FR 2579461 A1 19861003 FR 8504898 A 19850328 - 1 - La présente invention concerne de nouveaux dérivés de l'acide para- méthoxycinnamique et de l'acide urocanique, ainsi que l'obtention desdits dérivés. L'invention a encore pour objet l'utilisation cosmétolo- gique et la protection de la peau humaine contre les radiations solaires. Elle concerne également les compositions dermo-pharmaceutiques et cosmétiques les contenant. Les dérivés de l'acide para-méthoxycinnamique utilisés actuellement comme filtres solaires et qui sont contenus dans des compositions cosmétologiques à titre d'ingrédient actif répondent à la formule I suivante: CH H C30 -- CH = CH - C00 R I R représentant des groupes alkyles pouvant éventuellement supporter des fonctions soufrées (Brevet français déposé: 22 juin 1984) L'acide urocanique, formule II, est également utilisé comme filtre solaire. H I. PELZER (Thèse de doctorat d'Etat és Sciences Pharmaceutiques, 1980, Strasbourg) a montré que les acides aminés étaient retenus au -niveau de la peau vivante. Cette rétention est totale pour les acides aminés soufrés. Les esters utilisés comme filtres solaires sont facilement éliminés après application sur la peau. D'autre part la liaison ester est hydrolysée au niveau de la peau par les estérases (D. CLAUS: Thèse de doctorat d'Université mention Pharmacie, 1982, Stras- bourg). L'emploi de chromophore du type para-méthoxycinnamique et urocanique, dans une structure amidique, et en particulier lié à des acides aminés est en faveur d'une augmentation de la stabilité chimique du filtre solaire. L'emploi d'acides aminés soufrés est de plus en faveur d'une meilleure adhérence desdits filtres à la peau. La présente invention concerne de nouveaux dérivés des structures précédentes, le carbonyle acide étant engagé dans une liaison amide. Les chromophores amides répondent aux formules générales III et IV. CH30 CH = CH - CO - NR 1 III 257 9461 2 - -CH CHH- CO - N 1 IV - kNH 2. - Les doubles liaisons éthyléniques des formules III et IV peuvent exister, soit sous la forme trans, soit sous la forme cis. - R1 et R2 peuvent être l'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle. R1 et R2 peuvent former avec l'atome d'azote un groupe cycloalkyle hétérocyclique substitué ou non. - R1 ou R2 peuvent aussi être un groupe: * de formule - CH - Y o X et Y peuvent COOX être l'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle * de formule - CH - (CH2)n - S - Z o Z COOX peut être l'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle. n vaut 1 à 6 mais on préfère n = 1 ou 2. * de formule -CH-CH2-S-S-CH2-CH- I 2 COOX X sur lequel sont fixées deux molécules de chromophores filtrantes de type acide para-méthoxycinnamique ou acide urocanique. R - N 1 peut être l'acide urocanique ou un dérivé de l'acide R urocan que de type -\N- CHC-OC3. -N R peut être une structure peptidique comprenant deux ou plusieârs acides aminés dont les fonctions acides ou amines terminales/ramifiées peuvent être libres ou engagées dans des groupements esters ou amides. Dans la présente description, le terme "alkyle" désigne des groupes hydrocarbonés aliphatiques contenant 1 à 12 atomes de carbone, à chaîne droite ou ramifiée. On préfère les groupes alkyle inférieur, c'est-à-dire les groupes alkyles contenant 1 à 4 atomes de carbone. Le terme "aryle" désigne les groupes aromatiques non hètérocycliques du type phényle, benzyle et les homologues supérieurs, substitués ou non, ainsi que les groupes aromatiques hétérocycliques ayant 4 à 7 atomes de carbone dans le cycle aromatique, et 1 à 4 hétéroatomes pouvant être l'oxygène, l'azote, le soufre, du type furane, pyridine, oxazole. 3 - Le terme "cycloalkyle hétérocyclique" désigne les dérivés saturés des groupes aromatiques, hétérocycliques de type pipéridine, pipérazine, oxazolidine, thiazolidine, pyrrolidine. Parmi les dérivés, objet de l'invention, on peut citer plus particulièrement les dérivés décrits dans les exemples, notamment les dérivés soufrés. L'invention a aussi pour objet un procédé de préparation des dérivés tels que définis par les formules III et IV ci-dessus. Sous leur aspect général, les procédés de synthèse consistent à: 1) préparer le chlorure d'acide en faisant réagir, par exemple,' du chlorure de thionyle sur l'acide au sein d'un solvant organique. 2) faire réagir sur le chlorure d'acide précédent un composé à fonction aminée primaire ou secondaire au sein d'un solvant organique en présence de triéthylamine. Les dérivés, objet de l'invention, possèdent des propriétés de filtres solaires intéressantes. Ils présentent un maximum d'efficacité au niveau de leur capacité d'absorption ultra-violette. Leur spectre d'absorption présente un maximum d'absorption aux environs de 310 nm, zone des UVB érythèmatogènes. La présente demande a ainsi également pour objet l'application, à titre de filtres solaires, des dérivés tels que définis par les formules III et IV, en raison de leur spectre d'absorption des radiations ultra-violettes. L'invention a enfin pour objet les compositions dermo-pharmaceuti- ques ou cosmétiques qui renferment au moins un des dérivés précités. Ces compositions peuvent être, par exemple, de type émulsion ou spray. L'invention va maintenant être décrite plus en détail dans les exemples ci-après donnés à titre non limitatif. Exemple I: N(méthoxy-4 Cinnamoyl) pipéridine. Première étape: Synthèse du chlorure d'acide para-méthoxycinnamique. Dans un ballon muni d'un tube réfrigérant, 20 g d'acide paraméthoxycinnamique, 30 g de chlorure de thionyle et 200 ml de benzène -4 sont portés à ébullition. Après 8h de reflux, le solvant est évaporé à l'aide d'un évaporateur rotatif. Le résidu de chlorure de thionyle est éliminé de la même manière par évaporations et reprises successives par du benzène. Deuxième étape: Réaction du chlorure d'acide avec la pipéridine. Dans un erlenmeyer, 1,96 g du chlorure d'acide para-méthoxycin- namique sont dissous dans 20 ml de benzène. 2 ml de pipéridine y sont ajoutés. Après évaporation à sec sous vide le résidu est repris dans de l'acide chlorhydrique N et extrait au chloroforme. La solution chlorofor- mique est successivement lavée avec une solution aqueuse de HKC03 à 10% et avec de l'eau. Elle est ensuite recueillie, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le produit obtenu est précipité dans du cyclohexane et filtré. Après recristallisation dans un mélange éthanol -eau (1/3: 2/3), 2,15 g de cristaux blancs sont isolés (Rdt: 78%). - P.F. = 92 C. - Spectre UV (CHC13): maximum 295 nm. - Spectre IR (KBr): les bandes caractéristiques de la composante paraméthoxycinnamique et de la composante pipéridine sont présentes ainsi que le carbonyle amide à 1635 cm1 - Spectre RMN (CDC13): Présence des signaux caractéristiques des deux composantes para-méthoxycinnamique et pipéridine.- - Constante chromatographique: sur couche mince de silice MERCK 60F254. Spot unique: Rf = 0,78; Solvant de migration: Benzène, Chloroforme, Méthanol (20: 10: 5): A. - P.M.: 245 (déterminé-par spectrométrie de masse) Exemple II: Ester méthylique de N(méthoxy-4 cinnamoyl) L-méthionine. Dans un erlenmeyer, 1,96 g de chlorure d'acide para-méthoxycinnami- que sont dissous dans 20 ml de benzène en présence de 2,8 ml de triéthylamine. 1,99 g d'ester méthylique de L-méthionine sont ajoutés progressivement. Le mélange obtenu est filtré. Après évaporation à sec sous vide (15 mm Hg) du filtrat, le résidu est repris dans de l'acide chlorhydrique N et extrait au chloroforme. La solution chloroformique est - successivement lavée avec une solution aqueuse de HKC03 à 10% et avec de l'eau. Elle est ensuite recueillie, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le produit obtenu est précipité dans du cyclohexane et filtré. Apres recristallisation dans un mélange éthanol 95 -eau (1:1), 2,53 g de cristaux blancs sont isolés (Rdt = 78%). - P.F. = 95 C. - Spectre U.V. (CHCl3): maximum 309 nm - Spectre I.R. (KBr): les bandes caractéristiques de la composante para-méthoxycinnamique et de la composante ester méthylique de L-méthionine sont présentes ainsi que le carbonyle amide à 1650 -1 cm - Spectre RMN (CDC13): présence des signaux caractéristiques des deux composantes para-méthoxycinnamique et ester méthylique de L-méthionine. - Constante chromatographique: spot unique Rf = 0,76 (solvant A) - P.M.: 323 (déterminé par spectrométrie de masse). Exemple III Ester méthylique de N-(méthoxy-4 cinnamoyl) L-cystéine. Dans un erlenmeyer, 1,96 g de chlorure d'acide para-méthoxycinnami- que sont dissous dans 20 ml de benzène en présence de 2,8 ml de triéthylamine. 1,72 g d'ester méthylique de L-cystéine sont ajoutés progressivement. Le mélange obtenu est évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris dans de l'eau, agité pendant 2h et filtré. Après recristalli- sation dans un mélange éthanol 95 -eau (1:1) 2,21 g de cristaux blancs sont isolés (Rdt = 78%). - P.F. = 159 C. - Spectre U.V. (CHC13): maximum 314 nm. - Spectre IR (KBr): les bandes caractéristiques de la composante paraméthoxycinnamique et de la composante ester méthylique de L-cystéine sont présentes ainsi que le carbonyle amide à 1650 cm 1. - Spectre RMN (CDC13). Présence des signaux caractéristiques des deux composantes paraméthoxycinnamique et ester méthylique de L-cystéine. - Constante chromatographique: spot unique Rf = 0,83 (solvant A) 6 Exemple IV: Diester méthylique de N,N'-di(méthoxy-4 cinnamoyl) L-cystine Dans un erlenmeyer, 3,93 g de chlorure d'acide para-méthoxycinnami- que sont dissous dans 20 ml de benzène en présence de 2,8 ml de triéthylamine 3,41 g de diester méthylique de cystine sont ajoutés progressivement. La synthèse du produit est ensuite réalisée en suivant le même mode opératoire que celui utilisé pour l'exemple II. Après recristallisation dans un mélange éthanol 95 -eau (2/3:1/3) 4,46 g de cristaux blancs sont isolés (Rdt 76%). - P.F. = 110 C. - Spectre UV (CHCl3): maximum 309 nm - Spectre IR (KBr): les bandes caractéristiques de la composante para-méthoxycinnamique et de la composante diester méthylique de L-cystine sont présentes ainsi que le carbonyle amide à 1650 cm1. - Spectre RMN (CDC13): présence des signaux caractéristiques des deux composantes para-méthoxycinnamique et diester méthylique de L-cystine. - Constante chromatographique: spot unique Rf: 0,71 (solvant A). - P.M.: 588 (déterminé par spectrométrie de masse) - Ion majoritaire 262 correspondant à la partie cystéinyl-para-mé- thoxycinnamique désulfurée. Exemple V: Ester méthylique de S-méthyl N-(méthoxy-4 cinnamoyl) Lcystéine Dans un erlenmeyer, 1,96 g de chlorure d'acide para-méthoxycinna- mique sont dissous dans 20 ml de benzène en présence de 2,8 ml de triétylamine. 1,49 g d'ester méthylique de S-méthyl L-cystéine sont ajoutés progressivement. La synthèse du produit est ensuite réalisée en suivant le même mode opératoire que celui utilisé pour l'exemple II. Après recristallisation dans un mélange éthanol 95 -eau (1:1) 2,28 g de cristaux blancs sont isolés (Rdt: 74%). - P.F. = 98 C. - Spectre U.V. (CHCl3): maximum 306 nm 7- - Spectre I.R. (KBr): les bandes caractéristiques de la composante para-méthoxycinnamique et de la composante ester méthylique de S-méthyl L-cystéine sont présentes ainsi que le carbonyle amide à 1650 cm1. - Spectre RMN (CDCI3): présence des signaux caractéristiques des deux composantes para-méthoxycinnamique et ester méthylique de S-méthyl L-cystéine. - Constante chromatographique: spot unique Rf = 0,81 (solvant A). Exemple VI: Ester méthylique de S-benzyl N-(méthoxy-4 cinnamoyl) Lcystéine. Dans un erlenmeyer, 1,96 g de chlorure d'acide para-méthoxycinnami- que sont dissous dans 20 ml de benzène en présence de 2,8 ml de triéthylamine. 2,25 g d'ester méthylique de S-benzyl L-cystéine sont ajoutés progressivement. Le mélange obtenu est filtré. Le filtrat est acidifié en présence d'acide chlorhydrique N. La solution benzenique est recueillie et alcalinisée avec une solution aqueuse de HKC03 à 10%. Il y a précipitation de l'amide que l'on recueille par filtration. Après recristallisation dans un mélange éthanol 95 -eau (1:1), 2,61 g de cristaux blancs sont isolés (Rdt 68%). - P.F. = 128 C. - Spectre U.V. (CHC13): maximum 310 nm -* - Spectre I.R. (KBr): les bandes caractéristiques de la composante para-méthoxycinnamique et de la composante ester méthylique de S-benzyl L-cystéine sont présentes ainsi que le carbonyle amide à 1650 cm-1. - Spectre R.M.N. (CDC13): présence des signaux caractéristiques des deux composantes para-méthoxycinnamique et ester méthylique de S-benzyl L-cystéine. - Constante chromatographique: spot unique Rf = 0,63 (solvant A) Exemple VII: Ester méthylique de N-(méthoxy-4 cinnamoyl) L-tyrosine Dans un erlenmeyer, 1,96 g de chlorure d'acide para-méthoxycinnami- que sont dissous dans 20 ml de benzène en présence de 2,8 ml de triéthyl- - 8 - amine. 1,95 g d'ester méthylique de L-tyrosine sont-ajoutés progressive- ment. Le mélange obtenu est évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris dans de l'eau, agité pendant 2h et filtré. Le résidu obtenu est repris dans une solution de HC03 K à 10%, agité puis extrait au chloroforme. La solution chloroformique est recueillie, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le produit obtenu est précipité dans du cyclohexane et filtré. Après recristallisation dans un mélange éthanol 95 -eau (1:1) 2,53 g de cristaux blancs sont isolés. (Rdt: 74%). - P.F. = 197 C. - Spectre U.V. (CHCl3): maximum 312 nm - Spectre I.R. (KBr): les bandes caractéristiques de la composante para-méthoxycinnamique et de la composante ester méthylique de L-tyrosine sont présentes ainsi que le carbonyle amide à 1650 cm1. - Spectre R.M.N. (CDC13): présence des signaux caractéristiques des deux composantes para-méthoxycinnamique et ester méthylique de L-tyrosine. - Constante chromatographique: spot unique Rf = 0,72 (solvant A). Exemple VIII: Ester méthylique d'acide (méthoxy-4 cinnamoyl) imidazo- lyl-4 propénoîque-2 (amide de l'acide para-méthoxycinnamique et de l'ester méthylique de l'acide urocanique) Dans un erlenmeyer, 1,96 g de chlorure d'acide para-méthoxycinnami- que sont dissous dans 20 ml de benzène en présence de 2,8 ml de triéthylamine. 1,52 g d'ester méthylique d'acide urocanique sont ajoutés progressivement. Le mélange obtenu est filtré. Le précipité est repris dans de l'acétone anhydre et filtré. Le filtrat est évaporé à sec sous vide. Le résidu est repris dans de l'acide chlorhydrique N et extrait au chloroforme. La solution chloroformique est successivement lavée avec une solution aqueuse de HKCO3 à 10% et avec de l'eau. Elle est ensuite recueillie, séchée sur sulfate de magnésium et évaporée. Le produit obtenu est précipité dans du benzène et filtré. Après recristallisation dans un mélange éthanol 95 -eau (2/3:1/3) 2,14 g de cristaux jaune vif sont isolés (Rdt: 72%). - 9- - P.F. = 208 C. - Spectre U.V. (Ethanol 100 ): maximum 350 nm - Spectre I.R. (KBr): les bandes caractéristiques de la composante para-méthoxycinnamique et de la composante ester méthylique de l'acide urocanique sont présentes ainsi que le carbonyle amide à -1 1650 cm1 - Spectre R.M.N. (CDC13 + DMSO- d6): présence des signaux caractéristiques des deux composantes paraméthoxycinnamique et ester méthylique d'acide urocanique. - Constante chromatographique: spot unique Rf = 0,61 (solvant A) Exemple IX: Amide de l'acide para-méthoxycinnamique et de l'ester méthylique de glutathion oxydé. Dans un erlenmeyer, 393 mg de chlorure d'acide para-méthoxycinnami- que sont dissous dans 20 ml de benzène en présence de 2,8 ml de triéthylamine. 668 mg d'ester méthylique de glutathion oxydé sont ajoutés progressivement. La synthèse du produit est ensuite réalisée en suivant le même mode opératoire que dans l'exemple II. Après recristallisation dans un mélange éthanol 95 -eau (1:1) 501 mg de cristaux blancs sont isolés (Rdt: 51%). - P.F. = 124 C. - Spectre U.V. (CHC13): maximum 309 nm - Spectre I.R. (KBr): les bandes caractéristiques de la composante para-méthoxycinnamique et de la composante ester méthylique de glutathion oxydé sont présentes. - Spectre R.M.N. (CDC13): présence des signaux caractéristiques des deux composantes para-méthoxycinnamique et ester méthylique de glutathion oxydé. - Constante chromatographique: Rf = 0,57 (solvant A) - Spectrométrie de masse: ionisation chimique. Dérivatisation avec du Méthélute. m/e 536,m/e 537, m/e 538: ions caractéristiques correspondant à la rupture du pont disulfure. - 10 - Exemple X: N-[(IH imidazolyl-4)-3 oxo-l propenyl-2] pipéridine Première étape: Synthèse du chlorhydrate de chlorure d'acide urocanique Elle est réalisée de manière analogue à celle du chlorure de l'acide paraméthoxycinnamique en présence de deux moles de chlorure de thionyle pour une mole d'acide. Deuxième étape: réaction du chlorure d'acide avec la pipéridine. Dans un erlenmeyer, 500 mg de chlorhydrate de chlorure d'acide, 0,4 ml de triéthylamine et 0,6 ml de pipéridine sont mélangés dans 20 ml de benzène. Après 15 minutes d'agitation, le mélange est filtré. Le filtrat est évaporé à l'aide d'un évaporateur rotatif. Le résidu est repris dans 5 ml d'acétone anhydre et filtré. On recueille 100 mg de cristaux blancs (Rdt: 19%). - P.F. = 164 C. - Spectre U.V. (CHC13): maximum 285 nm - Spectre I.R. (KBr): les bandes caractéristiques de la composante urocanique et pipéridine sont présentes ainsi que le carbonyle amide à 1650 cm1. - Spectre R.M.N. (CDC13): présence des signaux caractéristiques des deux composantes urocanique et pipéridine. - Constante chromatographique: Rf: 0,33 (solvant A). COMPOSITION DERMO-PHARMACEUTIQUE CONTENANT L'UN DES FILTRES SOLAIRES FAISANT L'OBJET DE CETTE INVENTION. Le filtre est incorporé à la concentration 5% dans une émulsion qui peut avoir par exemple la composition suivante: Paraffine...................... ........................ 12 g Mono- et distéarate de PEG (Téfose 1500)....DTD: ... .......... 7 g Acide stéarique........................................DTD: .. 1 g Alcool cétylique......................................... 0,5 g Glycéride palmitostéarique polyoxyéthyléné (Labrafil M 2130) 3 g Eau........DTD: .........................................q.s.p 100 g..DTD: - 11 - REVENDICATIONS 1) Amides de l'acide para-méthoxycinnamique et de l'acide urocanique caractérisés en ce qu'ils répondent aux formules III et IV /9R CH30 O CH = CH - CO - N 1 III /NNR 2 CH = CH - C- IV - R2 o les doubles liaisons éthylèniques peuvent exister soit sous la forme trans, soit sous la forme cis. -R1 et R2 peuvent être l'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle. R1 et R2 peuvent former avec l'atome d'azote un groupe cycloalkyle hétérocyclique substitué ou non. - R1 ou R2 peuvent aussi être un groupe: * de formule -?H-Y o X et Y peuvent COOX être l'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle. * de formule -CH(CH2)n-S-Z o Z peut COOX être l'hydrogène, un groupe alkyle, un groupe aryle. n vaut 1 à 6 mais on préfère n = 1 ou 2. * de formule -CH-CH2-S-S-CH2-CH- COOX COOX sur lequel sont fixées deux molécules de chromophores filtrantes du type acide para-méthoxyci.nnamique ou acide urocanique. - N1 peut être un dérivé de l'acide urocanique de type R2 -N -CH=CH-COOCH3 R1 - N R peut être une structure peptidique comprenant deux ou plusieurs acides aminés dont les fonctions acides ou amines terminales ou ramifiées peuvent être libres ou engagées dans des groupements esters ou amides - 12 - 2) Amides selon la revendication 1 dus à la combinaison entre l'acide para-méthoxycinnamique ou l'acide urocanique et une amine primaire ou secondaire linéaire, ramifiée ou cyclique. 3) Amides selon la revendication 1 dus à la combinaison entre l'acide para-méthoxycinnamique ou l'acide urocanique et des acides aminés au peptides non soufrés tel, par exemple, la L-tyrosine. 4) Amides selon la revendication 1 dus à la combinaison entre l'acide para-méthoxycinnamique ou l'acide urocanique et des acides aminés ou peptides soufrés tels la méthionine, la cystéine, la S-méthylcystéine, la S-benzylcystéine, la cystine, le glutathion, le glutathion oxydé. ) procédé pour l'obtention-des dérivés selon les revendications 1 à 4 caractérisés en ce qu'il consiste à faire réagir du chlorure d'acide para-méthoxycinnamique ou du chlorhydrate de chlorure d'acide urocani- que sur une amine d'un ester d'acide aminé ou d'un peptide soufré ou non soufré. 6) Filtres solaires caractérisés en ce qu'ils absorbent la lumière ultraviolette aux environs de 310 nm avec des E de même valeur ou de valeur supérieure à celles obtenues avec les esters correspondants et qu'ils sont constitués par les nouveaux dérivés tels que définis par les formules III et IV. (e des amides décrits: 20000 à 65000). 7) Filtres solaires sous forme d'amides selon les revendications 1 à 4 caractérisés par la présence 'de structure d'acides aminés soufrés retenus par la peau permettant une meilleure adhérence à la peau. 8) Compositions dermo-pharmaceutiques ou cosmétologiques en ce qu'elles contiennent, à titre d'ingrédient actif, un composé selon la revendi- cation 1 en combinaison avec un véhicule approprié, émulsion ou spray par exemple, le tout étant appliqué à la surface de la peau de l'homme.