FR 2576305 A1 19860725 FR 8600871 A 19860122 NOUVEAU PROCEDE DE FABRICATION D'UN DERIVE D' (ARYL SUBSTITUE)-i DIHYDRO-1,4 OXO-4 NAPHTYRIDINE, SUBSTANCES INTERMEDIAIRES UTILISEES POUR CETTE FABRICATION ET PROCEDES DE FABRICATION DES SUBSTANCES INTERMEDIAIRES - La présente invention se rapporte à un procédé de fabrication d'un dérivé d'(aryl substitué)-1 dihydro-l,4 oxo-4 naphtyridine représenté par la formule (I-1) ou d'un sel dudit dérivé: o F COOR1 o. R X lO F formule dans laquelle: - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protec- teur du radical carboxyle; - R2a représente un groupe amino-3 pyrrolidinyle-1 dans lequel le groupe amino peut être protégé, ou un groupe pipérazinyle-1 dans lequel le groupe imino peut être protégé; et X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, ledit dérivé présentant une forte activité antibactérienne à l'encontre des bactéries Gram-positif et des bactéries Gram-négatif, aux substances intermédiaires utilisées dans la fabrication dudit dérivé, et aux procédés de fabrication des substances intermédiaires. Dans le Programme et les Résumés du 24ème I.C.A.A.C., pages 102 à 104, et dans la demande de brevet japonais Kokai (mise à la disposition du public) n 228 479/85, il est décrit que les dérivés d'(aryl substitué)-1 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine représentés par la formule (I-1) et leurs sels présentent une forte activité antibactérienne à l'en- contre des bactéries Gram-positif et des bactéries Gram- négatif, que lorsqu'ils sont administrés par voie orale ou par voie parentérale, un taux élevé de ces dérivés dans le sang est obtenu, et que ces dérivés présentent d'excel- lentes propriétés comme une innocuité élevée et similaires. La présente invention se rapporte aux procédés suivants pour la fabrication des composés représentés par la formule (I) ou de leurs sels, et pour la fabrication des substances intermédiaires utilisées à cet effet, et égale- ment aux substances intermédiaires représentées par les formules (II), (I-3) et (V). oProcédés 0 FR. CRCHF COOR1a ( 1)X R30 4 R61 + HC R NHiE R X x1\ (III) o F F (II) (1) ou sel de ce composé ou sel de ce composé 0 O il U..Ola CR1 F CCH2CQRRéactif de VilsmeierFCOOR (2)NJ' (2) O '> 2b\NW \ formamides N Rb NH NN-disubstituésY X x F F & -4 (II-1) (lb) ou sel de ce composé ou sel de ce composé O O i1* F COOR FCOOR (3) Q R20 + R2aH R2c R2a XR (IV) Q ou sel de ce composé O F F (-2) (--1) ou sel de ce composé ou sel de ce composé Dérivé réactif au niveau du carboxyle du comoosé (V-1) F COOH F C-CHCOORla CCH2CoORa (4) O R. NH R2 NH x x F F (v-1) (II) o ou sel de ce composé F COOR H (5) F O NHCCH2COOR + "' =CCOOR H X z II NH z F x HO NH x x (VI) (VII) O ou sel de ce composé ou sel de ce composé F (Va) ou sel de ce composé O Intermédiaires F COOR (V) R2 NH x OX, F Ln o u4 Mu o tt In X'o HN N (II) XI (E:-1'> O UOODa T HM z (II) o r UOO,90D HD-Dà il o Dans les formules générales ci-dessus (I), (Ib), (I-2), (I-3), (II-1) , (II), (III), (IV), (V), (Va), (V-1), (VI) et (VII), Rla représente un groupe protecteur du radi- cal carboxyle; R représente un atome d'ha.logene, un groupe hydroxyle, un groupe azido, un groupe, éventuellement subs- titué, alcoxy, alkylthio, arylthiïo, alcanesulfinyle, arene- sulfinyle, alcanesulfonyle, arènesulfonyle, alcanesulfonyloxy, arènesulfonyloxy, dialcoxyphosphinyloxy ou diaryloxyphosphi- nyloxy, un groupe amino-3 pyrrolidinyle-1 dans lequel le groupe amino peut être protégé ou un groupe pipérazinyle-l dans lequel le groupe imino peut être protége; R2b repré- sente un groupe hydroxyle ou un. groupe, éventuellement substitué, aleoxy, alcanesulfonyle, arenesulfonyle, alcane- sulfonyloxy, arènesulfonyloxy, dialcoxyphosphinyloxy ou diaryloxyphosphinyloxy; R2c représente un groupe azido ou un groupe, éventuellement substitué, arylthio, aicanesulfi- nyle., arènesulfinyle, alcanesulfonyle, arènesulfonyle, alca- nesulfonyloxy, arènesulfonyloxy, dialcoxyphosphinyloxy ou 2d diaryloxyphosphinyloxy; R2d représente un groupe hydroxyle, un groupe azido ou un groupe, éventuellement substitué, al- coxy, alkylthio, arylthio, alcanesulfinyle, arènesulfinyle, alcanesulfonyle, arenesulfonyle, aleanesulfonyloxy, arene- sulfonyloxy, dialcoxyphosphinyloxy ou diaryloxyphosphinyloxy; 3 4 et R et R, qui peuvent être identiques ou différents, re- présentent des groupes alkyle ou cycloalkyle, ou peuvent être reliés pour former un groupe alkylène qui forme un cycle avelegrope -C., 5 6" avec le groupe -CH O- ques ou différents, représentent des groupes alkyle ou peu- vent former un noyau hétérocyclique avec l'atome d'azote adjacent. Y représente un atome d'halogène; Z représente un groupe éliminable qui peut être un atome d'halogène, un groupe hydroxyle ou un groupe, éventuellement substitué, acyloxy, alcanesulfonyloxy, arenesulfonyloxy, dialcoxyphos- phinyloxy ou diaryloxyphosphinyloxy; et R1, R2a et X ont Phinyloxy ou diaryloxyphosphinyloxy;et R, R et X ont les ares significations que celles définies ci-dessus. Les procédés de fabrication mentionnés ci-dessus et les substances intermédiaires sont utilisés dans les voies de production suivantes et permettent aux composés représen- tés par la formule (I-1) ou à leurs sels d'être fabriqués avantageusement dans l'industrie. Voies de production i OO O (Vb> (IIb) (lb> l ou sel de ce cXTposé ou sel de ce composé I F COOR F COOR OR1a x I R9 N NH t R O m X\ R9 F F F (Vc) (IIb) (Ic) ou sel de cecpo ou sel de ce composé Composé _ suite_0 compose _ suite ON9H INi R 0NHR 0 9 10, ' Voies de production (suite) F COOR l COORi F F F FCOOR (Vd). (IId) (Id) 2a >N)SNfX ou sel de ce composé ou sel de ce composé Nil F 1 O O F COOR r F la F \J COOR (I-) \I- ' OR1 l0ON NH _RSN RX0S ou sel de X.S NH x R X ce composé F F F (Ve) (IIe) (Ie) ou sel de ce o c.ompse d ceou sel de ce composé 2 compose de -suite _ _ w Voies de production (suite) F F0 0 (Vg> (ZIg) (Ig) ou sel d, e ocpeé J ou sel de ce composé F COOR F Fla COOR1 ORQ R10 SO roNy NHR10 0S io N R F F (Vh) (IIh) (Igh) ou sel d e coms ou sel de ce composé -suite -Ai co 0 /Yosq 101 R SO2 NHx R SO2 NII x R SO2 F F F (Vh) (Ilh).(Ih) ou sel de ce composé ou sel de ce coeiposé' -suite- LY C> 0n Voies de production (suite) OÀ 0O F COOR1 F CORlaF COOR F FcF ou sel de oe ampos ou sel de ce composé F COOR1 O F COORO1 F. F F ORFa x 33 2 (Vj) (Ii) (I') Ou sel de oe composi ou sel de ce composé guiïte OU sel 4e ce oomDoE 0 0 ' 0f Voies de production (suite) i QO0 F COOR, F oa O ROla R2a N HNB X2a F F (Vf)(IIf) ou sel de ce composé ou sel de ce composé i x oo/ O F 0 COOR la F UD COOR COROR14 F 1 F HO NH XHO NH XHO tX F F (Va) (IIa) (Ia) ou sel de ce compos ou sel de ce composé ou sel de ce composé flèche en proenanoe de la page suivante suite Voies de production (suite) vers (Va) H F NHCCH COOR + C=CCOOR 1 2 NH Z F (VI) (VII) ou sel de ce composé ou sel de ce composé L4 0> IN -J an' Dans les voies de production mentionnées ci-dessus, R O- représente le même groupe alcoxy que celui mentionné dans les significations de 2; R10SO3- représente le même RS3- rpéet emm groupe alcanesulfonyloxy ou arenesulfonyloxy que celui men- tionné dans les significations de R2 R1S- représente le même groupe alkylthio ou arylthio que celui mentionné dans les significations de R2; R10SO- représente le même groupe alcanesulfinyle ou arenesulfinyle que celui mentionné dans les significations de R2 R10SO2- représente le même groupe alcanesulfonyle ou arènesulfonyle que celui mentionné dans les significations de R2 - 02P- représente le même groupe dialcoxyphosphinyloxy ou diaryloxy- phosphinyloxy que celui mentionné dans les significations de R - chacun de ces groupes entrant dans les significations de 9 10 R et R peut être substitué par au moins l'un des substi- 2 1 la 2a tuants mentionnés comme substituants de R; et R1, Ra, R2a, X, Y et Z ont les mêmes significations que précédemment. La présente invention a pour but de proposer un procédé pour fabriquer industriellement et facilement un dé- rivé d' (aryl substitué)-I.dihdro-l1,4 oxo-4 naphtyridine, re- présenté par la formule (I-1) ou un sel de ce dérivé, qui sont utiles comme agents antibactériens. La présente invention a également pour but de pro- poser une substance intermédiaire utilisée dans la fabrica- tion d'un dérivé d'l(aryl substitué)-l dihydro-1,4 oxo-4 naph- tyridine.représenté par la formule (I-1) ou d'un sel de ce dérivé. La présente invention a encore pour but de propo- ser un- procédé pour fabriquer la substance intermédiaire in- dustriellement et facilement. La présente invention est expliquée en détail éi- après. Dans cette description, le groupe protecteur du 257630'5 radical 'carboxyle entrant dans la signification de R1 et Rla comprend ceux qui sont utilisés de manière habituelle dans ce domaine, par exemple les groupes protecteurs classiques du radical carboxyle. mentionnés dans la demande de brevet japonais Kokai (mise à la disposition du public) n 80665/84 tels que alkyle, benzyle, pivaloyloxymethyle, triméthylsilyle et similaires. Les atomes d'halogène entrant dans les significa- tions de R2, Y et Z comprennent, par exemple,le fluor, le chlore, le brome et l'iode. Dans R2, le groupe alcoxy - comprend, par exemple, les groupes C1 12alcoxy,tels que méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isobutoxy, pentyloxy, hexyloxy, heptyloxy, octyloxy, dod4cyloxy et similaires; le groupe alkylthio comprend, par exemple, les groupes C1 12alkylthio, tels que méthylthio, éthylthio, n-propylthio, isopropylthio, isobutylthio, tert.-butylthio, pentylthio, hexylthio, heptyl- thio, octylthio,' dod4cylthio et similaires; le groupe aryl- thio comprend, par exemple, les groupes phJnylthio, naphtyl- thio et similaires; le groupe alcanesulfinyle comprend, par exemple, les groupes C1 5alcanesulfinyle, tels que méthane- sulfinyle, éthanesulfinyle et similaires; le groupe arène- sulfinyle comprend, par exemple, les groupes benzènesulfiny- le, naphtalènesulfinyle et similaires; le groupe alcanesul- fonyle comprend, par exemple, les groupes C1_5alcanesulfony- le tels que méthanesulfonyle, éthanesulfonyle et similaires; le groupe arènesulfonyle comprend, par exemple, les groupes benzènesulfonyle, naphtalènesulfonyle et similaires, le groupe alcanesulfonyloxy comprend, par exemple, les groupes C15 alcanesulfonyloxy tels que méthanesulfonyloxy, éthane- sulfonyloxy et similaires; le groupe arenesulfonyloxy comprend, par exemple, les groupes benzènesulfonyloxy, naph- talènesulfonyloxy et similaires; le groupe dialcoxyphosphi- nyloxy comprend, par exemple, les groupes di-C1 5 alcoxyphos- phinyloxy, tels que diméthoxyphosphinyloxy, diethoxyphosphi- nyloxy, dipropoxyphosphinyloxy, dibutoxyphosphinyloxy et si- milaires; le groupe diaryloxyphosphinyloxy comprend, par exemple, le groupe diphénoxyphosphinyloxy et similaires. Les groupes susnentionnés, alcoxy, alkylthio, aryl.]- thio, alcanesulfinyle, arènesulfinyle, alcanesulfonyle, aré- nesulfonyle, alcanesulfonyloxy, arènesulfonyloxy, dialcoxy- phosphinyloxy et diaryloxyphosphinyloxy entrant dans 'les si- gnifications de R peuvent être substitués par au moins un substituant choisi dans le groupe constitué par les atomes d'halogène, tels que le fluor, le chlore, le brome, l'iode et similaires; le groupe nitro;;les groupes alkyle inférieurs, tels que méthyle, éthyle, n-propyle, isopropyle, n-butyle, isobutyle, sec.-butyle, tert.-butyle et similaires; les groupes alcoxy inférieurs,tels que méthoxy, éthoxy, n-propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, sec.-butoxy, tert.-butoxy et similaires; etc.. Les groupes alcoxy, alcanesulfonyle, arènesulfonyle, alcanesulfonyloxy, arènesulfonyloxy, dialcoxyphosphinyloxy et diaryloxyphosphinyloxy entrant dans les significations de 2b R2b; les groupes arylthio, alcanesulfinyle, arènesulfinyle, alcanesulfonyle, aranesulfonyle, alcanesulfonyloxy, arènesul- fonyloxy, dialcoxyphosphinyloxy et diaryloxyphosphinyloxy entrant dans les significations de R2c; et les groupes alcoxy, alkylthio, arylthio, alcanesulfinyle, arènesulfinyle, alcane- suifonyle, arènesulfonyle, alcanesulfonyloxy, arenesulfonyloxy, dialcoxyphosphinyloxy et diaryloxyphosphinyloxy entrant dans 2d 2 les significations de R2d, comprennent ceux mentionnés pour R. Chacun de ces groupes entrant dans les significations des ra- 2b 2c 2d dicaux R, R et Rd peut être substitué par au moins l'un des substituants mentionnés comme substituants pour R. Les groupes protecteurs des groupes amino et imino dans le groupe amino-3 pyrrolidinyle-1 dans lequel.,le groupe amino peut être protégé et le groupe pipérazinyle-1 dans le- quel le groupe imino peut être protégé, entrant dans les si- gnifications de R2 et R2a, comprennent ceux qui sont utilisés de manière habituelle dans ce domaine, par exemple, les grou- pes classiques protecteurs du groupe amino et protecteurs du groupe imino mentionnés dans la demande de brevet japonais Kokai (mise à la disposition du public) n 80 665/84,tels que formyle, acétyle, éthoxycarbonyle, benzyloxycarbonyle, N,N-dim-thylaminométhylène et similaires. Les groupes, éventuellement substitués, alcanesul- fonyloxy, arenesulfonyloxy, dialcoxyphosphinyloxy et diary- loxyphosphinyloxy entrant dans les significations de Z compren- nent ceux mentionnés pour R2, et le groupe acyloxy éventuel- lement substitué entrant dans les significations de Z comprend, par exemple, les groupes acétyloxy, benzoyloxy et similaires. Les acétals du formamide N,N-disubstitué repré- sentés par la formule (III) comprennent les acétals des for- mamides N,N-disubstitués habituellement connus, par exemple, les N,N-diCl 5alkylformamido-di-C1 5alkylacéta]stels que le N,N-diméthylformamido-diméthylacétal, le N,N-diméthylforma- mido-diéthylacétal, le N,N-diméthylformamido-dipropylacétal, le N,N-diméthylformamido-dibutylacétal, le N,N-diméthylfor- mamido-dinéopentylacétal, le N,N-diéthylformamido-diméthyl- acétal, le N,N-dipropylformamido-diméthylacétal, le N,N-dibu- tylformamido-diméthylacétaI et similaires; les N,N-di-C1_5 alkylformamido-di-C36 cycloalkylacétals,tels que le N,N-di- méthylformamido-dicyclohexylzcétal et similaires; les N,N-diC1!5alkylformamido- acétals cycliques à 5 ou 6 chaînons tels que le diméthylamino-2 dioxolanne-l,3, le diméthylamino-2 tétraméthyl dioxolannel,3, le diméthylamino-2 dioxanne-l,3 et similaires; les di-Cli5 alkylacétals d'hétérocycle saturé contenant de l'azote et N-formylé, qui peuvent contenir un atome d'oxygène en plus de l'atome d'azote, tels que la N-diméthoxyméthylpyrrolidine, la N-diméthoxyméthylmorpholine, la Ndiméthoxyméthylpipéridine et similaires; etc. Le réactif de Vilsmeier dérivé de formamide N,N- disubstitué comprend ceux connus habituellement en tant que réactif de Vilsmeier dérivé de formamides N,N-disubstitués, et comprend d'une manière spécifique, par exemple, les réac- tifs de Vilsmeier obtenus en faisant réagir des formamides N,Ndisubstitués représentés par la formule: R7 o R \ 1 R8/ N(VIII) formule dans laquelle R et R, qui peuvent être identiques ou différents, représentent des groupes alkyle ou aryle, ou peuvent former un groupe hetérocyclique saturé contenant de l'azote avec l'atome d'azote adjacent, et ledit cycle peut contenir un atome de soufre ou d'oxygène en plus de l'atome d'azote, avec un halogénure minéral ou organique qui est habituellement connu dans la réaction de Vilsmeier. Les formamides N,N-disubstitués représentés par la formule (VIII) comprennent, par exemple, les N,N-di-C1_5alkyl- formamides,tels que le N,N-diméthylformamide, le N,N-die'thyl- formamide, le N,N-dibutylformamide et similaires; les N-C1_5 alkyl-Narylformamides tels que le N-méthylformanilide et similaires; les N,N-diarylformamides.tels que le N,N-diphé- nylformamide et similaires; les qroupes hetérocycliques sa- turés contenant de l'azote et N-formylés pouvant contenir un atome d'oxygène ou de soufre en plus de l'atome d'azote, tels que la Nformylpyrrolidine, la N-formylpipéridine, la N-formylmorpholine, la Nformylthiomorpholine et similaires; etc. Les halogénures minéraux et organiques comprennent ceux qui sont connus habituellement dans la préparation des réactifs de Vilsmeier, et l'halogénure minéral comprend, par exemple, les halogénures de phosphore,tels que l'oxychlorure de phosphore, l'oxybromure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le tribromure de phosphore, le pentachlorure de phosphore et similaires; les halogénures de soufre/tels que le chlorure de thionyle, le bromure de thionyle, le.chlorure de sulfuryle et similaires; etc. L'halogénure organique comprend, par exemple, les halogénures de carbonyle, tels que le phosgène, le diphosgène, le chlorocarbonate d'éthyle et similaires; les halogénures d'oxalyletels que le chlorure d'oxalyle et similaires; les halogénures de phosphore orga- niques tels que le dibromotriphénylphosphorane et similaires; etc. Dans chacun des composés mentionnés ci-dessus, le sel comprend les sels formés sur les groupes basiques, tels que le groupe amino et similaires/ et sur les groupes acides, tels que le groupe carboxyle, le groupe hydroxyle et simi- laires. Le sel formé sur le groupe basique nomprend,par exemple, les sels avec les acides minéraux,tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique et similaires; les sels avec les acides carboxyliques organi- ques/tels que l'acide oxalique, l'acide citrique, l'acide trifluoroacétique et similaires; les sels avec - les aci- des sulfoniques, telsque l'acide mêthanesulfonique, l'acide p-toluenesulfonique, l'acide naphtalènesulfonique et simi- laires; etc. Le sel sur le groupe acide comprend, par exem- ple, les sels avec Les métaux alcalins/tels que le sodium, le potassium et similaires; les sels avec les métaux alcalino- * terreuxtels que le magnésium, le calcium et similaires; les sels d'ammomium; et les sels avec las bases organiques contenant de l'azote tellesque la procaine, la dibenzylamine, la N-benzyl-t-pheénéth lamine, l'ephénamine-1, la N,N-diben- zyléthylènediamine, la triéthylamine, la pyridine, la N,N- diméthylaniline, la N-méthylpipéridine, la N-méthylmorpho- line, la diéthylamine, la dicyclohéxylamine et similaires. Le procédé conforme à la présente invention et les procédés de fabrication des composés selon la présente inven- tion sont décrits en détail ci-après. (1) On peut préparer le composé de formule (Va) ou un sel de ce composé en faisant réagir un composé de formule (VI) ou un sel de ce composé,préparé conformément à la mé- thode décrite dans le brevet britannique n 1 409 987, avec un composé de formule (VII), ou un sel de ce composé;prêparé sur la base de la méthode décrite dans "Bull.Soc.Chim. Fr.", pages 1165-1169 (1975), "J.Chem. Soc. (C)." pages 2206-2207 (1967) et le Programme et les Résumés de la 105ème Rencon- tre de la "Japanese Pharmaceutical Society", page 523 (1985). Le solvant,qui peut être utilisé dans cette réac- tion,peut être n'importe quel solvant inerte vis-à-vis de la réaction, et il comprend, par exemple, l'eau; les alcools, tels que le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique, l'alcool butylique, l'éthylène glycol, le méthyl Cellosolve et similaires; les hydrocarbures aromatiques,tels que le benzène, le toluène et similaires; les hydrocarbures halo- génés,tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloroéthane et similaires; les éthers,tels que le tétra- hydrofuranne, le dioxanne, l'anisole, le diméthyl éther du diéthylène glycol, le diméthyl Cellosolve et similaires; les nitriles,tels que l'acétonitrile et similaires; les cé- tones,telles que l'acétone, la méthyl éthyl cétone et simi- laires; les esters,tels que l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle et similaires; les amides,tels que le N,N-diméthyl- formamide, le N,N-diméthylacétamide et similaires; les sul- foxydes,tels que le diméthylsulfoxyde et similaires; etc. Ces solvants peuvent être utilisés en mélange de deux ou davantage. L'agent de condensation comprend, par exemple, l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, le tert.-bu- tylate de potassium, l'hydrure de sodium, le méthylate de sodium, l'éthylate de sodium, le méthylate de potassium, l'éthylate de potassium et similaires. Dans cette réaction, la quantité utilisée du composé de formule (VII), ou du sel de ce composé, n'est pas critique, bien qu'elle est au moins équimolaire au, de préférence de 1,0 à 3,0 moles par mole du,composé de formule (VI). Egalement, on peut effectuer cette réaction habituellement à une température de 0 à 1500C, de préférence de 15 à 1000C, pendant 5 minutes à 30 heures. (2) Alkylation. On peut préparer le composé de formule (Vc), ou un sel de ce composé, le composé de formule (IIc) et le composé de formule (Ic),ou un sel de ce composé, en faisant réagir respectivement, un composé de formule (Va), ou un sel de ce composé, un composé de formule (IIa), ou un sel de ce compo- se, ou un composé de formule (Ia), ou un sel de ce composé, avec un agent d'alkylation,en présence ou en l'absence d'un agent fixant les acides. Le solvant,qui peut être utilisé dans la réaction, peut être n'importe quel solvant inerte vis-à-vis de la réaction, et il comprend, par exemple, l'eau; les alcools, tels que le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique et similaires; les éthers,tels que le diéthyl éther, le tétra- hydrofuranne, le dioxanne et similaires; les cétones, telles que l'acétone, la méthyl éthyl cétone et similaires; les estersitels que l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle et similaires; les hydrocarbures aromatiques,tels que le ben- zène, le toluène et similaires; les hydrocarbures halogé- nés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme et similaires; les amides,tels que le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide et similaires; les sulfoxydes,tels que le diméthylsulfoxyde et similaires; etc. Ces solvants peuvent être utilisés en mélange de deux ou davantage. L'agent d'alkylation comprend, par exemple, les diazoalca- nes,tels que le diazométhane, le diazoéthane et similaires; les sulfates de dialkyle,tels que le sulfate de diméthyle, le sulfate de diéthyle et similaires; les halogénures d'alkyle,tels que l'iodure de méthyle, le bromure de méthyle, le bromure d'éthyle et similaires; etc. Lorsqu'on utilise un sulfate de dialkyle ou un ha- logénure d'alkyle comme agent d'alkylation, on peut utiliserun agent fixant les acides. Ledit agent fixant les acides comprend, par exemple, les bases minéralesttelles qu'un hy- droxyde alcalin, un carbonate alcalin et similaires; et les amines,telles que la triméthylamine, la triéthylamine, la tributylamine, la Nméthylpipéridine, la N-méthylmorpholine, la lutidine, la collidine, la pyridine et similaires. La quantité de sulfate de dialkyle ou d'halogénure d'alkyle qui sont les agents d'alkylation et la quantité db l'agent fixant les acides,utilisé facultativement,sont au moins équimolaires au, de préférence de 1,0 à 2,0 moles par mole du, composé de formule (Va), ou sel de ce composé, composé de formule (IIa), ou sel de ce composé, ou composé de formule (Ia), ou sel de ce composé. Dans ce cas, on peut effectuer la réaction habituellement à une température de 0 à 150 C, de préference de 0 à 500C, pendant 5 minutes à 30 heures. Lorsqu'on utilise un diazoalcane comme agent d'al- kylation, la quantité de ce dernier est au moins équimolaire au, de préference de 1,0 À 1,5 mole par mole du, composé de formule (Va), ou sel de ce composé, composé de formule (IIa), ou sel de ce composé, ou composé de formule (Ia), ou sel de ce composé. Dans ce cas, on peut effectuer la réaction habituellement à une température de 0 à 500C, de préférence de 0 à 250C, pendant 5 minutes à 30 heures. (3) Halogénation (i) On peut obtenir les composés de formule (Ib) et (Vb) ou les sels de ces composés, en faisant réagir respectivement des composés des formules (Ic) et (Va), ou des sels de ces composés, avec lmun agent d'halogénation. Le solvant qui peut être utilisé dans la reéaction, peut être n'importe quel sol- vant inerte vis-à-vis de la réaction, et il comprend, par exemple, les hydrocarbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène, le xylène et similaires; les hydrocarbures ha- logénés tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloroéthane et similaires; les amidestels que le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide et similai.- - res; etc. Ces solvants peuvent être utilisés en mélange de deux ou davantage. L'agent d'halogénation comprend, par exemple, l'oxychlorure de phosphore, l'oxybromure de phos- phore, le pentachlorure de phosphore, le pentabromure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le chlorure de thio- nyle, le phosgène et similaires, et ces agents peuvent être utilisés en mélange de deux ou davantage, et ils peuvent être uti lisés comme solvant. La quantité de l'aent d'halogénation utilisé est au moins équimolaire au composé de formule (Va) ouau sel de ce composé. On peut effectuer la réaction habituellement à une température de 0 à 150 C, de préférence de 50 à 110 C, pendant 30 minutes à 30 heures. (ii) On peut obtenir le composé de formule (Ib), ou un sel de ce composé, en faisant réagir un composé de formule (IIa), ou un sel de ce composé, ou un composé de formule (IIc), (IId), (IIh) ou (IIi)[ à savoir, les composés de formule (II-1), ou les sels de ces composés],avec un réactif de Vilsmeier dérivé d'un formamide N,N-disubstitué. Le sol- vant, qui peut être utilisé dans la réaction, peut être n'im- porte quel solvant inerte vis-à-vis de la réaction, et il comprend, par exemple, les hydrocarbures aromatiques1 tels que le benzène, le toluène, le dichlorobenzène et similai.- res; les hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloroéthane et similaires; les formamides, tels que le N,N-diméthylformamide et simi- laires; etc. Ces solvants peuvent être utilisés en m'lan- ge de deux ou davantage. Lorsque le réactif de Vilsmeier est en solution, peut être utilisé comme solvant. Dans la réaction, la quan- tité du réactif de Vilsmeier utilisé est au moins équimolaire au, de préférence de 2,0 à 5,0 moles par mole du, composé de formule (II-1). On peut effectuer la réaction habituelle- ment à une température de 0 à 150 C, de préférence de O à 900C, pendant 5 minutes à 30 heures. On peut obtenir le réactif de Vilsmeier dérivé de formamides N,Ndisubstitués,en faisant réagir un formamide N,N-disubstitué avec l'halogénure minéral ou organique décrit ci-dessus, en quantités équimolaires, et on peut effectuer la préparation de ce réactif de Vilsmeier habituel- lement à une température de 0 à 25 C, pendant 5 minutes à 1 heure. En outre, on peut preparer le réactif de Vilsmeier in situ. Lés conditions de la réaction ne sont pas limitées à celles mentionnées ci-dessus, et on peut les faire varier en fonction des réactifs utilisés. (4) Sulfonylation On peut obtenir le composé de formule (Vd), ou un sel de ce composé, le composé de formule (IId) et le compo- sé de formule (Id), ou un sel de ce composé, en faisant réa- gir respectivement un composé de formule (Va), ou un sel de ce composé, un composé de formule (IIa) ou un sel de ce composé>et un composé de formule (Ia) ou un sel de ce compo- sé avec un agent de sulfonylation,en présence ou en l'absen- ce d'un agent fixant les acides. Le solvant,qui peut être utilisé dans la réactionpeut être n'importe quel solvant inerte vis-à-vis de la réaction, et il comprend, par exem- ple, l'eau; les hydrocarbures aromatique tels que le ben- zène, le toluène, le xylène et similaires; les éthers, tels le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'anisole, le diméthyl éther du diéthylène glycol et similaires; les hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloréthane et similaires; les cétones/telles que l'a- cétone, la méthyl éthyl cétone et similaires; les nitriles, tels que l'acétonitrile et similaires; les amides, tels que le N,Ndiméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide et similaires; les sulfoxydes, tels que le diméthylsulfoxyde et similaires; l'hexaméthylphosphoramide; la pyridine; etc. Ces solvants peuvent être utilisés en mélange de deux ou davantage. L'agent de sulfonylation comprend, par exem- ple, les halogénures d'alcanesulfonyle et d'arènesulfonyle, tels que le chlorure de méthanesulfonyle, le chlorure de trifluorométhanesulfonyle, le chlorure d'éthanesulfonyle, le chlorure de méthyl-1 éthanesulfonyle, le chlorure de dimé- thyl-l,l éthanesulfonyle, le chlorure de benzènesulfonyle, le chlorure de toluènesulfonyle, le chlorure de nitroben- zènesulfonyle, le chlorure de chlorobenzènesulfonyle, le chlorure de dichloro-2,5 benzènesulfonyle, le chlorure de trichloro-2,3,4 benzènesulfonyle, le chlorure de trichloro- 2,4,5 benzènesulfonyle, le chlorure de triméthyl-2,4,6 ben- zènesulfonyle, le chlorure de triisopropyl-2,4,6 benzène- sulfonyle, le chlorure de naphtanènesulfonyle et similaires.; les anhydrides alcanesulfoniques et arènesulfoniques,tels que l'anhydride méthanesulfonique, l'anhydride toluènesul- fonique et similaires; etc. En outre, l'agent fixant les acides comprend, par exemple, les bases minérales et orga- niquesjtelles que la triéthylamine, la di-isopropyléthyl- amine, le diaza-1,8 bicyclo [5,4,01 undec-7-ène(DBU), la py- ridine, le tert.-butylate de potassium, l'hydrure de so- dium, les hydroxydes alcalins, les carbonates alcalins et similaires. La quantité de l'agent de sulfonylation utilisé et la quantité de l'agent fixant les acides utilisé faculta- tivementsont au moins équimolaires au, de préférence de 1,0 à 2,0 moles par mole du, composé de formule (Va);ou sel de ce composé, composé de formule (IIa),ou sel de ce compo- sé, ou composé de formule (Ia),ou sel de ce composé. On peut effectuer la réaction habituellement à une température de -10 à 1500C, de préférence de 0 à 800C, pendant 5 minu- tes à 30 heures. (5) Thiolation Pour obtenir le composé de formule (IIe) à partir du composé de formule (Ilb) ou d'un sel de ce composé, ou du composé de formule (IId), et pour obtenir le composé de formule (Ve) ou un sel de ce composé, à partir du composé de formule (Vb) ou (Vd) ou d'un sel de ce composé, on peut faire réagir le composé de formule (IIb), (IId), (Vb) ou (Vd),ou un sel de ce composé,avec un thiol,ou un sel de ce dernier, tel que le méthanethiol, l'éthanethiol, le n-propane- thiol, le méthyl-1 éthanethiol, l'isobutanethiol, le dimé- thyl-1,1 éthanethiol, le pentanethiol, l'hexanethiol, l'hep- tanethiol, l'octanethiol, le dodécanethiol, le thiophénol, le naphtalènethiol ou similaires, en présence ou en l'ab- sence d'un agent fixant les acides. Le sel du thiol comprend, par exemple, les sels formés sur les groupes acides tels que décrits dans le cas du composé de formule (I) ou similaires. Le solvant qui peut être utilisé dans la réaction,peut être n'importe quel solvant inerte vis-à-vis de la réaction, et il comprend, par exemple, les hydrocarbures aromatiques,tels que le benzène, le toluène, le xylène et similaires; les éthers,tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'anisole, le diéthyl éther du diéthylène glycol et similaires; les hydrocarbures halogénéstels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloroëthane et similaires; les amides! tels que le N,Ndiméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide et similaires; les sulfoxydes tels que le diméthylsulfoxyde et similaires; etc. Ces solvants peuvent être utilisés en mélange de deux ou davantage. L'agent fixant les acides comprend, par exemple, les bases minérales/telles que les hydroxydes alcalins, lthydrure de sodium, les carbonates alcalins et similaires; et les bases organiques, telles que la triméthylamine, la tri4thylamine, la di-isopropyléthyla- mine, le DBU, le tert.-butylate de potassium, la tributyla- mine, la pyridine, la N-méthylpipéridine, la N-méthylmor- pholine, la lutidine, la collidine et similaires. La quan- tité du thiolou d'un sel de ce dernier, utilisé,et la quan- tité de l'agent fixant les acides utilisé facultativement, sont au moins équimolaires au, de préférence de 1,0 à 2,0 moles par mole du, composé de formule (IIb) ou (IId) ou composé de formule générale {Vb) ou (Vd),ou sels de ces composés. On peut effectuer la réaction habituellement à une température de 0 à 1500C, de préférence de 0 à 70oC, pendant 5 minutes à 30 heures. (6) Phosphorylation On peut obtenir les composés des formules (Ii), (IIi) et (Vi),ou les sels de ces composés, en faisant réa- gir respectivement les composés des formules (Ia),(IIa) et (Va), ou les sels de ces composés, avec un agent de phospho- rylation,en présence ou en l'absence d'un agentfixant les acides. Le solvant qui peut être utilisé dans la réaction peut être n'importe quel solvant inerte vis-à-vis de la réaction, et il comprend spécifiquement les mêmes solvants que ceux utilisés dans la sulfonylation mentionnée ci-dessus. L'agent de phosphorylation comprend, par exemple, les halo- génures de dialkylphosphoryle,tels que le chlorure de dimé- thylphosphoryle, le chlorure de diéthylphosphoryle, le chlo- rure de dipropylphosphoryle, le chlorure de dibutylphospho- ryle et similaires; les halogénures de diarylphosphorylet tels que le chlorure de diphénylphosphoryle et similaires; etc. L'agent fixant les acides qui peut être utilisé dans la réaction comprend spécifiquement les mêmes agents fixant les acides que ceux utilisés dans la sulfonylation mentionnée ci-dessus. La quantité de l'agent de phospho- rylation utilisé,et la quantité de l'agentfixant les acides utilisé facultativementsont au moins équimolaires au, de préférence de 1,0 à 1,5 mole par mole du, composé de formule (Ia), (IIa) ou (Va) ou sel de ce composé. On peut effectuer la réaction habituellement à une température de 0 à 1500C, de préférence, de 0 à 50"C, pendant 5 minutes à 30 heures. (7) Azidation On peut obtenir le composé (IIJ), ou les composés des formules (IJ) et (Vj), ou les se] de ces composés,en fai- sant réagir respectivement le composé de formule (IIa), ou un sel de ce composé,et les composés des formules (Ia) et (Va), ou les sels de ces composés, avec un agent d'azidation; en présence ou en l'absence d'un agent fixant les acides. Le solvantqui peut être utilisé dans la réactionpeut être n'importe quel solvant inerte vis-à-vis de la réaction, et il comprend spécifiquement les mêmes solvants que ceux uti- lisés dans la sulfonylation mentionnée ci-dessus. Egalement, l'agent d'azidation comprend, par exem- ple, les dialkylphosphorylazides, tels que le diéthylphospho- rylazide et similaires; les diarylphosphorylazides, tels que le diphénylphosphorylazide et similai- res; etc. L'agent fixant les acides, qui peut être utilisé dans la réaction, comprend spécifiquement les mêmes agents fixant les acides que ceux utilisés dans la sulfonylation mentionnée ci-dessus. La quantité de l'agent d'azidation utilisé et la quantité de l'agentfixant les acides utilisé facultative- ment, sont au moins équimolaires au, de préférence de 1,0 à 3,0 moles par mole du, composé de formule (Ia),(IIa) ou (Va),ou sel de ce composé. On peut effectuer la réaction habituellement à une température de 0 à 150oC, de préférence de 15 à 1000C, pendant 5 minutes à 30 heures. (8) Oxydation On peut obtenir les composés des formules (IIg) et et (IIh), en faisant réagir le composé de formule (IIe) avec un agent d'oxydation dans les conditions respectives; on peut obtenir les composés des formules (Ig) et (Ih),ou les sels de ces composés, en faisant réagir le composé de for- mule (Ie),ou un sel de ce composé/avec un agent d'oxydation dans les conditions respectives; et l'on peut obtenir les composés des formules (Vg) et (Vh) ou les sels de ces compo- sés, en faisant réagir le composé de formule (Ve) avec un agent d'oxydation dans les conditions respectives. Le solvant,qui peut être utilisé dans l'oxydation ci-dessus,peut être n'importe quel solvant inerte vis-à-vis de la réaction, et il comprend, par exemple, les hydrocar- bures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène et similaires; les hydrocarbures halogénéstels que le chlo- rure de méthylène, le chloroforme, le dichloroéthane et si- milaires; les éthers,tels que le diéthyl éther, le tétra- hydrofuranne, le dioxanne et similaires; les acides gras, tels que l'acide formique, l'acide acétique et similaires; l'eau; etc. Ces solvants peuvent être utilisés en mélange de deux ou davantage. L'agent d'oxydation comprend, par exemple, les peracides organiques,tels que l'acide performi- que, l'acide peracétique, l'acide perbenzoique, l'acide mchloroperbenzoique et similaires; le peroxyde d'hydrogène; l'acide périodique; le méta-périodate de sodium; le méta- périodate de potassium; le permanganate de potassium; l'o- zone; etc. L'agent d'oxydation, qui est particulièrement pré- féré pour obtenir le composé de-formule (IIg),ou les compo- sés des formules (Ig) et (Vg),ou les sels de ces composés (sulfoxydes),comprend les peracides organiques, le méta-pé- riodate de sodium, le méta-périodate de potassium et simi- laires, et la quantité de l'agent d'oxydation utilisé est de 1,0 à 1,2 mole par mole du composé de formule (IIe) ou du composé de formule (Ie) ou (Ve),ou d'un sel de ce compo- sé. L'agent d'oxydation, qui est particulièrement pré- féré pour obtenir le composé de formule (IIh) ou les compo- sés des formules (Ih) et (Vh),ou les sels de ces composés (sulfones), comprend les peracides organiques, le peroxyde d'hydrogène et similaires, et la quantité de l'agent d'oxy- dation utilisé est de 2,0 à 2,5 moles par mole du composé de formule (IIe) ,ou du composé de formule (Ie) ou (Ve),ou d'un sel de ce composé. Le composé de formule (IIg), ou le composé de formule (Ig) ou (Vg),ou un sel de ce composé peut être, si nécessaire, encore oxydé pour donner des sulfones. On peut effectuer ces réactions habituellement à une tempéra- ture de 0 à 1000C, de préférence de 0 à 30 C, pendant 5 mi- nutes à 30 heures. (9) On peut obtenir le composé de formule (Vf),ou un sel de ce composé, en faisant réagir le composé de formule (Vb) ou (Vd) ou un sel de ce composé,avec ure amine de for- mule (IV) ou un sel de cette dernière, en présence ou en l'absence d'un agent fixant les acides, et en outre on peut obtenir le composé de formule (IIf),ou un sel de ce composé, en faisant réagir le composé de formule (IIb) ou (IId) avec une amine de formule (IV),ou un sel de cette dernière,en présence ou en l].'absence d'un agent fixant les acides. Le solvant qui peut être utilisé dans la réaction, peut être n'importe quel solvant inerte vis-à-vis de la réaction, et il comprend, par exemple, les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène et similaires; les alcools,tels que le méthanol, l'éthanol, l'alcool npropylique, l'alcool isopropylique, l'alcool n-butylique, l'alcool isobutylique, l'alcool tert.-butyli- que et similaires; les éthers, tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, l'anisole, le diéthyl éther du diéthy- lène glycol et similaires; les cétones,telles que l'acé- tone, la méthyl éthyl cétone et similaires; les nitroalca- nes, tels que le nitrométhane, le nitroéthane et similaires; les esters, tels que l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle et similaires; les nitriles, tels que l'acétonitrile et si- milaires; les hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloroéthane et similai- res; les amides,tels que le N,N-diméthylformamide, le N,Ndiméthylacétamide et similaires; les sulfoxydest tels que le diméthylsulfoxyde et similaires; etc. Ces solvants peuvent être utilisés en mélange de deux ou davantage. De plus, l'agent fixant les acides comprend spécifiquement les mêmes agents fixant les acides que ceux utillisés dans la sulfonylation mentionnée ci-dessus. La quantité de l'amine de formule (IV), ou d'un sel de cette dernière,est, de préférence de,2,0 à 5,0 moles par mole du composé de formule (Vb), ou sel de ce composé, du composé de formule (Vd), ou sel de ce composé, du composé de formule (IIb) ou du composé de formule (IId) lorsque l'on n'utilise pas d'agent fixant les acides, et elle peut être réduite en utilisant, de façon appropriée, 1' agent fixant les acides. On peut effectuer les réactions ci-dessus habituel- lement à des températures de 0 à 150oC, de préférence de 0 à C, pendant 5 minutes à 30 heures. (10) On peut obtenir les composés de formules (IIa), (IIb), (IIc), (iId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi), et (IIj), ou les sels de ces composés [ à savoir, les composés de formule (II), ou les sels de ces composés], à partir des composés de formules (Va), (Vb), (Vc), (Vd), (Ve), (Vf), (Vg), (Vh), (Vi) et (Vj), ou des sels de ces composés[ à sa- voir, les composés de formule (V-1), ou les sels de ces composés, des façons suivantes: Dérivé réactif au niveau du groupe carboxyle de F COOH R2 N NH X (V-1)\ COORla H C OO la 2C COORlb COORa (IX-l) H2 COOH ou sel de ce (IX-2) compose O la ou sel de ce I ICOORcomposé et R CCH lb | décarboxylation N N H.COOR R2 RNN [$XI F (x> ou sel de ce composé Elimination du groupe protecteur du radical carboxyle et décar- l O boxylation F LH2COORa R2 N NH F (II) ou sel de ce composé Dans les formules ci-dessus, R la, R et X ont les mêmes si- lb gnifications que celles définies ci-dessus, et Rlb repré- sente un groupe protecteur du radical carboxyle comprenant les mêmes exemples que ceux de Rla et il peut être identique à ou différent de Rla Le dérivé réactif au niveau du groupe carboxyle du composé de formule (Vl) comprend, par exemple, les halogénures d'acide, tels que les chlorures d'acide, les bromures d'acide et similaires; les anhydrides d'acide, les anhydrides d'a- cide mixtes avec le carbonate de monoéthyle ou similaires; les esters actifs, tels que le dinitrophényl ester, le cya- nométhyl ester, le succinimidoester et similaires; les ami- des d'acide actifs avec l'imidazole ou similaires; etc. Les sels des composés des formules (IX-l) et (IX-2) comprennent, par exemple, les sels avec des métaux alcalins tels que le lithium, le potassium, le sodium et similaires; les sels avec les métaux alcalino-terreux tels que le magné- sium et similaires; les sels avec l'éthylate de magnésium etc. En outre, les sels du composé de formule (X) comprennent les mêmes sels que ceux mentionnés comme sels du composé de formule (I) et similaires. On peut obtenir le composé de formule (II) ou (X)} * ou un sel de ce composé, en faisant réagir un dérivé réactifau ni- veau du croupe carboxyle du camposé de formule (V-1) avec respective- ment un composé de formule (IX-2), ou un sel de ce compo- sé, ou un composé de formule (IX-l), ou un sel de ce composé, dans un solvant approprié. Le solvant utilisé peut être n'importe quel solvant inerte vis-à-vis de la réaction,et il comprend, par exemple, les alcools, tels que le méthanol, l'éthanol, l'alcool isopropylique et similaires; les hydro- carbures aromatiques, tels que le benzène, le toluène et si- milaires; les hydrocarbures halogénés,tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloroéthane et similaires; le éthers,tels que le diéthyl éther, le tétrahydrofuranne, le dioxanne et similaires; les nitriles; tels que l'acétonitrile et similaires; les amides, tels que le N,N-diméthylformamide, le N,N-diméthylacétamide et similaires; etc. De plus, la quantité du composé de formule (IX-1) ou (IX-2) ou d'un sel de ce composéj utilisé,est au moins équimolaire au, de préférence de 1,0 à 2, 5 moles par mole du, dérivé réactif au niveau du groupe carboxyledu composé de formule (V-1). On peut effectuer la réaction habituellement à une température de -50 à 100 C, de préférence de -20 à 700C, pendant 5 mi- nutes à 30 heures. Pour convertir le composé de formule (X), ou un sel de ce composé,en un composé de formule (II), ou un sel de ce composé, on peut soumettre le composé de formule (X)} ou un sel de ce composé, à une élimination du groupe protecteur i du radical carboxyle de R et à une décarboxylation utili- sant l'acide trifluoroacétique dans l'anisole ou l'acide p-toluènesulfonique dans un solvant aqueux. (11) Cyclisation Pour obtenir les composés de formules (Ia), (Ib), (Ic), (Id), (Ie), (If), (Ig), (Ih), (Ii) et (Ij), ou les sels de ces composés [ à savoir, les composés de formule (I-4), ou les sels de ces composés], à partir, respectivement, des composés des formule (IIa), (IIb), (IIc), (IId), (IIe), (IIf), (IIg), (IIh), (IIi) et (IIj), ou des sels de ces composés[ à savoir, les composés de formule (II), ou les sels de ces composés], on peut faire réagir les composés de for- mule (II), ou les sels de ces composés,avec les acétals de formamide N,Ndisubstitué de formule (III)en présence ou en l'absence d'un solvant. Le solvantqui peut être utilisé dans la réaction, peut être n'importe quel solvant inerte vis-à-vis de la réaction, et il comprend, par exemple, les hydrocarbures aromatiquesj tels que le benzène, le toluène, le xylène et similaires; les hydrocarbures halogénés,tels que le chlo- rure de méthylène, le chloroforme, le dichloroéthane et si- milaires, les éthers,tels que le dioxanne, le tétrahydro- furanne, le diméthyl éther du diéthylène glycol et similaires; les esterstels que l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle et similaires; les cétones, telles que l'acétone, la méthyl éthy] cétone et similaires; les nitriles,tels que l'acéto- nitrile et similaires; les alcools,tels que le méthanol, l'éthanol et similaires; les amides/tels que le N,N-dimé- thylformamide, le N,Ndiméthylacétamide et similaires; les sulfoxydes tels que le diméthylsulfoxyde et similaires; la pyridine; etc., et ces solvants peuvent être utilisés en mélange de deux ou davantage. La quantité de l'acétal du formamide N,N-disubstitué de formule (III) utilisé est au moins équimolaire au composé de formule (II),ou à unsel de ce composé, et elle peut être utilisée en excès pour servir de solvant. Egalement, on peut laisser la réaction s'effectuer doucement en ajoutant un anhydride d'acidetel que l'anhydride acétique ou similaires. Dans ce cas, la quantité d'un anhydride d'acide ajouté est, de préférence, au moins équimolaire au, particulièrement de préférence de 1,0 à 5,0 moles par mole du, composé de for- mule (II),ou sel de ce composé. On réalise habituellement la réaction en l'espace de 5 minutes à 30 heures,à une tem- pérature de 0 à 1500C. Egalement, on peut préparer l'acétal du formamide N,N-di-substitué de formule (III) dans le sys- tème réactionnel. Dans ce cas, le composé intermédiaire de formule (XI)ou un sel de ce composé,est formé durant la réaction: O o il la F C-C-COOR QII R XI) R NH R _^X F la 2 5 6 formule dans laquelle R a, R, R5, R, et X ont les mêmes si- gnifications que précédemment. Le composé intermédiaire ci- dessus peut être isolé conformément à la méthode classique; cependant il peut être converti en le composé de formule (I), ou en un sel de ce composé,sans isolement préalable Lorsque l'on isole le composé intermé- diaire de formule (XI) ou un sel de ce composé, on.peut sou- mettre ce composé,oule sel de ce composé,à une cyclisation, en présence ou en l'absence d'un acide, pour obtenir le composé de formule (I), ou un sel de ce composé. Le solvant, utilisé dans cette cyclisation, peut être n'importe quel solvant inerte vis-à-vis de la réaction, et il comprend les mêmes solvants que ceux utilisés dans la réaction mentionnée ci- dessus; les acides gras,tels que l'acide formique, l'acide acétique et similaires, l'eau; etc. Ces solvants peuvent être utilisés en mélange de deux ou davantage. L'acide uti- lisé facultativement comprend, par exemple, les acides miné- raux tels que l'acide chlorhydrique, l'acide bromhy.drique, l'acide sulfurique et similaires; les acides carboxyliques organiques, tels que l'acide oxalique, l'acide trifluoroacé- tique et similaires; les acides sulfoniques, tels que l'aci- de méthanesulfonique, l'acide p-toluènesulfonique, l'acide naphtalènesulfonique et similaires; etc., et ceux-ci peu- vent être utilisés habituellement en une quantité au moins équimolaire au composé de formule (XI). On effectue ladite réaction habituellement à une température de 0 à 150 C,pen- dant 5 minutes à 30 heures. En outre, on peut également obtenir le composé de formule (I), ou un sel de ce composé, en faisant réagir un orthoformiate de trialkyle à la place de l'acétal de forma- mide N,N-di-substitué en présence ou en l'absence d'anhydri- de acétique. On effectue la réaction en présence ou en l'ab- sence d'un solvant, et le solvant peut être n'importe quel solvant inerte vis-à-vis de la réaction, et il comprend, par exemple, les hydrocarbures aromatiques tels que le benzène, le toluène, le xylène et similaires; les éthers tels que le dioxanne, le tétrahydrofuranne, le diméthyl éther du di- éthylène glycol, le diméthyl Cellosolve et similaires; les hydrocarbures halogénéstels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloroéthane et similaires, les alcools, tels que le méthanol, l'éthanol et similaires; les esters, tels que l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle et simi- laires; les amidestels que le N,N-diméthylformamide, le N,Ndiméthylacétamide et similaires; les sulfoxydes,tels que le diméthylsulfoxyde et similaires; etc. Ceux-ci peu- vent être utilisés en mélange de deux ou davantage. En outre, les orthoformiates de trialkyle comprennent l'orthofor- miate de triméthyle, l'orthoformiate de triéthyle et similai- res, et ceux-ci peuvent être utilisés comme solvant. La quantité de l' orthoformiate utilisé est, de préférence, au moins équimolaire au composé de formule (II),ou à un sel de ce composé. on peut effectuer la réaction habituellement à une température de 0 à 150oC, de préférence de 15 à 110 C, pendant 5 minutes à 30 heures. (12) Substitution par une amine. Pour obtenir les composés de formule (I-l), ou les sels de ces composés,à partir des composés de formules (Id), (Ie), (Ig), (Ih), (Ii) et (Ij),ou des sels de ces composés [à savoir, les composés de formule (I-2)>ou les sels de ces composés], on peut faire réagir les composés de formule (I-2), ou les sels de ces composés,avec une amine de formule (IV),ou un sel de cette dernièreen présence ou en l'absence d'un agent fixant les acides. Le solvant,qui peut être utilisé dans la réactionpeut être n'importe quel solvant inerte vis-à-vis de la réaction, et il comprend, par exemple, les alcools,tels que le rméthanol, l'éthanol, l'al- cool n-propylique, l'alcool isopropylique, l'alcool n-buty- lique, l'alcool isobutylique, l'alcool tert.-butylique et similaires; les éthers tels que le dioxanne, le tétrahydro- furanne, l'anisole, le diéthyl éther du diéthylène glycol et similaires; les cétones,telles que l'acétone, la méthyl éthyl cétone et similaires; les nitroalcanestels que le nitrométhane, le nitroéthane et similaires; les esters,tels que l'acétate de méthyle, l'acétate d'éthyle.et similaires; les nitrilestels que l'acétonitrile et similaires; les hydrocarbures aromatiques,tels que le benzène, le toluène, le xylène et similaires; les hydrocarbures halogénés, tels que le chlorure de méthylène, le chloroforme, le dichloro- éthane et similaires; les amidestels que le N,N-diméthyl- formamide, le N,N-diméthylacétamide et similaires; les sulfoxydes,tels le diméthylsulfoxyde et similaires; etc. Ceux-ci peuvent être utilisés en mélange de deux ou davan- tage. En outre, l'agentfixant les acides comprend, par exemple, les bases organiques ou minérales telles que la triéthylamine, la diisoprcpyléthylamine, le DBU, la pyridine, la tert.-butylate de potassium, le carbonate de potassium, le carbonate de sodium, l'hydrure de sodium et similaires. La quantité de l'amine de formule (IV), ou d'un sel de cette dernière, utilisée,eest, de préférence, de 2,0 à 5,0 moles par mole des composés de formule (I-2), ou des sels de ces composésl lorsque l'on n'utilise pas d'agentfixant les acides, et on peut la réduire en utilisant de façon appro- priée, l'agent fixant les acides. On peut effectuer la réaction habituellement à une température de 0 à 1500C, de préférence de 0 à 100 C, pen- dans 5 minutes à 30 heures. Dans la réaction ci-dessus, dans le cas du compo- sé de formule (Id), ou d'un sel de ce composé, le groupe de formule R10 SO3- est, de préférence, un groupe alcanesulfo- nyloxy ou arènesulfonyloxy encombrant, et plus préférentiellement encore, un groupe arènesulfonyloxy dans lequel au moins un atome de carbone adjacent à l'atome de carbone auquel le groupe oxysulfonyle est lié, est substitué par le substi- tuant mentionné ci-dessus. On peut facultativement soumettre le composé obte- nu dans chacune des étapes mentionnées ci-dessus,à une élimi- nation du groupe protecteur, d'une manière connue,pour obtenir ?6305 l'acide carboxylique libre correspondant. En outre, on peut facultativement soumettre l'acide carboxylique libre, à une réaction de formation d'un sel ou à une estérification, d'une manière connue en soi, pour obtenir le sel ou ester correspondant. Les composés obtenus par les réactions mentionnées ci-dessus peuvent êtreisolés ou séparés par une méthode classi- que, ou ils peuvent être utilisés dans les réactions subsé- quentes sans isolement ou séparation. Le procédé selon la présente invention est très avantageux dans l'industrie en ce sens que l'on peut obtenir le composé de formule (I-1) ou un sel de ce composé, sans passer par un dérivé dichloro-2,6 fluoro-5 pyridine, qui est un intermédiaire dans les procédés décrits dans le Programme et les Résumés mentionnés ci-dessus du 24ème I.C.A.A.C. et dans la demande de brevet japonais Kokai(mise à la disposition du public)no 228 479/85 (ledit dérivé provoque, sur le plan médical, une lésion telle qu'une éruption ou similaire). Les activités antibactériennes de composés typi- ques obtenus par le procédé conforme à la présente inven- tion sont montrées ci-après. Méthode d'essai Conformément à la méthode standard de la "Japan Society of Chemotherapy" [CHEMOTHERAPY, 29(1), 76-79 (1981)], une solution bactérienne, obtenue par culture ans un bouillon d'infusion de Coeur (fabriqué par "Eiken Kagaku"); à 37 C pendant 20 heures, a été inoculée sur un agar à infusion de Coeur contenant un médicament et cultivée, à 370C pendant 20 heures, après quoi la croissance des bactéries a été obser- vée pour déterminer la concentration minimale à laquelle la croissance des bactéries était inhibée (MIC (>g/ml)). La quantité des bactéries inoculéesétait de 10 cellules/pla- que (106 cellules/ml). Les valeurs de MIC des composés suivants soumis à l'essai sont montrées 'dans le Tableau 1. Tableau 1 FN7XCOOH sN x NH2 HC1 t F F H St. aureus FDA209P;0,05 50,05 St. equidermidis IID886 50,05 0,1 St. aureus F-137* 50,05 0,1 E. coli NIHJ T0,05;0,05 E. coli TK-111 S0,05 S0,05- E. coli GN5482** *0t05 S0,05 Ps. aeruginosa S-68 0,2 0,2 Aci. anitratus A6 50,05 50,05 Ps. aeruginosa IF03445 0,2 0,2 Ps. aeruginosa GN918** 0/1 0, 1 25. : Bactéries productrices de pénicillinase -: Bactéries productrices de céphalosporinase Lorsque le composé de formule (I-1),ou un sel de ce composé,est utilisé comme médicament, il est, de façon appropriée, combiné avec des véhicules qui sont utilisés dans des préparations pharmaceutiques classiques, et il est mis sous forme de comprimés, capsules, poudres, sirops, granules, suppositoires, pommades, solutés injectables'ou similaires, d'une manière classique. On peut faire varier, d'une manière appropriée, les voies d'administration, le dosage et le nombre d'administrations, en fonction des symp- tômes des patients, et il peut être habituellement adminis- tré, par voie orale ou par voie parentérale (par exemple, par injection, goutte-à-goutte, administration rectale), à un adulte, en une quantité de 0,1 à 100 mg/kg/jour en une ou plusieurs prises. La présente invention sera expliquée ci-après en référence aux Exemples, qui ne sont pas donnés dans un but limitatif mais dans un but illustratif.- Les symboles utilisés dans les Exemples ont les significations suivantes: Me: groupe méthyle, Et: groupe éthyle, n-Pr: groupe n-propyle, i-Pr: groupe isopropyle, Ac: groupe acétyle Exemple 1 (1) On met en suspension, dans 300 ml d'acétate d'éthy- le, 50 g de chlorhydrate de -imino- -phénoxypropionate d'éthyle et 27,8 g de difluoro-2,4 aniline, et on soumet la suspension résultante à réaction, au reflux/pendant 2 heures. Les cristaux déposés sont séparés par filtratinn et lavés avec deux fractions de 200 ml d'acétate d'éthyle, pour obtenir 47 g (rendement:82,2%) de chlorhydrate de N-(difluoro-2,4 phényl)amidinoacétate d'éthyle,présentant un point de fusion de 196-197 C. IR (KBr) cm l V= 1730 c=O RMN (DMSO-d6) valeurs deS: 1,26 (3H, t, J=7Hz), 4,07 (2H, s), 4,19 (2H, q, J=7Hz), 7,02-7,78 (3H, m), 9,11 (1H, ls), 10, 26 (1H, ls), 12,28 (1H, 1 s) De la même manière que précédemment, on a obtenu les composés suivants: o Chlorhydrate de N-(difluoro-2,4 phényl) amidinoacétate de méthyle Point de fusion: 192-193 C -1 IR (KBr) cm: vC=O 1735 RMN (DMSO-d6) valeurs de 5: 3,74 (3H, s), 4,09 (2H, s), 6,91-7,73 (3H, m), 9,15 (1H, ls), 10,31 (1H, is), 12,29 (1H, 1 s) o Chlorhydrate de N-(fluoro-4 phényl) amidinoacétate de méthyle Point de fusion: 134-135 C IR (KBr) cm-1: vC=O 1730 RPN {DMSO-d6) valeurs de: 3,74 (3H, s), 4,05 (2H, s), 7,01-7,59 (4H, m), 8,96 (1H, ls), 10,06 (1H, 1 s), 12t26 (1H, ls) (2) On dissout, dans un mélange de 92 ml d'eau et 92 ml de chlorure de méthylène, 23,0 g de chlorhydrate de N-(difluo- ro-2,4 phényl)amidinoacétate de méthyle, et onajuste le pH de la solution à 13 à l'aide d'une solution aqueuse d'hydro- xyde de sodium 2N. Ensuite, on sépare la couche organique, on la lave successivement avec 50 ml d'eau et 50 ml de solu- tion aqueuse saturée de chlorure de sodium et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. A cette solution, 'on ajoute 27,1 g du sel de sodium de 1' c-formyl-1,-fluoroacé- tate d'éthyle à température ambiante, et le mélange résul- tant est soumis à réaction, au reflux,pendant 4 heures, après quoi le solvant est éliminé par distillation sous pres- sion réduite. Au résidu ainsi obtenu, on ajoute 92 ml d'eau et 46 ml d'acétate d'éthyle et les cristaux ainsi déposés sont recueillis par filtration. On met en suspension les cristaux ainsi obtenus dans 184 ml d'eau et on ajuste le pH de la suspension à 1,0 avec de l'acide chlorhydrique 6N et, à la substance cristalline ainsi obtenue, on ajoute 46 mi d'eau et 46 ml d'alcool isopropylique, après quoi les cris- taux sont recueillis par filtration, pour obtenir 15,0 g (rendement: 57, 9%) de (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 hydroxy-6 nicotinate de méthyle/présentant un point de fu- sion de 222-223 C. Point de fusion: 222-223 C (recristallisé dans 1' acétate d'éthyle) IR (KBr) cm l: v=O 1700 RMN (TFA-dl) valeurs.,deS: 4,06 (3H, s), 6;71-7,65 (3H, m), 8,12 (1H, d, J.llHz) De la même manière que précédemment, on a obtenu les composés suivants: o (Difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 hydroxy-6 nico- tinate d'éthyle Point de fusion: 177-178oC (recristallisé dans l'acé- tate d'éthyle) IR (KBr) cm-1 vC=O 1700 RMN: (TFA-d!) Va-leurs de 5: 1,52 (3H, t, J=7Hz), 4,50 (2H, q, J=7Hz), 6,80-7,65 (3H, m), 8,15 (1H, d, J=llHz) o Fluoro-5 (fluoro-4 phénylamino)-2 hydroxy-6 nicoti- nate de méthyle Point de fusion: 227-2280C (recristallisé dans 1 'acétate d'éthyle) IR (KBr) cm -: vC= 1690 RMN (TFA-dl) Valeulr. de 5; 4,05 (3H, s) , 6,89-7,53 (4H, m), 8,11 (1H, d, J=llHz) (3) On dissout, dans un mélange de 5 ml d'eau et 5 ml de chlorure de méthylène, 500 mg de chlorhydrate de N-(difluo- ro-2,4 phényl) amidinoacétate de méthyle, et on ajuste le pH de la solution résultante à 13,0 avec une solution aqueu- se d'hydroxyde de sodium 2N. On sépare la couche organique et on la lave successivement avec 3 ml d'eau et 3 ml de so- lution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. A cette solution, on ajoute 820 mg de (méthyl-4 benzène-sulfonyloxy)-3 fluo- ro-2 acrylate d'éthyle, et ensuite, on y ajoute 120 mg de méthylate de sodium (pureté: 92,3%) et 5 ml de méthanol à la température ambiante, après quoi ou soumet le mélange résultant à réaction à la même température pendant 24 heures. Ensuite, le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et au résidu ainsi obtenu, on ajoute 10 ml d'eau et 2 ml d'acétate d'éthyle. On ajuste le pH de la so- lution résultante à 1,0 avec de l'acide chlorhydrique 6N, et les cristaux ainsi déposés sont recueillis par filtration et on les lave successivement avec 2 ml d'eau et 2 ml d'al- cool isopropylique,pour obtenir 370 mg (rendement: 65,7%) de (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 hydroxy-6 nicotina- te de méthyle. Les propriétés physiquesde ce composé sont identiques à celles du composé obtenu au point (2) ci-des- sus. (4) On répète le même mode opératoire que celui donné au point (3), excepté que le (méthyl-4 benzènesulfonyloxy)_3 fluoro-2 acrylate d'éthyle est remplacé par l'un des fluoro-2 acrylatessubstitués en position 3 montrés dans le Tableau 2, pour obtenir les résultats présentés dans le Tableau 2. Tableau 2 C=C-COOEt, NaOMe Z/ IF F1_F COOMe F F NHCCH2000Me - > J k F NH F Composé Rendement Z MeSO 3- 41,7 O 102PO- 501 7 L20 Les propriétés physiques des composés obtenus dans les cas respectifs sont identiques à celles du composé obte- nu au point (2) ci-dessus. Exemple 2 On dissout, dans 6 ml de tétrahydrofuranne, 200 mg de (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 hydroxy-6 nicotinate de méthyle, et on ajoute à la solution résultante, en refoi- dissant par de la glace, une solution d'environ 40 mg de diazométhane dans le diéthyl éther, après quoi le mélange ré- sultant est soumis à réaction,à la température ambiante, pendant 30 minutes. Ensuite, on ajoute de l'acide acétique jusqu'! ce qu'il ne se produise plus de mousse dans le mélange réac- tionnel, après quoi le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. On lave les cristaux ainsi obtenus avec 6 ml-d'alcool isopropylique, pour obtenir 150 mg (ren- dement: 71,6%) de (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 mé- thoxy-6 nicotinate de méthyle présentant un point de fusion de 160-161oC. Point de fusion: 160,5-161,5oC (recristallisé dans 1' acétate d'éthyle) IR (KBr) cm- V= 1690 RMN (CDC13) Valeurs de S: 3r89 (3H, s), 3,98 (3H, s), 6157-7,08 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=llHz), 8,10-8,97 (1H, m), ,24 (1H, is) Exemple 3 On dissout, dans 5 ml de N,N-dimréthylformamide, mg de (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 hydroxy-6 nicotinate de méthyle, et, à la solution résultante, on ajou- te 110 mg de carbonate de potassium et 93 mg de sulfate de diméthyleà la température ambiante, après quoi le mélange ré- sultant est soumis à réaction, à la meme température, pen- dant 2 heures. Ensuite, on ajoute au mélange réactionnel, ml d'eau et 20 ml d'acétate d'éthyle, et ensuite, on sé- pare la couche organique, on la lave successivement avec 10 ml d'eau et 10 mi d'une solution aqueuse saturée de chlo- rure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magné- sium anhydre. Le solvant estéliminé par distillation sous pression réduite, et à la substance cristalline ainsi obte- nue, on ajoute 5 ml d'alcool isopropylique, après quoi les cristaux sont recueillis par filtration, pour obtenir i80 mg (rendement: 86,0%) de (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 méthoxy-6 nicotinate de méthyle. Les propriétésphysiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 2. Exemple 4 On dissout, dans 5 ml de N,N-diméthylformamide, mg de (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 hydroxy-6 nicotinate de méthyle, et on y ajoute 110 mg de carbonate de potassium et 0,11 g d'iodure de méthyle à la température ambiante, après quoi le mélange résultant est soumis à réaction à la même température pendant 1 heure. Au mélange réactionnel, on ajoute 20 ml d'eau et 20 ml d'acétate d'é- thyle, et on sépare la couche organique, on la lave succes- sivement avec 10 ml d'eau et 10 ml de solution aqueuse satu- rée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfa- te de sodium anhydre. Le solvant estéliminé -par distilla- tion sous pression réduite et ensuite, a la substance cris- talline ainsi obtenue, on ajoute 5 ml d'alcool isopropylique, après quoi les cristaux sontrecueillispar filtration, pour obtenir 190 mg (rendement: 90,7%) de (difluoro-2,4 phényl- amino)-2 fluoro-5 méthoxy-6 nicotinate de méthyle. Les pro- priétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 2. Exemple 5 Un mélange de 9,5 g de (difluoro-2,4 phénylami- no)-2 fluoro-5 hydroxy-6 nicotinate de méthyle, 26,5 g de pentachlorure de phosphore et 46,9 g d'oxychlorure de phos- phore est soumis à réaction, à 70-800C, pendant 4 heu- res. Ensuite, on ajoute le mélange réactionnel, par degrés, à 285 ml d'eau, etles cristaux ainsi déposés sont recueillis par filtration et sontensuite lavés avec 57 ml d'eau. Les cristaux ainsi dobtenus sont purifiés par une chromatographie sur colonne FWako Silica Gel C-200, éluant: toluène|, pour obtenir 3,5 g (rendement: 34,7%) de chloro6(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 nicotinate de méthyle, présentant un point de fusion de 137-139 C.- Point de fusion: 139,5-140,5 C (recristallisé-dans le diisopropyl éther) IR (KBr) cm-l: vC= 1695 c=O RMN (CDC13) valeurs de S 393 (3H, s), 6,61-7, 06 (2H, m), 7,94 (1H, d, J=9Hz), 8,15-8,57 (1H, m), 10,13 (1H, is) Exemple 6 On met en suspension, dans 10 ml de chlorure de méthylène, 500 mg de (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 hydroxy-6 nicotinate de méthyle, et, à la suspension résul- tante, on ajoute 440 mg de chlorure de triméthyl-2,4,6 ben- zènesulfonyle et 220 mg de triéthylamine, après quoi le mélange résultant est soumis à réaction, à la températu- re ambiante, pendant 3 heures. A cette solution, on ajoute ml d'eau, et on sépare la couche organique, on la lave avec 15 ml d'eau, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Ife solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et à la substance cristalline ainsi obtenue, on ajoute 15 ml de diéthyl éther, après quoi les cristaux sont recueillis par filtration, pour obtenir 660 mg (rendement:81,9%) de (difluoro-2%4 phénylamino)-2 fluoro-5 (triméthyl-2,4,6 benzènesulfonyloxy) -6 nicotinate de méthyle, présentant un point de fusion de 153-155 C. Point de fusion: 155-1560C (recristallisé dans l'acé- tate d'éthyle) IR (KBr) cm-l: vC=O 1700 RMN (CDCl3) Valeurs de: 2,33 (3H, s), 2,59 (6H, s), 3,.92 (3H, s), 6,32-6,84 (2H, m), 6,92 (2H, s), 7,35-7, 94 (lH, m), 8,05 (1H, d, J=9Hz), ,17 (1H, 1 s) De la même manière que précédemment, on a obtenu les composés suivants: o (Difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 méthanesul- fonyloxy-6 nicotinate de méthyle Point de fusion: 120-121 C (recristallisé dans l'a- cétate d'éthyle) IR (KBr) cm-: vC=O 1690 RMN (CDC13) valeurs de: 3,30 (3H, s), 3,94 (3H, s), 6>60-7,15 (2H, m), 7,73-8, 33 (m) 10,00 (1H, ls) ) (2H) , 8,07 (d, J=9Hz) o (Difluoro-2,4 phénylamino) -2 fluoro-5(triisopro- pyl-2,4,6 benzènesulfonyloxy)-6 nicotinate d'éthyle. Point de fusion: 147-148 C (recristallisé dans l'a- cétate d'éthyle) IR (KBr) cmi: vC=O 1700 RMN (CDC13) valeurs de ' 1,21 (12H, d, J=7Hz), 1,28 (6H, d, J=7Hz), 1,40 (3H, t, J=7Hz), 2,55-3,30 (1H, m), 3;70-4,60 (m) 6,20-7,30 (m) (4H), (4H), * 4,73 (q, J=7Hz) 7,20 (s) J 7,50-8,30 (m) 10,33 (1H, ls) (2H), 8,10 (d, J=9Hz) (2H) Exemple 7 On met en suspension, dans 7 ml de N,N-diméthyl- formamide, 700 mg de chloro-6(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 nicotinate de méthyle, et, à la suspension résultante, on ajoute 340 mg de triéthylamine et 210 mg d'éthanethiol à la température ambiante, après quoi le mélange résultant est soumis à réaction, à 500C, pendant 4 heures. Ensuite, on ajoute 40 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'eau au mélange réactionnel, et on ajuste le pH du mélange à 2 avec de l'a- cide chlorhydrique 2N. On sépare la couche organique, on la lave successivement avec 20 ml d'eau et 20 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sè- che sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et à la substance cristalline ainsi obtenue, on ajoute 10 ml d'hexane, après quoi les cristaux sontrecueillispar filtration, pour obtenir 620 mg (rendement: 81,9%) d'éthylthio-6(difluoro-2,4 phé- nylamino)-2 fluoro-5 nicotinate de méthyle>présentant un point de fusion de 113-114oC. Point de fusion: 113,5-114 C (recristallisé dans le diisopropyl éther) IR (KBr) cm: C=O 1680 RMN (CDC13) valeurs de S: 1,29 (3H, t, J=7Hz), 3,07 (2H, q, J=7Hz), 3,90 (3H, s), 6,50-7,20 (2H, m), 7766 (1H, d, J=lOHz), 7, 80-8,50 (1H, m), 10,00 (1H, ls) De la même manière que précédemment, on a obtenu le (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 phénylthio-6 nico- tinate de méthyle. Point de fusion: 128-128,5 c (recristallisé dans le diisopropyl éther) IR (KBr) cm-1 vC=O 1685 RMN (CDC13) valeurs de 3,90 (3H, s), 6,0-8,0 (m) } (9H), 7r77 (d, J=lOHz) ,25 (1H, ls) Exemple 8 On met en suspension, dans 10 ml de N,N-diméthyl- formamide, 1,00 g de chloro-6(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 nicotinate de méthyle, et, -à la suspension résul- tante, on ajoute 750 mg de dichlorhydrate d'amino-3 pyrro- lidine, et 1,44 g de triéthylamine, après quoi le mélan- ge résultant est soumis à réaction, à 700C, pendant 30 minutes. Ensuite, au mélange réactionnel, on ajoute 50 ml de chloroforme et 50 ml d'eau, et on sépare la couche or- ganique, on la lave successivement avec 25 ml d'eau et 25 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensui- te on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et à la substance cristalline ainsi obtenue, on ajoute 5 ml de dié- thyl éther, après quoi les cristaux sont recueillis par filtra- tion, pour obtenir 1,10 g (rendement: 95,1%) de (amino-3 pyrrolidinyl-1)-6(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 nico- tinate de méthyleprésentant un point de fusion de 139-1400C. IR (KBr) cm-1: VC=0 1670 PMN (CDC13) valeurs de S: 1,58-2,27 (2H, m), 3, 17-4,10 (m) 1 î (8H) 3,84 (s) ( 6,57-7)12 (2H, m), 7,58 (1H, d, J=14Hz), 8,10-8/62 (1H, m), 10/32 (1H, is) De la même manière que précédemment, on a obtenu 1' (acétyl-4 pipérazinyl-1)-6(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluo- ro-5 nicotinate de méthyle. Point de fusion: 172-173 C (recristallisé dans l'acé- (tate d'éthyle) IR (KBr) cm-1 vc=O0 1680, 1650 RPMN (CDC13) valeurs de S: 2,,13 (3H, s), 3.32-4.,12 (m) i(11H), 3,85 (s) J 6,57-7,07 (2H, m), 7,68 (1H, d, J=13Hz), 7,77-8,18 (1H, m), 10,05 (1H, is) Exemple 9 On dissout, dans 6,5 ml de chloroforme, 650 mg d' (amino-3 pyrrolidinyl-1)-6(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluo- ro-5 nicotinate de méthyle, et on ajouteà la solution résul- tante,190 mg d'anhydride -acétique, après quoi le mélange réactionnel est soumis à réaction, à la température ambian- te, pendant 10 minutes. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. A la substance cristal- line ainsi obtenue, on ajoute 2 ml de diéthyl éther, après quoi les cristaux sont tecueillis --par filtration, pour obtenir 720 mg (rendement: 99,4%) d'(acétylamino-3 pyrrolidinyl-1)-6 (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 nicotinate de méthyle, présentant un point de fusion de 199-200 C. Point de fusion: 202-2030C (recristallisé dans l'acé- tate d'éthyle) IR (KBr) cm1': vC=O 1675 RMN (CDC1 3-DMSO-d6) valeurs de è: 1,63-2,27 (m)n 3,38-4/62 (m) (5H), (8, 1,91 (s) 3;82 (s) J 6,63-7,17 (2H, m), 7,62 (1H, d, J=14Hz), 7,83-8,60 (2H, m), 10,30 (1H, ls) Exemple 10 On met en suspension, dans 3 ml de N,N-diméthylfor- mamide, 120 mg de dichlorhydrate d'amino-3 pyrrolidine, et on ajoute,à la suspension résultante, 250 mg de triéthylami- ne, après quoi le mélange réactionnel est soumis à réac- tion, à la température ambiante pendant 5 minutes. Ensuite, on ajoute au mélange réactionnel 300 mg de (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5(triméthyl-2,4,6 benzènesulfony- loxy)-6 nicotinate de méthyle, et le mélange résultant est soumis à réaction, à la température ambiante, pendant 1,5 heure. Au mélange réactionnel, on ajoute 10 ml de chlo- roforme et 10 ml d'eau, et on sépare la couche organique, on la lave successivement avec 10 ml d'eauet 10 ml de solution aqueu- se saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Ensuite, on ajoute à la cou- che organique 100 mg d'anhydride acétique, et le mélange résultant est soumis à réaction, à la température ambiante pendant 10 minutes, après quoi le solvant estéliminé par dis- tillation sous pression réduite. A la substance cristalline ainsi obtenue, on ajoute 5 ml de diéthyl éther, 3t les cristaux sont recueillis par filtration, pour obtenir 210 mg (rende- ment: 82,4%) d'(acétylamino-3 pyrrolidinyl-1)-6(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 nicotinate de méthyle. Les proprié- tés physiques de ce composé sont identiques à celles du compo- sé obtenu à l'Exemple 9. De la même manière que précédemment, on a obtenu l'(acétyl-4 pipérazinyl1)-6(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 nicotinate de méthyle. Les propriétés physiques de ce composé sont identi- ques à celles du composé obtenu à l'Exemple 8. Exemple 11 On dissout, dans 39 ml de N,N-diméthylformamide, 3,89 g de (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5(mésitylène- sulfonyloxy)-6 nicotinate de méthyle, et, à la solution résul- tante, on ajoute 1,34 g de thiophénol et 1,23 g de triéthyla- mine, après quoi le mélange résultant est soumis à réac- tion, à la température ambiante,pendant 5 heures. Ensuite, on ajoute au mélange réactionnel 120 ml d'acétate d'éthyle et 120 ml d'eau, et on ajuste le pH du mélange à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On sépare la couche organique, on la lave successivement avec 80 ml d'eau et 80 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et on ajoute 20 ml de n-hexane à la substance cristalline ainsi obtenue, après quoi les cristaux ainsi déposés sont recueillis par filtration, pour obtenir 2,85 g (rendement: 90,2%) de (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 phénylthio-6 nicotinate de méthyle, présentant un point de fusion de 126-128oC. Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 7. De la même manière que précédemment, on a obtenu le (difluoro-2,4 phénylamino)-2 éthylthio-6 fluoro-5 nicoti- nate de méthyle. Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 7. Exemple 12 On met en suspension, dans 30 ml de méthanol, 3,00g de (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 hydroxy-6 nicotinate de méthyle, et on y ajoute, à la température ambiante, 16,lml de solution aqueuse d'hydroxyde sodium 2N, après quoi le mé- lange résultant est soumis à réaction, au reflux, -pendant 4 heures. Ensuite, on ajoute le mélange réactionnel à un mélange de 60 ml d'acétate d'éthyle et de 60 ml d'eau, et on sépare la couche aqueuse. On ajuste la couche aqueuse à un pH de 1,0 avec de l'acide chlorhydrique 6N, et les cristaux ainsi déposés sont recueillis par filtration et lavés suc- cessivement avec 15 ml d'eau et 15 ml d'alcool isopropylique, pour obtenir 2,68 g (rendement: 93,7%) d'acide (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 hydroxy-6 nicotinique,présentant un point de fusion de 213-216oC. Point de fusion: 215-216oC (recristallisé dans un mélanqe acétone-éthanol (1:1 en volume)) IR (KBr) cm-1 vC=O 1700 RMN (DMSO-d6) valeurs de 6,65-7, 58 (2H, m), 7,86 (1H, d, J=llHz), 8,12-8,68 (1H, m), 10,49 (1H, ls) De la même manière que précédemment, on a obtenu l'acide fluoro-5(fluoro-4 phénylamino)-2 hydroxy-6 nicoti- nique. -. Point de fusion: 216-217 C (recristallisé dans un mélange acétoneméthanol (1:1 en volume)) IR (KBr) cm-1: VC=0 1685 (étroit) RMN (DMSO-d6) valeurs de 6,84 7,94 (5H, m), 10,33 (1H, ls) Exemple 13 On dissout, dans 60 ml de tétrahydrofuranne, 2,00g de (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 méthoxy-6 nicotina- te de méthyle, et on y ajoute, à la température ambiante, ,5 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium iN, après quoi le mélange résultant est soumis a réaction, au re- flux pendant 7 heures. Ensuite Ie solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et, au résidu ainsi ob- tenu, on ajoute 100 ml d'acétate d'éthyle et 100 ml d'eau, après quoi on ajuste le pH du mélange résultant à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On lave la couche organique successivement avec 50 ml d'eau et 50 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. - Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et à la substance cristalline ainsi obtenue, on ajoute 10 ml de diéthyl éther, après quoi 1.es cristaux sont recueillis par filtration, pour obtenir 1,40 g (rendement: 73,3%) d'acide (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluo- ro-5 méthoxy-6 nicotinique présentant un point de fusion de 237-2400C. Point de fusion: 239-240 C (recristallisé dans l'a- cétone) IR (KBr) cm: vc=O 1665 RMN (DMSO-d6) valeurs de 3,98 (3H, s), 6, 76-7,48 (2H, m), 7,86 (1H, d, J=llHz), 8,10-8,60 (1H, m), 10,51 (1H, 1 s) De la Pmme manière que précédemment, on a obtenu les composés suivants: o Acide chloro-6(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 nicotinique Point de fusion: 226-2280C (recristallisé dans le benzène) IR (KBr) cm: VC=O 1680 RMN (acetone-d6) valeurs de 5; 6,60-7,41 (2H, m), 7,90-8,50 (m) H (2H), 8, 10 (d, J=gHz) ,30 (1H, is), 10,64 (1H, is) o Acide (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5.(-trimé- thyl-2,4,6 benzènesulfonyloxy)-6 nicotinique Point de fusion: 179-180 C (recristallisé dans le benzene) IR (KBr) cm: v=O 1665 RPMN. (acetone-d6) valeurs de 2,32 (3H, s), 2.55 (6H, s), 6,37-8,52 (m)} 7,05 (s) (7H) 8,24 (d, J=9Hz) J ,37 (1H, ls) o Acide (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5(triiso- propyl-2,4,6 benzène..,sulfonyloxy)-6 nicotinique Point de fusion: 163,5164,5 C (recristallisé dans le benzène) IR (KBr) cm-1 vC=O 1675 CDC13r RMN (CDC1 3) valeurs de 5 DMSO-d6 1,22 (12H, d, J=7Hz), 1,30 (6H, d, J=7Hz),2,55-3,30 (1H, m), 3,70-4,40 (2H, m), 6,20-8,30 (m) 9,66 (1H, is), 7,22 (s) (6H), 8,18 (d, J=9Hz) ,57 (1H, ls) o Acide éthylthio-6(difluoro- 2,4 phénylamino)-2 fluo- ro-5 nicotinique Point de fusion: 209-210 C (recristallisé dans le ben- zène) IR (KBr) cm-l C O 1665 RMN (acetone-d6) valeurs de S; 1,30 (3H, t, J-7Hz), 3,14 (2H, q, J=7Hz), 6,70-7>50 (2H, m), 7,60-8,50 (m) 2 (2H), 7, 80 (d, J=9Hz) 9?70 (1H, ls), 10,O27 (1H, ls) o Acide (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 phényl- thio-6 nicotinique. Point de fusion: 264-2650C (recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle-éthanol (1:1 en volume)) IR (KBr) cm-: v=O 1660 RMN (DMSO-d6) valeurs de 6,00-7;73 (8H, m), 7185 (1H, d, J=lOHz), ,58 (1H, ls) Exemple 14 Dans un mélange de 30 ml de tétrahydrofuranne, ml de méthanol et 4 ml d'eau, on met en suspension 980 mg de d' (acétylamino-3 pyrrolidinyl-1)-6(difluoro-2,4 phényla- mino)-2 fluoro-5 nicotinate de méthyle, et on y ajoute 5,3 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N, après quoi le mélange résultant est soumis à réaction, à 650C, pendant 3 heures. Ensuite, on ajoute le mélange réactionnel à un mélange de 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau, et on sépare la couche aqueuse, après quoi on ajuste le pH de cette dernière à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 1N. Les cristaux ainsi déposés sont recueillis par filtration et lavés successivement avec 2 ml d'eau et 2 ml d'éthanol, pour obte- nir 880 mg (rendement: 93,0%) d'acide (acétylamino-3 pyrro- lidinyl-1)-6(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 nicotini- que, présentant un point de fusion de 232-2340C. Point de fusion: 233,5-2360C (recristallisé dans un mélange acétoneméthanol (1:1 en volume)) IR (KBr) cm: VC= 1645 c=O- RMN (TFA-d1) valeurs de. 2,00-2/68 (m)] 3,62-5,03 (5H, m), (5H), 2,28 (s) J 6,82-7,80 (3H, m), 8, 27 (1H, d, J=13Hz) De la même manière que précédemment, on a obtenu l'acide (acétyl-4 pipérazinyl-1)-6(difluoro-2,4 phénylami- no)-2 fluoro-5 nicotinique. Point de fusion: 243-2440C (recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle-éthanol (1:1 en volume)) IR (KBr) cm: vC=O 1670, 1635(étroit) RMN (TFA-d1) valeurs de ' 2,48 (3H, s), 3,47-4,40 (8H, m), 6,83-7,82 (3H, m), 8,47 (1H, d, J=13Hz) Exemple 15 On met en suspension, dans 3,9 ml de méthanol, mg d' (acétyl-4 pipérazinyl-1)-6(difluoro-2,4 phénylami- no)-2 fluoro.5 nicotinate de méthyle, et on y ajoute 3,33 m] de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 2N, après quoi le mélange résultant est soumis à réaction, au reflux, pen- dant 2 heures. Au mélange réactionnel, on ajoute 2 ml d'eau, et on ajuste le pH de ce dernier à 8,5 avec de l'acide chlor- 25763'05 hydrique 1N, après quoi les cristaux ainsi déposés sont recueillis par filtration et lavés avec 2 ml d'eau, pour obtenir 110 mg (rendement: 98. 2%) d'acide (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5(pipérazinyl-1)-6 nicotinique, pré- sentant un point de fusion de 279-281 C. IR (KBr) cm-1:C=O 1625 (étroit) RMN (TFA-d1) valeurs de 5: 3,53-4j,33 (8H, m), '6,87-7,77 (3H, m), 8,53 (1H, d, J=13Hz) De la même manière que précédemment, on a obtenu l'acide (amino-3 pyrrolidinyl-1)-6(difluoro-2,4 phénylami- no)-2 fluoro-5 nicotinique. Point de fusion: 249-2500. IR (KBr) cm1 vCO 1630(étroit) -RMN (TFA-dl) valeurs de S 2,47-2,92 (2H, m) , 3,72-4,23 (2H, m), 4j23-4,73 (3H, m), 6,95-7,77 (3H, m), 8,36 (1H, d, J=13Hz) Exemple 16 On met en suspension, dans 150 ml de chlorure de méthylène, 5,00g d'acide (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluo- ro-5 méthoxy-6 nicotinique, et on y ajoute 5,98 g de chloru- re de thionyle et 3 gouttes de N,N-diméthylformamide, après quoi le mélange résultant est soumis à réaction, au re- flux, pendant 2 heures. Le solvant et le chlorure de thion1le en excès sont élimines par distillation sous pression ré- duite, et,à la substance cristalline ainsi obtenue, on ajou- te 10 ml de n-hexane, après quoi les cristaux sont recueillis par filtration,pour obtenir 4,87 g (rendement: 91,7%) de chlorure de (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 méthoxy-6 nicotinoyle, présentant un point de fusion de 153-154 C. Point de fusion: 154-155oC (recristallisé dans le chlorure de méthylène) IR (KBr) cm-1 v 1680 C=O RMN (CDCl3) valeurs de S; 3,98 (3H, s), 6,60-7, 10 (2H, m), 7,70-8,30 (m) ' 9,65 (1H, is) *} 12H), 8,06 (d, J=lOHz) De la même manière que précédemment, on a obtenu les composés présentés dans le Tableau 3. Tableau 3 F COCi F F Composé Propriétés physiques Rl IR-1KBr* CDCR3M 11RI (KB) /* of-( C)-1 RMN C valeurs des (cmc:C=O \ **DMSO-d6 Me 136,5-138 * 2,34 (3H, s), 2,57 (6H, s), Me S dans (recristallise7 6 40-7,10 (4H, m), 7,55-8,05 Me Q SO 3 dans le n-hexane10 3> (1H, m), 8,28 (1H, d, J=9Hz), Me 9/55 (1H, ls) * 1,23 (12H, d, J=7Hz), 1,30 i-Pr 140-142 (6H, d, J=7Hz), 2,60-3p35 i-rC3(recristallisé1700 (1H, m), 3,75-4r45 (2H, m), i-Pr 0S3- dans le diiso- i-Pr propyl éther) 6t40-740 (m)(4H) 7,22 (s) (4H) 7,80-8,50 (m)(2H), - 835 (d, J=9Hz) - suite- Tableau 3 (suite) 9,77 (1H, 1s) * 1,23 (3H, t, J=7Hz), 3,00 E t S - 85-87 (recristal- 1685 EtS- 85-87 (recristal- 1685 (2H, q, J=7Hz), 6,60-7,30 lisé dans le n-hexane) (2H, m), 7,40-8,05 (m)] 7y86 (d, J=10Hz) (2H), 9, 32 (1H, ls) 179-181. **6 00-8,10 (m) 179-181 1690 7,63 (s) (9H), S(recristallisé dans 763 s)(9H), le chloroforme) 7,92 (d, J=1OHz) ,54 (1H, ls) n -4 os LN %A 8A Exemple 17 On dissout, dans 10 ml de chlorure de méthylène, 500 mg de chlorure de (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 (mésitylènesulfonyloxy)-6 nicotinoyle, et on fait tomber goutte à.goutte dans la solution résultante, à -20oC, 1 ml d'une solution de chlorure de méthylène contenant 77 mg d'imidazole et 120 mg de triéthylamine,après quoi le mélan- ge résultant est soumis à réaction, à la température am- biante, pendant 30 minutes. Ensuite, on ajoute 5 ml d'eau au mélange réactionnel, et on ajuste le pH de ce dernier à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On sépare la couche organique, on la lave successivement avec 5 ml d'eau et 5 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensui- te on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et, à la substance cristalline ainsi obtenue, on ajoute 2 ml de diiso- propyl éther, après quoi les cristaux sont recueillis par fil- tration, pour obtenir 485 mg (rendement: 91,1%) de [(difluo- ro-2,4 phénylamino-2 fluoro-5 (mésitylènesulfonyloxy)-6 nico- tinoyl] -1 imidazole, présentant un point de fusion de 98- 101oc. Point de fusion: 103-105 C (recristailisé dans un mélange diisopropyl éther-diéthyl éther (5:2 en volume)) IR (KBr) cm 1: vC=O 1670 RMN (CDC13) valeurs de 5: 2,33 (3H, s), 2,60 (6H, s), 6,35-8,15 (9H, m), 9,-60 (lH, iS) De la même manière que précédemment, on a obtenu les composés présentés dans le Tableau 4. Tableau 4 O o Il-, F C-N gN R12 NH F ,-,, , . , , Composé Propriétés piysiques 12. (cIR (KBr) CDC1 R P.. (o C) cm C RMN 3**DMSOd6) valeurs de 5 __. __....._ MeO- 172,5-173(recristallisé 1660 **393 (3H, s), 6,75-8,35 dans lè benzène) (7H, m), 9,75 (1H, 1S) ,-141' (recristallisé 1E405-141dans acétate * 1,28 (3H, t, J=7Hz), 3,08 EtS- das6céat _tS d'éthyle - n-hexane (1:1 en1670 (2H, q, J=7Hz), 6,65-8,20 vol ume)) volume") (7H, m), 9,62 (1H, 1 s) _s 1._.... ......... 169,5-171(recristallisé * 6,05-8,20 (12H, m), S-.. dans acétate 1650 d'éthyle - n-hexane (1:1 en 988 (1H, lis) __......._volume)). o w Exemple 18 On dissout, dans 7 ml de tétrahydrofuranne anhydre, mg de chlorure de (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 méthoxy-6 nicotinoyle, et on fait tomber goutte à goutte dans la solution résultante, à une température de 20 à -10OC, 1 ml d'une solution de tétrahydrofuranne anhydre contenant 45 mg d'imidazole et 65 mg de triéthylamine, après quoi le mélange résultant est soumis à réaction, à la tem- pérature ambiante, pendant 30 minutes. Ensuite, on y ajoute, à la température ambiante 150 mgq d'éthoxycarbonylacétate de magnésium, et le mélange résultant est soumis à réaction, au reflux, pendant 30 minutes, après quoi on ajoute le mé- lange réactionnel à un mélange de 10 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau. On ajuste le pH du mélange à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On sépare la couche organique, et on y ajoute 5 ml d'eau, après quoi on ajuste son pH à 7,5 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On sépare la couche organique, on la lave successi- vement avec 5 ml d'eau et 5 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distilla- tion sous pression réduite, et, à la substance cristalline ainsi obtenue, on ajoute 1 ml de diisopropyl éther, après quoi les cristaux scnt recueillis par filtration, pour obtenir 190 mg (rendement: 81,7%) de [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 méthoxy-6 nicotinoyl]-2 acétate d'éthyle présentant un point de fusion de 148-149WC. Point de fusion: 149-150 C (recristallisé dans le benzène) IR (KBr) cm-1: 1745 : C=O RMN (CDC13) valeurs de 5 1,30 (3H, t, J=7Hz), 3,90 (2H, s), 4, 02 (3H, s), 4,27 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,35 (2H, m), 7173 (1H, d, J=10Hz), 790-8,40 (1H, m), 11,19 (1H,-ls) Exemple 19 On a répété le même mode opératoire que dans les Exemples 16 et 18 pour obtenir les composés présentés dans le Tableau 5. Tableau 5 O C OOEt R NH F F _ _ ____ _,., _ composé p'ropriétés_ physiqcrues R2 Point de fusionIR (KBr) cmC-c13 valeurs de V RMN(CDC13) valeurs de (O C) vC=O ,,,, 92 5-93.1,31 (3H, t, J=7Hz), 3,97 (2H, s), Cl- (recristallisé 1745 4,25 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7, 35 dans le diiso- (2H, m), 7,85 (1H, d, J=9Hz), propyl éther) 8,00-8,50 (1H, m), 10,91 (1H, is) M160-160,5 1,27 (3H, t, J=7HZ), 2,32 (3H, s), M(recristallisé 1730 2,57 (6H, S), 3,90 (2H, s), 4/20 Me SO3-; (2H, q, J=7Hz), Me3 dans le benzene) 2 Me..6,35-7730 (m)}j -_ sute - Tableau 5 (suite) 7,57-8,12 (m) 7,92 (d, J=9HZ) (2H), ..10>93 (1H, ls) 121-122r5 1,22 (12H, d, J=7Hz), 1,28 (3H, 121-122,5 I (recristallisé t, J=7Hz), 1 29 (6H, d, J=7Hz), dans la diiso- 1730 i-Pr propyl éther) 265-325 (1), 3,70-4,50 (m) 3;97O4S (s) (6H), i-Pr so3- 3, 97 (8) i-Pr.6,30-7,40 (m) 4 7/23) (4H), 7,60-8 20 (m)} 8,00 (d, J=7Hz) (2H), 1lO,7 (1H, 1s) _,,,,, _, , 102,5-103 1,29 (6H, t, J=7Hz), 3t06 (2H, q, EtS- (recristallisé 1730 J=7Hz), 3,90 (2H, s), 4.22 (2H, q, Ets- (recristleldis o- 73 dAng le diiso-.J-7Hz), 6,62-7,35 (2H, m), 7,52 propyl éther) (1H, d, J-11Hz), 7, 70-8,20 (1H, m), 10,86 (1H, is).. - suite - C> V1 Tableau 5 (suite) 132,5-134 1,27 (3H, t, J=7Hz), 3,89 (2H, s), (recristallisé 4.20 (2H, q. J=7Hz), 5,98-8,03 \OrS- dans]'acetate 1725 S-\dans]'acétate 1725 4.(9H, m), 11 12 (1H, ls) d'éthyle - n-hexane ( (10:1 en volume)) -161 1,28 (3H, t, J=7Hz), 2,12 (3H, s), -161170 (recristallisé 1730, 3,38-3,.97 (10H, m), 4,22 (2H, q. AcN N-:dans le benzène) 1640 J7Hz), 667-720 (2H,), 757 _j J-7Hz), 667-7. 20 (2H, m), 7.57 (1H, d, J=14Hz), 7,77-8,20 (1H, m), 10,98 (1H, ls) O' 184-185.1,27 (3H, t, J=7Hz), H (recristallisé dans 1735, 1,93-2,73 (m> AcN l'acétate d'éthy- 1670 2,02 (s) (5H), le--ethanol (1:1 en N N- volume) ) 3,33-4/80 (m) ACN. 3,65 (s) (9H), 4,17 (q. J=7Hz) J 6,47-7,18 (m)}(3) 7, 03 (d, J=14Hz) j(3H} 8,00-8,38 (1H, m),' 11.,25 (1H, 1 s) C> o. 25763-05 Exemple 20 On dissout, dans 4 ml de tétrahydrofuranne anhy- dre, 200 mg de [ (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5(mési- tylènesulfonyloxy)-6 nicotinoyl 1 imidazolç,et on y ajoute 90 mq d'éthoxycarbonylacétate de magnésium, après quoi le mélange résultant est soumis à réaction à une température de 50 à 600C pendant 20 minutes. Ensuite, on ajoute le mé- lange réactionnel à un mélange de 10 ml d'acétate d'éthyle et de 10 ml d'eau, et on ajuste son pH à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On sépare la couche organique, on la lave successivement avec 5 ml d'eau et 5 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et,à la substance cris- talline ainsi obtenue, on ajoute 1 ml de diéthyl éther, après quoi les cristaux scnt.recueillis par filtration, pour obtenir mg (rendement: 84, 2%)de [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5( mésitylènesulfonyloxy)-6 nicotinoyl] -2 acétate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé sont iden- tiques à celles du compose obtenu à l'Exemple 19. De la même manière que ci-dessus, on a obtenu les composés suivants o [(Difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 méthoxy-6 nicotinoyl]-2 acétate d'éthyle o [(Difluoro-2,4 phénylamino)-2 éthylthio-6 fluoro-5 nicotinoylj2 acétate d'éthyle o [(Difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 phénylthio-6 nicotinoyl] -2 acétate d'éthyle Les propriétés physiques de ces composés sont iden- tiques à celles des composés respectifs obtenus aux Exemples 18 et 19. Exemple 21 On met en suspension, dans 37 ml de tétrahydro- * furanne anhydre, 930 mg d'acide ( acétvlamino-3 pyrrolidi- nyl-1)-6(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 nicotinique, et on y ajoute, en refroidissant par de la glace, 760 mg de N,N'-carbonyl diimidazole, après quoi le mélange résul- tant est soumis à réaction à la. température ambiante pendant 12 heures. Ensuite, on ajoute 670 mg d'éthoxycar-À bonylacétate de magnésium au mélange réactionnel, et le mélange résultant est soumis à réaction à 600C pendant 2 heures. On ajoute le mélange réactionnel à un mélange de ml d'acétate d'éthyle et de 50 ml d'eau, et on ajuste son pH à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 2N, apres quoi on sépare la couche organique. On ajoute à la couche orga- nique 50 ml d'eau et on ajuste son pH à 7,0 avec une solu- tion aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On sépare la couche organique, on la lave successivement -avec ml d'eau et 50 ml de solution aqueuse saturée de chloru- re de sodium, et on la sèche sur sulfate de magnésium anhy- dre. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et le résidu ainsi obtenu est purifié par une chro- matographie sur colonne [Wako Silica Gel C-200, éluant: chloroformeéthanol (200:1 en volume), pour obtenir 610 mg (rendement 55, 7%) d' [(acétylamino-3 pyrrolidinyl-1)-6(di- fluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 nicotinoyl]-2 acétate d'éthyle, présentant un point de fusion de-182-184oC. Exemple 22 (1) On met en suspension, dans 94 ml de tétrahydro- furanne anhydre, 2,34 g d'acide (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 hydroxy-6 nicotinique, et on y ajoute, en refroidis- sant par de la glace, 2,00 g de N,N'-carbonyldiimidazole, après quoi le mélange:-résultant est soumis à réaction à la température ambiante, pendant 2 heures. Ensuite, on ajoute au mélange réactionnel, 3,50 g d'éthoxycarbonylacétate de magnésium, et le mélange est soumis à réaction, au reflux, pendant 1,5 heure, après quoi on ajoute le mélange réaction- nel à un mélange de 150 ml d'acétate d'éthyle et 150 ml d'eau, et on ajuste le pH du mélange.a 2,0 avec de l'acide chlorhy- drique 6N. On sépare la couche organique, et on la lave successivement avec 80 ml d'une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et de 80 ml d'eau, après quoi on y ajoute 80 ml d'eau et on ajuste son pH à 2,0 avec de l'a- cide chlorhydrique 6N. On sépare la couche organique, on la lave successivement avec 80 ml d'eau et 80 ml de solu- tion aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et,à la substance cristalline ainsi obtenue, on ajoute 8 ml de diéthyl éther, après quoi les cristaux sont recueillis par filtration, pour obtenir 1,93 g (rendement: 66,2%) de [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 hydroxy-6 nicoti-. - noyl] -2 acétate d'éthyle, présentant un point de fusion de 161-162oC. Point de fusion: 161,5-162 C (recristallisé dans le benzène). IR (KBr) cm: VC-O 1725, 1665 P/N (CDC13) valeurs de S: 1,29 (3H, t, J=7Hz), 3,74 (2H, s), 4,20 (2H, q, J=7Hz), 6,57-7,69 (4H, m), 10,17 (lH, ls), 11,52 (1H, is) De la même manière que ci-dessus, on a obtenu le [fluoro- 5(fluoro-4 phénylaiino)-2 hydroxy-6 nicotinoyl] -2 acétate d'éthyle. Point de fusion: 185 C (avec décomposition) (recris- tallisé dans l'acétate d'éthyle) IR (KBr) cm1 v0O 1715, 1685 R.N- (CDC13) valeurs de: 1,30 H, t, J-7Hz), 3,75 (2H, s), 4,25 (2) On a répété le même mode opératoire que celui in- diqué au point (1) ci-dessus, excepté que la température de réaction et le temps de réaction étaient changés respecti- vement en 600C et 3 heures, pour obtenir le [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 hydroxy-6 nicotinoylj-2 acétate d'éthyle, avec un rendement de 34,5%. Exemple 23 On dissout, dans 30 ml de tétrahydrofuranne anhy- dre, 700 mg d'acide chloro-6(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 nicotinique, et on y ajoute, en refroidissant par de la glace, 1,13 g de N,N'-carbonyldiimidazole, après quoi le mélange résultant est soumis à réaction, à la tempé- rature ambiante, pendant 6 heures. Ensuite, on y ajoute 990 mg d'éthoxycarbonylacétate de magnésium, et le mélange résultant est soumis à réaction, à 55 C, pendant 2 heures, après quoi on ajoute le mélange réactionnel à un mélange de ml d'acétate d'éthyle et 65 ml d'eau. On ajuste son pH à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 6N. On sépare la couche organique et on ajoute 30 ml d'eau, après quoi on ajuste son pH à 7,5 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbo- nate de sodium. On sépare la couche organique, on la lave successivement avec 30 ml d'eau et 30 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite et le résidu ainsi obte- nu est purifié par une chromatographie sur colonne [ Wako Silica Gel C200, éluant: benzène], pour obtenir 680 mg (rendement: 78,9%) de [chloro6(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 nicotinoyl] -2 acétate d'éthyle. Les propriétés physiques sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 19. De la même manière que précédemment, on a obtenu les composés suivants: o [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 méthoxy-6 nicotinoyl] -2 acétate d'éthyle o [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 éthylthio-6 fluoro-5 nicotinoyll -2 acétate d'éthyle. o [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 phénylthio-6 nicotinoyl] -2 acétate d'éthyle o [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5(triméthyl-2,4,6 benzènesulfonyloxy)-6 nicotinoyl]-2 acétate d'éthyle o [(acétyl-4 pipérazinyl-1)-6(difluoro-2,4 phénylami- no)-2 fluoro-5 nicotinoyll -2 acétate d'éthyle Les propriétés physiques de ces composés sont iden- tiques à celles des composés respectifs obtenus aux Exemples 18 et 19. Exemple 24 (1) On met en suspension, dans 3 ml de chlorure de mé- thylène, 280 mg d'acide (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluo- ro-5 méthoxy-6 nicotinique, et on ajoute, à la température ambiante, 580mg de chlorure de thionyle et une goutte de N,N-diméthylformamide, après quoi le mélange résultant est soumis à réaction, au reflux, pendant 2 heures. Le sol- vant et le ahlorure de thionyle en excès sont éliminés par distillation sous pression réduite, et on dissout la subs- tance cristalline ainsi obtenue dans 6 ml de chlorure de méthylène. (2) On dissout, dans 6ml de tétrahydrofuranne anhydre, 590 mg de diphénylméthyl éthyl malonate, et on y ajoute, à -20 C, 90 mg d'hydrure de sodium (pureté: 50%), après quoi le mélange résultant est soumis à réaction, à une tempé- rature de 0 à 100C pendant 1 heure. Ensuite, on refroidit le 39 mélange réactionnel à -20oC, et on fait tomber goutte à gout- te dans celui-ci, à la même température, la solution de chlo- rure de méthylène obtenue au point (1) ci-dessus, après quoi le mélange résultant est soumis à réaction à une tempé- rature de -20 à -10 C pendant 30 minutes. On ajoute au mé- lange réactionnel 120 mg d'acide acétique, et le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, après quoi, on ajoute au résidu ainsi obtenu, 20 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau. On ajuste son pH à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On sépare la couche organique, on la lave successivement avec 10 ml d'eau et 10 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et, au résidu ainsi ob- tenu, on ajoute 5 ml de diisopropyl éther, après quoi, les cristaux sont recueillis par filtration, pour obtenir 430 mg (rendement 79,2%) de diphényldimithyléthyl (difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 méthoxy-6 nicotinoylmalonate. Point de fusion: 130-131 C (recristallisé dans un mé- lange benzène-n-hexane (10:1 en volume)). IR (KBr) cm e: vC=O 1740,- 1730(étroit) RMN (CDC13) valeurs de S- 1,24 (3H, t, J-7Hz), 3;94 (3H, s), 4,28 (2H, q, J=7Hz), 5,'14 (11H, s), 6, 40-7,64 (14H, m), 7170-8,20 (1H, m), 11,10 (1H, ls) (3) On dissout, dans 2 ml d'anisole, 200 mg de diphé- nylméthyl éthyl (difluoro-2,4 phénylamino)--2 fluoro-5 métho- xy-6 nicotinoyl.-malonate, et on y ajoute, en refroidissant par de la glace, 2 ml d'acide trifluoroacétique, après quoi le mélange résultant est soumis à réaction à la même température pendant 10 minutes. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et à la substance cris- talline ainsi obtenue, on ajoute 2 ml de diisopropyl éther, après quoi les cristaux sont recueillis par filtration, pour obtenir 120 mg (rendement: 94,3%) de [(difluoro-2,4 phényl- amino)-2 fluoro-5 méthoxy-6 nicotinoyl -2 acétate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé sont iden- tiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 18. Exemple 25 On dissout, dans 2 ml d'acétate d'éthyle, 100 mg de [(difluoro-2,4 phénylamirno)-2 fluoro-5 hydroxy-6 nico- tinoyl3-2 acétate d'éthyle, et on y ajoute, en refroidissant par de la glace, une solution de diéthyl éther contenant mg de diazométhane, après quoi-le mélange résultant est soumis à une réaction, à la température ambiante, pendant minutes. Ensuite, on ajoute au mélange réactionnel de l 'acide acétique jusqu'à ce qu'il ne se produit plus de mousse dans le mélange réactionnel. Ensuite, le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite et, à la substance cristalline ainsi obtenue, on ajoute de 2 ml de diisopropyl éther, après quoi les cristaux sont recueillis par filtra- tion, pour obtenir 80 mg (rendement: 77,0%) de [(diFluo- ro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 méthoxy-6 nicotinoyl]-2 acétate d'éthyle. Les propriétés.physiques de ce composé sont iden- tiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 18. Exemple 26 On dissout, dans 4 ml de chlorure de méthylène, 400 mg de [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 hydroxy-6 nicotinoyl -2 acétate d'éthyle, et on y ajoute, en refroi- dissant par de la glace, 300 mg de chlorure de triméthyl-2,4,6 benzènesulfonyle et 150 mg de triéthylamine, après quoi le mélange résultant est soumis à réaction, à la température ambiante, pendant 2 heures. Ensuite, au mélange réactionnel, on ajoute 4 ml de chlorure de méthylène et-4 ml d'eauet on sépare la couche organique, on la lave successivement avec 4 ml d'eau et 4 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation sous pres- sion réduite, et à la substance cristalline ainsi obtenue, on ajoute 2 ml de diéthyl éther, après quoi les cristaux sont recueillis par filtration, pour obtenir 520 mg (rendement: 85,8%) de [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5(trimé-. thyl-2,4,6 benzènesulfonyloxy)-6 nicotinoylj-2 acétate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé sont iden- tiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 19. De la même manière que précédemment, on a obtenu les composés suivants: - o [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 méthanesul- fonyloxy-6 nicotinoyl]-2 acétate d'éthyle Point de fusion: 98-99oC (recristallisé dans le benzène) _-1 IR (KBr) cm: vC=O 1730 RMN (CDC13) valeurs de S: 1t27 (3H, t, J=7Hz), 3,28 (3H, s), 3,93 (2H, s), 4,23 (2H, q, J=7Hz), 6, 63-7,43 (2H, m), 7,70-8,23 (m) 10,78 (1H, l s) } (2H), 7,97 (d, J=9Hz) o [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5(triisopro- pyl-2,4,6 benzènesulfonyloxy)-6 nicotinoylj-2 acé- tate d'éthyle Les propriétés physiques de ce composé sont iden- tiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 19. Exemple 27 On dissout, dans 1,5 ml N,N-diméthylformamide, mg de t chloro-6(difluoro2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 nicotinoyl -2 acétate d'éthyle, et on y ajoute 70 mg de thiophénol et 60 mg de triéthylamine, après quoi le mélange réactionnel est soumis à réaction à la température am- biante pendant 1 heure. Ensuite, au mélange réactionnel, on ajoute 20 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau, et on ajuste son pH à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On sépare la couche organique, on la lave successivement avec ml d'eau et 10 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation sous pres- sion réduite, et à la substance cristalline ainsi obtennue, on ajoute 5 ml de n-hexane, après quoi les cristaux sont re- cueillis par filtration, pour obtenir 170 mg (rendement: 94,6%) de [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 phényl- thio-6 nicotinoylj-2 acétate d'éthyle. Les propriétés phy- siques de ce composé sont identiques à celles du compose obtenu à l'Exemple 19. Exemple 28 On dissout, dans 1 ml de N,N-diméthylformamide, mg de [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 (trimé- thyl-2,4,6 benzène-sulfonyloxy)-6 nicotinoylj-2 acétate d'éthyle, et on y ajoute 17 mg d'éthanethiol et 28 mg de triéthylamine, après quoi le mélange résultant est soumis à réaction, à la température ambiante, pendant 4 heures. En- suite, au mélange réactionnel, on ajoute 3 ml d'acétate d'é- thyle et 3 ml d'eau, et on ajuste son pH à 1,0 avec de l'a- cide chlorhydrique 2N. On sépare la couche organique, on la lave successivement avec 2 ml d'eau et 2 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sè- che sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et le résidu ainsi obtenu est purifiépar une chromatographie sur colonnef Wako Silica Gel C-200, éluant: mélange benzène-n-hexane (1:2 en volume)1, pour obtenir 50 mg (rendement: 67,4%) de [(di- fluoro-2,4 phénylamino)-2 éthylthio-6 fluoro-5 nicotinoyl]-2 acétate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 19. De la même manière que ci-dessus, on a préparé le [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 phénylthio-6 nicoti- noyl]-2 acétate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exem- ple 19. Exemple 29 On dissout, dans 5 ml de chloroforme,500 mg de [chloro-6(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 nicotinoyl] -2 acétate diéthyle, et on y ajoute 260 mg de dichlorhydrate d'amino-3 pyrrolidine et 500 mg de triéthylamine, après quoi le mélange résultant est soumis à réaction, au reflux, pen- dant 1,5 heure. Ensuite, on ajoute le mélange réactionnel à un mélange de 5 ml de chloroforme et de 5 ml d'eau, et on sépare la couche organique, on la lave successivement avec ml d'eau et 5 ml de solutcion, aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhy- dre. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et, à la substance cristalline ainsi obtenue,on ajoute 2 ml de diisopropyl éther, après quoi, les cristaux sont re- cueillis par filtration,pour obtenir 480 mg (rendement 84,7%) d' [(amino3 pyrrolidinyl-1)-6(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 nicotinoylî -2 acétate d'éthyle, présentant un point de fusion de 140-1420C. IR (KBr) cm-1 vC=O 1730 FM (DMSO-d6) valeurs d S: 1,22 (3H, t, J=7Hz), 1, 50-2,30 (2H, m), 3,30-4,40 (9H, m), 6,80-7,60 (2H, m), 7,81 (1H, d, J=14Hz), 8,00-8,70 (1H, m), 11,45 (1H, ls) Exemple 30 On dissout, dans 1,5 ml d'éthanol, 140 mgde pipé- razine anhydride, et à la solution résultante, on ajoute, par fractions, 150 mg de[chloro-6(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 nicotinoyl] -2 acétate d'éthyle, et le mélange résul- tant est soumis à réaction, à la température ambiante, pen- dant 30 minutes. Ensuite, on ajoute le mélange réactionnel à un mélange de 5 ml de chloroforme et de 5 ml d'eau, et on sépare la couche organique, on la lave successivement avec 3 ml d'eau et 3 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation sous pres- sion réduite, et à la substance cristalline ainsi obtenue, on ajoute 2 ml de n-hexane, après quoi les cristaux sont re- cueillis par filtration, pour obtenir 70 mg (rendement: 41,2%) de f(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5(pipérazi- nyl-1)-6 nicotinoyli_2 acétate d'éthyle. Point de fusion: 121-123"C (recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle-n-hexane (10:1 en volu-- me)) IR (KBr) cm- vC=O 1745, 1730(étroit) RMN (CDC13) valeurs de: 1,30 (3H, t, J=7Hz), 2,76-3,10 (4H, m), 3,55-4,00 (6H, m), 4,21 (2H, q, J=7Hz), 6,40-7,20 (2H, m), 7,47 (1H, d, J=14Hz), 7,75-8,35 (1H, m), 11,10 (1H, is) Exemple 31 On met en suspension, dans 1,5 ml de chloroforme, mg de dichlorhydrate d'amino-3 pyrrolidine, et on y ajou- te 110 mg de triéthylamine, après quoi le mélange résultant est soumis à réaction, à la température ambiante, pendant minutes. Ensuite, on y ajoute 150 mg de [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5(triméthyl-2,4,6 benzenesulfonylo- xy)-6 nicotinoyl]-2 acétate d'éthyle, et le mélange résul- tant est soumis à réaction, à la température ambiante, pen- dans 1,5 heure. Ensuite, au mélange réactionnel, on ajoute ml de chloroforme et 5 ml d'eau, et on sépare la couche organique, on la lave successivement avec 5 ml d'eau et 5 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et en- suite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le sol- vant est éliminé par distillation sous pression réduite, et, à la substance cristalline ainsi obtenue, on ajoute 2 ml de diisopropyl éther, après quoi les cristaux sont recueillis par filtration,' pour obtenir 110 mg (rendement: 93,2%) d'[(amino-3 pyrrolidinl-1) -6(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 nicotinoyl]-2 acétate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 29. Exemple 32 On dissout, dans 2 ml de chlorure de méthylène, mg de pipérazine anhydre, et on y ajoute, en refroidis- sant par de la glace, 200 mg de [(difluoro-2,4 phénylami- no)-2 fluoro-5 (triméthyl-2,4,6 benzènesulfonyloxy)-6 nico- tinoyl!-2 acétate d'éthyle, après quoi le mélange résultant est soumis à réaction, à la même température, pendant 40 mi- nutes. Ensuite, on ajoute le mélange réactionnel à un mé- lange de 10 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau, et on sé- pare la couche organique, on la lave successivement avec 2 ml de solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de so- dium et 2 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de so- dium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhy- dre. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et,à la substance cristalline ainsi obtenue, on ajoute lmlden-hexane, après quoi les cristaux sont recueil- lis par filtration,pour obtenir 110 mg (rendement: 69,9%) de [(difluoro-2, 4 phénylamino)-2 fluoro-5(pipérazinyl-1)-6 nicotinoyli-2 acétate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 30. Exemple 33 On dissout, dans 1 ml de chloroforme, 100 mg de d' [(amino-3 pyrrolidinyl1)-6(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 nicotinoyl]-2 acétate d'éthyle, et on y ajoute 26 mg d'anhydride acétique, après quoi le mélange réactionnel est soumis à réaction à la température ambiante, pendant 30 mi- nutes. Ensuite, on ajoute le mélange réactionnel à un mé- lange de 1 ml d'eau et 1 ml de chloroforme, et on sépare la couche organique, on la lave successivement avec 1 ml d'eau et 1 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et, à la substance cristalline ainsi obtenue, on ajoute 0,5 ml de diisoproyl éther, après quoi les cristaux sont re- cueillis par filtration, pour obtenir 80 mg (rendement 72,8%) d' [(acétylamino-3 pyrrolidinyl-1)-6(difluoro-2,4 phényla- mino)-2 fluoro-5 nicotinoyli-2 acétate d'éthyle. Les pro- priétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 19. De la même manière que précédemment, on a obtenu 1' (acétyl-4 pipérazinyl1)-6(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 nicotinoyl]-2 acétate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 19. Exemple 34 On dissout, dans 58 ml de N,N-diméthylformamide, ,80 g de [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5(triisopro- pyl-2,4,6 benzènesulfonyloxy)-6 nicotinoyl]-2 acétate d'é- thyle, et on y ajoute 1,24 g thiophénol et 1,23 g de triéthyl- amine, après quoi le mélange réactionnel est soumis à réac- tion, à la température ambiante, pendant 4 heures. Ensuite, au mélange réactionnel, on ajoute 400 ml d'acétate d'éthyle et 200 ml d'eau, et on règle son pH à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 2N. On sépare la couche organique, on la lave successivement avec 200 ml d'eau et 200 ml de solution aqueu- se saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et, à la sustance cris- talline ainsi obtenue, on ajoute 50 ml de n-hexane, après quoi les cristaux sont recueillis par filtration,pour obte- nire 3,99 g (rendement 95,6%) de [(difluoro-2,4 phénylami- no)-2 fluoro-5 phénylthio-6 nicotinoyl -2 acétate d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composés obtenu à l'Exemple 19. De la même manière que précédemment, on a obtenu le [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 éthy&hio-6 fluoro-5 nicoti- noyl1-2 acétate d'éthyle. Les propriétés de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 19. Exemple 35 On met en suspension, dans 10 ml d'acétonitrile anhy- dre, 1,00 g de [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 hydro- xy-6 nicotinoyi -2 acétate d'éthyle, et on y ajoute, en re- froidissant par de la glace, 390 mg de triéthylamine et 670mg de chlorure de diéthylphosphoryle, après quoi le mélange ré- sultant est soumis à réaction, à la température ambiante, pendant 1,5 heure. A ce mélange réactionnel, on ajoute 50 ml de chlorure de méthylène et 50 ml d'eau, et on sépare la couche organique, on la lave avec quatre fractions de 50 ml d'eau, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhy- dre. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, etau résidu ainsi obtenu, on ajoute 15 ml de n-hexa- ne, après quoi les cristaux ainsi déposés sont recueillis par filtration, pour obtenir 1,26 g (rendement: 91,0%) de [diéthoxyphosphinyloxy-6 (difluoro-2,4 phénylamino)-2 flu- ro-5 nicotinoyl -2 acétate d'éthyle ayant un point de fusion de 127-130 C. Point de fusion: 131,5-133 C (recristallisé dans le benzène) IR (KBr) cm l v= 1740 RMN (CDC13) valeurs de: 1,30 (3H, t, J=7Hz), 1,t33 (3H, t, J=7Hz), 1,35 (3H, t, J=7Hz), 3,95 (2H, s), 4,15 (2H, q, J=7Hz), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 4,30 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,35 (2H, m), 7>96 (1H, d, J=9Hz), 8J15-8t75 (1H, m), 11,05 (1H, Is) De la même manière que précédemment, on a obtenu le I(difluoro-2,4 phénylamino)-2 diphénoxyphophinyloxy-6 fluo- ro-5 nicotinoyl]-2 acétate d'éthyle. Point de fusion: 85-860C (recristallié dans le diéthyl éther) IR (KBr) cm1 C=0 1740 RMN (CDC13) valeurs de: 1,25 (3H, t, J=7Hz), 3,90 (2H, s), 4, 20 (2H, q, J=7Hz), 6,30-7,60 (m) (12H), 7,22 (ls) J 7?75-8,55 (2H, m), 11, 07 (1H, ls) *Exemple 36 On dissout, dans 14 ml de chlorure de méthylène, 1,40g de [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 éthylthio-6 fluoro-5 nico- tinoyl1-2 acétate d'éthyle, et on y ajoute, en refroidissant par de la glace, 1,59 g d'acide m-chloroperbenzoique (pure- té: 80%), après quoi le mélange réactionnel est soumis à réaction, à la température ambiante, pendant 3 heures. Les précipités sont éliminés par filtration, et ensuite, on ajou- te 10 ml d'eau au filtrat ainsi obtenu, après quoi on ajuste le pH de ce dernier à 7,5 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. On sépare la couche orga- nique, on la lave successivement avec 10 ml d'eau et 10 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et, au résidu ainsi obtenu, on ajoute 10 ml de diéthyl éther, après quoi les cristaux ainsi déposés sont recueillis par filtration, pour obtenir 1,28 g (rendement: 84,6%') de [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 éthanesulfonyl-6 fluoro-5 nicotinoyl]-2 acé- tate d'éthyle présentant un point de fusion de 113-114,5 C. Point de fusion: 114-115 C (recristallisé dans le diisopropyl éther) IR (KBr) cm-: C=O 1740 RMN (CDC13) valeurs de: 1,24 (3H, t, J=7Hz)., 1727 (3H, t, J=7Hz), 3f27 (2H, q, J=7Hz), 4,00 (2H, s), 4,18 (2H, q, J=7Hz), 6/55-7;10 (2H, m), 7,70-8,30 (m) 10,60 (1H, 1 s), 8,03 (d, J=9Hz) (2H), De la même manière que précédemment, on a obtenu le L[benzènesulfonyl-6(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 ni- cotinoylj-2 acétate d'éthyle. Point de fusion: 140-1410C (recristallisé dans l'a- cétate d'éthyle) IR (KBr) cm-1 v=O 1740 RMN (CDC13) valeurs deS: 1,27 (3H, t, J=7Hz), 4,01 (2H, s), 4f21 (2H, q, J=7Hz), 6140-7r00 (2H, m), 7/20-8; 20 (m) 10;72 (1H, ls) (7H), 8y}802 (d, J=9Hz) Exemple 37 On dissout, dans 20 ml de chlorure de méthylène, 2,0g de [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 phénylthio-6 nico- tinoyl]-2 acétate d'éthyle, et on y ajoute, en refroidissant par de la glace, 1,04g d'acide m-chloroperbenzoique (pureté: %), après quoi le mélange résultant est soumis à réaction à la même température pendant 5 heures. Ensuite, les préci- pités sont éliminés par filtration, et on ajoute 20 ml d'eau au filtrat ainsi obtenu, après quoi on ajuste le pH de ce dernier à 7,5 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogéno- carbonate de sodium. On sépare la couche organique, on la lave avec 20 ml d'eau, et ensuite on la sèche sur sulfate 257630S de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distilla- tion sous pression réduite, et le résidu ainsi obtenu est purifié par une chromatographie sur colonne [Wako Silica Gel C-200, éluant: benzèneacétate d'éthyle (50:1 en volume)], pour obtenir 1,39 g (rendement: 67,1%) de lbenzènesulfi- nyl-6(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 nicotinoyl]-2 acé- tate d'éthyle, présentant un point de fusion de 105-106,5 C. Point de fusion: 107-107,5 C (recristallisé dans le diisopropyl éther) -1 IR (KBr) cm1: vc=O 1730 RMN (CDC13) valeurs de S: 1,25 (3H, t, J=7Hz), 3, 97 (2H, s), 4,21 (2H, q, J=7Hz), 6,60-8>00 (8H, m), 8,30-8,85 (1H, m), 10, 90 (1H, ls) De la même manière que ci-dessus, on a obtenu le [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 éthanesulfinyl-6 fluoro-5 ni- cotinoyl]-2 acétate d'éthyle. Point de fusion: 115-116 C (recristallisé dans le diisopropyl éther) IR (KBr) cm1 vc=o 1735 RMN (CDC13) valeurs de S 1,29 (3H, t, J=7Hz), 1,31 (3H, t, J=7Hz), 3y08 (2H, q, J=7Hz), 4,03 (2H, s),. 4,23 (2H, q, J=7Hz), 6,65-7,15 (2H, m), 7,97 (1H, d, J=9Hz), 8y40-9;00 (1H, m), ,88 (1H, ls) Exemple 38 On met en suspension, dans 10 ml d'acétonitrile anhy- dre, 1,05 g de [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 hydro- xy-6 nicotinoyl]-2 acétate d'éthyle, et on y ajoute, en re- froidissaht par de la glace, 450 mg de triéthylamine et 1,22 g de diphénylphosphorylazide, après quoi le mélange résultant est soumis à réaction à la température ambiante pendant 4 heures. A ce mélange réactionnel, on ajoute 50 ml d'acétate d'éthyle et 50 ml d'eau, et on sépare la couche organique, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation sous pres- sion réduite, et le résidu ainsi obtenu est purifié par une chromatographie sur colonne [ Wako Silica Gel C-200, éluant: benzène, pour obtenir 550 mg (rendement: 48,9%) d'; [azi- do-6(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 nicotinoyl] -2 acé- tate d'éthyle présentant un point de fusion de 130-131 C. Point de fusion: 130,5-131,5 C (recristallisé-dans le benzène) IR (KBr) cm1: VN 2130, vC=O 1750 RMN (CDC13) valeurs de; 1,29 (3H, t, J=7Hz), 3,92 (2H, s), 4,25 (2H, q, J=7Hz), 6160-8,45 (4H, m), ;94 (1H, ls) Exemple 39 On met en suspension, dans 2 ml de benzène, 200 mg d' (acétylamino-3 pyrrolidinyl-1)-6(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5nicotinoyl]-2 acétate d'éthyle, et on y ajoute 100 mg de N,N-diméthylformamide diméthylacétal, après quoi le mé- lange résultant est soumis à réaction, au reflux, pendant 7 heures. Ensuite, les cristaux ainsi déposés sont recueillis par filtration et lavés avec 2 ml de diéthyl éther, pour ob- tenir 180 mg (rendement: 88,1%) d' (acétylamino-3 pyrrolidi- nyl-1)-7(difluoro-2,4 phényl)-l fluoro-6 dihydro-l,4 oxo-4 naphtyridine-1, 8 carboxylate-3 d'éthyle ayant un point de fusion de 233-2360C. Point de fusion: 234-2360C (recristallisé dans un mé- lange acétone-méthanol (1:1 en volume)) RMN (CDC13)valeurs de: 1,33 (3H, t, J=7Hz), 1,76-2,47 (m)} 2,10 (s) 3,13-4,02 (4H, m), 4f02-4;93 (m)} 4132 (q, J=7Hz) 6,78-7,70 (4H, m), 8,10 (1H, d, J=8Hz), 8,31 (1H, s) De la même manière que précédemment, on a obtenu 1'(acétyl-4 pipérazinyl-1)-7 (difluoro-2,4 phényl)-1 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine -1,8 carboxylate-3 d'éthyle. Rendement: 84,2% Point de fusion: 219-2200C (recristallisé dans l'a- cétone) Exemple 40 On met en suspension, dans 2 ml de benzène, 200 mg de [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 hydroxy-6 nicoti- noyl1-2 acétate d'éthyle, et on y ajoute 87 mg de N,N-dimé- thylformamide diméthylacétal, après quoi le mélange résul- tant est soumis à réaction, au reflux, pendant 10 heures. Les cristaux ainsi déposés sont recueillis par filtration. Aux cristaux ainsi obtenus, on ajoute 0,5 ml de méthanol et 1 ml d'eau, et on règle le pH à 1,0 avec de l'acide chlorhy- drique 2N. Après quoi, les cristaux ainsi déposés sont re- cueillis par filtration, pour obtenir 80 mg (rendement 38,9%) de (difluoro-2,4 phényl)-1 fluoro-6 dihydro-1,4 hydroxy-7 oxo-4 naphtyridine -1,8 carboxylate-3 d'éthyle présentant un point de fusion de 243-248oC. Point de fusion: 250-252oC (recristallisé dans un mélanqe acétoneméthanol (1:1 en volume)) IR (KBr) cm: vC=O 1720 RMN (TPA-d1) valeurs de 5: 1,51 (3H, t, J=7Hz), 4,70 (2H, q, J=7Hz), 7,00-8,10 (3H, m), 8,30 (1H, d, J=8Hz), 9,11 (1H, s) De la même manière que précédemment, on a obtenu le fluoro-6(fluoro-4 phényl)-1 dihydro-1,4 hydroxy-7 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle. Point de fusion: 252-253oC (recristallise dans un mélange acétoneméthanol (1:1 en volume)) IR (KBr) cm: C=O 1730(étroit), 1700 RMN (TFA-d1) valeurs de S À 1,50 (3H, t, J=7Hz), 4,64 (2H, q, J=7Hz), 7,15-7,84 (4H, m), 8,20 (1H, d, J=9Hz), 9,02 (1H, s) Exemple 41 On met en suspension, dans 4 ml de benzène, 200 mg de [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 méthoxy-6 nico- tinoyl1-2 acétate d'éthyle, et on y ajoute 71 mg de N,N-di- méthylformamide diméthylacétal, après quoi le mélange résul- tant est soumis à réaction, au reflux, pendant 9 heures. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et,au résidu ainsi obtenu, on ajoute 2 ml de diéthyl éther, après quoi, les cristaux ainsi déposés sont recueillis par filtration, pour obtenir 130 mg (rendement: 63,3%) de (difluoro-2,4 phényl)-1 fluoro-6 dihydro-1,4 méthoxy-7 oxo-4 naphtyridinel,8 carboxylate-3 d'éthyle présentant un point de fusion de 190-192 C. Point de fusion: 193-194 C (recristallisé dans l'acétate d'éthyle) -1 IR (KBr) cm: VC=O 1730 RMN (CDC13) valeurs de: 1,38 (3H, t, J=7Hz), 3,78 (3H, s), 4,39 (2H, q, J=7Hz), 6,82-7,82 (3H, m), 8,22 (1H, d, J=9Hz), 8,46 (1H, s) De la même manière que précédemment, on a obtenu les composés présentés dans le Tableau 6 Tableau 6 o F COOEt 2N R F F Composé Propriétés physiques ,.. _. R2 Point de fusion IR (KBr) (.o.. cm- RMN (CDC13> valeurs de S 1,C) cm-l VC=O3 Me 174-177 174, 1,35 (3H, t, J=7Hz), 2;35 (3H, s), e0 1740, (recristallisé 1700(étroit) 2,46 (6H, s), 4r34 (2H, q, J=7Hz), Me O-SO3 dans le chloro- 3 forme) 6762-7t57 (5H, m), 8y41 (1H, s), Me 8t47 (1H, d, J=8Hz) _.I . " 187-188 135 1,39 (3H, t, J=7Hz), 3.12 (3H, s), MeSO3- 1735 Meso 3- (re cris tal'lisé MeS3 tdarecristaéllisé I4,35 (2H, q, J=7Hz), 6,89-7.,80 dans l'acetone) (3H, m), 8,46 (1H, d, J=9Hz), 8t50 (1H, s) . __...,,. -4 o o n Exemple 42 On dissout, dans 3 ml de benzène, 160 mg de |(difluo- ro-2.4 phénylamino)-2 éthylthio-6 fluoro-5 nicotinoyi]-2 acé- tate d'éthyle, et on y ajoute 72 mg de N,N-diméthylformamide diméthylacétal, après quoi le mélange résultant est soumis à réaction, au reflux, pendant 2,5 heures. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et le résidu ainsi obtenu est purifié par une chromatographie sur colonne [Wako Silica Gel C-200 éluant: benzèneacétate d'éthyle (10:1 en volume), pour obtenir 115 mg (rendement 70,1%) de (difluoro-2,4 phényl)-1 éthylthio-7 fluoro-6 dihydro-l,4 oxo-4 naphtyridine -1,8 carboxylate-3 d'éthyle, présentant un point de fusion de 169,5-171 C. Point de fusion: 170-171 C (recristallisé dans l'a- cétate. d'éthyle) IR (KBr) cm': VO 1730 RMN (CDC13) valeurs de S: 1,08 (3H, t, J=7Hz), 1,38 (3H, t, J=7Hz), 2,-79 (2H, q, J=7Hz), 4,38 (2H, q, J7Hz), 6,88-7,83 (3H, m), 8,10 (1H, d, J=9Hz), 8,48 (1H, s) De la même manière que précédemment, on a obtenu le (difluoro-2,4 phényl)-l fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 phényl- thio-7 naphtyridine -1,8 carboxylate-3 d'éthyle. Point de fusion 218,5-220 C (recristallisé dans un mélange acétoneméthanol (1:1 en volume)) IR (KBr) cm: vCO0 1730, 1700(étroit) RMN (CDC13) (valeurs de 5: 1,36 (3H, t, J=7Hz), 4,33 (2H, q, J=7Hz), 6,44-7,55 (m) 8812 (1H, d, J=9Hz), (8H), 7,25 (s) 8,33 (1H, s) Exemple 43 On met en suspension, dans 4 ml de toluène, 200 mg de [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 hydroxy-6 nico- tinoy11 -2 acétate d'éthyle, et on y ajoute 200 mg de N,N-di- méthylformamide dinéopentylacétal, après quoi le mélange ré- sultant est soumis à réaction à la température ambiante pen- dant 4 heures. Les cristaux ainsi déposés sont recueillis par filtration et aux cristaux, on ajoute 5 ml d'éthanol et ml d'eau, après quoi on ajuste le pH à 1,0 de l'acide chlorhydrique 2N. Ensuite les cristaux ainsi déposés sont recueillis par filtration, pour obtenir 155 mg (rendement: 75,4%) de (di- fluoro-2,4 phényl)-l fluoro-6 dihydro-l,4 hydroxy-7 oxo-4 naphthyridine-1, 8 carboxylate-3 d'éthyle, présentant un point de fusion de 244-2480C. Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exem- ple 40. De la même manière que ci-dessus, on a obtenu le fluo- ro-6(fluoro-4 phényl)-1 dihydro-1,4 hydroxy-7 oxo-4 naphthy- ridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle, avec un rendement de 72,8%. Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 40. Exemple 44 (1) On dissout, dans 6 ml de chlorure de méthylène, 300 mg de [(difluoro2,4 phénylamino)-2 fluoro-5(triméthyl-2,4,6 benzène..sulfonyloxy)-6 nicotinoylI-2 acétate d'éthyle, et on y ajoute 135 mg de N,Ndiméthylformamide diméthylacétal et 115 mg d'anhydride acétique, après quoi le mélange résul- tant est soumis à réaction, à la température ambiante, pen- minutes. Au mélange réactionnel, on ajoute 0,31 ml d'aci- de chlorhydrique 2N et 3 ml d'éthanol, et le mélange résul- tant est soumis à réaction à la température ambiante pendant 1 heure, après quoi on y ajoute 6 ml de chlorure de méthylène et 6 ml d'eau. On sépare la couche organique, on la lave avec 6 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et, à la substance cristalline ainsi obtenue, on ajoute 2 ml de diisopropyl éther, après quoi les cristaux sont re- cueillis par filtration, pour obtenir 260 mg (rendement: ,1%) de (difluoro-2,4 phényl)-l fluoro-6 dihydro-l,4 oxo-4(triméthyl-2,4,6 benzènesulfonyloxy)-7 naphtyridi- ne-1,8 carboxylate-3 d'éthyle présentant un point de fusion de 170- 173 C. Les propriétés physiques de ce composé sont identi- ques à celles du composé obtenu à l'Exemple 41. De la même manière que précédemment, on a obtenu les composés présentés dans le Tableau 7. Tableau 7 O F IfCOOEt 2N RF R 2 ' N ' F' F Composé Composeé Propriétés physiques Rendement R2 Point de fusion IR (KBr) R *DC valeurs de (CoC) cm- 3% (ocii j RMN(*CDCl3> euM*CC3 alusd cm:C=O MeO- Identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 41 85,2 --,... À,.,,._,,,,,...,..... 219-221 (recristallisé C1- dans acétone- 92 5 méthanol (1:1 en volume)) _ _,... , __. , ,. , , , r, i-Pr 177-178 1,17 (12H, d, J=7Hz), P (rkecristallisé 1730, 1,33 (6H, d, J=7Hz), 77,6 i-Prt SO3- dans acetate d'- 1690 139 3H, t, J7z, thyle -n-hexane lt39 (3H, t, J=7Hz), i-Pr (10:1 en volume) 2,70-3, 30 (1H, m), n suite - on Tableau 7 (suite) 3,60-4,60 (m) (4H), 4,36 (q, J-7Hz) 6,58-7,65 (m) ,....... _,, .,.. . .. -,, 1,22 (3H, t, J=7Hz), O 151-152 1730, 1137 (3H, t, J=7Hz), 85;.0 il. (recristallisé 1695 3,07 (2H, q, J-7Hz), EtS- dans l'acétate d'éthyle) 4y34 (2H, q, J=7Hz), d 'éthyle) 6192-7,93 (3H, m), 81,42 (1H, d, J=9Hz), 8y66 (1H, s) n -suite- 3,60-4t60 (m)\ 4H t Tableau 7 (suite) 194-196.1/36 (3H, t, J=7Hz), 0 (recristallisé 1735, 4734 (2H, q, J=7Hz), 75,3 S- dans acétone1695(étroit 6,81-7>75 (8H, m), méthanol (5:1 en volume)) 8136 (1H, d, J=8t5Hz), 8,55 (1H, s) __ 216,5-217,5 _ 1,21 (3H, t, J=7Hz), Orerstlls 1137 (3H, t, J=7Hz), (recristallisé dans acétate d'é-. 1730, 3722 (2H, q, J=7Hz), 91,9 EtS- thyle-éthanol(l: 1700étroit) 4,36 (2H, q, J=7Hz), en volume)) O[[È. 6,91-7;82 (3H, m), 8,57 (1H, d, J=9Hz), 8,62 (1H, s) 212213 1,35 (3H, t, J=7Hz), 0 (recristallisé 1740, 4;30 (2H, q, J=7Hz), 91,2 dans acetone- 1700(étroit 6,58-7;86 (8H, m), IJ 1 ethanol (1:1 en O volume)) 8150 (1H, d, J=8t5Hz), 8750 (1H, s) - suite- Tableau 7 (suite) O 133-134 lt27 (6H, t, J=7Hz), 0 133-134 O Il (recristallisé 1738 (3H, t, J=7Hz), (recristallisé (EtO) PO- dans acétate 1730(étroit3?98 (4H, q, J=7Hz), 7215 d'éthyle- n-he-. x2 d'éthyle- n-he-1685 4r37 (2H, q, J=7Hz), xane (10:1 en volume)) 67817182 (3H, m), 8t43 (1H, d, J=8,5Hz), ___ __ __ __ _ 8,50 (1H, s) O 147148 *1130 (3H, t, J=7Hz), ll (recristallisé 1725(étroit)4126 (2H, q, J=7Hz), 82,7 " 0 >-) PO- dans acétate ( O)2PO d'éthyle-nhexane 1680 67608/11 (13H, m), o v...j d ' ethyle-n-hexane (10:1 en volume)) 8f56 (1H, d, J=9Hz), __ ___ ___ _._ _ 8 75 (1H, s) -177 1,39 (3H, t, J=7Hz), -177 1725(étroit 4,36 (2H, q, J=7Hz), N3- 1680, 684-7;75 (3H, m), 74t5 2110 (VN) 8129 (1H, d, J=9Hz), 8748 (1H, s) Hr AcN L c N- Identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 39861 1 Note: * CDC13 a été remplacé par DMSO-d6 pour la mesure. (2) On a répété le même mode opératoire que celui indiqué au point (1) cidessus, excepté que le NN-diméthylformamide diméthylacétal a été remplacé par l'un des (formamide N,N-di substitué) acétals présentés dans le Tableau 8, pour obtenir les résultats présentés dans le Tableau 8 Tableau 8 O -O F COOEt (formamide N,N-di- F COOFt g NH Fsubstitué) acétal R2 NtH F Ac20 tR2F F 2 F F Composé Ren- 2 (formamide N,N-di dé eet Propriétés physiques R substitué) acétal ( du, composé attendu substitué) acétal Identiques à celles MeO- Me NC / 82,3 du composé obtenu e2NCÂàD l'Exemple 41 H AcN.comme ci-dessus Identiques à celles NCN N7. Jdu composé obtenu ___ _ 8 2,3.a l'Exemple 39 0- comme Me2N - Exemple 45 (1) A 4 ml de toluène, on ajoute 540 mg du composé complexe (N,Ndiméthylformamide-sulfate de dinéthyle), et on y ajoute 85 mg de méthylate de sodium à 0 C, après quoi le mélange résultant est soumis à réaction, à une température de 0 à 10oC, pen- dant 1 heure. Ensuite, on ajoute encore au mélange réac- tionnel 200 mg de [(difluoro-2,4 phênylamino)-2 fluoro-5 méthoxy-6 nicotinoyl]-2 acétate d'éthyle, et le mélange ré- sultant est soumis à réaction. au reflux, pendant 1,5 heure. On ajoute le mélange réactionnel à un mélange de 8 ml d'acé- tate d'éthyle et 8 ml d'eau, et on sépare la couche organi- que, on la lave avec 5 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et, à la substance cristalline ainsi obtenue, on ajoute 1 ml de diéthyl éther, après quoi les cristaux sont recueillis par filtration, pour obtenir 170 mg (rendement: 82,8%) de (difluoro-2,4 phényl)-l fluoro-6 di- hydro-l,4 méthoxy-7 oxo-4 naphtyridine -1,8 carboxylate-3 d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé sont iden- tiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 41. (2) On a répété le même mode opératoire que celui indiqué au point (1), excepté que l'on a.remplacé le composé complexe (N,N-diméthylformamidesulfate de dinéthyle),par le composé complexe (N-formylpyrrolidine-sulfate de diféthyle), pour ob- tenir les résultats présentés-dans le Tableau 9. Tableau 9 0 a - 0 F COOEt LN=CH-OMe.-MeSO4 F OOEt R2 NNH F > 2 N F t N NHF NaOMe F F Composé Rendement Propriétés physiques du R2 (%) composé attendu Identiques à celles du composé MeO- 90t1 obtenu à l'Exemple 41 H H Identiques-à celles du compo-- AcN 95 9 Ac N. 9N sé obtenu à l'Exemple 39 Exemple 46 A 6 ml de chlorure de méthylène, on ajoute 335 mg du composé complexe (N, N-diméthyl-formamide-sulfate de diméthyle), et on y ajoute, à 00C, 65 mg de méthylate de sodium, après quoi le mélange résultant est soumis à réaction, à une tempéra- ture de 0 à 10OC, pendant 1 heure. Ensuite, on y ajoute 300 mg de [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5(trimé- thyl-2,4,6 benzène-sulfonyloxy)-6 nicotinoyl-2 acétate d'éthyle et 115 mg d'anhydride acétique. Le mélange résul- tant est soumis à réaction, à la température ambiante, pen- dant 2 heures, et on ajoute au mélange réactionnel 0,31 ml d'acide chlorhydrique 2N et 3 ml d'éthanol, après. quoi le mélange résultant est soumis à réaction, à l1a température ambiante, pendant 1,5 heure. On ajoute le mélange réaction- nel à un mélange de 6 ml de chlorure de méthylène et 6 ml d'eau, et on sépare la couche organique, on la lave avec 257630S 6 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et, à la substance cristalline ainsi obtenue, on ajoute 2 ml de diisopropyl éther, après quoi les cristaux sont recueillis par filtration, pour obtenir 245 mg (rendement: 80,2%) de (difluoro-2,4 phényl)-1 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4(trimé- thyl-2,4,6 benzène-sulfonyloxy)-7 lht tyridine-1,8 carbo- xylate-3 d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 41. Exemple 47 On met en suspension, dans 4 ml de toluène, 200 mg de d' [(amino-3 pyrrolidinyl-1)-6(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 nicotinoyl]-2 acétate d'éthyle, et on y ajoute 170mg de N,N-diméthylformamide diméthylacétal, après quoi le mé- lange résultant est soumis à réaction, au reflux, pendant 7 heures. Ensuite, le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et, au résidu ainsi obtenu, on ajoute 1 ml de diéthyl éther, après quoi les cristaux sont recueil- lis par filtration, pour obtenir 195 mg (rendement: 84,5%) de (difluoro-2,4 phényl)-l [(N,N-diméthylaminométhylèneimi- no)-3pyrrolidinyl-1!-7 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphty- ridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle, présentant un point de fusion de 136138 C. On recristallise cette substance dans l'éthanol pour obtenir des cristaux présentant un point de fusion de 137-139 C. IR (KBr) cm-: vCO 1730, 1690 RMN (CDC13) valeurs de: 1,38 (3H, t, J=7Hz), 1,65-2,15 (2H, m), 2185 (6H, s), 3,10-3,95 (5H, m), 4,34 (2H, q, J=7Hz), 6,75-7,70 (4H, m), 7192 (1H, d, J=13Hz), 8,30 (1H, s) Exemple 48 A 4 ml de toluène, on ajoute 245 mg du compose complexe (N,Ndiméthylformamide-sulfate de diméthyle), et on y ajoute, en refroidissant par de la glace, 66 mg de mé- thylate de sodium,après quoi, le mélange résultant est sou- mis à réaction, à la température ambiante, pendant 30 minu- tes. Ensuite, on y ajoute 200 mg dl [(acétylamino-3 pyrro- lidinyl-1)-6(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 nicoti- noyl]-2 acétate d'éthyle, et le mélange résultant est soumis à réaction, au reflux, pendant 5 heures. On ajoute au mé- lange réactionnel, 20 ml de chloroforme et 20 ml d'eau, et on sépare la couche organique, on la-lave avec 20 ml de solu- tion aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éli- miné par distillation sous pression réduite, et le résidu ainsi obtenu est purifié par une chromatographie sur colonne [Wako Silica Gel C-200, éluant: chloroforme-éthanol (50:1 en volume)], pour obtenir 190 mg (rendement: 84,9X) d' [(acétylamino-3 pyrrolidinyl-1)-6(difluoro-2,4 phénylami- no)-2 fluoro-5 nicotinoyl]-2(N,N-diméthylamino) acrylate-3 d'éthyle présentant un point de fusion de 184-186 C. IR (KBr) cm -: vC=O 1680, 1635(étroit) RMN (CDC13) valeurs de S 1,15 (3H, t, J=7Hz), 1,75-2,30 (m)} - (5H), 1,93 (s) J 2f91 (6H, s), 3,25-4,70 (7H, m), 6e45-7,10 (2H, m), 7,38 (1H, d, J=14Hz), 7,53 (1H, s), 8,10-8,65 (1H, m), 11,62 (1H, Is) Exemple 49 On dissout, dans 1 ml de dioxanne, 80 mg de [(difluo- ro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 hydroxy-6 nicotinoylj-2 ace- tate d'éthyle, 46 mg d'anhydride acétique et 50 mg d'ortho- formiate d'éthyle, et la solution résultante est soumise à réaction, au reflux, pendant 7 heures, après quoi le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite. On dis- sout le résidu ainsi obtenu dans 10 ml de méthanol et 5 ml d'eau, et on ajuste son pH à 8,5 avec une solution aqueuse de carbonate de sodium à 10% en poids. Le mélange résultant est soumis à réaction, à la température ambiante, pendant minutes, et on ajuste le pH du mélange réactionnel à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 2N, après quoi, on y ajoute 20 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau. On sépare la cou- che organique, on la lave successivement avec 15 ml d'eau et 15 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et, au résidu ainsi obtenu, on ajoute 1 ml de diéthyl éther, après quoi les cristaux ainsi déposés sont recueillis par filtration, pour obtenir 43 mg (rendement 52,3%) de (difluo- ro-2,4 phényl)-l fluoro-6 dihydro-1,4 hydroxy-7 oxo-4 naph- t-yridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle. Les propriétés physi- * ques de ce composé sont identiques à celles du composé obte- nu à l'Exemple 40. Exemple 50 r On dissout, dans 1 ml de dioxanne, 100 mg de (difluo- ro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 méthoxy-6 nicotinoylj-2 acé- tate d'éthyle, 55 mg d'anhydride acétique et 60 mg d'ortho- formiate d'éthyle, et la solution résultante est soumise à réaction, au reflux, pendant 7 heures. Ensuite, on ajoute le mélange réactionnel à un mélange de 3 ml d'acétate d'éthy- le et de 3 ml d'eau, et on sépare la couche organique, on la lave successivement avec 3 ml d'eau et 3 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et, à la substance cristalline ainsi obtenue, on ajoute 1 ml de diéthyl éther, après quoi les cristaux sont recueillis par filtration pour obtenir 45 mg (rendement: 43,8%) de (difluoro-2,4 phényl)-l fluoro-6 dihydro-1,4 méthoxy-7 oxo-4 naphtyridine-.1,8 car- boxylate-3 d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 41. Exemple 51 (1) On fait tmanber goutte à goutte, dans 4 ml de N,N-dimnéthyl- formamide, 250 mg d'oxychlorure de phosphore, en refroidis- sant par de la glace, et on y ajouteaprès agitation, à la même température, pendant 10 minutes, 200 mg de [(difluo- ro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 méthoxy-6 nicotinoy l]-2 acé- tate d'éthyle. Le mélange résultant est soumis à réaction, à une température de 50 à 600C, pendant 3,5 heures. On ver- se le mélange réactionnel dans 50 ml d'eau glacée, et on y ajoute 20 ml de chloroforme, après quoi on sépare la couche organique, on la lave avec 20 ml d'eau, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éli- miné par distillation sous pression réduite, et, au résidu ainsi obtenu, on ajoute 5 ml de diéthyl éther, après quoi les cristaux sont recueillis par filtration, pour obtenir mg (rendement 72,2%) de chloro-7 fluoro6(difluoro-2,4 phényl)-1 dihydro-1,4 oxo-4 napht-:ridine-1,8 carboxylate3 d'éthyle, présentant un point de fusion de 217-220 C. On recristallise cette substance dans un mélange acétone-métha- nol (1:1 en volume), pour obtenir des cristaux ayant un point de fusion de 219-221 C. Valeur de l'analyse élémentaire pour C17H10N203ClF3 Calculé (%): C, 53,35; H, 2,63; N, 7,32 Trouvé (%): C, 53,61; H, 2,47; N. 6,96 (2) On répète le même mode opératoire que celui indiqué au point (1), en utilisant les composés de départ présentés dans le Tableau 10, pour obtenir les composésattendieprésen- tésdans le Tableau 10, avec les rendements présentés dans le Tableau 10. Tableau 10 o Il o F CCH2COOEt F COOEt R2 rio NH F 1 F ci F F F Composé de départ Rendement en composé R2 attendu (%) HO- 88,9 MeSO3- 96/ 6 Me me ' SOQ3- 8478 Me (EtO)2PO- 84!6 0O ( O) 20 76r9 EtSO276 5 t SO2-78f9 78f9 Les propriétés physiques du composé attendu sont iden- tiques à celles du composé obtenu au point (1) ci-dessus. (3) On a répété le même mode opératoire que celui indiqué au point (1), enutilisant le [(fluoro-4 phénylamino)-2 fluo- ro-5 hydroxy-6 nicotinoyl]-2 acétate d'éthyle, pour obtenir le chloro7(fluoro-4 phényl)-1 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle, avec un rendement de 74,9%. Point de fusion: 230-232oC (recristallisé dans l'acétone) IR (KBr) cm: vc=O 1730, 1700 RMN (CDC13) valeurs de S: 1l38 (3H, t, J=7Hz), 4>34 (2H, q, J=7Hz), 6;90-7;60 (4H, m), 8;37 (1H, d, J=7Hz), 8,53 (1H, s) Valeurs de l'analyse élémentaire pour: C17HllN203ClF2 Calculé (%): C, 55,98; H, 3, 04; N, 7,68 Trouvé (%): C, 56,09; H. 2,92; N, 7,68 (4) On a répété le même mode opératoire que celui indiqué au point (1), excepté que l'oxychlorure de phosphore a été remplacé par l'un des halogénures présentés dans le Tableau 11, pour obtenir les résultats présentés dans le Tableau 11, pour obtenir les résultats présentés dans le Tableau 11' Tableau 11 Ho F CCH2COOEt Halogénure F COOEt MeO ' F DMF ci t F F F Halogénure Quantité de composé (quantité utilisée) attendu obtenue (rendement) Diphosgène 150 mg (160 mg) (72,2%) Pentachlorure de 145 mg phosphore (698%) ('340 mg)> Trichlorure de 125 mg ho.phnore60 1%) (225mg (60/1%) Dans les cas respectifs, les propriétés physiques des composés attendus, qui ont été obtenus sont identiques à celles du composé obtenu au point (1) ci-dessus. Exemple 52 (1) On dissout, dans 2 ml de dichloro-1,2 éthane, 130 mg de N,N-diméthylformamide, et on y fait tomber goutte à gout- te, en refroidissant par de la glace, 270 mg d'oxychlorure de phosphore, après quoi le mélange résultant est soumis à réaction, à la même température, pendant 10 minutes. Ensui- te, on ajoute au mélange réactionnel 200 mg de [(difluoro-2,4 phénylamino)-2 fluoro-5 méthoxy-6 nicotinoyl1-2 acétate d'é- thyle, et le mélange résultant est soumis à réaction, au re- flux, pendant 4,5 heures. On verse le mélange réactionnel dans 30 ml d'eau, puis on y ajoute 30 ml de chloroforme. Ensuite, on sépare la couche organique, on la lave succes- sivement avec 20 ml d'eau et 20 ml de solution aqueuse satu- rée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfa- te de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distil- lation sous pression réduite, et le résidu ainsi obtenu est purifié par une chromatographie sur colonne [Wako Silica Gel C-200, éluant: benzène-acétate d'éthyle (10:1 en volu- me)], pour obtenir 130 mg (rendement: 62,6%) de chloro-7 (difluoro-2,4 phényl)-1 fluoro-6 dihydro-l,4 oxo-4 naphty_ ridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 51. (2) On répète le même mode opératoire que celui indiqué au point (1) ci-dessus, excepté que l'on remplace le N,N-di- méthylformamide par 160 ml de N-formylpyrrolidine, pour ob- tenir 135 mg (rendement: 65,0%) de chloro-7(difluoro-2,4 phényl)-1 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-l,8 car- boxylate-3 d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 51 (1). Exemple 53 On met en suspension, dans 4 ml d'éthanol, 200 mg de d'[(acétylamino-3 pyrrolidinyl-1)-6(difluoro-2,4 phénylami- no)-2 fluoro-5 nicotinoyll-2(N,N-diméthylamino) acrylate-3 d'éthyle, et on y ajoute 0,4 ml d'acide chlorhydrique iN, après quoi le mélange résultant est soumis à réaction, à la température ambiante, pendant 5 minutes. Ensuite, on ajoute, au mélange réactionnel, 10 ml de chloroforme et 10 ml d'eau, et on sépare la couche organique, on la lave successivement avec 10 ml d'eau et 10 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et à la substance cristalline ainsi obtenue, on ajoute 4 ml de diéthyl éther, après quoi les cristaux sont recueillis par filtration, pour obtenir 180 mg (rendement: 98,6%) d' (acétylamino-3 pyrrolidinyl-1)-7(di- fluoro-2,4 phényl)-1 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyri- dine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles. du composé obtenu à l'Exemple 39. Exemple 54 On met en suspension, dans 4 ml d'éthanol, 200 mg d' [(acétylamino-3 pyrrolidinyl-1)-6(difluoro-2,4 phénylami- no)-2 fluoro-5 nicotinoyl]-2 (N,N-diméthylamino) acrylate-3 d'éthyl.e, et on y ajoute 4 ml d'acide chlorhydrique 6N, après quoi le mélange résultant est soumis à réaction, au reflux, pendant 3,5 heures. Ensuite, le solvant est élimi- né par distillation sous pression réduite, et, à la substance cristalline, on ajoute 2 ml d'éthanol, après quoi les cris- taux sont recueillis par filtration, pour obtenir 145 mg (rendement: 85,4%) de chlorhvdrate d'acide (amino-3 pyrro-li- dinyl-1)-7(difluoro-2,4 phényl) -1 fluoro-6 dihydro-1, 4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylique-3. Point de fusion: 247-250 C (avec décomposition) (recristallisé dans le mélange acide chlorhydrique conc.-éthanol (1:3 en volume)) -1 IR (KBr) cm1 vC=o 1730 RMN (TFA-d1) valeurs de: 2,23-2F95 (2H, m), 3t38-4,83 (SH, m), 6,95-7,90 (3H,-m), 8,22 (1H, d, J=llHz), 9?18 (1H, s) Exemple 55 On dissout, dans 20 ml de N,N-diméthylformamide, 1,00g de (difluoro-2,4 phényl)-1 fluoro-6 dihydro-1,4 hydroxy-7 oxo-4 naphtyridine-l,8 carboxylate-3 d'éthyle, et on y ajou- te, à la température ambiante, 570mg de carbonate de potassium et 520 mg de sulfate de diméthyle,après quoi le mélange ré- sultant est soumis à réaction, à la meme température, pen- dans 4 heures. Au mélange réactionnel, on ajoute 50 ml d'eau et 50 ml d'acétate d'éthyle, et on sépare la couche organique, on la lave successivement avec 100 ml d'eau et ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et, à la substance cristalline ainsi obtenue, on ajoute 5 ml de diéthyl éther, après quoi les cristaux sont recueillis par filtration, pour obtenir 950mg (rendement: 91,5%) de (difluoro-2,4 phényl)-1 fluoro-6 dihydro-1,4 méthoxy-7 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 41. Exemple 56 On met en suspension, dans 30 ml de chlorure de méthy- lène, 3,00 g de (difluoro-2,4 phényl)-l fluoro-6 dihydro-l,4 hydroxy-7 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle, et on y ajoute, en refroidissant par de la glace, 1,02 g de triéthylamine et 2,20 g de chlorure d'ortho-nitrobenzènesul- fonyle, après quoi le mélange réactionnel est soumis à réac- tion, à la même température, pendant 30 minutes, et ensuite, à la température ambiante, pendant 6 heures. On lave le mé- lange réactionnel avec trois fractions de 50 ml d'eau, et ensuite on le sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et, au résidu ainsi obtenu, on ajoute un mélange de 6 ml d'acétate d'éthyle et de 12 ml de diéthyl éther, après quoi les cristaux ainsi déposés sont recueillis par filtration, pour obtenir 4,40 g (rendement: 97,2%) de (difluoro-2,4 phényl)-1 fluoro-6 dihydro-1,4(nitro-2 benzènesulfonyloxy)-7 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle, présentant un point de fusion de 157-1600C. Point de fusion: 162-163 C (recristallisé dans un mélange acétone-nhexane (10:1 en volume)) IR (KBr) cm -1: vC=O 1730, 1700(etroit) RMN (DMSO-d6) valeurs de 5: 1,30 (3H, t, J=7Hz), 4,24 (2H, q, J=7Hz), 71038s26 (7H, m), 8,64 (lH, d, J=9Hz), 8,72 (1H, s) De la même manière que précédemment, on obtient les composes présentés sur le Tableau 12-. Tableau 12 O F COOEt R2/X o F Composé Propriétés physiques Point de fusion IR (KBr) *CDC1 R2 X ( C) cm-1: V RMN () valeurs de C=O **DMSO-d 6 _ _ _ __ _._ _ _ _ _._ _ _ 6 -121 *1,40 (3H, t, J=7Hz), 4,38. (recristallisé 1730(étroit) (2H, q, J=7Hz), 6,90-7x74 F CSO - F dans acétate F3 CS0d'3thyle-F dans actate 1690 (3H, m), 8/57 (1H, s), 8/61 (10:1 en volume)) (1H, d, J=9Hz) __. 1, d.,...Hz 167-168 *1,37 (3H, t, J=7Hz), 4,36 C1- SO3- F (recristallisé 1740, (2H, q, J=7Hz), 6,91-7/82 dans acétate 1700 (7H, m), 8,48 (1H, d, J=9Hz), a d'éthyle) d'éthyle) 8,53 (1H, s) - - suite - t Tableau 12 (suite) Ci 164-166 *1,35 (3H, t, J=7Hz), 4,32 o SO - F (recristallisé 1730, (2H, q, J=7Hz), 6,7-7,7 (6H, /H- 3 dans acétate 1690 m), 8/43 (1H, s), 8,48 (1H, ci d'éthyle) d, J=8Hz) C1 169-171 *1,/36 (3H, t, J=7Hz), 4,31 Ci O SO - F (recristallisé 1735, (2H, q, J=7Hz), 6,77>9 C1 -3 dans acétate 1700 (5H, m), 8,43 (1H, s), cid'éthyle) 8,49 (1H, d, J=8Hz) 168-170 **1,27 (3H, t, J=7Hz), 4,20 A(recristallisé 1730, (2H, q, J=7Hz), O2N SO3- F dans acétate 1700(étroi 697-8,55 (m) d'éth 1e) 67785 m d'éthyle) 7,94 (d, J=9Hz) (8H), 8,30 (d, J=9Hz) 8t65 (1H, s) _...... i-Pr 186-187 *1,15 (12H, d, J=7Hz), i-Pr 186-187 (recristallisé 1735, 1; 30 (6H, d, J=7Hz), 1,35 -Pr SO3H dans acétone-mé 1690 (3H, t, J=7Hz), 2/96 (1H, m), thanol (1:1 en i-Pr volume)) 3,60-4,60 (m) (4H), 4,35 (q, J=7Hz) s - suite - Tableau 12 (suite) 6,83-7,47 (m)} (6H), 7j17 (s) 8,50 (1H, d, J=8Hz), 8, 58 (1H, S) NO 186-186e5 **1'25 (3H, t, J=7Hz), 2 NH (recristallisé 1735, 4,l9 (2H,, J=7Hz), SO3- dans l'acétone) 1700 6795-8119 (8H, m), 8,48 (1H, s), 8,52 (1H, d, J=8Hz) _,,.À,,....I........ MeSO3- F Identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 41 u MeN 198,5199 '*137 (3H, t, J=7Hz), 1,38 Me- 198,05-199 XCHSO3 F (recristallisé C1740, (6H, d, J=7Hz), 3F41 (1H, m), 1700(étroit) 4,36 (2H, q, J=7Hz), 6,88- dans le dioxanne) dans le dioxanne> 77r77 (3H, m), 8/47 (1H, d, J=9Hz), 8, 51 (1H, s) -165,5 *1*,36 (3H, t, J=7Hz), 2,44 Me@SO - F (recristallisé 1740, (3H, s), 4,33 (21H, q, J=7Hz), MeYSO3- 3 dans l'acétate 1700(étroit 6,86-7,74 (7H, m), 8,36 (1H, d'éthvle) d, J=9Hz), 8,48 (1H, s) - - suite - o Lni Tableau 12 (suite) _ _ _ _ _ _ _ __ I I............................... Me Me $S03- F Identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 41 Me iPr i-Pr SO3- F Identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 44 i-Pr SO 3- 156-157,5 *1,34 (3H, t, J=7Hz), 4,35 F (recristallisé 1735, (2H, q, J=7Hz), 6,74-8,18 dans acétate ansctd'éthyltn-hexane1680 (10H, m), 8,36 (1H, s), (10:1 en volume)) 8,43 (1H, d, J=8Hz) os Exemple 57 On met en suspension, dans 5 ml d'acétonitrile anhy- dre, 500 mg de (difluoro-2,4 phényl)-l fluoro-6 dihydro-l,4 hydroxy-7 oxo4 naphtyridine-l,8 carboxylate-3 d'éthyle et, on y ajoute, en refroidissant par de la glace, 150 mg de triéthylanine et 410 mg de chlorure de diphénylphosphoryle, après quoi le mélange résultant est soumis à réaction, à la température ambiante, pendant 2 heures. Au mélange réaction- nel, on ajoute 25 ml de chlorure de méthylène et 25 ml d'eau, et on sépare la couche organique, on la lave successivement avec deux fractions de 20 ml d'eau et 20 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et au résidu ainsi obtenu, on ajoute 15 ml de diéthyl éther, après quoi les cristaux ainsi déposés sont recueillis, par obtenir 700 mg (rendement: ,5%) de (difluoro-2,4 phényl)-l(diphénoxyphophinyloxy)-7 fluoro-6 dihydro-l,4 oxo-4 naphtyridine-l,8 carboxylate-3 d'éthyle, présentant un point de fusion de 144-147 C. Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 44. De la même manière que précédemment, on a obtenu le (diéthoxyphosphinyloxy)-7(difluoro-2,4 phényl)-l fluoro-6 dihydro-l,4 oxo4 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle, et lespropriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 44. Exemple 58 On met en suspension, dans 5 ml de pyridine, 500 mg de(difluoro-2,4 phényl)-1 fluoro-6 dihydro-1,4 hydroxy-7 oxo-4 naphtyridine-l,8 carboxylate-3 d'éthyle, et on y ajoute 770 mg de diphénylphosphoryl azide, après quoi le mé- lange résultant est soumis à réaction, à une température de C pendant 4 heures. Le solvant est ensuite éliminé par distillation sous pression réduite et, au résidu ainsi obte- nu, on ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau, après quoi on ajuste le pH du mélange résultant à 2,0 avec de l'acide chlorhydrique 6N. On sépare ensuite la couche or- ganique, on la lave successivement avec 5 ml de solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 5 ml d'eau, et on la sèche ensuite sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et, au résidu ainsi obtenu, on ajoute 5 ml de diéthyl éther, après quoi les cristaux ainsi déposés sont recueillis par filtration, pour obtenir 440mg (rendement: 82,3%) d'azido-7 (difluoro-2,4 phényl)-1 fluoro-6 dihydro-l,4 oxo-4 naphty- ridine-l,8 carboxylate-3 d'éthyle, présentant un point de fusion de 176-177,5oC. Les propriétés physiques de ce compo- sés sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 44. Exemple 59 On dissout, dans 10 ml de chlorure de méthylène, 1,00g de (difluoro-2,4 phényl)-1 éthylthio-7 fluoro-6 dihydro-l,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle, et on y ajou- te 580 mg d'acide m-chloroperbenzoique (pureté: 80%), après quoi le mélange résultant est soumis à réaction, avec refroi- dissement par de la glace, pendant 5 heures. On élimine les précipités par filtration, et au filtrat ainsi obtenu, on ajoute 10 ml d'eau, après quoi on ajuste son pH à 7,5 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Ensuite, on sépare la couche organique, on la lave avec 10ml d'eau et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhy- dre. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et le résidu ainsi obtenu est purifié par une chro- matographie sur colonne[Wako Silica Gel C-200, éluant: to- luène-acétate d'éthyle (10:1 en volume)]; pour obtenir 810 mg (rendement 77,9%) de (difluoro-2,4 phényl)-1 éthylsulfi- nyl-7 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-l,8 carboxy- late-3 d'éthyle, présentant un point de fusion de 150-151 C. Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 44. De la même manière que précédemment, on a préparé le benzènesulfinyl-7 (difluoro-2,4 phényl)-l fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle, et les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 44. Exemple 60 On dissout, dans 15 ml de chlorure de méthylène,.1,00g de (difluoro-2,4 phényl)-l éthylthio-7 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-l,8 carboxylate-3 d'éthyle, et on y ajoute 1,06 g d'acide mchloroperbenzoique (pureté: 80%) après quoi le mélange résultant est soumis à réaction, avec refroidissement par de la glace, pendant 30 minutes, et en- suite, à la température ambiante, pendant 4 heures. On éli- mine les précipités par filtration, et, au filtrat ainsi ob- tenu, on ajoute 10 ml d'eau, après quoi on ajuste son pH à 7,5 avec une solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium. Ensuite, on sépare la couche organique, on la lave successivement avec 10 ml d'eau et 10 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sè- che sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est élimi- né par distillation sous pression réduite, et, au résidu ainsi obtenu, on ajoute 10 ml de diéthyl éther, après quoi les cristaux ainsi déposés sont recueillis par filtration, pour obtenir 940 mg (rendement: 87,2%) de (difluoro-2,4 phényl)-1 éthylsulfonyl-7 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naph- tyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle présentant un point de fusion de 2152170C. Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 44. De la même manière que précédemment, on a obtenu le benzènesulfonyl7(difluoro-2,4 phényl)-l fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle,et les pro- priétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à 1' Exemple 44. Exemple 61 On met en suspension, dans 8,0 ml de dioxanne, 800 mg de benzènesulfonyl-7(difluoro-2,4 phényl)-1 fluoro-6 dihy- dro-1,4 oxo-4 aaphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle, et on y ajoute 4,9 ml d'acide chlorhydrique N. après quoi le mélange résultant est soumis à réaction, au reflux, pendant 4 heures. Le solvant est éliminé par distillation sous pre sion réduite, et le résidu ainsi obtenu est purifié par une chromatographie sur colonne [Wako Silica Gel C-200, éluant: benzèneacétate d'éthyle (10:1 en volume)], pour obtenir 560 mg (rendement 74,3%) d'acide benzènesulfonyl-7(difluo- ro-2,4 phényl)-i fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylique-3, présentant un point de fusion de 252-2580C. Point de fusion: 259-263oC (recristallisé dans le dioxanne) IR (KBr) cmi: vC= 1730 RMN (DMSO-d) valeurs de 7,05-7,85 (8H, m), 8,85 {1H, d, J=9Hz), 8.98 (1H, S) Exemple 62 On met en suspension, dans 2,5 ml d'oxychlorure de phosphore, 500 mg de {difluoro-2,4 phényl)-l fluoro-6 dihy- dro-i,4 méthoxy-7 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle, et la suspension résultante est soumise à réac- tion, au reflux, pendant 1,5 heure. Ensuite, le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et on lave la substance cristalline ainsi obtenue avec 10 ml de diéthyl éther, pour obtenir 430 mg (rendement: 85,0%) de chloro-7 (difluoro-2,4 phényJ-l fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 -naphtyri- dine-l,8 carboxylate-3 d'éthyle, présentant un point de fu- sion de 216-219 C. Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 51. Exemple 63 On met en suspension, dans 10 ml d'acide chlorhydri- que conc., 50Omng de chloro-7 (difluoro-2,4 phényl)-l fluoro-6 dihydro-1, 4 oxo-4 naphtyridine-l,8 carboxylate-3 d'éthyle, et la suspension résultante est soumise à réac- tion, au reflux, pendant une heure. On dilue le mélange réactionnel avec 10 ml d'eau, et les cristaux ainsi dépo- sés sont recueillis par filtration, et ensuite lavés avec 2ml d'eau, pour obtenir 450 mg (rendement: 97,1%) d'acide chloro-7 (difluoro-2,4 phenyl)l fluoro-6 dihydro-l,4 oxo-4 naphtyridine-l,8 carboxylïque-3, présentant un point de fusion de 238-2420C. Point de fusion: 242,5-243,5 C (recristallisé dans un mélange chloroforme-éthanol (2:1 en volume)). Exemple 64 - On met en suspension, dans 5 ml d'éthanol, 150 mg de dichlorhydrate d'amino-3 pyrrolidine, et on y ajoute310 mg de triéthylamine pour former une solution. Ensuite, on y ajoute 500 mg de (difluoro-2,4 phényl)-l fluoro-6 dihydro-l1,4 oxo-4 (triisopropyl -2,4,6 benzènesulfonyloxy)-7 naphtyri- dine-l,8 carboxylate-3 d'éthyle,et le mélange résultant est soumis à réaction, à la température ambiante, pendant deux heures. Ensuite, on ajoute au mélange réactionnel, 6 ml a'eau, et les cristaux ainsi déposés sont recueillis par filtration, et lavés avec 5 ml d'eau, pour obtenir 330 mg (rendement: 96,3 %) d(amino-3 pyrrolidiny] -1)-7 (difluoro-2,4 phényl)-l fluoro-6 dihydro-l,4 oxo-4 naphty- ridine-l,8 carboxylate-3 d'éthyle, présentant un point de fusion de 200-202oC. Point de fusion: 206-209 C (recristallisé dans un mélange acétate d'éthyle-éthanol (1:1 en volume)). RMN (TFA-d1) valeurs de S 1;48 (3H, t, J=7Hz), 2,19-2,86 (2H, m), 3133-4) 90 (7H, m), 6;89-7,85 (3H, m), 8118 (1H, d, J=llHz), 9;04 (1H, s) De la même manière que précédemment, on a obtenu les composés présentés dans le tableau 13. Tableau 13 O F R2 N FCOOEt FCOOEt R2 N N X NH2 ' F F Composé de départ Propriétés physiques du Ren- [ement X R2 composé attendu em(%)nt X R2M C1 F/ SO3- Identiques aux propriétés 902 F ClF3 physiaues ci-dessu.q C 1 C1 F Cle SO 3- Comme ci-dessus 92; 8 F Me-. S3- Comme ci-dessus 55,5 Me F MeD S3- Comme ci-dessus 91,0 Me Point de fusion: 192-194 C RMN (TFA-d1) valeurs de i-Pr 1149 (3H, t, J=7Hz), 2,13- H i-Pr SO3- 3,13(2H, m), 3,23-4,93 95J9 i-Pr (7H, m), 7,03-7,73(4H, m), 8, 18 (1H, d, J=12Hz), 9,06 (1H, s) *Exemple 65 On dissout. dans 4 ml de chlorure de méthylène, 270 mg de pipérazine anhydre, et on ajoute à la solution résultante, 400 mg de (difluoro-2,4 phényl)-1 fluoro-6 dihydro-l,4 oxo-4 (triisopropyl-2,4,6 benzènesulfonyloxy)-7 naphtyridine-l,8 carboxylate-3 d'éthyle, après quoi le mélange résultant est soumis à réaction, avec refroidisse- ment par de la glace, pendant une heure. Au mélange réac- tionnel, on ajoute 20 ml d'acétate d'éthyle et 10 ml d'eau, et on sépare la couche organique, onr la lave successivement avec 10 ml de solution aqueuse saturée d'hydrogénocarbonate de sodium et 10 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sàche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé,par distillation sous pression réduite, et à la substance cristalline ainsi obte- nue, on ajoute 5 ml de.diêthyléther, apres quoi les cris- taux sont recueillis par filtraticn, pour obtenir 250 mg (rendement: 91, 2X) de (difluoro-2,4 phényl)-I fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 (pipérazinyl-1)7 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle présentant un point de fusion de 208-211OC. Point de fusion: 220-223 C (recristallisé dans un mélange acétoneméthanol (1:1 en volume)) RMN (TFA-d) valeurs de 3: 1>50 (3H, te J=7Hz), 3X39-3;93 (4H, m), 3593-4)44 (4H, m), 4;66 (2Hi q, J=7Hz), 6;89-7582 (3H, m), 8,32 (1H, d, J=12Hz), 9;14 (1H, s) De la même manière que précédemment, on a obtenu les résultats présentés dans le tableau 14. Tableau 14 0 0 F XCOOEt F X[ COOEt R X HNN X F F Composé de départ Propriétés physiques du mRend- -. ment X Rcomoosé attendu X R2..-) Point de fusion: 215_2170C N0 RMN (TFA-dl)valeur de i5 N N2 1,51 (3H, t, J=7Hz), H S$..O3- 3,40-3J88 (4H, m), 4,06- 90;1 4,46 (4H, m), 4,70 (2H, q, J=7Hz), 7,16-7,78 (4H, m), 8,38 (1H, d, 381Hd J=12Hz), 9,21 (1H, s) i-Pr Hi-Pr S3 comme ci-dessus 91J1 - i-Pr F MeSO - identiques aux propriétes phy- F 3- siques données à l'exemple 65647 Me F Me CHS03 comme ci-dessus 70.6 30.M.e F F3CSO3- comme ci-dessus 63j1 -suite- Tableau 14 (suite) F 7Cl SQ3- Comme ci-dessus 42,7 F 02N- SO3- Comme cidessus 47,0 NO2 F @ 03- Comme ci-dessus - 905 S03- SO3- 1 F.Comme cidessus 66,7 Exemrle 66 (1) On met en suspension, dans 2 ml d'éthanol, 64 mg de dichlorhydrate d'amino-3 pyrrolidine, et on ajoute, la suspension résultante, 130 mg de triéthylamine pour for- mer une solution. Ensuite, on ajoute à la solution 200 mg de (difluoro-2, 4 phényl)-1 diphénoxyphosphinyloxy-7 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle, et le mélange résultant est soumis à réaction, à la température ambiante, pendant une heure. Ensuite, on ajoute 3,ml d'eau au mélange réactionnel, et les cristaux ainsi déposés sont recueillis et lavés avec 3 ml d'eau, pour obtenir 110 mg (rendement: 75,9%) d'(amino-3 pyrroli- dinyl -1)-7 (difluoro-2,4 phényl)-1 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-l,8 carboxylate-3 d'éthyle. Les proprié- tés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 64. (2) On répète le même mode opératoire que celui décrit au point (1) cidessus, excepté que l'on remplace le (difluoro-2,4 phényl)-1 diphénoxyphosphinyloxy-7 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle par 170 mg de diéthoxyphosphinyloxy-7 (difluoro-2,4 phényl)-1 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphty- ridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle, pour obtenir 105 mg (rendement: 71,5%) d'(amino- 3 pyrrolidinyl -1)-7 (difluoro-2,4 phényl)-1 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naph- tyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle. Les propriétés phy- siques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 64. Exemple 67 On dissout, dans un mélange de 4,5 ml d'éthanol et 4,5 ml de N,Ndiméthylformamide, 400 mg de pipérazine anhydre, et on ajoute à la solution résultante, 450 mg d' azido-7 (difluoro-2,4 phényl)-l fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle, après quoi le mélange ré- sultant est soumis à réaction, à une température de 80 C, pendant 1 heure. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et, au résidu ainsi obtenu, on ajoute 30 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'eau, après quoi on ajuste son pH à 1,O avec de l'acide chlorhydrique 2N. On sépare la couche aqueuse, et on ajoute 15 ml de chloro- forme à la couche aqueuse, après quoi on ajuste son pH à.8,5 avec une solution aqueuse d'hydroxyde de sodium iN. On sépare la couche organique, on la lave successivement avec 10 ml d'eau et 10 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distilla- tion sous pression réduite, et, au résidu ainsi obtenu, on ajoute 5 ml de diéthyléther, apres quoi les cristaux ainsi déposés sont recueillis par filtration, pour obtenir 420 mg (rendement: 84, 0%) de(difluoro-2,4 phényl)-1 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 (pipérazinyl-1)-7 naphtyri- dine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 65. Exemple 68 On met en suspension, dans 12 ml de NON- diméthyl- formamide, 400 mg de (difluoro-2,4 phényl)-l fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 phénylthio-7 naphtyridine-l,8 carboxy- late-3 d'éthyle et 380 mg de pipérazine anhydre, et la suspension résultante est soumise à réaction, à une tem+ pérature de 95 à 100C, pendant 6 heures. Ensuite, le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et, au résidu ainsi obtenu, on ajoute 10 ml d'acétate d'éthyle et 30 ml d'eau, après quoi, on ajuste son pH à 0,5 avec de l'acide chlorhydrique 6N. On sépare la couche aqueuse et on y ajoute 30 ml d'acétate d'éthyle, après quoi on ajuste son pH à 9,0 avec une solution aqueuse de carbonate de potassium à 10% en poids. On sépare la cou- che organique, et on extrait la couche aqueuse par deux fractions de 20 ml d'acétate d'éthyle, après quoi on combine les extraits avec la couche organique. On lave la couche combinée avec 20 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation sous pres- sion réduite, et, à la substance cristalline ainsi obtenue, on ajoute 5 ml de diéthyléther, après quoi les cristaux sont recueillis par filtration, pour obtenir 230 mg (rendement: 60,7 %) de (difluoro-2,4 phényl)-l fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 (pipérazinyl -1)-7 -naphtyridine-l,8 carboxylate-3 d'éthyle. Les prophiétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 65. Exemple 69 (1) on met en suspension, dans 3 ml d'éthanol, 120 mg de dichlorhydrate d'amino-3 pyrrolidine, et on y ajoute 250mg de triéthylamide, après quoi on y ajoute 300 mg de benzène- sulfinyle-7 (difluoro-2,4 phényl)-l fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle. Le mélange résultant est soumis à réaction, à la température ambiante, pendant 3 heures, et, au mélange réactionnel, on ajoute ml de diéthyléthero après quoi les cristaux sont recueil- lis par filtration, et lavés avec 12 ml d'eau, pour obtenir 230 mg (rendement: 83,8%) d'( amino-3 pyrrolidinyl -1)-7 (difluoro-2,4 phényl)-l fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphty- ridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle. Les propriétés physi- ques de ce composé sont identiques à celles du composé ob- tenu à l'Exemple 64. (2) On répète le même mode opératoire que celui indiqué au point (1) ci-dessus, excepté que l'on remplace le benzène- sulfinyl -7 (difluoro-2,4 phényl)-1 fluoro-6 dihydro-l,4 oxo-4 naphtyridine-l,8 carboxylate-3 d'éthyle par 270 mg de (difluoro-2,4 phényl)-l éthylsulfinyl -7 fluoro-6 dihydro-l,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle, pour obtenir 230 mg (rendement: 83,6 %) d'amino-3 pyrroli- dinyl -1)-7 (difluoro-2,4 phényl)-l fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 -naphtyridine-l,8 carboxylate-3 d'éthyle. Les proprié- tés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 64. Exemple 70 (1) On met en suspension, dans 3 ml d'éthanol, 120 mg de dichlorhydrate d'amino-3 pyrrolidine, et on y ajoute 250 mg de triéthylamine,-pour former une solution. Ensuite, on ajoute à la solution 300 mg de benzènesulfonyl -7 (difluoro-2,4 phényl)-1 fluoro-6 dihydro-l,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle, et le mélange résultant est soumis à réaction, à une température de 45 à 500C, pendant 4 heures. Au mélange réactionnel, on ajoute ml de diéthyléther, et les cristaux sont recueillis par filtration et lavés avec 12 ml d'eau, pour obtenir 230 dg (rendement: 86,6 %) de d'(amino-3 pyrrolidinyl -1)-7 (difluoro-2,4 phényl)-l fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphty- ridine-l,8 carboxylate-3 d'éthyle. Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 64. (2) On répète le même mode opératoire que celui indiqué au point (1) ci-dessus, excepté que l'on remplace le benzè- nesulfonyle-7 (difluoro-2,4 phényl)-1 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle par 270 mg de (difluoro-2,4 phényl)-1 éthylsulfonyl -7 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 -naphtyridine-l,8 carboxylate-3 d'éthyle, pour obtenir 225 mg (rendement 84,9 %) d'(amino-3 pyrro- lidinyl -1)-7 (difluoro-2,4 phényl)-1 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle. Les proprié- tés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 64. Exemple 71 On met en suspension dans 2 ml de chlorure de méthylène, 70 mg de monochlorhydrate de N-acétylpipérazine, et on y ajoute mg de triéthylamine pour former une solution. Ensuite, on y ajoute 200 mg de (difluoro-2,4 phényl)-l fluoro-6 dihydroxy-l,4 oxo-4 (triisopropyl -2,4,6 benzènesulfonyloxy)-7 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle, et le mélange résultant est soumis à réaction, à température ambiante, pendant 2 heures. Au mélange réactionnel, on ajoute 8 ml de chlorure de méthylène et 10 ml d'eau, et on sépare la couche organique, on la lave successivement avec 10 ml d'eau et 10 ml de solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, et ensuite on la sèche sur sulfate de magnésium anhydre. Le solvant est éliminé par distillation sous pression réduite, et, au résidu ainsi obtenu, on ajoute 5 ml de diéthyléther, après quoi, les cristaux ainsi déposés sont recueillis par filtration, pour obtenir 140 mg (rende- ment: 93,1 %) d'(acétyl-4 pipérazinyl -1)-7 (difluoro-2,4 phényl)-1 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-l,8 carboxylate-3 d'éthyle, présentant un point de fusion de 217-219 C. Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 39. Exemple 72 On met en suspension, dans 6 ml d'acide chlorhydri- que 6N, 1,00 g d'(amino-3 pyrrolidinyl -1)-7 (difluoro-2,4 phényl)-1 fluoro-6 dihydro-l,4 oxo-4 naphtyridine-l,8 carboxylate-3 d'éthyle, et la suspension résultante est soumise à réaction, au reflux, pendant 2 heures. Ensuite, on y ajoute 6 ml d'eau et les cristaux sont recueillis par filtration, et ensuite lavés avec 2 ml d'eau, pour obtenir 920 mg (rendement: 90,2 %) de chlorhydrate d'acide (amino- (amino-3 pyrrolidinyl -1)-7 (difluoro-2,4 phényl)-1 fluoro-6 dihydro. -1,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxy- lique-3, présentant un point de fusion de 247-250 C (avec décomposition). Les propriétés physiques de ce composé- sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 54. De la même manière que précédemment, on a obtenu le chlorhydrate d'acide (amino-3 pyrrolidinyl -1)-7 fluoro-6 (fluoro-4 phényl)-1 dihydro-1,4 oxo4 naphtyridine-1,8 carboxylique-3. Point de fusion: 210-217 C (avec décomposition) RMN: (TFA-d1) valeurs de S: 2120-2)85 (2H, m), 3,48-4,98 (5H, m), 7;07-7,78 (4H, m), 8,18 (1H, d, J=llHz), 9>18 (1H, S) Exemple 73 On met en suspension, dans 1,2 ml d'acide chlorhy- drique 6N, 200 mg de (difluoro-2,4 phényl)-l fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 (pipérazinyl -1)-7 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle, et la suspension résultante est soumise à réaction, au reflux, pendant 2 heures. Ensuite, on y ajoute 2 ml d'eau et les cristaux sont recueillis par filtration et lavés avec 1 ml d'eau, pour obtenir 190 mg (rendement: 93,2 %) de chlorhydrate d'acide (difluoro-2,4 phényl)-l fluoro-6 dihydro-l,4 oxo-4 (pipérazinyl -1)-7 naphtyridine-l,8 carboxylique-3 présentant un point de fusion de 249-2520C (avec décomposition). Point de fusion: 249-2520C (avec décomposition) (recristallisé dans un mélange acide chlorhydrique conc.- méthanol (1:2 en volume)). RMN (TFA-d1) valeurs de 3;33-3;92 (4H, m), 3,92-4)50 (4H, m), 6,90-7)90 (3H, m), 8>30 (1lII, d, J=l2Hz), 9,18 (1H, s) Exemple 74 On met en suspension, dans 1 ml d'acide chlorhydrique 6N, 100 mg de (difluoro-2,4 phény)-l[E(N,N-diméthylamino- méthylèneimino)-3 pyrrolidinyl -1]-7 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle, et la sus- pension résultante est soumlise à réaction, au reflux, pendant 2 heures. Ensuite, le solvant est éliminé par dis- tillation sous pression réduite, et, à la substance cris- talline ainsi obtenue, on ajoute 1 ml d'éthanol, après quoi les cristaux sont recueillis par filtration, pour obtenir 85 mg (rendement: 94,0 %) de chlorhydrate d'acide (amino-3 pyrrolidinyl -1)-7 (difluoro-2,4 phényl:)-1 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-l,8 carboxylique-3. Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'exemple 54. Exemple 75 On dissous, dans 5 ml d'acide chlorhydrique 6N, 500 mg d'(acétylamino-3 pyrrolidinyl-.1)-7 (difluoro-2,4 phényl)-1 fluoro-6 dihydro-l,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylate-3 d'éthyle, et la solution résultante est soumise à réaction, au reflux, pendant 4 heures. Ensuite, les cristaux ainsi déposés sont recueillis par filtration et lavés avec 1 ml d'eau, pour obtenir 390 mg (rendement: 84,0 X) de chlorhydrate d'acide (amino-3 pyrrolidinyl -1)-7 (difluoro-2,4 phényl)-1 fluoro-6 dihydro-1,4 oxo-4 naphty- ridine-1,8 carboxylique-3, presentant un point de fusion de 247-2500C (avec décomposition). Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 54. Exemple 76 De la même manière que dans l'Exemple 75, excepté que le temps de réaction était de 2 heures, le chlorhydrate d'acide (difluoro-2,4 phényl)- l fluoro-6 (pipérazinyl.-1)-7 dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine-1,8 carboxylique-3 a été obtenu avec un rendement de 91,5 %. Les propriétés physiques de ce composé sont identiques à celles du composé obtenu à l'Exemple 73. REVENDICATIONS 1- Procédé de fabrication d'un dérivé de dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine représenté par la formule: O F | COOR R2 X F formule dans laquelle: i - R représente un atome d'hydrogène.ou un groupe protecteur du radical carboxyle; - R représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe azido, un groupe, éventuellement substitué, alcoxy, alkylthio, arylthio, alcanesulfinyle, arènesulfinyle, al- canesulfonyle, arènesulfonyle, alcanesulfonyloxy, arènesul- fonyloxy, dialcoxyphosphinyloxy ou diaryloxyphosphinyloxy, un groupe amino-3 pyrrolidinyle-1 dans lequel le groupe amino peut être protégé ou un groupe pipérazinyle-1 dans lequel le groupe imino peut etre protégé; et - X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, ou un sel de ce dérivé, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un dérivé d'acide (fluoro-5 nicotinoyl)-2 acatique représenté par la formule: o II F C-CH COORla R NH x o T F formule dans laquelle: - Rla représente un groupe protecteur du radical carboxyle; et - R et X ont les mêmes significations que précédemment, ou un sel de ce dérivé, avec un acétal d'un formamide N,Ndisubstitué représenté par la formule: 3 4 5 R30 OR4 R HC R6 formule dans laquelle: 3 4 - R et R, qui peuvent être identiques ou différents, repré- sentent des groupes alkyle ou cycloalkyle, ou peuvent être reliés pour former un groupe alkylène qui forme un cycle 0- avec le groupe -CH o; et 6 - R et R,qui peuvent être identiques ou différents, repré- sentent des groupes alkyle, ou peuvent former ungroupe hété- rocyclique avec l'atome d'azote adjacent, en présence ou en l'absence d'un anhydride d'acide et, si nécessaire, on élimine le groupe protecteur ou on convertit le produit en un sel ou un ester. 2- Procédé selon la revendication 1, caractérisé 3 4 5 6 par le fait que R, R t R et R représentent des groupes alkyle. 3- Procédé selon la revendication 2, caractérisé par le fait que R3 a 5 6 par le fait que R, R, R et R représentent des groupes méthyle. 4- Procédé selon l'une des revendications 1 à 3, caractérisé par le fait que R représente un atome d'halogène, un groupe arènesulfonyloxy éventuellement substitué, un grou- pe amino-3 pyrrolidinyle-1 dans lequel le groupe amino peut être protégé ou un groupe pipérazinyle-l dans lequel le grou- pe imino peut être protégé. - Procédé selon l'une des revendications 1 à 4, caractérisé par le fait que X est un atome de fluor. 6- Procédé selon l'une des revendications 1 à 5, caractérisé par le fait que l'on effectue la réaction à une température de 0 à 1500C. 7- Procédé de fabrication d'un dérivé de dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine représenté par la formule o F COOR ON 1NJ y x F formule dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe prbtecteur du radical carboxyle; - X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor; et - Y représente un atome d'halogène, ou un sel de ce dérivé, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé représenté par la formule: II F C-CH COORla 5. R2b NH X o y F formule dans laquelle: - Rla représente un groupe protecteur du radical carboxyle; i5 - R2b représente un groupe hydroxyle ou un groupe, éventuel- lement substitué, alcoxy, alcanesulfonyle, arènesulfonyle, alcanesulfonyloxy, arènesulfonyloxy, dialcoxyphosphiny- loxy ou diaryloxyphosphinyloxy; et - X a la même signification que précédemment, ou un sel de ce dérivé, avec un réactif de Vilsmeier déri- vé d'un formamide N,N-disubstitué, et, si nécessaire, on élimine le groupe protecteur du radical carboxyle ou on convertit le produit en un sel ou un ester. 8 - Procédé selon la revendication 7, caractérisé par le fait que l'on prépare le réactif de Vilsmeier dérivé d'un formamide N;N-disubstitué en faisant réagir un formami- de N,N-disubstitué représenté par la formule: R7 O >NCH R formule dans laquelle: 7 8 - R et R, qui peuvent être identiques ou différents, re- présentent des groupes aikyle ou des groupes aryle, ou peuvent former un groupe hétérocyclique contenant de l'a- zote avec l'atome d'azote adjacent et ledit noyau hétéro- cyclique peut contenir un atome de soufre ou d'oxygène en plus de l'atome d'azote, avec un halogénure minéral choisi dans le groupe constitué par les halogénures de phosphoryle et les halogénures de soufre ou un halogénure organique choi- sis dans le qroupe constitué par les halogénures de carbony- le, les halogénures d'oxalyle et le dibromotriphenylphos- phorane. 9- Procédé selon la revendication 8, caractérisé par le fait que R7 et R8 représentent des groupes alkyle. - Procédé selon la revendication 9, caractérisé par le fait que R7 et R représentent des groupes méthyle. 11- Procédé selon l'une des revendications 7 à 10, caractérisé par le fait que X représente un atome de fluor. 12- Procédé selon l'une des revendications 7 à 11, caractérisé par le fait que R2b représente un groupe hydroxyle ou un groupe alcoxy éventuellement substitué. 13- Procédé selon l'une des revendications 7 à 12, caractérisé par le fait que l'on effectue la réaction à une température de 0 à 150oC. 14- Procédé de fabrication d'un dérivé d'(aryl substi- tué)-l dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine représenté par la formule: o R 2a F formule dans laquelle: - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du radical carboxyle; - Ra représente un groupe amino-3 pyrrolidinyle-1 dans le- quel le groupe amino peut être protégé ou un groupe pipé- razinyle-1 dans lequel le groupe imino peut être protégé; et - X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, ou un sel de ce dérivé, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé représenté par la formule: o F > COOR 2 N N ' formule dans laquelle: - R et X ont les mêmes significations que précédemment, et - R2c représente un groupe azido ou un groupe, éventuellement substitué, arylthio, alcanesulfinyle, arènesulfinyle, al- canesulfonyle, arènesulfonyle, alcanesulfonyloxy, arènesul- fonyloxy, dialcoxyphosphinyloxy ou diaryloxyphosphinyloxy, ou un sel de ce composé, avec un composé représenté par la formule: R2aH formule dans laquelle R2a a la même signification que précédem- ment, et, si nécessaire, on élimine le groupe protecteur du radical carboxyle ou on convertit le produit en un sel. - Procédé selon la revendication 14, caractérisé par le fait que X représente un atome de fluor. 16 - Procédé selon l'une des revendications 14 et , caractérisé par le fait que R2c représente un groupe arènesulfonyloxy éventuellement substitué. 17 - Procédé selon la revendication 16, caractérisé par le fait que R2c représente un groupe triméthyl-2,4,6 benzénesulfonyloxy ou triisopropyl-2,4,6 benzènesulfonyl- oxy. o10 18 - Procédé selon l'une des revendications 14 à 17, caractérisé par le fait que l'on effectue la réaction à une température de O à 150oC. 19 - Procédé de fabrication d'un dérivé de l'acide fluoro-5 nicotinique représenté par la formule: F COOR HON NH HO X F- formule dans laquelle: - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du groupe carboxyle; et - X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, ou. un sel de ce dérivé, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un composé représenté par la formule: F t NHCCH2COOR NH X formule dans laquelle Rt et X ont les mêmes significations que précédemment, ou un sel de ce composé, avec un composé représenté par la formule: H HCcCCOOR z/ o formule dans laquelle: - Z représente un groupe éliminable; et - R a la même signification que précédemment, ou un sel de ce composé. - 20 - Procédé selon la revendication 19, caractérisé par le fait que Z représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle ou un groupe, éventuellement substitué, acyloxy, alcanesulfonyloxy, arènesulfonyloxy, dialcoxyphosphinyloxy, ou diaryloxyphosphinyloxy. 21 - Procédé selon-la revendication 20, caractérisé par le fait que Z représente un groupe hydroxyle. 22 - Procédé selon l'une des revendications 19 à 21, caractérisé par le fait que l'on effectue la réaction à une température de O à 150 C. 23 - Procédé de fabrication d'un dérivé de l'acide (fluoro-5 nicotinoyl)2 acétique représenté par la formule: il PF C-CH2COORla R2 NH Im X formule dans laquelle: - Rla représente un groupe protecteur du radical carboxyle; R2 - R représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe azido, un groupe, éventuellement substitué, alcoxy, alkylthio, arylthio, alcanesulfinyle, arènesulfi- nyle, alcanesulfonyle, arènesulfonyle, alcanesulfonyloxy, arènesulfonyloxy, dialcoxyphosphinyloxy ou diaryloxyphos- phinyloxy, un groupe amino-3 pyrrolidinyle-1 dans lequel le groupe amino peut être protégé ou un groupe pipérazi- nyle-1 dans lequel le groupe imino peut être protégé; et - X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, ou un sel de ce composé, caractérisé par le fait que l'on fait réagir un dérivé réactif au niveau du groupe carboxyle d'un composé représenté par la formule: F COOH 2 NN R NH X F formule dans laquelle R et X ont les mêmes significations que précédemment, avec un composé représenté par la formu- le: / COORla COOR formule dans laquelle: - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur du radical carboxyle; et - Rla a la même signification que précédemment, ou un sel ciaece composé, et ensuite, on soumet le produit à l'élimination du groupe protecteur du radical carboxyle de R1 et à une décarboxvlation. 24 - Procédé selon la revendication 23, caractérisé par le fait que R2 représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe, éventuellement substitué, alcoxy ou arènesulfonyle, un groupe amino-3 pyrrolidinyle-1 dans lequel le groupe amino peut être protégé ou un groupe pipé- razinyle-1 dans lequel le groupe imino peut être protégé. - Procédé selon l'une des revendications 23 et 24, caractérisé par le fait que X est un atome de fluor. 26 - Procédé selon l'une des revendications 23 à 25, caractérisé par le fait que l'on effectue la réaction à une température de -50 à 100 C. 27 - Dérivé de l'acide fluoro-5 nicotinique re- présenté par la formule: F COOR 2 N NH R | X F formule dans laquelle: - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protec- teur du radical carboxyle; - R représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe azido, un groupe, éventuellement substitué, alcoxy, alkylthio, arylthio, alcanesulfinyle, arènesul- finyle, alcanesulfonyle, arènesulfonyle, alcanesulfonyl- oxy, arènesulfonyloxy, dialcoxypphuphinyloxy ou diaryloxy- phosphinyloxy, un groupe amino-3 pyrrolidinyle-1 dans lequel le groupe amino peut être protégé ou un groupe pipérazinyle-1 dans lequel le groupe imino peut être pro- tégé; et - X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, ou un sel de ce dérivé ou un dérivé réactifauniveau du groupe carboxyle de celui-ci. 28 - Dérivé de l'acide fluoro-5 nicotinique ou sel de ce dérivé, selon la revendication 27, caractérisé par le fait que R2 représente un atome d'halogène, un groupe hy- droxyle, un groupe amino-3 pyrrolidinyle-l dans lequel le groupe amino peut être protége, un groupe pipérazinyle-1 dans lequel le groupe imino peut être protégé ou un groupe, éventuellement substitué, alcoxy, alkylthio, arylthio, alcanesulfonyloxy, ou arènesulfonyloxy. 29 - Dérivé de l'acide fluoro-5 nicotinique ou sel de ce dérivé, selon la revendication 28, caractérisé par le fait que X représente un atome de fluor. - Dérivé de l'acide fluoro-5 nicotinique ou sel de ce dérivé, selon la revendication 29, caractérisé par le fait que R représente un atome d'halogène, un groupe hydro- xyle, un groupe amino-3 pyrrolidinyle-1 dans lequel le groupe amino peut être protégé ou un groupe, éventuellement substitué, alcoxy ou arènesulfonyloxy. 31 - Dérivé de l'acide (fluoro-5 nicotinoyl)-2 acétique représenté par la formule: I F C-CH2COORla R2 N Nt R NH X oa formule dans laquelle: - Rla représente un groupe protecteur du radical carboxyle; -R2 représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe azido, un groupe, éventuellement substitué, alcoxy, alkylthio, arylthio, alcanesulfinyle, arènesulfi- nyle, alcanesulfonyle, arènesulfonyle, alcanesulfonyloxy, arènesulfonyloxy, dialcoxyphosphinyloxy ou diaryloxyphos- phinyloxy, un groupe amino-3 pyrrolidinyle-1 dans lequel le groupe amino peut être protégé ou un groupe pipérazin- o10 le-1 dans lequel le groupe imino peut être protégé; et - X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, ou un sel de ce dérivé. 32 - Dérivé de l'acide (fluoro-5 nicotinoyl) -2 acétique ou un sel de ce dérivé, selon la revendication 31, caractérisé par le fait que R représente un atome d'halogène, un groupe hydroxyle, un groupe amino-3 pyrro- lidinyle dans lequel le groupe amino peut être protégé, un groupe pipérazinyle-ldans lequel le groupe imino peut être protégé ou un groupe, éventuellement substitué, alcoxy, alkylthio, arylthio, alcanesulfonyloxy ou arènesulfonyloxv. 33 - Dérivé de l'acide (fluoro-5 nicotinoyl)- -2 acétique, ou un sel de ce dérivé, selon la revendica- tion 32, caractérisé par le fait que X représente un atome de fluor. 34 - Dérivé de l'acide (fluoro-5 nicotinoyl)-2 acé- tique,ou un sel de ce dérivé, selon la revendication 33, caractérisé par le fait que R2 représente un atome d'halo- gène, un groupe hydroxyle, un groupe amino-3 pyrrolidinyle-1 dans lequel le groupe amino peut être protégé ou un groupe, éventuellement substitué, alcoxy ou arènesulfonyloxy. - Dérivé de dihydro-l,4 oxo-4 naphtyridine représenté par la formule: o F COORO RR2d CNR F formule dans laquelle: - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe protec- teur du radical carboxyle; - R2d représente un groupe hydroxyle, un groupe azido, ou un groupe, éventuellement substitué, alcoxy, alkylthio, arylthio, alcanesulfinyle, arènesulfinyle, alcanesulfonyle, arènesulfonyle, alcanesulfonyloxy, arènesulfonyloxy, dialcoxyphosphinyloxy ou diaryloxyphosphinyloxy; et - X représente un atome d'hydrogène ou un atome de fluor, ou un sel de ce dérivé. 36 - Dérivé de dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine ou sel de ce dérivé, selon la revendication 35, caractérisé par le fait que X représente un atome de fluor. 37 - Dérivé de dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine ou sel de ce dérivé, selon la revendication 36, caractéri- sé par le fait que R2d représente un groupe arènesulfonyl- oxy éventuellement substitué. 38 - Dérivé de dihydro-1,4 oxo-4 naphtyridine ou sel de ce dérivé, selon la revendication 37, caracté- risé par le fait que R2d représente un groupe triméthyl-2,4,6 benzènesulfonyloxy ou un groupe triisopropyl-2,4,6 benzène- sulfonyloxy.