FR 2575473 A1 19860704 FR 8517511 A 19851127 La pr6sente invention se réfère à un composé, le bis- (triph6nylphosphine)hydrazinométhoxyrhodium (I), qui est un catalyseurhomogene de rhodiumn pour l'hydrogenation, partis culièrement utile dans l'hydrogénation du groupe méthylène eczocyclique des 6-déméthyl-6-désoxy6-méthylène-t6tracycli- nrs pour préparer les c-6-d6so7y-t6tracyclines. Le dit "catalyseur de Wilkinson"t, c'est-à-dire le cosm- plaxe de ellorotris(triphénylphosphine)rhodium (I) est un catalyseur homogène de rhodium pour l'hydrogénation et il a étô décrit pour la première fois par T. F. Young, J.A. Osborn, Fo.1 Jardine et G. WTilkinson dans Chem. Comm., p. 131 (1965), tandis que le chlorobis(triphénylphosphine)rhodium (1) a 6té décrit par M.A. Bennett and P.A. Longstaff, Chem. & Ind., p. 846 (1965). Le brevet américain NO 3 463 830 (déposé en 1966) décrit la préparation de.catalyseurs de palladium et de platine a la valence zéro, par réduction de ces métaux du degré d'oxyda- tion.II en utilisant un agent réducteur, l'hydrazine. L'hy- drazine n'a qu'une fonction d'agent réducteur, n'étant pas incorporée dans le catalyseur ainsi préparé. D'après la des- cription suivante, le composé de la présente invention diffè- re de ceux du brevet américain N 3 463 830 en ce que l'hy. drazine est incorporée dans le complexe de rhodium sous la forme de ligand, et d'une façon surprenante le rhodium n'est pas réduit au degré d'oxydation zéro. Le brevet américain N 3 956 177 (déposé en 1971) décrit des compositions utiles comme catalyseurs pour hydroformyla- tion, préparés par la mise en contact d'un halogénure d'orga- norhodium avec une hydrazine et un adjuvant contenant du phosphore, en formant un mélange intime de ces composés. On déclare dans la spécification que ces catalyseurs ne sont pas des composés formés par les éléments constituant le mé- lange, et ils n'y sont pas décrits comme étant utiles pour l'hydrogénation des doubles liaisons de carbone/carbone,mais comme catalyseurs pour des réactions d'hydroformylation. Le brevet américain N 4 001 321 (déposé en 1974)décrit la préparation d'un catalyseur homogène pour l'hydrogénation, c'est-à-dire le dicarboxylato(triphénylphosphine)rhodium (II) ou dicarboxylato(triph6nylphosphine substituée)rhodium (II) pour effectuer l'hydrogénation st&réo-sélective de la méthacycline. Le brevet américain N 3 962 131 (d6posé en 1975)décrit un catalyseur homogène pour l'hydrogénation, qui est obtenu par chauffage au reflux de trichlorure de rhodium avec de l'acétate de sodium dans le méthanol, et en faisant réagir le mélange réactionnel obtenu avec de la triphénylphosphine. Ce catalyseur, dont la formule est inconnue mais est diffé- rente de celles indiquées dans le brevet américain N0' 001 321, est efficace dans l'hydrogénation du groupe méthylène exo- cyclique de la méthacycline, en fournissant l' c-6-désoxyoxy- tétracyclineo La spécification de la demande de brevet européen 86046 13 d6crit mn catalyseur homogène de rhodium contenant outre une phc;phLine tertiaire, une hydrazine comme ligand. L'incorpora- tion de l'hydrazine dans le complexe comme ligant a le résul- ta$ inattendu d'améliorer la regio-spécificité et la stéréo- spécificité du catalyseur dans l'hydrogénation des groupes méthylène exocycliques, comme par exemple dans l'hydrogéna- tion de la méthacycline pour obtenir l'o-6-désoxyoxytétra- cycline. Ces améliorations permettent une réduction signifi- cative de la quantité de catalyseur employée par rapport au substrat, aussi bien qu'une réduction de la pression et de la durée de la réaction. Cependant, cette demande ne divulgue pas les formules spécifiques des catalyseurs préparés par ce procédé, ce qui, sans la réalisation d'une série d'essais expérimentaux, peut causer des difficultés quant à la décision de la quanw.é de catalyseur à utiliser. En plus, il a été vérifié que les procédés en soi ne permettaient pas l'obtention de cataly- seurs complètement purs, c'est-a-dire les catalyseurs étaient contaminés par l'oxygène absorbé pendant leur préparation, et il n'était donc pas possible d'établir leur formule struc- turale exacte. La présente invention surmonte réellement ce problème, par l'utilisation d'un complexe ayant une composi- tion uniforme et bien définieo D'après la présente invention on obtient un composé, le bits(%iphén.y1phsphineKhydrazinomtthoxyrhodium (i)7 et son ti3lisa..o dans un proc&de ameliore pour l'hydrogénation stemSosp&cifique de la 6deméthyl6-désoxy-6-mthylSne-5 hyd-ozytStrac"ycine, en présence dtun catalyseur, de façon preparer 1 - desosxy- 5hydroxytetracycline avec un rendement t ae purtere -slevcs, caract&tise par le fait ue le cataly- seur % pa li l seur est le bis{triphAnylphosphine) hydrazinom'acsoxyrhodium(i}, e; siQo dbe 1 à 10 bars et a une température comprise entre 2.OC t 95eCt en preseance d'un solvant inerte dans la réac- À ion, tel quuni alcool inàeérieur ayant 1 A 6 atomes de car- bone. Nous a ons découvert que les problèmes associés au pro- eédA de la specification de la demande de brevet europeen 2,ok: peuvernt être amoindris ou surmontés par l'utilisation de solvants degazés, realisation de la réaction en presence d2mIe atmosphlre inerte, tel que lazote, et dessication sous une atmosphèzre in-erteo Par ce peocéd&, on obtient le composé de la présente invention, le bis(tri:phénylphosphine)hydrasinométho r- rhodium (I), qui n'est presque pas contaminé paer l'oxygèneo Un au'tre avantage du comlpos: de la présente invention en est qui! permet de faire unle détermination plus- facile de la quantité minimale de rhodium qu'il est possible d'utiliser par iulité du substrat à hydrogéner. Compte tenu du prix éle- vé du rhodiuim, il a été jugé nécessaire de réduire la quanti- té efficace de catalyseur utilisé au minimum, Le catalyseur de la présente invention a d'autres avan- tages non seulement dans le domaine des tétracyclines, mais aussi dans d'autres domaines o il est nécessaire d'employer la catalyse homogène stéréo-spécifiqueo Le catalyseur de la présente invention est préparé par la réaction de chlorotris(triphlénylphosphine)rhodium (i) avec l'hydrate d'hydrazine, qui est normalement présent an excès par rapport à la quantité de- moles de rhodium présents. On préfère utiliser 3 moles d'hydrazine par chaque mole du rhodium. I1 est aussi possible de substituer au chlorotris- (triphénylphosphine)rhodium (I) le produit obtenu in situ de la réact:ion du trichlorure de rhodium avec la triphényl- phosphine. Le milieu réactionnelestlemthancl d6gaz&, et la réac- tion est réalisée entre 0OC et lO00 C de préférence. la tem- pérazture de re ntu. du milieu rbactiomiel. La réaction se dé- roule sous une atmosph-re inerte, de préférence l'azote, et peut être observée visuellement dans la mesure o la couleur initiale du melaage réactionnel est pourpre et celle du cata- isseur de la présente invention est orange/jaune. Ainsi, on peuai acilemenrt déterminer la durée de la réaction, laquelle est dépendante de la température. En général, elle se situe entre quelques minutes et deux heures. Lorsque la réaction est considérée achevée, le catalyseur peut tre obtenu par des méthodes conventionnelles, suivies de dessication sous atmosphère inerte. Bien entendu, n'importe quelle quantité- de rhodium éven- tuellement présente dans les eaux-mères de la préparation sus-mentionnée peut être facilement récupérée, pratiquement sans perte, par des méthodes conventionnelles, et recyclée. Ainsi, par une combinaison de spectrométrie de masse, spectroscopie d'infra-rouge et résonance magnétique nucléai- re, le produit de la présente invention obtenu selon l'exem- ple 1 a démontré avoir la structure suivante: P HH | N-N-Rh P H H OCH3 La présente invention concerne aussi la préparation de 1'c-6-désoxy-5-hydroxytétracycline (doxycycline) par hydro- 33 génation de la 6-déniéthyl-6-désoxy-6-méthylène-5-hydroxy- tétracycline ou d'un sel d'addition d'acide de celle-ci,dans un solvant inerte dans la réaction, en présence du composé de la présente invention, le bis(triphénylphosphine)hydrazi- nomethoxyrhodium (I) comme catalyseur, lequel est préparé conformément à ce qui est décrit ci-avant. L'hydrogénation peut être réalisée dans un hydrogénateur conventionnel en acier inoxydable. La température de la réac- ticn se situe, de préférence, entre 20 0C et 95 C, mais la -erperature idéale se situe entre 601C et 90 C. La réaction est très lente à des températures au-dessous de 20 C et au- dessus de 95 C on constate un début de dégradation tant de la substance de départ que du produit0 La pression d'hydro- g&ve utilisée dans la réaction est de preférence entre ! bar et 10 bars. La durée de la réaction dépend de plusieurs facteurs tels que la quantité de catalyseur employée, le type d'hydro- genateur, la temperature de la réaction et la pression d'hy- drogène. Une durée satisfaisante est d'environ 3 à 10 heures, mais on peut également obtenir de bons résultats même après 16 heures d'hydrogénation. La 6-dém&thyl-6-désoxy-6-méthylène-5-hydroxytétra- cycline peut être préparée par n'importe quelle des methodes conues, comme par exemple selon le procédé du brevet am&rie cain N 3 849 491, mais ne doit pas contenir des impuretés qui puissent agir comme des inhibiteurs du catalyseur.. Le produit de départ est ajoute sous la forme d'un sel d'addition d'acide, tel que le chlorhydrate ou le p-toluène- sulfonate, mais d'autres sels d'addition d'acides peuvent être utilisés a condition que l'acide ne soit pas un inhibi- teur du catalyseur. L'hydrogénation doit être arrêtée lorsque la vitesse de consommation d'hydrogène diminue d'une façon marquée. A ce stade, le mélange réactionnel contient presque exclusive- ment de l'd-Èpimère. Il ne contient donc plus qu'une quanti- té négligeable ou même nulle de la substance de départ. La quantité de sous-produits ou des produits de d6gradation est aussi négligeable, tandis que la teneur du 0-6pimère est typiquement inférieure à 1%, généralement 0,1% environ. On a observé que l'addition d'une petite quantité d'une phosphine tertiaire, de pr6férence triphénylphosphine, au mélange réactionnel avant de commencer l'hydrogénation, augmente la consommation d'hydrogène, facilite l'achèvement de la réaction et augmente le rendement jusqu'à 1005.L'excès de phosphine tertiaire préféré par rapport au catalyseur est de 10 moles/mole, bien qu'il puisse être augmenté jusqu'à plus de 50 moles/mole sans avoir un effet nuisible sur le rendement ou la pureté du produit. La quantité-optimale de la phosphine tertiaire additionnelle peut être facilement déterminée pour le catalyseur par quelques essais. La pureté du mélange réactionnel ainsi obtenu est telle que la doxycycline peut être cristallisée directement du dit mélange réactionnel par addition d'un excès d'acide p-toluène- sulfonique, à condition que le solvant dans le mélange réac- tionnel soit un non-solvant pour le sel p-toluènesulfonate de doxycyclile; un tel solvant est, de préférence, le métha- nol. La pureté ainsi obtenue est supérieure à 99%, calculée sur la base sèche. Le p-toluènesulfonate de doxycycline peut ensuite être transformé directement en chlorhydrate hémi- éthanolate hémihydrate par des méthodes conventionnelles avec un rendement presque stoéchiométrique. Les exemples qui suivent sont donnés à titre d'illustra- tion et ne limitent d'aucune façon la portée de la présente invention. EXEMPLE 1 Catalyseur: On chauffe au reflux, sous une atmosphère d'azote, pendant 90 minutes, un mélange de chlorotris-(tri- phénylphosphine)rhodium (I) (0,48 g; 0,52 mmoles) avec de l'hydrate d'hydrazine (76 1i; 1,56 mmoles) dans du méthanol séché et dégazé (20 ml). La solution jaune/orange est re- froidie et fournit un solide jaune. Le spectre d'infra-rouge de ce produit jaune démontre la présence de triphénylphosphine, et contient une bande à -1 environ 3300 cm1 attribuée à l'extension des liaisons N - H et une bande à 420-430 cm-1 attribuée à la présence du grou- pe méthoxy lié au métal. On n'observe aucune bande dans la région de 250400 cm-, laquelle pourrait être attribuée à une liaison de rhodium-chlorure (en comparaison avec la ban- de à 320 cm 1 du catalyseur de Wilkinson). Additionnellement, tI g;"ti:f d'un- test de micro-analyse. Le spectre de r6,;.,-e g Atiwu.e lnucléaire montre iun pic pointu à 3 C 4 ac'J: ux priotons du groupe othx:y et- une.région.omple- -e a. 7 atribuee au protons des groupes pheyeo Le spet:e de masse ne monzare aucua io- moeculaire, et le pic de masse la îjIlus lev&e est celui du. kh(PPh3)o Ces r&sul tat d"m-t-ren't uve '.t structurelle du composé est cLLOe ólu 'is (tripheny1vhosphi;..e)hydrazinomethoxyrhodium (I) i BE['9t'" 2 L-J. = = __ iydratio: 25 mg e,36,20 'moles) du catalyseur ai-si obtenu, dans du m6thanol (20 ml), sont introduits sous agita- tiorn magretiqe dans us appareil à hydrogenation en acier iy.oxyydable contenant du chliorhydrate de 6deméthyl6-deosy- yne5hdroxy racylie (7,38 g! 15,41 mmoles) et de la triphénypiphosphine-(0,1 g; 0,38 mmoles) dans du métha- rnol 4(0 ml)o Après l'avoir purgé avec de l'tazote, on ajoute de llyrdrogène sous une pression de 8 bars, et on chauffe e rielange jusqu'a89*C. Après 5 h 30 min. la consommation baisse, et i heure plus tbard, on le refroidit. Le mélamge eaetionoel est filtré sur um filtre G4 en verre, et ensuite on ajoute, sous agitation, de l'acide phtoluènesuIfonique (313 g; 17,35 rmmoles) Le p-toluènesulfonate d.-6-désoxy- t-etracycline ainsi formé est filtre, lavé avec de lacétone et séch&o Le produit obtenu pèse 8,90 g et a une pureté de 99,55. On ne détecte aucun 3épimère ou substance de départ par chrornatographie sur papier circulaire (Papier "Schleicher & Schull" n0 2045 B, 265 mm, réf. Ne 381 804; phase station naire: 100 ml d'acide citrique O,.1 et 40 ml de phosphate disodique anhydre 0,214 mélangés de façon à fournir un tampon de pH 3,5; phase mobile: niitrométhane:chloroforme:pyridine- :10:3). REVENDICATIONS 1 Le composé bis (triphnrylphosphine)hlydrazinométhoxy- rhodium (I) 2. Procd a...ioré pour 1 5hydrogénation stéréo-spécifi- que de la 6-da:uth1yl-6-i-dsoxy-6u-ithylène-5-hydrorxyt6tra- cyclilue, en présernce d'-n-catalyseur, de façon à préparer 1' \-6-désoxy'5-hydroxytétracycline tout en fourlissant des rendements et puretés élev6s, caractéris6 en ce que le cata- lyseur est le compos6 de la revendication 1, éventuellement en présence de triphénylphosphine, à une pression entre 1 et bars et à une température comprise entre 20 C et 95"C, en présence d'un solvant inerte dans la réaction, tel qu'un alcool inférieur contenant entre 1 et 6 atomes de carbone.