FR 2574297 A1 19860613 FR 8518311 A 19851211 PARTICULES D'HYDROGEL SPHERIQUES, A EFFET DE CONTRASTE, A BASE DE POLYMERES ET DE COPOLYMERES D'ACRYLATES ET DE METHACRYLATES, ET PROCEDE POUR LEUR PREPARATION. L'invention concerne des particules d'hydrogel sphériques, faisant effet de produit de contraste, à base de polymères et de copolymères d'acrylates et de méthacrylates, ainsi qu'un procédé pour leur préparation. On utilise en tant que matériaux pour prothèses médicales les gels hydrophiles constitués essentiellement de polymères et de copolymères de méthacrylate de 2-hydroxyéthyle, de quelques autres esters de l'acide méthacrylique, du métha- crylamide, de l'acrylamide et de leurs dérivés. De nombreux brevets décrivent et protègent des procédés pour leur prépara- tion, sous forme compacte ou sous forme poreuse. L'une des applications possibles des hydrogels consiste à les utiliser comme embolus pour l'occlusion vasculaire. Les embolus pour occlusions vasculaires sont utilisés depuis peu dans la pratique médicale. Jusqu'à ce jour, les particules utilisées étaient constituées de différents maté- riaux, parmi lesquelsles métaux (l'or, le platine), les céramiques, le verre ainsi que des polymères synthétiques ou naturels. Au contraire des premiers matériaux ci-dessus, les embolus en un matériau polymère présentent un avantage indé- niable, lié à leur meilleure biocompatibilité avec les tissus des patients; de plus, ils permettent une conservation des thrombus formés, et leur encapsulation est très rapide. Cependant, les procédés de synthèse actuellement connus donnent des embolus de forme cylindrique, que l'on obtient en découpant des boudins de grande longueur, constitués essentiellement d'un hydrogel. La polymérisation s'effectue en masse, c'est-à- dire que l'on introduit dans un moule un ou plusieurs monomères contenant l'initiateur en solution, et la réaction de polyméri- sation se déclenche à l'occasion d'une élévation de la tempé- rature. Quand la réaction est terminée, on obtient un bouchon dur, ayant le diamètre requis. Les embolus cylindriques peu- vent être acceptés dans la pratique médicale, mais leur orientation doit être rigoureuse et précise au point d'occlu- sion, pour permettre leur implantation correcte. Cet inconvé- nient disparaît grâce aux emboius sphériques, qui sont réguliers et n'ont pas besoin d'être orientés. Cependant, la technique de polymérisation en masse décrite ci-dessus ne permet pas de produire des embolus sphériques. Une technique possible consiste à utiliser la polymérisation en suspension, qui donne directement des particules sphériques dont le diamè- tre peut être ajusté dans une certaine mesure grâce au choix des conditions de la réaction. Il est souvent souhaitable de vérifier la position d'un implant dans le corps du patient ou pendant son introduction, grâce à des méthodes radiographiques. Les brevets existants décrivent la préparation d'hydrogels de contraste par dissolu- tion d'une substance de contraste dans un mélange de polyméri- sation, cette substance étant insoluble dans l'eau et précipi- tant sous la forme d'un solide dans la masse du gel après gonflement de l'hydrogène par l'eau (demande de brevet tché- coslovaque N 6133-83). Une autre technique utilise un préci- pité de AgI, AgI3 ou AgIn, avec n>3, ce précipité servant de substance de contraste au sein de l'hydrogel. La préparation consiste à faire réagir directement deux composés solubles dans l'eau dans la masse de l'hydrogel, de telle sorte que l'hydrogel, après gonflement par une solution aqueuse de l'un de ses composés, est immergé dans une solution de l'autre composé, les composés solubles dans l'eau, apres précipitation de la substance de contraste, étant extrait de l'hydrogel par lavage à l'eau (demande de brevet tchécoslovaque N 6134-83). Aucune de ces deux techniques ne peut être utilisée pour obtenir des hydrogels de forme sphérique préparés par polymé- risation en suspension. Dans le premier cas, l'introduction de la substance de contraste dans un mélange de polymérisation dégrade la stabilité de la suspension, et le polymère obtenu, au lieu d'avoir la forme de sphères, se présente sous la forme d'un agglomérat. Dans le dernier cas, il se produit une libé- ration de la substance de contraste dans le corps du patient, car la substance de contraste n'est pas chimiquement liée à l'hydrogel. Ces inconvénients sont supprimés par un procédé de préparation de particules de contraste selon la présente invention. L'invention concerne à cet effet des particules d'hydro- gel sphériques, à effet de contraste radiographique, à base de polymères et de copolymères d'acrylates et de méthacrylates, ces particules étant caractérisées par une forme sphérique de diamètre 0,2 à 2 mm; elles subissent un fort gonflement dans l'eau et contiennent le dérivé de l'acide amino-triiodo- benzoique de formule générale I COX I 1XIl ' I dans laquelle R1et R2 sont l'hydrogène, un groupe acyle ayant i à 3 atomes de carbone, ou alkyle ayant 1 à 10 atomes de carbone, et X est un halogène, -OH ou -NH(CH2)nNH2, o n = 1-6, lié par une liaison covalente à un squelette polymère. Un procédé pour la préparation des particules d'hydrogel de contraste selon l'invention consiste à assurer un gonflement des particules d'hydrogel, quicontiennent des groupes hydroxyle ou époxydes localisés sur les chaînes latérales du squelette polymère, dans un excès d'un solvant choisi dans le groupe comprenant le dioxanne, le diméthylacétamide, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne et le diméthylsulfoxyde, lequel solvant contient en solution le dérivé de l'acide amino- triiodobenzolque de formule générale I, éventuellement avec un composé réagissant sur l'halogénure d'hydrogène formé, composé qui est par exemple choisi dans le groupe comprenant les amines tertiaires, la dispersion étant chauffée à 100 C au plus avant de réagir pendant 150 heures au plus, la phase solide étant séparée et débarrassée des substances solubles par lavage. Dans ce mode opératoire, les groupes réactifs des parti- cules sphériques, polymérisées en suspension, de l'hydrogel - lequel est réticulé avec jusqu'à 5 % d'un monomère bifonction- nel - subissent la réaction chimique avec la substance de contraste. On utilise de tels composés organiques en tant que substances de contraste, qui soient à même de réagir par exemple sur les groupes hydroxyle des motifs méthacrylate de 2-hydroxyéthyle se trouvant dans l'hydrogel, ou sur d'autres 257429? groupes de polymères réactifs. Avantageusement, on utilise en tant que substance de contraste le composé de formule générale II COC! 1% -Cl I et 2-ess dans laquelle R1 et R sont l'hydrogène, un groupe acyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ou alkyle ayant 1 à 10 atomes de carbone, préparé à partir du composé de formule générale III C -T y- -iR2 I I i 2 dans laquelle R et R ont la signification donnée ci-dessus, ou encore le composé de formule générale IV l J Si..-' 2 IV dans laquelle R et R ont la même signification et qui est préparé à partir du composé II. Selon l'invention, la réaction consiste à dissoudre une quantité suffisante du composé de contraste réactif dans un solvant aprotique polaire et à laisser les particules sphéri- ques d'hydrogel, qui ne sont pas des substances de contraste, gonfler dans cette solution et réagir en étant immergées dans cette solution pendant un certain temps à température élevée. On peut avantageusement accélérer la réaction à l'aide d'un agent éliminant le chlorure d'hydrogène formé. Par exemple, on peut utiliser en tant qu'agent éliminant le chlorure d'hydrogène la triéthylamine, la pyridine et assimilé. En théorie, on peut utiliser n'importe quel solvant qui dissout la substance de contraste mais ne réagit pas avec elle, mais il est avantageux d'utiliser dans la pratique des solvants qui provoquent simultanément un gonflement de l'hydrogel, comme par exemple le dioxanne, le diméthyl- acétamide, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne, le diméthylsulfoxyde, etc. Le polymère de contraste obtenu est lavé après la réac- tion à l'aide d'un solvant convenable jusqu'à élimination complète des substances à faible masse moléculaire. Le procédé selon l'invention permet d'obtenir des hydro- gels sphériques ayant des propriétés de contraste radiogra- phique, sans modification de leurs autres propriétés essen- tielles pour une application dans la pratique médicale. Le contraste radiographique est tellement net que l'on peut visualiser aussi des implants de faibles dimensions, par exemple ce que l'on appelle des embolus artificiels de moins de 1 mm. Les hydrogels sphériques de contraste sont caracté- risés par une stabilité élevée du degré d'opacité après implan- tation dans un tissu d'un organisme vivant, de sorte qu'on peut les utiliser avantageusement dans les cas o il est souhaitable de suivre l'implant sur une longue période de temps après son introduction, par voie chirurgicale ou autre. Le procédé de création d'une substance de contraste peut s'appliquer habituellement non seulement aux particules d'hydrogel sphériques, mais aussi à des particules en polymères synthétiques présentant une autre forme et préparées par des techniques autres que la polymérisation en suspension. L'invention sera mieux comprise en regard des exemples ci-après. Exemple 1 On a introduit dans un réacteur de polymérisation de 250 ml de volume 25 ml d'un mélange comprenant 9,8 ml de méthacrylate de 2-hydroxyéthyle, 0,2 ml de diméthacrylate d'éthylène, 0,1 ml de 2,2'-azobis(isobutyronitrile), 7,5 ml de cyclohexanol et 7,5 ml de 1-dodécanol. On a introduit dans ce mélange 75 ml d'une solution aqueuse de polyvinylpyrrolidone (valeur K 90, masse moléculaire 360 000), on a éliminé l'oxy- gène par Larbotage d'un gaz inerte dans le mélange, et on a hermétiquement fermé le réacteur. On a fait marché un agita- teur à ancre à 100-150 tours/minute, le mélange a été chauffé -6 à 70 C à l'aide d'une enveloppe chauffante, et on a procédé à la polymérisation pendant 10 minutes. Après achèvement de la réaction, on a lavé à plusieurs reprises les particules obtenues avec de l'eau et de l'éthanol, pour éliminer les monomères intacts et le stabilisant de mise en suspension, puis on a effectué le séchage. Les particules sphériques sèches ont été classées sur des tamis, de façon à donner des fractions granulométriques étroites entre 0,2 et 2 mm. On a fait gonfler et immergé une partie (20 g) de ces particules dans une solution de 20 g de chlorure de 3-acétylamino-2,4,6- triiodobenzoyle dans 60 ml de dioxanne sec, on à ajouté 5,3 ml de triéthylamine et le mélange a été secoué dans un bain thermostaté à 60 C pendant 150 heures. Puis on a lavé les sphères dans du dioxanne et de l'eau bouillante, qui a été changée chaque jour. L'extrait des sphères a été contrôlé par spectroscopie UV. Les sphères lavées ont été séchées, et une analyse élémentaire a révélé que les particules contenaient 29,1 % en poids d'iode lié. Les sphères ont été stérilisées et implantées chez des patients présentant une occlusion des artères bronchiques, rénales, mésentériques, ainsi que de l'artère iliaque interne et d'autres artères, pour arrêter l'écoulement hémorragique vers des organes internes, de même que sur des patients pré- sentant une embolie endovasculaire, pour le traitement de tumeurs nonmalignes sur des vaisseaux, provenant de lésions évolutives. Exemple 2 On a préparé les particules selon l'Exemple 1, sauf que l'on a utilisé en tant que substance de contraste., et en la même quantité, du chlorure de 3-amino-2,4,6-triiodobenzoyle. Une analyse élémentaire a révélé que les particules contenaient 26,6 % en poids d'iode lié. Exemple 3 On a obtenu les particules de départ par une polymérisa- tion radicalaire en suspension selon l'Exemple 1, en utilisant du méthacrylate de glycidyle à la place du méthacrylate de 2-hydroxyéthyle. Les hydrogels de contraste ont été préparés d'une manière analogue à l'Exemple 1, sauf que 0,1 g de parti- cules sphériques du copolymère de méthacrylate de glycidyle et de diméthacrylate d'éthylène a été mis à gonfler dans une solution de 0,6 g du 2-aminoéthylamide de l'acide 3-amino- 2,4,6-triiodobenzoique dans 8 ml de diméthylformamide distillé, les autres conditions étant identiques. Une analyse élémen- - taire a révélé que les particules contenaient 13,4 % en poids d'iode lié. Exemple 4 On a préparé les particules selon l'Exemple 3, sauf que l'on a utilisé comme substance de contraste réactive le 2-aminoéthylamide de l'acide 3-acétylamino-2,4,6-triiodo- benzolque. Une analyse élémentaire a révélé que les-particules contenaient 13,6 % en poids d'iode lié. A titre d'informationsur l'état de la technique il est fait référence aux documents ci-après: Brevets CS Nos. 91 918; 92 010; 131 188; 131 449 et 153 762. et demande de brevet CS PV 3372-83; Stol at all. "Procédé pour la préparation d'hydrogels synthétiques spon- gieux offrant des propriétés avantageuses de comportement mécanique et biologique" Revendications 1. Particules d'hydrogel sphériques à effet de contraste radiographique, à base de polymères et de copolymères d'acry- lates et de méthacrylates, caractérisées en ce que ces parti- cules ont la forme de sphères de diamètre 0,2 à 2 mm, subissent un fort gonflement dans l'eau et contiennent un dérivé de l'acide aminotriiodobenzoique, de formule générale I T oT sti2 I dans laquelle R et R sont chacun l'hydrogène, un groupe acyle ayant 1 à 3 atomes de carbone ou alkyle ayant 1 à 10 atomes de carbone, et X est un halogène, -OH ou NH(CH2)nNH2, o n = 1-6, lié par une liaison covalente au squelette polymère. 2. Procédé pour la préparation de particules d'hydrogel de contraste selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'on laisse gonfler les particules d'hydrogel, contenant des groupes hydroxyle ou époxyde localisés sur les chaînes latérales du squelette polymère, dans un excès d'un solvant choisi dans le groupe comprenant le dioxanne, le diméthylacétamide, le diméthylformamide, le tétrahydrofuranne et le diméthylsulfoxyde, et qui contient en solution le dérivé de l'acide amino-tri- iodobenzoique de formule générale I, éventuellement avec un composé réagissant sur l'halogénure d'hydrogène formé et choisi par exemple dans le groupe comprenant les amines tertiaires, la dispersion étant chauffée à 100 C au plus et pouvant réagir pendant 150 heures au plus, la phase solide étant séparée et débarrassée des substances solubles.