FR 2573422 A1 19860523 FR 8517058 A 19851119 La présente invention concerne de nouveaux analogues de la prostaglandine I2, leurs procédés de préparation, les compositions pharmaceutiques qui les contiennent et les intermédiaires clés qui peuvent être utilisés pour leur préparation. La prostaglandine 12 (également connue sous le nom de PGI2 ou prostacycline) est une substance naturelle physiologiquement active de formule: 9,' 4 2 i HO - - COOH 12 8 /I 7 (I) 14 16 18 20 ' 17 19 ! OH et son nom chimique est acide époxy-6,9 dihydroxy-11,15 prostadièn- 5,13 olque (5Z, 13E)-(9S, 11R, 15 S) [ Nature, 263, 663 (1976); Prostaglandins, 12, 685 (1976); ibid, 12, 915 (1976); ibid, 13, 3 (i977); ibid, 13, 375 (1977); et Chemical and Engineering News, Dec. 20, 17 (1976)]. Il est bien connu que la PGI2 peut être préparée par incubation de prostaglandine G2 (PGG2) ou de prostaglandine H2 (PGH2) avec des fractions microsomales préparées à partir d'aorte thoracique de porc, d'artère mésentérique de porc, d'aorte de lapin ou de la partie fondique d'estomac de rats. La PGI2 a une activité relaxante forte sur l'artère et quelques autres types de muscles lisses. De plus, la PGI2 inhibe fortement l'agrégation des plaquet- tes du sang induite par l'acide arachidonique chez l'homme. Compte tenu du fait que la thromboxane A2, préparée par incubation de PGG2 ou PGH2 avec les microsomes des plaquettes du sang, a une activité contracturante sur l'artère et une activité agrégante sur les plaquettes du sang, les propriétés de la PGI2 mentionnées jusqu'ici montrent que la PGI2 joue un r8le physiologi- que très important dans le corps vivant. La PGI2 peut être utile dans le traitement de l'artériosclérose, l'athérosclérose, les déficiences cardiaques, les thromboses, l'hypertension, l'angine de poitrine et l'asthme. La PGI2 naturelle est tellement instable (elle est désacti- vée dans une solution tampon à pH 7,6 après 20 minutes à 22 C ou après 10 minutes à 37 C) que les applications de la PGI2 à des fins médicales sont difficiles. De vastes recherches ont été faites dans le but de décou- vrir des procédés de préparation chimique d'analogues plus stables de la PGI2 et des produits issus de ces procédés qui possèdent les propriétés pharmacologiques de la PGI2 "naturelle" ou une ou plu- sieurs de ces propriétés à un degré renforcé, ou encore des pro- priétés pharmacologiques jusque là inconnues. Le résultat des recherches et expérimentations extensives a été ladécouverte que certains analogues de PGI2 et de leur dérivés ont les propriétés de la PGI2 "naturelle" et, à certains égards, des activités modifiées ou améliorées. En conséquence, la présente invention fournit de nouveaux analogues de protaglandine de formule générale: H/1 Y CH(R)A CH(R)A COOR (II) XY A Z R dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné aliphatique ou alicyclique par exemple un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 12 atomes de carbone, plus spécialement 1 à 6 atomes de carbone, éventuellement substitué par un radical cycloalcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone ou un radical mono-, bi- ou tri-cycloalcoyle ou mono-, bi- ou tri-cycloalcényle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou deux radicaux alcoyle ou alcényle en chaîne droite ou ramifiée contenant jusqu'à 3 atomes de carbone, tel qu'un radical cyclohexyle ou diméthyl-6,6 bicyclo [3.1.1] heptèn-2 yle-2, Y1 représente un radical carbonyle ou hydroxymé- thylène, A représente une liaison alcoylène contenant 1,2 ou 3 ato- mes de carbone et portant éventuellement un substituant méthyle ou éthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle et R représente un atome d'hydrogène ou bien R et R3 for- ment une liaison alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, por- tant éventuellement un substituant méthyle ou éthyle de telle sorte que les symboles A, R et R puissent former ensemble avec les atomes de carbone auxquels ils sont rattachés, un radical cycloal- coyle contenant 5, 6, 7 ou 8 atomes de carbone, portant éventuelle- ment un ou deux substituants méthyle ou éthyle, ou bien A1 et R3 puissent former, avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés, un cycle phénylène éventuellement substitué par un atome d'halogène (tel que le chlore, le brome, le fluor ou l'iode) ou par un radical trifluorométhyle ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy en chatne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, A2 repré- sente une liaison directe ou un radical méthylène portant éventuel- lement un ou deux substituants méthyle ou éthyle, X1 représente un - 2 radical éthylène, trans-vinylène ou éthynylène, y2 représente un radical carbonyle ou hydroxyméthylène et soit i) A3 représente une chaîne alcoylène droite ou ramifiée contenant 1- à 5 atomes - de carbone, Z représente une liaison directe ou un atome d'oxygène ou de soufre et R4 représente un groupe R4 qui est un radical hydrocar- boné aliphatique ou alicyclique, par exemple un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant 1 à 12 atomes de carbone éven- tuellement substitué par un radical cycloalcoyle contenant 3 à 8 atomes de carbone, ou un radical mono, bi ou tri-cycloalcoyle ou mono, bi, ou tri-cycloalcényle contenant jusqu'à 10 atomes de carbone et éventuellement substitué par un ou deux radicaux alcoyle ou alcényle en chaîne droite ou ramifiée contenant chacun jusqu'à 3 atomes de carbone, tel qu'un radical cyclohexyle ou diméthyl-6,6 2573422- bicyclo [3.1.1] heptèn-2 yle-2, ou bien R représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène (tel que le chlore, le brome, le fluor ou l'iode) ou par un radical trifluoromé- thyle ou un radical alcoyle ou alcoyloxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, ou ii) A et Z représentent 4' tous les deux une liaison directe et R représente un groupe qui est défini comme précédemment, ainsi que leurs clathrates de cyclo- dextrine et, lorsque R représente un atome d'hydrogène, leurs sels non toxiques. Dans la présente description, lorsqu'on se réfère aux composés de formule (II), il est entendu qu'on se réfère également à leurs clathrates de cyclodextrine et à leurs sels non toxiques lorsque le contexte le permet. Comme il apparaît à l'homme du métier, les composés de formule générale (II) ont au moins 4 centres de chiralité, ces 4 centres de chiralité se trouvant sur les atomes de carbone en position 8, 9, 11 et 12. En plus de ces 4 centres chiraux, il peut y avoir un autre centre chiral lorsque Y 1ou Y2 représente un radical hydroxyméthylé- ne et encore d'autres centres chiraux peuvent se présenter dans les 3 1 4 2 4 32- radicaux A, R et R et dans le radical -CH(R) A CH(R)A -. Comme on le sait, la présence de centres chiraux conduit à l'existence d'isomérie. Cependant les composés de formule générale (II) ont tous une configuration telle que les atomes d'hydrogène attachés au carbone ponté en position 8 et 9 sont cis l'un par rapport à l'autre. En conséquence, tous les isomères de formule générale (II) et leurs mélanges qui possèdent ces atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone pontés en position 8 et 9 en configuration cis font partie du champ de l'invention. De préférence, les atomes d'hydrogène attachés en position 8 et 9 sont dans la même con- figuration que ceux de la PGI2, c'est-a-dire respectivement et. En particulier, sont préférés les composés dans lesquels la chaîne latérale attachée en position 12 est en cis par rapport auxdits atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone pontés en position 8 et 9, et les 2573422- composés dans lesquels le radical hydroxy attaché en position 11 est en trans par rapport à la chaîne latérale attachée en position 12. Les composés de formule générale (II) qui sont d'une importance spéciale sont ceux de formule générale: H0_ __ _ t\ Y1CH(R2)A'CH(R3)A2COOR ( X1Y2A 3Z1R 1 2 3 1 2 3 4 1 1 2 1 dans laquelle A, A AA3, R1, R2 R3 R4 X1, y, Y et Z sont définis comme précédemment ainsi que leurs énantiomères, leurs sels non toxiques et leurs clathrates de cyclodextrine. Les classes spécialement préférées de composés de formule générale (II) sont celles qui présentent une ou plusieurs des caractéristiques suivantes: i) A1 représente un radical méthylène, ii) A2 représente une liaison directe, iii) A représente une liaison directe, iv) R représente un radical alcoyle contenant de 1 à 6 atomes de carbone ou un radical cyclohexyle, v) R représente un atome d'hydrogène, vi) R représente un atome d'hydrogène, vii) R représente un radical alcoyle contenant 1 à 5 atomes de carbone ou un radical cyclohexyle, viii) X1 représente un radical éthynylène, ix) y2 représente un radical hydroxyméthylène et/ou x) Z1 représente une liaison directe, les autres symboles étant définis comme précédemment. Les composés individuels d'importance particulière sont les suivants: Cyclohexyl-15 dihydroxy-11,15 méthano-6,9 oxo-5 pentanor-16, 17, 2573422-. 18, 19, 20 prostèn-6,6a yn-13 oate de méthyle (9S, 11R, 15S) et son diastéréoisomère (9R, ilS, 15S)..........................A ( ) -Dihydroxy11,I5 méthano-6,9 oxo-5 prostèn-6,6a yn-13 oate de méthyle (9S, 11R), [mélange de 15 R et 15 S).................3 ( ) -Trihydroxy-5,11,15 (mélange de 15 R et 15 S) méthano-6,9 prostèn-6,6a yn-13 oate de méthyle (9S, 11R), (mélange de 5R et 5S).......................................... ..... C Cyclohexyl-15 dihydroxy-11,15 méthano-6,9 oxo-5 pentanor-16, 17, 18, 19, 20 prostèn-6,6a yn-13 oate d'hexyle (9S, 11R, 15S) et son diastéréoisomère (9R, ilS, 15S).............................. D Cyclohexyl-I5 dihydroxy-11,15 méthano-6,9 oxo-5 pentanor-16, 17, 18, 19, 20 prostèn-6,6a yn-13 oate d'isopropyle (9S, 11R, 15S) et son diastéréoisomère (9R, 11ilS, 15S)........................... E Cyclohexyl15 dihydroxy-11,15 méthano-6,9 oxo-5 pentanor-16, 17, 18, 19, 20 prostèn6,6a yn-13 oate de cyclohexyle (9S, I1R, I5S)..DTD: et son diastéréoisomère (9R, 11S, 15S)................F....... Les lettres A à F sont attribuées aux composés pour facili- ter les références ultérieures dans la description. Les composés de formule générale (II) et Ieurs clathrates de cyclodextrine et leurs sels non toxiques possedent des propriétés pharmacologiques intéressantes, par exemple des propriétés typiques de celles des séries apparentées de produits naturels connues pour des prostaglandines. Dans les tests de laboratoire, les composés réduisent la pression diastolique sanguine chez le rat (anesthésié à la pentobar- bitone) lorsqu'ils sont administrés par voie-intraveineuse aux doses indiquées dans le tableau I ci-dessous qui indique la dose nécessai- re en mg/kg de poids corporel d'animal pour produire une chute de % de la pression diastolique du sang (DE25). TABLEAU I Composé essayé DE25(mg/kg) :: 0,0036: : A: 0,0052: :: : : B 0,0384 - :: : :: : : C: > 0,5: :: : D 0,0217 : E 0,0172 :: : :: : : F: 0,0046: Ces résultats indiquent une utilité dans la prévention ou le traitement des états tels que l'hypertension et des états cardia- ques tels que l'angine de poitrine ou l'infarctus du myocarde. De plus, les composés de formule générale (II) sont utiles dans la prévention ou le traitement des états cérébraux tels que l'anoxie cérébrale. Dans les tests, on administre à des souris par voie sous- cutanée le composé à étudier et, 30 minutes plus tard, on soumet les souris à un mélange gazeux hypoxique (4 % 02 et 96 % N2). Le taux de survie donné dans le tableau II ci-dessous représente le nombre de souris ayant survécu par rapport à un groupe témoin pendant une période statistiquement significative. TABLEAU II : DOSE (mg/kg de: TAUX DE: COMPOSE ESSAYE: poids corporel d'animal): SURVIE (%): :::: : A 1,0 90: B: 1,0 70 D 1,0 80: : E 1,0 80: : -:: : *: 1,0: 90 : Ester méthylique: : de la PGI2 0,3 45 :: Dans d'autres tests, les composés de formule (Il), par exemple le composé A, par voie orale aux doses de 0,1 et 0,3 mg/kg de poids corporel d'animal, donnent une inhibition de l'ulcération gastrique-induite par l'indométhacine chez le rat. Ces résultats indiquent une utilité dans la prévention ou le traitement des états tels que les saignements gastro-intestinaux provoqués par les médicaments anti-inflammatoires non stéroldiques, et les ulcérations gastriques. D'autres tests indiquent que les composés de formule (II) inhibent l'agrégation des plaquettes du sang. Par exemple, le composé A donne une inhibition de 50 % des plaquettes du sang de lapin in vitro à des concentrations de 0,14, 0,09, 0,08 et 0,06 mg/l. Ces résultats indiquent une utilité dans le traitement ou la prévention des thromboses. Leur utilité est renforcée par le fait que les composés de formule générale (II) sont beaucoup plus stables que la PGI2 natu- relle et donc que leurs compositions pharmaceutiques peuvent être manipulées, stockées et administrées relativement facilement. Selon une caractéristique de la présente invention, les composés de formule générale (II) dans laquelle Y représente un radical hydroxyméthylène peuvent être préparés par hydrolyse acide de composés de formule générale: R50 lcHy1CH(R2)A1CH(R3)A2COOR (IV) X CHA Z R 1 5 OR 23 i 2 3X4 1 Z1 dans laquelle A A, A A, R1, R, R3 R4,, Y et Z sont définis comme précédemment et R5 représente un radical protecteur acido- labile. Ce procédé convient particulièrement à la préparation de composés de formule générale (II) dans laquelle R représente un radical hydrocarboné aliphatique ou alicyclique, X représente un radical transvinylène ou éthynylène, y1 représente un radical carbonyle et Y représente un radical hydroxyméthylène, c'est-à-dire la préparation de composés de formule générale: \2 1 3 2 6 HO COCH(R)A CH(R)A COOR (V) X CHA Z R OH i 2 3 2 3 4 i dans laquelle A, A, A, R, R, R et Z sont définis comme précédemment, X2 représente un radical trans-vinylène ou éthynylène et R6 représente un radical entrant dans la définition du R autre qu'un atome d'hydrogène, par hydrolyse acide des composés de formule générale: R1S20 (VI) R5O COCH(R)A CH(R)A COOR (VI) X CHA Z R4 OR5 dans laquelle A, A, A3, R2, R3, R4, R5, R6, X2 et Z sont définis comme précédemment dans la formule générale (IV). L'hydrolyse des composés de formule générale (IV) est généralement effectuée dans des conditions acides douces, par exemple par traitement avec un acide minéral aqueux tel que l'acide chlorhydrique aqueux ou une quantité catalytique d'acide perchlori- que, ou une solution aqueuse d'acide organique comme par exemple l'acide acétique aqueux tel que l'acide acétique aqueux à 50-80 % (en volumes)-, de préférence en présence d'un solvant organique inerte, par exemple un alcanol inférieur comme l'éthanol, ou un éther tel que l'éther diéthylique ou le tétrahydrofuranne, et éventuellement en présence d'une résine échangeuse de cations comme les résines DOWEX AG50W-X8 H. L'hydrolyse est généralement effec- tuée a des températures comprises entre O et 100 C; lorsqu'on utilise de l'acide chlorhydrique, on opère entre 40 et 80 C, de préférence entre 50 et 60 C; lorsqu'on utilise une quantité cata- lytique d'acide perchlorique, on opère entre 0 et 40 C, de préféren- ce entre 15 et 25 C; lorsqu'on utilise de l'acide acétique aqueux, on opère entre 0 et 80 C, de préférence entre 35 et 50 C. Les radicaux protecteurs acido-]abiles représentés par R5 sont ceux qui peuvent être facilement éliminés par hydrolyse acide et qui ne provoquent pas de réaction secondaire, par exemple un l1 radical tétrahydropyrannyle2 non substitué ou substitué par au moins un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant l à 4 atomes de carbone ou un radical tétrahydrofurannyle-2 ou un radical tert-butyldiphénylsilyle ou un radical trialcoylsilyle de formule générale: - Si R7R 8R9 (VII) dans laquelle R et R9, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un radical méthyle ou éthyle et R représente un radical alcoyle en chatne droite ou ramifiée contenant! à 4 atomes de carbone, tel qu'un radical triméthylsilyle, triéthylsilyle, diméthylisopropylsilyle, ou tertbutyldiméthylsilyle, ou un radical alcoyloxy-1 alcoyle de formule générale: - CH(CH2R)10R il (VIII) dans laquelle R10 représente un atome d'hydrogène ou un radical alcoyle en chaîne droite ou ramifiée contenant I à 4 atomes de carbone et Rl représente un radical alcoyle en chatne droite ou ramifiée contenant 1 à 4 atomes de carbone, tel qu'un radical éthoxy-1 éthyle. De préférence, R représente un radical tert-butyldiméthyl- silyle ou triéthylsilyle. Selon une autre caractéristique de la présente invention, I 2 3 1 les composés de formule générale (IV) dans laquelle A, A, A A, R1, 2 3 4 i i i R, R, R, X, Y et Z sont définis comme précédemment et R5 représente un radical de formule (VII) dans laquelle R, R et R9 sont définis comme précédemment peuvent être convertis en composés correspondants de formule générale (II) par traitement avec un fluorure d'ammonium quaternaire, de préférence le fluorure de tétrabutylammonium, de préférence dans le tétrahydrofuranne et de préférence à température ambiante ou à une température voisine de celle-ci, suivi d'un traitement à l'eau. Ce procédé convient particulièrement bien à la préparation de composés de formule générale (II) dans laquelle X représente un radical éthynylène et les autres symboles sont définis comme précé- demment. L'eau dans ce procédé est quelquefois apportée commodément par le gel de silice utilisé au cours d'une chromatographie si le mélange réactionnel (éventuellement après concentration sous vide) est chromatographié; ainsi l'hydrolyse et la chromatographie s'effectuent en une seule opération. Les composés de formule générale (II) peuvent être préparés à partir d'autres composés de formule générale (II). Ainsi, selon une autre caractéristique de la présente invention, les composés de formule générale (V) peuvent être convertis en composés de formule i 2 3 i 2 3 4 1 i 2 générale (II) dans laquelle A, A, A, R, R2, R3, R4, X1, Y, Y2 et Z1 sont définis comme précédemment mais dans laquelle un ou plusieurs des symboles RI, X, Y et Y ont la signification suivante: a) R représente un atome d'hydrogène b) X représente un radical trans-vinylène ou éthylène i5 c) Y représente un radical hydroxym thylène d) Y2 représente un radical carbonyle, ou en sels des composés de formule générale (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène ou en clathrates de cyclodextrine des composés de formule générale (II), par application ou adaptation d'une ou plusieurs méthodes de préparation d'acides à partir d'es- ters, de préparation d'alcools à partir de cétones, de préparation de cétones à partir d'alcools, de réduction de doubles ou de triples liaisons, de préparation de sels d'acides, ou de préparation de clathrates de cyclodextrine. De plus, les esters de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un radical hydrocarboné aliphatique ou alicyclique peuvent être préparés par estérification des acides carboxyliques correspondants de formule générale (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène. Ainsi, 1) les composés de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène peuvent être préparés à partir des composés correspondants de formule générale (II) dans laquelle R représente un radical hydrocarboné aliphatique ou alicyclique par hydrolyse, par exemple au moyen d'un hydroxyde alcalin aqueux, tel que la lithine, la soude ou la potasse, suivie d'un traitement avec un acide dilué tel que l'acide chlorhydrique pour régénérer l'acide carboxylique à partir de sa solution de sel de métal alcalin ainsi produite. 2) Les composés de formule générale (II) dans laquelle X représente un radical éthylène et/ou l'un des deux symboles Y1 et y2 ou les deux représentent un radical hydroxyméthylène [ci-après désignés sous le nom de "composés de formule générale (IIa)] peuvent être préparés par réduction des composés de formule générale (II) dans laquelle X1 représente un radical vinylène et/ou l'un des deux I 2 symboles y1 et y2 ou les deux représentent un radical carbonyle [ci-après désignés sous le nom de "composés de formule générale (IIb)]. Ainsi: 2a) Les composés de formule générale (IIa) dans laquelle l'un des symboles Y1 et Y ou les deux représentent un radical hydroxyméthylène peuvent être préparés par réduction des composés correspondants de formule générale (IIb) dans laquelle l'un des symboles Y1 et y2 ou les deux représentent un radical carbonyle, en utilisant les moyens et les conditions capables de réduire les radicaux carbonyle en radicaux hydroxyméthylène sans toucher les liaisons multiples carbone-carbone. On effectue de préférence la réduction au moyen d'un borohydrure de métal ou un alcoylborohydrure de métal tel que le borohydrure de sodium, le borohydrure de potas- sium ou le tri-sec-butylborohydrure de lithium, généralement en milieu aqueux, alcoolique ou hydro-alcoolique à une température comprise entre 40 et + 30 C, de préférence entre -5 et + 15 C, éventuellement en présence d'une base, par exemple un hydroxyde de métal alcalin tel que la soude aqueuse ou la potasse aqueuse lors- qu'on emploie un borohydrure de métal ou, spécialement quand on emploie le borohydrure de potassium, en milieu aqueux ou hydro- alcoolique tamponné à pH compris entre 7 et 9, tel que pH = 8 (par exemple par addition d'une solution d'acide citrique), ou bien, lorsqu'on emploie un alcoylborohydrure de métal, en milieu éthéré (tel que le tétrahydrofuranne) à une température comprise entre -78 et 00C. On peut également effectuer la réduction par action de l'isopropylate d'aluminium, en présence d'isopropanol, de préférence au sein d'un solvant, à température élevée, avantageusement à température de reflux du mélange réactionnel. 2b) Les composés de formule générale (IIa) dans laquelle X représente un radical éthylène et Y et Y representent chacun un radical carbonyle ou hydroxyméthylène peuvent être préparés par réduction des composés correspondants de formule générale (IIb) dans laquelle X1 représente un radical vinylène et Y et Y représentent chacun un radical carbonyle ou hydroxyméthylène en utilisant des moyens et des conditions capables de réduire les doubles liaisons carbone-carbone sans affecter les radicaux carbonyle. On effectue de préférence la réduction par hydrogénation en présence d'un cataly- seur d'hydrogénation, par exemple le rhodium sur noir de carbone, en présence d'un solvant organique inerte, par exemple un alcanol inférieur tel que léthanol, généralement à température ambiante sous pression élevée, telle qu'une pression d'hydrogène de kgtcm2. 2c) Les composés de formule (IIa) dans laquelle X1 repré- i20 sente un radical éthylène et Y et Y2 représentent à la fois des radicaux hydroxyméthylène peuvent être préparés par réduction des composés correspondants de formule générale (IIb) en utilisant des moyens et des conditions capables de réduire tout radical carbonyle en radical hydroxyméthylène et tout radical vinylène en radical éthylène. On effectue de préférence la réduction par hydrogénation en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, par exemple le palla- dium sur noir de carbone, en présence d'un solvant organique inerte, par exemple un alcanol inférieur tel que l'éthanol, de préférence sous pression élevée, telle qu'une pression d'hydrogène de 15 kg/cm2. 3) Les composés de formule générale (II) dans laquelle l'un des symboles Y et Y ou les deux représentent un radical carbonyle peuvent être préparés par oxydation des composés correspondants de formule générale (II) dans laquelle l'un des symboles y1 et Y ou les deux représentent un radical hydroxyméthylène en utilisant des moyens et conditions capables d'oxyder les radicaux hydroxyméthylène pour former des radicaux carbonyle sans affecter le reste de la molécule. On effectue de préférence l'oxydation au moyen de chloro- chromate de pyridinium, de préférence dans le chlorure de méthylène, ou au moyen de bichromate de pyridinium, de préférence dans le diméthylformamide ou le chlorure de méthylène, à température am- biante ou à une température voisine de celle-ci, ou bien au moyen d'une solution préparée à partir de trioxyde de chrome, d'acide sulfurique et d'eau, de préférence en présence d'acétone à tempera- ture ambiante ou en dessous de celle-ci. 4) Par "sels non toxiques", on entend les sels correspondant à des cations qui sont relativement sans effet sur l'organisme animal lorsqu'ils sont utilisés aux doses thérapeutiques telles que les propriétés bénéfiques du composé de base de formule générale (II) ne sont pas perturbées par les effets secondaires imputables à ces cations. De préférence, les sels sont hydrosolu- bles. Les sels convenables comprennent les sels alcalins tels que les sels de sodium, de potassium et d'ammonium et les sels d'amines pharmaceutiquement acceptables c'est-à-dire non toxiques. Les amines qui conviennent pour former de tels sels avec les acides carboxyliques sont bien connues et comprennent par exemple les amines qui dérivent, en théorie, du remplacement d'un ou plusieurs atomes d'hydrogène de l'ammoniac par des radicaux, qui peuvent être les mêmes ou être différents lorsqu'on remplace plus d'un atome d'hydrogène, choisis parmi les radicaux alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone, les radicaux hydroxyalcoyle contenant 2 ou 3 atomes de carbones les radicaux cycloalcoyle contenant 3 à 6 atomes de carbone, les radicaux phényle, les radicaux phénylalcoyle contenant 7 à 11 atomes de carbone et les radicaux phénylalcoyle contenant 7 à 15 atomes de carbone dans lesquels les parties alcoyle sont substituées par des radicaux hydroxy. Les radicaux phényle et parties phényle des radicaux phénylalcoyle peuvent être non substi- tués ou substitués par un ou deux radicaux alcoyle contenant i à 6 atomes de carbone. Les amines qui conviennent comprennent aussi celles dérivées en théorie par remplacement de deux des atomes d'hydrogène de l'ammoniac par une chaîne hydrocarbonée qui peut être interrompue par des atomes d'azote, d'oxygène ou de soufre, pour former ensemble avec l'atome d'azote de l'ammoniac auquel les radicaux terminaux sont attachés un hétérocyle à 5 ou 6 chaînons, lequel hétérocycle peut être non substitué ou substitué par un ou deux radicaux alcoyle contenant 1 à 6 atomes de carbone. Comme exemples de cations aminés convenables, on peut citer les cations suivants: mono, di et triméthylammonium, mono, di et tri-éthylam- monium, mono, di et tri-propylammonium, mono, di et tri-isopropyla- mmonium, éthyldiméthylammonium, mono, bis et tris-(hydroxy-2 éthyl) ammonium, éthylbis-(hydroxy-2 éthyl) ammonium, butylmono-(hydroxy-2 éthyl)ammonium, tris-(hydroxyméthyl) méthylammonium, cyclohexylam- monium, benzylammonium, benzyldiméthylammonium, dibenzylammonium, phényl(hydroxy-2 éthyl) ammonium, pipéridinium, morpholinium, pyrrolidinium, pipérazinium, méthyl-1 pipéridinium, éthyl-4 morpho- linium, isopropyl-1 pyrrolidinium, diméthyl-1,4 pipérazinium, butyl-1 pipéridinium, méthyl-2 pipéridinium et éthyl-1 méthyl-2 pipéridinium. Les sels non toxiques peuvent!tre préparés à partir des composés de base de formule générale (II) par les méthodes connues, par exemple par action de composés de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène avec une base appropriée telle qu'un hydroxyde ou un carbonate de métal alcalin, l'ammoniac ou une amine, dans un solvant convenable qui est de préférence l'eau dans le cas de la préparation de sels de métaux alcalins, ou l'iso- propanol dans le cas de sels d'amine. Les sels peuvent être isolés par lyophilisation de la solution ou, s'il est suffisamment insolu- ble dans le milieu réactionnel, par filtration, si nécessaire après élimination d'un partie du solvant. Les sels de composés de formule générale (II) dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène sont utiles aussi bien en eux- memes à usage de composés pharmaceutiques qu'à des fins de purifi- cation des acides parents de formule générale (II), par exemple en mettant à profit les différences de solubilité entre les sels et les acides dans l'eau et les solvants organiques par les techniques bien connues de l'homme du métier. Les acides parents de formule générale (II) peuvent être régénérés de leurs sels par les méthodes connues, par exemple par traitement avec un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique dilué. ) Les clathrates de cyclodextrine d'analogues de prosta- glandine de formule générale (II) peuvent être préparés en dissol- vant la cyclodextrine dans l'eau ou un solvant organique qui est miscible à l'eau, en présence de triéthylamine, et en ajoutant à la solution l'analogue de prostaglandine dans un solvant organique miscible à l'eau. Le mélange est ensuite chauffé et le clathrate de cyclodextrine désiré est isolé par concentration du mélange sous pression réduite ou en refroidissant et en séparant le produit par filtration ou décantation. Le taux de solvant organique peut être modifié en fonction des solubilités des matériaux de départ et des produits. De préférence, on s'abstient de dépasser une température de 70 C au cours de la préparation des clathrates de cyclodextrine. On peut utiliser les cyclodextrines a, 0 ou y ou un mélange de celles-ci pour la préparation des clathrates de cyclodextrine. La conversion en clathrates de cyclodextrine sert à accroître la stabilité des analogues de prostaglandines. 6) Les composés de formule générale (II) dans laquelle R représente un radical hydrocarboné aliphatique ou alicyclique peuvent être préparés par action de l'acide carboxylique correspon- dant de formule générale (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène avec un alcool de formule générale: R OH (IX) dans laquelle R est défini comme précédemment, dont l'excès peut servir de milieu réactionnel, en présence d'un acide minéral tel que l'acide chlorhydrique ou l'acide sulfurique, de préférence à une température comprise entre 50 et 160 C et de préférence à la tempé- * rature de reflux du mélange réactionnel, ou bien, lorsque R peut être représenté par la formule -CHR 2R [dans laquelle R 12 et R13 sont identiques ou différents et représentent chacun un radical alcoyle (le nombre total des atomes de carbone dans les deux radi- caux R12 et R 3 étant de préférence au plus égal à 11), ou de préférence un atome d'hydrogène], avec un diazoalcane de formule générale: R12R13C N (X) 12 13 dans laquelle R et R13 sont définis comme précédemment dans un solvant organique inerte, de préférence un dialcoyléther (tel que l'éther diéthylique), de préférence à température ambiante. On peut également faire réagir le sel d'argent d'un acide carboxylique de formule générale (II) avec un halogènure d'alcoyle de formule générale: R6Z2 (XI) dans laquelle Z2 représente un atome d'halogène et R6 est défini comme précédemment, éventuellement en présence d'un solvant organi- que inerte tel qu'un hydrocarbure aromatique (comme le benzène) à température élevée et avantageusement à la température de reflux du mélange réactionnel, ou bien faire réagir un sel de sodium dudit acide carboxylique de formule générale (II) avec ledit halogénure d'alcoyle dans un solvant polaire tel que l'hexaméthylphosphotria- mide, de préférence à température ambiante. Par expression "méthodes connues" telle qu'employée dans la présente description, on entend toute méthode déjà utilisée ou décrite dans la littérature. Comme l'homme du métier pourra le remarquer, les composés de formule générale (II), y compris leurs isomères provenant des centres chiraux mentionnés ci-avant, peuvent être séparés par application ou adaptation de méthodes connues. Par exemple, les formes diastéréoisomères peuvent être séparées par chromatographie en utilisant l'adsorption sélective des phases liquide ou vapeur sur des adsorbants, et les formes énantiomères des composés de formule (II) dans laquelle R représente un atome d'hydrogène peuvent Utre séparées par formation de sels avec une base optique- ment active, suivie de la séparation de la paire de diastéréo- isomères obtenues, par exemple par cristallisation dans un système de solvants convenable, suivie de la régénération séparée des acides énantiomères. Les composés de formule générale (IV) peuvent être préparés par application ou adaptation des méthodes connues, par exemple par les méthodes illustrées dans la description aux exemples de référen- ce pour la préparation des composés de formule générale (VI). Les exemples suivants illustrent la préparation des compo- sés de la présente invention et les exemples de référence illustrent la préparation des composés intermédiaires de formule générale (VI). Les composés préparés dans les exemples et les exemples de référence contiennent divers centres chiraux et les produits sont des mélanges de tous les diastéréoisomères possibles sauf s'il en est spécifié autrement, et chacun est accompagné d'une quantité égale d'énantiomère. Cependant, les deux atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone pontés dans les cycles bicycloactane sont toujours cis l'un par rapport à l'autre. Selon la convention généra- lement admise, et les structures exposées dans les formules, lesdits atomes d'hydrogène attachés aux atomes de carbone pontés sont considérés comme étant en configuration f et la chaîne latérale attachée en position 12 est cis par rapport auxdits atomes d'hydro- gène lorsque ladite chaîne latérale est eonsidérée en position $. La désignation ( ) indique que de tels composés sont acompagnés d'une quantité égale de leurs énantiomères. EXEMPLE 1 - Composé A 6mg d'un mélange (1/1 en poids) de (cyclohexyl-3 tert- butyldiméthylsilyloxy-3a propyn-l yl)-2 tert-butyldiméthylsily- loxy-3a (méthoxycarbonyl-4 oxo-1 butyl)-7 bicyclo [3.3.0.] octène-6 et de (cyclohexyl-3 tert-butyldiméthylsilyloxy-3a propyn-1 yl)-2a tertbutyldiméthylsilyloxy-3e (méthoxycarbonyl-4 oxo-1 butyl)-7 bicyclo [3.3.0] octène-6, c'est-à-dire de bis-(tert-butyldiméthyl- silyloxy)-11,15 cyclohexyl-15 méthano-6,9 oxo-5 pentanor-16,17,18, 19,20 prostèn-6,6a yn-13 oate de méthyle (9S, lIR, 15S) et son diastéréoisomère (9R, IlS, 15S) préparé comme décrit à l'exemple de référence 1 est dissout dans 0,l1cm3 de tétrahydrofuranne et traité avec 0,05 cm3 d'une solution 1 M de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofuranne à 20 C sous atmosphère d'argon. La solu- tion est agitée pendant 4 heures et est ensuite traitée avec 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium puis 5 cm3 d'acétate d'éthyle. La couche organique est éliminée et la couche aqueuse est extraite avec 2 fois 5 cm3 d'acétate d'éthyle. Les couches organiques sont réunies, lavées avec 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient ainsi 4,2 mg d'une huile que l'on soumet à une chromatographie sous pression moyenne sur une courte colonne de gel de silice en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 4,0 mg d'un mélange (1/1 en poids) de (cyclohexyl-3 hydroxy-3a propyn-1 yl)-20 hydroxy-3a (méthoxycarbo- nyl-4 oxo-1 butyl)-7 bicyclo [3.3.0] octène-6 et de cyclohexyl-3 hydroxy3a propyn-1 yl)-2a hydroxy-3P (méthoxycarbonyl-4 oxo-I butyl)-7 bicyclo [3.3.0] octane-6, c'est-a-dire de cyclohexyl-15 dihydroxy-11,15 méthano-6,9 oxo-5 pentanor-16,17,18,19,20 prostèn- 6,6a yn-13 oate de méthyle (9S,11R,15S) et son diastéréoisomère (9R,11S,15S). Spectre R.M.N. (CDC13): singulet à 3,66 p.p.m, multiplet à 0,8-2,1, à 2,22,5, à 2,5-2,8, à 3,2-3,4, à 3,95-4,2 et à 6,45-6,62 p.p.m. EXEMPLE 2 Composé B 27 mg de (+)-[tert-butyldiméthylsilyloxy-(mélange de 3a et de 3$) octyn-1 yl]-2b tert-butyldiméthylsilyloxy-3a (méthoxycar- bonyl-4 oxo-1 butyl)-7 bicyclo [3.3.0] octène-6, c'est-à-dire de (+)- bis (tert-butyldiméthylsilyloxy)-11,15 méthano-6,9 oxo-5 prostèn-6,6a yn-13 oate de méthyle (9S,11R), (mélange de 15R et 15S) préparé comme décrit à l'exemple de référence 2 sont traités avec 2 cm3 d'une solution d'acide acétique glacial, d'eau et de tétrahy- drofuranne (13/7/2 en volumes) et le mélange est agité à 20'C pendant 16 heures puis à 45 C pendant 2 heures. Le mélange est ensuite concentré sous pression réduite pour donner 19 mg d'huile brute que l'on soumet à une chromatographie sous pression moyenne sur une courte colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/1 en volumes). On obtient ainsi 7,1 mg de ( )-[hydroxy-(mélange de 3a et 30) octyn-1 yl]-20 hydro- xy-3a (méthoxycarbonyl-4 oxo-1 butyl)-7 bicyclo [3.3.0] octène-6, e'est-àdire de ( )-dihydroxy-11,15 méthano-6,9 oxo-5 prostèn-6,6a yn-13 oate de méthyle (9S,11R), (mélange de 15R et 15S) Spectre RMM (CDC13): singulet à 3,7 ppm, multiplets à 0,8-1,0, à 1,1-1,6, à 1,6-1,8, à 1,8-2,1 à 2,1-2,9, à 3,2-3,4, à 3,95-4,15, à 4,3-4,45 et à 6,55-6,65 ppm. EXEMPLE 3 Composé C Une solution dans 0,3 cm3 de tétrahydrofuranne de 4,3 mg de ( )-[hydroxy(mélange de 3a et 30 octyn-1 yl]-20 hydroxy-3a (méthoxy- carbonyl-4 oxo-1 butyl)-7 bicyclo [3.3.0] octène-6, c'est-à-dire de (i)dihydroxy-11,15 méthano-6,9 oxo-5 prostèn-6,6a yn-13 oate de méthyle (9S, li1R), (mélange de 15R et 15S), préparé comme décrit à l'exemple 2 est refroidie à -78 C sous argon et traitée sous agita- tion avec 0,034 cm3 d'une solution 1 M de tri-sec-butylborohydrure de lithium dans le tétrahydrofuranne. Après 90 minutes à -78 C, le mélange réactionnel est traité avec 0,03 cm3 de méthanol puis 0,03 cm3 d'eau oxygénée à 30 %. Le mélange est ensuite repris avec cm3 d'acétate d'éthyle et 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium. La couche organique est éliminée et la couche aqueuse est extraite avec 2 fois 5 cm3 d'acétate d'éthyle. Les couches organiques sont réunies, lavées avec 5 cm3 d'eau et ensuite avec 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. On obtient 4 mg d'huile brute que l'on soumet à une chromatographie sous pression moyenne sur une courte colonne de silice, en éluant avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 2,6 mg de ( )- [hydro- xy-(mélange de 3a et 3b) octyn-1 yl]-20 hydroxy-3a [hydroxy-(mélange de la et 10) méthoxycarbonyl-4 butyl]-7 bicyclo [3.3.0] octène-6, c'est-à- dire de ( )-Trihydroxy-5,11,15 [(mélange de 5R et 5S), (mélange de 15R et 15S)] méthano-6,9 prostèn-6,6a yn-13 oate de méthyle (9S, 11R). Spectre de R.M.N (CDC13): singulet à 3,68 ppm, multiplets à 0,8-1,0, à 1, 0-2,7, à 2,4-2,55, à 3,0-3,2, à 3,8-4,1, à 4,1-4,3, à 4,3-4,5 et à 5,5-5,55. EXEMPLE 4 Composé D 8,3 mg d'un mélange (1/1 en poids) de (cyclohexyl-3 tert- butyldiméthylsilyloxy-3a propyn-l yl)-2$ tert-butyldiméthylsi- lyloxy-3a (hexyloxycarbonyl-4 oxo-1 butyl)-7 bicyclo [3.3.0] octène- 6 et de (cyclohexyl-3 tert-butyldiméthylsilyloxy-3a propyn-1 yl)-2a tertbutyldiméthylsilyloxy-30 (hexyloxycarbonyl-4 oxo-1 butyl)-7 bicyclo [3.3.0] octène-6, c'est-à-dire de bis-(tert-butyldiméthylsi- lyloxy)-11,15 cyclohexyl-15 méthano-6,9 oxo-5 pentanor-16, 17, 18, 19, 20 prostèn-6,6a yn-13 oate d'hexyle (9S, 11R, 15S) et de son isomère (9R, IlS, 15S), préparé comme décrit à l'exemple de référen- ce 3, sont dissous dans 0,3 cm3 de tétrahydrofuranne et traités avec 0,06 cm3 d'une solution 1 M de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofuranne et agitée pendant 1,4 heure à 20 C sous atmos- phère d'argon. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu est chromatographié sur une courte colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/1 en volumes), puis à l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 2,4 mg d'un mélange (1/1 en poids) de (cyclohexyl-3 hydroxy-3a propyn-l yl)-2e hydroxy-3a (hexyloxycarbonyl-4 oxo-1 butyl)-7 bicyclo [3.3.0] octène-6 et de (cyclohexyl-3 hydroxy-3a propyn-1 yl)-2a hydroxy-3e (hexyloxycarbonyl-4 oxo-l butyl)-7 bicyclo [3.3.0] octène-6, c'est-à-dire de cyclohexyl-15 dihydroxy- 11,15 méthano-6,9 oxo-5 pentanor-16, 17, 18, 19, 20 prostèn-6,6a yn-13 oate d'hexyle (9S, lIR, 15S) et de son diastéréoisomêre (9R, lIS, 15S) EXEMPLE 5 Composé E 10,5 mg d'un mélange (I/1 en poids) de (cyclohexyl-3 tert-butyldiméthylsilyloxy-3a propyn-1 yl)-2 -tert-butyldiméthyl- silyloxy-3a (isopropyloxycarbonyl-4 oxo-1 butyl)-7 bicyclo [3.3.0] octène6 et de (cyclohexyl-3 tert-butyldiméthylsilyloxy-3a-propyn-1 yl)-2a tertbutyldiméthylsilyloxy-30 (isopropyloxycarbonyl-4 oxo-1 butyl)-7 bicyclo [3.3.0] octène-6, c'est-à-dire de bis-(tert-butyl- diméthylsilyloxy)-11,15 cyclohexyl-15 méthano-6,9 oxo-5 pentanor- 16,17,18,19,20 prostèn-6,6a yn-13 oate d'isopropyle (9S, 11R, 15S) et de son isomère (9R, IlS, 15S), préparé comme décrit à l'exemple de référence 3, sont dissous dans 0,35 cm3 de tétrahydrofuranne et traitée avec 0,13 cm3 d'une solution 1 M de fluorure de tétrabuty- lammonium dans le tétrahydrofuranne et agitée pendant 4 heures à C sous atmosphère d'argon. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu est chromatographié sur une courte colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/1 en volumes), puis à l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 3,5 mg d'un mélange (1/1 en poids) de cyclohexyl-3 hydroxy-3 a propyn-1 yl)-29 hydroxy-3a (isopropyloxy- carbonyl-4 oxo-1 butyl)-7 bicyclo [3.3.0] octène-6 et de (cyclohe- xyl-3 hydroxy-3a propyn-1 yl)-2a hydroxy-3 B (isopropyloxycarbonyl-4 oxo-1 butyl)-30 bicyclo [3.3.0] octène-6, c'est-à-dire de cyclohe- xyl-15 dihydroxy-11,15 méthano-6,9 oxo-5 pentanor-16,17,18,19,20 prostèn-6,6a yn-13 oate d'isopropyle (9S,11R,15S) et de son diasté- réoisomère (9R, 11S,15S). EXEMPLE 6 Composé F 7,4 mg d'un mélange (1/1 en poids) de (cyclohexyl-3 tert- butyldiméthylsilyloxy-3a propyn-l yI)-2P tert-butyldiméthylsilyloxy- 3a (cyclohexyloxycarbonyl-4 oxo-l butyl)-7 bicyclo [3.3.0] octène-6 et de (cyclohexyl-3 tert-butyldiméthylsilyloxy-3a propyn-I yl)-2a tert-butyldiméthylsilyloxy-30 (cyclohexyloxycarbonyl-4 oxo-1 butyl)- 7 bicyclo [3.3.0] octène-6, c'est-à-dire de bis-(tert-butyldiméthyl- silyloxy)-l,15 cyclohexyl-15 méthano-6,9 oxo-5 pentanor-16,17,18, 19,20 prostèn-6,6a yn-13 oate de cyclohexyle (9S,11R,15S) et de son isomère (9R, I1S,15S), préparé comme décrit à l'exemple de référence 3, sont dissous dans 0,3 cm3 de tétrahydrofuranne et traitée avec 0,086 cm3 d'une solution 1 M de fluorure de tétrabutylammonium dans le tétrahydrofuranne et agitée pendant 4 heures à 20 C sous atmos- phère d'argon. Le mélange réactionnel est ensuite concentré sous pression réduite et le résidu est chromatographié sous une courte colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/1 en volumes), puis à l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi 1,2 mg d'un mélange (1/1 en poids) de (cyclohexyl-3 hydroxy-3a propyn-1 yl)-20 hydroxy-3a (cyclohexyloxycarbonyl-4 oxo-1 butyl)-7 bicyclo [3.3.0] octène- 6 et de (cyclohexyl-3 hydroxy-3a propyn-1 yl)-2a hydroxy-30 (cyclohexyloxycarbonyl-4 oxo-1 butyl)-30 bicyclo [3.3.0] octène-6 c'est-à-dire de cyclohexyl-15 dihydroxy- 11,15 méthano-6,9 oxo-5 pentanor-16,17,18,19,20 prostèn-6,6a yn-13 oate de cyclohexyle (9S,I1R,15S) et de son diastéréoisomère (9R,11S,15S). EXEMPLE DE REFERENCE -1 Une solution agitée de 36 mg d'un mélange (1/1 en poids) de tert-butyldiméthylsilyloxy-3a (tert-butyldiméthylsilyloxy-3a cyclo- hexyl-3 propyn-1 yl)-2g bicyclo [3.3.0] octanone-6 et de tert- butyldiméthylsilyloxy-39 (tert-butyldiméthylsilyloxy-3a cyclohexyl-3 propyn-1 yl)-2a bicyclo [3.3.0] octanone-6 dans 1 cm3 de tétrahydro- furanne à -78 C sous atmosphère d'argon est traité goutte à goutte en 2 minutes avec 0,06 cm3 d'une solution 1 M de bis-(triméthylsi- lyl) amidure de lithium dans le tétrahydrofuranne. La solution est agitée pendant 20 minutes à -78 C puis est traitée goutte à goutte avec une solution de 28,5 mg de méthoxycarbonylbutanal dans 0,3 cm3 de tétrahydrofuranne. Le mélange est agité pendant encore 90 minutes à -78 C, puis est traité avec une solution de 0,01 cm3 d'acide acétique glacial dans 0,5 cm3 d'éther diéthylique; on laisse alors le mélange revenir à température ambiante. On ajoute ensuite 2 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et extrait avec 2 fois 10 cm3 d'acétate d'éthyle. Les couches organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite pour donner 46,6 mg d'huile brute. Cette huile est ensuite dissoute dans 0,2 cm3 de diméthyl- formamide et traitée avec 18 mg d'imidazole puis 20 mg de chloro- triéthylsilane. On laisse le mélange au repos pendant 18 heures à C puis on le reprend avec 10 cm3 d'hexane et 10 cm3 d'eau. La couche organique est décantée et la couche aqueuse est extraite avec 2 fois 5 cm3 d'hexane. Les couches organiques sont réunies, lavées avec 5 cm3 d'eau puis une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite pour donner 54,9 mg d'huile brute. Cette huile est dissoute dans un mélange de 1 cm3 de méthanol et 0,9 cm3 de tétrahydrofuranne sous argon. On refroidit la solution sous agitation à -30 C et ajoute en une seule fois 8 mg de borohydrure de sodium. Apres 20 minutes, on laisse réchauffer la solution jusqu'à -10 C pendant 40 minutes. La solution est ensuite reprise par 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et extraite avec 4 fois 5 cm3 d'acétate d'éthyle. Les couches organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite pour donner 53,1 mg d'huile visqueuse. Cette huile est dissoute dans 1 cm3 de benzene et traitée avec 9,3 mg de ditriéthylaminé puis 10,5 mg de chlorure de méthane- sulfonyle à 20 C. On laisse agiter la solution à 20 C pendant encore une période de 2 heures et on reprend ensuite le mélange avec une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et extrait avec 3 fois 4 cm3 d'acétate d'éthyle. Les couches organiques sont réunies, lavées avec une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite pour donner 61,8 mg d'huile. Une partie de cette huile (53 mg) est dissoute dans 2 cm3 d'acétone et la solution obtenue est traitée à -30 C avec 0,1 cm3 d'une solution de réactif de Jones ("Reagents for Organic Synthe- sis", Fieser & Fieser, pages 142-143). Après 30 minutes à -30 C, on laisse réchauffer la solution à -10 C. Après une nouvelle période de 3 heures à -10 C, on traite la solution avec 0,5 cm3 de propanol-2 puis, après 5 minutes à -10 C, avec 10 cm3 d'hexane, 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium et 1 cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium. La couche organi- que est décantée et la couche aqueuse est extraite avec 2 fois 5 cm3 d'hexane. Les couches organiques sont réunies, lavées avec 5 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrée à sec sous pression réduite pour donner 40 mg d'huile brute que l'on purifie par chromatographie sous pression moyenne sur une courte colonne de gel de silice en éluant avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/6 en volumes). On obtient ainsi 7,5 mg d'un mélange (1/1 en poids) de tert-butyldimé- thylsilyloxy-3a (tert-butyldiméthylsilyloxy-3a cyclohexyl-3 propyn-1 yl)2b méthanesulfonyloxy-6a (méthoxycarbonyl-4 oxo-1 butyl)-7 bicyclo [3.3.0] octane et de tert-butyldiméthylsilyloxy-30 (tert- butyldiméthylsilyloxy-3a cyclohexyl-3 propyn-l yl)-2a méthanesulfo- nyloxy-69 (méthoxycarbonyl-4 oxo-1 butyl)-7 bicyclo [3.3.0] octane. Spectre de masse: m/e = 643 (M ± tert-butyle). Une solution de ce produit dans 0,8 cm3 de benzene est traitée avec 10 mg de diaza-1,8 bicyclo [5.4.0] undécène-7 à 20 C sous argon avec agitation. Apres agitation pendant 20 heures à 20 C, le mélange est repris avec 10 cm3 d'eau et 10 cm3 d'acétate d'éthyle. La couche organique est décantée et la couche aqueuse est extraite avec 3 fois 5 cm3 d'acétate d'éthyle. Les couches organiques sont réunies, lavées avec cm3 d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium puis 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pres- sion réduite. On obtient ainsi 6 mg d'un mélange (1/1Ien poids) de (cyclohexyl-3 tert-butyldiméthylsilyloxy-3a propyn-1 yl)-28 tert- butyldiméthylsilyloxy-3a (méthoxycarbonyl-4 oxo-1 butyl)-7 bicyclo [3.3.0] octène-6 et de (cyclohexyl-3 tert-butyldiméthylsilyloxy-3a propyn-1 yl)2a tert-butyldiméthylsilyloxy-3e (méthoxycarbonyl-4 oxo-1 butyl)-/ bicyclo [3.3.0] octène-6, c'est-à-dire de bis-(tert- butyldiméthylsilyloxy)-11,15 cyclohexyl-15 méthano-6,9 oxo-5 penta- nor- 16, 17, 18, 19, 20 prosten-6,6a yn-13 oate de méthyle (9S, 11R, 15S) et de son diastéréoisomère (9R, ilS, 15S), sous forme d'une huile. EXEMPLE DE REFERENCE 2 En opérant de manière analogue à celle décrite à l'exemple de référence 1, mais à partir de la quantité appropriée de ( )-tert- mêthyldiméthylsilyloxy-3a [tert-butyldiméthylsilyloxy-(mélange de 3a et 30) octyn-1 yl]-2g bicyclo [3.3.0] octanone-6 comme matière première, il a été préparé le (+)-[tert-butyldiméthylsilyloxy- (mélange de 3a et 3g octyn-1 yl]-2b tert-butyldiméthylsilyloxy-3a (méthoxycarbonyl-4 oxo-1 butyl)-7 bicyclo [3.3.0] octène-6, c'est-à- dire le (+)-tert-(butyldiméthylsilyloxy)-11,15 méthano-6,9- oxo-5 prostèn6,6a yn-13 oate de méthyle (9S, 11R),(mélange de 15R et S). Spectre de masse m/e = 547,3 (M- tert-butyle) Spectre de RMN (CDC13): singulet à 3,6 p.p.m, multiplets à -0,1-0,1, à 0,6-1,0, à 1,0-1,6, à 1,7-2,0, à 2,0-2,4, à 2,4-2,8, à 3,1-3,3, 3,9-4,1, à 4,1-4,3, à 6,45-6,55 p.p.m). EXEMPLE DE REFERENCE 3 mg d'un mélange (1/1 en poids) de (cyclohexyl-3 tert- butyldiméthylsilyloxy-3a propyn-1 yl)-29 tert-butyldiméthylsilyloxy- 3a (méthoxycarbonyl-4 oxo-1 butyl)-7 bicyclo [3.3.0] octène-6 et de (cyclohexyl-3 tert-butyldiméthylsilyloxy-3a propyn-1 yl)-2a tert- butyldiméthylsilyloxy-30 (méthoxycarbonyl-4 oxo-1 butyl=)-7 bicyclo [3.3.0] octène-6, c'est-à-dire de bis-(tert-butyldiméthylsilyloxy)- 11,15 cyclohexyl-15 méthano-6,9 oxo-5 pentanor-16,17,18,19,20 prostèn-6,6a yn-13 oate de méthyle (9S,11R,15S) et de son diastéréo- isomère (9R,1IS,15S), préparé comme décrit à l'exemple de référence 1, sont dissous dans 0,28 cm3 d'hexanol, traités avec 12 mg de tetrakishexyloxytitane (IV) et agités pendant 16 heures sous atmosphère d'argon à 75 C. Le mélange est ensuite repris avec 10 cm3 d'hexane et 5 cm3 d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique IN. La couche organique est décantée et lavée avec 5 cm3 d'une solution aqueuse de bicarbonate de sodium puis avec 10 cm3 d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, séchée sur sulfate de sodium anhydre et concentrée sous pression réduite. On obtient ainsi 17 mg d'huile brute. Cette huile est chromatographiée sur une courte colonne (30 cm x 1 cm) de gel de silice en éluant avec 30 cm3 d'hexane, puis avec 30 cm3 d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/19 en volume) suivi de 60 cm3 d'un mélange d'acétate d'éthyle et d'hexane (1/9 en volumes). On obtient ainsi 8,3 mg d'un mélange (1/1 en poids) de (cyclohexyl-3 tert-butyldiméthylsilyloxy- 3a propyn-1 yl)-20 tert-butyldiméthylsilyloxy-3a (hexyloxycarbonyl-4 oxo-1 butyl)-7 bicyclo [3.3.0] octène-6 et de (cyclohexyl-3 tert- butyldiméthylsilyloxy-3a propyn-l yl)-2a tert-butyldiméthylsilyloxy- 3b (hexyloxycarbonyl-4 oxo-1 butyl)-7 bicyclo [3.3.0] octène-6, c'est-àdire de bis-(tert-butyldiméthylsilyloxy)-11,15 cyclohexyl-15 méthano-6,9 oxo-5 pentanor-16,17,18,19,20 prostèn-6,6a yn-13 oate d'hexyle (9S,1tR,15S) et de son isomère (9R,1iS,15S). Spectre de R.M.N (CDC13): Singulet à 0,001, à 0,002, à 0,004, à 0,007 ppm, multiplets à 0,7-2,0, à 2,0-2,4, à 2,4-2,8, à 3,1-3,3, à 3,9-4,1 et à 6,54 ppm. En opérant de manière analogue mais en remplaçant l'hexanol utilisé comme matière première par la quantité appropriée d'isopro- panol et de cyclohexanol ont été préparés respectivement: - un mélange (1/1 en poids) de (cyclohexyl-3 tert-butyldi- méthylsilyloxy-3a propyn-1 yl)-20 tert-butyldimêthylsilyloxy-3" (isopropyloxycarbonyl-4 oxo-1 butyl)-7 bicyclo [3.3.0] octène-6 et de (cyclohexyl-3 tert-butyldiméthylsilyloxy-3a propyn-1 yl)-2a tertbutyldiméthylsilyloxy-30 (isopropyloxycarbonyl-4 oxo-1 butyl)-7 bicyclo [3.3.0] octène-6, c'est-à-dire de bis-(tert-butyldiméthyl- silyloxy)-11,15 cyclohexyl-15 méthano-6,9 oxo-5 pentanor-16,17,18, 19,20 prostèn-6,6a yn-13 oate d'isopropyle (9S,11R,15S) et de sonisomère (9R,11S,15S). Spectre de R.M.N. (CDC13): 4 singulets à 0,0-0,1 ppm, multiplets à 0,7-2, 0, à 2,0-2,4, à 2,4-2,9, à 3,1-3,3, à 3,9-4,1, à 4,86-5,04 et à 6,5-6,6 ppm. - un mélange (1/1 en poids) de (cyclohexyl-3 tert-butyl- diméthylsilyloxy-3a propyn-1 yl)-29 tert-butyldiméthylsilyloxy-3a (cyclohexyloxycarbonyl-4 oxo-1 butyl)-7 bicyclo [3.3.0] octène-6 et de (cyclohexyl-3 tert-butyldiméthylsilyloxy-3a propyn-1 yl)-2a tertbutyldiméthylsilyloxy-30 (cyclohexyloxycarbonyl-4 oxo-1 butyl)-7 bicyclo [3.3.0] octène-6, c'est-à-dire de bis-(tert-butyl- diméthylsilyloxy)-11,15 cyclohexyl-15 méthano-6,9 oxo-5 pentanor-16, 17, 18,19,20 prostèn-6,6a yn-13 oate de cyclohexyle (9S,11R,15S) et de son isomère (9R,11S,15S). Spectre de R.M..N (CDC13) 4 singulets à 0,0-0,14 ppm, multiplets à 0,7-2,0, à 2,0- 2,4, à 2,4-2,8, à 3,1-3,3, à 3,9-4,1, à 4,6-4,8 et à 6,52 ppm. La présente invention concerne également les compositions pharmaceutiques qui comprennent au moins un composé de formule générale (II) ou, lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, un de ses sels non toxiques, ou un clathrate de cyclodextrine de ce composé, avec un support ou un enrobage pharmaceutiquement accepta- ble. Dans la pratique clinique, les composés de formule générale (II) sont destinés à être administrés normalement par voie orale, rectale, vaginale ou parentérale. Les méthodes de présentation des composés pharmaceutique- ment actifs sont bien connues dans le métier et le véhicule appro- prié peut être déterminé par le médecin, le pharmacien ou le vétéri- naire en prenant en compte des facteurs tel que l'effet souhaité, la taille, l'âge, le sexe et l'état général du patient et, pour les usages vétérinaires, l'espèce animale à traiter et les propriétés physiques du composé actif. Les compositions peuvent également contenir, comme il est d'usage dans le métier, des adjuvants tels que des diluants solides ou liquides, des agents mouillants, des conservateurs et des agents aromatisants et colorants. Les compositions solides pour administration orale compren- nent les comprimés, pilules, poudres dispersables et granulés. Dans ces compositions un ou plusieurs composés actifs est (ou sont) mélangé (s) avec au moins un diluant inerte tel que le carbonate de calcium, la fécule de pomme de terre, l'acide alginique ou le lactose. Les compositions peuvent également comprendre, comme c'est la pratique courante, des substances complémentaires autres que les diluants inertes, telles que des agents lubrifiants comme le stéara- te de magnésium. Les compositions liquides pour administration orale comprennent les émulsions, solutions, suspensions, sirops et élixirs pharmaceutiquement acceptables contenant des diluants communément utilisés dans le métier tels que l'eau et l'huile de paraffine. A côté des diluants inertes, ces compositions peuvent également comprendre des adjuvants tels que des agents mouillants ou des agents de mise en suspension, des édulcorants, aromatisants, des agents parfumants et des conservateurs. Les compositions selon l'invention pour administration orale comprennent aussi les capsules en matériaux absorbables tels que la gélatine contenant une ou plu- sieurs substances actives avec ou sans addition de diluants ou d'excipients. Les compositions solides pour administration vaginale comprennent les pessaires formulés de manière connue en soi et contenant un ou plusieurs composés actifs. Les compositions solides pour administration rectale comprennent les suppositoires formulés de manière connue en soi et contenant un ou plusieurs composés actifs. Les préparations selon l'invention pour administration parentérale comprennent les solutions, suspensions ou émulsions stériles aqueuses ou non-aqueuses. Comme exemples de solvants ou d'agents de mise en suspension non-aqueux, on peut citer le propy- lèneglycol, les polyéthylèneglycols, les huiles végétales telles que l'huile d'olive et les esters organiques injectables tels que l'oléate d'éthyle. Ces compositions peuvent également comprendre des adjuvants tels que des agents mouillants, émulsifiants et disper- sants. Elles peuvent être stérilisées par exemple par filtration au travers d'un filtre bactériologique, par incorporation d'agents stérilisants dans les compositions, par irradiation ou par chauf- fage. Elles peuvent également être fabriquées sous forme de compo- sitions stériles solides que l'on peut - dissoudre extemporanément dans de l'eau stérile ou tout autre milieu injectable stérile. Les compositions de formule générale (II) peuvent être également administrées oralement par toute méthode connue en soi pour administrer par inhalation des médicaments qui ne sont pas gazeux en eux-mêmes dans les conditions normales d'administration. Ainsi, une solution du principe actif dans un solvant pharmaceuti- quement acceptable peut être nébulisée par un nébulisateur, par exemple un nébulisateur Wright, pour donner un aérosol de particules liquides finement divisées adaptées pour l'inhalation. Les principes actifs peuvent également être administrés oralement par inhalation sous forme d'aérosols générés à partir de compositions pharmaceu- tiques autopropulsives. Le pourcentage de principe actif dans les compositions selon l'invention peut varier, étant entendu qu'il est nécessaire que celui-ci doit être tel que l'on puisse obtenir un dosage convenable pour obtenir l'effet thérapeutique désiré. Naturellement, on peut administrer plusieurs formes de dosage approximativement au même moment. En général, les préparations doivent contenir normale- ment au moins 0,025 % en poids de substance active lorsqu'on doit administrer le produit par injection; pour une administration orale, les préparations contiendront normalement au moins 0,1 % en poids de substance active. Les doses employées dépendent de l'effet thérapeutique désiré, de la voie d'administration et de la durée du traitement. Chez l'adulte, les doses sont généralement comprises entre 0,0002 et 2 mg par kilo de poids corporel. Plus particulière- ment, chez l'homme adulte, chaque dose par personne est en général comprise entre 0,02 et 100 mg dans le traitement de l'hypertension, les maladies du système circulatoire périphérique, l'ischémie cérébrale, l'infarctus du myocarde, l'artériosclérose, les saigne- ments gastro-intestinaux provoqués par les médicaments anti-inflam- matoires non stéroldiens, les ulcérations gastriques et les thrombo- ses, spécialement par administration parentérale. Ces doses peuvent être renouvelées si et quand nécessaire. L'exemple de composition suivant illustre les compositions selon l'invention. On dissout dans 5 cm3 d'éthanol 0,5 mg d'un mélange (1/1 en * poids) de cyclohexyl-15 dihydroxy-11,15 méthano-6,9 oxo-5 pentanor- 16,17,18,19,20 prostèn-6,6a yn-13 oate de méthyle (9S, 1IR, 15S) et de son diastéréoisomère (9R, IlS, 15S) (composé A). La solution est ensuite stérilisée par passage au travers d'un filtre bactério- logique et répartie dans des ampoules de 1 cm3 à raison de 0,1 cm3 par ampoule. On dispose ainsi par ampoule de 0,01 mg d'un mélange (1/1 en poids> de cyclohexyl-15 dihydroxy-11,15 méthano-6,9 oxo-5 pentanor-16,17, 18,19,20 prostèn-6,6a yn-13 oate de méthyle (9S, 11R, S) et de son diastéréoisomère (9R, liS, 15S). Les ampoules sont scellées. Le contenu des ampoules est dilué jusqu'au volume souhaité avec une solution tampon aqueuse convenable et donne ainsi une solution prête à l'administration par injection. Des compositions analogues peuvent être préparées en remplaçant le composé A par la quantité appropriée de tout autre composé B à F identifié précédemment. REVENDICATIONS 1 - Nouvel analogue de prostaglandine, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: HO y _Y1CH(R2)A1CH(R)A COOR 1 (II) riy2A3z1R4 X Y A Z R dans laquelle R1 représente un atome d'hydrogène ou un radical hydrocarboné aliphatique ou alicyclique, Y représente un radical carbonyle ou hydroxyméthylène, A représente une liaison alcoylène contenant 1,2 ou 3 atomes de carbone éventuellement substitué par un radical méthyle ou éthyle, R2 représente un atome d'hydrogène ou un radical méthyle ou éthyle et R3 représente un atome d'hydrogène ou bien R et R forment une liaison alcoylène contenant 2 ou 3 atomes de carbone, portant éventuellement un substituant méthyle ou éthyle i 2 3 de telle sorte que les symboles A1, R et R puissent former ensem- ble avec les atomes de carbone auxquels ils sont rattachés, un radical cycloalcoyle contenant 5, 6, 7 ou 8 atomes de carbone, portant éventuellement un ou deux substituants méthyle ou éthyle, ou bien A1 et R3 puissent former, avec l'atome de carbone auquel ils sont rattachés, un cycle phénylène éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical trifluorométhyle ou par un radical alcoyle ou alcoyloxy en chaîne droite ou ramifiée contenant de 1 à 6 atomes de carbone, A2 représente une liaison directe ou un radical méthylène portant éventuellement un ou deux substituants méthyle ou éthyle, X1 représente un radical éthylène, trans-vinylène ou éthynylène, y2 représente un radical carbonyle ou hydroxyméthylè- ne et soit i) A3 représente une chaîne alcoylène droite ou ramifiée contenant 1 à 5 atomes de carbone, Z représente une liaison directe ou un atome d'oxygène ou de soufre et R représente un groupe R qui est un radical hydrocarboné aliphatique ou alicyc]ique ou bien R4 représente un radical phényle éventuellement substitué par un atome d'halogène ou par un radical trifluorométhyle ou un radical alcoyle ou alcoyloxy contenant 1 à 6 atomes de carbone en chaîne droite ou 3 1 ramifiée, ou ii) A et Z représentent tous les deux une liaison directe et R représente un groupe R4 qui est défini comme précé- demment, ainsi que ses clathrates de cyclodextrine et, lorsque R représente un atome d'hydrogène, ses sels non toxiques. 2 - Procédé de préparation d'un analogue de prostaglandine selon la revendication 1 dans la formule duquel y2 représente un radical hydroxyméthylène et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1, caractérisé en ce que l'on hydrolyse en milieu acide un composé de formule générale: R 0 y1CH(R2)A1CH(R3)A2COOR1 (IV) ri 3 14 X CHA Z R \ 5 OR5 i 2 3 1 2 3 4 i i i dans laquelle A, A, A3, R, R R3, R, X, Y et Z sont définis comme à la revendication 1 et R représente un radical protecteur acidolabile puis isole le produit obtenu et le transforme éventuel- lement en un clathrate de cyclodextrine ou, lorsque R1 représente un atome d'hydrogène, en un sel non toxique. 3 - Procédé de préparation d'un analogue de prostaglandine selon la revendication 1 dans la formule duquel y2 représente un radical hydroxyméthylène et les autres symboles sont définis comme à la revendication 1 caractérisé en ce que l'on traite un composé de formule générale: R50 X CHA ZIR OR 1 2 3 1 2 3 4 -1 1 1 dans laquelle A, A A, R, R2 R3 R4, X, Y1 et Z sont définis comme à la revendication 1 et R5 représente un radical de formule générale: Si R R R9 (VII) avec un fluorure d'ammonium quaternaire, suivi par de l'eau. 4 - Procédé selon la revendication 3, caractérisé en ce que le fluorure d'ammonium quaternaire est le fluorure de tétrabutylam- monium. 5 - Procédé selon la revendication 2 ou 3, caractérisé en ce que l'on convertit par des méthodes connues en soi un composé de formule générale: HO COCH(R)A CH(R)A COOR (V) X CHA Z R I OH i 2 3 2 3 4 i dans laquelle A, A, A, R2 R3 R et Z sont définis comme à la revendication 1, X2 représente un radical trans-vinylène ou éthyny- lène et R6 représente un radical entrant dans la définition de R1 autre qu'un atome d'hydrogène en un analogue de prostaglandine de I 2 3 1 2 3 4 I formule générale (II) dans laquelle A, A, A, R,R R,, R4, X1, 1 2 y1, 2, et Z sont définis comme la revendication 1 mais dans i i i 2 laquelle un ou plusieurs des symboles R1, X1, y et y2 ont la signification suivante: R représente un atome d'hydrogène, X1 représente un radical trans- vinylène ou éthylène, Y représente un radical hydroxyméthylène, Y représente un radical carbonyle, puis isole le produit obtenu et le transforme éventuellement en un clathrate de cyclodextrine ou, lorsque R représente un terme d'hydrogène, en un sel non toxique. 6 - Procédé selon les revendications 2, 3, 4 ou 5, carac- térisé en ce que l'on-estérifie le produit obtenu selon les procédés de ces revendications et dans lequel R représente un atome d'hydro- gène, en un analogue de prostaglandine de formule générale (II) dans i laquelle R est défini à la revendication 1 à l'exception de repré- senter un atome d'hydrogène. 7 - Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend comme substance active au moins l'un des analogues de prostaglandine selon la revendication 1, en association avec un ou plusieurs diluants ou adjuvants compatibles et pharmaceutiquement acceptables. 8 - Nouvel analogue de Prostaglandine, caractérisé en ce qu'il répond à la formule générale: R 0 y1CH(R2)A1 CH(R3)A2COOR1 (IV) i 3 14 X CHA Z lR OR5 i 2 3 1 2 3 4 1 i - dans laquelle A, A, A, R1, R2 R3 R4 X, Y et Zl sont définis comme à la revendication 1, et R5 représente un radical protecteur acidolabile.