FR 2573429 A1 19860523 FR 8516898 A 19851115 La présente invention concerne de nouveaux dérivés de la thiénopyridine, ainsi qu'un procédé pour leur préparation. L'invention concerne, plus particulièrement, les dérivés de 1'( w -phénéthyle aminoalcoyle)-5 tetrahydro- 4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine répondant à la formule générale I R3 N- (CH2 -- N - CH2 - 2CH I k S4 n 2 2 R2 dans laquelle n est un nombre entier prenant les valeurs de 2 à 5 inclus, R1 represente un atome d'hydrogène ou un groupement diméthoxy-3,4 phényle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupement cyano-4 (diméthoxy-3,4 phényle)-4 méthyle-5 hexyle et R3 représente deux ou trois groupements méthoxy; l'invention concerne les sels thérapeutiquement acceptables de ces dérivés. Ces composés sont particulièrement intéressants en tant qu'agents antithrombotiques avec une activité complémentaire d'antagonistes calciques. L'invention concerne, également,, un procédé pour la préparation des dérivés répondant à la formule générale I ci-dessus, ce procédé consistant à condenser une w -chloroalcoyle-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno(3,2-c)-pyridine -2- répondant à la formule générale II ? R1 (CH2)'n C n "I dans laquelle n et R1 sont définis comme ci-dessus, avec un dérivé de la phénéthylamine répondant à la formule générale III RN- CH2 CH2 III II R. dans laquelle R2 et R3 sont définis comme ci-dessus, à une température comprise entre 90 et 1300C- et sous circulation d'azote. Le composé de départ de formule générale II peut être obtenu par condensation de la thiénopyridine correspondante non-substituée en position 5 avec un bromure d' m -chloroalcoyle. Le composé de départ de formule générale III est obtenu, lorsque R2 ne représente pas un atome d'hydrogène, par condensation de R2Cl avec la phénéthylamine correspondante. L'invention sera d'ailleurs mieux comprise grace à la description des exemples qui suivent. 3- Exemple 1 [N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) amino-2 éthyle] -5 tétrahydro- 4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 2, R1= R2 = H, R3 = diméthoxy-3,4 Dans un réacteur de deux litres, placé dans un bain d'huile et équipé de moyens appropriés d'agitation, on verse, sous circulation d'azote, 201,5 g (1 mole) de (chloro-2 éthyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)- pyridine puis, lentement et sous agitation, 181 g (1 mole) de diméthoxy-3, 4 phénéthylamine. Le mélange réactionnel est porté à 110 C sous agitation pendant deux heures. Le mélange huileux obtenu est alors refroidi à 7080 C, puis versé dans de l'eau glacée; apres séparation, lavage, extraction à l'éther éthylique et séchage, le résidu est repris par un mélange d'éther de pétrole et d'éther isopropylique (50/50 en volume) puis passé sur une colonne échangeuse à gel de silice. Après élution à l'acétone, la fraction contenant le composé désiré est séparée, évaporée à sec, reprise par l'éther éthylique et finalement par l'acétone. On obtient 163 g (rendement 47 %) d'une poudre cristallisée blanche, soluble dans l'eau, fondant à 260 C (Tottoli), avec décomposition, dont l'analyse et la RMN montrent une bonne correspondance avec la formule C19H26N202S. Exemple 2 [ N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) N-méthyle amino-2 éthyle] -5 L tétrahydro4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 2, R1 = H, R2 = CH3, R3 = diméthoxy-3, 4 On reprend la méthode de l'exemple 1, mais en employant la N-méthyle diméthoxy-3,4 phénéthylamine au lieu de la diméthoxy-3,4 phénéthylamine et en travaillant à 95 C. On obtient ainsi 233 g (rendement 54 %) d'une poudre cristallisée blanche, soluble dans l'eau, hygroscopique, fondant à -206 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C20H28N202S, 2HC1. Exemple 3 [N-(triméthoxy-2,4,6 phénéthyle) N-méthyle amino-2 éthyle] -5 tétrahydro4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 2, R1 = H, R2 = CH3,0 R3 = triméthoxy2,4,6 On reprend la méthode de l'exemple 1, mais en employant la Nméthyle triméthoxy-2,4,6 phénéthylamine au lieu de la diméthoxy-3,4 phénéthylamine et en travaillant à 100 C. On obtient ainsi 235 g (rendement 51 %) d'un produit cristallisé blanc, hygroscopique, soluble dans l'eau, fondant à 192-194 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C21H30N2 3S, 2CH1. Exemple 4 {N-(triméthoxy-2,4,6 phénéthyle) N- [(diméthoxy-3,4 phényle)-4 cvano-4 méthyle-5 hexyle] amino-2 éthyle}-5 tétrahydro-4,5, 6,7 thiéno-(3,2-c)pyridine n = 2, R1 = H, R3 = triméthoxy-2,4,6 R2 = (diméthoxy-3,4 phényle) -4 cyano-4 méthyle-5 hexyle On reprend la méthode de l'exemple 1, mais en employant de la N- [(diméthoxy-3,4 phényle)-4 cyano-4 méthyle-5 hexyleJ triméthoxy-2,4,6 phénéthylamine au lieu de la diméthoxy-3,4 phénéthylamine et en travaillant à 90 C. On obtient ainsi 268 g (rendement 38 %) d'une poudre blanche, soluble dans l'eau, fondant à 166- 170 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C36H49N305, 2HC1. Exemple 5 (diméthoxy-3,4 phényle)-4 [ N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) N-méthyle amino2 éthvle] -5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c) -pyridine n = 2, R1 = diméthoxy-3,4 phényle, R2 = CH3, R3 = diméthoxy-3,4 On reprend la méthode de l'exemple 2, mais en employant de la (diméthoxy-3,4 phényle)-4 (chloro2 éthyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno- (3,2-c) -pyridine au lieu de la (chloro-2 éthyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine et en travaillant à 105 C. On obtient ainsi 203 g (rendement 41 %) d'une poudre blanc crème, insoluble dans l'eau, fondant à 71 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C28H36N204S. Exemple 6 (diméthoxy-3,4 phényle)-4 [N-(triméthoxy-2,4,6 phénéthyle) amino-2 éthyle] -5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c) -pyridine n = 2, R1 = diméthoxy-3,4 phényle, R2 = H, R3 = triméthoxy-2,4,6 On reprend la méthode de l'exemple 5, mais en employant de la triméthoxy-2,4,6 phénéthylamine au lieu de la N-méthyle diméthoxy-3,4 phénéthylamine et en travaillant à 110 C. On obtient ainsi 240 g (rendement 47 %) d'une poudre jaune pâle, soluble dans l'eau, fondant à 150 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une parfaite correspondance avec la formule C28H36N205S, 2HC1, H20. Exemple 7 [N-(diméthoxv-3,4 phénéthyle) N-méthyle amino-3 propyle] -5 tétrahydro-4, 5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine -6- n 3, R1 = H, R2 = CH3, R3 = diméthoxy-3, 4 On reprend la méthode de l'exemple 2, mais en commençant par de la (chloro-3 propyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine au lieu de la (chloro-2 éthyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thieno-(3,2-c)-pyridine et en travaillant à C. On obtient ainsi 284 g (rendement 64 %) d'une poudre cristallisée blanche, soluble dans l'eau, fondant à 235 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C21H30N20 2S, 2HC1. Exemple 8 (diméthoxy-3,4 phényle)-4 [- N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) amino-3 propyle] -5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 3, R1 = diméthoxy-3,4 phényle, R2 = H, R3 = diméthoxy-3,4 On reprend la méthode de l'exemple 1, mais en employant de la. (diméthoxy-3,4 phényle)-4 (chloro-3 propyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine au lieu de la (chloro-2 éthyle) -5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine et en travaillant à 100 C. On obtient ainsi 338 g (rendement 56 %) d'une poudre blanche, soluble dans l'eau, fondant à 192 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C28H36N204S, 2H20. Exemple 9 (diméthoxy-3,4 phényle)-4 E N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) N-méthyle amino-3 propyle] -5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno- (3,2-c)-pyridine n = 3, R1 = diméthoxy-3,4 phényle, R2 = CH3, R3 = diméthoxy-3,4 On reprend la méthode de l'exemple 8, mais en employant - 7de la N-méthyle diméthoxy-3,4 phénéthylamine au lieu de la diméthoxy-3,4 phénéthylamine. On obtient ainsi 266 g (rendement 46 %) d'un produit hygroscopique blanc, soluble dans l'eau, fondant à 135-140 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C29H38N204S, 2HC1. Exemple 10 (diméthoxy-3,t4 phényv-le)-4 [ N-(triméthoxy-2,4,6 phénéthyle) N-méthyle amino-3 Propyle] -5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno- (3,2-c)-pyridine n = 3, R1 = diméthoxy-3,4 phényle, R2 CH3, R3 = triméthoxy-2,4,6 On reprend la méthode de l'exemple 8, mais en employant de la N-méthyle triméthoxy-2,4,6 phénéthylamine au lieu de la diméthoxy-3, 4 phénéthylamine et en travaillant à 90 C. On obtient ainsi 408 g (rendement: 67 %) d'une poudre hygroscopique blanche, soluble dans l'eau, fondant à 180-185 C (Tottoli), dont 1' analyse a montré une très bonne correspondance avec la formule C30H40N205S, 2HCl. Exemple 11 (diméthoxy-3,4 phényle)-4 [ N-(triméthoxy-2,4,6 phénéthyle) amino-2 propyle] -5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 3, R1 = diméthoxy-3,4 phényle, R2 = H, R3 = triméthoxy-2,4,6 On reprend la méthode de l'exemple 10, mais en employant de la triméthoxy-2,4,6 phénéthylamine au lieu de la N-méthyle diméthoxy-3-,4 phénéthylamine et en travaillant à C. On obtient ainsi 273 g (rendement 52 %) d'une poudre - 8 - blanche, soluble dans l'eau, fondant à 180 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une parfaite correspondance avec la formule C29H38N205S, 2HC1, H20 Exemple 12 (diméthoxv-3,4 phényle)-4 f N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) N- [(diméthoxy-3, 4 phényle)-4 cyano-4 méthyle-5 hexvylel amino-3 propyle 1-5 tétrahydro-4, 5,6,7 thiéno-(3,2-c)-Pyridine n = 3, R1 = diméthoxy-3,4 phényle, R3 = diméthoxy-3,4 R2 = (diméthoxy-3,4 phényle)-4 cyano-4 méthyle-5 phényle On reprend la méthode de l'exemple 8, mais en employant de la N- (diméthoxy3,4 phényle)-4 cyano-4 méthyle-5 hexyle] diméthoxy-3,4 phénéthylamine au lieu de la diméthoxy-3,4 phénéthylamine et en travaillant à 92 C. On obtient ainsi 545 g (rendement 66 %} d'une poudre hygroscopique blanche, insoluble dans l'eau, soluble dans le diméthylsulfoxide, fondant à 148149 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une très bonne correspondance avec la formule C44H57N306S, 2HC1. Exemple 13 [N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) N-méthyle amino-4 butyle -5 tétrahydro-4,5, 6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine n = 4, R1= H, R2 = CH3, R3 = diméthoxy-3,4 On reprend la méthode de l'exemple 2, mais en employant de la (chloro-4 butyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)- pyridine au lieu de la (chloro-2 éthyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2c)-pyridine et en travaillant à 100 C. On obtient ainsi 192 g (rendement 42 %) d'une poudre cristallisée blanche, soluble dans l'eau, fondant à 187 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C22H32N202S, 2HC1. Exemple 14 (diméthoxy-3,4 phényle)-4 [ N-(diméthoxy-3,4 phénéthyle) N-méthyle amino4 butylej -5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c) -pyridine n = 4, R1 = diméthoxy-3,4 phényle, R2 = CH3, R3 = dimethoxy-3,4 On reprend la méthode de l'exemple 2, mais en employant de la (diméthoxy-3,4 phényle)-4 (chloro4 butyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine au lieu de la (chloro-2 éthyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine et en travaillant à 125 C. On obtient ainsi 304 g (rendement 58 %) d'une poudre cristallisée blanche, soluble dans l'eau, fondant à 173 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une très bonne correspondance avec la formule C30H40N204S, 2HC1. Exemple 15 { N-(triméthoxy-2,4,6 phénéthyle) N- [(dimethoxv-3,4 phényle) -4 cyano-4 méthyle-5 hexyle]} -5 tetrahydro-4,5,6,7 thiéno- (3,2-c)-pyridine n = 5, R1 = H, R3 = triméthoxy-2,4,6 R2 = (diméthoxy-3,4 phényle)-4 cyano-4 méthyle-5 hexyle On reprend la méthode de l'exemple 4, mais en employant de la (chloro-5 pentyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)- pyridine au lieu de la (chloro-2 éthyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2c)-pyridine et en travaillant à 130 C. On obtient ainsi 386 g (rendement 54 %) d'une poudre cristallisée blanche, peu soluble dans l'eau, fondant à 204-207 C (Tottoli), dont 1' analyse a montré une très bonne correspondance avec la formule C39H55N305, 2HC1. Exemple 16 (diméthoxy-3,4 phényle)-4 [N-(diméthoxv-3,4 phenéthyle) - 10 - N-méthyle amino-5 pentyle] -5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno- (3,2-c) -pyridine n = 5, R1 = diméthoxy-3,4 phényle, R2 = CH3, R3 = diméthoxy-3,4 On reprend la méthode de l'exemple 14, mais en employant de la (diméthoxy-3,4 phényle)-4 (chloro-5 pentyle)-5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine au lieu de la (diméthoxy-3,4 phényle)-4 (chloro-4 butyle)-5 tétrahydro-4,5, 6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine et en travaillant à 120 C. On obtient ainsi 264 g (rendement 49 %) d'une poudre blanche, soluble dans l'eau, fondant à 159-163 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une bonne correspondance avec la formule C H NO0S. 31 42 2 4S. Exemple 17 (diméthoxy-3,4 phényle)-4 [ N-(triméthoxy-2,4,6 phénéthyle) N-méthyle amino-5 pentyle] -5 tétrahydro-4,5,6,7 thiéno- (3,2-c) -pyridine n = 5, R1 = diméthoxy-3,4 phényle, R2 = CH3, R3 = triméthoxy-2,4,6 On reprend la méthode de l'exemple 16, mais en employant de la N-méthyle triméthoxy-2,4,6 phénéthylamine au lieu de la N-méthyle diméthoxy-3,4 phénéthylamine et en travaillant à 120 C. On obtient ainsi 318 g (rendement 56 %) d'une poudre cristallisée blanche, hygroscopique, soluble dans l'eau, fondant à 193-197 C (Tottoli), dont l'analyse a montré une très bonne correspondance avec la formule C32H44N205S, 2HC1. TOXICITE La toxicité des composés selon l'invention a été déterminée par voies orale et intrapéritonéale. Aucun de ces composés n'a présente une DL50 inférieure à 750 mg/kg per os ou 160 mg/kg I.P. PHARMACOLOGIE L'intérêt des composés selon l'invention a été mis en évidence par les expérimentations pharmacologiques suivantes. 1. Activité anti-thrombotique sur l'artère de la carotide du rat Des rats femelles de souche CD Sprague-Dawley, pesant de 190 à 235 g, ont été anesthésiés à l'uréthane (5 ml/kg I.P. en solution à 25 % dans un soluté salin à 0,9 %). L'artère carotide gauche a été dégagée sur une longueur d'environ 2 cm, puis placée par dessus deux électrodes protégées, en acier inoxydable, situées à 0,5 cm l'une de l'autre. Un thermistor, prévu pour mesurer la.température de la surface de l'artère, a été mis en place autour de celle-ci, à 1 cm des électrodes; le thermistor était relié à un enregistreur. On a alors envoyé un courant de 1,5 mA dans les électrodes artérielles pendant 2 minutes en utilisant un stimulateur connecte à une source de courant constant. Le temps mesuré depuis la stimulation électrique, à partir duquel on pouvait noter une chute rapide et marquée de la température à la surface de l'artère, a été retenu comme temps de formation du thrombus. Si nécessaire, l'enregistrement pouvait être poursuivi jusqu'à 45 minutes après la stimulation electrique. Des lots, contenant chacun 10 animaux, ont reçu les composés à tester à la dose de 50 mg/kg per os ou des composés - 12 - de référence comme l'acide acetyle salicylique et la ticlopidine, tous deux à des doses de 100 mg/kg, toutes ces doses étant contenues dans un volume de 10 ml/kg d'un vehicule approprié, 50 minutes avant le début de l'anesthésie; un lot servant de témoin n'a reçu que le véhicule sous la même dose volumétrique. Dans ce test, les composés des exemples 2,5,8,9, 10 et 17 ont été utilisés. Leur administration a amené une élévation significative du temps de formation du thrombus (augmentation de 37 à 87 % selon le dérivé). 2. Action sur l'hémodynamique cardiovasculaire du chien anesthésié Cette expérimentation a été effectuée sur les composés des exemples 1 à 17 inclus et a montré, après administration I.V. à la dose de 2,5 mg/kg, les variations suivantes: - tension artérielle (systolique): baisse de 10,5 à 28 % - tension artérielle (diastolique): baisse de 22 à 52 % - fréquence cardiaque: baisse de 0 à 14 % - débit coronaire: augmentation de 60 à 170 % - débit vertébral: augmentation de 135 à 285 % - débit fémoral: augmentation de 37 à 85 % 3. Aggrégation des plaquettes humaines in vitro à l'acide arachidonique Dans cette expérimentation, les composés selon l'invention ont présenté une action marquée contre l'aggrégation des plaquettes humaines in vitro. 4. Activité antagoniste du calcium Cette activité a été démontrée par le test de l'aorte isolee de lapin (relaxation apres une contraction induite par 13 - le KC1). Les composés ont montré une action à des doses de -6M. Bien que cette activité soit moins favorable que celle du verapamil, cette action subsidiaire est complémentaire à l'action principale mise en évidence par les expérimentations precédentes. PRESENTATION - POSOLOGIE En thérapeutique humaine, on utilise des doses unitaires de 0,1 à 0,25 g d'ingrédient actif associé à un diluant ou excipient approprié. Pour l'administration par voie intraveineuse, les ampoules contiennent 0,1 g du dérivé choisi et la posologie est de 1 à 3 ampoules par jour. Pour l'administration par voie orale, on utilise des comprimés ou des gélules, par exemple, qui contiennent 0,25 g de principe actif, avec la posologie quotidienne de 1 à 4 unités de dosage. - 14 - REVENDICATIONS 1 ) Dérives de l'( -phénéthyle aminoalcoyle)-5 têtrahydro- 4,5,6,7 thiéno-(3,2-c)-pyridine répondant à la formule R R2 X N - (CH2)n N - CH 2 -CH2 e R dans laquelle n est un nombre entier prenant les valeurs de 2 à 5 inclus, R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement diméthoxy-3,4 phényle, R2 représente un atome d'hydrogène, un groupement alcoyle ayant jusqu'à 4 atomes de carbone ou un groupement cyano-4 (diméthoxy-3,4 phényle)-4 méthyle-5 hexyle et R3 représente deux ou trois groupements méthoxy; ainsi que leurs sels thérapeutiquement acceptables. 2 ) Un procédé pour la préparation des dérivés selon la revendication 1 consistant à condenser une w -chloroalcoyle-5 têtrahydro-4,5,6,7 thieno(3,2-c)-pyridine répondant à la formule R1 N --(CH2)n -Ci dans laquelle n et R1 sont définis comme ci-dessus, avec un dérivé de la phénéthylamine répondant à la formule - 15 - HN -CH2-CH2 OR3 R2 dans laquelle R2 et R3 sont définis comme ci-dessus, à une température comprise entre 90 et 130 C et sous circulation d'azote.