FR 2577556 A1 19860822 FR 8602051 A 19860214 L'invention concerne de nouveaux dérivés 4-substitués d'androst-4-ène-3, 17-dione, un procédé pour leur fabrication et des compositions pharmaceutiques Les contenant. L'invention concerne des composés de formule générale suivante: (I) R R R R1 dans laquelle R R représente 1) un groupe -N dans lequel R3 et R4 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un alkyle en C1-C22 non substitué. 2) un groupe -NHCOR5 dans lequel R5 est (a) l'hydrogène; (b) alcoxy en C1-C3, benzyloxy ou carboxy; (c) alkyle en C1-C22 substitué ou non par un substi- tuant choisi parmi (i) les halogènes;(ii) carboxy; (iii) monocycloalkyle en C4-C7; (iv) un noyau hétéromonocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, N et S; et (v) phényle substitué ou non par alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C3, hydroxy, halogène, trihalogénoalkyle en CI-C6 ou nitro; (d) monocycloalkyle en C4-C7; (e) un noyau hétéromonocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N;-ou (f) phényle substitué ou non par alkyLe en C1-C6, alcoxy en C1-C3, hydroxy, halogène, trihalogéno- alkyle en C1-C6 ou nitro; 3) un groupe -NHS02R6 dans lequel R6 a l'une des signifi- cations indiquées ci-dessus pour R5, sauf l'hydrogène; ou 4) le groupe N3; l'un des restes R1 et R2 est l'hydrogène et l'autre est l'hydrogène, alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C6 ou alcynyle en C2-C6 et le symbole --- indique que (x) et (y) représentent chacun indépendam- ment une liaison simple ou double, à la condition que R ne soit pas le groupe -N3 lorsque (x) est une liaison simple et (y) est une liaison double. L'invention concerne également les sels acceptables en pharmacie des composés de formule (I) ainsi que tous les isomères possibles de formule (I), soit séparés, soit en mélange. Dans les formules de la présente description, une liaison en tirets (C..) indique un substituant dans La configuration a, c'est-àdire situé au-dessous du plan du noyau; une liaison en coin (_) indique un substituant dans la configuration f, c'est-à- dire situé au-dessus du plan du noyau; et une liaison ondulée ( des groupes alcoxy peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. Un groupe alkyle en C1-C22 non substitué est de préfé- rence un alkyle en C1-C17 tel que par exemple méthyle, éthyle, n-propyle, n-butyle, tert-butyle, n-pentyle, n-hexyle, n-heptyle, n-nonyle, n-undécyle, n-tridécyle, n-pentadécyle ou n-heptadécyle. Un groupe alkyle en C1-C22 substitué est de préférence un groupe alkyle en C1-C4, par exemple méthyle, éthyle, n-propyle ou tert-butyle substitué comme indiqué ci-dessus, les substituants préférés sur Ledit alkyle étant un groupe carboxy, monocycloalkyle en C4-C7 ou phényle comme défini en (c) ci-dessus. Un groupe alcoxy en C1-C3 est de préférence méthoxy ou éthoxy. Un groupe alkyle en C1-C6 est de préférence un alkyle en C1-C4, en particulier méthyle, éthyle, n-propyle ou tert-butyle, mieux encore méthyle ou éthyle. Un atome d'halogène est de préférence le chlore, le brome ou le fluor, en particulier le fluor. Un groupe trihalogénoalkyle en C1-C6 est de préférence un groupe trihalogénométhyle, en particulier trichlorométhyle ou trifluorométhyle. Un groupe monocycloalkyle en C4-C7 est de préférence un monocycloalkyle en C5-C7, en particulier cyclopentyle ou cyclo- hexyle. Un noyau hétéromonocyclique à 5 ou 6 chaînons comme défini cidessus peut être soit saturé, soit insaturé; c'est de préférence un noyau hétéromonocyclique à 5 chaînons,insaturé,contenant 1 à 3 hétéroatomes choisis parmi 0, S et N, en particulier par exemple furyle, thiényle ou imidazolyle. Un groupe phényle substitué est de préférence un noyau phényle substitué par un groupe alkyle en C1-C6, en particulier méthyle, ou par un atome de fluor ou un groupe hydroxy, méthoxy, éthoxy ou trifluorométhyle. Un groue alcényle en C2-C6 est de préférence un alcényle en C2-C4, en particulier vinyle, allyle, 1-propényle, 1-butényle, 2-butényle ou 3-butényle, mieux encore vinyle ou allyle. Un groupe alcynyle en C2-C6 est de préférence un alcynyle en C2-C4, en particulier 1-propynyle, 2- propynyle, 1- butynyle, 2-butynyle ou 3-butynyle. /R3 Lorsque R est un groupe -N R, de préférence R3 et R4 R4 sont chacun indépendamment l'hydrogène ou un alkyle en C1-C4, en /R particulier méthyLe ou éthyle; un reste -N particuliè t préféré est le groupe amino. R4 Lorsque R est un groupe -NHCOR5, R5 est de préférence (a') l'hydrogène; (b') alcoxy en C1-C3, en particulier méthoxy ou éthoxy, oubenzyloxy,ou carboxy; (c ') alkyle en C1-C17 non substitué ou alkyle en.C1-C4 substitué par carboxy, monocycloalkyle en C5-C7 ou phényle, ce dernier étant à son tour facultativement substitué par alkyle en C1-C6, en particulier méthyle, ou nitro; ou (d') phényle substitué ou non par alkyle en C1-C6, en particulier méthyle ou nitro. Lorsque R5 est un groupe alkyle en C1-C17 non substitué, il est en particulier méthyle, éthyle, n-propyle, n-hexyle ou n-undécyle; lorsque R5 est alkyle en C1-C4 substitué par carboxy, il est de préférence 2carboxyéthyle; lorsque R5 est un groupe alkyle en C1-C4 substitué par monocycloalkyle en C5-C7, il est de préférence cyclohexylméthyle, 2-cyclohexyléthyle ou 2-cyclopentyl- éthyle; Lorsque R5 est un groupe alkyle en C1-C4 substitué par phényle, il est de préférence benzyle; lorsque R5 est un groupe phényle substitué par alkyle en C1-C6, il est de préférence p-tolyle. Des restes -NHCOR5 préférés représentés par R sont formylamino, benzyloxycarbonylamino, éthoxycarbonylamino, oxalylamino, acétylamino, propionylamino, butyrylamino, pivaloylamino, hexanoyl- amino, heptanoylamino, octanoylamino, décanoylamino, dodécanoylamino, tétradécanoylamino, hexadécanoylamino, octadécanoylamino, 3-carboxy- propionylamino, 3-cyclopentylpropionylamino, 3-cyclohexylpropionyl- amino, cyclohexylacétylamino, phénylacétylamino et benzoylamino. Lorsque R est un groupe -NHSO2R6, le reste R6 est de préférence alkyle en C1-C4 non substitué, en particulier méthyle ou éthyle,ou phényle non substitué ou substitué par alkyle en C1-C6, en particulier méthyleou par nitro. Des restes -NHSO2R6 préférés représentés par R sont méthanesulfonylamino, éthanesulfonylamino et p-toluènesulfonylamino. De préférence, dans la formule (I), ou bien R est un R /R3 groupe -N, dans lequel R3 et R4 sont comme définis ci-dessus, R4 ou biensous la réserve de La condition ci-dessus, R est Le groupe -N3À Comme on L'a déjà dit, L'invention vise égaLement Les sels acceptabLes en pharmacie des composés de formuLe I). Les sels préférés selon l'invention sont les sets des composés de formule (I), dans laquelle R est un groupe N / comme défini R4 ci-dessu* avec des acides acceptables en pharmacie, aussi bien des acides inorganiquescomme Les acides chlorhydrique, sulfurique et phosphorique, que des acides organiques tels que les acides ci- trique, fumarique, maléique, malique, ascorbique, tartrique, - benzo;que, acétiquephénylacétique, cyclohexylacétique, 3-cyclo- hexylpropionique, méthanesulfonique, éthanesuLfonique, benzène- sulfonique, p-toluènesulfonique et p-nitrobenzènesulfonique. Les sels et hydroxydes d'ammonium quaternaires des /R3 composés de formule (I) dans laquelle R est -N entrent - \ R4 également dans le cadre de l'invention; ce sont par exemple les sels, par exemple iodures, bromuresou chlorures, ou les hydroxydes d'alkylammonium quaternaires, par exemple de méthyl-, éthyl- ou cétyl-ammonium. Bien que les sels indiqués ci-dessus soient des sets préférés de l'invention, on entend également par sels d'autres sels, par exemple les sels acceptables en pharmacie des composés de formule (I) contenant un groupe acide, c'està-dire carboxy, avec des bases acceptables en pharmacie. Celles-ci peuvent être aussi bien des bases inorganiques, comme par exemple les hydroxydes de métaux alcalins, par exempte sodium ou potassium, ou de métaux aLcalino-terreupar exemple calcium ou magnésium, que des bases organiques comme par exempte alkylamines,par exemple méthylamine ou triéthylamine, aralkylamines, par exemple benzylamine, dibenzylamine, a- et P-phényl-éthylamine, ou des amines hétérocycliques comme par exempte pipéridine, 1-méthyl- pipéridine, pipérazine ou morpholine. Une classe particulièrement préférée de composés selon l'invention comprend les composés de formule (I), dans Laquelle /R3 R est un groupe -N o l'un des restes R et R4est L'hydro- R4 R4 gène et l'autre est indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1C22 non substitué; l'un des restes R1 et R2 est l'hydrogène et l'autre est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6^ alcényle en C2-C6 ou alcynyle en C2-C6; le symbole --- indique que (x) et (y) représentent chacun indépendamment une liaison simple ou double; et leurs sels acceptables en pharmacie. Dans cette classe particulièrement préférée, sungroupe alkyle en C1-C22 non substitué est de préférence alkyte en C1-C4, en particulier méthyle ou éthyle; un groupe alkyle en Cl-C6 est de préférence alkyle en C1-C4,en particulier méthyle ou éthyle; un groupe alcényle en C2-C6 est de préférence alcényte en C2-C4, en particulier vinyle; un groupe alcynyle en C2-C6 est de préfé- rence alcynyle en C2-C4, en particulier éthynyle ou 2-propynyle. De préférence,R est un groupe amino, méthylamino ou éthylamino, spécialement amino, et de préférence, l'un des restes R et R2 est l'hydrogène et l'autre est l'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle, éthynyle ou 2-propynyle. Une autre classe particulièrement préférée de composés selon l'invention comprend les composés de formule (1) dans laquelle R est le groupe -N3; l'un des restes R1 et R2 est L'hydrogène et l'autre est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6; et, ou bien (x) et (y) sont tous deux des liaisons simples ou tous deux des liaisons doubles, ou bien (x) est une liaison double et (y) est une liaison simple. Dans la classe particulièrement préférée mentionnée ci-dessus, un groupe alkyle en C1-C6 est de préférence alkyle en C1-C4, en particulier méthyle ou éthyle. Mieux encore, R1 et R2 sont tous deux l'hydrogène. Des exemples de composés spécifiques préférés selon l'invention sont les suivants: 4-azidoandrost-4-ène-3,17-dione; 4-azidoandrosta-1,4-diène-3,17dione; 4-azidoandrosta-1,4,6-triène-3,17-dione; 4-aminoandrost-4-ène-3,17dione; 4-aminoandrosta-4,6-diène-3,17-dione; 4-amino-6-méthylandrosta-4,6diène-3,17-dione; 4-amino-7-méthylandrosta-4,6-diène-3,17-dione; 4aminoandrosta-1,4,6-triène-3,17-dione; 4-amino-6-méthylandrosta-1,4,6triène-3,17-dione; 4-amino-7-méthylandrosta-1,4,6-triène-3,17-dione; 4amino-7-éthynylandrosta-4,6-diène-3,17-dione; 4-amino-7-(2-propynyl) androsta-4,6-diène-3,17-dione; et le cas échéant, leurs sels acceptables en pharmacie. Les composés de l'invention peuvent être préparés par un procédé comprenant les étapes suivantes: A) réaction d'un composé de formule (II) ou (IIa) o 0 L R1 1 (II) (IIa) dans laquelle R1 et R2 sont comme définis ci-dessus et L est un groupe éliminable,déplaçable par substitution nucléophile, avec un composé de formule (III) M-N3 (III) dans laquelle M est un cation de métal alcalin ou ammonium, ou un groupe tri-(alkyl en C1-C6)silyle, de manière à obtenirselon les conditions de réaction, soit un composé de formule (I), dans laquelle R est le groupe N3 et (x) et (y) sont tous deux des liaisons simples, soit un composé de formule (I) dans laquelle R / 3 R est un groupe -N dans lequel R3 et R4 sont tous deux KR l'hydrogène, Cx) est une liaison simple et (y) est une double Liaison; ou bien B) réaction d'un composé de formule (IV) (IV) L dans laquelle La la signification indiquée ci-dessus, avec un composé de formule (III) de manière à obtenir, selon les conditions de réaction, soit un composé de formule (I) dans laquelle R est le groupe -N3, (x) et (y) sont tous deux des liaisons simples et R1 et R2 sont tous deux l'hydrogène, soit un composé de R3 formule (I) dans laquelle R est un groupe -N o R3 et R4 R4 sonttous deux l'hydrogène, (x) est une liaison simple, (y) est uneliaison double et R1 et R2 sont 'tous deux l'hydrogène; ou bien C) réaction d'un composé de formule (V) o (V) 0L L dans laquelle L et L1 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un groupe éliminabledéplaçable par substitution nucléo- phile, avec un composé de formule (III), de manière à obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R est le groupe -N3, (x) et (y) sont tous deux des liaisons doubles et R1 et R2 sont tous deux l'hydrogène; ou bien D) réaction d'un composé de formule (VI) ou (VIa) O O S 2 ID 0R2 L R R1 (VI) (VIa) dans lesquelles L, R1 et R2 sont comme définis ci-dessus, avec un composé de formule (III), de manière à obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R est le groupe -N3, (x) est une liaison double et (y) est une liaison simple; ou bien E) pyrolyse d'un composé de formule (I) dans laquelle R est le -N3 et (x) et (y) sont tous deux des liaisons simples, de manière à obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R est le R3 groupe -N R, o R et R4 sont tous deux l'hydrogène, (x) est YR4 une liaison simple et (y) est une liaison double; ou bien F) réduction d'un composé de formule (I) dans laquelle R est le groupe -N3,de manière à obtenir un composé de formule (I) dans -N" laquelle R est un groupe -N, o R3 et R4 sont tous deux R4 l'hydrogène, et, si on le désire, dans n'importe quel ordre:alkylation d'un R composé de formuLe (I) dans Laquelle R est un groupe -N R I R4 o R3 et R4 sont tous deux l'hydrogène pour obtenir un composé 3 4R R3 correspondant de formule (I) dans Laquelle R est un groupe -N R R4 dans lequel L'un au moins des restes R3 et R4 est un groupe alkyle en C1-C22 ou acylation d'un composé de formule (I) dans laquelle R Rest un groupe -N o R et R sont tous deux l'hydrogène pour R4 obtenir un composé correspondant de formule (I) dans laquelle R est un groupe NHCOR5 ou un groupe -NHSO2R6 dans lesquels R5 et R6 sont comme définis cidessus;et/ou, si on le désire, réduction d'un composé de formule (I) dans laquelle (x) est une liaison simple et (y) est une liaison double pour obtenir un composé correspondant de formule (I) dans laquelle (x) et (y) sont tous deux des liaisons simples; et/ousi on le désire,oxydation d'un composé de formule (I) dans laquelle (x) est une liaison simple et R est différent de -N3 pour obtenir un composé correspondant à la formule (I) dans laquelle (x) est une liaison double; et/ou,si on le désire, conver- sion d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I); et/ou, si on le désire, salification d'un composé de formule (I) ou obtention d'un composé libre de formule (I) à partir de son sel; et/ou, si on le désire, séparation d'un mélange d'isomères de formule (I) en les isomères isolés. Dans toute la présente description, sauf indication particulière, il est entendu qu'un substituant a toutes les signi- fications indiquées en référence à la formule (I) la plus large et l'expression "comme défini ci-dessus" a le même sens. Le groupe éliminable L dans les composés de formules (II), (IV), (V) et (VI), ainsi que le groupe éliminable L1 dans les composés de formule (V), peut être un atome d'halogène ou le résidu d'un ester réactif, soit un ester d'acide sulfonique,soit un ester d'acide carboxylique, d'un alcool. Lorsque L ou L est un halogène, on préfère l'iode, le brome et le chlore. Lorsque L ou L est un résidu d'estercomme défini ci-dessus, c'est de préférence un groupe R7S02-0-, dans lequel R7 est un groupe méthyle, trifluorométhyle, p-tolyle ou p-nitro- phényle, ou un groupe R8-COO-, dans lequel R8 est un groupe méthyle, trifluorométhyle ou p-nitrophényle. Lorsque M dans le composé de formule (III) est un cation de métal alcalin, c'est de préférence un cation sodium ou lithium. Lorsque M est un groupe tri-(alkyl en C1-C6)silyle, on préfère les groupes triméthylsilyle et diméthyl- tert-butylsilyle. En conséquence, les composés préférés de formule (III) sont l'azide de sodium, l'azide de lithium, l'azide d'ammonium, l'azide de triméthylsilyle et l'azide de diméthyltert-butylsilyle. La réaction entre un composé de formule (II) ou (IIa) et un composé de formule (III) est mise en oeuvre de préférence dans un solvant organique tel que, par exempleN,N-diméthylformamide, r4N-diméthylacétamide ou diméthylsulfoxyde; on peut ajouter un peu d'eau ou une solution alcoolique aqueuse, par exemple méthanolique ou éthanolique, si on le désire, pour augmenter la solubilité de l'azide de formule (III). Si la réaction-est effectuée en conditions douces, comme par exemple à basse température, par exemple d'environ 0 à environ C, et pendant de courtes durées de réaction, par exemple de quelques minutes à environ 1 heure, on obtient un composé de formule (I) dans laquelle R est le groupe -N3 et (x) et (y) sont tous deux des liaisons simples. Si,au contraire, on effectue la réaction dans des con- ditions plus vigoureuses, par exemple à températures plus élevées, par exemple d'environ 60 à environ 150 C, et pendant des durées de réaction plus longues, par exemple de 30 minutes à plusieurs heures, on obient alors un composé de formule (I) dans laquelle /R3 3 R est un groupe -N 'R o R3 et R4 sont tous deux l'hydrogène, R4 (x) est une liaison simple et (y) est une liaison double. La réaction entre un composé de formule CIV) et un composé de formule (III) peut être mise en oeuvre de manière ana- logue à la réaction décrite ci-dessus entre les composés (II) ou (IIa) et (III). De manière analogue, des conditions de réaction douces, comme celles indiquées pour la réaction précédente, conduisent à un composé de formule (I) dans laquelle R est le groupe -N3, (x) et (y) sont tous deux des liaisons simples et R1 et R2 sont tous deux l'hydrogène; des conditions plus vigoureuses comme celles décrites par exemple précédemment pour la réaction analogue, con- duisent à un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe /R3 -N., o R3 et R4 sont tous deux l'hydrogène, (x) est une liaison simple, (y) est une liaison double et R1 et R2 sont tous deux L'hydrogène. De préférence, dans la formule (V) ci-dessus, ou bien L et L1 sont le même halogèneï spécialement le brome, le chlore ou l'iode, ou bien L est un halogène, en particulier brome ou iode, et L1 est un groupe R8-COO- dans lequel R8 est comme défini ci-dessus, de préférence méthyle. La réaction entre un composé de formule (V) et un com- posé de formule (III) peut être mise en oeuvre de manière analogue à la réaction décrite ci-dessus entre un composé (III) et un com- posé de formule (II), (IIa) ou (IV), respectivement. Dans ce cas, des conditions de réaction douces et des conditions vigoureuses conduisent également au même composé de formule (I) dans laquelle R est le groupe N3, (x) et (y) sont tous deux des liaisons doubles et R1 et R2 sont tous deux l'hydrogène. La réaction entre un composé de formule (VI) ou (VIa) et un composé de formule (III) peut être mise en oeuvre de manière analogue à la réaction décrite ci-dessus entre un composé (III) et un composé de formule (II), (IIa), (IV) ou (V), respectivement. Dans ce cas également, des conditions douces et-des conditions vigoureuses conduisent également au même composé de formule (I) dans laquelle R est le groupe -N3, (x) est une liaison double et (y) est une liaison simple. La pyrolyse d'un composé de formule CI) dans laquelle R est le groupe -N3 et (x) et (y) sont tous deux des liaisons simples, pour donner un composé correspondant à la formule CI) "lR3 dans laquelle R est un groupe -N o R3 et 4 sont tous deux R4 l'hydrogène, (x) est une liaison simple et (y) est une liaison double peut être mise en oeuvre par exemple par chauffage à une température de 100-150 C pendant quelques minutes à plusieurs heures, dans un milieu convenable comme,par exemple,N,N-diméthylformamide, N,Ndiméthylacétamide ou diméthylsulfoxyde, ou leurs mélanges aqueux, en présence d'une base faible telle quepar exemple NaN3, LiN3, triéthylamine, collidine et les analogues. En particulier, par exemple, si on le désire, on peut isoler d'abord un composé 4-azido de formule (I), dans laquelle (x) et (y) sont tous deux des liaisons simplesobtenu à partir des réactions décrites ci-dessus entre un composé de formule (III) et un composé de formule (II), (IIa) ou (IV), respectivement, dans des conditions de réaction douces, et le convertir ensuite en le composé 4-amino correspondant de formule (I), dans laquelle (x) est une liaison simple et (y) est une liaison doublepar pyrolyse comme indiqué précédemment. La réduction d'un composé de formule (I), /R3 dans laquelle R est le groupe -N o R3 et R4 sont tous deux R4 l'hydrogène, peut être effectuée selon des techniques connues, par exemple avec divers agents réducteurs, par exemple propane-1,3- dithiol dans la triéthylamine [Tetr. Lett. 39 page 3633 (1978)], dithiolthréitol en solutions aqueuses, acide mercaptoacétique et triéthylamine, ou bien,par exemple, par des réductions cataly- tiques utilisant par exemple des catalyseurs au palladium. L'alkylation d'un composé de formule (I), dans laquelle R3 R est un groupe -NI, o R3 et R4 sont tous deux l'hydrogène, R4 pour obtenir un composé correspondant de formule (I) dans laquelle R3 R est un groupe -N L, o l'un au moins des restes R3 et R4 est a4 un groupe alkyle en C1-C22, peut être mise en oeuvre par réaction avec un agent alkylant convenable, qui peut êtrepar exemple,un haLogénure, en particulier l'iodure, d'alkyLe en C1-C22 ou un sulfate de di-alkyle en C1-C22; pour obtenir un composé de for- /R3 mule (I) dans laquelle R est un groupe -N, o l'un au moins R4 des restes R3 et R4 est un groupe méthyle ou éthyle, des agents alkylants convenables sont par exempl, l'iodure de méthyle, le sulfate de diméthyle ou l'iodure d'éthyle et le sulfate de diéthyle, respectivement. On peut suivre des conditions de réaction bien connues de l'homme de l'art et bien décrites dans la chimie orga- nique: voir par exemple Lucier et autres, Org. Synth. 44 page 72 (1964). L'acylation d'un composé de formule (I) dans laquelle R "IR /R3 est un groupe -N, o R3 et R4 sont tous deux l'hydrogènepour R4 obtenir un composé correspondant de formule (I) dans laquelle R est un groupe -NHCOR5 ou -NHSO2R. peut être effectuée en utilisant un agent acylant convenable portant le reste -COR5 ou -S02R6 désiré, respectivement. Ainsi, par exemple, en vue d'obtenir un composé de for- mule (I) dans laquelle R est un groupe -NHCOR5 o R5 est comme défini en (c), (d), (e) et (f) ci-dessus, un agent acylant conve- nable peut être un acide carboxylique de formule R5-COOH, o R5 est comme indiqué précédemment,ou de préférence un dérivé réactif de cet acidecomme par exemple un halogénure, en particulier le chlorure ou l'anhydride ou un anhydride mixte. On peut utiliser des agents acylants semblables pour obtenir des composés de for- mule (I), dans laquelle R est un groupe -NHCOR5, o R5 est comme défini sous (a) et (b); par exemple, un oxalohalogénure, par exemple le chlorure, peut être utile pour préparer un composé de formule (I), dans laquelle R, dans laquelle R est un groupe -NHCOR5, o R5 est un groupe carboxy, et un chloroformiate d'alkyle en C1-C ou le chloroformiate de benzyle peut être utilisé pour obtenir un composé de formule (I), dans laquelle R est un groupe -NHCOR5, o R5 est un groupe alcoxy en Cl-C3 ou benzyloxy, respectivement. Un agent acylant approprié pour obtenir un composé de formule (I), dans laquelle R est un groupe -NHSO 2R6 peut être par exemple l'acide sulfonique approprié de formule R6SO3H, ou de préfé- renceun de ses dérivés comme par exemple un halogénure de sulfonyle correspondant, par exemple le chlorure, ou l'anhydride. Lorsque la réaction d'acylation a lieu par élimination d'un composant acide, la présence d'une base est en général néces- saire, par exemple triéthylamine ou pyridine; lorsque La base est la pyridine, elle peut également agir comme solvant; mais sinon, on peut utiliser n'importe quel solvant inerte approprié, de pré- férence anhydre, comme par exemple toluène, benzène, dioxanne, tétrahydrofuranne, N,N-diméthylformamide ou diméthylsulfoxyde. La température de réaction peut varierpar exemple,entre environ O et environ 100 C et les durées de réaction peuvent être, par exempled'environ 1 heure à environ 48 heures. La réduction d'un composé de formule (I), dans laquelle (x) est une liaison simple et (y) est une liaison double, pour obtenir le composé correspondant de formule (I), dans laquelle (x) et (y) sont tous deux des liaisons simples peut être effectuée selon des techniques connues, par exemple par le lithium et l'ammo- niac dans un solvant anhydre tel quepar exempLe,éther éthylique, dioxanne ou tétrahydrofuranne à une température d'environ -70 à environ -40 C selon le mode opératoire décrit par J.A. Campbell et J.C. Babcock dans J. Am. Chem. Soc. 81 page 4069 (1959). L'oxydation d'un composé de formule (I), dans laquelle (x) est une liaison simple et R est différent de -N3, pour obtenir un composé correspondant de formule (I), dans laquelle (x) est une liaison double peut être mise en oeuvre avec n'importe quel agent oxydant approprié; par exempleon peut utiliser La 2,3- dichloro-5,6-dicyanobenzoquinone (DDQ) en opérant dans un solvant inerte anhydre commepar exemplele benzène à la température de reflux ou encore on peut aussi utiliser le dioxyde de sélénium en suivant des techniques classiques. Les conversions facultatives d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I) comprennentpar exempLela con- version d'un composé de formule CI), dans laquelle R est un groupe NHCOR5 ou -NHSO2R6, dans lesquelles R5 et R6 sont comme définis ci-dessus, en le composé correspondant de formule (I) dans laquelle R3 R est un groupe -N \R, o R3 et R4 sont tous deux L'hydrogène. Cette dernière conversion peut être effectuée par des techniques connues, par exemple par traitement par un agent basique, par exemple un hydroxyde ou carbonate de métal alcalin tel que,par exemple, NaOH, KOH, LiOH, Na2CO3ou K2C03, dans l'eau ou dans un solvant organique aqueux choisi, par exemple,parmi les alcools aliphatiques, par exemple méthanol ou éthanol, l'acétone, le tétrahydrofuranne ou le dioxanne, à des températures varian',par exemplede la tempé- rature ambiante à environ 100 C et pendant des durées de réaction qui peuvent varierpar exempled'environ I heure à environ 48 heures. On peut utiliser des techniques classiques pour salifier un composé de formule (I) et pour obtenir un composé libre de for- mule (I) à partir d'un de ses sels et on peut utiliser également des techniques classiques telles quepar exemplecristallisation fractionnée et chromatographie, pour séparer un mélange d'isomères de formule (I) en les isomères isolés. On peut obtenir un composé de formule (II), dans laquelle le groupe éliminable L est un atome d'halogènepar halogénation d'un composé de formule (VII) o (VII) R1 dans laquelle R1 et R2 sont comme décrit ci-dessus. L'halogénation peut être effectuée de manière connue, par exemple en utilisant Le chlorure de thionyle ou de sulfonyle comme agent halogénantet en opérantpar exempledans la pyridine à une température d'environ O à environ 50 C selon le mode opé- ratoire décrit par N. Sugimoto et autres dans Chem. Pharm. Bull. (Tokyo) 10, page 427 (1962). On peut obtenir un composé de formule (II), dans laquelle le groupe éliminable L est le résidu d'un ester réactif d'un alcool, comme défini ci-dessus, par estérification d'un composé de for- mule (VIII) (VIII) 0 R2 OH R1 dans laquelle R1 et R2 sont comme définis ci-dessus, avec l'acide sulfonique ou carboxylique désiré, par exemple un acide sulfonique de formule R7SO3H ou un acide carboxylique de formule R8COOH dans lesquelles R7 et R8 sont comme définis ci-dessus,ou de préférence avec un dérivé réactif desdits acides, en particulier, par exemple un halogénure correspondant,de préférence le chlorure,ou l'anhydride correspondant. La réaction d'estérification peut être effectuée selon les techniques habituelles décrites dans la chimie organique pour ce type de réaction en suivant des modes opératoires classiques. On peut obtenir un composé de formule (IIa) par époxy- dation d'un composé correspondant de formule (VII). L'époxydation peut être mise en oeuvre par traitement par un agent oxydant convenable, de préférence concentré, par exemple H202 à 36 %, dans une solution alcoolique, par exemple méthanolique ou éthanolique, d'hydroxyde de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium. On peut suivre des conditions de réaction bien connues de l'homme de l'art et bien décrites dans la chimie organique. Une autre possibilité pour obtenir un composé de formule (II), dans laquelle L est un halogène, peut être de traiter un composé de formule (IIa) par un acide halohy- driquepar exemple HCL ou HBr. La réaction peut être effectuée suivant des modes opératoires connus, par exemple dans un solvant choisi parmi le chloroforme, le dichlorométhane, le tétrachloro- méthane, le dichloroéthane ou l'acide acétique glacial à tempé- rature ambiante, selon le mode opératoire décrit par B. Camerino et autres dans Il Farmaco Ed. Sci. 11, page 586 (1956). On peut préparer un composé de formule (IV) dans laquelle L est un halogène par halogénation d'un composé de formule (IX) (IX) 0 selon des techniques connues, par exemple par traitement par un N-halogénosuccinimide ou -acétamide, par exemple le N-bromosucci- nimide ou le N-bromoacétamide, dans un solvant organique halogéné, par exemple tétrachlorure de carbone, selon le mode opératoire décrit par Djerassi et autres dans J. Am. Chem. Soc. 72, page 4534 (1950). Les composés de formule (IV), dans laquelle L est le résidu d'un ester réactif d'un alcool comme défini ci-dessus, sont des composés connus ou peuvent être préparés par des techniques connues à partir de composés connus et il en est de même pour les composés de formule (V). En particulier, par exemple, on peut préparer un compo- sé de formule (V), dans laquelle L et L1 sont le même halogène, par halogénation d'un composé de formule (X) -O (X) 02> selon des techniques connues par exemple par traitement par le brome ou l'iode dans l'acide acétique. On peut préparer un composé de formule (V), dans laquelle L est un halogènepar exemple le brome ou l'iode,et L est un résidu d'ester, par exemple un groupe R8-COO- comme défini ci-dessus, par acylation d'un composé de formule (XI) 0 * (XI) HaL dans laquelle Hal est un halogéne, par exemple brome ou iode, selon des techniques connues. On peut préparer les composés de formules (VI) et (VIa) de manière analogue à la préparation décrite précédemment des com- posés semblables de formules (II) et (IIa), respectivement. En particulier, par exemple, on peut préparer un composé de formule (VIa) par époxydation d'un composé de formule (XII) (XII) en suivant un mode opératoire analogue à celui décrit ci-dessus pour l'époxydation d'un composé de formule (VII). Les composés de formules (Ii) VII), (VI, VIII), (IX), (X), (XI) et (XII) sont des composés connus ou peuvent être prépa- rés par des techniques connues à partir de composés connus. En particulier, par exemple, les composés de formule (VIII) peuvent être préparés en suivant le mode opératoire décrit par B. Camerino et autres dans IL Farmaco L page 19 (1956). Les composés de la présente invention sont des inhibi- teurs de la biotransformation des androgènes endogènes, c'est-à- dire des inhibiteurs de la stéroide-aromatase. L'aromatase (oestrogène-synthétase) est l'enzyme respon- sable de l'étape finale dans la biosynthèse des oestrogènes: la conversion des androgènes en oestrogènes, par exemple de l'andros- tènedione et de la testostérone en oestrone et oestradiol, respec- tivement. L'aromatase est un complexe d'enzyme microsomiale P450 qui agit sur le substrat androgène. Comme les produits de l'action de l'aromatase, c'est-à- dire les oestrogènessont responsables de la croissance de tumeurs dépendantes des hormones, les inhibiteurs d'aromatase de l'invention peuvent trouver des utilisations pour le traitement de ces tumeurs. Au vu de ce qui précède, les composés de l'invention peuvent être intéressants comme une alternative à l'ablation des glandes endocrines, par exemple oophorectomie, hypophysectomie ou adrénalectomie, dans le traitement de tumeurs avancées dépendantes des hormones, par exemple cancers du sein, du pancréas, de la muqueuse utérine et de l'ovaire, en particulier le cancer du sein. Les inhibiteurs d'aromatase de formule (I) peuvent également trouver des utilisations dans la régulation de la repro- duction: bien entendu une diminution des teneurs en oestrogènes in vivo conduit à une activité gonado-inhibitrice et à un dévelop- pement utérin insuffisant; les inhibiteurs d'aromatase peuvent être en même temps des inhibiteurs d'implantation. Une autre appli- cation des composés selon l'invention est le traitement de l'hyper- trophie ou hyperplasie de la prostate, liée à une trop forte produc- tion d'oestrogènes et au déplacement du rapport oestrogènes/androgènes vers des valeurs plus élevées. En outre, les composés selon L'invention, produisant une diminution de la formation d'oestradiol, peuvent être utiles pour le traitement des troubles de la fertiLité masculine (Drugs 28; page 263, 1984). On sait bien entendu que l'oestradiol peut jouer un rôle dans la régulation de la spermatogénèse et peut aussi inhiber indirectement la spermatogénèse en empêchant les cellules de Leidig de produire un maximum de testostérone en réponse à la gonadostimuline B. En conséquence, une formation réduite d'oes- tradiol, comme on peut l'obtenir par administration des composés selon l'invention, conduit à une amélioration à la fois du comptage des spermatozoïdes et de la fertilité chez les patients atteinis de sté- rilité par oligozoospermie. L'inhibition de l'aromatase par les compo- sés selon l'invention a été déterminée par exemple, à la fois in vitro (aromatase placentaire humaine) et in vivo (activité d'aro- matase ovarienne) chez les rates. A titre d'exemple, on a comparé l'activité de la 4-amino- androsta-4,6-diène-3,17-dione (code interne à la demanderesse FCE 24210) à celle d'inhibiteurs d'aromatase bien connus, la 4- hydroxyandrost-4-ène-3,17-dione (4-OH-A), la A1-testololactone et l'androsta-1,4-diène-3,17-dione [A.M.H Brodie, Cancer Research (Suppl.) 42. page 3312 s, (1982); D.F. Covey et W.F. Hood, Cancer Research (Suppl.) 42 page 3327 s, (1982)]. Les modes opératoires d'essai sont les suivants. a) Inhibition d'aromatase in vitro Le système d'enzyme a été isolé de la fraction microso- miale du tissu placentaire humain selon une technique classique On a utilisé la technique de Thompson et Siiteri [E.A. Tompson et P.K. Siiteri, J. Biol. Chem. 249 page 5364, (1974)] qui détermine la vitesse d'aromatisation mesurée par la libération de 3H20 de la 4-E1,2e-3H]androstène-3,17-dione. Toutes les incubations sont effectuées dans un bain-marie secoué à 37 C dans l'air dans un tampon au phosphate de potassium 10 mM, pH 7,5, contenant 100 mM de KCL, 1 mM d'EDA et I mM de dithio- thréitol. Les expériences sont effectuées dans un volume d'incuba- tion de I ml contenant 50 nM de 4-E 3H]androstènedione, diverses concentrations des inhibiteurs, 100 pM de NADPH et 0,05 mg de protéines microsomiales. Après 15 minutes d'incubation, on arrête la réaction par addition de 5 ml de chloroforme. Apres centrifugation à 1500 g pendant 5 minutes, on prélève des por- tions aliquotes de 0,5 ml de la phase aqueuse pour la détermi- nation de 3H20 formée. On détermine la concentration nécessaire de chaque com- posé pour réduire de 50 % l'aromatase dutémoin (CI50) en traçant la courbe du pourcentage d'inhibition en fonction du logarithme de la concentration d'inhibiteur. Le pouvoir relatif de chaque composé par rapport à la 4-OH-A est calculé selon l'équation suivante: CI50 de la 4-OH-A Pouvoir relatif = CI50 du composé essayé b) Inhibition de l'aromatase in vivo chez les rates On traite deux fois à 4 jours d'intervalle des, rates adultes par voie sous-cutanée avec 100 U.I. de gonado- tropine de sérum de jument pleine (PMSG), pour augmenter l'acti- vité de l'aromatase ovarienne selon le mode opératoire de Brodie [A.M.H. Brodie et autres, Steroids 38 page 693, (1981)]. Trois jours après le second traitement par la PMSG, on administre à des groupes de 6 animaux chacun le véhicule (Méthocel à 0,5 %) ou l'inhibiteur à 30 mg/kg par voie orale. On sacrifie les animaux 24 heures plus tard, on isole les microsomes des ovaires et on détermine leur activité d'aromatase en utilisant une technique semblable à celle décrite en a). Les incubations sont effectuées pendant 30 minutes dans un volume d'incubation de 1 ml contenant 0,1 mg de protéines microsomiales, 100 nM de 4-[3H]androstènedione et 100 pM de NADPH. On calcule le pourcentage d'inhibition de l'activité d'aromatase par rapport au témoin. Les résultats obtenus sont indiqués dans le tableau suivant. Tableau Inhibition de l'aromatase placentaire humaine in vitro et de l'aromatase ovarienne chez la rate in vivo IN VITRO IN VIVO Composé CI50 (pouvoir Inhibition de l'aroma- nM relatif) tase,.,à 30 mg/kg p.o. 4-hydroxyandrost-4- ène-3,17-dione (4-OH-A) 44 (1,00) inactive par définition A testololactone (testolactone 8240 (0,005) inactive androsta-1,4-diène- 3,17-dione 112 (0,39) 37 4-aminoandrosta- 4,6-diène-3,17- dione (FCE 24210) 148 (0,30) 70 Les renseignements du tableau indiquent que les composés de l'invention, par exemple la 4-aminoandrosta-4,6-diène3,17-dione (FCE 24210), sont des inhibiteurs d'aromatase très puissants à la fois in vitro et in vivo. Dans les essais in vitro, on trouve que le nouveau composé FCE 24210 est à peu près aussi puissant que l'androsta-1, 4-diène-3,17-dione et environ 55 fois plus puissant que la Al-testololactone. - Bien que son pouvoir in vitro soit environ trois fois plus faible que celui de la 4-OH-A, le nouveau composé est cepen- dant très efficace dans l'administration in vivo par voie orale, par suite d'une résistance inhabituelle à la métabolisation hépatique, tandis que la 4-OH-A est inefficace à la même dose (30 mg/kg). En effet, l'inconvénient majeur pour l'utilisation théra- peutique de la 4-OH-A comme agent antitumoral chez la femme est la nécessité de l'administration parentérale, le composé étant très fortement conjugué après l'administration orale (R.C. Coombes et autres, Lancet II, page 1237 (1984)]. Par contre, l'activité in vivo du composé FCE 24210 est également très supérieure à celle de l'androsta-1,4-diène- 3,17-dione. Eu égard à leur indice thérapeutique élevé, les composés de l'invention peuvent être utilisés en sécurité en médecine. Par exemple, on a trouvé que la toxicité aiguë (DL50) des composés de l'invention chez la souris est négligeable, déterminée par une seule administration de doses croissantes et mesurée le septième jour après traitement oral. Les composés de l'invention peuvent être administrés sous diverses formes de dosage, par exemple par voie orale sous la forme de comprimés, capsules, comprimés dragéifiés ou laqués, solutions liquides ou suspensions; par voie rectale sous la forme de suppositoires; par voie parentérale,par exemple intramusculaire, ou par injection ou infusion intraveineuse. La dose dépend de l'âge, du poids, de l'état de la patiente et de la voie d'adminis- tration; par exemple, la dose adoptée pour l'administration orale à l'humain adulte, par exemple pour le composé représentatif FCE 24210 de l'invention, peut varier d'environ 10 à environ 150-200 mg par dose, 1 à 5 fois par jour. La présente invention comprend les compositions pharma- ceutiques comprenant un composé de l'invention en association avec un excipient acceptable en pharmacie, qui peut être un support ou diluant. Les compositions pharmaceutiques contenant les composés de l'invention sont ordinairement préparées selon des techniques classiques et administrées sous une forme appropriée du point de vue pharmaceutique. Par exemple, les formes solides pour l'administration orale peuvent contenir avec le composé actif des diluants, par exemple lactose, dextrose, saccharose, cellulose, amidon de mais ou amidon de pomme de terre;des lubrifiants, par exemple silice, talc, acide stéarique, stéarate de magnésium ou de calcium et/ou polyéthyLèneglycols; des agents liantspar exemple amidons, gommes arabiques, gélatine, méthylcellulose, carboxyméthylcellulose ou polyvinylpyrrolidone; des agents désagrégeantspar exemple un amidon, acide alginique, alginates ou amidongLycolate de sodium; des mélanges effervescents; des colorants; des édulcorants; des agents mouillantstels que lécithine, polysorbates, lauryl- sulfates; et en général, des substances non toxiques et pharma- cologiquement inactives utilisées dans les formulations pharma- ceutiques. Ces préparations pharmaceutiques peuvent être fabriquées de manière connue, par exemple par des procédés de mélange, granu- lation, pastillage, dragéification ou laquage. Les dispersions liquides pour l'administration orale peuvent êtrepar exemple, des sirops, émulsions et suspensions. Les sirops peuvent contenir comme support, par exemple, du saccharose ou du saccharose avec du glycérol et/ou du mannitol et/ou du sorbitol. Les suspensions et émulsions peuvent contenir comme support, par exemple, une gomme naturelle, de la gélose, de l'alginate de sodium, de la pectine, de la méthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose ou de l'alcool polyvinylique. Les suspensions ou solutions pour l'injection intra- musculaire peuvent contenir, avec le composé actif, un support acceptable en pharmacie, par exemple eau stérile, huile d'olive, oléate d'éthyle, glycolspar exemple propylèneglycol, et si on le désire une quantité convenable de chlorhydrate de lidocaine. Les solutions pour injections ou infusions intraveineuses peuvent contenir comme support, par exemple, l'eau stérile ou de préférence elles peuvent être sous la forme de solutions salines, isotoniquesaqueuses,stériles. Les suppositoires peuvent contenir avec le composé actif un support acceptable en pharmacie, par exemple beurre de cacao, polyéthylèneglycol, un tensioactif du type ester d'acide gras de polyoxyéthylènesorbitanne ou de la lécithine. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toute- fois en limiter la portée. Exemple 1 4-aminoandrosta-4,6-diène-3,17-dione [I, R = NH-,1 = R -=H (x) = liaison simple, (y) = liaison double] A une solution agitée de 4,98 g de 4-méthanesulfonyl- oxyandrost-4-ène-3,17-dione dans 250 ml de diméthylformamide, on ajoute 1,1 d'azide de sodium pulvérisé dissous dans 14 ml d'eau. On chauffe le méLange résultant à 100 C pendant 90 minutes. On ajoute ensuite Le mélange refroidi à 1 I d'eau en refroidissant de L'extérieur et on extrait par 4 x 250 mL d'acétate d'éthyle. On lave vigoureusement les extraits réunis par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on sèche et on évapore sous vide pour donner un produit brut que l'on purifie par chromatographie sur colonne d'AL203 neutre. L'élution avec un gradient du mélange n-hexane:acétate d'éthyle 1:1 à l'acétate d'éthyLe donne Le composé recherché sous forme d'un solide jaune, F. 148-150 C (déc.); [a]O = +199,1 0 (c = 1, CHCL3); Spectre U.V. (EtOH à 95 %): X max = 347 nm, = 12395; Spectre de RMN (CDCL3) 6: 0,87 (3H, s); 1,00 (3H, s); 4,45 (2H, sI); 6,01 (1H, dd); 6,40 (1H, dd). En opérant de manière analogue, on prépare les composés suivants: 4-amino6-méthylandrosta-4,6-diène-3,17-dione; 4-amino-7-méthylandrosta-4,6-diène3,17-dione; 4-amino-7-éthynylandrosta-4,6-diène-3,17-dione; 4-amino-7-(2propynyl)androsta-4,6-diène-3,17-dione; 4-amino-7-éthylandrosta-4,6-diène3,17-dione; 4-amino-7-(1-propynyl)androsta-4,6-diène-3,17-dione; 4-amino7-vinylandrosta-4,6-diène-3,17-dione; 4-amino-7-(1-butynyl)androsta-4,6diène-3,17-dione; 4-amino-7-(2-butylyl)androsta-4,6-diène-3,17-dione; et 4-amino-7-(3-butynyl)androsta-4,6-diène-3,17-dione. Exemple 2 4-aminoandrosta-4,6-diène-3,17-dione I, R = NH 2R = R2 = HP (x) = liaison simple, (y) = liaison double] A une solution agitée de 6,04 g de 4,5-époxyandrosta- 3,17-dione dans 100 mL de diméthylsulfoxyde et 1,5 ml de H2S04 concentré, on ajoute 20,8 g d'azide de sodium pulvérisé. On chauffe le mélange résultant à 100 C pendant 1 heure, on refroidit et on verse dans 1000 ml d'une solution aqueuse glacée à 3 % d'HCl. Après agitation pendant 15 minutes, on filtre le mélange, on lave à l'éther éthylique et on amène à pH 9 par addition d'une solution aqueuse de NaOH 2N. On sépare par filtration le précipité résul- tant, on le lave à l'eau et on sèche sous vide à 50 C. On obtient 4,5 g du composé recherché, F. 148-150 C (déc.). En procédant de manière analogue, on prépare les com- posés suivants: 4-amino-6-méthylandrosta-4,6-diène-3,17-dione; 4-amino-7méthylandrosta-4,6-diène-3,17-dione; 4-amino-7-éthynylandrosta-4,6-diène3,17-dione; 4-amino-7-(2-propynyl)androsta-4,6-diène-3,17-dione; 4-amino7-éthylandrosta-4,6-diène-3,17-dione; 4-amino-7-(1-propynyl)androsta-4,6diène-3,17-dione; 4-amino-7-vinylandrosta-4,6-diène-3,17-dione; 4-amino-7(1-butynyl)androsta-4,6-diène-3,17-dione; 4-amino-7-(2-butynyl)androsta-4, 6-diène-3,17-dione; et 4-amino-7-(3-butynyl)androsta-4,6-diène-3t17-dione. Exemple 3 4-azidoandrost-4-ène-3,17-dione [I R = N3, R1 2 = H (x) = (y) = liaison simple] A une solution agitée de 1,0 g de 4-méthanesulfonyloxy- androst-4-ène-3,17-dione dans 5 ml de diméthylformamide on ajoute 220 mg d'azide de sodium pulvérisé dissous dans 3 ml d'eau. On chauffe le mélange résultant à 60 C pendant 1 heure, on refroidit, on verse dans 250 ml d'eau froide et on extrait par 4 x 50 ml d'acétate d'éthyle. On lave les extraits réunis par une solution aqueuse saturée de NaCL, on sèche sur Na2S04 et on évapore sous vide pour donner un résidu que l'on purifie par chromatographie éclair sur colonne de A1203 neutre. L'élution par le mélange n- hexane:éther éthylique 1:1 donne 0,52 g du composé recherché, F. 142-143 C; Spectre U.V. (EtOH à 95 %) max = 284 nm, e = 9855; Spectre I.R. (Nujol) :max = 2100, 1730, 1670, 1590 cm; max Spectre de RMN (CDCL3 + DMSO, 6): 0, 91 (3H, s); 1,21 (3H, s); 3,10 (1H, s). Exemple 4 4-azidoandrost-4-ène-3,17-dione CI, R = N3, R1 = R2 = H, (x) = (y) = liaison simple] A une solution agitée de 1,5 g de 4,5-époxyandrosta- 3,17-dione dans 26 mL de diméthylsulfoxyde et 0,35 ml d'acide sulfurique concentre, on ajoute 5,2 g d'azide de sodium pulvérisé. On chauffe le mélange résultant à 40 C pendant 40 minutes, on re- froidit, on verse dans 250 mL d'eau glacée et on extrait par 4 x 100 ml d'acétate d'éthyle. On traite les extraits réunis comme décrit à l'exemple 3. On obtient 1,15 g du composé recherché, F. 142-143 C. Exemple 5 4-aminoandrosta-4,6-diène-3,17-dione EI. R = NH R = R = Hl (x) = liaison simple. (y) = liaison double] A une solution agitée de 1,1 g de 6-bromoandrost-4-ène- 3,17-dione dans 57,4 mL de diméthylformamide on ajoute 0,250 9 d'azide de sodium dissous dans 2 ml d'eau. On chauffe le mélange résultant à 1000C pendant 90 minutes, on refroidit et on le traite comme décrit à l'exemple 1. On obtient 0,325 g du composé recherché, F. 148-150 C (déc.). Exemple 6 4-azidoandrost-4-ène-3,17-dione [I, R = N, R1 = R2 H. (x) = (y) = liaison simple] A une solution agitée de 1,1 g de 6-bromoandrost-4-ène- 3,17-dione dans 57,4 mL de diméthylformamide, on ajoute 0,250 g d'azide de sodium. On chauffe le mélange résultant à 30-35 C pendant 72 heures, on refroidit et on traite comme décrit à l'exemple 3. On obtient 0,476 g du composé recherché, F. (MeOH) 143-144 C (déc.) [E]D = +237 (c = 1, CHCL3); Spectre U.V. (EtoH à 95 %): max = 284 nm, = 10495. max Exemple 7 4-azidoandrosta-1,4,6-triène-3,17-dione [I, R N R = N R = H (x) = (y) = liaison double] A une solution agitée de 0,5 g de 60-bromo-7a-acétoxy- androsta-1,4-diène-3,17-dione dans 30 ml de diméthylformamide et 1,2 ml d'eau, on ajoute 0,11 g d'azide de sodium. On chauffe le mélange de réaction à 100 C pendant 45 minutes, on le refroidit, on le verse dans 500 ml d'eau glacée et on extrait par l'acétate d'éthyle. On lave à l'eau les extraits réunis, on sèche sur sulfate de sodium, on filtre et on évapore sous vide pour obtenir un résidu que l'on purifie par chromatographie sur colonne de gel de silice. L'élution par un mélange n- hexane:acétate d'éthyle :30 donne 0,28 g du composé recherché, F. 123- 125 C (déc.); [(]D = +155 (c = 0,5, CHCL3); Spectre I.R. (Nujol):' = 2120, 1740, 1650, 1630, 1605, 1575 cm1; max Spectre de RMN (CDCL3, 6): 0, 92 (3H, s); 1,18 (3H, s); 6,22 (1H, dd); 6,26 (1H, d); 6,66 (1H, dd); 7,29 (1H,d). En procédant de manière analogue, on prépare le composé recherché à partir de la 63,7c-dibromoandrosta-1,4-diène-3,17- dione. Exemple 8 4-azidoandrost-1,4-diène-3,17-dione EI, R = N3R1 = R2 = H. (x) = liaison double, (y) = liaison simple] On obtient le composé recherché à partir de 4-méthane- sulfonyloxyandrosta-1,4-diène-3,17-dione et d'azide de sodium en suivant le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 3. On obtient également le composé recherché à partir de 4,5-époxyandrost-1ène-3,17-dione et d'azide de sodium en suivant le même mode opératoire que celui décrit à l'exemple 4, F. 144-146 C (déc.), Spectre U.V. (EtOH à 95 %):max= 239 nm, 15945 max max = 303 nm, =4490; -1 Spectre I.R. (Nujol) : max = 2110, 1730, 1650, 1630, 1595 cm; Spectre de RMN (CDCL3, 6): 0,93 (3H, s); 1,25 (3H, s); 3,15 (1H, m); 6,27 (1H, d); 7,08 (1H, d). Exemple 9 4-aminoandrosta-4,6-diène-3,17-dione [I. R = NH2_1 = R = H (x) = liaison simplee (y) = liaison double] On agite et on chauffe à 90-100 C un mélange de 0,125 g de 4-azidoandrost-4-ène-3,17-dione dans 10 ml de diméthylformamide et 0,4 ml d'une solution aqueuse d'azide de sodium 1N pendant une durée de 30 minutes o l'on observe un dégagement d'azote. Après refroidissement, on traite le mélange de réaction comme décrit à l'exemple 1. On obtient 0,085 g du composé recherché, F. 147-149 C (déc.). Exemple 10 4-aminoandrost-4-ène-3,17-dione EI, R = NH R = R2 = H. (x) = (y) = liaison simple] A une suspension de 3,83 g de 4-azidoandrost-4-ène- 3,17-dione dans 600 mL de méthanol anhydre fraichement distillé, on ajoute 9 ml de propane-1,3-dithiol et 12 ml de triéthylamine. On agite le mélange jaune résultant à la température ambiante sous atmosphère d'azote pendant 7 heures, on verse dans l'eau, on amène à pH 2 par une solution aqueuse de HCl 1N et on lave à l'éther éthylique. On neutralise la phase aqueuse par une solution aqueuse de NaOH 2N et on sépare par filtration le précipité résultant, on le sèche et on le recristallise dans l'acétate d'éthyle. On obtient 2,60 g du composé recherche F. 186-188 C; [ta]D = +167 (c = 1, CHCl3); Spectre U.V. (EtOH à 95 %):I 294 nm, E= 7354; max Spectre de RMN (CDCl3, 6): 0,93 (3H, s); 1,20 (3H,s); 2,90 (2H, m). En opérant de manière analogue, on prépare les composés suivants: 4aminoandrost-1,4-diène-3,17-dione; 4-aminoandrost-1,4,6-triène-3,17-dione. Exemple 11 4-acétylaminoandrost-4,6-diène-3,17-dione CII R = NHCOCH3, R R_ = H. (x) = liaison simple, (y) = liaison double] A une solution agitée de 2,7 g de 4-aminoandrosta-4,6- diène-3,17-dione dans 10,8 ml de pyridine anhydre, on ajoute goutte à goutte 5,4 ml d'anhydride acétique à la température ambiante. Après agitation pendant encore 90 minutes, on refroidit le mélange de réaction à 0 C et on le traite par addition d'eau froide, puis extraction par l'acétate d'éthyle. On sépare La phase organique, on la lave par une solution aqueuse saturée de NaCl, on sèche sur Na2SO4 et on évapore sous vide pour obtenir un résidu que l'on purifie par chromatographie sur une colonne de geL de silice. L'élution par Le mélange acétate d'éthyle:méthanol 9:1 donne 2,6 g du composé recherché sous forme de cristaux jaunes, F. 235-236 C (déc.); Ec] D = +28î4 (c = 1, CHCL3); Spectre U.V. (EtOH à 95 %):max = 293 nm, ú = 19503; max Spectre de RMN (CDCl3, 6): 2,12 (3H, s). En procédant de manière analogue, on prépare les com- posés suivants: 4-acétylamino-6-méthylandrosta-4,6-diène-3,17-dione; 4acétylamino-7-méthylandrosta-4,6-diène-3,17-dione; 4-acétylamino-7éthynylandrosta-4,6-diéne-3,17-dione; 4-acétylamino-7-(2-propynyl)androsta-4,6-diène-3,17-dione; 4-acétylamino-7-éthylandrosta-4,6-diène-3, 17-dione; 4-acétylamino-7-(1-propynyl)androsta-4,6-diène-3,17-dione; 4acétylamino-7-vinylandrosta-4,6-diène-3,17-dione; 4-acêtylamino-7-(1butynyl)androsta-4,6-diène-3,17-dione; 4-acétylamino-7-(2-butynyl) androsta-4,6-diène-3,17-dione; et 4-acétylamino-7-(3-butynyl)androsta-4,6diène-3,17-dione. De manière analogue, en utilisant les anhydrides ou les halogénures, en particulier les chlorures, des acides propio- nique, benzo;que, hexanoique, octanoique, décanoique, dodécanoique, hexadécanoique, octadécanoique, triméthylacétique, tétradécanoique, succinique, oxalique, méthanesulfonique et p-toluènesulfonique, on prépare les dérivés 4-carbonylamino ou 4-sulfonylamino corres- pondants. Exemple 12 4-éthoxycarbonylaminoandrosta-4,6-diène-3,17-dione [I, R = -NHCOOC2H. R = R2 = H (x) = liaison simple, (y) = liaison double] -1-2- A une solution agitée de 3,0 g de 4-aminoandrosta-4,6- diène-3,17-dione dans 15 ml de pyridine anhydre, refroidie entre 0 et -5 C, on ajoute goutte à goutte 1,25 ml de CICOOC2H5. On refroidit le mélange et on agite pendant 30 minutes et ensuite, après avoir laissé remonter la température à 20 C, on arrête la réaction dans 100 ml d'eau. On extrait le mélange plusieurs fois par l'acétate d'éthyle, on lave jusqu'à neutralité par une solution aqueuse de chlorure de sodium et on sèche. On distille ensuite le solvant sous vide pour - obtenir 3,2 g de produit brut que l'on purifie par recristallisation dans l'acétate d'éthyle tiède pour obtenir 2,95 g du composé recherché pur, spectre U.V. (EtOH à 95 %): ax = 294 nm, E= 20100. max En procédant de manière analogue, on prépare les composés suivants: 4benzyloxycarbonylaminoandrosta-4,6-diène-3,17-dione-; 4éthoxycarbonylaminoandrosta-1,4-diène-3,17-dione; 4benzyloxycarbonylaminoandrosta-1,4-diène-3,17-dione; 4éthoxycarbonylaminoandrosta-1,4,6-triène-3,17-dione; 4benzyloxycarbonylaminoandrosta-1,4,6-triène-3,17-dione; 4éthoxycarbonylaminoandrost-4-ène-3,17-dione; et 4benzyloxycarbonylaminoandrost-4-ène-3,17-dione. Exemple 13 4-aminoandrost-4-ène-3,17-dione EI, R = NH2 R1 = R = Hl (x) = (y) = liaison simple] A une solution agitée de 0,45 g de 4-aminoandrost-4,6- diène-3,17-dione dans 20 ml d'éther éthylique et 40 ml d'ammoniac liquide, on ajoute par petites portions 0,28 g de lithium métallique. On agite le mélange de réaction bleu résultant pendant encore minutes, on arrête la réaction par l'éthanol absolu jusqu'à ce que la couleur bleue disparaisse et on laisse le mélange atteindre la température ambiante. On reprend par l'eau le résidu résultant, on extrait par l'éther éthylique et on purifie comme décrit à l'exemple 10. On obtient 0,280 g du composé recherché, F. 185-187 C. Exemple 14 4-acétylaminoandrosta-1,4,6-triène-3,17-dione [I R = NHCOCH3 R1= R = H. (x) = (y) = liaison double] On traite une solution de 0,600 g de 4-acétylamino- androsta-4,6-diène-3,17-dione dans 20 ml de benzène anhydre par 0,600 g de 2,3-dichloro-5,6-dicyano-1,4-benzoquinone (DDQ) et on chauffe à la température de reflux. On laisse le mélange de réaction à 80 C pendant 20 heures, puis on refroidit à la température am- biante, on filtre et on lave le solide par l'acétate d'éthyle. On lave les phases organiques réunies par une solution aqueuse à 5 % de NaHCO3, une solution aqueuse saturée de NaCl et ensuite on élimine le solvant sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice en utilisant le mélange acétate d'éthyle:méthanol 95:5 pour obtenir 0,380 g du composé recherché pur. Spectre de RMN (CDCl3 d): 0,92 (3H, s); 1,32 (3H, s); 2,15 (3H, s); 6,126,50 (2H, dd); 6,35 (1H, d); 7,15 (2H, d); 7,35 (1H, l). En procédant de manière analogue, on prépare les composés suivants: 4amino-6-méthylandrosta-1,4,6-triène-3,17-dione; 4-amino-7-méthylandrosta1,4,6-triène-3,17-dione. Exemple 15 * Chlorhydrate de 4-aminoandrosta-4,6-diène-3,17-dione [I, R = NH2 R = R = H. (x) = (y) = liaison simple, sous forme de chlorhydrate] On traite une solution de 0,5 g de 4-aminoandrosta-4,6- diène-3,17-dione dans 20 ml d'éthanol par 16,7 ml de solution aqueuse de HCl 0,1N. On traite ensuite la solution jaune par 0,02 g de carbone, on filtre et on distille l'alcool sous pression ré- duite. On lyophilise la solution aqueuse résultante pour donner 0,54 g du composé recherché anhydre sous forme d'une poudre jaune pâle. Par un mode opératoire analogue, en partant des autres composés 4-amino mentionnés dans les exemples 1, 13 et 14, on prépare les chlorhydrates correspondants etde manière semblable, les sels avec les aid-.s sulfurique, phosphorique, citrique, fumarique, ascorbique, malique, tartrique, benzoique, phénylacétique, cyclohexylacétique, 3- cyctohexylpropionique, méthanesulfonique, benzènesulfonique, p- toluènesulfonique et p-nitrobenzènesulfonique pour tous les composés 4- amino mentionnés dans les exemples 1, 13 et 14. Exemple 16 On fabrique de la manière suivante des comprimés pesant chacun 0,150 g et contenant chacun 25 mg de la substance active composition (pour 10000 comprimés) 4-aminoandrosta-4,6-diène-3,17-dione 250 g lactose 800 g amidon de mais 415 g Talc en poudre 30 g Stéarate de magnésium 5 g On méLange la 4-aminoandrosta-4,6-diène-3,17-dione, le lactose et la moitié d'amidon de mais; on fait ensuite passer à force le mélange dans un tamis de 0,5 mm d'ouverture de mailles. On met en suspension 10 g d'amidon de mais dans 90 ml d'eau tiède et on utilise la pâte résultante pour granuler la poudre. On sèche le granulat, on le broie sur un tamis de 1,4 ml d'ouverture de mailles puis on ajoute le reste de l'amidon, le talc et le stéarate de magnésium, on mélange soigneusement et on transforme en compimés. Exemple 17 On prépare des capsules dosées chacune à 0,200 g et contenant 20 mg de la substance active Composition pour 500 capsules 4-acétylaminoandrosta-4,6diène-3,17-dione 10 g lactose 80 g amidon de mais 5 g stéarate de magnésium 5 g On encapsule cette formulation dans des capsules de gélatine dure en deux morceaux et on la dose à 0,200 g pour chaque capsule. Exemple 18 Iniection intramusculaire à 25 mg/ml On fabrique une composition pharmaceutique injectable en dissolvant 25 g de 4-aminoandrosta-4,6-diène3,17-dione dans 1000 ml de propylèneglycol stérile et on en remplit des ampoules scellées de 1-5 ml. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustra- tion et que l'homme de l'art pourra y apporter des modifications sans sortir du cadre de l'invention. R E V E N D I C A T IONS 1. Nouveaux dérivés 4-substitués d'androst-4-ène-3,17- dione, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale suivante: 0 o (I) O 2 R R1 dans laquelle R3 R représente 1) un groupe -N dans lequel R3 et R4 représentent R4 chacun indépendamment l'hydrogène ou un alkyle en C1-C22 non substitué; 2) un groupe -NHCOR5, dans lequel R5 est (a) l'hydrogène; (b) alcoxy en C1-C3, benzyloxy-ou carboxy; (c) alkyle en C1-C22 substitué ou non par un subs- tituant choisi parmi (i) les halogènes; (ii) carboxy; (iii) monocycloalkyle en C4-C7; (iv) un noyau hétéromonocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, N et S; et (v) phénylesubstitué ou non par alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C3, hydroxy, halogène, trihalogénoalkyle en C1-C6 ou nitro; (d) monocycloalkyle en C4-C7; (e) un noyau hétéromonocyclique à 5 ou 6 chaînons contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N; ou (f) phényle substitué ou non par alkyle en C1-C6, alcoxy en C1-C3, hydroxy, halogène, trihalogéno- alkyle en C1-C6 ou nitro; (3) un groupe -NHSO2R6, dans lequel R6 a l'une des significations indiquées ci-dessus pour R5, sauf l'hydrogène; ou (4) le groupe -N3; l'un des restes R1 et R2 est l'hydrogène et l'autre est l'hydrogène, alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C6 ou alcynyle en C2-C6 et le symbole --- indique que (x) et (y) représentent chacun indépendanm- ment une liaison simple ou double, à la condition que R ne soit pas le groupe -N3 lorsque (x) est une liaison simple et (y) est une liaison double; et leurs sels. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I), dans laquelle R est un groupe R /R3 -N. tel que défini à la revendication 1. R4 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I), dans laquelle R est un groupe / R -N o l'un des restes R3 et R4 est l'hydrogène et l'autre R4 est indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C22 non substitué; l'un des restes R1 et R2 est l'hydrogène et l'autre est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C6 ou alcynyle en C2-C6; le symbole --- indique que (x) et (y) représentent chacun indépendamment une liaison simple ou double; et leurs sels. 4. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I) dans laquelle R est un groupe amino. 5. Composés selon la revendication 3, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les composés suivants: 4-aminoandrost-4-ène-3,17-dione; 4-aminoandrosta-4,6diène-3,17-dione; 4-amino-6-méthylandrosta-4,6-diène-3,17-dione; 4-amino7-méthylandrosta-4,6-diène-3,17-dione; 4-aminoandrosta-1,4,6-triène-3,17dione; 4-amino-6-méthylandrosta-1,4,6-triène-3,17-dione; 4-amino-7méthylandrosta-1,4,6-triène-3,17-dione; 4-amino-7-éthylnylandrosta-4,6diène-3,17-dione; 4-amino-7-(2-propynyl)androsta-4,6-diène-3,17-dione; et leurs sels. 6. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I), dans laquelle R est le groupe -N3. 7. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (I) dans laquelle R est le groupe -N3; l'un des restes R1 et R2 est l'hydrogène et l'autre est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6; et, ou bien, (x) et (y) sont tous deux des liaisons simples ou tous deux des liaisons doubles, ou bien (x) est une liaison double et (y) est une liaison simple. 8. Composés selon la revendication 7, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les suivants: 4-azidoandrost-4-ène-3,17-dione; 4-azidoandrosta-1,4-diène-3,17-dione; 4-azidoandrosta-1,4,6-triène-3,17dione; et leurs sels. 9. Procédé pour la fabrication des composés de formule (I) selon La revendication 1, ou leurs sels, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule (II) ou (IIa) 0 0 X R2 0 JR2 L R1 (I) (IIa) (II) (iIa) 2577556- dans laquelle R1 et R2 sont comme définis ci-dessus et L est un groupe éliminable, déplaçabLe par substitution nucléophile, avec un composé de formule (III) M-N3 (III) dans laquelle M est un cation de métal alcalin ou ammonium, ou un groupe tri-(alkyl en C1-C6)silyle, de manière à obtenir, selon les conditions de réaction, soit un composé de formule (I), dans laquelle R est le groupe N3 et (x) et (y) sont tous deux des liaisons simples, soit un composé de formule (I) dans laquelle R R est un groupe -N dans lequel R3 et R4 sont tous deux n L'hydrogène, (x) est une liaison simple et (y) est une double liaison. 10. Procédé pour la fabrication des composés de formule (I) selon la revendication 1, ou leurs sels, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule (IV) (IV) L dans laquelle L est comme défini à la revendication 9, avec un composé de for- mule (III) de manière à obtenir, selon les conditions de réaction, soit un composé de formule (I) dans laquelle R est le groupe -N3, (x) et (y) sont tous deux des liaisons simples et R1 et R2 sont tous deux l'hydrogène, soit un composé de formule (I) dans laquelle /R3 R est un groupe -NR4 o R3 et R sont tous deux l'hydrogène, R4 (x) est une liaison simple, (y) est une liaison double et R1 et R2 sont tous deux l'hydrogène. 11o Procédé pour la fabrication des composés de formule (I) selon la revendication 1, ou leurs sels, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule (V) o (V) L L et L1 peuvent être identiques ou différents et représentent chacun un groupe éliminable, déplaçable par substitution nucléophile, avec un composé de formule (III), de manière à obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R est le groupe -N3, (x) et (y) sont tous deux des liaisons doubles et R1 et R2 sont tous deux l'hydro- gène. 12. Procédé pour la fabrication des composés de formule (I) selon la revendication 1, ou leurs sels, caractérisé en ce qu'il comprend la réaction d'un composé de formule (VI) ou (VIa) O 0 2 R1 L R1 (VI) (VIa) dans lesquelles L, R1 et R2 sont comme définis ci-dessus, avec un composé de for- mule (III), de manière à obtenir un composé de formule (I) dans laquelle R est le groupe -N3, (x) est une liaison double et (y) est une liaison simple. 13. Procédé pour la fabrication des composés de formule (I) selon la revendication 1, ou Leurs seLs, caractérisé en ce qu'il comprend la pyrolyse d'un composé de formule CI), dans laquelle R est Le groupe -N3 et Cx) et (y) sont tous deux des Liaisons simples, R3 est le groupe -N o R 3 et R sont tous deux l'hydrogène, (x) R4 est une liaison simple et (y) est une liaison double. 14. Procédé pour la fabrication des composés de formule CI) selon la revendication 1, ou leurs sels, caractérisé en ce qu'iL comprend la réduction d'un composé de formule CI) dans laqueLle R est Le groupe -N3, de manière à obtenir un composé de formule CI) /R3 dans laquelle R est un groupe -N o R3 et R4 sont tous deux oOR3 etR4 sn osdu R4 l'hydrogène. 15. Procédé selon l'une quelconque des revendications 9 à 14, caractérisé en outre en ce qu'il comprend une ou plusieurs des étapes supplémentaires suivantes: alkylation d'un composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe -N o R et R sont oR3 eR4 sn R4 tous deux l'hydrogène pour obtenir un composé correspondant de R formule (I) dans laquelle R est un groupe -N \ dans lequel R4 l'un au moins des restes R3 et R4 est un groupe alkyle en C1-C22, ou acylation d'un composé de formule (I) dans-laquelle R est un " groupe -N I o R3et R4 sont tous deux l'hydrogène pour obtenir R4 un composé correspondant de formule (I) dans laquelle R est un groupe NHCOR5 ou un groupe -NHSO2R6 dans lesquels R5 et R6 sont comme définis cidessus; réduction d'un composé de formule (I) dans laquelle (x) est une liaison simple et (y) est une liaison double pour obtenir un composé correspondant de formule CI) dans laquelle (x) et (y) sont tous deux des liaisons simples; oxyda- tion d'un composé de formule (I) dans laquelle Cx) est une liaison simple et R est différent de -N3 pour obtenir un composé corres- pondant à la formule CI) dans laquelle Cx) est une liaison double; conversion d'un composé de formule CI) en un autre composé de for- mule CI); salification d'un composé de formule CI) ou obtention d'un composé libre de formule (I) à partir de son sel; séparation d'un mélange d'isomères de formule (I) en les isomères isolés. 16. Nouveaux médicaments inhibiteurs de stéroïde-aromatase utiles notamment dans le traitement des tumeurs dépendantes des hormones, caractérisés en ce qu'ils contiennent comme ingrédient actif au moins un composé selon la revendication 1 ou un de ses sels acceptables en pharmacie. 17. Médicaments selon la revendication 16, caractérisés en ce qu'ils se présentent en formes de dosage contenant l'ingrédient actif associé à des excipients et auxiliaires pharmaceutiques pour l'admi- nistration par voie orale, rectale ou parentérale. 18. Médicaments selon la revendication 17, pour l'adminis- tration orale de la 4-aminoandrosta-4,6-diène-3,17-dione, caracté- risés en ce qu'ils se présentent en comprimés dosés pour l'adminis- tration à l'homme adulte de 10 à 200 mg de l'ingrédient actif.