FR 2594439 A1 19870821 FR 8602224 A 19860219 Nouveaux dérivés ester, thioester et amide de quinolone,leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique La présente invention a pour objet de nouveaux dérivés de quinolone, comprenant dans leur molécule une liaison ester, thioester ou amide; elle a également pour objet le procédé de préparation de ces dérivés et leur appli- cation en thérapeutique. Les quinolones constituent une classe d'antibiotiques de synthèse intéressants pour leur spectre d'activité, leur bonne résorption par voie orale et leur bonne tolérance générale et ayant en commun, la présence dans leur formule, du motif pyridone-4 de structure: COOH N l Dans le souci d'améliorer aussi bien la solubilitéde ces quinolones que leur concentration tissulaire et leur durée d'action, la Demanderesse a cherché à préparer des dérivés susceptibles de donner davantage de satisfac- tion sur l'un au moins de ces points. Elle a ainsi mis en évidence que la condensation du groupe carboxyle en position 3 du motif pyridone-4 de struc- ture (I) ci-dessus desdites quinolones, avec un groupe terminal OH, SH ou NH2 d'un homopolymère ou d'un copolymère alterné, séquencé ou statistique, compor- tant d'une part une moyenne de 2 à 50, de préférence 2 à 10, motifs identiques ou différents de structure -(CHR'CHR"O)- o R' et R" représentent indépendem- ment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, et d'autre part, un premier groupe terminal OH, SH ou NH2 et un deuxième groupe terminal OR o R = H, alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par un radical hydroxyle, ou reste éther cyclique saturé à 5 ou 6 chaînons, en vue de la formation d'une liaison ester, thioester ou amide, conduisait à de nouveaux dérivés de quinolones, faisant preuve des améliorations recherchées. La présente invention a ainsi pour objet dans sa conception la plus générale, les esters, thioesters et amides obtenus par réaction entre une quinolone, et notamment le groupe carboxyle en position 3 du motif pyridone-4 de celle-cl, et un groupe terminal OH, SH ou NH2 d'un homopolymère ou copoly- mère tel que défini ci-dessus. Ces esters, thioesters et amides selon l'invention comprennent notam- ment ceux qui sont constitués par le produit de la réaction entre le groupe carboxyle de la quinolone de formule: t COOH (II) RB 2 R2 R1 dans laquelle: R1 = alkyle en C1-C4, alkoxy en C1 - C4 ou chaîne alkylène en C2 ou C éventuellement substitué par un groupe alkyle en C - C et 3 1 4 se refermant sur B, le couple (A, B) = (R3-C, CH), (N, N), (N, CH) ou (R3 - C, N), R3 désignant un atome d'hydrogène ou d'halogène, et R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4 ou un radical hétérocyclique azoté à 5 ou 6 chaînons, R2 et R3 pouvant en outre former conjointement un enchaînement 2 3 méthylènedioxy, et le groupe terminal OH, SH ou NH2 dudit homopolymère ou copolymère. A titre de quinolone, on citera en particulier les suivantes: acide nalidixique, acide oxolinique, acide pipéramique, cinoxacine, flumequine, droxacine sodique, rosoxacine, norfloxacine, pefloxacine et miloxacine. L'homopolymère à partir duquel peuvent être préparés les composes selon l'invention, pourra notamment répondre à la formule HY-(CHR'CHR"O)n-R o n est un nombre moyen de 2 à 50, Y est un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NH et R', R" et R ont la même signification que précédemment, auquel cas les composés selon l'invention possèderont la formule: O A, COY-(CHR'CHR"O)n-R4 A t ff (III) dans laquelle: n, Y, R' et R" ont la même signification que ci-dessus, A, B, R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (II) et 5.R4 a la même signification que R ci-dessus, mais peut en outre représenter le groupement: oC CO 2 R1 o A, B, R1 et R2 ont la même signification que ci-dessus. Selon un mode de réalisation préféré de l'invention, Y représente un atome d'oxygène. L'homopolymère est dans ce cas constitué par un polyoxy- éthylène tel qu'un polyéthylène glycol. Les composés selon l'invention peuvent aisément être obtenus en con- densant la quinolone ou l'un de ses dérivés réactifs (par exemple le chlorure d'acide de celle-ci), avec l'homopolymère ou le copolymère, cette condensation étant de préférence réalisée à chaud dans un solvant organique, inerte dans les conditions de la réaction, tel que la pyridine ou -la DMF par exemple. Selon la quantité et la nature de l'homopolymère ou du copolymère mis en jeu par rapport à la quinolone, on obtient soit un mono-ester, mono-thioester ou mono-amide, soit un diester, di-thioester ou di-amide (cas o deux molécules de quinolone réagis- sent respectivement avec deux groupes terminaux de l'homopolymère ou du copo- lymère). On donne ci-après, à titre d'exemples, le mode de préparation de quelques composés selon l'invention. Exemple 1: Préparation du composé (codé JL 93V) de formule (III) de structure particulière: 0( X00-(CH2CH20) 2- CH2CH3 CH2CH3 On agite à 100 C pendant 4 heures, un mélange de 5,6 g de chlorure d'acide oxolinique, 3 g d'éthoxyéthoxyéthanol fraîchement distillé et 40 ml de pyridine. On élimine ensuite la pyridine par évaporation sous pression réduite. On dissout le produit obtenu dans du dichlorométhane, lave la phase organique successivement avec HCl (0,1N), H20, NaOH (0,1N) et H20, puis la sèche sur Na2SO4 anhydre et la concentre sous pression réduite. Après addi- tion d'éther et essorage du précipité, on obtient le composé attendu avec un rendement de 85 %. Exemple 2: ri,éparatioii du composé (coue JI 107 V) de formule (III) et de struc- particulière: 0 O COO-(C H2 CH) OCO o N O> 2CH CH CH2CH3 2 3 o n est un nombre moyen égal à 33,7. On agite à 100 C pendant 24 heures, un mélange de 2 g (7,15 mIî) de chlorure d'acide oxolinique, 4,5 g (3 mM) de polyéthylène glycol 1500 et 30 ml de pyridine. On élimine ensuite la pyridine par évaporation sous pression réduite. On dissout le produit obtenu dans du dichlorométhane, lave la phase organique successivement avec HCl (O,1N), H20, NaOH (0,1N) et H20, puis la sèche sur Na2SO4 anhydre et la concentre sous pression réduite. Après addition de méthanol, essorage du précipité formé et séchage de ce dernier dans un dessicateur à 25 C sous 1 mm Hg, on obtient le composé attendu avec un rendement de 50 %. L'absence d'acide oxolinique libre est vérifiée par chromatographie sur couche mince de silice (éluant = CH2Cl2/CH30H, 9/1; révélation à l'iode). Le taux de substitution S du polyéthylène glycol est déterminé par spectrométrie UV à 254 mn après saponification du produit dans la soude aqueuse 0,1N pendant 2 heures à 800 C. Exemple 3: Préparation du composé (codé JL 97V) de formule (III) de structure particulière: O a >/ COO (CH2CH2o0)2 - CH2CH3 CH3 CH2CH3 On agite dans la DMF à 80 C, 3 g d'acide nalidixique en présence de 2,3 g de carbonyldiimidazole jusqu'à la fin du dégagement de C02. On ajoute alors 3 ml d'éthyl diglycol et on continue à chauffer pendant une nuit à 80 C. Après refroidissement, on évapore la DMF, dissout le résidu dans l'éther, et lave la phase organique à l'eau, à NaOH diluée puis à l'eau. Ensuite on sèche sur Na2SO4 anhydre et on concentre. Le résidu est purifié par chromatographie sur colonne de silice ( éluant: CH2Cl2/CH30H: 9/1). On obtient ainsi 4,15 g du produit attendu (rdt = 92 %). Point de fusion: 62 - 640 C Spectre RMN 1H (CDC13); ppm: 1,2, t, J =-7,3 Hz...................... 3H 1,5, t, J = 6,65 Hz......................3 H 2,65, s................................... 3 H 3,4 - 4,1, m............... ............8 H 4,3 - 4,8, m.............................. 4 H 7,3, d, J = 8,65 Hz...................... 1H 8,65, d, J = 8,65 Hz...................DTD: .. 1H 8,65, s................................. 1H Par un procédé similaire à celui illustré par les exemples ci-dessus, on obtient d'autres composés selon l'invention et notamment ceux rassemblés dans..DTD: les tableaux I et II ci-après. TABLEAU I 0 O CoY (CH CH 0)-R 2 n CH 2CH3 Composé HY(CH 2CH 20) nRde départ S Solubilité ________________________Point de Soluilit n de code Poids (%en pds) fusion dan les (CDC3 dans dn e CC3 n R y (OC) dans solvants Moléculaim iveau usuels ppm JL 93V 134,2 2 CH CH O Produit 100 - 102 + 1, 15, t, J7, 3 Hz.6t 61,8, t,.17,Hze 3L 911V1611,2 3 CH 2"p58 - 0 + 1,45, t; J7,3 Hz... . 6 H À3,3- 4,6, m............. 12 H À6,0, s.................. 2 H À 6, 8, s.................. 1 H 7,75, s................... 1 H À8,25, s..........DTD: ........ 1 H JL 95V 163,2 3 CH NH " 120 - 260 + + À 1,5, t, J = 7,3Hz.....DTD: .. 3H 3,35, s................. 3 H 3,5 - 4,6, m,............ 14 H À6,1, s................... 2 H À6,85, s,................. 1 H 7,75, sI............DTD: ..... 1 H 8,35, s................ 1 H JL 95V163,2 3 CH3 NH " 120 -122 + + À 1,5, t, J = 7,3 Hz....... 3 H À3,3, sI.................. 3 H À 3,- 3, 8, m,............ 12 H À4,2, q, J: =7,Hz....... 2 H À6,1, s,................DTD: .. 2 H À6,85, s,................. 1 H À7,7, si.................. 1 H À8, 55, s,.................. 1 H "3.- VI NO TABLEAU I (Suite) o> [ COY (CH2CH20)- R CH2CH3 2 n..DTD: CH2CH3 * nombre moyen S: déterminé par analyse spectrométrique dans l'U. V. après saponification hi r%) ui o TABLEAU II o o COO (CH2CH2O) n CH CH H CH2CH3 CH2CH3 Compose 2_ _ _ _ composéHO(H 2CH20)nCOH de départ Slblt no de code Poids n (% en pds) dans dans les moléculaire solvants usuels JL 104V 300 6,41* 85 +, + JL 107V 1 500 33,7 * 63 + + * nombre moyen S déterminé par analyse spectrométrique dans lVU. V. après saponification oeCD n o o Comme on le verra ci-après, les composés selon l'invention possèdent une liaison ester, thioester ou amide facilement hydrolysable dans l'organisme, par voie chimique ou enzymatique, de sorte qu'après coupure de ladite liaison, ils permettent une libération de quinolone dans l'organisme et, partant, la conservation de l'activité bactériologique de cette quinolone tout en modi- fiant de manière avantageuse les propriétés pharmacologiques de cette dernière. Ainsi par exemple, l'étude cinétique à température ambiante de l'hydrolyse du composé JL 93V (stable en milieu faiblement acide et en milieu neutre) montre qu'il y a libération d'environ 50 % du principe actif (quino- lone) après 24 heures d'hydrolyse en milieu hydroxyde de sodium 0,001 M et coupure immédiate de la liaison ester en milieu hydroxyde de sodium 0, 1 M. Cette liaison ester, tout comme d'ailleurs la liaison thioester ou amide, apparaît donc comme étant suffisamment labile par hydrolyse pour libérer le principe actif dans l'organisme. On notera au passage que les quinolones qui sont relativement peu solubles dans l'eau ou les solvants organiques habituellement utilisés en galénique, voient leur solubilité augmenter de manière notable lorsqu'elles sont couplées avec l'homopolymère ou le copolymère. En raison de cette solu- bilité accrue, il est dès lors possible de concevoir de nouvelles formulations galéniques contenant une teneur plus élevée en principe actif. Etude de l'activité pharmacocinétique des composés selon l'invention en prenant pour exemple le composé codé JL 93V objet de l'exemple 1 cidessus a/ Détermination des taux plasmatiques après injection par voie intramusculaire chez le chien Dose administrée: 15 mg/kg en équivalent acide oxolinique (Comparaison avec l'activité pharmacocinétique de l'acide oxolinique) TABLEAU III Ce tableau Im montre que l'on constate des taux plasmatiques plus élevés avec JL 93V qu'avec l'acide oxolinique. De plus, l'aire sous la courbe (taux en fonction du temps) est plus importante pour JL 93V, ce qui per- met de conclure à une biodisponibilité accrue ou à un métabolisme diffé- rent. b/ Détermination des taux plasmatiques après injection intraveineuse chez le chien Dose administrée: 15 mg/kg en équivalent acide oxolinique TABLEAU IV 3o Taux plasmatiques (en p.p.m.) Temps (heures) Acide oxolinique JL 93V 0,5 6,06 7,25 1 6,55 16,13 2 5,46 15,64 4 3,0O 10,85 6 2,47 6,08 12 1,43 2,31 24 0,98 0,45 Taux plasmatiques (en mcg/ml) Temps (heures) Acide oxolinique JL 93V 0,5 36,79 33,62 1 29,81 30,21 2 22,32 23,35 6 8,89 10,94 8 5,65 8,23 3,59 6,35 24 0,15 1,19 1 1 Ce tableau montre qu'il y a dans les deux cas, hydrolyse avec libération très rapide du principe actif avec des taux du même ordre; toutefois, dans le temps ces taux restent plus élevés pour JL 93V. c/ Détermination des taux plasmatiques après injection par voie intramusculaire chez le rat Dose administrée: 20 mg/kg en équivalent acide oxolinique TABLEAU V On note des taux plus élevés et pendant une durée plus longue pour JL 93V, ainsi qu'une aire sous la courbe plus importante dans le cas de JL 93V. d/ Détermination de la présence du principe actif dans les tissus après injection par voie intramusculaire chez le rat Dose administrée: 20 mg/kg en équivalent acide oxolinique TABLEAU VI Présence dans les tissus (foie, poumons, reins, emps muscles) (heures) (heures) Acide oxolinique JL 93V 1 nulle positive 3 "." 6 " il 24 " nulle Ce tableau VImontre que JL 93V conduit à une meilleure imprégnation tissu- laire que l'acide oxolinique. Taux plasmatiques(en p.p.m.) Temps (heures) Acide oxolinique JL 93V 1 0,785 15,67 3 0,225 8,78 6 nul 3,42 24 nul nul L'ensemble des résultats ci-dessus met en évidence que le couplage d'une quinolone avec un polymère tel que celui défini précédemment, permet une libération retardée de la quinolone et, partant, conduit à une durée d'action prolongée; il permet en outre une distribution et une résorption différentes du principe actif en ce sens que l'on observe des concentrations tissulaires et des taux plasmatiques en principe actif supérieurs à ceux obtenus avec les quinolones correspondantes. La toxicité des composés selon l'invention a également été étudiée par la mesure de la dose léthale 50 (DL 50) chez la souris et ils se sont révélés être satisfaisants sur ce plan. A titre d'exemple, on notera que pour le composé JL 93V, la DL 50 (souris; voie intraveineuse) est de 240 mg/kg et que la DL 50 (souris; voie orale) est de 1120 mg/kg. L'étude pharmacologique et toxicologique ci-dessus montre l'intérêt thérapeutique des composés selon l'invention. Ces derniers trouvent donc leur application en tant que médicaments pour l'homme et l'animal, à activité antibiotique et utilisables pour traiter les mêmes affections que celles traitées à ce jour par les quinolones. La présente invention s'étend par ailleurs aux compositions pharma- ceutiques contenant au moins l'un des composés selon l'invention, ainsi qu'un ou plusieurs véhicule(s) pharmaceutiquement acceptable(s). Ces compositions peuvent être formulées notamment en vue de leur administration orale et se présenter alors par exemple sous forme de dragées, gélules, comprimés ou solutions buvables, ou en vue de leur administration parentérale et se pré- senter alors sous la forme de solutions injectables ou encore en vue de leur administration rectales, les méthodes de préparation de ces différentes formes étant bien connues de l'homme de l'art. Les médicaments et les compositions pharmaceutiques selon l'invention peuvent être administrées, en une ou plusieurs prises, à des doses quotidiennes correspondant à une quantité de principe(s) actif(s) (exprimée en équivalent quinolone) pouvant aller, selon les cas, de 1 à 50 mg/kg. Exemples de formulations galéniques utilisables par voie orale ou paren- térale: Exemple a: Suspension à 10 % de JL 93V JL 93V..................... ............... 10 g 35.Polysorbate 80...............................9V. . 10,3 g 35. Polysorbate 80.................1,3 g Parahydroxybenzoate de méthyle. ........... 0,120 g Parahydroxybenzoate de propyle. ........... 0,080 g Eau distillée.......................Q.S.P. 100 ml Dans 80 ml d'eau à ébullition, dissoudre: Parahydroxybenzoate de méthyle,..DTD: Parahydroxybenzoate de propyle. Refroidir à 20 C, ajouter Polysorbate 80. Compléter à 100 ml, filtrer sur 0,45 micron, disperser JL 93V et tami- ser sur tamis 100 microns. Exemple b: Solution de JL 93V JL 93V.................5.............. g Propylène glycol.......................... 30 g Eau distillée............. ....... Q.S.P. 100 ml Dissoudre en chauffant à 40 C le JL 93V dans le Propylène glycol..DTD: puis compléter à 100 ml avec de l'eau distillée en agitant. Exemple c Solution de JL 94V JL 94V................................... 10 g 20. Eau distillée.......................Q.S.P. 100 ml Dissoudre le JL 94V dans 100 mi d'eau distillée. REVENDICATIONS 1. Ester, thioester ou amide obtenu par réaction. entre une quinolone et un groupe terminal OH, SH ou NH d'un homopolymère ou un copolymère alterné, séquencé ou statistique, comportant d'une part, une moyenne de 2 à 50 motifs identiques ou différents de structure -(CHR'CHR"O)- o R' et R" représentent indépendemment l'un de l'autre un atome d'hydrogène ou un goupe alkyle en C1-C4 et d'autre part, un premier groupe terminal OH, SH ou NH2 et un deu- xième groupe terminal OR o R = H, alkyle en C1-C4 éventuellement substitué par OH ou reste éther cyclique saturé à 5 ou 6 chaînons. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le produit de la réaction entre le groupe carboxyle en position 3 dumotif pyridone-4 de ladite quinolone et le groupe terminal OH, SH ou NH2 dudit homopolymère ou copolymère. 3. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est constitué par le produit de la réaction entre le groupe carboxyle de la qui- nolone de formule: 4 OOH R dans laquelle: 1 R1 = alkyle en C - C4, alkoxy en C1 - C 4 ou chaîne alkylène en C2 ou C3 éventuellement substitué par un groupe alkyle en C1 C4 et se refermant sur B, le couple (A, B) = (R3 - C, CH), (N, N), (N, CH) ou (R3 - C, N), R3 désignant un atome d'hydrogène ou d'halogène, et R2 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1 - C4 ou un radical hétérocyclique azoté à 5 ou 6 chainons, 30. R2 et R3 pouvant en outre former conjointement un enchaînement méthylènedioxy, et le groupe terminal OH, SH ou NH dudit homopolymère ou copolymère. 4. Composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il est obtenu à partir de l'homopolymère de formule HY-(CHR'CHR"O)n-R o n est un nombre moyen de 2 à 50, Y est un atome d'oxygène ou de soufre ou un groupe NH et R, R' et R" ont la même signification que dans la revendication 1 et en ce qu'il répond à la formule: 5. A R B N R1 dans laquelle: n, Y, R' et R" ont la même signification que ci-dessus, A, B, R1 et R2 ont la même signification que dans la formule (II) et R4 a la même signification que R dans la revendication 1, mais peut en outre représenter le groupement: CoO R1 o A, B, R1 et R2 ont la même signification que ci-dessus. 5. Composé selon la revendication 4, caractérisé en ce que Y repré- sente un atome d'oxygène et R' = R" = H. 6. Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à condenser la quinolone ou un dérivé réactif de celle-ci, avec l'homopolymère ou copolymère défini à la revendi- cation 1. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce que la con- densation est effectuée dans la pyridine ou la DMF. 8. Médicament antibiotique, caractérisé en ce qu'il comprend au moins un compos se lon '-une desrevendications 1 à 5, en association avec un véhicule physiologiquement acceptable.