FR 2580275 A1 19861017 FR 8505681 A 19850416 L'invention concerne un procédé amélioré pour la production de bisphénols formés par la réunion de deux molécules d'un phénol substitué avec un groupe divalent -CRH-. Elle comprend également les applications de tels composés, et plus spécialement de ceux dont les noyaux phénoliques portent chacun, comme substituants, un halogène et deux alkyles. En pharmacologie on connait le méthylène-2,2' bis (chloro-4 thymol) qui, sous la dénomination commerciale de BICLOTHYMOL, représente depuis 20 ans un remarquable médi- cament, particulièrement actif contre les infections par bacilles Gram+, notamment staphylocoques,streptocoques et pneumocoques (Brevet Spécial de Médicament N 4620 M). De tels bisphénols se préparent aisément par l'actiond'un aldé- hyde, en particulier formaldéhyde, sur 2 moles du phénol substitué, correspondant, ce qui donne par condensation: OH H OH ,CH 2R1 + (HCHO-) R2 Ri n - -+H2O R X R X X R à___- (1) o R1 et R2 sont des alkyles et X un halogène. On constate cependant que, si un bisphénol très pur doit être préparé, il faut soumettre le produit obtenu à des opérations de purification coûteuses et aléatoires. Il est en effet accompagné d'une substance colorée, appa- remment polymère, insoluble dans les solvants du bisphénol, qui risque d'être gênante dans différentes applications, surtout en thérapeutique et cosmétique. La présente invention rend possible l'obtention de bisphénols substitués, exempts de coloration et d'impu- retés insolubles dans les solvants du bisphénol. Elle con- duit à des produits donnant des solutions limpides, à partir desquelles la recristallisation permet de recueil- lir un bisphénol aussi pur que l'on désire. Le procédé suivant l'invention, qui consiste à faire réagir un phénol substitué avec un aldéhyde, au sein d'un solvant du phénol, et à séparer le bisphénol ainsi for- m6, est caractérisé en ce que l'eau, produite par la réac- tion, est éliminée au fur et à mesure de sa formation. L'élimination de l'eau, suivant l'invention, peut consister en une extraction de H20 du milieu réaction- nel, par exemple par l'évaporation,ou bien par la combinai- son avec un déshydratant qui ne laisse plus d'eau libre dans le milieu. L'extraction par évaporation peut être réalisée par l'emploi d'un solvant auxiliaire,comme par exemple ben- zène ou toluène, qui forme un mélange azéotrope avec l'eau; celle-ci est éliminée au cours de l'ébullition du mélange. L'élimination par un absorbant de l'eau a lieu, par exemple, lorsqu'on ajoute d'avance, au milieu réac- tionnel, une matière telle que SO4K2anh.CaC12,A1203 dé- shydratante, ou un acide, par exemple sulfurique, perchlo- rique ou phosphorique. Tant du point de vue économique qu'en ce qui concerne l'efficacité de déshydratation et de séparation subséquente, l'acide sulfurique est par- ticulièrement approprié à la réalisation de l'invention. De façon générale, la proportion de substance déshydratante, à ajouter au milieu réactionnel, est telle que la tension de vapeur d'eau de ce milieu soit négligea- ble pendant toute la durée de l'opération. Ainsi, par exem- ple, si la réaction classique (1) est effectuée à 65 C, la pression de la vapeur d'eau est de 255 millibars; mais si le milieu contient de l'acide sulfurique en quantité telle qu'avec l'eau, produite par la réaction, il se forme une solution à 70% S04H2, la tension de vapeur de H20 n'est plus que d'une dizaine de millibars, et elle ne conduit pas à l'impureté signalée plus haut. Selon une forme préférée de l'invention, le milieu réactionnel est additionné au préalable d'une quan- tité d'acide sulfurique, de concentration telle, qu'après la préparation du bisphénol voulu, l'acide présent titre au moins 50% en poids de $04H2, ou mieux, au moins 70%. Cela reste valable pour les acides phosphori- ques et perchloriques. Des résultats particulièrement favorables sont obtenus lorsque l'acide ajouté au départ est à 90 à 100%; et surtout à 95 à 100%, sa proportion étant calculée pour que l'eau formée n'abaisse pas sa concentration audessous de 70%. De préférence, la concentration finale de l'acide est de 70 à 95% en poids, ou mieux encore de 75 à 95%. Pratiquement, la quantité de SO4H2 à utiliser peut être basée sur celle de phénol mis en oeuvre. En ad- mettant que chaque mole de phénol peut conduire, en prin- cipe, à la formationde 1/2 mole H20(=9g), il convient d'a- jouter 9 à 171 g de S04H2, et de préférence 21 à 171 g, par molécule-gramme de phénol employé. La réaction peut avoir lieu à une température de à 100 C et de préférence entre 40 et 65 C. Il est avantageux dLemployer un certain excès d'aldéhyde par rapport à la quantité stoechiométrique. L'excès préféré est d'environ 2 à 20%, c'est-à-dire 1,02 à 1,20 mole d'aldéhyde pour 2 moles de phénol substitué, mis en oeuvre. Le ou les solvants, au sein desquels est réali- sée la réaction (1) peuvent être choisis parmi tous les solvants du phénol substitué que l'on condense avec l'aldé- hyde. On préfère cependant les hydrocarbures bouillant au- dessous de 100 C ou peu au-dessus de cette température. Ain- si, conviennent particulièrement des alcanes en C5 à C8, et des hydrocarbures chlorés en C1 à C3, notamment pentanes, hexanes, heptanes, octanes, chlorure de méthyle ou de méthylène, dichloro-méthane, chloroforme, dichloro-éthane, trichloro-éthane, dichloro-éthylène, trichloroéthylène, etc. et leurs mélanges. Des solvants susceptibles de former avec l'eau des mélanges azéotropes, bouillant au-dessous de 100 C, sont, par exemple, les benzène, toluène, chloro-éthylène, chloro-propylène, n- ou isopropanol, les butanols, etc. On constate que les bis-phénols, lorsqu'ils sont préparés conformément à l'invention, présentent une solu- bilité considérablement augmentée dans leurs solvants or- ganiques. Ainsi,par exemple, peut-on préparer aisément des solutions à 1% de méthylène-2,2'-bis(chloro-4 méthyl- 3 isopropyl-6)phénol dans un mélange de 40 parties en poids d'eau avec 60 parties d'alcool. Il est connu que les substituants halogènes des phénols comportant un pont méthylène augmentent le pouvoir microbicide et fongicide des dérivés phénoligues. Comme exemple représentatif, le méthylène-2,2' bis(chloro-4 méthyl- 3 isopropyl-6)phénol, connu en pharmacie sous le nom de BICLOTHYMOL, présente une action antibactérienne marquée, spécialement contre les organismes Gram positifs, notamment staphylocoques Londres et 133, streptocoque, pneumocoque, etc., aussi prononcée que celle de l'hexachlorophène. En ou- tre, sa faible toxicité, DL50 dépassant 11,8 g/kg, le dif- férencie nettement des autres dérivés chlorés du diphényl- méthane, en particulier de l'hexachlorophène. Cet avantage primordial permet de l'utiliser sans danger par voie in- terne ou externe. D'autre part, on a démontré que le BICLOTHYMOL jouit également d'une activité anti-inflammatoire et an- talgique, mises en évidence par la méthode de LEVY d'une part et celle de KOSTER d'autre part, comparativement à l'acide acétyl-salicylique et à l'oxyphenbutazone. Le Bi- clothymol présente des activités anti-inflammatoires et antalgiques significatives, proportionnelles aux doses mi- ses en oeuvre, mais inférieurs à celles qui sont nécessai- res dans les cas des produits de référence. Grace à la très faible toxicité, susindiquée, des composés de la formule 1, lorsque R1 et R2 sont en C1 à C3 et X est le chlore, ceux-ci trouvent des applica- tions intéressantes, dans des domaines en rapport avec l'a- limentation humaine et animale. En particulier, ces compo- sés conviennent bien au traitement anti-infectieux externe des mamelles. Les mamelles des vaches sont particulièrement su- jettes à infection, à cause de la présence de lait qui est un excellent milieu nutritif pour les bactéries. La méthode qui consistait en l'utilisation prolongée de la pénicilline conduisait à des bactéries pénicillo-résistantes; les ré- sidus de pénicilline ou de ces produits de décomposition se trouvaient dans le lait. Malgré les précautions prises au cours des années, du lait contaminé était absorbé par des être humains, qui, à leur tour, se trouvaient porteurs de bactéries résistant à la pénicilline. Par contre, rien de tel ne se produit avec les composés préparés suivant l'in- vention, alors que la mammite est efficacement combattue. La non toxicité de ces composés fait qu'il n'y a pas de danger dans la contamination du lait. D'autres compositions vétérinaires, sous forme d'émulsions liquides ou onguents, en association avec un ou plusieurs agents bactéricides et un solvant acceptable du point de vue physiologique, peu- vent s'appliquer à d'autres maladies d'animaux. Comme composition à application locale, on peut utiliser certaines formes déjà décrites pour l'administra- tion orale, en y ajoutant des savons liquides ou solides, avec le soin d'utiliser des tensio-actifs qui n'inhibent pas le pouvoir bactéricide des principes actifs; des cham- pooings antiséborrhéiques peuvent également faire partie de cette catégorie, ainsi que les pâtes dentifrices. Les pulvérisations pour la gorge,le nez et la désinfection des plaies, comprenant des solvants non ir- ritants, sont particulièrement appréciés et efficaces. Les différents principes actifs, décrits plus haut, peuvent être également formulés dans tout ce qui concerne la dermo- pharmacie, notamment crèmes cosmétiques et désodorisants. Ils sont particulièrement efficaces contre l'acné. Bien que la présente invention s'applique aux divers bisphénols définis plus haut sous (1), elle donne surtout des résultats remarquables avec les composés OH OH i CR1CH R1 (2) R. 2 X 2 R- lorsque R est H ou un alkyle en C1 à C4, R1 un alkyle en C2 à C5, en particulier un isomère iso-, R2 étant H, CH3 ou C2H5 et X chlore ou brome. Des composés particulièrement actifs, pouvant ê- tre obtenus, selon l'invention, avec bons rendements, à l'état d'excellente pureté, sont ceux, dans lesquels R est un H, R1 un isopropyle, isobutyle ou isoamyle situé en d ou p par rapport à -OH, R est un méthyle ou un éthyle en 0 ou Y de R1, tandis que X est un Cl en para de l'OH. Les exemples non limitatifs qui suivent illus- trent la présente invention. EXEMPLE 1 Préparation de méthylène-2,2'-bis (chloro-4 méthyl-3 iso- propyl-6)phénol CH3 OH OH CH3 i I CH3-CH CH-CH3 H3 CH3 Cl Cl I Dans un réacteur de 500 ml on introduit 185 g de chloro-4 thymol (1 mole) dissous dans 150 ml d'heptane, ainsi que 17,5 g de paraformaldéhyde (0,583 mole HCHO). Ensuite, on y verse lentement, sous agitation, 15 ml d'acide sulfu- rique à 98%, en refroidissant de façon à ce que la tempé- rature du mélange ne dépasse pas 65 C. On poursuit l'agitation durant 2 heures, en maintenant la température entre 600 et 65 C. La réaction terminée, on laisse refroidir jusqu'à la tem- pérature ambiante et on décante la couche sulfurique de la phase organique. Les cristaux formés sont essorés et lavés à l'eau distillée jusqu'à élimination des ions SO4. Après séchage, ils sont recristallisés dans un mélange de % d'hexane avec 10% d'acétone. Le bisphénol, ainsi obtenu, est un solide blanc fondant à 1260-1300C. Il se dissout sans aucun trouble ni coloration dans le mélange solvant susindiqué, contrairement au pro- duit correspondant, préparé à la manière habituelle, sans addition de SO4H2. Dans cet exemple, la quantité d'eau formée par la réaction était de 9 g; comme on a ajouté 27 g d'acide sulfurique (15 ml) à 98%, celui-ci - après l'absorption des 9 g H20 - titrait (98x27):(27+9)=73,5% de SO4H2. EXEMPLE 2 Les opérations de l'exemple 1 sont répétées, avec cette différence que le chlorothymol de départ est pris en solution dans du dichloro-1,2 éthane au lieu d'heptane. Les résultats sont pratiquement les mêmes, ce qui prouve qu'on peut opérer aussi bien en solution dans un alcane que dans un halogéno-alcane. EXEMPLE 3 Préparation de méthylène-2,2'bis(chloro-4 m6thyl- isopropyl-6)-phénol (composés II), c'est-à-dire de l'iso- mère du produit I des exemples 1 et 2, dans lequel le -CH3 se trouve en position -5, au lieu de la position -3, par rapport à -OH. On opère exactement comme dans l'exemple 1 sur 185 g de chloro-4 méthyl-5 isopropyl-6 phénol, à la place du chlo- ro-4 thymol. Le bisphénol résultant, obtenu, est soluble sans aucun ré- sidu dans ses solvants, en particulier dans le mélange hexane-acétone. Recristallisé,-ce composé II présente un point de fusion de 128 -130 C. EXEMPLE 4 La préparation de l'exemple 3 est répétée, cette fois avec du dichloro-1, 2 éthane comme solvant, à la place de l'heptane, pour le phénol substitué de départ. Le com- posé II obtenu est encore plus pur qu'à l'exemple 3. EXEMPLE 5 Préparation de méthylène-2,2'bis(chloro-4-méthyl- 3 isopropyl-5)-phénol (composé III), c'est-à-dire de l'i- somère du composé I des exemples 1 et 2, dans lequel le groupe isopropyle est en position 5 au lieu de la position 6 par rapport à -OH. Le mode opératoire est le même qu'à l'exemple 1, le chloro- 4 thymol de départ étant remplacé par 185 g (1 mole) de (chloro-4 méthyl3 isopropyl-5)-phénol en solution dans l'heptane. Le composé III, ainsi obtenu, est soluble sans aucun trou- ble ou résidu dans ses solvants. Il fond à 173 -175 C après recristallisation. EXEMPLE 6 Dans le mode opératoire de l'exemple 5, l'hep- tane est remplacé par du dichloro-1,2 éthane. Les résul- tats sont pratiquement les mêmes qu'à l'exemple 5. EXEMPLE 7 Composition fongicide pour usage agricole 1 kg de composé II (selon les exemples 3 ou 4) est dissous dans 100 litres d'éthanol à 70% (30% en poids d'eau) ren- fermant 0,15 kg de nonyl-phényl polyéthylène glycol éther, connu dans le commerce sous la dénomination "TERGITOL NP-44" en tant que tensioactif. Au moment de l'emploi, cette composition est diluée au 1/10 avec de l'eau et pulvérisée sur les plantes atteintes par des maladies cryptogamiques. - EXEMPLE 8 Composition liquide pour enduction de mamelles des bovins ou ovins en cas de mammite. En poids: 2% de composé X (formule I - exemple 1), 30% de propylène-glycol, 20% polyéthylène glycol, 48% d'eau. EXEMPLE 9 Formules de compositions pour le traitement to- pique de l'acné. Quantités en poids: (a)- composé I...... 1,5 (b)-composé I...... 2,0 érythromycine.. 4,0 acide rétinolque 0,3 orotate de Zn.. 2,0 orotate de Zn.. 1,0 éthanol........60,0 éthanol........ 33,0 eau q.s. pour 100 eau q.s. pour 100 (c) Gel dermique: Composé I.......... 1,0 peroxyde de benzoyle 7,0 excipient gel q.s. pour 100 EXEMPLE 10 Cicatrisant et régénérateur tissulaire, notamment pour traitement après brûlure ou coup de soleil. En poids: composé I.... 2; orotate de Zn.... 3,5; éthanol à 95 ..... 60; eau.... q.s. pour 100. EXEMPLE 11 Shampooings ou lotions antiséborrhéiques et anti-inflammatoires. En poids: (a)-composé I..... 1,5 (b) gel hydro-alcoolique orotate de Zn. 3,5 composé I........ 1 éthanol à 60 .. qs Carbopal 934..... 1 pour 100 éthanol..........40 eau..............58 pH amené à 5 avec de la soude (c)composé I..... 3 (d) composé I........ 2 dihydroxy-méthyl alkyl-éther- lauramide.... 5 sulfate de Na... 1 eau pure......92 orotate de zinc.. 1 pH ajusté à 5 avec eau pure.........96 de la soude EXEMPLE 12 Aérosol cicatrisant. Composé I............. 1 Fraction catalasique de foie de cheval....... 2x107 UI Saccharose q.s. pour 100 EXEMPLE 13 Antihelmintiques. (a)-composé 1.......2 (b)-composé 1..... 0,50 hydrate de pipé- chlorhydrate de razine....... 12 lévamisole... 0,15 saccharose.... 86 dose pour 1 comprimé. Revendications 1. Procédé de préparation d'un bisphénol par condensa- tion d'un phénol substitué avec un aldéhyde, au sein d'un solvant du phénol, caractérisé en ce que l'eau, produite par cette condensation, est éliminée au fur et à mesure de sa formation, en vue de l'obtention du bisphénol exempt de polymère. 2. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'élimination de l'eau est réalisée par l'évapo- ration à l'état d'un mélange azéotrope comprenant un sol- vant organique. 3. Procédé suivant la revendication 1, caractérisé en ce que l'élimination de l'eau est réalisée par l'adjonc- tion d'une matière déshydratante au milieu réactionnel. - 4. Procédé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que ladite matière est un acide concentré. 5. Procédé suivant la revendication 4, caractérisé en ce que le milieu réactionnel est additionné, au départ, d'une quantité d'acide sulfurique telle qu'après la réac- tion cet acide soit encore à au moins 50% et, de préféren- ce, à au moins 70%. 6. Procédé suivant la revendication 5, caractérisé en ce que l'acide ajouté au milieu réactionnel au départ titre à 100% en poids de SO4H2. 7. Procédé suivant la revendication 5 ou 6, caractéri- sé en ce que la quantité de SO4H2 ajouté est de 9 à 171 g, et de préférence 21 à 171 g, par mole de phénol utilisé. 8. Procédé suivant une des revendications 1 à 7, caractérisé en ce que la condensation a lieu à une tempéra- ture comprise entre l'ambiante et 100 C, et de préférence entre 40 et 65 C. 9. Application du procédé suivant une des revendica- tions 1 à 8 à la préparation de bisphénols du type OH OH CH R 1 R R2 X o R est H ou un aikyle en C1 à C4, R1 est un alkyle en C2 à C5, de préférence iso-, R2 étant H, CH3 ou C2H5 et X chlore ou brome. 10. Application suivant la revendication 9, caract6- risée en ce que R est H, R1 isopropyle, isobutyle ou iso- amyle en d ou (> par rapport à OH, R2 étant un méthyle ou un éthyle en d ou Y de R1, tandis que X est un Cl en para de l'OH. 11. Bisphénol suivant la revendication 10, caractéri- sé en ce qu'il ne présente aucune coloration et ne laisse pas d'insoluble lorsqu'on le dissout dans ses solvants ha- bituels. 12. Application du bisphénol incolore, suivant la re- vendication 11, à la préparation d'un médicament, en par- ticulier d'un anti-inflammatoire ou d'un antalgique. 13. Application du bisphénol incolore, suivant la re- vendication 11, à la préparation d'une composition pour le traitement de la mammite, de l'acné ou d'une autre derma- tose. 14. Application des bisphénols exempts de polymères, obtenus selon une des revendications 1 à 8, à la prépara- tion de produits cosmétiques, en particulier de shampooings. 15. Applications à la protection de cultures agricoles des bisphénols exempts de polymères.