FR 2582835 A1 19861205 FR 8608039 A 19860604 La présente invention est relative à de nouveaux dérivés de la quinoléine, à un procédé pour la préparer et à des compositions pharmaceutiques les comprenant. Selon un aspect de la présente invention, on four- nit des nouveaux dérivés de la quinoléine représentés par la formule générale (I): NH2 l-. - N.R2 et leurs sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables (dans laquelle: X est un atome d'hydrogène d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur; n estun entier de 1,2 ou 3; R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe hydroxyalcoyle inférieur ou alcoxy (inférieur)-alcoyle inférieur ou un groupe de formule générale (IV) > {CH2)m (IV) z (0H2)m' dans laquelle: Z est un radical -O-, -S-, -NH- ou -N ulcole inférieur)-; les lignes en pointillés représentent des liaisons éventuelles; et m est O gou 1; ou R1 et R forment ensemble avec l'atome d'azote adjacent auquel ils sont fixes, un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chai- nons qui peut contenir de plus un autre hétéroatome d'oxygène, d'azote ou de soufre et peut être éventuellement substitué). Les nouveaux composés de la présente invention manifestent un effet radiosensibilisant, c'est-à-dire qu'ils rendent des cellules hypoxiques extrêmement sensibles aux radiations. Certains composés ayant: ce domaine d'activité sont décrits dans l'art antérieur. On peut se référer aux com- posés et publications suivantes respectivement: le 3-méthoxy- -1-(2-nitroimidazole-1-yl)-2-propanol de formule (V), óNXN0N2 (V) H2-CH-CH--OCH 2 i23 OH /misonidazole; T.W. Wong, G.F. Withmore and S. Gulyàs: Radiat. Res. 75, 541-555 (1978); J.E. Pederson et al.: Dr. J. Cancer 39, 429-433 (1979) 7; le 1-(2-hydroxyéthyl)-2- -méthyl-5- n itroimidazole de Formule VI, A_X t (VI) 2 N CH3 I CH1 CH OH Z-métronidazol; Adams G.E.: Int. I. Radiat. Biol. Rolat. Stud. Phys. Chem. Med. (1979), 35 (2), 151-60] et le tétra- méthyl-diazène-dicarboxamide de Formule VII, CH CH3 o ! %iiamide; J.W. Harris, J.A. Power and C.I. Koch: Radiat Res. 64, 270-280 (1975)_7. Comme le montrent des résultats d'essai de compa- raison fournis dans la présente spécification, les nouveaux composés de formule générale (I) sont notablement supérieurs aux dérivés connus ci-dessus. Le terme d'"inférieur" se rapporte à des groupes ayant 1 à 7, de préférence 1 à 4 atomes de carbone. Le terme d' " alcoxy inférieur" se refère -àesgroupes alcoxy à chaîne droi- te ou ramifiée ayant 1 à 7, de préférence 1 à 4 atomes de carbone (par exemple, des groupes méthoxy, éthoxy, isopropoxy, etc...). Le terme d'"alcoyle inférieur" concerne des groupes alcoyles à chaîne droite ou ramifiée ayant 1 à 7, de préfé- rence 1 à 4 atomes de carbone (par exemple, des groupes méthyle, éthyle, n-propyle, isobutyle, etc...). Le terme d'atome halogène" se rapporte aux atomes de fluor, chlore, brome et iode. Z est de préférence un atome d'oxygène. Si R1 et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote adjacent auquel ils sont fixés, un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons qui porte éventuellement un autre hétéroatome d'oxygène, de soufre ou d'azote et peut être éventuellement substitué, ce groupe hétérocyclique peut être de préférence un groupe morpholino, pipérazino, pipéridino ou pyrrolidino éventuellement substitué. Le noyau hétérocyclique peut porter éventuellement un ou plusieurs substituants identiques ou différents parmi des groupes hydroxy alcoxy inférieur, alcoyle inférieur, hydroxy-alcoyle inférieur, alcoxy carbonyle infé- rieur et/ou nitro. 1 2 R et R forment de préférence avec l'atome d'azotE adjacent auquel ils sont attachés, un groupe morpholino, pipé- razino, pipéridino, 4-(2-hydroxy-éthyl)-pipérazino, 4-hydroxy- pipéridino ou pyrrolidino. X est de préférence un atome d'hydrogène. Un représentant particulièrement préféré des compo- sés de formule générale (I) est la N-(3-nitro-quinoléine-4-yl)- -morpholino-carboxamidine et ses sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables. Les sels d'addition acides pharmaceutiquement acceptables des composés de formule générale (I), peuvent être des sels formés avec des acides inorganiques (par exemple 1' acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide sulfurique, l'acide phosphorique, etc...) ou des acides organiques (par exemple, l'acide glyoxylique, l'acide maléique, l'acide fuma- rique, l'acide citrique, l'acide lactique, etc..) acceptables du point de vue pharmaceutique. Selon un autre aspect de la présente invention, on fournit un procédé pour la préparation de composés de formule générale (I) (o X, n, R et R sont tels que définis plus haut qui comprend la réaction d'un dérivé de quinoléine de formule générale (II) y ( /)n e NO2 (II) N (dans laquelle X et n sont tels que définis plus haut et Y est un groupe mobile) ou d'un sel d'addition acide de celui- ci, avec un dérivé de guanidine de formule générale (III) qR1 {f HR'(III) NH2 - C - N R2 (dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis plus haut) ou un sel d'addition acide de celui-ci et, si cela est désiré, la conversion d'un composé de formule générale (I) ainsi obtenu en un sel d'addition acide pharmaceutiquement acceptable de celui-ci ou la libération d'un composé de formule générale (I) à partir d'un sel de celui-ci. Les matières de départ de formules générales (II) et (III), peuvent aussi être appliquées sous la forme de leurs sels d'addition acides (par exemple, sous forme de chlorhydrate ou d'hémisulfate). Si les matières de départ sont mises en oeuvre sous la forme d'un sel d'addition acide, les composés de formules générales (II) et (III) respectivement, peuvent être libérés à partir de ces sels dans le mélange réactionnel avec une base (par exemple, un alcoolate d'alca- lin comme le méthylate ou l'éthylate de sodium ou de potas- sium). La réaction des composés de formules générales (II) et (III) peut être effectuée de préférence dans un solvant inerte. Le milieu de réaction peut être de préférence un alcool (par exemple, l'éthanol ou le méthanol); un hydro- carbure chloré (par exemple, le chlorobenzène), un solvant aprotique polaire (par exemple, le diméthyl formamide, le diméthyl sulfoxyde ou le diméthyl acétamide) ou un mélange de ceux-ci. La réaction peut être accomplie à une température comprise entre 0 et 150 C, avantageusement entre 70 et 100 C. La réaction des composés de formules générales (II) et (III) peut éventuellement être conduite en présence d'un agent fixant l'acide. A ce propos, on peut utiliser de préférence une amine organique (par exemple, la triéthyl- amine ou la pyridine) ou un excès de la matière de départ de formule générale (III). Il est préférable d'utiliser des matières de départ de formule générale (II) dans laquelle Y représente un atome d'halogène, de préférence de chlore. Cependant, dans les matières de départ de, formule générale (I), Y peut représen- ter un quelconque groupe mobile convenable, qui est détaché au cours de la réaction avec le composé de formule générale (III). La réaction a lieu en quelques heures. Le composé de formule générale (I) peut être isolé à partir du mélange réactionnel par des méthodes habituelles. Ainsi, on peut refroidir le mélange réactionnel et séparer le composé de formule générale (I) en le filtrant, ou bien le centrifuger, puis on lave et sèche ce dernier. Les composés de formule générale (I) peuvent être convertis en leurs sels d'addition acide par des méthodes connues per se, par réaction avec l'acide correspondant dans un solvant convenable. Les matières de départ de formules générales (II) et (III) sont des composés connus, ou elles peuvent être préparées par des méthodes connues utilisées pour la prépa- ration de composés analogues per se rA.R.Surrey, R.A. Cutier J.AM.Chem. Soc. 73, 2415 (1951); R.D. Fearing, S.W. Fox: J. Am. Chem. Soc. 76, 43825 (1955); Org. Synth. Coll. Vol. III 440 John Wiley and Sons, Inc. (1955). Les composés de formules générale (I) présentent des formes tautomères (voir les formule générales (I) et (IA): NH2 NH R1 NR H NR2 NO2 0' (I) et (IA) La présente invention est relative à toutes les formes tau- tomères des composés de formule générale (I) et à un procédé pour les préparer, ainsi qu'à des compositions pharmaceuti- ques comprenant ceux-ci. Les composés de formule générale (I) possèdent un effet radiosensibilisant et ils sont capables de rendre des cellules hypoxiques extrêmement sensibles aux radiations. Le traitement efficace des tumeurs malignes humai- nes repose sur l'élimination chirurgicale, l'administration de médicaments chimiothérapeutiques et l'inactivation des cellules par des radiations ionisantes. L'application de ces méthodes, séparément ou en combinaison, a conduit à une nota- ble amélioration dans le traitement des tumeurs; dans cer- tains cas cependant, ils n'ont pas réussi à maîtriser les tumeurs au site de traitement local. La raison de ces échecs pourrait être expliquée par plusieurs facteurs, entre autres parce que des tumeurs avec des cellules hypoxiques sont plus radiorésistantes que les tissus normaux environnants. Pour surmonter ce problème en radiothérapie, il serait nécessaire de disposer de nouveaux types de faisceaux de radiations plus efficaces du point de vue radiobiologique. On pense généralement qu'il ne faut pas s'attendre à une augmentation supplémentaire de la puissance efficace des sources classi- ques de radiations dans un futur proche, l'utilisation des radiations à LET élevé (neutrons, protons, mesons, ions, etc. est limitée par des difficultés techniques et des raisons financières. Pour produire un profit thérapeutique plus im- portant, un moyen possible pourrait donc consister à modifier la réponse aux radiations des cellules malignes dans une direction avantageuse (sensibilisation), tout en protégeant les tissus normaux contre tout dégat provoqué par les radia- tions (radioprotection). Pour exploiter cette idée, des études importantes ont été amorcées dans le monde entier et ont donné les dérivés de nitro-imidazole dans la grande famil- le des composés dits radiosensibilisateurs à affinité élec- tronique. Les meilleurs représentants des nitro-imidazoles sont le métronidazole Ci-(2-hydroxy-éthyl)-2-méthyl-5-nitro- -imidazole7 et le misonidazole D-méthoxy-1-(2-nitro-imidazolE -1-yl)-2-propanol. Comme on le sait, Z T.W. Wong, G.F. Whitmore and S. Gulyas: Radiat. Res. 75, 541-555 (1978), des paramètres dérivés des courbes de survie aux radiations peuvent être utilisés pour caractériser l'effet de modification, par exem- ple, la pente de la portion exponentielle de la courbe de survie et la dose létale moyenne calculée (Do), ainsi que l'indice d'extrapolation global (N). La radiosensibilisation multiplicative de dose (DMR) correspond à l'aptitude d'un composé donné à augmenter la pente de la courbe de survie et donc à réduire la dose létale moyenne (Do). A la suite d'une radiosensibilisation additive de dose (DAR), on observe une réduction dans la région de l'épau- lement des courbes de survie aux radiations et dans les meilleurs cas, les courbes de survie de type sigmoïde carac- téristiques des cellules des mammifères, se transforment en courbes exponentielles. Ceci indique que l'effet de destruc- tion des cellules exercé par le rayonnement ionisant, ne peut être observé qu'après une dose-seuil donnée de radiations dans des cultures non traitées, tandis qu'un prétraitement des cellules avec des médicaments ayant l'aptitude mentionnée plus haut, provoque une létalite après des doses de radia- tions inférieures. La quasi dose-seuil (Dq) peut aussi être utilisée pour le degré de modification sous les radiations. Cette dose représente la largeur de la région d'épaulement des courbes de survie aux radiations (Dq = Do ln N). Du point de vue radiobiologique, cette mesure signifie la dose minimum néces- saire pour produire un effet appréciable de destruction des cellules. Les nitro-imidazoles bien connus peuvent augmen- ter la sensibilité aux radiations des cellules hypoxiques, mais presque uniquement par radiosensibilisation multiplica- trice de dose. Les dérivés de nitro-imidazole présentent un autre inconvénient constitué par la grave neurotoxicité périphé- rique notée pendant le test clinique, après administration de la dose nécessaire efficace de médicament et cela limite beaucoup leur application en thérapie humaine. Les nouveaux composés de formule générale (I) de la présente invention n'ont pas du tout les inconvénients décrits plus haut. A côté d'une toxicité relativement faible, ils possèdent à la fois une radiosensibilisation multiplica- trice de dose et additive de dose et ils pourraient donc avantageusement servir pour le traitement combiné des cancers humains. L'effet des composés de la présente invention peut être vérifié à l'aide des expériences suivantes. 1. La toxicité et l'aptitude à modifier la réponse aux radiations des composés de formule générale (I), ont été comparées à celles du misonidazole, l'un des dérivés les plus intéressants du nitro-imidazole. D'après les données de la littérature, des études ont été menées sur les mêmes systèmes d'essai t Cellules d'ovaire de hamster chinois cultivées in vitro (CHO) et dans des circonstances analogues (condi- tions avec oxygène et hypoxiques, p-MEM avec 10 % de sérum de veau foetal)7. La N-(3-nitro-quinoléine-4-yl)-morpholino- -carboxamidine, l'un des représentants les plus prometteurs de composés de formule générale (I), a présenté une toxicité inférieure à celle du misonidazole. Ce composé a montré une toxicité avantageuse chez les animaux d'essai (souris CFLP) également, comme cela est indiqué dans le Tableau I. TABLEAU I Composé d'essai DL50 per os N-(3-Nitro-quinoléine-4-yl)- > 2000 mg/kg > 2000 mg/kg morpholino-carboxamidine 2. Ainsi que cela est déjà mentionné, les dérivés bien connus de nitro-imidazole ne présentent qu'une radio- sensibilisation multiplicatrice de dose (la pente de la courbe de survie aux radiations augmente et donc la dose létale moyenne (Do) diminue). Au contraire, les nouveaux composés de formule générale (I), présentent à la fois une radiosensi- bilisation multiplicatrice de dose et additive de dose et en conséquence, la courbe de survie de type sigmolde (épaulement] caractéristique pour les cellules de mammifères, se transformE en courbe exponentielle (la valeur de l'indice d'extrapola- tion global (N) devient 1). Les effets mentionnés plus haut, tout en semblant être très importants du point de vue radiobiologique, ne peuvent être observés qu'à un faible degré seulement après le traitement avec le misonidazole L(T.W. Wong, G.F. Whitmore and S. Gulyas: Radiat. Res. 75, 541-555 (1978) 2. Dans des conditions hypoxiques, après plusieurs heures d'incubation, l'indice d'extrapolation global (N) n'était pas tombé en- dessous de 5. Dans le cas d'un autre composé bien connu le diamide, on a pu observer une radiosensibilisation soit mul- tiplicatrice de dose, soit additive de dose à une tempéra- ture inférieure (OOC) en fonction de la concentration du médicament appliquée, mais ces deux effets n'apparaissaient pas simultanément [J.W. Harris, J.A. Power and C.J. Koch: Radiat. Res. 64, 270-280 (1975)7. A une température supé- rieure (37 C), cependant, on a constaté que le diamide était extrêmement toxique et il n'était donc pas question de l'essayer dans l'organisme animal ou humain. 3. La comparaison de l'efficacité d'une radiosensi- bilisation multiplicatrice de dose présentée par des nou- veaux composés de formule générale (I) par rapport à celle des sensibilisateurs chimiques bien connus, révèle aussi un remarquable avantage qui peut être caractérisé quantitative- ment par les doses létales moyennes. On a effectué des expériences avec des cellules hypoxiques d'ovaires de hamster chinois. Les résultats obtenus sont résumés dans le Tableau II. Comme on peut le constater à partir des données du Tableau II, des composés de formule générale (I) présen- tent une plus forte radiosensibilisation multiplicatrice de dose que les médicaments de référence connus. TABLEAU IIl Composé d'essai D o N-(3-Nitro-quinoléine-4-yl)- -morpholino-carboxamidine 1,7Gy Misonidazole 2,5 Gy Diamide 3,3 Gy Témoins non traités 3,75 - 3,8 Gy 4. Détermination de la quasi dose-seuil. (Dq). Ces valeurs indiquent la dose minimum nécessaire à l'apparition du point final (destruction des cellules) étudiée du point de vue biologique. Ces résultats sont fournis dans le Tableau III. TABLEAU III Composé d'essai D q N-(3-Nitro-quinoléine-4-yl)- -morpholino-carboxamidine Gy Misonidazole 5 Gy Il est net d'après les données du Tableau III, que dans le cas du misonidazole, l'effet de destruction des cellules n'apparait qu'au delà de 5 Gy, tandis qu'un pré- traitement avec des composés de formule générale (I) conduit déjà à une destruction des cellules à la suite d'une très faible dose de radiations. Gy (gray) est le symbole de la dose de radiation absorbée dans le système SI. i Gy correspond à la dose de radiations lorsqu'une énergie de 1 Joule est absorbée dans 1 kg de matière exposée à une radiation ionisante d'intensité constante. On a aussi montré dans des expériences effectuées sur des rongeurs (souris), que les nouveaux composés de for- mule générale (I) ont également l'aptitude avantageuse à radiosensibiliser in vivo. Lorsque les nouveauw composés sont administrés par voie intraveineuse ou orale, la sensibilisa- tion de longue durée observée a indiqué indirectement la lente métabolisation des molécules et que ces composés exer- cent leur effet sous des formes inchangées. Ceci est impor- tant à noter parce que certains médicaments (principalement le nitrobenzène et le nitrofuranne) manifestant d'intéres- santes propriétés sensibilisantes dans des systèmes de cel- lules de mammifères et de bactéries, étaient presque inefficac in vivo en raison de leur rapide dégradation dans l'organisme animal et de leur excrétion. Des résultats encourageants ont été obtenus dans des expériences avec une tumeur implantée chez une souris [Lewis lung carcinoma solid tumor, Sugiwara and Stock, Cancer Res. 15, 38 (1955) 7. Après traitement des animaux avec les nouveaux composés de formule générale (I) à une concentration relativement faible (0,2 mM), suivi d'une irra- diation locale de 10 Gy, on a observé un taux de sensibilisa- tion de 1,5-2,1. La dose des composés de formule générale (I) dépend de plusieurs facteurs (par exemple l'activité du com- posant actif, l'état et l'age du malade, etc...) et elle est toujours déterminée par ordonnance médicale. A titre d'infor- mation uniquement, la Demanderesse indique que la dose orale quotidienne moyenne est d'environ 0,25 g/m de surface cor- porelle à environ 5,0 g/m2 de surface corporelle, ce qui correspond à une dose d'environ 6 à 120 mg/kg. Les valeurs ci-dessus ne sont cependant qu'approximatives et la dose réelle appliquée peut être inférieure ou supérieure aux valeurs indiquées. Conformément à la présente invention, on fournit de plus des compositions pharmaceutiques comprenant au moins un composé de formule générale (I), mélangé à des supports phar- maceutiques convenables. Les compositions peuvent être sous des formes convenables pour l'application orale ou parentérale. Les compositions peuvent être finies sous une forme solide (par exemple, comprimés, dragées, pilules, pilules enrobées, cap- sules/ou liquide (par exemple, solution, suspension ou émul- sion). Les compositions pharmaceutiques peuvent comprendre des supports inertes classiques (par exemple du talc, du carbonate de calcium, du carbonate de magnésium, de l'amidon, etc...) et aussi des excipients et des additifs usuels (par exemple, des agents émulsifiants, dispersants, de désagré- gation, tampons, des sels modifiant la pression osmotique, etc...). Les compositions pharmaceutiques peuvent être préparées par des méthodes de l'industrie pharmaceutique, qui sont connues en elles-mêmes. La présente invention est davantage illustrée en référence aux exemples suivants qui ne sauraient être limi- tatifs. Exemple 1 N-(3-Nitro-quinoléine-4-yl)-morpholino carboxa- midine. 3,56 g (0,02 mole) d'hémisulfate de morpholino- -carbamidine sont chauffés à ébullition avec une solution de 0,02 moles d'éthylate de sodium et de 25 ml d'éthanol pen- dant une heure, puis le sulfate de sodium formé est séparé par filtration. La solution éthanolique de morpholino- carbamidine ainsi obtenue est additionnée de 2,09 g (0,01 mole) de 4chloro-3-nitro-quinoléine, puis la suspension orange ainsi formée est chauffée à reflux pendant 5 heures. Le produit précipité est filtré et ensuite lavé avec de l'eau, de chloroforme et de l'éthanol. Après séchage, on recueille 2,62 g du composé désiré, rendement: 86 %, pf.: 228-230 C (à partir de l'éthanol). Analyse: Valeurs calculées: C % = 55,81; H % = 5,04; N%=23,: Valems trouvées: C % = 55,73; H % = 5,08; N% = 23,] Le sel de N-(3-nitro-quinoléine -4-yl)-morpholino- -carboxamidine formé avec une quantité équivalente d'acide glyoxvlicue fond à 144-146 C; le point de fusion du chlorhy- drate est de 252-254 C. Exemple 2 N-(3-Nitro-quinoléine-4-yl)-N'-tétrahydrofurfu- ryl-guanidine Une solution de 3,86 g (0,02 mole) d'hémisulfate de tétrahydrofurfuryl guanidine, de 0,02 mole d'éthylate de sodium et de 25 ml d'éthanol est chauffée à reflux pen- dart une heure. La suspension contenant la têtrahydrofurfuryl guanidine et le sulfate de sodium, est additionnée de 4,16 g (0,02 mole) de 4chloro-3-nitro-quinoléine et le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant une heure supplé- mentairg. Le mélange réactionnel est refroidi, les cristaux précipités sont filtrés, lavés successivement avec une solu- tion saturée de carbonate acide de sodium, de l'eau, de l'éthanol et du chloroforme, puis séchés. On obtient ainsi * 4,44 g du composé désiré, rendement 70,5 %, pf.: 210-212 C. Analyse: Valeurs calculées: C % = 57,13; H % 5,43; N % = 22,21; Valeurs trouvées: C % = 57,28; H % = 5,59; N % = 22,30. Exemples 3 à 1\ On répète la procédure qui est décrite dans les exemples précédents en utilisant les matières de départ correspondantes. Les composés suivants sont ainsi préparés: 3/ N-(3-Nitro-quinoléine-4-yl)-4-(2-hydroxyéthyl)- -pipérazinyl-l-carboxamidine pf.: 232-234 C, rendement: 91 % Analyse: Valeurs calculées: C % = 55,80; H % = 5,85; N % = 24,41; Valeurs trouvées: C % = 56,68; H % = 5,99; N % = 24,31. 4/ N-(3-Nitro-quinoléine-4-yle)-N'-furfuryl- guanidine. p.: 210-212'C, rendement: 85 %. Analyse: Valeurs calculées::C % = 57,87; H % = 4,21; N % = 22,50; Valeurs trouvées: C % = 57,97, H % = 4,47; N % = 22,31. / N-(2-Hydroxyéthyl)-N'-(3-nitro-quinoléine-4-yl)- -guanidine. pf.: 228-230 C, rendement: 80 %. Valeurs calculées: C % = 52,36; H % = 4,76; N % = 25,44; Valeurs trouvées: C % = 52,51; H % = 4,98; N % = 25,12. 6/ N-(2-Méthoxyéthyl)-N'-(3-nitro-quinoléine- -4-yl)-guanidine. pr.: 166-168 C, rendement: 85 % Analyse: Valeurs calculées: C % = 53,97; H % = 5,23; N % = 24,21; Valeurs trouvées: C % = 53,79; H % = 5,45; N % = 24,30. 7/ N-(3-Nitro-quinoléine-4-yl)-4-méthyl-pipéra- zinyl-l-carboxamidine. pf.: 249-250 C, rendement: 85 % Analyse: Valeurs calculées: C % = 57,31; H % = 5,77: N % = 26,74; Valeurs trouvées: C % = 57,28; H % = 5,91; N % = 26,50. 8/ N-(3-Nitro-quinoléine-4-yl)-pipéridino- -carboxamidine. pf.: 248-251 C, rendement: 70 % Analyse: Valeurscalculées:C % = 60,19; H % = 5,73; N % = 23,40 Valeurs trouvées:C % = 60,32; H % = 5,96; N % = 23,26. 9/ N-(3-Nitro-quinoléine-4-yl)-3-hydroxy-pipéri- dino-carboxamidine pf.: 240-242 C, rendement: 87 % Analyse: Valeurs calculées: C % = 57,13; H % = 5,43; N % = 22,21; Valeurs trouvées: C % = 57,30; H % = 5,68; N % = 22,15. 10/ N-( 3Nitro-quinoléine-4-yl)-4-hydroxy-pipéri- dino-carboxamidine. pf.: 232-234 C, rendement: 88 % Analyse: Valeurs calculées: C % = 57,13; H % = 5,43; N % = 22,21; Valeurs trouvées: C % = 57,31; H % = 5,51; N % = 22,31. 11/ N-(7-Chloro-3-nitro-quinoléine-4-yl)-morpholino -carboxamidine pf.: 286-288 C Analyse: Valeurs calculées: C% = 50,08; H%= 4,20; N%= 20,86; CL% = 10,56; Valeurs trovées: C % = 49,92; H % = 4,27; N % = 21,06; CL % = 10,22 REVENDICATIONS 1. Dérivés de la quinoléine de formule générale (I): H2 (XNO2 et leurs sels d'addition acides, (dans laquelle: X est un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur; n est un entier de 1,2 ou 3; R1 représente un atome d'hydrogène et R2 représente un groupe hydroxy-alcoyle inférieur ou un groupe alcoxy (inférieur)-alcoyle inférieur ou un groupe de formule générale (IV), z M CH2) r (IV) dans laquelle: Z représente -O_, -S-, -NH- ou N-(alcoyle inférieur)-; les lignes en pointillés représentent des liaisons éventuelles; et m est O ou 1; ou Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote adjacent auquel ils sont attachés, un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chaînons, qui peut éventuellement contenir un autre hétéroatome d' oxygène, d'azote ou de soufre et peut être éventuellement substitué. 2. Composés suivant la revendication 1, o X est un atome d'hydrogène. 3. Composés suivant la revendication 1 ou 2, o R1 et R forment avec l'atome d'azote adjacent auquel ils sont attachés, un groupe morpholino, pipérazino, pipéridino, 4(2-hydroxyéthyl)-pipérazino, 4-hydroxy-pipéridino ou pyrrolidino. 4. N-(3-Nitro-quinoléine-4-yl)-morpholino- -carboxamidine et ses sels d'addition acides. 5. Procédé pour préparer des dérivés de la quino- léine de formule générale (I) NH N 2 N" N" { NO2 (X)n N et leurs sels d'addition acides (dans laquelle, X est un atome d'hydrogène, d'halogène ou un groupe alcoxy inférieur; n est un entier de 1, 2 ou 3; R1 est un atome d'hydrogène et R2 est un groupe hydroxyalcoyle inférieur ou alcoxy(inférieux -alcoyle inférieur ou un groupe de formule générale (IV), Z3(-CH2)m " (IV) dans laquelle, Z représente -0-, S-, -NH- ou N-(alcoyle inférieur)-; les lignes en pointillés sont des liaisons éventuelles; et m est O ou 1; ou Ri et R2 forment ensemble avec l'atome d'azote adjacent auquel ils sont attachés, un groupe hétérocyclique à 5 ou 6 chai- nons qui peut éventuellement contenir un autre hétéroatome d'oxygène, d'azote ou de soufre et peut être éventuellement substitué), qui comprend la réaction d'un dérivé de la quinoléine de formule générale (II), Y NO2 (II) (dans laquelle X et n sont tels que définis plus haut et Y est un groupe mobile) ou d'un sel d'addition acide de celui-ci, avec un dérivé de guanidine de formule générale (III) NH 1i 2\R2 (dans laquelle P. et R sont tels aue définis plus haut- ou un sel d'addition acide de oelui-ci, et, si cela est désiré, la conversion d'un ocmposé de formule générale (I) ainsi obtenu en un sel d'addition acide de oelui-ci acceptable du point de vue pharmaceutique ou la libé- ration d'un composé de formule générale (I) à partir d'un sel de celui-ci. 6. Procédé suivant la revendication 5, qui comprend la réalisation de la réaction dans un solvant organique inerte. 7. Procédé suivant l'une quelconque des revendi- cations 5 et 6,. qui comprend la'réalisation de la réaction à ÀsalqeuaAuoD sa;zauT sanbTInaouu=eqd s;zod -dns sap 9fiuvlui 'eanbTnaeouLzeqd anA ap kuTod np aelqedaooD TO-TnTeo ap apTo UOTITPPV,P TaS un no (T uoTiDTpuaaaez v suep SITzoDp anb sTal ouos U:a iU 'u 'X to) (I) aTEagub eTnio; ap qsoduioD un suToui ne ';Tjo 4uesodmoD op a4T4 V; uuezduioo sanbIneouzaeqd suotTsoduoD 0O 0O *aseq aunp apil V TauuoToez aOBueTu aet suep (III) aTIagu9b aenu=o; ap qsodmoo np uoTelagqTi e la (III) altgugb aeTnuo; ap 4aed9p ap efflt ul a 8p apTOe uoîT;ppe,p tes unp UOT4esTTln&t puazd -uoD Tnb ú uoToeDtpuT AeI queATns pgoozda 6 À -apTovT IUUexT jua5v un,p aouesgad ue UoI;D9uI eT ap uom;es-T-lv eT puead -ooD Tub '9 uOT;eDTpueaea eT quevAns gpgDood *8 Do0SI V o ap eanqewgdwae aun oz