FR 2581873 A1 19861121 FR 8607051 A 19860516 L'invention concerne une préparation pharmaceutique à action anti- hypertensive et cardioprotectrice, obtenue par utilisation d'un antagoniste du calcium en association avec l'économiseur de potassium triamtérène et avec le diurétique hydrochlorothiazide en combinaison solide. On connatt, d'après le brevet US-A-4 157 394, des prépara- tions pharmaceutiques à activité cardioprotectrice qui contien- nent des substances actives antagonistes du calcium, en particu- lier le vérapamil en combinaison avec le triamtérène. Ces pré- parations présentent des propriétés intéressantes en soi, par exemple une action renforcée des constituants actifs. Eu égard en particulier au fait qu'une thérapie standard est souhaitée, il existe en outre le besoin d'une préparation qui possède des propriétés diurétiques marquées et, en même temps, des propriétés cardioprotectrices. Mais pour autant que l'on fasse intervenir les substances actives vérapamil et triamtérène dans de telles considérations, une série d'arguments semble prêcber contre celles-ci: le vérapamil est un hypoten- seur. Les doses appliquées ordinairement sont relativement éle- vées (240 mg par jour). Pour cette raison, les doses quotidien- nes sont d'habitude réparties ou prises sous forme retard (cf. "Rote Liste"). Le triamtérène est également utilisé comme hypo- tenseur (principalement sous la forme d'une préparation combinée avec le diurétique hydrochlorothiazide). Les doses usuelles, conseillées pour l'abaissement de la tension artérielle, sont de l'ordre de 1 à 2 comprimés par Jour (avec - en général - mg de triamtérène, plus 25 mg d'hydrochlorothiazide par comprimé). La préparation combinée selon l'invention convient dans une mesure particulière pour résoudre le problème ainsi posé. La préparation combinée anti-hypertensive et cardioprotec- Z581873 trice de l'invention comprend, en tant que substances actives, le composé "-isopropyl- î --(N-méthyl-N-homovératryl)- e-amino- propyl_7-3,4-diméthoxyphényl-acétonitrile sous la forme de ses sels d'addition d'acide acceptables, spécialement de chlor- hydrate ("vérapamil "), la 2,4,7-triamino-6-phényl-ptéridine ("triamtérène*), ainsi que le 6-chloro-3,4-dihydro-7-sulfamoyl- 2H-1,2,4-benzothiadiazine-1,l1-dioxyde ("hydrochlorothiazide"). Par sels d'addition d'acide pharmacologiquement acceptables, il y a lieu d'entendre par exemple les sels de l'acide d-tartrique, de l'acide maléique, de l'acide fumarique, de l'acide succini- que, de l'acide citrique, de l'acide cinnamique, de l'acide salicylique, de l'acide adipique, de l'acide acétique, de l'aci- de propionique, de l'acide p-aminobenzolque, de l'acide méthane- sulfonique, de l'acide sulfurique, de l'acide phosphorique, en particulier les chlorhydrates et les lactates. De préférence, la combinaison selon l'invention des trois substances actives fait partie d'une unité posologique, de préférence d'un comprimé, en particulier dans un rapport en poids (approximatif à exact) vérapamil /triamtérène/hydrochloro- thiazide de 16: 5: 2,5, de manière particulièrement préférée dans le rapport 160 mg: 50 mg: 25 mg. On dispose ainsi d'un dosage qui contient 160 mg de vérapa- mil, 50 mg de triamtérène et 25 mg d'hydrochlorothiazide sous forme d'un comprimé utilisable comme dose quotidienne. En outre, l'administration sous forme de capsules ou de dragées est également possible. Les préparations pharmaceutiques nou- velles peuvent être administrées par voie parentérale, mais la voie orale est préférable. Les préparations peuvent conte- nir les excipients et auxiliaires usuels. La forme de réalisation préférée de l'invention-est donc celle de préparations solides, convenant pour l'administration orale, en particulier des comprimés. En tant qu'excipients, on peut utiliser des matières solides pharmaceutiquement inertes, comme par exemple la mannite, le lactose, des sels organiques ou inorganiques de calcium, etc. Entrent entre autres en ligne de compte, en tant que liants, la polyvinylpyrrolidone, des gélatines ou des dérivés cellulo- siques. Comme autres additifs, on peut utiliser des agents de fragmentation des comprimés, comme par exemple l'amidon ou l'aci- de alginique, des lubrifiants, comme par exemple l'acide stéari- que ou ses sels et des agents d'écoulement inorganiques, comme par exemple le talc ou l'acide silicique colloïdal, ainsi que des correctifs de saveur. Les substances actives peuvent êtredela manière habituelle mélangées avec les adjuvants puis granulées à l'état humide ou à sec.Selon la nature des additifs utilisés,on peut-aussi obtenir le cas échéant,par simple mêlange,une poudre susceptible d'être trans- formée directement en comprimés.Le granulé ou la poudre peut être chargé directement dans des capsules ou, de préférence, être pressé de la manière habitulle en noyaux de comprimés. L'invention comprend donc un procédé pour le traitement de l'hypertension artérielle, dans lequel il est administré, en tant que dose quotidienne, un comprimé qui contient 160 mg de vérapamil., 50 mg de triamtérène et 25 mg d'hydrochlorothiazide. La combinaison selon l'invention a une action thérapeutique qui dépasse celle de ses différents composants. Il y a lieu de souligner que cette action peut Otre produite avec les doses relativement faibles des composants individuels, administrées une fois par jour, à savoir 160 mg de vérapamil, 50 mg de triam- térène et 25 mg d'hydrochlorothiazide. La fabrication de comprimés qui contiennent en une seule dose quotidienne la combinaison de substances actives selon l'invention peut être effectuée de la manière suivante: La fabrication des comprimés peut s'effectuer opportuné- ment en plusieurs parties. A. Préparation de granulé de vérapami] (60,4 % de chlorhydrate àde vraamil) mmm- Pour la préparation de 100 kg de granulé de vérapamil, on a besoin de: Chlorhydrate de vérapamil 60,38 kg Aerosil(R) (acide silicique pyrogène) 0,51 kg Cellulose microcristalline (Avicel(R) PH 102) 19,10 kg Carboxyméthylcellulose calcique 5,00 kg Emcompress(R) (adjuvant de fabrication de comprimés) 10,00 kg Stéarate de'magnésium 1,51 kg Talc 3, 50 kg Z581873 Le chlorhydrate de vérapamil, l'Aerosil(R), l'Avicel(R) PH 102, la carboxyméthylcellulose calcique, ainsi que l'Emcom- press(R) et le tale sont mélangés dans un mélangeur (mélangeur de Lbdige FKM 130)(5 mn/croisillon de couteaux), tamisés à plus de 0,9 mm de largeur de mailles, puis additionnés de stéarate de magnésium. Nouveau mélange de 10 mn avec le croisillon de couteaux. Puis compactage dans un compacteur. A un réglage des cylindres de 9 et de la vis sans fin de dosage de la matière de 8 - 9, la masse est comprimée dans un compacteur de Hutt sous une pression des cylindres de 70 - 80 KN. Dans ces conditions, il s'établit une température d'environ 350C du produit de compactage. Puis on granule avec un tamis de granulation de 0, 9 mm de largeur de mailles. Le granulé présente alors, à l'essai d'écoulement, une fluidité relativement bonne: 4 à 8 secondes. Essai de passage: 7 - 8 mm. Densité apparente: 6,3 - 6,9 g/ml. Teneur en vérapami]: trouvé, 60,38 %; 97,2 - 103,5 % de la théorie. B. Préparation d'une masse pour comprimés de triamtérène- hydrochlorothiazide _________________________________________________________ Pour la préparation des comprimés de la manière indiquée en C, on utilise la formule suivante (charge de 50 kg): Triamtérène 12,500 kg Hydrochlorothiazide 6,250 kg Carbonate de calcium 1,860 kg Acide silicique pyrogène (Aerosil(R) 0,410 kg Amidon de mals 2,660 kg Lactose K 2,160 kg Granulé de lactose 13,200 kg Polyvinylpyrrolidone 0,390 kg (P.M. moyen 25 000) Stéarate de magnésium 0,550 kg Cellulose microcristalline 4, 820 kg Carboxyméthylamidon 1,000 kg Talc 4,200 kg 50,000 kg 2 5 8 1 873 C. Préparation d'un comprimé de triamtérène-hydrochlorothiazide- vérapamil (rapport 50 mg: 25 mg: 160 mg) Le granulé de vérapamil préparé en A et la masse pour comprimés préparée en B sont passés au tamis dans le rapport indiqué et mélangés dans le mélangeur à roues Rhbn. Puis le mélange est taillé à facettes sur une presse à table ronde tournante avec un diamètre d'outil de 10 mm et pressé sans entailles de rupture à 35 tr/mn et sous une pression de 8 - KN; on obtient des comprimés d'un poids de 465 mg. L'efficacité de la combinaison de substances actives selon l'invention est mise en évidence par l'étude à blanc double suivante. On a formé au total 9 groupes de traitement de 24 patients chacun. En ce qui concerne les patients, il s'agissait d'hypertendus qui présentaient, à la suite d'une phase de trai- tement par placebo de deux semaines, une tension artérielle systolique de 160 - 180 mm Hg et une tension artérielle dias- tolique de 95 - 120 mm Hg. Après la phase de traitement par placebo, les patients ont reçu pendant trois semaines, une fois par jour le matin, l'un des médicaments suivants, attri- bués au hasard: 1. Placebo 2. 80 mg de chlorhydrate de vérapamil (V) 3. 160 mg de chlorhydrate de vérapamil (V) 4. 12,5 mg d'hydrochlorothiazide (HCT) et 25 mg de triamtérène (TA) 5. 25 mg d'hydrochlorothiazide (HCT) et 50 mg de triamtérène (TA) 6. 12,5 mg de HCT, 25 mg de TA, 80 mg de V 7. 12,5 mg de HCT, 25 mg de TA, 160 mg de V 8. 25 mg de HCT, 50 mg de TA, 80 mg de V 9. 25 mg de HCT, 50 mg de TA, 160 mg de V. La tension artérielle systolique et diastolique a été prise le matin avant l'administration du médicament, au bout de 3 mn en position couchée et au bout de 1 mn en position debout. L'administration des substances actives a été effectuée sous forme de comprimés (obtenus de la manière indiquée ci- dessus dans le paragraphe "Préparation des comprimés"). On peut constater, d'après le tableau qui suit, l'excellente action anti-hypertensive de la combinaison triamtérène-hydrochloro- thiazide-vérapamil administrée en une seule dose, la combinaison de 25 mg de HCT, de 50 mg de TA et de 160 mg de V ayant l'effet le plus favorable. "Dytide H" désigne la combinaison de 50 mg de TA avec 25 mg de HCT. - Ln oo uq I81 + H OPTIXP Z/L ú'L -/5'6 - ' 6 /09SL L'00/ó'LIjj119'8 -/0'0O - 8'16 /S 'L S'00oL/8'ZLI 3w Q 08 Ittsdui9A Il + H OPTIP Z/l Il L'I -8 - 66 / 9L 9- /98OLI83Z-/8 'z0'001/9'591Z'1oL/b'IL H 9PT-XP L/1 t'f -/o'L - b'ZOL/8'LL 0'90oL/9'LL. o5'z -/L'O + 8'30o/8'9Lt b'501/9'5LI H ePT[&XP Z/l Il 9'L -/ú'8 - o'L6 /L'Z9L 0' 0O/ 'LLL6'9 -/6'8 - S'L6 /L'6 L L'bIW/ú'5LI 9w 09L ITuedvagA I! ú'O -/9'Z - L'66 /5;'991 O'0ooL/0'LLL -' -/6'Z - 8'86 /Z'9L z'00oo/0o'69L 2w 08 tTwedei9A 9'0 +/L'L - 91'00L/8'691 0'001/8'ZLL z'Z -/L'Z - z'66 /8'69L b'10L/9'bLI oqosuId Id l.. _ _.__ _, _ _ (96) (SHMW) (3Hwu)u ("1wm) (9HWM) UOTIeTJUA queweqtuaq oqeoOId nri. uoTqaA luemwe4;Ba oqeoeId ne op p% U eqd p uUI p % op u,â esuqd @p ur.j uapeoTaq p ednoao (',Isup/'SXBS) qinoqep eanzseN( p/-) ,qonoo eanaew opq g o ug s up a 4 o eueweqço. te.q.. ap sedno.z1 B;ua.,9$çp f ea euep UBpaIIazJq uoleuae,I ep sauu.otowa 9UOTo REVENDICATIONS 1. Préparation pharmaceutique à action anti-hypertensive et cardioprotectrice, caractérisée en ce qu'elle contient, soUS la forme d'une unique unité posologique, de l' / (N-méthyl-N-homovératryl)- e-aminopropyl_7-3,4-diméthoxyphénylacétonitrile sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable pharmacologiquement, de la 2,4,7-triamino-6-phényl-ptéridine (triamtérêne) et du 6-chloro-5,4-dihydro-7-sulfamoyl-2H-1,2,4- benzothiadiazine-1,1-dioxyde (hydrochlorothiazide) en tant que substances actives, en dehors des excipients ou adjuvants usuels. 2. Préparation pharmaceutique selon la revendication 1, carac- térisée en ce qu'elle contient, sous la forme d'une unique unité posologique, de l' "-isopropyl- -/ (N-méthyl-N-homovératryl)- -aminopropyl_7-3,4-diméthoxyphényl-acétonitrile sous forme d'un sel d'addition d'acide acceptable pharmacologiquement, du triamtérène et de l'hydrochlorothiazide en tant que substances actives dans le rapport en poids 16: 5: 2,5. 3. Préparation pharmaceutique selon la revendication 1 ou 2, caractérisée en ce qu'elle contient l'o-isopropyl-cX-/-(N- méthyl-N-homovératryl)- t-aminopropyl-7-3,4-diméthoxyphényl- acétonitrile sous la forme de son chlorhydrate (vérapamil) 4. Préparation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 3, sous une forme administrable par voie orale. 5. Préparation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 4, sous forme de comprimés. 6. Préparation pharmaceutique selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, caractérisée en ce qu'elle contient 160 mg de vérapamil, 50 mg de triamtérêne et 25 mg d'hydrochloro- thiazide. 7. Préparation pharmaceutique selon la revendication 6, carac- 9 2581873 térisée en ce qu'elle contient les substances actives sous la forme d'une unique unité posologique.