FR 2574406 A1 19860613 FR 8419029 A 19841212 2S744eI NOUVEAUX DERIVES DE PYRROLO-PYRIBINE, LEURS PROCEDES DE PREPARATION AINSI QUE LEURS APPLICATIONS. La présente invention se rapporte, d'une manière générale, à de nouveaux dérivés de pyrrelo-pyridine ainsi qu'à leur procédé de préparation. Plus précisément, l'invention concerne les dérivés de la 1H-pyrrolo[3,2-c] pyridine de formule générale: N R R dans laquelle: R représente un groupement protecteur labile, R1 représente: - un atome d'hydrogène - un atome de lithium - un groupement alkyle inférieur - un groupement de formule: O Il - -C-R2 (A) dans lequel R2 représente hydrogène, un groupement alkyle inférieur, un groupement -OR3 dans lequel R3 représente hydrogène ou un groupe- ment alkyle inférieur ou encore R2 représente un groupement -N(R4)2 dans lequel R4 représente un groupement alkyle inférieur, - un groupement de formuie: OH O -C-R6 (B) dans lequel R5 représente hydrogène ou un groupement alkyle infé- rieur et R6 représente phényle ou un groupement alkyle inférieur, - un groupement silyle de formule: Si(R6)3 (C) dans laquelle R& a la même signification que précédemment. 25744ti -2- Par groupement protecteur labile on entend plus particulièrement un greupe- ment alcexyalkyle,tel qu'un groupementméthoxyméthyle, un groupement aral- kyloxyalkyle,tel qu'un groupement benzyloxyméthyle, un groupement arylsul- fonyle,tel qu'un groupement benzènesulfenyle ou un groupement carbalkoxy tel qu'un groupement tertiobutoxycarbonyle (IOC). On préfère généralement un groupement arylsulfonyle et en particulier le groupement benzènesulfonyle. Par "groupement alkyle inférieur", on désigne plus spécialement les groupe- ments méthyle, éthyle, n-propyle et isopropyle. Les dérivés de 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine de l'invention se sont révélés utiles comme intermédiaires de synthèse. En conséquence, un autre objet de l'invention se rapporte aux composés de formule I en tant que produits industriels nouveaux utiles comme intermé- diaires de synthèse. A l'heure actuelle, on n'a rapporté dans la littérature chimique, qu'un nombre relativement restreint de dérivés de 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine subs- titués en position 2. La préparation de tels composés, il est vrai, s'effec- tue généralement avec grandes difficultés. Par exemple, on a cité dans J. Med. Chem. 1972-, vol.15, No. 11, pp 1168-1171, la préparation de phényl2 et de (fluoro-2 phényl)-2 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine selon une réaction de cycli- sation à haute température et moyennant des conditions fortement basiques. Ces conditions opératoires sont loin d'être applicables pour la réalisation de toute substitution en position 2 de la 1H-pyrrolo[3,2-c] pyridine puisque les auteurs de cette publication sont parvenus à la conclusion que "la réac- tion décrite est inappropriée pour la synthèse de dérivés de 1H-pyrrolo [3,2-c]pyridine comportant des substituants fragiles". La recherche d'un procédé permettant une meilleure accessibilité aux dérivés ae 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine substitués en position 2 quel que soit le genre de substituant à fixer reste donc d'un intérêt incontestable. L'extrapolation systématique de procédés connus pour l'introduction de substituants au niveau de l'indole n'est cependant pas applicable à.la IH-pyrrolo[3,2-c]pyridine étant donné la différence bien connue de réacti- vité entre ces deux hétérocycles. On sait, par exemple, que les réactions au niveau de l'indele se déroulant en milieu acide sont difficilement emvisageables dans le cas de la 1H- pyrrolo[3,2-c]pyridine étant donné la pretonation et par conséquent la désactivation liée à l'azote pyridinique. De même, on a rapporté dans J.C.S. Perkin I pp 138-141 (1979) des essais 3 - de synthèse du pyrido [4,3-b] indole et des pyrido [4,3-b] indolyl-6 ou -7 carboxylates d'éthyle par condensation de la 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine avec l'hexane-2,5 dione ou le dioxo-2,5 hexyl-3 carboxylate d'éthyle. Bien que ce type de réaction soit connu et utilisé au niveau de l'indole, les essais ci-dessus à partir de 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine se sont soldés par des échecs probablement en raison de la plus faible réactivité du noyau pyrrolique dans le cas de la pyrrolo-pyridine. De plus, on a signalé dans Tetrahedron, vol 39, No. 10 pp 1777-1781 (1983) , des tentatives effectuées en vue de fixer un substituant directement en position 2 de la 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine. On a extrapolé, à cet effet, une méthode largement utilisée dans le cas de l'indole de manière à faire réagir la méthyl-1 IH-pyrrolo [3,2-c] pyridine d'abord avec le tertiobutyl lithium à -70'C ensuite avec le N,Ndiméthylfor- mamide à même température. Cependant, ces réactions n'ont pas conduit au composé souhaité mais à des mélanges complexes à partir desquels uniquement une petite portion du pro- duit de départ a été isolée. Dans le cadre de l'élaboration de la présente invention, on a également entrepris des essais de lithiation sélective sur une position donnée de la IH-pyrrolo / 3,2-c7 pyridine selon une méthode décrite pour l'indole. Selon cette méthode, on effectue la lithiation de la position 2 de ltindole à partir de ce composé protégé en position I et ce, dans le tétrahydrofuranne, à 0 C et au moyen de diisopropylamidure de lithium [J. Org. Chem. 46, pp 2979-2981 (1981)]. Appliqué à la 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine dans les memes conditions opéra- toires, ce procédé fournit un mélange de'nombreux produits notamment du produit de départ non consommé, de la 1H-pyrrolo [3,2-e] pyridine libre en position 1 et un composé résultant de l'addition du diisopropylamidure de lithium sur le noyau pyridinique. L'ensemble de ces résultats met donc suffisamment en évidence l'impossibilité d'extrapoler à la 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine, des procédés largement connus dans la série de l'indole. On est maintenant parvenu, dans le cadre de la présente invention, à préparer de nouveaux dérivés de 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine selon un procédé mettant en oeuvre la protection de la position 1 de la 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine, la lithiation de la position 2 du composé obtenu et la substitution du dérivé lithio-2 ainsi préparé par un réactif électrophile approprié. Ainsi, les dérivés de pyrrolo-pyridine de formule I peuvent etre obtenus selon un procédé consistant: -4- a) à faire réagir, à température ambiante, la 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine dans un solvant, tel que par exemple le dichlorométhane, au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin, tel que l'hydroxyde de lithium, de sodium ou de potassium et en présence d'un catalyseur de transfert de phase, tel que le sulfate acide de tétrabutylammonium puis, à une température comprise entre la température ambiante et 40 C, avec un halogénure de formule générale: R-Hal II dans laquelle R a la même signification que précédemment et Mal repré- sente un atome de chlore, de brome ou d'iode, de préférence le chlore, pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R1 représente hydro- gène, b) à faire réagir dans un solvant tel qu'un éther par exemple le tétrahydro- furanne ou un mélange éther/hydrocarbure par exemple tétrahydrofuranne/ pentane, le dérivé obtenu précédemment, lequel peut être représenté-par la formule générale: N > III R dans laquelle R a la même signification que précédemment, avec un agent de lithiation lequel est soit un amidure de lithium, soit un alkyl lithium, à une température comprise entre -80 C et -20 C et en présence de tétraméthyléthylènediamine pour obtenir les dérivés lithio-2 de formule I, c) puis à condenser le dérivé métallique obtenu, dans un solvant tel qu'un éther par exemple le tétrahydrofuranne ou un mélange éther/hydrocarbure par exemple tétrahydrofuranne/pentane et à une température comprise entre -80 C et la température ambiante, avec un réactif électrophile choisi parmi le groupe formé par: - un halogénure d'alkyle de formule générale: R4-Hal dans laquelle R4 a la même signification que précédemment et Hal repré- sente un atome de chlore, de brome ou d'iode, de préférence d'iode, pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R1 représente un grou- pement alkyle inférieur; -5- - un ester de formule générale: H-C-OR4 dans laquelle R4 a la même signification que précédemment, ou un anhy- dride de formule générale: I! (R4-c)2o dans laquelle R4 a la même signification que précédemment, ou l'anhy- dride carbonique, ou un halogénure de formule générale: 0O Hal-C-OR4 dans laquelle R4 et Hal ont la même signification que précédemment, ou un halogénure de formule générale: 0 R Hal-C-N R4 dans laquelle R4 et Hal ont la même signification que précédemment, pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R1 représente un grou- pement de formule (A), - un aldéhyde ou une cétone de formule générale: O R5-C-R6 dans laquelle R5 et R6 ont la même signification que précédemment, pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R1 représente un groupement de formule (B), - un halogénure de silyle de formule générale: Hal-Si(R6)3 (C) dans laquelle Hal et R6 ont la même signification que précédemment pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R1 représente un groupement de formule (C). L'alkyl lithium, utilisé dans le procédé de l'invention, peut être le tertio- butyl lithium et l'amidure de lithium est généralement le tétraméthyl-2,2, 6, 6 pipéridide de lithium, l'hexaméthyldisilylamidure de lithium ou, de pré- férence, le diisopropylamidure de lithium. -6- Ce dernier amidure de lithium constitue en outre, l'agent de lithiation pré- féré selon l'invention. Par équivalent de composés de formule III, on utilise de 1 à 2 équivalents d'agent de lithiationgénéralement une quantité de l'ordre de 1,8 équivalent et de 2,4 à 3 équivalents de réactif électrophile. La tétraméthyléthylènediamine a essentiellement pour but de stabiliser, par formation de ligands, les dérivés lithio-2 de formule I. En effet, on a remarqué que l'absence de tétraméthyléthylènediamine ou encore l'utilisation de températures plus élevées que celles envisagées dans le procédé de l'invention, entraînent une chute des rendements. Géné- ralement, on utilise de 1 à 6 équivalents de tétraméthyléthylènediamine par équivalent de composé de formule III. On a pu en outre effectuer aisément l'estimation du taux de métallation en position 2 des composés de formule III, en particulier de la benzènesulfonyl -1 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine en utilisant le chlorure de triméthylsilyle comme réactif électrophile, ce réactif étant inerte vis-à-vis du diisopropyl- amidure de lithium à -60 C. On a utilisé à cet effet la technique suivante: On refroidit à -60 C une solution de 0,645g (2,5 mmoles) de benzènesulfonyl- 1 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine, de 0,377 ml (2,5 mmoles) de tétraméthyléthylène- diamine et de 0,76ml (6 mmoles) de chlorotriméthylsilane dans 5ml de tétra- hydrofuranne. On ajoute alors 4,5 mmoles de diisopropylamidure de lithium obtenus par réaction de 4,5 mmoles de butyllithium et 4,5 mmoles de diiso- propylamine dans 5ml de tétrahydrofuranne à température inférieure à 0 C. La chromatographie sur couche mince montre que la réaction est complète après 15 minutes de contact à -60 C. On réchauffe le mélange à température ambiante, hydrolyse avec 10ml d'acide chlorhydrique 1N et extrait au dichlorométhane. Après sèchage sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, on obtient 0,870g d'une gomme brune. On isole alors, par chromatographie sur silice, 0,654g de benzènesulfonyl1 triméthylsilyl-2 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine sous forme d'un solide beige, ce qui équivaut à un rendement de 82,5% (8% de produit de départ sont récupérés). Cette méthode dans laquelle le réactif électrophile est introduit avec l'a- gent métallant permet une bonne estimation du taux de métallation. Le dérivé lithio-2 est piégé dès sa formation et les réactions de dégradation de ce lithien ou les réactions parasites éventuelles sont ainsi minimisées. Il est cependant préférable, selon l'invention, de mettre le procédé en oeuvre selon une procédure classique en deux temps à savoir métallation puis condensation avec le réactif électrophile en raison de l'interaction parasite de ce dernier avec l'agent de lithiation. -,- Ainsi, la préparation des composés de formule I dans laquelle R1 est diffé- rentdel'hydrogène ou du lithium s'effectue par condensation du réactif élec- trophile approprié tel que décrit ci-dessus avec le dérivé lithio-2 de for- mule I au sein même du milieu réactionnel o celui-ci se forme. En conséquence, un autre objet de l'invention concerne un milieu réactionnel destiné notamment à assurer la substitution en position 2 d'un dérivé de la 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine de formule III par un radical électrophile approprié milieu réactionnel formé: - d'un dérivé de la 1Hpyrrolo[3,2-c]pyridine de formule III, - d'un agent de lithiation lequel est soit un amidure de lithium par exemple le tétraméthyl-2,2,6,6 pipéridide de lithium, l'hexaméthyldisilylamidure de lithium ou le diisopropylamidure de lithium, soit un alkyl lithium par exemple le tertiobutyl lithium - de tétraméthyléthylènediamine et - d'un solvant tel qu'un éther par exemple le tétrahydrofuranne ou un mélange éther/hydrocarbure, par exemple tétrahydrofuranne/pentane. On a étudié l'influence de divers facteurs sur les rendements en composé de formule I obtenus lors de la mise en oeuvre du procédé de l'invention. A cet effet, on a réalisé la préparation de la benzènesulfonyl-1 acétyl-2 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine dans le tétrahydrofuranne, à température infé- rieure à -60 C et en faisant varier les quantités de tétraméthyléthylène- diamine (TMEDA) et/ou l'agent de lithiation, le réactif électrophile utili- sé étant l'anhydride acétique: N L N 1) agent de lithiationN- TMEDA -C-CH + 3 \N /XN/II 0 I2 2) (CH3-CO)0 bu 3 2 SO i I Composé X Composé Y a) Influence de la TMEDA On a obtenu les résultats suivants en utilisant le diisopropylamidure de lithium (DALi) comme agent de lithiation: -8- *: Equivalents Rendements (Z) Composé X DALi TMEDA:(CH3CO)20 Composé X Composé Y : 1: 1,8: 6: 2,4: 27: 70: ::::=::: 1: 1,8: 1: 2,4: 27: 69: : 1: 1,8: 0: 2,4: 36: 46: Ces résultats montrent la nette diminution de rendement en l'absence de TMEDA. b) Influence de l'agent de lithiation - Tétraméthylpipéridide de lithium (TMPLi) : Equivalents: Rendements (%) Composé X TMPLi TMEDA (CH3CO)20 'Composé X Composé Y 1:1,2 6:2,4 20: 51 : 1,5: 1,5 2,4:37: 55: 1: 1,8: 6: 2,4: 28: 65: 1: 1,2: 0 2,4: 46: 17: - Hexaméthyldisilylamidure de lithium (HMDALi) Equivalents: Rendements (Z) Composé X HMDALi TMEDA (CH C : 1: 1,8: 6: 2,4: 28 H:CO5 20 :::Composé: Composé Y : 1: 1,8: 6: 2,4 84 8 9- - Tertiobutyllithium (t BULi) : :; Equivalents Rendements (%) Composé X t BULi TMEDA (CH3CO)20 Composé X Composé Y 3 2 :: -:: :: : 1: 1,2: 1,2: 2,4: 58,5: 36,5 : 1: 2: 2: 2,4: 31: 49 :::: :: : 1: 2: 0: 2,4: 35: 41 Ces résultats montrent la supériorité du diisopropylamidure de lithium comme agent de lithiation et confirment l'influence favorable de la tétraméthyl- éthylènediamine. Les dérivés de pyrrolo-pyridine de l'invention se révèlent particulièrement utiles comme intermédiaires de synthèse par exemple pour la préparation de composés biologiquement actifs tels que les dérivés anthelmintiques décrits dans J. Med. Chem., 1972, Vol. 15, No. 11 pp. 1168-1171 ou analogues ou encore pour la préparation de dérivés de 1H-pyrrolo[3,2-c] pyridine, men- tionnés dans le brevet français No. 1.420.756. En raison de leur structure chimique, les composés de formule I présentent de très intéressantes possibilités de transformation d'une part en raison de la labilité du radical R et d'autre part étant donné les larges possibi- lités de substitution ou de modification offertes au niveau de la position 2. En outre, et c'est là un de leurs avantages les plus importants, les dérivés de pyrrolo-pyridine de l'invention sont obtenus, comme décrit précédemment, selon des méthodes faciles à mettre en oeuvre et applicables industrielle- ment. Les Exemples non limitatifs suivants illustrent l'invention: EXEMPLE 1 Préparation de la benzènesulfonyl-1 1H-pyrrolo[3,2-c] pyridine On place dans 850 ml de dichlorométhane, 33,12g (0,28 mole) de 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine, 28g (0,70 mole) d'hydroxyde de sodium pulvérisé et 1,09g (0, 0032 mole) de sulfate acide de tétrabutylammonium-[(n-C4H9)4N, HSO4] comme catalyseur de transfert de phase puis on agite la solution vigoureusement. -10 - On ajoute ensuite, en une heure, 53,7 ml (0,42 mole) de chlorure de benzène- sulfonyle et l'on enregistre une élévation de température de 20 à 40 C. On maintient l'agitation pendant une heure après la fin de l'addition. On essore alors l'excès d'hydroxyde de sodium et le chlorure de sodium formé et on lave le filtrat à l'eau jusqu'à pH = 7-8. Après séchage sur sulfate de magnésium et décoloration partielle sur charbon actif, on élimine le solvant sous vide réduit. On obtient ainsi 68,4 g de benzènesulfonyl-1 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine, sous forme d'un solide brun, dont la pureté est de l'ordre de 90%. Rendement: 83-85% après purification par filtration sur silice. P.F.: 127 C. Spectre I.R.: -1 0 CH= 3140 - 3120 cm 0 C=O 1600 cm 1 -1 0 SO2 1370 cm Spectre R.M. N.: 6,8 ppm (d, 1H); 7,5-8 ppm (m, 5H); 7,6 ppm (d,lH); 8,5 ppm (d,lH); 8,9 ppm (s, 1H) Analyse C H N S Calculé 60,45 3,90 10,85 12,41 Trouvé 60,16 3,81 10,47 12,16 - EXEMPLE 2 Préparation de la- benzènesulfonyl-1 lithio-2 lH-pyrrolo [3,2-c] pyridine On refroidit à - 60 C, une solution de 1,3 g (5 mmoles) de benzènesulfonyl-1 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine et de 0,75 ml(5 mmoles) de tétraméthyléthyl- ènediamine dans 10 ml de tétrahydrofuranne. On ajoute alors en quelques minutes 9 mmoles de diisopropylamidure de lithium (préparé par réaction de 9 mmoles de butyl lithium avec 9 mmoles de diisopropylamine dans 5 ml de tétrahydrofuranne à température inférieure à 0 C) de façon que la tempéra- ture du milieu n'excède pas -40 C. On agite la solution à -60 C pendant 30 minutes. On obtient ainsi une solution de benzènesulfonyl-1 lithio-2 lH-pyrrolo [3,2-c]pyridine que l'on utilise telle quelle. EXEMPLE 3 Préparation de la benzènesulfonyl-1 acétyl-2 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine A la solution de benzènesulfonyl-1 lithio-2 1H-pyrrolo [3,2-cJ pyridine obtenue à l'Exemple 2, refroidie vers -70 C on ajoute en une fois 1,13 ml - 11 - (12 mmoles; 2,4 équivalents) d'anhydride acétique et on réchauffe le mélange à température ambiante. On hydrolyse alors le uilieu avec 50 ml d'acide chlorhydrique 1N puis on l'extrait au dichloromithane, ce qui fournit 1,7 g de produit brut. Apres chromatographie sur silice, on isole 0,35 g (environ 27%) de produit de départ et 1,03 g de benzènesulfonyl-1 acétyl-2 1H-pyrrolo [3,2- c] pyridine. Rendement: 69%. P.F.: 205 C. Spectre IR. (KBr): O 05 1685 cm1 -1 S02 1375 cm Spectre R.M.N.: 2,9 ppm (s, 3H); 7,5-9 ppm (m, 8H); 9,4 ppm (s, 1H). Analse: C H N S Calculé 59,99 4,03 9,33 10,68 Trouvé 59,61 4,02 9,33 10,95 De la même manière que celle décrite ci-dessus, on a préparé la benzène- sulfonyl-1 triméthylsilyl-2 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine à partir de chlorure de triméthylsilyle et de benzènesulfonyl-1 lithio-2 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine. P.F.: 125 C. Spectre R.M.N: 0,5 ppm (s, 9H); 7 ppm.(s, 1H); 7,3-7,9 ppm (m, 6H); 8,4 ppm (d, 1H); 8,9 ppm (s, 1H). Analyse: C H N S Calculé 58,18 5,45 8,48 9,70 Trouvé 57,98 5,48 8,54 9,52 EXEMPLE 4 Preparation de la benzènesulfonyl-1 lithio-2 1H-pyrrolo [3,2-e] pyridine On met en solution dans 15 ml de tétrahydrofuranne 1,3 g (5 mmoles) de benzènesulfonyl-1 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine et 4,5 ml-(3Q mmoles) de tétra. méthyléthylènediamine. A cette solution refroidie à -i0oC, on ajoute, en à 10 min, 6 msmoles de tétraméthylpipéridide de lithium dans 5 ml de tétrahydrofuranne (préparé par réaction de 6 moles de butyllithium avec 6 mmoles de tétraméthylpipéridine dans le tétrahydrofuranne à température inférieure - 12- à O). On poursuit l'agitation pendant 1 heure entre 65 C et -40 C puis on réchauffe la solution jusqu'à -20 C. On obtient ainsi une solution de benzènesulfonyl-1 lithio-2 1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridine que l'on utilise brute. EXEMPLE 5 Préparation de la benzènesulfonyl-1 éthoxycarbonyl-2 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine A la solution de benzènesulfonyI-1 lithio-2 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine obtenue à l'Exemple 4, refroidie à -70 C, on ajoute 1,15 ml (12 mmoles) de chloroformiate d'éthyle et on réchauffe- ensuite à température ambiante. On neutralise le milieu-réactionnel avec une solution d'acide chlorhydrique IN et on extrait au dichlorométhane. Après séchage de la phase organique sur sulfate de sodium et évaporation du solvant, on obtient 1,85 g de pro- duit brut. Une chromatographie sur silice fournit alors 1,23 g de benzènesulfonyl-1 éthoxycarbonyl-2 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine sous forme d'un solide beige. Rendement: 74,5%. P.F.: 145 C. *Spectre I.R. -1 J C=O 1730 cm' -1 S02 1370 cm Spectre R.M.N. 1,4 ppm (t, 3H); 4,4 ppm (q, 2H); 7,3 ppm (s, 1H); 7,4-8,3 ppm (m, 6H); 8,6 ppm (d, 1H); 9 ppm (s, 1H). Ana_!y: - C H N S Calculé 58,17.4,27 8,48 9,71 Trouvé 57,91 4,25 8,21 9,56 De la même manière que celle décrite ci-dessus, on a préparé la benzène- sulfonyl-1 méthoxycarbonyl-2 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine à partir de chloro- formiate'de méthyle et de benzènesulfonyl-1 lithio-2 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine. P.F.: 166 C. Spectre I.R: (Kbr): 0 C=Q 1720 cm -1 SQ2 1377 cm Spectre R.M.N. (CDCI3/tétraméthylsilane/acide trifluoroacétique) - 13- 3,9 ppm (s, 3H); 7,3-9,4 ppm (m, 9H). EXEMPLE 6 Préparation de la benzènesulfonyl-1 lithio-2 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine On met en solution, dans 15 ml de tétrahydrofuranne, 1,3 g (5 mmoles) de benzènesulfonyl-1 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine et 9 mmoles de tétraméthyléthylènediamine. A cette solution refroidie à température inférieure à 60 C, on ajoute, en 5 à 10 minutes, 9 mmoles de diisopropylamidure de lithium, préparé par réaction de 9 m.olesde butyllithium avec 9 mmoles de diisopropyl- amine dans le tétrahydrofuranne. On poursuit l'agitation pendant 15 à 30 minutes à -60 C et on contrôle par chromatographie sur couche mince que la métallation est complète par réaction d'une partie aliquqte du milieu réactionnel avec un excès de triméthylsilane. On obtient ainsi une solution de benzèn&sulfonyl-1 lithio-2 1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridine que l'on utilise brute. EXEMPLE 7 Préparation de dérivés de benzènesulfonyl-1 1H-pyrrolo [3,2-cl pyridine substitués en position 2 par un groupement hydrocarboné A la solution de benzènesulfonyl-1 lithio-2 1H pyrrolo [3,2-c] pyridine obtenue à l'Exemple 6, on ajoute 12 à 15 mmoles de réactif électrophile et on suit l'avancement de la réaction par chromatographie sur couche mince. On neutralise le milieu réactionnel par l'acide chlorhydrique 1N et on extrait au dichlorométhane. Après séchage et évaporation de la phase organique, on purifie le résidu par filtration sur silice. De cette manière on a obtenu les composés suivants: a) Benzènesulfonyl-1 formyl-2 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine. Réactif électrophile utilisé: formiate d'éthyle Rendement: 52%. P.F. 164 C. Spectre I.R. (KBr): -1 O C=O 1686 cm -1 C=H 2930 cm -1 SO2 1378 cm Spectre R.M.N. (CDC13/TMS): 7,2-9,1 ppm (m, 9H); 10,45 ppm (s, 1H). b) Benzènesulfonyl-1 hydroxycarbonyl-2 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine Réactif électrophile: anhydride carbonique solide Rendement: 80%. Spectre I.R.: C=O 1600 cm-1 - 14- SO2 1384 cm-1 c) Benzènesulfonyl-1 (hydroxy-1 éthyl)-2 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine. Réactif électrophile: acétaldéhyde Rendement: 48% P.F.:185 C SDectre R.M.N. (CDC1 /DMSD6/ e TFA/TMS) _ ________---- 3 6 1,55 ppm (d,J = 6,5 Hz, 3H); 3,45 ppm (q, J = 6,5 Hz, 1H); 7,2 ppm (s, IH) ; 7,5-9,4 ppm (m, 8H) d) Benzènesulfonyl-1 (hydroxy-1 phényl-1 éthyl)-2 E1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine Réactif électrophile: acétophénone Rendement: 69% P.F.: 150 C. S2ectre R.M.N. (CDCl3/TMS) 1,95 ppm (s, 3H); 7 ppm (s, 1H); 7,1-7,6 ppm (m, 5H); 7,95 ppm (d,J = 6 Hz, 1H); 8,5 ppm (d, J = 6 Hz, 1H); 8,9 ppm (s, 1H) e) Benzènesulfonyl-1 diéthylaminocarbonyl-2 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine Réactif électrophile: chlorure de diéthylcarbamyle Rendement: 20% I.R. (film): C=O 1730 cm * O S2 1377 cm R.M.N. (CDC13/TMS) 1,25 ppm (m, 6H); 3,4 ppm (m, 4H); 7,2-9 ppm (m, 9H) f) Benzènesulfonyl-1 éthyl-2 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine Réactif électrophile: iodure d'éthyle Rendement: 21% P.F.: 121 C. R.M.N. (CDCl 3/ITMS) 1;4 ppm (t, J = 7 Hz, 3H); 3 ppm (q, J = 7 Hz, 2H); 6,45 ppm (s, 1H); 7,2-7,9 ppm (m, 5H); 8,05 ppm (d, J = 6 Hz, 1H); 8,4 ppm (d, J = 6 Hz, 1H); 8,75 ppm (s, 1H) - EXEMPLE 8 Préparation du benzènesulfonyl-1 lithio-2 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine On refroidit à -70 C une solution de 0,645 g (2,5 mmoles) de benzènesulfonyl- 1 1H-pyrrolo [3,2-c] pyridine et de 0,755 ml (5 mmoles) de tétraméthyléthyl- ènedi.amine dans 5 ml de tétrahydrofuranne et on y ajoute 5 mmoles de tertio- butyl lithium dans le pentane de façon que la température n'excède pas 60 C. - 15- On agite alors le milieu réactionnel de manière à obtenir une solution de benzènesulfonyl-1 lithio-2 1H pyrrolo [3,2-c] pyridine que l'on utilise telle quelle. EXEMPLE 9 Préparation de la benzènesulfonyl-1 acétyl-2 1H-pyrrolo 13,2-e] pyridirne On porte à -70 C la solution de benzènesulfonyl-1 lithio-2 1H-pyrrolo [3, 2-c] pyridine obtenue à l'Exemple 8 et-on-y ajoute en une seule fois 0,5 g (6 mmoles) d'anhydride acétique. Après réchauffement à température ambiante et isolement comme dans l'Exem- ple 3, la chromatographie fournit 0,365 g de benzènesulfonyl-1 acétyl-2 1H- pyrrolo [3,2-c] pyridine. Rendement: 49%. - 16 - REVENDICATIONS 1. Dérivés de 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine de formule générale: N{ R I R dans laquelle: R représente un groupement protecteur labile, R1 représente: - un atome d'hydrogène - un atome de lithium - un groupement alkyle inférieur - un groupement de formule o Il - C-R2 (A) dans lequel R2 représente hydrogène, un groupement alkyle infé- rieur, un groupement -OR3 dans lequel R3 représente hydrogène ou un groupement alkyle inférieur ou encore R2 représente un grou- pement -N(R4)2 dans lequel R4 représente un groupement alkyle inférieur, un groupement de formule: OH -C-R6 (B) R5 dans lequel R représente hydrogène ou un groupement alkyle infé- rieur et R6 représente phényle ou un groupement alkyle inférieur. - un groupement silyle de formule: Si(R6)3 (C) dans laquelle R6 a la même signification que précédemment. 2. Dérivés de 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine selon la Revendication 1 caracté- risés en ce que R1 représente l'hydrogène. 3. Dérivés de 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine selon la Revendication l caracté- risés en ce que R1représente un atome de lithium. 4. Dérivés de 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine selon l'une quelconque des zevendi- - 17 - dications 1 à 3,caractérisés en ce que le groupement protecteur labile est un groupement benzènesulfonyle. 5. Benzènesulfonyl-1 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine. 6. Benzènesulfonyl-1 lithio-2 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine. 7. Benzènesulfonyl-1 acétyl-2 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine. 8. Benzènesulfonyl-1 triméthylsilyl-2 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine. 9. Benzènesulfonyl-1 éthoxycarbonyl-2 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine. 10. Benzànesulfonyl-1 formyl-2 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine. 11. Benzènesulfonyl-1 hydroxycarbonyl-2 IH-pyrrolo[3,2-c]pyridine. 12. Benzènesulfonyl-1 (hydroxy-1 éthyl)-2 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine. 13. Benzènesulfonyl-1 (hydroxy-1 phényl-1 éthyl)-2 1H-pyrrolo[3,2-c] pyridine. 14. Benzènesulfonyl-1 diéthylaminocarbonyl-2 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine. 15. Benzènesulfonyl-1 éthyl-2 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine. 16. Benzènesulfonyl-1 méthoxycarbonyl-2 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine. 17. Benzènesulfonyl-1 triméthylsilyl-2 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine. 18. Procédé de préparation de dérivés de 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine selon l'une quelconque des Revendications 1 à 17,caractérisé en ce que: a)]'on fait réagir, à température ambiante, la 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine dans un solvant au moyen d'un hydroxyde de métal alcalin et en pré- sence d'un catalyseur de transfert de phase puis, à une température comprise entre la température ambiante et 40 C, avec un halogénure de formule générale: R-Hal dans laquelle R a la même signification que dans la Revendication 1 et Hal représente un atome de chlore, de brome ou d'iode pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R1 représente l'hydrogène. b) l'on fait réagir dans un solvant, la 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine N-pro- tégée obtenue au paragraphe a) avec un agent de lithiation lequel est soit un amidure de lithium, soit un alkyl lithium, à une température comprise entre -80 C et -20'C et en présence de tétraméthyléthylene- diamine, pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R1 re- présente un atome de lithium, c) l'on condense dans un solvant et à une température comprise entre -80 C et la température ambiante, le dérivé lithio-2 obtenu au paragraphe b) avec un réactif électrophile choisi parmi le groupe formé par: - un halogénure d'alkyle de formule générale: R4-Hal - 18- dans laquelle R4 a la même signification que dans la revendication 1 et Hal représente un atome d'halogène pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R1 représente un groupement alkyle inférieur, - un ester de formule générale: O H-C-OR4 dans laquelle R a la même signification que dans la revendication 1, ou un anhydride de formule générale: O Il (R4-C)20 dans laquelle R4 a la même signification que dans la revendication 1, ou l'anhydride carbonique,-ou un halogénure de formule générale: O I Hal-COR dans laquelle Hal a la même signification que précédemment et R4 a la même signification que dans la revendication 1, ou un halogénure de formule générale: /R Oi / "4 Hal-C-N \R R4 dans laquelle Hal a la même signification que précédemment et R4 a la même signification que dans la revendication 1, pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R1 représente un groupement de formule (A) - un aldéhyde ou une cétone de formule générale: R5 -C-R6 dans laquelle R5 et R6 ont la même signification que dans la reven- dication 1, pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R1 représente un groupement de formule (B) - un halogénure de silyle de formule générale: Hal-Si(R6)3 (C) dans laquelle Hal a la même signification eue précédemment et R6 a la - 19 - même signification que précédemment, pour obtenir les composés de formule I dans laquelle R1 représente un groupement de formule (C). 19. Procédé selon la revendication 18,caractérisé en ce que l'amidure de lithium est le diisopropylamidure de lithium. 20. Procédé selon la revendication 18,caractérisé en ce que l'on utilise de 1 à 6 équivalents de tétraméthyléthylènediamine par équivalent de 1H- pyrrolo[3,2-c]pyridine N-protégée. 21. Procédé selon la revendication 18, caractérisé en ce que dans les Étapes b ou c le solvant est un éther ou un mélange éther/hydrocarbure. 22. Procédé selon la revendication 21,caractérisé en ce que l'éther est le tétrahydrofuranne et le mélange éther/hydrocarbure est un mélange tétra- hydrofuranne/pentane. 23. Milieu réactionnel caractérisé en ce qu'il est formé d'un dérivé de la 1H-pyrrolo[3,2-c]pyridine de formule générale: N, N R dans laquelle R représente un groupement protecteur labile, d'un agent de lithiation lequel est soit un amidure de lithium, soit un alkyl lithium, de tétraméthyléthylènediamine et d'un solvant. 24. Milieu réactionnel selon la Revendication 23 caractérisé en ce que R représente un groupement benzènesulfonyle. 25. Milieu réactionnel selon la Revendication 23 caractérisé en ce que l'amidure de lithium est le diisopropylamidure de lithium. 26. Milieu réactionnel selon la Revendication 23 caractérisé en ce que le solvant est un éther ou un mélange éther/hydrocarbure. 27. Milieu réactionnel selon la Revendication 26 caractérisé en ce que l'éther est le tétrahydrofuranne et le mélange éther/hydrocarbure est un mélange tétrahydrofuranne/pentane.