FR 2579892 A1 19861010 FR 8604770 A 19860403 La présente invention a pour objet une nouvelle association médicamenteuse destinée à être utilisée en thérapeutique humaine pour le traitement des troubles liés au vieillissement cérébral, comme les troubles de la mémoire, de l'attention, de la vigi- lance, de l'humeur et du rythme du sommeil et de l'éveil, La présente invention concerne plus particu- lièrement une nouvelle association douée d'activité agoniste de la dopamine et d'activité u-lytique, compre- nant les dérivés hydrogénés connus de deux alcaloïdes naturels du groupe de l'ergotoxine, et plus précisément de dihydroergocristine, ou 9,10-dihydro-12'-hydroxy- 2'-(1-méthyléthyl)-5'-phénylméthyl)-5'a,10u)-ergotamane- 3',6',18-trione, et l'c-dihydroergocryptine, ou 9,10- dihydro-12'-hydroxy-2'-(1-méthyléthyl)-5'-(2-méthylpropyl)- 'a,10a)ergotamane-3',6',18-trione. Les deux composés mentionnés ci-dessus peuvent être utilisés tels quels ou sous forme de sels d'acides acceptables du point de vue pharmaceutique, en particulier sous forme de sels de l'acide méthane- sulfonique. La dihydroergocristine et l'a-dihydro- ergocryptine étaient déjà connues dans la thérapeutique des troubles vasculaires cérébraux, surtout chez l'homme âgé, utilisées seules (G.C. Maagi, 1980 - Gion. It. Ricerch Clin. e. Terap. 1: 38; F.G. Mailland, 1983 - Curr. Therap. Res. 33: 997) ou bien administrées sous forme de dihydroergotoxine, un mélange obtenu par hydrogénation d'ergotoxine, et contenant deux autres alcaloïdes en plus des deux alcaloïdes déjà mentionnés, dans les rapports suivants: dihydroergocristine, e- dihydroergocryptine, [-dihydroergocryptine et dihydro- ergocornine, dans le rapport 3:2:1:3. Suivant ce qui a été mentionné dans la littérature jusqu'à présent, l'activité pharmacologique du mélange est simplement égale à la somme des activités des composants séparés, tant chez le rat (Markstein R., 1983 Eur. J. Pharmacol. 86: 145) que chez l'homme (Fluckiger E., Del Pozo E., 1980 - In:M ller EE (Ed) Neu- roactive drugs in endocrinology. Elsevier/North Holland Biomedical Press, Amsterdam, pages 169-190). Il a été découvert à présent de manière inattendue que des compositions pharmaceutiques contenant une association de dihydroergocristine (A) et d'a- dihydroergocryptine (B), dans des rapports adéquats, ont une action prononcée améliorant les processus cogni- tifs chez l'animal âgé, montrant soit un synergisme d'action par rapport aux- composants séparés soit une activité supérieure à celle de la dihydroergotoxine. L'aptitude de l'association de l'invention à améliorer les différents paramètres comportementaux de rats âgés, concernant surtout les processus cognitifs et l'humeur, soutient son indication dans les troubles vasculaires cérébraux et la dépression chez l'homme âgé. En fait, les altérations comportementales de l'ani- mal âgé corrigées par le traitement sont considérées comme un modèle valable des altérations similaires détectables chez l'homme âgé. Cette propriété doit être liée à la stimula- tion des récepteurs dopaminergiques, qui est manifeste- ment renforcée par l'administration simultanée des deux médicaments. L'association faisant l'objet de la présente invention a été également considérablement active sur la réduction des teneurs en prolactine sanguine accrues de manière pathologique chez l'homme. Cet effet peut être un soutien important de son action thérapeutique. Chez les patients âgés, présentant des altérations des fonctions cérébrales, comme des troubles du comporte- ment, de la mémoire, de la vigilance et du rythme du sommeil et de l'éveil, un état d'hyperprolactinémie peut être présent (Govoni S., 1983 Br. Med. J. 287 1107). Les proportions en poids les plus appropriées du composé A et du composé B conformément à la présente invention peuvent varier de 0,1 à 20 mg pour A et de 0,1 à 20 mg pour B. Les propriétés pharmacologiques de l'associa- tion faisant l'objet de la présente invention sont mentionnées de manière plus détaillée ci-dessous: 1. Activité au niveau du comportement Les effets maximums sur le comportement sont obtenus avec une association des deux médicaments dans le rapport 3:1, tant après administration aiguë qu'après une administration prolongée. Par exemple, on a porté sur le tableau i les effets de l'aministration sous-cutanée d'une dose unique de dihydroergocristine, de dihydroergocrypti- ne ou de leurs associations sur l'apprentissage de réponses conditionnées de rats âgés dans une boite à compartiments. TABLEAU 1 GROUPES EXPERIMENTAUX RECs ANIMAUX EN 2 APPRENTISSAGE Support 3,9 0,3 0,0 A 0,05 mg/kg 6,8 + 0,4* 20,0 A 0,1 mg/kg 9,1 + 0,4* 4Q,0* B 0,05 mg/kg 8,9 + 0,4* 40,0* B 0,1 mg/kg 9,1 + 0,4* 40,0* jA 0,05 + B 0,05 mg/kg. 12,0 + 0,5* 50,0* A 0,067 + B 0,033 mg/kg 13,8 + 0,6* 50, 0* A 0,033 + B 0,067 mg/kg 15,0 + 0,6* 60,0* A 0,075 + B 0,025 mg/kg 15,1 + 0,5* 50,0* 1) Réponses d'évitement conditionnées 2) % d'animaux répondant au critère d'apprentissage (5 RECs consécutifs) *p ( 0,05 par rapport aux témoins. Sur le tableau 2 suivant, on a porté au contraire les effets de l'administration sous-cutanée de dihydroergocristine, de dihydroergocryptine ou de leurs associations (à dose unique) sur le maintien des réponses conditionnées de rats âgés dans une chambre noire. TABLEAU 2 GROUPES EXPERIMENTAUX TEMPS DE LATENCE _ z (en secondes) Support 12,0 A 0,05 mg/kg 24,0* A O,1 mg/kg '58,5* B 0, 05 mg/kg 62,0* B O,1 mg/kg 60,2* A 0,05 + B 0,05 mg/kg 84,9* A 0,067 + B 0,033 mg/kg 80* A 0,033 + B 0,067 mg/kg 87,8* A 0,075 + B 0,025 mg/kg 75, 2* Les valeurs moyennes sont mentionnées. * Différence significative par rapport aux témoins (p 4 0,05 par le test de Mann-Whitney). L'administration prolongée maintient et renforce les effets déjà notables observés après une administration unique des composés. On a mentionné à titre d'exemples les effets de l'administration sous- cutanée de dihydroergocristine, de dihydroergocryptine ou de leurs associations pendant 10 jours sur l'appren- tissage de réponses conditionnées de rats âgés dans une boite à compartiments. TABLEAU 3 E.A ANIMAUX EN GROUPES EXPERIMENTAUX RECs1 APPRENTIS- SAGE2 Support 3,6 + 0,2 0,0 A 0,05 mg/kg/jour 7,6 + 0,3* 20,0 A 0,1 mg/kg/jour 11,5 + 0,5* 40,0** B 0,05 mg/kg/jour 11,9 + 0,4* 40,0** B 0,1 mg/kg/jour 12,1 + 0,4* 40,0** A 0,05 + B 0,05 mg/kg,'jour 14,0 + 0,6* 50, 0** A 0,067 + B 0,033 mg/kg/jour 13,9 + 0,6* 50,0** A 0,033 + B 0,067 mg/kg/jour 17,1 + 0,6* 60,0** A 0,075 + B 0,025 mg/kg/joui 13,7 + 0,5* 50, 0** 1) Réponses d'évitement conditionnées 2) % d'animaux répondant au critère d'apprentissage * p 4 0,05 par rapport aux témoins: test de Dunnett **p Sur le tableau 4 suivant, on a porté les effets de l'administration sous-cutanée de dihydro- ergocristine, de dihydroergocryptine ou de leurs associa- tions pendant 10 jours sur les stéréotypies induites par l'apomorphine chez le rat âgé. TABLEAU 4 GROUPES EXPERIMENTAUX STEREOTYPIES 1 (en secondes) 5.. Support 81,0 + 6,9 A 0,05 mg/kg/jour 122,2 + 7,0* A 0,1 mg/kgjour 141,2 + 8,1* B 0,05 mg/kg/jour - 146,3 + 8,2* B 0,1 mg/kg/jour 144,6 + 8,1* A 0,05 + B 0,05 mg/kg/jour 168,9 + 9,9* A 0,067 + B 0,033 mg/kg/jour 170,5 + 12,1* A 0,033 + B 0,067 mg/kg/jour 196,5 + 14,2* 1) Les valeurs mentionnées sont les valeurs moyennes + l'écart-type * Différence significative, compartivement aux témoins (p Activité hypoprolactinémique Afin de démontrer avec plus d'insistance l'action dopaminergique de l'association de l'invention, l'activité hypoprolactinémique a été évaluée chez l'homme. Un léger effet hypoprolactinémique des alcaloïdes di- hydrogénés de l'ergot, de nature et de durée moindres que celui induit par les agents dopaminergiques puisants, était déjà connu. De plus, les effets du mélange des quatre alcaloïdes dihydrogénés, mélange connu sous le nom de dihydroergotoxine et dont la compo- sition a déjà été mentionnée, étaient également connus. Les effets de ce mélange sur la prolactinémie chez le sujet volontaire sain sont les résultats des effets des composants séparés, conformément aux résultats de l'étude chez 6 sujets sains, mentionnés par Fluckiger et Del Pozo (1980) in M ller E.E. (Ed) Neuroactive drugs in endocrinology Elsevier/North Holland Biom. Press, Amsterdam, page 179: TRAITEMENT DOSE VOIE VPR* DUREE DE L'EFFET Dihydroergotoxine 2,5 mg os - 58 6 heures Dihydroergocornine 2,5 mg os 52 6 heures Dihydroergocristine 2,5 mg os - 53 6 heures odihydroergocryptine 2,5 mg os - 63 6 heures P-dihydroergocryptine 2,5 mg os - 54 6 heures Bromocriptine 2 mg os - 72 12 heures *% de la valeur basale de la prolactinémie Il a été découvert à présent de manière inattendue que l'association avec la seule dihydro- ergocristine améliore l'effet d'inhibition de la pro- lactine présenté par la dihydroergocryptine. Un essai sur 5 groupes de volontaires sains a été entrepris: on a administré aux sujets par injec- tion intraveineuse de la cimétidine.90 minutes après la prise orale, à plusieurs reprises et au hasard, de placebos et de doses posologiques des traitements pharmacologiques suivants: a-dihydroergocryptine seule; dihydroergocristine seule; a-dihydroergocryptine + dihydroergocristine dans le rapport 1:1; a-dihydroergo- cryptine + dihydroergocristine dans le rapport 1:2; dihydroergotoxine (contenant de la dihydroergocristine + a-dihydroergocryptine + 5-dihydroergocryptine + dihydro- ergocornine dans le rapport 3:2:1:3). Les résultats, exprimés en aires sous-tendant les courbes de concentration plasmatique (ng x m1-1 x h) de prolactine, O à 1 heure après l'injection intraveineuse de cimétidine sont portés sur le tableau 5 suivant: TABLEAU 5 TRAITEMENT N.VPR.uc DI75* (interval-i TRAITEMENT!Y (s.o.) ile confiance Valeur basale 9 5,6 (21) Cim'eétdine300 mg;.v.*Placebo os 9 12,1(474) *+ dihydroergocryptine 2 mg. 3 7,Z (2,1) 2,1 (1.7 - 3,2) * + dihydroergocryptine 3 mg 3 4,4(077 * + dihydroergocryptine 4,5mg. 3 2,S (016) Valeur basale 15 6,0 (2,4) Cimetidi.e,300 mg;.v.*Placebo os 15 12, 1(4,4) * + dihydroergocristine 3 mg. 3 17,9 (2,7> 5,0 (3,3 - 13,2) + dihydroergocristine 4,5mg. 6 1,7) + dihydroergocristine 6,75mg 6 5,3 _,...., Valeur basale 3 7,2 (3,3) C1timetdire 300 mg;.v. * Placebo os 3 11,6 (4,4) + (dihydroergocrypistine 1 mg. 3 5a7 (0,2) +{dihydroergocristine 1 mg 1,, 76 (3,4 - 21,) Vaeu ttn + dihydroergocryptine 1,5mg * 3 3,3 (1,9) due: 3,2 + dihydroergocristine 1,5mg. +dihydroergocryptine 2,25mg * 3 2,6. (0,7) + dihydroergocristine 2,25mg Valeur basale 4 4,3 (1,4) Ctimétidlne 300 mg.v. * Placebo os 4 9,4 (3,6) +dihydroergocryptine 0,67mg. 4 5,0 * dihydroergocryptine 1 mg 4 3,44 (13) Valeur atten- +rdihydroergocristine 2 mg 1,, due: 3,8 + dihydroergocryptine 1,5mg 4 2,2 (0,9) edihydroergocristine 3 mg Valeur basale 4 5,7 (1,4) f CIettdire 300 mg j.v. * Placebo os 4 11,2 (1,6) + dihydrocrgotoxine z * 4 tl1S (1,9) 3, 9 (3,1 - 5,3) + dihydroergotoxine 3 * 4 8,7 (1,7) + dihydroergotoxine 4,5 4 6,2 (2,0) * dose inhibant 75% de l'effet de la ciméti ine clo00 par rapport au placebo P L'effet hyperprolactinémique de la cimétidine et l'effet inhibiteur consécutif de la dihydroergocris- tine sont connus depuis longtemps (M. Poli et al., 1982 Horm. Metab. Res. 14: 616). Les résultats ci-dessus montrent que la dihydroergocryptine est également douée d'un effet d'inhibition similaire, avec une puissance environ double de celle de la dihydroergocristine. En outre, l'association dihydroergocryptine - dihydroergo- cristine a montré un effet de synergisme: en fait, l'activité de l'association à tous les dosages a eu un résultat supérieur à celui de la somme des activités des deux composants séparés. Les DI75 expérimentales de l'association sont en fait significativement inférieures aux valeurs attendues dans le cas de la somme simple des effets, calculés en moyennes géométriques pondérées des DI75 des composants séparés. Au contraire, le mélange constitué de dihydroergotoxine a présenté une activité intermédiaire entre celle de la dihydroergocristine et celle de l'adihydroergocryptine, significativement inférieure à celle de l'association de ces deux composés. L'association de l'invention est utilisée dans le traitement des troubles vasculaires cérébraux et des symptômes liés à ces troubles; hypertension, céphalées, troubles yasculaires périphériques et syndro- mes dus à un manque général de dopamine, comprenant les hyperprolactinémies. Les formes pharmaceutiques qui peuvent être utilisées en thérapeutique humaine comprennent des formes solides, comme les comprimés, les capsules, les sachets, les comprimés à implantation sous-cutanée, les pommades et les emplâtres médicamenteux, les ampoules, les suppositoires, et des formes liquides comme les sirops, les gouttes, les ampoules. Les voies d'adminis- tration qui peuvent être utilisées suivant la présente invention sont les voies orale et sublinguale, parentéra- le, rectale et sous-cutanée. La posologie la plus appropriée pour l'admi- nistration orale et l'administration sublinguale peut varier entre 0,5 et 20 mg pour A et 0,5 et 20 mg pour B. La posologie la plus appropriée pour l'administration parentérale peut varier entre 0,1 et 1 mg pour A et entre 0,1 et 1 mg pour B. La posologie la plus appropriée pour l'administration rectale et l'administration sous- cutanée peut varier entre 1 et 20 mg pour A et entre 1 et 20 mg pour B. Les exemples suivants sont présentés pour illustrer la présente invention, et A titre non limita- tif. Gouttes 100 ml contiennent: méthanesulfonate de dihydroergocristine 200 mg méthanesulfonate de dihydroergocryptine 100 mg saccharinate de sodium 250 mg propylèneglycol q.s; pour 100 ml Ampoules 1 ampoule contient: méthanesulfonate de dihydroergocristine 0,3 mg méthanesulfonate de dihydroergocryptine 0,15 mg propylèneglycol 100 mg acide méthanesulfonique q.s.pour pH 3 eau bidistillée q.s.pour 1 ml REVENDICATIONS 1. Compositions pharmaceutiques avant une activité agoniste de la dopamine et une activité o- lytique, pour le traitement des troubles liés au vieil- lissement cérébral, comme les troubles de la mémoire, de l'attention, de la vigilance, de l'humeur et du rythme du sommeil et de l'éveil, caractérisée par le fait qu'elle est constituée de dihydroergocristine (A) et de dihydroergocryptine (B), sous forme libre ou salifiée avec des acides acceptables du point de vue pharmaceuti- que. 2. Compositions pharmaceutiques suivant la revendication 1, constituées de méthanesulfonate de dihydroergocristine et de dihydroergocryptine. 3. Composition pharmaceutique suivant les revendications précédentes, caractérisée en ce que les composés A et B y sont présents en un poids allant de 0,1 à 20 mg pour A et de 0,1 à 20 mg pour B.