FR 2576787 A1 19860808 FR 8601477 A 19860131 257678? La présente invention a pour objet de nouvelles composi- tions pharmaceutiques contenant des alcaloïdes de l'ergot de seigle 9,10dihydrogénés. Les alcaloïdes de l'ergot de seigle 9,10-dihydrogénés com- prennent les dérivés 9,10-dihydrogénés des alcaloïdes naturels de l'ergot de seigle ainsi que les alcaloïdes de l'ergot de seigle pouvant être obtenus par fermentation ou par synthèse chimique. Ils peuvent par exemple comporter des substituants tels que ceux généralement connus dans la chimie des alcaloïdes de l'ergot de seigle,et peuvent exister sous forme d'isomères, par exemple d'isomères 8R et 8S, (voir par exemple "Ergot alkaloids and related compounds", Editors B. Berde et H.D. Schild, Springer Verlag, Berlin, Heidelberg, New York 1978). Les composés particulièrement préférés sont la dihydro- ergocornine, la dihydroergocristine, la dihydro-a-ergocryptine, la dihydro-3-ergocryptine, ainsi que la co-dergocrine et la dihydro- ergotamine. La co-dergocrine est la dénomination commune d'un mélange de 3:3:2:1 moles de dihydrqergocornine, de dihydroergocristine, de dihydro-aergocryptine et de dihydro-B3-ergocryptine (voir l'ouvrage déjà cité de Berde et Schild, page 58). Pour l'utilisation pharmaceutique, la co-dergocrine peut être employée sous forme d'un sel d'addition d'acide, comme l'éthane-sulfonate, le maléate, le fumarate, le tartrate, le chlor- hydrate ou, de préférence, le mésylate (méthanesulfonate). Ces sels présentent le même ordre d'activité que la base libre et peuvent être préparés selon les méthodes connues. Le méthanesulfonate figure dans le Merck Index, 1983, sous la marque Hydergine, voir référence 3596 pages 526-527. Ce sel est également connu comme ergoloid-mesylates. Les propriétés pharmacologiques et cliniques de ces substances ont été abondamment traitées dans l'ouvrage de Berde et Schild. - 2 - La codergocrine modifie la neurotransmission cérébrale et corrige le déficit métabolique cérébral. De plus, la co-dergocrine a un effet stabilisant sur le tonus des vaisseaux crâniens et une activité anti-hypertensive. Grâce à ces propriétés, la co-dergocrine est indiquée pour le traitement de l'insuffisance cérébrale dans la sénescence et des troubles cérébrovasculaires, en particulier associés à de l'hyper- tension, ainsi que pour la prophylaxie de la migraine. La dose quotidienne normale par voie orale est comprise entre 3 et 6 mg. Une dose quotidienne recommandée par voie orale est de 4,5 mg, de préférence répartie dans la journée en trois prises de 1,5 mg chacune. La dihydroergocornine, la dihydroergocristine, la dihydro-a-ergocryptine et la dihydro--ergocryptine peuvent être utilisées individuellement pour les mêmes indications et aux mêmes doses. Les propriétés pharmacologiques et cliniques de la dihydro-ergotamine ont elles aussi été traitées dans l'ouvrage de Berde et Schild. Le composé peut être administré sous forme de base libre ou sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement accep- table. Ces sels d'addition d'acides sont connus. Le méthane- sulfonate (mésylate) constitue un sel d'addition d'acide type. Il figure dans le Merck Index 1983, référence 3151, et est commercia- lise sous la marque Dihydergot. La dihydroergotamine est indiquée pour l'utilisation dans le traitement de l'hypotension et des troubles orthostatiques cir- culatoires, des crises migraineuses aiguês et des céphalées vascu- laires apparentées, ainsi que pour la prophylaxie de la migraine et des céphalées vasculaires. La dihydroergotamine est en outre efficace dans le traitement du zona. La dihydroergotamine est normalement administrée par voie orale à des doses quotidiennes comprises entre 1 et 10 mg. La présente invention a pour objet une formulation à libé- ration prolongée pour l'administration par voie orale, ladite for- mulation comprenant un alcaloïde de l'ergot de seigle 9,10-dihydro- géné, une substance gonflante hydrophile pharmaceutiquement accep- table et une matière grasse inerte pharmaceutiquement acceptable. L'invention concerne en particulier une formulation à li- bération prolongée dans laquelle l'alcaloïde 9,10-dihydrogéné est un alcaloïde peptidique. Les substances gonflantes hydrophiles préférées compren- nent les gommes naturelles hydrophiles partiellement ou totalement synthétiques, anioniques ou, de préférence, non ioniques, les sub- stances cellulosiques modifiées et les substances protéiniques telles que l'acacia, la gomme adragante, la gomme de caroube, la gomme guar, la gomme de Karaya, la gélose, la peptine, le caraghé- nine, les alginates solubles et insolubles, la méthylcellulose, l'hydroxypropylméthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose, l'hydroxyéthylcellulose, la carboxyméthylcellulose sodique, le carboxypolyméthylène et la gélatine. On utilise de préférence des hydrocolloides cellulosiques tels que la méthylcellulose, l'hydroxypropylcellulose et en parti- culier l'hydroxypropylméthylcellulose et la carboxyméthylcellulose sodique. Les matières grasses inertes appropriées comprennent la cire d'abeille, les acides gras, les alcools gras à longue chaîne tels que l'alcool cétylique, l'alcool myristylique, l'alcool stéa- rylique, les esters, par exemple les glycérides tels que les esters glycéryliques d'acides gras ou d'acides aliphatiques hydrogénés comme le monostéarate de glycéryle, le distéarate de glycéryle, les esters glycéryliques d'huile de ricin hydrogénée, etc., les huiles telles que les huiles minérales, etc. On utilisera de préfé- rence des matières grasses dont le point de fusion est compris entre 30 et 90 C. -4- On choisira tout spécialement des matières grasses dont le point de fusion est compris entre 45 et 65 C telles que les glycé- rides comme les palmitates et les stéarates glycéryliques, les acides gras comme l'huile de ricin hydrogénée, et les esters d'acides gras comme le palmitate de cétyle. Les formulations contiennent de préférence de l'hydroxy- propylméthylcellulose comme agent gonflant et du palmitate de cétyle comme matière grasse. Il est également avantageux d'incorporer dans les formula- tions au moins un autre excipient pharmaceutique soluble ou inso- luble tel que le sulfate de calcium, le phosphate de calcium, le lactose, le mannitol, le sucrose, le sorbitol, la silice colloïdale, l'acide tartrique et le stearate de magnésium. On choisira de préfé- rence un excipient soluble, en particulier le lactose. Le rapport de l'hydrocollolde à l'autre excipient peut par exemple être compris entre 1:0,5 et 1:2 en poids. Les formulations peuvent être préparées selon les méthodes classiques en mélangeant les ingrédients, de préférence en faisant fondre les matières grasses. Le mélange résultant se présente sous forme de poudre. Cette poudre peut être pressée en comprimés, mais est de préférence mise en gélules. Si on fait fondre la matière grasse, le principe actif et les excipients additionnels tels que le lactose, la silice, le sul- fate de calcium ou le phosphate de calcium, peu- vent être incorporés dans la matière grasse fondue. On laisse ensuite le mélange se solidifier et on le transforme en petites particules, désignées ci-après granulés. On peut mélanger ces granulés avec une substance gonflante hydrophile, de préférence poreuse, et d'autres excipients, par exemple le stéarate de magnésium, et presser le mélange pour former des comprimés ou,de préférence, le mettre en gélules. Selon un aspect préfeér, la présente invention a donc pour objet une formulation contenant un alcaloide de l'ergot de seigle 9,10-dihydrogéné incorporé dans une matrice de matière grasse sous forme de granulés, les granulés étant en contact avec une substance gonflante hydrophile. - La substance gonflante se présente de préférence sous une forme poreuse. On a trouvé de façon surprenante que les formulations pos- sèdent une excellente stabilité, en dépit de la sensibilité des alcaloïdes à de nombreux agents chimiques. Les formulations possè- dent en outre un profil pharmacodynamique et pharmacocinétique satisfaisant. Dans les essais cliniques, les formulations à libération prolongée résultantes présentent en général une biodisponibilité comparable aux formulations sans action prolongée conventionnelles contenant la même quantité d'alcaloïdes. Même lorsqu'elles sont administrées une fois par jour, les formulations de l'invention peuvent produire un effet thérapeutique pendant au moins 24 heures, voire jusqu'à 35 heures. Ces formulations peuvent donc être admi- nistrées une seule fois par jour pour les indications connues des principes actifs et approximativement aux mêmes doses quotidiennes que celles administrées habituellement pour les formes sans action prolongée. Les alcaloïdes de l'ergot de seigle 9,10-dihydrogénés englobent en particulier les alcaloïdes peptidiques de l'ergot de seigle 9,10dihydrogénés de formule I 2576?87 -6 - Les substituants R1 et R2 peuvent être identiques ou différents, par exemple R1 représente un groupe alkyle en C1-C4, et R2 représente un groupe alkyle en C1-C4 ou un groupe benzyle, et X représente CH2 ou S. Les alcaloïdes de l'ergot de seigle 9,10-dihydrogénés de formule I dans lesquels l'atome de carbone en position 9' est rem- placé par un atome de soufre, sont décrits dans le brevet britan- nique n 2 109 795 B. Pour leur utilisation en thérapeutique, les composés seront de préférence utilisés sous forme d'un sel d'addi- tion d'acide. Le composé préféré de formule I dans lequel X = S est la- 9'-thia-9,10-dihydroergotamine. Elle est utilisée de préférence sous forme d'hydrogénomalonate. L'indication préférée est la pro- phylaxie et le traitement des céphalées vasculaires et le traite- ment du syndrome orthostatique. Il n'existe aucune publication sur l'utilisation clinique de ce principe actif, et aucune forme spéci- fique à libération prolongée de ce même principe actif n'a été décrite. L'épicryptine est la dénomination commune du composé de formule I dans laquelle R1 = un groupe isopropyle, R2 = un groupe 2R-butyle et X = CH2, c'est-à-dire le (5R,8R,10R)-N-E(2R,5S,11S, 12S)-5-(2R-butyl)-octahydro-12-hydroxy-2-isopropyl-3,6-dioxo-8H- oxazolo[3,2-a]pyrrolo[2,1-c]pyrazinyl]-6-méthyl-ergoline-8- carboxamide. Ce composé est décrit dans le brevet britannique ni 2 114 980 B. L' épicryptine est également connue sous le nom d'épicriptine. Le composé peut être administré sous forme d'un sel d'addition d'acide pharmaceutiquement acceptable. On utilise de préférence la base libre. Ce composé peut être utilisé dans le traitement de la lactation, de la galactorrhée, de l'hypogonadisme hyperprolactiné- mique, de l'acromégalie ou du prolactinome. 257678? L'épicryptine est également indiquée pour le traitement de l'insuffisance cérébrale, par exemple de la démence sénile, en par- ticulier sous ses formes précoces, et pour augmenter la vigilance. L'épicryptine est en outre indiquée pour le traitement de l'hypertension, en particulier en gériatrie, et des accidents vas- culaires cérébraux. L'indication préférée est l'hypertension. Le composé est administré à des doses quotidiennes com- prises entre environ 0,1 et 15 mg, de préférence entre 2 et 5 mg. L'administration de tels alcaloïdes de l'ergot de seigle peut occasionnellement être accompagnée d'effets indésirables, notamment sur le coeur, sur le système vasculaire, sur le système nerveux central, sur le système autonome et périphérique et sur le système endocrinien (Voir Berde et Schild, pages 815-820). C'est la raison pour laquelle, tout-en demeurant a un niveau thérapeutique actif, la concentration de ces alcaloïdes de l'ergot de seigle est de préférence maintenue dans d'étroites li- mites afin d'éviter le pic plasmatique élevé qui peut soudain se produire juste après l'administration de préparations convention- nelles sans action à libération prolongée, conduisant à des taux sanguins élevés et à des effets indésirables proportionnellement prononcés.Les formulations de l'invention sont par contre bien tolé- rées et présentent en outre des profils d'activité similaires dans les études d'interaction avec les aliments, par exemple avant ou pen- dant la prise du petit déjeuner. La présente invention concerne enparticulier des formula- tions à libération prolongée pour l'administration par voie orale qui contiennent de la co-dergocrine, de la dihydroergotamnine ou de l'épicryptine comme principes actifssous forme de doses unitaires. Les formulations pharmaceutiques selon l'invention con- tiennent de préférence entre 1 et 15 mg d'alcaloïde de l'ergot de seigle 9,10-dihydrogéné. 257678? -8 - Les rapports préférés de l'alcaloïde à la substance gon- flante sont compris entre environ 1:4 et 1:50, par exemple entre 1:4 et 1:25 en poids. Les rapports préférés de l'alcaloïde à la matière grasse sont compris entre 1:0,5 et 1:10 en poids. Les quantités préférées de co-dergocrine dans les doses unitaires sont comprises entre 2 et 10 mg, en particulier entre 3 et 6 mg, par exemple 4,5 ou 3 mg. La co-dergocrine est de préfé- rence utilisée sous forme de mésylate. Le rapport de la co-dergocrine à la substance gonflante est de préférence compris entre 1:50 et 1:10, en particulier entre 1:10 et 1:30, par exemple entre 1:15 et 1:25 en poids. Le rapport de la co-dergocrine à la matière grasse est de préférence compris entre 1:1 et 1:10, en particulier entre 1:1 et 1:5 en poids. Si d'autres excipients tels que le lactose ou le stéarate - de magnésium sont présents, le rapport pondéral de la co-dergocrine aux autres excipients est de préférence compris entre 1:5 et 1:40, en particulier entre 1:15 et 1:40. Les quantités préférées de dihydroergotamine dans les doses unitaires sont comprises entre 4 et 15 mg, par exemple 5 mg, en particulier entre 8 et 12 mg, par exemple 10 ou 7,5 mg. La di- hydroergotamine est elle aussi utilisée de préférence sous forme de mésylate. Les rapports préférés de la dihydroergotamine à la substance gonflante sont de préférence compris entre 1:4 et 1:20, par exemple entre 1:5 et 1:20, en particulier entre 1:4 et 1:12, par exemple entre 1:5 et 1:12 en poids. Le rapport de la dihydroergotamine à la matière grasse est de préférence compris entre 1:0,5 et 1:2, en particulier entre 1:0,5 et 1:1,5, par exemple entre 1:0,8 et 1:1,5 en poids. 9 - Si l'on utilise d'autres excipients tels que le lactose, la silice, le stéarate de magnésium ou l'acide tartrique, le rap- port pondéral de la dihydroergotamine aux autres excipients est de préférence compris entre 1:3 et 1:20, en particulier entre 1:4 et 1:15. L'épicryptine peut également être utilisée sous forme d'un sel d'addition d'acide mais dans les formulations à libération pro- longée, elle est de préférence sous forme de base libre. Les doses unitaires contiennent de préférence une quantité de substance active comprise entre 2 et 7 mg, en particulier 5 mg. L'invention concerne en outre une composition pharmaceuti- que à administrer par voie orale et contenant la 9'-thia-9,lOdihydroergocryptine ou l'épicryptine,sous une forme appropriée pour l'administration une fois par jour. l5 Les formulations à administrer une fois par jour peuvent être sous une forme conventionnelle, c'est-à-dire sous forme de comprimés ou de gélules, pouvant contenir entre 1 et 15 mg de prin- cipe actif et présentent toutes le même profil de libération comme déterminé lors des tests de dissolution in vitro ou in vivo, à savoir une libération comprise entre 50 et 90%, par exemple de 50 à %, de 70 à 80% ou de 80 à 90% sur 7 heures dans HC1 0,lN, par exemple sous les conditions d'essai de l'exemple 2. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, toutes les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées. De plus amples informations sur les propriétés, etc. des excipients pharmaceutiques mentionnés ci-après peuvent être obte- nues auprès des fabricants dont la liste est fournie ci-après, ainsi que dans les brochures éditées par ces fabricants ou par d'autres sources, en particulier dans l'ouvrage de H.P. Fiedler "Lexikon der Hilfsstoffe fUr Pharmazie, Kosmetik und angrenzende Gebiete", 2ème édition 1981, Edito Cantor, Aulendorf, RFA. La silice est par exemple commercialisée sous la marque Aerosil 200 par la société Deutsche-Gold und Silberscheideanstalt, Frankfurt, RFA. Le ditripalmitostéarate de glycérol est par exemple commercialisé sous la marque Precirol Ato 5 par les Etablissements 257678? - 10 - Gattefossé, 92100 Boulogne-Billancourt, France. L'hydroxypropyl- méthylcellulose 15000 cps et 4000 cps sont par exemple commerciali- sées sous les marques Methocel K15M et Methocel 4EM par la société Dow Chemical Company, Michigan 48640, Etats-Unis. Le palmitate de cétyle est par exemple commercialisé sous la marque Cutina CPA par la société Henkel 4000, Disseldorf, RFA, ou peut être obtenu auprès des Etablissements Gattefossé ou de A/S Johan C. Martens and Company, Bergen, Norvège. EXEMPLE 1 Composition de chaque gélule Ingrédients mg a) Mésylate de codergocrine 4,5 b) Lactose (200 mailles) 124,265 c) Silice. 10 d) Ditripalmitostéarate de glycérol 40 e) Hydroxypropylméthylcellulose 4000 cps 110 Gélule 78 Préparation (charge de 6000 gélules) On tamise et on mélange les ingrédients a), b) et c). On fait fondre l'ingrédient d) en le chauffant à 56 (F = 54 ) et on l'ajoute au mélange chauffé à 55'. On agite la masse pendant 2 minutes ou jusqu'à ce qu'on obtienne un mélange homogène et on laisse refroidir jusqu'au lendemain. On brise la masse refroidie et on la tamise (mailles de 250 microns). On tamise l'ingrédient e) (mailles de 360 microns) et on le mélange au reste pendant 10 mi- nutes. On met ensuite le mélange obtenu dans des gélules. - 11 - EXEMPLES 2 A 5: Composition de chaque gélule Ex. 2 Ex. 3 Ex. 4 Ex. 5 Ingrédients mg mg mg mg a) Mésylate de co-dergocrine 4,5 4,5 3,0 3,0 b) Lactose (200 mailles) 165,5 c) Palmitate de cétyle 10,0 8,0 8,0 8,0 dl) Hydroxypropylméthylcellulose 90,0 70,0 70,0 (15000 cps) d2) Hydroxypropylméthylcellulose 90,0 (4000 cps) e) Stéarate de magnésium 1,0 1,0 Gélule (78 mg) Préparation On mélange les ingrédients de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1, excepté que l'on remplace l'ingrédient d) par une quantité équivalente de palmitate de cétyle, qu'on supprime la silice c) et qu'on mélange l'hydroxypropylméthylcellulose e) avec du stéarate de magnésium. Libération in vitro Dans les essais effectués in vitro (USP XXI,.pages 1243-1244, Apparatus 1, 1000 mi HCl 0,1N, 100 rotations à la minute), on aeobtenu les résultats de libération suivants: Temps en Libération de la Temps en Libération de la heures co-dergocrine en % heures co-dergocrine en % Ex. 2 Ex. 3 Ex. 4 Ex. 5 1 15 16 1 19 20 3 32 37 2 32 37 50 52 4 48 49 7 66 64 7 67 73 24 99 86 24 100 101 2'576787 - 12 - EXEMPLE 6: Composition de chaque eqlule Ingrédients mg a) Mésylate de dihydroergotamine 10,0 b) Lactose (200 mailles) 88,0 c) Silice 1,0 d) Ditripalmitostéarate de glycérol 10,0 e) Hydroxypropylméthylcellulose 4000 cps 90,0 f) Stéarate de magnésium 1,0 Gélule 62,0 Pré2aration (charge de 6000 gélules) On tamise et on mélange les ingrédients a), b) et c). On fait fondre l'ingrédient d) en le chauffant à/56 (F=54 ) et on l'ajoute au mélange chauffé à 55 . On agite la masse pendant 2 minutes ou jusqu'à ce que l'on obtienne un mélange homogène et on laisse refroidir jusqu'au lendemain. On brise la masse refroidie et on la tamise (mailles de 800 microns). On passe les ingrédients e) et f) (mailles de 500 microns) et on mélange le tout pendant 10 minutes. On met ensuite le mélange en gélules. Libération in vitro (conditions d'essai: voir exemple 2) Temps en heures Libération de dihydroergotamine en % 1 9 2 17 4 29 6 41 24 96 EXEMPLE 7:Comeosition de chaque gél e Ingrédients a) Mésylate de dihydroergotamine 10,0 b) Lactose (200 mailles) 107,0 c) Palmitate de cétyle 10,0 d) Hydroxypropylméthylcellulose (1500 cps) 70,0' e) Silice 1,0 - 13 - Ingrédients mg f) Stearate de magnésium 2,0 Gélule 62,0 Préparation On mélange les ingrédients de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6, excepté que l'on remplace l'ingrédient d) par une quantité équivalente de palmitate de cetyle. Liberation in vitro (conditions d'essai: voir exemple 2) Temps en heures Libération de dihydroergotamine en % 19 1 24 2 41 4 65 6 80 8 100 EXEMPLES 8 à 10 Co 2osition de chague plule. Ex. 8 Ex. 9 Ex. 10 Ingrédients mg mg mg a) Mésylate de dihydroergotamine 7,5 7,5 7,5 b) Acide tartrique 0,18 0,2 0, 18 c) Lactose 81,32 144,3 81,32 d) Palmitate de cetyle 8,0 5,0 8,0 e) Hydroxypropylméthylcellulose 80,0 40,0 80,0 (4000 cps) Les ingrédients sont mélanges de manière analogue à celle décrite à l'exemple 6. Les constituants a), b) et c) sont incorporees au consti- tuant d), le mélange solidifié est granulé, puis mélangé avec le constituant e). Libération in vitro (conditions d'essai: voir exemple 2) Temps en heures Libération de la dihydroergotamine en % Ex. 8 Ex. 9 Ex. 10 1 10 14 10 2 19 26 22 - 14 - Temps en heures Libération-de la dihydroergotamine en & Ex.8 Ex.9 Ex.10 4 33 49 41 6 46 67 56 24 96 99 lO1 Essai clinique comparatif On a étudié chez des sujets volontaires en bonne santé la biodisponibilité d'une gélule de codergocrine A à libération prolongée selon l'exemple 2 administrée par voie orale par rapport à celle d'un comprimé conventionnel B de codergocrine administré par voie orale et ayant la composition suivante InDrédients mg- 1. Mésylate de co-dergocrine 1,0 2. Acide stéarique 2,0 3. Talc 4,0 4. Polyvinylpyrrolidone 4,0 5. Amidon 8,0 6. Lactose 141,0 Les ingrédients 1 à 6 sont mélangés ensemble et le mélange est granulé avec un mélange d'alcool et d'eau, séché et pressé en comprimés. - Une dose de deux gélules A contenant chacune 4,5 mg de mésylate de codergocrine (soit 9 mg) a été comparéeavec une dose de 4 comprimés conventionnelsB contenant chacun 1 mg de mésylate de co-dergocrine (soit 4 mg). La dose plus faible pour le comprimé a été choisie dans le but d'éviter les effets indésirables auxquels on pouvait s'attendre en raison des pics plasmatiques élevés des comprimés conventionnels sans action prolongée. L'essai a été réalisé en étude ouverte sur deux séquences de traitement, chaque patient étant randomisé pour l'une des deux séquences de traitement, suivies par une troisième séquence de traitement durant laquelle tous les sujets ont été soumis à - 15 - un traitement identique. volontaires de sexe masculin en bonne santé ont eté soumis à jeOn aux deux traitements dans les deux premières séquences, puis on leur a administré une gélule A avec de la nourriture dans la troisième séquence. Des échantillons de sang ont été prelevés chez les 10 volontaires au moyen d'une canule à des intervalles de temps déterminés, jusqu'à 24 heures après l'administration des gélules. Les concentrations de co-dergocrine (en picogrammes/ml) mesurées après l'administration des gélules A et des comprimés * B ont été reportées graphiquement en fonction du temps (en heures). Dans la figure 1 annexée, on a représenté les courbes moyennes correspondantes A.1 (sans nourriture), A.2 (avec nourriture) et B (sans nourriture). A partir des concentrations de co-dergocrine mesurées, on a obtenu les paramètres suivants (moyenne arithmétique). Gélules A Gélules A Comprimés avec nourriture sans nourri- sans nourri- ture ture AUC (Aire sous la 2066 2066 2242 courbe 0-24 heures) Pic (en picogrammes/ml) 172 162 511 Temps (en heures) 5,9 3,9 0,9 * Extrapolés de 4 mg à 9 mg Ceci se justifie du fait que le mésylate de codergocrine présente une linéarité de la AUC en fonction de la dose dans l'intervalle de dose de 0 à 9 mg. Administrée à jeOn ou avec de la nourriture, la gélule A présente une AUC similaire-à celle du comprimé conventionnel B (corrigé pour la dose). Par rapport au comprimé B, la gélule A présente un pic plasmatique statistiquement nettement inférieur 257678.7 - 16 - et un retard dans l'apparition du pic (3,9 heures a jeOn ou 5,9 heures avec un repas,comparé à moins d'une heure). D'une manière générale,le profil de la composition A administrée à jeun était cependant semblable au profil obtenu après un repas, sauf en ce qui concerne le retard dans l'assimilation du médicament avec un estomac plein (retard probablement dO au délai de vidange gastrique). La gélule A, administrée à jeOn ou avec un repas, permet une libération prolongée du médicament sans apparition de pic indésirable, ce qui est particulièrement appréciable, et sans perte significative de biodisponibilité par rapport au comprimé de référence B. Les effets secondaires tels que maux de tête et troubles gastro-intestinaux, étaient faibles à modérés et seulement passagers. L'adninistration de deux gélules A contenant chacune 4,5 mg de substance active est sore et bien tolérée. EXEMPLE 11 Dans les exemples précédents, on peut remplacer la co-dergocrine et la dihydroergotamine par une quantité équivalente d'épicryptine ou de 9'-thia-9,10-dihydroergotamine. - 17 - REVENDICATIONS 1.- Formulation à libération prolongée pour l'adminis- tration par voie orale, caractérisee en ce qu'elle comprend un alcalolde de l'ergot de seigle 9,10-dihydrogéné, une substance gonflante hydrophile pharmaceutiquement acceptable et une matière grasse inerte pharmaceutiquement acceptable. 2.- Une formulation selon la revendication 1, caractérisée en ce que l'alcalolde de l'ergot de seigle 9,10-dihydrogéné est un alcalolde peptidique. 3.- Une formulation selon la revendication 2, caracté- risee en ce que l'alcaloïde peptidique est la co-dergocrine, la dihydroergotamine, l'épicryptine ou la 9'-thia-9,10-dihydro- ergotamine. 4.- Une formulation selon l'une quelconque des revendi- cations 1 à 3, caractérisée en ce que la substance gonflante hydro- phile est une gomme naturelle hydrophile partiellement ou totalement synthétique, anionique ou non ionique, une substance cellulosique modifiée ou une substance protéinique. 5.- Une formulation selon la revendication 4, caracté- risée en ce que la substance gonflante hydrophile est un hydro- collolde cellulosique. 6.- Une formulation selon la revendication 5, caractérisée en ce que la substance gonflante hydrophile est l'hydroxypropyl- méthylcellulose. 7.- Une formulation selon l'une quelconque des reven- dications 1 à 6, caractérisée en ce que la matière grasse est un glycéride, un acide gras ou un ester d'acide gras. 8.- Une formulation selon la revendication 7, caracté- risee en ce que la matière grasse est le palmitate de cétyle. 9.- Une formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 8, caractérisée en ce qu'elle se présente sous forme d'une dose unitaire contenant de 1 à 15 mg d'alcaloïde de l'ergot de seigle. - 18 - 10.- Une formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle contient de 2 à 10 mg de co-dergocrine. 11.- Une formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, caractérisée en ce qu'elle contient de 4 à 15 mg de dihydroergotamine. 12.- Une formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 10, caractérisée en ce que le rapport de la co-dergocrine à la substance gonflante est compris entre 1:10 et 1:50 en poids. 13.- Une formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 et 11, caractérisée en ce que le rapport de la dihydroergotamine à la substance gonflante est compris entre 1:4 et 1:20 en poids. 14.- Une formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 10 et 12, caractérisée en ce que le rapport de la co-dergocrine à la matière grasse est compris entre 1:1 et 1:10 en poids. 15.- Une formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, 11 et 13, caractérisée en ce que le rapport de la dihydroergotamine à la matière grasse est compris entre 1:0,5 et 1:2 en poids. 16.- Une formulation selon l'une quelconque des revendications 1 à 15, caractérisée en ce qu'elle contient un alcaloïde de l'ergot de seigle 9,10-dihydrogéné incorporé dans une matrice de matière grasse sous forme de granulés, les granulés étant en contact avec une substance gonflante hydrophile. 17.- Une composition pharmaceutique à administrer par voie orale et contenant l'épicryptine, caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme appropriée pour l'administra- tion une fois par jour. 18.- Une composition pharmaceutique à administrer par voie orale et contenant la 9'-thia-9,10-dihydroergotamine, - 19- caractérisée en ce qu'elle se présente sous une forme appropriée pour l'administration une fois par jour.