FR 2577928 A1 19860829 FR 8602836 A 19860228 Analogues d'amino-prostaglandines à substituant thiabicycloheptane - La présente invention concerne des analogues de prostaglandines à substituant thiabicycloheptane qui sont des agents cardio-vasculaires utilisables, par exemple, dans le traitement des thromboses. Ces composés ont pour formule développée I S CH2-A-(CH)M-COOR o (CH2)n-NH-NH-C-X-R dans laquelle A est CH2-CH ou CH=CH-; m est un nombre de 1 2 2 à 8; R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome de métal alcalin ou une polyhydroxyl- amine protonée, telle que le tris(hydroxyméthyl)aminométhane ou la glucamine; n est un nombre de 1 à 4; X est un atome d'oxygène ou un groupement CH2 ou NH; et R1 est un atome d'hydrogène (auquel cas X est un groupement CH2 ou NH), ou un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle. Ainsi, les composés entrant dans le champ d'application de la présente invention.comprennent: S IA (CH) -NH-NH-C-NHR 2n CH2-A-(CH2)m-CO2R IB II i CH2)nNH-NH-C-CH2R -10 S CCH2-A-(CH2)m-CO2R IC (CH2)n-NH-NH-C-OR Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle", tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, comprend des radicaux à chaîne droite ou ramifiée tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4diméthylpentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chalne ramifiée, et les radicaux similaires, ainsi que de tels radicaux comportant un substituant halogéné tel que les atomes de fluor, de brome, de chlore ou d'iode ou le radical trifluorométhyle, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant alkylaryle, un substituant haloaryle, un substituant cyclo- alkyle, un substituant alkylcycloalkyle, un groupement hydroxy, un substituant alkylamine, un substituant alcanoyl- amine, un substituant arylcarbonylamine, un substituant nitro, un substituant cyano, un substituant thiol, ou un substituant alkylthio. Le terme "cycloalkyle", tel qu'il est utilisé ici, soit isolément soit en tant que partie d'un autre groupement, comprend des radicaux hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, qui comprennent les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cyclo- heptyle, cyclo-octyle, cyclodécyle et cyclododécyle, n'importe lequel de ces radicaux pouvant être substitué par un ou deux atomes d'halogène, un ou deux radicaux alkyle inférieur, un ou deux radicaux alcoxy inférieur, un ou deux groupements hydroxy, un ou deux radicaux alkylamine, un ou deux radicaux alcanoylamine, un ou deux radicaux aryl- carbonylamine, un ou deux groupements amine, un ou deux groupements nitro, un ou deux groupements cyano, un ou deux groupements thiol, et/ou un ou deux radicaux alkylthio. Le terme "aryle" ou "Ar", tel qu'il est utilisé ici, désigne des radicaux aromatiques monocycliques ou bi- cycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, tels que les radicaux phényle et naphtyle éventuellement substitués par un ou deux radicaux alkyle inférieur, atomes d'halogène (chlore, brome ou fluor), un ou deux radicaux alcoxy inférieur, un ou deux groupements hydroxy, un ou deux radicaux alkylamine, un ou deux radicaux alcanoylamine, un ou deux radicaux arylcarbonylamine, un ou deux groupements amine, un ou deux groupements nitro, un ou deux groupements cyano, un ou deux groupements thiol, et/ou un ou deux radicaux alkylthio. Le terme "aralkyle", "aryialkyle" ou "arylalkyle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, soit isolément soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux alkyle inférieur tels que ceux qui sont indiqués ci-dessus, portant un substituant aryle, tels que le radical benzyle. Le terme "alcoxy inférieur", "alcoxy" ou "aralcoxy", tel qu'il est utilisé ici, soit isolément soit en tant que partie d'un autre groupement, comprend l'un quelconque des radicaux alkyle inférieur, alkyle ou aralkyle ci-dessus, lié à un atome d'oxygène. Le terme "alcanoyle", tel qu'il est utilisé ici en tant que partie d'un autre groupement désigne un radical alkyle inférieur lié à un groupement carbonyle. Les termes (CH2)m et (CH2)n comprennent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 7 atomes de carbone dans la chaine normale, et peuvent contenir un ou plusieurs substituants alkyle inférieur et/ou halogène. Des exemples des groupements (CH2)m et (CH2)n comprennent CH3 CH3 CH2, CH-, -CH-, -C-, (CH2)2-- CH3 CH3 -3 2 C CH2CH2, -CHiCH-, -CH2CH-, -HCH2-, -CHCH2 -CHCH- CH3 12H5 CH3 C2H5 I CH3 CH3 CH3 F - -CH2- (CH2)3, (CH2)4, (CH2)5, (CH2)6, -(CH2)-- CH3 F Cl CH -CH2-CH-, (CH2)7, -(CH2)2-H-' -CH2 -C, CH3 CH3 -CH2 -CH-CH-CH2-, -CH2- C-CH2-CH-, etc. 2 2 2 &H3 CH3 CH3 CH3 Le terme "halogène" ou "halo", tel qu'il est utilisé ici, désigne un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, le chlore ayant la préférence. On préfère les composés de formule I dans laquelle A est un groupement CH=CH-, m es. un nombre de 2 à 4, nest égal à 1, R est un atome d'hydrogène, X est un groupement NH, et R1 est un radical aryle tel que le radical phényle, un radical aralkyle tel que le radical benzyle ou 1-méthyl- benzyle, ou un radical cycloalkyle tel que le radical cyclo- hexyle. Les composés de formule I selon l'invention peuvent être préparés comme décrit ci-dessous. Les composés de l'invention peuvent être préparés selon les séquences réactionnelles suivantes, en utilisant l'aldéhyde de formule IV ou IVA comme produit de départ. A. Lorsque n = 1 CH2-A-(CH2)m-CO2alkye H2N-NHCX-R1CH2- A- CH2)m-CO2alkyleRduction. 2 2iiO2a H2NNCkR2 2 édcio. t O'N-NHU-X-R'. NaCNBH3 CHO Voq-NH-C-X-RC IV (lorsque A est CH=CH) (lorsque A est -(CH2)2- ou -CH=CH-) IVA (,lorsque A est (CH2)2) 2 2 Hydrogénation S 4 H2/PD-C CH2A(C2mC2akle CH -A-(CH (CO2)m2CO alkyle k 2 2 2aye Il'R 0 o Ili. Il i CH -NH-NH-C-X-R CH2 -NH-NH-C-X-R VI 2 VIA (lorsque A est -CH=CH-) (lorsque A est (CH2)2) ru -. oe B. Lorsque n = 2, 3 ou 4 S ou Wittig ÀH)'>,Of!CH2-A- (CH2)m-CO 2alkyle -A- (CH2 CO2alkyle 23m2ouR -2 CO2alkyle CHO3 2 2 O Etape 2 Etp CH VII (lorsque A est CH-CH) VIII (lorsque A est -CH=CH-) or VIIA [lorsque A est (CH J) 2 ou VIIIA (lorsque A est -(CH)2-) 22 2 2 Wééeitt fig s > CH A-(H)-oakl \ 2(CH) CO alkyle les étapes 2 2 2 CH) I 2 n-1. O On utilise ensuite VIII ou VIIIA comme produit de départ dans la séquence réactionnelle A. u1 C4 oe Dans la séquence réactionnelle identifiée par la lettre "A", on prépare les composés de l'invention dans la formule desquels n est égal à 1, c'est-à-dire les composés de formule S CH2 -A-(CH 2)M CO2alkyle VI ou VIA IO CH2-NH-NH-C-X-R en faisant réagir l'aldéhyde IV ou IVA avec un dérivé d'hydrazine de formule O " 1 Z H2N-NH-C-X-R pour former le composé V, en utilisant un rapport molaire IV:Z ou IVA:Z situé dans l'intervalle d'environ 0,8:1 à' environ 1:1, dans un solvant protique tel que le méthanol ou l'éthanol. On réduit ensuite le composé V, en le faisant réagir par exemple avec un agent réducteur, tel que NaBH3CN ou NaBH4 en présence d'acide acétique, pour former le composé VI (o A est CH=CH), ou avec de l'hydrogène avec du palladium sur charbon servant de catalyseur, pour former le composé VIA (o A est (CH2)2). Dans la séquence réactionnelle identifiée par la lettre B, lorsque dans la formule I n est un nombre de 2 à 4, on utilise l'aldéhyde IV ou IVA pour préparer l'aldéhyde VII ou VIIA (o n est un nombre de 2 à 4) en procédant à une séquence d'homologation, par exemple à une réaction de Wittig avec (C6H5)3P=CHOMe, suivie d'une hydrolyse, (n-l) fois. On'transforme ensuite l'aldéhyde VII ou VIIA (o n est un nombre de 2 à 4) en les composés de cette invention dans la formule desquels n est un nombre de 2 à 4, c'est-à-dire en composé de formule S CH2-A-(CH2)m- CO2alkyle Ix ou C| X IXA O (CH2)24-NH-NH-C-X-R (IX lorsque A est -CH=CH-) (IXA lorsque A est (CH2)2) en utilisant l'aldéhyde VII ou VIIA à la place de l'aldéhyde IV ou IVA dans la séquence réactionnelle A. On peut hydrolyser les esters VI, VIA, IX ou IXA en les acides correspondants en traitant ces esters par un hydroxyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de lithium ou la soude, en présence d'un solvant tel que le tétrahydro- furanne, le méthanol ou le mélange diméthoxyéthane-eau, pour former le sel de métal alcalin, puis on neutralise à l'aide d'un acide, tel que l'acide chlorhydrique dilué ou l'acide oxalique, pour former l'acide correspondant. On forme le sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane ou de glucamine de l'un quelconque des acides de formule I selon la présente invention en faisant réagir une solution de cet acide, dans un solvant tel que le méthanol, avec du tris(hydroxyméthyl)aminométhane ou de la glucamine, et on élimine ensuite le solvant par évaporation pour laisser le sel voulu. On peut préparer les aldéhydes de départ IV et IVA selon la séquence réactionnelle suivante. 0 0 H % ó;3 L 3 Zn/AcO>H O H OCCH OICH3 O o. O H OHH NaBH4/MeOH Mésyl C/pyridine H QCCH3 OH CCH A 0 B OMesyle H 1) 03/CH2C12-MeOH, CH3SCH3 2) NaBH4 OMesyle C Omesyle Mesyle H OH OH - OH OCCH3 fii J oH OCCH3 omésyle OMésyle D E LiOH/THFH20 Amberlyst-15 OMéSyle H HH Omesyle F CH3 CH3 p-TsOH OMésyle H T 1H 1OH CH OMésyle 3 G CH3 II ii DMSO/C1CCC1-Et3N CH2C12 OMésy1 e H - H H OMésyleO / : CH H CH3 Br (CH) 1) 03P ( CO 2 H THF KO t-Amyle v 2) CH2N2 % +H/HBOW (T Nú D,2/ HDDSH (TI {{ I OHD Ho __ { ZS0 -HOeN/ OIVN HOH H HO- O4D eO H eT sNO IAsIqo +H/HOrW úHD - CHD - úHD + o aNz 0. rN OD HD 'a (HD elÀsawO aTjIa As 6i OMésyle (CH2)ome Me S OMe M 4ee = 2 -2 2 OMe + OMe Me 58% CH N S o >4 ( 25%) CH3 2 (dimère) 1) NaOMe/MeOH 2) 02/CuSO4 N. ^^^^^ (CH 2 Co Me OMe - OMe O ( dimère) so2C12/CH2C12 S\ J1 Co2Me - (C3 mi OMe OMe P {, ZnC12/NaCNBH 3/Ete:N s (CH2) -C2Me S e ( 2 m OMe OMe +,/H2CO/Acetone s S m t=ÉC -H CH)m CO2^Me CiHO IV On peut préparer le produit de départ dans la formule duquel A est -(CH2)2-, c'est-à-dire le produit de formule S IVA à 37 %. Les formes stéréo-isomères des composés de l'invention qui peuvent être préparées à l'aide des modes opératoires schématisés ci-dessus comprennent S Ia tia ' H2-A-(CH2)m-C00 --H (CH2)n-NH-NH-C-X-R H (cis-exo) s Ib CH 2-A-(CH2)m-COOR H IO I Il 1 (CH2) n-NH-NH-C-X-R (trans) 16 - Le noyau de chacun des composés de l'invention est représenté sous la forme s pour plus de commodité, mais on se rendra compte que le noyau des composés de l'invention pourrait également être représenté sous la forme S Les composés de cette invention sont des agents cardio-vasculaires utilisables comme inhibiteurs d'agrégation plaquettaire, par exemple pour inhiber l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique (par exemple pour le traitement des thromboses, telles que les thromboses coronaires ou cérébrales) et pour inhiber la bronchoconstriction induite par l'asthme. Ce sont également des antagonistes sélectifs des récepteurs de la thromboxane A2 et des inibiteurs sélectifs de la synthétase, et ils ont par exemple un effet vasodilatateur pour le traitement des ischémies du myocarde, telles que l'angine de poitrine. Les composés de l'invention peuvent être -30 administrés par voie orale ou parentérale à diverses espèces de mammifères connues pour être sujettes à de telles maladies, par exemple l'homme, le chat, le chien, etc., à une dose efficace située dans l'intervalle posologique d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg, et notamment d'environ 2 à 25 mg/kg, en une seule dose ou en deux à quatre doses quotidiennes fractionnées. Les composés de l'invention peuvent également être administrés par voie locale à l'une quelconque des espèces de mammifères indiquées ci-dessus, en quantités d'environ 0,1 à 10 mg/kg, en une seule dose ou en deux à quatre doses quotidiennes fractionnées. Le principe actif peut être utilisé dans une composition telle qu'un comprimé, une capsule, une solution ou une suspension contenant d'environ 5 à environ 500 mg par unité posologique d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. On peut les formuler de manière classique avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. Egalement comme indiqué dans l'exposé qui précède, certains membres du groupe servent en outre d'intermédiaires pour la préparation d'autres membres du groupe. Les exemples suivants représentent des formes de réalisation préférées de l'invention. Toutes les températures sont exprimées en degrés elsius. Exemple 1 Ester méthylique de l'acide [la,20(5Z),30,4a]-7-[3-[[2- [(phénylamino)carbonyl]hydrazino]méthyl]-7-thiabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A. (4aa,50,8aa)-5-(Acétyloxy)-l,2,3,4,4a,5,8,8a-octahydro- 1,4-naphtalène-dione On a ajouté du l-acétoxy-l,3-butadiène (150 g, 1,338 mole) à de la para-quinone (131 g, 1,213 mole) dans ml de tétrachlorure de carbone et 350 ml d'éther diiso- propylique. On a chauffé le mélange réactionnel au bain-marie en agitant de temps en temps, jusqu'à ce qu'il devienne homogène. On a laissé le mélange réactionnel se refroidir à C. On l'a ensuite chauffé au reflux pendant une heure et on l'a concentré sous vide. On a ajouté petit à petit g de poudre de zinc à une solution, agitée mécaniquement, de l'huile de couleur paille résultante dans 100 ml d'éther éthylique et 500 ml d'acide acétique glacial à une température de 5.à 10 C environ. On a maintenu le mélange réactionnel au-dessous de 20 C. On a continué l'agitation -2577928 pendant une heure à une température de 5 à 15 C environ. On a ajouté 500 ml d'acétate d'éthyle au mélange réactionnel, que l'on a filtré. On a lavé le gâteau de filtration avec 800 ml environ d'acétate d'éthyle. On a concentré le filtrat au-dessous de 30 C sous vide pour éliminer la plus grande partie de l'acide acétique. On a dissous le résidu dans 600 ml d'acétate d'éthyle et on a combiné la solution aux eaux de lavage, que l'on a lavée avec 100 ml d'une solution -10 saturée de bicarbonate de sodium et avec deux fois 200 ml de saumure. On a rassemblé les eaux de lavage au bicarbonate de sodium et à la saumure et on les a réextraites avec 400 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé le nouvel extrait à l'acétate d'éthyle avec deux fois 100 ml de saumure. On a rassemblé toutes les couches d'acétate d'éthyle et on les a séchées sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu une boue de couleur paille. On a ajouté 120 ml d'éther diisopropylique et on a filtré. On a lavé à nouveau les solides pulvérulents blancs résultants avec 100 ml d'éther diisopropylique. On a recristallisé les solides blancs (192 g) obtenus dans 384 ml d'alcool isopropylique pour obtenir des cristaux incolores (178 g). On a rassemblé la liqueur mère et les eaux de lavage à l'éther diisopropylique et on les a fait cristalliser de la même façon pour obtenir 30 g de cristaux supplémentaires. On a ainsi obtenu le composé voulu du titre (208 g, 0,937 mole, 77 % par rapport à la para-quinone). Cf J.O.C. (1964) 1341-1348, I. A. Kaye et R.S. Matthews. B. 5-Acétate de (la,4a,4aB,5a,8aB)-l,2,3,4,4a,5,8,8a-octa- hydro-l,4,5-naphtalènetriol On a dissous le composé de la Partie A (146 g, 0,657 mole) dans 1000 ml de méthanol et 500 ml de chlorure de méthylène. On a refroidi le mélange réactionnel à une température d'environ - 30 C à - 35 C, on a ajouté petit à petit du borohydrure de sodium (18,3 g, 0,495 mole) en agitant mécaniquement. On a continué l'agitation pendant deux heures à une température d'environ - 30 C à - 35 C après la fin de l'addition. On a réchauffé progressivement le mélange réactionnel à 15 C. On a ensuite ajouté une solution de chlorure d'ammonium (35 g de chlorure d'ammonium dans 150 ml d'eau). On a agité énergiquement le mélange réactionnel pendant 30 minutes à - 15 C, et on l'a concentré sous vide à 400 ml environ. On a ajouté au résidu 100 ml de saumure et 50 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On a extrait les produits avec de l'acétate d'éthyle (1500 ml, deux fois 300 ml). On a lavé l'ensemble des couches d'acétate d'éthyle avec 150 ml de saumure et on a séché sur sulfate de sodium. Par filtration et évaporation des solvants, on a obtenu 161 g d'une huile jaune pâle, que l'on a redissoute dans 300 ml environ de méthanol et que l'on a concentrée pour éliminer une impureté éventuelle d'acide borique. L'huile jaune pâle résultante (158 g) , par chauffage dans 800 ml d'éther diisopropylique avec agitation énergique, s'est solidifiée. On a recueilli les solides, on les a lavés avec 100 ml d'éther diiso- propylique pour obtenir 116 g de solides blancs. On a rassemblé la liqueur mère et les eaux de lavage et on les a concentrées sous vide à 400 ml environ. On a obtenu à partir du concentré 8,9 g de cristaux incolores. On a ainsi obtenu le diol voulu du titre (124,9 g, 0,553 mole, 84 %). Cf J.O.C. (1964) 1341-1348. I.A. Kaye et R.S. Matthews. C. 5-Acétyl-l,4-bis(méthanesulfonate) de (la,4a,4a,5c,- 8aB)-l,2,3,4,4a,5,8,8a-octahydro-l,4,5-naphtalènetriol On a mis en suspension le diol de la Partie B (50 g, 0,221 mole) dans 250 ml de pyridine et on a refroidi à 0 C. On a ajouté goutte à goutte du chlorure de mésyle (50 ml, 0,646 mole). On a continué l'agitation à 0 C pendant une heure. On a réchauffé progressivement le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'a laissé reposer pendant une nuit. On a versé le mélange réactionnel dans 500 ml environ de glace et on l'a agité pendant une heure. On a recueilli le précipité blanc résultant et on l'a lavé avec de l'eau jusqu'à ce que les eaux de lavage deviennent neutres (pH 5 environ). On a séché les solides blancs dans une étuve à vide chauffée à 40 C-50 C. On a obtenu le dimésylate voulu du titre (75 g, 0, 196 mole, 88 %). Cf J.O.C. (1964) 1341-1348, I.A. Kaye et R.S. Matthews. D à F. 1,4-bis(Méthanesulfonate) de (la,2e,38,4a)-2-[(S*)- 1,2-dihydroxyéthyl]-3-(2-hydroxyéthyl)-l,4-cyclo- hexanediol (F) On a dissous le dimésylate de la Partie C (72 g, 0,188 mole) dans 540 ml de chlorure de méthylène et 208 ml de méthanol. Apres avoir refroidi la solution à - 78 C, on a introduit de l'ozone jusqu'à ce que le mélange réactionnel devienne bleu. On a purgé un excès d'ozone avec un courant d'oxygène pendant 20 minutes, puis avec un courant d'azote pendant 30 minutes. On a ajouté 29,2 ml de sulfure de diméthyle et on a réchauffé progressivement le mélange réactionnel à - 30 C. On a ajouté 400 ml supplémentaires de méthanol et on a agité le mélange réactionnel pendant minutes à - 30 C. On a ensuite ajouté petit à petit du borohydrure de sodium (14,8 g, 0,4 mole), en 20 minutes. On a réchauffé progressivement le mélange réactionnel à - 10 C et on l'a agité pendant une heure. On a ajouté 53 g de chlorure d'ammonium dans 150 ml d'eau et on a concentré le mélange réactionnel sous vide à 300 ml environ. On a ajouté 100 ml de saumure au résidu, que l'on a extrait avec de l'acétate d'éthyle (800 ml, trois fois 400 ml). On a séché l'ensemble des couches d'acétate d'éthyle sur. du sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation des solvants on a obtenu 95 g d'une huile épaisse et incolore. On a ajouté à cette huile 300 ml de méthanol et on a concentré à siccité la solution homogène résultante pour éliminer une impureté éventuelle d'acide borique. On a obtenu une huile jaune pâle (81 g, mélange d'acétate secondaire (D) et d'acétate primaire (E). On a ajouté à l'huile (81 g), dissoute dans 1300 ml de THF, 15,8 g de LiOH.H20O dissous dans 100 ml d'eau. On -i agité mécaniquement le mélange réactionnel pendant 4 heures à la température ambiante. On a ajouté 75 g de sulfate de magnésium solide et on a filtré le mélange réactionnel. On a lavé le gâteau de filtration avec 300 ml de THF. On a rassemblé le filtrat et les eaux de lavage et on les a traités par 35 g de résine Amberlyst-15. On a agité le mélange réactionnel pendant 5 minutes et on l'a filtré sur de la Celite, que l'on a lavée avec 200 ml de THF. On a rassemblé le filtrat et les eaux de lavage et on les a concentrés sous vide pour obtenir 61,5 g d'une huile visqueuse, qui s'est solidifiée partiellement par repos dans une chambre froide. On a fait cristalliser le triol solide du titre, ainsi obtenu, dans ml d'isopropanol pour obtenir des solides blancs (59, 68 g, 0,159 mole, 84 % par rapport au dimésylate de la Partie C). Anal. - calc. pour C12H2409S2: C, 38,28; H, 6,42; S, 17,03 Trouvé: C, 38,31; H, 6,46; S, 16,97. G. 1,4-bis(Méthanesulfonate) de (la,2B,30,4a)-2-[(S*)-2,2- diméthyl-1,3-dioxolan-4-yl]-3-(2-hydroxyéthyl)-l,4- cyclohexanediol On a ajouté du p-TsOHeH2O (260 mg, 0,00126 mole) à une suspension, agitée magnétiquement, du triol de la Partie F (61 g, 0,162 mole) dans de l'acétone (1600 ml, séchée sur B203). Le mélange réactionnel est devenu homogène au bout de 30 minutes, et on a continué l'agitation pendant o une nuit. On a ajouté 30 g de tamis moléculaire 3 A et-on a agité le mélange réactionnel pendant encore 2,5 heures. On a ensuite ajouté du bicarbonate de sodium (1,1 g, 0,0131 mole) dans 15 ml d'eau. On a filtré le mélange réactionnel sur un tampon de Celite, et on l'a concentré sous vide pour obtenir 69 g de solides blancs. En ajoutant lentement de l'éther diisopropylique à ces solides dissous dans 100 ml d'acétone chaude, on a obtenu l'alcool du titre sous la forme d'une fine poudre blanche (65,5 g, 0,157 mole, 97 %). Anal. -calc. pour C15H2809S2: C, 43,25; H, 6,77; S, 15,39 Trouvé: C, 43,35; H, 6,84; S, 15,35. H. (la,2u,30,601-2-[(S*)-2,2-Dyméthyl-1,3-dioxolan-4- yl]-3,6-bis](méthylsulfonyl)oxy]cyclohexaneacétaldéhyde On a ajouté goutte à goutte 5,08 ml de dimét:hyl- sulfoxyde (DMSO) dans 30 ml de chlorure de méthylène à 2,296 ml de chlorure d'oxalyle dans 100 ml de chlorure de méthylène à - 78 C. On a agité le mélange réactionnel à - 78 C pendant 15 minutes, puis on lui a ajouté très lentement 10 g de l'alcool de la Partie G dans 100 ml de chlorure de méthylène. On a continué l'agitation pendant minutes à - 78 C, puis on a ajouté goutte à goutte 17,5 ml de Et3N à - 78 C, et on a réchauffé progressivement le mélange réactionnel à -la température ambiante. On a ajouté ml d'eau et on a à nouveau extrait avec deux fois 240 ml de chlorure de méthylène la couche aqueuse qui s'est séparée. On a lavé l'ensemble des couches de chlorure de méthylène avec trois fois 120 ml d'eau et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu une huile de couLeur paille pâle, que l'on a séchée par distillation azéotropique avec du benzène à plusieurs reprises. On a obtenu l'aldéhyde du titre sous la forme d'une mousse de couleur paille pâle (10,1 g). On a utilisé celle-ci pour la réaction suivante sans aucune purification. J (et J') Ester méthylique de l'acide (Z)-7-[(cis)-2[(S*)- 2,2-diméthyl-l,3-dioxolan-4-yl]-6-[(méthyl- sulfonyl)oxy]-2-cyclohexén-l-yl]-5-hepténoique (J) A du bromure de (4-carboxybutyl)triphényl- phosphonium (15,948 g, 36 mmoles) en suspension dans ml de THF, on a ajouté goutte à goutte, à la température ambiante, du t-amylate de potassium dans du toluène (1,6 M, ml). Apres avoir agité pendant 6 heures à la température ambiante, on a obtenu une solution de couleur bordeaux. On a refroidi à une température d'environ - 30 C à - 40 C l'aldéhyde de la Partie H (produit brut, 10,1 g, 24 mmoles) dissous dans 20 ml de THF. On a ajouté goutte à goutte, en 40 minutes, la solution d'ylure (190 ml). On a agité le mélange réactionnel à - 40 C pendant une heure et à la température ambiante pendant une nuit. On a stabilisé la réaction avec 40 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et avec 50 ml de saumure. On a extrait les produits avec de l'acétate d'éthyle (40 ml, trois fois ml), et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration etévaporation des solvants, on a obtenu 15,3 g d'une huile de couleur paille. On a mis celle-ci en suspension dans de l'éther éthylique et on l'a traitée par du CH2N2 jusqu'à ce que l'acide voulu soit estérifié. On a fait évaporer le solvant sous vide et on a purifié le résidu dans une colonne de silice (300 g de silice 60), en éluant avec un mélange 1:1 d'éther éthylique et d'éther de pétrole, puis avec de l'éther éthylique pur, pour obtenir le composé du titre (4,8 g, 11,52 mmoles, 48 %). Suivant la quantité d'ylure utilisée, on peut obtenir l'ester méthylique de l'acide (Z)-7-[(la,2a,3a,6a)-2-[(S*)-2,2- diméthyl-l,3-dioxolan-4-yl]-3,6-bis-[(méthylsulfonyl)- oxy]cyclohexyl]-5-hepténoique (J'). K. Ester méthylique de l'acide (Z)-7-[(cis)-2-[(S*)-1,2- dihydroxyéthyl]-6-[(méthylsulfonyl)oxy]cyclohexyl]-5- hepténoique Au composé de la Partie J (5,59 g, 13,45 mmoles environ) dissous dans 56 ml de méthanol, on a ajouté du p-TsOHeH2O (140 mg, 0,73 mmole), et on a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit. On a ajouté 10 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on a chassé le méthanol sous vide. On a partagé le résidu entre 100 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml de saumure. On a à nouveau extrait la couche aqueuse avec deux fois 100 ml d'acétate d-'éthyle. On a lavé l'ensemble des couches d'acétate d'éthyle avec 50 ml de saumure et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu 5,723 g d'une huile que l'on a purifiée dans âne colonne de silice (150 g de silice 60), en éluant avec 5 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir le produit de départ (1,1 g, 2,6 mmoles) et le diol voulu du titre (3,5 g, 9,2 mmoles, 85 % environ). L. Ester méthylique de l'acide (Z)-7-[(cis)-2-formyl-6- [(méthylsulfonyl)oxy]-2-cyclohexén-l-yl]-5-hepténoîque On a ajouté du periodate de sodium (2,19 g, 10,1 mmoles) en suspension dans 4 ml d'eau au diol de la Partie K (3,5 g, 9,2 mmoles) dans 36 ml de méthanol à 0 C. On a continué l'agitation pendant 1,5 heure à la température ambiante. On a ajouté au mélange réactionnel 10 ml de Na2S203 à 10 %. On a agité le mélange réactionnel pendant minutes et on l'a versé dans 100 ml d'éther éthylique et 20 ml d'eau. On a extrait les produits dans la couche d'étheréthylique. On a à nouveau extrait la couche aqueuse avec trois fois 50 ml d'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des couches d'éther éthylique avec 50 ml de saumure et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation des solvants, on a obtenu 3,1 g d'une huile jaune pâle. On a utilisé les produits bruts pour la réaction suivante. M. Ester méthylique de l'acide (Z)-7-[(la,2c,3a,6a)-3- (acétylthio)-2-(diméthoxyméthyl)-6-[(méthylsulfonyl)- oxy]cyclohexyl]-5-hepténoique On a ajouté du CH3COSH (9 ml, 0,102 mole) et de l'Et3N (9 ml, 0,065 mole) au produit brut de la Partie L (3,1 g, 9 mmoles) dans 230 ml de chlorure de méthylène à - 20 C. On a agité le mélange réactionnel pendant 4 heures à une température d'environ - 20 C à - 10 C et pendant une heure à une température d'environ - 10 à 0 C. On a versé le mélange réactionnel dans une solution saturée de bicarbonate de sodium et on a extrait les produits dans du chlorure de méthylène. On a à nouveau extrait la couche aqueuse avec trois fois 100 ml de chlorure de méthylène. On a lavé l'ensemble des couches de chlorure de méthylène avec une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec de la saumure, et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu 4,1 g d'une huile. On a dissous cette huile brute (4,1 g) dans 300 ml de méthanol séché sur Mg(OMe)2, et on a traité la solution par du p-TsOH H2O (240 mg, 1,26 mmole) pendant une nuit à la température ambiante. On a ajouté au mélange réactionnel 1,2 g de bicarbonate de sodium dans 5 ml d'eau, et on a éliminé sous vide la plus grande partie du méthanol. On a versé le résidu (10 ml environ) dans 150 ml d'éther éthylique et 30 ml d'eau. On a extrait les produits dans la couche d'éther éthylique. On a extrait à nouveau la couche aqueuse avec deux fois 100 ml d'éther éthylique. On a lavé- l'ensemble des couches d'éther éthylique avec 50 ml de saumure et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu 4,2 g d'une huile jaune pâle, que l'on a purifiée dans une colonne de silice (120 g de silice 60), en éluant avec un mélange 1:1 d'éther éthylique et d'éther de pétrole puis avec un mélange 2:1 d'éther éthylique et d'éther de pétrole, pour obtenir l'acétal voulu du titre (3, 01 g, 6,4 mmoles, 70 % par rapport au diol de la Partie H). N. Ester méthylique de l'acide (Z)-7-[(cis)-5-(acétylthio)- 6-(diméthoxyméthyl)-l-cyclohexén-l1-yl]-5-hepténoïque Au mésylate de la Partie M (3,01 g, 6,43 mmoles) dissous dans 30 ml de toluène, on a ajouté du 1,8-diaza-1 bicyclo[5.4.0]undéc-7-ène (DBU) (5,5 g, 36 mmoles). On a réchauffé le mélange réactionnel à 80 C, en l'agitant magnétiquement, pendant 18 heures. On a versé le mélange réactionnel dans 130 ml d'éther éthylique et on a lavé avec de l'acide chlorhydrique 0,5 N (30 ml). On a réextrait l'eau de lavage à l'acide chlorhydrique avec 70 ml d'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des couches d'éther éthylique avec 30 ml d'acide chlorhydrique 0,5 N, puis avec trois fois 30 ml d'eau, et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu 2,4 g d'une huile de couleur paille, que l'on a purifiée dans une colonne de silice (80 g de silice 60), en éluant avec un mélange 1:2 d'éther éthylique et d'éther de pétrole, pour obtenir le thioacetate du titre (1,41 g, 3,8 mmoles, 58 %) ainsi que le disulfure décrit dans la Partie O (0,58 g, 1,6 mmole, 25 %) sous la forme d'huiles incolores. O. Disulfure d'ester méthylique d'acide 5,5'-bis[[(Z)-7- [(cis)-6-(diméthoxyméthyl)-l-cyclohexén-l-yl]-7- hepténoique On a ajouté du méthylate de sodium solide (84 mg, * 1,6 mmole) à une solution, agitée magnétiquement, du thio- acétate de la Partie N (580 mg, 1,6 mmole) dans 58 ml de méthanol à la température ambiante. L'hydrolyse du thio- acetate était terminée en deux heures à la température ambiante. On a alors fait barboter de l'oxygène dans le milieu réactionnel pendant deux jours. On a ajouté 10 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et 100 pl d'une solution saturée de sulfate de cuivre et on a fait à nouveau barboter de l'oxygène dans le mélange réactionnel pour compléter la formation du disulfure. On a concentré le mélange réactionnel sous vide pour éliminer la plus grande partie du méthanol. On a extrait les produits avec de l'éther éthylique (100 ml, 50 ml). On a lavé l'ensemble des couches d'éther éthylique avec deux fois 30 ml d'eau et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu 530 mg d'une huile de couleur paille, que l'on a purifiée dans une colonne de silice (30 g de silice 60), en éluant avec des mélanges environ 1:4 à 1:2 d'éther éthylique et d'éther de pétrole, pour obtenir le disulfure voulu du titre (452 mg, 0,69 mmole, %) sous la forme d'une huile incolore. Anal. - calc. pour C34H5408S2 C, 62,35; H, 8,31; S, 9,79 Trouvé: C, 62,28; H, 8,19; S, 9,77. P. Ester méthylique de l'acide [1l,2a(E),3a,4B]-7-[2-chloro- 3-(diméthoxyméthyl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique On a ajouté goutte à goutte du SO2C12 (63 pl, 2 2 (34 0,784 mmole) dans 5 ml de chlorure de méthylène à une solution, agitée magnétiquement, du disulfure de la Partie O (515 mg, 0,783 mmole) dans 7, 8 ml de chlorure de méthylène à - 78 C, en 30 minutes. On a continué l'agitation pendant deux heures à - 78 C, puis on a ajouté 10 ml de Na2S203 et 10 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, et on a réchauffé le mélange réactionnel à la température ambiante. On a versé le mélange réactionnel dans 50 mrl de chlorure de méthylène et on a extrait les produits dans la couche de chlorure de méthylène. On a à nouveau extrait la couche aqueuse avec du chlorure de méthylène (deux fois 50 ml). On a lavé l'ensemble des couches de chlorure de méthylène avec deux fois 30 ml d'eau et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu une huile incolore (568,5 mg, rendement quantitatif). Q. Ester méthylique de l'acide [le,2a(Z),3a,4e]-7-[3- (diméthoxyméthyl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique On a séché sous vide et à la chaleur (50 à 60 C environ) pendant 20 minutes du chlorure de zinc (313,2 mg, 2 mmoles) et du cyanoborohydrure de sodium (285 mg, 4 mmoles). On a ensuite ajouté 20 ml d'éther éthylique et on a agité le mélange réactionnel pendant 30 minutes à la température ambiante, puis on lui a ajouté de l'Et3N (320 pl, 2,3 mmoles). Apres avoir agité pendant 30 minutes à la température ambiante, on a ajouté, toujours à la température ambiante, le chlorure de la Partie P (produits bruts, 568,5 mg) dans 10 ml d'éther éthylique. On a agité le mélange réactionnel pendant une nuit à la température ambiante. On a ensuite ajouté 3 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et on a versé le mélange réactionnel dans 100 ml d'éther éthylique. On a extrait les produits dans la couche d'éther éthylique. On a à nouveau extrait la couche aqueuse avec 100 ml d'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des couches d'éther éthylique avec 25 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec deux fois 25 ml d'eau, et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu le produit voulu du titre (379 mg, 1,155 mmole, 74 % par rapport au disulfure de la Partie O). Anal. - calc. pour C17H2804S: C, 62,16; H, 8,59; S, 9,76 Trouvé C, 62,13; H; 8,42; S, 9,67. R. Ester méthylique de l'acide [la,20(5Z),3e,4a)]-7-[3- formyl-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoîque On a ajouté 3,5 ml d'acide trifluoracétique à une solution, agitée magnétiquement, de l'acétal de la Partie Q (403 mg, 1,22 mmole) dans 9 ml d'acétone et 25 raml de formol à 37 %, à 0 C. On a continué l'agitation à 0 C pendant 8,5 heures. On a ajouté une solution saturée de bicarbonate de sodium jusqu'à ne plus observer de dégagement de gaz carbonique. On a extrait les produits avec trois fois 70 ml d'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des couches d'éther éthylique avec trois fois 40 ml d'eau et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu 400 mg d'une huile incolore, que l'on a purifiée dans une colonne de silice (20 g de silice 60), en éluant avec 10 % d'éther éthylique dans de l'éther de pétrole, pour obtenir l'aldéhyde du titre (266,8 mg, 0,939 mmole, 77 %) sous la forme d'une huile incolore. S. Ester méthylique de l'acide [laI,2B(5Z),3B,4a]-7-[3- [[2-[(phénylamino)carbonyl]hydrazono]méthyl]-7-thiabi- cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On a dissous l'aldéhyde de la Partie R (51,3 mg, 0,18 mmole) dans 3,5 ml d'éthanol. On a ajouté du 4-phényl- semicarbazide (54 mg, 0,36 mmole). On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une nuit. On a fait évaporer le solvant sous vide et on a purifié le résidu dans une colonne de silice (4 g de silice 60), en éluant avec un mélange 1:1 d'éther éthylique et d'éther de pétrole, pour obtenir la semicarbazone du titre (70,3 mg,= 0,168 mmole, 93 %) sous la forme d'une huile incolore. T. Ester méthylique de l'acide [lai2e(5Z),3B,4a]-7-t3- [[2-[(phénylamino)carbonyl]hydrazino]méthyl]-7-thia- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoïque On a ajouté-goutte à goutte 0,6 ml d'acide acétique à une solution, agitée magnétiquement, de la semi- carbazone de la Partie S (70,3 mg, 0,168 mmole) et de cyano- borohydrure de sodium (20,9 mg, 0,337 mmole) dans 2 ml de méthanol à la température ambiante. On a continué l'agitation à la température ambiante pendant une nuit. On a ajouté 20 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On a extrait les produits dans de l'acétate d'éthyle. On a à nouveau extrait la couche aqueuse avec deux fois 10 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé l'ensemble des couches d'acétate d'éthyle avec deux fois ml de soude 1 N et avec de la saumure jusqu'à ce que les eaux de lavage deviennent neutres. On a séché la couche organique sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu 71,9 mg d'une huile incolore. On a purifié cette huile dans une colonne de silice (3 g de silice 60), en éluant avec 2 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir l'ester méthylique du titre (53,8 mg, 0,129 mmole, 77 %) sous la forme d'une huile incolore. Exemple 2 Acide [la,20(5Z),30,4a]-7-[3-[[2-[(phénylamino)carbonyl]- hydrazino]méthyl]-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique A l'ester méthylique de l'Exemple 1 (53,8 mg) dissous dans 6 ml de THF, on a ajouté 1,3 ml d'hydroxyde de lithium 1 N et 1,3 ml d'eau. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 6 heures et demie. Après avoir ajouté 1,3 ml d'acide chlorhydrique 1 N, on a saturé la couche aqueuse de chlorure de potassium solide et on a séparé les couches. On a à nouveau extrait la couche aqueuse avec trois fois 20 ml d'éther éthylique. On a lavé l'ensemble des couches organiques avec 10 ml de saumure et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation des solvants, on a obtenu 53,2 mg d'une huile légèrement colorée en jaune que l'on a purifiée par chromatographie liquide à haute performance (gel de silice de 50 pm, colonne de semi-préparation), en éluant avec 2 à 5 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir 44,3 mg de l'acide du titre sous la forme d'un verre incolore. On a fait cristalliser celui- ci dans un mélange de méthanol et d'éther diisopropylique pour obtenir le composé du titre sous la forme de solides blancs (36,5 mg, 0,0906 mmole, 70 %). CCM: gel de silice, 6 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, Rf = 0,28, PMA (acide pyromellitique). Anal. - calc. pour C21H29N30 3S C, 62,47; H, 7,24; N, 10,45; S, 7,94 Trouvé: C, 62,34; H, 7,28; N, 10,20; S, 7,70. Exemple 3 Acide (la,2B,3B,4a)-7-[3-[[2-[(phénylamino)carbonyl]- hydrazino]méthyl]-7-thiabicyclo[2.2.1]Jhept-2-yl]heptanoique A. Ester méthylique de l'acide (la,2e,3e,4a)-7-[3-diméthoxy- inéthyl)-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoïque On a ajouté 20 mg de palladium à 10 % sur charbon à une solution, agitée magnétiquement, du composé préparé dans la Partie O de l'Exemple 1 (401 mg, 1,22 mmole) dans de l'acétate d'éthyle, sous azote. On a remplacé l'atmosphère d'azote par de l'hydrogène et on a hydrogéné le composé sous la pression atmosphérique pendant une nuit. On a filtré le mélange réactionnel sur un tampon de Celite, que l'on a lavé avec trois fois 10 ml d'acétate d'éthyle. On a rassemblé le filtrat et les eaux de lavage et on les a concentrés à siccité. On a purifié l'huile incolore résultante dans une colonne de gel de silice (gel de silice Baker pour chromatographie éclair, 15 g), en éluant avec un mélange 1:4 d'éther éthylique et d'éther de pétrole, pour obtenir le composé voulu du titre (400 mg, 1,22 mmole, rendement quantitatif). B. Ester méthylique de l'acide (la,2$,3e,4a)-7-[3-formyl- 7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire de la Partie R de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'acétal de la Partie Q de l'Exemple 1 par l'acétal de la Partie A ci-dessus, on obtient le composé du titre. C. Acide (la,2e,3e,4a)-7-[3-[[2-{phénylamino)carbonylJ]- hydrazino]méthyl]-7-thiabicycloi2.2.1]bept-2-yll- heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 'l-et 2, mais en remplaçant l'aldéhyde de la Partie R de l'Exemple 1 par l'aldéhyde de la Partie B ci-dessus, on obtient le produit du titre. Exemple 4 Acide [la,2e(5Z),3e,4a]-7-[3-[2-[2-[(phénylamino)carbonyl]- hydrazino] éthyl]-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [lB,2a(5Z),3a,4B]-7-[3- [(2-oxo)éthyl]-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoïque Dans un ballon à trois cols et à fond rond de ml, sec, contenant un barreau d'agitation, on ajoute 12,9 g (37,7 mmoles) de chlorure de méthoxyméthyltriphényl- phosphonium ((C6H5)3P -CH20CH3C!-) sec et 235 ml de toluène distillé (conservé sur tamis moléculaire). On agite la suspension résultante dans un bain de glace, sous argon, jusqu'à ce qu'elle soit froide, puis on ajoute goutte à goutte une solution 1,55 M de 18,3 ml (28,3 mmoles) de t- amylate de potassium dans du toluène. Il se forme une solution rouge vif que l'on agite à 0 C pendant encore 35 minutes. On ajoute ensuite une solution de 4,97 g (18,8 mmoles) d'ester méthylique d'acide [la,2e(5Z),30,4a]-7- [3-formyl-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique dans ml de toluène, au moyen d'une ampoule à robinet, en 35 minutes, en laissant en place le bain de glace. On stabilise ensuite la réaction en ajoutant 2,3 g (39 mmoles) d'acide acétique dans 5 ml d'éther. Le mélange réactionnel vire immédiatement au jaune pâle et on le verse immédiatement dans 200 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, puis on extrait avec quatre fois 200 ml d'éther. On lave l'ensemble des phases éthérées avec une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre pour obtenir une huile jaune dans un solide cristallin blanc (oxyde de phosphine). On triture ce solide blanc avec de l'acétate d'éthyle et on purifie la liqueur mère par chromatographie dans une colonne de silice LPS-1. Les fractions obtenues sont: (A) l'ester méthylique de l'acide [la,2B(5Z),3B,4c]-7-[3-(2-oxo)éthyl- 7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique, (B) l'ester méthylique de l'acide [la,2B(5Z),3B,4a]-7-[3-(2-,ethoxv)- éthényl]-7-thiabicyclo[2.2.l]hept-2-yl]-5-hepténoique, et (C) l'ester méthylique de l'acide [la,2a(5Z),3e,4a]-7-[3- (2,2-diméthoxy)éthyl-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique. On traite chacun des composés (B) et (C) par de l'acide trifluoracétique pour les transformer respectivement en composé (A). B. Acide [la,2e(5Z),3B,4a]-7-[3-[t2-[2-[(phénylamino)- carbonyl]hydrazino]éthyl]-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, maisen remplaçant l'aldéhyde utilisé dans la Partie R de l'Exemple 1 par l'aldéhyde de la Partie A ci-dessus, on obtient le composé du titre. Exemple 5 Acide [la,2e(5Z),30,4a]-7-[3-[4-[2-[(phénylamino)- carbonyl]hydrazino]butyl]-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- -hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [la,20(5Z),3e,4a]-7-[3-(3- oxo)propyl-7-thiabicyclo[2.2.l]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de la Partie A de l'Exemple 4, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [la,2e(5Z),3e,4a]-7-[3-formyl-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-hepténoique par l'ester méthylique de l'acide [la,- 2e(5Z),30,4a]-7-[3-(2-oxo)éthyl-7-thiabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoîque, on obtient le composé du titre A. B. Ester méthylique de l'acide [la,28(5Z),3B,4a]-7-[3- (4-oxo)butyl-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de la Partie A de l'Exemple 4, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [la,2e(5Z),3e,4a]-7-[3-formyl-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-hepténoique par l'aldéhyde de la Partie A ci-dessus, on obtient l'aldéhyde du titre B. C. Acide [la,2B(5Z),3B,4a]-7-[3-[4-[[(phénylamino)- carbonyl]hydrazino]butyl]-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant l'aldéhyde utilisé dans l'Exemple 1 par l'aldéhyde de la Partie B ci-dessus, on obtient le composé du titre. Exemple 6 Sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'acide [la,- 2B(5Z),3e,4a]-7-[3-[[[2-(phénylamino)carbonyl]hydrazino]- méthyl]-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On traite une solution du composé formé dans l'Exemple 2, dans du méthanol, par une quantité équivalente de tris(hydroxyméthyl)aminométhane. On chasse le solvant par évaporation pour obtenir le composé du titre. Exemples 7 à 26 En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le bromure de (4-carboxybutyl)tri- phénylphosphonium de la Partie G de l'Exemple 1 par le composé de phosphonium qui est indiqué dans la Colonne I du Tableau A ci-dessus, et en remplaçant le 4-phénylsemi- carbazide de la Partie P de l'Exemple 1, par le semi- carbazide qui est indiqué dans la Colonne II du Tableau A ci-dessous, on obtient le produit indiqué dans la Colonne TTTI_ TABLEAU A Colonne I Colonne II Colonne III S Il 1 | é CH -CH=CH-(CH2)m--CO2H (C6H5) 3P-CH2- (CH2)m-CO2H H2NNHC-X-R,1C CH2-NH-NH-C-X-R 2{I O Ex. (CH XR (CH) X-R No. ( 2 m X-R21 7. (CH2)4 NH2 Comme dans Comme dans CH3 Colonne I Colonne II 8. -CH24H NH-C H CH 9 -CH-C- NH-C H 2 49 CH3 CH3 CH 10. H-CH2-CH NH-CH3 11. 1. -(CH2)5- NNH-CH2C6H5 H 12. (CH2)6- -4NH-CH2 NHCH 2-C Co TABLEAU A (suite) Colonne I Colonne II Colonne III Ex. (CH No. (CH2) m X-R1 (CH2)m XR 3. -(CH2)2- NH-(l 213.-(CH2)2- NH\j Comme dans Comme dans Colonne I Colonne II 14. -CH2- NHC H 2 3 7 15. -CH2- O-C6H5 16. -(CH2)2- O-C5H11 17. -(CH2)5- -C6H3 2 5 O-6H13 CH 1 3 18. -CH2-CH- O-(CH2)2-C6H5 CH 1 3 19. 2 1 0CH CH3 CH H3 20. -CH-CH2- O -4 o TABLEAU A (suite) Colonne I Colonne II Colonne III Ex. No. (CH2)m X-R1 (CH2) X-R CH3 21. -C-CH -CH Comme dans Comme dans I 2 3 Colonne I Colonne II CH3 CH CH V"3 ?"3 22. _n C2-u- CH2 w CH3 CH w 3 3 23.-(CH2) 2 - CH2 1H3 24. CH3-CHH 23. - (CH2)2-CH2-C CH 25. -CH2-1- CH2-C6H13 CH3 CH CH 13 3 26. -C-CH- CH2-(CH2)3 no 26OH. 2- (COH 2) 3_o C REVENDICATIONS 1. Composé ayant pour formule développée S CH2_A_(CH2)>mCO2R' y compris tous ses stéréo-isomères, formule dans laquelle A est -CH=CH- ou -(CH2)2-; m est un nombre de 1 à 8; n est un nombre de 1 à 4; R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome de métal alcalin ou un sel de poly- hydroxylamine; X est un atome d'oxygène, ou un groupement CH2 ou NH; et R1 est un atome d'hydrogène (lorsque X n'est pas un atome d'oxygène) ou un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, cycloalkyle ou cycloalkylalkyle. 2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel A est -CH=CH-. 3. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R est un atome d'hydrogène. 4. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel n est égal à 1. 5. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel n est égal à 2. 6. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel X est NH. 7. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel A est -CH=CH-, m est un nombre de 2 à 4, n est égal à 1 ou 2, R est un atome d'hydrogène, X est NH, et R1 est un radical alkyle inférieur, aryle ou cycloalkyle. 8. Composé selon la revendication 1, dans lequel A est -CH=CH-, m est égal à 3, n est égal à 1, R est un atome d'hydrogène ou un radical méthyle, X est NI, et R1 est un radical phényle. 9. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [la,2B(5Z),30,4a]-7-[3-[[2-(phénylamino)- carbonyl]hydrazino]méthyi]-7-thiabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- -hepténoique ou son ester méthylique. 10. Composition à action thérapeutique, en particulier à action cardio-vasculaire, caractérisée en ce que son principe actif est un composé selon la revendication 1,