FR 2580650 A1 19861024 FR 8605722 A 19860421 Analogues de prostaglandines à substituant 7-oxa- bicycloheptane, à propriétés thérapeutiques La présente invention concerne des analogues de prostaglandines 7-oxabicycloheptane-substitués qui sont des agents cardio-vasculaires utilisables, par exemple, dans le traitement des thromboses, et qui sont des inhibiteurs de la A5- lipoxygénase et de la biosynthèse des prostaglandines et des leucotriènes et, en tant que tels, sont utilisables, par exemple, comme agents anti- allergiques et anti-inflammatoires. Ces composés ont pour formule développée 1 O R / *c*2-CH= CH-(CH2)m-C-N-R2 I * * AiHR3 Oo O y compris tous leurs stéréo-isomères, formule dans laquelle m est un nombre de 1 à 5; A est -CH=CH- ou -(CH2)2; R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R2 est un groupement hydroxy, alcoxy ou hydroxyphényle; et R3 est un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur. Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle", tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, comprend les radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaine ramifiée, et les radicaux similaires, ainsi que ces mêmes radicaux substitués par des atomes d'halogène; des groupements hydroxy; des radicaux alkylamine; des radicaux alcanoylamine; des radicaux arylcarbonylamine; des groupements nitro; des groupements cyano; des groupements thiol; des groupements alkylthiol; tels que les atomes de fluor, de brome, de chlore ou d'iode ou les radicaux trifluorométhyle; des radicaux alcoxy; des radicaux aryle, des radicaux alkyl- aryle; des radicaux haloaryle; un substituant cycloalkyle ou un substituant alkylcycloalkyle. Le terme "cycloalkyle", soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, comprend les groupements hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, qui comprennent les radicaux cyclopropyle, cyclo- butyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo- octyle, cyclodécyle et cyclododécyle, n'importe lequel de ces radicaux pouvant être substitué par un ou deux atomes d'halogène; un ou deux radicaux alkyle inférieur; un ou deux radicaux alcoxy inférieur; un ou deux groupements hydroxyle; un ou deux groupements alkylamine; un ou deux groupements alcanoylamine; un ou deux groupements aryl- carbonylamine; un ou deux groupements amine; un ou deux groupements nitro; un ou deux groupements cyano; un ou deux groupements thiol; et/ou un ou deux groupements alkyl- thio. Le terme "aryle" ou "Ar", tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, tels que les radicaux phényle ou naphtyle éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyle inférieur; un ou deux atomes d'halogène (chlore, brome ou fluor); un ou deux groupements hydroxy; un ou deux radicaux alcoxy inférieur; un ou deux groupements nitro; un ou deux groupements cyano; un ou deux groupements thiol; et/ou un ou deux groupements alkylthio. De plus, le radical aryle peut être substitué par un ou deux o 2 3 " 2 2 groupements NR R ou un ou deux groupements -NHC-R2 R et R3 étant identiques ou différents et pouvant être un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur ou aryle. Le terme "aralkyle", "arylalkyle" ou "aryl-alkyle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux alkyle inférieur tels que ceux qui sont indiqués ci-dessus, portant un substituant aryle, tels que le radical benzyle. Le terme "alcényle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, dans la chaîne normale, qui comprennent une double liaison dans la chaine normale, tels que les radicaux 2-propényle, 3-butényle, 2-butényle, 4- pentényle, 3-pentényle, 2-hexényle, 3-hexényle, 2-heptényle, 3-heptényle, 4-heptényle, 3-octényle, 3-nonényle, 4-décényle, 3-undécényle, 4dodécényle, etc. Le terme "alcynyle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, dans la chaîne normale, qui comprennent une triple liaison dans la chaine normale, tels que les radicaux 2-propynyle, 3-butynyle, 2-butynyle, 4- pentynyle, 3-pentynyle, 2-hexynyle, 3-hexynyle, 2-heptynyle, 3-heptynyle, 4-heptynyle, 3-octynyle, 3-nonynyle, 4-décynyle, 3-undécynyle, 4dodécynyle, etc. Le terme "halogène" ou "halo", tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, le chlore ayant la préférence. Le terme "hydroxyphényle", tel qu'il est utilisé ici, désigne un radical 2-hydroxyphényle, 3-hydroxyphényle ou 4-hydroxyphényle. Le terme "(CH2)m" désigne un radical à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 5 atomes de carbone dans la chaine normale et pouvant contenir un ou plusieurs substituants alkyle inférieur et/ou halogène. Des exemples de groupements (CH2)m comprennent i H3 CH-C- -CH-, -CH-, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, CH3 C2H5 CH3 F C1 CH CH3 -(CH2)2--, -CH2-CH-, -_-CH2-, (CH2)5, F CH3 CH3 CH3 -(CH2)2- CH-, -CE2-CH-, -(CH2)2-C-, C3 C 3 CH3 -CE2-CE-CE-CE2-, -CH2-CH-CH2-CH-, etc. CE3 CE3 CE3 C3 On préfère les composés de formule I dans laquelle A est -CH=CH- ou -CH2CH2-, m est un nombre de 2 à 4, R1 2 2 2 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R est un groupement hydroxy ou un radical hydroxyphényle, et R3 est un radical alkyle inférieur, tel que le radical hexyle, un radical aryle tel que le radical phényle, ou un radical aralkyle tel que le radical benzyle ou le radical benzyl- méthyle. Les divers composés de l'invention peuvent être préparés de la façon exposée ci-dessous. L'éther tétrahydropyranylique de départ, de formule VIII, peut être préparé selon la séquence réactionnelle suivante. CH2-CH=CH-(CH2)m-COOC113 Oxydation KCH2OH de Collins II il CH2-CHl=CH(Cll2)m-COOCH3 I> Cl10 III u rI tn c> C, o Ln oo %0 CO 10 1310 Ln unu iAA A i10 0 EIID-ItD--IID EIID)OOD-U ( tlD) -l[O=i!DO=!! 11D000- ( Ha)-HD1HD- Ht (i.. AI "ri MD HD _RD)+' VI 11 l * 0 0 11000.- (!0)-II0H=1-.-;II) V Formation d'éther CH2-CH=CII- (CH2) m-COOCi13 ou tétrahydropyranylique Hydrolyse VI t A-CH-R ouu CH2l c2 + Cil 3g SO3 3 VII H2-CH=CH-(CH) M-COOH A-CH-R k -j 0 -D VIII tn co Co O> Pour former l'aldéhyde de formule III, on utilise l'ester alkylique inférieur de départ contenant le radical hydroxyméthyle (c'est-à-dire le composé de formule II) (préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.143.054). Ainsi, pour former l'aldéhyde III, on fait subir au composé II une oxydation de Collins, en faisant par exemple réagir II avec de l'oxyde de chrome dans de la pyridine. On fait réagir l'aldéhyde III, de formule développée / \ CH2-CH=CH-(CH2)mCOOCH3 I CHO avec un dialcoxy phosphonate tel que celui qui a pour formule développée O O A (CH3 O)2P-CH -C-R en utilisant un rapport molaire III:A situé dans l'intervalle d'environ 1:1 à environ 0,5:1, en milieu basique, par exemple en présence d'hydrure de sodium ou de diisopropylamide de lithium et d'un solvant organique inerte, tel que le di- méthoxyéthane (DME), l'éther, le tétrahydrofuranne ou le toluene, pour former un composé de formule développée CH2-CH=CH-(CH2)m-COOCH IV \ \ CH=CH-C-R3 O O On peut ensuite réduire le composé IV de deux façons différentes, comme schématisé ci-dessus, pour former un composé de formule V ou VI a xCH2 CH=CH-(CH2)m-COOCH3 - A\-CH-R3 O OH V - A est (CH2)2 VI - A est -CH=CH- ou un composé de formule générale IVA A/CH 2-CH=CH-(CH2)m-COCH3 IVA j ACE-R3 0 0} On fait subir à l'alcool allylique de formule IVA une réaction de formation de l'éther tétrahydropyranylique en faisant réagir l'alcool allyllique IVA avec du dihydropyranne en présence d'un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène ou l'éther et d'une quantité catalytique d'acide para-toluènesulfonique, à une température réduite d'environ 0 C à environ 10 C, pour former l'éther tétra- hydropyranylique de formule VII VII CH2-CH=CH-(CH2)m-COOCH3 \ t A-CH-R3 O- On prépare l'acide correspondant de formule VIII en hydrolysant l'éther tétrahydropyranylique VII en le traitant par une base telle que l'hydroxyde de lithium, le carbonate de potassium ou la soude, en présence d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le méthanol ou le mélange diméthoxyéthane-eau, pour former le sel de métal alcalin correspondant, que l'on traite ensuite avec un acide tel que l'acide chlorhydrique pour former le composé acide de formule VIII VIII CH2-CH=CE(CH2)m-CO2H \ | A-CH-R? O 1 - 0 On peut préparer les composés de formule I de l'invention dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène et R est un groupement hydroxy en faisant subir à l'acide VIII (dans la formule duquel B est CH=CH) une réaction de combinaison en faisant réagir l'acide VIII avec une hydroxyl- amine O-protégée de formule B B NH2-Ogroupement protecteur 47 (dans laquelle le groupement protecteur est un radical benzyle, tétrahydropyranyle, méthylthio- méthyle ou méthoxyméthyle) en présence d'un catalyseur d'activation tel que le 1- hydroxybenzotriazole (HOBT) et d'un réactif de combinaison tel que le N, N'-dicyclohexylcarbodiimide (DCC), en présence d'un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, pour former un composé protégé de formule IX ix 0 IXI CH2-CH=CH-(EH2)m-CNH-Ogroupement protecteur A-CH-R3 ( t - ou O (A est CH=CH ou (CH2)2) On hydrolyse le composé IX en le traitant avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, la résine Amberlyst ou l'acide acétique, en présence de diméthoxyéthane, de tétrahydrofuranne ou d'un autre solvant inerte, pour former le composé hydroxyamine de l'invention, de formule IA O IA A-CH-R3 O OH (dans laquelle A est -CH=CH- ou (CH2)2). On peut préparer les composés de formule I de l'invention dans laquelle R1 est un radical alkyle inférieur et R2 est un groupement hydroxy en traitant le composé de formule IX par de l'hydrure de sodium ou une autre base et un halogénure d'alkyle de formule C C R Hal (dans laquelle R1 est un radical alkyle inférieur) en présence d'un solvant inerte tel que-le tétrahydrofuranne, pour former le composé protégé de formule X O X CH_CH=CH-(CH2)mCN-Ogroupement alkyle protecteur \ |A-CH-R3 O I O, que l'on hydrolyse ensuite avec une résine Amberlyst (en présence de méthanol) ou avec un autre acide fort, pour former les composés de l'invention de formule IB O alkyle E CH2- CH=CH-(CH2)m---OH IB \ | A-1H-R3 O OH On peut préparer les composés de formule I dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et R2 est un radical hydroxyphényle en traitant l'acide de formule VIII par un catalyseur d'activation tel que le l-hydroxybenzotriazole et par un réactif de combinaison tel que le N,N'-dicyclohexylcarbodiimide et l'aminophénol de formule D OH D NHO R en présence de chlorure de méthylène comme solvant, pour former l'amide de formule XI CH2-CH=CH-(CH2)m-C-N U R xi R \ CH=CH-CH-R3 ' O que l'on hydrolyse ensuite comme décrit ci-dessus, en utilisant par exemple la résine Amberlyst en présence de méthanol, pour former les composés de l'invention de formule O CH2 -CH=CHE-(CH2)m-_ N l R IC \ CH=CH-CH-R3 O H On peut préparer les composés de l'invention dans la formule desquels R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur et R2 est un radical alcoxy inférieur en faisant réagir l'acide VIII avec une amine de formule E E NH-Oalkyle en présence d'un catalyseur d'activation tel que le 1- hydroxybenzotriazole et d'un réactif de combinaison tel que le N,N'dicyclohexylcarbodiimide et d'un solvant inerte tel que le chlorure de méthylène, pour former un composé de formule XII CH2-CH=CH- (CH2)m-C-OalkYle XII R CH=CH-CH-R3 o -,I ou que l'on hydrolyse ensuite comme décrit ci-dessus pour former les composés de l'invention de formule ID ID O OH Les composés de cette invention ont cinq centres d'asymétrie indiqués par les astérisques de la formule I. Cependant, il sera évident que chacune des formules dessinées ci-dessus qui ne comporte pas d'astérisques représente encore l'ensemble des stéréo-isomères possibles. Toutes les différentes formes stéréo-isomères entrent dans le champ d'application de l'invention. Les diverses formes stéréo-isomères des composés de l'invention, à savoir les formes cis-exo, cis-endo et toutes les formes trans, ainsi que les couples stéréo- isomères, peuvent être préparées comme indiqué dans les exemples d'application qui vont suivre et en utilisant les produits de départ et en suivant les modes opératoires qui sont indiqués dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.143.054. Des exemples de ces stéréo-isomère sont donnés ci-dessous. O R1 Il I 2 CH2-CH=CH- ( CH2)m-C-N-R Ia - -H A-CH-R3 0 H O H (cis-endo) H Ib 0 R1 / _-- CH2-CH=CH- (CH2)m- _N R2 H O A-CH-R3 OH (cis-exo) H Ic 0 R1 Il I 2 _ - CH -CH=CH-(CH 2)m -C-N-R A-CH-R3 OH (trans) o R1 Id R Id CH2-CHCH- (CH2)mNR2 --H O A-FH-R OH (trans) Le trait ondulé (5) dans les formules ci-dessus indique que le groupement hydroxy de chacun des composés de formules Ia à Id est soit R(B) soit S(a). Le noyau de chacun des composés de l'invention est représenté sous la forme O pour plus de commodité, mais on se rendra compte que le noyau des composés de l'invention pourrait également être représenté sous la forme Les composés de l'invention sont des inhibiteurs de la à5-lipoxygénase et empêchent la formation de prostaglandines et de leucotriènes C4 dans les macrophages (Samuelsson, B., Science, Vol. 220, p. 568-575, 1983). L'administration des composés de cette invention à l'homme ou à l'animal constitue une méthode de traitement des allergies de nature réaginique ou non réaginique. C'est l'asthme que l'on traite de préférence, mais on peut traiter n'importe quelle allergie dans laquelle on pense que les leucotriènes interviennent en tant que médiateurs pharmacologiques. Par exemple, les composés de cette invention peuvent être utilisés pour le traitement d'affections telles que la rhinite allergique, l'allergie alimentaire et l'urticaire, ainsi que l'asthme. De plus, les composés de l'invention sont utilisables comme agents antipsoriasiques. Les composés de l'invention sont utilisables comme agents anti-inflammatoires à la façon de l'indométhacine et de la phénylbutazone, comme l'indique l'oedème induit par la carraghénine chez le rat [Réf: Winter et al, J. Pharmacol, Exp. Ther. 141:369, 1963]; et on peut les utiliser pour diminuer l'enflure, la sensibilité, la douleur et la rigidité des articulations dans des affections telles que la polyarthrite rhumatoide. Les composés de cette invention sont également des agents cardiovasculaires utilisables comme inhibiteurs de l'agrégation plaquettaire, par exemple pour inhiber l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique (par exemple pour le traitement des thromboses telles que les thromboses coronaires ou cérébrales) et pour inhiber la bronchoconstriction induite par l'asthme. Ce sont aussi des antagonistes sélectifs des récepteurs de la thromboxane A2 et des inhibiteurs sélectifs de la synthétase, et ils ont par exemple un effet vasodilatateur pour le traitement des ischémies du myocarde, telles que l'angine de poitrine. Les composés de cette invention peuvent également être utilisés en association avec un inhibiteur de la phosphodiestérase (PDE) de l'AMP cyclique, tel que la théophylline ou la papavérine, pour la préparation et la conservation de concentrés plaquettaires. Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à diverses espèces de mammifères connues pour être sujettes à de telles maladies, par exemple à l'homme, au chat, au chien, et aux animaux similaires, à une dose efficace comprise dans l'intervalle posologique d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg et notamment d'environ 2 à 25 mg/kg, à raison d'une dose unique ou de 2 à 4 doses quotidiennes fractionnées. Les composés de l'invention peuvent également être administrés par voie locale à n'importe laquelle des espèces de mammifères ci-dessus, en quantités d'environ 0,1 à 10 mg/kg, en une seule dose ou en 2 à 4 doses quotidiennes fractionnées. Le principe actif peut être utilisé dans une composition telle que comprimé, capsule, solution ou suspension contenant d'environ 5 à environ 500 mg par unité posologique d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. On peut les formuler de manière classique avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables comme l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. Comme indiqué également dans l'exposé qui précède, certains membres du groupe servent en outre d'intermédiaires pour la préparation d'autres t membres du groupe. Les exemples suivants représentent des formes de réalisation préférées de l'invention. Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. Exemple 1 [lS-[la,2B(5Z),3e(lE,3R,4S),4a]]-N-Hydroxy-7-[3-(3-hydroxy- 4-phényl-1-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténamide A. Ester méthylique de l'acide [la,2$(Z),38(1E),4a]-7- [3-(3-hydroxy-4-phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (1) (+) 2-phénylpropionate de méthyle On a chauffé au reflux pendant 4 heures de l'acide (+) 2-phénylpropionique (8,4 g, 56 mmoles) dans 180 ml de méthanol et 2 ml d'acide sulfurique concentré. On a refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'a concentré sous vide à 100 ml environ. On a extrait les produits avec trois fois 150 ml d'éther éthylique, puis on a lavé les extraits avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, et on les a séchés sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu 8,9 g d'une huile jaune, que l'on a distillée pour obtenir le (+) 2-phénylpropionate de méthyle sous la forme d'une huile incolore (8,34 g, 51 D mmoles, 91 %, p.e. 73 C sous 1,5 mm de Hg), [a]D = + 111 (c = 2, toluène). (2) (+) Diméthylphosphonate de 2-oxo-3-phénylbutyle On a ajouté goutte à goutte du n-butyllithium (1,6 M, 62,5 ml, 100 mmoles) à une solution agitée magnétiquement de phosphonate de diméthylméthyle (12,4 g, mmoles) dans 90 ml de THF à - 78 C. On a continué l'agitation pendant 30 minutes à - 78 C. On a ensuite ajouté goutte à goutte l'ester de la Partie A (8,2 g, 50 mmoles) pour obtenir une solution de couleur jaune. Après 3 heures d'agitation à - 78 C, on a réchauffé le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'a agité pendant une heure. On a stabilisé le mélange réactionnel en lui ajoutant de l'acide acétique jusqu'à pH de 5 à 6. On a chassé le solvant sous vide et on a ajouté 100 ml d'eau. On a extrait les produits avec trois fois 100 ml de chlorure de méthylène, puis on a lavé les extraits avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, avec de l'eau, et on a séché sur sulfate de magnésium. La filtration et l'évaporation du solvant ont laissé une huile jaune. On a fractionné celle-ci pour obtenir le (+) diméthyl phosphonate de 2-oxo-3-phényl- butyle (8,1 g, 31,6 mmoles, 63 %, p.e. 142-144 sous 0,2 mm D de Hg), [a]D = + 2350 (c = 2, toluène). (3) Ester méthylique de l'acide ["la,2e(Z),30(1E,4S),4a]- 7-[3-(3-oxo-4-phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique On a mis en suspension de l'hydrure de sodium (201 mg de 50 % dans de l'huile minérale, 4,18 mmoles) dans ml de diméthoxyéthane distillé, sous atmosphère d'argon, et on a traité par une solution du phosphonate de la Partie A (2) (1,45 g, 4,7 mmoles) dans 10 ml de DME. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 90 minutes. On a ensuite ajouté une solution d'ester méthylique d'acide (+)-[la,2B(Z),3B,4a]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoique (préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.143.054) (1,031 g, 3,8 mmoles) dans 5 ml de DME, et on a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On a stabilisé le mélange réactionnel en lui ajoutant 0,5 ml d'acide acétique glacial et on a chassé le solvant sous vide. On a ajouté de l'éther et une solution saturée de bicarbonate de sodium et on a séparé les couches. On a lavé la couche éthérée une fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on l'a séchée sur sulfate de magnésium, on l'a filtrée et on l'a reprise à siccité sous vide, ce qui a laissé une huile visqueuse. On a chromatographié celle-ci sur 110 g de gel de silice 60, en éluant avec un mélange 2:3 d'éther et d'éther de pétrole, pour obtenir 992 mg (66 %) du composé du titre A (3) sous la forme d'une huile. On a également isolé une substance à déplacement plus rapide (98 mg, 6,5 %) et on l'a identifiée par RMN de 1H comme étant l'isomère à double liaison cis. (4) Ester méthylique de l'acide [la,20(Z),3e(1E),4a]-7- - [3-(3-hydroxy-4-phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoîque On a dissous le composé du titre de la Partie A (3) (0,99 g, 2,49 mmoles) et du CeC13e7,6 H20 (0,954 g, 2,49 mmoles) dans 25 ml de méthanol et 2 ml de THF. On a refroidi la solution dans un bain de glace et on a ajouté petit à petit, en 30 secondes, du borohydrure de sodium (94,1 mg, 2,5 mmoles). On a retiré le bain de glace et on a agité le mélange pendant 10 minutes, puis on l'a versé dans 200 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On a extrait le produit dans cinq fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des extraits dans l'acétate d'éthyle, on a filtré et on a chassé le solvant sous vide pour obtenir 0, 953 g d'une huile visqueuse. On a chromatographié celle-ci sur 60 g de gel de silice 60, en éluant avec un mélange 3:2 d'éther et d'éther de pétrole, pour obtenir 616 mg de l'isomère à déplacement plus rapide, presque pur, et 150 mg (15 %) d'un isomère à déplacement plus lent. CCM (gel de silice; mélange 3:2 d'éther éthylique et d'éther de pétrole; vanilline) Rf 0,35 et 0,25. On a rechromatographié l'isomère à déplacement le plus rapide, en éluant avec le même solvant, pour obtenir 605 mg (61 %) du composé du titre A. B. Esterméthyliquede l'acide [la,2B(Z),38(lE,4S),4c-7- [3-(3-tétrahydropyranyloxy-4-phényl-l-pentényI)-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution de 2,16 g de l'alcool allylique chiral du titre A (5,4 mmoles) dans 20 ml de chlorure de méthylène sec, on a ajouté, en agitant, une quantité catalytique d'acide para-toluènesulfonique, puis 750 pl (8,33 mmoles) de dihydropyranne à 0-5 C. On a agité le mélange réactionnel à 0-5 C pendant 40 minutes, après quoi on l'a lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On a séparé la couche chlorure de méthylène et on a extrait la couche aqueuse à l'éther. On a séché l'ensemble de l'extrait organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentré sous pression réduite. Par purification par chromatographie éclair dans une colonne de gel de silice, on a obtenu 2,43 g de l'éther de THP voulu du titre (solvant d'élution: 10 à 15 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane). C. Acide [la,2B(Z),38(lE,4S),4a]-7-[3-(3-têtrahydro- pyranyloxy-4-phényl-1-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution de 11,78 g (24,3 mmoles) de l'ester tétrahydropyranylique de la Partie B dans 100 ml de THF (tétrahydrofuranne) distillé, on a ajouté, en agitant, ml (50 mmoles) d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium. On a laissé agiter le mélange réactionnel à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 24 heures, après quoi on l'a placé dans un bain d'eau glacée et on l'a acidifié avec précaution à pH 4,5 en lui ajoutant goutte à goutte une solution aqueuse 1 N d'acide chlor- hydrique. On a séparé la couche de THF et on a extrait la couche aqueuse plusieurs fois à l'éther. On a lavé l'ensemble des extraits dans l'éther et le THF avec une solution saline saturée, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre et enfin on a concentré sous pression réduite pour obtenir 11,27 g de l'acide voulu du titre sous la forme d'une huile visqueuse incolore. D. la,2B(Z),38(lE,4S),4a]-7-[3-(3-Tétrahydropyranyloxy- 4-phényl-l-pentényl)-N-tétrahydropyranyloxy-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténamide A une solution de 180 mg de l'acide de la Partie C (0,38 mmole) dans 2 ml de chlorure de méthylène à 25 C, on a ajouté 65 mg de l-hydroxybenzotriazole (0,46 mmole, 1,2 équiv.) et 93,6 mg de 1,3-dicyclohexylcarbodiimide (0,46 mmole, 1,2 équiv.). Apres avoir agité à 25 C pendant une heure, on a ajouté 90 mg de O- tétrahydropyranyl hydroxylamine (0,76 mmole, 2 -équiv.) et on a continué l'agitation pendant une heure. On a ensuite dilué le mélange réactionnel avec 15 ml d'éther et on l'a lavé avec deux fractions de 5 ml d'acide chlorhydrique 1 N et avec 5 ml d'eau. On a séché la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre et on a concentré. On a purifié le résidu dans une colonne de gel de silice, en utilisant comme solvant d'élution 40 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, pour obtenir mg du composé du titre sous la forme d'un solide blanc. E. [lS-[la,2e(5Z),38(1E,3R,4S),4a]]-N-hydroxy-7-[3-(3- hydroxy-4-phényl-1-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténamide A une solution de 126 mg du composé de la Partie D (0, 21 mmole) dans 1,5 ml de tétrahydrofuranne à 25 C, on a ajouté 500 p1 d'une solution d'acide chlorhydrique 2 N. Apres avoir agité à 25 C pendant 6 heures, on a neutralisé le mélange en lui ajoutant du bicarbonate de sodium solide. On a séparé les couches et on a extrait la couche aqueuse avec trois fractions de 5 ml de chlorure de méthylène. On a séché l'ensemble de la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on a concentré. On a purifié le résidu dans une colonne de gel de silice, en utilisant comme solvant d'élution d'abord de l'acétate d'éthyle à 50 % dans de l'hexane, puis de l'acétate d'éthyle pur, pour obtenir 34 mg du produit du titre. CCM: gel de silice, 10 % MeOH/CH2C12; Rf x 0,35 Anal. - calc. pour C24H33NO4. 0,2 H20 C, 69,06; H, 8,07; N, 3,37 Trouvé C, 69,06; H, 8,08; N, 3,11 [laID = + 47,3 0, c = 1,5 mg/ml MeOH. Exemple 2 [lS-[la,2S(5Z),3B(lE,3R,4S),4c]]-N-Hydroxy-7-[3-(3-hydroxy- 4-phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N-méthyl- -hepténamide A. [la,2B(Z),3e(1E,4S),4a]-7-[3-(3-Tétrahydropyranyloxy- 4-phényl-l-pentényl)-N-méthyl-N-tétrahydropyranyloXy- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténamide A une suspension de 17 mg d'hydrure de sodium lavé au préalable (50 % dans de l'huile minérale, 0, 38 mmole, 1,1 équiv.) dans 2 ml de THF sec à 0 C, sous atmosphère d'argon, on a ajouté une solution de 200 mg du composé de la Partie D de l'Exemple 1 (0,35 mmole) dans 1 ml de THF. Après avoir agité à 0 C pendant une heure, on a ajouté 200 pl d'iodure de méthyle (excès) et on a continué l'agitation à 0 C pendant 1,5 heure et à 25 C pendant 20 heures. On a ensuite stabilisé le mélange réactionnel avec de l'acide acétique glacial et on a agité à 50 C pendant 15 minutes. On a dilué le mélange avec ml d'éther et on a lavé avec 3 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec 3 ml d'eau. On a séché la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentrée pour obtenir 187 mg du composé du titre sous la forme d'une huile jaune. B. [lS-[la,20(5Z),3B(lE,3R,4S),4a]]-N-Hydroxy-7-[3-(3- hydroxy-4-phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-N-méthyl-5-hepténamide On a agité à 25 C pendant 20 heures un mélange de 187 mg du composé de la Partie A (0,32 mmole) et de 20 mg de résine Amberlyst 15 dans 2 ml de méthanol, puis on a filtré sur une couche de Celite. On a lavé le solide avec ml d'éther. On a concentré l'ensemble du filtrat et on a purifié le résidu dans une colonne de gel de silice CC-7, en utilisant comme solvant d'élution un gradient de mélange éther-hexane, pour obtenir 81 mg du produit du titre sous la forme d'une huile limpide. CCM: gel de silice; 10 % MeOH/CH2C12; Rf % 0,5 Anal. - calc. pour C25H35NO4: C, 72,60; H, 8,53 N, 3,38 Trouvé:C, 72,08 r H, 8,35; N, 3,41. [a]D = + 71,8 , c = 1,6 mg/ml MeOH. Exemple 3 [lS-[la,2s(5Z),3e(lE,3R,4S),4a]]-N-(2-Hydroxyphényl)-7- [3-(3-hydroxy-4-phényl-1-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténamide A. [la,2B(Z),3e(1E,4S),4a]-7-[3-(3-Tétrahydropyranyloxy- 4-phényl-l-pentényl)-N-(2-hydroxyphényl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténamide A une solution de 40 mg de l'acide de la Partie C de l'Exemple 1 (85,4 gmoles) dans 0,4 ml de chlorure de méthylène, on a ajouté 14,4 mg de l-hydroxybenzotriazole (102,4 gmoles, 1,2 équiv.) et 20,8 mg de 1,3-dicyclohexyl- carbodiimide (102,4 limoles, 1,2 équiv). Après avoir agité à 25 C pendant une heure, on a ajouté 18,4 mg de 2-amino- phénol (169,6 Vmoles, 2 équiv.) et on a continué l'agitation pendant 20 heures. On a ensuite dilué le mélange réactionnel avec 10 ml d'éther et on a lavé avec deux fractions de 5 ml de Hcl IN et 5ml d'eau. On a séché la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentrée. On a purifié le résidu dans une colonne de gel de silice, en utilisant comme solvant d'élution un mélange de 30 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane, pour obtenir 42 mg du composé du titre sous la forme d'une mousse blanche. B. [lS-[le,2B(5Z),3e(1E,3R,4S),4a]]-N-(2-Hydroxy- phényl)-7-[3-(3-hydroxy-4-phényl-l-pentényl)- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténamide On a agité à 25 C pendant 5 heures un mélange de 78 mg du composé de la Partie A (0,14 mmole) et de 14 mg de résine Amberlyst 15 dans 2 ml de méthanol, puis on a filtré sur une couche de Celite. On a lavé le solide avec 10 ml de méthanol. On a concentré l'ensemble du filtrat et on a purifié le résidu dans une colonne de gel de silice, en utilisant comme solvant d'élution de l'acétate d'éthyle à 30 % dans de l'hexane, pour obtenir 42 mg du composé du titre sous la forme d'une mousse blanche. CCM: gel de silice; EtOAc/Hexane (1:1); Rf % 0,6 Anal. - calc. pour C30H37NO4 0,5 H20: C, 74,34; H, 7,90; N, 2,89 Trouvé: C, 74,51; H, 7,89; N, 2,62. [a]D = + 58,3 , c = 0,6 mg/ml MeOH. Exemple 4 [lS-[la,2e(5Z),3B(1E,3R,4S),4aJ]]-N-Méthoxy-[3-(3-hydroxy- * 4-phényl-1l-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténamide En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant la tétrahydropyranyloxyamine par la méthoxyamine, on obtient le composé du titre. Exemple 5 [lS-[la,2 phényl)-[3-(3-hydroxy-4-phényl-l-pentényl)-7- oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténamide En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant le 2-aminophénol par le N-méthyl-2-amino- phénol, on obtient le composé du titre. Exemple 6 [lS-[la,2B(5Z),3S(1E,3R,4S),4a]]-N-Ethoxy-N-éthyl-7-[3- (3-hydroxy-4-phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténamide En suivant le mode opératoire de l'Exemple 4, mais en remplaçant la méthoxyamine par la N-éthoxy-N-éthyl- amine, on obtient le composé du titre. Exemple 7 [lS-[la,2B(5Z),3B(lE,3R,4S),4a]]-N-Hydroxy-7-[3-(3- hydroxy-3-phényl-l-propényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-hepténamide En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide propionique, on obtient le composé du titre. Exemple 8 [lS-[la,25(5Z),3$(1E,3R,4S),4a]-N-Hydroxy-7-[3-(3-hydroxy- 4-phényl-1l-butényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténamide En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'acide 2phénylpropionique par l'acide phénylacétique, on obtient le composé du titre. Exemple 9 [lS-[la,2B(5Z),38(1E,3R,4S),4a]]-N-Hydroxy-7-r3-(3-hydroxy- 3-cyclohexyl-l-propényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-N- méthyl-5-hepténamide En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide cyclohexylcarboxylique, on obtient le composé du titre. Exemple 10 [1S-[la,20(5Z),3B(lE,3R,4S),4a]]-N-Ethyl-N-hydroxy-7-[3-(3- hydroxy-4-cyclopentyl-l-butényl)-7-oxabicycl1[2.2.1]lhept-2- yl1-5-hepténamide En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide cyclopentylacétique et l'iodure de méthyle par l'iodure d'éthyle, on obtient le composé du titre. Exemple 11 [lS-[la,2B(5Z),3B(1E,3R,4S),4a]]-N-Hydroxy-N-propyl-7-[3- (3-hydroxy-l,5-hexadiényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- -hepténamide En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide 2-propényl carboxylique et l'iodure de méthyle par l'iodure de propyle, on obtient le composé du titre. Exemple 12 [lS-[la,2B(5Z),3e(lE,3R,4S),4a]]-N-(3-Hydroxyphényl)-7- [3-(3-hydroxy-l-nonényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténamide En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide hexane carboxylique et le 2-aminophénol par le 3-aminophénol, on obtient le composé du titre. Exemple 13 [lS-[la,2a(5z),38(lE,3R,4S),4a]]-N-(4-Hydroxyphényl)-N- propyl-7-[3-(3-hydroxy-l1-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept- 2-yl]-5hepténamide En suivant le mode opératoire de l'Exemple 5, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide propionique et le N-méthyl-2-aminophénol par le N-propyl-4- aminophénol, on obtient le composé du titre. Exemple 14 [lS-[la,2B(5Z),3 3-phényl-l-propényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-5- hepténamide En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide benzoique, on obtient le composé du titre. Exemple 15 [lS-[lc,2B(5Z),3B(lE,3R,4S),4a]]-N-Hydroxy-7-[3-(3-hydroxy- 3-cyclohexyl-1-propényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténamide En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide cyclohexylcarboxylique, on obtient le composé du titre. Exemple 16 [lS-[la,2e(5Z),3e(lE,3R,4S),4a]]-N-Hydroxy-7-[3-(3-hydroxy- 4-cyclopentyl-l-butényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténamide En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide cyclopentylacétique, on obtient le composé du titre. Exemple 17 [lS-[la,28(5Z),38(lE,3R,4S),4a]]-N-Butyl-N-hydroxy[3-(3- hydroxy-l,6-heptadiényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténamide En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide 3-butényl carboxylique et l'iodure de méthyle par l'iodure de butyle, on obtient le composé du titre. Exemple 18 [lS-[la,2e(5Z),3B(lE,3R,4S),4a]]-N-(2-Hydroxyphényl)-7- [3-(3-hydroxy-l-hexényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténamide En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant l'acide 2phénylpropionique par l'acide propionique, on obtient le composé du titre. Exemple 19 [la,2e(5Z),30(3R,4S),4a]-N-Hydroxy-7-[3-(3-Hydroxy-4-phényl- 1-pentyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténamide A. Ester méthylique de l'acide [lS-[la,2e(Z),3B(4S),4a]]- 7-[3-(3-oxo-4-phényl-l-pentyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoique A une suspension de 686 mg de bromure cuivreux purifié (4,8 mmoles) dans 12 ml de THF sec, refroidie à 0-5 C, on a ajouté, en agitant, 1,35 ml d'une solution 3,5 M de rouge d'aluminium (hydrure de sodium et de bis- (2-méthoxyéthoxy)aluminium) dans du toluene, goutte à goutte. On a agité la solution à 0-5 C pendant 30 minutes, après quoi on l'a refroidie à - 78 C et on a ajouté rapidement 2 ml de n-butanol (18 mmoles) , puis une solution de 476 mg de l'énone de la Partie A (3) de l'Exemple 1 (1,2 mmole) dans 4 ml de THF sec. Au bout de 10 minutes à - 78 C, on a réchauffé le mélange réactionnel à - 20 C et on l'a laissé à cette température pendant encore une heure. On a stabilisé le mélange réactionnel en lui ajoutant 70 ml d'eau, puis on a versé dans une solution saturée de chlorure d'ammonium et on a extrait trois fois à l'éther. On a séché l'extrait éthéré sur du sulfate de magnésium anhydre, on a filtré, et on a concentré le filtrat sous pression réduite. On a obtenu 480 mg de la cétone voulue du titre (rendement %) sous la forme d'une huile incolore. B. Ester méthylique de l'acide [lS-[la,2e(Z),3e(3R,4S),- 4a]]-7-[3-(3-hydroxy-4-phényl-l-pentyl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution de 400 mg de la cétone du titre A (1 mmole) dans 2 ml de méthanol et 2 ml de THF sec, on ajoute, en agitant, 400 mg de chlorure cérique (III) hydraté (1 mmole). Après avoir agité à la température ambiante pendant 10 minutes, on refroidit le mélange réactionnel à - 50 C et on lui ajoute 40 mg de borohydrure de sodium solide (1 mmole environ). On agite le mélange réactionnel à - 50 C pendant 45 minutes, après quoi on ajoute 5 ml d'acétone pour détruire l'excès de borohydrure. On agite le mélange pendant encore 5 minutes à 50 C. On retire le bain de refroidissement et on fait évaporer le mélange réactionnel à siccité. On dilue le résidu brut avec de l'éther et on lave avec une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. On sèche l'extrait éthéré sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous pression réduite. On chromatographie le résidu brut dans une colonne de gel de silice, en éluant avec 30 à 50 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane, pour obtenir le 3R-alcool voulu du titre. C. [la,2B(5Z),30(3R,4S),4a]-N-Hydroxy-7-[3-(3-Hydroxy-4- phényl-l-pentyl)-7-oxabicyclo[2.2.1lhept-2-yl]-5- hepténamide En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'alcool de la Partie A de l'Exemple 1 par l'alcool de la Partie B ci-dessus, on obtient le composé du titre. Exemple 20 [lS-[la,2B(5Z),3B(4S),4a]]-N-Hydroxy-7-[3-(3-Hydroxy-3- phényl-l-propyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténamide En suivant le mode opératoire de l'Exemple 19 et de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'acide 2-phényl- propionique par l'acide benzoique, on obtient le composé du titre. Exemple 21 [lS-[la,2B(5Z),3B(4S),4a]]-N-Hydroxy-7-[3-(3-Hydroxy-4- phényl-l-butyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténamide En suivant le mode opératoire de l'Exemple 19 et de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'acide 2-phényl- propionique par l'acide phénylacétique, on obtient le composé du titre. Exemple 22 [lS-[ta,2S(5Z),3B(4S),4a]]-N-Hvdroxy-7-[3-(3-hydroxy-3- cyclohexyl-l-propyl)-7-oxabicyclo[2.2.lhept-2-yl]-N-méthyl- 5-hepténamide En suivant le mode opératoire de l'Exemple 19 et de l'Exemple 2, mais en remplaçant l'acide 2-phényl- propionique par l'acide cyclohexylcarboxylique, on obtient le composé du titre. Exemple 23 [lS-[le,2B(5Z),38(4S),4a]J-N-Ethyl-N-hydroxy-7-[3-(3-hydroxy- 4-cyclopentyl-l-butyl)-7-oxabicyclo[2.2.lhept-2-yl]-5- hepténamide En suivant le mode opératoire des Exemples 19 et 2, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide cyclopentylacétique et l'iodure de méthyle par l'iodure d'éthyle, on obtient le composé du titre. Exemple 24 [lS-[la,2e(5Z),38(4S),4a]]-N-Hydroxy-N-propyl-7-t3-(3- hydroxy-5-hexényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]- -hepténamide En suivant4le mode opératoire de l'Exemple 19 et de l'Exemple 2, mais en remplaçant l'acide 2-phényl- propionique par l'acide 2-propényl carboxylique et l'iodure de méthyle par l'iodure de propyle, on obtient le composé du titre. Exemple 25 [lS-[la,2B(5Z),3B(4S),4a]J-N-(3-Hydroxyphényl)-7-[3-(3- hydroxy-l-nonyl)-7-oxabicyclo[2.2.l]hept-2-yl]-5-hepténamide En suivant le mode opératoire de l'Exemple 19 et de l'Exemple 3, mais en remplaçant l'acide 2-phényl- propionique par l'acide hexanecarboxylique et le 2-amino- phénol par le 3-aminophénol, on obtient le composé du titre. Exemple 26 [lS-[la,2e(2E,5Z),3e(4S),4a]]-N-(4-Hydroxyphényl-N-propyl- 7-[3-(3-Hydroxy-3-phényl-l-propyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténamide En suivant le mode opératoire des Exemples 19 et 5, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide propionique et le N-méthyl-2-aminophénol par le N-propyl-4-aminophénol, on obtient le composé du titre. Exemples 27 à 36 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2 (lorsque B est CH=CH) ou de l'Exemple 19 (lorsque B est (CH2)2), mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par le composé indiqué dans la Colonne I du Tableau I ci- dessous, en remplaçant le carbométhoxyméthylènetriphényl- phosphorane par le composé indiqué dans la Colonne II de ce tableau et en remplaçant l'iodure de méthyle par le composé indiqué dans la Colonne III de ce tableau, on obtient le composé de l'invention indiqué dans la Colonne IV de ce tableau. TABLEAU I Colonne I Colonne II Colonne III Colonne IV O I R3C -OCH3 ,.-CO CCH2-CH=CH-(C112) m-C-N-OH R3-CO3O(C6H5)3P=CH-(CH2)1-COOCH3 Ex. No. R3 m R1Hal A m R1 R3 27. CH3 2 CH3 H=CH 2 CH Cil3 3 CH3 H 28. C6H5 3 C2Hi51 (CH2)23 C2H5 C6l 5 29. C6H5CH2 3 c Br CII=CH 3 C3I ClCH 30. 0 4' C4HI H (CH2)2 4 C4119 0 MC31. 4 1C5H Br CI=C1II4 C H IC 32. CH3CH=CH- 5 CHBr (CCl2)2 -5 1C C25 H 2)2 5 C2H5 33. C2H5 C3H71 CH=CH 1 C3 H7 C2Il5 C3H7IC rxJ o o TABLEAU I (suite) Colonne -I Colonne II Colonne II] Colonne IV Ex. No. R3 m R 1Hal A m R R3 34. C6H4(CH2)2 C4H91 (CH2)2 1 C4H9 C6114(C112)2 35. 2 CH3C CH=Ci! 2 CII3 36. CH3CH2-CH=CH- 3 C2IHI (CH2)2 3 C215 C3Cii2-CI=CIi- 3 2 2 5 2 22 32 co co os n> LM Exemples 37 à 46 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3 (lorsque B est-CH=CH), et des Exemples 19 et 3 (lorsque B est (CH2)2), mais en remplaçant l'acide 2-phényl- propionique par le composé indiqué dans la Colonne I du Tableau II ci-dessous, en remplaçant le carbométhoxy- méthylènetriphénylphosphorane par le composé indiqué dans la Colonne II de ce tableau, et en remplaçant le 2-amino- phénol par le composé indiqué dans la Colonne III de ce tableau, on obtient le composé de l'invention indiqué dans la Colonne IV de ce tableau. TABLEAU IlI Colonne I Colonne II Colonne III R3-COOCH3 (C6l15)3P=CH-(CH2)m_C23 CoN Ex. . Ex. R3 LNH (position OH) No. R m 37. CH3 2 NHCH3 (2) 38. C6H5 3 3 (3 6 5 NIICH3 (3) 39. C6H5CH2 3 NHIC2115 (4) 4o.0 4 N1C112H5 (3) 41 T CH2 4 NHIC3117 (2) 42. CH3CH=CII- 5 NIC3i7 (2) 43. C2H5 I NIC4H9 (3) n Do ul oo on th TABLEAU II (suite) Colonne IV O R- il 1 C2 -CH=Cll-(C2) C -1- O OH'OH -CH-R3 I Ex. N-R] No. A m (position OH) R3_ 37. CH=CH 2 CH3 (2) CH 38. (CH2)2 3 CH3(3) C6 22 CH3) 6 39. CH=CH 3 C2H5 (4) C6H5CH2 40. (CH2)2 4 C2Il5 (3) 0 41. CH=CH 4 C 7 (2) Ci2 C37 J2) 42. (CH2)2 5 C317 (2) Cil3-CH=Ctl- 43. CH=CH 1 C4H9 (3) C2l5 Ln os oE TABLEAU II (suite) COlonne I Colonne II Colonne III Ex. NH (position OH) No. R3 m 44. C6H4(CH2)2 I NIC5Hl (4) 45. 2 NIICH3 (3) 46. CH3CH2-CH=CH- 3 NIiC2I5 (2) r.o Ln co Do o-, Ln Co TABLEAU II (suite) Colonne IV Ex. N-R! No. A m (position OH) R3 44. (CH2)2 I C5Hil (4) C6H4(CH2)2 45. CH=CH 2 CH3 (3) 46. (CH2)2 3 C2115 (2) CH3Cil2-CII=CH- Ol oo Co t' REVENDICATIONS 1. Composé ayant pour formule développée O R1 CE2-CH=CH-(CH2)m-C-N- \ A-CH-R O o y compris tous ses stéréo-isomères, formule dans laquelle m est un nombre de 1 à 5; A est -CH=CH- ou (CH2)2; R1 est un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; R2 est un groupement hydroxy, alcoxy ou hydroxyphényle; et R3 est un radical alkyle inférieur, aryle, araIkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur. 2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel A est -CH=CH-. 3. Composé selon la revendication 2, dans la formule duquel R1 est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, R2 est un groupement hydroxy ou 2-hydroxyphényle, et R3 est un radical butyle, pentyle, hexyle, heptyle, 1,1- diméthylpentyle ou benzyl-l-méthyle. 4. Composé selon la revendication 1, qui est le [lS-[la,2B(5Z),3e(1E,3R,4S),4a]]-N-hydroxy-7-[3-(3- hydroxy-4-phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-N-méthyl-5-hepténamide ou son ester méthylique ou éthylique, y compris tous leurs stéréo-isomères. 5. Composé selon la revendication 1, qui est le [lS-[la,2B(5Z),30(1E,3R,4S),4a]]-N-hydroxy-7-[3-(3- hydroxy-4-phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-hepténamide. 6. Composé selon la revendication 1, qui est le [lS-[la,2e(5Z),3B(lE,3R,4S),4e]]-N-(2-hydroxyphényl)- 7-[3-(3-hydroxy-4-phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo- *À 2580650 [2.2.l]hept-2-yl]-5-hepténamide, y compris tous ses stéréo- isomères. 7. Composition à action thérapeutique, en particulier à action cardio-vasculaire, caractérisée en ce que son principe actif est un composé selon la revendication 1.