FR 2584074 A1 19870102 FR 8609373 A 19860627 l 2584074 ,6-Epoxy-7-oxabicycloheptane éthers utiles dans le traitement des thromboses La présente invention concerne des analogues de prostaglandines, à savoir des 5,6-époxy-7-oxabicycloheptane éthers qui sont des agents cardio-vasculaires utilisables, par exemple, dans le traitement des thromboses, et qui sont également utilisables comme agents anti-inflammatoires. Ces composés ont pour formule développée C H2-A-(CH2)n-COOR O ( CH) -X-R \ o y compris tous leurs stéréo-isomères, formule dans laquelle A est CH=CH- ou -(CH2)2, n est un nombre de 0 à 8, pest un nombre de 1 à 5, X est O ou (O)q o q est égal à 0, 1 ou 2; R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome de métal alcalin ou un sel de poly- hydroxylamine tel que le tris(hydroxyméthyl)amino méthane ou la glucamine, et R1 est un radical alkyle inférieur, aryle, aralkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur. Ainsi, les composés de l'invention comprennent les types suivants de composés: CH2-A- (CH) n-COOR (CH2) p-O-R CH2-A- ( CE2)n-COOR (CE2)p-S-R1 O/ (CH2.) -S-R 0 0 Le terme "alkyle inférieur" ou "alkyle", tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, comprend des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant jusqu'à 12 atomes de carbone, de préférence de 1 à 8 atomes de carbone, tels que les radicaux méthyle, éthyle, propyle, isopropyle, butyle, isobutyle, pentyle, hexyle, heptyle, 4,4-diméthylpentyle, octyle, 2,2,4-tri- méthylpentyle, nonyle, décyle, undécyle, dodécyle, leurs divers isomères à cha ne ramifiée, et les radicaux similaires, ainsi que ces mêmes radicaux comportant un substituant halogène ou halogéné, tels que les atomes de fluor, de brome, de chlore ou d'iode ou le radical tri- fluorométhyle, un substituant alcoxy, un substituant aryle, un substituant alkylaryle, un substituant haloaryle, un substituant cycloalkyle, un substituant alkylcycloalkyle, un substituant hydroxy, un substituant alkylamine, ou un substituant alkylthio. Le terme "cycloalkyle", soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, comprend des radicaux hydrocarbonés cycliques saturés contenant de 3 à 12 atomes de carbone, de préférence de 3 à 8 atomes de carbone, qui comprennent les radicaux cyclopropyle, cyclobutyle, cyclo- pentyle, cyclohexyle, cycloheptyle, cyclo-octyle, cyclodécyle et cyclododécyle, tous ces radicaux pouvant être substitués par 1 ou 2 atomes d'halogène, 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur et/ou alcoxy inférieur, un radical aryle, 1 ou 2 groupements hydroxy, 1 ou 2 radicaux alkylamine, ou 1 ou 2 radicaux alkylthio. Le terme "aryle" ou "Ar", tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre 4 2584074 groupement, désigne des radicaux aromatiques monocycliques ou bicycliques contenant de 6 à 10 atomes de carbone dans la partie cyclique, tels que les radicaux phényle, naphtyle, phényle substitué ou naphtyle substitué, le substituant du radical phényle ou naphtyle pouvant être constitué par 1 ou 2 radicaux alkyle inférieur, 1 ou 2 atomes d'halogène (chlore, brome ou fluor), 1 ou 2 radicaux alcoxy inférieur, 1 ou 2 groupements hydroxy, 1 ou 2 radicaux alkylamine, ou 1 ou 2 radicaux alkylthio. Le terme "aralkyle", "arylalkyle" ou "arylalkyle inférieur", tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux alkyle inférieur tels que ceux qui sont indiqués ci- dessus, portant un substituant aryle, tels que le radical benzyle. Le terme "alcényle inférieur" tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, dans la chaîne normale, qui comprennent une double liaison dans la chaîne normale, tels que les radicaux 2-propényle, 3-butényle, 2-butényle, 4-pentényle, 3-pentényle, 2-hexényle, 3-hexényle, 2-heptényle, 3- heptényle, 4-heptényle, 3-octényle, 3-nonényle, 4-décényle, 3-undécényle, 4-dodécényle, et les radicaux similaires. Le terme "alcynyle inférieur" tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie d'un autre groupement, désigne des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant de 2 à 12 atomes de carbone, de préférence de 2 à 6 atomes de carbone, dans la chaîne normale, qui comprennent une triple liaison dans la chaîne normale, tels que les radicaux 2-propynyle, 3-butynyle, 2-butynyle, 4-pentynyle, 3-pentynyle, 2-hexynyle, 3-hexynyle, 2-heptynyle, 3- heptynyle, 4-heptynyle, 3-octynyle, 3-nonynyle, 4-décynyle, 3-undécynyle, 4-dodécynyle, et les radicaux similaires. Le terme "halogène" ou "halo", tel qu'il est utilisé ici, soit en tant que tel soit en tant que partie 2584074 d'un autre groupement, désigne un atome de chlore, de brome, de fluor ou d'iode, le chlore ayant la préférence. Les termes "(CH2)n et "(CH2)p" comprennent des radicaux à chaîne droite ou ramifiée ayant de 1 à 8 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH2)n", et de 1 à 5 atomes de carbone dans la chaîne normale dans le cas de "(CH2)p et pouvant contenir un ou plusieurs substituants alkyle inférieur. Des exemples de groupements (CH2)n et (CH2)p comprennent CH2, -C-, CH, -CH-, CH2CH2, (CH2)3, (CH2)4, CH3 C2H5 CH3 CH3 3 -HC-CH2-' -C-CH2-, CH25 (CH2)6' (CH2) 7' CH3 CH3 - CH 3 CH3 CH3 HCH3 2H3 -CH2-CH-CH2-CH-, etc. CH3 cH3 On préfère les composés de formule I dans laquelle A est -CH=CH- ou -CH2-CH2-, n est un nombre de 3 à 5, p est égal à 1, X est un atome d'oxygène ou de soufre, R est un atome d'hydrogène, et R1 est un radical alkyle inférieur, tel que le radical propyle ou hexyle, un radical aryle, tel que le radical phényle, ou un radical aralkyle, tel que le radical benzyle. Les divers composés de l'invention peuvent être préparés de la façon indiquée ci-dessous. On peut préparer les 7-oxabicycloheptane éthers de formule I selon l'invention, dans laquelle X est un atome d'oxygène, p est égal à 1, A est -CH=CH- ou -CH2-CH2_, et n est un nombre de 0 à 8, c'est-à-dire les composés de formule IE CH 2-0-R1 en partant de l'alcool de formule II II 0O CH2 CH -O-R1 On peut préparer les composés de l'invention dans la formule desquels X est un atome d'oxygène, A est CH2-CH2 et n est un nombre de 0 à 8 en faisant subir à l'acide IG une hydrogénation en le traitant par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium et dans un solvant inerte tel que le tétrahydrofuranne, pour former l'acide de formule IH CH2-(CH2)2-(CH2)n-CO2H IH |H2-0-R1 On peut préparer les composés de formule I dans laquelle X est un atome de soufre, A est CH=CH et p est égal à 1 en partant du composé hydroxyméthylé de formule II IG o0 CH2-CH=CH-(CH2)n-CO2alkyle CE2OH auquel on fait subir une réaction de tosylation, en faisant réagir par exemple le composé hydroxyméthylé avec du chlorure de tosyle dans de la pyridine et du chlorure de méthylène, pour former le tosylate correspondant de formule III III CH2-CH=CH-(CH2)n-COOalkyle 0, CH -O-! CH3 O On fait ensuite réagir le tosylate III avec un thiol ou un mercaptan de formule B B HSR1 en présence de t-butylate de potassium et dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylsulfoxyde ou le di- méthylformamide, pour former les composés de l'invention, de formule IV I'V 4H - 1 CH 2-S-R On peut préparer les composés de l'invention dans la formule desquels p est égal à 1, X est un atome de soufre, A est CH2-CH2 et n est un nombre de O à 8, en faisant subir au composé hydroxyméthylé II une hydrogénation en traitant le composé II par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur tel que le palladium et dans un solvant inerte tel que le tétra- hydrofuranne, pour former le composé hydroxyméthylé de formule IIA IIA CH \ CH2H2XC H)n Co2alkyle O \ | CH2OH o On fait ensuite subir au composé IIA une réaction de tosylation, en faisant réagir par exemple le composé hydroxy- méthylé avec du chlorure de tosyle dans de la pyridine et du chlorure de méthylène, pour former le tosylate correspondant de formule IIIA IIIA CH2)nCO2alkyle 0o CH2os H3 o On fait ensuite réagir le tosylate IIIA avec un thiol ou un mercaptan de formule B ci-dessus, en présence de t-butylate 2584074 de potassium et dans un solvant tel que le tétrahydrofuranne, le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide, pour former les composés de l'invention de formule IK IK CH2-(CH2)2-(CH2)n -Co2H O/ \C H2-S-R1 O On peut préparer les composés de formule I dans laquelle p est un nombre de 2 à 5 en faisant subir au composé hydroxyméthylé de formule II dans laquelle A est CH=CH, ou au composé hydroxyméthylé de formule IIA dans laquelle A est -(CH2)2- IIA IIA/ C2- ( CH2) 2-( CH2)n-CO2alkyle O \ CH2OH O (formé en réduisant II en le traitant par de l'hydrogène en présence d'un catalyseur à base de palladium sur charbon) une oxydation de Collins en faisant réagir II ou IIA avec du trioxyde de chrome en présence d'un solvant basique tel que la pyridine ou le dichlorométhane, pour former un aldéhyde de formule V. V CH2-A-(cH2)n-COOalkyle o35'CHO (dans laquelle A est CH=CH ou CH -CH). lhà 2584074 On fait subir à l'aldéhyde V une séquence d'homologation, par exemple une réaction de Wittig avec (C6H5)3P Ci CH2OCH3, suivie d'une hydrolyse, (p - 1) fois, pour former un aldéhyde de formule VI VI d CH2 A(CH2)n-COOalkyle VI 2 2 o o (CH2))p-CHO 0 que l'on transforme en les composés de l'invention dans la formule desquels p est un nombre de 2 à 5 en réduisant l'aldéhyde VI à l'aide d'un agent réducteur tel que le boro- hydrure de sodium, dans un solvant tel que le méthanol, pour former un alcool ester de formule VII. Pour former les composés de formule I dans laquelle O X est S et S, on fait subir au dérivé sulfure de formule I 1' f O O dans laquelle X est un atome de soufre, une réaction d'oxydation, en le faisant réagir par exemple avec du per- iodate de sodium, en présence de méthanol et de tétrahydro- furanne, pour former le dérivé sulfinylé (S) et le dérivé O O sulfonylé (S) correspo ndants. On peut séparer les dérivés sulfinyléet sulfonylé par chromatographie ou par d'autres modes opératoires classiques de séparation. On forme le sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'un quelconque des acides de formule I selon la présente invention en faisant réagir une solution de cet acide, dans un solvant inerte tel que le méthanol, avec du tris(hydroxy- méthyl)aminométhane, et en éliminant ensuite le solvant par évaporation pour laisser subsister le sel voulu. Le composé hydroxyméthylé II de départ peut être préparé comme suit. On réduit une dione de formule C C c'est-à-dire l'anhydride 7-oxabicyclo[2.2.1]-5-heptène-2,3- dicarboxylique [Ber. 62, 554 (1929; Ann. 460, 98 (1928)], en la faisant réagir par exemple avec de l'hydrure de lithium et d'aluminium ou de l'hydrure de diisobutyl aluminium, en présence d'un solvant organique inerte tel que le tétrahydro- furanne, l'éther ou le toluène, à une température réduite, d'environ 78 C à environ 67 C, pour former un diol D de formule D CH20H. CH20H - 0 On fait subir au diol D une réaction de chloroformylation en le faisant réagir, en solution dans un solvant organique inerte comme décrit cidessus, avec du phosgène en présence d'un solvant tel que le tétrahydrofuranne, le toluène, le benzène ou le xylène, pour former un alcool de formule E E / fCH2-OCC1 CH2 OH 13 2584074 On dissout l'alcool E dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne ou l'éther, puis on le fait réagir avec une base organique telle que la pyridine, la triéthylamine, la N,N-diméthylamino- pyridine ou le diazabicyclo-undécane (DBU) à une température réduite, d'environ - 78 C à environ 25 C, pour former un carbonate cyclique de formule F O F CH2 C=O Fy CH2 O On fait ensuite subir au carbonate cyclique F une alcoolyse en faisant réagir F avec un alcanol (alkyl-OH) ayant de 1 à 12 atomes de carbone, tel que l'éthanol, le n-propanol, l'isopropanol, le butanol, le pentanol, l'hexanol, l'heptanol, l'octanol, le nonénol ou le décanol, y compris tous leurs différents isomères, de préférence l'alcool iso- propylique, en utilisant un rapport molaire du composé D à l'alcanol qui est situé dans l'intervalle d'environ 1:10 à environ 1:100, pour former un hydroxycarbonate de formule G CH2OH G C2 \ C \CH2 -OCOalkyle 2il O O (dans laquelle le radical alkyle contient de 1 à 12 atomes de carbone comme défini ici). Ensuite, on tosyle l'hydroxycarbonate G (ou on le protège d'une autre manière) en le faisant réagir (en solution dans du chlorure de méthylène et dans un solvant basique tel que la pyridine, la triéthylamine ou la diméthyl aminopyridine) avec du chlorure de tosyle ou un autre agent protecteur, tel que le chlorure de méthanesulfonyle (chlorure 14 2584074 de mésyle) et l'anhydride trifluorométhanesulfonique, pour former le tosylate de formule H ou un autre composé protégé H /CH2-OTosyle (ou autre groupement -- -5 X protecteur) - CH2-OCO-alkyle %0' On cyanate ensuite le tosylate H, dissous dans un solvant inerte tel que le diméthylsulfoxyde ou le diméthylformamide, en le faisant réagir avec un cyanure de métal alcalin tel que le cyanure de sodium ou le cyanure de potassum, en utilisant un rapport molaire du composé H au cyanure qui est situé dans l'intervalle d'environ 1:1 à environ 10:1, à une température élevée, d'environ 80 C à environ 130 C, dans une atmosphère inerte telle qu'une atmosphère d'argon, pour former le cyano- carbonate de formule J J 2-CN CH2-OCO-alkyle 2 i \ 0 On dissout le cyanocarbonate J dans un alcool tel que le méthanol ou l'éthanol et on le traite par un carbonate de métal alalin aqueux tel que le carbonate de potassium, à température réduite, pour former le cyano-alcool de formule C 2CH2CN K IT o 2584074 auquel on fait subir une réaction de formation d'éther tétra- hydropyranylique en faisant réagir le cyano-alcool K avec du dihydropyranne en présence d'un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène ou l'éther et d'une quantité catalytique d'acide para-toluènesulfonique, à température réduite, d'environ 0 C à environ 10 C, pour former l'éther tétrahydropyranylique de formule L CH2CN L* wCXC2-O O O On fait ensuite subir au composé L une réaction de formation d'époxyde en traitant une solution de L dans du chlorure de méthylène ou dans un autre solvant approprié par de l'acide méta-chloroperoxybenzoique, à température réduite, pour former un époxy-nitrile de formule M (qui est lui-même un composé nouveau) M X CH2CN O CH - O O On traite ensuite le composé M par de l'hydrure de diisobutyl aluminium (DIBALH) en présence d'un solvant inerte tel que le toluène ou le tétrahydrofuranne, à température réduite, d'environ - 70 à environ 85 C, pour former un époxy-aldéhyde de formule N CH2CHO N Cil 2-OI0CH- 0 0'-- On fait ensuite réagir l'époxy aldéhyde N, dans un solvant approprié tel que le tétrahydrofuranne, avec une suspension formée en mélangeant de l'halogénure de carboxy- alkyltriphénylphosphonium sec, de formule O (C6H5)3+eBr- (Cl2)n+lC OO dans du tétrahydrofuranne, avec du t-amylate de potassium dans du toluène, à température réduite, et on traite le produit de la réaction par du diazoalcane éthéré pour former l'ester de formule P CH 2-CH=CH-(CH2)nCOOR P CH2-O0 (dans laquelle R est un radical alkyle inférieur). On dissout le composé P dans du méthanol puis on l'hydrolyse en le traitant par un acide fort tel que l'acide chlorhydrique, la résine Amberlyst ou l'acide acétique, pour former l'alcool de formule II II CH2CH=CH-(CH2)n-COOR O / CH20H (dans laquelle R est un radical alkyle inférieur). Les composés de cette invention ont quatre centres d'asymétrie qui sont indiqués par les astérisques de la formule I. Mais il est évident que chacune des formules dessinées ci-dessus qui ne comporte pas d'astérisques représente cependant l'ensemble des stéréo-isomères possibles. Toutes les différentes formes stéréo-isomères entrent dans le champ d'application de l'invention. On peut préparer les diverses formes stéréo-isomères des composés de l'invention, à savoir les formes cis-exo, cis-endo et toutes les formes trans, ainsi que les paires stéréo-isomères, comme indiqué dans les exemples d'appli- cation qui suivent, et en utilisant les produits de départ et en suivant les modes opératoires qui sont indiqués dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.143.054. Des exemples de ces stéréo-isomères sont donnés ci-dessous. CH2-A-(CH2)n-CO2R Ia Ia (CH2) -X-R (cis-exo) 01 i H Ib -H O ( CE2)p-X-R1 (CH2)p (cis-endo) H --CH2-A-(CH2)nCO2R O H (trans) CH2-A-(CH2)n-CO2R Id H (trans) Le noyau des composés de l'invention est représenté sous la forme Ic ! 19 2584074 pour plus de commodité, mais on se rendra compte que le noyau des composés de l'invention pourrait être représenté sous la forme L0 Les composés de cette invention sont des agents cardio-vasculaires utilisables comme inhibiteurs d'agrégation plaquettaire, par exemple pour inhiber l'agrégation plaquettaire induite par l'acide arachidonique-(par exemple, pour le traitement des thromboses, telles que les thromboses coronaires ou cérébrales) et pour inhiber la broncho- constriction induite par l'asthme. Ce sont également des antagonistes sélectifs des récepteurs A2 de la thromboxane et des inhibiteurs sélectifs de la synthétase, et ils ont par exemple un effet vasodilatateur pour le traitement des ischémies du myocarde, telles que l'angine de poitrine. Les composés de l'invention sont également des inhibiteurs de la cyclo-oxygénase de l'acide arachidonique. En outre, les composés de l'invention sont utilisables comme analgésiques à la manière de l'aspirine et de l'indométhacine, comme l'indiquent les seuils de réaction à la pression dans l'oedème des pattes arrière [Ref: Winter et al, J. Pharmacol, Exp. Ther. 150:165, 1965] et comme agents anti-inflammatoires chez les mammifères, comme l'indique l'oedème induit par la carraghénine chez le rat [Ref: Winter et al., J. Pharmacol., Exp. Ther. 141:369, 1963]. On peut les utiliser pour réduire le gonflement, la sensibilité, la douleur et la rigidité des articulations dans des affections telles que la polyarthrite rhumatoïde. Les composés de cette invention peuvent également être utilisés en association avec un inhibiteur de la phosphodiestérase (PDE) de l'AMP cyclique, tel que la théophylline ou la papavérine, pour la préparation et la conservation de concentrés plaquettaires. 2584074 Les composés de l'invention peuvent être administrés par voie orale ou parentérale à diverses espèces mammifères connues pour être sujettes à de telles maladies, par exemple l'homme, le chat, le chien, et les mammifères similaires, à une dose efficace comprise dans l'intervalle posologique d'environ 1 à 100 mg/kg, de préférence d'environ 1 à 50 mg/kg, et notamment d'environ 2 à 25 mg/kg, en une dose unique ou en deux à quatre doses quotidiennes fractionnées. Les composés de l'invention peuvent également être administrés par voie locale à l'une quelconque des espèces mammifères précédentes, en quantités d'environ 0,1 à mg/kg, en une seule dose ou en deux à quatre doses quotidiennes fractionnées. Le principe actif peut être utilisé dans une composition telle que comprimé, capsule, solution ou suspension contenant d'environ 5 à environ 500 mg, par unité posologique, d'un composé ou d'un mélange de composés de formule I. On peut également les formuler de manière classique avec un véhicule ou un porteur, un excipient, un liant, un conservateur, un stabilisateur, un agent de flaveur, etc., physiologiquement acceptables, comme l'exige la pratique pharmaceutique acceptée. Comme indiqué également dans l'exposé qui précède, certains membres du groupe servent en outre d'intermédiaires pour la préparation d'autres membres du groupe. Les exemples suivants représentent des formes de réalisation préférées de l'invention. Toutes les températures sont exprimées en degrés Celsius. Exemple 1 Ester méthylique de l'acide [la,2g(5Z),3g,4a,5a,6a]-7-[5,6- époxy-3-[(hexylthio)-méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-1-yl]- -hepténoique A. 7-Oxabicyclo[2.2.1]-5-heptène-2,3-diméthanol A une suspension de 6,84 g (180 mmoles) d'hydrure de lithium et d'aluminium dans 200 ml de THF fraîchement distillé, refroidie dans un bain d'eau glacée, on a ajouté goutte à goutte une solution de 20 g d'anhydride 7-oxabi- 21 2584074 cyclo-[2.2.1]-5-heptène-2,3-dicarboxylique (120 mmoles) dans ml de THF sec, en une heure. Après l'addition, on a retiré le bain de refroidissement et on a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 heures. On a ensuite refroidi le mélange réactionnel dans un bain d'eau glacée et on a détruit l'excès d'hydrure en ajoutant lentement une solution fraîchement préparée de sulfate de sodium saturé. On a continué l'addition jusqu'à ce que tous les sels minéraux aient précipité sous la forme de solides granuleux blancs. On a ajouté du sulfate de magnésium anhydre au mélange réactionnel, et on a filtré. On a lavé soigneusement le résidu avec du chlorure de méthylène. On a repris le résidu dans 500 ml d'acétonitrile à 10 % dans de l'acétate d'éthyle, on a agité pendant 30 minutes, et enfin on a filtré. On a concentré l'ensemble du filtrat sous pression réduite. On a chromatographié le résidu brut dans une colonne de gel de silice. Par élution avec 50 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, puis avec de l'acétate d'éthyle pur, et enfin avec 10 % de méthanol dans de l'acétate d'éthyle, on a obtenu 17, 25 g de thiol sous la forme d'une huile visqueuse incolore. B. Carbonate de 7-oxabicyclo[2.2.1]-5-heptène-2,3- diméthanol A une solution de 16,73 g (107,4 mmoles) du diol de la Partie A dans 200 ml de THF fraîchement distillé, refroidie dans un bain d'eau glacée, on a ajouté goutte à goutte 90 ml d'une solution à 12,5 % en poids de phosgène dans du toluène (112,5 mmoles), en 45 minutes. On a agité le mélange réactionnel pendant encore 15 minutes, après quoi on y a fait barboter de l'argon pour éliminer l'excès de phosgène et l'acide chlorhydrique formé pendant la réaction. On a ensuite concentré le mélange réactionnel sous pression réduite. On aensuite dissous le monochloroformiate brut dans 250 ml de chlorure de méthylène et on a refroidi la solution à - 50 C dans un bain de glace sèche et d'acétone. On a ensuite ajouté goutte à goutte, en 20 minutes, une solution de 25 ml de pyridine dans 50 ml de chlorure de méthylène. Il 22 2584074 s'est immédiatement formé un précipité blanc. On a laissé reposer le mélange réactionnel à - 50 C pendant encore 30 minutes, après quoi on a retiré le bain de refroidissement et on a lavé soigneusement le mélange réactionnel avec de l'eau. On a séché la couche de chlorure de méthylène sur du sulfate de magnésium anhydre, on a filtré, et on a concentré le filtrat sous pression réduite. On a trituré le résidu brut avec de l'éther, on a refroidi à 0 C, et on a séparé par filtration le carbonate du titre qui avait précipité. On a ainsi obtenu 15,25 g du carbonate du titre sous la forme d'un solide cristallin blanc. C. 2-Hydroxyméthyl-3-isopropyloxycarbonyloxyméthyl-7- oxabicyclo[2.2.1]heptène A une suspension de 15,25 g (83,8 mmoles) du carbonate cyclique de la Partie B dans 200 ml d'alcool iso- propylique, on a ajouté, en agitant, 1 g d'acide para- toluènesulfonique. On a chauffé le mélange réactionnel au reflux pendant 8 heures, après quoi&on l'a refroidi et on a chassé l'isopropanol par distillation sous pression réduite. On a dissous le résidu brut dans du chlorure de méthylène et on a lavé avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium. On a extrait la couche aqueuse plusieurs fois avec du chlorure de méthylène. On a séché l'ensemble de l'extrait dans le chlorure de méthylène sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on l'a concentré sous pression réduite pour obtenir 22,53 g de l'isopropyloxycarbonate du titre sous la forme d'une huile visqueuse. D. 2-p-Toluènesulfonyloxyméthyl-3-isopropyloxycarbonyl- oxyméthyl-7-oxabicyclo[2.2.1]heptène A une solution de 22,53 g (84 mmoles) de l'iso- propyloxycarbonate de la Partie C dans 100 ml de pyridine, on a ajouté, en agitant, 19,2 g (101 mmoles) de chlorure de para-toluènesulfonyle à 05 C. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 24 heures, après quoi on l'a dilué avec du chlorure de méthylène et on l'a lavé soigneusement avec de l'eau, avec une solution saturée de sulfate de cuivre et enfin avec de l'eau. On a 23 2584074 extrait l'ensemble des couches aqueuses avec deux fractions de 200 ml de chlorure de méthylène. On a séché l'ensemble des extraits dans le chlorure de méthylène sur du sulfate de magnésium anhydre et enfin on a concentré sous pression réduite. On a trituré le résidu brut avec de l'éther, on a refroidi à 0 C, et on a séparé par filtration le tosylate du titre qui avait précipité (28,3 g). On a concentré la liqueur mère et on l'a chromatographiée dans une colonne de gel de silice pour obtenir encore 5,2 g du tosylate du titre à l'état cristallin (solvant d'élution: 15 à 30 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane). E. 2-Cyanométhyl-3-isopropyloxycarbonyloxyméthyl-7- oxabicyclo[2.2.1]heptène A une solution de 5,3 g (12,99 mmoles) du tosylate de la Partie D dans 50 ml de diméthylsulfoxyde sec, on a ajouté, en agitant, 1,28 g (26 mmoles) de cyanure de sodium en poudre. On a placé le mélange réactionnel sur un bain d'huile (température du bain 90-95 C) et on a chauffé pendant 2 heures. On a ensuite refroidi et on a dilué le mélange réactionnel avec 200 ml d'éther. On a ensuite lavé soigneusement avec de l'eau le mélange réactionnel. On a extrait l'ensemble des extraits aqueux avec deux fois 150 ml d'éther. On a ensuite séché la couche éthérée sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentrée sous pression réduite. On a chromatographié le résidu brut dans une colonne de gel de silice. Par élution avec 25 à 50 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, on a obtenu 2,58 g du cyano- carbonate du titre. F. 2-Cyanométhyl-3-hydroxyméthyl-2-oxabicyclo[2.2.1]heptène A une solution de 1 g de carbonate de potassium dans ml d'eau et 75 ml de méthanol, refroidie dans un bain d'eau glacée, on a ajouté, en agitant, une solution de 2,59 g du cyanocarbonate de la Partie E (9,8 mmoles) dans 10 mi de méthanol. Au bout de 15 minutes, on a retiré le bain de refroidissement et on a laissé reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant encore 6 heures, après quoi on l'a acidifié avec une solution aqueuse d'acide chlor- 24 2584074 hydrique 1 N. On a ensuite chassé la majeure partie du méthanol par distillation sous pression réduite. On a ensuite extrait le résidu de façon exhaustive avec du chlorure de méthylène (douze fois) (après l'avoir saturé de chlorure de sodium). On a séché l'ensemble de l'extrait organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentré sous pression réduite. On a chromatographié le résidu brut dans une colonne de gel de silice, en éluant avec à 50 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, puis avec de l'acétate d'éthyle pur, pour obtenir 1,23 g-du cyano-alcool. G. 2-Cyanométhyl-3-tétrahydropyranyloxyméthyl-7-oxabicyclo- [2.2.1]heptène On a traité une solution de 1,23 g (7,36 mmoles) du cyanoalcool de la Partie F dans 20 ml de chlorure de méthylène sec, par 800 ml (8,89 mmoles) de dihydropyranne et une quantité catalytique d'acide paratoluènesulfonique à 0-5 C. Au bout de 4 heures, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'éther et on l'a lavé avec une solution aqueuse. de bicarbonate de sodium. On a réextrait la couche aqueuse deux fois avec de l'éther. On a séché l'ensemble de l'extrait organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentré sous pression réduite. On a chromatographié le résidu brut dans une colonne de gel de silice, en éluant avec à 25 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, pour obtenir 1,61 g de l'éther tétrahydropyranylique du titre. H. 5,6-Epoxy-2-cyanométhyl-3-tétrahydropropyloxyméthyl-7- oxabicyclo[2.2.1]heptène On a traité une solution de 1,61 g (6,4 mmoles) du cyano-éther de la Partie G dans 20 ml de chlorure de méthylène sec, par 1,66 g d'acide méta-chloroperoxybenzoique pur à 80 % (9,6 mmoles) à 05 C. Au bout de quelques minutes, on a retiré le bain de refroidissement et on a laissé reposer le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 6 heures. On a ensuite dilué le mélange réactionnel avec de l'éther et on a décomposé l'excès de peracide en ajoutant une solution aqueuse de méta-bisulfite de sodium. Après avoir agité pendant 30 minutes, on a séparé la couche organique et 2584074 on a extrait la couche aqueuse deux fois avec du chlorure de méthylène. On a séché l'ensemble de l'extrait organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentré sous pression réduite. Par purification par chromatographie dans une colonne de gel de silice (solvant d'élution: 25 à 67 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane), on a obtenu 1,58 g de l'époxyde du titre. * I. 5,6-Epoxy-2-formylméthyl-3-tétrahydropyranyloxyméthyl- 7-oxabicyclo[2.2.1]heptène A une solution de l'époxy-nitrile de la Partie H (1,57 g, 5,88 mmoles) dans 25 ml de toluène, refroidie à - 78 C dans un bain de glace sèche et d'acétone, on a ajouté, en agitant, 6,8 ml d'une solution à 25 % en poids d'hydrure de diisobutyl aluminium dans du toluène (12 mmoles environ), goutte à goutte en 5 minutes. Au bout de 4 heures à 78 C, on a détruit l'excès d'hydrure en ajoutant goutte à goutte 1 ml d'acide acétique glacial. On a retiré le bain de refr oidissement et on a ajouté 20 g de gel de silice au mélange réactionnel, en agitant, puis 1,5 ml d'eau goutte à goutte. On a continué l'agitation pendant 30 minutes, après quoi on a filtré le mélange réactionnel et on a lavé le gel de silice résiduel successivement avec du THF, de l'acéto- nitrile à 5 % dans l'acétate d'éthyle, et enfin avec de l'acétone. On a concentré l'ensemble du filtrat sous pression réduite et on a chromatographié le résidu brut dans une colonne de gel de silice. Par élution avec 50 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, puis avec de l'acétate d'éthyle pur, on a obtenu 1,16 g de l'époxy-aldéhyde du titre, qui cristallisait au repos à - 20 C. J. Ester méthylique de l'acide [1a,25(5Z),3,4a,5a,6a]-7- [5,6-époxy-3-(tétrahydropyranyloxyméthyl)-7-oxabicyclo- [2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On a traité goutte à goutte une suspension de 5,77 g de bromure de carboxybutyltriphénylphosphonium fraîchement séché (13,03 mmoles), dans 50 ml de THF fraîchement distillé, refroidie dans un bain d'eau glacée, par 12 ml d'une solution 1,5 M de t- amylate de potassium dans du toluène (19,2 mmoles). On a agité la suspension jaune orangé à 0 C pendant minutes, et enfin à la température ambiante pendant une heure, après quoi on l'a refroidie à - 20 C et on a ajouté goutte à goutte, en plusieurs minutes, une solution de 2,33 g de l'époxy-aldéhyde de la Partie I (8,69 mmoles) dans ml de THF sec. On a observé une décoloration instantanée de la solution d'ylure. On a agité le mélange réactionnel à - 20 C pendant deux heures, après quoi on l'a réchauffé à 0 C et on l'a abandonné pendant 15 minutes, avant de lui ajouter de l'acide acétique glacial. On a ensuite dilué le mélange réactionnel avec de l'éther et on l'a lavé avec de l'eau. On a lavé l'extrait éthéré plusieurs fois avec une solution saturée de bicarbonate de sodium. On a ensuite lavé avec de l'éther (deux fois) l'ensemble de l'extrait aqueux. On a ensuite acidifié avec précaution la couche aqueuse avec de l'acide chlorhydrique aqueux 1 N, jusqu'à pH 2. On l'a ensuite extraite avec de l'éther, puis avec du chlorure de méthylène. On a séché l'ensemble des extraits dans l'éther et le chlorure de méthylène sur du sulfate de magnésium anhydre et on les a concentrés sous pression réduite. On a dilué le résidu brut avec 75 ml d'éther, on a refroidi dans un bain d'eau glacée, et on a ajouté goutte à goutte une solution de diazométhane éthéré jusqu'à ce que la couleur persiste. Au bout de 30 minutes, on a éliminé l'excès de diazométhane en faisant barboter de l'argon dans le mélange réactionnel. On l'a ensuite concentré, et on a chromatographié le résidu brut dans une colonne de gel de silice. Par élution avec 15 à 40 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, on a obtenu 1,27 g du Z-ester du titre (contaminé par 10 à 15 % de 5E-ester indésirable). K. Ester méthylique de l'acide [1a,2i(5Z),3e,4a,5a,6a]-7- [5,6-époxy-3-hydroxyméthyl-7-oxabicyclo[2.2.1lhept-2- yl]-5-hepténoique A une solution de 1,27 g (3,46 mmoles) de l'éther tétrahydropyranylique de la Partie J dans 30 ml de méthanol, on a ajouté, en agitant, 250 mg de résine Amberlyst 15 en poudre sèche. Au bout de 6 heures à la température ambiante, on a dilué le mélange réactionnel avec de l'éther et on a ajouté du sulfate de magnésium anhydre. On a ensuite filtré, et on a lavé soigneusement le solide résiduel avec de l'éther. On a séché l'ensemble de l'extrait organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentré sous pression réduite. On a chromatographié le résidu brut dans une colonne de gel de siiice, en éluant avec 50 à 75 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, pour obtenir 892 mg de l'alcool ester du titre. L. Ester méthylique de l'acide [1a,25(5Z),3p,4a,5a,6a]-7- [5,6-époxy-3-[tosyloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl-5-hepténoique A 116 mg (0,41 mmole) de l'alcool de la Partie K dans 2 ml de pyridine à 25 C, on a ajouté 156 mg (0,82 mmole, 2 équiv.) de chlorure de toluènesulfonyle. Après avoir agité à 25 C pendant 5 heures, on a dilué le mélange avec 40 ml d'éther et on l'a lavé avec trois fractions de ml d'une solution saturée de sulfate de cuivre, et avec. deux fractions de 10 ml d'eau. On a séché la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentrée pour obtenir 190 mg d'une huile brute qui se composait du tosylate du titre et d'un peu de chlorure de tosyle. M. Ester méthylique de l'acide [1a,20(5Z),3t,4a,5a,6a]-7- [5,6-époxy-3-[(hexylthio)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]- hept-2-yl]-5-hepténoique A une suspension de 200 mg (1,78 mmole, 3,9 équiv.) de tert-butylate de potassium dans 6 ml de tétrahydrofuranne sec à 25 C, on a ajouté 542 mg (4,6 mmoles, 10 équiv.) de 1-hexanethiol. Après avoir agité à 25 C pendant 30 minutes, on a ajouté une solution de 222 mg (0,46 mmole environ) du tosylate de la Partie L à l'état brut, dans 4 ml de THF sec, et on a chauffé le mélange au reflux pendant 30 minutes. On a ensuite refroidi le mélange à 25 C et on l'a dilué avec 50 ml d'éther. On a lavé la solution éthérée avec deux fractions de 10 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium et avec ml d'eau. On a séché la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentrée. On a purifié le 28 2584074 résidu dans une colonne de gel de silice, en utilisant comme solvant d'élution 20 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, pour obtenir 124 mg de l'ester du titre sous la forme d'une huile. Exemple 2 Acide [la,2g(5Z),35,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(hexylthio)- méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution de 124 mg (0,32 mmole) de l'ester de l'Exemple 1 dans 4,5 ml de THF sec, saturée d'argon, à 25 C, on a ajouté 1,5 ml d'une solution d'hydroxyde de lithium 1 N (1,5 mmole, 5 équiv.). Après avoir agité à 25 C pendant 20 heures, on a concentré le mélange réactionnel. On a dilué le résidu avec 5 ml d'eau et on a acidifié à pH 3 avec une solution saturée d'acide oxalique. On a extrait la solution aqueuse avec trois fractions de 20 ml d'éther. On a lavé l'ensemble de la couche organique avec deux fractions de ml d'eau et on a séché sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on a concentré pour obtenir 120 mg d'un solide huileux brut. On a recristallisé celui-ci dans un mélange de méthanol et d'éther pour obtenir 77 mg du produit du titre sous la forme d'un solide blanc. CCM: gel de silice; mélange 2:1 d'acétate d'éthyle et d'hexane; Rf 0,4 environ. Analyse: calc. pour C20H3204S: C, 65,18; H, 8,75; S, 8,70 Trouvé: C, 65,31; H, 8,72; S, 8,52. Exemple 3 Acide [1a,25(5Z),3e,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(hexyloxy)- méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-y -5-hepténoique On a fait distiller un mélange de 40 mg de potasse en poudre (0,71 mmole, 5 équiv.) dans 10 ml de xylène sec jusqu'à ce qu'il reste 5 ml environ de solution. A la solution restante refroidie, on a ajouté une solution de ml (0,14 mmole) de l'alcool de la Partie K de l'Exemple 1 et 122 mg (0,71 mmole, 5 équiv.) de mésylate d'hexyle dans ml de xylène sec. On a chauffé le mélange résultant au reflux pendant 10 minutes, puis on l'a refroidi à 25 C et on 29 2584074 l'a dilué avec 50 ml d'éther. On a lavé la solution éthérée avec deux fractions de 10 ml d'acide chlorhydrique l N et avec 10 ml d'eau. On a réextrait la couche aqueuse avec 10 ml d'éther. On a séché l'ensemble de la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentré pour obtenir 40 mg d'une huile brute. On a procédé à une seconde expérience, dans les mêmes conditions que précédemment, en partant de 60 mg (0,21 mmole) de l'alcool de la Partie K de l'Exemple 1, pour obtenir 70 mg d'un produit brut. On a rassemblé les produits bruts provenant des deux expériences précédentes et on les a purifiés dans une colonne de gel de silice, en utilisant comme solvant d'élution 50 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, pour obtenir 72,8 mg du produit du titre sous la forme d'une huile. CCM: gel de silice; acétate d'éthyle; Rf 0,65 environ. Analyse: calc. pour C20H3505: C, 68,15; H, 9,15 Trouvé: C, 68,36; H, 8,94. Exemple 4 Ester méthylique de l'acide [1g,2a(Z),3a,40,5a,6a]-7-[5,6- époxy-3-[(propylthio)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique A une suspension de 81 mg (0,72 mmole, 4,2 équiv.) de tertbutylate de potassium dans 2 ml de tétrahydrofuranne sec à 25 C, on a ajouté 129 mg (1,7 mmole, 10 équiv.) de 1- propanethiol. Après avoir agité à 25 C pendant 30 minutes, on a ajouté une solution de 60 mg (0,17 nmmnole) du omeposé de. la Partie L de l'Exeqple 1 dans 1 ml de THF sec, et on a chauffé le mélange au reflux pendant 30 minutes. On a ensuite refroidi le mélange à 25 C et on l'a dilué avec 20 ml d'éther. On a lavé la solution éthérée avec deux frac- tions de 5 ml d'une solution saturée de bicarbonate de sodium, puis avec 5 ml d'eau. On a séché la couche organique sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentrée. On a purifié le résidu dans une colonne de gel de silice, en utilisant comme solvant d'élution 20 % d'acétate d'éthyle dans de l'hexane, pour obtenir 60 mg de l'ester du titre sous la forme d'une huile. 2584074 Exemple 5 Acide [1i,2a(Z),3a,45,,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3- (propylthio)méthyll]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique A une solution de 60 mg (0,17 mmole) de l'ester de l'Exemple 4 dans 1,7 ml de THF sec, saturée d'argon, à 25 C, on a ajouté 1,7 ml (1, 7 mmole, 10 équiv.) d'une solution d'hydroxyde de lithium 1 N. Après avoir agité à 25 C pendant heures, on a concentré le mélange réactionnel. On a dilué le résidu avec 3 ml d'eau et on l'a acidifié à pH 3 avec une solution saturée d'acide oxalique. On a extrait la solution aqueuse avec trois fractions de 10 ml d'éther. On a lavé l'ensemble de la couche organique avec deux fractions de ml d'eau, puis on l'a séché sur du sulfate de magnésium anhydre et on l'a concentré pour obtenir 54 mg d'un solide huileux brut. On a recristallisé celui-ci dans un mélange de méthanol et d'éther pour obtenir 38,2 mg du produit du titre sous la forme d'un solide blanc. CCM: gel de silice; 5 % de méthanol dans du chlorure de % méthylène; Rf 0,5 environ. Analyse: calc. pour C17H2604S: C, 62,55; H, 8,03; S, 9,82 Trouvé: C, 62,46; H, 8,12; S, 9,58. Exemple 6 Acide (la,25,3f,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-[(hexyloxy)-méthyl]- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique On dissout le composé de l'Exemple 3 (192 mg, 0,54 mmole) dans 5 ml d'acétate d'éthyle avec plusieurs gouttes d'acide acétique, et on hydrogène avec du palladium sur charbon pour former le composé du titre. Exemple 7 Acide [1a,2i(5Z),35,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-(méthyloxy)- méthyll-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant le méthanesulfonate de nhexyle par le méthanesulfonate de méthyle, on obtient le composé du titre. Exemple 8 Acide (la,2e,3g,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-(butyloxy)méthyl]- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthane- sulfonate de n-butyle, on obtient le composé du titre. Exemple 9 Acide [1a,2g(5Z),33,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(octyloxy)- méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant le méthanesulfonate de nhexyle par le méthanesulfonate de n-octyle, on obtient le composé du titre. Exemple 10 Acide [1a,23(5Z),3e,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(phényloxy)- méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-5-hepténoigue (a) On ajoute du phénol (1 mmole) à une solution de triphénylphosphine (1 mmole), de diéthylazodicarboxylate (1 mmole) et de l'alcool du titre K de l'Exemple 1 (1 mmole) dans 25 ml de THF, et on agite sous atmosphère d'argon pendant 48 heures à 23 C. On concentre le mélange réactionnel sous vide. On triture le résidu avec de l'éther et on sépare les solides. On concentre le filtrat sous vide et on le chromatographie sur gel de silice pour obtenir l'ester méthylique de l'acide [1a,21(5Z),31,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3- [(phényloxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique. (b) En suivant le mode opératoire indiqué dans l'Exemple 2, on transforme l'ester obtenu dans la Partie (a) en le composé du titre. Exemple 11 Acide [la,25(5Z),3g,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(éthyloxy)- méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthane- sulfonate d'éthyle, on obtient le composé du titre. Exemple 12 Acide [1a,25(5Z)13ç,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(benzyloxy)- méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant le méthanesulfonate de nhexyle par le méthane- sulfonate de benzyle, on obtient le composé du titre. Exemple 13 Acide (1a,25,35,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-[(benzyloxy)méthyl]- 7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 6, mais en remplaçant l'acide de l'Exemple 3 par l'acide de l'Exemple 12, on obtient le composé du titre. Exemple 14 Acide [1a,25(5Z),3I,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(cyclohexyl- oxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthane- sulfonate de cyclohexyle, on obtient le composé du titre. Exemple 15 Acide [1a,23(5Z),35,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(cyclopentyl- oxy)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthane- sulfonate de cyclopentyle, on obtient le composé du titre. Exemple 16 Acide (1a,25,3I,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-[(cyclohexyloxy)- méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 6, mais en remplaçant l'acide de l'Exemple 3 par l'acide de l'Exemple 14, on obtient le composé du titre. Exemple 17 Acide [1a,25(5Z).38,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[2-(hexyloxy)- éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [1a,20(5Z),35,4a,5a,6a]-7- [5,6-époxy-3-formyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique 33 2584074 A une suspension de 325 mg de chlorochromate de pyridinium et de 325 mg de Celite dans 20 ml de chlorure de méthylène sec, on a ajouté, en agitant, une solution de 211 mg de l'alcool ester de la Partie K de l'Exemple 1 (0,75 mmole) dans 2 ml de chlorure de méthylène. Au bout de 4 heures à la température ambiante, on a dilué le mélange réactionnel avec 100 ml d'éther et on l'a filtré sur un tampon de Florisil. On a lavé le Florisil à plusieurs reprises avec de l'éther et de l'acétate d'éthyle. On a lavé avec de l'eau l'ensemble de l'extrait organique, on l'a séché sur du sulfate de magnésium anhydre, puis on l'a concentré sous pression réduite pour obtenir 174 mg de l'aldéhyde du titre. B. Acide [1a,25(5Z),3e,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-(2-oxo)- éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique Dans un ballon à trois cols et à fond rond de ml, sec, contenant un barreau d'agitation, on ajoute 12,9 g (37,7 mmoles) de chlorure de méthoxyméthyltriphényl- phosphonium ((C6H5)3P -CH2OCH3Cl) séché et 235 ml de toluène distillé (conservé sur tamis moléculaire). On agite la suspension résultante dans un bain de glace, sous argon, jusqu'à ce qu'elle soit froide, puis on ajoute goutte à goutte une solution 1,55 M de 18,3 ml (28,3 mmoles) de t- amylate de potassium dans du toluène. Il se forme une solution rouge vif que l'on agite à 0 C pendant encore 35 minutes. On ajoute ensuite une solution de 18,8 mmoles de l'aldéhyde de la Partie A dans 60 ml de toluène, au moyen d'une ampoule à robinet, en 35 minutes, en laissant en place le bain de glace. On stabilise ensuite le mélange réactionnel en lui ajoutant 2,3 g (39 mmoles) d'acide acétique dans 5 ml d'éther. On verse immédiatement le mélange réactionnel dans ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium, et on l'extrait avec quatre fois 200 ml d'éther. On lave l'ensemble des phases éthérées avec une solution saturée de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium, et on concentre pour obtenir une huile jaune dans un solide cristallin blanc (oxyde de phosphine). On triture le solide blanc avec de l'acétate d'éthyle, et on purifie la liqueur mère par chromatographie dans une colonne de silice LPS-1 pour obtenir le composé du titre. C. Ester méthylique de l'acide [1a,2g(5Z),35,4a,5a,6a]-7- [5,6-époxy-3-(2-(hydroxyéthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5hepténoique On traite l'aldéhyde (1,47 g, 5 mmoles) de la Partie B dans 50 ml de méthanol, par du borohydrure de sodium (0,19 g, 5 mmoles) sous atmosphère d'argon à 0 C. Après avoir agité à 0 pendant une heure, on stabilise le mélange réactionnel en lui ajoutant de l'acide chlorhydrique 2 N (jusqu'à pH 2). On chasse le méthanol sous vide et on reprend le mélange réactionnel dans de l'éther. On lave la solution éthérée avec une solution saturée de bicarbonate de sodium, une solution saturée de chlorure de sodium, puis on sèche sur sulfate de magnésium. On fait évaporer l'éther pour obtenir le composé du titre C. D. Acide [1,2a(Z),3a,45]-7-[3-(2-hexyloxy)éthyl]-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En sgivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans l'Exemple 3 par l'alcool de la Partie C ci-dessus, on obtient le composé du titre. Exemple 18 Acide [la,25(5Z),35,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[2-(benzyloxy)- éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 17, mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthane- sulfonate de benzyle, on obtient le composé du titre. Exemple 19 Acide [la,25(5Z),30,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[2-(cyclopentyl- oxy)éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 17, mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthane- sulfonate de cyclopentyle, on obtient le composé du titre. 2584074 Exemple 20 Acide [la,2gi(5Z),31,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[2-(cyclohexyl- oxy)éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yll-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 17, mais en remplaçant le méthanesulfonate de nhexyle par le méthane- sulfonate de cyclohexyle, on obtient le composé du titre. Exemple 21 Acide [la,25(5Z),39,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[4-(hexyloxy)- butyl]-7-oxabicyclo[2.2.I]hept-2-yl]-5-hepténoique A. Ester méthylique de l'acide [la,2g(5Z),3i,4a,5a,6a]-7- [5,6-époxy[3-(3-oxo)propyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de la Partie B de l'Exemple 17, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [1a,2J(55,33,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-[3-formyl]-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique par l'ester méthylique de l'acide [1a,25(5Z),33,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy- [3-(2-oxo)éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique, on obtient le composé du titre A. B. Ester méthylique de l'acide [1a,2g(5Z),35,4a,5a,6a]-7- [5,6-époxy-3-(4-oxo)butyl-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- -hepténoique En suivant le mode opératoire de la Partie B de l'Exemple 17, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [la,23(5Z),3g,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy43-formyl]-7- oxabicyclo[2.2.1]Jhept-2-yl]-5-hepténoique par l'aldéhyde de la Partie A ci-dessus, on obtient le composé du titre B. C. Ester méthylique de l'acide [la,2g(5Z),35,4a,5a,6a]-7- [5,6-époxy-3-(4-hydroxybutyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept- 2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de la Partie C de l'Exemple 17, mais en remplaçant l'ester méthylique de l'acide [1a,2g(5Z),3g,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-(2-oxo- éthyl)-7-oxabicyclo-[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique par l'aldéhyde du titre B ci-dessus, on obtient l'alcool du titre C. D. Acide [la,2g(5Z),31,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[4-(hexyl- 36 2584074 oxy)butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans l'Exemple 3 par l'alcool de la Partie C ci-dessus, on obtient le composé du titre. Exemple 22 Acide [la,25(5Z),3g,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[4-(cyclohe yl- oxy)butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 21, mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthane- sulfonate de cyclohexyle, on obtient le composé du titre. Exemple 23 Acide [la,21(5Z),33,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[4-(phényloxy)- butyl]-7-oxabicyclo[2.2.l]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 10 et 21, mais en remplaçant l'acide [1a,2j(5z),3g,4a,5a,6a]-7-[5,6- époxy-3-(hydroxyméthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique par l'ester méthylique de l'acide [la,2g(5Z),- 3j,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-(4-hydroxybutyl)-7-oxabicyclo-. [2.2.1]hept-2yl]-5-hepténoique, on obtient le composé du titre. Exemple 24 Acide [la,25(5Z),31,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[4-(benzyloxy)- butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 21, mais en remplaçant le méthanesulfonate de n-hexyle par le méthane- sulfonate de benzyle, on obtient le composé du titre. Exemple 25 Sel de tris(hydroxyméthyl)aminométhane de l'acide [la,25r (5Z),35,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(hexyloxy)méthyl]-7-oxabi- cyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique On traite une solution du composé formé dans l'Exemple 3, dans du méthanol, par un équivalent de tris- (hydroxyméthyl)aminométhane. On chasse le solvant par évaporation pour obtenir le composé du titre. Exemple 26 Acide [la,25(5Z),3g,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[méthyl- thio)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl-5-hepténoigue En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le méthyl mercaptan, on obtient le composé du titre. Exemple 27 Acide [lt,25(5Z),33,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(décylthio)- méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le décylmercaptan, onobtient le composé du titre. Exemple 28 Acide (la,2I,3t,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-[(butylthio)- méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 6, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le butylmercaptan, on obtient le composé du titre. Exemple 29 Acide [1a,2g(5Z),3g,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy[(octylthio)- méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 1-octanethiol, on obtient le composé du titre. Exemple 30 Acide [la,2e(5Z),3f,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(phénylthio)- méthyl)-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre. Exemple 31 Acide (1a,2 ,3e,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-[(phénylthio)- méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1, 2 et 6, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le phényl- mercaptan, on obtient le composé du titre. Exemple 32 Acide [la,2I(5Z),39,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(éthylthio)- 38 2584074 méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par l'éthylmercaptan, on obtient le composé du titre. Exemple 33 Acide [la,2g(5Z),35,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(benzylthio)- méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-Vl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le benzylmercaptan, on obtient le produit du titre. Exemple 34 Acide [la,25(5Z),3 ,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(cyclohexyl- thio)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoigue En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclohexyl- mercaptan, on obtient le composé du titre. Exemple 35 Acide (la,2I,3,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-[(cyclohexylthio)- méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1, 2 et 6, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclohexyl mercaptan, on obtient le produit du titre. Exemple 36 * Acide [la,25(5Z),35,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[2-(hexyl- thio)éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 17, 1 et 2, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans l'Exemple 1 par l'alcool de la Partie C de l'Exemple 17, on obtient le composé du titre. Exemple 37 Acide (la,25,3I,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-[2-(hexylthio)- éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.i]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 17, 6, 1 et 2, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans la Partie L de l'Exemple 1 par l'alcool de la Partie C de l'Exemple 17, on obtient le composé du titre. 39 2584074 Exemple 38 Acide [la,23(5Z),3,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[2-(phényl- thio)éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique - En suivant le mode opératoire des Exemples 17, 1 et 2, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans la Partie L de l'Exemple 1 par l'alcool de la Partie C de l'Exemple 17, et en remplaçant le 1-hexanethiol (de l'Exemple 1) par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre. Exemple 39 Acide (1a,23,3j,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-[2-(phénylthio)- éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 6, 17, 1 et 2, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans la Partie L de l'Exemple 1 par l'alcool de la Partie C de l'Exemple 17, et en remplaçant le 1-hexanethiol (de l'Exemple 1) par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre. Exemple 40 Acide [1a,25(5Z),35,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[2-(benzylthio)- éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 17 et 1, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans la Partie L de l'Exemple 1 par l'alcool de la Partie C de l'Exemple 17, et en remplaçant le 1-hexanethiol (de l'Exemple 1) par le benzylmercaptan, on obtient le composé du titre. Exemple 41 Acide [la,21(5Z),3g,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[2-(cyclo- pentylthio)éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 17, 1 et 2, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans la Partie L de l'Exemple 1 par l'alcool de l'Exemple 17B, et en remplaçant le 1-hexanethiol (de l'Exemple 1) par le cyclopentyl- mercaptan, on obtient le composé du titre. Exemple 42 Acide [la,2e(5Z),35,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[2-(cyclohexyl- thio)éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique 2584074 En suivant le mode opératoire des Exemples 17 et 1, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans la Partie L de l'Exemple 1 par l'alcool de l'Exemple 17 C, et en remplaçant le 1-hexanethiol (de l'Exemple 1) par le cyclohexylmercaptan, on obtient le produit du titre. Exemple 43 Acide [la,25(5Z),3I,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[4-(hexylthio)- butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoiquee En suivant le mode opératoire des Exemples 21, 1 et 2, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans l'Exemple A par l'alcool de la Partie C de l'Exemple 21, on obtient le composé du titre. Exemple 44 Acide [la,25(5Z),31,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[4-(cyclohexyl- thio)butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoîque En suivant le mode opératoire de l'Exemple 43, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclohexylmercaptan, on obtient le composé du titre. Exemple 45 Acide [1a,2g(5Z),35,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[4-(phénylthio)- butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 43, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre. Exemple 46 Acide [la,23(5Z),3f,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[4-(benzyl- thio)butyl1]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoigue En suivant le mode opératoire de l'Exemple 43, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le benzylmercaptan, on obtient le composé du titre. Exemples 47 et 47A Ester méthylique de l'acide [1a,2p(5Z),30,4a,5a,6a]-7-[5,6- époxy-3-[(hexylsulfinyl)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-hepténoique (Exemple 47) et Ester méthylique de l'acide [1a,2g(5Z),3I,4a,5a,6u]-7-[5,6- époxy-3-[(hexylsulfonyl)méthyll-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-hepténoique (Exemple 47A) A une solution de 657 mg (1,72 mmole) d'ester méthylique d'acide [1a,25(5Z),3g,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3- [(hexylthio)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique (préparé comme décrit dans l'Exemple 1) dans 6,78 ml de méthanol, à 0 C, on ajoute goutte à goutte, en 4 minutes, 8,37 ml d'une solution aqueuse 0,5 M de periodate de sodium. On ajoute ensuite 2 ml de tétrahydrofuranne et on agite le mélange réactionnel résultant à la température ambiante pendant 15 heures. On sépare par filtration le précipité qui se forme et on le lave avec trois fois 50 ml d'éther. On lave le filtrat avec 60 ml d'une solution aqueuse saturée de bicarbonate de sodium et on sèche sur du sulfate de magnésium anhydre. Par concentration sous vide, on obtient un produit brut huileux. On chromatographie celui-ci sur gel de silice 60, en utilkisant 0,5 à 1,0 % de méthanol dans du chlorure de méthylène comme éluant, pour obtenir les produits du titre. Exemple 48 Acide [1a,25(5Z),31,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(hexyl- sulfinyl)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution agitée de 163 mg (0,41 mmole) d'ester méthylique d'acide [1a,25(5Z),3J,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3- [(hexylsulfinyl)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique (Exemple 47) dans 20,3 ml de THF et 3,09 ml d'eau, sous argon, on ajoute 3,90 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium. On purge ce mélange énergiquement avec de l'argon pendant 10 minutes et on agite à la température ambiante pendant 6 heures. On acidifie le mélange réactionnel à pH 4 en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique. On sature la solution résultante de chlorure de sodium solide et on extrait avec quatre fois 50 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium l'ensemble des extraits dans l'acétate d'éthyle, on filtre et on concentre sous vide pour obtenir 165 mg d'acide brut. On effectue une purification par chromatographie éclair sur 20 g de gel de silice 60 en utilisant comme éluant 3 % de méthanol dans du chlorure de méthylène. Cela donne l'acide du titre, qui se solidifie au repos dans le congélateur. Exemple 48A Acide [1a,25(5Z),3f,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(hexyl- sulfonyl)méthyl 1-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique A une solution agitée de 228 mg (0,55 mmole) d'ester méthylique d'acide [la,2g(5Z),3p,4a,5a,6a]-7-[5,6- époxy-3-[(hexylsulfinyl)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]-5-hepténoique (isomère à déplacement rapide) préparé dans l'Exemple 47A, dans 27,0 ml de THF et 4,11 ml d'eau, sous argon, on ajoute 5,19 ml d'une solution aqueuse 1 N d'hydroxyde de lithium. On purge ce mélange énergiquement avec de l'argon pendant 10 minutes et on agite à la température ambiante pendant 6 heures. On acidifie le mélange réactionnel à pH 4 en lui ajoutant une solution aqueuse 1 N d'acide chlorhydrique, et on verse dans 50 ml d'une solution saturée de chlorure de sodium. On sature de chlorure de sodium solide la solution résultante et on l'extrait avec quatre fois 100 ml d'acétate d'éthyle. On sèche sur sulfate de magnésium l'ensemble des extraits dans l'acétate d'éthyle, on filtre, et on concentre sous vide pour obtenir l'acide brut. On effectue une purification par chromatographie éclair sur 20,2 g de gel de silice 60, en utilisant comme éluant 3 % de méthanol dans du chlorure de méthylène, pour obtenir l'acide du titre sous la forme d'un solide blanc. Exemple 49 Acide [la,2g(5Z),39,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(méthyl- sulfinyl)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1, 2, 47 et 48, mais en remplaçant le 1hexanethiol par le méthyl mercaptan, on obtient le composé du titre. Exemple 50 Acide [la,25(5Z),3I,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(éthY1- 43 2584074 sulfinyl)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1, 2, 47 et 48, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par l'éthyl- mercaptan, on obtient le composé du titre. Exemple 51 Acide (la,25,3f,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-[(heptylsulfinyl)- méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1,6, 47 et 48, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 1-heptane- thiol, on obtient le composé du titre. Exemple 52 Acide [1a,2i(5Z),3f,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(benzyl- sulfinyl)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoîque En suivant le mode opératoire des Exemples 1, 2, 47 et 48, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le benzyl- mercaptan, on obtient le composé du titre. Exemple 53 Acide [1a,20(5Z),3!,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(cyclohexyl-. méthylsulfinyl)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoque - En suivant le mode opératoire des Exemples 1, 2, 47 et 48, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclo- hexylméthyl mercaptan, on obtient le composé du titre. Exemple 54 Acide [1a,25(5Z),3g,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(cyclopentyl- éthylsulfinyl)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1, 2, 47 et 48, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclo- pentyléthyl mercaptan, on obtient le composé du titre. Exemple 55 Acide [la,21(5Z),33,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(octyl- sulfonyl)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1, 2, 47A et 48A, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par l'octyl- mercaptan, on obtient le composé du titre. Exemple 56 Acide [la,2g(5Z),30,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(propyl- sulfonyl)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1, 2, 47A et 48A, mais en remplaçant le 1hexanethiol par le propyl- mercaptan, on obtient le composé du titre. Exemple 57 Acide [la,25(5Z),30,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(phényl- sulfonyl)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.]lhept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1, 2, 47A et 48A, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le phényl- mercaptan, on obtient le composé du titre. Exemple 58 Acide [1a,2e(5Z),3I,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(benzyl- sulfonyl)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoigue En suivant le mode opératoire des Exemples 1, 2, 47A et 48A, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le benzyl- mercaptan, on obtient le composé du titre. Exemple 59 Acide [la,2I(5Z),3ç,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(cyclohexyl- sulfonyl)méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1, 2, 47A et 48A, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclo- hexylmercaptan, on obtient le composé du titre. Exemple 60 Acide [la,25(5Z),35,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(2-pentyl- sulfinyl)éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 3, 1, 2, 47 et 48, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 1- pentanethiol, on obtient le composé du titre. Exemple 61 Acide [la,21(5Z),3e,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[2-(phényl- sulfonyl)éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 36, 1, 2, 47A et 48A, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le phénylmercaptan, on obtient le composé du titre. 2584074 Exemple 62 Acide [la,2g(5Z),3g,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[2-(cyclohexyl- sulfonyl)éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 36, 1, 2, 47A et 48A, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le cyclo- hexylmercaptan, on obtient le composé du titre. Exemple 63 Acide [1a,2g(5Z),3f,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[2-(benzyl- sulfinyl)éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 36, 1, 2, 47 et 48, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le benzyl- mercaptan, on obtient le composé du titre. Exemple 64 Acide [la,20(Z),35(E),4a,5o,6a]-[5,6-époxy-3-[[(4-phényl-2- butényl)thio]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 4-phényl-2- buténylthiol, on obtient le composé du titre. Exemple 65 Acide [la,25(Z),3g(E),4a,5a,6a]-[5,6-époxy-3-[[(3-cyclohexyl- 2-propénvl)oxy]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant le 1-hexane mésylate par le mésylate de (E)-3- cyclohexyl-2-propényle, on obtient le composé du titre. Exemple 66 Acide (1a,2I,3f,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-[[(4-cyclohexyl- 2-butényl)thio]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1, 2 et 6, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 4-cyclohexyl-2- buténylthiol, on obtient le composé du titre. Exemple 67 Acide [1a,2i(5Z),3I,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[[(2,3-diméthyl- 46 2584074 2-heptényl)oxy]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant le 1-hexane mésylate par le mésylate de 2,3- diméthyl-2-heptényle, on obtient le composé du titre. Exemple 68 Acide [1a,2I(5Z),3I,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[[(3-éthyl-3- octényl)thio]méthyll-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 3-éthyl-3- octénylthiol, on obtient le composé du titre. Exemple 69 Acide (1a,25,33,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-[(5-phényl-4- pentényl)oxy]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 6 et 3, mais en remplaçant le 1hexanemésylate par le mésylate de -phényl-4-pentényle, on obtient le composé du titre. Exemple 70 Acide [la,23(5z),3e,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[[(8-phényl- -octynyl)thio]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 8-phényl-5- octynylthiol, on obtient le composé du titre. Exemple 71 Acide [la,29(5z),30,4a,5c,6a]-7-[5,6-époxy-3-[[(9-cyclohexyl- 3-nonynyl)oxylméthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant le 1-hexanemésylate par le mésylate de 9- cyclohexyl-3-nonynyle, on obtient le composé du titre. Exemple 72 Acide (la,25,35,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-[[(6-heptynyl)- thio]méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique 47 2584074 En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 2, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 5-heptynylthiol, on obtient le composé du titre. Exemple 73 Acide [lx,2g(5Z),3 ,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[[2-(3-phényl-2- propényl)thio]éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 17, 1 et 2, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans la Partie L de l'Exemple 1 par l'alcool de la Partie C de l'Exemple 17, et en remplaçant le 1-hexanethiol par le 3-phényl-2-propényl- thiol, on obtient le composé du titre. Exemple 74 Acide (la,25,3g,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-[[2-(3-phényl-2- propenyl)thio]ethyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1 et 6,mais en remplaçant le composé de l'Exemple 3 par le composé de l'Exemple 73, on obtient le composé du titre. Exemple 75 Acide [1a,2i(5Z),3i,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[[2-(6-phényl- 3-hexynyl)oxy]éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 17, 1 et 2, mais en remplaçant le 1-hexanemésylate par le mésylate de 6-phényl-3-hexynyle, on obtient le composé du titre. Exemple 76 Acide (1a,2p,33,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-[[2-(2-éthyl-3- méthyl-2-heptényl)thio]éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2- yl]heptanoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1, 6 et 17, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 2-éthyl-3- méthyl-2-hepténylthiol, on obtient le composé du titre. Exemple 77 Acide [la,25(5Z),3g,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[[2-(3-cyclo- heptyl-2-propényl)thio]éthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]- 48 2584074 -hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1, 6 et 17, mais en remplaçant le 1-hexanethiol par le 3-cycloheptyl- 2-propénylthiol, on obtient le composé du titre. Exemple 78 Acide [la,2g(5Z),35,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[[4-(3-phényl- 2-propényl)thio]butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 21, 1 et 2, mais en remplaçant l'alcool utilisé dans l'Exemple 1 par l'alcool de la Partie C de l'Exemple 21, et en remplaçant le 1-hexanethiol par le 3-phényl-2propénylthiol, on obtient le composé du titre. Exemple 79 Acide [1a,2g(5Z),30,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[[4-(6-phényl- 3-hexynyl)oxy]butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 21 et 3, mais en remplaçant le 1-hexanemésylate par le mésylate de 6- phényl-3-hexynyle, on obtient le composé du titre. Exemple 80 Acide [1a,2g(5Z),3j,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[[4-(7-phényl-3- heptényl)thio]butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 78, 1 et 2, mais en remplaçant le 3-phényl-2-propénylthiol par le 7-phényl-3-hepténylthiol, on obtient le composé du titre. Exemple 81 Acide (1a,25,35,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-[[4-(6-hexényl)- thio]butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]heptanoigque En suivant le mode opératoire des Exemples 1, 2, 6 et 78, mais en remplaçant le 3-phényl-2propénylthiol par le * 6-hexénylthiol, on obtient le composé du titre. Exemple 82 Acide [1a,2g(5Z),3g,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[[4-(7- heptynyl)thio]butyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5- hepténoique En suivant le mode opératoire des Exemples 1, 2 et 78, mais en remplaçant le 3-phényl-2-propénylthiol par le 7-heptynylthiol, on obtient le composé du titre. Exemple 83 Acide [la,25(5Z),31,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-(propyloxy)-7- oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique En suivant le mode opératoire de l'Exemple 3, mais en remplaçant le mésylate d'hexyle par le mésylate de propyle, on obtient le composé du titre. On se rendra compte également que le bromure de carboxybutyl triphénylphosphonium, de formule Br(C6H5)3P(CH2)3-COOH utilisé pour former la chaîne latérale supérieure dans les. exemples susmentionnés, pourrait être remplacé par un composé de formule Br(C6H5)3P(CH2)n+1 COOH dans laquelle (CH2)n est tel que défini ci-dessus, pour former les composés de l'invention dans la formule desquels la chaîne latérale supérieure a pour formule -CH2-A-(CH2)n+l1-COOR dans laquelle n est égal à 0, 1, 2, ou est un nombre de 4 à 8. REVEND ICATIONS 1. Composé de formule développée CH2-A- ( CH2) n-COOR O 1 (CE2)P-X-R1 y compris tous ses stéréo-isomères, formule dans laquelle A est -CH=CH- ou -CH2-CH2-; n est un nombre de 0 à 8; p est un nombre de 1 à 5; X est O ou ()q, o q est égal à 0, 1 ou 2; R est un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, un atome de métal alcalin ou un sel de poly- hydroxylamine; et R1 est un radical alkyle inférieur, aryle, arylalkyle, cycloalkyle, cycloalkylalkyle, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur. 2. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel X est 3. Composé formule duquel X est 4. Composé formule duquel p est 5. Composé formule duquel n est 6. Composé formule duquel A est un atome d'oxygène. selon la revendication un atome de soufre. selon la revendication égal à 1. selon la revendication un nombre de 3 à 5. selon la revendication CH=CH, p est égal à 1, 1, dans la 1, dans la 1, dans la 1, dans la n est un nombre de 3 à 5, R est un atome d'hydrogène et R1 est un radical alkyle inférieur. 7. Composé selon la revendication 1, dans la formule duquel R1 est un radical propyle, butyle, pentyle, hexyle ou heptyle, y compris tous ses isomères. 8. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [1a,2,(5Z),3J,4a,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(hexylthio)- méthyll-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yll-5-hepténoique ou son ester méthylique ou son ester hexylique, y compris tous leurs stéréo-isomères. 9. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [1a,2g(5Z),3f,4a,5a,6a)-7-[5,6-époxy-3-[(hexyloxy)- méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]-hept-2-yl]-5-hepténoique ou son ester méthylique, y compris tous leurs stéréo-isomères. 10. Composé selon la revendication 1, qui est l'acide [l1,2a(Z),3a,46,5a,6a]-7-[5,6-époxy-3-[(propylthio)- méthyl]-7-oxabicyclo[2.2.1]hept-2-yl]-5-hepténoique ou son ester méthylique, y compris tous leurs stéréo-isomères. 11. Composition à action thérapeutique, en particulier à action cardiovasculaire, caractérisée en ce que son principe actif est un composé selon la revendication 1.