FR 2577552 A1 19860822 FR 8502412 A 19850220 Esters hétérocycliques dissymétriques d'acides 1,4-dihydropyridine- 3,5-dicarboxyliques, procédé de préparation et utilisation en thérapeutique. La présente invention a trait à de nouveaux dérivés appartenant à la famille des esters hétérocycliques dissymétriques d'acides 1,4-dihydropyridine-3,5-dicarboxyliques. Elle concerne également l'utilisation en thérapeutique et le procédé de prépara- tion de ces nouveaux dérivés. On sait que la nifédipine, qui répond à la nomenclature systématique de 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(2-nitrophényl)-pyridine- 3,5-dicarboxylate de diméthyle et est décrite dans US-A-3 485 847, est un agent vasodilatateur coronarien de référence. On sait égale- ment que la nicardipine, qui répond à la nomenclature systématique de 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-pyridine-3,5- dicarboxylate de méthyle et de 2-(N-méthyl-N-benzylamino)-éthyle et est décrite dans US-A- 3 985 758, est un vasodilatateur cérébral de référence. On sait enfin que l'on a préconisé dans FR-A-2 514 761 des esters dissymétriques d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-pyridine- 3,5-dicarboxyliques de formule A A OOC t COO(CH2)x -B-A2 H3C N CH o notamment A est 2- ou 3-nitrophényle; A1 est alkyle en C1-C4; A2 est H ou CH3; B est CO ou un groupe acétal ou thioacétal cycli- que tel que éthylènedioxy, propylènedioxy, éthylènedithio ou propy- lènedithio, x est 1 ou 2,en tant qu'agents vasodilatateurs corona- riens et cérébraux. On vient de trouver à présent que les dérivés esters dissymétriques selon l'invention sont des agents vasodilatateurs qui diffèrent du dérivé symétrique antérieurement connu, la nifédipine, et des dérivés dissymétriques, la nicardipine et les acétals et thioacétals cycliques de formule I précités, par (i) o leur structure, et (ii) leurs propriétés thérapeutiques bénéfiques en ce qui concerne notamment leurs effets antihypertenseurs et leurs effets sur les débits cardiaque, fémoral et coronaire. Les nouveaux dérivés selon l'invention sont caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi l'ensemble constitué par (i) les dérivés esters hétérocycliques dissymétriques d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-pyridine3,5- dicarboxylique de formule générale R2 R3 ROOC10C X CO-(CH2) () H3C N CH3 H dans laquelle R1 est un groupe alkyle en Ci-C4; X et Y, identiques ou différents, représentent chacun 0 ou S; n est un nombre entier valant 1 ou 2; R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène, le groupe méthyle, le groupe phényle o un groupe halogénophényle, R2 et R3 considérés ensemble pouvant former avec l'atome de carbone de l'hétérocycle auquel ils sont liés un groupe spirocycloaliphatique de 5 à 7 sommets; (ii}.leurs isomères optiques et diastéréoisomères. Parmi les groupes cycloaliphatiques inclus dans la définition des groupes R2 et R3 considérés ensemble,on peut notam- ment mentionner les groupes cyclopentyle, cyclohexyle et cyclohep- tyle. Parmi les atomes d'halogène du groupe halogénophényle inclus dans la définition des groupes R2 et R3, on peut citer les atomes de fluor, de chlore et de brome. Parmi les groupes halogénophényle qui conviennent, on peut mentionner notamment les groupes 4-chlorophényle, 3-fluorophényle, 2, 4-dichlorophényle et 2,4-dibromophényle. Les composés de formule I ci-dessus peuvent être prépa- rés selon une méthode connue en soi par application de mécanismes réactionnels classiques. Selon l'invention on préconise un procédé qui consiste à faire réagir un nitrobenzylidène-acétoacétate de formule NO2 // \* (II) C CH=C(COCH3)C02R1 (II) o Ro est défini comme indiqué ci-dessus, avec un aminocrotonate 1 RR de formule 2 3 X Y (III) H3C(NH2)C = CH-CO2-(CH2)n l l o n, X, Y, R2 et R3 sont définis comme indiqué ci-dessus, selon la réaction dite de HANTZSCH. De façon avantageuse on fait réagir environ 1 mole de II avec environ 1 mole de III dans un solvant organique polaire (notamment un alkanol en C1-C4 tel que méthanol, éthanol, isopro- panol, n-butanol, t-butanol), pendant 1 à 24 h, à une température comprise entre la température ambiante (15-20 C) et la température de reflux du milieu réactionnel. Les composés de formule II sont des substances connues qui peuvent être préparées selon la réaction dite de KNOEVENAGEL, voir à cet effet l'article récapitulatif de G.JONES, Organic Reactions 15, 204 (1975). Les composés de formule III sont des produits nouveaux que l'on préconise de préparer comme suit 1 ) réaction d'un alcool de formule R2 R3 HO-(CH2)n 2) n o n,X,Y, R2 et R3 sont définis comme indiqué ci-dessus, avec le 5-acétyl-2,2-diméthyl-4,6-dioxo-1,3-dioxanne de formule H3C CH3 0 0 (V) H 0 -L0 CO I CH dans un solvant aromatique (notamment le benzène, le toluène, les xylènes) à une température comprise entre la température ambiante (15-20 C) et la temp- pérature de reflux du milieu réactionnel, pendant 1 à 24 h, pour obtenir un céto-ester de formule R2 R3 . X Y (VI) H3C-CO-CH2-CO-O-(CH2) et, 2 ) traitement du dérivé de formule VI ainsi obtenu au moyen de NH3 dans un solvant chloré (notamment CH2C12, CHC13) pendant 1 à 20 h. Les composés de formule III et IV peuvent être utilisés sans avoir été préalablement purifiés. De façon avantageuse on les utilise après les avoir purifiés soit par distillation (ou recris- tallisation) soit par "flash chromatography" (chromatographie sur colonne et sous pression) selon la technique décrite par W.C. STILL et al., J. Org. Chem. 43 (N 14), 2923 (1978). Dans les tableaux I et II ci-après on a consigné de façon non limitative les céto-esters de formule VI et respective- ment les aminocrotonates de formule III, qui ont été préparés comme indiqué ci-dessus et qui interviennent dans la synthèse des composés selon l'invention. De façon également non limitative on a consigné dans le tableau III un certain nombre de composés de formule I selon l'invention. TABLEAU I H3C-C-CH2- -OR ij R Temps de Rendement Méthode de Point RMN réaction % purification id'ébullition (heures) ( C) 1 00 i 2 |j 77 distillation 100-110(b) - -CH2 I H3c CH3 I C3 2 60 j"Flash chromatography" 1j - jl,6-1,66(6H,2 I /l|/hexane-acétone (75:5)1 Isingulets);2,28 | | o a -II I -v/v_7 ( |(3H,s); 3,1(2H,m)| j CH2 I I I I 13,5(2H,s);4,4 I I(3H,m). I |9 I 80 (a) l 1, 69(8H,m);2,27 1 I I.I I | |(3H,s),3,5(2H,s),| I / \ I II I |13,6-4,3(5H,m) ICH. i I I I I I i U i 6 j 70 I"Flash chromatography" - jl,48(1OH,m);2,251 1 1/-I |hexane-acétone (95:5)11(3H,s);3,42(2H,s 0 C I1 v/v7 1 3,6-4,3(5H,m) I CH2 ? 1 1 TABLEAU I (suite) |I R Temps de Rendement Méthodede Point | RMN I I réaction % purificationId'ébullition I I l (heures) I _ _ _ _ I._ _ _ I___ _ _ I_ _ _ _ _ i__ I__ _ 2 90 (a) I 1,37(6H,2 singu-| H3C H31 I lets) ;1,96(2H,s)l |I I 1 2,26(3H,s);3,45 HI CH3 / 1 (2H,s);3,5-4,3 I Q I I I I | (5H,m). -CH2-CH j. ij.-1. H3Q 85 distillationj95(c) - 0 0 -CH2.1,, i_ __ _ _____ i '__i ___i l l l l l: l lf i CH I 2 | 90 (a) - - -CH C1 -/\CH1 6 90 (a) t, I,Q 3J I II jII I C -H3 Lu /CI -CH2 J u TABLEAU I (suite) |j R Temps de Rendement Méthode de Point RMN réaction % purification d'ébullition ________l l (heures) I2 I 90 (a) -CHf I3 j 95 (a) -CH I 2 I 95 (a) Notes (a) sans purification préalable (b) sous 2 mmHg (c'est-à-dire environ 26,6 Pa) c) sous_0,.2 mmHa. (c' est-à-dire environ 2,66 Pa) __ __. TABLEAU II H3 C(NH2)C=CH-CO 2R R Temps deRendementMethode deRMN réaction% purification (heures) t_ _ _ _ _ ___ I I___ I___ I____ _ _ I O i|3 | 70 (a) 1,95(3H,s);3,7-4,3 -CH 1 tj (5H,m); 4,55(1H,s); -2 1 5(2H,2 singulets) t. H.jt HICCH3 t| 3| 90 (a) 1,65(6H,s);1,9(3H,s); t/ \IIt t |12,9-3,15(2H,m);4,2- Hc3 iH3 t _ F14,3(3H,m);4,55(1H,s) t -CHt | t I 3 | 95 (a) 1,7(8H,m);1, 9(3H,s); t t CH 2 I. t 3 t 95 (a) 1,58(10H,m);1,9(3H,s) t CHt t| t413,7-4,2(5H,m);4,55 _ u 0(1H,s)N c_ 2! u t, ru TABLEAU II (suite) R Temps de Rendement Méthode de RMN réaction % purification (heures) H. c H | 3 | 90: "Flash Chromatography" 1,37(6H,2 singulets); 3 3 1/-hexane-isopropanol(50:l)|1, 9(3H,s);1,95(2H,m); _ C J I 1 -Iv/v / | 3,56-4,3(5H,m);4,5 0 Q I I J _ -CH2-CH, L.?.. _ _ _ _ _ _ I _ _ I I..._ I H3 3 H3 3 2 60 1 recristallisation (b) |1,37(6H,2 singulets); iIJ oI I |I1,9(3H,s);: o 0 13,7 -4,2(5H,m);4,56 -CH2I I I I (1H,s) H3C 6 CH51 2 |1 90 (a) H3C//C6H5 -CH-0 0 -CH I I ic Cl C -- 9 I_2,,I_, I I TABLEAU II (suite) |j R Temps deRendementMéthode deRMN réaction% purification I |I I.__ _ _ _ _I__ __I I__ _-_ _ _ _ _[_ _ _ _ _ _ \C X t 3 90j(a) _ -CH2. ' sl Jl|3J 90 (a) I Y - I I CH2-, i } _,.,. I I.I _ __________________________________ _.4o1 (a) _ I[3 J 90 (a) | -CHI lCI I2i |Notes:È n g (a) sans purification I (b) point defusion: 87 C j U TABLEAU III N02 NO2 XR2 R3 C/ H' X y 1,H \! R102C C02-(CH2)n-CH-CH2 H3C N CH3 H I I I I I ' IPro - INuméroR1 R2 R3 I X Y Point de I Iduitide code I I I I I I fusion I I.I I II I I I- I( c) I I I I I I I T I I -I Ex 1 ISR 1154CH3 H3 CH3 I1 0 0 55 | Ex 2 |SR 1308 |CH3| - (CH)5 -I 1I 0 | 0 | 62 IEx 3 ISR 1344 ICH3H 1H 1 0 0 119 I I I 3 I 1 I I I 1I Ex 4 ISR 1377 0CH3CH3CH3 | 2 | 0 | 0 1 (a) I I I I 3 I I 1I1 I I I I Ex 5 ISR 1399 1CH3| -(CH)4 - 01| O | O I (b) Ex 6 ISR 1411 ICH31 CH3| CH31 1 0 I S I 82 I I I I I 1 3 I 31 I I Ex 7 ISR 1433 j CH31 CH3 L /' 1l 0 | 0 50 I I 1 1/-1 1 1 II. I Ex 8 SR 1457CH3 I 1 | 0 0 1 175 3I Ex 9 CH3 -(CH2)5- 1 3 0 5 50 1 II I IC I ICH3I lEx 10 1- ICH3 -(CH - I1 0 0 1 50 I I I 3 1 I 10 I 1I [EX 111_ | | CH3CH3 1 10 |0 50 1 ici I1 50 I I I I INotes I I Les isomères énantiomères et diastéréoisomères sont séparés des racémiques correspondants selon une méthode connue en soi, notamment par cristallisation fractionnée, par dédoublement ou autre. Selon l'invention on préconise une composition thérapeu- tique qui est caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un composé choisi parmi l'ensemble constitué par les dérivés de formule I ci-dessus,les isomères énantiomères et les diastéréoisomères. Bien entendu, dans une telle composition le principe actif intervient en quantité pharmaceutiquement efficace. D'autres avantages et caractéristiques de l'invention seront mieux compris à la lecture qui va suivre d'exemples de prépara- tion et de résultats d'essais pharmacologiques. L'ensemble de ces éléments n'est pas limitatif mais donné à titre d'illustration. PREPARATION I Obtention du 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- 3,5-dicarboxylate de méthyle et de (2,2-diméthyl -1,3-dioxolanne-4- yi-:méthyle. cNO2 H3C CH3 H H3COO COO-CH CH H3C 3 H (Exemple 1; N de Code: SR 1154) On chauffe à 95-100 C pendant 13 heures un mélange de 2,5 g (0,01 mole) de 3-nitrobenzylidène- acétylacétate de méthyle, 2,2 g (0,01 mole) de 3-aminocrotonate de (2,2-diméthyl-l,3 dioxolanne- 4-yl)-méthyle et 20 ml de tertiobutanol. Le solvant est évaporé et la mousse brute obtenue (3,4 g) est dissoute dans 5 ml d'acétone puis purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice selon la technique "flash chromatography" sus-visée en éluant avec un mé- lange acétone-hexanel:5) v/v. On obtient 3,10 g (rendement: 69,5 %) de SR 1154. F = 55 C. Spectre de RMN (CDCl) 3 (intensité, multiplicité) 1,34 (3H,s); 1,39 (3H,s) ; 2,36 (6H,s); 3,6 - 4,2 (5H,m); 3,6 (3H,s); 5,12 (1H,s); 5,89 (lH,s); 7,4-8,09 (4H,m). PREPARATION II Obtention du 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- pyridine-3,5-dicarboxylate de méthyle et de (1l4-dioxa-spiro/_-4,5 7 décane-2-yl)méthyle (Exemple 2; NO de code: SR 1308) On chauffe à 90-950C pendant 12 heures un mélange de 4,8 g (1,88x10-2 mole) de 3nitrobenzylidène-acétylacétate de méthyle, 4,68 g (1,88xl0-2 mole) de 3aminocrotonate de (1,4-dioxa-spiro I 4,5_i décane-2-yl)méthyle et 40 ml de tertiobutanol. Le solvant est évaporé et le produit obtenu est purifié par "flash chromatogra- phy" en éluant avec un mélange acétone-hexane (1:5) v/v. On obtient 4,2 g (rendement: 46 %) de SR 1308.'F = 620C. Spectre de RMN (CDC1) 3 (intensité, multiplicité) 1,58 (10H,s); 2,37 (6H, s); 3,65-4,12 (5H,m); 3,65 (3H,s) ,12 (1H,s); 5,80 (tH,s); 7,4-8,08 (4H,m) . PREPARATION III Obtention du 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-ni1roohényl)- pyridine-3,5-dicarboxylate de méthyle et de 2-1 (2,2-diméthyl-l,3- dioxolanne-4-yl)-éthyle _ (Exemple 4; NO de Code SR 1377). On chauffe au reflux pendant 5 heures un mélange de 8 g (3,2x 10-2 mole) de 3-nitrobenzylidène-acétylacétate de méthyle, 9,6 g (4,1xlO-2 mole) de 3-aminocrotonate de 2-(2,2-diméthyl-l,3- dioxolanne-4-yl)-éthyle et 40 ml de tertiobutanol. Le solvant est évaporé et le produit brut obtenu est purifié par "flash chromato- graphy" en éluant une première fois avec un mélange toluène-acétate d'éthyle-diisopropyléther (90:2:2) v/v puis une deuxième fois avec un mélange toluène-acétate d'éthyle diisopropyléther (90:1:1) v/v. On obtient 3,2 g (rendement: 22 %) de SR 1377 qui se présente sous la forme d'une huile. Spectre de RMN (CDC13) 3 (intensité, multiplicité) 1,3 (3H,s); 1,38 (3H,s) ; 1,84 (2H,m); 2,37 (6H,s); 3,65 (3H,s) 3,5-4,27 (5H,m); 5,11 (lH.s) 5,98 (1H,s); 7,4-8,1 (4H,m). PREPARATION IV Obtention du 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)- pyridine-3,5-dicarboxylate de méthyle et de (1,4-dioxa-spiro / 4,4 7 nonane-2-yl)-méthyle (Exemple 5; N de code: SR 1399) On chauffe au reflux pendant 12 heures un mélange de 4,6 g (1,79x10-2 mole) de 3nitrobenzylidène-acétylacétate de méthyle, 4,3 g (1,78x10-2 mole) de 3aminocrotonate de (1,4-dioxa-spiro /-4,4_7 nonane-2-yl)-méthyle et 45 ml de tertiobutanol. Le solvant est évaporé et le produit brut obtenu est purifié par "flash chromatography" en éluant avec un mélange hexaneacétone (9:1) v/v. On obtient 2,2 g (Rendement: 26 %) de SR 1399 qui se présente sous forme de mousse jaune. Spectre de RMN (CDCl 3) b (intensité, multiplicité): 1,7 (8H,s); 2,37 (6H,s); 3,65 (3H,s); 3,65-5,12 (5H,m); 5, 12 (1H,s); 5,87 (1H,s); 7,27-8,09 (4H,m). En suivant le mode opératoire donné ci-dessus on obtient les composés suivants: - Exemple 3 (SR 1344), F = 1190C Spectre de RMN (CDCl) & (intensité, multiplicité): 2,37 (6H,s); 3,6 (3H,s);-3,6-4,24 (5H,m); 4,87 (lH,s); 4,99 (lH,s); 5,11 (lH,s); 6,15 (lH,s); 7,4-8,1 (4H,m). - Exemple 6 (SR 1411), F = 82 C Spectre de RMN (CDCl) 3 (intensité, multiplicité).: -2,38 1,6 (3H,s), 1,65 (3H,s); 2,361(6H, double singulet); 2,95 (2H,m); 3,66 (3H,s); 4,2-4,37 (3H,m); 5,84 (1H,s); 6,44 (1H,s); 7,38- 8,11 (4H,m). - Exemple 7 (SR 1433), F = 50 C Spectre de RMN (CDCl3) ô (intensité, multiplicité): 1,6 (3H, 2 singulets); 2,37 (6H, 2 singulets); 3,6 (3H,s); 3,5- 4,2 (5H,m); 5,05 (lH,m); 6,04 (1H,m); 7,2-7,7 (7H,m); 7,9-8,1 (2H,m). Exemple 8 (SR 1457),F = 75 C Spectre de RMN (CDC13) &(intensité, multiplicité): 2,33 (6H,2 singulets); 3,64 (3H,s); 3,5-4,2 (5H,m); 5,1 (lH,s); ,9 (lH,s); 7,2-7,7 (12H,m); 7,8-8,1 (2H,m). - Exemple 9. F = 50 C Spectre de RMN (CDC13) à (intensité, multiplicité): 1,4:1,85 (lOH,m); 2, 38 (6H,s); 2,84(2H,m); 3,65(3H,s); 4,2(3H,m); ,13(1H,s); 5,80(1H,s); 7,27,7(2H,m); 8,0-8,1 (2H,m). - Exemple 10: F = 50 C Spectre de RMN (CDC13) (intensité, multiplicité): 1,5-1,8(12H,m); 2,36(6H,s); 3,65(3H,s); 3,5-4, 2(5H,m); 5,12 (lH,s); 5,96(1H,s); 7,2-7,7(2H,m); 8,0-8,1(2H,m). - Exemple 11. F = 50 C Spectre de RNM (CDCl) a (intensité, multiplicité): 1,74(3H,m); 2,35(6H,m); 3,66(3H,s); 3,5-4,2(5H,m); 5,1(1H,m); ,88(1H,m); 7,2-7,7(7H,m); 7,9-8,1(2H,m). On a résumé ci-après les résultats des essais phar- macologiques qui ont été entrepris avec les composés selon l'inven- tion, d'une part, et avec des produits antérieurement connus pour comparaison, d'autre part. I. EFFET RELAXANT. SUR AORTE ISOLEE DE LAPIN CONTRACTEE PAR KCl Les aortes thoraciques de lapins males sont prélevées, découpées en bandelettes et mises sous tension dans un milieu de survie oxygéné. Les contractions de ces artères, dont l'amplitude est mesurée à l'aide d'un myographe, sont induites par une solution contenant KC1 à 127mM / R. Towart et al, Arzneim.-Forsch./Drug Res. 32, 338-346, (1982)_7. Les composés étudiés sont dissous dans un mélange éthanol anhydre-eau bidistillée (1:1) v/v, le pourcentage d'éthanol dans les bains étant, en fin d'expérience, inférieur.ou égal à 0,3 %. Lorsque le plateau de contraction est établi, le composé est ajouté dans le milieu à doses croissantes toutes les - minutes. A titre d'exemples, les doses relaxant de 50 % les artères précontractées (DE-50) sont données dans le tableau IV comparativement à la nicardipine et à la nifédipine. Dans cette-expérience mettant en évidence les produits bloquant l'entrée de calcium dans le muscle lisse artériel les com- posés de l'invention sont actifs, dès lors qu'ils présentent une DE-50 du même ordre de grandeur que celle de la nicardipine et la nifédipine. II. ACTIVITE ANTIHYPERTENSIVE 1. Administration orale Des rats spontanément hypertenseurs ages de 16 à 20 se- maines sont utilisés. La pression artérielle systolique est mesurée par pléthyomographie et la fréquence cardiaque est obtenue à partir du tracé de pression. Les composés étudiés sont administrés par voie orale. Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau V ci-après. 2. Administration intraveineuse Des rats spontanément hypertenseurs ages de 16 à 20 se- maines sont utilisés. Sous anesthésie du diéthyléther, une canule est mise en place dans l'artère de la queue pour mesure de la pression artérielle et un cathéter dans la veine jugulaire droite pour admi- nistration des composés comme décrit précédemment (L.S. Watson and L.T. Ludden, New antihypertensive Drugs, p. 87-96, Spectrum Publi- cation, Inc., 1976). Quand on observe les effets d'une dose unique du composé de l'exemple 2 (30)ig/kg) de nicardipine (30pg/kg) et de nifédipine (300pg/kg) on constate que le composé de l'exmmple 2 entraîne une chute des pressions systolique et diastolique plus importante que la nicardipine.à la même dose et que la nifédipine à dose 10 fois supérieure, la durée de l'effet antihypertenseur étant notablement plus élevée. III. EFFETS HEMODYNAMIQUES CHEZ LE CHIEN ANESTHESIE Des chiens bâtards sont anesthésiés au pentobarbital sodique (25 mg/kg i. v.). Chaque animal étant placé sous respiration artificielle, un cathéter est introduit dans l'aorte pour mesure de la pression artérielle. Les débits des artères, aorte (D.Aor.), fémorale droite (D. Fem.) et coronaire gauche (branche descendante) (D. Cor.) sont mesurés en continu à l'aide de bagues électromagné- tiques. Les résistances périphériques totales (R.P.T.) sont également calculées. Les composés sont administrés par voie intraduodénale (i.d.) à des doses choisies pour entraîner une baisse de pression artérielle diastolique (P.A.D.) d'environ 40 % (de 34,5 à 44,2 %). Les résultats obtenus sont consignés dans le tableau VI. On constate que les composés des exemples 1 et 2 en- traînent une baisse des resIs-cances périphériques totales plus forte que la nicardipine et la nifédipine, la durée de cet effet étant considérablement plus importante. Les débits cardiaque, fémoral et coronaire sont plus durablement et plus fortement augmentés avec les composés des exemples 1 et 2 comparativement à la nicardipine et a la nifédipine. *IV. TOXICITE AIGUE La DL-50 a été déterminée par voie intraveineuse chez le rat Wistar mâle de 300 g. Les DL-50 sont respectivement de 11,8 mg/kg pour la nicardipine, 13,2 mg/kg pour la nifédipine, 22,5 mg/kg pour le composé de l'exemple 1, 27,9 mg/kg pour le composé de l'exemple 2, 34,2 mg/kg pour le composé de l'exemple 6 et 17,8 mg/kg pour le composé de l'exemple 7. V. CONCLUSIONS Les résultats des essais sus-visés mettent en évidence que les composés selon l'invention, et en particulier ceux des exemples 1 et 2, se distinguent des produits antérieurement connus - par un effet antihypertenseur de plus longue durée, - par une augmentation en volume et en durée des débits cardiaque, fémoral et coronaire, - par une diminution importante de la postcharge cardiaque eu égard à l'abaissement des résistances périphériques totales, - par une toxicité aigue inférieure. Les composés selon l'invention qui sbnt des agents vaso- dilatateurs remarquables sont particulièrement utiles dans le trai- tement de l'hypertension, d'une part, et dans la prévention et le traitement des troubles circulatoires périphériques, cérébraux et coronaires, d'autre part. En clinique on a constaté que la parti- cularité d'accroître le débit cardiaque et d'abaisser fortement les résistances périphériques, confère aux produits selon l'invention un grand intérêt dans le traitement de l'insuffisance cardiaque, d'une part, et de l'hypertension, d'autre part, chez le sujet âgé. Les produits selon l'invention peuvent être administrés à l'homme notamment par voie orale à la dose de 0,005 à 10 mg/kg ou par voie-intraveineuse à la dose de 1 à 300,ug/kg. TABLEAU IV EFFET RELAXANT SUR L'AORTE DE LAPIN DEPOLARISEE PAR KC1 I I. PRODUIT DE-50 (M) lE 1 tEx 1 |3,1 x 108 l l -8 |Ex 2 5,0 x 10-8 I Ex 3 4,3 x 108 I Ex 4 3,2 x 10 | Ex 6 3,5 x 108 l l -8 [ nicardipine 2,6 x 10 nifédipine 2,2 x 10 __ __ _ __ __ _ __ __ _ __ __ _ __ __ _ __ __ _ __ _ __ __ _ __ __ _ __ __ _ __ __ _ _2,2___ _ x 0- TABLEAU V ACTIVITE-ANTIHYPERTENSIVE CHEZ LE RAT SPONTANEMENT HYPERTENDU -VOIE ORALE - | PRODUIT DOSE % DE VARIATION It | (mg/kg) lt l | Pression art. Fréquence car- Ii | systolique diaque Ex 1 30 -28,4 - 7,3 + 16,4 9,6 Ex 2 t 30 -45,4 6,3 I + 24,5 - 9,7 t t t + t+t t Ex 5 30 -40,4 - 9,4 + 19,3 - 9,1 Ex 6 30 -35,1 - 9,2 + 21,4 12,8 Ex 7 30 -40,5 - 6,8 + 36,4 - 12,5 nicardipine 30 46,2 - 6,8 + 21,3 - 10,8 nifdipine 30 -35,2 - 4,7 + 35,4 - 15 l ' l l__ _ _ _ l _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ TABLEAU VI EFFETS HEMODYNAMIQUES CHEZ LE CHIEN ANESTHESIE - VOIE INTRADUODENALE - Produit dose % de variation (a) (b) (mg / kg) i i i tl t P.A.D. R.P.T. D.Aor. D. Fem. D.Cor. _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ 1 -__ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ t _ _ _ _ _ _ _ _ _ _I _ _ _ _ _ _ I _I D._or. Ex 1 0,5 - 42,6(120) | - 65(300) |+ 124(120) | + 114(270) |+ 73,6(NS) Ex 2 0,5 - 41,2(240) t - 53,4(300) |+ 40,2(300)|+ 180,5(300)j+ 89,5(300)j Nifédipine 0,35 - 44,2(240) t - 48,6(180) |+ 20,5(NS) 1 + 76,4(10) I+ 66, 4(NS) 1 Nicardipine 0,5 - 34,5(150) - 40,5(90) |+ 25 (NS) | + 70,6(NS) |+ 62,2(NS) | _ _ _ _ _ _ 1.I _ _ I _ _ _ _ I 1,_ _I __ I _ _ _ I __ Notes: (a): durée de l'effet exprimée en minutes donnée entre parenthèses. (b): la mention NS (non significatif) indique que l'effet mesuré n'a pas varié de façon statistiquement différente comparativement à un groupe de chiens ayant reçu le véhicule. Les groupes ont été comparés soit par analyse de variance lorsque les variances étaient homogènes (test d'homocidasticité de Bartlett) soit par le test non paramétrique j de Kruskall-Wallis. -4 tn REVENDICATIONS 1. Dérivé ester hétérocyclique dissymétrique d'acide 1,4- dihydropiridine-3,5-dicarboxylique, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (i) les esters d'acide 1,4-dihydro-2,6-diméthyl-pyridine- 3,5-dicarboxyliques de formule générale f NO2 R> R3 LH x y R OOC COO-(CH2) n Y (I) 1 2Jn H3C N CH3 H dans laquelle R1 est un groupe alkyle en C -C4; X et Y, identiques ou différents, représentent chacun O ou S; n est un nombre entier valant 1 ou 2; R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun l'atome d'hydrogène, le groupe méthyle, le groupe phényle o un groupe halogénophényle, R2 et R3 considérés ensemble pouvant former avec l'atome de carbone de l'hétérocycle auquel ils sont liés un groupe spirocycloaliphatique de 5 à 7 sommets; (ii) leurs isomères optiques et diastéréoisomères 2. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 et R3 forme avec l'atome de carbone du groupe hétérocyclique auquel ils sont liés un reste cyclopentyle, cyclohexyle ou cyclo- heptyle. 3. Dérivé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R2 et R3, identiques ou différents, représentent chacun H, CH3, C6H5 ou 2,4-dichlorophényle. 4. 1,4-Dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-pyridine- 3,5-dicarboxylate de méthyle et de (2,2-diméthyl-l,3-dioxolanne- 4-yl)-méthyle. 5. 1,4-Dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-pyridine- 3,5-dicarboxylate de méthyle et de (1,4-dioxa-spiro /4,5_7décane- 2-yl)-méthyle. 6. 1,4-Dihydro-2,6-diméthyl-4-(3-nitrophényl)-pyridine- 3,5-dicarboxylate de méthyle et de (2,2-diphényl-l,3-dioxolanne- 4-yl)-méthyle. 7. Composition thérapeutique caractérisée en ce qu'elle renferme, en association avec un excipient physiologiquement acceptable, au moins un dérivé de formule I selon la revendication 1 ou l'un de ses isomères énantiomères et diastéréoisomères. 8. Procédé de préparation d'un composé de formule I selon la revendication 7, caractérisée en ce que l'on fait réagir un nitrobenzylidène-acétoacétate de formule NO / - CH = C(COCH3)CO2R1 (II) o R1 est défini comme indiqué ci-dessus, avec un aminocrotonate de formule R2 3 2 3 X Y H3C(NH2)C = CH-CO2-(CH2) (III) o n, X, Y, R2 et R3 sont définis comme indiqué ci-dessus. 9. Procédé selon la revendication 8, pour la préparation d'un aminocrotonate de formule III caractérisé en ce que 1 ) on fait réagir un alcool de formule R R3 X Y (IV) HO-(CH2)n I 2n o n, X,Y,R2 et R3 sont définis conmme indiqué ci-dessus, avec le 5-acétyl-2,2-diméthyl-4,6-dioxo-l1,3- dioxanne de formule H3C CH3 0 O / \0 y(V) H CO I CH3 dans un solvant aromatique (notamment le benzène, le toluène, les xylènes) à une température comprise entre la température ambiante (15-20 C) et la température de reflux du milieu réactionnel, pendant 1 à 24 h, pour obtenir un céto-ester de formule R2 R 3 X Y (VI) H3C-CO-CH2-CO-O-(CH2) I I et, 2 ) on fait réagir le dérivé de formule VI ainsi obtenu avec NH3 dans un solvant chloré (notamment CH2Ci2, CHC13) pendant 1 à 20 h. 10. Produit intermédiaire intervenant dans la synthèse de composés de formule I selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il est choisi parmi l'ensemble constitué par (a) les céto-esters de formule R2 R X Y (VI) H3C-CO-CH2-CO2-(CH2)ne et. 2S775 (b) les aminocrotonates de formule XR Y x y H3C(NH2)C = CH-C02-(CH2) (III) dans lesquelles n, R2, R3, X et Y sont définis comme indiqué ci- dessus dans la revendication 1.