléthylcétone, à une température de - 10 à +150 C, de préférence de 20 à C. Les composés de formule générale VI dans laquelle Y est un atome d'halogène peuvent être préparés par réaction d'une hydrazine de formule générale IV avec un aldéhyde ou une cétone (ou un dérivé protégé de celleci) de formule V dans laquelle Q est un atome d'halogène, dans un alcool aqueux (par exemple le méthanol) contenant un acide (par exemple l'acide acétique ou chlorhydrique). Les composés de formule VI dans laquelle Y est le groupe OR6 peuvent être préparés à partir du composé correspondant dans lequel Y est un groupe hydroxyle, par acylation avec l'espèce activée appropriée (par exemple l'anhydride ou le chlorure de sulfonyle) en utilisant des techniques classiques. L'alcool intermédiaire peut être préparé par cyclisa- tion d'un composé de formule III dans laquelle Q est un groupe hydroxyle (ou un dérivé protégé de celui-ci) dans des conditions standard. Les composés de formule I peuvent également être préparés selon un autre procédé général (D) compre- nant la réduction d'un composé de formule générale VII: R I-A-R2NB\ /W i ir--il (VII) N R3 [dans laquelle W est un groupe pouvant être réduit pour fournir le groupe -(CH2)2NR4R5 requis ou pour fournir un dérivé protégé de -(CH2)2NR4R5; et B représente le groupe -(CH2)n- comme défini ici ou un groupe pouvant être réduit en -(CH2)n-] ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci. Les groupes -(CH2)2- et -NR4R5 requis dans la position 3 peuvent être formés selon des stades de réduction qui s'effectuent séparément ou ensemble de façon appropriée. Les groupes B qui peuvent être réduits pour fournir le groupe -(CH2)nrequis comprennent les groupes insaturés correspondants tels que les groupes alcényles ou alcynyles en C2-C5. Des exemples des groupes représentés par le substituant W comprennent (CH2)2N02; -CH=CHNO2; -(CH2)2N3; - CH2CN; -CH2CHO; -COCH2Z; -CH2CH=NOH; -CH(OH)CH2NR4R5; -(CH2)2NR4COR'5; -COCONR4R5 et -CH2COZ (o Z est un groupe azydo ou le groupe -NR4R5 ou un dérivé protégé de celui-ci et R' est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle ou R'5 repré- sente le groupe OR7 o R7 est un groupe alkyle ou aralkyle). Les groupes que l'on peut réduire en le fragment -(CH2)2- comprennent le groupe insaturé corres- pondant et les groupes correspondants contenant un ou plusieurs groupes hydroxyles ou fonctions carbonyles. Les groupes que l'on peut réduire en le groupe -NR4R5 o R et R sont tous deux un hydrogène 4 5 4 5 comprennent les groupes nitro, azido, hydroxyimino et nitriles. Dans le dernier cas, la réduction fournit le groupe -CH2NH2 et donc un groupe méthylène du fragment -(CH2)2-' Un composé de formule générale I dans la- quelle R5 est un atome d'hydrogène peut également être préparé par réduction d'un composé correspondant dans lequel R5 est un groupe benzyle, par exemple avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que du charbon palladié à 10 %. Le groupe -NR4R5 requis dans lequel R4 et/ou R5 sont autres qu'un hydrogène peut être préparé par réduction d'un nitrile -CH2CN ou d'un aldéhyde -CH2CHO en présence d'une amine R4R5NH. Un procédé particulièrement approprié pour la préparation d'un composé de formule I dans laquell, R4 et/ou R5 est autre qu'un hydrogène est l'alkylation par réduction du composé correspondant dans lequel R4 et/ou R5 représentent un hydrogène avec un aldéhyde ou une cétone appropriés (par exemple l'acétaldéhyde ou l'acétone) en présence d'un agent réducteur approprié. Des agents réducteurs appropriés à l'emploi dans ce procédé comprennent l'hydrogène en présence d'un cata- lyseur métallique ou un borohydrure ou cyanoborohydrure de métal alcalin (par exemple le borohydrure ou le cyano- borohydrure de sodium) en utilisant les conditions décrites ci-dessous pour la réduction des composés de formule VII. Dans certains cas (par exemple pour l'introduction du groupe R5 o R5 est un éthyle), l'aldéhyde (par exemple l'acétaldéhyde) peut être condensé avec l'amine et l'intermédiaire ainsi formé peut ensuite être réduit par emploi d'un agent réducteur approprié. * Le groupe -NR4R5 requis dans lequel R4 et/ou R5 sont autres qu'un hydrogène peut aussi être préparé par réduction d'un groupe amide correspondant, par exemple de formule -(CH2)2NR4COR'5 o R'5 est comme précédemment décrit. Il convient de noter que le choix de l'agent réducteur et les conditions de réaction dépend de la nature des groupes W, B et des autres groupes déjà présents sur la molécule. Il faut également noter que lorsque A repré- sente -CO-, le groupe W ne doit pas contenir de fonction amide. Les agents réducteurs appropriés que l'on peut utiliser dans le procédé ci- dessuspour la réduction des composés de formule VII o W représente par exemple les groupes -(CH2)2N02; -CN=CHNO2, -(CH2)2N3; -CH2CN; -CH CH=NOH2et 2CH(QHHC)2NR R -CH2CH=NOH et -CH(OH)CH2NR4R5 comprennent l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique, par exemple le nickel de Raney ou un catalyseur à métal noble tel que le platine, l'oxyde de platine, le palladium, l'oxyde de palladium ou le rhodium, qui peut être porté par exemple sur du charbon, du kieselguhr ou de l'alumine. Dans le cas du nickel de Raney, l'hydrazine peut égale- ment être utilisée comme source d'hydrogène. Ce procédé peut de façon pratique être réalisé dans un solvant tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, un éther, par exemple le dioxanne ou le tétrahydrofuranne, un amide par exemple le diméthylformamide ou un ester, par exemple l'acétate d'éthyle, et à une température de - 10 à + 50 C, de préférence de - 5 à + 30 C. L'opération de réduction peut également être effectuée sur des composés de formule VII dans laquelle W représente par exemple les groupes -(CH2)2NO2; -CH=CHNO2; -(CH2)2N3; -CH(OH)CH2NR4R5 ou -COCH2Z (o Z est comme précédemment défini), en utilisant un borohydrure ou cyanoborohydrure de métal alcalin ou de métal alcalinoterreux, par exemple le borohydrure ou le cyanoborohydrure de sodium ou de calcium, cette opération pouvant être effectuée de façon pratique dans un alcool tel que le propanol ou l'éthanol ou un nitrile, tel que l'acétonitrile et à une température de 10 à 100 C, de préférence de 50 à C. Dans certains cas, la réduction utilisant un borohydrure peut être effectuée en présence de chlorure cobalteux. Lorsque A représente -S02-, la réduction des composés de formule VII dans laquelle W représente par exemple -(CH2)2NO2; -CH=CHNO2; -(CH2)2N3; -(CH2)2NR4COR'5; -CH2CH=NOH; -CH(OH)CH2NR4R5; -COCONR4R5; -CH2COZ et -COCH2Z (o R' et Z sont 2 5 comme précédemment définis) peut également être effec- tuée par emploi d'un hydrure métallique tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium. Ce procédé peut être réalisé dans un solvant, par exemple un éther tel que le tétra- hydrofuranne, et de façon appropriée à une température de - 10 à + 100 C, de préférence de 50 à 100 C. Un mode de réalisation particulier du procédé général (D) comprend la réduction d'un composé de formule VII dans laquelle W est le groupe CH2CN, par exemple par réduction catalytique avec l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le charbon palladié ou l'alumine rhodiée, facultativement en présence d'une amine HNR4R5. Des agents réducteurs appropriés que l'on peut utiliser dans la réduction du groupe B comprennent l'hydrogène en présence d'un catalyseur métallique. Les conditions et les catalyseurs métalliques appropriés à l'opération de réduction sont ceux décrits pour la réduction du groupe W. Les matières de départ ou les composés intermédiaires de formule VII peuvent être préparés selon des procédés analogues à ceux décrits dans la demande de brevet britannique publiée n 2035310 et dans "A Chemistry of Heterocyclic Compounds - Indoles Part II", Chapitre VI, édité par W.J. Houlihan (1972) Wiley Interscience, New-York. Les composés de formule VII dans laquelle W est le groupe -CH2CHO peuvent être préparés par oxydation (par exemple avec le réactif de Jones) d'un composé de formule VI dans laquelle Y est un groupe hydroxyle. On peut, pour préparer un composé de formule VII dans laquelle W est le groupe CH2CH=NOH, traiter l'aldéhyde correspondant avec le chlorhydrate d'hydroxyl- amine en utilisant des conditions standard. Le composé intermédiaire de formule VII dans laquelle W est le groupe -(CH2)2N3 peut être préparé à partir d'un composé de formule VI dans laquelle Y est un atome d'halogène en utilisant des modes opératoires standard. Des agents réducteurs standard tels que le borohydrure de sodium peuvent être utilisés pour préparer un composé de formule VII dans laquelle W est le groupe -CH(OH)CH2NR4R5 à partir du composé correspondant de formule VII dans laquelle W est le groupe -COCH2NR4R5. On peut préparer un composé de formule VII dans laquelle W est le groupe -(CH2)2NR4COR'5 par acyla- tion de l'amine non substituée correspondante en utili- sant des modes opératoires classiques. Les composés intermédiaires de formule VII dans laquelle B représente un groupe alcényle en C2-C5 peuvent être préparés par réaction d'un composé de formule générale VIII: OHC(CH2) n\ /\ /W I Il It (VIII) *N (dans laquelle W est comme défini pour la formule générale VII et n est zéro ou un entier de 1 à 3) avec par exemple un sel de phosphonium approprié en utili- sant des conditions standard. Selon un autre procédé général (E), on peut transformer un composé de formule I selon l'invention ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci en un autre composé de formule I en utilisant des modes opératoires classiques. Par exemple, on peut préparer un composé de formule générale I dans laquelle un ou plusieurs de R3, R4 et/ou R5 sont des groupes alkyles à partir des composés correspondants de formule I dans laquelle un ou plusieurs de R3, R4 et R5 représentent des atomes d'hydrogène, par réaction avec un agent d'alkylation approprié tel qu'un composé de formule RxL, (dans laquelle Rx représente le groupe R3, R4 ou R5 désiré et L représente un atome ou groupe labile tel qu'un atome d'halogène ou un groupe toxylate) ou un sulfate (Rx)2SO4. L'agent d'alkylation peut donc être par exemple un halogénure d'alkyle (par exemple l'iodure de métal ou d'éthyle) un tosylate d'alkyle (par exemple le tosylate de méthyle) ou un sulfate de dialkyle (par exemple le sulfate de diméthyle). La réaction d'alkylation peut de façon pratique être effectuée dans un solvant organique inerte tel qu'un amide (par exemple le diméthyl- formamide), un éther (par exemple le tétrahydro- furanne) ou un hydrocarbure aromatique (par exemple le toluène) de préférence en présence d'une base. Des bases appropriées comprennent par exemple des hydrures de métaux alcalins tels que l'hydrure de sodium ou de potassium, des amidures de métaux alcalins tels que l'amidure de-- sodium, des carbonates de métaux alcalins tels que le carbonate de sodium ou un alcoolate de métal alcalin tel que le méthylate, l'éthylate ou le tert.-butylate de sodium ou de potassium ou le fluorure de tétrabutylammonium. Lorsqu'on emploie un halogénure d'alkyle comme agent d'alkylation, la réaction peut également être effectuée en présence d'un agent fixant les acides tel que l'oxyde de propylène ou d'éthylène. La réaction peut de façon pratique être effectuée à une température de - 20 à 100 C. Les composés de formule I dans laquelle un de R3 et R4 ou les deux représentent un propényle peuvent être préparés de façon semblable en utilisant un composé approprié de formule RxL ou (Rx)2SO4. Selon un autre procédé général (F) on peut, pour préparer un composé de formule générale I selon l'invention ou un sel de celui-ci, soumettre un dérivé protégé de formule générale I ou un sel de celui-ci à une réaction pour éliminer le ou les groupes protecteurs. Ainsi, dans un stade précose de la séquence réactionnelle de préparation d'un composé de formule générale I ou d'un de ses sels, il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger un ou plusieurs groupes sensi- bles dans la molécule pour éviter des réactions secondai- res indésirables. Par exemple, il peut être nécessaire de protéger le groupe NR4R5 dans lequel R4 et/ou R5 repré- sentent un hydrogène par protonation ou avec un groupe facile à éliminer à la fin de la séquence réactionnelle. Ces groupes peuvent comprendre par exemple des groupes aralkyles tels que benzyle, diphénylméthyle ou tri- phénylméthyle; ou des groupes acyles tels que N-benzyloxycarbonyle ou tert.-butoxycarbonyle ou phtaloyle. Dans certains cas, il peut également être souhaitable de protéger l'azote de l'indole par exemple avec un groupe aralkyle tel que benzyle. Le clivage ultérieur du ou des groupes pro- tecteurs peut être effectué selon des modes opératoires classiques. Ainsi, on peut cliver un groupe aralkyle, tel que benzyle, par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur (par exmeple du charbon palladié) ou du sodium et de l'ammoniac liquide; un groupe acyle tel que N-benzyloxycarbonyle peut être éliminé par hydro- lyse avec par exemple le bromure d'hydrogène dans l'acide acétique ou par réduction, par exemple par hydrogénation catalytique. Le groupe phtaloyle peut être éliminé par hydrazinolyse (par exemple par traitement avec l'hydrate d'hydrazine) ou par trai- tement avec une amine primaire (par exemple la méthylamine). Il convient de noter que dans certains des procédés généraux (A) à (E) précédemment décrits, il peut être nécessaire ou souhaitable de protéger les groupes sensibles dans la molécule comme il vient d'être décrit. Ainsi, un stade réactionnel comprenant la dé- protection d'un dérivé protégé de formule générale I ou d'un sel de celuici peut être effectué après l'un quelconque des procédés (A) à (E) précédemment décrits. Donc, selon un autre aspect de l'invention, les réactions suivantes dans un ordre approprié quelcon- que peuvent au besoin et/ou si on le désire être effec- tuées après l'un quelconque des procédés (A) à (E): (i) élimination de groupes protecteurs; et (ii) conversion d'un composé de formule générale I ou d'un de ses sels en un sel ou solvate (par exemple hydrate) physiologiquement acceptable de celui-ci. Lorsqu'on désire isoler un composé de l'in- vention sous forme d'un sel, par exemple sous forme d'un sel d'addition d'acide, cela peut être effectué par traitement de la base libre de formule générale I avec un acide approprié de préférence en une quantité équi- valente ou avec le créatinine-sulfate dans un solvant approprié (par exemple l'éthanol aqueux). Les matières de départ ou les composés intermédiaires pour la préparation des composés selon l'invention peuvent être prépares selon des procédés analogues à ceux décrits dans la demande de brevet britannique publiée n 2035310. De même que dans le dernier stade principal de la séquence de préparation, les procédés généraux indiqués ci-dessus pour la préparation des composés de l'invention peuvent également être utilisés pour intro- duire les groupes désirés en un stade intermédiaire de la préparation du composé requis. Ainsi, par exemple, le groupe requis dans la position 5 peut être introduit avant ou après la cyclisation pour former le noyau indole. Il convient donc de noter que dans de tels procédés à stades multiples, l'ordre des réactions doit être choisi de façon à ce que les conditions réactionnelles n'aient pas d'effet sur les groupes présents dans la molécule qui doivent demeurer dans le produit final. L'invention est de plus illustrée par les exemples suivants dans lesquels toutes les températures sont en C. La chromatographie est effectuée soit de façon classique par emploi de gel de silice, (Merck, Kieselgel 60, Art. 7734) ou par chromatographie- éclair (W. C. Still, M. Kahn et A. Mitra, J. Org. Chem. 2933, 43, 1978) sur silice (Merck 9385) et par chromatographie en couche mince (CCM) sur silice (Macherly-Nagel, Polygram) sauf indication contraire. Les abréviations suivantes définissent les éluants utilisés pour la chromatographie et la CCM: (A) acétate d'éthyle-2- propanol-eau-ammoniaque 0,88; 25/15/8/2, (B) CH2Cl2- éthanol-ammoniaque 0,88: 89/10/1, (C) acétate d'éthyle, (D) CH2C12éthanol-ammoniaque 0,88: 83/5/15/1,5, (E) acétate d'éthyle-cyclohexane: 1/1, (F) éther- méthanol: 9/1, (G) acétate d'éthyle-méthanol: 9/1, (H) éther, (I) acétate d'éthyle-2-propanol-eau- ammoniaque 0,88: 200/15/8/2, (J) acétate d'éthyle- 2-propanol-eau-ammoniaque 0,88: 100/15/8/2, (K) acétate d'éthyle-2propanol-eau-ammoniaque 0,88: 50/15/8/2, (L) CH2Cl2-éthanol-ammoniaque 0, 88: 87/12/1,2, (M) CH2C1 2-éthanol-ammoniaque 0,88: 95/5/0,5, (N) CH2Cl 2-éthanol-ammoniaque 0,88: 91/8/0,8. Les intermédiaires sont soumis à un contr8le ordinaire de la pureté par CCM avec emploi de la lumière ultraviolette pour la détection et de réactifs pulvérisés tels que le permanganate de potassium (KMnO4). De plus, on détecte les intermédiaires indoliques par pulvérisa- tion avec du sulfate cérique (Ce IV) aqueux et les tryptamines par pulvérisation avec une solution d'acide iodoplatinique (IPA) ou de sulfate cérique. Les spectres de résonance magnétique nu- cléaire protonique ( H) (RMN) sont obtenus soit à 90 MHz en utilisant un appareil Varian EM 390, soit à 250 MHz en utilisant un appareil Bruker AM ou WM 250: s = singu- let, d = doublet, t = triplet, m = multiplet et q = quadruplet. INTERMEDIAIRE 1 Chlorhydrate de 4-hydrazinobenzène-acétonitrile On ajoute goutte à goutte une solution de 4,0 g de nitrite de sodium dans 34 ml d'eau entre - 5 et - 2 à une suspension de 7,6 g de 4-aminobenzène- acétonitrile dans 80 ml d'acide chlorhydrique concentré et on poursuit l'agitation à - 2 pendant 20 minutes. On filtre le mélange et on ajoute le filtrat goutte à goutte entre 0 et 5 à une solution de 65 g de chlorure d'étain (II) dihydraté dans 130 ml d'acide chlorhydrique concentré. On laisse le mélange se réchauffer à la température ordinaire pendant une nuit (17 heures), on sépare le précipité par filtration, on lave avec de l'acide chlorhydrique concentré, de l'éthanol absolu froid et de l'éther anhydre et on sèche pour obtenir le sel du titre sous forme d'une poudre (6,05 g), p.f. 207-210 (mousse). INTERMEDIAIRE 2 3- 2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)-éthyl_ - 1H-indole-5-acétonitrile On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 3,15 g de l'intermédiaire 1 et 4,95 g d'acétal diéthylique du 4-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso-indole-2- yl)-butanal dans 150 ml d'acide acétique aqueux (25 %), on refroidit, on sépare le précipité par filtration et on lave avec de l'eau (2 x 20 ml) puis de l'éther (100 ml). On triture le produit brut avec de l'acétate d'éthyle pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide (3,2 g), p.f. 185-186 . INTERMEDIAIRE 3 Sulfate de 2- r2- 5-(2-aminoéthyl)-1h-indole-3-yl] -éthylj- 1H-iso-indole-1,3-(2H)-dione On hydrogène sur PdO sur charbon(pâte aqueuse à 50 %, 0,96 g) à la température ordinaire et à 4,8 bars pendant 24 heures une suspension de 0,96 g de l'intermé- diaire 2 dans 100 ml de méthanol contenant 0,58 g d'acide sulfurique concentre. On sépare le catalyseur par filtra- tion, on lave avec du méthanol et on évapore le filtrat à sec pour obtenir le composé du titre sous forme d'une huile (1,4 g). INTERMEDIAIRE 4 Chlorhydrate de 2- 2- [5-(2-aminoéthyl)-1H-indole-3-yl - éthylj-1H-iso-indole-1,3-(2H)-dione On hydrogène, sur PdO sur charbon (pâte aqueuse à 50 %, 3,0 g) à la température ordinaire et sous pression pendant 24 heures, une solution de 1,5 g de l'intermédiaire II dans 400 ml de méthanol contenant 0,6 ml d'acide chlorhydrique concentré. On sépare le catalyseur par filtration, on lave avec du méthanol et on évapore le filtrat à sec pour obtenir le composé du titre sous forme d'une mousse (1,2 g), CCM (A): Rf = 0,6. INTERMEDIAIRE 5 3- 2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)-éthyl] - 1H-indole-5-carboxaldéhyde, 1/4 H20 On ajoute environ 2 g de nickel de Raney à une solution agitée de 4,98 g de 3-2-(1,3-dihydro-1,3- dioxo-2H-iso-indole-2-yl)-éthyl] -1H-indole-5-carbo- nitrile et 10,6 g d'hypophosphite de sodium dans 100 ml de pyridine, 50 ml d'eau et 50 ml d'acide acétique. On chauffe le mélange à environ 50 pendant 6 heures en rajoutant périodiquement du nickel de Raney (5 x environ 2 g). Après refroidissement, on filtre le mélange et on dilue le filtrat avec 1.250 ml d'eau et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (3 x 500 ml). On lave les extraits organiques combinés avec de l'acide chlorhydrique (2N; 2 x 500 ml), on sèche (MgSO4), on évapore sous vide et on effectue une distillation azéotrope avec du toluène (2 x 100 ml) pour obtenir l'aldéhyde du titre sous forme d'un solide (4,6 g). On purifie un échantillon (0,53 g) par chromatographie (C) pour obtenir l'aldéhyde du titre pur sous forme d'un solide (0,49 g), p.f. 202-203 . INTERMEDIAIRE 6 (E)-3- E3-[2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)- éthyl] -1H-indole-5-yl -2-propènenitrile On ajoute lentement une solution de 1,6 ml de cyanométhylphosphonate de diéthyle dans 40 ml de tétrahydrofuranne (THF) anhydre à une suspension agitée de NaH (80 %; 0,30 g) dans 40 ml de THF sous azote. Après 10 minutes, on ajoute à la solution limpide obtenue une solution de 1,70 g de l'intermédiaire 5 dans 40 ml de THF et on agite le mélange à la tempéra- ture ordinaire pendant 19 heures. On soumet ensuite la solution à un partage entre 200 ml d'acide chlorhydrique 1 N contenant 50 g de NaCl et de l'acétate d'éthyle (3 x 150 ml). On sèche les extraits organiques combinés (MgSO4) et on évapore à sec pour obtenir un solide (1,53 g) que l'on purifie par chromatographie (E) pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide cristallin (1,13 g), p.f. 232-234 . INTERMEDIAIRE 7 4- [2- 4- (diméthylamino)-butylidène] -hydrazino] -benzène- acétonitrile On ajoute 9,45 g de 4,4-diéthoxy-N,N- diméthylbutanamine à une suspension agitée de 9,2 g de l'intermédiaire 1 dans 200 ml d'eau désionisée à la température ordinaire sous azote, on ajoute 22 ml d'acide chlorhydrique 2 N (pH 2) et on poursuit l'agitation à la température ordinaire pendant 5 heures. On alcalinise la solution limpide avec ml de NaHCO3 aqueux à 8 % et on extrait avec CHCl3 (3 x200 ml). On sèche les couches organiques (MgSO4) et on évapore pour obtenir le composé du titre sous forme d'une huile (15,6 g). CCM (silice, B): Rf = 0,35. INTERMEDIAIRE 8 Oxalate de 5-(cyanométhyl)-N,N-diméthyl-1H-indole-3- éthanamine On chauffe 15,4 g de l'intermédiaire 7 sous reflux avec 108 g d'ester polyphosphate dans 200 ml de CHCl3 avec agitation sous azote pendant 8 minutes. On verse le mélange sur de la glace, on ajoute 500 ml de NaHCO3 aqueux.à 8 % et, après 20 minutes d'agitation, on sépare les couches et on extrait la couche aqueuse avec CHCl3 (3 x 400 ml). On alcalinise de plus la couche aqueuse à pH 9 avec 200 ml de Na2CO3 2 N, on ajoute du NaCl solide et on extrait le mélange avec CHCl3 (3 x 400 ml). On sèche les couches organiques combinées (MgSO4) et on évapore pour obtenir une huile (40,2 g). On soumet l'huile à un partage entre 200 ml d'acétate d'éthyle et de l'acide chlorhydrique 2 N (4 x 40 ml); on alcalinise les couches aqueuses (200 ml de NaOH 2 N et 20 ml de NaOH 5 N) et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (4 x 100 ml). On lave les dernières couches organiques avec de l'eau salée, on sèche (MgSO4) et on évapore pour obtenir une huile (9,3 g) . La purification par chromatographie éclair (B et D) fournir une première récolte (1,91 g) sous forme d'une huile et une seconde récolte (4,0 g) également sous forme d'une huile. On dissout l'huile de la seconde récolte dans ml de méthanol chaud et on ajoute 1,59 gd'acide oxalique dans du méthanol chaud. Par refroidissement, des cristaux déposent et après refroidissement dans la glace, on sépare les cristaux par filtration, on lave au méthanol et on sèche pour obtenir le composé du titre (4,0 g), p.f. 183,5-187 . INTERMEDIAIRE 9 Dioxalate de N3,N3-diméthyl-1H-indole-3,5-diéthanamine On soumet 3,17 g de l'intermédiaire 8 à un partage entre 100 ml de NaHCO3 aqueux à 8 % et CH2Cl2 (3 x 80 ml), on sèche les couches organiques (MgSO4) et on évapore pour obtenir la base libre sous forme d'une huile (2,41 g). On hydrogène l'huile à 40 et 4,8 bars sur 1,0 g d'alumine rhodiée à 5 % dans 200 ml d'ammoniac éthanolique à 7 % p/p pendant 15,5 h. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le solvant pour obtenir une huile (2,58 g). On dissout une portion (1,37 g) de l'huile dans 6 ml de méthanol et on ajoute 1,12 g d'acide oxalique dans 2 ml de méthanol. L'addi- tion de 80 ml d'éther anhydre fournit une gomme que l'on triture avec de l'éther anhydre pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide (1,79 g), p.f. 160-170 (mousse). INTERMEDIAIRE 10 Dichlorhydrate de N3,N3-diméthyl-1H-indole-3,5-di- éthanamine On hydrogène 2,40 g de l'intermédiaire 8 à 3,8 bars sur du charbon pallddié à 10 % (pâte aqueuse à 50 %; au départ 1,2 g, puis addition de 2,4 g après heures et de 1,2 g après 70 heures) dans 240 ml d'éthanol contenant 2,4 ml d'acide chlorhydrique con- centré pendant 138 heures. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le solvant pour obtenir une mousse (2,81 g) dont ou soumet un échantillon (environ 0,7 g) à un partage entre 100 ml de Na2CO3 aqueux saturé et de la butanone (3 x 70 ml). On lave les couches organiques avec de l'eau salée, on sèche (MgSO4) et on évapore pour obtenir une huile (0,57 g). On purifie un échantillon (169 mg) de l'huile par chromatographie éclair pour obtenir une huile (46 mg). CCM (A): Rf = 0,35. EXEMPLE 1 Composé du N- [2- [3-(2-aminoéthyl)-1H-indole-5-yl] -éthyl] - méthane-sulfonamide de la créatinine, de l'acide sulfurique et de l'eau (1:1:1:1) (i) N- 2- - [3- 2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso-indole-2-yl)- éthyl] -1 H-indole-5-yl -éthyl] -méthanesulfonamide On traite une solution de 1,4 g d'intermé- diaire 3 dans 10 ml de pyridine à 5 avec 0,46 ml de chlorure de méthanesulfonyle. Après 24 heures à la température ordinaire, on verse le mélange sur 20 ml d'acide chlorhydrique concentré et 100 g de glace. On recueille le solide obtenu et on purifie par chromato- graphie (F) pour obtenir le composé du titre sous forme d'une mousse (0,45 g). CCM (C): Rf = 0,2. (ii) Composé du N-E2- 3-(2-aminoéthyl)-lH-indole-5-yUl- éthyl]-méthanesulfonamide de la créatinine, de l'acide sulfurique et de l'eau (1:1:1:1) On traite une solution de 0,29 g du produit du stade (i) dans 5 ml d'éthanol et 2 ml de tétrahydro- furanne avec 0,2 ml d'hydrate d'hydrazine et on chauffe à reflux pendant 3 heures. Après refroidissement, on évapore la solution à sec et on soumet le solide obtenu à un partage entre 50 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'une solution saturée de K2CO3. On extrait la couche aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml), on sèche la couche organique (MgSO4) et on évapore pour obtenir une huile. On dissout celle-ci dans 20 ml d'un mélange chaud d'éthanol et d'eau (9/1) et on traite avec une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique (1/1; 2 M; 0,3 ml). Par refroidissement, le composé du titre cristallise (0,16 g), p.f. 209-210 . RMNS (D20) comprend: 2,8-3,5 (14H,m,-CH2CH2NHSO2Me et CH2CH2NH2 et créatinine N-Me); 7,2 (1H,dd,indole -6) et 7,5-7,7 (2H,m, indole-4 et indole-7). EXEMPLE 2 Composé du N- 2-[3-[2-(méthylamino)-éthyll -1H-indole-5-yl] - éthyl] -méthanesulfonamide, de la créatinine, de l'acide sulfurique et de l'eau (2:2:2:1) (i) N- [2- 3-[2-[-(méthylsulfonyl)-amino] -éthyl] -1H-indole- -yl]-éthyl]-formamide, 1/4 H2O On porte à reflux pendant 48 heures une solu- tion de 0,98 g du produit de l'Exemple 1 sous forme de la base libre dans 50 ml de formiate d'éthyle et 50 ml d'étha- nol. On évapore le solvant sous vide et on soumet le résidu à un partage entre 25 ml d'acide sulfurique 1 N et 50 ml d'acétate d'éthyle. On extrait la couche aqueuse avec ml d'acétate d'éthyle et on lave les extraits organi- ques combinés avec 25 ml d'eau salée, on sèche sur Na2SO4 et on évapore sous vide pour obtenir une huile. La puri- fication par chromatographie sur colonne (C et F) fournit une mousse. Par trituration avec de l'acétate d'éthyle, on obtient le composé du titre sous forme d'un solide (0,15 g), p.f. 89-91 . (ii) Composé du N-E2-:3-E2-(méthylamino)-éthyl]-1H- indole-5-yl -éthyl]-méthanesulfonamide, de la créatinine, de l'acide sulfurique et de l'eau (2:2:2:1) On ajoute goutte à goutte sous azote une solution de 0,6 g du produit du stade (i) dans 200 ml de tétrahydrofuranne (THF) anhydre à une suspension agitée de 0,7 g de LiAlH4 dans 15 ml de THF anhydre. On porte le mélange à reflux pendant 5 heures, on refroidit dans la glace et on décompose l'excès de réactif par addition ménagée d'eau à 10 % dans le THF. On ajoute 50 ml d'eau salée et 100ml d'acétate d'éthyle, on sépare par filtra- tion la matière insoluble et on extrait la couche aqueuse avec 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits organiques combinés avec 50 ml d'eau salée, on sèche (Na2SO4) et on évapore sous vide pour obtenir une huile. On dissout l'huile dans un mélange chaud de 24 ml d'éthanol et 3 ml d'eau et on ajoute une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique (1/1; 2 M; 0,5 ml). La filtration du mélange refroidi fournit le composé du titre sous forme d'un solide (0,37 g), p.f. 222-224 . RMN6 (D20) comprend: 2,6-3,6 (17H,m,CH2CH2NHMe et CH2CH2NHSO2Me et créatinine N-Me). - EXEMPLE 3 Composé du N-E3-t3-(2-aminoéthyl)-1H-indole-5-yl]-propyll- méthanesulfonamide, de la créatinine, de l'acide sulfurique et de l'eau (1:1:1:1) (i) Hémisulfate de la 2-E2-E5-(3-aminopropyl)-1H-indole-3- yl] éthyl] -1H-iso-indole-1,3-(2H)-dione On hydrogène à la température ordinaire et sous pression, une solution de 0,95 g de l'intermédiaire 6 dans 550 ml de méthanol et 1,0 ml d'acide sulfurique sur du charbon palladié à 10 % préalablement réduit (pâte aqueuse à 50 %; 2,08 g) pendant 0,5 heure jusqu'à ce que la fixation d'hydrogène (201 ml) cesse. On sépare le catalyseur par filtration et on évapore le filtrat sous vide pour obtenir une huile (4,7 g). CCM (A): Rf = 0,3. ( ii) N- 3- E3- 2- (1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso-indole-2- yl)-éthyl] -1H-indole-5-yl] -propyl] -méthanesulfonamide On agite énergiquement à la température ordinaire pendant 24 heures un mélange de 4,7 g du pro- duit du stade (i), 1,0 ml de chlorure de méthanesulfonyle, 300 ml d'une solution à 8 % de NaHCO3 et 250 ml d'acétate d'éthyle en rajoutant 1,0 ml de chlorure de méthane- sulfonyle après 17 heures. On sépare le mélange (qui contient un solide insoluble) et on extrait de plus la phase aqueuse avec de l'acétate d'éthyle (2 x 200 ml). On lave les extraits organiques combinés avec 200 ml d'acide chlorhydrique 2 N, on sèche (MgSO4) et on évapore pour obtenir une huile (0,49 g) que l'on purifie par chromatographie sur une colonne de silice (H). Lors- qu'on laisse les fractions appropriées reposer, le composé du titre cristallise rapidement sous forme d'un solide (0,1 g), p.f. 165-167 . (iii) Composé du N- 3- 3-(2-aminoéthyl)-1H-indole-5-yli-- plopyl] -méthanesulfonamide, de la créatinine, de l'acide sulfurique et de l'eau (1:1:1:1) On traite une solution de 0,48g du produit du stade (ii)dans 100 ml d'éthanol avec 1,0 ml d'hydrate d'hydrazine et on chauffe à reflux pendant 1 heure minutes. Après refroidissement, on évapore la solution sous vide et on soumet à une distillation azéotrope avec de l'éthanol (2 x 50 ml) pour obtenir un solide que l'on soumet à un partage entre 100 ml d'une solution 2 N de Na2CO3 et de l'acétate d'éthyle (3 x 100 ml). On sèche les extraits organiques combinés (MgSO4) et on évapore à sec pour obtenir une huile que l'on dissout dans un mélange chaud de 64 ml d'éthanol et 8 ml d'eau et on ajoute une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique (1:1; 2 M; 0,56 ml). Par refroidissement, le sel du titre cristallise (0,43 g), p.f. 212-214 . RMN 6 (DMSO-d6) comprend: 2,6-3,2 (14H,m,CHCH2CHz, NHSO2Me, CH2CH2NH2 et créatinine N-Me); 6,8-7,5 (4H,m,aromatiques); et 10,9 (1H,d,indole-1). EXEMPLE 4 Composé du N- 2- [3-(2-aminoéthyl)-1H-indole-5-yl] -éthyl] - acétamide, de la créatinine, de l'acide sulfurique et de l'eau (10:12:11:20) (i) N- 2- 3- [2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso-indole-2- yl)-éthyl] -1H-indole-5-yl -éthyl -acétamide, 1/4 H20 On refroidit au bain glacé une solution de 0,3 g de l'intermédiaire 4 dans 10 ml de pyridine et on traite goutte à goutte avec agitation avec 0,3 ml d'anhydride acétique. On agite la solution à la tempé- rature ordinaire pendant 1 heure, on dilue avec 15 ml d'eau et on agite pendant 15 minutes. On verse la solution obtenue dans 50 ml d'acide chlorhydrique 2 N et on extrait avec de l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). On lave les extraits combinés avec 50 ml d'acide chlorhydrique 2 N, 50 ml de Na2CO3 2 H, on sèche sur Na2SO4 et on évapore sous vide pour obtenir une mousse que l'on purifie par chromato- graphie (C) pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide (0,125 g); p.f. 165-168 . (ii) Composé du N-F2- F3-(2-aminoéthyl)-1H-indole-5-yll - éthy!]-acétamide, de la créatinine, de l'acide sulfurique et de l'eau (10:12:11:20) On chauffe à reflux pendant 3 heures une solution de 0,5 g du produit du stade (i) dans 100 ml d'éthanol contenant 1,0 ml d'hydrate d'hydrazine, on évapore sous vide et on rêévapore avec de l'éthanol (2 x 20 ml). On soumet le solide obtenu à un partage entre 100 ml d'une solution 2 N de Na2CO3 et de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). On sèche les extraits organiques combinés (Na2SO4) et on évapore sous vide pour obtenir une huile que l'on dissout dans un mélange chaud de 16 ml d'éthanol et 2 ml d'eau et qu'on traite avec une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique (1/1; 2 M; 0,5 ml). Par refroidissement, le sel du titre cristallise (0,3 g); p.f. 211-214 . RMN a (D20) comprend 2,95 (3H,s,NHCOMe); et 2,7-3,6 (11H,m,CH2CH2NHCO, CH2CH2NH2 et créatinine N-Me). EXEMPLE 5 Oxalate de N- 2- E3- E2-(diméthylamino)-éthyl -1H-indole- -yl] -éthyl] -acétamide On ajoute 0,4 g de l'intermédiaire 10 à la température ordinaire à une solution agitée de 0,5 ml de triéthylamine dans 15 ml de tétrahydrofuranne anhydre sous azote et on poursuit l'agitation à la température ordinaire pendant 5 minutes. On refroidit le mélange à 0 , on ajoute 0,15 ml d'anhydride acétique et on pour- suit l'agitation pendant 4 heures entre 0 et 10 . On soumet le mélange à un partage entre 65 ml d'une solu- tion saturée de Na2CO3 et de la butanone (3 x 50 ml); on lave les couches organiques avec de l'eau salée, on sèche (MgSO4) et on évapore pour obtenir une huile (0,64 g). La purification par chromatographie éclair (B et D) fournit une huile (139 mg) que l'on dissout dans 2 ml de méthanol et que l'on combine avec un autre échantillon (57 mg) que l'on a préparé de façon sembla- ble. On ajoute 77 mg d'acide oxalique dans 0,5 ml de méthanol. L'addition d'éther anhydre forme un préci- * pité que l'on sépare par filtration, qu'on lave avec de l'éther anhydre et qu'on sèche pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide (205 mg), p.f. 85-93 (mousse). RMN 6 (DMSO) comprend 1,81 (3H,s,NHCOMe); 2,7-3,0 (8H,m,NMe2 et CONHCH2CH; ); 3,08 (2H,t,CH2CH2NMe2); 7,98 (1H,t,CONH) et 10,9 (1H,d,indole-1). EXEMPLE 6 Oxalate de N- 2- [3-[2-(diméthylamino)-éthyl] -1H-indole- -yl]-éthyl] -méthanesulfonamide On ajoute 0,905 g de l'intermédiaire 10 à une solution agitée de 1,26 ml de triéthylamine dans ml de CH2C12 anhydre à la température ordinaire sous azote et on poursuit l'agitation à la température ordi- naire pendant 5 minutes. On ajoute 0,282 ml de chlorure de méthanesulfonyle en refroidissant à 0 et on laisse le mélange se réchauffer à la température ordinaire avec agitation pendant 5 heures. On verse le mélange dans ml d'une solution 2 N de Na2CO3 et on extrait avec CH2C12 (3 x-50 ml); on sèche les couches organiques (MgSO4) et on évapore poux obtenir une gomme (0,85 g). La purification par chromatographie sur une colonne courte (B, D, I, J et K) fournit une huile (65 mg) que l'on dissout dans 1 ml de méthanol. On ajoute 25 mg d'acide oxalique dans 0,5 ml de méthanol. L'addition d'éther anhydre forme un précipité qu'on lave avec de l'éther anhydre et qu'on sèche pour obtenir le sel du titre sous forme d'un solide (38 mg); p.f. 159-165 (mousse). RMN i (DMSO) comprend 2,9-3,0 (11H,m,NMe2 et MeSO2NHCH2CH2); 3,0-3,4 (6H, m,CH2CH2NMe2 et S02NHCH2); 7,15 (1H,t,SO2NH) et 10,93 (1H,d,indole-1). EXEMPLE 7 Oxalate de N- [2- [3-[2-(diméthylamino)-éthyl]-1H-indole- -yl]-éthyl]-benzamide On ajoute 0,53 ml de chlorure de benzoyle à une solution agitée de 0,95 g de l'intermédiaire 9 sous forme de la base libre et 0,7 ml de triéthylamine dans 40 ml de CH2Ci2 anhydre à la température ordinaire sous azote et on poursuit l'agitation à la température ordi- naire pendant 1 heure 40 minutes. On lave le mélange l avec 20 ml de NaHCO3 aqueux à 8 % et de l'eau (2x20ml), on sèche (MgSO4) et on évapore le solvant. On combine l'huile obtenue (1,47 g) avec une autre portion préparée de façon semblable et on purifie par chromatographie éclair (B et L) pour obtenir une mousse que l'on dissout dans 2 ml de méthanol et on ajoute une solution de 230 mg d'acide oxalique dans 1 ml de méthanol. L'addition de 80 ml d'éther anhydre forme un précipité qu'on lave à l'éther anhydre et qu'on sèche pour obtenir le sel du titre sous forme d'un solide (0,873 g), p.f. 158-160 . RMN 6 (DMSO) comprend: 2,80 (6H,s,NMe2; 2,95 (2H,t, CONHCH2CH2); 3,06 (2H, m,CH2CH2NMe.); 3,55 (2H,q, CONHCH2CH2); 7,44-7,6 (4H,m,phényle (m et p) et indole-4); 8,63 (1H,t,CONH) et 10,95 (1H,d,indole-1). EXEMPLE 8 Oxalate de N- E2- [3- [2-(diméthylamino)-éthyl] -1H-indole- -yl] -éthyl] -benzènesulfonamide On ajoute 0,61 ml de chlorure de benzène- sulfonyle à une solution agitée de 0,98 g de l'intermé- diaire 9 sous forme de la base libre et 0,72 ml de triéthylamine dans 40 ml de CH2Cl2 anhydre à la tempé- rature ordinaire sous azote et on poursuit l'agitation à la température ordinaire pendant 1 heure 40 minutes. On lave le mélange avec 20 ml de NaHCO3 aqueux à 8 % et de l'eau (2 x 20 ml), on sèche (MgSO4) et on évapore pour obtenir une mousse (0,98 g). On la combine avec un produit préparé de façon semblable et on purifie les échantillons combinés par chromatographie (M et N). On dissout la mousse obtenue (0,607 g) dans 2 ml de méthanol et on ajoute 154 mg d'acide oxalique dans 1 ml de méthanol. L'addition de 80 ml d'éther anhydre forme un précipité qu'on lave par décantation avec de l'éther anhydre, qu'on sépare par filtration et qu'on sèche pour obtenir le sel du titre sous forme d'un solide (0,702 g), p.f. environ 80-90 (mousse). RMN ô (DMSO) comprend 2,7-2,85 (8H,m,NMe2 et SO2NHCH2CH2); 2,95-3,1 (6H,m, SO2NHCH2CH2 et CH2CH2NMe2); 7,37(lH,s large,SO2NH); 7,55-7,7 (4H,m,Ph (m et p) et indole-4); et 10,9 (1H,s,indole-1). EXEMPLE 9 (i) Composé du N- 2- f3-_2-(1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso- indole-2-yl)-éthyl] -1H-indole-5-yl] -éthyl] -benzamide et de l'acétate d'éthyle (2/1) On ajoute goutte à goutte une solution de 1,72 ml de chlorure de thionyle dans 20 ml de tétrahydro- furanne anhydre sous azote à une solution agitée et glacée de 1,41 g d'acide benzoïque dans un mélange de 8,00 ml de triéthylamine et 80 ml de tétrahydrofuranne anhydre. On agite la solution dans la glace pendant 1 heure, on ajoute 2,13 g de l'intermédiaire 4 et on poursuit l'agitation pendant 0,75 heure. On soumet la suspension obtenue à un partage entre 250 ml de Na2CO3 2 N et de l'acétate d'éthyle (2 x 250 ml). On lave les extraits organiques combinés avec de l'eau (2 x 250 ml) et 250 ml de Na2CO3 2 N, on sèche (Na2SO4) et on concen- tre sous vide. On chromatographie (E) l'huile résiduelle (3,1 g). On combine les fractions requises et on concen- tre sous vide pour obtenir le composé du titre sous forme d'une mousse (0,92 g) p.f. 75-82 . (ii) Composé du N- 2-E3- (2-aminoéthyl)-1H-indole-5-yl]- éthyl]-benzamide, de la créatinine, de l'acide sulfurique et de l'eau (1:1:1:1) On agite à reflux pendant 3,5 heures une solution de 0,90 ml d'hydrate d'hydrazine et 0,67 g du produit du stade (i) dans 25 ml d'éthanol puis on laisse refroidir. On concentre la suspension obtenue sous vide et on soumet le solide résiduel à un partage entre 50 ml de Na2CO3 2 N et de l'acétate d'éthyle (3 x 50 ml). On sèche ensuite les extraits organiques combinés (Na2SO4) et on concentre sous vide. On dissout la gomme résiduelle (0,47 g) dans un mélange chaud de 40 ml d'éthanol et ml d'eau et on ajoute une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique (1/1; 2 M; 0,76 ml). On sépare par filtration le solide qui cristallise par refroidissement, on lave successivement avec 27 ml d'un mélange 8/1 d'éthanol et d'eau et 10 ml d'éthanol et on sèche à 60 pendant 8 heures pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide (0,60 g); p.f. 228-229,5 . RMN 8 (D20) comprend: 3,0-3,25 (9H,m,CONHCH2CH2, CH2CH2NH2 et créatinine NMe); 3,68 (2H,t,CH2CH2NHCO); et 7,4-7,64 (7H,m,phényie, indole-4 et indole-7). EXEMPLE 10 (i) N- 2- [3- 2- (1,3-dihydro-1,3-dioxo-2H-iso-indole-2- yl)-éthyl]-1H-indole-5-yl -éthyl] -benzènesulfonamide On ajoute goutte à goutte sous azote une solution de 1,38 ml de chlorure de benzènesulfonyle dans ml de diméthylformamide anhydre à une suspension glacée agitée de 2, 0 g de l'intermédiaire 4 dans un mélange de 3,0 ml de triéthylamine, 50 ml de tétrahydrofuranne anhydre et 25 ml de diméthylformamide anhydre et on poursuit l'agitation pendant 2,75 heures. On laisse la suspension reposer à la température ordinaire pendant une nuit et on la soumet à un partage entre 500 ml de Na2CO3 2 N et de l'acétate d'éthyle (2 x 50 ml). On lave les extraits organiques combinés avec de l'eau (2 x 500 ml) et 500 ml de Na2CO3 2 N, on sèche (Na2SO4) et on concentre sous vide. On chromatographie (E) la mousse résiduelle (2,41 g). On combine les fractions requises et on concentre sous vide pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide (0,73 g); p.f. 183-184 . (ii) Composé du N- 2- E3-(2-aminoéthyl)-1H-indole-5-yl - éthyll -benzènesulfonamide, de la créatinine, de l'acide sulfurique et de l'eau (1:1:1:1) On agite à reflux pendant 4,25 heures une suspension de 0, 60 g du produit du stade (i) et 0,75 ml d'hydrate d'hydrazine dans 30 ml d'éthanol. On évapore sous vide la suspension obtenue et on soumet le solide résiduel à un partage entre 25 ml de Na2CO3 2 N et de l'acétate d'éthyle (3 x 25 ml). On sèche ensuite les extraits organiques combinés (Na2SO4) et on concentre sous vide. On dissout la gomme résiduelle (0,46 g) dans un mélange chaud de 36 ml d'éthanol et 4,5 ml d'eau et on ajoute une solution aqueuse de créatinine et d'acide sulfurique (1/1; 2 M; 0,68 ml). On sépare par filtra- tion le solide qui cristallise par refroidissement, on lave avec un mélange d'éthanol et d'eau (8/1; 2 x 5 ml) et de l'éthanol (2 x 5 ml) puis on sèche sous vide à 60 pendant 6 heures pour obtenir le composé du titre sous forme d'un solide (0,48 g); p.f. 216-217,5 . RMN 6 (DMSO) comprend: 2,78 (2H,t,SO2NHCH2CH_2); 2,85-3,2 (9H,m,SO2NHCH2, CH2CH2NH2 et créatinine N-Me); 7,2-7,4 (3H,m,indole-2, indole-7 et SO2NH); 7,5-8,0 (6H,m- phényle et indole-4) et 10,9 (1H,s,indole-1). Les exemples suivants illustrent des formula- tions pharmaceutiques selon l'invention, contenant comme ingrédient actif l'oxalate de 4-(acétylamino)-N-E2-E3-E2- (diméthylamino)-éthyl] -1H-indole-5-yl] -éthyl] -benzène- acétamide. D'autres composés de l'invention peuvent être formulés d'une manière similaire. COMPRIMES POUR ADMINISTRATION ORALE COMPRESSION DIRECTE I I1 mg/comprimé * d'un degré adapté à la compression directe L'ingrédient actif est tamisé avant utilisa- tion. L'hydrogénophosphate de calcium, le croscarmellose sodium et l'ingrédient actif sont pesés dans un sac propre en polyéthylène. Les poudres sont mélangées par agitation vigoureuse puis le stéarate de magnésium est pesé et ajouté au mélange qui est encore agité. Le mélange est alors comprimé en utilisant une machine à comprimés Manesty F3 équipée de poinçons plats de ,5 mm à angles biseautés, en comprimés, en vue d'atteindre un poids de compression de 100 mg. Les comprimés peuvent aussi être préparés par toute méthode conventionnelle telle que la granulation par voie humide. Des comprimés ayant une résistance différente peuvent être préparés en changeant le rapport du principe actif au lactose ou le poids de compression et en utili- sant des poinçons convenables. Principe actif 2,4 Hydrogénophosphate de calcium 95,10 B.P.* Croscarmellose sodium USP 2,0 Stéarate de magnésium B.P. 0,50 Poids de compression 100 mg - Les comprimés peuvent être revêtus d'un film en utilisant des matériaux adaptés à la formation du film, tel que l'hydroxypropylcellulose, en utilisant des techniques standard. Alternativement, les comprimés peuvent être revêtus de sucre. INJECTION POUR ADMINISTRATION INTRAVEINEUSE mg/ml Principe actif 0,6 mg Chlorure de sodium BP comme nécessaire Eau pour injection BP 1,0 ml Le chlorure de sodium peut être additionné pour ajuster la tonicité de la solution et le pH peut être ajusté, en utilisant un acide ou une base, de façon à obtenir une stabilité optimale et/ou à faciliter la solu- tion du principe actif. Alternativement, des sels tampons convenables peuvent être utilisés. La solution est préparée, clarifiée et rem- plie dans des ampoules de taille appropriée, scellées par fusion du verre. L'injection est stérilisée par chauffage dans un autoclave en utilisant un des cycles acceptables. Alternativement, la solution peut être stéri- lisée par filtration et remplie dans des ampoules stériles sous des conditions aseptiques. La solution peut être stockée sous une atmosphère inerte d'azote ou d'un autre gaz convenable. REVENDICATIONS 1 - Composés répondant à la formule générale (I): 5.R1-A-N(CH2)n\ X (CH2) R4R5 T - (,) I Il (I) A/ \ / * N dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C16 ou cycloalkyle en C37 ou un groupe phényle ou phényl- alkyle (C14); R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-3; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-3; R4 et R5, qui peuvent être semblables ou différents, repré- sentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1_3 ou un groupe 2-propényle; A représente -CO- ou -SO2-; et n représente un entier de 2 à 5; (sous réserve que R1 ne - représente pas un hydrogène lorsque A représente -S02-) et leurs sels et solvates physiologiquement acceptables. 2 - Composés selon la revendication 1 o, dans la formule générale (I), R1 représente un groupe al- kyle en C1_6, phényle ou phényl-alkyle (C1_4). 3 - Composés selon la revendication 2 o, dans la formule générale (I), R1 représente un groupe mé- thyle ou phényle. 4 - Composés selon l'une quelcon- que des revendications 1 à 3 o, dans la formule générale (I), n représente l'entier 2. - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 4 o, dans la formule générale (I), R2 représente un atome d'hydrogène. 6 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 o, dans la formule générale (I), R3 représente un atome d'hydrogène. 7 - Composés selon l'une quelconque des revendications 1 à 6 o, dans la formule générale (I), R4 et R5 qui peuvent être semblables ou différents repré- sentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle. 8 - N-L2-[3-[2-(méthylamino)éthyl7- 1H-indo- le-5-yléthye-méthane-sulfonamide et ses sels et solvates physiologiquement acceptables. 9 - Composition pharmaceutique comprenant au moins un composé de formule générale (I) ou un sel ou solvate physiologiquement acceptable de celuici avec un ou plusieurs supports ou excipients physiologiquement acceptables. - Procédé pour la préparation d'un composé de formule générale (I) comme défini dans la reven- dication 1 ou d'un sel ou solvate physiologiquement accep- table de celui-ci qui comprend: (A) la réaction d'un composé de formule générale (II): R2NH(CH2)n \/\ (CH2) 2NR4R5 \ /\ / * N R3 (dans laquelle R2, R3, R4, R5 et n sont comme défini dans la revendication 1) ou d'un sel de celui-ci ou d'un dérivé N-silylé de celuici ou d'un dérivé protégé de celui-ci, avec un agent servant à introduire le groupe R1A (o R1 et A sont comme défini dans la revendication 1); ou (B) la cyclisation d'un composé de formule générale (III): R 1-A-R2N(CH2) X t jr (hII) \\/\ * NR:3NCH(CH2)iQ (dans laquelle R1, R2, R3, A et n sont comme défini dans la revendication 1 et Q est le groupe NR4R5 (o R4 et R5 sont comme défini dans la revendication 1) ou un dérivé protégé de celui-ci ou un atome ou groupe labile); ou (C) la réaction d'un composé de formule générale (VI): (VI) R1-A-R2N-(CH2) (CH2)2 y R3 (o R1, R2, R3, A, Y et n sont comme défini dans la reven- dication 1 et Y est un atome ou groupe facilement déplaça- ble) ou un dérivé protégé de celui-ci, avec une amine de formule R4R5-NH (o R4 et R5 sont comme défini dans la revendication 1); ou (D) la réduction d'un composé de formule générale (VII): R 1-A-R 2NB\//\ e i 11 il (VII) \\ / \ /* * N R3 dans laquelle R1, R2, R3 et A sont comme défini dans la revendication 1 et W est un groupe pouvant être réduit pour fournir le groupe -(CH2)2NR4R5 requis, o R4 et R5 sont comme défini dans la revendication 1, ou pour fournir un dérivé protégé de -(CH2)2NR4R5, et B représente le groupe -(CH2)n - o n est comme défini dans la revendication 1, ou un groupe pouvant être réduit en -(CH2)n-) ou un sel ou dérivé protégé de celui-ci; ou (E) pour préparer un composé de formule générale (I) comme défini dans la revendication 1 ou un sel ou solvate physio- logiquement acceptable de celui-ci, consistant à soumettre un autre composé de formule générale (I) ou un sel o solvate de celui-ci à une réaction de conversion mutuelle, ou (F) soumettre un dérivé protégé de formule générale (I) ou un sel de celui-ci à une réaction pour éliminer le ou les groupes protecteurs; et s'il le faut et/ou si on le désire, soumettre le composé obtenu dans l'un quelconque des procédés (A) à (E) à une ou deux réactions complémentaires comprenant: (i) l'élimination des groupes protecteurs; et (ii) la conversion d'un composé de formule générale (I) ou d'un sel de celui-ci en un sel ou solvate physiologiquement acceptable de celui-ci. 11 - Composés de formule générale (Il) R2NH(CH2)n \ /\ (CH2)2NR4R5 t i -i (II) \\ *\ l/ À N dans laquelle R2 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1_3; R3 représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-3 R4 et R5 qui peuvent être semblables ou différents repré- sentent chacun un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1_3 ou un groupe 2-propényle; et n représente un entier de 2 à 5 et leurs sels. l