FR 2574404 A1 19860613 FR 8419001 A 19841212 La présente Invention se rapporte à de nouveaux dérivés 1-substitués de l'acide 6-fluoro-?-(pyrrol-l1-yl)-,4-dihydro-4-oxoqui noléine-3carboxylque, ainsi qu'à leur préparation et à leur application en tant que médicaments. S Les nouveaux dérivés, objet de la présente invention, ré- pondent à la formule générale 1: CC oI F COOH N' (I) | R dans laquelle: R représente un radical méthyle ou un radical 2-hydroxy éthyle ou un radical vinyle ou un radical cyclopropylmeé thyle ou un radical propyle ou un radical cyclopropyle ou un radical 2-fluoroéthyle ou un radical méthylamino, ou un radical éthylamino, ou un radical acyridyle. La présente invention se rapporte également aux sels alcalins ou alcalino-terreux physiologiquement acceptables des compo- sés de formule générale I. - Les dérivés de formule générale I et leur sels présentent dtintéressantes propriétés pharmacologiques antimicrobiennes en parti- culier, antibactériennes et fongistatiques. Les nouveaux composés présentent une puissante activité antibactérienne à la fois à l'égard des bactéries Gram-positives et des bactéries Gram-négatives. Les nouveaux dérivés de formule générale I peuvent être préparés conformément à l'invention, selon le schéma réactionnel sui vant: Fut E tO-CH-C (COOEt12 F' \ HH2 Etape A 2N s NH2 teA2, CH= C (COOEt)2 3 3 Acide acétique NH-CH=C(COOEt)2 Etape B OH Ph0,; COOEt )-9N N Etape C O F lCOOEt DMF, C03K2 " Halogénure dtalkyle P N A Etape D 1) N-amination COOEt 2) Formylation J 3) DMF, CO 3K "N N Halogénure d'alkyle Q. c N-R 1 o R représente un radical méthyle ou un radical éthyle. o NaOH 10 O OONa AlcoolNN Etape E -} O H+ F COOH ) I I I Etape F R o R a les significations données précédemrnent. A l'étape A, la diamine correspondante est condensée directement avec l'éthoxyméthylène malonate de diéthyle pour donner le 3-amino-4-fluoranilineméthylènemalonate de diéthyle par élimination d'alcool. Au cours de l'étape E, ou procède au greffage du noyaU pyrrole selon la méthode de Clauson-Kaas, Acta Chem. Scand. 6, 667 et 867 (1952), par réaction de ltarnine et du diméthoxytétrahy- drofurane, par reflux en milieu acide acétique. Au cours de l'étape C, le composé est cyclisé pour donner la quinoléine correspondante, par chauffage soit en absence de solvant, soit moyennant l'emploi d'un solvant approprié servant d'échangeur thermique comme par exemple le benzène, le toluène, le xylène, la têtralène, le nitroben- zene, le dichlorobenz;ne, le diphényléther ou le bliphênyle, ou encore un mélange de ces solvants. La température de réaction est comprise entre 150-Q C et 250Q C, de préférence entre 180-230 C. En employant certains catalyseurs on peut obtenir la cyclisation à des températures beaucoup plus basses. Parrni les catalyseurs appropriés on peut citer à titre d'exemple l'ester polyphosphorique, l'acide polyphosphorique, Itanhy dride phosphorique, etc Avec ces catalyseurs on utilise des tempé- ratures comprises généralement entre 60-170Q C, mieux encore entre 752 C et 1502 C. Puis au cours de l'étape O, on prépare les composés N-alkylés. On peut.effectuer l'alkylatlon en utilisant l'un des agents d'alkylation classiques, lesquels comprenent entre autres, les halo- génures d'alkyle, les halogénures d'haloalkyle, les sulfates dalky- liques, les suifonates d'alkyle, les toluènesulfonates d'alkyle, etc. En général, la réaction s'effectue en présence d'un ialcalR et dans un solvant inerte vis-à-vis de la réaction. Les solvants peu- vent notamment être constitués par tl'eau, le méthanol, l'éthanol, l'acé tone, le dioxane, le benzène, le diméthylformamide, le dméthylsulfoxy de, ainsi que des mélanges de ces solvants. Les alcarlis préférés qui peuvent être utilisés sont les hydroxydes alcalins, tels que l'hydroxyde de sodium et tl'hydroxyde de potassium, ou bien des carbonates alcalins, tels que le carbonate de sodium ou le carbonate de potassium. Une méthode dvalkylation pré- férée, qui a lieuenmilieu totalement anhydre, s'effectue avec le dimethylformamide comme solvant et le carbonate de potassium comme agent alcalinisant. Les températures de réaction sont généralement comprises entre 60Q C et 90 C. Dans le cas particulier de la préparation de l'acide 6-fluoro-?- ( pyrrol- 1 -y) - 1 -méthylamino- 1, 4-dci hydro-4oxo-3-quinoléin carboxylique et de l'acide 6-fluoro-7-(pyrrol-1éthylamino-1,4-cdihydro -4-oxo-3-quinoléincarboxylique, on doit, avant de procéder à l'alkyla tion, effectuer une N-amination avec un réactif de Namination tel que par exemple l'acide hydroxytamino-O-sulfonique, le 0-mésythylène - sulfonylhydroxylamine, le diphénylphosphynyl hydroxylamine ou le 2,4- dinitrophénylhydroxylamine; puis une activation de Itamine obtenue moyennant procès de formylation. Au cours de l'étape E on effectue une hydrolyse de l'ester par action d'une solution d'hydroxyde de sodium à 10%o pendant 3-4 heures à une température de 80-902 C. A l'étape ultime F on acidifie la solution obtenue dans Ittape D avec de l'acide chlorhydrique ou de tl'acide acétique pour obtenir les com- posés objet de la présente Invention. Dans les exemples suivants on indiquera la préparation de nouveaux dérivés selon l'invention ainsi que des matières de dé- part correspondantes et des produits intermédiaires. On décrira 4ga- lement quelquesformes d'emploi typiques pour les différents domaines d 'application. Les exemples ci-après, donnés à simple titre d'illustra- tion, ne doivent cependant en aucune façon limiter l'étendue de Ilin- venti on. Exemple 1 Péparation du 4-fluoro-3-amino-anilin-méthylènemalonate de cdiéthyle (étape A) On dissout 10,8 grammes de 4-fluoro-m-phénylendciamine dans ml d'alcool éthylique, on ajoute 21,6 grammes d'éthoxyméthylen malonate de diéthyle et on chauffe à reflux pendant 40 minutes. On filtre à chaud, on ajoute 50 ml d'eau et on laisse à température am- biante avec agitation pendant 24 à 36 heures. On filtre le précipité formé, on le lave avec un mélange éthanol/eau (1:1) et on sèche à C. On recristallise avec un mélange benzène/hexane (2:1) et on obtient 10,5 grammes d'un solide de point de fusion 71-740 C. Préparation du 3-pyrrol4-fluoro-anilinméthylenmalonate de diéthyle (étape B) On dissout 1,48 g (0,005 M) de 4-fluoro-3-amino-anilin méthylenmalonate de diéthyle dans 10 ml d'acide acétique glacial et on ajoute 0,66 g (0,005M) de diméthoxytétrahydrofurane. On chauffe à ébullition pendant 3-4 minutes, on ajoute 5 ml d'eau et on laisse refroidir. On filtre le précipité formé et on le lave avec de Iteau. On recristallise avec un mélange éthanol/eau (1:1) et on obtient 1,5 g d'un solide de point de fusion 82-830 C. Préparatl on du 6-fluoro-7- ( pyrrol- 1 -v) -4-hydroxy-3-qul noli ncarbo- xylate dl 6thyle (étape C) On suspend 2,5 g de 3-pyrrol-4-fluoroanillnméthylenma sonate de diéthyle dans 10 ml dioxyde de cdiphényle sous atmosphère dtazote, on chauffe jusqutà 2502 C et on maintient à ebullition pendant nminutes, et on laisse refroidir. On filtre le précipité formé et on le lave avec du benzène puis avec de I'éthanol. On sèche le précipité, on le traite avec de l'acide acétique à ébullition pour éliminer les C impuretés, on filtre à chaud, on lave le précipité avec de l'acide acétique puis avec de l'éthanol, et on obtient 1,2 g d'un solide de point de fusion 316-3182 C. Préparation du 6-fluoro- 7- ( pyrrol- 1 -yl) - 1 -méthyl- 1.4-di hydro-4oxo- 3-quinoléincarboxylate d' éthyle (étape D) On chauffe pendant 30 minutes à 60 C un mélange de 1,5 g (0, 005M) de 6-fluoro-7- (pyrrol-1 -yl) -4hydroxy-3-quinoléin carboxylate d'éthyle et de 1,4 g (0,01M) de carbonate de potassium dans 10 ml de diméthylformamide, on laisse refroidir, on ajoute 2,15 g (3 x 0,005M) d'iodure de méthyle, on chauffe à 80 - 900 C pendant 4 heures, on laisse refroidir, on ajoute 25 ml d'un mélange eau/glace, on filtre le précipité formé et on le lave avec de l'eau. On recrista- Ilise le précipité dans l'éthanol et on obtient 1,2 g d'un solide de point de fusion 253-2542 C. Préparation de l'acide 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-l1-méthyl-4-oxo-1 4- ci hydro-qui noléi n-3-carboxylique (étapes E et F) On chauffe à reflux pendant 2 heures un mélange de 1, 2 g de 6-f luoro-7- ( pyrrol- 1 -y) - 1 -méthyl- h 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincar boxylate d'éthyle, de 10 ml d'éthanol, de 15 ml d'hydroxyde de so- dium à 10% et de 10 ml d'eau. On ajoute 30 ml d'acide chlorhydrique 8M, on laisse refroidir, on filtre, on lave avec de l'eau, on recristallise avec de l'acide acétique et on obtlent 0,75 g dtun solide de point de fusion 284-2852 C. Données *pectroscopiues H RMN, ç ,[DMSO (d6)]:3,48 (s, 3H); 5,74 Im, 2H); 6,74 Exemple 2 Préparation de 6-f luoro-7- ( pyrrol-1 -yl) -1 -(2-hydroxy-éthyl) -4-oxo- 1,4-dihydro-3-quinolhincarboxylate dt'éthyle (étape D) On chauffe pendant 30 minutes ià 600 C un mélange de 2 g (0,0076M) de 6-fluoro-7-(pyrrol-1yl)-4-hydroxy-3-quinoléincar boxylate dtéthyle et de 1,85 g (2 x 0,0076M) de carbonate de po- tassium dans 20 ml de dciméthylformamide on laisse refroidir, on ajoute 3, 35 g (4 x 0,0076M) d'éthylenbromhydrine, on chauffe à 80-90 C pendant 10 heures, on ajoute du carbone actif, on f Itre à chaud, on évapore à sec, on ajoute de l' eau et on filtre et on lave avec de ?leau le précipité formé. On recristallise avec du diméthylformamide et on obtient 1,2 9 d'un solide de point de fusion 237-239 C. Préparation de it'acide 6- fluoro-7( pyrrol-1 -yl) -1- (2-hydroxyéthy) -4-oxo-1. 4-dhvdro-3quinoléincarboxylique (étapes E et F) On chauffe à reflux pendant 3 heures un mélange de 5 g de 6-fluoro-7- ( pyrrol-1 -yl) - 1- | 2-hydroxyéthyl)-4-oxo-1,4-dihydro-3- quinoléincarboxylate d'éthyle, 20 ml d'hydroxyde de sodium à 10%, mi d'éthanol et 35 ml d'eau. On acidifie à chaud avec de l'acide chlorhydrique, on lai-sse refcidir, on filtre, on lave avec de l'eau, on recristallise avec du diméthylformamide et on obtient 3,6 g dtun 3o solide de point de fLuion 230 Co. Données Spectr"ocoiques H RMN,,[DMSO(d)] :3,16 (m, 2H); 4,0 (t, 2H); 4,37 (t, 1H); ,74 (m, 2H); 6,72 (m, 2H); 7, 46[d(JHF:6Hz), 1HI; 7,48[d (J HF:12Hz), 1H]; 8,23 (a, 1H); 14,0 (6, 1H) 1 IR (KBr): 1620, 1700, 3400 cm Exemple 3 Préparati on de 6-fluoro-7- ( pyrrol-1 -yi) - 1- ( 2-chloroéthvyl) -4-oxo- 1. 4-dihydro-3-quinoléincarboxvlate d t éthyle On suspend 3,5 g (N O,01M) de 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl) -1- ( 2-hydroxyéhtyl) -4-oxo-1,4-dihydro-3qui noli ncarboxylate d'éthyle dans 30 ml de chloroforme, on ajoute 3 ml de CI3PO, on maintient à température ambiante pendant 2 heures, on évapore à sec, on re- dissout dans du chloroforme, on lave avec une solution de bicarbona te de sodum puis avec de Ileau, on évapore, on recristallise le pré cipité avec du diméthylformamide et on obtient 3,3 g dtun solide de point de fusion 254-256o C. Préparation de i 'acide 6-fluoro-7- (pyrrol-l-vl)-1-vnyl-4-oxo-.1 4- di hydro-3 -qui noléi ncarboxyli que (étapes E et F) On maintient à reflux pendant 5 heures un mélange de 3,3 g (70,01M} de 6-fluoro-7- (pyrrol-1 -yl) -1-(2 -chloroéhtyl)-4-oxo-1,4-dihidro-3- quinoléincarboxylate d'éthyle et d'une solution de 4 g (O,01M) d'hy droxyde de sodium dans 40 mil d'eau et 20 ml d'éthanol. On évapore une partie de l'éthanol, on acidifie à chaud avec de liacide chiorhy- drique, on filtre, on lave avec de l'eau, on laisse refroidir, on recris tallise avec du diméthylformamide et on obtient 1,7 g d'un solide de point de fusion 252-2542 C. Données spectroscopiques: 1H RMN, S,úDMSO (d6) ]: 5,68 (dd, 1H); 5,95 (dd, 1H); 6,40 (m, 2H); 7,3 (m, 2H); 7,65 (dd, 1H); 7,95[d(JHF:6,3Hz), 1H]; 8,10[d(JHF=:12Hz), 1H]; 8,80 (s, 1H); 15,0 (*, 1H) -1 IR (KBr): 1610, 1720 cm Exemple 4 Prépa rati on du 6-fluoro-?- ( pvrrol- 1 -l) - 1 -cyclopropyl-méthyl-4oxo- 1 4-di hydro-3-cquinoléi ncarboxylate d éthyle (étape D) On chauffe pendant 30 minutes à 80O C un mélange de 3,6 g (0,012M) de 6-fluoro-7(pyrrol- 1 -yl)-4-hydroxy-3-quinoléin carboxilate d'éthyle et 4,15 g (0, 03M) de carbonate de potassium dans 30 ml de diméthylformamide, on laisse refroidir, on ajoute 8 g (0.06M) de bromure de cyclopropylméthyl, on maintient pendant 12 heures à 900 C, on laisse refroidir, on ajoute 80 ml d'un mélange eau/glace, on filtre le précipité formé, on filtre, on lave avec de l'eau, on recristallise avec de l'éthanol et on obtient 2,65 g d'un solide de point de fusion 125-127 C Préparation de l'acide 6-fluoro?-(pyrrol- 1-yl) - 1 -cyclopropylméthyl -4-oxo-1.4-dihydro-3quinoléincarboxylique (étapes E et F) On maintient à reflux pendant 2 heures un mélange de 2,65 9 de 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1-cyclopropylméthyl-4-oxo-1,4- cdihydro-3-quinoléincarboxylate dl'éthyle, 10 mi d'hydroxyde de sodium 10%, 30 ml d'eau et 15 ml d'éthanol. On acidifie à chaud avec de l'acide acétique dilué, on laisse refroidir, on filtre le pré- cipité formé, on lave avec de l'eau, on recristallise avec de l'acé tonitrile et on obtient 1,8 g dtun solide de point de fusion 228-230 C. Données spectroscopiques 1RM,: 04-08 (m, 4H); 1,2-1,6 (m,); H RMN, O [LDMSO(d6)J 0,4-0,8 (m, 4H); 1,2-1,6 (m,- 1H-); 4,50 (d, 2H); 6,3 (m, 2H); 7,35 (m, 2H); 8,02[d(JH.F: 12Hz), 1H]; 8,08[d(JHF:7Hz), 1H); 8,9 (-, 1H); 14,7 (7, 1H) -1 IR (KBr): 1620, 1725 cm Exemple 5 Préparation de 6-fluoro-7 - ( pyrrol-1 -yl) -1 -propyl-4-oxo- 1.4-cl hydro -3-qutnoléincarboxylate d ' éthyle (étape D) On chauffe pendant 5 heures à 80-90Q C un mélange de 3 g (0,01M) de 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-4hydroxy-3-quinoléincarboxX late d'éthyle, 2,8 g (0,02M) de carbonate de potassium et 6 g '(0,04M) de bromure de n-propyle, on laisse refroidir, on ajoute de lt.eau, on filtre le précipité formé, on lave avec de l'eau, on recristallise avec de l'éthanol et on obtient 2,4 g d'un solide de point de fusion 128-130o C. Préparation de l'acide 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1l-propyl-4-oxo-1,4- di hydro-3-qui noléi ncarboxyli que (étapes E et F) On maintient à reflux pendant 3 heures un mélange de 2,4 g de 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1-propyl-4-oxo-1,4-dihydro-3- quinoléincarboxylate dtéthyle, 10 ml d'hydroxyde de sodium 10%, ml dteau et 15 ml d'éthanol. On acidifie à chaud avec de l'acide chlorhydrique, on filtre le précipité formé, en lave avec de 'Iteau, on recristallise avec de Itacétonitrile et on obtient 1,6 g dtun solide de point de fusion 2172190 C. Données spectroscopiques H RMN, 8,[DMSO(d6)]:1,0 (t, 3H); 1,85 (m, 2H); 4,6 (t,.2H); 6,3 (m, 2H); 7,2 (m, 2H); 7,97[d(JHF:6Hz), 1H]; 7,97[d (JHF:12Hz), 1HI; 8,8 (s, 1H); 14,7 (s, 1H) IR (KBr): 1620, 1 -1720 cm IR (KEr): 1620, 1720 cm Exemple 6 Préparation de 6-fluoro?-7-(pyrrolI-1 -i)- l-fluoro6thYl-4-oxo-1.4-dlhy- dro-3-gulnol6incarboxv t e dt éthyle (étape D) On chauffe pendant 30 minutes à 602 C un mélange de 3,2 g (0,011M) de 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)4-hydroxy-3-qulinolfincar boxylate d'éthyle, 4 g (2,5 x 0,011M) de carbonate de potassium dclans 20 ml de diméthylformamide, on laisse refroidir, on ajoute 7 g (5 x 0,011M) de brormofluoroéthane, on maintient pendant 7 heures à 802 C, on laisse refroidir, on verse sur un mélange eau/glace, on filtre le précipité focrmé, on lave avec de l'eau, on recristallise avec un mélange diméthylformamide/eau (1:1) et on obtient 2, 35 9 d'un solide de point de fusion 231-2340 C. Préparation de l' acide 6-fluoro-?-(pyrrol- 1 -yl)- 1 -fluoroéthyi-4-oxo- 1,4-dihydro-3-quinoléi ncarboxyli que (étapes E et F) On maintient à reflux pendant 2, 5 heures un mélange de 0,9 g de 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl) - l-fluoroéthyl-4-oxo-1,4-dihydro -3-quinoléincarboxylate d'éthyle, 15 ml d'eau, 15 ml d'acide chlorhy drique concentré et 15 mi d'6thanol, on laisse refroidir le précipité formé, on filtre, on lave avec de l'eau, on recristallise avec de l'acide acétique et on obtient 0,3 g d'un solide de point de fusion 251-254Q OC. Données spectroscopi.cLues 1H RMN,,[DMSO(d6)]: 5,0-5,8 (m, 4H); 6,9 (mn 2H); 7,9 (m, 2H); 8,64[d(JFo6Hz), 1H ; 8,71 [d(JH:12Hz); 1H1 9,5 (m, 2); 8,4[ci( HF -S7lrd(J H H, (s, 1H); 13,9 (é, 1H) R (K): 1620, 715 cm1 IFR (, Exemple 7 Préparatl on de 6-fluoro-7-( pyrrol-1 -yil)- -amrrno-4-oxo- 1 4-dihydro 3-quinoli;ncarboxilate d1éthyle (étape 0-1) On chauffe pendant 30 minutes à 60Q C un mélange de 6 g (0,02M) de 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yi)-4-hydroxy-3-qulnoifincar- boxilate d'éthyle et 5,6 g (0,04M) de carbonate de potassium dans ml de dciméthylformamide, on laisse refroidir, on ajoute 8,5 g (0,042M) de 2,4dinitrophénylhydroxylamine, on mantient pendant 24 heures à température ambiante, on verse sur 200 ml d'un mé- lange eau/glace, on filtre le précipité formé, on lave avec de l'eau, on sèche sous dessicateur, on recristallise avec du diméthylformami de et on obtient 1,5 g d'un solide de point de fusion 276-279 C. Préparation du 6-fluoro-7-(pyrrol-1-vl)-l1-formylamino-4-oxo-1,4- dihydro-3-quinoléincarboxylate d' éthyle (étape D-2) A un mélange de 9,5 ml (0,01M) d'anhydride acétique et de 4 ml (O,01M) d'aeide formique refroidit à 0oQ C, on ajoute goutte à goutte de façon à maintenir la température ambiante + 5 C, une solution de 3,15 g (0,01M) de 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1- amino-4-oxo-1,4-dihydro-3-quinoléincarboxylate dtéthyle dans 25 ml d'acide forrmique. On maintient à température ambiante pendant 48 - heures, on verse sur un mélange eau/glace, orn filtre le précipité formé, on lave avec de lteau, on recristallise avec un mélange dimé thylformamide/eau (1:1) et on obtient un solide de point de fusion 254-2570 C. Préparation du -6-fluoro-7-pyrrol-1 -yl) - I -formylmrnthylamino-4-oxo- 1, 4-di hydro-3-quinoléi ncarboxylate d éthyle (étape D-3) On chauffe pendant.10 minutes à 35- C un mélange de 3,47 g (0,01M) de 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1l-formylamino-4-oxo- 1,4-dihydro-3-quinoléincarboxylate d'éthyle et 3 g ({0,02M) de carbonate de potassium dans 25 ml de diméthylformamide. On main- tient à température ambiante pendant 2 heures, partiellement précipi té, et on ajoute sur cette suspension 4,3 g (0,03M) d'iodure de méthyle et on maintient à temperature ambiante pendant 3 heures. On verse sur un mélange eau/glace, on filtre le précipité formé, on lave avec de l'eau, on extrait avec du chloroforme, on filtre, on évapore la solution on recristallise le résidu avec un mélange éthanol/eau (1:1) et on obtient 1, 43 g dtun solide de point de fusion 194-198Q C. Préparation de l'acide 6- fluoro-7-( pyrro.- 1 yl) -1 -méthylami no-4-oxo -1,4-dihydro-3- quinoléincarboxylique (étapes E et F) On maintient à reflux pendant 2 heures un mélange de 1,43 g de 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-l-formylméthylamino-4-oxo-1,4- dhidro-3-quinoléincarboxylate d'éthyle, 8 ml d'hydroxyde de sodium 10%, 40 ml d'eau et 10 ml d'éthanol. On évapore l'éthanol, on aci- difie à chaud avec de l'acide acétique, on laisse refroidir, on filtre le précipité, on lave avec de l'eau, on recristallise avec un mélange diméthylformamide/éthanol (1:1) et on obtient 1 g dtun solide de point de fusion 252-256 C. Données spectroscopiques H RMlN,,[OMSO(.d6)]:2,8 (d, 3H); 6,3 (m, 2H); 7,1 (é, 1H); 7,25 (m, 2H); 8,05[d(JHF.:6Hz), 1H]; 8, 15[d(JHF:11Hz), 1H]; 8,9 (s, 1H); 14,8 (s, 1H) -1 IR (KBr): 1615, 1710, 3290 cm Exemple 8 Préparation du 6-fluoro-7- ( pyrrol- 1 -vil) - 1 -formyi-éthylamino-4-oxo- 1, 4-di hydro-3-qui n ol éincarboxy late d' éthyle (étape D-3) On agite pendant 3 heures à température ambiante un mé- lange de 1,5 g (0,005M) de 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1-formylamino -4-oxo1,4-dhydro-3-qulnoléincearboxylate dt'éthyle et 1,3 g (0,01M) de carbonate de potassium dans 10 ml de diméthylformamide, puis on ajoute 2, 35 g (O,015M) d'iodure d'éthyle et on maintient pendant 4 heures à température ambiante. On verse sur un mélange eau/glace, on filtre le précipité obtenu, on lave avec de lteau, on extrait avec du chloroforme, on lave avec de l'eau, on sèche la couche organique, on évapore le solvant, on recristallise le résidu avec un mélange éthanol/eau (1:1) et on obtient 0,7 g d'un solide de point de fusion 192-1942 C. Préparation de Itacide 6-fluoro-7-(pyrrol-1-vI-1l-éthylamino-4-oxo- 1,4-di hydro-3-qui noléi ncarboxy li que (étapes E et F) On maintient à reflux pendant 2 heures un mélange de 0,7 9g de 6-fluoro-7- ( pyrrol-1-yl) -1 -formyléthylamina-4-oxo-1,4-ci hydro-3-quinoléincarboxylate dféthyle, 5 ml d'hydroxyde de sodium %, 25 mi d'eau et 10 ml d'éthanol. On évapore l'éthanol, on acid fie à chaud avec de l'acide acétique, on filtre le précipité formé, on lave avec de l'eau, on recristallise avec un mélange dîméthylformami de/éthanol (1:1) et on obtient 0,36 g d'un solide de point de fusion 271-2740 C Données spectroscopiques H RMN, c,[DMSO(d6)]: 1,13 (t, 3H); 3,22 (q, 2H); 6,42 (m, 2H); 7,26 (é, 1H); 7,37 (m, 2H); 8,15[d(JHF:6Hz), 1H]; 8, 161d(JHP: 11Hz), 1H]; 9,02 (s, 1H); 14,9 (s, 1H) IR (KBr): 1620, 1715, 3280 cm-1 IR; (KBr): 1620, 1715, 3280 cm Activit pharmacologique antimiorobienne (G.L. Daquet et Y.A. Chabbect, Techniques en bactEriolIgie, vol.3, Flammarion Medéecine-Sciences, Paris, 1972 et W.B. Hugo et A.D. Rusell, Pharmaceutical Microbiology, Blackwell Scientific Publicationsz London, (1977). - Milieu de culture et nolvant: Agar d'antibiotiques n 1 (Oxoid CM 327) Bouillon de triptone-soja (Oxoid CM 129) Solution physiologique Ringer 1/4 (Oxoid BR 52) Agar Dextrose [BBL-11165) - 10 NaOH 0,1 N - Microorganismes: Bacillus subtilis ATCC 6633 Micrococcus flavus ATCC 10240 Sarcina lutea ATCC 9341 Staphylococcus aureus ATCC 5488/23 Staphylococcus aureus ATCC 25178 Streptococcus faecalis ATCC 10541 Enterobacter aerogenes ATCC 15038 Enterobacter cloacae CHSP-20 Escherichia coli ATCC 10536 Escherichia coli R-1513 Klebsiella pneumoniae ATCC 10031 Citrobacter freundii ATCC 11606 Proteus mirabilis ATCC 4675 Proteus morganii CHSP-16 Pseudomonas aeruginosa 25115 Pseudomonas aeruginosa ADSA 47 Salmonella tiphymorium AMES 98 Salmonella tiphymorium AMES 100 Serratia marcescens ATCC 13880 Shigella flexnerii té - P, éparation des inoculations Chacun des microorganismes est ensemencé par strie dans des tubes d'Agar d'antibiotiques n 1, et mis en incubation pendant 20 heu- res & 37-C. Ensuite on prend une anse de culture, on ensemence dans un bouillon de Triptone-soja et on incube pendant 20 heures & 37 2C. On dilue & 1/4 la culture obtenue avec une solution physiologique Ringer, de façon & obtenir une suspension normalisée de 105 ufc/ml pour chaque or- ganisme. -Préparation du milieu contenant les dérivés de formule générale I A partir d'une solution de 1000 1g/ml dans NaOH 0,1 N, chaque produit est dilué dans l'Agar Dextrose (préalablement fondu et maintenu & 509C) par dilutions successives de façon à obtenir les concentrations suivantes: 64 - 32 - 16 - 8 - 4 - 2 - 1 - 0,5 - 0,25 - 0,125 rg de déri- vé/ml du milieu. Postérieurement, chaque concentration de chaque produit est répartie dans des boites de Petri de 10 cm de diamètre, à raison de 10 ml de milieu par boite et autant de boites que de microorganismes à tes- ter. Une fois le milieu refroidit, les boîtes son ensemencées avec les inoculations à raison de 0,4 ml d'inoculation par boîte. On les étend avec une anse de Driglasky et on recuille le surnageant. Les boi- tes ensemencées sont incubées à 372C pendant 20 heures. Résultats Les résultats obtenus sont décrits dans le tableau I. Les pro- duits des exemples 2, 3, 6 et 7 ont une activité "in vitro* sup6riéure & celle de l'acide nalidixique, tant à l'égard des Enterobacteriaceas (pseudomonas aeruginosa) que des coques Gram-positifs. Les dérivés des exemples 1, 4, 5 et 8 présentent une activité du même ordre que l'acide nalidixique face aux microorganismes Gram-négatifs et une activité supé- rieure face aux coques Gram-positifs. I I OS0'0 8 8 t aa 9t-dSH" TTUb62ol snlaozd 9SL9I DDLV 8 8 Z I 91 Zú Z I bT'TqT ana4oid 90911;3OV )' i I I 8 9 T T I ZT.lRqo2ll; MCOOT D,,V 1 SZ O SZT'0 r90'0 s Os'OO Z90'0 T suoumaud stTsqaTl P t' OS'O 050 8 S I. O loOsl OtS a 1Tct-i IlOa;Ipulxa4onz SZ'O Z90'0 Z90'0) Tú0'0/,2OS'O SZ'O '0SZI' 0SZI '0.S ' 0eT4Ta Or-dS"D i, T T OS'O b 9' I T Z OZ-SV Osl SO St'O eo il8lIZa:V'qo a:lua 9COSI D:)LY t9 tI t, OS'O 8 9 91 9 1ZT STv' snau3zS úOf/81SZ 3DLV t9(SZ o Selo Z90 "O S Osl I 5 Osl OSlo 0 Osl *naine enaioaolqdvls *-à-- - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - ---- --------- -à- - à-- -- *---- ---- - -- ---- --- ---- ---- --- tE Sl'O SeT'O Z90'O OS'O Ztl 0o' ' OsOS '/ Oats Ill..! -- ---...----- -. -- - - - - -- -- -- - ---------- -- -- -- - -------...!.... 11....It l -- -..........--- --------l---.l---------....----.. .--......DTD: 8ZI E %, 1 a 8 9 9 T ut6DYenia UoiiTs 1 90'0 Z.90' 0l 0l0'O>SI SZI'OS:'OZ90'0 rZ:90' 02STTIqns [n(:99 à- - uîîpITqnu.nlTl3e abTpXIPuîî 8 aldmax. L aldwdxa.1 9 aldwaxa l S aldwexa 1 e aldwaxa* t aldwaxa- Z aldwaxa 1 t elduwaxO., îNYsuOOâall : PTTIV a-p puaodulo op quodwo. ap iodwo ep peudwoD ap psoduo3 ap 3sodwoD ap vsodwoD ap psodwos S Tw/bil ua saquuop 41 I Se'o Z900'>SZ96O t3 n6 SWV uttouawIes (del ZE dans tous les cas de 04 ml/20 grammes (20 ml/kg), en changeant la con- centration de la suspension selon la dose administrée. Une heure après l'administration des dérivés, on fournit aux animaux une nourriture standard rat-souris Panlab. La période d'oberva- tion de la mortalité & été de 7 jours. Avec aucun des produits on a ob- servé des différences ne mortalité entre les sexes. Les résultats obtenus sont décrits dans le tableau II. TABLEAU Il _____________________--- --. ___ --- -- - - -- -- -- ---- ---- ---- --- Voie DL-50 Dérivés d'administration mg/kg Exemple 1 i.p. > 800 Exemple 2 i.p. > 1600 Exemple 3 i.p. > 1600 Exemple 4 i.p. > 1600 Exemple 5 i.p. > 1600 Exemple 6 i.p. > 1600 Exemple 7 iop. > 1600 Exemple 8 i.p. > 1600 Acide nalidixique i.p. 600 Compte tenu de leurs bonnes propriétés pharmacologiques, les dérivés de formulegénérale I sont donc susceptibles d'être utilisés en médecine humaine et/ou vétérinaire, pour le traitement des infections aigués, chroniques et récidivantes systémiques oulocalisées, causées par des microorganismes Gram-positifs et Gramnégatifs sensibles aux produits objet de la présente invention, dans le tractus gastro- intestinal ou génito-urinaire, l'appareil respiratoire, la peau et les tissues mous, ainsi que les infections neurologiques et odonto- stomatologiques. En thérapeutique humaine, la dose proposée des dàrivés de la présente invention e t environ comprise entre 400 et 120C mg/jour pour un adulte, par exemp!. administrée sous la forme de comprirés ou de gé- lules. Cette posologie peut toutefois varier en fonction de la gravité de l'affection. On indiquera ci-après, & titre d'exemples, deux formes galéniques particulières des dérivés, objet de la présente invention. Exemple de formule par comprimé Acide 6-fluoro-7-(pyrrol-l-yl)-1- (2fluoroethyl) -1,4-dihydro-4-oxo-3-quinol&incarboxylique......... 0,400 g Carboxyméthylamidon. ................... 0,018 g Polyvinylpyrrolidone K2932. ................ 0,030 g Cellulose microcristalline. ............... 0,146 g Dioxyde silice colloidale. ................ 0,003 g Stearate de magnésium. .................. 0,003 g 0,600 g Exemple de formule par géluie Acide 6-fluoro-7- (pyrrol-1-yl)-1-méthylamino-1,4- dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxilique. .......... 0,400 g Cellulose microcristalline. ............... 0,0356 g Dioxyde silice colloidale. .... .......... 0,0022 g Stéarate de magnésium. .................. 0,0022 g 0,440 g..DTD: REVENDICATIONS 1) Les d&rivis des acides 6-fluoro-7-(pyrrol-l-yl)-l,4- dihydxo-4-oxo-guinol6in-3-carboxilique 1-substitués selon la formule g&nérale I oF XN 0 dans laquelle: R représente un radical méthyle ou un radical 2-hydroxyéthyle ou un radical vinyle ou un radical cyclopropylméthyle ou un radical propyle ou un radical 2-fluoroithyle ou un radical méthylamino, ou un radical éthylamine, ainsi que leurs sels alcalins ou alcalinoterreux physiologiquement acceptables. 2) L'acide 6-fluoro-7- (pyrrol-l-yl)-l-méthyl-1,4-dihydro-4- oxo-quinoléin-3-carboxylique répondant à la formule générale I selon la revendication 1. 3) L'acide 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1-hydroxyéthyl-1,4- dihydro-4-oxo-quinoléin-3- carboxylicue répondant à la formule générale I selon la revendication 1. 4) L'acide 6-fluoro-7- (pyrrol-1-yl)-1-vinyl-1,4-di-hydro-4- oxo-quinoléin-3-carboxylique répondant à la formule générale I selon la revendication 1. 5) L'acide 6-fluoro-7-(pyrol-1-yl)-1-cy-clopropylméthyl-1,4- dihydro-4-oxo-quinoléin-3-carboxylioue répondant à la formule générale i selon la revendication 1. 6) L'acide 6-fluoro-7-(pyrrol-l-yl)-1-propyl-1,4-dihydro-4- oxo-quinol&in-3-carboxylique répondant à la formule générale I selon la revendication 1. 7) L'acide 6-fluoro-7- (pyrrol-1-yl)-1-(2-fluoroithyl)-1,4- dihydro-4-oxo-quinoléin-3-carboxylique répondant à la formule générale I selon la revendication 1. 8) L'acide 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1-méhtylamino-1,4-dihydro- 4-oxo-quinoléin-3-carboxyliaue répondant & la formule générale I selon la revendication 1. 9) L'acide 6-fluoro-7- (pyrrol-1-yl)-1-éthylamino-1,4-dihydro- 4-oxo-quinoléin-3-carboxylique répondant à la formule générale I selon la revendication 1. ) Procédé de préparation des dérivés de formule générale I tels que définis dans l'une des revendications 1 à 7, caractérisé par le fait que l'on fait réagir le composé de f6rmule II OH F u COOC2H5 N -NN (IlI) avec les halogénures d'alkyle correspondant aux significations données à la revendication 1, puis on effectue une hydrolyse alcaline suivie d'une acidification. 11) Procédé de préparation du 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1-amino- 1,4-dihydro-4-oxo-3-quinoléincarboxylate d'éthyle, caractérisé par le fait que l'on fait réagir le composé de formule II avec le réactif de N-amination constitué par la 2,4-dinitrophénylhydroxyamine. 12) Procédé de préparation du 6-fluoro=7-(pyrrol-1-yl) l- formylamino-1,4-dihydro-4-oxo-3-quinol1incarboxylate déthyle, caracté- ris par le fait que l'on fait réagir le 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1- amino-1,4-dihydro-4-oxo3-quînoléinoarboxylate d'%thyle avec le réactif de formylation constitué par le mélange anhydride acétique/ acide formique. 13) Procédé de préparation des dérivés de formule g&n&rale I tels que définis dans l'Orne des revendications 1, 8 ou 9 caractérisé par le fait que l'on fait réagir le 6-fluoro-7-(pyrrol-1-yl)-1-formylamino- 1,4-dihydro-4oxo-3-quinoléincarboxylate d'éthyle avec des halogénu- res d'alkyle correspondant aux significations données à la revendication 1, puis on effectua une hydrolyse alcaline suivie d'une acidification. 14) A titre de médicaments nouveaux, spécialement comme anti- bactériens, les dérivés de formule générale I selon d'une des revendica- tions 1 à 9. ) Compositions pharmaceutiques, caractérisées par le fait qu'elles contiennent, outre un support.pharmaceutiquement acceptable, au moins un dérivé de formule géiérale I selon d'une des revendications 1 à 9.