FR 2581871 A1 19861121 FR 8603981 A 19860320 SOLUTIONS A BASE DE PHENYTOINE, LEUR PROCEDE DE PREPARATION ET LEUR APPLICATION PHARMACEUTIQUE La présente invention a pour objet une solution d'un principe actif à base de phénytolne, les produits lyophilisés obtenus à partir d'une telle solution, les préparations pharmaceutiques contenant une telle solution et le procédé de préparations de telles solutions. La phénytoTne est la 5,5-diphényl-2,4-imidazolidinedione. C'est un principe actif pharmaceutique bien connu, doué d'activités anticonvul- savantes et anti-épileptiques. Sa préparation est décrite dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique 2 409 754. A cause de la faible solubilité dans l'eau de la phénytotne, la phénytolne sodium de formule empirique C15H11N2NaO2, qui est plus soluble, est utilisée dans la préparation de solutions injectables du médicament. De manière à stabiliser les solutions de phénytolne sodium, il est habituel d'utiliser des systèmes de solvants aqueux alcooliques. Un composant classique de tels systèmes, le propylène glycol est respon- sable d'effets secondaires dangereux. Le besoin s'est fait sentir de préparations aqueuses stables à base de phénytolne qui ne contiennent pas de solvants représentant un danger potentiel, comme par exemple le propylène glycol. On a découvert que certains dérivés du composé sodé de la phény- tomne, C15H11N2NaO2, donnent des solutions stables aqueuses en l'absence de solvant alcoolique tel que le propylène glycol. Ces dérivés sont des complexes obtenus par mise en contact de la phénytoine sodium avec une ou plusieurs amines ou sels d'amines solubles dans l'eau. Les complexes résultants ont des solubilités dans l'eau de 70 mg/ml ou davantage. Ainsi, la teneur en phénytolne utilisable dans les formulations paren- térales la contenant peut atteindre aisément et dépasser les doses requises. La concentration normale de phénytoTne dans les solutions 2 258187 classiques est généralement de l'ordre de 50 mg/ml, des dosages de 100 à environ 300 mg par dose étant typiques. Dans une mise en oeuvre préférée, une solution d'hydroxyde de choline ou une solution éthylènediamine/hydroxyde de sodium est mise en réaction avec la phénytoïne sodium. Apres dissolution réalisée par addition supplémentaire d'eau, en utilisant par exemple les ultrasons ou l'agitation, on dilue avec davantage d'eau et on filtre. La solution résultante peut être lyophilisee. Le produit lyophi- lisé est aisément reconstitué avec de l'eau. De telles solutions recons- tituées qui ont un pH de l'ordre de 11,4, peuvent être diluees avec une solution saline normale ou du dextrose à 5% sans qu'il ne se forme de précipités. L'invention a pour objet de fournir des complexes de phénytoTne sodium hautement solubles dans l'eau et de fournir des préparations pharmaceutiques les contenant. L'invention a pour autre objet de fournir un procédé de prépara- tion de complexes de sels de phénytolne hautement solubles. Un autre objet encore de l'invention est de fournir des produits stabilisés, par exemple lyophilisés, contenant les complexes de l'inven- tion et d'employer de tels produits dans des préparations pharmaceu- tiques. Les complexes préparés selon la présente invention présentent dans les préparations de médicaments des avantages que ne présentent pas la phénytoTne et la phénytolne sodium. La phénytoTne en raison de sa faible solubilité ne peut pas être efficacement utilisee dans les solutions injectables. Il est extrêmement difficile d'assurer des dosages uni- formes quand elle est utilisée seule en solution aqueuse. La phénytoTne sodium, par ailleurs, est plus soluble dans l'eau mais elle se protone rapidement pour former la phénytolne, qui alors ne reste pas en solution, forme un précipité et obture les aiguilles hypodermiques spécialement durant les perfusions intraveineuses. Les solvants alcooliques habituellement utilisés pour stabiliser les solu- tions aqueuses de phénytolne sodium sont responsables de réactions toxiques chez les malades. Les complexes préparés selon l'invention n'ont ni la faible solubilité de la phénytotne, ni les effets toxiques parfois associés aux solvants alcooliques habituellement utilisés avec la phénytoTne sodium. Leur grande solubilité dans l'eau rend les formulations parentérales les 3 2581871 contenant très utiles. Par exemple, elles peuvent être diluées par des fluides convenables pour perfusion intraveineuse. De plus, les produits lyophilisés et d'autres produits stabilisés convenables contenant les complexes de cette invention sont stables au stockage et peuvent être aisément reconstitués par de l'eau. D'autres objets et avantages de l'invention deviendront apparents a la lecture de la description suivante. La phénytoTne et la phénytoTne sodium sont des composés bien connus. Ils sont décrits dans l'Index Merck, 10ème Edition (1983) aux pages 1054 et 1055. L'invention concerne de nouveaux dérivés qui résultent de la mise en contact de phénytoïne et de phénytoïne sodium avec certains agents complexants. Par "agents complexants", on entend des composés qui, lorsqu'ils viennent au contact de la phénytolne et/ou de la phénytolne sodium, donnent des substances qui ne donnent pas lieu aux problèmes de solubilité généralement associés à la phénytolne ou à ses sels. Tout en ne souhaitant se borner à quelque theorie particulière que ce soit, le demandeur a qualifié ces substances de complexes. Ils peuvent être en fait de simples solutions et des agents dissolvants de la phénytoyne ou de sel de phénytolne, comme par exemple la phénytoNne sodium. Alternati- vement, ils peuvent être des sels de phénytolne. Des préparations pharmaceutiques, comprenant les produits lyophi- lisés reconstituables, peuvent être préparées en utilisant ces comple- xes. De telles préparations peuvent contenir un ou plusieurs autres excipients tels que des agents tensio-actifs, des inhibiteurs de crois- sance de cristaux et analogues. On pense que la réaction de base de formation du complexe se produit lorsque l'on met en contact la phénytoïne ou la phénytoine sodium avec un ou plusieurs agents complexants dans des conditions convenables. Par "conditions convenables", on entend l'utilisation de réactifs appropriés, comme par exemple des tampons et/ou des modifica- teurs de pH pour obtenir une solubilité adéquate dans l'eau. Des agents complexants utilisables sont choisis dans un groupe de composés qui comprennent entre autres, des amino-acides, des amines et les sels d'amines tels que triéthanolamine, éthylènediamine, éthanola- mine, choline, arginine et méglumine. Des mélanges de ces composés peuvent convenir. 4 2581871 Par exemple, quand la choline est l'agent complexant, elle peut être utilisée en solution tampon contenant le chlorure et l'hydroxyde de choline. On peut obtenir une solution tampon utile en mettant en contact l'hydroxyde de choline aqueux avec de l'acide chlorhydrique. L'acide chlorhydrique est employé pour abaisser le pH du réactif complexant à une valeur comprise entre environ 11,4 et 12,5. On a observé que ce pH est optimal pour les solutions stables de l'invention. Comme on a mentionné que l'acide chlorhydrique convenait pour modifier le pH du réactif complexant aqueux, on notera que d'autres substances acides minérales et/ou organiques sont également utiles. D'autres réactifs acides utiles comprennent l'acide phosphorique, l'acide acétique et analogues. Des mélanges de telles substances acides peuvent être employés. Quand le pH doit être élevé, une ou plusieurs substances basiques convenables peuvent être ajoutées. Des substances basiques utiles comprennent l'hydroxyde d'ammonium, le phosphate de sodium, l'hydroxyde de sodium et analogues. Des mélanges de ces substances basiques sont faisables. Apres avoir convenablement préparé l'agent complexant, c'est-a- dire par exemple après avoir tamponné une solution de ce même agent complexant au pH désire, on le met au contact de la phénytoTne. On pense que la réaction résultante -en prenant pour modèle l'hydroxyde de choline et la phénytoTne sodium- est la suivante: [R] oJ. : + [H OCHLC H ov(cHJy 0H -s Lu± 4 0- k O OiC Tandis que l'on préfère prendre les corps réagissant en quantité correspondant à la stoechiométrie, on peut utiliser un excès de l'un ou l'autre des corps réagissants. Généralement, le rapport de l'agent complexant à la phénytoTne sodium est de l'ordre de 3/1 à environ 1/2. On pense que le produit de réaction est un complexe ou un sel contenant un résidu phénytoTne tel qu'un groupe anionique et lorsque la 25 8 187 1 choline est l'agent complexant, on pense que c'est un résidu choline qui sert de groupe cationique. Le composé résultant, c'est-à-dire la phénytolne choline, est analogue a un sel en ce qu'elle est aisément soluble dans l'eau. Apres avoir mis au contact la phénytoTne et l'autre composant, le produit est dissous dans davantage d'eau par des techniques de solubi- lisation convenables, par exemple par sonication, agitation et analogue. La solution résultante est soumise à des techniques de récupération convenables, par exemple filtration, centrifugation et analogue pour enlever les sous-produits indésirables et les matériaux n'ayant pas réagi. La filtration est préférée comme méthode de stérilisation du produit. La solution finale peut être utilisée telle quelle dans des prépa- rations injectables. Selon la valeur du dosage désirée, elle peut ulté- rieurement diluée par de l'eau ou d'autres milieux aqueux, par exemple des solutions de dextrose, des solutions salines ou autres solutions classiques. Des mélanges de diluants peuvent être employés. La solution finale peut être soumise à une lyophilisation ou à d'autres techniques classiques, pour la rendre plus facile à manier et/ou à stocker que la solution aqueuse. Si elle est lyophilisée, les solutions d'amine/phénytoTne ou de sel d'amine/phénytolne formées selon l'invention peuvent être reconstituées en utilisant des diluants varies classiques. L'eau et les solutions aqueuses de dextrose ou les solutions salines sont les diluants préférés. Le pH des solutions finales en présence ou en absence d'excipients additionnels est de préférence compris entre 11,4 et 12,5. Tandis que l'utilisation de diluants alcooliques est à éviter en raison de leur toxicité, l'utilisation d'autres diluants classiques peut être tolérée. Ainsi, quand des considérations pharmacologiques l'impo- sent, on envisage la substitution d'une partie ou de la totalité des diluants aqueux indiqués ci-dessus par un ou plusieurs diluants non aqueux. L'utilisation d'un ou plusieurs excipients convenables est envisa- gée. Exemples L'invention sera mieux comprise en considérant les exemples suivants: Dans les exemples suivants, chaque solution est filtrée sur un 6 2581871 filtre en Nylon 66 de 0,45 micron après préparation. D'autres filtres de plus petite taille et de différente composition peuvent être utilisés. Ces formulations peuvent être diluées avec une solution de dextrose a 5% (2 ml a 100 ml) sans précipitation. Les quantités d'agents de solubili- sation peuvent être modifiées après détermination de la formulation optimale. Exemple I Solution de phénytoTne sodium et de tampon choline (1/1) (1) A partir d'hydroxyde de choline. Une solution d'hydroxyde de choline à 50% est diluée à 10% et décolorée par addition de charbon et filtration. A 1,25 g (4,6 mmoles) de phénytolne sodium, on ajoute 6,1 ml (5,0 mmoles) d'une solution a 10% d'hydroxyde de choline. Ce mélange est dilué à 20 ml par de l'eau et les solides sont dissous sous agitation ou sonication. La solution résultante est ajustée à un pH de 11,8 à 12,0 par de l'acide chlorhydrique concentré et dilué à 25 ml. Cette solution de 25 ml et d'autres préparées selon la présente inveniton sont préparées en utilisant l'Epanutine provenant de Parke-Davis Division, Warner-Lambert Company, Holland, Michigan. (2) A partir de chlorure de choline. Le chlorure de choline (640 ml, 4,6 mmoles) est dissous dans 15 ml d'eau et le pH est ajusté à 12,0 à 12,5 avec de la soude lON. A ceci, on ajoute 1,25 g (4,6 mmoles) de phénytoTne sodium sous agitation. La solution claire résultante est diluée à 25 ml et le pH est levé à 12,2 par de la soude iON. (3) A partir de chlorure de choline et d'hydroxyde de choline. Un tampon de choline à 10% est préparé en utilisant des quantités égales de chlorure de choline à 10% et d'hydroxyde de choline à %. La solution de chlorure de choline a 10% est préparée à partir de 10 g de chlorure de choline que l'on dilue a 100 ml avec de l'eau. La solution d'hydroxyde de choline à 10% est préparée par dilution d'une solution à 50% en décolorant avec du charbon et en filtrant. L'hydroxyde de choline peut aussi être préparé à partir de chlorure de choline par une chromatographie d'échange d'ions. A 1,25 g (4,6 mmoles) de phénytolne sodium, on ajoute 6 ml (5 mmo- les) de tampon de choline et on dilue avec de l'eau a 25 ml. Les 7 2581871 solides sont dissous par agitation ou sonication pour donner une solution claire de pH 12,4. Cet exemple illustre une mise en oeuvre dans laquelle la solution de choline est préparée sans addition de soude ou d'acide chlorhydrique. Exemple II Solution de phénytolne sodium/éthylènediamine (1/2) L'éthylènediamine (0, 58 g, 10 mmoles) est dissoute dans 20 ml d'eau, additionnée de 1,25 g de phénytoîne sodium et soniquée pour dissoudre le solide. Quand cette solution claire est diluée à 25 ml, elle a un pH de 11,6. Exemple III Solution de phénytoYne sodium/arginine L'arginine (1,6 g, 4,6 mmoles) est dissoute dans 20 ml d'eau et additionnée de 1,25 g (4,6 mmoles) de phénytoine sodium sous agitation. Une goutte de solution d'hydroxyde de sodium 1ON est ajoutée pour compléter la dissolution du solide. Après environ 30 minutes d'agita- tion, le pH de la solution se stabilise à 11,4-11,6. Exemple IV Solution de phénytoine sodium/meglumine (1:1) A 1,25 g (4,6 mmoles) de phénytolne sodium, on ajoute 10 ml d'une solution a 10% de méglumine (1,0 g, 5,1 mmoles) et la solution est diluée à 25 ml. Quand on ajoute 2 gouttes d'hydroxyde de sodium 1ON, la suspension trouble devient claire. Apres 10 minutes d'agitation, le pH est de 11,5 à 11,7. Exemple V Solution de phénytofne sodium/monoéthanolamine (1/1) La monoéthanolamine (0,3 g, 4,9 mmoles) dans 10 ml d'eau est ajoutée à 1,25 g (4,6 mmoles) de phénytolne sodium, et la suspension trouble est diluée à 25 ml. Pour obtenir une solution claire, on ajoute 2 à 3 gouttes de soude 1ON, on agite la solution et on obtient un pH de 11,6 à 11,8. Bien entendu, la présente invention n'est pas limitée aux modes de réalisation décrits et représentés et elle est susceptible de nombreuses variantes accessibles à l'homme de l'art, sans que l'on ne s'écarte de l'esprit de l'invention. REVENDICATIONS 1.- Solution formée par mise au contact d'au moins un principe actif choisi dans le groupe consistant en phénytoine et phenytoTne sodium de formule empirique C15Hi1lN2NaO2, et un réactif complexant choisi dans le groupe comprenant amines, amino-acides, sels d'amines et leurs mélanges. 2.- Solution selon la revendication 1, dans laquelle la phénytoine sodium est le principe actif employé. 3.- Préparation pharmaceutique contenant la solution formée selon la revendication I ou 2. 4.- Préparation pharmaceutique selon la revendication 3, contenant en outre au moins un excipient. 5.- Produit lyophilisé dérivé de la solution selon la revendica- tion 2. 6.- Procédé de préparation d'une solution d'un principe actif qui comprend les étapes de: (1) mise au contact en milieu aqueux d'au moins un principe actif choisi dans le groupe comprenant la phénytolne et la phénytolne sodium de formule empirique C15Hl1N2NaO2 et d'un réactif comple- xant choisi dans le groupe consistant en amines, amino-acides, sels d'amines et leurs mélanges. 7.- Procédé selon la revendication 6, dans lequel le principe actif employé est la phénytolne sodium. 8.- Procédé selon la revendication 7, comprenant en outre une étape de lyophilisation du produit de l'étape (1).