FR 2580500 A1 19861024 FR 8605691 A 19860421 La présente invention concerne un dispositif osmo- tique nouveau et utile servant à apporter une quantité à action thérapeutique d'un agent profitable. Plus particu- lièrement, l'invention concerne un dispositif osmotique comprenant un compartiment contenant un agent profitable supporté par un moyen qui détermine le délai initial de libération de l'agent profitable par le dispositif osmo- tique. Des dispositifs osmotiques servant à délivrer un agent profitable, y compris un médicament, à un milieu d'utilisation sont connus dans l'art antérieur d'après les brevets des E.U.A. N 3 845 770 et 3 916 899. Les disposi- tifs osmotiques décrits dans ces brevets comprennent une paroi semiperméable qui entoure uncompartiment contenant un agent profitable, y compris un médicament. La paroi semi- perméable est perméable à un liquide extérieur et elle est sensiblement imperméable à l'agent profitable. Un passage osmotique est ménagé dans la paroi pour libérer l'agent profitable du dispositif. Ces dispositifs osmotiques de l'art antérieur libérent l'agent profitable du fait qu'ils absor- bent le liquide à travers la paroi semiperméable en le fai- sant pénétrer dans le compartiment pour former dans le dis- positif une solution aqueuse contenant l'agent profitable qui sort du dispositif par le passage. Le liquide extérieur pénètre dans le compartiment par la paroi semiperméable sous l'effet d'une tendance à un équilibre osmotique et à une vitesse déterminée par la perméabilité de la paroi semi- perméable et le gradient de pression osmotique à travers la paroi. Ces dispositifs sont remarquablement efficaces pour délivrer un agent qui est soluble dans le liquide et crée un gradient de pression osmotique à travers la paroi semiperméable vis-à-vis du liquide extérieur, et pour déli- vrer un agent qui présente une solubilité limitée dans le liquide et est mélangé avec un agent à action osmotique qui est soluble dans le liquide et fait apparaître un gra- dient de pression osmotique à travers la paroi semiperméable vis-à-vis du liquide. L'agent est incorporé dans ces dispo- sitifs lors de la fabrication, avant la formation de la paroi semiperméable autour du compartiment. Ces dispositifs osmotiques de l'art antérieur contiennent en général une grande quantité d'un agent profitable, et ils fonctionnent avec succès pour délivrer l'agent profitable au milieu d'utilisation. Les dispositifs commencent à délivrer l'agent profitable dès que le liquide extérieur est absorbé à tra- vers la paroi semiperméable en formant une solution conte- nant l'agent profitable qui est osmotiquement refoulée du dispositif. Lorsqu'on les met en oeuvre dans les domaines de la médecine et de la pharmacie pour délivrer oralement un médicament profitable à l'estomac d'un tractus gastro- intestinal, les dispositifs osmotiques d'apport actuelle- ment existants commencent à administrer le médicament pro- fitable dès qu'ils entrent dans le milieu, riche en liquides, de l'estomac. Un but direct de la présente invention est de fournir un nouveau dispositif osmotique d'apport pour apporter un agent profitable en vue de produire un effet favorable, ce dispositif d'apport comblant les insuffisances associées aux dispositifs osmotiques d'apport de l'art antérieur. Un autre but de la présente invention est de fournir un dispositif osmotique d'apport qui diffère le démarrage du transfert d'un agent profitable depuis le dispositif jusqu'à un milieu d'utilisation auquel est des- tiné l'agent. Un autre but de la présente invention est de fournir un système osmotique d'apport qui diffère le démar- rage de la libération d'un agent par le dispositif, et ce pendant une période de temps qui correspond à peu près au délai requis pour que le système osmotique traverse l'es- tomac et entre dans l'intestin grêle. Un autre but de la présente invention est de fournir un système osmotique d'apport à usage oral destiné à administrer un agent profitable, y compris un médicament, à l'intestin grêle du tractus gastro-intestinal d'un animal à sang chaud en vue d'une thérapie aussi bien locale que générale. Un autre but de la présente invention est de fournir un perfectionnement à un dispositif osmotique com- prenant une paroi semiperméable entourant un compartiment, selon lequel le compartiment contient une quantité posolo- gique unitaire d'un médicament profitable pouvant être ad- ministré par voie orale,supporté par un support inerte, non toxique et non gonflable. Un autre but de la présente invention est de fournir un dispositif osmotique qui (a) loge un médicament profitable appliqué sur un noyau inerte possédant une pro- priété de sorption de l'eau, ce noyau captant l'eau qui pénètre dans le dispositif, et (b) libère le médicament profitable après que le noyau s'est sensiblement saturé d'eau, et (c) diffère de ce fait le démarrage de la libé- ration de l'agent profitable par le dispositif osmotique. Un autre but de la présente invention est de fournir un procédé pour administrer un médicament profita- ble à un animal à sang chaud en faisant prendre à l'animal par voie orale un dispositif osmotique comprenant un médi- cament supporté par un noyau inerte comprimé qui, lorsque le dispositif osmotique est en service, libère le médicament à une vitesse réglée sur une période étendue de temps. D'autres buts, caractéristiques, aspects et avan- tages de l'invention se dégageront mieux de la description suivante faite en regard des dessins annexés sur lesquels: la figure 1 est une vue d'un dispositif osmotique d'apport destiné à délivrer un agent profitable, y compris un médicament, à un milieu d'utilisation tel que le tractus gastro-intestinal d'un animal à sang chaud; et la figure 2 est une vue ouverte du dispositif osmotique d'apport de la figure 1, montrant les éléments structuraux de ce dispositif. Sur les dessins et dans le présent mémoire, des éléments semblables de figures apparentées sont désignés par les mêmes références numériques. En se référant maintenant aux dessins, on voit sur les figures 1 et 2 un exemple non limitatif d'un dispo-- sitif osmotique d'apport conforme à l'invention. Sur la figure 1, on voit représenté un dispositif osmotique 10 comprenant un corps 11 constitué d'une paroi 12 qui entoure et définit un compartiment interne non représenté sur la figure 1. Le dispositif osmotique 10 est pourvu d'un pas- sage osmotique 13 ménagé dans la paroi 12, ce passage 13 faisant communiquer l'extérieur du dispositif osmotique 10 avec l'intérieur de ce dispositif. Sur la figure 2, on voit le dispositif osmotique d'apport 10 représenté en coupe ouverte. Sur la figure 2, le dispositif osmotique 10 comprend un corps 11, une paroi 12, un passage osmotique 13 et un compartiment interne 14. La paroi 12 est constituée d'une composition polymère non toxique qui est totalement, ou au moins en partie, perméable à un liquide extérieur et qui est sensiblement imperméable à un agent profitable, y compris un médicament. La compo- sition polymère constituant la paroi 12 est inerte et elle conserve son intégrité physique et chimique pendant toute la durée d'activité du dispositif osmotique 10. Le compartiment interne 14 loge un noyau interne 15. Le noyau 15 peut avoir toute configuration géométrique qui lui permette de se loger dans le compartiment 14. Dans un exemple, la forme du noyau 15 correspond à la configu- ration interne du dispositif osmotique 10. Le noyau 15 est un moyen de support pour l'agent profitable 16, représenté par des points. Etant un moyen de support, le noyau 15 occupe, à l'intérieur du compartiment 14, un espace plus petit que l'espace interne du compartiment 14, ce qui mé- nage un espace à une quantité posologique unitaire d'agent profitable 16, comprenant un médicament, à laquelle le noyau 15 sert de véhicule physique ou de support physique. Dans une forme de réalisation actuellement pré- f érée, le noyau 15 est un moyen de support dont le rôle est de présenter une surface qui sert de véhicule pour porter de petites quantités d'agent profitable 16. Etant un support pour de petites quantités d'un agent profitable 16, habi- tuellement de 10 nanogrammes à 125 milligrammes de cet agent, le noyau 15 sert à limiter l'espace laissé libre pour la dilution de l'agent profitable 16 par le liquide absorbé dans le compartiment 14 à travers la paroi 12. En employant le noyau 15 selon cette forme de réalisation, on prolonge donc la vitesse d'ordre zéro de libération de l'agent pro- fitable 16 par le dispositif osmotique 10. Dans une autre forme de réalisation actuellement préférée, le noyau 15 constitue de plus un moyen pour dif- férer le démarrage de la libération de l'agent profitable 16 par le dispositif osmotique 10. Dans cet ordre de possi- bilités, le noyau 15 est constitué d'au moins une matière ayant une propriété de sorption de liquide, principalement une propriété de sorption de l'eau. Le processus de sorp- tion du liquide par le noyau 15 se poursuit jusqu'à ce que le noyau 15 soit sensiblement saturé de liquide absorbé. Ensuite, l'agent profitable 16 se libère du noyau 15 pour sortir du dispositif osmotique 10. Le délai qui s'écoule avant que l'agent profitable 16 se libère du noyau 15 cor- respond à peu près au temps que met le liquide entrant à saturer sensiblement le noyau 15. L'agent profitable 16, représenté par des points, supporté par le moyen de support 15, peut être insoluble à très soluble dans un liquide de type aqueux, y compris un liquide biologique qui pénètre dans le dispositif osmo- tique 10. S'il est soluble dans le liquide, l'agent profi- table 16 crée un gradient de pression osmotique à travers la paroi 12 vis-à-vis d'un liquide extérieur qui est ab- sorbé dans le compartiment 14. Si l'agent profitable pré- sente une solubilité limitée dans le fluide extérieur, il peut être mélangé avec un agent osmotique (osmagent) 17 et appliqué sur le moyen de support 15. Dans cette forme de réalisation, l'osmagent 17 est soluble dans le liquide extérieur et il crée un gradient de pression osmotique à travers la paroi 12 vis-à-vis du fluide extérieur. En acti- vite, le dispositif 10 contenant la composition 16 d'agent profitable libère cette composition par le fait que le li- quide est absorbé dans le compartiment 14 sous l'effet d'une tendance à un équilibre osmotique, à une vitesse déterminée par la perméabilité de la paroi 12 et le gradient de pres- sion osmotique à travers la paroi 12. Le liquide introduit forme continuellement une solution contenant l'agent actif, ou une solution d'osmagent contenant l'agent actif en sus- pension, cette solution étant dans l'un ou l'autre cas libérée par les actions combinées du dispositif.10. Ces actions consistent en ce que la solution est délivrée au milieu biologique d'utilisation par le passage 13 selon des processus osmotiques et hydrodynamiques. Les figures 1 et 2 représentent une forme de réa- lisation actuellement préférée du dispositif osmotique 10. Selon cette forme de réalisation, le dispositif est destiné à un usage oral, c'est-à-dire qui est fait pour libérer un médicament à action locale ou un médicament à action géné- rale dans le tractus gastro-intestinal. Le système à usage oral peut avoir diverses formes et dimensions. Dans un type de modèles, le dispositif 10 peut être arrondi, par exemple rond, et avoir un diamètre de 3,18 à 14,3 mm, ou bien il peut être conformé comme une capsule dans une gamme de dimensions allant du triple zéro à zéro et de 1 à 8. Bien que les figures 1 et 2 illustrent un dispo- sitif d'apport réalisé conformément à l'invention, il doit être clair que le dispositif 10 peut revêtir une grande diversité de configurations, dimensions et formes pour délivrer un agent profitable, y compris un médicament, au milieu d'utilisation. Par exemple, les dispositifs osmo- tiques peuvent être des dispositifs osmotiques buccaux, cervicaux, intra-utérins, nasaux, et il peut s'agir d'im- plants, de glandes artificielles, etc. Sous ces formes, le dispositif 10 peut être adapté à l'administration d'un agent profitable à de nombreux animaux, des mammifères à sang chaud, des êtres humains, des oiseaux et des reptiles. Le dispositif peut également être dimensionné, conformé, structuré et adapté pour libérer un agent actif dans des courants, aquariums, champs, usines, réservoirs, installa- tions de laboratoire, serres, moyens de transport, instal- lation navales, installations militaires, hôpitaux, clini- ques vétérinaires, infirmeries, fermes, parcs zoologiques, chambres de maladesréactions chimiques et autres milieux d'utilisation. Conformément à la mise en pratique de l'invention, on a maintenant découvert que le dispositif osmotique d'ap- port 10 peut être fabriqué avec une paroi 12 constituée d'une matière qui n'-affecte pas nuisiblement l'agent 16, y com- pris un médicament, un osmagent, un animal ou un hôte. La paroi 12 est constituée d'une composition polymère perméable à un liquide extérieur de nature aqueuse tel que l'eau et les liquides biologiques, tout en restant pratiquement imper- méable à un agent profitable 16, comprenant un médicament, un osmagent, etc. Les matières sélectivement semiperméables constituant la paroi 12 sont insolubles dans les liquides, et ne sont pas érodables, en sorte qu'elles conservent leur intégrité physique et chimique pendant l'activité du dispo- sitif osmotique dans le milieu d'utilisation. Des exemples typiques de matières pour constituer la paroi 12 comprennent les polymères semiperméables connus en pratique comme membranes d'osmose et d'osmose inverse. Ceux-ci comprennent les suivants: ester de cellulose, éther de cellulose, ester-éther de cellulose, acylate de cellu- lose, diacylate de cellulose, triacylate de cellulose, acé- tate de cellulose, diacétate de cellulose, triacétate de cellulose, acétate de gélose, triacétate d'amylose, acétate de bêta-glucanne, diméthylacétate de cellulose-acétaldéhyde, acétate-éthyl-carbamate de cellulose, acétate-méthyl-carba- mate de cellulose, acétate-succinate de cellulose, acétate diméthylaminoacétate de cellulose, acétate-chloracétate de cellulose, dipalmitate de cellulose, dioctanoate de cellu- lose, dicaprylate de cellulose, dipentanoate de cellulose, acétatevalérate de cellulose, acétate-succinate de cellu- lose, propionate-succinate de cellulose, acétate-p-toluène- sulfonate de cellulose, acétate-butyrate de cellulose, poly- mères réticulés sélectivement semiperméablesformés par co- précipitation d'un polyanion et d'un polycation comme décrit dans les brevets des E.U.A. N" 3 173 876; 3 276 586; 3 541 005; 3 541 006 et 3 546 142, polymères semiperméables comme décrits dans le brevet des E.U.A. Ne 3 133 132, dérivé légèrement réticulé semiperméable du polystyrène, poly(styrène-sulfonate de sodium) réticulé semiperméable, poly(chlorure de vinylhenzyltriméthyl-ammonium) semiper- méable, acétate de cellulose dont le degré de substitution va jusqu'à 1 et la teneur en groupes acétyle jusqu'à 21%, diacétate de cellulose dont le degré de substitution est de 1 à 2 et la teneur en groupes acétyle de 21 à 35 %, triacétate de cellulose dont le degré de substitution est de 2 à 3 et la teneur en groupes acétyle de 35 à 44,8 %, comme décrits dans le brevet des E.U.A. N 4 160 020. D'une façon générale, des matières semiperméables servant à former la paroi 12 qui ont une perméabilité au liquide de -5 -1 3 2 0,25.105 à 0,25.10-1 (cm3.Pm/cm2.h.kPa), exprimée par kPa de différence de pression hydrostatique ou osmotique à tra- vers la paroi semiperméable 12, peuvent être utilisées dans le but visé. Comme on l'entend aux fins de la présente inven- tion, les expressions "noyau 15" et son équivalent "moyen de support" se réfèrent génériquement à une matière ou une composition de matière qui, dans tous ses modes de mise en oeuvre, est non toxique, non thérapeutique, inerte et garde un volume ou occupe un espace sensiblement constants pen- dant la période de temps o le dispositif osmotique 10 se trouve dans le milieu d'utilisation. Par "non thérapeutique", on entend que le noyau 15 est dépourvu de propriétés phy- siologiques ou pharmacologiques. L'expression "volume cons- tant" signifie que le noyau 15 n'est pas dilatable et que ses dimensions n'augmentent sensiblement pas en présence du liquide absorbé. Des exemples typiques de matières pour former le noyau 15 comprennent les suivantes:: ester de cellulose, éther de cellulose, ester-éther de cellulose, acylate de cellulose, diacylate de cellulose, triacylate de cellulose, acétate de cellulose, diacétate de cellulose, triacétate de cellulose, triacétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 32 %, acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, triacétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 43,5 %, hydroxypropyl-cellulose, hydroxypropylméthyl-cellulose, hydroxyéthylcellulose, méthyl-cellulose, éthyl-cellulose, etc. Le noyau peut contenir un agent d'absorption de liquide tel que le polyéthylène-glycol ou autre. Le noyau 15 consiste en une multitude de granulés d'une composition de formation de noyau qui sont comprimés sous une pression d'environ 0,5 à environ 5 tonnes pour for- mer une masse d'un seul tenant qui est ensuite enrobée par la composition 16 d'agent profitable. Le noyau 15 peut être un élément simple tel qu'un fragment préformé et prédécoupé d'un polymère comme mentionné ci-dessus, ce fragment de polymère formant le noyau étant ensuite enrobé par une com- position 16 d'agent profitable. Les spécialistes en la matière peuvent aisément déterminer la capacité de sorption d'une substance, ou d'un mélange de substances, convenant à une application particu- lière du noyau. Diverses méthodes peuvent être employées pour déterminer les propriétés de sorption de l'eau, ainsi que le temps que mettent différentes matières à parvenir à saturation. Une méthode qui s'est avérée appropriée est celle qui procède par accroissements de poids. Selon cette méthode, une matière de formation de noyau est plongée dans un liquide et pesée à intervalles réguliers jusqu'à ce que son poids n'augmente plus. Une autre méthode convenant à cet effet est celle de la poussée hydrostatique qui compare l'eau absorbée au volume d'eau que révèle une comparaison du volume et du poids. Des méthodes pour déterminer la sorp- tion des liquides sont mentionnées dans Annual Book of ASTM Standards, Section 8, pages 208-211, 584-587, publié en 1984 par ASTM, Philadelphie, Pennsylvanie; et dans Encyclopedia of Polymer Science and Technology, Vol. 12, pages 679-700, publié en 1970 par John Wiley & Sons, Inc., New York. D'autres critères scientifiques que les spécia- listes peuvent retenir pour choisir des matières de forma- tion de noyau qui soient inertes et qui présentent diverses propriétés de sorption comprennent les suivants: (a) les compositions polymères ayant un degré élevé de substitution, par exemple une matière qui a subi une estérification ou une éthérification, notamment une acylation, tendant ou ar- rivant à saturation, présente de ce fait une moindre sorp- tion des liquides; (b) la matière de formation de noyau présente d'autant moins de sorption des liquides que la dimension moléculaire de ses groupes substituants, tels que ester ou éther, est plus grande; (c) la matière de forma- tion de noyau présente une sorption des liquides qui dimi- nue proportionnellement à l'augmentation de taille des subs- tituants, par exemple, la diminution se fait à mesure qu'aug- mente le nombre d'atomes de carbone d'un fragment hydrocar- boné tel qu'un fragment alkyle ou alcoxy; (d) la matière de formation de noyau présente une sorption des liquides qui diminue à mesure qu'augmente le nombre de groupes éther hydrophobes et de groupes ester hydrophobes plus volumi- neux et à mesure que diminue concomitamment le nombre de groupes éther hydrophiles et de groupes ester hydrophiles; et (e) la matière de formation de noyau présente une sorp- tion des liquides qui diminue à mesure que diminue le nom- bre de groupes ioniques polaires. Telles qu'employées ici, les expressions "agent profitable" et "composition de médicament profitable" désignent un médicament profitable seul ou une composition comprenant un médicament profitable et un osmagent. Dans le présent mémoire, le terme "médicament" englobe toute subs- tance physiologiquement ou pharmacologiquement active qui produit un effet local ou général chez des animaux, y com- pris les mammifères à sang chaud, les êtres humains et les primates, les poissons, les reptiles, et les animaux de ferme, de sport et de parcs zoologiques. Tel qu'employé ici, le terme "physiologiquement" se rapporte à l'adminis- tration d'un médicament en vue de produire des niveaux et fonctions normaux. Le terme "pharmacologiquement" se rap- porte à des variations produites en réponse à une quantité de médicament administrée à l'hôte. Voir Stedman's Medical Dictionary, 1966, publié par Williams & Wilkins, Baltimore, Maryland. Le médicament actif qui peut être délivré com- prend des médicaments organiques ou minéraux sans limita- tion, des médicaments agissant sur le système nerveux cen- tral, dépresseurs, hypnotiques, sédatifs, stimulants psy- chiques, tranquillisants, anticonvulsivants, relaxants musculaires, agents antiparkinsoniens, analgésiques, anti- inflammatoires, anesthésiques locaux, contractants muscu- laires, antimicrobiens, antipaludéens, agents hormonaux, contraceptifs, sympathomimétiques, diurétiques, antipara- sitaires, antinéoplasiques, hypoglycémiants, agents ocu- laires, électrolytes, agents diagnostiques et médicaments cardiovasculaires. La quantité de médicament supporté, appliqué ou comprimé sur le noyau est en général de O,1-mg à 125 mg, des quantités inférieures et supérieures dans ces formes de réalisation entrant évidemment dans le cadre de la présente invention. - Des exemples de médicaments qui peuvent être sup- portés par le noyau et délivrés par le dispositif osmotique de la présente invention comprennent l'édisylate de prochlor- pérazine, le maléate de prochlorpérazine, le chlorhydrate de prazosine, le chlorhydrate de clonidine, le chlorhydrate d'hydralazine, le bromhydrate de dextrométhorpan, le phos- phate de dextroamphétamine, le chlorhydrate de diméthyl- propionm, le chlorhydrate d'isoxsuprine, le chlorure d'am- bénonium, le chlorhydrate de phénoxybenzamine, le chlor- hydrate de phentolamine, le sulfate de guanéthidine, le bromure de clidinium, le glycopyrrolate, le méthylbro- mure d'homatropine, le bromhydrate d'hyoscyamine, le bro- mure de mépenzolate, le bromure de methscopolamine, le balofène et autres. Ces médicaments et leur dose quoti- dienne sont connus en pratique d'après Pharmaceutical Sciences, de Remington, 16ème édition, 1980, publié par Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvanie. Le médicament peut être sous diverses formes, par exemple des molécules non chargées, des complexes molécu- laires, des sels pharmacologiquement acceptables tels que chlorhydrates, bromhydrates, sulfate, laurylate, palmitate, phosphate, nitrite, borate, acétate, maléate, tartrate, oléate et salicylate. Pour un médicament acide, on peut utiliser des sels de métaux, d'amines ou de cations orga- niques, par exemple d'ammonium quaternaire. On peut utili- ser des dérivés du médicament tels que des esters, éthers et amides. Egalement, on peut utiliser un médicament inso- luble dans l'eau sous une forme qui est un dérivé hydro- soluble de ce médicament pour agir comme soluté et, à sa libération des dispositifs, ce dérivé peut être transformé par des enzymes, hydrolysé par le pH corporel ou autre processus métabolique jusqu'en sa forme initiale biologi- quement active. L'osmagent présent dans le dispositif osmotique , lorsqu'il est employé conformément à un mode de réa- lisation de l'invention, est un composé à activité osmo- tique soluble dans le liquide qui pénètre dans le dispositif et il crée un gradient de pression osmotique à travers la paroi semiperméable vis-à- vis du liquide extérieur. Des osmagents à activité osmotique utiles au présent usage comprennent le sulfate de magnésium, le chlorure de magne- sium, le chlorure de sodium, le chlorure de lithium, le sulfate de potassium, le carbonate de sodium, le sulfite de sodium, le sulfate de lithium, le chlorure de potassium, le sulfate de sodium, le d-mannitol, l'urée, l'inositol, le raffinose, le glucose, leurs mélanges, etc. L'osmagent est normalement présent en excès et il peut être sous toutes formes physiques, par exemple en particules, poudre, gra- nules, etc. Exprimée en MPa, la pression osmotique des osmagents convenant à l'invention doit être supérieure à zéro, étant en général comprise entre zéro et 50 MPa, ou davantage. Les composés à activité osmotique sont connus en pratique d'après les brevets des E.U.A. N 4 177 256 et 4 449 983. La solubilité d'un médicament dans le liquide qui pénètre dans le compartiment peut être déterminée par des techniques connues. Une méthode consiste à préparer une solution saturée comprenant le liquide et le médicament, comme déterminé par analyse de la quantité de médicament présent dans une quantité définie de liquide. Un appareil simple convenant à cet effet consiste en un tube à essai de taille moyenne fixé verticalement dans un bain d'eau maintenu à température et pression constantes, dans lequel le liquide et le médicament sont placés et agités au moyen d'un serpentin de verre tournant. Après une période donnée d'agitation, un certain poids du liquide est analysé et l'agitation poursuivie pendant une période de temps supplé- * mentaire. Si l'analyse montre qu'il n'y a pas d'augmenta- tion de la quantité de médicament dissous après des périodes successives d'agitation, en présence d'un excès de médica- ment solide dans le liquide, la solution est saturée et les résultats sont interprétés comme la solubilité du pro- duit dans le liquide. Si le médicament est soluble, l'ad- dition d'un composé à activité osmotique peut éventuelle- ment n'être pas nécessaire. Si le médicament présente une solubilité limitée dans le liquide, un composé à activité osmotique peut alors être incorporé dans le dispositif. De nombreuses autres méthodes sont utilisables pour déter- miner la solubilité d'un agent dans un liquide. Des méthodes typiques utilisées pour mesurer la solubilité se basent sur les conductivités chimique et électrique. Les détails de diverses méthodes de détermination des solubilités sont décrits dans United States Public Health Service Bulletin, N 67 de Hygienic Laboratory; Encyclopedia of Science and Technology, Vol. 12, pages 542-556, 1971,. publié par McGraw- Hill, Inc.; et Encyclopedia Dictionary of Physics, Vol. 6, pages 547-557, 1962, publié par Pergammon Press, Inc. Telle qu'employée ici, l'expression "passage osmotique" s'applique à des moyens et procédés convenant- pour faire sortir un agent profitable, y compris un médi- cament, du compartiment 14. Le passage ou orifice osmotique traverse la paroi pour communiquer avec le compartiment 14. Le terme "passage" englobe "ouverture", "orifice", "trou", "pore", "élément poreux" par lequel un agent profitable peut migrer, "fibre creuse", "tube capillaire", et autres. Ce terme s'applique également à une matière qui s'érode dans le milieu d'utilisation en créant un passage dans le dispositif. Des matières représentatives convenant pour former un passage comprennent un mélange érodable d'acides polyglycolique et polylactique présent dans la paroi, des filaments gélatineux, de l'alcool polyvinylique, et autres. Le passage peut être formé par lessivage d'une matière telle que le sorbitol à partir de la paroi. La configura- tion du passage peut être quelconque, par exemple ronde, triangulaire, carrée, elliptique, irrégulière, etc.-De plus, le dispositif peut être construit avec un ou plusieurs passages. Dans une forme de réalisation, lorsque le dispo- sitif est fabriqué avec plus d'un passage, ceux-ci peuvent être considérés comme l'équivalent fonctionnel d'un passage osmotique unique dans une forme de réalisation opérationnelle. L'expression "passage osmotique" s'applique à des passages formés par percage mécanique ou perçage au laser de la paroi. D'une façon générale, aux fins de la présente invention, le passage doit avoir une surface maximale,A, en section trans- versale définie par l'expression (1): L Qv 1 1) F xt Vx DS (1) dans laquelle L est la longueur du passage, unité de temps, D est le coefficient de diffusion du médi- cament dans la solution de libération, S est la solubilité du médicament dans le liquide et la valeur de F est d'envi- ron 2 à 1000, ce passage osmotique ayant une surface mini- male, As, définie par l'expression (2): LV tx 8 x p] (2) dans laquelle L est la longueur du passage, v/t est le volume de médicament libéré par unité de temps, i = 3,14, 1 est la viscosité de la solution libérée, et AP est la différence de pression hydrostatique entre l'intérieur et l'extérieur du compartiment et sa valeur peut atteindre 2 MPa. Il est traité des dimensions du passage osmotique dans le brevet des E.U.A. N 3 916 899. Des machines de perçage à laser, équipées de moyens photodétecteurs pour orienter un dispositif afin de percer une surface choisie, sont connues d'après les brevets des E.U.A. NO 4 063 064 et 4 088 864. Le dispositif osmotique de l'invention est fabri- qué au moyen de machines normales. Par exemple, dans une forme de réalisation, une multitude de particules servant à former un noyau sont comprimées sous une pression allant jusqu'à 50 tonnes en une masse compacte solide qui est ensuite enrobée d'un médicament. Dans une autre forme de réalisation, un polymère est découpé en une forme corres- pondant à la forme du compartiment d'un dispositif osmo- tique, puis le noyau dimensionné et conformé est enrobé d'une composition de médicament. Dans une autre forme de réalisation, un médicament et un osmagent, et éventuelle- ment d'autres ingrédients pouvant être logés dans le com- partiment d'un dispositif osmotique, sont mélangés pour former une composition homogène, puis comprimés sur un noyau solide dont les dimensions correspondent aux dimen- Z80500 sions internes de la zone devant être occupée dans le com- partiment. Les divers ingrédients peuvent être mélangés avec un solvant par broyage à billes, calandrage, agitation ou broyage à cylindres, puis comprimés sur le noyau conformé préalablement choisi. Dans un autre mode de fabrication, le médicament peut être appliqué sur le noyau par trempage ou enrobage en lit d'air fluidisé. La paroi semiperméable peut être appliquée autour du noyau de médicament par mou- lage, pulvérisation ou trempage des formes comprimées enro- bées de médicament dans une matière de formation de paroi. Une autre technique actuellement préférée qui peut être mise en oeuvre pour appliquer la paroi est la technique d'enrobage en lit d'air fluidisé. Cette technique consiste à mettre en suspension et faire culbuter le noyau enrobé de médicament dans un courant d'air et de composition de formation de paroi jusqu'à ce que la paroi soit appliquée au composite. La technique d'enrobage en lit d'air fluidisé est décrite dans le brevet des E.U.A. NO 2 779 241, J. Am. Pharm. Assoc., Vol. 48, pages 451-459, 1979, et ibid., Vol. 49, pages 82-84, 1960. D'autres techniques classiques de fabrication sont décrites dans Modern Plastics Encyclopedia, Vol. 46, pages 62-70, 1969; et dans Pharmaceutical Sciences, de Remington, 14ème édition, pages 1626-1678, publié par Mack Publishing Company, Easton, Pennsylvanie. Des exemples de solvants convenant dans la fabri- cation de la paroi et du noyau comprennent les solvants orga- niques et minéraux qui n'affectent pas nuisiblement les matières formant la paroi et le noyau, ni le dispositif final. Les solvant comprennent, sommairement, des solvants aqueux, alcools, cétones, esters, éthers, hydrocarbures aliphatiques, solvants halogénés, solvants cycloaliphatiques, aroma- tiques, hétérocycliques, et leurs mélanges. Des exemples typiques de solvants sont l'acétone, le diacétone-alcool, le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique, l'alcool butylique, l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle, l'acé- tate d'isopropyle, l'acétate de n-butyle, la méthyl-isobutyl- cétone, la méthyl-propyl-cétone, le n-hexane, le n-heptane, l'éther monoéthylique de l'éthylène-glycol, le monoéthyl- acétate d'éthylène-glycol, le dichlorure de méthylène, le dichlorure d'éthylène, le dichlorure de propylène,.le tétra- chlorure de carbone, le nitroéthane, le nitropropane, le tétrachloréthane, l'éther d'éthyle, le cyclohexane, le cyclo- octane, le benzène, le toluène, le naphta, le 1,4-dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diglyme, l'eau, et leurs mélanges tels que acétone-eau, acétone-méthanol, acétone-alcool éthy- lique, dichlorure de méthylène-méthanol, dichlorure d'éthy- lène-méthanol, etc. Les exemples non limitatifs suivants illustrent la présente invention. EXEMPLE 1 Un dispositif osmotique d'apport pour l'adminis- tration réglée d'un médicament profitable, le salbutamol, à une vitesse osmotiquement réglée, est fabriqué comme suit: 1. Fabrication du noyau inerte: Tout d'abord, on granule par voie humide de l'acétate de cellulose ayant une teneur en groupesacétyle de 39,8 % avec de l'éthanol et de l'hydroxypropylméthyl-cellulose. On passe les gra- nulés humides au tamis de 0,84 mm et les sèche à l'étuve à environ 50 C pendant 14 heures. On passe ensuite les gra- nulés séchés au tamis de 0,59 mm et on ajoute au granulés du sulfate de baryum comme agent lubrifiant. On comprime les granulés sous une pression de 8 tonnes sous forme de noyaux concaves normaux de 7,94 mm conformés pour être uti- lisés dans un dispositif osmotique. Les noyaux pèsent 275 mg et ont une dureté dépassant 30 kp. 2. Composition de médicament: On prépare ensuite une composition de médicament à appliquer sur les noyaux inertes en dissolvant du sulfate de salbutamol dans un sol- vant éthanol:eau. On ajoute alors de l'hydroxypropylméthyl- cellulose et mélange les ingrédients pour obtenir un mélange homogène. On applique le mélange sur les noyaux inertes d'acétate de cellulose contenant 39,8 % de groupes acétyle. Les noyaux sont enrobés dans une machine à lit d'air flui- disé jusqu'à ce que chaque noyau soit entouré d'une couche uniforme de sulfate de salbutamol. Des machines de perçage à laser sont disponibles dans le commerce auprès des firmes Coherent Radiation, Californie, et Photon Sources, Michigan. 3. Paroi semiperméable réglant la vitesse: Tout d'abord, on dissout de l'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 % dans un solvant chlo- rure de méthylène:méthanol. On entoure les noyaux inertes revêtus de sulfate de salbutamol par une paroi d'acétate de cellulose dans la machine à lit d'air fluidisé jusqu'à ce que chaque noyau portant la composition de médicament soit entouré par une paroi semiperméable. On sèche les dis- positifs osmotiques dans une étuve à air forcé pendant 48 heures à 50"C pour chasser le solvant des dispositifs. On perce ensuite un passage osmotique à travers la paroi semi- perméable pour faire communiquer l'extérieur du dispositif et la composition de médicament. Le dispositif osmotique présente les caractéris- tiques suivantes. L'acétate de cellulose présente un taux de sorption d'eau de 5 %. Le sulfate de salbutamol engendre une pression osmotique de 3,4 MPa et sa solubilité dans l'eau est de 265 mg/ml. Le noyau pèse 275 mg et se compose de 80 % en poids d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, 4 % en poids d'hydroxypropyl- méthyl-cellulose et 16 % en poids de sulfate de baryum. L'épaisseur moyenne de la paroi semiperméable est de 102 pm. La composition de médicament portée par le noyau inerte pèse 9 mg et se compose de 83 % en poids de sulfate de salbutamol et 17 % en poids d'hydroxypropylméthyl-cellulose. Le dispo- sitif osmotique diffère de 2 heures le démarrage de l'ad- ministration du médicament et il en libère 0,4 mg par heure sur une période de 14 heures. EXEMPLE 2 On prépare un noyau inerte en granulant par voie humide 4000 grammes d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 43,3 % et 200 grammes d'hydroxypropyl- méthyl-cellulose dans un solvant éthanol:eau. On passe les granulés humides au tamis de 0,84 mm et les sèche pendant 14 heures à 50 C. On mélange ensuite les granulés secs avec 800 grammes de sulfate de baryum et passe les granulés mé- langés au tamis de 0,59 mm. On comprime ensuite les granu- lés sous forme d'un noyau adapté, conformé et dimensionné en utilisant une machine à pastiller classique équipée d'un poinçon de 11,1 mm de diamètre. Les noyaux formés selon ce mode opératoire pèsent 625 mg. On prépare ensuite une composition de médicament à appliquer sur les noyaux inertes en dissolvant soigneuse- ment 190 grammes de chlorure de potassium et 47 grammes d'hydroxypropylméthyl-cellulose dans 2133 millilitres d'eau distillée. On place ensuite les noyaux inertes dans une machine à lit d'air fluidisé et chaque noyau est enrobé par 0,05 mg de la composition de chlorure de potassium. Enfin, on place une membrane semiperméable réglant la vitesse autour du noyau enrobé de médicament. Cette opé- ration consiste essentiellement à dissoudre tout d'abord 100 grammes d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 % dans 1900 grammes de solvant chlorure de méthylène:méthanol (90:10 en poids). Les noyaux inertes en- robés de chlorure de potassium sont entourés par une paroi semiperméable dans une machine à lit d'air fluidisé jusqu'à ce que chaque noyau portant le médicament soit entouré par une paroi semiperméable pesant 35 mg. On sèche ensuite les dispositifs osmotiques d'apport dans une étuve à air forcé pendant 48 heures à 50 C pour chasser le solvant des dis- positifs. On perce ensuite un passage osmotique à travers la paroi semiperméable pour faire communiquer l'extérieur du dispositif et la composition de médicament. Le diamètre du passage est de 0,26 mm et la vitesse de libération du dispositif est d'environ 14 milligrammes par heure. EXEMPLE 3 Un dispositif osmotique d'apport pour l'adminis- tration réglée d'un médicament profitable anticholinergique, le sulfate d'atropine, est préparé comme suit: On dissout d'abord une composition composée de % de sulfate d'atropine, 25 % d'hydroxypropylméthyl- cellulose et 5 % de polyvinylpyrrolidone dans un solvant consistant essentiellement en un mélange chlorure de méthy- lène:méthanol (60:40 en poids), pour obtenir une solution d'enrobage contenant 8 % de solides. Dans une machine à lit d'air fluidisé, on enrobe ensuite avec la composition de médicament plusieurs noyaux pesant chacun 255 mg, ayant un diamètre de 9,52 mm et constitués d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 20 %, de polyéthy- lène-glycol, d'hydroxypropylméthyl-cellulose et de stéarate de magnésium. On entoure ensuite d'une paroi-semiperméable les noyaux enrobés de médicament. La paroi est formée à partir d'une composition de formation de paroi consistant en acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 % dissous dans un solvant chlorure de méthylène: méthanol (90:10 en poids) de façon à obtenir uDn solution d'enrobage contenant 5 % de solides. Chaque noyau est en- touré avec la composition de formation de paroi semiper- méable jusqu'à ce que la paroi pèse environ 18 mg. Enfin, on retire les dispositifs osmotiquesde la machine d'enro- bage en lit d'air fluidisé et les sèche dans une étuve à air forcé pendant 48 heures à 50 C. Ensuite, après refroi- dissement à la température ambiante, on perce au laser un passage osmotique de 0,26 mm à travers la paroi semiper- méable pour obtenir un dispositif osmotique présentant un démarrage différé de l'apport de sulfate d'atropine. EXEMPLE 4 Un dispositif osmotique à vitesse non fluctuante, qui libère un médicament indépendamment du pH du milieu, est fabriqué suivant les modes opératoires qui viennent d'être décrits. Dans le présent exemple, les noyaux sont composés de 95 % d'acétate de cellulose, 2 % d'éthyl-cellu- lose, 1,5 % de stéarate de magnésium et 0,5 % de poly- éthylène-glycol 4000. Les noyaux ovales comprimés sont en- robés par une composition de médicament composée de 5,6 % d'halopéridol, 25 % d'hydroxypropylméthyl-cellulose, 5 % de polyvinylpyrrolidone et 64,4 % d'acide succinique dis- sous dans un mélange chlorure de méthylène:méthanol (50:50 en volume) à une teneur de 3 % en solides. Les noyaux sont enrobés dans l'air avec 1 mg d'halopéridol sur chaque noyau. Les composites noyau-médicament sont entourés par une paroi semiperméable au moyen de la composition de formation de paroi suivante: 90 % d'acétate de cellulose ayant une teneur en groupes acétyle de 39,8 %, 5 % de polyéthylène- glycol ayant un poids moléculaire moyen de 3350 et 5 % d'hydroxypropylméthyl-cellulose, dissous dans un mélange chlorure de méthylène:méthanol (88:12 en poids) à une teneur de 4 % en composition solide. Chaque noyau est revêtu de 26 mg de paroi en composition semiperméable. Après séchage, un passage osmotique de 0,36 mm est percé dans la paroi semiperméable, pour obtenir un dispositif osmotique présen- tant un démarrage différé de la libération initiale d'halo- péridol. Les nouveaux systèmes osmotiques de la présente invention font appel à des moyens permettant d'obtenir des vitesses précises de libération dans le milieu d'utilisation tout en conservant en même temps l'intégrité et le carac- tère du système. Il va de soi que la présente invention n'est pas limitée aux formes de réalisation décrites et représentées et qu'on peut y apporter diverses variantes et modifica- tions sans sortir de son cadre. REVENDICATIONS 1. Dispositif osmotique d'apport pour délivrer une composition de médicament profitable à un milieu d'uti- lisation, caractérisé en ce qu'il comprend: (a) une paroi (12) constituée au moins en partie d'une composition semiperméable qui est perméable à un li- quide extérieur présent dans le milieu d'utilisation; (b) un compartiment (14) entouré et défini par la paroi; (c) un moyen (15), présent dans le compartiment, pour supporter une composition de médicament profitable, ce moyen étant constitué d'une matière non-toxique, physio- logiquement et pharmacologiquement inerte, choisie parmi un ester de cellulose, un éther de cellulose, un ester-éther de cellulose, un acylate de cellulose, un diacylate de cel- lulose, un triacylate de cellulose, un acétate de cellulose, un diacétate de cellulose et un triacétate de cellulose; (d) une quantité posologique unitaire d'une com- position (16) de médicament supportée par le moyen pré- sent dans le compartiment; et (e) un moyen (13) ménagé dans la paroi communi- quant avec le compartiment pour faire sortir du dispositif la composition de médicament profitable. 2. Dispositif osmotique d'apport pour délivrer une composition de médicament profitable à un milieu d'uti- lisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen présent dans le compartiment est essentiellement insoluble dans les liquides aqueux. 3. Dispositif osmotique d'apport pour délivrer une composition de médicament profitable à un milieu d'uti- lisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que la composition de médicament supportée par le moyen présent dans le compartiment est appliquée sur ce moyen de façon libérable. 4. Dispositif osmotique d'apport pour délivrer une composition de médicament profitable à un milieu d'uti- lisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen présent dans le compartiment est un noyau comprimé. 5. Dispositif osmotique d'apport pour délivrer une composition de médicament profitable à un milieu d'uti- lisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen présent dans le compartiment présente une configu- ration correspondant à la configuration interne du compar- timent. 6. Dispositif osmotique d'apport pour délivrer une composition de médicament profitable à un milieu d'uti- lisation selon la revendication 1, caractérisé en ce que le moyen ménagé dans la paroi comprend au moins un passage. 7. Dispositif osmotique d'apport pour délivrer une composition de médicament profitable à un milieu d'uti- lisation,selon la revendication 1l caractérisé en ce que le moyen ménagé dans la paroi comprend au moins un pore- de dimensions déterminées.