FR 2580501 A1 19861024 FR 8605692 A 19860421 La présente invention concerne un dispositif nou- veau et utile pour délivrer, à une vitesse programmée, une composition de médicament profitable à un milieu biologique d'utilisation. Plus particulièrement, la présente invention concerne une composition de médicament profitable qui entoure, et est supportée de façon libérable par, un moyen dont le volume est destiné à augmenter pour faire sortir progressi- vement du dispositif la composition demédicament profitable. En pharmacie comme en médecine, on a constamment recherché depuis le début de l'antiquité un système d'apport permettant l'administration programmée et réglée d'une com- position médicamenteuse profitable à un milieu biologique d'utilisation. La première mention consignée d'un système d'apport, une forme posologique, se trouve dans le Papyrus d'Eber, écrit aux environs de 1552 avant J.C. Le Papyrus d'Eber fait état de formes posologiques telles que des sup- positoires anaux, des pessaires vaginaux, des onguents, des formulations de pilules orales, et autres préparations ad- ministrables. Il se passa environ 2500 ans sans aucun pro- grès dans l'évolution des formes posologiques, jusqu'à ce que le médecin arabe Rhazes, 826-925 après J.C., invente la pilule enrobée à usage oral. Un siècle plus tard, le perse Avicenne, 980-1037 après J.C., enrobait des pilules avec de l'or ou de l'argent pour faciliter 1' acceptation par les malades et pour augmenter l'efficacité du médicament. Vers cette époque également, le premier comprimé fut décrit dans un manuscrit arabe écrit par Al-Zahrawi, 936-1009 après J.C. Ce manuscrit décrivait un comprimé formé à partir de l'im- pression en creux de deux moules à comprimé se faisant face en coïncidence. La pharmacie et la médecine attendaient depuis environ 800 ans l'innovation suivante dans le domaine des formes posologiques, lorsqu'en 1883 Mothes inventa la cap- sule pour administrer un médicament. Cinquante cinq années plus tard, Lipowski introduisit en pharmacie et en médecine une forme posologique commode en supprimant la nécessité de prendre une forme posologique à usage oral plusieurs fois par jour. La forme posologique inventée par Lipowski en 1938 comprenait un certain nombre de petites perles contenant une dose de médicament et présentant des enrobages d'épaisseurs différentes prévus pour assurer un apport lent et constant de médicament. Dix-huit années passèrent avant que Blythe introduise une forme posologique en pilules à échelonne- ment de libération très serré, semblable à celle de Lipowski. Cette introduction donna définitivement place en pharmacie et en médecine aux formes posologiques à libération graduée et action prolongée. Le pas suivant, qui marqua un important essor dans le domaine des formes posologiques, fut franchi en 1972 avec l'invention du dispositif osmotique par les inventeurs Theeuwes et Higuchi. Ce dispositif osmotique original est fabriqué, dans l'une de ses formes de réalisation, en vue d'un usage oral. Sous cette forme de réalisation, il revêt l'aspect d'un comprimé présentant un passage osmotique pour délivrer un médicament. C'est la première forme posologique à usage oral qui délivre une quantité connue de médicament par unité de temps tout au long du tractus gastro- intestinal, à une vitesse d'apport posologiquement réglée. Six ans plus tard, les techniques d'administration connurent un progrès pionnier réalisé par l'inventeur Theeuwes. Ce pro- grès résidait en ce que la cinétique de libération du dispo- sitif était améliorée pour délivrer des médicaments dont les degrés de solubilité dans les liquides aqueux les rendent difficiles à délivrer, étant par exemple très solubles ou insolubles dans le liquide, en réalisant un dispositif muni d'un compartiment d'agent et d'un compartiment d'agent osmo- tique (ou osmagent) séparés par une membrane, cette mem- brane pouvant se déformer d'un état de repos à un état dilaté. Ce dispositif libère l'agent par le fait que le liquide est absorbé à travers la paroi dans le compartiment d'osmagent, en formant une solution qui fait augmenter le volume du com- partiment et lui fait exercer une force de poussée appliquée contre la membrane. Cette force oblige la membrane à se dilater contre le compartiment de l'agent et à réduire en conséquence le volume de ce compartiement, de sorte que l'agent est expulsé du dispositif par le passage osmotique. Un progrès plus récent des formes posologiques à usage oral a été réalisé par Cortese et Theeuwes, qui utilisent une couche d'un hydrogel pour repousser une couche d'un médica- ment profitable hors d'un dispositif d'apport.actionné par voie osmotique. Ce dispositif délivre la couche de médica- ment par le fait que l'hydrogel se dilate et oblige le médi- cament à sortir du dispositif par un passage osmotiquement calibré. Bien que ces dispositifs de l'art antérieur fonc- tionnent avec succès pour l'usage auquel ils sont destinés, leur emploi peut se trouver limité en raison de leur struc- ture ou des étapes de fabrication nécessaires à la confec- tion d'une membrane déformable ou d'un-agencement de couches à l'intérieur du dispositif. Les spécialistes en la matière se rendront compte que si l'on pouvait disposer d'un dispositif d'apport dépourvu de membrane déformable ou d'agencement de couches, et le fabriquer sans passer par les difficiles cheminements connus de l'art anté- rieur, ce dispositif aurait un intérêt réel et pratique et représenterait aussi un progrès dans les techniques d'admi- nistration. En conséquence, un but direct de la présente in- vention est de fournir un dispositif d'apport pour l'apport réglé d'un médicament profitable à un milieu d'utilisation, ce dispositif représentant un nouveau perfectionnement et un nouveau progrès dans les techniques d'administration. Un autre but de la présente invention est de fournir un dispositif d'apport utile pour délivrer une com- position d'agent profitable qui est difficile à délivrer et qui peut maintenant l'être par le dispositif d'apport de la présente invention à des vitesses intéressantes. Un autre but de la présente invention est de fournir un dispositif d'apport comprenant un compartiment contenant une composition de médicament profitable qui en- toure sensiblement un moyen dont le volume est destiné à. augmenter pour faire sortir le médicament profitable du dis- positif d'apport à une vitesse réglée. Un autre but de la présente invention est de fournir un dispositif d'apport comportant un compartiment renfermant un agent profitable qui peut être insoluble à très soluble dans un liquide aqueux et entoure un noyau com- prenant un hydrogel dilatable de libération de médicament qui agit en augmentant de volume et en occupant le compar- timent, de manière à faire sortir l'agent profitable du dis- positif à une vitesse réglée au cours du temps. Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif d'apport comprenant un compartiment logeant une composition de médicament profitable appliquée de façon libérable sur un élément d'hydrogel dilatable qui peut en- gendrer une force hydrodynamique et se dilater en toutes directions dans le compartiment de façon à faire sortir le médicament profitable du dispositif par au moins un passage osmotique. Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif d'apport comprenant un compartiment renfermant une composition de médicament profitable comprimée autour d'un élément de poussée dilatable constitué d'un hydrogel, cet hydrogel pouvant augmenter continuellement de volume et en conséquence occuper continuellement davantage du volume du compartiment, de manière à sensiblement maintenir en phase saturée une majeure partie du médicament profita- ble présent durant toute son expulsion du dispositif par le passage osmotique. Un autre but de l'invention est de fournir un dispositif osmotique thérapeutique qui peut administrer à un hôte à sang chaud un régime pharmaceutique complet com- prenant des agents très solubles ou faiblement solubles, à une vitesse réglée et constante durant une certaine période de temps, et dont l'emploi ne nécessite une intervention que pour commencer et éventuellement interrompre le régime. D'autres buts, caractéristiques, aspects et avan- tages de la présente invention se dégageront plus claire- ment de la description suivante faite en regard des dessins annexés sur lesquels: la figure 1 est une vue d'un dispositif d'apport conçu et réalisé comme une forme posologique à usage oral destinée à délivrer une composition de médicament profitable à un milieu d'utilisation tel que le tractus gastro-intes- tinal d'un animal; la figure 2 est une vue ouverte du dispositif.de la figure 1, montrant la structure interne du dispositif d'apport; et la figure 3 est une vue ouverte du dispositif d'apport des figures 1 et 2, illustrant la manière dont fonctionne le dispositif. Sur les dessins et dans le présent mémoire, des éléments analogues de figures apparentées sont désignés par les mêmes références numériques. En se référant maintenant en détail aux dessins, qui illustrent un exemple de dispositif osmotique d'apport fourni par l'invention et ne sont pas limitatifs, on voit représenté sur les figures 1, 2 et 3 un exemple de dispo- sitif osmotique d'apport. On voit sur la figure 1 un dispo-. sitif osmotique 10 comprenant un corps 11 constitué d'une paroi 12 qui entoure et définit un compartiment interne non représenté sur la figure 1. Le dispositif osmotique d'ap- port 10 est pourvu d'un passage osmotique 13 ménagé dans la paroi 12, ce passage osmotique faisant communiquer l'exté- rieur du dispositif osmotique 10 avec l'intérieur de ce dispositif. Sur la figure 2, on voit le dispositif osmotique d'apport 10 en section ouverte. Sur la figure 2, le dispo- sitif 10 comprend un corps 11, une paroi 12, un passage osmotique 13 et un compartiment interne 14. Sur la figure 2, le dispositif osmotique d'apport 10 comprend un second pas- sage osmotique 15 qui fait également communiquer l'ex- térieur du dispositif 10 avec le compartiment interne 14. La paroi 12 du dispositif 10 est constituée d'une composi- tion polymère non toxique qui est totalement, ou au moins partiellement, perméable à un liquide extérieur et qui est sensiblement imperméable à une composition de médicament profitable. La composition polymère constituant la paroi 12 est inerte et conserve son intégrité physique et chimique pendant toute la durée d'activité du dispositif osmotique 10. Le compartiment interne 14 loge une composition 16 de médicament profitable, identifiée par des points, cette composition de médicament 16 étant supportée de façon r libérable par un moyen dilatable 17. La composition de médi- cament profitable 16 comprend un médicament qui peut être insoluble à très soluble dans un liquide aqueux, et qui est mélangé à un polymère osmotique (osmopolymère) pour l'appli- quer ou le comprimer autour du moyen 17. Dans une autre forme de réalisation, la composition 16 de médicament profitable comprend un médicament; un osmopolymère et un osmagent, Un osmopolymère convenant à cette fin est hydrophile, hydro- soluble, non réticulé ou légèrement réticulé, et il possède les propriétés nécessaires pour être mélangé avec un médi- cament qui peut être comprimé ou appliqué autour du moyen 17. L'osmopolymère fait apparaître un gradient de pression osmo- tique à travers une paroi semiperméable vis-à-vis d'un li- quide extérieur présent dans le milieu d'utilisation, et il s'imbibe de liquide en le faisant passer dans le comparti- ment 14 à travers la paroi semiperméable. Le moyen dilatable 17 est constitué d'un hydrogel qui est un osmopolymère. Un osmopolymère convenant à cette fin possède la propriété de servir de support abandonnable à la composition de médicament 16. La composition 16 peut être appliquée ou comprimée sur le moyen 17, et elle entoure sen- siblement le moyen 17. L'osmopolymère utilisé pour former le moyen 17 fait apparaître un gradient de pression osmoti- que à travers la paroi 12, il s'imbibe de liquide, il est non réticulé ou légèrement réticulé et il gonfle ou se di- late en présence du liquide qui-pénètre dans le comparti- ment 14. Dans une forme de réalisation que l'on préfère actuellement, l'osmopolymère constituant le moyen 17 est différent de l'osmopolymère constituant la composition 16 de médicament; et dans une autre forme de réalisation, il peut avoir la même structure, à condition que son poids moléculaire soit plus grand. Dans une autre forme de réali- sation, l'osmopolymère constituant le-moyen 17 peut être mélangé avec un osmagent, cet osmagent étant soluble dans le liquide extérieur et faisant apparaître un gradient de pression osmotique à travers la paroi 12 vis-àvis d'un liquide extérieur. En activité dans un milieu biologique liquide d'utilisation, le dispositif 10 délivre le médicament en absorbant le liquide extérieur à travers la paroi semiper- méable 12 dans le compartiment 14, de par une tendance constante à un équilibre osmotique. L'absorption-se fait à une vitesse déterminée par la perméabilité de la paroi semiperméable 12 et le gradient de pression osmotique à travers la paroi 12. Le liquide absorbé forme continuelle- ment (1) une solution ou suspension contenant le médicament profitable, (2) une solution ou suspension contenant le médicament profitable et l'osmopolymére présent dans la composition 16, ou (3) une solution ou suspension contenant le médicament profitable, l'osmopolymère et l'osmagent pré- sents dans la composition 16. Dans tous les cas, le médica- ment profitable est expulsé du dispositif 10 par le passage osmotique 13. Concurremment à l'activité ci-dessus, le moyen 17 fait pénétrer du liquide dans le compartiment 14, absorbe le liquide et gonfle ou se dilate jusqu'à un certain état d'équilibre. A l'équilibre, la pression osmotique de l'hydro- gel est à peu près égale à sa pression de gonflement et cette pression osmotique du réseau d'hydrogel est la-eforce de poussée exercée par le moyen dilatable 17. En s'imbibant conti- nuellement de liquide, le moyen 17 augmente de volume, comme le montre la figure 3. Sur la figure 3, le moyen 17 se dilate d'un état de repos, indiqué en 17, jusqu'à un état dilaté, indiqué en 18, en occupant ainsi davantage du volume du compartiment 14 et en faisant sortir le médicament profi- table 16 par les passages osmotiques 13 et 15. Les activités combinées de formation d'une composition liquide, expulsable, du médicament, de gonflement et dilatation de l'hydrogel du moyen 17, ainsi que d'occupation simultanée de l'espace du compartiment 14, assurent la libération du médicament pro- fitable 16 à une vitesse réglée au cours du temps. Les figures 1 à 3 illustrent une forme de réali- sation que l'on préfère actuellement du dispositif d'apport 10. Dans cette forme de réalisation, le dispositif 10 est adapté à un usage oral c'est-à-dire à la libération d'un médicament à action locale ou d'un médicament à action géné- rale dans le tractus gastro-intestinal. Le système à usage oral peut avoir diverses formes et dimensions. Dans un type de modèles, le dispositif 10 peut être arrondi, par exemple rond, et avoir un diamètre de 3,18 à 14, 3 mm, ou bien il peut être conformé comme une capsule dans une gamme de dimensions allant du triple zéro à zéro et de 1 à 8. Bien que les figures 1 à 3 illustrent un dispo- sitif d'apport qui peut être réalisé conformément à l'in- vention, il est évident que le dispositif 10 peut prendre une grande diversité de configurations, dimensions et formes pour délivrer un médicament profitable au milieu d'utilisa- tion. Par exemple, les dispositifs osmotiques peuvent être buccaux, cervicaux, intra-utérins, nasaux, etc., et il peut s'agir d'implants, de glandes artificielles, etc. Sous ces formes, le dispositif 10 peut êtreadapté à l'administration d'un médicament profitable à de nombreux animaux, comme les animaux à sang chaud, les êtres humains, les oiseaux, les animaux d'élevage et les reptiles. Conformément à la mise en pratique de l'invention, on a maintenant découvert qu'un dispositif d'apport 10 peut être fabriqué avec une paroi 12 constituée d'une matière qui n'affecte pas nuisiblement l'agent profitable 16, com- prenant un médicament, et qui n'affecte pas nuisiblement un osmopolymère, un osmagent, un animal ou un hôte. La paroi 12 est constituée au moins en partie d'une composition poly- mère perméable à un liquide extérieur du type aqueux tel que l'eau et les liquides biologiques, tout en restant pra- tiquement imperméable au médicament profitable 16, à l'os- magent, à l'osmopolymère, etc. Les matières sélectivement semiperméables constituant la paroi 12 sont insolubles dans les liquides et ne sont pas érodables, et elles conservent donc leur intégrité physique et chimique pendant l'activité du dispositif dans le milieu d'utilisation. Des matières typiques pour constituer la paroi 12 comprennent des polymères semiperméables connus en pratique comme membranes d'osmose et d'osmose inverse. Parmi ceux-ci, on peut citer les suivants: ester de cellulose, éther de cellulose, ester-éther de cellulose, acylate de cellulose, diacylate de cellulose, triacylate de cellulose, acétate de cellulose, diacétate de cellulose, triacétate de cellulose, acétate de gélose, triacétate d'amylose, acétate de bêta- glucanne, diméthyl-acétate de cellulose-acétaldéhyde, éthyl- carbamate d'acétate de cellulose, méthyl-carbamate d'acétate de cellulose, acétate-succinate de cellulose, acétate-dimé- thylaminoacétate de cellulose, acétate-chloracétate de cel- lulose, dipalmitate de cellulose, dioctanoate de cellulose, dicaprylate de cellulose, dipentanoate de cellulose, acétate- valérate de cellulose, acétate-succinate de cellulose, pro- pionate-succinate de cellulose, acétate-p-toluènesulfonate de cellulose, acétate-butyrate de cellulose, polymères réti- culés sélectivement semiperméables formés par coprécipita- tion d'un polyanion et d'un polycation comme décrit dans les brevets des E.U.A. N 3 173 876; 3 276 586; 3 541 005; 3 541 006 et 3 546 142, polymères semiperméables tels que décrits dans le brevet des E.U.A. N 3 133 132, dérivé semi- perméable légèrement réticulé du polystyrène, poly(styrène- sulfonate de sodium) réticulé semiperméable, poly(chlorure de vinylbenzyltriméthyl-ammonium) semiperméable, acétate de cellulose dont le degré de substitution va jusqu'à 1 et la teneur en groupes acétyle va jusqu'à 21 %, diacétate de cel- lulose dont le degré de substitution est de 1 à 2 et la teneur en groupes acétyle de 21 à 35 %, triacétate de cellulose dont le degré de substitution est de 2 à 3 et la teneur en groupes acétyle de 35 à 44,8 %, comme décrits dans le brevet des E.U.A. N 4 160 020. D'une façon générale, des matières semi- perméables servant à former la paroi 12 qui ont une perméa- bilité au liquide de 0,25.10- a 0,25.10- (cm3.m/cm2.h.kPa), exprimée par kPa de différence de pression hydrostatique ou osmotique à travers la paroi semiperméable 12, peuvent être utilisées dans le but visé. Lorsque la paroi 12 est constituée au moins en partie d'une composition polymère semiperméable, le reste de cette paroi est constitué d'une composition polymère qui est imperméable au liquide, au médicament, et autres. Des polymères représentatifs, imperméables au liquide et au médi- cament, comprennent le polytétrafluoréthylène non imprégnable, les polyamides imperméables, les polyaminotriazoles imper- méables, la polynonaméthylèneurée imperméable, les polysul- fones, etc. Les osmopolymères convenant pour former la compo- sition de médicament profitable 16 et convenant également pour former le moyen 17, sont des osmopolymères doués de propriétés d'absorption des liquides. Ces osmopolymères sont des polymères hydrophiles gonflables qui entrent en interaction avec l'eau et les liquides biologiques aqueux et gonflent ou se dilatent jusqu'à un état d'équilibre. Ces osmopolymères présentent la faculté de gonfler dans l'eau et de conserver une portion importante de l'eau absorbée à l'intérieur de la structure polymère. Ces osmopolymères gonflent ou se dilatent à un très haut degré, en présentant habituellement un accroissement de volume de 2 à 50 fois. Dans une forme de réalisation que l'on préfère actuellement, ll les polymères hydrophiles gonflables sont légèrement réti- culés, les liaisons transversales en question étant formées par des liaisons covalentes ou ioniques. Les osmopolymères peuvent être d'origine végétale, animale ou synthétique. Les osmopolymères sont des polymères hydrophiles. Des poly- mères hydrophiles convenant au présent usage comprennent un poly(méthacrylate d'hydroxyalkyle) ayant un poids moléculaire de 30 000 à 5 000 000; une polyvinylpyrrolidone ayant un poids moléculaire de 10 000 à 360 000 4; des hydrogels anio- niques et cationiques; des complexes de polyélectrolytes; un alcool polyvinylique ayant une faible teneur résiduelle en acétate, réticulé avec du glyoxal, du formaldéhyde ou du glutaraldéhyde et ayant un degré de polymérisation de 200 à 30 000; un mélange de méthyl-cellulose, de gélose réti- culée et de carboxyméthyl-cellulose; un copolymère inso- luble dans l'eau et gonflable à l'eau produit en formant une dispersion d'un copolymère finement divisé d'anhydride maléique et de styrène, éthylène, propylène, butylène ou isobutylène réticulé avec environ 0,001 à environ 0,5 mole d'un agent de réticulation polyinsaturé par mole d'anhydride maléique présent dans le copolymère; des polymères gonfla- bles à l'eau de N-vinyl-lactames, et autres. D'autres osmopolymères comprennent des hydrogels polymères tels que les polymères carboxyliques acides du type Carbopol ayant un poids moléculaire de 450 000 à 4 000 000; les polyacrylamides Cyanamer '; des polymères indène-anhydride maléique réticulés gonflables à l'eau; les acides polyacryliques Good-Rite ayant un poids molécu- laire de 80 000 à 200 000; les polymères de poly(oxyde d'éthylène) Polyox ayant un poids moléculaire de 100 000 à 5 000 000; les copolymères greffés d'amidon; les poly- mères acryliques Aqua-Keeps; unepolyglucanne réticuleepar un diester; etc. Des polymères représentatifs qui forment des hydrogels sont connus de l'art antérieur d'après le bre- vet des E.U.A. N 3 865 108; le brevet des E.U.A. N 4 002 173 le brevet des E.U.A. N 4 207 893; et Handbook of Common Polymers, de Scott et Roff, publié par Chemical Rubber Company, Cleveland, Ohio. La quantité d'osmopolymère conte- nue dans la composition 16 de médicament profitable repré- sente d'une façon générale 0,01 à 99 % en poids de cette composition 16. La quantité d'osmopolymère constituant le moyen 17 est en général de 100 %, ou moins si un osmagent est uniformément dispersé dans 'le moyen 17. Dans une forme de réalisation que l'on préfère actuellement, le poids molé- culaire de l'osmopolymère constituant le moyen 17 est plus grand que le poids moléculaire de l'osmopolymère présent dans la composition 16 de médicament profitable. En vue de former la composition 16 de médicament profitable ou le moyen 17, on peut choisir un osmopolymère d'après des déterminations de l'absorption-de liquide. La détermination de l'absorption donne l'indice d'absorption d'un osmopolymère, cet indice exprimant le taux d'absorp- tion de liquide au cours du temps, et en conséquence les propriétés opératives d'un osmopolymère dans un dispositif d'apport. La détermination de l'absorption de liquide par l'osmopolymère pour un polymère choisi peut être effectuée en suivant le mode opératoire décrit ci-dessous. Un disque rond de 12,7 mm, équipé d'un bouchon en acier inoxydable de 12,7 mm de diamètre, est chargé d'une quantité connue de polymère, les bouchons dépassant de tous côtés. Les bouchons et la matrice sont placés dans une presse de Carver dont les plaques sont entre 93 et 149 C. Une pression de 70 à 105 MPa est appliquée aux bouchons. Après 10 à 20 minutes sous cha- leur et pression, le chauffage électrique est coupé et de l'eau du robinet est mise à circuler sur les plaques. Les disques de 12,7 mm résultants sont placés dans une machine d'enrobage en lit d'air fluidisé chargée avec 1,8 kg de noyaux de saccharide et enrobés d'acétate de cellulose, ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, dissous dans un mélange à 94:6 en poids de CH2C12/CH3OH de façon à obte- nir une solution à 3 % en poids. Les systèmes enrobés sont séchés à 50 C pendant 16 heures environ. Les disques enrobés sont plongés dans de l'eau à 37 C et retirés périodiquement pour procéder à une détermination gravimétrique de l'eau absorbée. La pression d'absorption initiale est calculée en utilisant la constante de transmission de l'eau pour l'acé- tate de cellulose, après correction des valeurs d'absorption en; fonction de la surface et de l'épaisseur de la membrane. Le polymère utilisé dans cette détermination est le dérivé sodique du polymère Carbopol-934, préparé conformément au procédé de B.F. Goodrich Service Bulletin GC-36, "Carbopol Water-Soluble Resins", page 5, publié par B.F. Goodrich, Akron, Ohio. Les valeurs de gain pondéral cumulé, y, en fonc- tion du temps, t, pour le disque de polymère hydrosoluble enrobé d'acétate de cellulose, sont utilisées pour déter- miner l'équation de la courbe y = c + bt + at2 passant par ces points, par une méthode de régression aux moindres carrés. Le gain pondéral pour le dérivé sodique du Carbo- pol-934 est donné par l'équation suivante: gain pondéral égale 0,359 + 0, 665t - 0,00106t2, o t est le temps écoulé en minutes. La vitesse de l'afflux d'eau est égale-à tout instant à la pente de la courbe, qui est donnée par l'équa- tion suivante: dy/dt = d(0,359 + 0,665t - 0,00106t2)/dt dy/dt = 0,665 - 0, 002t Pour déterminer la vitesse initiale de l'afflux d'eau, la dérivée est calculée à t = 0, soit dy/dt = 0,665 pl/min, ce qui est égal au coefficient b. Ensuite, en corrigeant la vitesse d'absorption en tenant compte du temps, de la sur- face et de l'épaisseur de la membrane, la constante de per- méabilité à l'eau de la membrane, K", peut être déterminée d'après l'équation suivante: Ki = 0,665 yl/min x (60 min/h) x (1 ml/1000 pl)(0,008 cm/2,86 cm2) avec Ke = 1,13 x 10-4 cm2/h. La valeur n pour NaCl est déter- minée au moyen d'un osmomètre à pression de vapeur de Hewlett- * Packard comme étant de 34,9 MPa + 10 %, et la valeur K pour l'acétate de cellulose utilisé dans cette expérience, calculée d'après les valeurs d'absorption de NaCl,est déterminée comme étant de 2,1 x 10- 6 cm2/h.MPa. Par substitution dans l'expression calculée deé K, (2,1 x 10-6 cm2/h.MPa) (1) = 1,-13 x 10-4 cm2/h. it = 60 MPa à t = 0. Comme méthode pour évaluer l'efficacité d'un poly- mère en ce qui concerne la durée de la force de poussée d'ordre zéro, le pourcentage d'absorption d'eau est choisi avant que les valeurs d'afflux d'eau ne diminuent à 90 % de leurs valeurs initiales. La valeur. de la pente pour l'équation d'une droite émanant de l'axe des pourcentages de gain de poids est égale à la valeur initiale de dy/dt calculée à t = 0, l'ordonnée à l'origine, c, définissant le temps de gonflement linéaire, avec (dy/dt)0 = 0,665 et c = 0,359, ce qui donne y = 0,665t + 0,359. Pour déterminer le moment o la valeur d'absorption d'eau cumulée passe à % au dessous de la vitesse initiale, l'expression sui- vante est résolue en t: 0,9 = (at2 + bt + c)/(bt + c) = (4poids/poids)0,9 (-0,00106t2 + 0,665t + 0,359)/(0,665t + 0,359) = 0,9, et en résolvant en t: -0,00106t2 + 0,0065t + 0,0359 = 0 - t = (-0,0065 [(0,0665)2 -4(-0,00106)(0,0359)]/2(-0,00106) t = 62 min et le gain pondéral est -0,00106(62) + (0,665)(62) + 0,359 = 38 pl, le poids initial de l'échantillon étant de 100 mg. Ainsi, (A poids/poids).9x 100 = 38 %. D'autres mé- thodes utilisables pour étudier l'interface solution-hydro- gel comprennent l'analyse rhéologique, l'analyse viscosi- métrique, l'ellipsométrie, les mesures d'angle de raccorde- ment, les déterminations électrocinétiques, la spectroscopie infrarouge, la microscopie optique, la morphologie d'inter- face et l'examen au microscope d'un dispositif en activité. L'osmagent qui est présent dans le dispositif 10 se trouve dans la composition 16 de médicament profitable ou dans le moyen 17. Lorsqu'il est utilisé conformément à l'invention, l'osmagent présent dans le dispositif osmotique est un composé à action osmotique soluble dans le liquide qui pénètre dans le dispositif et qui crée un gradient de pression osmotique à travers une paroi semiperméable vis- à-vis du liquide extérieur. Des osmagents à activité osmo- tique utiles au présent usage comprennent les suivants: sulfate de magnésium, chlorure de magnésium, chlorure de sodium, chlorure de lithium, sulfate de potassium, carbo- nate de sodium, sulfite de sodium, sulfate de lithium, chlorure de potassium, sulfate de sodium, d-mannitol, urée, inositol, raffinose, glucose, leurs mélanges, etc. L'osma- gent est normalement présent en excès et il peut être sous toutes formes physiques, par exemple en-particules, poudre, granules, etc. Exprimée en MPa, la pression osmotique des osmagents convenant à l'invention doit être supérieure à zéro, étant en général comprise entre zéro à 50 MPa, ou davantage. La quantité d'osmagent mélangé de façon homogène ou hétérogène à la composition 16 est, d'une façon générale aux fins de la présente invention, de 0,01 à 50 %, le poids total de tous les ingrédients constituant la composition 16 étant de 100 %. La quantité d'osmagent mélangé de façon homo- gène ou hétérogène à l'osmopolymère constituant le moyen 17 est, d'une façon générale, de 0,01 à 60 %, le pourcentage en poids des ingrédients constituant le moyen 17 étant de %. Les composés à activité osmotique sont connus dans l'art antérieur d'après les brevets des E.U.A. N 4 177 256 et 4 449 983. Telle qu'employée ici, l'expression "composition 16 de-médicament profitable" désigne un médicament profi- table seul ou une composition comprenant un médicament profitable, un osmopolymère et, éventuellement, un osmagent. Dans le présent mémoire, le terme "médicament" englobe toute substance physiologiquement ou pharmacologiquement active qui produit un effet local ou général chez des ani- maux, y compris les mammifères à sang chaud, les êtres hu- mains et les primates; les poissons; les reptiles; et les animaux de ferme, de sport -et de parcs zoologiques. Tel qu'employé ici, le terme "physiologiquemen" se rapporte à l'administration d'un médicament en vue de produire des niveaux et fonctions normaux. Le terme "pharmacologiquement" se rapporte à des variations produites en réponse à une quantité de médicament administrée à l'hôte. Voir Stedman's Medical Dictionary, 1966, publié par Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland. Le médicament actif qui peut être déli- vré peut être un médicament organique ou minéral sans limi- tation, y compris les médicaments agissant sur le système nerveux central, dépresseurs, hypnotiques, sédatifs, stimu- lants psychiques, tranquillisants, anticonvulsivants,;relaxants musculaires, agents antiparkinsoniens, analgésiques, anti- inflammatoires, anesthésiques locaux, contractants muscu- laires, antimicrobiens, antipaludéens, agents hormonaux, contraceptifs, sympathomimétiques, diurétiques, antiparasi- taires, antinéoplasiques, hypoglycémiants, agents oculaires, électrolytes, agents diagnostiques et médicaments cardio- vasculaires. La quantité de médicament supporté, appliqué ou comprimé sur et autour du moyen 17 servant de noyau est, d'une façon générale, de 0,1 mg à 425 mg de médicament, ou de 0,1 à 80 % d'une composition profitable, sur base pondé- rale totale de 100 % pour tous les ingrédients. I1 est évi- dent que des quantités et proportions plus basses ou plus élevées dans ces formes de réalisation entrent dans le cadre de l'invention. Des exemples de médicaments qui peuvent être sup- portés sur le moyen 17 servant de noyau et délivrés par le dispositif osmotique de la présente invention comprennent l'édisylate de prochlorpérazine, le maléate de prochlorpé- razine, le chlorhydrate de prazosine, le chlorhydrate de clonidine, le chlorhydrate d'hydrallazine, le bromhydrate de dextrométhorpan, le phosphate de dextroamphétamine, le chlorhydrate de diéthyl-propionm, le chlorhydrate d'isox- suprine, le chlorure d'ambénonium, le chlorhydrate de phé- noxybenzamine, le chlorhydrate de phentolamine, le sulfate de guanéthidine, le bromure de clidinium, le glycopyrrolate, le méthylbromure d'homatropine,le bromhydrate d'hyoscyamine, le bromure de mépenzolate, le bromure de methscopolamine, le balofène, et autres. Ces médicaments et leur dose quoti- dienne sont connus en pratique d'après Pharmaceutiecal Sciences, de Remington, 16ème édition, 1980, publié par Mack-Publishing Company, Easton, Pennsylvanie. Le médicament peut être sous diverses formes, par exemple des molécules non chargées, des complexes molécu- laires, des sels pharmacologiquement acceptables tels que chlorhydrates, bromhydrates, sulfate,.laurylate, palmitate, phosphate, nitrite, borate, acétate, maléate, tartrate, oléate et salicylate. Pour les médicaments acides, on peut utiliser des sels de métaux, d'amines et de cations orga- niques, par exemple d'ammonium quaternaire. Egalement, on peut utiliser un médicament insoluble dans l'eau sous une forme qui est un dérivé hydrosoluble de ce médicament pour agir comme un soluté et, à sa libération d'un dispositif, ce dérivé peut être transformé par des enzymes, hydrolysé par le pH corporel ou autre processus métabolique jusqu'en sa forme initiale biologiquement active. La solubilité d'un médicament dans le liquide qui pénètre dans le compartiment peut être déterminée par des techniques connues. Une méthode consiste à préparer une solution saturée comprenant le liquide et le médicament, comme déterminé par analyse de la quantité de médicament présent dans une quantité définie du liquide. Un appareil simple convenant à cet effet consiste en un tube à essai de taille moyenne fixé verticalement dans un bain d'eau main- tenu à température et pression constantes, dans lequel le liquide et le médicament sont placés et agités au moyen d'un serpentin de verre tournant. Après une période d'agi- tation donnée, un certain poids de liquide est analysé et l'agitation poursuivie pendant une période de temps supplé- mentaire. Si l'analyse ne révèle pas d'augmentation du médicament dissous après des périodes successives d'agita- tion, en présence d'un excès de médicament solide dans le liquide, la solution est saturée et les résultats sont interprétés comme la solubilité du produit dans le liquide. Si le médicament est soluble, l'addition d'un composé à activité osmotique peut n'être pas nécessaire. Si le médi- cament présente une solubilité limitée dans le liquide, un composé à activité osmotique peut alors être incorporé dans le dispositif. De nombreuses autres méthodes sont utilisa- bles pour déterminer la solubilité d'un agent dans un liquide. Des méthodes typiques utilisées pour mesurer la solubilité se basent sur les conductivités chimiques et électriques. Les détails de diverses méthodes de détermination des solu- bilités sont décrits dans-United States Public-Health Service Bulletin, NO 67, de Hygien Laboratory; Encyclopedia of Science and Technology, Vol. 12, pages 542 à 556, 1971, publié par McGraw-Hill, Inc.; et Encyclopedia Dictionary of Physics, Vol. 6, pages 547 à 557, 1962, publié par Pergammon Press, Inc. Telles qu'employées ici, les expressions "passage", "passage faisant communiquer!' et "moyen pour libérer"#s'ap- pliquent à des moyens et procédés convenant pour faire sortir la composition de médicament profitable conformément aux propriétés osmotiques des composants présents dans le com- partiment 14 et de l'hydrogel du moyen 17 présent dans le compartiment 14. Ces expressions englobent "passage", "ouver- ture", "orifice", "trou", "pore", "élément poreux" par le- quel l'agent profitable peut migrer, "fibre creuse", "tube capillaire", et autres. Ces expressions s'appliquent égale- ment à des matières qui s'érodent dans le milieu d'utilisa- tion en créant un passage dans le dispositif. Des matières représentatives convenant pour former un passage comprennent un mélange érodable d'acides polyglycolique et polylactique dans la paroi, des filaments gélatineux, de l'alcool poly- vinylique, et autres. Le passage peut aussi être formé par lessivage d'une matière telle que le sorbitol à partir de la paroi. La configuration des passages peut être quelconque, par exemple ronde, triangulaire, carrée, elliptique, irrégu- lière, etc. De plus, le dispositif peut être construit avec un ou plusieurs passages. Dans une forme de réalisation, lorsque le dispositif est fabriqué avec plus d'un passage, ceux-ci peuvent être considérés comme l'équivalent fonc-_ tionnel d'un passage osmotique unique d'une forme de réali- sation opérationnelle. Dans une forme de réalisation, le passage peut être un passage formé par perçage mécanique ou perçage au laser à travers la paroi. D'une façon générale, aux fins de la présente invention, le passage doit avoir une surface maximale, A, de section transversale définie par l'expres- sion (1): x QM x DS (1) F DS dans laquelle L est la longueur du passage, (Qv/t) est la vitesse de libération en masse de l'agent D libéré par unité de temps, D est le coefficient de diffusion du médi- cament dans la solution de libération, S est la solubilité du médicament dans le liquide et la valeur de F est d'envi- ron 2 à 1000, ce passage osmotique ayant une surface mini- male, As, définie par l'expression (2): x 8 x " L (2) dans laquelle L est la longueur du passage, v/t est le vo- lume de médicament libéré par unité de temps, t = 3,14,11 est la viscosité de la solution libérée, et AP est la dif- férence de pression hydrostatique entre l'intérieur et l'extérieur du compartiment et sa valeur peut atteindre 2 MPa. Les passages sont connus dans l'art antérieur d'après les brevetsdes E.U.A. N 3 845 770; 3 916 899; 4 016 880; 4 200 098; 4 235 236 et 4 320 759. Des machines de perçage à laser, équipées de systèmes détectant les longueurs d'onde lumineuse pour orienter un dispositif, sont connues d'après le brevet des E.U.A. N 4 063 064 et le brevet des E.U.A. N 4 088 864. Le dispositif osmotique de l'invention est fabri- qué au moyen de machines normales. Par exemple, dans une forme de réalisation, une multitude de particules servant à former un noyau sont comprimées sous une pression allant jusqu'à 50 tonnes en une masse compacte solide qui est ensuite enrobée d'un médicament. Dans une autre forme de réalisa- tion, un polymère est découpé en une forme correspondant à la forme du compartiment d'un dispositif osmotique, puis le noyau dimensionné et conformé est enrobé d'une composi- tion de médicament. Dans une autre forme de réalisation, un médicament et un osmagent, et éventuellement d'autres ingrédients pouvant être logés dans le compartiment d'un dispositif osmotique, sont mélangés pour former une compo- sition homogène, puis comprimés sur un noyau solide dont les dimensions correspondent aux dimensions internes de la zone devant être occupée dans le compartiment. Les divers ingré- dients peuvent être mélangés avec un solvant par broyage à billes, calandrage, agitation ou broyage à cylindres, puis comprimés sur le noyau conformé préalablement choisi. Dans un autre mode de fabrication, le médicament peut être appli- qué sur lé noyau par trempage ou enrobage en lit d'air fluidisé. La paroi semiperméable peut être appliquée autour du noyau de médicament par moulage, pulvérisation ou trem- page des formes comprimées enrobées de médicament dans une matière de formation de paroi. Une autre technique actuel- lement préférée qui peut être mise en oeuvre pour appliquer la paroi est la technique d'enrobage en lit d'air fluidisé. Cette technique consiste à mettre en suspension et faire culbuter le noyau enrobé de médicament dans un courant d'air et de composition de formation de paroi jusqu'à ce que la paroi soit appliquée au composite. La technique d'enrobage en lit d'air fluidisé est décrite dans le brevet des E.U.A. N 2 779 241, J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pages 451-459, 1979, et ibid., Vol. 49, pages 82-84, 1960. D'autres tech- niques classiques de fabrication sont décrites dans Modern Plastics Encyclopedia, Vol. 46, pages 62-70, 1969; et dans Pharmaceutical Sciences, de Remington, 14ème édition, pages 1626-1678, publié par Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvanie. Des exemples de solvants convenant dans la fabri- cation de la paroi et du noyau comprennent les solvants orga- niques et minéraux qui n'affectent pas nuisiblement les matières formant la paroi et le noyau, ni le dispositif final. Les solvants comprennent, sommairement, des solvants choisis parmi les solvants aqueux, les alcools, les cétones, les esters, les éthers, les hydrocarbures aliphatiques, les sol- vants halogénés, les solvants aromatiques, cyclo- aliphatiques, hétérocycliques, et leur. mélanges. Des exem- ples typiques de solvants sont l'acétone, le diacétone- alcool, le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique, l'alcool butylique, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'acétate d'isopropyle, l'acétate de n-butyle, la méthyl- isobutyl-cétone, la méthyl-propyl-cétone, le n-hexane, le n-heptane, l'éther monoéthylique de l'éthylène-glycol, l'acétate monoéthylique de l'éthylène-glycol, le dichlorure de méthylène, le dichlorure d'éthylène, le dichlorure de propylène, le tétrachlorure de carbone, le nitroéthane, le nitropropane, le tétrachloréthane, l'éther d'éthyle, l'éther d'isopropyle, le cyclohexane, le cyclo-octane, le benzène, le toluène, le naphta, le 1,4-dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diglyme, l'eau, et leurs mélanges tels que acétone-eau, acétone-méthanol, acétone-alcool éthylique, dichlorure de méthylène-méthanol, dichlorure d'éthylène- méthanol, etc. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Un dispositif d'apport pour l'administration réglées d'un médicament profitable, l'halopéridol, est fabriqué comme suit: Tout d'abord, on mélange 646 grammes de coagu- lant Polyoxo, un poly(oxyde d'éthylène) ayant un poids molé- culaire d'environ 5 000 000, avec 293 grammes de chlorure de sodium et 50 grammes d'hydroxypropylméthyl-cellulose, pendant 20 minutes dans un mélangeur du commerce pour obte- nir un mélange homogène. Ensuite, on humecte le mélange avec 910 millilitres d'éthanol absolu sous agitation constante en une période de 15 à 20 minutes pour produire des granulés. Ensuite, on sèche les granulés à 22 C dans une étuve à air forcé pendant 24 heures, puis les passe au tamis de 0,84 mm. On comprime ensuite les granulés dans une machine à fabri- quer des comprimés de 7,9 mm sous une pression de 3 tonnes pour obtenir des noyaux internes actifs dilatables convenant pour servir de moyen de poussée du dispositif. Les noyaux pèsent environ 250 mg. On prépare ensuite une composition de médicament profitable en mélangeant 5 grammes d'halopéridol, 80 grammes de poly(oxyde d'éthylène) Polyox N-10 ayant un poids molé- culaire d'environ 100 000, et 15 grammes d'hydroxypropyl- méthyl-cellulose, dans un mélangeur du commerce en présence d'un solvant consistant en 1170 millilitres de chlorure de méthylène et 480 millilitres de-méthanol (80:20 en poids). Les ingrédients sont mélangés pendant 25 à 30 minutes. On applique ensuite la composition de médicament profitable autour du noyau en utilisant une machine d'enrobage à lit d'air fluidisé Aeromatic , jusqu'à ce que chaque noyau soit enrobé par une couche de 20 mg de la composition de médica- ment profitable. On applique ensuite une paroi réglant la vitesse autour des noyaux de composition de médicament profitable. La paroi semiperméable réglant la vitesse est préparée comme suit: Tout d'abord, on dissout 90 grammes d'acétate de cel- lulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 % et 10 grammes de poly(éthylène-glycol) ayant un poids moléculaire de 3350 dans un solvant de chlorure de méthylène:méthanol (90:10 en poids) pour obtenir une teneur de 4 % en solides. On place les noyaux enrobés de la composition d'halopéridol dans une machine Aeromatic d'enrobage en lit d'air flui- disé, on y introduit le solvant, et les noyaux enrobés d'halopéridol sont entourés par une paroi semiperméable d'acétate de cellulose. La paroi semiperméable pèse environ 5 mg. On sèche ensuite le système pendant 24 heures à 50 C dans une étuve à air forcé pour chasser le solvant. Enfin, on perce au laser un passage sur les deux côtés pour obte- nir le dispositif d'apport. Ce dispositif délivre de l'halo- péridol pendant 10 heures dans des sucs gastrique et diges- tif artificiels. EXEMPLE 2 Dans cet exemple, on utilise le moyen interne actif-dilatable préparé à l'Exemple 1. On prépare la compo- sition de médicament profitable de cet exemple à partir de grammes de midazolam, 80 grammes de.poly(oxyde d'éthylène) Polyox N-10 et 10 grammes d'hydroxypropylméthyl-cellulose ayant une viscosité de 6 mPa.s en solution aqueuse à 2 % à C, dissous dans 1200 millilitres de chlorure de méthylène et 500 millilitres de méthanol. Le moyen interne est entouré par une couche de composition de médicament profitable con- tenant 5 mg de midazolam. Enfin, on place une paroi semiperméable réglant la vitesse autour du noyau enrobé de médicament. Cette opé- ration consiste essentiellement à dissoudre tout d'abord de l'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acé- tyle de 45 %, et 10 % d'hydroxypropylméthylcellulose, dans 1900 grammes d'un solvant de chlorure de méthylène:méthanol (90:10 en poids). Les noyaux enrobés de médicament sont entourés d'une paroi d'acétate de cellulose dans une machine à lit d'air fluidisé, la paroi semiperméable pesant envi- ron 30 mg. On sèche ensuite les dispositifs d'apport dans une étuve à air forcé pendant 48 heures à 50 C, pour chas- ser le solvant des dispositifs. On perce ensuite un passage dans la paroi semiperméable, retourne le dispositif et perce un passage dans la paroi opposée. Le dispositif délivre le midazolam comme médicament profitable pendant environ 8 heures dans des sucs gastrique et digestif artificiels. Le suc gastrique artificiel et le suc digestif artificiel sont préparés selon le mode opératoire indiqué dans The United States Pharmacopeia, 20ème Révision, page 1105, publié en 1980 par United States Pharmacopeial Convention, Inc., Rockville, Maryland. EXEMPLE 3 Un dispositif d'apport réglé pour administrer de la prazosine comme médicament profitable est préparé comme suit: Tout d'abord, on mélange 94 milligrammes de Carbopol 934-P (un polymère d'acide acrylique légèrement réticulé par un éther polyallylique de saccharose ayant en moyenne 5,8 groupes allyle par molécule de saccharose, comme décrit dans les brevets des E.U.A. N 2 909 462; 3 033 754; 3 330 729; 3 458 622; 3 459 850; 4 170 760; et 4 248 857), 4 milli- grammes d'hydroxypropylméthyl-cellulose ayant une viscosité de 5 mPa.s en solution aqueuse à 2 % à 20 C, et 2 milli- grammes de stéarate de magnésium, pour former une masse homogène en mélangeant le polymère Carbopol et l'hydroxy- propylméthyl-cellulose au compacteur à cylindres et en broyant le produit de compaction dans un mélangeur plané- taire jusqu'à une dimension particulaire de 1,19 mm. On lubri- fie ensuite le produit de granulation avec du stéarate de magnésium dans un mélangeur en V pendant 10 à 15 minutes. On pastille ensuite le granulat résultant pour former des noyaux de 7 mm. On enrobe ensuite les noyaux internes dilatables avec une solution comprenant 74 % de Polyox N-10 (un poly- (oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire d'environ 000), 10 % d'hydroxypropylméthyl-cellulose et 16 % de chlorhydrate de prazosine dans un solvant de chlorure de méthylène/éthanol (90:10 en poids), contenant 3 % en poids de solides. L'enrobage est effectué dans un appareil à lit d'air fluidisé. La couche de médicament profitable qui en- toure le noyau pèse 12 milligrammes. On entoure ensuite les noyaux enrobés de médicament avec une membrane semiperméable réglant la vitesse composée essentiellement de 90 % d'acé- tate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 % et de 10 % d'hydroxypropylméthyl-cellulose. Le sol- vant d'enrobage consiste en 91 % en poids de chlorure de méthylène et 9 % en poids d'éthanol. La teneur en solides d'enrobage est de 3,5 %. La paroi est appliquée dans une machine d'enrobage à lit d'air fluidisé, et le poids moyen approximatif de la paroi %st de 30 milligrammes. On perce au laser un passage de 0,512 mm sur deux côtés du dis- positif d'apport. Les dispositifs présentent une vitesse moyenne de libération de 0,25 mg/h. EXEMPLE 4 Dans cet exemple, on reprend le mode opératoire décrit à l'Exemple 3 avec toutes les conditions et modalités précédemment décrites, excepté que le.moyen interne dilata- ble se compose de 58 % de poly(oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire d'environ 5 000 000; 20 % de polyvinyl- pyrrolidone ayant un poids moléculaire de 10 250; 10 % de chlorure de sodium et 2 % d'acide stéarique, et pèse 342 mg. Le diamètre du moyen comprimé est de 6 mm. La sur-couche de médicament profitable qui entoure le moyen se compose de % de nifédipine, 15 % d'hydroxypropylméthyl-cellulose, et 45 % de poly(oxyde d'éthylène) ayant un poids moléculaire de 200 000. La sur-couche pèse 75 mg et le solvant d'enro- bage consiste en 90 % en poids de chlorure de méthylène et 10 % en poids de méthanol. La paroi semiperméable qui entoure le moyen interne enrobé par la composition de médicament profitable se compose de 93 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, et 7 % de poly- (éthylène-glycol) ayant un poids moléculaire de 4000. On forme la paroi par enrobage classique en turbine. On perce à la main un passage de 0,375 mm sur deux surfaces du dis- positif d'apport. On obtient une vitesse moyenne de libéra- tion de 1,6 mg/h. EXEMPLE 5 Un dispositif d'apport pour l'administration ré- glée de sulfate d'atropine, un anticholinergique, comme médicament profitable, est préparé comme suit: Tout d'abord, on dissout une composition composée de 70 % de sulfate d'atropine, 25 % d'hydroxypropylméthyl-cellulose et 5 % de polyvinylpyrrolidone, dans un solvant organique consistant essentiellement en chlorure de méthylène:méthanol (60:40 en poids), pour obtenir une composition de médicament profi- * table contenant 8 % de solides. On enrobe ensuite plusieurs noyaux, chacun pesant 220 mg, ayant un diamètre de 9,5 mm et étant constitué de copolymère greffé d'amidon, avec la composition de médicament dans une machine à lit d'air flui- disé de Wurster. On entoure ensuite d'une paroi semiper- méable les noyaux enrobés de médicament. On forme la paroi à partir d'une composition de formation de paroi comprenant de l'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acé- tyle de 36 %, dissous dans un solvant consistant en chlorure de méthylène:méthanol (90:10 en poids) de façon à obtenir une solution de formation de paroi contenant 5 % de solides. Chaque noyau est entouré avec la composition de formation de paroi semiperméable jusqu'à ce que la paroi pèse environ 15 mg. Enfin, on retire les dispositifs d'apport de la ma- chine à lit d'air fluidisé et les sèche dans une étuve à air forcé pendant 2 jours à 50"C. Ensuite, après refroidis- sement à la température ambiante, on perce au laser un pas- sage de 0,26 mm à travers une surface du dispositif et un passage identique à travers une surface du dispositif éloi- gnée de la première, pour faire sortir le sulfate d'atropine. Les machines à laser sont disponibles dans le commerce au- près des firmes Coherent Radiation de Californie et Photon Sources du Michigan. Les nouveaux systèmes osmotiques de la présente invention font appel à des moyens permettant d'obtenir des vitesses précises de libération dans le milieu d'utilisation tout en conservant en même temps l'intégrité et le carac- tère du système. Il va de soi que la présente invention n'est pas limitée aux formes de réalisation décrites et représentées et qu'on peut y apporter diversesvariantes et modifications sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Dispositif d'apport pour délivrer une composi- tion de médicament profitable à un milieu d'utilisation, caractérisé en ce qu'il comprend: (a) une paroi (12) cons- tituée au moins en partie d'une composition semiperméable, perméable à un liquide extérieur présent dans le milieu d'utilisation; (b) un compartiment (14) entouré et défini par la paroi; (c) un moyen (17) présent dans le comparti- ment et destiné à augmenter de volumepour occuper le com- partiment; (d) une composition (16) de médicament présente dans le compartiment et sensiblement appliquée autour du moyen; et (e) un moyen (13; 15) ménagé dans la paroi et faisant communiquer l'extérieur du dispositif avec le com- partiment pour délivrer progressivement le médicament du dispositif. 2. Dispositif d'apport pour délivrer une composi- tion de médicament profitable selon la revendication 1, caractérisé en ce que la composition de médicament profi- table est appliquée de façon libérable autour du moyen pré- sent dans le compartiment. 3. Dispositif d'apport pour délivrer une composi- tion de médicament profitable selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen présent dans le compartiment présente une forme au repos qui correspond à la forme du compartiment. 4. Dispositif d'apport pour délivrer une composi- tion de médicament profitable selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen ménagé dans la paroi est un passage (13; 15). 5. Dispositif d'apport pour délivrer une composi- tion de médicament profitable selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il comprend plus d'un moyen ménagé dans la paroi. 6. Dispositif d'apport pour délivrer une composi- tion de médicament profitable selon la revendication 1, caractérisé en ce que la composition de médicament comprend un médicament et un agent osmotique. 7. Dispositif d'apport pour délivrer une composi- tion de médicament profitable selon la revendication 1, caractérisé en ce que la composition de médicament comprend un médicament et un polymère osmotique. 8. Dispositif d'apport pour délivrer une composi- tion de médicament profitable selon la revendication 1, caractérisé en ce que la composition de médicament comprend un médicament, un agent osmotique et un polymère osmotique. 9. Dispositif d'apport-pour délivrer une composi- tion de médicament profitable selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen présent dans le compartiment est un polymère osmotique. 10. Dispositif d'apport pour délivrer une compo- sition de médicament profitable à un milieu d'utilisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que le milieu d'utilisation est un animal et le dispositif d'apport délivre le médicament audit animal. 11. Dispositif d'apport pour délivrer une composi- tion de médicament profitable selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen présent dans le compartiment comprend un polymère osmotique et un agent osmotique. 12. Dispositif d'apport pour délivrer une composi- tion de médicament profitable selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen présent dans le compartiment comprend un médicament qui entoure, et est supporté par, un hydrogel qui peut se dilater dans au moins une direction depuis un état de repos jusqu'à un état dilaté en présence d'un liquide extérieur qui pénètre dans le compartiment. 13. Dispositif d'apport pour délivrer une composi- tion de médicament profitable selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen présent dans le compartiment comprend un hydrogel non réticulé. 14. Dispositif d'apport pour délivrer une composi- tion de médicament profitable selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen présent dans le compartiment comprend un hydrogel réticulé. 15. Dispositif d'apport pour délivrer une composi- tion de médicament profitable selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen ménagé dans la paroi comprend plus d'un passage. 16. Dispositif d'apport pour délivrer une composi- tion de médicament profitable selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen ménagé dans la paroi comprend deux passages (13, 15). 17. Dispositif d'apport pour délivrer une composi- tion de médicament profitable selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen ménagé dans la paroi comprend au moins un pore de porosité déterminée.