FR 2579201 A1 19860926 FR 8504241 A 19850319 -1 COMPOSES CHIMIQUES PERFECTIONNES, UTILISATION COMME AGENTS EDULCORANTS ET COMPOSITIONS CONTENANT DE TELS AGENTS. L'invention concerne de nouveaux composés chimi- ques perfectionnés. Elle se rapporte également à l'uti- lisation de ces composés comme agents édulcorants; enfin, elle couvre les compositions contenant de tels agents édulcorants. Dans la demande de brevet européen EP-A-0 107 597 de la Déposante, on a décrit, en tant que nouveaux com- posés chimiques et agents édulcorants, des composés de formule générale: y ! A CO - NH- C-4R NH- C -NH _CR Z (CH2)n Ji B Or, on a observé que ces composés, quand leur radical A est un atome de soufre, ont une stabilité parfois insuffisante pour certaines utilisations comme agents édulcorants, notamment pour leur utilisation dans des boissons; il se produit en effet en solution une lente hydrolyse des groupes thiocarbonyle de ces composés. On a également observé que ces composés, quand leur radical A est un groupe imino, sont peu solu- bles dans l'eau,ce qui est une gêne pour leur utilisa- tion comme agents édulcorants; de plus, ces mêmes déri- vés ont un pouvoir édulcorant limité, ce qui entraîne une augmentation de leur prix de revient. L'invention pallie ces inconvénients. Elle con- cerne des composés chimiques perfectionnés de formule générale: -2- y A CO-NH- C_-R O NH-C-NH -C- R Z X - X représente un groupe donneur de doublets li- bres; - A représente un groupe imino ou méthylène; - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe aikyle de 1 à 4 atomes de carbone; - n représente un nombre égal à zéro ou à un; - B représente un groupe COOH ou COOM (M dési- gnant un cation); - Y représente soit un groupe donneur de doublets libres, soit un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de car- bone; - Z représente un groupe hydrophobe alkyle, cyclo- alkyle ou aryle ayant jusqu'à douze atomes de carbone, dans lequel éventuellement un ou deux atomes de carbone sont substitués par des atomes d'oxygène ou de soufre, ledit groupe hydrophobe pouvant être fixé au carbone par l'intermédiaire d'une fonction amidique, d'une fonction ester, d'un carbone halogéné ou alcoolique. Les composés chimiques perfectionnés selon l'in- vention se caractérisent en ce que A porte un substi- tuant inductif électroattracteur R'. Comme on le sait: - un "groupe donneur de doublets libres" est un groupe dont un atome au moins est porteur d'une ou plusieurs paires d'électrons non liés capables d'inter- agir par l'intermédiaire de liaisons hydrogène; - un "groupe hydrophobe" est un groupe non polai- re ou faiblement polaire; 3- - un "substituant inductif électroattracteur" est un substituant qui induit un déficit électronique sur l'atome qui le porte en attirant à lui les élec- trons grâce à la présence d'au moins un atome électro- négatif comme l'oxygène, le soufre, l'azote, les halogènes. Ces substituants sont largement décrits dans la littérature de sorte qu'il n'y a pas lieu de les expliciter ici en détail; ils correspondent aux substituants dont la constante a d'Hammett pour les effets inductifs a une valeur positive (C.D. JOHNSON, The Hammett Equation, Cambridge University Press, 1973; C. HANSCH et A.J. LEO, Substituent Constants for Correlation Analysis in Chemistry and Biology, John Wiley, New York, 1979). Dans une forme de réalisation préférée, le subs- tituant inductif électroattracteur R' est choisi dans le groupe constitué par les substituants CN, OCH3, COOCH3, CONH2, N02, SO2CF3, SO2CH3, SO2NH2 ou CF3. Comme déjà dit, l'invention concerne également des agents édulcorants répondant à la formule générale ci-dessus. Pour l'application édulcorante, avantageuse- ment: - R' est choisi dans le groupe constitué par les substituants CN, OCH3 ou CF3; - X est en position 4 et est choisi dans le grou- pe constitué par les substituants CN, COOC1-C3 alkyl, S02C1-C3 alkyl, COC1-C3 alkyl, S02NHC1-C3 alkyl, SO2N (C1-C3 alkyl)2, CONHC1-C3 alkyl, CON(C1-C3 alkyl)2, NO2, halogènes, CHO; - R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle; - n est égal à O ou à 1; - B est un groupe COOH ou COOM, M étant un cation inorganique ou organique physiologiquement acceptable; - Y est choisi dans le groupe constitué par les substituants C00C1-C4 alkyl, C1-C4 alkyl, CH20H, CHOiHC13, -4- CH2OC1C4 alkyl, CONHCH2CH2OH, CONHCH2CONH2, CONHCH(CH2OH)CONH2, CCl3, CF3; - Z est choisi dans le groupe constitué par les substituants C1-C10 alkyl, cycloalkyl(alkyl) ou aryl- (alkyl), CH2OH, CHOHC1-C10 alkyl, cycloalkyl(alkyl) ou aryl(alkyl), CH2C6H4OH(p), CH2OCl-C4 alkyl ou cyclo- alkyl, CH2CH2OC1-C4 alkyl ou cycloalkyl, CH2C6H4OCH3(o), COOC1-C10 alkyl ou cycloalkyl(alkyl), CH2COOC1-C4 alkyl ou cycloalkyl, CH2CH2COOCl-C4 alkyl ou cycloalkyl, CH2OCOC1-C4 alkyl ou cycloalkyl, CH2CH2OCOC1-C4 alkyl ou cycloalkyl, CONHCl-C10 alkyl ou cycloalkyl(alkyl), CON[Cl-C10 alkyl ou cycloalkyl(alkyl)]2, CONH-cycZo C3HS(CH3)4 (2,2,4,4tétraméthylthiétan-3-ylamide), CH2SC1-C4 alkyl ou cycloalkyl, CH2CH2SC1C4 alkyl ou cycloalkyl, S02C1-Co10 alkyl ou cycloalkyl(alkyl), CH2SO2C1C4 alkyl ou cycloalkyl, CH2CH2SO2C1-C4 alkyl ou cycloalkyl. Dans une première forme de réalisation avantageuse: - A est un groupe imino; - R' est un groupe CN ou OCH3; - - X est un groupe CN, COOCH3, SO2CH3, COCH3, SO2NHCH3-; - R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; - n est égal à 1; - B est un groupe COOH ou COOM, M étant un cation choisi dans le groupe constitué par Na+, K+, NH4+, 2Ca2+, 1 Mg2+ 2 2 - Y est un substituant COOCH3, CH3, CH2OH, CHOHCH3, CH2OCH3, CONHCH2CH2OH ou CF3; - Z est un substituant CH2C6H5(benzyl), C6H5 (phé- nyl), CH2C6H11 (cyclohexylméthyl), C6Hll (cyclohexyl), CH2(CH2)3CH3 (pentyl), CH2CH2CH(CH3)2 (isopentyl), CH2(CH2)2CH3 (butyl), CH2CH(CH3)2 (isobutyl), CH2CH(CH3)CH2CH3 (2-méthylbutyl), CH2C5H9 (cyclopentyl- méthyl), C5H5(CH3)4 (2,2,5,5-tétraméthylcyclopentyl), - 5 - CH2C6H4OH(p), CH2OC(CH3)3, CH2C6H4OCH3(o), CH20CO-cycZo C4H7, CONH(CH2)3CH3, CONHCH(cycIoC3Hs)C(CH3)3, CONHCH- (cycZoC3Hs5)2, CONH-cycZoC3HS(CH3)4, CH2SC(CH3)3 ou CH2CH2SCH3- Dans une seconde forme de réalisation préférée: - X est un groupe CN ou COOCH3; - R est un atome d'hydrogène; - Y est un groupe COOCH3 ou CH3; - Z est un groupe CH2C6H5, C6H5, CH2CH2CH(CH3)2, CONH(CH2)3CH3, CONHCH(cycloC3H5)2, CH2SC(CH3)3. Les composés selon l'invention peuvent être pré- parés par condensation entre des composés de formules générales suivantes: A -R' CONH-_C-4R !! X- C6H4- NH -C - SCH3 H2 '_ C-4R Z (1H2)n COOH La réaction entre les deux composés peut être commodément effectuée par chauffage dans une solution d'éthanol. Comme déjà dit, l'invention concerne également des compositions édulcorantes contenant de tels compo- sés, seuls ou en mélange avec d'autres composés édul- corants et ce, dans des proportions suffisantes pour être physiologiquement acceptables et efficaces. La manière dont l'invention peut être réalisée et les avantages qui en découlent ressortiront mieux des exemples de réalisation qui suivent, donnés à titre in- dicatif et non limitatif. -6- EXEMPLE 1 Synthèse du N-[cyanoimino(4-cyanophénylamino)mé- thyl]-L-aspartyl-(R)-a-méthylbenzylamide: 9H3 NCN HO-NH_ C EH NC NH-C-NHPC-4H d CH2 2 I COOH Etape 1: Préparation de la N-(4-cyanophényl)-N'- cyano-S-méthylisothiourée: N-CN Il NC NH-C-SCH3 Un mélange de 32 g (0,2 mol) de 4-cyanophényl isothiocyanate et de 12,8 g (0,2 mol) de monosodium cyanamide dans 100 cm3 d'éthanol absolu est maintenu durant 2 heures à l'ébullition. Après refroidissement, le précipité obtenu est filtré et lavé par 200 cm3 d'é- thanol absolu. Le solide est alors mis en suspension dans une solution de diméthyl sulfate (25 g, soit 0,2 mol) dans 500 cm3 d'éthanol; le mélange est chauffé durant 2 heures à ébullition. Le précipité final est filtré, lavé par 2 x 100 cm3 d'eau et par 2 x 100 cm3 d'éthanol, puis est séché sous vide. Il est obtenu 32,8 g (rendement 70 %) d'un solide blanc dont le point de fusion est 220-225 C. Etape 2: Un mélange de 2,3 g (0,01 mol) de L-aspartyl-(R)- a-méthylbenzylamide, de 3,2 g (0,013 mol) du composé précédemment obtenu et de 0,4 g d'hydroxyde de sodium - 7 - dans 20 cm3 d'éthanol est chauffé au reflux durant 4 h. Après refroidissement, le solide restant en suspension est éliminé par filtration et le filtrat obtenu est con- centré à sec sous vide. Le résidu ainsi obtenu est dis- sous dans 120 cm3 d'une solution aqueuse de carbonate de sodium à 2 %, puis est lavé par le dichlorométhane (3 x 100O cm3). La phase aqueuse est ensuite acidifiée par une solution de HC1 3N jusqu'à l'obtention d'un pH voisin de 2. Le solide blanc obtenu est filtré, lavé par 2 x 5 cm3 d'eau, puis séché sous vide. Après recris- tallisation dans le dichlorométhane, il est obtenu 3,1 g (rendement 70 %) d'un solide blanc dont le point de fusion est de 162 OC. Le pouvoir sucrant de ce composé est environ 3000 (trois mille) fois celui du saccharose (sucrose) sur une base molaire par rapport à une solution à 2 % de saccha- rose, 2000 (deux mille) fois par rapport à une solution à 5 % et 800 (-huit cents) fois par rapport à une solu- tion à 10 %; l'évaluation a été effectuée dans les mêmes conditions que celles décrites en détail dans la demande de brevet européen EP-A-0 107 597 citée dans le préambule. EXEMPLE 2: Synthèse du N-[cyanoimino(4-cyanophénylamino)mé- thyl]-L-aspartyl-L-phénylalanine méthyl ester: COOCH3 NCN CO -NHim- H II I NC --NH-C-NHC _H CH O C 12 COOH -8- Ce composé, obtenu suivant un protocole identique à celui de l'exemple 1 (rendement 20 %; point de fu- sion 173 C, éthanol) présente une très intense saveur sucrée. Son pouvoir sucrant est environ 40 000 (quaran- te mille) fois celui du saccharose sur une base molaire par rapport à une solution à 2 % de saccharose, 30 000 (trente mille) fois par rapport à une solution à 5 %, 000 (dix mille) fois par rapport à une solution à %. EXEMPLE 3 Synthèse du N-[cyanoimino(4-méthoxycarbonylphényl- amino)méthyl]-L-aspartyl-(R)-a-méthylbenzylamide: i5 CH3 I I NCN iO-- NH_ C_ H CH3OOC-'-NH--C--NH _C_ Ht COOH Ce composé, obtenu suivant un protocole identique à celui de l'exemple 1 (rendement 60 %; point de fu- sion 96 C, amorphe) a un pouvoir sucrant qui est envi- ron 1200 (mille deux cents) fois celui du saccharose sur une base molaire par rapport à une solution à 2 % de saccharose, 800 (huit cents) fois par rapport à une solution à 5 %, 400 (quatre cents) fois par rapport à une solution à 10 %. EXEMPLE 4: Synthèse du N-[cyanoimino(4-cyanophénylamino)- méthyl]-L-aspartyl-L-2-isoheptylamide: -9- CH3 I N CN CO-u H NC NH-- NH H (CH2)2 CH2 CH -CH3 I I COOH CH3 Ce composé, obtenu suivant un protocole identique à celui de l'exemple 1 (rendement 45 %; point de fu- sion 178-180 C, éthanol) a un pouvoir sucrant qui est environ 4000 (quatre mille) fois celui du saccharose sur une base molaire par rapport à une solution à 2 % de saccharose, 2500 (deux mille cinq cents) fois par rapport à une solution à 5 %, 1800 (mille huit cents) fois par rapport à une solution à 10 %. Les composés chimiques selon l'invention, notam- ment dans leur application comme agents édulcorants, présentent de nombreux avantages par rapport aux pro- duits commercialisés à ce jour, notamment par rapport à ceux rappelés dans le préambule et décrits dans la de- mande de brevet européen EP-A-0 107 597 de la Déposante. On peut citer: - intense pouvoir sucrant; - faible prix de revient; excellente qualité gustative sans arrière-goût amer); -stabilité en solution. De la sorte, ces composés peuvent être utilisés avec succès comme agents édulcorants dans toutes les applications connues pour ces composés et rappelées dans la demande de brevet européen sus-visée. - 10 - REVENDICATIONS 1. Composés chimiques perfectionnés de formule généra- le: Y A CO- NH- C- R I NH-C-NH-C-"R Z X i X (CH2)n B dans laquelle: - X représente un groupe donneur de doublets li- bres - A représente un groupe imino ou méthylène; - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone; - n représente un nombre égal à zéro ou à un; - B représente un groupe COOH ou COOM (M désignant un cation) - Y représente soit un groupe donneur de doublets libres, soit un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de car- bone; - Z représente un groupe hydrophobe alkyle, cyclo- alkyle ou aryle ayant jusqu'à douze atomes de carbone dans lequel éventuellement un ou deux atomes de carbone sont substitués par des atomes d'oxygène ou de soufre, ledit groupe hydrophobe pouvant être fixé au carbone par l'intermédiaire d'une fonction amidique, d'une fonc- tion ester, d'un carbone halogéné ou alcoolique; caractérisés en ce que A porte un substituant inductif électroattracteur R'. - 11 - 2. Composés chimiques perfectionnés selon la revendica- tion 1, caractérisés en ce que R' est choisi dans le groupe constitué par les substituants CN, OCH3, COOCH3, CONH2, NO2, SO2CF3, SO2CH3, SOQ2NH2 ou CF3. 3. Agents édulcorants perfectionnés de formule générale: Y A CO - NHJ C- R il C NH-C-NH_ C-R Z X Z X (CH2)n B dans laquelle: - X représente un groupe donneur de doublets li- bres; - A représente un groupe imino ou méthylène; - R représente un atome d'hydrogène ou un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbone; - n représente un nombre égal à zéro ou à un; - B représente un groupe COOH ou COOM (M désignant un cation; - Y représente soit un groupe donneur de doublets libres, soit un groupe alkyle de 1 à 4 atomes de carbo- ne; - Z représente un groupe hydrophobe alkyle, cyclo- alkyle ou aryle ayant jusqu'à douze atomes de carbone, dans lequel éventuellement un ou deux atomes de carbone sont substitués par des atomes d'oxygène ou de soufre, ledit groupe hydrophobe pouvant être fixé au carbone par l'intermédiaire d'une fonction amidique, d'une fonc- tion ester, d'un carbone halogéné ou alcoolique; caractérisés en ce que A porte un substituant inductif électroattracteur R'. - 12 - 4. Agents édulcorants perfectionnés selon la revendica- tion 3, caractérisés en ce que: - R' est choisi dans le groupe constitué par les substituants CN, OCH3 ou CF3; - X est en position 4 et est choisi dans le grou- pe constitué par les substituants CN, COOC1-C3 alkyl, SO2C1C3 alkyl, COC1-C3 alkyl, SO2NHC1-C3 alkyl, SO2N (C1-C3 alkyl)2, CONHC1-C3 alkyl, CON(C1-C3 alkyl)2, NO2, halogènes, CHO; - R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle, éthyle ou isopropyle; - n est égal à 0 ou à 1; - B est un groupe COOH ou COOM, M étant un cation inorganique ou organique physiologiquement acceptable; - Y est choisi dans le groupe constitué par les substituants COOC1-C4 alkyl, C1-C4 alkyl, CH2OH, CHOHCH3, CH2OC1-C4 alkyl, CONHCH2CH2OH, CONHCH2CONH2, CONHCH(CH2OH)CONH2, CCl3, CF3; - Z est choisi dans le groupe constitué par les substituants C1-C10 alkyl, cycloalkyl(alkyl) ou aryl- (alkyl), CH2OH, CHOHCj-C10 alkyl, cycloalkyl(alkyl) ou aryl(alkyl), CH2C6H4OH(p), CH2OCl-C4 alkyl ou cycloal- kyl, CH2CH2OC1-C4 alkyl ou cycloalkyl, CH2C6H4OCH3(O), COOC1-C10 alkyl ou cycloalkyl(alkyl), CH2COOC1-C4 alkyl ou cycloalkyl, CH2CH2COOC1-C4 alkyl ou cycloalkyl, CH2OCOC1-C4 alkyl ou cycloalkyl, CH2CH2OCOC1-C4 alkyl ou cycloalkyl, CONHC1-C10 alkyl ou cycloalkyl(alkyl), CON[C1-C10 alkyl ou cycloalkyl(alkyl)]2, CONHC3HS(CH3)4 (2,2,4,4-tétraméthylthiétan-3-ylamide) , CH2SC1-C4 alkyl ou cycloalkyl, CH2CH2SC1-C4 alkyl ou cycloalkyl, SO2C1C10 alkyl ou cycloalkyl(alkyl), CH2SO2C1-C4 alkyl ou cycloalkyl, CH2CH2SO2C1-C4 alkyl ou cycloalkyl. 5. Agents édulcorants perfectionnés selon la revendica- tion 4, caractérisés en ce que: - A est un groupe imino; - 13 - - R' est un groupe CN ou OCH3 - X est un groupe CN, COOCH3, SO2CH3, COCH3, SO2NHCH3; - R est un atome d'hydrogène ou un groupe méthyle; - nest égal à un; - B est un groupe COOH ou COOM,M étant un cation choisi dans le groupe constitué par Na+, K+, NH4+, 1 Ca2+, 1 2 Mg2+; - Y est un substituant COOCH3, CH3, CH2OH, CHOHCH3, CH20CH3, CONHCH2CH2OH ou CF3; - Z est un substituant CH2C6H5 (benzyl), C6H5 (phényl), CH2C6Hll (cyclohexylméthyl), C6Hll (cyclo- hexyl), CH2(CH2)3CH3 (pentyl), CH2CH2CH(CH3)2 (iso- pentyl), CH2(CH2)2CH3 (butyl), CH2CH(CH3)2 (isobutyl), CH2CH(CH3)CH2CH3 (2-méthylbutyl), CH2C5H9 (cyclopentyl- méthyl), C5H5(CH3)4 (2,2,5,5-tétraméthylcyclopentyl), CH2C6H4OH(p), CH2OC(CH3)3, CH2C6H4OCH3(o), CH2OCO-cyclo C4H7, CONH(CH2)3CH3, CONHCH(cycloC3iI5)C(CH3)3, CONHCH (OcycZoC3Hs)2, CONH-cycloC3HS(CH3)4, CH2SC(CH3)3 ou CH2CH2SCH3. 6. Agents édulcorants perfectionnés selon la revendica- tion 5, caractérisés en ce que: - X est un groupe CN ou COOCH3; - R est un atome d'hydrogène; - Y est un groupe COOCH3 ou CH3; - Z est un groupe CH2C6H5, C6H5, CH2CH2CH(CH3)2, CONH(CH2)3CH3, CONHCH(cycloC3H5)2, CH2SC(CH3)3. 7. Procédé pour édulcorer un produit caractérisé en ce qu'il consiste à ajouter à ce produit une quantité efficace d'un agent édulcorant selon les revendications 3 à 6. - 14 - 8. Produit édulcoré caractérisé en ce qu'il comprend un produit et une quantité efficace d'un agent édulcorant selon les revendications 3 à 6. 9. Composition édulcorante caractérisée en ce qu'elle comprend une quantité efficace d'un agent édulcorant selon les revendications 3 à 6 et un support compatible. 10. Composition édulcorante caractérisée en ce qu'elle comprend un agent édulcorant selon les revendications 3 à 6 et un autre agent édulcorant.