FR 2582305 A1 19861128 FR 8607366 A 19860523 l La présente invention a pour objet de nouveaux composés azoliques, leur préparation et leur utilisation comme anti-fongiques et comme fongicides. En particulier, l'invention concerne les dérivés azoliques de formule I N * SR3 OH S (I) CH-C - C**C)n Rl R2 dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, alcényle inférieur, alkylthio inférieur, alkylsulfinyle inférieur ou alkylsulfonyle inférieur, ou un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, R3 représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur contenant éventuel- lement'un ou plusieurs substituants choisis parmi les halo- gènes et les groupes carboxy, alcoxycarbonyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, amino, alcanoylamino inférieur, alcoxycarbonylaminoinférieur, alkylamino inférieur et dialkylamino inférieur, ou un groupe phényle portant éventuellement un ou plu- sieurs sbstituants choisis parmi l'es halogènes et les groupes alkyle inférieur, alcoxy inférieur,amino, alcanoyl- amino inférieur, alcoxycarbonylamino inférieur, alkylamino inférieur, dialkylamino inférieur, 1-pipérazinyleet 4-(alcanoyl inférieur)-l-pipé- razinyle, chaque reste alkyle contenu dans R3 pouvant être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, X représente N ou CH et n représente un nombre entier de 2 à 5, sous forme racémique ou sous forme d'énantiomères. Les groupes alkyle inférieurs contiennent en particulier de 1 à 5atomes de carbone, de préférence de 1 à 4, par exemple 1 ou 2 atomes de carbone. Ceci s'applique également au reste alkyle inférieur contenu dans d'autres groupes. Les groupes alcényle et alcynyle inférieurs contiennent en particulier de 3 à 6 atomes de carbone, spécialement 3 ou 4 atomes de carbone. Par halogène, on entend le fluor, le chlore, le brome ou l'iode, de préférence le fluor ou le chlore. Dans les composés de l'invention, les groupes cycloalkyle contiennent avantageusement de 3 à 6 chaînons, de préférence 3 chaînons (n = 2). Les composés de formule I peuvent se pré- senter sous forme libre, sous forme de sels, ou sous forme de complexesmétalliques.Par sel, on entend un sel d'addition avec un acide organique ou minéral, ou un alcoolate. Le complexe métallique est, par exemple, un complexe avec un métal du groupe Ib,IIa, IIb, VIb, VIIb ou VIII du tableau périodique, tel que le cuivre et le zinc, ou avec un anion tel qu'un chlorure, sulfate ou nitrate. De tels sels et complexes métalliques peuvent être préparés selon les méthodes connues à partir des formes libres correspondantes, et vice-versa. L'invention concerne également un procédé de préparation des composés de formule I, procédé selon lequel a) on fait réagir un composé de formule II CH2 - O S>R C- C/H2 n i (II) R R2 ou un composé de formule IIa SR' OH l - R4CH2 - C - C (CH) II (IIa) R1 R2 1. 2 dans lesquelles R1, R2, R3 et n ont les significa- tions données précédemment et R4 représente un groupe éliminable, avec un composé de formule III M dans laquelle X a la signification donnée précé- demment et M représente l'hydrogène ou un équiva- lent d'un métal, ou b) on fait réagir un composé de formule IV (formule IV voir page suivante) - 4 - SR o " R hR2 dans laquelle Ri, R2, R3 et n ont les significations données précé- demment, avec un composé de formule III tel que défini ci-dessus et le diméthylsulfonium-méthylure ou le diméthyloxosulfonium-méthylure ou un précurseur de ces composés, tout groupe amino présent pouvant être protégé par des groupements protecteurs appropriés qui sont éliminés apres la réaction, et on récupère les composés ainsi obtenus sous forme libre ou sous forme de sels. Le procédé a) peut être effectué par exemple en faisant réagir un composé de formule II ou IIa avec un azole de formule III tel quel (M = H) ou sous forme de sel métallique (M = métal), spé- cialement sous forme de sel de métal alcalin, par exemple de sel sodique, dans un solvant inerte tel que le diméthylformamide. On opère à une température comprise entre la température ambiante et le point d'ébullition du mélange réactionnel. Le procédé b) peut être effectué de manière classique, par exemple comme décrit dans J. Am. Chem. Soc. 84, 3782 (1982), Heterocycles 8, 397 (1977) et J. Am. Chem. Soc. 87, 1353 (1965). Les groupements protecteurs et les groupes éliminables sont ceux utilisés habituellement pour ce type de réaction. Les groupements protecteurs peuvent être introduits et éliminés selon les méthodes classiques. -5- Les composés de formule I possèdent un atome de carbone asymétrique et peuvent exister par conséquent sous forme d'énantio- mères ou de leurs mélanges qui peuvent être séparés selon les mé- thodes connues. Lorsqu'on utilise des produits de départ optique- ment actifs, on obtient des produits finals correspondants. L'in- vention concerne aussi bien les deux énantiomères substantiellement purs ainsi que leurs mélanges, l'énantiomère (+) étant préféré lorsque R1 = Cl ou Br, R2 = H, R3 = CH3 et n = 2. Dans les composés de formule I, les substituants ont de préférence les significations suivantes: R1 et R2 = a) l'hydrogène b) un halogène R3 = un groupe alkyle inférieur, spécialement un groupe méthyle, X = a) N b) CHet n = 2. Les composés de formule I préférés sont ceux contenant une combinaison de ces caractéristiques. Les composés de formule II sont des composés nouveaux. Ils peuvent être préparés à partir des composés de formule IV, de ma- nière analogue au procédé b). Les composés de formule IIa peuvent être préparés par exemple selon les méthodes connues a partir des composés de formule II. Les composés de formule IV sont en partie nouveaux. Ils peuvent être préparés selon les méthodes connues, par exemple a) en faisant réagir un composé de formule V Hal C CH)n V s>_j R1 R2 dans laquelle R1, R2 et n ont les significations données précédenmment et Hal représente un halogène, - 6 - avec un thiol de formule VI HS-R3 (VI) dans laquelle R3 a la signification donnée précédemment, sous forme libre, avantageusement en présence d'une base, ou sous forme de sel, ou b) en faisant réagir un composé de formule IX O C - (CH2) n+l - Hal (IX) i l R' R l 2 dans laquelle R!, R2, n et Hal ont les significations données précédemment, avec un halogène, par exemple Br2 dans un mélange d'éther et de dioxanne, ce qui donne un composé de formule VIII O Hal a I C - CH(CH2)n - Hal **'2 (VIII) R1 R2 dans laquelle R1, R2, n et Hal ont les significations données précédemment, composé que l'on fait réagir avec un thiol de formule VI, sous forme libre avantageusement en présence d'une base ou sous forme d'un sel, ce qui donne un composé de formule VII 7 - o SR3 C- CH - (CH2) n al (VII) i 2n i, R1 R2 que l'on soumet ensuite à une cyclisation. Lorsque la préparation des produits de départ n'est pas décrite, ceux-ci sont connus ou peuvent être obtenus selon des pro- cédés analogues aux procédés connus ou ceux décrits dans la pré- sente demande. Les produits finals et les produits de départ peuvent être isolés et purifiés selon les méthodes connues. Les composés de l'invention possèdent d'intéressantes pro- priétés biologiques, en particulier des propriétés anti-fongiques, et peuvent donc être utilisés en thérapeutique pour le traitement des infections fongiques chez l'homme et chez l'animal. Cette acti- vité anti-fongique a été mise en évidence par des essais in vitro, par exemple par des essais de dilution en série sur diverses fa- milles et espèces de mycètes, telles que les levures, moisissures et dermatophytes, à des concentrations comprises entre environ 0,6 et environ 50 pg/ml, et aussi par des esssais in vivo, par exemple systémiques, par administration par voie orale à des doses com- prises entre environ 0,1 et 10 mg/kg deux fois par jour, à des rattes chez lesquelles on a provoqué une infection intravaginale avec Candida albicans. Grâce h ces propriétés, les composés de l'invention peu- vent être utilisés comme anti-fongiques. Pour cette utilisation, la dose administrée dépendra du composé utilisé, du mode d'administra- tion et du traitement désiré. Toutefois, des résultats satisfai- sants sont en général obtenus lorsque les composés de l'invention sont administrés h une dose quotidienne comprise entre environ 0,5 et 10,ig/kg, avantageusement en doses fractionnées 2 à 4 fois par - 8 - jour, ou sous une forme à libération prolongée. En thérapeutique humaine, la dose quotidienne correspondante sera comprise entre entre 40 et 700 mg de substance active; les doses unitaires appro- priées pour l'administration par voie orale comprennent par exemple entre 10 et 700 mg de substance active. Les composés de l'invention peuvent être utilisés sous forme libre ou sous forme de sels pharmaceutiquement acceptables (sels d'addition d'acides ou alcoolates). En général, les sels pré- sentent le même ordre d'activité que les formes libres. Comme exem- ples de sels d'addition d'acides, on peut citer le chlorhydrate, l'hydrogénofumarate et le naphtalène-1,5-disulfonate. L'invention concerne donc les composés de l'invention, sous forme libre ou sous forme de sels acceptables-du point de vue pharmaceutique ou vétérinaire, pour l'utilisation comme médica- ments, en particulier comme anti-fongiques. En tant que médicaments, les composés de l'invention peu- vent être utilisés sous forme de compositions pharmaceutiques ou vétérinaires contenant la substance active en association avec des véhicules ou des diluants inertes, acceptables du point de vue pharmaceutique et, éventuellement, avec d'autres excipients. De telles compositions, qui font également partie de l'invention, peu- vent se présenter par exemple sous forme de comprimés, de gélules, de crèmes, de teintures ou de préparations injectables destinées à être administrées par voie orale, topique, intraveineuse ou paren- térale. Les composés de l'invention, sous forme libre ou sous forme de sels ou de complexes métalliques acceptables en agricul- ture, sont également appropriés pour combattre les champignons phytopatogènes. Cette activité fongicide a été mise en évidence, entre autres, dans des essais in vivo contre Uromyces appendicula- tus (rouille du haricot) sur des haricots à rame, contre d'autres champignons des rouilles (par exemple Hemileia, Puccinia) sur le café, le blé, le lin et les plantes ornementales (par exemple le géranium et les gueules-de-loup), et contre Erysiphe cichoracearum sur le concombre et autres oïdiums (par exemple E. graminis f. sp. - 9- tritici, E. gram. f. sp. hordei, Podosphaera leucotricha, Uncinula necator) sur le blé, l'orge, les pommes et la vigne. Les exemples suivants illustrent la présente invention sans aucunement en limiter la portée. Dans ces exemples, toutes les températures sont indiquées en degrés Celsius. Exemple 1: a-(4-chlorophényl)-a-(1-méthylthio)cyclopropyl- 1H-1,2,4-triazol-1-éthanol [procédé b)] A une suspension de 3,2 g d'hydrure de sodium (à 50%) dans ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute par portions 14,8 g d'iodure de triméthylsulfoxonium et on continue d'agiter pendant 45 minutes. On prépare simultanément une solution de 3,2 g d'hydrure de sodium (à 50%), 120 ml de diméthyl- formamide anhydre et 4,6 g de 1,2,4-triazole ajouté par portions, que l'on agite également pen- dant 45 minutes et que l'on combine avec la suspension mentionnée cidessus. A ce mélange, on ajoute ensuite goutte à goutte à la température ambiante une solution de 10,6 g de 4-chlorophényl-1- méthylthiocyclopropylcétone dans 50 ml de diméthylformamide anhydre. On agite le mélange réactionnel pendant 7 jours à la température ambiante et on élimine le solvant à 50 sous un vide de 1 Torr. On répartit le résidu huileux entre du chloroforme et de l'eau, on lave les phases organiques réunies avec de l'eau et une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium, on les sèche sur du sulfate de sodium et on les évapore. Après chromatographie sur gel de silice (acétate d'éthyle), on obtient le composé du titre sous forme de cristaux incolores fondant à 131-133 . Exemple 2: a-(4-bromophényl)-a-(1-méthythio)cyclopropyl- 1H-1,2,4-triazol-1-éthanol [procédé b)] En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 1, on obtient le composé du titre; point de fusion = 125-127 . - 10 - Exemple 3: (+)-a-(4-chlorophényl)-a-(1-méthylthio)cyclopropyl- 1H-1,2,4-triazol-1-éthanol [procédé a)] On agite pendant 4 heures à 70 un mélange de 129 mg d'al- cool (+)-4-chloro-a-(1-méthylthio)cyclopropyl-a-méthyloxyméthyl- benzylique, de 53 mg de 1,2,4-triazole, de 105 mg de carbonate de potassium et de 10 ml de diméthylformamide anhydre. On verse en- suite le mélange dans de l'eau, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on l'évapore. Le résidu obtenu est chromatographié sur du gel de silice avec de l'acétate d'éthyle. On obtient ainsi des cristaux incolores fondant à 112-114 ; [a]20 (acétate) + 40,2 . Exemple 4: (-)-a-(4-chlorophényl)-a-(1-méthylthio)cyclopropyl- 1H-1,2,4-triazol-1-éthanol [procédé a)] En procédant de manière analogue à celle décrite à l'exem- ple 3, on obtient le composé du titre; [a]20 (acétone) = - 40. Les produits de départ peuvent par exemple être obtenus comme suit: A) 4chlorophényl-1-méthylthiocyclopropylcétone (pour l'exemple 1) a) 4chlorophényl-3-chloro-l-bromopropylcétone On dissout 65,1 g de 4chlorophényl-3-chloropropylcétone dans un mélange de 120 ml d'éther anhydre et de 60 ml de dioxanne an- hydre, on chauffe à l'ébullition et on traite par 48 g de brome. Après avoir agité pendant 30 minutes à la température ambiante, on verse le mélange réactionnel dans 300 ml de glace et on l'extrait à l'éther. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium et évaporées. Le résidu solide est cristallisé dans de l'éther de pétrole, F = 67-69 . b) 4-chlorophényl-3-chloro-1-méthylthiopropylcétone A une suspension de 10,6 g de méthanethiolate de sodium dans ml de 1,2-diméthoxyéthane anhydre, on ajoute goutte à goutte sous agitation 45,25 g de 4-chlorophényl-3-chloro-1-bromopropyl- cétone dans 100 ml de 1,2-diméthoxyéthane anhydre, tout en mainte- nant la température en dessous de 30 . On agite le mélange réac- tionnel pendant 2 heures à la température ambiante et on le dilue - 11 - avec précaution dans 150 ml d'eau et 250 ml d'éther. On lave la phase organique à l'eau, on la-sèche et on l'évapore. Le composé du titre ainsi obtenu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (nhexane/acétate d'éthyle = 98/2). On obtient ainsi une huile incolore; Rf = 0,12 (n-hexane/acétate d'éthyle = 98/2). c) 4-chlorophényl-1méthylthiocyclopropylcétone On fait réagir goutte -à goutte une solution de 10,86 g d'hy- droxyde de potassium dans 45 ml de méthanol avec une solution de 24,3 g de 4-chlorophényl-3-chloro-1-méthylthiopropylcétone dans 45 ml de métanol. On agite le mélange réactionnel pendant 1 heure à la température ambiante, on le concentre dans un évaporateur rota- tif, on le répartit entre du toluène et de l'eau, on lave les pha- ses organiques réunies à l'eau, on les sèche et on les évapore. Après cristallisation du résidu huileux dans de l'éther de pétrole, on obtient des cristaux incolores fondant à 30-32 . B) 4-bromophényl-1-méthylthiocyclopropylcétone (pour l'exemple 2) On procède de manière analogue à celle décrite sous A). a) 4-bromophényl-3-chloro-1-bromopropylcétone F = 92-94'. b) 4-bromophényl-3-chloro-1-méthylthiopropylcétone Rf = 0,13 (nhexane/acétate d'éthyle = 98/2) c) 4-bromophényl-1méthylthiocyclopropylcétone F = 43-45 . C) Alcool 4-chloro-a-(1-méthylthio)cyclopropyl-a-mésyloxyméthyl- benzylique (pour les exemples 3 et 4) a) 1-(4-chlorophényl)-1-(1méthylthio)cyclopropyl-oxiranne A une suspension de 0,73 g d'hydrure de sodium à 80% dans ml de diméthylformamide anhydre, on ajoute par portions 5,34 g d'iodure de triméthylsulfoxonium et on agite-le mélange pendant minutes. On ajoute ensuite goutte à goutte une solution de 5 g de 4-chlorophényl-l-méthylthiocyclopropylcétone dans 25 ml de di- méthylformamide et on agite le mélange pendant 18 heures à la tempêrature ambiante. On concentre ensuite le mélange sous vide (i Torr) et on reprend le résidu dans un mélange d'eau et d'acétate - 12 - d'éthyle. On sépare la phase organique, on la sèche sur sulfate de magnésium et on l'évapore. On obtient ainsi une huile incolore. Spectre 1H-RMN: 7,1-7,6 (m,4H); 2,76-3,0 (système AB, 2H); 1,98 (s, 3H); 0,7-1,3 (m, 4H). b) Alcool 4-chloro-a-hydroxyméthyl-a-(1-méthylthio)cyclopropyl- benzylique On agite pendant 20 heures à 60' 0,2 g de 1-(4-chlorophényl)- 1-(1-méthylthio)cyclopropyl-oxiranne avec une solution 0,3 molaire d'hydroxyde de potassium dans un mélange 4:1 de diméthylsulfoxyde et d'eau. On dilue ensuite le mélange avec 50 ml d'eau et on l'ex- trait à-l'acétate d'éthyle. On sèche l'extrait sur sulfate de sodium et on l'évapore. Le produit brut peut être purifié par chromatographie sur gel de silice avec un mélange 4:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle. On obtient ainsi des cristaux incolores fondant à 86-91'. c) Séparation des isomères optiques A 2,65 g du produit racémique dans 50 ml de piridine, on ajoute par portions sous refroidissement avec de l'eau glacée 2,67 g de chlorure de l'acide (-) camphorique et on agite le mé- lange pendant 20 heures à la température ambiante. On verse le mé- lange sur de l'acide sulfurique dilué glacé, on l'extrait avec de l'acétate d'éthyle, on sèche la phase organique sur du sulfate de magnésium et on l'évapore. On sépare le mélange d'esters diastéréo- mères par chromatographie sur gel de silice avec un mélange 4:1 d'hexane et d'acétate d'éthyle. Diastéréomère A: F = 122-124 , [a20 (acétone) = +28'. Diastéréomère B: F = 125-127, [Ca40 (acétone) = -43,5 . On agite pendant 15 heures à la température de reflux 2 g du diastéréomère A avec 3 g d'un échangeur d'ions fortement basique dans un mélange de méthanol et d'eau. Après filtration et évapora- tion, on obtient l'énantiomère dextrogyre sous forme de cristaux incolores fondant à 60-62; [a]D20 (acétone) = +79,7'. - 13 - d) Alcool (+)-4-chloro-a-(1-mthylthio)cyclopropyl-a-mésyloxy méthylbenzylique A 1,27 g d'alcool (+)-4-chloro-a-hydroxyméthyl--(1-mthyl- thio)cyclopropyl-benzylique dans 20 ml de pyridine anhydre, on ajoute goutte à goutte sous refroidissement avec de l'eau glacée 0,68 g de chlorure de mésyle. On agite le mélange pendant 2 heures et demie à 0-5 et on le verse sur de l'acide sulfurique dilué glacé, on l'extrait à l'acétate d'éthyle, on sèche la phase orga- nique sur du sulfate de magnésium et on l'évapore, ce qui donne une huile incolore. Spectre 1H-RMN: 7,2-7,65 (m,4H); 4,5-5,22 (système AB, 2H); 3,0 (s, 3H); 1,52 (s, 3H); 0,5-1,4 (m, 4H). [a]20 = +57,4 . L'isomère (-) peut être obtenu de manière analogue. - 14 - REVENDICATIONS 1.- Les dérivés azoliques de formule I R 3 CH2.- - (1 R1 R2 dans laquelle R1 et R2 représentent indépendamment l'hydrogène, un halogène, un groupe nitro, alcényle inférieur, alkylthio inférieur, alkyl- sulfinyle inférieur ou un alkylsulfonyle inférieur, ou un groupe alkyle inférieur ou alcoxy inférieur éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, R3 représente un groupe alkyle inférieur, alcényle inférieur ou alcynyle inférieur contenant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes car- boxy, alcoxycarbonyle inférieur, alcoxy inférieur, alkylthio inférieur, amino, alcanoylamino inférieur, alcoxycarbonylamino inférieur, alkylamino inférieur et dialkylamino inférieur, ou un groupe phényle portant éventuellement un ou plusieurs substituants choisis parmi les halogènes et les groupes alkyle inférieur, alcoxy inférieur, amino, alcanoylamino inférieur, alcoxycarbonylamino inférieur, alkylamino inférieur, dialkyl- amino inférieur, 1-pipérazinyle et 4-(alcanoyle inférieur)-1- pipérazinyle, chaque reste alkyle contenu dans R3 pouvant être substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, X représente N ou CH et n représente un nombre entier de 2 à 5, sous forme racémique ou sous forme d'énantiomères, et leurs sels. - 15 - 2.- Un composé selon la revendication 1, dans lequel R1 et R2 représentent indépendamment l'hydrogène ou un halogène, R3 re- présente un groupe alkyle inférieur et n signifie 2. 3.- L'a-(4-chlorophényl)-a-(1-méthylthio)cyclopropyl-lH- 1,2,4-triazol-1-éthanol, sous forme libre ou sous forme de sel. 4.- L'a-(4-bromophényl)-a-(1-méthylthio)cyclopropyl-lH- 1,2,4-triazol-1-éthanol, sous forme libre ou sous forme de sel. 5.- Le (+)-a-(4-chlorophényl)-a-[(1-méthylthio)cyclo- propylJ-lH-1,2,4-triazol-1-éthanol, sous forme libre ou sous forme de sel. 6.- Le (-)-a-(4-chlorophényl)-a-(1-méthylthio)cyclo- propyl-lH-1,2,4-triazol-1-éthanol, sous forme libre ou sous forme de sel. 7.- Un procédé de préparation des composés spécifiés à la revendication 1, sous forme libre ou sous forme de sels, caractéri- sé en ce que a) on fait réagir un composé de formule II SR 2 R1 2 ou un composé de formule IIa SR3 ORH R4CH2 - C - C (CH2)( I - 'R / (I.a) R '2 - 16 - dans lesquelles R1, R2, R3 et n ont les significations données à la revendication 1 et R4 représente un groupe éliminable, avec un composé de formule III N Xl Il! M dans laquelle X a la signification donnée à la revendication 1 et M représente l'hydrogène ou un équivalent d'un métal, ou b) on fait réagir un composé de formule IV SR3 o Ix- C- C (CE2) c C,... n (IV) Ri R dans laquelle R1, R2, R3 et n ont les significations données à la revendication 1, avec un composé de formule III tel que défini précédemment et le diméthylsulfonium-méthylure ou le diméthyloxosulfonium- méthylure ou un précurseur de ces composés, chaque groupe amino présent pouvant être protégé par des groupes protecteurs appropriés qui sont éliminés après la réaction, et on récupère les composés ainsi obtenus sous forme libre ou sous forme de sels. 8.- Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme médicament. - 17 - 9.- Un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 6, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceutiquement acceptable, pour l'utilisation comme anti-fongique. 10.- Une composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé spécifié à l'une quelconque des reven- dications 1 à 6, sous forme libre ou sous forme d'un sel pharmaceu- tiquement acceptable, en association avec un véhicule ou diluant pharmaceutiquement acceptable.