FR 2581874 A1 19861121 FR 8606970 A 19860515 La présente invention concerne de nouvelles compositions thérapeutiques à action anti-diarrhéique. Il est connu de traiter la diarrhée soit par l'administration d'une substance absorbante, absorbant les bactéries pathogènes, les enzymes digestifs, les toxines et les éléments nutritifs de l'appareil gastrointestinal; soit par l' administration, par voie orale, d'une solution de complément contenant un électrolyte et du sucre, ainsi que cela est recommandé par l'Organisation Mondiale de la Santé; LO un tel liquide de complément contient, par litre, 20 g de glucose, 90 mEq de sodium, 30 mEq de bicarbonate et 20 mEq de potassium (Chatterjee et al. (1978) Arch. Dis. Child. 53, 284). La présente invention concerne une nouvelle composition à action anti-diarrhéique contenant des quantités suffisantes pour réduire la diarrhée d'une argile à base de silicate double d'aluminium et de magnésium, thermiquement activée et finement pulvérisée, comme substance susceptible d'absorber les bactéries intestinales pathogènes, d'un sel de sodium, 0 d'un sel de potassium et de sucre. La substance absorbante est, de préférence, également susceptible d'absorber les virus associés à la diarrhée, les toxines intestinales ainsi que les gaz. On connait un certain nombre de substances absorbantes convenant à cet usage. Il existe, en particulier, une argile connue sous sa forme non activée sous le nom de smectite et répondant à la formule Si8A4lO20OH4. On connait également d'autres matériaux -2- argileux comme, par exemple, l'attapulgite de mormoiron que l'on appellera ATTA par mesure d'abréviation et qui est également susceptible d'être activée pour constituer une substance absorbante, agissant contre la diarrhée. La substance absorbante est apportée en quantité suffisante pour pouvoir agir dans le traitement de la diarrhée et est conditionnée dans un paquet dont le contenu est destiné à permettre la reconstitution du médicament à administrer en lui ajoutant 200 ml d'eau. La substance absorbante se trouve, alors, en quantité telle que sa concentration dans la forme d'administration est comprise entre 2,5 et 15 g/l. Les ingrédients solides permettant de réaliser la solution de complément indiquée plus haut comprennent un sel de potassium, un sel de sodium et un sucre. De préférence, ces deux sels sont des chlorures de potassium et de sodium tandis que le sucre est du glucose ou du dextrose. La solution contient, de préférence, un bicarbonate tel que le bicarbonate de sodium. Comme en général les ingrédients solides de la solution de complément sont fournis sous une forme déshydratée et pulvérulente, il est préférable de prendre des mesures appropriées pour empêcher que l'humidité amène l'agglomération de la poudre, ce qui aurait un inconvénient lors de la reconstitution de la solution de complément. Cela peut être obtenu en conditionnant le matériau en poudre dans un sachet étanche, comme par exemple un sachet en feuille d'aluminium, ou en ajoutant un agent désséchant, ou encore en traitant les ingrédients solides de complément de telle sorte que soit empêchée l'absorbtion ultérieure d'humidité, par exemple, par formation de cristaux ainsi que cela est décrit dans le brevet américain 2 624 335. Les deux dernières solutions présentent l'avantage de permettre l'utilisation d'un emballage à faible 258 1874 -3- coût comme le papier paraffine qui n'est pas complètement imperméable à l'humidite. Les constituants de l'électrolyte et le sucre sont apportés en quantités suffisantes pour agir dans le traitement de la diarrhée. Les ingrédients solides permettant de reconstituer la solution sont, également, apportés en quantités telles que, lors de la reconstitution, ils se trouvent présents dans la forme d'administration dans la gamme de concentrations suivantes: glucose: 10 à 30 g/l; sodium: L0 60 à 120 mEq/l; bicarbonate: 10 à 50 mEq/l; potassium: 10 à 30 mEq/l. Dans une forme préférée de réalisation de 1' invention, la composition contient également un agent de mise en suspension et d'homogénéisation pour disperser la substance absorbante dans l'eau; en l'absence d'un tel agent, les argiles telles que la smectite auraient tendance à sédimenter dans le fond du conditionnement, ce qui rendrait difficile l'administration de la composition thérapeutique sous forme homogene. L'agent de mise en suspension peut- être, par 0 exemple, un hydrocolloide (comme la carboxyméthyle cellulose sodique, la gomme xanthique, l'hydroxypropylméthyle cellulose, le polyethylene glycol, une dextrine, la gomme karaya, la gomme adragante, la gomme d'acacia, la gomme guar ou un polysaccharide), un polyalcool (tel que la glycérine, le propylène glycol ou le sorbitol) ou un surfactif (tel que le dioctylsulfossucinate, le polysorbate-40 ou le monooléate de sorbitan). L'agent de mise en suspension est prévu en une quantité telle que, lorsque la composition est reconstituée, il se 0 trouve présent à une concentration de 0,25 à 1 g/l, dans le cas des hydrocolloides naturels tels que la gomme xanthique, - 4 ou 1 à 5 g/1 dans le cas des autres types de produits. Dans certains cas, on peut utiliser plus d'un agent de mise en suspension. En plus des composants indiqués ci-dessus, on peut également rajouter des agents colorants, aromatisants et -édulcorants. Pour préparer la composition sèche destinée à être emballée et à permettre la reconstitution d'une préparation pharmaceutique, l'agent ou les agents de mise en suspension seront d'abord placés dans un mélangeur. On ajoute ensuite la substance absorbante et on mélange l'ensemble pendant 10 à 20 minutes. On ajoute enfin les sels et sucre, un par un, en continuant le mélange pendant 10 à 20 minutes de plus. Puis on conditionne la composition sèche dans des paquets formés soit en papier paraffiné, soit dans une matière synthétique ou en feuilles plastiques, chaque paquet contenant la quantité désirée pour reconstituer, par addition de 200 ml d'eau, la préparation pharmaceutique. Ainsi que cela a été mentionné plus haut, on peut également prévoir un traitement des sels pour éviter la reprise d'humidité, selon la technique exposée dans le brevet américain 2 642 335. Posoloqie Le nombre de paquets administrés quotidiennement est variable selon le cas et tient compte de l'état du sujet et de son poids corporel. Notamment pour un enfant de moins de 5 kg, la dose conseillée est d'un paquet par jour, réparti en 3 prises égales espacées de 8 heures. Pour un enfant pesant 258 1874 -5 entre 5 et 10 ka, la Dosoloaie conseillée est de 1 à 2 Paauets par jour et pour ceux de plus de 10 ka, elle est de 2 oaauets Par iour. On donnera ci-dessous, à titre d'exemples, la composition de plusieurs formes de dosaaes, tous destinés à être additionnés de 200 ml d'eau pour constituer le médicament réellement administré. Les Quantités dans les exemples sont exDrimées en g par paauet. Dans les compositions 2, 3 et 4, Dlusieurs variantes sont proposees. COMPOSITION 1 Inqrédients Grammes par Daauet Smectite 1,0 Chlorure de sodiumX 0,7 Chlorure de potassiumX 0,3 Bicarbonate de sodiumX 0,5 Monohvdrate de alucoseX 4,0 x Eauivalent à 18 mEa de sodium pour 200 ml, 4 mEa de Potassium Dour 200 ml, 6 mEq de bicarbonate Dour 200 ml et 4,0 a de glucose Dour 200 ml. COMPOSITION 2 A B C D Smectite 1,0 1,0 1,0 1,0 Chlorure de sodium 0,7 0,7 0,7 0,7 Chlorure de potassium 0,3 0,3 0,3 0,3 !5 Bicarbonate de sodium 0,5 0,5 0,5 0,5 Monohvdrate de alucose 4,0 4,0 4,0 4,0 Gomme xanthiaue - - - 0,05-0,2 HvdroxvDroDvlméthvle cellulose - - 0,5-1,0 - Carboxvméthvle cellulose sodiaue 0,2-1,0 - - - COMPOSITION 3 Ingrédients A B C D E F G H I J Smectite 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Chlorure de sodium 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 Chlorure de potassium 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 Bicarbonate de sodium 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Monohydrate de glucose 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 Gomme karaya 0,05 - - - - - - 0,1 - 0,1 0,2 Gomme guar - 0,05 - - - - - - 1,0 - 2,0 Acacia - - 0,5 - 0,5 - 0,79 - - 0,5 2,0 2,0 Polyethylene Glycol 6000 - - - 2,0 - - 3,0 - - - Glycérine 0,5 0,5 0,5 _. - - - 0,5 - Dioctylsulfosuccinate de sodium 0,1 0,1 0,1 - - - - - 0,01 - Polysorbate-40 - - - - 0,1 - - 0,05 - - Maltodextrine - - - - - 1,0 0,1 - - 0,5 _ COMPOSITION 4 _ngrédients A B C D E F G H I J Smectite 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 1,0 Chlorure de sodium 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 0,7 Chlorure de potassium 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 0,3 Bicarbonate de sodium 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 0,5 Monohydrate de glucose 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 4,0 Gomme xanthique 0,1 0,1 - - 0,1 0,1 0,1 - - - Sodium GMC 0,1 - 0,1 0,2 - 0,1 - - - - Glycérine - 0,1 0,1 - - 0,5 - 0,5 Polyéthylène glycol 6000 - - - 2,0 - - - 1,0 5,0 - Maltodextrine - - - - 0,5 0,5 0,5 - 2,0 2,0 Dioxide de silicium - - - - 0,1 - 0,1 - - Chlorure de calcium - - - - 0,2 - 0,2 0,2 Benzoate de sodium 0,1 - - 0,1 0,1 0,1 0,- 0,1 0,1 Hydroxypropylméthyle - - - - - - 0,75 cellulose Gomme adragante - - - - - - 0,5 -, Co 8 - COMPOSITION 5 Inarédients Grammes par Daauet Citrate de sodium dihvdraté 0,60 Chlorure de potassium 0,30 Chlorure de sodium 0,66 Monohvdrate de dextrose 4,00 Gomme xanthiaue 0,10 Maltodextrine 0,50 TriphosPhate de calcium 0,09 Benzoate de sodium 0,10 Smectite activée 1,00 7,35 Les compositions selon 1' invention Permettent de soulaqer les patients des svmDtÈmes de diarrhée tout en leur fournissant un aDDort compensatoire d'électrolyte, de sucre et de liauide. Bien que l'administration de l'électrolyte, du sucre, et de la substance absorbante soit conjointe, il n'a pas été constaté d'absorbtion de l'électrolyte et du sucre par cette substance, aui aDoorte une diminution notable de l'action des éléments de comolément. Au contraire, on a ou constater aue cette administration conjointe Dermet d'enraver beaucoup mieux la diarrhée aue la seule administration d'électrolyte et de sucre ou que l'administration séquentielle de 1'aqent absorbant et des éléments de complément. On a effectivement vérifié aue le traitement d'enfants Par administration séquentielle des deux tvoeS de Droduits conduisait à des résultats inférieurs à ceux obtenus par la comoosition selon 1' invention, mais comparables à l'administration des seuls éléments de complément. -9- Expérimentation clinique: enfants âgés de 1 à 24 mois et hospitalisés pour diarrhées aigLes réclamant l'administration d'une solution orale de réhydratation ("SOR") ont été répartis en groupes de 50, équilibrés sur le plan de l'âge et de la sévérité de la symptomatologie. Les enfants du groupe 1 ont été traités uniquement par la SOR. Les sels de réhydratation ont été présentés sous la forme de doses destinées à être dissoutes dans un litre d'eau de boisson et présentaient les caractéristiques suivantes: QUANTITE * Constituants Quantité en g/l1 Nacl 3,5 CO3HNa 2,5 KCl 1,5 Glucose 20,0 MOLARITE Constituants mmol/l en eau Na 90 K 20 Cl 80 C03H 30 Glucose 111 - 10 - Les enfants du croupe 2 ont recu la même auantité de SOR mais incluse dans la composition selon 1' invention sous la forme de 1 à 2 doses Dar jour contenant 3 q d'attaoulaite activée. Les doses réellement administrées variaient en fonction du poids corporel comme indiaué plus haut. 6 critères de réalisation du traitement ont été retenus: 1. Nombre de selles après 48 heures de traitement, 2. Nombre de selles Par 24 heures après 2 jours de traitement, 3. Gain pondéral Quotidien, 4. Durée du traitement, 5. Fréquence des rechutes. Caractéristiques des enfants traités - Répartition Dar sexe: filles:51 carçons:49 - Répartition par âae: 2 à 12 mois: 51 13 à 24 mois:49 Svmptomatolouie complémentaire: fièvre: 26 vomissements:48 Le nombre de selles Par jour Dour chacun des aroupes avant traitement est donné dans le tableau suivant: Nombre de selles Groupe 3 à 6 7 à 10 SOR 34 (68 %) 16 (32 %) SOR + ATTA activée 44 (88 %) 6 (12 %) - il - Les posologies suivantes ont été retenues: SOR: 1/4 à 1/2 litre par jour pour les enfants de moins de 6 mois; 1/2 à 1 litre par jour pour les enfants de 6 à 24 mois. Attapulgite: 1 dose par jour pour les enfants de moins de kg. 2 doses par jour pour les enfants de plus de kg. Les résultats sont donnés en fonction des critères L0 d'évaluation définis ci-dessus. Résultats 1) Caractéristiques des selles après 48 heures de traitement La classification a réparti les selles en 4 L5 catégories: très liquides; semi-liquides; molles; normales. SOR (n = 50) SOR + ATTA (n = 50) No. % No. % selles liquides 26 52 10 20 selles semi-liquides 10 20 14 28 selles molles 11 22 18 36 selles normales 3 6 8 16 - 12 - 2) Nombre de selles par jour après 48 heures de traitement Les valeurs sont données dans le tableau ci-dessous. Nombre de selles / jour Produit à l'admission après 48 heures de traitement SOR 6 4 SOR + ATTA 6 3 activee Apres 48 heures de traitement 26 enfants, soit 52 % du groupe traité par la SOR présentaient encore des selles très liquides cependant cette forme de diarrhée n'impliquait plus de pronostic fatal pour ces enfants. Dans le groupe traité par la composition selon l'invention, seulement 10 enfants, soit 20 %, présentaient des selles liquides. Toutefois la normalisation complète des selles a été notée dans 3 cas dans le groupe SOR contre 8 cas, soit 16 % avec le traitement selon l'invention. En même temps, on a noté une grande réduction de la fréquence des selles dans le groupe recevant le traitement combiné (3 par jour au lieu de 6 initialement), le chiffre, pour les enfants traites par la SOR, étant de 4 par jour au lieu de 6 initialement. On peut donc conclure que la réduction de la perte en eau et en électrolyte était plus favorable dans le traitement selon l'invention que le traitement par la seule SOR. 3) Evolution des courbes de poids corporel sur 48 heures Ces valeurs sont données dans le tableau suivant. - 13 - 0 +50-100g +100-150g +150-250g +250-350g LOSS /jour /jour /jour /jour SOR 0 35 14 0 0 1 SOR + ATTA 2 3 18 25 2 0 activée On a noté un gain de poids régulier pour 49 des enfants du groupe SOR et 48 du groupe SOR + attapulgite activée. Dans ce premier groupe, seul un enfant a présenté un signe d'aggravation de diarrhée après 48 heures avec une perte quotidienne de 50 g. Pour les autres enfants du groupe SOR, le gain de poids a été régulier et progressif avec une valeur moyenne de 100 à g et une rapide amélioration de l'état général. Dans le groupe ayant reçu le traitement selon l'invention, la diarrhée devint plus aig e pour 2 enfants mais néanmoins sans perte de poids alors que tous les autres enfants présentèrent des gains de poids quotidiens de 150 à g et, dans certains cas, 300 g et plus. On peut donc conclure que la prise de poids des 2 groupes a été satisfaisante. 4) Durée du traitement Celui-ci a été compté du début du traitement jusqu'à la normalisation de la symptomatologie digestive. Les résultats sont donnés dans le tableau ci-dessous. - 14 - Nombre de jours SOR + ATTA de traitement SOR activée 3 jours 3 6 % 8 16 % 4 jours 6 12 % 38 76 % jours 13 26 % 4 8 % 6 jours 28 56 % 0 - Dans le cas du traitement de la SOR seule, la durée moyenne a été de 5 à 6 jours tandis aue oour le traitement selon l'invention, elle a été Dlutât de 3 à 4 jours. ) Rechutes -5 Lorsque la diarrhée réapparaissait 3 jours après le retour à la normalité, ceci était considéré comme une rechute. Dans les expérimentations Précédentes, il v a eu 7 cas de rechute dans le qrouDe traité Par la SOR, 2 cas dans le qrouve traité par la SOR + ATTA, et aucun dans le arouue SOR + smectite activée. Une expérimentation a écalement été effectuée avec la composition 5 (smectite activée) sur deux arouDes de 10 Datients avec des résultats comparables à ceux obtenus Drécédemment. Les valeurs correspondantes sont données dans les tableaux aui suivent. - 15 - Caractéristiaues des selles aorès 48 heures de traitement SOR (n = 50) SOR + smectite activée (n = 50) No. % No. % selles liquides 5 50 2 20 selles semi-liauides 2 20 3 30 selles molles 2 20 4 40 selles normales 1 10 1 10 Nombre de selles car jour après 48 heures de traitement Nombre de selles / jour Produit à l'admission apres 48 heures de traitement SOR 6 4 SOR + smectite activée 6 3 Evolution des courbes de Doids corporel sur 48 heures 0 +50-100q +100-150q +150-250a +250-350q /iour /iour /jour /jour SOR 1 7 2 0 0 SOR + smectite 0 1 3 5 1 activée - 16 - REVENDICATIONS 1. Composition thérapeutique à action anti-diarrhéique, contenant des quantités suffisantes pour réduire la diarrhée d'une argile à base de silicate double d'aluminium et de magnésium, thermiquement activée et finement pulvérisée, appartenant au groupe des attapulgites ou au groupe des smectites, comme substance susceptible d'absorber les bactéries intestinales pathogènes, d'un sel de sodium, d'un sel de potassium et de sucre. 2. Composition selon la revendication 1, dans laquelle le sucre est du glucose ou du dextrose. 3. Composition selon l'une des revendications 1 ou 2, contenant, en outre, du bicarbonate de sodium. 4. Composition selon l'une des revendications précédentes, comprenant, en outre, un agent de mise en suspension. 5. Composition selon la revendication 4, dans laquelle l'agent de mise en suspension est un hydrocolloide, un polyalcool ou un surfactif. 6. Composition selon l'une des revendications précédentes, dispersée, mise en suspension ou dissoute dans de l'eau et contenant, par litre, de 2,5 à 15 g de la substance absorbante, de 10 à 30 g de glucose, de 60 à 120 mEq de sodium, de 10 à 50 mEq de bicarbonate et de 10 à 30 mEq de potassium. 7. Composition selon l'une des revendications 1 à 5, se - 17 - présentant sous la forme d'un mélange solide destiné à être additionné d'eau avant l'administration au malade. 8. Composition selon la revendication 7, conditionnée sous la forme d'unités de dosage, les quantités d'ingrédient conditionné étant telles que, lors de la dispersion, de la mise en suspension ou de la dissolution de ceux-ci dans 200 ml d'eau, elles conduisent à une composition conforme à celle de la revendication 4.