FR 2584725 A1 19870116 FR 8609922 A 19860708 I La présente invention concerne de nouveaux dérivés de 6- alkylidèneandrosta-1,4-diène-3,17-diones, un procédé pour leur fabrication, des composition pharmaceutiques Les contenant et leur utilisation pour le traitement de cancers hormono-dépendants chez des mammifères. Les renseignements basiques et cliniques indiquent que les métabolites aromatisées des androgènes, c'est-à- dire les estrogènes, sont les hormones impliquées dans les modi- fications cellulaires pathogènes associées avec la croissance de certains cancers hormono-dépendants, telles que les carcinomes du sein, de l'utérus et des ovaires. Les estrogènes interviennent également dans la pathogé- nèse de l'hyperplasie prostatique bénigne. Les estrogènes endogènes sont formés finalement à partir soit de l'androstènedione,soit de la testostérone comme précurseurs immédiats. La réaction d'importance centrale est l'aromatisation du noyau stéroide A, qui est effectuée par une enzyme, l'aromatase. Comme l'aromatisation est une réaction unique et la dernière dans la série d'étapes dans la biosynthèse-des estrogènes, il a été envisagé qu'une inhibition efficace de l'aromatase, due:à des composés capables d'agir sur les étapes d'aromatisation, peut avoir une application utile pour la régulation de la quantité d'estrogènes en circulation, les processus estrogéno-dépendants dans la reproduction et les tumeurs estrogéno-dépendantes. Les substances stéro;des connues qui ont été indiquées comme douées d'une action d'inhibition de l'aromatase sont par __ exemple la à1testololactone (brevet des EUA n 2 744 120), la 4-hydroxy-4-androstène-3, 17-dione et ses esters (voir par exemple le brevet des EUA n 4 235 893), la 10-(1,2-propadiényl)-4- estrène-3,17-dione (brevet des EUA n 4 289 762), la 10-(2-propyliyl)- 4-estrène-3,17-dione ( J. Am. Chem. Soc., 103, 3221 (1981) et brevet des EUA n 4 322 416), les dérivés de 19-thioandrostène (demande de brevet européen n 100566), la 4,6-androstadiène-3,17- dione, la 1,4,6-androstatriène-3,17-dione (demande de brevet de Grande Bretagne n 2 100 601A) et la 1,4-androstadiène-3,17-dione (Cancer Res. (Suppl.) 42 p. 3327 (1982)). Les nouveaux composés de la présente invention, outre qu'iLs présentent une inhibition in vitro puissante de l'aromatase, sont doués d'un effet in vivo supérieur en raison de Leur meiLLeure stabilité métabolique en comparaison avec Les composés de L'art antérieur. La présente invention propose des composés de formule générale CH 3 R RX (I) CH3 OR R1 HR2 dans laquelLe R et R2 présente chacun indépendamment L'hydrogène ou un groupe alkyLe en C1-C6 et R1 est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe aLkyle en C1-C6. La formule indiquée ci-dessus pour Les composés de L'invention comprend tous Les isomères possibles, en particuLier les isomères Z et E, aussi bien séparément et en mélange, des composés de formule (I) dans laquelle R2 est un groupe alkyle en C1-C6. Dans les formules de la présente description, les Liaisons en traits interrompus (.uia.,) indiquent que les substituants sont dans la configuration a, c'est-a-dire au-dessous du plan du noyau,tandis que les Liaisons en trait plein (-) indiquent que les substituants sont dans la configuration À, c'est-à-dire au- dessus du plan du noyau; les Liaisons en trait ondulé (4Aju indiquent que les groupes peuvent être à la fois dans la confi- guration a ou dans la configuration 0. Un groupe alkyle en C1-C6 est de préférence un groupe alkyle en C1-C4, en particulier méthyle, éthyle, propyle ou t-butyle, mieux encore méthyle ou éthyle. Il apparaît nettement d'après ces exemples qu'un radical alkyle quelconque peut être un groupe à chaÂne droite ou ramifiée. Un atome d'halogène est par exemple un atome de chlore, de fluor ou de brome, en particulier de chlore ou de fluor, mieux encore de fluor. Des composés préférés de l'invention sont Les composés de formule (I) dans laquelle R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R1est un atome d'hydrogène de fluor ou de chlore ou un groupe alkyle en C1-C4, et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4. Des composés de l'invention spécialement préférés sont les composés de formule (I), dans Laquelle R est l'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle R1 est l'hydrogène, le fluor ou le chlore et R2 est l'hydrogène. Des exemples de composés spécifiques de l'invention sont les suivants: 6méthylène-1,4-androstadiène-3,17-dione; 1-méthyl-6-méthylène-1,4androstadiène-3,17-dione; 1-éthyl-6-méthylène-1,4-androstadiène-3,17dione; 4-méthyl-6-méthylène-1,4-androstadiène-3,17-dione; 4-éthyl-6méthylène-1,4-androstadiène-3,17-dione; 4-fluoro-6-méthylène-1,4androstadiène-3,17-dione; 4-chloro-6-méthytène-1,4-androstadiène-3,17dione; 6-éthylidène-1.J4-androstadiène-3,17dione; 6-propylidène-1,4androstadiène-3,17-dione; 4-fluoro-1-méthyl-6-méthylène-1,4-androstadiène3,17-dione; 4-chloro-1-méthyl-6-méthylène-1,4-androstadiène-3,17-dione; 1méthyl-6-éthylidène-1,4-androstadiène-3,17-dione; et 4-fluoro-6éthylidène-1,4-androstadiène-3,17-dione. Les composés de l'invention peuvent être obtenus par un procédé comprenant a) la déshydrogénation d'un composé de formule (II) CH3 R R CH3 (Il) Ra CHR2 dans laquelLe Ra est l'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C6 et R et R2 sont tels que définis ci-dessus, en obtenant ainsi un composé de formule (1) dans laquelle R1 est L'hydrogène ou un groupe alkyle en Cl-C6 et R et R2 sont comme définis ci-dessus; ou bien b) la réaction d'un composé de formule (III) dû CHR2 dans laquelle R et R2 sont comme définis ci-dessus, avec un agent hydro-halogénant, en obtenant ainsi un composé de formule (1) dans laquelle R1 est un halogène et R et R2 sont définis ci-dessus; et, si on Le désire. la séparation d'un mélange d'isomères de composés de formule CI) en les isomères isolés. La déshydrogénation d'un composé de formule (II) peut être effectuée par traitement par un agent déshydrogénant convenable, par exemple dichlorodicyanobenzoquinone (DDQ), dioxyde de sélénium ou chloranil. De préférence, cette réaction est effectuée par traitement par la DDQ dans un solvant inerte tel que dioxanne, benzène, toluène ou dichlorométhane à une température comprise entre environ 40 et environ 120 C et avec des durées de réaction variant entre environ 12 et environ 72 h. L'agent hydro-halogénant qui réagit avec un composé de formule (III) est par exemple un acide halohydrique ou un tri- halogénoborane. La réaction d'un composé de formule (III) avec un acide halohydrique ou un trihalogénoborane peut être effectuée selon des techniques connues, voir par exemple Camerino et autres, 1956, Il Farmaco 11, p. 586 et A. Bowers et autres, 1958, Tetrahedron 3, p. 14, respectivement. Lorsque l'acide halohydriqueest l'acide chlorhydrique ou l'acide bromhydrique, cette réaction est de préférence effectuée dans l'acide acétique ou l'éthanol à une température d'environ 0 C à environ 100 C. Lorsqu'on utilise un trihalogénoborane, par exemple le trifluorure de bore, la réaction est de préférence effectuée dans un solvant inerte tel qu'éther éthylique, benzène, dichloro- méthane à une température d'environ -30 0C à environ +50 C. La séparation d'un mélange d'isomères d'un composé de formule (I) peut être effectuée selon des techniques classiques connues. Par exempte, la séparation d'isomères géométriques peut être effectuée par cristaltlisation fractionnée ou par chromatogra- phie sur colonne. Les composés de formule (II) dans laquelle R est a l'hydrogène, R est un groupe alkyle en C1-C6 et R2 est comme défini ci-dessus, peuvent être synthétisés selon le schéma réac- tionnel suivant en utilisant des techniques connues: (iv) CH.li o CH CH 3 (y) y- (v) A' o0 Rb (VI') o H CH (I l) CHR2 dans Lequel Rb est un groupe aLkyle en C1-C6 et Ra est L'hydrogène et R2 est comme défini ci-dessus. Par exemple, La déshydrogénation d'un composé de formuLe (IV) pour obtenir un composé de formule (V) peut être effectuée par exemple selon H. J. RingoLd et autres 1962, Chemistry and Industry, p. 211. De préférence, on L'effectue par traitement par la DDQ dans le dioxanne bouillttant. Un composé de formule (VI) est obtenu par alkylation d'un composé de formule (V), par exemple selon des techniques connues. De préférence, l'alkylation est effectuée par addition du composé de formule MV) dissous dans un solvant inerte à une solution de dialkyllithium-cuivre dans le même solvant inerte ou un solvant différent. Les solvants inertes appropriés sont par exemple le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le benzène ou l'éther éthylique, ce dernier étant le préféré. La réaction est de préférence effectuée à des températures d'environ -75 C à environ 20 C, la gamme de températures préférée étant d'environ -5 C à environ 0 C. Le rapport des réactifs n'est pas capital,mais il doit y avoir au moins 2 mol de dialkyllithium- cuivre. Il est à remarquer que l'addition a lieu sélectivement sur la face 1 (du plan du noyau); en conséquence, il y a dans la position I un atome d'hydrogène axial approprié pour l'élimi- nation. Un composé de formule (VII) peut être obtenu à partir d'un composé de formule (VI) selon des procédés connus, voir par exemple M. Mori, 1962, Chem. Pharm. Bull. (Tokyo), 10, p. 386. Donc, un composé de formule (VI) peut être bromé par traitement par 1-1,2 équivalent de brome dans l'acide acétique, ou un autre solvant convenable, à une température d'environ O C à environ 500C, de préférence à la température ambiante, pour obtenir ainsi un dérivé 4-bromo qui est ensuite déshydrobromé,sans purification, en solution dans le diméthylformamide en présence de chlorure de lithium à environ 140-150 C. Un composé de formule (II) peut être obtenu à partir d'un composé de formule (VII) selon des procédés connus, par exemple selon la méthode de K. Annen, 1982, Synthesis, p. 34. De préférence, on fait réagir un composé de formule (VII) avec le diéthylacétal du formaldéhyde non substitué ou convenable- ment substitué par alkyle en Ci-C6 dans le chloroforme au reflux, en présence de chlorure de phosphoryle et d'acétate de sodium. On peut également effectuer la même réaction dans d'autres solvants inertes, par exemple 1,2-dichloroéthane, éther éthylique ou dioxanne et en présence d'autres agents de condensation convenables, par exemple pentoxyde de phosphore ou acide p-toluène-sulfonique. Les composés de formute (II) dans LaqueLLe R est a L'hydrogène, Rb est L'hydrogène et R2 est comme défini ci-dessus peuvent être obtenus à partir de La 4-androstène-3,17-dione du commerce en utilisant Les mêmes modes opératoires que décrits ci-dessus pour obtenir un composé de formule (II) à partir d'un composé de formule CVII). Les composés de formule CII) dans lesquets R est un a groupe atkyte en C1C6 et R et R2 sont comme définis ci-dessus peuvent être obtenus selon des techniques connues, par exemple comme indiqué dans le schéma réactionnel suivant R (ix) a (Il) L'aLkyLation d'un composé de formule (VIII), c'est-à- dire La 4-androstène-3,17-dione et ses dérivés 1-alkylés,en ajoutant lentement le chlorure d'aLkyle à une solution au reflux de la cétone dans le t-butanol contenant seulement un faible excès de t-butylate de potassium selon le procédé de Atwater (N. W. Atwater, JACS 17, p. 5315 (1957)) produit un composé de formule (IX), c'est-à-dire la 4-aLkyL-4androsténe-3,17-dione et ses dérivés 1-alkytés,respectivement. On peut également thiométhyler sélectivement en position 4 la 4androstène-3,17-dione et ses dérivés 1-alkylés par le formaldéhyde et un thiol en conditions basiques. Le benzyLmercaptant est le thiol préféré. La désulfuration du 4-thioéther intermédiaire conduit à la 4-méthyl-4androstène-3,17-dione et à ses dérivés 1-alkylés, respectivement. L'introduction d'un groupe alkylidène en position 6 dans les composés de formule (IX) peut être effectuée selon la technique précédemment décrite (K. Annen et autres, Synthesis 1982, p. 34). Les composés de formule (III) peuvent être obtenus selon des procédés connus,par exemple comme indiqué dans le schéma réactionnel suivant R (Il) o CH o, (II I) O (x) CHR2 L'époxydation d'un composé de formule (II) pour obtenir un composé de formule (X) peut être effectuée par traitement par un agent oxydant convenable, de préférence H202 concentré, par exemple à 36 %, dans une solution alcoolique d'hydroxyde alcalin, de préférence KOH ou NaOH,dans le méthanol à une température comprise entre 0 et 25 C pendant environ 2 h à plusieurs jours. La déshydro- génation d'un composé de formule (X) pour obtenir un composé de formule (III) peut être effectuée par traitement par un agent déshydrogénant convenable, par exemple la dichlorodicyanobenzo- quinone,dans un solvant au reflux comme décrit ci-dessus. Le composé de formule (IV) et les composés de formule (VIII) dans lesquels R est l'hydrogène sont des composés connus. Les composés de formule (VIII) dans laquelle R est un groupe alkyle en C1-C6 sont des composés de formule (VII) qui peuvent être obtenus comme décrits ci-dessus. Les composés de la présente invention sont des inhibi- teurs de la biotransformation des androgènes endogènes, c'est-à- dire qu'ils sont des inhibiteurs de stéroYde-aromatase. Donc, les composés de l'invention peuvent être utiles comme une alternative à l'ablation des glandes endocrines, par exemple oophorectomie, hypophysectomie ou adrénalectomie, dans le traitement des cancers hormono-dépendants avancés du sein, du pancréas, de l'utérus et des ovaires. Les inhibiteurs d'aromatase de formule (I) trouvent également une utilisation dans la régulation de la reproduction: bien entendu, une diminution des taux d'estrogènes in vivo conduit à une activité gonado-inhibitrice et à un développement utérin insuf- fisant; les inhibiteurs d'aromatase peuvent être en même temps des inhibiteurs d'implantation. Une autre application des composés de l'invention est le traitement de l'hypertrophie ou de l'hyperplasie prostatique liée à une production excessive d'estrogènes et au déplacement du rapport estrogène/androgène vers les valeurs plus élevées. L'inhi- bition de l'aromatase par les composés de la présente invention a été déterminée,par exemple,à la fois in vitro (aromatase placen- taire humaine) et in vivo (activité d'aromatase ovarienne) chez les rates. A titre d'exemple, l'activité de la 6-méthylène-1,4- androstadiène-3,17-dione (FCE 24304, code interne) a été comparée à celle d'inhibiteurs d'aromatase bien connus: la 4-hydroxy-4- androstène-3,17-dione (40H-A), la A1-testololactone et la 1,4androstadiène-3,17-dione [A.M.H. Brodie, Cancer Research (Suppl.) 2 p. 3312 s, (1982); D.F. Covey et W.F. Hood, Cancer Research (Suppl.) 42, p. 3327 s, (1982)] et la 6-méthyLène-4- androstène-3,17-dione qui est décrite dans le brevet britannique n 929 985 comme un intermédiaire approprié pour la préparation d'hormones 6améthyl-stéroides intéressantes en thérapeutique; cependant,aucune utilité thérapeutique n'est attribuée à ce composé dans le brevet britannique ci-dessus. a) inhibition de l'aromatase in vitro Le système enzymatique est isolé de la fraction micro- somale de tissus placentaires humains selon une technique classique. On utilise le dosage de Thompson et Siiteri CE.A. Thompson et P.K. Siiteri, J. Biol. Chem. 249, p. 5364, (1974)] qui détermine la vitesse d'aromatisation mesurée par la libération de 3H20 et de la 4-[11, 203H3androstène-3,17-,dione. Toutes les incubations sont effectuées dans un bain-Marie sur secoueuse à 37 C dans l'air dans un tampon au phosphate de potassium 10 mM, pH 7,5, qui contient KCl 100 mM, EDA 1 mM et dithiothréitol 1 mM. Les expé- riences sont effectuées dans un volume d'incubation contenant de la 4-[3H) androstènedione 50 nM, diverses concentrations des inhibiteurs, du NADPH 100 piM et 0,05 mg de protéines microsomales. Après 15 min d'incubation, on arrête La réaction par addition de ml de chloroforme. Après centrifugation à 1500 x g pendant 5 min, on prélève des fractions aliquotes (0,5 ml) de la phase aqueuse pour la détermination de 3H20 formée. On détermine la concentration de chaque composé néces- saire pour réduire de 50 % l'aromatase du témoin (CI50) en traçant la courbe de l'inhibition en % en fonction du log de la concentra- tion d'inhibiteur. On calcule la puissance relative de chaque composé par rapport à la 4 OH-A selon la relation CI50 de la 4 OH-A Puissance relative = CI50 du composé essayé b) Inhibition de l'aromatase in vivo chez les rates On traite deux fois des rates adultes par voie sous- cutanée avec 100 U.I. de gonadotrophine de sérum de jument pleine (PMSG) à 4 jours d'intervalle en vue d'augmenter l'activité d'aromatase ovarienne, selon la technique de Brodie [A.M.H. Brodie et autres, Steroids 38, p. 693 (1981)]. Trois jours après le second traitement à la PMSG, on administre oralement à 6 animaux chaque fois le véhicule (Méthocel à 0,5 %) ou l'inhibiteur à mg/kg. Les animaux sont sacrifiés 24 h après, on isole les microsomes des ovaires et on détermine leur activité d'aromatase en utilisant une technique semblable à celle décrite en a). Les incubations sont effectuées pendant 30 min dans un volume d'incubation de I ml contenant 0,1 mg de protéines micro- somales, de la 4-E3H]androstènedione 100 nM et du NADPH 100 pM. On calcule le pourcentage d'inhibition de l'.activité d'aromatase par rapport au témoin. Tableau Inhibition de l'aromatase placentaire humaine in vitro de t'aromatase ovarienne de rate in vivo. IN VITRO IN VIVO Composé IC50 (puissance Inhibition relative) d'aromatase (X) nM à 30 mglkg p.o. 4-hydrox-4-. androstène-3,17-dione 44 (1,00 par inactif définition) A testololactone (testolactone) 8240 (0,005) inactif 6-méthylène-4- androstène-3,17-dione 74 (0,59) inactif 1,4-androstadiène-3,17- dione 112 (0,39) 37 6-méthylène-1,4- androstadiène-3,17-dione (FCE 24304) 39 (1,13) 81 Méthocel (marque déposée): méthylcellulose. A partir des résultats indiqués dans le tableau, il est évident que la nouvelle 6-méthylène-4-androstadiène-3,17- dione (FCE 24304) est un inhibiteur d'aromatase très puissant à la fois in vitro et in vivo. Le nouveau composé FC 24304 est environ 3 fois plus puissant in vitro que la 1,4-androstadiène-3,17-dione apparentée et 200 fois plus que la à1testololactone. Bien que sa puissance in vitro soit seulement légèrement supérieure à celle de la 4-OH-A, le nouveau composé est très efficace lorsqu'on l'administre in vivo par voie orale, par suite d'une résistance inhabituelle à la métabolisation hépatique, tandis que la 4-OH-A est inefficace. En effet, l'inconvénient majeur pour l'utilisation thérapeutique de la 4OH-A comme agent antitumeur chez la femme est la nécessité de l'administration parentérale, le composé étant très fortement conjugué après administration orale ER.C. Coombes et autres, Lancet 11, p. 1237, (1984)]. Au vu de leur indice thérapeutique élevé, les composés de l'invention peuvent être utilisés en sécurité comme médicaments. Par exemple, la toxicité aig e approchée (DL50) des composés de l'invention chez la souris, déterminée par une seule administra- tion à doses croissantes et mesurée le 7e jour après le traitement, s'est révélée négligeable. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous diverses formes de dosage, par exemple par voie orale sous forme tablettes, capsules, comprimés dragéifiés ou laqués, solu- tions ou suspensions liquides; par voie rectale sous forme de suppositoires; par voie parentérale par exemple intramusculaire, ou par injection ou infusion intraveineuse. La dose dépend de l'âge, du poids, de l'état du patient et de la voie d'administration; par exemple, la dose adoptée pour l'administration orale chez l'humain adulte, par exemple pour le composé FCE 24304 représentatif de l'invention, peut varier d'environ 10 à environ 150-200 mg par dose, de 1 à 5 fois par jour. L'invention comprend les compositions pharmaceutiques comprenant un composé de l'invention en association avec un excipient acceptable en pharmacie (qui peut être un véhicule ou un diluant). Les compositions pharmaceutiques contenant les composés de l'invention sont habituellement préparées selon des techniques classiques et administrées sous une forme pharmaceutiquement appropriée. Par exemple, les formes orales solides peuvent contenir, conjointement avec le composé actif:des diluants, par exemple lactose, dextrose, saccharose, cellulose, amidon de mais ou amidon de pomme de terre; des lubrifiants, par exemple silice, talc, acide stéarique, stearate de magnésium ou de calcium et/ou poly- éthylèneglycols;des agents liants,par exemple amidons, gommes arabiques, gélatine, méthylcellulose, carboxyméthylcellulose, polyvinylpyrrolidone; des agents désagrégeants, par exemple amidon, acide alginique, alginates ou amidon-glycolate de sodium; des mélanges effervescents; des colorants; des édulcorants; des agents mouillants tels que lécithine, polysorbates, lauryl- sulfates; et en général, des substances non toxiques et pharma- cologiquement inactives utilisées dans les formulations pharma- ceutiques. Ces préparations pharmaceutiques peuvent être fabriquées de manière connue,par exemple par des procédés de mélange, granu- lation, pastillage, dragéification ou laquage. Les dispersions liquides pour l'administration orale peuvent être,par exemple,des sirops, émulsions et suspensions. Les sirops peuvent contenir un support, par exemple saccharose ou saccharose avec glycérine et/ou mannitol et/ou sorbitol. Les suspensions et les émulsions peuvent contenir comme support,par exemple,une gomme naturelle, la gélose, l'alginate de sodium, la pectine, la méthylcellulose, la carboxy- méthylcellulose ou l'alcool polyvinylique. Les suspensions ou solutions pour injections intra- musculaires peuvent contenir, avec l'ingrédient actif, un support acceptable en pharmacie,par exemple eau stérile, huile d'olive, oléate d'éthyle, glycols, par exemple propylèneglycol,et si on le désire une quantité convenable de chlorhydrate de lidocaine. Les solutions pour injections ou infusions intraveineuses peuvent contenir comme véhicule, par exemple,de l'eau stérile ou de préférence elles peuvent être sous la forme de solutions aqueuses stériles salines isotoniques. Les suppositoires peuvent contenir avec l'ingrédient actif un support acceptable en pharmacie, par exemple le beurre de cacao, polyéthylèneglycol, un ester tensioactif d'acide gras de polyoxyéthylènesorbitanne ou la lécithine. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 On chauffe au reflux 0,50 g de 6-méthylène-4- androstène-3,17-dione et 0,57 g de dichlorodicyanobenzoquinone dans 20 ml de dioxanne anhydre pendant environ 15 h. On filtre laisuspension sur alumine pour éliminer la DDQ. Après évaporation du solvant, on dissout le résidu dans l'atétate d'éthyle, on lave la couche organique par l'eau, on sèche sur sulfate de sodium et on élimine le solvant sous vide. On chromatographie le produit brut sur gel de silice en utilisant un mélange hexane/acétate d'éthyle 40 % pour donner 0,25 g de 6-méthylène-1, 4-androstadiène-3,17-dione pure F 188-191 C, Max 247 mp (F13750) max Analyse: trouvé: C 81,01, H 8,05 calculé pour C20H2402: C 81,04, H 8,16. En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus, on prépare les composés suivants: 1-méthyl-6-méthylène-1,4-androstadiène-3,17-dione- trouvé: C 81,18, H 8,37 calculé pour C21H2602: C 81,25, H 8,44. 1-éthyl-6-méthylène-1,4-androstadiène-3,17-dione: trouvé: C 81,32, H 8,62 calculé pour C22H2802: C 81,44, H 8,70. 4-méthyl-6-méthylène-1,4-androstadiène-3,17-dione: trouvé: C 81,15, H 8, 32 calculé pour C21H2602: C 81,25, H 8,44; 4-éthyl-6-méthylène-1,4androstadiène-3,17-dione; 6-éthylidène-1,4-androstadiène-3,17-dione; 6propylidène-1,4-androstadiène-3,17-dione; et 1-méthyl-6-éthylidène-1,4androstadiène-3,17-dione. Exempte 2 On chauffe au reflux un mélange de 0,50 g de 6-méthylène-4- androstène-3,17-dione, 0,50 g de dioxyde de sélénium et 200 ml d'alcool tbutylique sous azote pendant environ 30 h. On filtre la solution refroidie et ensuite on l'évapore à siccité sous pression réduite. On reprend le résidu dans 100 ml d'acétate d'éthyle, on traite par le charbon de bois et on lave successi- vement par l'eau, une solution de sulfure d'ammonium, l'hydroxyde d'ammonium à 17 % froid, l'acide chlorhydrique dilué froid et l'eau et on sèche sur sulfate de sodium et enfin on évapore à siccité. On chromatographie le produit brut comme décrit à l'exemplel pour obtenir 0, 20 g de 6-méthylène-1,4-androstadiène-3,17-dione pure F 188-191 C. En procédant de manière analogue, on obtient les composés suivants: 1méthyl-6-méthylène-1,4-androstadiène-3,17-dione, trouvé: C 81,18; H 8,37; calculé pour C21H2602: C 81,25; H 8,44, 1-éthyl-6-méthyLène-1,4androstadiène-3,17-dione, trouvé: C 81,32; H 8,62, calculé pour C22H2802: C 81,44; H 8,70, 4-méthyl-6-méthylène-1,4-androstadiène-3,17-dione, trouvé: C 81,15; H 8,32, calculé pour C21H2602: C 81,25; H 8,44, 4-éthyl6-méthylène-1,4-androstadiène-3,17-dione; 6-éthylidène-1,4-androstadiène3,17-dione, 6-propylidène-1,4-androstadiène-3,17-dione; et 1-méthyl-6éthylidène-1,4-androstadiène-3,17-dione. Exemple 3 On traite une solution de 1,0 g de 4,5-époxy-6-méthylène-1- androstène-3,17-dione dans 10 mL d'acide acétique glacial par le chlorure d'hydrogène gazeux pendant 30 min à la température ambiante. On sépare le précipité par filtration, on le lave à l'éther éthylique, on sèche et on chromatographie sur gel de silice en éluant par le mélange hexane/acétate d'éthyle pour obtenir 0,8 g de 4-chloro-6-méthylène-1,4-androstadiène-3,17-dione pure. Trouvé: C 72,40; H 6,91; Cl 10,53 calculé pour C20H23Cl02: C 72,61; H 7,01, Cl 10,72. Spectre de RMN ô p.p.m: 0,84 (3H, s); 1,24 (3H, s); 5,13 (1H, s); ,43 (1H, s); 6,37 (1H, d); 7,08 (1H, d). Spectre de masse (SM: m/z) 330. En suivant le mode opératoire ci-dessus, à partir du dérivé 4,5-époxy approprié et en utilisant l'acide halohydrique gazeux approprié, on prépare les composés suivants 4-bromo-6-méthylène-1,4-androstadiène-3,17dione, trouvé; C 63,90; H 6,03; Br 21,15; calculé pour C20H23BrO2: C 64, 00; H 6,18; Br 21,29 4-fluoro-6-méthylène-1,4-androstadiène-3,17-dione, trouvé: C 76,35; H 7,34; F 6,01; calculé pour C20H23FO2: C 76,41; H 7,37; F 6,04. 4-chloro-1-méthyl-6-méthylène-1,4-androstadiène-3,17-dione, 4-bromo-méthyl-6-méthylène-1,4-diène, 3,17-dione, 4-fluoro-1-méthyl-6-méthylène-1, 4-androstadiène-3,17-dione, trouvé: C 76,75; H 7,62; F 5,71; calculé pour C21H25FO2: C 76,80; H 7,67; F 5,79; 4-chloro-6-éthylidène-1,4androstadiène-3,17-dione; 4-bromo-6-éthylidène-1,4-androstadiène-3,17dione; et 4-fLuoro-6-éthylidène-1,4-androstadiène-3,17-dione. Exemple 4 On traite 1,0 g de 4,5-époxy-6-méthylène-1-androstène-3,17- dione dans 100 ml d'éther éthylique par 1,4 ml d'éthérate de tri- fluorure de bore pendant 3 h à la température ambiante. On lave ensuite la solution par une solution de carbonate de sodium à 5 %, par l'eau, on sèche sur Na2SO4 et on évapore sous vide. On dissout le résidu dans 20 ml de pyridine et on ajoute 0,4 ml de chlorure de thionyle à 0 C. Après 5 min, on ajoute de l'eau et on extrait le produit par l'éther. On lave les extraits éthérés par l'acide chlorhydrique 2N, par l'eau, on sèche sur Na2SO4 et on évapore. On chromatographie le produit brut résultant sur gel de silice en utilisant le mélange hexane/acétate d'éthyle comme éluant pour obtenir 0,6 g de 4-fluoro-6-méthylène-1,4-androstadiène-3,17- dione pure. Trouvé: C 76,30; H 7,35; F 5,91; calculé pour C20H23FO2:C 76,40.; H 7,37; F 6,04. On prépare les composés suivants en utilisant le procédé ci-dessus: 4fluoro-1-méthyl-6-méthyLène-1,4-androstadiène-3,17-dione; 4-fluoro-6-éthylidène-1,4-androstadiène-3,17-dione. Exemple 5 On dissout 5 g de 6-méthylène-4-androstène-3,17-dione dans 200 ml de méthanol et on refroidit à 0OC. On ajoute ensuite 17 ml de H202 à 36 % et 9 ml de NaOH à 2 % glacés. On agite le mélange pendant I h, on laisse reposer à 5 C pendant 20 h et ensuite on verse dans 1400 ml d'eau glacée en agitant vigoureuse- ment, on filtre le produit, on le lave à l'eau et on sèche pour obtenir 4,2 g (rendement 80 %) de 4,5-époxy-6-méthylène- androstane-3,17-dione (mélange d'a/9-époxydes); RMN 6 p.p.m.: 0,90 (3H, s) ; 0,97 (3H, s); 3,52 (1H, s); 4,92 (1H, large); ,06 (1H, large). On chauffe au reflux 3 g de 4,5-époxy-6-méthylène- androstane-3,17-dione et 1,7 g de dichlorodicyanobenzoquinone dans 60 ml de dioxanne anhydre pendant environ 15 h. On filtre la solution refroidie sur alumine et on évapore le solvant sous vide. On reprend le résidu par l'acétate d'éthyle, on lave la couche organique par l'eau, on sèche et on élimine le solvant sous vide. On chromatographie le produit brut sur gel de silice en utilisant comme éluant le méLange hexane/acétate d'éthyle 10-40 % pour obtenir 1,5 g de 4,5-époxy-6-méthylène-1-androstène-3,17- dione pure; RMN 6 p.p.m.: 0,93 (3H, s); 1,13 (3H, s);3,71 (1H, d); ,03 (2H, m); 5,86 (1H, d); 6,78 (1H, d). - En suivant le mode opératoire décrit ci-dessus et en utilisant les 6-alkylidène-4-androstène-3,17diones appropriées, on prépare les composés suivants: 1-méthyl-4,5-époxy6-méthylène-1-androstène-3,17-dione; 1-éthyl-4,5-époxy-6-méthylène-1androtène-3,17-dione; 4,5-époxy-6-éthylidène-1-androstène-3,17-dione; 1néthyl-4,5-époxy-6-éthylidène-1-androstène-3,17-dione; et 1-éthyl-4,5époxy-6-éthylidène-1-androstène-3,17-dione. Exemple 6 On prépare sous azote une solution de lithium-diméthyl- cuivre par addition de méthyllithium éthéré 1,6 M à une suspension d'iodure cuivreux dans l'éther anhydre à 0 C. On agite la solution à 0 C pendant 20 min et ensuite on ajoute en 20 min de la 5a-androst-1-ène-3,17dione dans le tétrahydrofuranne anhydre et on agite pendant encore 30 min. On verse le mélange sur une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium, on ajoute ensuite du benzène et on filtre rapidement le mélange résultant sur de la terre d'infusoires. On lave la couche organique par-du chlorure d'ammonium aqueux, par l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore à siccité. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant comme éluant le mélange hexane/acétate d'éthyle -20 % pour obtenir la 10-méthyl-5c-androsta-3,17- dione; I.R. (KBr): 1710 cm-1 (3-oxo), 1740 cm'1 (17-oxo). * A une solution de 3,025 g (10 mmol) de 1g-méthyl-5a- androsta-3,17-dione dans 100 ml d'acide acétique glacial, on ajoute goutte à goutte à 20-25 C en agitant vigoureusement une solution de 1,60 g (10 mmol) de brome dans 30 ml d'acide acétique glacial contenant une goutte de HBr à 47 %. Le brome est consommé après 20 min. On verse la solution dans l'eau et on recueille le pré- cipité résultant, on le lave bien à l'eau et on sèche sous vide pour obtenir 3,82 g (rendement 100 %) de 4-bromo-1r-méthyl-5o- androsta-3,17-dione brute; I.R. (KBr): 1740 cm-1 (3-oxo, 17-oxo). On agite une solution du composé bromé brut obtenu comme ci-dessus dans 100 ml de diméthylformamide avec 7 g de chlorure de lithium séché à 140150 C. Après refroidissement, on verse la solution dans l'eau et on extrait le produit huileux résultant paIl'éther. On lave la couche organique par l'acide chlorhydrique à 10 % et par l'eau, on sèche et on évapore ensuite sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice en utilisant comme éluant le mélange hexane/acétate d'éthyle 10-30% pourobtenir 2,4 g (rendement 80 %) de 10-méthyl-4-androstène-3,17-dione; I.R. (KBr): 1620 (A4), 1660 (3-oxo), 1735 cm-1 (17-oxo). On agite au reflux un mélange de 1 g d'acétate de sodium, ml de chloroforme absolu, 30 ml (0,24 mol) de diéthylacétal du formaldéhyde, 3, 8 Ml (0,04 mol) de chlorure de phosphoryle et 0,811 g (2,7 mmol) de 1iméthyl-4-androstène-3,17-dione pendant environ 7 h, c'est-à-dire jusqu'à ce que le tout le produit de départ ait disparu. On laisse refroidir la suspension et on ajoute goutte à goutte une solution saturée de carbonate de sodium en agitant vigoureusement jusqu'à ce que le pH de la couche aqueuse devienne alcalin ( 1 h). On sépare la couche organique, on neutralise par l'eau et on sèche sur sulfate de sodium. Après concentration sous pression réduite, on purifie le résidu huileux par chromatographie sur gel de silice en utilisant le mélange hexane/acétate d'éthyle comme éluant. On obtient ainsi 0,195 g (rendement 60 %) de la 1méthyl-6-méthylène-4-androstène-3,17-dione pure; I.R. (KBr): 3100 (6=CH2), 1735 (17-oxo), 1680 (3-oxo), 1630, 1660 cm-1 (A4 et 6=CH2). En procédant de manière analogue, on prépare les composés suivants: éthyl-6-méthylène-4-androstène-3,17-dione; -méthyl-6-éthylidène-4androstène-3,17-dione; et 10-éthyl-6-éthylidène-4-androstène-3,17-dione. Exemple 7 On chauffe à l'ébullition une solutionde4-androstène-3,17- dione dans le t-butanol et on l'ajoute à une solution bouillante de t-butylate de potassium dans le t-butanol. On ajoute lentement du chlorure de méthyle dans le t-butanol. On refroidit la solution, on acidifie par l'acide chlorhydrique concentré et on dilue par l'eau, On élimine l'excès de t-butanol sous vide et on extrait la couche aqueuse par l'acétate d'éthyle. On Lave à l'eau les extraits réunis, on sèche sur sulfate de magnésium et on évapore sous vide. On chromatographie le résidu sur gel de silice et on élue par le mélange hexane/ acétate d'éthyle. On évapore l'éluat et on recristallise le résidu dans l'éther pour obtenir la 4-méthyl-4-androstène-3,17-dione; I.R. (KBr): 1735 (17-oxo), 1660 (3-oxo), 1620 cm1 (A4). Ou bien encore, on chauffe au reflux un mélange de 4-androstène-3,17dione, de thiophénol, de formaldéhyde aqueux à 40 %, de triéthylamine et d'éthanol pendant une durée d'environ 48 h. On verse la solution refroidie dans une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium et on isole le produit par extraction à l'éther, On lave à l'eau les extraits éthérés et on sèche sur sulfate de magnésium. On triture le résidu résultant par l'hexane pour éliminer un éventuel sous-produit de condensation du thiophénol et du formaldéhyde. La 4-phénylthiométhyl-4-androstène-3,17- dione ainsi obtenue est désulfurée par dissolution dans l'acétone et addition à une suspension de nickel de Raney dans l'acétone au reflux. On chauffe le mélange au reflux pendant environ 5 h en agitant. On filtre la solution chaude et on lave le catalyseur par l'éthanol et l'eau à l'ébullition. On concentre sous vide les filtrats réunis et le produit se sépare sous forme d'une masse solide. La recristallisation dans le mélange acétone/hexane donne la 4-méthyl-4-androstène-3,17-dione. On chauffe au reflux un mélange de I g d'acétate de sodium, 30 ml de chloroforme absolu, 30 ml (0,24 mol) de diéthyl- acétal du formaldéhyde, 3,8 ml (0,04 mol) de chlorure de phosphoryle et 8, 1 g (2,7 mmol) de 4-méthyl-4-androstène-3,17-dione pendant environ 7 h, c'est-à-dire jusqu'à ce que le produit de départ ait disparu. On laisse refroifir la suspension et on ajoute goutte à goutte en agitant vigoureusement une solution saturée de carbonate de sodium jusqu'à ce que le pH de la couche aqueuse devienne. alcalin (environ 1h). On sépare la couche organique, on la neutralise par l'eau on sèche sur sulfate de sodium. Après concentration sous pressionréduite, on purifie le résidu huileux par chromatographie sur gel de silice en utilisant comme éluant le mélange hexane/ acétate d'éthyle. On obtient la 4-méthyl-6-méthylène-4-androstène-3,17-dione pure avec un rendement de 60 %. I.R. (KBr): 3080 (6=CH2), 1735 (17-oxo), 1665 (3-oxo), 1635, 1595 cm-1 (à4 et 6=CH2). En procédant de manière analogue, on prépare les composés suivants: 1l,4diméthyl-6-méthylène-4-androstène-3,1 7-dione; 1 -éthyl-4-méthyl-6méthyLène-4-androstène-3,17-dione; 10,4-diéthyl-6-méthylène-4-androstène3,17-dione; 4-méthyl-6-éthylidène-4-androstène-3,17-dione; et 13,4diméthyl-6-éthylidène-4-androstène-3,17-dione; Exemple 8 On fabrique des comprimés pesant chacun 0,150 g et contenant 25 mg de la substance active, de la manière suivante Composition (pour 10000 comprimés) 6-méthylène-1,4-androstadiène-3,17-dione 250 g Lactose 800 g Amidon de mais 415 g Poudre de talc 30 g Stearate de magnésium 5 g On mélange la 6-méthylène-1,4-androstadiène-3,17-dione, le lactose et la moitié de l'amidon de mais; ensuite, on fait passer à force le mélange dans un tamis de 0,5 mm d'ouverture de mailles. On met en suspension 10 g d'amidon dans 90 ml d'eau tiède et on utilise la pâte résultante pour granuler la poudre. On sèche le granulat, on le broie sur un tamis de 1,4 mm d'ouverture de mailles, puis on ajoute le reste de l'amidon, le talc et le stéarate de magnésium, on mélange soigneusement et on transforme en comprimés. Exemple 9 On prépare des capsules dosées chacune à 0,200 g et contenant 20 mg de la substance active. Composition pour 500 capsules: 6-méthylène-1,4-androstadiène-3,17-dione 10 g Lactose 80 g Amidon de mais 5 g Stéarate de magnésium 5 g Cette formulation est encapsulée dans des capsules de gélatine dure en deux morceaux et dosée à 0,200 g pour chaque capsule. IL est entendu que L'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illus- tration et que l'homme de l'art peut-y apporter diverses modifi- cations et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1. Nouvelles 6-alkylidène-1,4-androstadiène-3,17-diones, caractérisées en ce qu'elles répondent à la formule générale (I) CH O o ( O l R1 CHR2 dans laquelle R et R2 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 et R1est un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupe alkyle en C1-C6. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4, R1 est un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore ou un groupe alkyle en C1-C4 et R2 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C4. 3. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle ou éthyle, R1est un atome d'hydrogène, de fluor ou de chlore et R2 est un atome d'hydrogène. 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste en 6-méthylène-1,4- androstadiène-3,17-dione. 5. Composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi les suivants: 1-méthyl-6-méthyLène-1,4androstadiène-3,17-dione; 1-éthyl-6-méthylène-1,4-androstadiène-3,17dione; 4-méthyl-6-méthylène-1,4-androstadiène-3,17-dione; 4-éthyl-6méthylène-1,4-androstadiène-3,17-dione; 4-f luoro-6-méthyLène-1,4androstadiène-3,17-dione; 4-chloro-6-méthylène-1,4-androstadiène-3,17dione; 6-éthylidène-1,4-androstadiène-3,17-dione; 6-propylidène-1,4androstadiène-3,17-dione; 4-fluoro-1-méthyl-6-méthylène-1,4-androstadiène3,17-dione; 4-chloro-1-méthyl-6-méthylène-1,4-androstadiène-3,17-dione; 1méthyl-6-éthylidène-1,4-androstadiène-3,17-dione; et 4-fluoro-6éthylidène-1,4-androstadiène-3,17-dione. 6. Procédé pour la préparation d'un composé de formule (I) selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, carac- térisé en ce qu'il comprend: a) la déshydrogénation d'un composé de formule (II) CH O R CH R - 2 a dans laquelle Ra est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 et R et R2 sont comme définis à la revendication 1, pour obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R1 est un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 et R et R2 sont comme définis dans la revendication 1; ou bien b) la réaction d'un composé de formule (III) CHo R C (III) dans Laquelle R et R2 sont comme définis dans la revendication I avec un agent hydrohalogénant, de manière àobtenirun composé de formule (I) dans laquelle R1 est un atome d'halogène et R et R2 sont comme définis à la revendication I; et,si on le désirela séparation d'un mélange d'isomères de composés de formule (I) en les isomères isolés. 7. Nouveaux médicaments utiles notamment pour le trai- tement des cancers hormono-dépendants à un stade avancé, carac- térisé en ce qu'il contient comme ingrédient actif un composé de formule (I) selon la revendication 1. 8. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un médicament selon la revendication 7 en association avec un véhicule ou diluant convenable.