FR 2574794 A1 19860620 FR 8518701 A 19851217 Analogues de prostaglandines tétrahydrothiényl-substitués à action cardiovasculaire La présente invention concerne des analogues de prostaglandines tétrahydrothiényl substitués qui sont des agents cardiovasculaires utilisables, par exemple, pour le traitement des thromboses. Ces composés ont pour formule générale I vCH2-A-(CH2)m-B-COOR * -CH-Ri incluant tous leurs stéréo-isomères, formule dans laquelle A est (CH2)n-, -CH=CH- ou une liaison simple; m est un nombre de 1 à 8; B est une liaison simple ou -CH=CH-, mais lorsque B est -CH=CH-, m est un nombre de 1 à 6; R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un atome de métal alcalin; Q est -CH=CH- ou -(CH2) -; et R est un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou alcoxy inférieur. Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle", tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne un radical à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, tel que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, t-butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, isohexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4-triméthyl-pentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers-isomères à chaîne ramifiée, et les radicaux similaires, ainsi que ces mêmes radicaux comportant un substituant halogène, tel qu'un atome de fluor, de brome, de chlore ou d'iode ou un groupement CF3, un substituant alcoxy, un substituant aryle CH p (-CH par exemple), un substituant alkylaryle, un substituant haloaryle, un substituant cycloalkyle ou un substituant alkylcycloalkyle. Le terme "cycloalkyle", soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne un.radical hydrocarboné cyclique saturé contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, qui peut être un radical cyclopropyle, cyclobutyle, cyclopentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle, cyclodécyle et cyclo- dodécyle, chacun de ces radicaux pouvant être substitué par un ou deux atomes d'halogène, un ou deux radicaux alkyle inférieur et/ou un ou deux radicaux alcoxy inférieur. Le terme "aryle" ou "Ar", tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne un radical aromatique monocyclique ou bicyclique contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, tel que les radicaux phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué o le substituant du radical phényle ou naphtyle peut être un radical alkyle inférieur, un atome d'halogène (chlore, brome ou fluor), ou un radical alcoxy inférieur. Le terme "aralkyle", "aryl-alkyle" ou "aryl-alkyle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne un radical alkyle inférieur tel qu'il a été décrit cidessus, portant un substituant aryle, tel qu'un radical benzyle ou CH méthylbenzyle (-CE). Le terme "cycloalkylalkyle", tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne un radical cycloalkyle tel qu'il est défini ci-dessus, lié à un radical alkyle tel qu'il est défini ci-dessus. Le terme "alcoxy inférieur", "alcoxy" ou "aralcoxy", soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne l'un quelconque des radicaux alkyle inférieur, alkyle ou aralkyle ci-dessus, lié à un atome Z574794 d'oxygène. Les termes "halogène" ou "halo", tels qu'ils sont utilisés ici, soit en tant que tels soit en tant que parties d'un autre groupement, désignent un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, le chlore ayant la préférence. le et.CH.' désignent des Les termes "(CH2)m et (CH2)n désignent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 4 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de (CH2) et 2 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de (CH2)n, et peuvent contenir un ou plusieurs substituants alkyle inférieur. Des exemples de groupements (CH2) m et CH (CH2)n comprennent CH^2, -CH-, -CH-, -C- 2 n 2 à'I y T CE3 CHCH3CH3 C1H3 (CH2) 7 -(CH2) 2-tCH' -CH2 --', -'C2'?--C -2' CE3 CE3 CH3 CH -CH2C--CH2-CH-,et des groupements similaires. CH3 H3 On préfère les composés de formule I dans laquelle A est -CH=CH- ou -(CH2) 2-, B est une liaison simple, m est un nombre de 2 à 5, Q est -CH=CH-, Rest un atome 2 1 I d'hydrogène et R1 est un radical alkyle inférieur, phényle, cycloalkyle ou benzyle. Les divers composés de l'invention peuvent être préparés de la façon indiquée ci-dessous. Les composés de formule I de l'invention sont préparés à partir de l'aldéhyde intermédiaire de formule II II CH2-A-(CH2)m-B-COOalkyle S H dont la préparation est décrite ci-dessous. L'aldéhyde intermédiaire de formule II II CH2-A-(CH2)m-B-COOR s/-l/ is O dans laquelle A est -CH=CH peut être préparé comme suit. On fait réagir du 1-triméthylsilyloxy-l,3-butadiène A, dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, l'éther ou le tétrahydrofuranne, avec de l'anhydride maléique B, dans une réaction de Diels-Alder, pour former l'anhydride C O O // Réaction de / Diels-Alder +O0 OSi(CH3)3 O O OSi(CH3)3 A B C On traite l'anhydride C par de l'acide chlor- hydrique concentré en présence d'un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne pour former le produit d'addition désilylé D D O S C\ SI' " OH oE que l'on fait ensuite réagir avec du dihydropyrane en présence de chlorure de méthylène sec et d'acide para- toluènesulfonique pour former l'éther tétrahydropyranylique E o E t ' O _O - -X On réduit l'éther tétrahydropyranylique E, en le traitant par exemple par un agent réducteur tel que l'hydrure de lithium et d'aluminium, en présence d'un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne, pour former le diol F "' Oo On fait ensuite réagir le diol F avec de la diméthylaminopyridine et du chloroformiatee de méthyle, en présence d'un solvant organique inerte tel que le chltorure de méthylène et d'une base telle que la pyridine, pour former le bis-méthylcarbonate G G O O OCOCH3 /OCÂOCH3 - o auquel on fait ensuite subir une réaction d'osmylation en faisant réagir G avec du tétroxyde d'osmium, en présence de N-méthylmorpholine-Noxyde et dans un solvant organique inerte approprié tel que le tétrahydrofuranne, pour former le diol H H HO o OCOC3 OCOCH o,/ oI Il 3 HO 0 Do On fait ensuite subir au diol H une coupure par un periodate en le faisant réagir, dans un solvant alcoolique tel que le méthanol, avec du métaperiodate de sodium pour former le dialdéhyde J j M /OIOCH3 0 D O On réduit ensuite le dialdéhyde J par traitement avec du borohydrure de sodium, en présence d'un solvant organique inerte tel que le méthanol ou le tétrahydrofuranne, pour former le diol K K - OCOCH3 il HO /."- 'OOCi 3 o auquel on fait ensuite subir une formation d'acétonide en traitant K avec une résine acide Amberiyst-15 sèche, en présence de méthanol et d'acétone, pour former l'alcool L L OCCH3 HO /,, /OCCH3 O'. %--±- : te3 que l'on traite par de l'acide para-toluènesulfonique et du dihydropyrane en présence d'un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, pour former l'éther tétra- hydropyranylique M M À o tt \COCE3 "OCOCH3 CH3---. - O6 CH3 que l'on réduit ensuite en le diol N en traitant M par de l'hydrure de lithium et d'aluminium en présence d'un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne N 0\ CH-KO CH3 On fait ensuite réagir le diol N avec du chlorure de méthanesulfonyle, en. présence d'un solvant organique tel que la pyridine, pour former le bismésylate O O , \OMésyle /0QMésyle CH3 On traite le bis-mésylate O, dans du diméthyl- sulfoxyde ou du méthanol, par du sulfure de sodium nona- hydraté, dans du diméthyl sulfoxyde ou de l'éthanol, pour former le tétrahydrothiophane P P S O 0 o e3 CH3 que l'on traite par de la résine Amberlyst-15, en présence de méthanol et d'acétone, pour former l'alcool Q OH Q / _ g/ f CH2O CH O CH3 On traite ensuite l'alcool Q par du diméthyl- sulfoxyde, en présence de chlorure d'oxalyle et de chlorure de méthylène, puis par de la triéthylamine, pour former l'aldéhyde R R ICH3 CH3 On fait ensuite subir à l'aldéhyde R une réaction de Wittig dans laquelle on fait réagir un mélange de composé de triphénylphosphonium S (C6H5)3P-A-(CH2)m-B-COOH"Br tel que le bromure de (4-carboxybutyl)triphénylphosphonium, dans du tétrahydrofuranne, et de t-amylate de potassium dans du toluène, avec l'aldéhyde R pour former l'acide T T A-(CH 2)à-B-COOH S S o & \ CH3 que l'on dissout ensuite dans de l'éther et que l'on fait réagir avec du diazométhane pour former l'ester U $/U A-(CH2)m-B-COOalkyle S CH CH O3 H3 On fait ensuite subir à l'ester R une réaction d'échange d'acétal en faisant réagir R, dans du méthanol, avec de l'acide para-toluène sulfonique, pour former le diol V v - /V A-(CH2)m-B-COOC3 S OH OH auquel on fait ensuite subir une coupure par un periodate en faisant réagir V, dans du méthanol, avec du métaperiodate de sodium, pour former l'aldéhyde IIA IIA CH2-A-(CH2)m-B-COOCH3 S O IC On prépare les aldéhydes intermédiaires de formule II dans laquelle A est -(CH2)2- en réduisant le composé V par traitement avec de l'hydrogène, en présence de palladium sur charbon, pour former le composé V' V' (CH2)2-(CH2)m-B- COOCH3 S - OH OH auquel on fait subir une coupure par un periodate, comme décrit cidessus, pour former l'aldéhyde IIAA IIAA (CH2)3-(CH2)mBCOOCH3 S Cv ].5 H On peut utiliser l'aldéhyde II, IIA ou IIAA comme intermédiaire pour former la- série "cis" de composés, c'est- a-dire C{2-A-(CH2)m-B-COOR IA cis $/ s _CH-R1 OH qu'il faut distinguer de la série trans, dont la préparation est décrite plus loin lB IB CE2A_(CH2)mBCOOR trans 2A (CH2mBCOOR S 1, Q-CH-R OH -: Pour former la série cis de composés de l'invention dans lesquels Q est CH=CH, on fait subir à l'aldéhyde II, IIA ou IIAA une réaction avec un phosphonate consistant à faire réagir l'aldéhyde avec un phosphonate W O O W (MeO)2P-CH2-C-R en présence d'hydrure de sodium et de diméthoxyéthane, ou en présence de bromure de lithium et de triéthylamine dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène ou l'acétonitrile, pour former l'énone III III C2 -A- (CH2)m-B-COOCH3 C-R que l'on réduit en la traitant par un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou le borohydrure de zinc, en présence de trichlorure de cérium et de méthanol, pour former les alcools allyliques IV et IVA IVS CH2-A (CH2)m-B-COOCH3 CE-R OH CH2-A- (CH2)m-BCOOCH3 IVa CE-R OH Les alcools allyliques IV et IVA peuvent être séparés dans une colonne de gel de silice, et l'alcool allylique voulu peut ensuite être hydrolysé par traitement avec une base forte telle que l'hydroxyde de lithium, le carbonate de potassium ou l'hydroxyde de sodium, pour former le sel de métal alcalin correspondant, que l'on traite par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique pour former l'acide V ou VA de l'invention V.sCH2-A-(CH2)m-B-COOH Su4 CH-R1 OH VA S VA CH2A(CH2)m BCOOH CHR1 CH-RT On peut utiliser l'aldéhyde II, IIA ou IIAA comme intermédiaire pour former les composés de la série trans IB, comme suit. On fait subir à l'aldéhyde II, IIA ou IIAA une réaction d'épimérisation consistant à faire réagir l'aldéhyde, dans du méthanol, avec du méthylate de sodium pour former l'aldéhyde VI VI C2-A-(CH2)m-B-COOCH3 C H auquel on fait subir une réaction avec un phosphonate, comme décrit ci-dessus, consistant à faire réagir VI avec un phosphonate W - O O W (MeO) P-CH -C-R 2 2 en présence d'hydrure de sodium et de diméthoxyéthane, pour former l'énone VII VII / CH2-A-( CH2)m-B-COOCH3 S C-R que l'on réduit en la traitant par un agent réducteur tel que le borohydrure de sodium ou le borohydrure de zinc, en présence de trichlorure de cérium et de méthanol, pour former les alcools allyliques VIII et VIIIA VIII CH2-A-(CH2)m-B-COOCH3 \J " / CH-R1 OIH VIIIA CE2CH-A-(CH2)m-B-COOCH3 S OH Les alcools allyliques VIII et VIIIA peuvent être séparés dans une colonne de gel de silice, et l'alcool allylique voulu peut ensuite être hydrolysé par traitement avec une base forte telle que l'hydroxyde de lithium, le carbonate de potassium ou la soude, pour former le sel de métal alcalin correspondant, que l'on traite avec un acide fort tel que l'acide chlorhydrique pour former l'acide IX ou IXA de l'invention Ix IX CH2-A-(CH2)m-B-COOH S (II]XNCH-R1 OH IXA S CH2-A- (CH2)m-B-COOH OCHRî On peut préparer les composés de formule I de l'invention dans laquelle B est -CH=CH- et m est un nombre de 1 à 6 en faisant subir à l'un quelconque des alcools de l'invention, de formule développée CH2 A (CH2)m-H2-CH2 C OOCH3 x s C Q.-CH-R1 OHI dans laquelle Q esc CH=CH ou (CH2)2, et A est CH=CH, une liaison simple ou (CH2)2, une formation d'éther tétrahydropyranylique, en faisant réagir l'alcool X avec du dihydropyrane, en présence d'un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, de chloroforme et de quantités catalytiques d'acide para- toluènesulfonique, à une température réduite d'environ 0 C à environ 100C, pour former l'éther tétrahydropyranylique de formule XI XI CH2-A-(CH2)mCH2-CH2COOCH S Q-CHR1 On fait ensuite subir à l'éther tétrahydropyranylique XI une phénylsélénylation en faisant réagir XI avec du diiso- propylamide de lithium, à une température réduite d'environ - 78 C à moins de 0 C environ, en présence d'un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne, le diméthoxy- éthane ou l'éther; on ajoute ensuite une solution de di- phényldiséléniure dans un solvant organique inerte, comme décrit cidessus, et on maintient la réaction à température réduite, comme décrit ci-dessus, pour former l'ester séléno- phénylique XII XII CH2 -A-(CH2)m-CH2-1CHCOOC3 SeC6H5 se SI Q-CH-R 1 On hydrolyse l'ester sélénophénylique XII en le traitant par une base telle que l'hydroxyde de-lithium, le carbonate de potassium ou la soude, en présence d'un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne, le méthanol ou le mélange diméthoxyéthane-eau, puis par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, pour former l'acide XIII XIII CH2-A-(CH2)mCHH2CHCOOH / / sec6a 5 SSeC6H5 Q-CH-R t O On oxyde ensuite l'acide XIII en le faisant réagir avec du peroxyde d'hydrogène en présence d'un solvant organique inerte tel que le tétrahydrofuranne, à une température réduite de 0 C environ à 25 C environ, pour former l'acide a,B-insaturé XIV XIV C/2-A-(CH2)m-CH=CH-COOH S Q-r-R 1 que l'on hydrolyse ensuite en le traitant par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, en présence d'un solvant organique inerte tel que le mélange diméthoxyéthane-eau, pour former un composé de formule XV XV CH2-A-(CH) m-CH=CH-COOH sk Q-CH-R1 1 OH On peut préparer les composés de formule I dans laquelle Q est -(CH2)2en faisant subir à l'un quelconque des intermédiaires de l'invention, de formule développée XVI XVI CH2-A-(CH2) m-COOCH3 Se CH=CH-C-R1 Il O un mode opératoire de réduction consistant à traiter le composé XVI par un mélange de bromure cuivreux et d'hydrure de sodium et de bis(2méthoxyéthoxy) aluminium, à une température réduite de - 78 C environ à 0 C environ, pour former un composé de formule XVII XVII CH -A- (CH)C É 2 C 2 m-COOCH3 S CH2-CH2-C-R que l'on traite ensuite par du trichlorure de cérium et du borohydrure de sodium, comme décrit ci-dessus relativement aux transformations III IV et VII + VIII, pour former un composé de formule XVIII CH2-A-(CH2)mBCOOCH3 S CH2 -CE2 -CH-R OHU que l'on peut ensuite hydrolyser en l'acide correspondant de formule XIX XIX CH2-A- (C2)m-B-COOH 5 CH2CH -CH-R1 OH On peut également préparer les composés de formule I dans laquelle Q est -(CH2)2- en réduisant l'un quelconque des intermédiaires de formule XVI CH2-A- (CH2)m-B-COOCH3 CH=CH-C-R1 en les traitant par du borohydrure de sodium en présence de pyridine pour former un alcool de formule XVIII, que l'on peut ensuite hydrolyser en l'acide correspondant de formule XIX en le traitant par un hydroxyde de métal alcalin puis par de l'acide chlorhydrique, comme décrit ci-dessus. Les composés de cette invention ont trois centres d'asymétrie indiqués par les astérisques de la formule I. Il est cependant évident que chacune des formules dessinées ci-dessus qui ne comportent pas d'astérisques représente encore tous ses stéréo-isomères possibles. Les différentes formes stéréo-isomères entrent toutes dans le champ d'application de l'invention. Les diverses formes stéréo-isomères des composés de l'invention, à savoir toutes les formes cis et toutes les formes trans, ainsi que les paires de stéréo-isomères, peuvent être préparées comme indiqué dans les exemples d'application qui suivent. IA 2.A- (CH2)m-B-COOR Q-CH-R1 H cis IB - - CH2-A-(CH2 m-B-COOR Q-CH-R1 H (trans) Le trait ondulé (3) des formules précédentes indique que le groupement hydroxy de chacun des composés de formules IA à ID est soit R(e) soit S(a). Les composés de cette invention sont des agents cardiovasculaires utiles pour inhiber l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique, par exemple pour le traitement des thromboses, telles que les thromboses coronaires ou cérébrales, et pour inhiber la broncho- constriction associée à l'asthme. Ce sont également des antagonistes sélectifs des récepteurs A2 de la thromboxane et des inhibiteurs sélectifs de la synthétase, et ils ont par exemple un effet vasodilatateur pour le traitement de l'ischémie du myocarde, telle que l'angine de poitrine. On peut les administrer par voie orale ou parentérale à diverses espèces mammifères connues pour être sujettes à de telles maladies, par exemple l'homme, le chat, le chien, et les espèces similaires, à une dose efficace qui se situe dans l'intervalle posologique d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg, et notamment d'environ 2 à 25 mg/kg, en une seule dose ou à raison de 2 à 4 doses quotidiennes fractionnées. Le principe actif peut être utilisé dans une composition telle que comprimés, capsules, solutions ou suspensions contenant d'environ 5 à environ 500 mg par unité posologique d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. On peut les formuler de manière classique avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. Comme indiqué également dans l'exposé qui précède, certains membres du groupe servent en outre d'intermédiaires pour la préparation d'autres membres du groupe. Les composés de cette invention peuvent également être administrés par voie topique pour le traitement d'affections des vaisseaux périphériques, et en tant que tels ils peuvent être présentés sous la forme d'une crème ou d'une pommade. Les composés de cette invention, quand ils sont utilisés en association avec un inhibiteur de la phospho- diestérase de i'AMP cyclique tel que la théophylline ou la papavérine, peuvent être utilisés pour la préparation et pour prolonger la conservation de concentrés de plaquettes. Les exemples suivants représentent des formes de réalisation préférées de l'invention. Sauf indication contraire, toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. Exemple 1 Ester méthylique de l'acide [3a(Z),4a(1E,3S)]-7-ltétrahydro- 4-(3-hydroxy-l-octényl)-3-thiényl]-5-hepténoique A. Anhydride d'acide (la,2B,3B)-l-triméthylsilyloxycyclohex- -ène-2,3-dicarboxylique A une solution de 23,6 ml de l-triméthylsilyloxy- butadiène (133,33 mmoles) dans 200 ml de chlorure de méthylène sec, on a ajouté, en agitant, 10 g d'anhydride maléique (100 mmoles). On a agité le mélange réactionnel homogène à la température ambiante pendant 24 heures, puis on a chassé la majeure partie du chlorure de méthylène par distillation sous pression réduite. On a pré-imbibé avec l'huile brute un gel de silice, que l'on a chargé dans une colonne de 200 g de gel de silice. Par élution avec de l'acétate d'éthyle à 10-25 % dans de l'hexane, et finalement avec de l'acétate d'éthyle à 50 % dans de l'hexane, on a obtenu 23,13 g du produit d'addition voulu du titre sous la forme d'une huile incolore. B. Anhydride d'acide (la,2B,3e)-l-hydroxycyclohex-5-ène- 2,3-dicarboxylique A une solution de 2 g du produit d'addition tri- méthylsilyloxy de la Partie A (41,7 mmoles) dans 50 ml de THF distillé, on a ajouté, en agitant, 1 ml d'acide chlor- hydrique concentré. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant deux heures, puis on l'a filtré sur un tampon de sulfate de magnésium anhydre. On a concentré le filtrat sous pression réduite pour obtenir le produit d'addition désilylé du titre. C. Anhydride d'acide (la,2B,3B)-l-tétrahydropyranyloxycyclo- hex-5-ène-2,3-dicarboxylique On a dissous le produit d'addition désilylé de la Partie B, à l'état brut, dans 50 ml de chlorure de méthylène sec, et on a refroidi la solution dans un bain d'eau glacée. A cette solution on a ajouté 5,6 ml de dihydro- pyrane de qualité réactif, puis 30 mg d'acide para-toluène- sulfonique. Apres avoir agité pendant une heure à 0-5 C, on a lavé le mélange réactionnel avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On a extrait la couche aqueuse à l'éther. On a séché l'ensemble de l'extrait organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on a concentré sous pression réduite. On a chromatographié le résidu brut dans une colonne de gel de silice et on l'a élué avec de l'acétate d'éthyle à 20 % dans de l'hexane pour obtenir 9,33 g de l'éther tétrahydropyranylique voulu du titre sous la forme d'une huile incolore (rendement 93 %). D. (la,2B,3B)-l-tétrahydropyranyloxycyclohex-5-ène-2,3- diméthanol A une suspension de 2,28 g d'hydrure de lithium et d'aluminium pur à 95 % dans 300 ml de THF fraîchement distillé (60 mmoles), refroidie dans un bain d'eau glacée, on a ajouté goutte à goutte une solution de 9, 33 g de l'anhydride de la Partie C (38,2 mmoles) dans 50 ml de THF sec, en 45 minutes. Une fois l'addition terminée, on a retiré le bain de refroidissement et on a laissé le mélange réactionnel reposer à la température ambiante pendant une nuit, après quoi on l'a à nouveau placé dans un bain d'eau glacée et on a détruit l'excès d'hydrure de lithium et d'aluminium en ajoutant avec précaution une solution saturée de sulfate de sodium fraîchement préparée. On a continué l'addition du sulfate de sodium jusqu'à ce que la totalité des sels de lithium et d'aluminium ait précipité sous la forme d'un solide granuleux. On a ajouté du sulfate de magnésium solide au mélange réactionnel, et on l'a ensuite filtré. On a lavé le résidu à plusieurs reprises avec du chlorure de méthylène. Finalement, on a repris le résidu dans 1000 ml d'acétonitrile à 10 % dans de l'acétate d'éthyle, et on a agité pendant 30 minutes. On a ensuite filtré. On a concentré l'ensemble du filtrat sous pression réduite pour obtenir un résidu huileux. On a chromatographié ce résidu brut dans une colonne de gel de silice et on a élué avec de l'acétate d'éthyle à 20-50 % dans de l'hexane pour obtenir 8,17 g du diol voulu du titre sous la forme d'une huile visqueuse (rendement 93 % environ). E. Bisméthyl carbonate de (la,2B,3e)-l-tétrahydropyranyl- oxy-cyclohex-5-ène-2,3-diméthanol A une solution de 7,767 g du diol de la Partie D (31,83 mmoles) dans 100 ml de chlorure de méthylène sec et 10 ml de pyridine (250 mmoles) refroidie 0 C, on aajouté en agitant, 390 mg de 4-diméthylaminopyridine (3,2 mmoles, moles %), puis 5,8 ml de chloroformiate de méthyle (75 mmoles, 1,17 éq.), goutte à goutte. On a observé un précipité immédiat de chlorhydrate de pyridinium. On a maintenu le mélange réactionnel à 0 C pendant encore 4 heures, aprèes quoi on l'a lavé soigneusement avec de l'eau puis avec une solution saturée de sulfate de cuivre. On a extrait à l'éther (3 fois) les extraits aqueux. On a lavé l'ensemble de l'extrait organique avec de l'eau, avec une solution saline saturée et enfin on l'a séché sur sulfate de magnésium. Par évaporation du solvant sous pression réduite, on a obtenu une huile que l'on a chromatographiée dans une colonne de 250 g de gel de silice et que l'on a éluée avec de l'acétate d'éthyle à 5-15 % dans de l'hexane pour obtenir 10,87 g du bis-méthylcarbonate voulu du titre (rendement 95 %), qui se solidifiait au repos dans une chambre froide. F. Bis-méthylcarbonate de (la,2B,30)-l-tétrahydropyranyl- oxy-5,6-dihydroxy-cyclohexane-2,3-diméthanol A une solution de 5,13 g du bis-méthylcarbonate de la Partie E (14,25 mmoles) dans 30 ml de THF distillé, on a ajouté, en agitant, 2,16 g de N-méthylmorpholine N-oxyde cristallin (16 mmoles). On a ajouté de l'eau goutte à goutte au mélange réactionnel jusqu'à ce qu'il devienne homogène. A cette solution homogène on a alors ajouté 100 ml d'une solution de tétroxyde d'osmium (250 mg dans 5 ml d'éther). On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 30 heures, après quoi on a ajouté une solution aqueuse de bisulfate de sodium au mélange réactionnel. On a agité la solution pendant encore 30 minutes, après quoi on a séparé la couche organique et on a extrait la couche aqueuse à plusieurs reprises avec du chlorure de méthylène. On a lavé l'ensemble de l'extrait organique avec une solution saline saturée, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre, et enfin on a concentré sous pression réduite. Par trituration avec de l'éther, on a obtenu un précipité blanc que l'on a séparé par filtration et que l'on a lavé avec de l'éther froid. On a obtenu 3,88 g de diol cristallin sous la forme d'un solide blanc. On a concentré le filtrat sous pression réduite et on a chromatographié le résidu dans une colonne de gel de silice. Par élution avec de l'acétate d'éthyle à 30-50 % dans de l'hexane, et finalement avec de l'acétate d'éthyle pur, on a obtenu 987 mg supplémentaires de diol cristallin du titre. Rendement total: 4,867 g (rendement 87 % environ). G. 1,4-bisméthyl carbonate de 2-[l-formy-l)méthyl]-3-[(1- tétrahydropyranyloxy-l-formyl)méthyl]butane A une solution de-3,67 g du diol cristallin de la Partie F (10 mmoles environ) dans 15 ml de méthanol et ml de THF distillé, refroidie dans un bain d'eau glacée, on a ajouté, en agitant, une solution de 1,75 g de métaper- iodate de sodium en poudre (15 mmoles) dans 15 ml d'eau. Une fois l'addition terminée, on a agité énergiquement le mélange réactionnel à 0-5 C pendant une heure et finalement à la température ambiante pendant encore 4 heures, après quoi la CCM a révélé ladisparition complète du diol. On a dilué le mélange réactionnel brut avec de l'éther et on l'a lavé soigneusement à l'eau. On a réextrait à l'éther (3 fois) la couche aqueuse. On a séché l'ensemble de l'extrait organique sur sulfate de magnésium anhydre, et finalement on l'a concentré sous pression réduite pour obtenir le di- aldéhyde du titre à l'état brut sous la forme d'une huile incolore. H. 1,4-bisméthyl carbonate de 2-[(1-hydroxyméthyl)méthyl]- 3-(f[1-tétrahydropyranyloxy-1-hydroxyméthyl)méthyl]butane On a dissous le dialdéhyde brut dans 25 ml de méthanol et on a refroidi la solution à 10 C dans un bain de glace sèche et d'acétone, et on a ajouté petit à petit 380 mg de borohydrure de sodium solide (10 mmoles), en agitant. Après avoir agité entre - 10 C et + 5 C pendant une heure, on a ajouté une solution aqueuse de chlorure d'ammonium au mélange réactionnel. On a ensuite extrait trois fois à l'éther puis trois fois avec du chlorure de méthylène. On a séché l'ensemble de l'extrait organique sur du sulfate de magnésium anhydre, et finalement on l'a concentré sous pression réduite pour obtenir 3,83 g du diol du titre brut sous la forme d'une huile visqueuse. I. 1,4-bisméthyl carbonate de 2-[(2-hydroxyéthyl)]-3-[(3,3- diméthyl-2,4-dioxa)cyclopentyl]butane A une solution de 3,83 g du diol brut de la Partie H provenant de la réaction précédente, dans 20 ml de méthanol sec et 20 ml d'acétone sèche (séchés sur tamis moléculaire), on a ajouté, en agitant, 800 mg de résine acide Amberlyst-15 en poudre et sèche. On a agité le mélange réactionnel hétérogène sous atmosphère d'argon pendant une nuit, après quoi on l'a dilué avec de l'éther et on l'a filtré sur sulfate de magnésium anhydre. On a lavé soigneusement à l'éther la résine Amberlyst moléculaire résiduelle. On a concentré le filtrat sous pression réduite et on a chromatographié le résidu brut dans une colonne de gel de silice. Par élution avec de l'acétate d'éthyle à 2050 % dans de l'hexane, on a obtenu 2,85 g de l'acétonide-alcool du titre voulu (rendement global 87 % par rapport au diol de la Partie F à six chaînons) sous la forme d'une huile visqueuse incolore. J. 1,4-bisméthyl carbonate de 2-[(2-tétrahydropyranyloxy)- ethyl-]-3-[(3,3-diméthyl-2,4-dioxa)cyclopentyl]butane A une solution de 2, 65 g de l'acétonide-alcool de la Partie H (7,6 mmoles) dans 40 ml de chlorure de méthylène sec, on a ajouté, en agitant à 0-5 C (bain d'eau glacée), une quantité catalytique d'acide para-toluène- sulfonique et 750 g1 de dihydropyrane (8,3 mmoles). On a agité le mélange réactionnel dans l'obscurité à 0-5 C pendant une heure, après quoi on l'a lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On a extrait deux fois à l'éther la couche aqueuse. On a séché l'ensemble de l'extrait organique sur sulfate de magnésium anhydre, on l'a filtré, et on a concentré le filtrat sous pression réduite. On a chromatographié le résidu huileux brut dans une colonne de gel de silice et on l'a élué avec de l'acétate d'éthyle à 5-10 % dans de l'hexane pour obtenir 3,02 g de l'éther tétrahydropyranylique voulu du titre, lequel * cristallisait au repos à - 20 C (rendement 92 %). K. 2-[(2-Tétrahydropyranyloxy)éthyl]-3-[(3,3-diméthyl-2,4- dioxa)cyclopentyl]butane-1,4-diol A une suspension de 380 mg d'hydrure de lithium et d'aluminium (10 mmoles) dans 15 ml de THF fraîchement distillé, refroidie dans un bain d'eau glacée, on a ajouté, en agitant, goutte à goutte, une solution de 2,75 g du bis- carbonate de la Partie J (6,3 mmoles) dans 10 ml de THF sec, en 15 minutes. Une fois l'addition terminée, on a agité le mélange réactionnel à 0-5 C, et enfin à la température ambiante pendant 3 heures, après quoi on l'a placé dans un bain froid et on a décomposé l'excès d'hydrure avec précaution par addition lente d'une solution saturée de sulfate de sodium. On a continué l'addition de cette solution saturée de sulfate de sodium jusqu'à ce que tous les sels minéraux aient précipité sous la forme d'un solide granuleux blanc. On a ajouté du sulfate de magnésium solide au mélange réactionnel, puis on l'a filtré. On a lavé soigneusement le résidu avec du THF et du chlorure de méthylène (1:1). On a concentré l'ensemble du filtrat sous pression réduite. On a chromatographié le résidu huileux brut dans une colonne de gel de silice et on l'a élué avec de l'acétate d'éthyle à 50 % dans de l'hexane, puis avec de l'acétate d'éthyle pur, pour obtenir 1,85 g du diol voulu du titre sous la forme d'un résidu huileux visqueux (rendement 92,5 %). L. 1,4-bismésylate de 2-[(2-tétrahydropyranyloxy)éthyl]-3- [(3,3-diméthyl-2,4-dioxa)cyclopentyl]butane A une solution de 960 p1 de chlorure de méthane- sulfonyle (12 mmoles) dans 10 ml de pyridine, refroidie à - - 10 C dans un bain de glace sèche et d'acétone, on a ajouté, en agitant, une solution de 1,61 g du diol de la partie K (5,07 mmoles) dans 2 ml de pyridine et 5 ml de chlorure de méthylène, goutte à goutte en 10 minutes. Une fois l'addition terminée, on a laissé le mélange réactionnel se réchauffer à 0 C et on l'a abandonné à 0-5 C pendant 3 heures, après quoi on l'a dilué avec de l'éther et on l'a lavé soigneusement avec de l'eau et avec une solution saturée de sulfate de cuivre pour éliminer la pyridine. On a extrait les eaux de lavage aqueuses à l'éther (3 fois). On a lavé à l'eau l'ensemble de l'extrait organique, on l'a séché sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentré sous pression réduite. On a encore séché sous vide le résidu de bis-mésylate huileux brut du titre, puis on l'a immédiatement utilisé dans la réaction suivante. M. Tétrahydropyranyloxy éther de (3a,4a)-2-[tétrahydro-4- (4,4-diméthyl-3,5-dioxa-cyclopentyl)-3-thiényljéthanol On a ajouté 2,4 g de sulfate de sodium recristallisé nonahydraté (cristallisé dans de l'éthanol chaud) à 70 ml de diméthylsulfoxyde sec. On a éliminé à peu près 25 ml de diméthylsulfoxyde par distillation sous pression réduite (température du bain 90 C). On a refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante et on a remplacé la tête de distillation par un réfrigérant à reflux. On a ajouté goutte à goutte une solution du bismésylate brut de la Partie C (5,07 mmoles environ) dans 5 ml de diméthyl- sulfoxyde et 5 ml d'éther, en agitant, en 5 minutes. On a ensuite chauffé le mélange réactionnel à 70 C et on l'a maintenu à cette température pendant 3 heures, après quoi on l'a refroidi, on l'a dilué avec de l'éther et on l'a lavé soigneusement avec de l'eau. On a réextrait deux fois avec de l'éther la couche aqueuse. On a séché l'ensemble de l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium anhydre, et enfin on l'a concentré sous pression réduite. On a chromatographié le résidu brut dans une colonne de gel de silice et on l'a élué avec de l'acétate d'éthyle à 5-15 % dans de l'hexane pour obtenir 1,36 g du tétrahydrothiophane voulu du titre sous la forme d'une huile (rendement 86 % en deux étapes à partir du diol). N. (3a,4a)-2-[Tétrahydro-4-(4,4-diméthyl-3,5-dioxa-cyclo- pentyl)-3-thiényl]éthanol A une solution de 1,56 g du THP éther de tétra- hydrothiophène de la Partie M (4,93 mmoles) dans 10 ml de méthanol sec et 10 ml d'acétone sèche, on a ajouté, en agitant, 450 mg de résine Amberlyst-15 séchée et broyée. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 6 heures, après quoi on l'a dilué avec de l'éther et on l'a filtré sur sulfate de magnésium anhydre. On a concentré le filtrat sous pression réduite et on a chromatographié le résidu huileux brut dans une colonne de gel de silice. Par élution avec de l'acétate d'éthyle à 30 % dans de l'hexane, puis avec de l'acétate d'éthyle à 50 % dans de l'hexane, et enfin avec de l'acétate d'éthyle pur, on a obtenu 1,06 g de l'alcool voulu du titre sous la forme d'un solide cristallin blanc (rendement 92,5 %). O. (3a,4a)-2-[Tétrahydro-4-(4,4-diméthyl-3,5-dioxa-cyclo- pentyl)-3-thiényl]acétaldéhyde A une solution de 400 pi de chlorure d'oxalyle distillé (5 mmoles) dans 10 ml de chlorure de méthylène anhydre, refroidie à - 78 C dans un bain de glace sèche et d'acétone, on a ajouté, en agitant, goutte à goutte, 800 i1l de diméthylsulfoxyde sec (11,2 mmoles), en 10 minutes. Il s'est produit un dégagement de gaz rapide pendant cette addition. Au bout de 20 minutes à - 78 C, on a ajouté une solution de 712 mg de l'alcool de la Partie N (2,93 mmoles) dans 5 ml de chlorure de méthylène, goutte à goutte à - 780C en 5 minutes. On a continué l'agitation pendant encore minutes, après quoi on a ajouté 1,5 ml de triéthylamine distillée, à- 78 C. Après avoir agité à - 78WC pendant 20 minutes, on a retiré le bain de refroidissement et on a 2 574794 réchauffé le mélange réactionnel à 0 C, après quoi on a ajouté de l'eau au mélange réactionnel. On a laissé le mélange réactionnel reposer à la température ambiante pendant encore 5 minutes, après quoi on l'a dilué avec de l'éther et on l'a lavé soigneusement avec de l'eau. On a extrait la couche aqueuse trois fois avec de l'éther. On a séché l'ensemble de l'extrait éthéré sur du sulfate de magnésium anhydre et finalement on l'a concentré sous pression réduite pour obtenir 727 mg de l'aldéhyde du titre sous la forme d'un résidu huileux. On a utilisé celui-ci dans la réaction de Wittig sans autre purification. P. Acide [3a(Z),4a]-7-[tétrahydro-4-(4,4-diméthyl-3,5- dioxa-cyclopentyl)-3-thiényl]-5-hepténoique et Q. Ester méthylique de l'acide [3c(Z),4a]-7-[tétrahydro- 4-(4,4-diméthyl-3,5-dioxa-cyclopentyl)-3-thiényll-5- hepténoique A une suspension de 2,66 g de bromure de carboxy- butyltriphénylphosphonium (6 mmoles) dans 20 ml de THF fraichement distillé, refroidie dans un bain d'eau glacée, - on a ajouté, en agitant, 7,2 ml d'une solution 1,4 M de t- amylate de potassium dans du toluène, goutte à goutte. Apres cette addition, on a retiré le bain d'eau et agité la suspension orange d'ylure à la température ambiante pendant encore deux heures. On a à nouveau refroidi dans un bain d'eau glacée et on a ajouté goutte à goutte une solution de 727 mg de l'aldéhyde brut du titre O (2,93 mmoles) dans ml de THF sec. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant encore une heure, après quoi on l'a stabilisé par addition d'acide acétique glacial. On a ensuite dilué le mélange réactionnel avec de l'éther et on l'a lavé successivement avec de l'eau et trois fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On a extrait deux fois à l'éther l'ensemble de la couche aqueuse. On a séché l'ensemble de l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium anhydre et enfin on l'a concentré sous pression réduite. On a trituré le résidu brut avec de l'éther et on a séparé par filtration l'oxyde de phosphine qui avait précipité. On a placé le filtrat dans un bain d'eau froide et on a ajouté une solution éthérée de diazométhane, en agitant, jusqu'à ce que la couleur jaune du diazométhane persiste pendant minutes. On a alors éliminé l'excès de diazométhane en faisant barboter de l'argon dans le mélange réactionnel. On a ensuite concentré sous pression réduite, et on a chromatographié le résidu brut dans une colonne de gel de silice. Par élution avec de l'acétate d'éthyle à 10-30 % dans de l'hexane, on a obtenu 683 mg du produit d'addition de Wittig voulu du titre Q (rendement 70 % par rapport à l'alcool), contaminé par 15 % environ de la E-oléfine indésirable. R. Ester méthylique de l'acide (3a(Z),4a)-7-[tétrahydro- 4-(1,2-dihydroxyéthyl)-3-thiényl]-5-hepténo5que A une solution de 683 mg de l'acétonide de la Partie Q (1,93 mmole) dans 10 ml de méthanol anhydre, on a ajouté, en agitant, une quantité catalytique d'acide para-toluène- sulfonique (5 mg environ). On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant 24 heures, après quoi on l'a concentré sous pression réduite et on a chromatographié le résidu brut dans une colonne de gel de silice. Par élution avec de l'acétate d'éthyle à 20 % dans de l'hexane, on a obtenu 110 mg d'acétonide n'ayant pas réagi. Par nouvelle élution avec de l'acétate d'éthyle à 50 % dans de l'hexane et enfin avec de l'acétate d'éthyle pur, on a obtenu 427 mg du diol voulu du titre (rendement 84 % par rapport à l'acétonide récupéré) sous la forme d'une huile incolore. S. Ester méthylique de l'acide [3a(Z),4a]-7-[tétrahydro- 4-formyl-3-thiényl]-5-hepténoique A 90 mg du diol de la Partie R (0,31 mmole) dans 2 ml de méthanol à 25 C, on a ajouté une solution de 75 mg de métaperiodate de sodium (0,34 mmole, 1,1 éq.) dans 1 ml d'eau. Après avoir agité à 25 C pendant une heure, on a concentré le mélange réactionnel. On a dilué le résidu avec 3 ml d'eau, puis on l'a extrait avec trois fractions de ml de chlorure de méthylène. On a séché l'ensemble de la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentrée pour obtenir 80 mg de l'aldéhyde du titre à l'état brut sous la forme d'une huile jaune.-On a utilisé celle-ci immédiatement dans la réaction suivante. T. Ester méthylique de l'acide [3a(Z),4a(1E)]-7-[tétrahydro- 4-(3-oxo-1-octényl)-3-thiényl]-5-hepténoîque A une bouillie de 33,6 mg d'hydrure de sodium lavé au préalable (50 % dans de l'huile minérale, 0, 76 mmole, 2,2 éq.) dans 4 ml de diméthoxyéthane sec (DME), on a ajouté, à 0 C sous atmosphère d'argon, 206 mg de diméthylphosphonate de 2oxoheptyle (0,93 mmole, 3 éq.). On a agité le mélange à 0 C pendant une heure, puis on a ajouté au mélange réactionnel une solution de 80 mg de l'aldéhyde de la Partie S à l'état brut dans 1 ml de DME. Après avoir agité-- 25 C pendant une heure, on a stabilisé la réaction avec de l'acide acétique glacial, puis on a concentré le mélange réactionnel. On a dilué le résidu avec 30 ml d'éther, puis on l'a lavé avec deux fractions de 10 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et avec 10 ml d'eau. On a séché la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre, puis on l'a concentrée. On a procédé à une purification dans une colonne de gel de silice, en utilisant de l'acétate d'éthyle à % dans l'hexane comme solvant d'élution, pour obtenir mg de l'énone du titre sous la forme-d'une huile jaune. U. Ester méthylique de l'acide [3a(Z),4a(1E,3S)]-7-[tétra- hydro-4-(3-hydroxy-l-octényl)-3-thiényl]-5-hepténoique A une solution de 100 mg de l'énone de la Partie T (0,28 mmole) dans 2 ml de méthanol à 25 C, on a ajouté 69 mg de trichlorure de cérium (0,28 mmole, 1 éq.). Apres avoir agité à 25 C pendant 15 minutes, on a refroidi le mélange à 0 C et on a ajouté 10,6 mg de borohydrure de sodium (0,28 mmole, 4 éq.). Apres avoir agité à 0 C pendant 20 minutes, on a versé le mélange réactionnel dans 40 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On a extrait la couche aqueuse avec trois fractions de 20 ml d'éther. On a séché l'ensemble de l'extrait éthéré sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentré pour obtenir 90 mg d'un mélange brut d'isomères d'alcool (isomère à déplacement rapide (FMI) et isomère à déplacement lent). On a isolé 28 mg du FMI du titre après une chromatographie sur colonne utilisant de l'acétate d'éthyle à 2 % dans du chlorure de méthylène comme solvant d'élution. Exemple 2 Acide [3a(Z),4a(1E,3S)]-7-[tétrahydro-4-(3-hydroxy-l- octényl)-3-thiényl]-5-hepténoique A une solution de 28 mg de l'ester de l'Exemple 1 (0,08 mmole) dans 3 mi de THF, saturée d'argon, on a ajouté, à 25 C, 800 p1 d'une solution 1 N d'hydroxyde de lithium. Après avoir agité à 25 C pendant 7 heures, on a concentré le mélange réactionnel. On a dilué le résidu avec ml d'eau, on l'a acidifié à pH 3 avec une solution saturée d'acide oxalique et on l'a extrait avec trois fractions de ml d'éther. On a lavé l'ensemble de la couche éthérée avec 10 ml d'eau, on a séché sur sulfate de magnésium anhydre et on a concentré pour obtenir 25 mg du composé du titre sous la forme d'une huile. CCM: gel de silice; 7 % MeOH/CH2C12; Rf = 0,5 Anal. - calc. pour C19H3203S: C, 67,01; H, 9,47; S, 9,41 Trouvé: C, 66,87; H, 9,36; S, 9,36. Exemple 3 Ester méthylique de l'acide [3a(Z),4a(1E,3S)]-7-[4-(3-cyclo- hexyl-3-hydroxy-l-propényl)tétrahydro-3-thiényl]-5- hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [3a(Z),4a(1E)]-7-[tétrahydro- 4-(3-cyclohexyl-3-oxo-l-propényl)-3-thiényl]-5- hepténoique A une bouillie de 67,2 mg d'hydrure de sodium lavé au préalable (50 % dans de l'huile minérale, 1,4 mmole, 2 éq.) dans 2 ml de diméthoxyéthane sec (DME) à 0 C, on a ajouté 409 mg de diméthylphosphonate de 2-oxo-2-cyclohexyléthyle (1,75 mmole, 2,5 éq.). On a agité le mélange à 25 C sous atmosphère d'argon pendant une heure, puis on l'a refroidi à 0 C. A ce mélange à 0 C on a ajouté une solution d'environ 0,7 mmole d'ester méthylique d'acide [3a(Z),4a]-7-[tétra- hydro-4-formyl-3-thiényl]-5-hepténoique (préparé comme décrit dans l'Exemple 1, Partie S) dans 1 ml de DME. Apres avoir agité à 25 C pendant une heure, on a stabilisé le mélange réactionnel avec de l'acide acétique glacial, puis on l'a concentré. On a dilué le résidu avec 15 ml d'éther et on l'a lavé avec deux fractions de 10 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et avec 10 ml d'eau. On a séché la couche éthérée sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentrée. On a fait subir au résidu une chromatographie éclair dans une colonne de gel de silice, en utilisant de l'acétate d'éthyle à 10 % dans de l'hexane comme solvant d'élution, pour obtenir 95 mg de l'énone du titre. B. Ester méthylique de l'acide [3a(Z),4a(1E,3S)]-7-[4-(3- cyclohexyl-3-hydroxy-l-propényl)tétrahydro-3-thiényl]- -hepténoique (isomère à déplacement rapide) et C. Ester méthylique de l'acide [3a(Z),4a(IE,3R)]-7-[4-(3- cyclohexyl-3-hydroxy-1l-propényl)tétrahydro-3-thiényl]- -hepténoique (isomère à déplacement lent) A une solution de 95 mg de l'énone du titre A (0,26 mmole) dans 1 ml de méthanol sec à 25 C, on a ajouté 61 mg du trichlorure de cérium du titre A (0,26 mmole, 1 éq.). Après avoir agité à 25 C pendant 15 minutes, on a refroidi le mélange à 0 C et on a ajouté 10 mg de borohydrure de sodium (0,26 mmole, 4 éq.). On a agité le mélange réactionnel à 0 pendant 15 minutes puis on l'a versé dans ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. On a extrait la solution aqueuse avec quatre fractions de 10 ml d'éther. On a séché l'ensemble de l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentré pour obtenir 90 mg d'une huile. On a procédé à une séparation et une purification dans une colonne de semi-préparation de chromatographie liquide à haute performance avec de l'acétate d'éthyle à 0,5 % dans du chlorure de méthylène comme solvant d'élution, pour obtenir 32 mg de l'isomère du titre B (isomère à déplacement rapide) et 27 mg de l'isomère du titre C (isomère à déplacement lent). Exemple 3A Acide [3a(Z),4a(1E,3S)]-7-[4-(3-cyclohexyl-3-hydroxy-1- propényl)tétrahydro-3-thiényl]-5-hepténoique A une solution de 32 mg de l'ester de la partie B de l'Exemple 3 (0,08 mmole) dans 3,2 ml de THF sec, saturée d'argon, on a ajouté 800 pl d'une solution 1 N d'hydroxyde de lithium. Après avoir agité à 25 pendant 20 heures, on a concentré le mélange réactionnel. On a dilué le résidu avec 3 ml d'eau, on l'a acidifié à pH 3 avec une solution saturée d'acide oxalique, puis on l'a extrait avec trois fractions de 5 ml d'éther. On a lavé l'ensemble de l'extrait éthéré avec 5 ml d'eau, puis on l'a séché sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentré pour obtenir 30 mg d'une huile brute. On a purifié cette huile dans une colonne de gel de silice CC-7, avec un gradient d'éther et de pentane comme solvant d'élution, pour obtenir 23,3 mg de l'acide du titre sous la forme d'une huile. CCM: gel de silice; 7 % MeOH/CH2C12; Rf X 0,5 Anal. - calc. pour C20H3203S.0,19 H20: P 20 3203 ' 2 C, 67,48; H, 9,17; S, 9,01 Trouvé: C, 67,48; H, 8,95; S, 8,70. Exemple 4 Acide [3a(Z),4a(lE,3R)]-7-[4-(3-cyclohexyl-3-hydroxy-1- propényl)tétrahydro-3-thiényl]-5-hepténoique A une solution de 27 mg de l'isomère à déplacement lent de la partie C de l'Exemple 3 (0,07 mmole) dans 2,8 ml de THF sec, saturée d'argon, à 25 C, on a ajouté 700 i1 d'une solution d'hydroxyde de lithium 1 N. Apres avoir agité à C pendant 20 heures, on a concentré le mélange. On a dilué le résidu avec 3 ml d'eau, on l'a acidifié à pH 3 avec une solution saturée d'acide oxalique et on l'a extrait avec trois fractions de 10 ml d'éther. On a lavé l'ensemble de l'extrait éthéré avec deux fractions de 10 ml d'eau, on l'a séché sur sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentré pour obtenir 25 mg d'une huile brute. On a procédé à une purification dans une colonne de gel de silice CC-7, avec un gradient d'éther et de pentane comme solvant d'élution, pour obtenir 19,6 mg de l'acide du titre sous la forme d'une huile. CCM: gel de silice; 7 % MeOH/CH2C12; Rf b 0,5 Anal. - calc. pour C20H3203S.0,19 H20: C, 67,48; H, 9,17; S, 9,01 Trouvé: C, 67,48; H, 9,01; S, 8,86. Exemple 5 Ester méthylique de l'acide [3a(Z),4a(lE,3S)]-7-[tétrahydro- 4-(3-hydroxy-4,4-diméthyl-l-octényl)-3-thiényl]-5-hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [3"(Z),4a(1E)]-7-[tétrahydro- 4-(3-oxo-4,4-diméthyl-l-octényl) -3-thiényl 1-5-hepténoique A une bouillie de 43,2 mg d'hydrure de sodium (0,9 mmole, 2,2 éq., dispersion à 50 % dans de l'huile minérale) dans 10 ml de DME sec à 0 C sous atmosphère d'argon, on ajoute 316 mg de diméthylphosphonate de 2-oxo-3,3- diméthylheptyle (1,2 mmole, 3,0 éq.). On agite le mélange pendant une heure à 25 C, on le refroidit à 00C et on ajoute une solution de mg de l'aldéhyde de la partie S de l'Exemple 1 (0.,41 mmole) dans 5 ml de DME sec. Après avoir agité à 25 C pendant 30 minutes, on stabilise le mélange réactionnel avec de l'acide acétique glacial et on le concentre. On dilue le résidu avec 50 ml d'éther et on le lave avec deux fractions de 10 ml de solution saturée de bicarbonate de sodium et avec 10 ml d'eau. On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre pour obtenir l'énone du titre à l'état brut, que l'on utilise directement dans la réaction suivante. B. Ester méthylique de l'acide [3a(Z),4a(lE,3S)]-7-[tétra- hydro-4-(3-hydroxy-4,4-diméthyl-l-octényl)-3-thiényl]- 5-hepténoique et C. Ester méthylique de l'acide [3a(Z),4a(1E,3R)]-7-[tétra- hydro-4-(3-hydroxy-4,4-diméthyl-l-octényl)-3-thiényl]- -hepténoique A l'énone brute de la Partie A (0,41 mmole environ) dans 2 ml de méthanol sec à 25 C, on ajoute 100 mg de tri- chlorure de cérium (0,41 mmole, 1 éq.). On agite le mélange à 25 C pendant 10 minutes, on le refroidit à 0 C et on ajoute ,6 mg de borohydrure de sodium (0,41 mmole, 4 éq.). Apres avoir agité à 0 C pendant 10 minutes, on verse le mélange réactionnel dans 50 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait avec trois fractions de 20 ml d'éther. On sèche l'ensemble de l'extrait éthéré sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre. On procède à une séparation dans une colonne de gel de silice, en éluant avec un mélange de 20 % d'acétate d'éthyle et d'hexane pour obtenir 89 mg de l'ester du titre B et 23 mg de l'ester du titre C. Exemple 6 Acide [3a(Z),4a(lE,3S)]-7-[tétrahydro-4-(3-hydroxy-4,4- diméthyl-l-octényl)-3-furanyl]-5-hepténo5que A une solution de l'ester méthylique de la Partie B de l'Exemple 5 (0,24 mmole) dans 10 ml de THF à 25 C, on ajoute 2,4 ml d'une solution d'hydroxyde de lithium 1 N (2,4 mmoles, 10 éq.). On agite le mélange à 25 C pendant trois heures, puis on le concentre. On dilue le résidu avec 5 ml d'eau, on l'acidifie à pH 3 avec une solution saturée d'acide oxalique et on l'extrait avec trois fractions de 20 ml d'éther. On lave l'ensemble de l'extrait éthéré avec deux fractions de ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre pour obtenir 87 mg d'une huile. On procède à une purification dans une colonne de gel de silice CC-7, en éluant avec un gradient de pentane et d'éther. On maintient le produit recueilli sous un vide poussé pendant trois jours pour obtenir 47 mg de l'acide du titre. Exemple 7 Ester méthylique de l'acide [3a(Z),4a(1E,3R)]-7-[tétrahydro- 4-(3-hydroxy-4,4-diméthyl-l-octényl)-3-thiényl]-5-hepténoique On a préparé l'ester méthylique du titre comme décrit dans la Partie C de l'Exemple 5. Exemple 8 Ester méthylique de l'acide [3a(Z),4a(1E,3S,4S)]-7-[tétra- hydro-4-(3-hydroxy-4-phényl-l-pentényl)-3-thiényl]-5- hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [3a(Z),4a(1E,4S)]-7-[tétra- hydro-4-(3-oxo-4-phényl-l-pentényl)-3-thiényl3-5- hepténoique A une solution de 234,6 mg de diméthylphosphonate de (+)-2oxo-4-méthyl-4-phénylméthyle (0,9 mmole, 1,1 éq.) dans 5 ml de THF sec à - 78 C sous atmosphère d'argon, on ajoute goutte à goutte une solution de 371 pl d'une solution 2,25 M de n-butyl lithium dans de l'hexane (0,83 mmole, 1,0 éq.). Après avoir agité à - 78 C pendant une heure, on réchauffe le mélange à 25 C et on ajoute une solution de mg de l'aldéhyde de la Partie S de l'Exemple 1 (0,83 mmole) dans 5 ml de THF sec. On agite le mélange réactionnel à 25 C pendant une heure puis on le stabilise avec de l'acide acétique glacial et on le concentre. On dilue le résidu avec 50 ml d'éther et on lave avec 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec 20 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre. On procède à une purification dans une colonne de gel de silice, en éluant avec 20 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane pour obtenir 230 mg de l'énone du titre. B. Ester méthylique de l'acide [3a(Z),4ca(1E,3S,4S)]-7-[tétra- hydro-4-(3-hydroxy-4-phényl-l-pentényl)-3-thiényl]-5- hepténoique et C. Ester méthylique de l'acide [3a(Z),4a(1E,3R,4S)]-7-[tétra- hydro-4-(3-hydroxy-4-phényl-l-pentényl)-3-thiényl]-5- hepténoique A 230 mg de l'énone de la Partie A (0,62 mmole) dans 5 ml de méthanol à 25 C, on ajoute 151 mg de trichlorure de cérium (0,62 mmole, 1 éq.). Apres avoir agité à 25 C pendant 10 minutes, on refroidit le mélange à 0 C et on ajoute 23,6 mg de borohydrure de sodium (0,62 mmole, 4 éq.). On agite le mélange à 0 C pendant 10 minutes puis on le verse dans 50 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait avec trois fractions de 30 ml d'éther. On lave l'ensemble de l'extrait éthéré avec deux fractions de 20 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre. On procède à une séparation dans une colonne de gel de silice, en éluant avec 50 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane pour obtenir 38 mg de l'ester du titre B et mg de l'ester du titre C. Exemple 9 Acide [3a(Z),4a(1E,3S,4S)]-7-[tétrahydro-4-(3-hydroxy-4- phényl-l-pentényl)-3-thiényl]-5-hepténoique A 38 mg de l'ester de laPartie B de l'Exemple 8 (0,1 mmole) dans 4 ml de THF à 25 C, on ajoute 1 ml d'une solution d'hydroxyde de lithium 1 M. On agite le mélange à 25 C pendant 20 heures puis on le concentre. On dilue le résidu avec 5 ml d'eau, on l'acidifie à pH 3 avec une solution saturée d'acide oxalique, et on l'extrait avec trois fractions de 10 ml d'éther. On lave l'ensemble de l'extrait éthéré avec deux fractions de 10 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre. On maintient le produit sous un vide poussé pendant deux jours pour obtenir 22,5 mg de l'acide du titre sous la forme d'une huile. Exemple 10 Ester méthylique de l'acide [3a(Z),40(lE,3S)]-7-t4-(3-cyclo- hexyl-3-hydroxy-l-propényl)tétrahydro-3-furanyl]-5-hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [3a(Z),4S]-7-[tétrahydro- 4-formyl-3-thiényl]-5-hepténoique A 140 mg de l'aldéhyde de la Partie S de l'Exemple 1 (0,58 mmole) dans 2 ml de méthanol, on a ajouté 3,15 mg de méthylate de sodium (58 pmoles, 10 %). Apres avoir agité à 25 C pendant 2 heures, on verse le mélange réactionnel dans 50 ml d'une solution aqueuse saturée de chlorure d'ammonium et on extrait avec trois fractions de 10 ml d'éther. On lave la couche organique avec 10 ml d'eau et on sèche sur sulfate de magnésium anhydre, puis on concentre pour obtenir 130 mg de l'aldéhyde du titre sous la forme d'une huile. On utilise celle-ci sans purification. B. Ester méthylique de l'acide [3a(Z),40(lE)]-7-ttétrahydro- 4-(3-oxo-3-cyclohexyl-l-propényl)-3-thiényl]-5- hepténoique A une bouillie de 28,6 mg d'hydrure de sodium lavé au préalable (dispersion à 50 % dans de l'huile minérale, 0,6 mmole, 1,1 éq.) dans 5 ml de diméthoxyéthane sec (DME) à 0 C, on ajoute 152 mg de diméthylphosphonate de 2-oxo-2- cyclohexyl éthyle (0,65 mmole, 1,2 éq.). Après avoir agité à 25 C pendant une heure, on refroidit le mélange à 0 C. A-ce mélange on ajoute une solution de 130 mg de l'aldéhyde du titre A (0, 54 mmole) dans 5 ml de DME. On agite le mélange à 25 C pendant 30 minutes, puis on le stabilise avec de l'acide acétique glacial et on le concentre. On dilue le résidu avec 30 ml d'éther et on le lave avec 10 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec 10 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre pour obtenir 230 mg de l'énone du titre à l'état brut. On utilise celle-ci sans purification. C. Ester méthylique de l'acide [3a(Z),4$(1E,3S)]-7-[4-(3- cyclohexyl-3-hydroxy-l-propényl)tétrahydro-3-thiényl]- -hepténoique et D. Ester méthylique de l'acide [3a(Z),43(lE,3R)]-7-[4-(3- cyclohexyl-3-hydroxy-l-propényl)tétrahydro-3-thiényl]- -hepténoique A 230 mg de l'énone du titre B (0,56 mmole environ) dans 3 ml de méthanol à 25 C, on ajoute 132 mg de trichlorure de cérium (0,56 mmole, 1 éq.). Après avoir agité à 25 C pendant 10 minutes, on refroidit le mélange à 0 C. A ce mélange on ajoute 20,5 mg de borohydrure de sodium (0,56 mmole, 4 éq.). On agite à 0 C pendant l0 minutes, puis on verse dans 100 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, on extrait avec trois fractions de 20 ml d'éther, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre. On procède à une séparation dans une colonne de gel de silice LPS-1, en éluant avec 20 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane pour obtenir 105 mg de l'alcool allylique voulu du titre C sous la forme d'une huile. Exemple 11 Acide [3a(Z),4B(lE,3S)1-7-[4-(3-cyclohexyl-3-hydroxy-t- propényl) tétrahydro-3-thiényl]-5-hepténoique A 95 mg de l'ester méthylique de l'Exemple 10 (0,27 mmole) dans 8 ml de THF et 2 ml d'eau à 0 C, on ajoute goutte à goutte 2,7 ml d'une solution d'hydroxyde de lithium 1 M (2,7 mmoles, 10 éq.). On agite le mélange à 25 C pendant 3 heures puis on le concentre. On dilue le résidu avec 5 ml d'eau, on l'acidifie à pH 3 avec une solution saturée d'acide oxalique et on l'extrait avec trois fractions de 20 ml d'éther. On sèche ensuite sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre. On purifie le résidu dans une colonne de gel de silice CC-7, en éluant avec un gradient de pentane et d'éther. On maintient le produit sous un vide poussé pendant 7 jours pour obtenir 65 mg de l'acide du titre sous la-forme d'une huile limpide. Exemple 12 Ester méthylique de l'acide [3a(Z),4B(lE,3R) 1-7-[4-(3-cyclo- hexyl-3-hydroxy-l-propényl)tétrahydro-3-thiényl]-5-hepténoique On prépare le composé du titre comme-décrit dans la Partie D de l'Exemple 10. Exemple 13 Acide [3a(Z),40(1E,3R)]-7-[4-(3-cyclohexyl-3-hydroxy-1- propényl)tétrahydro-3-thiényl]-5-hepténoique A 54 mg de l'ester de l'Exemple 12 (0,15 mmole) dans 8 ml de THF et 2 ml d'eau à 0 C, on ajoute goutte à goutte 1,5 ml d'une solution d'hydroxyde de lithium 1 N (1,5 mmole, 10 éq.). On agite le mélange à 250C pendant 4 heures puis on le concentre. On dilue le résidu avec 5 ml d'eau, on l'acidifie à pH 3 avec une solution saturée d'acide oxalique, on l'extrait avec trois fractions de 20 ml d'éther, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre. On purifie le résidu dans une colonne de gel de siice CC-7, en éluant avec un gradient de pentane et d'éther. On maintient le produit sous un vide pousse pendant deux jours pour obtenir mg de l'acide du titre sous la forme d'une huile. Exemple 14 Ester méthylique de l'acide [3a(Z),4e(1E,3S,4S)]-7-[tétra- hydro-4-(3-hydroxy-4-phényl-l-pentényl)-3-thiényl]-5- hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [3a(Z),40(1E)]-7-[tétrahydro- 4-(3-oxo-4-phényl-l-pentényl)-3-thiényl]-5-hepténoique A une solution de 166,6 mg de diméthylphosphonate de (+)-2-oxo-4-méthyl-4-phénylméthyle (0, 64 mmole, 1,1 éq.) dans 5 ml de THF sec à - 78 C sous atmosphère d'argon, on ajoute goutte à goutte une solution de 263,4 ml d'une solution 2,5 M de n-butyllithium dans l'hexane (0,59 mmole, 1,0 éq.). Après avoir agité à 78 C pendant une heure, on réchauffe le mélange à 25 C et on ajoute une solution de mg de l'aldéhyde de la Partie A de l'Exemple 10 (0,59 mmole) dans 5 ml de THF sec. Après avoir agité à 25 C pendant deux heures, on stabilise le mélange réactionnel avec de l'acide acétique glacial et on le concentre. On dilue le résidu avec 50 ml d'éther et on lave avec 20 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec 20 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre. On purifie le résidu dans une colonne de gel de silice, en éluant avec 20 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane pour obtenir 117 mg de l'énone du titre sous la forme d'une huile. B. Ester méthylique de l'acide [3a(Z),4e(1E,3S,4S)]-7-[tétra- hydro-4-(3-hydroxy-4-phényl-l-pentérinyl)-3-thiényl]-5- hepténoique et C. Ester méthylique de l'acide [3a(Z),4e(1E,3R,4S)]-7- [tétrahydro-4-(3-hydroxy-4-phényl-l-pentényl)-3- thiényl]-5- hepténoique A 117 mg de l'énone du titre A (0,31 mmole) dans ml de méthanol à 25 C, on ajoute 77 mg de trichlorure de cérium (0,31 mmole, 1 éq.). Apres avoir agité à 25 C pendant minutes, on refroidit le mélange à 0 C, on ajoute 12 mg de borohydrure de sodium (0,31 mmole,.4 éq. ) et on agite le mélange à 0 C pendant 15 minutes. On verse ensuite le mélange réactionnel dans 50 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium et on l'extrait avec trois fractions de 20 ml d'éther. On sèche l'ensemble de l'extrait éthéré sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre pour obtenir 107 mg d'un mélange. On procède à une séparation dans une colonne de gel de silice, en éluant avec 25 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane, pour obtenir 50 mg de l'ester du titre C et 25 mg de l'ester du titre B. Exemple 15 Acide [3a(Z),4e(1E,3S,4S)]-7-[tétrahydro-4-(3-hydroxy-4- phényl-l-pentényl)-3-thiényl]-5-hepténoique A 25 mg de l'ester de l'Exemple 14 (0,07 mmole) dans 2,8 ml de THF à 25 C, on ajoute 0,7 ml d'une solution d'hydroxyde de lithium 1 M (0,7 mmole, 10 éq.). On agite le mélange à 25 C pendant 20 heures, puis on le concentre. On dilue le résidu avec 5 ml d'eau, on l'acidifie à pH 3 avec une solution saturée d'acide oxalique et on l'extrait avec trois fractions de 10 ml d'éther. On lave l'ensemble de l'extrait éthéré avec deux fractions de 10 ml d'eau, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre. On maintient le produit sous vide poussé pendant deux jours pour obtenir 20 mg de l'acide du titre sous la forme d'une huile. Exemple 16 Acide [3a(Z),4e(lE,3R,4S)]-7-[tétrahydro-4-(3-hydroxy-4- phényl-l-pentényl)-3-thiényll-5-hepténoique A 60 mg de l'ester méthylique de la Partie C de l'Exemple 14 (0,16 mmole) dans 4 ml de THF et 1 ml d'eau à 0 C, on ajoute goutte à goutte 1,6 ml d'une solution d'hydroxyde de lithium 1 M (1,6 mmole, 10 éq.). On agite le mélange à 25 C pendant 6 heures, puis on le concentre. On dilue le résidu avec 5 ml d'eau et on l'acidifie à pH 3 avec une solution saturée d'acide oxalique, on l'extrait avec trois fractions de 20 ml d'éther, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre. On purifie le résidu dans une colonne de gel de silice CC-7, en éluant avec un gradient de pentane et d'éther. On maintient le produit sous vide poussé pendant deux jours pour obtenir 26 mg de l'acide du titre sous la forme d'une huile. Exemple 17 Acide [3a(Z),4a(1E,3S)]-7-[tétrahydro-4-(3-hydroxy-l-octényl)- 3-thiényl]-2,5-heptadiénoique A. Ester méthylique de l'acide [3a(Z),4a(1E,3S)]-7-[tétra- hydro-4-(3-tétrahydropyranoxy-l-octényl)-3-thiényl1-5- hepténoique A une solution de 2,37 g d'ester méthylique d'acide [3a(Z),4a(1E,3S)]-7-[tétrahydro-4-(3-hydroxy-l-octényl)-3- thiényl]-5-hepténoique (préparé comme décrit dans l'Exemple 1) (7,0 mmoles) dans 20 ml de chlorure de méthylène sec, on ajoute, en agitant, une quantité catalytique d'acide para- toluène sulfonique, puis 720 il de dihydropyrane (DHP) (8,0 mmoles) à 05 C. On agite le mélange réactionnel à 0-5 C pendant 40 minutes, après quoi on le lave avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On sépare la couche chlorure de méthylène et on extrait la couche aqueuse à l'éther. On sèche l'ensemble de l'extrait organique sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous pression réduite. Par purification par chromatographie éclair dans une colonne de gel de silice, on obtient 2,75 g du THP-éther voulu du titre (solvant d'élution: 10 à 15 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane). B. Ester méthylique de l'acide [3a(Z),4a(lE,3S)]-7-[tétra- hydro-4-(3-tétrahydropyranoxy-1l-octényl)-3-thiényl]-2- sélénophényl-5-hepténoïque A une solution de 2 ml de diisopropylamine distillée (13 mmoles, distillation sur hydrure de calcium) dans ml de THF sec, refroidie à - 78 C dans un bain de glace sèche et d'acétone, on ajoute goutte à goutte 7,5 ml d'une solution 1,6 M de n-butyllithium dans l'hexane (12 mmoles). On agite à - 78 C pendant 30 minutes la solution de diiso- propylamide de lithium ainsi formée, après quoi on ajoute goutte à goutte, en 10 minutes, une solution de 2,53 g du THP-éther de la Partie A (6 mmoles) dans 15 ml de THF sec. On agite la solution incolore à - 78 C pendant encore 30 minutes, après quoi on ajoute goutte à goutte une solution de 3,75 g de diséléniure de diphényle (12 mmoles) dans 5 ml de THF sec. Au début, la couleur jaune du diséléniure disparaît au fur et à mesure de l'addition. On agite la solution jaune à - 78 C pendant 30 minutes, après quoi on retire le bain de refroidissement. Au bout de 30 minutes, on stabilise le mélange réactionnel en lui ajoutant une solution aqueuse de chlorure d'ammonium. On dilue ensuite avec de l'eau et on sépare la couche organique. On extrait la couche aqueuse à l'éther. On sèche l'ensemble de l'extrait organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous pression réduite. On chromatographie le résidu brut dans une colonne de gel de silice. Par élution avec 5 à 15 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane, on obtient 2,89 g de l'ester asélénophénylique du titre sous la forme d'une huile incolore. C. Acide [3a(Z),4"(1E,3S)]-7-[tétrahydro-4-(3-tétrahydro-- pyranoxy-l-octényl)-3-thiényl]-2-sélénophényl-5- hepténoique A une solution de 1,36 g du séléno-ester de la Partie B (2 mmoles environ) dans 12 ml de THF distillé et 3 ml d'eau, on ajoute, en agitant, 9 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium. On agite le mélange réactionnel hétérogène à la température ambiante sous atmosphère d'argon pendant deux jours, après quoi on l'acidifie en lui ajoutant avec précaution une solution aqueuse 2 N d'acide chlorhydrique. Par extraction trois fois avec de l'éther, séchage de l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium anhydre, et enfin concentration sous pression réduite, on obtient 1,3 g de l'acide voulu du titre sous la forme d'une huile incolore. D. Acide [3a(Z),4a(1E,3S)]-7-[tétrahydro-4-(3-tétrahydro- pyranoxy-l-octényl)-3-thiényl]-2,5-heptadiénoique * On traite une solution de 423 mg de l'acide a- sélénophénylique de la Partie C (0,73 mmole) dans 10 ml de THF distillé par 500 pl d'une solution aqueuse à 30 % de peroxyde d'hydrogène, à une température de 0 à 5 C. Au bout de quelques minutes, on retire le bain de refroidissement et on agite le mélange réactionnel à la température ambiante pendant une heure. On le dilue ensuite avec de l'éther et on le lave plusieurs fois avec de l'eau. On sèche l'extrait organique sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous pression réduite. On chromatographie l'huile brute dans une colonne de gel de silice CC-7, et on élue avec 20 à 50 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane pour obtenir 245 mg de l'acide du titre. E. Acide [3a(Z),4a(1E,3S)]-7-[tétrahydro-4-(3-hydroxy-1- octényl)-3-thiényl]-2,5-heptadiénoique On agite à la température ambiante pendant huit heures une solution de 245 mg de l'acide a,$-insaturé de la Partie D dans 10 ml de diméthoxyéthane et 3 ml d'acide chlorhydrique 2 N. On dilue le mélange réactionnel avec de l'éther et on le lave soigneusement à l'eau. On réextrait la couche aqueuse deux fois avec de l'éther. On sèche l'ensemble de l'extrait organique sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous pression réduite. On chromatographie le résidu brut dans une colonne de gel de silice CC-7, et on l'élue avec 20 à 50 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane pour obtenir 185 mg de l'acide 2,3-déhydro du titre. Exemple 18 Acide [3a(Z),4a(1E,3S)]-7-[tétrahydro-4-(3-hydroxy-octényl)- 3-thiényl]heptanoique A. Ester méthylique de l'acide (3a,4a)-7-[tétrahydro-4- (l-hydroxy-l-hydroxyméthylméthyl)-3-thién-ryl]heptanoique On secoue dans une bouteille de Parr, sous une pression de 3,5 kg/cm2 d'hydrogène, à 25 C pendant 24 heures, un mélange de 500 mg du diol de la Partie R de l'Exemple 1, de 100 mg de palladium à 10 % sur charbon dans 80 ml d'acétate d'éthyle, et de 4 ml d'acide acétique glacial. On filtre ensuite le mélange sur une couche de Celite. On concentre le filtrat pour obtenir le diol du titre A. B. Ester méthylique de l'acide (3a,4a)-7-[tétrahydro-4- formyl-3-thiényi]heptanoique A une solution de 272 mg du diol du titre A (1 mmole) dans 5 ml de méthanol à 25 C, on ajoute une solution de 230 mg de métaperiodate de sodium dans 1 ml d'eau. On agite le mélange à 25 C pendant 30 minutes, puis on l'extrait avec trois fractions de 10 ml de chlorure de méthylène. On sèche la couche organique sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre pour obtenir l'aldéhyde du titre. C. Acide [3a,4a(1E,3S)]-7-[tétrahydro-4-(3-hydroxy-l- octényl)-3-thiényl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Parties T et U de l'Exemple 1, et de l'Exemple 2, sauf que l'on remplace l'aldéhyde de la Partie S de l'Exemple 1 par l'aldéhyde de la Partie B ci-dessus, on obtient l'acide du titre. Exemple 19 Acide [3a(Z),4a(1E,3S)]-7-[Ltétrahydro-4-(3-hydroxy-3-phényl- 1-propényl)-3-thiényl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le diméthylphosphonate de 2-oxoheptyle par l'éthyldiméthylphosphonate de 2-oxo-2-phényle, on obtient le composé du titre. Exemple 20 Acide [3a(Z),4a(lE,3S)]-7-[tétrahydro-4-(3-hydroxy-4-phényl- 1-butényl)-3-thiényl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le diméthylphosphonate de 2-oxoheptyle par le propyldiméthylphosphonate de 2-oxo-3-phényle, on obtient le composé du titre. Exemple 21 Acide [3a(Z),4a(lE,3S)]-7-[tétrahydro-4-(3-hydroxy-4-cyclo- hexyl-l-butényl)-3-thiényl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le diméthylphosphonate de 2-oxoheptyle par le propyldiméthylphosphonate de 2-oxo-3-cyclohexyle, on obtient le composé du titre. Exemple 22 Acide [3ae(Z),4a(lE,3s)J-7-[tétrahydro-4-(3-hydroxy-2-éthoxy- 1-propényl)-3-thiényl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le diméthylphosphonate de 2-oxoheptyle par le diméthylphosphonate de 2-oxo-2-éthoxyéthyle, on obtient le composé du titre. Exemple 23 Acide [3a(Z),4a(1E,3S)]-7-[4-(3-cyclohexyl-3-hydroxy-1- propényl)tétrahydro-3-thiényl]-2,5-heptadiénoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 20 mais en remplaçant dans la Partie A le composé de l'Exemple 1 par le composé de l'Exemple 5, on obtient le composé du titre. Exemple 24 Acide [3a(Z),4a(lE,3S)]-7-[tétrahydro-4-(3-hydroxy-4-phényl- 1-pentényl)-3-thiényl]-2,5-heptadiénoïque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 17, mais en remplaçant dans la Partie A le composé de l'Exemple 1 par le composé de l'Exemple 8, on obtient le composé du titre. Exemple 25 Acide [3a(Z),4a(1E,3S)]-7-[tétrahydro-4-(3-hydroxy-2-éthoxy- 1-propényl)-3-thiényl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant dans la Partie A le composé de l'Exemple 1 par le composé de l'Exemple 22, on obtient le composé du titre. Exemple 26 Acide [3a(Z),4"(1E,3S)]-7-[tétrahydro-4-(3-hydroxy-4,4- diméthyl-l-octényl)-3-thiényl]heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 18 et des Exemples 5 et 6, mais en remplaçant l'aldéhyde de la Partie S de l'Exemple 1 utilisé dans la Partie A de l'Exemple par l'aldéhyde de la Partie B de l'Exemple 18, on obtient le composé du titre. Exemple 27 Acide [3a(z),4a(lE,3s)]-7-[tétrahydro-4-(3-hydroxy-4- phényl-l-pentényl)-3-thiényl]heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 18 et des Exemples 8 et 9, mais en remplaçant l'aldéhyde de la Partie S de l'Exemple 1 utilisé dans la Partie A de l'Exemple 8 par l'aldéhyde de la Partie B de l'Exemple 18, on obtient le composé du titre. Exemple 28 Acide f3a(Z),4B(1E,3S)]-7-[4-(3-cyclohexyl-3-hydroxy-1- propényl)têtrahydro-3-thiényl]heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 18 et des Exemples 10 et 11, mais en remplaçant l'aldéhyde de la Partie S de l'Exemple 1 utilisé dans la Partie A de l'Exemple 10 par l'aldéhyde de la Partie B de l'Exemple 18, on obtient le composé du titre. Exemple 29 Ester méthylique de l'acide [3a(Z),4a(1E,3S)]-7-[tétrahydro- 4-(3-hydroxy-l-octyl)-3-thiényl-5-hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [3a(Z),4a(1lE,3S)]-7-tétra- hydro-4-(3-oxo-l-octyl)-3-thiényl]-5-hepténoîque A une suspension de 686 mg de bromure cuivreux purifié (4,8 mmoles) dans 12 ml de THF sec, refroidie à une température de 0 à 5 C, on ajoute, en agitant, 1,35 ml d'une solution 3,5 M d'hydrure de sodium et de bis(2-méthoxyéthoxy)- aluminium dans du toluène, goutte à goutte. On agite la solution à une température de 0 à 5 C pendant 30 minutes, après quoi on la refroidit à 78 C et on ajoute rapidement 2 mi de n-butanol (18 mmoles), puis une solution de 672 mg de l'énone de la Partie T de l'Exemple 1 (2 mmoles) dans 4 ml de THF sec. Au bout de 10 minutes à - 78 C, on réchauffe le mélange réactionnel à - 20 C et on le laisse reposer pendant encore une heure. On stabilise le mélange réactionnel en lui ajoutant 70 ml d'eau, puis on verse dans une solution saturée de chlorure d'ammonium et on extrait trois lfois à l'éther. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium anhydre, on filtre, et on concentre le filtrat sous pression réduite. On obtient 675 mg de la cétone voulue du titre. B. Ester méthylique de l'acide [3a(Z),4c(1E,3S)]-7-[tétra- hydro-4-(3-hydroxy-l-octyl)-3-thiényl]-5-hepténoique A une solution de 338 mg de la cétone de la Partie A (1 mmole) dans 2 ml de méthanol et 2 ml de THF sec, on ajoute, en agitant, 400 mg de chlorure cérique (III) hydraté (1 mmole). Après avoir agité à la température ambiante pendant 10 minutes, on refroidit le mélange réactionnel à - 50 C et on lui ajoute 38 mg de borohydrure de sodium solide (1 mmole environ). On agite le mélange réactionnel à - 50 C pendant 45 minutes, après quoi on ajoute 5 ml d'acétone pour détruire l'excès de borohydrure. On agite le mélange pendant encore 5 minutes à - 50 C. On retire le bain de refroidissement et on fait évaporer le mélange réactionnel à siccité. On dilue le résidu brut avec de l'éther et on le lave avec une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. On sèche l'extrait éthéré sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous pression réduite. On chromatographie le résidu brut dans une colonne de gel de silice, et on élue avec 30 à 50 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane pour obtenir le 3S-alcool voulu. Exemple 30 Acide [3a(Z),4a(1E,3S)]-7-[tétrahydro-4-(3-hydroxy-1l-octyl)- 3-thiényll]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 2 mais en remplaçant l'ester méthylique de l'Exemple 1 par l'ester méthylique de l'Exemple 29, on obtient le composé du titre. Exemple 31 Acide [3a(Z),4a(1E,3S)]-7-[tétrahydro-4-(3-hydroxy-4,4- diméthyl-l-octyl)-3-thiényl]-5-hepténoique, ainsi que son ester méthylique En suivant le mode opératoire des Exemples 29 et , mais en remplaçant la cétone de la Partie T de l'Exemple 1 par la cétone de la Partie A de l'Exemple 5, on obtient le composé du titre. Exemple 32 Acide [3a(Z),4a(1E,3S,4S)]-7-[cétrahydro-4-(3-hydroxy-4- phényl-l-pentyl)-3-thiényl]-5-hepténoïque ainsi que son ester méthylique En suivant le mode opératoire des Exemples 29 et , mais en remplaçant la cétone de la Partie T de l'Exemple 1 par la cétone de la Partie A de l'Exemple 8, on obtient le composé du titre. Exemple 33 Acide [3a(Z),4e(lE,3S)]-7-[4-(3-cyclohexyl-3-hydroxy-1- propyl) tétrahydro-3-thiényl]-5-hepténoique, ainsi que son ester méthylique En suivant le mode opératoire des Exemples 29 et , mais en remplaçant la cétone de la Partie T de l'Exemple 1 par la cétone de la Partie A de l'Exemple 10, on obtient le composé du titre. Exemples 34 à 43 On se rendra compte qu'en suivant le mode opératoire décrit dans la description et dans les exemples d'application exposes ci-dessus, on peut préparer l'un quelconque des composés suivants, de formule CH2-A- (CH2)m-B-COOH S Q-CH-R OH Ex. No. A m B R1 34 CH=CH 4 -- CH=CH C4H9 CH=CH 5 CH=CH CH=CH C6H5 36 CH-CH2 6 CH=CH (CH2)2 CH3 37 _7 CH-CH ((CH2)2 C6H5CH2 38 (CH2)2 6 (CH2)2 C5Hll 39 (CE2)2 8 CH=CH C3H70 (CH2)2 3 -- (C2)2 C6H5(CH2)2 41 CH=CH 2 -- CH=CH C2H50 42 CH=CH 1 CH=CH (CH2)2 C CH2 43 CH=CH 3 -- CH=CH CH3O Exemple 44 Acide [3a(Z),4a(1E,3S)]-7-[4-(3-cyclohexyl-3-hydroxy-1- propyl)tétrahydro)-3-thiényl]-2,5-heptadiénoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 17, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'Exemple 1 par l'ester méthylique de l'Exemple 33, on obtient le composé du titre. Exemple 45 Acide [3au(Z),4a(lE,3S)]-7-[tétrahydro-4-(3-hydroxy-l-octyl)- 3-thiényl]-2,5-heptadiénoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 17, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'Exemple 1 par l'ester méthylique de l'Exemple 29, on obtient le composé du titre. Exemple 46 Acide [3a(Z),4a(1E,3S)]-7-[tétrahydro-4-(3-hydroxy-4,4- diméthyl-l-octyl)-3-thiényl]-2,5-heptadiénolque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 17, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'Exemple 1 par l'ester méthylique de l'Exemple 31, on obtient le composé du titre. Exemple 47 Acide [3a(Z),4a(1E,3S)]-7-[tétrahydro-4-(3-hydroxy-4- phényl-l-pentyl)-3-thiényl]-2,5-h-eptadiénoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 17, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'Exemple 1 par l'ester méthylique de l'Exemple 32, on obtient le composé du titre. REVENDICATIONS 1. Composé de formule développée / CH2-A-(CH2)m-B-COOR S \ Q-CH-R OH y compris tous ses stéréo-isomères, formule dans laquelle A est (CH2)n, -CH=CH- ou une liaison simple; m est un nombre de 1 à 8; B est -CH=CH- ou une liaison simple, mais lorsque B est -CH=CH-, m est un nombre de 1 à 6; Q est -CH=CH- ou -(CH2)n-; n est un nombre de 1 à 4; R est un atome 2 n d'hydrogène, un radical alkyle inférieur ou un atome de métal alcalin; et R1 est un radical alkyle inférieur, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle ou alcoxy inférieur. 2. Composé selon la revendication 1, sous la forme de l'isomère cis. 3. Composé selon la revendication 1, sous la forme de l'isomère trans. 4. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel A est -CH=CH-. 5. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R est un atome d'hydrogène. 6. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel m est un nombre de 2 à 5 et B est une liaison simple. 7. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel Q est -CH=CH-. 8. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R1 est un radical butyle, pentyle, hexyle ou heptyle, phényle ou cycloalkyle, y compris tous ses isomères. 9. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [3a(Z),4a(1E,3S)]-7-[tétrahydro-4-(3-hydroxy-1- octényl)-3-thiényl]-5-hepténoique ou son ester méthylique, y compris tous leurs stéréo-isomères. 10. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [3a(Z),4a(1E,3R)]-[tétrahydro-4-(3-hydroxy-1- octényl)-3-thiényl]-5-hepténoique ou son ester méthylique, y compris tous leurs stéréo-isomères. 11. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [3a(Z),4a(1E,3S)]-7-[4-(3-cyclohexyl-3-hydroxy-1- propényl)tétrahydro-3-thiényl]-5-hepténoique ou son ester méthylique, y compris tous leurs stéréo-isomères. 12. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [3a(Z),4a(1E,3R)]-7-[4-(3-cyclohexyl-3-hydroxy-1- propényl)tétrahydro-3-thiényl]-5-hepténoique ou son ester méthylique, y compris tous leurs stéréo-isomères. 13. Composition à action thérapeutique, en particulier à action cardiovasculaire, caractérisée en ce que son principe actif est un composé selon la revendication 1.