FR 2575753 A1 19860711 FR 8500140 A 19850107 La présente invention concerne de nouveaux tétra- peptides, leur préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. On connait de nombreux tétrapeptides naturels ou synthétiques et notamment la tuftsine (Thr-Lys-Pro-Arg) modificateurs de la réponse biologique. Certains analogues de la tuftsine ont été décrits en particulier dans les brevets US N 4.353.823 et DE 2.343.034, et ces analogues possèdent une activité stimulante de la phagocytose comparable en général à celle de la tuftsine. La demanderesse a maintenant découvert de nouveaux tétrapeptides dont les propriétés immunomodulatrices sont supérieures à celles de la tuftsine et qui promeuvent l'activité "Tueuse spontanée" cellulaire (Activité Natural Killer ou N.K.) Plus spécifiquement, l'invention concerne des dérivés tétrapeptides de formule générale: H2N - CH - CO -Lys - N - CH - CO - Arg - OH R A dans laquelle - R représente: - un atome d'hydrogène, - un radical. alkyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone s? chaîne droite ou ramifiée, éventueliement substiué par un groupement hydroxy, aminc, mercapto, méthylthio, carboxy ou guanidino, ou - un radical benzyle ou (indolyl-3) méthyle éventuel- lement substitué par un groupement hydroxyle, Lys et Arg représentent respectivement les restes lysyle et arginyle engagés dans des liaisons peptidiques, - N - CH - représente y) A -.une structure bicyclique de formule: -N CH- / \ (CH2)m (CH2)n \ / Ra C (CH2) C Rb B o m est égal à 1 ou zéro, * n et p représentent zéro, 1 ou 2, Ra et Rb représentent un atome d'hydrogène ou peuvent former ensemble une liaison directe quand p = O, * B représente une cha ne alkylène (CH2)q o q est égal à 2, 3 ou 4 ou une structure insaturée (-CH = CH -)2 quand p = O et Raet Rb forment ensemble une liaison, avec la réserve que la somme de m, n, p et q est un nombre entier compris entre 3 et 6, ou - la tétrahydro-1,2,3,4-bétacarboline, leurs énantiomères, épimères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. Actuellement, parmi les composés de formule I, on préfère ceux dans lesquels la structure cyclique N - CH représente A l'indoline, l'isoindoline, la tétrahydroquinoléine, la tétrahydroisoquinoléine, le perhydroindole, le perhydro- isoindole, la perhydroisoquinoléine, la perhydroquinoléine, le perhydrocyclopenta [b] pyrrole, l'aza-2- bicyclo [2.2.2] octane, l'aza-2 bicyclo F?.2.1] heptane, la tétrahydro-1,2,3,4 bétacarboline. Parmi les acides que l'on peut ajouter aux composés de formule I pour former un sel d'addition, on peut citer à titre d'exemple, les acides chlorhydrique, sulfurique, phosphorique, tartrique, malique, maléique, fumarique, oxalique, méthane- sulfonique, éthanesulfonique, camphorique, citrique, etc... Comme bases pouvant salifier les composés de formule I on pourra utiliser des hydroxydes de sodium, potassium, calcium ou d'aluminium, des carbonates de métaux alcalins ou alca- linoterreux ou des bases organiques comme la triéthylamine, la benzylamine, la diéthanolamine, la tert.butylamine, la dicyclohexylamine, l'arginine, etc... L'invention s'étend aussi au procédé d'obtention des composés de formule I, caractérisé en ce que l'on protège la fonction aminée d'un dérivé de formule II: HN - CH - COOH II A dans laquelleA avec les atomes de carbone et d'azote auxquels il est rattaché, a les mêmes significations que dans la formule I, par un radical tertiobutoxycarbonyle (tBoc) sous l'action du carbonate de ditertiobutyle en un dérivé de formule III: tBoc - N- CH- COOH III k) A dans lequel A avec les atomes de carbone et d'azote auxquels il est attaché, a les mêmes significations que dans la formule que l'on condense avec le NcM -nitroarginate de méthyle (Arg(N02)OCH3) pour obtenir un dérivé de formule IV: tBoc - N -CH - CO - Arg(N02)0CH3 IV kJ A dans lequel A, avec les atomes de carbone et d'azote auxquels il est attaché, a les mêmes significations que dans la formule I, que l'on déprotège ensuite par l'acide trifluoroacétique en un dérivé de formule V: HN - CH - CO Arg(NO2)OCH3 V A dans lequel A, avec les atomes de carbone.et d'azote auxquels il est attaché, a les mêmes significations que dans la formule T, qui est ensuite condensé avec la N-tertiobutoxycarbonyl N E benzyloxycarbonyl lysine ou (tBoc)Lys(Z) pour obtenir un composé de formule VI: (tBoc) Lys(Z) - N - CH - CO - Arg(NO2)OCH3 VI k) A dans lequel A, avec les atomes de carbone et d'azote auxquels il est attaché, a les mêmes significations que dans la formule I qui est soumis à l'action de l'acide trifluoroacétique et converti-en un dérivé de formule VII: Lys(Z) - N - CH - CO - Arg(N02)OCH3 VII k A dans lequel A, avec les atomes de carbone et d'azote auxquels il est attaché, a les mêmes significations que dans la formule I, que l'on condense avec un dérivé de formule VIII: Z - HN - CH - COOH VIII R' dans lequel Z signifie un groupement protecteur des fonctions aminées et en particulier le groupe benzyloxycarbonyle; R' représente un atome d'hydrogène, un radical benzyle ou (indolyl-3) méthyle éventuellement substitué par un groupement hydroxyle, ou un radical alkyle, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un groupement hydroxy, mercapto, méthylthio, N-nitro ou NNbisbenzyloxycarbonyl guanidino ou un groupement carboxylate de benzyle, pour conduire à un dérivé de formule IX: Z - NH - CH - CO - Lys(Z) - N CH - CO - Arg(N02)0CH3 R' A IX dans laquelle A, avec les atomes de carbone et d'azote auxquels il est attaché, a les mêmes significations que dans la formule I et R' les mêmes significations que dans la formule VIII, que l'on saponifie en un dérivé de formule X: Z - NH - CH - CO - Lys(Z) - N - CH - CO - Arg(N02)OH A RI A X. dans laquelle A avec les atomes de carbone et d'azote auxquels il est attaché, a les mêmes significations que dans la formule I et R' les mêmes significations que dans la formule VIII, qui est ensuite déprotégé par hydrogénolyse,dans un solvant polaire acide en présence d'un catalyseur d'hydrogénation, en un dérivé de formule I, que l'on peut si l'on désire: - soit salifier par un acide ou une base pharmaceu- tiquement acceptables. - soit séparer en ses isomères, puis, si nécessaire, salifier par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables. Les dérivés de formule IX et X sont nouveaux et font partie de l'invention au même titre que les dérivés de formule I, dont ils constituent les intermédiaires de synthèse. Les composés de formule I sont doués de propriétés pharmacologiques intéressantes. Ils stimulent notamment l'activité phagocytaire des macrophages et augmentent l'activité des cellules N.K. "Tueuses spontanées". Administrés à la souris porteuse d'un mélanome, ils inhibent de façon importante la croissance de ce mélanome. Ces activités sont liées aux propriétés immunomodulatrices des composés de l'invention qui trouvent leur application, en thérapeutique animale ou humaine, dans le traitement des cancers, des affections d'origine virale, des maladies auto- immunes comme le lupus érythémateux ou l'arthrite rhumatoide et plus généralement dans les maladies résultant d'une diminution ou d'une perturbation des réponses immunitaires naturelles de l'organisme animal ou humain. L'invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques contenant au moins un composé de formule générale 1, ou un de ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes non- toxiques, pharmaceutiquement acceptables. Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, on pourra citer plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration parentérale, per ou transcutanée, nasale, oculaire ou respiratoire, et notamment les préparations injectables, les aérosols, les gouttes oculaires ou nasales, les crèmes, pommades, gels dermiques, etc... La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la nature de l'indication thérapeutique et des traitements éventuellement associés et s'échelonne entre 1 microgramme et 1 gramme par prise ou par application. Les exemples suivants illustrent l'invention, et ne la limitent en aucune façon. Les produits de départ sont connus de la littérature. Les points de fusion indiqués sont mesurés selon la technique microKofler. Les spectres de résonance magnétique nucléaire du 13C ont été enregistrés en utilisant le D20 comme solvant et le TMS comme référence interne, ceux de 1H RMN ont généralement été enregistrés en utilisant le CD Cl3 comme solvant. EXEMPLE 1: (S)Thr - (S)Lys - N -CH C - Arg - OH Par commodité, le groupement (2S,3aS,7aS) carbonyl-2 perhydro- indole sera dénommé (S)PHI. STADE A tBoc(S)PHI-OH ou acide L(tert.butoxycarbonyl-1) (2S,3aS,7aS) perhydroindolyl-2] carboxylique. Dans un mélange de 60 cm3 de dioxanne et 30 cm3 d'eau, dissoudre 0,03 mole de (S)PHI-OH, obtenu selon Tetrahedron Letters 23, (16) 1677-1680 (1982), refroidir à 0 C, ajouter cm3 de soude N, puis goutte à goutte une solution de 0,03 - mole de carbonate de ditert.butyle dans 100 cm3 de dioxanne. Agiter pendant 30 minutes, à une température comprise entre 0 C et 5 C, puis 2 heures à température ambiante. Evaporer les solvants sous pression réduite. Reprendre le résidu par de l'eau acidifiée par de l'acide citrique jusqu'à pH=4 et extraire la phase aqueuse par de l'acétate d'éthyle. Laver la phase organique par une solution aqueuse de chlorure de sodium à 10 %, la sécher sur sulfate de calcium anhydre, filtrer, et la concentrer sous pression réduite. Cristalliser le résidu dans le n.pentane, essorer, sécher. On obtient le tBoc(S) PHI-OH; F = 134 C; Rendement: 82,5 % Caractéristiques spectrales en I.R. O OH: 2400-3200 cm-1; D CO (acide): 1750 cm-1 O Il -1 O CO (-N-C-O-) À 1630 cm STADE B tBoc(S)PHI-(S)Arg(N02)0CH3 En utilisant la méthode de W. KONIG et R. GEIGER, ( Ber., 103, 788(1970)), coupler 0,004 mole de tBoc(S)PHI-OH obtenu au stade précédent avec 0,004 mole de (S)Ntnitroarginate de méthyle en utilisant le diméthylformamide anhydre comme solvant. On obtient le tBoc(S)PHI-(S)Arg(N02)OCH3 avec un rendement de 92,5 % sous forme d'une huile utilisée telle quelle dans le stade suivant: Caractéristiques spectrales en I.R.: D NH: 3100-3500 cm; a CO (ester): 1740 cm-1; P CO(amide etN-C-O-): 1530 et 1670 cm-1 Il O STADE C À (S)PHI-(S)Arg(N02)OCH3 En utilisant la méthode de déprotection par l'acide trifluoroacétique dans le chlorure de méthylène anhydre décrite par B. GUTTE et R.B. IERRIFIELD ( J. Am. Chem. Soc., 91, 501(1969)), on obtient quantitativement, à partir de 0,00352 mole de tBoc(S)PHI-(S) Arg(N02)0CH3 préparé au stade précédent, le (S)PHI-(S)Arg(N02)OCH3 sous forme de trifluoroacétate, dont la pureté est vérifiée par chromato- graphie sur couche mince. (solvant: CH2Cl2-MeOH: 9-1; Rf = 0,1) STADE D - tBoc(S)Lys(Z)-(S)PHI-(S)Arg(N02)OCH3 En remplaçant dans le stade B précédent le tBoc(S)PHI-OH par la N-tertbutoxycarbonyl N Ebenzyloxycarbonyl lysine (ou tBoc(S)Lys(Z) (0,0032 mole), et le (S) Arg(N02)OCH3 par le (S)PHI-(S)Arg(N02)OCH3 (0,0032 mole) préparé au stade précédent, on obtient de la même façon le tBoc(S)lys(Z)- (S)PHI-(S)Arg(N02)OCH3 avec un rendement de 64 %. Principales caractéristiques 1H RMN 0 3,7 ppm: 3H(OCH3) ,1 ppm: 2H(benzyle) 7,35 ppm: 5H(aromatiques) 7,8 ppm: 6H(échangeables) STADE E: (S)Lys(Z)-(S)PHI-(S)Arg(N02)OCH3, En déprotégeant le tBoc(S)Lys-(S)PHI-(S) Arg(N02)OCH3 par l'acide trifluoroacétique, comme indiqué dans le stade C précédent, on obtient quantitativement le (S)Lys(Z)-(S)PHI- (S)Arg(N02)OCH3 sous forme de trifluoroacétate, dont la pureté est vérifiée par chromatographie sur couche mince (solvant = CH2Cl2-MeOH: 9-1). STADE F: (S)(Z)Thr-(S)Lys(Z)-(S)PHI-(S)Arg(N02)OCH3 En condensant, selon la technique indiquée au stade B preeédent, le (S)Lys(Z)-(S)PHI-(S)Arg(NO2)OCH3 avec la (S)N- benzyloxycarbonyl thréonine (ou (S)(Z)Thr-OH), on obtient de la même façon le (S)(Z)Thr-(S)Lys(Z)-(S)PHI-(S)Arg-N02)0CH3 qui est purifié par chromatographie sur silice (60-230 mesh) en utilisant comme éluant le mélange CH2Cl2-MeOH (95-5) Rendement: 67 %. Analyse centésimale: C% H% N% Calculé 57,20 6,74 14,29 Trouvé 57,09 6,69 14,16 Caractéristiques spectrales en Infra-rouge: J NH,OH: 2700-3600 cm1 0 CO(amide): 1630-1720 cm-1 1H RMN: 2,9 à 5,6 ppm: 10 H (CH et CH2) 3,75 ppm: 3H (OCH3) 5,1 ppm: 4H (benzyliques) 7,35 ppm: 10 H (aromatiques) STADE G: (S)(Z)Thr-(S)Lys(Z)-(S)PHI-(S)Arg(N02)OH Dans un mélange de 0,6 cm3 de NaOH 1N, 6 cm3 d'eau et 20 cm3 d'éthanol, introduire 0,0006 mole de (S)(Z)Thr- (S)Lys(Z)-(S)PHI-(S)Arg(N02)OCH3 et maintenir à température ambiante pendant 5 jours. Concentrer la solution sous pression réduite, reprendre par de l'eau et acidifier par de l'acide chlorhydrique jusqu'à pH=2. Extraire par de l'acétate d'éthyle. La phase organique prélevée est séchée sur sulfate de Ca anhydre, filtrée, concentrée à sec. Le produit obtenu est utilisé tel quel dans le stade suivant (Rendement: 77 %). STADE H: (S)Thr-(S)Lys-(S)PHI-(S)Arg-OH Soumettre 0,0004 mole de (S)(Z)Thr-(S) Lys(Z)-(S)PHI- (S)Arg(N02)OH obtenu au stade précédent à une hydrogénation catalytique dans 25 cm3 d'acide acétique, sous une pression d'hydrogène de 3 kg/cm2 en présence de 300 mg de charbon palladié à 10 %. Après évaporation du solvant sous pression réduite, le résidu amorphe est repris par 5 cm3 d'eau distillée et séparé par microfiltration. On obtient le diacétate de (S)Thr-(S)Lys-(S)PHI-(S)Arg-OH (rendement 90 %) que l'on purifie éventuellement par chromatographie haute performance préparative ( phase SiO2- C8 Lichoprep -RP8 Merck N 9324; éluant H20 - méthanol: 8-2 + 0,02 acide acétique (rendement 60 %)) et lyophilise. Caractéristiques spectrales en: Infra-rouge: NH et OH: 2300-3600 cm1 0 C=O: 1570-1760 cm-1 RMN (1H): solvant CDCl3 0,8 à 2,3 ppm: 22H (CH2 et CH) + 6H (CH3 de CH3COOH) 2,5 à 4,5 ppm: 12H (CH2 et CH en ci. de CO, ",N-,O-) ,5 ppm: 14H (échangeables). EIEMPLE 2 Gly-(S)Lys-(S)PHI-(S)Arg-OH En remplaçant dans l'exemple 1 stade F, la (S)N- benzyloxycarbonyl thréonine par la N-benzyloxycarbonyl glycine ou (Z)Gly, on obtient de la même façon successivement - le (Z)Gly-(S)Lys(Z)-(S)PHI(S)Arg(N02)OCH3 (rendement 70 %); - le (Z)Gly-(S)Lys(Z)-(S)PHI-(S)Arg(N02) OH - le Gly-(S)Lys-(S)PHI-(S)Arg-OH (rendement 98 %) qui est lyophilisé sous forme-de diacétate. Caractéristiques spectrales en 13C RMN: 43,3 ppm: CH2 (Gly) 54,1 ppm: CHd (Lys) 57,3 ppm: CH" (Arg) 63,7 ppm: CH" (PHI) EXEMPLE 3: (S)NVa-(S)Lys-(S)PHI-(S)Arg-OH En remplaçant dans l'exemple 1 stade F la (S)N- benzyloxycarbonyl thréonine, par la (S)N-benzyloxycarbonyl norvaline ou (S)(Z)NVa, on obtient de la même façon succes- sivement les: - (S)(Z)NVa-(S)Lys(Z)-(S)PHI-(S)Arg(N02)OCH3 (rendement 61 %); - (S)(Z)NVa-(S)Lys(Z)-(S)PHI-(S)Arg(N02)-OH - (S)NVa-(S)Lys-(S)PHI-(S) Arg-OH (rendement 95 %); qui est lyophilisé sous forme diacétate. 2575?53 Caractéristiques spectrales en 13C RMN: 53,8 ppm: CH (Lys) ,3 ppm: CH (NVa) 57,2 ppm: CH EXEMPLES 4 A 7: De la même façon, en remplaçant dans l'exemple 1, stade F, la (S)Nbenzyloxycarbonyl thréonine par la (S)N-benzyloxy carbonyl cystéine, le (S)N-benzyloxycarbonyl glutamate de benzyle, la (S) N-benzyloxycarbonyl phénylalanine, et la (R)N- benzyloxy alanine, on obtient respectivement les composés suivants EXEMPLE 4: (S)Cys-(S)Lys-(S)PHI-(S)Arg-OH EXEMPLE 5: (S)Glu-(S)Lys-(S)PHI(S)Arg-OH EXEMPLE 6: (S)Phe-(S)Lys-(S)PHI-(S)Arg-OH EXEMPLE 7: (R)Ala-(S) Lys-(S)PHI-(S)Arg-OH EXEMPLE 8: (S)Thr-(S)Lys-N _- CH- CO-Arg-OH Le radical (S) carbonyl-3 aza-2 bicyelo [2.2.2]octane sera ultérieurement dénommé (S) ABO. En remplaçant dans l'exemple 1 stade A le (S)PHI-OH par le (S)ABO-OH, préparé selon la méthode décrite dans le brevet européen N 51020, on obtient de la même façon les composés suivants: STADE A: tBoc(S)ABO-OH Rendement 75 %; F C: 200 C; Analyse centésimale: C% H% N% Caleulé 61,16 8,29 5,44 Trouvé 60,85 8,35 5,53 STADE B: tBoc(S)ABO-(S) Arg(NO02)OCH3 STADE C: (S)ABO-(S)Arg(NO2)OCH3 STADE D: (S)tBocLys(Z)-(S) ABO-(S)Arg(NO2)OCH3 Rendement 70 %; STADE E (S)Lys(Z)-(S)ABO-(S)Arg(N02) OCH STADE F: (S)(Z)Thr-(S)Lys(Z)-(S)ABO-(S)Arg(N02)0CH3 STADE F:(S)(Z)Thr(S)Lys(Z)-(S)ABO-(S)Arg(NO 2)OCH3 Rendement 39 %; Caractéristiques spectrales: Infra-rouge: (,NHÈOH): 3000-3600 cm-1; (C=O); 1600-1710 cm-1; o H 1530 9 (-C-NH): 1530 cm 1 RMN (1H) 2,9 à 3,5 ppm: 4H (:N-CH2) 3,7 ppm: 3H (OCH3) 3,8 à 6 ppm: 5H (0 2,5; 4; 6,2; 7,5 ppm: protons échangeables (OH et NH). STADE G: (S)(Z)Thr-(S)Lys(Z)-(S)ABO-(S)Arg(NO2)OH STADE H: (S)Thr-(S)Lys(S)ABO-(S)Arg-OH sous forme de diacétate Rendement 50 %; Caractéristiques spectrales en 1H RMN (solvant = D20) 1 à 2,5 ppm: 28H 2,7 à 3,5 ppm: 4H (, N-CH2-) et 1H CH-N; 3,5 à 5 ppm: 5H (CH en o de O, CO,-N) EXEMPLE 9: Gly-(S)Lys-(S)ABO-(S)Arg-OH En remplaçant dans l'exemple 8 stade F la (S) (Z)Thr-OH par la (Z)Gly-OH, on obtient successivement de la même façon les: - (Z)Gly-(S)Lys(Z)-(S)ABO-(S)Arg(NO2)OCH3 Rendement 51 %; - (Z)Gly(S)Lys(Z)-(S)ABO-(S)Arg(NO2)OH Rendement 91%; - -Gly-(S)-Lys(S)ABO-(S)ArgOH Rendement 92 % (diacétate) Caractéristiques spectrales en 13C RMN 43,4 ppm: CH2 (Gly) 53,0 ppm: CH (Lys) 57,3 ppm: CH (Arg) 64,2 ppm: CHO( (ABO) EXEMPLE 10: (S)NVa-(S)Lys-(S)ABO-(S)Arg-OH En remplaçant dans l'exemple 8, stade F, la (S)(Z)Thr-OH par la (S)(Z)NVa-OH, on obtient successivement les: - (S) (Z)NVa-(S)Lys(Z)-(S)ABO-(S)Arg(N02)OCH3 Rendement 51%; - (S)(Z)NVa-(S) Lys(Z)-(S)ABO-(S)Arg(N02)OH Rendement 88 %; - (S)NVa-(S)Lys-(S)ABO-(S)ArgOH Rendement 92 % (diacétate). Caractéristiques spectrales en 13C RMN 52,7 ppm: CHd(Lys) ,5 ppm: CH"(NVa) 57,2 ppm: CHt(Arg) 64,0 ppm: CHg(ABO) EXEMPLES 11 et 12 En opérant comme indiqué dans l'exemple 8, stade F et en remplaçant la (S)N-benzyloxycarbonyl thréonine par le (S)N- - benzyloxycarbonyl tryptophane et la N,N wbis-benzyloxycarbonyl arginine, on obtient de la même façon les composés suivants: EXEMPLE 11: (S)Trp-(S) Lys-(S)ABO-(S)Arg-OH EXEMPLE 12: (S)Arg-(S)Lys-(S)ABO-(S)Arg-OH EXEMPLE 13: Gly-(S)Lys-(S)IND-(S)Arg-OH En opérant comme dans l'exemple 2, mais en remplaçant au stade A le (S)PHI-OH par la (S)carboxy-2 indoline ou (S) IND- OH, on obtient de la même façon le Gly-(S)Lys-(S)IND-(S)Arg- OH. EXEMPLES 14 A 17: De la même façon, en utilisant la (S)earboxy-1 isoindoline ou (S)ISI, le carboxy-3 aza-2 bicyclo [2.2.1 J heptane ou ABH- OH, la (S)carboxy-3 tétrahydro-1,2,3,4 beta-carboline ou (S)THC-OH, la carboxy-1 perhydroisoindole ou PHII-OH, on obtient les composés suivants: EXEMPLE 14: Gly-(S)Lys-(S)ISI-Arg-OH EXEMPLE 15: Gly-(S)Lys-ABH-(S)Arg-OH EXEMPLE 16: Gly-(S)Lys-(S)THC-(S)Arg-OH EXEMPLE 17: Gly-(S)Lys-PHII-(S) Arg-OH EXEMPLES 18 ET 19: En opérant comme indiqué dans l'exemple 3 en remplaçant le (S)PHI-OH par la carboxy-3 perhydroisoquinoléine (ou PHIQ-OH) et le carboxy-2 perhydrocyclopenta [b] pyrrole, (ou PCP-OH) on obtient les composés des exemples suivants: EXEMPLE 18: (S)NVa-(S)Lys-PHIQ-(S)Arg-OH EXEMPLE 19: (S)NVa-(S)Lys-PCP-Arg-OH EXEMPLE 20: (S)Leu-(S)Lys-THQ-(S)Arg-OH En opérant comme indiqué dans l'exemple 1, mais en remplaçant au stade A, le (S)PHI-OH par la carboxy-2 tétrahydro-1,2,3,4 quinoléine ou THQ-OH, et au stade F la (S)(Z)Thr-OH par la (S)N-benzyloxycarbonyl leucine, on obtient le (S)Leu-(S)Lys-THQ-(S)Arg-OH. EXEMPLE 21: (S)Lys-(S)Lys-PHQ-(S)Arg-OH En opérant comme précédemment, mais en utilisant au stade A, la carboxy-2 perhydroquinoléine (PHQ-OH) et au stade F la N,N -bis benzyloxycarbonyl lysine, on obtient la (S)Lys- (S)Lys-PHQ-(S)Arg-OH. EXEMPLE 22: (S)Met-(S)Lys-(S)THIQ-(S)Arg-OH En opérant comme précédemment, et en utilisant au stade A, la (S)carboxy-3 tétrahydro-1,2,3,4 isoquinoléine ou (S)THIQ-OH et au stade F la (S)Nbenzyloxycarbonyl méthionine, on obtient la (S)Met-(S)Lys-(S)THIQ-(S)Arg-OH. ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES COMPOSES DE L'INVENTION La capacité des composés de l'invention de stimuler l'activité des cellules immuno-compétentes a été vérifiée in vitro et in vivo. - EXEMPLE 23: Stimulation de la phagocytose in vitro In vitro, la technique décrite par DESCAMPS B., 1980 (Ann. Immunol. Inst. Past. 131C, N 2, p. 10) a été utilisée pour mesurer la stimulation des capacités phagocytaires de macrophages par les composés de l'invention: des macrophages péritoneaux de souris (souche B6D2F1) sont ensemencés sur des boites de Pétri à raison de 104 cellules par boite. Après attachement de la culture au milieu, les composés de l'invention sont ajoutés en solution aqueuse à une concentration 25 micromolaire par boite, puis des globules rouges de mouton opsonisés par des immunoglobulines spécifiques sont introduits. Après 1 heure de contact, les cultures sont lavées et l'on dénombre les macrophages ayant ingéré plus de 2 globules rouges. Les composés de l'invention augmentent de 23 % le pouvoir phagocytaire des macrophages par rapport à des cultures témoins. Dans les mêmes conditions, le pouvoir d'activation de la tuftsine est de 15 %. EXEMPLE 24: Promotion de l'activité N.K. Les composés selon l'invention ont également été testés pour leur pouvoir promoteur de l'activité "Tueuse spontanée" ("Natural killer"). Les cellules dotées de ce pouvoir forment la première ligne de défense de l'organisme vis-à-vis de l'envahissement septique, viral ou tumoral. Pour apprécier leur pouvoir stimulant, des composés selon l'invention ont été étudiés selon la technique REYNOLDS, et coll. 1981, (J. Immunol. 127, 282). Les composés sont injectés par voie intraveineuse à la dose de 20 à 50 rg/kg à des souris de souche B6D2F1. Trois jours après le traitement, les animaux sont sacrifiés, leur rate prélevée et dissociée en ses cellules constituantes qui sont ensemencées en culture en présence de cellules tumorales YAC-1 préalablement marquées au chrome radioactif. A l'issue de l'incubation, le pouvoir destructeur des composés de l'invention est mesuré par la quantité de chrome libérée. A titre d'exemple, le composé de l'exemple 8, à la dose de 1fg/kg, induit une augmentation, par rapport au témoin, de la libération de chlorme de 15 %, alors que la tuftsine à la dose 40 r g/kg ne provoque qu'une libération de 10 %. EXEMPLE 25: Inhibition de croissance du mélanome B 16 Les mélamones sont des tumeurs cancéreuses sensibles à la réaction du système immunitaire du malade. Ils constituent donc un modèle de choix pour apprécier toute stimulation de défense antitumorale. Le composé selon l'exemple 1 s'est, par exemple, montré capable de ralentir de 40 % la croissance du mélanome B16 de la souris, lorsque le produit est administré à raison de 20 rg/kg, 3 fois par semaine par voie intrapéritonéale. Dans les mêmes conditions, la tuftsine s'est montrée incapable de favoriser le ralentissement de croissance de la tumeur greffée. EXEMPLE 26: Compositions pharmaceutiques - Soluté injectable Gly(S)Lys-(S)PHI-(S)Arg-OH: 0,050 g eau pour préparation injectable: 2 cm3 Crème dermique (S)Thr-(S)Lys-(S)ABO-(S)Arg-OH......... 5 g polypropylèneglycol.. .................. 25 g vaseline blanche............ .......... 10 g alcool à 950.. ......................... 10 g eau purifiée......................... qsp 100 g..DTD: RE VE N D I CAT I ON S 1/ Composés de formule générale I: H2N - CH - CO - Lys - N - CH - CO - Arg - OH R A dans laquelle: R représente: - un atome d'hydrogène, - un radical alkyle comportant de 1 à 5 atomes de carbone en chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un groupement hydroxy, amino, mercapto, méthylthio, carboxy ou guanidino, ou - un radical benzyle ou (indolyl-3) méthyle éventuel- lement substitué par un groupement hydroxyle, Lys et Arg représentent respectivement les restes lysyle et arginyle engagés dans des liaisons peptidiques, N - CH représente A - une structure bicyclique de formule: - N CH - (CH2)m (CH2)n \ / Ra- C- (CH2)p-C --Rb B o * m est égal à 1 ou zéro, * n et p représentent zéro, 1 ou 2, * Ra et Rb représentent un atome d'hydrogène ou peuvent former ensemble une liaison directe quand p = O, * B représente une chaîne alkylène (CH2)q o q est égal à 2, 3 ou 4 ou une structure insaturée (-CH = CH -)2 quand p = O et Ra et Rb forment ensemble une liaison, avec la réserve que la somme de m, n, p et q est un nombre entier compris entre 3 et 6, ou - la tétrahydro-1,2,3,4 bétacarboline, leurs énantiomères, épimères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 2/ Composés selon la revendication 1 dans lesquels la structure cyclique N - CH - représente \ A2 A l'indoline, l'isoindoline, la tétrahydroquinoléine, la tétrahydroisoquinoléine, le perhydroindole, le perhydro- isoindole, la perhydroisoquinoléine, la perhydroquinoléine, le perhydrocyclopenta bj[ pyrrole, l'aza-2 bicyclo [L2.2.2loctane, l'aza-2 bicyclo[2.2.1]heptane, la tétrahydro-1,2,3,4 béta- carboline, leurs énantiomères, épimères et diastéréoisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 3/ Composés selon les revendications 1 ou 2 dans lesquelles R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle de 1 à 5 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée éventuellement substitué par un groupement hydroxyle, leurs énantiomères, épimères et diestéroisomères, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 4/ Le (S)Thr-(S)Lys-(S)PHI-(S)Arg-OH et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable, / Le (S)Thr-(S)Lys-(S)ABO-(S)ArgOH et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 6/ Le Gly-(S)Lys-(S)PHI-(S)Arg-OH et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 7/ Le Gly-(S)Lys-(S)ABO-(S)Arg-OH et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 8/ Le (S)NVa-(S)Lys-(S)PHI-(S)Arg-oH et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 9/ Le (S)NVa-(S)Lys-(S)ABO-(S)Arg-OH et ses sels d'addition à un acide ou une base pharmaceutiquement acceptable. 10/ Procédé de préparation des composés de formule I, caractérisé en ce que l'on protège la fonction aminée d'un dérivé de formule II: HN - CH - COOH II J A dans laquelle A, avec les atomes de carbone et d'azote auxquels il est rattaché, a les mêmes significations que dans la formule I, par un radical tertiobutoxycarbonyle (tBoc) sous l'action du carbonate de ditertiobutyle en un dérivé de formule III tBoc - N - CH - COOH III A dans lequel A,avec les atomes de carbone et d'azote auxquels il est attaché, a les mêmessignifications que dans la formule I, que l'on condense avec le N w nitroarginate de méthyle (Arg(N02)OCH3) pour obtenir un dérivé de formule IV: tBoc - N- CH - CO - Arg(N02)OCH3 IV A dans lequel A, avec les atomes de carbone et d'azote auxquels il est attaché, a les mêmes significations que dans la formule I, que l'on déprotège ensuite par. l'acide trifluoroacétique en un dérivé de formule V: HN - CH - CO - Arg(N02)OCH3 V y-) A dans lequel A, avec les atomes de carbone et d'azote-auxquels il est attache, a les mêmes significations que dans la formule I, qui est ensuite condensé avec la N-tert.butoxycarbonyl N- benzyloxycarbonyl lysine ou (tBoc)Lys(Z) pour obtenir un composé de formule VI: (tBoc) Lys(Z) - N - CH - CO - Arg(N02)OCH3 VI v L dans lequel A, avec les atomes de carbone et d'azote auxquels il est attaché, a les mêmes significations que dans la formule I qui est soumis à l'action de i'acide trifluoroacétique et converti en un dérivé de formule VII: Lys(Z) - N - CH - CO - Arg(N02)0CH3 VII c) dans lequel A, avec les atomes de carbone et d'azote auxquels il est attaché, a les mêmes significations que dans la formule I, que l'on condense avec un dérivé de formule VIII: Z - HN - CH - COOH VIII I R' dans lequel Z signifie un groupement protecteur des fonctions aminées, et en particulier le groupe benzyloxycarbonyle; R' représente un atome d'hydrogène, un radical benzyle ou 10. (indolyle-3) méthyle éventuellement substitué par un groupement hydroxyle, ou un radical alkyle, comportant de 1 à 5 atomes de carbone, en chaîne droite ou ramifiée, éventuellement substitué par un groupement hydroxy, mercapto, méthylthio, N-nitro ou N,N-bisbenzyloxycarbonyl guanidino ou un groupement carboxylate de benzyle, pour conduire à un dérivé de formule IX: Z - NH - CH - CO Lys(Z) - N - CH - CO - Arg(NO2)OCH3 I Qi' R' A Ix dans laquelle A avec les atomes de carbone et d'azote auxquels il est attaché, a les mêmes significations que dans la formule I et R' les mêmes significations que dans la formule VIII, que l'on saponifie en un dérivé de formule X: Z - NH - CH - CO - Lys(Z) - N - CH - CO - Arg(N02)OH I () R' A X Rf X dans laquelle A avec les atomes de carbone et d'azote auxquels il est attaché, a les mêmes significations que dans la formule I et R' les mêmes significations que dans la formule VIII qui est ensuite déprotégé par hydrogénolyse en un dérivé de formule I, que l'on peut si l'on désire: - soit salifier par un acide ou une base pharmaceu- tiquement acceptables. - soit séparer en ses isomères, puis, si nécessaire, salifier par un acide ou une base pharmaceutiquement acceptables. 11/ Composés de structure générale IX selon la revendication 10 utiles pour le préparation des composés selon la revendication 1. 12/ Composition pharmaceutique contenant comme principe actif au moins un composé selon les revendications 1 à 9 en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non-toxiques, pharmaceutiquement acceptables.