FR 2576596 A1 19860801 FR 8600631 A 19860117 Procédé de préparation de 4,4-dialkyl-2-azétidinones, et composés nouveaux ainsi préparés Le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.337.197 du 29 juin 1982 décrit des acides 0-lactame hydroxamiques O-sulfatés ayant une action antibactérienne. Les composés préférés qui sont révélés par ce brevet ont pour formule R'4 R' -NE _ - -R3 --;O-S0 3l dans laquelle R' est un radical acyle, R'3 et R' sont identiques ou différents et sont chacun un atome d'hydrogène ou un radical alkyle, et M est un atome d'hydrogène ou M est un cation. Plusieurs procédés de préparation des composés ci-dessus sont décrits, y compris un procédé qui utilise un intermédiaire de-formule A'-NE l HR 4 \C'" CI I RB3 NHM-O-Y ' O dans laquelle A' est un groupement protecteur de l'azote et Y' est un radical benzyle ou pivaloyle.. Comme décrit dans ce brevet, le groupement hydroxyle de l'intermédiaire précédent est transformé en un groupement labile, à l'aide, par exemple, d'un réactif classique tel que le chlorure de méthanesulfonyle. Le composé totalement protégé a pour formule A'-NE 0 L R' (L' est un groupement labile) et peut être cyclisé par traitement avec une base, le carbonate de potassium par exemple, pour donner un composé de formule = 4 A,-NH-cH-------R'3 D'autre part, le brevet décrit un procédé de cyclisation en une seule étape qui comprend le traitement d'un intermédiaire de formule OH R'4 A' - NHE 3 -CNH--R'-Y3 /_0-Y' par de la triphénylphosphine et du diéthylazodicarboxylate. Il a été constaté qu'un sel pharmaceutiquement acceptable de l'acide [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4- thiazolyl)-2-[[2,2-diméthyl-4-oxo-l-(sulfo-oxy)-3- azétidinyl]amino]-2-oxo-éthylidène]amino]oxy]acétique, c'est- à-dire du composé de formule E2N EH3 |\SCNE-CH Cl-CE3 S 11 tvN-O-SO3HE O 2-COO était un agent antibactérien supérieur. Pour préparer l'acide [3S(Z)]-2-[[[2-(2-amino-4- thiazolyl)-2-[[2,2-diméthyl-4-oxo-l-(sulfo-oxy)-3- azétidinyl]amino]-2-oxo-éthylidène]amino]oxy]acétique, il était souhaitable d'améliorer le procédé qui est décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.337.197. Il a été découvert qu'un composé de formule A-NH oH CE \ % R1 i 2 ?0g NH-0R3 Or pouvait être sulfoné pour donner un composé de formule III A-KE 3 @EN _ (CH3)m A-NE 0S0 NR1 -41O EH-OR3 Les composés de formule III sont des intermédiaires nouveaux, et en tant que tels ils font partie intégrante de cette invention. La cyclisation d'un composé totalement protégé de formule III donne l'intermédiaire utilisable ayant pour formule c-4- R2 Tels qu'ils sont utilisés dans les formules II, III etIV, ainsi que dans l'ensemble de la description, les symboles ont les définitions ci-dessous. A est un radical benzyloxycarbonyle, para-nitro- benzyloxycarbonyle, t-butyloxycarbonyle, o-nitrophényl- sulfényle ou triphénylméthyle; R1 et R2 sont identiques ou différents et sont chacun un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone; R3 est un radical benzyle, para-nitrobenzyle, benzyloxyméthyle, 2-méthoxy-2-propyle, 2-éthoxy-2-propyle, tétrahydropyran-2-yle, 2-triméthylsilyléthyle, t-butyl- diméthylsilyle, ou t-butyldiphénylsilyle. Les sels pharmaceutiquement acceptables des composés de formule I comprennent les sels basiques qui sont formés avec des cations minéraux et organiques. Ces sels comprennent les sels d'ammonium, les sels de métaux alcalins tels que les sels de sodium et de potassium, les sels- de métaux alcalino-terreux tels que les sels de calcium et de magnésium, et les sels dérivant de bases organiques telles que la dicyclohexylamine, la benzathine, l'hydrabamine, et la N-méthyl-D-glucamine. Les composés de formules I, VI et IX sont représentés sous la forme d'acides. Mais ils peuvent également exister sous la forme de zwitterions (sels internes ou intérieurs), et ceux-ci sont également inclus dans l'expression "sels pharmaceutiquement acceptables" et dans le champ d'application de cette invention. Les sels pharmaceutiquement acceptables de l'acide [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-diméthyl-4-oxo- 1-(sulfo-oxy)-3-azétidinyl]amino]-2-oxo-éthylidène]aminol- oxy]acétique sont, de façon inattendue, des agents anti- bactériens supérieurs par comparaison avec d'autres acides 8-lactame hydroxamiques O-sulfatés. Plus précisément, les sels de cette invention possèdent des propriétés supérieures d'absorption orale chez un hôte mammifère, conjointement à une stabilité améliorée aux enzymes Blactamases qui sont responsables de la résistance aux s-lactames dans les effets cliniques, et aussi une meilleure stabilité chimique. Les sels pharmaceutiquement acceptables du composé de formule I peuvent être utilisés pour combattre les infections bactériennes Gram-négatives chez les espèces mammifères, telles que les animaux domestiques (par exemple le chien, le chat, le cheval, etc.) et chez l'homme. Ces sels conviennent particulièrement bien à l'administration orale, mais tous les modes d'administration qui ont été utilisés dans le passé pour attaquer le foyer de l'infection par les pénicillines et les céphalosporines sont également envisages. Pour combattre une infection bactérienne Gram- négative chez un hôte mammifère, on peut administrer un sel pharmaceutiquement acceptable du composé de formule I à un mammifère malade, dans une quantité d'environ 1 mg/kg/jour à environ 350 mg/kg/jour, de préférence d'environ mg/kg/jour à environ 100 mg/kg/jour. Pour l'administration orale, un sel pharmaceuti- quement acceptable du composé de formule I peut être présenté sous la forme d'un comprimé, d'une capsule, ou d'une solution ou suspension dans un véhicule aqueux. La transformation du groupement hydroxyle d'un composé de formule OE II A-N\ I f C -R2 / - NH-OR3 en un groupement labile est compliquée par le fait que ce composé est un alcool tertiaire. Il a été découvert que si l'on sulfonait un composé de formule II à l'aide d'un complexe de pyridine (ou de pyridine substituée) et de trioxyde de soufre, ayant pour formule V (CEI 3V3 (C SO3, dans laquelle m est égal à 0, 1, 2 ou 3, la réaction donnait un composé de formule (C 3)O 0-so3E) À A-NE | %R1 CH- C\CR J/ NE-OR3 avec un rendement élevé. Le complexe de pyridine et de trioxyde de soufre réagit préférentiellement avec le groupement hydroxyle (comme souhaité). La réaction de sulfonation peut être menée dans un solvant organique tel que la pyridine, la mono-, la di- ou la tri-méthylpyridine, dans un hydrocarbure chloré (le dichlorométhane ou le 1,2-dichloréthane par exemple), l'acétonitrile, le diméthylformamide ou le dioxanne. La réaction sera de préférence menée à une température de 0 à 100 C environ. La cyclisation, par l'intermédiaire d'une base, d'un composé de formule III donne l'intermédiaire correspondant de formule IV A-N N R û N-OR3 La base est de préférence une base minérale telle qu'un carbonate de métal alcalin (le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium par exemple) et doit être présente en excès (environ 2 à 10 équivalents par produit réagissant de formule III). On mène de preférence la réaction dans un mélange aqueux de solvant organique. Le solvant organique peut être l'acétate d'éthyle, l'acétonitrile, l'acétone, la méthyléthylcétone, la méthylpropylcétone, la méthylbutylcétone, la méthylisobutylcétone, le 1,2-dichlor- éthane, la pyridine, ou la mono-, la di- ou la tri-méthyl- pyridine. On peut utiliser un intermédiaire de formule IV pour préparer un agent antibactérien qui est un sel d'un composé de formule VI acyl-N T\1 -R2 - N-O-SO3H Comme décrit dans le brevet des Etats-Unis d'Amérique N 4.337.197, on peut d'abord éliminer le groupement protecteur "R3" d'un intermédiaire de formule IV pour obtenir l'acide hydroxamique correspondant de formule VII A-NE _ _ Cl 2 Les réactions utilisées pour éliminer les divers groupements "R3" sont connues dans la technique et dépendront, bien entendu, du grdupement "R3" particulier. La sulfonation d'un composé de formule VII donne le composé correspondant ayant pour formule VIII A-NH __ -E_ CH C-R2 N--O--SO3H, ou un sel basique de celui-ci, et peut être réalisée par réaction avec un complexe du trioxyde de soufre avec de la pyridine, du diméthylformamide ou de la 2,6-lutidine. L'élimination du groupement protecteur "A" du groupement 3-amino d'un composé de formule 8 donne l'intermédiaire-clé correspondant ayant pour formule Ix R NE- CE C-R2 ( C - N-O-SO 3E. 3. Le mode opératoire utilisé pour l'élimination de ce groupement protecteur dépendra du groupement protecteur particulier. En ce qui concerne la préparation du produit voulu de formule I, on acyle un composé de formule IX dans laquelle R et R2 sont tous deux des radicaux méthyle, c'est-à-dire CH X NE2. 3 I - C-CH3 C N-O-SO3E avec un dérivé d'acide carboxylique de formule XI.- EH2N t? 2-COOR dans laquelle R est un groupement protecteur de l'acide carboxylique, qui est ensuite éliminé selon des modes opératoires classiques. L'acylation est classique et peut être réalisée à l'aide de l'acide carboxylique luimême, ou bien d'un halogénure ou d'un anhydride d'acide carboxylique ou d'un ester actif. Les exemples suivants illustrent mieux le procédé de cette invention. Le procédé est utilisé pour préparer l'acide [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-diméthyl- 4-oxo-1-(sulfo-oxy)-3-azétidinyllaminol-2-oxo-éthylidène]- amino]oxylacétique sous la forme d'une substance chirale et sous la forme d'un composant d'un mélange racémique. EXEMPLE 1 Sel disodique de l'acide [3 (Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)- 2-[[2,2-diméthyl-4-oxo-l-(sulfo-oxy)-3-azêtidinyl]amino]- 2-oxo-éthylidène]amino]oxy]acétique A) N-(t-Butyloxycarbonyl)-N2-(phénylméthoxy)-D,L-3-hydroxy- valinamide On a refroidi à - 10 C une solution de 24,84 g (106,6 mmoles) de N-t-butyloxycarbonyl-D,L-3-hydroxyvaline et de 16,33 g (106,6 mmoles) d'hydroxybenzotriazole mono- hydraté dans 500 ml de tétrahydrofuranne sec, et on a ajouté 22 g (106,6 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide. On a agité le mélange sous azote pendant une heure à 0 C. On a ensuite ajouté en 15 minutes au mélange d'ester activé une solution de 13,13 g (106,6 mmoles) de Obenzylhydroxylamine dans 250 ml de tétrahydrofuranne sec, et on a agité le mélange résultant sous azote pendant une heure à 0 C. On a séparé par filtration la matière insoluble, et on a fait évaporer le filtrat en une mousse sous vide. On a extrait cette mousse avec de l'acétate d'éthyle et on a séparé par filtration une nouvelle quantité de matière insoluble. On a lavé le filtrat deux fois avec une solution de bicarbonate de sodium à 5 %. On a séché la phase organique (sur sulfate de sodium) et on l'a fait évaporer en un sirop, que l'on a fait cristalliser dans 130 ml d'éther isopropylique pour obtenir 24,7 g du composé du titre, point de fusion 7678 C. On a fait évaporer la liqueur mère en un sirop (10 g), que l'on a chromatographié dans une colonne contenant 300 g de "SilicAR CC-4' dans du chloroforme. On a élué la colonne d'abord avec 1 litre de chloroforme, puis avec 2 litres de méthanol à 2 % dans du chloroforme. Avec ce dernier mélange de solvants, on a élué une nouvelle quantité de produit (Rf 0,9 à la CCM, mélange 3:1 de chloroforme et de méthanol). plus une impureté qui s'est déplacée à l'avant du solvant. On a fait évaporer sous vide les fractions rassemblées pour obtenir un sirop (8 g), que l'on a fait cristalliser dans 25 ml d'éther isopropylique pour obtenir encore 5 g du composé du titre, point de fusion 76-78 C. B) Sel de pyridinium du N-(t-butyloxycarbonyl)-N 2-(phényl- méthoxy)-D,L-3-(sulfo-oxy)valinamide On a placé de la pyridine sèche (8, 08 ml, 0,10 mole) dans un ballon à fond rond de 500 ml, et on l'a refroidie à - 10 C sous azote. On a ajouté goutte à goutte du chlorosulfonate detriméthylsilyle (15,6 ml, 0,10 mole) avec agitation magnétique énergique, après quoi on a agité le mélange réactionnel très épais (en raison de la précipitation du produit) pendant 0,5 heure à 0 C. On a éliminé le chlorotriméthylsilane sous vide, ce qui a donné g d'un complexe de pyridine et de trioxyde de soufre. On a dissous du N-(t-butyloxycarbonyl)-N2-(phényl- méthoxy)-D,L-3-hydroxyvalinamide (16,92 g, 50 mmoles) dans ml de pyridine sèche, et on a ajouté 9,87 g (62,5 mmoles) de complexe de pyridine et de trioxyde de soufre. On a agité le mélange à 55 C sous azote pendant deux heures. On a ajouté une autre fraction (790 mg, 5 mmoles) de complexe de pyridine et de trioxyde de soufre, et on a continué l'agitation pendant encore une heure. La CCM (mélange 3:1:1 de n-butanol, d'acide acétique et d'eau) n'a révélé qu'un seul produit, Rf 0,77 (le produit de départ se déplace à l'avant du solvant). On a fait évaporer le mélange réactionnel sous vide pour obtenir une huile. On a fait évaporer cette huile de l'acétonitrile trois fois sous vide pour obtenir le composé du titre brut sous la forme d'une mousse. On a supposé que le rendement était quantitatif. C) (3 )-3-[(t-Butyloxycarbonyl)amino]-4,4-diméthyl-1- (phénylméthoxy)-2-azétidinone On a placé dans un bain de glace le ballon contenant du sel de pyridinium de N-(t-butyloxycarbonyl)-N2-(phényl- méthoxy)-D,L-3-(sulfo-oxy)valinamide brut (50 mmoles environ), et on a ajouté, en agitant énergiquement, 400 ml d'acétate d'éthyle, puis une solution de 42,8 g (0,31 mole) de carbonate de potassium dans 90 ml d'eau. On a agité énergiquement le mélange résultant au reflux (température du bain d'huile 95OC) pendant 2 heures sous azote. On a refroidi le mélange réactionnel à la température ambiante et on a séparé les phases. On a extrait la phase aqueuse avec deux fois 200 ml d'acétate d'éthyle et on a rassemblé toutes les phases organiques, on les a séchées sur sulfate de sodium et on les a fait évaporer sous vide. On a repris l'huile dans 125 ml d'un mélange de 40 % d'acétate d'éthyle et d'hexane et on l'a filtrée rapidement à travers un tampon de 350 ml (10 cm) de "silicAR CC-7" en utilisant 3 à 4 litres du mélange à 40 % d'acétate d'éthyle dans l'hexane. On a fait évaporer le filtrat sous vide en un solide (12,2 g). Par cristallisation dans 50 ml d'éther isopropylique, on a obtenu 7,15 g du composé du titre, point de fusion 110 C. Par évaporation de la liqueur mère, on a obtenu 4,75 g d'un solide caoutchouteux contenant environ 15 % de composé supplémentaire, d'après le spectre RMN protonique. D) (3 )-3-[(t-Butyloxycarbonyl)amino-l--hydroxy-4,4- diméthyl-2-azétidinone On a hydrogéné de la (3 )-3-[(t-butyloxycarbonyl)- amino]-4.,4-diméthyl-l-(phénylméthoxy)-2-azétidinone (8,07 g, mmoles) à la pression atmosphérique et à la température ambiante, dans 40 ml de méthanol, avec 0,6 g de palladium à 10 % sur charbon comme catalyseur, pendant 2 heures. On a filtré le mélange réactionnel sur un tampon de "Celite", et on a concentré le filtrat sous vide. On a ajouté de l'acétonitrile et on l'a fait évaporer du résidu (deux fois) pour obtenir 5,78 g du composé du titre sous la forme d'une mousse solide. E) Sel de potassium du sulfate de (3 )-3-[(t-butyloxy- carbonyl)amino]-2-oxo-4,4-diméthyl-1l-azétidinyle On a ajouté un complexe de pyridine et de trioxyde de soufre (8,02 g, 50 mmoles), petit à petit, à une solution de (3 )-3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-1l-hydroxy-4,4-diméthyl- 2-azétidinone (5,78 g, 25 mmoles) dans 120 ml de pyridine sèche à 0 C sous argon. On a agité le mélange réactionnel à la température ambiante pendant 2,5 heures et on l'a concentré sous vide. On a dissous le résidu dans 32 ml d' une solution de 10 % d'acétone et de tampon aqueux de phosphate de potassium monobasique 0,5 M (pH 7), et on a ajusté le pH à 5, 2 avec de la potasse l N. On a chromatographié le produit résultant à travers 270 ml de résine "Dowex 50" (K+) avec une solution de 10 % d'acétone dans l'eau. On a rassemblé les fractions appropriées et on les a concentrées sous vide pour obtenir 13,6 g de produit brut. On a fait subir à celui-ci une nouvelle purification par chromatographie à travers 680 ml de résine "HP-20", d'abord avec 200 mld'eau, puis avec 10 % d'acétone dans l'eau. On a rassemblé les fractions appropriées et on les a lyophilisées pour obtenir 7,13 g du composé du titre, point de fusion 163-170 C, décomposition. F) Sulfate de (3 )-3-amino-2-oxo-4,4-diméthy1-1-azétidin1le On a mis en suspension du sel de potassium de sulfate de (3 )-3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-4,4-diméthyl- 1-azétidinyle (5,48 g, 15 mmoles) dans 20 ml de dichloro- méthane sec à - 10 C sous argon. On a ajouté 6 ml d'anisole, puis 26 ml d'acide trifluoracétique en 2 minutes. On a agité le mélange réactionnel à - 10 C pendant 20 minutes, puis on l'a concentré sous vide. On a trituré le résidu avec de l'éther (trois fois) et on l'a séché sous vide pour obtenir le composé du titre brut sous la forme d'un solide blanc. G) Sel de sodium de l'ester diphénylméthylique de l'acide [3 (Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-diméthyl- 4-oxo-l-(sulfo-oxy)-3-azétidinyl]amino]-2-oxo- éthylidène]amino]oxy]acétique On a dissous de l'acide (Z)-(2-amino-4-thiazolyl)- [[(2-diphénylméthoxy)-2-oxo-éthoxy]imino]acétique (6,52 g, 16 mmoles) et de la triéthylamine (2,5 ml, 18 mmoles) dans ml de diméthylformamide à 30 C sous argon. On a ajouté goutte à goutte du chlorophosphate de diphényle (3,5 ml, 17 mmoles), et on a agité le mélange réactionnel à 30 C pendant 1,5 heure. Au sulfate de (3 )-3-amino-2-oxo-4,4-diméthyl-1- azétidinyle brut préparé ci-dessus, dissous dans 10 ml de diméthylformamide à 0 C, on a ajouté 6,6 ml de triéthylamine. On a ajouté cette solution goutte à goutte à l'anhydride mixte ci-dessus, à - 30 C. On a agité le mélange réactionnel entre - 30 et - 20 C pendant 3,5 heures, puis on l'a laissé revenir à la température ambiante. On a séparé par filtration les matières insolubles, et on a concentré le filtrat sous vide. On a dissous le résidu dans 60 ml d'un mélange de 20 % d'acétone et d'un tampon de phosphate de sodium mono- basique 0,5 M (pH 7), et on a ajusté le pH à 6,0 avec de la soude 2 N. On a chromatographié le produit résultant à travers 300 ml de résine "Dowex 50" Na+ avec une solution de 20 % d'acétone dans l'eau. On a rassemblé les fractions appropriées et on les a lyophilisées à siccité. On a dissous le produit brut dans 200 ml d'acétonitrile humide, et on a séparé par filtration les sels minéraux insolubles. On a concentré le filtrat sous vide pour obtenir 19,32 g du composé du titre, contaminé par l'acide de départ. H) Sel disodique de l'acide [3 (Z)]-2-[[[1-(2-amino-4- thiazolyl)-2-[[2,2-diméthyl-4-oxo-l-(sulfo-oxy)-3- azétidinyl]amino]-2-oxo-éthylidène]amino]oxy]acétique On a mis en suspension du sel de sodium d'ester diphénylméthylique d'acide [3 (z) 1-2-[[[1-(2-amino-4- thiazolyl)-2-[[2,2-diméthyl-4-oxo-l-(sulfo-oxy)-3- azétidinyl]amino]-2-oxo-éthylidène]aminojoxy]acétique brut (19,3 g) dans 50 ml de dichlorométhane et 6 ml d'anisole à - 10 C sous argon. On a ajouté 90 ml d'acide trifluor- acétique, et on a agité le mélange réactionnel pendant une heure, on l'a concentré sous vide, et on l'a trituré trois fois avec de l'éther. On a dissous le produit brut dans 40 ml d'un tampon à pH 7,0 de phosphate de sodium monobasique 0,5 M, et on a ajusté le pH à 6,8 avec de la soude 2 N. On a chromatographié cette solution à travers 900 ml de "HP-20" avec de l'eau. On a divisé les fractions appropriées en deux parties. On a rechromatographié la partie la moins pure sur 500 ml de "'HP-20". On a rassemblé les fractions appropriées avec celles de la première chromatographie et on a lyophilisé le tout pour obtenir 3,8 g du composé du titre, point de fusion 195-210 C avec décomposition. Analyse calc. pour C12H13N509S2Na22,4 H20: C, 27,46; H, 3,41; N, 13,35; S, 12,22 Trouvé: C, 27,46; H, 3,48; N, 13,06; S, 12,04. EXEMPLE 2 Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)- 2-[[2,2-diméthyl-4-oxo-l-(sulfo-oxy)-3-azétidinyl]amino]-2- oxo-éthylidène]amino]oxy]acétique A) Sel d'c-méthylbenzylamine de la N-(t-butyloxycarbonyl)-L-3- hydroxyvaline On a traité une solution de N-t-butyloxycarbonyl- $-hydroxyvaline (7,02 g, 30 mmoles), dans 250 ml d'éther éthylique, par 3, 63 g (30 mmoles) de S-(-)-a-méthyl benzyl amine et on a ensemencé la solution résultante avec du sel finement divisé provenant d'une résolution antérieure. Apres l'avoir laissé reposer pendant 8 heures à 25 C, on a filtré le solide blanc résultant, on l'a lavé avec de l'éther et on l'a séché à l'air pour obtenir 4,78 g du composé du titre brut, point de fusion 137-140 C. On a réalisé une recristallisation de 8,87 g de ce produit brut en le dissolvant dans 200 ml d'acétonitrile au reflux et en refroidissant à 25 C. En laissant reposer à 25 C pendant une heure et en filtrant, on a obtenu, après lavage à l'acétonitrile et à l'acétate d'éthyle, et séchage à l'air, 6,81 g du composé du titre, point de fusion 144- 146 C. Une seconde recristallisation de l'échantillon de 6,81 g dans 150 ml d'acétonitrile a donné 6,02 g du composé du titre, point de fusion 146147 C, [a]D = - 4,5 (c = 2,0, méthanol). B) N-(t-Butyloxycarbonyl)-L-3hydroxyvaline On a secoué du sel d'a-méthylbenzylamine de N-(t- butyloxycarbonyl)-L-3-hydroxyvaline (6,02 g, 17,0 mmoles) avec un mélange de 250 ml d'acétate d'éthyle et de 100 ml de bisulfate de potassium à 10 %, et on a séparé les couches. On a lavé la couche organique avec de l'eau et de la saumure, on a séché sur sulfate de sodium et on a fait évaporer en une mousse. Par trituration avec de l'hexane, on a obtenu le composé du titre sous la forme d'une poudre blanche fluide, 3,79 g, point de fusion 116-118 C, [a] D = + 7,6 C (c = 2,0, acétate d'éthyle). On a transformé un échantillon du composé du titre en son ester méthylique avec du diazométhane. Le spectre RMN protonique (400 MHz) d'un mélange de 5 mg de l'ester méthylique et de 10 mg de tris[3-(heptafluoropropylhydroxy- méthylène)-d-camphorate], europium (III) à 0 C a révélé un rapport d'énantiomères égal à 95:5. La suppression de la protection du composé (acide chlorhydrique et acétate d'éthyle) et sa transformation en son chlorhydrate d'amino acide libre et la comparaison avec la rotation indiquée dans la littérature, ont révélé que la stéréochimie absolue du composé était S (voir Bull. Chem. Soc. Japan, 39, 2287 (1966)). C) N-(t-Butyloxycarbonyl)-N -(phénylméthoxy)-L-3-hydroxy- valinamide En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1A, mais en remplaçant la N-(t-butyloxycarbonyl)-D,L-3-hydroxy- valine par la N-(t-butyloxycarbonyl)-L-3-hydroxyvaline, on a obtenu le composé du titre. D) (3S)-3-[(t-Butyloxycarbonyl)amino]-4,4-diméthyl-1- (phénylméthoxy)-2-azétidinone En suivant les modes opératoires des Exemples 1B et 1C, mais en remplaçant le N-(t-butyloxycarbonyl)-N2- (phénylméthoxy)-D,L-3-hydroxyvalinamide par le N-(t-butyl- oxycarbonyl)-N2-(phénylméthoxy)-L-3-hydroxyvalinamide, on a obtenu le composé du titre. On a purifié la liqueur mère issue de la cristallisation par chromatographie éclair sur gel de silice LPS-l (en éluant avec un mélange de 20 % d'acétate d'éthyle et d'hexane). E) (3S)-3-[(t-Butyloxycarbonyl)amino]-l-hydroxy-4,4- diméthyl-2-azétidinone En suivant le mode opératoire de l'Exemple 1D, mais en remplaçant la (3 )-3-[(t-butyloxycarbonyi)amino]- 4,4-diméthyl-l-(phénylméthoxy)-2-azétidinone par la (3S)- 3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-4,4-diméthyl-l-(phénylméthoxy)- 2-azétidinone, on a obtenu le composé du titre. F) Sel de potassium du sulfate de (3S)-3-[(t-butyloxy- carbonyl)aminol]-2-oxo-4,4-diméthyl-l-azétidinyle En suivant le mode opératoire de l'Exemple lE, mais en remplaçant la (3 )-3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-l- hydroxy-4,4-diméthyl-2-azétidinone par la (3S)-3-[(t-butyl- oxycarbonyl)amino]-l-hydroxy-4,4-diméthyl-2-azétidinonrie, on a obtenu le composé du titre. Après avoir chassé les matières volatiles, on a dissous le résidu brut dans un mélange de 10 % d'acétone et de tampon de phosphate de potassium monobasique 0,5 M (pH 7,2), et on a ajusté le pH à 5,0 avec de la potasse 3 N. On a fait subir à cette solution une chromatographie sur "Dowex" (forme potassium), puis une purification sur "HP-20". G) Sel de sodium de l'ester diphénylméthylique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-[[2,2-diméthyl- 4-oxo-l-(sulfo-oxy)-3-azétidinyl]amino]-2-oxo- éthylidène]amino]oxy]acétique On a ajouté de la diisopropyléthylamine (0, 54 ml, 3,09 moles) à 1,152 g (2,81 mmoles) d'acide (Z)-(2-amino- 4-thiazolyl)[[2-diphénylméthoxy-2-oxo-éthoxy]imino]acétique dans 9,4 ml de diméthylformamide. On a refroidi le mélange à - 20 C, on a ajouté du chlorophosphate de diphényle (0,59 ml, 2,81 mmoles), et on a agité le mélange résultant pendant une heure pour obtenir un anhydride mixte. On a mis en suspension du sel de potassium de sulfate de (3S)-3-[(t-butyloxycarbonyl)amino]-2-oxo-4,4- diméthyl-l-azétidinyle (0,98 g, 2,81 mmoles) en suspension dans 7,5 ml de dichlorométhane, et on a refroidi à - 10 C. On a ajouté 2,13 ml d'anisole, puis 9,4 ml d'acide trifluor- acétique. On a agité le mélange résultant à - 10 C pendant une heure. On a ajouté environ 5 ml de toluène, et on a fait évaporer les matières volatiles. On a trituré le résidu avec de l'hexane et de l'éther anhydre et on l'a mis sous vide * pour obtenir une poudre blanche, le sulfate de (3S)-amino- 2-oxo-4,4-diméthyl-l-azétidinyle. On a refroidi le résidu à - 20 C et on l'a dissous dans 9,4 ml de diméthylformamide. On a ajouté de la diiso- propyléthylamine (1,47 ml, 8,34 mmoles), puis, immédiatement après, l'anhydride mixte. On a agité le mélange réactionnel à - 20 C pendant 3 heures. On a chassé les matières volatiles sous vide, on a dissous le résidu dans un mélange de 20 % d'acétone et d'eau à 0 C, et on a ajusté le pH à 6,5 avec du bicarbonate de sodium aqueux. On a purifié le mélange résultant par chromatographie sur colonne avec un mélange de 20 % d'acétone et d'eau sur résine "Dowex 50x2-400" (forme sodium), suivie d'une chromatographie sur "HP-20" (en éluant avec de l'eau, avec un mélange de 5 % d'acétone et d'eau, un mélange de 10 % d'acétone et d'eau, un mélange de 20 % d'acétone et d'eau, un mélange de 30 % d'acétone et d'eau, et enfin un mélange de 40 % d'acétone et d'eau) pour obtenir le composé du titre. H) Sel disodique de l'acide [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4- thiazolyl)-2-[[2,2-diméthyl-4-oxo-l-(sulfo-oxy)- azétidinyl]amino]-2-oxo-éthylidène]amino]oxy acétique On a mis en suspension du sel-de sodium d'ester diphénylméthylique d'acide [3S(Z)]-2-[[[1-(2-amino-4- thiazolyl)-2-[[2,2-diméthyl-4-oxo-l-(sulfo-oxy)-3-azetidinyl]- amino]-2-oxo-éthylidène3amino]oxy]acétique dans 11,2 ml de dichlorométhane à - 10 C. On a ajouté 1,12 ml d'anisole, puis, goutte à goutte, 18,7 ml d'acide trifluoracétique. On a agité le mélange à 0 C pendant 40 minutes. On a ajouté du toluène, et on a fait évaporer leg matières volatiles. On a trituré le résidu avec de l'éther anhydre et on l'a mis sous vide pour obtenir un solide blanc. On a dissous le résidu dans de l'eau (pH 2, 75) et on l'a purifié par chromatographie sur "HP-20" (en éluant successivement avec de l'eau, un mélange de 5 % d'acétone et d'eau, un mélange de 10 % d'acétone et d'eau, et un mélange de 20 % d'acétone et d'eau) pour obtenir, après lyophilisation, 640 mg du zwitterion du composé du titre. On a dissous ce zwitterion dans de l'eau, et on a ajouté 2 équivalents de bicarbonate de sodium (244 mg, 2,9 mmoles) (pH = 5,75). Par chromatographie de cette solution sur "HP-20" (en éluant avec de l'eau), on a obtenu, après lyophilisation, 572 mg du composé du titre, point de fusion 140-145 C avec décomposition. Analyse calc. pour C12H13N509S2Na21,56 H 20 C, 28,31; H, 3,10; N, 13,64 Trouvé: C, 28,31; H, 3,19; N, 13,76. REVENDICATIONS 1. Procédé de préparation d'un composé de formule A- R Cs fR2 N-OR3 qui consiste à sulfoner un composé de formule A-NE\ OH.\R, CH ----NE-OR3 avec un complexe de formule s 03, et à cycliser le composé résultant ayant pour formule A-NH 0 //--SO''"-' (CH3)m -NE -SO3 E'w -%=/cH - C-R2 /C NH-OR par traitement avec une base; A étant un radical benzyloxycarbonyle, para-nitro- benzyloxycarbonyle, t-butyloxycarbonyle, o-nitrophényl- sulfényle ou triphénylméthyle; R1 et R2 étant identiques ou différents et étant chacun un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone; R3 étant un radical benzyle, para-nitrobenzyle, benzyloxyméthyle, 2-méthoxy-2-propyle, 2-éthoxy-2-propyle, tétrahydropyran-2-yle, 2-triméthylsilyléthyle, t-butyl- diméthylsilyle ou t-butyldiphénylsilyle; et m étant égal à 0, 1, 2 ou 3. 2. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que le complexe utilisé pour la réaction de sulfonation est un complexe de pyridine et de trioxyde de soufre. 3. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R1 et R2 sont chacun un radical méthyle. 4. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 est un radical benzyle. 5. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A est un radical t-butyloxycarbonyle. 6. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A est un radical t-butyloxycarbonyle, R1 et R2 sont chacun un radical méthyle et R3 est un radical benzyle. 7. Procédé selon la revendication 1, caractérisé en ce que A est un radical t-butyloxycarbonyle, R1 et R2 sont chacun un radical méthyle et R3 est un radical benzyle, et le complexe utilisé pour la réaction de sulfonation est un complexe de pyridine et de trioxyde de soufre. 8. Composé de formule 0-S NF A- NH\ 3 C'-H- R2 / ----N ---OR3, dans laquelle A est un radical benzyloxycarbonyle, p-nitro- benzyloxycarbonyle, t-butyloxycarbonyle, o-nitrophényl- sulfényle ou triphénylméthyle; R et R sont identiques ou différents et sont 1 2 chacun un radical alkyle de 1 à 4 atomes de carbone; R3 est un radical benzyle, p-nitrobenzyle, benzyl- oxyméthyle, 2-méthoxy-2-propyle, 2-éthoxy-2-propyle, tétra- hydropyran-2-yle, 2-triméthylsilyléthyle, t-butyldiméthyl- silyle, ou t-butyldiphénylsilyle; et m est égal à 0, 1, 2 ou 3. 9. Sulfate de (3S)-3-amino-2-oxo-4,4-diméthyl-1- azétidinyle, ayant pour formule 2576596- H2N -CE C--CH3 C-"N-O- SO3H ainsi que ses sels basiques. 10. Procédé de préparation du sulfate de (3S)- 3-amino-2-oxo-4,4-diméthyl-l-azétidinyle, ayant pour formule - CH% H2N CH C C-C3 JL5 c C- N-O-SO3H ainsi que de ses sels basiques, caractérisé en ce qu'on sulfone un composé de formule A-NE CH3 C -CH3 / - N-OH dans laquelle A est un groupement protecteur de la fonction amine, qui est ensuite éliminé. 11. Acide 3S(Z)[-2-[[[1-(2-amino-4-thiazolyl)- 2-[[2,2-diméthyl-4-oxo-l-(sulfo-oxy)-3-azétidinyl]amino]-2- oxo-éthylidène]amino]oxy]acétique ayant pour formule EHN \=o CE3 --NE-C1E -C3 N-O-SO3H I O' CH2-COOH ainsi que ses sels pharmaceutiquement acceptables. 12. Procédé de préparation de l'acide [3S(Z)]-2- [[[1-(2-amino-4-thiazolyl)-2-t[2,2-diméthyl-4-oxo-l-(sulfo- oxy)-3-azétidinyl]amino]-2-oxo-éthylidène]aminoloxy]acétique ayant pour formule H2N LX o _NO53. 19 O O CE2-COOH ainsi que de ses sels pharmaceutiquement acceptables, caractérisé en ce qu'on acyle un composé de formule NE2 H i-CH3 C -N-O- SO3 avec un acide carboxylique de formule H2N 0 -COOH sI C2-COOR dans laquelle R est un groupement protecteur de la fonction acide carboxylique, qui est ensuite élimine.