FR 2575923 A1 19860718 FR 8500528 A 19850115 Composition laxative à base de lactulose, et son procédé de fabrication. La présente invention a pour objet une nouvel- le composition à base de lactulose, essentiellement destinée au traitement de la constipation chez l'homme. Le phénomène de la constipation est très cou- rant et affecte un nombre considérable d'individus sans distinction absolue de sexe ni d'âge. Ses causes et ses conséquences en sont d'importances variables. Dans nombre de cas simples, une correction de régime alimentaire suffit à rétablir un état normal. Cependant, les drogues laxatives sont néces- saires et/ou indispensables dans des cas plus graves comme les constipations fonctionnelles ou lors de situations particulières comme certains examens radio- logiques, les suites d'opérations ou d'accouchements de même que pour le traitement des jeunes enfants et des personnes âgées. Les substances laxatives sont nombreuses et pour certaines d'entre elles connues depuis fort longtemps. Elles peuvent être d'origine végétale, mi- nérale ou de synthèse. Leur utilisation a pour conséquence des effets désagréables bien connus qu'il est utile d'éliminer. A cet effet, l'utilisation relativement récente comme substances laxatives de saccharides hydrosolu- bles non assimilables, comme le lactulose, a amené un progrès indiscutable. Préparé en 1930, le lactulose ou 4-0-e-D galactopyranosyl D-glucose, a été proposé vers 1960, sous forme de soluté, pour le traitement de la cons- tipation. De nombreuses études toxicologiques, pharma- cologiques, et cliniques ont garanti son innocuité et son efficacité. Le produit sous forme de sirop a été commercialisé dans divers pays (Duphalac en France 1972). Le lactulose est fabriqué industriellement par isomérisation du lactose sous l'influence de di- vers agents alcalins. Quel que soit cet agent, le lactulose obtenu est accompagné de sucres apparentés dont les plus importants sont le galactose et le lactose. Le produit obtenu se présente sous forme de solution concentrée directement utilisable, avec ou sans adjuvants, pour la préparation de sirops. Ces sirops présentent des inconvénients: - Leur hyperosmolarité accompagnée d'un goût très sucré et douceâtre est parfois la cause de répul- sion et peut conduire à des nausées. - Dans les cas fréquents de traitements de longue durée, il apparaît fréquemment chez les patients âgés un phénomène de lassitude à l'absorption répé- tée de ces sirops. - La posologie des traitements varie d'une part en fonction du sujet auquel ils s'adressent (enfants- adultes) et d'autre part, en fonction de l'indivi- du lui-même. La dose utile est donc particulière au cas et à l'individu et la mesure d'une quantité même approximative de sirop est sujette à erreur, notamment dans le cas de faibles quantités utili- sées pour le traitement des jeunes enfants. Pour remédier à ces inconvénients, il a été tenté de déshydrater les sirops concentrés de lactulo- se en une poudre. L'élimination de l'eau par des traitements thermiques brutaux en présence d'adjuvant a été décri- te au brevet allemand 27.17.707. On obtient un produit caramélisé dans lequel on peut douter du respect de la quantité et de la nature du lactulose introduit avant traitement. Des méthodes plus douces ont été décrites, ce sont essentiellement l'atomisation et la lyophilisa- tion. Au brevet français No. 2 139 789, on décrit la préparation, par atomisation ou lyophilisation, d'une poudre à haute teneur en lactulose. Afin d'obte- nir un produit de manipulation convenable, on fait usage d'un adjuvant: la poudre de farine de Konnyaku, qui représente une charge inactive. L'utilisation de cet adjuvant nécessite des manipulations préalables qui sont: broyage de l'adju- vant, dissolution dans l'eau, filtration de la solution. La solution d'adjuvant ainsi obtenue est ajoutée à un sirop concentré de lactulose de façon à obtenir un mélange de viscosité appropriée pour être atomisé ou lyophilisé. La poudre obtenue se réhumidifie à l'air am- biant pour réabsorber après 1 mois de 4,5 à 8 % environ d'eau. - Ce procédé nécessite des manipulations peu économiques et ne conduit qu'à un produit sensible à l'humidité et de ce fait inutilisable après un stocka- ge de durée normale. La lyophilisation sans adjuvant d'un sirop de lactulose ne donne pas un résultat satisfaisant (bre- vet japonais 52-21063). L'élimination de l'eau n'est pas complète et le produit obtenu par cette technique est hygroscopique, tend à se réhydrater en présence de l'humidité ambiante pour redonner un produit gommeux difficilement manipulable. Au brevet français No. 2 392 031, on décrit une amélioration de ce procédé. Elle consiste, à par- tir d'un produit obtenu par lyophilisation à éliminer l'eau résiduelle par un traitement à l'éthanol absolu non dénaturé, ce qui permet d'obtenir une poudre de lactulose manipulable et non hygroscopique. Ce traitement a, en raison du prix de l'étha- nol absolu, une incidence sur le prix déjà élevé du produit obtenu par lyophilisation et d'autre part né- cessite un séchage parfait de la poudre pour éliminer les traces d'éthanol résiduel. Si ce stade est effec- tué d'une manière insuffisante, le malade traité peut absorber des quantités non négligeables d'éthanol. En fait, quels que soient les procédés décrits, ceux-ci font appel à des technologies élaborées qui nécessitent un équipement coûteux, ce qui se répercute sur le prix des produits obtenus. L'invention rompt avec cet état de la techni- que jalonné par les brevets mentionnés ci-dessus, qui tendaient à obtenir du lactulose en poudre. La présente invention a pour objet une nou- velle composition à base de lactulose destinée au trai- tement de la constipation. Elle est caractérisée en ce qu'elle comprend un agent gélifiant et se présente sous la forme d'une gelée. On renonce ainsi à la présentation sous la forme d'une poudre. Mais en renonçant à cet état soli- de au bénéfice d'un état gélifié, non seulement on ob- tient pour l'essentiel toutes les propriétés requises, notamment de stabilité et de mise sous forme de dose, mais encore on a la possibilité supplémentaire d'une utilisation sous forme masquée. Compromettre sur l'état solide apporte ainsi un avantage, sans aucun inconvénient, alors que l'art antérieur s'était achar- né, maladroitement, à viser cet état solide. Le produit de l'invention remédie aux inconvé- nients précédemment décrits pour la forme sirop. Il est obtenu par un procédé économique qui consiste principalement à associer aux solutions concentrées de lactulose des agents gélifiants appropriés et com- patibles à l'utilisation du produit final. L'addition d'adjuvants classiques comme l'acide citrique et les aromes colorés obtenus à partir de différents fruits complètent au point de vue gustatif la ressemblance de ces gelées avec les produits naturels. Les agents gélifiants utilisés sont bien con- nus et peuvent être des gélatines, des polysacchari- des complexes comme les gommes, les pectines, des dé- rivés cellulosiques comme les méthylcelluloses, les carboxyméthylcelluloses, etc. Les agents préférés sont les gommes comme la gomme xanthane ou la gomme de caroube, les pectines et plus particulièrement les pectines faiblement estérifiées. Ces agents gélifiants sont employés soit seuls, soit associés. Leur concentration est comprise entre 0,1 et 5 % (p/p) et d'une manière plus favora- ble entre 0,1 et 1,5 % (p/p) et ceci pour les agents gélifiants seuls ou en association. Il faut noter que certains agents gélifiants comme les méthylcelluloses et les pectines doivent être employés en présence d'adjuvants pour obtenir leur pouvoir gélifiant optimum. Ces conditions sont en particulier des conditions de pH et la présence de cations bivalents. A titre d'exemple, les pectines faiblement es- térifiées n'obtiennent leur pouvoir gélifiant maximum qu'à des pH compris entre 3 et 4 et en présence d'ions Ca++. L'acidité nécessaire peut être obtenue par-ad- dition de divers acides, on préfère toutefois utiliser des acides organiques naturels comme les acides tar- trique ou citrique à des concentratiQns permettant d'obtenir un pH compris entre 2,5 et 5. Les concentra- tions nécessaires sont comprises entre 0,1 et 1 % (p/p) et plus particulièrement entre 0,1 et 0,5 % (p/p). Les ions Ca2+ peuvent être amenés par diffé- rents produits, on préfère toutefois utiliser des sels calciques hydrosolubles comme des sels d'acides orga- niques tels que le lactate de calcium, à raison de 0,1 à 1 % (p/p). Les aromes sont choisis pour identifier le mieux possible les gelées avec des produits naturels et ce tant au point de vue aspect qu'aux points de vue odeur et saveur. On utilise le plus souvent à cet effet les aromes de cassis, groseille, framboise, pruneau, coing, orange, citron, mandarine, figue, ete. L'addition d'un produit antifungique permet de garantir une bonne conservation de la gelée. A cet effet, on préfère utiliser l'acide sorbique et plus particulièrement le sorbate de potassium à des con- centrations comprises entre 0,1 et 0,5 % (p/p). A titre d'exemple non limitatif, on cite la composition suivante: Lactulose (sous forme de soluté concentré à 50 %) 40,500 g - Acide. citrique 0,350 g - Pectine 0,700 g - Lactate de calcium 0,080 g - Sorbate de potassium 0,050 g - Arome type "pruneau" 1i,o000 g - Eau en quantité suffisante pour 100,000 g La préparation de ces gelées s'effectue dans des appareils conventionnels munis d'une agitation efficace et pourvus d'un dispositif permettant de chauffer ou de refroidir leur contenu. Ces opérations peuvent être effectuées sous vide ou à la pression atmosphérique. Le procédé de préparation consiste essentiel- lement à porter du sirop de lactulose ayant une te- neur en lactulose inférieure à 60 % en poids, à une température comprise entre 20 et 90 C et, de préfé- rence, entre 50 et 75 C, à ajouter ensuite au sirop un agent gélifiant à raison de 0,1 à 5 % du poids du sirop, et à agiter le mélange d'agent gélifiant et de sirop pendant une durée suffisante pour que se produi- se une prise en gel. La gelée est ensuite conditionnée par coulage, à chaud ou après refroidissement, dans les conditionnements appropriés. La préparation avec différents agents géli- fiants est illustrée de façon non limitative dans les exemples qui suivent. EXEMPLE 1 On prépare une solution par dispersion de 1,4 kg de pectine dans 33,65 kg d'eau préalablement portée à 70 C. Après 15 à 20 minutes d'agitation, on obtient une solution homogène. Parallèlement, dans une "turbosphere", on introduit 162,0 kg de sirop de lactulose à 50 %. Ce sirop est chauffé sous agitation à 70 C, puis on in- troduit successivement en dispersant 0,16 kg de lac- tate de calcium, puis 0,1 kg de sorbate de potassium. Apres dissolution de ces produits dans le sirop à 70 C, on introduit petit à petit en laissant dissoudre entre chaque ajout, 0,7 kg d'acide citrique. Après cette addition, le pH du mélange est de 3,5 environ. La solution de pectine préalablement prépa- rée est ensuite introduite en 10 minutes environ. L'agitation est ensuite maintenue durant 10 minutes puis 2,0 kg d'arome pruneau sont introduits dans le mélange. La gelée obtenue est refroidie sous agita- tion jusqu'à 30 C environ, puis conditionnée. EXEMPLE 2 Dans le même appareil que dans l'exemple pré- cédent, on introduit 162,0 kg de sirop de lactulose que l'on porte à 70 C. On introduit ensuite une solution de 0,7 kg d'acide citrique et 0,1 kg de sorbate de potassium dans 33,2 litres d'eau. Sous agitation, on introduit ensuite petit à petit en laissant dissoudre entre chaque ajout 2,0 kg de gomme xanthane. Le mélange est ensuite traité comme dans l'exemple 1 après y avoir ajouté 2,0 kg d'arome de mandarine. EXEMPLE 3 La gelée est préparée selon l'exemple 1. Avant d'ajouter l'arome de pruneau on ajoute à une tempéra- ture voisine de 60 C, 0,2 kg de gomme de caroube. Apres dissolution de ce produit, l'arome est ajouté et la gelée est traitée comme dans l'exemple 1. Les gelées ainsi obtenues ont des propriétés physicochimiques pouvant être définies par leurpH compris entre 2,5 et 5, leur densité comprise entre 1,15 et 1,35 ainsi que leur viscosité qui, déterminée avec le viscosimètre de Brookfields, est comprise en- tre 15 000 et 30 000 centipoises à la température de 20 C. D'une manière plus précise, la gelée obtenue selon l'exemple 1 précédemment décrit a un pH compris entre 3 et 4, une densité comprise entre 1,20 et 1,30 et une viscosité comprise entre 18 000 et 25 000 centipoises. Le conditionnement des gelées peut être effec- tué dans des récipients conventionnels d'un type utilisé pour les confitures. Cependant, ces gelées à base de lactulose se prêtent particulièrement à la présentation sous forme de doses unitaires, présenta- tion peu pratique pour la forme sirop ou incertaine avec la forme poudre à cause de l'hydroscopicité potentielle de celle-ci. La présentation sous forme de doses unitaires présente des avantages indéniables comme: - assurance de la dose absorbée, - contamination des prises multiples évitée, - conservation des doses inutilisées lors d'un ar- rêt de traitement, - facilité et sécurité d'emploi dues à la texture de la forme gelée, - possibilités d'utilisation sous formes masquées: sur tartines, dans yaourts, etc., - facilité de division des doses en particulier pour le traitement des jeunes enfants, - diminution de la monotonie lors des traitements au long cours en variant les parfums des gelées, etc., - meilleure conservation du produit, notamment vis- à-vis des phénomènes d'oxydation, qui dénaturent le goût des aromes et la coloration des produits. Le conditionnement en doses unitaires est aisément-réalisé dans des godets de type "Unidose" obtenus par thermoformage de matériaux plastique de qualité appropriée. La gelée peut être répartie en doses unitai- res comprises entre 8 et 50 g. Les doses unitaires de 8 g, qui correspondent à environ 3,5 g de lactu- lose (40 %) sont particulièrement indiquées au trai- tement de la constipation chez les jeunes enfants, les doses de 25 g environ à des traitements d'entre- tien chez l'adulte et les doses de 50 g à des traite- ments d'attaque ou dans les cas de constipation sévère. - La posologie est de 1,75 à 60 g de lactulose par jour selon l'âge du patient et la sévérité de la constipation à traiter. Ces doses sont aisément mesu- rables à partir des conditionnements en doses unitai- res précédemment décrits. La gelée à base de lactulose, objet de la pré- sente invention est un nouveau produit de présentation attrayante utile pour traiter le phénomène de la cons- tipation dans les cas-les plus divers et plus particu- lièrement chez les enfants, les sujets âgés, les suites d'accouchement ou d'opérations, en particulier après hémorroldectomies, les interventions pré ou post-radiologiques, dans certains cas de constipations d'origine médicamenteuse. REVENDICATIONS 1. Composition laxative à base de lactulose, caractérisée en ce qu'elle comprend un agent gélifiant et se présente sous la forme d'une gelée. 2. Composition suivant la revendication 1, caractérisée en ce que l'agent gélifiant représente de 0,1 à 5 % du poids de la composition. 3. Composition suivant la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle comprend de 0,1 à 1 % en poids d'un acide organique et de 0,1 à 1 % en poids d'un composé donnant des ions Ca++. 4. Composition suivant l'une des revendica- tions précédentes, caractérisée en ce qu'elle est présentée en doses unitaires de 8 à 50 grammes, conte- nant chacune 40 % en poids de lactulose. 5. Procédé de préparation d'une composition suivant l'une des revendications précédentes, carac- térisé en ce qu'il consiste à porter du sirop de lactulose ayant une teneur en lactulose inférieure à 60 % en poids, à une température comprise entre et 90 C et, de préférence, entre 50 et 75 C, à ajouter ensuite au sirop un agent gélifiant à rai- son de 0,1 à 5 % du poids du sirop, et à agiter le mélange d'agent gélifiant et de sirop pendant une durée suffisante pour que se produise une prise en gel. 6. Procédé suivant la revendication 5, carac- térisé en ce qu'il consiste à agiter le mélange d'agent gélifiant et de sirop pendant 15 minutes à. 2 heures environ. - 7. Procédé suivant l'une des revendications ou 6, caractérisé en ce qu'il consiste à ajouter au sirop de lactose, avant l'addition de l'agent gélifiant, un sel hydrosoluble de calcium à raison de 0,1 à 1 % en poids, et un agent d'ajustement du pH de manière à ce que le pH du sirop additionné du sel de calcium soit inférieur à 4.