FR 2585019 A1 19870123 FR 8610295 A 19860715 L'invention concerne des dérivés de distamycine, un procédé pour leur fabrication et des compositions pharmaceu- tiques les contenant. La distamycine A est un composé bien connu répondant à la formule suivante - NH % fll CH3 0 NH z*-l NH-CH2-CH2-C,.N La bibliographie concernant la distamycine A comprend par exemple Nature 203, page 1064 (1964). L'invention propose des dérivés de distamycine A de formule générale (I) suivante H H H - ' 2 ';-..,l C H 2 R1 N C-N / 2NH 2 " R1 0 R ô CH2 C NH (I) dans laquelLe R est a) -NHR3, o R3 est a') -CON(NO)R4, dans lequel R4 est un alkyle en C1-C4, subs- titué ou non par un halogène; ou b') -CO(CH2)m-R5, o R5 est un halogène ou un reste oxiran- nyle, méthyloxirannyle, aziridinyle, cyclopropyle ou un reste de cétone ou lactone a43-insaturée alicyclique, et m est égal à zéro ou un entier de 1 à 4; ou / R6 b) -N R, dans lequel ou bien R6 et R7 sont Les mêmes R7 HOCR R_- et sont chacun un reste oxirannylméthyle, aziridinyl- méthyl ou aLkyle en C2-C4 substitué en 2 par un halogène ou par un groupe -OS02R8, dans lequel R8 est un aLkyle en C1-C4ou phényle, ou bien l'un des restes R6 et R est l'hydrogène et l'autre est comme défini ci-dessus; et chaque groupe R1 est indépendamment l'hydrogène ou un alkyle en C1-C4. L'invention comprend également les sels acceptables en pharmacie des composés de formule (1) ainsi que tous Les isomères possibles couverts par la formule (I), tant séparément qu'en mé- lange. Lorsque R4 est alkyle en C1-C4 non substitué, on préfère les groupes méthyle et éthyle, en particulier méthyle. Lorsque R4 est alkyle en C1-C4 substitué par un halogène, l'halo- gène est de préférence le chlore ou le brome; dans ce cas, les restes R4 préférés sont chloroéthyle et fluoroéthyle. Lorsque R5 est un halogène, c'est de préférence le chlore ou le brome. Lorsque R5 est méthyloxirannyle, il peut être soit 2- méthyloxirannyle ( de préférence 3-méthyloxirannyle. Lorsque R estun reste cétone ou lactone a,o-insaturée - aLicyclique, c'est de préférence un groupe ou bien, respec- tivement, un groupe -. Les restes R5 préférés sont oxirannyle () ; 1aziridinyle () ; cyclopropyle (--- Les valeurs préférées de m sont zéro, I ou 2. Un groupe aLkyle en C2-C4 substitué en 2 par un halo- gène représenté par R6 ou R7 est de préférence 2-chloroéthyle. Un groupe alkyle en C2-C4 substitué en 2 par un groupe - -02R8, représenté par R6 ou R7, est de préférence un groupe -r"N-CH2-OS02R8, dans lequel R8 est alkyle en C1-C4, de préférence méthyle. De préférence, chaque groupe R1 est indépendamment alkyle en C1-C4,en particulier méthyle et mieux encore tous Les groupes R1 sont des groupes méthyles. Comme on l'a déjà dit, l'invention comprend égale- ment les sels acceptables en pharmacie des composés de formule (I). Les sels comprennent les sels d'acides acceptables en pharmacie, aussi bien d'acides inorganiques tels que,par exemple,les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitrique et sulfurique, que d'acides organiques tels que, par exemple,acides citrique, tartrique, maléique, fumarique, méthanesulfonique et éthanesulfonique. Une classe préférée des composés de l'invention est représentée par les composés de formule (I), dans laquelle R est -NHR3, dans lequel R3 est a') -CON(NO)R4 dans lequel R4 est un alkyle en C1-C4 substitué par un halogène ou b') -CO(CH2)m-Rs, dans lequel R5 est un halogène ou un groupe oxirannyle, 1-aziridinyle, cyclopropyleouun reste de lactone o,0- insaturée alicyclique, et m est égal à zéro, 1 ou 2; chaque groupe R1 est indépendamment un alkyle en C1-C4, et leurs sels d'acides acceptables en pharmacie, en particulier l'acide chlorhydrique. Dans la classe préférée ci-dessus, un groupe alkyle en C1-C4 représenté par R4 est de préférence méthyle ou éthyle; un atome d'halogène estde préférence lechlore; un reste de lactone a,o- insaturée alicyclique est de préférence un groupe -O 0; un groupe alkyle en C1-C4 représenté par R1 est de préférence méthyle. Un groupe de composés particulièrement appréciés dans la classe préférée ci-dessus sont les composés de formule (I) dans laquelle R est -NHR3 dans lequel R3 est a') un groupe -CON(NO)R4, dans lequel R4 est -CH2-CH2-Cl, ou b') un groupe -CO(CH2)m-Rs, dans lequel ou bien m est égal à 1 ou 2 et R5 est Le chlore, ou bien m est égal à 0 et R5 est un groupe oxirannyle, 1-aziridinyle ou cyclopropyle, ou bien m est égal à 2 et R5 est - O 0 chaque groupe R1 est un groupe méthyle, et Leurs sels avec des acides acceptables en pharmacie, en particu- lier l'acide chlorhydrique. Une autre classe de composés préférés de l'invention sont des composés de formuLe (I), dans laquelle /R6 R est -N, dans lequel R6 et R7 sont les mêmes et sont chacun R7 oxirannylméthyle, 1-aziridinylméthyle, ou un groupe alkyle en C1-C4 substitué en 2 par un haLogène ou par un groupe -0S02R8, dans Lequel R8 est un alkyle en C1-C4; chaque groupe R1 est indépendamment un alkyle en C1-C4, et leurs sels avec des acides acceptabLes en pharmacie, en particu- lier avec l'acide chlorhydrique. Dans la classe préférée ci-dessus, un groupe alkyle en C2-C4 représenté par R6 ou R7 est de préférence éthyle; un halo- gène est de préférence le chlore; lorsque R6 et R7 sont des groupes alkyles en C2-C4 substitués en 2 par un halogène, ils sont de pré- férence 2-chloroéthyle; lorsque R6 et R7 sont des groupes alkyles en C2C4 substitués en 2 par un groupe -OS02R8 dans lequel R8 est alkyle en C1C4, ils sont de préférence méthanesulfonyloxyéthyle; un groupe alkyle en C1-C4 représenté par R1 est de préférence mé- thyle. Un groupe de composés particulièrement appréciés dans la classe préférée ci-dessus sont les composés de formule (I) dans laquelle "R6 R est -N, dans lequel R6 et R7 sont tous deux oxirannylméthyle, R7 1aziridinylméthyle, 2-chloroéthyle ou méthanesulfonyloxyéthyle; chaque groupe R1 est méthyle, et Leurs sels avec des acides acceptables en pharmacie, en parti- culier avec l'acide chlorhydrique. Des exemples spécifiques de composés préférés de l'invention, spécialement sous la forme des sels avec l'acide chlorhydrique, sont les suivants: N-déformyl-N-EN'-(2-chloroéthyl)-N'-nitrosocarbamoyl]- distamycine A; N-déformyl-N-EN'-méthyl-N'-nitrosocarbamoyl]-distamycine A; N-déformyl-N-(oxirannecarbonyl)distamycine A; N-déformyl-N(cyclopropylcarbonyl)distamycine A; N-déformyl-N-(3méthyloxyirannecarbonyl)distamycine A; N-déformyl-N-(2chloroéthylcarbonyl)distamycine A; N-déformyl-N-[1-(aziridine)carbonyl] distamycine A; N-déformyl-N-EN,N-bis(2-chloroéthyl)]distamycine A. Les composés selon l'invention peuvent être préparés par un procédé comprenant: A) la réaction d'un composé de formule (II) H2N H N H R1 ' (II) N H R N \CH /CH2\" N2 I, 2 R1 0 NH dans laquelle R1 est comme défini ci-dessus, avec un composé de for- mule (III) o Z-C-N(NO)-R4 (III) dans laquelle R4 est comme défini ci-dessus, et Z est un groupe dépla- çable, en obtenant ainsi un composé de formule (I) dans laquelle R est NHR3 et R3 est -CON(NO)R4, dans lequel R4 est comme défini ci-dessus; ou bien B) la réaction d'un composé de formule (II) dans laquelle R1 est comme défini ci-dessus avec un composé de formule (IV) Z'-CO-(CH2)m-R5 (IV) dans laquelle R5 et m sont comme définis ci-dessus; et Z' est un groupe déplaçable, en obtenant ainsi un composé de formule (I), dans laquelle R est NHR3 et R3 est -CO(CH2)m-R5, dans lequel m et R5 sont comme définis ci-dessus; ou bien C) la réaction d'un composé de formule (II), dans laquelle R1 est comme défini ci-dessus avec un composé de formule (V) X-CH-CH \/ 2 dans laquelle X peut être l'hydrogène, alkyle en C1-C2 ou halo- génométhyle, pour donner un composé de formule (VI) Xy O N H O1H C (VI) N R O RC '"-- H \*NH Ri 1. R1 dans laquelle R1 est comme défini ci-dessus et chaque X a la signi- fication correspondant à la signification de X dans le composé (V), et la transformation d'un composé de formule (VI) en un composé R /R6 de formule (I), dans laquelle R est -N R, dans lequel R6 et R7 R7 sont comme définis ci-dessus, et si on le désire la conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule CI), et/ou si on le désire, la salification d'un composé de formule (I) ou l'obtention d'un composé libre à partir d'un set et/ou si on le désire, la séparation d'un mélange d'isomères de formule (I) en les isomères isolés. Dans les composés de formule (III), le groupe éLimi- nable Z peut être par exemple un groupe azido ou un groupe trichLoro- phénoxy ou succinimido-N-oxy. La réaction entre un composé de formule (II) et un com- posé de formule (III) est de préférence mise en oeuvre en pré- sence d'un solvant et en utilisant de préférence un excès du com- posé (III), par exemple d'environ 1,1 à environ 2 moles du com- posé (III) pour 1 mole du composé (II). Le soLvant est de préfé- rence un solvant organique inerte choisi,par exempleparmi les dialkylsulfoxydes, par exemple le diméthylsulfoxyde, les dialkyl- amides d'acides aliphatiques, par exempLe diméthylformamide ou diméthylacétamide, le triamide d'acide phosphorique ou l'hexa- méthylphosphoramide ou,par exemple, le dioxanne ou le diméthoxy- éthane. Le diméthylformamide (DMF) est un solvant particulièrement apprécié. La température de réaction peut être comprise entre envi- ron -10 et environ 25 C, bien que 0 C soit une température parti- culièrement appréciée. La durée nécessaire pour la réaction peut varier dans la gamme d'environ 0,5 à environ 6 heures. Le groupe déplaçable Z' dans le composé de formule (IV) peut être,par exemple,un atome d'halogène, par exemple le chtore ou le brome, ou un groupe imidazolyle ou phénoxy. La réaction entre un composé de formule (II) et un composé de formule (IV) est de préférence mise en oeuvre en pré- sence d'un solvant et en utilisant de préférence un excès du com- posé de formule (IV), par exemple d'environ 1,1 à environ 2 moles du composé (IV) pour 1 mole du composé (II). Le solvant est de préférence un solvant organique inerte choisi parmi les dialkylsulfoxydes, par exemple le diméthylsulfoxyde, les dialkylamides d'acides aliphatiques, par exemple le diméthyl- formamide, les amines hétérocycliques comme la pyridine, les alcools aliphatiques et également l'eau. Un solvant particulièrement apprécié est le DMF. La température de réaction peut être comprise entre environ -50 et environ 50 C. La durée nécessaire pour la réaction peut varier approximativement dans la gamme de 0,5 à 24 heures. Lorsque, dans le composé de formule (V), le reste X est halogénométhyle, il est de préférence chlorométhyle ou bromo- méthyle. La réaction entre un composé de formule (II) et un composé de formule CV) est de préférence mise en oeuvre en présence d'un solvant et en utilisant de préférence un excès du composé de formule (V), par exemple d'environ 25 à environ 50 moles du com- posé (V) pour 1 mole du composé (II). Le solvant peut être par exemple l'eau, un alcool aliphatique, par exempte, méthanol ou éthanol, un acide carboxy- lique aliphatique tel qu epar exemple, L'acide acétique, un dialkyl- amide d'acide aliphatique, par exempte Le diméthyLformamideou un dialkylsulfoxyde, par exemple le diméthylsulfoxyde, le dioxanne ou le diméthoxyéthane. Le méthanol est un solvant particulièrement apprécié. La température de réaction peut varier d'environ -20 à environ 25 C. La durée nécessaire pour la réaction peut varier dans la gamme d'environ 2 à environ 48 heures. La transformation d'un composé de formule (VI) en un /R6 composé de formule (I) dans laquelle R est un groupe -N, dans 7R7 lequel R6 et R7 sont comme définis précédemment, peut être mise en oeuvre par des réactions couramment utilisées en chimie orga- nique. Ainsi,par exemple, on peut faire réagir un composé de formule (VI) dans laquelle chaque groupe X est l'hydrogène ou un alkyle en C1-C2 avec un agent halogénant tel que,par exempleun halogène, par exemple, chlore ou brome, ou un halogénure de thio- nyle, par exemple le chlorure de thionyle, pour donner un composé /R6 de formule (I) dans laquelle R est un groupe -N R7, dans lequel R6 et R7 sont chacun un alkyle en C2-C4 substitu en 2 par un halogène, par exemple le chlore ou le brome. De manière semblable, on peut faire réagir un composé de formule (VI), dans laquelle X est l'hydrogène ou alkyle en C1- C2, avec un acide sulfonique de formule R8SO3H, dans laquelle R8 est comme défini ci-dessus, ou, mieux encore, avec un de ses dérivés réactifs tels que par exemple l'halogénure de sulfonyle correspondant, par exemple le chlorure ou L'anhydride, pour donner un composé de formule (I) dans laquelle /R6 R est un groupe -N R, dans lequel R6 et R7 sont chacun alkyle R7 en C2-C4 substitué en 2 par un groupe -0-S02R8, dans lequel R8 est comme défini ci-dessus. D'autre part, on peut faire réagir un composé de for- mule (VI), dans laqueLLe chaque groupe X est un halogénométhyle, par exemple chlorométhyle ou bromométhyle, avec une base pour donner R6 un composé de formule (I), dans laquelle R est un groupe -NR7 R7 dans lequel R6 et R7 sont chacun oxirannylméthyle. La base peut être soit une base inorganique, par exemple un hydroxyde de métal alcalin, par exemple de sodium ou de potassium, ou un hydroxyde de métal alcalino-terreux, par exemple de calcium ou de magnésium, soit une base organique, par exemple une amine aliphatique, par exemple la triéthylamine,ou une amine hétérocyclique, par exemple pyridine, pipéridine, morpholine ou méthylmorpholine. D'autres composés de formule (I), dans laquelle R est /R6 un groupe -N, peuvent être préparés à partir d'un composé de R7 formule (VI) par des réactions bien connues en chimie organique et en suivant des techniques bien connues. Egalement, la conversion facultative d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I), la salification d'un composé de formule et la préparation d'un composé libre à partir d'un sel, peuvent être mises en oeuvre selon des techniques connues. On peut également utiliser des techniques classiques telles que,par exemple,cristallisation fractionnée et chromato- graphie, pour la séparation facultative d'un mélange d'isomères de formule (I) en les isomères isolés. On peut préparer le composé de formule (II) en suivant des techniques connues, par exemple des techniques analogues à celles décrites pour préparer des dérivés de distamycine dans Gazz. Chim. ItaL. 97, page 1110 (1967). Les composés de formule III sont des composés connus et peuvent être préparéspar exempleseLon J. Med. Chem. (1982), , pages 178-182. Les composés de formules (IV) et (V) sont des composés connus également ou peuvent être préparés par des techniques connues à partir de composés connus. En particulier, par exemple, ou bien les composés de formule (IV) sont des produits du commerceou bien ils peuvent être préparés par activation des composés carboxy appa- rentés de manière classique. Les composés de formule (V) sont des produits du com- merce. Les composés de formule (I) selon l'invention peuvent être intéressants comme agents antiviraux et antinéopLastiques. Ils présentent par exemple une efficacité remarquable dans l'interférence avec l'activité reproductrice des virus patho- gènes et protègent les cellules tissulaires contre les infections virales. Par exemple, ils présentent une activité contre les virus à ADN tels que par exemple les virus d'herpès, par exempte les virus d'herpès simplex et d'herpès zoster, et les adéno-virus et contre les rétro-virus tels que par exemples les virus à sarcome, par exemple le virus du sarcome murin, et les virus de leucémie, par exemple le virus de La Leucémie de Friend. Ainsi, par exemple, on a essayé de la manière suivante le virus d'herpès, le virus Coxsackie et le virus syncytial respiratoire dans un milieu liquide. On a distribué des dilutions 2 x en série des composés de 200 à 1,5 pg/ml en double à 0,1 ml/godet dans des microplaques à 96 godets pour cultures de tissus. On a immédiatement ajouté 0,1 ml/godet dessuspensions cellulaires (2.105 cellules/ml),non infectées pour le contrôle de cytotoxicité ou infectées avec environ 5.10 -3 TCID50 de virus/ cellule. Après incubation pendant 3-5 jours à 37 C dans une atmos- phère à 5 % de C02, on évalue les cultures de cellules par obser- vation microscopique et on détermine la dose maximale tolérée (DMxT) ainsi que la concentration minimale inhibitrice (CMI). La DMxT est la concentration maximale du composé qui permet une croissance de monocouches de densité et de morphologie semblables aux témoins. La CMI est la concentration minimale qui détermine une réduction de l'effet cytopathique par rapport aux témoins infectés. Les composés sont considérés comme actifs lorsque leur indice d'activité calcuté par le rapport DMxT/CMI est > 2. Les composés de formule (I) de l'invention présentent également des propriétés cytostatiques vis-à-vis des cellules tu- morales, de sorte qu'ils peuvent être intéressantspar exemplepour inhiber la croissance de diverses tumeurs telles quepar exemple, les carcinomes, par exemplecarcinome mammaire, carcinome du poumon, carcinome de la vessie, carcinome du côlon, tumeur de l'ovaire et de l'endomètre. D'autres néoplasies dans lesquelles les composés de l'invention peuvent trouver des applications sont,par exemple, les sarcomes, par exemple sarcomes des tissus mous et des os, et les malignités hématologiques telles quepar exemple, les leucémies. Les composés de l'invention peuvent être administrés par les voies habituelles, par exemple par voie parentérale, par exemple par injection ou infusion intraveineuse, par voie intra- musculaire, par voie sous-cutanée, ou par voie locale ou orale. La dose dépend de l'âge, du poids et de l'état du patient et de la voie d'administration. Par exemple, une dose convenable pour l'administra- tion à l'homme adulte peut varier d'environ 0,1 à environ 100 mg par dose, 1 à 4 fois par jour. Les compositions pharmaceutiques de l'invention con- tiennent un composé de formule (I) comme substance active, en association avec un ou plusieurs excipients acceptables en phar- macie. Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont ordinairement préparées en suivant des techniques classiques et sont administrées sous une forme convenable en pharmacie. Par exemple, les solutions pour injection ou infusion intraveineuse peuvent contenir comme véhicule,par exemple, de l'eau stérile ou,de préférence,elles peuvent être sous la forme de solu- tions aqueuses salines isotoniques stériles. Les suspensions ou solutions pour injections intra- musculaires peuvent contenir, avec le composé actif, un véhicule acceptable en pharmacie, par exemple, eau stérile, huile d'olive, oléate d'éthyle, glycols,par exemple, propylèneglycol, et si on le désire, une quantité convenable de chlorhydrate de lidocaine. Dans les formes pour l'application locale, par exemple crèmes, lotions ou pâtes pour l'utilisation dans le traitement dermatologique, l'ingrédient actif peut être mélangé avec des exci- pients oléagineux ou émulsifiants classiques. Les formes solides pour voie orale, par exemple com- primés et capsules, peuvent contenir, avec le composé actif, des diluants, par exemple lactose, desxtrose, saccharose, cellulose, amidon de mais et amidon de pomme de terre; des lubrifiants, par exemple, silice, talc, acide stéarique, stéarate de magnésium ou calcium et/ou polyéthylèneglycols; des agents liants, par exemple amidons, gommes arabiques, gélatine, méthylcellulose, carboxy- méthylcellulose, polyvinylpyrrolidone; des agents désagrégeants, par exemple, un amidork acide alginique, alginates, amidon glyco- late de sodium; des mélanges effervescents; des colorants, des édulcorants; des agents mouillants, par exemple lécithine, poly- sorbates, Laurylsulfates; et, en général, des substances non toxiques et inactives du point de vue pharmacologique utilisées dans les formulations pharmaceutiques. Ces préparations pharma- ceutiques peuvent être fabriquées de manière connue, par exemple par des procédés de mélange, granulation, pastillage, dragéifica- tion ou laquage. En outre, selon l'invention, on propose un procédé de traitement d'infections virales et de tumeurs chez un patient qui en a besoin, comprenant l'administration audit papient d'une composition de l'invention. Les abréviations DMSO, THF et DMF désignent le diméthylsulfoxyde, le tétrahydrofuranne et le diméthylformamide, respectivement. Les exemples suivants illustrent l'invention sans toutefois en limiter la portée. Exemple 1 A une solution agitée de 2 g de dichlorhydrate de N-déformyl-distamine A dans 100 ml de méthanol, refroidie à -10 C, on ajoute 20 ml d'oxyde d'éthylène froid. On bouche hermétiquement le ballon de réaction et on le laisse atteindre la température ambiante pendant une nuit. On élimine sous pression réduite le méthanol et l'excès d'oxyde d'éthylène. On chromatographie le résidu sur gel de silice, lavé à l'acide chlorhydrique, en utilisant un mélange chloroforme-mé- thanol 70:30 comme éluant, pour donner 1,32 g de chlorhydrate de Ndéformyl-N-[N,N-bis-(2-hydroxyéthyl)Jdistamycine A; Spectre UV,> max (EtOH 95 %) (E): 244 (24140); 306 (27142) nm; Spectre de masse, m/e (f.d.) : 542 M +1, 524 M±NH3; / NH 471 M +1-CH2-CH2-C NH Spectre de RMN (DMSO-d6), ô: 2,63 (2H, t); 3,00-3,30 (4H, m); 3,3-3,7 (6H, m); 4,6 (2H, t); 6,25-7,25 (6H, m); 7,20 (1H, t); 7,62 (2H, s); 7,95 (2H, s); 9,62 (1H, s); 9,86 (1H, s). Exemole 2 On traite une solution de 680 mg de N-déformyl-N-[N,N- * bis(2-hydroxyéthyl)]distamycine A dans 7 ml de pyridine, refroidie à 05 C, par 0,21 ml de chlorure de méthanesulfonyle dans 2 ml de pyridine pendant 1 heure. Après addition de 7 ml de méthanol, on chauffe le mélange de réaction jusqu'à la température ambiante. On élimine les solvants sous vide et on chromatographie le résidu sur gel de silice avec le mélange chloroforme-méthanol :25 comme éluant pour donner 310 mg de chlorhydrate de N-dé- formyl-N,N-bis(2-chloroéthyl)-distamycine A. Spectre UV >max (EtOH 95 %) (E): 245 (21139),309 (21273) nm. Spectre de masse m/e (f.d.): 578 M ++1, 559 M±NH4+, 505 M±CHCl, 452 M +1-2(CH2CH2CL) PM base libre = 577 Spectre de RMN (DMSO-d6): 6: 2,64 (2H, t); 3,2-3,8 (10H, m); 6,40-7,25 (6H, m); 8,20 (H, t); 8,62 (2H, s); 8,90 (2H, s); 9,78 (2H, s); 9,88 (H, s). ExemDle 3 A une solution glacée de 0,132 g de chtorhydrate de N-déformyl-distamycine A dans 2 mL de DMF et 78 mg de N-méthyL-N- nitrosocarbamate de 2,4,5-trichlorophényle [préparé selon J. Med. Chem. 25, page 178 (1982)], on ajoute goutte à goutte une solution de 0,041 ml de diisopropyléthylamine dans 2 ml de DMF. On agite la solution résultante pendant 40 minutes à 0 C. On concentre le mélange de réaction sous vide et on purifie le résidu par chromatographie sur colonne pour donner 62 mg de chlorhydrate de N-déformyl-N-EN'-méthyL-N'-nitrosocar- bamoyL]-distamycine A. Spectre UV (EtOH 95 %) "max 239 21 611 306-8 28 207 Spectre IRKBr:)cm-1 3500-2800; 2500-2200; 1460; 970; 660. Spectre de RMN DMSO-d6: 6 2,63 (2H, m); 3,17 (3H, s); 3,48 (2H, m); 3,81 (3H, s); 3,84 (3H, s); 3,87 (3H, s); 6,90- 7,27 (6H, m); 8,17 (1H, tl); 8,62 (2H, tL); 8,98 (2H, l); 9,86 (1H, sI); 9,93 (1H, sI); 10,66 (1H, sI). On obtient par un mode opératoire analogue le chlorhy- drate de N-déformyL-N-EN'-(2-chLoroéthyL)-N'-nitrocarbamoyL]-dis- tamycine A. Spectre de RMN (DMSO-d6): 6 2,61 (2H, t); 3,50 (2H, td); 3,65 (2H, t); 3,81 (3H, s); 3,86 (3H, s); 3,89 (3H, s); 4,19 (2H, t); 6,90-7, 25 (6H, m); 8,18 (1H, t); 8,56 (2H, s); 8,94 (2H, s); 9,88 (1H, s); 9,93 (1H, s); 10,93 (1H, s); Spectre UV (EtOH 95 %): >max 240 = 30286 Xmax 310 S 42783 Exemole 4 A une solution de 153 mg d'acide (2R,3R)-3-méthyloxi- ranne-1-carboxyLique dans 4 mL de THF refroidie à -200C, on ajoute 0,165 mL de N-méthylmorpholine et ensuite 0,184 ml de chlorure de pivaloyle. On agite la suspension résultante à -20 C pendant 20 mi- nutes, puis on ajoute le tout à une solution refroidie de 500 mg de N-déformyl-distamycine A dans 10 mL de DMF et 80 mg de NaHCO3. On agite le méLange pendant 30 minutes à OOC,et ensuite pendant 4 heures à température ambiante. On évapore les solvants sous vide à siccité et on chromatographie le résidu sur SiO2 (éluant: CHC 3- CH30H 80:20) pour donner 280 mg de chlorhydrate de N-déformyl-N- [3-méthyl-(2R,3R)oxiranne-1-carbonyL]-distamycine A. Spectre de RMN (DMSOd6): 6 1,26 (3H, d); 3,3 (1H, m); 3,60 (1H, d) [J4,7 Hz(cis)]. Par un mode opératoire analogue, on obtient les com- posés suivants: Chlorhydrate de N-déformyl-N-(2-chloroéthyLcarbonyl) distamycine A, F. 160 C (décomposition). Spectre de RMN (DMSO-d6): 6 2,67 (2H, tL); 2,75 (2H, t); 3,52 (2H, m); 3, 81 (3H, s); 3,84 (6H, s); 3,87 (2H, t); 6,85-7,30 (6H, m); 8,22 (1H, tl); 8,74 (2H, l); 9,04 (2H, L); 9,90 (2H, sd); 10,08 (1H, sl); Spectre UV (EtOH 95 %): Xmax 241 ú= 26 283 Xmax 307 ú= 33 420 Chlorhydrate de Ndéformyl-N-(3-méthyloxirannecarbonyL)distamycine A. Spectre de RMN (DMSOd6): 6 1,26 (3H, d); 3,3 (1H, m); 3,60 (1H, d) EJ4,7 Hz(cis)]; Chlorhydrate de N-déformyl-N-(cyclopropylcarbonyL)distamycine A, Spectre de RMN (DMSO-d6): 6 0,75 (4H, m); 1,76 (1H, m); 2,65 (2H, t); 3,52 (2H, m) ; 3,83 (9H, s); 6,8-7,3 (6H, m); 8,21 (1H, tl); 8,69 (2H, ti); 9,00 (2H, L); 9,88 (2H, sL); 10,09 (1H, s); Spectre UV (EtOH 95 %): \max 241 = 28 471 îmax 309 ú = 33 125 Chlorhydrate de N-déformyl-N-[1-(aziridine) carbonyL]distamycine A. Spectre de RMN (DMSO-d6): 6 2,08 (4H, s); 2,65 (2H, t); 3,52 (2H, m); 3,70-3,90 (9H, m); 6,80-7,25 (6H, m); 8,24 (2H, t); 8,95 (4H, sl); 9,70 (1H, s); 9,90 (2H, s); Spectre UV (EtOH 95 %): ?max 242 i= 27 757; Xmax 308 = 33 287; Chlorhydrate de N-déformyl-N(bromométhylcarbonyl)distamycine A. Spectre de RMN (DMSO-d6): ô 2,63 (2H, tl); 3,51 (2H, td); 3,81 (3H, s); 3,84 (6H, s); 4,20 (2H, s); 6,9-7,35 (6H, m); 8,12 (1H, t); 8,53 (2H, l); 8,94 (2H, l); 9,87 (1H, s); 9,90 (1H, s); 10,28 (1H, s); Chlorhydrate de N-déformyl-N-(chlorométhylcarbonyl) distamycine A Spectre de RMN (DMSO-d6) ô: 2,66 (2H, tl); 3,6 (2H, m); 3,81 (9H, s); 4,01 (1H, s); 4,22 (1H, s); 6,9-7,3 (6H, m); 8,26 (2H, tl); 9, 05 (4H, tl); 9,90 (1H, sl); 9,97 (1H, sl); 10,54 (1H, sl); Chlorhydrate de N-déformyl-N-(oxirannecarbonyl)distamycine A. Spectre de RMN (DMSO-d6) 6: 2,64 (2H, m); 2,89 (2H, m); 3,50 (2H, m); 3,55 (1H, dd); 3,81 (3H, s); 3,84 (6H, s); 6,9-7,3 (6H, m); 8,22 (1H, tl); 8,4-9,4 (4H, l); 9,9 (3H, l). Exemple 5 On peut fabriquer de la manière suivante des comprimés de 0,250 g contenant 50 mg de la substance active: Composition (pour 10 000 comprimés) Chlorhydrate de N-déformyl-N,N-bis- (2-chloroéthyl)-distamycine A 500 g Lactose I 400 g Amidon de mais 500 g Talc en poudre 80 g Stéarate de magnésium 20 g On méLange le chlorhydrate de N-déformyl-N,N-bis(2- chloroéthyl)-distamycine A, le lactose et la moitié de l'amidon de mais; on fait ensuite passer à force le méLange à travers un tamis de 0,5 mm d'ouverture de mailles. On met en suspension 10 g de l'amidon de mais dans 90 mL d'eau tiède et on utiLise La pâte résultante pour granuLer la poudre. On sèche Le granulat, on le broie sur un tamis de 1,4 mm d'ouverture de mailLes, puis on ajoute le reste de l'amidon, le talc et le stéarate de magnésium, on mé- lange soigneusement et on transforme en comprimés. ExempLe 6 On peut fabriquer de la manière suivante des capsules de 0,200 g contenant 20 mg de la substance active Composition pour 500 capsules Chlorhydrate de N-déformyL-N-EN'-méthyl-N'- nitrosocarbamoyl]-distamycine A 10 g Lactose 80 g Amidon de mais 5 g Stéarate de magnésium 5 g Cette formulation peut être encapsulée dans des capsules de gélatine dure en deux parties et dosées à 0,200 g par capsule. Exemple 7 Iniection intramusculaire à 25 ma/ml On peut fabriquer une composition pharmaceutique in- jectable en dissolvant 25 g de chlorhydrate de N-déformyl-N-(3- méthyl-oxirannecarbonyl)-distamycine A dans 1000 ml d'eau pour injections et en soudant des ampoules de 1-5 ml. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illus- tration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifica- tions et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de l'invention. R EV E N D I C ATION S 1. Composé de formule (I) R H N , t N O C - -2 NH2 R1 1 O C-N-CH2-CH -C / R 1 20 1 0 (I) NH dans laquelle R est a) -NHR3, o R3 est a') -CON(NO)R4, dans lequel R4 est un aLkyte en C1-C4 subs- titué ou non par un halogène; ou b') -CO(CH2)m-R5, o R5 est un haLogène ou un reste oxiran- nyle, méthyLoxirannyLe, aziridinyle, cyclopropyle ou un reste de cétone ou Lactone c,5-insaturée alicyclique, et m est égal à zéro ou un entier de 1 à 4; ou /R6 b) -N dans lequel ou bien R6 et R7 sont Les mêmes R7 et sont chacun un reste oxirannylméthyle, aziridinyL- méthyle ou alkyle en C2-C4 substitué en 2 par un halo- gène ou par un groupe -0S02R8, dans Lequel R8 est un alkyle en C1-C4 ou phényle, ou bien L'un des restes R6 et R7 est l'hydrogène et L'autre est comme défini ci- dessus; et chaque groupe R1 est indépendamment l'hydrogène ou un alkyle en C1-C4, et Leurs sels acceptables en pharmacie. 2. Composé de formule (I), selon la revendication 1, dans Lequel R est NHR3, dans lequet R3 est a') -CON(NO)R4 dans lequel R4 est un alkyLe en C1-C4 substitué par un halogène ou b') -CO(CH2)m-R5 dans lequel R5 est un halogène ou un groupe oxiran- nyle, 1-aziridinyle, cyclopropyle ou un reste de lactone c,A- insaturée aticyclique, et m est égal à zéro, 1 ou 2; chaque groupe R1 est indépendamment un alkyle en C1-C4, et leurs sels acceptables en pharmacie. 3. Composé de formule (I) selon la revendication 1, dans lequel R/Is R6 R est -N dans lequel R6 et R7 sont les mêmes et sont chacun oxirannylméthyle, 1-aziridinylméthyle, ou un groupe alkyle en C1-C4 substitué en 2 par un halogène ou par un groupe -OSO 2R8 dans lequeL R8 est un alkyle en C1-C4; chaque groupe R1 est indépendamment un alkyle en C1-C4, et leurs sels acceptables en pharmacie. 4. Composé de formule (I) selon la revendication 1, choisi parmi les composé suivant: N-déformyl-N-[N'-(2-chloroéthyl)-N'-nitrosocarbamoyl]distamycine A; N-déformyl-N-[N'-méthyl-N'-nitrosocarbamoyl]-distamycine A; N-déformyl-N-(oxirannecarbonyl)distamycine A; N-déformyl-N(cyclopropylcarbonyl)distamycine A; N-déformyl-N-(3méthyloxirannecarbonyl)distamycine A; N-déformyl-N-(2-chloroéthylcarbonyl) distamycine A; N-déformyl-N-[1-(aziridine)carbonyL]distamycine A; Ndéformyl-N-EN,N-bis(2-chloroéthyl)]distamycine A. 5. Sel d'acide chlorhydrique d'un composé de formule (I) selon la revendication 4. 6. Procédé pour la fabrication d'un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou ses sels acceptables en pharmacie, le procédé comprenant: A) la réaction d'un composé de formule (II) H2N H N I H R1' lo II V se, 1 N g\ H2C 2-CH2 R1 dans Laquelle R1 est comme défini à la revendication 1, avec un composé de formule (III) o I Z-C-N(NO)-R4 (III) dans laquelle R4 est comme défini à la revendication 1, et Z est un groupe éliminable, en obtenant ainsi un composé de formule (I) dans laquelle R est -NHR3 et R3 est -CON(NO)R4, dans lequel R4 est comme défini à la revendication 1; ou bien B) la réaction d'un composé de formule (II) dans laquelle R1 est comme défini à la revendication I avec un composé de formule (IV) Z'-CO-(CH2)m-R5 (IV) dans laquelle R5 et m sont comme définis à la revendication 1, et Z' est un groupe éLiminable, en obtenant ainsi un composé de formule (I) dans laquelle R est NHR3 et R3 est -CO(CH2)m-R5, dans lequel m et R5 sont comme définis à la revendication 1; ou bien C) la réaction d'un composé de formule (II), dans laquelle R1 est comme défini à la revendication 1 avec un composé de formule (V) X-CH-CH2 (V) 30. dans laquelle X peut être l'hydrogène, alkyle en C1-C2 ou halo- génométhyle, pour donner un composé de formule (VI) Xy %N H OH> CO- CH-CH2 (VI) X OH N ( 1 1 H NH RR 1 0, N CO-N-CH2-CH2 NH R1 2 dans laquetlle R1 est comme défini à la revendication 1 et chaque X a la signifi- cation correspondant à la signification de X dans le composé CV), et la transformation d'un composé de formule (VI) en un composé de /R6 formule (I), dans laquelle R est -N, dans lequel R6 et R7 sont R7 comme définis à la revendication 1, et,si on Le désirela conversion d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I), et/ou si on le désire, la salification d'un composé de formule (I) ou l'obtention d'un composé libre à partir d'un sel et/ou,si on le désire, la séparation d'un mélange d'isomères de formule (I) en les isomères isolés. 7. Composition pharmaceutique contenant un support ou un diluant convenable ou leur mélange et comme principe actif un composé de formule (I) selon la revendication 1 ou un de ses sels accep- tables en pharmacie. 8. Composé de formule (I) selon la revendication 1 pour L'utilisation comme agent antiviral et antitumeur. 9. Composition pharmaceutique selon la revendication 7 pour l'utilisation comme agent antiviral et antitumeur. 10. Utilisation d'un composé de formule (I) selon la reven- dication 1 dans la préparation d'une composition pharmaceutique selon la revendication 7 ayant une activité antivirale et anti- tumorale. -