FR 2579597 A1 19861003 FR 8604446 A 19860327 1. L'invention concerne des esters pharmaceutique- ment acceptables d'acide 7béta-[2-(2-amino-4-thiazolyl)- 2-alcénoylamino]-3-céphème-4-carboxylique répondant à la formule suivante: R)S. -OENHEx 1 | GS R' oCDOR3 (dans laquelle R est un groupe amino ou amino protégé, R est un radical alkyle, linéaire, ramifié ou cyclique substitué si on le désire par un groupe alcoxy, R2 est l'hydrogène ou un substituant en position 3 de la céphalosporine, R est un groupe ester pharmaceutiquement accep- table, et X est le soufre ou un groupe sulfinyle). 2. Les groupes variables de la formule (I) sont les suivants. Le groupe protecteur de l'amino dans le groupe amino protégé R peut être un groupe alcanoyle en C1 à C8 ou un groupe alcanoyle substitué (par exemple un groupe for- myle, acétyle, chloracétyle, trifluoracétyle), un groupe aralkyle en C7 à C20 ou un groupe aralkyle substitué (par exemple un groupe benzyle, diphénylméthyle, trityle, méthoxy- benzyle, nitrobenzyle, méthylbenzyle), un groupe alkyle subs- titué en C1 à C8 (par exemple un groupe trichlorométhyle, trichloréthyle, tétrahydropyranyle), un groupe arylthio subs- titué,un qroupe alkylidène en C1 à C8,ou alkvlidène substi- tué,un groupe aralkylidène en C6 à C14 ou aralkylidène substitué (par exemple un groupe benzylidène, nitrobenzylidène), acyle [(alcoxy en C2 à C12) carbonyle ou (alcoxy substitué) carbo- nyle (dans lequel la partie alkyle peut être un groupe mé- -thyle, éthyle, propyle, cyclopropyléthyle, isopropyle, buty- le, pentyle, hexyle, isobutyle, trichloréthyle, pyridylméthyle, cyclopentyle, cyclohexyle), un groupe (aralcoxy en C8 à C15) carbonyle ou aralcoxycarbonyle substitué (dans lequel la partie aryle peut être un groupe benzyle, diphénylméthyle, nitrobenzyle), un acyle de diacide, etc.], un groupe trialkyl- silyle, trialkylstannyle, un groupe de sel d'addition aux aci- des constitué d'un groupe amino et d'une molécule d'acide, etc. qui sont bien connus dans la technique. Un ou deux groupes protecteurs peuvent se combiner au groupe amino. Le groupe alkyle R1 peut de préférence être un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclique en C1 à C8 (en particulier en C1 à C5) ou un groupe alkyle cyclique substitué si on le désire par un alcoxy en C1 à C5. R1 est de préférence un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, cyclopropyle, t-butyle, cyclopropylméthyle, cyclopentyle, cyclopentylméthyle, cyclohexyle et méthoxyméthyle. Le substituant en position 3 des céphalosporines R peut tre un substituant en position 3 bien connu des R peut être un substituant en position 3 bien connu des 3. céphlalosporines,par exemple un groupe hydroxy, un groupe alcanoyloxy en C1 à C6, un halogène, un groupe alcoxy en C1 à C5, un groupe alkylthio en C1 à C5, un groupe alcényl- thio en C1 à C5, un groupe alkyle en C1 à C5, un groupe al- cényle en C1 à C5, un groupe thio hétérocyclique contenant 1 à 4 hétéroatomes choisi parmi l'azote, l'oxygène ou le soufre (en particulier un groupe triazolylthio, tétrazolyl- thio, oxadiazolylthio, thiadiazolylthio dont chacun peuvent avoir par exemple un groupe alkyle en C1 à C5, alcoxy, mé- thyle substitué), un groupe méthyle substitué-etc. Ici, le substituant de ce groupe méthyle substitué peut de préféren- ce être un groupe pyridinium, pyridinium substitué, un halo- gène, un groupe hydroxy, un groupe alcoxy en C1 à C5, un groupe acyloxy en C1 à C51un groupe alkylthio en C1 à C5, un groupe haloalkylthio en C1 à C5, un groupe cyanoalkylthio en C1 à C5, un groupe thio hétérocyclique, etc. comme il a été indiqué ci-dessus. Le substituant sur ce groupe alkyle substi- tué etc. peut de préférence être un groupe hydroxy, un halo- gène, un groupe diméthylamino, carboxy, carbamoyle, etc. R2 est de préférence l'hydrogène,un halogène, un groupe métho- xyméthyle, propoxyméthyle, isopropyloxyméthyle, propényloxy- méthyle, fluoréthoxyméthyle, acétoxyméthyle, carbamoyloxymé- thyle, 1,2,3-thiadiazol-5-ylthiométhyle, 2-méthyl-l,3,4- thiadiazol-5-ylthiométhyle, 2-amino-l,3,4-thiadiazol-5-ylthio- méthyle ou 1-(2-hydroxyéthyl)tétrazol-5- ylthiométhyle. Le groupe ester pharmaceutiquement acceptable R peut être un groupe présentant une forte activité antibac- térienne par administration entérale, ou parentérale. R3 peut de préférence être un groupe ester en C2 à C15, en particulier un groupe ester d'alkyle substitué, par exemple un ester alcanoyloxy alkylique linéaire, ramifié, cyclique ou partiellement cyclique (par exemple l'ester acétoxyméthy- lique, l'ester acétoxyéthylique, l'ester pivaloyloxyméthyli- que, l'ester pivaloyloxyéthylique, l'ester cyclohexaneacéto- xyéthylique) ou un ester alcoxyformyloxyalkylique (par exemple un ester éthoxycarbonyloxyéthylique), un ester alcoxyalkylique, 4. un ester 2-oxacycloalkylique, un ester 2-oxo-l,3-dioxolyl- méthylique (par exemple un ester 4-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol- -ylméthylique), ou d'autres esters alkyliquegen C1 à C12 oxygénés en position 1); un ester aralkylique substitué (par exemple un ester phénacylique, un ester phtalidylique); un ester arylique (par exemple un ester phénylique, un es- ter tolylique, un ester xylylique, un ester indanylique), etc. Certains des acides libres du composé (I) et des composés apparentés tels que revendiqués dans la demande de brevet japonais Kokai n 57-93982, etc., mais aucun des esters pharmaceutiquement acceptables n'est divulgué. La deman- deresse a trouvé une disponibilité orale excédentaire des esters et a été conduite à l'invention. Les composés (I) sont antibactériens contre les bactéries aérobies et anaérobies et utilisables comme mé- dicament oral. Des caractéristiques particulières des compo- sés (I) sont leur activité antibactérienne contre les bac- téries Gram-positives et Gram-négatives, une disponibilité, orale,une excrétion, une distribution, etc. remarquables. Pour la prévention ou le traitement des affections chez l'homme, le composé (I) est formulé par un procédé classi- que et administré habituellement à une dose quotidienne de 0,1 à 6 g (injection), 0,5 à 5 g (préparation orale) ou 0,01 à 100 mg (préparation locale ou suppositoire). La formule peut contenir divers additifs, d'autres agents antibacté- riens etc. En outre, le composé (I) peut être utilisé com- me matière de départ pour préparer d'autres agents antibac- tériens ou comme matière pour essayer la sensibilité des bactéries. Le composé (I) ayant un groupe protecteur est également utilisable comme intermédiaire pour préparer ce composé antibactérien (I). Les deux isomères géométriques sur la double liai- son de la chaîne latérale en position 7 sont antibactériens mais,parmi ceux-ci, l'isomère ayant la liaison amido et le 5. groupe R en position cis est un agent antibactérien plus actif. L'isomère trans est également utilisable comme matiè- re de départ pour préparer l'isomère cis. Parmi les composés (I), on préfère du point de vue de la disponibilité orale ceux dans lesquels R est un groupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, ou cyclopropyle, R3 est un groupe pivaloyloxyméthyle ou acétoxyméthyle et R2 est un groupe propényloxyméthyle, fluoréthoxyméthyle, méthoxymé- thyle, isopropoxyméthyle, carbamoyloxyméthyle, l'hydrogène ou le chlore. Des exemples particuliers de composés préférés sont les suivants: Ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 7béta-[2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-penténoylamino]-3-(2-propényl)oxyméthyl- 3-céphème-4-carboxylique, Ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 7béta-[2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-penténoylamino]-3-(2-fluoréthyl)oxy- méthyl)3-céphème-4-carboxylique, Ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 7béta[-2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-penténoylamino]-3-méthoxyméthyl-3- céphème-4-carboxylique, Ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 7béta-[2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-penténoylaminol-3-isopropoxyméthyl-3- céphème-4-carboxylique, Ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 7béta-[2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-buténoylamino]-3-carbamoyloxyméthyl- 3-céphème-4-carboxylique, Ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 7béta-[2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-penténoylamino]-3-céphème-4-carboxy- lique, Ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 7béta-[2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-penténoylamino]-3-carbamoyloxyméthyl- 3-céphème-4-carboxylique, Ester acétoxyméthylique de l'acide 7béta-[2-(2- amino-4-thiazolyl)-2-penténoylamino]-3-céphème-4-carboxylique 6. Ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 7béta-[2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-buténoylaminol-3-céphème-4-carboxy- lique, Ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 7béta-[2- (2-amino-4-thiazolyl)-3-cyclopropyl-2-propanoylamino]-3- céphème-4carboxylique, Ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 7béta-[2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-penténoylamino]-3-chloro-3-céphème- 4-carboxylique, Ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 7béta-[2-(2- amino-4-thiazolyl)-4-méthyl-2-penténoylamino]-3-céphème- 4-carboxylique, Ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 7béta-[2-(2- amino-4-thiazolyl)-2-hexénoylamino]-3-céphème-4-carboxyli- que, Ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 7béta-[2-(2- amino-4-thiazolyl)-3-cyclopentyl-2-propénoylamino]-3-cé- phème-4-carboxylique, et Ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 7béta-[2- (2-amino-4-thiazolyl)-2-penténoylamino]-3-(1,2,3-thiadiazol- -yl)thiométhyl-3-céphème-4-carboxylique. Le composé (I) ayant un groupe protecteur est égale- ment utilisable comme intermédiaire pour préparer ce composé antibactérien (I). Les composés de l'invention peuvent par exemple se préparer comme suit. En général, la protection et la déprotection d'un groupe fonctionnel (par exemple amino, hydroxy) dans les composés (I) peuvent s'effectuer classique- ment par un procédé décrit dans diverses références données en littérature y compris dans les brevets. 1) Amidation L'amine (II) ou son dérivé réactif est mise à réagir avec l'acide carboxylique (III) ou son dérivé réactif d'une manière classique pour donner le composé (I) recherché ou ses dérivés. 7. "CWH0 NmX CH (111 11 ( I IlSR gop Un dérivé réactif typique de l'amine (II) a le groupe amino en position 7 activé par un groupe silyle (par exemple triméthylsilyle, méthoxydiméthylsilyle, t-butyl- diméthylsilyle), stannyle (par exemple triméthylstannyle), alkyl1ne (en tant que partie du groupe énamino de l'amino) avec par exemple un aldéhyde, l'acétone, I'acétylacétone, un ester ac6toactique, l'acétoacétonitrile, l'acétoacétanilide, le cyclopentanedione, l'acétylbutyrolactone), un alkylidène (par exemple un groupe lhaloalkylidène, 1-haloaralkylidène, l-alcoxyalkylidène, l-aleoxyaralkylidène, l-alcoxy-l-phé- noxyalkylidène, l'alkylidène, l'aralkylidéne), un acide (sous forme de sel de l'amino avec par exemple un acide miné- ral, un acide carboxylique, un acide sulfonique), un groupe acyle aisément éliminable (par exemple un groupe alcanoyle) etc. et ce même dérivé protégé sur d'autres fonctions de la molécule. L'acide carboxylique (III) est utilisé en présen- ce d'un réactif de condensation [carbodiimide (par exemple N,N'diéthylcarbodiimide, N,N'-dicyclohexylcarbodiimide, composé carbonylé (parexemple, carbonyldiimidazole), sel d'isoxazolinium, composé acylaminé (par exemple 2-éthoxy-1- éthoxycarbonyl-l,2-dihydroquinoléine), etc.]. Le dérivé réactif oDmprend un anhydride d'acide, par exemple un anhydride symétrique, un anhydride mixte [avec un acide minéral (par exemple l'acide phosphorique, l'acide sulfurique, l'hémi- ester carbonique),un acide organique (par exemple un aci- de alcanoique, un acide aralcanolque, un acide sulfonique)], 8.' un anhydride intramoléculaire (par exemple un isocyanate, un cétène), un halogénure d'acide (c'est-à-dire un anhydri- de mixte de l'acide avec un halogénure d'acide), un halo- génure d'acide, un ester réactif [ester énolique (par exemple ester vinylique, ester isopropénylique), ester arylique (par exemple ester phénylique, ester halophénylique, ester nitrophénylique), un ester hétérocyclique (par exemple ester pyridylique, ester lhydroxybenzotriazolylique), un ester avec un composé N-hydroxylé, un ester de diacylhydroxy- lamine (ester avec par exemple le N-hydroxysuccinimide, le Nhydroxyphtalimide), un ester de thiol (par exemple un ester d'aralkylthiol, un ester de thiol hétérocyclique), etc.], un amide réactif [par exemple un amide aromatique (par exemple un amide avec l'imidazole, le triazole, le 2-éthoxy-l,2-dihydroquinoléine), un diacylanilide] etc. Le fixateur d'acide devant être utilisé avec ces dérivés réactifs comprend une base minérale (par exemple un oxyde, hydroxyde, carbonate, bicarbonate, etc. d'un métal alcalin, d'un métal alcalino-terreux), une base organique (par exemple une amine tertiaire, une base aromatique), un oxirane (par exemple un oxyde d'alkylène, un oxyde d'aralkylène), un sel de pyridinium (par exemple le trichlorure de la tripyridi- niumtriazine), un adsorbant (par exemple la Célite), etc. 2) Introduction du substituant en position 3 Un composé (I) mais ayant un groupe méthyle substi- tué par un groupe partant en position 3 est traité par un thiol hétéroaromatique, une base aromatique ou un dérivé réactif de ceux-ci pour donner le composé (I) recherché. Les groupes halogène, sulfonyloxy, alcanoyloxy, dihaloacéto- xy, trihaloacétoxy etc. sont des groupes partants typiques. Un sel de métal alcalin,un sel d'ammonium, un ester carboxylique etc. sont des dérivés réactifs typiques du thiol. La réaction s'effectue à une température de 0 C à 60 C même dans un solvant anhydre ou aqueux. Cette réaction est favo- risée par un réactif de déshydratation, des chlorures de phosphoryle, des thiocyanates, etc. 9. Le composé (I) ayant un groupe alcanoyloxyméthyle ou carbamoyloxyméthyle en position 3 se prépare à partir du composé (I) mais ayant un groupe hydroxyméthyle en posi- tion 3 et un groupe carboxy protégé en position 4, en trai- tant par un dérivé réactif d'un acide alcanoique ou d'un aci- de carbamique N-protége, et si nécessaire, déprotégé au sta- de o le groupe recherché peut rester dans le composé que l'on désire préparer. Un composé (I) n'ayant pas d'atome de carbone fixé à la position 3 peut se préparer par réaction d'un composé 3-(hydroxy ou oxo) (si nécessaire,après activation par acy- lation, halogénation, etc.) avec un réactif nucléophile, etc. pour donner un composé substitué par un groupe 3-nucléo- phile; ou par une réaction d'élimination d'un 3-(hydroxy, acyloxy, ou halo) céphame par la chaleur ou par une base; par réduction d'un 3(acyloxy ou halo)-3-céphème pour donner un composé non substitué en position 3; etc. chacun par un procédé classique. 3) Isomérisation dans la chaîne latérale en position 7 Chaque isomère géométrique du composé (I) peut être transformé en l'autre. Cette réaction s'effectue par action d'un acide, d'une base ou de la lumière. Ici, l'acide com- prend un acide minéral (par exemple l'acide chlorhydrique, l'aide sulfurique, l'acide phosphorique), un acide carboxy- lique (par exemple l'acide formique, l'acide trifluoracéti- que), un acide sulfonique (par exemple l'acide méthanesul- fonique, l'acide benzènesulfonique), etc.; cette base com- prend une base minérale (par exemple l'hydroxyde de sodium, le bicarbonate de sodium, le carbonate de potassium), une base organique forte (par exemple la triéthylamine, le t- butylate de potassium, la DBU), etc. 4) Estérification du groupe carboxy Le groupe carboxy en position 4 peut être estéri- fié par un procédé connu, par exemple, a) par réaction d'un sel de métal alcalin de l'acide carboxylique avec un halogé- nure, un sulfonate etc. du groupe ester en présence d'un 10. fixateur d'acide. b) Par réaction de l'acide carboxylique ou de son dérivé réactif avec un alcool portant le groupe ester en présence d'un réactif de condensation. c) Par réaction de l'acide carboxylique avec un composé diazolque portant le groupe ester. ) Introduction d'un groupe protecteur de l'amino. Lorsque le composé (I) a un groupe amino dans sa molécule, le groupe amino peut être protégé en procédant par exemple comme suit: a) un groupe alcoxycarbonyle, aral- coxycarbonyle, alcanoyle, etc., est introduit en faisant réagir 1 à 5 équivalents molaires d'halogénure, d'anhydri- de symétrique ou d'anhydride mixte de ces groupes en présen- ce d'un fixateur d'acide à une température de-30 à 50 C; b) un groupe alcoxycarbonyle, aralcoxycarbonyle, alcanoyle, arylsulfényle, aralkyle, trialkylsilyle, trialkylstannyle, etc. est introduit en faisant réagir 1 à 5 équivalents mo- laires d'halogénure du groupe en présence de 1 à 10 équiva- lents molaires d'un fixateur d'acide dans un solvant à -30 à 100 C pendant 1 à 10 heures; c) un groupe tétrahydropyra- nyle, tétrahydrofuranyle, etc. est introduit par la réaction avec le dihydropyrane, le dihydrofurane, etc., dans un sol- vant pendant 1 à 10 heures. d) un groupe trialkylsilyle est introduit par réaction avec un dérivé disilazane, acétamido, etc. (par exemple l'hexaméthyldisilazane, le bistriméthyl- silylacétamide), d'une manière classique. 6) Déprotection du groupe amino protégé lorsque R est un groupe amino protégé. Un groupe amino protégé dans le composé (I) peut être déprotégé,par exemple par les procédés classiques suivants: a) un groupe alcoxycarbonyle (par exemple tert- butoxycarbonyle) peut être déprotégé par réaction avec un acide, par exemple un acide fort (par exemple l'acide tri- fluoracétique, l'acide trifluorométhanesulfonique), ou un acide de Lewis (par exemple le chlorure d'aluminium, le chlorure d'étain, le chlorure de titane, le chlorure de zinc), 11. si nécessaire en présence d'un fixateur de cations (par exemple l'anisole, le benzènethiol); b) un groupe aralcoxy- carbonyle (par exemple carbobenzoxy, méthylcarbobenzoxy, diphénylméthoxycarbonyle), ou un groupe protecteur de l'amino analogue peut être déprotégé par réaction avec un acide de Lewis et un fixateur de cations comme il a été indiqué ci-dessus; c) un groupe alcanoyle inférieur (par exemple formyle, acétyle, chloracétyle), un groupe formant une base de Schiff, c'est-à-dire un groupe carbone divalent (par exemple éthylidène, propylidène, benzylidène, benzylidène substitué), un groupe aralkyle (par exemple trityle, trityle substitué), arylthio (par exemple phénylsulfényle), un groupe tétrahydropyranyle, silyle ou stannyle (par exem- ple triméthylstannyle, triméthylsilyle), et d'autres grou- pes sont déprotégés par réaction avec un acide (par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide sulfurique, l'acide méthanesul- fonique); et d) certains groupes protecteurs ont un procédé de déprotectioh particulier (par exemple la réaction de la thiourée ou d'un dithiocarbamate de N-alkyle pour le groupe haloacétyle, l'hydrazine pour un groupe acyle de diacide, et le pentachlorure de phosphore et l'alcanole pour un amide. 7) Formation de sulfoxyde. - Le composé (I) portant un groupe sulfure est oxydé, par exemple par les procédés classiques suivants. Dans ce cas, lorsque la matière de départ a une double liaison en position 2, cette dernière migre à la position 3. a) Un pé- racide (un acide minéral péroxydé disponible dans l'indus- trie, un acide percarboxylique, un acide persulfonique, etc.); b) l'ozone; c) le peroxyde d'hydrogène; et d) un peroxyde (par exemple le peroxyde de bore, le peroxyde de nickel, le peroxyde de sodium, le peroxyde d'urée) , de préférence dans un solvant inerte (par exemple un halohydrocarbure, un ester, l'eau) pour donner le sulfoxyde (I) correspondant. Ces réac- tions peuvent être accélérées avec (par exemple l'acide phosphorique,un acide polyphosphorique, un monoester d'aci- de phosphorique, un acide alcanolque, des sels d'acide d'atome 12. du groupe VII de la classification périodique, par exemple des tungstates). La réaction est de préférence effectuée avec 1 à 2 équivalents molaires d'un réactif oxydant à une température de 0 à 35 C pendant 1 à 20 heures. 8) Réduction du sulfoxyde. Lorsqu'un composé (I) a un groupe sulfinyle dans sa molécule (par exemple lorsque X est SO), il peut être réduit par un procédé classique pour donner le sulfure cor- respondant (I), par exemple, avec 2 à 5 équivalents molai- res d'un réactif réducteur (par exemple un composé du phos- phore trivalent, un sel stanneux, un iodure) dans un solvant inerte (par exemple le diméthylformamide, le dichlorométhane, le dioxane) à une tempéarture de -20 à 50 C pendant 2 à 50 heures. 9) Conditions réactionnelles, Les réactions 1) à 8) sont habituellement effectuées à une température de -30 C à 100 C (de préférence à une tempé- rature de -20 à 50 C) pendant 10 minutes à 10 heures dans un solvantsi nécessaire à l'état sec. D'autres conditions clas- siques peuvent être appliquées aux réactions. Le solvant réactionnel typique peut être un hydro- carbure (par exemple le pentane, l'hexane, l'octane, le benzè- * ne, le toluène, le xylène), un hydrocarbure halogéné (par exem- ple le dichlorométhane, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dichloréthane, le trichloréthane, le chloroben- zène), un éther (par exemple l'éther diéthylique, l'éther méthylisobutylique, le dioxane, le tétrahydrofurane), une cétone (par exemple l'acétone, la méthyléthylcétone, la cyclohexanone), un ester (par exemple l'acétate d'éthyle, l'acé- tate d'isobutyle, le benzoate de méthyle), un hydrocarbure ni- tré (par exemple le nitrométhane, le nitrobenzène), un nitri- le (par exemple l'acétonitrile, le benzonitrile), un amide (par exemple le formamide, l'acétamide, le diméthylformami- de, le diméthylacétamide, l'hexaméthylphosphorotriamide), un sulfoxyde (par exemple le sulfoxyde de diméthyle), un 13. acide carboxylique (par exemple l'acide formique, l'aci- de acétique, l'acide propionique), une base organique (par exemple la diéthylamine, la triéthylamine, la pyridine, la picoline, la collidine, la quinoléine), un alcool (par exemple le méthanol, l'éthanol, le propanol, l'hexanol, l'octanol, l'alcool benzylique), l'eau ou un autre solvant industriel ou un mélange de plusieurs de ceux-ci. ) Traitement. Les produits recherchés sont récupérés dans le mélange réactionnel en éliminant les contaminants (par exemple les matières de départ n'ayant pas réagi, les sous- produits, les solvants), par un procédé classique (par exem- ple par extraction, évaporation, lavage, concentration, pré- cipitation, filtration, séchage), et par une combinaison de purification classique (par exemple adsorption, élution, distillation,, précipitation, séparation, chromatographie). 11) Exemples. Les exemples suivants illustrent le mode de réali- sationde l'invention. Les constantes physiques des produits sont données dans les tableaux. Dans les tableaux, IR repré- -1 sente des valeurs en cm et RMN représente des valeurs delta en ppm et les valeurs J étant des constantes de coupla- ge en valeurs Hz. Dans les tableaux 1 et 2, tous les composés ont R et les groupes amido en position cis. Dans les exemples,les "parties" sont des parties en poids par rapport aux béta-lactames de départ et les "équivalents molaires" sont des nombres de molespar rapport aux béta-lactames de départ. Le traitement des exemples est habituellement ef- fectué (si nécessaire après addition d'un solvant,par exem- ple l'eau,un acide, du dichlorométhane), et la couche organi- que séparée est lavée à l'eau, séchée et distillée sous vi- de pour donner un résidu qui peut être purifié de la manière classique (par exemple par chromatographie sur gel de silice, cristallisation, précipitation). 14. EXEMPLE 1 On traite un composé 7béta-amino (2) (1 équivalent) par un acide carboxylique correspondant à la chaîne latérale 7béta (3) ou son dérivé réactif pour donner l'amide correspon- dant (1), par exemple, par une acylation représentée par l'équation suivante et illustrée ci-dessous: R -I[ R R.OOO C C 0(3 (1 RC 1) Dans un mélange de dichlorométhane (30 volumes),de chloru- re cyanurique (1,1 équivalent), de pyridine (4 équivalents), et d'acide carboxylique (3) (1,1 équivalent), agité pen- dant 5 minutes à 2 heures à -30 à 10 C. 2) Dans un mélange de dichlorométhane (3 volumes), d'oxy- chlorure de phosphore (1,1 équivalent), de triéthylamine (1,5 équivalent), et d'acide carboxylique (3) (1,1 équiva- lent) agité pendant 20 minutes à 2 heures à -10 C à 10 C. 3) Dans un mélange de chloroforme (3 volumes), de toluene (1 volume), de picoline (2 équivalents), de chlorure d'oxa- lyle (1 équivalent),,et d'acide carboxylique (3) (1,1 équi- valent), agité pendant 10 minutes à 2 heures à -50 C à 10 C. 4) A une solution d'acide 2-(2-t-butoxycarbonylaminothiazol- 4-yl)-2-penténorque (149 mg), de triéthylamine (83 microli- tres) dans du dichlorométhane (5 ml) on ajoute du chlorure 15. de méthanesulfonyle (0,04 ml) à -60 C. Après avoir agité à la même température pendant 2 heures, on ajoute goutte à goutte au mélange réactionnel une solution d'ester 1-acéto- xyéthylique de l'acide 7béta-amino-3-céphème-4-carboxylique (161 mg) et de la N-méthylmorpholine (0,132 ml) dans du di- chlorométhane. On agite le mélange à -60 à -10 C pendant 3 heures, on le dilue avec de l'acide chlorhydrique, et on le sépare pour obtenir une couche organique.On lave la couche à l'eau, on la sèche, et on la purifie par chromato- graphie sur colonne, ce qui donne l'ester l-acétoxyéthyli- que de l'acide 7béta-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylaminothiazol- 4-yl)-2-penténoyl]amino-3-céphème-4-carboxylique (470 mg). ) D'une manière similaire à celle des paragraphes 1) à 4) ci-dessus, on prépare les composés énumérés dans le tableau 2. EXEMPLE 2 (Déprotection du groupe amino) 1) A une solution de composé tertbutoxycarbonylaminé du tableau 2 dans du dichlorométhane (0,3 à 3 parties) , on ajoute de l'acide trifluoracétique (0,3 à 3 parties) et de l'anisole(0,5 à 5 parties). On agite le mélange à -10 à 40 C pendant 10 minutes à 3 heures. On concentre le mélange réactionnel pour éliminer le solvant et des réactifs et on lave le résidu obtenu avec du benzène ou de l'éther pour donner le composé aminé correspondant du tableau 1. Rendement: 70 à 80 %. 2) A une solution de composé chloracétamidé du tableau 2 dans un mélange de tétrahydrofurane (15 parties) et de méthanol (15 parties) on ajoute de la thiourée ou de l'ester N-méthyldithiocarbamique (4 équivalents) et de l'acé- tate de sodium (2 équivalents) et on maintient le mélange à la température ambiante pendant une nuit. On concentre le mélange, on le dilue avec de l'acétate d'éthyle, on le lave à l'eau on le sèche et on le concentrece qui donne le composé aminé correspondant du tableau 1. 16. 3) A une solution de composé formamidé ou de base de Schiff du tableau 2 dans de l'acide formique, de l'acide acéti- que ou de l'éthanol (10 parties) on ajoute de l'acide chlo- rhydrique 1 à 3N (0,1 à 3 parties) et on agite le mélange à la température ambiante pendant 1 à 3 heures. On concen- tre le mélange réactionnel, on le dilue avec du dichloro- méthane, on le lave avec du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau, on le sèche et on le concentre,ce qui donne le composé aminé correspondant du tableau 1. 4) A une solution de composé formylaminé, tert-butoxycarbo- nylaminé, ou benzyloxycarbonylaminé du tableau 2 dans du dichlorométhane (5 à 9 parties) on ajoute de l'anisole (2 à 8 parties) et du chlorure d'aluminium, du tétrachloru- re de titane ou du tétrachlorure d'étain (1 à 3 équivalents) et on agite le mélange à -35 à 10 C pendant 10 minutes à 24 heures. On extrait le mélange réactionnel avec de l'acide chlorhydrique dilué. On fait passer la solution à travers une colonne d'absorbant pour éliminer les sels et on con- centre l'éluat pour donner le composé aminé correspondant du tableau 1. ) Une solution d'ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 7béta-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-bu- tènoyl]amino-3-carbamoyloxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique (160 mg) dans de l'acide trifluoracétique (2 ml) est agitée à la température ambiante pendant 120 minutes et concentrée. Au résidu obtenu, on ajoute du bicarbonate de sodium et on l'extrait par l'acétate d'éthyle. On purifie la solution d'extrait par chromatographie sur gel de silice,ce qui donne l'ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 7béta-[(Z)- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-buténoyl]amino-3-carbamoyloxymé- thyl-3-céphème-4-carboxylique (75 mg). 6) D'une manière semblable aux paragraphes 1) à 5) ci- dessus, on prépare par synthèse des composés aminés du ta- bleau 1 à partir des composés aminés protégés correspon- dants. 17. EXEMPLE 3 Estérification (Ester pivaloyloxyméthylique) 1) A une solution d'un sel de potassium d'un acide car- boxylique dans du N,N-diméthylformamide (2 à 5 parties), on ajoute du pivalate d'iodométhyle (1 à 2 équivalents) à une température de -5o0 à la température ambiante. Après avoir agité pendant 15 minutes à 2 heures, on dilue le mélange avec de l'acétate d'éhyle, on le lave avec de l'eau glacée et du bicarbonate de sodium aqueuxgon le sèche et on le concentre.On fait recristalliser le résidu dans de l'acétate d'éthyle, ce qui donne l'ester pivaloyloxy- méthylique. Cet ester pivaloyloxyméthylique (250 mg), de l'amidon de mais (150 mg) et du stéarate de magnésium (5 mg) sont mélangés, granulés et encapsulés d'une maniè- re classique. Cette capsule (2 à 3 capsules) est donnée par voie orale trois fois par jour pour traiter un malade souf- frant d'une infection provoquée par Escherichia coli. D'une manière similaire, on prépare les composés pivaloyloxyméthylés énumérés dans le tableau 2. (ester acétoxyméthylique) 2) A la place du pivalate d'iodométhyle du paragraphe 1) ci-dessus, on utilise de l'acétate de bromométhyle dans les mêmes conditions, ce qui donne l'ester acétoxyéthylique correspondant. D'une manière similaire, on prépare les composés acétoxyméthylés énumérés dans le tableau 2. (ester acétoxyéthylique) 3) A la place du pivalate d'iodométhyle du paragraphe 1) ci-dessus, on utilise l'acétate de brométhyle dans les mêmes conditions pour donner l'ester acétoxyéthylique correspon- dant. D'une manière similaire, on prépare les composés acétoxyéthylés énumérés dans le tableau 2. (ester l-pivaloyloxyéthylique) 4) A une solution d'acide 7béta-[2-(2-t-butoxycarbonylamino- 18. 4-thiazolyl)-2-penténoylamino]-3-céphème-4-carboxylique (240 mg dans du N,N-diméthylformamide (2,4 ml) on ajoute du carbonate de potassium (138 mg) à une température de -25 à 30 C et on agite le mélange pendant plusieurs minutes. On ajoute au mélan- ge de l'iodure de pivaloyloxyéthyle (480 microlitres) et on agi te le mélange pendant 60 minutes. On dilue le mélange réaction- nel avec de l'acétate d'éthyle, on le lave avec une solution saline aqueuse et du bicarbonate de sodium et de l'eau, on le sèche et on le concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice,ce qui donne l'ester pivaloyloxyéthylique cor- respondant (161 mg). Rendement: 53 %. D'une manière similaire, on prépare les esters piva- loyloxyéthylique énumérés dans le tableau 2. (ester éthoxycarbonyloxyéthylique) 5) A une solution dacide 7béta- 2-(2-t-butoxycarbonylamino-4- thiazolyl)-2-penténoylamino -3-céphème-4-carboxylique (240 mg) dans du N,N-diméthylformamide (2,4 ml) on ajoute du carbona- te de potassium (138 mg) et du bromure de l-éthoxycarbonyléthy- le (150 mg) à -10 oC. Après avoir agité pendant 30 minutes, on dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on le lave avec une solution saline aqueuse et du bicarbonate de sodium, et de l'eau, on le sèche et on le concentre. On chromatographie le résidu sur gel de silice,ce qui donne l'ester éthoxycarbonyl- oxyéthylique correspondant (191 mg). Rendement: 64,1%. D'une manière similaire, on prépare les esters éthoxycarbonyloxyéthyliques énumérés dans le tableau 2. (ester 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxol-3-en 4-ylméthylique) 6) On agite un mélange d'acide 7béta-[(Z)-2-(2-t-butoxy- carbonylaminothiazol-4-yl)-2-penténoyl]amino-3-céphème-4-car- boxylique (144 mg), 4e carbonate de potassium (83 mg) et de diméthylformamide (3 ml) pendant 40 minutes à la tempéra- ture ambiante et on le mélange avec de la 4-bromométhyl-5- méthyl-l,3-dioxol-4-èn-2-one (102 mg) dans du diméthylfor- mamide (1 ml). Apres avoir agité à O0 C pendant 30 minutes, on dilue le mélange avec de l'acide chlorhydrique aqueux et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On purifie l'extrait 19. par chromatographie sur gel de silice,ce qui donne l'ester 5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-én-4ylméthylique de l'acide 7béta-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylaminothiazol- 4-yl)-2-pentènoyl]amino-3-céphème-4-carboxylique (83 mg) sous la forme d'une poudre jaune pale. (ester cyclohexaneacétoxyéthylique) 7) A une solution d'acide 7béta-[2-(2-t-butoxycarbonylamino- 4-thiazolyl)-2-penténoylamino]-3-céphème-4-carboxylique (240 mg) dans du N,N-diméthylformamide (2,4 ml), on ajou- te du carbonate de potassium (138 mg) et de l'iodure de 1- cyclohexaneacétoxyéthyle (355 mg) à -o10 C. Après avoir agi- té pendant 45 minutes, on dilue le mélange avec de l'acéta- te d'éthyle, on le lave avec une solution saline aqueuse et du bicarbonate de sodium, et de l'eau, on le sèche et on le concentre. On chromatographie le résidu sur gel de sili- ce, ce qui donne l'ester cyclohexaneacétoxyéthylique cor- respondant (152 mg). D'une manière similaire, on prépare des esters cyclohexaneacétoxyéthyliquesénumérés dans le tableau 2. 8) De la même manière que ci-dessus, on peut préparer les esters pharmacologiquesdu tableau 2 à partir de l'aci- de carboxylique correspondant. EXEMPLE 4 - (Formation de sulfoxyde) 1) On agite un sulfure avec du péroxyde d'hydrogène aqueux à 30 % (1 équivalent) dans un mélange d'acide phosphorique (1 équivalent), de dichlorométhane (17 parties) et de métha- nol (1 partie) en refroidissant à la glace pendant 10 minu- tes, ce qui donne le sulfoxyde correspondant. 2) A une solution d'ester pivaloyloxyméthylique de l'aci- de 7béta-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2- penténoyl]amino-3-chloro-2-céphème-4-carboxylique (410 mg) dans du dichlorométhane (3 ml), on ajoute goutte à goutte une solution d'acide mchloroperbenzoique (47,4 mg) dans du dichlorométhane (1 ml) en agitant à 0 C. Apres avoir agité à la même température pendant 20 minutes, on dilue le mélange 20. réactionnel avec du bicarbonate de sodium aqueux. On sé- pare la couche organique, on la lave à l'eau,on la sèche et on la concentre. On purifie le résidu obtenu par chromato- graphie sur une colonne de gel de silice, ce qui donne l'es- ter pivaloyloxyméthylique du 1-oxyde de l'acide 7béta-[(Z)-2- -(2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-penténoyl] amino-3- chloro-3-cephèm-4-carboxylique (135 mg) sous forme de cristaux. EXEMPLE 5 (Réduction du sulfoxyde) 1) A une solution d'ester pivaloyloxyméthylique du 1-oxyde de l'acide 7béta-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4- yl)-2-penténoyl]amino-3-céphème-4-carboxylique (61 mg) dans du dichlorométhane (2 ml) on ajoute du tribromure de phosphore (19,3 microlitres) à -30 C, et on agite le mélan- ge pendant 30 minutes. On dilue le mélange réactionnel avec du bicarbonate de sodium aqueux. On sépare la couche organi- que, on la lave à l'eau, on la sèche et on la concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silice, ce qui donne l'ester pivaloyloxyméthyli- que de l'acide 7béta-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylaminothiazol- 4-yl)-2-penténoyl]amino-3-céphème-4-carboxylique (51 mg). 2) Dans les conditions réactionnelles du paragraphe 1) ci- dessus, on remplace le tribromure de phosphore dans du di- chlorométhane à -30 C pendant 30 minutes par de l'iodure de potassium (6 équivalents molaires) dans de l'acétone (11 parties) pendant 1 heure en refroidissant à la glace ou par du chlorure d'acétyle (13 équivalents) et du chloru- re stanneux (2,5 équivalents molaires) dans du N,N-diméthyl- formamide (12 parties) en refroidissant à la glace pendant 21 heures,ce qui donne le même sulfure. 3) De la même manière que ci-dessus, on peut préparer du sulfure du tableau 1 ou du tableau 2 en réduisant les sul- foxydes correspondants. EXEMPLE 6 (Sel d'addition aux acides) 1) [Trifluoracétate]. On agite à la température ambiante 21. pendant 120 minutes une solution d'ester pivaloyloxymé- thylique de l'acide 7béta-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylamino- thiazol-4-yl)-2-penténoyl]amino-3-carbamoyloxyméthyl-3- céphème-4-carboxylique (450 mg) dans de l'acide trifluo- racétique (5 ml), puis on la concentre. On dilue le résidu avec du bicarbonate de sodium aqueux et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On purifie l'extrait par chromato- graphie sur gel de silice, ce qui donne l'amine libre cor- respondante. Celle-ci est dissoute dans du dichlorométhane (4 ml), mélangée avec de l'acide trifluoracétique (1 ml) et concentrée sous vide. On triture le résidu cristallin dans un mélange d'éther et d'éther de pétrole, ce qui don- ne le trifluoracétate de l'ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 7béta[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-penténoyl] amino-3)carbamoyloxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique (290 mg). 2) [Chlorhydrate] On agite à la température ambiante pen- dant 150 minutes une solution d'ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 7béta-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4- yl)-2)pentanoyl]amino-3-céphème-4-carboxylique (360 mg) dans un mélange d'anisole (2 ml) et d'acide trifluoracéti- que (2 ml) et on la concentre. On dissout le résidu dans du bicarbonate de sodium aqueux et on l'extrait avec de l'acetate d'éthyle. On purifie l'extrait par chromatogra- phie sur colonne de gel de silice, ce qui donne l'ester pivaloyloxyméthylique de l'acide 7béta-[(Z)-2-(2-aminothia- zol-4-yl)-2-penténoyl]amino-3-céphème-4-carboxylique (250 mg). Celui-ci est dissous dans du dichlorométhane, mélangé avec une solution dacide chlorhydrique dans l'acétate d'éthyle et concentré. Le résidu cristallin est lavé à l'étherce qui donne le chlorhydrate de l'ester ci-dessus. 3) De la même manière que ci-dessus, on peut préparer des sels d'addition aux acides à partir des composés aminés correspondants du tableau 1. EXEMPLE 7 1) A une solution de composé aminothiazolylé dans du dichlo- rométhane, on ajoute de l'acide formique et de l'anhydride 22. acétique, du chlorure de chloracétyle et de la pyridine ou du nitrobenzaldéhyde et de l'acide toluènesulfonique et on agite le mélange à une température de 30 C.à la température ambiante pendant 1 à 3 heures. On traite le mélange de la manière habituelle, ce qui donne le composé protégé sur le groupe amino correspondant comme le montre le tableau 4. Préparation 1 A une solution d'ester diphénylméthylique du 1- oxyde de l'acide 7béta-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylaminothia- zol-4-yl)-2-penténoyl]amino-3-céphème-4-carboxylique (265 mg) dans un mélange d'anisol (0,8 ml) et de dichlorométhane (1,5 ml), on ajoute de l'acide trifluoracétique (1 ml) à 0 C en agitant. Au bout de 45 minutes d'agitation, on concentre le mélange sous vide. On lave le résidu avec de l'éther de pétrole et de l'éther ce qui donne le 1-oxyde de l'acide 7béta-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylaminothiazol-4- yl)-2-penténoyl]amino-3-céphème-4-carboxylique (180 mg). * RMN (CDC13-CD3OD) 6: 1,11 (t, J=7,5 Hz, 3H), 1,55 (s, 9H), 2,49 (quintette, J=7,5Hz, 2H), 4,78(d, J=4,5Hz, 1H), 6,13 (d, J=4,5Hz, 1H), 6, 40 (m, 1H), 6,45 (t, J=7,5Hz,lH), 6,79 (s, 1H). Préparation 2 A une solution de 2-amino-l,3,4-thiadiazol-5-thiol (156 mg) dans du diméthylformamide (3 ml) on ajoute une solu- tion (0,3 ml) de méthylate de sodium 5,2N dans du méthanol en agitant à 0 C,ce qui donne le sel de sodium. Après avoir neutralisé le méthylate de sodium en excès avec de la glace sèche, on ajoute au mélange une solution d'ester diphényl- méthylique du 1-oxyde de l'acide 7béta-[(Z)-2-(2-t-butoxy- carbonylaminothiazol-4-yl)-2-penténoyl]amino-3-bromométhyl- 3-céphème-4-carboxylique (590 mg) dans du diméthylformami- de (2 ml). Après avoir agité à 0 C pendant 30 minutes, on verse le mélange réactionnel dans de l'eau glacée et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, ce qui donne l'ester diphénylméthyiique du 1-oxyde de l'acide 7béta-[(Z)-2-(2-t- 23. butoxycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-penténoyl]amino-3-(2- amino-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxyli- que brut avec un rendement quantitatif. RMN (CDC13) 6: 1,07 (t, J=8Hz, 3H), 1,48(s, 9H), 2,52 (quintette, J=8Hz, 2H), 3,61, 3,82(ABq, J=18Hz, 2H), 4,60, 3,70 (ABq, J=18Hz, 2H), 4,55 (d, J=5Hz, 1H), 5,60 (larges 2H), 6,15 (dd, J=5Hz, J=9Hz, 1H), 6,40(t, J=8Hz, 1H), 6,74 (s, 1H), 6,88(s, 1H), 7,20 -7,45(m, 10H), 8,83(d, J=9Hz, IH). Le groupe ester de ce produit est éliminé d'une manière semblable à celle de la préparation 1 et le sulfoxyde est réduit de la même manière que dans l'exemple 5-2) pour donner l'acide 7béta-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbonylamino- thiazol-4-yl)-2)pentanoyl]amino-3-(2-amino-l,3,4-thiadiazol- -ylthiométhyl)-3-céphème-4-carboxylique. - Préparation 3 (1) A un mélange d'acide 2-(2-t-butoxycarbonylaminothiazol- 4-yl)-penténoîque (75 mg), de triéthylamine (0,041 ml) et de dichlorométhane (3 ml), on ajoute goutte à goutte du chlorure de méthanesulfonyle (0,02 ml) à -60 C en agitant. Après avoir agité à la même température pendant 5 heures, on ajoute goutte à goutte au mélange une solution de p- toluènesulfonate de l'ester diphénylméthylique de l'acide 7béta-amino-3carbamoyloxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique (153 mg) et de la Nméthylmorpholine (0,05 ml) dans du dichlorométhane (3 ml). Apres avoir agité pendant 3,5 heu- res, on traite le mélange par de l'acide chlorhydrique dilué. Onsépare la couche organique, on la lave à l'eau,on la sèche et on la concentre. On purifie le résidu par chromatographie sur une colonne de gel de silicetce qui donne l'ester diphé- nylméthylique de l'acide 7bêta-[(Z)-2-(2-t-butoxycarbonyl- aminothiazol-4-yl)-2-penténoyl]amino-3-carbamoyloxyméthyl- 3-céphème-4-carboxylique (155 mg). IR (CHCl3): 3430, 1785, 1726, 1672, 1543, 1326, 1158, 890. RMN (CDCl3) 6: 1,10 (t, J=7,5Hz, 3H), 1,51(s, 9H), 2,55 24. (quintette, J=7,5Hz, 2H), 3, 16 (s, 2H), 4,80, 4,97(ABq, J=14,4Hz, 2H), 4,82 (s, 2H), 4,93(d, J=4,5Hz, 1H), 5,67 (dd, J=4,5Hz, J=8Hz, 1H), 6,37(t, J=7,5Hz, 1H), 6,68(s, 1H), 6, 80(s, 1H), 7,22 7,40(m, 10H), 7,82(d, J=8Hz, 1H) 10,0 (larges, 1H). (2) A une solution refroidie à la glace d'ester diphénylmé- thylique de l'acide 7béta- [ (Z)-2-(2-butoxycarbonylamino thiazol-4-yl)-2-penténoyl]amino-3-carbamoyloxyméthyl-3- céphème-4-carboxylique (855 mg), d'anisole (3,3 ml) et de dichlorométhane (8,3 ml) on ajoute de l'acide trifluora- cétique (1,93 ml) en agitant. Après avoir fait réagir à la même température pendant 30 minutes, on concentre le mélan- ge sous vide.On lave le résidu avec de l'éther de pétrole et de l'étherce qui donne l'acide 7béta-[(Z)-2-(2-t-buto- xycarbonylaminothiazol-4-yl)-2-penténoyl]amino-3-carbamoyl- oxyméthyl-3-céphème-4-carboxylique (640 mg) brun clair. IR (CHC13) v: 3425, 3360large, 1778, 1725,1700, 1660, 1327, 1258, 1160, 1078. RMN (CDC13-CD30D) 6: 1,07(t, J=7,5Hz, 3H), 1,53(s, 9H), 2,41(quintette, J=7,5Hz, 2H), 3,43, 3,61(ABq, J=19,8Hz,2H), 4,87, 5,10(ABq, J=14,4Hz, 2H), 5,08 (d, J=5,OHz,lH),5,85(d, J=5,0Hz, 1H), 6,41(t, J=7,5Hz,lH), 6,80(s, 1H). Expérience A des rats mâles pesant 20 à 25 grammes, on fournit à volonté une solution aqueuse de 40 % de glucose et de vita- mines à la place du régime chou pendant une journée. Le jour suivanton administre par voie orale une suspension d'amoxi- cilline (composé de référence) ou de l'un des esters (les composés d'essai) dans de la gomme arabique aqueuse à 5 % ayant une activité de 2 mg par millilitre à la dose de mg/kg de chacun du composé de référence ou des composes d'essai.. Puis, on prélève du sang à des intervalles de 15 minutes pour déterminer l'activité dans le plasma. Pour la détermination, on utilise Escherichia coli pour les esters et Micrococcus luteus pour l'amoxicilline par la méthode de dispersion sur plaque de gélose. Les résultats sont donnés 25. dans le tableau suivant. TABLEAU Taux plasmatique maximum (gamma /ml) du composé (I) (dans lequel R est un groupe amino et R est un groupe pivaloyloxyméthyle) après administration orale à des souris N R R Taux sérique R 1 1 Me H 8,6 2 Me CH20CONH2 13,4 3 Et H 14,1 4 Et CH20CONH2 9,3 amoxicilline 15,7 Tableau 1 Constantes physiques d'esters pharmaceutiques (1) (Abréviations) Ac=r cétyle,AOE=acétoxyéthyle,AOM=acétoxyméthyle,BOC=tbutoxycarbonyle,l=large, Dlu=butyle,Cbz=benzyloxycarbonyle,CHAE=cyclohexylacétoxyéthyle,CPBA=acide chloro- perbenzolque, cyc-=cyclo-,DCM=dichlorométhane,DMA-diméthylacétamide, DMF=diméthyl- N--, R-S ', LN,2 Et=éthyle,Me=méthyle nd=non effectué,POE=pivaloyloxyéthyle, POM=pivaloyloxyméthy- () OC ' le,Pr=propyle,TFAacide trifluoracétique. No R Rl R2 R3 X IR: Y (CHCI,) e-li RMN:8 (CDCI,) pp| Eeomple No _ H,N Me H POM S nd. 1,21(s, 9H11), lj93(d, J7Hz. 3H), 3;40(dd. A of ABX, J-SHz. J2-1). 2-4) À 18,9Hz, IH), 3,60(dd, B deABX, J-3Hz, J-18l9Hz, IH). 5>03(d, J. Hz. IH), 5,80, 5>91(ABq, J-6Hz, 2H), 5,96(dd, J-SHz, J-8Hz, IH), 6,25(s. IH), 6j49(q. J-7Hz, IH), 6f59(dd, X de ABX, J-3Hz. J-5Hz, IH), 8140(d, J-8Hz, IH). 2 HN Me CH2OCONH, PON S 3550, 3485, 3430, 1>21(s, 9H), 1190(d, J-7.0Hz, 3H), 3,40. 3,52(ABq, J-18,0Hz.2-5) 3395. 1786, 1735,. 2H), 4176, 5103(ABq, Jt16,9Hz, 2H), 5/02(d. J-5yOHz, IH). 5,12 1672, 1525, 1330, (s. 2H), 5)54(l, 2H), 5/77-5)95(m, 3H), 6)22(s, IH), 6145(q. 1126. J-7;OHz, IH), 8,45(d. J"9)OHz, IH). 3 H,N Me CHS(I,2.3-thia- POM S 3480, 3390, 1785, 1t20(s, 9H), 1>95(d, J8Hz. 3H), 3,51, 362(ABq, J-15Hz. 2H), 2-1) diazol-5-yle) 1750, 1670, 1600, 4,06, 4,16(ABq, J-14Hz, 2H), 5,08(d, J-SHz, IH). 5,.50(1, 2H), 1520, 1365, 1110, 5/83(s, 2H), 5,92(dd, J-5Hz, J-8Hz, IH), 6,28(s, IH), 6, 52(q, J- 990. 8Hz, IH), 8)53(s, IH), 8,63(d, J-8Hz, IH). o rl o -J Tableau 1 Constantes physiques d'esters pharmaceutiques (2) No R Ri R2 R3 X IR:v (CHCI,) e"- RMN.:8(CDCI,) ppz Exeiple me 4 HN Et Il AOM S nd 105(t. J-BHz, 311). 2 11(l. 311). 2;37(quint.. J8Hz. 2H). 3,23-2-1) 3)77(m. 2H). 5)02(d. J-5Hz, IH), 5,26(s, 2H). 5,82. 5/92(ABq. J. 6Hz, 2H). 5S98(dd. J-SHz. J-9Hz. 1H), 6132(s, IH), 6)42(t. J,8 Hz, IH). 6.56-6. 66(-. IH), 8I 10(d, J-9Hz, IH). H,N Et H AOE S nd 1>05(t. J-8.0Hz, 3H). 1,54(d. J-6,OHz. 3H). 2,07(s. 3H). 2136 2-1). 3-3) (quint., J-8/0Hz. 2H). 3,42(dd. A deABX, J=-70Hz. J=20;0Hz. IH), 3761(dd. B deABX, J-410Hz..J-20>0Hz. 1H). 5103(d. J-5,0Hz. IH). 5)46(1,. 2H). 5,98(dd. J-SOHz. J-9)OHz. IH), 6j29(s. IH), 6>42(t, J-8>OHz, IH), 6,58(dd. X deABX. J-4;0Hz. J-7jO0z. IH). 6,>99(q. J-6) 0Hz11 I). 8e19(d. J-9>OHz. 1/2H). 826(d, 3-9OHz. 1/2H). OHz.,. 6 H,N Et H POI S 3475. 3380, 3325. 1>02(t, J-715Hz, 311). 1)20(s. 9H). 2j34(dq, J-7,5Hz. Ju8Hz. 2H).2-1).2-2). 1783. 1750. 1674. 3) 43(dd, A de ABX, J-7Hz j.J18/9Hz, IH). 3,63(dd. B de ABX. J- 2-3).2-4). 1522. 1285. 1123, 3Hz. J-1819Hz. IH). 5206(d. I-SHz, IH). 5j48(s. 2H). 5784. 5,94 3-1).5-2) 982. (ABq, J-5) 4Hz. 2H). 5,97(dd, J-5Hz. J-8Hz, IH). 6 27(s. IH). 6,42(t. J-8H11z. IH). 6263(dd. X deABX, J-3Hz. J-7Hz. IH), 8,36 (d. J38Hz, IH). 7 H2N Et H PO S 3250, 27151 1) 12(t. J-7,jSHz. 3H), 1720(s. 9H), 2/37(quint, J-7Hz, 2H). 6-2) HCI 1782. 1747. 1660. 3,75(dd. A deABX, J-7Hz. J-19,8Hz, IH), 3>71(dd. B deABX. J- 1627, 1278. 1123, 3,5Hz. J-19,8Hz. IH). 5)17(d. J-SHz. IH). 5)82, 5> 91(ABq, J6-523 r 982. Hz, 2H). 5792(d. J-SHz. IH), 6)32(t. J-7>5Hz. IH), 6 67(dd, X tn de ABX, J-3S5Hz, J-7,5Hz, Il). 6/69(s, IH). _.o -.4 Tableau 1 Constantes physiques d'esters pharmaceutiques (3) Na R Rl R2 R3 X IR: (CHCI,) cm' R4N: 8 (CDCI) Pr. Exemple No 8 HN Et H POE S nd 1,06(t. J=8Hz, 311). 1?20(s. 91). I63(d. J-5I11z, 3H). 2 3R(quint. 2-1) J-S8z, 2H). 3/20-3j76(m. 2H), 5,02(d. J-5Hz. IH). 5,23(1 2H). 5187-6106(m. IH). 6733(s. IH). 6)42(t. J-8Hz, IH), 6,52- 6)62(m. IH). 6/86-7)00(m. IH), 7296. 8G06(2Xd. Jw-9Hz. IH). 9 HN Et Il ECE S nd 1$05(t. J-8Hz, 3H). 1,30(t. J-7Hz, 3H). 1)57(d. J-SHz. 3H). 22372-1) (quint., J.8Hz, 2H). 3>20-3780(m. 2H). 4.20(q, J-7Hz, 2H), 5/01 (d, J-5Hz, IH). 5/23(1, 2H). 51 96(dd, J5Hz, J-9Hz, IH). 6>33 (S. IH) . 6,42(t, J-8Hz. IH). 6053-6563(m. IH), 6j807)0O(m, IH), 7>95(d, J-9Hz, IH). HN Et H DOL S 3480, 3385, 3325. 1)05(t., J-7.5Hz. 3H). 2)19(s, 3H), 2, 38(quint, J-?.5Hz, 2H). 2-1) 1816. 1781. 1732, 3/43(dd. Adé ABX, J-6,0Hz. 19,>8Hz. IH), 3,70(dd. B de AX, J. 1676, 1523. 1282. 4)0Hz. J-19>8Hz. IH). 495, 5,13(ABq, J-14Hz. 2H). 509(d, J-S5 1015. Hz. IH). 5,49('1., 2H). 6,01(dd, J-5Hz, J-8.5Hz. IH). 6/30(s. IH), 6}44(t, J-7)5Hz, IH), 6)63(dd. X de ABX. Ju4Hz. J-6Hz, IH), 8) 35(d, J-8.5Hz, IH). il H2N Et H CHAE S nd 0,85-1)90(m. IIH). 1)06(t. J-8Hz, 3H). 1)53(d. J5Hz. 3H). 2,202-1) (d. J-6Hz. 2H). 2 38(quint, J-8Hz. 2H). 3,20-3176(m, 2H), 5.02 (d. J-SHz, IH),. 5,25(1. 2H). 5 96(dd. J-5Hz, J-9Hz, IH). 6,32 (s, IH). 6,42(t, J-8Hz, IH). 6,53-6)63(m., IH), 6>97(q. J-5Hz, IH), 8700. 8705(2Xd. J-9Hz. IH). ' t/1 "'0 -J Tableau 1 Constantes physiques d'esters pharmaceutiques (4) No R RL R2 R3 X IR: v(CHCI,) cm"' RMN:8(CDCI, ) ppu Exemple No 12 H,N Et Ci POM S 3470. 3385. 3330. 1,05(t. J-7T5Hz, 3H) . 1j22($. 911). 2,40(quint., J-7/511z. 2H). 2-1), 5-2) 1783, 1756. 1670, 3,51. 3,82(A8q. J-1870Hz. 2H). 5712(d. J-5>0Hz, IH). 5, 27(1. 1602. 1523, 1122. 2H). 5j83-6,01(m. 3H). 6,32(s. IH). 6;41(t. J-7,5Hz. IH) . 8)27 1103. 985. (d, J-810Hz. IH). 13 H2N Et CI POH SO 3490. 3375. 1805, 1106(t. J-75Hz. 311H). 1>22(s. 9H). 2)47(quint.. J-7,5Hz. 2H11).2-1) 1775. 1677. 1601, 3)65, 3>87(ABq, J1810Hz. 2H). 4166(d. J-SHz, IH). 5,47(1, 1120, 987. 211). 5,86. 5)99(ABq. J-6Hz. 2H). 6717(dd. J-5Hz, J-1OHz, IH), 6)38(s. IH). 6;38(t, J-775Hz. IH). 8j42(d, J=lOHz, IH). 14 H,N Et CHOCH, POH S 3480, 3390, 2960. 1106(t. J-8Hz. 3H). 1>22(s. 9H). 2740(quint, J-8Hz, 2H). 3,32 2-1). 2-5) 1785, 1750. 1670. (s. 3H). 3,56(s. 2H), 4730(s. 2H), 5,06(d. J=5Hz, IH). 5j23(1. 1600, 1520. 1360. 211). 5) 90(s, 2H). 5/95(dd, J=5Hz, J-9Hz, IH). 6j 35(s. IH). 6j45 1125, 1095. (t, J-8Hz, IH). 8706(d, J-9Hz, IH). H2N Et CHO-i-Pr POM S 3470. 3370. 2950. 1)06(t. J-8Hz, 3H). 1 15(d. J-5Hz, 6H). 1 22(s, 9H), 2>37(quint 2-1) 1775, 1740, 1670, te, J-8Hz, 2H), 3)57(s. 2H), 3/58(sept.. J-SHz, IH), 4, 35(s. 1595, 1360, 1115. 2H). 5,04(d. J-5Hz. IH), 5)29(1.. 2H), 5>87(s. 2H). 5, 92(dd. J- Hz, J-9Hz, IH), 6)32(s. IH). 6, 43(t, J-8Hz, IH), 8 07(d, J-9Hz, IH). 16 H2N Et CIlt0(2-propenyle) POMl S 3480. 3390. 1785, 1,03(t. J-7Hz, 3H). 1120(s. 9H). 2117I2J52(m. 2H), 3J59(s. 2H), 2-1) 1750, 1675, 1600. 3)97(m. 2H), 4,38(s. 2H). 5,08(d. J-5Hz, IH). 5/ 13-5, 36(m. 2H). ,52(1. 2H). 5,69-6,11(m, 4H), 6)28(s, IH). 6/43(t. J-711z. IH), 8137(d, J-8Hz. IH). _, Tableau 1 Constantes physiques d'esters pharmaceutiques (5) No R Rl R2 R3 X IR: v(CHCI) c-' RMN:8 à(CDCI,) ppm Exemple No 17 IIN Et CHlO(2-flti or- POH S 3485, 3396, 1785. 1105(t, J-RHz. 3H). 1 23(s. 9H). 2/38(dq, J811z. J-8Hz, 2H). 2-1) éthyle) 1752. 1676. 1602, 3)56(s, 2H). 3)66(dt, J4. 5Hz. J-28 8Hz, 2H). 4 40(s, 2H). 4,;50 1124. (dt. J-4. SHz, J-46)8Hz. 2H),. 5,03(d, J-5Hz. IH). 5,19(s, 2H). S585(s. 2H). 5,92(dd. J-SHz. J-8,5Hz. IH). 6732(s. IH). 6241(t. J-8Hz. IH). 8)02(d. J-815Hz. IH). 18 HN Et CHIOCOMe POM S 3470. 3380. 1785. 1/05(t. J-8>0Hz. 3H). 1122(s. 9H). 2]07(s. 3H). 2>88(quint. J- 2-1) 1742. 1670. 1602. 80Hz. 2H). 3]42. 3>61(ABq. J-1870Hz. 2H). 4,82. 5) 12(ABq. J- "^ 1521. 1122. 1315Hz. 2H). 5e09(d. J-415Hz. IH). 5,45(1. 2H). 5)86. 5,95 (ABq. J-6>0Hz. 2H). 5,95(dd. J.475Hz. J-80Hz. JH). 6y31(s. IH). 6/ 44(t J-8;OHz. IH). 8Q/31(d. J-80OHz. IH). 19 HN Et CH3OCONH, AOE S 3480. 3390, 1780. 1/05(t, J-75Hz. 3H). 1>53(d. J6]0Hz. 3H), 2107(s. 3H11). 2)41 2-1) 172>7(. 2,16.150 1727. 1668. 1500. (quint. J-.75)SHz. 2H). 3,38. 3,55(ABq. J-15,OHz. 2H). 4/78. 1325, 1070. 5 02(ABq. J-13 5Hz. 2/211). 4181. 5105(ABq. J-13>)5Hz. 2/2H). 4,99 (s. 2H). 501(d. J-5/.OHz. IH). 5t30(1, 2H11). 5 92(dd. J-5,0Hz. J-9 OHz. 1H). 6/34(s. 1H). 6,38(t. J-7,5Hz. 1H). 6 96(q. J-6,O Hz. 1/2H). 7/08(q. J-6y0Hz. 1/2H). 7.94(d. J-91OHz. 1/2H). 7)96 (d, J-9gOHz. 1/2H). I2 N Et CH2OCONH, POM S nd j1,05(t. J-8>OHz. 3H). 1)23(s. 9H). 2y38(quietJ-80Hz. 2H). 2-1) 3]44. 3,68(ABq, J-18,9Hz, 2H). 4,82. 5>08(ABq. J-14.4Hz. 2H). ,05(d, J-5)0Hz. IH). 5 14(s. 2H). 5 51(s. 2H). 5/83-6)02(a. __3H). 634(s. IH). 641(t. J-8>OHz. IH). 8717(d. J-85Hz. IH). 'n tJ o Tableau 1 Constantes physiques d'esters pharmaceutiques (6) NO R R' R: R3 X I:'CC, u No R Ri R2 R3 X IR:Y(CHCl,) c'I RNM:8(CDCI,) ppu Exemple me 21 H,N' - Et CH,OCONHI, POM S Anai. Calculé pour C,,HHN,OSJ,F: C. 44Y05; H. 4,44: N. 10>28: F. 8)36. 6-1) CF,COO Trouvé C. 44)10: H. 4,62; N. 9 89; F. 8740. - -.. ______ _840 22 I,N Et CH,OCONH, POE S 3480. 3390. 2960. 1108(t, J-8Hz. 3H). 1,20(s. 9H), 1,54(d, J-5Hz, 3H), 2;35(quint 2-1) 1785. 1740. 1670. J-8Hz. 2H), 344, '3/ 58(ABq, J-18Hz. 2H). 4j80. 5, 02(ABq. J- 1390, 1330. 1065. 15Hz. 2H). 5)06(d, J-5Hz. IH). 5>87. 5,92(2Xd. J-SHz, IH). 6,36 (s. IH), 6>36(t. J-8H. IH), 6,93. 7>02(2Xq, J-5Hz, IH). [CDCI3+ CD.O] 23 HN Et CH20CONH2 ECE S nd 1106(t. J-7Hz. 3H). 1.30(t, J-7Hz. 3H). Ij56(d. J-6Hz. 311), 2j352-1) (quint, J-7Hz, 2H). 3) 50(1, 2H). 4t22(q. J7Hz. 2H). 4, 82. w >04(ABq. J-15Hz. 2H). 5,03. 5$06(2Xd. J-5Hz. IH). 5;86, 5,90(2X H d. J-5Hz. 111), 636(s. IH), 6,36(t. J-7Hz. IH). 6,86. 6$97(2Xq. J-6Hz, IH). tCDCI3+CD,OD] 24 H2N Et CH,OCONH2 DOL S 33201. 1820, I07(t, J8,OHz, 3H), 2>17(s. 3H). 2,35(quint, J-8)OHz. 2H). 2-1). 2-4) 1775. 1726. 1660, 3Z43. 3,58(ABq, J-1879Hz. 2H). 4)72, 5106(ABqmJ-13,5Sz, 2H)., 1330, 1077. 5701(s. 2H), 5,05(d,, J-SHz, IH). 5>89(d. J-SHz. IH), 6J33(s, IH). 6>35(t. J-8Hz, IH). H2N Et CH2S(l,2, 3-thia- POM S 3475, 3390, 2960,!06(t, J-8Hz, 3H), 1,20(s. 9H), 2143(quint, J-8Hz, 2H). 3J56 2-1) diazol-5-yle) 1790. 1750, 1670, (s. 2H), 4200. 4)20(ASq, J-13Hz, 2H), 5704(d, J5Hz, IH), 5P36 1600, 1360, 1110. (1, 2H). 5,81(s, 2H), 5>91(dd. J-5Hz, J-9Hz, IH). 634(s, IH), r ___6)40(t, Ja8Hz, IN), 8 16(d. J-9Hz. IH), 8952(s. IR). 1 %,O Tableau 1 Constantes physiques d'esters pharmaceutiques ( 7) NO R Ri R2 Rs X IR: (CHCI,) cam M -:8(CDCI,) ppm Eemple N 26 HN Et CH,S(l.2.3-thia- ECE S 3436. 3336, 1762, 1,06(t. J,7Hz. 3H). 132(t. J-7Hz. 3H). l54(d. J-6H,. 3H) , 2,42 2-1) diazol-5-yle) 1663, 1619, 1529, (quint.. J-7Hz. 2H), 3154(1,. 2H), 4706, 4,16(ABq. Jw13Hz, 1373, 1269, 1243, 2H). 4;23(q, J-7Hz, 2H). 501l(d, J-5Hz, IH), 5,46(1 *., 2H), 5,90 1074, 995, 867. (dd. J-SHz, J8Hz, 1H). 6,33(s. IH), 6,38(t. J-?Hz, IH). 6>84(q, KBr]1 J-6Hz, IH). 8 18(d, J-8Hz, IH), 8 50(s, IH). 27 H2N Et CH2S(2-Me-1,3,4- POM S 3440, 3340, 3210, 1103(t, J-8Hz, 3H), I120(s, 9H), 2,36(quint., J-8Hz. 2H). 2,70 2-5) thadiazol-5-yle) 2980, 1795, 1750, (s, 3H). 3t70(s. 2H), 4,17. 462(ABq, J-i14Hz, 2H). 5,02(d. J-5 1665, 1620, 1530. Hz, IH), 5j86, 5 93(ADq, J-5Hz, 2H). 5/ 90(dd, J-SHz, J9Hz. IH). tKBr] 6131(s, IH). 6J39(t. J-BHz. IH). 813(d. J-9Hz, IH). 28 H2N Et CHS(2-H2N-1.3.4- POH S 3430, 3340, 3190. I,07(t. J-8Hz. 3H). 1> 20(s. 9H), 2,35(quint., J-8Hz, 2H). 3,65 2-5) thiadiazol-5-yle) 2980, 1775, 1745. (1. 2H). 4,06. 4j23(ABq, J-i3Hz, 2H). 5605(d, J=5Hz. IH). 5,75 1660. 1615, 1520. -5/92(m., 3H). 6535(t. J-8Hz, IH). 6/35(s. IH) tCDCI.CDOD]. [KBr] 29 H2N Et CIIS(1-HOCH2CH2- POM S 3400. 2970. 1790, 1/07(t. J-8Hz, 3H). 1723(s. 9H). 2,37(quint, Ju8Hz. 2H). 3/73 2-1) tetrazol-5-yle) 1750, 1675. 1620. (s. 2H). 3,86-4J06(. 2H). 4,25-4/53(,. 4H). 5,98(d. J-5Hz, IH) , 1610. 1530. 5,83-5989(., 3H). 6;37(s. IH). 6/37(t, J-8Hz. IH) tCDCI,-CDOD] . HN n-Pr H POM S 3480. 3390. 1790, 0,92(t. J-7Hz, 3H). 1/21(s. 9H), 1147(brq.J-7Hz. 2H). 2>30brq. 2-1) 1750, 1675. 1640, J-7-8Hz, 2H). 3j233J78(.. 2H). 5,05t(d, J-5Hz. IH) 5y60(1 1600. 2H). 5,82. 5,,93(ABq. J-5Hz, 2H), 5g95(dd. J-8Hz. J-SHz, IH). r 6>37(,. IH). 6j41(t. J=8Hz. IH). 6,56665( 1740. 1670. 1635. 2H). 5/ 00(d. J-SHz. 111). 5j43(.1. 2H). 5) 81. 5S 90(ABq. J-5Hz. 1600. 2H). 5,96(dd. J-18Hz. J-5Hz. IH). 6/22(d. J-IIHz. IH). 6,37(s. IH). 6,53-6)73(m. IH). 7,57(d. J38Hz. IH). 32 H,N eye- H PO S 3480. 3390. 1784. 0,5-1>03(. 4H). 1720(s. 9H). 2,0-2) 5( Pr 1745. 1664. 1600. 19,8Hz. (A deABX). Id). 3,60(dd. J-3Hz. J-19,8Hz. (Bde ABX). 1122. IH), 5,03(d. J-5Hz. IH). 5,30(1. 2H). 5>80(d. J-IllHz. IH). >84. 5,93(ABq. J-5,4Hz. 2H). 6,03(dd. J-5Hz. J-9Hz. IH). 6>33 (s. IH). 6, 61(dd. J-3Hz. J-7Hz. (X de ABX). IH), 8,06(d. J-9Hz. IH). _ 33 H2N t-Bu H POM S 3480. 3390. 1788. 1J 18(s, 9H). 1;21(s. 9H), 3, 45(dd, A de ABX. J-6y0Hz, J-20, OHz.2-1). 2-4) w 1745. 1678, 1496. IH). 3) 52(dd. B deABX, J-40OHz, J-200Hz. IH). 5,0(d, J-4p5Hz., 1123. IH). 5,18(,. 2H). 5,80, 5,88(ABq. J-5/5oIz, 2H). 5,98(dd. J- 4>5Hz. J-8,5Hiz, IH). 6)33(s. IH). 6)41(slH), 6,56(dd. J-4)OHz, J-6)0Hz. IH). 6,74(d. J'8>5Hz. IH). 34 H2N eyc- Il POH S 3485. 3390. 1784. 0, 1-13(4, 5H). 1)> 22(s. 9H). 2 30(dd. J-7>5Hz. J-775Hz, 2H). 2-1) PrMe 1746, 1672. 1601. 3,44(dd, J-7Hz. J-19Hz. (Ade ABX). IH), 3,64(dd, J, 4Hz, J-19Hz. 1128. (B deABX), IH). 5,06(d. J-SHz, 1H). 5,31(1,. 2H), 5,36. 5,46 (ABq, J-5,5Hz. 2H). 6,00(dd, J-5Hz, J*8,5Hz. 1H), 6r38(s. IH), 6155(t, J-775Hz. IH), 6,65(dd, J-4Hz, J-7Hz, (X'de ABX), IH). ro 8 14(d. J=8 5Hz. IH). ______________ 'o,, Tableau 1 Constantes physiques d'esters pharmaceutiques (9) . _..., . NO R Rl R2 R3 X IR:;(CHCI3) cm- RM.N 8(CDCl,) PPm Exemplc No .,._..,,,_..- HN cyc- H POM S 3478, 3385. 1786. 122(s. 9H). 1)3-2,13(m. 8H). 2,75-3,20(, . IH). 3,39(dd. J-613 3-1) Pn 1746. 1670. 1601. Hz. J-19 8Hz. (A deARX). IH). 3.58(dd. J-2;7Hz, J-19,8Hz. (B de 1112. ABX), IH). 5/02(d. J-SHz. IH). 5,37(1 ?2H). 5/82. 5894(ABq. J- 7Hz. 2H). 6,00(dd. J-5Hz. J-8.5Hz. INH). 6)35(d. J-lOHz. IH). 6138(s. IH). 6)60(dd. J-2.7Hz. J-8>5Hz. (Xde ABX). IH). 7j96 (d, J-85Hz. IH). 36 HN cyc- H POl S 3495, 3395. 1797, 1>23(s, 911), 1,40-1)92(m. 9H). 2 39(dd, J-775Hz, J-725Hz. 2H), 2-1) PnMec 1756. 1678, 1602, 3/'04(dd, J-6>3Hz. J-19Hz. (A de ABX). IH). 3, 62(dd. J-3;6Hz. J- 1132. 19Hz, (B deABX), IH), 5,02(d, J5>5Hz,. IH). 5>22(1, 2H). 5782. 5)>92(ABq, J-5.5Hz, 2H). 5;98(dd, JS5.5Hz. J-S,5Hz, IH), 6133(s. IH) . 645(t, J=7)5Hz. IH). 6,60(dd. J-376Hz, J-6,3Hz. (X de ABX). IH). 7285(d. J-8,5Hz. IH). 37 HN cyc- Ci20CONH= POM S 3480. 3400. 1783. 1/21(s. 9H). 140-2>0( 12(m. IH). 3>42. 3>52(ABq. 2-1) Pn 1740. 1668. 1601. J-19/SHz, 2H). 4J76. 5)OI(ABq. J-14,>4Hz. 2H). 4, 98(d. J-SHz. 1122. IH). 5728(brs. 2H). 5,55(1. 2H), 5,82, 5,88(ABq. J6.3Hz. 2H). 5790(dd, J-SHz, J-8. SHz, iH). 6,28(d. J9,5Hz. IH), 6/34(s. IH). 7,68(d. J-8,5Hz. IH). 38 HN McO- CH20CONH2 POlM S 3490. 3431. 3396. 1,22(s. 9H). 3736(s. 3H), 3/42. 3>59(ABq. J-18Hz. 2H). 4,39(d. 2-1) Mc 3202. 3189. 1785. J-S5.5Hz. 2H). 4>85(1. 2H). 4794. 5)23(ABq. J-141lz. 2H). 5,02 1735, 1668, 1602, (d. J-475Hz. IH). 5>90(m. 3H). 6/51(s. IH). 6,56(t. J-5, 5Hz. 1325. 1123. 1097, IH). 8)87(d. J-9Hz. IH). 1072. 1000. 982 r ul - or XtJ Tableau 2 Constantes physiques d'esters pharmaceutiques protégés (1) RS CH;LN,:;e2 ( I) Rl m ' Ne R R' R2 R3 X IR:v (CHCI1) cm ' IRMN '8(CDCI3) ppU Exgaple me BOCNH te i1 POH S 3415. 31001 1)20(s. 911). I51(s. 9H). 2704(d. J-7Hz, 3H). 3242(dd. A de ABX.3-1) . 1-3) 1786, 1746, 1725. J-SHz, J-9)9Hz. IH). 3761(dd. B deABX. J-3Hz. J9.,9Hz. IH), 1678, 1545, 1280, 5)02(d. J-5Hz. IH). 5;85(s. 2H). 5,94(dd. J-5Hz. J-8Hz. IH). 1155. 6,42-6)62(=, 2H). 6169(s. 1H). 8201(d, J-8Hz. IH). 9/62(1. iH). M. 62. l 2 BOCNH Me CHOCONH, POM S 3550. 3415, 1787. 1/21(s. 9H). I51(s. 9H). 2102(d, J-7O70Hz. 3H). 3,39. 4,13(ABq. 3-1) 1730. 1678. 1545, J-17/OHz. 2H), 4)81. 5)05(ABq. J-13j5Hz. 2H), 5702(d. J-4)5Hz 1300. 1155. I1H). 5)05(s. 2H). 5)87(s. 2H). 5>91(dd. J-4>55Hz. J-585Hz. IH). 6/52(q. J-7 OHz. IH). 6)73(s. IH). 7)90(d. J-8/5Hz. 1H). 847 (1. IH). 3 BOCNH Me CHZS( 1l2) 3-thia- POM S 3420, 2975, 1795. 120(s, 9H). 1)50(s, 9H). 2)06(d. J-7Hz, 311), 3, 54('12H). 3-1) diazol-5-yle) 1755. 1730. 1680. 3796. 4>18(ABq. J-13Hz. 2H). 5)03(d. J5Hz. IH). 5780(s. 2H). 1550. 1375. 1300. 5,86(dd. J-5Hz, J-8Hz, IH). 6)52(q. J-7Hz. IH). 6>72(s. IH). 1160. 1115. 995. 8,15(d. J-8Hz. IH). 8752(s. IH). 9705(1. IH). V1 n o -..r Tableau 2 Constantes physiques d'esters pharmaceutiques protdggs (2) No R Ri R2 R3 X IR: (CHCI,) cm' RMN:8(CDCI.) ppm Exempl No 4 ROCNH Et H AOH S 3410, 2960, 1785, 1O07(t, J-8Hz, 3H), 1I53(s. 9H). 2 10(s. 3H). 2,46(quint. J-8 3-2) 1120. 1670. 1540. Hz, 2H). 3;20-3>76(m. 2H). 4799(d. J-SHz, 1H). 5,82, 5>88(ABq, J 1370., 1285. 1155, -6Hz: 2H). 5,95(dd. J-5Hz. J=9Hz. IH). 6;43(t. J-8Hz. IH). 6,53- 1005. 6,63(m. IH). 6;75(s, IH). 7 75(d, J-9Hz. IH), 8,76(1, IH). BOCNH Et H AOE S nd I07(t. J1-7)5Hz, 3H). 1753(s. 9H). 1153(d. J-6.0Hz, 3H). 2/07(s.1-2). 3-3) 3H), 2,48(quint, J-7,5Hz, 2/2H), 2 50(quint, J-7TSHz, 2/2H). 3213775(m,. 2H). 4 94(d. J-4. 5Hz. 1/2H), 4,99(d. J-4.5Hz, 1/2H), 5,796702(m. IH). 6,42(t. J-7.5Hz. IH). 6;49-6)61(.. IlH). 6M74(s. IH). 6;93(q, J-6:OHz. 1/2H). 6>99(q. J-670Hz. 1/2H), 7)70(d, J-8,5Hz. 1/2H). 7,74(d. J-875Hz. 1/2H), 8,60(1. 1/2H). 9>55(1, 1/2H),. 6 BOCNH Et H POH S nd 1106(t, J-18Hz. 3H). 1 19(s. 9H),!)52(s, 9H), 2/ 44(quint, J- 3-1). 5-1) 8Hz, 2H). 3> 43(dd, A de ABX. J-7Hz, J-19>8Hz, IH) . 3>61(dd. B dé ABX. J-4Hz. J.19,8Hz. IH). 5,03(d, J-5Hz, IH). 5,83. 5,90 (ABq, J-4>5Hz. 2H). 5,97(dd, J-SHz. J=8Hz, IH), 6,45(t, J-18Hz, 1H). 6 58(dd. X de ABX, J-4Hz, J-7Hz, IH). 6> 73(s, IH), 7) 88(d, J-8Hz, IH). 8;94(1. IH). 7 BOCNH Et H POH SO 3405. 31851 1708(t. J-7/5Hz, 3H), 1i21(s. 9H). 1752(s, 9H). 2752(quint, J-3-1). 4-1) 1802. 1751, 1720. 715Hz. 2H). 3,28(dd. AdeABX. J-1,5Hz. J-19>8Hz. IH), 3282(dd. 1670. 1545. 1155. B deABX, J-6.0Hz, 19,8Hz, IH). 4,59(dd. J1,5Hz. J4,5Hz. IH)., 84. 5 96(ABq. J-7Hz, 2H), 6, 23(dd, J-4. 5Hz. J-9Hz, IH). 6,38,n -4 (dd, Xde ABX, J-1. 5Hz, J-6Hz. IH). 6/ 47(t, J-7. 5Hz, IH). 6 72 (s. i). 8)81(1., IH). 8>94(d. J-9Hz, IH). %o _ _,_ _ _, _ _ _ _ _ ____, ,,,,, Tableau 2 Constantes physiques d'esters pharmaceutiques protégés (3) No R RI R2 R3 X IR:v (CHCI,) cm"' RMN:S(CDCI,) ppu Exemple Ne 8 BOCNH Et H POE S 3410. 1785. 1740, 1.08(t. J-8Hz. 3H), 1720(s. 911), 1)53(s, 9H), 1l53(d. J-5Hz. 3-4) 1726. 1675. 1545. 3H), 2)25-2,65(. 2H), 3120-3780(. 2H). 4, 97. 5302(2Xd, J-5Hz, 1290, 1155, 1070. IH). 5795(dd, J-5Hz, J-9Hz, IH), 6740(t. J-8Hz, IH), 6y49-6)59 (m. IH). 6>74(s. IH). 6)90. 6,96(2Xq. J=7Hz. 1H). 7,.40. 7145(2X d, J-9Hz. 1H). 9 BOCNH Et H ECE S 3420. 2960. 1785, 1)07(t. J-7Hz. 3H). 1l30(t. J-7Hz. 3H). 1;53(s, 9H). 1:56(d. J-53-5) 1765. 1730. 1675, Hz, 3H), 230-2766(m. 2H). 3:10-3;80(m., 2H). 4,20(q. J=7Hz. 2H). 1550. 1370. 1290. 4,94, 5,00(2Xd. J-5Hz, IH). 5/85. 57,95(2Xdd. J-5Hz, J=9Hz. IH). 1155. 1080 6743(t. J-7Hz, IH),. 6146-6,63(m. IH), 6>73(s, IH). 6/84. 6) 90(2X q. J=-5Hz, IH). 7),72(d. J-9Hz, IH). _ _ w j BOCNH Et H DOL S 3408, 32201 1)07(t. J-7)5Hz. 3H). 1/52(s. 9H). 2, 17(s, 3H). 2>96(quintet, J-3-6) 1818. 1783, 1725. 7)5Hz, 2H). 340(dd, AdeABX, J-7,OHz. J-19,011z. IH). 3/62(dd, 1722, 1670, 1523, B deABX, J3, 370Hz, J-19OHz. IH), 4>97(s. 2H), 5>00(d, J-5,0 1288, 1153. Hz, IH). 5>94(dd. J-5,OHz, J-9>O0Hz, IH), 6> 43(t. J-7. 5Hz, IH). 6;56(dd, X deABX J-3,0Hz. J=7>0Hz. IH). 6,74(s. IH), 7)74(d. J-9,OHz, 1H), 8,72(1 1H). Il BOCNH Et Il CHAE S 3410. 2930. 1790, 0)85-1l95(m. 14H), 1)07(t. J-8Hz, 3H). 153(s. 9H). 2>15-2,65(a.3-7) 1755. 1730, 1680, 4H), 3,20-3Y80(m. 2H). 4)92. 5200(2Xd. J-5Hz, IH). 5,82, 5>95(2X 1540. 1290, 1160. dd. J-SHz. J9Hz, IH). 6,43(t. J-8Hz. IH), 6,48-6:,58(m. 1H), 1075. 6,73(s. IH). 6)92, 6/98(2Xq, J-5Hz, IH). 7 72. 7, 74(2Xd. J-9Hz, r IH,. '- __., __ _ _ __..__ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ ._ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _. _ Tableau 2 Constantes physiques d'esters pharmaceutiques protégés (4) No R Ri R2 R3 X IR: v (CHCI) cm' R.MN:8(CDCI,) ppm Exemple No _, ,..... ,, _ 12 80CNH Et Cl POM SO 3395, 3180 1 1,08(t. J-7,5Hz, 3H). IJ22(s. 9H). 1, 52(s, 9H). 2>51(quint..3-1). 4-2) 1802. 1753. 1719, J-7,5Hz, 2H). 3j64. 3,93(ABq, J-16,2Hz. 2H), 4;76(d, 5, 0Hz, IH). 1668, 1547, 1152, 5,89, 6,00(ABq. J-5,4Hz, 2H). 6,19(dd. J-50Hz. J-lO)OHz. IH). 985. 6748(t. J-T7SHz. IH). 6,73(s. IH). 8,94(d. J-10>OHz, IH). 8,)96 (brs, IH). 13 BOCNH Et CH20,OCH, POM S 3420. 2980, 1790, 1,07(t. J-8Hz. 3H), 120(s, 9H). 1,53(s, 9H). 2,45(quint, J-3-1) 1750, 1730, 1680. 8Hz,. 2H), 3 31(s, 3H). 3 53(s, 2H). 4728(s, 2H), 5, 03(d. J-5Hz. À, 1550, 1375. 1160. IH). 5,86(s. 2H). 5g90(dd, J-5Hz, J-9Hz, IH), 6,43(t, J-8Hz. IH). 6/73(s, IH), 7.77(d, J-9Hz. IH). 8/53(1. IH). * IR). _.,.,53(l. IRw) 14 O80CNH Et CH'O-i-Pr POM S 3410, 2960, 1780. 1, 07(t. J"8Hz. 3H), 1>15(d, J-6Hz, 6H). 1j22(s. 9H). 1753(s.3-1) 1750, 1720, 1670, 9H), 2j46(quint, J-8Hz. 2H), 3158(s. 2H), 3160(sept. J6Hz. 1540. 1365. 1150. 1H). 4.>36(s. 2H). 5,05(d. J-SHz, IH). 5,88(s. 2H). 51 90(dd. J-5 1120, 1095 Hz, J-9Hz. IH). 6)45(t. J-8Hz, IH). 6)75(s. IH), 7180(d, J'9Hz. IH). BOCNI Et CH2O(2-propenyle) POM S 3410. 1785, 1750, 1l08(t. J-7Hz. 3H) . 1,23(s. 9H). 1)53(s. 9H). 2,27-2;60(m, 2H). 3-1) 1725, 1675. 3,58(s, 2H), 3,97(m. 2H), 4;36(s, 2H). 5,04(d, J-5Hz. IH). 5) 13- 5033(m, 2H). 5,67-6)10(m, 4H), 6,41(t. J-7Hz, IH), 6J73(s, IH). 7.>64(d, J-8Hz. IH). ó/1 Tableau 2 Constantes physiques d'esters pharmaceutiques protégés (5) NO. No R Ri R2 R3 X IR: v (CHCI,) cm"' pJ.1.:8(CDCI.) Ppu Eú-4ple HN 16 lOCNH Et CI1,0(2-f ilorn- PON S 3420, 1792, 1755. 1107(t, J-8Hz, 3H), 1t22(s. 9H), 1,52(.i, 9H). 3.47(dq, J811z, Ji 3-1) éthyle) 1726. 1678. 1548. 8Hz,. 2H), 3f58(s, 2H). 3168(dt, J-275Hz, J-30Hz, 2H), 4,42(s, 1156. 2H). 4,54(dt, J-4S,5Hz, J-48Hz, 2H), 5;04(d, J-4?5Hz. IH). 5j87 (s. 2H), 5,94(dd, J-415Hz, J-8Hz, IH), 6,44(t, J=8Hz, IH). 6, 73 (s. IH), 7j81(d. J-8Hz. IH), 855(1. IH). 17 BOCNHII Et C20,OCOHl POM S 35701 3415. 1>06(t, J-SyOHz, 3H). 1l21(s, 9H). 1;53(s. 9H). 2 05(s. 3H). 1-1). 3-1) 32401 1790, 2>44(quint., J-8,0Hz. 2H). 3j36. 3>55(ABq, J-1850Hz, 2H), 4, 78. 1752, 1730, 1679, 5,07(ABq, J=13S1Hz. 2H). 5,02(d. J-570Hz. IH). 5,86(s, 2H). 5j89 1546. 1159. (dd, J-5;0Hz. J-80Hz, IH). 6141(t. J-8]OHz. IH). 6/71(s. IH). 7,82(d, J-8)OHz. IH), s)78(1 IH). w 18 BOCNH Et CH2OCONH2 AOE S 3520. 3405, 1778. 1l06(t. J-775HY. 3H). 146(d. J-6y0Hz. 3H). 1 51(s. 9H). 2106(s. 3-3) 1722. 1663. 1540, 3H), 2145(quint. J-7. 5Hz. 2/2H), 2,50(quint, J-7 5Hz, 2/2H). 1149. 1070. 3744(1. 211), 4/12-5/31(,. 5H). 5j635;92(a. IH). 6,38(t. J-7] 5 Hz. IH). 6,72(s. IH). 6 89(q, J-6;0Hz. 1/2H). 7704(q. J-6,OHz. 1/2H). 7y76(d, J-8OHz. IH). 19 BOCNH Et CO20CONH, POM S nd 1l07(t. J-7>5Hz, 3H). 1y23(s. 9H). 1)54(s. 9H). 2)47(quint. J- 1-2). 3-2) 7,5Hz. 2H). 3j40. 3756(ABq. J.18,0Hz. 2H). 4/79. 5j07(ABq. J- 1315Hz, 2H), 5102(d. J5,/OHz. 1H). 5>03(s. 2H), 5787(s. 2H). >90(dd. JU5]0Hz. J-8,5Hz. IH). 6,41(t. J-7.5Hz; IH). 6 76(s. IH). 7,74(d, J-8,5Hz. IH). 9,1I(s. IH). rP - - -- - tJl\ Tableau 2 Constantes physiques d'esters pharmaceutiques protéggs (6) i _ iiiii.. i iim NQ R Ri R2 R3 X IR: v (CHCI,) c"m MN.: (CDCI.) pp Exeuple No _.:&CCm _p _xml. BOCNH Et CH,OCONH, POE 3500 3410. 2960. 1, 07(t. J8z, 3H), 120(s, 9H), 1153(s, 9H), 1>46-1 60(m, 3H),3-4) 1775, 1730, 1720, 2)25-2,70( 60-5,30(i, 5H). 5170-6f03 1670, 1540, 1150. (., IH), 6>43(t. J-8Hz, IH), 6776(s, IH). 6)837 16(., IH), 1070. 7176, 7>81(2Xd. J-9Hz. IH). 21 BOCNH Et CH,OCONH, ECE S 3520, 3410, 2960. 1o08(t. J-8Hz, 3H), 1,32(t. J-7Hz, 3H), 1J55(s, 9H), 1256(d. J-63-5) 1780, 1760, 1730, Hz, 3H). 2) 42(quint., J-8Hz, 2H), 3>46, 3>62(ABq, J=20Hz, 2H), 1720, 1670, 1540, 4>23(q, J-7Hz, 2H), 4?86, 5;07(ABq, J-15Hz. 2H), 5)02. 5,08(2Xd. 1370. 1325, 1150. J-5Hz, IH), 5753(1. 2H). 5787(d, J-SHz. IH), 6,43(t. J8Hz. 1075. IH), 677(s. IH).. 6/87. 7)00(q, 2X6Hz, IH). [CDCI,+CD,OD] 22 BOCNH Et CHOCONH, DOL S 3420. 2980, 1790, 1>07(t. J-8.0Hz. 3H). 1>20(s. 9H). 1753(s. 9H). 2 45(quint. J.3-6). 5-3) 1750, 1730. 1680. 8>0Hz. 2H). 3 31(s, 3H). 3>53(s. 2H). 4,28(s. 2H). 5) 03(d. J- 1550. 1375. 1160. 5Hz, IH). 5786(s. 2H). 5/90(dd. 3J-5Hz. J-9Hz. IH). 643(t. J-8 Hz. IH). 6)73(s. IH). 7,77(d. J-9Hz. IH). 8/.53(1. IH). 23 BOCNH Et CHS(l12>3-thia- POM S 3420, 2975, 1795, 1)07(t. J-8Hz, 3H). 1t22(s. 9H). 1i52(s. 9H). 2,48(quint. J383-1) diazol-5-yle) 1750. 1730. 1680, Hz, 2H), 353(1. 2H). 400. 4716(ABq, J=15Hz, 2H). 5)02(d. J=5 1550, 1375, 1160. Hz, 1H). 5,80(s. 2H). 5>86(dd. J-5Hz, J-9Hz, IH). 6142(t, J-8Hz. IH). 6>73(s. IH). 8,05(d. 3=J9Hz, IH). 8)52(s. IH). 9,22(1. IH) 24 BOCNHI Et CHS(l)213-thia- ECE S nd 1508(t, J37Hz. 3H). 131(t. J37Hz. 3H). 1)52(s. 9H). 1y53(d. J-65-1) diazol-5-yle) Hz, 3H), 2)43(quint, J-7Hz, 2H). 3262(s, 2H), 4)02. 4/27(ABq. J-13Hz, 2H), 4)25(q, J=7Hz, 2H), 5,09(d, J-5Hz, IH). 5j86(d, J-5 Hz, IH), 6,43(t. J-7Hz. IH). 6> 78(s. IH). 6,85(q. J-6Hz, IH). tn 8,56(s. IH). tCCCDCI,+CD,OD] Tableau 2 Constantes physiques d'esters pharmaceutiques protégés (7) No R Ri R2 R3 X IR: v (CHCI3) cm' RMN: 8 (CDCI1) ppu Exeaple No ROCNH Et C112S(2-Me-1?3)4- PON S 3420. 2970, 1785. 1107(t. J-8Hz. 311). 1s20(s. 9H). 1)50(s. 911). 2,49(quint. J-8 3-1) thiadiazol-5-yle) 1750. 1725. 1675, Hz. 2H). 2172(s. 3H). 3172(s. 2H). 4) 24. 4260(ABq. J-14Hz. 2H). 1540. 1375. 1160. 5103(d. J-SHz. IH). 5>89. 5j96(ABq. J-6Hz. 2H). 5,92(dd. J-5Hz. J-8Hz. IH). 6)43(t. J-8Hz. 1H). 6 76(s. IH). 7)82(d. J-8Hz IH). 81 53(1. IH). 26 ROCNH Et CH2S(2-HN-1.3.4- POM S 3400. 2960. 1780. 1j06(t. J-8Hz. 3H). 1>20(s. 9H). 1)50(s. 9H). 2>49(quint. J-8 3-1) thiadiazol-5-yle) 1750, 1720. 1670. Hz. 2H). 3) 64(s. 2H). 4 16 1. 2H). 5)02(d. J-SHz. IH). 5,63 1600. 1540. 1370. (1. 2H). 5)83. 5)90(ABq. J-6Hz. 211). 5)90(dd. J-5Hz. J9Hz. 1150. IH). 6)40(t. J-8Hz. IH). 6775(s. IH). 8,06(d. J-9Hz. IH). 9)25 (1. 1H). 27 BOCNH Et CH2S(I-HIIOCH2CH2- POM S 3420. 2980. 1790. 1106(t. J-8Hz. 3H). 1720(s. 9H), 1J50(s. 911). 2,50(quint. J-8 3-1) trtrazol-5-yle) 1750. 1730. 1675. Hz. 2H). 3)70(s. 211). 3>95-4,15(. 2H). 4,20-4,45(m. 4H). 503 1540. 1375. 1160. (d, J-5Hz. IH). 5,88(s. 2H). 5,86(dd. J-9Hz. J-5Hz. IH). 6)40 (t. J8Hz. IH). 6,77(s. IH). 7295(d. J-9Hz. IH). 9 00(L. IH). 28 BOCNII n-Pr H POM S 3500. 3400. 3200. 0>96(t. J-7Hz, 3H). 1.22(.s, 9H), 1>53(s. 9H). 1)40-1,63( 1785. 1750. 1720. 2>40(hrq. J-7Hz. 2H). 3,23-3) 77(. 2H). 5 02(d. J-5112. IH). 1665, 1640. 5,82. 5> 90(ABq. J-=6Hz. 2H). 5197(dd J-8Hz, J-5Hz. 6IH). 43(t, J-=8Hz. IH). 6 52-6 63(m. H), 6,75(s. IH). 7) 50(d. J=-8Hz, 1H). 29 BOCNH i-Pr H POM S 3500, 3400. 3220, 1107(d, J-7Hz, 6H), 1720(s. 9H). 153(s, 9H). 2771-3 18(, IH). 3-1) 1785. 1745. 1720. 3127-3)80(m. 2H), 5)03(d, J-S5Hz. IH). 5,83. 5792(ARq, J-5Hz. 1675, 1635. 2H), 5797(dd. J-8Hz, J-5Hz, IH), 6730(d. J-llHz. IH), 6>53-6) 65 (m. IH). 6 79(s, IH). 7 67(d, J-8Hz. IH), 8133(1. 2H). __ _ _ _ _ _ _ Tableau 2 Constantes physiques d'esters pharmaceutiques protegés (8) ___ _,ii,.H, .,. ,., .., !,. - No R Ri R2 R3 X IR:Y (CHCI,) c'1' RMN:8(CDCI,) Prp ExetmpIle No ROCNII eye- H POM S 3415, 1788, 1750, 0)5-1,02( Pr 1726. 1670, 1545, 3142.dd, J-5;4Hz, J-18Hz, (AdeABX). IH), 3,61(dd, J2,7Hz, J- 1157. 18Hz, (BdeABX), IH). 5,02(d, J-SHz, IH). 5,78(d. J-12Hz, IH). ,80, 5189(ABq. J-5Hz. 2H). 5,99(dd. J-5Hz, J-8,5Hz. IH), 6,55 (dd, J-2.7Hz, J,5,4Hz. (X de ABX). IH). 7,79(d. J-8. 5Hz. IH). 31 BOCNH cye- H POM S nd 0,03-113(. 5H). 1I20(s. 9H). 1,51(s, 9H). 2, 34(dd. J-7.511z. J- 3-1) PrMe 7,5Hz, 2H), 3>39(dd, J-5.5Hz. J-19/8Hz. (Ade ABX). IH), 3,57 "^ (dd, J-3,6Hz. J-19/8Hz. (B deABX), IH). 4,98(d. J-SHz. IH). ,80. 5j87(ABq. J,4)5Hz. 2H). 5,91(dd, J-5Hz. J-8S5Hz. IH). 6,52 (t. J7j5Hz, IH), 6,53(dd. J-3,6Hz. J-5,5Hz. (Xde ABX). IH), 6j75(s. IH). 7j76(d. J-8,S5Hz. IH). 8,70(1. IH). 32 BOCNII t-Bu H POM S 3415. 1793. 1750. 1lj 17(s. 9H). IJ21(s. 9H). 1j52(s, 9H). 3j38(dd. AdeABX. J-6,03-1) 1726, 1682. 1545, Hz, 'J-18,5Hz. IH). 3/57(dd. B de ABX. J-3,OHz. J-18,5Hz. IH), 1157. 1003. 50(d. J-50Hz. IH). 5j81. 5,90(ABq. J-5,5Hz. 2H). 610(dd. J- >OHz. J-9,OHz. IH). 6j41(s. IH). 6y56(dd. XdeABX. J-3,0Hz. J"6.OHz. IH), 6,70(s. IH). 7j76(d. J-9,OHz. IH). 8,83(1. IH). 33 BOCNH cye- CHOCONH3 POM S 3520. 3410. 1782, 1y22(s. 9H). 1,53(s. 9H). 1,30-2Z,0(. 8H). 2j85-3 16(a. IH). 3-1) Pn 1740. 1724. 1670. 3,44(ABq, J18,5Hz. 2H). 4j81. 5>07(ABq. J-13y5Hz. 2H). 5,04(d, 1539. 1150. J-SHz. IH) . 5)28(1. 2H). 5,87. 5,94(ABq. J-5,j8Hz. 211). 5,92 (dd. J-SHz. J-7,J51z, IH), 6,35(d, J-10Hz. IH). 6 77(s. IH). 7,64 V1 (il. J-7jsHz, IN). ' Tableau 2 Constantes physiques d'esters pharmaceutiques protégés (9) No R Ri R2 R3 X IR:'(CHCI,) coa' RMN:6(CDCI,) ppa Exemple No 34 BOCNH cyc- H POM S 3415. 1187. 1750. 121(s. 9H). l9301188(. 9H). Ij52(s. 9H). 2.48(dd. J-8Hz. 2H). 3-1) PnHe 1723. 1674. 1542, 3 42(dd. J-6Hz. J-19Hz. (AdeABX). IH). 3,61(dd. J-3>6Hz. J-19 1155. Hz. (BdeABX). 1H). 5,03(d. J-4.5Hz. IH). 5,84.,592(ABq. J-4,5 Hz. 2H). 5,96(dd. J-4.5Hz, J-895Hz, IH). 6,49(t. J-8Hz. IIH). 6,60(dd. J-=3.6Hz. J-=6Hz, (XdeABX). IH). 6,77(s. IH). 7i64(d. J-8 5Hz, IH). 8 48(1 j IH). BOCNH {'O- CHIOCONH2 POM' S 3517. 3418, 3183, 1,23(s. 9H). 1y52(s. 9H). 3/37(s. 3H), 3J35, 357(ABq. J-18Hz, 3-1) Me 1784, 1728. 1676. 2H), 4,43(d. J-515Hz. 2H). 4,77. 5>04(ABq, J-=14Hz, 2H). 4198(d, 1622. 1327, 1298. J=4;5Hz. IH). 510(. 2H). 5,78(dd. J-4. 5Hz. J-8Hz. IH). 5,85 1154. 1121. 1093. (s, 2H). 6157(t. J-5.5Hz. IH). x6,92(s, IH), 8,34(d, J=8Hz, IH). 1072, 999. 981. 36 Ch7NH Et H POM S 3410. 3240br, 1;03(t. J-7,5Hz. 3H), 1120(s. 9H). 2> 38(quint, J-7.5Hz. 2H). 3-1) 1790, 1750, 1738. 3130(dd. A deABX, J-6Hz. J18/9Hz. IH). 3,51(dd, BdeABX. J-3 1678, 1552. 1290, Hz, J-1s89Hz, IH). 4, 98(d. J-5.5Hz, IH). 5j15. 530(ABq. J-13j0 1130. 1095. Hz, 2H). 5;78. 5 85(ABq. J-4. SHz, 2H). 5 92(dd, J-5. SHz. J8Hz. IH). 6y43(t. J-7.5Hz, IH). 6j70(s, 11I). 7,36(s, 5H). 7j89(d. J-8 Hz, IH). 9>j45(1. IH). 37 OHCNH Et H POI S 2970, 1790, 1755. 1y07(t. J-8Hz. 3H). Ij,20(s. 9H). 2, 37(quint. J18Hz. 2H). 3,20-7-1) 1705. 1680,' 1550, 3) 76(m. 2H). 4/ 97(d. J-5Hz, IH). 5 82(s. 2H). 5 92(dd, J-5Hz. J- 1290. 1130. 9Hz, IH). 6 45(t, J-8Hz, IH), 6,50-6 62(m. 111i). 6,77(s. IH). 7,93(d, J-9Hz. IH). 8>49(s. IH). -4 t.'o J, o o 0N r.- Ln C'M (HI s)IZ t6 (Hf 'ZH6fr 'bg])vE'8 '91g8 '(HI 'zH8.r 'P)IL, '(HI 's)LZ'L (HI 'ZHL=- '1)69'9 '(HI 'W)69'9-LSr9 '(HI 'ZHS. zHSr 'pp) StE! -N ú0t9 '(Ht 'ZHS=f 'bV)L6'S '18'S '(HI 'zHS- 'P)804S '(HZ:') 'OZSI '9E91 'SL91 HI (I-L Z8't-úZ'E '(HZzHL.f 'b)9g'Z 's) '(H6 ') ZHL= ú '-)Hlzl'gSLl '98LI 'OtESWOd H 3 qdON 6ú (HI 'zH8-r P)BLL '(Hil 'S) S89 '(HI 'a)199gSstg9 '(HI 'ZH6.r 'I)Lpt9 '(HI'Ot91 ZHgf 'zH8r= 'PP)06 t9 '(HZS)98'S'(HI 'ZHS.f'P)ZO9 '(HZ'9891 '99SSL'06LI IINOD (1-/. s)LZ/'(IZ 'U)8LEZ( '(HZ")89tSE '(HZú' 'zH8-f 'm)80O'OEZú 'OLEE '009SUOd H 13 'H3138E ON aldtx: uwdd ('Ilia) 9: NtI,."a ('IDHD)4a:1X EH_ ON (OT) saozooad senbTqnaoumauqd sazasmip sanbTsXqd saquesuoD z neaoqvl r- Lf Cu oa 0- K -{ ZZ-S;2 II 0ll o1i1 IOnS i991 JaovI.1096 Hm,,(C-_ SIt69 IJ I, i 9'l Vi.106 HND30]U(1-ZS30V H 3 N'H S 911ú8 'J I I" ú V.l ú91 HN:Og-D(I- ZSHOV H 1 "'H i e. _ _-_ (aDlS--OZ. Ip 8 SS lJ 8(0 la z ViJ- 301 HN3:09(1-ZS14Od-u!4?-Elz- I)S'CH3j N'H ú SL SS IJ Z I1 z Vi. - 091 HN3O9-I(S-3S. hOd '11NO00'H:j N'H Z Z6 iL 0E-I/O I" S S 9)alOS;U'6 Sll 1I t l:l131VI 3(0691 HN3098-(t-Z OL s8 _ I Il I Vil- 001 HNDOu-a(I-ZSWOd H l NIH I J, x, m (() sab n.D) i(qd sOsN(p (s>quSnalq uen -uodmoT eI un UAIOS P 'x3Xg oaT (T) sanb$nooD,,,zeqd saoisop osoqpuL[s ú noIqe Tableau 3 Synthèse d'esters pharmaceutiques (2) Mat. de Solvant remp Tem Ren- Qua NO R Rl R2 R3 X Ex. NO départ Réactif Sous-ractif de- rec Sous-racti f rec (et) (R) (h) (00) q t (mg) 6 H,N Et H POM S 2-1) R-BOCNH 480 - TFA 5 el I rt 87 340 2-2) R-CICH#CONH TIF 2 NHCSNHi 76 1g 4 eq AcONs 41 mg 2 eq, MeOH 4 rt 80 99 143 21 2-3) R-HCONH 183 HOAc 2 N-HCI 0.3 me 3/5 rt 63 110 2-4) R-BOCNH 120 DCII I ACIa 80 mg 3 eq anisole 0;5 l 011 -30 81 80 3-1) R'-H 114 DtF 1>5 POHI 5601 1iyeq KCO, 62 m 2 eq 0 5 -30 33 49 -2) X-SO 100 DCH 4 PBr, 40.l 2 eq 0)8 -30 66 78 7 HN Et H POM S 6-2) R-NH, 82 DCH I HCI/EtOAc puis rincé 87 63 _ HCI avec Et20 8 H,N Et H POE S 2-1) R-BOCNH 160 - TFA 3 ml I rt 47 63 9 1HN Et H ECE S 2-1) R-BOCNH 189 - TFA 3;5 ml _ rt 76 119 H,N Et H DOL S 2-1) R-BOCNH 83 - TFA I 1 15 rt 62 43 i IIN Et I CIIAES 2-1) R- ROCNII 150 TFA 3 l e rt 69 U _ _ _ __..i__ ii -'a Tableau 3 Synthèse d'esters pharmaceutiques (3) Mat. de Solvan Ren-Quan Ne R Ri R2 Rs X Ex. Mat. de Solvan TempTem de- Qec.an (dparg) (mi) Réactif Sous-réactif (h)> () 12 H,N Et Cl POI S 2-1) R-DOCNHI 130 - TFA 115 NI 2 rt 64 70 -Z) X-SO 51 DCH 2 PBr, 191 I -30 83 41 13 H,N Et Ci POl SO 2-1) R=BOCNH 130 - TFAlo-- 215 rt 25 28 14 H,N Et CHOCHI, POM S 2-1) R-BOCNH 173 - TFA 3)5 ml I rt 90 131 2-5) R-BOCNH 173 DC 115 AICI, 72 g 2 eq anisole I 072 -30 88 125 H,N Et CH,O-i-Pr POM S 2-1) R-BOCNH 150 - TFA 3 l t 33 42 1 rt 33 42 a-. fi H,N Et C1li0(2-propenyle) POM S 2-1) R-BOCNH 128 - TFA i ei inisole 03 al! rt 47 80 17 H,N Et CHIO(2-fluor- POH S 2-1) R-BOCNH 150 DCM 07 TFA 0/33 1 anisole 0,25el 2m5 rt e7 110 ethyle) IR iIN Et CHOCOHe PO S 2-1) RBOCNH 123 - TFA 1 ml 2 rt 52 54 19 H2N Et CIIH2,OCONH, AOE S 2-1) RDBOCNU 80 - TFA 0 6 mi _ rt 64 43 HI,N Et CH,OCONH, POH S 2-1) R-BOCNH 450 TFA 5 N1 2 ret 76 290 "-1 HN* E.t CH,OCONH, PON S 6-1) R-NH, 290 DCM 4 TFA 1 puis rincé - - CFCOO avec Et20 L 2 '0 Tableau 3 Synthèse d'esters pharmaceutiques (4) _ i _ _ _ i ii m, _ _, , _,,,, Mat. de 3olvant emp Temp en-Quan 2-4) R'BOCNH 110 ocn1 TICI, 38mi 2 eq animale 1 et Y -30 74 69 _ R R1 R2 R3 X EY. lb tit dep, ar t RRéactif Sous-réactif (e=p)( $ re) 22 HN Et CiHS(2OCON,3-ti- POE S 2-1) R-BOCNH 105 - TVA 2 1 07/68 rt 492 42 23 HiN Et CIIS 23-tOCONH i-ECE S 2-1) R- BOCNH 105 - TFA 325 OP 7 rt 43507039 27 H,N Et CII,S(2- me-le 3j4-POM S 2- 1) R-ROCNII 186 - TVA V> MI 11/6 rt es 236 thid zdi _. e) 24 HN Et CHtS(2OCONHN-34- PO S 2-1) R-BOCNH 128 - TrA 2 5 2 rt 27 2598 __ _ 2-4)R-SOCNH IIDDCH! TiCI 38A11 2 eq..isole I el 0)3 -30 74 69 IH,N Et CI,S(I/23HOCIItICHi-POiS 2-1) R-BOCNH 181 - TA 23 7l I /6 rt 60 84 teditrzol-5-yle) co 2a IIN Et CII,S(l; 2. 3-thi,-ECE S 2-1) R-2CCNHl 105 - TFA 2 ol 017 rt 43 39 diA7nl-5-yle) 3027HN n-rEtCIlS(2-e- 3 4- POI S 2-1) R-BOCNH 2016 TFA 11/6 3 rt 6085 1! thi adiazol -5- l e)i _...., _, ,, , _. . 28 HN Et CHS(2-HN'It3r4' POH S 2-1) R-B0CNH 128 _ TFA 2)5 el 2 rt 88 98 _ t hii di azolI-5-yle)i_ __ _ ___ _ _. 29,HN Et CHtS(I-HOCII7CH- POH S 2-I) R-BOCNHt 181 - TFA 3? ol 2 rt 60 94 tetrlzol-5-yl e).N _r HtlN n-Pr UI POH S 2-1) R.BOCNH 201 - TFA I ml 3 rt 60 100 u1 _.m _,, _ _. _ _ lm, Tableau 3 Synthèse d'esters pharmaceutiques (5) No R Ri R2 R X Ex. MaMat de e Tem Ren- Quan Ndépart RXolvant Réactif Sous-réactif r e- c (g) (MI) (h) (O) (a) 31 II,N I-Pr H POM S 2-1) R-BOCNH 186 - TFA I ml 3 rt 70 10 32 HN yr- Il POH S 2-1) R- BOCNH 133 - TFA 276 ml rt 59 65 Pr 33 HZN t-Ru H POH S 2-1) R-BOCNH 53 - TFA I l 2 t 90 40 _1 _1 _ R2-4) R-BOCNH 106 DCH I SnCI. 40j1 2 eq anisole 1 _ -10 85 75 34 H,N crvc- Il POH S 2-1) R-BOCNH 64 - TFA l 2 rt 65 35 H2, N cyP- l POH S 3-1) R3-H 102 DNF 2 PONI 50 1 1>2 eq KCO 67 mg _ -25 53 n Pn 36 IIN nyr- H POI S 2-1) R"BOCNH 105 - TFA 2 1 0 7 rt 91 80 PnIle 37 IN nye- CH2OCONH, POH S2-1) R-BOCNH 210 - TFA 2 "m 2,5 rt 76 127 Pn 38 HN MeO- CH,OCONH, POM S 2-1) R-BOCNH 198 DCI 2 TVA 5OOMu 6 3 et 62 log Me ul k, 9 S9 OZ- S9l l OOE I0 '1"1 ZS i 'tO3XI "OEz J30VZ ua 0/I H-sdl(C-E nl _ _........ i Lu I fZ61ggo! Ioqdom4 -oN I O ' 1380SN EZ ú8 09- E 'Iw8 t l3N ', 611 H003,08 NDO191.ON'H (o-1 S 30V H 13 HN3O8 S Zú18t O LI el 8EI e'OX lu Sll]gwovtZ,3Ua0*Z Hust(Z-CS NOV H a3 HNDOU tP OE- (al,-S-î- z#p to01LE-SZslO 1 ZSI '0 tO3N l001 INOdC' NdIutCZ H-c8(I-CS WOd -UIlq:- Eúz l)Si113J.HN3I0 ú OSiLs OZ- L O l 011 'Oi ' IN 1f8L INOd 1 lOU 91Z Hd(I-ES NOd 'HNO20H3DoN HN0OU Z O b; I I"9'Z, J Ln 391 99 01- 9 O b; Z i'l86 auiloold '(1300) I 118 ZP 03. Ole 011 Ma 91 mONgH (C-I 00108 Oú- s0O lu 'se' t)[ I[ St INOd I úiO 001 Had (I-ES NOd H JU HNDOU I (h) &)j(Q) ()* (2) gTIDee-snos t t *,Dal Tc-apJTDxuqUVAToc. a-edep ONx3X c u t 8 U u-nb -u ap - txi..,o el) SuToum alTuaelT eulEvqv ap v pT o = Pb TD(q 9waiqd9aj nLîou = ( T, V(I) saBo.d senbTFnaDesuuLqtd saaise.p esatqquXS v nelqul Tableau 4 Synthèse d'esters pharmaceutiques protégés (2) _ _1. _._ _ _.. _ a. d e _ No R Ri R2 R3 X Ex. Mat. de Solvant Temp;Tem Ren-Quan départ de- (pa) t mi) Réactif Sous-réactif (us)_______h)_(*_) (%> 3 1 2 eq 05 -30 es Si 7 ROCNHII Et H POH SO 3-1) RIaH 175 DMF 3r5 PonI 68;i1 K0CO 2 -20 8 103 9 KSC011 97>5 et 2 -20 49 103 4-1) X-S 300 DCII 8 -CPBA 108 q 0725 rt 9 275 rt 90 21'5 8 ROCNH Et H POE S 3-4) R'H1 240 DM 2,4 POEI 460u1. POECI 320 KCOs 138 mg i -25- 53 161 mi, -30 _ _. _ ._ _,_ _. _ _ _ _ Ha.2 Ln t.., 9 BOCNHf Et i ECE S 3-5) R3-H 240 ODF 214 ECEBr 150 et 1,5 eq KaCO, 138 m 05 -10 6t 191 BOCNH Et Hi DOL S 3-6) R3-H 144 D11F 4 DOLBr 102 mg 1)5 eq KICO$ 83 mg 075 O 47 83 Il ROCNH Et H CHAE S 3-7) R3-H 240 D0F 2,4 CHAEI 355 mg XCO. 138 mg 30 7 152 01 -30 47 152 12 ROCNH Et CI POil SO 3-1) ReHl 106 D1F 2 POI 38, 1 I eq CO 55 e 07 -30 58 75 4-2) X-S 410 DCM 4 m-CPBA 47p4 qt 3 3 135 13 BOCNHI Et CIiOCH, PO" S 3-1) R'uIH 159 DFV 1i5 P111 771 KCO, 4 l 30 173 1 KICUI 84 es 1 -30g0 173 ro 14 BOCNII Et C1120-i-Pr POM S 3-1) R'H 120 DI 12 POI 551 CO, 152 I -30 97 _ 120. MF.72 _OMI __ja. __ K.CO. 152 mg I 97 -30 97 140 tn - " "-.m.--.mm.mm.m.w....m _...J,-,.m % t6 t9 O L/O l19 '03'N ba 9 fl S1 s'oa C JiwNo ú1 Hit] (9-e 0% -. 011 Zil 0ú- I ba ú Iff9 "9d l kjq 091 OS1X (C-S S 10o 'IINODO&H313 HNDOU ZZ q i _,. . ... 991 tS O Sl la LZI 'O3'X I fL3 J'.a3s'a JNa t9Z H-s8 (S-C S 333 'IINODO'H313 HN3OU IZ 0ú- toi St -01- Z a ú6 tOaXi IOzi lNOd IUo 981 8H-c (t-C S 30d 8IINO3O'HD43 IIN30U OZ OLS tL OE- S/l:ai e0 '00X I0a lU iOd 8 ú10 úL9 H",d (I-C 081 tS S- _ IWZS 'IDO) 'I îZI t:J3Hbb I la 6tl H003,0I U901 te 1ON'H(Z-1 S WOd 'HN03013D 13 HN30U 61 n OL9ú O C le ú8 'OOtN ba 3al I"t '930VC Jua 991 H-ta (C-C S 30V 'HNODO'11313 HND30U S1 úZ1 t8 Oú- I a Z9 '03'NX IECt IlOd Z H1( EZI H1td (I-C _ _ __ * ba I ITSka 81,2M '6T eT,4nuvD p ' oTD. q 091 8t Sl- S-l be t lwZ91 au!P!JAdb' hItlt91 HO3.0 Z RN ú61.ON'HI(1-1 S NOd J1030DH3 13 HN30U Lil (a îAqlî OL 18 Sú- 5'0 la L tO3Ix ba 9'l Ift9 INOd a O SLI Hou (t-c S NOd -UonilJ-Z)OHD13 HND30U 91 _, i, i_.l, _,,,i...... 8Z1 9S Ot- a l L6 'O3si) bi a I WOZI INOdS No E61 Hmti (I-C S NOd (alOuAduJdJ-Z)Ogl1313IINOU I91 () ( X) (x)0.)(q) (1I) (on) uBnaua g-F:z-e idl; JU8-6 noS JT- qaep IdAIo la-pBBp 3 X 6. _ _ -er T1 D-T1OS ON 'X3 X eua la àa UN u-en ( sau9 d somad _ __ ___ ___ _ _ _ ()se2aoztd senbTInaDoumJavld sataiseip asanu S uTu Ln Jà - ?O9 tc 08- S O]lu 09 tO3ai bo Zi 1)19 lUOd Z ti i51 H-,b (I-i S UOd _U HN30U 1E r'- ___ __.__ _ _ _ 981 E9 OE- E/Z 3l 81 EIi ba 8O&1101 IUOd ú dUa 6OSH-el (I-E S UOd H Jd-! HN3Ol 6Z 0981 ú oz0- ú/ la 9 tEIgm 11100 IOINlOdP ii4a689 H*,l (1-C S W4Od H Jd-u HNDOU62 IOZ Ol 0Z- _ la ú91 '03i 1100Z IMNd I.Na 68Z H*,8 (I-E S UOd H Jd-U HNDOU 8Z 0ú- ú81 SS -si- 9 ta 8Z1 'COIN IfZIIMOd E iU0o 6L Huta (1-C S UOd -'H3'H0H-I)S'HD13 HNJOiU LZ 8Z;ISS Oú- I S* 98 ' OD"i I 1E9lUOd E iUOi S61N *,d (I-E S U1Od -Y 'C 'I-N'H-8)SiHJ3HN 'O.9Z 0ú 9OE- (a 2-9SIzu!Pu! 981 9S -SZ- I lu ú6 O'I 1110910 IOd9 Xiw 6L8Z H,l (I-E S WOd -tEI-J-Z)S'i 13 HN3Og SZ SOI ú9 SZ- 9 10 bo Z J1SS *Jid P UDO OLT OSUX (1-S S 333 -t:1;-C'Z'I)S'H313 HN)0UPZ LOI 6Z SZ- 9/9 la OU 'o'x i0IC1I IO Od E dluo OLI HtN (1-C S UOd -HI4!I-CzlI)S&Hl13 IINJ0I úZ (.1 (L) 7 -30 38 105 PnHe 34 BOCNH cyc- CHOCONII, POM S 3-1) R3II 236 DMF 3 POMI 78m1 1,2 eq KSCOt 107 g I -25 79 216 Pn ul ROCNH MeO- CHIOCONH, POM S 3-1) R3-H 371 DMA 5 PONI IZ01 2I thylhexanoate de 15 3 195 I)01tl 2' 120r 1.u thylhexanoate de 1;,; -7 43 195 Ne K 0,54 ml 36 CbzNH Et H POM S 3-1) RI-H 153 Db7 3 PI0 6501 K,CO, 92 mg 015 -20 72 136 37 OHCNH Et H POM S 7-1) R-HMaN 50 - HCOO261 Act0661& 05 rt 90 47 38 CICH, Et H POM S 7-1) R-UHN 50 DCh I CICHCOCI 1241 pyridine 12i1 0;5 -20 95 54 CONH _,,, ,_..,.., 39 NO, Et H PO" S 7-1) R-HiN 50 DCM 3 ONCóHCHO 23 mgt meCHSOH I st 2e5 45 32 20 PhCH-N ---L -,,........... i N., 55. La présente invention n'est pas limitée aux exemples de réalisation qui viennent d'être décrits, elle est au contraire susceptible de modifications et de varian- tes qui apparaîtront à l'homme de l'art. 56. REVENDICATIONS 1 - Ester pharmaceutiquement acceptable de l'aci- de 7béta-[2-(2-amino-4-thiazolyl)alcènoylamino]-3-céphème- 4-carboxylique répondant à la formule suivante: RJYR|IY42 I Ri COR3 (dans laquelle R est un groupe amino ou amino protége, R est un groupe alkyle linéaire, ramifié ou cyclique substitué si on le désire par un groupe alcoxy, R est l'hydrogène ou un substituant en position 3 des céphalosporine, R est un groupe ester pharmaceutiquement accep- table, et X est le soufre ou un groupe sulfinyle). 2 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R est un groupe amino, t-butoxycarbonylamino, benzyloxycarbo- nylamino, formamido, chloracétylamino ou p-nitrobenzylamino. 3 -Composé selon la revendication 1, dans lequel R1 est ungroupe méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, cy- clopropyle, t-butyle, cyclopropylméthyle, cyclopentyle, cyclopentylméthyle, cyclohexyle ou méthoxyméthyle. 4 - Composé selon la revendication 1, dans lequel R est l'hydrogène, un chlore, un groupe méthoxyméthyle, pro- poxyméthyle, isopropyloxyméthyle, propényloxyméthyle, fluo- réthoxyméthyle, acétoxyméthyle, carbamoyloxyméthyle, 1,2,3- thiadiazol-5-ylthiométhyle, 2-méthyl-l,3,4-thiadiazol-5-yl- thiométhyle, 2-amino-l,3,4-thiadiazol-5-ylthiométhyle ou 57. 1-(2hydroxyéthyl)tétrazol-5-ylthiométhyle. - Composé selon la revendication 1, dans lequel R3 est un groupe l-acétoxyméthyle, acétoxyéthyle, pivaloyloxy- méthyle, pivaloyloxyéthyle, cyclohexaneacétoxyéthyle, éthoxy- carbonyloxyéthyle ou 5-méthyl-2-oxo-l,3-dioxol-4-ylméthyle. 6 - Composé selon la revendication 1, dans lequel X est le soufre. 7 - Procédé de préparationd'un composé suivant la revendication 1, par amidation consistant à traiter un acide (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2alcénolque protégé si on le désire,répondant à la formule suivante: CH R' ou son ester pharmaceutiquement acceptable de l'acide 7béta-amino-3céphème-4-carboxylique répondant à la formule suivante: H2N R2 COOR3 ou un de ses dérivés réactifs. 8 - Procédé de préparation d'un composé suivant la revendication 1, par estérification consistant à traiter l'acide 7béta-[2-(2-amino-4-thiazolyl)-2-alcénoylamino]-3- céphème-4-carboxylique répondant à la formulTe suivante: 58. RASCH R2 R' COOH ou un de ses dérivés réactifs par un réactif d'estérification répondant à la formule: Y-R (o Y est un groupe partant). la 9 - Procédé de préparation d'un composé selon la revendication 1, par déprotection, consistant à traiter un composé protégé par un acide, une base aqueuse, ou un aci- de de Lewis dans un solvant inerte à une température de -50 à 50 C. ucops10 - Préparation antibactérienne orale contenant un composé selon les revendications 1 à 6 comme ingrédient actif. 11 - Procédé pour tuer une bactérie sensible en la mettant en contact avec un composé suivant la revendication 1.