FR 2577927 A1 19860829 FR 8602496 A 19860224 Analogues de prostaglandines à substituant 7-oxabicyclo- heptane, à propriétés thérapeutiques La présente invention concerne des analogues de prostaglandines à substituant 7-oxabicycloheptane qui sont des agents cardio-vasculaires utilisables, par exemple, dans le traitement des thromboses. Ces composés ont pour formule développée I R1 I CH 2CH=-CH-(CH2)m-A-C-R R \ B-CH-R 1_ * OH 1 5 O y compris tous leurs stéréo-isomères, formule dans laquelle A est un atome de soufre ou d'oxygène; m est un nombre de 1 à 5; R est CH2OH, COalkyle, ou CO2H; B est -CH=CH- ou -(CH2)2-; R et R peuvent être identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et R3 est un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou alcényle inférieur. Ainsi, les composés de formule I selon l'invention englobent deux types fondamentaux de composés qui ont les formules développées suivantes: II R1 30.. CH2-CH=CH-(CH2)M-O-C-R R \ \ B-CH-R3 O O OH et III R1 R1 B-CH-R3 \1 0 OH Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle", tel qu'il est utilisé ici, comprend des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4-triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaîne ramifiée, et les radicaux similaires, ainsi que ces mêmes radicaux comportant un substituant halogéné, tel qu'un atome de fluor, de brome, de chlore ou d'iode ou un groupement trifluorométhyle, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant alkylaryle, un substituant haloaryle, un substituant cyclo- alkyle ou un substituant alkylcycloalkyle. Le terme "cycloalkyle" comprend des radicaux hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, qui comprennent les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo- pentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle, cyclodécyle et cyclododécyle, n'importe lequel de ces radicaux pouvant être substitué par un ou deux atomes d'halogène, un ou deux radicaux alkyle inférieur et/ou un ou deux radicaux alcoxy inférieur. Le terme "aryle" ou "Ar", tel qu'il est utilisé ici, désigne des radicaux aromatiques monocycliques ou bi- cycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, tels que les radicaux phényle ou naphtyle, éventuellement substitués par 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur, 1 ou 2 atomes d'halogène (chlore, brome ou fluor) et/ou 1 ou 2 radicaux alcoxy inférieur. Le terme "aralkyle", "arylalkyle" ou "aryl-alkyle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, désigne des radicaux alkyle inférieur tels que ceux qui sont indiqués ci-dessus, portant un substituant aryle, tels que le radical benzyle. Le terme "alcényle inférieur" ou "alcényle" comprend des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone dans la chaîne normale, qui comprennent une double liaison dans la chaîne normale, tels que les radicaux éthényle, 2- propényle, 3-butényle, 2-butényle, 1-pentényle, 3-pentényle, 2-hexényle, 3-hexényle, 2-heptényle, 3-heptényle, 4-heptényle, 3-octényle, 3-nonényle, 4-décényle, 3-undécényle, 4- dodécényle, etc. Le terme "alcoxy inférieur", "alcoxy" ou "aralcoxy" comprend l'un quelconque des radicaux alkyle inférieur, alkyle ou araikyle ci-dessus, lié à un atome d'oxygène. Le terme "halogène" ou "halo", tel qu'il est utilisé ici, désigne un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, le chlore ayant la préférence. On préfère les composés de formule I dans laquelle A est un atome d'oxygène ou de soufre, mn est égal à 1 ou 2, B est CH=CH, R est un atome d'hydrogène, et R1 est un radical alkyle inférieur, aryle, tel que le radical phényle, ou aralkyle, tel que le radical benzyle. Les divers composés de l'invention peuvent être préparés comme schématisé ci-dessous. 30. Les composés de formule I selon l'invention peuvent être préparés comme décrit ci-dessous. - L'éther tétrahydropyranylique-de départ, de formule X ci-après, peut être préparé selon la séquence réactionnelle suivante. O CH 2-OCH=CH-(CH2)M-COOCH3 Oxydation O2H de Collins vO> IV CH 2-CH=CH-(CH2)m-COOCH3 (HO V v (R est alkyle inférieur) ut c -à %0 N1 -à N. IIIA HO 0 o' úH-HD-HD--HD 1%. HJOOD- (HD)-HD=HD-HD X t%. Oi,6 têt (t I I IA _11 0 E u11 E X-/HD tED-D ( ND)+A HDOOO- 2O 'ao3- X On utilise, pour former l'aldéhyde de formule V, l'ester alkylique inférieur de départ contenant le groupement hydroxyméthyle (c'est-à-dire le composé de formule IV) (préparé comme décrit dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique N 4.143.054). Ainsi, pour former l'aldéhyde V, on fait subir au composé IV une oxydation de Collins, en faisant réagir par exemple IV avec de l'oxyde de chrome dans de la pyridine. On fait réagir l'aldéhyde V, de formule développée V CH2-CH=CH-(CH) mCOOCH3 | CHO o0 dans laquelle R est un radical alkyle inférieur, avec un dialcoxy phosphonate, tel que celui qui a pour formule développée 0 0 A (CH30)2P-CH2-C-R en utilisant un rapport molaire V:A compris dans l'intervalle d'environ 1:1 à environ 0,5:1, en milieu basique, par exemple en présence d'hydrure de sodium ou de diisopropylamide de lithium et d'un solvant organique inerte, tel que le di- méthoxyéthane (DME), l'éther, le tétrahydrofuranne ou le toluène, pour former un composé de formule développée VI X CH2-CH=CH-(CH2)m-COOCH3 0 | CH=CH-C-R3 O O On peut ensuite réduire le composé VI, des deux façons différentes qui sont schématisées ci-dessus, pour former des composés de formule VII ou VIII VIT ou VIII a CH2-CH=CH-(CH2)m-COOCH3 B-CH-R3 0 OH VII - B est (CH2)2 VIII - B est -CH=CH- ou des composés de formule générale IX IX CH2-CH=CH-(CH2)m-COOCH3 \ B-CH-R3 \0 On fait subir à l'alcool allylique de formule IX une formation d'éther tétrahydropyranylique en le faisant réagir avec du dihydropyranne enprésence d'un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène ou l'éther et d'une quantité catalytique d'acide para-toluènesulfonique, à une température réduite, d'environ 0 C à environ 10 C, pour former l'éther tétrahydropyranylique de formule X X CE/ D 2-CH=CCH (CH2)m-COOCH3 I B-CH-R3 On peut préparer les composés de l'invention dans la formule desquels R est un groupement CH20H, c'est-à-dire Ia R1 ! CH2-CH=CH-(CH2)m-A-C-CH20H R \ B-1H-R3 O OH en hydrolysant l'éther tétrahydropyranylique X en le traitant par une base telle que l'hydroxyde de lithium, le carbonate de potassium ou la soude, en présence d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le méthanol ou un mélange diméthoxyéthane-eau, pour former le sel de métal alcalin correspondant, que l'on traite ensuite par un acide tel que l'acide chlorhydrique pour former l'acide XI XI CH -CH=CH-(CH) -Co H 2 2 m 2 0 1 O On dissout l'acide XI dans un solvant inerte tel que le tétra- hydrofuranne et l'eau, puis on le traite par du bicarbonate de sodium et de l'iode cristalline pour former l'iodo-lactone XII XII CE2-C \ \B- H-R3 3O O que l'on traite par du méthanol, puis par une base telle que l'hydroxyde de lithium, puis que l'on acidifie par addition d'acide chlorhydrique pour former le diol XIII XIII OH OH CH2-CH-CH-(CH2)3-CO2H B-CH-R3 O On traite le diol XIII par une solution éthérée de diazométhane pour former le diol XIV XIV OH OH CH2_-H-_(CH2)3 -CO2CH3 2- 23 23 B -CH-R3 que l'on traite ensuite par du méta-periodate de sodium en présence de méthanol pour former l'aldéhyde XV XV X CE-CHO B-CH-R3 B-CE-R3 [ oJ On fait ensuite réagir l'aldéhyde XV avec du carboxyméthoxyméthylène triphényl phosphorane A (C6H5)3P=CH-(CH2)m-l-CO2CH3 en présence de méthanol, pour former l'ester XVI XVI CH2-CH=CH-(CH2)m-l-CO2CH3 e\/ B-CH-R3 O I O que l'on traite par de l'hydrure de diisobutyl aluminium en présence d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, à une température réduite, d'environ - 70 à environ - 85 C, sous atmosphère inerte, d'argon par exemple, pour former le composé hydroxyméthylé XVII XVII CH2-CH=CH-(CH2)mOH B- CH-R3 I Pour former les composés de l'invention dans la formule desquels A est un atome d'oxygène, on dissout le composé hydroxyméthylé XVII dans un solvant inerte tel que le tétra- hydrofuranne et on ajoute un composé tétrahydropyranylique B B R1 Br-C-CH2-O0 12 2 R O et du bisulfate de tétra n-butyl ammonium et une base telle que la soude pour former le dérivé de di-tétrahydropyranne XVIII Ri R10 CH2-CH=CH(CH2)m-O--CH2- O R B-CH-R3 O On hydrolyse ensuite le composé XVIII, en solution méthanolique, en le traitant par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, la résine Amberlyst ou l'acide acétique, pour former l'alcool IB IB R1 H1 2 -CH (CH2)m-O-C-CH OH CH2-CH C-(CH2)M 12 R \ B-1H-R3 O OH On peut préparer les composés de formule I dans laquelle R est CH2OH et A est un atome de soufre, c'est-à- dire IC R1 CH C2-cH=cH- ( CH2)m-S-C-CH2 OH O H2 R B-CH-R3 O O H \ o' en traitant le composé hydroxyméthylé XVIII par le produit de la réaction de la triphénylphosphine et du diisopropyl- azodicarboxylate et de l'acide thiolacétique C O le C CH3CSH en présence d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, pour former le thioacétate XIX XIX X CH2 CH-=CH-.(CH2)m-S-CCH3 | B-CH-R3 0n 1 que l'on réduit avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium en présence de tétrahydrofuranne ou d'un autre solvant inerte, puis que l'on traite par le tétrahydropyranne B pour former le composé IC. On peut préparer comme suit les composés de l'invention dans la formule desquels R est O C-Oalkyle et A est un atome d'oxygène, c'est-à-dire ID RO I Il H2-CH=CH-(CH2)m-O-C-C-Oalkyle 22R R2 \I B-CH-R3 I O OH On mélange le composé hydroxyméthylé XVII, c'est- à-dire XVII CH-H=H-(CH2) -OH CH2 CH=I C2)mH B-CH-R3 avec un solvant organique inerte tel que le têtrahydrofuranne, l'acétonitrile ou le diméthylformamide, puis on le traite par du bisulfate de tétra n-butylammonium, une base telle que la soude et un ester de formule développée R1 0 D Br-C--C-Oalkyle - R2 pour former le composé XX XX R1 0 i il ,X CH2-CH=CH-(CH 2) -O-C-C-Oalkyle 2 2m 12 R I B-CE-R3 0 0-. On traite ensuite le composé XX, en solution méthanolique, par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, la résine Amberlyst ou l'acide acétique, pour former le composé ID. On peut préparer les composés de formule I dans O laquelle R est C-Oalkyle et A est un atome de soufre, c'est- à-dire I Ei IE1 R1 0 I Il CH2-CH=CH- (CH2 m-S--C-Oalkyle R B-CH-R3 O OH en traitant le thiolacétate XIX, c'est-à-dire XIX II CH2-CH=CH-(CH2 m-S-CCH3 B-CH-R3 O I, O 0... par de l'hydrure de lithium et d'aluminium ou un autre agent réducteur tel que l'hydrure de diisobutylaluminium ou une base telle que le carbonate de potassium ou le méthylate de sodium, dans un solvant organique tel que le tétrahydro- furanne ou le méthanol, et par l'ester de formule D R1 O D Br-C-C-Oalkyle R2 pour former le thio-ester XXI xxi 1 XXI RO R1 0 I CH2-CH=CH-(CH2 m-S-C-C-Oalkyle *. R2 B-CH-R 3 0 o que l'on traite par un acide fort tel que l'acide chlor- hydrique, l'acide acétique ou la-résine Amberlyst, en présence de méthanol, pour former le composé IE. On peut préparer les composés de formule I dans laquelle R est COOH, c'est-à-dire les composés de formule IF R1 R I/ IF CH2-CH=CH-(CH2)m-ACCOOH o B-CH-R3 O en hydrolysant l'ester ID ou IE en le traitant par une base forte telle que la soude ou l'hydroxyde de lithium en présence d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, le méthanol ou le mélange diméthoxyéthane- eau, pour former le sel de métal alcalin correspondant, que l'on traite ensuite par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique pour former le composé acide selon l'invention, de formule IF. Les composés de cette invention possèdent cinq centres d'asymétrie, indiqués par les astérisques de la formule I. Mais il sera évident que chacune des formules indiquées ci-dessus qui ne comporte pas d'astérisques représente encore tous les stéréo-isomères possibles du composé. Toutes les différentes formes stéréo-isomères entrent dans le champ d'application de l'invention. Les diverses formes stéréo-isomeres des composés de l'invention, à savoir les formes cis-exo, cis-endo et toutes les formes trans, ainsi que les couples stéréo- isomères, peuvent être préparés comme indiqué dans les exemples d'application qui suivent; et en utilisant des produits de départ et en suivant les modes opératoires qui sont exposés dans le brevet des EtatsUnis d'Amérique N 4.143.054. Des exemples de tels stéréo-isomères sont donnés ci-dessous. R1 I Ia CH2-CH=CH-(CH2)m-ACL;-R B-CH-R3 \ | I OH O H (cis-endo) H Ib R1 ! -- CH2-CH=CH- ( CH2)m-A-;C-R H Il 0 B-CH-R3 s OH (cis-exo) Ic H R --CH2-CH=CH-(CH2)m-A-C-R R B-H-R3 OH O H (trans) Id R1 CH2-CH=CH-(CH2)m-A-C-R R --H O B-CH-R3 H R (trans) Le trait ondulé (S) dans les formules précédentes indique que le groupement hydroxy de chacun des composés de formules Ia à Id est soit R($) soit S(a). Le noyau de chacun des composés de l'invention est représenté sous la forme O pour plus de commodité, mais on se rendra compte également que le noyau des composés de l'invention pourrait être représenté sous la forme o Les composés de cette invention sont des agents cardio-vasculaires utilisables comme inhibiteurs d'agrégation plaquettaire, pour inhiber par exemple l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique (par exemple, pour le traitement des thromboses, telles que les thromboses coronaires ou cérébrales) et pour inhiber la bronchc- constriction induite par l'asthme. Ce sont aussi des antagonistes sélectifs des récepteurs de la thromboxane A2 et des inhibiteurs sélectifs de la synthétase, et ils ont par exemple un effet vasodilatateur pour le traitement des ischémies du myocarde, telles que l'angine de poitrine. Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à diverses espèces mammifères connues pour être sujettes à de telles maladies, par exemple le chat, le chien, et les animaux similaires, à une-dose efficace située dans l'intervalle posologique d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg, et notamment d'environ 2 à 25 mg/kg, en une seule dose ou en deux à quatre doses quotidiennes fractionnées. Les composés de l'invention peuvent également être administrés par voie locale à l'une quelconque des espèces mammifères indiquées ci-dessus, à des doses d'environ 0,1 à 10 mg/kg, en une seule dose ou en deux à quatre doses quotidiennes fractionnées. Le principe actif peut être utilisé dans une composition telle qu'un comprimé, une capsule, une solution ou une suspension contenant d'environ 5 à environ 500 mg, par unité posologique, d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. On peut formuler le principe actif, de manière classique, avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. Comme indiqué également dans l'exposé qui précède, certains membres du groupe servent en outre d'intermédiaires pour la préparation d'autres membres du groupe. Les exemples suivants représentent des formes de réalisation préférées de l'invention. Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. Exemple 1 [lS-[la,2B(E),3e(1E,3R,4S),4a]]-2-[[4-[3-(3-Hydroxy-4-phényl- 1-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]oxy]- éthanol A. Ester méthylique de l'acide [la,2B(Z),3B(1E),4a]-7-[3- (3-hydroxy-4-phényi-l-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept- 2-yl]-5-hepténoîque (1) (+) 2-Phénylpropionate de méthyle On a chauffé au reflux pendant 4 heures de l'acide (+) 2-phénylpropionique (8,4 g, 56 mmoles) dans 180 ml de méthanol et 2 ml d'acide sulfurique concentré. On a refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'a concentré sous vide à 100 ml environ. On a extrait les produits avec trois fois 150 ml d'éther éthylique, et on a lavé les extraits avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, et on a séché sur sulfate de magnésium. Par filtration et évaporation du solvant, on a obtenu 8,9 g d'une huile jaune, que l'on a distillée pour obtenir le (+) 2-phénylpropionate de méthyle sous la forme d'une huile incolore (8, 34 g, 51 mmoles, 91 %, p.e. 73 C D sous 1,5 mm Hg), [] = + 1110 (c = 2, toluène). (2) Diméthylphosphonate de (+) 2-oxo-3-phénylbutyle On a ajouté goutte à goutte du n-butyllithium (1,6 M, 62,5 ml, 100 mmoles) à une solution agitée magnétiquement de phosphonate de diméthylméthyle (12,4-g, 100 mmoles) dans ml de THF à - 78 C. On a continué l'agitation pendant minutes à - 78 C. Puis on a ajouté goutte à goutte l'ester de la Partie A (8,2 g, 50 mmoles) pour obtenir une solution de couleur jaune. Après avoir agité pendant 3 heures à - 78 C, on a réchauffé le mélange réactionnel à la température ambiante et on l'a agité pendant une heure. On a stabilisé la réaction en ajoutant de l'acide acétique jusqu'à pH de 5 à 6 environ. On a chassé le solvant sous vide et on a ajouté ml d'eau. On a extrait les produits avec trois fois ml de chlorure de méthylène, puis on a lavé les extraits avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec de l'eau, et on a séché sur sulfate de magnésium. La filtration et l'évaporation du solvant ont laissé une huile jaune. On a fractionné celle-ci pour obtenir le diméthyl- phosphonate de (+) 2-oxo-3-phénylbutyle (8,1 g, 31,6 mmoles, D 63 %, p.e. 142-144 sous 0,2 mm Hg), [a] = + 2350 (c = 2, toluène). -/ 21 (3) Ester méthylique de l'acide [la,2e(Z),3e(lE,4S),4"]-7- [3-(3-oxo-4-phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoique On a mis en suspension de l'hydrure de sodium (201 mg de 50 % dans de l'huile minérale, 4,18 mmoles) dans ml de diméthoxyéthane distillé, sous atmosphère d'argon, et on a traité par une solution du phosphonate de la Partie A(2) (1,45 g, 4,7 mmoles) dans 10 ml de DME. On a agité le mélange à la température ambiante pendant 90 minutes. On a ensuite ajouté une solution de l'ester méthylique de l'acide * (+)-[lQ,20(Z),30,4a]-7-[3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-hepténoique (préparé comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.143.054) (1,031 g, 3,8 mmoles) dans 5 ml de DME, et on a agité le mélange pendant une nuit à la température ambiante. On a stabilisé la réaction en ajoutant 0,5 ml d'acide acétique glacial et on a chassé le solvant sous vide. On a ajouté de l'éther et une solution saturée de bicarbonate de sodium, et on a séparé les couches. On a lavé la couche éthérée une fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, on a séché sur sulfate de magnésium, on a filtré et on a repris à siccité sous vide, ce qui a laissé une huile visqueuse. On a chromatographié celle-ci sur 110 g de gel de silice 60, en éluant avec un mélange 2:3d'éther et d'éther de pétrole pour obtenir 992 mg (66 %) du composé du titre A(3) sous la forme d'une huile. On a également isolé une substance à déplacement plus rapide (98 mg, 6,5 %) et on l'a identifiée par spectrographie RMN de H comme étant l'isomère à double liaison cis. (4) Ester méthylique de l'acide [la,2$(Z),3$(1E),4a]-7- [3-(3-hydroxy-4-phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique On a dissous dans 25 ml de méthanol et 2 ml de THF le composé du titre de la Partie A(3) (0,99 g, 2,49 mmoles) et du CeC13e7,6 H20 (0,954 g, 2,49 mmoles). On a refroidi la solution dans un bain de glace et on a ajouté petit à petit, en 30 secondes, du borohydrure de sodium (94,1 mg, 2,5 mmoles). On a retiré le bain de glace et on a agité le mélange pendant 10 minutes, puis on l'a versé dans ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On a extrait le produit dans cinq fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des extraits dans l'acétate d'éthyle, on a filtré, et on a chassé le solvant sous vide pour obtenir 0,953 g d'une huile visqueuse. On a chromatographié celle-ci sur 60 g de gel de silice 60, en éluant avec un mélange 3:2 d'éther et d'éther de pétrole, pour obtenir 616 mg de l'isomère à déplacement le plus rapide, presque pur, et 150 mg (15 %) de l'isomère à déplacement le plus lent. Les CCM sur gel de silice avec un mélange 3:2 d'éther éthylique et d'éther de pétrole, et la vanilline, ont donné des Rf de 0,35 et 0,25. On a à nouveau chromatographié l'isomère à déplacement le plus rapide en éluant avec le même solvant, pour obtenir 605 mg (61 %) du composé du titre A. B. Ester méthylique de l'acide [la,2e(Z),30(lE,4S),4"]-7- [3-(3-tétrahydropyranyloxy-4-phényl-l-pentényl)-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution de 2,16 g de l'alcool allylique chiral du titre A (5,4 mmoles) dans 20 ml de chlorure de méthylène sec, on a ajouté, en agitant, une quantité catalytique d'acide para-toluènesulfonique, puis 750 pl de dihydropyranne (8,33 mmoles) à une température de 0 à 5 C. On a agité le mélange réactionnel à 0-5 C pendant 40 minutes, après quoi on l'a lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On a séparé la couche de chlorure de méthylène et on a extrait la couche aqueuse à l'éther. On a séché l'ensemble des extraits organiques sur du sulfate de magnésium anhydre et on a concentré sous pression réduite. Par purification par chromatographie éclair dans une colonne de gel de silice, on a obtenu 2,43 g de l'éther de THP voulu du titre (en éluant avec 10 à 15 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane). C. Acide [la,2B(Z),3e(lE,4S),4a]-7-[3-(3-tétrahydropyranyl- oxy-4-phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.l]hep.t-2-yl]- -hepténoique A une solution de 11,78 g de l'ester tétrahydro- pyranylique de la Partie B (24,3 mmoles) dans 100 ml de THF distillé, on a ajouté, en agitant, 50 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium (50 mmoles). On a laissé agiter le mélange réactionnel à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 24 heures, après quoi on l'a-placé dans un bain d'eau glacée et on l'a acidifié avec précaution à pH 4,5 en ajoutant goutte à goutte une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. On a séparé la couche de THF et on a extrait la couche aqueuse plusieurs fois à l'éther. On a lavé les extraits à l'éther et au THF avec une solution saline saturée, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre, et enfin on a concentré sous pression réduite pour obtenir 11,27 g de l'acide voulu du titre sous la forme d'une huile visqueuse incolore. D. e-Lactone de l'acide (la,2$,3e,4a)-7-[3-(3-tétrahydro- pyranyloxy-4-phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1lhept- 2-yl]-6-iodo-5-hydroxypentanoique A une solution de 8,47 g de l'acide tétrahydro- pyranyl carboxylique de la Partie C (18 mmoles) dans 180 ml de THF distillé et 90 ml d'eau, placée dans un ballon R.B. enveloppé d'une feuille mince d'aluminium, on a ajouté, en agitant énergiquement, 17,4 g (210 mmoles) de bicarbonate de sodium solide. On a placé le mélange réactionnel dans un bain d'eau glacée (maintenue à 0-5 C par addition intermittente de glace fraîche), et on a ajouté une solution de 6,86 g d'iode cristalline (27 mmoles, 1,5 équivalent) dans 20 ml de THF sec. On a séparé la couche de THF et on a réextrait plusieurs fois à ltéther la couche aqueuse. On a séché l'ensemble de l'extrait organique sur du sulfate de magnésium anhydre et enfin on l'a concentré sous pression réduite pour obtenir 10,25 g de l'iodo-lactone brute du titre sous la forme d'une huile visqueuse jaune pâle. On a utilisé l'iodolactone brute du titre pour la réaction suivante sans aucune purification. E. Acide (la,2B,3e,4a)-7-[3-(3-tétrahydropyranyloxy-4- phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5,6- dihydroxyheptanoique et F. Ester méthylique de l'acide (la,2,3,4a)-7-[3-(3-tétra- hydropyranyloxy-4-phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5,6-dihydroxyheptanoique A une solution de 10,25 g de l'iodolactone brute de la Partie D, provenant de la réaction précédente, on a ajouté, en agitant, 180 ml de méthanol absolu. Au bout de quelques minutes, on a obtenu un précipité. La CCM indiquait également l'apparition de deux nouvelles taches à Rf élevé (probablement les époxy esters). On a ajouté au mélange réactionnel 90 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium, et on a continué l'agitation à la température ambiante pendant 24 heures. On a alors placé le mélange réactionnel dans un bain d'eau glacée et on l'a acidifié avec précaution à pH 4,5 en lui ajoutant lentement une solution aqueuse 2 N d'acide chlorhydrique. On a alors extrait le mélange réactionnel avec du chlorure de méthylène (trois fois) et enfin avec de l'éther (trois fois). On a lavé l'ensemble des extraits organiques avec de la saumure saturée, on l'a séché sur sulfate de magnésium et enfin on l'a concentré sous vide pour obtenir le composé acide E sous la forme d'une huile visqueuse. On a dissous le résidu huileux dans 100 ml d'éther sec et on a ajouté au mélange réactionnel une solution éthérée de diazométhane jusqu'à ce que la couleur jaune persiste. Au bout de 30 minutes, on a fait passer de l'argon dans le mélange réactionnel pour éliminer l'excès de diazométhane. On a alors concentré le mélange réactionnel sous pression réduite et on a chromatographié le résidu brut dans une colonne de silice. Par élution avec 30 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, puis avec 50 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, et enfin avec de l'acétate d'éthyle pur, on a obtenu 6,93 g du diol voulu du titre F, sous la forme d'un solide cristallin blanc. G. (la,28,3e,4a)-2-[3-(3-Tétrahydropyranyloxy-4-phényl-1- pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]acétaldéhyde A 1,0 g du diol de la Partie F (1,9 mmole) dans ml de méthanol à 25 C, on a ajouté une solution de 1,0 g de métaperiodate de sodium (4,6 mmoles, 2,5 équivalents) dans 5ml d'eau. Après avoir agité à 25 C pendant deux heures, on a extrait le mélange réactionnel avec trois fractions de 20 ml de chlorure de méthylène. On a séché la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on a concentré pour obtenir l'aldéhyde du titre à l'état brut, sous la forme d'une huile. On a utilisé directement cet aldéhyde dans la réaction suivante. H. Ester méthylique de l'acide [la,2e(2Z),3B,4a]-4-[3-(3- tétrahydropyranyloxy-4-phényl-l1-pentényl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-2-buténoique et I. Ester méthylique de l'acide [la,2$(2E),30,4"]-4-[3-(3- tétrahydropyranyloxy-4-phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-2-buténoique A une solution de 1,15 g (3 mmoles) de l'aldéhyde de la Partie G dans 25 ml de méthanol sec, on a ajouté, en agitant, 1,77 g (5 mmoles) de carbométhoxyméthylènetriphényl- phosphorane cristallin. Après avoir agité à la température ambiante pendant 5 heures, on a chassé le méthanol par distillation sous pression réduite. On a trituré le résidu brut avec de l'éther, on a refroidi dans un bain d'eau glacée et on a filtré. On a lavé le résidu avec de l'hexane. On a concentré le filtrat sous pression réduite, et on l'a chromatographié dans une colonne de 200 g de gel de silice. Par élution graduelle avec 5 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, puis avec 7 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, et enfin avec 10 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, on a obtenu 420 mg de l'ester Z voulu à l'état pur (titre H), 300 mg d'un mélange à peu près 1:1 des esters E et Z, et 410 mg de l'ester E à l'état pur (titre I). D'après le spectre de résonance paramagnétique, on a calculé que le rapport des esters E et Z était d'environ 1:1. Rendement total 86 %. J. [la,20(2E),30,4a]-4-[3-(3-Tétrahydropyranyloxy-4- phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2- buténol A une solution de 946 mg (2,1 mmoles) de l'ester E (Partie I) dans 15 ml de tétrahydrofuranne sec, à - 78 C sous atmosphère d'argon, on a ajouté goutte à goutte 4,21 ml d'une solution 1,5 M d'hydrure de diisobutylaluminium dans du toluène (6,4 mmoles, 3 équiv.). Après avoir agité à - 78 C pendant deux heures, on a stabilisé la réaction avec une solution saturée de chlorure d'ammonium. On a agité le mélange à 25 C pendant 30 minutes, puis on a séparé les couches. On a extrait la couche aqueuse avec quatre fractions j0 de 30 ml de chlorure de méthylène. On a séché l'ensemble de la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on a filtré sur un lit de Celite. On a concentré le filtrat pour obtenir 760 mg de l'alcool du titre sous la forme d'une huile. On a utilisé celle-ci dans la réaction suivante sans autre purification. K. Ether tétrahydropyranylique du [lS-[la,2e(E),30,4a]-2- [[4-[3-(3-tétrahydropyranyloxy-4-phényl-1-pentényl)- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]oxy]éthanol A une solution de 356 mg (0,85 mmole) de l'alcool de la Partie J dans 3,8 ml de THF, on a ajouté 1,8 g de 1- [2-brométhoxy]tétrahydropyranne (8,.5 mmoles, 10 équiv.), 295 mg de bisulfate de tétra n-butylammonium (0,85 mmole, 1 équiv.) et 3,8 ml d'une solution aqueuse à 50 % de soude. Après avoir agité à 25 C pendant deux jours, on a dilué le mélange réactionnel avec 100 ml d'éther et on a lavé avec trois fractions de 15 ml d'eau. On a séché la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre et on a concentré. On a purifié le résidu dans une colonne de gel de silice avec 500 ml d'un mélange de 20 % d'acétate d'éthyle avec de l'hexane, 500 ml d'un mélange de 30 % d'acétate d'éthyle avec de l'hexane, et 500 ml d'un mélange de 40 % d'acétate d'éthyle avec de l'hexane pour obtenir 320 mg du composé du titre sous la forme d'une huile. L. [lS-[la,2o(E),3s(lE,3R,4S),4a]]-2-[[4-[3-(3-Hydroxy-4- phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2- butényl]oxy]éthanol A une solution de 320 mg du composé de 1] Partie K dans 3 ml de méthanol à 25 C, on a ajouté 320 mg de résine Amberlyst-15. Après avoir agité à 25 C pendant 20 heures, on a dilué le mélange avec 30 ml d'éther et on a filtré. On a concentré le filtrat pour obtenir 203 mg d'une huile. On a procédé à une purification dans une colonne de gel de silice, en utilisant 50 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane comme solvant d'élution, pour obtenir 175 mg du produit du titre sous la forme d'une huile limpide. CCM: gel de silice; acétate d'éthyle; Rf 0,5 environ. Anal. - calc. pour C23H3204 0,5 H20 C, 72,38; H, 8,72 Trouvé: C, 72,38; H, 8,63. [a]D = + 420, c = 5,3 mg/ml de méthanol. Exemple 2 Ester t-butylique de l'acide [lS-[la,20(Z),3e(1E,3R,4S),- 4"]]-[[4-[3-(3-hydroxy-4-pbényl-1-pentényl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]oxy]acétique A. [la,2$(Z),30(1E,3R,4S),4a]-4-[3-(3-Tétrahydropyranyloxy- 4-phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2- buténol A une solution de 442 mg (1,0 mmole) de l'ester de la Partie H de l'Exemple 1 dans 5 ml de THF sec, on a ajouté lentement 2 ml d'une solution 1,5 M d'hydrure de di- isobutylaluminium dans du toluène (3 mmoles, 3 équiv.) à - 78 C sous atmosphère d'argon. Apres avoir agité à - 78 C pendant 2 heures, on a stabilisé la réaction en ajoutant lentement un excès d'acétone à - 78 C. On a réchauffé le mélange à 250C et on a ajouté 3,0 g de gel de silice, ainsi qu'une goutte d'acide acétique glacial. Après avoir agité à 400C pendant une heure, on a filtré le mélange. On a concentré le filtrat pour obtenir 388 mg de l'alcool du titre sous la forme d'une huile limpide. B. Ester t-butylique de l'acide [lS-[la,2e(Z),3B(1E,3R,4S),- 4a]]-[[4-[3-(3-tétrahydropyranyloxy-4-phényl-1-pentényl)- 7-oxabicyclo[2.2.l]hept-2-yl]-2-butényl]oxy]acétique A un mélange de 388 mg (0,94 mmole) de l'alcool de la Partie A dans 5,5 ml de THF à 25 C, on a ajouté 500 mg de bisulfate de tétra-n-butylammonium (1,64 mmole, 1,5 équiv.), 5,5 ml de soude à 50 %, et 1,8 g de bromacétate de t-butyle (9,4 mmoles, 10 équiv.). Après avoir agité à C pendant 5 heures, on a dilué le mélange avec 100 ml d'éther et on a lavé avec trois fractions de 20 ml d'eau. On a séché la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre et on a concentré. On a purifié le résidu dans une colonne de gel de silice en utilisant comme solvant d'élution % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, pour obtenir 335 mg de l'ester du titre sous la forme d'une huile. C. Ester t-butylique de l'acide [lS-[la,22(Z),3B(1E,3R,4S),- 4a]]-[[4-[3-(3-hydroxy-4-phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]oxy]acétique On a agité à 25 C pendant 20 heures un mélange de 335 mg (0,63 mmole) de l'ester de la Partie B et de 300 mg de résine Amberlyst-15 dans 3 ml de méthanol, puis on a dilué avec 30 ml d'éther et on a filtré sur un lit de Celite. On a concentré le filtrat. On a purifié le résidu dans une colonne de gel de silice, en utilisant comme solvant d'élution 20 % d'acétated'éthyle dans de l'hexane, pour obtenir 196 mg de l'ester du titre sous la forme d'une huile. - Exemple 3 - Acide [LlS-[la,2S(z),38(1E,3R,4S),4a]]-[[4-[3-(3- hydroxy-4-phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-2-butényl]oxy]acétique A une solution de 196 mg (0,44 mmole) de l'ester de l'Exemple 2 dans 2 ml de THF à 25 C, on a ajouté 2 ml de soude à 50 %. Apres avoir agité à 25 C pendant 20 heures, on a concentré le mélange. On a dilué le résidu avec 5 ml d'eau, puis on a extrait avec deux fractions de 10 ml d'éther. On a acidifié la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique concentré et on a extrait avec quatre fractions de 15 ml de chlorure de méthylène. On a séché la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre et on a concentré pour obtenir 140 mg de l'acide du titre sous la forme d'une huile limpide. CCM: gel de silice: 10 % de méthanol dans du chlorure de méthylène plus une goutte d'acide acétique; Rf 0,5 environ. Anal. - calc. pour C23H3005 * 0,5 H20: C, 69,85; H, 7,90 Trouvé: C, 69,94; H, 7,92 [a]D = + 78,5 , c = 2,0 mg/ml MeOH. Exemple 4 Ester méthylique de l'acide [lS-[lai,2B(E),3B(1E,3R,4S),- 4c]]-[[4-[3-(3-hydroxy-4-phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]oxy]acétique A. Acide [lS-[la,2e(E),3e(1E,3R,4S),4a]]-[[4-[3-(3-tétra- hydropyranyloxy-4-phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]oxy]acétique A un mélange de 280 mg (0,67 mmole) de l'alcool de la Partie I de l'Exemple 1 dans 4 ml de THF à 25 C, on a ajouté 336 mg de bisulfate de tétra-n-butylammonium (0,96 mmolel,4 équiv.), 4 ml de soude à 50 % et 1,7 g (8,3 mmoles, 12,5 équiv.) de bromacétate de t-butyle. Apres avoir agité à 25 C pendant 20 heures, on a concentré le mélange réactionnel. On a dilué le résidu avec 10 ml d'eau et on l'a extrait avec deux fractions de 15 ml d'éther. On a acidifié la couche aqueuse à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique concentré, puis on a extrait avec cinq fractions de 20 ml de chlorure de méthylène. On a séché la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on a concentré. On a trituré le résidu avec 20 ml d'éther et on a filtré la solution. On a concentré le filtrat pour obtenir mg de l'acide du titre sous la forme d'une huile. On a utilisé celle-ci directement dans la réaction suivante sans autre purification. B. Ester méthylique de l'acide [lS-[la,2e(E),3e(1E,3R,4S),- 4a3]-[[4-[3-(3-hydroxy-4-phényl-1-pentényl)-7-oxabicyclo- [2.2.l]hept-2-yl]-2-butényl]oxy]acétique On a agité à 25 C pendant 20 heures un mélange de i00 mg (0,2 mmole) de l'acide de la Partie A et de 100 mg de résine Amberlyst-15 dans 5 ml de méthanol, puis on a dilué avec 30 ml d'éther. On a ensuite filtré le mélange sur un lit de Celite et on a concentré le filtrat. On a purifié le résidu dans une colonne de gel de silice. Par élution avec 200 ml d'un mélange de 20 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane, puis avec 300 ml d'un mélange de 40 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane, on a obtenu 60 mg de l'ester du titre sous la forme d'une huile. Exemple 5 Acide [lS-[la,28(E),3e(1E,3R,4S),4a]]-[4-[3-(3-hydroxy-4- phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]- oxy]acétique 1o A une solution de 60 mg (0,15 mmole) de l'ester de l'Exemple 4 dans 2 ml deTHF, on a ajouté,_à 25 C, 500 Pil d'une solution 1 N d'hydroxyde de lithium (0,5 mmole, 3,3 équiv.). Après avoir agité à 25 C pendant 30 minutes, on a concentré le mélange réactionnel. On a dilué le résidu avec 5 ml d'eau et on a extrait avec deux fractions de 10 ml d'éther. On a acidifié la couche aqueuse avec une solution saturée d'acide oxalique, puis on a extrait avec cinq fractions de 10 ml de chlorure de méthylène. On a séché la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre et on a concentré pour obtenir- 55 mg de l'acide du titre sous la forme d'une huile. CCM: gel de silice, 10 % de méthanol dans du chlorure de méthylène plus une goutte d'acide acétique; Rf 0,45 environ. Anal. - calc. pour C23H3005 0,33 H20O C, 70,39; H, 7,88 Trouvé: C, 70,39; H, 7,95 la]D = + 38,1 ; c = 3,2 mg/ml MeOH. Exemple 6 Ester méthylique de l'acide [1S-[la,2e(Z),3e(1E,3R,4S),- 4a]]-[[4-[3-(3-hydroxy-4-phényl-1-pentényl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]thio]acétique A. Acetate de [lS-[ia,2B(Z),3e(1E,3R,4S),4a]]-4-[3-(3-tétra- hydropyranyl-4-phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-2-butènethiol A une solution de 420 mg (1,6 mmole) de triphényl- phosphine dans 5 ml de THF fraîchement distillé, on a ajouté, en agitant, à 00C, 340 mg de diisopropylazodicarbocylate de pureté 97 %, en 10 minutes. Après avoir agité pendant encore 30 minutes à 0 C, on a ajouté goutte à goutte, en minutes, une solution de 335 mg (0,8 mmole) de l'alcool allylique de la Partie A de l'Exemple 2 et 140 pl (1,75 mmole) d'acide thiolacétique distillé dans 2 ml de THF sec. On a agité le mélange réactionnel à 0-5 C pendant une heure, après quoi on l'a concentré sous pression réduite. On a trituré le résidu brut avec de l'éther et on a séparé par filtration les sels de phosphore qui avaient précipité. On a concentré le filtrat et on l'a chromatographié dans une colonne de gel de silice. Par élution avec 5 à 30 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, on a obtenu 293 mg du thioacétate voulu du titre (rendement 77 %). B. Ester méthylique de l'acide [lS-[la,2$(Z),3e(1E,3R,4S)- 4a]]-[[4-[3-(3-tétrahydropyranyloxy-4-phényl-l-pentényl)- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]thio]acétique A une suspension de 50 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium de pureté 95 %, dans 5 ml de THF fraîchement distillé, on a ajouté, en agitant, à 0-5 C, une solution de 293 mg (0,61 mmole) du thioacétate de la Partie A dans 2 ml de THF sec. Après avoir agité pendant une heure à 0-5 C, on a décomposé l'excès d'hydrure en ajoutant lentement une solution saturée de sulfate de sodium. On a filtré sur sulfate de magnésium anhydre les sels minéraux qui avaient précipité. On a concentré le filtrat sous pression réduite et finalement sous vide pour obtenir le thiol brut. On a dissous le thiol brut dans 5 ml d'acétone sèche et on a ajouté 300 mg de carbonate de potassium en poudre, en agitant, puis 450 mg (3 mmoles) de bromacétate de méthyle pur. Après avoir agité à 0-5 C pendant une heure, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'éther et on l'a lavé avec de l'eau. On a séché l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium anhydre, on l'a filtré, et enfin on l'a concentré sous pression réduite. On a chromatographié le résidu brut dans une colonne de gel de silice et on a élué avec 5 à 25 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane pour obtenir 155 mg du 3-thia ester du titre, soit un rendement global de 50 %, en deux étapes. C. Ester méthylique de l'acide [lS-[la,2e(Z),3e(1E,3R,4S),- 4a]]-[[4-[3-(3-hydroxy-4-phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]thiolacétique A une solution de 155 mg du 3thia ester de la Partie B dans 5 ml de méthanol sec, on a ajouté, en agitant, mg de résine acide Amberlyst-15, en poudre sèche. Apres avoir agité à la température ambiante pendant 6 heures sous atmosphère d'argon, on a dilué le mélange réactionnel avec ml d'éther et on a filtré sur un tampon de sulfate de magnésium anhydre. On a lavé soigneusement le filtrat avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On a extrait la couche aqueuse avec de l'éther (deux fois). On a séché l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a finalement concentré sous pression réduite. Par chromatogra- phie du résidu brut dans une colonne de gel de silice, traité au préalable par de la triéthylamine à 1 %, en éluant avec à 50 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, on a obtenu mg du thia ester du titre sous la forme d'une huile incolore. Anal. - calc. pour C24H3204S.0,25 H20 C, 68,46; H, 7,78; S, 7,61 Trouvé: C, 68,54; H, 7,77; S, 7,73. Exemple 7 [lS-[la,20(E),3e(1E,3R,4S),4a]]-2-[[4-[3-(3-Hydroxy-3-phényl- 1-propényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]oxy]- éthanol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide propionique, on obtient le composé du titre. Exemple 8 [lS-[la,28(E),3B(1E,3R,4S),4a]]-2-[[4-[3-(3-Hydroxy-4-phényl- 1-butényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]oxy]- éthanol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide phényl- acétique, on obtient le composé du titre. Exemple 9 [lS-[la.2$(E).3B(lE,3R.4S).4a]]-2-[[4-[3-(3-Hydroxy-3-cyclo- hexyl-l-propényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]- oxy]éthanol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide cyclo- hexylcarboxylique, on obtient le composé du titre. Exemple 10 [lS-[la,2e(E),3g(1E,3R,4S),4a]]-2-[[4-[3-(3-Hydroxy-4-cyclo- pentyl-l-butényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]- oxyléthanol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide cyclo- pentylacétique, on obtient le composé du titre. Exemple 11l [lS-[la,2e(E),3e(1E,3R,4S),4a]]-2-[[4-[3-(3-Hydroxy-1,5- hexadiényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]oxy]- éthanol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide 2- propénylcarboxylique, on obtient le composé du titre. Exemple 12 [lS-[la,2B(E),3B(1E,3R,4S),4"]]-2-[[4-[3-(3-Hydroxy-1- nonényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]oxy]éthanol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide hexane- carboxylique, on obtient le composé du titre. Exemple 13 [lS-[la,2B(E),3e(1E,3R,4S),4a]]-2-[[4-[3-(3-Hydroxy-1- pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yll-2-butényl]oxyléthanol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'acide 2phénylpropionique par l'acide propionique, on obtient le composé du titre. Exemple 14 [lS-[la,2R(Z),3e(1lE,3R,4S),4o]]-2-[[4-[3- 3-Hydroxy-4-phényl- 1-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]thio]- éthanol A une suspension de 114 mg (3 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 10 ml de THF sec, refroidie dans un bain d'eau glacée, on ajoute goutte à goutte une solution de 82 mg (2 mmoles) de l'ester méthylique de la Partie C de l'Exemple 6 dans 5 ml de THF sec. On agite le mélange réactionnel à une température allant de O C à la température ambiante pendant une nuit, après quoi on détruit l'excès d'hydrure en ajoutant goutte à goutte une solution saturée de sulfate de sodium; tous les sels minéraux précipitent sous forme de solides granuleux blancs. On filtre alors le mélange réactionnel sur sulfate de magnésium anhydre, et on concentre sous pression réduite pour obtenir l'alcool du titre. Exemple 15 [lS-[la,20(E),3e(lE,3R,4S),4a]]-2-[[4-[3-(3-Hydroxy-3-phényl- 1-propényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]thio]- éthanol En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 14, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide benzoïque, on obtient le composé du titre. Exemple 16 [lS-[la,2e(E),38(lE,3R,4S),4a]]-2-[[4-[3-(3-Hydroxy-3-cyclo- hexyl-l-propényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]lhept-2-yl]-2-buténylJ- thio]éthanol En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 14, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide cyclohexylcarboxylique, on obtient le composé du titre. Exemple 17 [lS-[la,20(E),30(lE,3R,4S),4a]]-2-[[4-[3-(3-Hydroxy-3-cyclo- heptyl-l-propényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]- thioléthanol En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 14, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique-par l'acide cycloheptylcarboxylique, on obtient le composé du titre. Exemple 18 [lS-[la,2B(E),3e(lE,3R,4S),4a]]-2-[[4-[3-{3-Hydroxy-4-cyqlo- pentyl-l-butényl)-7-oxabicyclo[2.2.i]hept-2-yl]-2- butényl]thio]éthanol En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 14, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide cyclopentylacétique, on obtient le composé du titre. Exemple 19 [lS-[la,2B(E),38(lE,3R,4S),4a]]-2-[[4-[3-(3-Hydroxy-1,6- heptadiényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]thio]- éthanol En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 14, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide 3-buténylcarboxylique, on obtient le composé du titre. Exemple 20 [lS-[la,2e(E),30(1E,3R,4S),4a]]-2 [[4-[3-(3-Hydroxy-1- hexényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]thioléthanol En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 14, mais en remplaçant l'acide 2phénylpropionique par l'acide propionique, on obtient le composé du titre. Exemple 21 [la,2s(5Z),38(3R,4S),4a"]-2-[[4-[3-(3-Hydroxy-4-phényl-1- pentyl)-7-oxabicyclo[2.2.j1]hept-2-yll-2-butényl]oxy]éthanol A. Ester méthylique de l'acide [lS-[la,2e(Z),3o(4S),4a]]- 7-[3-(3-oxo-4-phényl-1-pentyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoique A une suspension de 686 mg (4,8 mmoles) de bromure cuivreux purifié dans 12 ml de THF sec, refroidie à 0-5 C, on ajoute goutte à goutte, en agitant, 1,35 ml d'une solution 3,5 M de rouge d'aluminium ( hydrure de sodium et de bis(2- méthoxyéthoxy)aluminium) dans du toluène. On agite la solution à 0-5 C pendant 30 minutes, après quoi on la refroidit à - 78 C et on ajoute rapidement 2 ml (18 mmoles) de n- butanol, puis une solution de 476 mg (1,2 mmole) de 1'énone de la Partie A(3) de l'Exemple 1 dans 4 ml de THF sec. Au bout de 10 minutes à - 78 C, on a réchauffé le mélange réactionnel à - 20 C et on l'a laissé reposer pendant encore une heure. On a stabilisé le mélange réactionnel en lui ajoutant 70 ml d'eau, puis on l'a versé dans une solution saturée de chlorure d'ammonium et on l'a extrait trois fois à l'éther. On a séché l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium anhydre, on a filtré, et on a concentré le filtrat sous pression réduite. On a obtenu 480 mg de la cétone voulue du titre (rendement 100 %) sous la forme d'une huile incolore. B. Ester méthylique de l'acide [lS-[la,2e(Z),3e(3R,4S)t- 4a]]-7-[3-(3-hydroxy-4-phényl-l-pentyl)-7-oxabicyclo- * [2.2.]lhept-2-yl]-5-hepténoique A une solution de 400 mg (1 mmole) de la cétone du titre A dans 2 ml de méthanol et 2 ml de THF sec, on ajoute, en agitant, 400 mg de chlorure cérique (III) hydraté (1 mmole). Après avoir agité à la température ambiante pendant minutes, on refroidit le mélange réactionnel à - 50 C et on lui ajoute 40 mg (1 mmole environ) de borohydrure de sodium solide. On agite le mélange réactionnel à - 50 C pendant 45 minutes, après quoi on ajoute 5 ml d'acétone pour détruire l'excès de borohydrure. On agite-le mélange pendant encore 5 minutes à - 50 C. On retire le bain de refroidisse- ment et on fait évaporer le mélange réactionnel à siccité. On dilue le résidu brut avec de l'éther et on le lave avec une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium-anhydre et on concentre sous pression réduite. On chromatographie le résidu brut dans une colonne de gel de silice, et on élue avec 30 a 50 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane pour obtenir le 3R-alcool voulu du titre. C. ["la,2e(5Z),3B(3R,4S),4a]-2-[[4-[3-(3-Hydroxy-4-phényl- 1-pentyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]oxy]- éthanol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1, mais- en remplaçant l'alcool de la Partie A de l'Exemple 1 par l'alcool de la Partie B ci-dessus, on obtient le composé du titre. Exemple 22 [la,2$(E),3B(3R,4S),4a]-2-[[4-[3-(3-Hydroxy-4-phényl-1- pentyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]oxy]éthanol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 21 et des Parties A et B de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'alcool de la Partie A de l'Exemple 1 par l'alcool de la Partie B de l'Exemple 21, on obtient le composé du titre. Exemple 23 [lS-[la,2B(5Z),3B(4S),4a]]-2-[[4-[3-(3-Hydroxy-3-phényl-1- propyl)-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]oxy]éthanol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 21 et de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide benzoique, on obtient le composé du titre. - Exemple 24 [lS-[l1,2B(5Z),3B(4S),4a]]-2-[[4-[3-(3-Hydroxy-4-phényl-1- butyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]oxy]éthanol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 21 et de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide phénylacétique, on obtient le composé du titre. Exemple 25 [lS-[la,2B(5Z),3B(4S),4a]]-2-[[4-[3-(3-Hydroxy-3-cyclohexyl- 1-propyl)-7-oxabicyclo[2.2.1lhept-2-yl]-2-butényl]oxy]éthanol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 21 et de l'Exemple 1, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide cyclohexylcarboxylique, on obtient le composé du titre. Exemple 26 [lS-[l1a,28(5Z),3B(4S),4a]]-2-[[4-[3-(3-Hydroxy-4-cyclopentylL 1-butyl)-7oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]thio]éthanol En suivant le mode opératoire des Exemples 21 et 14, mais en remplaçant l'acide 2phénylpropionique par l'acide cyclopentylacétique, on obtient le composé du titre. Exemple 27 [lS-[la,2B(5Z),3B(4S),4a]]-2-[[4-[3-(3-Hydroxy-5-hexényl)- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]thio]éthanoi En suivant le mode opératoire de l'Exemple 21 et de l'Exemple 14, mais en remplaçant l'acide 2-phényl- propionique par l'acide 2-propénylcarboxylique, on obtient le composé du titre. Exemple 28 [ls-[ia,2c(5Z),3(4S),4a]]-2-[[4-[3-(3-Hydroxy-l-nonyl)-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]thio]éthanol En suivant le mode opératoire de l'Exemple 21 et de l'Exemple 14, mais en remplaçant l'acide 2-phényl- propionique par l'acide hexanecarboxylique, on obtient le composé du titre. Exemple 29 [lS-[la,2e(2E,5Z),3$(4S),4a]]-2-[[4-[3-(3-Hydroxy-3-phényl- 1 l-propyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]thio]éthanol En suivant le mode opératoire des Exemples 21 et 14, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide benzoïque, on obtient le composé du titre. Exemple 30 [lS-[la,2$(2E,5Z),38(4S),4a]]-2-[[4-[3-(3-Hydroxy-4-phényl- l-butyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]thio]éthanol En suivant le mode opératoire des Exemples 21 et 14, mais en remplaçant l'acide 2phénylpropionique par l'acide phénylacétique, on obtient le composé du titre. Exemples 31 à 40 En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1 (lorsque B est CH=CH et A est un atome d'oxygène), de l'Exémple 20 (lorsque B est (CH2)2 et A est un atome d'oxygène) ou de l'Exemple 14 (lorsque B est CH=CH et que A est un atome de soufre) ou des Exemples 14 et 21 (lorsque B est (CH2)2 et A est un atome de soufre), sauf que l'on remplace l'acide 2-phénylpropionique par le composé indiqué dans la Colonne I du Tableau I ci-dessous, que l'on remplace le carbométhoxyméthylènetriphénylphosphorane par le composé indiqué dans la Colonne II, et que l'on remplace le 1-[2- brométhoxy]tétrahydropyranne par le composé indiqué dans la Colonne III, on obtient le composé de l'invention, indiqué dans la Colonne IV. TABLEAU I Coionne I Colonne II Colonne III R1 3_ 1 0 R3-COOCH3 (C6H5) 3P=CH-(CH)m1-CH2CH3Br-C-CH32-0 Ex. 3 1 2 No. R m R R 31. CH3 2 H CH3 32. C6H5 3 C2H5 CH 33.C6H5CH2 3 C3H7 H 34. 0 4 CH3 CH3 35. C j 2 4 H H 36. CH3-CH=CH- 5 CH3 H 37. C2H5 1 CH3 CH3 38. C6H4(CH2)2 1 CH9 H 6 4 (C2)2 4 9 39 2 H CH3 3 H Hr 40. CH3CH2 -CH=CH- %0 TABLEAU I Colonne IV Rl CH2-CH=CH- (CH2) m-A-C-CH20H C-H-R3 OH Ex.23 No. B m A R R R3 31. CH=CH 2 S H CH3 CH3 3 2 3 32. (CH2)2 3 C2H5 CH3 C6H5 33. CH=CH 3 S C3H7 H C6H5CH2 34. (CH2)2 4 0 CH3 CH3 O35. CH=CH 4 S H H CCH2 36. (CH2)2 5 O CH3 H CH3-CH=CH- 37. CH=CH 1 S CH3 CH3 C2H5 38. (CH2)2 1 O C4H9 H C6H4(CH2)2 39. CH=CH 2 S H CH3 40. (CH2) 3 H H CH3CH2-CHCH- C42H392 4.1 Exemples 41 et 42 Ester t-butylique de l'acide [lS-[la,2B(Z),30(lE,3R,4S),- 4a]]-[[4-[3-(3-hydroxy-3-phényl-l-propényl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]oxy]acétique (Exemple 41) et acide libre correspondant (Exemple 42) En suivant le mode opératoire des Exemples 2 et 3, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide benzoïque, on obtient les composés du titre. Exemples 43 et 44 Ester t-butylique de l'acide [1S-[la,20(Z),30(1E,3R,4S),- 4a]]-[[4-[3-(3-hydroxy-4-phényl-l-butényl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]oxy]acétique (Exemple 43) et acide libre correspondant (Exemple 44) En suivant le mode opératoire des Exemples 2 et 3, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide phénylacétique, on obtient les composés du titre. Exemples 45 et 46 Ester t-butyligue de l'acide [lS-[la,20(Z),3B(lE,3R,4S)- 4a]]j-[[4-[3-(3-hydroxy-3-cyclohexyl-l-propényl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]oxy]acétique (Exemple 45) et acide libre correspondant (Exemple 46) En suivant le mode opératoire des Exemples 2 et 3, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide cyclohexylcarboxylique, on obtient les composés du titre. Exemples 47 et 48 Ester t-butylique de l'acide [1S-[la,2e(Z),3e(1E,3R,4S)- 4a]]-[[4-[3-(3-hydroxy-4-cyclopentyl-l-butényl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]oxy]acétique (Exemple 47) et acide libre correspondant (Exemple 48) En suivant le mode opératoire des Exemples 2 et 3, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide cyclopentylacétique, on obtient les composés du titre. Exemples 49 et 50 Ester t-butylique de l'acide [lS-[ila,2B(Z),30(1E,3R,4S)- 4u]]-[[4-[3-(3-hydroxy-l,5-hexadiényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yll-2-butényl]oxy]acétique (Exemple 49) et acide libre correspondant (Exemple 50) En suivant le mode opératoire des Exemples 2 et 3, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide 2-propénylcarboxylique, on obtient les composés du titre. -Exemples 51 et 52 Ester t-butylique de l'acide [lS-[lx,28(Z),3B(1E,3R,4S),- 4a]]-[[4-[3-(3-hydroxy-l-nonényl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-2-butényl]oxy]acétique (Exemple 51) et acide libre correspondant (Exemple 52) En suivant le mode opératoire des Exemples 2 et 3, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide hexanecarboxylique, on obtient les composés du titre. Exemples 53 et 54 Ester méthylique de l'acide [lS-[la,2e(Z),3$(1E,3R,4S),- 4a]]-[[4-[3-(3-hydroxy-l-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-2-butényl]thio]acétique (Exemple 53) et acide libre correspondant (Exemple 54) En suivant le mode opératoire des Exemples 14 et 3, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide propionique, on obtient les composés du titre. Exemples 55 et 56 Ester méthylique de l'acide [1S-[lt,20(Z),30(1E,3R,4S),- 4a]]-[[4-[3-(3-hydroxy-3-phényl-l-propényl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]thio]acétique (Exemple 55) et acide libre correspondant (Exemple 56) En suivant le mode opératoire des Exemples 14 et 3, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide benzoique, on obtient les composés du titre. Exemples 57 et 58 Ester méthylique de l'acide [lS-[la,2e(Z),3e(1E,3R,4S)- 4a]]-[[4-[3-(3-hydroxy-3-cyclohexyl-l-propényl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]thiolacétique (Exemple 57) et acide libre correspondant (Exemple 58) En suivant le mode opératoire des Exemples 14 et 3, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide cyclohexylcarboxylique, on obtient les composés du titre. Exemples 59 et 60 Ester méthylique de l'acide [lS-[la,2e(Z),36(lE,3R,4S)- . 4o]]-[[4-[3-(3-hydroxy-3-cycloheptyl-l-propényl)-7-oxabicyclo- [2.2.ll]hept-2-yl]-2-butényl]thio]acétique (Exemple 59) et acide libre correspondant (Exemple 60) En suivant le mode opératoire des Exemples 14 et 3, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide cycloheptylcarboxylique, on obtient les composés du titre. Exemples 61 et 62 Ester méthylique de l'acide [lS-[la,2e(Z),3B(lE,3R,4S),- 4a]]-[[4-[3-(3-hydroxy-4-cyclopentyl-l-butényl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]thio]acétique (Exemple 61) et acide libre correspondant (Exemple 62) En suivant le mode opératoire des Exemples 14 et 3, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide cyclopentylacétique, on obtient les composés du titre. Exemples 63 et 64 Ester méthylique de l'acide [lS-[la,2e(Z),30(lE,3R,4S),- 4a]]-[[4-[3-(3-hydroxy-l,6-heptadiényl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]thio]acétique (Exemple 63) et acide libre correspondant (Exemple 64) En suivant le mode opératoire des Exemples 14 et 3, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide 3-buténylcarboxylique, on obtient les composés du titre. - Exemples 65 et 66 Ester méthylique de l'acide [lS-[la,2B(Z),30(lE,3R,4S)-- 4"]]-[[4-[3-(3-hydroxy-l-hexényl)-7-oxabicyclo[2.2.l]hept- 2-yl]-2-butényllthio]acétique (Exemple 65) et acide libre correspondant (Exemple 66) En suivant le mode opératoire des Exemples 14 et 3, mais en remplaçant l'acide 2-phénylpropionique par l'acide propionique, on obtient les composés du titre. Exemples 67 et 68 Ester méthylique de l'acide [la,2B(E),3B(3R,4S),4a]-[[4- [3-(3-hydroxy-4-phényl-l-pentyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-2-butényl]oxy]acétique (Exemple 67) et acide libre correspondant (Exemple 68) En suivant le mode opératoire de l'Exemple 21 et des Exemples 2 et 3, mais en remplaçant l'alcool de la Partie A de l'Exemple 1 par l'alcool de la Partie B de l'Exemple 16, on obtient les composés du titre. Exemples 69 et 70 Ester méthylique de l'acide [lS-[la,2e(E),3B(4S),4a]][[4- [3-(3-hydroxy-3-phényl-1l-propyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-2-butényl]oxy]acétique (Exemple 69) et acide libre correspondant (Exemple 70) En suivant le mode opératoire de l'Exemple 21 et des Exemples 2 et 3, mais en remplaçant l'acide 2-phényl- propionique par l'acide benzoîque, on obtient les composés du titre. Exemples 71 et 72 Ester méthylique de l'acide [lS-[la,2e(E),33(4S),4a]]-[[4- [3-(3-hydroxy-4-phényl-l-butyl)-7-oxabicyclo[2.2.1l]hept-2- yl]-2-butényl]oxy]acétique (Exemple 71) et acide libre correspondant (Exemple 72) En suivant le mode opératoire de l'Exemple 21 et des Exemples 2 et 3, mais en remplaçant l'acide 2-phényl- propionique par l'acide phénylacétique, on obtient les composés du titre. Exemples 73 et 74 Ester méthylique de l'acide [1S-[la,20(E),3o(4S>,- 4a]]-7-[3-(3-hydroxy-3-cyclohexyl-1-propyl)-[[4-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]oxy]acétique (Exemple 73) et acide libre correspondant (Exemple 74) En suivant le mode opératoire de l'Exemple 21 et des Exemples 2 et 3, mais en remplaçant l'acide 2-phényl- propionique par l'acide cyclohexylcarboxylique, on obtient les composés du titre. Exemples 75 et 76 Ester méthylique de l'acide [lS-[la,2$(E),3e(4S),4a]]-[[4- [3-(3-hydroxy-4-cyclopentyl-l-butyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-2-butényl]thio]acétique (Exemple 75) et acide libre correspondant (Exemple 76) En suivant le mode opératoire des Exemples 21 et 14 et des Exemples 2 et 3, mais en remplaçant l'acide 2- phénylpropionique par l'acide cyclopentylacétique, on obtient les composés du titre. Exemples 77 et 78 Ester méthylique de l'acide [1S-[la,2$(E),3B(4S),4a]]-[[4- [3-(3-hydroxy-5-hexényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2- butényl]thio]acétique (Exemple 77) et acide libre correspondant (Exemple 78) En suivant le mode opératoire des Exemples 21 et 14 et des Exemples 2 et 3, mais en remplaçant l'acide 2- phénylpropionique par l'acide 2-propénylcarboxylique, on obtient les composés du titre. Exemples 79 et 80 Ester méthylique de l'acide [lS-[la,2$(E),30(4S),4a]]-[[4- [3-(3-hydroxy-1l-nonyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2- butényl]thio]acétique (Exemple 79) et acide libre correspondant (Exemple 80) En suivant le mode opératoire des Exemples 21 et 14 et des Exemples 2 et 3, mais en remplaçant l'acide 2- phénylpropionique par l'acide hexanecarboxylique, on obtient les composés du titre. Exemples 81 à 90 En suivant le mode opératoire des Exemples 2 et 3 (lorsque B est CH=CH et que A est un atome d'oxygène), des Exemples 6 et 3 (lorsque B est CH=CH et A est un atome de soufre), des Exemples 21, 2 et 3 (lorsque B est (CH2)2 et A est un atome d'oxygène) et des Exemples 21, 14, 2 et 3 (lorsque B est (CH2)2 et A est un atome de soufre), sauf que l'on remplace l'acide 2-phénylpropionique par le composé indiqué dans la Colonne I du Tableau II ci-dessous, que l'on remplace le carbométhoxyméthylènetriphénylphosphorane par le composé indiqué dans la Colonne II, et que l'on remplace le l-[2-brométhoxy]tétrahydropyranne par le composé indiqué dans la Colonne III, on obtient le composé de l'invention indiqué dans la Colonne IV. TABLEAU II Colonne I Colonne II Colonne III R1 R3-COOCH3 (C6H5)3P-CH-(CH2)ml-CO2CH3 2 Ex. 3 1 2 No. R m R R À 81. CH3 2 H CH H CH3 82. C6H5 3 C2H5 CH3 83. C6H5CH2 C3H7 H COH5CH24 CH3 CH3 85. C 85. CH2 4 H H 86. CH3-CH=CH- 5 CH3 H 87. C2H5 1 CH3 CH3 88. C6H4 (CH2)2 C4 9 H 89.a2 H CH3 tn 90. CH CH2-CH=CH- 3 H H 3 2 TABLEAU I Colonne IV R1 CH2-CH=CI- (CH2) -A-C-CO2 H R -CH-R3 Ex. 1 2 3 No. R12 B m A R R R 81. CH=CH 2 S H CH3 CH3 82. (CH2>2 3 O C2H5 CH3 C6H5 83. CH=CH 3 S C3H7 H C6H5CH2 84. (CH2) 2 CH CH3 85. CH=CH 4 S H H ci CH2 86. (CH2)2 5 CH3 H CH3-CHCH- 87. CH=CH 1 S CH3 CH3 C2H5 88. (CH2)2 O O C4H9 H C6H4 (CH2)2 89. CHC=H 2 S H CH 3 N 90. (CH2)2 3 H H CH3CH2-CH=CH- 2 2 3 2-' REVENDICATIONS 1. Composé de formule développée R1 BCH 2-CH=CH-(CH2)m-A-C-R B-CH-R3 OH y compris tous ses stéréo-isomères, formule dans laquelle A est un atome de soufre ou d'oxygène; m est un nombre de 1 à 5; B est -CH=CH- ou (CH2)2; R est --CH2OH, o0 C-Oalkyle ou CO2H; R et R peuvent être identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle inférieur; et R3 est un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou alcényle inférieur. 2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel A est un atome d'oxygène. 3. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel A est un atome de soufre. 4. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel B est -CH=CH-. 5. Composé selon la revendication 4, dans la formule duquel R3 est un radical butyle, pentyle, hexyle, heptylej 1,1-diméthylpentyle ou 2-phényléthyle. 6. Composé selon la revendication 1, qui est le [lS-[la,2B(E),3e(lE,3R,4S)-,4a]]-2-[[4-[3-(3-hydroxy-4-phényl- 1-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]oxy]- éthanol, y compris tous ses stéréo-isomères. 7. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [lS-[la,2e,36(1E,3R,4S),4a]]-4-[3-(3-hydroxy-4-phényl- 1-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]oxy]- acétique, y compris ses esters méthylique, éthylique et t- butylique, et y compris tous les stéréo-isomères des composés précédents. 8. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [lS-[la,2e(Z),30(1E,3R,4S),4a]]-[[4-[3-(3-hydroxy- 4-phényl-l-pentényl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-2-butényl]- thio]acétique, y compris son ester méthylique, et y compris tous les stéréo-isomères des deux composés précédents. 9. Composition à action thérapeutique, en particulier à action cardiovasculaire, caractérisée en ce que son principe actif est un composé selon la revendication 1.