FR 2582909 A1 19861212 FR 8508626 A 19850607 La présente invention concerne un nouveau produit pour l'alimentation des ruminants qui est stable dans un milieu dont le pH est égal ou supérieur à 5,5 et qui permet la libération d'un principe actif dans un milieu dont le pH est inférieur ou égal à 3,5. En particulier, lorsqu'on administre à des ruminants certaines substances biologiquement actives (médicaments, aliments enrichis), il se produit lors du passage dans le rumen une destruc- tion enzymatique de ces substances favorisées par le temps de séjour (quelques heures à plusieurs jours) et par le pH (compris entre 5 et 6). Il importe donc de protéger ces substances biologiquement actives par des enrobages qui soient stables à un pH supérieur ou égal à 5, c'est-à-dire qui soient stables dans la panse des rumi- nants, qui résistent à la dégradation par les microorganismes et qui permettent la libération des substances biologiquement actives dans une partie de l'appareil digestif, plus particulièrement dans la caillette, dont le pH est inférieur ou égal à 3,5. Alors que la durée de protection dans la panse doit être relativement longue (plusieurs heures à quelques jours), la libération de la substance active dans la caillette doit s'effectuer en un temps relativement court (de quelques minutes à 1 ou 2 heures). Pour obtenir de tels résultats, il est avantageux de pouvoir disposer d'enrobages pour les substances actives dont la structure et la composition sont telles qu'ils sont insolubles dans le rumen à un pH compris entre 5 et 6, mais solubles, dispersés ou fortement gonflés dans la caillette à un pH inférieur à 3,5 pour libérer la substance active. I1 a été proposé, pour la réalisation de tels enrobages, d'utiliser, entre autres, des copolymères de l'anhydride maléique avec un autre monomère, modifiés par action d'une diamine primaire- tertiaire sur les groupements anhydrides, formant ainsi des groupe- ments imides aminés qui apportent la solubilité souhaitée (brevet français FR 1 536 774). Des dérivés cellulosiques aminés sont également connus; ils sont obtenus à partir d'un dérivé non saturé de la cellulose (éther, ester) sur lequel on fait réagir un composé azoté contenant un atome d'hydrogène mobile, tel que la pipéridine, la morphoiine ou une amine secondaire (brevet français FR 69 30552/2081320). Par ailleurs, dans les brevets anglais GB 1137214, austra- lien AU 45 117 et belge BE 885 654 et la demande sud-africaine SA 70 04813 ainsi que dans les brevets français FR 74 34108/2 246 572 et américain US 3 341 505 sont décrits des copolymères de: a) un monomère éthylénique neutre comme l'acrylate ou le méthacrylate de méthyle, le styrène, l'acrylonitrile, l'acétate de vinyle, et b) un monomère diéthylénique portant un groupement azoté basique comme l'acrylate ou le méthacrylate de diéthylaminoéthyle, l'acrylate ou le méthacrylate de morpholinoéthyle ou les vinylpyri- dines. Pour enrober des aliments destinés à la nourriture des ruminants, il a été proposé d'utiliser des copolymères styrène- vinylpyridine contenant des substances hydrophobes choisies parmi les acides gras contenant 10 à 32 atomes de carbone, des acides polycarboxyliques comprenant 10 à 22 atomes de carbone par groupe carboxylique qui améliorent la protection en diminuant la suscepti- bilité globale de la pellicule d'enrobage aux milieux aqueux de caractère faiblement acide (brevet français FR 78 23966/2401620). Dans de telles compositions d'enrobage la substance hydrophobe permet de diminuer la mouillabilité du polymère mais elle reste sans effet sur la libération du principe actif en milieu acide. Dans le brevet français FR 81 18954/2514261 a été décrit un enrobage constitué d'un copolymère sensible aux variations du pH, choisi parmi les copolymères du styrène avec les vinylpyridines, et d'un polymère non hydrosoluble insensible aux variations du pH, choisi parmi l'acétobutyrate de cellulose, l'éthylcellulose et le propionate de cellulose, ce dernier favorisant la libération de la substance active à un pH compris entre 1 et 2,5 et permettant de diminuer l'extractibilité de la substance active en milieu aqueux. Dans le brevet français FR 78 23968/2401621 a été décrite l'utilisation d'un polymère hydrophobe dans lequel est dispersée une substance soluble en milieu acide (phosphate alcalin, polymères basiques réticulés). Dans la "Defensive Publication" publiée aux Etats-Unis sous le numéro T 100404 a été décrit un système bi-couche dans lequel la substance active est enrobée par deux couches successives consti- tuées d'un polymère sensible aux variations du pH, tel qu'un copo- lymère styrène-vinylpyridine, et d'une substance hydrophobe, telle qu'un acide gras, en proportions différentes. Il a maintenant été trouvé, et c'est ce qui fait l'objet de la présente invention, qu'un produit, constitué d'une substance active ou d'une composition contenant la substance active qui contient des inclusions ou qui est recouverte totalement ou partiel- lement d'une composition contenant une substance sensible aux variations du pH et dont le taux et la vitesse de gonflement sont plus importants en milieu acide qu'en milieu neutre, enrobée par une couche externe d'une composition hydrophobe, est stable dans un milieu dont le pH est égal ou supérieur à 5,5 et permet la libéra- tion du principe actif dans un milieu dont le pH est inférieur ou égal à 3,5. Les substances sensibles aux variations du pH qui convien- nent particulièrement bien pour la réalisation de l'invention sont généralement choisies parmi les polymères basiques, les sels des acides ou des polyacides naturels ou synthétiques, les protéines, les polysaccharides tels que les polyglucosamines ou les alginates, ou leurs mélanges. Parmi les polymères basiques peuvent âtre cités les polymères contenant au moins un groupement amino basique et dont la teneur en azote basique est comprise entre 2 et 14 % tels que les dérivés aminés de la cellulose, les polymères et copolymères des dérivés aminés des acides acrylique, méthacrylique et crotonique et les polymères ou copolymères du styrène ou de l'acrylonitrile avec les isomères ou les dérivés de la vinylpyridine tels que la vinyl-2 pyridine, la vinyl-4 pyridine ou la méthyl-2 vinyl-5 pyridine. Parmi les sels des acides ou des polyacides naturels ou synthétiques peuvent être cites le carbonate de calcium, le polyméthacrylate de zinc ou les polyphosphates complexes de calcium, sodium, aluminium ou magnésium. Parmi les protéines peut être citée la zéine qui est isolée du gluten de mals. Parmi les polyglucosamines peut Utre cité tout particulièrement le chitosan obtenu par désacétylation de la chitine que l'on trouve en abondance dans la carapace des crustacés, ainsi que les dérivés du chitosan. D'un intérêt tout particulier sont les polymères basiques contenant au moins un groupement amino basique et dont la teneur en azote basique est comprise entre 2 et 14 Z. - Ces substances sensibles aux variations du pH peuvent être utilisées seules ou en mélange ou en association avec des adjuvants tels que défini ci-après. Les substances hydrophobes qui conviennent particulièrement bien pour la réalisation de l'invention sont généralement choisies de telle manière que la couche externe d'enrobage présente une texture qui permet la diffusion ou la pénétration du milieu liquide extérieur. En plus d'une faible perméabilité à l'eau, les substances hydrophobes doivent avoir des propriétés mécaniques convenables telle que résistance élevée à la traction et à l'allongement et caractère filmogène. Parmi les substances hydrophobes peuvent être citées les matières grasses, les paraffines, les cires naturelles (cire de Carnauba, cire d'abeilles), les cires synthétiques (cire de polyé- thylène), les polymères tels que le polyethylène, le polypropylène, les polybutènes, les polyisobutènes, les polypentènes, le polysty- rène, le chlorure ou le fluorure de polyvinyle, le chlorure ou le fluorure de polyvinylidène, les polyphénylènes, les oxydes de polyphénylènes, le polybutadiène, le polyisoprène ou le polychloro- prène, le polyacétate de vinyle, les dérivés cellulosiques non hydrosolubles et les latex; les substances hydrophobes peuvent être utilisées seules ou en mélange de façon à obtenir une couche externe ayant les propriétés mécaniques désirées. Pour obtenir un enrobage mince, il est nécessaire que la substance hydrophobe possède une viscosité convenable à l'état fondu ou en solution. Il est particulièrement intéressant que la viscosité à l'état fondu soit comprise entre 20 et 100 poises. Lorsque la viscosité est trop faible, l'enrobage n'est pas satisfaisant. Lorsque la viscosité est trop élevée, la couche d'enrobage est trop épaisse et il se produit des phénomènes d'ag- glomération. Dans le but d'abaisser la viscosité, il est possible de mélanger des substances liquides à température ambiante avec des substances solides: les substances liquides devant être compatibles avec le polymère. D'un intérêt tout particulier sont les mélanges fusibles de cire de polyéthylene, de paraffine et de résines d'hydrocarbures. Dans les compositions selon l'invention, la substance sensible aux variations du pH représente entre 0,5 et 30 % du poids de la substance active ou de la composition contenant la substance active. Dans les compositions selon l'invention, la couche externe d'enrobage, dont l'épaisseur moyenne peut varier de 5 à 200 microns selon la taille du granulé à enrober, représente 1 à 50 % du poids total de la composition. Selon la présente invention, les compositions peuvent contenir des adjuvants dont le r8le est de faciliter la mise en oeuvre des techniques de préparation de ces compositions ou d'amé- liorer les caractéristiques physico-chimiques. Il peut être avanta- geux d'ajouter des agents plastifiants (triacétine, propylènegly- col), des agents lubrifiants (stéarate de magnésium), des agents liants (polyvinylpyrrolidone, alcool polyvinylique, gélatine) des agents antistatiques (triglycérides à chaînes polyoxyéthylénées), des agents anti-mottants (silice, carbonate de calcium), des agents fongicides, des agents émulsifiants (esters de sorbitan oxyéthylé- nés, sucroglycérides), des agents de compatibilisation (gommes naturelles ou semi-naturelles telles que les alginates, la gomme adragante, les pectines, les carraghénates, la gomme xanthane), des éthers cellulosiques (carboxyméthyl-,méthyl- ou hydroxypropylcel- lulose) de charges minérales (sels minéraux), des sucres, des amidons ou des protéines. Ces dérivés adjuvants ne représentent généralement que quelques pourcents en poids de l'enrobage. Les substances actives entrant dans les produits selon l'invention sont des substances thérapeutiques ou nutritives diver- ses telles que des médicaments, des vitamines (vitamine A, vitamine E) ou des aminoacides (lysine, méthionine) destinées à être adminis- trées par voie orale à des ruminants. Les substances thérapeutiques ou nutritives se présentent généralement sous forme solide; lorsque les substances thérapeutiques ou nutritives se présentent sous forme liquide, elles peuvent être éventuellement adsorbées sur un support inerte tel que la silice, les silicates les alumines, les alumina- tes, les silicoaluminates et les amidons. Les nouveaux produits selon la présente invention sont, de préférence, des granulés, généralement sphériques ou cylindriques, dont le diamètre moyen est compris entre 0,05 et 5 mm. Les nouveaux produits selon l'invention peuvent ître préparés par application des techniques connues de granulation et d'enrobage. D'une manière générale, il est nécessaire d'effectuer un mélange ou un pré-enrobage total ou partiel de la substance active ou de la composition contenant la substance active avec la substance sensible aux variations du pH puis d'enrober le produit ainsi obtenu, généralement sous forme de granulés, avec la substance hydrophobe. Le mélange de la substance active avec la substance sensi- ble aux variations du pH peut être effectué en mélangeant la subs- tance active finement divisée avec la substance sensible aux varia- tions du pH finement divisée puis à granuler le produit obtenu. L'enrobage partiel ou total de la substance active avec la substance sensible aux variations du pH peut être effectué selon les techniques habituelles d'enrobage telle que l'encapsulation en lit fluidisé, le trempage ou la coacervation. Pour effectuer l'enrobage de la substance active, mélangée avec la substance sensible aux variations du pH ou pré-enrobée totalement ou partiellement avec la substance sensible aux varia- tions du pH, avec la substance hydrophobe différentes techniques peuvent être utilisées. Il est possible d'effectuer l'enrobage en lit fluidisé, par trempage, par adsorption en milieu liquide ou par coacervation. Il est également possible d'effectuer l'enrobage par la substance hydrophobe fondue ou en solution en projetant une suspen- sion de la substance active pré-traitée dans la substance fondue ou en solution dans un solvant organique convenable dans lequel la substance active pré-traitée n'est pas soluble sur un disque plat ou concave comportant éventuellement des rainures tournant à une vitesse déterminée et chauffée par de l'air chaud généralement à une température supérieure à 20 C à la température de solidification de la composition hydrophobe. Généralement la substance active pré- traitée est dispersée dans 2 fois son poids de composition hydropho- be. L'excès de composition hydrophobe forme des petites parti- cules qui restent à proximité du disque alors que les particules de substance active enrobée sont éjectées plus loin. Il en résulte que la séparation des particules de substance active enrobée et des particules de composition hydrophobe se fait systématiquement au cours de la mise en oeuvre du procédé. Par ailleurs, l'excès de composition hydrophobe peut être recyclé. Les exemples suivants, donnés à titre non limitatif, montrent comment l'invention peut être mise en pratique. EXEMPLE 1 On pré-enrobe de la méthionine, sous forme de noyaux sphé- riques contenant 98 % de méthionine et ayant un diamètre compris entre 0, 5 et 0,63 mm par un copolymère vinyl-2 pyridine-styrène (70-30) en utilisant la technique du lit fluidisé pour obtenir des granulés préenrobés pour lesquels le taux de pré-enrobage (poids d'enrobage/poids de noyaux x 100) est de 4,25 % et l'épaisseur de la couche pré-enrobante est voisine de 5 microns. EXEMPLE 2 On opère comme dans l'exemple 1 mais de façon à obtenir une méthionine pré-enrobée pour laquelle le taux de pré-enrobage est de 7 Z et l'épaisseur de la couche de pré-enrobage est voisine de 8 microns. EXEMPLE 3 On opère comme dans l'exemple 1 mais de façon à obtenir une méthionine pré-enrobée pour laquelle le taux de pré-enrobage est de 13,5 Z et l'épaisseur de la couche de pré-enrobage est voisine de 15 microns. EXEMPLE 4 On enrobe 52 g de granulés pré-enrobés obtenus à l'exemple 1 en projetant sur un disque tournant à 2150 tous/minute une sus- pension de ces granulés dans 60 g d'une composition hydrophobe constituée de cire Bareco C 103$ (30g), paraffine dont le point de fusion est compris entre 58 et 63 C (10g), polyethylène USI NA 601 (20g) et de 25 cm3 d'un mélange octane-heptane (1-1 en volumes) à une température de 90 C. On obtient ainsi 12,6 g de granulés de méthionine enrobée contenant 64,7% de méthionine et dont le diamètre est compris entre 0,1 et 1 mm. Pour 83 Z des granulés obtenus, le diamètre est compris entre 0,59 et 0,86 mm. EXEMPLE 5 On opère comme dans l'exemple 4 mais à partir de 52 g de méthionine préenrobée obtenue à l'exemple 2 en opérant à une température de 96 C, la vitesse de rotation du disque étant de 2160 tous/minutes. On obtient 15,9 g de granulés de méthionine enrobée conte- nant 61,6 Z de méthionine dont le diamètre est compris entre 0,5 et 1 mm. EXEMPLE 6 On opère comme dans l'exemple 4 mais à partir de 52 g de méthionine préenrobée obtenue à l'exemple 3 en opérant à une température de 98 C, la vitesse de rotation du disque étant de 2160 tours/minute. On obtient 12,1 g de granulés de méthionine enrobée conte- nant 60,1 % de méthionine dont le diamètre est compris entre 0,5 et lmm. EXEMPLE 7 On enrobe 52 g de méthionine pré-enrobée obtenue à l'exem- ple 1 par 100g d'une composition hydrophobe constituée de polywax 500 (50g), paraffine (30g), polyéthylène USI NA 597 (20 g) en opérant à une température de 124 C, la vitesse de rotation du disque étant de 2160 tours/minute. On obtient ainsi 17.,6 g de granulés de méthionine enrobée contenant 65,5 Z de méthionine dont le diamètre est compris entre 0,5 et 1 mm. EXEMPLE 8 On opère comme dans l'exemple 7 mais à partir de 52 g de méthionine pré-enrobée obtenue à l'exemple 2 et de 100 g de compo- sition hydrophobe en opérant à 132 C la vitesse de rotation du disque étant de 2160 tours/minute. On obtient 17,7 g de granulés de méthionine enrobée conte- nant 61,6 % de méthionine dont le diamètre est compris entre 0,5 et 1 mm. EXEMPLE 9 On opère comme dans l'exemple 7 mais à partir de 52 g de méthionine pré-enrobée obtenue à l'exemple 3, et de 100 g de compo- sition hydrophobe en opérant à une température de 121 C la vitesse de rotation du disque étant de 2160 tours/minute. On obtient 17 g de granulés de méthionine enrobée contenant 59,3 % de méthionine dont le diamètre est compris entre 0,5 et 1 mm. EXEMPLE 10 On enrobe 150 g de méthionine pré-enrobée obtenue à l'exem- ple I par 300 g d'une composition constituée de polywax 500 (150 g), paraffine (90 g), polyéthylène USI NA 597 (60 g) en opérant à une température de 124 C la vitesse de rotation du disque étant de 2160 tours/minute. On obtient ainsi 82,6 g de granulés de méthionine enrobée contenant 63 Z de méthionine dont le diamètre est compris entre 0,5 et 1 mm. EXEMPLE 11 On opère comme dans l'exemple 10 mais à partir de 155 g de méthionine pré-enrobée obtenue à l'exemple 2 et de 300 g de composi- tion hydrophobe en opérant à une température de 118 C, la vitesse de rotation du disque étant de 2160 tours/minute. On obtient ainsi 85 g de granulés de méthionine enrobée contenant 64,8 Z de méthtonine dont le diamètre est compris entre 0,5 et 1 mm. EXEMPLE 12 On opère comme dans l'exemple 10 mais à partir de 165 g de méthionine pré-enrobée obtenue à l'exemple 3 et de 300 g de compo- sition hydrophobe en opérant à une température de 102 C, la vitesse de rotation du disque étant de 2160 tours/minute. On obtient 51,2 g de granulés de méthionine enrobée conte- nant 59,3 Z de méthionine contenant 55,3 % de méthionine dont le diamètre est compris entre 0,5 et 1 mm. EXEMPLE 13 Des granulés sphériques de méthionine d'un diamètre compris entre 0,5 et 0,63 mm sont pré-enrobés, en utilisant la technique sur lit fluidisé, par 7 Z de copolymère de méthacrylate de diméthylami- noacétate (Eudragit E, N. D. ROHN PHARMA) de telle manière que la couche de pré-enrobage ait une épaisseur voisien de 8 microns. Les granulés ainsi obtenus sont enrobés par un mélange fondu de polywax 500 (50), paraffine (30) et polyéthylene USI NA 597 (20). On obtient ainsi des granulés enrobés contenant 58 % de méthionine et dont le diamètre est compris entre 0,5 et 1 mm. Pour mettre en évidence la sensibilité des produits selon l'invention aux variations du pH, des tests sont utilisés qui permettent de mesurer le relargage de la matière active en fonction du temps à différentes valeurs du pH. Plus particulièrement le relargage de la substance active sous forme de granulés est examiné en agitant, dans des conditions déterminées, une quantité connue de granulés dans le milieu tamponné maintenu à pH constant à une température de 40 C. On compare les vitesses de relargage d'un.échantillon soumis à différentes valeurs du pH, notamment à pH = 6 et à pH - 2. Pour les produits qui font l'objet des exemple 1 à 9, les résultats obtenus sont rassemblés dans le tableau 1. OO: 6T:: '9: 6: 8'6: 6!: 6': '!:: 6: IO:: '6: gZ: Z'ú: 6I: 8'9: CI:: : O001'1t: 'C96: 6'Z: 8'16: 6'1: 8 ' 5: Z'I: Zl ::: 0I: 9:,: 0I: 9 : 0'6: '!: : L'ú:LO: 'Z96: SZóú: ú'SS: 5'Z: ú'51: S'Z: 11: 00I:c 9: 0 0:: 88 9: 00I: 9: ç I : I:060:0'Z: 00:0881:8': 0 0':6'1: 0: : ú 0I Z: 006: 00Z: 00L: 0 0 1: 00: ú'1: 64C: 6S :Z H: 9 H::: H: 9 d: d: 9 4: : 8'86:8'08: 16:S'Z:88'L8: 8 Z: e Zlit 9'0: 8: : H::: H:: :::: : 066:0'19:6'ú6:9'ú:916: SZ:8'Bt: ú1 L: :::: : 'H 46XH:::: : 0 01:81:: 001:OT S'Z:68 61'7: 9 :::: :::::: : 0: O: O 00 0:9' 001: 0 OOT:gZ 0'6: ú' Zd9R f Zfd9R f Zd 9R Z fd9R H S2dV: 'H ú :001:001: 001: 01: 001:8 6: 1:: Z 00:ç :001001: OOT: 001: 001: 001: 001: OO:L'Z6 I: z Z d: g H z. gd: g Hd.z Hd:9 Hd * z Hd: 9 Rd* * z :- VZsaRdV: *H ú sGRdV: *H Z sSadV: RH Z/I SSEcIV:.: I flV3'Iff Zl REVENDICATIONS 1/ - Un nouveau produit pour l'alimentation des rumi- nants qui est stable dans un milieu dont le pH est égal ou supérieur à 5, 5 et qui permet la libération d'un principe actif dans un milieu dont le pH est inférieur ou égal à 3,5 caractérisé en ce qu'il est constitué d'une substance active ou d'une composition contenant la substance active qui contient des inclusions ou qui est recouverte totalement ou partiellement d'une composition contenant une subs- tance sensible aux variations du pH dont le taux et la vitesse de gonfle- ment sont plus importants en milieu acide qu'en milieu neutre, en- robée par une couche d'une composition hydrophobe. 2/ - Un nouveau produit selon la revendication 1 carac- térisé en ce que la substance sensible aux variations du pH est choisie parmi les polymères basiques, les sels des acides ou poly- acides naturels ou synthétiques, les protéines, les polysaccharides ou leurs mélanges. 3/ - Un nouveau produit selon la revendication 1 carac- térisé en ce que la substance sensible aux variations du pH est choisie parmi les polymères ou copolymères contenant au moins un groupement amino basique et dont la teneur en azote est comprise entre 2 et 14 Z. 4/ - Un nouveau produit selon la revendication 1 carac- térisé en ce que la substance sensible aux variations du pH est choisie parmi les copolymères du styrène avec les isomères ou les dérivés de la vinylpyridine. / - Un nouveau produit selon la revendication 1 carac- térisé en ce que la couche enrobante hydrophobe est constituée de substances hydrophobes choisies parmi les matières grasses, les pa- raffines, les cires naturelles, les cires synthétiques et les poly- mères dérivés de l'éthylène, de l'isobutylène ou de l'acétate de vinyle et les dérivés cellulosiques non hydrosolubles, seules ou en mélange. 6/ - Un nouveau produit selon la revendication 1 carac- térisé en ce que la substance active est choisie parmi les médica- ments, les vitamines et les aminoacides essentiels. 7/ - Un nouveau produit selon la revendication I caractérisé en ce que la substance active est la lysine ou la mé- thionine. 8/ - Un procédé de préparation d'un produit selon la revendication 1 caractérisé en ce que l'on effectue un mélange ou un pré-enrobage total ou partiel de la substance active avec la subs- tance sensible aux variations du pH puis enrobe le produit ainsi obtenu avec la substance hydrophobe.