FR 2573764 A1 19860530 FR 8517238 A 19851121 La présente invention concerne des dérivés nouveaux d'imidazopyridazines doués d'activité anti- virale. Malgré les gros progrès réalisés en chimio- thérapie antibactérienne, il n'existe dans ce domaine aucun groupe de composés qui soient actifs et efficaces contre des infections virales. Même contre la grippe, infection d'une importance économique considérable, il n'existe qu'un petit nombre de composés qui possèdent une quelconque activité utile. L'amantadine et certains composés apparentés ont été utilisés dans le traitement de la grippe, mais leur activité est limitée au virus A de la grippe. D'autres composés auxquels on attribue une activité contre des ARN-virus comprennent la ribavi- rine (1-1-D-ribo-furannosyl-1,2,4-triazole-3-carboxamide), le DHP-Ade ((S)-9-(2,3-dihydropropyl)adénine) et l'inter- féron; aucune de ces substances n'a acquis la moindre importance pratique dans le traitement de la grippe. Il est, par conséquent, nécessaire de trouver d'autres composés montrant une activité contre des ARN-virus, notamment contre des Myxoviridae tels que les virus de la grippe. Dans le brevet britannique N 1 583 911, la Demanderesse décrit des imidazo[1,5-b]pyridazines portant, entre autres, un groupe alkyle non substitué dans la position 3 (correspondant à la position 7 des composés de la présente invention), composés qui sont doués d'activité inhibitrice de cAMP-phosphodiestérase et qui peuvent donc être utilisés dans le traitement de maladies pulmonaires et de troubles vasculaires péri- phériques. Un composé ribofurannosylméthylique, l'homo- showdomycine, est décrit dans la demande de brevet japo- nais N J57140715 en tant que composé doué d'activité anti-tumorale. La Demanderesse vient de découvrir que des dérivés ribofurannosylméthylimidazo[1,5-b]pyridaziniques nouveaux à faible activité inhibitrice de phosphodiesté- rase présentaient une activité anti-virale intéressante et notamment une activité contre des ARN-virus comprenant les Myxoviridae, par exemple les virus de la grippe. Conformément à une particularité de la pré- sente invention, il est proposé des composés de formule générale (I) CH3 N 2 CH2 OR4 OR3 4 3 dans laquelle R1, R3 et R4 représentent chacun, indépendam- ment, un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur, par exemple le groupe RC0 dans lequel R représente un groupe hydrocarbyle contenant jusqu'à 30 atomes de car- bone; R2 représente un atome d'halogène ou un groupe de formule -NRaRb (dans laquelle Ra et Rb, qui peuvent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle); ou bien Ra et Rb peuvent former ensemble, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un noyau hétérocyclique qui contient éventuellement un autre hétéro-atome); et leurs équivalents physiologiques de même que leurs sels formés avec des acides. Dans la formule (I) ci-dessus, le groupe méthylène portant la base est en configuration [ par rapport au noyau de sucre. Il y a lieu de remarquer que le terme configuration [ n'a pas ici une précision rigoureuse parce qu'il ne se réfère pas à la configura- tion au niveau de l'atome de carbone le plus bas dans le système de numérotage. Toutefois, le symbole est retenu ici pour plus de clarté et se rapporte à la dispo- sition des groupes, de part et d'autre de la liaison anhydro du noyau ribosyle, c'est-à-dire que 3 est l'équi- valent de cis. Les composés de formule (I) peuvent exister sous la forme d'isomères optiques, et l'invention com- prend les énantiomères individuels de même que tous leurs mélanges, y compris les mélanges racémiques. Les équivalents physiologiques de composés de formule (I) sont des composés qui sont transformés in vivo en le composé de base de formule (I). Ces compo- sés peuvent comprendre, par exemple, des esters métaboli- quement instables, par exemple des acétates et des méthoxyacétates. Les composés de formule (I) et leurs équi- valents physiologiques forment des sels avec des acides. Il y a lieu de remarquer que, pour un usage pharmaceuti- que, ces sels doivent être physiologiquement acceptables, mais d'autres sels peuvent trouver une application, par exemple dans la préparation de composés de formule (I) et de leurs équivalents physiologiques ainsi que de leurs sels physiologiquement acceptables. Des sels physiologiquement acceptables des composés de formule (I) avec des acides comprennent, par exemple les sels formés avec les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique, sulfurique, phosphorique, acétique, formique, propionique, maléique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, glyoxylique et aspartique, des acides arylsul- foniques tels que les acides benzènesulfoniques et p- toluènesulfoniques et des acides arylcarboxyliques, par exemple l'acide benzoique. Lorsque l'un quelconque des groupes R1, R3 et R4 est un groupe protecteur, il peut s'agir de tout groupe protecteur convenable, par exemple comme décrit ci-après. Ainsi, par exemple, l'un quelconque des groupes R1, R3 et R4 peut être un groupe acyle tel qu'un groupe hydrocarbyl-carbonyle RCO. Le groupe hydrocarbyle R peut comprendre un groupe hydrocarbyle aliphatique tel qu'un groupe alkyle, alcényle, alcynyle à chaîne droite ou ramifiée, ou cycloalkyle; un groupe hydrocarbyle aromatique; ou un groupe aralkyle, par exemple benzyle. Lorsque le groupe hydrocarbyle R dans les composés de formule (I) représente un groupe alkyle à chaîne droite ou à chaîne ramifiée, il peut s'agir, par exemple, d'un groupe alkyle en C1 à C15 tel que méthyle, éthyle, propyle, prop-2-yle, butyle, but-2- yle, pentyle ou pent-3-yle. Des groupes d'un intérêt particulier comprennent les groupes n-hexyle, n-heptyle et n-octyle, de préférence n-heptyle. Un groupe alcényle ou alcynyle représenté par le groupe R peut être, par exemple, un groupe alcé- nyle ou alcynyle en C3 à C15 à chaîne droite ou à chaîne ramifiée. Un groupe cycloalkyle représenté par le groupe R peut être un groupe cycloalkyle monocyclique ou polycyclique, par exemple un groupe cycloalkyle monocyclique en C3 à C7 tel que cyclopentyle, cyclohexyle ou cycloheptyle ou un groupe cycloalkyle polycyclique en C9 à C22 tel que le groupe adamantyle, l'un quelconque de ces groupes pouvant éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle ayant un ou deux atomes de carbone. Un groupe hydrocarbyle aromatique représenté par le groupe R peut être, par exemple, un groupe aryle en C6 à C14 tel que phényle ou naphtyle. Le noyau aromati- que du groupe hydrocarbyle peut éventuellement être substitué par un ou plusieurs groupes alkyle ayant 1 ou 2 atomes de carbone. Un groupe aralkyle représenté par le groupe R peut être, par exemple, un groupe aralkyle en C7 à C10, notamment un groupe phényl-(alkyle en C1 à C3) tel que le groupe benzyle. Lorsque R1 représente le groupe RCO, le groupe R contient de préférence 3 ou plus de 3 atomes de carbone, notamment 5 ou plus de 5 atomes de carbone, par exemple 5 à 10 atomes de carbone. Le groupe R2 peut être un halogène, c'est- à-dire fluor, chlore, brome ou iode, de préférence le chlore, ou le groupe -NRaRb dans lequel Ra et Rb repré- sentent, indépendamment, l'hydrogène ou des groupes alkyle contenant, par exemple, 1 à 10 atomes de carbone, par exemple 1 à 6 atomes de carbone, comme le groupe méthyle, éthyle ou propyle. Lorsque Ra et Rb s'associent pour former un noyau hétérocyclique contenant éventuel- lement un autre hétéro-atome, ces noyaux sont éventuelle- ment saturés et peuvent contenir, par exemple, 5, 6 ou 7 chaînons, et ils peuvent comporter éventuellement un autre hétéro-atome d'azote ou d'oxygène. Le noyau peut, par exemple, être un noyau pyrrolidino, pipéridino, pipérazino ou morpholino. Le noyau hétérocyclique peut porter un ou plusieurs substituants alkyle en C1 ou C2, par exemple méthyle. Les composés conformes à l'invention sont utiles comme composés intermédiaires pour la préparation de composés anti-viraux actifs. De nombreux composés conformes à l'invention sont doués d'activité antivirale, notamment contre des ARN-virus tels que, par exemple, les virus de la grippe. Des composés offrant un intérêt particulier comprennent les composés de formule (Ia): H3 N A N 'N C H2 (Ia) - a R 40 OR3 dans laquelle l'un au moins de R, R3 et R représente un groupe acyle de formule RaC0 dans laquelle Ra représente un groupe hydrocarbyle en C3 à C30, sauf lorsque R re- a a a présente le groupe NRaRb, auquel cas R1 R3 et R4 peuvent tous représenter en outre des atomes d'hydrogène; et leurs équivalents physiologiques ainsi que leurs sels physiologiquement acceptables. Le groupe Ra peut avoir, par exemple, les valeurs recommandées mentionnées ci-dessus pour R dans la formule (I). Une classe appréciée de composés actifs est celle dans laquelle Ra représente un groupe alkyle en C5 à C10, cycloalkyle en C3 à C7, phényle, naphtyle, adamantyle ou phényl-(alkyle en C1 à C3). Une autre classe appréciée de composés est celle dans laquelle R2 représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe de formule NRaRb (dans laquelle Ra représente un groupe alkyle en C1 à C6 et Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C3 ou bien NRaRb représente un groupe pipéridino). Une classe particulièrement appréciée de composés conformes à l'invention est celle des composés dans lesquels R1a est un groupe RaCO, dans lequel Ra repré- sente un groupe propyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, cyclohexyle, adamantyle, phényle, naphtyle ou benzyle et R2 représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe (alkyle en C1 à C6)amino ou diméthylamino ou bien NRaRb représente un groupe pipéridino, et leurs équivalents physiologiques et leurs sels acceptables du point de vue physiologique. Des composés appréciés comprennent les com- posés suivants: 7-(5'-0O-benzoyl-g-D-ribofurannosylméthyl)- -méthyl-2-(méthylamino)imidazo[1,5-b]pyridazine; 2-chloro-5-méthyl-7-(5'-0-phénylacétyl- O-D-ribofurannosylméthyl)imidazo[1,5-b]pyridazine; 2-chloro-7-(5'-0O-hexanoyl-g-D-ribofurannosyl- méthyl)-5-méthylimidazo[1,5-b]pyridazine'; 7-(5'-O-butanoyl-f-D-ribofurannosylméthyl)- 2-chloro-5-méthylimidazo[1,5-b]pyridazine; 2-chloro-7-(5'-O-(cyclohexanecarbonyl)- 3-D-ribofurannosylméthyl]-5-méthylimidazo[1,5-blpyri- dazine; 7-[5'-0-(1l-adamantanecarbonyl)-5-D-ribofuran- Ànosylméthyl]-2-chloro-5-méthylimidazo[1,5-b]pyridazine; 2-chloro-7-[5'-0-(2-naphtoyl)-[-D-ribofuran- nosylméthyl]-5-méthylimidazo[1,5-b]pyridazine; 7-(5'-0-benzoyl-g-D-ribofurannosylméthyl)- 2-(diméthylamino)-5-méthylimidazo[1,5-blpyridazine; 7-(5'-0-benzoyl-g-D-ribofurannosylméthyl)- -méthyl-2-(N-pentylamino)imidazo[1,5-blpyridazine; 7-(5'-O-benzoyl-3-D-ribofurannosylméthyl)- 2-bromo-5-méthylamino[1,5-b]pyridazine; 2-chloro-7-(5'-O-octanoyl-g-D-ribofurannosyl- méthyl)-5-méthylimidazo[1,5-b]pyridazine; 2-(diméthylamino)-5-méthyl-7-(fD-ribofuran- nosylméthyl)-imidazo[1,5-b]pyridazine; - 7-(5'-O-benzoyl-3-D-ribofurannosylméthyl)- -méthyl-2-pipéridino-imidazo[1,5-b]pyridazine; 7-(2'-O-benzoyl-g-D-ribofurannosylméthyl)- 2-chloro-5-méthylimidazo[1,5-b]pyridazine; 7-(3'-O-benzoyl-g-D-ribofurannosylméthyl)- 2-chloro-5-méthylimidazo[1,5-b]pyridazine; 7-(5'-O-benzoyl- -D-ribofurannosylméthyl)- 2-chloro-5-méthylimidazo[1,5-b]pyridazine; 2-chloro-5-méthyl-7-(2'-0-octanoyl-$-D- ribofurannosylméthyl)imidazo[1,5-b]pyridazine; 2-chloro-5-méthyl-7-(3'-O-octanoyl-3-D- ribofurannosylméthyl)-imidazo[1,5-b]pyridazine; 7-(2'-0-benzoyl-9-D-ribofurannosylméthyl)- 5-méthyl-2-pipéridino-imidazo[1,5-b]pyridazine; 7-(3'-O-benzoyl-g-D-ribofurannosylméthyl)- -méthyl-2-pipéridino-imidazo[1,5-b]pyridazine; et leurs équivalents physiologiques et leurs sels accep- tables du point de vue physiologique. Les composés actifs conformes à l'invention exercent une bonne activité in vitro (test de réduction des plaques) contre le virus A de la grippe. En outre, beaucoup des composés qui ont été testés, comprenant les représentants préférés énumérés ci-dessus, n'ont fait preuve d'aucune cytotoxicité apparente aux concen- trations efficaces contre le virus. Un composé particulièrement apprécié est la 7-(5'-0-benzoyl-5-D-ribofurannosylméthyl)-2-chloro- -méthylimidazo[1,5-b]pyridazine ainsi que ses équiva- lents physiologiques et ses sels acceptables du point de vue physiologique. Ce composé s'est montré actif in vivo contre les virus A et B de la grippe chez la souris, et il a été bien toléré à la dose efficace du point de vue anti-viral. L'invention propose donc, selon une autre particularité, des composés actifs de formule (I) et leurs équivalents physiologiques et leurs sels accepta- bles du point de vue physiologique avec des acides, destinés à être utilisés dans le traitement curatif ou préventif d'infections dues à des ARN-virus, par exemple la grippe, chez un être humain ou un animal. Les composés actifs conformes à l'invention peuvent être formulés en vue de leur administration de toute manière convenable, et l'invention englobe, par conséquent, dans son cadre des compositions pharmaceu- tiques comprenant au moins un composé actif de formule (I) ou un équivalent physiologique ou un sel physiolo- giquement acceptable de ce composé en association avec un support ou excipient pharmaceutique propre à l'usage en médecine humaine ou vétérinaire. Ces compositions peuvent être présentées en vue de leur utilisation d'une manière classique en mélange avec un ou plusieurs sup- ports ou excipients physiologiquement acceptables. Les compositions peuvent contenir en outre, le cas échéant, un ou plusieurs autres agents thérapeutiques qui peuvent éventuellement être un agent anti-viral différent. Ainsi, les composés actifs conformes à l'in- vention peuvent être formulés en vue d'une administration orale, buccale, parentérale, topique ou rectale. Des comprimés et capsules pour l'adminis- tration orale peuvent contenir des excipients classiques tels que des liants, par exemple un sirop, de la gomme arabique, de la gélatine, du sorbitol, de la gomme adra- gante, du mucilage d'amidon ou de la polyvinylpyrrolidone; des charges, par exemple du lactose, du sucre, de l'ami- don de mais, du phosphate de calcium ou du sorbitol; des lubrifiants, par exemple du stéarate de magnésium, du talc, du polyéthylène-glycol ou de la silice; des agents de désintégration, par exemple de la fécule de pomme de terre ou du glycollate d'amidon sodique; ou des agents mouillants tels que le laurylsulfate de sodium. Les comprimés peuvent être enrobés conformément à des procédés bien connus dans la pratique. Des prépara- tions liquides orales peuvent être, par exemple, sous la forme de suspensions, solutions ou émulsions aqueuses ou huileuses, de sirops ou d'élixirs, ou peuvent être présentées sous forme de produit sec destiné à la recons- titution avec de l'eau ou un autre véhicule convenable avant l'utilisation. De telles préparations liquides peuvent contenir des additifs classiques tels que des agents de mise en suspension, par exemple du sirop de sorbitol, de la méthylcellulose, du sirop de glucose/ sucre, de la gélatine, de l'hydroxyméthylcellulose, de la carboxyméthylcellulose, du gel de stéarate d'alumi- nium ou des graisses comestibles hydrogénées; des agents émulsionnants, par exemple la lécithine, le mono-oléate de sorbitanne ou la gomme arabique; des véhicules non aqueux (qui peuvent comprendre des huiles comestibles), par exemple de l'huile d'amande, de l'huile de noix de coco fractionnée, des esters huileux, le propylène- glycol ou l'alcool éthylique; et des préservateurs, par exemple les phydroxybenzoates de méthyle ou de propyle ou l'acide sorbique. Les composés actifs peuvent aussi être formulés en suppositoires, contenant par exemple des bases classiques pour suppositoires comme le beurre de cacao ou d'autres glycérides. En vue d'une administration buccale, les compositions peuvent affecter la forme de comprimés ou de pastilles formulés de manière classique. - 2573764 il Les composés actifs conformes à l'invention peuvent aussi être formulés pour l'injection et peuvent être présentés sous la forme dosée unitaire en ampoules ou en récipients multi-dose avec addition d'un préserva- teur. Les compositions peuvent affecter la forme de suspensions, solutions ou émulsions dans des véhicules huileux ou aqueux et peuvent contenir des agents de formulation tels que des agents de mise en suspension, des agents stabilisants et/ou des agents dispersants. A titre de variante, l'ingrédient actif peut être sous la forme de poudre destinée à la reconstitution avec un véhicule convenable, par exemple de l'eau apyrogène stérile, avant l'usage. Pour l'administration topique, les composés actifs conformes à l'invention peuvent être formulés en poudres, pessaires, compositions pulvérisables, aéro- sols ou gouttes (par exemple gouttes nasales). Des gout- tes peuvent être formulées avec une base aqueuse ou non aqueuse comprenant également un ou plusieurs agents dispersants, agents solubilisants ou agents de mise en suspension. En vue de l'administration par inhalation, les composés actifs sont avantageusement délivrés par un insufflateur, un nébuliseur ou un récipient sous pression ou un autre moyen pratique pour délivrer une composition pulvérisable en aérosol. Des récipients sous pression peuvent renfermer un propulseur convenable tel que le dichlorodifluorométhane, le trichlorofluoro- méthane, le dichlorotétrafluoréthane, l'anhydride carboni- que ou un autre gaz convenable. Dans le cas d'un aérosol sous pression, le dosage unitaire peut être déterminé par l'adaptation d'une valve permettant de délivrer une quantité dosée. A titre de variante, pour l'administration par inhalation ou par insufflation, les composés confor- mes à l'invention peuvent affecter la forme d'une composi- tion solide en poudre, par exemple d'un mélange en poudre du composé et d'une base convenable pour poudre comme le lactose ou l'amidon. La composition en poudre peut être présentée sous une forme dosée unitaire, par exemple dans des gélules ou des cartouches pouvant être en gélatine, ou sous emballages du type blister à partir desquelles la poudre peut être administrée à l'aide d'un inhalateur ou d'un insufflateur. Une métho- de d'inhalation continue peut aussi convenir sous une certaine forme, par exemple pour des infections graves des voies respiratoires. Les compositions pharmaceutiques conformes à l'invention peuvent aussi contenir d'autres ingrédients actifs tels que des agents antimicrobiens ou des préser- vateurs. Les compositions peuvent contenir 0,1 à 99 % de la substance active. Pour l'administration par inhalation, la posologie quotidienne utilisée pour le traitement d'un être humain adulte d'un poids corporel d'environ kg va de 1 mg à 1000 mg, de préférence de 5 mg à 500 mg, que l'on peut administrer en une seule ou en plusieurs doses, 1 à 6 fois par jour ou par inhalation continue, par exemple pendant 20 heures par jour. Pour l'administration systémique, la poso- logie quotidienne utilisée pour le traitement d'un être humain adulte d'un poids corporel approximatif de 70 kg va de 1 mg à 2 g, de préférence de 5 mg à 500 mg, que l'on peut administrer en 1 à 4 doses, par exemple, selon la voie d'administration et l'état du patient. Les composés de l'invention peuvent être préparés par divers procédés qui constituent une autre particularité de l'invention. Ainsi, conformément à un procédé général (A), les composés de formule générale (I) peuvent être préparés par traitement de composés de formule générale (II) CH3 1\N -NX X R1O" j CHP (II) - 10 \ _ = OR4 OR3 (dans laquelle R1, R3 et R4 sont tels que définis ci- dessus; et X représente un atome ou groupe déplaçable autre que le groupe R2 désiré, par exemple un halogène, un groupe acyloxy ou hydroxy) avec un réactif servant à introduire le groupe R2 désiré, le traitement étant suivi, lorsque cela est nécessaire, de l'élimination de tous groupes protecteurs dont la présence n'est pas désirée dans le produit final, comme décrit ci-après. En particulier, lorsque X représente un atome ou groupe déplaçable tel qu'un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un groupe acyloxy tel qu'un groupe hydroxycarbylsulfonyl- oxy, par exemple un groupe p-toluènesulfonyloxy ou p- méthanesulfonyloxy, le groupe X peut être déplacé par un nucléophile servant à introduire le groupe R2 désiré. Le nucléophile peut, par exemple, être un anion de for- mule générale R2G ou une molécule de formule générale R2H. Des anions de formule générale R20 peuvent avantageu- sement être engendrés par dissolution de composés de formule générale MR2 (dans laquelle M représente un cation tel que, par exemple, un ion de métal alcalin comme un ion sodium ou potassium) dans un solvant conve- nable. Des solvants convenables comprennent, par exemple, l'eau, des alcools tels que l'éthanol, des éthers tels que le dioxanne et le tétrahydrofuranne, le diméthyl- sulfoxyde et des amides substitués. La réaction avec des composés nucléophiles de formule générale R2H peut être conduite, le cas échéant, dans un solvant tel qu'un alcool, par exemple l'éthanol, ou un éther, par exemple le tétrahydrofuranne. Ces composés nucléophiles compren- nent, par exemple des composés de formule RaRbNH comme l'ammoniac, des alkylamines et des dialkylamines, par exemple l'éthylamine et la diéthylamine. Cette réaction est avantageusement conduite sous pression élevée. Lorsque l'atome ou le groupe déplaçable représenté- par X est un groupe hydroxy, il y a lieu de remarquer que le composé de formule (IIl) peut être sous la forme énolique ou cétonique. Un groupe hydroxy * X peut être remplacé par le groupe R2 au moyen de réac- tifs classiques. En particulier, un agent d'halogénation tel que, par exemple, un halogénure de phosphore, par exemple l'oxychlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore ou le tribromure de phosphore, peut être utilisé. Des solvants convenables pour la réaction comprennent des hydrocarbures comme le toluène et des hydrocarbures halogénés, par exemple le chloroforme et le 1,2-dichloréthane. Les réactions indiquées ci-dessus conformé- ment au procédé général (A) sont avantageusement condui- tes à des températures allant de -20 à 150 C, de préfé- rence de 0 à 100 C. Il y a lieu de remarquer que plusieurs compo- sés de formule générale (II), par exemple ceux dans lesquels X est un halogène, sont aussi des composés de l'invention et que ces composés peuvent être préparés par l'un quelconque des procédés généraux (A) à (E) décrits ici. Des composés de formule générale (II) dans laquelle X représente un groupe acyloxy peuvent être préparés par acylation du composé hydroxylé correspondant, qui peut être préparé, quant à lui, par des versions convenablement modifiées des procédés (B) ou (C) ci- après. Par exemple, on peut préparer des composés dans lesquels X représente un groupe p-toluènesulfonyloxy en utilisant le chlorure de p-toluènesulfonyle. Lorsque l'un quelconque des groupes R1, R3 et R4 représente un groupe protecteur, le groupe protecteur peut être n'importe quel groupe protecteur classique, comme décrit, par exemple, dans "Protective Groups in Organic Chemistry", Ed. J.F.W. McOmie (Plenum Press 1973) ou dans "Protective Groups in Organic Synthesis", Theodora W. Greene (John Wiley and Sons, 1981). Des exemples de groupes protecteurs convenables comprennent des groupes alkyle tels que les groupes méthyle, tertio- butyle et méthoxyméthyle; des groupes aralkyle tels que les groupes benzyle, diphénylméthyle, triphényl- méthyle et p-méthoxyphényldiphénylméthyle; des groupes acyle, par exemple des groupes hydrocarbylcarbonyle de formule RCO comme indiqué ci-dessus, par exemple les groupes benzoyle, pivaloyle, octanoyle et acétyle; et des groupes silyle tels que des groupes trialkyl- silyle, par exemple un groupe tertio-butyldiméthylsilyle. En outre, R3 et R4 ou R1 et R4 peuvent représenter ensem- ble un groupe protecteur. Ainsi, par exemple, R3 et R4 peuvent représenter ensemble un groupe alkylidène, par exemple un groupe isopropylidène, ou bien R1 et R4 peuvent représenter ensemble un groupe disiloxanyle tel que le groupe 1,1,3,3-tétra-isopropyldisilox-1,3-diyle. Conformément à un autre procédé général (B), des composés de formule générale (I) peuvent être préparés par cyclisation de composés de formule générale (III) CH 3 H I I Nil R2 N 1=0 (III) H2 R10 N Rio, 2 OR' OR' (dans laquelle R', R et R' sont des groupes protecteurs (dan laqelleR1, 3 R4 et R2a a la définition donnée ci-dessus pour R2 ou repré- sente un groupe hydroxy), la cyclisation étant suivie, le cas échéant, de l'élimination de tous groupes protec- teurs dont la présence n'est pas désirée dans le produit final, comme décrit ci-après. La réaction est avantageuse- ment conduite en présence d'un agent déshydratant et, le cas échéant, d'un solvant. Des agents déshydratants avantageux comprennent des halogénures de phosphore tels que l'oxychlorure de phosphore, le trichlorure de phosphore, le pentachlorure de phosphore et le tri- bromure de phosphore. Des solvants avantageux compren- nent des hydrocarbures, par exemple le toluène, et des hydrocarbures halogénés tels que le chloroforme et le 1,2-dichloréthane. La cyclisation est avantageuse- ment effectuée à des températures allant de -20 C à C, et de préférence de 0 à 100 C. Il y a lieu de remarquer que dans le procédé général (B) ci-dessus, lorsque le groupe représenté par R2a dans la formule (III) est autre que R2 comme néces- sité dans le produit final, un choix de réactif approprié peut être fait afin d'effectuer la transformation simul- tanée de R2a en R2. Par exemple, lorsqu'un halocgénure de phosphore tel que l'oxychlorure de phosphore est choisi comme agent déshydratant, un groupe hydroxy représenté par R2a dans les composés de formule générale (III) est remplacé par un atome d'halogène R2 dans le produit final. Par le choix d'un agent déshydratant approprié, l'homme de l'art n'éprouverait aucune difficulté à obte- nir le composé désiré de formule (I). Conformément à un autre procédé général (C), des composés de formule générale (I) peuvent être préparés par réaction de composés de formule générale (IV) O RO L(IV) i_ R40 OR4 (dans laquelle Z représente un groupe hydroxyle; un atome ou groupe aisément déplaçable, ou un groupe CH 2Z1 dans lequel Z1 représente un atome ou groupe aisément déplaçable tel que défini ici pour Z, et R3, R4 et R1 sont tels que définis précédemment) avec un composé de formule (V) CH (V) R2 y [dans laquelle R2 est tel que défini précédemment et le groupe Y représente un carbanion qui peut être une charge négative ou un groupe de formule -CH-Y1 (o Y1 re- présente un atome d'hydrogène ou un groupe capable de stabiliser le carbanion, par exemple un groupe arylsul- fonyle qui peut ensuite être éliminé) ou un ylide, par exemple un ylide phosphoré tel que, par exemple, un groupe de formule -CH=P(R6)3 (o R6 représente un groupe aryle, par exemple un groupe phényle)], l'opération étant suivie, lorsque cela est nécessaire, de l'élimina- tion de tous groupes protecteurs dont la présence n'est pas désirée dans le produit final, comme décrit ci- après. L'atome ou groupe aisément déplaçable repré- senté par Z ou Z1 peut être, par exemple, un atome d'halo- gène tel qu'un atome de chlore, brome ou iode ou un groupe acyloxy tel qu'un groupe hydrocarbylcarbonyl- oxy (par exemple acétoxy) ou hydrocarbylsulfonyloxy (par exemple p-toluènesulfonyloxy ou méthanesulfonyloxy-. Le procédé général (C) ci-dessus est ca..-c- térisé, conformément à l'invention, par la liaison du noyau d'imidazopyridazine au groupe sucre par le groupe méthylène intermédiaire. Par conséquent, il y a lieu de remarquer que le groupe méthylène de liaison peut provenir du composé de formule (IV) ou du composé de formule (V). Ainsi, dans le procédé (C) ci-dessus, si l'on désire utiliser un composé de formule (IV) dans laquelle Z représente le groupe CH2Z1, on utilise alors un composé de formule (V) dans laquelle Y représente une charge négative. Si l'on désire utiliser un composé de formule (IV) dans laquelle Z représente un groupe hydroxyle, on utilise alors un composé de formule (V) dans laquelle Y représente un carbanion de formule -CHY1 (dans laquelle Y1 représente un groupe capable de stabiliser le carbanion, qui peut être éliminé ulté- rieurement) ou un ylide. Si l'on désire utiliser un composé de formule (IV) dans laquelle Z représente un atome ou groupe aisément déplaçable, on utilise alors un composé de formule (V) dans laquelle Y représente un carbanion de formule -CH2. -2573764 La réaction est avantageusement conduite en solution à une température de -100 à 100 C, de préfé- rence dans une atmosphère inerte, par exemple sous atmosphère d'argon. Des solvants convenables compren- nent des solvants organiques tels que des hydrocarbures, par exemple le benzène et le toluène, des éthers, par exemple le tétrahydrofuranne et le dioxanne, l'acéto- nitrile, des amides N,N-disubstitués, par exemple le diméthylformamide et des hydrocarbures halogénés, par exemple le tétrachlorure de carbone. La réaction faisant intervenir un composé de formule (V) dans laquelle Y représente une charge négative ou un carbanion de formule -CH2 est avantageuse- ment conduite à une température de -100 à +100 C, par exemple de -50 à +50 C. - La réaction faisant intervenir un composé de formule (IV) dans laquelle Z représente un groupe hydroxyle est avantageusement conduite à une température de 0 à 100 C, de préférence de 20 à 80 . Des composés de formule (V) peuvent être engendrés commodément en solution avant la réaction avec le composé de formule (IV), par exemple à partir de composés de formule générale (VI) Ca3 (VI) R2 N CN R2 (dans laquelle R2 est tel que défini ci-dessus et Q représente un atome d'hydrogène ou le groupe CH2X1, dans lequel X1 représente un atome ou groupe aisément déplaça- ble tel qu'un atome d'halogène, par exemple un atome de chlore, de brome ou d'iode ou un groupe hydrocarbyl- sulfonyloxy, par exemple un groupe méthanesulfonyloxy ou p-toluènesulfonyloxy). Ainsi, par exemple, des compo- sés de formule (V) dans laquelle Y représente un ylide phosphoré peuvent être engendrés par réaction d'un com- posé de formule (VI) dans laquelle Q représente le groupe CH2X1 avec une phosphine telle qu'une triarylphosphine, 2 1 par exemple la triphénylphosphine, suivie de l'addition d'une base forte telle que, par exemple, le butyl-lithium. Des réactions de ce type sont extrêmement bien connues et sont décrites, par exemple, dans Comprehensive Organic Chemistry, volume 1, Ed. J. F. Stoddart, chapitre 2.2, G.H. Whittam et les références bibliographiques qui y sont citées; et N. Katagiri et collaborateurs, J. Chem. Soc. Perkin. Trans. I, 1983, 201-209'. Des composés de formule (V) dans laquelle Y représente une charge négative peuvent être engendrés par réaction du composé correspondant de formule (VI) dans laquelle Q représente un atome d'hydrogène avec une base forte telle qu'un alkyl-métal, par exemple le butyl-lithium. Des composés de formule (V) dans laquelle Y représente un carbanion de formule -CH2 peuvent être engendrés par réaction du composé correspondant de formule (VI) dans laquelle Q représente le groupe CH2X1 avec un agent de métallation, par exemple un métal alcalin tel que le lithium ou un métal alcalino-terreux tel que le magnésium. Conformément à un autre procédé général (D), des composés de formule générale (I) peuvent être préparés par acylation d'un composé de formule générale (VTTI cjH3 R2 NV (VII) 2 CH2 R0 OR3 (dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci- dessus; l'un au moins de R1, R3 et R4 étant un atome d'hydrogène) avec un agent acylant approprié, par exemple avec un acide de formule générale (VIII) RCOOH (VIII) (dans laquelle R est tel que défini ci-dessus) ou un sel de cet acide, ou un agent acylant qui y correspond, la réaction étant suivie, le cas échéant, de l'élimina- tion de tous groupes protecteurs dont la présence n'est pas nécessaire dans le produit final, comme décrit ci- après. Il y a lieu de remarquer que lorsqu'un ou deux des groupes R1, R3 et R4 représentent de l'hydro- gène dans le produit final désiré, les groupes protec- teurs correspondants doivent être choisis afin de per- mettre une élimination sélective au stade final. Par exemple, R3 et R4 peuvent être protégés sous la forme d'un résidu alkylidène, et R4 et R1 sous la forme d'un groupe disiloxanyle tel que le groupe 1,1,3,3-tétra- isopropyldisilox-1,3-diyle. Des agents acylants correspondant à la formule générale (VIII) peuvent comprendre des halogé- nures d'acides (par exemple chlorure, bromure ou iodure) et des anhydrides mixtes ou symétriques (par exemple anhydride acétique) ou des sulfonates (par exemple un hydrocarbylsulfonate tel que p- toluènesulfonate ou méthanesulfonate). Lorsqu'on utilise un acide de formule géné- rale (VIII), on peut conduire la réaction dans un milieu réactionnel aqueux ou non aqueux, éventuellement en présence d'un catalyseur. On conduit avantageusement la réaction à une température de -50 à +100 C, par exemple de O à 50 C. Des solvants convenables comprennent des hydrocarbures (par exemple benzène ou toluène), des hydrocarbures halogénés (par exemple dichlorométhane), des éthers (par exemple tétrahydrofuranne ou dioxanne), des amides (par exemple diméthylformamide) , des nitriles (par exemple acétonitrile), l'eau et leurs mélanges. Si l'on utilise un sel d'un acide de formule générale (VIII), il y a lieu de remarquer qu'on doit ajouter un acide, par exemple-un acide minéral. La réaction d'acylation utilisant un acide est avantageusement conduite en présence d'un agent de couplage tel que la N-éthoxycarbonyl-éthoxy-1,2-dihydro- quinoléine ou un carbodiimide, par exemple le N,N1-dicyclo- hexylcarbodiimide. La -réaction peut être favorisée par l'emploi d'un catalyseur tel que la méthylaminopyridine ou la diméthylaminopyridine. Des solvants convenables comprennent des hydrocarbures (par exemple benzène ou toluène), des hydrocarbures halogénés (par exemple dichlo- rométhane), des éthers (par exemple dioxanne ou tétra- hydrofuranne), des amides (par exemple diméthylformamide), des esters (par exemple acétate d'éthyle) et des nitriles (par exemple acétonitrile). On conduit avantageusement la réaction à une température comprise entre et +100 C, par exemple entre O et 50 C. Lorsqu'on utilise un halogénure d'acide comme agent acylant, on conduit avantageusement la réac- tion en présence d'une base telle qu'une base organique (par exemple une amine tertiaire telle que la triéthyl- amine ou la pyridine) et avantageusement à une tempéra- ture de -50 à- +150 C, par exemple entre 0 et 50 C. Des solvants convenables comprennent des hydrocarbures (par exemple benzène ou toluène) , des hydrocarbures halogénés (par exemple dichlorométhane), des éthers (par exemple tétrahydrofuranne ou dioxanne), des amides (par exemple diméthylformamide), des nitriles (par exemple acéto- nitrile) et des esters (par exemple acétate d'éthyle). Dans quelques cas, la base peut agir comme solvant de réaction. Lorsqu'on utilise un anhydride comme agent acylant, on peut avantageusement conduire la réaction à une température de -50 -à +100 C, par exemple entre 0 et 50 C. Des solvants convenables comprennent des hydrocarbures (par exemple benzène ou toluène), des hydrocarbures halogénés (par exemple dichlorométhane), des amines tertiaires (par exemple triéthylamine ou pyridine), des éthers (par exemple tétrahydrofuranne ou dioxanne), des amides (par exemple diméthylformamide), des nitriles (par exemple acétonitrile) et des esters (par exemple acétate d'éthyle). Des composés de formule générale (VII) peu- vent être préparés conformément aux procédés décrits dans le présent mémoire. Conformément à encore un autre procédé géné- ral (E), des composés de formule générale (I) peuvent être préparés par élimination de la protection de com- posés de formule générale (IX) CH3 I a N /A N -N ON y R 2 CH2 (IX) OR4 OR (dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci- dessus, l'un au moins de R1, R3 et R4 représentant un groupe protecteur autre qu'un groupe désiré dans le produit final). Il y a lieu de remarquer que les composés ci-dessus de formule générale (IX) peuvent être formés au cours des procédés généraux (A)-(D) décrits ci-dessus et qui nécessitent une élimination convenable de la protection pour donner des composés de formule générale (I). Toutefois, on doit comprendre que, par exemple des esters non toxiques métaboliquement instables peuvent devoir être choisis sous la forme de groupes OR3 et/ou OR4 protégés pendant la préparation de composés de for- mule (IX), auquel cas une élimination de la protection n'a pas à être effectuée pour obtenir des composés confor- mes à l'invention. L'élimination de la protection peut être effectuée en utilisant des techniques classiques telles que celles qui sont décrites dans "Protective Groups in Organic Chemistry" Ed. J.F.W. McOmie (loc.cit.) et "Protective Groups in Organic Synthesis" (loc.cit.). Ainsi, par exemple, un groupe alkyle, acyle ou silyle peut être éliminé par solvolyse, par exemple par hydroly- se dans des conditions acides ou basiques. Par exemple, lorsque R3 et R4 représentent ensemble un groupe isopro- pylidène, ce groupe peut être éliminé par traitement avec une solution aqueuse éthanolique de chlorure d'hydro- gène. Un groupe benzoyle peut être éliminé par traitement avec une solution méthanolique d'ammoniac. Un groupe aralkyle peut être clivé par hydrogénolyse en présence d'un catalyseur à base d'un métal noble, par exemple du palladium fixé sur du charbon. Des groupes silyle, par exemple, comme mentionné ci-dessus, peuvent aussi être éliminés avantageusement en utilisant une source d'ions fluorure telle que, par exemple, le fluorure de tétra-n-butylammonium. Il y a lieu de remarquer que lorsqu'un ou deux des groupes R1, R3 et R4 dans le produit final désiré sont des groupes acyle, les groupes protecteurs qui doivent être éliminés doivent être choisis afin de permettre une élimination sélective de la protection comme commenté ci-dessus. Conformément au procédé (F), des composés de formule générale (IX) dans laquelle R2 représente un groupe amino ou alkylamino peuvent, le cas échéant, être alkylés commodément d'une manière classique en utilisant un agent alkylant tel qu'un halogénure d'alkyle, par exemple l'iodure de méthyle, pour obtenir des com- posés de formule (I) dans laquelle R2 représente un groupe alkylamino ou dialkylamino. Comme on peut le remarquer, les procédés décrits ci-dessus peuvent conduire à un mélange d'ano- mères a et f qui peuvent éventuellement être séparés à tout stade approprié par des techniques classiques telles qu'une chromatographie. Les composés de formule générale (I) peuvent éventuellement être convertis en leurs équivalents physio- logiques ainsi qu'en sels d'addition d'acides conformé- ment à des procédés classiques. Ainsi, les sels peuvent être formés par réaction avec un acide approprié, éven- tuellement en présence d'un solvant, par exemple avec le chlorure d'hydrogène dans l'éthanol. Des esters non toxiques métaboliquement labiles peuvent être formés par estérification en utilisant des techniques classiques. Les procédés indiqués ci-dessus pour la préparation des composés de l'invention peuvent être utilisés comme dernière étape principale dans la séquence de préparation. Toutefois, les mêmes procédés généraux peuvent être utilisés pour l'introduction des groupes désirés à un stade intermédiaire dans la formation par étapes du composé désiré, et on remarquera que ces procé- dés généraux peuvent être combinés de différentes façons dans ces procédés à étapes multiples. La séquence des réactions dans des procédés à étapes multiples doit naturellement être choisie de manière que les conditions réactionnelles utilisées n'affectent pas les groupes dans la molécule dont la présence est désirée dans le produit final. Des composés de formule générale (III) peu- vent être préparés par acylation de composés de formule générale (X) CH3..> 3>H (X) R2a (dans laquelle R2a est tel que défini précédemment) avec un acide de formule (XI) COOH _ R10 \2 R'o = = _(XI) OR' OR' (dans laquelle R;, R et R ont les définitions données ci-dessus) ou avec un agent acylant qui y correspond, tel que, par exemple, une lactone de formule (XII) (XII) 0% OR4 OR', (dans laquelle R' et R ont les définitions données ci-dessus). Lorsqu'un acide de formule (XI) est amené à réagir avec une amine de formule (X), la réaction est avantageusement effectuée en présence d'un agent de couplage tel que la N-éthoxycarbonyl-2-éthoxy-1,2- dihydroquinoléine ou un carbodiimide,: par exemple le N,N'dicyclohexylcarbodiimide. Des composés de formule générale (X) dans laquelle R2a est tel que défini pour R2 peuvent être pré- parés à partir-de composés de formule générale (XIII) CH3 H NHR (XIII) O N H (dans laquelle R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur tel qu'un groupe acyle, par exemple un groupe acétyle ou benzoyle) par des modes opératoires analogues à ceux qui sont utilisés dans le procédé géné- ral (A) pour la préparation de composés de formule géné- rale (I) à partir de composés de formule générale (II) dans laquelle X représente un groupe hydroxy, après quoi, le cas échéant, un groupe protecteur R5 est éliminé comme décrit ci-après. Des composés de formule générale (XIII) peuvent être préparés par les procédés décrits dans le brevet britannique N 1 583 911. Des composés de formule générale (XI) peuvent être préparés par réaction de composés de formule géné- rale (XIV) OH R t_ OH ( XIV) OR4 ORà (dans laquelle R., R et R' sont tels que définis ci- dessus) avec un ylide phosphoré de formule (XV) Y2=CHCOOR7 (XV) (dans laquelle le groupe Y2=CH- représente un groupe ylide phosphoré, par exemple comme illustré ci-dessus, et R7 représente un groupe protégeant la fonction carboxyle, par exemple un groupe benzyle), la réaction étant suivie de l'élimination du groupe protégeant la fonction car- boxyle représenté par R7. A titre de variante, un ylide phosphoré de formule (XVI) Y2=CHCN (XVI) (dans laquelle Y2=CH est tel que défini ci-dessus) peut être utilisé, son utilisation étant suivie de l'hydro- lyse du groupe nitrile. Pour des exemples illustrant des réactions de ce type, on renvoie à H. Ohrui et colla- borateurs, J. Org. Chem., 1977, 42, 1951-57 et à J. Am. Chem. Soc., 1975, 97, 4602-4613. Il y a lieu de remarquer que, dans certains cas, il peut ne pas être nécessaire d'éliminer le groupe R7 protégeant la fonction carboxyle avant la réaction avec le composé de formule (X). Ainsi, le composé intermédiaire protégé peut être un groupe acylant correspondant au composé de formule (XI) et peut être utilisé directement pour préparer des composés de formule générale (III). Des composés de formule générale (VI) peuvent être préparés par réaction de composés de formule géné- rale (X) avec des composés de formule générale (XVII) Q COOH (XVII) (dans laquelle Q est tel que défini précédemment) en utilisant le procédé décrit pour la préparation de com- posés de formule générale (III), la réaction étant suivie d'une cyclisation de l'amide intermédiaire par des modes opératoires décrits dans le procédé général (B). Des composés de formules générales (IV) et (XIV) peuvent être préparés par des procédés classi- ques à partir de ribose. Beaucoup des composés intermédiaires définis ci-dessus sont considérés comme nouveaux et constituent d'autres aspects de la présente invention, par exemple les composés de formule (II) dans laquelle Y est un groupe hydroxy ou acyloxy; et les composés de formule (III). Les exemples non limitatifs suivants sont donnés pour illustrer la présente invention: Composé intermédiaire 1 3,6-anhydro-2-déoxy-4,5-0isopropylidène-D-alloheptonate de benzyle Du benzyloxycarbonylméthylènetriphényl- * phosphorane (18 g) [P.A. Chopard, Helv. Chim. Acta., 1967, volume 50, page 1016] et du 2,3-0-isopropylidène- D-ribose (6,28 g) ont été dissous dans de l'acétonitrile (100 ml) et la solution a été chauffée au reflux pendant 3 heures. Le solvant a été chassé sous vide et l'huile résiduelle a été purifiée par chromatographie sur colonne de gel de silice. L'élution avec un mélange d'éther de diéthyle et de cyclohexane (4:1) a donné le compos indiqué dans le titre (8,2 g). vmax (CHBr3): 3590, 3480 -1 et 1730 cm. Composé intermédiaire 2 3,6-anhydro-7-0-benzoyl-2-déoxy-4,5-0isopropylidène- D-alloheptonate de benzyle Le composé intermédiaire 1 (7, 0 g) a été dissous dans du dichlorométhane (70 ml) et la solution a été ajoutée à une solution d'acide benzolque (2,8 g), de dicyclohexylcarbodiimide (4,92 g) et de 4-diméthylaminopyridine (260 mg) dans du dichlorométhane (150 ml). L'agitation-a été poursuivie pendant 18 heures à la température ambiante sous une atmosphère d'azote. Le mélange réactionnel a été filtré et le solvant a été chassé sous vide. Le résidu a été purifié par chroma- tographie sur colonne de gel de silice; l'élution avec un mélange d'éther de pétrole et d'acétate d'éthyle (4:1) a donné le composé indiqué dans le titre -1 (9,1 g). vmax (CHBr3): 1720, 1370, 1270 et 1070 cm 1 Composé intermédiaire 3 Acide 3,6-anhydro-7-0-benzoyl-2-déoxy-4,5-0-isopropylidène- D-alloheptonique Le composé intermédiaire 2 (8,7 g) a été dissous dans de l'acétate d'éthyle (200 ml) et la solu- tion a été ajoutée à une suspension pré-réduite de PdO à 10 % sur du carbone (600 mg) dans de l'acétate d'éthyle (100 ml). La solution a été hydrogénée pendant 22 heures à la pression atmosphérique, filtrée sur "Hyflo" et le filtrat a été évaporé sous vide en donnant une gomme qui a été dissoute dans de l'éther de diéthyle (300 ml). La solution a été traitée par extraction basique avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (3 x 200 ml) suivie d'une neutralisation des extraits basiques ras- semblés à pH 3 avec de l'acide chlorhydrique 5N. Par extraction à l'acétate d'éthyle (3 x 250 ml), déshydrata- tion (MgSO4) et décoloration (charbon), on a obtenu ensuite une solution de l'acide qui a été évaporé sous vide en donnant une gomme solide (68 g). -1 vmax (CHBr3): 3490, 1745, 1710 et 1370 cm Composé intermédiaire 4 N-1(1,6-dihydro-6-oxo-pyridazine-3-yl)éthylamide d'acide 3,6-anhydro-7-0-benzoyl-2-déoxy-4,5-0-isopropylidène- D-alloheptonique Le composé intermédiaire 3 (9,4 g) a été dissous dans du dichlorométhane (200 ml) et la solution a été ajoutée à une solution de 1-(2,3-dihydro-3-oxo- pyridazine-6-yl)éthylamine (4,9 g) [préparée comme décrit dans le brevet britannique N 1 583 911] dans du dichloro- méthane (100 ml). Le mélange a été agité pendant 30 minutes avant d'être additionné de dicyclohexylcarbo- diimide (5,95 g) et l'agitation a été poursuivie pendant heures. Le mélange réactionnel a été filtré et évaporé sous vide en donnant un résidu qui a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. L'élution avec un mélange d'acétate d'éthyle et d'éthanol (20:1) a donné le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une substance solide blanche (9,5 g). vmax (CHBr3): 3370, 1715, 1675, 1650, 1512 -1 et 1378 cm Exemple 1 7-(5'-0-benzoyl-2',3'-0-isopropylidène-5-D-ribofurannosyl- méthyl)-2-chloro-5-méthylimidazo[1,5-b]pyridazine Le composé intermédiaire 4 (9,1 g) a été dissous dans du 1,2-dichloréthane (300 ml), et du chlo- rure de phosphoryle (8,5 ml) a été ajouté sous agitation. La solution a été chauffée au reflux pendant 3,3 heures, refroidie et évaporée sous vide. Le résidu résultant a été traité avec une solution saturée de bicarbonate de sodium (400 ml) et extraite à l'acétate d'éthyle (4 x 200 ml) sous agitation énergique par secousses. Les extraits rassemblés ont été déshydratés (MgS04) et évaporés sous vide; le résidu (6,2 g) a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. L'élu- tion avec un mélange d'acétate d'éthyle et de cyclohexane (7:3) a donné le composé indiqué dans le titre (4,63 g) sous la forme d'une mousse jaune. T(250 MHz, CDCl3) 1,93 - 2,6 (6H, m, Ar- H et H-4), 3,63 (1H, d, H-3), 5,21 (1H, dd, H-2'), 5,29 (1H, dd, H-3'), 5,39 (1H, dt, H-1'), 5,56 (1H, dd, H- 5'a), 5,56 (2H, m, H-4' et H-5'b), 6,5 - 6,7 (2H, ABX, ab CH2 de rib.), 7,54 (3H, s, 5-CH3), 8,46 (3H, s, CH3 d'iso- propylidène), 8,64 (3H, s, CH3 d'isopropylidène); -I vmax (CHBr3) 1715 cm Exemple 2 7-(5'-0-benzoyl-r-D-ribofurannosylméthyl)-2-chloro- -méthylimidazo[1,5-b]pyridazine Le produit de l'exemple 1 (3,5 g) a été dissous dans de l'éthanol (140 ml) et la solution a été additionnée d'une solution d'acide chlorhydrique 0,6N (100 ml). La solution jaune a été chauffée à 80'C pendant 1 heure, rendue basique (à pH 9) avec une solu- tion de carbonate de sodium et concentrée sous vide (pour chasser l'éthanol). La suspension aqueuse résul- tante a été extraite à l'acétate d'éthyle (3 x 200 ml) et les extraits rassemblés ont été déshydratés (MgS04). Par évaporation sous vide, on a obtenu le composé indiqué dans le titre sous la forme d'une substance solide (3,20 g), point de fusion 155-157 C. vmax (CHBr3): 3580, -1 3500 et 1710 cm Exemple 3 2-chloro-5-méthyl-7-(f-D-ribofurannosylméthyl)imidazo- [1,5-b]pyridazine- Le produit de l'exemple 2 (4,5 g) a été ajouté à du méthanol (1000 ml) qui avait été préalable- ment saturé d'ammoniac. Le mélange a été agité pendant minutes et a été maintenu pendant 2 heures à la tempé- rature ambiante. Le solvant a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été purifié par recristallisation dans l'acétate d'éthyle en donnant le composé indiqué dans le titre (3,1 g) sous la forme d'une substance solide fondant à 171-174 , T(100 MHz, DMSO-d6) 1,77 (1H, d, H-4), 3,29 (1H, d, H-3), 4,9-5,4 (3H, m, OH), 5,55- 6,95 (8H, m, H-1', H-2', H-3', H-4', 2H-5', homo-CH2), 7,56 (3H, s, Ar-CH3). Exemple 4 7-(2',3'-O-isopropylidène-,-D-ribofurannosylméthyl)- -méthyl-2-(méthylamino)-imidazo[1,5-b]pyridazine Le produit de l'exemple 1 (1,3 g) a été dissous dans de la méthylamine éthanolique à 33 % (120 ml) et la solution a été introduite dans un récipient résis- tant à la pression, de 250 ml de capacité. On a chauffé le récipient au bain de vapeur pendant 7,5 heures et on l'a laissé refroidir à la température ambiante. Le solvant a été chassé sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice. L'élution avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (9:1) a donné le composé indiqué dans le titre (900 mg) sous la forme d'une mousse. T (200 MHz, CDC13) 2,7 (1H, d, H-4), 4,17 (1H, d, H-3), 5,19 (1H, m, H-3'), 5,39 (1H, m, H-2'), 5,43-5,6 (2H, m, NH + H-1'), 5,81 (1H, m, H-4'), 6,16, 6,36 (2H, dd, 2H-5'), 6,67 (2H, m, homo-CH2), 7, 11 (3H, d, N-CH3), 7,67 (3H, s, Ar-CH3), 8,49 (3H, s, CH3 d'isopropylidène), 8,70 (3H, s, CH3 d'isopropylidène). vmax. (CHBr3) 3465, 3160, 1636, 1073 cm1 1073 cm Exemple 5 -méthyl-2-méthylamino-7-(3-D-ribofurannosylméthyl)- imidazo[1,5-b] pyridazine Procédé (i) Le produit de l'exemple 3 (520 mg) a été dissous dans de la méthylamine éthanolique à 33 % (100 ml) et la solution a été chargée dans un récipient de 250 ml de capacité résistant à la pression. On a chauffé le récipient au bain de vapeur pendant 8 heures et on l'a laissé refroidir à la température ambiante. Le solvant a été chassé sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilicant pour l'élution un mélange de dichlorométhane et de méthanol (4:1). Une nouvelle purification par cristallisation dans le méthanol a donné le composé indiqué dans le titre (270 mg) sous la forme de cristaux fondant à238-242 . T (200 MHz, DMSO-d6) 2,39 (1H, d, H-4), 3,20 (1H, m, N-H), 3, 91 (1H, d, H-3), 4,80-5,39 (3H, m, OH), 5,85 (1H, m, H-1'), 6,01- 6,20 (2H, m, H-2' + H-3'), 6,32 (1H, m, H-4'), 6,47-6,61 (2H, m, 2H-5'), 6,92 (2H, m, homo-CH2), 7,20 (3H, d, N- CH3), 7,72 (3H, s, Ar-CH3). Procédé (ii) Le produit de l'exemple 4 (100 mg) a été dissous dans de l'éthanol (3 ml) et la solution a été additionnée de HC1 0,6N (1,5 ml). On a agité le mélange à 70 pendant 1 heure et on l'a laissé refroidir à la température ambiante. Le mélange a été rendu basique par addition de carbonate de sodium solide et le solvant a été chassé sous pression réduite. Le résidu a été soumis à une distallation azéotrope avec du toluène et le produit a ensuite été extrait dans du méthanol chaud (20 ml) . Pendant le refroidissement de la solution méthanolique, on a obtenu des cristaux du composé indiqué dans le titre (62 mg) ayant des caractéristiques spec- traies semblables à celles qui sont décrites ci-dessus. Exemple 6a 7-(5'-0-benzoyl-2',3'-0-isopropyiidène-3-D-ribofurannosyl- méthyl)-5-méthyl-(méthylamino)imidazo[1,5-b]pyridazine Le produit de l'exemple 4 (500 mg) dans du dichlorométhane (10 ml) a été ajouté à une suspension d'acide benzoique (180 mg), de dicyclohexylcarbodiimide (310 mg) et de 4-diméthylaminopyridine (22 mg) dans du dichlorométhane (6 ml). Le mélange a été agité à la température ambiante pendant 20 heures, filtré, et le filtrat a été évaporé à sec sous pression réduite. Par purification du résidu par chromatographie sur colon- ne de gel de silice en utilisant un mélange de dichloro- méthane et de méthanol (20:1) pour l'élution, on a obtenu le composé indiqué dans le titre (520 mg) sous la forme d'une mousse. max (CHBr3) 3465, 1720, 1633, 1273, 1072 cm En suivant le même mode opératoire, on a préparé les composés ci-après. (b) 2-chloro-7-(2',3'-O-isopropylidène- '-O-phénylacétyl-1-D-ribofurannosylméthyl)-5-méthyl- imidazo[1,5blpyridazine vmax (CHBr3) 1735, 1615 cm. (c) 2-chloro-7-(5'-0-hexanoyl-2',3'-O-isopro- pylidène-5-D-ribofurannosylméthyl)-5-méthylimidazo[1,5- b]pyridazine Vmax (CHBr3) 1730, 1614 cm1. (d) 7-(5'-O-butanoyl-2',3'-0-isopropylidène- f-D-ribofurannosylméthyl)-2-chloro-5-méthylimidazo[1,5- b]pyridazine -max (CHBr3) 1730, 1616, 1075 cm. - (e) 2-chloro-[5'-0-(2,2-diméthylpropanoyl)- 2',3' -0-isopropylidène-B-D-ribofurannosylméthyl]-5- méthylimidazo[1,5-b]pyridazine - vmax (CHBr3) 1720, 1611, 1072 cm1 (f) 2-chloro-7-[5'-0-(cyclohexanecarbonyl)- 2',3'-0-isopropylidène-5-D-ribofurannosylméthy1]-5- méthylimidazo[1,5-b]pyridazine Vmax (CHBr3) 1730, 1615, 1535 cm1. (g) 7-[5'-0-(1-adamantanecarbonyl)-2',3'- 0-isopropylidène-3-D-ribofurannosylméthyl]-2-chloro- -méthylimidazo[1,5-blpyridazine -1 vmax (CHBr3) 1720, 1611-, 1070 cm1 (h) 2-chloro-7-[2',3'-0-isopropylidène- 5'-O-(2-naphtoyl)-5-D-ribofurannosylméthyl]-5-méthyl- imidazo[1,5-b]pyridazine vmax (CHBr3) 1713, 1615 cm-. (i) 7-(5'-O-benzoyl-2',3'-0-isopropylidène- 1-D-ribofurannosylméthyl)-2-(diméthylamino)-5-méthyl- imidazo[1,5-b]pyridazine T (60 MHz, CDC13) 7,07 (s, 6H; N(CH3)2), 7,67 (S, 3H; Ar-CH3), 8,50 et 8,71 (s, 3H; C(CH3)2). (j) 7-(5'-O-benzoyl-2',3'-0-isopropylidène- 3-D-ribofurannosylméthyl)-5-méthyl-2-(N-pentylamino)- imidazo[1,5-b]pyridazine T (60 MHz, CDC13) 1,75-2,72 (m, 5H; PhCo), 7,63 (s, 3H; Ar-CH3), 8,46 et 8,67 (s, 3H; C(CH3)2). (k) 7-(5'-0-benzoyl-2',3'-0-isopropylidène- 3-D-ribofurannosylméthyl)-5-méthyl-2-pipéridino-imidazo- [1,5-blpyridazine T (250 MHz; CDC13) 2,56 (d, 1H; H-4), 3,70 (d, 1H; H-3), 7,54 (s, 3H; ArCH3), 8,42 et 8,62 (s, 3H; C(CH3)2); vmax (CHBr3) 1715 cm -1. (1) 2-chloro-7-(2',3'-0-isopropylidène- '-O-octanoyl-R-D-ribofurannosylméthyl)-5-méthylimidazo- [1,5-b]pyridazine vmax 1732, 1615 cm, T (250 MHz; CDC13) 7,56 (s 3H; Ar-CH3), 8,53 et 8,72 (sx 3H; C(CH3)2). 7,56 (s, 3H; Ar-CH3), 8,53 et 8,72 (s, 3H; C(CH 3) 2) (m) 2-chloro-7-(5'-0-décanoyl-2',3'-0-isopro- pylidène-e-D-ribofurannosylméthyl)-5-méthylimidazo[1,5- b]pyridazine -1 Vmax (CHBr3) 1730, 1613, 1073 cm; (250 MHz; CDCl3) 7,54 (s, 3H; Ar-CH3) 8,50 et 8,69 (s, 3H; C(CH3)2). Le tableau I suivant résume les conditions réactionnelles utilisées pour preparer les produits des exemples (6b) à (6h). Sur le tableau, on a utilisé les abréviations suivantes: DCC - dicyclohexylcarbodiimide DMAP 4-diméthylaminopyridine La définition du groupe R2 dans l'alcool de départ renvoie à la formule ci-dessous. N N /\\ / / *-v R2 N H lm / \ / *_ Poids Quanti- Poids Poids Volume de Rende- Durée de N Acide R2 d'alcool té de DCC de DMA solvant réed ment d'e. (mg) d'acide (mg) (mg) (ml) (mg) 6b phénylacéti- Cl 300 130mq 200 10 10+3 20h 282 que 6c 1-hexanoique Cl 300 0,12ml 200 10 8+3 22h 380 6d 1-butanoique Cl 400 0,12ml 270 15 8+3 20h 395 6e* 2,2-diméthyl- Cl 400 122mg 250 12 8+ 3 10 jours 282 propanoique 6f cyclohexane- Cl 400 155mq 250 10 8+3 3 jours 510 | carboxylique 6g 1-adamantane- Cl 396 227mg 272 15 8+3 7 jours 326 > carboxylique 6h 2-naphtoique Cl 401 217mg 276 15 8+3 2 jours 482 6i benzoique N(CH3)2 180 76mq 126 10 7+3 22h 182 6j benzoîque N(CH 2) 4CH 3300 129mnq 213 19 10+4 20h 342 6k benzoique N i 402 141mq 242 12 10+3 48h 407 61 1-octanoique Cl 403 0,2ml 270 15 8+3 20h 670 6m 1-décahoique Cl 380 206mg 312 12 7+3 20h 550 -' * 150 mg d'acide 2,2- diméthylpropanoique et 320 mg de dicyclohexylcarbodiimide ont encore été ajoutés au bout de 3 jours. Exemple 7a 7-(5'-0-benzoyl-j-D-ribofurannosylméthyl)-5-méthyl- 2-(méthylamino) imidazo[1,5-b]pyridazine Une solution du produit de l'exemple 6 (a) (500 mg) dans de l'éthanol (15 ml) a été traitée avec de l'acide chlorhydrique 0,6N (7,5 ml) et le mélange a été agité à 75 pendant 45 minutes et refroidi à la température ambiante. Le mélange a été rendu basique par l'addition de carbonate de sodium solide et l'éthanol a été chassé sous pression réduite. Le résidu a été dilué à l'eau et le produit a été isolé par extraction répétée dans l'acétate d'éthyle. Par cristallisation dans l'acétate d'éthyle, on a obtenu le produit indiqué dans le titre (360 mg) sous la forme d'une matière solide fondant à 163-165'. Vmax (nujol) 3360, 3200-2500, 1713, max 1632, 1276 cm. Par le même mode opératoire, on a préparé les composés suivants: (b) 2-chloro-5-méthyl-7-(5'-0-phénylacétyl- e-D-ribofurannosylméthyl)imidazo[1,5-b]pyridazine P.F. 112 , vmax (nujol) 3505, 3110, 1725, 1613 cm (c) 2-chloro-7-(5'-0-hexanoyl-1-D-ribofuran- nosylméthyl)-5-méthylimidazo[1,5-b]pyridazine P.F. 99-100, Vmax (nujol) 3482, 3150, 1720, -1 1615 cm (d) 7-(5'-O-butanoyl--D-ribofurannosylméthyl)- 2-chloro-5-méthylimidazo[1-,5-b]pyridazine P.F. 83-84 , v (nujol) 3480, 3150, 1720, 1 1 cmax 1615 cm (e) 2-chloro-7-[5'-O-(2,2-diméthylpropanoyl)- -D-ribofurannosylméthyll-5-méthylimidazo[1,5-blpyrida- zine P.F. 126127 C, Vmax (nujol) 3550, 3400-2500, -1 1720, 1618 cm1. (f) 2-chloro-7-[5'-0-(cyclohexanecarbonyl)- 1-D-ribofurannosylméthyl]-5-méthylimidazo[1,5-b]pyri- dazine P.F. 106-108 , Vmax (nujol) 1733 1717, 1615 1532 cm. (g) 7-[5'-0-(1-adamantanecarbonyl)-p-D- ribofurannosylméthyl]-2-chloro-5-méthylimidazo[1,5- b]pyridazine P.F. 159-160 C, Vmax (nujol) 3600-2500, 1722, =1Mà 1618 cm (h) 2-chloro-7-[5'-0-(2-napbtoyl)-r-D-ribo- furannosylméthyl]-5-méthylimidazo[1,5-b]pyridazine P.F. 144-145 , Vmax (nujol) 1722, 1620 cm1. (i) 7-(5'-0-benzoyl-f-D-ribofurannosylméthyl)- 2-(diméthylamino)-5-méthylimidazo[1,5-blpyridazine P.F. 165-166 , vmax (nujol) 3502, 3160, 1708, -1 1638, 1578 cm1. (j) 7-(5'-0-benzoyl-R-D-ribofurannosylméthyl)- -méthyl-2-(N-pentylamino)imidazo[1,5-b]pyridazine P.F. 111-112 T (200 MHZ; DMSO-d6) 2,42 (d, 1H; H-4), 3,90 (d, 1H; H-3), 7,73 (s, 3H; Ar-CH3) Vmax (nujol) 1722 cm1. (k) 7-(5'-0-acétyI-5-D-ribofurannosylméthyl)- 2-chloro-5-méthylimidazo[1,5-b]pyridazine P.F. 134-135 , vmax (nujol) 3525, 3300-2500, -1 1719, 1615 cm. (1) 7-(5'-0O-benzoyl-e-D-ribofurannosylméthyl)- 2-bromo-5-méthylimidazo[1,5-b]pyridazine P.F. 162-164 , vmax (nujol) 35102470, -1 1695 cm (m) 2-chloro-7-(5'-0-octanoyl-5-D-ribofuran- nosylméthyl)-5-méthylimidazo[1,5-b]pyridazine -1 P.F. 95 ; v (nujol) 1721, 1615, 1532 cm; max T (200 MHz; DMS0-d6) 1,87 (d, 1H; H-4), 3,38 (d, 1H, H-3), 7,58 (s, 3H; Ar-CH3), 7,71 (t, 2H; -CH2C02-). (n) Chlorhydrate de 2-chloro-7-(5'-0-décanoyl- 1-D-ribofurannosylméthyl)-5-méthylimidazo[1,5-b]pyri- dazine P.F. 122-123 ; vmax (nujol) 1742, 1650, -1 max 1572 cm; T (250 MHz; DMSO-d6) 1,49 (d, 1H; H-4), 2,88 (d, 1H; H-3), 7,40 (s, 3H; Ar-CH3), 7, 71 (t, 2H; -CH2C02-). Le tableau II suivant résume les conditions réactionnelles utilisées pour préparer les produits des exemples 7(b) à 7(n). Les définitions des groupes R1 et R2 de la matière de départ renvoient à la formule cidessous. //\ / N N R2 N R oi O\ \ / _-0 0 0 X, N Poids dE Volume Volume de Tempéra- Durée de Solvant deRende- No composé Du de Solvn deI mente d'ex. composéde sol- H.]..0,6Nture deréaction cristallisa-ment RI R2 (mg) (lnt) réaction tion (mg) (ml)..... (C) 7b* 1CH2COCi 210 15 7.5 40 3h acétate 56 d d'éthyle 7c*CH3(CH2)4C0Cl 320 15 7.5 45 4h éther de di-119 éthyle 7d*CH3(CH2)2C0Cl 330 20 10 50 2h éther de di-183 éthyle 7e*(CH3)3CC0 Cl 230 20 10 80 0175h éther de di-191 éthyle > 7f* Co Cl 440 20 10 50 2h éther de di-192 KIZC-co éthyle 7/* CCl 273 20 10 80 lh éther' de di-225 i5 éthyle37 7h Co Cl 420 18 9 80 0,75h éther de di-375 éthyle suivi d'acétate d'éthyle 7i C0 N(CH3)2 178 10 5 60 2h éther de di- 156 éthyle 7j 1 - CO N(CH2)4CH3340 8 4 80 lh éther de di187 éthyle 7k1 * Le composé a été purifié par chromatogra- phie sur gel de silice et élution avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (à 9:1) avant la cristal- lisation. ** Le produit a été repris dans du dichloro- méthane et traité avec une solution éthanolique de HC1, puis avec de l'éther de diéthyle. Exemple 8 2-chloro-7-(2',3'-0-isopropylidène-5-D-ribofurannosyl- méthyl)-5-méthylimidazo[1,5-b]pyridazine Le produit de l'exemple 1 (8 g) a été ajouté à du méthanol (1200 ml) qui avait été préalablement saturé d'ammoniac. Le mélange a été agité par secousses et laissé au repos pendant 48 heures à la température ambiante dans un ballon bouché. Le solvant a été évaporé sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice en utilisant l'acétate d'éthyle pour l'élution, ce qui a donné le produit indiqué dans le titre (5,6 g) sous la forme duemus.v ( d'une mousse. vmax (CHBr3) 3235, 1619, 1073 cm-. Exemple 9 7-(5'-0-acétyl-2',3'-0-isopropylidène-e-D-ribofurannosyl- méthyl)-2-chloro-5-méthylimidazo[1,5-b]pyridazine Le produit de l'exemple 8 (520 mg) a été ajouté à un mélange d'anhydride acétique (5 ml) et de pyridine (5 ml). Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 2,5 heures et évaporé sous pression réduite. Le résidu a été co-évaporé avec du méthanol, puis repris dans de l'acétate d'éthyle. La solution a été lavée avec une solution de sel, déshy- dratée, et le solvant a été chassé sous pression réduite en donnant le composé indiqué dans le titre (570 mg) -s1 sous la forme d'un sirop. V (CHBr3) 1736, 1615 cm max 3 Exemple 10 7-(5'-0-benzoyl-2',3'-0-isopropylidène-'-D-ribofurannosyl- méthyl)-2-bromo-5-méthylimidazo[l,5-b]pyridazine Une solution du composé intermédiaire 4 (502 mg) et de bromure de phosphoryle (1,61- g) dans du 1, 2-dichloréthane (20 ml) a été agitée et chauffée au reflux pendant 2 heures, et le solvant a été chassé sous pression réduite. Le résidu a été repris dans de l'acétate d'éthyle et la solution a été lavée avec du bicarbonate de sodium aqueux. Le solvant a été chassé sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice. L'élution à l'acétate d'éthyle -a donné le composé indiqué dans le titre (131 mg) sous la forme d'une huile visqueuse. vmax (CHBr3) -I 1715, 1610, 1270 cm. Exemple 11 2-(diméthylamino)-5-méthyl-7-(1-D-ribofurannosylméthyl)- imidazo[1,5-b]pyridazine Le produit de l'exemple 3 (520 mg) a été traité avec une solution à 33 % de diméthylamine dans l'éthanol (100 ml) et la solution résultante a été con- servée pendant 4 jours à la température ambiante dans un récipient fermé. Le mélange a été évaporé à sec sous pression réduite et le résidu a été traité de nouveau avec une solution éthanolique de diméthylamine (100 ml) pendant 7 jours à la température ambiante. Le mélange a été évaporé à sec sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice. L'élution avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (4:1) suivie d'une recristallisation du produit dans du méthanol a donné le composé indiqué dans le titre (320 mg) sous la forme d'aiguilles fondant à 231-232. vmax (nujol) 3470, 3140, 1640, 1631, -1578 cm 1578 cm Exemple 12 2-(diméthylamino)-7-(2',3'-O-isopropylidène-.-D-ribofuran- nosylméthyl)-5-méthylimidazo[1,5-b]pyridazine Le produit de l'exemple 11 (164 mg) dans de l'acétone (8 ml) et du 2,2-diméthoxypropane (4 ml) a été traité avec de l'acide toluène-4-sulfonique (20 mg), et le mélange a été agité pendant 46 heures à la température ambiante. On a ajouté du HC1 0, 6N (10 ml), on a agité le mélange pendant 1 minute et on l'a rendu basique par l'addition de bicarbonate de sodium. Le produit a été extrait dans de l'acétate d'éthyle, et l'élimination du solvant a donné le composé indiqué dans le titre (180 mg) sous la forme d'une mousse. T (60 MHz, CDC13) 790 (s, 6H; N(CH3)2), 7,65 (s, 3H; Ar-CH3), 8,48 et 8,70 (s, 3H; C(CH3)2). Exemple 13 -méthyl-2-(N-octylamino)-7-(f-D-ribofurannosylméthyl)- imidazo[1,5-b] pyridazine Le produit de l'exemple 2 (617 mg) a été dissous dans de la 1octylamine (14 ml). La solution a été agitée à 110 C pendant 5 heures et partagée entre de l'acétate d'éthyle et une solution de sel. La phase organique a été séparée, déshydratée, et le solvant a été chassé sous pression réduite en donnant une huile visqueuse qui a été purifiée par chromatographie sur gel de silice en utilisant pour l'élution un mélange de dichlorométhane et de méthanol (9:1). La gomme résul- tante a encore été purifiée par cristallisation dans l'éther en donnant le composé indiqué dans le titre (151 mg) sous la forme de cristaux fondant à 105-106'. T (250 MHz, CDC13) 2,65 (d, 1H; H-4); 4,12 (d, 1H; H-3), 6,69 (dt, 2H; -CH2-NH), 7,66 (s, 3H; Ar-CH3). Exemple 14 -méthyl-2-(N-méthyl-N-octylamino)-7-(5-D-ribofurannosyl- méthyl)imidazo[1,5-b]pyridazine et 7-(5'-0-benzoyl- t-D-ribofurannosylméthyl)-5-méthyl-2-(N-méthyl-N-octyl- amino)imidazo[1,5-b]pyridazine Le produit de l'exemple 2 (532 mg) a été dissous dans de la N-méthyloctylamine (10 ml) et la solution a été agitée à 110 pendant 60 heures. Le mélange a été repris dans de l'acétate d'éthyle et la solution * a été lavée avec une solution de sel et déshydratée. L'élimination du solvant sous pression réduite a donné une huile visqueuse qui a été soumise à une chromatogra- phie sur gel de silice en utilisant un mélange de dichlo- rométhane et de méthanol (à 19:1) pour l'élution. Ce traitement a donné deux produits dont chacun a encore été purifié par trituration avec de l'éther de pétrole. Le produit le plus polaire, c'est-à-dire le composé du titre mentionné en premier lieu (151 mg), a été obtenu sous la forme d'une substance solide fondant à 66-67 T (250 MHz, DMSo-d6) 2,21 (d, 1H; H-4), 3,46 (d, 1H; H- 3), 6,95 (s, 3H; N-CH3), 7,66 (s, 3H; Ar-CH3). Le pro- duit le moins polaire, c'est-à-dire le composé du titre mentionné en second lieu (52 mg), a été obtenu sous la forme d'une substance solide fondant à 71-72 , T (250 MHz, DMSO-d6) 2,25 (d, 1H; H-4), 3,52 (d, 1H; H-3), 7,01 (s, 3H; N-CH3), 7,68 (s, 3H; Ar-CH3). -1 Vmax (nujol) 1708 cm Exemple 15 -méthyl-2-(N-pentylamino)-7-( -D-ribofurannosylméthyl)- imidazo[1,5-b] pyridazine Le produit de l'exemple 2 (633 mg) a été dissous dans de la 1pentylamine (10 ml) et la solution a été agitée et chauffée au reflux pendant 24 heures. Le mélange a été concentré sous pression réduite en donnant une gomme qui a été purifiée par chromatographie sur gel de silice, en utilisant pour l'élution un mélange de dichlorométhane et de méthanol (à 9:1). Le produit a ensuite été recristallisé dans du dichlorométhane en donnant le composé indiqué dans le titre (20-7 mg) sous la forme d'une substance solide fondant à 1330 (décomposition). T (200 MHz, DMSO-d6) 2,39 (d, 1H; H-4), 3,87 (d, 1H; H-3), 6,78 (m, 2H; -CH2NH-), 7,73 (s, 3H; Ar-CH3). Exemple 16 7-(2',3'-0-isopropylidène-f-D-ribofurannosylméthyl)- -méthyl-2-(N-pentylamino)imidazo[1,5-b]pyridazine Le produit de l'exemple 15 (280 mg) et de l'acide toluène-4-sulfonique (158 mg) ont été dissous dans un mélange d'acétone (12 ml) -et de 2,2-diméthoxy- propane (6 ml) et la solution résultante a été agitée à la température ambiante pendant 20 heures. On a ajouté du HC1 1M (20 ml), on a agité la solution pendant secondes et on l'a rendue alcaline par l'addition d'une solution de bicarbonate de sodium. Le produit a été extrait dans de l'acétate d'éthyle et les extraits ont été déshydratés. L'élimination du solvant sous pression réduite a donné le composé indiqué dans le titre (300 mg) sous la forme d'une mousse.T (60 MHz, CDC13) 7,70 (s, 3H; Ar-CH3) , 8,48 et 8,68 (s, 3H; C(CH3)2). Exemple 17 7-(2',3'-O-isopropylidène-n-D-ribofurannosylméthyl)- -méthyl-2-pipéridino-imidazo[1,5-b]pyridazine Une solution du produit de l'exemple 8 (980 mg) dans de la pipéridine (20 ml) a été chauffée au reflux sous agitation pendant 3 heures. Le réactif en excès a été chassé sous pression réduite et le résidu a été partagé entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée avec une solution de sel, déshydratée, et le solvant a été chassé sous pres- sion réduite en donnant le composé indiqué dans le titre (1,08 g) sous la forme d'une mousse. t (250 MHz; CDC13) 2,57 (d, 1H; H-4), 3,70 (d, 1H; H3), 7,52 (s, 3H-; Ar-CH3), 8,48 et 8,68 (s, 3H; C(CH3)2). Exemple 18 Chlorhydrate de 5-méthyl-2-pipéridino-7-(5-D-ribofuran- nosylméthyl)imidazo[1,5-b]pyridazine On a agité pendant 1 heure à 80 une solution du produit de l'exemple 17 (302 mg) dans de l'éthanol (16 ml) et du HC! 0,6N (8 ml), et on l'a laissée refroi- dir à la température ambiante. Le mélange a été rendu basique par l'addition de bicarbonate de sodium et par- tagé entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle. La phase organique a été lavée avec une solution de sel, déshy- dratée, et le solvant a été chassé sous pression réduite en donnant une huile. L'huile a été dissoute dans de l'acétate d'éthyle (3 ml) et la solution a été traitée avec une solution éthanolique de chlorure d'hydrogène. La gomme visqueuse qui s'est séparée a été cristallisée dans un mélange de dichlorométhane et d'acétate d'éthyle en donnant le composé indiqué dans le titre (163 mg) sous la forme d'une substance solide fondant à 176- 178 (décomposition). T (250 MHz, DMSO-d6) 1,90 (d, 1H; H-4), 2,80 (d, 1H; H-3), 7,47 (s, 3H); Ar-CH3). Exemple 19 Chlorhydrate de 7-(5'-O-benzoyl-5-D-ribofurannosylméthyl)- -méthyl-2-pipéridino-imidazo[1,5-b]pyridazine Une solution du produit de l'exemple 6k) (370 mg) dans de l'éthanol (16 ml) et du HC1 0,6N (8 ml) a été agitée à 70" pendant 1 heure, rendue basique par l'addition de bicarbonate de sodium et diluée à l'acétate d'éthyle. La phase organique a été séparée, déshydratée, et le solvant a été chassé sous pression réduite en donnant une huile visqueuse. Le produit a été repris dans du dichlorométhane et la solution a été traitée avec du chlorure d'hydrogène éthanolique en excès, et elle a été diluée avec de l'acétate d'éthyle en donnant le composé indiqué dans le titre (234 mg) sous la forme de cristaux fondant à 136-137 . T (250 MHz, DMSO-d6) 2,00 (d, 1H; H-4), 2,88 (d, 1H; H-3), 7,54 (s, 3H); Ar-CH3). vmax (nujol) 1725 cm1. Exemple 20 2-chloro-5-méthyl-7-[3',5'-0-(1,1,3,3-tétra-isopropyl- disilox-1,3-diyl)-1-D-ribofurannosylméthy 1]imidazo[1,5- blpyridazine Une solution du produit de l'exemple 3 (341 mg) et de 1,3-dichloro-1,1,3,3-tétra-isopropyl- disiloxane (350 '1) dans de la pyridine anhydre (10 ml) a été agitée à la température ambiante pendant 4 heures et le solvant a été chassé sous pression réduite. Le résidu a été partagé entre de l'eau et de l'acétate d'éthyle, la phase organique a été séparée, lavée avec une solution de sel et déshydratée. Le solvant a été chassé sous pression réduite et le résidu a été purifié par chromatographie sur gel de silice en utilisant un mélange dichlorométhane:méthanol à (19:1) pour l'élution, et on a ainsi obtenu le composé indiqué dans le titre (510 mg) sous la forme d'une substance solide fondant -1 à 107-108'. vmax (CHBr3) 3520, 1615, 1532, 1032 cm T (250 MHz; DMSO-d6) 1,81 (d, 1H; H-4), 3,32 (d, 1H; H-3), 7,58 (s, 3H; Ar-CH3). Exemple 21 7-[2'-0-benzoyl-3',5'-0-(1,1,3,3-tétra-isopropyldisilox- 1,3-diyl)-f-D-ribofurannosylméthyl]-2-chloro-5-méthyl- imidazo[1,5-b]pyridazine Du dicyclohexylcarbodiimide (221 mg) a été ajouté à une solution d'acide benzoique (126 mg) et de 4-diméthylaminopyridine (16 mg) dans du dichloro- méthane (3 ml). La suspension résultante a été traitée avec une solution du produit de l'exemple 20 (410 mg) dans du dichlorométhane (7 ml). Le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 2 jours. D'autres additions d'acide benzoique (250 mg) et de dicyclohexylcarbodiimide (450 mg) ont été effectuées et on a laissé la réaction se poursuivre pendant encore 7 jours. Le mélange a été filtré et le filtrat a été concentré sous pression réduite en un sirop qui a été purifié par chromatographie sur gel de silice en utili- sant pour l'élution un mélange de dichlorométhane et de méthanol (à 19:1), ce qui a donné le composé indiqué dans le titre (419 mg) sous la forme d'une huile vis- queuse. vmax (CHBr3) 1720, 1272, 1615, 1605, 1025 cm 1 T (200 MHz; CDC13) 2,45 (d, 1H; H-4), 3,66 (d, 1H; H-3), 7,58 (s, 3H; Ar-CH3). Exemple 22 7-(2'-0-benzoyl-,-D-ribofurannosylméthyl)-2-chloro- -méthylimidazo[1,5-b]pyridazine et 7-(3'-O-benzoyl- -D-ribofurannosylméthyl)-2-chloro-5-méthylimidazo[1,5- b]pyridazine Une solution du produit de l'exemple 21 (364 mg) dans du tétrahydrofuranne (2 ml) a été traitée avec une solution 1,OM de fluorure de tétra-n-butyl- ammonium dans le tétrahydrofuranne (2,3 ml) et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 30 minutes. Le solvant a été chassé sous pression réduite et la gomme résiduelle consistait d'après la chromatographie sur couche mince en un mélange de deux composés qui ont été séparés et purifiés par chromatographie sur gel de silice, en utilisant l'acétate d'éthyle pour l'élution. Ensuite, chaque produit a encore été purifié par cristallisation dans l'éther. Le produit le plus polaire, c'est-à-dire le composé du titre mentionné en premier lieu, (23 mg) a été obtenu sous la forme d'une substance solide fondant à 138-140 . T (250 MHz; DMSO-d6) 1,98 (d, 1H; H-4), 3,44 (d, 1H; H-3), 7,71 (s, 3H; Ar-CH3). max (nujol) 3570-2500, 1730, 1612, 1602 cm1. Le produit le moins polaire,- c'est-à-dire le compose du titre mentionné en second lieu (19 mg), a été obtenu sous la forme d'une substance solide jaune fondant à 167-168 . T (250 MHz; DMSO-d6) 1,759 (d, 1H; H-4), 3,31 (d, 1H; H-3), 7,56 (s, 3H; Ar-CH3). vmax (nujol) -1 max 3420, 3340, 1712, 1612, 1278 cm Exemple 23 7-(5'-0-benzoyl-e-D-ribofurannosylméthyl)-2-chloro- 5-méthylimidazo[1,5-b]pyridazine Le produit de l'exemple 1 (560 mg) dans de l'éthanol (20 ml) a été traité avec du HC1l 0,6N (10 ml). La solution résultante a été agitée à 80 pen- dant 1 heure, rendue basique par l'addition de carbonate de sodium et l'éthanol a été chassé sous pression réduite. Le mélange aqueux résiduel a été traité avec de l'acétate d'éthyle et les extraits ont été déshydratés. Le solvant a été chassé sous pression réduite, et le résidu a été cristallisé dans de l'acétate d'éthyle -en donnant le composé indiqué dans le titre (420 mg) sous la forme de cristaux fondant à 158-161 . t (200 MHz; DMSO-d6) 1,91 (d, 1H; H-4-, 1,982,10 et 2,26-2,54 (m, 5H; PhCO), 3,41 (d, 1H; H-3), 4,95-5,10 (large, 2H; OH), 5,54- 6,14 (m, 6H; H-1', H-2', H-3', H-4' et -C02GCH2-), 6,75- 6,86 (m, 2H; homo-CH2-), 7,61 (s, 3H; Ar-CH3). Le chlorhydrate préparé par traitement d'une solution éthanolique du composé ci-dessus avec du chlo- rure d'hydrogène a été obtenu sous la forme d'une substance solide fondant à 152-153 . T (250 MHz DMOS-d6) 1,62 (d, 1H; H-4),-2,00-2,50 (m, 5H; PhCO), 2,99 (d, 1H; H-3), 5,52-6,14 (m, 6H; H-1',:H-2', H-3', H-4' et -C02CH2-), 6,52-6,63 (m, 2H; hmo-CH2-), 7,49 (s, 3H; Ar-CH3). Exemple 24 2-chloro-5-méthyl-7-[2'-0-octanoyl-3',5'-0-(1,1,3,3- tétra-isopropyldisilox-1,3-diyl)-3-D-ribofurannosyl- méthyl]imidazo[1,5-b]pyridazine Du dicyclohexylcarbodiimide (650 mg) a été ajouté à une solution d'acide 1-octanoique (0,5 ml) et de 4-diméthylaminopyridine (18 mg) dans du dichloro- méthane (3 ml). Une solution du produit de l'exemple (570 mg) dans du dichlorométhane (6 ml)) a été ajoutée et le mélange résultant a été agité à la température ambiante pendant 20 heures et filtré. Le filtrat a été: lavé avec du bicarbonate de sodium aqueux et une solu- tion de sel, déshydraté, et le solvant a été chassé sous pression réduite en donnant un sirop qui a été purifié par chromatographie sur gel de silice, en utili- sant pour l'élution un mélange de dichlorométhane et de méthanol (à 24:1), ce qui a donné le composé indiqué dans le titre (580 mg) sous la forme d'une huile vis- queuse. vmax (CHBr3) 1732, 1615, 1035 cm. T (250 MHz; CDC13) 2,39 (d, 1H; H-4), 3,63 (d, 1H; H-3), 7,55 (s, 3H; Ar-CH3). Exemple 25 2-chloro-5-méthyl-7-(2'-0-octanoyl-1-D-ribofurannosyl- méthyl)imidazo[l,5-b]pyridazine et 2-chloro-5-méthyl- 7-(3'-O0-octanoyl-,-D-ribofurannosylméthyl)imidazo[1,5- b]pyridazine Une solution du produit de l'exemple 24 (490 mg) dans du tétrahydrofuranne (3 ml) a été traitée avec une solution 1,OM de fluorure de tétra-n-butyl- ammonium dans du tétrahydrofuranne (1,9 ml) et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 2 minutes. Le solvant a été chassé sous pression réduite en donnant une gomme qui a été purifiée par chromatographie sur du gel de silice, en utilisant un mélange d'acétate d'éthyle et d'éther diéthylique (3:2) pour l'élution, la purification étant suivie d'une trituration avec de l'éther diéthylique donnant un mélange à 7:3, respec- tivement, des composés indiaués dans le titre (97 mg) sous la forme d'une substance solide fondant à 97-102 . Pour le composé du titre mentionné en premier lieu: T (250 MHz; DMSO-d6) 1,80 (d, H-4), 3,32 (d, H-3), 4,87 (d, 3'-OH), 5,20 (m, H-3' et 5'-OH), 5, 67 (q, H-3'), 5,94 (m, H-1'), 6,30 (q, H-4'), 6,50-6,90 (m, homo- CH2- et 2H-5'), 7,58 (s, Ar-CH3), 7,88 (m, CH2C02), 8,30- 8,90 (m, -(CH2)5), 9,13 (t, CH3d'alkyle). Pour le composé du titre mentionné en second lieu: T (250 MHz; DMSO-d6) 1, 80 (d, H-4), 3,32 (d, H-3), 4,69 (d, 3'-OH), 4,97 (t, H-3'), 5,06 (t, 5'OH), ,82 (q, H-1'), 5,94 (m, H-2'), 6,18 (q, H-4'), 6,50-6,90 (m, homoCH2- et 2H-5'), 7,56 (s, Ar-CH3), 7,65 (t, -CH2C02), 8,30-8,90 (m, -(CH2)5), 9,13 (t, CH3 d'alkyle). Exemple 26 5-méthyl-2-pipéridino-7-[3',5'-0-(1,1,3,3-tétra-isopropyl- disilox-1,3-diyl)-p-D-ribofurannosylméthylimidazo[1,5- b]pyridazine Une solution du produit de l'exemple 20 (498 mg) dans de la pipéridine (10 ml) a été agitée au reflux pendant 3 heures et évaporée en un sirop sous pression réduite. Le sirop a été purifié par chromato- graphie sur gel de silice en utilisant comme éluant un mélange dichlorométhane:méthanol (à 24:1), ce qui a donné le composé indiqué dans le titre (356 mg) sous la forme d'une huile visqueuse. Vmax (CHBr3 3530, 1622, 1036 cm. T (250 MHz; CDCl3) 2,58 (d, 1H; H-4), 3,72 (d, 1H; H-3), 7,62 (s, 3H; Ar-CH3). Exemple 27 7-[2'-O-benzoyl-3',5'-O-(1,1,3,3-tétra-isopropyldisilox- 1,3-diyl)-5-D-ribofurannosylméthyl]-5-méthyl-2-pipéridino- imidazo[1,5-b]pyridazine Du dicyclohexylcarbodiimide (315 mg) a été ajouté à une solution d'acide benzolque (186 mg) et de 4-diméthylaminopyridine (16 mg) dans du dichloro- méthane (2 ml). La suspension résultante a été traitée avec une solution du produit de l'exemple 26 (308 mg) dans du dichlorométhane (6 ml) et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 3 jours. D'autres portions d'acide benzoique (120 mg) et de dicyclohexyl- carbodiimide (210 mg) ont été ajoutées, et le mélange réactionnel a été agité pendant encore 24 heures. Le mélange a été filtré et le filtrat a été dilué avec du dichlorométhane (50 ml). La solution a été lavée avec une solution aqueuse de bicarbonate de sodium et une solution de sel, déshydratée, et concentrée sous pression réduite en donnant un sirop qui a été purifié par chromatographie sur gel de silice. L'élution avec un mélange de dichlorométhane et de méthanol (à 19:1) a donné le composé indiqué dans le titre (346 mg) sous la forme d'une huile visqueuse. vmax (CHBr3) 1720, 1621, -1 1270, 1030 cm. T (250 MHz; CDC13) 2,62 (d, 1H; H-4) , 3,75 (d, 1H; H-3), 7,62 (s, 3H; Ar-CH3). Exemple 28 7-(2'-0-benzoyl-0-D-ribofurannosylméthyl)-5-méthyl- 2-pipéridino-imidazo[1,5-b]pyridazine et 7-(3'-0-benzoyl- f-D-ribofurannosylméthyl)-5-méthyl-2-pipéridino-imidazo- [1,5-b]pyridazine Une solution du produit de l'exemple 27 (304 mg) dans du tétrahydrofuranne (2 ml) a été traitée avec une solution 1,OM de fluorure de tétra-n-butyl- ammonium dans du tétrahydrofuranne (1,0 ml) et le mélange a été agité à la température ambiante pendant 2 minutes. Le solvant a été chassé sous pression réduite en donnant une gomme qui a été purifiée par cbromatographie sur gel de silice. L'élution avec de l'acétate d'éthyle suivie d'une cristallisation du produit dans l'éther a donné un mélange à 1:1 des composés indiqués dans le titre sous la forme d'une substance solide (93 mg) fondant à 156-160 . Pour le composé du titre mentionné en premier lieu: T (250 MHz; DMSO-d6) 1,97 (d, H-4), 2,20- 2,60 (m, COPh), 3,54 (d, H-3), 4,97 (t, H-2'), 5,52 (q, H-3'), 5,80 (m, H1'), 6,19 (q, H-4'), 6,30-7,00 (m, homo-CH2-, 2H-5' et groupes méthylène en C-2 et C-6 de Pipéridine), 7,78 (s, Ar-CH3), 8,30-8,60 (m, groupes méthylène enC-3-, C-4 et C-5 de pipéridine). Pour le composé du titre mentionné en second lieu: T (250 MHz; DMSO-d6) 1,97 (d, H-4), 2,20- 2,60 (m, COPh), 3,38 (d, H-4), 4,69 (t, H-3'), 5,68 (q, H-1'), 5,80 (m, H2'), 5,96 (q, H-4'), 6,30-7,00 (m, homo-CH2-, 2H-5' et groupes méthylène en C-2 et C-6 de pipéridine), 7,67 (s, Ar-CH3), 8,30-8,60 (m, groupes méthylène en C-3, C-4 et C-5 de pipéridine). Les exemples suivants illustrent des formula- tions pharmaceutiques conformes à l'invention, contenant du chlorhydrate de 7-(5'-0-benzoyl-5-D-ribofurannosyl- méthyl)-2-chloro-5-méthylimidazo[1,5-blpyridazine comme ingrédient actif (109 mg du chlorhydrate contiennent mg de la base libre). D'autres composés de l'inven- tion peuvent être formulés d'une manière similaire. (1) Gélule orale Ingrédient Par gélule Ingrédient actif 109 mg Lactose anhydre 126 mg Stéarate de magnésium 2 mg Glycolate d'amidon sodique 13 mg Poids de charge d'une gélule 250 mg Tamiser tous les ingrédients et les mélanger dans un mélangeur convenable. Charger le mélange dans des gélules en gélatine dure de dimensions convenables en utilisant une machine automatique de chargement de gélules. (2) Comprimé oral Ingrédient Par comprimé Ingrédient actif 109 mg Cellulose microcristalline 183 mg Glycolate d'amidon sodique 6 mg Stéarate de magnésium 2 mg Poids du comprimé - 300 mg Tamiser le composé actif et la cellulose microcristalline avec un tamis de 0,42 mm d'ouverture de maille. Tamiser -le glycolate d'amidon sodique et le stéarate de magnésium avec un tamis de 0,250 mm d'ou- verture de maille. Mélanger les poudres ensemble dans un mélangeur convenable jusqu'à consistance homogène. Comprimer sur poinçons appropriés sur une pastilleuse automatique. Les comprimés peuvent être enrobés d'un mince revêtement polymérique appliqué par les techniques usuelles de revêtement en film. Un pigment peut être inclus dans le revêtement en film. 7 3 7 6 4 (3) Comprimé oral Ingrédient Par comprimé Ingrédient actif 109 mg Lactose 100 mg Amidon de mais 50 Polyvinylpyrrolidone 2 Glycolate d'amidon sodique 7 Stéarate de magnésium 2 Poids d'un comprimé 270 Tamiser l'ingrédient actif et l'amidon de mais avec un tamis de 0,42 mm d'ouverture de maille. Mélanger l'amidon de mais avec l'ingrédient actif dans un mélangeur convenable. Préparer une solution aqueuse de la polyvinylpyrrolidone à 5-10 % en poids/volume. Ajouter cette solution aux poudres en cours de mélange et agiter jusqu'à formation de granules. En utilisant un appareillage convenable, faire passer les granules à travers un tamis de 1,68 mm d'ouverture de maille. Sécher les granules dans un four ou dans un appareil de séchage à lit fluide. Tamiser les granules secs avec un tamis de 1,19 mm d'ouverture de maille et incorporer le glycolate d'amidon sodique et le stéarate de magnésium préalablement tamisés à l'aide d'un tamis de 0,250 mm d'ouverture de maille. Comprimer sur poinçons appropriés, sur une pastilleuse automatique. Les comprimés peuvent être recouverts d'un mince revêtement polymérique appli- qué par les techniques habituelles de revêtement en film. Un pigment peut être inclus dans le revêtement en film. (4) Poudre sèche pour l'injection intramusculaire Charger la poudre sèche stérile dans des conditions aseptiques dans des fioles en verre, la quan- tité exigée d'ingrédient actif étant l'équivalent de mg de base libre. Purger l'espace libre dans la fiole avec de 1'uzote stérile et fermer les fioles en utilisant des bouchons de caoutchouc recouverts de capsules métal- liques (mises en place par sertissage). La suspension peut être préparée par addition de 1 ml d'eau pour injec- tables ou d'un autre véhicule convenable, peu avant l'injection intramusculaire. (5) Cartouche pour l'inhalation Ingrédient Par cartouche Ingrédient actif micronisé 5 mg Lactose BP, quantité suffisante pour 25,0 mg L'ingrédient actif est micronisé en fines particules dans un broyeur utilisant l'énergie d'un fluide avant d'être mélangé avec du lactose de qualité normale pour la formation de comprimés, dans un mélangeur à haute énergie. Le mélange en poudre est chargé dans des gélules en gélatine dure N 3 sur une machine conve- nable d'encapsulation. Le contenu des cartouches est administré en utilisant un inhalateur pour poudre. (6) Aérosol en suspension L'ingrédient actif est micronisé en particu- les d'un poids moyen d'un diamètre compris entre 1 et pm. Il est ensuite délayé avec une solution concentrée de la substance auxiliaire de dispersion appropriée (agent tensio-actif ionique ou non ionique/liquide ou solide) dans du trichlorofluorométbane avant d'être dilué au volume convenable avec du trichlorofluorométhane. Le médicament micronisé est ensuite incorporé à la solu- tion à l'aide d'un mélangeur à fort cisaillement pendant une période au moins égale à 20 minutes. La suspension est distribuée dans des boîtes en aluminium pour aérosol et des valves doseuses convenables, délivrant une quan- tité appropriée (par exemple 25-200 pl) de suspension, sont serties sur les boîtes. Du dichlorodifluorométhane est ensuite chargé sous pression dans les boites à tra- vers les valves. (6) Aérosol en suspension Exemple a) 100 gg/décharge Ingrédients par inhalateur poids/g Ingrédient actif micronisé 28,8 x 103 Acide oléique 2, 88 x 10 3 Trichlorofluorométhane 5,671 Dichlorodifluorométhane 14,700 Exemple b) 500 pg/décharge Ingrédients par inhalateur poids/g Ingrédient actif micronisé 0,144 Lécithine 0,007 Trichlorofluorométhane 5,632 Dichlorodifluorométhane 14,600 Exemple c) 1 mg/décharge Ingrédients par inhalateur poids/g Ingrédient actif micronisé 0,288 Trioléate de sorbitanne 0,222 Trichlorofluorométhane 5,541 Dichlorodifluorométhane 14, 391 Exemple d) 10 mg/décharge Ingrédients par inhalateur poids/g Ingrédient actif micronisé 1,679 Dialkylsulfosuccinate de sodium 0,034 Trichlorofluorométhane 5,254 Dichlorodifluorométhane 13,646 REVENDICATONS 1. Composés, caractérisés en ce qu'ils répon- dent à la formule: CH3 I l N R 2 CH R10 2 OR4 OR3 4 3 dans laquelle R1, R3 et R4 représentent chacun, indépendam- ment, un atome d'hydrogène ou un groupe protecteur; R2 représente un atome d'halogène ou un groupe de formule -NRaRb (dans laquelle Ra et Rb, qui peu- vent être identiques ou différents, représentent chacun un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle; ou bien R et a Rb peuvent s'associer pour former, conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, un noyau hétéro- cyclique qui contient éventuellement un autre hétéro- atome); et leurs équivalents physiologiques de même que leurs sels avec des acides. 2. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'au moins l'un des groupes R1, R3 et R4 représente- un groupe acyle de formule RCO dans laquelle R est un groupe hydrocarbyle contenant jusqu'à atomes de carbone. 3. Composés suivant la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule (Ia): CH3 N R N (Ia) CH2 RaO,, ORa ORa 1 0 4 3 a a a dans laquelle l'un au moins des groupes R1, R3 et R4 re- présente un groupe acyle de formule RaCO dans laquelle Ra représente un groupe hyMrocarbyle en C3 à C30, excepté que a a a pu lorsque R2 représente le groupe NRaRb, R1, R3 et R4a peu vent en outre tous représenter des atomes d'hydrogène; et leurs équivalents physiologiques et leurs sels physiologiquement acceptables. 4. Composés suivant la revendication 3, caractérisés en ce que Ra est choisi entre des groupes alkyle en C3 à C15 à chaîne droite ou à chaine ramifiée; des groupes alcényle ou alcynyle contenant chacun 3 à 15 atomes de carbone; des groupes cycloalkyle mono- cycliques en C3 à C7; des groupes cycloalkyle polycycli- ques en C9 à C22; des groupes hydrocarbyle aromatiques en C6 à C14; et des groupes aralkyle en C7 à c10. 5. Composés suivant l'une des revendications 3 et 4, caractérisés en ce que Ra est choisi entre des groupes alkyle en C5 à C10, cycloalkyle en C3 à C7, phényle, naphtyle, adamantyle et phényl(alkyle en C1 à C3). 6. Composés suivant l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisés en ce que R2 est le chlore ou le brome. 7. Composés suivant l'une quelconque des revendications 3 à 5, caractérisés en ce que R2 est un groupe -NRaRb dans lequel R représente un groupe alkyle a b a en C1 à C6 et Rb représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1 à C3, ou bien NRaRb représente un groupe pyrrolidino, pipéridino, pipérazino ou morpholino dont chacun peut porter un ou plusieurs substituants en C1 ou C2. 8. Composés suivant l'une quelconque des revendications 3 à 7, caractérisés en ce que R1a est un groupe R aCO, dans lequel Ra représente un groupe propyle, pentyle, hexyle, heptyle, octyle, cyclohexyle, adamantyle, phényle, naphtyle ou benzyle et R2 représente un atome de chlore ou de brome ou un groupe (alkyle en C1 à C6)amino ou diméthylamino, ou bien NRaRb représente un groupe pipé- ridino. 9. La 7-(5'-0-benzoyl-f-D-ribofurannosyl- méthyl)-2-chloro-5-méthylimidazo[1,5-b]pyridazine ou ses équivalents physiologiques ou ses sels physiologique- ment acceptables. 10. La 7-(5'-C-ben7ovi-13-D-ribofurannosyl- méthyl)-5-méthyl-2-(méthylamino)imidazo[1,5-b]pyridazine; - la 2-chloro-5-méthyl-7-(5'-O-phénylacétyl- [-D-ribofurannosylméthyl)imidazo[1,5-b]pyridazine; la 2-chloro-7-(5'-O-hexanoyl-[-D-ribofuran- nosylméthyl)-5-méthylimidazo[1,5-b]pyridazine; la 7-(5'-0-butanoyl-(-D-ribofurannosylméthyl)- 2-chloro-5-méthylimidazo[1,5-b]pyridazine; la 2-chloro-7-[5'-0-(cyclohexanecarbonyl)- 3-D-ribofurannosylméthyl]-5-méthylimidazo[1,5-b]pyri- dazine; la 7-[5'-0-(1-adamantanecarbonyl)-B-D-ribo- furannosylméthyl]-2-chloro-5-méthylimidazo[1,5-b]pyri- dazine; la 2-chloro-7-[5'-0-(2-naphtoyl)-[-D-ribo- furannosylméthyl]-5-méthylimidazo[1,5-b]pyridazine; la 7-(5'-0-benzoyl-[-D-ribofurannosylméthyl)- 2-(diméthylamino)-5-méthylinidazo [1,5-bjpyridazine; la 7-(5'-0-benzoyl-3D-ribofurannosylméthyl)- -méthyl-2-(N-pentylamino)imidazo[l,5blpyridazine; la 7 -(5'-0-benzoyl-5-D-ribofurannosylméthyl)- 2-bromo-5-méthylimidazo[1,5-b]pyridazine; la 2-chloro-7-(5'-0-octanoyl-[-D-ribofuran- nosylméthyl)-5-méthylimidazo[1,5-b]pyridazine; la 2-(diméthylamino)-5-méthyl-7-(g-D-ribo- furannosylméthyl)imidazo[1,5-b]pyridazine; la 7-(5'-0-benzoyl--f-D-ribofurannosylméthyl)- -méthyl-2-pipéridino-imidazo[1,5-b]pyridazine; la 7-(2'-0-benzoyl-e-D-ribofurannosylméthyl)- 2-chloro-5-méthylimidazo[1,5-b]pyridazine; la 7-(3'-0-benzoyl---D-ribofurannosylméthyl)- 2-chloro-5-méthylimidazo[1,5-b]pyridazine; la 2-chloro-5-méthyl-7-(2'--0-octanoyl-5- D-ribofurannosylméthyl)imidazo[1,5-b]pyridazine; la 2-chloro-5-méthyl-7-(3'-0-octanoyl-5- D-ribofurannosylméthyl)imidazo[1,5-b]pyridazine; la 7-(2'-0-benzoyl-g-D-ribofurannosylméthyl)- -méthyl-2-pipéridino-imidazo[1,5-b]pyridazine; la 7-(3'-0-benzoyl-3-D-ribofurannosylméthyl)- -méthylpipéridino-imidazo[1,5-b]pyridazine; ou leurs équivalents physiologiques ou leurs sels physiologiquement acceptables suivant la revendi- cation 1. 11. Composés suivant l'une quelconque des revendications 1 à 3, caractérisés en ce que Ra et Rb ne s'associent pas pour former un noyau hétérocyclique conjointement avec l'atome d'azote auquel ils sont liés. 12. Composition pharmaceutique destinée au traitement curatif ou préventif d'infections à ARN- t573764 virus chez un être humain ou un animal, caractérisée en ce qu'elle comprend au moins un composé de formule (I) suivant l'une quelconque des revendications 1 à 11 ou un équivalent physiologique ou un sel physiologique- ment acceptable de ce composé en association avec un support ou excipient pharmaceutique adapté à l'usage en médecine humaine ou vétérinaire. 13. Composition suivant la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle est formulée pour l'admi- nistration orale ou parentérale. 14. Composition suivant la revendication 12, caractérisée en ce qu'elle est formulée pour l'admi- nistration par inhalation. 15. Composition suivant l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisée en ce qu'elle comprend un composé suivant la revendication 3. 16. Composition suivant l'une quelconque des revendications 12 à 14, caractérisée en ce qu'elle comprend de la 7-(5'-O-benzoyl-e-D-ribofurannosylméthyl)- 2-chloro-5-méthylimidazo[1,5-blpyridazine ou un équiva- lent physiologique ou un sel physiologiquement acceptable de ce composé. 17. Procédé de production d'un composé sui- vant la revendication 1, caractérisé en ce-qu'il consiste (A) à traiter des composés de formule géné- rale (II) CH3 N X X (II) CH2 R10 OR4 OR3 (dans laquelle R1, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1; et X représente un atome ou un groupe déplaçable autre que le groupe R2 dési- ré) avec un réactif servant à introduire le groupe R2 désiré; ou bien (B) à cycliser un composé de formule géné- rale CH3 H I N R2 12a C0 ==(III) R{O ' H2 RO OR OR (dans laquelle R, R et R sont des groupes protecteurs et R2a a la définition donnée pour R2 ou re- présente un groupe hydroxy); ou bien (C) à faire réagir un composé de formule générale ilO (IV) RIO ORq R40 OR3 (dans laquelle R1, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1 et Z représente un groupe hydroxyle; un atome ou groupe aisément déplaçable; ou bien le groupe CH2Z1 dans lequel Z1 représente un groupe hydroxy ou un atome ou groupe aisément déplaçable), avec un composé de formule générale v) -" N N - X (V R2. dans laquelle R2 est tel que défini dans la revendication 1 et Y représente: (i) un groupe carbanionique de formule -CHY1 (dans laquelle Y1 est un atome d'hydrogène ou un groupe capable de stabiliser le carbanion) ou un ylide, lorsque Z dans le composé (IV) est un groupe hydroxy ou un atome ou groupe aisément déplaçable; ou (ii) une charge négative lorsque Z dans le composé (IV) est le groupe -CH2Z; ou bien (D) à acyler un composé de formule générale H3 R2 Nw N CH2 (VII) RO52 R4o OR3 (dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis dans la revendication 1, l'un au moins de R1, R3 et R4 étant un atome d'hydrogène) avec un agent acylant approprié; l'un quelconque desdits procédés étant suivi, lorsque cela est nécessaire, de l'élimination de tous groupes protecteurs dont la présence n'est pas désirée dans le produit final; ou bien (E) à éliminer la protection d'un composé de formule générale - CH3 N. R2 CH RlO t H (IX) R1_0_ OR4 OR3 (dans laquelle R1, R2, R3 et R4 sont tels que définis ci-dessus, l'un au moins de R1, R3 et R4 repré- sentant un groupe protecteur autre qu'un groupe dont la présence est désirée - dans le produit final); ou bien (F) à alkyler un composé de formule générale (IX) ci-dessus dans laquelle R2 est un groupe amino ou alkylamino, pour obtenir un composé de formule générale (I) dans laquelle R2 est un groupe alkylamino ou dialkyl- amino; l'un quelconque desdits procédés (A) à (F) étant suivi, le cas échéant, de la transformation du produit en un sel d'addition d'acide et/ou en son équi- valent physiologique, et/ou, le cas échéant, de la sépara- tion de son anomère désiré. 18. Des composés de formule générale (II) tels que définis dans la revendication 17, dans laquelle X est un groupe hydroxy ou acyloxy; ou des composés de formule générale (III) tels que définis dans la reven- dication 17.