FR 2582654 A1 19861205 FR 8607660 A 19860528 La présente invention concerne de nouveaux stéroides 11P-substitués, un procédé pour la fabrication et des compositions pharmaceutiques ou vétérinaires les contenant. Les composés de l'invention répondent à la formule générale suivante: R 1 41 R 6 R2 R3 dans laquelle R1 et R2 sont tous deux l'hydrogène ou bien R1 et R2 pris ensemble représentent un reste oxo ou =CH2; R3 est un substituant en position 6 ou 7 choisi parmi les restes alkyles en C1-C6, alcényles en C2C5 et alcynyles en C2-C5; R4 est un groupe de formule -(CH2)n-A-Z-, dans Laquelle n est égal à 0 ou à un entier de 1 à 3;. A est une liaison ou représente un noyau cycloalkyle en C4-C7, un noyau phényle ou un noyau hétéromonocyclique saturé ou insaturé contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N; et R Z représente: (a) l'hydrogène; (b) un groupe de formule -N8R dans laquelle R8 et R9 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1C6 ou phényle, ou bien R8 et R9,pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un noyau hétéromonocyclique saturé contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi 0, S et N; (c) un /R10 groupe de formule -Si R11 dans laquelle R10, R11 et R12 R12 sont identiques ou différents et représentent chacun un groupe alkyle en C1-C6 ou phényle; (d) un groupe de formule -0-(CH2)D-R13 dans laquelle p est égal à 0 ou à un nombre entier R de 1 à 5 et R13 est un atome d'hydrogène ou un groupe NR dans lequel R8 et R9 sont définis comme ci-dessus; ou (e) un atome d'halogène ou un groupe halogéno-alkyle en C-C6; R5 est un groupe alkyle en C1-C6; R6 est un groupe hydroxy et R7 un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, alcényLe en C2-C5 ou alcynyle en C2-C5, ou bien R6 et R7 pris ensemble représentent Le groupe =CH2. L'invention comprend également les sels acceptables en pharmacie humaine ou vétérinaire des composés de formule (I) ainsi que les isomères possibles de formule (I) et leurs mélanges. Dans la présente description, les groupes alkyles, alcényles et alcynyles peuvent être à chaîne droite ou ramifiée. Un groupe alkyle en C 1-C6 est de préférence un groupe alkyle en C1-C3, en particulier méthyle ou éthyle. Un groupe alcényle-en C2-C5 est de préférence un groupe vinyle ou allyle. Un groupe alcynyle en C2-C5 est de préférence un groupe éthynyle, 1-propynyle ou 2-propynyle. Un atome d'halogène est de préférence un atome de chlore ou de fluoren particulier de fluor. Un groupe halogénoalkyle en C1-C6 est de préférence un groupe di- ou trihalogéno-alkyle en C1-C6,en particulier difluoro- méthyle ou trifluorométhyle. Lorsque, dans la définition de R4 ci-dessus, A repré- sente un noyau cycloalkyle en C4-C7, c'est de préférence un noyau: cyclopentyle ou cyclohexyle. Lorsque A représente un noyau hétéromonocyclique saturé ou insaturé comme indiqué ci-dessus, c'est de préférence un groupe pipéridyle ou pyridyle. Dans le cas o A est un noyau cycloalkyLe, phényLe ou hétéromonocyclique comme défini ci-dessus en référence à la formule (I), Z indique un substituant en n'importe quelle position dudit noyau. R 7/8 Lorsque Z représente un groupe -N et R9 sont chacun indépendamment alkyle en C1-C6, c'est de préfé- rence un groupe alkyle en C1-C4, en particulier méthyle ou éthyle. R Lorsque Z représente un groupe -N: R ou a et R9 pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés forment un noyau hétéromonocyclique comme indiqué précédemment, c'est de préférence un groupe pipérazinyle, imidazolidinyle, morpholino ou pipéridino. - La même remarque s'appliqu à la définition de R13 lors- /8 que celui-ci représente un groupe -N mR. / 10 Lorsque Z représente un groupe -Si-Ril défini comme R12 ci-dessus, R10, R11 et R12 sont de préférence identiques et repré- sentent chacun un groupe alkyle en C1-C6, en particulier méthyle. De préférence, R3 est un groupe alkyle en C1-C6, en particulier méthyle ou éthyle. De préférence, R4 est un groupe -(CH2)n-A-Z- dans lequel, ou bien 1) n est égal à 1 ou 2 ou de préférence 3, A est une liaison et Z est un groupe -NtR8, dans lequel R et R sont comme définis ci- dessus; ou bien 2) n est égal à zéro, A est un groupe phényle et Z est (i) un groupe -N, R8, dans lequel R8 et R sont comme définis ci-dessus, groupe -R 9 R sotcmedfnsc-ess ou (ii) un groupe -0-(CH2)p-R 13, dans lequel p est égal à 1 ou 2 et R13 est l'hydrogène ou un groupe -N, dans lequel R8 et 13 9 9 R9 sont comme définis ci-dessus, ou bien (lii) un atome d'halogène ou un groupe halogénoalkyle en C1-C6. Des groupes -N 4R8 préférés sont les groupes amino et "--9 diméthylamino. Des groupes -0-(CH2)p-R13 préférés sont les groupes méthoxy, aminoéthoxy et diméthylaminoéthoxy. L'halogène préféré est le fluor et les groupes halogéno- alkyles en C1-C6 préférés sont difluorométhyle et plus particulière- ment trifluorométhyle. Des exemples spécifiques de substituants R4 préférés sont les groupes diméthylaminopropyle, diméthylaminophényle, diméthylaminoéthoxyphényle, méthoxyphényle et trifluorométhylphényle. Un reste R5 préféré est méthyle ou éthyle, en particu- lier méthyle. De préférence, R7 est un groupe aLkyle en C 1-C6 ou alcényle en C2-C5,ou mieux encore alcynyle en C2-C5, en particulier 1-propynyle. Comme on l'a déjà dit, l'invention englobe également les sels acceptables en pharmacie humaine ou vétérinaire des composés de formule (I). Ces sels peuvent être les sels formés avec des acides soit inorganiques, soit organiques acceptables en pharmacie humaine ou vétérinaire. Des exemples d'acidesinorganiques sont les acides chlorhydrique, bromhydrique, nitriquesulfurique et phosphorique; des exemples d'acides organiques sont les acides acétique, formique, propionique, benzoique, maléique, malique, fumarique, succinique, tartrique, citrique, oxalique,méthanesulfonique et éthanesulfonique. Dans la formule (I) ci-dessus et les formules suivantes, un trait en tirets (.,,'') indique un substituant dans la configura- tion a, c'est-à-dire au-dessous du plan du noyau; un trait en pointe (-) indique un substituant dans la configuration À, c'est-à- dire au-dessus du plan du noyau; un trait ondulé (rx.J) indique qu'un substituant peut être dans la configuration a ou dans la configuration 1 ou les deux. En conséquence, lorsqu'une formule a un substituant avec une liaison en trait ondulé, la formule peut représenter un composé ayant le substituant seulement dans la configuration a ou seulement dans la configuration A, ou bien elle peut représenter un mélange à la fois des composés ayant le substituant dans la configuration a et des composés ayant le substituant dans la configuration 1. Une classe préférée de composés de l'invention comprend les composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 pris ensemble forment un reste oxo; R3 est un groupe alkyle en C1-C6; R4 est un groupe -(CH2)n-A-Z dans lequel n est un entier MR8 de 1 à 3, A est une liaison et Z est un groupe -N' R8 dans lequel R8 et R9 sont chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6; R5 est un groupe alkyle en C1-C2; R6 est un groupe hydroxy et R7 est un groupe alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C5 ou alcynytle en C2-C5, et leurs sels acceptables en pharmacie humaine ou vétéri- naire. Une autre classe préférée de composés de l'invention com- prend les composés de formule (I) dans laquelle R1 et R2 pris ensemble forment un reste oxo ou =CH2; R3 est un groupe alkyle en C1-C6; R4 est un groupe -(CH2) -A-Z dans lequel nest égal à zéro, A est un groupe phényle et Z est (i) un groupe -N_ R8, dans lequel R9 R8 et R9 représentent chacun t'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 ou (ii) un groupe -0-(CH2) p-R13 dans lequel p est égal à 1 ou 2 et R13 est un atome d'hydrogène ou un groupe -N 8 dans 13 - R9. lequel R8 et R9 sont définis comme ci-dessus ou (iii) un atome d'halogène ou un groupe halogénoalkyle en C1-C6; R5 est un groupe alkyle en C1-C2; R6 est un groupe hydroxy et R7 est un groupe alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C5 ou alcynyle en C2-C5, et leurs sels acceptables en pharmacie humaine ou vétérinaire. A titre d'exemples spécifiques de composés préférés de l'invention, on peut citer les composés suivants: -méthyl-17p-hydroxy-17- (1 -propynyl)-11 f- (4-diméthylami nophényl)- 4(5),9(10)-estradiène-3-one; -méthyl-1 70-hydroxy-17 a-(1-propynyl)-11- (3-N,N-diméthylamino- propyl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; -méthyl-17D-hydroxy-17a-(1l-propynyl)-11P-(4-trifluorométhylphényl)- 4(5),9(10)-estradiène-3-one; 6fP-méthyl-17f-hydroxy-17a-(1-propynyl)-11 --(4-N,N-diméthylamino- éthoxyphényl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7a-méthyl-17e-hydroxy-17a-(1-propynyL)-110-(4-diméthylaminophényl)- 4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7a-méthyl-170-hydroxy-17a-(1 -propynyl)-11 f- (3-N,N-diméthylamino- propyl)-4 (5),9 (10)-estradi ène-3-one; 7a-méthyl-170-hydroxy-17-(1l-propynyl)-1103-(4-trifluorométhyl- phényl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7a-méthyl-17D-hydroxy-17a-(1-propynytl-11D-(4-N,N-diméthylamino- éthoxyphényl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 6p-méthyl-170-hydroxy-17a-(1-propynyl)-110-(4-méthoxyphényl)- 4(5),9(10)-estradiène-3-one; 6i-éthyL-17?-hydroxy-17a-(1-propynyL)-110-(4-diméthyLaminophényL)- 4(5),9(10)-estradiène-3-one; -éthyL-170-hydroxy-17a-C1-propynyl)-110-(3-N,N-diméthyLamino- propyl)-4C5),9(10)-estradiène-3-one; 6i-éthyL-17?-hydroxy-17a-(1-propynyL) -110-(4-trifLuorométhyL- phényl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 613-éthyL-17?-hydroxy-17a-(1-propynyL)-11-(4-N,N-diméthyLamino- éthoxyphényL)-4(5),9(C10)-estradiène-3-one; 7a-éthyL-17l-hydroxy-17a)-(1-propynyL)-113-(4-diméthyLaminophényl)- 4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7a-éthyl-170-hydroxy-17a-(1-propynyL)-110-(3-N,N-diméthyLamino- propyL)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7a-éthyL-170-hydroxy-17a-(1-propynyL)-111-(4-trifLuorométhyL- phényL)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7a-éthyL-17?-hydroxy-17a-(1-propynyL)-11-(4-N,N-diméthyLamino- éthoxyphényL)- 4C(5),9(10)-estradiène-3-one; 7a-éthyL-17?-hydroxy-17cl-(1-propynyL)-11t-(4-méthoxyphényL)- 4(5),9(10)-estradiène-3-one; 6f-méthyL- 3-méthyLène-17?-hydroxy-17a-(1-propynyL)-110-(4-diméthyL- aminophényl)- 4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7a-méthyL-3-méthylène-17i-hydroxy-17o-(1-propynyL)-11-(4-diméthyL- aminophényL)- 4(5),9(10)-estradiène-3-one; et Lorsqu'ils conviennent, Leurs seLs acceptabLes en pharmacie humaine ou vétérinaire. On prépare Les composés de formuLe CI) par un procédé consistant à déshydrater un composé de formuLe (II) R R 7 R!1 R '2 dans Laquelle R3, R4, R5, R6 et R7 sont définis comme ci-dessus, R'1 et R'2 sont R'1 et RI sont tous deux L'hydrogène ou bien pris ensemble forment 1 R2 un reste oxo protégé ou =CH2 et si on le désire à convertir un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I) et/ou si on le désire à convertir un composé de formule (I) en un de ses sels (acceptables en pharmacie humaine ou vétérinaire)ou à obtenir un composé libre à partir d'un sel et/ou si on le désire à séparer un mélange d'isomères de formule (I) en les isomères isolés. Lorsque, dans un composé de formule (II) ci-dessus, R'1 et R' pris ensemble forment un reste oxo protegé, le reste î R2 oxo peut être protégé sous la forme acétal ou thioacétal, par exemple diméthoxyacétal, diéthoxyacétal,. diméthylthioacétal, diéthylthioacétal, ou sous forme de cétal ou de thiocétal,par exemple éthylènedioxycétal, ou éthylènedithiocétal, de préférence éthylènedioxycétal. La déshydratation d'un composé de formule (II) peut être mise en oeuvre avec un agent déshydratant convenable qui peut être par exemple un acide minéral,de préférence concentré, par exemple acide chlorhydrique ou sulfurique,ou également avec une résine sulfonique. La réaction peut être effectuée dans un solvant organique inerte, de préférence anhydre, par exemple méthanol, éthanol, benzène, toluène, n-hexane ou cyclohexane, à une température variant à peu près entre environ 0 C et environ 500C, de préférence à la tempé- rature ambiante. Lorsque la réaction est mise en oeuvre sur un composé de formule (II) dans laquelle R'1 et R'2 pris ensemble forment un reste oxo protégé comme défini ci-dessus, l'élimination du groupe- ment protecteur a lieu en même temps que la déshydratation. La conversion facultative d'un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I) peut être effectuée selon des techniques connues. Une conversion facultative peut être par exemple la conversion d'un composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 pris ensemble forment un reste oxo en le composé correspondant de for- mule (I) dans laquelle R1 et R2 sont tous deux l'hydrogène: cette transformation peut être mise en oeuvre par exemple en faisant réagir d'abord le dérivé 3-oxo (composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 pris ensemble forment un reste oxo) avec l'éthanedithiol dans le méthanol et en présence de trifluorure de bore comme cata- lyseur, de manière à obtenir le 3,3-éthylène-dithio-cétal corres- pondant et ensuite en réduisant ce dernier par des techniques connues pour obtenir le composé correspondant de formule (I) dans laquelle R1 et R2 sont tous deux l'hydrogène. En particulier, par exemple, la réduction sélective peut être obtenue en utilisant les techniques connues décrites en chimie organique pour la réduction des thiocétals; par exemple, on peut utiliser un métal alcalin tel que Li, Na ou K dans l'ammoniac liquide selon le mode opératoire indiqué par exemple par R.E. Ireland et autres dans J. Amer. Chem. Soc. 1958, 80 page 4604, ou le nickel de Raney selon le mode opératoire décrit par exemple par L.F. Fieser dans J. Amer. Chem. Soc. 70 1945, 1954. Selon une autre conversion facultative, on peut trans- former un composé de formule (I) dans laquelle R1 et R2 pris ensemble forment un reste oxo, en le composé correspondant de formule (I) dans laquelle R1 et R2 pris ensemble forment le reste =CH2. Cette conver- sion peut être mise en oeuvre par exemple par traitement par un réactif de Wittig de formule (0)3P)-- CH3.Hal(-) dans laquelle 0 est un reste phényle ou un groupe alkyle en C1-C6 et Hal est le brome ou le chlore, en suivant des modes opératoires classiques, par exemple la réaction peut être mise en oeuvre en utilisant un Léger excès du réactif de Wittig, en opérant dant un solvant orga- nique inerte tel que par exemple éther éthylique, tétrahydrofuranne, n-hexane, diméthylsulfoxyde, diméthylformamide ou hexaméthylphosphor- amide, et en présence d'une base qui peut être par exemple l'hydrure de sodium ou le tert-butylate de potassium à une température com- prise entre environ 0 C et la température de reflux du solvant utilisé, de préférence à la température ambiante. Egalement, la conversion facultative d'un composé de formule (I) en l'un de ses sels et la préparation d'un composé libre à partir de l'un de ses sels peuvent être mises en oeuvre selon des techniques connues. On peut opérer selon des techniques classiques telles que par exemple cristallisation fractionnée ou chromatographie pour séparer un méLange d'isomères en les isomères isolés. On peut préparer un composé de formule (II) par un procédé consistant: 1) à faire réagir un composé de formule (III) R 6 Il 1 RO. dans laquelle R' R'R R'1, R'2, R3 et R5 sont définis comme ci-dessus, R' est un groupe hydroxy et R'7 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C5 ou alcynyle en C2-C5, avec un composé organométallique portant le reste R4 tel que défini ci-dessus, de manière à obtenir un composé de formule (II) dans laquelle R6 est un groupe hydroxy et R7 est l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C5 ou alcynyle en C2-C5, et si on le désire, 2) à oxyder un composé de formule (II) dans laquelle R6 est un groupe hydroxy et R7 est l'hydrogène de manière à obtenir un composé de formule (IV) R 0 R Ri R3 (IV) dans laqueLle R'I1, R'2, R3, R4 et RS sont définis comme ci-dessus,et ensuite 3) en faisant réagir un composé de formute (IV) avec un réactif de Wittig de formule (0)3P-CH3.Hal dans laqueltle 0 et Hal sont définis comme ci-dessus, de manière à obtenir un composé de formule (II) dans laquelle R6 et R7 pris ensemble forment le groupe =CH2. Le composé organométallique portant le reste R4 utilisé pour la réaction avec un composé de formule (III) peut être par exemple (R4)2CuLi ou R4Li ou R4MgX, o X est un halogènede préférence le chlore, le brome ou l'iode. La réaction est mise en oeuvre de préférence en présence d'un sel cuivreux selon des techniques connues, comme décrit par exemple par G. Teutsh dans Tetr. Lett. 22, page 2021 (1979). L'oxydation facultative d'un composé de formule (II), dans laquelle R6 est un groupe hydroxy et R7 est l'hydrogène,pour obtenir un composé de formule (IV) peut être effectuée selon des techniques d'oxydation connues, par exemple avec Le dicyclohexyl- carbodiimide et la pyridine en présence d'acide trifluoroacétique à la température ambiante. Pour la réaction entre un composé de formule (IV) et un réactif de Wittig de formule (0)3 P H3.Hal(, on peut utiliser des conditions semblables à celles décrites ci- dessus pour la réaction analogue sur un composé de formule (I), dans Laquelle R1 et R2 forment un reste oxo. On peut préparer Les composés de formule (III) par époxy- dation d'un compose de formule (V): R' ^'R 17 R 'I (V) R 3 dans laquelle R'1, R'2, R3 et R5, R'6 et R'7 sont définis comme ci-dessus. La réaction d'époxydation peut être effectuée selon des techniques connues comme décrit par exemple par L. Nedetec dans Bull. Soc. Chim. France 7, page 2548, 1970. Les composés de formule (V) peuvent être à leur tour obtenus par un procédé en plusieurs étapes comprenant 1) la bromation et la déshydrobromation d'uq composé de formule (VI): R5 (VI) 0 R3 dans Laquelle R3 et R5 sont définis comme ci-dessus, R"6 est un groupe hydroxy libre ou estérifié et R"7 est l'hydrogène de manière à obtenir un composé de formule (VII): R" R 6 R'R (VII) dans laquelle R3, R5, R"6 et R"7 sont définis comme ci-dessus; 2) la protection du groupe carbonyle libre dans un composé de formule (VII) de manière à obtenir un composé de formule (VIII): RI' vR7 R'1),, saJ (VIII) dans laquelle R3, R5, R"6 et R"7 sont définis comme ci-dessus et R"1 et R"2 pris ensemble forment un reste oxo protégé; et 3) la conversion facultative d'un composé de formule (VIII) en un composé de formule (V). Lorsque R"6 est un groupe hydroxy estérifié, il peut être par exemple estérifié par un acide carboxylique aliphatique en C2-C7 ou aromatique, par exemple l'acide acétique ou l'acide benzo;que. La bromation et la déshydrobromation d'un composé de formule (VI) peuvent être mises en oeuvre par des techniques connues,par exemple par réaction par le brome, le perbromure de bromhydrate de pyridine ou le perbromure de bromhydrate de pyrro- lidine dans la pyridine et traitement ultérieur par une base appro- priée. La protection du groupe carbonyle libre dans un composé de formule (VII) peut être mise en oeuvre selon des techniques connues; de préférence,la protection par cétalisation est mise en oeuvre dans des conditions classiques telles que par exemple réaction avec l'éthylèneglycol en présence de quantités catalytiques d'acide p-toluènesulfonique et facultativement d'orthoformiate d'éthyle. La conversion facultative d'un composé de formule (VIII) en un composé de formule (V) comprend par exemple les transforma- tions suivantes qui peuvent être mises en oeuvre dans un ordre préféré quelconque: a) saponification d'un composé de formule (VIII),dans laquelle R"6 est un groupe hydroxy estérifié,pour obtenir un composé de formule (V), dans laquelle R' est un groupe hydroxy libre, R'7 est l'hydrogène et R' et R2 pris ensemble forment un 7 R1 R'2 reste oxo protégé; b) oxydation d'un composé de formule (V) obtenu sous a) ci-dessus pour obtenir le dérivé 17-oxo correspondant, suivie d'addition nucléophile au groupe 17-oxo avec un réactif organométallique portant un reste R"'7, o R"'7 est un groupe alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C5 ou alcynyle en C2 -C5, de manière à obtenir un composé de formule (V), dans laquelle R' est un groupe hydroxy et R'7 est un groupe alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C5 ou alcynyle en C2-C5 et R'1 et R'2 pris ensemble forment un reste oxo protégé; c) réduction sur le reste oxo protégé représenté par R"1 et R"2, ou par R'1 et R'2, de manière à obtenir un composé de formule (V), dans laquelle R'1 et R'2 sont tous deux l'hydrogène; ou d) élimination d'un groupe protecteur du reste oxo représenté par R"1 et R" ou par R' et R' et réaction de Wittig avec un 1 R2 1 composé de formule (0)3P CH3.Hal dans laquelle 0 et Hal sont définis comme ci-dessus, de manière à obtenir un composé de formule (V) dans taquelle R' et R' pris ensemble forment le groupe =CH2. Les transformations indiquées ci-dessus peuvent être effectuées selon des techniques connues en suivant des modes opéra- toires classiques. En particulier, par exemple, la réaction de saponification a) peut être effectuée par exemple avec un hydroxyde de métal alcalin, par exemple l'hydroxyde de Lithium, sodium ou potassium, dans un milieu alcooliquepar exemple méthanoLique,selon des techniques connues, tandis que pour les réactions indiquées sous b), c) et d), on peut suivre des conditions semblables à celles précédemment décrites ci-dessus pour des réactions analogues. En particulier, par exemple, l'oxydation d'un composé de formule CV), dans laquelle R' est un groupe hydroxy libre et R'7 est l'hydrogène,pour donner le dérivé 17-oxo correspondant, peut être mise en oeuvre de manière analogue à ce qui a été décrit ci-dessus pour la préparation d'un composé de formule (IV). De manière semblable, l'addition nucléophile sur ledit groupe 17-oxo peut être effectuée par exemple avec un réactif organométallique de formule (R"'7)2CuLi ou R"' 7Li ou R"' 7MgX,dans laquelle R"'7 et X sont comme définis ci-dessus, en opérant de manière analogue à ce qui est indiqué ci-dessus pour la réaction entre un composé de formule (III) et les composés organométalliques analogues. On peut obtenir les composés de formule (VI) en protégeant, par exemple par cétalisation comme indiqué ci-dessus, un composé de formule (IX), R"6 RR"7 CIX) dans laquelle R3, R5, R"6 et R"7 sont définis comme ci-dessus. On obtient un mélange d'isomères A5(10) et A5(6) de formules (Xa) et (Xb), respectivement:R R" R 6 R 6X7 Ri1 1.,R R RR3 2 Ca (Xa) (Xb) dans lesquelles R"1, R"2, R3, R5, R"6 et R"7 sont définis comme ci-dessus. Qn sépare L'isomère A5(10) du mélange par exemple par cristallisation fractionnée ou chromatographie et ensuite on éti- mine les groupes protecteurs du reste oxo de manière classique. Selon un autre mode de mise en oeuvre, on peut égale- ment obtenir les composés de formule (VI) par déshydratation d'un composé de formuLe (XI) R6 (XI) R'a OH R3 dans LaqueLle R"1, R"2, R3, R5, R"6 et R"7 sont définis comme ci-dessus, et ensuite, élimination du groupe protecteur de La fonction oxo. La déshydratation peut être mise en oeuvre par exempLe avec un agent déshydratant choisi parmi SOCL2, P205 et Le dicycLo- hexylcarbodiimide en opérant dans un soLvant anhydre inerte tel que par exemple pyridine, tétrahydrofuranne, chlorure de méthylène ou benzène. L'élimination du groupement protecteur de la fonction oxo peut être effectuée de manière classique, de préférence en conditions douces,par exemple avec l'acide acétique ou formique ou L'acide oxaLique dans l'acétone aqueuse. Les composés de formule (IX) sont connus IR. VilLotti, J. Am. Chem. Soc. 81, page 4566 (1959) et J. F. GrunwelL, Steroids 27, 6,759 (1965)] ou bien, on peut les préparer par des techniques connues. Les composés de formule (XI) sont égaLement des composés connus ou peuvent être préparés selon des techniques connues à partir de composés connus. Les composés de l'invention présentent une activité anti-progestérone et antiglucocorticolde. Bien que les composés de l'invention se soient révélés avoir in vitro une affinité pour les récepteurs de progestérone de l'utérus de lapine et pour les récepteurs de glucocorticoldes du thymus de rat, cependant, après administration in vivo, on a trouvé qu'ils sont des antagonistes de la progestérone et des antagonistes des glucocorticoldes sans effet agoniste. On a évalué les activités progestomimétique et anti- progestomimétique chez la lapine en mesurant la prolifération de la muqueuse utérine selon Mc Phail (J. Physiol. 8, page 145, 1934). Les composés ont été administrés pendant quatre jours consécutifs à diverses doses, seuls et avec une dose standard de progestérone. Les activités de glucocorticoîdes et antiglucocorticoldes ont été évaluées dans le test d'accumulation du glycogène dans le foie chez les rats selon G. P. Guthrie (Endocrinology 107, page 1393, 1980). On traite des rats ayant jeuné pendant 14 h avec diverses doses des composés seuls (activité de glucocorticoldes) et avec une dose standard d'un glucocorticoide, la dexaméthasone (activité antiglucocorticoldes) et on estime le glycogène du foie chez les animaux sacrifiés après 7 h. La progestérone est une hormone-clef dans l'établissement et le maintien de la grossesse chez la femme et elle intervient dans plusieurs tumeurs hormono-dépendantes. Du fait de leur activité antiprogestérone, les composés de la présente invention peuvent donc être intéressants pour induire les règles lorsqu'on les administre dans la phase lutéale du cycle menstruelen empêchant l'implantation lors de l'administration à la nidation et en provoquant l'avortement lors de l'administration en début de grossesse. Les composés de l'invention peuvent donc être intéressants dans la régulation des déséquilibres hormonaux et comme agents anti- tumoraux pour le traitement de tumeurs hormono-dépendantes telles que le cancer du sein et le cancer de l'endomètre. En raison de leur activité antiglucocorticoldes, les composés de l'invention sont également intéressants pour traiter par exemple l'hypersécrétion des glucocorticoides, le vieillissement en général et l'hypertension. * Les composés de l'invention peuvent être administrés de n'importe quelle manière convenable par exemple par voie orale, parentérale, par exemple par injection ou infusion intraveineuse ou par injection intramusculaire, par voie intravaginale ou locale. L'administration orale est particulièrement appropriée pour les composés de l'invention parce que la présence du substituant R3 sur le carbone C6 ou C7 dans les composés de formule (I) entraîne une activité améliorée par voie orale. Les doses dépendent fortement du poidsde l'état et de l'historique du patient à traiter. Pour l'administration orale, la dose peut être comprise par exemple entre 10 et 400 mg,une ou plusieurs fois par jourpendant quelques jours. Les compositions pharmaceutiques de l'invention sont ordinairement préparées selon des techniques classiques et admi- nistrées sous une forme acceptable en pharmacie. Par exemple, les formes solides pour la voie orale, par exemple tablettes et capsules, peuvent contenir, outre le composé actif, des diluants, par exemple lactose, dextrose, saccharose, cellulose, amidon de mais et amidon de pomme de terre; des lubri- fiants, par exemple silice, talc, acide stéarique, stéarate de magné- sium ou de calcium et/ou polyéthylèneglycol; des agents liants, par exemple amidons, gommes arabiques, gélatine, méthylcellulose, carboxyméthylcellulose, polyvinylpyrrolidone; des agents désagré- geants, par exemple un amidon, l'acide alginique ou les alginates, l'amidon-glycolate de sodium; des mélanges effervescents; des colorants; des édulcorants; des agents mouillants, par exemple lécithine, polysorbates, laurylsulfates; et en général, des substances non toxiques et pharmacologiquement inactives utilisées dans les formulations pharmaceutiques. Lesdites préparations pharmaceutiques peuvent être fabriquées de manière connue par exemple par des procédés de mélange, granulation, pastillage, dragéification ou laquage. Les dispersions liquides pour l'administration orale peuvent être par exemple des sirops, émulsions et suspensions. Les sirops peuvent contenir comme support ou véhicule, par exemple, du saccharose ou du saccharose avec de la glycérine et/ou du mannitol et/ou du sorbitol; en particulier, un sirop à administrer à des patients diabétiques ne peut contenir comme supports que des produits non métabolisables en glucose ou méta- bolisables en très faibles quantités de glucose, comme le sorbitol. Les suspensions et émulsions peuvent contenir comme support, par exemple une gomme naturelle, de la gélose, de l'ialginate de sodium, de la pectine, de la méthylcellulose, de la carboxy- méthylcellulose ou de l'alcool polyvinylique. Les suspensions ou solutions pour les injections intra- musculaires peuvent contenir, conjointement avec le composé actif, un support acceptable en pharmacie, par exemple l'eau stérile, l'huile d'olive, l'oléate d'éthyle, des glycols, par exemple le propylèneglycol, et, si on le désire, une quantité convenable de chlorhydrate de lidocaîne. Les solutions pour injections ou infusions intraveineuses peuvent contenir comme support, par exemple de l'eau stérile ou de préférence, elles peuvent être sous la forme de solu- tions salines isotoniques aqueuses stériles. Les comprimés gynécologiques peuvent contenir, avec le composé actif, un véhicule acceptable en pharmacie, par exemple beurre de cacao, polyéthylèneglycol, ester tensio-actif d'acide gras de polyoxyéthylènesorbitanne ou lécithine. Les compositions pour l'application locale,telles que par exemple crèmes, lotions ou pâtes,peuvent être préparées par - exemple en mélangeant l'ingrédient actif avec un excipient oléagineux ou émulsifiant classique. L'invention est illustrée,mais sans limitation, par les exemples suivants, dans lesquels les abréviations THF, DMSO et CCM désignent respectivement le tétrahydrofuranne, le diméthylsulfoxyde et la "chromatographie sur couche mince". Exemple 1 On refroidit par un bain externe une suspension de 12,69 g de 17-acétate de 19-nor-5a-hydroxy-6j-méthyl-3,3-éthylènedioxy- 17l-hydroxyandrostane dans 190 ml de pyridine et ensuite on ajoute goutte à goutte dans le récipient en agitant 12,7 ml de SOCI2 et on maintient la température au-dessous de 5 C. Lorsque l'addition est terminée, on agite le méLange pendant 10 min puis on ajoute 200 ml d'eau et on extrait la couche aqueuse un certain nombre de fois par l'acétate d'éthyle. On lave la phase organique par l'eau, on sèche sur Na2S04 et on élimine le solvant pour donner 14,2 g de 17-acétate de 60-méthyl-17e-hydroxy-3,3éthyLènedioxy-5(10)estrène brut [spectre de RMN (CDCl3) 6: 0,81 (3H,s); 1, 05 (3H, d); 2,03 (3H,s); 3,98 (4H,s); 4,66 (1H,dd)]. On dissout le produit brut dans 130 ml d'éther éthylique et on traite la solution par 640 ml d'acide acétique aqueux à 65 % et on agite pendant 24 h à la température ambiante (20 C). On dilue le mélange de réaction par 1, 3 l d'eau et on extrait plusieurs fois par l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique, on élimine le solvant sous vide et on distille l'acide acétique en mélange azéotropique avec le cyclohexane. On purifie le produit brut sur geL de silice en utilisant comme éluant le mélange éther éthylique: n-hexane 1:1 pour donner 7,85 g de 17-acétate de 6f-méthyl-17-hydroxy-5(10)- estrène-3-one huileux pur [Spectre de RMN (CDCl3) 6: 0,84 (3H,s,C18); 1, 04 (3H,d,C6); 2,04 (3H,s); 2,63 (1H,d,C4); 2,98 (1H,d,C4); 4,65 (1H,dd, C17)]. En utilisant le même procédé, on prépare les composés suivants: 17acétate de 60-éthyl-17?-hydroxy-5(10)-estrène-3-one; 17-acétate de 6j-npropyL-17?-5(10)-estrène-3-one; 17-acétate de 6f-isopropyl-170-hydroxy-5(10)-estrène-3-one.;. Lorsque l'on dissout 7,15 g de 17-acétate de 60-méthyl-17?- hydroxy-5(10)-estrène-3-one dans 500 ml de benzene anhydre et on ajoute 50 g de A1203 basique, on chauffe le mélange au reflux pendant 1I h, on filtre A1203 et on éLimine le solvant, on obtient alors 7,1 g de 17acétate de 6O-méthyl-17l-hydroxy-5(10)-estrène-3-one brut; la purification chromatographique sur gel de silice en utilisant le mélange acetate d'éthyle: n-hexane 1:1 donne 4 g de 17-acétate de 6x-méthyl-170-hydroxy-5(10)-estrène-3-one pur (huile). Exemple 2 A une solution de 7,85 g de 17-acétate de 60-méthyl-17?- hydroxy-5(10)-estrène-3-one dans 380 ml de pyridine anhydre, on ajoute par portions 9,9 g de perbromure de bromhydrate de pyridine, en opérant en atmosphère d'azote sec et en refroidissant par un bain externe. On agite le mélange pendant 15 min puis on le réchauffe à 50 C et on agite pendant 1 h. On arrête la réaction en diluant le mélange dans 500 ml d'eau, on acidifie à pH 2 par H2S04 à 98% et on extrait par l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique puis on élimine le solvant sous vide et on chromatographie le 17-acétate de 6t-méthyl-17g- hydroxy-4(5),9(10)-estradiène-3-one brut sur gel de silice en utilisant le mélange éther éthylique: n-hexane 6:4 de manière à obtenir 6,12 g de 17-acétate de 65i-méthyl-173-hydroxy-4(5),9(10)- estradiène-3-one pur sous forme de cristaux blancs,F 97-99 C; spectre UV (EtOH) max = 304, =19429; [t]D=-215 (c=1,CHCl3); spectre de RMN (CDCl3) 6: 0,92 (3H,s); 1,04 (3H,d); 2,02 (3H,s); 4,64 (1H,dd); 5,70 (1H,s). En suivant un mode opératoire analogue, on prépare les dérivés d'estradiène suivants: 17-acétate de 63-éthyl-173-hydroxy-4(5),9(10)estradiène-3-one; 17-acétate de 6a-méthyl-173-hydroxy-4(5),9(10)estradiène-3-one; 17-acetate de 7a-méthyl-17i-hydroxy-4(5),9(10)estradiène-3-one; 17-acetate de 7a-éthyl-17?-hydroxy-4(5),9(10)estradiène-3-one; Exemple 3 A une solution de 9,2 g de 17-acétate de 69-méthyl-17?- hydroxy-4(5),9(10)-estradiène-3-one dans 100 ml de CH2Cl2 anhydre, on ajoute 6,3 ml d'éthylèneglycol, 7,5 ml d'orthoformiate d'éthyle et 0,24 g d'acide p-toluènesulfonique, puis on chauffe le mélange à 40 C et on agite pendant 1,5 h. On neutralise le mélange de réaction par la triéthylamine, on dilue par 100 ml d'acétate d'éthyle et on lave par une solution saturée de carbonate de potassium et on sèche; on élimine ensuite le solvant pour donner 10 g de 17-acétate de 60-méthyl-170-hydroxy-3,3- éthylènedioxy-5(10),9(11)-estradiène brut. On dissout le produit brut dans 150 ml de méthanol et on traite par 6 g d'hydroxyde de lithium et 50 mL d'eau. On agite la solution pendant 1,5 h à la température ambiante puis on neutralise parHCl 2N; on chasse le méthanol par distillation et on extrait le résidu par l'acétate d'éthyle. On sèche la phase organique et on l'évapore sous vide pour donner 9,7 g de 60-méthyl-17e-hydroxy-3,3-éthylènedioxy-5(10), 9(11)-estradiène. A une solution de 6,44 g du 60-méthyl-17e- hydroxy-3,3-éthylènedioxy-5(10),9(11)-estradiène brut dans 60 ml du mélange DMSO/benzène 1:1 sec, on ajoute 12,1 g de dicyclohexyl- carbodiimide, 1,57 ml de pyridine et 0,77 ml d'acide trifluoro- acétique et ensuite on agite le mélange à 20 C pendant 5 h. Lorsque l'oxydation est terminée (réaction contrôlée par CCM), on dilue le mélange par 90 ml de benzène, on filtre le solide à la trompe et on évapore la phase organique sous vide. On chromatographie le produit brut obtenu sur gel de silice (mélange éther éthylique: n-hexane:triéthylamine 50:50:0,2 comme éluant) pour donner 5,74 g de 60-méthyl-3,3-éthylènedioxy5(10),9(11)-estradiène-17-one pure Eal]D =+ 267 C (c=1, CHCl3); RMN (CDCL3) 6: 0,88 (3H,s); 1,12 (3H,d); 3,98 (4H,s); 5,56 (1H,m). En suivant un mode opératoire analogue, on prépare les composés énumérés ci-dessous: -éthyl-3,3-éthylènedioxy-5(10),9(11)-estradiène-17-one; 63propyl-3,3-éthylènedioxy-5(10),9(11)-estradiène-17-one; 6t-méthyl-3,3éthylènedioxy-5(10),9(11)-estradiène-17-one; 6a-éthyl-3,3-éthylènedioxy5(10),9(11)-estradiène-17-one; 7a-méthyl-3,3-éthylènedioxy-5(10),9(11)estradiène-17-one; 7a-éthyl-3,3-éthylènedioxy-5(10),9(11)-estradiène-17one. Exemple 4 Dans une solution 2,2 M de bromure d'éthylmagnésium dans 120 ml de THF anhydre, on fait barboter pendant 2 h du méthyl- acétylène séché sur chlorure de calcium, en refroidissant à 30 C par un bain thermostatique externe. Ensuite, on ajoute goutte à goutte au mélange sous atmosphère d'argon sec une solution de 8,6 g de 60-méthyl-3, 3-éthylènedioxy-5(10),9 11)-estradiène-17-one dans ml de THF anhydre. On agite le mélange de réaction pendant 1 h puis on arrête la réaction par 500 ml de mélange eau glacée/NH4Cl et on extrait plusieurs fois par l'éther éthylique. On lave la phase organique par l'eau, on sèche et on élimine le solvant; on purifie le résidu brut sur At203 en utili- sant le mélange acétate d'éthyLe:n-hexane 10:90 comme étuant pour donner 8,7 g de 60-méthyl-170-hydroxy-17a-1-propynyl-3,3-éthylène- dioxy-5(10),9(-11)-estradiène, [a]D = +161 (c=1, CHCIl 3); RMN (CDCL3) 6: 0,84 (3H,s); 1,09 (3H,d); 1,83 (3H,s); 3,98 (4H,s); 5,55 (1H,m). En suivant un mode opératoire analogue, on prépare les composés indiqués ci-dessous: 6j-éthyl-17e-hydroxy-17a-(1-propynyl)-3,3-éthylènedioxy-5(10),9(11)- estradiène; 6f-propyl-1 7-hydroxy-17a-(1-propynyl)-3,3-éthylènedioxy-5(10),9(11)- estradiène; 6a-méthyl-171-hydroxy-17a-(1-propynyl)-3,3-éthylènedioxy-5(10),9(11)- estradiène; 6o-éthyl-173-hydroxy-17o-(1-propynyl)-3,3-éthylènedioxy-5(10),9(11)- estradiène; 7a-méthyl-17f-hydroxy-17a-t(1-propynyl)-3,3-éthyLènedioxy-5(10),9(11)- estradiène; 7"-éthyl-17e-hydroxy-17t-(1 -propynyl)-3,3-éthylènedioxy-5(10),9(11)- estradiène. En suivant un mode opératoire analogue mais en utilisant l'acétylène au lieu de méthylacétylène, on prépare les composés 17a-éthynylés correspondants énumérés ci-dessous: 63-méthyl-17f-hydroxy-17m-éthynyl-3,3-éthylènedioxy-5(10),9(11)- estradiène; -éthyl-17f-hydroxy-17a-éthynyl-3,3-éthylènedioxy-5(10),9(11)- estradiène; -propyl-17-hydroxy-17a-éthynyl-3,3-éthylènedioxy-5(10),9(11)- estradiène; 6a-méthy 1-17-hydroxy-17a-éthynyl-3,3-éthylènedioxy-5 (10),9(11l)- estradiène; 6a-éthyl-170-hydroxy-17a-éthynyl-3,3-ét hyl ènedioxy-5(10),9 (11)- estradiène; 7m-méthyl-170-hydroxy-17a-éthynyl-3,3-éthylènedioxy-5(10),9(11)- estradiène; 7m-éthyl-170?-hydroxy-17a-éthynyl-3,3-éthylènedioxy-5(10), 9(11), estradiène. 258?654 ExempLe 5 On refroidit entre -5 et -10 C une solution de 7,78 g de 6i-méthyl-170hydroxy-17a-(1-propynyL-3,3-éthyLènedioxy-5(10), 9(11)-estradiène dans 100 ml de CH2CL2 et on traite par portions avec 4,78 g d'acide mchloroperbenzoique et on agite pendant 45 min; ensuite, on ajoute en agitant 4,62 g de K2C03 et on laisse La suspension revenir a La température ambiante en 30 min. On filtre le soLide et on diLue la phase organique par l'acétate d'éthyle, on Lave par une solution aqueuse de NaHCO3 à 5 % puis on sèche et on éLimine le solvant. On chromatographie Le produit brut sur gel de silice en utilisant le mélange n-hexane:acétate d'éthyle:triéthyLamine :30:0,2 comme éluant pour obtenir 3,85 g de 60-méthyl-5,10"- époxy-173-hydroxy-17a- (3H,d); 1,85 (3H,s); 3,92 (4H,m); 6,04 (1H,m). En utilisant un mode opératoire analogue, on prépare les dérivés 5,10-époxy des composés énumérés dans l'exemple 4. Exemple 6 On refroidit à -30 C sous atmosphère d'azote sec une solution 1M de bromure de p-diméthylaminophénylmagnésium dans 240 mL de THF et on ajoute ensuite 1,20 g de CuCL. On agite Le mélange pendant 20 min et ensuite on ajoute goutte à goutte en refroidissant à -30 C par un bain externe une solution de 15 g de 60-méthyl-5,10t-époxy-171-hydroxy-17a-C1-propynyl)-3,3- éthylènedioxy-9(11)-estrène dans 80 mL de THF. On maintient la température à -30 C pendant 1 h, puis on la laisse remonter jusqu'à La température ambiante. On arrête ensuite la réaction par 500 ml de solution glacée de NH4Cl et on extrait par l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de NaCL, on sèche et on élimine le solvant. On purifie le produit brut sur une colonne de gel de silice en utilisant le mélange n-hexane:acétate d'éthyle:triéthyl- amine 60:40:0,2 comme éluant pour obtenir 14,1 g de 60-méthyl-5a, 17i-dihydroxy-17a-(1-propynyl)-11-(4-diméthylaminophényl)-3,3- éthylènedioxy-9(10estrène,e[]D = -13 (c=1, CHCL3); RMN (CDCL3) 6: 0,44 (3H,s); 1,05 (3H,d); 1,96 (3H,s); 2,90 (6H,s); 4,00 (4H,m); 4,16 (1H,m); 6,70 (2H,d); 7,10 (2H,d). Exemple 7 A une solution refroidie de bromure de 3-(N,N-diméthYl- amino)-propylmagnésium 1M dans 80 ml de THF, on ajoute sous atmos- phère d'azote sec 8,40 g de complexe sulfure de diméthyle-CuBr dissous dans 40 ml de THF. On agite le mélange pendant 15 min à 0 C puis on ajoute goutte à goutte une solution de 5 g de 6e-méthyl-5,10c-époxy-170- hydroxy-17a-(1-propynyl)-3,3-éthylènedioxy-9(11)-estrène dans 25 ml de THF. On agite le mélange de réaction pendant 2 h à 0 C puis on le laisse revenir à la température ambiante et on arrête la réaction par 200 ml de solution glacée de chlorure d'ammonium à 20 %. On extrait la solution par l'acétate d'éthyle, on lave la phase organique par une solution aqueuse saturée de chlorure de sodium puis on sèche et on distille le solvant sous pression réduite pour obtenir un produit brut. Celui-ti est chromatographié sur gel de silice et élué par le mélange cyclohexane:acétate d'éthyle:triéthylamine 50:50:0,2 pour donner 3,4 g de 60-méthyl-5a, -dihydroxy-17m-(1-propynyl)-110-(3-N,N-diméthylaminopropyl)-3,3- éthylènedioxy-9(10)-estrène; RMN (CDCl3)6: 0,45 (3H,s); 1,05 (3H,d); 1,90 (3H,s); 2,25 (6H,s); 4,00 (4H,m); 4,15 (1H,m). Exemple 8 On refroidit à -25 C sous atmosphère inerte d'argon sec une solution 1M de bromure de p-trifluorométhylphénylmagnésium dans ml de THF et ensuite on ajoute 0,22 g de CuCl. On agite le mélange pendant 10 min, puis on ajoute goutte à goutte une solution de 2,5 g de 61-méthyl-5,10c-époxy-170-hydroxy-17a-(1-propynyl)-3,3- éthylènedioxy-9(11)-estrène dans 20 ml de THF anhydre tout en main- tenant la température à -25 C. On agite la solution pendant 90 min, puis on arrête la réaction par 100 ml de solution aqueuse à 5 % de NH4Cl et par la glace. On extrait le mélange par l'éther éthylique et on lave la phase organique par une solution saline saturée et on sèche. On élimine le solvant sous pression réduite et on purifie le résidu par chromatographie sur gel de silice en utilisant le mélange chlorure de méthylène:méthanol 90:10 comme éLuant pour obtenir 1,8 g de 6f-méthyl-5a,17f-dihydroxy-17a-(1-propynyl)-11f- (4-trifluorométhylphényl)-3,3-éthylènedioxy-9(10)-estrène; RMN (CDCl3)b: 0,45 (3H,s); 1,04 (3H,d); 1,96 (3H,s); 4,00 (4H,m); 4,15 (1H,m); 6,71 (2H,d); 7,10 (2H,d). Exemple 9 A une solution de 4,2 g de complexe sulfure de diméthyle- CuBr dans 15 ml de THF anhydre, on ajoute goutte à goutte sous atmosphère d'azote sec 40 ml d'une solution de bromure de 4-(N,N- diméthylamino-éthoxy)-phénylmagnésium 1M dans le THF tout en maintenant la température de réaction à 0 C par un bain réfrigé- rant externe. Après agitation pendant 30 min, on ajoute goutte à goutte une solution de 2,5 g de 60-méthyl-5,10oa-époxy-17f- hydroxy-17a-(1-propynyl)-3,3-éthylènedioxy-9(11)-estrène dans ml de THF anhydre. On agite le mélange de réaction pendant 1 h à 0 C, puis on arrête la réaction par 100 ml de solution glacée de chlorure d'ammonium à 5 %. On extrait la solution par l'éther éthylique et on lave la couche organique par une solution saline et on sèche. On élimine ensuite l'éther pour donner un produit brut que l'on purifie sur gel de silice par le mélange n-hexane acétate d'éthyle:triéthylamine 60:40:0,1 comme éluant pour donner 1,75 g de 63-méthyl-5e,17f.-dihydroxy-17a-(1-propynyl)- -(4-N,N-diméthylaminoéthoxy-phényl)-3,3-éthylènedioxy-9(10)- estrène pur; RMN (CDCL3)6: 0,46 (3H,s); 1,05 (3H,d); 1,95 (3H,s); 2,38 (6H,s); 4,00 (4H,m); 6,75 (2H,d); 7,10 (2H,d). Exemple 10 A une solution de 11,3 g de 61-méthyl-5a,171-dihydroxy-17a- (1-propynyl)-11f-(4-diméthlaminophényl)-3,3-éthylènedioxy-9(10)- estrène dans 400 ml de méthanol, on ajoute 14 ml d'acide chlorhy- drique concentré et on agite la solution à 25 C pendant 30 min. La décétalisation est terminée dans cette durée et on dilue le mélange de réaction par 1000 ml d'éther éthylique et on neutralise par 350 ml de solution aqueuse d'hydroxyde de sodium 1N. On sépare la phase organique et on extrait la couche aqueuse par l'éther éthylique. On réunit les extraits organiques, on Les lave par une solution aqueuse de NaCL, on sèche et on élimine l'éther. On purifie le résidu sur colonne de gel de silice avec un mélange n-hexane:acétate d'éthyle 50:50 comme éluant pour donner 9,2 g de 6 -méthyl-170-hydroxy-17a-(1-propynyl)-110-(4diméthylaminophényl)- 4(5),9(10)-estradiène-3-one pure; [a]D = +149,5 (c=1, CHCl3); spectre UV (EtOH)\max:262,E =17764;?'max=306,E =19403; RMN (CDCl3)ô: 0,55 (3H,s); 1,28 (3H,d); 1,87 (3H,s); 2,88 (6H,s); 4,36 (1H,m); 5,80 (1H,s); 6,68 (2H,d); 7,04 (2H,d). Exemple 11 En utilisant le mode opératoire décrit à l'exemple 10, à partir des intermédiaires appropriés prépares selon les exemples 6, 7, 8 et 9, on obtient les composés suivants:. 6"-(méthyl-173-hydroxy-17a-(1-propynyl)-11f-(4-diméthylamino- phényl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; -méthyl-170-hydroxy-17ma-(1-propyny l)-11- (3-N,N-diméthylamino- propyl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; -méthyL-17? -hydroxy-17m-(1-propynyl)-111-(4-trifluorométhyl- phényl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 60-méthyl-170-hydroxy-17o-(1-propynyl)-11l-(4-N,N-diméthylamino- éthoxyphényl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7a-méthyl-17?-hydroxy-17"-(1-propynyl)-110-(4-diméthylaminophényl)- 4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7a-méthyl-17?-hydroxy-17a-(1-propynyl)-111-(3-N,N-diméthylamino- propyl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7a-méthyl-170-hydroxy-17a-(1-propynyl)-111-(4-trifluorométhyl- phényl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7a-méthyl-17?-hydroxy-17a-(1-propynyl)-110-(4-N,N-diméthylamino- éthoxyphényl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 61-méthyl-171-hydroxy-17a-(1-propynyl)-11 -(4-méthoxyphényl)- 4(5),9(10)-estradiène-3-one; 61-éthyl-17?-hydroxy-17a-(1-propynyl)-113-(4-diméthylaminophényl)- 4(5),9(10)-estradiène-3-one; -éthyl-179-hydroxy-17m-(1-propynyl)-110-(3-N,N-diméthylamino- propyl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; -éthyl-170-hydroxy-17a-(1-propynyl)-111-(4-trifLuorométhyl- phényl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; -éthyl-170-hydroxy-17ct-(1-propynyl)-11-(4-N,N-diméthylamino- éthoxyphényl)-4(5),9(lo)-estradiène-3-one; 7a-éthyL-170-hydroxy-17a-(1-propyny L)-1 1-(4-diméthy lamino- phényl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7a-éthyL-170-hydroxy-17aT-(1-propynyL)-113-(3-N,N-diméthylamino- propyl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7a-éthyl-17j-hydroxy-17a-(1-propynyl) -11-(4-trifluorométhyl- phényt)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7a-éthyl-170-hydroxy-17a-(1-propynyl)-11t-(4-N,N-diméthylamino- éthoxyphényl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7a-éthyl-170-hydroxy-17a-(1propynyl)-111-(4-méthoxyphényl)-4(5), 9(10)-estradiène-3-one; 6e-méthyL170-hydroxy-17a-éthynyL-11D-(4-diméthylaminophényl)-4(5), 9(10)estradiène-3-one; 6f-méthyl-17?-hydroxy-17cx-éthynyl-11-(3-N,N-diméthylamino- propyl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 60-méthyl-17D-hydroxy-17a-éthynyl-11(4-trifluorométhylphényl)-4(5), 9(10)-estradiène-3-one; 6e-méthyL-170-hydroxy-17a-éthynyl-110-(4-N,N-diméthyLaminoéthoxy- phényl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7a-méthyL-17 -hydroxy-17a-éthynyl-11(4-diméthylaminophényl)-4(5), 9(10)-estradiène-3-one; 7"-méthyL-17i-hydroxy-17a-éthynyl-11P-(3-N,N-diméthylamino- propyt)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7a-méthyl-170-hydroxy-17a-éthynyl110-(4-trifLuorométhylphényl)-4(5), 9(10)-estradiène-3-one; 7'-méthyl-17I-hydroxy-17c-éthynyl-110-(4-N,N-diméthylaminoéthoxy- phényl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 6e-méthyL1-170-hydroxy-17a-éthynyL-110-(4-méthoxyphényl)-4(5),9(10)- estradiène-3-one; -éthyL-17f-hydroxy-17a-éthynyl-11D-(4diméthylaminophényL)-4(5), 9(10)-estradiène-3-one; -éthyl-175-hydroxy-17aéthynyl-11f-(3-N,N-diméthylaminopropyl)-4(5), 9(10)-estradiène-3-one; éthyl-173-hydroxy-17a-éthynyl-11 -(4-trifluorométhylphényL)-4(5), 9(10)estradiène-3-one; 60-éthyl-170-hydroxy-17a-éthynyL-110-(4-N,N-diméthylaminoéthoxy- phényl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7a-éthyl-173-hydroxy17a-éthynyl-110P(4-diméthylaminophényL)-4(5), 9(10)-estradiène-3-one; 7a-éthyl-170-hydroxy-17t-éthynyl-110-(3-N,N-diméthyLamino- propyl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7c-éthyl-17ç-hydroxy-17t-éthynyl-11a(4-trifluorométhylphényl)-4(5), 9(10)-estradiène-3-one; 7a-éthyl-170hydroxy-17c-éthynyl-11 -(4-N,N-diméthylaminoéthoxy- phényl)-4(5),9(10)estradiène-3-one; 7a-éthyl-171-hydroxy-17a-éthynyl-115-(4-méthoxyphényl)-4(5),9(10)- estradiène-3-one. Exemple 12 A une solution de 1,12 g de 6a-méthyl-17f-hydroxy-(1- propynyl)-11 f-(4-diméthylaminophényl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one dans 4 ml de diméthylsulfoxyde, on ajouté goutte à goutte 7 ml de l'ylide préparé à partir de 2,3 g d'iodure de triphénylphosphonium et 0,52 g de tert-butylate de potassium dans 10 ml de diméthyl- sulfoxyde. On agite la solution sous atmosphère inerte pendant 4 h à la température ambiante, puis on arrêteLa réaction par une solution de chlorure d'ammonium et on extrait par l'éther éthylique. On élimine le solvant et on purifie le produit brut sur gel de silice avec le mélange n-hexane:acétate d'éthylène 85:15 comme éluant pour obtenir 0,68 g de 6ct-méthyl-3-méthylène-17e-hydroxy-17a- (1-propynyl)-110-(4-diméthylaminophényl)-4(5),9(10)-estradiène.pur. On prépare de la même manière les dérivés 3-méthylène des composés indiqués à l'exemple 11, en particulier: -méthyl-3-méthylène-17a-hydroxy-17c-(1-propynyl)-110-(4-diméthyl- aminophényl)-4(5),9(10)-estradiène; et ?7a-méthyl-3-méthyLène-17?-hydroxy-17c-(1-propynyl)-11 -(4-diméthyl- aminophényl)-4(5),9(10)-estradiène. Exemple 13 On fait réagir une solution de 2,35 g de 65-méthyl-17P- hydroxy-17a-(1-propynyl)-111-(4-diméthylaminophényl)-4(5),9(10)- estradiène-3-one dans 25 ml de méthanol avec 1 ml d'éthane-1,2-di- * thiol et 0,7 g de trifluorure de bore. On agite le mélange pendant 1 h à la température ambiante - et ensuite on l'évapore pour obtenir le 3-thiocétal. A une suspension de 2,4 g du 60-méthyl-3,3-éthylène- dithio-4(5),9(10)-estradiène brut dans 20 ml d'éther éthylique anhydre et 50 ml d'ammoniac liquide, on ajoute 0,5 g de sodium métaLlique; on ajoute ensuite de l'éthanol jusqu'à disparition de la coloration bleue et on évapore l'ammoniac. On traite le résidu par 50 ml d'une solution aqueuse de chlorure d'ammonium à 5 % et ensuite on extrait par l'éther éthylique. La purification sur colonne de gel de silice avec le mélange nhexane:acétate d'éthyle 80:20 comme éluant donne 1,35 g de 60-méthyl-170-hydroxy-. 7t-(1-propynyl)-111-(4-diméthylamino- phényl)-4(5)î9(10)-estradiène pur. En suivant un mode opératoire analogue, on prépare les dérivés 3-désoxo des estradiène-3-ones énumérées à l'exemple 11, en particulier le 7a-méthyl-17?0-hydroxy-17a-(1-propynyl)-110-(4-diméthyl- aminophényl)-4(5),9(10)-estradiène. Exemple 14 On fabrique de la manière suivante des comprimés pesant chacun 0,120 g et contenant 50 mg de la substance active composition (pour 10 000 comprimés) 63-méthyl-17?-hydroxy-17?-(1-propynyl)-110-(4- diméthylaminophényl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one 500 g Lactose 500 g Amidon de mais 180 g Poudre de talc 15 g Stéarate de magnésium 5 g On mélange la 6f-méthyl-17?-hydroxy-17 x-(1-propynyl)-11- (4-diméthylaminophényl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one, le Lactose et la moitié de l'amidon de mais; on fait ensuite passer à force le mélange à travers un tamis de 0,5 mm d'ouverture de mailles. On met en suspension 10 g de l'amidon de mais dans 90 ml d'eau tiède et on utilise la pâte résultante pour granuler la poudre. On sèche le granulat, on le broie sur un tamis de 1,4 mm d'ouverture de mailles puis on ajoute la quantité restante d'amidon, le talc et le stéarate de magnésium, on mélange soigneusement et on trans- forme en comprimés. Il est entendu que l'invention n'est pas limitée aux modes de réalisation préférés décrits ci-dessus à titre d'illustration et que l'homme de l'art peut y apporter diverses modifications et divers changements sans toutefois s'écarter du cadre et de l'esprit de L'invention. REVENDICATIONS 1. Stéroides 116-substitués, caractérisés en ce qu'ils répondent à la formule générale I): R5 R6 "R7 R4 (I) R1 3 3 R2 dans laquelle R1 et R2 sont tous deux l'hydrogène ou bien R1 et R2, pris ensemble, représentent un reste oxo ou =CH2; R3 est un substituant en position 6 ou 7 choisi parmi les restes alkyles en C1-C6, alcényles en C2-C5 et alcynyles en C2-C5; R4 est un groupe de formule -(CH2)n-A-Z, dans laquelle n est égal à 0 ou à un entier de 1 à 3; A est une liaison ou représente un noyau cycloalkyle en C4-C7, un noyau phényle ou un noyau hétéromonocyclique saturé ou insaturé contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, Set N; et /R8 Z représente: (a) l'hydrogène; (b) un groupe de formule -N dans laquelle R8 et R9 représentent chacun indépendamment R9 l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1-C6 ou phényle, ou bien R8 et R9, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont liés, forment un noyau hététomonocyclique saturé contenant un ou plusieurs hétéroatomes choisis parmi O, S et N; (c) un R10 groupe de formule -Si R11 dans laquelle R10, R11 et R12 R12 sont identiques ou différents et représentent chacun un groupe alkyle en C1-C6 ou phényle.; (d) un groupe de formule -0-(CH2)p-R13 dans laquelle p est égal à 0 ou à un nombre entier /R8 de 1 à 5 et R13 est un atome d'hydrogène ou un groupe -N \ R dans lequel R8 et R9 sont définis comme ci-dessus; ou (e) un atome d'halogène ou un groupe halogéno-alkyle en C1-C6; R5 est un groupe alkyle en C 1-C6 R6 est un groupe hydroxy et R7 un atome d'hydrogène ou un groupe alkyLe en C1-C6, alcényle en C2-C5 ou alcynyle en C2-C5, ou bien R6 et R7, pris ensemble, représentent le groupe =CH2, et leurs sels. 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que: R1 et R2, pris ensemble, forment un reste oxo; R3 est un groupe alkyle en C1-C6; R4 est un groupe -(CH2)n-A-Z dans lequel n est - R8 un entier de 1 à 3, A est une liaison et Z est un groupe -N R, dans lequel R8 et R9 sont chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1C6; R5 est un groupe alkyle en C1-C2; R6 est un groupe hydroxy et R7 est un groupe alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C5 ou alcynyle en C2-C5, et leurs sels. 3. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils choisis parmi les suivants: 63-méthyl-170-hydroxy-17a-(1-propynyl)-110-(3-N,N-diméthylamino- propyl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7a-méthyl-17?-hydroxy-17a-(1-propynyl)-11l-(3-N,N-diméthylamino- propyl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 61-éthyl-17$-hydroxy-17a-(1-propynyl)-110-(3-N,N-diméthylamino- propyl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7m-éthyl-17f-hydroxy-17c-(1-propynyl)-11-(3-N,N-diméthylamino- propyl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; et leurs sels. 4. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce que: R1 et R2, pris ensemble, forment un reste oxo ou =CH2; R3 est un groupe alkyle en C1-C6; R4 est un groupe -(CH2)n-A-Z dans lequel R n est égal à 0, A est un groupe phényte et Z est (i) un groupe -N R8 --9 dans lequel R8 et R9 représentent chacun l'hydrogène ou un groupe alkyle en C1C6 ou (ii) un groupe -0-(CH2)p-R13 dans lequel p est égal à I ou 2 et R13 est un atome d'hydrogène ou un groupe -N R8 dans3 lequel - R9s dans lequel R8 et R9 sont définis comme ci-dessus ou (iii) un atome d'haLogène ou un groupe haLogénoalkyle en C1-C6; R5 est un groupe alkyle en C1-C2; R6 est un groupe hydroxy et R7 est un groupe alkyle en C1-C6, alcényle en C2-C5 ou alcynyle en C2-C5, et leurs sels. 5. Composés de formule (I) selon la revendication 1, caractérisés en ce qu'ils sont choisis parmi les suivants: -méthyl-175-hydroxy-17a-(1-propynyl)-115-(4-diméthylaminophényl)- 4(5),9(10)-estradiène-3-one; -méthyl-170-hydroxy-17ct-(1-propynyl)-11B-(4-trifluorométhyl- phényl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 60-méthyl-17?-hydroxy-17a-(1-propynyl)-110-(4-N,N-diméthylamino- éthoxyphényl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7a-méthyl-175-hydroxy-17ct-(1-propynyl)-11-(4-diméthylaminophényl)- 4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7a-méthyl-170-hydroxy-17a-(1-propynyl)-11f-(4-trifLuorométhylphényl)- 4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7a-méthyl-170-hydroxy-17o-(1-propynyl)-110-(4-N,N-diméthylamino- éthoxyphényl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 6f-méthyl-175-hydroxy-17a-(1-propynyl)-113-(4-méthoxyphényl)- 4(5),9(10)-estradiène-3-one; 60-éthyl-17t-hydroxy-17c-(1-propynyl)-11t-(4-diméthyLaminophényl)- 4(5),9(10)-estradiène-3-one; -éthyl-170-hydroxy-17m-(1-propynyl)-11B-(4-trifluorométhylphényl)- 4(5),9(10)-estradiène-3-one; -éthyl-17B-hydroxy-17m-(1-propynyl)-115-(4-N,N-diméthylamino- éthoxyphényl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7a-éthyl-17?-hydroxy-17c-(1-propynyl)-11i-(4-diméthylaminophényl)- 4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7a-éthyl-17B-hydroxy-17m-(1-propynyl)-11-(4-trifluorométhylphényl)- 4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7a-éthyl-17t-hydroxy-17c-(1-propynyl)-11 -(4-N,N-diméthylamino- éthoxyphényl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7a-éthyl-17f-hydroxy-17m-(1propynyl)-11 1-(4-méthoxyphényl)-4(5), 9(10)-estradiène-3-one; 6f-méthyl-3-méthylène-173-hydroxy-17o-(1-propynyl)-110-(4-diméthyl- aminophényl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; 7a-méthyl-3-méthylène-17 -hydroxy-17t-(1-propynyl)-110-(4-diméthyl- aminophényl)-4(5),9(10)-estradiène-3-one; et leurs sels. 6. Procédé pour la fabrication d'un composé de formule (I) selon la revendication I ou d'un de ses sels, caractérisé en ce qu'il consiste à déshydrater un composé de formule (II) R5R6AR R4R R'i R' | R3 tI OH dans laquelle R3, R4, R5, R6 et R7 sont définis comme à la revendication 1, R'1 et R'2 sont tous deux l'hydrogène ou bien, pris ensemble, forment un reste oxo protégé ou le groupe =CH2. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en outre en ce que l'on transforme un composé de formule (I) en un autre composé de formule (I). 8. Procédé selon la revendication 6 ou 7, caractérisé en outre en ce que l'on transforme un composé de formule (I) en l'un de ses sels. 9. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 8, caractérisé en outre en ce que l'on obtient un composé libre à partir de l'un de ses sels. 10. Procédé selon l'une quelconque des revendications 6 à 9, caractérisé en outre en ce que l'on sépare un mélange d'isomères de formule (I) en les isomères isolés. 11. Nouveau médicament,utile notamment en médecine humaine ou vétérinaire comme agent antiprogestérone et antigluco- corticoide et dans le traitement des tumeurs hormono-dépendantes, caractérisé en ce qu'il contient comme principe actif un composé de formule (I) selon la revendication I ou un de ses sels accep- tables en pharmacie humaine ou vétérinaire, en combinaison avec un véhicule ou diluant convenable.