FR 2577557 A1 19860822 FR 8602218 A 19860217 La présente invention a pour objet de nouveaux peptides et dérivés peptidiques, leur préparation, leur utilisation en théra- peutique et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. L'invention concerne les peptides éventuellement sous forme isostère dans lesquels un groupe méthylène situé dans la chaîne est disubstitué, un des substituants ou les deux étant le fluor et/ou le chlore. Ces peptides seront désignés ci-après "les composés de l'invention". Les composés de l'invention sont des inhibiteurs d'en- zymes. Selon la nature du peptide ou du dérivé peptidique, ces com- posés peuvent être utilisés comme inhibiteurs de diverses enzymes, par exemple des estérases, en particulier les lipases telles que la phospholipase A2, ou des protéases telles que les aspartyl- protéases, en particulier la chymosine, la rénine, la cathepsine D et la pepsine, les zinc-protéases, en particulier l'enzyme de con- version de l'angiotensirie, les aminopeptidases, en particulier la leucine-aminopeptidase, les thiol-protéases, en particulier la papaïne, les sérine-protéases, en particulier l'élastase, les carboxypeptidases, en particulier la carboxypeptidase A et B, - l'hormone juvénile estérase et l'acétylcholine estérase. Il est donc évident que la structure globale des peptides et des dérivés peptidiques de l'invention dépend de l'enzyme parti- culière qu'ils doivent inhiber. En général, leur structure est ana- logue à celle des inhibiteurs et/ou des substrats connus de l'en- zyme en question. Le groupe méthylène fluoré et/ou chloré est en général plus avantageux s'il est situé dans la partie ou près de la partie du peptide inhibiteur ou du dérivé peptidique inhibiteur, qui correspond au site actif de l'enzyme à inhiber ou qui réagit avec ce site. 330 Comme inhibiteurs de la rénine par exemple, les composés de l'invention possèdent une structure globale qui s'apparente avantageusement à celle du déterminant-spécifique pour la liaison avec le site actif de la rénine dans le substrat rénine angiotensi- nogène. 2577557' - 2 - Dans la chaîne, le groupe méthylène défini précédemment est de préférence substitué par le fluor. L'invention concerne en particulier un composé tel que défini précédemment dans lequel le groupe méthylène fluoré et/ou chloré fait partie d'un reste d'acide aminé de la statine ou de la statone, ou de leurs isostères. Un groupe préféré de composés de l'invention est celui comprenant les composés de formule I R R R I A - HN C -B R3 R4 dans laquelle A représente l'hydrogène ou un substituant, B représente un groupe hydroxy ou un autre substituant, au moins un des symboles A et B devant représenter un reste peptidique, R1 représente le fluor ou le chlore, R2 représente le fluor, le chlore ou un autre substituant, R3 représente un groupe hydroxy, alcoxy ou acyloxy et R4 représente l'hydrogène, ou bien R3 et R4 représentent ensemble un groupe oxo et R représente l'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, cyclo- alkylalkyle ou un reste aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéro- arylalkyle éventuellement substitué dans la partie aryle ou hétéroaryle, et leurs formes isostères. 2577557' -3- R1 représente de préférence le fluor. R2 représente de préférence le fluor. R3 représente de préférence un groupe hydroxy ou bien R3 et R4 représentent ensemble un groupe oxo; R3 représente spécialement un groupe oxo avec R4. R représente de préférence un groupe alkyle. A représente de préférence un substituant. B repré- sente de préférence un autre substituant. Un reste peptidique est constitué d'un ou plusieurs acides aminés. Lorsqu'un reste peptidique contient plusieurs acides ami- nés, ceux-ci sont normalement reliés par un groupe carbamoyle pep- tidique, c'est-à-dire par un groupe -CONH-. Un composé de l'invention sous forme isostère est par exemple un composé de l'invention dans lequel un ou plusieurs groupes carbamoyle peptidiques se présentent sous une forme isostère, ou dans lequel un ou plusieurs restes d'acides aminés ont une configuration non naturelle lorsqu'il existe le correspondant naturel. Un groupe carbamoyle peptidique sous forme isostère est par exemple un groupe -CH2NH- (réduit), -COCH2- (céto), -CH(OH)CH2- (hydroxy), -CH(NH2)CH2- (amino), -CH2CH2- ou -CH2CH2CH2- (hydro- carboné). Un composé de l'invention ne contient de préférence aucun groupe carbamoyle peptidique sous forme isostère. Lorsqu'il con- tient des groupes carbamoyle peptidiques sous forme isostère, il contient de préférence un ou deux groupes, en particulier un groupe carbamoyle peptidique sous forme isostère. Un reste peptidique est de préférence constitué de restes d'acides aminés naturels ayant la configuration naturelle. Lorsque des restes d'acides aminés ont la configuration non naturelle, le reste peptidique contient de préférence seulement un ou deux restes d'acides aminés ayant la configuration non naturelle, en particulier un seul. Les restes d'acides aminés tels qu'utilisés dans la présente invention comprennent les restes d'imino-acides tels que ceux de la proline et de l'hydroxyproline. Un reste peptidique est de préférence constitué de 1 à 7 restes d'acides aminés. - 4 - -La partie R R2 R Ca- H R4 de la formule I représente un reste de la statine ou de la statone ou leurs dérivés. Cette partie a de préférence la même configura- tion que la statine naturelle en ce qui concerne l'atome de carbone auquel R est fixé lorsqu'il est asymétrique. L'atome de carbone auquel R3 et R4 sont fixés a de préférence la configuration R lorsqu'il est asymétrique. Un autre groupe préféré de composés de l'invention est celui comprenant les composés de formule Ia R R1 R2 X - Aa - HN C - B Co - Ba y Y Ia R3 R4 dans laquelle R et R1 à R4 sont tels que définis précédemment, X représente l'hydrogène ou un groupement bloquant le groupe amino terminal d'un peptide, Y représente un groupe hydroxy ou un groupement bloquant le groupe carboxy terminal d'un peptide, un des symboles Aa et Ba représente un reste peptidique et l'autre représente une liaison ou un reste peptidique, et leurs-formes isostères. X représente de préférence un groupement bloquant le groupe amino terminal d'un peptide. Y représente de préférence un groupement bloquant le groupe carboxy terminal d'un peptide. -5- Un groupement bloquant le groupe amino terminal d'un pep- tide est par exemple un groupe alcoxycarbonyle en C2-C10, un groupe alcanoyle en C2-C10, un groupe cycloalkylcarbonyle en C4-C8, un groupe aroyle, ou un groupe alkylsulfonyle en C1-Clo, en particu- lier un groupe alcoxycarbonyle en C4-C6,plus spécialement un groupe tertbutoxycarbonyle (BOC), ou un groupe alcanoyle en C2-C6, plus spécialement un groupe isovaléroyle (Iva). Un groupe cycloalkyl- carbonyle contient de préférence 4, 6 ou 7 atomes de carbone. Le groupe aroyle est de préférence un groupe benzoyle. Un groupe alkylsulfonyle contient de préférence de 3 à 6 atomes de carbone, et il est de préférence ramifié. Un groupement bloquant le groupe carboxy terminal d'un peptide est par exemple un groupe alcoxy en C1-C5, un groupe amino, un groupe alkylamino en C1-C5, un groupe dialkylamino dont chaque reste alkyle indépendamment est en C1-C5, un groupe (1-benzyl- pipéridine-4-yl)amino ou un groupe (pyridine-2-yl)méthylamino, en particulier un groupe alcoxy en C1-C5, amino, alkylamino en C1-C5, (1benzylpipéridine-4-yl)amino ou (pyridine-2-yl)méthylamino, en particulier un groupe alcoxy en C1-C3, plus spécialement un groupe méthoxy ou éthoxy. Le groupe alcoxy contient de préférence de i à 5 atomes de carbone, et signifie en particulier un groupe méthoxy. Le groupe acyloxy contient de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, et signifie en particulier un groupe acétoxy. Le groupe alkyle contient de préférence de 1 à 5 atomes de carbone; il est en particulier ramifié et signifie plus spéciale- ment un groupe isobutyle. Le groupe cycloalkyle contient de préfé- rence de 3 à 7 atomes de carbone et signifie en particulier un groupe cyclopentyle ou cyclohexyle. Le groupe cycloalkylalkyle con- tient de préférence de 3 à 7 atomes de carbone dans le reste cyclo- alkyle, en particulier 5 ou 6 atomes de carbone, et de i à 5 atomes de carbone, en particulier 1 atome de carbone, dans le reste alky- lène. Le groupe aryle signifie de préférence un groupe phényle. Le groupe aralkyle signifie de préférence un groupe phénylalkyle en C7-C12, en particulier un groupe benzyle. Le groupe hétéroaryle -6- signifie de préférence un groupe pyridinyle, en particulier 4-pyridinyle, un groupe thiényle, en particulier 2-thiényle, ou un groupe furyle, en particulier 2-furyle, plus spécialement un groupe pyridinyle. Le groupe hétéroarylalkyle contient de préférence de 1 à 6 atomes de carbone, en particulier 1 atome de carbone dans le reste alkylène. Le reste hétéroaryle du groupe hétéroarylalkyle a de préférence les significations préférées du groupe hétéroaryle citées plus haut. Les éventuels substituants d'un reste aryle ou aralkyle sont de préférence un ou deux groupes alkyle en Cl-C5, alcoxy en C1-C5, halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35, hydroxy et/ou amino, de préférence un ou deux groupes méthyle, méthoxy, chloro, bromo, hydroxy ou amino, en particulier un groupe hydroxy, amino, chloro ou bromo, si nécessaire éventuellement sous une forme protégée. Aa et Ba peuvent par exemple avoir les significations in- diquées par exemple dans la technique comme conférant une affinité et une sélectivité élevées chez les inhibiteurs d'enzymes connus. Par exemple pour les inhibiteurs de la rénine: Aa = une liaison -His- -Phe- -Leu- -Phe-Phe- -3-(1-naphtyl)-Ala- -Val-Val- -Phe-His- -Pro-Phe-His- -His-Pro-Phe-His- -His-Phe-Pro-His-Leu- -Pro-His-Pro-Phe-His- - 7 - et Ba = une liaison -Ile- -Leu- -Val- -Val-Phe- -Val-Tyr- -Leu-Phe- -Ile-Phe- -Ile-His- -Al a-Phe- -Phe-Phe- -Leu-Tyr- -Leu-Val-Phe- -Val-Ile-His- -Ile-His-Lys- -Val-.1 e-His-Lys- et pour les inhibiteurs de la pepsine: Aa une liaison -Val- -Val-Val- et Ba une liaison -Ala- Le groupe alcoxycarbonyle contient de préférence de 4 à 6 atomes de carbone; il est de préférence ramifié et signifie en par- ticulier le groupement BOC. Le groupe alkanoyle contient de préfé- rence de 2 à 6 atomes de carbone; il est de préférence ramifié et signifie en particulier Iva. Le groupe cycloalkylcarbonyle contient 2577557- - 8 - de préférence 4, 6 ou 7 atomes de carbone. Le groupe aroyle repré- sente de préférence un groupe benzoyle. Le groupe alkylsulfonyle contient de préférence de 3 à 6 atomes de carbone et est de préfé- rence ramifié. Dans la présente description, on utilise les abréviations suivantes: BOC = tert-butoxycarbonyle His = L-histidine Iva = isovaléroyle Ile = L-isoleucine Leu = L-leucine Lys = L-lysine Phe = L- phénylalanine Pro = L-proline statine* = acide 4-amino-3-hydroxy-6- méthylheptanoïque statone* = acide 4-amino-3-oxo-6-méthylheptanoïque Tyr = L-tyrosine Val = L-valine * la configuration absolue est spécifiquement indiquée dans le texte. Un autre groupe préféré de composés de l'invention comprend les composés de formule Iaa Ra R1 R2 Xa _ Aaa HN CO - Baa _ ya Iaa R3 dans laquelle les symboles R1 a R4 sont tels que définis précé- demment, xa représente l'hydrogène, un groupe alcoxycarbonyle ou alcanoyle contenant de 2 à 10 atomes de carbone, un groupe cycloalkyl- carbonyle contenant de 4 à 8 atomes de carbone, un groupe aroyle ou un groupe alkylsulfonyle contenant de 1 à 10 atomes de carbone, ?7557 -9- ya représente un groupe hydroxy, alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone, amino, alkylamino contenant de 1 à 5 atomes de car- bone, dialkylamino dans lequel les restes alkyle contiennent in- dépendamment de 1 à 5 atomes de carbone, (1-benzylpipéridine- 4-yl)amino ou (pyridine-2-yl)méthylamino, Ra représente l'hydrogène, un groupe alkyle contenant de 1 h 5 atomes de carbone, un groupe cycloalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone, un groupe cycloalkylalkyle contenant de 3 à 7 atomes de carbone dans le reste cycloalkyle et de 1 à 5 atomes de carbone dans le reste alkylène, un groupe phényle ou phényl- alkyle contenant de 7 à 12 atomes de carbone dans lesquels le cycle phényle comporte un ou deux substituants choisis parmi les halogènes ayant un nombre atomique de 9 à 35 et les groupes alkyle contenant de i à 5 atomes de carbone, alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone, hydroxy et amino, un groupe pyridinyle, thiényle ou furyle, un groupe pyridinylalkyle contenant de 6 à 11 atomes de carbone, un groupe thiénylalkyle contenant de 5 à atomes de carbone ou un groupe furylalkyle contenant de 5 à atomes de carbone, et l'un des symboles Aaa et Baa représente un reste peptidique compre- nant de 1 à 15 restes d'acides aminés, et l'autre représente une liaison ou un reste peptidique comprenant de 1 à 15 restes d'acides aminés, et leurs formes isostères. Dans un sous-groupe, ya a une signification autre qu'un groupe (pyridine-2-yl)méthylamino. Un autre groupe préféré de composés de l'invention com- prend les composés de formule Iaaa R R1 R2 1 xaa - Aaaa& HN \ CO Baaa yaa Iaaa R3 R4 - 10 - dans laquelle R1 à R4 sont tels que définis précédemment, xaa représente l'hydrogène, un groupe alcoxycarbonyle conte- nant de 2 à 6 atomes de carbone ou alcanoyle contenant de 2 à 6 atomes de carbone, yaa représente un groupe hydroxy, alcoxy contenant de 1 à 5 atomes de carbone, amino, alkylamino contenant de 1 à 5 atomes de carbone, (1-benzylpipéridine-4-yl)amino ou - (pyridine-2-yl)méthylamino, Raa représente un groupe alkyle contenant de 1 à 5 atomes de carbone, l'un des symboles Aaaa et Baaa représente un reste peptidique com- prenant de 1 à 7 acides aminés naturels dans leur configura- tion naturelle, et l'autre représente une liaison ou un reste peptidique comprenant de i à 7 acides aminés naturels dans leur configuration naturelle, et leurs formes isostères. Dans un sous-groupe, les composés ne sont pas sous une forme isostère. Dans un autre sous-groupe, le symbole yaa a une signification autre qu'un groupe (pyridine-2-yl)méthylamino. Un autre groupe de composés de l'invention comprend les composés de formule Iaaaa Raa R1 R2 Xaa Aaaaa HN/ C Baaaa yaa R3 R4 Iaaaa dans laquelle R1 à R4, xaa, yaa et Raa sont tels que définis précédemment, Aaaaa représente une liaison, -Val-, -His-Pro-Phe-His-, Phe-Phe- ou -Phe-His- et, Baaaa représente une liaison, -Ala-, -Leu-, Val-, -Ile-, -Ile-Phe-, -Val-Phe-, -Ile-His- ou -Leu-Phe-, au moins un des symboles Aaaaa et Baaaa ayant une signification autre qu'une liaison, et leurs formes isostères. - 11 - Dans un sous-groupe, les composés ne sont pas sous une forme isostère. Dans un autre sous-groupe, Aaaaa représente une liaison, -Phe-Phe- ou Phe-His-. Dans un autre sous-groupe, Baaaa représente -Val-Phe-, -Ile-His- ou -Leu-Phe-. Un composé de l'invention peut se présenter sous forme libre, par exemple sous forme amphotère, ou sous forme de sel, par exemple sous forme de sel d'addition d'acide ou de sel anionique. Un composé sous forme libre peut être transformé en sel selon les méthodes connues et vice-versa. Comme sel, on peut citer par exemple le trifluoroacétate, le chlorhydrate et les sels de sodium, de potassium et d'ammonium. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de l'invention, caractérisé en ce qu'il comprend le couplage de deux restes peptidique correspondants éventuellement sous forme isostère, ou leurs précurseurs, et, si nécessaire, le composé résultant sous forme de précurseur est ensuite transformé de façon appropriée. Le procédé est effectué de manière analogue aux méthodes connues. Un précurseur d'un reste peptidique est par exemple un composé sous forme protégée, par exemple ayant un groupe amino et/ou carboxy terminal peptidique que l'on désire éliminer ou rem- placer dans le composé de l'invention devant être obtenu, ou un autre groupe fonctionnel tel qu'un groupe hydroxy que l'on désire transformer en un autre groupe fonctionnel tel qu'un groupe oxo. Un reste peptidique peut par exemple être un reste d'un seul acide aminé selon la longueur du peptide devant être obtenu. Ce qui a été indiqué ci-dessus s'applique, en tenant compte des changements nécessaires, aux formes isostères. Le couplage est effectué selon les méthodes générales con- nues dans la synthèse des peptides. On opère par exemple dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide, de préférence à une température comprise entre O et 25 C. Le couplage est effectué de préférence en présence d'une base, par exemple la N-méthylmorpho- line. 2577-557 - 12 - La transformation éventuelle est également effectuée de manière analogue aux méthodes connues. L'oxydation d'un groupe hydroxy en groupe oxo est par exemple effectuée dans un solvant inerte tel que le chlorure de méthylène. L'agent oxydant est par exemple un complexe de trioxyde de chrome-dipyridinium. L'oxydation peut être effectuée à une température comprise entre environ 0 et environ 50 C, de préférence à la température ambiante. En particulier, on obtient les composés de formule Ia selon un procédé comprenant le couplage d'un composé correspondant de formule IIa R RR2 as X'IA - Aa HN COOH Ia H OH dans laquelle R, R1 et R2 sont tels que définis précédemment, X' représente un groupement protecteur du groupe amino terminal d'un peptide, Aa' représente une liaison ou un reste peptidique, ou une de ses formes isostères appropriée, avec un composé correspondant de formule IIIa H - Ba' - Y' IIIa dans laquelle Y' représente un groupement protecteur du groupe carboxy terminal d'un peptide, Ba' représente un reste peptidique, ou une de ses formes isostères appropriée, ou le couplage d'un composé correspondant de formule IIb X' - Aa" - Z IIb - 13 - dans laquelle X' est tel que défini précédemment, Aa" représente un reste peptidique et Z représente un groupe éliminable, ou une de ses formes isostères appropriée, avec un composé correspondant de formule IIIb R R1 R2 AH3N CO - Ba IIIb H OH dans laquelle R, R1, R2 et Y' sont tels que définis précédemment, i représente un anion et Ba'" représente une liaison ou un reste peptidique, ou une de ses formes isostères appropriée, et, si nécessaire, la transformation de manière appropriée dans le composé résultant du groupe hydroxy en groupe oxo et/ou l'élimina- tion de tout un groupe protecteur et/ou la substitution de tout groupe protecteur par un autre groupe. Un groupement protecteur du groupe amino ou carboxy termi- nal est par exemple un groupement choisi parmi ceux bloquant le groupe amino ou carboxy terminal d'un peptide, tels que définis précédemment, pour autant qu'ils soient appropriés. X' représente de préférence un groupe alcoxycarbonyle con- tenant de 2 à 6 atomes de carbone, en particulier un groupement BOC. Y' représente de préférence un groupe alcoxy contenant de 1 à atomes de carbone, en particulier un groupe méthoxy. Z représente de préférence un groupe -N3. A représente de préférence l'anion d'un acide minéral fort tel que le trifluoroacétate. Les composés de l'invention peuvent être isolés du mélange réactionel et purifiés de manière analogue aux méthodes connues. Les racémiques et/ou les mélanges de diastéréoisomères peuvent être séparés selon les méthodes connues. 2577557. - 14 - Les composés utilisés comme produits de départ peuvent également être obtenus de manière analogue aux méthodes connues. On notera que lorsque le groupe méthylène fluoré et/ou chloré fait partie d'un acide aminé basé sur la statine, le produit de départ de base permettant d'obtenir le composé de l'invention est une statine correspondante substituée en position 2 par le fluor et/ou le chlore. Les composés de formule IIa peuvent par exemple être obte- nus en faisant réagir un composé correspondant de formule III R X' - Aa HN L CHO III dans laquelle X', Aa' et R sont tels que définis précédemment, avec un composé correspondant de formule IV R R Br,> COOAlk IV dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis précédemment et Alk représente un groupe alkyle contenant de 1 à 4 atomes de carbone, de préférence un groupe éthyle, et en hydrolysant le groupe alcoxy dans l'ester résultant. Lorsque la préparation d'un produit de départ n'est pas décrite en détail, cette préparation peut être effectuée selon les méthodes classiques ou de manière analogue à celle décrite dans la présente demande de brevet. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, toutes les températures sont données en degrés Celsius et sont non corrigées. - 15 - Exemple 1: N-BOC-(45,3R)-2,2-difluorostatine-Val-PheOCH - On dissout 727 mg de N-BOC-(4S,3R)-2,2-difluorostatine, 800 mg de chlorhydrate de H-Val-PheOMe et 630 mg de N-hydroxybenzo- triazole dans 5 ml de diméthylformamide et on ajoute 0,4 ml de Nméthylmorpholine. On ajoute à 0 une solution de 480 mg de dicyclohéxylcarbodiimide dans du diméthylformamide. Aprèes 24 heures à la température ambiante, on reprend le mélange réactionnel par de l'acétate d'éthyle, on le lave avec de l'eau, on le seche sur du carbonate de potassium et on l'évapore à siccité. On chromatogra- phie le résidu sur gel de silice en utilisant un mélange éther/ hexane comme éluant. On obtient ainsi le composé du titre (F = 105-108 ). On obtient le produit de départ comme suit: a) On met en suspension 1,45 g de poudre de zinc dans 30 ml de tétrahydrofuranne et on chauffe à la température de reflux. On ajoute en une fois 4,4 g de bromodifluoroacétate d'éthyle et dès qu'une réaction vigoureuse se déclenche, on ajoute goutte à goutte 2 g de N-BOC-L-leucinal dissous dans 5 ml de tétrahydro- furanne. Après 30 minutes, on laisse refroidir le mélange réac- tionnel, puis on le reprend par de l'acétate d'éthyle et on le lave avec de l'acide tartrique 2N. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium, on l'évapore à siccité et on chromato- * graphie le résidu sur gel de silice en utilisant un mélange éther/hexane 2:8 comme éluant. On obtient ainsi l'ester éthy- lique de la N-BOC-(4S,3R)-2,2-difluorostatine; [a]20 = -12,2 , c = 0,29 dans de l'éthanol. b) On dissout 1 g d'ester éthylique de la N-BOC-(4S,3R)-2,2- difluorostatine dans du méthanol et de l'eau et on fait réagir avec 0,25 g de solution aqueuse concentrée d'hydroxyde de so- dium. Après 2 heures, on acidifie le mélange avec une solution d'acide tartrique 2N et on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique sur sulfate de magnésium et on l'évapore à sec. On obtient ainsi la N-BOC-(4S,3R)-2,2- difluorostatine (à l'état brut). - 16 - Exemple 2: N-BOC-(4S)-2,2-difluorostatone-Val-PheOCH3 A une solution de 90 g de complexe de trioxyde de chrome pyridinium dissous dans 20 ml de chlorure de méhylène, on ajoute 30 g du composé obtenu à l'exemple 1. Après 30 minutes à température ambiante, on filtre le mélange réactionnel sur gel de silice et on évapore le filtrat à sec. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant un mélange d'éther/hexane comme éluant. On obtient ainsi le composé du titre. Exemple 3: Trifluoroacétate de (4S,3R)-2,2-difluorostatine- Val-PheOCH3 On dissout i g du composé du titre de l'exemple 1 dans ml de chlorure de méthylène et on fait réagir à 0 avec 5 ml d'acide trifluoroacétique. Après 30 minutes, on évapore à sec le mélange sous pression réduite. On élimine les traces d'acide tri- fluoroacétique restant par évaporation azéotropique répétée avec du benzène. On obtient ainsi le composé du titre (à l'état brut). Exemple 4: N-BOC-Phe-His-(4S,3R)-2,2-difluorostatine- Val-PheOCH3 On dissout 500 mg du composé du titre de l'exemple 3 et 420 mg de N-BOC-Phe-His-N3 dans 3 ml de diméthylformamide, on fait réagir la solution avec 0,1 ml de N-méthylmorpholine et on laisse reposer à une température comprise entre O et 5 pendant 24 heures. On reprend le mélange réactionnel par de l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique avec de l'eau, on la sèche 2-5 sur carbonate de potassium et on l'évapore à sec. On recristal- lise le résidu dans un mélange méthanol/chlorure de méthylène/ éther. On obtient ainsi le composé du titre (F= 133-136 ); [a]20 - 41,1 (c = 1,0 dans du méthanol). D Les composés suivants sont obtenus de manière analogue à celle décrite aux exemples i à 4. Exemple Composé ne 51) N-BOC-Phe-His-(4S)-2,2-difluorostaton-Val-Phe-OCH3 6 2) Iva-Val-(4S)-2,2-difluorostaton-Ala-NH(3-méthylbutyl) Chroinatographie en couche mince: Rf 0,3 (CHC13 1/ CH3COOC2H5) 3). 1: 73) Iva-Val-(4S,3R)-2,2-difluorostatin-Ala-NH(3-methylbutyl ' Chromatogr. en coucbe mince: Rf = Oi7 (CHC13 / CH3COOC2H5) 8 N-BOC-Phe-Phe-(4S,3R)-2, 2-difluorostatin-Leu-Phe-NH2 9 N-BOC-Phe-Phe-(4S)-2,2-difluorostaton-LeuPhe-NH2 Spectre de masse (bombardement /2 ami ue rapide) masse/charge NBOC-Phe-Phe-(4S,3R)-2,2-difluorostatin-Leu-NH - N-benzyl (intensité relative): \ / 864(15), 863(30), 763(10C) il N-BOC-Phe-Phe-(4S)-2.2-difluorostaton-Leu-NH- O-benzy 12 N-BOC-Phe-Phe(4S,3R)-2,2-difluorostatin-Val-Phe-OCH3 [a]D 40,50 (c = 0,8 dans du 3 D méthanol) 13 N-BOC-Phe-Phe-(4S)-2,2-difluorostaton-Val-Phe-OCH3 14 N-BOCPhe-Phe-(4S,3R)-2,2-difluorostatin-Ile-His-OCH3 N-BOC-Phe-Phe-(4S)-2,2difluorostaton-Ile-His-OCH3 l1 Iva-His-Pro-Pne-His-(4S,3)-2,2difluorostatin-Ile-Phe- CH3u 17 Iva-His-Pro-Phe-His-(4S)-2.2difluorostaton-Ile-Phe-OCH3 1 In Exemple Composé no 4_ 184 (4S,3R)-2,2difluorostatin-Ala-NH(3-méthylbutyl)trifluoroacétate 196) N-BOC-(4$,3R)-2, 2-difluorostatin-Ala-NH(3-méthylbutyl) Rf - 0,15 (acétate d'éthyle/hexane 3:7) 205) N-BOC-(4S)-2,2-difluorostat.n-Ala-NH(3-méthylbutyl) Co I- 1) En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 et en partant du composé de l'exemple 4 2) En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 et en partant du composé de l'exemple 7 3) En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 4 et en partant du composé de l'exemple 18, par réaction avec Iva-Val-OH (F = 196-198 ); ce composé est préparé par réac- tion de l'acide isovalérique avec le chlorhydrate de l'ester éthylique de la L-Valine dans du diméthylformamide en présence de 4-méthylmorpholine et de chloroformiate d'iso- butyle 4) En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 3 et en partant du composé de l'exemple 19 ) En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 2 et en partant du composé de l'exemple 19 6.) En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exemple 1 et en partant du composé de l'exemple la), par réaction avec l'acétate de Lalanyliso-amylamide (F = 102-104 ) dans du chloroforme. Ce composé est préparé par réaction du N-(benzyloxycarbonyl)L-alanyl -iso- amylamide (F 107-108 ) dans de l'acide acétique et du méthanol avec de l'hydrogène Pd-C. à 10%. r. -.s _,4 - 20 - Les composés de l'invention se signalent par d'intéres- santes propriétés pharmacologiques et peuvent par conséquent être utilisés en thérapeutique comme médicaments. En particulier, ils exercent des effets caractéristiques des inhibiteurs d'enzymes. Il va de soi que pour une enzyme parti- culière, l'activité inhibitrice dépend de la structure globale du peptide. C'est ainsi que les composés définis précédemment comme particulièrement appropriés en tant qu'inhibiteurs de l'activité de la rénine, inhibent de 50% chez la souris l'activité de la rénine de la glande submaxillaire sur le substrat octapeptidique synthé- tique à une concentration comprise entre 10-5M et 10-11M, dans la méthode décrite par K. Murakami et coll., dans Analyt. Biochem. , 232-239 (1981), à cette différence que la concentration du substrat synthétique est réduite de 20pM à 7pM, et dans la méthode décrite par P. Corvol et coll., dans Biochem. Biophys. Acta 523, 485-493 (1978). Dans la méthode de fixation des anticorps décrite par K. Poulsen et J. JOrgensen, dans J. Clin. Endocrin. Metab. 39, 816-825 (1974), ces composés inhibent l'activité de la rénine dans le plasma humain à une concentration allant de 10-5M à 10-11M. Les composés de l'invention peuvent donc être utilisés pour la prophylaxie et le traitement des conditions caractérisées par une- étiologie impliquant des troubles enzymatiques et pour lesquels une inhibition de l'activité enzymatique est indiquée. Comme inhibiteurs de la rénine, ces composés peuvent par exemple être utilisés pour la prophylaxie et le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque. Comme inhibiteurs de l'élastase, ils peuvent être utilisés pour la prophylaxie et le traitement de l'inflammation générale, de l'emphysème, de l'arthrite et de la dégénérescence des tissus élas- tiques par exemple à la suite d'une infection. Les composés des exemples 6 et 7 inhibent la pepsine avec des valeurs K1 respecti- vement de 6x10-11M et 5x10-lO10M. - 21 - Parmi les composés de l'invention dans lesquels le groupe méthylène fluoré et/ou chloré fait partie d'une statine ou d'une statone, ou d'une forme isostère d'une statine ou d'une statone, les composés préférés sont ceux dérivés de la statone. Les composés dans lesquels le groupe méthylène est fluoré, en particulier difluoré, sont également préférés. Les composés préférés pour la prophylaxie et le traitement de l'hypertension et de l'insuffisance cardiaque sont ceux des exemples 4 et 5, en particulier de l'exemple 5. Les composés de l'invention seront administrés à une dose quotidienne comprise entre environ i et environ 500 mg, avantageu- sement, par exemple par voie orale, en doses fractionnées contenant chacune entre environ 0,25 et environ 250 mg de substance active, ou sous forme à libération prolongée. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. De tels sels présentent le même ordre d'activité que les formes libres et peuvent être facilement préparés selon les méthodes conventionnelles. L'invention concerne donc les composés de l'invention, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement accep- table, pour l'utilisation comme médicaments. L'invention comprend également un médicament contenant, comme principe actif, un composé de l'invention sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. En tant que médicaments, les composés sont administrés avantageusement sous forme d'une composition pharmaceutique compre- nant un composé de l'invention, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable. De telles compositions qui font également partie de l'invention, peuvent être préparées selon les méthodes connues et se présenter pour l'administration par voie entérale, de préférence par voie orale, par exemple sous forme de comprimés, ou pour l'administration par voie parentérale, par exemple sous forme de solutions ou de suspensions injectables. -22 - Les composés des exemples 1 à 5 et 8 à 17 sont plus particulièrement utilisés comme inhibiteurs de la rénine. Les composés des exemples 6, 7 et 18 à 20 sont plus particulièrement utilisés comme inhibiteurs de la pepsine. - 23 - REVENDICATIONS 1.- Les peptides éventuellement sous forme isostère dans lesquels un groupe méthylène situé dans la chaîne est disubsti- tué, un des substituants ou les deux étant le fluor et/ou le chlore, 2.Un composé selon la revendication l, caractérisé en ce que le groupe méthylène fluoré et/ou chloré fait partie d'un reste d'acide aminé de la statine ou de la statone, ou de leurs isostères. 3.- Les composés de formule I R R R A - HN/ Co - B R3 R4 dans laquelle A représente l'hydrogène ou un substituant, B représente un groupe hydroxy ou un autre substituant, au moins un des symboles A et B devant représenter un reste peptidique, R1 représente le fluor ou le chlore, R2 représente le fluor, le chlore ou un autre substituant, R3 représente un groupe hydroxy, alcoxy ou acyloxy et R4 représente l'hydrogène, ou bien R3 et R4 représentent ensemble un groupe oxo et R représente l'hydrogène, un groupe alkyle, cycloalkyle, cyclo- alkylalkyle ou un reste aryle, aralkyle, hétéroaryle ou hétéro- arylalkyle éventuellement substitué dans la partie aryle ou hétéroaryle, et leurs formes isostères, sous forme libre ou sous forme d'un sel. 4.- Un composé selon la revendication 3, caractérisé en ce qu'il répond à la formule Ia - 24 - R R1 R X - Aa - HN CO- Ba y (Ia) R3 R4 dans laquelle R et R1 à R4 ont les significations données à la revendication 3, X représente l'hydrogène ou un groupement blocant le groupe amino 13 terminal d'un peptide, Y représente un groupe hydroxy ou un groupement blocant le groupe carboxy terminal d'un peptide, un des symboles Aa et Ba représente un reste peptidique et l'autre représente une liaison ou un reste peptidique, et leur forme isostére, sous forme libre ou sous forme d'un sel. 5.- Un composé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 4, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi le N-BO30C- (4S,3R)-2,2-difluorostatine-Val-PheOCH3, le N-BOC-(4S)-2,2-difluoro- statone-Val-PheOCH3, le (4S,3R)-2,2-difluorostatine-Val-PheOCH3, le N-BOC-Phe-His-(4S,3R)-2,2-difluorostatine-Val-PheOCH3, le N-BOC- Phe-His-(4S)-2,2-difluorostatone-Val-Phe-OCH3, le Iva-Val-(4S)-2,2- difluorostatone-Ala-NH(3-méthylbutyl), le Iva-Val-(4S,3R)-2,2-di- fluorostatine-Ala-NH(3-méthyibutyl), le N-BOC-Phe-Phe-(4S,3R)-2,2- difluorostatine-Leu-Phe-NH2, le N-BOC-Phe-Phe-(4S)-2,2-difluoro- statone-Leu-Phe-NH2, le N-BOC-Phe-Phe-(4S,3R)-2,2-difluorostatine- Leu-NH-KZ -benzyl, le N-BOC-Phe-Phe-(4S)-2,2-difluorostatone- Leu-NH N--benzyl, le N-BOC-Phe-Phe-(4S,3R)-2,2-difluorostatine- Val-Phe-OCH3, le N-BOC-Phe-Phe-(4S)-2,2-difluorostatone-Val-Phe- OCH3, le N-BOC-Phe-Phe-(4S,3R)-2,2-difluorostatine-Ile-His-OCH3, le N-BOC-Phe-Phe-(4S)-2,2-difluorostatone-Ile-His-OCH3, le Iva-His- Pro-Phe-His-(4S,3R)-2,2-difluorostatine-Ile-Phe-OCH3, le Iva-His- - 25 - Pro-Phe-His-(4S)-2,2-difluorostatone-Ile-Phe-OCH3, le trifluoro- acetate de (4S,3R)-2,2-difluorostatine-Ala-NH(3-mêthylbutyl),le N-BOC- (4S,3R)-2,2-difluorostatine-Ala-NH(3-méthylbutyl) et le N-BOC-(4S)- 2,2-difluorostatone-Ala-NH(3-méthylbutyl), sous forme libre ou sous forme d'un sel. 6.- Un procédé de préparation des composés selon la revendication 1, caractérisé-en ce qu'il comprend le couplage de deux restes peptidiques correspondantséventuellement sous forme isostère, ou leurs précurseurs,et, si nécessaire, le composé résultant sous forme de précurseur est ensuite transformé de façon appropriée. 7.- Un procédé de préparation des composés de formule Ia spécifiés à la revendication 4, caractérisé en ce qu'il comprend le couplage d'un composé correspondant de formule IIa R 1 R2 X' - Aa HN COOH (IIa) H OH dans laquelle R, R1 et R2 ont les significations données à la revendication 3, X' représente un groupement protecteur du groupe amino terminal d'un peptide et Aa représente une liaison ou un reste peptidique, ou une de ses formes isostères appropriée, avec un composé correspondant de formule IIIa H - B a Y (IIIa) dans laquelle Y' représente un groupement protecteur du groupe carboxy terminal d'un peptide, Ba représente un reste peptidique, ou une de ses formes isostères appropriée, - 26 - ou le couplage d'un composé correspondant de formule IIb a"i X' - A - Z (IIb) dans laquelle X' a la signification donnée ci-dessus, a"l A représente un reste peptidique et Z représente un groupe éliminable, ou une de ses formes isostères appropriée, avec un composé correspondant de formule IIIb R R R RIR A H3 N R CO - Ba_ - (IIIb) -H OH dans laquelle R, R1 et R2 ont les significations données à la revendication 3 et Y' a la signification donnée ci-dessus, Ba représente une liaison ou un reste peptidique et A0représente un anion, ou une de ses formes isostères appropriée, et, si nécessaire, la transformation de manière appropriée dans le composé résultant du groupe hydroxy en groupe oxo et/ou l'élimina- tion de tout groupe protecteur et/ou la substitution de tout groupe protecteur par un autre groupe. 8.- Un composé spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 5, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament. 9.- Un médicament, caractérisé en ce qu'il comprend, comme principe actif, un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable. - 27 - 10.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle- comprend un composé tel que spécifié à l'une quelconque des revendications 1 à 5, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, en association avec un diluant ou véhicule pharmaceutiquement acceptable.