FR 2580280 A1 19861017 FR 8505425 A 19850411 ! La présente invention a pour objet des dérivés d'acide dibenzo[be] oxépinne-acétique, leur préparation et leur application en thérapeutique. Les composés de l'invention répondent à la formule générale 1, " e. COOR4 R1 (I) R3 R 2 6 05 dans laquelle R1, R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, ou un cation d'une base acceptable en pharmacologie, le groupe CH(R3)COOR4 étant en position 2 ou 3. Les diverses formes isomères que peuvent présenter les com- posés de formule I font également partie de l'invention. Les composés peuvent en effet présenter une isomérie cis ou trans par rapport h l'axe défini par les atomes de carbone 6a et loa. Par ailleurs, lorsque R3 représente un groupe méthyle, l'atome de carbone qui le porte est chiral, de même que les atomes 7 et 10 lorsqu'ils portent un groupe méthyle. Parmi les composés de l'invention, on préfère ceux dans la formule desquels R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène, et plus particulièrement ceux dans la formule desquels R1 et R2 représentent chacun, simultanément, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, liés de préférence aux positions 8 et 9. Conformément à l'invention, on peut préparer les composés de formule I selon le schéma donné à la page suivante. Schéma COOR" R'OCO(CH2)3Br+ HO 3 (II) \ ( III) I) COOH OOR" HO(C)3 ROCO(CH2)3030 R3 (V) (IV) COH 0 COOR a (VI) (VII) R1 0 COOR 0 COOR R\3 R 3 R (I, R4=R) (VIII) X COOH R1 (I, R4=H) R n 3 R2o On fait réagir d'abord un ester halogéné de formule II, dans laquelle R' représente un groupe alkyle en C1-C4, avec un hydroxyphénylacétate de formule III, dans laquelle R" repré- sente un groupe alkyle en C-C4 et R3 est tel que défini ci-dessus, puis on hydrolyse le diester obtenu, de formule IV, en diacide de formule V. Ensuite on cyclise ce dernier de manière classique, par exemple en présence de chlorure de thionyle, pour obtenir le dérivé benzo[b]oxépinne2-acétique de formule VI. On protège ce dernier en l'estérifient (for- mule VII) avec un alcanol de formule ROH, R étant un alkyle en C1-C4 puis, en passant par l'intermédiaire O-triméthyl- silylé, on effectue une déshydrogénation donnant l'ester de formule VIII. On soumet enfin ce dernier à une réaction de Diels-Alder avec un butadiène de formule IX, dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis ci-dessus, obtenant ainsi un ester de formu- le I (R4 étant un groupe alkyle en C1-C4) que l'on peut hydrolyser pour obtenir un acide de formule I (R4 étant un atome d'hydrogène). Lorsque l'on désire préparer des composés de formule I dans laquelle R3 représente un groupe méthyle, on peut également partir d'un dérivé acétique de formule II, dans laquelle R3 représente l'hydrogène, et insérer dans le procédé une étape de méthylation en 0, de préférence une méthylation de l'ester de formule VII, avant la réaction de Diels-Alder. Les exemples suivants illustrent de manière détaillée la préparation de quelques composés selon l'invention. Les microanalyses et les spectres IR et RMN confirment les struc- tures des composés obtenus. Exemple 1. Acide oxo-11 hexahydro-6, 6a- 7, 10, loa, l] dibenzo[be] oxépinne-2-acétique. a) (Hydroxy-4 phényl)acétate d'éthyle. On chauffe au reflux un mélange de 400 g d'acide (hydroxy-4 phényl) acétique, 2,5 I d'éthanol et 30 ml d'acide sulfurique à 96% pendant 5 h. On évapore à sec, on reprend le résidu avec 1 1 de dichlorométhane, on lave avec une solution satu- rée de bicarbonate de sodium puis avec de l'eau. On sèche la phase organique et on l'évapore. Il reste une huile. b) (Ethoxycarbonylméthyl-4 phénoxy)-4 butanoate d'éthyle. On fait réagir 45 g de sodium avec 1,6 1 d'éthanol. On ajoute 279 g de l'ester précédemment préparé, puis 270 ml de bromo-4 butanoate d'éthyle et on chauffe le mélange au re- flux pendant 10 h. On sépare le bromure de sodium par filtra- tion, on évapore le filtrat, on le lave à l'eau et on le reprend avec du dichlorométhane. On lave la phase organique avec de la soude, puis avec de l'eau, on la sèche, on la filtre et on l'évapore. Il reste une huile. c) Acide (carboxyméthyl-4 phénoxy)-4 butanoXque. On chauffe au reflux un mélange de 640 g de l'huile précé- demment obtenue avec 624 ml de soude à 30% dans 1,3 1 d'eau pendant 6 h. On acidifie le mélange obtenu, on sépare le précipité beige par filtration, on le lave à l'éther de pétrole et on le sèche. d) Acide oxo-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzo [b]oxépinne-7-acé- tique. On chauffe à 900C un mélange de 50 g du diacide précédemment préparé et de 500 g d'acide polyphosphorique pendant 3/4 h. On verse le mélange sur de l'eau glacée, on l'alcalinise avec de la soude à 33% jusqu'à pH 10, on le chauffe, on acidifie la phase aqueuse jusqu'à pH 3 et on l'extrait avec du dichlorométhane. On réunit les phases organiques, on les sèche, on les filtre et on évapore le solvant. Il reste une huile. e) Oxo-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzo[b]oxépinne-7-acétate de méthyle. On chauffe au reflux un mélange de 33 g de l'acide préc4- dent, 200 ml de méthanol et 3 ml d'acide sulfurique pendant 4 h. On évapore le solvant et on distille l'huile résidu- elle. On recueille une huile transparente. f) Oxo-5 dihydro-2,5 benzo[b]oxépinne-7- acétate de méthyle. A un mélange de 60 g de l'ester précédent, 500 ml de dichlo- rométhane et 145 ml de triéthylamine on ajoute 40 ml de iodo- triméthylsilane, tout en maintenant la température à moins de 20 C, sous atmosphère d'argon, et on laisase reposer le mélange à température ambiante. On chasse le solvant, on reprend le résidu dans de l'éther, on filtre les sels inso- lubles et on évapore l'éther. A une suspension de 77 g de dichlorodicyanoquinone dans 1 1 de benzène on ajoute 15 ml de hexaméthyldisilezane puis. en une fois, le résidu d'éva- poration précédent, et on agite le mélange pendant 2 h. On évapore le solvant et on chromatographie le résidu sur si- lice en éluant avec un mélange 20/80 d'acétate d'éthyle/cy- clohexane. On recueille une huile rousse. g) Oxo-ll hexahydro-6,6a,7,10,0la,11 dibenzo[be]oxépinne-2 acétate de méthyle. On ehauffe à 170 C un mélange de 2,5 g de l'huile précédente et 1,8 g de butadiène dans 15 ml de toluène pendant 40 h. On chasse le solvant et on chromatographie le résidu sur silice en éluant avec un mélange 90/10 de cyclohexane/acétate d'éthyle. h) Acide oxo-ll hexahydro-6,6a,7,10,10a, Il dibenzo[be] oxépinne-2acétique. On hydrolyse l'ester précédent en en chauffant 1,5 g avec 0,63 g de soude à 30% à 50 C dans 17 ml d'eau et 17 ml de méthanol, de manière classique.On obtient finalement une huile qu'on laisse cristalliser dans l'éther de pétrole. Point de fusion 112-113 C. Exemple 2. Acide diméthyl-8,9 oxo-l hexadydro-6, 6a, 7, 10, lOa, 11 dibenzo[be]oxépinne-3-acétique. a) Acide oxo-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzo[b]oxépinne-8-acé- tique. En partant d'acide (hydroxy-3 phényl) acétique, et en mani- pulant comme dans les étapes la et lc ci-dessus on obtient l'acide (carboxyméthyl-3 phénoxy)-4 butanoique sous forme d'huile. On en introduit 50 g dans 500 ml de benzène, avec ml de chlorure de thionyle et une trace de diméthylfor- mamide, et on chauffe pendant 2 h au reflux. On chasse le solvant et on recueille une huile. On dissout cette dernière dans 400 ml de dichlorométhane et on l'ajoute goutte à goutte à une suspension de 37 g de chlorure d'aluminium dans 1 1 de dichloroéthane, en maintenant la température entre -5 et +5 C. On agite 15 minutes à 0 C, puis on hydrolyse le mélange sur de la glace, on l'acidifie et on l'extrait au dichlorométhane. Après un traitement classique on recueille une huile. b) Acide diméthyl-8,9 oxo-ll hexahydro -6,6a,7,10,10a,11 dibenzo[be] oxépinne-3- acétique. En opérant comme aux exemples le à lh, en effectuant toute- fois la réaction de Diels-Alder avec le diméthyl-2,3 buta- diène, on obtient un composé qui fond à 168-170 C. Exemple 3. Acide C-méthyl oxo-ll hexahydro-6, 6a, 7, 10, loa, 11 dibenzo[be]oxépinne-3-acétique. a) Oxo-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzo[b]oxépinne-8-acétate de méthyle. On estérifie 42 g de l'acide obtenu selon l'exemple 2a en le chauffant pendant 2 h au reflux dans 500 ml de méthanol en présence de 5 ml d'acide sulfurique concentré. On évapore le mélange à sec, on reprend le résidu avec un mélange de dichlorométhane et d'une solution aqueuse saturée de carbonate de sodium, on sépare la phase organique, on la lave, on la sèche, on sépare le solide minéral par filtration et on évapore le filtrat. Il reste une huile qu'on distille sous vide. b) C-Méthyl Oxo-5 tétrahydro-2,3,4,5 benzo[lb]oxépinne-8- acétate de méthyle. On prépare du diisopropylamidure de lithium en mélangeant, dans 100 ml de tétrahydrofuranne, 3,11 ml de diisopropylamine et 17,6 ml de n-butyllithium, à -30 C. On refroidit le mélange à -70 C et on y ajoute lentement une solution de 2,34 g de l'ester précédemment préparé dans ml de tétrahydrofuranne; il se forme un précipité jaune- orange, et on agite la suspension pendant 2 h. On ajoute alors 0,74 ml de iodométhane, on agite 30 minutes à -50 C et on obtuent une solution. On laisse revenir à température ambiante, on agite encore minutes, puis on refroidit la solution à 0OC et on lui ajoute 5 ml de solution saturée de chlorure d'ammonium et ml d'acide chlorhydrique à 5 %. On ajoute 200 ml d'eau et on extrait le mélange deux fois avec 200 ml de dichlorométhane. On sépare les phases organiques, on les réunit, on les sèche et on les évapore. Il reste une huile qu'on purifie par chromatographie sur colonne de silice en éluant avec un mélange 3/7 d'acétate d'éthyle/cyclohexanne. On obtient une huile incolore. c) Acide c-méthyl oxo-ll hexahydro-6, 6a, 7, 10, 10a, 11 dibenzo[be]oxépinne-3-acétique. On procède dans des conditions analogues à celles décrites dans l'exemple If h lh, en utilisant l'huile précédemment obtenue. Point de fusion: 1-58-160 C. Le tableau suivant illustre les structures et propriétés physiques de quelques composés selon l'invention. Tableau tO|| & COOR- R1 / 1 _ - R2 x 0 Composé (*) R1 2 R3 R4 F( C) l(Ex.lh) 2 H H H H 112-113 2(Ex.lg) 2 H H H CH3 E=2000C à 0,15mBar 3 (*) 2 8-CH3 H H H 133-134 4 2 8-CH3 9-CH3 H H 166-167 2 8-CH3 9-CH3 H CH3 77-78 6 3 H H H H 112-113 7(Ex.3) 3 H H CH3 H 158-160 8 (**) 3 8-CH3 H H H 165-167 9(Ex.2b) 3 8-CH3 9-CH3 H H 168-170 (Ex.2b) 3 8-CH3 9-CH3 H CH3 123-125 11 (**) 3 8-CH3 H CH3 H 155-157 12 3 10JO-CH3 H H H 95-100 (*): position du groupe -CH(R3)COOR4 (**): composé contenant une fraction non négligeable d'iso- mère méthylé en position 9 au lieu de 8. Les composés de l'invention ont fait l'objet d'essais pharma- cologiques qui mettent en évidence leur intérêt comme subs- tances à activités thérapeutiques. Pour l'étude de l'activité anti-inflammatoire, des essais ont été effectués sur le test de l'oedème à la carragénine chez le rat selon la méthode de Winter et al. ("Carrageenin induced edema in hind paw of the rat as an assay for anti- inflammatory drugs". Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 1962, 111, 544-547). Les animaux utilisés sont des rats mâles Sprague Dawley SPF de Charles River (France) d'un poids moyen de g, répartis en lots au hasard à l'aide d'une table de répartition. Les composés sont administrés par voie orale à des doses comprises entre 1 et 200 mg/kg, 1 heure avant l'injection sous l'aponévrose plantaire à l'une des pattes postérieures, de 0,1 ml de carragénine. en suspension à 1% dans du sérum physiologique stérile. Les animaux témoins ne reçoivent que le placebo, une solution de tween 80 à 1%. L'augmentation du volume de la patte est mesurée 3 heures après l'injection de carragénine au moyen d'un pléthysmomètre Ugo Basile. Résultats Par rapport aux animaux témoins. les animaux traités par les composés de l'invention présentent une diminution de 40 % du volume de l'oedème à des doses de 2 à 200 mg/kg. Les résultats montrent que les composés de l'invention peuvent être utilisés comme substances actives de médica- ments et compositions pharmaceutiques utilisables pour le traitement d'inflammations d'origines diverses. A cet effet ils peuvent être présentés sous toutes formes adaptées à l'administration entérale ou parentérale, par exemple sous forme de comprimés, gélules, dragées, sirops, suppositoires, suspensions buvables ou injectables, en asso- ciation avec des excipients appropriés. La posologie journalière peut aller de 50 à 1000 mg de subs- tance active. Revendications 1. Composés, sous forme de racémates ou d'énantiomères, répondant à la formule générale I OOR4() oin OX a,03 R R2 dans laquelle R1, R2 et R3 représentent chacun, indépendamment l'un de l'autre, un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, et R4 représente un atome d'hydrogène, un groupe alkyle en C1-C4, ou un cation d'une base acceptable en pharmacologie, le groupe CH(R3)COOR4 étant en position 2 ou 3. 2. Composés selon la revendication 1, caractérisés en ce que R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène. 3. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R1 et R2 représentent chacun un atome d'hydrogène. 4. Composés selon la revendication 2, caractérisés en ce que R1 et R2 représentent chacun un groupe méthyle. 5. L'acide diméthyl-8,9 oxo-l1 hexahydro-6, 6a, 7, 10, o10a, Il dibenzo[be]oxépinne-3 acétique et ses sels, sous formes de racémate ou d'énantiomères. 6. Procédé de préparation des composés selon la revendica- tion 1, caractérisé en ce qu'on fait réagir des composés de formules II et III COOR" R'OCO(CH2)3Br OR3 (11)4 (III) dans lesquelles R' et R" représentent chacun un groupe alkyle en' C1-C4 et R3 est tel que défini dans la revendication 1, puis on hydrolyse le'diester obtenu, de formule IV (IV) R'OCO(CH2)30 R3 en un diacide de formule V (V) 'C OOH HOCO(CH 2)30 R3 puis on cyclise ce dernier pour obtenir un composé de formule VI O COOH \(,/>"R3 (VI) oR que l'on estérifie avec un alcanol R-OH pour obtenir un ester de formule VII O COOR - \,,,-R3 (VII) dans laquelle R représente un groupe alkyle en C1-C4, puis, en passant par le dérivé O-triméthylsilylé, on effec- tue une déshydrogénation donnant un ester de formule VIII O OOR -R \R3 (VIII) que l'on soumet à une réaction de Diels-Alder avec un buta- diène de formule IX Rl R2 ((IX) R-- dans laquelle R1 et R2 sont tels que définis dans la revendication 1, et, si on le désire, on hydrolyse le composé de formule I ainsi obtenu, dans laquelle R4 est un groupe alkyle en Cl-C4, pour obtenir un composé de formule I dans laquelle R4 est un atome d'hydrogène. 7. Procédé selon la revendication 6, caractérisé en ce qu'on part d'un composé de formule III dans laquelle R3 représente un atome d'hydrogène, et on soumet le composé de formule VII à une méthylation en oL avant d'effectuer la réaction de Diels-Alder. 8. Médicament, caractérisé en ce qu'il consiste en un compo- sé selon l'une quelconque des revendications 1 à 5. 9. Composition pharmaceutique, caractérisée en ce qu'elle contient un composé selon l'une quelconque des revendica- tions 1 à 5, en association avecun excipient approprié.