FR 2574410 A1 19860613 FR 8418989 A 19841212 La présente invention concerne de nouveaux dérives'due l'acide méthylène bis-phosphonique utiles comme médicaments, leur préparation et leurs sels pharmaceutiquement acceptables. Plus précisément, l'invention concerne de nouveaux dérivés de formule générale dans laquelle - soit R1 représente un radical propyle ou isopropyle et R2 représente un atome d'hydrogène, - soit R1 représente un radical alcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, et R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée. Selon la présente invention, les produits de formule générale (I) peuvent être prépårés par hydrolyse des esters correspondants de formule générale dans laquelle R et R', identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, de préférence un radical éthyle, et R1 et R2 sont définis comme précédemment. En général, on opère par toute méthode connue de l'homme du métier pour hydrolyser un ester phosphonique en acide correspondant sans toucher au reste de la molécule. I1 est particulièrement avantageux, sans que cela soit indispensable, d'effectuer l'hydrolyse des produits de formule générale (II) après transformation de ceux-ci en tétraesters triméthylsilylés de formule générale Dans ce cas, la silylation s'effectue sur les esters de formule générale (II) en employant les moyens habituels connus de l'homme du métier pour transformer un ester alcoylé en ester trizéthylsilylé, par exemple par action d'un halogénure de triméthylsilyle, de préférence le bromure, en opérant dans un solvant organique tel qu'un solvant chloré comme le chlorure de méthylène ou le tétrachlorure de carbone, à une température comprise entre 0 et 4O0C, de préférence entre 15 et 250C. L'hydrolyse de l'ester silylé de formule générale. (III) peut être effectuée par toute méthode connue, en particulier par action d'un alcool comme le méthanol, en opérant à une température comprise entre 10 et 300C. Les produits de formule générale (II) peuvent être préparés à partir d'un produit de formule générale dans laquelle R représente un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée et R1 et R2 sont définis comme précédemment par action d'une base. organique, de préférence un dérivé organo-lithien, suivie de l'action d'un halogénophosphate de formule générale dans laquelle R' représente un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone et X représente un atome d'halogène, de préférence le chlore. Comme dérivé organo-lithien, il est particulièrement avantageux d'utiliser un dialcoylamidure de lithium éventuellement préparé in situ a partir de dialcoylamine et de butyllithium, par exemple le diisopropylamidure de lithium, preparé à partir de diisopropylamine et de butyllithlum. La réaction s'effectue généralement à une température comprise entre -80 et -400C. L'halogénophosphate de formule générale (V) peut etre préparé par application ou adaptation de la méthode décrite par H. Mc CONVIE, B.C. SAUNDERS et G.J. STACEY, J. Chem. Soc. (1945), 380. Les produits de formule générale (IV) peuvent être préparés par action d'un éther d'halogénométhyle et d'éthyle de formule générale dans laquelle X1 représente un atome d'halogène, tel que le chlore et R2 est défini comme précédemment, sur un phosphite d'alcoyle de formule générale P(OR)3 (VII) dans laquelle R est défini comme précédemment dans la formule (II). On opère généralement sans solvant, par chauffage à une température comprise entre 80 et 1400C du mélange des produits de formules générales (VI) et (VII) en quantités stoechiométriques ou en présence d'un excès de phosphite de formule générale (VII). L'éther d'halogénoalcoyle et d'éthyle de formule générale (VI) peut être -préparé par adaptation de la méthode décrite par C.S. NARVEL et P.K. PORTER. Org. Synth. Coll. Vol. 1, p. 377. Les produits de formule générale (IV) peuvent également être préparés par action d'un phosphite sodé de formule générale : dans laquelle R est défini comme précédemment, sur un produit de formule générale (VI) défini comme précédemment. On opère généralement dans un solvant éthéré tel que le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, à une température comprise entre 0 et 25"C. Les nouveaux produits de formule (I) ainsi que les intermédiaires de synthèse peuvent être purifiés par les méthodes connues, telles que cristallisation, distillation, chromatographie ou extractions successives en milieu acide et basique le cas échéant. Parmi les nombreux' dérivés de l'acide méthylene bis-phosphonique décrits dans la littératurei seuls deux composés alcoxyles sont cités : l'acide méthoxyméthylène bis-phosphonique décrit par K.A. PETROV et colt, r J. Gen. Chem. USSR (1980), 1225] mais pour lequel il n'est mentionné aucune activité biologique, et l'acide butoxyméthylène bis-phosphonique décrit par R.OLLIVIER (Thèse presentée le 14 décembre 1982 à l'Université de Bretagne Occidentale sur le sujet suivant : "Sur différentes voies d'acces aux acides méthylène diphosphoniques diversement substitués"] ; dans cette thèse une évaluation biologique est envisagée mais aucun résultat n'est divulgué. Selon l'invention, les produits de formule générale (I) présentent des propriétés pharmacologiques particulièrement intéressantes. Ils se sont en effet montrés actifs dans le test de l'inhibition de la résorption osseuse selon la technique microradîo- graphique décrite par R. SCHEIK et coll., Calcif. Tiss. Res. 11, 196 (1973) à des doses comprises entre 0,1 et 5 mg/kg par voie souscutanée. En outre, les produits de formule (I) présentent une toxicité relativement modérée ; ainsi, leur DL50 chez la souris est généralement comprise entre 10 et 500 mg/kg par voie intraveineuse. Pour l'emploi thérapeutique, il peut être fait usage des nouveaux produits de formule générale (I) tel quel ou, de préférence, à l'état de sel pharmaceutiquement acceptable, c1 est-à-dire non toxique aux doses d'utilisation. Comme exemples de sels pharmaceutiquement acceptables peuvent être cités les sels avec les métaux alcalins tels que sel de sodium, de potassium ou de lithium, les sels avec les métaux alcalino-terreux, les sels d'ammonium provenant de bases comme l'ammoniac, la cyclohexylamine, l'éthanolamine ou la lysine. Ces sels peuvent être préparés selon les méthodes habituelles connues de l'homme du métier pour transformer un acide en sel avec des métaux alcalins ou alcalino-terreux ou en sel avec des bases azotes. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 - A une solution de 2,7 g d'(éthoxy-l hexylidène-l,l) bis-phosphonate de tétraéthyle dans 15 cm3 de chlorure de méthylène, on ajoute goutte à goutte en 5 minutes 5,35 g de bromure de triméthylsilyle et laisse agiter la solution pendant une nuit à température ambiante. Le mélange réactionnel est alors concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 4O0C. On obtient ainsi l'ester tétraméthylsilylé de l'acide (éthoxy-l hexylidène-l,l) bis-phosphonique que l'on hydrolyse par agitation pendant une heure avec 10 cm3 de méthanol. Après quoi, le mélange est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure 2,7 kPa) à 400C. On obtient ainsi 1,9 g d'acide (éthoxy-l hexylidène-1,1) bis-phosphonique sous forme d'une huile limpide. Spectre RMN du proton (100 MHz, D20) 6 = 0,76 à 1,00 ppm [triplet, 3H : -(CH2)4 CH3] 6 = 1,2 ppm [triplet, 3H : -OCH2CH , J = 6,6 Hz] 6 = 1,2 à 2,3 ppm [massif, 8H : -(CH2)4 CH3] 6 = 3,7 à 4,00 ppm (quadruplet, 2H : -OCH2CH3, J = 6,6Hz] Spectre RMN de 31P (100 MHz, D20) 6 = 21,37 ppm (singulet) L'(ethoxy-l hexylidène-1,1) bis-phosphonate de tétraéthyle peut être obtenu de la manière- suivante A une solution de 4,14 g de diisopropylamine dans 40 cm3 de tétrahydrofuranne anhydre refroidie à -7O0C et maintenue sous courant d'azote, on ajoute goutte à goutte en 15 minutes 22 cm3 d'une solution 2M de butyllithium dans l'hexane et laisse agiter pendant 15 ainutes. On obtient ainsi une solution orangée.On ajoute alors en 30 minutes 11 g d'(éthoxy-1 hexyl) phosphonate de diéthyle, en maintenant le mélange réactionnel à une température voisine de -7O0C. La solution prend alors la coloration jaune. A cette solution, on ajoute alors goutte à goutte 7,07 g de chlorophosphate de diéthyle et laisse revenir à une température voisine de 200C sous agitation pendant une nuit. Le mélange réactionnel est hydrolysé par addition de 30 cm3 d'eau glacée et le mélange est extrait 3 fois par 200 cm3 au total d'éther diéthylique. Les phases organiques sont réunies et lavées avec 200 cm3 d'eau distillée et séchées sur sulfate de sodium anhydre.La solution est filtrée et le filtrat est concentré à sec sous pression réduite (20 mm de mercure ; 2,7 kPa) à 40 C. L'huile obtenue est distillée. On obtient ainsi 6 g d'(éthoxy-1 hexylidène-l,l) bis-phosphonate de tétraéthyle bouillant à 126-1280C sous 0,01 mm de mercure (0,0013 kPa). L'(éthoxy-l hexyl) phosphate de diéthyle peut être obtenu de la manière suivante Dans un ballon contenant 33 g de phosphite de triéthyle, on ajoute goutte à goutte 22,3 g d'éther de (chloro-l hexyle) et d'éthyle et chauffe le mélange réactionnel à 12O0C pendant 16 heures. Après distillation, on obtient 11 g d'(éthoxy-l hexyl) phosphate de éthyle bouillant à 96-980C sous 0,2 nini de mercure (0,027 kPa). L'éther de (chloro-l hexyle) et d'éthyle peut être préparé de la manière suivante Une solution de 30 g d'hexanal dans 14,1 g d'éthanol anhydre est refroidie à une température comprise entre -10 et OOC. Dans cette solution, on fait passer un courant d'acide chlorhydrique gazeux correspondant à 11 g puis laisse agiter pendant 5 minutes. Le mélange réactionnel est décanté, la couche organique est séchée sur chlorure de calcium puis filtrée. Le filtrat est distillé. On obtient ainsi 22,3 g d'éther de (chloro-1 hexyle) et d'éthyle bouillant à 82-860C sous 30 mm de-mercure (4 kPa). EXEMPLE 2 1,9 g d'acide (éthoxy-1 hexylidène-1,1) bis-phosphonique prépare comme décrit à l'exemple 1 sont dissous dans 2 cm3 d'eau distillée et la solution obtenue est amenée à pH 8,7 au moyen de 19,65 cm3 d'une solution aqueuse de soude N en maintenant la temperature -au voisinage de 200C. Après évaporation de l'eau sous pression réduite t20 mm de mercure (2,7 kPa) puis O,1mm de mercure (0,13 kPa)] à 60 C, on obtient 2,33 g de sel trisodique de l'acide éthoxyméthylène bis-phosphonique, sous forme d'une poudre blanche. Spectre RMS du proton (100 MHz, D20) 6 = 0,73 à 0,93 ppm [triplet, 3H : -(CH2)4CH3j ô = 1,13 ppm triplet, 3H : -OCH2CH3, J = 6,6 Hz] 6 = 1,23 à 2,13 ppm [massif, 8H : -(CH2)4CH3] 6 = 3,7 à 4 ppm [quadruplet, 2H : -OCH2CH3, J = 6,6 Hz] La présente invention concerne également les médicaments constitués par un produit de formule générale (I), sous forme libre ou sous forme de sel métallique ou de sel avec une base azotée pharmaceutiquement acceptable, à l'état pur ou sous forme d'une composition dans laquelle il est associé à tout autre produit pharmaceutiquement compatible, pouvant être inerte ou physiologiquement actif.Les médicaments selon l'invention peuvent etre utilisés par voie orale, parentérale, rectale ou topique. Comme compositions solides pour administration orale peuvent etre utilisés des comprimés, pilules, poudres -(notamment dans des capsules de gélatine ou des cachets) ou granulés. Dans ces compositions, le produit actif selon l'invention est mélangé à un ou plusieurs diluants inertes, tels que amidon, cellulose, saccharose, lactose ou silice. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les-diluants, par exemple un ou plusieurs lubrifiants tel que le stéarate de magnésium ou le talc, un colorant, un enrobage (dragées) ou un vernis. Comme compositions liquides pour administration orale, on peut utiliser des solutions, des suspensions, des émulsions, des sirops et des élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants inertes tels que I'eau, ltéthanol, le glycérol, les huiles végétales ou l'huile de paraffine. Ces compositions peuvent également comprendre des substances autres que les diluants, par exemple des produits mouillants, édulcorants, épaississants, aromatisants ou stabilisants. Les compositions stériles pour administration parentérale peuvent être de préférence des solutions aqueuses ou non aqueuses, des suspensions ou des émulsions. Comme solvant ou véhicule, on peut employer l'eau, le propyIeneglymol, un polyéthylèneglycol, des huiles végétales, en particulier l'huile d'olive, des esters organiques injectables, par exemple l'oléate d'éthyle ou autres solvants organiques convenables. Ces compositions peuvent également contenir des adjuvants, en particulier des agents mouillants, isotonisants, émulsifiants, dispersants et stabilisants. La stérilisation peut se faire de plusieurs façons, par exemple par filtration aseptisante, en incorporant à la composition des agents stérilisants, par irradiation ou par chauffage. Elles peuvent également être préparées sous forme de compositions solides stériles qui peuvent être dissoutes au moment de 11 emploi dans un milieu stérile injectable. Les compositions pour administration rectale sont les suppositoires ou les capsules rectales, qui contiennent outre le produit actif des- excipients tels que le beurre de cacaos des glycérides semi-synthétiques ou des polyethyleneglycols. Les compositions pour administration topique peuvent hêtre par exemple des crèmes, pommades ou lotions. En thérapeutique humaine, les produits selon l'invention sont particulièrement utiles dans le traitement des affections liées au métabolisme du calcium telles que la maladie de Paget ou l'ostéoporose. Les doses dépendent de l'effet recherché et de la durée du traitement ; elles sont généralement comprises entre 10 et 500 mg par jour par voie orale pour un adulte en une ou plusieurs prises. D'une façon générale, le médecin déterminera la posologie qu'il estime la plus appropriée en fonction de l'âge, du poids, et de tous les autres facteurs propres au sujet à traiter. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, illustrent des compositions selon l'invention. EXEMPLE A On prépare, selon la technique habituelle, des comprimés dosés à 100 mg de produit actif ayant la composition suivante - (éthoxy-l hexylidène-l,l) bis-phosphonate de sodium (sel trisodique) .................. 123 mg - amidon .................. 60 mg - lactose .................. 50 mg - stéarate de magnésium .................. 2 mg EXEMPLE B On prépare une solution injectable contenant 10 mg de produit actif ayant la composition suivante - (éthoxy-1 hexylidène-l,l) bis-phosphate de sodium (sel trisodique) ................ 12,3 mg - soluté injectable q.s.p. * 2 cm3 REVENDICATIONS 1 - Nouveau dérivé de l'acide méthylène bis-phosphonique, caractérisé en ce qu'il répond à la formule dans laquelle - soit R1 représente un radical propyle ou isopropyle et R2 représente un atome d'hydrogène, - soit R1 représente un radical alcoyle dont la partie alcoyle contient 1 à 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée et R2 représente un radical alcoyle contenant 1 à 12 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ainsi que ses sels avec les métaux ou avec les bases azotées. 2 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que l'on hydrolyse un ester de formule générale dans laquelle R et R', identiques ou différents, représentent un radical alcoyle contenant 1 à 4 atomes de carbone en channe droite ou ramifiée, puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en un sel métallique ou en un sel d'addition avec une base azotée. 3 - Procédé de préparation selon la revendication 2, caractérisé en ce que l'hydrolyse s'effectue après transformation du tétraester de formule générale (II) en tétraester triméthylsilylé correspondant. 4 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient comme ingrédient actif, au moins un produit selon la revendication 1 ou un de-ses sels, en association avec un adjuvant ou un enrobage pharmaceutiquement acceptable.