FR 2574399 A1 19860613 FR 8518341 A 19851211 METHOXY-4 CARBOXY-2' DIBENZOYLMETHANE ET SES SELS. Cette invention concerne un nouveau composé chi- mique qui est le méthoxy-4 carboxy-2' dibenzoylméthane, ainsi que ses sels, tous ces composés présentant de re- marquables effets d'absorption du rayonnement ultra-vio- let. On sait que les rayons ultra-violets occasionnent diverses modifications de la peau. Du point de vue derma- tologique, les longueurs d'onde actives sont divisées en rayons ultra-violets de grandes longueurs d'onde de 400- 320 nm, rayons ultra-violets de moyennes longueurs d'onde de 320-290 nm et rayons ultra-violets de courtes lon- gueurs d'onde, plus courtes que 290 nm, appelés respecti- vement "UV-A", "UV-B" et "UV-C". Dans leur majorité, les sources de rayons ultra- violets, auxquelles les humains sont exposés, sont ordi- nairement constituées par la lumière solaire. Les rayons ultra-violets qui atteignent le sol sont les UV-A et les UV-B, alors que les UV-C sont absorbés dans l'ozonosphère et, en pratique, n'atteignent pas le sol. Parmi les rayons ultra-violets qui atteignent le sol, les UV-B occa- sionnent des changements dans la peau, par exemple, le dé- veloppement d'érythèmes et de cloques, l'augmentation de la formation de mélanine, et sont la cause de la pigmenL tation lorsqu'ilsirradient la peau au-delà d'un certain niveau d'énergie. D'autre part, les UV-A ont normalement été considérés comme ne provoquant pas trop de modifications à la peau. Ces dernières années, il a cependant été dé- couvert, par microscopie électronique ou par des méthodes histochimiques, que la peau peut être affectée lorsqu'elle est exposée aux UV-A. Particulièrement, à la différence des UV-B, l'énergie des UV-A arrive aussi profondément que le chorion., les fibres élastiques des parois des vaisseaux et du tissu connectif étant amenés à subir des changements semi-chroniques. On estime que ces changements condui- sent à l'accélération du vieillissement de la peau. Les UV-A sont également connus comme rendant la peau plus som- bre, immédiatement après son irradiation (pigmentation immédiate), et comme augmentant les effets nocifs des UV-B sur la peau. En conséquence, les UV-A sont considérés comme constituant l'une des raisons de la production ou de l'aggravation de chloasma ou de taches de rousseur. Comme on le comprendra facilement à la lumière de ce qui précède, il est important de protéger la peau, non seulement des UV-B, mais également des UV-A, pour préve- nir le vieillissement accéléré de la peau et pour éviter la production ou l'aggravation de chloasma ou de taches de rousseur. Il n'y a cependant pas si longtemps que les recher- ches ont débuté sur les effets des UV-A sur la peau. Dans ces conditions, on ne connaît pas beaucoup de matières qui peuvent absorber efficacement les UV-A lorsqu'elles sont appliquées sur la peau. Pour le moment, les dérivés du dibenzoylméthane et les dérivés de l'acide cinnamique sont les seuls connus comme présentant de tels effets. La plu- part de ceux-ci sont cependant solubles dans les graisses (voir les demandes de brevets allemands n 2 728 241 et n 2 728 243; et les brevets japonais mis à la disposition du public n 61641/1976, 46 056/1977 et 197 209/1982), et il n'y a que quelques matières solubles dans l'eau (voir le brevet japonais mis à la disposition du public n 59 840/1982). Si l'on désire in- corporer de tels absorbants d'UV-A à des formulations cos- métiques, diverses limitations sont imposées aux pro- priétés des matières de base dans de telles formulations cosmétiques. Il y a, par conséquent, une nécessité impor- tante de développer un absorbant d'UV-A qui soit suscepti- ble d'être appliqué d'une manière plus large. Un tel ab- sorbant d'UV-A est supposé satisfaire aux conditions sui- vantes: (1) Présenter un maximum d'absorption à une longueur d'onde se situant aux alentours de 350 nm. (2) Avoir un coefficient d'extinction molaire () suffisamment grand à la longueur d'onde ci-dessus. (3) Absorber peu de rayonnement visible, à savoir avoir i = 0, aux longueurs d'onde de 400 nm et plus, ptrce qu'il n'est pas souhaitable de colorer les formula- tions cosmétiques. (4) Etre stable à la chaleur et à la lumière. (5) Ne pas présenter de toxicité, d'irritation ou tout autre effet nuisible sur la peau. - (6) Présenter une excellente compatibilité avec les matériaux de base des substances cosmétiques. (7) Etre résistant à l'absorption prcutanée et peu susceptible d'être éliminé par suite de la transpira- tion lorsqu'il est appliqué sur la peau, en d'autres ter- mes, maintenir ses effets, d'une manière efficace, pendant une longue période de temps. (8) Etre peu coûteux. En ayant en vue ce qui vient d'être indiqué, il a été effectué une recherche extensive qui a permis de découvrir que le méthoxy-4 carboxy-2' dibenzoylméthane, représenté par la formule générale sui- vante (1): 0 0 -C-CH2-C OC H3 ( I) COOH: et ses sels absorbent à la fois les UV-A et les UV-B et pré- sentent des effets remarquables en tant qu'absorbant d'ultra- violets dans des formulations cosmétiques telles que des formulations cosmétiques pour la peau et des formulations cosmétiques capillaires. La présente invention a été réa- lisée sur la base de cette découverte., En conséquence, la présente invention a pour but de proposer le composé chimique nouveau qui est le méthoxy-4 carboxy-2' dibenzoylméthane représenté par la formule(I), ainsi que ses sels. Par ailleurs, le brevet des Etats Unis d'Amérique no 4 381 360 décrit certains dérivés du dibenzoylméthane, dont la définition générale englobe le composé(I) de cette invention. Cependant, ce document décrit seulement les effets stabiiisants de ces dérivés vis-à-vis des résines de poly(halogénure de vinyle) et est absolument muet en ce qui concerne les effets d'absorption du rayonnement ultra-violet de ces composés. En outre, le composé(I) de la présente invention est un composé nouveau qui n'est pas décrit, d'une manière explicite, dans le brevet sus-indiqué. De plus, le composé(I)de cette invention présente des effets d'absorption des rayons ultra-violets particulière- ment bons,par comparaison avec les composés mentionnés à titre d'exemples dans la description du brevet précité. La figure unique du dessin ci-annexé est un gra- phique montrant les valeurs du SPF (facteur de protection vis-à-vis du soleil) des Produits de l'Invention Nos 1 - 3 et des Produits Comparatifs Nos 1 et 2. Comme exemples de sels du méthoxy-4 carboxy-2' dibenzoylméthane, on peut mentionner les sels de métaux alcalins, comme les sels de lithium, de-sodium et de po- tassium, les sels d'amino-acides basiques, tels que les sels de lysine et d'arginine, les sels d'amines organiques tels que les sels de mnno-,di- ou triéthanolamine, etc. Aucune limitation particulière n'est imposée au procédé de préparation du compose(i)de cette invention. Par exemple, on peut préparer ce composé en faisant réagir la p-méthoxyacétophénone (III) avec l'anhydride phtalique (II), conformément au schéma réactionnel suivant: O O o o + H3C ____CH3 0 '-4 0 0CH3 ou (Il) (mI) 0 0 il il / de sodium. Tout en évacuant du système réactionnel l'hy- drogène gazeux, l'ammoniac gazeux, les alcools et similai- res qui se forment au fur et à mesure que la réaction progresse, on continue à chauffer le mélange réactionnel au reflux, pour achever la réaction. On refroidit ensuite le mélange réactionnel liquide à 20-100oC, de préférence, à 60 C, et on fait suivre par une addition d'anhydride phtalique, en agitant vigoureusement, de sorte que l'anhydride phtali- que puisse encore réagir. On élimine ensuite le solvant du mélange réactionnel liquide par distillation. A la bouillie résultante, on ajoute un solvant organique convenable et une solution aqueuse d'un acide approprié. Après lavage de la phase organique résultante avec de l'eau, jusqu'à ce que son pH tombe à l'intérieur de la plage de 5 à 6, on élimine le solvant par distillation, ce qui conduit au produit (I) attendu. Celui-ci peut ensuite être converti en un sel par une méthode connue en soi dans la technique. Le méthoxy-4 carboxy-2' dibenzoy]m-thane de cette inention se présente sous la forme de cristaux incolores et inodores, et, comme le montrent les Essais qui seront donnés ici, il absorbe à la fois les UV-A et les UV- B, et est, de ce fait, utile comme absorbant du rayonnement ultra-violet dans des formulations cosmétiques. La présente invention sera décrite ci-après dans les Exemples et Essais suivants. On devra garder à l'es- prit que la présente invention n'est pas nécessairement limitée à,ou par ceux-ci. Exemple 1: (i) Préparation du méthoxy-4 carboxy-2' dibenzoyl- méthane: On place, dans un ballon de 1 1, équipé d'un condenseur à reflux, 700 ml de xylène, qui a été séché de manière azéotropique, et 99,2 g (0, 51 mole) de méthylate de sodium (sous forme d'une solution à 28% dans le métha- nol). On chauffe le contenu à 110 C pour chasser le métha- nol par distillation. On ajoute la solution résultante à g (0,2 mole) de p-méthoxyacétophénone, et on chauffe à nouveau le mélange ainsi obtenu à 110 C, tout en chassant, par distillation, le méthanol qui se forme. Après achève- ment de 1 'évacuation du méthanolpar sa distillation, on chauf- fe à nouveau le mélange réactionnel à la température de re- flux du -solvant, de façon à mener la réaction à son terme. On refroidit ensuite le mélange réactionnel résultant à 600C, et on fait suivre par une addition de 35 g (0,24 mo- le) d'anhydride phtalique, tout en agitant vigoureusement le mélange réactionnel. La réaction est exothermique. Au fur et à mesure que la réaction se déroule, de plus en plus de sel précipite et la solution réactionnelle liquide est convertie en une bouillie. Après achèvement de la réaction, on chasse le xylène par distillation, et on ajoute la bouillie résultante à 700 ml de méthyl éthyl cétone et à g d'une solution aqueuse à 12% d'acide chlorhydrique. En agitant le mélanqe résultant, on dissout la matière so- lide dans sa totalité. Après séparation et récupération de la phase organique, on lave cette dernière trois fois avec 100 ml d'eau désionisée et on chasse le solvant par distillation sous pression réduite, afin d'obtenir une ma- tière solide jaunâtre. On dissout alors celle-ci dans 200 ml d'éthanol chaud. Lors du refroidissement de la so- lution éthanolique à la température ambiante-, on obtient 52,1 g du composé attendu, le méthoxy-4 carboxy-2' dibenzoyl- méthane, sous forme de cristaux légèrement jaunâtres. Ren- dement: 87%. Point de fusion: 156 - 158oC IR (KBr cm-1): 2950, 1690, 1590,1500, 1460, 1440, 1415, 1290, 1255, 1225, 1175, 1020, 930, 850, 805, 775. RMN (CD3OD)S: 3,85 (s, 3H, -OCH3); 6,90 - 7,07 (m, 2H, protons aromatiques); 7,53 - 8, 04 (m, 6H, protons aromatiques) (ii) Préparation du sel de sodium du méthoxy-4 carboxy-2' dibenzoylméthane: Dans un ballon Erlenmeyer de 300 ml, on dissout 1,26 g (30 millimoles) d'hydroxyde de sodium à 95%, à la température ambiante, dans un solvant mixte contenant 50 ml d'eau désionisée et 100 ml d'éthanol. On ajoute à la so- lution résultante, à la température ambiante, 9,8 g (33 mil- limoles) de méthoxy-4 carboxy-2' di-benzoylméthane dissous dans 100 ml d'éthanol. Après avoir agité le mélange ré- sultant, à la température ambiante, pendant 10 minutes, on chasse le solvant par distillation et on dissout à nouveau la matière amorphe légèrement jaunâtre résultante dans 150 ml d'eau désionisée. On lave la solution ainsi obtenue trois fois avec 50 ml de chloroforme de manière à éliminer tout excès de méthoxy-4 carboxy-2' dibenzoylméthane. Après la- vage, on chasse l'eau par distillation, afin d'obtenir une matière amorphe légèrement jaunâtre. On recristallise en- suite celle-ci dans un solvant mixte d'eau et d'éthanol, pour obtenir 9,86 g du sel de sodium du méthoxy-4 carboxy- 2' dibenzoylméthane attendu, sous forme de cristaux légè- rement jaunâtres. Rendement: 94%. Point de fusion: 180 C et au-delà (prenant une couleur brun rougeâtre due à sa décomposition) IR (KBr cm-1): 3450, 1600, 1550, 1495, 1440, 1425, 1400, 1350, 1250, 1215, 1175, 1020, 845. RMN (D20,): 3,72 (s, 3H, -OCH3); 6,78 - 6,95 (m, 2H, protons aromatiques); 7,27 - 7, 57 (m, 4H, protons aromatiques); 7,67 - 7,83 (m, 2H, protons aromatiques) Essai 1 A l'aide de crèmes contenant des composés de cette invention en une quantité de 2%, on a recherché les effets de ces composés dans la protection de la peau vis-à-vis de l'irradiation par des UV-A. Dans cet essai, on a utilisé une crème (Produit de l'Invention no 1) dont la composition est décrite dans l'Exemple 3 donné ci-après, une autre crè- me (Produit de 1' Invention n 2), que l'on a obtenue en rem- plaçant le méthoxy-4 carboxy-2' dibenzoylméthane dans la composition de crème de l'Exemple 3, par le sel de sodium du méthoxy-4 carboxy-2' dibenzoylméthane, et une autre crè- me (Produit de l'Invention n 3) obtenue en remplaçant le méthoxy-4 carboxy-2' dibenzoylméthane dans la composition de crème de l'Exemple 3, par le sel d'arginine du méthoxy-4 carboxy-2' dibenzoylméthane. On a réalisé ces essais en conformité avec la méthode proposée parGschnait et al dans "Archives of Dermatological Research", 263, 181 - 188 (1978). A cet effet, on a rasé le pelage dorsal de cobayes, afin de découvrir leurs peaux. On a augmenté à l'avance leur sensibilité aux UV-A en leur administrant par voie intra- péritonéale, du méthoxy-8 proralène. Ensuite, on a appli- qué sur les peaux dorsales exposées, chacune des crèmes comprenant les produits de l'invention décrits ci-dessus, de manière à obtenir des poids de revêtement de 2 mg/cm2. Quinze minutes plus tard, on a irradié par des UV-A. Le jour suivant, on a observé l'étendue des érythèmes déve- loppés sur leurs peaux, afin de déterminer les durées minimales d'irradiation par les UV-A, qui sont néces- saires pour développer des érythèmes sur les peaux. En comparant ces durées avec les durées minimales correspondantes d'irradiation par les UVA, qui sont nécessaires pour développer des érythèmes sur les peaux non revêtues respectives, on a calculé les facteurs de protection solaire (ciaprès désignés par l'abréviation "SPF"), en conformité avec l'équation suivante, de manière à déterminer les effets de protection de la peau des compo- sés individuels. Comme témoins, on a utilisé la base de crème de l'Exemple 3 (Produit Comparatif n 1) et le pétro- latum (Produit Comparatif n 2). Durée minimale d'irradiation par les UV-A, nécessaire pour développer un érythème sur la SPpeau revêtue par un produit de cette invention SPF = Durée minimale d'irradiation par les UV-A, nécessaire pour développer un érythème sur la peau non revêtue Les résultats du présent Essai montrent que l'ap- plication de la base de crème ou du pétrolatum n'était pas capable de protéger la peau du rayonnement ultra-vio- let, mais que les crèmes contenant 2% des composés de cette invention montrent toutes des valeurs SPF autour de 6-8 et sont toutes capables de protéger les peaux d'une maniè- re efficace du rayonnement UV-A. Exemple 2: CCrème du type huile-dans-eau) On a préparé une crème du type huile-danseau, en mélangeant les composants décrits ci-dessous de la manière habituelle. Ccomposition) Méthoxy-4 carboxy-2' dibenzoylméthane 2,0% en poids Acide stéarique...................... 1,0 Glycéride monostéarique hydrophobe.. 2,0 Monostéarate de sorbitan polyoxyéthylérxé. 1,0 Alcool cétylique.................... 1,0 Alcool stéarylique.................. 1, 0 Squalane............................ 10,0 Paraffine liquide............. .... 20,0 Pétrolatum.......................... 5,0 Butyl parabène.........DTD: ............. 0,1 Méthyl parabène...................... 0,1 Triéthanolamine...................... 1,0 Glycérine.........................DTD: ... 10,0 Parfum........................ quantité convenable Eau...........DTD: ................ complément..DTD: Exemple 3: CCrème du type eau-dans-huilej On a préparé une crème du type eau-danshuile en mélangeant les composants décrits ci-dessous, de la manière habituelle. CcompositionD Méthoxy-4 carboxy-2' dibenzoylméthane 2,0% en poids Sesquioléate de sorbitan......... 4,0 Stéarate d'aluminium.......... ... 0,5 Alcool cétylique.................... 4,0 Paraffine liquide........DTD: ........... 16,0 Squalane............................ 10,0 Myristate d'isopropyle --- ---.. --- 5,0 Benzoate de sodium.............0,3 l1 Glycérine................. 10,0 Parfum............... quantité convenable Eau...................... complément ,0..DTD: Exemple 4: cLotion-lait du type huile-dans-eau On prépare une lotion-lait du type huile-dans-eau en mélangeant les composants décrits ci-dessous de la ma- nière habituelle. CComposition) Sel de sodium du méthoxy-4 carboxy-2' dibenzoylméthane...... ........... 3,0% en poids Acide stéarique...................2,0 Monostéarate de sorbitan........... 1,5..DTD: Monostéarate de sorbitan polyoxvé- thyléné............................ 1,0 Alcool cétylique.................. . 0,4 Alcool stéarylique............ 0,3 Myristate d'isoprolyle.......... 7,0 Squalane........................... 5,0 Paraffine liquide............. .... 5,0 Paraffine solide................... 2,0 Ethyl parabène...........DTD: ..........0,1 Méthyl parabène.................... 0,1 Carbopol............DTD: ................ 0,2 Soude caustique.................... 0,4 Parfum.......DTD: ................ quantité convenable Eau.......................... complément ,0..DTD: Exemple 5: (Lotion pour la Peau) On prépare une lotion pour la peau en mélangeant les composants décrits ci-dessous de la manière habituelle. CompositionD Sel d'arginine du méthoxy-4 carboxy-2' dibenzoylméthane.... 2,0% en poids Lauryl éther polyoxyéthyIéné (23). 4,0 Ethanol.............. ........ 10,0 Glycérine.............. 3,0 Dipropylène glycol......... 7, 0 Acide lactique........... 0,05 Lactate de sodium.............. 0,12 Méthyl parabène................ 0,1 Parfum................. quantité convenable Colorant............... faible quantité Eau......................DTD: .... complément ,0..DTD: REVENDICATIONS l.Méthoxy-4 carboxy-2' dibenzoylméthane représenté par la formule suivante (I): 0 0 il Il Q C-CH2--C -2OCH3 ( I) COOH et ses sels. 2. Procédé de préparation du composé de formule (I) selon la revendication 1, caractérisé en ce qu'il consiste à faire réagir la pméthoxyacétophénone avec l'anhydridre phtalique. 3. Agent d'absorption des rayons ultra-violets A des rayons ultra-violets B, caractérisé en ce qu'il est constitué par le composé de formule (I) selon la revendication 1 ou par les sels de ce composé. 4. Composition cosmétique pour l'absorption des rayons ultra-violets A et des rayons ultra-violets B, caractérisée en ce qu'elle comprend l'agent selon la revendication 3, en association avec une base cosmétique.