FR 2581066 A1 19861031 FR 8606047 A 19860425 7-Oxabicycloheptane éthers, analogues de prostaglandines, à action thérapeutique La présente invention concerne de nouveaux analogues de prostaglandines, qui sont des 7-oxabicycloheptane éthers utilisables comme agents cardio-vasculaires, par exemple dans le traitement des thromboses. Ces nouveaux composés ont pour formule développée I O -H2-A-(CH2)n-COOR X-R1 y compris tous leurs stéréo-isomères, formule dans laquelle A est -CH=CH- ou -CH2-CH2-, n est un nombre de S I 0 à 8, X est O ou (O) o q est égal à 0, 1 ou 2; R est q un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome de métal alcalin, ou un radical tris(hydroxyméthyl)amino- méthane; et R1 est un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur. Ainsi, les composés de l'invention comprennent les types suivants de composés: o XIA CH2-A-(CH2)n-COOR IA o-R o I D CH2-A-(CH2) n-COOR lB S-R1 / CH2-A- (CH2)n-COOR C o CH2-A- (CH2)n-COOR ID 0 o -- SIR1 Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle", tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, comprend des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4triméthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à chaîne ramifiée, et les radicaux similaires, ainsi que ces mêmes radicaux comportant un substituant halogène ou halogéné, tel que les atomes de fluor, de brome, de chlore ou d'iode ou le radical trifluoro- méthyle, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant alkylaryle, un substituant haloaryle, un substituant cycloalkyle, un substituant alkylcycloalkyle, un substituant hydroxy, un substituant alkylamine, ou un substituant alkylthio. Le terme "cycloalkyle", soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, comprend des radicaux hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, qui comprennent les radicaux cyclopropyle, cyclo- butyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo- octyle, cyclodécyle et cyclododécyle, n'importe lequel de ces radicaux pouvant être substitué par 1 ou 2 atomes d'halogène, 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur et/ou radicaux alcoxy inférieur, un radical aryle, 1 ou 2 groupements hydroxy, 1 ou 2 radicaux alkylamine, ou 1 ou 2 radicaux alkylthio. Le terme "aryle", tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, tels que les radicaux phényle et naphtyle éventuellement. substitués par 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur, 1 ou 2 atomes d'halogène (chlore, brome ou fluor), un radical aryle, 1 ou 2 radicaux alcoxy inférieur, 1 ou 2 groupements hydroxy, 1 ou 2 radicaux alkylamine, ou 1 ou 2 radicaux alkylthio. Le terme "aralkyle", "arylalkyle" ou "arylalkyle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux alkyle inférieur tels que ceux qui sont indiqués ci-dessus, portant un substituant aryle, tels que le radical benzyle. Le terme "alcényle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, dans la chaîne normale, qui comportent une double liaison dans la chaîne normale, tels que les radicaux 2-propényle, 3-butényle; 2-butényle, 4-pentényle, 3-pentényle, 2hexényle, 3-hexényle, 2-heptényle, 3-heptényle, 4-heptényle, 3-octényle, 3-nonényle, 4-décényle, 3-undécényle, 4-dodécényle, et les radicaux similaires. Le terme "alcynyle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, dans la chaîne normale, qui comportent une triple liaison dans la chaîne normale, tels que les radicaux 2-propynyle, 3-butynyle, 2-butynyle, 4-pentynyle, 3-pentynyle, 2- hexynyle, 3-hexynyle, 2-heptynyle, 3-heptynyle, 4-heptynyle, 3-octynyle, 3-nonynyle, 4-décynyle, 3- undécynyle, 4-dodécynyle, et les radicaux similaires. Le terme "halogène" ou "halo", tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, le chlore ayant la préférence. Le terme "(CH2)n" désigne un radical à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone dans la chaîne normale et pouvant contenir un ou plusieurs substltuants alkyle inférieur ou halogène. Des exemples de groupements (CH2)n comprennent Ev3 CE2, H, -CH-, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, îCH2'-- "n2S '>1 7 C22H CH3 25 CH3 -C-CH2-, (CH2)5, (CH2)6' (CH2)7' -(CH2)2- 1-, Cs3 CH3 CH- CH3 -CE -CE-, (CH2)2I-I- -CH2-C1-H-'12-,CH- CH3 CH3 CH3 CH3 Cl CH2CH2-2H-, -CHt -C H-CH2- e. CH3 CH3 On préfère les composés de formule I dans laquelle A est -CH=CH- ou -CH2CH2-, n est un nombre de 3 à 5, X est un atome d'oxygène ou de soufre, R est un atome d'hydrogène, et R1 est un radical alkyle inférieur, tel que le radical hexyle, un radical aryle, tel que le radical phényle, ou un radical aralkyle, tel que le radical benzyle. Les divers composés de l'invention peuvent être préparés comme indiqué ci-dessous. Les composés de formule I dans laquelle X est un atome d'oxygène peuvent être préparés comme suit. On traite la lactone de formule A A par du méthyl lithium en présence d'un solvant organique inerte, tel que le tétrahydrofuranne, sous argon, à une temperature réduite, d'environ - 50 à environ - 30 C4pour former l'hémicétal correspondant B B On fait ensuite subir à l'hémicétal B une réaction de silylation dans laquelle on traite l'hémicétal B en solution (dans du tétrahydrofuranne par exemple) par de l'imidazole et du chlorure de t-butyldiméthylsilyle pour former la cis cétone correspondante C l00 OE3 CH CH2-OSi-C(CH3)3 CH3 (cis C'etone) On peut utiliser la cis cétone C dans l'étape suivante, ou bien on peut l'épimériser en la trans cétone correspondante en la faisant réagir avec de l'alcool méthylique et du méthylate de sodium sous atmosphère inerte, sous argon par exemple, pour former le composé trans silyloxy D que l'on peut utiliser dans l'étape suivante D O 0C3 CH3 CH2-OSi C(CH3)3 cH3 (trans cétone) On oxyde la cis cétone C ou la trans cétone D en la faisant réagir avec du peroxyde d'hydrogène et de l'anhydride tri- fluoracétique dans du chlorure de méthylène, en présence de Na2HPO4, pour former le composé trifluoracétylé correspondant E E O-C-CH3 CE2-O-C-CF3 il O que l'on dissout dans du tétrahydrofuranne et que l'on traite par une solution de bicarbonate de sodium pour éliminer le radical trifluoracétyle et former l'alcool F o I F O-C-CH3 CE2o -20 On traite ensuite l'alcool F par du chlorure de 2-méthoxy- éthoxyméthyle pour former le composé hydroxy-protégé G CH2-0-C 2-- (O2)20O3 Lorsque, dans les composés de l'invention de formule I, X, qui est fixé directement au noyau, doit itre l'oxygène, on transforme le composé G en un composé substitué par le groupement de chaîne latérale inférieure approprié R en traitant G par une base forte telle que la soude ou la potasse en présence d'un solvant inerte tel que le xylène et par un mésylate de structure 2581'066 H MésylO-R pour former le composé protégé J J CE2-O-CHE2-0-(CH2)2-0-CH3 X-R1 (o X is O) On forme ensuite l'alcool correspondant en traitant J par du tétrachlorure de titane en présence de chlorure de méthylène, à température réduite, pour former l'alcool K K -r ? X-R1 que l'on oxyde ensuite en l'aldéhyde L en traitant K par du chlorochromate de pyridinium en présence de chlorure de méthylène et d'acétate de sodium L ClO x-R1 On fait ensuite subir à l'aldéhyde L une réaction de Wittig en traitant L par du chlorure de méthoxyméthylènetriphényl- phosphonium, en présence de t-amylate de potassium et d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, pour former l'éther vinylique de formule M M M CHOCH X-R1 On hydrolyse ensuite l'éther vinylique M en le traitant par de l'acide trifluoracétique, en présence d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, pour former l'aldéhyde de formule N N O. CH2CHO X-R1 auquel on fait subir une réaction de Wittig en traitant l'aldéhyde N par le produit de la réaction du bromure de carboxyalkyltriphényl phosphonium (Br(C6H5)3P(CH2)nCOOH) avec du t-amylate de potassium, et ensuite par du diazo- méthane, pour former l'ester méthylique de formule IE IE t o s a CHCHCH=CH-(CH2) n-C02 C-2 -C-c-C2)nCO2CE3 X-R On peut ensuite hydrolyser l'ester IE en l'acide correspondant IF en traitant IE par une base forte telle que l'hydroxyde de lithium, la potasse ou la soude IF CH2-CE=CH(CH2)nCO2H _R Dans un autre procédé, on peut préparer les composés de l'invention dans la formule desquels X est un atome d'oxygène ou de soufre en partant d'une solution refroidie de l'hémiacétal de formule B B -- 0 On EH dans du chlorure de méthylène. On ajoute du Na2HPO4 anhydre, puis une solution de peracide (formée en ajoutant de l'anhydride trifluoracétique à un mélange de peroxyde d'hydrogène et de chlorure de méthylène), et on entretient la réaction pendant 1 à 2 jours pour former un produit d'oxydation brut. A une suspension d'hydrure de lithium et d'aluminium dans de l'éther sous argon, on ajoute le produit d'oxydation brut formé ci-dessus pour former le diol de formule O o 0O CH2 OH OH On fait subir au diol O une réaction de tosylation en traitant une solution du diol O, de pyridine et de chlorure de méthylène refroidie, sous argon, par du chlorure de tosyle dans du chlorure de méthylène pour former le tosylate de formule P o P O CE2OTs 52T OH que l'on traite par du p-TsOH et du dihydropyranne pour former l'éther de tétrahydropyranne de formule Q Q O CE2-OTs o-/ On traite l'éther de tétrahydropyranne Q par une solution de cyanure de sodium dans du diméthylsulfoxyde pour former le nitrile de formule R R CN que l'on traite par de l'hydrure de diisobutyl aluminium (DIBAL) pour former l'acétaldéhyde de formule S S CH2-C-H O On fait subir à l'acétaldéhyde S une réaction de Wittig en utilisant du bromure de carboxyalkyltriphénylphosphonium [Br(C6H5)3P(CH2)nCOOH] en présence de t-amylate de potassium et d'un solvant inerte tel que le toluene, pour former l'acide vinylique de formule T T 0 n que l'on traite ensuite par de la résine Amberlyst 15 en présence de méthanol pour former l'alcool-ester de formule U CH2 -CH=CH-(C 2)n-CO2CH3 U OH On traite l'alcool-ester U par de l'acide thiol acétique et un mélange d'azodicarboxylate de diisopropyle (DIAD) et de triphényl phosphine dans du tétrahydrofuranne pour former le thioacétate de formule V O CH2-CH--CH-(CH2) n-C02CH3 V SCCH g o que l'on traite, en compagnie d'un composé halogéné W (lorsque X est un atome de soufre) W hal-R1 ou du mésylate de formule H (lorsque X est un atome d'oxygène), par une base forte, telle que la soude, la potasse ou l'hydroxyde de lithium, dans un solvant inerte tel que le xylène, pour former l'ester de formule IG IG CH iC -CH-CH-(CH) n-CO2C3 2- 2n 02C3 X-R1 que l'on peut hydrolyser en l'acide correspondant de formule IH U dans du chlorure de méthylène à une solution de diméthyl- sulfoxyde dans du chlorure d'oxalyle et du chlorure de méthylène, sous argon, à une température réduite, d'environ - 80 à environ - 70 C. Apres avoir agité pendant au moins minutes, on ajoute de la triéthylamine ou une autre base organique pour former la cétone de formule X X O - - C CH 2.CH=CH -(CH2) -C02CH3 On ajoute la cétone X, dissoute dans de l'alcool méthylique, à une solution de borohydrure de sodium dans de l'alcool méthylique pour former l'endo-alcool de formule Y y O C2 -CH=C-(CH2)n-CO2CH3 H OH On traite une solution de l'endo-alcool Y dans de la pyridine et du chlorure de méthylène par du chlorure de mésyle dans du chlorure de méthylène pour former le mésylate de formule Z O Z CH2-C=C \OSO2CH3 que l'on dissout dans du tétrahydrofuranne et que l'on ajoute à une solution du mercaptan W dans du t-butylate de potassium, dans du tétrahydrofuranne, sous argon, pour former le cis ester de formule II II o CH2-c H - (CH2)n7Co2CH3 H S-R1 H On peut transformer le cis ester II en l'acide correspondant par hydrolyse en le traitant par un hydroxyde de métal alcalin tel que l'hydroxyde de lithium, la soude ou la potasse, pour former le sel de métal alcalin correspondant, que l'on traite par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique pour former l'acide de formule IJ IJ O - X CE2_CE=CH-(CE2) AC02E S-R Pour former les composés dans la formule desquels X est un atome d'oxygène ou de soufre et A est (CH2)2, on hydrogène le composé de formule IE, IF, IG, IH, II ou IJ, en le traitant par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium sur charbon, et d'un solvant inerte tel que l'acétate d'éthyle, pour former le composé de formule IK o IK IKK CC2- (oC2)2- (C H2)n-COOR X-R1 On peut préparer la lactone de départ de formule A en hydrogénant l'anhydride de formule A' A' en présence d'un catalyseur au palladium et de tétrahydro- furanne, pour former l'anhydride de formule B' BcZ 0. o que l'on peut ensuite réduire en le traitant par du boro- hydrure de sodium en présence de tétrahydrofuranne, à température réduite, pour former la lactone de formule A. Pour former les composés de formule I dans O i! laquelle X est S ou S, on fait subir au dérivé sulfure de n n O O formule I dans laquelle X est un atome de soufre, une réaction d'oxydation, en le faisant réagir par exemple avec du periodate de sodium, en présence de méthanol et de tétra- hydrofuranne, pour former le dérivé sulfinylique (S) et le O o dérivé sulfonylique (S) correspondants. Les dérivés sulfinylique et sulfonylique peuvent être séparés par chromatographie ou par d'autres techniques de séparation classiques. On forme le sel de tris (hydroxyméthyl)aminométhane de l'un quelconque des acides de formule I selon la présente invention en faisant réagir une solution de cet acide, dans un solvant inerte tel que le méthanol, avec du tris(hydroxy- méthyl)aminométhane, et ensuite on chasse le solvant par évaporation pour laisser le sel voulu. Les composés de cette invention ont quatre centres d'asymétrie indiqués par les astérisques de la formule I. Cependant, il est évident que chacune des formules indiquées ci-dessus qui ne comporte pas d'astérisques représente pourtant l'ensemble des stéréo-isomères possibles. Toutes les diverses formes stéréo-isomères entrent dans le champ d'application de l'invention. Les diverses formes stéréo-isomères des composés de l'invention, à savoir les formes cis-exo, cis-endo et toutes les formes trans, ainsi que les couples stéréo- isomères, peuvent être préparées comme indiqué dans les exemples d'application qui vont suivre, et en utilisant des produits de départ et en suivant les modes opératoires qui sont indiqués dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.143.054. Des exemples de ces stéréo-isomères sont donnés ci-dessous. Ia t CH2-A-(CH2)n-CO2R X-R1 --h (cis-exo) 0 H Ib EH (trans) x-R1 (trans) Le noyau de chacun des composés de l'invention est représenté sous la forme pour plus de commodité, mais il va de soi que le noyau des composés de l'invention pourrait être représenté sous la forme d o Les composés de cette invention sont des agents cardio-vasculaires utilisables comme inhibiteurs d'agrégation plaquettaire, par exemple pour inhiber l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique (par exemple pour le traitement des thromboses, telles que les thromboses coronaires ou cérébrales) et pour inhiber la broncho- constriction induite par l'asthme. Ce sont également des antagonistes sélectifs des récepteurs A2 de la thromboxane, et ils ont par exemple un effet vasodilatateur dans le traitement des ischémies du myocarde, telles que l'angine de poitrine. Les composés de l'invention sont également des inhibiteurs de la thromboxane synthétase, et ils peuvent être ainsi utilisés pour prévenir la formation d'ulcères gastro-intestinaux. Ils augmentent également la quantité de prostacycline PGD2 endogène, et ils peuvent par conséquent être utilisés pour maitriser la métastase des cellules tumorales ou en tant qu'agents antihypertenseurs. Les composés de l'invention sont également des inhibiteurs de la cyclo-oxygénase de l'acide arachidonique. Les composés de cette invention peuvent également être utilisés en association avec un inhibiteur de la phospho- diestérase (PDE) de l'AMP cyclique, tel que la théophylline ou la papavérine, pour la préparation et la conservation des concentrés plaquettaires. Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à diverses espèces de mammifères connues pour être sujettes à de telles maladies, par exemple à l'homme, au chat, au chien, et aux animaux similaires, à une dose efficace comprise dans l'intervalle posologique d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg, et en particulier d'environ 2 à 25 mg/kg, en une dose unique ou en 2 à 4 doses quotidiennes fractionnées. Les composés de l'invention peuvent également être administrés par voie locale à l'une quelconque des espèces de mammifères susmentionnées, en quantités d'environ 0,1 à 10 mg/kg, en une seule dose ou en 2 à 4 doses quotidiennes fractionnées. Le principe actif peut être utilisé dans une composition telle que comprimé, capsule, solution ou suspension contenant d'environ 5 à environ 500 mg, par unité posologique, d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. Les principes actifs peuvent être formulés de manière classique avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. Comme indiqué 10.également dans l'exposé qui précède, certains membres du groupe servent en outre d'intermédiaires pour la préparation d'autres membres du groupe. Les exemples suivants représentent des formes de réalisation préférées de l'invention. Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. Exemple 1 Ester méthylique de l'acide [1B,2a(Z),30,4e]-7-[3-(heptyl- oxy)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A. [lB,2a,3a,4B]-(3-Acêtyl-2-hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo- [2.2.ljheptane A une solution agitée de 5,0 g (32,5 mmoles) de (3aa,4a,7a, 7aa)-hexahydro-4,7-époxyiso-benzofuran-1(3H)-one (préparée comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.143.054) dans 360 ml de THF sec, sous argon à - 78 C, on a ajouté 22 ml d'une solution 1,5 M de méthyl lithium, en 15 minutes. On a agité le mélange réactionnel à - 78 C pendant 35 minutes, puis on l'a stabilisé avec 8 ml d'acétone. On a concentré le mélange réactionnel sous vide à 100 ml environ puis on l'a dilué avec 300 ml d'acétate d'éthyle et 300 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On a saturé de chlorure de sodium la couche aqueuse et on l'a extraite avec deux fois 300 ml d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des extraits dans l'acétate d'éthyle, on les a filtrés et on les a concentrés sous vide pour obtenir 3,82 g (72 %) de l'hémi-acétal du titre, CCM: gel de silice, 4 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, Rf = 0,54, Ce(S04)2. B. [1l,2a,3a,4e]-(3-Acétyl-2-t-butyldiméthylsiloxyméthyl)- 7-oxabicyclo[2.2.1]heptane A une solution agitée de 15 g (88,2 mmoles) de l'hémi-acétal de la Partie A dans 267 ml de DMF sec, sous argon, on a ajouté 35,5 g (521 mmoles) d'imidazole. A ce mélange, on a ensuite ajouté 31,4 g (208 mmoles) de chlorure de t-butyldiméthylsilyle. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 21 heures. On a partagé le mélange réactionnel entre 1,4 1 d'éther et 1,4 1 d'eau. On a extrait la couche aqueuse avec deux fois 1,4 1 d'éther. On a séché sur sulfate de sodium l'ensemble des extraits éthérés, on a filtré et on a concentré sous vide. On a chromatographié l'huile résultante sur 180 g de gel de silice , en utilisant comme éluant un mélange 2:1 d'hexane et d'éther, pour obtenir 25,0 g (99 %) de la cis-cétone du titre. CCM: gel de silice, mélange 1:1 d'hexane et d'éther, R = 0,56, Ce(SO4)2. f 42 C. [18,2a,3e,4$]-(3-Acétyl-2-t-butyldiméthylsilyloxyméthyl)- 7-oxabicyclo[2.2.1]heptane A une solution agitée de 25,0 g (87,8 mmoles) de la cis-cétone de la Partie B dans 1,12 1 de méthanol, on a ajouté 326 mg (8,15 mmoles) de méthylate de sodium, sous argon. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 22 heures. On a concentré le mélange réactionnel sous vide à 100 ml environ et on l'a dilué avec 700 ml d'acétate d'éthyle. On a lavé la solution résultante avec deux fois 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec une fois 150 ml de saumure. On a séché sur sulfate de magnésium la couche organique, on l'a filtrée et on l'a concentrée sous vide pour obtenir 24,5 g (98 %) de la trans-cétone du titre. CCM: gel de silice, 2 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, Rf = 0,78, Ce(SO4)2. Dans des opérations ultérieures, on a procédé à la transformation de la lactone de départ en la cétone de la Partie C sans purification de l'un quelconque des intermédiaires, A ou B, avec un rendement comparable. D. [1B,2a,38,4e]-(3-Acétoxy-2-t-butyldiméthylsilyloxy- méthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane et E. [18,2a,38,48]-(3-Acétoxy-2-trifluoracétoxyméthyl)-7- oxabicyclo[22.2.1]heptane A une suspension agitée de 3,34 ml (138 mmoles) de peroxyde d'hydrogène à 90 % dans 79 ml de chlorure de méthylène sec à 0 C, on a ajouté goutte à goutte 20,9 ml (149 mmoles) d'anhydride trifluoracétique distillé, en 20 minutes. On a agité cette solution à 0 C pendant 55 minutes. A une solution agitée de 10,0 g (35,5 mmoles) de la trans- cétone de la Partie C et de 37,1 g de Na2HPO4 sec dans 99 ml de chlorure de méthylène sec, à 0 C, on a ajouté goutte à goutte, en 80 minutes, la solution de peracide ci-dessus. On a agité le mélange résultant à 0 C pendant 5 heures et minutes, puis on a séparé le solide (Na2HPO4) par filtration. On a lavé le gâteau de filtration avec cinq fois 120 ml de chlorure de méthylène, et on a filtré. On a lavé le filtrat avec deux fois 100 ml d'une solution de bicarbonate de sodium à 10 %, puis avec une fois 200 ml de saumure. On a séché la couche organique sur sulfate de magnésium, on l'a filtrée et on l'a concentrée sous vide. On a chromatographié le produit résultant sur 182 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant un mélange 4:1 d'hexane et d'éther, pour obtenir 2,96 g (28 %) de l'acétate de la Partie D, 2,46 g (25 %) de l'acétate de la Partie E et 3,34 g d'un mélange qui contenait le diol correspondant (> 20 %). CCM: silice, mélange 1:1 d'hexane et d'éther, Rf(D) = 0,70; (E) = 0,60, Ce(SO4)2. F. [10,2a,3e,40]-(3-Acétoxy-2-hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]heptane A une solution agitée de 8,83 g (31,3 mmoles) de l'acétate de la Partie E dans 100 ml de THF fraîchement distillé, on a ajouté 20 ml d'eau et 10 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 6 heures et 20 minutes, après quoi on a ajouté 10 ml supplémentaires de solution saturée de bicarbonate de sodium. On a agité le mélange pendant 45 minutes et on a encore ajouté 10 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium. On a agité le mélange pendant encore 25 minutes et on l'a versé dans ml de saumure. On a saturé de chlorure de sodium la couche aqueuse et on l'a extraite avec quatre fois 250 ml d'éther. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des extraits éthérés, on a filtré et on a concentré sous vide pour obtenir ,41 g d'alcool brut. On a procédé à une purification par chromatographie éclair sur 180 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant 3 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir 5,22 g (90 %) de l'alcool du titre sous la forme d'une huile. CCM: gel de silice, mélange 1:1 d'hexane et d'éther, Rf = 0,24, Ce(SO4)2. G. [1,2a,3e,4B]-(3-Acétoxy-2-méthoxyéthoxyméthyl)-7-oxa- bicyclo[2.2.1]heptane A une solution agitée de 3,02 g (16,2 mmoles) de l'alcool de la Partie F dans 25 ml de chlorure de méthylène sec, sous argon, on a ajouté 5,66 ml (32,5 mmoles) de di- isopropyléthylamine, puis on a ajouté goutte à goutte 2,78 ml (24,4 mmoles) de chlorure de 2-méthoxyéthoxyméthyle. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 21 heures puis on l'a dilué avec 300 ml de chloroforme. On a lavé la couche organique avec deux fois ml de solution d'acide chlorhydrique 1 N, puis avec une fois 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On a séché la couche organique sur sulfate de magnésium, on l'a filtrée et on l'a concentrée sous vide. On a procédé à une purification par chromatographie éclair sur 150 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant 1 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir 3,78 g (85 %) du composé du titre G sous la forme d'une huile. CCM: gel de silice, 2 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, Rf = 0,25, Ce(S04)2. H. [18,2a,38,48]-(3-Heptyloxy-2-méthoxyéthoxyméthoxyméthyl)- 7-oxabicyclo[2.2.1]heptane On a chauffé au reflux, sous atmosphère d'argon, un mélange de 6,33 g (113 mmoles) de potasse en poudre dans ml de xylène sec, et on a chassé par distillation 85 ml de xylène. A ce mélange, on a ajouté une solution de 3,47 g (12,7 mmoles) du composé du titre G dans 115 ml de xylène sec. On a réduit de 100 ml le volume du mélange réactionnel en éliminant du xylène par distillation. Au mélange réactionnel, on a ensuite ajouté une solution de 12,3 g (67,3 mmoles) de mésylate de n-heptyle dans 90 ml de xylène sec. On a mis le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures. On a dilué le mélange réactionnel refroidi avec ml de saumure et on l'a extrait avec cinq fois 200 ml d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de sodium l'ensemble des extraits dans l'acétate d'éthyle, on a filtré et on a concentré sous vide.On a chromatographié le produit résultant sur 120 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant un mélange 1:1 d'hexane et d'éther, pour obtenir 7,08 g d'éther brut. On a procédé à une dernière purification par chromatographie éclair sur 103 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant un mélange 3:1 d'hexane et d'éther, pour obtenir 3,0 g (72 %) de l'éther du titre à l'état pur. CCM: gel de silice, mélange 1:1 d'hexane et d'éther, Rf = 0,45, Ce(S04)2. Anal. - calc. pour C18H3405: 18 34 5 C, 65,42; H, 10,37 Trouvé: C, 64,87; H, 10,28. I. [10,2a,3a,4B]-(3-Heptyloxy-2-hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]heptane A une solution agitée de 1,9 g (5,76 mmoles) de l'éther 2méthoxyéthoxyméthylique de la Partie H dans 25 ml de chlorure de méthylène sec, sous argon à 0 C, on a ajouté goutte à goutte 3,28 g (17,3 mmoles) de tétrachlorure de titane. On a agité le mélange réactionnel pendant 30 minutes et on l'a stabilisé avec 12 ml d'une solution concentrée d'ammoniaque. On a dilué le mélange réactionnel avec 120 ml d'eau et on l'a extrait avec cinq fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des extraits dans l'acétate d'éthyle, puis on a filtré et on a concentré sous vide. On a procédé à une purification par chromatographie éclair sur 80 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant 1 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir 1,1 g (79 %) de l'éther-alcool heptylique dutitre à l'état pur, sous la forme d'une huile. CCM: gel de silice, 4 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, Rf = 0,35, Ce(SO4)2. Anal. - calc. pour C14H2603: C, 69,38; H, 10,81 Trouvé: C, 69,04; H, 10,77. J. [lB,2a,38,48]-2-Formyl-3-(heptyloxy)-7-oxabicyclo- [2.2.1]heptane A un mélange agité de 2,94 g (17,6 mmoles) de chlorochromate de pyridinium et de 0,22 g (2,73 mmoles) d'acétate de sodium dans 55 ml de chlorure de méthylène sec, sous argon à la température ambiante, on a ajouté rapidement une solution de 1,32 g (5,45 mmoles) de l'éther-alcool heptylique de la Partie I dans 16,5 ml de chlorure de méthylène sec. On a agité le mélange réactionnel pendant 1 heure et 30 minutes, puis on l'a dilué avec 72 ml d'éther. On a fait décanter la solution organique et on a lavé le résidu noir insoluble avec deux fois 100 ml d'éther jusqu'à ce que le précipité devienne granuleux. On a fait passer l'ensemble de la solution organique à travers un tampon de 7,6 cm de Florisil, que l'on a ensuite lavé avec trois fois ml d'éther. On a concentré sous vide l'ensemble du filtrat pour obtenir 1,16 g (89 %) de l'aldéhyde du titre. CCM: gel de silice, 2 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, Rf = 0,34, Ce(SO4)2. K. [1|,2a,3e,48]-3-(Heptyloxy)-2-(méthoxyéthényl)-7-oxa- bicyclo[2.2.1]heptane A une solution agitée de 3,28 g (9,56 mmoles) de chlorure de méthoxyméthylènetriphénylphosphonium dans 45 ml de THF sec sous argon, dans un bain d'acétone et de glace, on a ajouté 4,97 ml (7,11 mmoles) d'une solution 1,43 M de t-amylate de potassium, goutte à goutte en 10 minutes. A ce mélange on a ajouté une solution de 1,13 g (4,71 mmoles) de l'aldéhyde de la Partie J dans 23 ml de THF sec, goutte à goutte à 0 C en 70 minutes. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant deux heures, on l'a refroidi dans' un bain d'acétone et de glace, puis on l'a stabilisé avec 20 ml d'acétaldéhyde. On a dilué le mélange réactionnel avec 150 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium puis avec 50 ml d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, puis on a extrait avec trois fois 270 ml d'éther. On a séché l'ensemble des extraits éthérés sur sulfate de magnésium, puis on a filtré et concentré sous vide. On a effectué une purification par chromatographie éclair sur 151 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant un mélange 7:1 d'hexane et d'éther, pour obtenir 1,04 g (82 %) de l'éther vinylique du titre sous la forme d'une huile. CCM: gel de silice, mélange 2:1 d'hexane et d'éther, Rf = 0,60, Ce(SO4)2. Anal. - calc. pour C16H2803: C, 71,60; H, 10,52 Trouvé: C, 71,22; H, 10,34. L. [1B,2a,3B,4e]-2-(Formylméthyl)-3-(heptyloxy))-7-oxa- bicyclo[2.2.1]heptane A une solution agitée de 740 mg (2,76 mmoles) de l'éther vinylique de la Partie K dans 7,4 ml de THF fraîchement distillé, sous argon, on a ajouté 29,6 ml d'une solution aqueuse à 20 % d'acide trifluoracétique. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 3 heures et 10 minutes, puis on l'a neutralisé avec du bicarbonate de sodium solide. On a versé le mélange dans ml d'eau et on l'a extrait avec quatre fois 80 ml de chlorure de méthylène. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des extraits dans le chlorure de méthylène, puis on a filtré et concentré sous vide pour obtenir une huile incolore. On a dissous le composé obtenu dans 30 ml de benzène et on a concentré sous vide pour obtenir 670 mg (95 %) de l'aldéhyde du titre à l'état pur, sous la forme d'une huile. CCM: gel de silice, mélange 1:1 d'hexane et d'éther, Rf = 0,34, Ce(SO4)2. M. Ester méthylique de l'acide [1,2a(Z),3$,4e]-7-[3-(heptyl- oxy)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténo0que A une solution agitée de 1,96 g (4,43 mmoles) de bromure de carboxybutyltriphénylphosphonium dans 35 ml de THF sec, sous argon à 0 C, on a ajouté goutte à goutte 6,23 ml (7,91 mmoles) d'une solution 1,27 M de t-amylate de potassium dans le toluène. On a agité le mélange à 0 C pendant une heure. A cette solution homogène de couleur bordeaux, on a ajouté goutte à goutte une solution de 670 mg (2,64 mmoles) du trans-aldéhyde de la Partie L dans 56 ml de THF sec, en 80 minutes. On a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante et on l'a agité pendant 22 heures et 10 minutes. On a refroidi le mélange réactionnel dans un bain de glace et on l'a stabilisé en lui ajoutant goutte à goutte 10 ml d'acide acétique glacial. On a versé le mélange dans 100 ml de saumure et on l'a extrait avec quatre fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des extraits dans l'acétate d'éthyle, puis on a filtré et on a concentré sous vide. On a traité le résidu par 300 ml d'une solution de diazométhane et on a détruit l'excès de diazométhane en ajoutant de l'acide acétique. On a concentré le mélange sous vide et on l'a chromatographié sur 40 g de gel de silice , en utilisant comme éluant un mélange 2:1 d'hexane et d'éther, pour obtenir 900 mg d'un mélange impur de l'ester méthylique du titre et de l'acide carboxylique correspondant. On a effectué une purification par chromatographie éclair sur 141 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant un mélange 2:1 d'hexane et d'éther, pour obtenir 350 mg (38 %) de l'ester méthylique du titre à l'état pur, et 490 mg d'un mélange de l'ester méthylique du titre et de l'acide carboxylique correspondant. CCM: gel de silice, mélange 1:1 d'hexane et d'éther, Rf = 0,52, iode. Exemple 2 Acide [1l,2a(Z),3e,4a]-7-[3-(heptyloxy)-7-oxabicyclo- [2.2.]lhept-2-yl]-5-hepténoique A une solution agitée de 350 mg (1,00 mmole) de l'ester méthylique de l'Exemple 1 dans 54 ml de THF fraîchement distillé et 9,0 ml d'eau, on a ajouté 10,0 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium. On a purgé énergiquement le mélange réactionnel avec de l'argon pendant minutes et on l'a agité à la température ambiante pendant 8 heures et 20 minutes. On a acidifié le mélange réactionnel à pH 3 en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, puis on a versé dans 80 ml de saumure. On a saturé la couche aqueuse de chlorure de sodium et on l'a extraite avec quatre fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des extraits dans l'acétate d'éthyle, puis on a filtré et on a concentré sous vide. On a effectué une purification par chromatographie éclair sur 40 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant 2 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir mg de l'acide du titre à l'état pur et 240 mg d'un mélange de l'acide du titre et de l'ester méthylique de l'Exemple 1. On a chromatographié le mélange sur 24,2 g de gel de silice , en utilisant comme éluant 2 % de méthanol dans du chlorure -de méthylène, pour obtenir 210 mg de l'acide du titre à l'état pur. Le rendement total était de 300 mg (89 %). CCM: gel de silice, mélange 1:1 d'hexane et d'éther, Rf = 0,40, iode. Anal. - calc. pour C20H3404: C, 70,97; H, 10,12 Trouvé: C, 70,67; H, 10,02. *Exemple 3 Acide [lS,2a(Z),3a,40]-7-[3-(heptyloxy)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoigue A. [1B,2a,3a,4B1-2-Hydroxy-3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]heptane On a refroidi dans un bain de glace un ballon contenant 250 ml de chlorure de méthylène sec. On a ajouté 8,8 ml (364 mmoles) de peroxyde d'hydrogène à 90 %. A la suspension agitée obtenue, on a ajouté goutte à goutte 58 ml (411 mmoles) d'anhydride trifluoracétique, en 40 minutes. Pendant ce temps, la température au fond du ballon variait entre 2 et 7 C. On a agité la solution pendant encore minutes à 0OC. On a refroidi à 0 C une solution de 8,00 g (47,0 mmoles) de l'hémi-acétal brut préparé comme décrit dans la Partie A de l'Exemple 1, dans 280 ml de chlorure de méthylène, puis on a ajouté 96,0 g (676 mmoles) de Na2HPO4 anhydre. A cette suspension agitée mécaniquement, on a ajouté la solution de peracide ci-dessus, par fractions de 10 ml, en minutes. Pendant l'addition, le mélange réactionnel s'est épaissi mais il est ensuite redevenu plus fluide. On a agité le mélange réactionnel à 0-2 C pendant encore 18 heures, puis on l'a laissé se réchauffer à la température ambiante et on l'a agité pendant encore 48 heures. On a alors dilué le mélange réactionnel avec 100 ml de chlorure de méthylène et on a séparé les solides par filtration. On a lavé le gâteau de filtration avec environ 200 ml d'éther et avec une quantité suffisante de chlorure de méthylène pour obtenir environ 1400 ml de filtrat. On a concentré le filtrat sous vide pour obtenir 18 g d'un produit d'oxydation brut sous la forme d'une huile incolore. On a refroidi dans un bain de glace une suspension de 4,6 g (121 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 150 ml d'éther sous argon. A cette suspension agitée, on a ajouté goutte à goutte une solution de 18,0 g du produit d'oxydation brut dans 70 ml d'éther. Au bout de 70 minutes, on a ajouté encore 4,1 g (108 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium car l'hydrure de lithium et d'aluminium qui se trouvait dans le ballon s'était aggloméré en une grosse boule. 30 minutes plus tard, l'addition était terminée et on a réchauffé le ballon à la température ambiante. Apres l'avoir agité pendant 2,5 heures, on a dilué le mélange réactionnel avec 200 ml d'éther puis on l'a refroidi dans un bain de glace. A ce mélange énergiquement agité, on a ajouté 8,5 ml d'eau, goutte à goutte en 30 minutes, puis on a ajouté successivement 8,5 ml de soude à 15 % et 25, 5 ml d'eau. Cela a provoqué la formation d'un précipité granuleux blanc. On a dilué le mélange avec 100 ml d'acétate d'éthyle et on l'a filtré pour séparer les solides. On a remis le gâteau de filtration en suspension dans du méthanol à 10 % dans 350 ml d'acétate d'éthyle, on a agité, et on a filtré. On a répété deux fois ce processus de lavage. On a concentré sous vide l'ensemble des filtrats pour obtenir 10,5 g du diol du titre à l'état brut. On a chromatographié une fraction de 9,9 g de cette substance sur 225 g de gel de silice, en utilisant comme éluant 4 % de méthanol dans du chlorure de méthylène pour les fractions 1 à 60, puis 500 ml de méthanol à 6 % dans du chlorure de méthylène et 600 ml de méthanol à 8 % dans du chlorure de méthylène. Cela a donné 3,83 g (56 %) du diol du titre à l'état pur, et 1,7 g du - monoacétate du diol du titre. On a fait subir à cet acetate la réduction ci-dessus par l'hydrure de lithium et d'aluminium, et on l'a chromatographié pour obtenir un rendement supplémentaire de 13 % du diol du titre. Le rendement global du diol du titre par rapport à l'hémi-acétal de départ était de 69 %. CCM: gel de silice, 4 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, Rf = 0,14, iode. B. [18,2a,3a,4e]-2-Hydroxy-3-(p-tosyloxyméthyl[-7-oxa- bicyclo[2.2.1]heptane On a refroidi à - 20 C sous argon une solution de 5, 5 g (38,2 mmoles) du diol de la Partie A, de 20 ml de pyridine et de 10 ml de chlorure de méthylène sec. A cette solution agitée, on a ajouté goutte à goutte une solution de 8,23 g (43,2 mmoles) de chlorure de tosyle recristallisé, dans 25 ml de chlorure de méthylène, en 30 minutes. On a agité le mélange réactionnel à - 20 C pendant 2 heures puis on a placé le ballon au réfrigérateur (3-5 C) pendant quatre jours. On a ensuite laissé le ballon se réchauffer à la température ambiante, en l'agitant. On a partagé le mélange réactionnel entre 300 ml d'éther et 200 ml d'acide chlorhydrique 1 N. Un précipité a commencé de se former dans la couche d'éther, aussi a t-on ajouté une petite quantité (50 à 75 ml de chaque) d'acétate d'éthyle et de méthanol, qui ont dissous le précipité. On a lavé la couche organique avec 100 ml d'acide chlorhydrique 1 N. On a ensuite extrait l'ensemble des couches aqueuses avec 150 ml d'éther. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des couches organiques, on a filtré et on a concentré sous vide pour obtenir 11,7 g d'un solide blanc. On a agité ce solide avec environ 75 ml d'éther, puis on a ajouté 25 ml d'hexane. Après avoir refroidi ce mélange au réfrigérateur pendant plusieurs heures, on a recueilli le précipité blanc et on l'a séché sous vide pour obtenir 8,4 g (74 %) du composé du titre, p.f. 132-135 C. CCM: gel de silice, 2 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, Rf = 0, 31, Ce(SO4)2. C. [lo,2a,3a,4B]-2-(2-Tétrahydropyranyloxy)-3-(p-tosyloxy- méthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane On a refroidi à 0 C une solution de 8, 2 g (27,5 mmoles) du composé de la Partie B dans 130 ml de chlorure de méthylène sec. A cette solution rapidement agitée, on a ajouté 0,10 g de p-TsOH, puis, goutte à goutte, 4,0 ml (43,9 mmoles) de dihydropyranne. On a recouvert le ballon d'une mince feuille de métal et on l'a maintenu à 0 C. Après avoir agité pendant 4 heures, on a ajouté le mélange réactionnel à 100 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium. On a extrait la couche aqueuse avec deux fois ml de chlorure de méthylène. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des couches de chlorure de méthylène, on a filtré et on a concentré sous vide pour obtenir le produit brut. On a chromatographié celui-ci sur 180 g de gel de silice, en utilisant un mélange 4:1 d'hexane et d'éther comme éluant pour les fractions 1 à 40, un mélange 2:1 d'hexane et d'éther pour les fractions 40 à 60, et de l'éther pur pour les fractions à partir de la soixantième. Cela a permis d'obtenir 7,2 g (69 %) du composé du titre à l'état pur, ainsi que 1,26 g (12 %) du composé du titre légèrement impur; p.f. de l'isomère à déplacement rapide (FMI): 87- 94 C, ramollissement à 82 C (THP diastéréo-isomères). CCM: gel de silice, mélange 1:1 d'hexane et d'éther, Rf = 0,16, 0,24, Ce(SO4)2. D. [lB,2a,3a,4B]-2-(2-Tétrahydropyranyloxy)-3-(cyano- méthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]heptane A une solution agitée de 7,0 g (18,3 mmoles) du composé de la Partie C dans 70 ml de diméthylsulfoxyde sec, on a ajouté 5,95 g (121 mmoles) de cyanure de sodium (en poudre) et 0,12 g de bicarbonate de sodium. On a placé ce mélange dans un bain d'huile à 95 C pendant 4 heures. Après refroidissement, on a partagé le mélange réactionnel entre 500 ml de saumure et 400 ml d'éther. On a ensuite extrait la couche aqueuse avec trois fractions de 400 ml d'éther. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des extraits éthérés, on a filtré et on a concentré sous vide pour obtenir ,4 g de produit brut. Par chromatographie éclair sur 260 g de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange 3:2 d'éther et d'hexane, on a obtenu 4,2 g (97 %) du nitrile du titre. CCM: gel de silice, mélange 1:1 d'éther et d'hexane, Rf = 0,12, Ce(SO4)2. E. [1B,2a,3a,4B]-2-(2-Tétrahydropyranyloxy)-3-(formyl- méthyl)-7-oxabicyclo[t2.2.11heptane On a refroidi à - 20 C une solution de 4,2 g (17,7 mmoles) du nitrile de la Partie D dans 50 ml de toluene sec. A cette solution agitée, on a ajouté goutte à goutte 30 ml d'hydrure de diisobutyl aluminium à 25 % (DIBAL) dans du toluène (44,6 mmoles) en 10 minutes. On a maintenu la température du bain entre - 20 et - 15 C pendant 3 heures et demie. On a ensuite stabilisé le mélange réactionnel à - 20 C en lui ajoutant 30 ml d'acétone, puis on l'a dilué avec 250 ml de toluène. Au produit résultant on a ajouté 100 g de gel de silice, puis, goutte à goutte, ml d'eau et 4,0 ml d'acide acétique glacial. On a agité énergiquement la suspension résultante pendant 45 minutes -à la température ambiante. On a séparé le gel de silice et on a lavé le gâteau avec trois fractions de 300 ml d'acétone. On a concentré sous vide l'ensemble des filtrats, on les a redissous dans 100 ml d'éther et on les a lavés avec 80 ml d'une solution de chlorure de sodium semi-saturée On a ré- extrait la couche aqueuse avec 100 ml d'éther. On a séché sur sulfate de sodium l'ensemble des couches éthérées, puis on a filtré et on a concentré sous vide pour obtenir 3,8 g (89 %) de l'aldéhyde du titre. CCM: gel de silice; mélange 1:1 d'hexane et d'éther, Rf = 0,22, Ce(SO4)2. F. Ester méthylique de l'acide [1B,2a(Z),3a,4B]-7-[2-(2- tétrahydropyranyloxy)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique On a refroidi dans un bain de glace sous argon une suspension de 51,75 g (117 mmoles) de bromure de carboxy- butyltriphénylphosphonium dans 400 ml de THF. A cette suspension agitée, on a ajouté goutte à goutte 60 ml (84 mmoles) d'une solution 1,4 M de tamylate de potassium dans du toluène, en 48 minutes. On a ensuite laissé le mélange réactionnel se réchauffer à la température ambiante. On a agité à la température ambiante la solution d'ylure pendant 5 heures et demie, temps au bout duquel on a commencé l'addition d'une solution de 3, 7 g (15,4 mmoles) de l'aldéhyde de la Partie E à l'état brut dans 100 ml de THF. L'addition était terminée au bout de 55 minutes, et on a agité le mélange résultant à la température ambiante pendant une nuit. On a refroidi le mélange dans un bain de glace et on l'a stabilisé en lui ajoutant une solution de 25 ml d'acide acétique dans 25 ml de toluène, puis en le diluant avec 300 ml de toluène supplémentaires. On a séparé le précipité par filtration et on a partagé le filtrat entre 800 ml d'une solution semi-saturée de chlorure de sodium et 500 ml d'acétate d'éthyle (le pH de la couche aqueuse était de 3,5). On a ensuite extrait la couche aqueuse avec trois fois 500 ml d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des couches organiques, on a filtré, et on a concentré sous vide pour obtenir 12,6 g de produit brut. On a trituré celui-ci avec un mélange d'éther iso- propylique et d'hexane. On a concentré le filtrat sous vide pour obtenir 8,8 g d'acide brut. On a estérifié celui-ci avec un excès de CH2N2 à 0 C. On a chromatographié l'ester résultant sur 180 g de gel de silice en utilisant comme éluant % de méthanol dans du chlorure de méthylène. On a concentré les fractions 46 à 62 pour obtenir 3,80 g (A) du composé du titre à l'état pur. On a concentré les fractions 63 à 72 pour obtenir 0,6 g (B) d'un mélange du composé du titre et de Ph3P+O. On a concentré les fractions 40 à 45 pour obtenir 0,2 g (C) d'un mélange du composé du titre et d'une impureté à déplacement plus rapide. CCM: gel de silice, 4 % de méthanol dans du chlorure de - méthylène, Rf = 0,64, 0,71 (THP diastéréo-isomères), iode. G. Ester méthylique de l'acide [1l,2a(Z),3a,40]-7-[3- hydroxy-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On a supprimé séparément la protection de chaque fraction du composé de la Partie F. A une solution de 3,8 g (11,2 mmoles) du composé de la Partie F dans 40 ml de méthanol, on a ajouté 600 mg de résine Amberlyst 15 broyée et séchée. On a agité énergiquement ce mélange pendant 4 heures à la température ambiante. On l'a ensuite dilué avec 100 ml d'éther et on l'a filtré sur un petit tampon de Celite. On a lavé soigneusement à l'éther le gâteau de filtration. On a concentré l'ensemble des filtrats sous vide pour obtenir l'ester du titre à l'état brut. On a supprimé la protection des autres fractions du composé de la Partie F en utilisant les mêmes conditions (0,2 g de la Partie F (C), 5 ml de méthanol, 80 mg d'Amberlyst 15), (0,6 g de (B), 5 ml de méthanol, 120 mg d'Amberlyst 15). On a rassemblé les produits bruts de la Partie F (A) et de la Partie F (B) et on les a chromatographiés sur 110 g de gel de silice en utilisant comme éluant 2 % de méthanol dans du chlorure de méthylène. Cela a donné 2,4 g (rendement global de 61 % par rapport à l'aldéhyde de départ de la Partie E) de l'alcool-ester du titre à l'état pur. CCM: gel de silice, 4 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, Rf = 0,34, iode. Anal. - calc. pour C14H2204: C, 66,12; H, 8,72 Trouvé: C, 65,78; H, 8,66. H. Acide [1l,2a(Z),3a,4e]-7-[3-(heptyloxy)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On a chauffé au reflux sous argon une suspension de 0,42 g (7,5 mmoles) de potasse en poudre dans 20 ml de xylène, et on a chassé par distillation environ 10 ml de xylène. A cette solution bouillante on a ajouté une solution de 230 mg (0,91 mmole) de l'alcool de la Partie G, de 1,00 g (5 mmoles) de mésylate de n-heptyle, et de 5 ml de xylène. On a chassé par distillation environ 3 ml de xylène supplémentaires. L'analyse par CCM au bout de 20 minutes a montré que la réaction était complète. On a cessé de chauffer et on a laissé le mélange réactionnel se refroidir lentement. Après refoidissement, on a partagé le mélange réactionnel entre 20 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et 20 ml d'acétate d'éthyle. On a acidifié la couche aqueuse à pH 3,5 avec de l'acide chlorhydrique 1 N, puis on l'a extraite avec deux fois 25 ml d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des extraits dans l'acétate d'éthyle, on a filtré et on a concentré sous vide pour obtenir le produit brut. Par chromatographie sur g de gel de silice, en utilisant comme éluant 4 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, on a obtenu 140 mg (46 %) du produit du titre, ainsi que 200 mg du produit du titre à l'état impur. CCM: gel de silice, 4 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, Rf = 0,31, iode. Anal. - calc. pour C20H3404: C, 70,97; H, 10,12 Trouvé: C, 71,15; H, 10,07 Exemple 4 Ester méthylique et ester heptylique de l'acide [1s,2a(5Z),- ,4B]-7-[3-(heptylthio)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [160,2a(5Z),3e,4e]-7-[3- (acétylthio)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténo5que A une solution agitée de 1,56 g (5,95 mmoles) de triphénylphosphine dans 15 ml de THF à 0 C, on a ajouté 1,20 ml (6,09 mmoles) d'azodicarboxylate de diisopropyle, en 7 minutes. On a agité ce mélange à 0 C pendant 30 minutes. On a ensuite ajouté au mélange, goutte à goutte en 10 minutes, une solution de 520 mg (2,05 mmoles) de l'alcool de la Partie G de l'Exemple 3, et de 0,75 ml (10,5 mmoles) d'acide thiol- acétique dans 5 ml de THF. On a agité le mélange réactionnel à 0 C pendant une heure puis on l'a laissé se réchauffer à la température ambiante pendant une nuit. On a concentré la solution résultante sous vide et on a trituré le résidu avec un mélange 1:1 d'hexane et d'éther. On a concentré le filtrat sous vide pour obtenir un produit semi-solide. On a chromatographie celui-ci sur 100 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 2:1 d'hexane et d'éther, puis de l'éther pur (fractions 61 à 69). Cela a donné 210 mg (33 %) du composé du titre à l'état pur et 290 mg (56 %) de l'alcool de départ récupéré. CCM: gel de silice, mélange 1:1 d'hexane et d'éther, Rf = 0,45. B. Ester méthylique de l'acide [1i,2a(5Z),3e,4B]-7-[3- (heptylthio)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique et C. Ester heptylique de l'acide [lB,2a(5Z),38,4B]-7-[3- (heptylthio)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On a chauffé au reflux une suspension de 0,50 g (8,93 mmoles) de potasse en poudre dans 10 ml de xylène. A ce mélange on a ajouté une solution de 210 mg (0,67 mmole) du composé de la Partie A et de 0,70 ml (4,45 mmoles) de bromure d'heptyle dans 2 ml de xylène. On a mis le mélange réactionnel au reflux pendant 3 heures puis on a ajouté encore 1,1 ml (7,0 mmoles) de bromure d'heptyle. Apres l'avoir maintenu au reflux pendant encore 30 minutes, on a laissé le mélange réactionnel se refroidir à la température ambiante. On a partagé le mélange réactionnel refroidi entre 25 ml de saumure et 25 ml d'éther. On a acidifié la couche aqueuse en lui ajoutant avec précaution de l'acide chlorhydrique 6 N jusqu'à pH 4 environ, on l'a secouée avec la couche éthérée, et on l'a séparée. On a extrait la couche aqueuse avec 25 ml d'éther. On a séché sur sulfate de magnésium l'ensemble des extraits éthérés, on les a filtrés et on les a concentrés sous vide. On a estérifié le résidu avec un excès de CH2N2 éthéré à 0 C. On a chromatographié le produit sur 38 g de gel de silice en utilisant comme éluant un mélange 4:1 d'hexane et d'éther. Cela a donné 0,06 g (20 %) de l'ester heptylique du titre et 0,05 g (20 %) de l'ester méthylique du titre. CCM: gel de silice, mélange 1:1 d'hexane et d'éther; Rf (ester méthylique du titre) = 0,5; Rf (ester heptylique du titre) = 0,75. Exemple 5 Acide [1l,2a(5Z),3B,4s]-7-[3-(heptylthio)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution agitée de 60 mg de l'ester heptylique de la Partie C de l'Exemple 4 dans 6,0 ml de THF fraîchement distillé et 1,0 ml d'eau, on a ajouté 2,0 ml d'une solution d'hydroxyde de lithium 1 N. On a purgé le mélange avec un courant d'argon pendant 30 minutes puis on l'a agité à la température ambiante pendant 4,5 heures. A ce moment-là, l'analyse par CCM a révélé qu'une très petite partie de l'ester heptylique de la Partie C de l'Exemple 4 s'était hydrolysée, aussi a t-on ajouté 1,0 ml de méthanol, ce qui a donné une solutionpresque homogène. On a agité celle-ci à la température ambiante pendant 1,5 heure puis on l'a placée au réfrigérateur pendant une nuit. On a hydrolysé l'ester méthylique de la Partie B exactement dans les mêmes conditions. On a rassemblé les deux mélanges réactionnels et on les a partagés entre 40 ml de saumure et 40 ml d'éther. On a acidifié la couche aqueuse à pH 2 environ avec de l'acide chlorhydrique 1 N et on l'a extraite avec deux fractions de 40 ml d'éther. On a séché l'ensemble des couches organiques sur sulfate de magnésium, on a filtré et on a concentré sous vide pour obtenir 130 mg de produit brut.Par chromatographie sur 30 g de gel de silice, en utilisant comme éluant un mélange 1:1 d'hexane et d'éther, on a obtenu 34 mg (36 %) de l'acide du titre. CCM: gel de silice, 4 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, Rf = 0,5. Anal. - calc. pour C20H3403S: C, 67,80; H, 9,61; S, 9,04 Trouvé: C, 67,54; H, 9,67; S, 8,84. Exemple 6 Ester méthylique de l'acide [1l,2a(5Z),3a,4e]-7-[3-(heptyl- thio)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [la,2a(5Z),3a,40]-7-[3- oxo-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution de 1,12 g (8,86 mmoles) de chlorure d'oxalyle dans 15 ml de chlorure de méthylène sec à - 78 C sous atmosphère d'argon, on a ajouté 1,38 g (17,7 mmoles) de diméthylsulfoxyde sec en 10 minutes. A ce mélange on a ajouté une solution de 1,50 g (5,91 mmoles) de l'alcool de la Partie G de l'Exemple 3 dans 30 ml de chlorure de méthylène sec, goutte à goutte en 20 minutes. On a agité le mélange réactionnel pendant 65 minutes puis on a ajouté goutte à goutte 4,56 g (45,1 mmoles) de triéthylamine. On a laissé le mélange résultant se réchauffer à la température ambiante et on l'a agité pendant 35 minutes. On a ensuite dilué le mélange avec 500 ml d'éther et on l'a lavé avec trois fois 125 ml d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, puis avec une fois 125 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et une fois 200 ml de saumure. On a séché la solution sur sulfate de magnésium anhydre, puis on l'a filtrée et on l'a concentrée sous vide pour obtenir 1,49 g (100 %) de la cétone du titre sous la forme d'une huile. CCM: gel de silice, mélange 1:1 d'hexane et d'éther, Rf = 0,54, Ce(SO4)2. B. Ester méthylique de l'acide [lB,2a(5Z),30,4a]-7-[3- hydroxy-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution agitée de 0,23 g (6,13 mmoles) de borohydrure de sodium dans 80 ml de méthanol à 0 C sous argon, on a ajouté une solution de 1,49 g (5,91 mmoles) de la cétone de la Partie A dans 80 ml de méthanol, goutte à goutte. On a agité le mélange réactionnel pendant 65 minutes puis on l'a stabilisé en lui ajoutant 3 ml d'acétone. On a concentré ce mélange sous vide à 20 ml environ et on l'a dilué avec 300 ml d'éther. On a lavé la solution résultante une fois avec 150 ml d'une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. On a saturé la couche aqueuse de chlorure de sodium et on l'a extraite avec deux fois 300 ml d'éther. On a séché l'ensemble des extraits éthérés sur du sulfate de sodium anhydre, puis on a filtré et on a concentré sous vide. On a chromatographié le produit résultant sur 80 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant un mélange 3:1 d'éther et d'hexane, pour obtenir 1,06 g (72 %) de l'endo-alcool du titre sous la forme d'une huile. CCM: gel de silice, mélange 2:1 d'éther et d'hexane, Rf = 0,24, Ce(SO4)2. C. Ester méthylique de l'acide [1s,2a(5Z),30,4a]-7-[3-mésyl- oxy-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution agitée de 900 mg (3,54 mmoles) de l'endo-alcool de la Partie B dans 18 ml de pyridine sèche, à 0 C sous argon, on a ajouté une solution de 1,63 g (14, 2 mmoles) de chlorure de mésyle dans 18 ml de chlorure de méthylène sec. On a laissé ce mélange se réchauffer à la température ambiante et on l'a agité pendant 7 heures. On a dilué le mélange avec 700 ml d'éther et on l'a lavé avec deux fois 180 ml d'acide chlorhydrique 1 N, puis avec une fois 150 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et une fois 200 ml de saumure. On a séché la solution éthérée sur du sulfate de sodium anhydre, puis on a filtré et on a concentré sous vide. On a effectué une purification par chromatographie éclair sur 47 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant un mélange 1:1 d'hexane et d'éther, pour obtenir 1,12 g (86 %) du mésylate du titre sous la forme d'une huile. CCM: gel de silice, mélange 1:2 d'hexane et d'éther, Rf = 0,30, Ce(SO4)2. D. Ester méthylique de l'acide [IB,2a(5Z),3a,4e]-7-[3- heptylthio)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution agitée de 134 mg (1,05 mmole) de t- butylate de potassium dans 1 ml de THF sec sous argon, on a ajouté 0,36 ml (2,11 mmoles) d'heptyl mercaptan. A ce mélange on a ajouté une solution de 100 mg (0,30Ommole) du mésylate de la Partie C dans 1 ml de THF sec. On a dilué le mélange réactionnel avec 2 ml de diméthyl- sulfoxyde sec et on a chauffé à 95 C pendant 6 heures et 20 minutes. On a dilué le mélange réactionnel refroidi avec ml d'une solution semi-saturée de chlorure de sodium, puis on l'a extrait avec 40 ml d'éther. On a acidifié la couche aqueuse à pH 4,5 en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, puis on l'a extraite avec trois fois 40 ml d'éther. On a lavé l'ensemble des extraits éthérés avec 20 ml d'eau, on a séché sur sulfate de magnésium, on a filtré et on a concentré sous vide. On a traité le résidu par du diazométhane éthéré à la température ambiante, et on a détruit l'excès de diazométhane par addition d'acide acétique glacial. Par concentration sous vide, on a obtenu le produit brut. On a effectué une purification par chromatographie éclair sur 30 g de gel de silice 60. On a utilisé pour l'élution un gradient de solvant à échelons: hexane (120 ml), mélange 4:1 d'hexane et d'éther (120 ml), mélange 2:1 d'hexane et d'éther (120 ml), mélange 1:1 d'hexane et d'éther (120 ml), et enfin mélange 2:1 d'éther et d'hexane. Cela a donné 28,7 mg (25,6 %) du thioéther du titre, 38,1 mg (38,1 %), du mésylate de départ de la Partie C récupéré et 19,6 mg (25,9 %) de l'endoalcool de la Partie B. CCM: gel de silice, mélange 1:2 d'hexane et d'éther, Rf = 0,66, Ce(SO4)2. Exemple 7 Acide [lB,2a(5Z),3a,40]-7-[3-(heptylthio)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution agitée de 101 mg (0,27 mmole) de l'ester méthylique de l'Exemple 6 dans 12,9 ml de THF fraîchement distillé, on a ajouté 2,5 ml d'eau et 2,9 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium. On a purgé énergiquement le mélange réactionnel avec de l'argon pendant minutes et on l'a agité à la température ambiante pendant 8 heures et 30 minutes. On a hydrolysé séparément, de la même manière, une autre portion de 25 mg de l'ester méthylique, puis on a réuni les deux portions pour élaboration. On a acidifié l'ensemble du mélange réactionnel à pH 3 en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, puis on l'a versé dans 70 ml de saumure. On a saturé la solution résultante de chlorure de sodium et on l'a extraite avec quatre fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On a séché sur sulfate de sodium l'ensemble des extraits dans l'acétate d'éthyle, puis on a filtré et on a concentré sous vide pour obtenir 200 mg de produit brut-sous la forme d'une huile. On a effectué une purification par chromatographie éclair sur 30 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant un mélange 1:1 d'hexane et d'éther, pour obtenir 42 mg (35 %) de l'acide du titre à l'état pur. CCM: gel de silice, mélange 1:1 d'hexane et d'éther, Rf = 0,26, iode. Anal. - calc. pour C20H3403S: C, 67,75; H, 9,67; S, 9,04 C20H3403S * 0,35 H20: C, 66,58; H, 9,69; S, 8,90 Trouvé: C, 66,49; H, 9,57; S, 8,73. Exemple 8 Acide (1l,2a,3a,4S)-7-[3-([heptyloxy)-7-oxabicyclo[2.2.1]- heptyl-2-yl]heptanoique A. Ester méthylique de l'acide (1l,2a,3a,4$)-7-[3-hydroxy- 7-oxabicyclo[.2.2.1]hept-2-yl]heptanoique A 760 mg (3,0 mmoles) de l'alcool-ester de la Partie G de l'Exemple 3, dissous dans 60 ml d'acétate d'éthyle, on ajoute, sous atmosphère d'argon, 160 mg de palladium à % sur charbon. On remplace l'atmosphère d'argon par une légère pression positive d'hydrogène et on agite le mélange réactionnel pendant 8 heures à 25 , on filtre sur un tampon de Celite et on fait évaporer pour obtenir le composé du titre A. B. Acide (1 [2.2.1]heptyl-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire de la Partie H de l'Exemple 3, mais en remplaçant l'alcool-ester de l'Exemple 3 G par l'alcool-ester de la Partie A ci-dessus, on obtient le produit du titre. Exemple 9 Acide [1B,2a(Z),3",4e]-7-[3-(phényloxy)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique (a) On ajoute du phénol (1 mmole) à une solution de triphénylphosphine (1 mmole), de diéthylazodicarboxylate (1 mmole) et de l'alcool du titre B de l'Exemple 6 (1 mmole) dans 25 ml de THF, et on agite sous atmosphère d'argon pendant 48 heures à 23 C. On concentre le mélange réactionnel sous vide. On triture le résidu avec de l'éther et on sépare les solides. On concentre le filtrat sous vide et on le chromatographie sur gel de silice pour obtenir l'ester méthylique de l'acide [li,2a(Z),3a,4a]-7-[3-(phényloxy)-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique. (b) En suivant le mode opératoire indiqué dans la Partie H de l'Exemple 1, on transforme l'ester de la Partie (a) en le composé du titre. Exemple 10 Acide (1l,2a,3a,4B)-7-[3-(phényloxy)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 6, 8 et 9, mais en remplaçant dans l'Exemple 8 le composé de l'Exemple 2 par le composé de l'Exemple 9, on obtient le composé du titre. Exemple 11 Acide [10,2a(Z),3a,4e]-7-[3-[(7-phényl-3-heptényl)thio]-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 6 et 7, mais en remplaçant l'heptylmercaptan par le 7-phényl-3- hepténylthiol, on obtient le composé du titre. Exemple 12 Acide (1l,2a,3c,40)-7-[3-[(6-hexényl)thio]-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 6, 7 et 8, mais en remplaçant l'heptylmercaptan par le 6-hexényl- thiol, on obtient le composé du titre. Exemple 13 Acide [1l,2a(Z),3a,40]-7-[3-[(7-heptényl)thio]-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 6 et 7, mais en remplaçant l'heptylmercaptan par le 7heptynylthiol, on obtient le composé du titre. Exemple 14 Acide [1B,2a(Z),3B,4$]-7-[3-(propyloxy)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de propyle, on obtient le composé du titre. Exemple 15 Acide [la,2B(Z),3a,4a]-7-[3-(phényloxy)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 9, mais en remplaçant l'alcool de l'Exemple 6 B par l'alcool- ester de l'Exemple 3 G, on obtient le composé du titre. Exemple 16 Acide [la,28(Z),3a,4a]-7-[3-(benzyloxy)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de benzyle, on obtient le composé du titre. Exemple 17 Acide [la,2$(Z),3a,4a]-7-[3-(cyclohexyloxy)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de cyclohexyle, on obtient le composé du titre. Exemple 18 Acide [la,20(Z),3a,4a]-7-[3-(cyclopentylméthyloxy)-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant les modes opératoires des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de cyclopentylméthyle, on obtient le composé du titre. Exemple 19 Acide [la,20(Z),3a,4a]-7-.[3-(2,3-diméthyl-2-heptényloxy)-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de 2,3-diméthyl-2-heptényle, on obtient le composé du titre. Exemple 20 Acide [la,2U(Z),3a,4a]-7-[3-(6-heptynyloxy)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de 6-heptynyle, on obtient le composé du titre. Exemple 21 Acide [l1,2a(Z),3a,4B]-7-[3-(octyloxy)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate d'octyle, on obtient le composé du titre. Exemple 22 Acide [l1,2a(Z),3a,48]-7-[3-(phénylpropoxy)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de phényl propyle, on obtient le composé du titre. Exemple 23 Acide [l1,2a(Z),3a,40]-7-[3-(cyclohexyloxy)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de cyclohexyle, on obtient le composé du titre. Exemple 24 Acide [l1,2a(Z),3a,40]-7-[3-(cyclopentyléthyloxy)-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de cyclopentyléthyle, on obtient le composé du titre. Exemple 25 Acide [lB,2a(Z),3a,4B]-7-[3-(2-propényloxy)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de 2-propényle, on obtient le composé du titre. Exemple 26 Acide [1B,2a(Z),3a,4B]-7-[3-(6-heptynyloxy)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de 6-heptynyle, on obtient le composé du titre. Exemple 27 Acide (la,2a,3e,4a)-7-[3-(pentyloxy)-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 8, mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de pentyle, on obtient le composé du titre. Exemple 28 Acide (la,2B,3e,4")-7-[3-(benzyloxy)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 8, mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de benzyle, on obtient le composé du titre. Exemple 29 * Acide (la,28,38,4a)-7-[3-(cyclopentyloxy)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 8, mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de cyclopentyle, on obtient le composé du titre. Exemple 30 Acide (la,2s,3B,4a)-7-[3-(cyclohexylméthyloxy)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 8, mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de cyclohexylméthyle, on obtient le composé du titre. Exemple 31 Acide (la,28,38,4a)-7-[3-(3-éthyl-3-octényloxy)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 8, mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate de 3éthyl-3-octényle, on obtient le composé du titre. Exemple 32 Acide (la,2B,3B,4a)-7-[3-(5-octynyloxy)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3 et 8, mais en remplaçant le mésylate de n-heptyle par le mésylate -46 de 5-octynyle, on obtient le composé du titre. Exemple 33 Acide [1,2a(Z),3e,4e]-7-[3-(butylthio)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 4 et , mais en remplaçant le bromure de n-heptyle par le bromure de butyle, on obtient le composé du titre. Exemple 34 Acide [l1,2a(Z),3e,4e]-7-[3-(benzylthio)-7-oxabicyclo- [2.2.]lhept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 4 et , mais en remplaçant le bromure de n-heptyle par le bromure de benzyle, on obtient le composé du titre. 15. Exemple 35 Acide [10,2a(Z),3B,40]-7-[3-(cyclopentylthio)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténolque En suivant le mode opératoire des Exemples 4 et , mais en remplaçant le bromure de n-heptyle par le bromure de cyclopentyle, on obtient le composé du titre. Exemple 36 Acide [1l,2a(Z),3B,40]-7-[3-(cyclohexylméthylthio)-7-oxa- bicyclo[2.2.1]lhept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 4 et 5, mais en remplaçant le bromure de n-heptyle par le bromure de cyclohexylméthyle, on obtient le composé du titre. Exemple 37 Acide [1l,2a(Z),3B,48]-7-[3-(4-penténylthio)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténolque En suivant le mode opératoire des Exemples 4 et , mais en remplaçant le bromure de n-heptyle par le bromure de 4-pentényle, on obtient le composé du titre. Exemple 38 Acide [1l,2a(Z),30,4e]-7-[3-(3-heptynylthio)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 4 et , mais en remplaçant le bromure de n-heptyle par le bromure de 3-heptynyle, on obtient le composé du titre. Exemple 39 Acide [lB,2a(Z),3a,4B]-7-[3-(nonylthio)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 6 et 7, mais en remplaçant le n-heptanethiol par le nonylthiol, on obtient le composé du titre. Exemple 40 Acide [lB,2a(Z),3a,4B]-7-[3-(phénylthio)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemple 6 et 7, mais en remplaçant le n-heptanethiol par le phénylthiol, on obtient le composé du titre. Exemple 41 Acide [1,2a(Z),3a,4B]-7-[3-(phénethylthio)-7-oxabicyclo- Acd [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 6 et 7, mais en remplaçant le n-heptanethiol par le phénéthylthiol, on obtient le composé du titre. Exemple 42 Acide [l1B,2a(Z),3a,4S]-7-[3-(cyclohexylthio)-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 6 et 7, mais en remplaçant le n-heptanethiol par le cyclohexylthiol, on obtient le composé du titre. Exemple 43 Acide [le,2a(Z),3a,4B]-7-[3-(cyclopentylméthylthio)-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténolque En suivant le mode opératoire des Exemples 6 et 7, mais en remplaçant le n-heptanethiol par le cyclopentyl- méthyltiol, on obtient le composé du titre. Exemple 44 Acide [lB,2a(Z),3a,4S]-7-[3-(2-buténylthio)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 6 et 7, mais en remplaçant le n-heptanethiol par le 2-butényl- thiol, on obtient le composé du titre. Exemple 45 Acide [10,2a(Z),3a,48]-7-[3-(5-hexynylthio)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 6 et 7, mais en remplaçant le n-heptanethiol par le 5-hexynyl- thiol, on obtient le composé du titre. Exemple 46 Acide (l1,2a,3a,4B)-7-[3-(propylthio)-7-oxabicyclo- [2.2.]lhept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 6, 7 et 8, mais en remplaçant le n-heptanethiol par le propyl- thiol, on obtient le composé du titre. Exemple 47 Acide (lB,2a,3a,4B)-7-[3-(phénylthio)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]heptanoîque En suivant le mode opératoire des Exemples 6, 7 et 8, mais en remplaçant le n-heptanethiol par le phénylthiol, on obtient le composé du titre. _Exemple 48 Acide [1l,2a(Z),3a,40]-7-[3-(3-méthylbenzylthio)-7-oxabi- cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 6 et 7, mais en remplaçant le n-heptanethiol par le 3-méthylbenzyl- thiol, on obtient le composé du titre. Exemple 49 Acide (10,2a,3a,4B)-7-[3-(cyclohexylthio)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 6, 7 et 8, mais en remplaçant le n-heptanethiol par le cyclo- hexylthiol, on obtient le composé du titre. Exemple 50 Acide (lB,2c,3a,4e)-7-[3-(cycloheptylméthylthio)-7-oxa- bicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 6, 7 et 8, mais en remplaçant le n-heptanethiol par le cyclo- heptylméthylthiol, on obtient le composé du titre. Exemple 51 Acide (lB,2a,3a,4B)-7-[3-(2-penténylthio)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]heptanoîque En suivant le mode opératoire des Exemples 6, 7 et 8, mais en remplaçant le n-heptanethiol par le 2-pentényl- thiol, on obtient le composé du titre. Exemple 52 Acide (1l,2a,3a,4B)-7-[3-(4-pentynylthio)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 6, 7 et 8, mais en remplaçant le n-heptanethiol par le 4- pentynylthiol, on obtient le composé du titre. On se rendra compte également que le bromure de carboxybutyltriphénylphosphonium, de formule Br(C6H5)3P(CH2)3-COOH utilisé pour former la chaîne latérale supérieure dans les exemples susmentionnés, peut être remplacé par un composé de formule Br(CH6H5) 3P(CH2)nCOOH dans laquelle (CH2)n est tel que défini ci-dessus, pour former les composés de l'invention dans la formule desquels la chaîne latérale supérieure a pour formule -CH2-A-(CH2)n-COOR. Exemples 53 à 67 En suivant les modes opératoires exposés dans la description et décrits dans les exemples d'application ci- dessus, on peut préparer les composés suivants. o CH2-A-(CH2)n-COOH X-R1 Ex.No. A n X R1 53. (CH2)2 0 - c-CH2 54. (CH2)2 2 S 2 (CH2)2 55. CH=CH 4 S 0 -CH2)2 56. (CH2)2 6 - C9H9 6 0 - C9Hg19 57. CH=CH 8 S 2 C7H15 58. (CH2)2 S 2 CA O S 2 C2H5 59. (CH2)2 1 S 1 CH3 60. CH=CH 3 0 - CH2 Q..CH2 61. (CH2)2 5 C (CH)2 62. (CH2)2 7 S C6H5 63. (CH2)2 64. C-CHH 0 S 2 65. CH=CH 2 S 2 66. (CH2)2 3 0 - 67. (CH2)2 4 S 2 CH3CH=CH-CH2- REVENDICATIONS 1. Composé de formule CH2E-A-(CH2)n-COOR y compris tous ses stéréoisomères, formule dans laquelle A est -CH=CH- ou -CH2-CH2-; n est un nombre de 0 à 8; X S est O ou (O)q, q étant un nombre égal à 0, 1 ou 2; R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome de métal alcalin ou un groupement tris(hydroxyméthyl)amino- méthane; et R1 est un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur. 2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel X est un atome d'oxygène. 3. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel X est un atome de soufre. 4. Composé selon la revendication 1, 2 ou 3, dans la formule duquel n est un nombre de 3 à 5. 5. Composé selon la revendication 1, 2, 3 ou 4, dans la formule duquel A est -CH=CH-. 6. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5, dans la formule duquel R est un atome d'hydrogène. 7. Composé selon l'une quelconque des revendications précédentes, dans la formule duquel R1 est un radical alkyle inférieur. 8. Composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 7, dans la formule duquel R1 est un radical heptyle, y compris tous ses isomères. 9. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [le,2a(Z),3S,4B]-7-[3-(heptyloxy)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique ou son ester méthylique, y compris tous leurs stéréo-isomères. 10. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [l,2a(Z),3a,4e]-7-[3-(heptyloxy)-7-oxabicyclo- [2.2.ljhept-2-yl]-5-hepténoique, y compris tous ses stéréo- isomères. 11. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [lB,2a(5Z),3S,4B]-7-[3-(heptylthio)-7-oxabicyclo- [2.2.l]hept-2-yl]-5-hepténoique ou son ester méthylique ou son ester heptylique, y compris tous leurs stéréo-isomères. 12. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [l1,2a(5Z),3a,40]-7-[3-(heptylthio)-7-oxabicyclo- [2.2.llhept-2-yl]-5-hepténoique ou son ester méthylique, y compris tous leurs stéréo-isomères. 13. Composition à action thérapeutique, permettant en particulier d'inhiber l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique et la bronchoconstriction, caractérisée en ce qu'elle comprend un quantité efficace d'un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 12, ou d'un sel pharmaceutiquement acceptable de celui-ci, et un porteur pharmaceutiquement acceptable pour ce composé ou ce sel.