FR 2581059 A1 19861031 FR 8506335 A 19850425 La présente invention réalisée au Centre de Recherches P.F. MEDICAMENT concerne un nouveau procédé industriel de préparation du MIDALCIPRAN (dénomination commune internationale du chlorhydrate de phényl-1, diéthyl amino carbonyl-1 aminométhyl-2- cyclopropane "Z") répondant à la formule I: NH 3 Ci O-. \/ CH2CH3 N\ CH2 CH3 Le MIDALCIPRAN est actuellement développé en clinique comme antidépresseur. Dans la technique antérieure, illustrée par FR-A-2.508.035, ce composé était préparé selon un procédé en 5 étapes, à partir du phényl-1 oxo-2 oxa-3 bicyclo (3:1:0) hexane, ce dernier dérivé étant décrit par FR-A-2.302.994. Conformément à cette technique antérieure, l'étape limitante du procédé de préparation se situe au stade de la réaction du chlorure de chlorhydrate de phényl-1 aminométhyl-2 cyclopropane sur la diéthylamine. Au cours de cette réaction, il se produit en effet une réaction secondaire, à savoir la cyclisation intra- moléculaire qui conduit à la formation d'un lactame: le phényl-1 oxo-2 aza-3 bicyclo (3:1:0) hexane. 25810S9 SCHEMA DE LA REACTION SECONDAIRE PARASITE Ce, (D HIIItk O=C ci H L'élimination du lactame nécessite une purifi- cation supplémentaire qui abaisse le rendement en MIDALCIPRAN. L'objet de la présente invention concerne un nouveau procédé industriel de préparation de MIDALCIPRAN en 3 stades de synthèse. Ce procédé est caractérisé par le fait que, dès la première étape, il y a création de la fonction amine sous une forme protégée permettant ainsi l'activation de la fonction carboxylique en vue de la condensation sur la diéthylamine sans formation de produit secondaire. Le procédé de l'invention peut être schématisé comme suit: 2:581059 SCHEMA -REACTIONNEL 1ère étape Sel de phtalimide solvant o- 2oo - 2000C o=c (II) (OHI (IT)II 2ème étape N 1) s0012N 2) HNEt2 O=C 0=0 Et -,OH ( X \Et (III) (Iv) 3ème étape N 1) R-NH 2) HCl NH3 Cl O=C Et N N Et ( (IV) (t) Et La première étape du procédé consiste en la condensation de la lactone de formule II avec un sel de phtalimide, en particulier le phtalimide de potassium, au sein d'un solvant organique de préférence choisi parmi le diméthylformamide, le diméthylacétamide et la méthylpyrrolidone. La température réactionnelle est de préférence comprise entre 150 et 200 C et le temps de réaction varie de 5 à 15 heures. Au cours de la seconde étape réactionnelle, l'acide de formule III est traité par un chlorure d'acide, en particulier le chlorure de thionyle, de préférence utilisé en excès stoechiométrique. La réac- tion est avantageusement conduite par chauffage au reflux, pendant une période comprise entre 0,5 et 2 heures. Après élimination du chlorure de thionyle, le chlorure d'acide formé est condensé sur la diéthyl- amine au sein d'un solvant organique, de préférence choisi parmi le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrahydrofuranne et le dioxanne. La température de cette amidification est avantageusement comprise entre et 30 C. Au cours de la troisième étape réactionnelle, la fonction amine primaire se trouve libérée par traite- ment de l'amide de formule IVavec une alcoylamine primaire de faible masse molaire, en particulier la méthylamine, utilisée en milieu aqueux. Cette réaction est avantageusement conduite à température ambiante. Après extraction du milieu réactionnel par un solvant tel que le chlorure de méthylène, le chloroforme ou l'acétate d'éthyle, l'huile résiduelle obtenue après élimination du solvant est chlorhydratée par exemple à l'aide d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique et le composé de formule I est cristallisé par addition d'éther, d'éther isopropylique ou de méthylal. 2S81059 MODE OPERATOIRE 1ère étape Acide phényl-1 phtalimido méthyl-2 cyclopropane carboxylique (Z) (composé III) La suspension de 52,56 g (0,3 mole) de phényl-1 oxo-2 oxa-3 bicyclo (3:1:0) hexane (composé II) et 61 g (0,33 mole de phtalimide de potassium dans 270 cm3 de diméthylformamide est maintenue sous agitation à 150 C pèndant 12 heures. La solution obtenue après retour à température ambiante est versée dans 1000 cm3 d'eau. Après extraction par l'acétate d'éthyle, la phase aqueuse est acidifié par un excès d'acide acétique puis glacée. L'acide qui cris- tallise est essoré, lavé à l'eau et recristallisé dans l'éthanol pour donner 62,6 g de composé III (rendement: %). NQ COOH Point de fusion: 186 O Formule: ClgHl5NO4: 321,22 CCM (silice - GF 254 Merck) Rf: 0,6 (chloroforme 85 - méthanol 15) IR: (KBr) v C=O: 1775, 1710 et 1650 cm-1 1H RMN (CDCl3) 6 ppm (TMS): 1,1 à 2 (m, 3H, cyclo- propaniques); 3,9 (d, 2H), CH2N); 7,15 (s, 5H, aromatiques); 7,75 (s, 4H, aromatiques). 2ème étape Phényl-1 diéthylamino carbonyl-1 phtalimido méthyl-2 cyclopropane (Z) (composé IV) Dans 30 cm3 de chlorure de thionyle, sous agitation à température ambiante, sont ajouté par fraction 16,2 g (0,05 mole), d'acide phényl-1-phtalimido méthyl-2 cyclopropane carboxylique (composé III). On obtient une dissolution après 2 heures à température ambiante. La solution est alors maintenue au reflux pendant 2 heures. Après élimination du chlorure de thionyle en excès, le chlorure d'acide brut en solution dans 50 cm3 de chlorure de méthylène est introduit goutte à goutte dans la solution de 10,3 cm3 (0,1 mole) de diéthylamine et 150 cm3 de chlorure de méthylène sous agitation sur bain de glace. Après une nuit sous agita- tion à température ambiante, la solution obtenue est lavée à l'eau, séché sur Na2SO4, filtrée et concentrée sous pression réduite. Par addition d'éther isopropylique, on obtient 15,4 g de composé IV (rendement: 82 %). o NQ Point de fusion 131 CONEt2 Formule: C23H24H203: 376,46 O CCM (silice GF 254 Merck); Rf: 0,66 (chloroforme 95 - méthanol 5) IR (KBr) v C=O 1630, 1705 et 1770 cm-1 H RMN (CDCl3) 6 ppm (TMS): 0,65 (t, 3H, CH3); 1,15 (t, 3H, CH3); 1,25 (m, 1H, cyclopropanique); 1,5-2,3 (m, 2H, cyclopropaniques); 3-3,7 (m, 5H, CH2N, cyclo- CH-N); 4,15 (dd, 1H, cyclo-CH-N); 7,1 (s, 5H, aroma- tiques); 7,6 (m, 4H, aromatiques). 1059 3ème étape Phényl-1 diéthylamino carbonyl-1 aminométhyl-2 cyclo- propane (Z) chlorhydrate (composé I). MIDALCIPRAN La suspension de 18,82 g (0,05 mole) de phényl- 1 diéthylamino carbonyl-1 phtalimido méthyl-2 cyclopropane (composé IV) dans 95 cm3 de solution aqueuse de méthyl- amine à 40 % est maintenue sous agitation à température ambiante pendant 5 heures. Dissolution puis cristallisation du N,N- diméthyl phtalamide. La suspension est extraite 3 fois par l'acétate d'éthyle. La phase organique est lavée à l'eau, séchée sur Na2SO, filtrée et le solvant est éliminé sous pression réduite. Après addition d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique puis d'éther, on obtient 10 g de cristaux du composé I (rendement:71%). G c1 CONEt2 Point de fusion: 180 Formule: C15H23ClN20: 282,82 CCM (silice GF 245 Merck) Rf: 0,43 (chloroforme 84 - méthanol 14 - NH OH) IR (KBr): v C=O 1610 cm l H RMN (D20) 6 ppm (T.S.P.) 0,8 (t, 3H, CH3); 1,15 (t, 3H, CH3); 1,5-2,1 (m, 3H, cyclopropanique); 3-3,7 (m, CH2N); 7,3 (s, aromatiques). R E V E N D I C A T IONS 1.- Procédé pour la préparation industrielle du chlorhydrate de phényl-1 diéthylamino carbonyl-1 amino- méthyl-2 cyclopropane (Z) de formule I: OC c: NH3 Cl = / CH2CH3 CH2CH3 caractérisé par la mise en oeuvre des étapes réaction- nelles successives suivantes: i) le phényl-1 oxo-2 oxa-3 bicyclo (3:1:0) hexane de formule II: est ouvert par traitement à l'aide d'un sel de phtalimide au sein d'un solvant organique: ii) l'acide phényl-1 phtalimido méthyl-2 cyclopropane carboxylique (Z) de formule III ainsi obtenu O=C \OH O est traité par un chlorure d'acide, puis le chlorure d'acide ainsi formé est amidifié par condensation avec la diéthylamine au sein d'un solvant organique; et iii) le phényl-1 diéthylamino carbonyl-1 phtalimido méthyl2 cyclopropane (Z) de formule IV ainsi obtenu: o \N IV O=C,Et \Et est ensuite traité par une alcoylamine primaire au sein d'un solvant pour obtenir, après chlorhydratation, le composé de formule I précitée. 2.- Procédé selon la revendication 1, caracté- risé en ce que le sel de phtalimide utilisé est le phtalimide de potassium. 1 0 3.- Procédé selon l'une des revendications 1 et 2, caractérisé en ce que le traitement de la lactone de formule II par le sel de phtalimide est réalisé au sein d'un solvant organique choisi parmi le diméthyl- formamide, le diméthylacétamide et la méthylpyrrolidone. 4.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce que la première étape de conden- sation du sel de phtalimide avec la lactone de formule II est effectuée à une température réactionnelle située dans la zone des points d'ébullition du solvant utilisé au cours de cette étape, de préférence comprise entre C et 200 C. 5.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé en ce que le chlorure d'acide utilisé au cours de la seconde étape réactionnelle est le chlorure de thionyle. 6.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé en ce que le traitement du composé de formule III par le chlorure d'acide est réalisé par chauffage au reflux. 7.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 6, caractérisé en ce que l'amidification de la seconde étape réactionnelle est effectuée au sein d'un solvant organique choisi parmi le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrahydrofuranne et le dioxanne. 8.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la température réactionnelle de l'amidification de la seconde étape est comprise entre C et 30 C. 9.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 8, caractérisé en ce que l'alcoylamine primaire uti- lisée au cours de la troisième étape réactionnelle est la méthylamine. 10.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 9, caractérisé en ce que la réaction de l'amide de formule IV avec l'alcoylamine primaire est conduite dans l'eau. 11.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 10, caractérisé en ce que la réaction de l'amide de formule IV avec l'alcoylamine primaire est effectuée à température ambiante. 12.- Procédé selon l'une des revendications 1 à 11, caractérisé en ce que la chlorhydratation finale est obtenue à l'aide d'une solution éthanolique d'acide chlorhydrique.