FR 2580653 A1 19861024 FR 8605640 A 19860418 La présente invention a pour objet un nouveau procédé pour produire un composé intermédiaire clé dans la synthèse de la thiénamycine et d'autres antiobiotiques de carbapénem. Elle vise également des composés ou produits intermédiaires de carbapénem. L'antibiotique thiénamycine de formule OH H "COOH fut obtenu à l'origine par fermentation de Streptomyces cattleya comme décrit dans le brevet américain N0 3 950 357. La thiénamycine est un antibiotique à large spectre et exceptionnellement puissant qui possède une activité notable contre diverses espèces de Pseudomonas, organismes qui ont été, d'une manière notoire, résistants aux antibiotiques de f -lactame. En raison de l'activité biologique exceptionnelle de la thiénamycine, un grand nombre de dérivés ont été préparés. Bien que des tentatives aient été faites pour synthétiser des dérivés avec des substituants variés et autres que l'hydroxyéthyle en position 6 du système ou noyau carbapénem, le groupe hydroxyéthyle est encore considéré le substituant 6 le plus avantageux-pour obtenir une activité optimum. On a obtenu d'autres dérivés dans lesquels le noyau carbapénem est mono ou bisubstitué à la position 1, de préférence avec du méthyle (voir par exemple demande de brevet européenne N 54 917). Etant donné que les méthodes de fermentation pour préparer la thiénamycine et ses dérivés se sont avérées non satisfaisantes, plusieurs méthodes de synthèse totale ont été décrites dans la littérature (voir par exemple les brevets américains N s 4 287 123, 4 269 772, 4 282 148, 4 273 709, 4 290 947 et les demandes de brevet européennes N s 7 973 et 54 917). Bien que les diverses méthodes de synthèse utilisent différents matériaux de départ, elles passent par un produit intermédiaire diazo commun, présentant la formule: R 5 R6 20. NH\ 2}=0 --N2 C02R dans laquelle R5 et R6 représentent chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe méthyle et R1 représente un groupe classique protégeant la fonction carboxyle. L'un des groupes les plus préférés protégeant la fonction carboxyle, pour le produit intermédiaire I, est le groupe pnitrobenzyle qui peut être immédiatement éliminé par hydrogénation cataly- tique après formation du produit ultime de carbapénem. Un autre groupe de protection plus préféré est l'ester d'allyle qui peut être immédiatement éliminé avec un catalyseur comprenant un mélange d'un composé de palladium et de triphénylphosphine dans un solvant aprotique tel que le tétrahydrofuranne, le diéthyléther ou le chlorure de méthylène. Des tentatives récentes ont été faites pour synthé- tiser l'intermédiaire I (et subséquemment la thiénamycine et d'autres dérivés de carbapénem) à partir du 6-APA immédia- tement disponible. Voir Karady et autres, par exemple, dans la publication J. Am. Chem. Soc. 103 (22): 6765-6767 (1981), qui décrivent une telle méthode, laquelle produit l'intermé- diaire diazo de formule: OP H ! 0 N2 COOCH2 dans laquelle P est le t-butyldiméthylsilyle par déplacement de l'azétidinone 0-protégée, de formule: OP H N avec un énol silyl éther de 2-diazoacétoacétate de benzyle présentant la formule: OSi(CH3)3 S CC02CH2") N2 La publication Tetrahedron Lett. 23 (22): 2293-2296 (1982) décrit la préparation de l'intermédiaire diazo de formule OH H 2 COOCH2/ à partir de la 4-acétoxy-3-(1-hydroxyéthyl)-2-azétidinone par alcoylation catalysée par acide de Lewis, avec le silyl énol éther correspondant de formule OSi(CH3)3 C zxzCo2CH2 N2 Yoshida et autres, dans la publication Chem. Pharm. Bull. 29(10): 28992909 (1981) décrivent un autre processus de synthèse pour transformer le 6-APA en azétidinone 0- protégée de formule CH3 OSi-C(CH3) ICH j cH3 H OCOCH OOc OCH3 N N qui peut être transformée en un intermédiaire diazo de formule I par la méthode décrite dans la publication ci-dessus mentionnée Tetrahedron Lett. Etant donné que les intermédiaires diazo de formule I sont des composés intermédiaires préférés de carbapénem, il serait avantageux de disposer d'une méthode pour transformer les composés d'azétidinone immédiatement disponibles de formule générale OP H > - 0 H II dans laquelle L est un groupe classique qui s'élimine, tel que halo ou acétoxy et P est un groupe classique protégeant la fonction hydroxyle, tel que triorganosilyle, en les produits intermédiaires correspondants d'ester, de formule I. Etant donné que l'alcoylation catalysée par acide de Lewis des cétones comme de leurs silyl énol éthers a été décrite dans la littérature (voir par exemple Tetrahedron Lett. 23(22): 2293-2296, 1982, et également Tetrahedron Lett. 23(4): 379-382, 1982, on pouvait s'attendre à ce que l'intermédiaire désiré d'ester I ou un dérivé hydroxy- protégé de celui-ci, pouvait être préparé par alcoylation catalysée par acide de Lewis d'un composé d'azétidinone approprié II avec un énol silyl éther d'ester de diazo- acétoacétate ayant la formule R1 1 2 OSi R R5R R5 R N2 III dans laquelle R5 et R6 sont chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe méthyle, R1 est un groupe classique protégeant la fonction carboxyle, et R1, R2, et R3 sont chacun indé- pendamment un groupe alcoyle C1-C4, ou bien, alternativement B1 1 2 C(CH 3)3 -Si-R2 représente CH3 R1 3 R3 -Si-O C(CH3)3 C 3 C H. CH3)3 C15 ou -Si-C(CH3)3 I C6H5 Cependant, malheureusement, la demanderesse a trouvé que la méthode connue pour préparer les composés de formule III ne marche pas lorsqu'un groupe de protection p-nitrobenzyle est désiré ou lorsque le groupe de protection tert-butyldiméthylsilyl hydroxyle est utilisé. Par conséquent, la méthode de l'art antérieur pour préparer les énol silyl éthers de diazoacétoacétates utilise la silylation d'un ester de diazoacétoacétate de formule N2 dans laquelle R1 est un groupe protecteur de carboxyle sur l'ester d'énol silyl éther OSiMe3 >>fa C02R1 N2 par l'utilisation d'un agent de silylation d'halogénure triméthylsilylé, en présence d'une base forte, par exemple le triméthylchlorosilane avec une base de lithium telle que l'hexaméthyldisilazide de lithium. Lorsque ce procédé selon l'art antérieur est utilisé avec l'ester de p-nitrobenzyle 02CH2. _ 2 la base forte nécessaire pour former l'énolate est incompatible avec l'ester de p-nitrobenzyle en raison du groupe méthylène qui est hautement réactif. L'usage de bases organiques plus faibles telles que les trialkylamines avec l'agent de silylation d'halogénure triorganosilylé, ne produit pas cependant l'énol silyl éther désiré. En outre, le procédé de l'art antérieur qui permet d'une manière générale la préparation de triméthylsilylénoléthers du type OSi(CH3)3 Ss, C02R1 N2 dans laquelle R1 est un groupe classique protégeant l'ester, autre qu'un ester hautement réactif tel que p-nitrobenzyle, n'a pas été opérant avec succès pour la préparation des tert-butyldiméthylsilylénoléthers correspondants qui, comme souligné ci-dessous, sont des intermédiaires de carbapénem particulièrement préférés. Le but de la présente invention était de proposer une méthode de silylation nouvelle et générale qui serait applicable pour produire des silylénoléthers de formule R1 OSi R2 R 3 CO2R1 R6 N2 IIIA dans laquelle R5 et R6 sont chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe méthyle,R est un groupe classique protégeant 1 2 3 la fonction carboxyle et- R1, R et R sont chacun indépendamment un groupe alcoyle C1-C4 ou, alternativement, R1 C(CH3)3 le groupe -Si-R2 représente CH3 -(3 -SCH3 1RC3 -SiO "(CH3)3 R C(CH 3) 3 ou C6 H5 -Si-C (CH3)3 C6H5 à partir de l'intermédiaire R6Co2R1 IVA dans lequel R5, R6, et R1 sont tels que définis ci-dessus. La préparation avec succès de l'intermédiaire III permettrait alors la préparation de l'intermédiaire clé de carbapénem R5 R6 OH H N-H - 02R1 I ou bien d'un dérivé hydroxyle-protégé, de cet intermédiaire, par réaction de l'intermédiaire IIIA avec une azétidinone O-protégée convenable de formule OP H v L 1_N \H II dans laquelle P et-L sont comme définis ci-dessus, ce après 1O quoi, on élimine, si on le désire, le groupe protégeant la fonction hydroxyle. La présente invention est basée sur la découverte inattendue que l'intermédiaire de p-nitrobenzyl diazoacéto- acétate de formule 02 CH2 9 2 IV' dans laquelle R5 et R6 sont chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe méthyle, pouvait être transformé avec succès en l'intermédiaire énol silyl éther correspondant de formule R1 1 2 OSi R R5 R3 C2CH2 /\ N2 R N2 III' dans laquelle R5 et R6 sont comme définis ci-dessus et R, R2 et R3 sont chacun indépendamment un groupe alcoyle C1-C4 ou, alternativement, le groupe R1 C(CH3)3 -Si-R' représente CH 13 C!3 R -Si-0 (CH3)3 I - CH3 C(CH3)3 ou C6H5 -Si-C(CH3)3 C6H5 par réaction du composé IV' avec un agent de silylation de trifluorométhylsulfonate triorganosilylé de formule R1 2 1 R -Si-OSO2CF3 R V dans laquelle R1, R et R sont comme définis ci-dessus, dans un solvant organique inerte et en présence d'une base organique. L'utilisation de l'agent de silylation de trifluorométhylsulfonate au lieu du réactif de silylchlorure de l'art antérieur permet l'utilisation d'une base organique telle qu'une trialkylamine [par exemple tri(C1-C4)alkylamine au lieu des bases fortes de l'art antérieur, ce qui permet de former avec succès l'intermédiaire III' de silylénoléther désiré suivant un rendement élevé en dépit de la présence du groupe méthylène hautement réactif dans la fraction p-nitrobenzyle. La réaction de l'intermédiaire IV' avec l'agent de silylation de trifluorométhylsulfonate de triorganosilyle est réalisée dans un solvant organique inerte tel que le chlorure de méthylène, le tétrahydrofuranne, le tétrachlorure de carbone, le dioxane, le diméthoxyéthane, le diéthyléther ou le chloroforme à une température comprise entre environ -40 C et +30 C. D'une façon plus commode, on laisse la réaction se développer à une température comprise entre environ 0 et 5 C. Le trifluorométhylsulfonate de triorganosilyle peut être n'importe quel trifluorométhylsulfonate de trialkyl(C1-C4)- silyle, tel que le trifluorométhylsulfonate de triméthylsilyle, le trifluorométhylsulfonate de tri-isopropylsilyle, le trifluorométhylsulfonate de triéthylsilyle, ou le trifluorométhylsulfonate de tert-butyldiméthylsilyle, ou encore ce peut être le trifluorométhylsulfonate de tert- butyldiphénylsilyle, ou le 2,4,6,-tri-(t-butylphénoxy)diméthyl- silyl trifluorométhylsulfonate. L'agent de silylation le plus préféré est le trifluorométhylsulfonate de tert-butyl- diméthylsilyle. Les bases organiques d'amine telles que la diiso- propyléthylamine, le DBU (1,8-diazabicyclo [5,4,0] undec-7-ène), le DBN (1,5-diazabicyclo [4,3,0] non-5-ène) et tout spéciale- ment les trialkylamines(C1-C4) (par exemple la triméthylamine, la triéthylamine, la tributylamine, la tripropylamine) sont convenables pour une utilisation avec l'agent de silylation de trifluorométhylsulfonate de triorganosilyle. D'une manière générale, on fait réagir la base organique, le trifluorométhylsulfonate de triorganosilyle et l'intermédiaire IV' suivant des quantités approximativement équimolaires avec la base que l'on utilise en léger excès. Le rapport molaire préféré de l'intermédiaire IV': trifluorométhylsulfonate de triorganosilyle: base, est d'environ 1:1,2:1,4. Les premiers composés préparés de formule III' furent les triméthylsilylénoléthers. Bien qu'ils furent préparés suivant des rendements élevés grâce à la méthode ci-dessus décrite, ces intermédiaires étaient quelque peu instables et hydrolysés en p- nitrobenzyl "-diazoacétoacétates au contact de l'eau ou simplement de la pression atmosphérique, ce qui a créé des difficultés dans la manipulation. Pour remédier à ce problème, les tert- butyldiméthylsilylénoléthers correspondants furent préparés en utilisant du trifluoro- méthanesulfonate de tert-butyldiméthylsiiyle à la place du trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle. Contrairement aux triméthylsilylénoléthers, les tert-butyl diméthylsilyl- énoléthers étaient beaucoup plus stables à l'eau neutre, ce qui a permis le travail en milieu aqueux. Le composé p-nitrobenzyl 2-diazo-3-(tert-butyldiméthyisilyloxy)-3- butènoate, par exemple, a été stocké dans une bouteille fermée dans un réfrigérateur (0 -5 C) pendant plus d'une année sans aucune hydrolyse de transformation en diazoacétoacétate. Le procédé décrit ci-dessus pour la préparation des silylénoléthers du p-nitrobenzyl ester des " -diazoacéto- acétates fut trouvé comme étant tout à fait général pour une grande variété d'esters d' "-diazoacétoacétate. Par conséquent, la présente invention, dans son aspect le plus large, a pour objet des intermédiaires d'énolsilyléther de formule R1 I2 OSi-R l\3 R5 CO 02R1 R6 2 IIIA dans laquelle R5 et R6 sont chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe méthyle, R, R2 et R3 sont chacun indépendam- ment un groupe alcoyle C1-C4 ou bien, alternativement, le groupe R1 C(CH3)3 -Si-R représente CH 13 C3 /.1 R3 -Si-O _ \ C(CH3)3 CH CH3 C(H3)3 ou c65 -Si-C(CH3)3 C6H5 et R1 représente un groupe classique protégeant la fonction ester pour un acide carboxylique, par réaction d'un composé de formule R5 N2 IVA dans laquelle R5, R6 et R1 sont comme définis ci- dessus avec un agent de silylation de trifluorométhylsulfonate de triorganosilyle de formule R1 R -Si-OS02CF3 R3 V dans laquelle R1, R2 et R sont comme définis ci-dessus dans un solvant organique inerte et en présence d'une base organique. Les conditions pour cette réaction sont comme décrit ci-dessus en rapport avec la préparation du composé III'. Suivant un mode de réalisation préféré, la présente invention a pour objet les composés nouveaux de formule R1 1 2 OS -R R5 \ / Co2R III dans laquelle R5 et R6 sont chacun indépendamment de l'hydrogène ou un groupe méthyle, R7 est un groupe ester choisi parmi alcoyle C1-C4, pnitrobenzyle, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CHC6H5, -CH2CH=CHCO2CH3, -CH2C =CH2 1 -CH2C= CH2, -CH2CH =CHCH3 C6H5 C6 H5 CH(CH3)2 -Si-C(CH3)3, -Si-CH(CH3)2, C6H5 CH(CH3)2 C(CH3 3 CH5 -CH2CH2Si(CH3)3, ou -Si- 0 \ C(CH3)3 30. C3 C( H3)3 12 3 et R1 R2 et R sont chacun indépendamment un groupe alcoyle C1-C4 ou, alternativement, R1 C(CH3)3 -Si-R représente CH3 13 -Si-O C(CH3)3 R CH3 / C H C(CH3)3 6i5 ou -Si-C(CH3)3 à condition que,lorsque C6H5 R1 CH3 -Si-R est -Si-CH 12 1 3 R CH3 R7 ne puisse pas être allyle ou alcoyle C1-C4, ainsi que le procédé pour leur préparation. Un autre mode de réalisation préféré selon cette invention comprend les composés de formule R1 OSi-R R5 R 6 N2 III' dans laguelle R5 et R6 sont chacun indépendamment l'hydrogène 1 2 3 ou méthyle et R1 R, et R sont chacun indépendamment un groupe alcoyle C1C4 ou, alternativement, R -Si-R2 représente R CH, C(CH3)3 CtH3 3 ClH5 -Si-O (CH3)3 ou -Si-C(CH3)3 CH3 C 6H5 C(CH3)3 Un autre mode de réalisation selon cette invention comprend les composés de formule CH3 OSi-C(CH3)3 r 13 R5 R / __-- ^ dans laquelle R5 et R6 sont chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe méthyle, et R7 est un groupe ester choisi parmi alcoyle C1-C4, pnitrobenzyle, -CH2CH=CH2, -CH2CH-=CHC6H5, -CH2CH-CHCO2CH3, -CH2C= CH2, -CH2C=CH2, -CH2CH=CHCH3 Cl C6H5 H30 CH(CH3)2 1 1 -Si-C(CH3)3 -Si-CH(CH3)2 I I C6H5 CH(CH3)2 C(CH3)3 CHjI -CH2CH2Si(CH3)3, ou -Si-O C(CH3)3 CH3 3 C(CH3)3 Dans les modes de réalisation préférés ci-dessus décrits, R5 et R6 sont de préférence tous les deux l'hydrogène 6 ou l'un des R5 et R est l'hydrogène et l'autre est méthyle. Une fois que les intermédiaires de formule III sont préparés, ils peuvent être utilisés suivant un autre aspect de la présente invention, pour préparer l'intermédiaire diazo connu R5 R6 OR4 H \ / o CO 7 O e N2 CO2R7 IA dans laquelle R4 est l'hydrogène ou un groupe classique G 7 protégeant la fonction hydroxyle et R5, R et R sont comme définis cidessus. Ainsi, on fait réagir l'intermédiaire III avec une azétidinone Oprotégée de formule OR4' H IHA IIA dans laquelle L est un groupe classique qui s'élimine et R est un groupe classique protégeant la fonction hydroxyle, dans un solvant organique inerte et en présence d'un catalyseur d'acide de Lewis et si on le désire, le groupe protégeant la fonction hydroxyle est éliminé pour obtenir l'intermédiaire hydroxyéthyle correspondant. Des exemples de solvants organiques inertes conve- nables sont le chlorure de méthylène, le chloroforme, le tétrachlorure de carbone, le dioxane, le diéthyléther, le tétrahydrofuranne ou le diméthoxyéthane. Comme catalyseurs d'acide de Lewis convenables, on citera le chlorure de zinc, l'iodure de zinc, le bromure de zinc, le tétrachlorure de titane, le bromure de magnésium, le trifluorure de bore, le chlorure d'aluminium, le triméthyltrifluorométhylsulfonate de chlorure stannique (TMF.OTf), et le chlorure ferrique. Un solvant préféré est le chlorure de méthylène et un catalyseur préféré est le chlorure de zinc. Les composés d'azétidinone de formule IIA sont des composés connus ou peuvent être préparés par des procédés connus. Le groupe hydroxyalkyle de tels composés est protégé par un groupe classique protégeant la fonction hydroxy. Bien que le groupe protecteur particulier utilisé ne soit pas critique et puisse être choisi parmi un grand nombre de tels groupes connus dans la technique, on préfère utiliser un groupe protecteur de triorganosilyle tel qu'un groupe triméthylsilyle ou tertbutyldiméthylsilyle, étant donné que de tels groupes sont immédiatement éliminables par traitement avec du HCl méthanolique ou avec un ion fluorure (par exemple tétra-n-butyl ammonium fluorure/tétrahydrofuranne). D'autres exemples de groupes convenables protégeant la fonction hydroxy comprennent le p-nitrobenzyloxycarbonyle qui peut être éliminé par hydrogénation catalytique, le groupe allyloxycarbonyle qui peut être éliminé par une réaction catalysée avec Pd(P03)4 et le groupe 2trihaloéthoxycarbonyle (-C02CH2CX3 o X=Cl ou Br) qui peut être éliminé par traitement avec de l'acide acétique-Zn dans le méthanol. Le groupe qui s'élimine L peut être n'importe quel groupe séparable classique tel que halo (par exemple chloro) ou acyloxy (par exemple acétoxy, propionyloxy ou t-butyryloxy) mais ce groupe est plus préférablement acétoxy. Généralement, on préfère ajouter un excès de silylénoléther III à l'azétidinone II. A la suite de la réaction d'alcoylation pour former l'intermédiaire diazo hydroxyle-protégé, le groupe protecteur peut être subséquemment éliminé par des procédés connus de façon à donner l'intermédiaire IA désiré. Les groupes de protection de triorganosilyle, comme mentionné ci-dessus, sont particulièrement préférés parce qu'ils peuvent être immédiatement éliminés sans dislocation de la partie restante de la molécule. L'intermédiaire diazo IA peut être transformé par des procédés connus en thiénamycine et divers autres dérivés de carbapénem présentant une activité antibactérienne utile. Les exemples donnés ci-après illustrent mais ne doivent pas être considérés comme limitant la portée de la présente invention. Les points de fusion furent déterminés sur un appareil à point de fusion connu sous la dénomination Gallenkamp, et ne sont pas corrigés. Les spectres infrarouge furent enregistrés sur un spectromètre infrarouge à réseau connu sur le marché sous la dénomination Perkin-Elmer 267. Les spectres de résonance magnétique nucléaire 1H furent pris soit avec un spectromètre Varian EM-360 (60 MHz), sauf ou cela est spécifié, ou avec un spectromètre Varian CFT-20 (80 MHz). Du tétraméthylsilane fut utilisé comme norme interne et les déplacements chimiques sont donnés en parties par million( Y) par rapport à la norme interne. Les spectres ultraviolet furent enregistrés sur un spectromètre UV connu sous la dénomination Unicam SP8-100. Les rotations optiques furent mesurées avec un polarimètre connu sous le nom Perkin-Elmer, modèle 141. Du tétrahydrofuranne a été fraichement distillé à partir d'hydrure d'aluminium lithium. Du diéthyléther anhydre (Fisher) fut utilisé sans traitement ultérieur. Tous les autres solvants étaient de qualité "réactif" pure et avaient été stockés sur des tamis molécu- laires avant usage. La triéthylamine et la tétraméthyléthylène- diamine ont été distillées à partir de CaH2 et stockées sur du NaOH. Le chlorure de zinc anhydre a été fondu sous pression réduite et pulvérisé avant utilisation. Le diazoacétoacétate d'allyle et le diazoacétoacétate d'éthyle furent préparés par la méthode générale de Regitz (voir M. Regitz et A. Liedhegener, Chem. Ber.99: 3128 (1966); M. Regitz, Angew. Chem. 79: 786 (1967); et M. Regitz, Synthesis: 351 (1972) 3 La chromatographie analytique en couche mince (tic) fut conduite sur des plaques prérevêtues (Silica Gel 60F-254, E. Merck). La visualisation a été effectuée par de la lumière ultraviolette, de l'iode ou du molybdate d'ammonium (VI). La chromatographie en couche préparative (plc) fut réalisée sur des plaques de silica gel préparées à partir de Silica Gel 60 GF-254 (E. Merck). Pour la chromatographie sur colonne, du silica gel 60, 70-230 mesh (E. Merck) fut utilisé. Préparation des matériaux de départ Préparation 1 Acétoacétate de pnitrobenzyle 0 * C02Et + HOCH2 c NO2 toluène Co2PNB Un mélange d'acétoacétate d'éthyle (140 g,1,08 mole) et d'alcool de p-nitrobenzyle (-153 g, 1 mole; lavage avec 258065! du diéthyléther avant utilisation) dans du toluène (1 L) fut lentement distillé, 900 ml du solvant étant recueillis pendant une période de 15 heures. Après refroidissement, tous les matériaux insolubles furent éliminés par filtration sur Celite, lavés avec du toluène et évaporés sous vide pour obtenir 280 g d'une huile brute. Cette huile fut cristallisée à 5 C à partir du diéthylét-her (280 mi) pour donner 181,55 g (0,766 mole, rendement 76,6%) du composé indiqué en titre sous la forme de cristaux blancs légèrement teintés: P.F. 40'42 C; I.R. (film) max: 1740 (ester), 1715 (C=O), max 1515 et 1345 (NO2) cm 1; RMN 1H (CDC13): 1,98 (s, impure- té), 2,32 (3H, s, CH3), 3,62 (2H, s, -COCH2C02R), 5,08 (s, impureté), 5, 28 (2H, s, -CO2CH2Ar), 7,53 (2H,"d", J=9 Hz, ArH) et 8,23 ppm (2H, "d", J=9 Hz, ArH); Rf 0,45 (diéthyl- éther). Un échantillon d'analyse fut obtenu par recristal- lisation à partir de toluène-hexanes: P.F. 47 -49 C. Analyse:calculé pour C1H11 N05: C, 55,70; H, 4,67; N, 5,91 Trouvé: C, 55,59; H, 4,62; N, 5,85. Préparation 2 Acétoacétate de triméthylsilyle Une solution d'acétoacétate d'éthyle (2,60 g, mmoles; Aldrich) et de triméthylsilyléthanol (2,51 g, 21,1 mmoles, Fluka) dans du toluène (100 ml) fut chauffée et lentement distillée à 80 -100 avec une colonne du type Vigreaux (1,7 cm x 7 cm), et la majorité du solvant fut éliminée pendant une période de 10 heures. Le résidu fut distillé sous pression réduite avec une colonne Vigreaux (1, 7 cm x 7 cm) pour obtenir 3,34 g (16,5 mmoles, rendement 82,7%) du composé du titre sous la forme d'une huile sans couleur: Rf: 0,32 (20% EtOAc/Hex); point d'ébullition o-88 C (0,3 Torr); IR (homogène ou sans solvant) max: -1 max 1740 (cétone) et 1720 (ester) cm 1; RMN 1H (CDC13): 0,07 (9H, s, SiMeE), 1 (2H,"t", J=8 Hz, SiCH2), 1,93 (0,45 H, s, MeC(OH)=) , 2,28 (2,55 H, s, MeCO), 3,12 (0,15 H, s, OH de la forme énol), 3,43 (1, 7 H, s, COCH2), 4,2 (2H,"t", J=8 Hz, C02CH2), et 4,95 (0,15 H, s, proton vinyle de la forme énol) ppm; Analyse: calculé pour C9H1803Si: C 53, 43, H 8,97; trouvé: C 53,19, H 8,82. Préparation 3 p-nitrobenzyl 2-diazo-3-cétobutoate o TsN3 02PNB C02PNB Et3N/CH3CN A une solution d'acétoacétate de p-nitrobenzyle (134,6 g, 0, 568 mole) et de triéthylamine (79 ml, 0,568 mole) dans du CH3CN (340 ml) on a ajouté à 0-5 C sous atmosphère d'azote de l'azide de ptoluènesulfonyle (130 g, 0,639 mole; pur à 97%) pendant une période de 15 minutes. Pendant cette période le composé du titre a commencé à précipiter. Le bain de refroidissement fut enlevé et le mélange fut agité à la température ambiante pendant 3 heures. Le mélange fut redroidi dans un bain de glace pendant 30 minutes et le précipité fut filtré, lavé avec du CH3CN froid (75 ml) et ensuite du diéthyléther froid (200 ml) et séché pour donner 135,06 g (0,514 mole, rendement 90,4%) du composé du titre sous la forme d'une poudre jaune pâle: RMN 1H (CDCl3) 5: 2,50 (3H, s, CH3), 5,38 (2H, s, -C02CH2Ar), 7,53 (2H, "d", J=9Hz, H aromatique) et 8, 27 ppm (2H, "d", J=9 Hz, H aromatique); IR (CH2Cl2) 9 max: 2130 (N2), 1720 (ester), 1655 (C=O), 1520 et 1350 cm-1 (NO2); Rf 0,65 (acétate d'éthyle). Préparation 4 2-triméthylsilyléthyl puis une saumure, et l'extrait fut séché (Na2S04). L'évapo- ration du solvant sous vide a donné 11,5 g d'une huile brute qui fut purifiée par chromatographie en colonne (SiO2, 150 g) avec élution avec 20% de EtOAc/hexanes, pour finalement obtenir 9,65 g (42,3 mmoles, rendement 84,5%) du composé du titre sous la forme d'une huile jaunâtre: Rf 0,44 (20% EtOAc/hex); IR (homogène)) max: 2130 (C=N2), 1715 (ester), et 1660 (cétone) cm-; UV (CH2Ci2) 'max 257 nm (E7200); RMN 1H (CDCl3): 0, 07 (9H, s, SiMe3), 1,03 (2H, "t", J=8 Hz, CH2Si), 2,47 (3H, s, COCH3), et 4,30 (2H, "t", J=8 Hz, Co2CH2 ppm. Préparation 5 p-nitrobenzy1-2-diazo-3-oxo-n-valérate No HOCH 4>N02 1 3 4 Une solution de 50 9 (0,35 M) de 3-oxo-n-valérate d'éthyle et de 54 9 (0, 35 M) d'alcool de p-nitrobenzyle dans 400 ml de toluène fut chauffée à 130-140 C sans un condenseur de reflux pendant 18 heures. L'évaporation du solvant a donné un matériau cristallin jaune qui fut recristallisé à partir du Et20-pentane pour produire 75 g (rendement 86%) de 3-oxo-n-valérate de p-nitrobenzyle (3). P.F.: 33-34 C. IR (KBr) Y 1740 et 1705 cm-1. RMN (CDC13)) 1,20 (3H, t, J=7 Hz), 2,65 (2H,q, J=7 Hz), 3,60 (2H, s), 5,28 (2H, s), 7,45 (2H, d, J=9,5 Hz) et 8,18 (2H, d, J=9, 5 Hz). A une solution de 55,5 g (0,22 M) du composé 3 dans 500 ml de CH3CN on a ajouté à 0 45 g (0,44 M) de TEA puis 50 g (0,22 M) d'azide de p-carboxybenzènesulfonyle. Le bain de glace fut enlevé et le mélange a pu être agité pendant 90 minutes. Le précipité fut filtré, lavé avec du CH3 CN et le filtrat fut concentré à un volume de 100 ml et dilué avec 800 ml de EtOAc.-La solution organique fut lavée avec du NaHCO3 aqueux, de la saumure, et séchée (MgSO04). L'évaporation du solvant séché a donné 55 g (rendement 90%) du composé 4 sous la forme de cristaux légèrement jaunes. P.F. 96-97 IR (KBr) y 2120 et 1710 cm-1 RMN (CDCl3) 1, 20 (3H, t, J=7 Hz), 2,85 (2H, q, J=7 Hz), 5,40 (2H, s), 7,50 (2H, d, J=8 Hz), et 8,15 (2H, d, J=8 Hz). Préparation 6 Diazoacétoacétate d'allyle A. Acétoacétate d'allyle o0 I CO2CH3 + " OH A CO C Dans un flacon de 2 1 équipé avec un agitateur magnétique, conçu pour une colonne de Vigreaux pour la distillation, une enveloppe de chauffage et N2, on a ajouté 4 moles (432 ml) d'acétoacétate de méthyle et 8 moles (464,6 g) d'alcool allylique. Le mélange réactionnel fut distillé pendant 12 heures à 92 C. On a ajouté 136 ml (2 moles) d'alcool allylique et le mélange fut distillé pendant 23 heures. On a ensuite ajouté 136 ml (2 moles) d'alcool allylique et le mélange fut distillé pendant 16 heures. Le mélange réactionnel fut ensuite distillé sous vide et le produit fut recueilli à 105-110 C/35 mmHg. On a obtenu 414 g d'acétoacétate d'allyle (rendement 73%). B. Diazoacétoacétate d'allyle 0 TsN3 I co 02 v A une solution d'acétoacétate d'allyle (226,5 g, 1,594 mole)dans 3 1 d'acétonitrile et de triéthylamine (243,4 ml, 1,753 mole), on a ajouté de l'azide de ptoluènesulfonyle (345,3 ml, 1,753 moles) pendant une période d'une heure tout en maintenant la température à environ 20 C avec un bain de refroidissement. Le mélange réactionnel est devenu jaune. Le mélange réactionnel fut ensuite agité à la température ambiante sous une atmosphère d'azote pendant 18 heures. Le mélange fut concentré sur un évaporateur rotatif. Le résidu fut dissous dans le diéthyléther (2,6 1) et du KOH aqueux 1M (800 ml). La phase organique fut lavée cinq fois avec du KOH 1M (500 ml) et une fois avec de la saumure (400 mi). Après séchage sur MgSO4 et concentration sur un évaporateur rotatif (température obtenu 260,2 g (97%) du produit du titre. En suivant les méthodes générales décrites ci-dessus, les matériaux de départ suivants ont pu être préparés: C02R N2 R= -CH2CH=CH2 -CH2CH3 -CH2CH=CHC6H5 -CH2CH=CHC02CH3 -CH2C=CH2 21 2 Cl -CH2-C=CH2 C6H5 -CH2CH=CHCH3 -CH2CH2Si (CH3)3 CH -Si-C(CH3)3 CH3 C6H5 -Si-C (CH3) 3 C6H5 CH3 CH3 -si CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 CH3 C CH3 -Si O QCH3 ICH CH3 H3 CH3 CH3 EXEMPLE 1 Préparation du p-nitrobenzyl 2-diazo-3- triméthylsilyloxy-3-butènoate 0 OSiMe3 TMS OTf i C02PNB t t a C02PNB 2 triéthylamine 2 N2 2 A une suspension de p-nitrobenzyl oç-diazoacéto- acétate (236 mrg, 1 mmole) et de triéthylamine (0,15 mi, 1,08mmole dans du CH2Ci2 (2 mi) on a ajouté à 0-5 C du trifluorométhylsulfonate de triméthylsilyle (0,22 ml) sous une atmosphère d'azote et le mélange fut agité pendant minutes. A cette solution jaune clair on a ajouté de l'hexane sec (30 ml) et le mélange réactionnel fut agité pendant 10 minutes. Après élimination du dépôt huileux, la solution d'hexane fut évaporée sous vide pour donner un produit solide jaune qui fut redissous dans de l'hexane sec (50 mi). Le matériau insoluble fut filtré sur de la Celite et le filtrat fut évaporé sous vide pour obtenir 277 mg (0,9 mmole, rendement 90%) du composé du titre sous la forme de cristaux jaunes: IR (film) max: 2100 (N2), 1705 (ester), 1520 et 1345 cm-1 (NO2); RMN 1H (CDCl3 0,27 (9H, s, -SiMe3), 4,23 (1H, d, J=2 Hz, proton vinyle), 4,93 (1H, d, J=2 Hz, proton vinyle), 5,32 (2H, s, -CO2CH2Ar), 7,48 (2H, "d", J=9 Hz, protons aromatiques), et 8,23 ppm (2H, "d", J=9 Hz, protons aromatiques). EXEMPLE 2 Préparation du p-nitrobenzyl 2-diazo-3- tert-butyl diméthylsilyloxy-3-butènoate O, Ao TBDMS OTf i Co2 PNB C02 PNB N(C2H5)3 2 2 A une suspension de C on a ajouté à 2 C du tert-butyl-diméthylsilyle-trifluoro- méthylsulfonate (31,72 g, 27,50 ml-, 0,12 mole) pendant une période de 30 minutes sous une atmosphère dtazote. Le mélange fut ensuite agité à 2 C pendant 1 heure. La solution orange clair fut diluée avec du chlorure de méthylène (50 ml) et lavée à l'eau (3 x 200 ml), puis avec une saumure (100 ml), et ensuite cette solution fut séchée (Na2S04) et évaporée, pour donner 37,40 g (0,099 mole, rendement 99%) du composé du titre sous la forme d'un produit solide jaune: RMN H (CDCl3, EM-360A, 60 MHz) 2090 (N2), 1964 (ester), 1600 (C=C) et 1344 cm (NO2). EXEMPLE 3 Méthode générale pour la préparation de l'ester d'acide 2-diazo-3-triméthylsilyloxy- 3-buténoique Q0 Q OSi(CH3)3 )CO2R 0 02R N2 N2 N2 R= 3a -CH2CH=CH2 3b -CH2CH2Si(CH3)3 3c -CH2CH3 A une solution agitée d'esters d'acide 0o-diazo- acétoacétique, d'allyle, de triméthylsilyléthyle et d'éthyle, (1 mmole) et de triéthylamine (0,20 mL, 1,4 mmoles) dans du CCI4 ou du CH2C 2 sec (2mL), on a ajouté à 0-5 C du trifluorométhanesulfonate de triméthylsilyle (0,22 mL, 1,1 mmoles; Aldrich) sous une atmosphère d'azote et le mélange fut agité (0 -5 , N2) pendant 30 minutes. A cette solution jaune clair on a ajouté des hexanes anhydres (5 ml) puis on a agité pendant 10 minutes sous une atmosphère d'azote. Après élimination du dépôt huileux par filtration par gravité, la solution d'hexanes fut évaporée sous vide et le résidu fut redissous dans des hexanes anhydres (10 ml). Le matériau insoluble fut de nouveau enlevé par filtration par gravité et le filtrat fut évaporé sous vide pour obtenir sous la forme de cristaux jaunes soit 3a, b, et c sous la forme d'une huile orange avec un rendement de 77-97%. L'opération entière doit être réalisée sous une atmosphère anhydre étant donné que les produits sont sensibles à l'humidité. 3a: (ester d'allyle): rendement 77%; IR (homogène) max 2100 (C=N2), 1710 (ester), et 1605 (C=C) cm-1 RMN 1H (CCl4) S 0,2 (9H, s, SiMe3), 4,15 (1H, d, J=2 Hz, proton vinyle), 4,63 (2H, d, J=5 Hz, C02CH2), 4,95 (1H, d, J=2 Hz, proton vinyle), et 5-6,2 (3H, m, protons vinyle) ppm. 3b (ester de triméthylsilyle-éthyle): rendement 97%; IR (homogène))) max: 2090 (C=N2), 1705 (ester), et 1605 (C-C) cm; RMN 1H (CC14): 0,07 (9H, s, SiMe3), 0,25 (9H, s,. OSiMe3), 1 (2H, "t", J=8 Hz, CH2Si), 4,15 (1H, d, J=2 Hz, proton vinyle), 4,23 (2H, "t", J=8 Hz, C02CH2), 4,98 (1H, d, J=2 Hz, proton vinyle) ppm. 3c: (ester d'éthyle): rendement 78%; IR (homogène) Vmax 2090 (C=N2), 1710 (ester) et 1605 (C=C) cm-1; RMN1H (CCl4) 1: 0,25 (9H, s, SiMe3), 1,32 (3H, t, J=7 Hz, CH3), 4,17 (1H, d, J=2 Hz, proton vinyle), 4,23 (2H, q, J=7 Hz, C3), 4,17 (1H, d, J=2 Hz, proton vinyle) ppm. EXEMPLE 4 Méthode générale pour la préparation de l'ester d'acide 2-diazo-3-(tert-butyldiméthyl- silyloxy)-3-buténoique CH3 I o0 OSi-C(CH3)3 H3 R CO2R N2 2 N2 R=. 4a -CH2CH=CH2 4b -CH2CH2Si(CH3)3 4c -CH2CH3 A une solution agitée d'esters d'acide o orangée avec un rendement de 93-99%. 4a (ester d'allyle): rendement 96%; Rf 0,6 (20% EtOAc/Hex; partiellement décomposé en "-diazo- acétate sur la plaque); IR (film) ma: max - 21000 (C=N2), 1715 (ester), et 1610 (C---C) cm 1 UV (CH2Cl2) max: 280 nm ( 6000); RMN 1H (CDC13) 3: 0,23 (6H, s, SiMe2), 0,93 (9H, s, si-tBu), 4, 20 (1H, d, J=5 Hz, C02CH2), 4,95 (1H, d, J=2 Hz, proton vinyle), et 5-6,3 (3H, m, proton vinyle) ppm. 4b (ester de triméthylsilyléthyle): rendement 94%, Rf 0,7 (20% EtOAc/Hex; partiellement décomposé en : 280 nm 1 2 2 max: ( 7600); RMN1H (acétone d6; CFT-20): 0,06 (9H, s, SiMe3), 0,25 (6H, s, SiMe2), 0,94 (9H, s, Si-tBu), 1,05 (2H, t, J=8,3 Hz, C02CH2CH2SiMe3), 4,31 (1H, d, J=1,8 Hz, proton vinyle) ppm. 4c (ester d'éthyle): rendement 99%; Rf 0,66 (20% EtOAc/Hex; partiellement décomposé en "-diazoacétate sur la plaque); IR (film) Jmax 2090 (C=N2), 1710 (ester),et 1610 (C=C) cm-1; UV (CH2C12) Xmax: 282 nm (i 7950); RMN1H (acétone-d6; CFT-20) e: 0,25 (6H, s, SiMe2), 0,94 (9H, s, Si-tBu), 1,26 (3H, t, J=7,1 Hz, C02CH2CH3); 4,25 (2H, q, J=7,1 Hz, C02CH2CH3), 4,28 (1H, d, J=1,9 Hz, proton vinyle) ppm. EXEMPLE 5 Préparation du 1-p-nitrobenzyloxycarbonyl- 1-diazo-2-t-butyldiméthyl-silyloxy-2-butène osi+ o OSi- C C02PNB 2 2 N2 N2 N2 4 5 A une solution refroidie (0 ) de 54 g (0,2 M) du composé 4 dans 400 mi de CH2C12, on a ajouté 41,4 g (0,4 M) de TEA, puis 56 g (0,21 M) de chlorure de t-butyldiméthyl- silyle dans 30 ml de CH2C12 pendant 40 minutes. La solution fut agitée pendant 120 minutes, puis lavée avec un mélange eau-glace. Le CH2C12--fut séché (MgS04), filtré et évaporé sous vide pour donner 68 g (rendement 89%) du composé 5 sous la forme d'un produit solide jaune. P.F. 54-55 IR (KBr) Y 2080 et 1695 cm-1. Le spectre RMN du composé 5 indiquait que ce composé a été obtenu sous la forme d'un mélange E/Z en position oléfinique, suivant un rapport de 9:1. RMN (CDC13 isomère majeur) S 0,15 (6H, s), 0,9 (9H, s), 1,58 (3H, d, J=7 Hz) 5,15 (2H, s), 7,30 (2H, d, J=9 Hz) et 8, (2H, d, J=9 Hz). EXEMPLE 6 En suivant les méthodes générales des Exemples 1 à 5 et en substituant les matériaux appropriés de départ, les composés suivants ont pu être préparés: IR OSi-R2 R5 R C02 R7 R6 N2 N2 R5 R6 R1 R2 R3 7 H H isopropyle isopropyle isopropyle p-nitrobenzyle H H " " -CH2CH=CH2 H H " -CH2CH-CHC6H5 H- H n -CH2CH=CHC02CH3 H H " -" CH2C=CH2 Cèl2 H H " " " -CHj=0H H H -CH 2.--C H2 C6H5 H H " n n -CH2CH=CH3 C6JH5 H H " n -S-C(CH3)3 C6H5 C6 H5 H H aClS (CH3)2 -s|i- 3 2 CH (CH3) 2 HH -CH2CH2Si(CH3)3 H H} E Ela " " " C (C73) 3 - Si. C (cB3) 3 c(3) 3 CH3H * p-nitrobenzyle CH3H a _ -CH2CH=CH2 CH3H * '-CH2CH=CHC6H5 2COCH3H CH3H * - -CH2CH=CHCO2CH CH3H -CH2c=CH2 Ci CH3 H a -CH2C=CH2 CH3H 2 " C6a5 CH3H a a -CH2CH=CHCH3 CH3H " C C6H -S-C (CE3) I 3 C 6R5 CE3)2 CH3 H 3 2 -îi-cE (CE 3)2 CE(CE3) 2 CH3 H U.-CH2CH2Si (CH3) 3 CH3 H U U ( oe3 CH 3 (> C--C{3)3 c 3 E H C6 5 t-butyle C6H5 p-nitrobenzyle H H = = -CH2CEH=CH2 E E - NCE CH=CHC E -H H " " -CH2CH=CHC6H5 H H " " -CH2CH=CHCO2CH3 H H " - CHC=CH2 2i 2 Cl HE a a -CH2=CH2 E H " -CH2CHCHCH3 H E * a C6H5 -Si -C (CH 3) I c6x53 E H À. Có(CH 32 -si-cH (CE -|E(CE3)2 CH (CE3) 2 i H U u -CH2CH2si (c3) 3 a aC 3 N H ' U3 c 0;)3I ' - CH3 H C6H5 t-butyleC6H5 p-nitrobenzyle CH3N - _CH2CH=C32 CH3H " -CH2CH=CECC6H5 CH3 H -CH2CHCCO2C3 CH H a -CH2 C1 2 CH3 H * U U -CH21=CH2 c6B5 C3H CH -CHC=CHCH3 CH3 H c6s -si-C(c 3 6-3 C615 CH3 H C CC3)2 - H'-(CE3)2 CE (CE3) 2 C H3H À " " B2HSf8) CH3 H CH2CE2 Si (CH3) 3 CH3 H C ".3)3 -H3 3c C 3(3 a h cH3 CE3 p-nitrobenzyle H,t H "' "' "^-CH^CH-C^ N.2H H H ' u " cH2cH=CHSH5 HEH if= U"-CH CCHHCO2CH3 IlE 22 3É H H ' À 2 C1 cri B H -C " "R -CH2C=CH2 ClH5 HH S R -CH2CH=CHCH3 H H À " " CE -Si-C (CE 3 3 CVIS H H *" - (CH3) 2 -i-c. (CH3) 2 CHE(C3)2 H H 2 H 3 H H u U U CCH3) 3 -s=o-..(/ \3__c ócz3)3 13. = ct \ c(cE3> C(cZy3 C( 33 CC (4:3)3 CH3 H CE3 c CH3 p-ni trobenzyle CH3 H " " -CH2CH=CH2 CH H a -CH2CH=CHC6H5 CH3 " " -CH2CH-CHCO2CH3 CH3 H la -CH2C=CH2 C1 CH3 H M -CH2C=CH2 CiH 2 C6 5 CH 3H E _ -CH2CH=CHCH3 CH3 H " C 1 3>3 C6H$ CH3 H CH(CH3) 2 -;-cH (CH3) 2 CH (CE3) 2 CH3 H *u -CH2CH2Si (CH3) 3 CH H " " C((:3) 3 3 B w " 9' C(C Z3 C% c( 3 CH3 CE3 CH3 t-butyle CH3 p-nitrobenzyle w nU un -CH2CH C52 - 2 n n' Aw -CH2CH=CHC6H5 "-nwn den -CH2CH-CHCO2C3 n n de c"" CH-C= 2 2 CI -CH2 C=CH2 C6H5 Il" *" U -CH2CH=CHCH3 tn n Ad*d nC6[S -Si-C(c3) 3 C6HS5 nde" Cl (Cl3) 2 -i-. (CE3) 2 CE(CHE3) 2 1-cE2Ca2S. (C33)3 CHnElCHAu2 C CE3 H w c('A, CHS3 C3 CH3CH3 CH3 p-ni trobenzyl:e CN n n 3 CE3E3CHE-CHy -CH2CH=CHCH 2 6 5 *n 11 e us N S "-CH2CH=CHCO2CH3 -CH2 =CH2 CIH5 Cc 5 -CH2CH=CHCH3 g N c%5 -si-c (cx3) 3 ó6cx5 C 6 3 1n NIl "" CH(CH3)2 ! -Si-CH(CH3)2 CH(CH3)2 n n f -CH2CH2Si(CH3)3 w n N i N C(CH3)3 cI3 (CH3) -Si-O (CH CH3 C(CH3)3 EXEMPLE 7 Préparation de la (3S,4R)-3 C(1R)-hydroxyéthyl3 - 4- t 3-(4-nitrobenzyloxy)carbonyl-2-oxo-3- diazopropyl 3 azétidin-2-one OSi ±- I'/ o // Co2p-NB w A",. sOCOCH3 N I I b " N ZnCl2 O \H i OSit N2 W,1' 02P -NB A une suspension de chlorure de zinx anhydre (34 mg, 0,35 mmole), dans du chlorure de méthylène (2 ml) on a ajouté une solution de (1'R, 3R, 4R)-3(1'-tert-butyldiméthylsilyloxy- éthyle)-4-acétoxy-azétidin-2-one (144 mg, 0,5 mmole), dans du chlorure de méthylène (4 ml) puis du 4-nitrobenzyl-2-diazo-3- tert-butyldiméthyl-silyloxy-3-butènoate solide (350 mg, 0,93 mmole) sous une atmosphère d'azote. Le mélange fut agité à la température ambiante sous azote pendant 4,5 heures. Le mélange, dilué avec de l'acétate d'éthyle (50 ml) fut lavé avec du bicarbonate de sodium saturé (2 x 25 ml), et ensuite de la saumure (30 ml) , puis le mélange fut séché (Na2S04), et évaporé, pour donner un produit solide jaune huileux brut qui fut purifié par chromatographie en colonne [(SiO2, 30 1) élution avec du chlorure de méthylène:acétate d'éthyle, 4:, pour donner 198 mg (0,405 mmole, 81%), du composé du titre sous la forme d'un produit huileux identique (chromatographie en couche mince, RMN 1H) avec un échantillon authentique préparé à l'aide d'une méthode publiée. EXEMPLE 8 Préparation de la (3S,4R)-3 [(IR)-hydroxyéthyl - 4-[ 3-(4-nitrobenzyloxy)carbonyl-2-oxo-3- diazopropyl] azétidin-2-one I N2 N2 C O2PNB HC1 1 N/méthanol H H J CO2PNB A une solution de (3S,4R)-3- [(1R)-(tert-butyl- diméthyl-silyloxy)éthyl] -4- ú3-(4-nitrobenzyloxy)carbonyl-2- oxo-3-diazopropyl -azétidin-2-one (72 mg,O,15 mmole) dans du méthanol (1 ml), on a ajouté du HC1 1N aqueux (0,2 ml) et le mélange fut agité à la température ambiante pendant 2 heures, après quoi une chromatographie en couche mince (acétate d'éthyle) a indiqué que la réaction était achevée. Pendant cette période, le composé du titre fut précipité. I1 fut filtré et rincé avec du CH30H-H20 froid (9:1) et ensuite du diéthyléther froid pour obtenir 43 mg (0,11 mmole, rendement 73%) du composé du titre sous la forme d'un produit solide blanc. Le composé du titre fut obtenu d'une manière similaire à partir de la (3S,4R)-3-t(lR)- C(2,4,6-tri-tert- butylphénoxy)diméthylsilyloxy] éthyli -4- [3-(4-nitrobenzyloxy)- carbonyl-2-oxo-3-diazopropyl] azétidin-2-one. EXEMPLE 9 Préparation de la (3S,4R)-3- (1R-L (2,4,6-tri-tert- butylphénoxy)diméthylsilyloxy] éthylj -4-E 3-(4- nitrobenzyl)oxycarbonyl-2-oxo-3-diazopropyl] - azétidin-2-one i4 OSi- OSi- 2Co 02PNB X 2 Le composé du titre fut préparé suivant un rendement de 84% à partir de (3R,4R et 4S)-4-acétoxy-3- i(1R- [(2,4,6- tri-tert-butylphénoxy)-diméthylsilyloxyJ éthyl} -2-azétidinone par la méthode décrite ci-dessus pour le dérivé correspondaht de t-butyl diméthylsilyle: RMN1H (CDC13, 80 MHz): 0,26 (3H, s, SiMe), 0,40 (3H, s, SiMe), 1,27 (9H, s, t-Bu), 1,41 (18H, s, (t-Bu)2), 2,92 (1H, dd, J3 _1=4, 7 Hz, J3_4=2,5Hz, 3-H), 2 97 (1H, dd, J.=17,6 Hz, J1,,b-4=9,6 Hz, 1"-Hb) ' --gem b 3,40 (1H, dd, J gem= 17,6 Hz, J1", 4=35 Hz, 1"-Ha), 3,98-4,-24 a (1H, m, 4-H), 4,32-4,57 (1H, m, 1'-H), 5,35 (2H, s, C02CH2Ar), ,95 (1H, br s, NH), 7,22 (2H, s, ArH de l'éther), 7,52 (2H, "d", J=8,7 Jz, ArH de l'ester) et 8,25 ppm (2H, "d", J=8,7 Hz, ArH de l'ester); IR (homogène) max: 3300 (br,NH), 2137 (-N2), 1755 (-lactame), 1720 (ester), 1651 (C=O), 1523 et 1345 cm-1 (NO2) EXEMPLE 10 osi+ I osi+ OSi.-l- OS ï Il \1OitN CH OAc CO PNB 3 2 / _ NH N2 NH 6 5 7 __ 4/-1-méthyl-3-diazo-3-p-nitrobenzyloxycarbonyl-2-oxo-propyl)- d, J=8,5 Hz) et 8,23 (2H, d, J=8,5 Hz). Bien entendu, l'invention n'est nullement limitée aux exemples et modes de réalisation décrits qui n'ont été donnés qu'à titre d'exemple, et elle comprend tous les équivalents techniques des moyens décrits ainsi que leurs combinaisons si celles-ci sont effectuées suivant son esprit. R E V E N DI C A T I ON S 1.- Composé présentant la formule: R1 OSi-R2 R5 R R6 j \R3 R2 caractérisé en ce que R5 et R6 sont chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe méthyle, R7 est un groupe ester i5 choisi parmi les groupes alcoyle C1-C4, p-nitrobenzyle, -CH2CH=CH2, -CH2CH =CHC6H5, -CH2CH=--CHCO2CH3, -CH2C=CH2 Cl -CH2C=CH2, -CH2CH=CHCH3 C6H5 C6 H5 CH(CH3)2 -Si-C(CH3)3, -Si-CH(CH3)2 I I C6H5 CH(CH3)2 C 33 C(CH3)3 -CH2CH2Si(CH3)3, ou -Si-- 33 i CH3 C(CH3)3 et R1, R2 et R3 sont chacun indépendamment un groupe alcoyle C1-C4 ou, alternativement 1 H3 C(CH3)3 -Si-R représente - -Si-O C(CH3)3 13 1I R CH3 / C(CH3)3 C6H,5 ou -Si-C(CH3)3, à la condition que C6H5 R1 CH lorsque -Si-R est -i-CH3 R2 CH3 R7 ne puisse pas être un groupe allyle ou alcoyle C1-C4. 2.- Composé présentant la formule R1 I OSi-R2 \3 RCO2CH I\ 02 R 2 caractérisé en ce que R5 et R6 sont chacun indépendamment i 2 3 l'hydrogène ou un groupe méthyle et R1, R et R sont chacun indépendamment un groupe alcoyle C1-C4 ou, alternativement, R1 I R2 -Si-R2 représente R3 C (CH3)3 CH3 C6H5 - C(CH3)3 -SiO ' \ C (CH3)3 ou 3.- Composé présentant la formule R1 OSi-R2 tR3 C 2CH 24-NO2 caractérisé en ce que R1, R2 et R3 sont chacun indépendamment un groupe alcoyle C1-C4 ou alternativement R1 1 2 -Si-R représente 3 C(CH3)3 R CH C6 H5 1 3 I -Si-O \ (CH3)3 ou -Si-C(CH3)3 (H I 3 C 6H5 C( H3)3 4.- Composé suivant la revendication 3, caractérisé 1en ce que R R2 et R3 sont chacun un groupe mthyle. en ce que R R et R sont chacun un groupe méthyle. 5.- Composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que R1 et R3 sont chacun un groupe méthyle et R2 est un groupe t-butyle. 6.- Composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que R1 C(CH3)3 R12 -Si-R est -Si C(CH3)3 ou R3 1CHr: R CH3 C(CH33 6C5 -Si-C(CH3)3 c6 5 CON 7.- Composé suivant la revendication 3, caractérisé en ce que R1, R2 et R3 sont chacun un groupe isopropyle. 8.- Composé présentant la formule R1 1 2 OSi-R2 R3 N 2 3 caractérisé en ce que R1, R2 et R3 sont chacun indépendamment un groupe alcoyle C1-C4, ou, alternativement R1 I -Si-R représente R C(CH3)3 CH3 C6H -Si-O C(CH3)3 ou -Si-C(CH3)3 CH3 C6h5 C(CH3)3 9.- Composé suivant la revendication 8, caractérisé i 2 3 en ce que R, R et R sont chacun un groupe méthyle. 10.- Composé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que R1 et R3 sont chacun un groupe méthyle et R2 est un groupe t-butyle. 11.- Composé suivant la revendication 8, caractérisé en ce que 1 C(CH 3)3 R1 CH3 -Si-R2 est -Si-O C(CH3)3 ou R3 CH3 C(CH3)3 CH5 -Si-C(CH3)3 C6H5 12.- Composé suivant la revendication 8, I 2 3 caractérisé en ce que R, R et R sont chacun un groupe isopropyle. 13.Composé présentant la formule CH3 OSi-C(CH3)3 CH3 R5 C02R R6 N2 caractérisé en ce que R5 et R6 sont chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe méthyle, et R7 est un groupe ester choisi parmi les groupes alcoyle C1-C4, p-nitrobenzyle, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CHC6H5, -CH2CH=CHCO2CH3, -CH2C, CH2 Cl -CH2C=CH 2 -CH2CH=CHCH3 C6H5 C6H5 CH(CH3)2 615 -Si-C(CH3)3, -Si-CH(CH3)2 I I C6H5 CH(CH3)2 C(CH3)3 -CH2CH2Si(CH3)3,ou - Si-O (CH3)3 CH3 ouH CH Si(C(CH3)3 -C2CH2Si 3)3 - uSiO(H) C(CH3)3 14.- Composé présentant la formule CH3 OSi-C(CH3)3 3 3 CH3 9/ \ / C02R7 N2 caractérisé en ce que R7 est un groupe ester choisi parmi les groupes alcoyle C1-C4, p-nitrobenzyle, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CHC6H5, -CH2CH=CHCO2CH3, CH2C=CH2,-CH2C=-CH2 ci1 Cl -CGH5 C6H5 C7(CH3)2 -CH2CH=CHCH3, -Si-C(CH3)3 -Si-CH(CH3)2 C6 5 Ch(CH3)2 C( 3)3 C -CH2CH2Si(CH3)3 ou -Si-O (CH3)3 I - CH 3 C( H3)3 15.- Composé suivant la revendication 14, caractérisé en ce que R est choisi parmi les groupes suivants: -CH2CH=CH2, -CH2CH=CHC6H5, CH2CH=CHCO2CH3, -CH2C=CH2, -CH2C=CH2, -CH2CH=CHCH3 C 6H5 5 675 CH(CH3)2 -Si-C(CH3)3,'-Si-CH(CH3)2, -CH2CH2Si(CH3) C6H5 CH(CH3)2 258065: H C(CH/3%. CH3 ou -Si-O (CH3)3 CH3 HC( H3)3 16.- Composé présentant la formule CH3 OS\i-C(CH3)3 C3l C3 f /02R7 N2 caractérisé en ce que R7 est un groupe ester choisi parmi les groupes alcoyle C1-C4, p-nitrobenzyle, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CHC6H5, -CH2CH=CHCO2CH3, -CH2CCH2, -CH21C=CH2 C1 C6H5 C6H5 CH(CH3)2 -CH2CH=CHCH3, -Si-C(CH3)3, -Si-CH(CH3) C6H5 CH(CH3)2 C(CH3)3 CH3 -CH2CH2Si (CH3)3,ou -Si-O C(CH3)3 CH3 C(CH3)3 17.- Composé suivant la revendication 16, caractérisé en ce que R est choisi par les groupes, alcoyle C-C4, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CHC6H5, -CH2CH=CHC02CH3, -CH2C=CH2 Ci C6H5 -CH2C CH2, -CH2CH=CHCH3, -Si-C(CH3) ,-iC CH3) C65 6H5 C6H5 C 3 C(CH3)3 -5 CH(CH3)2CH3 -Si-CH(CH3)2, -CH2CH2Si(CH3)3,ou-Si-O \ (CH3)3 J 3 CH(CH3)2 CH3 C3 C(CH3)3 18.- Procédé pour la préparation d'un composé de formule: R1 1 2 UbiROSiR \R R R5 6 R N2 dans laquelle R5 et R6 sont chacun indépendamment l'hydrogène ou un groupe méthyle, R7 est un groupe ester choisi parmi les groupes alcoyle C1-C4, p-nitrobenzyle, -CH2CH=CH2, -CH2CH=CHC6H5, -CH2CH=CHCO2CH3, -CH2C=CH 2 '-CH 2CCH 2 1 C6H5 C6H5 HCH(CH3)2 -CH2CH=CHCH3,-S-C(CH3)3 -Si-CH(CH3)2 C6H5 CH(CH3)2 CH 3)3 -CH2CH2Si(CH3)3, ou -Si-O (CH3)3 I CH3 C(CH3)3 et R1, R2 et R3 sont chacun indépendamment un groupe alcoyle CI-C4 ou, alternativement, R1 -Si-R2 représente CH3 1C3 R3 -Si-0 (CH3)3 I- CH3 C(CH3)3 C6H5 ou ou -Si-C(CH3)3 I C6H5 ledit procédé étant caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir un composé de formule R5 H N2 02R7 IV dans laquelle R5, R6 et R7 sont tels que définis ci-dessus avec un trifluorométhylsulfonate de silyle de formule R 2I R -Si-OS02CF3 R V dans laquelle R1 R2 et R3 sont tels que définis ci-dessus, dans un solvant inerte et en présence d'une base organique. 19.- Procédé suivant la revendication 18, caractérisé en ce que la réaction est réalisée à une température comprise entre environ -40 C et +30 C. 20.- Procédé suivant la revendication 18 ou 19, caractérisé en ce que la base organique est une trialkylamine C1-C4 et le solvant est du chlorure de méthylène.