FR 2581997 A1 19861121 FR 8602096 A 19860217 Analogues de prostaglandines à substituant thiabicyclo- heptane, à propriétés thérapeutiques La présente invention concerne des analogues de prostaglandines à substituant thiabicycloheptane qui sont des agents cardio-vasculaires utiles, par exemple, dans le traitement des thromboses. Ces composés ont pour formule développée S(o)n C2-A-(CH2),-COOR I B-CH-R1 OH dans laquelle n est égal à 0 ou 1; A est -CH2-CH2- ou -CH=CH-; m est un nombre de 0 à 5; R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome de métal alcalin, ou un sel de poly- hydroxylamine tel qu'un sel de tris(hydroxyméthyl)amino- méthane ou de glucamine; B est -CH=CH- ou -(CH2)2-; et R est un radical alkyle, aryle, aralkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle. Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle", tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, comprend des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaîne ramifiée, etc., ainsi que ces mêmes groupements substitués par halogène, par exemple par F, Br, Cl ou I ou CF3; alcoxy; hydroxy; alkylamine; alcanoylamine; arylcarbonylamine; nitro; cyano; thiol, alkylthio; aryle; alkyl-aryle; haloaryle; cycloalkyle ou alkylcycloalkyle. Le terme "cycloalkyle", soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, comprend des radicaux hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, qui comprennent les radicaux cyclopropyle, cyclo- butyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle, cyclodécyle et cyclododécyle, n'importe lequel de ces groupements pouvant être substitué par un ou deux atomes d'halogène; un ou deux radicaux alkyle inférieur; un ou deux groupements hydroxyle; un ou deux radicaux alkylamine; un ou deux radicaux alcanoylamine; un ou deux radicaux aryl- carbonylamine; un ou deux groupements amine; un ou deux groupements nitro; un ou deux groupements cyano; un ou deux groupements thiol; un ou deux radicaux alkylthio; et/ou un ou deux radicaux alcoxy inférieur. Le terme "aryle" ou "Ar" tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, tels que les radicaux phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, le substituant du radical phényle ou naphtyle pouvant être un ou deux radicaux alkyle inférieur; un ou deux atomes d'halogène (chlore, brome ou fluor); un ou deux groupements hydroxyle; un ou deux radicaux alkylamine; un ou deux radicaux alcanoyl- amine; un ou deux radicaux arylcarbonylamine; un ou deux groupements amine; un ou deux groupements nitro; un ou deux groupements cyano; un ou deux groupements thiol; un ou deux radicaux alkylthio; et/ou un ou deux radicaux alcoxy inférieur. Le terme "aralkyle", "aryl-alkyle" ou "arylalkyle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux alkyle inférieur tels que ceux qui sont indiqués ci-dessus portant un substituant aryle, tels que le radical benzyle. Le terme "alcanoyle" tel qu'il est utilisé ici en tant que partie d'un autre groupement comprend n'importe lequel des radicaux alkyle inférieur ci-dessus, lié à un 258 1997 groupement carbonyle. Le terme "alcoxy inférieur", "alcoxy" ou "aralcoxy", soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, comprend n'importe lequel des radicaux alkyle inférieur, alkyle ou aralkyle ci-dessus, lié à un atome d'oxygène. Le terme "(CH2)m" comporte des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 7 atomes de carbone dans la chaîne normale et peut contenir un ou plusieurs substituants alkyle inférieur et/ou halogène. Des exemples de groupements (CH2)m comprennent CH3 CH CH2, CH-, -CH-, -C-, (CH2)2 CH3 C2H5 CH3 CH3 CH2 CH2' -CH2CH-, -CH2CH-, -CHCH -CHCH2-, -CHCH- CH3 C2H5 H3 C2H5 l CH CH3 _c 27 _ CH3 F -( -CH2-' (CH2)3' (CH2)4' (CH2)5, (CH2)6, -(CH2)2-_ CH3 F Cl CH -CH2-CE-, (CH2)7, -(CH2)2-CH-, -CH2-,-, CH3 CH 3 3 -CH2-CH--CH-CH2-, -CH2-H-CH2-CH-, etc. CHCH C-C -H ec C3 C3 CH3 CCH3 Le terme "halogène" ou "halo" tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, le chlore ayant la préférence. On préfère les composés de formule I dans laquelle n est égal à 0 ou 1, A est -CH=CH-, m est un nombre de 2 à 4, B est CH=CH, R est un atome d'hydrogène, et R1 est un radical aralkyle tel que le radical benzyle ou un radical l-méthylbenzyle ou cycloalkyle, tel que le radical cyclo- hexyle. Les composés de formule I de cette invention peuvent être préparés comme décrit ci-dessous. 258 1997 On peut préparer les composés de l'invention de formule I dans laquelle n est égal à 0 en partant du chlorure de formule II S Ci CH2-CH=CH-(CH2)mCO2alkyle I CH-OCH3 OCH3 auquel on fait subir une déchloruration en le faisant réagir avec un mélange de chlorure de zinc et d'un agent réducteur, tel que le cyanoborohydrure de sodium, en présence d'une base organique telle que la triéthylamine ou la pyridine, ou le borohydrure de sodium, pour former l'acétal de formule III S CH2-CH=CHE (CH2)m-co2alkyle III -OCH3 CH3 On transforme ensuite l'acétal III en l'aldéhyde IV S C H2-CH=CH-(CH2)mcO2CH3 IV CHO en traitant III par de l'acide trifluoracétique ou un autre acide tel que l'acide para-toluènesulfonique, l'acide chlor- hydrique ou l'acide méthanesulfonique, en présence de formol et d'acétone. On fait réagir l'aldéhyde IV avec un phosphonate de dialkyle, tel que le composé de formule 0 0 if t, 1 a (CH3 O)2P-CH2-C-R en utilisant un rapport molaire IV;a compris dans l'intervalle d'environ 1:1 à environ 0,5:1, en milieu basique, par exemple en présence d'un mélange de bromure de lithium et de triéthyl- amine, d'hydrure de sodium ou de diisopropylamide de lithium et d'un solvant organique inerte, tel que le chlorure de méthylène, le diméthoxyéthane (DME), l'éther, le tétrahydro- furanne ou le toluène, pour former un composé de formule V s CH2-CH=CH(CH2)M-COOalkyle V CH=CH-C-R il O On peut ensuite réduire le composé V de deux façons différentes, comme indiqué ci-dessous, pour former des composés de formule VI ou VII t CH2CH=CH-(CH2)m-COOalkyle B-CH-R OH VI - B est (CH2)2 VII - B est -CH=CH- Ainsi, pour former les composés de formule VI dans laquelle B est (CH2)2, on commence par faire réagir le composé V avec NaAl(OCH2CH2OCH3)2H2 en présence de bromure de cuivre, puis on réduit le produit de la réaction, en le traitant par exemple par un agent réducteur tel que le boro- hydrure de sodium, dans un solvant tel que le méthanol et en présence de trichlorure de cérium, pendant une durée d'environ 0,25 à environ 1,5 heure, pour former les composés de formule VI. Pour former les composés de formule VII dans laquelle B est CH=CH, on fait réagir le composé V avec un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium, en présence de trichlorure de cérium, pendant 0,25 à 1,5 heure. On peut préparer les composés de formule I de cette invention dans laquelle n est égal à 0 et A est -CH2-CH2-, en commençant par hydrogéner l'acétal de formule III pour former un acétal de formule IIIA, en utilisant comme catalyseur du palladium à 5 % ou à 10 % sur du charbon, sous atmosphère d'hydrogène. s IIIA IVA CHAO que l'on fait ensuite réagir avec le phosphonate de dialkyle a, comme décrit ci-dessus, pour former l'énone correspondante VI s V' cH2(CH2)2-(CH2)m-cO2alkyle CH=CH-C-R que l'on réduit ensuite comme décrit ci-dessus pour former les esters de formule VI' VI' CH2- (CH2)2-(CH2)m-CO2alkyle VI, (CH2) 2-CH-R1 OH ou VII' S, VII' +C H2 (CH 2)2-(CH2)m-CO2 alkyle CH=CH-CH-R I OH On peut hydrolyser les esters VI, VII, VI' et VII' en les acides correspondants en traitant les esters par un hydroxyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de lithium ou de sodium, en présence d'un solvant tel que le tétrahydro- furanne, le méthanol ou un mélange de diméthoxyéthane et d'eau, pour former le sel de métal alcalin, puis on neutralise à l'aide d'un acide, tel que l'acide chlorhydrique dilué ou l'acide oxalique, pour former l'acide IA. On forme le sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane ou d'une autre polyhydroxylamine de l'un quelconque des acides de formule I de la présente invention en faisant réagir une solution de cet acide dans un solvant tel que le méthanol avec du tris(hydroxyméthyl)aminométhane, et en chassant ensuite le solvant par évaporation pour laisser subsister le sel voulu. On peut préparer les composés de formule I de cette invention dans laquelle S(O)n est SO, c'est-à-dire les composés de formule t S IA B-CH-R1 OH en faisant réagir un acide de formule I dans laquelle n est égal à 0 et R est un atome d'hydrogène, avec du periodate de sodium ou un autre agent oxydant tel que le peroxyde d'hydrogène, ou l'acide métachloroperbenzoique, à une température réduite d'environ 0 C à environ 30 C et de préférence à environ 20 C. Le chlorure de départ de formule II peut être préparé selon les séquences réactionnelles suivantes. 258 1997 O O H Ài+ t_____ > _,Zn/AcOH .- O H OCCH3 OCH38 3 0 OH 0 H OHMésylCl/ MesylC1/ X NaBH4/MeOH Xpyridine 0 È HCCH OHH CHCH 0 O A B OMésyle 1) 03/CH2C12-MeOH, CH3SCH3 2) NaBH4 CH3 OMésyle C OS- /EHDÈ oTAs9oO HI1 oTÀsWO HOS H HO: Ho H o TAsGWo aTZsawo OJH-JHL/HOT' aTKsaWO 9TAS - @iSO OI _66LSHO EHDDo H HVO s'ôta HO HO H HO H T1Asa w @ IASWiO Z66 18Z 1l OMésyle TH OH CH3 OM6syeCi 3 G DMSO/ClCCCl,Et3N CH2C12 OMésyle H H OMésyle AH H CH3 Br (CH2> C 1) 93P/) CO2H / 2) 0H22H/ THF KO t-Amyle 2) CH2N2 %; 258 1997 OMésyle OMésyle CH 2)m C CH2 CO2 CH3 + C3 C02CH3 O +0 CH3 OMésyle>&cH3 3 CH3 j_' |JMeOH/H+ OM6syle OMésyle OH OH OH OMmSyle K- NaIO4/MeOH-H20 OMésyle H - CH2)mN O)NCO2CH CHO L .o 1) HSCCH3/Et3N \ 2) MeOH/H0 OMésyle CH2) mCO CH 2 3 CH3 S OCH 3 DBU/Toluène - W (CH2) A (CH 2) CH3 + OCH3 S 1CH3 (58%) S CH (dimère) CH0 _ (25%) 1) NaOMe/MeOH 2) 02/CuSO4 ffiC 2) m \ C02 CH3 OCH3 O (dimère) so2Cl/CH2C12 SXCl Co 2CH3 2 2 OCH3 OCH3 P (II) Les formes stéréo-isomères des composés de cette invention que l'on peut préparer en utilisant les modes opératoires indiqués ci-dessus comprennent S( )n A CH2-A- (CH2)m-COOR Ia Ci 8 --H Ia 7 B-îH-R OH H (cis-exo) H2 A-(CH2)m-COOR bI B-H-R OH (trans) Dans les formules précédentes, le trait ondulé (S) indique que le groupement hydroxy de chacun des composés de formule la et Ib est en configuration B ou a. Le noyau de chacun des composé de l'invention est représenté sous la forme S) pour plus de commodité, mais on se rendra compte que le noyau des composés de l'invention peut également être représenté sous la forme (o)n Les composés de cette invention sont des agents cardio-vasculaires utilisables comme inhibiteurs d'agrégation plaquettaire, par exemple pour inhiber l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique (par exemple, pour le traitement des thromboses, telles que la thrombose coronaire ou cérébrale) et pour inhiber la bronchoconstriction induite par l'asthme. Ce sont aussi des antagonistes sélectifs des récepteurs de la thromboxane A2 et des inhibiteurs sélectifs de la synthétase, et ils ont par exemple un effet vasodilatateur dans le traitement des ischémies du myocarde, telles que l'angine de poitrine. Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à diverses espèces de mammifères connues pour être sujettes à de telles maladies, par exemple l'homme, le chat, le chien, etc., à une dose efficace comprise dans l'intervalle posologique d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg, et notamment d'environ 2 à 25 mg/kg, en une dose unique ou en 2 à 4 doses quotidiennes fractionnées. Les composés de l'invention peuvent également être administrés par voie locale à l'une quelconque des espèces de mammifères précitées, en quantités d'environ 0,1 à mg/kg, en une seule dose ou en 2 à 4 doses quotidiennes fractionnées. Le principe actif peut être utilisé dans une composition telle qu'un comprimé, une capsule, une solution ou une suspension contenant d'environ 5 à environ 500 mg de principe actif par unité posologique d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. On peut formuler les principes actifs, de manière classique, avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. Egalement comme indiqué dans l'exposé qui précède, certains membres du groupe servent en outre d'intermédiaires pour la préparation d'autres membres du groupe. Les exemples suivants représentent des formes de réalisation préférées de l'invention. Sauf indication contraire, toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. Exemple 1 Ester méthylique de l'acide [la,2e(5Z),3e(1E),4a]-7-[3-(3- hydroxy-l-octényl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique (isomère à déplacement rapide et isomère à déplacement lent) A. (4aa,58,8aa)-5-(Acétyloxy)-l,2,3,4,4a,5,8,8a-octahydro- 1,4-naphtalènedione On a ajouté du l-acétoxy-l,3-butadiène (150 g, 1,338 mole) à de la para-quinone (131 g, 1,213 mole) dans ml de tétrachlorure de carbone et 350 ml d'éther diiso- propylique. On a chauffé le mélange réactionnel au bain marie en le remuant de temps en temps, jusqu'à ce qu'il devienne homogène. On a ensuite laissé le mélange réactionnel se refroidir à 35 C. On a ensuite chauffé le mélange réactionnel au reflux pendant une heure et on l'a concentré sous vide. On a ajouté petit à petit 200 g de poudre de zinc à une solution agitée mécaniquement de l'huile de couleur paille résultante dans de l'éther éthylique (100 ml) et de l'acide acétique glacial (500 ml) àune température de 5 à 10 C environ. On a maintenu le mélange réactionnel audessous de 20 C. On a continué l'agitation pendant une heure à une température de 5 à 15 C environ. On a ajouté 500 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel, que l'on a filtré. On a lavé le gâteau de filtration avec environ 800 ml d'acétate d'éthyle. On a concentré le filtrat audessous de 30 C sous vide pour éliminer la majeure partie de l'acide acétique. On a dissous le résidu dans 600 ml d'acétate d'éthyle et on l'a réuni aux eaux de lavage, puis on a lavé avec 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et deux fois ml de saumure. On a réuni les eaux de lavage au bicarbonate de sodium et à la saumure et on a réextrait avec 400 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé le nouvel extrait d'acétate d'éthyle avec 2 x 100 ml de saumure. On a rassemblé toutes les couches d'acétate d'éthyle et on les a séchées sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu une boue de couleur paille. On a ajouté ml d'éther diisopropylique et on a filtré. On a lavé à nouveau les solides poudreux blancs résultants avec 100 ml d'éther diisopropylique. On a recristallisé les solides blancs obtenus (192 g) dans 384 ml d'alcool isopropylique pour obtenir 178 g de cristaux incolores. On a rassemblé la liqueur mère et les eaux de lavage à l'éther diisopropylique et on a fait cristalliser de la même façon pour obtenir 30 g de cristaux supplémentaires. On a ainsi obtenu le composé du titre voulu (208 g, 0,937 mole, 77 % par rapport à la para- quinone). Cf J.O.C. (1964) 1341-1348, I. A. Kaye et R.S. Matthews. B. 5-Acétate de (la,4a,4aB,5a,8aS)-l,2,3,4,4a,5,8,8a-octa- hydro-l,4,5-naphtalènetriol On a dissous le composé de la Partie A (146 g, 0,657 mole) dans 1000 ml de méthanol et 500 ml de chlorure de méthylène. On a refroidi le mélange réactionnel à une température de - 30 à - 35 C environ. On a ajouté petit à petit du borohydrure de sodium (18,3 g, 0, 495 mole) en agitant mécaniquement. On a continué l'agitation pendant deux heures à une température de - 30 à - 35 C environ après la fin de l'addition. On a réchauffé progressivement le mélange réactionnel à 15 C. On a ensuite ajouté une solution de chlorure d'ammonium (35 g de chlorure d'ammonium dans 150 ml d'eau). On a agité énergiquement le mélange réactionnel pendant 30 minutes à - 15 C, et on l'a concentre sous vide jusqu'à un volume de 400 ml environ. On a ajouté au résidu 100 ml de saumure et 50 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On a extrait les produits avec de l'acétate d'éthyle (1500 ml, 2 x 300 ml). On a lavé l'ensemble des couches d'acétate d'éthyle avec 150 ml de saumure et on a séché sur sulfate de-sodium. Par filtration et évaporation des solvants on a obtenu 161 g d'une huile jaune pâle, que l'on a redissoute dans 300 ml de méthanol environ et que l'on a concentrée pour éliminer une impureté possible d'acide borique. L'huile jaune pâle résultante (158 g), par chauffage dans 800 ml d'éther diisopropylique sous agitation énergique, s'est solidifiée. On a récolté les solides, on les a lavés avec 100 ml d'éther diisopropylique, pour obtenir 116 g de solide blanc. On a rassemblé la liqueur mère et les eaux de lavage et on les a concentrées sous vide à un volume de 400 ml environ. On a obtenu à partir du concentré 8,9 g de cristaux incolores. On a ainsi obtenu le diol du titre voulu (124,9 g, 0,553 mole, 84 %). Cf J.O.C. (1964) 1341-1348. I.A. Kaye et R.S. Matthews. C. (la,4a,4ag,5a,8aB)-l,2,3,4,4a,5,8,8a-Octahydro-1l,4,5- naphtalènetriol, 5-acétyl-1,4-bis(méthanesulfonate) On a mis le diol de la Partie B (50 g, 0,221 mole) en suspension dans 250 ml de pyridine et on a refroidi à 0 C. On a ajouté goutte à goutte du chlorure de mésyle (50 ml, 0,646 mole). On a continué l'agitation à 0 C pendant une heure. On a réchauffé progressivement le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'a laissé reposer pendant une nuit. On a versé le mélange réactionnel dans 500 ml de glace environ et on a agité pendant une heure. On a récolté le précipité blanc résultant et on l'a lavé avec de l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage deviennent neutres (pH 5 environ). On a séché les solides blancs dans une étuve à vide à une température de 40 à 50 C. On a obtenu le dimésylate du titre voulu (75 g, 0,196 mole, 88 %). Cf J.O.C. (1964) 1341-1348, I.A. Kaye et R.S. Matthews. D, E et F. 1,4-bis(Méthanesulfonate) de (1a,20,3e,4a) 2-[(S*)-l,2-dihydroxyéthyl]-3-(2-hydroxyéthyl)- 1,4-cyclohexanediol(F) On a dissous le dimésylate de la Partie C (72 g, 0, 188 mole) dans 540 ml de chlorure de méthylène et 208 ml de méthanol. Après avoir refroidi la solution à - 78 C, on a introduit de l'ozone jusqu'à ce que le mélange réactionnel devienne bleu. On a purgé l'excès d'ozone avec un courant d'oxygène pendant 20 minutes, puis avec de l'azote pendant minutes. On a ajouté 29,2 ml de sulfure de diméthyle et on a réchauffé progressivement le mélange réactionnel à - 30 C. On a encore ajouté 400 ml de méthanol et on a agité le mélange réactionnel pendant 30 minutes à - 30 C. On a ensuite ajouté petit à petit du borohydrure de sodium (14,8 g, 0,4 mole) en 20 minutes. On a réchauffé progressi- vement le mélange réactionnel à - 10 C et on l'a agité pendant une heure. On a ajouté 53 g de chlorure d'ammonium dans 150 ml d'eau et on a concentré le mélange réactionnel sous vide à un volume de 300 ml environ. On a ajouté 100 ml de saumure au résidu, que l'on a extrait avec de l'acétate d'éthyle (800 ml, 3 x 400 ml). On a séché l'ensemble des couches d'acétate d'éthyle sur du sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation des solvants, on a obtenu 95 g d'une huile lourde incolore. On a ajouté à cette huile 300 ml de méthanol et on a concentré à siccité la solution homogène résultante pour éliminer une impureté possible d'acide borique. On a obtenu une huile jaune pâle (81 g, mélange d'acétate secondaire (D) et d'acétate primaire (E)). On a ajouté à l'huile (81 g) dissoute dans 1300 ml de THF, de l'hydroxyde de lithium monohydraté (15,8 g) en solution dans ml d'eau. On a agité mécaniquement le mélange réactionnel pendant 4 heures à la température ambiante. On a ajouté 75 g de sulfate de magnésium solide et on a filtré le mélange réactionnel. On a lavé le gâteau de filtration avec 300 ml de THF. On a rassemblé le filtrat et les eaux de lavage et on les a traités par 35 g de résine "Amberlyst-15". On a agité le mélange réactionnel pendant 5 minutes et on l'a filtré sur de la Celite, que l'on a lavée avec 200 ml de THF. On a rassemblé le filtrat et les eaux de lavage et on les a concentrés sous vide pour obtenir 61,5 g d'une huile visqueuse, qui s'est solidifiée partiellement au repos dans une chambre froide. On a fait cristalliser dans 210 ml d'iso- propanol le triol du titre résultant, à l'état solide, pour obtenir des solides blancs (59,68 g, 0,159 mole, 84 % par rapport au dimésylate de la Partie C). Anal. - calc. pour C12H2409S2: C, 38,28; H, 6,42; S, 17,03 Trouvé: C, 38,31; H, 6,46; S, 16,97. G. 1,4-bis(méthanesulfonate) de (la,2B,3e,4a)-2-[(S*)-2,2- diméthyl-l,3-dioxolan-4-yl]-3-(2-hydroxyéthyl)-1,4-cyclo- hexanediol On a ajouté du p-tosylOHeH20 (260 mg, 0,00126 mole) à une suspension agitée magnétiquement du triol de la Partie F (61 g, 0,162 mole) dans de l'acétone (1600 ml, séchée sur B203). Le mélange réactionnel est devenu homogène en 30 minutes et on a continué l'agitation pendant une nuit. On o a ajouté 30 g de tamis moléculaire 3 A et on a agité le mélange réactionnel pendant encore 2 heures et demie. On a ensuite ajouté du bicarbonate de sodium (1,1 g, 0,0131 mole) dans 15 ml d'eau. On a filtré le mélange réactionnel sur un tampon de Celite, et on l'a concentré sous vide pour obtenir 69 g de solides blancs. En ajoutant lentement de l'éther diisopropylique à ces solides dissous dans 100 ml d'acétone très chaude, on a obtenu l'alcool du titre sous la forme d'une fine poudre blanche (65,5 g, 0,157 mole, 97 %). Anal. - calc. pour C15H2809S2: C, 43,25; H, 6,77; S, 15,39 Trouvé: C, 43,35; H, 6,84; S, 15,35. H. (la,2a,38,6B)-2-[(S*)-2,2-Diméthyl-1,3-dioxolan-4- yl]-3,6-bis[(méthylsulfonyl)oxy]cyclohexaneacétaldéhyde On a ajouté goutte à goutte 5,08 ml de diméthyl- sulfoxyde dans 30 ml de chlorure de méthylène à 2,296 ml de chlorure d'oxalyle dans 100 ml de chlorure de méthylène à - 78 C. On a agité le mélange réactionnel à - 78 C pendant minutes, puis on lui a ajouté 10 g de l'alcool de la Partie G dans 100 ml de chlorure de méthylène, très lentement. On a continué l'agitation pendant 15 minutes à - 78 C, puis on a ajouté goutte à goutte 17,5 ml de Et3N à - 78 C, et on a réchauffé progressivement le mélange réactionnel à la température ambiante. On a ajouté 100 ml d'eau et on a à nouveau extrait avec 2 x 240 ml de chlorure de méthylène la couche aqueuse qui s'est séparée. On a lavé l'ensemble des couches de chlorure de méthylène avec 3 x 120 ml d'eau et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu une huile de couleur paille pâle, que l'on a séchée par distillation azéotropique avec du benzène à plusieurs reprises. On a obtenu l'aldéhyde du titre sous la forme d'une mousse de couleur paille pâle (10,1 g). On a utilisé celle-ci pour la réaction suivante sans aucune purification. J. (et J') Ester méthylique de l'acide (Z)-7-[(cis)- 2[(S*)-2,2-diméthyl-1,3-dioxolan-4-yl]-6- [(méthylsulfonyl)oxy]-2-cyclohexén-l-yl]-5- hepténoique(J) A du bromure de t4-carboxybutyl)triphénylphosphonium (15, 948 g, 36 mmoles) en suspension dans 150 ml de THF, on a ajouté du tamylate de potassium dans du toluène (1,6 M, ml) goutte à goutte à la température ambiante. Apres avoir agité pendant 6 heures à la température ambiante, on a obtenu une solution de couleur bordeaux. On a refroidi à une température de - 30 à - 40 C environ l'aldéhyde de la Partie H (produit brut, 10,1 g, 24 mmoles) en solution dans 20 ml de THF. On a ajouté goutte à goutte, en 40 minutes, la solution d'ylure (190 ml). On a agité le mélange réactionnel à - 40 C pendant une heure et à la température ambiante pendant une nuit. On a stabilisé le mélange réactionnel avec ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et 50 ml de saumure. On a extrait les produits avec de l'acétate d'éthyle (400 ml, 3 x 200 ml), puis on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation des solvants, on a obtenu 15,3 g d'une huile de couleur paille. On a mis celle-ci en suspension dans de l'éther éthylique et on a traité par du CH2N2 jusqu'à ce que l'acide voulu soit estérifié. On a chassé le solvant par évaporation sous vide et on a purifié le résidu dans une colonne de silice (silice , 300 g) en éluant avec un mélange 1:1 d'éther éthylique et d'éther de pétrole, puis avec de l'éther éthylique, pour obtenir le composé du titre (4,8 g, 11,52 mmoles, 48 %). Suivant la quantité d'ylure utilisée, on peut obtenir l'ester méthylique de l'acide (Z)-7-[(1l,2a,3a,6a)-2-[(S*)-2,2- diméthyl-l,3-dioxolan-4-yl]-3,6-bis[(méthylsulfonyl)oxy]- cyclohexyl]-5-hepténoique (J'). K. Ester méthylique de l'acide (Z)-7-[(cis)-2-[(S*)-1,2- dihydroxyéthyl]-6-[(méthylsulfonyl)oxy]cyclohexyl]-5- hepténoique Au composé de la Partie J (5,59 g, 13,45 mmoles) en solution dans 56 ml de méthanol, on a ajouté du p-TsOH H20 (140 mg, 0,73 mmole), et on a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit. On a ajouté ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on a chassé le méthanol sous vide. On a partagé le résidu entre 100 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml de saumure. On a à nouveau extrait la couche aqueuse avec 2 x 100 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé l'ensemble des couches d'acétate d'éthyle avec 50 ml de saumure et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu 5,723 g d'une huile, que l'on a purifiée dans une colonne de silice (silice 60, 150 g) en éluant avec 5 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir le produit de départ (1,1 g, 2,6 mmoles) et le diol du titre voulu (3,3 g, 9,2 mmoles, 85 %). L. Ester méthylique de l'acide (Z)-7-[(cis)-2-formyl-6- [(méthylsulfonyl)oxy]-2-cyclohexén-1l-yl]-5-hepténoique On a ajouté duperiodate de sodium (2,19 g, 10,1 mmoles) en suspension dans 4 ml d'eau au diol de la Partie K (3,5 g, 9,2 mmoles) dans 36 ml de méthanol à 0 C. On a continué l'agitation pendant 1,5 heure à la température ambiante. On a ajouté au mélange réactionnel 10 ml de Na2S203 à 10 %. On a agité le mélange réactionnel pendant minutes, puis on l'a versé dans 100 ml d'éther éthylique et 20 ml d'eau. On a extrait les produits dans la couche d'éther éthylique. On a à nouveau extrait la couche aqueuse avec 3 x 50 ml d'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des couches d'éther éthylique avec 50 ml de saumure et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation des solvants, on a obtenu 3,1 g d'une huile jaune pâle. On a utilisé les produits bruts pour la réaction suivante. M. Ester méthylique de l'acide (Z)-7-[(la,2a,3a,6a)-3- (acétylthio)-2-(diméthoxyméthyl)-6-[(méthylsulfonyl)- oxy]cyclohexyl]-5-hepténoique On a ajouté du CH3COSH (9 ml, 0,102 mole) et de l'Et3N (9 ml, 0,065 mole) au produit brut de la Partie L (3,1 g, 9 mmoles) dans 230 ml de chlorure de méthylène à - 20 C. On a agité le mélange réactionnel pendant 4 heures à une température de - 20 C à - 10 C environ et pendant une heure à une température de - 10 à 0 C environ. On a versé le mélange réactionnel dans une solution saturée de bicarbonate de sodium et on a extrait les produits dans du chlorure de méthylène. On a à nouveau extrait la couche aqueuse avec 3 x 100 ml de chlorure de méthylène. On a lavé l'ensemble des couches de chlorure de méthylène avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de la saumure, et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu 4,1 g d'une huile brute. On a dissous cette huile brute (4,1 g) dans du méthanol [300 ml, séché sur Mg(OMe)2] et on a traité par du p-TsOHaH20 (240 mg, 1,26 mmole) pendant une nuit à la température ambiante. On a ajouté au mélange réactionnel 1,2 g de bicarbonate de sodium dans 5 ml d'eau et on a chassé sous vide la majeure partie du méthanol. On a versé le résidu (10 ml environ) dans 150 ml d'éther éthylique et 30 ml d'eau. On a extrait les produits dans la couche d'éther éthylique. On a à nouveau extrait la couche aqueuse avec 2 x 100 ml d'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des couches d'éther éthylique avec 50 ml de saumure et on a séché sur sulfate de magésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu 4,2 g d'une huile jaune pâle que l'on a purifiée dans une colonne de silice (silice 60, 120 g), en éluant avec un mélange 1:1 d'éther éthylique et d'éther de pétrole puis avec un mélange 2:1 d'éther éthylique et d'éther de pétrole, pour obtenir l'acétate du titre voulu (3,01 g, 6,4 mmoles, 70 % par rapport au diol de la Partie H). N. Ester méthylique de l'acide (Z)-7-[(cis)-5-(acétylthio)- 6-(diméthoxyméthyl)-l-cyclohexén-l-yl]-5-hepténoique Au mésylate de la Partie J (3,01 g, 6,43 mmoles) en solution dans 30 ml de toluène, on a ajouté du 1,8-diaza- bicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (DBU) (5,5 g, 36 mmoles). On a réchauffé le mélange réactionnel à 80 C sous agitation magnétique pendant 18 heures. On a versé le mélange réactionnel dans 130 ml d'éther éthylique et on a lavé avec 30 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N. On a extrait à nouveau l'eau de lavage à l'acide chlorhydrique avec 70 ml d'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des couches d'éther éthylique avec 30 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, 3 x 30 ml d'eau, et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu 2,4 g d'une huile de couleur paille, que l'on a purifiée dans une colonne de silice (silice 60, o80 g), en éluant avec un mélange 1:2 d'éther éthylique et d'éther de pétrole, pour obtenir le thioacétate du titre (1,41 g, 3,8 mmoles, 58 %) et le disulfure décrit dans la Partie O (0,58 g, 1,6 mmole, 25 %) sous la forme d'huiles incolores. * O. Disulfure d'ester méthylique d'acide 5,5'-bis[(Z)-7- [(cis)-6-(diméthoxyméthyl)-l-cyclohexén-l-yl]-7- hepténoique On a ajouté du méthylate de sodium solide (84 mg, 1,6 mmole) à une solution agitée magnétiquement du thio- acétate de la Partie N (580 mg, 1,6 mmole) dans 58 ml de méthanol à la température ambiante. L'hydrolyse du thio- acétate était terminée en 2 heures à la température ambiante. On a ensuite fait barboter de l'oxygène dans le mélange réactionnel pendant 2 jours. On a ajouté 10 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et 100 pl d'une solution saturée de sulfate de cuivre et on a à nouveau fait barboter de l'oxygène dans le mélange réactionnel pour compléter la formation du disulfure. On a concentré le mélange réactionnel sous vide pour éliminer la majeure partie du méthanol. On a extrait les produits avec de l'éther éthylique (100 ml, 50 ml). On a lavé l'ensemble des couches d'acétate d'éthyle avec 2 x 30 ml d'eau et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu 530 mg d'une huile de couleur paille que l'on a purifiée dans une colonne de silice (silice 60, 30 g) en éluant avec des mélanges 1:4 à 1:2 d'éther éthylique et d'éther de pétrole, pour obtenir le disulfure du titre voulu (452 mg, 0,69 mmole, 85 %) sous la forme d'une huile incolore. Anal. - calc. pour C34H5408S2: C, 62,35; H, 8,31; S, 9,79 Trouvé: C, 62,28; H, 8,19; S, 9,77. P. Ester méthylique de l'acide [1l,2a(E),3a,4e]-7-[2-chloro- 3-(diméthoxyméthyl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique On a ajouté goutte à goutte du SO2C12 (63 pi, 0,784 mmole) dans 5 ml de chlorure de méthylène à une solution agitée magnétiquement du disulfure de la Partie O (515 mg, 0,783 mmole) dans 7,8 ml de chlorure de méthylène à - 78 C, en 30 minutes. On a continué l'agitation pendant 2 heures à - 78 C. On a ajouté 10 ml de Na2S203à 10 % et ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et on a réchauffé le mélange réactionnel à la température ambiante. On a versé le mélange réactionnel dans 50 ml de chlorure de méthylène et on a extrait les produits dans la couche de chlorure de méthylène. On a à nouveau extrait la couche aqueuse avec 2 x 50 ml de chlorure de méthylène. On a lavé l'ensemble des couches de chlorure de méthylène avec 2 x 30 ml d'eau et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu une huile incolore (568,5 mg, rendement quantitatif). Q. Ester méthylique de l'acide [1l,2a(Z),3a,4e]-7-[3-(di- méthoxyméthyl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique On a séché sous vide et on a chauffé à une température de 50 à 60 C environ pendant 20 minutes du chlorure de zinc (313,2 mg, 2 mmoles) et du cyanoborohydrure de sodium (285 mg, 4 mmoles). On a ensuite ajouté 20 ml d'éther éthylique et on a agité le mélange réactionnel pendant 30 minutes à la température ambiante, puis on a ajouté de l'Et3N (320 gl, 2, 3 mmoles). Apres avoir agité pendant minutes à la température ambiante, on a ajouté, à la température ambiante, le chlorure de la Partie P (produits bruts, 568,5 mg) dans 10 ml d'éther éthylique. On a agité le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante. On a ajouté 3 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on a versé le mélange réactionnel dans 100 ml d'éther éthylique. On a extrait les produits dans la couche d'éther éthylique. On a extrait à nouveau la couche aqueuse avec 100 ml d'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des couches d'éther éthylique avec 25 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec 2 x 25 ml d'eau, et on a séché sur sulfate de magnesium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu une huile incolore, que l'on a purifiée dans une colonne de gel de silice (gel de silice Baker pour chromatographie éclair, g), en éluant avec un mélange 1:4 d'éther éthylique et d'éther de pétrole, pour obtenir le produit du titre voulu (379 mg, 1,155 mmole) 74 % par rapport au disulfure de la Partie O. Anal. - calc. pour C17H2804 S C, 62,16; H, 8,59; S, 9,76 Trouvé: C, 62,13; H, 8,42; S, 9,67. R. Ester méthylique de l'acide [la,2e(5Z),3e,4a]-7-[3- formyl-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On a ajouté 3,5 ml d'acide trifluoracétique à une solution agitée magnétiquement de l'acétal de la Partie Q (403 mg, 1,22 mmole) dans 9 ml d'acétone et 25 ml de formol à 37 %, à 0 C. On a continué l'agitation à 0 C pendant 8,5 heures. On a ajouté une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à ce que l'on n'observe plus de dégagement de gaz carbonique. On a extrait les produits avec 3 x 70 ml d'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des couches d'éther éthylique avec 3 x 40 ml d'eau et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu 400 mg d'une huile incolore que l'on a purifiée dans une colonne de silice (silice 60, 20 g), en éluant avec % d'éther éthylique dans' de l'éther de pétrole, pour obtenir l'aldéhyde du titre (266,8 mg, 0,939 mmole, 77 %) sous la forme d'une huile incolore. S. Ester méthylique de l'acide [la,2B(5Z),3B(1E),4a]-7- [3-(3-oxo-l-octényl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoïque On a mis en suspension dans 10 ml de chlorure de méthylène du bromure de lithium (477,6 mg, 5,5 mmoles) et du (2-oxoheptyl)phosphonate de diméthyle (1,167 g, 5,25 mmoles). On a agité le mélange pendant 10 minutes à la température ambiante. On a ensuite ajouté 695 Pl de Et3N. On a continué l'agitation à la température ambiante pendant 45 minutes. On a ajouté une partie (3 ml) de la suspension résultante àune solution agitée magnétiquement de l'aldéhyde de la Partie R (266 mg, 0,936 mmole) dans 2 ml de chlorure de méthylène à la température ambiante. On a agité le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante. On a ajouté au mélange réactionnel 5 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on a extrait les produits avec 3 x 20 ml de chlorure de méthylène. On a lavé l'ensemble des couches organiques avec 3 x 10 ml d'eau et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation des solvants, on a obtenu une huile de couleur paille claire (501 mg), que l'on a purifiée dans une colonne de silice (silice 60, 30 g) , en éluant avec 10 % d'éther éthylique dans de l'éther de pétrole puis avec 20 % d'éther éthylique dans de l'éther de pétrole, pour obtenir l'énone voulue du titre (279,5 mg, 0,739 mmole, 79 %, plus une fraction impure de 13 mg, 0,0344mole, 3,6 %). Spectre de masse à haute limite de résolution - calc. pour C22H3403S: 378,2229 Trouvé: 378,2232. T. Ester méthylique de l'acide [la,2e(5Z),3e(1E),4a]-7- [3-(3-hydroxy-l-octényl-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-hepténoique (isomère à déplacement rapide et isomère à déplacement lent) On a ajouté 279 mg de chlorure de cérium hepta- hydraté à une solution agitée magnétiquement de l'énone de la Partie S (279 mg, 0,738 mmole) dans 1,4 ml de THF et 1,4 ml de méthanol à la température ambiante. Après dissolution du chlorure de cérium, on a refroidi le mélange réactionnel à - 50 C et on a ajouté du borohydrure de sodium (27 mg, 0,73 mmole). On a continué l'agitation à - 50 C pendant 45 minutes. On a ajouté 1 ml d'acétone et on a réchauffé le mélange réactionnel à la température ambiante. On a chassé la majeure partie des solvants sous vide pour obtenir des solides humides. On a ensuite ajouté 100 ml d'éther éthylique et 20 ml d'acide chlorhydrique 1 N. On a extrait les produits dans la couche d'éther éthylique. On a à nouveau extrait la couche aqueuse avec 2 x 40 ml d'éther éthylique. Ona lavé l'ensemble des couches d'éther éthylique avec de l'eau, puis avec de la saumure, et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu 271,9 mg d'une huile incolore. On a purifié les produits dans une colonne de gel de silice (silice 60, 30 g), en éluant avec un mélange 1:1 d'éther éthylique et d'éther de pétrole, pour obtenir des fractions de l'isomère à déplacement rapide (FMI) du titre (138,3 mg), et l'isomère à déplacement lent (SMI) correspondant (47,5 mg), ainsi qu'un mélange du FMI et du SMI (51,9 mg). On a encore purifié la fraction mixte par chromatographie liquide à haute performance (gel de silice 50 gm), en éluant avec un gradient de 1 à 3 % de THF dans du chlorure de méthylène, pour obtenir un supplément de FMI (20,0 mg), de SMI (15,2 mg) et d'un mélange de FMI et de SMI (15,5 mg). On a obtenu au total 158,3 mg (0,4165 mmole) de FMI, 67,1 mg (0,165 mmole) de SMI et 15,5 mg (0,0416 mmole) d'un mélange de FMI et de SMI. Exemple 2 Acide [la,2B(5Z),3B(iE),4a]-7-[3-(3-hydroxy-l-octényl)-7- thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (isomère à déplacement rapide) On a ajouté 3,6 ml d'hydroxyde de-lithium 1 N et 3,6 ml d'eau à une solution agitée magnétiquement de l'isomère à déplacement rapide de l'Exemple 1 (138,3 mg, 0,364 mmole) dans 18 ml de THF à la température ambiante. Après avoir agité à la température ambiante pendant 8 heures, on a ajouté au mélange réactionnel 3,6 ml d'acide chlorhydrique 1 N. On a ajouté du chlorure de potassium solide pour saturer la couche aqueuse et on a séparé les couches. On a à nouveau extrait la couche aqueuse avec 3 x 30 ml d'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des couches organiques avec 3 x 20 ml de saumure et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation des solvants, on a obtenu 126,3 mg d'une huile incolore, que l'on a purifiée dans une colonne de gel de silice (silice 60, 6 g) en éluant avec du méthanol à 2 % dans du chlorure de méthylène pour obtenir le composé du titre sous la forme d'une huile incolore (124,4 mg, 0,34 mmole, 93 %). CCM: gel de silice, 5 % MeOH dans CH2C12, PMA, Rf = 0,28. Anal. - calc. pour C21H3403S: C, 68,80; H, 9,34; S, 8,74 Trouvé: C, 68,55; H, 9,19; S, 8,58. Exemple 3 Acide [la,2e(5Z),3e(1E),4a]-7-[3-(3-hydroxy-1-octényl)-7- thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (isomère à déplacement lent) On a ajouté 1,6 ml d'hydroxyde de lithium 1 N et 1,6 ml d'eau à une solution agitée magnétiquement de l'isomère à déplacement lent de l'Exemple 1 (62,7 mg, 0,165 mmole) dans 8 ml de THF à la température ambiante. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit. On a ajouté 1,6 ml d'acide chlorhydrique 1 N, puis du chlorure de potassium solide jusqu'à ce que la couche aqueuse soit saturée. On a séparé les couches et on a à nouveau extrait la couche aqueuse avec de l'éther éthylique (30 ml, 20 ml et 15 ml). On a lavé l'ensemble des couches organiques avec 3 x 10 ml de saumure et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation des solvants, on a obtenu 58,9 mg d'une huile incolore, que l'on a purifiée dans une colonne de silice (silice 60, 2,5 g), en éluant avec 2 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir le produit du titre (54,3 mg, 0,148 mmole, - %) sous la forme d'une huile incolore. CCM: gel de silice, 5 % MeOH dans CH2C12, PMA, Rf = 0,23. Anal. calc. pour C21H3403S: C, 68,80; H, 9,34; S, 8,74 Trouvé: C, 68,58; H, 9,24; S, 8,69. Exemple 4 Ester méthylique de l'acide [la,2e(5Z),3a(1E),4a]-7-[3-(3- hydroxy-l-octényl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique (isomère à déplacement rapide et isomère à déplacement lent) A. Ester méthylique de l'acide [la,2e(5Z),3a,4a]-7-[3- formyl-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On a dissous de l'ester méthylique d'acide [la,- 2e(5Z),3g,4a]-7-[3-formyl-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- -hepténoïque, préparé comme décrit dans la Partie O de l'Exemple 1, dans 35 ml de méthanol anhydre, sous atmosphère d'argon, et on l'a traité par 27 mg de méthylate de sodium. Apres avoir agité à la température ambiante pendant 2 heures, on a ajouté une solution saturée de chlorure d'ammonium et de l'eau et on a extrait le produit dans de l'éther. On a lavé les extraits éthérés avec de l'eau, on a séché sur sulfate de magnésium et on a chassé le solvant sous vide. Le spectre RMN a indiqué que la réaction n'était pas complète. On a répété la réaction précédente pour obtenir l'aldéhyde complètement épimérisé à l'état brut (265 mg). On a purifié cette substance par chromatographie sur 15 g de gel de silice 60, en éluant avec 10 % d'éther éthylique dans de l'éther de pétrole, pour obtenir l'aldéhyde du titre (231,6 mg, 87 %). B. Ester méthylique de l'acide [la,20(5Z),3a(1E),4a]-7- [3-(3-oxo-l-octényl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique On a mis en suspension du bromure de lithium (477,6 mg, 5,5 mmoles) et du diméthyl(2-oxoheptyl)phosphonate (1,166 g, 5,25 mmoles) dans 10 ml de chlorure de méthylène distillé, et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 10 minutes sous atmosphère d'argon. On a ensuite ajouté de l'Et3N (695 pl, 5 mmoles) et on a agité le mélange à la température ambiante pendant 45 minutes pour obtenir une suspension de l'anion phosphonate. On a dissous l'aldéhyde de la Partie A (231,6 mg, 0, 815 mmole) dans 2 ml de chlorure de méthylène. On a ajouté une partie de l'anion phosphonate (3 ml) et on a laissé agiter le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On a ajouté 5 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on a extrait les produits dans 3 x 20 ml de chlorure de méthylène. On a lavé l'ensemble des couches organiques avec 3 x 10 ml d'eau, on a séché sur sulfate de magnésium et on a chassé le solvant pour obtenir 385 mg d'une huile de couleur paille. On a purifié celle-ci par chromatographie sur 30 g de gel de silice 60, en éluant avec 10 % d'-étherdans de l'éther de pétrole, pour obtenir l'énone du titre sous la forme d'une huile (205,4 mg, 67 %). Spectre de masse à haute limite de résolution: théorie 378,2229, trouvé 378,2220 CCM - gel de silice, mélange 1:2 d'éther éthylique et d'éther de pétrole, UV + vanilline, Rf = 0,55. C. Ester méthylique de l'acide [la,2B(5Z),3a(1E),4a]-7- [3-(3-hydroxy-l-octényl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-hepténoique (isomère à déplacement rapide, isomère à déplacement lent et mélanges des deux) On a dissous l'énone de la Partie B (207 mg, 0, 55 mmole) dans 2 ml de THF et 2 ml de méthanol à la température ambiante, et on a ajouté 207 mg de chlorure de cérium e 7,6 H20. On a agité le mélange à la température ambiante jusqu'à ce qu'il devienne homogène. Après avoir refroidi à une température de - 60 à - 65 C, on a ajouté 20,7 mg de borohydrure de sodium et on a agité le mélange à cette température pendant 50 minutes. On a ajouté 0,2 ml environ d'acétone et on a progressivement réchauffé le mélange réactionnel à 0 C environ. On a repris le mélange à quasi- siccité sous vide. On a partagé le résidu entre 40 ml d'éther éthylique et 10 ml d'acide chlorhydrique 1 N. On a réextrait la couche aqueuse avec 2 x 20 ml d'éther. On a lavé l'ensemble des couches d'éther éthylique avec de l'eau jusqu'à ce que l'eau de lavage devienne neutre, on a séché sur sulfate de magnésium et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé 201,5 mg d'une huile incolore. Il s'agissait d'un mélange environ 1:1,1 des esters méthyliques FMI et SMI. CCM - gel de silice, 5 % d'EtOAC dans CH2C12, UV et vanilline, Rf = 0,46 (FMI) et 0,41 (SMI). On a partiellement séparé ces deux isomères par chromatographie sur gel de silice 60 en éluant avec 1 à 5 % de EtOAc dans CH2C12. On a ensuite séparé ces mélanges par chromatographie liquide à haute performance en utilisant une colonne de semi-préparation de gel de silice de 50 microns, en éluant avec 2 à 6 % d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène, pour obtenir l'isomère à déplacement rapide du composé du titre (FMI, 71 mg, 34,5 %), l'isomère à déplacement lent du composé du titre (SMI, 83,6 mg, 40,4 %) et des fractions mixtes (15,8 mg, 7,3 %). Exemple 5 Acide [la.28(5Z),3a(1E),4a]-7-[3-(3-hydroxy-l-octényl)-7- thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (isomère à déplacement lent) On a dissous l'ester méthylique de l'Exemple 4 (SMI, 82,5 mg, 0,217 mmole) dans 10 ml de THF distillé, sous atmosphère d'argon, et on a ajouté 2,2 ml d'une solution d'hydroxyde de lithium1 N et 2,0 ml d'eau. On a laissé agiter le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On a ajouté une solution d'acide chlorhydrique 1 N (2,0 ml, pH 3-4), puis du chlorure de potassium solide. On a séparé les couches. On a réextrait la couche aqueuse avec 3 x 20 ml d'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des couches organiques (THF + éther éthylique) avec 3 x 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on a séché sur sulfate de magnésium, et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé 82 mg d'une huile. On a chromatographié celle-ci dans une colonne de 4 g de gel de silice 60, en éluant avec 1 à 5 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir 74 mg (93 %) du produit du titre. CCM - gel de silice, % MeOH dans CH2C12, vanilline, Rf = 0,25. Anal. - calc. pour C21H3403S: C, 68,80; H, 9,34; S, 8,74 Trouvé: C, 68,73; H, 9,08; S, 8,64. Exemple 6 Acide [la,2B(5Z),3a(1E),4a]-7-[3-(3-hydroxy-l-octényl)-7- thiabicyclo[2.2.j1]hept-2-yl]-5-hepténoique (isomère à déplacement rapide) A. Acide [la,2B(5Z),3a(1E),4a]-7-[3-(3-hydroxy-l-octényl)- 7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique plus impureté L'isomère à déplacement rapide de l'ester méthylique de l'Exemple 4 révélait un peu d'impureté mineure (moins de 10 %) au spectre RMN protonique (270), qui provenait apparemment du stade aldéhyde. On a dissous cette substance (71 mg, 0,187 mmole) dans 9 ml de THF distillé, sous atmosphère d'argon. On a ajouté 1,9 ml de solution d'hydroxyde de lithium 1 N et 1,8 mg d'eau, et on a laissé agiter le mélange pendant une nuit. On a ajouté 1,9 ml de solution d'acide chlorhydrique 1 N, puis du chlorure de potassium solide. On a séparé les couches. On a extrait la couche aqueuse avec 3 x 20 ml d'éther. On a lavé l'ensemble des couches organiques (THF + éther éthylique) avec 3 x 10 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on a séché sur sulfate de magnésium et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé 68 mg d'une huile. On a d'abord purifié celle- ci par chromatographie sur 3,5 g de gel de silice 60, en éluant avec 2 % de méthanol dans du chlorure de méthylène. On a ensuite purifié la substance obtenue (60 mg) par chromatographie liquide à haute performance, en utilisant une colonne de gel de silice de semi-préparation de 50 pm, en éluant avec 1 à 2 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir l'acide du titre (53,5 mg, 78 %) sous la forme d'une huile. Celle-ci paraissait pure à la CCM (4 systèmes de solvant différents) mais révélait encore la présence d'une impureté au spectre RMN à 270 MHz. B. Ester méthylique de l'acide [lc,2(5Z),3a(1E),4c]-7- [3-(3-acétyloxy-1-octényl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-hepténoique On a dissous dans de l'éther le composé de la Partie A (53,3 mg, 0,145 mmole), on a refroidi dans un bain de glace et on a traité par un excès-de solution de diazo- méthane. On a retiré le bain de glace et on a ajouté goutte à goutte de l'acide acétique jusqu'à ce que la couleur jaune disparaisse. On a lavé la solution éthérée deux fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et une fois avec une solution saturée de chlorure de sodium, on a séché sur sulfate de magnésium et on a chassé le solvant, ce qui a laissé une huile. On a dissous cette huile dans 2 ml de pyridine distillée, on a refroidi dans un bain de glace et on a traité par 1 ml d'anhydride acétique distillé. On a retiré le bain de glace et on a laissé reposer le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On a ajouté de la glace et on a agité le mélange pendant 45 minutes. On a dilué le mélange avec de l'éther éthylique et on a séparé une petite couche aqueuse. On a lavé la couche éthérée avec 3 x 25 ml d'acide chlorhydrique 1 N, avec 2 x 25 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec 20 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on a séché sur sulfate de magnésium, et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé 59 mg d'une huile. On a purifié celle-ci par chromatographie liquide à haute performance en utilisant une colonne de gel de silice de semi-préparation de 50 gm, en éluant avec 0,5 à 2 % d'acétate d'éthyle dans du chlorure de méthylène, pour obtenir le composé du titre (49 mg, %). C. Acide [1a,2(5Z),3a(1E),4a]-7-[3-(3-hydroxy-1-octényl- 7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (isomère à déplacement rapide) On a dissous l'ester de la Partie B. (49 mg, 0,116 mmole) dans 6 ml de THF distillé, sous atmosphère d'argon, et on a traité par 1,2 ml de solution d'hydroxyde de lithium 1 N et 1,1 ml d'eau. On a laissé agiter le mélange pendant une nuit puis on l'a élaboré comme décrit dans la Partie A ci-dessus. On a purifié les 40,3 mg d'huile obtenus par chromatographie sur 2,5 g de gel de silice 60, en éluant avec 1 à 2 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, puis on a purifié par chromatographie liquide à haute performance (colonne de semi-préparation de gel de silice), en éluant avec 1 à 3 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir le composé du titre (35,3 mg, 83 %). CCM: gel de silice, 5 % MeOH dans CH2C12, vanilline, Rf = 0,28. Anal. calc. pour C21H3403S: C, 68,80; H, 9,34; S, 8,73 Trouvé: C, 68,86; H, 9,36; S, 8,70. Exemple 7 S-Oxyde de l'acide [1,2(5Z),3e(1E),4a]-7-[3-(3-hydroxy- 1-octényl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On a ajouté du periodate de sodium (29 mg, 0,135 mmole) dans 2,9 ml d'eau à une solution agitée magnétiquement d'acide [la,25(5Z),35(1E),4c]-7-[3-(3-hydroxy-1-octényl)-7- thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (préparé comme décrit dans les Exemples 1 et 2, 45,2 mg, 0,123 mole) dans 6 ml de méthanol à 0 C. On a continué l'agitation à 0 C pendant 8 heures et à la température ambiante pendant une nuit. On a ajouté 1 ml de Na2S203 à 10 % et on a concentré le mélange réactionnel pour chasser le méthanol sous vide. On a partagé le résidu entre 5 ml de saumure et 3 x 30 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé l'ensemble des couches d'acétate d'éthyle avec 10 ml de saumure. Les couches aqueuses contenaient une quantité non négligeable du produit voulu. On a ensuite extrait l'ensemble des couches aqueuses avec 3 x 15 ml de chloroforme. On a séché séparément sur sulfate de sodium la couche d'acétate d'éthyle et l'ensemble des couches chloroformiques. Après filtration du sulfate de magnésium, on a rassemblé la couche d'acétate d'éthyle et la couche de chloroforme et on les a concentrées sous vide pour obtenir 44,3 mg d'une huile incolore. On a purifié celle-ci par chromatographie liquide à haute performance (gel de silice de 50 pm, colonne de semi-préparation), en éluant avec un gradient linéaire de 2 à 6 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir le S-oxyde du titre sous la forme d'une huile incolore (36,3 mg, 0,095 mmole, 77 %).CCM: gel de silice, 6 % MeOH dans CH2C12, PMA, Rf = 0,28. Anal.-calc.pour C21H3404S * 0,3 H20 C, 65,01; H, 8,99; S, 8,26 Trouvé: C, 64,98; H, 8,91; S, 7,91. Exemples 8, 9 et 10 Acide [la,28(5Z),3B(lE),4a]-7-[3-(3-hydroxy-4-phényl-l- pentényl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [la,2e(5Z),3e(1E),4a]-7- [3-(3-oxo-4-phényl-l-pentényl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoique (1) 2-Phénylpropionate de méthyle On a chauffé au reflux pendant 4 heures de l'acide 2-phénylpropionique (8,4 g, 56 mmoles) dans 180 ml de méthanol et 2 ml d'acide sulfurique concentré. On a refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'a concentré sous vide à 100 ml environ. On a extrait les produits avec 3 x 150 ml d'éther éthylique, et on a lavé les extraits avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu 8,9 g d'une huile jaune, que l'on a distillée pour obtenir le 2phénylpropionate de méthyle sous la forme d'une huile incolore (8,34 g, 51 mmoles, 91 %, p.e. 73 C sous 1,5 mm de mercure). (2) Diméthylphosphonate de 2-oxo-3-phénylbutyle On a ajouté goutte à goutte du n-butyllithium (1,6 M, 62,5 ml, 100 mmoles) à une solution agitée magnétiquement de phosphonate de diméthylméthyle (12,4 g, mmoles) dans 90 ml de THF à - 78 C. On a continué l'agitation pendant 30 minutes à - 78 C. On a ensuite ajouté goutte à goutte l'ester de la Partie (1) (8, 2 g, 50 mmoles) pour obtenir une solution de couleur jaune. Après avoir agité pendant 3 heures à - 78 C, on a réchauffé le mélange réactionnel à la température ambiante et on a agité pendant une heure. On a stabilisé la réaction en ajoutant de l'acide acétique jusqu'à pH 5-6. On a chassé le solvant sous vide et on a ajouté 100 ml d'eau. On a extrait les produits avec 3 x 100 ml de chlorure de méthylène, puis on a lavé les extraits avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu une huile jaune. On a fractionné celle-ci pour obtenir le diméthylphosphonate de 2-oxo- 3-phénylbutyle (8,1 g, 31,6 mmoles, 63 %, p.e. 142-144 sous 0,2 mm de mercure). B. Acide [la,2B(5Z),3e(lE),4a]-7-[3-(3-hydroxy-4-phényl- 1-pentényl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (isomères à déplacement rapide A et B et isomère à déplacement lent) (1) Ester méthylique de l'acide [la,2s(5Z),3e(1E),4a]- 7-[3-(3-oxo-4-phényl-l-pentényl)-7-thiabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On a mis en suspension dans 12 ml de chlorure de méthylène distillé du bromure de lithium séché (593 mg, 6,8 mmoles) et du (2-oxo-3-phénylbutyl) phosphonate de diméthyleracémique distillé, et on a agité à la température ambiante pendant 10 minutes sous atmosphère d'argon. On a ensuite ajouté 0,86 ml de triéthylamine distillée et on a agité le mélange à la température ambiante pendant minutes. On a ajouté une partie de cette suspension (7,5 ml) à une solution d'ester méthylique d'acide [la,- 2e(5Z),38,4a]-7-[3-formyl-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-hepténoïque préparé comme décrit dans la Partie O de l'Exemple 1 (600 mg, 2,13 mmoles) dans 5 ml de chlorure de méthylène, et on a laissé agiter le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On a ajouté 12 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On a extrait le produit dans -2581997 3 x 40 ml de chlorure de méthylène. On a lavé l'ensemble des extraits avec 3 x 20 ml d'eau, on a séché sur sulfate de magnésium et on a chassé le solvant, ce qui a laissé une huile jaune. On a chromatographié celle- ci sur gel de silice (gel de silice Baker pour chromatographie éclair, 60 g), en éluant avec 15 % d'éther éthylique dans de l'éther de pétrole, pour obtenir la cétone du titre (762,5 mg, 86,7 %) sous la forme d'une huile. CCM: gel de silice, mélange 1:2 d'éther éthylique et d'éther de pétrole, UV + PMA, Rf = 0,55. (2) Ester méthylique de l'acide [la,2e(5Z),3B(lE),4a]-7- 13-(3-hydroxy-4-phényl-l-pentényl)-7-thiabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (isomères à déplacement rapide A et B et isomère à déplacement lent) On a dissous dans 3 ml de THF distillé la cétone de la Partie B (1) (661 mg, 1,602 mmole) et 661 mg de CeC13 * 7,6 H20. On a refroidi la solution à - 50 C et on a ajouté du borohydrure de sodium (60,6 mg, 1,602 mmole). On a agité le mélange à - 50 C pendant 45 minutes (la CCM indiquait que la réaction n'était pas terminée). On a retiré le bain de glace et on a laissé le mélange se réchauffer à 0 C environ. On a ensuite ajouté 2,1 ml d'acétone et on a chassé le solvant sous vide. On a partagé le résidu entre ml d'éther éthylique et 40 ml d'une solution d'acide chlorhydrique 1 N. On a réextrait la couche aqueuse avec 2 x 75 ml d'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des extraits éthérés avec 50 ml d'eau et 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on a séché sur sulfate de magnésium, et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé une huile. On a chromatographié celle-ci sur gel de silice (gel de silice Baker pour chromatographie éclair, g), en éluant avec 0,5 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir quatre récoltes de substance. Récolte N 1: 98,3 mg, riche en isomère à déplacement rapide A (FMI-A); récolte N 2: 177,2 mg, mélange d'isomères à déplacement rapide A et B (FMI A et B); récolte N 3: 246 mg riche en isomère à déplacement rapide B (FMI-B) et récolte N 4: 100,0 mg composée principalement de l'isomère à déplacement lent (sMI). Poids total 621,5 mg, rendement 93,6 %. Tous identifiés par RMN et spectrographie de masse. (3) Acide [la,2B(5Z),3(1E),4a]-7-[3-(3-hydroxy-4-phényl- 1-pentényl)-7-thiabicyclo[2.2.1lhept-2-yl]-5-hepténoique (isomères à déplacement rapide A et B et isomère à déplacement lent) On a hydrolysé séparément les récoltes d'esters méthyliques de la Partie B (2). A titre d'exemple, on a dissous la récolte N 2 (177,2 mg, 0,427 mmole) dans 22 ml de THF distillé, sous atmosphère d'argon, et on a traité par 4,3 ml de solution d'hydroxyde de lithium 1 N et 4,3 ml d'eau. On a laissé agiter le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On a ajouté 4,3 ml de solution d'acide chlorhydrique 1 N et du chlorure de potassium solide. On a séparé les couches et on a réextrait la couche aqueuse avec 3 x 40 ml d'éther. On a lavé l'ensemble des couches organiques avec 3 x 25 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on a séché sur sulfate de magnésium, on a filtré, et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé 171,5 mg d'une huile. De même, on a hydrolysé les trois autres récoltes d'ester méthylique. Dans les quatre essais, on a utilisé un total de 627,2 mg (1,498 mmole) d'ester. On a purifié partiellement le produit de chaque essai et on a rassemblé, en vue d'une nouvelle purification, des échantillons de pureté similaire provenant de différents essais. On a effectué les séparations sur gel de silice (gel de silice Baker pour chromatographie éclair et/ou colonne de semi-préparation de chromatographie liquide à haute performance de 50 pm), en éluant avec 0,5 à 3 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir l'isomère à déplacement rapide A du titre sous la forme d'une huile visqueuse (130,7 mg, 21,8 %), l'isomère à déplacement rapide B (solide cireux, 216,6 mg, 36,1 %), l'isomère à déplacement lent (solide cireux, 29 mg, 4,8 %) et des fractions mixtes supplémentaires (98 mg, 16,4 %). Exemple 8 - Isomère à déplacement rapide A (FMI-A) Anal. - calc. pour C24H3203S: C, 71,96; H, 8,05; S, 8,00 Trouvé: C, 71,73; H, 7,95; S, 7,91. CCM: gel de silice, 5 % MeOH dans CH2C12, PMA, Rf = 0,34. Exemple 9 - isomère à déplacement rapide B Le (FMI-B) est devenu un solide cireux au repos. Anal. - calc. pour C24H3203S: C, 71,96; H, 8,05; S, 8,0 Trouvé: C, 71,87; H, 8,04; S, 7,9. CCM: gel de silice, 5 % MeOH dans CH2C12, PMA; Rf = 0,27. Exemple 10 - isomère à déplacement lent Le (SMI) est devenu un solide cireux au repos. Anal. - calc. pour CH24H3203S: 24 3 2 3 C, 71,96; H, 8,05; S, 8,00 Trouvé: C, 71,76; H, 8,01; S, 7,84. CCM: gel de silice, 5 % MeOH dans CH2C12, PMA, Rf = 0,23. Exemple 11 Acide [la,2e(5Z),38(1E),4a]-7-[3-(3-hydroxy-3-phényl-1- propényl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 8 et 2, mais en remplaçant l'acide 2phénylpropionique par l'acide benzoique, on obtient le composé du titre. Exemple 12 Acide [la,2S(5Z),3B(1E),4a]-7-[3-(3-hydroxy-4-phényl-1- butényl]-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 8 et 2, mais en remplaçant l'acide 2phénylpropionique par l'acide phénylacétique, on obtient le composé du titre. Exemple 13 Acide [la,2$(Z),3$(1E),4a]-7-[3-(3-hydroxy-3-cyclohexyl-1- propényl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 8 et 2, mais en remplaçant l'acide 2phénylpropionique par l'acide cyclohexylcarboxylique, on obtient le composé du titre. Exemple 14 Acide [la,2e(Z),3e(1E),4a]-7-[3-(3-hydroxy-4-cyclopentyl-1- butényl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl] -5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 8 et 2, mais en remplaçant l'acide 2phénylpropionique par l'acide cyclopentylacétique, on obtient le composé du titre. Exemple 15 Acide [la,28(5Z),3B,4a]-7-[3-(3-hydroxy-4-phénylpentyl)-7- thiabicyclo[2. 2.l]hept-2-yl]-5-hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [la,20(5Z),38,4a]-7-[3-(3- oxo-4-phénylpentyl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique A une suspension de 686 mg de bromure cuivreux purifié (4,8 mmoles) dans 12 ml de THF sec, refroidie à 0-5 C, on ajoute, en agitant, 1,35 ml d'une solution 3,5 M de rouge d'aluminium (bis(2-méthoxyéthoxy) aluminohydrure de sodium) dans du toluène, goutte à goutte. On agite la solution à 0-5 C pendant 30 minutes, après quoi on la refroidit à - 78 C et on ajoute rapidement 2 ml de n-butanol (18 mmoles), puis une solution de 476 mg de l'énone de la Partie A de l'Exemple 8 (1,2 mmole) dans 4 ml de THF sec. Au bout de 10 minutes à - 78 C, on réchauffe le mélange réactionnel à - 20 C et on l'y laisse pendant encore 1 heure. On stabilise le mélange réactionnel en lui ajoutant 70 ml d'eau, puis on le verse dans une solution saturée de chlorure d'ammonium et on l'extrait trois fois à l'éther. On sèche les extraits éthérés sur du sulfate de magnésium anhydre, on filtre, et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 480 mg de la cétone voulue du titre. B. Ester méthylique de l'acide [la,2e(Z),3e,4a]-7-[3-(3- hydroxy-4-phénylpentyl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-hepténoique A une solution de 400 mg de la cétone du titre A (1 mmole) dans 2 ml de méthanol et 2 ml de THF sec, on ajoute, en agitant, 400 mg de chlorure sérique (III) hydraté (1 mmole). Apres avoir agité à la température ambiante pendant 10 minutes, on refroidit le mélange réactionnel à - 50 C et on lui ajoute 40 mg de borohydrure de sodium solide (1 mmole environ). On agite le mélange réactionnel à - 50 C pendant 45 minutes, après quoi on ajoute 5 ml d'acétone pour détruire l'excès de borohydrure. On agite le mélange pendant encore 5 minutes à - 50 C. On retire le bain de refroidissement et on fait évaporer le mélange réactionnel à siccité. On dilue le résidu brut avec de l'éther et on le lave avec une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. On sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous pression réduite. On chromatographie le résidu brut dans une colonne de gel de silice, que l'on élue avec 30 à 50 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, pour obtenir l'alcool voulu du titre. C. Acide [la,28(Z),3B,4a]-7-[3-(3-hydroxy-4-phényl-1- pentyl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, mais en remplaçant l'alcool de l'Exemple 1 par l'alcool de la Partie B ci-dessus, on obtient le composé du titre. Exemple 16 Acide [la,2e(Z),3B,4a]-7-[3-(3-hydroxy-3-phényl- propyl)-7-thiabicyclo[2.2.]lhept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 8, 15 et 2, mais en remplaçant l'acide 2phénylpropionique par l'acide benzo!que, on obtient le composé du titre. Exemple 17 Acide [la,28(Z),3B,4a]-7-[3-(3-hydroxy-4-phényl-l-butyl)- 7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 8, 15 et 2, mais en remplaçant l'acide 2- phénylpropionique par l'acide phénylacétique, on obtient le composé du titre. *Exemple 18 Acide [la,2B(Z),3e,4a]-7-[3-(3-hydroxy-3-cyclohexylpropyl)- 7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 8, 15 et 2, mais en remplaçant l'acide 2- phénylpropionique par l'acide cyclohexylcarboxylique, on obtient le composé du titre. Exemple 19 Acide [la,2e(Z),3e,4a]-7-[3-(3-hydroxy-4-cyclopentylbutyl)- 7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 8, 15 et 2, mais en remplaçant l'acide 2- phénylpropionique par l'acide cyclopentylacétique, on obtient le composé du titre. Exemple 20 Acide [la,2$,3e(1E),4a]-7-[3-(3-hydroxy-4-phényl-1- pentényl)-7thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique A. Ester méthylique de l'acide (la,20,3B,4a)-7-[3-(di- méthoxyméthyl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique On a ajouté 20 mg de palladium à 10 % sur charbon à une solution agitée magnétiquement du composé préparé dans la Partie N de l'Exemple 1 (401 mg, 1,22 mmole) dans de l'acétate d'éthyle sous azote. On a remplacé l'atmosphère d'azote par de l'hydrogène et on a hydrogéné le composé sous la pression atmosphérique pendant une nuit. On a filtré le mélange réactionnel sur un tampon de Celite, que l'on a lavé avec 3 x 10 ml d'acétate d'éthyle. On a rassemblé le filtrat et les eaux de lavage, et on a concentré à siccité. On a purifié l'huile incolore résultante par chromatographie dans une colonne de gel de silice (gel de silice Baker pour chromatographie éclair, 15 g), en éluant avec un mélange 1:4 d'éther éthylique et d'éther de pétrole, pour obtenir le produit voulu du titre (400 mg, 1,22 mmole, rendement quantitatif). B. Ester méthylique de l'acide (la,2B,38,4a)-7-[3-(formyl)- 7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoXque En suivant le mode opératoire de la Partie O de l'Exemple 1, mais en substituant l'ester méthylique de l'acide (la,2,38,4c)-7-[3-(diméthoxyméthyl)-7-thiabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]heptanoique à l'ester méthylique de l'acide [lat,2(5Z),3B,4a]-7-[3-(diméthoxyméthyl)-7-thiabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique, on obtient le composé du titre. C. Acide [la,2s,3e(lE),4a]-7-[3-[3-hydroxy-4-phényl-1- pentényl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 8 et 2, mais en substituant l'aldéhyde de la Partie B ci-dessus à l'ester méthylique de l'acide [la,2e(Z),3e,4a]-7-[3- (formyl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique, on obtient le produit du titre. Exemple 21 Acide [la,2e,3e(1E),4a]-7-[3-(3-hydroxy-3-phényl-1- propényl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoïque En suivant le mode opératoire des Exemples 20, 8 et 2, mais en remplaçant l'acide 2phénylpropionique par l'acide benzoique, on obtient le composé du titre. Exemple 22 Acide [la,2B,3B(lE),4a]-7-[3-(3-hydroxy-3-cyclo- hexyl-l-propényl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 20, 8 et 2, mais en remplaçant l'acide 2phénylpropionique par l'acide cyclohexylcarboxylique, on obtient le composé du titre. Exemple 23 Acide [la,28,3e(1E),4a]-7-[3-(3-hydroxy-3-cycloheptyl-1- propényl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 20, 8 et 2, mais en remplaçant l'acide 2phénylpropionique par l'acide cycloheptylcarboxylique, on obtient le composé du titre. Exemple 24 Acide [la,2e,3e(1E),4a]-7-[3-(3-hydroxy-4-cyclopentyl-1- butényl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 20, 8 et 2, mais en remplaçant l'acide 2phénylpropionique par l'acide cyclopentylacétique, on obtient le composé du titre. Exemple 25 Acide [1B,2a(5Z),3a(1E),46]-7-[3-[3-hydroxy-3-(1-méthyl- cyclohexyl)-l-propényl]-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [1l,2a(5Z),3"(1E,3R),4$]-7- [3-[3-oxo-3-(1-méthylcyclohexyl)-1-propényl]-7-thiabi- cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On a mis en suspension dans 12 ml de chlorure de méthylène distillé, sous atmosphère d'argon, du bromure de lithium séché (556 mg, 6,4 mmoles) et du [2-oxo-2-(1-méthyl- cyclohexyl)]phosphonate de diméthyle distillé (1,51 g, 6,1 mmoles). Après avoir agité à la température ambiante pendant minutes, on a ajouté 0,81 ml de triéthylamine distillée et on a agité le mélange à la température ambiante pendant minutes. On a ajouté une partie (3,75 ml) de cette suspension à une solution d'ester méthylique d'acide [18,- 2a(5Z),3a,4a]-[3-formyl-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl1-5- hepténoique (préparé comme décrit dans la Partie O de l'Exemple 1) (300 mg, 1,06 mmole) dans 2,5 ml de chlorure de méthylène, et on a laissé agiter le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On a ajouté 6 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on a extrait le produit dans 3 x 20 ml de chlorure de méthylène. On a lavé l'ensemble des extraits au chlorure de méthylène avec 3 x 10 ml d'eau, on a séché sur sulfate de magnésium, et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé une huile jaune. On a chromatographié celle-ci sur gel de silice (Baker pour chromatographie éclair, 40 g environ), en éluant avec 10 à 15 % d'éther éthylique dans de l'éther de pétrole pour obtenir la cétone du titre (353 mg, 82 %). CCM: gel de silice, mélange 1:2 d'éther éthylique et d'éther de pétrole, UV et PMS, Rf = 0,6. B. Ester méthylique de l'acide [l1,2a(5Z),3a(1E),4B]-7- [3-[3-hydroxy-3-(1-méthylcyclohexyl)-l-propényl]-7-thia- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque On a dissous la cétone de la Partie A (350 mg, 0,865 mmole) et 350 mg de CeC13e7,6 H20 dans 1,65 ml de THF et 1,65 ml de méthanol. On a refroidi la solution à - 50 C. En agitant, on a ajouté du borohydrure de sodium (33 mg, 0,865 mmole). Apres avoir agité à - 50 pendant 45 minutes, on a ajouté 1,2 ml d'acétone et on a laissé le mélange se réchauffer à la température ambiante. On a chassé la majeure partie du solvant. On a ajouté 100 ml d'éther éthylique et 20 ml d'acide chlorhydrique 1 N. On a séparé les couches et on a réextrait la couche aqueuse avec 2 x 40 ml d'éther. On a lavé l'ensemble des extraits éthérés avec 25 ml d'eau et avec 25 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on a séché sur sulfate de magnésium et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé 338 mg d'une huile. La CCM de cette substance indiquait que la réaction n'était pas complète. On adissous l'huile dans 10 ml de méthanol et 1 ml de THF et on a ajouté 175 mg de CeC13 7,6 H20. On a refroidi la solution à 0 C et on a ajouté 17 mg de boro- hydrure de sodium. On a retiré le bain de glace et on a agité le mélange pendant 10 minutes. On a ajouté 0,6 ml d'acétone et on a élaboré le mélange comme décrit ci-dessus. On a chromatographié le reste de l'huile (340 mg) sur gel de silice (Baker pour chromatographie éclair, 40 g), en éluant avec un mélange 2:5 d'éther éthylique et d'hexane, pour obtenir l'ester méthylique du titre (isomère à déplacement rapide) (242 mg, 69 %), ainsi que l'isomère à déplacement lent (53,5 mg, 15 %). CCM: gel de silice, mélange 1:1 d'éther éthylique et d'hexane, vanilline, Rf = 0,64 pour le FMI, Rf = 0,55 pour le SMI. C. Acide [1l,2a(5Z),3a(1E),4B]-7-[3-[3-hydroxy-3-(1-méthyl- cyclohexyl)-l-propényl]-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-hepténoique (isomère à déplacement lent) On a dissous l'ester méthylique de la Partie B (240 mg, 0,59 mmole) dans 30 ml de THF distillé, sous atmosphère d'argon, et on a traité la solution par 5,9 ml de solution d'hydroxyde de lithium 1 N et 5,9 ml d'eau. On a laissé agiter le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On a ajouté 5,9 ml de solution d'acide chlor- hydrique 1 N et du chlorure de potassium solide. On a séparé les couches et on a réextrait la couche aqueuse avec 3 x 40 ml d'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des couches organiques (THF et éther éthylique) avec 3 x 30 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium, on a séché sur sulfate de magnésium, et on a chassé le solvant sous vide, ce qui a laissé 239 mg d'une huile visqueuse. On a chromato- graphié celle-ci sur gel de silice (Baker pour chromatographie éclair, 25 g), en éluant avec 1,5 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir le composé du titre (206,5 mg, 89 %), qui devenait un solide cireux au repos. Anal. - calc. pour C23H3603S: C, 70,36; H, 9,24; S, 8,17 Trouvé: C, 70,59; H, 9,26; S, 8,17. CCM: gel de silice, 5 % MeOH dans CH2C121PMA, Rf= 0,39. Exemples 26 à 32 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant le bromure de (4-carboxybutyl) triphényl- phosphonium de la Partie G de l'Exemple 1 par le composé de phosphonium indiqué dans la colonne I du tableau ci- dessous, on obtient le composé indiqué dans la colonne II ci-dessous. colonne I colonneI (CH) P-H CH2-CH=CH (CH2)m-CO2H (C6H5) P-CH2- (CH2)m-C2H CH=CH=-C5H11 OH Ex(. No. (CH2) (CH2)m 26. (CH2)4 CE VH3 27. -CH2-CH2-CH- comme dans C2H3 colonne I CH 28. -CH2-CH2-C- H3 9H3 CH3 29. -CH-CH2- H- 30. -(CH2)5- 31. -(CH2)6- 32. -CH2-CH2-CF2- On se rendra compte qu'en suivant le mode opératoi- re de l'Exemple 7 on peut transformer les composés thiabi- cyclo qui sont décrits dans les exemples ci-dessus en les S-oxydes correspondants. REVENDICATIONS 1. Composé de formule développée S(O)n CH2-A-(CH2)m-COOR B-CH-R1 I OH dans laquelle n est égal à 0 ou 1; A est -CH2-CH2 ou -CH=CH-; m est un nombre de 0 à 5; B est -CH=CH- ou (CH2)2; R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome de métal alcalin ou une polyhydroxyl- amine protonée; et R1est un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle. 2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel A est CH=CH. 3. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel B est CH=CH. 4. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel B est -CH2CH2-. 5. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R1 est un radical alkyle inférieur. 6. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R1 est un radical cycloalkyle. 7. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R1 est un radical aralkyle. 8. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel n est égal à 0. 9. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel n est égal à 1. 10. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [la,2e(5Z),3B(lE),4a]]-7-[3-(3-hydroxy-1l-octényl)-7- thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique ou l'ester méthylique ou éthylique de celui-ci, y compris leurs stéréo-isomères cis exo et trans. 11. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [la,2e(5Z),3a(1E),4u]]-7-[3-(3-hydroxy-l-octényl)- 7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yli-5-hepténoique ou son ester méthylique ou éthylique, y compris leurs stéréo-isomères cis exo et trans. 12. Composé selon la revendication 1, qui est le S-oxyde de l'acide [la,2B(5Z),38(1E),4a]-7-[3-(3- hydroxy-l-octényl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique, y compris ses stéréo-isomères cis exo et trans. 13. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [la,28(5Z),38(1E),4a]-7-[3-(3-hydroxy-4-phényl-1- pentényl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique ou son ester méthylique, y compris leurs stéréo-isomères cis exo et trans. 14. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [la,2e(5Z),3e(1E),4a]-7-[3-[3-hydroxy-3-(1-méthyl- cyclohexyl)-l-propényl]-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yll-5- hepténoique ou son ester méthylique, y compris leurs stéréo-isomères cis exo et trans. 15. Composition à action thérapeutique, en particulier à action cardiovasculaire, caractérisée en ce que son principe actif est un composé selon la revendication 1.