FR 2583757 A1 19861226 FR 8609019 A 19860623 2583 7 57 ACIDES PROPENYLAMINOTHIAZOLYLCEPHALOSPORANIQUES 3-SUBSTITUES ET LEURS ESTERS La présente invention a pour objet des acides céphalosporaniques et leurs esters, de formule generale: s N C CONH H 2 / CH=CHCH R3 2 N À oR2 o COOR4 dans laquelle: R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alké- nyle inférieur, alkynyle inférieur, cyclo-alkyle(inférieur) ou acyle; R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur, alkoxy inférieur, alkanoyloxy Inférieur; et R4 représente un atome d'hydrogène, un radical pivaloyloxyméthyle, acétoxyméthyle, 1-acétoxyéthyle, 5-méthyl-2-oxo-1, 3-dioxolène-4-yl- méthyle, 1-(éthoxycarbonyloxy)éthyle ou 4-glycyloxybenzoyloxyméthyl. Ces composés, notamment les esters, sont utiles comme antibiotiques à large spectre dans le traitement et la prévention des maladies infectieuses des mammifères et à d'autres fins connues dans l'état de la technique. (A) La demande de brevet européen publiée no 30 630 décrit un grand nombre de dérivés d'acides 7-acylamino-3-vinylcéphalosporaniques y compris, entre autres, ceux de formule: s N' e2 OR CHa-CE2 2O-- COOt dans laquelle R peut, entre autres, représenter un radical alkyle infé- rieur, alkényle inférieur, alkynyle inférieur ou carboxy-alkyle inférieur. Ces composés se préparent entre autres par réaction du composé 3-halo- méthyle correspondant avec une triarylphosphine, ce que l'on fait suivre d'un traitement par une base et d'une réaction avec le formaldéhyde. Dans chaque cas, le substituant final en position 3 est le groupe vinyle. Il n'y a pas de description ni de suggestion d'un radical propényle ou propényle substitué comme substituant en position 3. Il n'y a également ni descrip- tion, ni suggestion d'un ester servant de pré-médicament pour utilisation par voie orale basé sur le radical acide 4-carboxylique. Ce composé dans lequel R représente -CH2CO2H a été désigné dans la littérature sous le nom de FK-027 et de cefvixim. (B) Le brevet britannique n0 1 399 086 contient une description générique qui englobe toute une série de céphalosporines de formule: B R-C -CONH-r OR ó COOR dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène ou un groupe organique; Ra représente un groupe organique monovalent éthérifiant relié a l'oxy- gène par un atome de carbone, B représente >S ou >S>0; et P représente un groupe organique. Dans un mode de réalisation, P peut entre autres représenter un groupe vinyle de formule: R3 -CH=C R4 dans laquelle: R3 et R4 peuvent représenter indépendamment un atome d'hydrogène, un radical nitrile, alkoxycarbonyle inférieur ou un radical aliphatique, cycloaliphatique, araliphatique ou aromatique substitué ou non substitué. Cependant, le groupe 2-amino-thiazol-4-yl n'est pas identifié comme un substituant R possible et il n'y a pas de description ni de suggestion d'un ester comme pré-médicament à usage oral contenant son acide 4carboxylique. Le brevet des Etats-Unis d'Amérique 3 971 778 et ses divisions n 4 024 133, 4 024 137, 4 064 346, 4 033 950, 4 079 178, 4 091 209, 4 092 477 et 4 093 803 donnent des descriptions semblables. (C) Le brevet des Etats-Unis d'Amérique n 4 307 233 décrit, entre autres, des dérivés de 3-vinylcéphalosporines de formule: S N 3 H2N N S OR H=CHN COOH R dans laquelle: R5 peut entre autres représenter un radical alkyle, vinyle, cyanométhyle ou un groupe protecteur tel que 2-méthoxyprop-2-yl; et R3et R4 représentent des groupes alkyles (éventuellement substitués par un groupe hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino ou dialkylamino) ou des groupes phényles; ou R3 et R4, pris ensemble avec l'atome d'azote auquel ils sont attachés, peuvent former un cycle hétérocyclique saturé de 5 ou 6 membres, contenant éventuellement un autre hétéroatome choisi parmi Ni, 0 et S, et éventuellement substitue par un groupe alkyle. Les composés sont utiles conmme intermédiaires dans la préparation de dérivés de 3-thiovinylcephalosporine. Il n'y a pas de description ni de suggestion d'un radical propényle substitue ou non substitué pour le substituant en position 3 et il n'existe pas non plus de description ni de suggestion contenant un pré-médicament ester de l'acide 4-carboxylique i usage oral. La demande de brevet britannique publiée n 2 051 062 concorde avec cela et elle donne une description semblable. (D) La demande de brevet européen publiée n 53 537 décrit, entre autres, des dérivés de 3-vinylcéphalosporine de formule: S N CONH R N H2N S tO COOR N CH=CH-N CR4 COOR2 R5 R 4 2583757 dans laquelle: R5 et Rb sont identiques ou différents et représentent un hydrogène ou un radical alkyle, ou pris ensemble, ils forment un groupe alkylène contenant 2 a-3 atomes de carbone; Rc représente un groupe protecteur acide; 5 R2 représente un groupe protecteur acide, tel que par exemple un ester; R3 et R4 sont identiques et différents et ils représentent un atome d'hydrogène, un radical alkyle (éventuellement substitué par un groupe hydroxy, alkoxy, amino, alkylamino ou dialkylamino) ou des groupes phényles; ou R3 et R4, pris ensemble en méme temps que l'atome d'azote auquel ils sont attachés, peuvent former un cycle hétérocyclique saturé renfermant 5 à 6 éléments, contenant éventuellement un autre hétéro- atome choisi parmi N, 0 et S, et éventuellement substitué par un groupe alkyle. Les composés sont utiles comme intermédiaires dans la préparation de dérivés de 3-thiovinylcéphalosporine. Il n'y a pas de description ni de suggestion d'un groupe propényle substitué ou non substitué comme substi- tuant en position 3 et d'un ester d'acide 4-carboxylique pour utilisation par voie orale. (E) Le brevet des Etats-Unis d'Amérique 4 307 116 décrit des 3-thiovinyl- céphalosporines de formule: s N5,- CONH- 1,iii H2NJY1 -"' CRH-CH-SR COOH dans laquelle: R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle, vinyle ou cyano- méthyle; et R peut entre autres représenter l'un d'entre toute une série de cycles hétérocycliques. Il n'y a pas de description ni de suggestion d'un radical propényle substi- tue ou non substitué comme substituant en position 3 et il n'y a pas non plus de description ni de suggestion d'un de ses esters pour utilisation par voie orale. 2583757 (F) La demande de brevet européen publiée n 53 074 décrit de facon générique toute une série de dérivés de 3-vinylcéphalosporine de formule: (O) Àn Ria NH J J H=C-R3 H Ns N CCO- N H2N' S NOR5 dans laquelle: R5 peut entre autres représenter un atome d'hydrogène, un radical alkyle, vinyle, cyanométhyle, un groupe oxime protecteur tel que par exemple trityle, etc., ou un groupe de formule: COORC >C R4S020- dans laquelle: R4 peut représenter un radical alkyle, trihalométhyle ou éventuel- lement un phényle substitué. 6 2583757 Il est indiqué que ces composes sont des intermédiaires dans la préparation de composés dans lesquels le substituant en position 3 est un groupe de formule: R -CH=C-SR et présentent une activité antibactérienne. Bien que ce brevet envisage la possibilité que R puisse être un groupe méthyle substitué par un cycle hétérocyclique contenant un atome d'azote, à la fois dans les intermédiaires et dans le produit final (donnant ainsi un radical propényle hétérocyclique substitué), la référence donne comme exemple RO dans les intermédiaires et dans le produit final seulement sous la forme de méthyle et en outre, à la fois dans les intermédiaires et le produit final, le groupe propényle doit contenir un second substituant (respectivement -03SR4 ou -SR). Il n'y a pas de description ni de suggestion d'un de ces esters pour utilisation par voie orale. (G) La demande de brevet européen publiée n 53 538 décrit entre autres des intermédiaires de 3-vinylcéphalosporine de formule: (O) iC CONE vf OR-N OR CH-CH-R3 NOO dans laquelle: n est égal à 0 ou à 1; R5 représente un hydrogène, un radical alkyle, vinyle, cyanométhyle ou un groupe oxime protecteur; et R3 représente un atome d'halogène. La présente invention a pour objet des nouveaux dérivés de céphalospo- rine qui sont de puissants agents antibactériens et dont quelques uns peuvent être utilisés par voie orale. Elle a plus particulièrement pour objet des composés de formule: s N__ rNN1 CONH 3 Ri N\HN t >OR2 N CH=CHCH2R !OR4 COOR4 dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino protecteur clas- sique; R2 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle à chaine droite ou ramifiée renfermant de 1 A 4 atomes de carbone, un radical alkényle ou alkynyle renfermant de 2 A 4 atomes de carbone, cycloalkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, cycloalkylalkyle renfermant de 3 A 6 éléments du cycle et 4 A 10 atomes de carbone, ou acyle renfer- mant de 2 à 4 atomes de carbone; R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur renfer- mant de 1 à 3 atomes de carbone, un radical alkoxy inférieur renfer- mant de 2 à 3 atomes de carbone, un radical alkanoyloxy inférieur renfermant de 2 à 3 atomes de carbone; et R4 représente un atome d'hydrogène ou des groupes physiologiquement hydrolysable, tels que par exemple les groupes acétoxyméthyle, 1-acétoxyéthyle, pivaloyloxyméthyle, 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolène- 4-ylméthyle, 1-(éthoxycarbonyloxy)éthyle, ou 4-glycyloxybenzoyloxy- méthyle. Entrent également dans le cadre de l'invention, les sels d'additions d'acides pharmaceutiquement acceptables, les sels métalliques (lorsque R4 représente H) et les solvates (y compris les hydrates) des composés de formule I qui peuvent exister sous diverses formes tautomères, également incluses, par exemple la forme 2-iminothiazolin-4-yl du radical 2-amino- thiazol-4-yl. Suivant un autre aspect, la présente invention a pour objet un procédé de préparation des composés de formule I. Comme le montre la formule structurelle, les composés de formule I présentent la configuration "syn" ou T"Z" par rapport au groupe alkoxyimino. Les composés étant des isomères géométriques, quelques isomères "anti" peuvent également être présents. La présente invention comprend des compo- sés de formule I contenant au moins 90% de l'isomère "syn". De préférence, les composés de formule I sont des isomères "syn" qui sont essentiellement exempts des isomères correspondants!'anti". Outre les isomères géométriques possibles, eu égard au groupe alkoxy- imino, les composés de formule I (et les intermédiaires VIII, XII, XIII et XIV) forment également des isomères géométriques (cis et trans, ou Z et E) autour de la double liaison du groupe propényle en position 3. Les isomères cis ("Z") et trans ("E") de ces composés sont tous les deux spécifiquement inclus dans la portée de la présente invention. Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables de formule I sont ceux dans lesquels l'anion ne contribue pas de façon signi- ficative à la toxicité du sel et sont compatibles avec les véhicules pharmaceutiques habituels et adaptés à l'administration par voie orale ou parentérale. Les sels d'addition d'acides pharmaceutiquement acceptables comprennent les sels de formule I avec les acides minéraux, par exemple l'acide chlorhydrique, l'acide bromhydrique, l'acide phosphorique et l'acide sulfurique, avec des acides carboxyliques organiques ou-des acides sulfoniques organiques tels que par exemple l'acide acétique, l'acide citrique, l'acide maléique, l'acide succinique, l'acide benzoique, l'acide tartrique, l'acide fumarique, l'acide mandélique, l'acide ascorbique, l'acide malique, l'acide méthanesulfonique, l'acide p- toluènesulfonique et d'autres acides connus et utilisés dans le domaine de la pénicilline et de la céphalosporine. La préparation de ces sels s'effectue par des techniques classiques impliquant la réaction de formule I avec l'acide en quantité sensiblement équivalente. Ces substances de formule I dans lesquelles R4 représente un atome d'hydrogène forment également des sels de métaux et d'amines pharmaceuti- quement acceptables dans lesquels le cation ne contribue pas de façon significative à la toxicité ou à l'activité biologique du sel. Ces sels font également partie de la présente invention. Les sels de métaux conve- nables comprennent les sels de sodium, potassium, baryum, zinc et alumi- nium. Les sels de sodium ou de potassium sont ceux que l'on préfère. Les sels d'amines préparés à partir des amines utilisées par exemple avec la benzyl-pénicilline qui sont capables de former des sels stables avec le groupe carboxylique acide, comprennent des trialkylamines telles que par exemple la triéthylamine, la procaine, la dibenzylamine, la N-benzyl-0- phénéthylamine, 1-éphénamine, N,N'-dibenzyléthylènediamine, la déhydro- abiéthylamine, la N-éthylpipéridine, la benzylamine et la dicyclohexyl- amine. Les esters physiologiquement hydrolysables servent de pré-médicaments en s'hydrolysant dans le corps pour donner l'antibiotique en soi. Ils s'administrent de préférence par voie orale puisque, dans de nombreux cas, l'hydrolyse se produit principalement sous l'influence des enzymes diges- tives. L'administration parentérale peut s'utiliser lorsque l'ester en soi est actif ou dans les cas o l'hydrolyse se produit dans le sang. Les esters qui conviennent sont l'acétoxyméthyle, le pivaloyloxyméthyle, le 1-acétoxyéthyle, le 1-pivaloyloxyéthyle, le 3-phtalidyle, le p-glycyloxy- 9 2583757 benzoyloxyméthyle, le 5-méthyl-1,3-dioxacyclopent-4-ène-2-one-4-ylméthyle et d'autres connus dans le domaine de la pénicilline et de la céphalospo- rine. Les esters que l'on préfère surtout sont le 1-acétoxyéthyle et le pivaloyloxyméthyle. Les composés de formule I peuvent entrer dans les formulations pour utilisation par voie orale ou parentérale de façon classique en utilisant des supports et des excipients pharmaceutiques connus et ils peuvent se présenter sous forme de dosage unitaire, ou dans des emballages de dose multiple. La composition peut se trouver sous forme de cachets, capsules, solutions, suspensions ou émulsions. Ces composés peuvent également être formules sous la forme de suppositoires en utilisant des bases de supposi- toires classiques telles que le beurre de cacao ou d'autres matières grasses. Les composés peuvent, si on le souhaite, s'administrer en associa- tion avec d'autres antibiotiques, y compris les céphalosporines, les pénicillines et les aminoglycosides. Lorsqu'on les réalise sous forme de dosage unitaire, les compositions contiennent de préférence d'environ 50 à environ 1 500 mg d'ingrédient actif de formule I. Le dosage des composAs de formule I dépend de facteurs tels que le poids et l'Age du patient, aussi que la nature particulière et la sévérité de la maladie, et il se trouve e la discrétion du médecin. Cependant, le dosage pour le traitement de l'homme adulte est habituelle- ment compris dans l'intervalle d'environ 500 à environ 5 000 mg/j, ceci dépendant de la fréquence et de la voie d'administration. Lorsque l'on administre par voie intramusculaire ou intraveineuse à un malade adulte, une dose totale d'environ 750 à environ 3 000 mg/j, par doses réparties, sera normalement suffisante. Dans les composés de formule I, l'hydrogène est particulièrement préféré pour Ri, l'hydrogène, l'acétyle ou le méthyle pour R2 et le piva- loyloxyméthyle ou le 1-acétoxyéthyle pour R4. Les composés que l'on préfère surtout selon l'invention sont énumérés ci-dessous et les détails expéri- mentaux de leur préparation et de leur caractérisation sont donnés ensuite. Ceux qui ne sont pas représentés par un exemple spécifique se préparent facilement par des modes opératoires analogues. 1) acide 78 {(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(methoxyimino)acétamido]-3- -r (Z)-prop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylique; 2) 1-acétoxyéthyl-7 { (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)- acétamido]-34 (Z)-prop-1-êne-1-yl]-3-cQphem-4-carboxylate; 3) pivaloyloxym6thyl-7e - (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)- acétamidol- 3{ (Z)-prop-1-ane-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 4) acide 7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[ (E)- prop-1-ène-1-yl] -3-céphem-4-carboxylique; ) 1-acétoxyethyl-7e-E(Z)-2-(2aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)- acétamido] -3- (E)-prop-1-ène-1-yl]3-cêphem-4-carboxylate; 6) pivaloyloxyméthyl-7-[E(Z)-2-(2-aminothiazol-4yl)-2-(méthoxyimino)- acétamido]-3-[(E)-prop-1-ène-1-yl]-3-cêphem-4carboxylate; 7) acide 7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(Z) - but-1-êne-1-yl] -3-céphem-4-carboxylique; 8) acêtoxyméthyl-70-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)- acêtamidol-3-E (Z)-but-l-ène-l-yl] -3-cêphem-4-carboxylate; 9) 1-acêtoxyêthyl-70-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)- acêtamido]-3-E (Z)-but-1-ène-1-yl] -3-cêphem-4-carboxylate; ) pivaloyloxyméthyl-70- (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)- acétamido] -3-[ (Z)-but-1-ène-l-yl] -3-céphem-4-carboxylate; 11) 4-glycyloxybenzoyloxyméthyl-70-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (méthoxyimino)acétamido] -3-[(Z)-but-1-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 12) acide 70-E[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acêtamido)-3- (E)-but-1-ène-1-yl] -3-céphem-4-carboxylique; 13) acêtoxymêthyl-70-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)- acêtamido]-3- (3)-but-1-êne-1-yl]-3-cêphem-4-carboxylate; 14) 1-acêtoxyéthyl-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxylmino)- acétamido -3-[(E)-but-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate; ) pivaloyloxyméthyl-70-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)- acétamido] -3-[(E)-but-1-êne-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 16) 4-glycyloxybenzoyloxyméthyl-70-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- (méthoxyimino)acêtamido] -3-[ (E)-but-1-ène-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate; 17) acide 70-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acêtamido]l-3- (Z)-pent-1-ène-1-yl] -3-cêphem-4-carboxylique; 18) 1-acêtoxyéthyl-7-[( Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)- acétamido]-3-[ (Z)-pent-l-êne-l-yl]-3-cêphem-4-carboxylate; 19) pivaloyloxyméthyl-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxylmino)- acétamido]-3-[ (Z)-pent-1-êne-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate; ) acide 78-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acêtamidol-3- (E)-pent-1-ène-1-yl)-3-cêphem-4-carboxylique; 21) 1-acêtoxyêthyl-70-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)- acêtamido] -3-E(E)-pent-1-ène-l-yl]-3-cêphem-4-carboxylate; 22) pivaloyloxyméthyl-7-E (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)- acêtamido] -3-[ (E)-pent-1-êne-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate; 23) acide 7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acètamido]-3- [(Z)-3-méthoxyprop-1-ène-1-yl]-3-cêphem-4-carboxylique; 24) 1-acêtoxyéthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)- acétamido]-3-[(Z)-3-méthoxyprop-1-ène-1-yl]-3-cêphem-4-carboxylate; 25) pivaloyloxyméthyl-78-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(Z)-3-méthoxyprop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 26) acide 78-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acêtamido]-3- [(E)-3-méthoxyprop-1-ène-1-yl]-3-cêphem-4-carboxylique, 27) 1-acètoxyêthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)- acêtamido]-3-[(E)-3-méthoxyprop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 28) pivaloyloxyméthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)- acêtamido]-3-[(E)-3-méthoxyprop-1-ène-1-yl]-3-cêphem-4-carboxylate; 29) acide 7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acétamido]-3- [(Z)-prop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylique; 30) 1-acétoxyéthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)- acétamido]-3-[(Z)-prop-l-êne-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 31) pivaloyloxyméthyl-78-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)- acêtamido]-3-[(Z)-prop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 32) acétoxyméthyl-78-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)- acétamido]-3-[(Z)-prop-1-ène-1-yl]-3-cêphem-4-carboxylate; 33) acide 78-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acêtamido]-3- E(E)-prop-l-êne-l-yl]-3-céphem-4-carboxylique; 34) acétoxyméthyl-78-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)- acétamido]-3-[(E)-prop-l-ène-l-yl)-3-céphem-4-carboxylate; 35) 1-acêtoxyêthyl-78-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)- acêtamido]-3-[(E)-prop-1-ène-1-yl]-3-cêphem-4-carboxylate; 36) pivaloyloxymêthyl-78-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)- acêtamido]-3-[(E)-prop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 37) acide 78-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acètamido]-3- E(Z)-3-acêtoxyprop-1-êne-1-yl]-3-cêphem-4-carboxylique; 38) acétoxyméthyl-7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)- acétamido]-3-[(Z)-3-acétoxyprop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 39) 1-acétoxyéthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)- acétamido]-3-[(Z)-3-acêtoxyprop-1-ène-1-yl]-3-cêphem-4-carboxylate; 40) pivaloyloxyméthyl-78-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)- acétamido]-3-[(Z)-3-acétoxyprop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 41) acide 78-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acêtamido]-3- E(E)-3-acêtoxyprop-1-ène-1-yl]-3-cêphem-4-carboxylique; 42) acétoxyméthyl-78-E(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)- acétamido]-3-E(E)-3-acêtoxyprop-1-êne-1-yl]-3-cêphem-4-carboxylate; * 43) 1-acétoxyethyl-78-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)- acétamido]-3-[(E)-3-acétoxyprop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 44) pivaloyloxyméthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acétamido]-3-E[(E)-3-acetoxyprop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate; ) acide 78-E[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3- E(Z)-3-acétoxyprop-1-ène-1-yl]-3-cêphem-4-carboxylique; 46) acétoxyméthyl-7-E[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)- acétamido]-3-E[(Z)-3-acétoxyprop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 47) 1-acétoxyéthyl-7-E[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)- acétamido]-3-[(Z)-3-acetoxyprop-1-ène-1-yl]-3-cêphem-4-carboxylate; 48) pivaloyloxyméthyl-7e-E(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)- acétamido]-3-E[(Z)-3-acétoxyprop-1-êne-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 49) acide 7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acetamido]-3- [(E)-3-acétoxyprop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylique; ) acétoxyméthyl-7-E[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)- acétamido]-3-[(E)-3-acétoxyprop-1-ène-1-yl]-3-cephem-4-carboxylate; 51) 1-acetoxyéthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)- acétamido]-3-E (E)-3-acétoxyprop-1-ène-1-yl]-3-cephem-4-carboxylate; 52) pivaloyloxyméthyl-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)- acétamido] -3-E (E)-3-acétoxyprop-1-ène-1-yl] -3-céphem-4-carboxylate; 53) acide 7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)acétamido]-3- E(Z)-prop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylique; 54) acétoxyméthyl-7-E[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)- acétamido]-3-E(Z)-prop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate; ) 1-acétoxyéthyl-7-E[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)- acétamido]-3-E(Z)-prop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 56) pivaloyloxyméthyl-78-E(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)- acétamido]-3- (Z)-prop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 57) 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolène-4-ylmêthyl-7-E[(Z)-2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-(acétoxyimino)acétamido]-3-E[(Z)-prop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4- carboxylate; 58) acide 7-E[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)acétamido]-3- [(E)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylique; 59) acétoxyméthyl-7-E[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)- acétamido]-3-E(E)-prop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate; ) 1-acétoxy6thyl-7-E[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)- acêtamido]-3-E(E)-prop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate; -12 13 2583757 61) pivaloyloxyméthyl-78-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)- acetamido3-3-[(E)-prop-1-êne-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 62) 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolène-4-ylméthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4- yl)-2-(acétoxyimino)acétamido]-3-rF(E)-prop-1-ène-1-yi'1-3-c-phem-4- carboxylate; 63) acide 7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetoxyimino)acAtamido]-3- r (Z)-3-acétoxyprop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylique; 64) acétoxyméthyl-78-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(ac.toxyimino)- acêtamido]-3-r(Z)-3-acétoxyprop-1-ène-1-yl]-3-cêphem-4-carboxylate; 65) 1-acétoxyethyl-7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(actoxyimino)- acétamidol-3-[(Z)-3-acétoxyprop-1-ene-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 66) pivaloyloxyméthyl-78-r(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acêtoxyimino)- acêtamido]-3-[(Z)-3-acêtoxyprop-1-ène-1-yl1-3-cephem-4-carboxylate; 67) 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolène-1-4-ylméthyl-7e-r(Z)-2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-(acêtoxyimino)acêtamido]-3-r(Z)-3-acêtoxyprop-1-ène-1-yl]-3- cêphem-4-carboxylate; 68) acide 7-E (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acêtoxyimino)acêtamido]-3- [(E)-3-acêtoxyprop-1-ène-1-yl]-3-cêphem-4-carboxylique; 69) acêtoxyméthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acêtoxyimino)- acétamidol-3-r (E)-3-acétoxyprop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate; ) 1-acétoxytthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acêtoxyimino)- acétamidoJ-3-r(E)-3-acétoxyprop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 71) pivaloyloxyméthy1-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)- acétamido]-3-r(E)-3-acêtoxyprop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 72) 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolène-4-ylmAthyl-7-r (Z)-2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-(acêtoxyimino)acétamidoJ-3-[(E)-3-acétoxyprop-1-éne-1-yl]-3- cêphem-4-carboxylate; 73) acide 7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(isopropyloxyimino)ac-tamido]- 3-r(Z)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylique; 74) 1-acétoxyethyl-78-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(isopropyloxyimino)- acêtamido]-3-Fr(Z)-prop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate; ) pivaloyloxyméthyl-7$-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(isopropyloxy- imino)acétamidoJ-3-[(Z)-prop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate; 76) acide 7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(allyloxyimino)acetamido]-3- [(Z)-prop-1-ène-1-ylJ-3-céphem-4-carboxylique; 77) 1-acetoxyêthyl-78-E(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(allyloxyimino)- acêtamido'-3-r(Z)-prop-1-éne-1-yl]-3-cêphem-4-carboxylate; 78) pivaloyloxyméthyl-78r (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(allyloxyimino)- acétamido]-3-r(Z)-prop-l-ène-l-yl1-3-c6phem-4-carboxylate; 14 2583757 79) acide 7e- (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(éthoxyimino)acètamido]-3- C (Z)-prop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylique; ) 1-acètoxyéthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(ethoxyimino)- acètamido]-3- (Z)-prop-1-Ane-1-yl] -3-cêphem-4-carboxylate; 81) pivaloyloxym6thyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(êthoxyimino)acêtamido] -3-E (Z)-prop-1-ène-1-yl]-3-cèphem-4-carboxylate; 82) acide 7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropylméthoxyimino)- acétamido] -3-r (Z)-prop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylique; 83) 1-acètoxyèthyl-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropylméthoxy- imino)acètamidol-3-[(Z)-prop-1-ène-1-yl]-3-cèphem-4-carboxylate; 84) pivaloyloxyméthyl-78-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropyl- methoxyimino)acètamido]-3-[ (Z)-prop-1-ène-1-yl] -3-cèphem-4-carboxylate; ) acide 7-E (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(propargyloxyimino)acétamido]- 3-r (Z)-prop-1-ène-1-yl]-3-cèphem-4-carboxylique; 86) 1-acétoxyèthyl-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(propargyloxyimino)- acétamido -3-r (Z)-prop-1-ène-1-yl] -3-cèphem-4-carboxylate; 87) pivaloyloxymèthyl-7-E (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(propargyloxy- imino)acètamidol-3-[ (Z)-prop-1-ne-1-yl -3-céphem-4-carboxylate; 88) (5-mèthyl-2-oxo-1,3-dioxolène-4-yl)méthyl-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-(hydroxyimino)acètamido]-3-E (Z)-prop-1-ène-1-yl] -3-cèphem-4-car- boxylate; 89) 1-(éthoxycarbonyloxy)éthyl-7-[ (Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxy- imino)acètamido]-3-[ (Z)-prop-1-_ne-1-yl -3-céphem-4-carboxylate. L'activité anti-bactérienne in vitro des acides céphalosporaniques apparentés de formule I est indiquée dans le tableau 1 en termes de moyenne géométrique des concentrations inhibitrices minimum (MIC's) qui sont déterminées par une méthode de double dilution en série de l'agaragar de Mueller-Hinton vis-à-vis de 25 souches d'organismes à traiter sur six groupes. Le tableau 2 montre les niveaux sanguins chez la souris des pré- médicaments esters de formule I qui sont déterminés après administration par voie orale. Le tableau 3 montre l'activité in vitro des pré-médicaments esters de formule I vis-t-vis de S. aureus Smith, E. Coli Juhl, Pr. mirabilis A9900, Pr. vulgaris A9436 et Ser. Marcescens A20019. Le tableau 4 montre la récupération urinaire des divers esters chez la souris. TABLEAU 1 Activité in vitro des céphalosporines acides N -C-( 2 I S") 2J,.N Ia Moyenne géométrique de MIC (mcg/ml) Compose n GpIa GpIb GnIa GnIb GnII (BMY No) * R2 R3 (5*) (5) (5) (5) (5) 29 (28232) 37 (28266) 53 (28270) 1 (28098) 4 (28252) 7 (28154) 12 (28204) 17 (28215) (28217) (28248) 49 (28280) 23 (28157) 79 (28235) 73 (28233) 76 (28234) (28237) 82 (28236) Cefadroxil Cefaclor Cefvixim1) (FK-027) Z H Z H Z Ac Z CH3 E CH3 Z CH3 E CH3 Z CH3 E CH3 Z CH3 E CH3 Z CH3 Z CH2CH3 Z CH(CH3)2 Z CH2CH=CH2 Z CH2CECH Z CH2- Gp-Ia: Gp-Ib: Gn-Ia: S. aureus sensible à la pénicilline (PC). S. aureus résistant à la PC. E. Coli (2 souches), K. Pneumoniae (1) et sensibles à la céphalothine (CET). P. mirabilis (2) H OAc H H H CH3 CH3 CH2CH3 CH2CH3 OAc OAc OCH3 H H H H H 0,20 0,17 0,17 1,8 2,4 1,8 1,8 1,1 1,2 1,2 0,53 2, 1 2,1 1,6 1,4 1,4 0,8 1,4 0,7 4,7 0,40 0,40 0,40 3,6 3,6 3,1 4,1 1,6 2,4 1,6 1,6 2,4 3,1 2,7 1,8 1,6 1,6 3,6 4,7 12,5 0,066 0,025 0,057 0,1 0,3 0, 30 0,69 0,53 0,46 0,05 0,025 0,10 0,30 0,53 0,30 0,23 0,70 8,3 0,92 0,016 0,35 0,1 0,26 0,52 0,91 0,80 1,8 1,2 0,91 0,15 0,087 0,35 0,91 1,2 1,0 0, 91 1,2 3,1 6,3 1,1 3,6 6,3 8,4 6,3 7,2 6,3 0,91 0,60 ,5 7,3 8,3 7,3 14,0 8,3 >100 >100 3,2 16 2583757 Gn-Ib: E. coli (3) et K. Pneumoniae (2) résistants A la CET. Gn-II: M. morganii (1); E. cloacae (2) et S. marcescens (2). 1) COf 1 Il 1 2)N C CN R > CE-CE2 COOH TABLEAU 2 Niveaux des pré-médicaments esters dans le sang des souris S II2NJ; *.S) \42 CCOOR iCIi COOR4 lb 100 mg/kg po 20 mg/kg po C T1/2 AUC C T1/2 AUC Compos6n 2 3 4 max max (BY NoR) R R * (mcg/ml)(h) (mcg.h/ml) (mcg/ml)(h) (mcg.h/m1) (28271) H H AX3) Z 36 1,3 61 9,9 1,0 16 39 (28277) H OAc AX Z (28258) Ac H AX Z 27 0,8 40 7,6 0,8 9,4 3 (28099) CH3 H PV) Z 33 2,2 76 6,9 2,4 18 2 (28191) CH3 H AX Z 50 2,3 118 21 1,9 37 (28255) CH3 H AX E (28155) CH3 CH PV Z 21 3,0 51 6,7 4,0 14 CH C 3 A2) 8 (28225) CH3 CH3 AMH z 7,4 1,7 15 CH3 9 (28170) CH3 CH3 AX Z 43 1,5 58 5,0 0,80 7,1 C3 C3 GB4) 11 (28231) CH3 CH3 GBM4) Z 5,4 2,30 13 C3 C3 14 (28205) CH3 CH3 AX E 55 7,0 698 12 13 239 18 (28216) CH CH 2CH3 AX Z 46 2,5 98 9,1 1,9 22 (28158) CH3 OCH3 PV Z 15 2,3 27 3,3 1,7 6,1 C3 OC3 24 (28171) CH 0CH3 AX Z 15 1,1 21 4,3 1,3 6,2 Cefaclor 26 1,2 35 8,5 0,91 8,9 Cefvixtm 28 1,6 75 10 1,5 25 Cefadroxil 57 1,6 69 12 1,4 16 1) PV = -CH20COC(CH3)3 2) AM = -CH2OCOCH3 3) AX - -CH(CH)OCOCH3 4) CBM - -CH20CO- -OCOCH2NH2 TABLEAU 3 Activité in vivo des pré-médicaments esters chez les souris PD50 (mg/kg, po) Composé n0 S. aureus E. coli P. mirabi- P. vulga- S. marces- (BMY No) Smith Juhl lis A9900 ris A9436 cens A20019 (28258) 1,8 0,36 3 (28099) 6,3 4,5 2 (28191) 8,5 1,6 (28155) 7,7 3,4 3,4 0,55 2,6 8 (28225) 11 9 (28170) 6,3 1,7 2,7 11 (28231) >25 14 (28205) 11 (28158) 8,1 24 (28171) 22,5 Cefaclor 0,35 0,63 3,0 3,1 >25 Cefvixim >25 1,6 1,2 0,68 1,1 Cefadroxil 0,4 13 - - - 18 25S83757 TABLEAU 4 Récupération urinaire des pré-médicaments esters administrés par voie orale chez les souris Dose % de récupération Composé (mg/kg, po) 0-2 h 24 h 4-6 h 6-24 h Total BMY-28170a 100 17 6,3 2,2 3,5 29 (lot 2) 13 4,0 1,1 1,6 19 FK-027 100 2,9 9,1 6,9 6,5 25 (BB-S 1086 lot 2) 2,8 4,1 3,2 2,9 13 Essai standard a: BMY-28154 b: cefuroxime Selon un autre aspect, la présente invention a pour objet des procé- dés de préparation des composés de formule I. Les modes opératoires que l'on préfère sont représentés ci-dessous dans les schémas de réaction 1 et 2. Dans ces schémas de réaction, l'abréviation Ph représente le groupe phényle. Ainsi, le radical CH(Ph)2 représente le groupe benzhydryle ou diphénylméthyle, qui est un groupe protecteur carboxylique préféré. L'abré- viation Tr signifie le groupe trityle ou triphénylméthyle qui est un groupe amino protecteur préféré. R2a représente un groupe protecteur classique utilisé dans la chimie de la céphalosporine vis-a-vis des groupes hydroxy et il comprend les radicaux trityle, chloroacétyle, formyle, trichloro- éthoxycarbonyle, tertiobutoxycarbonyle, carbobenzyloxy, etc. La définition de R2a inclut également les mêmes groupes que ceux qui sont inclus dans la définition de R2, sauf l'hydrogène. Le schéma de réaction 1 montre que l'acide en chalne latérale en position 7 souhaité est introduit dans une étape avancée. Ensuite le groupe en position 3 est transformé en radical propényle substitué. D'autre part, dans le schéma 2, le groupe amino-7 du composé de départ 2 est protégé sous la forme d'une base de Schiff pendant la majorité de l'étape de réaction et l'acide de chaine latérale 7 souhaité est ajouté plus tard dans la synthèse. Le déblocage a la fois de VIII et de XIV donne les acides Ia apparentés qui sont transformés en pré-médicaments esters Ib par des modes opératoires classiques. Le schéma de réaction 1 montre deux moyens possibles de passer du composé IV au composé VI. L'un de ces moyens est la voie directe de la réaction du dérivé chloré IV avec la triphénylphosphine, ce qui donne le phosphonium et l'autre moyen est que le dérivé chloré soit transformé en iodo composé V, plus actif, et ensuite on fait réagir celui-ci avec la triphénylphosphine, ce qui donne le phosphonium VI. Il n'y a pas de diffé- rence significative en ce qui concerne leurs rendements. Le schéma de réaction 2 montre deux moyens possibles de passer du composé XIII au composé Ia. L'un de ces moyens est l'acylation de XIII par l'acide 2-aminothiazolyle XX en composé XIV que l'on fait suivre d'un déblocage vers le composé Ia. L'autre moyen est l'acylation par un thiazo- lyle acide III contenant un groupe amino protégé en 2-N (par exemple le Ntritylamino), ce qui donne le composé VIII que l'on débloque vers le composé Ia. Dans les schémas de réaction i et 2, le groupe benzhydryle est représenté comme étant le groupe carboxylique protecteur que l'on préfère. Les spécialistes apprécieront que l'on peut également utiliser d'autres groupes carboxyliques protecteurs bien connus dans l'état de la technique. L'acide d'acylation III peut s'utiliser sous la forme d'un dérivé tel que son halogénure d'acide, d'un ester activé, d'un anhydride d'acide mixte, etc., tous étant bien connus dans l'état de la technique. L'acide d'acyla- tion III peut également avoir son groupe amino protégé par l'un quelconque des groupes classiques amino protecteurs, par exemple N- trityle, N-formyle, N-tertiobutoxycarbonyle ou analogues. La base utilisée pour transformer l'halogénure de phosphonium (VI ou X) pour donner le phosphorylide (VII ou XI) peut être NaOH, Na2CO3, une résine IRA-410 (OH), une résine IRA (C03-) ou analogue, ou un de leur mélange. La réaction de l'ylide VII (ou XI) avec l'acétaldéhyde ou l'acé- taldehyde substitué conduira au dérivé 3-propényl VIII (ou XII). On a constaté que le composé XII provenant du composé XI (schéma 2) présentait typiquement un rapport Z/E d'environ 3-5/1 pour la configuration 3-(1-propényl), tandis que le composé VIII provenant de VII (schéma 1) présentait exclusivement la configuration Z. La différence peut ne pas se situer dans la voie utilisée, mais dans les conditions utilisées dans la réaction de Wittig (VII vers VIII ou XI vers XII). On a également trouvé que l'utilisation d'un halogénure de lithium approprié, tel que par exemple le chlorure de lithium, le bromure de lithium ou l'iodure de lithium, dans la réaction de Wittig donnait une amélioration du rendement et de la pureté 2583757 du produit de la réaction de Wittig VIII (ou XII). La réaction est de préférence effectuée avec de 5 à 15 équivalents d'halogénure de lithium. Si on le souhaite, l'isomère Z du composé XIII (XIII(Z) dans le schéma 3) peut être transformé en isomère E correspondant par réaction photochimique en présence d'un agent de sensibilisation. La réaction est habituellement effectuée dans un solvant choisi parmi méthanol, éthanol, propanol, ben- zène, toluène, acétone, acetonitrile, dichlorométhane, DMF, acétate d'é- thyle, THF, pyridine, etc., en présence de 0,5 à 10 équivalent(s) d'un agent de sensibilisation choisi parmi acetophénone, benzophénone, benzil, naphtalène, pyruvate d'éthyle, etc. Dans le schéma 3, R4a représente un atome d'hydrogène ou un radical benzhydryle. Le déblocage de VIII (ou XIV) vers Ia s'effectue habituellement à l'aide d'acide trifluoroacetique (TFA) dans un solvant adéquat en présence d'anisole. On purifie l'acide Ia ainsi obtenu par chromatographiee Sr colonne en phase inverse en utilisant une colonne de verre qui renferme le garnissage retiré d'une cartouche PrepPAK-500/C18 de chez Waters' Associates. On peut préparer l'ester Ib de façon classique, en faisant par exemple réagir l'acide Ia ou un de ses sels (par exemple de sodium, de potassium, de triéthylammonium, etc.) avec un composé halogéné de formule: R4-X dans laquelle: X représente un atome de chlore, de brome ou d'iode; et R4 représente un groupe choisi parmi -CH20COC(CH3)3, -HOCOCH3, -CH2-C- CH3, -CH20COCH3 CH3 0R 0 d o -CH HOC-OCH2CH3 or -CH. C OCCH CH3 lNl2 La réaction s'effectue efficacement dans un solvant organique inerte, par exemple N,Ndiméthylformamide, N,N-diméthylacetamide, diméthylsulfoxyde, acétone, acétonitrile, etc., à une température comprise entre -10 C et +50 C, commodément comprise entre 0 C et 5 C. On purifie l'ester Ib ainsi obtenu par chromatographie sur colonne classique en utilisant du gel de silice. Schéma de réaction 1 II !2C1 COOCHPh2 TrNH- CCOOH TrNH - J'iy \R2a OR2a III IV TrNH TrNH-s NaI or KI V PPh3 VI PPh3 N TrNH t 5 s I PPh3Y base N / N TrNH-I S VII COOCHPh2 t R3CH2CHo N C -CONH * N TrNHiN \OR 2a CH-CHCH2R3 COOCHPh2 VIII JTFA %R: N t 7i CONH f S \OR2 H-CHCH2R3 COOH Ia j R4-X Ni ONE H2N- 5 \o é C H-CHCH2R Sii O COOR4 Ib Schéma de réaction 2 S N* C 2 ci IZ PhCHO \ N1/ :H2Ci PPh3 X )3c1 + COOCHPh2 base N / XI CH=PPh3 IX YM\ RrH 11,4 III X0 OODO--- IZiX T IX bZ O ir.DC)EI t7z LSZú8SZ Zoa . t ...3 (a) h. '4, vzoS O XI 0 S].NZ Z110I B^000 HOOI (Z) iiDt- - 3.Zt: E UOIlDuei ap e-WaeS >ZOO? ST :,UOO RODN[H x- I wI S HOOD Iu RHDHDH NZ' cuzzsH:=Rés Y zen S S jazz ç JIHr'%.a àJN 1 Súú8 5 1qs C-C ^^^^ * C31 a(E) R4-% N._, cco C-r-N s" î2 a s.' C>éE le ' (E) 2 o 2co OR2 00 EXEMPLE 1 Diphénylméthyl-7-amino-3-(1-propényl)-3-céphem-4-carboxylate (XIII, R3 = H) A une solution de diphénylméthyle-7-benzylidéneamino-3-E(triphényl- phosphoranylidène)méthyl] -3-céphem-4-carboxylate (XI) (2,9 g, 4 mmoles) dans le dichlorométhane (i6 ml), on ajoute de l'acétaldéhyde à 90% (10 ml, 0,2 mole). On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minu- tes, on sèche sur sulfate de sodium et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle (80 ml). A cette solution, on ajoute de l'isopropylêther (160 ml) et ensuite du gel de silice (25 g). On agite doucement le mélange et on filtre pour éliminer le solide. On évapore le filtrat à siccité sous vide. A une solution du résidu dans l'acétate d'éthyle (48 ml), on ajoute un mélange de réactif de Girard (1,34 g, 8 mmoles), méthanol (40 ml) et acide acétique (2 ml). On agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes et on concentre à environ 10 ml. On dissout le résidu dans l'acétate d'éthyle (100 ml). On lave la solution avec du bicarbonate de sodium aqueux et de l'eau, on sèche sur sulfate de magnésium et on concentre sous vide. On passe le résidu en chromatographie sur colonne garnie de gel de silice (50 g) et on élue avec du méthanol à 1% dans le chloroforme. On recueille l'éluat par fractions de 18 ml. On rassemble les fractions n 22 A 40 et on concentre, ce qui donne 718 mg du dérivé 3-propényle XIII (R3 = H). (Rendement 44%, E/Z = 1/3). TLC: Rf 0,56 (gel de silice, acétate d'éthyle). HPLC: temps de rétention (en min.) 13,2 et 15,6 (intensité relative 3/1) IR: vmax (KBr) en cm-1 1770, 1720. UV: Xmax (C2H50H) en nm (c) 214 (20500), 222 (20800), 266 (4200), 273 (4200), 292 (3800). 27 2583757 RMN (un mélange 1/3 des isomères E et Z): 6 (CDCl3) en ppm: 1,42 et 1,72 (intensité relative = 3/1) (tous deux sont des dd, I = 2 et 7 Hz, CH3); t 3,37 (ABq, I = 18 Hz, 2-H) et 3,52 (s, 2-H); 4,72 (d, Il= 4,5 Hz, 6-H); 4, 97 (d, I = 4,5 Hz, 7-H); 5,50 (dq, I = 7 et 11 Hz, =CH-); 6,06 (dd, I = 2 et 11 Hz, 3-CH=); 6,96 et 7,00 (3/1) (s, -OCHPh2); 7,35 (s, phényl-H). * garnissage: LIchrosorb RP-18 (4 x 300 mm). Phase nobile: CH3CN-H20 (1/1). débit: 2,5 ml/min. EXEMPLE 2 Diphénylméthyl-7-E(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3- (1-propényl)-3-céphem-4-carboxylate (XIV, R = CH3, R3 = H) Un mélange de diphénylméthyl-7-amino-3-(1-propényl)-3-céphem-4- carboxylate (XIII, R3 = H) (3,37 g, 8,3 mmoles) et del 1-[(Z)-2-(2-amino- thiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétoxy]benzotriales (2,/64 g, 8,3 mmoles) dans du THF (70 ml) est agité à la température ambiante pendant 30 minutes et ensuite évaporé sous vide. Une solution du résidu dans l'acétate d'éthyle est lavée successivement avec du bicarbonate de sodipm aqueux et de l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on concentre sous vide pour obtenir le produit brut que l'on dissout dans le chloroforme et que l'on passe en chromatographie sur colonne garnie de gel de silice (150 g) en éluant avec du méthanol à 2% dans le CHC13. Les fractions recherchées (TLC/gel de silice, Rf 0,49, toluène/acetate d'éthyle 1/2) sont rassemblées et on concentre, ce qui donne 1,95 g (40%) de XIV (R2 = CH3, R3 = H) [un mélange 1/2 d'isomères E et Z par rapport à la configuration 3-(1propényl)]. RMN (un mélange 1/3 des isomères E et Z): 6 (CDCl3) en ppm: 1,45 et 1,75 (intensité relative = 2/1) (tous deux sont d, I = 7 Hz, C-CH3); 3,42 et 3, 53 (2/1) (s, 2-H); 4,02 (s, OCH3); 5,13 (d, I = 4,5 Hz); 5,2-6,3 (m, 7-H et vinyl-H); 6,73 (s, thiazole-H); 6,93 (s, OCHPhj); 7,30 (s, phényl-H). * Hoechst, Japan Kokai 54-95593 (7/28/79) et demande allemande 2 758 000 (5/7/79) (demande allemande P2758000.3 du 24 décembre 1977). EXEMPLE 3 Acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimfnoacétamido]-3-(1- propényl)-3-céphem-4-carboxylique (Ia, R = CH3, R3 = H) Le composé XIV (R2 = CH3, R3 = H) (1,9 g, 3,2 mmoles) est traité par de l'acide trifluoroacétique (TFA) (5 ml) à la température ambiante pendant 40 minutes. On dilue le mélange avec de l'isopropyléther (IPE). On recueille le précipité qui en résulte par filtration, on dissout dans l'acide formique et on fait passer à travers une colonne garnie de 50 ml provenant d'une cartouche PrepPAK (Waters), on lave à l'eau et on élue avec du méthanol à % et du méthanol à 20% successivement. Une évaporation et une lyophili- sation de l'éluant au méthanol a 15% donne 206 mg (15%) du composé en rubrique (E/Z = 1/17). Pureté estimée à 90% (par HPLC). Point de fusion: > 180 C (déc. lente). IR: Vmax (KBr) en cm' 1: 1770, 1660, 1630, 1530. UV: xmax (pH 7 tampon de phosphate) en nm (c) 228 (17400), 283 (16200). RMN: a (D20 + K2C03) en ppm: 1,70 (3H, d, I = 6 Hz, C-CH3); 3,52 (2H, ABq, I = 18 Hz, 2-H); 4,03 (3H, s, OCH3); 5,28 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,66,2 (3H, m, 7-H et vinyl-H); 7,30 (1H, thiazole-H). HPLC: temps de rétention 6,8 minutes (méthanol-tampon de phosphate à pH 7, 1/3, 1,5 ml/min.). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C16H17N505S2- 1/2H20 b15 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S - calculées.......... 44,44 4,20 16,19 14,83 - trouvées........... 44,37 3,94 16,18 14,53 EXEMPLE 4 Pivaloyloxyméthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimilnoacétamido] - 3-E(Z)-1-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R2' = CH3, R3 = H, R4 = PV*) A un mélange d'acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido]-3-(1-propényl)-3-céphem-4-carboxylique (Ia, R2 = CH3, R3 = H) (E/Z = 1/17, 90 mg, 0,21 mmole) et de carbonate de potassium (44 mg, 0,32 mole) dans du DMF (3 ml), on ajoute à 0 C de l'iodure de pivaloyloxy- méthyle (77 mg, 0,32 mmole). On agite le mélange à 0 C pendant 40 minutes, on dilue à l'acétate d'éthyle (20 ml), on lave à l'eau, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on évapore sous vide. On dissout le résidu dans CHCl3 et on passe en chromatographie sur colonne contenant du gel de silice (gel de silice: 3 g) et on Glue avec du méthanol a 1% dans le CHCl3, ce qui donne 85 mg (75%) du composé en rubrique. Point de fusion: 100104 C. Pureté estimée: 90% (par HPLC). IR: vmax (KBr) en cm 1: 1780, 1760, 1680, 1620. UV: Amax (méthanol) en nm (ú) 232 (17800), 287 (13500). RMN: a (CDCl3) en ppm: 1,23 (9H, s, C(CH3)3); 2,15 (3H, d, I = 7 Hz, CCH3) ; 3,45 (2H, s, 2-H); 4,05 (3H, s, OCH3); 5,12 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); , 6-6,2 (5H, m, 7-H, vinyl-H et -OCH20-); 6,85 (1H, s, thiazole-H). HPLC: temps de rétention 8,1 minutes (CH3CN-H20 1/1, 2 ml/min.). I * PV: -CH20CC(CH3)3 EXEMPLE 5 1-acétoxyéthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3E(Z)-1-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R2 = CH3, R3 = H, R4 = AX*) Un mélange d'acide 7-E[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxylmino- acétamido]-3-(1-propényl)-3-céphem-4-carboxylique (190 mg, 0,45 mmole) et de carbonate de potassium (75 mg, 0,54 mmole) dans du DMF (5 ml), on ajoute à 5 C de l'acétate de 1-bromoéthyle (90 mg, 0,54 mmole). On agite le mélange à 5 C pendant 1,5 heures et on dilue à l'aide d'acétate d'éthyle (20 ml). Le produit dilué est lavé successivement avec de l'eau et une solution de NaCl aqueuse saturée, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans du chloroforme et on passe en chromatographie sur colonne renfermant du gel de silice (5 g) en éluant avec du méthanol à 1% dans du chloroforme. Les fractions recherchées sont rassemblées et concentrées. On dissout le résidu dans le dioxanne et on le lyophilise, ce qui donne 103 mg (45%) du composé en rubrique sous la forme de son solvate dans le dioxanne. Point de fusion: 105-110 C. Pureté estimée: 85% (par HPLC). IR: vmax (KBr) en cm 1: 1760 (br.), 1670, 1610. UV: Xmax (éthanol) en nm (ú) 233 (15700), 292 (12800). RMN: 6 (CDCl3) en ppm: 1,50 (3H, d, I = 6 Hz, OCHCH3); 1,65 (3H, d, I = 7 Hz, =CH-CH3); 2,07 (3H, s, COCH3); 3,43 (2H, s, 2-H); 3,68 (4H, s, 1/2 dioxanne); 4,05 (3H, s, OCH3); 5,10 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,5-6,0 (2H, m, 7-H et =CH-CH3); 6,12 (1H, d, I = 12 Hz, 3-CH=); 6,83 (1H, s, thiazole-H); 6,98 (1H, q, I = 6 Hz, OCHO). HPLC: temps de rétention 7,5 minutes (CH3CN-H20 1/1, 1 ml/min.). *AX = -CH(CH3)OCOCH3 ** E. Buckley et E. Whittle, Can. J. Chem., 40, 1611 (1962). EXEMPLE 6 Chlorhydrate de diphénylméthyl-7-amino-3-[(Z)-1-butênyl]-3-céphem-4- carboxylate (XIII, R3 = CH3, chlorhydrate) A une solution de propionaldéhyde (10,7 g, 18 mmoles) et d'iodure de lithium (13,4 g, 10 mmoles) dans un mélange DMF/CH2Cl2 (50 ml/150 ml), on ajoute du XI (7,3 g, 10 mmoles) à 0 C. On laisse reposer le mélange à 5 C pendant 2 jours et on concentre sous vide. Une solution du résidu dans l'acétate d'éthyle (200 ml) est lavée a l'eau, séchée sur MgSO4 et on évapore sous vide en un sirop que l'on traite avec CCl4 (200 ml) et on filtre. On concentre le filtrat & environ 50 ml et on agite le concentré en présence de HCl 6N (4 ml) à la température ambiante pendant 30 minutes. On recueille le précipité qui en résulte par filtration et on recristallise dans un mélange CHCl3-acétate d'éthyle, ce qui donne 1,49 g (33%) du composé en rubrique. Point de fusion: 120-127 C. IR: vmax (KBr) en cm 1: 1780, 1710. UV: Àmax (méthanol) en nm (e) 217 (13900), 286 (7400). RMN: 6 (DMSO-d6) en ppm: 0,93 (3H, t, I = 7 Hz, CH3); 2,00 (2H, m, C.2CH3) ; 3,75 (2H, ABq, I = 16 Hz, 2-H); 5,1-5,9 (3H, m, 6-H et 7-H, =CH-CH2-); 6,33 (1H, d, I = 12 Hz, 3-CH=); 6,97 (1H, s, -CHPh2); 7,40 (1OH, s, phényl-H). HPLC: temps de rétention (minutes) 10,4 et 12,0 (intensité relative = 8/1) (méthanol/tampon de phosphate à pH 7, 4/1, 1 ml/min.). EXEMPLE 7 Diphénylméthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidoJ- 3-[(Z)-1-butényl]-3-cephem-4-carboxylate (XIV, R2 = CH3, R = CH3) Une suspension de chlorhydrate de diphénylméthyl-7-amino-3-E(Z)-1- butényl]-3-céphem-4-carboxylate (1,41 g, 3,1 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle (20 ml) est secouée en présence de NaHCO3, ce qui donne une solution claire en deux couches. On sépare la couche organique, on lave à l'eau et ensuite avec une solution saturée de NaCl et on sèche sur MgSO4. Au filtrat séché, on ajoute du 1-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxy- iminoacétoxy]benzotriazole (1,27 g, 4,0 mmoles) et on agite le mélange a la température ambiante pendant 20 heures. On filtre le mélange réactionnel et on lave le filtrat avec NaHC03 aqueux, de l'eau et une solution de NaCl saturée, on sèche sur MgSO4 et on évapore sous vide. On passe le résidu en chromatographie sur une colonne de gel de silice (40 g) en éluant avec un mélange CHCl3/acétate d'éthyle 3/1, ce qui donne 1,7 g (91%) du composé en rubrique. TLC (gel de silice): Rf 0,25 (CHCl3/acétate d'éthyle 1/1). IR: vmax (KBr) en cm 1: 1780, 1720, 1680, 1620. UV: Xmax (éthanol) en nm ({) 288 (12400). RMN: 6 (CDCl3) en ppm: 0,86 (3H, t, I = 7 Hz, -CH3); 1,90 (2H, m, C.2CH3); 3,45 (2H, s, 2-H); 4,06 (3H, s, OCH3); 5,15 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5, 45 (1H, dt, I = 7 et 11 Hz, =CH-CH2-); 6,05 (1H, dd, I = 4,5 et 9 Hz, 7-H) ; 6,17 (1H, d, I = 11 Hz, 3-CH=); 6,75 (1H, s, thiazole-H); 6,97 (1H, s, CHPh2); 7,35 (1OH, s, phényl-H); 8,08 (1H, d, I = 9 Hz, CONH). 31 2583757 EXEMPLE 8 Acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacêtamido]-3-[(Z)- 1-butényl]-3-céphem-4-carboxylique (Ia, R2 = CH3, R3 = CH3) Un mélange de diphénylméthyl-7-r(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxy- iminoacétamidol-3-[ (Z)-l-butényl]-3-céphem-4-carboxylate (1,65 g, 2,65 mmo- les) et d'anisole (0,5 ml) est traité avec du TFA (5 ml) à la température ambiante pendant 1 heure. On dilue le mélange avec de l'IPE. On recueille le précipité1 qui en résulte par filtration et on le passe en chromatogra- phie sur une colonne garnie (50 ml) d'une cartouche PrepPAK (Waters) en éluant avec du méthanol à 20 a 30%, ce qui donne 605 mg (52%) du composé en rubrique. Pureté estimée: 90% (par HPLC). Point de fusion: >160 C (déc. prog.). IR: Vmax (KBr) en cm-1: 1760, 1670, 1650, 1620. UV: Xmax (tampon de phosphate à pH 7) en nm (c) 232 (16200), 283 (15500). RMN: 6 (D20 + NaHCO3) en ppm: 1,00 (3H, t, I = 7 Hz, CH3); 2,00 (2H, dq, I = 7 et 7 Hz, -CH2CH3); 3,52 (2H, Abq, I = 17 Hz, 2-H); 4,02 (3H, s, OCH3); 5,27 (2H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,4-6,1 (3H, m, 7-H et -CH=CH-); 7, 00 (1H, s, thiazole-H). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C17H19N505S2. 1/2H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S - calculées.......... 45,73 4,51 15,69 14,36 - trouvées........... 45,41 4,23 15,35 14,21 1HPLC: temps de rétention (minutes) 5,0-et 6,4 (intensité relative = 8/1) (méthanol/tampon de phosphate à pH 7 3/7, 2 ml/min.). EXEMPLE 9 Pivaloyloxyméthyl-7-r(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-[(Z)-1-butényl]-3-cephem-4-carboxylate (Ib, R2 = CH3, R3 = CH3, R4 = PV*) On ajoute de l'iodure de pivaloyloxyméthyl (162 mg, 0,67 mmole) 0O C à un mélange d'acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamidoi-3-[(Z)-1-butényl1-3-cephem-4-carboxylique (197 mg, 0,45 mmole) et de K2C03 (93 mg, 0,67 mmole) dans du DMF (4 ml). On agite le mélange à 0 à 5 C pendant 1 heure et on dilue à l'aide d'acetate d'éthyle (30 ml). Le produit dilué est lavé avec de l'eau et une solution de NaCl saturée, on sèche sur MgSO4 anhydre et on évapore sous vide. On passe le résidu en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (5 g) en éluant 32 2583757 avec du méthanol à 1% dans CHCl3. Les fractions recherchées sont rassem- blées et concentrées sous vide. On dissout le résidu dans le dioxanne et on lyophilise, ce qui donne 242 mg (97%) du compose du titre solvaté dans le dioxanne. TLC suo: gel de silice Rf 0,25 (CHCl3/acétate d'éthyle 1/1). Pureté estimée: 85% (par HPLC). Point de fusion: 90-95 C. IR: vmax (KBr) en cm-: 1780, 1750, 1670. UV: xmax (éthanol) en nm (C) 233 (15300), 285 (11300). RMN: 6 (CDCl3) en ppm: 0,97 (3H, t, I = 7 Hz, CH2CH3); 1,23 (9H, s, C(CH3) 3); 2,03 (2H, dq, I = 7 et 7 Hz, -CH2CH3); 3,43 (2H, s, 2-H); 3,67 (1H, d, I = 8 Hz, CONH). HPLC: temps de rétention, 10,0 minutes (CH3CN/H20 1/1, 2 ml/min.) A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C23H29N507S2. 1/2C4H802 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S - calculées.......... 50,41 5,58 11,76 10,76 - trouvées........... 49,94 5,57 11,56 10,76 *PV = -CH20COC(CH3)3 EXEMPLE 10 1-acétoxyéthyl-7-[E(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxylminoacétamido - 3-r(Z)-1-butényl]-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R2 = CH3, R3 = CH3, R4 = AX*) A un mélange d'acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido -3-[(Z)-1-butényl -3-céphem-4-carboxylique (1,55 g, 3,54 moles) et de K2C03 (636 mg, 4,6 mmoles) dans du DMF (4 ml), on ajoute 3 5 C de l'acétate de 1-bromoéthyle (769 mg, 4,6 mmoles). On agite le mélange a 5 C pendant I heure, on dilue à l'aide d'acétate d'éthyle (300 1), on lave à l'eau, on sèche sur MgSO4 anhydre et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans le chloroforme et on passe en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (50 g) en éluant avec du méthanol à 1% dans CHCl3. On rassemble les fractions recherchées et on concentre à un petit volume. On triture le résidu en présence d'isopropyléther, ce qui donne 1,9 g (70%) du composé en rubrique sous sa forme de solvante dans l'isopropyléther. Pureté estimée: 90% (par HPLC). Point de fusion: 103-110 C (déc.). IR: vmax (KBr) en cm': 1770 (br.), 1670, 1620. UV: Xmax (éthanol) en nm (e) 233 (14300), 288 (11000). RMN: 6 (CDCl3) en ppm: 1,00 (3H, t, I = 7 Hz, -CH2CH3); 1,12 (12H, d, I = 6 Hz, isopropyléther CH3); 1,53 (3H, d, I = 5 Hz, OCHCH3); 1,95 (2H, m, CCH2CH3); 2,08 (3H, s, COCH3); 3,43 (2H, s, 2-H); 3,62 (2H, m, isopropyl- éther CH); 4,08 (3H, s, OCH3); 5,13 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,2-6,2 (3H, m, 7-H et -CH=CH-); 6,87 (1H, s, thiazole-H); 7,00 (1H, q, I = 5 Hz, -CHCH3). HPLC: temps de rétention, 10,8 minutes (CH3CN/H20 1/1, 1 ml/min.) A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C21H25N507S2.C6H140 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S - calculees.......... 51,83 6,28 11,19 10,25 - trouvees........... 51,62 6,07 11,16 10,05 *AX = -CH(CH3)OCOCH3 EXEMPLE 11 Diphénylméthyl-7-E(Z)-2-méthoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- acétamido]- 3-[(Z)-3-méthoxy-1-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (XIII, R2a =CH R3 Ra = CH3, R3 = OCH3) Une solution d'iodure de diphénylméthyl-7-E(Z)-2-méthoxyimino-2- (2-tritylaminothiazol-4-yl)acetamido]-3-triphénylphosphoniométhyl-3- cephem-4-carboxylate (1,19 g, 1 mmole) dans CH2Cl2 (30 ml) est secouée en présence de NaOH 1N (5 ml) pendant 2 minutes. On sépare la couche orga- nique, on lave à l'eau et avec une solution de NaCl aqueux saturée, on sèche sur sulfate de sodium anhydre et on filtre. Au filtrat, on ajoute de l'alcool isopropylique (15 ml) et du méthoxyacétaldéhyde (7,41 mg, 10 mmo- les). On agite le mélange à la température ambiante pendant la durée d'une nuit et on évapore à siccité sous vide. On dissout le résidu dans CHCl3 et on passe en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (20 g) en éluant avec un mélange acétate d'éthyle/toluène 1/20, ce qui donne 570 mg (66%) du composé en rubrique. IR: Vmax (KBr) en cm: 1775, 1720, 1670, 1525, 1175. RMN: 6 (CDCl3 + D20) en ppm: 3,24 (3H, s, OCH3); 3,3-3,8 (4H, m, S-CH2 et OCH2); 4,13 (3H, s, NOCH3); 5,15 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,98 (1H, d, I = 4,5 Hz, 7-H); 6,3 (1H, d, I = 11 Hz, vinyl-H); 6,8 (1H, s, thiazole-H); 6,98 (1H, s, CHPh2); 7,1-7,5 (25H, phényl-H). HPLC: temps de rétention 13,6 minutes (CH3CN/H20 3/1, 1 ml/min.) EXEMPLE 12 Acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-[(Z)-3- méthoxy-1-propényl]-3-céphem-4-carboxylique (Ia, R2 = CH3, R3 = OCH3) On laisse reposer à la température ambiante pendant 50 minutes une solution de diphénylméthyl-7-[(Z)-2-méthoxyimino-2-(2-tritylaminothiazol- 4-yl)acétamido]-3-[(Z)-3-méthoxy-1-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (550 mg, 0,64 mmole) dans un mélange anisole/TFA (0,5 ml/5 ml) et on dilue avec de l'isopropyléther pour obtenir un précipité que l'on recueille par filtra- tion et que l'on lave avec de l'IPE. On dissout le solide dans le méthanol et on passe en chromatographie sur une colonne dont le garnissage (40 ml) est tiré d'une cartouche PrepPAK (Waters) en éluant avec du méthanol à 30%, ce qui donne 104 mg (36%) du composé en rubrique. Point de fusion: 155-159 C (déc.). Pureté estimée: 90% (par HPLC). IR: Vmax (KBr) en cm': 1765, 1660, 1630, 1530, 1040. UV: Xmax (méthanol) en nm (e) 234 (16600), 287 (14500). RMN: 6 (DMSO-d6 + D20) en'ppm: 3,19 (3H, s, OCH3); 3,83 (3H, s, OCH3); 5, 17 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 5,4-5,8 (1H, m, vinyl-H); 5,72 (1H, d, I = 5 Hz, 7-H); 6,27 (1H, d, I = 12 Hz, vinyl-H); 6,72 (1H, s, thiazole-H). HPLC: temps de rétention 9,6 minutes (méthanol/tampon de phosphate à pH 7, 1/3, 1 ml/min.) A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C17H19N506-H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S - calculées.......... 43,30 4,49 14,85 13,60 - trouvées........... 43,04 4,09 14,59 13,89 EXEMPLE 13 Pivaloyloxyméthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-[(Z)-3-méthoxy-1-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R = CH3, R3 = OCH3, R4 = PV) Une estérification d'acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido]-3-[(Z)-3-méthoxy-1-propényl]-3-céphem-4-carboxylique (226 mg, 0,5 mmole) de façon semblable à celle décrite dans l'exemple 9 donne le composé en rubrique (87 mg, 34%). Point de fusion: 100-102 C. Pureté estimée: 90% (par HPLC, méthanol/tampon de phosphate à pH 7, 1/1). IR: Vmax (KBr) en cm-1: 1775, 1750, 1670, 1530, 1370, 1120. UV: Àmax (méthanol) en nm (Ec) 232 (16600), 289 (13500). RMN: 6 (DMSO-d6 + D20) en ppm: 1,18 (9H, s, 3 x CH3); 3,19 (3H, s, OCH3); 3,57 (2H, br., SCH2); 3,85 (3H, s, OCH3); 5,23 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 5, 4-5,9 (4H, m, 7-H, OCH20 et vinyl-H); 6,24 (1H, d, I = 12 Hz, vinyl-H); 6,74 (1H, s, thiazole-H). EXEMPLE 14 1-acêtoxyéthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-[(Z)-3-méthoxy-1-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R = CH3, R =OCH3, R = AX) Une estérification d'acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido]-3-[(Z)-3-méthoxy-1-propényl]-3-céphem-4-carboxylique (300 mg, 0,66 mmole) par de l'acétate de 1-bromoéthyle, de la même façon que celle décrite dans l'exemple 10, donne le composé en rubrique (154 mg, 43%). Point de fusion: 102-105 C (déc.). Pureté estimée: 95% (par HPLC, CH3CN/tampon de phosphate à pH 7, 1/1). IR: Vmax (KBr) en cm-: 1775-1760, 1670, 1530, 1375. UV: Xmax (méthanol) en nm (c) 232 (15900), 288 (13000). RMN: a (CDCl3 + D20) en ppm: 1,51 (3H, d, I = 5 Hz, CHCH3); 2,07 (3H, s, COCH3); 3,29 (3H, s, CH20CH3); 3,45 (2H, br., S-CH2); 3,87 (2H, d, I = 7 Hz, =CHCH20); 4,04 (3H, s, NOCH3); 5,09 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); ,55-5,9 (1H, m, vinyl-H); 5,97 (1H, d, I = 5 Hz, 7-H); 6,8 (1H, d, I = 12 Hz, vinyl-H); 6,83 (1H, s, thiazole-H); 6,97 (1H, q, I = 5 Hz, OCHCH3). EXEMPLE 15 Acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-[(E)-1- butényl]-3-céphem-4-carboxylique (la, R = CH3, R =CH3, isomère E) Un mélange du diphénylméthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido]-3-[(Z)-1-butenyl]-3-céphem-4-carboxylate que l'on a obtenu dans l'exemple 7 (7,6 g, 1,3 mmoles), de TFA (25 ml) et d'anisole (5 ml) est agité A 5 C pendant 1 heure et on dilue avec de l'isopropyléther. On recueille le précipité qui en résulte par filtration, on dissout dans l'acide formique et on purifie par HPLC préparative (Waters, System 500, PrepPAK-500/C18) en éluant avec du méthanol à 40%. On surveille l'éluat par HPLC analytique et on groupe en deux fractions, que l'on évapore sous vide, ce qui donne 0,94 g de l'isomère Z de Ia (R2 = CH3, R3 = CH3) et 1,65 g d'un mélange de l'isomère Z et de l'isomère E correspondant. On dissout le mélange dans l'acide formique et on passe en chromatographie sur une colonne dont le garnissage (50 ml) vient d'une cartouche PrepPAK (Waters) en éluant avec du méthanol à 20 à 30%, ce qui donne 0,22 g (4%) de l'iso- mère E en même temps que 0,90 g de l'isomère Z. Pureté estimée: 90% (par HPLC). Point de fusion: >170 C (déc. prog.). IR: vmax (KBr) en cm 1: 1760, 1660. UV: kmax (tampon de phosphate à pH 7) en nm (c) 232 (15400), 292 (19400). RMN: 6 (D20 + NaHC03) en ppm: 1,18 (3H, t, I = 7 Hz, CH2CH3); 2,30 (2H, m, CHCH3); 3,83 (2H, s, 2-H); 4,15 (3H, s, OCH3); 5,37 (1H, d, I = 5 Hz, 6H); 5,93 (1H, d, I = 5 Hz, 7-H); 5,9-6,4 (1H, m, =CHCH2); 5,66 (1H, d, I = 16 Hz, 3-CH=); 7,18 (1H, s, thiazole-H). HPLC: temps de rétention 6,4 minutes (méthanol/tampon de phosphate a pH 7, 3/7, 2,0 ml/min.) EXEMPLE 16 1-acétoxyéthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-[(E)-1-butényl]-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R2 = CH3, R3 = CH3, R4 = AX, isomère E) A un mélange d'acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acetamido]-3-E(E)-1-butényl]-3-cephem-4-carboxylique (130 mg, 0,3 mmole) et de K2C03 (55 mg, 0,4 mmole) dans du DMF (2,5 ml), on ajoute à 5 C de l'acétate de 1-bromoéthyle (67 mg, 0,4 mmole). On agite le mélange à 5 C pendant 1 heure. On dilue avec de l'acétate d'éthyle (25 ml), on lave successivement avec de l'eau et avec une solution de NaCl aqueux, on sèche sur MgSO4 anhydre et on concentre sous vide. On dissout le résidu dans le chloroforme et on le passe en chromatographie sur une colonne garnie de gel * de silice en éluant avec du méthanol à 1% dans CHCl3. Les fractions recher- chées sont rassemblées et concentrées sous vide, ce qui donne 77 mg (49%) du composé en rubrique. Pureté estimée: 90% (par HPLC). Point de fusion: -115 C. IR: vmax (KBr) en cm-1: 1760 (br.), 1670, 1510. UV: Xmax (méthanol) en nm (c) 232 (15100), 298 (17000). RMN: 6 (CDCl3) en ppm: 1,05 (3H, t, I = 7 Hz, CH2CH3); 1,54 (3H, d, I = 6 Hz, CHCH3); 3,08 (3H, s, COCH3); 2,0-2,4 (2H, m, -CH2CH3); 3,57 (2H, s, 2H); 4,05 (3H, s, OCH3); 5,07 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 5,8-6,3 (2H, m, 7-H et =CH-CH2-); 6,86 (1H, s, thiazole-H); 6,8-7,1 (2H, m, OCH et 3-CH=). HPLC: temps de rétention 7,7 minutes (CH3CN/H20 1/1, 1,5 ml/min.) EXEMPLE 17 Acetoxyméthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-E(Z)-1-butényl]-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R2 = CH3, R3 = CH3, R = CHOCOCH3, isomère Z) A un mélange d'acide 7-E(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamido]-3-E(Z)-1-butényl]-3-céphem-4-carboxylique (300 mg, 0,69 mmole) et de K2CO3 (95 mg, 0,69 mmole) dans du DMF sec (3 ml), on ajoute goutte à goutte à 0 C une solution d'acétate de bromométhyle (105 mg, 0,69 mmole) dans du DMF sec (0,25 ml). On agite le mélange réactionnel pendant encore minutes et on dilue à l'aide d'acétate d'éthyle (20 ml). On lave le produit dilué à l'eau et avec une solution de NaCl saturée, on sèche sur Na2SO4 anhydre et on évapore à siccité. On dissout le résidu dans le méthanol et on passe sur une colonne dont le garnissage (40 ml) vient d'une cartouche PrepPAK (Waters), on lave à l'eau et on élue ensuite avec du méthanol à 50%. On surveille l'éluat par HPLC, on recueille les fractions recherchées et on évapore, ce qui donne 96 mg (27%) du composé en rubrique. Pureté estimée: 90% (par HPLC). Point de fusion: 149-152 C. IR: vmax (KBr) en cm'1: 1780, 1660, 1535, 1375, 1170, 1045. UV: Xmax (méthanol) en nm (e) 231 (17000), 289 (13100). RMN: 6 (CDCl3 + D20) en ppm: 0,99 (3H, t, I = 7,2 Hz, CH3); 2,11 (3H, s, COCH3); 1,75-2,5 (2H, m, CH2CH3); 3,45 (2H, s, S-CH2); 4,05 (3H, s, OCH3); ,11 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,81 (2H, s, OCH20); 5,99 (1H, d, I = 4,5 Hz, 7-H); 6,18 (1H, d, I = 12 Hz, 3-CH:); 6,76 (1H, s, thiazole-H). HPLC: temps de rétention 6,3 minutes (CH3CN/tampon de phosphate à pH 7, 3/2) A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C20H23N507S2. 1/2H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S - calculées.......... 46,32 4,66 13,50 12,37 - trouvées........... 46,51 4,44 13,34 12,25 EXEMPLE 18 4-[N-(t-butoxycarbonyl)glycyloxy]benzoyloxyméthyl-7-[(Zl-2-(2aminothiazol- -4-yl)-2-méthoxyiminoacetamido]-3-[(Z)-1-butényl]-3-cephem-4-carboxylate (Ib, R2 = CH3, R3 = CH3, R4 = BOC-GBM*) Une solution de chlorométhyl-4-[N-(t-butoxycarbonyl)glycyloxy]- benzoate (584 mg, 1,7 mmoles) dans de l'acetone (10 ml) est agitée en présence d'iodure de sodium (1,28 g, 8,5 mmoles) à la température ambiante 38 2583757 pendant 6 heures. Le chlorure de sodium qui se sépare est éliminé par filtration. On concentre le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans du diméthylformamide (10 ml) et on ajoute à -20 C à un mélange d'acide 7-E(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-[(Z)-1-butényl]- 3-céphem-4-carboxylique (437 mg, i mmole) et de carbonate de potassium (207 mg, 1,5 mmoles) dans du diméthylformamide (5 ml). On agite le mélange à 0 C pendant 1 heure, on dissout à l'aide d'acétate d'éthyle (50 ml), on lave successivement avec de l'eau et avec une solution aqueuse de chlorure de sodium, on sèche sur sulfate de magnésium anhydre et on concentre sous vide. On passe le résidu en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (20 g) en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle 1/1, ce qui donne 533 mg (76%) du composé en rubrique. TLC (gel de silice): Rf 0,16 (toluène/acétate d'éthyle 1/1). Point de fusion: 110-117 C. IR: Vmax (KBr) en cmn1: 1770, 1740, 1670. UV: kmax (méthanol) en nm (c) 237 (26700), 287 (11800). RMN: 6 (CDCl3 + 020) en ppm: 0,90 (3H, t, I = 7 Hz, CH2CH3); 1,48 (9H, s, C(CH3)3); 2,00 (2H, dq, I = 7 et 7 Hz, CH2CH3); 3,43 (2H, s, 2-H); 3,98 (3H, s, OCH3); 4,13 (2H, s, CH2NH); 5,10 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,50 (1H, dt, I = 11 et 7 Hz); 5,9-6,3 (4H, m, 7-H, vinyl-H et OCH20); 6,52 (1H, s, thiazole-H); 7,17 et 8,06 (chacun 2H, d, I = 8 Hz, benzène-H). *BOC-GBM = -CH20CO- O COCH2NHCOOC(CH3)3 EXEMPLE 19 Dichlorhydrate de 4-glycyloxybenzoyloxyméthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-[(Z)-l-butényl]-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R2 = CH3, R3 = CH3, R4 = GBM*, chlorhydrate) Un mélange du dérivé N(t-butoxycarbonyl) (349 mg, 0,5 mmole) obtenu dans l'exemple 18, d'anisqle (3 gouttes) et d'acide chlorhydrique 2N dans de l'acétate d'éthyle (2,5 ml) est agité à 5 C pendant 15 minutes. On recueille le précipité qui en résulte par filtration et on dissout dans le méthanol (3 ml). Après filtration, on ajoute de l'acétate d'éthyle (39 ml) au filtrat. On recueille le précipité qui en résulte par filtration, ce qui donne 166 mg (46%) du composé en rubrique. Point de fusion: >160 C (déc.). Pureté estimée: 90% (par HPLC). IR: vmax (KBr) en cm1: 1780, 1745, 1670, 1630. UV: -max (méthanol) en nm (c) 235 (27200), 287 (12900). RMN: 6 (DMSO-d6) en ppm: 0,78 (3H, t, I = 7 Hz, CH2CH3); 2,00 (2H, m, CH2CH3); 3,52 (2H, s, 2-H); 3,90 (3H, s, OCH3); 4,05 (2H, s, CH.2NH); 5,22 39 2583757 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 5,5-6,2 (5H, m, 7-H, vinyl-H x 2 et OCH20); 6,88 (1H, s, thiazole-H); 7,35 et 8,00 (chacun 2H, d, I = 8 Hz, benzène-H). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C27H28N609S2. 1/2H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S Cl - calculées.......... 44, 63 4,30 11,57 8,82 9,76 - trouvées........... 44,69 4,34 11,13 8,46 9,18 HPLC: temps de rétention 5,2 minutes (CH3CN/H20 3/2, 1 ml/min.) = -c 2Oco o ODCO32 EXEMPLE 20 Diphénylméthyl-7-amino-3-(1-pentényl)-3-céphem-4-carboxylate (XIII, R3 = CH2CH3) A une solution refroidie et agitée de 8,7 g (0,1 mole) de bromure de lithium anhydre dans 50 ml de DMF, on ajoute en une seule portion une solution de 7,3 g (0,01 mole) de l'ylide (XI) dans 250 ml de chlorure de méthylène. A la solution, on ajoute 30 ml de n-butyraldéhyde et on agite le mélange à la température ambiante pendant 24 heures. Apres concentration a ml, on extrait le résidu à l'aide de 300 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec de l'eau et avec une solution saturAe de NaCl et on sèche sur MgSO4 anhydre. On ajoute du Wako-gel (C-100, 10 g) et du charbon actif (1 g). On filtre le mélange et on concentre le filtrat à 100 ml. Au filtrat, on ajoute 5 g (0,03 mole) de Girard T dans 100 ml de méthanol contenant ml d'acide acétique et l'on agite le mélange à la température ambiante pendant 30 minutes. Apres évaporation à siccité, on extrait le mélange avec 300 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait successivement avec de l'eau, une solution aqueuse de bicarbonate de sodium, de l'eau et une solution saturée de NaCl et on sèche sur MgSO4 anhydre. Après évaporation A siccité, on passe le résidu en chromatographie sur une colonne de gel de silice (Kieselgel 60 de Merck, 120 g) en éluant avec un mélange toluène/acétate d'éthyle (5/1). Les fractions recherchées recueillies en surveillant par TLC sont évaporées à siccité, ce qui donne 1,78 g (41%) du composA en rubrique sous la forme de solide expansé. RMN: 6 (CDCl3) en ppm: 0,7-2,0 (7H, m, CH2 x 2 et C-CH3); 3,28 (1H, d, I = 18 Hz, 2-H); 3,53 (1H, d, I = 18 Hz, 2-H); 4,75 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H) ; 5,01 (1H, d, I = 4,5 Hz, 7-H); 5,2-5,7 (1H, m, CH=C); 6,12 (1H, d, I = 11 Hz, 3-OH=C); 7,00 (1H, s, CHPh2); 7,2-7,6 (1OH, m, phényl-H). 2583757 EXEMPLE 21 Diphénylméthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido j- 3-(1-pentenyl)-3-céphem-4-carboxylate (XIV, R2 = CH3, R3 = CH2CH3) Un mélange de 1,7 g (3,9 mmoles) de XIII (R3 = CH2CH3) et 1,24 g (3,9 mmoles) de 1-r(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- benzotriazole dans 150 ml d'acétate d'éthyle est agité à la température ambiante pendant 20 heures et l'on évapore le mélange à siccité. On passe le résidu en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (Kieselgel 70 de Merck, 60 g) en éluant successivement avec du chloroforme et du méthanol à 1% dans le chloroforme. Les fractions souhaitées, éluées dans le mélange chloroforme/méthanol et surveillées par TLC sur gel de silice (MeOH/CHCl3 1/15, Rf 0,50) sont recueillies et on évapore à siccité. On triture le résidu en présence d'un mélange éther-isopropyléther, ce qui donne 1,94 g (85%) du composé en rubrique, point de fusion: 115-120 C (déc.). IR: 'max (KBr) en cm-1: 1775, 1720, 1670, 1610, 1530, 1380, 1220, 1180, 1030. UV:)max (méthanol) en nm (ú) 290 (14000). RMN: 6 (CDCl3) en ppm: 0,6-2,1 (2H, m, CH x 2 et CH3); 3,42 (2H, br-s, 2H); 4,04 (3H, s, OCH3); 5,15 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,3-5,8 (3H, m, CH=O et NH2); 6,02 (1H, d-d, I = 4,5 et 8 Hz, 7-H); 6,15 (1H, d, I = 11 Hz, 3-CH=0); 6,80 (1H, s, thiazole, H); 6,98 (1H, s, CHPh2); 7,2-7,5 (1OH, m, phényl-H); 8,0 (1H, d, I = 8 Hz, NH). EXEMPLE 22 Acide 7-[E(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-[(Z)-1- pentényl]-3-céphem-4-carboxylique (Ia, R2 = CH3, R3 = CH2CH3, isomère Z) Un mélange de 2,5 g (4,27 mmoles) de XIV (R2 = CH3' R3 = CH2CH3), 2,5 ml d'anisole et 7,5 ml d'acide trifluoroacttique est agité à la tempé- rature ambiante pendant 10 minutes et concentré à 3 ml. On dilue le résidu l'aide de 100 ml d'isopropyléther, ce qui donne 2 g de trifluoroacétate du composé en rubrique (melange 5/1 des isomères Z et E). On dissout le produit brut dans du méthanol aqueux et l'on passe la solution en chroma- tographie sur colonne contenant un garnissage provenant d'une cartouche PrepPAK C-18 (Waters, 300 ml) et on élue successivement avec de l'eau, du méthanol a 10%, du méthanol à 20%, du méthanol à 30% et du méthanol à 40%. On surveille l'éluat par HPLC. Les fractions contenant l'isomère Z de l'éluat dans le méthanol a 40% sont recueillies et on évapore à siccité et on dissout le solide résiduaire dans le méthanol et on filtre. Au filtrat, on ajoute 200 ml d'isopropyléther et on recueille le solide qui en résulte par filtration, on lave à l'isopropyléther et on sèche sous vide sur P205, ce qui donne 695 mg (39%) de produit, qui est pur a 90%, ceci étant consta- té par HPLC. Point de fusion: 150-155 C (déc.). IR: vmax (KBr) en cm'1: 1770, 1670, 1630, 1530, 1370, 1180, 1040. UV: kmax (tampon de phosphate à pH 7) en nm (c) 228 (16000), 283 (15000). RMN: 6 (D20 + Na2C03) en ppm: 1,01 (3H, t, I = 7 Hz, CH2CH3); 1,3-1,7 (2H, m, CH2CH2CH3); 2,0-2,3 (2H, m, =CH-CH2-CH2); 3,56 (1H, d, I = 18 Hz, 2-H) ; 3,76 (1H, d, I = 18 Hz, 2-H); 4,15 (3H, s, OCH3); 5,38 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,5-5,9 (1H, m, CH=C); 5,92 (1H, d, I = 4,5 Hz, 7-H); 6,09 (1H, d, I = 11 Hz, 3-CH=0); 7,16 (1H, s, thiazole-H). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C18H21N505S2. 1/2H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S - calculées....... 46,94 4,82 15,21 13,92 - trouvées....... 46,93-47,04 4, 66-4,71 15,00-15,00 13,34-13,36 HPLC: temps de rétention 9,9 minutes (MeOH/tampon de phosphate à pH 7, 2/3, 1 ml/min.) EXEMPLE 23 Acide 7-E(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-E(E)-1- pentényl]-3-céphem-4 carboxylique (Ia, R2 = CH3, R3 = CH2CH3, isomère E) On recueille les fractions contenant l'isomère E de l'éluat dans le méthanol a 40% (cf. exemple 22) et on évapore a siccité, ce qui donne 455 mg d'un mélange d'isomères cis et trans (1/1). On repasse le produit brut en chromatographie sur une colonne à garnissage provenant d'une cartouche de PrepPAK C-18 (Waters, 300 ml) en éluant avec du méthanol à 35% et en surveillant par HPLC. Les fractions recherchées contenant l'isomère trans sont recueillies et concentrées à 10 ml et on lyophilise, ce qui donne 89 mg (5%) de produit qui est pur à 75%, ceci étant constaté par HPLC. Point de fusion: 180 C (déc. prog.). IR: vmax (KBr) en cm 1: 1770, 1660, 1630, 1530, 1380, 1040. max UV: X max (tampon de phosphate à pH 7) en nm (c) 228 (17000), 292 (22000). RMN: 6 (D20 + Na2C03) en ppm: 1,05 (3H, t, I = 7 Hz, CH2CH3); 1,2-1,8 (2H, m, CH2CH2CH3); 2,1-2,5 (2H, m, =CH-CH2CH2); 3,81 (2H, s, 2-H); 4,16 (3H, s, OCH3); 5,37 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,91 (1H, d, I = 4,5 Hz, 7-H); , 9-6,3 (1H, m, CH=C); 6,67 (1H, d, I = 16 Hz, 3-CH=C); 7,17 (1H, s, thiazole-H). HPLC: temps de rétention 12,3 minutes (MeOH/tampon de phosphate à pH 7, 2/3, 1 ml/min.) EXEMPLE 24 1-acétoxyéthyl-7-E(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-E(Z)-1-pentényl]-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R2 = CH3, R3 = CH2CH3, R4 = AX, isomère Z) A un mélange agité de Ia (R2 = CH3, R3 = CH2CH3, isomère Z) (225 mg, 0,5 mmole) et 69 mg (0,5 mmole) de carbonate de potassium dans 5 ml de DMF, on ajoute à 0-5 C une solution de 84 mg (0,5 mmole) de bromure de 1acêtoxy- éthyle dans 1 ml de DMF et le mélange est agité à la température ambiante pendant 30 minutes. Au mélange, on ajoute à nouveau une solution de 84 mg (0,5 mmole) de bromure dans 1 ml de DMF et l'on agite le mélange à 5 à 10 C pendant 30 minutes. On extrait ensuite le mélange à l'aide de 100 ml d'acétate d'éthyle. On lave l'extrait avec une solution aqueuse de bicar- bonate de sodium, de l'eau et une solution saturée de NaCl successivement et on sèche sur MgSO4. Après évaporation à siccité, on passe le résidu huileux en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (Kieselgel 60, 30 g) et on élue au chloroforme et au méthanol à 1% dans le chloroforme successivement, en surveillant par TLC et HPLC. On recueille les fractions recherchées en éluant avec du méthanol à 1% dans le chloro- forme et on évapore à siccité. On triture le résidu en présence d'un mélange éther/n-hexane, ce qui donne 91 mg du composé en rubrique. Les fractions secondaires brutes sont repassées en chromatographie de la même façon, ce qui donne encore 63 mg de produit. Le rendement total est donc de 154 mg (57%). Pureté estimée à 80% par HPLC. Point de fusion: 100110 C (déc.). IR: vmax (KBr) en cm 1: 1765, 1670, 1610, 1530, 1380, 1240, 1210, 1180, 1100, 1070, 1040. UV: kmaX (méthanol) en nm (c) 233 (17000), 290 (13000). RMN: 6 (CDCl3) en ppm: 0,90 (3H, t, I = 7 Hz, CH2CH3); 1,2-1,8 (5H, m, CHCH3 et CH3CH2CH3); 1,8-2,1 (2H, m, =CH-CH2CH2); 2,06 (3H, s, COCH3); 3, 43 (2H, br-s, 2-H); 4,05 (3H, s, OCH3); 5,08 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5, 32 (2H, br-s), NH2); 5,5-5,7 (1H, m, CH=C); 5,94 (1H, d-d, I = 8 et 4,5 Hz, 7-H); 6,13 (1H, d, I = 11 Hz, 3-CH=C); 6,84 (1H, s, thiazole-H); 6,97, q, I = 7 Hz, CH-CH3); 7,48 (1H, d, I = 8 Hz, NH). HPLC: temps de rétention 8nl minutes (MeOH/tampon de phosphate à pH 7, 7/3, 1 ml/min.) EXEMPLE 25 Diphénylméthyl-7-r[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-isopropyloxyimino- acétamido]-3-[ (Z)-1 propényl]-3-céphem-4 carboxylate (VIII, R2a = CH(CH3) 2, R3 = H) A un mélange d'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-isopropyl- oxyiminoacétique (III, R2a = CH(CH3)2: 754 mg, 1,60 mmoles) et de dichloro- méthane (7 ml), on ajoute du pentachlorure de phosphore (332 mg, 1,60 mmo- les) à -10 C. On laisse reposer le mélange pendant 20 minutes à la même température et on l'ajoute goutte à goutte à une solution de chlorhydrate de diphénylméthyl-7-amino-3-r(Z)-1-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (XIII, R3 = H: 443 mg, 1 mmole) et de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide (0,74 ml, 4,4 mmoles) dans du dichloromethane (5 ml) à -10 C. On laisse reposer le mélange réactionnel pendant 30 minutes à la même température et on le verse dans l'eau glacAe. Une extraction du mélange par l'acAtate d'éthyle que l'on fait suivre d'une évaporation des extraits sous pression réduite donne le produit brut sous la forme d'huile que l'on passe en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (éluée au chloroforme), ce qui donne 419 mg (49%) de VIII (R2 = CH(CH3)2, R3 = H) sous la forme d'une poudre amorphe. IR: vmax (KBr) en cm'l: 1780, 1720, 1680. * R. Bucourt et al., Tetrahedron 34, 2233 (1978). EXEMPLE 26 Acide 7-E2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-isopropyloxyiminoacétamidol-3- (Z)- 1-propényl]-3-céphem-4-carboxylique (Ia, R2 = CH(CH3)2 R3 = H) On agite un mélange de VIII (R2a = CH(CH3)2, R3 = H: 400 mg, 0,47 mmo- le) et d'acide formique à 85% (2 ml) pendant 3 heures à la température ambiante et on ajoute au mélange de l'acide chlorhydrique (0,08 ml). On agite le mélange pendant encore 4 heures et on évapore sous pression réduite. On triture le résidu en présence d'isopropyléther, ce qui donne le produit brut que l'on purifie par chromatographie sur une colonne renfer- mant du gel de silice C-18 (éluant, MeOH aqueux à 30%); ce que l'on fait suivre d'une concentration sous pression réduite qui donne le composé en rubrique sous forme d'aiguilles. Rendement 70 mg (33%). Point de fusion: -175 C (déc.). Pureté estimée: 90%. IR: vmax (KBr) en cm-1: 1760, 1660, 1540, 1380. 1% UV: x (tampon de phosphate e pH 7) en nm (Elcm) 232 (370), 284 (357). max 1cm 44 2583757 RMN: a (D20 + NaHCO3) en ppm: 1,50 (6H, d, I = 6 Hz, i-Pr); 1,76 (3H, d, I = 6 Hz, =CH-CH3); 3,65 (2H, ABq, I = 18 Hz, 2-H); 5,42 (1H, d, I = 4 Hz, 6-H); 5,80-6,40 (3H, m, vinyl-H, 7-H); 7,15 (1H, s, thiazole-H). EXEMPLE 27 Diphénylmêthyl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)allyloxyiminoacétamido]-3-[(Z)-1-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (2) (VIII, R2a = CH2CH-CH2, R3 = H) A un mélange d'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-allyloxy- iminoacetique (III, R2a = CH2CH=CH2) (750 mg, 1,60 mmoles) et de dichloro- méthane (5 ml), on ajoute du pentachlorure de phosphore (332 mg, 1,60 mmo- les) à -10 C. On laisse le mélange reposer a la même température pendant minutes et on l'ajoute goutte à goutte à une solution de chlorhydrate de diphénylmsthyl-7-amino-3-[(Z)-1-propénylJ-3-céphem-4-carboxylate (XIII, R3 = H: 443 mg, i mmole) et N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide (0,74 ml, 4, 4 mmoles) dans du dichloromethane (5 ml) A -10 C. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 30 minutes à la même température et on le verse dans l'eau glacée. Une extraction du mélange à l'aide de chloroforme et une évaporation des extraits sous pression réduite donnent le produit brut sous la forme d'une huile que l'on passe en chromatographie sur colonne garnie de gel de silice (éluée au chloroforme) , et donne 817 mg (95%) de VIII (R2a = CH2CH=CH2, R3 = H) sous la forme d'une poudre amorphe. IR: 9max (KBr) en cm-1: 1780, 1720, 1680. * R. Bucourt et al., Tetrahedron 34, 2233 (1978). EXEMPLE 28 Acide 7-[2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-alloxyiminoacétamido]-3-[(Z)-1- propényll-3-céphem-4-carboxylique (Ia, R2 = CH2CH=CH, R3 = H) On agite un melange de VIII (R2a = CH2CH=CH2 R H: 810 mg, 0,95 mole) et d'acide formique A 85% (2 ml) pendant 3 heures à température ambiante et on ajoute au mélange de l'acide chlorhydrique (0,1 ml). On agite le mélange pendant 3 heures et on évapore sous pression réduite. Une trituration du résidu en présence d'isopropyléther donne le produit brut que l'on dissout dans une petite quantité de méthanol et on passe en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice C-18 (éluée avec MeOH aqueux à 30%). On concentre l'éluat sous pression reduite et on lyophilise, ce qui donne 215 mg (50%) du compose en rubrique sous la forme d'une poudre amorphe. Point de fusion: 140 C (déc.). Pureté estimée: 80%. IR: vmax (KBr) en cm': 1770, 1660, 1620. UV: Xmax (tampon de phosphate à pH 7) en nm (El,%) 232 (378), 285 (326c. RMN: 6 (D20 + NaHCO3) en ppm: 1,78 (3H, d, I = 6 Hz, C=CH-CH3); 3,62 (2H, ABq, I = 18 Hz, 2-H); 5,50-6,30 (7H, m, vinyl-H, 6,7-H); 7,18 (1H, s, thiazole-H). EXEMPLE 29 Acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(Z)-éthoxyiminoacetamido]-3-E(Z)1-propényl)-3-cephem-4-carboxylique (Ia, R2 = C2H5, R3 = H) A une solution d'acide (Z)-2-(2-N-tritylaminothiazol-4-yl)-2-éthoxy- iminoacetique (III, R2a = C2H5) (458 mg, 1,0 mmole) et de 1-hydroxybenzo- triazole (135 mg, 1,0 mmole) dans un mélange de dichlorométhane (20 ml) et de tétrahydrofuranne (7 ml) à la température ambiante, on ajoute du dicy- clohexylcarbodiimide (210 mg, 1,0 mmole), on agite le mélange pendant minutes, on filtre et on concentre le filtrat à siccité. On dissout le résidu dans du tétrahydrofuranne (10 ml) et l'on ajoute du chlorhydrate de diphénylméthyl-3-propényl-3-cephem-4-carboxylate (XIII, R3 = H; 443 mg, 1 mmole) et du bicarbonate de sodium (84 mg, 1 mmole). On ajoute de l'eau (10 gouttes) et l'on agite la solution qui en résulte à la température ambiante pendant 12 heures. On dilue le mélange réactionnel à l'éther et on filtre. On concentre le filtrat, ce qui donne une huile. On passe cette huile en chromatographie sur gel de silice (230 à 400 mailles) , on élue avec un mélange hexane/acetate d'éthyle 2/1, ce qui donne le produit d'acylation (VIII, R2a = C2H5, R3 = H) (400 mg). On le dissout dans l'acide formique (1,6 ml), on agite vigoureusement pendant 60 minutes et l'on ajoute du HCl 12N (50 pl). On agite le mélange à la température ambiante pendant 3 heures, on dilue à l'eau (2 ml) et au toluene (20 ml) et on évapore à 30 C à siccité. On triture le résidu en présence d'isopropyl- éther, on recueille les précipités qui en résulte et on lave avec de l'isopropyléther. On passe le produit en chromatographie sur gel de sili- ce C-18 en éluant avec un mélange méthanol/eau 3/7, ce qui donne le composé en rubrique sous la forme d'un solide amorphe, 100 mg (23%). Point de fusion: 158 C (déc.). Pureté estimee: 90% (basee sur une HPLC). IR: Vmax (KBr) en cm1: 3600-2600, 1765, 1660, 1620, 1530, 1385, 1355, 1035. UV: xmax (MeOH) en nm (e) 235 (16100), 286 (13800). RMN: a (D20 + NaHCO3) en ppm: 1,45 (3H, t, I = 7 Hz); 1,77 (3H, d, I = 6 Hz); 3,45 et 3,75 (2H, ABq, I = 18 Hz); 4,40 (2H, q, I = 7 Hz); 5,40 (1H, d, I = 5 Hz); 5,76-6,20 (3H, m); 7,13 (1H, s). * R. Bucourt et al., Tetrahedron 34, 2233 (1978). 46 2583757 EXEMPLE 30 Acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-cyclopropylméthoxyiminoacètamido]- 3-[(Z)-1)propényl]-3-céphem-4-carboxylique (Ia, R2 = CH2- A une solution d'acide (Z)-2-(2-N-tritylaminothiazol-4-yl)-2-cyclo- propylméthyliminoacétique (III, R2a = CH2-4) (484 mg, 1,0 mmole) et de 1-hydroxybenzotriazole (135 mg, 1,0 mmole) dans un mélange de dichloro- méthane (20 ml) et de tetrahydrofuranne (7 ml) à la température ambiante, on ajoute du dicyclohexylcarbodiimide (210 mg, 1,0 mmole). On agite le mélange pendant 80 minutes, on filtre et on concentre le filtrat e siccité. On dissout le résidu dans du tétrahydrofuranne (10 ml) et l'on ajoute du chlorhydrate de diphénylméthyl-3-propAnyl-3-céphem-4-carboxylate (XIII, R3 = H) (443 mg, 1,0 mmole) et de bicarbonate de sodium (84 mg, 1,0 mmole) . On ajoute de l'eau (10 gouttes) et l'on agite la solution qui en résulte à la température ambiante pendant 12 heures. On dilue le mélange réactionnel e l'éther et on filtre. On concentre le filtrat, ce qui donne une huile. On passe cette huile en chromatographie sur gel de silice (230-400 mailles). On élue à l'aide d'un mélange hexane/acétate d'éthyle 2/1, ce qui donne le produit d'acylation (VIII, R2a = CH2- chromatographie sur gel de silice C-18 en éluant avec un mélange mttha- nol/eau 4/6, ce qui donne le composé en rubrique sous la forme d'un solide amorphe, 80 mg (19%). Point de fusion: 150 C (déc.). Pureté estimée: 85% (sur la base d'une HPLC). IR: vmax (KBr) en cm-1: 3600-2600, 1765, 1660, 1620, 1530, 1350, 1025, 1010. UV: Xmax (MeOH) en nm (i) 236 (17200), 286 (14400). RMN: 6 (D20 + NaHC03) en ppm: 0,25-0,85 (4H,m); 1,20-1,60 (1H, m); 1,75 (3H, d, I = 6 Hz); 3,45 et 3,75 (2H, ABq, I = 18 Hz); 4,17 (2H, d, I = 7 Hz); 5,40 (1H, d, I = 5 Hz); 5,75-6,20 (3H, m); 7,14 (1H, s). * Glaxo, Japan Kokai 59-106492 (6/20/84). EXEMPLE 31 Diphénylméthyl-7-[2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(propargyloxyimino- acétamido]-3-[(Z)-1-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (VIII, R2a = CH2COH, R = H) A une solution refroidie de 750 mg (1,65 mmoles) de chlorhydrate de diphénylméthyl-7-amino-3-[(Z)-1-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (XIII, R3 = H) et 1,05 ml (5 mmoles) de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide dans 17 ml de chlorure de méthylène sec, on ajoute une solution de 750 mg (1,65 mmoles) d'acide 2-tritylaminothiazol-4-yl-2-(2-propargyloxyimino)- acétique (III, R2a = CH2C=OH) et 415 mg (2,0 mmoles) de pentachiorure de phosphore dans 17 ml de chlorure de méthylène sec et on agite le mélange pendant 1 heure a la température ambiante. On verse le mélange réactionnel dans une solution de NaHCO3 aqueux (30 ml) et on dilue avec 60 ml d'acétate d'éthyle. On lave la couche organique à l'eau (30 ml x 2) et de la saumure (20 ml), on sèche sur MgSO4 et on concentre sous pression réduite. On passe le résidu huileux en chromatographie sur colonne garnie de gel de silice (Waco gel 200, 20 g) et on élue avec CHCl3. On rassemble les fractions contenant le produit souhaité et on concentre sous pression réduite, ce qui donne 90,5 mg (97%) du composé en rubrique. Point de fusion: 155 C (déc.). IR: Vmax (KBr) en cm-1: 3280, 2120, 1780, 1720, 1670. * U.S.P. 4 294 960 (10/13/81). EXEMPLE 32 Acide 7-E(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(propargyloxyiminoacétamido)]- 3-E(Z)-1-propényl]-3-céphem-4-carboxylique (Ia, R = CH2C=OH, R3 = H) On agite a la température ambiante pendant 1 heure une solution de 900 mg (1, 18 mmoles) de VIII (R2a'= CH2CECH, R3 = H) dans 3 ml d'acide formique à 85%. Au mélange réactionnel, on ajoute 0,3 ml de HCl concentré et l'on agite la suspension pendant 4 heures à la température ambiante. On filtre le mélange et on lave avec une petite portion d'acide formique et on concentre sous pression réduite. On passe le résidu en chromatographie sur colonne garnie de gel de silice à phase inverse, provenant d'une cartouche de PrepPAK-500/C18 (Waters). On élue la colonne avec de l'eau et avec un mélange eau-MeOH à 30% successivement. On rassemble les fractions contenant le produit recherché et on lyophilise, ce qui donne 105 mg (22%) du composé en rubrique. IR: vmax (KBr) en cm1: 3400, 3280, 1770, 1670, 1630. UV: Xmax (tampon de phosphate à pH 7) en nm (c) 229 (17000), 285 (14200). RMN: 6 (D20 + NaHC03) en ppm: 1,75 (3H, d, I = 6 Hz, CH=CH-CH3); 3,61 (2H, ABq, 2-H); 4,98 (2H, s, O-CH2-CECH); 5,39 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 5,80 (1H, m, OH=CH-CH3); 5,91 (1H, d, I = 5 Hz, 7-H); 6,08 (1H, d, I = 11 Hz, CH=CHCH3); 7,22 (1H, s, thiazole-5H). EXEMPLE 33 Diphénylméthyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(trityloxyimino- acétamido)]-3-[(Z)-1-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (VIII, R2a = Tr, R3 = H) A un mélange d'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-(Z)-trityloxy- iminoacétique (III, R2a = Tr) (873 mg, 1,30 mmoles) et de dichlorométhane (5 ml), on ajoute du pentachlorure de phosphore (297 mg, 1,43 mmoles) à 5 C. On laisse le mélange reposer pendant 20 minutes à la même température et on ajoute goutte à goutte à une solution de chlorhydrate de diphényl- méthyl-7-amino-3-(1-propényl)-3-céphem-4-carboxylate (XIII, R3 = H: 443 mg, 1 mmole) et de N,O-bis(triméthylsilyl)acétamide (0,74 ml, 4,4 mmoles) dans du dichlorométhane (5 ml) à -5 C. On laisse le mélange réactionnel reposer pendant 20 minutes à la même température et on le verse dans de l'eau glacée. Une extraction du mélange à l'aide d'acétate d'éthyle et une évaporation des extraits sous pression réduite donnent le produit brut sous la forme d'huile et on le passe en chromatographie sur colonne de gel de silice (éluée au chloroforme), ce qui donne le composé en rubrique sous la forme d'une poudre amorphe. Rendement 510 mg (48%). IR: vmax (nujol) en cm 1 1780, 1720, 1680. *R. Bucourt et ai., Tetrahedron 34, 2233 (1978). EXEMPLE 34 Acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyilminoacétamido)]-3-[(Z)-l- propenyl]-3-céphem-4-carboxylique (Ia, R2 = R3 = R4 = H) On agite pendant 1 heure à la température ambiante un mélange de VIII (R2a = Tr, R3 =H) (810 mg, 0,76 mmole) et d'acide formique à 85% (2 ml). On ajoute au mélange réactionnel de l'acide chlorhydrique (0,1 ml). On agite le mélange pendant 2 heures et on évapore sous pression réduite, on triture le résidu en présence d'isopropyléther, ce qui donne le produit brut que l'on passe en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice C-18 (éluée avec du MeOH aqueux à 20%). On concentre l'éluat sous pression réduite et on lyophilise, ce qui donne le composé en rubrique sous la forme d'une poudre amorphe. Rendement 109 g (35%). Point de fusion: 49 2583?57 C (déc.). Pureté estimée: 75%. IR: vmax (KBr) en cm1: 1770, 1760, 1630. UV: Xmax (tampon de phosphate t pH 7) en nm (Elcm) 225 (450), 282 (370). RMN: s (D20 + NaHCO3) en ppm: 1,78 (3H, d, I = 6 Hz, CH=CH-CH3); 3,64 (2H, ABq, I = 18 Hz, 2-H); 5,40 (1H, d, I = 4 Hz, 6-H); 5,70-6,25 (3H, m, 7-H, vinyl-H); 7,14 (1H, d, thiazole-H). EXEMPLE 35 1-acétoxyethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido)j]- 3-r(Z)-l-propényl -3-céphem-4-carboxylate (Ib, R2 = R3 = H, R4 AX) A une solution refroidie A la glace et agitée de Ia (R2 = R3 = H, exemple 34) (270 mg, 0,66 mmole) dans du DMF sec (2 ml), on ajoute du carbonate de sodium (105 mg, 0,99 mmole) et une solution de bromure de 1-acétoxyéthyle (397 mg, 2,38 mmoles) dans du DMF (0,6 ml) en trois por- tions à 15 minutes d'intervalle. On surveille la réaction par TLC (Kieselgel 60F254 de Merck, MeCN/H20 10/1). On agite le mélange pendant encore 30 minutes et on révèle trois taches principales à Rf 0,11, 0,58 et 0,75. Après dilution à l'acétate d'éthyle (50 ml), on sépare par filtration le précipité qui en résulte et on lave le filtrat avec de l'eau (trois fois) et ensuite avec du chlorure de sodium aqueux saturé et on sèche sur sulfate de magnésium. On évapore le filtrat à siccité sous vide et on dissout le résidu dans une petite quantité de chloroforme. On passe la solution en chromatographie sur une colonne garnie de Kieselgel 60 (20 g) et on élue avec CHCl3 et ensuite avec un mélange 1/20 de MeOH et CHCl3. Les fractions qui révèlent une tache à Rf 0,58 par TLC sont rassemblées et concentrées à un petit volume. Au concentré, on ajoute de l'isopropyléther, ce qui donne un précipité que l'on recueille par filtration et qui donne 61 mg (19%) de l'acétoxyéthylester recherché. Point de fusion: 120-125 C. Pureté esti- mée: 75% par HPLC. IR: mnax (KBr) en cm': 1765, 1665, 1610, 1530, i375. UV: >nax (EtOH) en nm (s) 223 (19000), 264 (12000), 285 (12000). * RMN: ô (CDCl3) en ppm: 1,50 (EH, d, I = 5,0 Hz, CHCH3); 1,65 (3H, d, I = 6,0 Hz, =CHCH3); 2,07 (3H, s, COCH3); 3,45 (2H, br, SCH2); 5,08 (1H, d, I = 5,5 Hz, 6-H); 5,5-6,0 (2H, m, 7-H et =CH); 6,15 (1H, d, I = 10 Hz, 3-CH=); 6,96 (2H, m, thiazole-H et OCHCH3). * garnissage: gel TSK 120 T (4 x 250 mm) Phase mobile: CH3CN/tampon de phosphate à pH 6 (2/3). EXEMPLE 36 1-acétoxyethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acetoxyiminoacétamido)]- 3-[(Z)-1-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R2 = Ac, R3 = H, R4 = AX) A un mélange agité de Ia (R = R3 = H) (200 mg, 0,49 mmole) et de K2C03 (34 mg, 0,24 mmole) dans du DMF sec (5 ml), on ajoute à 0 C une solution de bromure de 1-acétoxyéthyle (81 mg, 0,49 mmole) dans du DMF sec (0,1 mmole). Le carbonate de potassium et le bromure sont ajoutés au mélange encore quatre fois à intervalles de 45 minutes. On surveille le mélange réactionnel par HPLC (Lichrosorb RP-18 4 x 300 mm, MeOH/H20 4/1). Apres l'addition, on agite le mélange pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel montrant un pic majeur a 4,5 minutes (temps de rétention) est dilué avec AcOEt (40 ml), lavé à l'eau (trois fois) et une solution saturée de NaCl, séché sur MgSO4 et évaporé à un faible volume. On passe le concen- tré en chromatographie sur colonne garnie de Kieselgel 60 (8 g) et on élue avec un mélange 1/20 de MeOH/CHCl3. On surveille l'éluat par HPLC et l'on rassemble les fractions qui présentent un pic de temps de rétention à 4,5 minutes et on concentre à environ 2 ml. Au concentré, on ajoute de l'isopropyléther (20 ml), ce qui donne 190 mg (72%) du composé en rubrique sous sa forme de solvate dans l'isopropyléther. Pureté estimée: 85%. IR: vmax (KBr) en cm1: 3280(w), 1770(s), 1680(m), 1540(m), 1215(s). UV: xmax (MeOH) en nm (c) 231 (17600), 293 (9800). RMN: 6 (CDCl3 + D20) en ppm: 1,5 (3H, d, I = 6 Hz, OCHCH3); 1,65 (3H, d-d, I = 7 et 1 Hz, =CHCH3); 2,05 (3H, s, COCH3); 2,2 (3H, s, COCH3); 3,44 (2H, br, SCH2); 5,1 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 5,5-6,0 (1H, m, 3-CH=CH); 5,9 (1H, d, I = 5 Hz, 7-H); 6,15 (1H, d, I = 11 Hz, 3-CH=CH); 6,89 (1H, m, OCHCH3); 6,93 (1H, s, thiazole-H). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C21H23N508S2.4/5[(CH3)2CH]20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S - calculées.......... 50,04 5,57 11,31 10,35 - trouvées........... 49,78 5,47 10,90 10,28 EXEMPLE 37 Acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acetyloxyiminoacétamido)]-3-[(Z)- 1-propényl]-3-cephem-4-carboxylique (Ia, R3 =Ac, R3 = H) Une suspension de 200 mg (1,30 mmoles) de monohydrate 1-hydroxy-lH- benzotriazole, 631 g (1,30 mmoles) d'acide 2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- 2-acétoxyimino-acetique et 268 mg (1,30 mmoles) de dicyclohexylcarbodiimide 51 2583757 est agitée pendant 1 heure t 5 C. Au mélange, on ajoute 510 mg (1,26 mmoles) de diphénylméthyl-7-amino-3-[r(Z)-1-proplnyl]-3-céphem-4carboxylate. On agite le mélange pendant 5 heures e la température ambiante et on dilue avec 50 ml de AcOEt. On lave le mélange réactionnel avec du HCl 1N (25 ml), de l'eau (25 ml) et de la saumure (25 ml). On sèche sur MgSO04 et on concen- tre sous pression réduite. On passe le résidu en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (30 g) et on élue avec un mélange toluène/AcOEt (10/1). Les fractions qui révèlent une tache a Rf 0,20 par TLC (toluène/AcOEt 10/1) sont rassemblées et on évapore sous vide. L'huile résiduaire (environ 1,15 g) est dissoute dans un mélange de 8 ml de TFA à % et 2 ml d'anisole et l'on agite le mélange pendant 1 heure au bain de glace. On concentre la solution sous pression réduite et on triture en présence d'isopropylether (40 ml) et de n-hexane (10 ml), ce qui donne 432 mg du produit brut que l'on purifie à l'aide d'une colonne de Bondapak C-18 éluée avec du MeOH aqueux à 30%. Les fractions qui présentent un pic de temps de rétention à 6,9 minutes (HPLC) sont rassemblées, on concentre et on lyophilise, ce qui donne 153 mg (27%) du composé en rubri- que sous la forme de poudre amorphe. Point de fusion: 155 C (déc.). Pureté estimée: 65%. HPLC (Lichrosorb RP-18 4 x 300 mm, MeOH/tampon à pH 7 3/7); temps de rétention 6,9 minutes. IR: vmax (KBr) en cm'1: 3260, 1775, 1765, 1665. UV: kmax (EtOH) en nm (e) 230 (20100), 292 (12700). RMN: a (DMSO-d6) en ppm: 1,63 (3H, dd, I = 1 et 7 Hz, =CHCH3); 2,16 (3H, s, OAc); 3,55 (br.s, 2H, 2-H); 5,22 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 5,70 (1H, m, =CHCH3); 5,76 (1H, dd, I = 5 et 8 Hz, 7-H); 6,10 (1H, d, I = 11 Hz, 3CH=CH-); 7,05 (1H, s, thiazole-H); 7,28 (2H, s, -NH2); 9,80 (1H, d, I = 8 Hz). *Japan Kokai 59-184186 (10/18/84, Meiji Seika). EXEMPLE 38 1-acétoxyethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acétoxyiminoacétamido]- 3-[(Z)-1-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R2 = Ac, R3 = H. R4 = AX) A une solution de 20 mg (0,05 mmole) de Ia (R2 = Ac, R3 = H) dans 0,2 ml de DMF sec, on ajoute 6 mg (0,05 mmole) de K2C03 et on agite le mélange pendant 5 minutes à 5 C. On ajoute du bromure de 1-acétoxyéthyle (10 til) au mélange et l'on agite la suspension pendant 1 heure à la nmme température. On dilue le mélange réactionnel avec 5 ml de AcOEt, on lave successivement avec de l'eau (2 ml x 3) et de la saumure, on sèche sur MgSO4 et on concentre sous pression réduite. On triture le résidu en présence de 10 ml d'isopropyléther, ce qui donne l'acétoxyéthylester souhait6 que l'on sépare par filtration et que l'on sèche. Rendement 15 mg (63%). Les données spectrales du produit sont cohérentes avec celles du composé préparé dans l'exemple 36. EXEMPLE 39 Pivaloyloxyméthyl-7-r(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxytminoacétamido]- 3-[(Z)-l-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R2 = R3 = H, R4: PV) Un mélange agité de lb (R2 = R3 = H) (200 mg, 0,49 mmole) et de Na2CO3 (26 mg, 0,24 mmole) dans du dimethylacétamide sec (5 ml), on ajoute A -50C de l'iodure de pivaloyloxymethyle (118 mg, 0,49 mmole) et l'on agite le mélange pendant 45 minutes. On ajoute à nouveau du carbonate de sodium (13 mg, 0,12 mmole) et l'iodure (59 mg, 0,12 mmole) au mélange et l'on agite le mblange e la même température. Après 30 minutes, le mélange présentant des taches à Rf 0,60 (majeur) et 0,70 (mineur) et 0,80 (mineur) par TLC (Kieselgel 60 F254 de Merck, MeCN-H20 20/1) est dilué avec de l'acétate d'éthyle (25 ml.) et on lave la solution à l'eau (trois fois) et une solution saturée de NaC1, on sèche sur MgSO4 et on evapore à siccité. On dissout le résidu dans une petite quantité de CHC13 et on passe sur une colonne garnie de Kieselgel 60 (13 g), on lave à l'aide de CHC13 (50 ml) et on élue avec un mélange MeOH-CHC13 1/20 (150 ml). Les fractions qui donnent une tache à Rf 0,60 en TLC sont rassemblées et évaporées. On dissout le résidu dans du benzène et on lyophilise la solution, ce qui donne 63 mg (25%) du composé en rubrique. Point de fusion: 101-1040C. Pureté estimée: %. HPLC (Develosil 4 x 100 mm, MeCN/tampon de phosphate à pH 7 3/2), temps de rétention 4,6 minutes. IR: vmax (KBr) en cm-1: 1780, 1755, 1670, 1530, 1120. UV: Xmax (MeOH) en nm (E) 270 (12000). RMN: s (CDC13 + D20) en ppm: 1,22 (9H, s, 3 x CH3); 1,56 (3H, dd, I = 1 et 7 Hz,:CHCH3); 3,45 (2H, m, S-CH2); 5,11 (1H, d, I = 4 Hz, 6-H); 5,5-5, 95 (4H, n,:-C, CHCH3 et OCH20); 6,14 (1H, d, I = 11 Hz, 3-CH=); 7,02 (1H, s, thiazol-H). EXEMPLE 40 Acétoxyméthyl-7-r(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamidoj- 3-r(Z)-l-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R2= R3 = H, R4 = AM*) A une suspension agitAe de la (R2 = R3 = H) (280 mg, 0,68 mmoleY et de Na2CO3 (36 mg, 0,34 mmole) dans du DMF sec (5 ml), on ajoute à -10 C en minutes une solution de bromure d'acétoxymethyle dans du DMF sec (104 mg, 0,68 mmole/100 pl). Après 30 minutes, on ajoute un supplément de Na2CO3 53 2583757 (18 mg, 0,17 mmole) et la solution de bromure (52 mg, 0,34 mmole/50 pl) par petites portions en 10 minutes. On agite le mélange à la même température pendant 30 minutes. Le mélange réactionnel qui donne quatre taches à Rf 0,10 (BMY-28232), 0,15, 0,60 et 0,75 par TLC (Kieselgel 60 F254 de Merck, MeCN-H20 10/1) est dilue avec AcOEt (25 ml), lavé à l'eau (trois fois) et une solution de NaCl saturée, on sèche sur MgSO4 et on évapore. On dissout le résidu dans une petite quantité de CHCl3 et on charge sur une colonne garnie de Kieselgel 60 (18 g) que l'on lave avec CHCl3 (50 ml) et que l'on élue avec un mélange MeOH/CHCl3 (1/20, 250 ml). On recueille les fractions qui donnent une tache à Rf 0,60 par TLC et on évapore sous vide. On dissout le résidu dans le benzène et on lyophilise, ce qui donne 45 mg (14%) du composé en rubrique. Point de fusion: 107-110 C. Pureté estimée: %. HPLC (Lichrosorb 4 x 300 mm, MeCN/H20 2/3), temps de rétention 6,0 mi- nutes. IR: vmax (KBr) en cm-1: 1770, 1665, 1530, 1370, 1200, 1000, 985. UV: Xmax (MeOH) en nm (ó) 268 (10900). RMN: 6 (CDCl3 + 020) en ppm: 1,65 (3H, s, I = 7 Hz, -CHCH3); 2,1 (3H, s, COCH3); 3,43 (2H, br, SCH2); 5,1 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 5,3-5,95 (4H, m, 7-H, =CHCH3 et OCH20); 6,15 (1H, d, I = 11 Hz, 3-CH=); 6,96 (1H, s, thiazole-H). * AM = -CH20COCH3 EXEMPLE 41 Chlorhydrate de diphénylméthyl-7-amino-3-[(E)-1-butényl]-3-céphem-4- carboxylate (XIII (E), R3 = CH3, R4a = CHPh2) Un mélange de chlorhydrate de diphénylméthyl-7-amino-3-[(E)-1- butényl]-3-céphem-4-carboxylate (provenant de l'exemple 6) (2,9 g, 6,5 mmo- les) et de benzophénone (1,2 g, 6,5 mmoles) dans du méthanol (300 ml) est irradie à l'aide d'une lampe à mercure e basse pression (2 537 angstrUms, 6 W) à la température ambiante pendant 26 heures. On évapore le solvant sous vide et on dissout le résidu dans le chloroforme. On traite la solu- tion avec du carbone et on filtre. On dilue le filtrat avec de l'éther, ce qui précipite 2,2 g (76%) du composé en rubrique l'isomère E contaminé par % de l'isomre Z que l'on utilise pour l'étape suivante sans autre purification. IR: Vmax (KBr) en cm1: 1780, 1720, 1625. UV: Amax (MeOH) en nm (c) 298 (10200). RMN: 6 (DMSO-d6) en ppm: 0,97 (3H, t, I = 7 Hz, CH3); 2,15 (2H, m, CH2CH3) ; 3,84 (2H, br-s, 2-H); 5,15 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 5,30 (1H, d, I = 5 Hz, 7-H); 6,65 (1H, d, I = 16 Hz, 3-CH=); 6,97 (1H, s, OCH); 7,45 (1OH, s, phényl-H). HPLC: Lichrosorb RP-18 (4 x 250 mm), CH3CN/tampon de phosphate à pH 7, 3/2, 2 ml/min. Temps de rétention: isomère Z 5,1 minutes, isomère E 6,7 minutes. EXEMPLE 42 Diphénylméthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-[(E)-1-butényl]-3-céphem-4-carboxylate (XIV (E), R2 = R3 = CH3, R4a = CHPh2) Une suspension de chlorhydrate de diphénylméthyl-7-amino-3-[(E)-1- butényl-3-céphem-4-carboxylate brut (1,97 g, 4,3 mmoles) dans AcOEt (30 ml) est secouée en présente de NaHCO3, ce qui donne une solution claire en deux couches. On sépare la couche organique, on lave à l'eau et ensuite avec une solution de NaCi saturée aqueuse, on sèche sur MgSO4 et on concentre sous vide. On redissout le résidu dans le DMF (20 ml). A la solution, on ajoute du 1-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2méthoxyiminoacétoxy]benzotriazole (2,07 g, 6,5 mmoles). On agite le mélange à la température ambiante pendant 1 heure et on dissout avec AcOEt (100 ml). On lave la solution diluée avec NaHCO3 aqueux, de l'eau et du NaCl aqueux, successivement, on sèche sur MgSO4 et on évapore sous vide. On passe le résidu en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (50 g) et on élue avec un mélange toluène/acétate d'éthyle 2/1, ce qui donne 1,58 g (61%) du composé en rubrique. IR: Vmax (KBr) en cm- 1: 1770, 1720, 1670. UV: Xmax (MeOH) en nm ({) 297 (18800). RMN: 6 (CDCl3 + D20) en ppm: 0,97 (3H, t, I = 7 Hz, CH3); 2,12 (2H, m, CH2CH3); 3,52 (2H, s, 2-H); 4,00 (3H, s, OCH3); 5,10 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,93 (1H, d, I = 4,5 Hz, 7-H); 5,7-6,3 (1H, m, =CH-CH2); 6,74 (1H, s, thiazole-H); 6,96 (1H, s, OCH); 7,25 (10H, s, phényl-H). EXEMPLE 43 Acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-E(E)-1- butényl]-3-céphem-4-carboxylique (Ia (E), R = R3 CH3) Un mélange de diphénylméthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2- méthoxyiminoacétamido]-3-[(E)-1-butényl]-3-céphem-4-carboxylate (650 ng, 1,1 mmoles), TFA (3 ml) et anisole (1 ml) est agité à 5 C pendant 30 mi- nutes et on dilue avec de l'isopropyléther. On recueille le précipité qui en résulte par filtration. On le dissout dans l'acide formique et on passe en chromatograhie sur une colonne renfermant un garnissage (100 ml) prove- nant du cartouche PrepPAK (Waters), on lave à l'eau et on élue ensuite avec du méthanol à 30%. On surveille l'éluat par HPLC et on rassemble les fractions recherchées, on concentre et on lyophilise, ce qui donne 277 mg (59%) du composé en rubrique. Point de fusion: >170 C (déc. prog.). Pureté estimée: 90%. IR: vmax (KBr) en cm'1: 1770, 1660. UV: Àmax (tampon de phosphate à pH 7) en nm (c) 232 (15700), 292 (22400). RMN: 6 (D20 + NaHC03) en ppm: 1,18 (3H, t, I = 7 Hz, CH2CH3); 2,30 (2H, m, CCH2CH3); 3,83 (2H, s, 2-H); 4,15 (3H, s, OCH3); 5,37 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 5,92 (1H, d, I = 5 Hz, 7-H); 5,9-6,4 (1H, m, =CHCH2); 5,66 (1H, d, I = 16 Hz, 3-CH=); 7,18 (1H, s, thiazole-H). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C17H19N505S2. 1/2H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S - calculées.......... 45,73 4,51 15,69 14,36 - trouvées........... 45,63 4,28 15,33 14,27 * La 3-trans-butényl-céphalosporine Ia (E, R2 = R3 = CH3) qui est identique à celle décrite dans l'exemple 15. EXEMPLE 44 1-acétoxyéthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-E(E)-1-butényl]-3-céphem-4-carboxylate (Ib (E), R2 = R3 = CH3, R4 = AX) 2 33 Un mélange de Ia (E) (R = R = CH3) (438 mg, 1 mmole) et de K2C03 (207 mg, 1,5 moles) dans du DMF (10 ml) est traité avec du bromure de 1acétoxyéthyle (250 mg, 1,5 mmoles) par un mode opératoire semblable à celui décrit dans l'exemple 16, ce qui donne 350 mg (67%) de l'ester AX désiré, qui est identique à celui de l'exemple 16. Point de fusion: 110- C. Pureté estimée: 90% par HPLC. IR: Vmax (KBr) en cm-1: 1760 (br.), 1670, 1610. UV: Xmax (MeOH) en nm (c) 232 (16600), 298 (19300). RMN: 6 (CDCl3) en ppm: 1,05 (3H, t, I = 7 Hz, CH2CH3); 1,54 (3H, d, I = 6 Hz, CHCH3); 2,08 (3H, s, COCH3); 2,0-2,4 (2H, m, -CH2CH3); 3,57 (2H, s, 2H); 4,05 (3H, s, OCH3); 5,07 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 5,8-6,3 (2H, m, 7-H et =CHCH2-); 6,86 (1H, s, thiazole-H); 6,8-7,1 (2H, m, OCH et 3-CH=). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule; C21H25N507S2. 1/4[(CH3)2CH]20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S - calculées.......... 49,21 5,23 12,75 11,68 - trouvées........... 49,44 5,28 12,24 11,70 EXEMPLE 45 Acide 7-amino-3-[(E)-1-propényl]-3-cephem-4-carboxylique (XIII (E), R = R4a = H) Une solution d'acide 7-amino-3-[(Z)-1-propényl]-3-céphem-4- carboxylique (1,2 g, 5 mmoles) et de benzophénone (900 mg, 5 mmoles) dans du méthanol (800 ml) contenant i ml d'acide chlorhydrique 6N est irradiée au moyen d'une lampe à Hg à faible pression (2 537 angstrêms, 6 W) à la température ambiante pendant 44 heures. On évapore le mélange réactionnel à siccité et on distribue le résidu dans un mélange de HCl 0,15N (200 ml) et d'éther (200 ml). On sépare la couche aqueuse, on traite au charbon actif et on filtre. On ajuste le filtrat à pH 3 avec une solution de NaOH diluée et on refroidit, ce qui donne un précipité. On le recueille par filtration et on lave à l'eau et à l'acétone, ce qui donne 476 mg de l'isomère E composé en rubrique, fondant à 245 C (déc. prog.). La seconde collecte (195 mg) est obtenue par concentration du filtrat à 30 ml. Rendement total 671 mg (56%). Le produit contient moins de 5% de l'isomère Z corres- pondant. IR: vmax (KBr) en cm 1: 1800, 1620, 1540, 1420, 1360. UV: Xmax (tampon de phosphate à pH 7) en nm ({) 292 (15000). RMN: 6 (D20 + Na2C03) en ppm: 1,78 (3H, d, I = 6 Hz, =CH-CH3); 3,62 (2H, s, 2-H); 5,03 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,3-6,2 (2H, m, =CH et 7-H); 6,52 (1H, d, I = 16 Hz, 3-CH=C). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C10H12N203S.1/2H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S - calculées.......... 48,18 5,25 11,24 12,86 - trouvées........... 47,88 4,83 10,79 12,83 *Un mélange 4/1 des isomères Z et E. EXEMPLE 46 Acide 7-E(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-[(E)-1- propényl]-3-céphem-4-carboxylique (Ia (E), R2 = CH3, R3 = H) A une solution agitée de dérivés XIII de 7-amino-3-trans-propényle (E, R3 = R4a = H) (720 mg, 3 mmoles) et de bicarbonate de sodium (504 mg, 6 mmoles) dans du DMF à 50% (60 ml), on ajoute du 1-E(Z)-2-(2aminothiazol- 4-yl)-2-méthoxyiminoacétoxy]benzotriazole (954 mg, 3 mmoles) et on agite le mélange pendant 30 minutes. On ajoute en quatre portions à 30 minutes d'intervalle une quantité supplémentaire de l'ester actif (1,81 g, 6 mmoles). On agite le mélange pendant encore 2 heures à la température ambiante et on fait passer sur une colonne garnie d'un garnissage provenant d'une cartouche PrepPAK C-18 (300 ml, Waters). On lave la colonne à l'eau et on élue ensuite successivement avec du méthanol à 10% et du méthanol à 20%. Les fractions d'éluat dans le méthanol à 20% qui présentent un pic au temps de rétention de 5,57 minutes par HPLC sont recueillies et on évapore à siccité. ON dissout le résidu dans le méthanol et on filtre. On concentre le filtrat à 5 ml et on triture le résidu en présence d'un mélange éther/isopropyléther, ce qui donne 805 mg (63%) du composé en rubrique fondant à 180 C (déc. prog.), pureté: 80% par HPLC. IR: vmax (KBr) en cm': 1770, 1670, 1630, 1540, 1380, 1040. UV: Xmax (MeOH) en nm (c) 223 (17000), 293 (20000). RMN: 6 (D20 + Na2C03) en ppm: 1,93 (3H, d-d, I = 6 et 1,5 Hz, =CH-CH3); 3, 76 (2H, s, 2-H); 4,12 (3H, s, OCH3); 5,32 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,86 (1H, d, I = 4,5 Hz, 7-H); 5,8-6,3 (1H, m, =CH-CH3); 6,61 (1H, d-d, I = 16 et 1,5 Hz, CH=C); 7,13 (1H, s, thiazole-H). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C16H17N505S2 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S - calculées.... 45,39 4,05 16,54 15,14 - trouvées..... 45,57-45,41 4,37-4, 29 15,94-15,76 13,90-13,62 * garnissage: Lichrosorb RP-18 (4 x 300 mm), phase mobile: MeOH/tampon à pH 7 (35/65). EXEMPLE 47 1-acétoxyéthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-[(E)-1-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (Ib (E), R = CH3, R = H, R = AX) A un mélange agité de 317 mg (0,75 mmole) de trans-propényl- céphalosporine Ia (E, R2 = CH3, R3 = H) et 104 mg (0,75 mmole) de carbonate de potassium dans 5 ml de DMF, on ajoute à 0-5 C une solution de 167 mg (1 mmole) de bromure de 1-acétoxyéthyle dans 0,5 ml de DMF et l'on agite le mélange à 5 C pendant 15 minutes. Pour achever la réaction, on ajoute en deux portions sur une période de 15 minutes, une quantité supplémentaire chaque fois de carbonate de potassium (204 mg, 1,5 mmoles) et de solution de bromure dans du DMF (334 mg, 2 mmoles/1 ml). On agite le mélange à 5 C pendant encore 30 minutes et on dilue à l'aide de 150 ml d'acétate d'éthyle. On lave la solution diluée à l'eau et au NaCl aqueux, on sèche en présence de MgSO4 et on concentre A siccité. On dissout le résidu huileux dans un petit volume de CHCl3 et on passe en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (Kieselgel 60 de Merck, 40 g), on lave au chloroforme et on élue avec un mélange chloroforme/méthanol (50/1). On recueille les fractions recherchées qui présentent une tache à Rf 0,40 par TLC (gel de silice, chloroforme/méthanol 10/1) et un pic au temps de rétention de 7,7 minutes par HPLC (acétonitrile/tampon t pH 7, 1/1) et on évapore à siccité, ce qui donne un résidu huileux que l'on triture en présence d'un mélange d'éther et d'isopropylether pour obtenir 270 mg de l'ester en rubrique recherché fondant à 140 C (déc.). Pureté estimée: 80% par HPLC. IR: Vmax (KBr) en cm-1: 1770, 1670, 1620, 1540, 1380, 1210, 1100, 1070, 1040. UV: Àmax (MeOH) en nm (c) 234 (17000), 197 (19000). RMN: 6 (CDCl3) en ppm: 1,53 (3H, d, I = 5 Hz, C-CH3); 1,86 (3H, d, I = 6 Hz, CH=CH-CH3); 2,08 (3H, s, OCOCH3); 3,55 (2H, br-s, 2-H); 4,05 (3H, s, OCH3); 5,07 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,38 (2H, br-s, NH2); 5,95 (1H, d, I = 4,5 Hz, 7-H); 5,7-6,2 (1H, m, CH-CH-CH3); 6,81 (1H, s, thiazole-H); 6,9-7,1 (2H, m; CH-CH3 et CH=CH-CH3); 7,55 (1H, d, I = 8 Hz, NH). EXEMPLE 48 Diphénylméthyl-7-r(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-[(triphénylphosphoranylidéne)méthyl]-3-céphem-4-carboxylate (VII, R2a = CH3) Une solution d'iodure de diphénylméthyl-7-E(Z)-2-(2-tritylamino- thiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacétamido]-3-[(triphénylphosphonio)méthyl]-3- céphem-4-carboxylate (3,0 g, 2,5 mmoles) dans du dichlorométhane (40 ml) est secouée en présence de NaOH 1N (10 ml) jusqu'à ce que disparaisse la tache du produit de départ en TLC (gel de silice, CHCl3/MeOH = 10/1). On sépare la couche organique et on concentre sous pression réduite. On triture le résidu en présence de n-hexane et on recueille le produit par filtration, ce qui donne 2,5 g (93%) du composé en rubrique. IR: vmax (KBr) en cm 1: 1760, 1740, 1560. UV: Xmax (CH2Cl2) en nm (c) 310 (8800), 388 (15000). * US 4 486 586, colonne 33, préparation n 17, composé VIII-1. EXEMPLE 49 Diphénylm6thyl-7-r(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-méthoxyimino- acétamidol-3-r3-(Z)-acétoxy-1-propényl-3-céphem-4-carboxylate (VIII, R2a = CH3, R3 =OAc) Un mélange de diphénylm6thyl-7-F(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- m6thoxyiminoacétamido]-3-(triphénylphosphoranylidane)méthyl-3-céphem-4- carboxylate (2,13 g, 2,9 mmoles) et d'acétoxyacétaldéhyde1) (0,61 g, 6,0 mmoles) dans du dichlorométhane (10 ml) est agité pendant 3 heures à la température ambiante. On concentre le mélange sous pression réduite et on passe le résidu en chromatographie sur colonne garnie de gel de silice. On élue la colonne avec un mélange n-hexane/CHCl3 (1/2) et l'on rassemble les fractions qui contiennent le produit recherché. Une évaporation du solvant sous pression réduite donne 1,0 g (56%) du composé en rubrique. IR: vmax (liq.) en cm1: 1785, 1735, 1675, 1430, 1230, 1180. RMN: ô (CC14) en ppm: 6,08 (1H, d, I = 13 Hz). 1) J. Corbet et C. Benezra, J. Org. Chem., 46, 1141 (1981). EXEMPLE 50 Diphénylméthyl-7-amino-3- (Z)-3-acétoxy-1-propenyl]-3-céphem-4carboxylate (XIII, R3 = OAc) A un mélange refroidie de LiBr (8,6 g, 0,1 mole) dans du DMF sec (40 ml), on ajoute successivement une solution de diphénylméthyl-7- benzylidèneamino-3-r(triphénylphosphoranylidène)méthyl]-3-céphem-4- carboxylate (XI) (7,3 g, 10 mmoles) dans du chlorure de méthylène sec (200 ml) et de l'acétoxyacétaldéhyde (3,06 g, 0,03 mole), et on agite le mélange à la température ambiante pendant 44 heures. Après concentration e 50 ml, on dissout le résidu huileux à l'aide d'acétate d'éthyle et on lave la solution à l'eau, avec une solution de NaCl saturée, on sèche sur MgSO4 et on concentre à 100 ml. Au concentrat agité, on ajoute une solution de réactif de Girard T (5 g, 0,03 mole) dans du méthanol (100 ml) contenant 1 ml d'acide acétique et on agite le mélange à la température ambiante pendant 40 minutes. Apres évaporation du solvant, on dissout le résidu dans 300 ml d'acétate d'éthyle et on lave la solution avec une solution de bicarbonate de sodium, de l'eau, une solution de NaCl saturée et on sèche avec MgSO4. Une évaporation du solvant donne un résidu huileux que l'on passe en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (Kieselgel 60 de Merck, 100 g) et on élue au chloroforme. On surveille l'éluat par TLC (chloroforme/méthano 30/1), on rassemble les fractions qui présentent une tache à Rf 0,30 et on concentre, ce qui donne un résidu huileux que l'on triture en présence d'un mélange éther/isopropyléther pour obtenir 2,8 g (60%) du composé en rubrique fondant à 130-135 C (déc.). IR: vmax (KBr) en cm1: 1770, 1720, 1390, 1370, 1220, 1100. UV: kmax (MeOH) en nm (F) 286 (7500). RMN: 6 (CDCl3) en ppm: 1,83 (2H, br-s, NH2); 2,02 (3H, s, COCH3); 3,27 (1H, d, I = 18 Hz, 2-H); 3,65 (1H, d, I = 18 Hz, 2-H); 3,9-4,9 (2H, m, CH20Ac); 2583757 4,78 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,02 (1H, d, I = 4,5 Hz, 7-H); 5,3-5,8 (1H, m, =CH-CH2); 6,27 (1H, d, I = 11Hz, CH=CH-CH2); 6,97 (1H, s, CH-Ph); 7,2-7,6 (1OH, m, phényl-H). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C25H24N205S et on obtient les valeurs suivantes: C H N S - calculées.......... 64,64 5,21 6,03 6,90 - trouvées........... 64,79 5, 33 5,89 6,94 EXEMPLE 51 Diphénylméthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-[(Z)-3-acétoxy-1-propény]-3-céphem-4-carboxylate (XIV, R3 = OAc) Un mélange de diphénylméthyl-7-amino-3-[(Z)-3-acétoxy-1-propény]-3- céphem-4-carboxylate (2,32 g, 5 mmoles) et de benzotriazol-1-yl(Z)-2-(2- aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétate (1,9 g, 6 mmoles) dans 100 ml de THF sec est agité à la température ambiante pendant 20 heures et on évapore le solvant à siccité. Apres extraction à l'acétate d'éthyle (200 ml), on lave la solution avec du bicarbonate de sodium aqueux, une solution de NaCl saturée et de l'eau, on sèche sur MgSO4 et on concentre, ce qui donne un résidu huileux que l'on passe en chromatographie sur colonne garnie de gel de silice (Kieselgel 60 de Merck, 80 g), en éluant successivement avec du chloroforme et un mélange chloroforme/méthanol (50/1). On rassemble les fractions recherchées éluées avec un mélange chloroforme/méthanol (50/1) et on concentre, ce qui donne un résidu que l'on triture en présence d'un mélange éther/isopropyléther pour obtenir 1, 97 g (61%) du composé en rubrique fondant à 120 C (déc. prog.). IR: vmax (KBr) en cm 1: 1780, 1730, 1670, 1610, 1530, 1370, 1220, 1030. UV: ÀXmax (MeOH) en nm (e) 286 (14000). RMN: ô (CDCl3) en ppm: 1,97 (3H, s, COCH3); 3,42 (2H, s, 2-H); 4,02 (3H, s, OCH3); 5,15 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 6,03 (1H, d-d, I = 4,5 et 9 Hz, 7-H); 6,27 (1H, d, I = 11 Hz, CH=CH-CH2); 6,78 (1H, s, thiazole-H); 6,94 (1H, s, CHPh); 7,2-7,6 (1OH, m, phényl-H); 8,03 (1H, d, I = 9 Hz, NH). EXEMPLE 52 Acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-E(Z)-3- acétoxy-1-propény]-3-cêphem-4-carboxylique (Ia, R = CH3, R = OAc) A) A partir de XIV (R3 = OAc) - Un mélange de diphénylméthyl-7-E(Z)- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]-3-[(Z)-3-acétoxy-1- propény]-3-céphem-4-carboxylate (1,88 g, 2,9 moles), 3 ml d'anisole et 9 ml de TFA, est agité à la température ambiante pendant 10 minutes et on concentre le mélange à 5 ml. Apres dilution à l'aide de 50 ml d'éther et ml d'isopropyléther, on recueille le précipité qui en résulte par filtration, ce qui donne 1,5 g de trifluoroacétate de Ia brut (R2 = CH3, R3 = OAc). On passe en chromatographie sur une colonne garnie d'un garnis- sage provenant d'une cartouche PrepPAK C-18 (400 ml, Waters) et on élue successivement avec de l'eau et du méthanol a 20%. On recueille les frac- tions recherchées éluées au méthanol à 20% et on concentre, ce qui donne un solide que l'on dissout dans 100 ml de méthanol et on traite la solution avec du charbon actif et on concentre à 10 ml. Au concentrat brusquement refroidi, on ajoute de l'éther (200 ml) et l'on recueille le précipité qui en résulte par filtration, on lave à l'éther et on sèche sous vide sur P205 pour obtenir 938 mg (67%) du composé en rubrique, fondant à 160 C (déc. prog.). IR: Vmax (KBr) en cm 1 1770, 1720, 1670, 1620, 1530, 1370, 1230, 1030. UV: xmax (tampon de phosphate à pH 7) en nm (E) 231 (17000), 284 (16000). RMN: ô (D20 + Na2C03) en ppm: 2,22 (3H, s, COCH3); 3,47 (1H, d, I = 18 Hz, 2-H); 3,76 (1H, d, I = 18 Hz, 2-H); 4,13 (3H, s, OCH3); 5,39 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,92 (1H, d, I = 4,5 Hz, 7-H); 6,36 (1H, d, I = 11 Hz, CH=CH-CH2); 7,14 (1H, s, thiazole-H). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C18H19N507S2. 1/2H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S - calculées.......... 44,07 4,11 14,28 13,07 - trouvées........... 44,29 4,07 13,98 13,03 B) A partir de VIII (R2a = CH3, R3 = OAc) - On dissout du diphényl- méthyl-7-[E(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-[(Z)-3-acétoxy-1-propény]méthyl-3-céphem-4-carboxylate (1,0 g, 1,12 mmo- les) dans de l'acide formique à 85% (5 ml) et on agite la solution pendant 2 heures à la température ambiante. On ajoute de l'acide chlorhydrique (0,1 ml) et on poursuit l'agitation pendant encore 2 heures. Apres élimina- tion de l'acide formique en excès par évaporation, on triture le mélange en présence d'isopropyléther pour précipiter le produit brut que l'on recueille par filtration et que l'on purifie par chromatographie, ce qui donne 154 mg (31%) du composé en rubrique, identique à celui obtenu par le mode opéra- toire A. EXEMPLE 53 1-acétoxyethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-methoxyiminoacétamido]- * 3-[(Z)-3-acetoxy-1-propény]-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R2 = CH3, R3 = OAc, R = AX) A une solution refroidie et agitée de la (R2 = CH3, R3 = OAc) (362 mg, 0, 75 mmole) dans du DMF (5 ml), on ajoute du K2C13 (312 mg, 2,25 mmoles) et une solution de bromure de 1-acétoxyéthyle (501 mg, 3 mmoles) dans du DMF (1,5 ml) en trois portions à 15 minutes d'intervalle et on agite le mélange pendant encore 30 minutes. Apres dilution à l'acétate d'éthyle (200 ml), on lave la solution à l'eau, avec une solution de NaCl saturée, on sèche et on évapore à siccité. On purifie le résidu huileux par chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (Kieselgel 60 de Merck, 40 g) en éluant successivement avec du chloroforme et un mélange chloroforme/méthanol (50/1). On recueille les fractions qui présentent un pic au temps de rétention de 6,1 minutes par HPLC et on évapore à siccité, ce qui donne un résidu que l'on triture en présence d'éther pour obtenir 236 mg (68%) du composé en rubrique. Pureté estimée: 60%. Ce composé contient environ 25% d'isomère A2 comme impureté. Point de fusion: 110 C (déc. prog.). IR: vmax (KBr) en cm'1: 1780, 1760, 1740, 1670, 1610, 1530, 1370, 1230, 1070, 1030. UV: Xmax (MeOH) en nm (c) 268 (15000). RMN: 6 (CDC13) en ppm: 1,51 (3H, d, I = 6 Hz, CH-CH3); 2,04 (3H, s, COCH3) ; 2,08 (3H, s, COCH3); 3,03 et 3,60 (1,SH, ABq, I = 18 Hz, 2-H); 4,05 (3H, s, OCH3); 6,17 (0,3H, s, A2-H); 6,26 (1H, d, I = 11 Hz, CH=CH-CH2). * HPLC [Lichrosorb RP-18, 4 x 300 mm, acétonitrile à 50%/tampon à pH 7)]. EXEMPLE 54 Diphénylméthyl-7-amino-3-E(E)-3-acétoxy-1-propényl]-3-céphem-4carboxylate (XIII (E), R = H, R4a = CHPh2) A une solution de diphénylméthyl-7-amino-3-[E(Z)-3-acetoxy-1- propényl]-3-céphem-4-carboxylate (2,7 g, 5,8 mmoles) et d'acétophénone (720 mg, 6 mmoles) dans du méthanol (1 1), on ajoute de l'acide chlorhy- drique 1N (6 ml). On irradie la solution au moyen d'une lampe à mercure à basse pression (2 537 angstrUms, 6 W) en agitant à la température ambiante pendant 22 heures et on évapore à siccité. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle (300 ml) et on lave la solution avec du bicarbonate de sodium aqueux, de l'eau, une solution de NaCl saturée et on sèche sur MgSO4. Après évaporation du solvant, on passe le résidu en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (Kieselgel 60 de Merck, 100 g) et on élue avec du chloroforme. On rassemble les fractions qui révèlent une tache à Rf 0,45 en TLF (chloroforme/méthanol = 30/1) et on concentre pour obtenir un résidu. Une trituration du résidu en présence d'éther donne 210 mg (34%) du composé en rubrique fondant à 157 C (déc.). Cette dernière fraction, présentant une tache A 0,40 en TLC, donne 583 mg (22%) de l'isomère Z de départ. IR: v max (KBr) en cm-1: 1760, 1730, 1710, 1360, 1240, 1210, 1090. UV: Xmax (MeOH) en nm (0) 301 (15000). RMN: 6 (CDCl3) en ppm: 1,8 (2H, br.s, NH2); 2,02 (3H, s, COCH3); 3,56 (2H, s, 2-H); 4,73 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 4,95 (1H, d, I = 4,5 Hz, 7-H); 6, 87 (1H, d, I = 16 Hz, CH=CH-CH2); 7,05 (1H, s, CHPh); 7,3-7,6 (1OH, m, Ph). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C25H24N205S et on obtient les valeurs suivantes: C H N S - calculées.......... 64,64 5,21 6,03 6,72 - trouvées........... 64,28 5, 21 5,88 6,82 EXEMPLE 55 Diphénylméthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamidol- 3-[(E)-3-acétoxy-1-propèny]-3-céphem-4-carboxylate (XIV (E), R2 = CH3, R3 = OAc, R4a = -CHPh2) Un mélange de diphénylméthyl-7-amino-3-E[(E)-3-acétoxy-1-propény]-3- céphem-4-carboxylate (930 mg, 2 mmoles) et de 1-[(Z)-2-(2-aminothiazol- 4-yl)-2-méthoxyiminoacétoxy]benzotriazole (954 mg, 3 mmoles) dans du THF sec (40 ml) est agité à la température ambiante pendant 4 heures et on concentre le mélange à siccité. On dissout le résidu dans de l'acétate d'éthyle (100 ml) et on lave la solution avec du bicarbonate de sodium aqueux, de l'eau, une solution de NaCl saturée et on sèche sur MgSO4. Après évaporation du solvant, on passe le résidu en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (Kieselgel 60 de Merck, 40 g) en éluant successivement avec du chloroforme et un mélange chloroforme/méthanol (50%). On recueille les fractions souhaitées et on évapore à siccité et on triture le résidu avec de l'éther, ce qui donne 910 mg (70%) du composé en rubrique fondant à 110 C (déc. prog.). IR: vmax (KBr) en cm- 1: 1780, 1730, 1680, 1610, 1530, 1380, 1220. UV: xmax (MeOH) en nm (c) 297 (22000). 64 2583757 RMN: 6 (CDC13) en ppm: 1,99 (3H, s, COCH3); 3,56 (2H, s, 2-H); 4,04 (3H, s, OCH3); 4,52 (2H, d, I = 6 Hz, CH=CH-CH2); 5,08 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H) ; ,97 (1H, d-d, I = 8 et 4,5 Hz, 7-H); 5,7-6,2 (1H, m, CH=CH-CH2); 6,83 (1H, s, thiazole-H); 6,96 (1H, s, CHPh). EXEMPLE 56 Acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-[(E)-3- acétoxy-1-propény]-3-céphem-4-carboxylique (Ia (E), R = CH3, R3 = OAc) Un mélange de diphénylméthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxy- iminoacétamido]- 3-[(E)-3-acétoxy-1-propény]-3-céphem-4-carboxylate (870 mg, 1,34 mmoles) et d'anisole (0,8 ml) est dissous dans 2,4 ml d'acide trifluo- roacétique et on agite la solution à la température ambiante pendant minutes. On élabore le mélange réactionnel et on le purifie par un mode opératoire semblable à celui décrit dans l'exemple 52 (mode opératoire A), ce qui donne 429 mg (66%) du composé en rubrique fondant à 180 C (déc. prog.). IR: vmax (KBr) en cm 1 1770, 1730, 1670, 1630, 1530, 1370, 1240, 1030. UV: Xmax (tampon de phosphate à pH 7) en nm (e) 231 (17000), 292 (26000). RMN: 6 (D20 + Na2C03) en ppm: 2,20 (3H, s, COCH3); 3,75 (2H, s, 2-H); 4, 10 (3H, s, OCH3); 5,75 (2H, s, CH20Ac); 5,32 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5, 88 (1H, d, I = 4,5 Hz, 7-H); 5,9-6,3 (1H, m, CH=CH-CH2); 6,73 (1H, d, I = 16 Hz, CH=CH-CH2); 7,09 (1H, s, thiazole-H). EXEMPLE 57 1-acétoxyéthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxylminoacétamido]- 3-[(E)-3-acétoxy-1-propény]-3-céphem-4-carboxylate (Ib (E), R2 = CH3, R = OAc, R = AX) A une solution agitée de Ia (E) (R2 = CH3, R3 = OAc) (241 mg, 0,5 mmole) dans du DMF sec (4 ml), on ajoute à 0-5 C du K2C03 (140 mg, 1 mmole) et une solution de bromure de 1-acétoxyéthyle (336 mg, 2 mmoles) dans du DMF (2 ml) en quatre portions à 15 minutes d'intervalle, et on agite le mélange à la même température pendant encore 1 heure. Après dilution à l'aide d'acétate d'éthyle, on lave la solution à l'eau et avec une solution de NaCl saturée, on sèche sur MgSO4 et on concentre à siccité. On passe le résidu en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (Kieselgel 60 de Merck, 30 g) en éluant successivement avec du chloroforme et avec un mélange chloroforme/méthanol (50/1). On recueille les fractions recherchées, éluées par le mélange chloroforme/méthanol, on évapore à siccité et on triture en présence d'éther, ce qui donne 185 mg (65%) du composé en rubrique, fondant à 120 C (déc. prog.). IR: vmax (KBr) en cm-1: 1770, 1680, 1620, 1500, 1390, 1240, 1080, 1040. UV: kmax (MeOH) en nm () 232 (18000), 295 (21000). RMN: 6 (CDCl3) en ppm: 1,56 (3H, d, I = 6 Hz, CH-CH3); 2,08 (6H, s, COCH3) ; 3,6 (2H, br-s, 2-H); 4,06 (3H, s, OCH3); 5,07 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); ,39 (2H, br-s, NH2); 5,7-6,4 (2H, m, CH=CHCH2 et 7-H); 6,81 (1H, s, thiazole-H); 7,56 (1H, d, I = 8 Hz, NH). EXEMPLE 58 Diphénylméthyl-7- (Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyimino- acétamido]-3-chlorométhyl-3-céphem-4-carboxylate (IV, R2a = Tr) A un mélange d'acide* (Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxy- iminoacétique (6,71 g, 10 mmoles) et de monohydrate de 1-hydroxybenzotria- zole (1,53 g, 11 mmoles) dans du THF (50 ml), on ajoute du dicyclohexyl- carbodiimide (2,06 g, 10 mmoles) à 5 C et on agite le mélange pendant 2 heures à la même température et on filtre, ce qui donne une solution d'ester actif. On lave une suspension de chlorhydrate de diphénylméthyl- 7-amino-3-chlorométhyl-3-céphem-4-carboxylate (4,51 g, 10 mmoles) dans de l'acétate d'éthyle (50 ml) A l'aide d'une solution de NaHCO3 saturée (10 mg x 3), de l'eau et on sèche. On verse la solution dans la solution de l'ester actif préparé ci-dessus tout en agitant à 0 C et on laisse reposer le mélange pendant 2 jours A 5 C. Après évaporation, on passe le résidu en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (gel de silice 60, g) et on élue la colonne avec un mélange CHCl3/n-hexane (2/1). On concentre sous pression réduite les fractions qui contiennent le produit recherché. Une trituration du résidu en présence de n-hexane donne 10,0 g (94%) du composé en rubrique sous la forme d'une poudre amorphe. IR: vmax (KBr) en cm1: 1780, 1720, 1680, 1490. UV: X max (CH2C12) en nm (-) 245 (23000). RMN: a (CDC13) en ppm: 3,4 (2H, ABq, I = 12 Hz, 2-H); 5,02 (1H, d, I = 4 Hz, 6-H); 6,01 (1H, d-d, I = 4 et 6 Hz, 7-H); 6,45 (1H, s, thiazole-H); 7,00 (1H, s, CHPh2); 7,1-7,7 (40H, phényl-H). * R. Bucourt et al., Tetrahedron, 34, 2233 (1978). EXEMPLE 59 Diphénylméthyl-7{ (Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyimino- acêtamido]-3-(triphénylphosphoranylidène)méthyl-3-céphem-4-carboxylate (VII, R2a = Tr) Un mélange de diphénylméthyl-7- (Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- trityloxyiminoacétamidoj-3-chlorométhyl-3-céphem-4-carboxylate (9,9 g, 66 2583757 9,3 mmoles) et de NaI (11 g, 73 mmoles) dans de l'acétone (100 ml) est agité pendant 30 minutes à la température ambiante et concentré sous pression réduite. On dilue le résidu avec de l'acétate d'éthyle (100 ml) et on lave le mélange avec une solution de Na2S203 à 10% aqueuse (50 ml x2) et de l'eau. On ajoute au mélange de la triphénylphosphine (3,93 g, 15 mmo- les) et on agite le mélange pendant 3 heures à la température ambiante. Apres évaporation, on triture le résidu en présence d'isopropyléther et on recueille le précipité par filtration, ce qui donne le sel de phospho- nium (14,2 g). On le dissout dans CH2Cl2 (100 ml) et on lave la solution avec NaOH 1N (env. 50 ml) jusqu'à ce que le sel de phosphonlum soit complè- tement transformé en ylide tout en surveillant par TLC (gel de silice 60 F254 de Merck, CHCl3/MeOH 10:1). On sépare la couche organique, on lave à l'eau et on concentre sous pression réduite. On triture le résidu en présence d'isopropyléther, ce qui donne 12,0 g (94%) du composé en rubrique. IR: vmax (KBr) en cm'l: 1760, 1740, 1650, 1480. UV: Xmax (CH2Cl2) en nm (E) 310 (9200), 388 (16200). EXEMPLE 60 Diphénylméthyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyimino- acétamido]-3-[(Z)-3-acétoxy-1-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (VIII, R2a = Tr, R = OAc) Un mélange de diphénylméthyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- 2-trityloxyiminoacétamido]-3-(triphénylphosphoranylidène)méthyl-3-céphem- 4-carboxylate (2,58 g, 2 mmoles) et d'acétoxyacétaldéhyde (612 mg, 3 mmo- les) dans du dichlorométhane (10 ml) est agité pendant la durée d'une nuit à la température ambiante et on concentre sous pression réduite. On passe le résidu en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (silica gel 60 de Merck, 50 g) et on élue la colonne à l'aide d'un mélange toluene/acetate d'éthyle (9/1). Une évaporation des fractions qui contien- nent le produit recherché donne 1,0 g (45%) du composé en rubrique. IR: vmax (KBr) en cm- 1: 1780, 1730, 1680, 1520, 1220. UV: Xmax (CH2Cl2) en nm (c) 305 (12200). RMN: a (CDC13) en ppm: 2,00 (3H, s, COCH3); 3,20 (2H, ABq, I = 18 Hz, 2-H) ; ,1 (1H, d, I = 4 Hz, 6-H); 6,20 (1H, d, I = 11 Hz, =CH); 6,48 (1H, s, thiazole-H); 6,95 (1H, s, CHPh2); 7,1-7,6 (40H, phényl-H). * J. Corbet et C. Benezra, J. Org. Chem., 46, 1141 (1981). EXEMPLE 61 Acide 7-E(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacêtamido]- 3-[(Z)-3- acétoxy-l-propényl]-3-cêphem-4-carboxylique (Ia, R2 = H, R3 = OAc) Un mélange de diphénylméthyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- 2-trityloxyiminoacetamido]-3-[(Z)-3-acetoxy-1-propényl]-3-céphem-4carboxylate (3,29 g, 2,94 mmoles) et d'acide formique a 85% (15 ml) est agité pendant 2 heures a la température ambiante. On ajoute à la solution de l'acide chlorhydrique concentré (0,6 ml) et on agite le mélange pendant 2 heures. Après évaporation du solvant, on triture le résidu en présence d'isopropyléther, ce qui donne 1,2 g d'un produit brut que l'on passe en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice C-18 (20 mm x 200 mm) en éluant avec du MeOH à 20%. On rassemble les fractions qui contien- nent le produit recherché et on concentre à un faible volume sous pression réduite. Une lyophilisation du concentrat donne 412 mg (30%) du composé en rubrique, fondant à 180 C (déc.). Pureté estimée: 60%. IR: vmax (KBr) en cm 1 1760, 1620, 1530, 1370, 1240. UV: Xmax (tampon de phosphate a pH 7) en nm (ú) 279 (15300). RMN: 6 (DMSO-d6) en ppm: 2,00 (3H, s, COCH3); 4,50 (2H, d, I = 8 Hz, CH20) ; ,15 (1H, d, I = 4 Hz, 6-H); 6,30 (1H, d, I = 12 Hz, =CH-); 6,65 (1H, s, thiazol-H); 7,00 (2H, s, NH2); 9,40 (1H, d, I = 8 Hz, 7-CONH); 11,30 (1H, s, =N-OH). EXEMPLE 62 1-acétoxyméthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacetamido]- 3-[(Z)-3-acetoxy-1-propényl]-3-cephem-4-carboxylate (Ib, R = H, R = OAc, R = AX) 2 3 A une solution agitée de Ia (R = H. R3 = OAc) (280 mg, 0,6 mmole) dans du DMF sec (2 ml), on ajoute à -5 C du Na2CO3 (105 mg, 1 mmole) et une solution de bromure de 1-acetoxyethyle (396 mg, 2,37 mmoles) dans du DMF (2 ml) en trois portions a 20 minutes d'intervalle, et l'on agite le mélange pendant encore 10 minutes. Après dilution à l'aide d'acétate d'éthyle, on lave la solution avec de l'eau et on concentre sous pression réduite. Une trituration du résidu à l'aide d'isopropyléther donne 195 mg de produit brut que l'on passe en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (25 g). On élue la colonne avec du chloroforme contenant 1 à 2% de méthanol, on rassemble les fractions qui contiennent le produit recherché et on concentre sous pression réduite. Une trituration du produit en présence d'isopropyléther donne 75 mg (23%) du produit fondant à 100 C (déc.). Pureté estimée: 70%. IR: Vmax (KBr) en cm 1 1780-1730, 1670, 1530, 1380, 1240. UV: Xmax (CH2Cl2) en nm (e) 249 (17300). RMN: 6 (CDCl3) en ppm: 1,0 (3H, d, I = 5 Hz, CH-CH3); 2,03 (3H, s, COCH3); 2,05 (3H, s, COCH3); 5,10 (1H, d, I = 4 Hz, 6-H); 6,30 (1H, d, I = 12 Hz, =CH-); 6,95 (1H, s, thiazole-H). COMPOSE 33, EXEMPLE 63 Acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hyd'oxyiminoacétamido]-3-[(E)- 1-propényl]-3-céphem-4-carboxylique (Ia (E), R2 = H, R = H) Un mélange de VIII brut (R a = Tr, R3 = H) contenant 20% de son isomère E (9,2 g, 8,7 mmoles) dans du HCOOH à 85% (60 ml) est agité pendant 1 heure à la température ambiante et on évapore sous vide. On traite le résidu par du TFA à 90% (60 ml) pendant 1 heure à la température ambiante et on verse dans de l'eau glacée (300 ml). On enlève les insolubles par filtration. On passe le filtrat en chromatographie sur une colonne à phase inverse (Waters, PrepPAK C18, 300 ml) et on élue la colonne avec du MeOH à %. On rassemble les fractions polaires, on concentre sous vide et on triture le résidu en présence d'isopropyléther, ce qui donne 1,15 g (33%) de l'isomère Z (Ia, R2 = R3 = H) et les fractions moins polaires donnent 143 mg (4%) du composé en rubrique. Point de fusion: >200 C (déc.). IR: vmax (KBr) en cm 1: 1760, 1660, 1630, 1530. UV: Xmax (tampon de phosphate a pH 7) en nm (e) 223 (20000), 290 (21000). 1H RMN (D20) d: 1,38 (3H, d, I = 7,0 Hz); 3,73 (2H, br.s); 5,30 (1H, br.s) ; ,83 (1H, d, I = 5,0 Hz); 5,80-6,30 (1H, m); 6,57 (1H, d, I = 16 Hz); 7,06 (1H, s). A l'analyse, on constate que le produit obtenu présente la formule: C15H15N505S2. 1,S5H20 et on obtient les valeurs suivantes: C H N S - calculées....... 41,28 4,16 16,05 14,65 - - trouvées........... 41,46. 3,6Q 15,86 14,83 COMPOSE 40, EXEMPLE 64 Pivaloyloxyméthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido]- 3-[(Z)-3-acétoxy-1-propényl]-3-cephem-4-carboxylate (Ib, R2 = H, R3 = OAc, R4 = PV) A un mélange refroidi à la glace de Ia (R2 = H, R3 = OAc) (170 mg, 0,36 mmole) et de Na2CO3 (20 mg, 0,19 mmole) dans du DMF sec (2 ml), on ajoute de l'iodure de pivaloyloxyméthyle (87 mg, 0,36 mmole) et on agite le 69 2583757 mélange pendant 10 minutes à la même température. On ajoute une quantité supplémentaire d'iodure de pivaloyloxyméthyle (87 mg) et de Na2CO3 (20 mg) et on agite le mélange pendant encore 10 minutes. On dilue le mélange avec de l'acétate d'éthyle, on lave à l'eau et on évapore sous pression réduite. Une chromatographie du résidu sur une colonne garnie de gel de silice et une élution par un mélange CHCl3/MeOH (1 à 2%) donne le produit sous la forme d'une poudre amorphe. Rendement 110 mg (52%). Point de fusion: -100 C (déc.). IR: Vmax (KBr) en cm'l: 1780, 1740, 1670, 1530. UV: max (EtOH) en nm (E) 280 (11400). 1kmax H RMN (CDC13) 6: 1,20 (9H, s, t-Bu); 2,0 (3H, s, OAc); 3,45 (2H, s, 2-H); 4,50 (2H, d, I = 7 Hz, CH20Ac); 5,10 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 5,3-6, 0 (4H, m, 7-H, vinyl-H, CH20CO); 6,25 (1H, d, I = 12 Hz, vinyl-H); 7,0 (1H, s, thiazole-H); 11,5 (1H, d, I = 8 Hz, CONH). COMPOSE 41, EXEMPLE 65 Acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyiminoacétamido]-3-[(E)-3- acétoxy-1-propényl]-3-céphem-4-carboxylique (Ia (E), R2 = H, R3 = AOc) a) Acylation A une solution de 1-hydroxybenzotriazole (223 mg, 1,44 mmoles) et d'acide (Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2-trityloxyiminoacétique (1, 06 g, 1,44 mmoles) dans du THF (14 ml), on ajoute du DCC (300 mg, 1,44 mmoles) et on agite le mélange pendant 1 heure à 5 C. On ajoute du diphénylméthyl-7- amino-3-E(E)-acétoxy-1-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (670 mg, 1,44 mmo- les) au mélange. Après agitation pendant 4 heures à la température ambiante, on filtre le mélange réactionnel, on dilue à l'acétate d'éthyle (50 ml) et on lave avec de l'eau. La concentration de la couche organique donne une huile que l'on passe en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice. Une élution à l'aide d'un mélange toluène/acétate d'éthyle (10/1) donne 1,607 g (99%) de diphénylméthyl-7-E(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4- yl)-2-trityloxyiminoacétamido]-3-[(E)-3-acétoxy-1-propényl]-3-céphem-4- carboxylate sous la forme d'une poudre amorphe. IR: vmax (KBr) en cm- 1: 1770, 1730. 1H RMN (CDCl3) a: 2,0 (3H, s, OAc); 3,33 (2H, s, 2-H); 4,54 (2H, ABq, CH20Ac); 5,04 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 6,0 (1H, m, vinyl-H); 6,02 (1H, dd, I = 5 et 7 Hz, 7-H); 6,40 (1H, s, thiazole-H); 6,82 (1H, d, I = 15 Hz, vinyl-H); 7,00 (1H, s, Ph2CH); 7,3 (25H, s, Ph). 2583757 b) Déblocage Un mélange de diphénylméthyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)- 2-trityloxyiminoacétamido]-3-[(E)-3-acêtoxy-1-propényl]-3-céphem-4- carboxylate (1,98 g, 1,75 mmoles) dans de l'acide formique (20 ml) est agité pendant 2 heures à la température ambiante. On ajoute au mélange de l'acide chlorhydrique concentré (0,16 ml, 1,92 mmoles) et on agite le mélange pendant i heure à la température ambiante. Une filtration et une concentration du filtrat que l'on fait suivre d'une trituration en présence de IPE donne 975 mg du produit brut. Une chromatographie sur une colonne à phase inverse garnie de gel de silice et une élution à l'aide de MeOH à 10% dans de l'eau et une concentration de la fraction qui contient le produit recherché donnent 418 mg (51%) du composé en rubrique sous la forme d'une poudre amorphe. IR: Vmax (KBr) en cm 1: 1765, 1730, 1650. UV: Xmax (tampon de phosphate à pH 7) en nm (E) 290 (23400). 1H RMN (DMSO-d6) 6: 2,03 (3H, s, OAc); 3,65 (2H, Abq, 2-H); 4,61 (2H, Abq, CH20Ac); 5,15 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 5,75 (1H, dd, I = 5 et 8 hz, 7-H); 6,15 (1H, m, vinyl-H); 6,65 (1H, s, thiazole); 6,85 (1H, d, I = 15 Hz, vinyl-H); 7,05 (2H, s, NH2). COMPOSE 44, EXEMPLE 66 Pivaloyloxyméthyl-7-E(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino- acétamido]-3-[(E)-3-acétoxy-1-propényl]-3-cephem-4-carboxylate (Ib (E), R2 = H, R3 =OAc, R4 = PV) A un mélange refroidi et agité de Ia (E) (R2 = H, R3 = OAc) (200 mg, 0,43 mmole) et de Na2CO3 (22,7 mg, 0,22 mmole) dans du DMF (2 ml), on ajoute de l'iodure de pivaloyloxyméthyle (91 mg, 0,43 mmole) et on agite le mélange à 5 C pendant 30 minutes. On dilue le mélange réactionnel avec de l'acetate d'éthyle (40 ml), on lave successivement avec de l'eau et avec de la saumure. On sèche la couche organique sur MgSO4 et on concentre sous pression réduite. On passe le produit brut en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice. Une élution avec un mélange CHCl3/MeOH (1 à 3%) donne 125 mg (50%) du produit sous la forme d'une poudre amorphe. IR: vmax (KBr) en cm-1: 3300, 2970, 1780, 1740. UV: Xmax (MeOH) en nm (c) 296 (18500). 1H RMN (DMSO-d6) a: 1,22 (9H, s, t-Bu); 2,08 (2H, s, OAc); 3,60 (2H, s, 2H); 4,66 (2H, ABq, CH20Ac); 5,06 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 5,85 (1H, dd, I = 5 et 7 Hz, 7-H); 5,88 (2H, ABq, 4-C02CH2); 6,0 (1H, m, vinyl-H); 7,00 (1H, s, thiazole); 7,1 (1H, d, I = 15 Hz, vinyl-H). 71 2583757 COMPOSE 46, EXEMPLE 67 Acetoxymethyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-méthoxyiminoacétamido]- 3-E(Z)-3-acetoxy-1-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R2 = CH3, R = OAc, R = AM) A une solution agitée et refroidie de 240 mg (0,5 mmole) de Ia (R2 = CH3, R3 = OAc) dans 4 ml de DMF sec, on ajoute à 0 C du K2C03 (138 mg, 1 mmole) et une solution de bromure d'acétoxyméthyle (306 mg, 2 mmoles) dans du DMF (2 ml) en quatre portions à intervalles de 15 minutes, et on agite le mélange à O-5 C pendant encore 10 minutes. Après dilution à l'aide de 100 ml d'acétate d'éthyle, on lave le mélange à l'eau et avec une solution de NaCl saturée, et on sèche sur MgSO4. Après élimination du solvant, on purifie le résidu huileux par chromatographie sur une colonne de gel de silice (Kieselgel 60 de Merck, 30 g). On élue la colonne succes- sivement avec du chloroforme et avec un mélange chloroforme/méthanol (50/1 - 20/1). Les fractions éluées avec le mélange chloroforme/méthanol (50/1) sont recueillies et évaporées. On triture le résidu en présence d'un mélange éther/n-hexane, ce qui donne 72 mg (26%) du produit recherché fondant à 90-95 C (déc.). Pureté estimée: 80%. IR: vmax (KBr) en cm 1: 1770, 1730, 1670, 1610, 1530, 1370, 1230, 1030. UV: Xmax (MeOH) en nm (s) 230 (17000), 287 (13000). 1H RMN (CDCl3) 6: 2,02 (3H, s, OAc); 2,12 (3H, s, OCOCH3); 3,33 (1H, d, I = 18 Hz, 2-H); 3,60 (1H, d, I = 18 Hz, 2-H); 4,04 (3H, s, OCH3); 4,4-4,6 (2H, m, CH20COCH3); 5,12 (1H, d, I = 4,5 Hz, 6-H); 5,38 (2H, br-s, NH2); , 82 (2H, s, COOCH20Ac); 5,4-5,9 (1H, m, CH=CHCH2); 5,98 (1H, dd, I = 8 et 4,5 Hz, 7-H); 6,29 (1H, d, I = 11 hz, CH=CH-CH2); 6,82 (1H, s, thiazole-H) ; 7,55 (1H, d, I = 8 Hz, NH). COMPOSE 63, EXEMPLE 68 Acide 7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acêtoxyiminoacétamido]-3-[(Z)-3- acetoxy-1-propényl]-3-céphem-4-carboxylique (Ia, R2 = Ac, R3 =OAc) a) Acylation- A un mélange d'acide (Z)-2-(tritylaminothiazol-4-yl)-2-acétoxyimino- acétique (1,95 g, 4,0 mmoles) et de 1-hydroxybenzotriazole (600 mg, 4,0 mmoles) dans du THF (14 ml), on ajoute du DCC (824 mg, 4,0 mmoles) et on agite le mélange pendant 1 heure dans un bain de glace. On ajoute du diphénylméthyl-7-amino-3-E(Z)-3-acetoxy-1-propényl]-3-céphem-4carboxylate (1,30 g, 2,8 mmoles) à la suspension et on agite le mélange pendant 4 heures à la température ambiante, on filtre et on dilue avec 72 2583757 AcOEt (60 ml). On lave la phase organique avec de l'eau, on sèche sur MgSO4 et on concentre sous pression réduite. On passe le résidu sur une colonne garnie de gel de silice (Wakogel C200, 80 g) et on élue avec un mélange toluène/AcOEt (6/1). On rassemble les fractions qui contiennent le produit et on concentre sous vide, ce qui donne 2,01 g (77%) de diphénylméthyl- 7-[(Z)-2-(tritylaminothiazol-4-yl)-2-acétoxyiminoacétamido]-3-[(Z)-3- acétoxy-1-propényll-3-céphem-4-carboxylate (VIII, R2a = Ac, R3 = OAc). IR: Vmax (KBr) en cm1: 1780, 1730. IH RMN (CDCl3) 6: 2,0 (3H, s, CH3CO); 2,15 (2H, s, CH3CO); 3,45 (2H, ABq, 2-H); 4,20 (2H, ABq, CH20Ac); 5,12 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 5,70 (1H, m; 3CH=CH); 5,90 (1H, dd, I = 5 et 7 Hz, 7-H); 6,26 (1H, d, I = 12 Hz, 3-CH=CH); 6,95 (1H, s, thiazole); 7,30 (25H, s, phényl). b) Déblocage Un mélange diphénylméthyl-7-[(Z)-2-(2-tritylaminothiazol-4-yl)-2- acétoxyiminoacétamido]- 3-[(Z)-3-acétoxy-1-propényl]-3-céphem-4carboxylate (3,2 g, 3,43 mmoles) dans du TFA (20 ml) et d'anisole (5 ml) est agité pendant 1 heure à 5 C. Une élimination du solvant que l'on fait suivre d'une trituration en présence de 100 ml d'isopropyléther donne 1, 25 g de sel de TFA. On purifie le produit brut par chromatographie en utilisant une colonne garnie de Bondapak C-18, et on élue successivement avec de l'eau, du MeOH à 10% dans H20 et du MeOH à 20% dans H20. On rassemble les frac- tions appropriées, on concentre sous vide et on lyophilise, ce qui donne 395 mg (23%) du composé en rubrique. IR: vmax (KBr) en cm'1: 3300, 1770, 1670. UV: Xmax (tampon de phosphate à pH 7) en nm (c) 228 (20300), 284 (15300). 1H RMN (DMSO-d6) a: 2,0 (3H, s, CH3CO); 2,15 (3H, s, CH3CO); 4,51 (2H, ABq, CH2-OAc); 5,22 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H); 5,60 (1H, m, 3-CH=CH); 5,80 (1H, dd, I = 5 et 7 Hz, 7-H); 6,32 (1H, d, I = 12 Hz, 3-CH=CH); 7,05 (1H, s, thiazole). COMPOSE 65, EXEMPLE 69 1-acêtoxyéthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-acetoxyiminoacêtamido]- 3-[(Z)-3-acétoxy-1-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R2 = Ac, R3 = OAc, R = AX) A une solution de Ia (R2 = Ac, R3 = OAc) (248 mg, 0,49 mmole) dans 25 ml de DMF sec, on ajoute du Na2CO3 (51 mg, 0,49 mmole) et du bromure de 1acétoxyéthyle (82 mg, 0,49 mmole) à -10 C. On agite le mélange à 5 C pendant 30 minutes et on ajoute 82 mg (0,49 mmole) de bromure de 1acétoxy- 73 2583757 éthyle à la suspension. Après agitation pendant encore 30 minutes, on dilue le mélange réactionnel avec du AcOEt (50 ml), on lave & l'eau (30 ml x 3) et de la saumure, on sèche sur MgSO4 et on évapore sous pression réduite. On purifie le produit brut par chromatographie sur gel de silice en éluant avec du MeOH à 3% dans le chloroforme. Une élimination du solvant dans l'éluant approprié suivie d'une lyophilisation donne 157 mg (54%) du composé en rubrique, point de fusion 125 C (déc.). IR: vmax (KBr) en cm- 1: 3430, 3290, 1770, 1680. UV: Àmax (tampon de phosphate à pH 7) en nm (E) 228 (21900), 287 (12700). 1H RMN (DMSO-d6) 6: 1,51 (3H, d, I = 6 Hz, 4-COOCHCH3); 2,02 (3H, s, AcO); 2,06 (3H, s, AcO); 2,22 (3H, s, AcO); 3,47 (3H, br.s, 2-H); 4,46 (1H, d, I = 6 Hz, 4-COOCHCH3); 4,55 (2H, ABq, CH20Ac); 5,12 (1H, d, I = 5 Hz, 6-H) ; ,70 (1H, m, E-CH=CH-); 5,95 (1H, dd, I = 5 et 7 Hz, 7-H); 6,25 (1H, d, I = 12 Hz, 3-CH=CH); 6,92 (1H, s, thiazole). COMPOSE 88, EXEMPLE 70 (5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolène-4-yl)-méthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)- 2-hydroxyiminoacétamido]-3-[(Z)-1-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R = H, R = H, R = -CH2 --|CH3 *0 A une solution refroidie à la glace et agitée de Ib (R2 = H, R3 = H) (512 mg, 1,25 mmoles) dans du DMF (2 ml), on ajoute du carbonate de sodium (238,5 mg, 4,5 mmoles) et une solution de 4-bromométhyl-5-méthyl-1,3- dioxolène-2-one (869 mg, 4,5 mmoles) dans du DMF (6 ml) en trois portions à intervalles de 15 minutes. On dilue le mélange avec de l'acétate d'éthy- le (50 ml), on lave avec de l'eau et de la saumure et on sèche sur MgSO4. On concentre le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans une petite quantité de chloroforme et on purifie par passage en chromatographie sur une colonne garnie de gel de silice (Kieselgel 60, 30 g). On rassemble les fractions recherchées, éluées avec un mélange de chloroforme et de méthanol (30/1) et on concentre sous vide, ce qui donne 182 mg (29%) du produit recherché. Point de fusion: 115-120 C (déc.). IR: Vmax (KBr) en cm -: 1820, 1770, 1735, 1530, 1210, 1190. UV: Àmax (EtOH) en nm (c) 225 (shl9000), 287 (12000). 1H RMN (CDCl3 + D20) 6: 1,62 (3H, d, I = 6,0 Hz); 2,18 (3H, s); 3,45 (2H, br, s); 4,68 (2H, s); 5,10 (1H, d, I = 5,5 Hz); 5,50-5,90 (1H, m); 5,85 (1H, d, I = 5,5 Hz); 6,12 (1H, d, I = 12 Hz); 6,95 (1H, s). 74 2583757 COMPOSE 89, EXEMPLE 71 1-éthoxycarbonyloxyéthyl-7-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-hydroxyimino- acétamido]-3-E(Z)-1-propényl]-3-céphem-4-carboxylate (Ib, R = H, R3 = H, R4 = CH3CHOCOOEt) A une solution agitée de Ib (R2 = H, R3 = H, 256 mg, 0, 625 mmole) dans du DMF (2 ml), on ajoute du carbonate de sodium (40 mg, 0, 625 mmole) et une solution de a-iododiéthylcarbonate (183 mg, 0,625 mmole) dans du DMF (1 ml) à 0-5 C. Après agitation du mélange pendant 20 minutes à 5 C, on ajoute du carbonate de sodium (40 mg) et une solution de "-iododiéthyl- carbonate (183 mg) et on agite le mélange pendant 40 minutes. On dilue le mélange à l'aide d'acétate d'éthyle (50 ml), on lave à l'eau (50 ml x 2), on sèche sur MgSO4 et on filtre. On concentre le filtrat sous vide. On dissout le résidu dans une petite quantité de chloroforme et on purifie par chromatograhie sur une colonne garnie de gel de silice (Kieselgel 60, 20 g). On élue les fractions recherchées avec un mélange de chloroforme et de méthanol (30/1), on les rassemble et on concentre sous vide, ce qui donne 56 mg (17%) du produit recherché. Point de fusion: 105-110 C. IR: Vmax (KBr) en cm-1: 1760, 1525, 1370, 1270. UV: Xmax (EtOH) en nm (e) 222 (20000), 286 (11000). 1H RMN (CDCl3 + D20) 6: 1,33 (3H, t, I = 7 Hz); 1,57 (3H, d, I = 5 Hz); 1, 70 (3H, d, I = 7 Hz); 3,45 (2H, br.s); 4,23 (2H, q, I = 7 Hz); 5,10 (1H, d, I = 5,0 Hz); 5,87 (1H, d, I = 5,0 Hz); 5,50-6,00 (1H, m); 6,16 (1H, d, I = 12 Hz); 6,92 (1H, q. I = 5 Hz); 7,00 (1H, s). 2583757 REVENDICATIONS 1.- Un composé de formule: s |l 3CONr3- R EN 5 TAJ Gil N N > LCHi=CHiCH R R NGR2!___2 COOR dans laquelle: R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupe amino protecteur clas- sique; R2 représente un atome d'hydrogène, une chaîne alkyle droite ou ramifiée renfermant de 1 à 4 atomes de carbone, un radical alkényle ou alky- nyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, cyclo-alkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone, cycloalkylalkyle renfermant de 3 à 6 éléments dans le cycle et 4 à 10 atomes de carbone ou alkanoyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone; R3 représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle inférieur renfer- mant de 1 à 3 atomes de carbone, alkoxy inférieur renfermant de 1 à 3 atomes de carbone, alkanoyloxy inférieur renfermant de 2 à 3 atomes de carbone; et R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupe ester physiologiquement hydrolysable. 2.- Le composé selon la revendication 1, dans lequel R1 représente un atome d'hydrogène, R2 représente un atome d'hydrogène, un radical méthyle, éthyle, isopropyle, cyclopropylméthyle, allyle, propargyle ou acétyle. 3.- Le composé selon la revendication 2, dans lequel R2 représente un atome d'hydrogène. 4.- Le composé selon la revendication 3, dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène. 5.- Le composé selon la revendication 4, dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène. 6.- Le composé selon la revendication 5, qui est l'acide 7B-[(Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acétamido]-3-[(Z)-prop-l-ène-1-yl]- 3-céphem-4-carboxylique. 7.- Le composé selon la revendication 5, qui est l'acide 78-[(Z)-2- (2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acétamido]-3-[(E)-.prop-1-ène-1-yll- 3-cêphem-4-carboxylique. 8.- Le composé selon la revendication 4, dans lequel R4 représente l'acétoxyméthyle. 9.- Le composé selon la revendication 8, qui est l'acétoxyméthyl- 7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acétamido]-3-[(Z)-prop- 1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 10.- Le composé selon la revendication 8, qui est l'acétoxyméthyl- 7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acétamido]-3-[(E)-prop- 1-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 11.- Le composé selon la revendication 4, dans lequel R4 représente le 1-acétoxyéthyle. 12.- Le composé selon la revendication 11, qui est le 1-acétoxyéthyl- 78-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acétamido]-3-[(Z)-prop- 1-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 13.- Le composé selon la revendication 11, qui est le 1-acétoxyéthyl- 7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acétamido]-3-[(E)-prop- 1-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 14.- Le composé selon la revendication 4, dans lequel R4 représente le pivaloyloxyméthyle. 15.- Le composé selon la revendication 14, qui est le pivaloyloxy- méthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acétamido]-3-[(Z)- prop-l-êne-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 16.- Le composé selon la revendication 14, qui est le pivaloyloxy- méthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acétamido]-3-[(E)- prop-l-éne-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 17.- Le composé selon la revendication 3, dans lequel R3 représente l'acétoxy. 18.- Le composé selon la revendication 17, dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène. 19.- Le composé selon la revendication 18, qui est l'acide 78-[(Z)- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acétamido]-3-[(Z)-3-acétoxyprop- 1-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylique. 20.- Le composé selon la revendication 18, qui est l'acide 7B-[(Z)- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acétamido]-3-[(E)-3-acétoxyprop- 1-&ne-l-yl]-3-céphem-4-carboxylique. 21.- Le composé selon la revendication 17, dans lequel R4 représente l'acétoxyméthyle. 22.- Le composé selon la revendication 21, qui est l'acétoxyméthyl- 7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acétamido]-3-[(Z)-3- acétoxyprop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 23.- Le composé selon la revendication 21, qui est l'acétoxyméthyl- 77-['(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acétamido]-3-[(E)-3acétoxyprop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 24.- Le composé selon la revendication 17, dans lequel R4 représente le 1-acétoxyéthyle. 25.- Le composé selon la revendication 24, qui est le 1-acétoxyéthyl- 7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acétamido]-3-[(Z)-3- acétoxyprop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 26.- Le composé selon la revendication 24, qui est le 1-acétoxyéthyl- 76-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acétamido]-3-[(E)-3- acétoxyprop-l-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 27.- Le composé selon la revendication 17, dans lequel R4 représente le pivaloyloxyméthyle. 28.- Le composé selon la revendication 27, qui est le pivaloyloxy- méthyl-7e-E(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acétamido]-3-[(Z)- 3-acétoxyprop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 29.- Le composé selon la revendication 27, qui est le pivaloyloxy- méthyl-7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)acétamido]-3-[(E)- 3-acétoxyprop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 30.- Le composé selon la revendication 2, dans lequel R2 représente le méthyle. 31.- Le composé selon la revendication 30, dans lequel R représente un atome d'hydrogène. 32.- Le composé selon la revendication 31, dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène. 33.- Le composé selon la revendication 32, qui est l'acide 7B-[(Z)- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(Z)-prop-1-ène- 1-yl]-3-céphem-4-carboxylique. 34.- Le composé selon la revendication 32, qui est l'acide 7e-[(Z)- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(E)-prop-1-ène- 1-yl]-3-céphem-4-carboxylique. 35.- Le composé selon la revendication 31, dans lequel R4 représente le 1-acétoxyéthyle. 36.- Le composé selon la revendication 35, qui est le 1-acétoxyéthyl- 78-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(Z)-prop-1- ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 37.- Le composé selon la revendication 35, qui est le 1-acétoxyéthyl- 7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(E)-prop-1êne-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 38.- Le composé selon la revendication 31, dans lequel R4 représente le pivaloyloxyméthyle. 39.- Le composé selon la revendication 38, qui est le pivaloyloxy- méthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(Z)- prop-l-êne-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 40.- Le composé selon la revendication 38, qui est le pivaloyloxy- méthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(E)- prop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 41.- Le composé selon la revendication 30, dans lequel R3 représente le méthyle. 42.- Le composé selon la revendication 41, dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène. 43.- Le composé selon la revendication 42, qui est l'acide 7e-[(Z)- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(Z)-but-l-ène-1-yl]- 3-céphem-4-carboxylique. 44.- Le composé selon la revendication 42, qui est l'acide 78-[(Z)- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acetamido]-3-[(E)-but-1-ène-1-yl]- 3-céphem-4-carboxylique. 45.- Le composé selon la revendication 41, dans lequel R4 représente l'acétoxyméthyle. 46.- Le composé selon la revendication 45, qui est l'acétoxyméthyl- 7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-but-1- ène-1-yl]-3-cephem-4-carboxylate. 47.- Le composé selon la revendication 45, qui est l'acetoxyméthyl- 7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(E)-but-1- éne-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 48.- Le composé selon la revendication 41, dans lequel R4 représente le 1-acétoxyéthyle. 49.- Le composé selon la revendication 48, qui est le 1-acetoxyéthyl- 7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(Z)-but-1- ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 50.- Le composé selon la revendication 48, qui est le 1-acétoxyéthyl- 7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(E)-but-1- ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 51.- Le composé selon la revendication 41, dans lequel R4 représente le pivaloyloxyméthyle. 52.- Le composé selon la revendication 51, qui est le pivaloyloxy- méthyl-7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(Z)- but-l-êne-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 53.- Le composé selon la revendication 51, qui est le pivaloyloxy- méthyl-7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(E)- but-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 54.- Le composé selon la revendication 41, dans lequel R4 représente le 4-glycyloxybenzoyloxyméthyle. 55.- Le composé selon la revendication 54, qui est le 4-glycyloxy- benzoyloxyméthyl-7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)- acétamido]-3-[(Z)-but-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 56,- Le composé selon la revendication 54, qui est le 4-glycyloxy- benzoyloxyméthyl-76-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)- acétamido]-3-[(E)-but-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 57.- Le composé selon la revendication 30, dans lequel R3 représente l'éthyle. 58.- Le composé selon la revendication 57, dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène. 59.- Le composé selon la revendication 58, qui est l'acide 7B-[(Z)- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(Z)-pent-1-ène- 1-yl]-3-céphem-4-carboxylique. 60.- Le composé selon la revendication 58, qui est l'acide 7B-[(Z)- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(E)-pent-l-ène- 1-yl]-3-céphem-4-carboxylique. 61.- Le composé selon la revendication 57, dans lequel R4 représente le 1-acétoxyéthyle. 62.- Le composé selon la revendication 61, qui est le 1-acétoxyéthyl- 7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-E(Z)-pent- 1-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 63.- Le composé selon la revendication 61, qui est le 1-acétoxyéthyl- 7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(E)-pent- 1-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 64.- Le composé selon la revendication 57, dans lequel R4 représente le pivaloyloxyméthyle. 65.- Le composé selon la revendication 64, qui est le pivaloyloxy- méthyl-7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(Z)- pent-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 66.- Le composé selon la revendication 64, qui est le pivaloyloxy- méthyl-7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(E)- pent-1-éne-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 67.- Le composé selon la revendication 30, dans lequel R3 représente le méthoxy. 68.- Le composé selon la revendication 67, dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène. 69.- Le composé selon la revendication 68, qui est l'acide 78-[(Z)- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(Z)-3-méthoxyprop- 1-êne-1-yl]-3-céphem-4-carboxylique. 70.- Le composé selon la revendication 68, qui est l'acide 7B-[(Z)- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(E)-3-méthoxyprop- 1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylique. 71.- Le composé selon la revendication 67, dans lequel R4 représente le 1-acétoxyéthyle. 72.- Le composé selon la revendication 71, qui est le 1-acétoxyéthyl- 7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(Z)-3- méthoxyprop-l-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 73.- Le composé selon la revendication 71, qui est le 1-acétoxyéthyl- 78-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-E(E)-3- méthoxyprop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 74.- Le composé selon la revendication 67, dans lequel R4 représente le pivaloyloxyméthyle. 75.- Le composé selon la revendication 74, qui est le pivaloyloxy- méthyl-7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(Z)- 3-méthoxyprop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 76.- Le composé selon la revendication 74, qui est le pivaloyloxy- méthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(E)- 3-méthoxyprop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 77.- Le composé selon la revendication 30, dans lequel R3 représente un acétoxy. 78.- Le composé selon la revendication 77, dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène. 79.- Le composé selon la revendication 78, qui est l'acide 7e-[(Z)- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(Z)-3-acétoxyprop- 1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylique. 80.- Le composé selon la revendication 78, qui est l'acide 7B-[(Z)- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(E)-3-acétoxyprop1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylique. 81.- Le composé selon la revendication 77, dans lequel R4 représente l'acétoxyméthyle. 82.- Le composé selon la revendication 81, qui est l'acétoxyméthyl- 78-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(Z)-3- acétoxyprop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 83.- Le composé selon la revendication 81, qui est l'acétoxyméthyl- 7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(E)-3- acétoxyprop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 84.- Le composé selon la revendication 77, dans lequel R4 représente le 1-acétoxyéthyle. 85.- Le composé selon la revendication 84, qui est le 1-acétoxy- éthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(Z)- 3-acétoxyprop-l-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 86.- Le composé selon la revendication 84, qui est le 1-acétoxy- éthyl-7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(E)- 3-acétoxyprop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 87.- Le composé selon la revendication 77, dans lequel R4 représente le pivaloyloxyméthyle. 88.- Le composé selon la revendication 87, qui est le pivaloyloxy- méthyl-7R-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(Z)- 3-acétoxyprop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 89.- Le composé selon la revendication 87, qui est le pivaloyloxy- méthyl-76-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(méthoxyimino)acétamido]-3-[(E)- 3-acétoxyprop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 90.- Le composé selon la revendication 2, dans lequel R2 représente l'acétyle. 91.- Le composé selon la revendication 90, dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène. 92.- Le composé selon la revendication 91, dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène. 93.- Le composé selon la revendication 92, qui est l'acide 7B-[(Z)- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)acétamido]-3-[(Z)-prop-1-ène- l-yl]-3-céphem-4-carboxylique. 94.- Le composé selon la revendication 92, qui est l'acide 7C-[(Z)- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)acétamido]-3-[(E)-prop-1-ène- 1yl]-3-céphem-4-carboxylique. 95.- Le composé selon la revendication 91, dans lequel R4 représente l'acétoxyméthyle. 96.- Le composé selon la revendication 95, qui est l'acetoxyméthyl- 7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop- 1-éne-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 97.- Le composé selon la revendication 95, qui est l'acétoxyméthyl- 7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)acetamido]-3-[(E)-prop- 1-éne-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 98.- Le composé selon la revendication 91, dans lequel R4 représente le 1-acétoxyéthyle. 99.- Le composé selon la revendication 98, qui est le 1-acétoxyéthyl- 7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)acétamido]-3-[(Z)-prop- 1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 100.- Le composé selon la revendication 98, qui est le 1-acétoxyéthyl- 7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)acétamido]-3-[(E)-prop- 1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 101.- Le composé selon la revendication 91, dans lequel R4 représente le pivaloyloxyméthyle. 102.- Le composé selon la revendication 101, qui est le pivaloyloxy- méthyl-78-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)acetamido]-3-[(Z)- prop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 103.- Le composé selon la revendication 101, qui est le pivaloyloxy- méthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)acétamido]-3-[(E)- prop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 104.- Le composé selon la revendication 91, dans lequel R4 représente le 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolène-4-ylméthyle. 105.- Le composé selon la revendication 104, qui est le 5-méthyl-2- oxo-1,3-dioxolène-4-ylméthyl-78-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxy- imino)acétamido]-3-[(Z)-prop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 106.- Le composé selon la revendication 104, qui est le 5-méthyl-2- oxo-1,3-dioxolène-4-ylméthyl-7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxy- imino)acétamido]-3-[(E)-prop-1-éne-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 107.- Le composé selon la revendication 90, dans lequel R3 représente l'acétoxy. 108.- Le composé selon la revendication 107, dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène. 109.- Le composé selon la revendication 108, qui est l'acide 7B-[(Z)- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)acétamido]-3-[(Z)-3-acétoxyprop- 1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylique. 110.- Le composé selon la revendication 108, qui est l'acide 7B-[(Z)- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)acétamido]-3-[(E)-3-acétoxyprop- 1-éne-1-yl]-3-céphem-4-carboxylique. 111.- Le composé selon la revendication 107, dans lequel R4 représente l'acétoxyméthyle. 112.- Le composé selon la revendication 111, qui est l'acétoxyméthyl- 7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)acétamido]-3-[(Z)-3- * acétoxyprop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 113.- Le composé selon la revendication 111, qui est l'acétoxyméthyl- 7S-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)acétamido]-3-[(E)-3- acétoxyprop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 114.- Le composé selon la revendication 107, dans lequel R4 représente le 1-acétoxyéthyle. 115.- Le composé selon la revendication 114, qui est le 1-acétoxyéthyl- 7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)acétamido]-3-[(Z)-3acétoxy- prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 116.- Le composé selon la revendication 114, qui est le 1-acétoxyéthyl- 7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)acétamido]-3-[(E)-3- acétoxyprop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 117.- Le composé selon la revendication 107, dans lequel R4 représente le pivaloyloxyméthyle. 118.- Le composé selon la revendication 117, qui est le pivaloyloxy- méthyl-78-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)acétamido]-3-[(Z)- 3-acétoxyprop-1-êne-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 119.- Le composé selon la revendication 117, qui est le pivaloyloxy- méthyl-7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)acétamido]-3-[(E)- 3-acétoxyprop-1-éne-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 120.- Le composé selon la revendication 107, dans lequel R4 représente le 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolène-4-ylméthyle. '83757 121.- Le composé selon la revendication 120, qui est le 5-méthyl-2- oxo-1,3-dioxolène-4-ylméthyl-7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxy- imino)acétamido]-3-[(Z)-3-acétoxyprop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 122.- Le composé selon la revendication 120, qui est le 5-méthyl-2- oxo-1,3-dioxolène-4-ylméthyl-78-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(acétoxyimino)acétamido]-3-[(E)-3-acétoxyprop-1-éne-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 123.- Le composé selon la revendication 2, dans lequel R2 représente l'isopropyle. 124.- Le composé selon la revendication 123, dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène. 125.- Le composé selon la revendication 124, dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène. - 126.- Le composé selon la revendication 125, qui est l'acide 7e-[(Z)- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(isopropyloxyimino)acétamido]-3-[(Z)-prop-l-ène- 1-yl]-3-céphem-4-carboxylique. 127.- Le composé selon la revendication 124, dans lequel R4 représente le 1-acétoxyéthyle. 128.- Le composé selon la revendication 125, qui est le 1-acétoxyéthyl- 7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(isopropyloxyimino)acétamido]-3-[(Z)- prop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 129.- Le composé selon la revendication 124, dans lequel R4 représente le pivaloyloxyméthyle. 130.- Le composé selon la revendication 129, qui est le pivaloyloxy- méthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(isopropyloxyimino)acétamido]-- 3-[(Z)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 131.- Le composé selon la revendication 2, dans lequel R2 représente l'allyle. 132.- Le composé selon la revendication 131, dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène. 133.- Le composé selon la revendication 132, dans lequel R représente un atome d'hydrogène. 134.- Le composé selon la revendication 133, qui est l'acide 76-[(Z)- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(allyloxyimino)acétamido]-3-[(Z)-prop-1-ène- 1-yl]-3-céphem-4-carboxylique. 135.- Le composé selon la revendication 132, dans lequel R4 représente le 1-acétoxyéthyle. 136.- Le composé selon la revendication 135, qui est le 1-acétoxyéthyl- 78-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(allyloxyimino)acétamido]-3-[(Z)-prop- 1-ène-l-yl]-3-cephem-4-carboxylate. 137.- Le composé selon la revendication 132, dans lequel R4 représente le pivaloyloxyméthyle. 138.- Le composé selon la revendication 137, qui est le pivaloyloxy- méthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(allyloxyimino)acétamido]-3-[(Z)- prop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 139.- Le composé selon la revendication 2, dans lequel R2 représente l'éthyle. 140.- Le composé selon la revendication 139, un atome d'hydrogène. 141.- Le composé selon la revendication 140, un atome d'hydrogène. 142.- Le composé selon la revendication 141, 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2(ethoxyimino)acétamido 3-cephem-4-carboxylique. 143.- Le composé selon la revendication 140, le 1-acétoxyethyle. 144.- Le composé selon la revendication 143, dans lequel R3 représente dans lequel R4 représente qui est l'acide 7e-[(Z)- ]-3-[(Z)-prop-l-êne-l-yl]- dans lequel R4 représente qui est le 1-acetoxyéthyl- 7B-C(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(éthoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop- 1-ène-1-yl]-3-cephem-4-carboxylate. 145.- Le composé selon la revendication 140, dans lequel R4 représente le pivaloyloxyméthyle. 146.- Le composé selon la revendication 145, qui est le pivaloyloxy- méthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(éthoxyimino)acetamido]-3-[(Z)- prop-1-ène-1-yl]-3-cephem-4-carboxylate. 147.- Le composé selon la revendication 2, dans lequel R2 représente le cyclopropylméthyle. 148.- Le composé selon la revendication 147, dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène. 149.- Le composé selon la revendication 148, dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène. 150.- Le composé selon la revendication 149, qui est l'acide 78-[(Z)- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropylméthoxyimino)acetamido]-3-[(Z)-prop- 1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylique. 151.- Le composé selon la revendication 148, dans lequel R4 représente le 1-acétoxyéthyle. 152.- Le composé selon la revendication 151, qui est le 1-acétoxyéthyl- 7a-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropylméthoxyimino)acêtamido3- 3-[(Z)-prop-l-ène-l-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 153.- Le composé selon la revendication 148, dans lequel R4 représente le pivaloyloxyméthyle. 154.- Le composé selon la revendication 153, qui est le pivaloyloxy- m'thyl-7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(cyclopropylméthoxyimino)- acétamido]-3-[(Z)-prop-l-éne-l-yl]-3-ciphem-4-carboxylate. 155.- Le composé selon la revendication 2, dans lequel R2 représente le propargyle. 156.- Le composé selon la revendication 155, dans lequel R3 représente un atome d'hydrogène. 157.- Le composé selon la revendication 156, dans lequel R4 représente un atome d'hydrogène. 158.- Le composé selon la revendication 157, qui est l'acide 7B-[(Z)- 2-(2-aminothiazol-4-yl)-?-(propargyloxyimino)acétamido]-3-[(Z)-prop-l-ène- 1-ylJ-3-céphem-4-carboxylique. 159.- Le composé selon la revendication 156, dans lequel R4 représente le 1-acétoxyéthyle. 160.- Le composé selon la revendication 159, qui est le 1-acétoxyéthyl- 7B-r(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(propargyloxyimino)acétamidoJ-3-[(Z)- prop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 161.- Le composé selon la revendication 156, dans lequel R représente le pivaloyloxyméthyle. 162.- Le composé selon la revendication 161, qui est le pivaloyloxy- méthyl-7B-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(propargyloxyimino)acétamido]- 3-[(Z)-prop-l-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 163.- Une composition pharmaceutique antibactérienne comprenant une quantité efficace d'un composé selon la revendication 2, en association avec un support ou excipient pharmaceutiquement acceptable sensiblement non toxique. 164.- Procédé de préparation du composé selon la revendication 1, qui consiste à faire réagir un composé de formule XV R5 À $ l XV o'=2h CÀ OR4 COOR' 87 2583757 dans laquelle R5 représente un groupe de formule: O CE._ XVI ou un groupe de formule: CCONH- 51.0I- I "'OR2 XVII R -NE H ?2 dans laquelle: R1 représente un groupe de blocage classique utilisé en chimie de la céphalosporine pour les groupes aminés; R2a représente un groupe de blocage classique utilisé dans la chimie de la céphalosporine pour les groupes hydroxy, un radical alkyle renfer- mant de 1 à 4 atomes de carbone, alkényle ou alkynyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone, cycloalkyle renfermant de 3 à 6 atomes de carbone ou alkanoyle renfermant de 2 à 4 atomes de carbone; et R4 représente un groupe de blocage classique utilisé en chimie de la céphalosporine pour les groupes carboxyliques, avec un aldéhyde de formule: R3CH2CHO dans laquelle: R3 présente les mêmes significations que dans la revendication 1, dans un milieu réactionnel organique inerte tel que par exemple dichloro- méthane, N,N'-diméthylformamide, isopropanol ou un de leurs mélanges, éventuellement en présence de chlorure de lithium, bromure de lithium ou iodure de lithium à une température de réaction comprise entre 0 C et 25 C, pour préparer un compose de formule: S R l- " '.XVIII J N --!-_ C:=C:Cw2g O COOR4' 2E RX 7E7 88 -. v -,- et lorsque R représente un groupe benzylidaneamino (XVI), A éliminer ce groupe de façon sélective et, si on le souhaite, à transformer l'isomère 3-(Z) en isomAre 3-(E) par réaction photochimique et à introduire legroupe de formule XVII pour préparer un compose de formule: s N g CONE I CCO ORN -K5) OR Na et ensuite à éliminer les groupes de blocage R1, R2a et R4 et, si on le souhaite, à séparer les isomères 3-(Z) et 3-(E) pour préparer le composé de formule: 2S s' \oR2 I Sa1 COOE dans laquelle R2 et R3 ont la même signification que dans la revendica- tion 1, et si, on le souhaite, a faire réagir le sel de métal alcalin ou le sel d'ammonium du composé Ia avec l'halogénure de formule: R4b_x dans laquelle: X représente un atome d'halogène tel que par exemple chlore, brome ou iode; et R4b représente un radical pivaloyloxyméthyle, 1-acétoxyéthyle, acétoxy- méthyle, 5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolène-4-ylméthyle ou un groupe de formule: 0,\0 0 R -lNuH2C- D dans laquelle R6 représente un atome d'hydrogène ou un groupe protec- teur conventionnel utilisé dans la chimie de la céphalosporine pour les groupes amino, 89 2583757 et, si on le souhaite, à éliminer le groupe protecteur pour préparer l'ester de formule: N C -ONE S h 3 Ib E N1 1N 2o N z HCC 2 s,':2o COOR - dans laquelle R4 présente la même signification que dans la revendica- tion 1. 165.- Le composé selon la revendication 4, dans lequel R4 représente le (5-méthyl-2-oxo-1,3-dioxolène-4-yl)méthyle. 166.- Le composé selon la revendication 165, le (5-méthyl-2-oxo-1,3- dioxolène-4-yl)méthyl-7e-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)- acétamido]-3-[(Z)-prop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate. 167.- Le composé selon la revendication 4, dans lequel R4 représente le 1-(éthoxycarbonyloxy)éthyle. 168.- Le composé selon la revendication 165, le 1-(éthoxycarbonyloxy)- éthyl-7o-[(Z)-2-(2-aminothiazol-4-yl)-2-(hydroxyimino)-acétamido]-3-[(Z)- prop-1-ène-1-yl]-3-céphem-4-carboxylate.