FR 2583042 A1 19861212 FR 8608338 A 19860610 La présente invention se rapporte à de nouveaux dérivés de (alkoxy-6 alkyl-4 hydroxy-2 phényl)-3' cyclo- hexanol, qui s'avèrent être de puissants analgésiques et antiémétiques, pratiquement dénués d'activité psychotrope. On connaît déjà des composés similaires tels que les dérivés de (hydroxy2 alkyl-4 phényl)-3' cyclohexanol, mais ces composés présentent le sérieux inconvénient d'une activité psychotrope simultanée (A. Weissmann et coll. J. Pharmacol. Exp. Ther. 223, 516 (1982)). L'invention permet d'éviter cet inconvénient de l'art antérieur, et d'obtenir des produits analgésiques dépresseur et antiémétiques qui, en outre, n'ont pas d'effet/sur la respiration comme c'est le cas pour les composés de type morphine. Les nouveaux composés selon la présente invention sont caractérisés par la formule générale OR3 R10 f/R2 R O dans laquelle R1 désigne un alkyle linéaire ou ramifié, com- portant jusqu'à 5 atomes de carbone; R2 est un alkyle de 5 à 12 atomes de carbone; R3 et R, qui peuvent être sembla- bles ou différents, représentent chacun de l'hydrogène ou un groupement facilement scindable comme les esters gras (acétique, propionique, butyrique et similaires); le grou- pement cyclohexyle peut être en outre substitué par des sub- stituants sans interférence. Les composés préférés sont ceux pour lesquels R3 et R4 désignent tous les deux de l'hydrogè- ne. Les produits sont généralement obtenus sous forme de mé- lange des isomères de configuration E et Z, avec une prépon- dérance pour l'isomère Z. La présente invention concerne aussi bien le mélange des isomères que ceux-ci pris indivi- 2 2583042 duellement. Les composés selon l'invention ont un effet anal- gésique et antiémétique prononce. Ils peuvent être adminis- trés par voie orale, par injection, ou sous forme de sup- positoires. La dose efficace est de l'ordre de 0,01 à 1 mg par kg de poids du patient, par unité de dosage. Les nouveaux composés sont pratiquement exempts d'effets secondaires psy- chotropes indésirables et, en outre, ils n'entraînent pas de dépression de la respiration. La puissance des nouvelles compositions analgésiques est similaire à celle des compo- sés de type opium, et à ce jour il n'avait pas été observé une activité aussi élevée avec des composés exempts d'azote, sauf pour les composés mentionnés par Weissmann, cités plus haut. Les composés selon l'invention peuvent être pré- parés selon le schéma réactionnel suivant: a t A CuLi _ \ OR OR -2 OH OH OH OCH3 OR1 2 1 / R2 I IV dans lequel R1 et R ont la même signification que plus haut. Le méthoxy-1 alkyl-3 alkoxy-5 benzène (II) appro- prié, par réaction avec du butyl lithium donne le dérivé de lithium de (II), que l'on fait réagir, sans l'isoler, avec du bromure cuivreux pour obtenir dérivé cuivre- lithium de (II). Des dérivés comparables de cuivre-lithium de diéthers de résorcinol, mais non de mélanges de diéthers de résorcinol, ont été mentionnés antérieurement (J.M. Lu- teijn et coll. J. Chem. Soc., Perkin I, 201 (1079)). On fait ensuite réagir, sans l'isoler, le dérivé de cuivre- lithium de (II) avec de la cyclohéxènone pour obtenir le composé racémique de type (III), à savoir la (méthoxy-2 alkyl-4 alkoxy-6 phényl)- 3' cyclohexanone. Par réduction avec NaBH4, le composé de type (III) donne un mélange des alcools racémiques E et Z de type (IV), à savoir les (mé- thoxy-2 alkyl-4 alkoxy-6 phényl)-3' cyclohexanol (IV) E et Z. L'isomère prédominant est celui dans lequel le groupe- ment hydroxyle et le groupement phényle sont en position cis (c'est-à-dire les composés de la série Z). Les composés de type (I) sont obtenus par démé- thylation du composé (IV) au moyen d'hydrure de sodium dans du propylmercaptane, dans de la diméthylformamide chaude. Dans ces conditionsil y a clivage de l'éther méthylique de préférence à celui des éthers d'alkyle supérieurs. Dans le cas de diméthyléthers de type (IV) (c'est-à-dire avec R1 = CH3), seul un groupement éther est déméthylé. Les nouveaux composés décrits plus haut sont phar- macologiquement déterminés par des essais habituels,à savoir pour l'analgésie, la crispation induite par l'acide chez les souris (R.M. Koster et coll., Fed.Proceed.18,412 (1959); R.D. Sofia et coll. J. Pharmacol. Exp. Ther., 186, 646(1973)); l'immersion de la queue chez les rats (P.A.J.Jenssen etcoll., Arzneim.Forschung 13, 502-508 (1963)); sursaut de la queue chez les rats (M.Grotto et coll., Arch.Int. Pharmacodyn.,170, 247 (1967)); et coup de patte chez les rats (L.O. Randall et J.J.Slitto, Arch.Int.Pharmacodyn., 61, 409 (1'957)). L'ac- tivité des composés, lors des trois premiers essais, est comparée à celle de la morphine. La MPE50 (dose nécessaire pour produire 50% de l'effet maximal possible) des composés Ia et Id est représentée dans le tableau I. Les exemples concernant les autres composés (uniquement dans l'essai de crispation) sont représentés dans le tableau II. Le procédé, utilisé pour déterminer l'efficacité des composés contre la nausée induite par l'apomorphine et le cis-platine, est celui qui est décrit par R.Koster, Phar- macol.Rev. 8, 406 (1956). A raison de 2 mg/kg par voie intra- veineuse chez les pigeons, le composé Ia empêche le vomisse- ment provoqué par 8 à 20 mg/kg d'apomorphine ou de cis- platine injectés par voie intrapéritonéale. Il évite l'ef- fet léthal du cis-platine chez les pigeons, que l'on ob- serve en tant qu'effet retard lorsqu'on leur injecte une do- se égale ou supérieure à 20 mg/kg. L'existence possible d'effets psychotropes indé- sirables est recherchée pour les nouveaux produits au moyen de l'essai de l'anneau (R.G.Pertwee, Brit.J.Pharmacol., 46, 753 (1972)), qui est un procédé quantitatif de détermination de l'effet cataleptique du Cannabis chez les souris. Les ré- sultats de cet essai, réalisé avec plusieurs des nouveaux composés, sont représentés dans le tableau III. Tous les composés essayés sont dissous dans 5% d'Emulphor, 5% d'éthanol (pur à 99%) et 90% de serum phy- siologique. Lorsque le sérum physiologique utilisé renferme des quantités molaires équivalentes de CuBr2 et du composé essayé, l'activité est nettement augmentée (33 à 50%).Les données, indiquées dans la présente description, sont cel- les qui ont été obtenues avec le véhicule renfermant CuBr2. Le véhicule seul, avec ou sans CuBr2, ne produit pas d'anal- gésie ou d'effet antiémétique, et son activité ne diffère guère de celle du sérum physiologique. Plusieurs des composés de type I présentent une puissante activité analgésique (voir tableau I)dans l'in- tervalle de dosage habituellement observé avec les opioldes, mais non avec les composés exempts d'azote. Au cours de plu- sieurs essais, le composé le plus puissant de la présente série, c'est-à-dire le composé Ia, s'avère être considéra- blement plus puissant que la morphine. Lors de l'essai clas- sique d'activité psychotrope (essai de l'anneau), plusieurs des composés à activité analgésique se sont révélés complè- tement inactifs. Cette observation a une importance considé- rable, car un groupe de composés dérivés, notamment le com- posé V ci-après, qui présentent une forte activité analgé- sique (L.S. Melvin et coll., J.Med.Chem.,27, 67 (1984), ma- nifestent aussi une activité psychotrope (A. Weissmann et coll., J.Pharmacol.Exp.Ther., 223, 516 (1982), ce qui dimi- nue beaucoup leur utilité comme médicament. OH OH V On a observé, et c'est important, que les compo- sés de type I empêchent les vomissements induits par l'a- pomorphine ou par le cis-platine. En outre, on a constaté que ces composés de type I n'entraînent pas de dépression de la respiration chez les lapins. Cette dépression respi- ratoire, que l'on observe avec la morphine, représente un effet secondaire qui limite l'utilisation des opiacées. EXEMPLE 1 [méthoxy-2 (diméthyl-1',1' heptyl)-4 éthoxy-6 phényl7-3" cyclohexanone (IIIa) On dissout,dans 25 ml d'éther sec, 1500 mg (5,4 mMOles) de méthoxy-1 (diméthyl-1',1' heptyl)-3 éthoxy-5 ben- zène (IIa) et l'on refroidit la solution à 0 C. On place la réaction sous atmosphère d'azote et on y introduit 5,94 mMoles de butyl lithium (3,6 ml d'une solution dans l'he- xane). Le mélange réactionnel est amené à température am- biante et est agité pendant 4 heures. On y ajoute en une seule fois 360 mg de bromure cuivreux (2,5 mMoles). Le mélange réactionnel noircit et devient homogène. Après agi- tation pendant 5 minutes, on introduit dans la solution 240 mg (2,5 mMoles) de cyclohexènone-2, et l'on agite à 0 C pendant 15 minutes le mélange obtenu. On ajoute alors ml d'éther et 150 ml d'une solution saturée de chlorure d'ammonium. La couche organique est rincée à l'eau salée, est séchée et évaporée à siccité. L'huile obtenue est puri- fiée par chromatographie liquide sous pression, avec du gel de silice 60 à tamis entre 0,037 et 0,062 mm pour chroma- tographie sur colonne; élution avec de l'éther de pétrole à point d'ébullition entre 60 et 80 C; cela donne, avec un rendement de 66%, le composé IIIa. UVmax (EtOH) 272 (a1410), 279sh nm (1350); RMN J(CDC13), 0,88 (3H,t,CH3), 1,25 (2X3H,s,CH3), 1,59 (3H,t,CH3), 3,46 (1H,brt, j=3Hz,C-3H), 3,77 (3H,s, OCH3), 4,01 (2H q J=5Hz,méthylène H); 6,47 (2H,s,arom.H); MS(20 ), m/e 394 (M,2), 356(6), 342(8), 294(16), 258(8), 209(100); IR (pellicule), 2910, 2845, 1710, 1600, 1576, 1410, 1238, 1220, 1120 cm EXEMPLE 2 (Z)-/méthoxy-2 (diméthyl-1',1' heptyl)-4 éthoxy-6 phénylJ-3" cyclohexanol (IVa) 566 mg (1,5 mMole) du composé IIIa sont dissous dans 0,5 ml de tétrahydrofuranne sec. On ajoute à cette so- lution 5 ml d'alcool absolu. Le mélange réactionnel est re- froidi à -40 C, et on y introduit 113 mg (3 mMoles) de NaBH4. Le tout est agité à cette-température pendant 15 minutes, puis on laisse se réchauffer jusqu'à -10 C, et l'on trempe par addition de 100 ml d'eau. On introduit alors 50 ml d'é- ther, on sépare la couche organique, la sèche (avec SO4Mg) et évapore à siccité. Le produit de la réaction est séparé par chromatographie liquide sous pression, avec élution à l'acétate d'éthyle-éther de pétrole dans la proportion de 2,5/97,5; on obtient,avec un rendement de 52%, le produit (IVa), qui fond à 44 -46 C. UVmax JEtOH, 272 ( e710), 279 nm (640); RMn S (CDCl3), 0,89 (3H,t,CH3), 1, 26 (2x3H,brs,CH3), 1,66 (3H,t,CH3), 3,40 (1H,m,C-3H), 3,78 (3H,brs,OCH3), 3,96 (2H,q,J=4Hz,méthylène H), 4,60 (1H,brs,OH), 6,48 (2H,brs, arom H); MS(20 ), m/e 376(M+50, 358(6), 320(9), 306(9), 292(94), 291(100), 288(13), 207(8), 193(22); IR(pellicule), 3360, 2930, 2870, 1610, 1576, 1455, 1419, 1370, 1240, 1190, 1128, 1096, 1045 cm-1. EXEMPLE 3 (Z)-léthoxy-6 (diméthyl-1',1' heptyl)-4 hydroxy-2 phényl]-3" cyclohexanol (Ia) Sous azote, on ajoute 10 ml de diméthylformamide à 177 mg (7,37 mMoles) d'hydrure de sodium (50%), préala- blement rincé à l'éther de pétrole. Le récipient de réac- tion est refroidi à 0 C, et l'on ajoute lentement au moyen d'une seringue 0,62 ml (6,7 mMoles) de propylmercaptane. Après que la réaction se soit calmé, après environ 5 minu- tes, le mélange est amené à latempérature ambiante, et l'on y introduit 254 mg de composé (IVa) (0,67 mMole) dans 1 ml de diméthylformamide. On porte à ébullition sous reflux pendant 2 heures, on verse sur 100 ml d'acide chlorhydri- que 1N et l'on extrait avec 50 ml d'éther. L'extrait organi- que est rincé à l'eau, séché (MgSO4) et évaporé. Du pentane est ajouté au résidu et le composé (Ia) se sépare par préci- pitation avec un rendement de 74%. Il fond à 96 C. UVmax (EtOH),271(1170o),281 nm (1110); RMNS (CDC13), 0,83(3H,t,CH3), 1, 20(2x3H,s,CH3), 1,33(3H,t, J=6 8Hz,CH3), 1,87(2H,q,J=7Hz,méthylène H), 4, 85(1H,s,OH), 6,28(1H,d,J=2Hz,arom H),6,39(1H,d,J=2Hz,arom H); MS(20 ), m M+28), 344(15), 302(14), 277(32), 260(100); IR(pellicule), 3450, 2940, 2870, 1618, 1590, 1450, 1420, 1365, 1325, 1235, 1195, 1120, 1075, 1048, 962, 840 cm1. Analyse: C23H3803 Calculé: C: 76,24 H: 10,49 Trouvé: C: 76, 30 H: 10,34 EXEMPLE 4 /mthoxy-2 pentyl-4 6thoxy-6 phényl7-3' cyclohexanone(IIIc) Pour obtenir le composé (IIIc), avec 54% de rende- ment, on suit le mode opératoire décrit précédemment pour la préparation du composé (IIIa), mais en remplaçant le méthoxy-1 (diméthyl-1',1' heptyl) -3 éthoxy-5 benzène par *15 son homologue pentyl-3. UVmax (EtOH), 272(a1320), 279 nm (1270); RMN & (CDCl3), 0,89(3H,t,CH3), 1, 39 (3H,t,CH3), 2,53(2H,t, benzylic H), 3,18(1H,t,J=12Hz, C-3H), 3,76(3H,s, OCH3), 4,01 (2H,q,J=6Hz, méthylène H), 6,34(2H,s,arom H); MS(20 ), m/e 318(M,93), 287(21), 273(14), 261(100), 247 (29), 235(21); IR(pellicule), 2920, 2860, 1700, 1525, 1425, 1365, 1340, 1308, 1233, 1210, 1188, 1110, 1072, 810 cm-1. EXEMPLE 5 [diméthoxy-2,6 pentyl-4 phénylS-3' cyclohexanone (IIIb) On obtient le composé (IIIb), avec un rendement de 38%, en suivant le mode opératoire de préparation du composé (IIIa), mais avec remplacement du méthoxy-1 (di- méthyl-1',1' heptyl)-3 éthoxy-5 benzène par le diméthoxy- 1,5 pentyl-3 benzène. Le produit fond à 66 -68 C. UVmax (EtOH), 272 ( '1690), 279 sh nm (1610); RMN (CDCl3) 0,91(3H,t,CH3), 2,44(2H,t,benzylic H), 3,78 (2x3H,s,OCH3), 6,37(2H,s,arom H); MS(20 ), m/e 304(M+,71), 273(24), 261(27), 247(100), 221(22); IR(Nujol), 1689, 1599, 1569, 1445, 1410, 1360, 1228, 100cm-1. Analyse: C19H2803 Caleulé: C:75,00 H:9,21 Trouvé: C:75,10 H:9,34 EXEMPLE 6 [diméthoxy-2,6 (diméthyl-1',1' heptyl)-4 phényl]-3" cyclo- hexanone (IIId) Le mode opératoire pour la préparation du composé (IIIa) est repris, mais avec remplacement du méthoxy-1 (di- méthyl-1',1' heptyl)-3 éthoxy-5 benzène par le diméthoxy- 1,5 (diméthyl-1',11 heptyl)-3 benzène. On obtient, avec un rendement de 35%, le composé (IIId) qui fond à 64 -65 C. UVmax (EtOH), 272 ( 1300), 278 nm (1280); RMN (CDCl3), 0,94(3H,t,CH3), 1,28(2x3H,s,CH3), 3,79(2x3H,s, OCH3), 6,49(2H,s,arom H); MS(20 ), m/e 360(M+,50), 303(23), 276(87), 275(100); IR(Nujol), 1706, 1600, 1520, 1445, 1408, 1365, 1312, 1238, 1218, 1192, 1172, 1105, 1095, 1022, 970, 825, 712, 672 cm1 Analyse: C23H3603 Calculé: C:76,67 H:10,00 Trouvé: C:76,74 H:9,78 EXEMPLE 7 (E) et (Z) [diméthoxy-2,6 (diméthyl-1',1' heptyl)-4 phényl] -3" cyclohexanol (IVg et IVd) On reprend le mode opératoire de préparation de IVa, mais en utilisant IIId au lieu de IIIa, et l'on ob- tient un mélange de IVg et de IVd. Ces deux isomères sont séparés par chromatographie sur colonne, et l'on obtient IVg pur avec un rendement de 5%. Point de fusion: 77 -78 C. UVmax (EtOH), 271 (ú 1240), 277 sh nm (1150); RMN S(CDCl3) 0,87(3H,t,CH3), 1,30(2x3H,s,CH3), 3,82(2x3H,s, OCH3), 4,19(1H,br,OH), 6,52(2H,s,arom H); MS(20 ), m/e 362(M +, 47), 344(37), 290(25), 277(100), 259 (42); IR(Nujol) , 3580, 1572, 1443, 1411, 1376, 1240, 1225, 1195, 1176, 1086, 968, 825 cm1 On obtient également IVd avec un rendement de 67%. Point de fusion: 74 -75 C. UVmax (EtOH), 272 (ú 960), 278sh nm 1850); RMN J(CDCl3), 0,83(3H,t,CH3), 1,27(2x3H,s,CH3), 3,78(2x3H, s,OCH3), 6,48(2H,s,arom H); MS(100 ), m/e 362(M,52), 344(11), 306(9), 277(100); IR(Nujol), 2890, 1570, 1442, 1406, 1370, 1315, 1235, 1185, 1119, 1050, 952, 820 cm 1. Analyse: C23H3803 Calculé: C:76,24 H:10,50 Trouvé: C:76,23 H:10,45 EXEMPLE 8 - (E) et (Z) [méthoxy-2 pentyl-4 éthoxy-6 phényl]-3' cyclo- hexanol (IVf et IVc) Pour obtenir un mélange de IVf et de IVc, on re- prend le mode opératoire de préparation de IVa, mais en utilisant IIIc au lieu de IIIa. Ces deux isomères sont sé- parés par chromatographie sur colonne, pour donner avec un rendement de 5,9% du IVf pur. UVmax (EtOH), 271 (e 1070), 278sh nm (1900); RMN (CDCl3), 0,85(3H,t,CH3), 1,35(3H,q,J=7Hz,CH3), 2,56 (2H,t,benzylic H), 3,71(3H,s,OCH3), 3,95(2H,q,J=7Hz méthylè- ne H), 6,29(2H,s,arom H); MS(20 ), m/e 320(M,77), 302(54), 273(25), 235(100),223(27); IR(pellicule),3400, 2915, 1850, 1605, 1575, 1420, 1395, 1216, 1189, 1080, 970, 808 cm-1. On obtient également IVc avec un rendement de 76%. UVmax (EtOH), 271 ( 1000), 278sh nm (890); RMN e(CDCl3), 0,87(3H,t,CH3), 1,26(3H,t,J=6Hz,CH3), 2,53 (2H,t,benzylic H), 3,74(3H,s,OCH3), 3,97(2H,q,j=7Hz méthy- lène H), 6,33(2H,s,arom H); MS(20 ), m/e 320 (M,93), 302(24), 277(19), 264(22), 235 (100); IR(pellicule), 3350, 2910, 2830, 1605, 1579, 1448, 1423, 1390, 1362, 1220, 1190, 1113, 1043, 955, 810 cm-1. EXEMPLE 9 (E) et (Z) [diméthoxy-2,6 pentyl-4 phényl7-3' cyclohexanol (IVe et IVb) On utilise le mode de préparation de IVa pour ob- tenir un mélange de IVe et IVb, mais en remplaçant IIIa par IIIb. Les deux isomères sont séparés par chromatographie : sur colonne, ce qui donne IVe avec un rendement de 7%. UVmax (EtOH), 273( 920), 280sh nm (730); RMNV(CDC13), 0,94(3H,t,CH3), 2, 56(2H,t,benzylic H), 3,66 (1H,m,C-1H)n 3,76(2x3H,s,OCH3), 4,18(1H,brs,OH), 6,35(2H,s, arom H); MS(20 ), m/e 306(M,100), 287(89), 273(14, 260 (30), 250(19), 222(22); IR(Nujol), 3410, 1594, 1568, 1436, 1365, 1210, 1116, 1094, 1075, 955, 803 cm1. Point de fusion: 65 -66 C. Analyse: C19H3003 Calculé: C:74,51 H:9,80 Trouvé: C:74,67 H:9,96 On obtient également le composé IVb avec un rendement de 74%. Point de fusion: 71 -72 C. UVmax (EtOH), 271 (-1220), 279sh nm (1090); RMN S(CDCl3), 0,93(3H,t,CH3), 2,54(2H,t,benzylic H), 3,23 (1H,m,C-3H), 3,67(1H,m,C-1H), 3,77(2x3H,s, OCH3), 6,36(2H,s, arom H); MS(150 ), m/e 306(M,79), 288(29), 263(19), 250(15), 222 (100); IR(Nujol), 3360, 1569, 1450, 1410, 1362, 1216, 1180, 1125, 1095, 1035, 799 cm1. Analyse: C19H3003 Calculé: C:74,50 H:9,80 Trouvé: C:74,72 H:9,74 EXEMPLE 10 (Z) [méthoxy-6 pentyl-4 hydroxy-2 phénylj-3' cyclohexanol(Ib) On obtient ce composé en suivant le mode de pré- paration du composé Ia,mais en utilisant IVb à la place de IVa, avec un rendement de 63%. Point de fusion: 142 -144 C. UVmax (EtOH), 272 ( 1200), 280nm (1110); RMN i(CDCl3), 0,88(3H,t,CH3), 2, 47(2H,t,benzylic H), 31,6 (1H,m,C-3H), 3,70(1H,m,C-1H), 3,76(3H,s,OCH3), 5,08(1H,brs, OH), 6,18(1H,s,arom H), 6,28(1H,s,arom H); MS(20 ), 306(M+5), 292(32), 274(44), 246(15), 231(27), 218 (100); IR(Nujol), 3480, 3290, 1598, 1579, 1505, 1445, 1412, 1365, 1220, 1165, 1076, 1020, 945, 800 cm1. EXEMPLE 11 (Z) féthoxy-6 pentyl-4 hydroxy-2 phényl]-3' cyclohexanol(Ic) Le mode de préparation de Ia est repris, mais avec remplacement de IVa par IVc, et l'on obtient le composé Ic avec un rendement de 38%. UVmax (EtOH), 273 (Eú1190), 280nm (1120); RMN (CDCl3), 0,89(3H,t,CH3), 1, 39(3H,t,J=6Hz,CH3), 2,45 (2H,t,benzylic H), 3,97(2H,q,J=6Hz,méthylène H), 6,16(1H, brs, arom H) 6,21(1H,brs, arom H); MS(20 ), m/e 306(M+,39), 280(47), 260(15), 259(16), 245(27), 232 (100). IR(pellicule),3320, 2908, 2838, 1604, 1576, 1500, 1420, 1345, 1105, 1056, 1030 cm-1. EXEMPLE 12 (Z) [méthoxy-6 (diméthyl-1',1' heptyl)-4 hydroxy-2 phényl3 -3" cyclohexanol lId) On reprend le mode de préparation de Ia,mais en remplaçant IVa par IVd, et l'on obtient le composé Id avec un rendement de 83%. Point de fusion: 142 -144 C. UVmax (EtOH), 272 ( 1310), 279nm (1250); RMNS(CDCl3), 0,85(3H,t,CH3), 1, 23(2x3H,s,CH3), 3,78(3H,s, OCH3), 4,91(1H,br,OH , 6,30(1H,d,J=2Hz, arom H) , 6,42(1H, d,J=2Hz, arom H); MS(120 ), m/e 348(M, 29), 330(19), 288(12), 276(16), 263 (33), 246(100); IR(Nujol), 3450, 3270, 2930, 2870, 1585, 1450, 1418, 1384, -1 1245, 1178, 1123, 1085, 1028, 961, 850, 825 cm Analyse: C22H3603 Calculé: C:75,86 H:10,34 Trouvé: C:76,10 H:10,24 TABLEAU I EFFETS ANALGESIQUES DES COMPOSES Ia et Id MPE50 mg/kg (n=10) Composé Essai de Essai d'immersion Essai Essai de crispation de la queue sursaut (souris) (rats) (rats) (rats) morphine 0,1 (sc) 10,0 (sc) 6,0 (sc) Ia 0, 01 (sc) 1,5 (sc) 1,5 (sc) 1,5 (sc) Id 0,05 (sc) 5,0 (sc) 3,0 (sc) u4 oe w ru TABLEAU II EFFETS ANALGESIQUES DE NOUVEAUX COMPOSES * Composé MPE50 mg/kg (n=10) Essai de crispation Morphine 1,0 (po) Ib (R1 = CH3; R2 C5H11) 1,0 (po) Ic (R1 = C2H5; R2 = C5H11),7 po) Ie (R = C3H7; R2 C5H11) 0,8 (po) If (R = C4H9; R2 = C5H11) 4,0 (po Ig (R1 = CH3; R2 = C6H13 1,2 (po) Ih (R1 = CH3: R2 = C7H15)3,2 (po) Ii (R1 = C2H5; R2 = C6H13) 0,02 (po) ,2 2(po) Ij (R C2H5; R = C7H15) 0,02 (po) TABLEAU III ESSAI DE L'ANNEAU * Composé ** Dose(mg/kg, po) Indice d'anneau Témoin 0,1 ml/10 g 4,9 9- A Z9tétrahydrocannabinol 1,0o 40 Ia 5,0 5,8 Id 5,0 7,6 Ib 5,0 8,2 *Procédé: On place une souris sur un anneau de métal (dia- mètre 5,5 cm). Une souris non traitée, placée sur l'anneau, demeure presque continuellement active. Une souris,traitée avec un produit efficace, a son mouvement continu interrom- pu par des périodes de calme de longueurs différentes. Le pourcentage de temps,durant lequel la souris demeure tran- quille, est déterminé sur une période de 5 minutes. ** Le composé essayé est dissous dans de l'huile de tourne- sol, et est administré à raison de 0,1 ml/10 g de poids du corps. Revendications 1. Dérivé de (alkoxy-6 alkyl-4 hydroxy-2 phényl) -3' cyclohexanol, caractérisé par la formule générale: 9R3 OR4 Pli R2 R2 dans laquelle R1 désigne un groupement alkyle, linéaire ou ramifié,; comportant jusqu'à 5 atomes de carbone, R2 désigne un groupement alkyle comportant de 5 à 12 atomes de carbone, et R3 et R4, semblables ou différents, représentent de l'hy- drogène ou un groupement facilement scindable comme des es- ters d'acides gras, le reste cyclohexyle pouvant être en outre substitué par des substituants sans interférence. 2. Composé selon la revendication 1, caractérisé en ce que R3 et R4 représentent tous les deux de l'hydrogène. 3. Composé selon la revendication 1 ou 2, caracté- risé en ce que R2 est pentyle, hexyle, heptyle, diméthyl- 1,1-, ou diméthyl-1,2- heptyle, nonyle ou décyle. 4. Composé selon une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il est de configuration Z. 5. Composé selon une des revendications 1 à 3, ca- ractérisé en ce qu'il est de configuration E. 6. Composé selon une des revendications 1 à 3, caractérisé en ce qu'il se présente sous forme de mélange des isomères de configurations Z et E. 7. Composition pharmaceutique à activité analgési- que et antiémétique, dénuée d'action psychotrope et d'effet dépresseur sur la respiration, caractérisée en ce qu'elle renferme, comme constituant actif, un composé selon une des revendications 1 à 6. 8. Composition selon la revendication 7, carac- térisée en ce que le constituant actif est de manière pré- pondérante l'isomère Z. 9. Composition pharmaceutique selon une des re- vendications 7 ou 8, dans laquelle la quantité de consti- tuant actif par dose unitaire varie entre 1 et 30 mg.