FR 2581993 A1 19861121 FR 8507270 A 19850514 La présente invention a pour objet des dérivés de (benzoyl-4 pipéridino)- 2 phényl-l alcanols, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule I donnée dans le schéma 1 ci-après, formule dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R1 représente O10 - soit un atome d'hydrogène ou un substituant unique en position 2, 3 ou 4, tel qu'un atome d'halogène, un groupe alkyle en C1i4, un groupe méthoxy, un groupe hydroxy, un groupe benzyloxy ou un groupe acétylamino, - soit l'ensemble de 3 substituants qui sont le groupe métho- xy en 4 et deux groupes méthyles en 3 et 5, et R2 représente - soit un atome d'hydrogène ou un substituant unique en position 4 tel qu'un atome de fluor, un groupe méthyle ou un groupe méthoxy, - soit l'ensemble de 3 substituants qui sont trois groupes méthoxy en 2, 4 et 6. Les composés de l'invention peuvent se présenter sous forme de bases libres ou de sels d'addition à des acides. Lorsque R désigne l'hydrogène, les molécules de formule I comportent un seul atome de carbone asymétrique. Ils peuvent donc se présenter sous la forme d'isomères optiques purs ou de leurs mélanges. Lorsque R désigne un groupe méthyle, les molécules de for- mule I comportent deux atomes de carbone asymétriques vici- naux. Il y a donc deux formes diastéréoisomères, érythro et thréo, dont chacune comprend deux isomères optiques. L'invention comprend chacune de ces formes pures, ainsi que leurs mélanges. Des composés de structure proche de celle des composés de l'invention sont déjà connus, grâce à la demande de brevet européen n 0 109 317. (A) (,') Co H 0 t z / n Z8 HO (I) par un procédé illustré par le schéma 1. On fait d'abord réagir une cétone halogénée de formule II, dans laquelle R et R1 sont tels que définis ci-dessus et X représente un atome de chlore ou de brome, avec une dioxo- lannylpipéridine de formule III, dans laquelle R2 est tel que défini cidessus. La réaction s'effectue de préférence dans un solvant, et en présence d'une base lorsque la dioxo- lannylpipéridine utilisée est sous forme de sel d'addition. L'aminocétone de formule IV ainsi obtenue est ensuite sou- mise à une réduction par exemple par un borohydrure de métal alcalin, pour donner un alcool de formule V. Lorsque R représente un groupe méthyle, et selon les condi- tions de la réaction, il est possible de préparer sélective- ment les isomères érythro ou thréo. Ainsi, en présence d'aci- de acétique, on obtient un mélange riche en isomère érythro, tandis qu'en l'absence d'acide on obtient un mélange riche en isomère thréo. Ces mélanges peuvent ensuite être puri- fiés, par exemple par chromatographie. Finalement on soumet le composé (V) ainsi obtenu à l'action d'un acide tel que l'acide chlorhydrique, ce qui donne direc- tement le composé (I) sous forme de sel. La cétone halogénée (II) de départ peut être obtenue par des procédés connus tels qu'ils sont décrits par exemple dans la demande de brevet européen n O 109 317. La dioxolannylpipéridine de formule III peut être obtenue par acétalisation de la benzoyl-4 pipéridine correspondante, selon les méthodes analogues à celles décrites par exemple dans les demandes de brevets européens n0 O 013 612 et 0 070 053, ou dans le brevet des Etats Unis d'Amérique n 4.335.127 ou encore dans la demande de brevet allemand n 2.645.125. Les composés de l'invention peuvent aussi être préparés N1 0% os os LM N 11, N 1111 _ A) 1-100 R33 OH3H3S Z VW3H3S selon un autre procédé illustré par le schéma 2. Le procédé consiste à additionner une benzoyl-4 pipéridine de formule VII sur un époxyde de formule VI. La réaction s'effectue par chauffage des réactifs à la température de reflux d'un solvant tel que l'éthanol. L'époxyde (VI) peut être obtenu de diverses manières, soit à partir du benzaldéhyde correspondant, par exemple par action d'iodure de triméthylsulfonium et de la potasse, soit à partir de l'o-bromoacétophénone correspondante, par action d'un borohydrure alcalin puis de potasse, soit encore à partir du styrène correspondant, par oxydation avec l'acide métachloroperbenzoique. Lorsque l'époxyde (VI) se trouve sous la forme d'un seul isomère optique, on peut effectuer une synthèse d'un composé final (I) optiquement actif. Les benzoyl-4 pipéridines de formule VII peuvent être prépa- rées par exemple par des méthodes telles que celles décrites par R.L. Duncan et coll., dans J. Med. Chem., 1970, 13,1-6, ou par P. Manoury dans la demande de certificat d'addition français no 2 408 602. Enfin, les composés dans la formule (I) desquels R1 repré- sente un groupe hydroxy peuvent être obtenus par débenzyla- tion des composés (I) o R1 représente un groupe benzyloxy. Les exemples qui vont suivre illustrent de manière détaillée la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN de ces composés confirment leur structure chimique. Exemple 1 [(Fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridino]-2 phényl-1 éthanol. Dans un erlenmeyer de 250 ml on introduit 2,4 g (0,02 mole) d'oxyde de styrène, 4, 9 g (0,02 mole) de chlorhydrate de (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine, 2,8 g de carbonate de potas- sium et 50 ml d'éthanol, et on chauffe le mélange au reflux pendant 3 h. On chasse le solvant, on reprend le résidu avec de l'eau et on l'extrait à l'éther. Les phases organiques réunies, lavées, séchées et évaporées livrent un produit cristallisé qu'on chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 96/4 de chloro- forme/méthanol. On reprend la base ainsi purifiée avec 92 ml d'alcool isopro- pylique chlorhydrique 0,1 N, on évapore l'alcool et on recristallise le résidu dans de l'alcool isopropylique. Point de fusion du chlorhydrate: 218 C. Exemple 2 [(Fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridino]-2 (chloro-4 phényl)-l éthanol. On dissout 3,85g (0,025 mole) d'oxyde de chloro-4' styrène et 5,4 g (0, 026 mole) de (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine dans 100 ml d'éthanol anhydre, et on chauffe au reflux pen- dant 4 h. On chasse l'alcool sous vide et on obtient un résidu huileux qui cristallise lorsqu'on le triture dans l'éther. On essore les cristaux, on évapore l'éther sous vide,et on obtient une deuxième fraction du produit par trituration du résidu solide dans du méthanol. On en prépare le chlorhydrate dans de l'alcool isopropylique chlorhydrique 0,1 N, comme indiqué à l'exemple 1. Point de fusion du chlorhydrate: 221-223 C. Exemple 3 [(Fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridino]-2 (méthyl-3 phényl)-l éthanol. Dans un ballon de 250 mi on introduit 1,34 g (0,01 mole) d'oxyde de méthyl-3' styrène, 2,43 g (0,01 mole) de chlorhy- drate de (fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridine, 1,40 g de carbo- nate de potassium et 50 ml d'éthanol. On chauffe au reflux pendant 3 h, on évapore l'alcool, on reprend le résidu par de l'eau et on l'extrait par de l'acé- tate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les lave, on les sèche et on chasse le solvant. L'huile résiduelle cristallise. On la purifie par chromatographie et on en prépare le chior- hydrate comme indiqué dans l'exemple 1, la recristallisation finale étant toutefois effectuée dans un mélange propanol-2/ éthanol. Point de fusion du chlorhydrate: 226 C. Exemple 4 [(Fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridino]-2 (méthoxy-4 phényl)-l éthanol. a) [[(fluoro-4 phényl)-2 dioxolanne-l,3-yl-2]-4 pipéridi- nyl-l]-2 (méthoxy-4 phényl)-l éthanone. On chauffe au reflux pendant 4 h un mélange de 4,4 g (0,02 mole) de bromo2 (méthoxy-4 phényl)-l éthanone, 5,75 g (0,02 mole) de chlorhydrate de (fluoro-4 phényl)-2 (pipéri- dinyl-4)-2 dioxolanne-1,3, 2,76 g de carbonate de potassium et 100 ml d'acétonitrile. On chasse le solvant, on reprend le résidu avec de l'eau et de l'ammoniaque diluée et on l'extrait par de l'acétate d'éthyle. On réunit les phases organiques, on les lave, on les sèche sur sulfate de sodium et on évapore le solvant. On purifie le résidu par chromatographie en éluant avec un mélange 99/1 de chloroforme/méthanol. b) [[(fluoro-4 phényl)-2 dioxolanne-l,3-yl-2]-4 pipéridi- nyl-1]-2 (méthoxy-4 phényl)-l éthanol. On agite un mélange de 3 g (0,0075 mole) du composé précé- demment obtenu, 1,21 g (0,0225 mole) de borohydrure de potassium et 100 ml de méthanol pendant 2 h à température ambiante. On évapore le solvant, on reprend le résidu avec un mélange d'eau et d'acétate d'éthyle, on sépare la phase organique, on la lave, on la sèche et on l'évapore. On recristallise le résidu dans l'éthanol. Point de fusion: 120 C. c) [(fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridino]-2 (méthoxy-4 phényl)-l éthanol. On chauffe à 100 C, pendant 30 minutes au bain d'huile, un mélange de 1,5 g (0,0037 mole) du composé précédent et de ml d'acide chlorhydrique 2N. On laisse refroidir, on alcalinise le mélange par de l'ammo- niaque diluée et on extrait la base par de l'acétate d'éthyle. On lave, sèche et évapore le solvant, et on purifie le rési- du par chromatographie en éluant avec un mélange 99/1 de chloroforme/méthanol. Pour préparer le chlorhydrate on ajoute à la base une quanti- té stoechiométrique d'aleool isopropylique 0,1 N, soit 36,3 ml pour 1,3 g de base. Le sel cristallise par tritura- tion. Après évaporation de l'alcool on le recristallise dans un mélange propanol-2/éthanol. Point de fusion du chlorhydrate: 2180C. Exemple 5 [(Fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridino]-2 (fluoro-4 phényl)-l propanol-l, forme érythro- a) [[(fluoro-4 phényl)-2 dioxolanne-1,3 yl-2]-4 pipéridi- nyl-1]-2 (fluoro-4 phényl)-1 propanone-1. On opère dans les conditions de l'exemple 4a) en partant de 9,24 g (0,04 mole) de bromo-2 (fluoro-4 phényl)-1 propa- none-1, 10,05 g (0,04 mole) de (fluoro-4 phényl)-2 (pipéri- dinyl-4)-2 dioxolanne-1,3, et 5,56 g de carbonate de potas- sium dans 150 ml d'acétonitrile. b) [[(fluoro-4 phényl)-2 dioxolanne-1,3 yl-2]-4 pipéridi- nyl-1]-2 (fluoro-4 phényl)-l propanol-1. On dissout 10 g du composé précédent dans un mélange de 150 ml de méthanol et 75 ml d'acide acétique, et on ajoute 6,7 g de borohydrure de potassium par petites portions. On agite le mélange pendant 2 h, et on le laisse reposer une nuit. On évapore le solvant, on reprend l'huile résiduelle par de la glace et de l'ammoniaque diluée, et on l'extrait par du chlorure de méthylène. Après lavage, séchage et évaporation de la phase organique il reste un produit cristallin. c) [(fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridino]-2 (fluoro-4 phényl)-l propanol-l, forme érythro. On chauffe à 100 C, pendant 4 h au bain d'huile, une suspen- sion de 9 g du composé précédent dans 300 ml d'acide chlorhy- drique normal. Le chlorhydrate précipite. On l'essore, on le rince avec de l'eau puis de l'éther, on le sèche et on le recristallise dans l'éthanol. Point de fusion du chlorhydrate: 250-252 C. Exemple 6 [(Fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridino]-2 (fluoro-4 phényl)-l propanol-l, forme thréo. a) [[(fluoro-4 phényl)-2 dioxolanne-l,3 yl-2]-4 pipéridi- nyl-1]-2 (fluoro-4 phényl)-l propanol-l. On dissout 10 g de la cétone obtenue selon l'exemple 5a dans ml de mdthanol, on ajoute 6,72 g de borohydrure de potas- sium et on agite le tout pendant 3 h à température ambiante. On laisse reposer une nuit, on évapore le solvant, on alcali- nise le résidu et on l'extrait par de l'acétate d'éthyle. Après lavage, séchage et évaporation de la phase organique on recueille un mélange o la forme thréo est majoritaire. On obtient la forme thréo pure par chromatographie sur silice en éluant avec un mélange 98/2 de chlorure de méthy- lène/méthanol. b) [(fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridino]-2 (fluoro-2 phényl)-l propanol-l, forme thréo On procède comme à l'exemple 7 c. Point de fusion du chlorhydrate: 245-247 C. Exemple 7 [(Fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridino]-2 (hydroxy-4 phényl)-l propanol-1. forme érythro. a) [[(fluoro-4 phényl)-2 dioxolanne-l,3 yl-2]-4 pipéridi- nyl-1]-2 propanone-l. On chauffe au reflux pendant 4 h un mélange de 10,99 g (0,04 mole) de chloro-2 (benzyloxy-4 phényl)-l propanone-l, ,05 g (0,04 mole) de (fluoro4 phényl)-2 (pipéridinyl-4)-2 dioxolanne-1,3, 5,52 g de carbonate de potassium et 150 ml d'acétonitrile. En opérant comme indiqué à l'exemple 4a on isole une huile qu'on utilise telle quelle dans l'étape suivante. b) [[(fluoro-4 phényl)-2 dioxolanne-1,3 yl-2]-4 pipéridi- nyl-1]-2 propanol-l. On dissout 16 g de l'huile précédemment obtenue dans un mélange de 150 ml de méthanol et 50 ml d'acide acétique. On O10 refroidit la solution dans un bain de glace et on ajoute par petites portions 16 g de borohydrure de potassium. On agite le mélange pendant 2 h, puis on évapore le solvant, on reprend le résidu cristallisé par de l'eau glacée, on ajoute de l'ammoniaque 3 N jusqu'à pH=8, puis 250 ml d'acé- tate d'éthyle. On agite 30 minutes, on essore le précipité formé, on le lave avec du pentane et on le sèche. Point de fusion: 144-146 C c) [(fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridino]-2 (benzyloxy-4 phényl)-l propanol-1, forme érythro. On met en suspension 2,5 g du composé précédent dans 100 ml d'acide chlorhydrique 1 N et on chauffe à 100 C pendant 6 h. On filtre le chlorhydrate qui a précipité, on le rince à l'eau et on le recristallise dans un mélange éthanol/ métha- nol. Point de fusion: 242-244 0C. d) [(fluoro-4 benzoyl)-4 pipéridino]-2 (hydroxy-4 phényl)-l propanol-l. On chauffe au reflux pendant 8 h un mélange de 5 g du compo- sé précédent, 1 g de charbon palladié, 10 ml d'acide formi- que et 200 ml d'alcool isopropylique. On sépare le catalyseur par filtration, on le rince avec du méthanol et on évapore le filtrat. On reprend le résidu sec avec de l'eau glacée, on ajoute de l'ammoniaque 3 N jusqu'à pH=B8 et on extrait par du chloro- forme. Après décantation, lavage et séchage, on évapore la phase organique, ce qui donne un résidu blanc cristallisé. A 4 g de la base ainsi obtenue on ajoute 103 ml de propa- nol-2 chlorhydrique 0,1 N, on agite, on évapore l'alcool et on recristallise le chlorhydrate dans l'éthanol. Point de fusion 212-214 C Le tableau ci-après rassemble les structures et propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. TABLEAU OH RI N R! 4 H 4-C1 OCH3 () 10 210-212 H 4-C1 TM(2)(+) 10 201-202 6 H 3-Cl F (+) 10 179-181 7 H 2-C1 F (+)10 212-214 8 H 4-F H (+) 10 188 9 H 4-F F (+) 10 197-198 H 3-F F (+) 10 178-180 (1) Sel: 10 chlorhydrate 14 = maléate (2) TM: triméthoxy-2,4,6 TABLEAU (suite) Composé R R1 2 Isomère Sel(l) F( C) 11 H 4-CH3 H (+) 10 225-226 12 H 4-CH3 F (+) 10 240-242 13 H 4-CH3 CH3 (+) 10 259-260 14 H 4-CH3 OCH3 (+) 10 228-229 (Ex.3) H 3-CH3 F (+) 10 226 16 H 2-CH3 F (+) 10 206 17 H 4-C2H5 F (+) 10 242-244 18 H 3-C2H5 F (+) 10 195 19 (Ex.4) H 4-OCH3 F (+) 10 218 H 4-NHCOCH3 F () 10 210 21 CH3 H F (.)érythro 10 256-258 22 CH3 H F ( )thréo 10 216-218 23 CH3 2C1 H (+)érythro 14 192 24 CH3 24 CH3 2-C1 F (+)érythro 14 198 (Ex.5) CH3 4-F F (+)érythro 10 250-252 3 (1) Sel: 10 = chlorhydrate 14 = maléate TABLEAU (suite) Composé R R2 Isomère Sel(1) F( C) 26 (Ex.6) CH3 4-F F (+)thréo 10 245-247 27 CH3 4-CH3 F (+)érythro 10 265 28 CH3 4-C2H5 F (+)thréo 10 238-240 29 (Ex.7c) CH3 4OCH2C6H5 F (+)érythro 10 242-244 (Ex.7d) CH3 4-OH F (+)érythro 10 212-214 31 CH3 MDM(3) CH3 (+)érythro 10 261-262 32 CH3 MDM(3) F (+)érythro 10 262263 (1) Sel: 10 = chlorhydrate 14 = maléate (3) MDM: méthoxy-4 diméthyl-3,5. Les composés de l'invention ont été soumis à des essais pharmacologiques. Leur toxicité a été déterminée chez des souris de souche CD1 par une méthode graphique. Les doses létales 50 (DL50) sont pour la plupart supérieures à 100 mg/kg par voie intrapérito- néale. Les composés de l'invention ont été soumis au test de l'is- chémie cérébrale complète. L'ischémie est due à un arrêt cardiaque induit par une injection intraveineuse rapide de chlorure de magnésium. Dans ce test on mesure le "temps de survie", c'est à dire l'intervalle entre le moment de l'injection de chlorure de magnésium et le dernier mouvement respiratoire observable de chaque souris. Ce dernier mouvement est considéré comme l'indice ultime d'une fonction du système nerveux central. L'arrêt respiratoire apparaît approximativement 19 secondes après l'injection de chlorure de magnésium. Des souris mâles (Charles River CD1) sont étudiées par groupes de 10. Les souris sont nourries et abreuvées ad libitum avant les essais. Le temps de survie est mesuré 10 minutes après l'administration intrapéritonéale des composés de l'inven- tion. Les résultats sont donnés sous la forme de la différence entre le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le composé et le temps de survie mesuré dans un groupe de 10 souris ayant reçu le liquide véhicule. Les rapports entre les modifications dans le terme de survie et la dose du composé sont enregistrés graphiquement selon une courbe semilogarithmique. Cette courbe permet le calcul de la dose effective 3 secon- des (DE3,,), c'est à dire la dose (en mg/kg) qui produit une augmentation de 3 secondes du temps de survie par rapport au groupe témoin de 10 souris non traitées. Une augmentation de 3 secondes dans le temps de survie est à la fois significative statistiquement et reproductible. Les DE3,, des composés de l'invention vont de 0,5 à 10 mg/kg par voie i.p- Les composés de l'invention également ont fait l'objet d'un essai de déplacement de la liaison (binding) du spiropéridol sur les récepteurs sérotoninergiques (5-HT2) du cortex céré- *bral du rat. Pour cet essai on prélève les cerveaux de rats, on en dis- sèque le cortex et on l'homogénéise à 0 C dans 50 volumes d'un mélange contenant, par litre, 50 millimoles de tampon Tris/HC1 à pH = 7,4, 120 millimoles de chlorure de sodium et millimoles de chlorure de potassium. On centrifuge le mélange homogène à 40000xg pendant 10 minutes puis, à deux reprises, on récupère le culot, on le lave en le mettant en suspension dans le même mélange tampon, on l'homogénéise à nouveau et on le centrifuge. Pour terminer on dilue le culot final dans le même mélange tampon à raison-de 10 mg de tissu humide pour 1 ml de tampon. On soumet alors le tissu à une incubation préalable de 5 mi- nutes à 37 C en présence de 0,1 % d'acide ascorbique et micromoles/l de pargyline, puis à une incubation de 20 mi- nutes à 37 C en présence de 3H-spiropéridol (activité spéci- fique: 25,6 Ci/millimole) à la concentration de 0,3 nano- mole/1 et de composé à étudier à des concentrations allant de 0,0001 à 100 micromoles/l. On prélève des aliquots de 1 ml que l'on filtre sous vide, on lave les filtres deux fois avec 5 ml de tampon froid et on les sèche. La radioactivité est mesurée dans-le toluène en présence de 5 g/1 de diphényl-2,5 oxazole (PPO) et 0,1 g/l de bis-(phényl-5 oxazolyl-2)-l,4 benzène (POPOP). Pour évaluer l'activité des composés on établit la courbe du pourcentage d'inhibition de la liaison spécifique de 3H-spi- ropéridol en fonction de la concentration en drogue dépla- çante. On détermine graphiquement la concentration IC50, concentration qui inhibe 50 % de la liaison spécifique. La liaison spécifique est définie comme étant la liaison déplacée par 100 micromoles/1 de 5-HT. Les concentrations IC50 des composés de l'invention se si- tuent pour la plupart entre 0,01 et 1 micromole/1. Enfin les composés de l'invention ont été soumis à un essai de déplacement de la liaison de la prazosine (agent antihy- pertenseur) sur les récepteurs alpha1 du cortex cérébral du rat. On homogénéise des cortex de rats dans 30 volumes d'un tam- pon Tris/HCl (50 millimoles/l, pH = 7,5) pendant 30 secon- des, puis on effectue une centrifugation à 45000xg pendant minutes. On remet le culot en suspension dans le tampon, et on l'homogénéise et le centrifuge une deuxième fois dans les mêmes conditions. Finalement on met les membranes en suspension dans 100 volu- mes du même tampon pour obtenir une concentration finale de mg de tissu humide par ml (soit 0,55 mg de protéine par ml). On fait ensuite incuber, pendant 30 minutes à 25 C, des quan- tités de 1 ml de suspension en présence de 0,5 nanomole/l de H-prazosine (activité spécifique: 25,4 Ci/millimole) et de composés à étudier à des concentrations de 0,0001 à 100 mi- cromoles/l. Après incubation on dilue 0,45 ml de chaque mélange dans 3 ml de tampon, on filtre rapidement et on lave deux fois le résidu avec 5 ml de tampon froid. On sèche les filtres et on mesure la radioactivité par spectrométrie de scintillation. On établit pour chaque composé la courbe du pourcentage d'inhibition de la liaison de 3H-prazosine en fonction de la concentration en drogue déplaçante, et on détermine graphi- quement la concentration IC50, concentration qui inhibe 50 % de la liaison spécifique. La liaison spécifique est définie comme étant la liaison déplacée en présence de 10 micromoles/l de phentolamine. Les concentrations IC50 des composés de l'invention se situent entre 0,01 et 10 micromoles/l. L'étude pharmacologique des composés de l'invention montre qu'ils possèdent une activité antianoxique et qu'ils peuvent être utilisés en thérapeutique pour le traitement des trou- bles de la vigilance, en particulier pour lutter contre les troubles du comportement imputables à des dommages vascu- laires cérébraux et à la sclérose cérébrale en gériatrie, ainsi que pour le traitement des encéphalopathies métabo- liques et de la migraine, le traitement des troubles vascu- laires cardiaques et périphériques, et pour le traitement des états dépressifs. L'invention comprend par conséquent, toutes compositions pharmaceutiques renfermant les composés et/ou leurs sels comme principes actifs, en association avec tous excipients appropriés à leur administration, en particulier par voie orale ou parentérale. Les voies d'administration peuvent être les voies orale et parentérale. La posologie quotidienne peut aller de 1 à 100 mg par voie parentérale et de 5 à 500 mg par voie orale. REVENDICATIONS 1. Composés, sous forme d'isomères optiques purs ou de leurs mélanges, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I ( O R R2 R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, R1 représente - soit un atome d'hydrogène ou un substituant unique en position 2, 3 ou 4, tel qu'un atome d'halogène, un groupe alkyle en Cl_4, un groupe méthoxy, un groupe hydroxy, un groupe benzyloxy ou un groupe acétylamino, - soit l'ensemble de 3 substituants qui sont le groupe méthoxy en 4 et deux groupes méthyles en 3 et 5, et R2 représente - soit un atome d'hydrogène ou un substituant unique en position 4 tel qu'un atome de fluor, un groupe méthyle ou un groupe méthoxy, - soit l'ensemble de 3 substituants qui sont trois groupes méthoxy en 2, 4 et 6, ainsi que leurs sels d'addition à des acides acceptables en pharmacologie, 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R1 représente un atome d'halogène ou un groupe alkyle, et R2 représente un atome de fluor. 3. Procédé de préparation des composés selon la revendi- cation 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir une cétone halogénée de formule II o x R (H R1 dans laquelle R et R1 sont tels que définis dans la reven- dication 1 et X représente un atome de chlore ou de brome, avec une dioxolannylpipéridine de formule III HN (III) R2 dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1, puis on soumet le composé obtenu, de formule IV, 0 0 (IV) R2 R1 à une réduction pour obtenir un composé de formule V 0 0 OH N (V) R2 R1 que l'on soumet finalement à l'action d'un acide. 4. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on fait réagir la cétone halogénée (III) avec la dioxolannyl- pipéridine (IV) sous forme de sel, dans un solvant et en présence d'une base. 5. Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'on réduit le composé (IV) au moyen d'un borohydrure de métal alcalin. 6. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on opère en présence d'acide acétique. 7. Procédé selon la revendication 5, caractérisé en ce qu'on opère en l'absence d'acide. 8. Procédé de préparation des composés selon la revendica- tion 1, caractérisé en ce qu'on additionne une benzoyl-4 pipéridine de formule VII HN X (VII) R2 dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1, sur un époxyde de formule VI (VI) R R1 X dans laquelle R et R1 sont tels que définis dans la revendi- cation 1. 9. Médicament, caractérisé en ce qu'il est constitué d'un composé selon l'une des revendications 1 et 2. 10. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une des revendications 1 et 2, eh association avec un excipient approprié.